(57)【要約】      （修正有）【課題】ニコチン性コリン作動性受容体を活性化できる化合物の提供。【解決手段】（２Ｒ）−（４Ｚ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンもしくはその医薬上許容される塩、（２Ｓ）−（４Ｚ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンもしくはその医薬上許容される塩、または（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンもしくはその医薬上許容される塩を実質的に含まない、（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンまたはその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｚ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンまたはその医薬上許容される塩を実質的に含まない、（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
（２Ｒ）−（４Ｚ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンもしくはその医薬上許容される塩、（２Ｓ）−（４Ｚ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンもしくはその医薬上許容される塩、または（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンもしくはその医薬上許容される塩を実質的に含まない、（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンまたはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にニコチン性化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、投与され、所望により、代謝された場合に、例えば、特異的ニコチン受容体サブタイプのアゴニストとして、ニコチン性コリン作動性受容体を活性化できる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンは多数の薬理学的効果を有すると提唱されている。例えば、Ｐｕｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ，Ｅｎｇｌ，Ｊ，Ｍｅｄ，３３０：８１１−８１５（１９９４）参照。それらの効果のあるものは、神経伝達物質に対する効果に関するものであろう。例えば、ニコチンの神経保護効果が提唱されている、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，６２４：２９５（１９９３）参照。ニコチンの投与に際してのニューロンによるアセチルコリンおよびドーパミンの放出はＲｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）によって報告されている。ニコチンの投与に際してのニューロンによるノルエピネフリンの放出はＨａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）によって報告されている。ニコチンの投与に際してのニューロンによるセロトニンの放出はＨｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）によって報告されている。ニコチンの投与に際してのニューロンによるグルタメートの放出はＴｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）によって報告されている。加えて、ニコチンは報告されているところによると、ある種の障害の治療で用いられるある種の医薬組成物の薬理学的挙動を増強する。Ｓａｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）およびＨｕｇｈｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）参照。さらにニコチンの種々の他の有益な薬理学的効果が提唱されている。Ｄｅｃｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕｅｔ ａｌ．，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４）；Ｏｎａｉｖｉ ｅｔａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）；Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ２２１：９１−９６（１９８２）およびＨａｍｏｌ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６参照。
【０００３】
種々のニコチン性化合物が、広く種々の疾患および障害を治療するのに有用であると報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ：１（１）：１−２６（１９９５），Ａｒｎｅｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９６），Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ２７９：１４１３（１９９６），Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ２７９：１４２２（１９９６），Ｄａｍａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７），Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７），Ｂａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８），ＰＣＴ ＷＯ ９４／０８９９２，ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５、およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する第５，５９７、９１９号、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．に対する第５，６０４，２３１号、およびＤｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する第５，６１６，７１６号参照。ニコチン性化合物は、広く種々の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するのに特に有用であると報告されている。
【０００４】
ＣＮＳ障害は、感染、外傷および薬物使用のような遺伝的素因または環境因子から生じ得る神経学的障害のカテゴリ−である。いくつかの場合において、特定のＣＮＳ障害のカテゴリ−は未知である。ＣＮＳ障害は神経精神医学的障害、神経学的病気および精神的病気を含み；神経変性病、挙動障害、認識障害および認識情緒障害を含む。その臨床的発現がＣＮＳ機能不全（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質の放出、神経伝達物質受容体の不適切な特性、および／または神経伝達物質および神経伝達物質受容体の間の不適切な相互作用から生じる障害）に帰せられているＣＮＳ障害がいくらかある。いくつかのＣＮＳ障害はコリン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性および／またはセロトニン作動性欠陥に帰すことができる。比較的普通の発生のＣＮＳ障害としては、初老性痴呆症（早期開始アルツハイマー病）、老人性痴呆症（アルツハイマー型の痴呆症）、レーヴィ体痴呆症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安症、失読症、統合失調症、軽い認識障害およびトゥーレット症候群を含む。
【０００５】
従って、ニコチン性化合物をそのような疾患に罹りやすい、またはそれに悩む対象に投与することによって疾患または障害を予防および治療する有用な方法を提供するのが望ましい。ある種の障害（例えば、ＣＮＳ障害）に悩む個体に、有効成分またはプロドラッグ形態またはニコチン性薬理学を有するＮ−オキシドを含む医薬組成物の投与によるそれらの障害の兆候のひどさの中断または低下を与えるのがかなり有益であろう。また、投与され、代謝されると、中枢神経系（ＣＮＳ）の機能に影響する能力を有するもののようなニコチン受容体と相互作用するが、中枢神経系（ＣＮＳ）機能に影響するのに十分な量で用いた場合で、望ましくない副作用を誘導する能力（例えば、骨格筋および神経節部位における認識可能な活性）を有する受容体サブタイプに有意に影響しない化合物を取り込んだ医薬組成物を提供するのも望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ ９４／０８９９２
【特許文献２】ＷＯ ９６／３１４７５
【特許文献３】米国特許第５，５８３，１４０号
【特許文献４】米国特許第５，５９７、９１９号
【特許文献５】米国特許第５，６０４，２３１号
【特許文献６】米国特許第５，６１６，７１６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Pullan et al.,N,Engl,J,Med,330:811-815 (1994)
【非特許文献２】Sjak-shie et al.,Brain Res,624:295(1993)
【非特許文献３】Rowell et al.,J.Neurochem.43:1593(1984)
【非特許文献４】Rapier et al.,J.Neurochem.50:1123(1988)
【非特許文献５】Sandor et al.,Brain Res.567:313(1991)
【非特許文献６】Vizi,Br.J.Pharmacol.47:765(1973)
【非特許文献７】Hall et al.,Biochem.Pharmacol.21:1829(1972)
【非特許文献８】Hery et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296:91(1977)
【非特許文献９】Toth et al.,Neurochem Res.17:265(1992)
【非特許文献１０】Sanberg et al.,Pharmacol.Biochem.& Behavior 46:303(1993)
【非特許文献１１】Harsing et al.,J.Neurochem.59:48(1993)
【非特許文献１２】Hughes,Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)
【非特許文献１３】Decina et al.,Biol.Psychiatry 28:502(1990)
【非特許文献１４】Wagner et al.,Pharmacopsychiatry 21:301(1988)
【非特許文献１５】Pomerleauet al.,Addictive Behaviors 9:265(1984)
【非特許文献１６】Onaivi etal.,Life Sci.54(3):193(1994)
【非特許文献１７】Tripathi et al.,JPET221:91-96(1982)
【非特許文献１８】Hamol,Trends in Pharmacol.Res.15:36
【非特許文献１９】Williams et al.,DN&P7(4):205-227(1994)
【非特許文献２０】Arneric et al.,CNS Drug Rev:1(1):1-26(1995)
【非特許文献２１】Arneric et al.,Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1):79-100(1996)
【非特許文献２２】Bencherif et al.,JPET279:1413(1996)
【非特許文献２３】Lippiello et al.,JPET279:1422(1996)
【非特許文献２４】Damaj et al.,Neuroscience(1997)
【非特許文献２５】Holladay et al.,J.Med.Chem,40(28):4169-4194(1997)
【非特許文献２６】Bannon et al.,Science 279:77-80(1998)
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般に、ニコチン性化合物、ならびにプロドラッグ、Ｎ−オキシド、その代謝産物および医薬上許容される塩形態に関する。本発明は、アリール置換オレフィン性アミンのようなニコチン性化合物を含む。代表的なアリール置換オレフィン性アミンとしては、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンおよび（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを含む。また、本発明は、本発明の化合物のような、アリール置換オレフィン性アミン化合物を合成するための方法に関する。例えば、アリール置換オレフィン性化合物の単離されたエナンチオマー形態を合成する方法が本発明によって提供される。
【０００９】
また、本発明は、ニコチン性化合物のプロドラッグ形態を含む。プロドラッグ形態は、例えば、本発明のアリール置換オレフィン性アミン化合物のアミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、尿素およびチオ尿素形態を含むことができる。
【００１０】
また、本発明は、アリール置換オレフィン性アミンのようなニコチン性化合物のプロドラッグ形態の製法および使用方法を提供する。プロドラッグの製法は、とりわけ、アリール置換オレフィン性アミンのようなニコチン性化合物のアシル化およびアルキル化を含む。
【００１１】
また、本発明は、ニコチン性化合物の代謝産物形態、およびそのような代謝産物の製法を含む。代謝産物は、とりわけ、ここに記載するアリール置換オレフィン性アミンのＮ−デ（脱）−アルキル化およびモノヒドロキシおよびジヒドロキシ形態を含むことができ、ここに、モノまたはジヒドロキシ機能はピリジンまたはピリミジン環に存在する。また、本発明は、アリール置換オレフィン性アミン化合物のＮ−オキシド形態、およびそのようなＮ−オキシド形態の製法および使用方法を含む。
【００１２】
また、本発明は、本発明の化合物、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよび／または塩の有効量を対象に投与することによって、受容体の活性を変調または改変する方法に関する。前記方法は、受容体を本発明の化合物の有効量と接触させることによって、ニコチン性コリン作動性受容体の活性の変調を含むことができる。
【００１３】
また、本発明は、広く種々の疾患または障害、特に、ドーパミン放出のような神経伝達物質放出の神経変調を含む、障害を含めたニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全によって特徴付けられる障害を予防および／または治療する方法に関する。また、本発明は、正常な神経伝達物質放出の変化によって特徴付けられる、中枢神経系（ＣＮＳ）障害のような障害および／またはその兆候を予防および／または治療する方法に関する。
【００１４】
また、本発明は、例えば、疼痛およびそれに関連する兆候のようなある種の疾患の治療方法を含む。前記方法は、有効量の本発明の化合物および／またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシドおよび／または塩を対象に投与することを含む。
【００１５】
もう１つの態様において、本発明は、本発明の化合物および／またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシドおよび／または塩形態の有効量を含む医薬組成物に関する。そのような医薬組成物は、有効量で使用された場合、対象の関連ニコチン受容体部位と相互作用でき、それにより、前記化合物が、広く種々の疾患および障害および／またはその兆候、特に、正常な神経伝達物質放出における変化によって特徴付けられる障害の予防または治療において治療剤として作用するのを可能とすることができる化合物を配合する。好ましい医薬組成物は、本発明の化合物および／またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、代謝産物および／または医薬塩を含む。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ障害等の障害の予防および／または治療で有用であり、該障害は、正常な神経伝達物質放出の変化、および／またはそのような障害に関連する兆候によって特徴付けられる。医薬組成物は、そのような障害に罹り、および／またはそのような障害の臨床的発現を呈する個体に対して治療的利益を提供し、それらの組成物内の化合物は、有効量で用いた場合、（ｉ）ニコチン性薬理学を示し、関連ニコチン性受容体部位に影響する（例えば、ニコチン受容体を活性化させる薬理学的アゴニストとして作用する）、および（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を誘導して、それらの病気に関連する兆候を防止し抑制する、能力を有する。加えて、前記化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体の数を増加させ、（ｉｉ）神経保護効果を呈し、（ｉｉｉ）有効量で使用した場合に、認識できる有害な副作用（例えば、血圧および心拍の有意な増加、胃腸管に際しての有意な負の効果および骨格筋に対する有意な効果）を引き起こさない。本発明の医薬組成物は、広く種々の疾患および障害の予防および治療に対して安全かつ効果的であると考えられる。
【００１７】
前記および本発明の他の態様は、以下に記載された詳細な記載および実施例で詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」とは、その薬理学的効果を呈するに先立ってバイオ変換を受ける化合物の薬理学的に不活性な形態をいう。プロドラッグは、投与後の対象によってインビボにて前記化合物の薬理学的に活性な形態に代謝されて、所望の薬理学的効果を生ずるものである。対象への投与後、前記化合物の薬理学的に不活性な形態は、生物学的流体および／または酵素の影響下でインビボにて前記化合物の薬理学的に活性な形態に変換される。代謝は主として肝臓および／または腎臓において多くの化合物につき起こるが、ほとんど全ての他の組織および器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用性を改良し、苦味のような不愉快な特徴をマスクし、静脈内使用についての溶解度を変化させ、あるいは前記化合物の部位特異的送達を提供することができる。本明細書中における化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を含む。
【００１９】
本明細書中で用いるように、「代謝産物」は、生物学的に誘導された形質転換を受けた後にその化合物の生成物である化合物の形態をいう。代謝産物は合成により製造することができる。
【００２０】
本明細書中で用いるように、「Ｎ−オキシド」とは、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドまで酸化された化合物のＮ−オキシド形態をいう。
【００２１】
本明細書中で用いるように、「医薬上許容される塩」とは、医薬産業において許容性を見出した化合物の塩形態をいう。
【００２２】
本発明の化合物は、式：
【化１】
2011144192.tif 000002
の化合物、およびその医薬上許容される塩を含む。式中、ＸおよびＸ’の各々は、個々に、Ｈａｎｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ，Ｒｅｖ．９１：１６５（１９９１）に従って測定したように、約−０．３〜約０．７５の範囲のシグマｍ値を有するとして特徴付けられる置換基種に結合した窒素または炭素である。式中に示すように、ｍおよびｎは、ｍ＋ｎの合計が１、２、３、４、５、６、７または８であるような整数である。１つの実施形態においてｍ＋ｎの合計は１、２または３である。もう１つの実施形態においては、ｍおよびｎの合計は２または３である。式中の波線は、前記化合物はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態を有することができることを示す。ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIは、個々に、水素、または低級アルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ8を含む直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル等のＣ1−Ｃ5を含む）またはハロ置換低級アルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ8を含む直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチル等のＣ1−Ｃ5を含む）を表し、ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIの少なくとも１つは非水素である。好ましくは、ＥVおよび／またはＥVIはＣ1-5アルキル、より好ましくはメチルである。Ｚ’およびＺ”は、個々に、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ8を含む直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル等のＣ1−Ｃ5を含む）を表す。１つの実施形態において、Ｚ’およびＺ”の一つは水素である。もう１つの実施形態においてＺ’は水素であって、Ｚ”はメチルである。あるいは、Ｚ’は水素であってＺ”は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクルジニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジルのような環構造（シクロアルキルまたは芳香族）を表す（ここに前記のいずれも、ＸおよびＸ’に関して以下に記載した置換基を含む少なくとも１つの置換基で適当に置換することができ、特にアルキル、ハロ、およびアミノ置換基を含む）。また、Ｚ’、Ｚ”および結合窒素原子は、これらに代えて、アジリジニル、アセチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、キヌクリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような環構造を形成することができる。
【００２３】
さらに、Ｚ’およびＺ”の一つは−Ｃ（＝Ｑ）Ｑ’であり得、ここに、ＱはＯ、ＳまたはＮＲ’であり、Ｑ’はＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）2またはＲ’であり、ここに、Ｒ’は後に定義する通りである。より具体的には、Ｚ’およびＺ”の一つはＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ6Ｈ5、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣＨ3または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5であり得る。
【００２４】
