(57)【要約】【課題】本発明により、フロンティア軌道以外の反応性分子軌道をも考慮した量子化学計算に基づき算出された分子の反応性の指標を利用した新たな化学物質の活性度の予測方法等を提供可能とする。【解決手段】活性度予測対象に応じた化学物質の構成分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度に基づき、化学物質の活性度を評価する工程を含む予測方法、及び、化学物質の活性度の予測方法であり、活性度予測対象に応じた基準エネルギー準位Ｅｓ、化学物質の分子内原子α、前記分子の分子軌道ｉ、量子化学計算にて取得できるｉの軌道エネルギー準位Ｅｉ、前記ｉの前記原子αにおける電子密度Ｑｉμとするとき、１）前記ｉが特定の反応性分子軌道に相当する場合、Σｉ｛（Ｅｉ−Ｅｓ）＊Ｑｉμ｝の値を算出する工程、２）算出値を反応性分子軌道エネルギー密度として設定する工程、及び、３）設定値等に基づき、化学物質の活性度を評価する工程、を含む方法等。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学物質の活性度の予測方法であり、
活性度を予測する対象に応じた、化学物質を構成する分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO；Energy density of Reactive Molecular Orbital）に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程を含むことを特徴とする予測方法。
【請求項２】
化学物質の活性度の予測方法であり、
活性度を予測する対象に応じて定める基準エネルギー準位をＥｓとし、及び、化学物質を構成する分子内の任意の原子をα、前記分子が有する任意の分子軌道をｉとし、更にまた、量子化学計算にて取得できるｉの軌道エネルギー準位をＥｉとし、及び、前記ｉの前記原子αにおける電子密度をＱｉμとするとき、
１）前記ｉが、以下のいずれかに記載される反応性分子軌道に相当する場合、Σｉ｛（Ｅｉ−Ｅｓ）＊Ｑｉμ｝（ここで、「＊」は乗算を意味する。）の値を算出する工程、
２）算出された値を反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO；Energy density of Reactive Molecular Orbital）として設定する工程、及び、
３）設定された値又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程
を含むことを特徴とする、前記化学物質の活性度の予測方法。
＜存在する反応性分子軌道＞
（１）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より小さく且つ最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道
（２）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より大きく且つ最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道
【請求項３】
複数の化学物質の活性度の予測方法であり、下記（Ａ）と下記（Ｂ）との両者を含むことを特徴とする、前記複数化学物質の活性度の予測方法。
（Ａ）少なくとも一つの化学物質の活性度の予測方法が請求項２記載の予測方法。
（Ｂ）少なくとも一つの化学物質の活性度の予測方法が、少なくとも一つの化学物質を構成する分子が有する任意の分子軌道として、基準エネルギー準位と同等な軌道エネルギー準位が存在し、且つ、その場合におけるERMOとして０（eV）を設定し、設定された値又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程を含む予測方法。
【請求項４】
評価工程が、（i）設定された値と対照値との差異、又は、（ii）複数の設定された値と前記予測対象に係る活性度との相関性に基づき、予め決定された判別式と、目的の設定された値との両者により算出される判別得点、又は、（iii）複数の設置された値と前記予測対象に係る活性度との相関性に基づき、予め決定された回帰式と、目的の設定された値との両者により算出される予測値のいずれかに基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程であることを特徴とする、請求項２又は３のいずれか記載の予測方法。
【請求項５】
前記判別式又は前記回帰式が、前記分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度のうち、最も小さい値となるものをＥＲＭＯ最小値（ERMOmin）若しくは最も大きい値となるものを、ＥＲＭＯ最小値（ERMOmin）若しくはＥＲＭＯ最大値（ERMOmax）として、当該ＥＲＭＯ最小値若しくはＥＲＭＯ最大値をｘとする式ｙ= ａ * ｘ + ｂ（式中、「＊」は乗算を意味する。またａ及びｂは、活性度を予測する対象に応じて標準となる化学物質を用いて予め設定された定数を表す。）で示される一次関数式であることを特徴とする、請求項４記載の予測方法。
【請求項６】
化学物質を構成する分子内の任意の原子が芳香族ハロゲン化炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が皮膚感作性であることを特徴とする、請求項２乃至５のいずれか記載の予測方法。
【請求項７】
化学物質を構成する分子内の任意の原子がフェノール系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がラジカル補捉効果であることを特徴とする、請求項２乃至５のいずれか記載の予測方法。
【請求項８】
化学物質を構成する分子内の任意の原子が一置換ベンゼン系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がニトロ化配向性であることを特徴とする、請求項２乃至３のいずれか記載の予測方法。
【請求項９】
