(57)【要約】【課題】アミノグリコシド抗生物質の新規な合成方法を提供すること。【解決手段】抗菌活性を有する構造（Ｉ）（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ８およびＲ９は、本明細書に規定のとおりである）の化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む）を開示する。また、かかる化合物の調製および使用に関連する方法、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物も開示する。本発明の化合物は、広範なグラム陽性菌およびグラム陰性菌、ならびに腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を有するものである。2011219498.tif 000473【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８９，６４５号（この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
分野
本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは新規なシソマイシン誘導体、ならびにその調製および治療用または予防用薬剤としての使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
現代の創薬において特に関心がもたれているのは、ＲＮＡに結合することによって作用する新規な低分子量の経口バイオアベイラビリティな薬物の開発である。ＲＮＡは、ＤＮＡとタンパク質間のメッセンジャーとしての機能を果たすものであり、有意な構造複雑性のない完全にフレキシブルな分子であると考えられていた。最近の研究により、ＲＮＡ構造において驚くべき複雑性が明らかになった。ＲＮＡは、ＤＮＡなどの単純なモチーフではなく、タンパク質に匹敵する構造複雑性を有する。ゲノムの配列決定により、タンパク質の配列とこれをコードするｍＲＮＡの両方が示される。タンパク質はＲＮＡ鋳型を用いて合成されるため、かかるタンパク質は、その産生を最初から、ｍＲＮＡの翻訳を妨害することによって抑制することにより阻害され得る。タンパク質とＲＮＡはともに、潜在的な薬物標的化部位であるため、ゲノム配列決定作業によって示される標的の数は、効果的に倍加される。このような観察結果により、製薬業界において低分子によってＲＮＡを標的化する機会の新天地が開かれる。
【０００４】
古典的創薬は、介入のための標的としてのタンパク質に着目するものであった。タンパク質は、薬物スクリーニングのためのアッセイにおける使用に適切な形態に単離および精製することが、極めて困難なことがあり得る。多くのタンパク質は、特定の条件下で特定の細胞型でのみ行なわれる翻訳後修飾が必要である。タンパク質は、疎水性コアと、表面上に親水性で電荷を有する基とを有する球状ドメインにフォールディングされる。多くの場合、多数のサブユニットにより複合体が形成されており、このため、有効な薬物のスクリーニングが必要とされ得る。膜タンパク質は、通常、その適正な形状を保持するために膜内に包埋されている必要がある。薬物スクリーニングに使用され得る実用的なタンパク質の最小単位は、球状ドメインである。単一のαヘリックスまたはβシートの折り畳みを取り出し、これを薬物スクリーニングに使用するという考えは、インタクトなタンパク質のみが薬物結合に適切な３次元形状を有し得るため、実用的ではない。スクリーニング用の生物学的に活性なタンパク質の調製は、古典的ハイ・スループット・スクリーニングにおける大きな制限である。かなり多くの場合で、ハイ・スループット・スクリーニング作業における限定的な試薬は、生物学的に活性な形態のタンパク質であり、これはまた、かなり高価な場合もあり得る。
【０００５】
ＲＮＡ標的に結合する化合物を見い出すためのスクリーニングでは、タンパク質の場合に使用される古典的アプローチに代わって、新たなアプローチが使用され得る。ＲＮＡはすべて、可溶性、合成の容易性またはアッセイでの使用において本質的に等価である。ＲＮＡの物性は、コードされたタンパク質とは無関係である。ＲＮＡは、化学的合成または酵素的合成のいずれかによって容易に大量に調製され得、インビボで大きく修飾されない。ＲＮＡの場合、薬物結合のための実用的な最小単位は、機能性サブドメインである。ＲＮＡの機能性サブドメインは、大きなＲＮＡから取り出して単離状態で試験した場合、生物学的に関連性のある形状およびタンパク質またはＲＮＡ結合特性が保持されている断片である。ＲＮＡの機能性サブドメインの大きさと組成によって、酵素的または化学的合成が利用可能となる。構造生物学集団により、ＮＭＲ分光法などの手法による構造試験を容易にするため、機能性ＲＮＡサブドメインの同定において有意な知見が示された。例えば、１６Ｓ  ｒＲＮＡのコード領域（Ａ部位）の低分子類似体は、必須領域のみを含むと確認され、インタクトなリボソームと同じ様式で抗生物質に結合することが示された。
【０００６】
ＲＮＡ上の結合部位は親水性であり、タンパク質と比べて比較的開放性である。形状に基づいた低分子認識の可能性は、ＲＮＡの変形可能性により高まっている。特定のＲＮＡ標的に対する分子の結合は、球状コンホメーション、および比較的剛性の骨格から外れた電荷を有する芳香族水素結合基の分布によって測定され得る。正の電荷が適正に配置されていることは、広範囲にわたる静電的相互作用を用いて分子が適正な向きで結合ポケット内に誘導され得るため、重要であると考えられる。核酸塩基が露出した構造では、芳香族官能基との積層性相互作用が、結合相互作用に寄与し得る。ＲＮＡの主溝は、リガンドとの特異的水素結合のための多くの部位を提供する。このようなものとしては、アデノシンおよびグアノシンの芳香族Ｎ７窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのＯ４およびＯ６酸素原子、ならびにアデノシンおよびシチジンのアミンが挙げられる。ＲＮＡの高含有構造および配列の多様性は、本発明者らに対し、標的に対して高い親和性と特異性を有するリガンドを創製することができることを示唆するものである。
ＲＮＡの構造およびフォールディング、ならびにＲＮＡが他のリガンドによって認識される様式に対する本発明者らの理解は包括的なものではないが、ここ１０年間で大きく進歩している（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。ＲＮＡが細菌の複製において果たしている中心的な役割にもかかわらず、該病原体のこのような中枢的なＲＮＡ部位を標的化する薬物はほとんどない。細菌の抗生物質に対する耐性の問題が漸増していることから、新規なＲＮＡ結合体の研究は極めて重要である。
【０００７】
一部の特定の低分子は、ＲＮＡに結合し、その不可欠な機能をブロックすることができる。かかる分子の例としては、アミノグリコシド抗生物質、および細菌のｒＲＮＡに結合してペプチジル−ｔＲＮＡとｍＲＮＡを放出する薬物（エリスロマイシンなど）が挙げられる。以前から、アミノグリコシド抗生物質はＲＮＡに結合することがわかっている。これは、細菌リボソーム内の特定の標的部位に結合することにより抗菌効果を奏する。構造的に関連している抗生物質ネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンＢおよびパラモマイシンでは、結合部位は、原核生物１６Ｓリボソームデコード領域ＲＮＡのＡ部位に局在していた（非特許文献３参照）。アミノグリコシドがこのＲＮＡ標的に結合すると、ｍＲＮＡの翻訳忠実度が妨害され、ミスコードおよび切断がもたらされ、最終的に細菌が細胞死に至る（非特許文献４参照）。
【０００８】
当該技術分野において、広範な活性を有する細菌に対して作用する新規な化学物質存在体の必要性が存在している。おそらく、ＲＮＡに結合する抗菌薬を見い出すことにおける最も大きな課題は、低分子薬物の結合によって障害され得る細菌に共通する重要構造の同定である。低分子ＲＮＡの標的化における課題は、ＲＮＡの特定の形状を認識する化学的ストラテジーの開発である。これをどのようにして行なうかに関するヒントをもたらすデータセットが３つある：ＲＮＡとの天然タンパク質相互作用、ＲＮＡに結合する天然産物の抗生物質、およびタンパク質と他の分子に結合する人工ＲＮＡ（アプタマー）。しかしながら、各データセットは、この課題に対して異なる洞察をもたらす。
【０００９】
天然供給源から得られるいくつかの類型の薬物は、ＲＮＡまたはＲＮＡ／タンパク質複合体に結合することによって作用することが示されている。このようなものとしては、３種類の異なる構造型の抗生物質：チオストレプトン、アミノグリコシドファミリーおよびマクロライドファミリーの抗生物質が挙げられる。これらの例は、どのようにして低分子および標的が選択され得るかに対して大きな手掛かりをもたらす。自然により、細菌において最も古くて保存された標的の１つであるリボソーム内にＲＮＡ標的が選択された。抗菌薬は強力であり、かつ広範な活性を有することが所望されるため、あらゆる細菌の生命に基本的なこのような古いプロセスは、魅力的な標的である。本発明者らは、古くて保存された機能をより詳細に調べるほど、広範に保存されたＲＮＡ形状が見い出される可能性が高くなると考える。また、細菌には、進化しているＲＮＡの治療指数が考慮されることが少なかったため、ヒトの等価な構造の形状を考慮することも重要である。
【００１０】
天然の抗生物質が多数存在しており、このようなものとしては、アミノグリコシド、例えば、キロマイシン、ネオマイシン、パラモマイシン、チオストレプトンなど、他に多くが挙げられる。これらは、小さなリボソームサブユニットのＲＮＡに結合する非常に強力な殺菌性化合物である。殺菌作用は、遺伝コードの読み違いがもたらされる様式での細菌ＲＮＡに対する結合によって媒介される。内在性膜タンパク質の翻訳時のコードの読み違いにより、細菌膜のバリア特性を障害する異常タンパク質が生じると考えられる。
【００１１】
抗生物質は、種々の種の微生物（細菌、真菌、放線菌類）によって生成される化学物質であり、他の微生物の増殖を抑制し、該微生物は最終的に破壊され得る。しかしながら、一般的な用法では、多くの場合、抗生物質という用語が、微生物の産生物ではない合成抗菌剤（スルホンアミドおよびキノリンなど）などを含むように拡張される。現在同定されている抗生物質の数は数百に及ぶが、これらの多くは、感染性疾患の治療に価値がある段階まで開発されたものである。抗生物質は、物理的、化学的および薬理学的特性、抗菌性の範囲、および作用機序において著しく異なる。近年、細菌、真菌およびウイルスの複製の分子機構の知見により、このような微生物の生活環を妨害し得る化合物の合理的な開発が大きく助長された。
【００１２】
現在、全入院患者の少なくとも３０％は１回以上の抗生物質による治療過程を受けており、数百万例の潜在的に致死性の感染症が治癒している。同時に、このような医薬用薬剤は、担当医師に利用可能なもののうちで、最も誤用されるものとなっている。抗菌剤を広範に使用した結果の一例は抗生物質耐性病原体の出現であり、これにより、新規な薬物の必要性がさらに増大している。また、このような薬剤の多くが、医療コストの上昇に大きく寄与している。
【００１３】
新規な薬剤の抗菌活性を最初に試験する場合、通常、感受性と耐性のパターンを規定する。残念ながら、この活性範囲は、その後、微生物が、抗生物質の存在下での生存が可能となるように上記のような一群の巧妙な改変により進化したため、著しい程度まで変化することがあり得る。薬物耐性の機構は、微生物ごと、および薬物ごとに異なる。
【００１４】
抗生物質に対する耐性の発現は、通常、世代を通して遺伝し得る安定な遺伝的変化を伴う。細菌の遺伝子組成の改変をもたらす任意の機構が操作され得る。多くの場合、変異が原因であるが、抗菌剤に対する耐性は、形質導入、形質転換またはコンジュゲーションによってある細菌から別の細菌への遺伝物質の導入によって獲得されることもあり得る。
【００１５】
前述の理由のため、この分野は進歩しているが、抗菌活性を有する新規な化学物質存在体の必要性が存在する。さらに、創薬プロセスを加速するため、細菌感染症の処置用の潜在的に新規な薬物である一群の化合物を得るためのアミノグリコシド抗生物質の新規な合成方法が必要である。本発明は、このような必要性を満たし、関連するさらなる利点をもたらすものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｃｈｏｗ，Ｃ．Ｓ．；Ｂｏｇｄａｎ，Ｆ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９７）９７，１４８９
【非特許文献２】Ｗａｌｌｉｓ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）６７，１４１
【非特許文献３】Ｍｏａｚｅｄ，Ｄ．；Ｎｏｌｌｅｒ，Ｈ．Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９８７）３２７，３８９
【非特許文献４】Ａｌｐｅｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｍ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９９８）１２０，１９６５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
簡単には、本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは、抗菌活性を有する新規なシソマイシン誘導体（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む）、ならびに細菌感染症の処置におけるかかる化合物の使用に関する。
【００１８】
一実施形態において、下記の構造（Ｉ）
【００１９】
【化１】
2011219498.tif 000002
（式中：
Ｑ１は水素、
【００２０】
【化２】
2011219498.tif 000003
【００２１】
【化３】
2011219498.tif 000004
であり、
Ｑ２は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２、
【００２２】
【化４】
2011219498.tif 000005
であり、
Ｑ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２、
【００２３】
【化５】
2011219498.tif 000006
であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１とＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはＲ２とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはＲ１とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく；
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素またはメチルであり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり；
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり；
各ｍは、独立して、０〜４の整数であり；
各ｐは、独立して、１〜５の整数であり、
（ｉ）Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも２つは水素以外であり、（ｉｉ）Ｑ１が水素のとき、Ｑ２とＱ３の少なくとも一方は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５である）
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する化合物を治療に使用する方法を提供する。特に、本発明は、哺乳動物に、有効量の構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物の細菌感染の処置方法を提供する。
【００２６】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細説明を参照すると自明であろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
下記の構造（Ｉ）：
【化４２０】
2011219498.tif 000007
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｑ１は水素、
【化４２１】
2011219498.tif 000008
【化４２２】
2011219498.tif 000009
であり、
Ｑ２は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２、
【化４２３】
2011219498.tif 000010
であり、
Ｑ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２、
【化４２４】
2011219498.tif 000011
であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１とＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはＲ２とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはＲ１とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく；
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素またはメチルであり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり；
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり；
各ｍは、独立して、０〜４の整数であり；
各ｐは、独立して、１〜５の整数であり、
（ｉ）Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも２つは水素以外であり、（ｉｉ）Ｑ１が水素のとき、Ｑ２およびＱ３の少なくとも一方は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５である、
化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ８が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ９がメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｑ１とＱ２が水素以外である、項目１〜３いずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｑ３が水素である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｑ１が：
【化４２５】
2011219498.tif 000012
であり、式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
各Ｒ３は、水素である、
項目４または５に記載の化合物。
（項目７）
Ｑ１が：
【化４２６】
2011219498.tif 000013
である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｑ１が：
【化４２７】
2011219498.tif 000014
であり、式中：
Ｒ１は、水素であり；そして
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成している、
項目４または５に記載の化合物。
（項目９）
Ｑ１が：
【化４２８】
2011219498.tif 000015
である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｑ１が：
【化４２９】
2011219498.tif 000016
であり、式中：
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ１とＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成している、
項目４または５に記載の化合物。
（項目１１）
Ｑ１が：
【化４３０】
2011219498.tif 000017
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑ１が：
【化４３１】
2011219498.tif 000018
であり、式中：
Ｒ２は水素であり；そして
Ｒ１とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目４または５に記載の化合物。
（項目１３）
Ｑ１が：
【化４３２】
2011219498.tif 000019
である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑ１が：
【化４３３】
2011219498.tif 000020
であり、式中：
Ｒ２は水素であり；そして
各Ｒ３は水素である、
項目４または５に記載の化合物。
（項目１５）
Ｑ１が：
【化４３４】
2011219498.tif 000021
であり、式中：
Ｒ２は水素であり；そして
各Ｒ３は水素である、
項目４または５に記載の化合物。
（項目１６）
Ｑ２が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２である、項目４〜１５いずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒ１０が水素である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
各Ｒ１１が水素である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｑ２が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目４〜１５いずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｑ２が非置換である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｑ２が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｑ２が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目４〜１５いずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｑ２が非置換である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｑ２が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−メチル−シクロプロピル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−メチル−ピペリジニル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン；
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン；
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン；
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン；
６’−メチルシクロプロピル−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン；
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン；
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン；
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン；
６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン；または
６’−（メチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
である、項目４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｑ１とＱ３が水素以外である、項目１〜３いずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｑ２が水素である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｑ１が：
【化４３５】
2011219498.tif 000022
であり、式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は水素であり；そして
各Ｒ３は水素である、
項目２６または２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｑ１が：
【化４３６】
2011219498.tif 000023
である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｑ１が：
【化４３７】
2011219498.tif 000024
であり、式中：
Ｒ１は水素であり；そして
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成している、
項目２６または２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｑ１が：
【化４３８】
2011219498.tif 000025
である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｑ１が：
【化４３９】
2011219498.tif 000026
であり、式中：
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成している、
項目２６または２７に記載の化合物。
（項目３３）
Ｑ１が：
【化４４０】
2011219498.tif 000027
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｑ１が：
【化４４１】
2011219498.tif 000028
であり、式中：
Ｒ２は水素であり；そして
Ｒ１とＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目２６または２７に記載の化合物。
（項目３５）
Ｑ１が：
【化４４２】
2011219498.tif 000029
である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｑ１が：
【化４４３】
2011219498.tif 000030
であり、式中：
Ｒ２は水素であり；そして
各Ｒ３は水素である、
項目２６または２７に記載の化合物。
（項目３７）
Ｑ１が：
【化４４４】
2011219498.tif 000031
であり、式中：
Ｒ２は水素であり；そして
各Ｒ３は水素である、
項目２６または２７に記載の化合物。
（項目３８）
Ｑ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２である、項目２６〜３７いずれか１項に記載の化
合物。
（項目３９）
各Ｒ１０が水素である、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
各Ｒ１１が水素である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｑ３が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目２６〜３７いずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｑ３が非置換である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｑ３が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｑ３が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目２６〜３７いずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｑ３が非置換である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｑ３が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目４４に記載の化合物。
（項目４７）
Ｑ３が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目２６〜３７いずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｑ３が非置換である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｑ３が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目４７に記載の化合物。
（項目５０）
Ｑ３が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、項目２６〜３７いずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
２’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；
２’−グアニジニウム−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン；または
２’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
である、項目２６に記載の化合物。
（項目５２）
Ｑ２とＱ３が水素以外である、項目１〜３いずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｑ１が水素である、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｑ２が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、項目５２または５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｑ３が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、項目５２〜５４いずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
項目１〜５５いずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５７）
哺乳動物に、有効量の項目１〜５５いずれか１項に記載の化合物または項目５６に記載の組成物を投与することを含む、細菌感染を、その処置を必要とする哺乳動物において処置する方法。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解を提供するために、一部の特定の具体的詳細事項を示す。しかしながら、当業者には、このような詳細事項なしで本発明が実施され得ることが理解されよう。
【００２８】
文脈においてそうでないことが必要とされない限り、本明細書全体および特許請求の範囲において、文言「〜を含む（“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”または“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”もしくは“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”などの語尾変化形」）は、非限定的（ｏｐｅｎ）で包含的な意味である、すなわち「限定されないが、〜が挙げられる（を含む）」と解釈されたい。
【００２９】
本明細書全体を通して、「一（“ｏｎｅ”または“ａｎ”）実施形態において」に対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体の種々の個所における語句「一実施形態において」の表示は、必ずしも、同じ実施形態に言及しているすべてではない。さらに、該特定の特徴、構造または特性を、１つ以上の実施形態で任意の適当な様式で組み合わせてもよい。
【００３０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、そうでないと明記していない限り、以下の用語は、表示した意味を有する。
【００３１】
「アミノ」は、−ＮＨ２原子団をいう。
【００３２】
「シアノ」は、−ＣＮ原子団をいう。
【００３３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ原子団をいう。
【００３４】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
【００３５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２原子団をいう。
【００３６】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【００３７】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
【００３８】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つ以上の二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部に単結合で結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−ｌ，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００３９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つ以上の二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部を原子団基に連結させる直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖をいい、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどをいう。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合または二重結合を介して、および原子団基に単結合または二重結合を介して結合される。分子の残部および原子団基とのアルキレン鎖の結合点は、該鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素によるものであり得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキレン鎖は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４０】
「アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を含む、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記に定義したアルキル原子団である）の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルコキシ基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４１】
「アルキルアミノ」は、１〜１２個の炭素原子を含む、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは独立して、上記に定義したアルキル原子団である）の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキルアミノ基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４２】
「チオアルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは上記に定義したアルキル原子団である）の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、チオアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４３】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系原子団をいう。本発明の解釈上、アリール原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であってもよく、縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよい。アリール原子団としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリール原子団が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、用語「アリール」または接頭辞「アラ（ａｒ−）」（「アラルキル」の場合など）は、任意選択的に置換されたアリール原子団を包含するものとする。
【００４４】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記に定義した１つ以上のアリール原子団である）の原子団をいい、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アラルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４５】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、炭素原子と水素原子のみからなり（縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよい）、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残部に単結合で結合される、安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素原子団をいう。単環式の原子団としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式の原子団としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載のない限り、シクロアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｄは上記に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｇは上記に定義したシクロアルキル原子団である）の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００４７】
「縮合（された）」は、本発明の化合物内に存在している環構造に縮合された本明細書に記載の任意の環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる該存在している環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子で置き換えられ得る。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【００４９】
「ハロアルキル」は、上記に定義したアルキル原子団が上記に定義した１つ以上のハロ原子団で置換されたものをいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ハロアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５０】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、２〜１２個の炭素原子と窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員の非芳香族環原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよく；ヘテロシクリル原子団内の窒素、炭素またはイオウ原子は任意選択的に酸化されたものであってもよく；窒素原子は任意選択的に第４級化されたものであってもよく；ヘテロシクリル原子団は一部または完全に飽和したものであってもよい。かかるヘテロシクリル原子団の例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５１】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残部とのヘテロシクリル原子団の結合点が該ヘテロシクリル原子団内の窒素原子によるものである上記に定義したヘテロシクリル原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記に定義したヘテロシクリル原子団である）の原子団をいい、ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、該窒素原子においてアルキル原子団に結合されたものであり得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む５〜１４員環系の原子団をいう。本発明の解釈上、ヘテロアリール原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよく；ヘテロアリール原子団内の窒素、炭素またはイオウ原子は任意選択的に酸化されたものであってもよく；窒素原子は任意選択的に第４級化されたものであってもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリール基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残部とのヘテロアリール原子団の結合点が該ヘテロアリール原子団内の窒素原子によるものである上記に定義したヘテロアリール原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記に定義したアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記に定義したヘテロアリール原子団である）の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５６】
用語「置換（されている）」は、本明細書で用いる場合、上記の任意の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）において少なくとも１つの水素原子が、限定されないが、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基内の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基内のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基内のケイ素原子；ならびに種々の他の基内の他のヘテロ原子などの非水素原子との結合で置き換えられていることを意味する。また、「置換（されている）」は、上記の任意の基において１個以上の水素原子が、ヘテロ原子（オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基内の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基内の窒素など）との高次結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えられているを意味する。例えば、「置換（されている）」ものとしては、１個以上の水素原子が−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられた上記の任意の基が挙げられる。また、「置換（されている）」は、上記の任意の基において１個以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられていることを意味する。前記において、ＲｇおよびＲｈは同じであるか、または異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。さらに、「置換（されている）」は、上記の任意の基において１個以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基に対する結合で置き換えられていることを意味する。さらに、前述の各置換基もまた、上記の置換基の１つ以上で任意選択で置換されたものであってもよい。
【００５７】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すものとする。したがって、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る代謝前駆物質をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与されたときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、インビボで（例えば、血中での加水分解によって）速やかに変換されて本発明の親化合物となる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの論考は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００５８】
また、用語「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると、インビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合された担体を包含するものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって該修飾基が切断され、本発明の親化合物となるように修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシル、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合された本発明の化合物であって、該任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離メルカプト基が形成される化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体または本発明の化合物のアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。
【００５９】
また、本明細書に開示した発明は、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた１個以上の原子を有することにより同位体標識されたあらゆる薬学的に許容され得る構造（Ｉ）の化合物を包含するものとする。開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが挙げられる。このような放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することにより、該化合物の有効性を判定または測定することを補助するのに有用であり得る。一部の同位体標識された構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体が組み込まれたもの）は、薬物および／または基質の組織分布の試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素１４（すなわち１４Ｃ）は、組込みの容易性および検出し易さの観点から、この目的に特に有用である。
【００６０】
重同位体（ジューテリウム、すなわち２Ｈなど）での置換により、代謝安定性の増大、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減によって生じる一定の治療上の利点がもたらされ得、したがって、状況によっては好ましい場合があり得る。
【００６１】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどでの置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者にわかる慣用的な手法または後述する調製および実施例の項目に記載のものと同様のプロセスにより、先で採用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。
