(57)【要約】【課題】        保存安定性が改善されたモサプリド又はその生理学的に許容される塩を提供すること。【解決手段】  本発明は、（ａ）モサプリド又はその生理学的に許容される塩、（ｂ）Ｄ−マンニトール、（ｃ）崩壊剤、（ｄ）結合剤及び（ｅ）滑沢剤を含有し、（ｆ）実質的に乳糖を含有しない素錠に、（ｇ）実質的にマクロゴールを含有しない被覆層を有する（ｈ）モサプリド又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含有するフィルムコーティング錠に関する。【選択図】      図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）モサプリド又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）Ｄ−マンニトール、
（ｃ）崩壊剤、
（ｄ）結合剤及び
（ｅ）滑沢剤を含有し、
（ｆ）実質的に乳糖を含有しない素錠に、
（ｇ）実質的にマクロゴールを含有しない被覆層を有する
（ｈ）モサプリド又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含有するフィルムコーティング錠。
【請求項２】
モサプリド又はその生理学的に許容される塩がモサプリドクエン酸塩水和物である請求項１記載のフィルムコーティング錠。
【請求項３】
（ｃ）の崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１又は２記載のフィルムコーティング錠。
【請求項４】
（ｄ）の結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜３記載のフィルムコーティング錠。
【請求項５】
（ｅ）の滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１〜４記載のフィルムコーティング錠。
【請求項６】
（ｇ）の被覆層にヒプロメロースを含有する請求項１〜５記載のフィルムコーティング錠。
【請求項７】
（ｇ）の被覆層に酸化チタンを含有する請求項１〜６記載のフィルムコーティング錠。
【請求項８】
（ｇ）の被覆層にタルクを含有する請求項１〜７記載のフィルムコーティング錠。
【請求項９】
（ｇ）の被覆層に可塑剤を含有する請求項１〜８記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１０】
可塑剤がクエン酸トリエチルである請求項９記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１１】
（ｇ）の被覆層に可塑剤を含有しない請求項１〜８記載のフィルムコーティング錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は保存安定性に優れたモサプリドクエン酸塩製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
モサプリドクエン酸塩水和物（クエン酸モサプリド）（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｈｙｄｒａｔｅ：（±）−４−ａｍｉｎｏ−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−［［４−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−ｍｏｒ−ｐｈｏｌｉｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）を有効成分として含有する製剤（フィルムコーテイング錠、散剤）は、消化管運動機能改善剤として我国で広く使用されている。
特許文献１の実施例２４５には、モサプリドクエン酸塩の製剤例として、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤が開示されている。
特許文献２には、上記特許文献１記載の製剤に関し、軽質無水ケイ酸を配合しない製剤がモサプリド及びその塩の分解が抑制され安定化された製剤になることを記載している。
特許文献３〜５は、フィルムコーテイング錠において、特定の可塑剤がモサプリドの分解を促進することを見い出し、その対応として特許文献３では、被覆層に可塑剤を含有しないか、又はモサプリドの分解を促進しない可塑剤を使用したフィルムコーテイング錠を開示している。特許文献４では、被覆層を２層とし、素錠に接する第１層はモサプリドの分解を促進する可塑剤（ポリエチレングリコール等）を含有しない被覆層とし、第２層は第１層の上にポリエチレングリコール等を含有する被覆層を有するフィルムコーテイング錠を開示している。そして、特許文献５では、被覆層にプロピレングリコールを含有したフィルムコーテイング錠を開示している。
【０００３】
本発明者らは、モサプリド又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含有するフィルムコーティング錠に関する研究を行ったところ、賦形剤として一般的に使用されている乳糖を含有せず、Ｄ−マンニトールを含有する素錠を使用したフィルムコーティング錠が優れた保存安定性を有することを見い出し、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４８７００７４号
【特許文献２】特開２００４−２５０４４３
【特許文献３】ＷＯ２００６／０１１６３７
【特許文献４】ＷＯ２００６／０１１６３８
【特許文献５】ＷＯ２００７／０８３６７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は保存安定性に優れたモサプリドクエン酸塩製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は、
（ａ）モサプリド又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）Ｄ−マンニトール、
（ｃ）崩壊剤、
