(57)【要約】【課題】高眼圧または緑内障を処置するのに適する眼圧硬化剤としてのピペリジニルプロスタグランジンＥ類似体を提供する。【解決手段】本発明は、高眼圧または緑内障を処置するための、式I：2011173926.tif 000076［式中、X、Y、Z、DおよびR3は明細書中に定義するとおりである］で示される化合物またはその誘導体、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグも提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧または緑内障を処置する方法であって、高眼圧または緑内障の動物に、式I：
【化１】
2011173926.tif 000054
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SO2NR2または
【化２】
2011173926.tif 000055
であり；
Yは、
【化３】
2011173926.tif 000056
であり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］
で示される化合物を処置有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
化合物は式II：
【化４】
2011173926.tif 000057
で示される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Zが共有結合を表す請求項１に記載の方法。
【請求項４】
DがCH2である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
XがCO2Rである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
RがHおよびメチルから成る群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
RがHまたはC1〜C5アルキルである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
R1がHである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
R3がフェニルおよびn-プロピルから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項１に記載の方法：
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；  7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
（R）-1-（7-ヒドロキシ-ヘプタ-2-イニル）-6-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸アミド；および
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル。
【請求項１１】
式I：
【化５】
2011173926.tif 000058
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SO2NR2または
【化６】
2011173926.tif 000059
であり；
Yは、
【化７】
2011173926.tif 000060
であり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］
で示される化合物。
【請求項１２】
式II：
【化８】
2011173926.tif 000061
で示される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが共有結合を表す請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
DがCH2である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
XがCO2Rである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
RがHおよびメチルから成る群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
RがHまたはC1〜C5アルキルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
R1がHである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
R3がフェニルおよびn-プロピルから成る群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
下記化合物から成る群から選択される請求項１１に記載の化合物：
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；  7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
（R）-1-（7-ヒドロキシ-ヘプタ-2-イニル）-6-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸アミド；および
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル。
【請求項２１】
式I：
【化９】
2011173926.tif 000062
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SO2NR2または
【化１０】
2011173926.tif 000063
であり；
Yは、
【化１１】
2011173926.tif 000064
であり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］
で示される化合物を処置有効量で、眼科的に許容される非毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適した容器に充填された眼用液剤。
【請求項２２】
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
該容器中の、請求項２１に記載の眼用液剤
を含んで成る医薬生成物。
【請求項２３】
式：
【化１２】
2011173926.tif 000065
［式中、
点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
Aは、-（CH2）6-、シス-CH2CH＝CH-（CH2）3-、または-CH2CH≡CH-（CH2）3-であり、ここで1個または2個の炭素原子がSまたはOで置き換えられていてもよく；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SO2NR2または
【化１３】
2011173926.tif 000066
であり；
Jは、=Oまたは-OHであり；
Rは、HまたはR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
【請求項２４】
式：
【化１４】
2011173926.tif 000067
［式中、
三角形の線はβ配置を表し；
R4は、H、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される］
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化１５】
2011173926.tif 000068
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化１６】
2011173926.tif 000069
［式中、三角形の線はβ配置を表す］
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化１７】
2011173926.tif 000070
［式中、三角形の線はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表す］
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１８】
2011173926.tif 000071
［式中、三角形の線はβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表す］
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１９】
2011173926.tif 000072
［式中、点線は結合の存在または不存在を表す］
で示されるαおよびω鎖を有する化合物；
あるいは
下記a〜eの変更の1つまたは2つをα鎖および／またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有する上記化合物の誘導体： 
a.  非水素原子を、付加、除去または置換する；
b.  アルコールをカルボニルに変換する；
c.  CO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する：CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化２０】
2011173926.tif 000073
d.  フェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換する；または
e.  非水素原子1〜3個を有する置換基を、芳香環または複素芳香環に付加する；
あるいは
医薬的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ。
【請求項３０】
式：
【化２１】
2011173926.tif 000074
［式中、点線は結合の存在または不存在を表す］
で示されるαおよびω鎖を有する化合物；
あるいは
下記a〜cの変更の1つまたは2つをα鎖および／またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有する上記化合物の誘導体： 
a.  非水素原子を、付加、除去または置換する；
b.  アルコールをカルボニルに変換する；または
c.  CO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する：CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化２２】
2011173926.tif 000075
あるいは
医薬的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、例えば緑内障を処置するのに特に適当な眼圧降下剤として有用な、ピペリジニルプロスタグランジンＥ類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
【０００３】
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００４】
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
【０００６】
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
【０００７】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
【化１】
2011173926.tif 000002
【０００８】
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2β）］。
【０００９】
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological  Ｐrotection  with  Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca  Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ  Ｐress  Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied  Ｐharmacology  in  the  Ｍedical  Ｔreatment  of  Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew  Ｙork，Ｇrune  ＆  Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
【００１０】
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。
【００１１】
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug  ５、３(１９８９)参照]。
【００１２】
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って必ず起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
【００１３】
Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９０年１０月１０日出願、米国特許第５４４６０４１号に対応)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、処置有効量の下記式Iの化合物を、高眼圧を有する哺乳動物に投与することを含んで成る高眼圧処置法に有用なピペリジニルプロスタグランジンE類似体に関する：    
【化２】
2011173926.tif 000003
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SO2NR2または
【化３】
2011173926.tif 000004
であり；
Yは、
【化４】
2011173926.tif 000005
であり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
【００１５】
下記の式で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグも開示する：
【化５】
2011173926.tif 000006
［式中、
点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
Aは、-（CH2）6-、シス-CH2CH＝CH-（CH2）3-、または-CH2CH≡CH-（CH2）3-であり、ここで1個または2個の炭素原子がSまたはOで置き換えられていてもよく；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SO2NR2または
【化６】
2011173926.tif 000007
であり；
Jは、=Oまたは-OHであり；
Rは、HまたはR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
【００１６】
下記の式で示されるαおよびω鎖を有する化合物、またはその誘導体、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグも開示する：
【化７】
2011173926.tif 000008
［式中、点線は結合の存在または不存在を表し、三角形の線はβ配置を表す］。
該誘導体は、1つまたは2つの変更をα鎖および／またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有し、該変更は下記から成る：
a.  非水素原子を、付加、除去または置換する；
b.  アルコールをカルボニルに変換する；
c.  CO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する：CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化８】
2011173926.tif 000009
d.  フェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換する；または
e.  非水素原子1〜3個を有する置換基を、芳香環または複素芳香環に付加する。
【００１７】
下記の式で示されるαおよびω鎖を有する化合物、またはその誘導体、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグも開示する：
【化９】
2011173926.tif 000010
［式中、点線は結合の存在または不存在を表し、三角形の線はβ配置を表す］。
該誘導体は、1つまたは2つの変更をα鎖および／またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有し、該変更は下記から成る：
a.  非水素原子を、付加、除去または置換する；
b.  アルコールをカルボニルに変換する；または
f.  CO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する：CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化１０】
2011173926.tif 000011
【００１８】
さらに他の局面において、本発明は、下記を含んで成る医薬生成物に関する：
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
該容器中の、上記のように定義される眼用液剤。
【００１９】