より具体的には、ＸおよびＸ’は、個々に、Ｎ、ＮＯ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＣＢｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−Ｒ’、Ｃ−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−Ｃ2Ｒ’、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ3、Ｃ−Ｎ3、Ｃ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ−ＯＲ’、Ｃ−ＳＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（ＣＨ2）qＯＲ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”およびＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’であり得、ここに、Ｒ’およびＲ”は、個々に、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ10アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル等のＣ1−Ｃ5アルキル）、芳香族基含有種または置換された芳香族基含有種であり、およびｑは１〜６の整数である。Ｒ’およびＲ”は直鎖または分岐鎖アルキルであり得、あるいはＲ’およびＲ”はシクロアルキル官能性（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびキヌクリジニル）を形成することができる。代表的な芳香族基含有種はピリジル、キノリニル、ピリミジニル、フェニルおよびベンジルを含む（ここに、前記のいずれもアルキル、ハロまたはアミノ置換基のような少なくとも１つの置換基で適当に置換することができる）。他の代表的な芳香族環系はＧｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）に記載されている。ＸおよびＸ’が置換基種に結合した炭素原子を表す場合、その置換基種は約−０．３〜約０．７５の範囲、好ましくは約−０．２５〜約０．６０の範囲のシグマｍ値を有することができる。ある状況においては、置換基種は、０とは等しくないシグマｍ値を有すると特徴付けられる。Ａ、Ａ’およびＡ”は、個々に、既にＸおよびＸ’について記載した芳香族炭素原子に対する置換基種として記載された種を表し；水素、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アルキル（例えば、メチルまたはエチルのような低級直鎖または分岐鎖Ｃ1-8アルキル）、ＯＲ’またはＮ（Ｒ’Ｒ”）を含むことができ、Ｒ’およびＲ”は前記定義の通りである。さらにＡ、Ａ’およびＡ”は、個々に、ＯＨであり得る。１つの実施形態において、ＡおよびＡ’は共に水素である。他の実施形態において、ＡおよびＡ’は水素であって、Ａ”はヒドロキシ、ハロ、アミノ、メチルまたはエチルである。さらに他の実施形態において、Ａ、Ａ’およびＡ”は全て水素である。１つの実施形態において、ｍは１または２であり、ｎは１であり、ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIVおよびＥVIは各々、水素であって、ＥVはアルキル（例えば、メチル）である。
【００２５】
各個々のＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIの同一性および位置に応じて、ある種の化合物は光学的に活性であり得る。加えて、本発明の化合物はアルケニル側鎖内にキラル中心を有することができる（例えば、化合物はＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIの選択に応じてＲまたはＳ立体配置を有することができ、Ｓ立体配置が少なくとも１つの実施形態である）。ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIに応じて、本発明の化合物はキラル中心を有し、本発明はそのような化合物のラセミ混合物ならびにエナンチオマー化合物に関する。典型的にはｍ、ｎ、ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIの選択は、ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、ＥVおよびＥVIで示される置換基の約４までの、頻繁には３までの、通常１または２は非水素置換基（すなわち、低級アルキルまたはハロ−置換低級アルキルのような置換基）である。典型的にはＸはＣＨ、ＣＢｒまたはＣＯＲ’である。好ましい実施形態においては、Ｘ’は窒素である。
【００２６】
また、本発明は式：
【化２】
2011144192.tif 000003
（式中、ｍ、ＥI、ＥII、ＥIII、ＥIV、Ｘ、Ｚ’、Ｚ”、Ａ、Ａ’およびＡ”は前記定義の通りである）
の化合物およびその医薬上許容される塩を含む。
【００２７】
本発明の代表的な化合物は（３Ｅ）および（３Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジル）−２−メチル−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）および（３Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジル）−３−メチル−３−ブテン−１−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−３−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−２−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−３−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−１−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（１Ｅ）および（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）−１−オクテン−４−アミン、（１Ｅ）および（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）−５−メチル−１−ヘプテン−４−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−２−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−２−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−３−アミン、（３Ｅ）および（３Ｚ）−４−（３−ピリジル）−２−メチル−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）および（３Ｚ）−４−（３−ピリジル）−３−メチル−３−ブテン−１−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−３−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−２−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−３−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−１−アミン、（４Ｅ）および（４Ｚ）−５−（３−ピリジル）−４−メチル−４−ペンテン−２−アミン、（１Ｅ）および（１Ｚ）−１−（３−ピリジル）−１−オクテン−４−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−２−アミン、（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン−２−アミン、および（５Ｅ）および（５Ｚ）−６−（３−ピリジル）−５−メチル−５−ヘキセン−３−アミンである。
【００２８】
また、本発明はニコチン性化合物のプロドラッグ形態に関する。例えば、ニコチン性化合物のアシルプロドラッグ形態が提供される。アシルプロドラッグ形態は一般式：
【化３】
2011144192.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｘ’、Ａ、Ａ’、Ａ”、ＥI−ＥVIおよびＺ’は前記した通りであり、およびＱ’はＯ、ＳまたはＮＲ’であり、Ｑ”はＯ、Ｓ、ＮＲ’またはアルキルであって、Ｒ’は前記定義の通りである）およびその医薬上許容される塩を含む。ニコチン性化合物のアシルプロドラッグ形態は、例えば、本明細書中に記載のアリール置換オレフィン性アミン化合物のアミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、尿素およびチオ尿素を含むことができる。化合物の対象への投与に際して、ここに提供されたアシルプロドラッグ形態は、一般に、加水分解および／または代謝に際して分解して、医薬上活性なアリール置換オレフィン性アミン化合物を形成する。例えば、フェニルカルバメート（−ＮＲＣＯ2Ｐｈ）のようなこれらのプロドラッグ形態は血漿酵素によって迅速に切断される（Ｈ，Ｂｕｎｇａａｒｄ，Ｉｎ「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」Ｅ，Ｂ，Ｒｏｃｈｅ，ｐ．１３ Ｐｅｒｇａｍｏｎ，ＮＹ １９８７）。
【００２９】
化合物の代表的なアシルプロドラッグ形態は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリール尿素形態を含む。
【００３０】
他の代表的なアシルプロドラッグ化合物は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールチオ尿素形態を含む。
【００３１】
さらなる代表的なアシルプロドラッグ化合物は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールアミド形態を含む。
【００３２】
さらなる代表的なアシルプロドラッグ化合物は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールチオアミド形態を含む。
【００３３】
さらに他の代表的なアシルプロドラッグ化合物は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリールカルバメート形態を含む。
【００３４】
なおさらに代表的なアリールプロドラッグ化合物は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのＨ、アルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールチオカルバメート形態を含む。
【００３５】
アシルプロドラッグ形態は、メタニコチン化合物の適当なアシル化剤でのアシル化によって合成することができる。例えば、アミドは、メタニコチン化合物におけるアミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング剤を用いてカルボン酸と直接的に反応させることによって、あるいはアミンを、酸ハライドまたは酸無水物のようなカルボン酸の活性化された誘導体と反応させることによって調製することができる。チオアミドはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いてアミドから調製することができる。尿素は、メタニコチン性化合物におけるアミンをイソシアネートと反応させることによって調製することができる。チオ尿素は、イソチオシアネートを用いて同様に調製することができる。カルバメートは、アミンをハロフォルメートまたは他のカルボネート様アルコキシカルボニル移動剤（例えば、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート）と反応させることによって形成することができる。前記化学は有機合成の分野における当業者に周知である。
【００３６】
イオン化可能プロドラッグ化合物を調製することができ、これはわずかに可溶性であるにすぎないか、または不溶性である医薬上活性な化合物に対して水溶解性を提供する。
【００３７】
一般に、前記プロドラッグ化合物は、置換されたブロモピリジンまたはブロモピリミジンと、プロドラッグの官能基を含む予め形成された側鎖との（後記する）ヘック（Ｈｅｃｋ）反応を、側鎖がヘックカップリング化学と適合しなくない程度まで行うことによって合成することができる。
【００３８】
また、本発明は、アリール置換オレフィン性アミンのＮ−オキシド形態に関する。そのような化合物の一般式は、式：
【化４】
2011144192.tif 000005
（式中、Ｘは約−０．３〜約０．７５の範囲のシグマｍ値を呈する置換基に結合した窒素または炭素である）を含み、その医薬上許容される塩を含む。例えば、ＸはＮ、ＮＯ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢＲ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−Ｒ’、Ｃ−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−Ｃ2Ｒ’、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ3、Ｃ−Ｎ3、Ｃ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ−ＯＲ’、Ｃ−ＳＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（ＣＨ2）qＯＲ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”およびＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’より選択することができ、ここに、各Ｒ’およびＲ”は前記定義の通りであり、ここに、ｑは１〜６の整数である。
【００３９】
メタニコチンの前記Ｎ−ｏｘｉｄｅは、例えば、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートでのボシル化を介してＮ−Ｍｅ機能性を保護し、ピリジン環窒素をメタクロロペルオキシ安息香酸で酸化し、引き続いて、トリフルオロ酢酸で脱保護（脱ボシル化）することによって公知の化学を用いて合成することができる。
【００４０】
また、本発明は、アリール置換オレフィンアミンの代謝産物の形態を含む。すでに示したように、本発明の化合物の医薬上活性な形態は生物学的プロセスを介する変換を受けて、代謝産物を形成することができる。本発明の代謝産物は、例えば、Ｎ−脱アルキル化アミン、および本明細書中で記載されたアリール置換オレフィン性アミンのモノヒドロキシおよびジヒドロキシ形態を含み、前記ヒドロキシ基は前記化合物におけるピリジンまたはピリミジン環上に存在する。
【００４１】
代表的なモノヒドロキシ代謝産物は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−５−メトキシー３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−４−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−４−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン、および（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（４−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを含む。前記リストの化合物はピリジン環の４−位置にヒドロキシ基を含むが、ヒドロキシ基は２および／または６位置に別法としてまたはそれに加えて存在させることができるとも考えられる。
【００４２】
もし、所望により、最終的にインビボにて代謝産物として形成されるであろう化合物を調製し、それを投与するのが望まれれば、モノ−およびジヒドロキシピリジンおよびピリミジンを、所望により、ヒドロキシ基に存在する保護基を持つアリール−置換オレフィン性アミンの合成（後記）における出発物質として用いることができる。所望により付加された保護基は、所望の合成が完了して所望の化合物が得られた後に除去することができる。
【００４３】
本発明のアリール置換オレフィン性アミン化合物が合成により製造される方法は変形することができる。（Ｅ）−メタニコチンタイプの化合物は、置換されたニコチンタイプの化合物から、Ｌｏｅｆｆｅｒｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，４２，ｐｐ．３４３１−３４３８（１９０９）およびＬａｆｏｒｇｅ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５０，ｐ．２４７７（１９２８）によって記載された技術を用いて調製することができる。ある種の６−置換メタニコチンタイプの化合物は、Ａｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２，ｐｐ．５７９−５８５（１９８０）の一般的方法を用いて対応する６−置換ニコチンタイプの化合物から調製することができる。そのような化合物についての必要な前躯体、６−置換ニコチンタイプの化合物は、Ｒｏｎｄａｈｌ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ，１４，ｐｐ １１３−１１８（１９７７）によって開示された一般的な方法を用いて６−置換ニコチン酸エステルから合成することができる。ある種の５−置換メタニコチンタイプの化合物の調製は、Ａｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２，ＰＰ．５７９−５８５（１９８０）によって教示された一般的方法を用いて対応する５−置換ニコチンタイプの化合物から達成することができる。前記５−ハロ−置換ニコチンタイプの化合物（例えば、フルオロ−およびブロモ−置換ニコチンタイプの化合物）および５−アミノニコチンタイプの化合物は、Ｒｏｎｄａｈｌ，Ａｃｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１４，ｐｐ．１１３−１１８（１９７７）によって開示された一般手法を用いて調製することができる。前記５−トリフルオロメチルニコチンタイプの化合物は、Ａｓｈｉｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８（９），ｐｐ．２４４６−２４５８（１９９０）およびＲｏｎｄａｈｌ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１４，ｐｐ．１１３−１１８（１９７７）に記載された技術および材料を用いて調製することができる。
【００４４】
さらに、ある種のメタニコチンタイプの化合物は、芳香族ハライドと、保護されたアミン置換基を含む末端オレフィンとをパラジウム触媒カップリングさせ、保護基を除去し第一級アミンを得、次いで、所望により、前記アミンをアルキル化して、第二級または第三級アミンを提供することによって調製することができる。特に、ある種のメタニコチンタイプの化合物は、３−ハロ−置換、５−置換ピリジン化合物または５−ハロ−置換ピリミジン化合物を（例えば、フタルイミド塩と３−ハロ−１−プロペン、４−ハロ−１−ブテン、５−ハロ−１−ペンテンまたは６−ハロ−１−ヘキセンとの反応によって提供されるオレフィンのような）保護されたアミン官能性を保有するオレフィンを用いるパラジウム触媒カップリング反応に供することによって調製することができる。例えば、Ｆｒａｍｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３（１５），ｐｐ．２９４７−２９４９（１９７８）およびＭａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，ｐｐ．５３９５−５３９７（１９８２）参照。あるいは、ある種のメタニコチンタイプの化合物は、適当なアリールハライドおよびブチルリチウムから誘導できるように、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酪酸メチルエステルのようなＮ−保護修飾アミノ酸残基と、アリールリチウム化合物とのカップリングによって調製することができる。次いで、得られたＮ−保護アリールケトンを化学的に対応するアルコールに還元し、アルキルハライドに変換し、引き続いて、脱ヒドロハロゲン化してオレフィン官能性を導入する。次いで、Ｎ−保護基の除去により、所望のメタニコチンタイプの化合物を得る。前記した末端オレフィンのパラジウム触媒カップリングは、典型的には、オレフィン異性体の混合物（例えば、ＥおよびＺおよびジェミナル置換）が得られ、ここに、（Ｅ）異性体が圧倒的であり、それから、それはクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができる。
【００４５】
（Ｚ）−メタニコチンタイプの化合物を提供するための多数の異なる方法がある。１つの方法において、（Ｚ）−メタニコチンタイプの化合物はＥおよびＺ異性体の混合物としてニコチンタイプの化合物から合成することができ；次いで、Ｓｐｒｏｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．，論文、ｐ．３２，Ｃｏｒｅｓｔａ／ＴＣＲＣ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９７２）のアブストラクトによって開示されたタイプの技術を用い、（Ｚ）−メタニコチンタイプの化合物をクロマトグラフィーによって分離することができる。もう１つの方法において、メタニコチンタイプの化合物は、対応するアセチレン化合物（例えば、Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミンタイプの化合物）の制御された水素化によって調製することができる。例えば、ある種の５−置換（Ｚ）−メタニコチンタイプの化合物およびある種の６−置換（Ｚ）−メタニコチンタイプの化合物は、各々、５−置換３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよび６−置換−３−ピリジンカルボキシアルデヒドから調製することができる。（Ｚ）−メタニコチンタイプの化合物についての代表的な合成技術はＤｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５９７，９１９号に記載されている。
【００４６】
アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体を合成的に製造することができる多数の方法がある。１つのアプロ−チにおいて、アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−異性体は、Ｈ．Ｌｉｎｄｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４６：８９（１９６６）に記載された方法を用い商業的に入手可能なリンドラ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いる、対応するアルキニル化合物（例えば、Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ブチン−２−アミンタイプの化合物）の制御された水素化によって調製することができる。必要なアルキニル化合物は、芳香族ハライド、好ましくは３−ブロモピリジンタイプのまたは３−ヨードピリジンタイプの化合物と、アルキニル側鎖化合物（例えば、Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミンタイプの化合物）とのパラジウム触媒カップリングによって調製することができる。典型的には、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンおよび塩基としての炭酸カリウムの存在下におけるアリールハライドとモノ置換アルキンとのパラジウム触媒カップリングには、Ｌ．Ｂｌｅｉｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．１１１５（１９９５）に記載された方法を用いる。Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミンのようなアルキニル化合物は、ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルでの処理、続いての、４０％水性溶液としての、またはテトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液としての、過剰のメチルアミンと、得られたｐ−トルエンスルホン酸４−ペンチン−２−オールとの反応によって、商業的に入手可能な４−ペンチン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から調製することができる。いくつかの例においては、Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミンタイプの化合物のアミン機能を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートでの処理によって保護して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミンタイプの化合物を得る必要があり得る。そのような保護されたアミン化合物は、アリールハライドとのパラジウム触媒カップリング、および得られたアルキニル化合物の引き続いての制御された水素化を、保護されていないアミン化合物よりも容易に受けることができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸のような強酸を用いて容易に除去して、アリール置換オレフィン性アミン化合物の（Ｚ）オレフィン異性体を得ることができる。
