(57)【要約】【課題】ＣＸＣケモカインレセプターでの活性を調節し得る化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、以下の化学構造（Ａ）を有する化合物Ａの一水和物の４つの異なる結晶多形に関する。これら４つの多形形態は、本明細書中で形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと称され、そしてＣＸＣ−ケモカインレセプターリガンドとして活性である。本発明は、さらに、これらの多形形態の処方物、処置方法、および合成プロセスに関する。これらの多形形態により処置され得るケモカイン媒介性疾患としては、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血、再灌流障害、腎臓の再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病などが挙げられる。2011042692.tif 000025【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国仮出願第６０／５４０，４８７号（２００４年１月３０日出願）からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換シクロブタンジオン化合物の結晶多形、その多形を含有する薬学的組成物、ならびにＣＸＣ−ケモカイン媒介性疾患の処置における方法および処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および上皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位に誘引するために広範な細胞により放出される走化性サイトカインである。ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインというケモカインの２つの主クラスが存在する。これらのクラスは、最初の２つのシステインが、単一のアミノ酸により隔てられている（ＣＸＣ−ケモカイン）か、または隣接している（ＣＣ−ケモカイン）かに依存する。ＣＸＣ−ケモカインとしては、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカインファミリーの個々のメンバーが、少なくとも１つのケモカインレセプターにより結合されることが公知であり、ＣＸＣ−ケモカインは、一般的にＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーにより結合され、ＣＣケモカインは、一般的にＣＣＲクラスのレセプターのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターにより結合される。
【０００４】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範な急性炎症性疾患および慢性炎症性疾患と関連付けられている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６。
【０００５】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍脈管形成（新血管の増殖）の誘導に関連付けられている。これらのケモカインのすべては、７つの膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプターＣＸＣＲ２（ＩＬ−８ＲＢとしても公知）に結合することによりそれらの作用を誘引すると考えられ、他方ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８ＲＡとしても公知）に結合する。従って、それらの脈管形成活性は、周囲の血管の脈管上皮細胞（ＥＣ）の表面に発現されるＣＸＣＲ２、およびＩＬ−８についてはＣＸＣＲ１にそれらが結合し、そして活性化することに起因する。
【０００６】
多くの異なるタイプの腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが示され、そしてそれらの産生がより浸潤性の表現型（非特許文献８）および予後不良（非特許文献９）と関連付けられている。ケモカインは強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインがＥＣ走化性を誘導することが示されている。従って、これらのケモカインは、恐らくは腫瘍におけるそれらの産生部位に向かう上皮細胞の走化性を誘導する。このことは、腫瘍による脈管形成の誘導において重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２のインヒビターおよびＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二元インヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの脈管形成活性を阻害し、それゆえに腫瘍の増殖をブロックする。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）、およびＧＲＯα（非特許文献１２）に対する抗体について実証されている。
【０００７】
多くの腫瘍細胞がまた、ＣＸＣＲ２を発現することが示されており、従って腫瘍細胞がＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌すると、腫瘍細胞はそれら自身の増殖を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、脈管形成を低下させるのとともに、直接に腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【０００８】
従って、ＣＸＣケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発のための見込みある標的を示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９２年，第３０７巻，９７ページ
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２年，第１２巻，１７ページ
【非特許文献３】Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１年，第９巻，６１７ページ
【非特許文献４】Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９１年，第８７巻，４６３ページ
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９２年、第１４６巻，４２７ページ
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  １９９３年、第３４１巻，６４３ページ
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、ＪＢＣ  １９９５年，第２７０巻，２７３４８−５７ページ
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅら、Ｃｌｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００年、第６巻、２１０４−２１１９ページ
【非特許文献９】Ｙｏｎｅｄａら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８年、第９０巻、４４７−４５４ページ
【非特許文献１０】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６年，第９７巻，２７９２−２８０２ページ
【非特許文献１１】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８年，第１０２巻，４６５−７２ページ
【非特許文献１２】Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００年，第６７巻，５３−６２ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＣＸＣケモカインレセプターでの活性を調節し得る化合物に対する必要性が残っている。例えば、ＩＬ−８産生（これは部分集合である好中球およびＴ細胞の、炎症部位および腫瘍増殖への走化性を担う）の増加と関連する状態は、ＩＬ−８レセプター結合のインヒビターである化合物により利益を受ける。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、式：
【００１２】
【化１０】
2011042692.tif 000002
【００１３】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態を提供し、その多形は、以下：
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｉ；
図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態ＩＩ；
図３に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態ＩＩＩ；および
図４に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態ＩＶ、
からなる群より選択される。
【００１４】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【００１５】
【化１】
2011042692.tif 000003
【００１６】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態であって、以下：
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態Ｉ；
図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態ＩＩ；
図３に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態ＩＩＩ；および
図４に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、形態ＩＶ、
からなる群より選択される、結晶多形。
（項目２）
式：
【００１７】
【化２】
2011042692.tif 000004
【００１８】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態Ｉであって、６．６１２°（２θ）、８．８３２°（２θ）、２７．０２４°（２θ）、および２８．１３４°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目３）
項目２の結晶多形であって、６．６１２°（２θ）、８．８３２°（２θ）、１３．２６８°（２θ）、１７．６９６°（２θ）、１９．４９２°（２θ）、２０．００３°（２θ）、２７．０２４°（２θ）、および２８．１３４°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目４）
項目２の結晶多形であって、６．６１２°（２θ）、８．８３２°（２θ）、１３．２６８°（２θ）、１７．６９６°（２θ）、１７．９５９°（２θ）、１９．４９２°（２θ）、２０．００３°（２θ）、２０．２４６°（２θ）、２１．１２３°（２θ）、２６．５８０°（２θ）、２７．０２４°（２θ）、および２８．１３４°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目５）
項目１に記載の結晶多形形態Ｉ。
（項目６）
式：
【００１９】
【化３】
2011042692.tif 000005
【００２０】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＩであって、９．３２８°（２θ）、１３．７７４°（２θ）、１９．７８°（２θ）、および２７．３０５°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目７）
項目６の結晶多形形態ＩＩであって、９．３２８°（２θ）、１３．１４５°（２θ）、１３．７７４°（２θ）、１５．７９°（２θ）、１７．８７２°（２θ）、１８．７４８°（２θ）、１９．７８°（２θ）、および２７．３０５°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目８）
項目６の結晶多形形態ＩＩであって、８．７４２°（２θ）、９．３２８°（２θ）、１３．１４５°（２θ）、１３．７７４°（２θ）、１５．７９°（２θ）、１７．８７２°（２θ）、１８．７４８°（２θ）、１９．２６３°（２θ）、１９．７８°（２θ）、２０．１６６°（２θ）、２６．６４８°（２θ）、および２７．３０５°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目９）
項目１に記載の結晶多形形態ＩＩ。
（項目１０）
式：
【００２１】
【化４】
2011042692.tif 000006
【００２２】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＩＩであって、７．７４８°（２θ）、１８．３４９°（２θ）、２３．１９８°（２θ）、および２３．８５１°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目１１）