最後に、上記の式で示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される特定化合物は、新規かつ非自明である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１−１】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−２】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−３】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−４】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−５】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−６】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−７】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−８】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−９】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１０】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１１】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１２】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１３】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１４】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１５】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１６】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１７】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１８】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−１９】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−２０】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−２１】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−２２】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−２３】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【図１−２４】明細書中に開示するように製造した化合物のインビトロアッセイ結果を示す表。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、ピペリジニルプロスタグランジンE処置剤を、例えば眼圧降下剤の類の剤として使用することに関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iで示される：    
【化１１】
2011173926.tif 000012
【００２２】
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する：
【化１２】
2011173926.tif 000013
上記の式において、置換基および記号は、上記のように定義される。
【００２３】
上記の式において、
好ましくは、Yは、
【化１３】
2011173926.tif 000014
であり；
好ましくは、Dは共有結合を表すかまたはCH2であり；より好ましくは、DはCH2であり、R3はn-プロピルであるか、またはDは共有結合であり、R3はフェニルであり；
好ましくは、Zは共有結合を表し；
好ましくは、RはHまたはC1〜C5低級アルキルであり；
好ましくは、R1はHであり；
好ましくは、R3はフェニルおよびn-プロピルから成る群から選択され；
好ましくは、Xは、CO2Rであり、より好ましくは、RはHおよびメチルから成る群から選択される。
【００２４】
本明細書に示されている化学構造中のAは、最も広い意味において、-（CH2）6-、シス-CH2CH＝CH-（CH2）3-、または-CH2CH≡CH-（CH2）3-であり、ここで1個または2個の炭素原子がSまたはOで置き換えられていてもよい。言い換えれば、Aは、-（CH2）6-、シス-CH2CH＝CH-（CH2）3-、-CH2CH≡CH-（CH2）3-であってもよく、またはAは、任意の炭素原子がSまたはOで置き換えられているという点でこれら2成分の1つに関連している基であってもよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、Aは下記の1つのようなS置換成分であってもよい：
【００２５】
【化１４】
2011173926.tif 000015
【００２６】
または、本発明の範囲を限定するものではないが、Aは下記の1つのようなO置換成分であってもよい：
【化１５】
2011173926.tif 000016
【００２７】
他の態様において、Aは、ヘテロ原子置換を有さない-（CH2）6-、シス-CH2CH＝CH-（CH2）3-、または-CH2CH≡CH-（CH2）3-である。
【００２８】
いくつかの化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである：
【化１６】
2011173926.tif 000017
［式中、
三角形の線はβ配置を表し；
R4は、H、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される］。
【００２９】
他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである：
【化１７】
2011173926.tif 000018
【００３０】
他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである：
【化１８】
2011173926.tif 000019
【００３１】
他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである：
【化１９】
2011173926.tif 000020
【００３２】
他の化合物は、下記の式で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグである：
【化２０】
2011173926.tif 000021
本明細書において、全ての場合に、三角形の線はβ配置を表す。
【００３３】
「医薬的に許容される塩」は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象において、およびそれが投与される状況において、親化合物と比較して、いかなる付加的な有害または不都合な作用も生じないあらゆる塩である。医薬的に許容される塩は、酸、他の塩、または酸または塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうるあらゆる塩をも意味する。
【００３４】
医薬的に許容される酸性官能基の塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンを含んで成ってよい。特に関心のあるものは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン（特にアンモニウム塩）、例えば、モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンで生成しうる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子で生成してもよい。
塩酸または他のいくつかの医薬的に許容される酸は、塩基性基、例えばアミンまたはピリジン環を含有する化合物との塩を形成しうる。
【００３５】
「プロドラッグ」は、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、この用語は、当分野で一般的に理解されるように本明細書において広く解釈されるものとする。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の何らかの生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが、一般に、プロドラッグは不活性であるか、またはそれが変換される治療的に活性な化合物より活性が低い。本明細書に開示される化合物のエステルプロドラッグが特に考えられる。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであってよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解される意味を有し、直鎖、分岐鎖または環状アルキル成分を意味する。C1~6アルキルエステルは特に有用であり、この場合エステルのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するそれらの組合せ等を包含する。
【００３６】
上記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または下記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、本発明化合物の特に好ましい例である：
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
【００３７】
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
【００３８】
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；  7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
【００３９】
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
【００４０】
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
（R）-1-（7-ヒドロキシ-ヘプタ-2-イニル）-6-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル；
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸；
【００４１】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸アミド；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル（HPLCによってより速く溶離するジアステレオマー）；
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル（HPLCによってより遅く溶離するジアステレオマー）。
【００４２】
1つの態様は、下記の式で示される誘導体またはその誘導体を包含する：
【化２１】
2011173926.tif 000022
［式中、点線は、結合の存在または不存在を表す］。
該誘導体は、1つまたは2つの変更をα鎖および／またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有し、該変更は下記から成る：
a.  非水素原子を、付加、除去または置換する；
b.  アルコールをカルボニルに変換する；
g.  CO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する：CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化２２】
2011173926.tif 000023
c.  フェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換する；または
d.  非水素原子1〜3個を有する置換基を、芳香環または複素芳香環に付加する。
【００４３】
他の態様は、下記の式で示される誘導体、またはその誘導体、または医薬的に許容されるその塩またはプロドラッグを包含する：
【化２３】
2011173926.tif 000024
［式中、点線は結合の存在または不存在を表す］。
該誘導体は、1つまたは2つの変更をα鎖および／またはω鎖に加える以外は上記に示した構造を有し、該変更は下記から成る：
a.  非水素原子を、付加、除去または置換する；
b.  アルコールをカルボニルに変換する；または
h.  CO2Hを、下記から成る群から選択される成分に変換する：CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化２４】
2011173926.tif 000025
【００４４】
これらの構造で示される実際の化合物、ならびに本明細書において定義されるそれらの誘導体を、それらの実施形態において考える。
すなわち、下記の化合物ならびにそれらの誘導体が考えられ、それらについて以下に詳しく記載する：
【化２５】
2011173926.tif 000026
該構造で示される化合物の塩およびプロドラッグ、ならびに該誘導体の塩およびプロドラッグも考えられる。
【００４５】
下記の化合物ならびにそれらの誘導体も考えられ、それらについて以下に詳しく記載する：
【化２６】
2011173926.tif 000027
該構造で示される化合物の塩およびプロドラッグ、ならびに該誘導体の塩およびプロドラッグも考えられる。
【００４６】
誘導体および上記の構造の変更に関して、変更を加えること、および誘導体を形成することは、厳密に言えば、化合物群を定義するために用いられるメンタルな行為であり、該変更を実験室で実際に行うことができるかどうか、または誘導体を上記の変更によって製造できるかどうかには関係がないことを強調すべきである。しかし、ある指定された変更によって誘導体を製造できてもできなくても、誘導体と上記の構造との違いは、当業者が、当分野で既知の慣例法を用いて過重な実験なしに本明細書に開示されている誘導体を製造できる程度のものである。
【００４７】
【化２７】
2011173926.tif 000028
【００４８】
α鎖は、上記構造中の実線円における基である。ω鎖は、上記構造中の破線円における基である。本発明の実施形態において、例えば下記に示す構造のように、上記誘導体は、ω鎖の変更なく、α鎖において上記の式と異なりうる：
【化２８】
2011173926.tif 000029
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００４９】
下記の例に示すように、誘導体はまた、α鎖の変更なく、ω鎖において上記の式と異なりうる：
【化２９】
2011173926.tif 000030
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５０】
または、下記の例に示すように、誘導体は、αおよびω鎖の両方において異なっていてもよい：
【化３０】
2011173926.tif 000031
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５１】
構造の変化はいくつかの形態をとることができ、非水素原子を付加した場合、付加した原子を太字で示した下記の例のように、その原子および任意の必要とされる水素原子の付加によって構造が変化するが、残りの非水素原子は変化しない：
【化３１】
2011173926.tif 000032
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５２】
分子にメチル基またはメチレン基を付加することは、多くの場合に有用な変更であるが、下記の例のように、硫黄または酸素のような他の非水素原子を付加することも有用な場合がある：
【化３２】
2011173926.tif 000033
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５３】
非水素原子を除去した場合、欠失原子の元の位置を矢印で示した下記の例のように、該原子および任意の必要とされる水素原子の除去によって構造が変化するが、残りの非水素原子は変化しない：
【化３３】
2011173926.tif 000034
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５４】
非水素原子を置き換えた場合、置換原子を太字で示した下記の例のように、水素原子の数に任意の必要とされる調節を加えて、非水素原子が異なる非水素原子によって置き換えられる。
【化３４】
2011173926.tif 000035
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５５】
他の可能な変更は、下記に示すような、アルコールのカルボニルへの変換である：
【化３５】
2011173926.tif 000036
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５６】
他の変更は、下記の例のような、CONMe2、CONHMe、CONHEt、CON（OCH3）CH3、CONH2、CON（CH2CH2OH）2、CONH（CH2CH2OH）、CH2OH、P（O）（OH）2、CONHSO2CH3、SO2NH2、SO2N（CH3）2、SO2NH（CH3）、
【化３６】
2011173926.tif 000037
から成る群から選択される成分へのCO2Hの変換を包含する：
【００５７】
【化３７】
2011173926.tif 000038
【００５８】
【化３８】
2011173926.tif 000039
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００５９】
テトラゾール基：
【化３９】
2011173926.tif 000040
は2つの互変異性形を有し、それらは、水性または生物学的媒質中で急速に相互変換し、従って相互に同等である。上記のテトラゾールの互変異性体を下記に示す：
【化４０】
2011173926.tif 000041
本明細書に開示される目的のために、全ての互変異性形はあらゆる点で同等であるとみなすべきである。テトラゾールが、置換基または他の何らかの対称性破壊性を有する場合、2つより以上の互変異性形が存在しうる。これらも相互に同等であるとみなされる。
【００６０】
他の変更は、下記の例のように、フェニル成分を、ピリジニル、フリルまたはチエニル成分に変換することから成る：
【化４１】
2011173926.tif 000042
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６１】
他の変換は、下記の例のように、非水素原子1〜3個を有する置換基を、芳香環またはヘテロ芳香環に付加することから成る：
【化４２】
2011173926.tif 000043
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６２】
誘導体が、異なる数の変更を有すると妥当に解釈することができる場合、誘導体は、最も少ない妥当な数の変更を有すると考えられる。例えば、太字の分子修飾部分を有する下記の化合物は、規定構造に対して1つまたは2つの変更を有すると妥当に解釈することができる：
【化４３】
2011173926.tif 000044
【００６３】
1つの考え方によれば、第一の変更は、エチル置換をフェニル環に付加することであり、第二の変更は、そのエチル置換基に、炭素原子を、それに付随する水素原子と共に付加することである。第二の考え方によれば、イソプロピル基をフェニル環に単に付加することによって、誘導体が得られる。上記に規定した規則によって、上記の化合物は1つの変更を有するものと定義される。従って、該構造に更なる変更を加えて、下記の例のような化合物を得ることができる：
【化４４】
2011173926.tif 000045
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６４】
