(57)【要約】      （修正有）【課題】シクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置用組成物およびシクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置方法の提供。【解決手段】５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなるシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置するための組成物であって、当該疾患または症状を約２４時間処置するための即時放出型医薬組成物であることを特徴とする組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含むシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置するための組成物であって、当該疾患または症状を約２４時間処置するための即時放出型医薬組成物である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明はシクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置用組成物およびシクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置方法に関する。
【０００２】
取分け、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患の処置用組成物であって、１日１回の投与に適した組成物であり、シクロオキシゲナーゼ−２阻害作用の高い効力を有すること、およびシクロオキシゲナーゼ−１に対してよりもむしろシクロオキシゲナーゼ−２を高い割合で特異的に阻害することを特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含有してなる組成物に関する。かかる化合物は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を一例とする。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド系抗炎症剤は、通常１日に２ないし４回投与する。殆どの非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびジクロフェナックなどの半減期が比較的短いということは、その薬物を制御放出または延長放出型剤形に製剤しない限り、１日に１回の投与、また２回の投与が不可能であることを意味する。常用の非ステロイド系抗炎症剤により１日１回投与で達成するために必要な比較的用量の多い投与では、もし即時放出型製剤として投与するなら、副作用を生じることとなり、その結果、即時放出型製剤での１日１回投与は達成可能の見込みがないというのが一般的な理解である。
【０００４】
驚くべきことに、１日１回投与を基本として使用することの可能な、またかかる処方で許容し得ないレベルの副作用は生じず、特に、許容し得ないレベルの胃での副作用を生じない化合物が確認された。１９９９年３月１１日公開のＷＯ９９／１１６０５は、強力な選択性シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体を開示している。我々は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸が製剤化を可能とし、その組成物を予想外の様式で使用することを可能とする意外な属性を併せ持つことを見出した。本薬物は即時放出型製剤として、約２００ｍｇないし１２００ｍｇの量、好ましくは約２００ｍｇないし８００ｍｇの量、最も好ましくは約４００ｍを１日１回投与するとき、延長放出型医薬製剤用添加剤と技法を使用せずとも、２４時間にわたり有効な抗炎症処置効果を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなるシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置するための組成物であって、当該疾患または症状を約２４時間処置するための即時放出型医薬組成物であることを特徴とする組成物を提供する。
【０００６】
他の局面において、本発明はヒトに対するシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状の処置方法であって、約２４時間の疾患処置に有効な量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を投与することからなり、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を、かかる処置の必要なヒトに１日１回経口投与することを特徴とする方法を目的とする。
【０００７】
他の局面において、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状の処置用医薬パッケージまたは組成物であって、該組成物が、
（ａ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を含んでなり、その場合の１種以上の即時放出型医薬組成物は約２４時間該疾患を処置するための５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の有効量を含有してなるものである組成物；および
（ｂ）５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を１日１回経口投与すべしと指示する印刷説明書；
