(57)【要約】【課題】本発明は、心筋イメージングを受けているヒトに、１個以上のアデノシンＡ２Ａアデノシン受容体作動薬を投与することによって達成される、心筋イメージング方法；並びに、少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物、を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、心筋灌流イメージングのための、少なくとも１つのアデノシンＡ２Ａアデノシン受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ａ２ａ受容体作動薬が、ＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
液体担体が、水、蒸留水、脱イオン水、生理食塩水、緩衝液、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
共溶媒が、メチルボロン酸、ボレート緩衝液、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
共溶媒がメチルボロン酸である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ａ２ａ受容体作動薬がＣＶＴ−３１４６である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＶＴ−３１４６が約５０マイクログラム／ｍＬ〜約２５０マイクログラム／ｍＬの範囲の量で存在し、そして該メチルボロン酸が約０．４％〜約０．６％（ｗ：ｖ）の量で存在する、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
液体担体が少なくとも１つの緩衝液である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物のｐＨが約８．５〜約１０である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨが約９．１〜約９．４である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
共溶媒がボレート緩衝液である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
共溶媒が約０．５％（ｗ：ｖ）のメチルボロン酸である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物がまた、該組成物のｐＨを約９．３とするために緩衝液をも含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物中のＣＶＴ−３１４６が、約５０〜約１５０マイクログラム／ｍＬの量で存在する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該組成物がまた、約０．５５％（ｗ：ｖ）の塩化ナトリウムおよび約５０ｍＭの炭酸水素ナトリウムをも含む、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
共溶媒がプロピレングリコールであり、そして該プロピレングリコールが約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量で存在する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
プロピレングリコールが約８％〜約２０％（ｗ：ｖ）の量で存在する、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
液体担体が、該医薬組成物をｐＨが約６〜約８とするために緩衝液を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該組成物が更にＥＤＴＡを含む、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
Ａ２ａ受容体作動薬がＣＶＴ−３１４６であり、そして該ＣＶＴ−３１４６が約５０〜約１５０マイクログラムの量で存在する、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１、５、または１６のいずれかに記載する医薬組成物をヒトに投与することを含む、末梢性血管拡張を伴わない冠動脈血管拡張を生じる方法であって、ここで、
該組成物は少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬の約１０〜約６００マイクログラムを含む、該方法。
【請求項２２】
Ａ２ａ受容体作動薬がＣＶＴ−３１４６である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
医薬組成物が静脈内ボーラスによって投与する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該医薬組成物が約１０〜約２０秒で投与する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
放射性核種および請求項１、５、または１６のいずれかに記載する組成物をヒトに同時にまたは連続的に投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、ここで、該心筋は、該放射性核種および該組成物の投与後に、不十分な血流の領域を検査する、該方法。
【請求項２６】
心筋の検査が、該放射性核種および該組成物を投与する後の約１分以内に開始する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
組成物中のＡ２ａ受容体作動薬が冠動脈血流を少なくとも２．５倍に増大し、該血流の増大は約５分以下の間に達成する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
組成物中のＡ２ａ受容体作動薬がＣＶＴ−３１４６であり、ここで、該ＣＶＴ−３１４６が、単一静脈内ボーラスで約１０〜約６００マイクログラムの量で投与する、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
ＣＶＴ−３１４６の量が約１００〜約５００マイクログラムである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ＣＶＴ−３１４６の量が約４００マイクログラムである、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
組成物が約１０〜約３０秒またはそれ以下で投与する、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心筋イメージングを受けている哺乳動物に、ある用量の１個以上のアデノシンＡ２Ａアデノシン受容体作動薬を投与することによって達成される、心筋イメージング方法に関する。本発明はまた、心筋イメージング方法において有用な医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋灌流イメージング（ＭＰＩ）は、冠動脈疾患の検出およびキャラクタリゼーションに有用な診断学的な技術である。灌流イメージングは、例えば放射性核種(radionuclucides)などの物質を使用して、不十分な血流の領域を同定する。ＭＰＩにおいて、血流は静止状態で測定し、そして該結果を、トレッドミル上での運動（例えば、血流を刺激するのに必要とされる運動）の間に測定される血流（心臓ストレス検査）と比較する。残念ながら、多数の患者は、医学的疾患（例えば、末梢性血管疾患、関節炎など）が原因で、十分な血流を供するのに必要なレベルで運動することができない。
【０００３】
従って、短期間、心臓血流（ＣＢＦ）を増大する薬理学的な薬物（特に、末梢性血管拡張を生じないもの）が、特に有利であろう。血管拡張薬（例えば、ジピリダモール）は、放射性核種を使用するイメージング前の患者において、この目的で使用されている。ジピリダモールは有効な血管拡張薬であるが、しかし、副作用（例えば、痛みおよび悪心）が、この化合物を用いる処置の有用性を制限している。
【０００４】
アデノシン（これは、天然に存在するヌクレオシドである）はまた、血管拡張薬としても有用である。アデノシンは、アデノシン受容体ファミリー（これは、サブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３として特徴付けられる）と相互作用することによって、その生物学的な効果を発揮する。アデノスキャン(Adenoscan)（登録商標）（藤沢薬品(Fujisawa Healthcare Inc.)）は、天然に存在するアデノシンの製剤である。アデノスキャン（登録商標）は、放射性タリウム−２０１を使用する灌流研究におけるアジュバントとして市販されている。しかしながら、その使用は、副作用（例えば、潮紅、胸部の不快感、深呼吸する衝動、頭痛、並びに咽頭、頸部、および下顎の痛み）のために制限される。アデノシンのこれらの有害作用は、Ａ２Ａ以外の他のアデノシン受容体サブタイプの活性化（これは、アデノシンの血管拡張薬的な効果を媒介する）に起因する。加えて、アデノシンの短い半減期は、操作の間に多数の処置を必要とし、更にその使用を制限する。アデノスキャン（登録商標）は、多数の患者（例えば、第２度もしくは第３度のブロック、洞結節疾患、気管支収縮性もしくは気管支攣縮性の肺疾患を有する患者を含む）において、および該薬物に対する過敏性が知られる患者において、禁忌である。
【０００５】
Ａ２Ａ−アデノシン受容体についての他の強力で且つ選択的な作動薬が知られる。例えば、ＭＲＥ−０４７０（Ｍｅｄｃｏ）は、アデノシンの強力で且つ選択的な誘導体である、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬である。ＷＲＣ−０４７０（Ｍｅｄｃｏ）は、イメージングにおけるアジュバントとして使用されるアデノシンＡ２Ａ作動薬である。一般的に、例えばＡ２Ａ受容体に対する高いアフィニティ、その結果として長い作用の持続時間を有する化合物などの化合物は、イメージングにおいて所望されない。
【０００６】
従って、対応する末梢血管拡張を生じることなく、哺乳動物において速く且つ最大の冠動脈血管拡張を生じる方法（これは、放射性核種薬物を用いる心筋イメージングにおいて有用であろう）に対する要求がなお存在する。好ましい化合物は該Ａ２Ａアデノシン受容体に対して選択的であり、そして作用の短い持続時間を有し（アデノシンなどの化合物よりもより長く作用するが）、その結果、複数回投与の必要性が不要となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、心筋イメージングを受けているヒトに、１個以上のアデノシンＡ２Ａアデノシン受容体作動薬を投与することによって達成される、心筋イメージング方法；並びに、少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物、を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、心筋灌流イメージングのための、少なくとも１つのアデノシンＡ２Ａアデノシン受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明のいくつかの態様は、以下の通りである。
【００１０】
少なくとも１つのＡ２Ａ受容体作動薬の少なくとも１０μｇをヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１１】
Ａ２Ａ受容体作動薬の約１０００μｇ以下をヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１２】
Ａ２Ａ受容体作動薬を約１０〜約６００μｇの範囲の量でヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１３】
Ａ２Ａ受容体作動薬の約３００μｇをヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１４】
Ａ２Ａ受容体作動薬の約４００μｇをヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１５】
Ａ２Ａ受容体作動薬の約５００μｇをヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１６】
Ａ２Ａ受容体作動薬の約６００μｇをヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１７】
Ａ２Ａ受容体作動薬の約７００μｇをヒトに投与することを含む、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈血管拡張を生じる方法。
【００１８】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１０〜約６００μｇの範囲の量で投与し、そして該Ａ２Ａ作動薬を単一用量で投与する、該方法。
【００１９】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の約３００μｇを単一用量で投与する、該方法。
【００２０】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の約４００μｇを単一用量で投与する、該方法。
【００２１】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の約５００μｇを単一用量で投与する、該方法。
【００２２】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の約６００μｇを単一用量で投与する、該方法。
【００２３】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の約７００μｇを単一用量で投与する、該方法。
【００２４】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１０〜約６００μｇの範囲の量で投与し、そして該Ａ２Ａ受容体作動薬を静脈内ボーラスによって投与する、該方法。
【００２５】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約０．０５〜約６０μｇ／ｋｇの範囲の量で投与し、そして該Ａ２Ａ受容体作動薬を静脈内ボーラスによって投与する、該方法。
【００２６】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約０．１〜約３０μｇ／ｋｇの範囲の量で投与し、そして該Ａ２Ａ受容体作動薬を静脈内ボーラスによって投与する、該方法。
【００２７】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約２０μｇ／ｋｇ以下の量で仰臥位の患者に投与し、そして該Ａ２Ａ受容体作動薬を静脈内ボーラスによって投与する、該方法。
【００２８】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１０μｇ／ｋｇ以下の量で起立位の患者に投与し、そして該Ａ２Ａ受容体作動薬を静脈内ボーラスによって投与する、該方法。
【００２９】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１０〜約６００μｇの範囲の量で投与し、そして該Ａ２Ａ作動薬を約２０秒で投与する、該方法。
【００３０】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１０〜約６００μｇの範囲の量で投与し、そして該Ａ２Ａ作動薬を約１０秒で投与する、該方法。
