(57)【要約】【課題】テストステロンの生合成に関連する疾患および障害を治療または予防するために使用される化合物や医薬組成物が求められていた。【解決手段】テストステロンの生合成を抑制するための式（Ｉ）2011098893.tif 000015（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基等を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基等を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基等を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンの生合成を抑制するための式（Ｉ）
2011098893.tif 000012
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項２】
テストステロンの生合成を抑制するための５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンもしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項３】
テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分としての式（Ｉ）
2011098893.tif 000013
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項４】
テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分としての５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの使用。
【請求項５】
テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患が、男性ホルモン依存性疾患であることを特徴とする請求項３または４記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）
2011098893.tif 000014
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物。ただし、以下の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を除く。
５−［３，５−ジメトキシ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−２−チオキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３，５−ジメトキシ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−メチル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−メチル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【請求項７】
５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テストステロンの生合成を抑制するための化合物の使用およびその化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
男性ホルモン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、男性ホルモンの活性により促進される疾患は周知である。これらの疾患としては、例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群等が挙げられる。
【０００３】
男性ホルモンの活性は、その生合成の１つ以上の工程を触媒する酵素のインヒビターを用いて男性ホルモン生合成を抑制することにより低下させることができる。例えば、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ（ＣＹＰ−１７）や３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ等の酵素のインヒビターが、男性ホルモンの１種であるテストステロンの生合成を抑制することが知られている。これら酵素と男性ホルモン依存性疾患との関連性については、非特許文献１および２に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），２００２，３３５（４），１１９−１２８．
【非特許文献２】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００９，３０１（１−２），２５１−２５８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
テストステロンの生合成に関連する疾患および障害を治療または予防するために使用される化合物や医薬組成物が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる状況の下、本発明者らはテストステロンの生合成に関連する疾患および障害を治療または予防するために使用される化合物や医薬組成物について検討した結果、本発明に至った。すなわち本発明は、下記＜１＞〜＜７＞記載の発明等を提供するものである。
【０００７】
＜１＞テストステロンの生合成を抑制するための式（Ｉ）
2011098893.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
＜２＞テストステロンの生合成を抑制するための５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンもしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【０００８】
＜３＞テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分としての式（Ｉ）
2011098893.tif 000003
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
＜４＞テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分としての５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの使用。
＜５＞テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患が、男性ホルモン依存性疾患であることを特徴とする前項３または４記載の使用。
【０００９】
＜６＞式（Ｉ）
2011098893.tif 000004
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。Ａは２価の芳香族基または複素芳香族基を表し、該芳香族基または複素芳香族基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物。ただし、以下の化合物もしくはその塩またはその溶媒和物を除く。
５−［３，５−ジメトキシ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−２−チオキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３，５−ジメトキシ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−メチル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−メチル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
＜７＞５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、テストステロンの生合成に関連する疾患および障害を治療または予防することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本明細書において用いる用語は、以下の定義によるものとする。
【００１３】
「アルキル基」とは直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１４】