いくつかの変更は、特に有用な化合物をもたらすと考えられる。本発明の範囲を限定するものではないが、特定の化合物において、下記の例のように、炭素原子を酸素原子または硫黄原子で置き換える。特に、下記の6例のうちの5例におけるように、この変更をα鎖において行うのが有用である：
【化４５】
2011173926.tif 000046
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６５】
CH2、OまたはSの、ω鎖への付加も、下記のような特に有用な化合物を生じると考えられる：
【化４６】
2011173926.tif 000047
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６６】
本発明の範囲を限定するものではないが、特定の変更を2回行った場合に、特に有用な化合物が得られる。2回行った場合に有用な変更は、硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換え、およびフェニル環への置換基の付加である。
【００６７】
硫黄原子または酸素原子での炭素原子の2つの置で換えによって得られる化合物の例を下記に示す：
【化４７】
2011173926.tif 000048
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６８】
フェニル環への置換基の2つの付加によって得られる化合物の例を下記に示す
【化４８】
2011173926.tif 000049
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００６９】
本発明の範囲を限定するものではないが、変更の特定の組合せも特に有用な化合物を与える。特に、硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換えと、フェニル環の変更との組合せは、特に有用な化合物を与える。例えば、硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換え、およびフェニル環への置換基の付加は、下記に示すような特に有用な化合物を生じる：
【００７０】
【化４９】
2011173926.tif 000050
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００７１】
有用な化合物を生じる他の組合せは、下記の例のような、ピリジニル、フリルまたはチエニルでのフェニルの置き換え、および硫黄原子または酸素原子での炭素原子の置き換えである：
【化５０】
2011173926.tif 000051
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００７２】
有用な化合物を生じる他の組合せは、下記の例のような、ピリジニル、フリルまたはチエニルでのフェニルの置き換え、およびヘテロアリール環への置換基の付加である：
【化５１】
2011173926.tif 000052
これらの化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも考えられる。
【００７３】
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または医薬的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
【００７４】
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００７５】
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween  ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００７７】
眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
【００７８】
同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００７９】
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００８０】
上記成分は通例、次のような量で使用する:
2011173926.tif 000053
【００８１】
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約０.５〜１５ml収容する。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００８２】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
段階1.  6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-2-オン
イミダゾール（1.16g、17.0mmol）およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.18g、7.85mmol）を、DMF（10mL）中のラセミ6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-2-オン（Huangら、Synth. Commun. 1989, 19, 3485-3496によってラセミα-アミノアジピン酸から製造；921mg、7.14mmol）の溶液に、0℃で順次に添加した。反応混合物を室温に温め、室温で17時間撹拌した。ベンゼンおよびEtOAc（3:7、200mL）を添加し、溶液をブライン（3x50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3% MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-2-オン1.53g（88%）を白色固形物として得た。
【００８３】
段階2.  7-［2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、219mg、5.27mmol）を、DMF（10mL）中の6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-2-オン（1.27g、5.21mmol）の溶液に、室温で添加した。1時間後、DMF（2mL）中のメチル7-ヨードヘプタ-5-イノエート（1.52g、5.73mmol）をカニューレで添加した。室温で18時間後、HCl水溶液（0.5M、15mL）の添加によって反応を鎮め、混合物をEtOAc（3x30mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（3x20mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→40% EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル1.04g（53%）を得た。
【００８４】
段階3.  7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
プラスチック製シンチレーションバイアル中で、弗化水素-ピリジン（2.5mL）を、アセトニトリル（5.0mL）中の7-［2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（1.07g、2.80mmol）の溶液に添加した。室温で3.5時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液（70mL）で鎮め、混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3% MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル724mg（97%）を得た。
【００８５】
段階4.  7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
1-（3-（ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI、530mg、2.76mmol）およびDMSO（0.26mL、3.68mmol）を、ベンゼン（7.0mL）中の7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（246mg、0.92mmol）の溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0℃に冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート（196mg、1.01mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で2.5時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x5mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【００８６】
段階5.  7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、37mg、0.91mmol）を、THF（4mL）中のジメチル2-オキソヘプチルホスホネート（217mg、0.83mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で50分後、溶液を0℃に再冷却し、THF（2mL）中の7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（先の反応からの粗生成物、約0.92mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸および水（1:1、15mL）で鎮め、EtOAc（3x40mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10%→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物175mg（58%）を得た。
【実施例２】
【００８７】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸
ウサギ肝臓エステラーゼ（134単位／mg、3mg）を、アセトニトリル（0.3mL）およびpH7.2の燐酸塩緩衝液（3.0mL）中の7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（18mg、0.45mmol）の溶液に添加した。18.5時間後、アセトニトリル（10mL）を添加し、反応混合物を真空下に濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物17mg（97%）を得た。
【実施例３】
【００８８】
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
50mLの丸底フラスコに、塩化ニッケル（II）（273mg、2.10mmol）および水素化硼素ナトリウム（40mg、1.05mmol）を装填し、次に、95%エタノール（2.0mL）を添加した。混合物が直ぐに黒色になった。室温で15分後、エチレンジアミン（0.23mL、3.36mmol）を添加した。室温でさらに15分後、95%エタノール（2.0mL）中の7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（152mg、0.42mmol）をカニューレで添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（10→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって、得られた残渣を精製して、標記化合物65mg（43%）を得た。
【実施例４】
【００８９】
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸
実施例2の手順によって、（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（9mg、0.025mmol）を標記化合物5mg（56%）に変換した。
【実施例５】
【００９０】
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、5mg）を、MeOH（3.0mL）中の（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（40mg、0.11mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物38mg（94%）を得た。
【実施例６】
【００９１】
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（14mg、0.038mmol）を、標記化合物13mg（97%）に変換した。
【実施例７】
【００９２】
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（24mg、0.63mmol）、次に、MeOH（2滴）を、CH2Cl2（1.0mL）中の7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-オクチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（23mg、0.063mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で4時間後、反応をHCl（1.0M水溶液）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（15mL）およびブライン（15mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物14mg（61%）を得た。
【実施例８】
【００９３】
7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（11.5mg、0.031mmol）を、標記化合物6mg（53%）に変換した。
【実施例９】
【００９４】
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
実施例7の手順によって、（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（32mg、0.087mmol）を、標記化合物25mg（78%）に変換した。
【実施例１０】
【００９５】
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸
実施例2の手順によって、（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（10mg、0.028mmol）を、標記化合物5mg（52%）に変換した。
【実施例１１】
【００９６】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
段階1.  7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、20mg）を、MeOH（6.0mL）中の7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（180mg、0.67mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に23時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル184mg（定量的）を得た。
【００９７】
段階2.  7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル
EDCI（212mg、1.10mmol）およびDMSO（0.10mL、1.48mmol）を、ベンゼン（4.0mL）中の7-（2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル（100mg、0.37mmol）の溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0℃に冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート（79mg、0.41mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3.5時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x3mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【００９８】
段階3.  7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、15mg、0.37mmol）を、THF（2mL）中のジメチル2-オキソヘプチルホスホネート（87mg、0.33mmol）の溶液に0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0℃に再冷却し、THF（2mL）中の7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル（先の反応からの粗生成物、約0.37mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で17時間後、反応を酢酸（50%水溶液、20mL）で鎮め、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物128mg（95%）を得た。
【実施例１２】
【００９９】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（17mg、0.048mmol）を変換して、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）および分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、5%MeOH／CH2Cl2）後に、標記化合物2mg（12%）を得た。
【実施例１３】
【０１００】
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（42mg、1.10mmol）、次に、MeOH（0.38mL）を、CH2Cl2（1.13mL）中の7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（40mg、0.11mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で3時間後、反応をHCl水溶液（1.0M）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（20mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物40mg（99%）を得た。