【００３１】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１０μｇ以下の量で投与する、該方法。
【００３２】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１００μｇ以下の量で投与する、該方法。
【００３３】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約６００μｇ以下の量で投与する、該方法。
【００３４】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約５００μｇ以下の量で投与する、該方法。
【００３５】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬は約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量（約４００μｇが好ましい）で投与する、該方法。
【００３６】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、該方法。
【００３７】
放射性核種、およびＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６からなる群から選ばれる化合物の約３００μｇをヒトに投与することを含む、心筋灌流イメージングの方法。
【００３８】
放射性核種、およびＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６からなる群から選ばれる化合物の約４００μｇをヒトに投与することを含む、心筋灌流イメージングの方法。
【００３９】
放射性核種、およびＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６からなる群から選ばれる化合物の約５００μｇをヒトに投与することを含む、心筋灌流イメージングの方法。
【００４０】
放射性核種、およびＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６からなる群から選ばれる化合物の約６００μｇをヒトに投与することを含む、心筋灌流イメージングの方法。
【００４１】
放射性核種、およびＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６からなる群から選ばれる化合物の約７００μｇをヒトに投与することを含む、心筋灌流イメージングの方法。
【００４２】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該心筋は、該放射性核種および該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与後に、不十分な血流の領域を検査する、該方法。
【００４３】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該心筋は、該放射性核種および該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与後に、不十分な血流の領域を検査し、ここで、該心筋の検査は該Ａ２Ａ受容体作動薬を投与する時点から約１分以内に開始する、該方法。
【００４４】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与は冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増大を生じる、該方法。
【００４５】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与は冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増大を生じ、これは、該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与から約１分以内に達成される、該方法。
【００４６】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該放射性核種および該Ａ２Ａ受容体作動薬は別々に投与する、該方法。
【００４７】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該放射性核種および該Ａ２Ａ受容体作動薬は同時に投与する、該方法。
【００４８】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与は約５分以下の間で、冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増大を生じる、該方法。
【００４９】
放射性核種およびＡ２Ａ受容体作動薬を投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法であって、該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与は約３分以下の間で、冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増大を生じる、該方法。
【００５０】
ＣＶＴ−３１４６を約１０〜約６００μｇの範囲の量で、単一静脈内ボーラスで投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法。
【００５１】
ＣＶＴ−３１４６を約１００〜約５００μｇの範囲の量で（約４００μｇがより好ましい）、単一静脈内ボーラスで投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法。
【００５２】
ＣＶＴ−３１４６を、投与されるヒトの体重とは無関係に約１０〜約６００μｇの範囲の量で静脈内ボーラスによって投与することを含む、ヒトの心筋灌流イメージングの方法。
【００５３】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する、医薬組成物。
【００５４】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、該Ａ２ａ受容体作動薬は、ＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、該医薬組成物。
【００５５】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、該液体担体は、水、蒸留水、脱イオン水、生理食塩水、緩衝液、またはそれらの組み合わせを含む、該医薬組成物。
【００５６】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、該共溶媒は、メチルボロン酸、ボレート緩衝液、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを含む、該医薬組成物。
【００５７】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、該共溶媒はメチルボロン酸である、該医薬組成物。
【００５８】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、該共溶媒はメチルボロン酸であり、そして該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６である、該医薬組成物。
【００５９】
ＣＶＴ−３１４６、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はメチルボロン酸であり、該ＣＶＴ−３１４６は約５０マイクログラム／ｍＬ〜約２５０マイクログラム／ｍＬの範囲の量で存在し、そして該メチルボロン酸は約０．４％〜約０．６％（ｗ：ｖ）の量で存在する、該医薬組成物。
【００６０】
ＣＶＴ−３１４６、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒は約９．１〜約９．４のｐＨを有するメチルボロン酸である、該医薬組成物。
【００６１】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はボレート緩衝液であり、そして約０．５％（ｗ：ｖ）のメチルボロン酸であることが好ましい、該医薬組成物。
【００６２】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はボレート緩衝液であり、約０．５％（ｗ：ｖ）のメチルボロン酸であることが好ましく、そして該組成物は更に、該組成物のｐＨを約９．３とする緩衝液を含む、該医薬組成物。
【００６３】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はボレート緩衝液であり、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であり、該組成物中に約５０〜約１５０マイクログラム／ｍＬの量で存在することが好ましい、該医薬組成物。
【００６４】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はボレート緩衝液であり、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であって、これは該組成物中に約５０〜約１５０マイクログラム／ｍＬの量で存在し、そして該組成物はまた、約０．５５％（ｗ：ｖ）の塩化ナトリウムおよび約５０ｍＭの炭酸水素ナトリウムを含む、該医薬組成物。
【００６５】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はプロピレングリコールであり、該プロピレングリコールは約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量（約８％〜約２０％（ｗ：ｖ）の量が好ましい）で存在する、該医薬組成物。
【００６６】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はプロピレングリコールであり、該プロピレングリコールは約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量で存在し、そして、液体担体は、該組成物をｐＨが約６〜約８とする緩衝液を含む、該医薬組成物。
【００６７】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はプロピレングリコールであり、該プロピレングリコールは約５％〜約２５％の量で存在し、そして、該組成物は更にＥＤＴＡを含む、該医薬組成物。
【００６８】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物であって、ここで、該共溶媒はプロピレングリコールであり、該プロピレングリコールは約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量（約８〜約２０％（ｗ：ｖ）の量が好ましい）で存在し、そして、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であり、該ＣＶＴ−３１４６は約５０〜約１５０マイクログラムの量で存在する、該医薬組成物。
【００６９】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物をヒトに投与することを含む、末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈拡張を生じる方法。
【００７０】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物をヒトに投与することを含む、末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈拡張を生じる方法であって、ここで、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６である、該方法。
【００７１】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物をヒトに投与することを含む、末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈拡張を生じる方法であって、ここで、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であり、そして該医薬組成物は静脈内ボーラスによって投与する、該方法。
【００７２】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物をヒトに投与することを含む、末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈拡張を生じる方法であって、ここで、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であり、そして該医薬組成物は静脈内ボーラスによって投与し、該医薬組成物は約１０〜約２０秒で投与する、該方法。
【００７３】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物をヒトに投与することを含む、末梢性血管拡張を伴うことなく、冠動脈拡張を生じる方法であって、ここで、該Ａ２ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であり、そして投与する該ＣＶＴ−３１４６の総量は約１００〜約５００マイクログラムの範囲であり、約４００マイクログラムであることがより好ましい、該方法。
【００７４】
上記の方法の全てにおいて、該用量は単一用量で投与することが好ましい。
【００７５】
上記の方法の全てにおいて、少なくとも１つの放射性核種を、該Ａ２Ａ受容体作動薬の投与の前、一緒にまたはその後に投与して、心筋イメージングを促進する。
【００７６】
上記の方法の全てにおいて、該用量を６０秒以下（３０秒以下が好ましく、２０秒以下がより好ましい）で投与することが好ましい。
【発明の効果】
【００７７】
本発明のＡ２ａ受容体作動薬を投与することにより、ヒトの心筋灌流イメージングを生じることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、１８μｇのアデノシンＩＣボーラス（上方)、および３０μｇのＣＶＴ−３１４６静脈内ボーラスの投与後の、冠動脈内ドップラーフロープロファイルを示す図面である。
【図２】図２は、冠動脈ピーク血流速度における、ＣＶＴ−３１４６の用量の関係のプロットを示す図面である。
【図３】図３は、ＣＶＴ−３１４６の用量を変えた場合の、冠動脈血流速度がベースラインの冠動脈血流速度の２．５倍以上である持続時間を報告する表の図面である。ここで、「ｎ」は、投与されるヒト患者の数を意味する。
【図４】図４は、ＣＶＴ−３１４６静脈内ボーラスの４００μｇを受けるヒト患者についての、標準ピーク速度（ＡＰＶ）比率の時間経過のプロットを示す図面である。
【図５】図５は、ＣＶＴ−３１４６静脈内ボーラスの４００μｇを受けるヒト患者についての、心拍数の時間経過のプロットを示す図面である。
【図６】図６は、ＣＶＴ−３１４６静脈内ボーラスの４００μｇを受けるヒト患者についての、血圧の時間経過を示す図面である。
【図７】図７は、有害事象の表を示す図面である。
【図８】図８は、仰臥位状態の男性健常者における、平均的なＣＶＴ−３１４６の血中濃度の経時変化のプロットを示す図面である。様々な曲線が、患者に投与するＣＶＴ−３１４６の異なる量に関する。
【図９】図９は、様々なボーラス用量レベルのＣＶＴ−３１４６についての経時での、起立状態または仰臥位状態のいずれかの男性健常者の心拍数の平均的な変化のプロットを示す図面である。
