(57)【要約】【課題】胃障害を抑えて安全性が高く、有効性に優れ、ならびに安定性、服用性及び製造性が向上した解熱鎮痛薬を提供する。【解決手段】（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）アセトアミノフェン及び（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５以上であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比が０．３〜１．５であることを特徴とする解熱鎮痛組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）アセトアミノフェン及び（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５以上であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比が０．３〜１．５であることを特徴とする解熱鎮痛組成物。
【請求項２】
（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分が混合されてなる固形製剤であることを特徴とする請求項１記載の解熱鎮痛組成物。
【請求項３】
（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５〜１．０であることを特徴とする請求項１又２記載の解熱鎮痛組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンに由来する胃障害を抑制すると共に、安定性に優れた解熱鎮痛組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは、優れた解熱、鎮痛、抗炎症作用を有し、非ステロイド系薬剤として広く用いられており、様々な研究がなされている。特に有効性に関しては、その効果向上を実現する手段として、他の様々な成分との組合せが検討されており、イブプロフェンと、アセトアミノフェン等のアニリン誘導体系解熱鎮痛剤との組合せ（特許文献１〜３：特開昭５６−９７２２４号公報，特開平５−２４６８４５号公報，特開平５−１４８１３９号公報）等の技術が提案されている。
【０００３】
しかしながら、イブプロフェンを経口投与した場合、胃部不快感、胃痛、吐き気等を生じることがあり、副作用として胃腸障害を起こすことが指摘されている。このために、イブプロフェンの経口投与による胃腸障害を抑制させることを目的として、イブプロフェンと、アニリン誘導体系解熱鎮痛剤との組合せによって、有効性に優れ、かつ急性毒性の低減化を図った解熱鎮痛剤（特許文献１，４，５：特開昭５６−９７２２４号公報，特開昭５６−１５４４１６号公報，特開昭５９−１０４３１５号公報）や、サリチル酸系薬物と併用する技術（特許文献６：特開昭６１−１３４３１５号公報）や、制酸剤及び／又は粘膜被覆剤と併用する技術（特許文献７：特開昭６３−１９８６２０号公報）が提案されている。しかしながら、より簡便な方法でイブプロフェンの胃腸障害を抑制する方法が望まれていた。
【０００４】
イブプロフェンによる胃障害の作用機序は、胃の防御機能を司っているプロスタグランジン（ＰＧ）の生成抑制や、胃壁細胞への直接刺激によるものと考えられている。このようなことから、イブプロフェンを早く溶解させ、胃内滞留時間を短縮することで、胃に対する作用を軽減し、胃障害を低減するために、イブプロフェンとアセトアミノフェンに、さらにマグネシウム系制酸剤を配合することで、安全性と有効性を両立した技術（特許文献３：特開平５−１４８１３９号公報）等が提案されている。しかしながら、イブプロフェンによる胃障害のさらなる抑制効果が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５６−９７２２４号公報
【特許文献２】特開平５−２４６８４５号公報
【特許文献３】特開平５−１４８１３９号公報
【特許文献４】特開昭５６−１５４４１６号公報
【特許文献５】特開昭５９−１０４３１５号公報
【特許文献６】特開昭６１−１３４３１５号公報
【特許文献７】特開昭６３−１９８６２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンによる胃障害を抑制し、有効性に優れ、ならびに安定性、服用性及び製造性が向上した解熱鎮痛薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述したように、制酸剤は、イブプロフェンの胃障害を抑制する重要な手段の一つとなっているが、胃内のｐＨをイブプロフェンの溶解域まで上げるためには相当量の制酸剤、例えば３００ｍｇ程度の量（ヒトへの１回投与量）が必要であるというのが当業者の一般的な理解である。一方、制酸剤の多量配合は、製剤量を増大させ、その服用性を著しく低下させる。また、イブプロフェンと制酸剤とは著しい配合変化を生ずるため、制酸剤が多量に存在する場合は、安定性が著しく低下する。本発明者らは、イブプロフェンに対して特定量のアセトアミノフェンと、特定の制酸剤とを併用して配合することで、イブプロフェンによる胃障害を抑制でき、有効性に優れ、製剤の安定性が向上することを知見した。しかも、上記イブプロフェンによる胃障害の抑制効果は、制酸剤の使用量が少なくても得られ、イブプロフェンに対する制酸剤の量を低減することができ、その結果、製剤の安定性がさらに向上し、服用性、製造性にも優れた解熱鎮痛組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００８】
従って、本発明は下記解熱鎮痛組成物を提供する。
［１］．（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）アセトアミノフェン及び（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５以上であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比が０．３〜１．５であることを特徴とする解熱鎮痛組成物。