「アルケニル基」とは１以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素であり、好ましいアルケニル基としては、ビニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
【００１５】
「アルキニル基」とは１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素であり、好ましいアルケニル基としては、エチニル基等の炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル基」とは環状の飽和炭化水素基であり、好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数３〜７のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１７】
「アラルキル基」とはアルキル基に含まれる水素原子のうち少なくとも１つがアリール基で置換されたアルキル基であり、好ましいアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル等の炭素数７〜２０のアラルキル基が挙げられる。
【００１８】
「アリール基」とは炭素原子と水素原子とからなる芳香族基であり、好ましいアリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する単環または多環の芳香族基であり、好ましいヘテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
【００２０】
「２価の芳香族基」とは炭素原子と水素原子とからなるアレーンから、二個の環炭素原子のそれぞれ一個の水素原子を除去することにより生成される２価の基であり、好ましい２価の芳香族基を構成するアレーンとしては、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレン等の炭素数６〜１０のアレーンが挙げられる。
【００２１】
「２価の複素芳香族基」とは窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する単環または多環のヘテロアレーンから、二個の環炭素原子のそれぞれ一個の水素原子を除去することにより生成される２価の基であり、好ましい２価の複素芳香族基を構成するヘテロアレーンとしては、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾリン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。
【００２２】
「ハロアルキル基」とはアルキル基に含まれる水素原子のうち少なくとも１つがハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、好ましいハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００２３】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ基」とは−ＯＲａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００２５】
「ハロアルコキシ基」とは−ＯＲｂで示される基であり、Ｒｂは前記ハロアルキル基を表す。
【００２６】
「アルキルチオ基」とは−ＳＲａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００２７】
「アルキルアミノ基」とは−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００２８】
「アルコキシカルボニル基」とは−ＣＯＯＲａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００２９】
「アルキルカルバモイル基」とは−ＣＯＮＨＲａまたは−ＣＯＮ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３０】
「アシル基」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３１】
「アシルオキシ基」とは−ＯＣ（Ｏ）Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３２】
「アシルアミノ基」とは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３３】
「アルキルカルバモイルオキシ基」とは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３４】
「アルキルスルホニル基」とは−ＳＯ２Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３５】
「アルキルスルホニルアミノ基」とは−ＮＨＳＯ２Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３６】
「アルキルスルファモイル基」とは−ＳＯ２ＮＨＲａまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３７】
「置換基を有していてもよい」または「置換基を有する」とは、対象となる基に含まれる水素原子のうち少なくとも１つが、前記いずれかの置換基で置換されていてもよい、または、前記いずれかの置換基で置換されていることを表す。
【００３８】
「有効量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている、組織系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または薬剤の量を意味する。生物学的または医学的応答は、予防応答または治療応答であるとみなすことができる。
【００３９】
「治療的に有効な量」とは、そのような量の投与を受けていない対応対象と比べて、疾患、障害または副作用の、改善した治療、治癒、予防または軽減、あるいは疾患または障害の進行速度の遅延をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量をも含む。療法における使用では、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の治療的に有効な量を、化合物原体として投与することが可能である。また、有効成分は医薬組成物として提供されうる。
【００４０】
従って、本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の有効量と１以上の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤中のその他の成分に適合可能であり該医薬組成物の被投与体に有害でないという意味において許容しうるものでなければならない。  
【００４１】
次に、式（Ｉ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記載することもある。）もしくはその塩またはその溶媒和物について説明する。
【００４２】
式（Ｉ）におけるＲ１としては、置換基を有するアリール基、置換基を有するヘテロアリール基または置換基を有してもよいシクロアルキル基が好ましい。
【００４３】
ここで、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基が有する置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、ホルミル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、水酸基、アシルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルホニル基、スルホナト基、スルファモイル基およびアルキルスルファモイル基からなる群から選ばれる少なくとも１つの基が好ましい。
【００４４】
上記の置換基を有するフェニル基または上記の置換基を有してもよいシクロアルキル基がより好ましく、４−メトキシフェニル基がさらに好ましい。
【００４５】
Ａとしては、リン酸基以外の置換基を有していてもよいフェニレン基が好ましい。より好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基およびハロアルキル基からなる群から選ばれる基を有しているフェニレン基である。