【００４７】
本発明のアリール置換オレフィン性アミン化合物の合成方法は、種々であることができる。４−ペンテン−２−オールのようなオレフィン性アルコールは、３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジンのような芳香族ハライドと縮合させることができる。典型的に、オレフィンおよび芳香族ハライドのパラジウム触媒カップリングを含むＦｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐｐ．２９４７−２９４９（１９７８）およびＭａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，ｐｐ．５３９５−５３９７（１９８２）に記載された手法のタイプを用いる。オレフィン性アルコールは、所望により、カップリングに先立って、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護することができる。次いで、脱シリル化によりオレフィン性アルコールが製造される。次いで、ｄｅＣｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，ｐｐ．４３３４−４３４３（１９９２）に記載されたタイプの手法を用い、アルコール縮合生成物をアミンに変換する。典型的には、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いるアルコールの活性化、続いての、アンモニアまたは第一級または第二級アミンを用いるメシレートまたはトシレート置換によって、アルコール縮合生成物をアリール置換オレフィン性アミンに変換する。従って、アミンがアンモニアである場合、アリール置換オレフィン性第一級アミン化合物が得られ；アミンがメチルアミンまたはシクロブチルアミンのような第一級アミンである場合、アリール置換オレフィン性第二級アミン化合物が得られ；および、アミンがジメチルアミンまたはピロリジンのような第二級アミンである場合、アリール置換オレフィン性第三級アミン化合物が得られる。他の代表的なオレフィン性アルコールは４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−３−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オール、２−メチル−３−ブテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−２−オ−ル、１−オクテン−４−オール、５−メチル−１−ヘプテン−４−オール、４−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−２−オール、および５−メチル−５−ヘキセン−３−オールを含む。１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オールのようなトリフルオロメチル−置換オレフィン性アルコールは、Ｋｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３（１０），ｐｐ．１３５１−１３５４（１９９２）の手法を用いて１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エタノールおよびアリールトリメチルシランから、あるいはＩｓｈｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４（５６），ｐｐ．５７７７−５７８０（１９９３）の手法を用いてトリフルオロ酢酸エチルエステルおよびアリールトリブチルスタナンから調製することができる。ある種のオレフィン性アルコールは光学的に活性であって、アリール置換オレフィン性アミン化合物の対応する光学的に活性な形態を提供するために、エナンチオマー混合物として、または純粋なエナンチオマーとして用いることができる。メタリルアルコールのようなオレフィン性アリル性アルコールを芳香族ハライドと反応させる場合、アリール置換オレフィン性アルデヒドが製造され；得られたアルデヒドは、還元的アミノ化によって（例えば、アルキルアミンおよびシアノホウ水素化ナトリウムを用いる処理によって）アリール置換オレフィン性アミン化合物に変換することができる。好ましい芳香族ハライドは３−ブロモピリジンタイプの化合物および３−ヨードピリジンタイプの化合物である。典型的には、そのような３−ハロピリジンタイプの化合物の置換基は、それらの基が、それらの化学物質（例えば、塩化トシルおよびメチルアミン）との接触、およびアリール置換オレフィン性アミン化合物の調製の間に経験する反応条件で生き残ることができるようなものである。あるいは、−ＯＨ、−ＮＨ2および−ＳＨのような置換基は、対応するアシルまたはトリアルキルシリル化合物として保護することができるか、あるいは−ＮＨ2のような置換基はフタルイミド機能性として保護することができる。
【００４８】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのような分岐側鎖を保有するある種のアリール置換オレフィン性アミン化合物が提供される方法は変形し得る。１つの合成アプローチを用いることによって、後者の化合物は、近似の方法で合成することができ、そこでは、側鎖、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンがヘック反応条件下で３−置換５−ハロ−置換ピリジンとカップリングされ、続いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基が除去される。典型的にはオレフィンおよび芳香族ハライドのパラジウム触媒カップリングを含むＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に記載されたタイプの手法を用いる。必要なＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは以下のように合成することができる。（ｉ）商業的に入手可能な４−ペンテン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．）はピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理して、Ｔ．Ｍｉｃｈｅｌ ｅｔａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ，１１：１８１１（１９９６）によって以前に記載されたｐ−トルエンスルホン酸４−ペンテン−２−オールを得ることができる。（ｉｉ）得られたトシレートを４０％水溶液としての２０モル当量のメチルアミンと共に加熱して、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。（ｉｉｉ）Ａ．Ｖｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２１）：１４２９（１９８４）によって以前に言及されたような得られたアミンを乾燥したテトラヒドロフラン中で１．２モル当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させて、側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。ハロ−置換ピリジン（例えば、５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン）、は２つの異なる経路によって合成することができる。１つの調製において、密封されたガラスチューブ中の銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％ｗ／ｗ）の存在下で、乾燥したイソプロパノール中、３，５−ジブロモピリジンを２モル当量のカリウムイソプロポキシドと共に１４０℃にて１４時間加熱して、５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジンを得る。このアプローチは、種々のナトリウムおよびカリウムアルコキシドおよびアリルオキシドの使用に用いることができ、５−アルコキシ−３−ブロモピリジン、５−シクロアルコキシ−３−ブロモピリジン、５−フェノキシ−３−ブロモピリジン、フェニル−置換５−フェノキシ−３−ブロモピリジンおよび５−縮合アリールオキシ−３−ブロモピリジンに対する容易なアクセスを提供する。５−ブロモニコチン酸からの５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジンの第二の調製は以下の通りに行うことができる。（ｉ）塩化チオニルでの処理、続いての中間体酸塩化物とアンモニア水との反応によって、５−ブロモニコチン酸を５−ブロモニコチンアミドに変換する。（ｉｉ）Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．によって以前に記載された得られた５−ブロモニコチンアミドを、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウムの７０％溶液での処理によるホフマン分解に供する。（ｉｉｉ）Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）によって以前に記載された得られた３−アミノ−５−ブロモピリジンを、酸性条件下での亜硝酸イソアミルでのジアゾ化、続いての中間体ジアゾニウム塩のイソプロパノールでの処理によって、５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジンに変換することができる。５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジンおよびＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンのパラジウム触媒カップリングは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンよりなる触媒を用いてアセトニトリル−トリエチルアミン（２：１，ｖ，ｖ）中で行う。前記反応は、成分を８０℃にて２０時間加熱して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることによって行なうことができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、０℃にてアニソール中で３０モル当量のトリフルオロ酢酸で処理して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることによって達成することができる。
【００４９】
分岐側鎖を保有するある種のアリール置換オレフィン性アミン化合物が提供される方法は変化し得る。１つの合成アプローチを用い、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのような化合物は、ヘック反応条件下で、ハロ−置換ピリジン、５−ブロモ−３−メトキシピリジンと、第二級アルコール官能性を含むオレフィン、４−ペンテン−２−オールとのカップリングによって合成することができ；得られたピリジルアルコール中間体はそのｐ−トルエンスルホネートエステルに変換され、続いて、メチルアミンで処理することができる。典型的には、オレフィンおよび芳香族ハライドのパラジウム触媒カップリングを含むＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に記載されたタイプの手法を用いる。必要なハロ−置換ピリジン、５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、Ｈ．Ｊ．ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ７４：１１７１（１９５５）によって記載されているのと同様な方法を用い、すなわち、密封されたガラスチューブ中の銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％ｗ／ｗ）の存在下、乾燥したメタノール中、３，５−ジブロモピリジンを２．５モル当量のナトリウムメトキシドと共に１５０℃にて１４時間加熱して、５−ブロモ−３−メトキシピリジンを得ることによって合成される。Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：６９（１９９０）によって以前に記載された得られた５−ブロモ−３−メトキシピリジンを、１モル％酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンよりなる触媒を用いてアセトニトリル−トリエチルアミン（１．１：１，ｖ／ｖ）中の４−ペンテン−２−オールとカップリングさせることができる。前記反応は、密封されたガラスチューブ中で１４０℃にて１４時間成分を加熱して行われ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールを得る。得られたアルコールを０℃にて乾燥ピリジン中の２モル当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理して、ｐ−トルエンスルホン酸（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールを生成する。トシレート中間体を、共溶媒としての少量のエタノールを含有する４０％水溶液としての１２０モル当量のメチルアミンで処理して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを得る。
【００５０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのようなある種のアリール置換オレフィン性アミン化合物の光学的に活性な形態が提供される方法は変化し得る。１つの合成アプローチにおいて、後者のタイプの化合物は、ヘック反応条件下での、ハロ−置換ピリジン、３−ブロモピリジンと、単一エナンチオマー第二級アルコール官能性を保有するオレフィン、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールとのカップリングによって合成される。得られたエナンチオマー的に純粋なピリジルアルコール中間体で、（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールはその対応するｐ−トルエンスルホネートエステルに変換され、これは、引き続いて、メチルアミンで処理され、立体配座が逆のトシレート置換が得られる。典型的には、芳香族ハライドおよびオレフィンのパラジウム触媒カップリングを含むＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に記載されたタイプの手法が用いられる。エナンチオマー的に純粋な側鎖、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）の一般的な合成方法を用いる、（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能な）エポキシド、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキサイドの、低温（−２５〜−１０℃）におけるテトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウムでの処理によって調製することができる。（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールと３−ブロモピリジンとのヘック反応は、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンよりなる触媒を用いてアセトニトリル−トリエチルアミン（１：１，ｖ／ｖ）中で行う。前記反応は、密封されたガラスチューブ中で、１４０℃にて成分を１４時間加熱することによって行われる。生成物、（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールを、０℃にて、乾燥ピリジン中の３モル当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理して、トシレート中間体を得る。共溶媒としての少量のエタノールを含有する４０％水溶液としての８２モル当量のメチルアミンと共にｐ−トルエンスルホネートエステルを加熱して、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを得る。同様にして、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンのような対応するアリール置換オレフィン性アミンエナンチオマーは、３−ブロモピリジンおよび（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールのヘックカップリングによって合成することができる。得られた中間体、（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールをそのｐ−トルエンスルホネートに変換し、これをメチルアミン置換に供する。単一エナンチオマーアルコール、（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）によって報告されている（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製につき記載されたのと同様な手法を用いて（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能な）（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製される。
【００５１】
本発明の単一エナンチオマー化合物を作成することができる方法は変形することができる。前記したオレフィン性側鎖、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは、前記したのと同様な化学によって（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーいずれかとして製造することができる。従って、（Ｒ）−４−ペンテン−２−オールまたは（Ｓ）−４−ペンテン−２−オールいずれかの塩化ｐ−トルエンスルホニルでの処理（以前に記載された合成）により、対応するｐ−トルエンスルホン酸４−ペンテン−２−オールを得る。トシレート中間体を４０％水性メチルアミンおよび（共溶媒としての）ＤＭＦで処理して、立体配座の逆転によって、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンいずれかを得る。次いで、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートとの反応により、対応する（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを生じ、そのパラジウム触媒カップリングは本発明の化合物の単一エナンチオマー形態に導く。
【００５２】
本発明の種々のヒドロキシル化化合物（メタニコチンの前記したモノ−およびジヒドロキシ代謝産物）を作成することができる方法は変形できる。以下のスキームは例示的なものである。
【００５３】
【化５】
2011144192.tif 000006
スキームＩ
【００５４】
スキームＩは、（Ｓ）−Ｎ−メチル−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンの合成を示す。この合成においては、以前に記載された（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンはパラジウム触媒の存在下で、２，４−ジメトキシ−３−ヨードピリミジンとの反応によるヘックタイプのカップリング条件に供されて、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンを形成する。メタノール／ジクロロメタン中のヨウ化トリメチルシリルとの反応によって、アミン保護基の開裂と同時に、メトキシ基をヒドロキシ基に変換して、所望のＮ−メチル−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン化合物をヒドロヨウジド塩として得ることができる。あるいは、前記ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、前記したようにトリフルオロ酢酸によって選択的に除去して（Ｓ）−Ｎ−メチル−５−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。次いで、４８％ＨＢｒを用いるメチルエーテルの開裂により（Ｓ）−Ｎ−メチル−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンを得る。
【００５５】
【化６】
2011144192.tif 000007
スキームＩＩ
【００５６】
スキームＩＩは、（Ｓ）−Ｎ−メチル−５−（２−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン（モノヒドロキシ代謝産物）についての同様な合成を示す。それは、ヒドロキシ置換基についてのシリル保護基の使用を説明する。従って、５−ブロモ−２−（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを、前記した（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのヘックタイプのカップリング反応で用いることができる。シリルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基双方の同時除去はトリフルオロ酢酸での処理によって行うことができる。反応のこの系列は同等に他のモノヒドロキシハロピリミジンに適応することができる。
【００５７】