化学物質を構成する分子内の任意の原子がビフェニル中のオルト位又はパラ位の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が「ビフェニルの求電子置換反応でのオルト／パラ配向性」であることを特徴とする、請求項２乃至３のいずれか記載の予測方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学物質の活性度の予測方法、更に詳しくは、化学物質を構成する分子が有する反応性分子軌道の電子密度及び軌道エネルギー準位から算出した分子の反応性に係る指標を利用した、化学物質の活性度の予測方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学物質の開発においては、例えば、受容体の構造、受容体と基質との間の相互作用等のような、基質となる化学物質を構成する分子の反応性等に基づいて基質となる化学物質の構造の設計が行なわれ、前記分子が生体に及ぼす影響との相関から、最適な活性又は安全性（若しくは毒性）を有する分子が選択される。
また、合成化学の分野においては、例えば、原料となる化学物質を構成する分子の化学構造、原料となる複数の化学物質を各々構成する分子間の相互作用等のような、原料となる化学物質を構成する分子の反応性等に基づいて目的とする化学物質の合成経路の設計が行なわれ、優れた収率又は選択性を有する合成経路が選択される。
これら化学物質の構造の設計や合成経路の設計においては、化学物質の反応性を予め評価すること、即ち、化学物質の活性度を予測すること、は極めて重要であり、そのための優れた方法の開発が望まれている。
従来、化学物質の活性度を予測するために、例えば、フロンティア理論に基づく予測方法、電子密度の大小を比較する予測方法等が併用されてきた（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】三訂 量子化学入門 、米沢貞次郎、1983、化学同人株式会社）
【特許文献１】特開2004-12451
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、複雑な構造を有する化学物質においては、フロンティア軌道理論に基づく予測方法を利用して得られた予測結果と、電子密度の大小を比較する予測方法を利用して得られた予測結果とが食い違う場合も存在することから、化学物質の反応性を予め評価することは容易ではなかった。
具体的には例えば、電子密度の大小を比較する予測方法では、遷移状態の電子の非局在化による安定化を考慮していないため、遷移状態が分子の反応性を規定する反応については、前記反応性を予測できなかった。一方、フロンティア理論に基づく予測方法では、簡単な構造を有する化学物質、即ち、モデル分子においては、最もエネルギーの低い空軌道（ＬＵＭＯ）が求電子反応に関与し、その空軌道の分布が分子の反応性を規定することを明らかにし、遷移状態が分子の反応性を規定する反応については、当該反応性を予測できたが、しかしながら、実際の複雑な構造を有する化学物質においては、最もエネルギーの低い空軌道が求電子反応に関与しない原子に分布し、次にエネルギーの低い空軌道や更にその次にエネルギーの低い空軌道が分子の反応性に関与する場合が存在しており、反応性分子軌道がフロンティア軌道以外にも存在する場合の反応においては、前記反応性を予測するには限界があった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、かかる状況下において鋭意検討した結果、本発明に至った。
即ち、本発明は、フロンティア軌道以外の反応性分子軌道をも考慮した量子化学計算に基づき算出された分子の反応性の指標を利用した新たな化学物質の活性度の予測方法等を提供するものである。
即ち、本発明は、
１．活性度を予測する対象に応じた、化学物質を構成する分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO；Energy density of Reactive Molecular Orbital）に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程を含むことを特徴とする予測方法。；
２．化学物質の活性度の予測方法であり、
活性度を予測する対象に応じて定める基準エネルギー準位をＥｓとし、及び、化学物質を構成する分子内の任意の原子をα、前記分子が有する任意の分子軌道をｉとし、更にまた、量子化学計算にて取得できるｉの軌道エネルギー準位をＥｉとし、及び、前記ｉの前記原子αにおける電子密度をＱｉμとするとき、
１）前記ｉが、以下のいずれかに記載される反応性分子軌道に相当する場合、Σｉ｛（Ｅｉ−Ｅｓ）＊Ｑｉμ｝（ここで、「＊」は乗算を意味する。）の値を算出する工程、
２）算出された値を反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO；Energy density of Reactive Molecular Orbital）として設定する工程、及び、
３）設定された値又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程
を含むことを特徴とする、前記化学物質の活性度の予測方法（以下、本発明予測方法と記すこともある。）。
＜存在する反応性分子軌道＞
（１）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より小さく且つ最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道
（２）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より大きく且つ最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道；
３．複数の化学物質の活性度の予測方法であり、下記（Ａ）と下記（Ｂ）との両者を含むことを特徴とする、前記複数化学物質の活性度の予測方法（以下、第２の本発明予測方法と記すこともある。）。
（Ａ）少なくとも一つの化学物質の活性度の予測方法が前項２記載の予測方法。