【００６２】
また、本明細書に開示した発明は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含するものとする。かかる産物は、例えば、投与された化合物の主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じるものであり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物が生成されるのに充分な期間投与することを含む方法によってもたらされる化合物を包含する。かかる産物は、典型的には、放射性標識した本発明の化合物を、検出可能な用量で動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、充分な期間代謝を行なわせ、変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。
【００６３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐える充分に頑強である化合物を示すものとする。
【００６４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび飼育動物（実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）、と非飼育動物（野生生物など）の両方を包含する。
【００６５】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリール原子団が置換されていてもよく、置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が、置換されたアリール原子団と、置換を有しないアリール原子団の両方を含むことを意味する。
【００６６】
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、限定されないが、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素／着色料、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤などであって、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物における使用に許容され得ると承認されているものが挙げられる。
【００６７】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。
【００６８】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸酸、グルタミン酸酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などとともに形成される塩をいう。
【００６９】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩をいう。このような塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミン）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００７０】
多くの場合、晶出によって本発明の化合物の溶媒和物が得られる。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の分子と１つ以上の溶媒分子とで構成された凝集体をいう。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など）、ならびに対応する溶媒和物の形態で存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は、単に付随的な水分を保持したもの、または水と一部の付随的な溶媒の混合物であってもよい。
【００７１】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤をいう。かかる媒体には、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が包含される。
【００７２】
「有効」または「治療有効量」は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されると、該哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、以下に定義するような細菌感染の処置が行なわれるのに充分な本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、投与様式、処置対象の哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者が自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定することができる。
【００７３】
「処置すること」または「処置」は、本明細書で用いる場合、対象の疾患または病状を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）の該対象の疾患または病状の処置を包含し、
（ｉ）哺乳動物において、該疾患または病状が発生するのを予防すること（特に、かかる哺乳動物が該病状に対する素因を有するが、該病状を有するとは未だ診断されていない場合）；
（ｉｉ）該疾患または病状を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること；
（ｉｉｉ）該疾患または病状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の後退をもたらすこと；あるいは
（ｉｖ）該疾患または病状に起因する症状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の原因に対処することなく痛みを軽減することが挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「疾患」および「病状」は、互換的に使用されている場合もあり得、あるいはその具体的な疾病または病状が既知の原因因子を有しないものであり得（そのため、病因がまだ解明されていない）、したがって、まだ疾患と認識されていないが望ましくない状態または症候群と認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な症状群が確認されているという点で異なっている場合もあり得る。
【００７４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の不斉中心を含むものであり得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態（アミノ酸の場合、絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−で定義され得るもの）をもたらすものであり得る。本発明は、かかる異性体の考えられ得るものすべて、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を包含するものとする。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したものであってもよく、慣用的な手法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分割したものであってもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的な手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、またはラセミ化合物（あるいは塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割（例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用）が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、ＥとＺの両方の幾何異性体を包含するものとする。同様に、あらゆる互変異性体形態も包含するものとする。
【００７５】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが、異なる３次元構造を有し、互換的でない化合物をいう。本発明では、種々の立体異性体およびその混合物が想定され、分子同士が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体をいう「エナンチオマー」を包含する。
【００７６】
「互変異性体」は、分子のある１つの原子から同じ分子の別の原子にプロトンシフトしたものをいう。本発明は、前記の任意の化合物の互変異性体を包含する。
【００７７】
上記のように、本発明の一実施形態において、抗菌活性を有する化合物であって、下記の構造（Ｉ）：
【００７８】
【化６】
2011219498.tif 000032
（式中：
Ｑ１は水素、
【００７９】
【化７】
2011219498.tif 000033
【００８０】
【化８】
2011219498.tif 000034
であり、
Ｑ２は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２、
【００８１】
【化９】
2011219498.tif 000035
であり、
Ｑ３は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２、
【００８２】
【化１０】
2011219498.tif 000036
であり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１とＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはＲ２とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはＲ１とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく；
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成していてもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素またはメチルであり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり；
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり；
各ｍは、独立して、０〜４の整数であり；
各ｐは、独立して、１〜５の整数であり、
（ｉ）Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも２つは水素以外であり、（ｉｉ）Ｑ１が水素のとき、Ｑ２とＱ３の少なくとも一方は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５である）
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８３】
さらなる実施形態では、Ｒ８が水素である。
【００８４】
さらなる実施形態では、各Ｒ９がメチルである。
【００８５】
さらなる実施形態では、Ｑ１とＱ２が水素以外である。前述のもののうち一部の特定の実施形態では、Ｑ３が水素である。
【００８６】
前述のもののうちより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【００８７】
【化１１】
2011219498.tif 000037
であって、式中：Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素であり；各Ｒ３が水素であるものである。例えば、Ｑ１は：
【００８８】
【化１２】
2011219498.tif 000038
であり得る。
【００８９】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【００９０】
【化１３】
2011219498.tif 000039
であって、式中：Ｒ１が水素であり；Ｒ２とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Ｑ１は：
【００９１】
【化１４】
2011219498.tif 000040
であり得る。
【００９２】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【００９３】
【化１５】
2011219498.tif 000041
であって、式中：Ｒ３が水素であり；Ｒ１とＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Ｑ１は：
【００９４】
【化１６】
2011219498.tif 000042
であり得る。
【００９５】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【００９６】
【化１７】
2011219498.tif 000043
であって、式中：Ｒ２が水素であり；Ｒ１とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成しているものである。例えば、Ｑ１は：
【００９７】
【化１８】
2011219498.tif 000044
であり得る。
【００９８】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【００９９】
【化１９】
2011219498.tif 000045
であって、式中：Ｒ２が水素であり；各Ｒ３が水素であるものである。
【０１００】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１０１】
【化２０】
2011219498.tif 000046
であって、式中：Ｒ２が水素であり；各Ｒ３が水素であるものである。
【０１０２】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ２が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２である。一部の特定の実施形態（ｅｍｂｏｄｍｅｎｔ）では、各Ｒ１０が水素である。一部の特定の実施形態では、各Ｒ１１が水素である。
【０１０３】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ２が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｑ２が非置換である。一部の特定の実施形態では、Ｑ２が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１０４】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ２が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｑ２が非置換である。一部の特定の実施形態では、Ｑ２が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１０５】
他のさらなる実施形態では、Ｑ１とＱ３が水素以外である。一部の特定の実施形態では、Ｑ２が水素である。
【０１０６】
前述のもののうちより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１０７】
【化２１】
2011219498.tif 000047
であって、式中：Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素であり；各Ｒ３が水素であるものである。例えば、Ｑ１は：
【０１０８】
【化２２】
2011219498.tif 000048
であり得る。
【０１０９】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１１０】
【化２３】
2011219498.tif 000049
であって、式中：
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Ｑ１は：
【０１１１】
【化２４】
2011219498.tif 000050
であり得る。
【０１１２】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１１３】
【化２５】
2011219498.tif 000051
であって、式中：Ｒ３が水素であり；Ｒ１とＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Ｑ１は：
【０１１４】
【化２６】
2011219498.tif 000052
であり得る。
【０１１５】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１１６】
【化２７】
2011219498.tif 000053
であって、式中：Ｒ２が水素であり；Ｒ１とＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって４〜６個の環原子を有する炭素環を形成しているものである。例えば、Ｑ１は：
【０１１７】
【化２８】
2011219498.tif 000054
であり得る。
【０１１８】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１１９】
【化２９】
2011219498.tif 000055
であって、式中：Ｒ２が水素であり；各Ｒ３が水素であるものである。
【０１２０】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ１が：
【０１２１】
【化３０】
2011219498.tif 000056
であって、式中：Ｒ２が水素であり；各Ｒ３が水素であるものである。
【０１２２】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＲ１２である。一部の特定の実施形態では、各Ｒ１０が水素である。一部の特定の実施形態では、各Ｒ１１が水素である。
【０１２３】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ３が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｑ３が非置換である。一部の特定の実施形態では、Ｑ３が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１２４】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ３が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Ｑ３が非置換である。一部の特定の実施形態では、Ｑ３が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１２５】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ３が任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。一部の特定の実施形態では、Ｑ３が非置換である。一部の特定の実施形態では、Ｑ３が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１２６】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ３が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１２７】
他のさらなる実施形態では、Ｑ２とＱ３が水素以外である。一部の特定の実施形態では、Ｑ１が水素である。
【０１２８】
前述のもののうちより具体的な実施形態では、Ｑ２が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１２９】
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Ｑ３が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１３０】
上記に示した構造（Ｉ）の化合物の任意の実施形態、および上記に示した構造（Ｉ）の化合物内のＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２基に対する本明細書に示した任意の具体的な置換基は、独立して、構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態および／または置換基と組み合わされ、上記に具体的に示していない本発明の実施形態が形成され得ることは理解されよう。また、特定の実施形態および／または請求項において任意の特定の置換基に対する置換基のリストが列挙されている場合、個々の各置換基が該特定の実施形態および／または請求項から削除されることがあり得ること、ならびに残余の置換基のリストは本発明の範囲に含まれるとみなされることは理解されよう。
【０１３１】
投与の目的のため、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含むものである。構造（Ｉ）の化合物は該組成物中に、対象の具体的な疾患または病状が処置されるのに有効な量で、すなわち、細菌感染が処置されるのに充分な量で、好ましくは毒性が患者に対して許容され得る量で存在させる。構造（Ｉ）の化合物の抗菌活性は当業者によって、例えば、後述の実施例の項目に記載のようにして測定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、広範なグラム陽性菌およびグラム陰性菌、ならびに腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を有するものである。代表的な感受性生物としては、一般的に、本発明の化合物によって増殖が阻害され得るグラム陽性およびグラム陰性のもの、好気性生物および嫌気性生物、例えば、ブドウ球菌属、乳酸杆菌属、連鎖球菌属、サルシナ属、エシェリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、シュードモナス属、アシネトバクター属、ミコバクテリウム属、プロテウス属、カンピロバクター属、シトロバクター属、ナイセリア属、バチルス属（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス属、ペプトコッカス属、クロストリジウム属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、ヘモフィルス属、ブルセラ属などの生物などが挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（純粋な形態または適切な医薬組成物）の投与は、同様の有用性を提供するために該薬剤に対して許容される任意の投与様式によって行なわれ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製され得、固形、半固形、液状またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエーロゾル剤などに製剤化され得る。かかる医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣、および鼻腔内が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与されると、内包された活性成分がバイオアベイラブルとなるように製剤化される。被検体または患者に投与される組成物には１種類以上の投薬単位の形態が採用され、例えば、錠剤は単回投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を含むものであり得る。かかる投薬形態の実際の調製方法は、当業者にわかるか自明である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ
ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または病状を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、固形または液状の形態であり得る。一態様において、担体（１種類または複数種）は粒子状であり、そのため組成物は、例えば錠剤または粉末剤の形態である。担体（１種類または複数種）は液状であってもよく、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射用液またはエーロゾル剤であり、これは、例えば吸入投与に有用である。
【０１３５】
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固形または液状いずれかの形態であり、この場合、半固形、半液状、懸濁形態およびゲル形態が、本明細書において固形または液状のいずれかとみなされる形態に包含される。
【０１３６】
経口投与のための固形組成物として、医薬組成物は、粉末剤、顆粒剤、圧縮錠、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラート剤などの形態に製剤化され得る。かかる固形組成物は、典型的には、１種類以上の不活性な希釈剤または食用担体を含む。また、以下：結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなど）；賦形剤（デンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；フレーバー剤（ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなど）；ならびに着色剤の１種類以上を存在させてもよい。
【０１３７】
医薬組成物がカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）の形態である場合、上記の型の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油類などの液状担体が含まれ得る。
【０１３８】
医薬組成物は、液状物の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であってもよい。該液状物は、２つの例として、経口投与または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物には、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存料、色素／着色料およびフレーバー向上剤の１種類以上が含まれる。注射による投与が意図される組成物には、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１種類以上が含まれ得る。
【０１３９】
本発明の液状医薬組成物には、液剤、懸濁剤などいずれの形態の場合も、以下の佐剤：滅菌された希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液（好ましくは、生理食塩水）、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油（溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノまたはジグリセリドなど）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など）および張度調整のための薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）の１種類以上が含まれ得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは反復用量バイアル内に封入され得る。生理食塩水は好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは、滅菌されたものである。
【０１４０】
非経口投与または経口投与のいずれかが意図される本発明の液状医薬組成物は、適当な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含むものであるのがよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されるものであってもよく、その場合、担体によって適切に、液剤、乳剤、軟膏またはゲル基剤が構成され得る。基剤は、例えば、以下：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤の１種類以上を含むものであり得る。局所投与のための医薬組成物には、増粘剤を存在させることがあり得る。経皮投与が意図される場合、該組成物としては、経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、例えば、坐剤の形態の経直腸投与が意図されるものであってもよく、これは、直腸内で融解して薬物を放出する。経直腸投与のための組成物には、油性基剤が適当な非刺激性賦形剤として含まれ得る。かかる基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４３】
本発明の医薬組成物には、固形または液状の投薬単位の物理的形態を変更する種々の物質を含めることがあり得る。例えば、該組成物に、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含めることがあり得る。コーティング殻を形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいはまた、活性成分をゼラチン製カプセル剤に内包させてもよい。
【０１４４】
固形または液状形態の本発明の医薬組成物に、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を補助する薬剤を含めてもよい。この能力において機能を果たし得る好適な薬剤としては、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、エーロゾル剤として投与され得る投薬単位からなるものであってもよい。エーロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ範囲のさまざまな系を示すために用いる。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによるもの、または活性成分を必要量だけ施薬する適当なポンプシステムによるものであり得る。本発明の化合物のエーロゾル剤は、活性成分（１種類または複数種）を送達するために、単相、二相系または三相系で送達され得る。エーロゾル剤の送達には、必要な容器、活性剤、弁、補助容器などが含まれ、これらを一緒にしてキットを構成してもよい。当業者には、必要以上に実験せずに、好ましいエーロゾル剤を決定することができよう。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と、液剤が形成されるように合わせることにより調製され得る。均一な液剤または懸濁剤の形成が助長されるように、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系中への化合物の溶解または均一な懸濁が助長されるように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【０１４７】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、該量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性；該化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与の様式および期間；排泄速度；薬物の併用；具体的な障害または病状の重症度；ならびに被検体が受けている治療法に応じて異なる。
【０１４８】
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体は、１種類以上の他の治療用薬剤の投与と同時、投与前または投与後に投与され得る。かかる併用療法は、本発明の化合物と１種類以上のさらなる活性薬剤とを含む単一の投薬量の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤のそれぞれの別々の投薬量の医薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明の化合物と他の活性薬剤を患者に、単一の投薬量の経口組成物（錠剤もしくはカプセル剤など）にて一緒に投与してもよく、各薬剤を別々の投薬量の経口製剤にて投与してもよい。別々の投薬量の製剤を使用する場合、本発明の化合物と１種類以上のさらなる活性薬剤は、本質的に同時に（すなわち、同時進行で）投与してもよく、別々に時差的に（すなわち、逐次）投与してもよい。併用療法は、このようなあらゆるレジメンを包含すると理解されたい。
【０１４９】
以下の説明において、表示した式の置換基および／または可変部の組合せは、かかる寄与によって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容されることを理解されたい。
【０１５０】
また、本明細書に記載の合成プロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適当な保護基で保護する必要があり得ることは当業者に認識されよう。かかる官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシルに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者にわかる標準的な手法に従って、本明細書に記載のようにして付加または除去され得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者には認識されるように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
【０１５１】
また、当業者には認識されるように、また、本発明の化合物のかかる保護された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を有しないものであり得るが、哺乳動物に投与されると、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物が形成され得る。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載することがあり得る。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。
【０１５２】
さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者にわかる方法による適切な無機または有機塩基または酸での処理によって、その薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な手法によって、その遊離塩基または酸の形態に変換することができる。
【０１５３】
以下の実施例に、本発明の化合物、すなわち構造（Ｉ）：
【０１５４】
【化３１】
2011219498.tif 000057
（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ８およびＲ９は、本明細書に規定のとおりである）
の化合物の種々の作製方法を例示する。当業者であれば、このような化合物を類似した方法によって、または当業者にわかる他の方法を組み合わせることにより作製することができるであろうことは理解されよう。また、当業者であれば、後述のものと同様にして、以下に具体的に例示していない構造（Ｉ）の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することができるであろうことは理解されよう。一般に、出発成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から入手され得るか、または当業者にわかる情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照）に従って合成され得るか、または本明細書に記載のようにして調製され得る。
【０１５５】
以下の実施例は、例示の目的で示し、限定されない。
【実施例】
【０１５６】
一般合成手順
手順１：還元的アミノ化
方法Ａ：シソマイシン誘導体（０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、アルデヒド（０．０６８ｍｍｏｌ）、シリカ担持シアノボロヒドリド（０．１ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射によって１００℃（１００ワットの電力）まで１５分間加熱した。反応の終了をＭＳで確認し、終了したら、溶媒をすべて回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。
【０１５７】
方法Ｂ：シソマイシン誘導体（０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、３Åモレキュラーシーブス（１５−２０）を添加した後、アルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２．５時間振とうした。反応の終了をＭＳで確認し、必要であれば、さらにアルデヒド（０．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を、ＮａＢＨ４（０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）攪拌溶液に０℃で滴下し、反応液を１時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１５８】
手順２：ＰＮＺ脱保護
ＰＮＺ保護シソマイシン誘導体（０．０５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の攪拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１５９】
手順３：Ｂｏｃ脱保護（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基をこれらの条件下で除去する）
重要：Ｂｏｃ脱保護の前に、高真空で３時間ポンピングすることにより試料を充分に乾燥させなければならない。
【０１６０】
方法Ａ：Ｂｏｃ保護シソマイシン（０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の攪拌溶液に、３Åモレキュラーシーブス（４−６）とトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、終了についてＭＳで確認した。終了したら反応混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、析出を誘導した。バイアルを遠心分離し、上清みをデカンテーションした。析出物をエーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、デカンテーションし、真空乾燥させた。
【０１６１】
方法Ｂ：Ｂｏｃ保護シソマイシン誘導体（０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。反応液を４５分間攪拌し、終了についてＭＳで確認した。終了したら反応液をジクロロエタン（１０ｍｌ）で希釈し、濃縮乾固した。最後の希釈／濃縮工程を２回繰返した。
【０１６２】
手順４：ＢＯＰおよびＰｙＢＯＰカップリング
方法Ａ：シソマイシン誘導体（０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の攪拌溶液に、酸（０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰｙＢＯＰ（０．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６３】
方法Ｂ：シソマイシン誘導体（０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の攪拌溶液に、酸（０．１０２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液とを添加し、反応液を４時間攪拌し、反応の進行をＭＳによってモニターした。反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６４】
手順５：エポキシド開環
シソマイシン誘導体（０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）攪拌溶液に、エポキシド（０．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌＯ４（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０分間で１００℃までのマイクロ波照射によって加熱した。反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６５】
手順６：フタルイミド脱保護
フタルイミド保護シソマイシン（０．０６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）攪拌溶液に、ヒドラジン（０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流加熱した。反応の進行をＭＳによってモニターした。室温まで冷却させると、環状副生成物が析出し、濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６６】
手順７：グアニジニウム基の付加
シソマイシン誘導体（０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（０．８６２ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら反応混合物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６７】
手順８：ノシル化
シソマイシン誘導体（０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．２５ｍｍｏｌ）、とＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３時間攪拌した。反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したらＤＣＭを回転式エバポレーションによって除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６８】
手順９：ノシル基脱保護
ノシル保護シソマイシン誘導体（０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゼンチオール（０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌し、反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１６９】
手順１０：水素化分解によるＰＮＺ除去
シソマイシン誘導体（０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ）を添加した後、Ｐｄ／Ｃ（３０重量％）を添加した。反応槽内の空気を抜き、Ｈ２（１気圧）で満たし、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、反応槽内の空気を抜き、窒素で満たした。固形物をセライトパッドに通して濾過によって除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒のエバポレーションによって所望の生成物が得られた。
【０１７０】
手順１１：モノアルキル化
ノシル保護シソマイシン誘導体（０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、ハロゲン化アルカン（０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで加熱し、反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１７１】
手順１２：スルホニル化
シソマイシン骨格（０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍｏｌ）とスルホニルクロリド（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１７２】
手順１３：Ｎ−Ｂｏｃ保護
アミン（４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＭＳによって確認した。終了したらＴＨＦを回転式エバポレーションによって除去し、水（４０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出した。水相を、希Ｈ３ＰＯ４の添加によってｐＨ３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１７３】
手順１４：エポキシドの合成
アルケン（５．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応の進行をＭＳとＴＬＣでモニターし、必要に応じて、さらに一部のｍ−ＣＰＢＡを添加した。終了したら反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜２５％）。
【０１７４】
手順１５：α−ヒドロキシカルボン酸の合成の一般手順
工程番号１．Ｏ−（トリメチルシリル）シアノヒドリン：磁気攪拌バーと乾燥管を取り付けた５０ｍＬ容フラスコに、ケトンまたはアルデヒド（０．０１０ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、シアン化トリメチルシリル（１．３９ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（０．０９０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１７５】
工程番号２．α−ヒドロキシカルボン酸への酸加水分解：ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）と濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）を工程番号１の未精製物質に添加し、反応混合物を２〜３時間還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して白色固形物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１７６】
工程番号３．Ｂｏｃ保護：工程番号２の固形物の２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（６．６ｇ，３ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、反応混合物を４時間かけて室温まで昇温させた。次いでｉ−ＰｒＯＨをエバポレートし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出した。希Ｈ３ＰＯ４の添加によって水層をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望のＮ−Ｂｏｃ−α−ヒドロキシカルボン酸を５６〜７２％の収率で得た。
【０１７７】
使用したアルデヒドおよびケトン：Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリドノン、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンおよびＮ−Ｂｏｃ−３−アゼチジンカルボキシアルデヒド
手順１６：Ｆｍｏｃ基によるアミンの保護
アミン（０．０４９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ，０．０９９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（１２．８ｇ，０．０４９ｍｏｌ）を数分間かけて分割して添加し、反応液を室温まで２時間昇温させた。有機層を水（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してＦｍｏｃ保護アミン（９０〜９５％収率）を得た。
【０１７８】
手順１７：ミツノブアルキル化
