(57)【要約】【課題】工業的規模で製造されることが可能であって、純度が高い結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物とその製造方法を提供する。【解決手段】結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定される２θ値として５．５、５．９、８．８、１１．１、１１．７、１２．３、１４．３、１４．６、１８．２、１８．７、１９．０、１９．５、１９．７、２２．９、および、２４．０を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法は、ジクロロメタンに溶解したアトルバスタチンヘミカルシウムを水に接触させることによって上記の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を析出させる結晶化工程を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定される２θ値として５．５、５．９、８．８、１１．１、１１．７、１２．３、１４．３、１４．６、１８．２、１８．７、１９．０、１９．５、１９．７、２２．９、および、２４．０を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物。
【請求項２】
ジクロロメタンに溶解したアトルバスタチンヘミカルシウムを水に接触させることによって請求項１に記載の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を析出させる結晶化工程を含む、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法。
【請求項３】
前記結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに溶解させる溶解工程と、前記溶解工程においてジクロロメタンに溶解されたアトルバスタチンヘミカルシウムに水を添加する工程とを含む、請求項２に記載の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法。
【請求項４】
前記結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンと水とからなる混合液に添加する工程とを含む、請求項２に記載の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法。
【請求項５】
前記結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムを水に混合する混合工程と、前記混合工程において水に混合されたアトルバスタチンヘミカルシウムにジクロロメタンを添加する工程とを含む、請求項２に記載の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であるアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の結晶性形態ＴＷ−１とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチンは総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールを用量依存的に低下させ、優れた血清コレステロール低下作用を有する薬剤として、世界各国で発売されるに至っている。
【０００３】
アトルバスタチンには結晶多形が存在することから、種々の結晶形に関する特許出願がなされている。
【０００４】
特表平１１−５０９２３０号公報（特許文献１）においては、特定のＸ線回折スペクトルまたは固体状態のＮＭＲで特徴付けられる結晶性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びその水和物のアトルバスタチンが開示されている。例えば、結晶性形態Ｉについては２通りの製法が開示されており、一方はアトルバスタチンラクトン、メチル第３ブチルエーテル、メタノールの混合物を水酸化ナトリウムの水溶液と反応させて、開環したナトリウム塩を形成させ、酢酸カルシウム半水和物の溶液を添加後に結晶性形態Ｉのアトルバスタチンのスラリーを種晶として添加する方法である。他方は無定形のアトルバスタチン及び結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを水とメタノールの混合物中で攪拌することにより得る方法である。
【０００５】
特表２００４−５１３９５６号公報（特許文献２）には粉末Ｘ線回折スペクトルによって特定されるアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物が開示されている。実施例１には無水エタノール中でアトルバスタチンヘミカルシウムＩ型またはＶ型を１６時間攪拌後、ろ過によって回収された固体を６５℃で２４時間乾燥することでＶＩＩ型を得る製法が記載されている。
【０００６】
国際公開ＷＯ０３／１８５４７号（特許文献３）はアモルファス形態のアトルバスタチンヘミカルシウムの製法に係るものであり、ＥｘａｍｐｌｅＩＩには、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに溶解し、濃縮した有機層を冷却したジイソプロピルエーテルに攪拌しながら滴下し、乾燥する一連の方法が記載されている。この方法では、結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに溶解させている。
【０００７】
国際公開ＷＯ２００６／４８８９４号（特許文献４）に開示されているＭ−２及びＭ−３結晶は、いずれもアセトンと水の混合溶媒にアモルファスのアトルバスタチンカルシウムを加えて製造することを特徴としている。また、Ｍ−４結晶の製造にはジクロロメタンが使用されている。なお、Ｍ−４結晶の製造においては、水は使用されていない。
【０００８】
国際公開ＷＯ２００８／１０８５７２号（特許文献５）に開示されているＤ２結晶は、メタノール、ジクロロメタン、水の混合溶媒にアモルファスのアトルバスタチンヘミカルシウムを加えて製することを特徴としている。
【０００９】
なお、アトルバスタチンは、米国特許第４６８１８９３号明細書（特許文献６）において最初に公開され、米国特許第５２７３９９５号明細書（特許文献７）においてそのヘミカルシウム塩が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表平１１−５０９２３０号公報
【特許文献２】特表２００４−５１３９５６号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ０３／１８５４７号
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００６／４８８９４号
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００８／１０８５７２号
【特許文献６】米国特許第４６８１８９３号明細書
【特許文献７】米国特許第５２７３９９５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
アトルバスタチンヘミカルシウムを製造するにあたっては、工業的規模での製造に耐えうる方法であることが必要である。そのため、生成物が充分に溶媒に分散し、良好に攪拌でき、かつ容器からの取り出しが容易であるなどの利便性が求められる。
