(57)【要約】【課題】血液浄化用カラムに血液を流して血液浄化を行う血液浄化処理において、血液浄化用カラムの吸着効率を従来よりも向上させる。【解決手段】血液浄化用カラム１のカラム本体２に、血液流入口３側に設けられた第１充填室１１と、血液流出口５側に設けられた第２充填室１２と、第１充填室１１と第２充填室１２との間に設けられた仕切りとしての中間フィルタ１０と、を設け、第２充填室１２に平均粒径０．３ｍｍ以上１．０ｍｍ未満の小径粒子１４を充填し、第１充填室１１に小径粒子１４より平均粒径が大きい大径粒子１３を充填する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液流入口と、血液流出口とを有するカラム本体と、
カラム本体に充填された吸着粒子と、
を備えた、血液浄化用カラムであって、
カラム本体は、血液流入口側に設けられた第１充填室と、血液流出口側に設けられた第２充填室と、第１充填室と第２充填室との間に設けられた仕切りと、を備え、
吸着粒子は、第１充填室に充填された第１の吸着粒子と、第２充填室に充填された第２の吸着粒子と、を含み、
第２の吸着粒子の平均粒径は０．３ｍｍ以上１．０ｍｍ未満であり、
第１の吸着粒子の平均粒径は、第２の吸着粒子の平均粒径より大きい、
ことを特徴とする、血液浄化用カラム。
【請求項２】
請求項１記載の血液浄化用カラムであって、
第１の吸着粒子の平均粒径は２．０ｍｍ以上３．０ｍｍ以下であることを特徴とする、血液浄化用カラム。
【請求項３】
請求項２記載の血液浄化用カラムであって、
第１の吸着粒子と第２の吸着粒子の吸着対象として、炎症性細胞が含まれることを特徴とする、血液浄化用カラム。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一つに記載の血液浄化用カラムであって、
第１の吸着粒子と第２の吸着粒子は疎水性高分子樹脂で形成され、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）が５〜１００ｎｍであることを特徴とする、血液浄化用カラム。
【請求項５】
請求項４に記載の血液浄化用カラムであって、
疎水性高分子樹脂が、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であることを特徴とする、血液浄化用カラム。
【化１】
2011019685.tif 000011
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【請求項６】
請求項４に記載の血液浄化用カラムであって、
疎水性高分子樹脂が、下記化学式（２）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂と、下記化学式（３）または（４）で表される繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂とを含むことを特徴とする、血液浄化用カラム。
【化２】
2011019685.tif 000012
化学式（２）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【化３】
2011019685.tif 000013
化学式（３）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【化４】
2011019685.tif 000014
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液を体外に取り出して浄化し、浄化後の血液を体内に戻す治療法を実施する際に使用される血液浄化用カラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、アフェレシス療法と呼ばれる、患者の血液を体外に一旦取り出し、吸着、ろ過等の処理を行って血液中の病因物質を除去した後に患者の体内に血液を戻す血液浄化による治療法が知られている。このアフェレシス療法を用いて、例えば、白血球や血小板などの炎症性細胞を患者の血液から除去し、これらの細胞が原因となって発生すると考えられている潰瘍性大腸炎、クローン病といった炎症性疾患や関節リウマチといった自己免疫疾患の治療などを行っている。
【０００３】
