(57)【要約】      （修正有）【課題】取扱いに注意を要するアジ化ナトリウムを用いることなく、１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを得る方法を提供する。【解決手段】１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II）2011098950.tif 000052（式中、Ａ１およびＡ２は１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基等を表す。）で示されるアミン化合物とを溶媒の存在下で反応させる工程を含む式（IV−１）2011098950.tif 000053で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2011098950.tif 000033
（式中、Ｒ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表す。
ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II）
【化２】
2011098950.tif 000034
（式中、Ａ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表し、
Ａ２は１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基または水素原子を表すか、
あるいは、
Ａ１とＡ２とが一緒になって炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。
ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で示されるアミン化合物とを溶媒の存在下で反応させる工程を含む
式（IV−１）
【化３】
2011098950.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールの製造方法。
【請求項２】
溶媒がアルコール系溶媒である請求項１に記載される製造方法。
【請求項３】
溶媒が式(III)
【化４】
2011098950.tif 000036
（式中、Ｒ２は１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基、１以上の炭素数１〜１２のアルコキシ基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルコキシアルキル基または水素原子を表す。
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基または水素原子を表す。）
で示される化合物である請求項１に記載される製造方法。
【請求項４】
式（III）におけるＲ２が炭素数１〜３のアルキル基または炭素数２〜４のアルコキシアルキル基であり、式（III）におけるＲ３およびＲ４がともに水素原子である請求項３に記載される製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2011098950.tif 000037
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールが式（IV−Ａ）
【化６】
2011098950.tif 000038
（式中、Ｒ５、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載される製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
【化７】
2011098950.tif 000039
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ａ）
【化８】
2011098950.tif 000040
（式中、Ａ３は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ４は水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し、Ｚはフェニル基またはビニル基を表す。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールが式（IV−Ｂ）
【化９】
2011098950.tif 000041
（式中、Ｒ５、Ａ３、Ａ４およびＺは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載される製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
2011098950.tif 000042
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ｂ）
【化１１】
2011098950.tif 000043
（式中、Ａ５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールが式（IV−Ｃ）
【化１２】
2011098950.tif 000044
（式中、Ａ５、Ａ６およびＲ５は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載される製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ−Ａ）および式（IV−Ｃ）におけるＲ５が水素原子であり、式（II−Ｂ）および式（IV−Ｃ）におけるＡ５およびＡ６がともに水素原子である請求項７に記載される製造方法。
【請求項９】
式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ｃ）
【化１３】
2011098950.tif 000045
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を表し、該置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上である。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オール化合物が式（IV−Ｄ）
【化１４】
2011098950.tif 000046
（式中、Ｒ１およびＡｒは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載される製造方法。
【請求項１０】
（IV−Ｄ）におけるＲ１がベンジル基である請求項９に記載される製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ａ）
【化１５】
2011098950.tif 000047
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II−Ｂ）
【化１６】
2011098950.tif 000048
（式中、Ａ５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示されるアミン化合物とを溶媒の存在下で反応させて式（IV−Ｃ）
【化１７】
2011098950.tif 000049
（式中、Ａ５、Ａ６およびＲ５はそれぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを得る工程と、式（IV−Ｃ）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを還元する工程と
を含む式（Ｖ）
【化１８】
2011098950.tif 000050
で示されるトランス−３−アミノピペリジン−４−オールの製造方法。
【請求項１２】
溶媒がアルコール系溶媒である請求項１１に記載される製造方法。
【請求項１３】
溶媒が式(III)
【化１９】
2011098950.tif 000051
（式中、Ｒ２は１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基、１以上の炭素数１〜１２のアルコキシ基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルコキシアルキル基または水素原子を表す。
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基または水素原子を表す。）
で示される化合物である請求項１１に記載される製造方法。
【請求項１４】
式（III）におけるＲ２が炭素数１〜３のアルキル基または炭素数２〜４のアルコキシアルキル基であり、式（III）におけるＲ３およびＲ４がともに水素原子である請求項１３に記載される製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールおよびトランス−３−アミノピペリジン−４−オールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールは医薬中間体等の各種化学品として有用（例えば、非特許文献１参照。）であり、１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールから導かれるトランス−３−アミノピペリジン−４−オール化合物は、医薬中間体等の各種化学品として有用（例えば、特許文献１実施例１９０参照。）である。
【０００３】