【図１０】図１０は、様々なボーラス用量レベルのＣＶＴ−３１４６についての経時での、起立状態または仰臥位状態のいずれかの男性健常者の心拍数の平均的な変化のプロットを示す図面である。
【図１１】図１１は、起立位または仰臥位のヒト男性患者に投与する、ＣＶＴ−３１４６の全用量に対する関係における、心拍数の最大変化のプロットを示す図面である。該プロットにおいて、用語「ＤＢＳ」は観察されるデータポイントを意味し、一方で「ｆｉｔ」は、該観察されるデータポイントへのカーブフィットを意味する。
【図１２】図１２は、起立位または仰臥位のヒト被験者に投与する、ＣＶＴ−３１４６の全用量に対する関係における、ベースラインからの変化の、心拍数−（曲線下面積）ＡＵＣ（０〜１５分）のプロットを示す図面である。
【図１３】図１３は、仰臥位状態の患者における、ＣＶＴ−３１４６の最大血中濃度でのベースライン心拍数からの最大変化のプロットを示す図面である。
【図１４】図１４は、仰臥位状態の患者における、ベースラインからの変化の心拍数−（曲線下面積−時間ｖ.効果）ＡＵＣＥ（０〜１５分） 対 血中ＡＵＣ（０〜１５分）のプロットを示す図面である。
【図１５】図１５は、２０μｇ／ｋｇ用量のＣＶＴ−３１４６の場合の、経時でのベースラインからの平均的な心拍数変化 対 平均的な血中濃度の時間プロファイルのプロットを示す図面である。
【図１６】図１６は、肺動脈（ｐＡ）、四肢動脈（ＦＡ）、脳動脈脈管構造（ＢＡ）、および左冠動脈回旋枝（ＬＣＳ）において測定する、ＣＶＴ−３１４６の投与後の経時での、平均的なピーク血流速度のプロットを示す図面である。
【図１７】図１７は、様々な用量のＣＶＣ−３１４６についての、心拍数（ＨＲ）、および血圧（ＢＰ）の変化のパーセントのプロットを示す図面である。
【図１８】図１８は、覚醒イヌに、ＡＤＯまたはＣＶＴ−３１４６の用量を増大して投与する場合の、ＬＢＦおよびＲＮＦにおける変化のプロットを示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
強力なＡ２Ａ作動薬は、イメージング薬を投与する前、またはイメージング薬と同時のいずれかで添加する時に、心臓イメージングにおけるアジュバントして有用である。適当なイメージング薬としては、２０１タリウムまたは９９ｍテクネチウム−セスタミビ、９９ｍＴｃテベロキシム、および９９ｍＴｃ(ＩＩＩ)を含む。
【００８０】
ＣＢＦを増大するが、しかし末梢性血流を有意には増大しない、新規な且つ強力なＡ２Ａ作動薬を、同定する。該Ａ２Ａ作動薬、特にＣＶＴ−３１４６、およびＣＶＴ−３０３３は、投与すると、速い発生および短い持続時間を有する。これらの新規な化合物の予期しない且つ新たに同定された利点は、それらが非常に少量で、単一ボーラス静脈内（i.v.）注射で投与する場合に非常に有用である、ことである。該Ａ２Ａ受容体作動薬は、１０μｇ以下の低い量でおよび６００μｇ以上の高い量で投与することができ、そしてこれは、いずれの副作用もない場合には、なお有効であろう。最適用量は、１０μｇ以下の低い量または約１０００μｇ以上の高い量のＡ２Ａ受容体作動薬を含み得る。より好ましくは、最適用量は、少なくとも１つのＡ２Ａ受容体作動薬の約１００〜約５００μｇの範囲に及ぶ。Ａ２Ａ受容体作動薬を、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、または約７００μｇから選ばれる量で、単一ボーラス注射で投与することが好ましい。これらの量は、典型的には約１４０μｇ／ｋｇ／分の割合で、静脈内注入によって連続的に投与するアデノシンと比較すると、予期しないほど少ない。アデノシンと違って、Ａ２Ａ受容体作動薬、特にＣＶＴ−３１４６およびＣＶＴ−３０３３の同じ用量を、患者の体重に関わらず、ヒト患者に投与し得る。従って、心筋イメージングのために、単一の均一量のＡ２Ａ受容体作動薬の静脈内ボーラスによる投与は、アデノシンの時間および体重依存性の投与よりもはるかに簡単であり、そして誤りが少ない傾向がある。しかしながら、ヒト患者に投与されるＡ２Ａ受容体作動薬の用量は、体重によって決定され得る。典型的には、体重ベースの用量は、約０．０５〜約６０μｇ／ｋｇの範囲であり、約０．１〜約３０μｇ／ｋｇの範囲であることがより好ましい。特に、ＣＶＴ−３１４６は通常、起立位の患者において１０μｇ／ｋｇまでの量で、および仰臥位の患者において２０μｇ／ｋｇまでの量で投与する場合に、十分に耐性である。
【００８１】
本発明のＡ２Ａ作動薬は、経口、静脈内、表皮を通じて、または治療学的な薬物を投与するのに当該分野において知られるいずれかの他の方法によって投与することができ、ボーラス静脈内投与が好ましい。１実施態様において、ボーラス投与は、６０秒以下で行なう。別の他の実施態様において、該ボーラス投与は、約３０秒以下で行ない、約２０秒以下または約１０秒以下がより好ましい。
【００８２】
本発明のＡ２Ａ作動薬は、単一用量で投与することが好ましい。用語「単一用量」とは通常、少なくとも１つのＡ２Ａ受容体作動薬の治療学的な用量の単一の速い投与を意味する。用語「単一用量」とは、例えば連続的な静脈内注入の場合の、長期間にわたって投与する用量を包含しない。
【００８３】
本発明の１態様は、医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」とは、１個以上の本発明のＡ２Ａ作動薬と、一緒に溶液または懸濁液を形成する少なくとも１個の液体担体との組み合わせを意味する。本発明の組成物を含有する凍結乾燥した粉末は、該粉末が使用前に適当な液体担体の添加によって再構築されることを意図する限り、「医薬組成物」の範囲内に属する。適当な液体担体としては例えば、水、蒸留水、脱−イオン水、生理食塩水、緩衝溶液、通常の等張性生理食塩水の溶液、デキストロース水溶液、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。該医薬組成物は通常、注射に適当である。
【００８４】
本明細書中で使用する用語「緩衝溶液」または「緩衝液」とは、弱酸およびその共役弱塩基の両方を含有する溶液を意味する。該緩衝溶液は、ｐＨの変化に耐えるために、本発明の医薬組成物中で使用する。有用な緩衝溶液の非限定的な例は、炭酸水素ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む溶液である。
【００８５】
本発明のＡ２Ａ受容体作動薬は、医薬組成物として製造し、そして、保存を介在しまたは介在せずに、投与する。本発明の医薬組成物を製剤化する場合に考慮する様々な性質としては、例えば製品の有効期間、Ａ２Ａ受容体作動薬の溶解度、組成物のｐＨ、静脈の刺激作用、溶血、保存条件（例えば、医薬組成物を室温または他の温度で保存する）、および滅菌操作方法に耐える能力を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
所望する医薬組成物の性質を得る１方法は、該医薬組成物中に共溶媒を含むことである。該共溶媒は、いずれかの液体、または該医薬組成物に所望する性質を与える化合物の溶液中から選び得る。有用な共溶媒の例としては、メチルボロン酸、ボレート緩衝液、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。該医薬組成物中の共溶媒の量は、例えば選んだＡ２Ａ受容体作動薬の溶解度および安定性などの性質に依存する。
【００８７】
本発明の好ましいＡ２Ａ受容体作動薬は、ＣＶＴ−３１４６である。ＣＶＴ−３１４６は、約５０マイクログラム／ｍＬの水中の溶解度を有する。従って、ＣＶＴ−３１４６は、所望する重量のＣＶＴ−３１４６を許容し得る容量で投与し得る限り、水に溶解し、そして投与し得る。例えば、約４００マイクログラムの好ましい用量を、水８ｍＬ中で投与し得る。この用量が投与目的について非常に多過ぎたり、または該医薬組成物を室温（ＲＴ）以外で保存する場合には、別の成分を該組成物に加えて、該組成物中のＣＶＴ−３１４６の溶解度を増大させ、および／または、得られる医薬組成物に他の改善された性質（例えば、改善された安定性および保存の性質）を与えることができる。ＣＶＴ−３１４６を含む本発明の医薬組成物は、ＣＶＴ−３１４６の約１ミリグラム／ｍＬまでを含み得る。ＣＶＴ−３１４６を含有する医薬組成物が、約５０〜約２５０マイクログラム／ｍＬ（５０〜１５０マイクログラム／ｍＬがより好ましい）のＣＶＴ−３１４６を含む、ことが好ましい。
【００８８】
それらの溶解度および保存の性質を改善するために、本発明のＡ２Ａ受容体作動薬を、メチルボロン酸（ＭＢＡ）共溶媒を含有する医薬組成物中で投与し得る。該メチルボロン酸を該医薬組成物に加えて、作動薬の溶解度および有効期間を改善する。ＭＢＡは、得られる組成物のｐＨを増大する。ＭＢＡを含有する医薬組成物中のＣＶＴ−３１４６の溶解度は、該組成物のｐＨが中性に向かって低下するにつれて、減少する傾向がある。従って、ＣＶＴ−３１４６の場合に、最適なＭＢＡ含有組成物のｐＨは、約８．５〜１０（約９．１〜約９．４のｐＨが好ましく、約９．３のｐＨが最も好ましい）である。これは、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬのＭＢＡを含有する組成物に相当する。ＭＢＡの代替物として、ＣＶＴ−３１４６は、ボレート緩衝溶液と組み合わせることができる。典型的には、ボレート緩衝溶液は、ボロン酸ナトリウムの水溶液（これは、酸または塩基を用いて、所望するｐＨ（例えば、ｐＨ９．３）にまで調節する）を含む。
【００８９】
ＭＢＡ含有医薬組成物は、保存の問題から問題となることがある。すなわち、ＭＢＡは、あるタイプＩガラス容器中にパッケージングする場合に、脱積層(delamination)を生じ得る。この問題は、該ＭＢＡ含有医薬組成物をプラスチック容器またはより耐性のタイプＩガラス容器中に保存することによって、克服し得る。
【００９０】
中性に近いｐＨを有するＡ２Ａ受容体作動薬含有医薬組成物を所望する場合には、代替物は、Ａ２Ａ受容体作動薬をプロピレングリコール（ＰＧ）共溶媒と組み合わせることである。該組成物中で使用するＰＧの量は、ＣＶＴ−３１４６を使用する場合には、約５容量％〜２５容量％まで（約８容量％〜約２０容量％の範囲がより好ましい）の範囲であり得る。ＰＧの代替物は、ポリエチレングリコール−ＰＥＧである。好ましいＰＥＧは、標準的な分子量が約２００〜４００を有する。
【００９１】
好ましくは、ＰＧまたはＰＥＧを含有する該ＣＶＴ−３１４６組成物は、約６〜約８のｐＨ（約７のｐＨが好ましい）を有する。該組成物のｐＨを所望する値にまで調節することができるいずれかの生理学的に許容する緩衝液を、使用し得る。別の任意の成分（例えば、ＥＤＴＡおよびジメチルアセトアミド）は、同様に該組成物中に使用し得る。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、１個以上の抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ））を含み得る。
【００９３】
本発明の方法において有用な、Ａ２Ａアデノシン受容体について強力で且つ選択的な作動薬である第１のクラスの化合物は、以下の式：
【化１】
2011098990.tif 000002
を有する、２−アデノシンＮ−ピラゾールである。上記式中、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は独立して、Ｃ１〜１５アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該置換基は独立して、ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、ここで、該場合により置換されたヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリルの置換基は場合により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールのアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、または場合により１〜２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ１５アルキルから選ばれ、ここで、該置換基は独立して、ハロ、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、ここで、各々の場合により置換されたヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリルの置換基は場合により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、ここで、該置換基は独立して、ハロ、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、そして、各々の場合により置換されたヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイクリルの置換基は、場合によりハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、およびＯＲ２０で置換され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、そして、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、ここで、該置換基は独立して、ハロ、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、ここで、各々の場合より置換されたヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイクリルの置換基は場合により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、ここで、該置換基は独立して、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、ここで、該置換基は独立して、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールで置換され；ここで、Ｒ２およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキルおよびアリールの置換基は場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２０、またはＮ(Ｒ２０)２で置換され、
但し、Ｒ２が水素でない場合には、Ｒ４は水素であり、そしてＲ４が水素でない場合には、Ｒ２は水素である。
【００９４】
本発明の関連する群の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜１５アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アリール、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該置換基は独立して、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、およびＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、そして各々の任意のヘテロアリールおよびアリールの置換基は場合により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、および１つの任意のアリール置換基を含有するＣ１〜Ｃ１５アルキルから選ばれ、ここで、該任意のアリール置換基は、場合によりハロまたはＣＦ３で置換され；Ｒ７は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、ここで、該置換基には独立して、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＲ２０からなる群から選ばれ、そして各々の任意のヘテロアリールおよびアリールの置換基は場合により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；Ｒ８は、水素およびＣ１〜１５アルキルからなる群から選ばれ；Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキルおよびアリールの置換基は場合により、１個のアルキル置換基で置換され；そして、Ｒ２２は、Ｃ１〜４アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、ここで各々は場合により、１〜３個のアルキル基で置換される。