また、本発明は、疾患または障害に罹りやすい対象においてそのような疾患または障害の予防方法および／または疾患または障害に悩む対象に治療を供する方法に関するものであり、前記障害それ自体または示された兆候は前記方法によって行われる。例えば、前記方法は、ＣＮＣ障害の進行のある程度の予防（すなわち、保護効果の提供）、ＣＮＳ障害の兆候の軽減、およびＣＮＳ障害の再発の軽減を提供するのに有効な量の化合物を患者に投与することを含む。前記方法は前記した一般式から選択される化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、前記した一般式から選択される化合物を配合する医薬組成物に関する。キラル化合物はラセミ混合物として、または単一エナンチオマーとして使用することができる。前記化合物は、遊離塩基形態で、または塩形態で（例えば医薬上許容される塩として）使用することができる。適当な医薬上許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩のような無機酸付加塩：酢酸塩、ガラクタール酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩のような有機酸付加塩；アスパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩のような有機塩基性塩；およびリシン塩、およびアルギニン塩のような塩基性アミノ酸との塩を含む。前記塩は、ある場合には、水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。代表的な塩はＤｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５９７，９１９号、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する第５，６１６，７１６号、およびＲｕｅｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ．に対する第５，６６３，３５６号に記載されているように提供される。
【００５８】
本明細書中に記載される化合物は、他のタイプのニコチン性化合物が治療剤として提案されているタイプの疾患および障害を治療するのに有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ ７（４）：２０５−２２７（１９９４），Ａｒｎｅｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５），Ａｒｎｅｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９−１００（１９９６），Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ ２７９：１４１３（１９９６），Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９９６），Ｄａｍａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７），Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７），Ｂａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴ ＷＯ ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５、ならびにＢｅｎｃｈｅｒｉｆ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する第５，５９７，９１９号、およびＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．に対する第５，６０４，２３１号参照。本発明の化合物は鎮痛剤として用いて、潰瘍性結腸炎を治療し、癲癇が兆候であるもののような痙攣を治療することができる。本発明に従って治療することができるＣＮＳ障害は、初老期痴呆症（初期開始アルツハイマー病）、老人痴呆症（アルツハイマータイプの痴呆症）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安症、失読症、統合失調症およびトゥーレット症候群を含む。
【００５９】
医薬組成物は、添加剤または補助剤としての種々の他の成分を含むことができる。関連する状況で使用される例示的な医薬上許容される成分または補助剤は、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、抗発熱剤、時間放出バインダー、麻酔剤、ステロイドおよびコルチコステロイドを含む。そのような化合物は、医薬組成物の治療作用に影響するように作用し、または医薬組成物の投与の結果として主張することができるいずれの潜在的副作用の防止に対して作用する追加的な治療利益も提供することができる。ある種の状況においては、本発明の化合物は、特定の障害を予防または治療することを意図した他の化合物と共に医薬組成物の一部として使用することができる。
【００６０】
化合物が投与される方法は変形を加えることができる。前記化合物は、吸入投与（例えば、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４，９２２，９０１号に記載されているアエロゾル鼻腔内内の形態、または送達製品のタイプを用いる）；局所投与（例えば、ローションの形態）；経口投与（例えば、水性または非水性液体のような溶媒内、または固体担体内の液体の形態）；静脈内投与（例えば、デキストロース溶液または生理食塩水内）；注入または注射（例えば、医薬上許容される液体または複数液体の混合液中の懸濁液として、またはエマルジョンとして）；クモ膜下腔投与；大脳室内投与；または経皮投与（例えば、経皮パッチを用いる）することができる。化合物をバルクな活性化学物質の形態で投与することができるが、各化合物を、効果的かつ有効な投与のための医薬組成物または処方の形態で与えるのが好ましい。そのような化合物を投与するための例示的な方法は当業者に明らかであろう。例えば、化合物は錠剤、ハードゼラチンカプセルの形態で、または時間放出カプセルとして投与することができる。もう１つの例として、化合物は、ＮｏｖａｒｔｉｓおよびＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なタイプのパッチ技術を用いて経皮投与することができる。本発明の医薬組成物の投与は、温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルのような哺乳動物）に対して間欠的、または徐々に、連続的、一定または制御された速度とすることができるが；有利には、好ましくはヒトに投与される。加えて、医薬組成物が投与される一日の時刻、一日当たりの回数は変化させることができる。投与は、好ましくは、医薬処方の有効成分が、ＣＮＳの機能に影響する対象の身体内の受容体部位と相互作用するようなものである。より具体的には、ＣＮＳ障害の治療においては、投与は、好ましくは、筋肉タイプの受容体サブタイプに対する影響を最小化しつつ、ＣＮＳの機能に対する効果を有する関連受容体サブタイブに対する効果を最適化するようなものである。本発明の化合物を投与するための他の適当な方法は、その開示の全体を参照して本明細書に組み込む米国特許第５，６０４，２３１号に記載されている。
【００６１】
化合物の適当な用量は、障害の兆候の再発を予防するのに、または患者が悩む障害のいくつかの兆候を治療するのに効果的な量である。「有効量」「治療的量」または「有効用量」は、所望の薬理学的または治療的効果を誘導するのに十分な量であって、従って、障害の効果的な予防または治療が得られることを意味する。従って、ＣＮＳ障害を治療する場合、化合物の有効量は、対象の血液脳関門を通過し、対象の脳中の関連受容体部位に結合するのに、およびニコチン受容体サブタイプを活性化する（例えば、神経伝達物質分泌を提供して、従って、障害の効果的な予防または治療が得られるのに）十分な量である。障害の予防は、障害の兆候の開始を遅らせることによって発現される。障害の治療は、障害に伴う兆候の減少、または障害の兆候の再発の軽減によって発現される。（Ｅ）−メタニコチンに対して、本発明の化合物は、哺乳動物系において、より広くは代謝されない（例えば、代謝産物の形成が少なくなれば、血液からの排出の速度がより遅くなる）。これは、特に、ＥVおよび／またはＥVIがＣ1-5アルキル、好ましくはメチルである実施形態であてはまる。それ自体、（Ｅ）−メタニコチンと比較して、本発明の化合物はより高い絶対血漿濃度を提供することができ、長期間にわたって哺乳動物系内に維持することができる。従って、本発明の化合物は低用量にて（Ｅ）−メタニコチンの匹敵する治療効果を提供することができる。
【００６２】
有効用量は、患者の疾患、障害の兆候の重症度、および医薬組成物が投与される方法に応じて、変形することができる。ヒト患者については、典型的な化合物の有効用量は、一般に、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）を実行するように関連受容体を活性化するのに十分な量で化合物を投与することを必要とするが、前記量は骨格筋および神経節に対する効果をいずれかの有意な程度まで誘導するのに不十分であるべきである。化合物の有効量は、もちろん、患者間で異なるが、一般には、ＣＮＣ効果または他の望まれる治療効果が起こる場合に開始される量を含むが、筋肉効果が観察される場合の量未満である。
【００６３】
典型的には、化合物の有効用量は、一般には、患者体重の１ｋｇ当たり５ｍｇ未満の量の化合物の投与を必要とする。しばしば、本発明の化合物は、１ｍｇ以上で患者体重１ｋｇ当たり１００μｇ未満、しばしば、患者体重１ｋｇ当たり約１０μｇ以上１００μｇ未満、好ましくは、患者体重１ｋｇ当たり約１０μｇ以上約５０μｇ以下の量で投与される。低濃度で筋肉タイプのニコチン性受容体に対する効果を誘導しない本発明の化合物では、有効用量は患者体重１ｋｇ当たり５ｍｇ未満であり；しばしば、そのような化合物は患者体重１ｋｇ当たり５０μｇ以上５ｍｇ未満の量で投与される。前記有効用量は、典型的には、２４時間にわたって投与された単一投与としての量、または１以上の投与としての量を表す。
【００６４】
ヒト患者では、典型的な化合物の有効用量は、一般的には、少なくとも約１μｇ／２４時間／患者、しばしば少なくとも約１０μｇ／２４時間／患者、頻繁には少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量にて化合物を投与することを必要とする。ヒト患者では、典型的な化合物の有効用量は、一般には、約５００μｇ／２４時間／患者を超えない、しばしば、約４００μｇ／２４時間／患者を超えない、頻繁には、約３００μｇ／２４時間／患者を超えない化合物の投与を必要とする。加えて、有効用量の投与は、患者の血漿内の化合物の濃度が、通常、５００ｎｇ／ｍｌを超えない、頻繁には、１００ｎｇ／ｍｌを超えないようなものである。
【００６５】
本発明の方法による有用な化合物は、患者の血液脳関門を通過する能力を有する。それ自体、そのような化合物は、患者の中枢神経系に入る能力を有する。本発明を実施するのに有用な典型的化合物のｌｏｇＰ値は、一般には、約０より大きく、しばしば、約０．５よりも大きく、頻繁には、約１よりも大きい。そのような典型的な化合物のｌｏｇＰ値は、一般には約３．５未満であり、しばしば、約３未満であり、時々、約２．５未満である。ｌｏｇＰ値は、生物学的膜のような拡散バリアーを通過する化合物の能力の尺度を提供する。Ｈａｎｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）参照。
【００６６】
本発明の方法により有用な化合物は、（例えば、ドーパミン放出を変調する受容体のような）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体に結合し、ほとんどの状況では、その活性化を引き起こす能力を有する。それ自体、ニコチン性薬理学を表す能力を有するそのような化合物は、特に、ニコチン性アゴニストとして作用する。本発明を実施するのに有用な典型的な化合物の受容体結合定数は、一般には、約０．１ｎＭを超え、しばしば、約１ｎＭを超え、頻繁には、約１０ｎＭを超える。そのような典型的な化合物の受容体結合定数は、一般には、約１μＭ未満であり、しばしば約１００ｎＭ未満であり、頻繁には約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数は、患者のある種の脳細胞の関連受容体部位の半分に結合する患者の能力の尺度を提供し得る。Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）参照。
【００６７】
本発明の方法により有用な化合物は、神経末端調製物（例えば、視床または線条シナプトソーム）を通じてのイオン束、および／またはそれからの神経伝達物質分泌を効果的に誘導することによって、ニコチン性機能を示す能力を有する。それ自体、そのような化合物は、関連神経を活性化させ、およびアセチルコリン、ドーパミン、または他の神経伝達物質を放出させ、または分泌する能力を有する。一般には、本発明を実施するのに有用な典型的化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンによって最大に提供されるものの、少なくとも約３０％、しばしば、少なくとも約５０％、頻繁には少なくとも約７５％の量にて関連受容体の活性化を効果的に提供する。一般には、本発明を実施するのに有用な典型的な化合物は、関連受容体活性化を誘導するにおいて、（Ｓ）−（−）−ニコチンよりもより優れている。一般には、本発明を実施するのに有用な典型的な化合物は、（Ｓ）−（−）−ニチコンによって最大に提供されるものの、少なくとも約５０％、しばしば、少なくとも約７５％、頻繁には、少なくとも約１００％の量にてドーパミンの分泌を効果的に提供する。本発明のある種の化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンによって最大に提供されるものを超えることができる量にてドーパミンの分泌を提供することができる。一般には、本発明を実施するのに有用な典型的な化合物は、ドーパミン分泌のような神経伝達物質分泌を誘導するにおいて（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも優れていない。
【００６８】
本発明の化合物は本発明の方法に従って有効量で使用する場合、ヒト筋肉のニコチン受容体のいずれかの有意な程度までの活性化を誘導する能力を欠く。その点において、本発明の化合物は、筋肉タイプのニコチン性アセチルコリン受容体を発現する細胞調製物において、ニコチン受容体を通るイオン同位体ルビジウムイオン束を引き起こす貧弱な能力を示す。従って、そのような化合物は、極端に高い（すなわち、約１００μＭよりも大きな）受容体活性化定数またはＥＣ50値（すなわち、これは、患者の骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するのに必要な化合物の濃度の尺度を提供する）を呈する。一般には、本発明を実施するのに有用な典型的な好ましい化合物は（Ｓ）−（−）ニコチンによって最大に提供されるものの、１０％未満だけ、しばしば、５％未満だけ同位体ルビジウムイオン束を活性化する。
【００６９】
本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用した場合、ある種の関連ニコチン性受容体に対して選択的であるが、望ましくない副作用に関連する受容体の有意な活性化は引き起こさない。これは、ＣＮＳ障害の予防および／または治療をもたらす化合物の特定の用量が、ある種の神経節タイプのニコチン性受容体の活性化を誘導するにおいて実質的に効果的ではないことを意味する。心血管副作用を担う受容体に対する本発明の化合物のこの選択性は、副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化する化合物の能力の欠如によって示される。それ自体、そのような化合物は、副腎に由来する細胞調製物においてニコチン性受容体を通じての同位体ルビジウムイオン束を引き起こす貧弱な能力を有する。一般には、本発明を実施するのに有用な典型的な好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンによって提供される最大のものの、１０％未満だけ、しばしば、５％未満だけ、同位体ルビジウムイオン束を活性化する。
【００７０】
本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用される場合、ＣＮＳ障害の進行のある程度の予防、ＣＮＳ障害の兆候の軽減、およびＣＮＳ障害の再発のある程度の軽減を提供するのに対して効果的である。しかしながら、それらの化合物のそのような有効量は、心血管系に対する効果、または骨格筋に対する効果を反映すると考えられる調製物に対する効果の減少によって示されるように、いずれかの認識可能な副作用を誘導するのに十分ではない。それ自体、本発明の化合物の投与は、ある種のＣＮＳ障害の治療が提供され、副作用が回避される治療ウインドウを提供する。すなわち、本発明の化合物の有効用量は、ＣＮＳに対する所望の効果を提供するのに十分であるが、望ましくない副作用を提供するのに不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。好ましくは、ＣＮＳ障害の治療をもたらす本発明の化合物の効果的な投与は、有意な程度までいずれかの副作用を引き起こすのに十分な量の１／３未満、頻繁には１／５未満、しばしば、１／１０未満の投与である。
【実施例】
【００７１】
以下の実施例は本発明を説明するために掲げるものであって、それを限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例において、全ての部、およびパーセンテージは特に断りのない限りは、重量で表される。反応の収率はモルパーセンテージで報告する。いくつかの商業的に入手可能な出発物質を以下の実施例を通じて用いる。３−ブロモピリジン、３，５−ジブロモピリジン、５−ブロモニコチン酸、５−ブロモピリニジン、および４−ペンテン−２−オールは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉａｌ ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．から入手した。２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンはＣａｎｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から購入した。（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドはＦｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手し、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。本明細書中に記載の合成においては、プロピレンオキシドの同義語はエポキシプロパン；１，２−エポキシプロパン；メチルエチレンオキシド；メチルオキシラン；プロペンオキシド；および１，２−プロピレンオキシドである。
【００７２】
カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）または酸化アルミニウム（活性化、中性、Ｂｒｏｃｋｍａｍｎ Ｉ、標準グレード、〜１５０メッシュ）いずれかを用いて行った。加圧反応はＡｃｅ−Ｔｈｒｅａｄ、およびＡｃｅ Ｇｌａｓｓ Ｉｎｃ．から入手可能なプランジャーバルブを備えた、重壁ガラス加圧チューブ（１８５ｍＬ容量）で行った。反応混合物は、典型的には、高温シリコーン油浴を用いて加熱し、温度は油浴の温度をいう。以下の略語は以下の実施例で用いる。クロロホルムに対してＣＨＣｌ3、ジクロロメタンに対してＣＨ2Ｃｌ2、メタノールに対してＣＨ3ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ、酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフランに対してＴＨＦ、およびトリエチルアミンに対してＥｔ3Ｎである。
【００７３】
実施例１ ｌｏｇＰ値の測定
血液脳関門を通過する化合物の相対的能力を評価するのに用いられてきたｌｏｇ Ｐ値（Ｈａｎｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８））は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．によるＣｅｒｉｕｓ2ソフトウェアパッケージバーション３．５を用いて計算した。
【００７４】
実施例２ 関連受容体部位に対する結合の測定
関連受容体部位の化合物の結合は、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５９７，９１９号に記載された技術に従って測定した。ｎＭで報告した阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を用いてＩＣ50値から計算した。
【００７５】
実施例３ ドーパミン放出の測定
ドーパミン放出は、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５９７，９１９号に記載された技術を用いて測定した。放出は、最大効果をもたらす（Ｓ）−（−）−ニコチンの濃度で得られた放出のパーセンテージとして表す。報告されたＥＣ50値はｎＭにて表し、Ｅmaxはパーセンテージベースで（Ｓ）−（−）−ニコチンに対する放出された量を表す。
【００７６】
実施例４ ルビジウムイオン放出の測定
ルビジウム放出は、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ，２９７：１４１３−１４２１（１９９６）に記載された技術を用いて測定した。報告されたＥＣ50値はｎＭにて表し、Ｅmax値はパーセンテージベースの３００μＭテトラメチルアンモニウムイオンに対する放出されたルビジウムイオンの量を表す。
【００７７】
実施例５ 筋肉受容体との相互作用の測定
筋肉受容体と化合物との相互作用の測定は、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５９７，９１９号に記載された技術に従って行った。個々の化合物に対する最大活性化（Ｅmax）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘導された最大活性化のパーセンテージとして測定した。報告されたＥmax値はパーセンテージベースで（Ｓ）−（−）−ニコチンに対する放出された量を表す。
【００７８】
実施例６ 神経節受容体との相互作用の測定
化合物と神経節受容体との相互作用の測定は、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５９７，９１９号に記載された技術に従って行った。個々の化合物に対する最大活性化（Ｅmax）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘導された最大活性化のパーセンテージとして測定した。報告されたＥmax値はパーセンテージベースで（Ｓ）−（−）−ニコチンに対する放出された量を表す。
【００７９】
実施例７
試料Ｎｏ．１は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
【００８０】
（４Ｅ）−５−（３−ビリジル）−４−ペンテン−２−オール
３−ブロモビリジン（７．５０ｇ，４７．４６ミリモル）、４−ペンテン−２−オール（４．９０ｇ，５６．９６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ，０．４７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７５ｍｇ，１．８９ミリモル）、トリエチルアミン（２８．４ｍＬ，２０４．１１ミリモル）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を、密封されたガラスチューブ中で１４０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホムル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、淡黄色油（７．５０ｇ，８１．０％）を得た。
【００８１】
（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
０℃の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ，３０．６７ミリモル）の攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．７７ｇ，４６．０１ミリモル）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で２４時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）と共に攪拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮して、粘性茶色油（５．８３ｇ，６０．１％）を得た。