（ｄ）結合剤及び
（ｅ）滑沢剤を含有し、
（ｆ）実質的に乳糖を含有しない素錠に、
（ｇ）実質的にマクロゴールを含有しない被覆層を有する
（ｈ）モサプリド又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含有するフィルムコーティング錠
に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は比較例１及び実施例１記載のフィルムコーティング錠のガラス瓶密閉４０℃７５％ＲＨでの保存安定試験結果を示す図である。
【図２】図２は比較例１及び実施例１記載のフィルムコーティング錠のＰＶＣアルミ袋４０℃７５％ＲＨでの保存安定試験結果を示す図である。
【図３】図３は比較例１及び実施例１記載のフィルムコーティング錠のガラス瓶密栓６０℃での保存安定試験結果を示す図である。
【図４】図４は比較例２及び実施例２記載のフィルムコーティング錠のガラス瓶密閉４０℃７５％ＲＨでの保存安定試験結果を示す図である。
【図５】図５は比較例２及び実施例２記載のフィルムコーティング錠のＰＶＣアルミ袋４０℃７５％ＲＨでの保存安定試験結果を示す図である。
【図６】図６は比較例２及び実施例２記載のフィルムコーティング錠のガラス瓶密栓６０℃での保存安定試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
次に本発明を詳細に説明する。
上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
モサプリド又はその生理学的に許容される塩がモサプリドクエン酸塩水和物である上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠。
（２）
（ｃ）の崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）記載のフィルムコーティング錠。
（３）
（ｄ）の結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）若しくは（２）記載のフィルムコーティング錠。
（４）
（ｅ）の滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）〜（３）記載のフィルムコーティング錠。
（５）
（ｇ）の被覆層にヒプロメロースを含有する上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）〜（４）記載のフィルムコーティング錠。
（６）
（ｇ）の被覆層に酸化チタンを含有する上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）〜（５）記載のフィルムコーティング錠。
（７）
（ｇ）の被覆層にタルクを含有する上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）〜（６）記載のフィルムコーティング錠。
（８）
（ｇ）の被覆層に可塑剤を含有する上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）〜（７）記載のフィルムコーティング錠。
（９）
可塑剤がクエン酸トリエチルである上記（８）記載のフィルムコーティング錠。
（１０）
（ｇ）の被覆層に可塑剤を含有しない上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠又は上記（１）〜（７）記載のフィルムコーティング錠。
【０００９】
（ｆ）の実質的に乳糖を含有しない素錠における、「実質的に乳糖を含有しない」とは、素錠中、乳糖を全く含有しないか、或いは含有するとしても０．５重量％以下であることを意味する。
（ｇ）の実質的にマクロゴールを含有しない被覆層における、「実質的にマクロゴールを含有しない」とは、被覆層中、マクロゴールを全く含有しないか、或いは含有するとしても０．５重量％以下であるか、又は被覆層が２層からなり素錠に直接接する被覆層にはマクロゴールは含まれず、外側の被覆層にはマクロゴールを有することを意味する。
上記（ａ）〜（ｈ）からなるフィルムコーティング錠において、有効成分である（ａ）のモサプリド又はその生理学的に許容される塩の含有量はモサプリドに換算して素錠中、約０．５〜５０重量％、好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明のフィルムコーティング錠の素錠において、賦形剤（（ｂ）のＤ−マンニトールを含めて）の含有量は、約２０〜９０重量％である。
Ｄ−マンニトール以外に含有しても良い賦形剤としては、結晶セルロース、ショ糖、トウモロキシデンプン等が挙げられ、好ましくはトウモロキシデンプンが挙げられる。
（ｃ）の崩壊剤の含有量は、約５〜３０重量％である。
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
（ｄ）の結合剤の含有量は、約１〜７重量％である。
結合剤としては、ヒプロメロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
（ｅ）の滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウムカルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
その他、加えても良い素錠成分としては軽質無水ケイ酸等の流動化剤等が挙げられる。
【００１０】
本発明のフィルムコーティング錠において、素錠は上記の素錠成分等を用い、常法に従い、圧縮成形することにより得ることができる。
【００１１】
（ｇ）の被覆層のフィルム基剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。
その他、被覆層に加えても良い成分としては、酸化チタン、三二酸化鉄等の着色剤、タルク等の固着防止剤、軽質無水ケイ酸等の光沢化剤等が挙げられ、そして被覆層に可塑剤を含有する場合の好ましい可塑剤としては、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