【００９５】
更に別の関連するクラスの化合物において、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アリール置換基は場合により１〜２個の置換基で置換され、ここで、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、およびＯＲ２０からなる群から選ばれ；Ｒ７は、水素、Ｃ１〜８アルキル、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキルおよびアリールの置換基は場合により１個の置換基で置換され、該置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０からなる群から選ばれ、ここで、各々の任意のアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；Ｒ８は、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選ばれる。
【００９６】
更に別の関連するクラスの化合物において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり；Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびアリールからなる群から選ばれ、このものは場合によりハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＯＲ２０からなる群から選ばれる１個の置換基で置換され；Ｒ７は、水素またはＣ１〜３アルキルから選ばれ；Ｒ８は水素であり、そしてＲ２０は水素またはＣ１〜４アルキルから選ばれる。この好ましい実施態様において、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｅｔ、または−ＣＯＮＨＥｔから選ばれることが最も好ましい。
【００９７】
更に別の関連するクラスの化合物において、Ｒ１は−ＣＯＮＨＥｔであり；Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ２０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アリールは場合により１〜２個の置換基で置換され、該置換基は独立してハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３、およびＯＲ２０からなる群から選ばれ；Ｒ７は、水素、および場合により１個の置換基で置換されたＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ、ここで、該置換基は、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＲ２０からなる群から選ばれ；Ｒ８は、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選ばれる。このより好ましい実施態様において、Ｒ８は、水素であることが好ましく、Ｒ７は、水素およびＣ１〜３からなる群から選ばれることが好ましく、そして、Ｒ２０は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選ばれることが好ましい。
【００９８】
具体的に有用な化合物は、
１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[４−(４−クロロフェニル)ピラゾリル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[４−(４−メトキシフェニル)ピラゾリル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[４−(４−メチルフェニル)ピラゾリル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)−Ｎ−メチルカルボキサミド；
１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−カルボン酸；
(１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
(１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)−Ｎ−エチルカルボキサミド；
１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)−Ｎ−(シクロペンチルメチル)カルボキサミド；
(１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[(４−クロロフェニル)メチル]カルボキサミド；もしくは、
２−[(１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)カルボニルアミノ]酢酸エチル；
または、それらの混合物、から選ばれる。
【００９９】
本発明の方法において有用な、Ａ２Ａアデノシン受容体について強力で且つ選択的な作動薬である第２のクラスの化合物は、以下の式：
【化２】
2011098990.tif 000003
を有する、２−アデノシンＣ−ピラゾール化合物である。上記式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該置換基は独立して、ハロ、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、そして各々の任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリルの置換基は場合により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該置換基はそれぞれハロ、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、ここで、各々の任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリルの置換基は場合により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；
Ｒ５およびＲ６は各々それぞれ、Ｈ、１〜２個の置換基で置換されたＣ１〜１５アルキルであり、ここで、該置換基は独立して、ハロ、ＮＯ２、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ(Ｒ２０)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、Ｎ(Ｒ２０)２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０Ｃ(ＮＲ２０)ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、およびＯＣＯＮ(Ｒ２０)２からなる群から選ばれ、ここで、各々の任意のヘテロアリール、アリール、およびヘテロサイクリルの置換基は場合により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＮＲ２０ＣＯＮ(Ｒ２０)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２０)２、ＳＲ２０、Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ２０)２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該置換基は独立して、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ；そして、
Ｒ２２は、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれる要素であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールの置換基は場合により１〜３個の置換基で置換され、該置換基は独立して、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、またはヘテロアリールから選ばれ、ここで、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合には、該ピラゾール環はＣ４で結合し、そしてＲ２がＨでない。
【０１００】
式：
【化３】
2011098990.tif 000004
の１つを有する化合物を選ぶ場合には、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ、ここで、該アルキルは場合により、独立してアリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から選ばれる１個の置換基で置換され、ここで、各々の任意のアリール置換基は場合により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され；そして、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素およびメチルからなる群から選ばれ、そしてＲ３およびＲ４は各々水素であることがより好ましい、ことが好ましい。
【０１０１】
本発明の化合物が式：
【化４】
2011098990.tif 000005
を有する場合には、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は、水素、および場合によりフェニルで置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれる、ことが好ましい。より好ましくは、Ｒ２は、ベンジルまたはペンチルから選ばれ；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびアリールからなる群から選ばれ、ここで、該アルキルおよびアリールの置換基は場合により１〜２個の置換基で置換され、ここで、該置換基はハロ、アリール、ＣＦ３、およびＣＮからなる群から選ばれ、ここで、各々の任意のアリール置換基は場合によりハロ、アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され；そして、Ｒ４は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選ばれ、そして、より好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルから選ばれる。
【０１０２】
より具体的なクラスの化合物は、
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−ベンジルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−[６−アミノ−２−(１−ペンチルピラゾール−４−イル)プリン−９−イル]−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−[６−アミノ−２−(１−メチルピラゾール−４−イル)プリン−９−イル]−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(メチルエチル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(３−フェニルプロピル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(４−ｔ−ブチルベンジル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−(６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル)−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−ペンタ−４−エニルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−デシルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(２−フェニルエチル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(３−シクロヘキシルプロピル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−{６−アミノ−２−[１−(２−シクロヘキシルエチル)ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル}−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール；
または、その組み合わせの群から選ばれる。
【０１０３】
Ａ２Ａ−アデノシン受容体について非常に有用で、強力で且つ選択的な作動薬は、ＣＶＴ−３１４６、または(１−{９−[(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル}ピラゾール−４−イル)−Ｎ−メチルカルボキサミドであり、このものは式：
【化５】
2011098990.tif 000006
を有する。
【０１０４】
短い作用の持続時間を有する、選択的なＡ２Ａ−アデノシン受容体作動薬として有用な別の好ましい化合物は、式：
【化６】
2011098990.tif 000007
の化合物である。ＣＶＴ−３０３３は、心臓病学的なイメージングにおけるアジュバントとして特に有用である。
【０１０５】
上記の第１および第２のクラスの化合物は、米国特許第6,403,567号および第6,214,807号（これらの各々の明細書は、本明細書の一部を構成する）に、より詳細に記載されている。
【０１０６】
以下の定義を、本明細書中で使用する用語に適用する。
【０１０７】
「ハロ」または「ハロゲン」は単独でまたは組み合わせて、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【０１０８】
「ヒドロキシル」は、基：−ＯＨを意味する。
【０１０９】
「チオール」または「メルカプト」は、基：−ＳＨを意味する。
【０１１０】