【００８２】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（５．６０ｇ，１７．６６ミリモル）、メチルアミン（１００ｍＬ，水中の４０％溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物は、酢酸エチル−メタノール（７：３，ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルムニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせて、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、１．６０ｇ（５１．６％）の無色油を得た。０．１ｍｍ Ｈｇにおいて沸点１１０〜１２０℃。
【００８３】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１．６０ｇ，９．１０ミリモル）を、６０℃まで温める助けを借りて、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解させた。温かい溶液を一度にガラクタール酸（９５５ｍｇ，４．５４ミリモル）で処理し、続いて、水（０．５ｍＬ）を滴下した。いくらか不溶性物質を除去するために、温かく維持しつつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にて真空下で乾燥し、１．２０ｇ（４７．０％）の白色結晶性粉末を得た。融点１４８〜１５０℃。
【００８４】
試料Ｎｏ．１は、１．９２４のｌｏｇＰを示し、そのような好都合なｌｏｇＰは、化合物が血液脳関門を通過する能力を有する化合物を示す。試料は８３ｎＭのＫｉを示した。低結合定数は、化合物が、ある種のＣＮＳニコチン性受容体に対して良好な高親和性結合を呈することを示す。
【００８５】
試料Ｎｏ．１は、ドーパミン放出に対して６６００ｎＭのＥＣ50値および１１３％のＥmax値を呈し、化合物が神経伝達物質の放出を誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。前記試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて３１００ｎＭのＥＣ50値および３５％のＥmax値を呈し、これは、化合物がＣＮＳニコチン性受容体の活性化を効果的に誘導することを示す。
【００８６】
試料Ｎｏ．１は、筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１３％のＥmaxを呈し、これは、前記化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。前記試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）６２％のＥmaxを呈する。ある種のレベルにおいて化合物は有意な程度までＣＮＳ効果を示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。化合物は、ルビジウムイオン束およびドーパミン放出を活性化するのに必要な数回の量で使用した場合にのみ、筋肉および神経節効果を引き起こし始め、従って、これは、その化合物の投与を受ける対象においてある種の望ましくない副作用の欠如を示す。
【００８７】
実施例８
試料Ｎｏ．２は（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ビリジル）−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製された。
【００８８】
（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール
（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に詳細に記載されたように、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製について記載されたのと同様な手法を用いて（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した。従って、ＴＨＦ（１２９ｍＬ，１２９．０ミリモル）中の臭化ビニルマグネシウムの１．０Ｍ溶液を、−２５℃にて、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ，ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留）中のヨウ化銅（Ｉ）（２．４６ｇ，１２．９２ミリモル）の懸濁液にゆっくりと添加した。５分攪拌した後に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ中の（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（５．００ｇ，８６．１ミリモル）の溶液を添加した。混合物を−１０℃まで温め、０℃にて１２時間フリーザー中に入れた。混合物を０℃にてさらに１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の混合物に注いだ。混合物を４時間攪拌し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、０℃にてロータリー蒸発によって減圧下で濃縮した。得られた茶色油を真空蒸留して、５．８６ｇ（７９．１％）の無色蒸留物を得た。９ｍｍ Ｈｇにおいて沸点３７〜３９℃。
【００８９】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール
３−ブロモピリジン（１１．２２ｇ，７０．５８ミリモル、（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ，５８．０５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２７ｍｇ，２．３５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．７９ｇ，５．８８ミリモル）、トリエチルアミン（３０ｍＬ，２１６ミリモル）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を密封されたガラスチューブ中にて１３０〜１４０℃で８時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。減圧下、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をクロロホムル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、淡黄色油（６．００ｇ）を得た。粗生成物を、クロロホルム−アセトン（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、３．９５ｇ（４１．７％）の淡黄色油を得た。
【００９０】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
窒素雰囲気下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．０１ｇ，３６．７７ミリモル）を、０℃にて、乾燥トリエチルアミン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（３．００ｇ，１８．３８ミリモル）の攪拌溶液に添加した。１８時間にわたって攪拌し、雰囲気温度まで温めた後に、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）と共に１時間攪拌し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して厚い暗茶色塊（〜７ｇ）を得た。粗生成物を、クロロホルム−アセトン（９８：２，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．００ｇ（６８．６％）の明茶色シロップを得た。
【００９１】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン２−アミン
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（３．８０ｇ，１１．９７ミリモル）およびメチルアミン（２０ｍＬ，ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）の混合物を、密封されたガラスチューブ中で１００〜１１０℃にて８時間加熱した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、減圧下ロータリーエバポレータ下で濃縮した。得られた茶色シロップを飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、厚い茶色シロップ（２．００ｇ）を得た。粗生成物を、クロロホルム−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製された。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮して、８００ｍｇ（３７．９％）の淡黄色油を得た。
【００９２】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
ガラクタール酸（３２８．０ｍＬ，１．５６ミリモル）および（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（６００．０ｍｇ，３．４０ミリモル）を、加熱および音波処理の助けを借りて、２−プロパノール（５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させた。熱溶液を濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣を高真空下で乾燥してクリーム色のシロップを生じた。シロップを乾燥２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解させ、４℃にて冷却した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、７００ｍｇ（７９．７％）のオフホワイト結晶性粉末を得た。融点１３１〜１３４℃。
【００９３】
試料Ｎｏ．２は１．９２４のｌｏｇＰを呈し、そのような好都合なｌｏｇＰ値は、化合物が血液脳関門を通過できる能力を有することを示す。試料は５２０ｎＭのＫｉを呈し、これは、化合物がある種のＣＬＳニコチン性受容体への結合を呈することを示す。
【００９４】
試料Ｎｏ．２は、ドーパミン放出に対して、２７４００ｎＭのＥＣ50値および７６％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質放出を誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて４３９０ｎＭのＥＣ50値および３２％のＥmax値を呈し、化合物はＣＮＳニコチン性受容体の活性化を誘導する。
【００９５】
試料Ｎｏ．２は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。試料Ｎｏ．１は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）３６％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用に対する治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルにおいては、化合物は有意な程度までＣＮＳ効果を示すが、望ましくない筋肉および神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。
【００９６】
実施例９
試料Ｎｏ．３は（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製された。
【００９７】
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に記載された手法に従って（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから８２．５％収率で調製した。
【００９８】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール
３−ブロモピリジン（９．１７ｇ，５８．０４ミリモル）、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（６．００ｇ，６９．６５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ，０．５８ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７１０ｍｇ，２．３２ミリモル）、トリエチルアミン（３４．７ｍｌ，２４９．５ミリモル）、およびアセトニトリル（３５ｍＬ）の混合物を密封したガラスチューブ中で１４０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、６．１７ｇ（６５．２％）の淡黄色油を得た。
【００９９】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
０℃の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（６．００ｇ，３６．８１ミリモル）の攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１．０５ｇ，１１０．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を雰囲気温度にて２４時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣を添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）と共に攪拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、１１．６７ｇ（８４．０％）の暗茶色粘性油を得た。
【０１００】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（９．００ｇ，２８．３５ミリモル）、メチルアミン（２００ｍＬ，水中４０％溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を雰囲気温度にて１８時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール（７：３，ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、１．２０ｇ（２４．０％）の無色油を得た。０．５ｍｍ Ｈｇにおいて沸点９０〜１００℃。
【０１０１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（８００ｍｇ，４．５４ミリモル）を、６０℃まで温めることによる助けをかりて、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解させた。温かい溶液をガラクタール酸（４７７ｍｇ，２．２７ミリモル）で一度に処理し、続いて、水（０．５ｍＬ）を滴下した。いくらか不溶性物質を除去するために熱く保ちつつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にて真空下で乾燥して、８３０ｍｇ（６５．４％）のオフホワイト結晶性粉末を得た。融点１４１〜１４３℃。
【０１０２】
試料Ｎｏ．３は１．９２４のｌｏｇＰを呈し、そのような好都合なｌｏｇＰ値は、化合物が血液脳関門を通過する能力を有することを示す。試料は３４ｎＭのＫｉを呈する。低い結合定数は、化合物は、ある種のＣＮＳニコチン性受容体に対する良好な高い親和性結合を呈することを示す。
【０１０３】
試料Ｎｏ．３は、ドーパミン放出に対して、２６００ｎＭのＥＣ50値および１６２％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神伝達物質放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて４５ｎＭのＥＣ50値および３３％のＥmax値を呈し、これは化合物はＣＮＳニコチン性受容体の活性化を効果的に誘導することを示す。
【０１０４】
試料Ｎｏ．３は、筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度にて）０％のＥmaxを呈し、これは化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１８％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療での利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルでは、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。
【０１０５】
実施例１０
試料Ｎｏ．４は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製した。
【０１０６】
４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
窒素雰囲気下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６．９２ｇ，８８．７５ミリモル）をピリジン（６０ｍＬ）中の４−ペンテン−２−オール（７．２８ｇ，８４．５２ミリモル）の冷（２℃）攪拌溶液に添加した。溶液を２〜５℃にて２時間攪拌し、数時間にわたって雰囲気温度まで温めた。白色固体を含有する混合物を冷３Ｍ ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ3（４×７５ｍＬ）に注いだ。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を３Ｍ ＨＣｌ溶液（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空下でさらに乾燥して１７．３８ｇ（８５．６％）の明るい琥珀色油を得た。
【０１０７】
Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン
ガラス圧力チューブ中に４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１７．３０ｇ，７１．９９ミリモル）、続いて水性メチルアミン（１１１．８５ｇ，１．４４モル）の４０％溶液をチャージした。前記チューブを密封し、混合物を１２２℃にて１６時間攪拌して加熱し、雰囲気温度まで冷却した。さらに０〜５℃まで冷却した後、淡黄色溶液を固体ＮａＣｌで飽和させ、ジエチルエーテル（６×４０ｍＬ，阻害剤フリー）で抽出した。合わせた淡黄色エーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。６−インチのＶｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路蒸留装置を用いる雰囲気圧力での蒸留によってエーテルを除去した。残存する短黄色油を雰囲気圧力で蒸留し、３．７２ｇ（５２．１％）の無色油を収集した。沸点７５〜１０５℃。
【０１０８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．８４ｇ，３１．３５ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸留した）中のＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．６６ｇ，２５．６８ミリモル）の冷（０〜５℃）攪拌溶液に何回かに分けて迅速に添加した。得られた短黄色溶液を攪拌し、数時間にわたって雰囲気温度まで温めた。溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。短経路蒸留装置を用いて得られた油を真空蒸留し、５．２２ｇ（８８．４％）のほとんど無色の油を得た。５．５ｍｍ Ｈｇにおいて沸点８５〜８６℃。
【０１０９】
５−ブロム−３−イソプロポキシピリジンは、後記するように、２つの異なる方法（方法Ａおよび方法Ｂ）によって調製することができる。
【０１１０】
５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン（方法Ａ）
カリウム金属（６．５９ｇ，１６８．８４ミリモル）を窒素下で乾燥した２−プロパノール（６０．０ｍＬ）に溶解させた。得られたカリウムイソプロポキシドを、密封したガラスチューブ中で、３，５−ジブロモピリジン（２０．００ｇ，８４．４２ミリモル）および銅粉末（１ｇ、３，５−ジブロモピリジンの５重量％）と共に１４０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせてロータリー蒸発によって濃縮し、淡黄色油（１２．９９ｇ，７１．２％）を得た。
【０１１１】
５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン（方法Ｂ）
５−ブロモニコチンアミド
窒素雰囲気下、５−ブロモニコチン酸（１０．１０ｇ，５０．００ミリモル）を塩化チオニル（６５．２４ｇ，０．５５モル）に溶解させ、得られた溶液を雰囲気温度にて４５分間攪拌した。過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去し、残渣を高真空下で乾燥した。得られた固体を窒素雰囲気下で乳鉢および乳棒で粉末まで粉砕し、０℃の２８％アンモニア水溶液に迅速に添加した。混合物を０℃にて、次いで雰囲気温度にて３時間軽く攪拌した。粗生成物を濾過し、乾燥し、トルエン−エタノール（１：１，ｖ／ｖ）から再結晶化して、６．９２ｇ（６８．９％）の５−ブロモニコチンアミドを得た。融点２１０〜２１３℃（文献融点２１９〜２１９．５℃、Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０参照））。
【０１１２】
３−アミノ−５−ブロモピリジン
水酸化ナトリウム（２．５０ｇ，６２．５０ミリモル）を、水（３５ｍＬ）中の次亜塩素酸カリウム溶液（７０％溶液の１．５３ｇ，７．５０ミリモル）の冷（０℃）攪拌懸濁液に添加した。混合物を０℃にて１５分間攪拌し、濾過した。清澄化された濾液を冷却し、５−ブロモニコチンアミド（３．０３ｇ，１５．１ミリモル）を一度に添加しつつ氷塩浴中で攪拌した。懸濁液を０℃にて２時間攪拌し、雰囲気温度まで温め、蒸気浴で１時間加熱した。冷却した後、混合物をＣＨＣｌ3（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、１．４２ｇの淡黄色固体を得た。水性層を６Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ８に調整し、ＣＨＣｌ3（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、０．９８ｇの茶色固体を得た。ＴＬＣ分析（トルエン−エタノール（３：１，ｖ／ｖ）に基づき、双方の粗生成物を合わせて２．４０ｇが得られ、これをエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濾過して、少量の淡黄色固体（８０ｍｇ，融点２２５〜２２７℃）を除去した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣を２−プロパノール（６ｍＬ）に溶解させ、濾過し、５℃まで冷却した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、少量の黄褐色固体（６５ｍｇ，融点６３〜６４℃）を得た。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣を加熱の助けを借りてトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却した。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、１．８０ｇの茶色結晶性固体を得た。融点６５〜６７℃。濾液を濃縮し、冷却することによって、０．２７ｇの茶色固体（融点６４〜６６℃（文献融点６９〜６９．５℃、Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）参照））の第二収量が得られ、合計収率は２．０７ｇ（７９．３％）となった。