（Ｂ）少なくとも一つの化学物質の活性度の予測方法が、少なくとも一つの化学物質を構成する分子が有する任意の分子軌道として、基準エネルギー準位と同等な軌道エネルギー準位が存在し、且つ、その場合におけるERMOとして０（eV）を設定し、設定された値又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程を含む予測方法。；
４．評価工程が、（i）設定された値と対照値との差異、（ii）複数の設定された値と前記予測対象に係る活性度との相関性に基づき、予め決定された判別式と、目的の設定された値との両者により算出される判別得点、又は、（iii）複数の設定された値と前記予測対象に係る活性度との相関性に基づき、予め決定された回帰式と、目的の設定された値との両者により算出される予測値のいずれかに基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程であることを特徴とする、前項２又は３のいずれか記載の予測方法。；
５．前記判別式又は前記回帰式が、前記分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度のうち、最も小さい値となるものをＥＲＭＯ最小値（ERMOmin）若しくは最も大きい値となるものをＥＲＭＯ最大値（ERMOmax）として、当該ＥＲＭＯ最小値若しくはＥＲＭＯ最大値をｘとする式ｙ= ａ * ｘ + ｂ（式中、「＊」は乗算を意味する。またａ及びｂは、活性度を予測する対象に応じて標準となる化学物質を用いて予め設定された定数を表す。）で示される一次関数式であることを特徴とする、前項４記載の予測方法。；
６．化学物質を構成する分子内の任意の原子が芳香族ハロゲン化炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が皮膚感作性であることを特徴とする、前項２乃至５のいずれか記載の予測方法。；
７．化学物質を構成する分子内の任意の原子がフェノール系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がラジカル捕捉効果であることを特徴とする、前項２乃至５のいずれか記載の予測方法。；
８．化学物質を構成する分子内の任意の原子が一置換ベンゼン系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がニトロ化配向性であることを特徴とする、前項２乃至３のいずれか記載の予測方法。；
９．化学物質を構成する分子内の任意の原子がビフェニル中のオルト位又はパラ位の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が「ビフェニルの求電子置換反応でのオルト／パラ配向性」であることを特徴とする、前項２乃至３のいずれか記載の予測方法。；
等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、複雑な構造を有する化学物質においても、化学物質の活性度を予測することが可能となる方法等を提供可能とする。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、実施例２（化学物質を構成する分子内の任意の原子がフェノール系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がラジカル捕捉効果である事例）において、１１種類のフェノール系化合物について、基準エネルギー準位を-9 eVとして、芳香環上の全ての炭素原子の反応性分子軌道エネルギー密度（ＥＲＭＯ）を算出し、その値のうち、最も大きい値となるものをＥＲＭＯ最大値（ERMOmax）とし、これを縦軸とし、ラジカル捕捉効果（k30/k3）を横軸として相関性を確認した結果を示す図である。
【図２】図２は、実施例４（化学物質を構成する分子内の任意の原子がビフェニル中のオルト位又はパラ位の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が「ビフェニルの求電子置換反応でのオルト／パラ配向性」である事例）において、実施例３におけるビフェニル（化合物Ｕ）の求電子置換反応でのオルト／パラ配向性（即ち、ビフェニルの求電子置換反応で生じるオルト置換体／パラ置換体の生成比率）を評価するために、（１）芳香環上のオルト位及びパラ位の炭素原子の反応性分子軌道エネルギー密度（それぞれ、ＥＲＭＯortho、ＥＲＭＯparaと記すこともある。）を算出した後、更にＥＲＭＯortho／ＥＲＭＯparaを算出し、これを縦軸とし、一方、（２）ビフェニル（化合物Ｕ）について、基準エネルギー準位を-11、-10.5、-10、-9.5 eVとして、これを横軸として相関性を確認した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明において「（化学物質の）活性度を予測する対象」とは、化学物質を構成する分子（具体的には例えば、特定の反応性部位を有するような分子等）の生理学的活性（具体的には例えば、薬理活性、安全性（又は毒性）等を含む。）や、化学反応による反応進行性等の定性的な特徴・科学的事項を意味するものである。尚、ここで「毒性」としては、例えば、急性毒性、眼刺激性、皮膚刺激性、感作性、発癌性、変異原性、生殖毒性、亜急性毒性、慢性毒性等を挙げることができる。
また「（化学物質）の活性度」としては、化学物質を構成する分子（具体的には例えば、特定の反応性部位を有するような分子等）の生理学的活性（具体的には例えば、薬理活性、安全性（又は毒性）等を含む。）の有無若しくはそれらの強度や、化学反応によって生じる反応生成物の種類若しくはそれらの生成量等の定量的な特徴・科学的事項を挙げることができる。
【００１０】
本発明において「（化学物質を構成する）分子」としては、例えば、特定の反応性部位を有するような分子等を挙げることができる。このような分子としては、求核反応、求電子反応又はラジカル反応に関与する構造を持つ分子等を好ましく挙げることができ、具体的には例えば、α,β-不飽和ケトン、ハロゲン化芳香環、アルデヒド等を有する分子等が挙げられる。
また「（化学物質を構成する分子内の任意の）原子」としては、例えば、特定の反応性部位に存在するような原子等を挙げることができる。このような原子としては、求核反応、求電子反応又はラジカル反応に実際に関与する原子等を好ましく挙げることができ、具体的には、反応性を有する構造を持つ化学物質と反応後の生成物とを比較して、反応前後で結合し変化する原子等が挙げられる。