ノシル化シソマイシン誘導体（０．０８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、アルコール（０．１７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４℃の冷蔵庫内で１０分間冷却した。次いで、ＤＥＡＤの冷却溶液（２ｍＬの無水トルエン中０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩振とうした。反応の進行をＭＳによってモニターし、必要に応じてさらにアルコールおよびトリフェニルホスフィンを添加した。終了したら酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１７９】
手順１８：ＴＥＭＰＯ／ブリーチ酸化によるアルデヒドの合成
激しく攪拌下のアルコール（１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．００７ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．０３ｍｏｌ％）と２ＭのＫＢｒ水溶液（７５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を−１０℃まで冷却した。別のフラスコ内で、ＮａＨＣＯ３（０．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をブリーチ剤（２５ｍＬ，Ｃｈｌｏｒｏｘ  ６．０％ＮａＯＣｌ）に溶解させて０．７８Ｍ緩衝ＮａＯＣｌ溶液を得た。この新鮮調製０．７８Ｍ  ＮａＯＣｌ溶液（２．３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，１１７ｍｏｌ％）を反応混合物に５分間かけて添加し、反応液を０℃でさらに３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。
【０１８０】
手順１９：ボランの還元によるアルコールの合成
酸（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に−１０℃で、１．０Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（２．９８ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−１０℃でさらに３分間激しく攪拌し、次いで一晩室温まで昇温させた。ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ，２．０ｍＬ）溶液の滴下によって反応液をクエンチした。ＴＨＦを回転式エバポレーションによって除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１８１】
手順２０：ＥＤＣカップリング
シソマイシン誘導体（０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）とＴＨＦ（０．６ｍＬ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＮｂ（０．０６２ｍｍｏｌ）と酸（０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
【０１８２】
一般精製手順
方法番号１：塩基性条件による精製
移動相：
Ａ  −  １０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水
Ｂ  −  １０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル
カラム：
Ａ：Ｗａｔｅｒｓ−ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム
１９×１００ｍｍ、５μｍ
勾配：０％で２０分間、次いで２０ｍｌ／分の流速で２００分間で０〜２０％
Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ−ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム
５０×１００ｍｍ、５μｍ
勾配：０％で２０分間、次いで２０ｍｌ／分の流速で２００分間で０〜２０％
Ｗａｔｅｒｓ−ＸＴｅｒｒａを使用し、ＭＳシグナルによって収集を誘発した。収集画分を凍結乾燥によって乾燥させ、ＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤによって解析した。純粋画分を合わせ、最終純度の確認のためＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤによって解析した。定量はＬＣ／ＭＳ／ＣＬＮＤシステムによって行なった。
【０１８３】
方法番号２：酸性条件による精製
移動相：
Ａ  −  ０．１％のＴＦＡを含む水
Ｂ  −  ０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
カラム：
Ａ：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳ  Ｄｙｎａｍａｘ
２１．４×２５０ｍｍ、１０μｍ、１００Å
勾配：０〜１００％、流速２５ｍｌ／分
Ｂ：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳ  Ｄｙｎａｍａｘ
４１．４×２５０ｍｍ、１０μｍ、１００Å
勾配：０〜１００％、流速４５ｍｌ／分
方法番号３：親水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）精製
バッファー：
バッファーＡ  −  ３４００ｍｌのアセトニトリル
−  ６００ｍｌの水
−  １５ｍｌの酢酸
−  １５ｍｌのＴＥＡ
バッファーＢ  −  ４０００ｍｌの水
−  １００ｍｌのＴＥＡ
−  １００ｍｌの酢酸
カラム：ポリＣ−ポリヒドロキシエチルＡ
１５０×２１ｍｍ、５ｕｍ
勾配：２０〜７０％１０ｍｌ／３５分
ＥＬＳＤシグナルを用いて収集を誘発した。画分を凍結乾燥によって乾燥させ、ＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤによって解析した。次いで純粋画分を合わせ、水で希釈し、凍結乾燥させた。乾燥画分を再度水に溶解させ、ＴＥＡの完全な除去を確実にするために３度目の凍結乾燥を行なった。微量のＴＥＡを示す試料があれば、これをさらなる乾燥に供した。送達のため、精製化合物を＞１０ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解させた。最終純度の確認をＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤによって行ない、ＬＣ／ＭＳ／ＣＬＮＤによって定量を行なった。
【０１８４】
一般的な中間体
シソマイシン
【０１８５】
【化３２】
2011219498.tif 000058
アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ形態）（２００ｇ）をＭｅＯＨ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。洗浄したこの樹脂のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）攪拌懸濁液に、硫酸シソマイシン（２０．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮乾固し、所望のシソマイシンを得た（１１．５７ｇ，０．０２６ｍｏｌ，８９．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値４４８．３，実測値４４８．１．
（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−４−ニトロ−ベンゾエート
【０１８６】
【化３３】
2011219498.tif 000059
４−ニトロベンジルクロロホルメート（５．０ｇ，０．０２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（４．１６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を添加した後、Ｅｔ３Ｎ（３．２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を４時間攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。次いで、反応槽を冷凍庫（−５℃）内に１時間入れ、塩酸トリエチルアミンの析出を誘導し、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中で１時間激しく攪拌し、次いで濾過すると、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−４−ニトロ−ベンゾエートが白色固形物として得られた（７．９８ｇ，０．０２２ｍｏｌ，９６％収率）：ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ｖ／ｖ  １：１）Ｒｆ＝０．３５．
２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル−４−ニトロベンジルカーボネート（ＰＮＺ−スクシンイミド）
【０１８７】
【化３４】
2011219498.tif 000060
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５．３５ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、パラ−ニトロベンジルクロロホルメート（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（６．５ｍＬ，４．８９ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、３０分後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。このスラリーを氷浴中で冷却し、濾過した後、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールとともに摩砕した。固形物を濾過によって単離し、２、５−ジオキソピロリジン−１−イル−４−ニトロベンジルカーボネートを得た。
【０１８８】
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−シソマイシン
【０１８９】
【化３５】
2011219498.tif 000061
シソマイシン（３０．１ｇ，０．０６７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）攪拌溶液に、酢酸亜鉛（３７．０７ｇ，０．２０２ｍｏｌ）を添加した後、Ｓ−エチルトリフルオロチオアセテート（９．３７ｍＬ，０．０７４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、反応液をＮ２下で一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン（３７．５ｍＬ，０．２７ｍｏｌ）とＰＮＺ−スクシンイミド（６４．２ｇ，０．１７９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を滴下し、反応液を３時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをＤＣＭ（２Ｌ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１ｖ／ｖ，２×８００ｍＬ）とブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１／９ｖ／ｖ  １Ｌ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄し、１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この粗製物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を一晩放置した。析出した固形物を濾過によって除去し、残留した濾液を濃縮して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９０２．３，実測値９０２．２．
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−アセチル−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０１９０】
【化３６】
2011219498.tif 000062
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−シソマイシン（０．７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、無水酢酸（０．０９５ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を一晩室温まで昇温させた。反応をＭＳによって追跡し、これにより、中間体６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−アセチル−シソマイシンの完全な形成を確認した（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９４４．３，実測値９４４．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９６６．３）。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（０．５３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＭＳによって追跡しながら反応液を６時間攪拌した。反応液をグリシン（０．２９ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．５４ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）でクエンチし、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーション後、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に分配した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−アセチル−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０４４．４，実測値１０４４．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １０６６．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１９１】
２’，３−ジＰＮＺ−１−アセチル−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０１９２】
【化３７】
2011219498.tif 000063
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−アセチル−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）攪拌溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（８．２ｍＬ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の２’，３−ジＰＮＺ−１−アセチル−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．３５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，４６．７％収率，＞９５％純度）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９４８．４，実測値９４８．２．
Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸
【０１９３】
【化３８】
2011219498.tif 000064
４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸（５．０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ，０．０８４ｍｏｌ）を添加した後、ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（９．２３ｇ，０．０４３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。生じた析出物を濾過によって取り出し、有機溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた水性溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加によってｐＨ１に酸性化した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を水層に添加すると、生成物が析出し、これを濾過によって収集した。濾液を分液漏斗に添加し、有機層を分離した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を水層に添加すると、２回目の析出が起こり、生成物を濾過によって収集し、このプロセスをもう１回繰り返した。次いで、合わせた有機層を−５℃で一晩置いて生成物の析出を誘導し、これを濾過によって収集した。所望のＮ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸（９．３ｇ，０．０３１ｍｏｌ，７５％収率，９０％純度）を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２９９．１，実測値２９８．９．
（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタノエート
【０１９４】
【化３９】
2011219498.tif 000065
Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸（８．９５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、ＤＣＣ（６．８ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（６．４５ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、１時間かけて滴下した。析出した尿素を濾過によって除去し、残留した濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶させ、所望のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタノエートを得た（１０．０ｇ，２１．７８ｍｍｏｌ，７２．６％収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値４８２．１，実測値４８２．２．
（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ベンゾイルブタノエート
【０１９５】
【化４０−１】
2011219498.tif 000066
（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタノエート（６．４ｇ，０．０１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した後、安息香酸（１．９ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＡＤ（３．０ｍＬ，０．０１５ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５０分間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル２０〜１００％）、所望の（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ベンゾイルブタノエートを得（２．３ｇ，４．０８ｍｍｏｌ，２９．１％収率）、これには微量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた：
【０１９６】
【化４０−２】
2011219498.tif 000067
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−Ｏ−ベンゾイル−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０１９７】
【化４１】
2011219498.tif 000068
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−シソマイシン（２．５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ベンゾイルブタノエート（２．３ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２４時間攪拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，０．０１４ｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（２．５ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、グリシン（２．５ｇ，０．０３３ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、分割して５分間かけて添加し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。有機層を１Ｍクエン酸（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−Ｏ−ベンゾイル−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（１．６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，４１．５％収率）。
【０１９８】
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０１９９】
【化４２】
2011219498.tif 000069
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−Ｏ−ベンゾイル−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（１．６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応液を３日間攪拌した。次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、水層を分離した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固し、２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（１．４ｇ，ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８６．４，実測値１１８６．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２０８．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２００】
（Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル
【０２０１】
【化４３】
2011219498.tif 000070
（２Ｒ）−２，３−エポキシプロピオン酸エチル（０．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２５３ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（０．３３６ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で合わせ、混合物を７５℃で１４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水とエーテル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）に分配した。相を分離し、有機相を水、ブラインで各々１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となり、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（シリカゲル／ヘキサン：１０％酢酸エチル）、（Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルが透明な油状物として得られた（０．４７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，６９％収率）。Ｒｆ０．２７（ヘキサン：１０％ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ，ｐ−アニスアルデヒド）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値１８２．１，実測値１８２．０．
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０２０２】
【化４４】
2011219498.tif 000071
工程１）（Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル（１５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）攪拌溶液に酢酸（０．１０ｍＬ）を添加し、続いて、フラスコを窒素でフラッシュ洗浄した後、５％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）添加した。フラスコに水素バルーンを取り付け、１時間攪拌した。次いで、フラスコを窒素でフラッシュ洗浄し、混合物をセライトに通して濾過し、このパッドをエタノール（４ｍＬ）ですすいだ。
【０２０３】
工程２）濾液に１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２８ｍＬ，０．２７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２日間攪拌した。次いで、溶液をエーテルと水に分配し、相を分離した。水相をエーテルで２回洗浄し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となり、これを固化させ、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸を得た（１１７ｍｇ，５７％収率）：Ｒｆ０．２２（ＣＨＣｌ３：１０％ＩＰＡ，１％ＡｃＯＨ，ニンヒドリン）。
【０２０４】
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジ−ＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−シソマイシン
【０２０５】
【化４５】
2011219498.tif 000072
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸（１．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）とＨＯＮＢ（１．３５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（１．３３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応液を室温まで昇温した。６時間後、６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジ−ＰＮＺ−シソマイシン（５．２３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、この溶液を一晩攪拌した。反応液を濃縮してＴＨＦを除去し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、酢酸エチル相を水、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで各々１回洗浄した。次いで、酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とした。この残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによってクロマトグラフィー処理すると、６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジ−ＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−シソマイシンがオフホワイト色泡状物として得られた（１．６４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，２４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０８９．４，実測値１０８９．２．
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジ−ＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２０６】
【化４６】
2011219498.tif 000073
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−シソマイシン（１．５２ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６５ｍＬ，０．６２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、グリシン（３１２ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）と０．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２４ｍＬ）を添加し、反応液を１時間激しく攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。酢酸エチル相を水とブラインで各々１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを固形物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋  計算値１０８９．４，実測値１０８９．２．
２’，３−ジＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２０７】
【化４７】
2011219498.tif 000074
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（１．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、濃水酸化アンモニウム（４５ｍＬ，約１２Ｍ）を添加した。この溶液を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を濃縮して残渣を得、これをメタノール／酢酸／水の１：１：１ｖ／ｖ混合物に溶解させ、ＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製した。純粋画分を合わせ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、真空濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。最終酢酸エチル相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２’，３−ジＰＮＺ−１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル］−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（３１６ｍｇ，３０％収率）を白色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０９３．４，実測値１０９３．３．
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸
【０２０８】
【化４８−１】
2011219498.tif 000075
Ｓ−イソセリン（４．０ｇ，０．０３８ｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）攪拌溶液に０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（４．７７ｍＬ，０．０４３ｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．２８ｍＬ，０．０４９ｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。次いで、グリシン（１．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加し、反応液を２０分間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＳＯ４でｐＨ１に酸性化した。次いで、この溶液を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせたこの有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロパン酸を得た（６．３０ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，８１．５％収率）：
【０２０９】
【化４８−２】
2011219498.tif 000076
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２１０】
【化４９】
2011219498.tif 000077
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸（１．３０ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）攪拌溶液に、ＨＯＮＢ（１．１４ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（１．２１ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間攪拌し、この時点で、ＭＳにより活性化エステルの完全な形成が示された（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値３８９．１，実測値３８９．１）。次いで、６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−シソマイシン（４．７６ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（１．６６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，２９％収率，＞９５％純度）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０８９．４，実測値１０８９．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １１１１．３．
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２１１】
【化５０】
2011219498.tif 000078
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（１．６６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（０．５２ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで昇温させた。２時間後、すべて消失して溶液状になった。反応液を０°まで冷却し、グリシン（０．５ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８９．４，実測値１１８８．８，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２１１．３）、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１２】
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２１３】
【化５１】
2011219498.tif 000079
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．９６ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，５１．９％収率，＞９５％純度）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０９３．４，実測値１０９３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １１１５．３．
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２１４】
【化５２】
2011219498.tif 000080
Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−酪（ｂｕｔｉｒｉｃ）酸（１．４７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、ＨＯＮＢ（０．８８４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（０．９４５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−シソマイシン（３．４２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １１８２．４，実測値１１８２．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２１５】
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２１６】
【化５３】
2011219498.tif 000081
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（１．６ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで、反応液を０℃まで冷却し、グリシン（１．１０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１７】
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２１８】
【化５４】
2011219498.tif 000082
６’−トリフルオロアセチル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の生成物２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８６．４，実測値１１８６．３．
６’−ＰＮＺ−シソマイシン
【０２１９】
【化５５】
2011219498.tif 000083
シソマイシン（１９．１ｇ，４２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（２３．５ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、亜鉛がすべて消失して溶液状になるまで１時間攪拌した。次いで、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−４−ニトロ−ベンゾエート（１５．２８ｇ，４２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を、３時間かけて滴下し、反応液を一晩攪拌した。次いで反応液を濃縮乾固して粗製物を得、これを、激しく攪拌下の１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４８０ｍＬ）とＤＣＭ（１８０ｍＬ）の溶液にゆっくりと添加した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１６０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ：ＩＰＡ（７：３ｖ／ｖ，４×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液：ブライン（７：３ｖ／ｖ，２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の６’−ＰＮＺ−シソマイシンを得た：ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２７．３，実測値６２７．２；ＣＬＮＤ  ９５％純度．
（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−ｔｅｒｔ−ブチル−カーボネート
【０２２０】
【化５６−１】
2011219498.tif 000084
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（２０．０ｇ，０．１１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２９．２３ｇ，０．１３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。沈殿物が形成され、これを濾過し、冷ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、粗製固形物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で１時間激しく攪拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートが白色固形物として得られた（２８．０ｇ，０．１ｍｏｌ，８９．３％収率）：ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．４４；
【０２２１】
【化５６−２】
2011219498.tif 000085
６’−ＰＮＺ−２’，３−ジＢｏｃ−シソマイシン
【０２２２】
【化５７】
2011219498.tif 000086
６’−ＰＮＺ−シソマイシン（５．８６ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｚｎ（ＯＡｃ）２（５．１５ｇ，２８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、固形物がすべて溶解するまで１時間攪拌した。（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（４．９６ｇ，１７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液を４時間かけて滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン（２．６１ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）を添加した後、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．３１ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。反応液を、グリシン（２．８１ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。溶媒を回転式エバポレーションによって除去すると残渣が得られ、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：３ｖ／ｖ，３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固形物を０．１ＭのＡｃＯＨ水溶液（２．０Ｌ）に溶解させ、酢酸エチル：ジエチルエーテル（９：１ｖ／ｖ，４×１．０Ｌ）で洗浄した。次いで、水層を濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、塩処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６’−ＰＮＺ−２’，３−ジＢｏｃ−シソマイシンを得た（４．１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ，５３．０％収率，９２％純度）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８２７．４，実測値８２７．２．
（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−９−フルオレン−アセテート
【０２２３】
【化５８】
2011219498.tif 000087
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（７．３８ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（４．５３ｍＬ，０．０４１ｍｏｌ）を添加した後、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１０．１５ｇ，０．０３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。次いで、フラスコを０℃まで冷却し、析出した塩を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮するとワックス状の残渣が得られ、これをメタノールから析出させ、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−９−フルオレン−アセテートを得（９．９ｇ，０．０２５ｍｏｌ，６１．０％収率）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した：ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル３：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．２８．
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−Ｆｍｏｃ−シソマイシン
【０２２４】
【化５９】
2011219498.tif 000088
６’−ＰＮＺ−２’，３−ジＢｏｃ−シソマイシン（７．３８ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−９−フルオレン−アセテート（２．５１ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣとＭＳによってモニターした（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０４９．５，実測値１０４９．４。さらに（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−９−フルオレン−アセテート（０．０５当量）を添加し、反応液を１．５時間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０．９８ｍｌ，８．９３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（３．９４ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３時間攪拌した。反応液を、グリシン（７．５１ｇ，４０．１８ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、一晩攪拌した。析出した塩を濾過し、得られた溶液を濃縮乾固して残渣を得、これをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、１Ｍクエン酸（３×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ：ＮａＨＣＯ３（１：１ｖ／ｖ，８０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−Ｆｍｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値１１７１．５，実測値１１７１．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２２５】
