(57)【要約】      （修正有）【課題】カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である、新規化合物の提供。【解決手段】構造式（Ｉ）の化合物。2011144196.tif 000163［式中、Ａｒは、未置換又は置換されたフェニル、ピリジルから選択され、Ｒ４は、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル等から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、未置換又は置換されたＣ１−６アルキル等から選択され、Ｚは、水素、ヒドロキシ等から選択され；Ｚ１は、未置換又は置換されたアリール、ヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキル等から選択される。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2011144196.tif 000157
［式中、
Ａｒは、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルはは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、未置換であるかＲｂで置換されたＣ１−６アルキルおよび未置換であるかＲｂで置換されたＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択され；Ｚ１は、
【化２】
2011144196.tif 000158
から選択され；あるいは
ＺおよびＺ１が一体となって
【化３】
2011144196.tif 000159
を形成しており；
ＸおよびＸ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から独立に選択され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フッ素、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチルおよび
（７）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択され；
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（４）シクロヘテロアルキル
から選択され；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシル、
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシ、
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または３〜７員炭素環を形成しており；
ただし、Ｘ′がヒドロキシ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＯＲ１０である場合、Ｒ２およびＲ３は、
（１）両方とも水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成することもなく；
Ｒ９は、水素、直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたアリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルは、直鎖もしくは分岐の、未置換であるか１、２もしくは３個の炭素原子上で１〜３個のＲａ置換基によって置換されている。）および
（４）−ＣＦ３
から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（９）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にて１〜３個のＲａから選択される置換基で置換されたヘテロアリール、
（１０）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（１１）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび
（１１）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立に選択され；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニルおよび
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１０、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１７）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および
（１９）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニル−、
（６）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニルオキシ−、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（１１）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニル−、
（１２）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ−、
（１３）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（１４）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）および
（１５）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
ｎは、０、１および２から選択される。］
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つがメチルであり、他の３つがそれぞれ水素であるか、あるいはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが、
（１）フェニル、
（２）３−シアノフェニル、
（３）４−トリフルオロメチルフェニル、
（４）４−クロロ−３−ヨードフェニル、
（５）４−ブロモフェニル、
（６）３−メチルスルホニルフェニル、
（７）４−クロロフェニル、
（８）４−フルオロフェニルおよび
（９）４−メチルフェニル
から選択される請求項２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが４−クロロフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）フェニル、
（４）チエニルおよび
（５）ピリジル
から選択され；アルキルおよびアルケニルが未置換であるか１〜３個のハロゲン置換基で置換されており；フェニルおよびピリジルが未置換であるかハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、トリフルオロメチルおよびメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、
（１）メチル、
（２）ｎ−ブチル、
（３）３−ブテニル、
（４）フェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）４−フルオロフェニル、
（７）３−シアノフェニル、
（８）３−ブロモフェニル、
（９）４−トリフルオロメチルフェニル、
（１０）４−メチルスルホニルフェニル、
（１１）チエニル、
（１２）４−ブロモ−２−チエニル、
（１３）４−シアノ−２−チエニル、
（１４）ピリジル、
（１５）２−クロロ−５−ピリジル、
（１６）２−クロロ−４−ピリジルおよび
（１７）３−クロロ−６−ピリジル
から選択される請求項５に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）イミダゾリル、
（３）チエニル、
（４）ピリジル、
（５）シクロプロピル、
（６）シクロペンチルおよび
（７）シクロヘキシル
から選択され；前記Ｒ１部分が未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２およびトリフルオロメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている請求項５に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル、３−フルオロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、３，５−ジフルオロフェニルおよび３−シアノ−５−フルオロフェニルである請求項７に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）ヒドロキシルおよび
（４）トリフルオロメチル
から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成している請求項７に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−ＮＨ２から選択され；Ｚ１が、
【化４】
2011144196.tif 000160
から選択される請求項９に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｚが水素、ヒドロキシから選択される請求項１０に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが水素であり；Ｚ１が
【化５】
2011144196.tif 000161
である請求項１１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｙが、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）フッ素および
（４）メチル
から選択される請求項１０に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｙが水素である請求項１１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ′が、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖または分岐Ｃ２−４アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される請求項１３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ＺおよびＺ１が一体となって
【化６】
2011144196.tif 000162
を形成している請求項９に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ｔ−ブチル、
（６）ｓｅｃ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）ヒドロキシメチル−、
（９）メトキシ、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）アリル、
（１２）シアノ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１８）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３、
（１９）ＮＨ２、
（２０）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から選択される請求項１６に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
（１）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール；
（２）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトン；
（３）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパン−２−オール；
（７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−メチル−１−ピリジン−３−イルプロパン−２−オール；
（８）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（９）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１０）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１１）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１２）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−ピリジン−３−イルプロパン−２−オール；
（１３）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−チエン−３−イルプロパン−２−オール；
（１４）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−チエン−２−イルプロパン−２−オール；
（１５）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロパン−２−オール；
（１６）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール；
（１７）３−（１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾニトリル；
（１８）５−（１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチノニトリル；
（１９）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（２０）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（２１）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
（２２）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２３）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２４）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２５）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２６）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２７）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２８）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２９）４−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（３０）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（３１）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール；
（３２）炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル４−ニトロフェニル；
（３３）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート；
（３４）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート；
（３５）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール；
（３６）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート；
（３７）炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル４−ニトロフェニル；
（３８）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート；
（３９）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート；
（４０）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート；
（４１）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート；
（４２）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルメチルカーバメート；
（４３）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル２−ヒドロキシエチルカーバメート；
（４４）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート；
（４５）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（４６）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル；
（４７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミン；
（４８）１−｛１−［（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５０）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
（５１）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５２）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５３）（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５４）（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５５）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５６）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５７）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５８）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（６０）（１ＲＳ）−１−（１−｛（ＳＲ）−（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６１）（１ＲＳ）−１−（１−｛（ＲＳ）−（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６２）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６３）１−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６４）（１ＳＲ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６５）（１ＲＳ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６６）（１ＳＲ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６７）（１ＲＳ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６８）３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（６９）３−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７０）１−｛１−［１，１−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（７１）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］アゼチジン；
（７２）３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（７３）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７４）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（７５）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７６）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７７）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７８）（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
（７９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８０）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８１）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８２）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８３）３−｛｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８４）３−｛（Ｒ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８５）３−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８６）３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８７）３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８８）３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８９）３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９０）３−（（４−シアノフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９１）３−（（Ｓ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９２）３−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９３）３−（（Ｓ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９４）３−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９５）４−（（３−ブロモフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９６）３−｛（Ｒ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（９７）３−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（９８）２−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
（９９）１−｛（４−クロロフェニル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（１００）３−（（６−クロロピリジン−３−イル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１０１）４−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−２−メチルピリジン；
（１０２）３−［｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１０３）５−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
（１０４）１−［（４−ブロモ−２−チエニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（１０５）５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
（１０６）３−［｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１０７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；
（１０８）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン；
（１０９）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン；
（１１０）１−｛１−［（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１１１）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１２）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１３）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１４）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１５）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１６）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１７）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（エチルチオ）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１８）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（イソプロピルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１９）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２０）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２１）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２２）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２３）３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−アゼチジン−１−イル−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２４）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２５）３−（１−｛１−［（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２６）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２７）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２８）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２９）３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３０）３−｛（１Ｓ）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３１）３−｛（１Ｒ）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３２）３−（１−｛１−［（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３３）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３４）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３５）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３６）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３７）３−｛１−［（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；（１３８）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３９）３−（（１ＲＳ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４０）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４１）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４２）（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）アミン；
（１４３）４−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
（１４４）３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４５）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４６）３−［（ＳＲ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１ＲＳ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４７）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１４８）（２Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルジメチルカーバメート；
（１４９）３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−２−（アリルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；および
（１５０）［（２Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルエトキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
から選択される化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
肥満の危険性がある人物における肥満の予防方法であって、前記人物に対して、請求項１に記載の化合物約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２６】
処置を必要とするヒト患者でのカンナビノイド−１受容体介在疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害から選択される請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
肥満の危険性がある人物での肥満予防のための医薬製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マリファナ（カンナビス・サティバ・エル（Cannabis sativa  L．））およびそれの誘導体は、医療および娯楽を目的として数世紀にわたって使用されてきた。マリファナおよび大麻における主要有効成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが決定されている。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイド類の他の構成員の生理活性が、ＣＢ１およびＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質共役受容体を介して起こることが明らかになっている。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経系および末梢神経系で認められ、それより少ないが末梢臓器でも認められる。ＣＢ２受容体は、主としてリンパ組織および細胞で認められる。カンナビノイド受容体に対する、アラキドン酸から誘導される３種類の内因性リガンドが確認されている（アナンドアミド、２−アラキドノイルグリセリンおよび２−アラキドニルグリセリンエーテル）。それぞれが、鎮静、低体温、腸不動症、痛覚抑制、無覚消失、強硬症、鎮吐および食欲刺激など、Δ９−ＴＨＣと同様の活性を有する作働薬である。
【背景技術】
【０００２】
現時点では、摂食障害および／または禁煙の治療に関する臨床試験で、逆作働薬または拮抗薬であることを特徴とする少なくとも２種類のＣＢ１調節剤、すなわちＮ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）および３−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（ＳＬＶ−３１９）がある。それでもなお、ヒト用医薬として使用する上で好適な薬物動態的および薬力学的性質を有する強力な低分子量のＣＢ１調節剤が必要とされている。
【０００３】
米国特許第５６２４９４１号、６０２８０８４号および６５０９３６７号、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３６およびＷＯ９８／４３６３５ならびにＥＰ−６５８５４６には、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾールが開示されている。
【０００４】
米国特許第６３５５６３１号、米国特許第６４７９４７９号およびＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２、０１／６４６３３および０１／６４６３４は、カンナビノイド拮抗薬としてのアゼチジン誘導体に関するものである。
【０００５】
他のカンナビノイド受容体調節性化合物が、米国特許第４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号および５５３２２３７号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４およびＷＯ０３／０７７８４７に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４１号明細書
【特許文献２】米国特許第６０２８０８４号明細書
【特許文献３】米国特許第６５０９３６７号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／３１２２７号
【特許文献５】国際公開第９８／４１５１９号
【特許文献６】国際公開第９８／４３６３６号
【特許文献７】国際公開第９８／４３６３５号
【特許文献８】欧州特許第６５８５４６号明細書
【特許文献９】米国特許第６３５５６３１号明細書
【特許文献１０】米国特許第６４７９４７９号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１／６４６３２号
【特許文献１２】国際公開第０１／６４６３３号
【特許文献１３】国際公開第０１／６４６３４号
【特許文献１４】米国特許第４９７３５８７号明細書
【特許文献１５】米国特許第５０１３８３７号明細書
【特許文献１６】米国特許第５０８１１２２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５１１２８２０号明細書
【特許文献１８】米国特許第５２９２７３６号明細書
【特許文献１９】米国特許第５５３２２３７号明細書
【特許文献２０】国際公開第９７／２９０７９号
【特許文献２１】国際公開第９８／３７０６１号
【特許文献２２】国際公開第９９／０２４９９号
【特許文献２３】国際公開第００／１０９６７号
【特許文献２４】国際公開第００／１０９６８号
【特許文献２５】国際公開第０１／５８８６９号
【特許文献２６】国際公開第０１／７０７００号
【特許文献２７】国際公開第０２／０７６９４９号
【特許文献２８】国際公開第０３／０２６６４７号
【特許文献２９】国際公開第０３／０２６６４８号
【特許文献３０】国際公開第０３／０２７０６９号
【特許文献３１】国際公開第０３／０２７０７６号
【特許文献３２】国際公開第０３／０２７１１４号
【特許文献３３】国際公開第０３／０７７８４７号
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の調節剤、特に拮抗薬および／または逆作働薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用な下記一般式Ｉの置換３−アルキルおよび３−アルケニルアゼチジン誘導体およびそれの製薬上許容される塩に関する。
【０００８】
【化１】
2011144196.tif 000002
【０００９】
１態様において本発明は、選択的にカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に拮抗する上でのこれら新規化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および精神分裂病の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、禁煙などの物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害ならびに左心室肥大などのそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は、肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は、喘息の治療においても有用である。
【００１０】
本発明は、これら状態の治療、ならびにその状態を治療する上で有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、式Ｉの化合物および他の現在入手可能な医薬によるそれらの状態の治療に関するものでもある。
【００１１】
本発明は、有効成分として前記化合物のいずれかを含む医薬製剤に関するものでもある。
【００１２】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法で使用される化合物は、下記構造式Ｉによって表されるものまたはその製薬上許容される塩である。
【００１４】
【化２】
2011144196.tif 000003
式中、
Ａｒは、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルはは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、未置換であるかＲｂで置換されたＣ１−６アルキルおよび未置換であるかＲｂで置換されたＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択され；Ｚ１は、
【００１５】
【化３】
2011144196.tif 000004
から選択され；あるいは
ＺおよびＺ１が一体となって
【００１６】
【化４】
2011144196.tif 000005
を形成しており；
ＸおよびＸ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から独立に選択され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フッ素、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチルおよび
（７）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択され；
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（４）シクロヘテロアルキル
から選択され；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシル、
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシ、
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または３〜７員炭素環を形成しており；
ただし、Ｘ′がヒドロキシ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＯＲ１０である場合、
（１）Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であることはなく、そして
（２）Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成していることもなく；
Ｒ９は、水素、直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたアリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルは、直鎖もしくは分岐の、未置換であるか１、２もしくは３個の炭素原子上で１〜３個のＲａ置換基によって置換されている。）および
（４）−ＣＦ３
から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（９）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にて１〜３個のＲａから選択される置換基で置換されたヘテロアリール、
（１０）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（１１）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび
（１１）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立に選択され；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニルおよび
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１０、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１７）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および
（１９）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニル−、
（６）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニルオキシ−、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（１１）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニル−、
（１２）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ−、
（１３）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（１４）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）および
（１５）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
ｎは、０、１および２から選択される。
【００１７】
本発明の１実施形態では、Ａｒは、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されている。
【００１８】
この実施形態の１群では、Ａｒは、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるかハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０および−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００１９】
この群の１小群では、Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）４−クロロフェニル、
（３）４−フルオロフェニル、
（４）４−クロロ−３−ヨードフェニル、
（５）４−シアノフェニル、
（６）４−トリフルオロメチルフェニル、
（７）４−ブロモフェニル、
（８）４−メチルフェニル、
（９）３−シアノフェニル、
（１０）３−メチルスルホニルフェニル、
（１１）３−メチルスルホニルアミノフェニル、
（１２）３−ブロモフェニル、
（１３）ピリド−３−イル、
（１４）６−クロロ−ピリド−３−イル、
（１５）６−フルオロピリド−３−イル、
（１６）６−シアノピリド−３−イル、
（１７）ピリド−２−イル、
（１８）５−クロロ−ピリド−２−イル、
（１９）５−フルオロ−ピリド−２−イル、
（２０）５−シアノ−ピリド−２−イル、
（２１）ピリド−４−イルおよび
（２２）２−クロロ−ピリド−４−イル
から選択される。
【００２０】
別の小群では、Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）４−クロロフェニル、
（３）４−フルオロフェニル、
（４）４−クロロ−３−ヨードフェニル、
（５）４−シアノフェニル、
（６）４−トリフルオロメチルフェニル、
（７）４−ブロモフェニル、
（８）４−メチルフェニル、
（９）３−シアノフェニル、
（１０）３−メチルスルホニルフェニルおよび
（１１）５−クロロピリド−２−イル
から選択される。
【００２１】
さらに別の小群では、Ａｒはフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−ヨードフェニル、４−ブロモフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メチルフェニルから選択される。
【００２２】
この実施形態の別の群では、Ａｒはフェニルおよびピリジルから選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるかハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００２３】