【００１１】
本発明予測方法は、化学物質の活性度の予測方法であり、
活性度を予測する対象に応じて定める基準エネルギー準位をＥｓとし、及び、化学物質を構成する分子内の任意の原子をα、前記分子が有する任意の分子軌道をｉとし、更にまた、量子化学計算にて取得できるｉの軌道エネルギー準位をＥｉとし、及び、前記ｉの前記原子αにおける電子密度をＱｉμとするとき、
１）前記ｉが、以下のいずれかに記載される反応性分子軌道に相当する場合、Σｉ｛（Ｅｉ−Ｅｓ）＊Ｑｉμ｝（ここで、「＊」は乗算を意味する。）の値を算出する工程、
２）算出された値を反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO；Energy density of Reactive Molecular Orbital）として設定する工程、及び、
３）設定された値又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程
を含むことを特徴とする。
＜存在する反応性分子軌道＞
（１）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より小さく且つ最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道
（２）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より大きく且つ最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道
【００１２】
本発明において「量子化学計算」とは、化学物質を構成する分子内の各電子の空間分布を記述するシュレーディンガー方程式を、一電子近似を用いて解いて、全ての分子軌道の軌道エネルギー準位及び原子軌道の係数を求めることを意味しており、例えば、経験的分子軌道法、ＡＭ1ハミルトニアン法等のような半経験的分子軌道法、第一原理分子軌道計算法等の通常の方法を用いて、全ての分子軌道の軌道エネルギー準位及び全ての分子軌道における任意の原子の原子軌道の係数を求めればよい。
このような量子化学計算を行うことにより求められた結果（即ち、分子軌道の軌道エネルギー準位及び原子軌道の係数から、更に、電子密度、最低空軌道及び最低空軌道エネルギー準位（ＥＬＵＭＯ）並びに最高占有軌道と最高占有軌道エネルギー準位（ＥＨＯＭＯ）を、下記のような方法等の通常の方法を用いて、算出することができる。
【００１３】
例えば、「（分子軌道の）軌道エネルギー準位」及び「原子軌道の係数」を求めるには、下記の（Ａ）〜（Ｃ）で示された式を、分子軌道を構成する原子の原子軌道関数χμの一次結合でＬＣＡＯ近似した式を量子化学計算によって解く方法を用いればよい。
（Ａ）：Ψ=Ψ1Ψ2・・・Ψn
（Ｂ）：HiΨi=EiΨi
（Ｃ）：Ψi=ΣμCiμχμ
（ここで、式中の「Ψ」は波動関数、「Ψi」は分子軌道関数であり、「Ｈi」は分子軌道Ψiに対するハミルトン関数、χμは原子軌道関数、Ｃiμはi番目の分子軌道におけるμ番目の原子軌道の係数、「Ｅi」はi番目の分子軌道における軌道エネルギー準位を示している。）
【００１４】
上記近似式を量子化学計算によって解くには、市販のプログラムであるHyperchem 8（Hypercube Inc.,FL,USA）に搭載されている計算法のうちＡＭ1ハミルトニアン法により計算すればよい。この場合、市販のプログラムHyperchem 8に、化学物質の構造を入力した後、まず（１）三次元構造を最適化し、（２）次いで、最低空軌道エネルギー（ＥＬＵＭＯ）及び最高占有軌道エネルギー（ＥＨＯＭＯ）を含めた全ての分子軌道の分子軌道エネルギー準位及び全ての分子軌道における任意の原子の原子軌道の係数を算出すればよい。
【００１５】
本発明予測方法における「軌道エネルギー準位」とは、化学物質を構成する分子を構成する個々の電子の状態を記述する分子軌道（分子内の各電子の空間分布を記述する一電子波動関数）のエネルギーの値を意味するものであり、前記の通り、量子化学計算によって算出することができる。「（分子が有する任意の）分子軌道の軌道エネルギー準位」（Ｅｉ）とは、化学物質を構成し且つ任意の原子αを含む分子が有する任意の分子軌道の軌道エネルギー準位を意味するものである。
【００１６】
本発明予測方法における「（活性度を予測する対象に応じて定める）基準エネルギー準位」（Ｅｓ）とは、反応性分子軌道とそれ以外の分子軌道とを分ける境界のエネルギー準位を意味するものである。基準エネルギー準位は、通常、経験的に又は実験結果を統計解析した結果等から定められる値であり、反応相手となる分子が定まる場合には、
（１）求核反応においては、反応相手となる分子の最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）から一定のエネルギーだけ小さく離れたエネルギー準位に定めることができる。
（２）求電子反応においては、反応相手となる分子の最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）から一定のエネルギーだけ大きく離れたエネルギー準位に定めることができる。
尚、反応相手となる分子が定まらない場合や、前記の一定のエネルギーを最適化したい場合には、まず、いくつかの仮の基準エネルギー準位を設定した（例えば、基準エネルギー準位を-2eVから0.1eV刻みに設定した）後、活性度が判明しているいくつかの分子について、それぞれの仮の基準エネルギー準位を用いて仮の反応性分子軌道エネルギー密度を算出し、次いで、前記活性度と仮の反応性分子軌道エネルギー密度との相関性を求める。求められた相関性が最も高い値を示す仮の基準エネルギーを、最適な基準エネルギー準位として選択し、これに定めればよい。
【００１７】
本発明予測方法における「最高占有軌道」とは、電子によって占有されている分子軌道のうち最もエネルギー準位の高い分子軌道を意味するものであり、一般的にはＨＯＭＯとも呼ばれるものである。因みに、フロンティア軌道理論では、ＨＯＭＯの最も確率密度の高い部分が求核剤の反応点となると言われている。