被覆層の被覆工程も上記の素錠に常法に従いコーティングすることにより得ることができる。
【００１２】
後記の比較実験１及び２から明らかなように本発明のフィルムコーティング錠である実施例１、２記載の製剤は、乳糖水和物含有の比較例１及び２に比べ、（１）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨ２ヶ月間保存、（２）ポリ塩化ビニール、アルミホイルで作製した袋（ＰＶＣ−アルミ袋）で４０℃７５％ＲＨ２ヶ月間保存及び（３）ガラス瓶密栓で６０℃１ヶ月又は２週間保存のいずれの保存条件においても、総分解物生成量が低く、安定であった。
従って、本発明のフィルムコーティング錠は、苦みが改善され、服用が容易で、しかも保存安定性に優れたモサプリドクエン酸塩製剤である。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（比較例１）
【００１３】
流動層造粒乾燥機の中で、モサプリドクエン酸塩水和物３７．０ｇ、乳糖水和物５１３．９ｇおよびトウモロコシデンプン１８４．１ｇを均一に混合後、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥後、乾式整粒し、整粒末とした。
得られた整粒末６５０.０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６４．1ｇを均一に混合し、さらにステアリン酸マグネシウム６．１ｇを加え、均一に混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠し、１錠重量１３５ｍｇ、長径９．０ｍｍ、短径４．  ５ｍｍ、９００ｋｇの圧力で錠厚３．７ｍｍに圧縮成形した素錠を得た。
得られた素錠２００．０ｇに、精製水に酸化チタンおよびタルクを加え、予め調製しておいた９．７％重量ヒプロメロース水溶液に加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、得られたコーティング溶液を、ハイコーターにより噴霧および乾燥を行い、フィルムコーティング錠を得た。
得られたフィルムコーティング錠の組成は以下の通りである。
モサプリドクエン酸塩水和物        ：３．８重量％
乳糖水和物                    ：５２．４重量％
トウモロコシデンプン            ：１８．８重量％
ヒドロキシプロピルセルロース        ：１．４重量％
低置換ヒドロキシプロピルセルロース  ：１９．３重量％
ステアリン酸マグネシウム          ：０．７重量％
ヒプロメロース                ：３．０重量％
酸化チタン                    ：０．４重量％
タルク                        ：０．１重量％
【実施例１】
【００１４】
攪拌造粒機の中で、モサプリドクエン酸塩水和物２１．２ｇ、Ｄ−マンニトール２９３．６ｇ、トウモロコシデンプン９７．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３６．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを均一に混合後、精製水を加えて造粒、湿式整粒し、ついで箱型乾燥機中で乾燥後、乾式整粒して整粒末とした。
得られる整粒末３００.０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４６．６ｇを均一に混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．６ｇを加え、均一に混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒を打錠し、１錠重量１３５ｍｇ、長径９．０ｍｍ、短径４．５ｍｍ、１０００ｋｇの圧力で錠厚３．７ｍｍに圧縮成形した素錠を得た。
得られた素錠２００．０ｇに、精製水に酸化チタンおよびタルクを加え、予め調製しておいた９．７％重量ヒプロメロース水溶液に加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、得られたコーティング溶液を、ハイコーターにより噴霧および乾燥を行い、フィルムコーティング錠を得た。
得られたフィルムコーティング錠の組成は以下の通りである。
モサプリドクエン酸塩水和物        ：３．８重量％
Ｄ−マンニトール              ：５２．４重量％
トウモロコシデンプン            ：１７．４重量％
ヒドロキシプロピルセルロース        ：２．９重量％
低置換ヒドロキシプロピルセルロース  ：１９．３重量％
ステアリン酸マグネシウム          ：０．７重量％
ヒプロメロース                ：３．０重量％
酸化チタン                    ：０．４重量％
タルク                        ：０．１重量％
（比較実験１）
【００１５】
（試験方法１）
比較例１及び実施例１で得られたフィルムコーティング錠を、
（１）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨ２ヶ月間保存、
（２）ポリ塩化ビニール、アルミホイルで作製した袋（ＰＶＣ−アルミ袋）で４０℃７５％ＲＨ２ヶ月間保存、
（３）ガラス瓶密栓で６０℃１ヶ月保存した。
保存期間中、一定時期ごとに分解生成物の生成量（総分解生成物量）を調べた。分解生成物の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。試料の調製は、錠剤２錠に水１ｍｌおよびメタノール９ｍｌを加え、２０分間振り混ぜた後遠心分離し、０．４５μｍメンブレンフィルターを用いてろ過し、ろ液を得ることによって行った。カラムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａを使用した。試験条件を以下に示す。