この群の１小群では、Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）４−クロロフェニル、
（３）４−フルオロフェニル、
（４）４−シアノフェニル、
（５）ピリド−３−イル、
（６）６−クロロ−ピリド−３−イル、
（７）６−フルオロ−ピリド−３−イル、
（８）６−シアノ−ピリド−３−イル、
（９）ピリド−２−イル、
（１０）５−クロロ−ピリド−２−イル、
（１１）５−フルオロ−ピリド−２−イル、
（１２）５−シアノ−ピリド−２−イルおよび
（１３）ピリド−４−イル
から選択される。
【００２４】
別の小群では、Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）４−クロロフェニルおよび
（３）４−フルオロフェニル
から選択される。
【００２５】
さらに別の小群では、Ａｒは４−クロロフェニルである。
【００２６】
本発明の１実施形態では、Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されている。
【００２７】
この実施形態の１群では、Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、メチルおよび−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００２８】
この実施形態の１群では、Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００２９】
この群の１小群では、Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ピリジル
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか１〜３個のハロゲン置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびピリジルは未置換であるかハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００３０】
この群の別の小群では、Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）フェニル、
（４）ピリジルおよび
（５）チエニル
から選択され；アルキルおよびアルケニルは未置換であるか１〜３個のハロゲン置換基で置換されており；フェニル、ピリジルおよびチエニルは未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、トリフルオロメチルおよび−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００３１】
この群の別の小群では、Ｒ４は、
（１）メチル、
（２）ｎ−ブチル、
（３）３−ブテニル、
（４）フェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）４−フルオロフェニル、
（７）３−シアノフェニル、
（８）２−クロロフェニル、
（９）３−ブロモフェニル、
（１０）４−トリフルオロメチルフェニル、
（１１）４−メチルスルホニルフェニル、
（１２）チエニル、
（１３）４−ブロモ−２−チエニル、
（１４）４−シアノ−２−チエニル、
（１５）ピリジル、
（１６）２−クロロ−５−ピリジル、
（１７）２−クロロ−４−ピリジルおよび
（１８）３−クロロ−６−ピリジル
から選択される。
【００３２】
この群の別の小群では、Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）フェニルおよび
（４）ピリジル
から選択され；アルキルおよびアルケニルは未置換であるか１〜３個のハロゲン置換基で置換されており；フェニルおよびピリジルは未置換であるかハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００３３】
この群のさらに別の小群では、Ｒ４は、
（１）メチル、
（２）エチル、
（３）ｎ−プロピル、
（４）ｎ−ブチル、
（５）イソブチル、
（６）ｔ−ブチル、
（７）３−メチルブチル、
（８）３，３−ジメチルブチル、
（９）ｎ−ペンチル、
（１０）ｎ−ヘキシル、
（１１）直鎖Ｃ２−６アルケニル、
（１２）フェニル、
（１３）４−クロロフェニル、
（１４）４−フルオロフェニル、
（１５）４−シアノフェニル、
（１６）３−シアノフェニル、
（１７）４−メチルスルホニルフェニル、
（１８）ピリド−３−イル、
（１９）６−クロロ−ピリド−３−イル、
（２０）６−フルオロ−ピリド−３−イル、
（２１）６−シアノ−ピリド−３−イル、
（２２）４−クロロ−ピリド−３−イル、
（２３）４−フルオロ−ピリド−３−イル、
（２４）４−シアノ−ピリド−３−イル、
（２５）ピリド−２−イル、
（２６）５−クロロ−ピリド−２−イル、
（２７）５−フルオロ−ピリド−２−イル、
（２８）５−シアノ−ピリド−２−イルおよび
（２９）ピリド−４−イル
から選択される。
【００３４】
この群のさらに別の小群では、Ｒ４は、
（１）メチル、
（２）ｎ−ブチル、
（３）３−ブテニル、
（４）フェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）４−フルオロフェニル、
（７）４−シアノフェニル、
（８）３−シアノフェニルおよび
（９）４−メチルスルホニルフェニル
から選択される。
【００３５】
この群のさらに別の小群では、Ｒ４は、
（１）メチル、
（２）ｎ−ブチル、
（３）３−ブテニル、
（４）フェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）４−フルオロフェニルおよび
（７）３−シアノフェニル
から選択される。
【００３６】
本発明の１実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、未置換であるかＲｂで置換されたＣ１−６アルキルおよび未置換であるかＲｂで置換されたＣ２−６アルケニルから選択される。
【００３７】
この実施形態の１群では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、メチルおよびＣ２アルケニルから選択される。
【００３８】
この群の１小群では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つがメチルであり、他の３つがそれぞれ水素である。
【００３９】
この群の別の小群では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００４０】
本発明の１実施形態では、Ｚは水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択され；Ｚ１は、
【００４１】
【化５】
2011144196.tif 000006
から選択される。
【００４２】
この実施形態の１群では、Ｚは水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−ＮＨ２から選択され；Ｚ１は
【００４３】
【化６】
2011144196.tif 000007
から選択される。
【００４４】
この群の１小群では、Ｚは水素およびヒドロキシから選択され；Ｚ１は
【００４５】
【化７】
2011144196.tif 000008
である。
【００４６】
この群の別の小群では、Ｚは水素およびヒドロキシから選択され；Ｚ１は
【００４７】
【化８】
2011144196.tif 000009
である。
【００４８】
この群の別の小群では、Ｚは水素であり；Ｚ１は
【００４９】
【化９】
2011144196.tif 000010
である。
【００５０】
本発明の１実施形態では、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フッ素、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチルおよび
（７）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００５１】
この実施形態の１群では、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）メトキシ、
（４）フッ素、
（５）メチル、
（６）トリフルオロメチルおよび
（７）−ＮＨ２
から選択される。
【００５２】
この群の１小群では、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシおよび
（３）メチル
から選択される。
【００５３】
この群の別の小群では、Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシおよび
（３）フルオロ
から選択される。
【００５４】
この群の別の小群では、Ｙは水素である。
【００５５】
本発明の１実施形態では、Ｘ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００５６】
この実施形態の１群では、Ｘ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（９）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１０）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１２）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１４）−ＯＲ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００５７】
この群の１小群では、Ｘ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖または分岐Ｃ２−４アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００５８】
この群の別の小群では、Ｘ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ｔ−ブチル、
（６）ｓｅｃ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）ヒドロキシメチル−、
（９）トリフルオロメチル、
（１０）アリル、
（１１）シアノ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１７）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３、
（１８）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から選択される。
【００５９】
この群の別の小群では、Ｘ′は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）トリフルオロメチル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−４アルケニル、
（４）シアノ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（９）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（９）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１３）−ＯＣＨ３および
（１４）−ＮＨ２
から選択される。
【００６０】
この群のさらに別の小群では、Ｘ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）ＮＨ２、
（３）メチルおよび
（４）メトキシ
から選択される。
【００６１】
この群のさらに別の小群では、Ｘ′は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）トリフルオロメチル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−４アルケニル、
（４）シアノ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（９）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１１）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１２）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、ＺおよびＺ１が一体となって
【００６３】
【化１０】
2011144196.tif 000011
を形成している。
【００６４】
この実施形態の１群では、ＺおよびＺ１が一体となって
【００６５】
【化１１】
2011144196.tif 000012
を形成している。
【００６６】
この実施形態の別の群では、ＺおよびＺ１が一体となって
【００６７】
【化１２】
2011144196.tif 000013
を形成している。
【００６８】
この群の１小群では、ＺおよびＺ１が一体となって
【００６９】
【化１３】
2011144196.tif 000014
を形成している。
【００７０】
この群の別の小群では、ＺおよびＺ１が一体となって
【００７１】
【化１４】
2011144196.tif 000015
を形成している。
【００７２】
本発明の１実施形態では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００７３】
この実施形態の１群では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（９）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１０）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１２）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１４）−ＯＲ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００７４】
この群の１小群では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖または分岐Ｃ２−４アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される。
【００７５】
この群の別の小群では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ｔ−ブチル、
（６）ｓｅｃ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）ヒドロキシメチル−、
（９）トリフルオロメチル、
（１０）アリル、
（１１）シアノ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１７）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３、
（１８）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から選択される。
【００７６】
この群の別の小群では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ｔ−ブチル、
（６）ｓｅｃ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）ヒドロキシメチル−、
（９）トリフルオロメチル、
（１０）アリル、
（１１）シアノ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１７）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３、
（１８）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２１）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２３）メトキシおよび
（２４）ＮＨ２
から選択される。
【００７７】
この群のさらに別の小群では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）シアノ、
（６）ＮＨ２、
（７）Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）−ＮＨ−（ＣＨ３）２、
（９）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（１１）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から選択される。
【００７８】
この群のさらに別の小群では、Ｘは、
（１）ヒドロキシ、
（２）ＮＨ２、
（３）メチルおよび
（４）メトキシ
から選択される。
【００７９】
本発明の１実施形態では、Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（４）シクロヘテロアルキル
から選択され；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されている。
【００８０】
この実施形態の１群では、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）イミダゾリル、
（３）チエニル、
（４）ピリジル、
（５）シクロプロピル、
（６）シクロペンチルおよび
（７）シクロヘキシル
から選択され；前記Ｒ１部分は未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されている。
【００８１】
この群の１小群では、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）イミダゾリル、
（３）チエニル、
（４）ピリジル、
（５）シクロプロピル、
（６）シクロペンチルおよび
（７）シクロヘキシル
から選択され；前記Ｒ１部分は未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、ＳＯ２ＣＨ３およびトリフルオロメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００８２】
この群の１小群では、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）イミダゾリル、
（３）チエニルおよび
（４）ピリジル
から選択され；前記Ｒ１部分は未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、ＳＯ２ＣＨ３およびトリフルオロメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００８３】
この群のさらに別の小群では、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）３，５−ジフルオロフェニル、
（３）３−クロロフェニル、
（４）３−フルオロフェニル、
（５）４−フルオロフェニル、
（６）３−トリフルオロメチルフェニル、
（７）３−シアノフェニル、
（８）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、
（９）チエン−３−イル、
（１０）チエン−２−イル、
（１１）ピリド−３−イルおよび
（１２）５−シアノ−ピリド−３−イル
から選択される。
【００８４】
この群のさらに別の小群では、Ｒ１は３，５−ジフルオロフェニルである。
【００８５】
この群の１小群では、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）イミダゾリル、
（３）チエニル、
（４）ピリジル、
（５）トリアゾリルおよび
（６）アゼチジニル
であり；前記Ｒ１部分は未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、トリフルオロメチル、チエニル、トリアゾリル、イミダゾリルおよびアゼチジニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００８６】
この群の別の小群では、Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）３，５−ジフルオロフェニル、
（３）３−クロロフェニル、
（４）３−フルオロフェニル、
（５）４−フルオロフェニル、
（６）３−トリフルオロメチルフェニル、
（７）３−シアノフェニル、
（８）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、
（９）チエン−３−イル、
（１０）チエン−２−イル、
（１１）ピリド−３−イル、
（１２）５−シアノ−ピリド−３−イル、
（１３）４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、
（１４）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、
（１５）３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル、
（１６）３−フルオロ−５−（エチルチオ）フェニル、
（１７）３−フルオロ−５−（イソプロピルチオ）フェニル、
（１８）３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、
（１９）３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、
（２０）３−フルオロ−５−（アゼチジン−１−イル）フェニル、
（２１）３−シアノ−５−フルオロフェニル、
（２２）３−アミノ−５−フルオロフェニルおよび
（２３）３−フルオロ−５（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル
から選択される。
【００８７】
本発明の１実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成している。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、３〜７員炭素環系を形成している。
【００８９】
この実施形態の１群では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、３、４または５員炭素環を形成している。
【００９０】
この群の１小群では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、４員炭素環を形成している。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシルおよび
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択される。
【００９２】
この実施形態の１群では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシルおよび
（５）トリフルオロメチル
から選択される。
【００９３】
この群の１小群では、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）メチルおよび
（３）ヒドロキシル
から選択され
Ｒ３は、
（１）メチルおよび
（２）ヒドロキシル
から選択される。
【００９４】
別の小群では、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）メチルおよび
（４）ヒドロキシル
から選択され；
Ｒ３は、メチルおよびヒドロキシルから選択される。
【００９５】
本発明の別の小群では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフッ素である。
【００９６】
本発明の１実施形態では、Ｒ９は、水素、直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。
【００９７】
この実施形態の１群では、Ｒ９は、水素および直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルから選択される。
【００９８】
この群の１小群では、Ｒ９は、水素、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００９９】
この群の別の小群では、Ｒ９は、水素およびメチルから選択される。
【０１００】
本発明の１実施形態では、Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたアリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルは直鎖もしくは分岐であって未置換であるか１、２もしくは３個の炭素原子上にて１〜３個のＲａ置換基で置換されており；前記アリール基は１〜３個のＲｂ置換基で置換されている。）および
（４）−ＣＦ３
から選択される。
【０１０１】
この実施形態の１群では、Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたフェニル、
（３）フェニル基が１〜３個のＲａ置換基で置換されているベンジルおよび
（４）−ＣＦ３
から選択される。
【０１０２】
この群の１小群では、Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１個もしくは２個のＲａ置換基で置換されたフェニルおよび
（３）−ＣＦ３
から選択される。
【０１０３】
本発明の１実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成している。
【０１０４】
この実施形態の１群では、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、５〜６員の複素環を形成している。
【０１０５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個の置換基から選択されるＲａで置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（９）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）および
（１１）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択される。
【０１０６】
この実施形態の１群では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかＲａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−メチル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル、
（９）未置換または炭素もしくは窒素原子上にてＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたピリジル、
（１０）ベンジルおよび
（１１）ピリジルメチル
から選択される。
【０１０７】
この群の１小群では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかＲａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）フェニル、
（５）ピリジルおよび
（６）ベンジル
から選択される。
【０１０８】
この群の１小群では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）メチルおよび
（３）イソプロピル
から選択される。
【０１０９】
本発明の１実施形態では、各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび
（１１）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であることができる。
【０１１０】
この実施形態の１群において、各Ｒａは、
（１）塩素、
（２）フッ素、
（３）ＮＨ２、
（４）カルボキシ、
（５）メチル、
（６）エチル、
（７）イソプロピル、
（８）ｎ−プロピル、
（９）ｎ−ブチル、
（１０）ｔ−ブチル、
（１１）ｓｅｃ−ブチル、
（１２）メトキシ、
（１３）フェニル、
（１４）ベンジル、
（１５）ヒドロキシ、
（１６）ＣＦ３、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および
（１８）フェノキシ
から独立に選択される。
【０１１１】
この群の１小群では、各Ｒａは、
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）メチル、
（４）メトキシ、
（５）ヒドロキシおよび
（６）ＣＦ３
から独立に選択される。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立に選択され；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【０１１３】
この実施形態の１群では、各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシ、
（３）メチオキシ（methyoxy）、
（４）−ＣＦ３、
（５）フェニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）−ＮＨ２、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＮＯ２、
（２０）シクロプロピルおよび
（２１）シクロヘキシル
から独立に選択され；シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１１４】
この群の１小群では、各Ｒｂは、
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）ヒドロキシ、
（４）メチオキシ、
（５）−ＣＦ３、
（６）フェニル、
（７）シアノ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から独立に選択され；シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１１５】
この群の別の小群では、各Ｒｂは、
（１）フッ素、
（２）塩素、
（３）ヒドロキシ、
（４）メチオキシ、
（５）−ＣＦ３、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）および
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
から独立に選択され；シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１１６】
本発明の１実施形態では、各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニルおよび
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【０１１７】
この実施形態の１群では、各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）フェニル、
（６）ピリジル、
（７）シアノ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１１）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＮＯ２、
（２１）シクロプロピル、
（２２）メチル、
（２３）Ｃ２−６アルケニルおよび
（２４）ベンジル
から独立に選択され；アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１１８】
この群の１小群では、各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）シアノおよび
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０
から独立に選択される。
【０１１９】
この実施形態の別の群では、各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）フェニル、
（６）ピリジル、
（７）トリアゾリル、
（８）アゼチジニル、
（９）イミダゾリル、
（１０）チエニル、
（１１）シアノ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１６）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１８）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）ＮＨ２、
（２０）ＳＲ１０、
（２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２５）−ＮＯ２、
（２６）シクロプロピル、
（２７）メチル、
（２８）Ｃ２−６アルケニルおよび
（２９）ベンジル
から独立に選択され；アルキル、アルケニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルアリールおよびヘテロアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１２０】
この群の１小群では、各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＯＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）シアノ、
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（７）トリアゾリル、
（８）アゼチジニル、
（９）イミダゾリル、
（１０）ＳＣＨ３、
（１１）ＳＣＨ２ＣＨ３、
（１２）ＳＣＨ（ＣＨ３）２および
（１３）ＮＨ２
から独立に選択される。
【０１２１】
本発明の１実施形態では、各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１０、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１７）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および
（１９）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐である。
【０１２２】
本発明のこの実施形態の１群では、各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＨ２、
（３）メチル、
（４）メトキシ、
（５）フェニル、
（６）ベンジル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１１）−ＣＯ２Ｈ、
（１２）−ＣＯ２ＣＨ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１８）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（２０）フェニルオキシ
から独立に選択される。
【０１２３】
本発明のこの群の１小群では、各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）メトキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＣＦ３および
（６）−ＯＣＦ３
から独立に選択される。
【０１２４】
本発明の１実施形態では、ＲｅおよびＲｆはそれらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成している。
【０１２５】
この実施形態の１群では、ＲｅおよびＲｆはそれらが結合している原子と一体となって、５〜６員の複素環を形成している。
【０１２６】
本発明の別の実施形態では、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニル−、
（６）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニルオキシ−、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（１１）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニル−、
（１２）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ−、
（１３）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（１４）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）および
（１５）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択される。
【０１２７】
この実施形態の１群において、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）アリル、
（４）トリフルオロメチル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルカルボニル−、
（６）メチルカルボニルオキシ−、
（７）シクロプロピル、
（８）シクロヘキシル、
（９）未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
（１０）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルカルボニル−、
（１１）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ−、
（１２）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたピリジルおよび
（１３）ベンジル
から選択される。
【０１２８】
この実施形態の１群では、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）アリルおよび
（４）トリフルオロメチル
から選択される。
【０１２９】
本発明の１実施形態では、Ｘ′がヒドロキシ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＯＲ１０である場合、Ｒ２およびＲ３は、
（１）両方が水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素とともにカルボニル基を形成していることもない。
【０１３０】
本発明の別の実施形態では、Ｘ′がヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＯＲ１０である場合、Ｒ２およびＲ３は、
（１）両方とも水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成していることもない。
【０１３１】
「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノイルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【０１３２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【０１３３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【０１３４】
「シクロアルキル」は、それぞれの炭素原子数が３〜１０個である単環式もしくは二環式または架橋の飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルなどがある。
【０１３５】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチルなどがある。
【０１３６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各環が５〜６個の原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニルなどがある。ヘテロアリール環は、１以上の炭素原子または窒素原子上で置換されていても良い。本発明の１実施形態において、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリルおよびチエニルである。
【０１３７】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式または架橋の飽和環であって、その各環が３〜１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であることができるものを意味する。「シクロヘテロアルキル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチルなどがある。その用語には、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）のような、芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていても良い。
【０１３８】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【０１３９】
いずれかの可変因子（例：Ｒ１、Ｒｄなど）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および／または可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【０１４０】
本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。
【０１４１】
【化１５】
2011144196.tif 000016
【０１４２】
本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性および安定性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを選択すべきであることは明らかであろう。
【０１４３】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は１以上のその開示または特許請求置換基部分によって１回または複数回置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。
【０１４４】
式Ｉの化合物は不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。
【０１４６】
互変異体は、化合物の１個の原子からその化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、水素の結合箇所が異なる互変異体として存在し得る。そのような例には、ケト−エノール互変異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨまたは酢酸エチルもしくはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性アミンの使用またはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分離することができる。
【０１４８】
あるいは、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬によって得ることができる。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物についての結晶型の一部は、多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【０１５０】
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって、それの個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
【０１５１】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。「製薬上許容される塩」という用語にはさらに、溶解度または加水分解特性を変えるための製剤として使用可能な、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用可能な酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンテル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの全ての許容される塩が含まれる。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物について言及する場合は、製薬上許容される塩を含むことは明らかである。
【０１５３】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の調節剤である。特に構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。
【０１５４】
「作働薬」とは、受容体に結合して、収縮、緩和、分泌、酵素活性変化などの内因性調節化合物の効果を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。「拮抗薬」とは、内因性作働薬の結合を妨害するか、作働薬の作用を阻害することによって効果を生じる、内因性調節活性のない化合物である。「逆作働薬」とは、受容体に対して作用するが、特定の受容体の作働薬によって生じる逆の効果を生じさせる化合物である。
【０１５５】
本発明の化合物はＣＢ１受容体の調節剤であることから、それ自体が精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および精神分裂病の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害および左心室肥大などのそれに関連する合併症の治療、ならびにイヌおよびネコなどの他の哺乳動物における肥満の治療もしくは予防においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は喘息の治療においても有用である。
【０１５６】
化合物を「投与」および／または「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１５７】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする哺乳動物患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師または獣医が決定するが、治療対象となる詳細な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。
【０１５８】