「アルキル」は単独でまたは組み合わせて、１〜２０個（１〜１５個が好ましい）の炭素原子を含有するアルカン−由来の基（特に断らない限り）を意味する。そのものは、直鎖アルキル、分枝アルキル、またはシクロアルキルである。好ましくは、１〜１５個（１〜８個がより好ましく、１〜６個がより一層好ましく、１〜４個が更に一層好ましく、１〜２個が最も好ましい）の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、などが挙げられる。本明細書中で使用する用語「低級アルキル」は、直前に記載する直鎖アルキル基を記載する。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜８（３〜６がより好ましい）員環の単環式、二環式または三環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが挙げられる。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むかまたはそれによって中断される、直鎖または分枝アルキル基を含む。該直鎖または分枝アルキル基は、いずれかの利用可能な位置で結合して、安定な化合物を与える。この例としては、４−(イソプロピル)−シクロヘキシルエチル、または２−メチル−シクロプロピルペンチルを含むが、これらに置換されない。置換アルキルは、上で定義する直鎖アルキル、分枝アルキル、またはシクロアルキル基であり、このものは独立して、ハロ；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アシルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；場合によりアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ；アミジノ；場合によりアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロサイクリル基で置換されたウレア；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換されたアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；アリールスルホニルアミノ；ヘテロアリールスルホニルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基または置換基で置換される。
【０１１１】
「アルケニル」とは単独でまたは組み合わせて、２〜２０個（２〜１７個が好ましく、２〜１０個がより好ましく、２〜８個が一層好ましく、２〜４個が最も好ましい）の炭素原子、および少なくとも１個（１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましく、１個が最も好ましい）の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝、または環状の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合には、１個以上の炭素−炭素二重結合の接合(conjugation)は、該環への芳香族性を与えるものではない。炭素−炭素二重結合は、シクロアルキル部分（シクロプロピルを除く）中、または直鎖もしくは分枝の部分中のいずれかに含まれ得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキルなどを含む。置換アルケニル基は、いずれかの利用可能な位置で結合して安定な化合物を与える、独立して１〜３個の基または置換基で置換された、上で定義する直鎖アルケニル、分枝アルケニル、またはシクロアルケニル基である。ここで、該基または置換基とは、ハロ；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アシルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ；アミジノ；場合によりアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロサイクリル基で置換されたウレア；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換されたアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；アリールスルホニルアミノ；ヘテロアリールスルホニルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヘテロアリールオキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１１２】
「アルキニル」とは単独でまたは組み合わせて、２〜２０個（２〜１７個が好ましく、２〜１０個がより好ましく、２〜８個が一層好ましく、２〜４個が最も好ましい）の炭素原子、および少なくとも１個（１個が好ましい）の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。置換アルキニルとは、いずれかの利用可能な位置で結合して安定な化合物を与える、独立して１〜３個の基または置換基で置換された、上で定義する直鎖アルキニルまたは分枝アルキニルを意味する。ここで、該基または置換基とは、ハロ；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アシルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換されたアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；アリールスルホニルアミノ；ヘテロアリールスルホニルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１１３】
「アルキルアルケニル」とは、基：−Ｒ−ＣＲ'＝ＣＲ'''Ｒ''''を意味し、ここで、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ'、Ｒ'''、Ｒ''''は独立して、水素、本明細書中に定義するハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール(hetaryl)、または置換ヘタリールであり得る。
【０１１４】
「アルキルアルキニル」とは、基：−ＲＣ≡ＣＲ'を意味し、ここで、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ'は、水素、本明細書中に定義する低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または置換ヘタリールである。
【０１１５】
「アルコキシ」とは、基：−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、本明細書中に定義する低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキルである。
【０１１６】
「アルキルチオ」とは、基：−ＳＲ、−Ｓ(Ｏ)ｎ＝１〜２−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書中に定義する、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルである。
【０１１７】
「アシル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、本明細書中で定義する低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリールなどである。
【０１１８】
「アリールオキシ」とは、基：−ＯＡｒを意味し、ここで、Ａｒは本明細書中で定義するアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基である。
【０１１９】
「アミノ」とは、基：ＮＲＲ'を意味し、ここで、ＲおよびＲ'は独立して、水素、本明細書中で定義する低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、もしくは置換ヘタリール、またはアシルであり得る。
【０１２０】
「アミド」とは、基：−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'を意味し、ここで、ＲおよびＲ'は独立して、水素、または本明細書中に定義する低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または置換ヘタリールであり得る。
【０１２１】
「カルボキシル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、水素、本明細書中で定義する低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、および置換ヘタリールである。
【０１２２】
「アリール」とは単独でまたは組み合わせて、場合により炭素環が好ましくは５〜７（５〜６がより好ましい）員間のシクロアルキルと縮合するか、および／または場合により以下の１〜３個の基もしくは置換基で置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。ここで、該基または置換基とは、ハロ；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アシルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ；アミジノ；場合によりアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロサイクリル基で置換されたウレア；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；アリールスルホニルアミノ；ヘテロアリールスルホニルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノなどを挙げられる。
【０１２３】
「置換アリール」とは、場合により１個以上の官能基で置換されたアリールを意味し、ここで、該官能基とは例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどが挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロ環」とは、単環（例えば、モルホリノ、ピリジル、またはフリル）または多縮合環（例えば、ナフタピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル、またはベンゾ[ｂ]チエニル）を有し、そして該環内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環基を意味する。このものは場合により、無置換であるか、あるいは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換され得る。
【０１２５】
「ヘテロアリール」とは単独または組み合わせて、１個以上（１〜４個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個が一層好ましい）のヘテロ原子（これは独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる）を含有し、そして場合により１〜３個の基または置換基で置換された、５もしくは６個の環内原子を含有する単環式芳香族環構造、または８〜１０個の原子を有る二環式芳香環基を意味する。ここで、該基または置換基とは、ハロ；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アシルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ；アミジノ；場合によりアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロサイクリル基で置換されたウレア；場合によりアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基でＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換されたアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；アリールスルホニルアミノ；ヘテロアリールスルホニルアミノ；アルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノなどが挙げられる。ヘテロアリールはまた、酸化されたＳまたはＮ（例えば、スルフィニル、スルホニル、および第３級環内窒素のＮ−オキシド）を含むことをも意図する。炭素原子または窒素原子は該ヘテロアリール環構造の結合位置であり、その結果、安定な芳香族環が維持される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリルなどを挙げられる。置換ヘテロアリールは、利用可能な炭素または窒素上で結合する置換基を含んで、安定な化合物を与える。
【０１２６】
「ヘテロサイクリル」とは単独でまたは組み合わせて、５〜１０個の原子を有する非芳香族性シクロアルキル基を意味し、該環中の１〜３個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置換され、そして場合によりベンゾ縮合であるか、または５〜６員環の縮合ヘテロアリールであるか、および／または場合により、シクロアルキルの場合と同様に置換される。ヘテロサイクリルはまた、酸化されたＳまたはＮ（例えば、スルフィニル、スルホニル、および第３級環内窒素のＮ−オキシド）を含むと意図する。結合の位置は、炭素または窒素の原子上である。ヘテロサイクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。置換へテロサイクリルは、利用可能な炭素または窒素上で結合した置換基の窒素を含み、安定な化合物を与える。
【０１２７】
「置換ヘテロアリール」とは、場合により１個以上の官能基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）でモノ−または多−置換されたヘテロ環を意味する。
【０１２８】
「アラルキル」とは、基：−Ｒ−Ａｒを意味し、ここで、Ａｒはアリール基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は場合により、無置換であるか、あるいは例えばハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換され得る。
【０１２９】
「ヘテロアルキル」とは、基：−Ｒ−Ｈｅｔを意味し、ここで、Ｈｅｔはヘテロ環基であり、Ｒは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は場合により、無置換であるか、あるいは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換され得る。
【０１３０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、基：−Ｒ−ＨｅｔＡｒを意味し、ここで、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は場合により、無置換であるか、あるいは例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換され得る。
【０１３１】
「シクロアルキル」とは、３〜１５個の炭素原子を含有する、二価の環状または多環状のアルキル基を意味する。
【０１３２】
「置換シクロアルキル」とは、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどの１個以上の置換基を含有するシクロアルキル基を意味する。
【０１３３】
「シクロへテロアルキル」とは、該環内炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置き代えられた、シクロアルキル基を意味する。