【０１１３】
５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン
６Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）中の５−アミノ−３−ブロモピリジン（１．２９ｇ，７．４６ミリモル）のスラリーを雰囲気温度にて３０分間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残渣を５０℃にて１５時間真空乾燥し、黄褐色固体を得た。前記固体を２−プロパノール（２５ｍＬ）中にスラリー化し、亜硝酸イソアミル（１．７０ｇ，１５．００ミリモル）で処理した。混合物を攪拌し、１．５時間還流下で加熱した。溶液をロータリー蒸発によって濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液の間に分配した。水性層を分離しエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、オレンジ油（２．０３ｇ）を得た。前記油を真空蒸留によって精製し、９ｍｍ Ｈｇで沸点１０５〜１１５℃を持つ画分を収集した。蒸留した生成物を、ヘキサン中の１０〜２０％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。ＴＬＣ分析（ヘキサン−エーテル中Ｒf０．４０）に基づいて選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮して、５６６．０ｍｇ（３５．２％）の透明無色油を得た。
【０１１４】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン（８４７．０ｍｇ，３．９２ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（７８４．７ｍｇ，３．９４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．０ｍｇ，０．０４ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５０．０ｍｇ，０．１６ミリモル）、トリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２１ミリモル）、および無水アセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を攪拌し、還流下で８０℃にて２０時間加熱した。固体を含有する混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して油状残渣（１．５６ｇ）を得た。ヘキサン中の２５〜４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物を含有する選択された画分を合わせ、濃縮して、１．１５ｇ（８７．８％）の明るい琥珀色油を得た。
【０１１５】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、アニソール（２．２５ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１５０．０ｍｇ，０．４５ミリモル）の冷（０〜５℃）攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（１．４９ｇ，１３．７９ミリモル）で１度に処理した。得られた溶液を０〜５℃にて１５分間攪拌した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１，ｖ／ｖ）およびＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（９７．５：２．５，ｖ／ｖ））でのＴＬＣ分析はほとんど完全な反応を示した。さらに１５分間攪拌した後、溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、引き続いて、０．５ｍｍ Ｈｇの真空下でさらに乾燥して２７８ｍｇの暗い黄色油を得た。前記油を冷却し（０〜５℃）、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）でｐＨ１２まで塩基性化し、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨＣｌ3（５×３ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、引き続いて、０．５ｍｍ Ｈｇでさらに乾燥して、１０４．７ｍｇの淡黄色のわずかにオレンジ色の油を得た。ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（１００：２，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物（Ｒf０．３７）を含有する選択された画分を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮して、７２．３ｍｇの黄色油を得た。前記油をＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）に溶解させ、ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して、６９．３ｍｇ（６６，２％）の黄色油を得た。
【０１１６】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（６９．３ｍｇ，０．２３ミリモル）を、加熱の助けを借りて、ＣＨ3ＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。温かい溶液をガラクタール酸（２４．３ｍｇ，０．１２ミリモル）、続いて水（０．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を温め、ガラスウールで濾過して、数個の不溶性粒子を除去し、フィルタープラグを０．４ｍＬのＣＨ3ＯＨ−Ｈ2Ｏ（４：１，ｖ／ｖ）溶液で洗浄した。濾液をＣＨ3ＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、淡黄色溶液を５℃にて１５時間貯蔵した。沈殿は形成されない；従って、溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を無水ジエチルエーテル（３×６ｍＬ）で粉砕した。生成物を窒素気流下で乾燥し、高真空下で乾燥し、続いて、４５℃にてさらに真空下で１５時間乾燥して、７３．０ｍｇ（９３．１％）のオフホワイト粉末を得た。融点１４４〜１４６．５℃。
【０１１７】
試料Ｎｏ．４は２．９５７のｌｏｇＰを呈し、そのような好都合なｌｏｇＰ値は、化合物が血液脳関門を通過する能力を有することを示す。試料は１０ｎＭのＫｉを呈した。低い結合定数は、化合物がある種のＣＮＣニコチン性受容体に対する良好な高親和性結合を呈することを示す。
【０１１８】
試料Ｎｏ．４は、ドーパミン放出に対して、１００ｎＭのＥＣ50値および５７％のＥmax値を呈し、これは化合物は神経伝達物質放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて１００ｎＭのＥＣ50値および６０％のＥmax値を呈し、これは化合物がＣＮＳニコチン性受容体の活性化を効果的に誘導することを示す。
【０１１９】
試料Ｎｏ．４は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１５％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を有意に誘導できないことを示す。前記試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）３６％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＣ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療での利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルでは、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉および神経節効果はいずれも有意な程度までも示せない。ルビジウムイオン束およびドーパミン放出を活性化するのに必要なものよりも大きな量で使用される場合にのみ、化合物は筋肉効果および神経節効果を引き起こし始め、従って、この化合物の投与を受ける対象において望ましくない副作用が欠如することを示す。
【０１２０】
実施例１１
試料Ｎｏ．５は（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製した。
【０１２１】
（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール
（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に詳細に説明されたように、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製について記載されたのと同様な手法を用いて（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドから調製した。従って、ＴＨＦ（１２９ｍＬ，１２９．０ミリモル）中の臭化ビニルマグネシウムの１．０Ｍ溶液を、−２５℃にて、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ，ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留）中のヨウ化銅（Ｉ）（２．４６ｇ，１２．９２ミリモル）の懸濁液にゆっくりと添加した。５分間の攪拌の後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（５．００ｇ，８６．１ミリモル）の溶液を添加した。混合物を−１０℃まで温め、０℃のフリーザーに１２時間入れた。混合物を０℃においてさらに１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の混合物に注いだ。混合物を４時間攪拌し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、０℃のロータリー蒸発によって減圧下で濃縮した。得られた茶色油を真空蒸留して、５．８６ｇ（７９．１％）の無色蒸留物を得た。９ｍｍ Ｈｇにおいて沸点３７〜３９℃。
【０１２２】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール
５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン（１２．５６ｇ，５８．１３ミリモル）、（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ，５８．０５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ，０．５８ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７０６ｍｇ，２．３２ミリモル）、トリエチルアミン（３５ｍＬ，２５２ミリモル）およびアセトニトリル（３５ｍＬ）の混合物を密封されたガラスチューブ中で１３０〜１４０℃にて８時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。減圧下、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホム抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。クロロホルム−アセトン（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、７．８０ｇ（６０．７％）の淡黄色油を得た。
【０１２３】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
窒素雰囲気下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１．４５ｇ，６０．０６ミリモル）を、０℃の乾燥トリエチルアミン（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（７．００ｇ，３１．６３ミリモル）の攪拌溶液に添加した。攪拌し、１８時間にわたって雰囲気温度まで温めた後、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）と共に１時間攪拌し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、１０．００ｇ（８４．２％）を暗褐色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０１２４】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１０．００ｇ，２６．６３ミリモルおよびメチルアミン（５０ｍＬ，ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）の混合物を密封したガラスチューブ中で１００℃にて１０時間加熱した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、減圧下、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、暗褐色油（３．５０ｇ）を得た。クロロホルム−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出する。シリカゲル上の反復した（２回）カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、明るい茶色油（２．５０ｇ）を得た。短経路蒸留装置を用いる真空蒸留によって前記油をさらに精製し、２．０５ｇ（３２．９％）の無色油を集めた。０．０４ｍｍ Ｈｇにおいて沸点９８〜１００℃。
【０１２５】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
ガラクタール酸（３１４．０ｍｇ，１．４９ミリモル）を、１０分間にわたる加熱および音波処理の助けを借りて２−プロパノール（１０ｍＬ）および水（〜１ｍＬ）に溶解させた。次いで、２−プロパノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（７００．３ｍｇ，２．９９ミリモル）の溶液を添加し、続いて、６０℃にて１０分間さらに音波処理し、加熱した。熱溶液を濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得られた明るい茶色シロップを乾燥２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解させ４℃にて冷却した。得られた沈殿を濾過し、高真空下で乾燥して、６５７ｍｇ（６４．８％）のオフホワイト結晶性粉末を得た。融点１５０〜１５３℃。
【０１２６】
試料Ｎｏ．５は２．９５７のｌｏｇＰを呈し、そのような好都合なｌｏｇＰ値は、化合物が血管−脳関門を通過する能力を有することを示す。前記試料は６２ｎＭのＫｉを呈する。低い結合定数は、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対して良好な高い親和性結合を呈することを示す。
【０１２７】
試料Ｎｏ．５は、ドーパミン放出に対して、６３４ｎＭのＥＣ50値および３８％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質の放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。前記試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて８８ｎＭのＥｃ50値および１４％のＥmax値を呈し、これは、化合物がＣＮＳニコチン性受容体の活性を誘導することを示す。
【０１２８】
試料Ｎｏ．５は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。前記試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１４％のＥmaxを呈する。前記化合物は筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルでは、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度示すが、望ましくない筋肉および神経節効果をいずれの有意な程度まで示さない。
【０１２９】
実施例１２
試料Ｎｏ．６は（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１３０】
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）に記載された手法に従って（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから８２．５％の収率で調製された。
【０１３１】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール
５−イソプロポキシ−３−ブロモピリジン（１０．２６ｇ，４７．５０ミリモル）、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（４．９１ｇ，５７．００ミリモル、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ，０．４７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７８ｍｇ，１．９０ミリモル）、トリエチルアミン（２８．４６ｍＬ，２０４．２５ミリモル）、およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を密封したガラスチューブ中で１４０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、淡黄色（８．９２ｇ，８５．０％）を得た。
【０１３２】
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
０℃の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（８．５０ｇ，３８．４６ミリモル）の攪拌溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４．６７ｇ，７６．９２ミリモル）を添加した。反応混合物を雰囲気温度において２４時間攪拌した。ロータリー蒸発によってピリジンを除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に添加し、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水層ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）と共に攪拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、暗褐色の粘性油で（１１．７５ｇ，８１．５％）を得た。
【０１３３】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１１．００ｇ，２９．３３ミリモル）、メチルアミン（２００ｍＬ，水中４０％溶液）およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌した。得られた溶液をクロロフォルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール（７：３；ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、２．１０ｇ（３１．０％）の無色油を得た。０．５ｍｍ Ｈｇにおいて沸点９０〜１００℃。
【０１３４】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソポロポキシ−３−ピリジル−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（２．００ｇ，８．５５ミリモル）を、７０℃までの加温の助けを借りてエチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解させた。前記温めた溶液をガラクタール酸（９００ｍｇ，４．２７ミリモル）で一度に処理し、引き続いて、水（０．５ｍＬ）を滴下した。いくらかの不溶性物質を除去するために熱く維持ししつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥して、白色結晶性粉末（７５０ｍｇ，２６．０％）を得た。融点１４０〜１４３℃。
【０１３５】
試料Ｎｏ．６は２．９５７のｌｏｇ Ｐを呈し、そのような好都合なｌｏｇ Ｐ値は、化合物が血液−脳関門を通過する能力を有することを示す。前記試料は１１ｎＭのＫｉを呈する。低い結合定数は、化合物があるＣＮＳニコチン性受容体に対して良好な高親和性結合を呈することを示す。
【０１３６】
試料Ｎｏ．６は、ドーパミン放出に関して１０６ｎＭのＥＣ50値および８５％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。前記試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて２２０ｎＭのＥＣ50値および５８％のＥmax値を呈し、これは、化合物がＣＮＳニコチン性受容体の活性化を効果的に誘導することを示す。
【０１３７】
試料Ｎｏ．６は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。前記試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルでは、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。
【０１３８】
実施例１３
試料Ｎｏ．７は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１３９】
（４Ｅ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール
３，５−ジブロモピリジン（２３．６０ｇ，１００．０ミリモル）、４−ペンテン−２−オール（１０．８ｇ，１２５．０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３０ｍｇ，１．０２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２０ｇ，３．９４ミリモル）、トリエチルアミン（２９．７ｍＬ，２１３．４５ミリモル）、およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を密封されたガラスチューブ中で１４０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ロータリー蒸発による溶媒の除去、続いての、アセトン−クロロホルム（１：９，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、８．１０ｇ（３４．０％）の淡黄色油を得た。
【０１４０】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