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
【０２２６】
【化６０】
2011219498.tif 000089
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−Ｆｍｏｃ−シソマイシン（８．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）攪拌溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（１３．３７ｍＬ，８９．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を４５分間攪拌した。次いで、反応混合物をブライン（３×１００ｍＬ）、ｐＨ５．５のリン酸緩衝溶液（２×５００ｍＬ，１×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＢによって精製し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得た（２．７７ｇ，２．９９ｍｍｏｌ，３３．５％収率，９３％純度）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９２７．４，実測値９２７．２．
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２２７】
【化６１】
2011219498.tif 000090
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸（０．９３ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）攪拌溶液に、ＨＯＮＢ（０．８２ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（０．８７ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（３．０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１４．５，実測値１１１３．９，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １１３６．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２２８】
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２２９】
【化６２】
2011219498.tif 000091
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（３．２３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（２．０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ，６６．２％収率，純度＞６５％）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９３５．５，実測値９３５．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９５７．３．
Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸
【０２３０】
【化６３】
2011219498.tif 000092
Ｓ−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（５１．９８ｇ，０．４４ｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２Ｌ、１：１ｖ／ｖ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０６ｇ，０．９１ｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（１００ｇ，０．４６ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）の溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、水層をＨ３ＰＯ４でｐＨ２に酸性化した。水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸を得た（４８．２ｇ，５０％収率）。
【０２３１】
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２３２】
【化６４】
2011219498.tif 000093
Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸（１．３５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）攪拌溶液に、ＨＯＮＢ（１．１１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（１．１８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（４．４ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１２８．５，実測値１１２９．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２３３】
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２３４】
【化６５】
2011219498.tif 000094
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（４．７５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９４９．５，実測値９４９．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９７１．４．
６’，２’−ジＰＮＺ−シソマイシン
【０２３５】
【化６６】
2011219498.tif 000095
シソマイシン（１２．９ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）と酢酸ニッケル（ＩＩ）（２９ｇ，１１５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（９００ｍｌ）に溶解させ、この緑色の溶液を氷水浴中で冷却した。この溶液に、２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル４−ニトロベンジルカーボネート（１６．６ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を固体として添加した。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。この溶液を真空濃縮すると緑色油状物となり、この油状物を濃水酸化アンモニウム（約１２Ｍ）と酢酸エチルに分配した。相を分離し、紫色の水相を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで１回洗浄し、イソプロパノールで１０容量％に希釈し、５％酢酸水溶液で３回抽出した。合わせた酢酸相を６Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＞１１に塩基性化し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。この最終の２つの酢酸エチル相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、１／２の容量に真空濃縮した。濃縮中に生成物が析出し、濾過によって単離して６’，２’−ジ−ＰＮＺ−シソマイシン（１２．１ｇ，６５％収率）を白色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８０６．３，実測値８０６．２．
６’，２’−ジＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
【０２３６】
【化６７】
2011219498.tif 000096
水浴中に入れたフラスコ内の６’，２’−ジＰＮＺ−シソマイシン（４．１ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）とメタノール（７０ｍＬ）攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５．８ｍＬ，５．５１ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、グリシン（１．９ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、水（７０ｍＬ）、および１Ｍ炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間激しく攪拌した。混合物を濃縮してＴＨＦとメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）を添加して固形物を懸濁させた。固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させると、６’，２’−ジＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（５．４１ｇ，９６％収率）が白色固形物として得られた。Ｒｆ０．１５（ＣＨＣｌ３：５％ＩＰＡｖ／ｖ，ＵＶ）ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋  計算値１００６．５，実測値１００６．４．
１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
【０２３７】
【化６８】
2011219498.tif 000097
６’，２’−ジＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（４．８４ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）とヒドロ亜硫酸ナトリウム（７．６ｇ，４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）とフラスコ内で合わせた。フラスコに濃縮器を取り付け、混合物を６０℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を６５℃でさらに３時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を０．２Ｍ  ＮａＯＨと酢酸エチルに分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となった。この油状物をエーテルとともに摩砕し、固形物を濾過によって単離し、６’，２’−ジ−ＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（２．７１ｇ，８３％収率）を白色固形物として得た。Ｒｆ０．２３（ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３  ４：１（２％ＮＨ３を含む）ＵＶ、ニンヒドリン）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７４８．４，実測値７４８．３．
６’−ＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
【０２３８】
【化６９】
2011219498.tif 000098
１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（８．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２１２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴中で冷却し、トリエチルアミン（１．７５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル４−ニトロベンジルカーボネート（４．０８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を固体として添加した。１時間後、反応液を濃縮して残渣とし、これをエーテル／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）と水に分配した。相を分離し、有機相を５％酢酸水溶液で１回洗浄して残留出発材料を除去した。次いで、有機相を１／３容量のヘキサンで希釈し、５％酢酸水溶液で３回抽出した。これらの最後の３つの水相を合わせ、ＮａＣｌでおよそ１０％飽和に塩処理し、酢酸エチルで２回抽出した。これらの最後の２つの酢酸エチル相を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨとブラインで各々１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエーテル／ヘキサンとともに摩砕し、固形物を濾過によって単離し、６’−ＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（６．２ｇ，６１％収率）を白色固形物として得た。最初の水相中の未反応出発材料は、簡単に、溶液を塩基性化し、これを酢酸エチル中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、再利用することができる。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９２７．４，実測値９２７．４．
６’，２’−ジＰＮＺ−３−Ｂｏｃ−シソマイシン
【０２３９】
【化７０】
2011219498.tif 000099
６’，２’−ジＰＮＺ−シソマイシン（５．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）と酢酸亜鉛（４．５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷水浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルカーボネート（１．９ｇ，６．８ｍｍｏｌ，Ｂｏｃ−ＯＮｂ）を添加し、反応液をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルカーボネート（５００ｍｇ，約１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４時間攪拌した。さらに一部のｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルカーボネート（５００ｍｇ）を添加し、反応液をさらに４時間攪拌した。次いで反応液を濃縮すると油状物となり、これを濃水酸化アンモニウム（約１２Ｍ）と酢酸エチルに分配し、相を分離した。酢酸エチル相を濃水酸化アンモニウムと水で各々１回洗浄し、次いで５％酢酸水溶液で（ＮａＣｌで２０％飽和させたもの）２回洗浄した。次いで、酢酸エチル相を２０容量％のヘキサンで希釈し、５％酢酸水溶液で抽出した。最終酢酸相を６Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＞１１に塩基性化し、新鮮な酢酸エチルで１回抽出した。最終酢酸エチル相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となった。この油状物を酢酸エチル（１６ｍＬ）に溶解させ、エーテル（２００ｍＬ）中に滴下すると、生成物が析出した。固形物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄すると、６’，２’−ジ−ＰＮＺ−３−Ｂｏｃ−シソマイシン（３．８２ｇ，６２％収率）が白色固形物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９０６．４，実測値９０６．３．
６’，２’−ジＰＮＺ−３−Ｂｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２４０】
【化７１】
2011219498.tif 000100
６’，２’−ジＰＮＺ−３−Ｂｏｃ−シソマイシン（１０．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸（３．１５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−４０℃まで冷却し、３０分間攪拌した。次いで、ＰｙＢＯＰ（６．９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−４０℃で３時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６’，２’−ジＰＮＺ−３−Ｂｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを黄橙色固形物として得（ＨＰＬＣ  ６７％純度）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２４１】
６’，２’−ジＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２４２】
【化７２】
2011219498.tif 000101
６’，２’−ジＰＮＺ−３−Ｂｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（２．４４ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（４．８２ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール０〜７％）、所望の６’，２’−ジＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（１０．４７ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，８６．０％収率，分析用ＨＰＬＣ  ８５％純度）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値１２２９．５，実測値１２２９．４．
３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２４３】
【化７３】
2011219498.tif 000102
６’，２’−ジＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（１０．５ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（３４．８ｍｌ，３４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１２．１ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成され、これを濾過によって除去し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。回転式エバポレーションによる有機溶媒の除去後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）と酢酸（２００ｍＬ）を添加して酸性溶液（ｐＨ約４）を得、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）でｐＨ１２に塩基性化し、ＮａＣｌ（６．０ｇ）により塩処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（４．７８ｇ，５．４５ｍｍｏｌ，６２．６％収率，ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８４９．５，実測値８４９．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ８７１．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２４４】
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２４５】
【化７４】
2011219498.tif 000103
３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（４．７８ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシル−イミド）−４−ニトロ−ベンジルカーボネート（ＨＯＮＢ−ＰＮＺ、１．７５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって油状残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を５％ＡｃＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で抽出し、水層を分離し、ＮａＣｌ（３．０ｇ）により塩処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（３．０８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ，６０．９％収率；ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０２８．５，実測値１０２８．３；ＨＰＬＣ
９０．０％純度）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２４６】
実施例１
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２４７】
【化７５】
2011219498.tif 000104
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０７．６，実測値１１０７．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２４８】
【化７６】
2011219498.tif 000105
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９３．３，実測値５９３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６１５．３；ＣＬＮＤ  ９７．５％純度．
実施例２
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２４９】
【化７７】
2011219498.tif 000106
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、グリコールアルデヒド二量体（０．０１５ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１４５ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２３０．５，実測値１２３０．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２５０】
【化７８】
2011219498.tif 000107
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０６３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供して粗製物を得、これを方法２−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．０１６ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，３６．５％収率）。
【０２５１】
【化７９】
2011219498.tif 000108
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０１６ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９３．３，実測値５９３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６１５．４；ＣＬＮＤ：９８．２％純度）。
【０２５２】
実施例３
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２５３】
【化８０】
2011219498.tif 000109
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、グリセルアルデヒド二量体（０．０２３ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１４５ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２６０．５，実測値１２６０．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２５４】
【化８１】
2011219498.tif 000110
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３’’−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０６３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供して粗製物を得、これを方法２−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．０１６ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，３４．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７２３．４，実測値７２３．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ７４５．４．
【０２５５】
【化８２】
2011219498.tif 000111
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０１６ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２３．３，実測値６２３．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４５．４；ＣＬＮＤ：９９．０％純度）。
【０２５６】
実施例４
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２５７】
【化８３】
2011219498.tif 000112
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１００ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０３６ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１４５ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを方法２−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．０３７ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，３２．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１３８３．６，実測値１３８３．４．
【０２５８】
【化８４】
2011219498.tif 000113
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０３７ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供して粗製物を得、これを方法２−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．００５ｇ，０．００６ｍｍｏｌ，２２．２％収率）：ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８４６．５，実測値８４６．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ８６８．５．
【０２５９】
【化８５】
2011219498.tif 000114
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０１５ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４６．４，実測値６４６．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６６８．４；ＣＬＮＤ：９９．２％純度．
実施例５
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２６０】
【化８６】
2011219498.tif 000115
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１００ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０１２ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１４５ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の６’−（メチルシクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２４０．５，実測値１２４０．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２６１】
【化８７】
2011219498.tif 000116
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８４ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（メチルシクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７０３．４，実測値７０３．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ７２５．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２６２】
【化８８】
2011219498.tif 000117
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８４ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００１４ｇ，０．００２３ｍｍｏｌ，２．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０３．４，実測値６０３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６２５．４；ＣＬＮＤ：９８．３％純度
実施例６
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２６３】
【化８９−１】
2011219498.tif 000118
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロパナール
３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（２５ｍＬ，０．１４４ｍｏｌ）の飽和ＤＣＭ水（１．０Ｌ）攪拌溶液に、デスマーチン試薬（９９．２ｇ，２３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、反応液をエーテル（１．０Ｌ）で希釈した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５０ｇ）の８０％ＮａＨＣＯ３（１．０ＬのＨ２Ｏ中４５０ｇ）溶液で希釈した。反応液を、２層が形成され、上層が透明になるまで３０分間激しく攪拌した。反応液を濾過して析出固形物を除去し、水層をエーテル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、透明な油状物となった。この粗製油状物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１ｖ／ｖ，１．０Ｌ）に溶解させ、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロパナールを得た（２１．７ｇ，０．１２５ｍｏｌ，８５．６％収率）：
【０２６４】
【化８９−２】
2011219498.tif 000119
【０２６５】
【化９０】
2011219498.tif 000120
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５０ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−プロピオンアルデヒド（０．０４３ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１４５ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１３４３．５，実測値１３４３．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２６６】
【化９１】
2011219498.tif 000121
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１２６ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８０６．５，実測値８０６．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ８２８．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２６７】
【化９２】
2011219498.tif 000122
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１２６ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０６．４，実測値６０６．３；ＣＬＮＤ：９９．４％純度）。
【０２６８】
実施例７
６’−メチル−シクロプロピル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２６９】
【化９３】
2011219498.tif 000123
６’−メチル−シクロプロピル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−メチルシクロプロピル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７０】
【化９４】
2011219498.tif 000124
６’−メチル−シクロプロピル−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
粗６’−メチルシクロプロピル−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順１０に供し、６’−メチルシクロプロピル−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７１】
【化９５】
2011219498.tif 000125
６’−メチル−シクロプロピル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−メチル−シクロプロピル−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−メチルシクロプロピル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５８９．３，実測値５８９．３；ＣＬＮＤ  ９９．５％純度．
実施例８
６’−メチル−ピペリジニル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２７２】
【化９６】
2011219498.tif 000126
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、対応する６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７３】
【化９７】
2011219498.tif 000127
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０５５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７４】
【化９８】
2011219498.tif 000128
６’−メチル−ピペリジニル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０５５ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−メチルピペリジニル−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．４；ＣＬＮＤ  ９９．０％純度．
実施例９
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２７５】
【化９９】
2011219498.tif 000129
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０５５ｍｍｏｌ）をグリコールアルデヒド二量体とＡｃＯＨ（０．００５ｍｌ）で、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７６】
【化１００】
2011219498.tif 000130
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０５５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７７９．４，実測値７７９．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７７】
【化１０１】
2011219498.tif 000131
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０５５ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５７９．３，実測値５７９．３；ＣＬＮＤ  ９９．０％純度．
実施例１０
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２７８】
【化１０２】
2011219498.tif 000132
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をグリセルアルデヒド二量体とＡｃＯＨ（０．００５ｍｌ）で、手順１−方法Ｂに従って処理し、対応する６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２７９】
【化１０３】
2011219498.tif 000133
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８０９．４，実測値８０９．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２８０】
【化１０４】
2011219498.tif 000134
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０９．３，実測値６０９．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６３１．２；ＣＬＮＤ  ９８．２％純度。
【０２８１】
実施例１１
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２８２】
【化１０５】
2011219498.tif 000135
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、対応する６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２８３】
【化１０６】
2011219498.tif 000136
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８９２．５，実測値８９２．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２８４】
【化１０７】
2011219498.tif 000137
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供し、ＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（３−アミノプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９３．４，実測値５９３．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６１４．３；ＣＬＮＤ  ９２．８％純度．
実施例１２
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０２８５】
【化１０８】
2011219498.tif 000138
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１７ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、対応する６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２８６】
【化１０９】
2011219498.tif 000139
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１７ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８４６．５，実測値８４６．４．
【０２８７】
【化１１０】
2011219498.tif 000140
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１７ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４６．４，実測値６４６．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６６８．４；ＣＬＮＤ  ９７．８％純度．
実施例１３
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２８８】
【化１１１】
2011219498.tif 000141
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４７．５，実測値１１４７．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２８９】
【化１１２】
2011219498.tif 000142
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順２に供し、６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７８９．４，実測値７８９．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋
８１１．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２９０】
【化１１３】
2011219498.tif 000143
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．０００８ｇ，０．００１４ｍｍｏｌ，１．８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５８９．３，実測値５８９．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６１１．４；ＣＬＮＤ  ９８．９％純度．
実施例１４
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２９１】
【化１１４】
2011219498.tif 000144
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をグリセルアルデヒド二量体とＡｃＯＨ（０．００５ｍｌ）で、手順１−方法Ｂに従って処理し、対応する６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６７．５，実測値１１６７．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １１８９．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２９２】
【化１１５】
2011219498.tif 000145
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８０９．４，実測値８０９．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ８３１．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２９３】
【化１１６】
2011219498.tif 000146
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００１３７ｇ，０．００２２ｍｍｏｌ，２．８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０９．３，実測値６０９．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６３１．４；ＣＬＮＤ  ９７．９％純度．
実施例１５
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２９４】
【化１１７】
2011219498.tif 000147
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８２ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理した後、ＲＰ  ＨＰＬＣ法２−カラムＡによって精製し、対応する６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．０２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，２０．７％）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２９０．６，実測値１２９０．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １３１２．５）。
【０２９５】
【化１１８】
2011219498.tif 000148
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０２１ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９３２．５，実測値９３２．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９５４．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２９６】
【化１１９】
2011219498.tif 000149