【００１２】
しかしながら、特表平１１−５０９２３０号公報（特許文献１）、特表２００４−５１３９５６号公報（特許文献２）、国際公開ＷＯ０３／１８５４７号（特許文献３）、国際公開ＷＯ２００６／４８８９４号（特許文献４）、国際公開ＷＯ２００８／１０８５７２号（特許文献５）に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの精製方法は、純度を十分向上する精製方法とは言えない。また、工業的規模での製造にも耐えられる、優れた操作性を有するアトルバスタチンヘミカルシウムでもない。
【００１３】
また、国際公開ＷＯ０３／１８５４７号（特許文献３）に記載の方法で得られるアトルバスタチンヘミカルシウムはアモルファス形態であり、この方法では結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムを得ることができない。
【００１４】
国際公開ＷＯ２００８／１０８５７２号（特許文献５）に記載されているＤ２結晶の製造方法では、メタノール、ジクロロメタン、水の混合溶媒が用いられているが、本発明者らがメタノール、ジクロロメタン、水の混合溶媒による結晶化を試みたところ、溶液中での結晶の凝集により、良好な攪拌、及び容器からの取り出しが困難であった。
【００１５】
そこで、この発明の目的は、工業的規模で製造されることが可能であって、純度が高い結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物とその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
鋭意検討の結果、本発明者らは驚くべきことに、工業的規模での製造にも耐えられる、優れた操作性を有するアトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶性形態ＴＷ−１及びその製造方法を見出した。また本発明者らは、意外にも本発明の製造方法によれば、得られる新規結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物は、純度が向上したものであることを見出した。
【００１７】
この発明に従った結晶性形態ＴＷ−1のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定される２θ値として５．５、５．９、８．８、１１．１、１１．７、１２．３、１４．３、１４．６、１８．２、１８．７、１９．０、１９．５、１９．７、２２．９、および、２４．０を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１８】
このようにすることにより、ろ過性などの操作性に優れ、工業的規模で製造されることが可能であって、純度が高い結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を提供することができる。
【００１９】
また、この発明に従った結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法は、ジクロロメタンに溶解したアトルバスタチンヘミカルシウムを水に接触させることによって上記の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を析出させる結晶化工程を含むことが好ましい。
【００２０】
このようにすることにより、ろ過性などの操作性に優れ、工業的規模で製造されることが可能であって、純度が高い結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法を提供することができる。
【００２１】
また、この発明に従った結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法においては、結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに溶解させる溶解工程と、溶解工程においてジクロロメタンに溶解されたアトルバスタチンヘミカルシウムに水を添加する工程とを含むことが好ましい。
【００２２】
また、この発明に従った結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法においては、結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンと水とからなる混合液に添加する工程とを含むことが好ましい。
【００２３】
また、この発明に従った結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法においては、結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムを水に混合する混合工程と、混合工程において水に混合されたアトルバスタチンヘミカルシウムにジクロロメタンを添加する工程とを含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
以上のように、この発明によれば、工業的規模で製造されることが可能であって、純度が高いアトルバスタチンヘミカルシウム水和物とその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明に従った結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定される２θ値として５．５、５．９、８．８、１１．１、１１．７、１２．３、１４．３、１４．６、１８．２、１８．７、１９．０、１９．５、１９．７、２２．９、および、２４．０を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２７】
結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物は、３水和物相当の水分を含有する。
【００２８】
上述の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の製造方法においては、出発物質としては、アトルバスタチンヘミカルシウムであれば特定の結晶形に限定されることはない。出発物質として現在までに知られたいかなる結晶形または非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウムを用いても、本発明に従った製造方法によって新しい結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を得ることができる。
【００２９】
出発物質のアトルバスタチンヘミカルシウムを、ジクロロメタンと水を用いて再結晶させることにより、本発明の新規結晶性形態ＴＷ−１を簡便に得ることができる。
【００３０】
再結晶の工程においては、アトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに添加し、攪拌を行った後に水を添加してもよいし、先にアトルバスタチンヘミカルシウムを水に添加した後にジクロロメタンを添加してもよい。ジクロロメタンと水は混合溶媒として用いられてもよい。また、加熱還流下でアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに溶解させた後、水を添加する方法によっても目的とする結晶を得ることができる。