１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールの製造方法として、非特許文献１（Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）には、ピペリジン環上の窒素原子がベンジルオキシカルボニル基で保護された１−置換−３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させてピペリジン環の３位に位置選択的にアジド基を導入し、当該アジド基を還元してアミノ基とした後に置換基を導入する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００８−５３４６６４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，４０，２２６−２３５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、非特許文献１に記載される方法は、取扱いに注意を要するアジ化ナトリウムが必須であるという点で、必ずしも満足できる方法ではなかった。かかる状況下、取扱いに注意を要するアジ化ナトリウムを用いることなく、１−置換−３，４−エポキシピペリジンから目的とする１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを製造する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決しうる製造方法について鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００８】
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔１４〕に記載される発明を提供するものである。
〔１〕式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2011098950.tif 000002
（式中、Ｒ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表す。
ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II）
【００１０】
【化２】
2011098950.tif 000003
（式中、Ａ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表し、
Ａ２は１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基または水素原子を表すか、
あるいは、
Ａ１とＡ２とが一緒になって炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。
ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で示されるアミン化合物とを溶媒の存在下で反応させる工程を含む
式（IV−１）
【００１１】
【化３】
2011098950.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールの製造方法。
〔２〕溶媒がアルコール系溶媒である〔１〕に記載される製造方法。
〔３〕溶媒が式(III)
【００１２】
【化４】
2011098950.tif 000005
（式中、Ｒ２は１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基、１以上の炭素数１〜１２のアルコキシ基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルコキシアルキル基または水素原子を表す。
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基または水素原子を表す。）
で示される化合物である〔１〕に記載される製造方法。
〔４〕式（III）におけるＲ２が炭素数１〜３のアルキル基または炭素数２〜４のアルコキシアルキル基であり、式（III）におけるＲ３およびＲ４がともに水素原子である〔３〕に記載される製造方法。
〔５〕式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
【００１３】
【化５】
2011098950.tif 000006
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールが式（IV−Ａ）
【００１４】
【化６】
2011098950.tif 000007
（式中、Ｒ５、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載される製造方法。
〔６〕式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
【００１５】
【化７】
2011098950.tif 000008
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ａ）
【００１６】
【化８】
2011098950.tif 000009
（式中、Ａ３は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ４は水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し、Ｚはフェニル基またはビニル基を表す。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールが式（IV−Ｂ）
【００１７】
【化９】
2011098950.tif 000010
（式中、Ｒ５、Ａ３、Ａ４およびＺは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載される製造方法。
〔７〕式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
【００１８】
【化１０】
2011098950.tif 000011
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ｂ）
【００１９】
【化１１】
2011098950.tif 000012
（式中、Ａ５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールが式（IV−Ｃ）
【００２０】
【化１２】
2011098950.tif 000013
（式中、Ａ５、Ａ６およびＲ５は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載される製造方法。
〔８〕式（Ｉ−Ａ）および式（IV−Ｃ）におけるＲ５が水素原子であり、式（II−Ｂ）および式（IV−Ｃ）におけるＡ５およびＡ６がともに水素原子である〔７〕に記載される製造方法。
〔９〕式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ｃ）
【００２１】
【化１３】
2011098950.tif 000014
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を表し、該置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上である。）
で示される化合物であり、式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オール化合物が式（IV−Ｄ）
【００２２】
【化１４】
2011098950.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＡｒは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載される製造方法。
〔１０〕（IV−Ｄ）におけるＲ１がベンジル基である〔９〕に記載される製造方法。
〔１１〕式（Ｉ−Ａ）
【００２３】
【化１５】
2011098950.tif 000016
（式中、Ｒ５は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II−Ｂ）
【００２４】
【化１６】
2011098950.tif 000017
（式中、Ａ５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示されるアミン化合物とを溶媒の存在下で反応させて式（IV−Ｃ）
【００２５】
【化１７】
2011098950.tif 000018
（式中、Ａ５、Ａ６およびＲ５はそれぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを得る工程と、式（IV−Ｃ）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを還元する工程と
を含む式（Ｖ）
【００２６】
【化１８】
2011098950.tif 000019
で示されるトランス−３−アミノピペリジン−４−オールの製造方法。
〔１２〕溶媒がアルコール系溶媒である〔１１〕に記載される製造方法。
〔１３〕溶媒が式(III)
【００２７】
【化１９】
2011098950.tif 000020
（式中、Ｒ２は１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基、１以上の炭素数１〜１２のアルコキシ基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルコキシアルキル基または水素原子を表す。
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、１の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基または水素原子を表す。）
で示される化合物である〔１１〕に記載される製造方法。
〔１４〕式（III）におけるＲ２が炭素数１〜３のアルキル基または炭素数２〜４のアルコキシアルキル基であり、式（III）におけるＲ３およびＲ４がともに水素原子である〔１３〕に記載される製造方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、取扱いに注意を要するアジ化ナトリウムを用いることなく、１−置換−３，４−エポキシピペリジンから目的とする１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３０】
式（Ｉ）において、Ｒ１で表される芳香族炭素環基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が挙げられ、該芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられ、ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられ、
【００３１】