０℃の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の（４Ｅ）−５−（５−ブロモ）−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（３．１４ｇ，１３．０ミリモル）の攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．７１ｇ，１９．５ミリモル）を添加した。反応混合物を雰囲気温度にて２４時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）と共に攪拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、（４Ｅ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールＰ−トルエンスルホネートを得た。得られたトシレートを過剰のメチルアミン（水中４０％溶液）、エチルアルコール（１０ｍＬ）で処理し、雰囲気温度において１８時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ロータリー蒸発による溶媒の除去、続いての、クロロホルム−メタノール（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１．５０ｇ（４５．０％）の淡黄色油を得た。
【０１４１】
試料Ｎｏ．７は２．０２６のｌｏｇＰを呈し、そのような好都合なｌｏｇＰ値は、化合物が血液−脳関門を通過する能力を有することを示す。前記試料は２８４ｎＭのＫｉを呈し、これは、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対する結合を呈することを示す。
【０１４２】
試料Ｎｏ．７は、ドーパミン放出に関して２０２ｎＭのＥＣ50値および１８％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質放出を誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。前記試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて０％のＥmax値を呈し、これは、化合物があるＣＮＳニコチン性受容体における選択的効果を示す。
【０１４３】
試料Ｎｏ．７は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）６％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。前記試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）８％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルでは、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。
【０１４４】
実施例１４
試料Ｎｏ．８は（４Ｅ）−Ｎ−メチルー５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１４５】
５−メトキシ−３−ブロモピリジン
乾燥メタノール中の３，５−ジブロモピリジン（２０．００ｇ，８４．４２ミリモル）、ナトリウムメトキシド（１１．４０ｇ，２１１．０６ミリモル）、および銅粉末（１ｇ，３，５−ジブロモピリジンの５重量％）の混合物を密封したガラスチューブ中で１５０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、ジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、９．４０ｇ（５９．５％）の無色油が得られ、これは冷却に際して結晶化する傾向がある。
【０１４６】
（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール
５−メトキシ−３−ブロモピリジン（４．１１ｇ，２１．８６ミリモル）、４−ペンテン−２−オール（２．２５ｇ、２６．２３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ，０，２２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２６６ｍｇ，０．８７ミリモル）、トリエチルアミン（１３．７１ｍＬ，９８．３７ミリモル）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を密封したガラスチューブ中で１４０℃にて１４時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度にて冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、３．５３ｇ（７０．３％）の淡黄色油を得た。
【０１４７】
（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート
０℃の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（３．５０ｇ，１８．１３ミリモル）の攪拌溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．９１ｇ，３６．２７ミリモル）を添加した。反応混合物を雰囲気温度にて２４時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗成生物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）と共に攪拌し、クロロフォルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、５．２５ｇ（８３．５％）の暗褐色粘性油を得た。
【０１４８】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（４Ｅ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（５．００ｇ，１４．４１ミリモル）、メチルアミン（１５０ｍＬ、水中４０％溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸メチル−メタノール（７：３，ｖ／ｖ）で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択した画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、１．２５ｇ（４１．８％）の無色油を得た。０．５ｍｍ Ｈｇにおいて沸点９０〜１００℃。
【０１４９】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１．２０ｇ，５．８３ミリモル）を、６０℃への加温の助けを借りてエチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解させた。温めた溶液をガラクタール酸（６１０ｍｇ，２．９１ミリモル）で１度に処理し、続いて、水（０．５ｍＬ）を滴下した。いくらか不溶性物質を除去するために熱く保ちつつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃にて真空下で乾燥して、１．０５ｇ（５８．０％）の白色結晶性粉末を得た。融点１４３〜１４５℃。
【０１５０】
試料Ｎｏ．８は２．０２５のｌｏｇ Ｐを呈し、そのような好都合なｌｏｇ Ｐ値は、化合物が血液−脳関門を通過できる能力を有することを示す。前記試料は２２ｎＭのＫｉを呈する。低い結合定数は、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対する良好な高い親和性結合を呈することを示す。
【０１５１】
試料Ｎｏ．８は、ドーパミン放出に対して、５０００ｎＭのＥＣ50値および１１０％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。
【０１５２】
試料Ｎｏ．８は、筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１０％のＥmaxを呈し、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。試料は、神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）２％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコシン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、ある種のレベルにおいて、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さないことを示す。
【０１５３】
実施例１５
試料Ｎｏ．９は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１５４】
５−エトキシ−３−ブロモピリジン
窒素雰囲気下、０〜５℃にて、ナトリウム（４．６０ｇ，２００．０ミリモル）を無水エタノール（１００ｍＬ）に添加し、攪拌混合物を１８時間にわたって雰囲気温度まで加温した。得られた溶液に、３，５−ジブロモピリジン（３１．５０ｇ，１３３．０ミリモル）を添加し、続いて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃にて４８時間加熱した。茶色混合物を冷却し、水（６００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、４６．７０ｇの油を得た。真空蒸留による精製により、２２．８５ｇ（８５．０％）の油を得た。２．８ｍｍ Ｈｇにおける沸点８９〜９０℃（文献沸点５ｍｍ Ｈｇにおける沸点１１０℃、Ｋ．Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１８８５（１９６０）参照）。
【０１５５】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、５−エトキシ−３−ブロモピリジン（１．２０ｇ，５．９４ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．１８ｇ，５．９４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ，０．０６ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７３．１ｍｇ，０．２４ミリモル）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ミリモル）、および無水アセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を攪拌し、還流下で８０〜８５℃にて２８時間加熱した。ベージュ色固体を含有する得られた混合物を雰囲気温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた淡黄色ＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥し、黄色油（１．６９ｇ）を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（Ｒf０．２０）を含有する選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、残渣を真空乾燥して０．６７ｇ（３５．２％）の淡黄色油を得た。
【０１５６】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、アニソール（１０ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（０．６７ｇ，２．０９ミリモル）の冷（０〜５℃）攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（１０．４０ｇ，９１．１７ミリモル）で３０分間にわたって滴下処理した。得られた溶液を０〜５℃にて４５分間攪拌し、次いで、ロータリー蒸発によって濃縮した。高真空下で淡黄色油をさらに０．５ｍｍ Ｈｇで乾燥した。得られた油を冷却し（０〜５℃）、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、飽和ＮａＣｌ溶液（７．５ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ3（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた淡黄色ＣＨＣｌ3抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、続いて、さらに０．５ｍｍ Ｈｇで乾燥し、茶色油（０．４６ｇ）を得た。粗生成物は、ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（９８：２），ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（５６ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（Ｒf０．３５）を含有する選択された画分を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に溶解させ、ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して３２７．５ｍｇ（７１．０％）の淡黄色油を得た。
【０１５７】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
無水エタノール（２．３ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−エトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１５１．４ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液にガラクタール酸（２７．２ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加した。明るい茶色溶液を軽く加温しつつ、水（０．５ｍＬ）を滴下した。溶液をガラスウールを通じて濾過して、数個の不溶性粒子を除去し、フィルタープラグをエタノール−水（４：１，ｖ／ｖ）（１ｍＬ）で洗浄した。濾液をエタノール（３．４ｍＬ）で希釈し、雰囲気温度に冷却し、さらに５℃にて１８時間冷却した。沈殿は形成されなかったので、溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥し、２−プロパノール−水から再結晶した。４８時間の５℃での冷却の後、生成物を濾過し、冷２−プロパノールで洗浄し、４５℃にて６時間乾燥した。雰囲気温度における１８時間のさらなる真空乾燥により、１６８ｍｇ（７６．１％）の白色〜オフホワイトの粉末を得た。融点１４１〜１４３．５℃。
【０１５８】
試料Ｎｏ．９は２．５５６のｌｏｇ Ｐを呈し、そのような好都合なｌｏｇ Ｐ値は、化合物が血液脳関門を通過する能力を有することを示す。前記試料は１５ｎＭのＫｉを呈する。低い結合定数は、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対する良好な高親和性結合を呈することを示す。
【０１５９】
試料Ｎｏ．９は、ドーパミン放出に対して、５２０ｎＭのＥＣ50値および８５％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質の放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。前記試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて０％のＥmax値を呈し、これは、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体において選択的な効果を呈することを示す。
【０１６０】
試料Ｎｏ．９は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）２１％のＥmaxを呈し、前記化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。前記試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）９％のＥmaxを呈する。前記化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療の利用における治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルにおいて、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。
【０１６１】
実施例１６
試料Ｎｏ．１０は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１６２】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（１．４１ｇ，７．５３ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．５０ｇ，７．５３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．８ｍｇ，０．１５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８３．２ｍｇ，０．６０ミリモル）、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ，３２．３ミリモル）、および無水アセトニトリル（８ｍＬ）の混合物を攪拌し、密封したガラスチューブ中で１３０〜１３２℃にて１８時間加熱した。混合物をさらに１４０℃にて８４時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を雰囲気温度まで冷却し、ロータリー蒸発によって濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥し、暗褐色油（２．８４ｇ）を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（１３５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、不純物を除去し、続いて、ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（９８：２，ｖ／ｖ）で溶出して生成物を収集した。生成物（Ｒf０．７０）を含有する画分を合わせ、ＣＨＣｌ3に溶解させた。ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して１．１１ｇ（４８．４％）の琥珀色−茶色油を得た。
【０１６３】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１７．７６ｇ，１５５．７６ミリモル）を付加漏斗を介して３０分間にわたってアニソール（１５ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−アミノ−５−メチル−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１．１１ｇ，３．４７ミリモル）の冷（０〜５℃）攪拌溶液に滴下した。得られた溶液を０〜５℃にて４５分間攪拌し、次いでロータリー蒸発によって濃縮した。粘性茶色油をさらに高真空下で１８時間乾燥した。粗生成物を冷却し（０〜５℃）、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ3（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、続いて、高真空下でさらに乾燥して暗褐色油を得た。粗生成物を、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（４：１：１，ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（Ｒf０．１３）を含有する選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、残渣をＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（７：３，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィーに再度残渣を供した。生成物（Ｒf０．１２）を含有する画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に溶解し、ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して黄色油（０．０８７ｇ）が得られ、これは結晶化する傾向があった。半結晶性物質を、少量の酢酸エチルを含有するヘキサンの温かい溶液に溶解させた。温かい溶液を不溶性ガムからデカントした。溶液を雰囲気温度まで冷却し、さらに５℃にて１８時間冷却した。得られた結晶性固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、４０℃にて１６時間乾燥した。収率は淡黄色粉末の３０．８ｍｇ（４．３％）であった。融点７８〜８１℃。
【０１６４】
試料Ｎｏ．１０は１．３３３のｌｏｇ Ｐを呈し、そのような好都合なｌｏｇ Ｐ値は、化合物が血液脳関門を通過する能力を有することを示す。試料は７２０ｎＭのＫｉを呈する。結合定数は、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対して高い親和性結合を呈することを示す。
【０１６５】
試料Ｎｏ．１０は、ドーパミン放出に対して、１０００００ｎＭのＥＣ50値および２００％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質放出を誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。
【０１６６】
試料Ｎｏ．１０は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節ニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。
【０１６７】
実施例１７
試料Ｎｏ．１１は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製した。
【０１６８】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−オール
ガラス圧力チューブに５−ブロモピリミジン（１．２８ｇ，８．０５ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．６０ｇ，８．０５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．１ｍｇ，０．０８ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９８．６ｍｇ，０．３２ミリモル）、トリエチルアミン（３．００ｍＬ，２１．５ミリモル）、および無水アセトニトリル（６ｍＬ）の混合物をチャージした。チューブを窒素でフラッシュし、密封した。混合物を攪拌し、９０℃にて６時間加熱し、続いて、さらに１１０℃にて２４時間加熱した。得られた茶色混合物を雰囲気温度まで冷却し、ロータリー蒸発によって濃縮した。茶色残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して暗褐色油（２．２４ｇ）を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（Ｒf０．２１）を含有する画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して、１．０５ｇ（４６．９％）の淡黄色油を得た。