このアフェレシス療法には、一次膜を用いて血液から血漿を分離させ、さらにこの血漿を二次膜に通過させる二重膜濾過血漿交換療法（ＤＦＰＰ：Ｄｏｕｂｌｅ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ）や、患者の体液を直接処理する直接血液潅流療法（ＤＨＰ：Ｄｉｒｅｃｔ  Ｈｅｍｏ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）等が知られており、このうち、処理の簡便さから直接血液潅流療法が近年急速に普及しつつある。
【０００４】
ここで、直接血液潅流療法においてはカラムと呼ばれる筒体が使用される。カラムは、血液流入口と血液流出口とを有し内部が中空のカラム本体と、カラム本体内の中空部に充填された吸着材とを備えている。患者の体内から抜き出した血液はこのカラムに送られ、カラム本体内の吸着材を通過した後に患者の体内に戻される。
【０００５】
ここで、カラム本体に充填される吸着材として、従来から略球形状の吸着粒子が知られている。吸着粒子は粒径が小さいほど単位体積あたりの吸着面積が増加することから、吸着面積の観点からみると吸着粒子の粒径は小さいほど望ましい。例えば特許文献１では、白血球を吸着対象とする吸着粒子について、吸着粒子の粒径を２．０ｍｍ未満にすると血液中の白血球のうち３０％以上の白血球を吸着できる一方で、粒径を２．０ｍｍ以上にすると吸着量が３０％未満になるという実験結果に基づき、粒径が２．０ｍｍ未満の吸着粒子をカラムに充填している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−２０６７５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ここで、前述したとおり、炎症性細胞には白血球、血小板等の血液細胞が含まれ、この血小板、白血球は異物への粘着性を持っていることが知られている。発明者らの観察によると、平均粒径が１．０ｍｍ未満の吸着粒子（以下、小径粒子と呼ぶ）をカラム本体に充填したカラムを用いて吸着を行うと、これらの白血球、血小板等の炎症性細胞がカラム本体の血液流入口側の小径粒子に付着することによりこの小径粒子間の隙間からなる流路が閉塞し、その結果血液がカラム本体内を流れなくなりカラムの交換や治療の中断等に至る場合があることが判明した。
【０００８】
このような場合において使用後のカラムを観察すると、血液入口側の小径粒子には、白血球、血小板に加え、フィブリンと思われる繊維状の凝固物が多く見られ、このことが流路閉塞の原因と考えられた。なお、フィブリンの発生は、血小板粘着を基点とする凝固系活性化の結果と考えられた。その一方で、カラム本体の血液流出口側の小径粒子にはこれらの物質の吸着は非常に少ないことが観察の結果明らかとなった。このように、従来のカラムにおいては、小径粒子に対する炎症性細胞等の吸着に偏りが生じ、このことがカラムの吸着効率の低下を招いていた。
【０００９】
そこで本発明は、従来よりも吸着効率を向上させたカラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
請求項１にかかる血液浄化用カラムは、血液流入口と、血液流出口とを有するカラム本体と、カラム本体に充填された吸着粒子と、を備えた、血液浄化用カラムであって、カラム本体は、血液流入口側に設けられた第１充填室と、血液流出口側に設けられた第２充填室と、第１充填室と第２充填室との間に設けられた仕切りと、を備え、吸着粒子は、第１充填室に充填された第１の吸着粒子と、第２充填室に充填された第２の吸着粒子と、を含み、第２の吸着粒子の平均粒径は０．３ｍｍ以上１．０ｍｍ未満であり、第１の吸着粒子の平均粒径は、第２の吸着粒子の平均粒径より大きい、ことを特徴とする。
【００１１】
また、請求項２に係る血液浄化用カラムは、請求項１に係る血液浄化用カラムであって、第１の吸着粒子の平均粒径は２．０ｍｍ以上３．０ｍｍ以下である、ことを特徴とする。
【００１２】
また、請求項３に係る血液浄化用カラムは、請求項２に係る血液浄化用カラムであって、第１の吸着粒子と第２の吸着粒子の吸着対象として、炎症性細胞が含まれることを特徴とする。
【００１３】
また、請求項４に係る血液浄化用カラムは、請求項１から３のいずれか一つに記載の血液浄化用カラムであって、第１の吸着粒子と第２の吸着粒子は疎水性高分子樹脂で形成され、表面の中心線平均粗さ（Ｒａ）が５〜１００ｎｍであることを特徴とする。
【００１４】
また、請求項５に係る血液浄化用カラムは、請求項４に記載の血液浄化用カラムであって、疎水性高分子樹脂が、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であることを特徴とする。
【化１】
2011019685.tif 000003
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【００１５】