保護されたアミノ基としては、例えば炭素数１〜８のアルカノイルアミノ基（代表例としては、アセチルアミノ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基（代表例としては、ベンゾイルアミノ基、ｐ−トルオイルアミノ基、４−クロロベンゾイルアミノ基、４−ニトロベンゾイルアミノ基、４−シアノベンゾイルアミノ基、４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ基、３、５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ基）、炭素数１〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（代表例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニルアミノ基（代表例としてはフェニルオキシカルボニルアミノ基、４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基（代表例としては、ベンジルオキシカルボニルアミノ基）が挙げられ、
【００３２】
保護された水酸基としては、例えば炭素数１〜８のアルカノイルオキシ基（代表例としてはアセトキシ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基（代表例としては、ベンゾイルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジルオキシ基（代表例としては、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基）、アルコキシ基の炭素数が１〜８のアルコキシメトキシ基（代表例としては、メトキシメトキシ基）、アルコキシ基の炭素数が１〜８の１−（アルコキシ）エトキシ基（代表例としては、１−（エトキシ）エトキシ基）、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、個々のアルキル基の炭素数がそれぞれ１〜８のトリアルキルシリルオキシ基（代表例としては、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）が挙げられる。
【００３３】
Ｒ１で表される芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基において、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、これら炭素数１〜１２のアルキル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。該芳香族炭素環基としては、例えばＲ１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ１と同様に置換基を有していてもよい。芳香族炭素環基を有する炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えば１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１で表される芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基において、炭素数２〜１４のアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基が挙げられ、これら炭素数２〜１４のアルケニル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。該芳香族炭素環基としては、例えばＲ１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ１で表される芳香族炭素環基と同様に置換基を有していてもよい。芳香族炭素環基を有する炭素数２〜１４のアルケニル基としては、例えばシンナミル基、スチリル基が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１で表される芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基において、炭素数２〜１２のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基が挙げられ、これら炭素数２〜１２のアルキニル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。芳香族炭素環基としては、例えばＲ１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ１で表される芳香族炭素環基と同様に置換基を有していてもよい。芳香族炭素環基を有する炭素数２〜１２のアルキニル基としては、例えば３−フェニル−２−プロピニル基が挙げられる。
【００３６】
Ｒ１としては、芳香族炭素環基を有する炭素数１〜１２のアルキル基が好ましく、ベンジル基、１−フェニルエチル基等のアルキル基の１位に芳香族基を有する炭素数１〜１２のアルキル基が脱離の容易な点でより好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。
【００３７】
式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジン（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）としては、例えば３−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−エチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソプロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（３−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−１−メチルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，１−ジフェニルメチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが挙げられる。また、化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。化合物（Ｉ）は、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等の置換基Ｒ１を容易に除去できるものが好ましく、特に３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ）は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９，３０２６（１９８１）に記載された公知の方法に従って製造することができる。
【００３８】
式（II）において、Ａ１で表される芳香族炭素環基ならびにＡ１およびＡ２で示される１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基としては、それぞれＲ１で例示した基と同様の基が挙げられる。
【００３９】
Ａ１とＡ２とが一緒になって表す炭素数２〜７のポリメチレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基が挙げられる。
【００４０】
式（II）で示されるアミン化合物（以下、化合物（II）と略記する。）としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ビニルアミン、１−プロペニルアミン、アリルアミン、１−ブテニルアミン、２−ブテニルアミン、３−ブテニルアミン、１，３−ブタジエニルアミン、シンナミルアミン、スチリルアミン、エチニルアミン、２−プロピニルアミン、３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチルアリルアミン、Ｎ−メチル−シンナミルアミン、Ｎ−メチル−２−プロピニルアミン、Ｎ−メチル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−エチルアリルアミン、Ｎ−エチル−シンナミルアミン、Ｎ−エチル−２−プロピニルアミン、Ｎ−エチル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジルアリルアミン、Ｎ−ベンジル−シンナミルアミン、Ｎ−ベンジル−２−プロピニルアミン、Ｎ−ベンジル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、アニリン、アニシジン、アジリジン、トリメチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンが挙げられる。化合物（II）が不斉炭素原子を有する場合は、ラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできる。化合物（II）は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。
【００４１】
化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、式（III）で示される化合物（以下、化合物（III）と略記する。）、ベンジルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール系溶媒；ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。溶媒は、好ましくはアルコール系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒であり、より好ましくはアルコール系溶媒である。アルコール系溶媒としては、化合物（III）であることが好ましい。
【００４２】