【００４６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素原子が好ましい。
【００４７】
化合物（Ｉ）としては、５−[３，５−ジクロロ−４−(ホスホノオキシ)ベンジリデン]−３−(４−メトキシフェニル)−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが好ましい。
【００４８】
化合物（Ｉ）の塩は医薬上許容されるものであり、酸付加塩が挙げられる。具体的には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナートヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸（エンボナート）塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩等が挙げられる。
【００４９】
化合物（Ｉ）もしくはその塩の「溶媒和物」とは化合物（Ｉ）もしくはその塩と溶媒との複合体を意味する。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸等が挙げられる。より好ましくは水、エタノールおよび酢酸であり、さらに好ましくは水である。
【００５０】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物は、その結晶構造として２以上の多形体を示すことがある。多形体は、一般には、結晶を析出させる際の溶媒、温度、圧力等の条件に応じて生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点等の物理的特徴により識別されうる。
【００５１】
次に、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の製造方法について説明する。
【００５２】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の製造に必要な中間体であるロダニン誘導体は、例えば、下式記載の反応により製造することができる。かかる反応は、例えば、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下でアミン化合物とトリチオ炭酸ビス（カルボキシメチル）誘導体とをカップリング反応させてチオグリコール酸誘導体を得、次いで、該チオグリコール酸誘導体を、例えば、硫酸水溶液中等の酸性条件化で環化反応させることにより実施されうる。また、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下でアミン化合物とトリチオ炭酸ビス（カルボキシメチル）誘導体とを反応させてアミド誘導体を得、次いで、該アミド誘導体を加熱条件下で環化反応させることによっても実施されうる。Ｒ１がアリール基の場合は前者の条件が好ましく、Ｒ１がアルキル基の場合は後者の条件が好ましい。
2011098893.tif 000005
【００５３】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の製造に必要な中間体であるオキサゾリジノン誘導体は、例えば、下式記載の反応により製造することができる。かかる反応は、例えば、方法Ａで例示されるように、イソシアネートとグリコール酸エチルを反応させてウレタン誘導体を得、次いで、該ウレタン誘導体を、例えば、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で環化反応させることにより実施される（方法Ａ）。また、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下でアミン化合物とグリコール酸エチルとを反応させてウレタン誘導体を得、前記方法Ａと同様に、塩基の存在下で環化反応させることによっても実施される（方法Ｂ）。また、例えば、アミン化合物とＳ−ベンジル−Ｏ−カルボキシメチルジチオカーボネートカリウム塩を水中で反応させた後、得られた生成物を無水酢酸と酢酸中で環化反応させることにより、２−チオ−２，４−オキサゾリンジノン誘導体を製造することもできる（方法Ｃ）。
2011098893.tif 000006
【００５４】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の製造に必要な中間体であるベンジリデンロダニン誘導体およびベンジリデンオキサゾリジノン誘導体は、例えば、下式記載のロダニン誘導体またはオキサゾリジノン誘導体と、アルデヒドまたはケトンとのクネーベナーゲル（Kneovenagel）反応により製造することができる。かかる反応は、通常、塩基存在下で実施される。塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；ピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、β−アラニン等の有機塩基；が挙げられる。本反応は、通常、溶媒の存在下で実施され、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−メトキシ−１−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸等の極性溶媒；等が好ましい。反応温度は、８０〜１２０℃が好ましい。
2011098893.tif 000007
【００５５】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物は、例えば、下式記載の反応により製造することができる。かかる反応は、例えば、アルコール誘導体の水酸基をリン酸エステル化することにより合成できる。リン酸化反応に使用するリン酸化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のオキシハロゲン化リン；ピロリン酸、ポリリン酸等のリン酸無水物；リン酸、ｐ−ニトロフェニルホスフェート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニルホスフェート等のリン酸モノエステル類；２−クロロ−２−オキソ−ＰＶ−１，３，２−ベンゾジオキソホスホール、２−メチルチオ−２−オキソ−ＰＶ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン等の環状リン酸化剤；ビス（４−ニトロフェニル）ホルホロクロリデート、ビス（β，β，β−トリクロロエチル）ホルホロクロリデート、および亜リン酸ジベンジル／四塩化炭素により調製されるリン酸クロリデート；が使用されうる。また、本反応は、通常、触媒の存在下で実施され、触媒としては、例えば、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；が挙げられる。反応温度は、−８０〜５０℃が好ましく、−２０〜１０℃がより好ましい。
2011098893.tif 000008
【００５６】
かくして得られる化合物（Ｉ）を表１に例示する。
【００５７】
【表１】
2011098893.tif 000009
【００５８】
次に、テストステロンの生合成を抑制するための、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の使用について説明する。
【００５９】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物は、テストステロンの生合成を抑制することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【００６０】
本発明は、男性ホルモン依存性疾患の治療または予防に有用であり、この治療または予防における化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の使用を包含する。
【００６１】
本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、男性ホルモン性脱毛症または多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防に有用であり、この治療または予防における化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の使用を包含する。
【００６２】
本発明は、男性ホルモン依存性疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの抗男性ホルモン性薬剤（即ち、男性ホルモン合成または男性ホルモン活性を低下させる薬剤）とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。
