(57)【要約】【課題】経口送達可能な錠剤の形の動物用組成物、より詳細には、１日１回の投与を可能にする十分に長い持続時間を提供する制御放出組成物を提供すること。【解決手段】本発明の錠剤は、イヌのＧＩ力に耐えるのに十分な高分子量または高粘度ポリマーを使用する。嚥下されると、本発明の錠剤はイヌの胃の底部に沈降し、迅速に水和して、イヌにおいて１日１回の経口投与に適した長時間の胃貯留を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）動物用の少なくとも１種の生物活性剤、
（ｂ）錠剤の総重量の約５％から約６０％の量の、分子量約１００００００から約９００００００ダルトンを有するポリマーまたは粘度約８００００から約１２００００ｍＰａ・ｓを有するポリマー、および
（ｃ）錠剤の総重量の約１０％から約５０％の量の少なくとも１種の崩壊剤
を含む、経口送達可能な錠剤の形の制御放出動物用組成物。
【請求項２】
生物活性剤が、錠剤の総重量の約１％から約４０％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
生物活性剤が、錠剤の総重量の約２％から約２５％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ｐＨ範囲約５．５〜９．０を有する１種または複数の腸溶性充填剤または腸溶性ポリマーをさらに含むことができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ポリマーが、粘度８００００ｍＰａ・ｓ以上を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ポリマーがヒプロメロース２２０８である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ポリマーが、分子量約１００００００から約９００００００ダルトンを有するポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ポリマーが、分子量約１００００００から約４００００００ダルトンを有するポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリマーが約１５％から約５０％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリマーが錠剤の約２０重量％から約４０重量％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポビドン、および２−ヒドロキシプロピルエーテル（低置換度）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
崩壊剤が錠剤の総重量の少なくとも約１０％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
崩壊剤が約１０％から約４０％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
崩壊剤が約１０％から約２５％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
獣医学的に許容できる添加剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
１日１回の経口投与のために、イヌにおいて胃貯留時間を１６時間まで延長することが可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
生物活性剤が、式Ｉの化合物
【化１】
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または許容できるその塩であり、式中、Ｒ１は、ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
生物活性剤が、プレガバリン、アモキシシリン、またはトラマドールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
イヌにおいて、アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、掻痒、および炎症性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項１に記載の動物用組成物の使用であって、生物活性剤が式Ｉの化合物である使用。
【請求項２２】
イヌを含む動物において、発作(seizure)、てんかん、または疼痛を治療する薬剤を製造するための請求項１に記載の動物用組成物の使用であって、生物活性剤がプレガバリンである使用。
【請求項２３】
イヌを含む動物において、創傷、膿瘍、蜂巣炎、表在性（若年性）または深在性膿皮症などの皮膚および軟部組織感染ならびに歯周感染を治療する薬剤を製造するための請求項１に記載の動物用組成物の使用であって、生物活性剤がアモキシシリンである使用。
【請求項２４】