を含んでなる医薬パッケージまたは組成物を目的とする。
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書に引用するすべての特許、特許出願、および他の公表文献はその全体を参照により本明細書の一部とする。本明細書と参照により一部とした資料の間に矛盾のある場合には、本明細書が優先するものとする。
【０００９】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２介在性疾患を処置するための組成物を目的とし、該組成物は、
（ａ）変形性関節症の疼痛を寛解する単回治療用量の該化合物の能力により測定した場合のシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に対する高い効力；
（ｂ）半減期３〜６時間；および
（ｃ）ＷＯ９９／１１６０５に記載されたインビトロ細胞検定法により測定した場合に、シクロオキシゲナーゼ−１に対してよりもむしろシクロオキシゲナーゼ−２を高い割合で特異的に阻害する性質；
を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含有してなる。
【００１０】
そのような化合物の一つが５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸であり、その用途、およびその合成方法はＷＯ９９／１１６０５に開示されている。
【００１１】
このように、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２依存性疾患または症状を処置するための組成物を目的とするものであって、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を含んでなり、その場合の１種以上の即時放出型医薬組成物が、約２４時間該疾患を処置するための５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の有効量および５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含有してなる１種以上の即時放出型医薬組成物を１日１回経口投与すべしと指示する印刷説明書を含んでなる。好ましくは、該即時放出型組成物は当該組成物に放出時間延長性を付与する十分な水不溶性または高分子成分を含まない。
【００１２】
ＷＯ９９／１１６０５で検討されているように、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を包含する一群の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染症と関連する症候、風邪、腰部・頚部痛、月経困難症、偏頭痛などの頭痛、歯痛、捻挫と挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、骨関節症およびリウマチ性関節炎などの関節炎、変性関節疾患、痛風と強直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、および外科および歯科処置後の損傷を含む様々な症状の疼痛、熱および炎症の軽減に有用である。
【００１３】
その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）よりもＣＯＸ−２を阻害するその選択性により、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸は通常の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）の代替薬としても有用であり、特に、かかるＮＳＡＩＤＳが禁忌であり得る患者、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎などの患者、あるいは胃腸病変の再発歴をもつ患者、ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性障害（血小板機能低下または障害に関連する障害を包含する）、腎臓疾患（例えば、腎機能障害）、外科処置前または抗凝固剤服用前の患者、およびＮＳＡＩＤ誘発喘息に罹りやすい患者にとって有用である。
【００１４】
該活性成分を含有する本発明のキットおよび方法に使用する即時放出型医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルなどとすることが可能である。本発明の実施に有用な医薬組成物は経口投与用であり、「即時放出型」投与形態である。すなわち、本発明の実施に有用な医薬組成物は、延長放出型投与形態の薬物動態または物理的特性を有しない。従って、本発明の実施に有用な医薬組成物は、固形形状である場合に、急速に、好ましくは投与後１時間以内に崩壊または溶解し、本発明の実施に有用な医薬組成物を投与したときに、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血中血漿濃度を急速に上昇させる。好ましくは、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血中血漿濃度は、経口投与後２時間ないし６時間以内に最大値に達し、次いで、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の半減期が比較的短い（３〜６時間）ために、急速に低下する。
【００１５】