また、本発明予測方法における「最高占有軌道エネルギー準位」とは、最高占有軌道の軌道エネルギー準位を意味するものであり、一般的にはＥＨＯＭＯとも呼ばれるものである。ＥＨＯＭＯを求めるには、前述の如く、例えば、市販のプログラムであるHyperchem 8（Hypercube Inc.,FL,USA）に搭載されている計算法のうちＡＭ1ハミルトニアン法により計算すればよい。
【００１８】
本発明予測方法における「最低空軌道」とは、電子によって占有されていない分子軌道のうち最もエネルギー準位の低い分子軌道を意味するものであり、一般的にはＬＵＭＯとも呼ばれるものである。因みに、フロンティア軌道理論では、ＬＵＭＯの最も確率密度の高い部分が求電子剤の反応点となると言われている。ＥＬＵＭＯを求めるには、前述の如く、例えば、市販のプログラムであるHyperchem 8（Hypercube Inc.,FL,USA）に搭載されている計算法のうちＡＭ1ハミルトニアン法により計算すればよい
【００１９】
本発明予測方法における「反応性分子軌道」とは、求核反応は求電子反応に関与する可能性を有する分子軌道であり、量子化学計算によって算出された軌道エネルギー準位と基準エネルギー準位とを比較することにより決定されるものである。これは、前述の如く、「（分子が有する任意の）分子軌道」（ｉ）とは、化学物質を構成し且つ任意の原子αを含む分子が有する任意の分子軌道のうち、
（１）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より小さく且つ最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道、又は、
（２）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より大きく且つ最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道
のいずれかに相当するような、特定の反応性分子軌道を意味するものである。
【００２０】
反応性分子軌道を求める場合において、
（１）求核反応性の反応性分子軌道を求める場合には、前記特定の反応性分子軌道が、前記基準エネルギー準位より小さく且つ最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道とすればよく、一方、
（２）求電子反応性の反応性分子軌道を求める場合には、前記特定の反応性分子軌道が、前記基準エネルギー準位より大きく且つ最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道とすればよい。
【００２１】
本発明予測方法における「電子密度」とは、分子を構成する個々の電子の状態を記述する分子軌道（分子内の各電子の空間分布を記述する一電子波動関数）の密度を意味するものである。分子軌道上に電子が存在しない場合には、軌道密度と呼ばれることもある。電子密度は、量子化学計算によって求められた原子軌道の係数（Ｃ）から算出することができる。  
【００２２】
本発明予測方法における「前記ｉの前記原子αにおける電子密度」（Ｑｉμ）とは、特定の反応性分子軌道（ｉ）が原子αに分布する確率を意味するものである。具体的に「前記ｉの前記原子αにおける電子密度」は、原子αの原子番号をμとして、Ｃiμをｉ番目の分子軌道におけるμ番目の原子軌道の係数とすると、２＊(Ｃiμ)2（ここで、「＊」は乗算を意味する。）で示される計算式によって計算することができる。
【００２３】
本発明予測方法における「反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO；Energy density of Reactive Molecular Orbital）」とは、原子αにおける分子の反応性に係る指標を意味するものである。
当該値（ＥＲＭＯ）は、前述の如く、前記ｉ（即ち、（化学物質を構成する分子が有する任意の）分子軌道）が、以下のいずれかに記載される反応性分子軌道に相当する場合、Σｉ｛（Ｅｉ−Ｅｓ）＊Ｑｉμ｝（ここで、「＊」は乗算を意味する。）の値を算出すればよい。
（１）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より小さく且つ最低空軌道エネルギー準位（ELUMO）以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道、又は、
（２）前記分子軌道が、前記基準エネルギー準位より大きく且つ最高占有軌道エネルギー準位（EHOMO）以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道
【００２４】
但し、化学物質を構成する分子が有する任意の分子軌道として、反応性分子軌道が存在しない場合には、ＥＲＭＯとして０（eV）を設定すればよい。
【００２５】
このようにして算出して、設定された値（即ち、ＥＲＭＯ）又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価することにより、化学物質の活性度を予測することができる。
【００２６】
本発明予測方法では、「設定された値（即ち、ＥＲＭＯ）又は当該値を統計解析して得られた結果に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する」ための手法としては、例えば、通常の構造活性相関で用いられる手法等を用いることができる。
本発明予測方法における「統計解析」とは、複数のデータを数値解析して、事象の大小、分散、確率若しくは因果関係等の相関性を推定することを意味しており、例えば、検定・推定、分散分析、多変量解析等の解析手法を用いて推定すればよい。尚、多変量解析としては、例えば、単回帰分析、重回帰分析、ロジスティック回帰分析等の回帰分析又は判別分析等を挙げることができる。
本発明予測方法における「回帰分析」とは、注目している複数のデータ（独立変数）と説明したい複数のデータ（従属変数）との間での関係を表す回帰式を用いた統計解析手法である。例えば、最小二乗法等を用いて、回帰式を算出すればよい。