イヌを含む動物において、慢性疼痛および術後疼痛を治療する薬剤を製造するための請求項１に記載の動物用組成物の使用であって、生物活性剤がトラマドールである使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口送達可能な錠剤の形の動物用組成物に関し、より詳細には、１日１回の投与を可能にする十分に長い持続時間を提供する制御放出組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物分子の長時間放出技術は、１９５０年代初頭から広く研究され、開発されてきた。多くの重要なヒト用薬剤による療法を向上させるために、経口制御放出剤形が用いられ、商業的成功を収めてきた。
【０００３】
しかしながら、ヒト用に開発された従来の制御放出剤形は、同様にイヌに用いられたとき、目的通りには機能しない。イヌはヒトと比較して胃の筋力が強い。さらに、イヌは胃腸（ＧＩ）管がかなり短く（ヒトの約半分の長さ）、したがってＧＩ管通過時間も短い。イヌの筋力の強さとＧＩ管通過時間の短さの組み合わせにより、ヒト用に設計された従来の制御放出錠剤はイヌには適さないものとなる。さらに、図１に例示するとおり、哺乳動物において小腸の最初の部分に連結する胃の部位である幽門をイヌの胃はその上部に有し、ヒトはこの幽門を胃の底部に有する。したがって、イヌの生理学的相違から、胃内貯留に対する新規な非浮遊性のアプローチが必要となる。制御放出投与錠剤は、胃の底部に沈まなければならず、浮遊性または浮動特性を有するべきではない。錠剤を幽門開口部から離し、それによって錠剤が容易に胃を通過するのを防ぐためには、嚥下時の錠剤の「沈降挙動」、その後の迅速な水和が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願第１２／５４２４５１号
【特許文献２】出願公開第２０１０／００７５９９６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１６版（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在まで、１日１回のスケジュールでイヌに投与するための固体経口制御放出錠剤剤形は市販されていない。結果として、イヌの胃に吸収のために長時間貯留し、イヌの胃で受ける強い筋力を切り抜けることのできる、経口送達可能な錠剤の形の新規な制御放出組成物の開発が依然として求められている。本発明は、イヌにおいて１日１回の経口投与に適した、長時間の胃貯留を伴う経口送達可能な錠剤の形の動物用組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、経口送達可能な錠剤の形の制御放出動物用組成物に関する。本発明の錠剤は、イヌのＧＩ力に耐えるのに十分な高分子量または高粘度ポリマーを使用する。嚥下されると、本発明の錠剤はイヌの胃の底部に沈降し、迅速に水和して、イヌにおいて１日１回の経口投与に適した長時間の胃貯留を提供する。
【０００８】
具体的には、本発明の動物用組成物は、
（ａ）動物用の少なくとも１種の生物活性剤、
（ｂ）錠剤の総重量の約５％から約６０％の量の、粘度約８００００から約１２００００ｍＰａ・ｓを有するポリマーまたは分子量約１００００００から約９００００００ダルトンを有するポリマー、および
（ｃ）錠剤の総重量の約１０％から約５０％の量の少なくとも１種の崩壊剤
を含む。
【０００９】
本発明はさらに、経口送達可能な錠剤の形の制御放出動物用組成物を調製する方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、少なくとも１種の生物活性剤が必要とされる状態または障害を有するイヌを治療する方法を提供し、この方法は、経口送達可能な錠剤の形の動物用組成物をイヌに経口投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】イヌの胃は胃の上部に幽門を有し、ヒトは胃の底部に幽門を有することを例示する図である。
【図２】実施例１および２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する図である。
【図３】本発明のプレガバリン錠剤、および即時放出錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する図である。
【図４】本発明のアモキシシリン三水和物錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する図である。
【図５】本発明のトラマドール錠剤、および即時放出錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する図である。
【図６】実施例１の時間に対するイヌの化合物Ａ平均血漿濃度を例示する図である。
【図７】実施例２の時間に対するイヌの化合物Ａ平均血漿濃度を例示する図である。
【図８】時間に対するイヌのプレガバリン平均血漿濃度を例示する図である。
【図９】時間に対するイヌのアモキシシリン平均血漿濃度を例示する図である。