非即時放出型薬物製剤は本発明の範囲内のものではなく、また本発明にて使用するものでもないが、これら製剤は取分け遅延放出型および持続放出型製剤を包含する。持続放出型製剤はさらに延長放出型と制御放出型製剤に分類することができる。遅延放出系は単一の投与形状に包含させた１個以上の即時放出単位からの薬物の繰り返し断続的投与を使用する系である。遅延放出型製剤の例は、復効錠とカプセル、および腸溶錠を包含し、その場合の適時放出はバリア・コーティングにより達成する。遅延放出型製剤は薬物の均一な血中血漿濃度を生じ得ず、また維持し得ないが、むしろ薬物の血中血漿濃度に断続的なピークとトラフを生じ、それが両方とも望ましくは薬物の治療範囲内にある。
【００１６】
持続放出型製剤は長時間にわたり薬物の低速放出を達成する薬物製剤である。もし持続放出型製剤が血漿中に一定の薬物濃度を維持し得るならば、本明細書ではそれを「制御放出型(controlled release)」製剤という。もしそれが血漿中に一定の薬物濃度を維持し得ないが、即時放出型薬物製剤で達成されるよりも長時間にわたって治療範囲に薬物濃度を維持するならば、本明細書ではそれを「延長放出型(prolonged release)」製剤という。このように、制御放出型製剤は、一般には１２時間ないし２４時間もの長時間にわたり、比較的一定のピーク血中血漿薬物濃度を維持する；本発明の組成物はそうではない。
【００１７】
一般に、持続放出型経口投与製剤は拡散システム、溶解システム、および浸透システム、またはイオン交換システムに基づいている。
【００１８】
拡散システムにおいて、薬物の放出速度は水不溶性ポリマーを通過するその拡散により決定される。拡散の手段には２つのタイプ；薬物のコアが高分子膜で囲まれているリザーバー・デバイス、および溶解もしくは分散した薬物を不活性高分子マトリックス全体に均一に分布させるマトリックス・デバイスがある。リザーバー型デバイスを調製するために使用する一般的方法は、薬物粒子のマイクロカプセル化および全錠剤または粒子のプレスコーティングである。一般に、マイクロカプセル化により被覆された粒子は、該薬物がコーティングフィルムに含有されるか、またはマイクロカプセルの核に包含されるシステムを形成する。水不溶性コーティングとして単一または併合して一般に使用される材料は、硬化ゼラチン、メチルまたはエチルセルロース、ポリヒドロキシメタクリル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル酢酸エステル、およびワックスである。
【００１９】
マトリックス手段は一般に薬物とマトリックス材料とを混合し、次いでその混合物を圧縮して錠剤とすることにより製造する。ワックスマトリックスを使用する場合、薬物は一般に溶融したワックスに分散し、次いでそれを凝結させ、顆粒化して圧縮し、核物質とする。マトリックスシステムは一般に薬物−マトリックスコア上に被覆したプライミング用量(priming dose)の薬物を有する。マトリックス手段の調製に使用する主なタイプの材料は、不溶性可塑材、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。可塑性マトリックスはアクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、塩化ポリビニル、およびポリエチレンである。親水性ポリマーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムである。脂肪化合物はカルナウバロウおよびトリステアリン酸グリセリドである。
【００２０】
殆どの溶解型持続放出製剤がカプセル化された溶解システムまたはマトリックス溶解システムである。カプセル化された溶解製剤は薬物の粒子または顆粒を様々な厚さの低速溶解性ポリマーで被覆するか、またはマイクロカプセル化により調製することができる。マイクロカプセル化の一般的方法はコアセルベーションであり、この方法は親水性物質をコロイド分散液に添加することからなる。親水性物質は懸濁した粒子を被覆するが、広範な種類の天然および合成ポリマー、例えば、セラック、ワックス、デンプン、セルロースアセテートフタレート（またはブチレート）またはポリビニルピロリドンなどから選択することができる。コーティング材料を一旦溶解させ、マイクロカプセル内部の薬物の全量が直ちに溶解・吸収されるようにして、被覆の厚さおよび溶解速度を調節することにより薬物放出の調整を可能とする。もし３層ないし４層のコーティング層を製剤構成マイクロカプセルに使用するならば、薬物は予め規定された異なる時間帯に放出され、遅延放出脈流効果が得られる。もし厚さを一定範囲とするならば、より定常的な血中薬物濃度を達成し得る。カプセル化された粒子は加圧して錠剤とするか、またはカプセル内に取り込む。
【００２１】
マトリックス溶解持続放出型製剤は、薬物と遅速溶解性ポリマー粒子とから構成される粒子を調製することにより調製する。かかる粒子は薬物をポリマーもしくはワックスで凝結させるか、または該粒子を噴霧凝結させることにより、あるいは薬物−コーティング混合物を冷却し、ふるいに掛けることにより調製することができる。別法として、水性分散法を用いることができるが、この場合、薬物−ポリマー混合物を噴霧するか、または水中に入れ、得られる粒子を収集する。次いで、薬物−ポリマー粒子を圧縮し、錠剤とする。
【００２２】
浸透性勾配を利用する製剤は薬物を持続放出性とするためにも使用されている。一般に、かかる製剤は水分を透過し得るが薬物を透過しない、薬物の核を取り巻く膜を含む。該膜は小さな送達用開口部を有する。水分は半透膜を通過して流入し、薬物を溶解し、薬物は送達開口部から製剤外部へ放出される。半透膜として使用し得る材料は、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、酢酸セルロース、エチルセルロース、および塩化ポリビニルなどである。