項目１０の結晶多形形態ＩＩＩであって、７．７４８°（２θ）、９．６３２°（２θ）、１４．０７°（２θ）、１５．３８３°（２θ）、１８．３４９°（２θ）、２３．１９８°（２θ）、２３．８５１°（２θ）、および２７．８４１°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目１２）
項目１０の結晶多形形態ＩＩＩであって、７．７４８°（２θ）、９．１１８°（２θ）、９．６３２°（２θ）、１４．０７°（２θ）、１５．３８３°（２θ）、１８．３４９°（２θ）、１８．６°（２θ）、１８．９３８°（２θ）、１９．３８３°（２θ）、２３．１９８°（２θ）、２３．８５１°（２θ）、および２７．８４１°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目１３）
項目１に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
（項目１４）
式：
【００２３】
【化５】
2011042692.tif 000007
【００２４】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＶであって、１１．４６°（２θ）、４３．００４°（２θ）、４４．０９７°（２θ）および５０．１０７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目１５）
項目１４の結晶多形形態ＩＶであって、１１．４６°（２θ）、１１．８４８°（２θ）、１５．６４３°（２θ）、１６．９５７°（２θ）、１７．５２４°（２θ）、４３．００４°（２θ）、４４．０９７°（２θ）、および５０．１０７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目１６）
項目１４の結晶多形形態ＩＶであって、８．７０６°（２θ）、１１．４６°（２θ）、１１．８４８°（２θ）、１５．６４３°（２θ）、１６．９５７°（２θ）、１７．５２４°（２θ）、１９．３３５°（２θ）、２１．０７９°（２θ）、２６．９１７°（２θ）、４３．００４°（２θ）、４４．０９７°（２θ）、および５０．１０７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、結晶多形。
（項目１７）
項目１に記載の結晶多形形態ＩＶ。
（項目１８）
非晶質化合物Ａ：
【００２５】
【化６】
2011042692.tif 000008
【００２６】
から項目１に記載の多形形態Ｉを調製するためのプロセスであって、以下：
ａ）非晶質化合物Ａを、アルコールと水との第１の混合物中、室温で混合して第２の混合物を形成する工程；
ｂ）該第２の混合物が濁るまで水を滴下する工程；
ｃ）該第２の混合物が透明になるまで有機溶媒を滴下する工程；および
ｄ）形態Ｉの結晶が析出するまで、該第２の混合物を室温で静置する工程；
を包含する、プロセス。
（項目１９）
前記アルコールがメタノールである、項目１８に記載のプロセス。
（項目２０）
前記アルコールがエタノールである、項目１８に記載のプロセス。
（項目２１）
項目１に記載の形態Ｉから、項目１に記載の多形形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
形態Ｉの物質と有機溶媒とを、形態ＩＩの結晶が析出するまで、室温におけるスラリーとして混合する工程、
を包含する、プロセス。
（項目２２）
前記有機溶媒が塩化メチレンである、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記有機溶媒がアセトンである、項目２１に記載のプロセス。
（項目２４）
化合物Ａ：
【００２７】
【化７】
2011042692.tif 000009
【００２８】
から項目１に記載の多形形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、以下：
ａ）化合物Ａを、高温で、第１の量の有機溶媒と混合して混合物を形成する工程；
ｂ）沈殿物が検出されるまで、水を何回かに分けて添加する工程；
ｃ）第２の量の該有機溶媒を添加する工程；
ｄ）該混合物を約７０℃まで加熱する工程；および
ｅ）形態ＩＩＩの結晶が析出するまで、該混合物を室温で静置する工程；
を包含する、プロセス。
（項目２５）
前記有機溶媒がｎ−プロパノールである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
前記第１の量：前記第２の量の比が、約２：１である、項目２４に記載のプロセス。
（項目２７）
化合物Ａ：
【００２９】
【化８】
2011042692.tif 000010
【００３０】
から項目１に記載の多形形態ＩＶを調製するためのプロセスであって、
化合物Ａとアセトニトリルとを、形態ＩＶの結晶が析出するまで、室温におけるスラリーとして混合する工程、
を包含する、プロセス。
（項目２８）
化合物Ａ：
【００３１】
【化９】
2011042692.tif 000011
【００３２】
から項目１に記載の多形形態ＩＶを調製するためのプロセスであって、以下：
ａ）化合物Ａを、ｎ−プロパノールおよび水の第１の混合物と混合して第２の混合物を形成する工程；
ｂ）実質的にすべての固形分が溶解するまで、該第２の混合物を、約７０℃まで加熱しながら、攪拌する工程；
ｃ）該第２の混合物を約６０℃まで冷却する工程；および
ｄ）形態ＩＶの結晶が析出するまで、該第２の混合物を攪拌する工程；
を包含する、プロセス。
（項目２９）
前記第１の混合物が、ｎ−プロパノールと水とを、約１．１：１の比で含む、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
薬学的組成物であって、項目１に記載の形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶからなる群より選択される結晶多形、ならびに少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３１）
精製形態の、項目１に記載の多形。
（項目３２）
ケモカイン媒介性疾患または状態の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患または状態を処置するための方法であって、該患者に有効量の少なくとも１つの項目１に記載の多形を投与する工程を包含する、方法。
（項目３３）
前記疾患または状態が、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流障害、腎臓の再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏症反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、新脈管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、未熟児出産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（滲出型が好ましい）、角膜の新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、スプルー−シェリアキー−セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過剰反応、気管支拡張症、細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、手術による肺容積の減少、肺性線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸−還流の不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷の治療、歯周炎、癌、移植片再灌流障害、および早期移植拒絶からなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
項目３３に記載の方法であって：
（ａ）同種移植拒絶が、急性同種移植拒絶および慢性同種移植拒絶からなる群より選択され；
（ｂ）早期移植拒絶が急性同種移植拒絶であり；
（ｃ）自己免疫性難聴がメニエール病であり；
（ｄ）心筋炎がウイルス性心筋炎であり；
（ｅ）神経障害が、ＩｇＡ神経障害、膜性神経障害および特発性神経障害からなる群より選択され；
（ｆ）自己免疫疾患が貧血であり；
（ｇ）脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され；そして
（ｈ）疼痛が、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ならびに急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛からなる群より選択される、
方法。
（項目３５）
前記疾患または状態が、アンギナである、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記疾患または状態が、癌である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
少なくとも１つの抗癌剤の投与をさらに包含する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記抗癌剤が、アルキル化剤、抗代謝物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗脈管形成剤およびステロイド、ならびに合成物からなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記抗癌剤が、抗脈管形成剤である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、アテローム性動脈硬化症、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および角膜血管新生からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、アテローム性動脈硬化症、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および角膜血管新生からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該患者に有効量の項目１に記載の少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞性肺癌である、項目３６に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患または状態が、ＣＯＰＤである、項目３２に記載の方法。
（項目４３）
前記疾患または状態が、急性炎症、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、または神経因性疼痛である、項目３２に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患または状態が、慢性関節リウマチである、項目３２に記載の方法。
（項目４５）
前記疾患または状態が、骨関節炎である、項目３２に記載の方法。
（項目４６）
前記疾患または状態が、疼痛である、項目３２に記載の方法。
（項目４７）
前記疼痛が、異痛症、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫疾患、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、火傷、滑液包炎、転移癌を含む癌、カンジダ症、心血管の状態、カウザルギー（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、化学薬品による損傷、分娩、慢性局所神経障害、クローン病、結腸直腸癌、結合組織損傷、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧の低下、歯科手順、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、知覚異常、月経困難症、湿疹、気腫、発熱、線維筋症、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛性疼痛、偏頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧の上昇、過敏性腸管症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰椎の脊椎関節症、背中下部、背中上部および腰仙（ｌｕｍｂｒｏｓａｃｒａｌ）の状態、腰椎の脊椎関節症、月経痙攣、偏頭痛、軽度の損傷、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉の過労、筋骨格の状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き、神経炎、栄養欠乏、眼および角膜の状態、眼の羞明、眼の疾患、変形性関節症、耳の手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢神経障害、幻肢痛、多発性筋炎、疱疹後神経痛、手術／外科手術後の回復、胸郭開口術後、乾癬性関節炎、肺性線維症、肺水腫、神経根症、反応性関節炎、反射性交感神経ジストロフィ、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊椎損傷、脊椎関節症、捻挫、発作、水泳耳炎、腱炎、緊張性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、毒素、外傷性損傷、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、泌尿生殖器の状態、ブドウ膜炎、膣炎、脈管疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒にともなうものである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記患者に、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗ＴＮＦα抗体およびＴＮＦαアンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