【実施例１４】
【０１０１】
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（18mg、0.049mmol）を標記化合物6mg（35%）に変換した。
【実施例１５】
【０１０２】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、12mg、0.32mmol）を、THF（1.5mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（70mg、0.29mmol）の溶液に0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で50分後、溶液を0℃に再冷却し、THF（1.5mL）中の7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル（実施例11の段階2によって製造した粗生成物、約0.32mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸（50%水溶液、20mL）で鎮め、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物66mg（59%）を得た。
【実施例１６】
【０１０３】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（7mg、0.018mmol）を標記化合物2mg（30%）に変換した。
【実施例１７】
【０１０４】
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（36mg、0.96mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（0.75mL）中の7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（37mg、0.096mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で1.5時間後、反応をHCl（1.0M水溶液）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物32mg（86%）を得た。
【実施例１８】
【０１０５】
7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（10mg、0.026mmol）を標記化合物6.6mg（68%）に変換した。
【実施例１９】
【０１０６】
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、5mg）を、MeOH（2.0mL）中の7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（20mg、0.052mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に22時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物13mg（65%）を得た。
【実施例２０】
【０１０７】
7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（11mg、0.029mmol）を標記化合物3.5mg（32%）に変換した。
【実施例２１】
【０１０８】
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
実施例19の手順によって、7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（20mg、0.052mmol）を標記化合物15mg（75%）に変換した。
【実施例２２】
【０１０９】
7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（12mg、0.031mmol）を標記化合物2.8mg（24%）に変換した。
【実施例２３】
【０１１０】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、23mg、0.58mmol）を、THF（2.0mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（171mg、0.64mmol）の溶液に0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で50分後、溶液を0℃に再冷却し、THF（2.0mL）中の7-（2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（実施例1の段階4によって製造した粗生成物、約0.64mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸（50%水溶液、20mL）で鎮め、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（第1回  CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配；第2回  CH2Cl2→30%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物51mg（21%）を得た。
【実施例２４】
【０１１１】
7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸
実施例2の手順によって、7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（9mg、0.024mmol）を、標記化合物1.4mg（16%）に変換した。
【実施例２５】
【０１１２】
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
丸底フラスコに、塩化ニッケル（II）（68mg、0.52mmol）および水素化硼素ナトリウム（9.9mg、0.26mmol）を装填し、次に、95%エタノール（1.0mL）を添加した。混合物が直ぐに黒色になった。室温で15分後、エチレンジアミン（56μL、0.84mmol）を添加した。室温でさらに15分後、95%エタノール（1.0mL）中の7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（40mg、0.10mmol）をカニューレで添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→30%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって、得られた残渣を精製して、標記化合物28mg（70%）を得た。
【実施例２６】
【０１１３】
（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸
実施例2の手順によって、（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（9.2mg、0.024mmol）を、標記化合物8mg（90%）に変換した。
【実施例２７】
【０１１４】
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（16mg、0.42mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（0.75mL）中の（Z）-7-［2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（16mg、0.042mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で2.5時間後、反応をHCl水溶液（1.0M）で鎮め、EtOAc（3x15mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（15mL）およびブライン（15mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物10mg（62%）を得た。
【実施例２８】
【０１１５】
（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸
実施例2の手順によって、（Z）-7-［2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（8.5mg、0.022mmol）を、標記化合物2.4mg（29%）に変換した。
【実施例２９】
【０１１６】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
段階1.  （R）-6-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-ピペリジン-2-オン  イミダゾール（773mg、11.4mmol）およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド（787mg、5.22mmol）を、DMF（8mL）中の（R）-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-2-オン（Huangら、Synth. Commun. 1989, 19, 3485-3496によってD-α-アミノアジピン酸から製造；613mg、4.75mmol）の溶液に、0℃で順次に添加した。反応混合物を室温に温め、室温で20時間撹拌した。ベンゼンおよびEtOAc（3:7、200mL）を添加し、溶液をブライン（3x50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3% MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、（R）-6-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-ピペリジン-2-オン1.13g（98%）を白色固形物として得た。
【０１１７】
段階2.  7-［（R）-2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、195mg、4.87mmol）を、DMF（8mL）中の（R）-6-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-ピペリジン-2-オン（1.13g、4.64mmol）の溶液に、室温で添加した。1時間後、DMF（2mL）中のメチル7-ヨードヘプタ-5-イノエート（1.35g、5.07mmol）をカニューレで添加した。室温で18時間後、HCl水溶液（0.5M、25mL）の添加によって反応を鎮め、混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（50mL）およびブライン（3x50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→50% EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル713mg（40%）を得た。
【０１１８】
段階3.  7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
プラスチック製シンチレーションバイアル中で、弗化水素-ピリジン（2mL）を、アセトニトリル（4.0mL）中の7-［（R）-2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（705g、1.85mmol）の溶液に添加した。室温で3.5時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液（50mL）で鎮め、混合物をEtOAc（3x30mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3% MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル347mg（70%）を得た。
【０１１９】
段階4.  7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、10mg）を、MeOH（3.0mL）中の7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（110mg、0.41mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に22時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル110mg（99%）を得た。
【０１２０】
段階5.  7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル
EDCI（119mg、0.62mmol）およびDMSO（59μL、0.83mmol）を、ベンゼン（2.0mL）中の7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル（56mg、0.21mmol）の溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0℃に冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート（44mg、0.23mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x2mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１２１】
段階6.  7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、8.2mg、0.21mmol）を、THF（1.0mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（45mg、0.19mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0℃に再冷却し、THF（1.0mL）中の7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル（先の反応からの粗生成物、約0.21mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸（50%水溶液、10mL）で鎮め、EtOAc（3x15mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル36.5mg（51%）を得た。
【０１２２】
段階7.  7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（35mg、0.93mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（0.75mL）中の7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（36mg、0.093mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で3時間後、反応をHCl水溶液（0.5M、5mL）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、5%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、標記化合物20mg（55%）を得た。
【実施例３０】
【０１２３】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
ウサギ肝臓エステラーゼ（134単位／mg、1mg）を、アセトニトリル（0.2mL）およびpH7.2の燐酸塩緩衝液（3.0mL）中の7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（15mg、0.39mmol）の溶液に添加した。16.5時間後、アセトニトリル（5mL）を添加し、反応混合物を真空下に濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物8.7mg（60%）を得た。
【実施例３１】
【０１２４】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
段階1.  7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
水素化ナトリウム（油中60%分散物、7.2mg、0.18mmol）を、THF（1mL）中のジメチル2-オキソヘプチルホスホネート（47mg、0.19mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0℃に再冷却し、THF（1mL）中の7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタン酸メチルエステル（実施例29の段階5によって製造した粗生成物；約0.20mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で17時間後、反応を酢酸水溶液（50%、5mL）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル59mg（90%）を得た。
【０１２５】
段階2.  7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（28mg、0.74mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（0.75mL）中の7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（55mg、0.15mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液（1.0M、2mL）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物55mg（99%）を得た。
【実施例３２】
【０１２６】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸
実施例2の手順によって、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（23mg、0.063mmol）を、標記化合物10mg（45%）に変換した。
【実施例３３】
【０１２７】
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、7mg）を、MeOH（3.0mL）中の7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（33mg、0.90mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に18.5時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物28mg（84%）を得た。