これら疾患または障害における本発明の化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患モデルにおいて示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である。すなわち、ａ）ラットにおける食物摂取の抑制とその結果生じる体重減量（Life  Sciences  1998  ，63  ，113−117）；ｂ）マーモセットにおける甘い食物摂取の減少（Behavioural  Pharm．1998，9，179−181）；ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Psychopharm．1997，132，104−106）；ｄ）ラットにおける運動活動および場所コンディショニングの増加（Psychopharm．1998，135，324−332；Psychopharmacol  2000，151:25−30）；ｅ）マウスにおける自発的自発運動量（J．Pharm．Exp．Ther．1996，277，586−594）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与における減少（Sci．1999，283，401−404）；ｇ）喘息の各種相についてのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支反応高進（例えば、see  W．M．Abraham  et  al．，“α4−Integrins  mediate  antigen−induced  late  bronchial  responses  and  prolonged  airway  hyperresponsiveness  in  sheep．”J．Clin．Invest．93，776（1993）およびA．A．Y．Milne  and  P．P．Piper，“Role  of  VLA−4  integrin  in  leucocyte  recruitment  and  bronchial  hyperresponsiveness  in  the  gunea−pig．”Eur．J．Pharmacol．，282，243（1995）参照）；ｈ）四塩化炭素誘発の進行肝硬変における血管拡張状態の介在（Nature  Medicine，2001，7（7），827−832）；ｉ）緩下剤の評価において有用なカニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘（Biol．Pharm．Bulletin（Japan），2000，23（5），657−9）；ｊ）小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理および小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理に関係する動物モデル（Journal  of  Pathology（England），2001，194（3），277−88）がある。
【０１５９】
当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変動するものである。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。一般に、１日用量範囲は、単一投与または分割投与で、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方、場合によってはその範囲外の用量を用いる必要がある可能性がある。
【０１６０】
静脈投与用の組成物を用いる使用の場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、１実施形態においては０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、別の実施形態では０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６１】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。１実施形態において、その範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇ含む状態の形態で提供される。
【０１６２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
【０１６３】
哺乳動物、特にはヒトあるいはイヌもしくはネコなどのペットに有効用量の本発明の化合物を提供するのに、好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害であってはならないことを意味している。組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし所定の症例で最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。その医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１６５】
吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与することができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いる吸入させることができる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤することができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに別の賦形剤を加えたまたは加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１６６】
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体と混合して、活性化合物を約０．００５重量％〜５重量％含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。当然のことながら、経皮投与系の形態で投与するには、用量の投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。
【０１６７】
実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる。
【０１６８】
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。
【０１６９】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル（持続性製剤および徐放製剤を含む）、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液（エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液など）として提供することができる。そのような組成物は、いかなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤、カシェ剤またはカプセルには、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分約０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０および１０００ｍｇ含有させる。
【０１７０】
本発明の化合物の別の好適な投与手段には、閉鎖を行う場合と行わない場合での、注射、静脈ボラスまたは注入などがあり、腹腔内、皮下、筋肉および局所でのものである。
【０１７１】
本発明の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物もある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。
【０１７２】
前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなる。
【０１７３】
経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または連続静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。
【０１７４】
以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。
【０１７５】
【表１】
2011144196.tif 000017
【０１７６】
【表２】
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【０１７７】
【表３】
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【０１７８】
【表４】
2011144196.tif 000020
【０１７９】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、別個または同一医薬組成物で投与可能な抗精神病薬、認識力強化剤、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症剤、不安緩解剤、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み阻害薬、他の抗肥満薬、さらには抗糖尿病薬、脂質低下剤および抗高血圧剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８０】
本発明はまた、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防方法において、そのような治療を必要とする患者またはＣＢ１受容体調節剤介在疾患を生じる危険性がある患者に対して、協同で効果的な緩解を生じるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の１以上の有効成分を投与する段階を有する方法をも提供する。
【０１８１】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む医薬組成物が提供される。
【０１８２】
従って本発明のさらに別の態様によれば、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防用の医薬製造における、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分の使用が提供される。従って本発明のさらに別の態様では、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防における同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む製造品が提供される。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
【０１８３】
肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬と併用することが可能であることは明らかであろう。
【０１８４】
本発明はまた、摂食障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の食欲抑制剤を投与する段階を有する方法も提供する。
【０１８５】
本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）およびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
特に好適な食欲抑制剤群は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。
【０１８７】
本発明の化合物と併用される特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１８８】
本発明はさらに、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、併用している薬剤が有効な軽減を与えるような量の本発明の化合物および肥満および肥満関連状態の治療において有用な量の別の薬剤を投与する段階を有する方法も提供する。
【０１８９】
本発明の化合物との併用に好適な薬剤には、
（ａ）（１）グリタゾン類（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン（darglitazone）；エングリタゾン；イサグリタゾン（isaglitazone；ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤおよびＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）ならびにＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５、０３／０２７１１２、０３／０３５６０２、０３／０４８１３０、０３／０５５８６７などに開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（２）ブホルミン、メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（３）ＩＳＩＳ１１３７１５およびＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３に開示のものなどのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；（４）アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド（glimepiride）；グリクラジド；グリペンジド（glipentide）；グリキドン（gliquidone）；グリソラミド（glisolamide）；トラザミド；およびトルブタミドなどのスルホニル尿素類；（５）レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）などのメグリチニド類；（６）アカルボース；アジポシン（adiposine）；カミグリボース（camiglibose）；エミグリテート（emiglitate）；ミグリトール（miglitol）；ボグリボース（voglibose）；プラジミシン（pradimicin）−Ｑ；サルボスタチン（salbostatin）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４などのα−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬；（７）テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）およびＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害薬；（８）リノグリリド（linogliride）およびＡ−４１６６などのなどのインシュリン分泌促進剤；（９）クロモキシル（clomoxir）およびエトモキシル（etomoxir）などの脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール（midaglizole）；イサグリドール（isaglidole）；デリグリドール（deriglidole）；イダゾキサン（idazoxan）；エアロキサン（earoxan）；およびフルパロキサン（fluparoxan）などのＡ２拮抗薬；（１１）ビオタ（biota）、ＬＰ−１００、ノバラミド（novarapid）、インシュリンデテミル、インシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインシュリンあるいはインシュリン模倣薬；（１２）ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（farglitazar）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）などの非チアゾリジンジオン類；（１３）ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ２１９９９４、マルグリタザーおよびレグリタザル（ＪＴＴ−５０１）ならびにＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／００４４５８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０１８０１０、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４３９８５、ＷＯ０３／０５３９７６に開示のものなどのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；および（１４）他のインシュリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体作働薬；（１６）ＷＯ０３／０１５７７４に開示のものなどのＧＬＫ調節剤；（１７）ＷＯ０３／０００２４９に開示のものなどのレチノイド調節剤；（１８）４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジンならびにＷＯ０３／０２４４４７、ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３７８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３／０６８７７３、ＥＰ１２９５８８４、ＥＰ１２９５８８５などに開示の化合物などのＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害薬；（１９）ＷＯ０３／０３７８６４に開示のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬；（２０）ＷＯ０３／００７９９０に開示のものなどのＡＴＰ消費促進剤；（２１）ＴＲＢ３阻害薬；（２２）ＷＯ０３／０４９７０２に開示のものなどのバニロイド受容体リガンド、（２３）ＷＯ０３／０１５７８１、ＷＯ０３／０４０１１４に開示のものなどの血糖降下剤；（２４）ＷＯ０３／０３５６６３に開示のものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬；（２５）ＷＯ９９／５１２２５およびＵＳ２００３０１３４８９０ならびにＷＯ０１／２４７８６、ＷＯ０３／０５９８７０に開示のものなどの薬剤；（２６）ＷＯ０３／０５７８２７などに開示されたインシュリン応答性ＤＮＡ結合タンパク質−１（ＩＲＤＢＰ−１）；（２７）ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０３／０３５６４０などに開示のものなどのアデノシンＡ２拮抗薬のような抗糖尿病薬；
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベラム（colesevelum）、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Colestid；登録商標））；ロコレスト（LoCholest；登録商標）；およびクエストラン（登録商標）などの胆汁酸封鎖剤；（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびＺＤ−４５２２など、そしてＷＯ０３／０３３４８１に開示の化合物のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬；（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類；およびエゼチミベなどのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬；（５）アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７などのアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５などのＣＥＴＰ阻害薬；（７）スクアレン合成酵素阻害薬；（８）プロブコールなどの抗酸化剤；（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン（gemcabene）およびゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４；ならびにアトロミド（Atromid（登録商標））、ロピド（Lopid（登録商標））およびトリコール（Tricor（登録商標））などの他のフィブリン酸誘導体、そしてＷＯ０３０３３４５６、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０４３９９７、ＷＯ０３／０４８１１６、ＷＯ０３／０５３９７４、ＷＯ０３／０５９８６４、ＷＯ０３／０５８７５などの開示のものなどのＰＰＡＲα作働薬；（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２などのＦＸＲ受容体調節剤；（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８ならびにＵＳ２００３０１２５３５７、ＷＯ０３／０４５３８２、ＷＯ０３／０５３３５２、ＷＯ０３／０５９８７４などに開示のものなどのＬＸＲ受容体調節剤；（１２）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害薬；（１３）レニンアンギオテンシン系阻害薬；（１４）ＷＯ０３／０２４３９５に開示のものなどのＰＰＡＲδ部分作働薬；（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などの胆汁酸再吸収阻害薬；（１６）ＧＷ５０１５１６およびＧＷ５９０７３５など、そしてＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３に開示のものなどのなどのＰＰＡＲδ作働薬；（１７）トリグリセリド合成阻害薬；（１８）インプリタピド（inplitapide）、ＬＡＢ６８７およびＣＰ３４６０８６などのミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬；（１９）転写調節剤；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発剤；（２２）血小板凝集阻害薬；（２３）５−ＬＯまた���ＦＬＡＰ阻害薬；および（２４）ナイアシン受容体作働薬；（２５）ＷＯ９９／０７３５７、ＷＯ９９／１１２５５、ＷＯ９９１２５３４、ＷＯ９９／１５５２０、ＷＯ９９／４６２３２、ＷＯ００／１２４９１、ＷＯ００／２３４４２、ＷＯ００／２３６３３１、ＷＯ００／２３６３３２、ＷＯ００／２１８３５５、ＷＯ００／２３８５５３、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／１００４０３、ＷＯ０２／１０２７８０、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４２１９４、ＷＯ０３／０４３９９７、ＷＯ０３／０６６５８１などに開示のものなどのＰＰＡＲ調節剤；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示のようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示の置換酸誘導体；（２８）ＷＯ０２／０９０３４７、ＷＯ０２／２８８３５、ＷＯ０３／０４５９２１、ＷＯ０３／０４７５７５に開示のものなどのアポリポタンパク質Ｂ阻害薬；（２９）ＷＯ０３／０４７５１７、ＷＯ０３／０４７５２０、ＷＯ０３／０４８０８１などに開示のものなどの因子Ｘａ調節剤のような脂質低下剤；
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド類などの利尿剤；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；アミロリドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；ならびにスピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロン拮抗薬；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール（tilisolol）およびチモロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；（３）アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム、エフォニジピン（efonidipine）、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）およびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬；（４）ベナゼプリル（benazepril）；カプトプリル；シラザプリル（cilazapril）；デラプリル（delapril）；エナラプリル；フォシノプリル（fosinopril）；イミダプリル（imidapril）；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル（moexipril）；キナプリル（quinapril）；キナプリラト（quinaprilat）；ラミプリル（ramipril）；ペリンドプリル（perindopril）；ペリンドロプリル（perindropril）；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル（spirapril）；テノカプリル（tenocapril）；トランドラプリル（trandolapril）およびゾフェノプリル（zofenopril）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；（５）オマパトリラト（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）およびエカドトリル（ecadotril）、フォシドトリル（fosidotril）、サムパトリラト（sampatrilat）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０などの中性エンドペプチダーゼ阻害薬；（６）テゾセンタン（tezosentan）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９などのエンドテリン拮抗薬；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなどの血管拡張薬；（８）カンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン（eprosartan）、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（９）ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなどのα／βアドレナリン遮断薬；（１０）テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル（naftopidil）、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０などのα１遮断薬；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなどのα２作働薬；ならびに（１２）アルドステロン阻害薬；（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示のものなどのアンギオポイエチン−２結合剤などの抗高血圧剤；
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンならびにＷＯ０３／００６６３に開示のものなどの５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害薬；（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（３）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi−Synthelabo））、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ・シンセラボ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））およびＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ならびに米国特許第４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号、５５３２２３７号、５６２４９４１号、６０２８０８４号および６５０９３６７号；ならびにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０８６９４０、ＷＯ０３／０８４９４３；および米国特許第６５０９３６７号およびＥＰＯ特許出願ＥＰ−６５８５４６に開示のものなどのＣＢ１（カンナビノイド−１）拮抗薬／逆作働薬；（４）ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン拮抗薬；（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）およびＡ３３１４４０およびＷＯ０２／１５９０５に開示のもの；ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec−Kononowicz，K．  et  al．，Pharmazie，55:349−55（2000））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska，D．et  al．，Pharmazie，56:927−32（2001））、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse，A．et  al．，Arch．Pharm．（Weinheim）334:45−52（2001））、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister，S．  et  al．，Pharmazie，55:83−6（2000））およびプロキシファン誘導体（Sasse，A．  et  al．，J．Med．Chem．，43:3335−43（2000））およびプロキシファン誘導体（Sasse，A．  et  al．，J．Med．Chem．，43:3335−43（2000））などのＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作働薬、ならびにＷＯ０３／０２４９２８およびＷＯ０３／０２４９２９に開示のものなどのヒスタミンＨ３受容体調節剤；（６）Ｔ−２２６２９６（Takeda）、ＳＮＰ−７９４１（Synaptic）ならびにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／��５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０；および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９およびＪＰ１４３７０５９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；ならびに米国特許第６００１８３６号；およびＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のものなどのＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬；（９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；ならびに米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６２５８８３７号、６３１３２９８号、６３２６３７５号、６３２９３９５号、６３３５３４５号、６３３７３３２号、６３２９３９５号および６３４０６８３号；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０；およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６；およびノルマンの報告（Norman  et  al．，J．Med．Chem．43:4288−4312（2000））に開示の化合物などのＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬；（１０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman  LaRoche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；（１１）特許第５５５２５２４号；５５５２５２３号；５５５２５２２号；５５２１２８３号；およびＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６���２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（１２）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびにＷＯ００／２１５０９に開示のものなどのオピオイド拮抗薬；（１３）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７に開示のものなどのオレキシン拮抗薬；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６号に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（１６）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo−SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi  Synthelabo）、ブタビンダイド、ならびにＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（１７）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５ならびに米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７；およびＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のものなどのＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）作働薬；（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５およびＹＭ３４８ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作働薬；（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）；ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５およびＨＳ−１３１（Melacure）ならびにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／０１２５１９２、ＷＯ０１／５２８８０、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６２７６、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／３８５４４、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０８１４３０、ＷＯ０３／０６６０４、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、��Ｏ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５０９およびＷＯ０３／０３１４１０に開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（２２）シブトラミン（メリジア（Meridia；登録商標）／レズクチル（Reductil；登録商標））およびそれらの塩ならびに米国特許第４７４６６８０号、４８０６５７０号および５４３６２７２号および米国特許公開２００２／０００６９６４およびＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（２３）デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許第６３６５６３３号およびＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作働薬；（２５）トピラメート（Topiramate）（トピマックス（Topimax）；登録商標）；（２６）フィトファーム（phytopharm）化合物５７（ＣＰ６４４６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Dainippon）／武田（Takeda））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Nisshin  Kyorin）、ＬＹ−３７７６０４（Lilly）およびＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許第５７０５５１５号、米国特許第５４５１６７７号；およびＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３；およびＷＯ０３／０３７８８１に開示のものなどのβ３（β−アドレナリン受容体３）作働薬；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリンアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３１）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪
酸合成酵素）阻害薬；（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）ならびにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に記載のものなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（３３）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬；（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸ならびにＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性化剤；（３５）文献（del  Mar−Grasa，M．  et  al．，Obesity  Research，9:202−9（2001））に開示のオレオイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；（３６）グルココルチコイド拮抗薬；（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２、３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２およびＷＯ０２／０７２０８４に開示のものなどの１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害薬；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬；（３９）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３７３２７およびＥＰ１２５８４７６に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；（４０）テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）およびジエチルアンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン（esteracin）、エベラクトン（ebelactone）Ａ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびにＷＯ０１／７７０９４および米国特許第４５９８０８９号、４４５２８１３号、５５１２５６５号、５３９１５７１号、���６０２１５１号、４４０５６４４号、４１８９４３８号および４２４２４５３号に開示のものなどのリパーゼ阻害薬；（４１）脂肪酸輸送体阻害薬；（４２）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４３）グルコース輸送体阻害薬；および（４４）リン酸輸送体阻害薬；（４５）１４２６（Aventis）および１９５４（Aventis）ならびにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７およびＷＯ０３／０１５７６９に開示の化合物などの食欲抑制性二環式化合物；（４６）ＷＯ０３／０２６５９１に開示のものなどのペプチドＹＹおよびＰＹＹ作働薬；（４７）マスリニン酸、エリスロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、ならびにＷＯ０３／０１１２６７に開示の化合物などの脂質代謝調節剤；（４８）ＷＯ０３／０２６５７６に開示のものなどの転写因子調節剤；（４９）ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示のものなどのＭｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）調節剤；（５０）ＷＯ０３／４０１０７でのものなどの食欲抑制剤；（５１）ＷＯ０３／０３０９０１、ＷＯ０３／０３５０６１、ＷＯ０３／０３９５４７などでのものなどの５ＨＴ６受容体調節剤；（５２）ＷＯ０３／０３１４３９などに開示のものなどの５ＨＴ１ａ調節剤；（５３）ＷＯ０３／０２９２１０、ＷＯ０３／０４７５８１、ＷＯ０３／０４８１３７、ＷＯ０３／０５１３１５、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ０３／０５３９２２、ＷＯ０３／０５９９０４などのに開示のものなどのｍＧｌｕＲ５調節剤；（５４）ＷＯ０３／０３７８７１、ＷＯ０３／０３７８８７などのもののような５ＨＴ拮抗薬；（５５）ＷＯ０３／０５３４５１などのもののような脂肪再吸収阻害薬；（５６）ＷＯ０３／０５７２３７などにおけるもののようなインターロイキン−６（ＩＬ−６）およびそれの調節剤等の抗肥満薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
本発明の化合物と併用される具体的なＮＰＹ５拮抗薬には、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリニル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミドならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがある。
【０１９１】
本発明の化合物と併用される具体的なＤＰ−ＩＶ阻害薬は、
【０１９２】
【化１６】
2011144196.tif 000021
2011144196.tif 000022
2011144196.tif 000023
2011144196.tif 000024
およびこれらの製薬上許容される塩から選択される。
【０１９３】
「肥満」とは、過剰の体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の面では健常な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。
【０１９４】
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者を指す。アジア諸国では、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２より大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義の全てを包含するものである。
【０１９６】
肥満誘発または肥満関連の併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−２型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（lumbodynia）、月経異常および不妊症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９７】
特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。
【０１９８】
「（肥満および肥満関連障害の）治療」とは、本発明の化合物を投与して、肥満被験者の体重を低減または維持することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。治療のさらに別の結果は、糖尿病関連疾患の発生および／または重度の低下である場合がある。その治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物もしくは脂肪などの食事の具体的な成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要のある患者での減量を好適に生じさせることができる。その治療はまた、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての代謝速度の上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減少によって生じる代謝抵抗性の低減を生じさせることもできる。
【０１９９】
「（肥満および肥満関連障害の）予防」とは、本発明の化合物を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を低減または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満の危険性がある被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得である場合がある。予防のさらに別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止があり得る。予防の別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生および／または重度の低下があり得る。さらに、すでに糖尿病である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満関連障害の発生、進行または純度を防止することができる。
【０２００】
本明細書における肥満関連障害は、肥満に関連しているか、それを原因としているかあ、あるいはそれの結果である。肥満関連障害の例には、過食および大食、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度上昇およびインシュリン耐性上昇、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、ならびに急性リンパ芽球性白血病小児などの代謝活性低下または総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費における低下を示す他の病的状態などがある。肥満関連のさらに別の例には、症候群Ｘとも称される代謝症候群、インシュリン耐性症候群、不妊などの性的および生殖機能不全、男性における性腺機能低下症および女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性傷害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系の全身炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の化合物は、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。