項目４８に記載の方法であって：
ａ）前記ＮＳＡＩＤが、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンからなる群より選択され；
ｂ）前記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびメロチカンからなる群より選択され；
ｃ）前記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンからなる群より選択され；
ｄ）前記抗痙攣薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびラモトリジンからなる群より選択され；
ｅ）前記抗ＴＮＦα抗体が、インフリキシマブおよびアダリムマブからなる群より選択され；そして
ｆ）前記ＴＮＦαアンタゴニストが、エタネルセプト、ｐ３８キナーゼインヒビター、およびＴＮＦレセプター融合タンパク質からなる群より選択される、方法。
（項目５０）
前記疼痛が、急性疼痛、神経因性疼痛、急性炎症性疼痛、または慢性疼痛である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
項目３２に記載の方法であって、前記患者に、
ａ）病態修飾性抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答調節剤；および
ｈ）ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬、
からなる群より選択される少なくとも１つの医薬を投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目５２）
前記疾患または状態が肺疾患であり、前記患者にグルココルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレノセプターアゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、粘液溶解物質、充血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患または状態が多発性硬化症であり、前記患者に酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的薬剤、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾロンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患または状態が疼痛である、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記疾患または状態が慢性関節リウマチである、項目３２に記載の方法。
（項目５６）
前記患者に、治療有効量の、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥＩＶインヒビター、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指示される他のクラスの化合物、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を投与する工程をさらに包含する、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疾患または状態が発作または心臓再灌流障害であり、前記患者に、血栓溶解薬、抗血小板薬、アンタゴニスト、抗凝固薬、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患または状態が乾癬であり、前記患者に、免疫抑制剤、ステロイド、および抗ＴＮＦα化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目５９）
前記疾患または状態が関節炎である、項目３２に記載の方法。
【００３３】
本発明は、さらに、式：
【００３４】
【化１１】
2011042692.tif 000012
【００３５】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態Ｉを提供し、この形態Ｉは、６．６１２°（２θ）、８．８３２°（２θ）、２７．０２４°（２θ）、および２８．１３４°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００３６】
別の実施形態では、結晶多形形態Ｉは、６．６１２°（２θ）、８．８３２°（２θ）、１３．２６８°（２θ）、１７．６９６°（２θ）、１９．４９２°（２θ）、２０．００３°（２θ）、２７．０２４°（２θ）、および２８．１３４°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００３７】
別の実施形態では、結晶多形形態Ｉは、６．６１２°（２θ）、８．８３２°（２θ）、１３．２６８°（２θ）、１７．６９６°（２θ）、１７．９５９°（２θ）、１９．４９２°（２θ）、２０．００３°（２θ）、２０．２４６°（２θ）、２１．１２３°（２θ）、２６．５８０°（２θ）、２７．０２４°（２θ）、および２８．１３４°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶多形形態Ｉを提供する。
【００３９】
本発明は、さらに、式：
【００４０】
【化１２】
2011042692.tif 000013
【００４１】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＩを提供し、この形態ＩＩは、９．３２８°（２θ）、１３．７７４°（２θ）、１９．７８°（２θ）、および２７．３０５°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４２】
別の実施形態では、結晶多形形態ＩＩは、９．３２８°（２θ）、１３．１４５°（２θ）、１３．７７４°（２θ）、１５．７９°（２θ）、１７．８７２°（２θ）、１８．７４８°（２θ）、１９．７８°（２θ）、および２７．３０５°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４３】
別の実施形態では、結晶多形形態ＩＩは、８．７４２°（２θ）、９．３２８°（２θ）、１３．１４５°（２θ）、１３．７７４°（２θ）、１５．７９°（２θ）、１７．８７２°（２θ）、１８．７４８°（２θ）、１９．２６３°（２θ）、１９．７８°（２θ）、２０．１６６°（２θ）、２６．６４８°（２θ）、および２７．３０５°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶多形形態ＩＩを提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、式：
【００４６】
【化１３】
2011042692.tif 000014
【００４７】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＩＩを提供し、この形態ＩＩＩは、７．７４８°（２θ）、１８．３４９°（２θ）、２３．１９８°（２θ）、および２３．８５１°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４８】
別の実施形態では、結晶多形形態ＩＩＩは、７．７４８°（２θ）、９．６３２°（２θ）、１４．０７°（２θ）、１５．３８３°（２θ）、１８．３４９°（２θ）、２３．１９８°（２θ）、２３．８５１°（２θ）、および２７．８４１°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４９】
別の実施形態では、結晶多形形態ＩＩＩは、７．７４８°（２θ）、９．１１８°（２θ）、９．６３２°（２θ）、１４．０７°（２θ）、１５．３８３°（２θ）、１８．３４９°（２θ）、１８．６°（２θ）、１８．９３８°（２θ）、１９．３８３°（２θ）、２３．１９８°（２θ）、２３．８５１°（２θ）、および２７．８４１°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、図３に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶多形形態ＩＩＩを提供する。
【００５１】
本発明は、さらに、式：
【００５２】
【化１４】
2011042692.tif 000015
【００５３】
の化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＶを提供し、この形態ＩＶは、１１．４６°（２θ）、４３．００４°（２θ）、４４．０９７°（２θ）および５０．１０７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５４】
別の実施形態では、結晶多形形態ＩＶは、１１．４６°（２θ）、１１．８４８°（２θ）、１５．６４３°（２θ）、１６．９５７°（２θ）、１７．５２４°（２θ）、４３．００４°（２θ）、４４．０９７°（２θ）、および５０．１０７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５５】
別の実施形態では、結晶多形形態ＩＶであっては、８．７０６°（２θ）、１１．４６°（２θ）、１１．８４８°（２θ）、１５．６４３°（２θ）、１６．９５７°（２θ）、１７．５２４°（２θ）、１９．３３５°（２θ）、２１．０７９°（２θ）、２６．９１７°（２θ）、４３．００４°（２θ）、４４．０９７°（２θ）、および５０．１０７°（２θ）という特徴的ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶多形形態ＩＶを提供する。
【００５７】
本発明は、さらに、非晶質化合物Ａ：
【００５８】
【化１５】
2011042692.tif 000016
【００５９】
から多形形態Ｉを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは以下：
ａ）非晶質化合物Ａを、アルコールと水との第１の混合物中、室温で混合して第２の混合物を形成する工程；
ｂ）この第２の混合物が濁るまで水を滴下する工程；
ｃ）この第２の混合物が透明になるまで有機溶媒を滴下する工程；および
ｄ）形態Ｉの結晶が析出するまで、この第２の混合物を室温で静置する工程；
を包含する。
【００６０】
本発明は、さらに、上記プロセスの生成物である、化合物Ａの一水和物の結晶多形形態Ｉを提供する。
【００６１】
別の実施形態では、上記アルコールは、メタノールまたはエタノールである。
【００６２】
本発明は、さらに、形態Ｉから、多形形態ＩＩを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、形態Ｉの物質と有機溶媒とを、形態ＩＩの結晶が析出するまで、室温におけるスラリーとして混合する工程を包含する。
【００６３】
別の実施形態では、上記有機溶媒は、塩化メチレンまたはアセトンである。
【００６４】
本発明は、さらに、化合物Ａ：
【００６５】
【化１６】
2011042692.tif 000017
【００６６】
から多形形態ＩＩＩを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下：
ａ．化合物Ａを、高温で、第１の量の有機溶媒と混合して混合物を形成する工程；
ｂ．沈殿物が検出されるまで、水を何回かに分けて添加する工程；
ｃ．第２の量のこの有機溶媒を添加する工程；
ｄ．この混合物を約７０℃まで加熱する工程；および
ｅ．形態ＩＩＩの結晶が析出するまで、この混合物を室温で静置する工程；
を包含する。
【００６７】
本発明は、さらに、上記プロセスの生成物である、化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＩを提供する。
【００６８】
本発明は、さらに、上記プロセスの生成物である、化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＩＩを提供する。
【００６９】
別の実施形態では、上記有機溶媒はｎ−プロパノールである。
【００７０】
別の実施形態では、上記第１の量：上記第２の量の比は、約２：１である。
【００７１】
本発明は、さらに、化合物Ａ：
【００７２】
【化１７】
2011042692.tif 000018
【００７３】
から多形形態ＩＶを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、化合物Ａの物質とアセトニトリルとを、形態ＩＶの結晶が析出するまで、室温におけるスラリーとして混合する工程を包含する。
【００７４】
本発明は、さらに、上記プロセスの生成物である、化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＶを提供する。
【００７５】
本発明は、さらに、化合物Ａ：
【００７６】
【化１８】