【実施例３４】
【０１２８】
7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸  実施例2の手順によって、7-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-オクチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸メチルエステル（24mg、0.065mmol）を、標記化合物22mg（95%）に変換した。
【実施例３５】
【０１２９】
【実施例３６】
【０１３０】
［実施例３５および実施例３６］
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステルおよび（R）-1-（7-ヒドロキシ-ヘプタ-2-イニル）-6-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン
段階1.  7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
EDCI（127mg、0.66mmol）およびDMSO（62μL、0.87mmol）を、ベンゼン（2.0mL）中の7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（実施例29の段階3によって製造；59mg、0.22mmol）の溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0℃に冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート（47mg、0.24mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で2時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x2mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１３１】
段階2.  7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、8.8mg、0.22mmol）を、THF（1mL）中のジメチル2-オキソヘプチルホスホネート（52mg、0.23mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で10分後、溶液を室温に温めた。室温で1時間後、溶液を0℃に再冷却し、THF（1mL）中の7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（先の反応からの粗生成物、約0.22mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18.5時間後、反応を酢酸水溶液（50%、5mL）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル68mg（85%）を得た。
【０１３２】
段階3.  7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステルおよび（R）-1-（7-ヒドロキシ-ヘプタ-2-イニル）-6-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン
水素化硼素ナトリウム（35mg、0.93mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（1.0mL）中の7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（68mg、0.19mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液（1.0M、3mL）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（20mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル26mg（38%）および（R）-1-（7-ヒドロキシ-ヘプタ-2-イニル）-6-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン5.3mg（8%）を得た。
【実施例３７】
【０１３３】
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、3mg）を、MeOH（2.0mL）中の7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（13.5mg、0.037mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に23時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物13.2mg（97%）を得た。
【実施例３８】
【０１３４】
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸
実施例2の手順によって、（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-オクタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（10.5mg、0.029mmol）を、標記化合物1.3mg（13%）に変換した。
【実施例３９】
【０１３５】
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
段階1.  7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル） -ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
95%エタノール（0.5mL）を、塩化ニッケル（II）（105mg、0.81mmol）および水素化硼素ナトリウム（15mg、0.40mmol）の混合物に添加した。混合物が直ぐに黒色になった。室温で15分後、エチレンジアミン（86μL、1.29mmol）を添加した。室温で15分後、95%エタノール（1.0mL）中の7-（（R）2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（実施例1の段階3より；43.3mg、0.16mmol）の溶液をカニューレで添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル） -ヘプタ-5-エン酸メチルエステル16.7mg（38%）を得た。
【０１３６】
段階2.  7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
EDCI（36mg、0.19mmol）およびDMSO（18μL、0.25mmol）を、ベンゼン（1.0mL）中の7-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（16.7mg、0.062mmol）の溶液に、室温で順次に添加した。混合物を0℃に冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート（13.2mg、0.068mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で2.5時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x1mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-エン酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１３７】
段階3.  7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、2.5mg、0.063mmol）を、THF（0.3mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（14mg、0.058mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（0.7mL）中の7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（先の反応からの粗生成物；約0.062mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸（50%水溶液、5mL）で鎮め、EtOAc（3x5mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（10mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→25%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル10mg（42%）を得た。
【０１３８】
段階4.  7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（2.0mg、0.053mmol）、次に、MeOH（0.1mL）を、CH2Cl2（0.5mL）中の7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（10mg、0.026mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で10分後、反応をHCl水溶液（1.0M、1mL）で鎮め、EtOAc（3x5mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物9.9mg（98%）を得た。
【実施例４０】
【０１３９】
（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸
実施例2の手順によって、（Z）-7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-エン酸メチルエステル（6.9mg、0.018mmol）を、標記化合物2.0mg（30%）に変換した。
【実施例４１】
【０１４０】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
段階1.  7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、3.8mg、0.095mmol）を、THF（0.5mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（21mg、0.087mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（0.5mL）中の7-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（実施例7の段階1によって製造した粗生成物、約0.095mmol）をカニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で17.5時間後、反応を酢酸（50%水溶液、5mL）で鎮め、EtOAc（3x5mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（10mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→30%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル14mg（42%）を得た。
【０１４１】
段階2.  7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（2mg、0.053mmol）、次に、MeOH（0.1mL）を、CH2Cl2（0.5mL）中の7-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（14mg、0.037mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、反応をHCl水溶液（1.0M、1mL）で鎮め、EtOAc（3x5mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物11mg（78%）を得た。
【実施例４２】
【０１４２】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸
実施例2の手順によって、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸メチルエステル（8.7mg、0.023mmol）を、標記化合物4.1mg（49%）に変換した。
【実施例４３】
【０１４３】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸（9.7mg、0.026mmol）、1-イソプロピル-3-p-トリルトリアゼン（5mg、0.028mmol）およびアセトン（0.5mL）の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液（2mL）で鎮め、CH2Cl2（3x3mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（50%CH2Cl2／ヘキサン→CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物5.1mg（47%）を得た。
【実施例４４】
【０１４４】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸アミド
トリエチルアミン（9μL、0.065mmol）を、CH2Cl2（0.3mL）中の7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸（11.3mg、0.030mmol）の溶液に、室温で添加した。0℃に冷却した後、エチルクロロホルメート（3.2μL、0.033mmol）を添加した。0℃で1時間後、アンモニアの溶液（1,4-ジオキサン中0.5M、0.3mL、0.15mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、HCl水溶液（0.5M、3mL）、NaHCO3飽和水溶液（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物3.5mg（31%）を得た。
【実施例４５】
【０１４５】
【実施例４６】
【０１４６】
［実施例４５および実施例４６］
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル（HPLCによってより速く溶離するジアステレオマー）および7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル（HPLCによってより遅く溶離するジアステレオマー）
20%EtOAc／ヘキサン（1.75mL）に溶解した実施例15の2つのジアステレオマー（47mg、0.11mmol）を、Waters 2996 PDA検出器および寸法9.4x500mmのWhatman Partisil（登録商標）10カラムを使用するWaters 600 HPLC装置によって3バッチ（0.5mL、0.5mLおよび0.75mL）で分離した。EtOAc（溶離剤）および流速8mL／分を使用して、第一ジアステレオマー（合計分離量7.8mg）が18分で溶離し、第二ジアステレオマー（合計分離量9mg）が22分で溶離した。
【実施例４７】
【０１４７】
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸イソプロピルエステル
1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（15μL、0.10mmol）を、アセトン（0.68mL）中の7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸（25mg、0.068mmol）の溶液に、室温で添加した。5分後、2-ヨードプロパン（34μL、0.34mmol）を添加した。室温で18時間後、反応混合物をEtOAc（25mL）で希釈し、HCl水溶液（0.5M、10mL）、NaHCO3飽和水溶液（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→5%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物13mg（47%）を得た。
【実施例４８】
【０１４８】
【実施例４９】
【０１４９】
［実施例４８および実施例４９］
7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸イソプロピルエステル（HPLCによってより速く溶離するジアステレオマー）および7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸イソプロピルエステル（HPLCによってより遅く溶離するジアステレオマー）
EtOAc（0.75mL）に溶解した実施例19の2つのジアステレオマー（11mg、0.027mmol）を、Waters 2996 PDA検出器および寸法22x500mmのWhatman Partisil（登録商標）10カラムを使用するWaters 600 HPLC装置によって分離した。EtOAc（溶離剤）および流速10mL／分を使用して、第一ジアステレオマー（3mg）が40分で溶離し、第二ジアステレオマー（3mg）が44分で溶離した。
【実施例５０】
【０１５０】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（図1）
段階1.  （R）-6-（1-エトキシエトキシメチル）-ピペリジン-2-オン
エチルビニルエーテル（1.68mL、17.5mmol）およびトリフルオロ酢酸（0.1mL）を、CHCl3（10mL）中の（R）-6-ヒドロキシメチルピペリジン-2-オン（Huangら、Synth. Commun. 1989, 19, 3485-3496によってD-α-アミノアジピン酸から製造；1.62g、12.5mmol）の溶液に、室温で順次に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液（100mL）を添加し、混合物をCH2Cl2（3x75mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→4% MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、（R）-6-（1-エトキシエトキシメチル）-ピペリジン-2-オン2.03g（80%）を得た。