【０２０１】
本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも称される）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも称される）の両方を含む。Ｉ型糖尿病、すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、インシュリン依存型ではない糖尿病）は多くの場合、インシュリンレベルが正常または高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。その化合物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物および組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。
【０２０２】
片頭痛の治療または予防において、本発明の化合物をエルゴスタミン類または５−ＨＴ１作働薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの他の抗片頭痛薬と併用することができることは明らかであろう。
【０２０３】
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱剤または抗不安剤と併用することができることは明らかであろう。
【０２０４】
好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１拮抗薬および非定型抗鬱薬などがある。
【０２０５】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系抗鬱薬および２級アミン三環系抗鬱薬などがある。３級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０６】
好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０７】
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０８】
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０２０９】
本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシンおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０２１０】
好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物などがある。さらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬を、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好ましく用いることができる。本発明で使用されるＮＫ−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５���１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、同９７／４９７１０、同９８／２４４３８〜９８／２４４４１、同９８／２４４４２〜９８／２４４４５、同０２／１６３４３および同０２／１６３４４；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に詳細に記載されている。
【０２１１】
本発明で使用される具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬には、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（aperpitant）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；およびＴ２７６３；あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２１２】
好適な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２１３】
好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
【０２１４】
好適なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２１５】
好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０２１６】
好適なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、上記で記載のものなどがある。
【０２１７】
本明細書で使用される場合に「薬物乱用障害」という用語は、生理的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存性または物質乱用を含む。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−睡眠薬またはベンゾジアゼピン類および他の（または未知の）物質ならびに上記のもの全ての組み合わせである。
【０２１８】
特に、「薬物乱用障害」という用語は、知覚障害を伴うまたはそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたはそれを伴わない鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断症状；鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤禁断譫妄；ならびに他の物質が原因の禁断症状などの薬物禁断障害を含む。ニコチン禁断症状についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を含むことは明らかである。
【０２１９】
他の「薬物乱用障害」には、禁断時に発症する物質誘発不安障害；禁断時に発症する物質誘発気分障害；および禁断時に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
【０２２０】
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコ消費の停止を助ける上で有用であり、ニコチン依存症およびニコチン禁断症状の治療において有用である。式Ｉの化合物は、タバコ喫煙者などのニコチンの消費者において、喫煙からの完全または部分的な禁欲を生じさせる。さらに、禁断症状症候群が軽くなり、通常タバコ消費停止に伴う体重増加を減少させたり、起こさないようにする。禁煙に関して、式Ｉの化合物は、ニコチン作働薬もしくは部分ニコチン作働薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、あるいはタバコ消費の停止を助ける上で効力を示す別の有効成分；例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン（ornortriptyline）などの抗鬱剤；またはブスピロンもしくはクロニジンなどの抗不安薬と併用することができる。
【０２２１】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗精神病薬の併用によって、躁病の治療効果が高まり得ることは明らかであろう。そのような併用は、躁病発症を治療するための作用を迅速に開始することで、「随時」処方が可能になると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
【０２２２】
そこで本発明のさらに別の態様によれば、躁病の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬の使用が提供される。
【０２２３】
本発明はさらに、躁病の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の抗精神病薬を、そのような治療を必要とする患者または躁病発症の危険性がある患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０２２４】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む医薬組成物が提供される。
【０２２５】
ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として存在することができることは明らかであろう。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
【０２２６】
従って、本発明のさらなるあるいは別の態様では、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤としての、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む製造品が提供される。
【０２２７】
本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は同じ製薬上許容される担体に入っていることができ、従って同時に投与することができることは明らかである。それらは、同時に服用される従来の経口製剤などの別の医薬担体に入ったものとすることができる。「組合せ」という用語は、それらの化合物が別の製剤で提供され、順次投与される場合も指す。従って例を挙げると、抗精神病薬は錠剤として投与することができ、妥当な期間内で、ＣＢ１受容体調節剤を錠剤などの経口製剤として、あるいは急速溶解経口製剤として投与することができる。「急速溶解経口製剤」とは、患者の舌の上に乗せた時に、約１０秒以内に溶ける経口投与剤である。
【０２２８】
本発明の範囲には、軽躁病の治療または予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体調節剤の使用が含まれる。
【０２２９】
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体調節剤との組合せが、精神分裂障害の治療において高い効果を提供し得ることは明らかであろう。そのような併用は、精神分裂病症状を治療するための作用を急速に開始することで、「随時」での処方が可能となると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力に悪影響を及ぼすことなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性失調症、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
【０２３０】
本明細書で使用される場合の「精神分裂障害」という用語は、妄想性精神分裂病、解体性分裂病、緊張型精神分裂病、未分化精神分裂病および残存性精神分裂病；分裂病様障害；分裂情動性障害；妄想障害；短期精神病障害；二人組精神病；物質誘発精神病；および不特定の精神病を含む。
【０２３１】
精神分裂障害に一般に関連する他の状態には、自傷行動（例：レッシュナイハン症候群）および自殺のそぶりなどがある。
【０２３２】
ＣＢ１受容体調節剤との併用に好適な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピン類の好適な例には、クロザピンおよびオランザピンなどがある。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。他の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体調節剤と併用される場合の抗精神病薬は、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（enathate）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的に、非塩型で使用される。
【０２３３】
ＣＢ１受容体調節剤と併用される他の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンｍ１受容体作働薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例には、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａがある。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例にはＰＮＵ−１０１３８７がある。ムスカリンｍ１受容体作働薬の例には、キサノメリン（xanomeline）がある。
【０２３４】
ＣＢ１受容体調節剤と併用される別の種類の抗精神病薬は５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例にはＭＤＬ１００９０７およびファナンセリン（fananserin）などがある。５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン系ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）もＣＢ１受容体調節剤との併用で有用であり、その例にはオランザピンおよびジペラシドン（ziperasidone）などがある。
【０２３５】
さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬が、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好適に用いることができる。本発明での使用に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、前述の種類の化合物群から選択される。
【０２３６】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗喘息薬との組合せが喘息治療における効果を高めることができ、処置を必要とする患者に対して、協同で効果的な緩解をもたらすような量の本発明の化合物およびそのような量の抗喘息薬を投与する段階を有する喘息の治療もしくは予防方法で使用することが可能であることは明らかであろう。
【０２３７】
本発明の化合物と併用する上で好適な抗喘息薬には、（ａ）ナタリズマブ（natalizumab）および米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物などのＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類およびコルチコステロイド類；（ｃ）ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramine）、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、デスクロラタジン（descloratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｄ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salmeterol）、エピネフリンおよびピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＢ−１０６２０３など）およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）およびＢＡＹ−１００５など）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｅ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよびアトロピンなど）などの抗コリン作動薬；（ｆ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−３の拮抗薬；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３８】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療の効果を高めることが可能であり、便秘または慢性腸擬似閉塞の治療もしくは予防用の医薬製造において用いることが可能であることは明らかであろう。
【０２３９】
本発明はさらに、便秘の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０２４０】
本発明の化合物との併用で使用される好適な抗便秘薬には、浸透圧剤、緩下剤および洗浄緩下剤（または湿潤剤）、充填剤および刺激剤；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の浸透圧剤には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩および硫酸塩；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の緩下剤および洗浄緩下剤には、マグネシウムおよびドキュセートナトリウム；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の充填剤には、オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィル；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好適な種類の刺激剤には、アントロキノン類（anthroquinones）およびフェノールフタレイン；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４１】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗肝硬変薬の組合せが肝硬変の治療もしくは予防の効果を高めることが可能であり、肝硬変の治療または予防のための医薬製造で使用可能であることは明らかであろう。
【０２４２】
本発明はさらに、肝硬変の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗肝硬変薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を有する方法を提供する。
【０２４３】
本発明の化合物との併用で使用するのに好適な抗肝硬変薬には、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類縁体、プロスタグランジン類縁体ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリンなどの他の抗炎症薬および抗代謝薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４４】
本発明の治療方法は、他のＣＢまたはＧ蛋白共役受容体より優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物を投与することで、ＣＢ１受容体を調節し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
【０２４５】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状緩和を含む研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には公知の障害に対するものである。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびにイヌおよびネコなどのペットが含まれる。
【０２４６】
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をβ−３作働薬と併用する場合、式Ｉの化合物のβ−３作働薬に対する重量比は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分の組合せも上記範囲に含まれるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２４７】
下記の図式および実施例で使用される略称
ａｑまたはａｑ．：水系；ＢＯＣまたはｂｏｃ：ベンジルオキシカルボニル；ブライン：飽和塩化ナトリウム溶液；Ｂｕ：ブチル；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＤＢＵ：１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化アルミニウムジイソブチル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ｇまたはｇｍ：グラム；ｈまたはｈｒ：時間；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量分析；減圧下（in  vacuo）：ロータリーエバポレータ留去；ｉＰｒ：イソプロピル；ＬＣ−ＭＳまたはＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトラム；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシリルアミド−ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２；Ｍ：モル；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトラム；Ｍｓ：メシル（メタンスルホニル）；Ｎ／Ａ：適用せず；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド；Ｏｘ−Ｃｌ：オキサリルクロライド；Ｐｈ：フェニル；ｐｓｉ：ポンド／インチ２；ｒｔまたはＲＴ：室温；Ｒｔ：保持時間；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ、μｌ、μＬまたはμｌ：ミクロリットル；ＵＶ：紫外線。
【０２４８】
本発明の化合物は、添付の図式に示した手順によって製造することができる。
【０２４９】
【化１７】
2011144196.tif 000025
【０２５０】
図式１において、原料は市販の１−（ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン（Oakwood  Products，Inc．）である。１のベンズヒドリル基を、パラジウム−活性炭触媒および約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）水素を用いるアルコール系溶媒中での接触水素化によって脱離させて、アミノアルコール２を得る。２のアミノ基を、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、適切に置換されたアルキルブロマイド３で選択的にアルキル化して４を得ることができる。４のヒドロキシ基を、スウェルン条件（オキサリルクロライド、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２）下で酸化して、適切に置換されたケトン５を得ることができる。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、−７８℃にて、ブチルリチウムまたはリチウムヘキサメチルジシラミンなどの強塩基で、適切に置換されたエステル６を脱プロトンすることで、ケテンアセタールを形成する。そのケテンアセタールを、５のカルボニル基に付加させて、ヒドロキシエステル７を得る。ＤＭＡＰまたはピリジン／ＤＢＵなどの塩基存在下にメタンスルホニルクロライドまたは無水メタンスルホン酸で７のヒドロキシ基を活性化することで脱離を行って、オレフィン８を得る。
【０２５１】
【化１８】
2011144196.tif 000026
【０２５２】
図式２では、８のオレフィンを、メタノールのようなプロトン性溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの薬剤を用いて選択的に還元して９とする。９のエステルを、エーテルまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にて水素化リチウムアルミニウムなどの試薬で還元して、相当するアルコール１０とする。１０のヒドロキシ基を、スウェルン条件下での酸化によってアルデヒド１１に還元する。
【０２５３】
【化１９】
2011144196.tif 000027
2011144196.tif 000028
【０２５４】
図式３では、エーテルまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、低温にてグリニャル試薬またはアルキルリチウム試薬などのカルバニオンと１１のカルボニル基との反応によって、２級アルコール１２を得る。１２のヒドロキシ基をスウェルン条件下で酸化して、ケトン１３を得ることができる。次に、別のカルバニオン（最初の段階で用いたものと同一または異なったもの）を１３のカルボニル基に付加させて、３級ヒドロキシ化合物１４を形成する。
【０２５５】
【化２０】
2011144196.tif 000029
【０２５６】
図式４には、Ｒ２およびＲ３が同一である場合を示してある。エーテルまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、低温にてグリニャル試薬またはアルキルリチウム試薬などの過剰のカルバニオンとエステル９のカルボニル基を反応させることで、３級アルコール１４を得る。
【０２５７】
【化２１】
2011144196.tif 000030
【０２５８】
図式６にも、Ｒ２およびＲ３が同一である場合を示してある。エーテルなどの非プロトン性溶媒中、低温にてアルキルリチウム試薬などの過剰のカルバニオンをエステル８と反応させることで、３級アルコール１５を得る。
【０２５９】
【化２２】
2011144196.tif 000031
【０２６０】
図式６では、ＴＨＦ中でクロルギ酸１−クロロエチルなどの活性化剤によって処理することでエステル１６のベンズヒドリル基を選択的に脱離させ、次にメタノールなどの求核性溶媒中で加溶媒分解することによって、遊離アミン１７を得る。アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、炭酸セシウムなどの温和な塩基の存在下に、適切に置換されたアルキルブロマイドで、１７のアミノ基をアルキル化して８を得る。エーテルなどの非プロトン性溶媒中、低温でアルキルリチウム試薬などの過剰のカルバニオンと８のエステル基とを反応させることで、３級アルコール１５を得る。
【０２６１】
【化２３】
2011144196.tif 000032
2011144196.tif 000033
【０２６２】
図式７では、エステル１６のベンズヒドリル基を脱離させ、パラジウム−活性炭触媒および約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）水素を用い、アルコール系溶媒中で接触水素化することでオレフィンを還元して、アミノエステル１９を得る。アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、炭酸セシウムなどの温和な塩基の存在下に、適切に置換されたアルキルブロマイドで、１９のアミノ基をアルキル化することで９を得る。エーテルなどの非プロトン性溶媒中、低温でアルキルリチウム試薬などの過剰のカルバニオンと９のエステル基を反応させることで、３級アルコール１４を得る。
【０２６３】
【化２４】
2011144196.tif 000034
【０２６４】
図式８には、１４の別途合成を示してある。エステル１６のベンズヒドリル基を脱離させ、パラジウム−活性炭触媒および約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）水素を用い、アルコール系溶媒中でオレフィンを接触水素化することによって、アミノエステル１９を得る。ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤の存在下に、１９のアミノ基を適切に置換されたケトン２０と反応させる。エーテルなどの非プロトン性溶媒中、低温でアルキルリチウムまたはアルキルセリウム試薬などの過剰のカルバニオンと９のエステル基を反応させることで、３級アルコール１４を得る。
【０２６５】
【化２５】
2011144196.tif 000035
【０２６６】
図式９では、原料２１は市販の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸（PepTech  Corporation）である。塩化メチレンなどの溶媒中、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＨＯＢＴの存在下に、ＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３，３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの試薬で２１のカルボキシ基を活性化して、アミド２２を得る。適切に置換グリニャル試薬などのカルバニオンを２２のアミドカルボニル基に選択的に付加させて、ケトン２３を形成する。塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で、２３のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させてアミン２４を形成し、それをＣＨ３ＣＮのような非プロトン性溶媒中にてジイソプロピルエチルアミンなどの温和な塩基の存在下に、適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させて、ケトン２５を得る。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、−７８℃でブチルリチウムなどの強塩基によって適切に置換されたニトリル２６をin  situで脱プロトン化することで、カルバニオンを形成する。それを２５のカルボニル基に付加させて、ヒドロキシニトリル２７を得る。ピリジンなどの塩基存在下にオキシ塩化リンで７のヒドロキシ基を活性化することで脱離を行わせて、オレフィン２８を得る。
【０２６７】
【化２６】
2011144196.tif 000036
【０２６８】
図式１０では、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中にて水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を、８のエステルカルボニルに選択的に付加させて、アリルアルコール２９を得る。ピリジンなどの塩基存在下に無水メタンスルホン酸で２９のヒドロキシ基を活性化し、アセトニトリルなどの溶媒中、シアン化ナトリウムなどの求核剤でメシレートを置き換えることで、ニトリル３０を形成する。そのニトリルを、ＴＨＦなどの不活性溶媒中にて低温でＬＨＭＤＳなどの強塩基で脱プロトン化し、得られたカルバニオンを適切に置換されたヨウ化アルキルなどの求核剤と反応させて３１を得る。化合物３１について、２回目の脱プロトン化／アルキル化を行って、２８を形成することができる。
【０２６９】
【化２７】
2011144196.tif 000037
【０２７０】
図式１１では、２９のヒドロキシ基を適切に置換されたクロルギ酸エステルと反応させて、相当する炭酸エステル３３を得る。３２がクロルギ酸４−ニトロフェニルである場合、得られた炭酸エステル３３を、塩化メチレンなどの不活性溶媒中にて１級および２級アミンなどの求核剤と反応させて、相当するカーバメート３４を得る。
【０２７１】
【化２８】
2011144196.tif 000038
2011144196.tif 000039
【０２７２】
図式１２では、化合物１４のヒドロキシル基を、ジクロロエタンなどの溶媒中、４０℃でＨＦ−ピリジン錯体による処理下で反応させて、相当するフッ化物３５を得る。アゼチジン窒素上での置換を変えるため、１０％Ｐｄ／活性炭などの触媒を用いた水素化によって、存在するＮ−置換基を脱離させてアミン３６を得る。後者の場合、図式７に記載の条件下で同一または異なった置換をされたブロマイド３によるアルキル化によって、アルキル基を置き換えることで、３５を得ることができる。
【０２７３】
【化２９】
2011144196.tif 000040
【０２７４】
図式１３では、ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）で処理することで、化合物１４のヒドロキシル基を脱離させて、オレフィン３７を形成する。アゼチジン窒素上の置換を変えるため、クロルギ酸１−クロロエチルによって、存在するＮ−置換基を脱離させてアミン３９を得て、図式７に記載の条件下で同一または異なった置換をされたブロマイド３によるアルキル化によって、アルキル基を置き換えることで、３７を得ることができる。
【０２７５】
【化３０】
2011144196.tif 000041
【０２７６】
図式１４では、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で予め脱プロトン化しておいたメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドなどのウィティッヒ試薬との縮合によって、化合物１３のカルボニル基をオレフィンに変換して、オレフィン４０を得る。１０％Ｐｄ／活性炭などの触媒による水素化によってオレフィンを還元し、Ｎ−置換基を脱離させてアミン４１を得ることができる。後者の場合、図式７に記載の条件下でのブロマイド３によるアルキル化によって、アルキル基を元に戻して、４２を得ることができる。
【０２７７】
【化３１】
2011144196.tif 000042
2011144196.tif 000043
【０２７８】
図式１５では、ＴＨＦなどの溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイドなどのカルバニオンを化合物２３（図式７）のカルボニル基に付加させて、ヒドロキシル付加物４３を得る。塩化メチレン中にてトリフルオロ酢酸によって、４３のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させてアミン４４を形成し、ＣＨ３ＣＮのような非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３などの温和な塩基の存在下に、それを適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させてアルコール４５を得る。
【０２７９】
【化３２】
2011144196.tif 000044
【０２８０】
図式１６では、塩化メチレンなどの溶媒中にて、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）で処理することで、化合物４３（図式１６）のヒドロキシル基を脱離させて、オレフィン４６を得る。塩化メチレン中にてトリフルオロ酢酸で４６のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させてアミン４７を形成し、ＣＨ３ＣＮなどの非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３などの温和な塩基の存在下に、それを適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させて、アルコール４８を得る。
【０２８１】
【化３３】
2011144196.tif 000045
【０２８２】
図式１７では、化合物４３（図式１６）のオレフィンを、１０％Ｐｄ／活性炭などの触媒を用いる水素化によって還元して、飽和化合物４９を得る。４６のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、塩化メチレン中にてトリフルオロ酢酸で脱離させてアミン５０を形成し、ＣＨ３ＣＮなどの非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３などの温和な塩基の存在下に、それを適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させてアルコール５１を得る。
【０２８３】
Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニルまたは３−ブロモ−５−フルオロフェニルなどの適切に置換されたアリール基である場合、下記の図式に示した方法に従って、そのアリール基をさらに修飾することができる。
【０２８４】
【化３４】
2011144196.tif 000046
2011144196.tif 000047
【０２８５】
図式１８では、チオールのナトリウム塩またはカリウム塩などの良好な求核剤で、化合物５２などの中間体の一方または両方のフッ化アリールを置き換えて、スルフィド５３を得る。テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、クロルギ酸１−クロロエチルで処理することで、５３のベンズヒドリル基を脱離し、ＣＨ３ＣＮなどの非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３などの温和な塩基の存在下に、得られたアミン５４を適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させてスルフィド５５を得る。
【０２８６】
【化３５】
2011144196.tif 000048
【０２８７】
図式１９では、化合物５５のスルフィドを部分的に酸化して、スルホキシド５３とする。酸化の前に、塩化メチレンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの強酸によって５６のアミノ基をプロトン化しておかなければならない。プロトン化されたら、過ヨウ素酸などの酸化剤で、あるいは限られた量の３−クロロ過安息香酸などのより強力な酸化剤を加えることで、そのスルフィド酸化してスルホキシドとすることができる。
【０２８８】
【化３６】
2011144196.tif 000049
【０２８９】
図式２０では、化合物５５のスルフィドを完全に酸化してスルホン５７とする。酸化の前に、塩化メチレンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの強酸によって５５のアミノ基をプロトン化しておかなければならない。プロトン化されたら、塩化メチレン中にて過剰の酸化剤３−クロロ過安息香酸でスルフィドを酸化して、スルホン５７とすることができる。
【０２９０】
【化３７】
2011144196.tif 000050
【０２９１】
図式２１では、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾールなどの含窒素複素環の窒素基を、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中および炭酸カリウムなどの塩基存在下にて、高温で化合物５８などの中間体の一方または両方のアリールフルオライドを置き換えて、アミン５９を得る。
【０２９２】
【化３８】
2011144196.tif 000051
2011144196.tif 000052
【０２９３】
図式２２では、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下に、化合物６０のブロモ基をＺｎ（ＣＮ）２またはＬＥＡＴＳなどの求核剤によって選択的に置き換えることで、相当するアリール−置換類縁体６１を得ることができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、クロルギ酸１−クロロエチルで処理することで、５０のベンズヒドリル基を脱離させ、ＣＨ３ＣＮのような非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３などの温和な塩基の存在下に、得られたアミン６２を、適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させて６３を得る。
【０２９４】
【化３９】
2011144196.tif 000053
2011144196.tif 000054
【０２９５】
図式２３では、トルエンなどの不活性溶媒中高温で、酸触媒の存在下に、Ｎ′−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミドなどの試薬で処理することで、化合物６４（図式２２）のアミノ基を、１，３，４−トリアゾール６５などの複素環に変換することができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、クロルギ酸１−クロロエチルで処理することで、６５のベンズヒドリル基を脱離させ、ＣＨ３ＣＮのような非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓ２ＣＯ３などの温和な塩基の存在下に、得られたアミン６６を、適切に置換されたアルキルブロマイドと反応させて６７を得る。
【０２９６】
製造１
【０２９７】
【化４０】
2011144196.tif 000055
【０２９８】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン
段階１：アゼチジン−３−オール
１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール（１）１５ｇ（６２．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％）３．５ｇのメタノール（１３０ｍＬ）中混合物を水素ガスで約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）まで加圧し、室温で４８時間振盪した。触媒除去後、溶液を濃縮してメタノールを除去した。残留物をヘキサン／エーテル（１／１）で洗浄して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２９９】
段階２：１−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］−４−クロロベンゼン
ビス（４−クロロフェニル）メタノール１５．１４ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３溶液（７１．２ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）７１．２ｍＬをゆっくり加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した。次に、水６０ｍＬを加えて反応停止し、反応混合物を塩化メチレン２００ｍＬに投入した。水層を塩化メチレンで抽出し（６０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０３００】
段階３：１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール
１−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］−４−クロロベンゼン２２．３０ｇ（７０．５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（２）５．６７ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．４ｍＬ（１０５．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中反応混合物を、１．５時間高攪拌しながら室温から９１℃とした。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル／アンモニア（２Ｍ  ＭｅＯＨ）＝１００／３０／０．５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）。
【０３０１】
段階４：１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン
オキサリルクロライド６．３ｍＬ（７１．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ  １０．１５ｍＬ（１４２．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、２０分間攪拌した。それに、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール１１ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次にトリエチルアミン２４．７ｍＬ（１７８．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌してから昇温させて室温とした。溶液をエーテル５００ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０３０２】
製造２
【０３０３】
【化４１】
2011144196.tif 000056
【０３０４】
１−［ビス（４−フェニル）メチル］アゼチジン−３−オン
製造１段階５に記載の方法に従って、１−［ビス−フェニルメチル］アゼチジン−３−オールから製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋１）。
【０３０５】
製造３
【０３０６】
【化４２】
2011144196.tif 000057
【０３０７】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
段階１：（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
３，５−ジフルオロフェニル酢酸５．０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ）２０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を、６時間加熱還流した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物をエーテル／酢酸エチル（１／１）２００ｍＬに投入した。有機層を水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０３０８】
段階２：｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液２ｍＬおよび脱水ＴＨＦ２ｍＬの溶液を、窒素下に冷却して−７８℃とした。それに、（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．６２６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で攪拌した。２０分後、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン０．６００ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で攪拌した。１時間後、反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬおよびエーテル２０ｍＬを加えることで反応停止した。層を分離し、水層をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、２５％エーテル−ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過して、標題化合物を得た；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９１（ｄ、１ＨＪ＝８．３Ｈｚ）、３．１４（ｄ、１ＨＪ＝８．０Ｈｚ）、３．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．３２（ｄ、１ＨＪ＝７．８Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４９４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３０９】