2011042692.tif 000019
【００７７】
から多形形態ＩＶを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下：
ａ．化合物Ａの物質を、ｎ−プロパノールおよび水の第１の混合物と混合して第２の混合物を形成する工程；
ｂ．実質的にすべての固形分が溶解するまで、この第２の混合物を、約７０℃まで加熱しながら、攪拌する工程；
ｃ．この第２の混合物を約６０℃まで冷却する工程；および
ｄ．形態ＩＶの結晶が析出するまで、この第２の混合物を攪拌する工程；
を包含する。
【００７８】
本発明は、さらに、上記プロセスの生成物である、化合物Ａの一水和物の結晶多形形態ＩＶを提供する。
【００７９】
別の実施形態では、上記第１の混合物は、ｎ−プロパノールと水とを、約１．１：１の比で含む。
【００８０】
本発明は、さらに、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶからなる群より選択される結晶多形、ならびに少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００８１】
本発明は、さらに、精製形態の、多形形態Ｉを提供する。
【００８２】
本発明は、さらに、精製形態の、多形形態ＩＩを提供する。
【００８３】
本発明は、さらに、精製形態の、多形形態ＩＩＩを提供する。
【００８４】
本発明は、さらに、精製形態の、多形形態ＩＶを提供する。
【００８５】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者（このような患者において、ケモカインは、ＣＸＣＲ２レセプターおよび／またはＣＸＣＲ１レセプターに結合する）において、ケモカイン媒介性疾患を処置するための方法を提供し、その方法は、その患者に有効量の、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【００８６】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者（このような患者において、ケモカインは、ＣＸＣレセプターに結合する）において、ケモカイン媒介性疾患を処置するための方法を提供し、その方法は、その患者に有効量の、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【００８７】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、このケモカイン媒介性疾患は、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流障害、腎臓の再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏症反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、新脈管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、未熟児出産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（滲出型が好ましい）、角膜の新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、スプルー−シェリアキー−セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過剰反応、気管支拡張症、細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、手術による肺容積の減少、肺性線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、呼吸−還流の不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷の治療、歯周炎、癌、移植片再灌流障害、および早期移植拒絶からなる群より選択される。
【００８８】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、ここで、
上記同種移植拒絶が、急性同種移植拒絶および慢性同種移植拒絶からなる群より選択され；
上記早期移植拒絶が急性同種移植拒絶であり；
上記自己免疫性難聴がメニエール病であり；
上記心筋炎がウイルス性心筋炎であり；
上記神経障害が、ＩｇＡ神経障害、膜性神経障害および特発性神経障害からなる群より選択され；
上記自己免疫疾患が貧血であり；
上記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され；そして
上記疼痛は、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ならびに急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛からなる群より選択される。
【００８９】
本発明は、さらに、アンギナの処置を必要とする患者において、アンギナを処置する方法を提供し、この方法は、その患者に治療有効量の、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明は、さらに、癌の処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に治療有効量の、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明は、さらに、癌の処置を必要とする患者において、癌を処置する上記方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの抗癌剤の投与をさらに包含する。
【００９２】
本発明は、さらに、癌の処置を必要とする患者において、癌を処置する上記方法を提供し、この方法では、上記の抗癌剤は、アルキル化剤、抗代謝物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗脈管形成剤およびステロイド、ならびに合成物からなる群より選択される。
【００９３】
本発明は、さらに、新脈管形成の処置を必要とする患者において、新脈管形成を処置する上記方法を提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの抗脈管形成剤化合物の投与と組合せて、治療有効量の、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【００９４】
本発明は、さらに、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、アテローム性動脈硬化症、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および角膜血管新生からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、アテローム性動脈硬化症、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および角膜血管新生からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、それらを処置する方法を提供し、この方法は、その患者に有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、ここではその疾患は、脈管形成性眼疾患である。
【００９６】
本発明は、さらに、脈管形成性眼疾患を処置する方法を提供し、ここではその脈管形成性眼疾患は、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（滲出型が好ましい）、角膜血管新生からなる群より選択される。
【００９７】
本発明は、さらに、癌の処置を必要とする患者において、癌を処置する上記方法を提供し、ここでは、その処置される癌は、黒色腫、胃癌、または非小細胞性肺癌である。
【００９８】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患の処置を処置する上記方法を提供し、ここではその疾患は、ＣＯＰＤである。
【００９９】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患の処置を処置する上記方法を提供し、ここではその疾患は、急性炎症である。
【０１００】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患の処置を処置する上記方法を提供し、ここではその疾患は、慢性関節リウマチである。
【０１０１】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患の処置を処置する上記方法を提供し、ここではその疾患は、急性炎症性疼痛である。
【０１０２】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患の処置を処置する上記方法を提供し、ここではその疾患は、慢性炎症性疼痛である。
【０１０３】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患の処置を処置する上記方法を提供し、ここではその疾患は、神経障害性疼痛である。
【０１０４】
本発明は、さらに、疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の、以下の構造：
【０１０５】
【化１９】
2011042692.tif 000020
【０１０６】
を有する化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１０７】
本発明は、さらに、疼痛を処置する上記方法を提供し、この方法では、その疼痛は、異痛症、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫疾患、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、火傷、滑液包炎、転移癌を含む癌、カンジダ症、心血管の状態、カウザルギー（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、化学薬品による損傷、分娩、慢性局所神経障害、クローン病、結腸直腸癌、結合組織損傷、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧の低下、歯科手順、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、知覚異常、月経困難症、湿疹、気腫、発熱、線維筋症、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛性疼痛、偏頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧の上昇、過敏性腸管症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰椎の脊椎関節症、背中下部、背中上部および腰仙（ｌｕｍｂｒｏｓａｃｒａｌ）の状態、腰椎の脊椎関節症、月経痙攣、偏頭痛、軽度の損傷、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉の過労、筋骨格の状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き、神経炎、栄養欠乏、眼および角膜の状態、眼の羞明、眼の疾患、変形性関節症、耳の手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢神経障害、幻肢痛、多発性筋炎、疱疹後神経痛、手術／外科手術後の回復、胸郭開口術後、乾癬性関節炎、肺性線維症、肺水腫、神経根症、反応性関節炎、反射性交感神経ジストロフィ、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊椎損傷、脊椎関節症、捻挫、発作、水泳耳炎、腱炎、緊張性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、毒素、外傷性損傷、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、泌尿生殖器の状態、ブドウ膜炎、膣炎、脈管疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒にともなうものである。
【０１０８】
本発明は、さらに、疼痛の処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗ＴＮＦα抗体およびＴＮＦαアンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１０９】
本発明は、さらに、疼痛を処置する上記方法を提供し、この方法では、上記多形は、薬学的組成物として投与される。
【０１１０】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記医薬は、少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含む。
【０１１１】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記医薬は、少なくとも１つのＣＯＸＩＢインヒビターを含む。
【０１１２】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記医薬は、少なくとも１つの抗うつ薬を含む。
【０１１３】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記医薬は、少なくとも１つの抗痙攣薬を含む。
