(57)【要約】【課題】  工業的に有用な２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法の提供【解決手段】【化１】2011098895.tif 000009   式（１）で表される２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を式（２）で表される1級アミンと反応させることによる、式（３）で表される２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法。  但し、式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、但し、Ｒ１、Ｒ２のうち、少なくともひとつはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基またはベンジル基を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2011098895.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、但し、Ｒ１、Ｒ２のうち、少なくともひとつはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）で表される２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を式（２）
【化２】
2011098895.tif 000007
（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル基、フェニル基またはベンジル基を表す）で表される1級アミンと反応させることによる、式（３）
【化３】
2011098895.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様の意味を表す。）で表される２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である請求項１記載の化合物（３）の製造方法。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基である請求項１記載の化合物（３）の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農医薬中間体として有用な２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法に関わる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の主題である２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物から２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物類を製造する方法としては、アミンを反応させる方法および酸性水溶液中で加水分解する方法が知られている。例えばアミンを反応させる方法としては、２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンにヒドラジンを反応させることによりＯ−（１−（２−ヒドロキシプロピル））オキシアミンを製造する方法が知られている（非特許文献１）。しかしこの方法では、副生成物として生成したフタル酸ヒドラジド化合物をろ別する必要があり、特に工業的な製造においては設備費の負担が増大する。更には廃棄処理費用も増大する上、環境への負荷も懸念される。アルキルアミンを用いる方法としては、例えば、２−（３−（フラン−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンにＰＳ−エチレンジアミンを反応させることによりＯ−（３−（フラン−２−イルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシアミンを製造する方法が知らされている（非特許文献２）。しかしＰＳ−エチレンジアミンの使用は変動費の増大につながり、工業的な製造には適さない。また、２−（２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオンにメチルアミンを反応させることにより、１−（３−アミノオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを製造する方法も知られているが（非特許文献３）、本発明の主題である２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物に関する記載は無い。
【０００３】
酸性条件下で加水分解する方法としては、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）フタルイミドを塩酸水溶液中で加水分解させることにより、Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）オキシアミンを製造する方法が知られている（非特許文献４）。しかしこの方法においても、副生成物として生成したフタル酸をろ別する必要がある。また、酸性条件下で製造された２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物水溶液を使用する際には中和操作が必要であり、容積効率の悪化や中和熱の冷却時間により生産効率が低下する。更に、水溶液中にフタル酸が少量溶解し、製品の純度低下につながる。このように、本発明の主題である２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物を、１級アミンを用いて製造した例はない。
【非特許文献１】ファルマツィ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ），１９７０年、第２５巻，第７号，４００ページ
【非特許文献２】オーガニック  レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２００５年，第７巻，第１３号，２７５１ページ
【非特許文献３】テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９８年，第３９巻，第１０号，１１３１ページ
【非特許文献４】テトラヘドロン  アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ），２０００年，第１１巻，第８号，１７８１−１７８８ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
農医薬中間体として有用な２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の安価かつ簡便な製造方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはこのような状況に鑑み、鋭意検討した結果、２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物に１級アミンを反応させることを特徴とする２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の安価かつ簡便な製造方法を見出した。
【０００６】
すなわち本発明は、
〔１〕式（１）
【０００７】
【化１】
2011098895.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、但し、Ｒ１、Ｒ２のうち、少なくともひとつはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す）で表される２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を式（２）
【０００９】
【化２】
2011098895.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル基、フェニル基またはベンジル基を表す）で表される1級アミンと反応させることによる、式（３）
【００１１】
【化３】
2011098895.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様の意味を表す。）で表される２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物の製造方法。
〔２〕Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である化合物（３）の〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基である化合物（３）の〔１〕に記載の製造方法。
〔４〕Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキル基である化合物（３）の〔１〕に記載の製造方法。
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物を安価に、かつ簡便に製造することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明における、化合物中の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を具体的に例示する。
〔置換基Ｒ１およびＲ２の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル、ノルマルヘプチル、ノルマルオクチル、ノルマルノニル、ノルマルデシル
〔置換基Ｒ３の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロポキシ、イソプロポキシ、ノルマルブトキシ、イソブトキシ、セカンダリーブトキシ、ターシャリーブトキシ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシル
本発明では光学異性体が存在する場合もあり、その光学異性体はすべて本発明化合物に含まれる。
【００１５】
本発明は反応式１により実施できる。
〔反応式１〕
【００１６】
【化４】
2011098895.tif 000005
【００１７】
本反応において使用する試剤および反応条件は以下の通りであるがこれらに限定されるものではない。
【００１８】
（２）は（１）に対して通常０．９倍モルないし溶媒量、好ましくは０．９ないし３倍モル使用される。
【００１９】
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリノン等のウレア類および水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
【００２０】
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
【００２１】
反応時間は通常０．０５ないし２００時間、好ましくは０．５ないし１００時間である。
目的物である（３）は水溶性化合物であり、副生成物である（４）は有機溶媒に可溶である為、これらは分液操作によって精製できる。酸性条件下での加水分解反応やヒドラジンによる製造方法では、複製するフタル酸及びフタル酸ヒドラジドをろ過によって除く必要があったが、本製法では分液操作が可能であるため、（３）の水溶液の純度を向上させることが出来、更にろ過設備に対する投資を抑えることが出来る。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例〕O−（２−ヒドロキシプロピル）オキシアミンの製造（その１）
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン４．９９ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を蒸留水１４．９ｇに懸濁し、４０℃に加熱した。この反応液にブチルアミン１．８２ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を７５分かけて加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、トルエン１５ｇで２回洗浄した。水層をガスクロマトグラフィー［分析条件；カラム：ヴァリアン社製ＣＰ−ＷＡＸ  ５２ＣＢ，  ０．２５ｍｍＩＤ×２５ｍ（２０μｍ）、昇温：４０℃（１０分）−（１０℃／分）−２５０℃（１０分），Ｈｅ（１００ｋＰａ），Ｆ．Ｉ．Ｄ］で定量分析したところ、目的の化合物が定量収率７７．２％で生成したことが確認された。
〔参考例〕２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（１）
プロピレンオキシド１１６．２ｇ（２．０ｍｏｌ）をトルエン３００ｇに溶解しテトラブチルアンモニウムブロミド１６．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え５０℃に昇温した。この溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド１６．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えたところ、２時間で反応液中のＮ−ヒドロキシフタルイミドが消失した。この操作を２〜３時間の間隔で８回繰り返した後、プロピレンオキシド１１．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を再度加え１時間撹拌した後、上述の操作を２回繰り返し、総計１６１．３g（１．０ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミドを投入した。この時点で反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、    カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］にて分析すると、表題化合物が相対面積比９２％で生成していた。反応液を２０℃まで冷却し一晩撹拌した後、減圧下、過剰のプロピレンオキシドを留去し、同温度で３０分間熟成した。生じた沈殿を濾取し、トルエン３０ｇで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物１９９．６ｇ（収率８４．６％、純度９３．９％）を白色結晶として得た。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明は２−ヒドロキシエチルオキシアミン化合物を安価に、かつ簡便に製造する方法として有用である。