【００６３】
本発明は、良性前立腺肥大を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの良性前立腺肥大の治療または予防において有用な薬剤とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。
【００６４】
本発明は、毛喪失を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの脱毛症の治療または予防において有用な薬剤（例えば、ミノキシジルやＫＣ−５１６等のカリウムチャネルアゴニスト、フィナステリドやデュタステリド等の５α−レダクターゼインヒビター、等の抗脱毛剤）とを同時にまたは逐次的に組み合わせて、使用する態様を包含する。
【００６５】
本発明は、増殖性の疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、増殖性の疾患の治療または予防において有用な少なくとも１つの薬剤とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。かかる増殖性の疾患として、具体的には癌（腫瘍）の治療または予防する方法を提供し、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、化学療法剤、生物学的薬剤、外科治療および放射線治療からなる群から選ばれる少なくとも１つの治療方法とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。
【００６６】
治療または予防され得る癌（即ち、腫瘍）の非限定的な例としては、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、甲状濾胞状癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明に従って増殖性の疾患（癌）を治療する方法としては、有効量の少なくとも１つの化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、ならびに有効量の少なくとも１つの化学療法剤、生物学的薬剤、手術（前立腺切除）および／または放射線を同時にまたは引き続いて投与することにより、そのような処置を必要としている患者において、形質転換細胞を含めて、細胞の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられる。細胞の異常増殖とは、例えば、正常な調節機構（例えば、接触阻止またはアポトーシス）から独立した細胞増殖を意味し、以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００６８】
本発明の実施形態においては、腫瘍の増殖の治療を必要とする患者において、腫瘍の増殖を治療または予防するための方法を包含し、この方法は、（１）有効量の少なくとも１つの化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、および（２）有効量の少なくとも１つの抗新生物形成剤／微小管剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療を、同時にまたは逐次に投与することによる。処置され得る腫瘍の例としては、上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、卵巣癌、および膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状濾胞状癌、および脊髄形成異常症候群が挙げられる。
【００６９】
性ホルモン依存性疾患の類型としては、例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性過形成および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症ならびに平滑筋腫が挙げられる。
【００７０】
所定の有用な併用薬剤／関連薬剤は、以下に記載される。
【００７１】
化学療法剤（抗新生物形成剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物。これらのクラス内の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００７２】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド［Cytoxan（登録商標）］、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００７３】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミラーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００７４】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル［パクリタキセルは、Taxol（登録商標）として市販されており、以下の「微小管作用剤」と題する小区分においてより詳細に記載される］、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン−αおよびインターフェロン−β、エトポシド、ならびにテニポシド。
【００７５】
ホルモン性の薬剤およびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリンおよびゾラデックス。
【００７６】
合成物（白金配位錯体等の無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロジフィン（Ralozifine）、ドロキシフェンおよびヘキサメチルメラミン。
【００７７】
本発明の方法において有用な生物学的薬剤の非限定的な例としては、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療が挙げられる。
【００７８】
微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を遮断する薬剤であり得る。
【００７９】
本発明において有用な微小管作用剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アロコルヒチン（Allocolchicine、NSC 406042）、ハリコンドリンＢ（NSC 609395）、コルヒチン（NSC 757）、コルヒチン誘導体（例えば、NSC 33410）、ドラスタチン１０（NSC 376128）、メイタンシン（NSC 153858）、リゾキシン（NSC 332598）、パクリタキセル［Taxol（登録商標）、NSC 125973］、パクリタキセル誘導体（例えば、NSC 608832）、チオコルヒチン（NSC 361792）、トリチルシステイン（NSC 83265）、硫酸ビンブラスチン（NSC 49842）、硫酸ビンクリスチン（NSC 67574）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４。
【００８０】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を備えた化合物である。すなわち、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体およびパクリタキセルアナログが挙げられる。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されており、より特定すれば、本明細書中で使用される場合のこの用語「パクリタキセル」とは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販される薬物をいう。
【００８１】
他の薬剤としては、例えば、５α−レダクターゼ１型のインヒビターおよび／または５α−レダクターゼ２型のインヒビター（例えば、フィナステリド、SKF105,657、LY191,704、LY320,236およびデュタステリド）、ＡＲアンタゴニスト（例えば、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックスおよびセトロレリックス）、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼのインヒビター（例えば、YM116、CB7630およびリアロゾール）、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型のインヒビターおよび／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ  イソ酵素のインヒビター（例えば、EM−1404）が挙げられる。