【０１１４】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記医薬は、少なくとも１つの抗ＴＮＦα抗体を含む。
【０１１５】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記医薬は、少なくとも１つのＴＮＦαアンタゴニストを含む。
【０１１６】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンからなる群より選択される。
【０１１７】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記ＣＯＸＩＢインヒビターは、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）およびメロチカン（ｍｅｌｏｔｉｃａｎ）からなる群より選択される。
【０１１８】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記抗うつ薬は、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）およびノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）からなる群より選択される。
【０１１９】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記抗痙攣薬が、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、およびラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）からなる群より選択される。
【０１２０】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記抗ＴＮＦα抗体が、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）からなる群より選択される。
【０１２１】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記ＴＮＦαアンタゴニストは、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ｐ３８キナーゼインヒビター、およびＴＮＦレセプター融合タンパク質からなる群より選択される。
【０１２２】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記疼痛は、急性疼痛である。
【０１２３】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記疼痛は、神経因性疼痛である。
【０１２４】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記疼痛は、急性炎症性疼痛である。
【０１２５】
本発明は、さらに、疼痛を処置するための上記方法を提供し、この方法では、上記疼痛は、慢性疼痛である。
【０１２６】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患または状態の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、少なくとも１つの他のケモカイン媒介性疾患の処置に有用な医薬と組合せて、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１２７】
本発明は、さらに、ケモカイン媒介性疾患または状態の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、
病態修飾性抗リウマチ薬；
非ステロイド系抗炎症薬；
ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ＣＯＸ−１インヒビター；
免疫抑制剤；
ステロイド；
生物学的応答調節剤；および
ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬、
からなる群より選択される少なくとも１つの医薬と組合せて、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１２８】
本発明は、さらに、上記ケモカイン媒介性疾患または状態が疼痛である上記方法を提供する。
【０１２９】
本発明は、さらに、肺疾患の処置を必要とする患者において、肺疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、グルココルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレノセプターアゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）アゴニスト、去痰薬、粘液溶解物質、充血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３０】
本発明は、さらに、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、グルココルチコイド、メトトレキサート、アザチオプリン（ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３１】
本発明は、さらに、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、β−メタゾン（β−ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾロンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３２】
本発明は、さらに、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、治療有効量の、化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３３】
本発明は、さらに、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥＩＶインヒビター、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指示される他のクラスの化合物、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３４】
本発明は、さらに、発作および心臓再灌流障害の処置を必要とする患者において、発作および心臓再灌流障害を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、血栓溶解薬、抗血小板薬、アンタゴニスト、抗凝固薬、および慢性関節リウマチの処置のために指示される他の化合物、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３５】
本発明は、さらに、発作および心臓再灌流障害の処置を必要とする患者において、発作および心臓再灌流障害を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ＴＰＡ、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エフチイフバチド（ｅｆｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ）、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３６】
本発明は、さらに、乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、免疫抑制剤、ステロイド、および抗ＴＮＦα化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３７】
本発明は、さらに、ＣＯＰＤの処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３８】
本発明は、さらに、関節炎の処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【０１３９】
本発明は、さらに、変形性関節症の処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、治療有効量の化合物Ａの少なくとも１つの多形を投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】図１は、Ｘ線回折計を使用して作成された、化合物Ａの一水和物の形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。このグラフは、回折角（２θ°）（°単位）に対する数／秒によって規定される、ピーク強度をプロットする。
【図２】図２は、化合物Ａの一水和物の形態ＩＩのＰＸＲＤパターンのグラフである。このグラフは、Ｘ線回折計を使用して作成された。このグラフは、回折角（２θ°）（°単位）に対する数／秒によって規定される、ピーク強度をプロットする。
【図３】図３は、Ｘ線回折計を使用して作成された、化合物Ａの一水和物の形態ＩＩＩのＰＸＲＤパターンのグラフである。このグラフは、回折角（２θ°）（°単位）に対する数／秒によって規定される、ピーク強度をプロットする。
【図４】図４は、化合物Ａの一水和物の形態ＩＶのＰＸＲＤパターンのグラフである。このグラフは、Ｘ線回折計を使用して作成された。このグラフは、回折角（２θ°）（°単位）に対する数／秒によって規定される、ピーク強度をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
（詳細な説明）
化合物Ａは、国際出願第ＷＯ０２／０８３６２４号パンフレットに、実施例３６０．３１および４０５に開示され、それは以下の化学構造：
【０１４２】
【化２０】
2011042692.tif 000021
【０１４３】
を反映する。
【０１４４】
無水の化合物Ａは、ＣＸＣ−ケモカインレセプターリガンドとして特に活性である。化合物Ａの一水和物形態は、実質的に類似の活性を有することが見出された。化合物Ａの一水和物の４つの異なる結晶多形が存在することが見出された。これら４つの形態は、本明細書中では、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶと称される。これら４つの多形の各々は、中性であり、すなわち、イオン性でもなく塩形態でもない。これら４つの結晶形態は、多形と称され得る。この化合物の意図された使用は、治療的に活性な薬剤であるので、化合物Ａの一水和物の最も安定な薬学的に受容可能な形態は、非常に興味深い。
【０１４５】
多形は、ある化合物の、同じ化学式を維持しながら異なる結晶形態に結晶化し得る能力を特徴とし得る。所定の薬物の結晶多形は、互いに結合する同じ原子を同じ様式で含有するという点で、その薬物の任意の他の結晶多形と化学的に同一であるが、その結晶形態が異なり、この結晶形態が、安定性、溶解性、融点、かさ密度、流動特性、バイオアベイラビリティなどのような、１つ以上の物理的性質に影響を及ぼし得る。
【０１４６】
本明細書を通して使用される場合、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有すると理解される。
【０１４７】
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【０１４８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【０１４９】
「多形」は、ある物質の結晶形態であって、別の結晶形態とは異なるが、同じ化学式を共有する結晶形態を意味する。
【０１５０】
「本発明の多形」は、化合物Ａの一水和物の４つの結晶多形形態Ｉ〜ＩＶのいずれかを意味し、単一の多形に限定されないが、１種より多い形態を含み得える。
【０１５１】
「アルコール」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む有機化合物を意味する。
【０１５２】
「ニトリル」は、−Ｃ≡Ｎ基を含む有機化合物を意味する。
【０１５３】
「賦形剤」は、処方物に形態またはコンシステンシーを与えるために、希釈剤として使用される本質的に不活性な物質を意味する。
【０１５４】
「有効」または「治療有効」は、ケモカインレセプターリガンドとして有効であり、従って所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらす本発明の化合物の多形または組成物を説明することが意図される。「有効量」または「治療有効量」は、ケモカインレセプターリガンドとして有効であり、従って所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらす本発明の化合物の多形または組成物の量を説明することが意図される。
【０１５５】
（サンプル調製）
化合物Ａの形態Ｉ〜ＩＶは、粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析のための乾燥粉末として分析された。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩは、最初に微粉化することなく分析された。形態ＩＶは、微粉化の後、分析された。
【０１５６】