【００２３】
本発明の実施に有用な即時放出型製剤は経口使用を意図するものであり、即時放出型医薬組成物の既知技術による製造法に従って製造することができる。かかる組成物は、医薬として見栄えがよく、口になじむ製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種以上の剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加物と活性成分を混合して含有する。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどである。水溶性、非水溶性、または水浸透性ポリマーもしくはワックスが持続放出性を製剤に付与するのに十分な量で存在するならば、該添加剤はかかる水溶性、非水溶性、または水浸透性ポリマーもしくはワックスなどであってはならない。最も好適な態様において、該即時放出型医薬組成物は錠剤である。
【００２４】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸は、驚くべきことに、ヒトにおいて十分な長さの作用持続時間を有し、即時放出型製剤中の薬物量として１日あたり約２００ｍｇないし約１２００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇないし８００ｍｇ、最も好ましくは約４００ｍｇの単回経口投与で２４時間にわたり、有効かつ安全な抗炎症性処置効果を示すことが判明した。理論に縛られずに、臨床データが示唆することは、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の疼痛に対する効果が血漿濃度に直接関係するものではなく、むしろ作用コンパートメント中の薬物濃度によって支配されている可能性のあることである。５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を単回で１日量投与される患者により報告された比較的一定の疼痛低下は、その応答が投与頻度（例えば、１日２回２００ｍｇの投与と１日１回４００ｍｇの投与）により大きな影響を受けるものではないことを示している。かかる薬剤は慢性の適応症、例えば、リウマチ性関節炎および骨関節症ならびにアルツハイマー病などの処置および結腸癌の予防において、１日１回投与の応諾がより容易であることから、対象の存命中、毎日該薬物を服用する必要がある場合に特に有用である。
【００２５】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の経口投与レベルは患者１人１日あたり約２００ｍｇないし約１２００ｍｇの程度である。好適な態様において、その有効量は約２００ｍｇないし約８００ｍｇである。より好適な態様において、有効量は約２００ｍｇないし約６００ｍｇである。さらにより好適な態様において、有効量は約２００ｍｇないし約４００ｍｇである。最も好適な態様において、有効量は約４００ｍｇである。
【００２６】
単回投与形状に製造するための担体物質と組み合わせ得る薬物量は、受け手のサイズと重量、受け手の本体組成、および特定の投与様式により変わる。例えば、受け手であるヒトによる経口投与を意図する製剤は約５０ｍｇないし約１２００ｍｇの薬物と適切な常用量の担体物質とを混合して含有するが、該担体物質は全組成物の約５％ないし約９５％で変わり得る。投与単位の形状は一般に５０、１００、２００、３００、４００、６００または８００ｍｇの量の薬物を含有することができる。一態様において、即時放出型医薬組成物は約５０ｍｇないし約１２００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を含有してなる。好適な態様において、該即時放出型医薬組成物は約５０ｍｇないし約６００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を含有してなる。さらにより好適な態様において、該即時放出型医薬組成物は約５０ｍｇないし約４００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を含有してなる。最も好適な態様において、該即時放出型医薬組成物は約４００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を含有してなる。好適な態様において、該即時放出型組成物はカプセルまたは錠剤からなる。最も好適な態様において、該即時放出型医薬製剤は錠剤からなる。
【００２７】
他の局面において、本発明は、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩の組成物であって、その組成物重量に基づき６０％ないし９０％の薬物負荷を有する組成物を提供する。
【００２８】
さらなる局面において、本発明は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を４００ｍｇ含有してなる即時放出型錠剤を提供し、その場合の錠剤は約６０重量％ないし約７０重量％の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を含有してなる。該即時放出型錠剤は約６５重量％の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩を含有することができる。
【００２９】