６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０１７ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−ピペリジン−４−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００３ｇ，０．００４７ｍｍｏｌ，２７．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６５４．４；ＣＬＮＤ  ９６．９％純度．
実施例１６
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０２９７】
【化１２０】
2011219498.tif 000150
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’、３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をグリコールアルデヒド二量体とＡｃＯＨ（０．００５ｍｌ）で、手順１−方法Ｂに従って処理し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値１１５９．５，実測値１１５９．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２９８】
【化１２１】
2011219498.tif 000151
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンの粗混合物をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７７９．４，実測値７７９．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２９９】
【化１２２】
2011219498.tif 000152
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンの粗混合物を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．０１４２ｇ，０．０２４５ｍｍｏｌ，５．９％収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５７９．３，実測値５７９．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６０１．３、ＣＬＮＤ  ９４．５％純度
実施例１７
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０３００】
【化１２３】
2011219498.tif 000153
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１７６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、３−フタルイミド−プロピオンアルデヒド（０．０６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と３Åモレキュラーシーブス（１５−２０）を添加し、反応液を２時間振とうした。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２８０．５，実測値１２８０．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３０１】
【化１２４】
2011219498.tif 000154
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）をフタルイミド除去のための手順６に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１５０．５，実測値１１５０．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３０２】
【化１２５】
2011219498.tif 000155
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７９２．５，実測値７９２．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３０３】
【化１２６】
2011219498.tif 000156
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００２１ｇ，０．００３４ｍｍｏｌ，２．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９２．４，実測値５９２．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋
６１４．３；ＣＬＮＤ  ９１．６％純度．
実施例１８
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３０４】
【化１２７】
2011219498.tif 000157
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８４ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２４０．５，実測値１２４０．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２６２．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３０５】
【化１２８】
2011219498.tif 000158
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８４ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７０３．４，実測値７０３．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋
７２５．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３０６】
【化１２９】
2011219498.tif 000159
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８４ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０３．４，実測値６０３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６２５．４；ＣＬＮＤ  ９８．３％純度）。
【０３０７】
実施例１９
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３０８】
【化１３０】
2011219498.tif 000160
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシントリフルオロ酢酸塩（０．１１０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、グリセルアルデヒド二量体（０．０３２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１４５ｍＬ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物をさらに５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２６０．５，実測値１２６０．３．
【０３０９】
【化１３１】
2011219498.tif 000161
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−ＰＮＺ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０８５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供して粗製物を得、これを方法２−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得た（０．００９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，１３．４％収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７２３．４，実測値７２３．３．
【０３１０】
【化１３２】
2011219498.tif 000162
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．００９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオロ酢酸水溶液（０．５ｍＬ）で２５分間処理した。反応液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２３．３，実測値６２３．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４５．４；ＣＬＮＤ：９６．６％純度．
実施例２０
６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０３１１】
【化１３３】
2011219498.tif 000163
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸で、手順４−方法Ａに従って処理し、対応する６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値１３０２．５，実測値１３０２．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１２】
【化１３４】
2011219498.tif 000164
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９２２．５，実測値９２２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９４４．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１３】
【化１３５】
2011219498.tif 000165
６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃシソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００７６ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，１５．４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値６２２．３，実測値６２２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４４．４；ＣＬＮＤ  ９９．５％純度．
実施例２１
６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０３１４】
【化１３６】
2011219498.tif 000166
６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）をグリシドアミドで、手順５に従って処理し、６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８０．５，実測値１１８０．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１５】
【化１３７】
2011219498.tif 000167
６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンの粗混合物をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８２２．４，実測値８２２．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１６】
【化１３８】
2011219498.tif 000168
６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンの粗混合物をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供した後、ＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−３−プロピオンアミド）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００９３ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，１０％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２２．３，実測値６２２．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４４．３；ＣＬＮＤ  ９６．２％純度．
実施例２２
６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０３１７】
【化１３９】
2011219498.tif 000169
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−オキシラン−２−イル−メタンアミンで、手順５に従って処理し、対応する６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２６６．６，実測値１２６６．７）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１８】
【化１４０】
2011219498.tif 000170
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，３−ジＰＮＺ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９０８．５，実測値９０８．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１９】
【化１４１】
2011219498.tif 000171
６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−３”−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．１５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供した後、ＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００４４ｇ，０．００７２ｍｍｏｌ，４．８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０８．３，実測値６０８．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６３０．３；ＣＬＮＤ  ９１％純度．
実施例２３
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０３２０】
【化１４２】
2011219498.tif 000172
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をグリコール酸で、手順４−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９８５．５，実測値９８５．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３２１】
【化１４３】
2011219498.tif 000173
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８０６．４，実測値８０６．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３２２】
【化１４４】
2011219498.tif 000174
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＬ−グリセルアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８８０．５，実測値８８０．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３２３】
【化１４５】
2011219498.tif 000175
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００５８ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，１２．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５８０．３，実測値５８０．６；ＣＬＮＤ  ８９．３％純度．
実施例２４
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０３２４】
【化１４６】
2011219498.tif 000176
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−フタルイミド−プロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９９３．５，実測値９９３．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３２５】
【化１４７】
2011219498.tif 000177
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をフタルアミド脱保護のための手順６に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８６３．５，実測値８６４．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３２６】
【化１４８】
2011219498.tif 000178
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００３５ｇ，０．００６２ｍｍｏｌ，７．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５６３．３，実測値５６３．２；ＣＬＮＤ  ８８．９％純度．
実施例２５
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０３２７】
【化１４９】
2011219498.tif 000179
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９６４．６，実測値９６４．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３２８】
【化１５０】
2011219498.tif 000180
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ））をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．０１５２ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，３４．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５５０．３，実測値５５０．５；ＣＬＮＤ  ９０．７％純度．
実施例２６
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
【０３２９】
【化１５１】
2011219498.tif 000181
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−フタルイミド−エタンスルホニルクロリドで、手順１２に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６４．５，実測値１１６４．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３０】
【化１５２】
2011219498.tif 000182
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をフタルイミド脱保護のための手順６に供し、６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０３４．５，実測値１０３５．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３１】
【化１５３】
2011219498.tif 000183
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ保護のための手順１３に供し、６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３４．５，実測値１１３５．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３２】
【化１５４】
2011219498.tif 000184
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９５５．５，実測値９５６．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３３】
【化１５５】
2011219498.tif 000185
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−フタルイミド−プロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４２．６，実測値１１４３．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３４】
【化１５６】
2011219498.tif 000186
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をフタルイミド脱保護のための手順６に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０１２．５，実測値１０１２．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３５】
【化１５７】
2011219498.tif 000187
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得た（０．００２９ｇ，０．００４７ｍｍｏｌ，５．８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１２．３，実測値６１２．４；ＣＬＮＤ  ８４．７％純度。
【０３３６】
実施例２７
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
【０３３７】
【化１５８】
2011219498.tif 000188
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１）をＤＬ−グリセルアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０２９．５，実測値１０３０．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３３８】
【化１５９】
2011219498.tif 000189
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得た（０．００３１ｇ，０．００４９ｍｍｏｌ，６．０％収率）ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２９  ３，実測値６２９．２；ＣＬＮＤ  ８８．２％純度．
実施例２８
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３３９】
【化１６０】
2011219498.tif 000190
６’−（メチル−（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、対応する６’−（メチル−（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０６３．６，実測値１０６３．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３４０】
【化１６１】
2011219498.tif 000191
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７８ｍｍｏｌ）を手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、所望の６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２３．３，実測値６２３．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４５．３；ＣＬＮＤ  ９７．９％純度．
実施例２９
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
【０３４１】
【化１６２】
2011219498.tif 000192
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１３．６，実測値１１１４．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３４２】
【化１６３】
2011219498.tif 000193
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−シソマイシンを得た（０．００１９ｇ，０．００３２ｍｍｏｌ，３．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９９．３，実測値５９９．２；ＣＬＮＤ  ９０．５％純度．
実施例３０
６’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３４３】
【化１６４】
2011219498.tif 000194
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−メチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジンで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−メチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６２．７，実測値１１６３．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３４４】
【化１６５】
2011219498.tif 000195
６’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１、３−オキサゾリジン−メチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００８２ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，１６．４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２２．４，実測値６２２．６；ＣＬＮＤ  ７５．５％純度．
実施例３１
６’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３４５】
【化１６６−１】
2011219498.tif 000196
Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン
４−メチレン−ピペリジン（０．２２２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を手順１４に供して所望のＮ−Ｂｏｃ−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンを形成した（０．２１５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，９０．２％収率）：
【０３４６】
【化１６６−２】
2011219498.tif 000197
【０３４７】
【化１６７】
2011219498.tif 000198
６’−（４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンで、手順５に従って処理し、所望の６’−（４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６２．７，実測値１１６３．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３４８】
【化１６８】
2011219498.tif 000199
６’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−メチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００２３ｇ，０．００３５ｍｍｏｌ，４．４％収率）：ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６６２．４，実測値６６２．８；ＣＬＮＤ  ９４．５％純度．
実施例３２
６’−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３４９】
【化１６９−１】
2011219498.tif 000200
２−（ペント−４−エニル）−イソインドリン−１，３−ジオン
５−ブロモ−ペンテン（６．０ｇ，０．０４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ，０．０３４ｍｏｌ）とフタルイミドカリウム（６．２１ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。次いで、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜３５％）、所望の２−（ペント−４−エニル）−イソインドリン−１，３−ジオンを固形物として得た（６．３６ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，７２．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２１６．１，実測値２１６．１；
【０３５０】
【化１６９−２】
2011219498.tif 000201
【０３５１】
【化１７０−１】
2011219498.tif 000202
２−（３−（オキシラン−２−イル）−プロピル）−イソインドリン−１，３−ジオン
２−（ペント−４−エニル）−イソインドリン−１，３−ジオン（６．３６ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をエポキシド形成のための手順１４に供し、２−（３−（オキシラン−２−イル）−プロピル−イソインドリン−ｌ、３−ジオンを得た（５．８ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，８６．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２３２．１，実測値２３２．１；
【０３５２】
【化１７０−２】
2011219498.tif 000203
【０３５３】
【化１７１】
2011219498.tif 000204
６’−（Ｎ−フタルイミド−２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を２−（３−（オキシラン−２−イル）プロピル）−イソインドリン−１，３−ジオンで、手順５に従って処理し、所望の６’−（Ｎ−フタルイミド−２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８０．６，実測値１１８１．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３５４】
【化１７２】
2011219498.tif 000205
６’−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をフタルイミド除去のための手順６に供し、６’−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０５０．６，実測値１０５１．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３５５】
【化１７３】
2011219498.tif 000206
６’−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ
ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００２４ｇ，０．００３７ｍｍｏｌ，４．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６５０．４，実測値６５０．８；ＣＬＮＤ  ９５．３％純度．
実施例３３
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３５６】
【化１７４】
2011219498.tif 000207
６’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（１．０ｇ，１．０５ｍｍｏｌをトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３２．６，実測値１１３３．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３５７】
【化１７５】
2011219498.tif 000208
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（１．０５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．１１０ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１６．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．８；ＣＬＮＤ  ９６．１％純度．
実施例３４
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３５８】
【化１７６】
2011219498.tif 000209
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリドン（０．０１０ｍｍｏｌ）を手順１５に供し、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸を得た。
【０３５９】
【化１７７】
2011219498.tif 000210
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸で、手順４−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４０．６，実測値１１４１．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３６０】
【化１７８】
2011219498.tif 000211
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値９６１．５，実測値９６１．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３６１】
【化１７９】
2011219498.tif 000212
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１９．６，実測値１１１９．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３６２】
【化１８０】
2011219498.tif 000213
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００８ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，１６．０％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０５．３，実測値６０５．８；ＣＬＮＤ  ９２．２％純度．
実施例３５
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３６３】
【化１８１】
2011219498.tif 000214
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−ブト−３−エン
３−ブテン−１−アミン（４．９３ｇ，０．０６９ｍｏｌ）をＢｏｃ保護のための手順１３に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜３０％）、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−ブト−３−エンを得た（６．４７ｇ，０．０３８ｍｏｌ，５５．１％収率）。
【０３６４】
【化１８２−１】
2011219498.tif 000215
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメート
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−ブト−３−エン（６．４７ｇ，０．０３８ｍｏｌ）をエポキシド形成のための手順１４に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜４５％）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメートを得た（６．０ｇ，０．０３２ｍｏｌ，８４．２％収率）：
【０３６５】
【化１８２−２】
2011219498.tif 000216
【０３６６】
【化１８３】
2011219498.tif 000217
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメートで、手順５に従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４８．６，実測値１１４９．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３６７】
【化１８４】
2011219498.tif 000218
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００１５ｇ，０．００２３ｍｍｏｌ，２．８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４８．４，実測値６４８．４；ＣＬＮＤ  ８７．１％純度．
実施例３６
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３６８】
【化１８５】
2011219498.tif 000219
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−カルボン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（２１．９ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を手順１５に供し、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−カルボン酸を得た（１８．７ｇ，０．０８６ｍｏｌ，６７．０％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２１８．１，実測値２１８．２．
【０３６９】
【化１８６】
2011219498.tif 000220
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−カルボン酸で、手順４−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３７０】
【化１８７】
2011219498.tif 000221
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値９４７．５，実測値９４８．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３７１】
【化１８８】
2011219498.tif 000222
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１００１．６，実測値１１０１．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３７２】
【化１８９】
2011219498.tif 000223
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００４１ｇ，０．００６８ｍｍｏｌ，８．４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０１．３，実測値６０１．６；ＣＬＮＤ  ８８．２％純度．
実施例３７
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３７３】
【化１９０】
2011219498.tif 000224
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０５．６，実測値１１０６．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３７４】
【化１９１】
2011219498.tif 000225
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００３９ｇ，０．００６６ｍｍｏｌ，８．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９１．３，実測値５９１．４；ＣＬＮＤ  ９４．７％純度．
実施例３８
６’−（２−アミノ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３７５】
【化１９２】
2011219498.tif 000226
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ  アセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０９２．６，実測値１０９３．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３７６】
【化１９３】
2011219498.tif 000227
６’−（２−アミノ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−アミノ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００４８ｇ，０．００８１ｍｍｏｌ，１０．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９２．４，実測値５９２．６；ＣＬＮＤ  ７７．１％純度．
実施例３９
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３７７】
【化１９４】
2011219498.tif 000228
３−メチレン−１−メチルアミノ−シクロブタン
３−メチレン−１−シアノ−シクロブタン（２．５ｇ，０．０２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）の攪拌溶液に０℃で、２Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（２２ｍＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の３−メチレン−１−メチルアミノ−シクロブタンを油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３７８】
【化１９５−１】
2011219498.tif 000229
３−メチレン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ−シクロブタン
３−メチレン−１−メチルアミノ−シクロブタン（２．５２ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．７ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。ＴＨＦをエバポレートし、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０％−６０％）、所望の３−メチレン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ−シクロブタンを得た（１．９ｇ，０．００９６ｍｏｌ，３６．９％収率）：
【０３７９】
【化１９５−２】
2011219498.tif 000230
【０３８０】
【化１９６−１】
2011219498.tif 000231
Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタンアミン
３−メチレン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ−シクロブタン（１．９ｇ，０．００９６ｍｏｌ）をエポキシド形成のための手順１４に供し、Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタンアミンを得た（１．３４ｇ，６．２７ｍｏｌ，６５．３％収率）：
【０３８１】
【化１９６−２】
2011219498.tif 000232
【０３８２】
【化１９７】
2011219498.tif 000233
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタンアミンで、手順５に従って処理し、所望の６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６２．７，実測値１１６３．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３８３】
【化１９８】
2011219498.tif 000234
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００３７ｇ，０．００５６ｍｍｏｌ，７．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６６２．４，実測値６６２．０；ＣＬＮＤ  ８２．５％純度．
実施例４０
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３８４】
【化１９９】
2011219498.tif 000235
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値１１４８．６，実測値１１４８．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３８５】
【化２００】
2011219498.tif 000236
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をフタルイミド脱保護のための手順６に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３８６】
【化２０１】
2011219498.tif 000237
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００２３ｇ，０．００３７ｍｍｏｌ，４．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１８．４，実測値６１８．８；ＣＬＮＤ  ９３．１％純度．
実施例４１
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３８７】
【化２０２】
2011219498.tif 000238
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０１５．６，実測値１０１５．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３８８】
【化２０３】