形態ＩＶを粉砕し、分級するために微粉砕機が使用された。微粉砕機は、化合物Ａの物質を単一の浅いチャンバ中で粉砕し、分級する。フィルターを通した窒素が、周囲のジェットを通して導入される。これらのジェットは、粉砕チャンバの周囲のまわりに一定間隔で間隔を空けられている。操作の間、高速ボルテックスが発生され、化合物Ａの物質が、周囲の壁の近くでそのボルテックスに注入される。そのジェットの近くの大きい速度勾配が、懸濁した粒子を衝突させ、衝撃により互いを小さくさせる。より重い大きめのサイズの粒子は、遠心力により粉砕領域内に保持される。供給速度および粉砕ガス圧力は、出力される粒径を制御する主要な因子である。粉砕ガスは、上記チャンバの頂部中央の出口を通って出て、微粉砕された生成物を粉砕ガスとともに回収バッグの中に引き込む。化合物Ａの物質は、二重のポリエチレンバッグで内張りされたドラムの中に回収される。このバッチは、４インチの微粉砕機で、１００ｇ／分の供給速度と４０ｐｓｉｇのミル圧力で微粉砕された。
【０１５７】
サンプルは、いかなる形態変化をも防ぐために、最小の調製物で分析された。これらのサンプルは、軽く擦られ、粒子が凝集していないことが確認された。これらの分析には、溶媒も、乾燥も、他の調製工程も用いなかった。ＰＸＲＤデータは、独自に上記多形を同定し得る。
【０１５８】
（粉末Ｘ線回折）
この粉末Ｘ線回折研究には、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折装置（２００２年製造）が使用された。この装置は、ＧＯＥＢＥＬビーム集束ミラー（ｂｅａｍ  ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｍｉｒｒｏｒ）を備えた平行な光学構成を有し、そして固定半径方向ソラースリット（ｆｉｘｅｄ  ｒａｄｉａｌ  ｓｏｌｌｅｒ  ｓｌｉｔ）を備えたＰｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（「ＰＳＤ」）は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＴＫ４５０温度ステージとともに使用された。照射源は、銅（Ｋα）である。発散スリットは、０．６ｍｍに固定されている。サンプルホルダーは、上からロードするタイプの黄銅のブロックであった。ＰＳＤ高速走査が使用され、３．０°〜６９．９°が走査された。試料は、このサンプルホルダーにロードされ、顕微鏡用スライドガラスで水平にされた。サンプルチャンバ温度は、周囲湿度の下、３０℃に設定され、窒素でパージされず、真空下でもなかった。機器の較正は、雲母の標準で確認された。走査の間、ステップサイズは、２秒間のステップ継続時間にわたって０．０１３°であった。データ解析は、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）により提供され、ＳＯＣＡＢＩＭ（登録商標）で書かれたＥＶＡ解析ソフトウェア、バージョン７．０．０．１を使用して達成した。データには、ソフトウェアによるスムージングを施さず、他方、ピーク検索は、３の閾値で実施した。
【０１５９】
上に記載された方法および装置を使用して、化合物Ａの形態Ｉ〜ＩＶは、ＰＸＲＤ分析に供された。ＰＸＲＤパターンが発生され、それらは図１〜４に提示される。ピークの強度（ｙ軸は、数／秒である）は、２θ角（ｘ軸は°（２θ）である）に対してプロットされた。さらに、データは、２θ角に対するステップあたりの収集時間で正規化された検出器のカウントでプロットされた。これらのプロフィールと矛盾しない（２θのｘ軸上の）ピーク位置が表１に提示される。これらのＰＸＲＤピークの位置は、化合物Ａの形態Ｉ〜ＩＶの結晶多形に特徴的である。
【０１６０】
（表１）
（化合物Ａの形態Ｉ〜ＩＶについてのＰＸＲＤピーク位置）
【０１６１】
【表１−１】
2011042692.tif 000022
【０１６２】
【表１−２】
2011042692.tif 000023
【０１６３】
表１において提示されるＰＸＲＤピーク位置から始めて、各多形の最も特徴的なピーク位置が選択され得、そしてこの結晶構造を他の結晶構造と簡便に区別するための相対強度によってグループ分けされ得る。
【０１６４】
このような独特なピークの選択が、表２において提示される。従って、例えば、化合物Ａの形態Ｉの結晶構造は、ピーク位置グループ番号１（４つの特徴的ＰＸＲＤピーク位置からなる）によって同定され得る。あるいは、化合物Ａの形態Ｉの結晶構造は、ピーク位置グループ番号２（ピーク位置グループ番号１の４つの特徴的ＰＸＲＤピーク位置およびさらなる４つのピーク位置からなる）によって同定され得る。あるいは、化合物Ａの形態Ｉの結晶構造は、ピーク位置グループ番号３（ピーク位置グループ番号２の８つの特徴的ＰＸＲＤピーク位置およびさらなる４つのピーク位置からなる）によって同定され得る。このスキームは、すべての４つの多形形態に適用され、その各々をその他から同定し、区別する。
【０１６５】
（表２）
（化合物Ａの形態Ｉ〜ＩＶについての特徴的なＰＸＲＤピーク位置）
【０１６６】
【表２】
2011042692.tif 000024
【０１６７】
当業者は、同じ化合物の所定の結晶形態についてのＰＸＲＤピーク位置の測定値が、誤差限界内で変化することを認識する。このような変化は、サンプル調製、機器、または分析技術および他の要因により誘発され得る。個々のピーク位置の測定値は、わずかな程度変化し得るが、ピークプロフィール全体は、例えば、詰められたサンプルの密度の変化に起因してより大きな程度変化し得る。
【０１６８】
（多形形態の合成）
（形態Ｉ）
化合物Ａ、形態Ｉは、水和水と１：１のモル比を有する中性形態である。それは、非晶質の中性の化合物Ａを、アルコールと水との混合物（いくつかの実施形態では、そのアルコールは、メタノールまたはエタノールである）から結晶化させることにより調製された。非晶質の化合物Ａは、室温で最少量のメタノールまたはエタノールに溶解される。その溶液が濁るまで、水が滴下され、その後でアルコールが添加されて、その溶液が透明になるようにされる。この溶液は、固体が形成するまで、一晩室温で静置された。沈殿物は、濾過により回収された。エタノール／水混合物から結晶化された場合の形態ＩのＰＸＲＤプロフィールが、図１に提示される。
【０１６９】
化合物Ａ、形態Ｉはまた、工業用等級（無水ではない）メタノールから非晶質の中性の化合物Ａを結晶化させることにより調製された。非晶質の化合物Ａは、室温で最少量のメタノールに溶解され、その溶液は室温で静置され、そして固体物質が形成するまで、エバポレーションにより濃縮された。沈殿物は、濾過により回収された。
【０１７０】
（形態ＩＩ）
化合物Ａ、形態ＩＩは、水和水と１：１のモル比を有する中性形態である。それは、化合物Ａ、形態Ｉを、室温におけるスラリーとして、有機溶媒中で混合することにより調製された。いくつかの実施形態では、その有機溶媒は、塩化メチレンまたはアセトンである。形態ＩＩへの変換は、自発的に起こる。形態Ｉと塩化メチレンとのスラリーから結晶化された場合の形態ＩＩのＰＸＲＤプロフィールが、図２に提示される。
【０１７１】
（形態ＩＩＩ）
化合物Ａ、形態ＩＩＩは、水和水と１：１のモル比を有する中性形態である。それは、化合物Ａの非晶質の中性の形態を、高温での有機溶媒と水との混合物から結晶化させることにより調製された。好ましくは、その有機溶媒は、ｎ−プロパノールである。手順は、以下に記載される。
【０１７２】
約６ｇの非晶質の微粉化されていない化合物Ａの固体が、４５ｍＬのｎ−プロパノールに、窒素雰囲気下で、加熱マントル中で温めることにより溶解された。約８０ｍＬの水が、沈殿物が検出されるまで、数回に分けて添加された。もう２０ｍＬのｎ−プロパノールが、そのスラリーに添加され、その混合物は７０℃まで加熱された。加熱マントルが取り外され、そして沈殿物が形成した。このスラリーは、終夜攪拌され、濾過され、そして４：１  Ｈ２Ｏ／ｎ−プロパノールで洗浄された。その固体は、真空中、４０℃で乾燥された。非晶質の微粉化していない化合物Ａとｎ−プロパノール／水混合物から結晶化された場合の形態ＩＩＩのＰＸＲＤプロフィールが、図３に提示される。
【０１７３】
（形態ＩＶ）
化合物Ａ、形態ＩＶは、水和水と１：１のモル比を有する中性形態である。それは、化合物Ａ、形態Ｉを、室温におけるスラリーとして、アセトニトリルかｎ−プロパノールかのいずれかの中で混合することにより調製された。形態ＩＶへの変換は、自発的に起こる。大スケールでは、それは、以下に記載される手順により調製された。
【０１７４】
メカニカルスターラー、熱電対、およびリフラックスコンデンサーを備えた５Ｌの三口の丸底フラスコに、２００ｇの化合物Ａの中性形態の一水和物、２．２Ｌのｎ−プロパノールおよび２．０Ｌの水が投入された。その懸濁液は、攪拌され、そして７０℃まで加熱され、すべての固体を溶解させた。この溶液は、次いで、６０℃に冷却され、形態ＩＶの結晶種（約０．５ｇ）が投入された。この混合物は、生成物を沈殿させながら、５８℃と６０℃との間の温度で４時間攪拌された。この混合物は、次いで、１時間にわたって５０℃に冷却され、この温度で一晩攪拌された。このバッチは、３時間にわたって、さらに５℃と１０℃との間の温度に冷却された。生成物は、濾過により回収され、５０℃で１０時間、真空オーブン中で乾燥された。回収量は、１８０．４ｇ（９０．２％）であった。ＰＸＲＤ分析が図４に提示され、それは純粋な形態ＩＶの結晶であることを示す。
【０１７５】
形態ＩＩＩおよび形態ＩＶの調製のための上記の手順において、出発物質として使用された化合物Ａの形態は、あるいは、非晶質、形態Ｉ〜ＩＶ、またはそれらの任意の組合せであり得る。
【０１７６】
（多形の純度）
好ましくは、化合物Ａの一水和物の結晶多形形態Ｉ〜ＩＶは、化学的不純物（例えば、その多形の調製の間に生成された副生成物）を実質的に含まず、そして他の多形結晶形態を含まない。本発明の目的のために化学的不純物を「実質的に含まない」とは、約５％  ｗ／ｗ以下の化学的不純物、好ましくは、約３％  ｗ／ｗ以下の化学的不純物、より好ましくは約２％  ｗ／ｗ以下の化学的不純物、そしてさらにより好ましくは約１％  ｗ／ｗ以下の化学的不純物を意味する。多形についての用語「精製された」または「精製形態」は、本明細書中に記載された精製プロセスまたは当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載された標準的な分析技術または当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴づけられ得る十分な純度にあるその多形の物理的状態をいう。化合物Ａの一水和物の結晶多形形態Ｉ〜ＩＶは、実質的に化学的不純物は含まない。
【０１７７】
（薬学的組成物）
本発明により記載される多形から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成される。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物のための製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１７８】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注入のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物はまた、経鼻投与のための溶液も含み得る。
【０１７９】
吸入のためのエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組合せられ得る。
【０１８０】
経口投与または非経口投与のために、使用の少し前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物もまた、挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１８１】
本発明の多形はまた、経皮的にも送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、この目的のために当該分野で慣用的であるようなマトリクス型経皮パッチまたはレザバ型経皮パッチの中に含有され得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本発明の多形は、経口投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、上記薬学的調製物は、単位投薬形態にある。そのような形態では、調製物は、適切な分量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に分割される。
【０１８４】
（投薬量）
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、変動し得、特定の適用に従って約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに調製され得る。
【０１８５】
採用される実際の投薬量は、患者の要件および処置されている状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況のための適正な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内にある。便宜のために、総投薬量は、必要な場合、１日のうちで数回に分けられ得、そして投与され得る。
【０１８６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投薬の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置されている症状の重篤度を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、１〜４分割用量で約０．０４ｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１８７】