【００８２】
良性前立腺肥大の治療または予防において有用な薬剤の例としては、α−１アドレナリン作用性アンタゴニスト、例えば、タムスロシン、テラゾシン、プラゾシン、ウラピジルおよびナフトピジルが挙げられる。
【００８３】
次に、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物について説明する。
【００８４】
本医薬組成物は、通常、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアを含む。さらに、５α−レダクターゼ１型のインヒビター、５α−レダクターゼ２型のインヒビター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼのインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型のインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ  イソエンザイムのインヒビター、α−１  アドレナリン作用性アンタゴニスト、カリウムチャネルアゴニスト、５α−レダクターゼインヒビター、化学療法剤および生物学的薬剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤を含んでいてもよい。これら薬剤は、それぞれ上述したものが具体的に挙げられる。
【００８５】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物から本医薬組成物を調製するための薬学的に許容されるキャリアは、通常、固体または液体である。固体の製剤としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、通常５〜９５％の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物から構成される。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および様々な組成物のための製造の方法は、例えば、A．Gennaro編, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvaniaに記載されている。
【００８６】
液体の製剤としては、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤または経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。また、液体の製剤には、鼻腔内投与のための液剤も含まれる。
【００８７】
吸入のために適切なエアゾール製剤としては、例えば、溶液および粉末形態の固体が挙げられる。該溶液および粉末形態の固体は、通常、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）等の薬学的に許容されるキャリアと組み合わされて投与される。
【００８８】
経口投与または非経口投与のために、使用の直前に、液体の製剤に変換される固体の製剤も挙げられる。そのような液体の製剤としては、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００８９】
本発明化合物は、経皮によっても送達可能である。経皮用組成物は、例えば、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態が挙げられ、この目的のために当該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経皮用パッチ内に含有させることができる。
【００９０】
本発明化合物は、皮下によっても送達可能である。
【００９１】
本発明化合物の好ましい投与形態は経口である。
【００９２】
本医薬組成物は、好ましくは単位用量形態にある。そのような形態においては、上記調製物は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【００９３】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇ、さらに好ましくは１〜２５ｍｇの範囲である。
【００９４】
実際の投薬量は、その患者の要求および処置されようとする状態の重篤さに依存して変更される。特定の状況に対するその適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技量内である。１日の総投薬量は、必要に応じて複数回に分けて投与される。
【００９５】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の治療的に有効な量は、多数の要因に左右されうる。例えば、被投与体の種、年齢および体重、治療を要する厳密な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路の全てが、考慮すべき要因である。治療的に有効な量は、最終的には、担当医師の判断に委ねられるべきである。経口投与のための代表的な１日の推奨投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量で、好ましくは、１日あたり１〜約５００ｍｇ、より好ましくは、１日あたり１〜約２００ｍｇの範囲となる。
【００９６】
化学療法剤および／または放射線治療は、Physicians Desk Reference（ＰＤＲ）中のその承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコールにしたがって、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と組み合わせて投与され得る。本発明の方法において有用な化学療法剤の投薬の範囲および投薬レジメンを表１１に例示する。当業者には、上記化学療法剤および／または放射線治療の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記薬剤および／または放射線治療のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得る。また、当業者の知識にしたがって、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、その投与された化学療法剤（即ち、抗新生物形成剤または放射線）の観察される影響を考慮して、そしてその投与された薬剤に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【００９７】
【表２】
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【００９８】
抗男性ホルモン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャネルアゴニストおよび生物学的薬剤は、Physicians Desk Reference（ＰＤＲ）中の承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコールに従って、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と組み合わせて投与され得る。当業者には、上記因子の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記因子のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得る。また、当業者の知識にしたがって、上記治療用プロトコール（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、その投与された因子の観察される影響を考慮して、そしてその投与された治療薬に対する上記疾患の観察される反応を考慮して変更され得る。
【００９９】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、および薬学的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤を含むキットである。