【図１０】クエン酸緩衝液ビーカー中の実施例２の非浮遊性「沈降錠剤」を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
生物活性剤
本発明の適切な生物活性剤は、十分な水溶解度を有する化合物、または許容できるその塩もしくはプロドラッグである。典型的に、本発明に適した生物活性剤は、０．１ｍｇ／ｍＬ超またはそれ以上の溶解度を必要とする。本明細書では、「溶解度」という用語は、任意の生理学的に許容できるｐＨ、たとえば約３から約８の範囲の任意のｐＨにおける、２０〜２５℃での水への溶解度を意味する。
【００１３】
本発明の生物活性剤は、その生物活性剤が０．１ｍｇ／ｍＬ超またはそれ以上の十分な水溶解度を有するならば、動物用の任意の薬効分類のもの、たとえばＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１６版（２００６）に記載されている任意の薬効分類のものであってもよい。本発明に有用な生物活性剤は、これに限定されるものではないが、鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、駆虫剤、内外部駆虫剤（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ）、制吐剤、抗菌剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、疼痛緩和剤、鎮静剤およびトランキライザ、呼吸刺激剤、筋弛緩剤、体重制御および減少剤、抗糖尿病剤、ビタミンおよびミネラル補助剤、ホルモン剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤、睡眠補助剤、かゆみ止めを含む皮膚病薬、行動変容剤、抗痙攣剤、ならびにそれらの組み合わせを含む薬効分類のものであってもよい。
【００１４】
例示のための生物活性剤の部分的なリストには、これに限定されるものではないが、クエン酸マロピタント、好ましくは商品名Ｃｅｒｅｎｉａ（商標）Ｔａｂｌｅｔｓのもの、アモキシシリン、好ましくは商品名Ａｍｏｘｉ−ＴＡＢＳ（登録商標）のもの、塩酸デクスメデトミジン、好ましくは商品名Ｄｅｘｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標）のもの、ツラスロマイシン、好ましくは商品名Ｄｒａｘｘｉｎ（登録商標）のもの、セラメクチン、好ましくは商品名Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）のもの、セフチオフル、塩酸リンコマイシン、トラマドール、プレガバリン、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、アスピリン、イブプロフェン、モルヒネ、スペクチノマイシン、ブプレノルフィン、フロセミド、ケトプロフェン、マルボフロキサシン、セレジリンＨＣｌおよびＬ−デプレニルＨＣｌ、セフポドキシムプロキセチル、酒石酸トリメプラジン、プレドニゾロン、クリナフロキサシン、エプシプランテル、アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム、ジクロフェナクナトリウム、プリミドン、デラコキシブ、ジフェンヒドラミン、メトカルバモール、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、ペニシリンＶＫ、フェニルブタゾン、酒石酸ブトルファノール、セファドロキシル、オキシコドン、クリンダマイシン、コハク酸ドキシラミン、フマル酸アミノプロパジンおよび硫酸ネオマイシン、ヨウ化イソプロパミド、リオチロニンナトリウム、テニウムクロシラート、マンデル酸メテンアミンおよびスルファメチゾール、スルファクロルピリダジン、カルバミン酸クロルフェネシン、またはそれらの組み合わせが含まれる。本発明の組み合わせ使用に適した生物活性剤には、クエン酸マロピタントが含まれる。
【００１５】
本発明に有用なすべての生物活性剤は、当業者に知られている方法で調製することができ、対象となる具体的な生物活性剤に関する特許、公開特許出願、および他の文献に開示されている方法が含まれる。
【００１６】
本発明に有用な具体的な作用剤にはさらに、式Ｉのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤
【００１７】
【化１】