しかし、特定の患者にとって具体的な用量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物併用、および治療を受ける特定疾患のタイプと重篤度などの様々なファクターに左右されると理解されよう。多くの患者にとって、１日１回約２００ないし約１２００ｍｇ／日の投与範囲、好ましくは約２００ないし約４００ｍｇ／日、最も好ましくは約４００ｍｇ／日の投与範囲が適用される。
【００３０】
慢性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症ならびにアルツハイマー病などの処置または結腸癌の予防など、長期間の治療には、１日１回、約２００ないし約１２００ｍｇ／日の投与量、好ましくは約２００ないし約８００ｍｇ／日または約２００ないし約６００ｍｇ／日、最も好ましくは約２００ないし約４００ｍｇ／日の投与量が適応とされる。より詳しくは、骨関節症の処置には、約２００ないし約４００ｍｇ／日の投与量が好適であり、一方、リウマチ性関節炎の処置には、約４００ないし約１２００ｍｇ／日の投与量が好適である。非慢性適応症の処置、例えば、頭痛または術後のはれおよび疼痛には、約２００ないし約４００ｍｇ／日が好適である。
【００３１】
本発明はさらなる局面において高薬物負荷の高圧縮錠剤を提供する。本薬剤は寸法が小さく、例えば、その直径が１０ないし２０ｍｍ、好ましくは１５ないし２０ｍｍ、最も好ましくは１７ないし１８ｍｍであり、その幅は５ないし１０ｍｍ、好ましくは６.５ないし７.５ｍｍである。該錠剤の厚さは４ないし８ｍｍ、好ましくは４.５ないし６.５ｍｍ、最も好ましくは５.８ｍｍである。圧縮錠剤の調製には、１０ないし２０キロ・ニュートンの圧縮力を用いる。本高薬物負荷の利点は生物利用能、放出特性およびコンプライアンスが優れていることである。
【００３２】
医薬パッケージは、組成物および５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含有してなる１種以上の医薬組成物を１日１回経口投与すべしと指示する印刷説明書を含んでなる。
【００３３】
以下に本発明組成物について実施例により説明する。
【実施例】
【００３４】
実施例１
製剤の調製
【表１】
2011144194.tif 000002
【００３５】
上記表１は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の即時放出型フィルム被覆錠、約２５０,０００錠のバッチについての処方を示したものである。錠剤の調製には、二酸化チタニウムを水に分散し、次いでポビドンを添加して２０分間混合し、ポビドン／二酸化チタニウム懸濁液を調製する。薬物、ラクトース、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを高速せん断ミキサー（例えば、コレット・グラール（Collette Gral））中で５分間混合して、薬物混合物を形成する。薬物混合物を高速せん断ミキサー中、ポビドン／二酸化チタニウム懸濁液で顆粒化する。該懸濁液を３ｋｇ／分の速度で薬物混合物中に送出する。該懸濁液をすべて添加した後、得られた混合物をさらに９０秒混合する。湿潤顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥する；その際の送入空気温度を５０℃とする。残留水分目標値は３.５％である（許容範囲は２.５〜４.５％）。乾燥顆粒化物は破砕機（発振機）と３０メッシュのスクリーンを用いてスクリーンに通す。前工程を繰り返し、２回目の顆粒化を実施する。
【００３６】
外顆粒相二酸化チタニウムを６０メッシュ手動スクリーンに通す。乾燥顆粒化物は外顆粒相微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよび二酸化チタニウムと、ツインシェルミキサー中３００回転で混合し、最終工程前の混合物を得る。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュ手動スクリーンに通し、ツインシェルミキサー中、最終工程前の混合物と５０回転で混合し、錠剤化用混合物とする。この錠剤化用混合物を錠剤圧縮機と長円形パンチにより打錠し、錠剤とする。
【００３７】
コーティング粉末（オパドライ（Opadry））を精製水と混合して１５％ｗ／ｗコーティング懸濁液とする。該錠剤をコーティングパン中、６０℃ないし７５℃の送入空気温度で、コーティング懸濁液によりフィルム被覆する。表２は２００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸フィルム被覆錠の内容を示す。
【００３８】
【表２】
2011144194.tif 000003
【００３９】
さらに、該錠剤製剤は、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を約０.０１ないし２重量％、より具体的には約０.１ないし１重量％含有していてもよい。このように、さらなる態様において、本発明は有効量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸および０.０１ないし２重量％の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールを含有してなる医薬組成物を目的とする。
【００４０】
実施例２
ヒトにおける５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の活性