【０１３４】
「置換シクロヘテロアルキル」とは、１個以上の置換基（例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど）を含む、本明細書中で定義するシクロへテロアルキル基を意味する。
【０１３５】
「アルキルシクロアルキル」とは、基：−Ｒ−シクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキルはシクロアルキル基であり、そしてＲは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は場合により、無置換であるか、あるいは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換され得る。
【０１３６】
「アルキルシクロヘテロアルキル」とは、基：−Ｒ−シクロヘテロアルキルを意味し、ここで、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロへテロアルキル基は場合により、無置換であるか、あるいは例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、へテロ環、置換へテロ環、へタリール、置換へタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換され得る。
【０１３７】
上記の第１クラスの化合物は、反応式１〜４に概説する通りに製造し得る。
【０１３８】
一般式ＩＶを有する化合物は、反応式１に示す通りに製造し得る。
【化７】
2011098990.tif 000008
化合物Ｉは、化合物１を適当に置換した１,３−ジカルボニルと、ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの混合物中、８０℃で反応させることによって製造することができる（Holzerらによる, J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 865）。化合物ＩＩ（これは、化合物Ｉを、２,２−ジメトキシプロパンと酸の存在下で反応させることによって得ることができる）は、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムを用いて、構造的に同じ化合物をベースとして、カルボン酸ＩＩＩに酸化することができる（M. Hudlickyによる, (1990) Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D. C.)）。ＤＣＣ（M. Fujinoらによる, Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857）、ＰｙＢＯＰ（J. Martinezらによる, J. Med. Chem. (1988) 28, 1874）またはＰｙＢｒｏｐ（J. Casteらによる, Tetrahedron, (1991), 32, 1967）のカップリング条件を用いる、式ＨＮＲ６Ｒ７を有する第１級または第２級アミンと化合物ＩＩＩとの反応により、化合物ＩＶを得ることができる。
【０１３９】
【化８】
2011098990.tif 000009
化合物Ｖは、反応式２に示す通りに製造し得る。該トリＴＢＤＭＳ誘導体４は、化合物２をＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールを用いてＤＭＦ中で処理して、続いてＮａＯＨを用いてエチルエステルの加水分解によって得ることができる。ＤＣＣ（M. Fujinoらによる, Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857)）、ＰｙＢＯＰ（J. Martinezらによる, J. Med. Chem. (1988) 28, 1874）、またはＰｙＢｒｏｐ（J. Casteらによる, Tetrahedron, (1991), 32, 1967）のカップリング条件を用いる、第１級または第２級アミンと、式ＮＨＲ６Ｒ７、および化合物４との反応により、化合物Ｖを得ることができる。
【０１４０】
【化９】
2011098990.tif 000010
化合物ＩＩの具体的な合成は、反応式３に例示する。商業的に入手可能なグアノシン５を、これまでに記載されている通り（M. J. RobinsおよびB. Uznanskiによる, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607）、トリアセテート６に変換し得る。化合物７（これは、Cersterらによる（J. F. Cerster, A. F. LewisおよびR. K. Robinsによる, Org. Synthesis, 242-243）の文献の方法に従って製造する）は、これまでに記載されている通り（V. Nairらによる, J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057）、２工程で化合物９に変換した。化合物１は、ヒドラジン水和物を化合物９と、エタノール中、８０℃で反応することによって得た。化合物１をエトキシカルボニルマロンジアルデヒドと、ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの混合物中、８０℃で縮合することにより、化合物１０を得た。化合物１０を過剰量のメチルアミン中で加熱することにより、化合物１１を得た。
【０１４１】
【化１０】
2011098990.tif 000011
１,３−ジアルデヒドＶＩＩの合成は、反応式４に記載する。３,３−ジエトキシプロピオネートまたは３,３−ジエトキシプロピオニトリル、１,１−ジエトキシ−２−ニトロエタンＶＩ（Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、またはＮＯ２である）と、ギ酸エチルまたはメチルとをＮａＨの存在下で反応させることにより、ジアルデヒドＶＩＩを得ることができる（Y. Yamamotoらによる, J. Org. Chem. (1989) 54, 4734）。
【０１４２】
上記の第２のクラスの化合物は、反応式１〜５に概説する通りに製造し得る。
【化１１】
2011098990.tif 000012
【０１４３】
一般式ＩＩを有する化合物は、化合物１と、式ＶＩＩＩによって示されるハロ−ピラゾールとを、銅塩のあるなしでのパラジウム媒介性カップリング（K. Katoらによる, J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841；Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and Sons, 1995）、続いてＴＢＡＦまたはＮＨ４Ｆのいずれかを用いる脱保護（Markiewiczらによる, Tetrahedron Lett.(1988), 29, 1561）によって製造した。化合物１の製造は、これまでに記載されており（K. Katoらによる, J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841）、また、反応式５に概説する。
【０１４４】
一般式ＶＩを有する化合物は、反応式２に示す通りに製造し得る。
【化１２】
2011098990.tif 000013
【０１４５】
化合物ＩＩＩ（これは、ＩＩを２,２−ジメトキシプロパンと、酸の存在下で反応させることによって得ることができる）を、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムなどを用いて、構造的に同じ化合物をベースとして、カルボン酸ＩＶに酸化することができる（Jonesらによる, J. Am. Chem. Soc. (1949), 71, 3994.；Hudlickyによる, Oxidations in organic chemistry, American Chemical Society , Washington D. C., 1990)。式ＮＲ５Ｒ６の第１級または第２級のアミンと化合物ＩＶとの、ＤＣＣ（Fujinoらによる, Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857）、ＰｙＢＯＰ（J. Martinezらによる, J. Med. Chem. (1988), 28, 1967）、またはＰｙＢｒｏｐ（J. Casteらによる, Tetrahedron, (1991), 32, 1967）のカップリング条件を用いる反応により、化合物Ｖを得ることができる。化合物Ｖの脱保護は、８０％酢酸水溶液（T. W. GreenおよびP. G. M. Wutsによる, (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, A, Wiley-Interscience publication）、または無水ＨＣｌ（４Ｎ）と一緒に加熱することによって実施することができて、一般式ＶＩの化合物を得る。
【０１４６】
別法として、一般式ＩＩを有する化合物はまた、反応式３中に示す通りに、スズキタイプのカップリングによって製造し得る。
【化１３】
2011098990.tif 000014
【０１４７】
２−ヨードアデノシン６は、文献の方法（M. J. Robinsらによる, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607；J. F. Cersterらによる, Org. Synthesis, ---242-243；V. Nairらによる, J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057）に従って、グアノシン２から、４工程で製造し得る。６と、適当に置換したピラゾール−ボロン酸ＸＶＩＩとの塩基の存在下でのパラジウム媒介性スズキカップリング反応により、一般式ＩＩを有する最終化合物を得ることができる（A. Suzukiによる, Acc. Chem. Res, (1982), 15, 178)。必要な場合には、６上の２',３',５'のヒドロキシルを、スズキカップリングの前に、ＴＢＤＭＳエーテルとして保護し得る。
【０１４８】
一般式ＶＩＩＩを有する化合物は、商業的に入手可能であるかまたは反応式４に示す工程に従って製造し得る。
【化１４】
2011098990.tif 000015
【０１４９】
式ＩＸの１,３−ジケト化合物とヒドラジンとの適当な溶媒中での縮合により、一般式Ｘを有するピラゾールを得ることができる（R. H. Wileyらによる, Org. Synthsis, Coll.Vol. IV (1963), 351）。これらのピラゾールは、様々なアルキルハライドを用いてＮ−アルキル化し得て、式ＸＩの化合物を得て、このものをヨード化することにより、一般式ＶＩＩＩを有する４−ヨード誘導体を得ることができる（R. Huttelらによる, Justus Liebigs Ann. Chem.(1955), 593, 200）。
【０１５０】
一般式ＸＶを有する５−ヨードピラゾールは、反応式５に概説する工程に従って製造し得る。
【化１５】
2011098990.tif 000016
【０１５１】
式ＸＩＩの１,３−ジケト化合物のヒドラジンとの適当な溶媒中での縮合により、一般式ＸＩＩＩを有するピラゾールを得ることができる。これらのピラゾールは、様々なアルキルハライドを用いてＮ−アルキル化して、式ＶＩＶの化合物を得ることができる。５−Ｈを強塩基を用いて引き抜いて、続けてヨウ素を用いてクエンチすることにより、一般式ＸＶを有する５−ヨード誘導体を得ることができる（F. Effenbergerらによる, J. Org. Chem.(1984), 49, 4687）。
【０１５２】
４−または５−ヨードピラゾールは、反応式６に示す通りに、対応するボロン酸に変換し得る。
【化１６】
2011098990.tif 000017
【０１５３】
ｎ−ｂｕＬｉを用いるトランスメタル化、続けてトリメチルボレートを用いる処理により、一般式ＸＶＩを有する化合物を得て、このものを加水分解することにより、一般式ＸＶＩＩを有するボロン酸を得ることができる（F. C. Fischerらによる, RECUEIL (1965), 84, 439）。
【０１５４】
２−スタニルアデノシン１は、文献の方法（K. Katoらによる, J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841）に従って、商業的に入手可能な６−クロロプリンリボシドから３工程で製造した。トリＴＢＤＭＳ誘導体は、８をＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールを用いてＤＭＦ中で処理することによって得た。ＬＴＭＰを用いてリチオ化し、続いてトリｎ−ブチルスズクロリドを用いてクエンチすることにより、専ら２−スタニル誘導体１０を得た。２−プロパノール中でアンモノリシスすることにより、２−スタニルアデノシン１を得た。１と、１−ベンジル−４−ヨードピラゾールとのＰｄ(ＰＰｈ３)４およびＣｕＩの存在下でのスチレカップリグにより、１１を得た（K. Katoらによる, J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841）。２'、３'および５'ヒドロキシル上のシリル基を０．５Ｍ フッ化アンモニウムを用いてメタノール中で脱保護することにより、良い収率で１２を得た（反応式７）。
【化１７】
2011098990.tif 000018
【０１５５】
本発明の化合物を製造するのに使用する方法は、上記の方法に限定されない。別の方法を、以下の典拠中で知ることができ、そしてこのものを引用することで含める（J. Marchによる, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms and Studies (1992), A Wiley Interscience Publications；および、J. Tsujiによる, Palladium reagents and catalysts-Innovations in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1995）。
【０１５６】
本発明の最終化合物が塩基性基を含む場合には、酸付加塩を製造し得る。該化合物の酸付加塩は、親化合物および過剰量の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸）から、適当な溶媒中で標準的な方法で製造する。該塩酸塩の形態は、特に有用である。最終化合物が酸性基を含む場合には、カチオン塩を製造し得る。典型的には、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰量のアルカリ性試薬（例えば、水酸化物、炭酸塩、またはアルコキシド）を用いて処理する。カチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＮＨ４＋）は、医薬的に許容し得る塩中に存在するカチオンの例である。ある該化合物は、内部塩または双性イオン（これもまた、許容し得る）を形成する。
【０１５７】
（実施例）
３個の異なる水性のＣＶＴ−３１４６医薬製剤を、以下の実施例において使用した。
【０１５８】
実施例１〜７は、以下の水性医薬組成物（ａ）および（ｂ）を使用した。医薬組成物（ａ）および（ｂ）は、１０ｍＬのタイプＩガラス容器中に無菌充填した。
（ａ）炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ９．３にまで緩衝化した０．５（ｗ：ｖ）メチルボロン酸中の、２００マイクログラム／ｍＬのＣＶＴ−３１４６を含有する、水性医薬組成物。