段階３：｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．７１ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホニル０．２９５ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４００ｍＬの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。それに、ジアザビシクロウンデカン０．４００ｍＬを加え、溶液をそのまま室温で攪拌した。混合物を、エーテルと水との間で分配し、水層をエーテル２０ｍＬで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％エーテル−ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過して、標題化合物を得た；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３１０】
製造４
【０３１１】
【化４３】
2011144196.tif 000058
【０３１２】
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル３．８３ｇ（２０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液）８．６ｍＬ（２１．５１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン（７）５．７３ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次に、４−ジメチルアミノピリジン２．２８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド３．０ｍＬ（３７．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌しながら、−７８℃から室温まで昇温させた。反応混合物を昇温させて４５℃とし、さらに２．５時間攪拌した。混合物をに投入しエーテル２５０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３１３】
製造５
【０３１４】
【化４４】
2011144196.tif 000059
【０３１５】
（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル
製造３段階１〜３に記載の手順によって、１−［ビス（４−フェニル）メチル］アゼチジン−３−オン（製造２）から製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋１）。
【０３１６】
製造６
【０３１７】
【化４５】
2011144196.tif 000060
【０３１８】
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル５．０ｇ（１０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４７９８ｍｇ（２１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を０℃で５時間攪拌し、エーテル２５０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３１９】
製造７
【０３２０】
【化４６】
2011144196.tif 000061
【０３２１】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル１．４７ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）３．１ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間攪拌した。次に、硫酸ナトリウム・１０水和物４ｇを加えて反応停止し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜６−７．４０（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４４８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３２２】
製造８
【０３２３】
【化４７】
2011144196.tif 000062
【０３２４】
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
オキサリルクロライド０．９２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ１．４９ｍＬ（２０．９６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、２０分間攪拌した。次に、２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール２．３５ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、上記の反応混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン３．６２ｍＬ（２６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃から室温で１時間攪拌した。それをエーテル２００ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、６．７１〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、８Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４４８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３２５】
製造９
【０３２６】
【化４８】
2011144196.tif 000063
【０３２７】
３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
段階１：Ｎ−［（１Ｅ）−３−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルフィンアミド
（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド１９．０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド８９．０ｇ（３１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で１０分間攪拌した。次に、３−ホルミルベンゾニトリル２１．６ｇ（１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加え、溶液を室温で攪拌した。１８時間後、ブライン３０ｍＬを加えることで反応停止し、溶液を１５分間高攪拌した。混合物を、セライト層で濾過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬで洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ、９Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０３２８】
段階２：Ｎ−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィンアミド
Ｎ−［（１Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）スルホンアミド２０ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）およびエーテル（４００ｍＬ）溶液を、ドライアイス−アセトン浴で冷却して−６０℃とした。次に、１Ｍの４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液１７０ｍＬを、温度が−６０℃〜−５０℃に維持されるように加え、反応液を−６０℃で６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｍＬを加えることで反応停止し、層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブライン３００ｍＬずつで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過して、標題化合物を得て、分析キラルパック（ChiralPak）ＡＤカラムによる測定でｄｅ＞９６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｓ、９Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２４〜７．７（ｍ、８Ｈ）。
【０３２９】
段階３：３−［（Ｓ）−アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル
Ｎ−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−（Ｒ）−スルフィンアミド８５０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液２．５ｍＬを加えた。溶液を室温で４５分間攪拌し、エーテル４０ｍＬで希釈した。固体を濾過によって回収し、エーテル４０ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液２５ｍＬの混合物に溶かした。水層を３：１エーテル−ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬずつで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３で脱水し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｓ、２Ｈ、ｂｒ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．７８（ｍ、８Ｈ）。
【０３３０】
段階４：３−［（Ｓ）−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル
３−［（Ｓ）−アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル１４．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）およびエピクロルヒドリン１０．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、暗所で７２時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。それを、精製せずに次の段階で用いた。３３５（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）；３３７（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０３３１】
段階５：３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
３−［（Ｓ）−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル８．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３１１．７ｇ（３６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、２本の８０ｍＬマイクロ波管間に分けた。管をマイクロ波オーブン中にて（冷却しながら）、１６０℃で８時間照射した。サンプルを濾過し、固体をＣＨ３ＣＮ２０ｍＬと次にＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル３００ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％から２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｓ、２Ｈ、ｂｒ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．７８（ｍ、８Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．８（ｍ、８Ｈ）。
【実施例】
【０３３２】
実施例１
【０３３３】
【化４９】
2011144196.tif 000064
【０３３４】
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド７９０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロライド溶液（３．０ＭＴＨＦ溶液）１．１８ｍＬ（３．５４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて０℃として１時間経過させ、硫酸ナトリウム・１０水和物３ｇを加えて反応停止し、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／アセトン＝８：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４６４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３３５】
実施例２
【０３３６】
【化５０】
2011144196.tif 000065
【０３３７】
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル′）アセトン
オキサリルクロライド１１０μＬ（１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ１８０μＬ（２．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、次に２０分間攪拌した。次に、１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール２９２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、次に−７８℃で３０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン４３５μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を攪拌しながら−７８℃から室温まで昇温させた。混合物をエーテル３０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、６．７３〜６．７７（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４６２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３３８】
実施例３
【０３３９】
【化５１】
2011144196.tif 000066
【０３４０】
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトン２３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロライド溶液（３．０ＭＴＨＦ溶液）０．４２ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて０℃として１時間経過させてから、硫酸ナトリウム・１０水和物１ｇを加えて反応停止し、室温で１時間攪拌した。反応停止した反応混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／アセトン＝８：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。エナンチオマーをキラルカラム（ヘキサン／エチルアルコールを用いるＯＪカラム）によって分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３４１】
実施例４〜７
適切に置換された酢酸アリールまたはヘテロアリールを原料とし、製造４、６〜８および実施例１〜３に記載の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【化５２】
2011144196.tif 000067
【０３４２】
【表５】
2011144196.tif 000068
【０３４３】
実施例８
【０３４４】
【化５３】
2011144196.tif 000069
【０３４５】
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（製造５）１．１５ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の脱水エチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して−７８℃とした。１Ｍメチルリチウムのエーテル溶液３．１ｍＬを滴下した。３０分後、追加の１Ｍメチルリチウムのエーテル溶液３．１ｍＬを滴下し、溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。水を加えることで反応停止し、混合物をエーテルと水との間で分配した。水系抽出液をエーテルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリルの２：１混合物を用いてウォーターズ（Waters）ＲＣＭカラム（５ミクロンシリカゲル、２０ｍｍ×１０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３４６】
実施例９
実施例８の方法による｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリジン｝（３−フルオロフェニル）アセテート（製造４でのもの）を原料として、下記のものを製造した。
【０３４７】
【化５４】
2011144196.tif 000070
【０３４８】
【表６】
2011144196.tif 000071
2011144196.tif 000072
【０３４９】
実施例１９
【０３５０】
【化５５】
2011144196.tif 000073
【０３５１】
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
段階１：３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸９８０ｍｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９５１ｍｇ（９．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ３２９ｍｇ（２．４３５ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．８７ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．５４ｍＬ（４４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それを室温で６時間攪拌した。次に、反応混合物をエーテル１００ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５２】
段階２：３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１９ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）１４．６ｍＬ（７．３１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、エーテル１００ｍＬに投入し、水１０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０３５３】
段階３：アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）（６ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の溶液を、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン／エーテル（１／１）で洗浄し、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝１９９（Ｍ＋１）。
【０３５４】
段階４：｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
１−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］−４−クロロベンゼン（製造１段階２）３７７ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン２８０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４９ｍＬ（２．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の反応混合物を、１．５時間にわたり室温から９１℃で高攪拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３５５】
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３９７．３４（ｍ、１０Ｈ）。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４３５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３５６】
段階５：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル
イソブチロニトリル８４μＬ（０．９２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液）３７０μＬ（０．９２８ｍｍｏｌ）を加え、次に−５５℃〜−４０℃で５０分間攪拌した。次に、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン（製造６でのもの）３３４ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加え、溶液を−６０℃〜−５０℃で５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２ｍＬを加えて反応停止し、反応混合物をエーテル３０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（Ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒ、１Ｈ）、３．４０（ｂｒ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５０３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３５７】
段階６：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル１２８ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン３ｍＬのピリジン（５ｍＬ）中反応混合物を、４８時間加熱還流した。溶液を濃縮し、エーテル３０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、６．６６〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−６−７．３５（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４８５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３５８】
実施例２０
【０３５９】
【化５６】
2011144196.tif 000074
【０３６０】
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
段階１：２−｛１−｛ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル２．１１ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）のヘキサン（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）２６．７ｍＬ（２６．７ｍｍｏｌ）を加え、次に−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温として１．５時間経過させ、硫酸ナトリウム・１０水和物８ｇを加えることで反応停止し、室温で１時間攪拌した。反応停止した反応液を濾過し、有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−６−７．４０（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４４８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３６１】
段階２：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンニトリル
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール５１ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸２４ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１４ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）およびピリジン１１μＬ（０．１３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の反応混合物を、室温で１２時間攪拌し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７５（ｍ、３Ｈ）、７．２９−６−７．７．３８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４５７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３６２】
段階３：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンニトリル６２ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）０．４１ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、それを−７８℃で２０分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル３０μＬ（０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、それをさらに２時間にわたり−７８℃で攪拌した。水１ｍＬを加えることで反応混合物を反応停止し、反応混合物をエーテル３０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、６．６６〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−６−７．３５（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４８５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３６３】
実施例２１
【０３６４】
【化５７】
2011144196.tif 000075
【０３６５】
３−｛１−［（ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
実施例２０段階２からのカラムをさらに溶離することで、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５４（ｑ、１Ｈ、Ｊ１＝１５Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、６．７４〜６．７７（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０３６６】
実施例２２
【０３６７】
【化５８】
2011144196.tif 000076
【０３６８】
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
段階１：アゼチジン−３−イリデン（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル０．４０５ｇ（１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、クロルギ酸１−クロロエチル０．２８４ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。１時間後、溶液を濃縮し、残留物を１０％エーテル−ヘキサン２ｍＬで磨砕した。それを傾斜法で分離し、固体残留物をメタノールに溶かし、６時間加熱還流した。溶液を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋１）。
【０３６９】
段階２：｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
アゼチジン−３−イリデン（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．１４２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロアセトフェノン０．１４２ｇ（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、室温で攪拌した。５分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．４２２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＫＨＣＯ３溶液を加えることで反応停止し、混合物をエーテル１０ｍＬと飽和ＫＨＣＯ３溶液２ｍＬとの間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎの勾配（２０：８０：０．１から６０：４０：０．１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×１０ｍｍ）によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および３８０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）。
【０３７０】
段階３：１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．０２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して−７８℃とした。それに、１．６Ｍメチルリチウムのエーテル溶液０．８ｍＬを加え、溶液を−７８℃で攪拌した。１時間後、水１ｍＬを加えることで溶液を反応停止し、混合物をエーテル１０ｍＬと水２ｍＬとの間で分配した。水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回洗浄し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎの勾配（２０：８０：０．１から６０：４０：０．１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×１０ｍｍ）によって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、６．６４〜６．７４（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および３８０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）。
【０３７１】
実施例２３
【０３７２】
【化５９】
2011144196.tif 000077
【０３７３】
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例２２に記載の方法によって、アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルおよび１−（４−クロロフェニル）ペンタン−１−オンから製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４２２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３７４】
実施例２４
【０３７５】
【化６０】
2011144196.tif 000078
【０３７６】
１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
段階１：｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
１−［ブロモ（フェニル）メチル］−４−クロロベンゼン０．２８０ｇ（１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（実施例２２段階１）０．１２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１２ｍＬ（０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、４０℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに溶かした。その溶液を水１０ｍＬで洗浄し、水層を第２の酢酸エチル２０ｍＬで洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、混合し、濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶かし、アセトニトリル−水−トリエチルアミンの勾配（３０：７０：１から６０：４０：１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．８６（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．４３（ｍ、９Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４４２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３７７】
段階２：１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．０４４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して−７８℃とした。それに、１Ｍメチルリチウム溶液０．４５ｍＬを加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。第２の１Ｍメチルリチウム溶液０．４５ｍＬを加え、溶液を昇温させて−６０℃とした。１時間後、水５ｍＬを加えることで反応停止し、層を分離した。水層を酢酸エチル１０ｍＬずつで３回洗浄し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎの勾配（２０：８０：０．１から６０：４０：０．１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×１０ｍｍ）によって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ、９Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌおよび４４２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３７８】
実施例２５
【０３７９】
【化６１】
2011144196.tif 000079
【０３８０】
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
段階１：アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル０．４０６ｇ（１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ２５ｍｇのメタノール（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１ｍＬ）中混合物を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ２下にて１８時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、固体残留物をメタノール３０ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物およびジフェニルメタンの混合物を得た。それを分離せずに、次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋１）。
【０３８１】
段階２：１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．０１５ｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）ペンタン−１−オン０．０２０ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０１５ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。５分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．０５０ｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を加えることで反応停止し、混合物をエーテル１０ｍＬと飽和Ｋ２ＣＯ３溶液２ｍＬとの間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎの勾配（２０：８０：０．１から６０：４０：０．１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×１０ｍｍ）によって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を異性体の混合物として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌおよび４２４（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌおよび４２４（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３８２】
段階３：１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．０２０ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して−７８℃とした。それに、１Ｍメチルリチウム溶液０．１ｍＬを加え、溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。第２の１Ｍメチルリチウム溶液０．１ｍＬを加え、溶液を昇温させて−６０℃とした。１時間後、水５ｍＬを加えることで反応停止し、層を分離した。水層を、酢酸エチル１０ｍＬずつで３回洗浄し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎの勾配（２０：８０：０．１から６０：４０：０．１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×１０ｍｍ）によって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８０〜０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．９６〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４０〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、６．６４〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４２４（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３８３】
実施例２６
【０３８４】
【化６２】
2011144196.tif 000080
【０３８５】
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例２５に記載の方法によって、アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルおよび１−（４−クロロフェニル）ペント−４−エン−１−オンから製造した。先の異性体：１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４〜１．９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６８〜６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌおよび４２２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。遅い異性体：１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．９（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．２（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６６〜６．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌおよび４２２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３８６】
実施例２７
【０３８７】
【化６３】
2011144196.tif 000081
【０３８８】
１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
段階１：｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル
１−［ブロモ（フェニル）メチル］−４−クロロベンゼン０．０４２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（実施例２５段階１）０．０２８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３０．２９８ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、４５℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル５ｍＬに溶かした。その溶液を水１ｍＬで洗浄し、水層を第２の酢酸エチル３ｍＬで洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリルの２：１混合物を用いるウォーターズＲＣＭカラム（５ミクロンシリカゲル、２０ｍｍ×１０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製した。均一な分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６５〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．３７（ｍ、９Ｈ）。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４４４（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３８９】
段階２：１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．０４４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とした。それに、１Ｍメチルリチウム溶液０．４５ｍＬを加え、溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。第２の１Ｍメチルリチウム溶液０．４５ｍＬを加え、溶液を昇温させて−６０℃とした。１時間後、水５ｍＬを加えることで反応停止し、層を分離した。水層を酢酸エチル１０ｍＬずつで３回洗浄し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎの勾配（２０：８０：０．１から６０：４０：０．１）を用いる逆相クロマトグラフィー（ウォーターズＸｔｅｒｒａＣ１８、１９ｍｍ×１０ｍｍ）によって精製した。均一分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７６（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ、９Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４４２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３９０】
実施例２８
【０３９１】
【化６４】
2011144196.tif 000082
【０３９２】
１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例２７に記載の方法に従って、１−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いて製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および５２０（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３９３】
実施例２９
【０３９４】
【化６５】
2011144196.tif 000083
【０３９５】
４−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