式（III）において、Ｒ２で表される水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基における、炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられ、これら炭素数１〜１１のアルキル基は、１の水酸基を有していてもよい。水酸基を有する炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えば２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００４３】
Ｒ２で表される炭素数１〜１２のアルコキシ基を有していてもよい炭素数２〜１３のアルコキシアルキル基において、炭素数２〜１３のアルコキシアルキル基としては、例えば２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロピルオキシ）エチル基、２−イソプロピルオキシエチル基、２−（ｎ−ブチルオキシ）エチル基、２−イソブチルオキシエチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）エチル基が挙げられ、これら炭素数２〜１３のアルコキシアルキル基は、１以上の炭素数１〜１２のアルコキシ基を有していてもよい。炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられる。
【００４４】
Ｒ２は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基またはメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の炭素数２〜４のアルコキシアルキル基であり、より好ましくはメチル基またはメトキシメチル基である。
【００４５】
式（III）において、Ｒ３およびＲ４で表される水酸基を有していてもよい炭素数１〜１１のアルキル基における、炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられ、これら炭素数１〜１１のアルキル基は、１の水酸基を有していてもよい。水酸基を有する炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えば２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が挙げられる。Ｒ３およびＲ４はともに水素原子であることが好ましい。
【００４６】
化合物（III）としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソヘプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。化合物（III）としては、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の炭素数１〜４のアルコールまたはエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル等の炭素数３〜５のアルコキシアルコールであり、より好ましくはエタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルである。
【００４７】
溶媒の存在下での化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（II）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、１モル以上であることが好ましく、その上限は制限されない。化合物（II）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、経済性の点でより好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１〜２モルである。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。
【００４８】
溶媒は、単独で用いることもできるし、混合物を用いることもできる。水との混合物を用いることもできる。
【００４９】
反応温度は、好ましくは−２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度であり、より好ましくは３５〜１２０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量等にもよるが、好ましくは１〜１００時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００５０】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（Ｉ）に、化合物（II）と溶媒とを、任意の順序で加えるという方法により実施できる。
【００５１】
反応終了後の混合物中には、目的とする式（IV−１）で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オール（以下、化合物（IV−１）と略記する。）が主生成物として含まれている。式（IV-２）
【００５２】
【化２０】
2011098950.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−４−置換アミノピペリジン−３−オール（以下、化合物（IV−２）と略記する。）が副生物として含まれていることもあるが、それらの生成比は、例えば、化合物（IV−１）：化合物（IV−２）＝７０：３０〜１００：０の範囲内、化合物（IV−１）：化合物（IV−２）＝８０：２０〜１００：０の範囲内、または化合物（IV−１）：化合物（IV−２）＝９０：１０〜１００：０の範囲内である。
【００５３】
化合物（IV−１）を含む反応終了後の混合物に、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（IV−１）を単独で、または化合物（IV−２）との混合物として、取り出すことができる。このとき、化合物（IV−１）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。
【００５４】
取り出された化合物（IV−１）またはその塩を、精製処理により精製することもできる。精製処理としては、例えば再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法が挙げられ、好ましくは再結晶またはクロマトグラフィー法であり、より好ましくは再結晶である。再結晶溶媒としては、例えば化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応に存在させる上述した溶媒が挙げられる。再結晶溶媒は単独であってもよいし、混合物であってもよい。再結晶溶媒は、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、シクロヘキサンがより好ましい。精製処理後の位置異性体比は、例えば、化合物（IV−１）：化合物（IV−２）＝９０：１０〜１００：０の範囲内、または化合物（IV−１）：化合物（IV−２）＝９５：５〜１００：０の範囲内である。
【００５５】
化合物（IV−１）としては、例えばトランス−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−エチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（エチルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ジエチルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジアリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−プロピルピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−４−オールが挙げられる。化合物（Ｉ）および化合物（II）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（IV−１）も光学活性体である。また、化合物（IV−１）がトランス体であるとは、ピペリジン環に対して、−ＮＡ１Ａ２で示される基と水酸基とが互いに反対側にあることを意味する。ピペリジン環に対して、−ＮＡ１Ａ２で示される基と水酸基とが互いに同じ側にある化合物はシス体であるが、本発明において、シス体は生成しないことが好ましい。
【００５６】
化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（Ｉ）として式（Ｉ−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する。）を用いれば、化合物（IV−１）として式（IV−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（IV−Ａ）と略記する。）が得られる。
【００５７】
式（Ｉ−Ａ）において、Ｒ５で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。Ｒ５で表される炭素数７〜１７のアラルキル基は、これら炭素数１〜１１のアルキル基上に、１以上のフェニル基やナフチル基等のアリール基を有する基であり、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−１−メチルプロピル基が挙げられる。Ｒ５としては、水素原子が好ましい。
【００５８】
化合物（Ｉ−Ａ）としては、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルブチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，３−ジフェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが挙げられる。後述する脱保護の容易さの観点から、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ−Ａ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
【００５９】