【０１００】
更に本発明の別の態様は、一定量の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、および一定量の少なくとも１つの上記に列挙される少なくとも１つのさらなる薬剤を含むキットである。
【０１０１】
上記のキットは、キット内の１つ以上の容器内に上記各成分を含み得る。
【実施例】
【０１０２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０３】
実施例１−１：４−メトキシフェニルカルバモイルオキシ酢酸エチルエステルの製造
グリコール酸エチル３．１２ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと記載する。）を反応器に仕込み、５℃に冷却した。窒素雰囲気下、４−メトキシフェニルイソシアネート４．８５ｇ（０．９１モル当量）のＤＭＦ溶液５ｍＬを滴下し、８０℃で３時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却した後、水２００ｍＬに注ぎ、析出した結晶を濾取した。次いで、酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥処理し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物４．５４ｇを淡黄色油状物として得た（収率５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０４】
実施例１−２：３−(４−メトキシフェニル)−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
実施例１−１で得た４−メトキシフェニルカルバモイルオキシ酢酸エチルエステル２．４８ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド２０ｍｇ（０．０３７モル当量）、トルエン２０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却した後、析出した結晶を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、表題化合物０．５５ｇを白色結晶として得た（収率２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０５】
実施例１−３：５−(３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−３−(４−メトキシフェニル)−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
実施例１−２で得た３−(４−メトキシフェニル)−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン０．２０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド０．２０ｇ（１．０モル当量）、酢酸ナトリウム０．１６ｇ（２．０モル当量）及び酢酸５ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、１６時間還流した。得られた反応混合物を冷却した後、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、表題化合物０．１２ｇを淡黄色粉体として得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）
【０１０６】
実施例１−４：５−[３−ブロモ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン]−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン［化合物番号（１）］の製造
オキシ塩化リン６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン５ｍＬ中へ−１０℃で加えた。次いで、実施例１−３で得た５−(３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン)−３−(４−メトキシフェニル)−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を−１０℃で攪拌下に加えて３時間攪拌した後、反応液を室温まで上げて、更に２時間攪拌した。５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを氷冷下で反応混合物へ徐々に加えた後、濃塩酸を加えて反応混合物のｐＨを２に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗後に、減圧乾燥して、表題化合物４９ｍｇを白色粉体として得た（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ−２），４６９（Ｍ−１）
【０１０７】
実施例２−１：３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
２，６−ジクロロフェノール２５．０ｇ（１５３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１５０ｍＬの溶液にヘキサメチルテトラアミン２１．５ｇ（１．０モル当量）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、表題化合物２９．２ｇを白色結晶として得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ，２Ｈ），９．８４（ｓ １Ｈ）
【０１０８】
実施例２−２：ベンジルチオスルホニルチオカルボキシオキシ酢酸カリウム塩の製造
水酸化カリウム１８９ｇ（３．３７ｍｏｌ）と水２００ｍＬを反応器に仕込み、氷浴で冷却後、グリコール酸１１６ｇ（１．５３ｍｏｌ）と二硫化炭素１３１ｇ（１．１２モル当量）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、氷浴で冷却し、１５℃付近でベンジルクロリド１９６ｇ（０．９０モル当量）のアセトニトリル溶液２００ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物３４１ｇを白色粉体として得た（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０９】
実施例２−３：４−メトキシフェニルチオカルバモイロキシ酢酸の製造
実施例２−２で得たベンジルチオスルホニルチオカルボキシオキシ酢酸カリウム塩１５．５ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）と水６０ｍＬを反応器に仕込み、攪拌して完溶させた。そこへ４−メトキシフェニルアミン６．８ｇ（１．０モル当量）を加えた後、室温で６時間攪拌し、終夜放置した。得られた反応混合物を水洗し、ベンジルメチルエーテルで洗浄後、水層に濃塩酸５ｍＬを氷冷下で加え、ｐＨ３へと調整した。析出結晶をクロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥処理し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物１１．３ｇを白色粉体として得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７４（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】
実施例２−４：３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−オキサリジン−４−オンの製造
実施例２−３で得た４−メトキシフェニルチオカルバモイロキシ酢酸５．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）と無水酢酸２．６ｇ（１．２モル当量）と酢酸１０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、約２時間還流加熱した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／１）の溶媒２０ｍＬを添加し、暫く攪拌した後、結晶を濾取した。ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物１．６ｇを淡黄色粉体として得た（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１１１】