また、請求項６に係る血液所歌謡カラムは、請求項４に記載の血液浄化用カラムであって、疎水性高分子樹脂が、下記化学式（２）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂と、下記化学式（３）または（４）で表される繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂とを含むことを特徴とする。
【化２】
2011019685.tif 000004
化学式（２）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【化３】
2011019685.tif 000005
化学式（３）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【化４】
2011019685.tif 000006
【発明の効果】
【００１６】
本発明においては、小径粒子が充填される領域を従来よりも短縮してカラム本体の血液流出口側に移動させると共に、血液流入口側に小径粒子よりも平均粒径が大きい吸着粒子（以下、大径粒子と呼ぶ）を充填している。大径粒子は血液の流れを維持することができるので、大径粒子にも小径粒子にも炎症性細胞が吸着され、従来のカラムに比べて吸着効率が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明に係る血液浄化カラムを説明する図である。
【図２】本発明に係る血液浄化カラムの一部を示す図である。
【図３】本発明に係る血液浄化カラムを用いた血液浄化処理について説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
まず、本実施形態に係る血液浄化用カラムの構成について説明する。図１は、本実施形態に係る血液浄化用カラムの構成を示す分解斜視図である。血液浄化用カラム１は、円筒形状のカラム本体２と、カラム本体２の血液流入口３に固定される流入口側キャップ４と、カラム本体２の血液流出口５に固定される流出口側キャップ６を備えている。流入口側キャップ４と流出口側キャップ６にはそれぞれ接続管７が設けられ、この接続管７は患者から抜き出した血液を血液浄化用カラム１に送るチューブ（図示せず）または血液浄化用カラム１を通過した血液を患者に戻すチューブ（図示せず）と接続されている。
【００１９】
さらに、カラム本体２の血液流入口３と流入口側キャップ４との間に挟まれるようにして流入口フィルタ８が設けられ、他方でカラム本体２の血液流出口５と流出口側キャップ６との間に挟まれるようにして流出口フィルタ９が設けられている。加えて、カラム本体２の内部にはカラム本体２の内部空間を仕切る中間フィルタ１０が設けられている。
【００２０】
この、流入口フィルタ８、流出口フィルタ９、中間フィルタ１０によってカラム本体２の内部は２つの充填室に分けられる。すなわち、カラム本体２の内部は、流入口フィルタ８と中間フィルタ１０との間の空間からなる第１充填室１１と、流出口フィルタ９と中間フィルタ１０との間の空間からなる第２充填室１２とに分けられる。
【００２１】
第１充填室１１には小径粒子より平均粒径が大きい大径粒子１３が充填される。発明者らの実験の結果、吸着粒子の平均粒径を小径粒子の平均粒径より大きくすれば、吸着対象に白血球や血小板等の炎症性細胞が含まれていても、少なくとも血液浄化処理を行っている間は血液はカラム内を流れ続けることが明らかになった。この実験結果から、本実施形態では血液流入口３側の第１充填室１１に大径粒子１３を充填している。
【００２２】
なお、本実施形態における吸着粒子の粒径は、レーザー解析・散乱法（マイクロトラック法）によって測定される。例えば、日機装株式会社製のマイクロトラックＭＴ３３０ＥＸII粒度分析計を用いて測定を行う。
【００２３】
ここで、前述したように、吸着粒子の粒径が大きくなると単位体積あたりの吸着面積が小さくなることを考慮し、大径粒子１３の平均粒径の上限は３．０ｍｍであることが好ましい。
【００２４】
また、第２充填室１２には平均粒径が１．０ｍｍ未満の吸着粒子である小径粒子１４が充填される。このように、本実施形態においては小径粒子１４が充填される領域を従来よりも短縮し、さらに小径粒子１４が充填される領域を血液流出口５側に移動させている。従来の血液浄化用カラムはカラム本体２全体に小径粒子１４が充填され、血液流出口５側の小径粒子１４に炎症性細胞が殆ど吸着されないまま血液浄化用カラム１の交換を行っていたために血液流出口５側の小径粒子１４が無駄になっていたが、本実施形態においては小径粒子１４の領域を短縮して血液流出口５側に移動させ、さらに血液流入口３側に血液の流れが維持される（流路が完全に閉塞されるおそれのない）大径粒子１３を充填することによりこの無駄を解消している。この結果、本実施形態に係る血液浄化用カラム１の総吸着量は大径粒子１３の吸着量と小径粒子１４の吸着量との総和となり、従来の血液浄化用カラムよりも吸着効率が向上する。