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または許容できるその塩が含まれ、式中、Ｒ１は、ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキルである。具体的には、本発明に有用な作用剤は、Ｎ−メチル−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド（以下、化合物Ａ）、または許容できるその塩である。式ＩのＪＡＫ化合物、または許容できるその塩を調製する方法は、参照により本明細書の一部とする米国特許出願第１２／５４２４５１号、米国特許出願公開第２０１０／００７５９９６号に開示されている。式ＩのＪＡＫ化合物または薬学的に許容できるその塩を含有する本発明の動物用組成物は、イヌを含む動物において、アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、掻痒および他の掻痒性状態、ならびに炎症性疾患を含む様々な状態または疾患を治療するために用いることができる。本発明の目的の１つは、イヌを含む動物において、アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、掻痒および他の掻痒性状態、ならびに炎症性疾患などの様々な状態または疾患を治療する薬剤を製造するために、式Ｉの化合物を含有する本発明の動物用組成物を使用することである。本発明の別の目的は、式Ｉの化合物を含有する有効量の本発明の動物用組成物を必要とする動物に投与することによって、イヌを含む動物において、アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、掻痒および他の掻痒性状態、ならびに炎症性疾患などの様々な状態または疾患を治療する方法を提供することである。
【００１８】
経口錠剤の形の動物用組成物の生物活性剤の量は、特定の化合物の効力、作用剤の溶解度、および所望の濃度に応じて多様であることができるが、１錠に１日用量を提供するのに十分な量である。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、治療剤の量は、全体として錠剤の０．１重量％から６０重量％の範囲となる。好ましくは、治療剤の量は、全体として錠剤の約１重量％から約４０重量％、より好ましくは約１重量％から約２５重量％、さらに好ましくは約２重量％から１０重量％の範囲となる。
【００１９】
錠剤
本発明の経口送達可能な錠剤は、任意の適切な寸法および形状、たとえば円形、長円形、多角形、または枕形であることができ、非機能性の表面刻印を場合により有することができる。
【００２０】
本明細書では、「経口送達可能な」という用語は、経口腔（ｐｅｒｏｒａｌ）および口腔内（たとえば、舌下または頬側）投与を含む、経口に適していることを意味するが、本発明の錠剤は、主として経口投与、すなわち典型的には全体または破壊したものを食物、水、または他の飲用流体の助けにより嚥下するのに適している。
【００２１】
本明細書に記載の錠剤のおおよその寸法は、必要とするイヌの体重に応じて調節することができる。一般に、おおよその錠剤の寸法は、イヌの体重約１０ｋｇ（約２０ポンド）の場合、約１００ｍｇから約１．５ｇ、好ましくは約２５０ｍｇから約１ｇ、イヌの体重約２０ｋｇ（約４０ポンド）の場合、約４００ｍｇから約３ｇ、好ましくは約７５０ｍｇから約２ｇ、イヌの体重約４０ｋｇ（約８０ポンド）の場合、約６００ｍｇから約５ｇ、好ましくは約１ｇから約３．５ｇ、およびイヌの体重約８０ｋｇ（約１６０ポンド）の場合、約１．５ｇから約７ｇ、好ましくは約２ｇから約５ｇの範囲である。
【００２２】
組成物
本発明で有用なポリマーは、高分子量を有するマトリクス形成剤として剤形中のいずれかの材料であることができる。「粘度」という用語は、ポリマー溶液が流動する速度を測るために用いられ（溶液の動きが遅いほど、粘度が高い）、ポリマーの分子量は粘度に影響を与える。ポリマー溶液の粘度は溶媒および温度によって決まり、この場合、２％ポリマー水溶液をいう。高分子量または高粘度を有するポリマーは、イヌの胃のＧＩ力に耐え、生物活性剤（複数可）の放出を調節するのに十分である。本発明に有用なポリマーは、典型的に分子量約１００００００から約９００００００ダルトン、好ましくは約２００００００から約４００００００ダルトンを有するか、または典型的に見かけ粘度約８００００から約１２００００ミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）を有する。ヒト用の剤形は、イヌの胃に見出される増強された筋力を経験しないため、典型的により低い分子量または低い粘度のポリマーを用いる。したがって、制御放出は、ヒトでは高分子量または高粘度のポリマーを用いずに容易に達成できる。さらに、ヒト用の剤形で用いられるより低い分子量またはより低い粘度の制御放出ポリマーは、崩壊剤を必要とすることなく容易に水和し、ＧＩ管では（その全長のため）１日１回の投与に十分な共鳴（ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）時間を提供しながら、薬物を放出する十分な時間を有する。
【００２３】
本発明のそのようなポリマーの例には、これに限定されるものではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルスターチ、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、アルブミン、ゼラチン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリ無水物、スクレログルカン、ポリメチルビニルエーテル／無水物コポリマー、グルカン、マンナン、ベータシクロデキストリン、ならびに線状および／または分岐ポリマー鎖を含有するシクロデキストリン誘導体、ならびにそれらの混合物が含まれる。これらはすべて市販され入手可能である。