化合物（IV−Ａ）は、例えばトランス−１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（II−Ａ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（IV−Ａ）も光学活性体である。
【００６０】
化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（Ｉ）として化合物（Ｉ−Ａ）を用い、化合物（II）として式（II−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（II−Ａ）と略記する。）を用いれば、化合物（IV−１）として式（IV−Ｂ）で示される化合物（以下、化合物（IV−Ｂ）と略記する。）が得られる。
【００６１】
式（II−Ａ）において、Ａ３で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。
【００６２】
化合物（II−Ａ）としては、例えばベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、１−フェニル−２−メチルプロピルアミン、１−フェニル−２−メチルブチルアミン、ジベンジルアミン、ベンジル（１−フェニルエチル）アミン、ベンジル（１−フェニルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニルブチル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルブチル）アミン、アリルアミン、ジアリルアミンが挙げられる。化合物（II−Ａ）が不斉炭素原子を有する場合は、化合物（II−Ａ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
【００６３】
化合物（IV−Ｂ）としては、例えばトランス−１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（II−Ａ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（IV−Ｂ）も光学活性体である。
【００６４】
化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（Ｉ）として化合物（Ｉ−Ａ）を用い、化合物（II）として式（II−Ｂ）で示される化合物（以下、化合物（II−Ｂ）と略記する。）を用いれば、式（IV−Ｃ）で示される化合物（以下、化合物（IV−Ｃ）と略記する。）が得られる。
【００６５】
式（II−Ｂ）において、Ａ５で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。
【００６６】
化合物（II−Ｂ）としては、例えばベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、１−フェニル−２−メチルプロピルアミン、１−フェニル−２−メチルブチルアミン、ジベンジルアミン、ベンジル（１−フェニルエチル）アミン、ベンジル（１−フェニルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニルブチル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルブチル）アミンが挙げられる。化合物（II−Ｂ）が不斉炭素原子を有する場合は、化合物（II−Ｂ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
【００６７】
化合物（IV−Ｃ）としては、例えばトランス−１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（II−Ｂ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（IV−Ｃ）も光学活性体である。
【００６８】
化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（II）として式（II−Ｃ）で示される化合物（以下、化合物（II−Ｃ）と略記する。）を用いれば、式（IV−Ｄ）で示される化合物（以下、化合物（IV−Ｄ）と略記する。）が得られる。
【００６９】
式（II−Ｃ）において、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を表し、置換基である炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ；炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられ；ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられ；保護されたアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基が挙げられ；保護された水酸基としては、例えばアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等が挙げられる。Ａｒとしては、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−（アセチルアミノ）フェニル基、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル基が挙げられる。
【００７０】
化合物（II−Ｃ）としては、例えばアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、２，４−キシリジン、４−エチルアニリン、４−プロピルアニリン、ｏ−アニシジン、ｍ−アニシジン、ｐ−アニシジン、３−ブロモアニリン、４−（アセチルアミノ）アニリン、メチル  （４−アミノフェニル）カルバメートが挙げられる。
【００７１】
化合物（IV−Ｄ）としては、例えばトランス−１−ベンジル−３−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ｏ−トリルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ｍ−トリルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−（ｐ−トリルアミノ）ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（４−エチルフェニル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−１−ベンジル−３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−４−オール、トランス−３−｛（４−アセチルアミノ）フェニル｝アミノ｝−１−ベンジルピペリジン−４−オール、メチル  ３−［（１−ベンジル−４−ヒドロピペリジン−３−イル）アミノ］フェニルカルバメート、トランス−３−（フェニルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ｏ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ｍ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−（ｐ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−｛（４−アセチルアミノ）フェニル｝アミノ｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、メチル  ３−［４−ヒドロ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル］アミノ］フェニルカルバメートが挙げられる。化合物（Ｉ）および化合物（II−Ｃ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（IV−Ｄ）も光学活性体である。
【００７２】
次に、化合物（IV−Ｃ）を還元して、式（Ｖ）で示されるトランス−３−アミノピペリジン−４−オール（以下、化合物（Ｖ）と略記する。）を得る工程（以下、本還元工程と記載することもある。）について説明する。化合物（IV−Ｃ）において、Ｒ５は水素原子であることが好ましく、Ａ５およびＡ６はともに水素原子であることが好ましい。
【００７３】
化合物（IV−Ｃ）として、前述の反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（IV−Ｃ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（IV−Ｃ）またはその塩を用いてもよい。
【００７４】
本還元工程は、ベンジル保護されたアミノ基を脱保護しうる任意の公知の方法に従って実施できる。例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（IV−Ｃ）と水素とを反応させる方法のほか、Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載される方法が挙げられる。好ましい方法は、パラジウムカーボン存在下で化合物（IV−Ｃ）と水素とを反応させる方法である。
【００７５】
パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（IV−Ｃ）１重量部に対して、パラジウム原子が好ましくは０．０００１〜０．０５重量部、より好ましくは０．００１〜０．０２重量部含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
【００７６】
水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１〜５ＭＰａ、より好ましくは０．１〜１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。
【００７７】