（ｂ）０．５５％（ｗ：ｖ）ＮａＣｌを加えてｐＨ９．３にまで調節して等張性医薬組成物を得る、２００マイクログラム／ｍＬのＣＶＴ−３１４６、０．１％（ｗ：ｖ）メチルボロン酸、５０ｍＭ 炭酸水素ナトリウム緩衝液を含有する、水性医薬組成物。
【０１５９】
実施例８は、１５％（ｗ：ｖ）プロピレングリコールおよびｐＨ７の１００ｍＭ リン酸緩衝溶液中に１００マイクログラム／ｍＬのＣＶＴ−３１４６を、０．１％ＥＤＴＡと一緒に含有する水性医薬組成物を含む医薬組成物を使用した。該製剤は、容器当たり５ｍＬで、タイプ１ガラス容器中に保存した。
【実施例１】
【０１６０】
背景：
初期半減期３分を有し、そして作用の速い開始および停止を有するＣＶＴ−３１４６（ＣＶＴ）は、覚醒イヌにおける冠動脈血流速度（ＣＢＦｖ）の増大において、アデノシン（Ａｄｏ）よりも１００倍以上でより強力である。この非盲検研究の目的は、ヒトにおいてＣＶＴ−３１４６（１０〜５００μｇ）がＣＢＦｖに及ぼす効果の大きさおよび持続時間を測定することであった。
【０１６１】
方法：
いずれかの冠動脈における７０％以下の狭窄症、および該研究血管の５０％以下の狭窄症を有する、臨床的な必要性を示された冠動脈カテーテル処置を受けている患者は、ドップラーフローワイヤーによってＣＢＦｖを測定した。ベースライン、およびＡｄｏの１８μｇの冠動脈内（ＩＣ）注射後に最大ＣＢＦｖを測定した後に、研究用被験者を選別した。アデノシンに対する応答において、ベースラインに対するピークのＣＢＦｖ比率が２．５以上を有するとの研究基準を満たすと同定した２３患者は、ＣＶＴ−３１４６の速い（１０秒以下）末梢性静脈内ボーラスを受けた；ドップラー信号は、１７患者におけるＣＢＦｖの増大の時間経過において安定であり、そして解釈可能であった。
【０１６２】
結果：
ＣＶＴ−３１４６は、ボーラスの開始後の３０〜４０秒だけ、ほぼピークであるＣＢＦｖの速い増大を生じた。用量が１００μｇ（ｎ＝３）、３００μｇ（ｎ＝４）、および５００μｇ（ｎ＝２）であるＣＶＴ−３１４６は、ベースラインに対するピーク比率が３．２±０．６（平均値±ＳＤ）を誘起し、これは、ＩＣ Ａｄｏによって得られる値（３．２±０．５）と同じであった。ＣＢＦｖの増強の持続時間（ＣＢＦｖの２倍以上の増大）は用量依存性であり；３００μｇの場合では、該持続時間は４．０±４．９分であり、そして５００μｇの場合には、６．９±７．６分であった。５００μｇ（ｎ＝３）の場合には、心拍数（ＨＲ）の最大増大は１８．７±４．０であり、そして収縮期血圧（ＢＰ）の最大低下は８．７±７．６であった。有害事象（ＡＥｓ）はまれであり、そしてこれは、悪心、潮紅、および頭痛を含み；これらは、弱く且つ自己限定性であった。ＡＥｓは、５００μｇの用量を受けている３患者においては見られなかった。
【０１６３】
結論：
ヒトにおいて、ＣＶＴ−３１４６（静脈内ボーラス）後のピークＣＢＦｖは、ＨＲまたはＢＰのいずれかの大きな変化を伴うことなく、ＩＣ Ａｄｏ後のＣＢＦｖに匹敵する。この薬物の効果の大きさおよび持続時間、有害事象プロファイル、並びにボーラス投与は、ＣＶＴ−３１４６を、心筋灌流イメージングに対する有用な薬理学的な負荷(stress)薬とする。
【実施例２】
【０１６４】
この実施例は、選択的なＡ２Ａ受容体作動薬、ＣＶＴ−３１４６を投与することができ、そして冠動脈血管拡張薬として有用である、用量の範囲を測定するために実施する。
【０１６５】
該研究は、いずれかの冠動脈において７０％以下の狭窄症、および研究血管において５０％以下の狭窄症を有する、臨床的な必要性を示された冠動脈カテーテル処置を受けている患者は、ドップラーフローワイヤーによってＣＢＦｖを測定した。研究被験者は、ベースライン、およびＡｄｏの１８μｇの冠動脈内（ＩＣ）注射後にピークＣＢＦｖを測定した後に、選別した。３６被験者は、アデノシンに対する応答において、ベースラインに対するピークのＣＢＦｖ比率が２．５以上を有するとの研究基準を満たすと同定した。
【０１６６】
ＣＶＴ−３１４６は、研究被験者に１０μｇ〜５００μｇの範囲の量で、１０秒以下で静脈内ボーラスによって、投与した。
【０１６７】
両方の化合物の有効性は、冠動脈血流速度を追跡することによって測定した。追跡する他の冠動脈パラメータは、心拍数および血圧を含めた。これらのパラメータは、ピーク用量反応までの時間、該用量反応の大きさ、および該用量反応の持続時間を評価するために測定した。有害事象をまた追跡した。冠動脈血流速度は、左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）または左冠動脈回旋枝（ＬＣｘ）を測定した。該速度測定は、標準的な心臓カテーテル処置技術に従って、０．０１４インチのドップラーチップ(tipped)フローワイヤーをＬＡＤまたはＬＣｘ血管中に挿入し、その後に血流速度を追跡することによって、行なった。加えて、血行力学的な測定および心電図の測定を、連続的に記録した。
【０１６８】
全３６ヒト被験者（ｎ＝３６）を評価した。３６のうち、１８は女性であり、そして１８は男性とした。彼らの平均年齢は５３．４齢であり、そして２４〜７２齢の範囲にある。評価する３６被験者のうち、３１被験者のＬＡＤ血管を追跡し、そして５被験者のＬＣｘ血管を追跡した。以下の用量（μｇ）のＣＶＴ−３１４６を、単一静脈内ボーラスで、該被験者に与えた；１０（ｎ＝４）；３０（ｎ＝６）；１００（ｎ＝４）；３００（ｎ＝７）；４００（ｎ＝９）；５００（ｎ＝６）。
【０１６９】
研究結果を、図１〜１６に報告する。図１のプロットは、ＣＶＴ−３１４６が約１０μｇの低い量でピーク血流速度を増大し、約１００μｇ以下のＣＶＴ−３１４６の投与時に、プラトーピーク速度に達することを示す。他の試験結果および結論は、以下を含む：
・該ピーク血流は、全ての用量の場合に、約３０秒で達した。
・約１００μｇを超える用量の場合には、ピーク効果は、ＩＣ投与する１８μｇアデノシン場合と同じであった。
・ＣＶＴ−３１４６は通常、図７として付する表中に報告する有害事象に対して十分に耐性であった。
・４００μｇの場合：
・ベースラインの２．５倍以上の冠動脈血流速度は、２．８分間、保持された。
・心拍数の最大の増大（１８±８ｂｐｍ）は、投与の約１分後に生じる。
・収縮期ＢＰの最大の減少（２０±８ｍｍＨｇ）は、投与の約１分後に生じる。
・拡張期ＢＰの最大の減少（１０±５ｍｍＨｇ）は、投与の約１分後に生じる。
【実施例３】
【０１７０】
この実施例は、（１）ＣＶＴ−３１４６の最大耐性用量、および（２）単一静脈内ボーラス投与後の、健常者におけるＣＶＴ−３１４６の薬物動態学的プロファイル、を評価するために実施する研究である。
【０１７１】
方法
該研究は、３６の健康な禁煙男性被験者（１８〜５９齢の間であり、および理想体重の１５％以内である）を用いて実施した。
【０１７２】
研究デザイン
該研究は、フェーズ１、単一(single center)、二重盲検、無作為化、プラセボ−コントロール、クロスオーバー、用量上昇の研究において実施した。無作為化は、仰臥位および起立位の両方の状態で、ＣＶＴ−３１４６またはプラセボについて行なった。
【０１７３】
ＣＶＴ−３１４６は、用量を０．１、０．３、１．３、１０、２０および３０μｇ／ｋｇと上昇させて、静脈内ボーラス（２０秒）として投与した。
【０１７４】
被験者は、１日目に仰臥位でＣＶＴ−３１４６またはプラセボのいずれかを与え、次いで２日目に仰臥位でクロスオーバー処置を与えた。３日目に、被験者は、起立位でＣＶＴ−３１４６またはプラセボのいずれかを与え、次いで４日目に起立位でクロスオーバー処置を与えた。
【０１７５】
評価：
患者の安全性は、ＥＣＧ、実験室評価、並びにバイタルサインおよび有害事象の収集によって追跡した。
【０１７６】
薬物動態学：
血液標本は、仰臥位時期（１日目および２日目）の間、投与の０、１、２、３、４、５、７、１０、１５、２０、３０、４５分後、並びに投与の１、１．５、２、４、６、８、１２および２４時間後に、採取した。尿を、ＣＶＴ−３１４６排出量のために、２４時間収集した。
【０１７７】
薬力学：
起立位および仰臥位の両方の状態での用量に対する心拍数の変化と、仰臥位状態における血中濃度との関係を評価した。該研究結果のいくつかを図８〜１４に報告する。
【０１７８】
結果：
安全性
通常、有害事象はＣＶＴ−３１４６の薬理学的な効果に影響を及ぼし、そしてこれは血管拡張または心拍数（ＨＲ）の増大に関連した。全ての有害事象は、短命であり、そして激しさが弱から中であった。重大な有害事象はなかった。３個の事象を激しさ（単位：強度）として評価した（表１）。
表１．激しさとして表示した有害事象（単位：強度）
【表１】
2011098990.tif 000019
【０１７９】
３個のコンパートメントオープンモデルを、０オーダー注入の持続時間として、観察されるＴ最大（１〜４分）を用いるデータにフィットさせた。信頼できるパラメータの見積もりは、１〜３０μｇ／ｋｇの用量について得た。パラメータを、以下にまとめる（表２）。
表２
３個のコンパートメントオープンモデルを用いて見積もった、平均的な（ＳＤ）ＣＶＴ−３１４６の薬物動態学的なパラメータ
【表２】
2011098990.tif 000020
【０１８０】
結果
ＣＶＴ−３１４６は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬としてのその薬理学的な効果を主に示すＡＥについて十分に耐性であった。
ＣＶＴ−３１４６の平均的な耐性用量は、起立位で１０μｇ/ｋｇ、および仰臥位で２０μｇ/ｋｇであった。
ＣＶＴ−３１４６は、体重調節の用量は必要なかった。
血中濃度の変化および心拍数の変化との間には、時間差はなかった。
ＨＲの増大および用量または濃度との間の関係は、シグモイドＥ最大モデルについて十分に記載した。
【実施例４】
【０１８１】
ＣＶＴ−３１４６は、放射性核種心筋灌流イメージングのための、薬理学的なストレッサーとして開発されている、新規な選択的Ａ２Ａアデノシン受容体作動薬である。これまでに、ＣＶＴ−３１４６が覚醒イヌにおいて、全末梢性耐性または腎臓血流のいずれかに有意な影響を及ぼすことなく、冠動脈血管拡張を生じることが分かっている。この研究の目標は、様々な血管床においてＣＶＴ−３１４６が血流速度に及ぼす差次的な影響を測定することであった。
【０１８２】
ＣＶＴ−３１４６の効果は、麻酔下のイヌにおける比較可能な直径の左冠動脈回旋枝（ＬＣＸ）、脳動脈脈管構造（ＢＡ）、前肢動脈（ＦＡ）、および肺動脈（ｐＡ）における、血流速度を研究した。ＣＶＴ３１４６（１．０μｇ／ｋｇ）は、静脈内ボーラスとして投与し、一過性で増大した血流は部位特異的であった。ＣＶＴ−３１４６の効果は、血管内ドップラートランスデューサーチップカテーテルを用いて、標準的なピーク血流速度として定量化した。心拍数（ＨＲ）および全身性動脈血圧（ＢＰ）をも追跡した。
【０１８３】
ＡＰＶは、ＬＣＸ、ＢＡ、ＦＡおよびＰＡにおいてそれぞれ、３．１±０．２、１．４±０．１、１．２±０．１、および１．１±０．０１倍増大し、これは、部位−力価の順番がＬＣＸ≫ＢＡ＞ＦＡ＞ＰＡであることを明示する（図１６）。ＣＶＴ−３１４６が血流速度に及ぼす効果は、短時間持続し；３０秒以下でピークに達し、そして１０分以下で散逸する。血流速度の増大は、ＨＲの小さい一過性の増大（１６ｂｐｍ）、およびＢＰの低下（１２ｍｍＨｇ）に関連した。結論として、この研究は、ＣＶＴ−３１４６が強力で短時間持続性の血管拡張薬であり、このものは冠動脈脈管構造に対して非常に選択的であることを実証した。
【実施例５】
【０１８４】
本研究は、ＣＶＴ−３１４６、選択的なＡ２Ａ−アデノシン受容体作動薬のいずれかが交感神経活動(sympathoexcitation)を生じるかを測定するために行なった。
【０１８５】
ＣＶＴ（０．３１μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ）は、覚醒ラットに速い静脈内ボーラスとして与え、そして心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）を追跡した。ＣＶＴ−３１４６は、より低用量でＢＰおよび収縮期圧（ＳＰ）の増大を生じ、一方で、より高用量では、ＢＰおよびＳＰの低下が存在した。ＣＶＴ−３１４６は、ＨＲの用量−依存性の増大を生じた（図１７）。ＨＲの増大は最低用量のＣＶＴの場合に顕著であり、この場合には、ＢＰのあまり大きな低下は存在しなかった。ＺＭ２４１３８５（３０μｇ／ｋｇ、Ｎ＝５）、Ａ２Ａ受容体拮抗薬は、ＣＶＴ−３１４６によって引き起こされる、ＢＰの低下（ＣＶＴ−３１４６：１４±３％、ＺＭ：１±１％）、およびＨＲの増大（ＣＶＴ：２７±３％、ＺＭ：１８±３％）を減弱する。メトプロロール（ＭＥＴ、１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）、ベータ−ブロッカ−を用いる前処置は、ＨＲ（ＣＶＴ：２７±３％、ＭＥＴ：１５±２％）の増大を減弱するが、しかし、ＣＶＴ−３１４６によって引き起こされる低血圧には影響がなかった。ヘキサメトニウム（ＨＥＸ、１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）、神経節ブロッカーの存在下では、頻拍は防止されるが（ＣＶＴ：２７±３％：ＨＥＸ：−１±２％）、しかし、ＢＰは更に低下する（ＣＶＴ：−１１±２％、ＨＥＸ：−４９±５％）。ＣＶＴ−３１４６（１０μｇ／ｋｇ、ｎ＝６）はまた、血中のノルエピネフリン（コントロール：１４６±１１、ＣＶＴ−３１４６、２６９±２２ｎｇ／ｍＬ）、およびエピネフリン（コントロール：２５：ｆ：５、ＣＶＴ：Ｉ００：ｆ:２０ｎｇ／ｍＬ）レベルを有意に増大した（ｐ＜０．０５）。用量、時間、および薬理学的なインターベンションによる、ＨＲおよびＢＰの効果の相違は、ＣＶＴ−３１４６によって引き起こされる頻拍がＢＰの低下とは無関係であるという証拠を提供し、このことは、Ａ２Ａ受容体の活性化によって、ＣＶＴ−３１４６が交感神経系の直接的な刺激を生じ得ることを示唆する。
【実施例６】
【０１８６】
アデノシン（Ａ）を使用する、薬理学的な負荷のＳＰＥＣＴ心筋灌流イメージング（ＭＰＩ）は、優れた診断学的な値および予後の値を有する、十分に許容される技術であり、そして安全性が証明された。しかしながら、副作用は一般的であり、そしてＡＶ結節のブロックおよび激しい潮紅は耐性が乏しかった。例えば、ＣＶＴ−３１４６などの薬物は、Ａ２Ａ−アデノシン受容体で選択的に作用し、そして他の受容体サブタイプの刺激を避け、これにより、それらの副反応を防止し得る。
【０１８７】
ＣＶＴ−３１４６の冠動脈充血を生じる能力を測定し、そしてＣＡＤを正確に検出するするために、３５被験者（２６男性、９女性；６７±１０歳）は、研究の間、１０．０±９．１日で、ＡおよびＣＶＴ−３１４６の負荷／安静(rest)ＭＰＩの両方を行なった。ＭＩ前は１２患者について記載し、そして多数は前血管再生を有した［ＣＡＢＧ（ｎ＝１９）、ＰＣＩ（ｎ＝２２）］。ＣＶＴ−３１４６［４００ｍｃｇ（ｎ＝１８）、５００ ｍｃｇ（ｎ＝１７）］は、生殖塩水のフラッシュ、次いでＴＣ−９９ｍ放射性医薬品［セスタミビ［(ｎ＝３４)、テトロフォスミン（ｎ＝１）］の直後に、静脈内ボーラスとして投与した。ＳＰＥＣＴイメージを均一に加工処理し、コントロール研究とインターミックスし（ノーマル アンド フィックスド−オンリー デフェクト(normal and fixed-only defects)）、そして１７−セグメントモデルを用いて盲検様式で３観察者によって解釈した。定量分析はまた、４Ｄ ＭＳＰＥＣＴを用いて実施した。３つの別個の読みに加えて、コンセンサス解釈を行ない、次いで、研究毎に５領域を用いて、ＡとＣＶＴ−３１４６のイメージの直接的な同一スクリーンでの比較を試みて、相対的な差違を測定した。
【０１８８】