本発明予測方法における「判別分析」とは、複数のデータを複数のカテゴリーに分類するための判別式を用いた統計解析手法である。例えば、マハラノビスの距離等を用いて、判別式を算出すればよい。
本発明予測方法における評価工程では、例えば、（i）設定された値と対照値との差異、（ii）複数の設定された値と前記予測対象に係る活性度との相関性に基づき、予め決定された判別式と、目的の設定された値との両者により算出される判別得点、又は、（iii）複数の設定された値と前記予測対象に係る活性度との相関性に基づき、予め決定された回帰式と、目的の設定された値との両者により算出される予測値のいずれかに基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性度を評価する工程であればよい。
【００２７】
また、上記（ii）における判別式としては、具体的には例えば、前記分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度のうち、最も小さい値となるものをＥＲＭＯ最小値（ERMOmin）として、当該ＥＲＭＯ最小値をｘとする式ｙ= ａ * ｘ + ｂ（式中、「＊」は乗算を意味する。またａ及びｂは、活性度を予測する対象に応じて標準となる化学物質を用いて予め設定された定数を表す。）で示される一次関数式を挙げることができる。このような一次関数式により算出される判別得点(ｙ)に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性の存在有無を判断すればよく、更に当該差異の大きさに応じて活性度のレベルを判断してもよい。
また、上記（iii）における回帰式としては、具体的には例えば、前記分子が有する反応性分子軌道エネルギー密度のうち、最も大きい値となるものをＥＲＭＯ最大値（ERMOmax）として、当該ＥＲＭＯ最大値をｘとする式ｙ= ａ * ｘ + ｂ（式中、「＊」は乗算を意味する。またａ及びｂは、活性度を予測する対象に応じて標準となる化学物質を用いて予め設定された定数を表す。）で示される一次関数式も挙げることができる。このような一次関数式により算出される予測値(ｙ)に基づき、化学物質の前記予測対象に係る活性の存在有無を判断すればよく、更に当該予測値の大きさに応じて活性度のレベルを判断すればよい。
【００２８】
このような判断結果により、本発明予測方法では、化学物質の構造の設計や合成経路の設計においては、化学物質の反応性を予め評価すること、即ち、化学物質の活性度を予測することが可能となる。
【００２９】
具体的な例としては、化学物質を構成する分子内の任意の原子が芳香族ハロゲン化炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が皮膚感作性である場合には、本発明予測方法を適用することができる。その場合の基準エネルギー準位Ｅｓは、例えば、０（eV）とすればよい。
そして、本発明予測方法での評価工程において、前記判別式の一次関数式における定数ａが−５．２であり、定数ｂが−４．５であり、判別得点(ｙ)が正の場合には、前記化学物質の皮膚感作性が陽性であると評価し、一方、前記判別得点(ｙ)が負の場合には、前記化学物質の皮膚感作性が陰性であると評価すればよい。
【００３０】
他の具体的な例としては、化学物質を構成する分子内の任意の原子がフェノール系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がラジカル捕捉効果である場合には、本発明予測方法を適用することができる。その場合の基準エネルギー準位Ｅｓは、例えば、基準エネルギー準位Ｅｓが−９（eV）にすればよい。
そして、本発明予測方法での評価工程において、前記回帰式の一次関数式における定数ａが４×１０−５であり、定数ｂが０．００２７３として、活性度を予測する化合物のＥＲＭＯ最大値から予測値（ｙ）を算出し、算出された予測値をラジカル捕捉効果の指標として評価すればよい。
【００３１】
他の具体的な例としては、化学物質を構成する分子内の任意の原子が一置換ベンゼン系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がニトロ化配向性である場合には、本発明予測方法を適用することができる。その場合の基準エネルギー準位Ｅｓは、例えば、−１０．７（eV）にし、分子内の芳香環上の炭素原子のうち、ＥＲＭＯの大きい順にニトロ化配向性があると評価すればよい。
【００３２】
他の具体的な例としては、化学物質を構成する分子内の任意の原子がビフェニル中のオルト位又はパラ位の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が「ビフェニルの求電子置換反応でのオルト／パラ配向性」である場合にも、本発明予測方法を適用することができる。
【００３３】
活性度を予測したい化学物質が複数存在する場合には、本発明予測方法を複数の化学物質の個々に適用し、個々に得られた評価結果を組み合わせて総合的に評価したり、また、第２の本発明予測方法を適用したりすることで複数の化学物質の活性度を効率良く予測することも可能となる。
更に、本発明予測方法により予測された化学物質の活性度と当該予測に用いられたＥＲＭＯとの両者の相関関係に基づいた相関式を予め構築した後、新たに予測したい化学物質を構成する分子が有するＥＲＭＯを当該相関式に代入することにより、例えば、このようにして算出された判別得点から、化学物質の活性度を予測することもできる。
本発明の具体的な適用・応用例としては、下記のような本発明の実施態様を挙げることができる。
【実施例】
【００３４】
実施例１  （化学物質を構成する分子内の任意の原子が芳香族ハロゲン化炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が皮膚感作性である事例）