化合物（IV−Ｃ）と水素との反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で行われることが好ましく、かかる溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。中でも、アルコール溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。かかる溶媒の使用量は、化合物（IV−Ｃ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。
【００７８】
反応温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜７０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００７９】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（IV−Ｃ）またはその溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（IV−Ｃ）を加えていく方法等により実施できる。化合物（IV−Ｃ）の溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。
【００８０】
反応終了後の混合物には化合物（Ｖ）が含まれており、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（Ｖ）を取り出すことができる。このとき、化合物（Ｖ）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として単離してもよい。単離された化合物（Ｖ）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することができる。化合物（IV−Ｃ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素に起因する光学活性体を用いると、得られる化合物（Ｖ）も光学活性体である。
【００８１】
化合物（Ｖ）は、例えばＷＯ２００３／５５８５８明細書実施例１に記載される方法に準じて、ピペリジン環に含まれる窒素原子がｔ−ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基等で保護された３−アミノ−ピペリジン−４−オール化合物へ導くこともできる。
【００８２】
次に、化合物（IV−Ｂ）におけるピペリジン環の３位のアミノ基上の置換基を除去して式（VI）
【００８３】
【化２１】
2011098950.tif 000022
（式中、Ｒ５は上記で定義した通り。）
で示される１−置換−トランス−３−アミノピペリジン−４−オール（以下、化合物（VI）と略記する。）に導く工程と、化合物（VI）におけるピペリジン環の３位のアミノ基をカーバメート保護して式（VII）
【００８４】
【化２２】
2011098950.tif 000023
（式中、Ｒ５は上記で定義した通りであり、Ｒ６は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−３−保護アミノピペリジン−４−オール（以下、化合物（VII）と略記する。）に導く工程と、化合物（VII）におけるピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去して式（VIII）
【００８５】
【化２３】
2011098950.tif 000024
（式中、Ｒ６は上記で定義した通り。）
で示されるトランス−３−（保護アミノ）ピペリジン−４−オール（以下、化合物（VIII）と略記する。）に導く工程について説明する。化合物（VI）に導く工程に供する化合物（IV−Ｂ）は、式（IV−Ｂ）におけるＡ４が水素原子またはアリル基であり、Ｚがビニル基である。Ｒ５は水素原子であることが好ましく、Ａ３およびＡ４はともに水素原子であることが好ましい。
【００８６】
化合物（IV−Ｂ）として、反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（IV−Ｂ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（IV−Ｂ）またはその塩を用いてもよい。
【００８７】
化合物（IV−Ｂ）におけるピペリジン環の３位のアミノ基上のアリル型置換基の除去は、Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７），Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，８０７〜８０８頁に記載される方法に従って実施できる。好ましい方法としては、アルコール溶媒中で化合物（IV−Ｂ）とパラジウムカーボンとを反応させる方法が挙げられる。
【００８８】
化合物（IV−Ｂ）と反応させるパラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（IV−Ｂ）１重量部に対して、パラジウム原子が好ましくは０．０００１〜０．０５重量部、より好ましくは０．００１〜０．０２重量部含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
【００８９】
化合物（IV−Ｂ）とパラジウムカーボンとの反応で用いられるアルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。これらアルコール溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。アルコール溶媒としては、エタノールが好ましい。アルコール溶媒の使用量は、化合物（IV−Ｂ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。
【００９０】
化合物（IV−Ｂ）とパラジウムカーボンとの反応は、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。また、本反応は、アミノエタノールの存在下で行うことが好ましい。アミノエタノールの使用量は、化合物（IV−Ｂ）１モルに対して、好ましくは０．５〜１．５モルである。反応温度は、好ましくは２０〜１３０℃、より好ましくは６０〜９０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００９１】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、アルコール溶媒中で化合物（IV−Ｂ）とアミノエタノールを混合し、得られた混合物にパラジウムカーボンを加える方法や、アルコール溶媒とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に化合物（IV−Ｂ）とアミノエタノールとを加えていく方法により実施することが好ましく、アルコール溶媒中で化合物（IV−Ｂ）とアミノエタノールとを混合し、得られた混合物にパラジウムカーボンを加える方法がより好ましい。
【００９２】
反応終了後の混合物中には化合物（VI）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物を、化合物（VII）に導く工程に供してもよいし、反応終了後の混合物を、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後に、化合物（VII）に導く工程に供してもよい。また、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（VI）を取り出してから、化合物（VII）に導く工程に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、化合物（VI）を精製してから、化合物（VII）に導く工程に供してもよい。さらに、化合物（VI）を、例えば、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してから化合物（VII）に導く工程に供してもよい。
【００９３】
化合物（VI）としては、例えばトランス−３−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−オール、トランス−３−アミノ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−アミノ−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−アミノ−１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール、トランス−３−アミノ−１−（１−フェニルブチル）ピペリジン−４−オールが挙げられる。トランス−３−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−オールが好ましい。化合物（IV−Ｂ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素原子と、ピペリジン環を構成する窒素原子上の置換基の不斉炭素原子とのうち少なくともいずれかに起因する光学活性体を用いると、得られる化合物（VI）も光学活性体である。
【００９４】
化合物（VI）は、化合物（VII）に導かれることにより、アミノ基がアルコキシカルボニル基で保護される。化合物（VI）におけるピペリジン環の３位のアミノ基の保護は、塩基の存在下でハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルと反応させることにより行われることが好ましい。ここで、ハロ炭酸アルキルは式（IX−１）
【００９５】
【化２４】
2011098950.tif 000025
（式中、Ｒ６は上記で定義された通りであり、Ｘはクロロ基、ブロモ基等のハロゲノ基を表す。）
で示され、炭酸ジアルキルは式（IX−２）
【００９６】
【化２５】
2011098950.tif 000026
（式中、Ｒ６は上記で定義された通り。）
で示される。
【００９７】
式（VII）において、Ｒ６で表される炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられる。エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