【００２４】
一実施形態において、本発明に有用なポリマーは、粘度８００００以上を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、好ましくはヒプロメロース２２０８として知られるもの、または実質的に等価の製品である。別の実施形態において、本発明に有用なポリマーは、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、好ましくはＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ｎ−６０ｋとして知られるもの、または実質的に等価の製品である。ヒプロメロース２２０８およびＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ｎ−６０ｋは、市販され入手可能なポリマーである。
【００２５】
一般に、本発明の組成物のポリマーの量は、全体として錠剤の約５から約８０重量％、好ましくは約１５重量％から約５０重量％、より好ましくは約２０重量％から約４０重量％の量である。ヒプロメロース２２０８の場合、好ましい量は、全体として錠剤の約２５重量％から約４０重量％の範囲である。Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ｎ−６０ｋの場合、好ましい量は、全体として錠剤の約１５重量％から約３５重量％の範囲である。
【００２６】
本明細書で有用な「崩壊剤」という用語は、水と接触すると、短時間以内、典型的には６０秒以内またはそれ以下で、迅速に膨張し、水和し、体積または形態を変える物質を指す。少なくとも１種の高量の崩壊剤が本発明の経口送達可能な錠剤に存在する。崩壊剤は、高分子量ポリマーの非常に迅速な膨張を提供する。これらの錠剤は容易に嚥下され、投与による水和と迅速な膨張のため、胃の中で著しく大きい寸法に達する。これは、錠剤が幽門を通過するのを阻害し、結果として、錠剤はイヌの胃に貯留し、制御放出を助ける。さらに、ここで錠剤の「沈降挙動」が可能になる。図１０は、クエン酸緩衝液ビーカー中の実施例２の組成物の非浮遊性「沈降錠剤」を例示する。迅速な錠剤膨張後、高レベルの崩壊剤使用の結果として、典型的にゲル化が観察される。これは、水和されゲル化された錠剤の密度を増大する。錠剤は胃の底に沈降し、それらの胃貯留時間を延長する。従来の即時放出剤形では、「ゲル化現象」は薬物放出の問題を引き起こすことが知られているため、望ましくない。理論に拘束するものではないが、「ゲル化現象」は、胃貯留性にさらなる利益を提供し（ゲル化による）、高分子量ポリマーを用いて製剤化された制御放出剤形の薬物放出を改善すると考えられる。これは予期しない結果である。一実施形態において、本発明に有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。別の実施形態において、本発明に有用な崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウムである。別の実施形態において、本発明に有用な崩壊剤は、架橋ポビドンである。別の実施形態において、本発明に有用な崩壊剤は、２−ヒドロキシプロピルエーテル（低置換度）である。一般に、本発明の崩壊剤の量は、全体として錠剤の約１０重量％から約５０重量％、好ましくは約１０重量％から約４０重量％、より好ましくは約１０重量％から約２５重量％である。
【００２７】
本発明の組成物はさらに、結合剤、充填剤、希釈剤、水、ｐＨ緩衝剤、流動促進剤、接着剤または接着防止剤、フィルム被覆材料、イオン性または腸溶性ポリマー、非イオン性ポリマー、セルロースポリマー、カルシウム塩、コポリマー、糖、アルコール、滑沢剤、着色剤、安定化剤、界面活性剤、風味剤、保存剤、抗酸化剤、およびそれらの組み合わせなどの獣医学的に許容できる手段（ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ）を含むことができる。
【００２８】
結合剤の例には、これに限定されるものではないが、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびポリビニルピロリドンが含まれる。
【００２９】
希釈剤の例には、これに限定されるものではないが、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、および水が含まれる。
【００３０】
ゲル化剤の例には、これに限定されるものではないが、カルボマーおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００３１】