【００２５】
また、小径粒子１４の粒径が小さくなるとその分流路が閉塞しやすくなることから、小径粒子１４の平均粒径の下限は０．３ｍｍであることが好ましい。
【００２６】
なお、第１充填室１１の体積と第２充填室１２の体積はそれぞれの吸着量や流路閉塞の度合いを考慮して定められる。具体的には、第１充填室１１の体積と第２充填室１２の体積との比は１：２〜２：１であることが好ましい。
【００２７】
ここで、流入口フィルタ８、流出口フィルタ９、中間フィルタ１０のオープニングサイズは上述した大径粒子１３および小径粒子１４の粒径を考慮して定められる。具体的には大径粒子１３または小径粒子１４の漏出を防止するため、大径粒子１３または小径粒子１４の平均粒径の２／３以下のオープニングサイズとなることが好ましい。例えば、大径粒子１３の平均粒径が２．０ｍｍであるとき、流入口フィルタ８のオープニングサイズは１．３ｍｍ以下であることが好ましい。また、小径粒子１４の平均粒径が０．３ｍｍであるとき、中間フィルタ１０及び流出口フィルタ９のオープニングサイズは２００μｍ以下であることが好ましい。
【００２８】
さらに、小径粒子１４の第２充填室１２から第１充填室１１への漏出を防ぐために、図２に示すように、中間フィルタ１０の構成について、カラム本体２の内周面に当接する枠体１５に弾性体からなるつば１６を設けても良い。カラム本体２の内周面に沿ってつば１６が延び、カラム本体２の内周面とつば１６とが密着することにより中間フィルタ１０とカラム本体２の内周面との間に隙間が生じることを防ぎ、また中間フィルタ１０がカラム本体２の内部でがたつくことを防ぐことができる。この結果小径粒子１４の第１充填室１１への漏出を防止できる。
【００２９】
ここで、大径粒子１３および小径粒子１４の組成について、両粒子は白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着可能な材料から構成されている。例えば本願出願人による特許出願である特願２００８−１０９３８１号に開示されているような、白血球および血小板に対する吸着能を有する、表面の平均粗さ（Ｒａ）が５〜１００ｎｍであって、下記化学式（５）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂からなる疎水性高分子樹脂や、当該ポリアリレート樹脂に加えて下記化学式（６）または（７）で表されるような繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂を含む疎水性高分子樹脂を材料とした大径粒子１３および小径粒子１４を使用すると好適である。
【００３０】
【化５】
2011019685.tif 000007
【００３１】
なお、化学式（５）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【００３２】
【化６】
2011019685.tif 000008
【００３３】
なお、化学式（６）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していても良い。
【００３４】
【化７】
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【００３５】
以上、本実施形態に係る血液浄化用カラム１の構成について説明した。次に、本実施形態に係る血液浄化用カラム１を使用した血液浄化処理について図３を用いて説明する。まず、患者から抜き出された血液が流入口側キャップ４の接続管７から血液浄化用カラム１内に流入する。このとき、患者と流入口側キャップ４の接続管７とは図示しないチューブによって接続され、また図示しない血液ポンプが患者から抜き出された血液を血液浄化用カラム１へと送っている。
【００３６】
血液浄化用カラム１内に流入した血液は大径粒子１３および小径粒子１４と接触し、その際に血液中の炎症性細胞が大径粒子１３及び小径粒子１４に吸着される。大径粒子１３及び小径粒子１４を通過した血液は図示しないチューブを経て患者の体内へと戻る。このようにして血液の流れは患者と血液浄化用カラム１との間を循環し、患者の血液から炎症性細胞が取り除かれる。