【０１５１】
段階2.  ｛（Z）-4-［（R）-2-（1-エトキシエトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、402mg、10.0mmol）を、DMF（15mL）中の（R）-6-（1-エトキシエトキシメチル）-ピペリジン-2-オン（2.02g、10.0mmol）の溶液に、0℃で添加した。1時間後、DMF（10mL）中の沃化カリウム（1.66g、10.0mmol）および（（Z）-4-クロロ-ブタ-2-エニルオキシ）-酢酸エチルエステル（PCT 2003／007941によって製造；3.09g、16.0mmol）の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、NaHCO3飽和水溶液（100mL）の添加によって反応を鎮め、混合物をEtOAc（3x100mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（3x100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10%EtOAc／CH2Cl2→60%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、｛（Z）-4-［（R）-2-（1-エトキシエトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸エチルエステル1.10g（31%）を得た。
【０１５２】
段階3.  ［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル
p-トルエンスルホン酸水化物（620mg、3.26mmol）を、MeOH（10mL）中の｛（Z）-4-［（R）-2-（1-エトキシエトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸エチルエステル（1.10ｇ、3.08mmol）の溶液に添加した。室温で17時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液（20mL）で鎮め、混合物をCH2Cl2（3x30mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（40%EtOAc／CH2Cl2→60%EtOAc／CH2Cl2、勾配、次に、7%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル538mg（64%）を得た。
【０１５３】
段階4.  ［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、25mg）を、MeOH（5.0mL）中の［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル（318mg、1.17mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に2.25時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30%EtOAc／CH2Cl2→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配、次に、2%MeOH／CH2Cl2→5%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル285mg（89%）を得た。
【０１５４】
段階5.  ［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル
CH2Cl2（1.0mL）中の塩化オキサリル（0.15mL、1.76mmol）の溶液を、CH2Cl2（1.0mL）中のDMSO（0.16mL、2.25mmol）の溶液に、-78℃で添加した。-78℃で15分後、CH2Cl2（1.5mL）中の［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル（240mg、0.88mmol）の溶液を、カニューレで添加した。-78℃で20分後、トリエチルアミン（0.37mL、2.65mmol）を添加した。-78℃で20分後、混合物を0℃に温めた。0℃で30分後、反応を室温に温めた。室温で45分後、NaHCO3飽和水溶液（15mL）を添加し、混合物をCH2Cl2（3x15mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（40%→70%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル96mg（40%）を得た。
【０１５５】
段階6.  ｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、14mg、0.35mmol）を、THF（1.0mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（83mg、0.34mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（1mL）中の［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル（94mg、0.35mmol）を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で22時間後、NH4Cl飽和水溶液（10mL）で反応を鎮め、EtOAc（3x15mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30%→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物42mg（31%）を得た。
【実施例５１】
【０１５６】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（10mg、0.026mmol）を、標記化合物7.7mg（80%）に変換した。
【実施例５２】
【０１５７】
｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（4mg、0.11mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（0.75mL）中の｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（28mg、0.072mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で40分後、反応をHCl水溶液（0.5M）で鎮め、EtOAc（3x7mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物22mg（78%）を得た。
【実施例５３】
【０１５８】
｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（12.6mg、0.032mmol）を、標記化合物10.5mg（86%）に変換した。
【実施例５４】
【０１５９】
｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、3mg）を、MeOH（2.0mL）中の｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（9.5mg、0.024mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に4時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物8.2mg（86%）を得た。
【実施例５５】
【０１６０】
｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（7.2mg、0.018mml）を、標記化合物6.9mg（99%）に変換した。
【実施例５６】
【０１６１】
｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（図2）
段階1.  ［（Z）-4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル
無水トリフルオロ酢酸（0.24mL、1.70mmol）を、CH2Cl2（2mL）中のDMSO（0.14mL、1.97mmol）の溶液に、-78℃で添加した。-78℃で15分後、CH2Cl2（1.5mL）中の［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル（実施例1の段階3より；220mg、0.81mmol）の溶液を、カニューレで添加した。-78℃で20分後、トリエチルアミン（0.33mL、2.37mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液（15mL）で鎮め、混合物をCH2Cl2（3x15mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10%→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、［（Z）-4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル150mg（69%）を得た。
【０１６２】
段階2.  ｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、22mg、0.55mmol）を、THF（1.0mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（135mg、0.56mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（1mL）中の［（Z）-4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸メチルエステル（150mg、0.56mmol）を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で16.5時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液（15mL）で鎮め、EtOAc（3x15mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30%→60%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物91mg（42%）を得た。
【実施例５７】
【０１６３】
｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（6.3mg、0.016mmol）を、標記化合物1.9mg（31%）に変換した。
【実施例５８】
【０１６４】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、2mg）を、MeOH（1.5mL）中の｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（9.7mg、0.025mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物8.3mg（85%）を得た。
【実施例５９】
【０１６５】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（6.9mg、0.018mmol）を、標記化合物6.2mg（93%）に変換した。
【実施例６０】
【０１６６】
｛（Z）-4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（4mg、0.11mmol）、次に、MeOH（0.25mL）を、CH2Cl2（0.75mL）中の｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（28mg、0.073mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液（0.5M）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物22mg（78%）を得た。
【実施例６１】
【０１６７】
｛（Z）-4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛（Z）-4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（17.7mg、0.046mmol）を、標記化合物17mg（99%）に変換した。
【実施例６２】
【０１６８】
｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
CH3CN（1.5mL）中の｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（24.6mg、0.064mmol）の溶液を、-40℃で、ヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（I）ヘキサマー（125mg、0.064mmol）に、カニューレで添加した。-40℃で1時間後、反応を室温に温めた。室温で3時間後、NH4OH溶液およびNH4Cl飽和水溶液（1:1、6mL）の添加によって反応を鎮めた。混合物をEtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→70%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物19.6mg（79%）を得た。
【実施例６３】
【０１６９】
｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（6.1mg、0.016mmol）を、標記化合物1.7mg（29%）に変換した。
【実施例６４】
【０１７０】
｛（Z）-4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（2mg、0.053mmol）、次に、MeOH（0.15mL）を、CH2Cl2（0.5mL）中の｛（Z）-4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（11.5mg、0.030mmol）の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、反応をHCl水溶液（0.5M）で鎮め、EtOAc（3x7mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物10.1mg（87%）を得た。
【実施例６５】
【０１７１】
｛（Z）-4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛（Z）-4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（6.2mg、0.016mmol）を、標記化合物1.6mg（27%）に変換した。
【実施例６６】
【０１７２】
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（図3）
段階1.  ［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸エチルエステル
p-トルエンスルホン酸水化物（267mg、1.40mmol）を、EtOH（6mL）中の｛（Z）-4-［（R）-2-（1-エトキシエトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-エニルオキシ｝-酢酸エチルエステル（実施例50の段階2より；477mg、1.33mmol）の溶液に添加した。室温で18時間後、反応を真空濃縮し、NaHCO3飽和水溶液（20mL）で鎮めた。混合物をCH2Cl2（3x15mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸エチルエステル290mg（76%）を得た。
【０１７３】
段階2.  ［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸エチルエステル
炭素上パラジウム（10wt%、15mg）を、EtOH（3.0mL）中の［（Z）-4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-エニルオキシ］-酢酸エチルエステル（290mg、1.02mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸エチルエステル295mg（定量的、粗生成物）を得た。
【０１７４】
段階3.  ［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸エチルエステル
1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI、505mg、2.63mmol）およびDMSO（0.25mL、3.52mmol）を、ベンゼン（5mL）中の［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸エチルエステル（252mg、0.88mmol）の溶液に、順次に添加した。混合物を0℃に冷却し、ピリジニウムトリフルオロアセテート（187mg、0.97mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で4.25時間撹拌した。溶液を、油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x5mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸エチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７５】
段階4.  （4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、35mg、0.88mmol）を、THF（2.0mL）中の［3-（3-クロロフェニル）-2-オキソプロピル］-ホスホン酸ジメチルエステル（221mg、0.80mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（2mL）中の［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸エチルエステル（0.88mmol、粗生成物）を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液（50%、10mL）で鎮め、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（25mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→40%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸エチルエステル117mg（34%）を得た。