実施例２７に記載の方法に従って製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４６９（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３９６】
実施例３０
【０３９７】
【化６６】
2011144196.tif 000084
【０３９８】
１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例２７に記載の方法に従って製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４６２（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０３９９】
実施例３１
【０４００】
【化６７】
2011144196.tif 000085
【０４０１】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル２．１１ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）のヘキサン（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）２６．７ｍＬ（２６．７ｍｍｏｌ）を加え、次に−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を昇温させて室温として１．５時間経過させ、硫酸ナトリウム・１０水和物８ｇを加えて反応停止し、次に室温で１時間攪拌した。反応停止した反応混合物を濾過し、有機層を濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−６−７．４０（ｍ、８Ｈ）。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４４８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４０２】
実施例３２
【０４０３】
【化６８】
2011144196.tif 000086
【０４０４】
炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル４−ニトロフェニル
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール（実施例３１）３２０ｍｇ（０．７１７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１７５ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸４−ニトロフェニル２１７ｍｇ（１．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝１２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝６１３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および６１５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４０５】
実施例３３
【０４０６】
【化６９】
2011144196.tif 000087
【０４０７】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート
炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル４−ニトロフェニル４５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン０．３ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をを用いるシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン／酢酸エチル＝４：１によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５３１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５３３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４０８】
実施例３４
【０４０９】
【化７０】
2011144196.tif 000088
【０４１０】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート
実施例３３に記載の方法に従って、ジメチルアミンを用いて製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５１９（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４１１】
実施例３５
【０４１２】
【化７１】
2011144196.tif 000089
【０４１３】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
段階１：｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
オキサリルクロライド０．５９ｍＬ（６．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ  ０．９５ｍＬ（１３．４４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、２０分間攪拌した。次に、２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール１．５０ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、上記の反応混合物に加え、それを−７８℃で３０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン２．３２ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を攪拌しながら、反応混合物を−７８℃から昇温させて室温とした。反応混合物をエーテル１５０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４４６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４１４】
段階２：｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド８０５ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の（２０ｍＬ）ＴＢ溶液に、メチルマグネシウムクロライド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１．３３ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、１時間攪拌した。反応混合物を昇温させて０℃として１時間経過させ、硫酸ナトリウム・１０水和物３ｇを加えて反応停止し、次に室温で１時間攪拌した。反応停止した反応混合物を濾過し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、を用いるシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン／アセトン＝８：１によって精製して、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オールを白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４６２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４１５】
実施例３６
【０４１６】
【化７２】
2011144196.tif 000090
【０４１７】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート
段階１：炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル４−ニトロフェニル
実施例３５の手順に従って製造した１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール４２０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２２２ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸４−ニトロフェニル２７６ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝１２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝６２７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および６２９（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４１８】
【化７３】
2011144196.tif 000091
【０４１９】
段階２：２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート
炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル４−ニトロフェニル４５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン０．３ｍＬを加え、反応液を室温で４時間攪拌してから、濃縮し、残留物についてヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５４７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４２０】
実施例３７
【０４２１】
【化７４】
2011144196.tif 000092
【０４２２】
炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル４−ニトロフェニル
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（実施例３５）４２０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２２２ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、クロルギ酸４−ニトロフェニル２７６ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝１２：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝６２７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および６２９（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４２３】
実施例３８
【０４２４】
【化７５】
2011144196.tif 000093
【０４２５】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート
炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル４−ニトロフェニル（実施例３７）４５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン０．３ｍＬを加え、次に室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５４７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４２６】
実施例３９
【０４２７】
【化７６】
2011144196.tif 000094
【０４２８】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート
実施例３８に記載の方法に従って、ジメチルアミンを用いて製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５３１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５３３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４２９】
実施例４０
【０４３０】
【化７７】
2011144196.tif 000095
【０４３１】
２−ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート
実施例３７および３８での手順によって、（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル（製造５）から製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５３５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４３２】
実施例４１
【０４３３】
【化７８】
2011144196.tif 000096
【０４３４】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート
実施例３７および３８での手順によって、（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル（製造５）およびジメチルアミンから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１９（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５２１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４３５】
実施例４２
【０４３６】
【化７９】
2011144196.tif 000097
【０４３７】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルメチルカーバメート
実施例３７および３８での手順によって、（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル（製造５）およびメチルアミンから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５０７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４３８】
実施例４３
【０４３９】
【化８０】
2011144196.tif 000098
【０４４０】
２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル２−ヒドロキシエチルカーバメート
実施例３７および３８での手順によって、（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸メチル（製造５）および２−アミノエタノールから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５３７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４４１】
実施例４４
【０４４２】
【化８１】
2011144196.tif 000099
【０４４３】
２−｛ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート
実施例３７および３８での手順によって、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（実施例１）およびメチルアミンから製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５３５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４４４】
実施例４５
【０４４５】
【化８２】
2011144196.tif 000100
【０４４６】
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例３７および３８での手順によって、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（実施例１）から製造して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および５４７（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４４７】
実施例４６
【０４４８】
【化８３】
2011144196.tif 000101
【０４４９】
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル
３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル５４０ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ  ヘキサン溶液）１．４１ｍＬ（３．５３ｍｍｏｌ）を加え、それを−７８℃で３０分間攪拌した。次に、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン（１）９８５ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、それを−７８℃で３時間攪拌した。次に、４−ジメチルアミノピリジン５１０ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８４０μＬ（４．８２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド５５８μＬ（７．０６ｍｍｏｌ）を加え、それを−７８℃から室温まで終夜攪拌した。溶液をエーテル８０ｍＬに投入し、ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４３２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４５０】
実施例４７
【０４５１】
【化８４】
2011144196.tif 000102
【０４５２】
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミン
無水ＣｅＣｌ３のサンプル２３６ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて１５０〜１６０℃で４０分間磁気攪拌しながら乾燥させた。次に、脱水ＴＨＦ６ｍＬを加え、懸濁液を２５℃で攪拌した。２時間後、１．６ＭメチルリチウムのＴＨＦ溶液６００μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル２０１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を−６０℃より低い温度で加え、混合物を室温とし、セライトで濾過した。固体を塩化メチレンで数回洗浄し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：３０：６を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｓ、６Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４５３】
実施例４８
【０４５４】
【化８５】
2011144196.tif 000103
【０４５５】
１−｛１−［（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
微粉砕ＣｅＣｌ３（Strem  Chemical  Co．）０．９８５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温でＮ２下にて攪拌した。１時間後、溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とし、１．６Ｍメチルリチウムのエーテル溶液２．５ｍＬを、固体が分散状態に維持されるような速度で滴下した。３０分後、｛１−［（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．４８５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。メタノール０．１ｍＬを加えることで反応停止し、エーテル４０ｍＬで希釈し、昇温させて−１０℃とした。次に、セリウム塩がフラスコ表面に沈殿するまで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下した。上清を傾斜法で取り、固体を塩化メチレン２０ｍＬずつ２回およびエーテル２０ｍＬずつ２回で磨砕した。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、それぞれ１％、次に２％、次に４％、次に６％酢酸エチル−ヘキサンの３カラム容量の段階的勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の２種類のジアステレオマーを得た。先に溶出するジアステレオマーのエナンチオマーを、６％イソプロパノール／ヘプタンを用いるＡＤカラムキラルでのクロマトグラフィーによって分離した。先に溶出するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。遅く溶出するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４５６】
実施例４９
【０４５７】
【化８６】
2011144196.tif 000104
【０４５８】
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
段階１：（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
ＣｅＣｌ３６７．０３ｇ（２７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液を、２Ｌ三頸フラスコ中、Ｎ２下に室温で攪拌した。３０分後、混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とし、１．６Ｍメチルリチウムのエーテル溶液１５５ｍＬを高攪拌しながら滴下した。黄色−緑色混合物を、さらに３０分間−７８℃で攪拌し、（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸メチル２８．７５ｇ（７０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、温度を−６０℃以下に維持するような速度で３０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、メタノール２０ｍＬおよびエーテル１０００ｍＬを滴下することで過剰のカルバニオンを分解し、その間に溶液は−４０℃まで昇温した。ほとんどの固体がフラスコ底部表面に沈殿してしまうまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。液体層を２リットル分液漏斗中に傾斜法で入れ、固体を塩化メチレン２００ｍＬずつで３回磨砕した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブライン４００ｍＬずつで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た。残留物を、５％イソプロパノール−ヘプタンを用いるキラルパックＡＤ樹脂で精製した。先に溶出するエナンチオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。それは（＋）エナンチオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（Ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４０８。
【０４５９】
段階２：（Ｓ）−１−アゼチジン−３−イル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
５００ｍＬパールフラスコをＮ２でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ１．２ｇおよびメタノール２０ｍＬを入れた。それに、（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール４．１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ２下で２４時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状残留物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンで充填したシリカゲルカラムに乗せ、カラムを５カラム容量の２０％酢酸エチル−ヘキサン、次に塩化メチレン、１０％メタノール／塩化メチレン、そして最後に６０：４０：１０塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウムで洗浄した。均一な分画を濃縮して標題化合物を得た。それはそれ以上精製せずに、次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋１）。
【０４６０】
段階３：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階３からの粗アミンおよびＣｓ２ＣＯ３６．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、小型ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。１５分後、３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル４．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液をセライトで濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を５％から２０％酢酸エチル−ヘキサンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．４（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４７１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０４６１】
実施例５０〜６９
実施例４８および４９に記載の手順に従って、相当するエステルから下記の実施例化合物を製造した。
【化８７】
2011144196.tif 000105
【０４６２】
【表７】
2011144196.tif 000106
2011144196.tif 000107
2011144196.tif 000108
【０４６３】
実施例７０
【０４６４】
【化８８】
2011144196.tif 000109
【０４６５】
１−｛１−［１，１−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例４８に記載の手順を用い、｛１−［１，１−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチルから製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）；４９２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４６６】
実施例７１
【０４６７】
【化８９】
2011144196.tif 000110
【０４６８】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］アゼチジン
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール４７ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）５２μＬ（０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次に、その反応混合物に、エーテル１０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３水溶液３ｍＬを加えた。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４６０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４６９】
実施例７２〜７３
【化９０】
2011144196.tif 000111
【０４７０】
【表８】
2011144196.tif 000112
2011144196.tif 000113
【０４７１】
実施例７４
【０４７２】
【化９１】
2011144196.tif 000114
【０４７３】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール１７５ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、フッ化水素−ピリジン１ｍＬを加え、反応液を４２℃で９時間攪拌した。次に、反応混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ  ７ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液７ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２  ３０ｍＬに投入した。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、８Ｈ）。
【０４７４】
実施例７５
【０４７５】
【化９２】
2011144196.tif 000115
【０４７６】
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル１８６ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、フッ化水素−ピリジン１ｍＬを加え、それを４２℃で９時間攪拌した。次に、反応混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ  ７ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液７ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに投入した。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４８０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０４７７】
実施例７６
【０４７８】
【化９３】
2011144196.tif 000116
【０４７９】
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階１：（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
ＣｅＣｌ３６７．０３ｇ（２７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２下に室温で、２リットル三頸フラスコ中で攪拌した。３０分後、混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とし、１．６Ｍメチルリチウムのエーテル溶液１５５ｍＬを高攪拌しながら滴下した。黄色−緑色混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、（３，５−ジフルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸メチル２８．７５ｇ（７０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、温度が−６０℃以下に維持されるような速度で３０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、メタノール２０ｍＬおよびエーテル１０００ｍＬを滴下することで過剰のカルバニオンを分解し、その間に溶液は−４０℃まで昇温した。ほとんどの固体がフラスコ底部表面に沈殿してしまうまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。液体層を２リットル分液漏斗中に傾斜法で入れ、固体を塩化メチレン２００ｍＬずつで３回磨砕した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブライン４００ｍＬずつで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た。残留物を、５％イソプロパノール−ヘプタンを用いるキラルパックＡＤ樹脂で精製した。先に溶出するエナンチオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。それは（＋）エナンチオマーである。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４０８。
【０４８０】
段階２：３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール５．５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、フッ化水素−ピリジン１５ｍＬを加え、得られた２相混合物を４２℃で１５時間攪拌した。次に、反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨ  １００ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬおよび氷１００ｍＬに投入した。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、１０Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０４８１】
段階３：３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン
５００ｍＬパールフラスコをＮ２でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ１．２ｇおよびメタノール２０ｍＬを入れた。それに、３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン４．１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ２下で２４時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状残留物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンで充填したシリカゲルカラムに乗せ、カラムを５カラム容量の２０％酢酸エチル−ヘキサン、次に塩化メチレン、１０％メタノール／塩化メチレン、そして最後に８０：２０：２塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウムで洗浄した。均一な分画を濃縮して標題化合物を得た。それはそれ以上精製せずに、次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋１）。
【０４８２】
段階４：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階３からの粗アミンおよびＣｓ２ＣＯ３６．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、小型ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。１５分後、３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル４．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液をセライトで濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を５％から２０％酢酸エチル−ヘキサンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４７１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０４８３】
実施例７７
【０４８４】
【化９４】
2011144196.tif 000117
【０４８５】
３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
実施例７６段階４のフラッシュカラムをさらに溶離することで、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４７１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０４８６】
実施例７８
【０４８７】
【化９５】
2011144196.tif 000118
【０４８８】
（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
実施例７６段階１のＡＤカラムをさらに溶離することで、（−）エナンチオマーである標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０４８９】
実施例７９
【０４９０】
【化９６】
2011144196.tif 000119
【０４９１】
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
段階１：３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン
３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン（実施例７６段階２）のサンプル２．２５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、クロルギ酸１−クロロエチル１．１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で攪拌した。２時間後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下にて１時間乾燥させた。残留物をメタノール２０ｍＬに溶かし、６時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残留物をエーテル１００ｍＬと１：１飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液−１Ｍ  ＮａＯＨ  ５０ｍＬとの間で分配した。水層をエーテル１００ｍＬずつで３回洗浄し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状残留物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンで充填したシリカゲルカラムに乗せ、カラムを５カラム容量の２０％酢酸エチル−ヘキサン、次に塩化メチレン、そして１０％メタノール／塩化メチレン、最後に８０：２０：２塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウムで洗浄した。均一分画を濃縮し、標題化合物を得た。それをそれ以上精製ずに、次の段階でそのまま用いた。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋１）。
【０４９２】
段階２：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階１からの粗アミンおよびＣｓ２ＣＯ３３．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、小型ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。１５分後、３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル２．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液をセライトで濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を５％から２０％酢酸エチル−ヘキサンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。先に溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４７１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０４９３】
実施例８０
【０４９４】
【化９７】
2011144196.tif 000120
【０４９５】
３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
実施例７９段階４からのカラムをさらに溶離することで、標題化合物およびさらに遅く溶出する生成物ジアステレオマーを得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．８（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４７１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０４９６】
実施例８１〜１０８
【０４９７】
【化９８】
2011144196.tif 000121
【０４９８】
実施例７２、７３、７４および７７に記載の方法を用いて、下記の類縁体を製造した。
【０４９９】
【表９】
2011144196.tif 000122
2011144196.tif 000123
2011144196.tif 000124
2011144196.tif 000125
【０５００】
実施例１０９
【０５０１】
【化９９】
2011144196.tif 000126
【０５０２】
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン（実施例１９段階４）１２０ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）０．３５ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。次に、その反応混合物に、エーテル３０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３水溶液７ｍＬの５ｍＬを加えた。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４９２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０５０３】
実施例１１０
【０５０４】
【化１００】
2011144196.tif 000127
【０５０５】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２）８０ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ  ８６μＬ（０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、それを−７８℃で１時間、そして室温で終夜攪拌した。次に、追加のＤＡＳＴ  ８６μＬ（０．６５３ｍｍｏｌ）を再度加え、それを３８〜４５℃で３時間攪拌した。その反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬを加えた。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｓ、９Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４７４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０５０６】
実施例１１１
【０５０７】
【化１０１】
2011144196.tif 000128
【０５０８】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン
実施例１１０でのカラムをさらに溶離して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９５（ｓ、９Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４９４（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）。
【０５０９】
実施例１１２
【０５１０】
【化１０２】
2011144196.tif 000129
【０５１１】
１−｛１−［（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（１）１７５ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、フッ化水素−ピリジン１ｍＬを加えた。反応液を４２℃で９時間攪拌した。反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨ  ７ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液７ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに投入した。２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ、６Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３５Ｃｌ）および４８０（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）。
【０５１２】
実施例１１３
【０５１３】
【化１０３】
2011144196.tif 000130
【０５１４】
３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
段階１：３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．０７ｇ（１０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド３６．１９ｍＬ（３６．１９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３．５時間攪拌した。その溶液に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液８ｍＬを加え、溶液を濾過して固体を除去した。濾液をエーテルで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９７（ｓ、９Ｈ）、１．４２５（ｓ、９Ｈ）、２．２３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５３〜６．７４（ｍ、３Ｈ）。
【０５１５】