腸溶性充填剤または腸溶性ポリマーの例には、これに限定されるものではないが、メタクリラートコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましくは、腸溶性充填剤またはポリマーは、ｐＨ範囲約５．５〜９．０、より好ましくは約ｐＨ５．５を有する。
【００３２】
ｐＨ緩衝剤の例には、これに限定されるものではないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびリン酸二ナトリウムが含まれる。
【００３３】
滑沢剤の例には、これに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸が含まれる。
【００３４】
調製方法
本明細書に記載の経口送達可能な錠剤の形の動物用組成物は、生物活性剤を適切なポリマー、適切な崩壊剤、および他の賦形剤と混合するなど、当分野で周知の技法を用いて調製できる。続いて、混合物をブレンドまたは粒状化し圧縮して錠剤を形成する。一実施形態において、本発明の調製方法は、１）適切な容器にすべての成分を秤量して入れるステップ、２）乳鉢と乳棒に適切な希釈剤を加えるステップ、３）１５秒間ブレンドして乳鉢を被覆するステップ、４）生物活性剤を加え、さらにブレンドした後、混合物をメッシュスクリーンに通すステップ、５）ブレンドを滑沢にするステップ、および６）滑沢にした粉末ブレンドを、適切な打錠機を用いて錠剤に圧縮するステップを含む。
【実施例】
【００３５】
本発明は、直接圧縮によって調製された固体錠剤の形の以下の非限定的な実施例１〜７を参照することにより、さらに理解されるであろう。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
【表２】
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【００３８】
【表３】
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【００３９】
【表４】
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【００４０】
【表５】
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【００４１】
【表６】
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【００４２】
【表７】
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【００４３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験
生物活性剤を含有する錠剤（実施例１〜７）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出プロファイルを図２〜５に示す。溶解方法は、自動サンプラを備えたＵＳＰ  Ｉ溶解装置（Ｈａｎｓｏｎ  ＳＲ８  ｐｌｕｓ）を用いて行った。クエン酸緩衝液（ｐＨ３．６）または水９００ｍＬからなる溶解媒質を２００ｒｐｍで４８時間、３７±０．５℃で維持した。サンプル体積１．４ｍＬを０、２、４、８、１２、１６、２０、および２４時間で採取し、一部のサンプルを３６および４８時間に抽出した。水和された錠剤系は、薬物を溶解し、ヒドロゲルマトリクス全体に拡散する。時間プロファイルを通じて、生物活性剤の持続および制御放出が観察された。生物活性剤は、ＵＶ−ＨＰＬＣによって、波長２８８ｎｍで分析した。
【００４４】
図２は、本発明の実施例１および２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する。図２において、白い四角を付した線は、実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。黒い菱形を付した線は、実施例２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。クエン酸緩衝液（ｐＨ３．６）において化合物Ａの従来型の即時放出錠剤またはカプセル剤は、１５分以内に完全に薬物を放出するであろう。本発明によって、放出を１５分から約４８時間に延長することが可能である（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）。
【００４５】
