(57)【要約】【課題】  アノマー位が水酸基である糖誘導体化合物を製造する優れた方法を見出すこと。【解決手段】  下記一般式（II）[式中、Xはハロゲン原子、水素原子、保護された水酸基、Y1、Y2及びY3は、同一又は異なって、水酸基の保護基]で示される化合物のアノマー位の選択的脱アセチル化を、有機溶媒中、N-置換ピペラジンを用いて行なうことを特徴とする、下記一般式(I)で示される糖誘導体化合物の製造方法。【化１】2011219401.tif 000021【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
2011219401.tif 000018
[式中、Xはハロゲン原子、水素原子又は保護基により保護された水酸基を示し、Y1、Y2及びY3は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示す。]で示される糖誘導体化合物の製造方法であって、
有機溶媒中（該有機溶媒は、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ニトリル類、エステル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、スルホラン及びそれらの混合溶媒から選ばれる）、下記一般式（II）
【化２】
2011219401.tif 000019
[式中、X、Y1、Y2及びY3は、前述したものと同意義を示す。]で示される化合物のアノマー位の選択的脱アセチル化を、下記一般式(III)
【化３】
2011219401.tif 000020
[式中、R1は、C1-6アルキル基又はC1-6フェニルアルキル基（該フェニルアルキル基は、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の基で置換されていてもよい）を示す。]で示されるN-置換ピペラジンを用いて行なうことを特徴とする、糖誘導体化合物(I)の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒がエーテル類である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Y1、Y2及びY3が同一又は異なって、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Y1、Y2及びY3が同一又は異なって、アセチル基又はベンゾイル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
Xが水素原子である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
R1がC1-6アルキル基である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
R1がメチル基である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の水酸基が保護された糖誘導体の位置選択的な脱保護法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖誘導体は水酸基を複数有するため、誘導体合成の際に特定の基の保護・脱保護をすることが重要であり、さまざまな方法が研究されている。例えば、すべての水酸基がアセチル基で保護された糖誘導体のアノマー位の位置選択的脱保護については、非特許文献１〜４に記載がある。しかしながら、脱保護において一般的に用いられる１級アミンやピペリジンを用いる脱アセチル化方法においては、反応の副生成物であるアミド体の精製除去の際の収量ロス、目的化合物へのアミド体の混入による結晶化の阻害や引き続くグリコシル化反応の阻害などが問題となっていた。
【０００３】
また、アノマー位がフリーの水酸基である糖誘導体は、各種製造中間体や生理活性物質として知られている（例えば、非特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・カーボハイドレート・ケミストリー18巻、4号、pp. 461-169、1999年
【非特許文献２】カーボハイドレート・リサーチ156巻、pp.241-246、1986年
【非特許文献３】テトラヘドロン・レターズ30巻、1号、pp 25-28、1989年
【非特許文献４】カーボハイドレート・リサーチ4巻、pp.486-491、1967年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明者らは、アノマー位がフリーの水酸基である糖誘導体をより高収率で、より簡便に副生成物の除去が可能な、工業的により有利な操作法の開発を目的として鋭意研究をおこなった結果、N-置換ピペラジンを用いる選択的脱アセチル化反応を見出し本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
本発明は、
（１）下記一般式（I）
【化１】
2011219401.tif 000002
【０００８】
[式中、Xはハロゲン原子、水素原子又は保護基により保護された水酸基を示し、Y1、Y2及びY3は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示す。]で示される糖誘導体化合物の製造方法であって、
有機溶媒中（該有機溶媒は、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ニトリル類、エステル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、スルホラン及びそれらの混合溶媒から選ばれる）、下記一般式（II）
【０００９】
【化２】
2011219401.tif 000003
【００１０】