2011219498.tif 000239
６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（メチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００２１ｇ，０．００３４ｍｍｏｌ，４．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１５．４，実測値６１５．２；ＣＬＮＤ  ９６．５％純度．
実施例４２
６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０３８９】
【化２０４】
2011219498.tif 000240
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−オキシラン−２−イル−メタンアミンで、手順５に従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３４．６，実測値１１３４．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９０】
【化２０５】
2011219498.tif 000241
６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００３ｇ，０．００４７ｍｍｏｌ，５．８％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３４．４，実測値６３４．４；ＣＬＮＤ  ９５．１％純度．
実施例４３
６’−（４−アミノ−ブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３９１】
【化２０６】
2011219498.tif 000242
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール
４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（８．０ｇ，０．０５０ｍｏｌ）を手順１６に従ってＦｍｏｃ保護し、所望のＮ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタールを得（２２．０８ｇ，ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値４０６．２，実測値４０６．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９２】
【化２０７】
2011219498.tif 000243
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒド
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（０．０５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ，１：１ｖ／ｖ，Ｈ２Ｏ：濃ＨＣｌ）を添加し、反応の進行をＭＳによってモニターした。終了したら有機溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のＮ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドを得（１５．３５ｇ，０．０４９ｍｏｌ，９０．０％収率）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値３３２．１，実測値３３２．０．
【０３９３】
【化２０８】
2011219498.tif 000244
６’−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２４２．７，実測値１２４２．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９４】
【化２０９】
2011219498.tif 000245
６’−（４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）の攪拌溶液に、ピペリジン（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、６’−（４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０２０．６，実測値１０２０．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９５】
【化２１０】
2011219498.tif 000246
６’−（４−アミノ−ブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（４−アミノ−ブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０１０ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２０．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２０．４，実測値６２０．８；ＣＬＮＤ  ９３．４％純度．
実施例４４
６’−（５−アミノ−ペンチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０３９６】
【化２１１】
2011219498.tif 000247
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をノシル化のための手順８に供し、所望の６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３４．５，実測値１１３４．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９７】
【化２１２】
2011219498.tif 000248
６’−ノシル−６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンタノールで、手順１７に従って処理し、６’−ノシル−６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１３１９．６，実測値１３１９．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９８】
【化２１３】
2011219498.tif 000249
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ノシル−６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をノシル除去のための手順９に供し、６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値１１３４．７，実測値１１３５．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３９９】
【化２１４】
2011219498.tif 000250
６’−（５−アミノ−ペンチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（５−アミノ−ペンチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００９ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１７．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３４．４，実測値６３４．６；ＣＬＮＤ  ８２．６％純度．
実施例４５
６’−（エチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０４００】
【化２１５】
2011219498.tif 000251
２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−エタノール
２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−エタノール（０．５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を手順１３に従ってＢｏｃ保護し、２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−エタノールを得た（０．７５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，８８．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２４５．２，実測値２４５．１．
【０４０１】
【化２１６】
2011219498.tif 000252
６’−（エチル−２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）を２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−エタノールで、手順１７に従って処理し、６’−ノシル−６’−（エチル−２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１３６０．７，実測値１３６０．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４０２】
【化２１７】
2011219498.tif 000253
６’−（エチル−２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ノシル−６’−（エチル−２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をノシル除去のための手順９に供し、６’−（エチル−２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１７５．７，実測値１１７６．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４０３】
【化２１８】
2011219498.tif 000254
６’−（エチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（エチル−２−（４−Ｂｏｃ−１−メチルピペラジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（エチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０１０ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，１８．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６７５．４，実測値６７５．４；ＣＬＮＤ  ９３．０％純度．
実施例４６
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０４０４】
【化２１９−１】
2011219498.tif 000255
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸
ＫＯＨ（７０．０ｇ，１．２５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）の攪拌溶液に、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２５．０ｇ，０．２６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニターし、終了したら混合物を冷却し、ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。エタノールをエバポレートし、残留した水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して３−メチレン−シクロブタンカルボン酸を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。：
【０４０５】
【化２１９−２】
2011219498.tif 000256
【０４０６】
【化２２０−１】
2011219498.tif 000257
Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミン
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＮ３（２．０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．４８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＯＴｆ）２（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃まで加熱した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応液を４５℃で一晩加熱した。次いで、反応液を０℃まで冷却し、１０％ＮａＮＯ２水溶液（１８０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水層をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル：０−９０％）、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミン（０．５７ｇ，３．１ｍｍｏｌ，３４．９％収率）を得た：
【０４０７】
【化２２０−２】
2011219498.tif 000258
【０４０８】
【化２２１−１】
2011219498.tif 000259
Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミン
Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミン（１．６５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）をエポキシド形成のための手順１４に供し、Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミンを得た（１．４６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ，８１．５％収率）：
【０４０９】
【化２２１−２】
2011219498.tif 000260
【０４１０】
【化２２２】
2011219498.tif 000261
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミンで、手順５に従って処理し、６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４８．６，実測値１１４８．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４１１】
【化２２３】
2011219498.tif 000262
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００９８ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，１８．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４８．４，実測値６４８．４；ＣＬＮＤ  ８２．０％純度．
実施例４７
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０４１２】
【化２２４】
2011219498.tif 000263
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミンで、手順５に従って処理し、６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４６．６，実測値１１４７．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４１３】
【化２２５】
2011219498.tif 000264
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００８９ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１７．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４６．４，実測値６４６．６；ＣＬＮＤ  ９５．７％純度．
実施例４８
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０４１４】
【化２２６】
2011219498.tif 000265
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３６．６，実測値１１３６．７）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４１５】
【化２２７】
2011219498.tif 000266
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をフタルイミド脱保護のための手順６に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１００６．６，実測値１００７．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４１６】
【化２２８】
2011219498.tif 000267
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１０ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２０．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０６．４，実測値６０６．４；ＣＬＮＤ  ９５．８％純度．
実施例４９
６’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０４１７】
【化２２９】
2011219498.tif 000268
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−プロリナールで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３２．６，実測値１１３３．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４１８】
【化２３０】
2011219498.tif 000269
６’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１０ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２０．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．８；ＣＬＮＤ  ９０．９％純度．
実施例５０
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−プロパノイック（ｐｒｏｐａｎｏｉｃ））−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０４１９】
【化２３１】
2011219498.tif 000270
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−プロパノエート（ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ））−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をメチル−２−（Ｒ）−グリシデートで、手順５に従って処理し、所望の６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−プロパノエート）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０５１．６，実測値１０５２．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４２０】
【化２３２】
2011219498.tif 000271
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−プロパノイック）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−プロパノエート）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７９ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去とエステル加水分解のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−プロパノイック）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００２８ｇ，０．００４４ｍｍｏｌ，５．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３７．３，実測値６３７．６；ＣＬＮＤ  ８９．８％純度．
実施例５１
６’−（２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４２１】
【化２３３−１】
2011219498.tif 000272
Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピオンアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチルプロパノール（０．４１５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を手順１８に供し、Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピオンアルデヒドを得た（０．３９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，９５．１％収率）：
【０４２２】
【化２３３−２】
2011219498.tif 000273
【０４２３】
【化２３４】
2011219498.tif 000274
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６”−（Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４２４】
【化２３５】
2011219498.tif 000275
６’−（２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００５７ｇ，０．００９２ｍｍｏｌ，１１．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２０．４，実測値６２０．８；ＣＬＮＤ  ９７．４％純度．
実施例５２
６’−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４２５】
【化２３６】
2011219498.tif 000276
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピルプロピオンアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロパノール（０．１３０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピルプロピオンアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４２６】
【化２３７】
2011219498.tif 000277
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピルプロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４２７】
【化２３８】
2011219498.tif 000278
６’−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（３−アミノ−３−シクロプロピル−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００６７ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，１２．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．８；ＣＬＮＤ  ９６．７％純度。
【０４２８】
実施例５３
６’−（メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４２９】
【化２３９】
2011219498.tif 000279
４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボキシアルデヒド
４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−メタノール（０．５０ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応する４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４３０】
【化２４０】
2011219498.tif 000280
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２４８．７，実測値１２４８．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４３１】
【化２４１】
2011219498.tif 000281
６’−（メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ピロリジン−２（Ｒ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−２（Ｒ）−イル−メチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００２２ｇ，０．００３５ｍｍｏｌ，４．４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３４．４，実測値６３４．６；ＣＬＮＤ  ９８．０％純度．
実施例５４
６’−（３−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４３２】
【化２４２】
2011219498.tif 000282
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナール
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール（０．５０ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応する３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４３３】
【化２４３】
2011219498.tif 000283
６’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０７．６，実測値１１０７．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４３４】
【化２４４】
2011219498.tif 000284
６’−（３−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（３−プロパノール）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．０１１ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，２２．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９３．３，実測値５９３．８；ＣＬＮＤ  ９８．４％純度．
実施例５５
６’−（２−メチル−２−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４３５】
【化２４５−１】
2011219498.tif 000285
２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパナール
２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（０．８３ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応する２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパナール（０．７０６ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，８６．１％収率）とした：
【０４３６】
【化２４５−２】
2011219498.tif 000286
【０４３７】
【化２４６】
2011219498.tif 000287
６’−（２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパナールで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０６．６，実測値１１０７．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４３８】
【化２４７】
2011219498.tif 000288
６’−（２−メチル−２−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−メチル−２−アミノ−プロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．０１０ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２０．０％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値６０６．４，実測値６０６．４；ＣＬＮＤ  ９９．２％純度．
実施例５６
６’−（メチル−１−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４３９】
【化２４８】
2011219498.tif 000289
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボン酸
１−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を２時間還流加熱した。次いで反応混合物を濃縮乾固して粗製物を得、これをＢｏｃ保護のための手順１３に供し、所望のＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボン酸を得た。
【０４４０】
【化２４９】
2011219498.tif 000290
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブチル−メタノール
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボン酸（６．２８ｍｍｏｌ）を還元のための手順１９に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブチル−メタノールとした。
【０４４１】
【化２５０−１】
2011219498.tif 000291
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブチル−メタノール（０．２５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を手順１８に供し、対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドを得た（０．２４ｇ，１．２０ｍｍｏｌ，９６．８％収率）：
【０４４２】
【化２５０−２】
2011219498.tif 000292
【０４４３】
【化２５１】
2011219498.tif 000293
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−１−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−１−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１８．６，実測値１１１８．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４４４】
【化２５２】
2011219498.tif 000294
６’−（メチル−１−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−１−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−１−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００２ｇ，０．００３２ｍｍｏｌ，４．０％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１８．４，実測値６１９．０；ＣＬＮＤ  ６９．４％純度．
実施例５７
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０４４５】
【化２５３】
2011219498.tif 000295
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．４９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０４．６，実測値１１０４．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４４６】
【化２５４】
2011219498.tif 000296
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．４６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０４．４，実測値６０４．２；ＣＬＮＤ  ９２．４％純度．
実施例５８
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
【０４４７】
【化２５５−１】
2011219498.tif 000297
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブタノン  
激しく攪拌下のＮ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミン（９．８ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＣｌＯ４（３５ｇ，１６３．５ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ３（０．６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応過程中、この有機溶液は暗褐色になり、触媒は黒くなり、一方で上側の水層は白色になった。反応をＴＬＣによってモニターし、終了したら反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜６０％）、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブタノンを得た（７．１３ｇ，３８．５３ｍｍｏｌ，７２％収率）：
【０４４８】
【化２５５−２】
2011219498.tif 000298
【０４４９】
【化２５６】
2011219498.tif 000299
Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−カルボン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブタノン（７．１３ｇ，３８．５３ｍｍｏｌ）を手順１５に供し、所望のＮ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−カルボン酸を得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２３２．１，実測値２３２．２．
【０４５０】
【化２５７】
2011219498.tif 000300
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．８７ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−カルボン酸で、手順４−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４５１】
【化２５８】
2011219498.tif 000301
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（０．８７ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９６１．５，実測値９６１．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４５２】
【化２５９】
2011219498.tif 000302
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（０．８７ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１８．６，実測値１１１８．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４５３】
【化２６０】
2011219498.tif 000303
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（０．８７ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１８．４，実測値６１８．２；ＣＬＮＤ  ８４．２％純度．
実施例５９
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４５４】
【化２６１】
2011219498.tif 000304
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（１．０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１８．６，実測値１１１８．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４５５】
【化２６２】
2011219498.tif 000305
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（１．０７ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．０３３ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，４．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１８．４，実測値６１８．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４０．３；ＣＬＮＤ  ９６．５％純度．
実施例６０
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
【０４５６】
【化２６３】
2011219498.tif 000306
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（１．０ｇ，１．０４２ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４４．６，実測値１１４４．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４５７】
【化２６４】
2011219498.tif 000307
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（１．０４２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．０３３ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，４．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４４．４，実測値６４４．３；ＣＬＮＤ  ９４．５％純度．
実施例６１
６’−メチル−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０４５８】
【化２６５】
2011219498.tif 000308
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（１．０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をノシル化のための手順８に供し、６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３２．５，実測値１１３２．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４５９】
【化２６６】
2011219498.tif 000309
６’−メチル−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（１．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＩで、手順１１に従って処理し、６’−メチル−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４６．５，実測値１１４７．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６０】
【化２６７】
2011219498.tif 000310
６’−メチル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−メチル−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（１．０６ｍｍｏｌ）をノシル脱保護のための手順９に供し、６’−メチル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９６１．５，実測値９６１．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６１】
【化２６８】
2011219498.tif 000311
６’−メチル−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−メチル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（１．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−メチル−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．２４７ｇ，０．４４１ｍｍｏｌ，４１．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５６１．３，実測値５６１．２；ＣＬＮＤ  ９６．７％純度．
実施例６２
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
【０４６２】
【化２６９】
2011219498.tif 000312
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（０．６５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１９．６，実測値１１１９．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６３】
【化２７０】
2011219498.tif 000313
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（０．６７ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．０６７ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１６．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０５．３，実測値６０５．６；ＣＬＮＤ  ９７．５％純度．
実施例６３
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０４６４】
【化２７１】
2011219498.tif 000314
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（１．０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３０．６，実測値１１３０．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６５】
【化２７２】
2011219498.tif 000315
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（１．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．０１８ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，２．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３０．４，実測値６３０．３；ＣＬＮＤ  ７５．６％純度．
実施例６４
６’−メチル−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
【０４６６】
【化２７３】
2011219498.tif 000316
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（１．０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をノシル化のための手順８に供し、６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４６．５，実測値１１４７．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６７】
【化２７４】
2011219498.tif 000317
６’−メチル−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（１．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＩで、手順１１に従って処理し、６’−メチル−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６０．５，実測値１１６１．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６８】
【化２７５】
2011219498.tif 000318
６’−メチル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−メチル−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（１．０４ｍｍｏｌ）をノシル脱保護のための手順９に供し、６’−メチル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９７５．５，実測値９７５．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４６９】
【化２７６】
2011219498.tif 000319
６’−メチル−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン
６’−メチル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（１．０４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−メチル−１−（１−ヒドロキシ−３−アミノ−シクロブチル−アセチル）−シソマイシン（０．０９８ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，１６．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５７５．３，実測値５７５．３；ＣＬＮＤ  ９８．５％純度。
【０４７０】
実施例６５
６’−（メチル−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４７１】
【化２７７】
2011219498.tif 000320
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタノール−ピロリジン
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（１．０３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を手順１９に供し、対応するＮ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタノールピロリジンを得（０．６０５ｇ，１．９１ｍｍｏｌ，６１．２％収率）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４７２】
【化２７８】
2011219498.tif 000321
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタノールピロリジン（０．４８６ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応するＮ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４７３】
【化２７９】
2011219498.tif 000322
６’−（メチル−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２３３．７，実測値１２３４．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４７４】
【化２８０】
2011219498.tif 000323
６’−（メチル−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．０００６ｇ，０．０００９ｍｍｏｌ，１．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３３．４，実測値６３３．４；ＣＬＮＤ  ８１．７％純度．
実施例６６
６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４７５】
【化２８１】
2011219498.tif 000324
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル−メタノール
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を手順１９に供し、対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル−メタノールを得（０．９９ｇ，ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２０２．１，実測値２０２．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４７６】
【化２８２】
2011219498.tif 000325
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル−メタノール（０．８７ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４７７】
【化２８３】
2011219498.tif 000326
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１８．６，実測値１１１８．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４７８】
【化２８４】
2011219498.tif 000327
６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００３３ｇ，０．００５３ｍｍｏｌ，６．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１８．４，実測値６１８．４；ＣＬＮＤ  ９４．５％純度．
実施例６７
６’−（メチル−１−アミノ−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４７９】
【化２８５】
2011219498.tif 000328
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル−メタノール
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（０．２５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を手順１９に供し、対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル−メタノール（０．０５１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，２１．８％収率）を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４８０】
【化２８６】
2011219498.tif 000329
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル−メタノール（０．０５１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４８１】
【化２８７】
2011219498.tif 000330
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０４．６，実測値１１０５．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４８２】
【化２８８】
2011219498.tif 000331
６’−（メチル−１−アミノ−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−１−アミノ−シクロプロピル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００４２ｇ，０．００６９ｍｍｏｌ，８．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０４．４，実測値６０４．６；ＣＬＮＤ  ９５．４％純度．
実施例６８
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４８３】
【化２８９】
2011219498.tif 000332
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメートで、手順５に従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１２２．６，実測値１１２２．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４８４】
【化２９０】
2011219498.tif 000333
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００２４ｇ，０．００３８ｍｍｏｌ，４．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２２．４，実測値６２２．６；ＣＬＮＤ  ９３．２％純度．
実施例６９
６’−（メチル−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロペント−４（Ｓ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４８５】
【化２９１】
2011219498.tif 000334
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（０．６２２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）攪拌溶液に、イミダゾール（０．１６４ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４７ｇ，０．３５ｍｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．３６３ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１８時間攪拌した後、４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これをイソプロパノール（６ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２．９ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃で１時間加熱した。反応液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ３にゆっくりと酸性化した。クロロホルム（１８ｍＬ）を添加した後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固し、所望の酸を得た（０．７５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，８７．１％収率）。
【０４８６】
【化２９２−１】
2011219498.tif 000335
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロペンタン
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボン酸（０．５３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を還元のための手順１９に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロペンタンとした（０．４４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，８６．４％収率）：
【０４８７】
【化２９２−２】
2011219498.tif 000336
【０４８８】
【化２９３】
2011219498.tif 000337
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボキシアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロペンタン（０．４４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボキシアルデヒドとした（０．４２ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，９６．１％収率）。
【０４８９】
【化２９４】
2011219498.tif 000338
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−４（Ｓ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−４（Ｓ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２６２．７，実測値１２６３．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４９０】
【化２９５】
2011219498.tif 000339
６’−（メチル−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロペント−４（Ｓ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−４（Ｓ）−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法３によって精製し、６’−（メチル−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロペント−４（Ｓ）−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００３９ｇ，０．００６０ｍｍｏｌ，７．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４８．４，実測値６４８．４；ＣＬＮＤ  ９１．６％純度．
実施例７０
６’−（エチル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル））−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０４９１】
【化２９６】
2011219498.tif 000340
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）アセテート
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（０．４５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、０．５Ｍの塩化２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を５時間攪拌した。次いで反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセテートを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２８８．２，実測値２８７．７）。
【０４９２】
【化２９７】
2011219498.tif 000341
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセテート（０．８６ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）攪拌溶液に、３Ｍ
ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、これを２Ｍ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）で塩基性化した後、ＢＯＣ２Ｏ（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで２時間昇温させ、次いで、回転式エバポレーターにて総容量の半分まで濃縮した。次いで、イソプロパノール（３ｍＬ）とクロロホルム（１２ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３にゆっくりと酸性化した。次いで、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固し、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）酢酸を得た（０．６５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，９４．０％収率）。
【０４９３】
【化２９８】
2011219498.tif 000342
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−オール
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）酢酸（０．４４ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を還元のための手順１９に供し、対応するＮ−Ｂｏｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−オールを得た（０．２９ｇ，１．３３ｍｍｏｌ，７０．０％収率）。
【０４９４】
【化２９９】
2011219498.tif 000343
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−オール（０．２９ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して対応する２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４９５】
【化３００】
2011219498.tif 000344
６’−（エチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル））−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（エチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル））−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３４．６，実測値１１３５．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４９６】
【化３０１】
2011219498.tif 000345
６’−（エチル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル））−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（エチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル））−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（エチル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル））−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００９８ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，１８．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３４．４，実測値６３４．８；ＣＬＮＤ  ９２．４％純度．
実施例７１
６’−メチルシクロプロピル−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０４９７】
【化３０２】
2011219498.tif 000346
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．９４ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）を還元のための手順１９に供して対応するＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジンとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４９８】
【化３０３】
2011219498.tif 000347
Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン（９．６４ｍｍｏｌ）を酸化のための手順１８に供して所望のＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０４９９】
【化３０４】
2011219498.tif 000348
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシアルデヒド（１．６０ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を手順１５に供し、所望の２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２３２．１，実測値２３１．８）。
【０５００】
【化３０５】
2011219498.tif 000349
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸で、手順４−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４０．５，実測値１１４０．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５０１】
【化３０６】
2011219498.tif 000350
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９６１．５，実測値９６２．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５０２】
【化３０７】
2011219498.tif 000351
６’−メチルシクロプロピル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アゼチジン−３−イル−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｅ）で、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−メチルシクロプロピル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０１５．６，実測値１０１５．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５０３】
【化３０８】
2011219498.tif 000352
６’−メチルシクロプロピル−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−メチルシクロプロピル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−メチルシクロプロピル−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００３３ｇ，０．００５４ｍｍｏｌ，６．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１５．４，実測値６１５．５；ＣＬＮＤ  ７７．４％純度．
実施例７２
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５０４】
【化３０９】
2011219498.tif 000353
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−トランス−３−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４４．６，実測値１１４５．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５０５】
【化３１０】
2011219498.tif 000354
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００５３ｇ，０．００８２ｍｍｏｌ，１０．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４４．４，実測値６４４．４；ＣＬＮＤ  ８６．０％純度．
実施例７３
６’−（メチル−アゼチジン−３−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０５０６】
【化３１１】
2011219498.tif 000355
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．９ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシアルデヒドで処理し、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０４．６，実測値１１０５．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５０７】
【化３１２】
2011219498.tif 000356
６’−（メチル−アゼチジン−３−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．９６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、６’−（メチル−アゼチジン−３−イル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００８２ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１．４６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０４．４，実測値６０４．６；ＣＬＮＤ  ８６．３％純度．
実施例７４
６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５０８】
【化３１３】
2011219498.tif 000357
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４４．６，実測値１１４４．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５０９】
【化３１４】
2011219498.tif 000358
６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．０００５ｇ，０．０００８ｍｍｏｌ，０．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４４．４，実測値６４４．６；ＣＬＮＤ  ７９．８％純度．
実施例７５
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５１０】
【化３１５】
2011219498.tif 000359
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１１９．６，実測値１１１９．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５１１】
【化３１６】
2011219498.tif 000360
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００３７ｇ，０．００６１ｍｍｏｌ，７．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０５．３，実測値６０５．７；ＣＬＮＤ  ８２．４％純度．
実施例７６
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５１２】
【化３１７】
2011219498.tif 000361
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４８．６，実測値１１４８．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５１３】
【化３１８】
2011219498.tif 000362
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をフタルイミド脱保護のための手順６に供し、６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０１８．６，実測値１０１８．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５１４】
【化３１９】
2011219498.tif 000363
６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００３ｇ，０．００４８ｍｍｏｌ，５．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１８．４，実測値６１８．８；ＣＬＮＤ  ８７．５％純度．
実施例７７
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５１５】
【化３２０】
2011219498.tif 000364
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメートで、手順５に従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４８．６，実測値１１４８．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５１６】
【化３２１】
2011219498.tif 000365
６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−４−アミノ−ブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００１３ｇ，０．００２ｍｍｏｌ，２．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４８．４，実測値６４８．４；ＣＬＮＤ  ８０．８％純度．
実施例７８
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０５１７】
【化３２２】
2011219498.tif 000366
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−トランス−３−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｙｈｄｅ）で、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４４．６，実測値１１４５．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５１８】
【化３２３】
2011219498.tif 000367
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００２５ｇ，０．００３９ｍｍｏｌ，４．８％収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４４．４，実測値６４４．４；ＣＬＮＤ  ９３．９％純度。
【０５１９】
実施例７９
６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
【０５２０】
【化３２４】
2011219498.tif 000368
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４４．６，実測値１１４５．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５２１】
【化３２５】
2011219498.tif 000369
６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−１−アミノメチル−シクロプロピル）−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００１８ｇ，０．００２８ｍｍｏｌ，３．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４４．４，実測値６４４．６；ＣＬＮＤ  ８０．２％純度
実施例８０
６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０５２２】
【化３２６】
2011219498.tif 000370
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をノシル化のための手順８に供し、６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１２０．５，実測値１１２０．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５２３】
【化３２７】
2011219498.tif 000371
６’−（４，５−エポキシ−ペンチル）−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−ｌ，２−エポキシペンタンで、手順１１に従って処理し、６’−（４，５−エポキシ−ペンチル）−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２０４．５，実測値１２０４．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５２４】
【化３２８】
2011219498.tif 000372
６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（４，５−エポキシ−ペンチル）−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）を２７％ＮＨ３水で、手順５に従って処理し、６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２２１．６，実測値１２２２．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５２５】
【化３２９】
2011219498.tif 000373
６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−６’−ノシル−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をノシル脱保護のための手順９に供し、６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０３６．６，実測値１０３７．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５２６】
【化３３０】
2011219498.tif 000374
６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００２０ｇ，０．００３１ｍｍｏｌ，３．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３６．４，実測値６３６．４；ＣＬＮＤ  ９４．５％純度．
実施例８１
６’−（Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
【０５２７】
【化３３１】
2011219498.tif 000375
Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エタノール
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（１．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）をエタノールアミンで、手順１−方法Ａに従って処理し、Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エタノールを得た（０．７５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ，６２．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値２１７．１，実測値２１７．２．
【０５２８】
【化３３２】
2011219498.tif 000376
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エタノール
Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エタノール（０．７５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ保護のための手順１３に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜１００％）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エタノール（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値３１７．２，実測値３１７．４）。
【０５２９】
【化３３３】
2011219498.tif 000377
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−アセトアルデヒド
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エタノールを酸化のための手順１８に供して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５３０】
【化３３４】
2011219498.tif 000378
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−アセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、対応する６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２３３．７，実測値１２３３．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５３１】
【化３３５】
2011219498.tif 000379
６’−（Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシン（０．０８０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−アミノ−エチル）−１−（３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオニル）−シソマイシンを得た（０．００６９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，１３．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３３．４，実測値６３３．４；ＣＬＮＤ  ８５．５％純度．
実施例８２
６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５３２】
【化３３６】
2011219498.tif 000380
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−オキシラニル−メチル）カルバメートで、手順５に従って処理し、所望の６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３４．６，実測値１１３５．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５３３】
【化３３７】
2011219498.tif 000381
６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００１２ｇ，０．００１８ｍｍｏｌ，２．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３４．４，実測値６３４．６；ＣＬＮＤ  ８２．５％純度．
実施例８３
６’−（メチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
【０５３４】
【化３３８】
2011219498.tif 000382
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミンで、手順５に従って処理し、所望の６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６０．６，実測値１１６１．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５３５】
【化３３９】
2011219498.tif 000383
６’−（メチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン
６’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−２’，３，３”−トリＢｏｃ−１−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロブチル）−１−（２−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセチル）−シソマイシンを得た（０．００１３ｇ，０．００１９ｍｍｏｌ，２．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６６０．４，実測値６６０．４；ＣＬＮＤ  ９４．３％純度．
実施例８４
２’−（メチル−ピロリジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５３６】
【化３４０】
2011219498.tif 000384
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリジンカルボアルデヒドで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５３７】
【化３４１】
2011219498.tif 000385
２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５３８】
【化３４２】
2011219498.tif 000386
２’−（メチル−ピロリジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（メチル−ピロリジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６５４．４；ＣＬＮＤ  ９３．７％純度．
実施例８５
２’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５３９】
【化３４３】
2011219498.tif 000387
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−プロリナールで、手順１−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４０】
【化３４４】
2011219498.tif 000388
２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値１０３２．６，実測値１０３２．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４１】
【化３４５】
2011219498.tif 000389
２’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（メチル−ピロリジン−２−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６５４．４；ＣＬＮＤ  ９７．６％純度．
実施例８６
２’−（Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５４２】
【化３４６】
2011219498.tif 000390
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−サルコシンで、手順２０に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４３】
【化３４７】
2011219498.tif 000391
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０２０．６，実測値１０２０．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４４】
【化３４８】
2011219498.tif 000392
２’−（Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（Ｎ−メチル−アミノ−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２０．３，実測値６２０．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４２．３；ＣＬＮＤ  ９７．６％純度．
実施例８７
２’−（２−アミノ−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５４５】
【化３４９】
2011219498.tif 000393
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−グリシンで、手順２０に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４６】
【化３５０】
2011219498.tif 000394
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ））−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５４７】
【化３５１】
2011219498.tif 000395
２’−（２−アミノ−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（２−アミノ−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０６．３，実測値６０６．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６２８．２；ＣＬＮＤ  ９７．４％純度。
【０５４８】
実施例８８
２’−（２−アミノ−プロピオニル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５４９】
【化３５２】
2011219498.tif 000396
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−アラニンで、手順４−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１９９．６，実測値１１９９．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２２１．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５０】
【化３５３】
2011219498.tif 000397
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０２０．６，実測値１０２０．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １０４２．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５１】
【化３５４】
2011219498.tif 000398
２’−（２−アミノ−プロピオニル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（２−アミノ−プロピオニル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００９２ｇ，０．０１４８ｍｍｏｌ，２４．７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２０．３，実測値６２０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４２．４；ＣＬＮＤ  ９７．５％純度．
実施例８９
２’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５５２】
【化３５５】
2011219498.tif 000399
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−イソセリンで、手順４−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２１５．６，実測値１２１５．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２３７．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５３】
【化３５６】
2011219498.tif 000400