【０１７６】
段階5.  （4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝ -ブトキシ）-酢酸エチルエステル
水素化硼素ナトリウム（10mg、0.26mmol）、次に、EtOH（0.25mL）を、CH2Cl2（1.0mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸エチルエステル（110mg、0.25mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、反応を1NのHCl水溶液で鎮めた。反応混合物をCH2Cl2（3x10mL）で抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝ -ブトキシ）-酢酸エチルエステル88mg（80%）を得た。
【０１７７】
段階6.  （4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝ -ブトキシ）-酢酸
実施例2の手順によって、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝ -ブトキシ）-酢酸エチルエステル（88mg、0.20mmol）を、標記化合物44mg（54%）に変換した。
【実施例６７】
【０１７８】
2-（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-アセトアミド
トリエチルアミン（8.8μL、0.063mmol）を、CH2Cl2（0.2mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（12.4mg、0.030mmol）の溶液に添加した。0℃に冷却した後、反応混合物をエチルクロロホルメート（3.2μL、0.033mmol）で処理した。0℃で1時間後、アンモニア（1,4-ジオキサン中0.5M；0.32mL、0.16mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液（5mL）で処理し、CH2Cl2（3x5mL）で抽出した。合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（5%→20%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物1.3mg（11%）を得た。
【実施例６８】
【０１７９】
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸イソプロピルエステル
1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU、16μL、0.11mmol）を、アセトン（0.5mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（29mg、0.071mmol）の溶液に添加した。5分後、2-ヨードプロパン（35μL、0.35mmol）を添加した。17時間後、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc（15mL）を添加し、得られた混合物を0.5MのHCl水溶液（5mL）、NaHCO3飽和水溶液（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄した。次に、有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→5%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物16mg（50%）を得た。
【実施例６９】
【０１８０】
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル
段階1.  （4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、2.32g、58mmol）を、THF（60mL）中の2-ブチン-1,4-ジオール（5.0g、58mmol）の溶液に、窒素下に0℃で添加した。0℃で1時間後、メチルブロモメチルアセテート（5.5mL、58mmol）を添加し、反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を1N HCl（60mL）で鎮め、EtOAc（3x100mL）で抽出した。合わした抽出物をブライン（1x100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→5%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、（4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル3.2g（35%）を得た。
【０１８１】
段階2.  （4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（6.23g、23.8mmol）、沃素（6.03g、23.8mmol）およびイミダゾール（1.57g、23.8mmol）を、CH2Cl2（30mL）中の（4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（3.13g、19.8mmol）の溶液に、順次に添加した。室温で1時間後、反応を活性I塩基性アルミナで濾過し、20%EtOAc／ヘキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次に、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→20%EtOAc／ヘキサン、勾配）によって精製して、（4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル2.05g（39%）を得た。
【０１８２】
段階3.  ｛4-［（R）-2-（1-エトキシ-エトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、278mg、6.95mmol）を、DMF（10mL）中の（R）-6-（1-エトキシエトキシメチル）-ピペリジ-2-オン（実施例50の段階1より；1.40g、6.96mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、DMF（10mL）中の（4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（2.05g、7.65mmol）をカニューレで添加し、反応を室温に温めた。室温で15分後、反応混合物が凝固し、従って、DMF（3mL）をさらに添加した。室温で18時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液（50mL）で処理し、EtOAc（3x70mL）で抽出した。合わした抽出物を、水（2x50mL）およびブライン（2x50mL）で洗浄し、次に、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、｛4-［（R）-2-（1-エトキシ-エトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル500mg（21%）を得た。
【０１８３】
段階4.  ［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステル
p-トルエンスルホン酸水化物（289mg、1.52mmol）を、MeOH（5.0mL）中の｛4-［（R）-2-（1-エトキシ-エトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（494mg、1.45mmol）の溶液に、室温で添加した。室温で20時間後、混合物を真空濃縮し、NaHCO3飽和水溶液（20mL）で処理し、CH2Cl2（3x20mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステル100mg（26%）を得た。
【０１８４】
段階5.  ［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステル
EDCI（214mg、1.12mmol）を、ベンゼン（3.5mL）中の［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステル（100mg、0.37mmol）の溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、DMSO（0.11mL、1.55mmol）を添加した。0℃で5分後、ピリジニウムトリフルオロアセテート（79mg、0.41mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を、油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x3mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１８５】
段階6.  （4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、15mg、0.39mmol）を、THF（1.5mL）中の［3-（3-クロロフェニル）-2-オキソプロピル］-ホスホン酸ジメチルエステル（97mg、0.35mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（1.5mL）中の［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステル（0.37mmol、粗生成物）の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液（50%、15mL）で鎮め、EtOAc（3x15mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（20mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→30%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物100mg（68%）を得た。
【実施例７０】
【０１８６】
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸
実施例2の手順によって、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（8.0mg、0.019mmol）を、標記化合物7.0mg（91%）に変換した。
【実施例７１】
【０１８７】
【実施例７２】
【０１８８】
［実施例７１および実施例７２］
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステルおよび（R）-6-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-1-［4-（2-ヒドロキシエトキシ）-ブタ-2-イニル］-ピペリジン-2-オン
水素化硼素ナトリウム（5mg、0.13mmol）、次に、MeOH（0.5mL）を、CH2Cl2（1.0mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（48mg、0.11mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で20分後、反応を0.5NのHCl水溶液で鎮めた。反応混合物をCH2Cl2（3x10mL）で抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2）、次に、分取薄層クロマトグラフィー（5%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル22mg（46%）および（R）-6-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-1-［4-（2-ヒドロキシエトキシ）-ブタ-2-イニル］-ピペリジン-2-オン1.7mg（4%）を得た。
【実施例７３】
【０１８９】
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸
実施例2の手順によって、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（18mg、0.043mmol）を、標記化合物15.6mg（90%）に変換した。
【実施例７４】
【０１９０】
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸イソプロピルエステル
DBU（6.6μL、0.044mmol）を、アセトン（0.3mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸（12mg、0.030mmol）の溶液に添加した。5分後、2-ヨードプロパン（15μL、0.15mmol）を添加した。19時間後、反応混合物を真空濃縮し、0.5MのHCl水溶液（5mL）を添加し、混合物をEtOAc（3x5mL）で抽出した。合わした有機相をNaHCO3飽和水溶液（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物7.9mg（60%）を得た。
【実施例７５】
【０１９１】
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル
トルエン（2mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（35mg、0.084mmol）の溶液を、ヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（I）ヘキサマー（164mg、0.084mmol）を含有する丸底フラスコに、カニューレで窒素下に-40℃で添加した。反応を室温に温め、3時間撹拌した。反応をNH4OH／NH4Cl（1:1、5mL）で鎮め、EtOAc（3x7mL）で抽出した。合わした抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）、次に、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、80%EtOAc／CH2Cl2）によって残渣を精製して、標記化合物12mg（34%）を得た。
【実施例７６】
【０１９２】
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸
実施例2の手順によって、（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（4.7mg、0.011mmol）を、標記化合物2.8mg（62%）に変換した。
【実施例７７】
【０１９３】
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（2mg、0.053mmol）、次に、MeOH（0.1mL）を、CH2Cl2（0.3mL）中の（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（5mg、0.012mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で10分後、反応をHCl水溶液（0.25M、3mL）で鎮めた。反応混合物をCH2Cl2（3x4mL）で抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2）よって残渣を精製して、標記化合物4.6mg（92%）を得た。
【実施例７８】
【０１９４】
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸
実施例2の手順によって、（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-6-オキソ-ピペリジン-1-イル｝-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（3.5mg、0.0083mmol）を、標記化合物1.5mg（44%）に変換した。
【実施例７９】
【０１９５】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、41mg、1.03mmol）を、THF（4mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（247mg、1.02mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（3mL）中の［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-酢酸メチルエステル（1.23mmol；実施例69の段階4のように製造した粗生成物）の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液（50%、30mL）で鎮め、EtOAc（3x40mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（30%→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物122mg（31%）を得た。
【実施例８０】
【０１９６】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（6.8mg、0.018mmol）を、標記化合物1.1mg（17%）に変換した。
【実施例８１】
【０１９７】
【実施例８２】
【０１９８】
［実施例８１および実施例８２］
｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステルおよび（R）-1-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-ブタ-2-イニル］-6-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン
水素化硼素ナトリウム（24mg、0.63mmol）、次に、MeOH（1mL）を、CH2Cl2（2mL）中の｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ）-酢酸メチルエステル（82mg、0.21mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で5分後、反応をHCl水溶液（0.2M、10mL）で鎮めた。反応混合物をCH2Cl2（3x10mL）で抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル56.5mg（69%）および（R）-1-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-ブタ-2-イニル］-6-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-2-オン11mg（14%）を得た。