[式中、X、Y1、Y2及びY3は、前述したものと同意義を示す。]で示される化合物のアノマー位の選択的脱アセチル化を、下記一般式(III)
【００１１】
【化３】
2011219401.tif 000004
【００１２】
[式中、R1は、C1-6アルキル基又はC1-6フェニルアルキル基（該フェニルアルキル基は、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の基で置換されていてもよい）を示す。]で示されるN-置換ピペラジンを用いて行なうことを特徴とする、糖誘導体化合物(I)の製造方法、
（２）有機溶媒がエーテル類である上記（１）に記載の製造方法、
（３）水酸基の保護基が、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基である上記（１）又は（２）に記載の製造方法、
（４）水酸基の保護基が、アセチル基又はベンゾイル基である上記（１）又は（２）に記載の製造方法、
（５）Xが水素原子である上記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の製造方法、
（６）R1がC1-6アルキル基である上記（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の製造方法、
（７）R1がメチル基である上記（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の製造方法である。
【００１３】
本発明において「C1-6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、1-プロピルペンチル、2-エチルヘキシル若しくは5,5-ジメチルヘキシル基を挙げることができる。R1においては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。R1のC1-6フェニルアルキル基の置換基においては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００１４】
本発明において「C1-6アルコキシ基」とは、前記「C1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができ、R1のC1-6フェニルアルキル基の置換基においては、好適にはメトキシ基である。
【００１５】
本発明において、「C1-6フェニルアルキル基」とは、「フェニル基」が前記「C1-6アルキル基」に結合した基であり、例えば、ベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピル、1-フェニルブチル、2-フェニルブチル、3-フェニルブチル、4-フェニルブチル、1-フェニルペンチル、2-フェニルペンチル、3-フェニルペンチル、4-フェニルペンチル、5-フェニルペンチル、1-フェニルヘキシル、2-フェニルヘキシル、3-フェニルヘキシル、4-フェニルヘキシル、5-フェニルヘキシル、6-フェニルヘキシル基を挙げることができる。R1においては、好適にはベンジル基又はフェネチル基であり、更に好適にはベンジル基である。
【００１６】
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Xにおいては、好適には塩素原子、フッ素原子である。R1のC1-6フェニルアルキル基の置換基においては、好適には塩素原子又は臭素原子である。
【００１７】
本発明において「水酸基の保護基」とは、通常水酸基の保護基として用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、3-メチルノナノイル、8-メチルノナノイル、3-エチルオクタノイル、3,7-ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、1-メチルペンタデカノイル、14-メチルペンタデカノイル、13,13-ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、15-メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、1-メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α-ナフトイル、β-ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、4-アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、2-カルボキシベンゾイル、3-カルボキシベンゾイル、4-カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2-(メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4-フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン-2-イル、3-ブロモテトラヒドロピラン-2-イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-2-イル、4-メトキシテトラヒドロチオピラン-4-イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロチオフラン-2-イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t-ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような1 乃至2 個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、2-��トキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；1-エトキシエチル、1-(イソプロポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α-ナフチルメチル、β-ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された1 乃至3 個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1乃至2個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。