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０３６．６，実測値１０３６．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １０５８．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５４】
【化３５７】
2011219498.tif 000401
２’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（３−アミノ２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００５ｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１３．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３６．３，実測値６３６．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６５８．３；ＣＬＮＤ
９７．５％純度．
実施例９０
２’−（ピロリジン−２−イル−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５５５】
【化３５８】
2011219498.tif 000402
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−プロリンで、手順２０に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５６】
【化３５９】
2011219498.tif 000403
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５７】
【化３６０】
2011219498.tif 000404
２’−（ピロリジン−２−イル−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０６ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（ピロリジン−２−イル−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６４６．４，実測値６４６．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６６８．２；ＣＬＮＤ  ７８．０％純度．
実施例９１
２’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５５８】
【化３６１】
2011219498.tif 000405
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０５ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−フタルイミド−プロピオンアルデヒド（０．０４１ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）と３Åモレキュラーシーブス（１０−１５）を添加し、反応液を２時間振とうした。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１３ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２１５．６，実測値１２１５．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２３７．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５５９】
【化３６２】
2011219498.tif 000406
６’−ＰＮＺ−２’−（３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−フタルイミド−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０２ｍｍｏｌ）をフタルイミド除去のための手順６に供し、６’−ＰＮＺ−２’−（３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０８５．５，実測値１０８５．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １１０７．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６０】
【化３６３】
2011219498.tif 000407
２’−（３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０２ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９０６．５，実測値９０６．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６１】
【化３６４】
2011219498.tif 000408
２’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００２１ｇ，０．００３５ｍｍｏｌ，３．４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０６．４，実測値６０６．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６２８．３；ＣＬＮＤ  ９４．０％純度．
実施例９２  
２’−（モルホリン−２−イル−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５６２】
【化３６５】
2011219498.tif 000409
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−酢酸で、手順４−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２５５．６，実測値１２５５．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６３】
【化３６６】
2011219498.tif 000410
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０７６．６，実測値１０７６．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １０９８．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６４】
【化３６７】
2011219498.tif 000411
２’−（モルホリン−２−イル−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−イル−アセチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（モルホリン−２−イル−アセチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００５１ｇ，０．００７５ｍｍｏｌ，１０．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６７６．４，実測値６７６．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６９８．４；ＣＬＮＤ  ９６．２％純度．
実施例９３
２’−（２−アミノ−エチル−スルホンアミド）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５６５】
【化３６８】
2011219498.tif 000412
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０８ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エタンスルホニルクロリド（０．０４８ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで昇温させた。反応液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２６５．５，実測値１２６５．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  １２８７．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６６】
【化３６９】
2011219498.tif 000413
６’−ＰＮＺ−２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−フタルイミド−２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０５ｍｍｏｌ）をフタルイミド除去のための手順６に供し、６’−ＰＮＺ−２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１３５．５，実測値１１３４．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６７】
【化３７０】
2011219498.tif 000414
２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９５６．５，実測値９５６．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９７８．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５６８】
【化３７１】
2011219498.tif 000415
２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１０５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（２−アミノ−エチルスルホンアミド）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１６ｇ，０．０２４４ｍｍｏｌ，２３．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６５６．３，実測値６５６．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６７８．３；ＣＬＮＤ  ９２．３％純度．
実施例９４
２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５６９】
【化３７２】
2011219498.tif 000416
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．２００ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピオンアルデヒド（０．０３３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４１．６，実測値１１４１．５）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７０】
【化３７３】
2011219498.tif 000417
２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１９５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９６２．６，実測値９６２．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９８４．４）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７１】
【化３７４】
2011219498.tif 000418
２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１９５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０００６９ｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６６２．４，実測値６６２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６８４．３；ＣＬＮＤ  ８６．２％純度．
実施例９５
２’−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５７２】
【化３７５】
2011219498.tif 000419
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．２００ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−プロパナールで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７３】
【化３７６】
2011219498.tif 000420
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１９５ｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供して２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１００６．６，実測値１００７．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７４】
【化３７７】
2011219498.tif 000421
２’−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１９５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００３５ｇ，０．００５８ｍｍｏｌ，３．０％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０６．４，実測値６０６．３；ＣＬＮＤ  ８９．４％純度．
実施例９６
２’−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５７５】
【化３７８】
2011219498.tif 000422
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．２００ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（０．０４３ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）で、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８３．６，実測値１１８４．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７６】
【化３７９】
2011219498.tif 000423
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１９５ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１００４．６，実測値１００５．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７７】
【化３８０】
2011219498.tif 000424
２’−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１９５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１４４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，１２．３％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６０４．４，実測値６０４．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６２６．３；ＣＬＮＤ  ９９．２％純度．
実施例９７
２’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５７８】
【化３８１】
2011219498.tif 000425
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．１００ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０２６
ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１、３−オキサゾリジン−４−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２４１．６，実測値１２４２．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５７９】
【化３８２】
2011219498.tif 000426
２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０９７ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０６２．６，実測値１０６３．３）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８０】
【化３８３】
2011219498.tif 000427
２’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０９７ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＡによって精製し、２’−（２−アミノ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００４２ｇ，０．００６７ｍｍｏｌ，６．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２２．４，実測値６２２．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６４４．４；ＣＬＮＤ  ９３．９％純度．
実施例９８
２’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５８１】
【化３８４】
2011219498.tif 000428
６’−ＰＮＺ−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８６．６，実測値１１８７．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８２】
【化３８５】
2011219498.tif 000429
２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８３】
【化３８６】
2011219498.tif 000430
２’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、２’−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１０７ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，２４．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９３．３，実測値５９３．８；ＣＬＮＤ  ９５．９％純度．
実施例９９
２’−（２，５−ジアミノ−ペントイル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５８４】
【化３８７】
2011219498.tif 000431
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアミノ−ペントイル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−ＤＬ−ＯＲＮ（Ｂｏｃ）−ＯＨで、手順４−方法Ｂに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアミノ−ペントイル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１３４２．７，実測値１３４２．７）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８５】
【化３８８】
2011219498.tif 000432
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアミノ−ペントイル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアミノ−ペントイル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアミノ−ペントイル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８６】
【化３８９】
2011219498.tif 000433
２’−（２，５−ジアミノ−ペントイル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアミノ−ペントイル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、２’−（２，５−ジアミノ−ペントイル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．００７５ｇ，０．０１１３ｍｍｏｌ，１５．５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６６３．４，実測値６６３．４；ＣＬＮＤ  ９４．８％純度．
実施例１００
２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５８７】
【化３９０】
2011219498.tif 000434
６’−ＰＮＺ−２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＬ−グリセルアルデヒド二量体で、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１０２．５，実測値１１０３．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８８】
【化３９１】
2011219498.tif 000435
２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５８９】
【化３９２】
2011219498.tif 000436
２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、２’−（２−ヒドロキシ−プロパノール）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０００８ｇ，０．００１２８ｍｍｏｌ，１．７５％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２３．３，実測値６２３．８；ＣＬＮＤ  ９４．７％純度．
実施例１０１
２’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５９０】
【化３９３】
2011219498.tif 000437
６’−ＰＮＺ−２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−オキシラニル−メチル）カルバメートで、手順５に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２０１．６，実測値１２０１．６）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９１】
【化３９４】
2011219498.tif 000438
２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０２２．６，実測値１０２３．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９２】
【化３９５】
2011219498.tif 000439
２’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（２−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロピル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、２’−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１１２ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，２４．６％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２２．４，実測値６２２．６；ＣＬＮＤ  ８８．３％純度．
実施例１０２
２’−（４−アミノ−ブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５９３】
【化３９６】
2011219498.tif 000440
６’−ＰＮＺ−２’−ノシル−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順８に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−ノシル−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９４】
【化３９７】
2011219498.tif 000441
６’−ＰＮＺ−２’−ノシル−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−ノシル−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−４−アミノ−１−ブタノールで、手順１７に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−ノシル−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１３８４．６，実測値１３８４．２）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９５】
【化３９８】
2011219498.tif 000442
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−ノシル−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をノシル脱保護のための手順９に供し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１９９．６，実測値１２００．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９６】
【化３９９】
2011219498.tif 000443
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、所望の２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９７】
【化４００】
2011219498.tif 000444
２’−（４−アミノ−ブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、２’−（４−アミノ−ブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０００６５ｇ，０．００１ｍｍｏｌ，１．３７％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６２０．４，実測値６２０．８；ＣＬＮＤ  ８５．６％純度．
実施例１０３
２’−グアニジニウム−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０５９８】
【化４０１】
2011219498.tif 000445
６’−ＰＮＺ−２’−グアニジニウム−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．１４２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）で、手順７に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−グアニジニウム−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０７０．５，実測値１０７０．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０５９９】
【化４０２】
2011219498.tif 000446
２’−グアニジニウム−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−グアニジニウム−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．６８ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−グアニジニウム−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８９１．５，実測値８９１．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６００】
【化４０３】
2011219498.tif 000447
２’−グアニジニウム−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−グアニジニウム−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．６８ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ｂに供して粗製物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ法１−カラムＢによって精製し、２’−グアニジニウム−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．１１０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，２７．４％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５９１．３，実測値５９１．６；ＣＬＮＤ  ９７．５％純度．
実施例１０４
２’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
【０６０１】
【化４０４】
2011219498.tif 000448
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−トランス−３−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１２１１．６，実測値１２１２．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６０２】
【化４０５】
2011219498.tif 000449
２’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−２’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順２に供し、２’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６０３】
【化４０６】
2011219498.tif 000450
２’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン
２’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−３，３”−ジＢｏｃ−１−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシン（０．０７３ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、２’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−１−（４−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル）−シソマイシンを得た（０．０１０３ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２１．９％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６３２．４，実測値６３２．８；ＣＬＮＤ  ９０．４％純度．
実施例１０５
６’，２’−ビス−グアニジニウム−シソマイシン
【０６０４】
【化４０７】
2011219498.tif 000451
６’，２’−ビス−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
１，３，３’−トリ−Ｂｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．０３７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で、手順７に従って処理し、所望の６’，２’−ビスグアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値８３２．５，実測値８３２．８）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６０５】
【化４０８】
2011219498.tif 000452
６’，２’−ビス−グアニジニウム−シソマイシン
６’，２’−ビス−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．１００ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法３によって精製し、６’，２’−ビスグアニジニウム−シソマイシンを得た（０．００１７ｇ，０．００３２ｍｍｏｌ，３．２％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５３２．３，実測値５３２．６；ＣＬＮＤ  ９２．２％純度．
実施例１０６
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’−グアニジニウム−シソマイシン
【０６０６】
【化４０９】
2011219498.tif 000453
６’−ＰＮＺ−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
６’−ＰＮＺ−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０７５ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ビスＢｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで、手順７に従って処理し、所望の６’−ＰＮＺ，２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１６９．６，実測値１１７０．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６０７】
【化４１０】
2011219498.tif 000454
２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
６’−ＰＮＺ，２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＰＮＺ除去のための手順１０に供し、所望の２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値９９０．５，実測値９９０．９）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６０８】
【化４１１】
2011219498.tif 000455
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１４８．７，実測値１１４９．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６０９】
【化４１２】
2011219498.tif 000456
６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’−グアニジニウム−シソマイシン
６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃとＴＢＳの除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、６’−（２−ヒドロキシ−エチル）−２’−グアニジニウム−シソマイシンを得た（０．０００９６ｇ，０．００１８ｍｍｏｌ，２．２％収率）：ＭＳ
ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５３４．３，実測値５３４．２；ＣＬＮＤ  ８４．４％純度．
実施例１０７
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’−グアニジニウム−シソマイシン
【０６１０】
【化４１３】
2011219498.tif 000457
６’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−トランス−３−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順１−方法Ａに従って処理し、所望の６’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１７３．７，実測値１１７４．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６１１】
【化４１４】
2011219498.tif 000458
６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’−グアニジニウム−シソマイシン
６’−（メチル−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−シクロブチル）−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、６’−（メチル−トランス−３−アミノ−シクロブチル）−２’−グアニジニウム−シソマイシンを得た（０．００１ｇ，０．００１７ｍｍｏｌ，２．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５７３．４，実測値５７３．１；ＣＬＮＤ
８６．８％純度．
実施例１０８
６’−メチル−２’−グアニジニウム−シソマイシン
【０６１２】
【化４１５】
2011219498.tif 000459
６’−ノシル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）を２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順８に従って処理し、所望の６’−ノシル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６１３】
【化４１６】
2011219498.tif 000460
６’−ノシル−６’−メチル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
６’−ノシル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１、３、３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をヨウ化メチルで、手順１１に従って処理し、所望の６’−ノシル−６’−メチル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１１８９．５，実測値１１９０．０）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６１４】
【化４１７】
2011219498.tif 000461
６’−メチル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン
６’−ノシル−６’−メチル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をノシル脱保護のための手順９に供し、所望の６’−メチル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシンを得（ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１００４．６，実測値１００５．１）、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０６１５】
【化４１８】
2011219498.tif 000462
６’−メチル−２’−グアニジニウム−シソマイシン
６’−メチル−２’−Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−グアニジニウム−１，３，３”−トリＢｏｃ−シソマイシン（０．０８１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ除去のための手順３−方法Ａに供して粗製物を得、これを方法１−カラムＡによって精製し、６’−メチル−２’−グアニジニウム−シソマイシン（０．００２９ｇ，０．００５８ｍｍｏｌ，７．１％収率）：ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５０４．３，実測値５０４．４；ＣＬＮＤ  ９４．３％純度。
【０６１６】
実施例１０９
構造（Ｉ）：
【０６１７】
【化４１９】
2011219498.tif 000463
の式中、少なくとも１つのＲ９基が水素である化合物は、上記に示した一般的な合成および精製手順に従って調製され得る。例えば、実施例１〜１０８の合成では、対応する３”および４”デスメチル化合物を作製し、この粗生成物から、上記に示した方法１または方法３を用いて精製され得る。
【０６１８】
実施例１１０
ＭＩＣアッセイプロトコル
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、参照Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）微量液体希釈法によって、Ｍ７−Ａ７［２００６］のとおりに測定した。大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３およびＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３を用いた品質管理範囲、ならびに比較対象薬剤の解釈基準は、ＣＬＳＩ  Ｍ１００−Ｓ１７［２００７］に公表されているとおりとした。簡単には、試験化合物の連続２倍希釈液を、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で２倍濃度調製した。これらの化合物希釈液を、９６ウェルアッセイプレート内で、１：１の比で細菌接種材料と混合した。接種材料は、前日に調製した寒天プレートからのコロニーの懸濁によって調製した。細菌を滅菌生理食塩水中に懸濁させ、各アッセイプレートに、５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの終濃度が得られるように添加した。プレートを３５℃で２０時間、周囲大気中でインキュベートした。ＭＩＣは、未処理対照と比較したとき細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度とした。一部の特定の代表的な化合物のデータを、以下の表１に示す。
【０６１９】
【表１−１】
2011219498.tif 000464
【０６２０】
【表１−２】
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【０６２１】
【表１−３】
2011219498.tif 000466
【０６２２】
【表１−４】
2011219498.tif 000467
【０６２３】
【表１−５】
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＊  ＡＥＣＯ００１はＡＴＣＣ２５９２２であり、ＡＰＡＥ００１はＡＴＣＣ２７８５３である。
＊＊  ＭＩＣの注：
１．０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ＝Ａ
１．０μｇ／ｍＬより大きい１６．０μｇ／ｍＬまでのＭＩＣ＝Ｂ  
１６．０μｇ／ｍＬより大きいＭＩＣ＝Ｃ
実施例１１１
インビボ有効性モデル
以下の表２に示すように、一部の特定の代表的な化合物および一部の特定の既知のアミノグリコシド（すなわち、ゲンタマイシンとアミカシン）を、マウス敗血症感染モデルにおいて、インビボ有効性について試験した。各化合物に対して、大腸菌とＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＱＣ細菌株を用いて２つのモデルで実施した。両試験とも同じ設計を使用した。雄ＣＤ−１（ＣＲＬ）由来マウス（個々の体重は２４±２グラム）に、２×ＬＤ９０−１００用量の大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２（４．５×１０５  ＣＦＵ／マウス）（５％のムチンを含有するＢＨＩブロス０．５ｍＬ中）、または２×ＬＤ９０−１００用量のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３（５．８×１０４  ＣＦＵ／０．５ｍＬ／マウス）（５％のムチンを含有するＢＨＩブロス中）をＩＰ接種した。細菌負荷刺激の１時間後、マウスに単回ＳＣまたはＩＶ用量のビヒクルまたは試験物質を与え、インビボ抗感染活性を評価した。細菌の接種後、死亡数を１日１回、７日間記録した。表２に見られるように、両試験において、すべての試験化合物の単回ＩＶまたはＳＣ用量で、生存率が用量依存的に改善された。
【０６２４】
【表２】
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＊  ＭＩＣの注：
１．０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ＝Ａ
１．０μｇ／ｍＬより大きい１６．０μｇ／ｍＬまでのＭＩＣ＝Ｂ  
１６．０μｇ／ｍＬより大きいＭＩＣ＝Ｃ
＊＊  ＥＤ５０の値はｍｇ／ｋｇである
実施例１１２
以下の表３に示すように、一部の特定の二置換型シソマイシン誘導体、一部の特定の一置換型シソマイシン誘導体、およびシソマイシンを、ＱＣおよび多くのアミノグリコシドにおいて６’−アミノ基が共有結合的に修飾される確認済の耐性機構を含むアミノグリコシド耐性細菌株に対して試験した。このＭＩＣアッセイは、実施例１１０に示したものと同じプロトコルに従って実施した。表示したように、６’位にメチル以外の基を有する置換型シソマイシン誘導体は、ＡＡＣ６’修飾酵素を発現する菌株に対して改善された活性を有する。さらに、二置換型シソマイシン誘導体は一置換型誘導体と比べて、ＡＡＣ６’修飾酵素を発現する菌株に関して卓越した活性を示す。
【０６２５】
【表３−１】
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【０６２６】
【表３−２】
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【０６２７】
【表３−３】
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本明細書において言及した米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、引用によりその全体が、本発明の記載と矛盾しない程度に本明細書に組み込まれる。
【０６２８】
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を、本明細書において例示の目的で記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形が行われ得ることは認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によっては限定されない。
【外国語明細書】
2011219498000001.pdf