【００９８】
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド化合物が挙げられ、第三級アミンが好ましい。
【００９９】
ハロ炭酸アルキルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチルが挙げられる。炭酸ジアルキルとしては、例えば炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。化合物（VI）をカーバメート化合物である化合物（VII）に導くのに、炭酸ジアルキルを反応させるのが好ましく、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させるのがより好ましい。
【０１００】
塩基の使用量は、化合物（VI）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルである。ハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。これらの試薬は市販のものを用いることもできるし、公知の方法により調製して用いることもできる。
【０１０１】
アミノ基の保護は、反応に不活性な溶媒の存在下で行われることが好ましく、かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもエーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。かかる溶媒の使用量は、化合物（VI）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。
【０１０２】
反応温度は好ましくは−３０℃〜７０℃、より好ましくは０℃〜５０℃の範囲内である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１〜２０時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【０１０３】
反応試剤の混合順序は特に規定されないが、化合物（VI）と反応に不活性な溶媒との混合物中に塩基を加え、続いてハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルを加えるという順序で混合することが好ましい。
【０１０４】
反応終了後の混合物中には化合物（VII）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物を、化合物（VIII）に導く工程に供してもよいし、反応終了後の混合物を、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後に、化合物（VIII）に導く工程に供してもよい。また、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（VII）を取り出してから、化合物（VIII）に導く工程に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、化合物（VII）を精製してから、化合物（VIII）に導く工程に供してもよい。また、化合物（VII）を、例えば、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してから、化合物（VIII）に導く工程に供してもよい。
【０１０５】
化合物（VII）としては、例えばメチル  １−ベンジル−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、メチル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、メチル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、メチル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、エチル  １−ベンジル−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、エチル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、エチル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、エチル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  １−ベンジル−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメートが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメートが好ましい。化合物（VI）、ハロ炭酸アルキルおよび炭酸ジアルキルのうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（VII）も光学活性体である。
【０１０６】
化合物（VII）は、化合物（VIII）に導かれることにより、ピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基が除去される。化合物（VII）におけるピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基の除去は、アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基に対して不活性な条件下で行われることが好ましい。例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（VII）と水素とを反応させる方法や水酸化パラジウム存在下で化合物（VII）と水素とを反応させる方法、液体アンモニア中で化合物（VII）とナトリウムとを反応させる方法等が挙げられ、パラジウムカーボン存在下で化合物（VII）と水素とを反応させる方法が好ましい。
【０１０７】
パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。パラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（VII）１重量部に対して、パラジウム原子が好ましくは０．０００１〜０．０５重量部、より好ましくは０．００１〜０．０２重量部含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
【０１０８】
水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１〜５ＭＰａ、より好ましくは０．１〜１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。
【０１０９】
化合物（VII）と水素との反応は、反応を阻害しない溶媒の存在下で行われることが好ましく、かかる溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。中でもアルコール溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。かかる溶媒の使用量は、化合物（VII）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。
【０１１０】
反応温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜７０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【０１１１】
反応試剤の混合順序は特に限定されず、例えば、化合物（VII）またはその溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（VII）を加えていく方法等により実施できる。化合物（VII）の溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。
【０１１２】
反応終了後の混合物には化合物（VIII）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物に、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（VIII）を取り出すことができる。このとき、化合物（VIII）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（VIII）またはその塩は、例えば再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することもできる。
【０１１３】
化合物（VIII）としては、例えばメチル  トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、エチル  トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルカーバメートが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（VII）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素原子またはアルコキシカルボニル基に含まれる不斉炭素原子に起因する場合は、得られる化合物（VIII）も光学活性体である。
【実施例】
【０１１４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【０１１５】
製造例１：１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