また、ジオールの保護化に使用される試薬としては、通常、ジオールの保護化に使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、ベンズアルデヒドのようなアルデヒド誘導体、アセトンのようなケトン誘導体、2,2-ジメトキシプロパン、ジメトキシベンジルのようなジメトキシ化合物を挙げることができる。Y1、Y2及びY3において、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアラルキル基であり、特に好適には、アセチル基又はベンゾイル基である。Xの水酸基の保護基においては、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアラルキル基であり、特に好適には、アセチル基又はベンゾイル基である。
【００１８】
なお、前記一般式(I)及び(II)を有する糖誘導体化合物は、種々の異性体を有する。前記一般式(I)及び(II)においては、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。
【００１９】
Xは、好適には水素原子又は保護基により保護された水酸基であり、更に好適には水素原子又はアセチル基により保護された水酸基であり、特に好適には、水素原子である。
【００２０】
Y1は、好適にはアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアラルキル基であり、更に好適にはアセチル基又はベンゾイル基であり、特に好適にはアセチル基である。
【００２１】
Y2は、好適にはアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアラルキル基であり、更に好適にはアセチル基又はベンゾイル基であり、特に好適にはアセチル基である。
【００２２】
Y3は、好適にはアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアラルキル基であり、更に好適にはアセチル基又はベンゾイル基であり、特に好適にはアセチル基である。
【００２３】
R1は、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ベンジル基、2-メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、4-メチルベンジル基、2,4,6-トリメチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、4-クロロベンジル基、4-ブロモベンジル基、2,6-ジクロベンジル基、フェネチル基であり、更に好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基であり、特に好適にはメチル基である。
【００２４】
(I)は、好適には(Ia)
【化４】
2011219401.tif 000005
【００２５】
であり、さらに好適には(Ib)
【化５】
2011219401.tif 000006
である。
【００２６】
本発明の糖誘導体化合物（I）を製造する方法について、以下に詳細に説明する。
【００２７】
【化６】
2011219401.tif 000007
【００２８】
本発明は、１位の水酸基がアセチル基で保護され、他の水酸基もすべて保護基により保護された糖誘導体(II)の１位のみを選択的に脱保護し、１位のみがフリーの水酸基である糖誘導体化合物(I)を製造する方法である。
【００２９】
原料化合物(II)は公知化合物の水酸基を参考例の方法や周知の方法に準じて、保護、脱保護することにより製造できる。
【００３０】
本方法は、不活性溶媒下、化合物(II)とN-置換ピペリジンを反応させることにより達成される。
【００３１】
本工程において反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒を用いる場合、反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒とは、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、スルホラン、及びそれらの混合物であり、好適には芳香族炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、エステル類、又はそれらの混合物であり、更に好適にはアセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
【００３２】
用いるN-置換ピペラジンの量は特に限定はないが、用いる化合物(II)に対して通常1.0〜5.0当量、好適には1.0〜3.0当量、さらに好適には1.5〜2.0当量である。
【００３３】
本工程における反応温度は、原料化合物、試薬量等により異なるが、通常0℃〜室温である。
【００３４】
本工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、1時間から80時間であり、好適には1時間から48時間でである。