膝または腰部の原発性骨関節症の患者において、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を４種の投与処方につき、ジクロフェナックを比較対照として、４週間の多施設無作為二重盲検二重偽薬コントロール並行群試験（治験）を実施する。患者は１８〜７５才の男女とし、この治験に組み込むためのスクリーニングに先立ち、アメリカリウマチ学会基準により規定された膝または腰部の骨関節症であると臨床的に、また放射線により診断され、患部関節に少なくとも４００ｍｍ（視覚的アナログ尺度）の疼痛強度を有する患者である。患者５８４人を無作為に振り分け、５０ｍｇ、１００ｍｇもしくは２００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、または７５ｍｇのジクロフェナックを１日２回経口投与するか、または４００ｍｇの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を１日１回、またはプラシーボを経口投与する。薬物およびプラシーボはカプセルとして投与する。比較対照のジクロフェナックは延長放出型の錠剤であるが、プラシーボに合わせてカプセルに包み込む。処置期間は２８日間である。
【００４１】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を服用した患者５２人については、薬物動態を実施する。５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の投与後、０、０.５、１、２、３、４、および６時間後に、血液サンプルを採取する。５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿濃度は、１０ｎｇ／ｍｌを定量限界としてＬＣ／ＭＳアッセイにより測定する。ＣmaxおよびｔmaxＡＵＣ（０−６）を第一日目に定量し、定常状態でのＣmaxＳＳおよびｔmaxＳＳＡＵＣτＳＳ、ＣminＳＳ、ＣavＳＳ、ピーク−トラフの変動（ＰＴＦ）およびＣ１／Ｆを２８日目に定量する。第一次有効性パラメータは１００ｍｍＶＡＳ上、先の２４時間にわたり経験する最高の疼痛である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】治験２８日目の投与量に対するＡＵＣτのプロット。
【図２】治験２８日目の１日２回投与群におけるＣｍａｘのプロット。
【図３】治験２８日目の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿濃度のトラフ値の帯状プロット。
【図４】治験２８日目の時間に対する５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の平均血漿濃度のプロット。
【図５】治験０日目での経時的平均ＶＡＳスコアのプロット。
【図６】治験２８日目での経時的平均ＶＡＳスコアのプロット。
【図７】４００ｍｇ  １日１回投与群における５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の血漿濃度に対する典型的なＶＡＳスコアのプロット。
【図８】治験２８日目の２４時間にわたるＡＵＣに対する前２４時間の最大疼痛からのＶＡＳスコアの変化のプロット。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
骨関節症の患者に５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸５０、１００および２００ｍｇを１日２回、および４００ｍｇを１日１回、多数回経口投与すると、２８日目のＡＵＣとＣmaxには用量に比例した増加が認められる（図１と２、および表３）。４００ｍｇ群のＣmaxは定常状態において２００ｍｇ１日２回投与群と同じであった（表３）。
【００４４】
【表３】
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【００４５】
５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸のトラフ血漿濃度を図３に示す。１日２回投与群において認められるトラフ値は略投与量に比例して増大する；例えば、１日１回４００ｍｇ投与群のトラフは１日２回５０ｍｇ投与群のトラフと同様である（図４も参照）。ｔmaxは一般に２ないし３時間目に起こる。ＡＵＣ０−６は０日と２８日目で同じであり（表３）、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸が急速に血漿中で定常状態に達することを示唆する。ＶＡＳ疼痛スコアのプロットは治験０日（図５）と２８日目（図６）に投与後経時的に描出する。治験０日には、各投与群において、プラシーボを除き、ＶＡＳスコアが時間とともに減少し、投与後４時間または６時間目に最大に達する。２８日目には、投与群すべてがベースラインからのＶＡＳの変化に増大を示し、すべての活性投与群の平均値はプラシーボよりも良好である。０日のデータとは異なって、２８日目のＶＡＳスコアは、投与後の経過時間に関して比較的一定である。驚くことではないが、ＶＡＳ疼痛測定における変動性を仮定すれば、用量−作用を明らかにするのは容易でない。しかし、１日１回４００ｍｇ投与は測定期間全般にわたり最善の平均スコアを与えた。表４は７日目、１４日目、および２８日目のＶＡＳの結果をまとめたものである。
【００４６】
【表４】
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【００４７】