［２］．（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分が混合されてなる固形製剤であることを特徴とする［１］記載の解熱鎮痛組成物。
［３］．（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５〜１．０であることを特徴とする［１］又［２］記載の解熱鎮痛組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イブプロフェンによる胃障害を抑制し、有効性の薬学的特性と、製剤の安定性、服用性、製造性（特別な工夫を要することなく、例えば単層錠等でも製造できる）とを両立させた解熱鎮痛組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の解熱鎮痛組成物は、（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）アセトアミノフェン及び（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５以上であり、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比が０．３〜１．５であるものである。
【００１１】
（Ａ）イブプロフェン
（Ａ）成分のイブプロフェンは、解熱鎮痛成分の一つであり、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分の一つとして使われる薬剤である。本発明においては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びその薬学的に許容される塩類を用いることができる。この（Ａ）成分の配合量は、通常組成物中に１．０〜５０質量％であり、５〜４５質量％が好ましく、８〜４５質量％がより好ましく、１０〜４０質量％がさらに好ましい。配合量が多すぎると、打錠障害等に繋がる場合があり、配合量が少なすぎると、投与量が増大し、服用性等に支障が生じる場合がある。また、人に対する投与量は、成人で通常１３０〜２００ｍｇ／回とすることが好ましい。１３０ｍｇ／回以上で有効性が十分得られ、２００ｍｇ／回以下とすることで、副作用の発生が抑制され、人体に安全な解熱鎮痛薬とすることができる。
【００１２】
（Ｂ）アセトアミノフェン
（Ｂ）成分のアセトアミノフェンも解熱鎮痛成分の一つであり、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分の一つとして使われる薬剤である。本発明においては、イブプロフェンに対して特定量のアセトアミノフェンを配合することで、イブプロフェンに由来する胃障害を抑制することができ、有効性を向上させることができる。（Ｂ）成分としては、アセトアミノフェン（Ｎ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）及びその薬学的に許容される塩類を用いることができる。（Ｂ）成分の配合量としては、（Ｂ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合質量比が０．７５以上であり、０．７５〜２が好ましく、より好ましくは０．７５〜１．０であり、さらに好ましくは０．８〜１．０である。アセトアミノフェンの配合質量比を０．７５以上とすることで、イブプロフェンによる胃障害の抑制効果が向上し、アセトアミノフェンの配合比が高くなるにつれ、その作用は増強する傾向にある。上記比が０．７５未満の場合は、この効果が不十分であり、２を超える場合は、胃障害が低減する傾向にあるものの、投与量が増大し、服用性等が悪くなるおそれがある。また、イブプロフェンの有効性は、イブプロフェンに対し任意の量のアセトアミノフェンを組み合わせることで向上するが、有効性の点からは、イブプロフェンに対するアセトアミノフェンの配合比が０．５以上において顕著な相乗効果が認められ、（Ｂ）／（Ａ）の上限は１．０とすることが好ましい。（Ｂ）成分の組成物の配合量は上記配合比に依存するが、通常組成物中に５〜６０質量％であり、８〜５５質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。また、人に対する投与量は、成人で通常６５〜４００ｍｇ／回であり、９５〜４００ｍｇ／回が好ましく、１００〜３００ｍｇ／回がより好ましく、１３０〜２００ｍｇ／回がさらに好ましい。
【００１３】
（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（制酸剤）
制酸剤は、胃酸を中和してｐＨを上昇させる効果を有するアルカリ剤である。本発明の解熱鎮痛組成物はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを必須とする。
【００１４】
（Ｃ）成分の配合量は、（Ｃ）／（Ａ）で表される（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の配合質量比が０．３〜１．５であり、好ましくは０．７〜１．２である。（Ｃ）成分の配合比が０．３未満の場合は、胃障害の抑制効果が低下し、一方、配合比が１．５を超える場合は、安定性が低下する。イブプロフェンによる胃障害は、溶解していない個体のイブプロフェンが胃内で滞留し、胃壁に直接接触することで起こると考えられる。制酸剤は、イブプロフェンと同時に投与されると、その制酸効果で胃内の酸を中和し、ｐＨをイブプロフェンのｐＫａ以上にすることで溶解性を向上し、固体のイブプロフェンと胃壁との接触機会を減らすため、胃障害の抑制効果を有すると考えられる。上記効果には十分な量の制酸剤が必要と考えられていたが、本発明においては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いることで、少量配合した場合でも、胃障害を抑制する効果を有するものである。また、制酸剤の配合量を少量にすることができるため、イブプロフェンと共に用いても安定性が良好であり、服用性、製造性にも優れる。（Ｃ）成分の組成物の配合量は上記配合比に依存するが、通常組成物中に４〜４５質量％であり、６〜４５質量％が好ましく、８〜４０質量％がより好ましい。また、人に対する投与量は、成人で通常１５〜３００ｍｇ／回であり、３５〜３００ｍｇ／回が好ましく、６５〜３００ｍｇ／回がより好ましく、９０〜２４０ｍｇ／回がさらに好ましい。