【００３５】
本工程の反応終了後、化合物(I)もしくはその塩が結晶として晶析する場合は濾別操作によって単離することができる。化合物(I)もしくはその塩が結晶とならない場合は通常の後処理の後、抽出操作等の単離操作によって単離することができる。
【発明の効果】
【００３６】
合成中間体等に有用な、アノマー位が水酸基である糖誘導体化合物の製造方法を提供する。本発明の製造方法を用いることにより、大量合成する場合も収率よく高純度で、安価な試薬を用い簡便な操作で、かつ環境負荷を小さく、目的化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下に本発明の実施例等を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
以下の式中、Acはアセチル基を示す。
【００３９】
<実施例１>
2,3,4-トリ-O-アセチル-6-デオキシ-α-D-グルコピラノース及び2,3,4-トリ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノース（以下、α-アノマー及びβ-アノマーをまとめて化合物Ａとする）の合成法（１）
<実施例１−１> 
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノースの合成
【００４０】
【化７】
2011219401.tif 000008
【００４１】
デオキシグルコース(100g、609.16mmol)、無水酢酸(310.95g、3045.81mmol)、トリエチルアミン(246.56g、2436.64mmol)の酢酸エチル(1000ml)スラリー液を60〜65℃に昇温後、３時間攪拌した。その後、室温まで冷却し、ジメチルアミノピリジン(1.49g、12.18mmol)を加え、4.5時間攪拌した。水(500ml)、５％重曹水(500ml)で分液洗浄後、有機層を250mlまで減圧濃縮し、イソプロピルアルコール(700ml)を加えた。スラリー液を室温にて終夜攪拌後、0〜5℃に冷却して２時間攪拌し、濾過した。0〜5℃のイソプロピルアルコール(150ml)にて洗浄後、減圧乾燥を行い、標記目的化合物を結晶として163.82ｇ(収率  80.9%、β比＞95％）を取得した（母液ロス  11.9％）。
【００４２】
<実施例１−２> 
化合物Ａの合成
【００４３】
【化８】
2011219401.tif 000009
【００４４】
実施例１−１で得られた1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノース(160g、481.49mmol、β比＞95%)のテトラヒドロフラン(800ml）溶液に、N-メチルピペラジン(72.34g、722.24mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。0〜5℃に冷却後、濃塩酸(50.16g、481.49mmol)を加え、320mlまで減圧濃縮した。酢酸エチル(2400ml)を加え、水(320ml)にて２回、５％重曹水(320ml)、水(320ml)で分液洗浄した。有機層を320mlまで減圧濃縮し、ジブチルエーテル(640ml)を加え、320mlまで減圧濃縮した。濃縮液にジブチルエーテル(160ml)、酢酸エチル(32ml)を加え、接種し、室温にて１時間攪拌後、メチルシクロヘキサン(1440ml)を滴下し、終夜攪拌した。0〜5℃に冷却後、スラリー液を濾過し、メチルシクロヘキサン(160ml)にて洗浄後、減圧乾燥を行い、標記目的化合物を結晶として131.27g取得した(収率  93.9％、母液ロス  3.0％）。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.19(t,1H,J=10.0Hz), 4.88-4.75(m,3H), 4.68(brs,1H), 3.60(dq,1H,J=9.7,6.1Hz), 2.07(s,3H), 2.02(s,3H), 2.00(s,3H), 1.23(d,3H,J=6.1Hz)
【００４５】
<実施例２> 
化合物Ａの合成法（２）
＜実施例２−１＞
メチル  2,3,4-トリ-O-アセチル-6-デオキシ-6-ヨード-α-D-グルコピラノシド
【００４６】
【化９】
2011219401.tif 000010
【００４７】
メチルグルコース(60g、308.99mmol)、トリフェニルホスフィン(89.15g、339.89mmol)、イミダゾール(29.45g、432.59mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)懸濁液を還流条件下、30分攪拌後、ヨウ素(86.26g、339.89mmol)のテトラヒドロフラン(120ml)溶液を３時間かけて滴下した。滴下後、還流条件下にて更に２時間攪拌した後、室温まで冷却後、ピリジン(146.65g、1853.94mmol)、無水酢酸(157.72g、1544.95mmol)を添加し、35℃にて15時間攪拌した。反応後の溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(720ml)、10％食塩水(480ml)を加え、分液後、有機層を濃塩酸(150ml)、10％食塩水(360ml)混合液、５％チオ硫酸ナトリウム、10％食塩水混合液(480ml)、10％食塩水(480ml)で順次洗浄した。有機層を420mlまで減圧濃縮後、イソプロピルアルコール(900ml)を加え、600mlまで減圧濃縮し、イソプロピルアルコール(120ml)を加えた。得られたスラリー液を室温にて１時間、0〜5℃にて１時間攪拌後、濾過し、0〜5℃のイソプロピルアルコール(180ml)にて洗浄した。その後、減圧乾燥を行い、標記目的化合物を結晶として111.41gを取得した(収率  83.8％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.46(dd,1H,J=10.0,9.5Hz), 4.96(d,1H,J=3.7Hz), 4.87(t,2H,J=10.0Hz), 3.79(ddd,1H,J=9.5,8.4,2.5Hz), 3.48(s,3H), 3.30(dd,1H,J=10.9,2.5Hz), 3.13(dd,1H,J=10.9,8.4Hz), 2,07(s,3H), 2.05(s,3H), 2.00(s,3H)