実施例２−５：５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−４−オンの製造
実施例１−３において、３−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンに代えて、実施例２−４で得た３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−オキサリジン−４−オン１．５ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を用い、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例２−１で得た３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．３ｇ（１．０モル当量）を用いる以外は、実施例１−３と同様にして表題化合物１．１ｇを合成した（収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ）
【０１１２】
実施例２−６：５−［３，５−ジクロロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ジベンジルエステルの製造
実施例２−５で得た５−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル−２−チオオキソ−１，３−オキサゾリジン−４−オン１．００ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ２０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下で溶解した。氷塩浴中−１０℃にて四塩化炭素１．８ｇ（１２．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６８ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，  Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン３１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジベンジル１．００ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を順次添加した後、−１０℃で３０分間攪拌し、更に室温で１時間攪拌した。次いで、０．５Ｍカリウンム二水素リン酸水溶液１３ｍＬ、クロロホルム２００ｍＬ、水２００ｍＬを順次加えて３０分間攪拌した。分液後に得られた有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１:５，１００ｍＬ）を加えて結晶化した後、濾取、酢酸エチル洗浄、減圧乾燥し、表題化合物１．０５ｇを淡黄色固体として得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）,７．３５（ｓ，１０Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ）
【０１１３】
実施例２−７：５−［３，５−ジクロロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン［化合物番号（２）］の製造
実施例２−６で得た５−［３，５−ジクロロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン  ジベンジルエステル１．０ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、クロロホルム８０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、氷浴中５℃にてブロモトリメチルシラン４．８ｇ（２１モル当量）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。次いで、１Ｎ塩酸水を２０ｍＬ添加し３０分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、クロロホルム、水で順次洗浄し減圧乾燥することで、表題化合物０．３０ｇを淡黄色粉体として得た（収率４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４（Ｍ−２）
【０１１４】
実施例３−１：５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
実施例１−３において、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１８３ｍｇ（１．０モル当量）を用いる以外は、実施例１−３と同様にして表題化合物１６４ｍｇを合成した（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１１５】
実施例３−２：５−［３，５−ジクロロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン［化合物番号（３）］の製造
実施例２−６において、５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオオキソ−１，３−オキサゾリジン−４−オンに代えて実施例３−１で得た５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを用いる以外は、実施例２−６および実施例２−７と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ−２）
【０１１６】
実施例４：３−（４−シクロヘキシル）−５−［３，５−ジクロロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン［化合物番号（４）］の製造
実施例２−３において、４−メトキシフェニルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを用いる以外は、実施例２−３〜実施例２−７と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０（Ｍ−２）
【０１１７】
実施例５：３−（４−シクロヘキシル）−５−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン［化合物番号（５）］の製造
実施例２−３において、４−メトキシフェニルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを用い、また、実施例２−５において、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例２−３〜実施例２−７と同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ−２）
【０１１８】
試験例１：ホルモン濃度低下作用
Leuprolide（性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト）１００ｎｇの生理食塩水溶液を７週齢のＣｒｌ：ＣＤ(ＳＤ)ラット（雄性）の下肢に筋肉注射し、その１時間後に０．５％メチルセルロースに懸濁させた５−［３，５−ジクロロ−４−（ホスホノオキシ）ベンジリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを経口ゾンデにより１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。０．５％メチルセルロース投与群をコントロールとした。Leuprolide投与の６時間後および１２時間後に腹部大動脈より採血し、ＧＣ／ＭＳにて血漿中テストステロン濃度を測定した。結果を表３に記載する。化合物投与群は１２時間後までコントロール群より血中テストステロン濃度の低下が認められた。
【０１１９】
【表３】
2011098893.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【０１２０】
本発明により、テストステロンの生合成に関連する疾患および障害を治療または予防することができる。