段階２：１−アゼチジン−３−イル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）２１０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ１．５ｍＬを加え、溶液を室温で１時間攪拌した。それを濃縮し、エーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋１）。
【０５１６】
段階３：３−（（４−クロロフェニル）−｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル１３５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、１−アゼチジン−３−イル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３）１０５ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３０μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中反応混合物を３時間還流させた。次に、それを濃縮し、残留物をヘキサン／エーテル５ｍＬに溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル１ｍＬを上記の溶液に加えて、塩を形成した。それを濾過し、ヘキサン／エーテルで洗浄した。残留物を塩基で中和し、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の一方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４８３（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。カラムをさらに溶離することで、標題化合物の他方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４８３（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０５１７】
実施例１１４
【０５１８】
【化１０４】
2011144196.tif 000131
【０５１９】
３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階１：３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）１．７２ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ  ５．７６ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液２５ｍＬおよび６Ｎ  ＮａＯＨ１５ｍＬに投入した。それを、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０５２０】
段階２：３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン
３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１０ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ１．５ｍＬを加え、そして室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋１）。
【０５２１】
段階３：３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル９９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン８０ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１３μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。次に、反応液を濃縮し、残留物をヘキサン／エーテル５ｍＬに溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル溶液１ｍＬを上記溶液に加えて、塩を形成した。混合物を濾過し、固体をヘキサン／エーテルで洗浄した。残留物をＮａＯＨで中和し、遊離塩基を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｓ、９Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４６５（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０５２２】
実施例１１５
【０５２３】
【化１０５】
2011144196.tif 000132
【０５２４】
３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階１：３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２０ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％）６００ｍｇの酢酸エチル（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、室温にて７２時間にわたり水素ガスで約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）まで加圧した。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ、１Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０５２５】
段階２：３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン
３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ１．５ｍＬを加え、溶液を室温で１時間攪拌した。それを濃縮し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋１）。
【０５２６】
段階３：３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル２６３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン２１３ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３００μＬ（１．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。次に、溶液を濃縮し、残留物をヘキサン／エーテル５ｍＬに溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル１．５ｍＬを上記溶液に加えて、塩を形成した。それを濾過し、ヘキサン／エーテルで洗浄した。残留物を塩基で中和し、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の一方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４６７（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。カラムをさらに溶離することで、標題化合物の他方のラセミ体ジアステレオマーを得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋１  ３５Ｃｌ）および４６７（Ｍ＋１  ３７Ｃｌ）。
【０５２７】
実施例１１６
【０５２８】
【化１０６】
2011144196.tif 000133
【０５２９】
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階１：（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］アセトン
１．５％イソプロパノール−ヘプタン溶離液を用いるキラルパックＯＤカラムでのクロマトグラフィーによって、ラセミ体の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］アセトン（実施例２に記載の方法に従って製造）を、それの２つの成分エナンチオマーに分離した。遅く溶出する方のエナンチオマーは（＋）（Ｓ）ジアステレオマーであった。その取得物を、そのまま次の段階で用いた。
【０５３０】
段階２：３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−イル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド１．０８ｇ（３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ懸濁液を、Ｎ２下にて冷却して−７８℃とした。それに、１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液１．４ｍＬを加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］アセトン０．２８５ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で２時間攪拌してから、昇温させて−１０℃とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを加えることで反応停止し、エーテル２５ｍＬで希釈した。層を分離し、水層をエーテル２０ｍＬずつで３回で洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋１）。
【０５３１】
段階３：３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン
３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−イル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン２５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇのメタノール（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（２ｍＬ）中混合物を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ２下で振盪した。８時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕してジフェニルメタンを除去し、残留物を回収して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０５３２】
段階４：３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
段階３からの３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン塩酸塩１０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３０．６５０ｇ（２ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、小型ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコ中にて室温で攪拌した。１５分後、３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル０．３０６ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。残留物を、４％イソプロパノール−ヘプタンを用いるキラルパックＡＤカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、２種類のエナンチオマーを得た。遅く溶出する生成物ジアステレオマーを含む分画を集め、濃縮して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４５３（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０５３３】
実施例１１７
【０５３４】
【化１０７】
2011144196.tif 000134
【０５３５】
３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
段階１：３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン０．４０８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＳＣＨ３９０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気した。１５分後、溶液をＮ２下に１１０℃で加熱した。２０分後、溶液を冷却し、エーテル１００ｍＬと１Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬとの間で分配し、水層をエーテル５０ｍＬずつで２回洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋１）。
【０５３６】
段階２：３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン
実施例７９段階１に記載の方法に従ってクロルギ酸１−クロロエチル０．３ｍＬと脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で反応させることで、３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン０．４３１ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のベンズヒドリル基を脱離させて、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋１）。
【０５３７】
段階３：３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジンのサンプル０．２３３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例７９段階２に記載の方法に従って、３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル２６３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  ０．９７５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）でアルキル化して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）；４９９（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０５３８】
実施例１１８
【０５３９】
【化１０８】
2011144196.tif 000135
【０５４０】
３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
実施例１１７段階３からのカラムをさらに溶離することで、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋１）。
【０５４１】
実施例１１９〜１２０
【０５４２】
【化１０９】
2011144196.tif 000136
【０５４３】
段階１で、ナトリウム塩に代えてチオールのカリウム塩を用いた以外は、実施例１１７に記載の方法に従って下記の実施例化合物を製造した。
【０５４４】
【表１０】
2011144196.tif 000137
【０５４５】
実施例１２１
【０５４６】
【化１１０】
2011144196.tif 000138
【０５４７】
ｈ３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、１Ｍメタンスルホン酸の塩化メチレン溶液０．２ｍＬを加えた。溶液を５分間攪拌し、３−クロロ過安息香酸（７０％）９５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、溶液をエーテル２５ｍＬで希釈し、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬずつで３回洗浄した。水層をエーテルで順次逆抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１５ｍＬ漏斗カラムおよび２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）；５３１（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０５４８】
実施例１２２
【０５４９】
【化１１１】
2011144196.tif 000139
【０５５０】
３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピルアゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル９０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）、イミダゾール１７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３４０ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下に１５０℃で攪拌した（冷却しながら）。４時間後、混合物をエーテル３０ｍＬおよび水５ｍＬに投入した。層を分離し、水層をエーテル１０ｍＬずつで３回洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２５％アセトン−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）；５１９（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０５５１】
実施例１２３〜１２５
実施例１２２に記載の手順に従い、適切な塩基（例：１，２，４−トリアゾール、イミダゾールまたはアゼチジン）を用いて、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリルから下記の実施例化合物を製造した。
【化１１２】
2011144196.tif 000140
【０５５２】
【表１１】
2011144196.tif 000141
2011144196.tif 000142
【０５５３】
実施例１２６
【０５５４】
【化１１３】
2011144196.tif 000143
【０５５５】
３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
段階１：（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］酢酸エチル
ブチルリチウムに代えてリチウムヘキサメチルジシラミドを用いてケテンアセタールを形成した以外は、製造３段階２に記載の手順によって、３−ブロモ−５−フルオロフェニル酢酸エチルおよび１−［ビス−フェニルメチル］アゼチジン−３−オン（製造２）から標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）、５００（Ｍ＋１、８１Ｂｒ）。
【０５５６】
段階２：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸エチル
製造５に記載の手順に従って、（２Ｒ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］酢酸エチルから標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）、４８２（Ｍ＋１、８１Ｂｒ）。
【０５５７】
段階３：（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸エチル
共溶媒としてＴＨＦを用いた以外は、製造６に記載の手順に従って、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］酢酸エチルから標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）、４８４（Ｍ＋１、８１Ｂｒ）。
【０５５８】
段階４：１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
実施例４９段階１に記載の手順に従って、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸エチルから標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）、４７０（Ｍ＋１、８１Ｂｒ）。
【０５５９】
段階５：（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
実施例４９段階１に記載の方法に従って、３％イソプロパノール−ヘプタンを用いるキラルパックＡＤカラムでのクロマトグラフィーによって、段階４の生成物のエナンチオマーを分離した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１）。
【０５６０】
段階６：３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン
実施例７６段階２に記載の手順に従って、（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オールから標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）、４７２（Ｍ＋１、８１Ｂｒ）。
【０５６１】
段階７：３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン
実施例７９段階１に記載の手順に従って、３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋１、７９Ｂｒ）、３０６（Ｍ＋１、８１Ｂｒ）。
【０５６２】
段階８：３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３に代えてジイソプロピルエチルアミンを用いた以外は実施例７９段階２に記載の手順に従って、３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋１、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ）、５３１（Ｍ＋１、３５Ｃｌ、８１Ｂｒおよび３７Ｃｌ、７９Ｂｒ）、５７６（Ｍ＋１、３５Ｃｌ、８１Ｂｒ）。
【０５６３】
段階９：３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル１４３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２０．０２６ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）５ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液を、室温で１時間脱気した。次に、溶液を１４０℃で１７時間加熱した。溶液を高減圧下に濃縮し、エーテル２０ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬおよび水１０ｍＬの間で分配した。層を分離し、水層を１：１エーテル−酢酸エチル２０ｍＬずつで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）、４７８（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０５６４】
実施例１２７〜１４３
【０５６５】
【化１１４】
2011144196.tif 000144
【０５６６】
実施例１２６に記載の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０５６７】
【表１２】
2011144196.tif 000145
2011144196.tif 000146
2011144196.tif 000147
【０５６８】
実施例１４４
【０５６９】
【化１１５】
2011144196.tif 000148
【０５７０】
（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）アミン
３−［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン１０５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２．２ｍｇ（０．００２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を３回脱気した。次に、１Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液０．３６ｍＬを加え、溶液を６５℃で１５時間攪拌した。溶液が室温まで冷却された後、１Ｍ  ＨＣｌ  １ｍＬを加え、溶液を室温で攪拌した。５分後、１Ｍ  ＮａＯＨで溶液のｐＨを７．５に調節し、層を分離した。水層を１：１エーテル−酢酸エチル２０ｍＬで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋１）。
【０５７１】
実施例１４５
【０５７２】
【化１１６】
2011144196.tif 000149
【０５７３】
４−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）アミン０．３６４ｇ（０．８９７ｍｍｏｌ）、Ｎ′−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド５７４ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１３６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の６ｍＬ中溶液を、３６時間加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をエーテルに溶かした。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬずつと２回振盪し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）２００：５０：４を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋１）。
【０５７４】
実施例１４６
【０５７５】
【化１１７】
2011144196.tif 000150
【０５７６】
３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
段階１：４−［３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロフェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
４−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール１９０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ１８０ｍｇの（６ｍＬ）ＣＨ３ＯＨおよび１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（０．８３ｍＬ）中混合物を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ２下で振盪した。２４時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２：１ヘキサン−エーテル５０ｍＬずつで３回磨砕し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０５７７】
段階２：３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
４−［３−（１−アゼチジン−３−イル−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロフェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩のサンプル１３５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル２１１ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１８１μＬ（１．０２５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３５ｍＬに溶かした。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）２００：５０：４を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
【０５７８】
実施例１４７
【０５７９】
【化１１８】
2011144196.tif 000151
【０５８０】
３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
２０％イソプロパノール−ヘプタンを用い、キラルパックＡＫカラムで、実施例１４６段階３からの生成物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
【０５８１】
実施例１４８
【０５８２】
【化１１９】
2011144196.tif 000152
【０５８３】
３−［（ＳＲ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１ＲＳ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
実施例１４７におけるキラルパックＡＫカラムを２０％イソプロパノール−ヘプタンでさらに溶離することで、標題化合物をエナンチオマーの混合物として得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
【０５８４】
実施例１４９
【０５８５】
【化１２０】
2011144196.tif 000153
【０５８６】
３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
実施例１４８でのキラルパックＡＫカラムを２０％イソプロパノール−ヘプタンでさらに溶離することで、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
【０５８７】
実施例１５０
【０５８８】
【化１２１】
2011144196.tif 000154
【０５８９】
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル４６．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とした。それに、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液０．３ｍＬを加えた。１０分後、ヨウ化メチル２０μＬを加え、溶液を昇温させて室温とした。溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（Ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．４（ｍ、８Ｈ）；質量スペクトラム：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１、３５Ｃｌ）および４８３（Ｍ＋１、３７Ｃｌ）。
【０５９０】
実施例１５１〜１５３
【０５９１】
【化１２２】
2011144196.tif 000155
【０５９２】
実施例１５０に記載の手順を用い、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリルから下記の実施例化合物を製造した。
【０５９３】
【表１３】
2011144196.tif 000156
【０５９４】
生物実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現された組換えヒトＣＢＡ受容体に基づいたものである（Felder  et  al．，Mol．Pharmacol．48:443−450，1995）。総アッセイ容量は２５０μＬ（ＣＢ１受容体膜溶液２４０μＬ＋被験化合物溶液５μＬ＋［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液５μＬ）である。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬（カタログ番号Ｐ８３４０、シグマ（Sigma）社から）を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液５μＬを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら３０℃で５時間インキュベートする。９６ウェルハーベスタを用い、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、ＩＣ５０値から計算する（DeBlasi  et  al．，Trends  Pharmacol  Sci  10:227−229，1989）。
【０５９５】
ＣＢ２受容体についての結合アッセイも、同様にＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて行う。
【０５９６】
本発明のＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１結合アッセイで、１μＭ未満のＩＣ５０を有する。選択的ＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１アッセイの場合と比べてＣＢ２結合アッセイで１００倍のＩＣ５０値を有しており、通常はＣＢ２結合アッセイで１μＭより大きいＩＣ５０を有する。
【０５９７】
生物実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性は、ＣＨＯ細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder  et  al．，Mol．Pharmacol．48:443−450，1995）。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、ＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液５０μＬを、９６ウェルプレートで被験化合物および０．３４ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液７０μＬと混合する。アッセイ緩衝液は、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μＬ／ウェルの０．５Ｍ  ＨＣｌを加えることで停止する。総細胞内ｃＡＭＰレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート（New  England  Nuclear  Flashplate）およびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
【０５９８】
被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には０．５ｎＭの作働薬ＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。別法として、ＣＰ５５９４０についての一連の用量−応答曲線を、各用量−応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。
【０５９９】
ＣＢ２受容体についての機能アッセイを、ＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
【０６００】
本発明のＣＢ１拮抗薬／逆作働薬化合物は、ＣＢ１機能アッセイで１μＭ未満のＥＣ５０を有しており、選択的ＣＢ１拮抗薬／逆作働薬はＣＢ２機能アッセイで１μＭを超えるＥＣ５０を有する。
【０６０１】
生物実施例３
ラットまたはマウスでの急性飼料摂取試験  ：一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。動物施設条件（湿度および温度を制御し、２４時間中１２時間の明期）に少なくとも２日間馴致させた後、齧歯類ケージから飼料を取り出す。実験化合物またはそれの媒体を、経口投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈投与してから、既知量の飼料をケージに戻す。投与と飼料提供の間の至適な時間間隔は、前記化合物の脳内濃度が最も高くなる時点を基準にした化合物の半減期に基づいたものとする。数回の時間間隔で、飼料残留を測定する。各時間間隔内での体重１ｇ当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果を媒体の効果と比較する。これらの実験では、多くの系統のマウスもしくはラットならびにいくつかの種類の標準的な齧歯類飼料を用いることができる。
【０６０２】
生物実施例４
ラットまたはマウスでの慢性体重低下試験：一般的手順
これらの試験では、成体のラットまたはマウスを用いる。離乳の時点または離乳から間もなく、対照飼料より脂肪およびショ糖の割合が高い飼料のみ摂取できるようにすることで、ラットまたはマウスを肥満状態とする。一般に使用されるラット系統には、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles  River  Laboratories）で繁殖させたスプレーグ・ドーリーなどがある。いくつかのマウス系統を用いることが可能であるが、ｃ５７Ｂ１／６マウスが、他の系統より肥満および高インシュリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに用いられる一般的な飼料には、研究用飼料（Research  Diet）Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）またはＤ１２４５１（４５％脂肪）およびバイオサーブ（BioServ）Ｓ３２８２（６０％脂肪）などがある。対照ラットと比較して、有意に重くなり、体脂肪率が高くなるまで（多くの場合、９週間）、齧歯類に飼料を摂取させる。その齧歯類には、経口、腹腔内、皮下または静脈のいずれかで、実験化合物またはそれの媒体の注射（１〜４回／日）または連続注入による投与を行う。飼料摂取量および体重を、１日１回以上の頻度で測定する。各時間間隔内での体重１ｇ当たりの摂取飼料グラム数として飼料摂取量を計算し、前記化合物の食欲抑制効果および体重低下効果を媒体の効果と比較する。
【０６０３】
生物実施例５
尾懸垂試験
尾懸垂試験は、マウス（Steru  et  al．，1987）、ラット（Izumi  et  al，1997）およびアレチネズミ（Varty  et  al．，2003）での化合物の抗鬱薬様効果のスクリーニングを行うのに広く用いられている。それは、動物を標準的な持続的嫌悪状態に曝した場合に無力感が生じるという原理に基づくものである。すなわち、動物を尾で吊り下げた場合に、その動物が、いくつかの逃避指向的行動を示し、その合間で不動の期間があって、時間が経過すると完全に不動状態となる。三環系化合物、モノアミン取り込み遮断薬またはセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）などの非常に広い範囲の抗鬱剤を予め投与しておくと、試験と通じて不動の期間が有意に減少するが、不安緩解剤や抗精神病薬ではそれは起こらない（Wong  et  al．，2000；Oxenkrug  1999）。
【０６０４】
被験者
温度（２２℃）および湿度（３０〜７０％）を一定に維持したコロニー室で雄マウスを飼育し、飼料（ハーラン・テクラド（Harlan  Teklad）飼料＃７０１２、５％脂肪；３．７５ｋｃａｌ／ｇ）および飲料水は自由に摂取させる。挙動実験に関しては、マウスを逆明／暗周期（２１：００に点灯し、０９：００に消灯）下で群飼育し（１０匹／ケージ）、試験は１０：００〜１４：００で行う。
【０６０５】
薬剤
式（１）の化合物を、１％Ｔｗｅｅｎ８０−生理食塩水溶液に溶かし、溶解度を上げるためにＤＭＳＯを加えても良い。化合物を、０．１ｍＬの容量で腹腔内投与する。
【０６０６】
尾懸垂試験
精密直線負荷セルに接続された尾ハンガーのある自動尾懸垂装置（TSE  Systems，  Bad  Homburg，Germany）を用いる。マウスの尾１ｃｍを尾ハンガーに挿入し、非刺激性粘着テープで固定する。マウスを、テーブル天板から３５ｃｍの高さに６分間にわたって尾で懸垂させる。その間、負荷セルがマウスの動きを記録し、そのデータを中央コンピュータに送り、そこで期間内での不動率を記録し、合計不動期間を計算する。合計不動期間を、処置に関する一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で従属変数として用いる。
【０６０７】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述および説明したが、当業者には本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月15日(2011.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化１】
2011144196.tif 000164
［式中、
Ａｒは、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、未置換であるかＲｂで置換されたＣ１−６アルキルおよび未置換であるかＲｂで置換されたＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択され；Ｚ１は、
【化２】
2011144196.tif 000165
から選択されるか、又は；
ＺおよびＺ１が一体となって
【化３】
2011144196.tif 000166
を形成しており；
ＸおよびＸ′は、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から独立に選択され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フッ素、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチルおよび
（７）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択され；
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（４）シクロヘテロアルキル
から選択され；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシル、
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）ヒドロキシ、
（５）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または３〜７員炭素環を形成しており；
ただし、Ｘ′がヒドロキシ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＯＲ１０である場合、Ｒ２およびＲ３は、
（１）両方とも水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成することもなく；
Ｒ９は、水素、直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたアリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルは、直鎖もしくは分岐の、未置換であるか１、２もしくは３個の炭素原子上で１〜３個のＲａ置換基によって置換されている。）および
（４）−ＣＦ３
から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（９）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にて１〜３個のＲａから選択される置換基で置換されたヘテロアリール、
（１０）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（１１）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび
（１１）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立に選択され；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニルおよび
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１０、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１７）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および
（１９）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニル−、
（６）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニルオキシ−、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（１１）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニル−、
（１２）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ−、
（１３）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（１４）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）および
（１５）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
ｎは、０、１および２から選択される。］
ただし、次の化合物：
（１）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール；
（２）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトン；
（３）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパン−２−オール；
（７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−メチル−１−ピリジン−３−イルプロパン−２−オール；
（８）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（９）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１０）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１１）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（１２）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−ピリジン−３−イルプロパン−２−オール；