【００４８】
＜実施例２−２＞
メチル2,3,4-トリ-O-アセチル-6-デオキシ-α-D-グルコピラノシドの合成法
【００４９】
【化１０】
2011219401.tif 000011
【００５０】
実施例２−１で得られたメチル  2,3,4-トリ-O-アセチル-6-デオキシ-6-ヨード-α-D-グルコピラノシド(50g、116.23mmol)の酢酸エチル(500ml)溶液に、酢酸ナトリウム(19.07g、232.46mmol)水溶液(100ml)、５％パラジウム炭素(54.5％含水品、16.46g)を加え、35℃に昇温後、３気圧の水素雰囲気下にて５時間攪拌した。パラジウム炭素を濾過し、酢酸エチル(250ml)にて洗浄後、濾液を５％チオ硫酸ナトリウム、10％食塩水混合液(400ml)、10％食塩水(250ml)にて分液洗浄した。得られた有機層を50mlまで減圧濃縮し、酢酸(100ml)を加え、再び50mlまで減圧濃縮して、標記目的化合物の酢酸溶液を取得した。
【００５１】
＜実施例２−３＞
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-α-D-グルコピラノース、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノースの合成法
【００５２】
【化１１】
2011219401.tif 000012
【００５３】
実施例２−２で得られたメチル2,3,4-トリ-O-アセチル-6-デオキシ-α-D-グルコピラノシドの酢酸溶液(50ml)に無水酢酸(11.87g、116.23mmol)、硫酸(5.70g、58.12mmol)を加え、20〜25℃にて終夜攪拌した（攪拌開始後、６時間で無水酢酸(3.9g、58.12mmol)を追加した）。酢酸ナトリウム(9.53g、116.23mmol)を加え、30分攪拌後、酢酸エチル(500ml)、５％重曹水(500ml)を添加して、30分攪拌した。分液後、得られた有機層に、５％重曹水(500ml)加え、30分攪拌後、分液し、有機層に５％重曹水(500ml)を再度加え、30分攪拌して分液した。有機層を100mlまで減圧濃縮後、イソプロピルアルコール(400ml)を加え、175mlまで減圧濃縮した。有機層に水(800ml)を滴下し、室温にて1時間、0〜5℃にて1.5時間攪拌後、濾過し、0〜5℃のイソプロピルアルコール／水(1/5, v/v)の混合溶媒(100ml)にて洗浄した。その後、減圧乾燥を行い、標記目的化合物を結晶として34.80g取得した(実施例２−２からの通算収率  90.1％、α／β比  8／2）。
α-anomer 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.26(d,1H,J=4.0Hz), 5.43(t,1H,J=10.4Hz), 5.06(dd,1H,J=10.4,4.0Hz), 4.85(t,1H,J=10.4Hz), 4.02(m,1H), 2.21(s,3H), 2.13(s,3H), 2.04(s,3H), 2.01(s,3H), 1.24(d,3H,J=6.3Hz)
β-anomer 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.66(d,1H,J=8.3Hz), 5.17(t,1H,J=9.6Hz), 5.07(dd,1H,J=9.6,8.3Hz), 4.82(t,1H,J=9.6Hz), 3.68(m,1H), 2.08(s,3H), 2.02(s,3H), 1.99(s,3H), 1.98(s,3H), 1.21(d,3H,J=6.3Hz)
【００５４】
＜実施例２−４＞
化合物Ａの合成法
【００５５】
【化１２】
2011219401.tif 000013
【００５６】
実施例２−３で得られた1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-α-D-グルコピラノース及び1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノースの混合物(40g、120.37mmol、α／β比  8／2)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、N-メチルピペラジン(18.08g、180.56mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。0〜5℃に冷却後、濃塩酸(20.06g)、酢酸エチル(400ml)を加え、水(120ml)にて四回洗浄した。有機層を80mlまで減圧濃縮し、ジブチルエーテル(120ml)加え、80mlまで減圧濃縮した。濃縮液を40〜45℃に昇温後、酢酸ブチル(12ml)を加え、接種し、同温にて30分攪拌した。ジブチルエーテル(40ml)を滴下し、30分攪拌後、ヘプタン(280ml)を滴下し、室温にて終夜攪拌した。その後、スラリー液を濾過し、ヘプタン(80ml)にて洗浄後、減圧乾燥を行い、標記目的化合物を結晶として28.42g取得した(収率  81.3％、母液ロス  2.1％）。