【００１５】
本発明には、（Ｃ）成分のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外の制酸剤を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。その他の制酸剤としては、クムライト、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。（Ｃ）成分以外の制酸剤の配合量は、（Ｃ）成分以外の制酸剤の金属［Ｍ］と、（Ｃ）アルミニウム系制酸剤の含有アルミニウム［Ａｌ］との、組成物中の含有モル比（［Ｍ］／［Ａｌ］）を１未満とする範囲が好ましく、より好ましくは０．６未満、さらに好ましくは０．３未満である。このモル比を１未満とすることで、胃障害の抑制効果がより発揮され、製剤の安定性が特に良好となる。
【００１６】
本発明の解熱鎮痛組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、上記成分以外の任意成分を配合することができる。任意成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤、コーティング剤、可塑剤、隠蔽剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。
【００１７】
具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。賦形剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（セオラス等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等を用いることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース等（商品名：オパドライ、日本カラコンなど）を用いることができる。可塑剤としては、ポリエチレングリコール、トリアセチン等を用いることができる。隠蔽剤としては、酸化チタン、タルク等を用いることができる。
【００１８】
本発明の解熱鎮痛組成物は固形製剤とすることができ、イブプロフェンと混合しても安定性に優れるため、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を混合又は均一混合した組成物とすることができる。固形製剤としては、（Ａ）〜（Ｃ）成分及び必要に応じて任意成分を混合し、この混合物を打錠機内に充填し、打錠して錠剤として得ることができる。また、造粒機で造粒して顆粒剤、細粒剤とすることもできる。特に、錠剤の場合単層錠等にすることが可能であり、多層錠にした場合でも同一層内に（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を配合することができる。
【００１９】
より具体的には、錠剤を調製する場合は以下の方法が挙げられる。（Ａ）イブプロフェンと（Ｂ）アセトアミノフェンの粉体混合物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤とを造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒し、得られた造粒物に、（Ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを混合する。この場合、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を混合してもよい。得られた混合物を打錠機で打錠することにより、錠剤を得ることができる。また、得られた錠剤にポリビニルアルコール等を含むコーティング剤により、錠剤表面をコーティングし、コーティング錠とすることもできる。なお、賦形剤の配合量は組成物中５〜６０質量％が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は２〜１０質量％が好ましい。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２１】
［実施例１〜７、比較例１〜１３］
表１〜３に示す成分及び配合割合で、各成分を混合し組成物を調製し、下記方法に従って胃障害の抑制効果及び錠剤の安定性を評価した。
【００２２】
<胃障害抑制効果の評価>
各実施例及び比較例の組成比の成分を、懸濁液としてラットに投与し、４時間後、胃を摘出して胃障害を評価した。実験方法の詳細は以下の通りである。
（１）動物
ＳＤ系雄性ラットの５週齢を１週間予備飼育し、１晩絶食（２０〜２４時間、水は自由摂取）後、試験に供した。各実施例及び比較例につき１０匹用いた。
（２）試料（懸濁液）
ラットに対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、イブプロフェンの投与量として１３０ｍｇ／ｋｇとなるよう試料の調製を行った。
試料の調製は実施例１では下記の方法であり、その他の例はイブプロフェン６５０ｍｇアセトアミノフェン及び制酸剤の質量比が表１〜３となる量、また、アラビアゴムが５ｗ／ｍＬ％となるように適宜調製した。
ｉ）イブプロフェン６５０ｍｇ、アセトアミノフェン６５０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２００ｍｇ及びアラビアゴム２．５ｇを量り採り、乳鉢で混合した。
ｉｉ）混合した粉体に精製水を加えて懸濁し、５０ｍＬとした。
【００２３】
（３）試料の投与
試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとして投与した。
具体的には、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量（ラット体重２００ｇ：２ｍＬ）の懸濁液を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーサブル注射筒にとり、強制経口投与した。経口投与後も絶食は継続した。