（試験条件）
測定波長：２７４ｎｍ
移動相Ａ：クエン酸ナトリウム緩衝液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
注入後の時間（分）  ：０〜４０
移動相Ａ（ｖｏｌ％）：８５→４５
移動相Ｂ（ｖｏｌ％）：１５→５５
上記（１）〜（３）の条件下で試験した結果を図1〜３に示す。
図中の総分解物生成量(%)とは、高速液体クロマトグラフ法で測定したピークのうち、溶媒、プラセボおよび原薬由来のピーク以外で、開始時から増加したピーク（分解物ピーク）を面積百分率で表した値の総和である。
【００１６】
（試験結果１）
図１〜図３から明らかなように実施例１で得られたフィルムコーティング錠は上記（１）、（２）及び（３）のいずれの保存条件においても、比較例１よりも総分解物生成量が低く、安定であった。
（比較例２）
【００１７】
流動層造粒乾燥機の中で、モサプリドクエン酸塩水和物３７．０ｇ、乳糖水和物５１３．９ｇおよびトウモロコシデンプン１８４．１ｇを均一に混合後、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥後、整粒し、整粒末とした。
得られた整粒末６５０.０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６４．1ｇを均一に混合し、さらにステアリン酸マグネシウム６．１ｇを加え、均一に混合して打錠用顆粒とした。得られた顆粒を打錠し、１錠重量１３５ｍｇ、長径９．０ｍｍ、短径４．５ｍｍ、９００ｋｇの圧力で錠厚３．７ｍｍに圧縮成形した素錠を得た。
得られた素錠２００．０ｇに、精製水にクエン酸トリエチル、酸化チタンおよびタルクを加え、予め調製しておいた７．２％重量ヒプロメロース水溶液に加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、得られたコーティング溶液を、ハイコーターにより噴霧および乾燥を行い、フィルムコーティング錠を得た。
得られたフィルムコーティング錠の組成は以下の通りである。
モサプリドクエン酸塩水和物      ：３．８重量％
乳糖水和物                  ：５２．４重量％
トウモロコシデンプン          ：１８．８重量％
ヒドロキシプロピルセルロース      ：１．４重量％
低置換ヒドロキシプロピルセルロース：１９．３重量％
ステアリン酸マグネシウム        ：０．７重量％
ヒプロメロース              ：２．６重量％
クエン酸トリエチル          ：０．５重量％
酸化チタン                  ：０．４重量％
タルク                      ：０．１重量％
【実施例２】
【００１８】
攪拌造粒機の中で、モサプリドクエン酸塩水和物２１．２ｇ、Ｄ−マンニトール３４７．６ｇ、トウモロコシデンプン９７．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１６.０ｇを均一に混合後、精製水を加えて造粒、湿式整粒し、ついで箱型乾燥機中で乾燥後、乾式整粒して整粒末とした。
得られる整粒末３００.０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５．９ｇを均一に混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２．４ｇを加え、均一に混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒を打錠し、１錠重量１３５ｍｇ、長径９．０ｍｍ、短径４．５ｍｍ、９００ｋｇの圧力で錠厚３．７ｍｍに圧縮成形した素錠を得た。
得られた素錠２００．０ｇに、精製水にクエン酸トリエチル、酸化チタンおよびタルクを加え、予め調製しておいた７．２％重量ヒプロメロース水溶液に加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、得られたコーティング溶液を、ハイコーターにより噴霧および乾燥を行い、フィルムコーティング錠を得た。
得られたフィルムコーティング錠の組成は以下の通りである。
モサプリドクエン酸塩水和物        ：３．８重量％
Ｄ−マンニトール              ：６２．１重量％
トウモロコシデンプン            ：１７．４重量％
ヒドロキシプロピルセルロース        ：２．９重量％
低置換ヒドロキシプロピルセルロース  ：９．６重量％
ステアリン酸マグネシウム          ：０．７重量％
ヒプロメロース                ：２．６重量％
クエン酸トリエチル、            ：０．５重量％
酸化チタン                    ：０．４重量％
タルク                        ：０．１重量％
（比較実験２）
【００１９】
（試験方法２）
次の（４）〜（６）の条件下で試験した結果を図４〜図６に示す。
（４）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨ２ヶ月間保存、
（５）ポリ塩化ビニール、アルミホイルで作製した袋（ＰＶＣ−アルミ袋）で
４０℃７５％ＲＨ２ヶ月間保存
（６）ガラス瓶密栓で６０℃２週間保存
保存期間中、一定時期ごとに分解生成物の生成量（総分解生成物量）を調べ、分解生成物の生成量は、比較実験１と同様にして高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。
【００２０】
（試験結果２）
図４〜図６から明らかなように実施例２で得られたフィルムコーティング錠はいずれの条件においても、比較例２よりも総分解物生成量が低く、安定であった。
【図１】
2011173796.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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