α-anomer 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.46(t,1H,J=10.0Hz), 5.43(d,1H,J=4.0Hz), 4.88-4.75(m,2H), 4.16(dq,1H,J=10.0,6.1Hz), 3.05(brs,1H), 2.06(s,3H), 2.03(s,3H), 1.99(s,3H), 1.16(d,3H,J=6.1Hz)
β-anomer 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.19(t,1H,J=10.0Hz), 4.88-4.75(m,3H), 4.68(brs,1H), 3.60(dq,1H,J=9.7,6.1Hz), 2.07(s,3H), 2.02(s,3H), 2.00(s,3H), 1.23(d,3H,J=6.1Hz)
【００５７】
＜実施例３＞  母液中の化合物Ａ定量分析法
試料溶解液：50％アセトニトリル水溶液
標準溶液は以下のように調製した。
化合物Ａ標準品を10mlのメスフラスコ中に正確に量り取り（約0.10g）、試料溶解液を加えて10mlにして、標準溶液とした。
測定試料溶液は以下のように調製した。
母液５mlを量り取り、濃縮乾固後、試料溶解液５mlを加え、測定試料溶液とした。
ＨＰＬＣ条件は、以下の通り。
【００５８】
検出波長：210nm
カラム：SPELCO Ascentis RP-Amide(4.6×250mm)
移動相：0.01M酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル
流速：1ml/min
注入量：10μl
カラム温度：40℃
グラジエント条件：0-5min  アセトニトリル25％
5-20min  アセトニトリル25→60％
20-30min  アセトニトリル60％
化合物Ａ保持時間  約9.0〜11.0min
【００５９】
クロマトグラムからピーク面積を求め、下記式に従って、母液中の化合物Ａ量を計算した。
母液中の化合物Ａ量(g)＝W1/10×Q2/Q1×V
W1：化合物Ａ標準品の秤取量(g)
V  ：母液総量(ml)
Q1：標準溶液における化合物Ａのピーク面積
Q2：測定試料溶液における化合物Ａのピーク面積
母液ロス率＝(母液中の化合物Ａ量／化合物Ａの理論収量)×100
【００６０】
以下の表に、脱アセチル化の際の塩基による収率及び母液ロス率への影響についてまとめる。
【００６１】
【表１】
2011219401.tif 000014
*カラム精製しないと結晶が得られなかった。
【００６２】
＜比較例１＞
化合物Ａの合成法（ベンジルアミンを使用した脱アセチル化）
【００６３】
【化１３】
2011219401.tif 000015
【００６４】
実施例１−１で得られた1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノース(5g、15.05mmol、β比＞95％)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、ベンジルアミン(2.42g、22.57mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。１Ｍ塩酸水(50ml)、酢酸エチル(50ml)を加え、分液後、有機層を濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2, v/v)で精製し、濃縮乾固して、標記目的化合物を固体として3.21gを得た(収率  73.5%)。
【００６５】
＜比較例２＞
化合物Ａの合成法（N,N-ジエチルエチレンジアミンを使用した脱アセチル化）
【００６６】
【化１４】
2011219401.tif 000016
【００６７】
実施例１−１で得られた1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノース(50g、150.47mmol、β比＞95％)のテトラヒドロフラン(250ml)溶液を、0〜5℃に冷却し、N,N-ジエチルエチレンジアミン(20.98g、180.56mmol)を加え、同温にて16時間攪拌した。濃塩酸(23.51g)を加え、100mlまで減圧濃縮し、酢酸エチル(750ml)加えた後、水(150ml)で３回、２％重曹水(150ml)、水(150ml)で分液洗浄した。得られた有機層を濃縮乾固し、残渣にイソプロピルエーテル(200ml)、メチルシクロヘキサン(300ml)を加え、終夜攪拌した。スラリー液を0〜5℃に冷却後、濾過し、減圧乾燥を行い、標記目的化合物を結晶として29.69g取得した(収率  68.0％、母液ロス  18.3％）。
【００６８】
＜参考例１＞
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-α-D-グルコピラノース、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-β-D-グルコピラノースの合成
【００６９】
【化１５】
2011219401.tif 000017
【００７０】
デオキシグルコース(100g、609.16mmol)の無水酢酸(373.13g、3654.96mmol)スラリー液を40〜45℃に昇温後、酢酸ナトリウム(35.35g、426.41mmol)を加え、同温にて１時間攪拌した。その後、80〜85℃に昇温し、2.5時間攪拌後、反応液を50〜55℃に冷却した。水(50ml)を加え、同温にて30分攪拌後、イソプロピルアルコール(150ml)、水(400ml)を添加した。溶液を室温まで冷却し、水(900ml)を滴下後、0〜5℃に冷却して１時間攪拌した。その後、スラリー液を濾過し、0〜5℃の水(300ml)にて洗浄後、減圧乾燥を行い標記目的化合物を結晶として189.61g取得した(収率  93.7％、α／β比  2／8)。