（同時処方物）
癌の処置のいくつかの実施形態では、本明細書中で開示される多形の少なくとも１つは、以下の抗腫瘍薬と組合せて投与される：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、またはビンクリスチン。
【０１８８】
化学療法剤（抗腫瘍薬）として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、抗代謝物、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、および合成物が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例は、以下に提示される。
【０１８９】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イソスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【０１９０】
抗代謝物（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、およびゲムシタビン。
【０１９１】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）を含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「微小管作用薬」と題する小節においてより詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏ−ｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
【０１９２】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲステロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）。
【０１９３】
合成物（白金の配位錯体のような無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、マイトテイン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０１９４】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００２年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；この文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は癌を処置する方法を提供し、その方法は、有効量の、本明細書中に開示される多形の少なくとも１つと微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）とを、同時にかまたは逐次的に投与する工程を包含する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関し、その方法は、その処置を必要とする患者に、治療有効量の（ａ）本明細書中に開示される多形の少なくとも１つ、および（ｂ）抗腫瘍剤、微小管作用剤または抗新脈管形成剤を、同時にかまたは逐次的に投与する工程を包含する。
【０１９７】
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞有糸分裂を妨害する、すなわち抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を中断させる薬剤であり得る。
【０１９８】
本発明で有用な微小管作用薬は、当業者に周知であり、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０（ＮＳＣ
３７６１２８）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロン、およびディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照のこと）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：  ３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７１：２９８０７−２９８１２を参照のこと。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、上記薬剤は、パクリタキセル−様の活性を備えた化合物である。これらの化合物としては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体ならびにアナログの製造方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
【０２００】
より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ  番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、有糸分裂への適正な構造に再組織化できない安定化微小管束への、チューブリン部分の重合を増強することにより、真核細胞複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法薬野中で、パクリタキセルは、薬物無反応性腫瘍（卵巣腫瘍および乳腺腫瘍が挙げられる）に対する臨床試験におけるその効力に起因して、興味を引き起こしている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０２０１】
さらなる微小管作用薬は、当該分野で公知の多くのそのようなアッセイのうちの１つ、例えば、これらの化合物の細胞の有糸分裂を遮断する能力を測定するための細胞アッセイと組合わせて、パクリタキセル誘導体のチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイを使用して評価し得る（Ｌｏｐｅｓ  （１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照のこと）。
【０２０２】
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させて、その細胞周期が、特に有糸分裂事象の阻害を通して破壊されるか否かを決定することにより決定される。このような阻害は、有糸分裂装置（例えば、通常の紡錘糸形成）の破壊により媒介され得る。有糸分裂が中断された細胞は、変化した形態学（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）により特徴付けられ得る。
【０２０３】
チューブリン重合活性を備え得る化合物は、インビトロでスクリーニングされ得る。好ましい実施形態では、それらの化合物は、培養されたＷＲ２１細胞（株６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスに由来）に対して、増殖および／または細胞モルホロジーの変化（特に、微小管の緻密化）についてスクリーニングされる。次いで、陽性試験化合物のインビボスクリーニングが、ＷＲ２１腫瘍細胞を保有するヌードマウスを使用して実施され得る。このスクリーニグ方法についての詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０に記載されている。
【０２０４】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、そのようなアッセイは、微小管組立ておよび／または微小管分解の阻害についてのアッセイを包含する。微小管組立てについてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら、（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８に記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を備える化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【０２０５】
上述の微小管作用薬の、安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；この文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０２０６】
本発明の多形ならびに化学療法剤および／または放射線治療の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置されている症状の重篤度のような要因を考慮して、主治医（内科医）の判断に従って調節される。本発明の多形の投薬レジメンは、腫瘍の成長を遮断するために、２〜４分割（好ましくは２分割）用量で１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０〜６００ｍｇ／日の経口投与である。間欠療法（例えば、３週間のうちの１週間または４週間のうちの３週間）もまた、使用され得る。
【０２０７】
化学療法剤および／または放射線治療は、当該分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法剤および／または放射線治療の投与は、処置されている疾患およびその疾患に対するその化学療法剤および／または放射線治療の効果に依存して、変更され得ることが当業者には明確である。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、投与された治療剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の、患者に対する観察された効果を考慮して、そしてその疾患の治療剤に対する観察される応答を考慮して、変更され得る。
【０２０８】
本発明の方法において、本発明の多形は、化学療法剤および／または放射線と同時に、または逐次的に投与される。従って、例えば、化学療法剤および本発明の多形、または放射線および本発明の多形、が同時にかまたは本質的に同時に投与されるべきであるという必要はない。同時投与または本質的に同時投与の利点は、十分に、熟練した臨床医の決定の範囲内である。
【０２０９】
また、一般に、本発明の多形および化学療法剤は、同じ薬学的組成物中で投与される必要はなく、そして、異なる物理的特性および化学的特異性に起因して、異なる経路により投与されてもよい。例えば、本発明の多形は、その良好な血中レベルを発生し維持するために経口投与され得、他方化学療法剤は、静脈内投与され得る。投与の様式の決定および同じ薬学的組成物中での投与の当否（可能な場合）の決定は、十分に、熟練した臨床医の知識の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従ってなされ得、次いで観察される効果に基づき、投薬、投与様式および投与回数は、熟練した臨床医により改変され得る。
【０２１０】
本発明の多形、ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態および適切な処置プロトコルに関するその判断に依存する。
【０２１１】
本発明の多形、ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、および本発明の多形と組合せて（すなわち、単一処置プロトコル内で）投与されるべき化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）あるいは逐次的に投与され得る。
【０２１２】
本発明の多形、ならびに化学療法剤および／または放射線が同時にまたは本質的に同時に投与されない場合、そのときは、本発明の多形、ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は、重要でないかも知れない。従って、本発明の多形が、最初に投与され得、その後化学療法剤および／または放射線が投与され得るか；あるいは化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得、その後本発明の多形が投与され得る。この交互の投与は、単一の処置プロトコルの間、繰返され得る。投与の順序、および処置プロトコルの間の各治療剤の投与の繰り返しの数の決定は、十分、処置されている疾患および患者の状態の評価の後では、熟練した医師の知識の範囲内である。
【０２１３】
例えば、特に化学療法剤および／または放射線が細胞毒性因子である場合は、化学療法剤および／または放射線は、最初に投与され得、次いで処置は、本発明の多形の投与とともに継続され得、有利であると決定された場合には、化学療法剤および／または放射線などの投与が、処置プロトコルが完了するまで続き得る。
【０２１４】