ピリジン１０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０ｍＬとを混合し、そこにベンジルブロマイド１６．２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を７０〜７２℃に調整し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温付近まで冷却し、反応混合物から溶媒を留去した後、エタノール１５０ｍＬと混合した。得られた混合物に水素化ホウ素ナトリウム９．５３ｇ（２５２ｍｍｏｌ）を４回に分けて、１時間かけて加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１５℃に調整し、そこに水１００ｍＬを滴下して混合した後、３５重量％塩酸１３．７ｇを加えて１時間攪拌した。その後、混合物の水層がｐＨ９を示すまで２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエン２００ｍＬを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して得た濃縮残渣を１０２〜１０７℃／０．６ｋＰａの条件で蒸留し、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン８．６ｇを得た。収率４０％。
【０１１６】
製造例２：３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造
製造例１で得た１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン７．７７ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）と水５０ｍＬとを混合し、得られた混合物にトリフルオロ酢酸５．１１ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて滴下した。得られた混合物にＮ−クロロコハク酸イミド７．１８ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて分割添加した。得られた混合物を４５℃に調整し、同温度で２．５時間攪拌した後、室温で終夜攪拌を行った。終夜室温攪拌後も反応が完結していなかったため、再び混合物を４５℃に調整し、同温度で７時間攪拌した。反応終了後、混合物を１２℃に調整し、そこにトルエン２５ｍＬを加え、さらに４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２７．３ｇを３０分かけて滴下した。得られた混合物を４０℃に調整し、同温度で５．５時間攪拌した。その後、攪拌を停止して分液を行い、得られた水層をトルエン２５ｍＬによって再抽出した。有機層を合一した後、飽和食塩水２５ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン７．６８ｇを得た。収率９０％。
【０１１７】
実施例１：
製造例２で得た３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）とエタノール５ｍＬとを混合し、そこにベンジルアミン０．３２ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を７５〜８０℃で３４時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物に水１０ｍＬを加えた後、酢酸エチル１０ｍＬを用いて抽出し、さらに得られた水層を酢酸エチル１０ｍＬで再抽出した。得られた有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、溶媒を減圧留去し濃縮混合物０．９１ｇを得た。収率＞９９％。得られた濃縮混合物の１Ｈ−ＮＭＲを測定して（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オール、即ち化合物（IV−１）と、その位置異性体である（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール、即ち化合物（IV−２）との位置異性体比を決定したところ、位置異性体比は化合物（IV−１）：化合物（IV−２）＝１０．２：１であり、目的物が位置選択的に得られていた。
【０１１８】
参考例１：
実施例１で得られた濃縮混合物をシクロヘキサン２０ｍＬから再結晶することにより、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オール０．５５ｇを結晶として得た。再結晶収率７３％。得られた結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール、即ち化合物（IV−２）に対応するピークは認められなかった。
【０１１９】
実施例２〜６：
実施例１において、表１に示す条件を変更した以外は実施例１に準じて行った。表１中、使用量は、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対する化合物（II）の使用量を示す。得られた濃縮混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、実施例２〜６のいずれにおいても化合物（IV−２）に対応するピークは認められず、目的物が位置選択的に得られていた。得られた化合物（IV−１）およびその収率を表２に示す。なお、実施例２、４、５および６に示す収率は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後の収率を表す。
【０１２０】
【表１】
2011098950.tif 000027
【０１２１】
【表２】
2011098950.tif 000028
【０１２２】
実施例７、８：
実施例１において、エタノールを２−メトキシエタノール、即ちエチレングリコールモノメチルエーテルに変更し、さらに表３に示す条件を変更した以外は実施例１に準じて行った。表３中、ベンジルアミンの使用量は、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対する量を示す。
得られた結果を表４に示す。表４中、位置異性体比は、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オール、即ち化合物（IV−１）と、その位置異性体である（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール、即ち化合物（IV−２）との位置異性体比を示す。
【０１２３】
【表３】
2011098950.tif 000029
【０１２４】
【表４】
2011098950.tif 000030
【０１２５】
実施例９〜１１
実施例１において、エタノールを表５に示す溶媒に変更し、さらに表５に示す条件を変更した以外は実施例１に準じて行った。表５中、ベンジルアミンの使用量は、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対する量を示す。
得られた結果を表６に示す。また、表６中、位置異性体比は、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オール、即ち化合物（IV−１）と、その位置異性体である（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール、即ち化合物（IV−２）との位置異性体比を示す。
【０１２６】
【表５】
2011098950.tif 000031
【０１２７】
【表６】
2011098950.tif 000032
【０１２８】
参考例２：
実施例１において、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを非特許文献１に記載された方法に準じて製造した３−エトキシカルボンニル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに変更し、７０℃で２５時間反応させた以外は実施例１に準じて行った。収率８４％。
得られた濃縮混合物の１Ｈ−ＮＭＲを測定して（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−エトキシカルボニル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オールと（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−エトキシカルボニル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールとの位置異性体比を決定したところ、位置異性体比は＜２：１であった。
【０１２９】
実施例１２：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジンの製造
実施例１と同様にして得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オール１００ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬとをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー  ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）２０ｍｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．５ＭＰａにて６５℃で８時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン３８ｍｇを定量的に得た。
得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、化合物（IV−２）から導かれる（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノピペリジン−３−オールに対応するピークは認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールは医薬中間体等の各種化学品として有用であり、１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オールから導かれるトランス−３−アミノピペリジン−４−オール化合物は、医薬中間体等の各種化学品として有用である。本発明は、かかる化合物の製造方法として利用可能である。