（４）胃障害性評価
１）経口投与４時間後、エーテル麻酔下で胃を摘出した。胃摘出直後、ゾンデにて胃内に生理食塩水１０ｍＬを注入し、１質量％ホルマリン溶液に１時間以上入れて固定した。  ２）ホルマリンにて固定終了後、胃の大湾を切り開き、内容物を生理食塩水にてあらい流し、胃を濾紙に広げて張り付け、潰瘍の長さ（ｍｍ）の合計（ｎ＝１０）を測定した。下記評点に従って評価した結果を表１〜４に併記する。
評点
◎：１０ｍｍ未満
○：２０ｍｍ未満
△：４０ｍｍ未満
×：４０ｍｍ以上
【００２４】
<安定性>
表１〜３に記載の配合比に従い、イブプロフェンとアセトアミノフェンの粉体総量５００ｇと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ・ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１、（株）パウレック製）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）６質量％水溶液６００ｇを噴霧し造粒した。
造粒した粉体を７５０μｍの篩で篩過し、その５００ｇに、配合比率相当の制酸剤、及び、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇ、さらに、ステアリン酸マグネシウム０．５質量％（外割り）で均一に混ざるよう混合し、ロータリー打錠機（クリーンプレス１２ＨＵＫ、（株）菊水製作所製）にて、イブプロフェンを６５ｍｇ含む錠剤を調製した。実施例１の錠剤（１錠）の組成を下記に示す。その他の例はイブプロフェン６５ｍｇ、アセトアミノフェン及び制酸剤の質量比が表１〜３となる量に適宜調製した。
【００２５】
錠剤（１錠）組成（実施例１）（成人投与量２錠）
（ｍｇ）
イブプロフェン                          ６５
アセトアミノフェン                      ６５
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム        １９．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース    ５９（２６＋３３）
ヒドロキシプロピルセルロース              ９．３６
合計                                  ２１７．８６
ステアリン酸マグネシウム０．５質量％（外割り）
【００２６】
上記で調製した錠剤を５０℃，７５％ＲＨ条件下で、シャーレにて保存し、２日後の外観変化を観察した。下記評点に従って評価した結果を表１〜４に併記する。
評点
◎：全く変色なし
○：ほとんど変色なし
△：やや変色あり
×：かなり変色あり
【００２７】
【表１】
2011219470.tif 000002
【００２８】
【表２】
2011219470.tif 000003
【００２９】
【表３】
2011219470.tif 000004
【００３０】
<有効性（ランダール・セリット法>
実施例２、下記試験例１、比較例８，１３及びイブプロフェン単独について有効性（ランダール・セリット法）の評価を行った。
各例の組成比の成分を、懸濁液として右後脚を起炎したラットに投与、２時間後の痛み閾値を測定する。実験方法の詳細は以下の通りである。
（１）動物
ＳＤ系雄性ラットの５週齢を１週間予備飼育し、１晩絶食（１７〜２０時間、水は自由摂取）後、試験に供した。各例につき１０匹用いた。
また、動物は、試験前にトレーニングとして、疼痛閾値の測定を２日間で３回行った。さらに、起炎前に疼痛閾値の測定を行い（疼痛閾値ｉ）、疼痛閾値が６０〜１２０程度の動物を選択し、試験に供した。
（２）試料
ラットに対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、イブプロフェンの投与量として１３ｍｇ／ｋｇとなるよう試料の調製を行った。
試料の調製は実施例２では下記の方法であり、その他の例はイブプロフェン６５ｍｇ、アセトアミノフェン及び制酸剤の質量比が表１〜４となる量、また、アラビアゴムが５ｗ／ｍＬ％となるように適宜調製した。
ｉ）イブプロフェン６５ｍｇ、アセトアミノフェン６５ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４７．５ｍｇ及びアラビアゴム２．５ｇを量り採り、乳鉢で混合した。
ｉｉ）混合した粉体に精製水を加えて懸濁し、５０ｍＬの懸濁液を得た。
（３）起炎
ビール酵母４ｇを生理食塩水で２０ｇとし、分散させた。この液０．１ｍＬをラット右後肢足蹠（そくせき）に皮下投与した。
起炎から２時間後、疼痛閾値測定装置にて、起炎したラット右後脚の疼痛閾値を測定した。
【００３１】
（４）試料の投与
懸濁液の投与量を、１０ｍＬ／ｋｇとして投与した。また、薬物を含まない試料（アラビアゴムのみ含む）を調製し、コントロールとした。
起炎から２時間後の疼痛閾値を測定した後、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量（例：ラット体重２００ｇ：２ｍＬ）の懸濁液を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーサブル注射筒にとり、強制経口投与した。経口投与後も絶食は継続した。
（５）疼痛閾値評価
試料の経口投与から１時間後、疼痛閾値測定装置で起炎したラットの右後脚の疼痛閾値を測定した（疼痛閾値ｉｉ）。得られた結果から、下記式にて抑制率を算出した。
抑制率（％）＝
［（平均疼痛閾値ｉｉ）−（コントロール群の平均疼痛閾値ｉｉ）］／［（コントロール群の平均疼痛閾値ｉ）−（コントロール群の平均疼痛閾値ｉｉ）］×１００
実施例２の抑制率：８２．７％
試験例１の抑制率：８０．９％
比較例８の抑制率：５９．３％
比較例１３の抑制率：４４．０％
イブプロフェンのみの抑制率：３７．８％
上記の結果から、実施例２は高い有効性を有していることが示された。
【００３２】
【表４】
2011219470.tif 000005