【０１６９】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−オール
窒素雰囲気下、ＣＨＣｌ3（５５ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−オール（８８１．２ｍｇ，３．１８ミリモル）の攪拌溶液を、ヨードトリメチルシラン（１．４１ｇ，７．０３ミリモル）で雰囲気温度にて滴下処理した。得られた溶液を３０分間攪拌した。メタノール（５５ｍＬ）を添加し、溶液をさらに１１時間攪拌し、ロータリー蒸発によって濃縮した。氷−浴を冷却しつつ、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨＣｌ3（８×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、続いて、さらに高真空下で乾燥し、明るい茶色油（０．５０ｇ）を得た。粗生成物を、ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（２０：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（Ｒf０．４３）を含有する画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、残渣をＣＨＣｌ3に溶解させた。ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して３０６．４ｍｇ（５４．４％）の明るい琥珀色油を得た。
【０１７０】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
無水エタノール（２．３ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン（２５８．６ｍｇ，１．４６ミリモル）の温かい溶液に、ガラクタール酸（１５３．３ｍｇ，０．７３ミリモル）を添加した。水（０．８ｍＬ）を添加し、溶液を、固体のほとんどが溶解するまで、還流近くまで加熱した。溶液をガラスウールを通じて濾過して、数個の白い不溶性粒子を除去し、フィルタープラグをエタノール−水の温かい溶液（４：１，ｖ／ｖ）（１．１ｍＬ）で洗浄した。濾液をエタノール（６．５ｍＬ）で希釈し、雰囲気温度まで冷却し、さらに５℃にて４８時間冷却した。白色沈殿を濾過し、冷たいエタノールで洗浄し、４０℃にて１８時間真空乾燥した。収率はフワフワした白色結晶性粉末の３９０．６ｍｇ（９４．８％）であった。融点１６４〜１６７℃。
【０１７１】
試料Ｎｏ．１１は０．５７１のｌｏｇ Ｐを呈することが測定され、そのような好都合なｌｏｇ Ｐ値は、化合物が血液脳関門を通過する能力を有することを示す。試料は１７９ｎＭのＫｉを呈する。低い結合定数は、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対して良好な高い親和性の結合を呈することを示す。
【０１７２】
試料Ｎｏ．１１は、ドーパミン放出に対して、１５００ｎＭのＥＣ50値および８０％のＥmax値を呈し、これは、化合物が神経伝達物質放出を効果的に誘導し、それにより、公知のニコチン性薬理学を呈することを示す。試料はルビジウムイオン束アッセイにおいて１０００００ｎＭのＥＣ50値および０％のＥmax値を呈し、これは、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体において選択的効果を呈することを示す。
【０１７３】
試料Ｎｏ．１１は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。前記試料は、神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１３％のＥmaxを呈する。化合物は、筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。
【０１７４】
実施例１８
試料１２は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（１−オキソ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１７５】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸留）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１４０．６ｍｇ，０．７９８ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９１．５ｍｇ，０．８７８ミリモル）で処理した。得られた混合物を攪拌し、雰囲気温度まで１６時間にわたって温めた。溶液をロータリー蒸発によって濃縮し、高真空下で１時間乾燥し、黄色油（２２６．１ｍｇ）を得た。粗生成物を、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル（２０ｇ，Ｍｅｒｃｋ ７０〜２３０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（Ｒf０．４８）を含有する選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、１ｍｍ Ｈｇにおいて軽く真空乾燥して２１７．９ｍｇ（９８．８％）の黄色油を得た。
【０１７６】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−オキソ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（２１６．７ｍｇ，０．７８４ミリモル）の氷冷（０℃）溶液を（３−クロロペルオキシ安息香酸）（１５４．７ｍｇ，０．５１１−０．７７１ミリモル）（５７〜８６％純度）で一同に処理した。０℃で３０分間攪拌した後、ＴＬＣ分析は不完全な反応（Ｂｏｃ−保護アミンについてのＲf０．５、Ｂｏｃ−保護アミンＮ−オキシドについてのＲf０．０８〜０．１５）を示し、さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（６４．７ｍｇ，０．２１４−０．３２２ミリモル）を添加した。５℃における１６時間の貯蔵後、溶液を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および１０％ＮａＨＳＯ3溶液（２ｍＬ）で処理した。ＣＨ2Ｃｌ2相を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。全てのＣＨ2Ｃｌ2抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、１．５ｍｍ Ｈｇにおいて軽く真空乾燥して、２２１．６ｍｇ（９６．７％）の黄色油を得た。
【０１７７】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（１−オキソ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、アニソール（２．５ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−オキソ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（２１５．９ｍｇ，０．７３８ミリモル）の冷（０℃）攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ，３２．５ミリモル）で３分間にわたって滴下処理した。得られた淡黄色溶液を０〜５℃にて４５分間攪拌し、次いで、７０℃の水浴を用いるロータリー蒸発によって濃縮した。得られた液体を０．５ｍｍ Ｈｇにて１６時間真空乾燥して、淡黄色油（３０２．５ｍｇ）を得た。前記油を０〜５℃にて１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）で塩基性化し、続いて、飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理した。混合物をＣＨＣｌ3（１４×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して１４３．８ｍｇ（定量的収率）の茶色のシロップ状の半固体を得た（ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（９７：３，ｖ／ｖ中のＲf０．２３）。
【０１７８】
試料Ｎｏ．１２は５９００ｎＭのＫｉを呈する。結合定数は、化合物がある種のＣＮＳニコチン性受容体に対する結合を呈することを示す。前記試料は９％の神経伝達物質放出Ｅmax値を呈する。
【０１７９】
試料Ｎｏ．１２は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）０％のＥmaxを呈し、これは、化合物が筋肉タイプの受容体の活性化を誘導しないことを示す。試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）８％のＥmaxを呈する。化合物は筋肉タイプおよび神経節タイプのニコチン性アセチルコリン受容体をいずれの有意な程度までも活性化することなくヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、ＣＮＳ障害の治療における利用のための治療ウインドウが提供される。すなわち、あるレベルにおいて、化合物はＣＮＳ効果を有意な程度まで示すが、望ましくない筋肉または神経節効果をいずれの有意な程度までも示さない。
【０１８０】
実施例１９
試料Ｎｏ．１３は（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１８１】
Ｎ−（１−ペンテン−４−イル）フタルイミド
０℃にて、窒素下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ，５８．１ミリモル）、フタルイミド（８．５５ｇ，５８．１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１５．２ｇ，５８．１ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１０．１ｇ，５８．１ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を０℃にて（１２時間）および次いで２５℃にて（１２時間）攪拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、クロロホルムを用いるＭｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーに付して、８．７７ｇ（７０．２％収率）の無色油を得た。
【０１８２】
（４Ｅ）−Ｎ−フタロイル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ，０．０１０ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１２ｍｇ，０．０４０ミリモル）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２１６ｍｇ，１．００ミリモル）、およびＮ−（４−（１−ペンテン）イル）フタルイミド（２１５ｍｇ，１．００ミリモル）の混合物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で希釈し、窒素下で２５時間加熱した（油浴中８０℃）。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、１：１：３（ｖ／ｖ）酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサンを用いる１５ｇのＭｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーに付して２６８ｍｇ（７６．６％収率）の非常に粘性な淡黄色油を得た。
【０１８３】
（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（４Ｅ）−Ｎ−フタロイル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（２５８ｍｇ，０．７３６ミリモル）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ，３．１ミリモル）で処理し、窒素下で２５℃にて３６時間攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）の混合物に注ぎ、ベンゼン（３×１５ｍＬ）で抽出した。ベンゼン抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、ベンゼン中の５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノール、２．５％（ｖ／ｖ）トリエチルアミンを用いる７ｇのＭｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーに付した。これにより１１８ｍｇ（７２．８％収率）の淡黄色油を得た。
【０１８４】
（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート
（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（１１２ｍｇ，０．５０８ミリモル）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させ、ガラクタール酸（５３ｍｇ，０．２５ミリモル）および水（０．２０ｍＬ）で処理した。混合物をわずかに温め、ガラスウールプラグを通じて濾過し、０℃までゆっくりと冷却し、その温度にてそれを４８時間そのままにした。真空濾過および真空オーブン乾燥（４０℃，２４時間）により５３ｍｇの白色固体（融点１７１．５〜１７３．５℃）を得た。５０ｍｇおよび５ｍｇ（各々、融点１７０〜１７３℃および１６９〜１７２℃）の第２および第３収量を、上澄みを濃縮し、合計収率を１０８ｍｇ（６５．５％収率）とすることによって単離した。３つの塩試料を１００％エタノールと共にスラリー化し、冷却し、濾過して２７ｍｇの微細な白色粉末の分析試料を得た。融点１７０〜１７２℃。
【０１８５】
試料Ｎｏ．１３は４１３ｎＭのＫｉを呈する。結合定数は、ある種のＣＮＳニコチン性受容体に対する結合を呈することを示す。
【０１８６】
試料Ｎｏ．１３は筋肉タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）１３％のＥmaxを呈する。試料は神経節タイプの受容体において（１００μＭの濃度で）５％のＥmaxを呈する。前記試料は３２％の神経伝達物質Ｅmaxを呈する。
【０１８７】
実施例２０
試料Ｎｏ．１４は（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンオキサレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
【０１８８】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
１８５ｍＬのＡｃｅ−Ｇｌａｓｓ圧力チューブに５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２．８０ｇ，１４．９ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（２．９７ｇ，１４．９ミリモル）（以前に記載したように調製した）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．４ｍｇ，０．１４９ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８１ｍｇ，０．５９６ミリモル）、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）をチャージした。チューブを窒素でフラッシュし、密封し、混合物を攪拌し、９５℃（油浴温度）にて１８時間加熱した。チューブ内容物を冷却し、より多い酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．４ｍｇ，０．１４９ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１８１ｍｇ，０．５９６ミリモル）を添加した。混合物をさらに攪拌し、９４℃にて２０時間加熱した。ＴＬＣ分析（ヘキサン−酢酸エチル（２：１）は５−ブロモ−２−メトキシピリジンの存在を示した。従って、より多い酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．４ｍｇ，０．１４９ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１８１ｍｇ，０．５９６ミリモル）を添加し、混合物を９５℃にてさらに２０時間加熱した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレータを介して濃縮した。残渣を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ，２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して明るい茶色の油の半固体（５．６１ｇ）を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチルグラジエント（６４：１→６：１）で溶出するシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）（２００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（ヘキサン−酢酸エチル（６：１）中Ｒf０．２８）を合わせ、真空下で濃縮して２．３６ｇの油状黄色半固体を得た。不純な画分を合わせ、濃縮して１．４８ｇの明るい黄色油を得た。この物質を以前に記載されたヘキサン−酢酸エチルグラジエント６４：１→６：１）で溶出するシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）（９５ｇ）上のクロマトグラフィーに再度付した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空下で濃縮して０．８５ｇの淡黄色油が得られ、全収率は２．９１５（６３．９％）となった。
【０１８９】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−ミン（２．９０ｇ，９．４５ミリモル）の冷（０〜５℃）攪拌溶液をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で１５分間にわたって滴下処理した。３０分間攪拌した後、溶液を黄色−オレンジ色油まで濃縮した。残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、０〜５℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ）で塩基性化した。混合物をＣＨＣｌ3（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色油（１．８８ｇ）を得た。粗生成物を、ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ段階グラジエント（２５：１の増分での１００：１→１５：１）で溶出するシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物（ＣＨＣＬ3−ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（５０：１：１）中Ｒf０．２８）を含有する画分を、不純物（Ｒf０．３５）を含有するものからずっと離し、合わせ、濃縮して０．７６ｇの淡黄色油を得た。不純な画分を合わせ、濃縮して１．２０ｇの淡黄色油を得た。後者の物質を、同一ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨグラジエント溶出プロトコルを用いて新しいシリカゲルカラム（７５ｇ）上のクロマトグラフィーに再度付した。不純物画分を合わせ、濃縮して１．０８ｇの淡黄色油を得た。後者の物質を、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ段階グラジエント（各々１％Ｅｔ3Ｎを含有するグラジエント工程でのＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ中の１６：１→１：１）を用いる新しいシリカゲルカラム（４５ｇおよび２５ｇ）上のクロマトグラフィーに再度付した（６回）。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空下で濃縮して１．３６８ｇ（７０．２％）の淡黄色油を得た。
【０１９０】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（０．３８５ｇ，１．８６ミリモル）を４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を激しい還流下で（１２０〜１３０℃）１７時間加熱した。反応混合物をロータリー蒸発によって濃縮して〜５ｍＬ容量とし、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ3で中和した。混合物を蒸発させ、塩および所望の生成物の１．４９ｇの混合物を得た。これをシリカゲルカラム（３２ｇ）に置き、これを、５０：１のメタノール／アンモニア水で溶出させた。選択された画分の濃度は０．２６４ｇの明るい茶色粘性油を得た。ＧＣＭＳ分析は、試料が９１％の所望の物質であったことを示した（６７％の修正された収率）。
【０１９１】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンオキサレート
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（９１％の０．２６３ｇ，１．２３ミリモル）を温かい無水エタノール（３ｍＬ）に溶解させ、温かい無水エタノール（４．５ｍＬ）中のシュウ酸（０．１１０ｇ，１．２３ミリモル）と合わせた。溶液を４℃にて１時間冷却し、その間、油状物質が沈積した。エタノールを蒸発させて暗褐色油が得られ、これを２−プロパノール（３ｍＬ）と合わせた。この混合物（不均一）を、無水エタノールを滴下しつつ還流した。一旦均一となれば、フラスコの壁をスパチュラで掻き落としつつ、混合物を雰囲気温度まで冷却した。黄褐色沈殿が形成された。混合物を４℃にて一晩維持し、濾過した。濾過ケーキを冷２−プロパノールと洗浄し、４８時間真空乾燥した（４０℃）。得られた黄褐色粉末は０．２４８ｇ（７１％収率）の重量であった。融点１７４〜１７５．５℃。
【０１９２】
試料Ｎｏ．１４は３２．５μＭのＫｉを呈する。
【０１９３】
実施例２１
試料Ｎｏ．１５は（４Ｅ）−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン塩酸塩であり、これは以下のスキームに従って調製した。
【化７】
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【０１９４】
（Ｒ）−プロピレンオキシドを塩化ビニルマグネシウムと反応させて、（塩化マグネシウム塩としての）（Ｓ）−ペント−１−エン−４−オキシドが形成され、これをトシル化して（トシル＝ｐ−トルエンスルホニル）、トシル化された中間体（Ｓ）−ペント−１−エン−４−オールトシレートを形成した。次いで、トシレート基をフタルイミドで置き換えた。得られたフタルイミド化中間体を、Ｈｅｃｋタイプのカップリング反応におけるパラジウム触媒の存在下で５−ブロモピリジンと反応させた。次いで、フタルイミド保護基をヒドラジンおよび塩酸との反応によって除去して、遊離アミンを塩酸塩として得た。
【０１９５】
本明細書中に記載の文献および特許の各々は、本明細書に参照して組み込む。前記したのは本発明の例示であって、それを限定するものと解釈されるべきではない。本発明は、特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の同等物はそこに含まれる。