図３は、プレガバリン４５ｍｇ錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する。図３において、黒い菱形を付した線は、本発明の実施例３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。白い四角を付した線は、本発明の実施例４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。黒丸を付した線は、即時放出プレガバリンカプセル剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。プレガバリンは現在、ヒトの疼痛管理に用いられている。商品名Ｌｙｒｉｃａ（登録商標）のプレガバリンを、１日２または３回投与量で投与する。プレガバリンは市販され入手可能であるが、イヌにおける経口プレガバリンの適切な投与レジメンは未知である。本発明の技術を適用することによって、てんかんを有するイヌの抗発作選択剤として、または疼痛緩和剤として、プレガバリンの投与頻度をイヌにおいて１日１回に低減することが可能である。本発明の目的の１つは、イヌを含む動物において、発作、てんかん、または疼痛を治療する薬剤を製造するために、プレガバリンを含有する本発明の動物用組成物を使用することである。本発明の別の目的は、プレガバリンを含有する有効量の本発明の動物用組成物を必要とする動物に投与することによって、イヌを含む動物において、発作、てんかん、または疼痛を治療する方法を提供することである。
【００４６】
図４は、アモキシシリン三水和物３００ｍｇ錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する。図４において、白い四角を付した線は、本発明の実施例５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。黒い菱形を付した線は、即時放出アモキシシリン錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。アモキシシリンは、創傷、膿瘍、蜂巣炎、ならびに表在性（若年性）および深在性膿皮症などの皮膚および軟部組織感染のためにイヌの治療に適応される。アモキシシリンはまた、好気性細菌および嫌気性細菌両方の感受性系統による歯周感染にも適応される。現在のところ、イヌ治療用の市販製品は、１日２回の投与を必要とする。制御放出アモキシシリン（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ−ＸＲ）薬物製品がヒトに用いるために入手可能であるが、依然として１日２回の投与を必要とする。本発明の技術を適用することによって、アモキシシリンの投与頻度をイヌにおいて１日１回に低減することが可能である。本発明の目的の１つは、イヌを含む動物において、創傷、膿瘍、蜂巣炎、表在性（若年性）または深在性膿皮症などの皮膚および軟部組織感染、ならびに歯周感染を治療する薬剤を製造するために、アモキシシリンを含有する本発明の動物用組成物を使用することである。本発明の別の目的は、アモキシシリンを含有する有効量の本発明の動物用組成物を必要とする動物に投与することによって、イヌを含む動物において、創傷、膿瘍、蜂巣炎、表在性（若年性）または深在性膿皮症などの皮膚および軟部組織感染、ならびに歯周感染を治療する方法を提供することである。
【００４７】
図５は、トラマドール塩酸塩（ＨＣｌ）１００ｍｇ錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを例示する。図５において、黒い三角を付した線は、本発明の実施例６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。白い四角を付した線は、本発明の実施例７のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。黒い菱形を付した線は、商標Ｕｌｔｒａｍ（登録商標）のトラマドール５０ｍｇ即時放出錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。トラマドールは、ヒトに用いられてきた疼痛緩和剤であるが、イヌおよびネコにおいて慢性疼痛および術後疼痛を含む様々な疼痛を治療するために、獣医界に導入されている。イヌ関節炎の症状は、イヌ用のトラマドールを用いて制御および治療できる。トラマドールは通常、即時放出錠剤として処方され、必要に応じて４から６時間毎に投与される。本発明の技術を適用することによって、投与頻度をイヌにおいて１日１回に低減することが可能である。本発明の目的の１つは、イヌを含む動物において、慢性疼痛および術後疼痛を含む様々な疼痛を治療する薬剤を製造するために、トラマドールを含有する本発明の動物用組成物を使用することである。本発明の別の目的は、トラマドールを含有する有効量の本発明の動物用組成物を必要とする動物に投与することによって、イヌを含む動物において、イヌの慢性疼痛および術後疼痛を含む様々な疼痛を治療する方法を提供することである。
【００４８】
薬物動態試験