【００３１】
再結晶の工程において攪拌操作を行う場合、溶媒としてジクロロメタンを用いるのみでは、結晶化さえ起こらないのに対し、ジクロロメタンと水とを用いることで本発明の新規結晶である結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を得ることができる。
【００３２】
結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物が形成される正確な条件は、経験的に決定することができ、そして実施に適当であることが見出される方法を与えることができる。
【００３３】
すなわち、例えば、無定形、または結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムを２０℃〜４０℃でジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタンに対し約０．０５〜１０ｖ／ｖの水、特に好ましくは０．０５〜０．１ｖ／ｖの水を添加し、結晶を析出させ、次いで濾過することによって、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を得ることができる。
【実施例】
【００３４】
以下の非限定的実施例では、本発明の化合物を製造する好ましい方法を説明するが、本発明に従った製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
＜実施例１＞
結晶性形態ＴＷ−１の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ―ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の水和物、すなわち、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を、次の方法Ａ〜方法Ｋの製造方法で製造した。
【００３６】
（方法Ａ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（米国特許５２７３９９５号明細書に記載のアトルバスタチンヘミカルシウム）（１ｇ）を、加熱還流下ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で１０分間攪拌して溶解させ、濾過した。その濾液に水（０．５ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌して結晶化させた。その結晶を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物（０．７８ｇ）を得た。
【００３７】
（方法Ｂ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（１ｇ）を、加熱還流下ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で１０分間攪拌して溶解させ、濾過した。その濾液に水（１ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌して結晶化させた。その結晶を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物（０．９９ｇ）を得た。
【００３８】
（方法Ｃ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（１ｇ）を、加熱還流下ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で１０分間攪拌して溶解させ、濾過した。その濾液に水（１０ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌して結晶化させた。その結晶を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（０．９５ｇ）を得た。
【００３９】
（方法Ｄ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（１ｇ）を、加熱還流下ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で１０分間攪拌して溶解させ、濾過した。その濾液に水（３０ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌して結晶化させた。その結晶を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（０．９５ｇ）を得た。
【００４０】
（方法Ｅ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（１ｇ）を、室温にてジクロロメタン（３ｍＬ）中で２時間攪拌した。次に、その溶液に水（３０ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５０℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（０．７５ｇ）を得た。
【００４１】
（方法Ｆ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（１０ｇ）を、加熱還流下ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で１０分間攪拌し、濾過した。その濾液に水（７．５ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５０℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（８．６８ｇ）を得た。
【００４２】
（方法Ｇ）
非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウム（１０ｇ）を、加熱還流下ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で１０分間攪拌し、濾過した。その濾液に水（１５０ｍＬ）を添加した後、１７時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５０℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（７．８８ｇ）を得た。
【００４３】
（方法Ｈ）
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム（１０ｇ）（例えば、特表平１１−５０９２３０号公報、特表２００４−５１４６９４号公報に記載のアトルバスタチンヘミカルシウム）を、室温にてジクロロメタン（２００ｍＬ）中で２時間攪拌した。次に、その溶液に水（１０ｍＬ）を添加した後、１４時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（９．０２ｇ、水分値：４．０４％）を得た。
【００４４】
得られた結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を、ＣｕＫα放射線を使用してPANalytical製X’Pert  PRO  MPDシステム（X’Celerator検出器）で測定した。測定された粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンから読み取られた２θ及び相対強度を表１に示す。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