【００３７】
次に、本実施形態に係る血液浄化用カラムを使用した血液浄化処理を行った実施例について以下に説明する。
【実施例１】
【００３８】
図１に示す血液浄化用カラム１を用い、以下の条件で血液浄化処理を行った。
大径粒子１３及び小径粒子１４の材料：上述した化学式（５）のポリアリレート樹脂（炎症性細胞に対する吸着能を有する）
大径粒子１３の平均粒径：２．０ｍｍ
小径粒子１４の平均粒径：０．８ｍｍ
大径粒子１３および小径粒子１４の充填率：０．７４（最密充填）
カラム本体２の形状：全長１８５ｍｍ、内径５９ｍｍ、容量３２４ｍＬ
第１充填室１１の容量：１５０ｍＬ
第２充填室１２の容量：１５０ｍＬ
中間フィルタ１０のオープニングサイズ：２９２μｍ
浄化対象の血液：ヘパリン処理を行ったヘマクトリット値３５％の新鮮牛血を５０ｍＬ／ｍｉｎの流量にて血液浄化用カラム１に流す。
【００３９】
（比較例）
従来技術に係る血液浄化用カラムに相当するものとして、中間フィルタ１０を取り去り、第１充填室１１と第２充填室１２の両方に平均粒径０．８ｍｍの小径粒子１４を充填した。その他の条件は、実施例と同様である。
【００４０】
上述の実施例と比較例による血液浄化処理において、処理開始から５分後および３０分後に血液浄化用カラム１内の圧力損失[Ｐａ]の値を測定した。この結果を下記表１に示す。
【００４１】
【表１】
2011019685.tif 000010
【００４２】
実施例によると、圧力損失の上昇が緩やかであることから、平均粒径が２．０ｍｍ以上の大径粒子を第１充填室１１に充填することで吸着粒子間の隙間からなる流路の閉塞が抑えられ、血液がカラム内を流れ続けていることが理解される。なお、実施例に係る血液浄化用カラム１について、血液浄化処理後の血液浄化用カラム１を観察したところ、大径粒子１３と小径粒子１４の両方に炎症性細胞の付着が見られた。
【００４３】
その一方で比較例によると血液浄化開始後３０分を経過したところで急激に圧力損失が増加している。さらに数分後にはカラム内の血液の流れが止まり、血液浄化用カラム１の交換に至った。このカラムを観察したところ、血液流入口３側の小径粒子１４に集中的に炎症性細胞が付着し、血液流出口側の小径粒子１４には炎症性細胞の付着が殆ど見られなかった。
【００４４】
このように、実施例における血液浄化用カラム１は大径粒子１３および小径粒子１４の両方に炎症性細胞が付着することから、血液流出口５側の小径粒子１４には炎症性細胞が殆ど吸着しない比較例と比べて吸着効率が向上していることが理解される。
【００４５】
以上説明したように、本発明に係る血液浄化用カラムは、従来の血液浄化用カラムと比較して炎症性細胞の吸着効率を向上させることができる。
【００４６】
なお、図１から図３に示す実施形態においては中間フィルタ１０は一つのみであったが、複数個中間フィルタ１０を設けても良い。複数個の中間フィルタ１０をカラム本体２内に設けることにより、充填室を増やすことができる。例えば中間フィルタ１０を２個にした場合、流入口フィルタ８と１つ目の中間フィルタ１０との間に第１充填室１１が形成され、流出口フィルタ９と２つ目の中間フィルタ１０との間に第２充填室１２が形成され、更に第１の中間フィルタ１０と第２の中間フィルタ１０との間に第３充填室を形成することができる。このとき、第３充填室には、第１充填室に充填された吸着粒子よりも粒径が小さく、かつ、第２充填室に充填された吸着粒子よりも粒径が大きい吸着粒子を充填することが好ましい。
【００４７】
なお、上述の実施形態においては血液中から炎症性細胞を選択的に除去する血液浄化用カラムを例に説明したが、これに限定されるものではなく、血液中から病因物質を選択的に除去する血液浄化用カラムであれば本発明を適用可能であり、病因物質の吸着効率を向上させることができる。例えばＬＤＬコレステロール等を選択的に除去する血液浄化用カラムにも本発明を適用可能である。
【符号の説明】
【００４８】
１  血液浄化用カラム、２  カラム本体、３  血液流入口、４  流入口側キャップ、５  血液流出口、６  流出口側キャップ、７  接続管、８  流入口フィルタ、９  流出口フィルタ、１０  中間フィルタ、１１  第１充填室、１２  第２充填室、１３  大径粒子、１４  小径粒子、１５  枠体、１６  つば。
【図１】
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【図２】
2011019685.tif 000016
【図３】
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