本発明の組成物は、１日１回の経口投与のために、イヌにおいて胃貯留時間を１６時間まで延長することが可能である。化合物Ａの研究では、イヌにおいて並行群間薬物動態試験を行い、本発明の組成物を即時放出製剤と比較した。各処置群は、給餌後に、即時放出製剤または本発明の錠剤の形態の１０．７５ｍｇ化合物Ａマレイン酸塩（８ｍｇ遊離塩基当量）単回経口投与量を投与した、５頭の雌のビーグルで構成された。薬物投与後の７２時間、指定の時間に血液サンプルを採取した。すべてのサンプル採取において、化合物Ａの血漿濃度を求め、そこから薬物動態を評価し、そのデータを図６および７に示す。図６において、白い四角を付した線は、即時放出カプセル剤の血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。黒い四角を付した線は、本発明の実施例１の化合物Ａの血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。図６からわかるように、本発明の実施例１は、即時放出剤形（１．４ｈ）と比較して、延長されたＴｍａｘ（４．８ｈ）を有する。同様に、本発明の実施例１の平均滞留時間（ＭＲＴ）は、即時放出剤形の平均滞留時間（４．８ｈ）と比較して長い（１２ｈ）。さらに、実施例１のＣｍａｘは、即時放出剤形より数倍低く、これは長いＭＲＴによる長い有効性持続時間を提供しながら、より広い安全域を提供する。図７において、白丸を付した線は、即時放出カプセル剤の血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。黒丸を付した線は、本発明の実施例２の化合物Ａの血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。図７からわかるように、本発明の実施例２は、即時放出剤形（１．２ｈ）と比較して、延長されたＴｍａｘ（５．２ｈ）を有する。同様に、本発明の実施例２の平均滞留時間（ＭＲＴ）は、即時放出剤形の平均滞留時間（４．８ｈ）と比較して長い（１１．１ｈ）。さらに、実施例２のＣｍａｘは、即時放出剤形より数倍低く、これは長いＭＲＴによる長い有効性持続時間を提供しながら、より広い安全域を提供する。
【００４９】
プレガバリンに関する別のＰＫ（薬物動態）試験では、イヌにおいて並行群間薬物動態試験を行い、本発明の組成物を即時放出製剤と比較した。各処置群は、給餌後に、即時放出製剤または本発明の錠剤の形態の４５ｍｇプレガバリン単回経口投与量を投与した、５頭の雄のビーグルで構成された。薬物投与後の７２時間、指定の時間に血液サンプルを採取した。すべてのサンプル採取において、プレガバリンの血漿濃度を求め、そこから薬物動態を評価し、そのデータを図８に示す。
【００５０】
図８において、黒丸を付した線は、即時放出カプセル剤の血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。白い四角を付した線は、本発明の実施例３のプレガバリンの血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。図８からわかるように、本発明の実施例３は、即時放出剤形（１．３ｈ）と比較して、延長されたＴｍａｘ（８．０ｈ）を有する。同様に、本発明の実施例３の平均滞留時間（ＭＲＴ）は、即時放出剤形の平均滞留時間（７．２７ｈ）と比較して長い（１２．４ｈ）。さらに、実施例３のＣｍａｘは、即時放出剤形より著しく低く、これは長いＭＲＴによる長い有効性持続時間を提供しながら、より広い安全域を提供する。黒い三角を付した線は、本発明の実施例４のプレガバリンの血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。図８からわかるように、本発明の実施例４は、即時放出剤形（１．３ｈ）と比較して、延長されたＴｍａｘ（４．０ｈ）を有する。同様に、本発明の実施例４の平均滞留時間（ＭＲＴ）は、即時放出剤形の平均滞留時間（７．２７ｈ）と比較して長い（１０．８ｈ）。さらに、実施例４のＣｍａｘは、即時放出剤形より相当に低く、これは長いＭＲＴによる長い有効性持続時間を提供しながら、より広い安全域を提供する。
【００５１】
アモキシシリンに関する別のＰＫ試験では、イヌにおいて並行群間薬物動態試験を行い、本発明の組成物を商品名Ｃｌａｖａｍｏｘ（登録商標）の即時放出製剤と比較した。各処置群は、給餌後に、即時放出製剤として１２５ｍｇおよび６２．５ｍｇＣｌａｖａｍｏｘ（登録商標）経口投与量、または本発明の錠剤を用いる３００ｍｇアモキシシリン単回経口投与量を投与した、５頭の雄のビーグルで構成された。薬物投与後の７２時間、指定の時間に血液サンプルを採取した。すべてのサンプル採取において、アモキシシリンの血漿濃度を求め、そこから薬物動態を評価し、そのデータを図９に示す。
【００５２】
図９において、黒い三角を付した線は、即時放出錠剤の血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。白い四角を付した線は、本発明の実施例５のアモキシシリンの血漿薬物濃度−時間プロファイルを示す。図９からわかるように、本発明の実施例５は、即時放出剤形（０．７５ｈ）と比較して、延長されたＴｍａｘ（３．５ｈ）を有する。同様に、本発明の実施例５の平均滞留時間（ＭＲＴ）は、即時放出剤形の平均滞留時間（２．０３ｈ）と比較して長い（４．８ｈ）。さらに、実施例５のＣｍａｘは、即時放出剤形より低く、これは長いＭＲＴによる長い有効性持続時間を提供しながら、同様の曝露を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【外国語明細書】
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