図１と表１とに示すように、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物は、ＣｕＫα放射線を用いて測定される２θ値として５．５、５．９、８．８、１１．１、１１．７、１２．３、１４．３、１４．６、１８．２、１８．７、１９．０、１９．５、１９．７、２２．９、および、２４．０を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４７】
このようにすることにより、ろ過性などの操作性に優れ、工業的規模で製造されることが可能であって、純度が高いアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を提供することができる。
【００４８】
（方法Ｉ）
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム（１０ｇ）を、室温にてジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２時間攪拌した。次に、その溶液に水（１００ｍＬ）を添加した後、１４時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（９．０９ｇ、水分値：３．７１％）を得た。
【００４９】
以上のように、方法Ａ〜方法Ｉの結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウムの製造方法は、ジクロロメタンに溶解したアトルバスタチンヘミカルシウムを水に接触させることによって上記の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を析出させる結晶化工程を含む。
【００５０】
また、方法Ａ〜方法Ｉにおいては、結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンに溶解させる溶解工程と、溶解工程においてジクロロメタンに溶解されたアトルバスタチンヘミカルシウムに水を添加する工程とを含む。
【００５１】
（方法Ｊ）
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム（１．０ｇ）を、室温にて水（１０ｍＬ）中で２時間攪拌した。次に、その懸濁液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した後、３時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（０．８１ｇ）を得た。
【００５２】
このように、方法Ｊの結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウムの製造方法は、ジクロロメタンに溶解したアトルバスタチンヘミカルシウムを水に接触させることによって上記の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を析出させる結晶化工程を含む。
【００５３】
また、方法Ｊにおいては、結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムを水に混合する混合工程と、混合工程において水に混合されたアトルバスタチンヘミカルシウムにジクロロメタンを添加する工程とを含む。
【００５４】
（方法Ｋ）
結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム（１．０ｇ）を、室温にて水（１０ｍＬ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混液へ添加し、３時間攪拌し、白色固体の沈殿を得た。次にその白色固体を濾過し、５５℃にて１２時間減圧乾燥し、結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム（０．８９ｇ）を得た。
【００５５】
このように、方法Ｋの結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウムの製造方法は、ジクロロメタンに溶解したアトルバスタチンヘミカルシウムを水に接触させることによって上記の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物を析出させる結晶化工程を含む。
【００５６】
また、方法Ｋにおいては、結晶化工程は、固体状態のアトルバスタチンヘミカルシウムをジクロロメタンと水とからなる混合液に添加する工程とを含む。
【００５７】
＜実施例２＞
（類縁物質）
実施例１の方法Ｈにより得られた本発明の結晶性形態ＴＷ−１のアトルバスタチンヘミカルシウム水和物と、その出発物質である結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムとについて、類縁物質の測定を行った。
【００５８】
（試験方法）
試料２０ｍｇを水／アセトニトリル混液（１：１）２０ｍＬに溶かし、試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
【００５９】
（試験条件）
検出器としては、紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）を用いた。カラムとしては、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管を用いた。カラム温度は、４０℃付近の一定温度であった。
【００６０】
移動相Ａは、次のようにして作製した。すなわち、クエン酸一水和物１０．５ｇを水９００ｍＬに溶かし、この液にアンモニア水を加えてｐＨ５．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液４００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加えた。
【００６１】
移動相Ｂは、アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（１：１）とした。
【００６２】
移動相の送液は、移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次の表２に示すように変えて濃度勾配制御することによって行った。
【００６３】
【表２】
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【００６４】
表２に示すように、試料溶液の注入後、０〜４０分までの間は、移動相Ａが９３ｖｏｌ％、移動相Ｂが７ｖｏｌ％であり、４０〜８０分の間は、移動相Ａが９３ｖｏｌ％から６０ｖｏｌ％、移動相Ｂが７ｖｏｌ％から４０ｖｏｌ％になるように、濃度勾配制御した。
【００６５】
（試験結果）
総類縁物質含量を比較すると、出発物質については０．５９％、結晶性形態ＴＷ−１については０．４５％であった。すなわち、本発明の製造方法によって、純度の向上したアトルバスタチンヘミカルシウム水和物の結晶性形態ＴＷ−１が得られた。
【図１】
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