負荷後の総スコア(summed score)は、分析の視覚による方法（Ａ＝１３．９±１．５、ＣＶＴ−３１４６＝１３．２±１．３；ｐ＝ｎ.ｓ.）、および定量的な方法（Ａ＝１３．７±１．５、ＣＶＴ−３１４６＝１３．６±１．６；ｐ＝ｎ.ｓ.）の両方を用いた場合に、同じであった。同様に、総安静時スコア(summed rest score)および総差違スコア(summed summed difference)のスコアの間の比較は一致した。該直接的な比較もまた、虚血の検出の差違を全く示さず、虚血の程度および激しさについてそれぞれ、８６．３％および８３．４％の合理的な一致を有した。虚血の検出におけるＣＶＴ―３１４６の用量−依存性の効果は全く見られなかった。該研究の結論は、ロジスティック的な単一ボーラス注射によって投与するＣＶＴ−３１４６が、Ａ注入について見られる場合と同様に、ＳＰＥＣＴ ＭＰＩを用いて心筋虚血を検出しそして定量化する同様な能力を与えるということである。
【実施例７】
【０１８９】
ＣＶＴ−３１４６は、冠動脈血管拡張に関与しない受容体サブタイプの限られた刺激に起因して、冠動脈充血、および潜在的には劣る有害作用を生じる選択的なＡ２Ａアデノシン受容体作動薬である。この研究は、薬理学的な負荷薬としてのＣＶＴ−３１４６の有効性を評価した。
【０１９０】
３６被験者（２７男性、９女性；６７±１０齢）は、薬理学的な負荷の心筋灌流イメージングプロトコールの一部として、静脈内ボーラスとして投与される、２個の用量のＣＶＴ−３１４６［４００ｍｃｇ（ｎ＝１８）、５００ｍｃｇ（ｎ＝１８）］を用いて研究した。
【０１９１】
有害事象（ＡＥ）は、２６ｐｔｓ（７２％）（例えば、胸部の不快感（３３％）、頭痛（２５％）、および腹腔の痛み（１１％）を含む）で起こり、両方の用量について同じ発生率を有する。潮紅、呼吸困難、および眩暈は、４００−ｍｃｇ群（それぞれ、１７％、１７％、および１１％）よりも５００−ｍｃｇ群（それぞれ、４４％、４４％、および２８％）においてより多く起こった。ほとんどのＡＥｓは、弱から中であって（９６％）、そして処置なしで１５分以内で回復した（９１％）。１つの激しいＡＥが偏頭痛の増悪を伴って起こり、これにより、入院が必要となる。ＳＴおよびＴ波の異常は、ＣＶＴ−３１４６の場合に、それぞれ７および５ｐｔｓで発生する。第２度もしくは第３度のＡＶブロックは全く見られず、そして激しい不整脈は全くなかった。ピーク血行力学的な効果を表３に示し、そしてこれは収縮期血圧（ＢＰ）の場合は４分、拡張期ＢＰの場合は８分、および心拍数（ＨＲ）の場合は２分以内で見られた。ＢＰにおける効果は最小であって、そして収縮期ＢＰは、いずれかの用量の場合に９０ｍｍＨｇ以下には低下しなかった。ＨＲ応答の平均値の変化は、４００ｍｃｇ（３４．８％；ｐ＝ｎ.ｓ.）よりも５００ｍｃｇ用量（４４．２％）の場合に、より高かった。ＣＶＴ−３１４６の３０分後に、ＢＰの変化はベースラインから＜２％逸脱するが、ＨＲはベースラインよりも上に８．６％残った。
【０１９２】
本研究の結果は、ＣＶＴ−３１４６が十分に耐性であって、そして、許容し得る血行力学的効果を有することを示す。最小の差違は、４００ｍｃｇおよび５００ｍｃｇの用量の間でのＢＰおよびＨＲの応答において見られたが、ＡＥｓはより高い用量ではより多く起こった。ＣＶＴ−３１４６は、ボーラス−媒介性の薬理学的な負荷灌流イメージングに対して安全で且つ十分に耐性であると考えられる。
血行力学的な変化（平均値±Ｓ.Ｄ.）
表３
【表３】
2011098990.tif 000021
【実施例８】
【０１９３】
本研究において、ＣＶＴ−３１４６の血管拡張薬の効果を、覚醒イヌにおける異なる血管床のＡＤＯの効果と比較した。イヌは、冠動脈（ＣＢＦ）、腸間膜（ＭＢＦ）、後肢（ＬＢＦ）、および腎臓（ＲＢＦ）の血管床における血流、並びに血行力学の測定のために、慢性的に装着した。ＣＶＴ−３１４６（０．１〜２．５μｇ／ｋｇ）、およびＡＤＯ（１０〜２．５μｇ／ｋｇ）に対するボーラス注射（静脈内）は、ＣＢＦ（３５±６〜２０５±２３％、および５８±１３〜１６３±１６％）、およびＭＢＦ（１８±４〜８８±１４％、および３６±８〜８４±５％）において有意な増大を生じた。
【０１９４】
該研究の結果は、ＣＶＴ−３１４６がＡＤＯと比較してより強力で且つ長時間持続性の冠動脈血管拡張薬であることを実証する（ベースラインの２倍を超えるＣＢＦの持続時間；ＣＶＴ−３１４６（２．５μｇ／ｋｇ）：１３０±１９；ＡＤＯ（２５０μｇ／ｋｇ）：１６±３、Ｐ＜０．５）。図１８に示す通り（平均値±ＳＥ、ｎ＝６）、ＣＶＴ−３１４６は、ＡＤＯよりもＬＢＦにおいてより小さい増大を生じた。ＡＤＯは用量依存性の腎臓血管狭窄を生じ（ＲＢＦ：−４６±７〜−８５±４％）、一方でＣＶＴ−３１４６はＲＢＦにおいて全くまたはほとんど全く効果を有しなかった（−５±２〜−１１±４％、ＡＤＯと比較してＰ＜０．０５）。結論として、ＣＶＴ−３１４６は、ＡＤＯよりもより選択的で且つ強力な冠動脈血管拡張薬である。ＣＶＴ−３１４６は、覚醒イヌにおいて腎臓血流における有意な効果を全く有しなかった。ＣＶＴ−３１４６のこれらの特徴は、放射性核種心筋灌流イメージングについての理想的な候補となる。
【０１９５】
本発明を本明細中に十分に記載するが、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、多数の変化および改変を行なうことができることは、当該分野における当業者にとって明白であろう。
【図１】
2011098990.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年3月14日(2011.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡ２ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ａ２ａ受容体作動薬が、ＣＶＴ−３０３３、ＣＶＴ−３１４６、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
液体担体が、水、蒸留水、脱イオン水、生理食塩水、緩衝液、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
共溶媒が、メチルボロン酸、ボレート緩衝液、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
共溶媒がメチルボロン酸である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ａ２ａ受容体作動薬がＣＶＴ−３１４６である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＶＴ−３１４６が約５０マイクログラム／ｍＬ〜約２５０マイクログラム／ｍＬの範囲の量で存在し、そして該メチルボロン酸が約０．４％〜約０．６％（ｗ：ｖ）の量で存在する、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
液体担体が少なくとも１つの緩衝液である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物のｐＨが約８．５〜約１０である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨが約９．１〜約９．４である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
共溶媒がボレート緩衝液である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
共溶媒が約０．５％（ｗ：ｖ）のメチルボロン酸である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物がまた、該組成物のｐＨを約９．３とするために緩衝液をも含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物中のＣＶＴ−３１４６が、約５０〜約１５０マイクログラム／ｍＬの量で存在する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該組成物がまた、約０．５５％（ｗ：ｖ）の塩化ナトリウムおよび約５０ｍＭの炭酸水素ナトリウムをも含む、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
共溶媒がプロピレングリコールであり、そして該プロピレングリコールが約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量で存在する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
プロピレングリコールが約８％〜約２０％（ｗ：ｖ）の量で存在する、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
液体担体が、該医薬組成物をｐＨが約６〜約８とするために緩衝液を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該組成物が更にＥＤＴＡを含む、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
Ａ２ａ受容体作動薬がＣＶＴ−３１４６であり、そして該ＣＶＴ−３１４６が約５０〜約１５０マイクログラムの量で存在する、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つのＡ２Ａ受容体作動薬、少なくとも１つの液体担体、および少なくとも１つの共溶媒を含有する、ヒトにおける末梢性血管拡張を伴わない冠動脈血管拡張を生じるための医薬組成物。
【請求項２２】
Ａ２Ａ受容体作動薬の量は約１０〜約６００マイクログラムである、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ａ２Ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬組成物は静脈内ボーラスによって投与する、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該医薬組成物は約１０〜約２０秒で投与する、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
放射性核種および請求項１に記載の組成物の組み合わせを含有するヒトの心筋灌流イメージングのための剤であって、ここで、該心筋を、該放射性核種および該組成物の投与後に不十分な血流の領域について検査する、該剤。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物を、該放射性核種の前、同時、またはその後に投与することを含む、請求項２６記載の剤。
【請求項２８】
心筋の検査は、該放射性核種および該医薬組成物の投与後の約１分以内に開始する、請求項２６記載の剤。
【請求項２９】
該医薬組成物中のＡ２Ａ受容体作動薬は冠動脈血流を少なくとも２．５倍に増大し、該血流の増大は約５分以下の間に達成する、請求項２６記載の剤。
【請求項３０】
該医薬組成物中のＡ２Ａ受容体作動薬はＣＶＴ−３１４６であり、ここで、該ＣＶＴ−３１４６は、単一静脈内ボーラスで約１０〜約６００マイクログラムの量で投与する、請求項２６記載の剤。
【請求項３１】
ＣＶＴ−３１４６の量は約１００〜約５００マイクログラムである、請求項３０記載の剤。
【請求項３２】
ＣＶＴ−３１４６の量は約４００マイクログラムである、請求項３０記載の剤。
【請求項３３】
該医薬組成物は約１０〜約３０秒またはそれ以下で投与する、請求項３０記載の剤。
【請求項３４】
ヒトにおける有意な末梢性血管拡張を伴わない冠動脈血管拡張を生じるための医薬組成物の製造における、式：
【化１】
2011098990.tif 000040
で示されるＡ２Ａ受容体作動薬のＣＶＴ−３１４６の使用であって、
該組成物は更に、
水、蒸留水、脱イオン水、生理食塩水、緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、少なくとも１つの液体担体；
少なくとも１つのリン酸ナトリウム緩衝液；
ＥＤＴＡ；および、
約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量のプロピレングリコール、
を含有し、
該医薬組成物のｐＨが約６〜約８であって、そして該医薬組成物は約１０〜約６００マイクログラムの該Ａ２Ａ受容体作動薬を含む、
該使用。
【請求項３５】
心筋灌流イメージングのために、放射性核種と同時または連続的に投与するための医薬組成物の製造における、式：
【化２】
2011098990.tif 000041
で示されるＡ２Ａ受容体作動薬のＣＶＴ−３１４６の使用であって、
該組成物は更に、
水、蒸留水、脱イオン水、生理食塩水、緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、少なくとも１つの液体担体；
少なくとも１つのリン酸ナトリウム緩衝液；
ＥＤＴＡ；および、
約５％〜約２５％（ｗ：ｖ）の量のプロピレングリコール、
を含有し、
該医薬組成物のｐＨが６〜８である、
該使用。
【外国語明細書】
【化１】
2011098990.tif 000042
【化２】
2011098990.tif 000043
【化３】
2011098990.tif 000044
【化４】
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【化５】
2011098990.tif 000046
【化６】
2011098990.tif 000047
【化７】
2011098990.tif 000048
【化８】
2011098990.tif 000049
【化９】
2011098990.tif 000050
【化１０】
2011098990.tif 000051
【化１１】
2011098990.tif 000052
【化１２】
2011098990.tif 000053
【化１３】
2011098990.tif 000054
【化１４】
2011098990.tif 000055
【化１５】
2011098990.tif 000056
【化１６】
2011098990.tif 000057
【化１７】
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【化１８】
2011098990.tif 000059
【化１９】
2011098990.tif 000060
【化２０】
2011098990.tif 000061
【化２１】
2011098990.tif 000062
【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
2011098990.tif 000069
【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
2011098990.tif 000074
【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【数１】
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【数２】
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【数３】
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【数４】
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2011098990.tif 000090
【図１】
2011098990.tif 000091
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2011098990.tif 000106
【図１７】
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【図１８】
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