（１３）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−チエン−３−イルプロパン−２−オール；
（１４）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−チエン−２−イルプロパン−２−オール；
（１５）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロパン−２−オール；
（１６）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール；
（１７）３−（１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾニトリル；
（１８）５−（１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ニコチノニトリル；
（１９）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（２０）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（２１）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
（２２）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２３）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２４）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２５）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２６）１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２７）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２８）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２９）４−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（３０）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（３１）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール；
（３２）炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル４−ニトロフェニル；
（３３）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート；
（３４）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート；
（３５）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール；
（３６）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート；
（３７）炭酸２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル４−ニトロフェニル；
（３８）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルイソプロピルカーバメート；
（３９）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート；
（４０）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート；
（４１）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート；
（４２）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルメチルカーバメート；
（４３）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル２−ヒドロキシエチルカーバメート；
（４４）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート；
（４５）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（４６）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル；
（４７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミン；
（４８）１−｛１−［（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（４９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５０）１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
（５１）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５２）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５３）（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５４）（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（５５）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５６）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５７）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５８）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（５９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（６０）（１ＲＳ）−１−（１−｛（ＳＲ）−（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６１）（１ＲＳ）−１−（１−｛（ＲＳ）−（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６２）１−｛１−［（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６３）１−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６４）（１ＳＲ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６５）（１ＲＳ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６６）（１ＳＲ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６７）（１ＲＳ）−１−｛１−［（ＳＲ）−（２−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（６８）３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（６９）３−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７０）１−｛１−［１，１−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（７１）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］アゼチジン；
（７２）３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（７３）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７４）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（７５）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７６）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７７）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７８）（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
（７９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８０）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８１）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８２）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８３）３−｛｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８４）３−｛（Ｒ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８５）３−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８６）３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８７）３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８８）３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８９）３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９０）３−（（４−シアノフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９１）３−（（Ｓ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９２）３−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９３）３−（（Ｓ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９４）３−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９５）４−（（３−ブロモフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９６）３−｛（Ｒ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（９７）３−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（９８）２−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
（９９）１−｛（４−クロロフェニル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（１００）３−（（６−クロロピリジン−３−イル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１０１）４−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−２−メチルピリジン；
（１０２）３−［｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１０３）５−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
（１０４）１−［（４−ブロモ−２−チエニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（１０５）５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
（１０６）３−［｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１０７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；
（１０８）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン；
（１０９）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン；
（１１１）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１２）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピリデン］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１３）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１４）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１５）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１６）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１７）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（エチルチオ）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１８）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（イソプロピルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１９）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２０）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２１）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２２）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２３）３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−アゼチジン−１−イル−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２４）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２５）３−（１−｛１−［（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２６）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２７）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２８）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２９）３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３０）３−｛（１Ｓ）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３１）３−｛（１Ｒ）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３２）３−（１−｛１−［（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３３）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３４）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３５）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３６）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３７）３−（１−｛１−［（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３８）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３９）３−（（１ＲＳ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４０）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４１）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４２）（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）アミン；
（１４３）４−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
（１４４）３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４５）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４６）３−［（ＳＲ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１ＲＳ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４７）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１４８）（２Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルジメチルカーバメート；
（１４９）３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−２−（アリルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；および
（１５０）［（２Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルエトキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
は除く。
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つがメチルであり、他の３つがそれぞれ水素であるか、あるいはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが、
（１）フェニル、
（２）３−シアノフェニル、
（３）４−トリフルオロメチルフェニル、
（４）４−クロロ−３−ヨードフェニル、
（５）４−ブロモフェニル、
（６）３−メチルスルホニルフェニル、
（７）４−クロロフェニル、
（８）４−フルオロフェニルおよび
（９）４−メチルフェニル
から選択される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが４−クロロフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）フェニル、
（４）チエニルおよび
（５）ピリジル
から選択され；アルキルおよびアルケニルが未置換であるか１〜３個のハロゲン置換基で置換されており；フェニルおよびピリジルが未置換であるかハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、トリフルオロメチルおよびメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、
（１）メチル、
（２）ｎ−ブチル、
（３）３−ブテニル、
（４）フェニル、
（５）４−クロロフェニル、
（６）４−フルオロフェニル、
（７）３−シアノフェニル、
（８）３−ブロモフェニル、
（９）４−トリフルオロメチルフェニル、
（１０）４−メチルスルホニルフェニル、
（１１）チエニル、
（１２）４−ブロモ−２−チエニル、
（１３）４−シアノ−２−チエニル、
（１４）ピリジル、
（１５）２−クロロ−５−ピリジル、
（１６）２−クロロ−４−ピリジルおよび
（１７）３−クロロ−６−ピリジル
から選択される請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）イミダゾリル、
（３）チエニル、
（４）ピリジル、
（５）シクロプロピル、
（６）シクロペンチルおよび
（７）シクロヘキシル
から選択され；前記Ｒ１部分が未置換であるかハロゲン、メチル、シアノ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２およびトリフルオロメチルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル、３−フルオロ−５（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、３，５−ジフルオロフェニルおよび３−シアノ−５−フルオロフェニルである請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）ヒドロキシルおよび
（４）トリフルオロメチル
から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成している請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−ＮＨ２から選択され；Ｚ１が、
【化４】
2011144196.tif 000167
から選択される請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｚが水素、ヒドロキシから選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが水素であり；Ｚ１が
【化５】
2011144196.tif 000168
である請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｙが、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）フッ素および
（４）メチル
から選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｙが水素である請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ′が、
（１）ヒドロキシ、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）直鎖または分岐Ｃ２−４アルケニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、
（１５）−ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択される請求項１３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ＺおよびＺ１が一体となって
【化６】
2011144196.tif 000169
を形成している請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ｔ−ブチル、
（６）ｓｅｃ−ブチル、
（７）ｎ−ブチル、
（８）ヒドロキシメチル−、
（９）メトキシ、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）アリル、
（１２）シアノ、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１８）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３、
（１９）ＮＨ２、
（２０）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２
から選択される請求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、
【化７】
2011144196.tif 000170
［式中、
Ａｒは、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；フェニルおよびピリジルは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）直鎖または分岐Ｃ１−６アルキル、
（２）直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（５）フェニルおよび
（６）ヘテロアリール
から選択され；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは未置換であるか１〜３個のＲｂ置換基で置換されており；シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１個もしくは２個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、未置換であるかＲｂで置換されたＣ１−６アルキルおよび未置換であるかＲｂで置換されたＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチルおよび−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択され；Ｚ１は、
【化８】
2011144196.tif 000171
から選択され；
Ｘ′は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）パーフルオロＣ１−６アルキル、
（３）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（４）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜２個のＲｂ置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（５）シアノ、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（９）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１０）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１２）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１４）−ＯＲ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から独立に選択され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１−３アルキルオキシ、
（４）フッ素、
（５）Ｃ１−３アルキル、
（６）トリフルオロメチルおよび
（７）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
から選択され；
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（４）シクロヘテロアルキル
から選択され；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるか１個もしくは２個のＲｂ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基または３〜７員炭素環を形成しており；
ただし、Ｘ′が−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＯＲ１０である場合、Ｒ２およびＲ３は、
（１）両方とも水素であることはなく、
（２）それらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を形成することもなく；
Ｒ９は、水素、直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；
Ｒ１０は、
（１）直鎖または分岐の、未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２）未置換であるか１〜３個のＲａ置換基で置換されたアリール、
（３）アリールＣ１−４アルキル（アルキルは、直鎖もしくは分岐の、未置換であるか１、２もしくは３個の炭素原子上で１〜３個のＲａ置換基によって置換されている。）および
（４）−ＣＦ３
から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）未置換であるかＲａから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（９）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にて１〜３個のＲａから選択される置換基で置換されたヘテロアリール、
（１０）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（１１）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルコキシ、
（６）アリール、
（７）アリールＣ１−４アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＦ３、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび
（１１）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２０）シクロヘテロアルキル
から独立に選択され；シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｃは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲ１０、
（３）−ＣＦ３、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１０）−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１１）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１２）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（１５）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、
（１６）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
（１８）−ＮＯ２、
（１９）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）シクロヘテロアルキル、
（２１）Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ２−６アルケニル、
（２３）Ｃ２−６アルキニルおよび
（２４）アリール−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖または分岐であり；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびアリールは、Ｒｄから独立に選択される基から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｄは、
（１）ハロゲン、
（２）−ＮＲ１１Ｒ１２、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４アルコキシ、
（５）アリール、
（６）アリールＣ１−４アルキル、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＣＦ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１０、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（１４）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１７）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および
（１９）アリールオキシ
から独立に選択され；アルキルは直鎖または分岐であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）直鎖または分岐の、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
（３）直鎖または分岐Ｃ２−８アルケニル、
（４）直鎖または分岐パーフルオロＣ１−６アルキル、
（５）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニル−、
（６）直鎖または分岐の、未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルオキシ−から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルカルボニルオキシ−、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル、
（８）シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）、
（９）シクロヘテロアルキル、
（１０）未置換であるかハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、
（１１）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニル−、
（１２）未置換であるか炭素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールカルボニルオキシ−、
（１３）未置換であるか炭素もしくは窒素原子上にてハロゲン、アミノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびメチルカルボニルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（１４）アリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）および
（１５）ヘテロアリールＣ１−６アルキル（アルキルは直鎖または分岐である。）
から選択され；あるいは
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一体となって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ９から独立に選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成しており；
ｎは、０、１および２から選択される。］
ただし、次の化合物：
（２）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトン；
（４０）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルイソプロピルカーバメート；
（４１）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルジメチルカーバメート；
（４２）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルメチルカーバメート；
（４４）２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチルジメチルカーバメート；
（４５）３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（７４）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（７５）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７６）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７７）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（７９）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８０）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８１）３−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８２）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（８３）３−｛｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８４）３−｛（Ｒ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８５）３−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（８６）３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８７）３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８８）３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−１−（ジフェニルメチル）アゼチジン；
（８９）３−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９０）３−（（４−シアノフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９１）３−（（Ｓ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９２）３−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９３）３−（（Ｓ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９４）３−（（Ｒ）−（４−シアノフェニル）｛３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９５）４−（（３−ブロモフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（９６）３−｛（Ｒ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（９７）３−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝ベンゾニトリル；
（９８）２−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
（９９）１−｛（４−クロロフェニル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（１００）３−（（６−クロロピリジン−３−イル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１０１）４−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−２−メチルピリジン；
（１０２）３−［｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１０３）５−クロロ−２−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
（１０４）１−［（４−ブロモ−２−チエニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン；
（１０５）５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
（１０６）３−［｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１０７）１−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；
（１０９）１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン；
（１１１）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１３）３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１４）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１１５）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１６）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１７）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（エチルチオ）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１８）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（イソプロピルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１１９）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２０）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２１）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２２）３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２３）３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−アゼチジン−１−イル−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；
（１２４）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２５）３−（１−｛１−［（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２６）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２７）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２８）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１２９）３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３０）３−｛（１Ｓ）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３１）３−｛（１Ｒ）−１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３２）３−（１−｛１−［（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３３）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３４）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３５）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３６）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３７）３−（１−｛１−［（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３８）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１３９）３−（（１ＲＳ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４０）３−（（１Ｒ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；および
（１４１）３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（１４２）（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）アミン；
（１４３）４−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
（１４４）３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４５）３−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４６）３−［（ＳＲ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１ＲＳ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル；
（１４７）３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（１４８）（２Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルジメチルカーバメート；
（１４９）３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−２−（アリルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル；および
（１５０）［（２Ｓ）−２−｛１−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルエトキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
は除く。
【外国語明細書】
2011144196000001.pdf