本発明の多形はまた、ケモカイン媒介性疾患に伴う疼痛の処置にも有用であり得る。そのような疼痛は、以下の疾患により記載され得るか、または関連し得る：急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、心臓再灌流障害および腎臓再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏症反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血および心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、新脈管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、未熟児出産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（滲出型が好ましい）および角膜の新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、スプルー−シェリアキー−セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過剰反応、気管支拡張症、細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、手術による肺容積の減少、肺性線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、呼吸−還流の不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷の治療、歯周炎、移植片再灌流障害および早期移植拒絶、ならびに慢性炎症。
【０２１５】
本発明はまた、以下からなる群より選択されるＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患または状態の処置を必要とする患者において、それらを処置する方法を提供し、その方法は、その患者に有効量の本発明の本発明の多形のうちの少なくとも１つを投与する工程を包含する：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血性再灌流障害、腎臓再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応（すなわち、対宿主性移植片疾患）、同種移植拒絶（例えば、急性同種移植拒絶、および慢性同種移植拒絶）、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏症反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、新脈管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、未熟児出産、咳、掻痒、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（滲出型が好ましい）、角膜の新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、スプルー−シェリアキー−セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過剰反応（すなわち、気道過敏症）、気管支拡張症、細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、手術による肺容積の減少、肺性線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸−還流の不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷の治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植片再灌流障害、早期移植拒絶（例えば、急性同種移植拒絶）。
【０２１６】
本発明はまた、以下からなる群より選択されるＣＣＲ７媒介性疾患または状態の処置を必要とする患者において、そのような疾患または状態を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に有効量の、少なくとも１つの本発明の多形を投与する工程を包含する：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性同種移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気道過敏性、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、脈管形成性眼疾患、抗ホスホリピド症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病を含む）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉鎖性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷の治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性同種移植拒絶、慢性同種移植片血管症、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、慢性静脈洞炎、硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、肺性心、クローン病、寒冷グロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物誘発性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片  対  宿主疾患、グレーヴス病、Ｇｕｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連性自己免疫、ＨＩＶ−関連性自己免疫症候群および血液障害、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎（ｈｙｐｏｐｈｙｔｉｓ）、低酸素症、特発性血小板減少性紫斑症状、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、脊髄形成異常症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、神経障害（例えば、ＩｇＡ神経障害、膜性神経障害および特発性神経障害を含む）、腎炎症候群、眼の炎症、眼神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺性線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、虚血損傷、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の後出血の現れ（例えば、貧血のようなもの）、シリコーン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、栓球減少症、血栓症、横断性脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症のようなもの）、ならびに白斑。
【０２１７】
本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患または状態の処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その患者に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの（通常は１つ）の他の医薬（例えば、薬物、因子または治療薬）と組合せて少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する：
ａ）病態修飾性抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド系抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答調節剤；および
ｈ）ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬。
【０２１８】
上に列挙された医薬は、疼痛の処置において、少なくとも１つの本発明の多形と組合せて使用され得る。
【０２１９】
本発明はまた、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）の処置を必要とする患者において、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの（通常は１つ）化合物と組合せて、治療有効量の少なくとも１つの本発明の多形を投与する工程を包含する：グルココルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレノセプターアゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン作用性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、粘液溶解物質、充血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモン。
【０２２０】
本発明はまた、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する：酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２−選択的薬剤。
【０２２１】
本発明はまた、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する：メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾロン。
【０２２２】
本発明はまた、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する。
【０２２３】
あるいは、そのような処置は、その患者に、治療有効量の、以下からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を投与する工程をさらに包含し得る：ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば．、ベタメタゾン、コルチゾンおよびヘキサメタゾン）、ＰＤＥＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２−選択的インヒビター、およびならびに慢性関節リウマチの処置のために指示される他のクラスの化合物。
【０２２４】
本発明はまた、発作および虚血性再灌流障害の処置を必要とする患者において、発作および虚血性再灌流障害を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の少なくとも１つの本発明の多形を投与する工程を包含する：血栓溶解薬（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板薬（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン）、および慢性関節リウマチの処置のために指示される他の化合物。
【０２２５】
本発明はまた、乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組合せて、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する：免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）ならびに抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）およびインフリキシマブ）。
【０２２６】
本発明はまた、ＣＯＰＤの処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する。
【０２２７】
本発明はまた、関節炎の処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する。
【０２２８】
本発明はまた、変形性関節症の処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法を提供し、その方法は、その患者に、治療有効量の少なくとも１つの（通常は１つ）本発明の多形を投与する工程を包含する。
【０２２９】
経験および知見に従って、臨床医は、処置が進むにつれて、処置の構成成分（治療剤−すなわち、本発明の多形、化学療法剤または放射線）の投与のための各プロトコルを、患者の要求に従って改変し得る。
【０２３０】
投与された投薬量で処置が有効かどうかを判断する際に、主治医は、患者の全体的な利益および明確な徴候（例えば、疾患に関連する症状の緩和、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法により測定され得、そして、腫瘍の成長が遅延されたか、またはそれどころか縮小に向かったかを判断するために、継続的な測定が使用され得る。疾患に関連する症状（例えば、疼痛）の緩和、および全体的な状態の改善はまた、処置の有効性を判断するのを助けるために使用され得る。
【０２３１】
作業例において示される以外、またはそうではないと示される以外は、成分の量、反応条件などを表現するために本明細書中および特許請求の範囲において使用されるすべての数字は、すべての場合に用語「約」によって修飾されていると理解される。上記説明は、本発明の改変および変化形すべてを詳述することは意図されない。上記の実施形態に対して、本発明の概念から逸脱することなく変化がなされ得ることが、当業者によって認識される。従って、本発明は、上記の特定の実施形態には限定されないが、特許請求の範囲の言葉によって定義されるような本発明の精神および範囲内にある改変を網羅することが意図されることが、理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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