芳香族ハロゲン化炭素を有する下記の８種類の化学物質（即ち、ハロゲン化芳香族系化合物）について、最低空軌道エネルギー(ELUMO)、基準エネルギー準位を0 eVとして反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO）の値、ＥＲＭＯの最小値（ERMOmin）をマハラノビスの距離から算出した判別式  y = -5.2 × ERMOmin - 4.5  に代入することにより、判別得点（ｙ）を算出し、(1)正の場合には、感作性を陽性として評価し、(2)負の場合には、感作性を陰性として評価することにより、感作性に係る活性度を評価した。尚、ハロゲン化芳香族系化合物はタンパク質を反応相手とする求電子試薬として働き、ハロゲンの置換が起きるので、基準エネルギーを0 eVにして、反応性分子軌道を前記の0 eV以下且つ最低空軌道エネルギー準位(ELUMO)以上の軌道エネルギー準位にある分子軌道として、ELUMO及び芳香族ハロゲン化炭素におけるERMOを量子化学計算から求めていた。
【００３５】
結果を表１（ＥＬＵＭＯ、ＥＲＭＯ、判別得点（ｙ）、活性度評価（感作性）及び感作性（参考文献記載に基づくもの）を前記化学物質毎に列挙したもの）に示す。尚、上記の最低空軌道エネルギー(ELUMO)及び反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO）については、プログラムHyperchem8を用いてAM1ハミルトニアン法を用いて算出した。
因みに、前記化学物質の感作性の有無については、下記の参考文献（参考文献１、２及び３）に記載されたものを表１に併記している。
参考文献１：  Patlewicz G. et al.  Chem.Res.Toxicol. 21, 521, 2008
参考文献２：  Roberts D.W. Chem.Res.Toxicol. 8, 545, 1995
参考文献３：  Tomlin C.D.S. The Pesticide Manual(Eleventh Edition), British Crop Protection Council, UK, 1997
【００３６】
化合物Ａ：  1-chloro-2,4-dinitrobenzene（CAS No. 97-00-7）
2011173821.tif 000002
【００３７】
化合物Ｂ：  2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine（CAS No. 108-77-0）
2011173821.tif 000003
【００３８】
化合物Ｃ：  1,5-Dichloro-2,4-dinitrobenzene（CAS No. 3698-83-7）
2011173821.tif 000004
【００３９】
化合物Ｄ：  2,4,6-Trinitrochlorobenzene（CAS No. 88-88-0）
2011173821.tif 000005
【００４０】
化合物Ｅ：  4-chloronitrobenzene（CAS No. 100-00-5）
2011173821.tif 000006
【００４１】
化合物Ｆ：  brodifacoum（CAS No.56073-10-0）
2011173821.tif 000007
【００４２】
化合物Ｇ：  chlorsulfuron（CAS No.64902-72-3）
2011173821.tif 000008
【００４３】
化合物Ｈ：  sulcofuron-sodium（CAS No.3567-25-7）
2011173821.tif 000009
【００４４】
【表１】
2011173821.tif 000010
【００４５】
表１から明らかなように、判別得点（ｙ）が正の場合には、感作性が陽性であり、負においては陰性であることが示された。よって、本発明予測方法により予測された感作性に係る活性度評価は、前記参考文献に記載されたものと完全一致することが確認された。
以上、本発明により、化学物質の活性度を予測可能になることが確認された。
【００４６】
実施例２  （化学物質を構成する分子内の任意の原子がフェノール系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がラジカル捕捉効果である事例）
下記の１１種類のフェノール系化合物について、基準エネルギー準位を-9 eVとして、芳香環上の全ての炭素原子の反応性分子軌道エネルギー密度（ＥＲＭＯ）を算出し、その値のうち、最も大きい値となるものをＥＲＭＯ最大値（ERMOmax）とし、これを縦軸とし、ラジカル捕捉効果（k30/k3）を横軸として最小二乗法により相関性を確認した結果を図１に示す。
尚、上記の反応性分子軌道エネルギー密度（ＥＲＭＯ）については、プログラムHyperchem8を用いてAM1ハミルトニアン法を用いて算出した。また、各種フェノールのラジカル捕捉効果（k30/k3）については、下記の参考文献（参考文献４）に記載されたものを用いた。
参考文献４：  松崎啓、大澤善次郎訳、自動酸化（化学的機構と応用）、丸善、p159、 1972
【００４７】
化合物Ｉ：  フェノール(CAS No.108-95-2)
2011173821.tif 000011
【００４８】
化合物Ｊ：  p-クレゾール（CAS No.106-44-5）
2011173821.tif 000012
【００４９】
化合物Ｋ：  p-ｔ-ブチルフェノール
2011173821.tif 000013
【００５０】
化合物Ｌ：  m-クレゾール（CAS No.108-39-4）
2011173821.tif 000014
【００５１】
化合物Ｍ：  o-クレゾール（CAS No.95-48-7）
2011173821.tif 000015
【００５２】
化合物Ｎ：  2,4-ジメチルフェノール（CAS No.105-67-9）
2011173821.tif 000016
【００５３】
化合物Ｏ:  メシトール（CAS No.527-60-6）
2011173821.tif 000017
【００５４】
化合物Ｐ：  ジブチルヒドロキシトルエン（CAS No.128-37-0）
2011173821.tif 000018
【００５５】
化合物Ｑ：  α-ナフトール（CAS No.90-15-3）
2011173821.tif 000019
【００５６】
化合物Ｒ：  β-ナフトール（CAS No.135-19-3）
2011173821.tif 000020
【００５７】
化合物Ｓ：  １-フェナントロール（CAS No.2433-56-9）
2011173821.tif 000021