１日１回４００ｍｇ投与、０日における平均血漿中濃度に対するベースラインからのＶＡＳの平均変化をプロットすると、逆時計回りのヒステレシスループを描く（図７）。理論に拘束されないが、このような現象は作用コンパートメントにおける薬物の作用から生じる可能性がある。２８日目までＶＡＳスコアはそのサンプル抽出期間を通して比較的一定であり、従って、血漿中濃度と作用の間には直接の関係がないと思われる。５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸４００ｍｇの１日１回投与は、２００ｍｇ１日２回投与と同じ、またはより良好な疼痛軽減を生じる。２８日目の先の２４時間（一次評価項目）に対する露呈後２４時間のＶＡＳ疼痛測定値をプロットすると、０.１２のｒ２と正の相関を示す（図８）。
【００４８】
実施例３
高圧縮４００ｍｇ薬物負荷
高薬物負荷４００ｍｇ活性剤組成物を開発するために、高速せん断顆粒化法および噴霧顆粒化法について並行して評価する。薬物をポビドン溶液で顆粒化する。ポビドン濃度は４％（９６％薬物負荷）および８％（９２％薬物負荷）として用いる。顆粒を乾燥し、２０メッシュ（０.８４ｍｍ）を通過させ破砕する（参照：レミントン（Remington）：薬剤学の科学と実務（The Science and Practice of Pharmacy）１９版、第２巻、１６０６ページ）。６０メッシュ（０.２５ｍｍ）および８０メッシュ（０.１７５ｍｍ）に残存する顆粒部分を混合し、カーバー型圧縮機で圧縮する。丸型１１ｍｍ平坦表面の斜角縁型押し機を用いて、圧縮力２〜１０ＫＮ（キロニュートン）を負荷して圧縮プロフィールを作成する。張力を増大させ、破砕に至るまでの成型物の硬度を測定し、評価する。圧縮力を２ＫＮから１０ＫＮに増加すると、成型物はより硬くなり、張力は７８Ｎ（ニュートン）から１３８Ｎの範囲となる。評価は２回実施する。８％ポビドンで顆粒化した成型物の張力は４％ポビドンで顆粒化した成型物よりもわずかに高い。しかし、噴霧顆粒化または高速せん断顆粒化で調製した顆粒間に観察される硬度値には有意差がない。
【００４９】
さらに実験を実施し、これらの顆粒化物を適切な製剤に加工処理し、圧縮性について評価する。３種の異なる薬物負荷レベルを評価する。薬物負荷は、活性成分を８５％、７５％、および６５％として検討する。これを高速せん断顆粒化法および噴霧顆粒化法の両法について実施する。薬物はポビドン溶液で顆粒化する。次いで、顆粒化物を乾燥し、製粉する。以下の成分を製粉した顆粒に流動粉末として加える：微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）、クロスカルメロース・ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム。混合物は適切な型押しサイズを用い、ベータ（Beta）プレスで圧縮し、圧縮性を検討する。
【００５０】
最初に、８５％活性成分での高薬物負荷について検討する。得られた圧縮プロフィールは、高速せん断顆粒化法が与える力の増大とともに錠剤の硬度を増すことを示している。１２キロニュートン（ＫＮ）を超える圧縮力は、８５％活性錠剤のラミネーションを引き起こす。比較すると、ラミネーションは、噴霧顆粒化バッチでは９ＫＮを超える力で観察される。８５％薬物負荷での両製剤は２００回落下後、２％を超過する高い破砕値を示す。破砕性は錠剤の脆性の測定値であり、錠剤を“落下試験”に付す前後の重量を測定し、落下前の錠剤重量と落下後の錠剤重量との差を落下前の錠剤重量で割って、１００を掛けることにより測定する。破砕性は破砕機を用いて測定するが、これは回転ドラムであって、各回転ごとにその中に収容した錠剤を６インチの距離から落下させる。一般に、各破砕試験には約２０個の錠剤を使用する。許容範囲の破砕性は１％未満と規定する。従って、８５％薬物負荷での圧縮性は不満足である。
【００５１】
７５％および６５％活性薬物負荷を評価する。高速せん断バッチは負荷した力で噴霧顆粒化バッチよりも圧縮性が良好である。噴霧顆粒化バッチに対する１２ＫＮでのラミネーションに比較すると、高速せん断法では１６ＫＮで破砕したとき錠剤が積層する。破砕性値は５００回落下後になお許容し得ないほど高いが、これらの実験からのデータは、薬物負荷を６５％としたときに、満足すべき圧縮性をもつ錠剤が得られることを示唆している。６５％薬物負荷による高速せん断顆粒化をさらなる製剤開発のために選択する。
【００５２】
４００ｍｇ錠剤製剤の評価は、薬物４００ｍｇ含有の６１５ｍｇを核単位重量としたが、薬物負荷は６５.０４％であり、ポビドンを結合剤とする。崩壊剤（クロスカルメロース・ナトリウム）は内顆粒部分と外顆粒部分に等分する。外顆粒部分は錠剤を崩壊させて顆粒とし、内顆粒部分は顆粒をさらに微細な粒子へと小さくし、溶解と放出を容易にする。増量剤の微結晶性セルロース（ＰＨ１０２）は、滑沢剤として使用されるステアリン酸マグネシウム同様に、外部顆粒用に添加する。３種の製剤ファクターを３つの異なるレベルで検討し、５種の反応を評価する。それを表５に示す。
【００５３】
【表５】
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【００５４】
該錠剤はまずポリビニルピロリドンと水とを混合し、次いで、ＣＯＸ１８９薬物とクロスカルメロース・ナトリウムとをポビドン溶液に添加することにより製造する。この混合物をグラール（Gral）ミキサーで顆粒化する。得られる顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥し、振動式１８メッシュスクリーン上で篩い分ける。微結晶性セルロース（アビセルＰＨ−１０２、ＮＦ）をクロスカルメロース・ナトリウムと混合し、得られる混合物を１８メッシュスクリーン上で篩い分ける。篩い分けた混合物を、ポリビニルピロリドン、薬物、およびクロスカルメロース・ナトリウムの篩い分け乾燥顆粒化物と混合する。この混合物をあらかじめ１８メッシュスクリーン上で篩い分けたステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる混合物を次いで錠剤プレスで圧縮する。実験計画は２回の反復実施（７と８回目）を含めて８回実施する。実施した実験を表６に示す。
【００５５】
【表６】
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【００５６】
以下の工程条件を８回の実験すべてについて同様に維持する。これら条件は：
装置：１０Ｌグラール（Gral）ミキサー、ＧＰＣＧ−１乾燥機、フレウイット（Frewitt）粉砕機、４Ｑt Ｖ−ブレンダー、ベータ（Beta）プレス
水分量：薬物、クロスカルメロース・ナトリウムおよびポビドン総重量の１８.５％
結合剤添加速度：すべてのバッチについて３分３０秒
顆粒化時間：３０秒ないし２分間
乾燥温度：５０℃
残存水分：０.５％ないし２％（％ＬＯＤ）
メッシュサイズ：ＵＳ標準１８（１.０ｍｍ）
錠剤型押し機：１７Ｘ６.７ｍｍオバロイド（Ovaloid）、一方を型押しし、他方を９８４としたＮＶＴＲＤ装備
錠剤プレス：重力供給フレームを有するベータプレス
錠剤プレス速度：７５〜８０ＲＰＭ
【００５７】
錠剤を様々な異なる力で圧縮し、圧縮プロフィールを作成する。圧縮力および射出力は、装備した錠剤プレスによる圧縮の間、モニターする。破砕性、崩壊時間、および核の溶解も評価する。表７は８種の実験における１３〜１６ＫＮ力でのデータを示す。
【００５８】
【表７】
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【００５９】
破砕性は５００回落下後に測定し、許容し得る溶解標準は６０分以内に７０％が溶解する。結合剤と崩壊剤は崩壊時間、溶解、硬度および射出力に有意な影響を示すことが観察される。結合剤と崩壊剤のレベルが異なるにもかかわらず、すべてのバッチが溶解試験を通過する（６０分以内に薬物の７０％が放出されるＱ点）。滑沢剤のレベルは５００回落下後の破砕性に有意な影響を示したが、射出力には有意な影響がなかった。さらに最適化するためには、強固な被覆錠剤のスケールアップと開発を成功させるために破砕性反応が最も重要と考えられるので、この破砕性を最適化する。５００回落下後の破砕性１％未満（好ましくは大よそ0.４〜0.６％）を最適化の目標とする。表８は許容し得る錠剤の性質の制約を掲載する。
【００６０】
【表８】
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【００６１】
【表９】
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【００６２】
最適化製剤は結合剤６.５５％、崩壊剤４.２６％、および滑沢剤０.４２％のレベルで製造し、これによって下記表１０に示す性質を得た。
【００６３】
【表１０】
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【００６４】
最適化した製剤はさらに滑沢剤濃度を０.７５％に上げて、破砕性を強く。硬度、溶解性および崩壊性は滑沢剤濃度上昇の影響を受けない。しかし、破砕性は１４ＫＮの圧縮力でより高くなる。圧縮力を１６ＫＮに上昇させると許容し得る破砕性（０.４７％）となる。
【００６５】
最適化した製剤は、パーセントｗ／ｗ、ｍｇ／用量、およびｋｇ／５０,０００錠剤バッチの情報に関して、表１１に示すとおりである。開発用バッチからのデータに基づき、添加剤の濃度を僅かに変更しても、製品全体の特性に及ぼす影響はないであろう。
【００６６】
【表１１】
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【００６７】
該バッチは開発用バッチとして上記のように顆粒化する。顆粒化物は残余水分（％ＬＯＤ）１.７９％まで乾燥する。製剤化工程は上記の開発用バッチと同様であるが、コーティングパンにてオパドライによりコーティングする追加の工程が異なる。コーティング粉末（オパドライ）を精製水と混合して１５％ｗ／ｗコーティング懸濁液とする。錠剤はコーティングパン中、６０℃〜７５℃の送風温度でコーティング懸濁液によりフィルム被覆する。破砕データに基づき、目標圧縮力１８ＫＮ（１６〜２０ＫＮの範囲）としてバッチの残留物を圧縮し、結果として許容し得る破砕性（０.５％未満）と５分未満の崩壊時間とすることができる。射出力は圧縮操作全般で略８００Ｎである。このことは混合物が適度に滑沢であることを意味する。ピッキング／スティッキングは２２５分後パンチ表面に認められない。このように、高薬物負荷（６５％）の小型錠剤が、１７Ｘ６.７ｍｍオバロイド（Ovaloid）型押し機を用いる高速せん断顆粒化方法により達成され、許容し得る硬度と破砕特性を有する錠剤を得る。
【００６８】
さらに、該錠剤製剤は、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を約０.０１ないし２重量％、より具体的には約０.１ないし１重量％含有していてもよい。このように、さらなる態様において、本発明は有効量の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸および０.０１ないし２重量％の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールを含有してなる医薬組成物を目的とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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