【００５８】
図１により、ＥＲＭＯ最大値（ERMOmax）とラジカル捕捉効果との間には、正の相関性が認められることが示された。このようにして、回帰式ｙ＝４×１０−５ｘ＋０．０２７３（定数ａ＝４×１０−５、定数ｂ＝０．０２７３）を得た。当該回帰式と、目的の設定された値との両者により算出される予測値より、ラジカル捕捉効果を正確に予測することが可能と考えられ、例えば、酸化防止剤の開発に有用であると考えられる。
【００５９】
実施例３  （化学物質を構成する分子内の任意の原子が一置換ベンゼン系化合物中の芳香環上の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象がニトロ化配向性である事例）
下記の４種類の一置換ベンゼン系化合物がニトロ化される位置について、基準エネルギー準位を-10.7 eVとして、芳香環上のオルト位、メタ位及びパラ位の炭素原子の反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO）の値を算出し、オルト位、メタ位及びパラ位の炭素原子の反応性分子軌道エネルギー密度（ＥＲＭＯ）を算出し、その値のうち、最も大きい値となるものを最もニトロ化配向性が高いもの（尚、これを対照値とすることもできる。）として、また当該値の大きい順にニトロ化が起き易い（活性度が高い）と評価した。
因みに、一置換ベンゼン系化合物は、求電子試薬（ＮＯ２＋）によって、ニトロベンゼン系誘導体に変換するため、基準エネルギーを-10.7 eVにして、反応性分子軌道を前記の-10.7 eV以上且つ最高占有軌道エネルギー準位(EHOMO)以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道として、ERMOを量子化学計算から求めた。
【００６０】
結果を表３（ＥＲＭＯ、活性度評価（順位）及び参考文献に基づく置換体の生成比率及び配向性の順位を前記化学物質毎に列挙したもの）に示した。
尚、上記の反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO）については、プログラムHyperchem8を用いてAM1ハミルトニアン法を用いて算出した。また、前記化学物質の置換体の生成比率については、下記の参考文献（参考文献５）に記載されたものを表３に併記している。
参考文献５：  I.フレミング、フロンティア軌道法入門、1978、講談社サイエンティフィック
【００６１】
化合物Ｔ：  アニソール（CAS No.100-66-3）
2011173821.tif 000022
【００６２】
化合物Ｕ：  ビフェニル（CAS No.92-52-4）
2011173821.tif 000023
【００６３】
化合物Ｖ:  安息香エチル（CAS No.93-89-0）
2011173821.tif 000024
【００６４】
化合物Ｗ：  ニトロベンゼン（CAS No.98-95-3）
2011173821.tif 000025
【００６５】
【表２】
2011173821.tif 000026
【００６６】
表２から明らかなように、ＥＲＭＯから評価された配向性の順位は、参考文献５に記載された「置換体の生成比率（配向性の順位）」と完全一致することが確認された。
以上、本発明により、一置換ベンゼン系化合物における置換位置を正確に予測できることが確認された。
【００６７】
実施例４  （化学物質を構成する分子内の任意の原子がビフェニル中のオルト位又はパラ位の炭素原子であり、且つ、活性度を予測する対象が「ビフェニルの求電子置換反応でのオルト／パラ配向性」である事例）
実施例３におけるビフェニル（化合物Ｕ）の求電子置換反応でのオルト／パラ配向性（即ち、ビフェニルの求電子置換反応で生じるオルト置換体／パラ置換体の生成比率）を評価するために、（１）芳香環上のオルト位及びパラ位の炭素原子の反応性分子軌道エネルギー密度（それぞれ、ＥＲＭＯortho、ＥＲＭＯparaと記すこともある。）を算出した後、更にＥＲＭＯortho／ＥＲＭＯparaを算出し、これを縦軸とし、一方、（２）ビフェニル（化合物Ｕ）について、基準エネルギー準位を-11、-10.5、-10、-9.5 eVとして、これを横軸として相関性を確認した。
因みに、ビフェニルは求電子試薬によって、オルト置換体及び／又はパラ置換体が生成するため、反応性分子軌道を前記の基準エネルギー以上且つ最高占有軌道エネルギー準位(EHOMO)以下の軌道エネルギー準位にある分子軌道として、ERMOを量子化学計算から求めた。
【００６８】
結果を図２に示す。
尚、上記の反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO）については、プログラムHyperchem8を用いてAM1ハミルトニアン法を用いて算出した。
【００６９】
図２から明らかなように、基準エネルギーを増加させると、ＥＲＭＯortho／ＥＲＭＯparaの数値が低下し、パラ位の炭素原子の活性度の方がオルト位の炭素原子の活性度よりも高くなると予測された。基準エネルギーが高いということは、反応性軌道が少ないことを示し、より反応性の低い求電子試薬を用いてビフェニルを置換することを意味する。即ち、より反応性の低い求電子試薬を用いることにより、パラ位置換体の生成比率が高くなると予測された。当該予測結果は、参考文献４に記載された「求電子試薬が軟らかい（反応性が低い）場合には、パラ位置換体の生成比率が高くなる」という実験結果と完全一致することが確認された。
以上、本発明予測方法により、ビフェニルの求電子置換反応において、用いられる求電子試薬の反応性に応じた、反応性分子軌道エネルギー密度（ERMO）に基づき、ビフェニルの求電子置換反応でのオルト／パラ生成比率を評価し、当該反応でのオルト／パラ配向性を予測できることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明は、化学物質の開発においては、最適な活性又は安全性（若しくは毒性）を有する分子を選択する際や、合成化学の分野においては、優れた収率又は選択性を有する合成経路を選択する際等に利用される。
【図１】
2011173821.tif 000027
【図２】
2011173821.tif 000028