【実施例８３】
【０１９９】
｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（54.4mg、0.14mmol）を、標記化合物31mg（59%）に変換した。
【実施例８４】
【０２００】
｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸イソプロピルエステル
DBU（10μL、0.067mmol）を、アセトン（0.5mL）中の｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸（16.6mg、0.045mmol）の溶液に添加した。5分後、2-ヨードプロパン（22.5μL、0.225mmol）を添加した。18時間後、反応混合物をEtOAc（25mL）で希釈し、HCl水溶液（0.1M、10mL）、NaHCO3飽和水溶液（10mL）およびブライン（10mL）で順次に洗浄した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物10.6mg（57%）を得た。
【実施例８５】
【０２０１】
2-｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトアミド
トリエチルアミン（9.4μL、0.067mmol）およびエチルクロロホルメート（3.1μL、0.032mmol）を、CH2Cl2（0.2mL）中の｛4-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸（11.8mg、0.032mmol）の溶液に、0℃で順次に添加した。0℃で1時間後、アンモニア（1,4-ジオキサン中0.5M；0.32mL、0.16mmol）を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で17時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液（10mL）で処理し、CH2Cl2（3x10mL）で抽出した。合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物11mg（93%）を得た。
【実施例８６】
【０２０２】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル
トルエン（2mL）中の｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（30mg、0.078mmol）の溶液を、ヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（I）ヘキサマー（154mg、0.078mmol）を含有する丸底フラスコに、カニューレで窒素下に-40℃で添加した。反応を室温に温め、2.5時間撹拌した。反応をNH4OH／NH4Cl（1:1、8mL）で鎮め、EtOAc（3x10mL）で抽出した。合わした抽出物をブライン（10mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→40%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物23.4mg（78%）を得た。
【実施例８７】
【０２０３】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（6.5mg、0.017mmol）を、標記化合物5.2mg（83%）に変換した。
【実施例８８】
【０２０４】
【実施例８９】
【０２０５】
［実施例８８および実施例８９］
｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステルおよび（R）-1-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-ブタ-2-イニル］-6-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-2-オン
水素化硼素ナトリウム（4.4mg、0.12mmol）、次に、MeOH（0.2mL）を、CH2Cl2（0.6mL）中の｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（15mg、0.039mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で5分後、反応をHCl水溶液（0.2M、5mL）で鎮めた。反応混合物をCH2Cl2（3x5mL）で抽出し、次に、合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→5%MeOH／CH2Cl2）によって残渣を精製して、｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル13mg（86%）および（R）-1-［4-（2-ヒドロキシ-エトキシ）-ブタ-2-イニル］-6-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-
ピペリジン-2-オン2mg（14%）を得た。
【実施例９０】
【０２０６】
｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸
実施例2の手順によって、｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-酢酸メチルエステル（11mg、0.028mmol）を、標記化合物3.8mg（36%）に変換した。
【実施例９１】
【０２０７】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトニトリル
段階1.  （4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ）-アセトニトリル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、7.5g、188mmol）を、THF（150mL）中の2-ブチン-1,4-ジオール（16.1ｇ、187mmol）の溶液に、窒素下に0℃で添加した。0℃で1時間後、ブロモアセトニトリル（8.33mL、120mmol）をゆっくり添加し、反応を室温に温めた。室温で22時間後、反応を1NのHCl（150mL）で鎮め、EtOAc（3x150mL）で抽出した。合わした抽出物をブライン（150mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、（4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ）-アセトニトリル4.35g（29%）を得た。
【０２０８】
段階2.  （4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ）-アセトニトリル
トリフェニルホスフィン（10.94g、41.7mmol）および沃素（10.55g、41.6mmol）を、CH2Cl2（100mL）中の（4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ）-アセトニトリル（4.35g、34.8mmol）の溶液に、順次に添加した。室温で5分後に、反応混合物が均質になり、イミダゾール（2.76ｇ、40.5mmol）を少しずつゆっくり添加した。室温で1.5時間後、反応を活性I塩基性アルミナで濾過し、20%EtOAc／ヘキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次に、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→10%EtOAc／ヘキサン、勾配）によって精製して、（4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ）-アセトニトリル7.51g（92%）を得た。
【０２０９】
段階3.  ｛4-［（R）-2-（1-エトキシ-エトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトニトリル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、600mg、15.0mmol）を、DMF（20mL）中の（R）-6-（1-エトキシエトキシメチル）-ピペリジン-2-オン（実施例50の段階1より；3.00g、14.9mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、DMF（10mL）中の（4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ）-アセトニトリル（3.50g、14.9mmol）をカニューレで添加し、反応を室温に温めた。室温で16.5時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液（100mL）で処理し、EtOAc（3x100mL）で抽出した。合わした抽出物を、水（2x100mL）およびブライン（2x100mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→50%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、｛4-［（R）-2-（1-エトキシ-エトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトニトリル1.83g（40%）を得た。
【０２１０】
段階4.  ［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-アセトニトリル
トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.5mmol）を、CH2Cl2（3mL）中の｛4-［（R）-2-（1-エトキシ-エトキシメチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトニトリル（290mg、0.94mmol）の溶液に添加した。室温で1時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液（20mL）で鎮め、CH2Cl2（3x20mL）で抽出した。合わした抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→3%MeOH／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-アセトニトリル118mg（53%）を得た。
【０２１１】
段階5.  ［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-アセトニトリル
EDCI（288mg、1.50mmol）を、ベンゼン（4mL）中の［4-（（R）-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-アセトニトリル（118mg、0.50mmol）の溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、DMSO（0.14mL、2.0mmol）を添加した。0℃で5分後、ピリジニウムトリフルオロアセテート（106mg、0.55mmol）を添加した。反応を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を、油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン（3x5mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、粗［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-アセトニトリルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１２】
段階6.  ｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトニトリル
水素化ナトリウム（油中60%分散物、18mg、0.45mmol）を、THF（1.5mL）中のジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート（110mg、0.45mmol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、THF（1.5mL）中の［4-（（R）-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル）-ブタ-2-イニルオキシ］-アセトニトリル（0.50mmol、段階5からの粗生成物）の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液（50%、10mL）で鎮め、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（25mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10%→40%EtOAc／CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物75mg（48%）を得た。
【実施例９２】
【０２１３】
｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-アセトニトリル
炭素上パラジウム（10wt%、7mg）を、MeOH（3.0mL）中の｛4-［（R）-2-オキソ-6-（（E）-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-ピペリジン-1-イル］-ブタ-2-イニルオキシ｝-アセトニトリル（35mg、0.10mmol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2→2%MeOH／ CH2Cl2、勾配）によって残渣を精製して、標記化合物20mg（56%）を得た。
【実施例９３】
【０２１４】
｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-アセトニトリル
水素化アルミニウムリチウム（THF中1.0M、0.02mL、0.02mmol）を、THF（0.75mL）中の｛4-［（R）-2-オキソ-6-（3-オキソ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-アセトニトリル（15.7mg、0.044mol）の溶液に、0℃で添加した。0℃で2時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液（5mL）で鎮め、  （3x5mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃色して、標記化合物12.3mg（78%）を得た。
【実施例９４】
【０２１５】
（R）-1-［4-（2-アミノ-エトキシ）-ブチル］-6-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-ピペリジン-2-オン
ラネーニッケル（5mg）を、MeOH（1.5mL）中の｛4-［（R）-2-（3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ブトキシ｝-アセトニトリル（10.5mg、0.029mol）の溶液に添加した。排気および水素の再充填（3x）によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下に19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物6.9mg（65%）を得た。
【０２１６】
上記化合物のインビトロ活性を下記のように試験し、結果を表に示す。
【０２１７】
ヒト組換えＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、ＴＰ、ＩＰおよびＤＰ受容体：安定トランスフェクタント
ヒトＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、ＴＰ、ＩＰおよびＤＰ受容体をコードするプラスミドを、それぞれをコードする配列を真核細胞発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉnvitrogen）にクローニングすることによって調製した。ｐＣＥＰ４ベクターは、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）複製起点を有し、それによりＥＢＶ核抗原（ＥＢＮＡ−１）を発現する霊長類細胞系においてエピソーム複製することができる。ｐＣＥＰ４ベクターはハイグロマイシン耐性遺伝子をも有し、これは真核細胞選抜に用いられる。安定トランスフェクションに使用した細胞は、ＥＢＮＡ−１タンパク質をトランスフェクトし、ＥＢＮＡ−１タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ−２９３）であった。このＨＥＫ−２９３−ＥＢＮＡ細胞（Ｉnvitrogen）を、ジェネティシン（Ｇ４１８）含有培地中で増殖させてＥＢＮＡ−１タンパク質の発現を維持した。ＨＥＫ−２９３細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２５０μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｌife  Ｔechnologies）および２００μｇ／ｍｌゲンタマイシンまたはペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。安定トランスフェクタントの選抜は、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを用いて行い、この最適濃度は、予め行ったハイグロマイシン死滅曲線の実験により決定した。
【０２１８】
トランスフェクションを行うために、１０ｃｍプレート上で細胞を５０〜６０％コンフルエントに増殖させた。各ヒトプロスタノイド受容体用のｃＤＮＡインサートを組み込んだプラスミドｐＣＥＰ４（２０μｇ）を、２５０ｍＭ  ＣａＣｌ2  ５００μｌに加えた。ＨＥＰＥＳ緩衝塩類液×２（２×ＨＢＳ、２８０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１．５ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．０５〜７．１２）を次いで室温でボルテックスを続けながら滴下して、総量５００μｌとした。３０分後、その混合物にＤＭＥＭ  ９ｍｌを加えた。次いで、そのＤＮＡ／ＤＭＥＭ／リン酸カルシウム混合物を細胞に加えた。細胞は予め１０ｍｌのＰＢＳで濯いでおいた。次いで、細胞を、加湿９５％空気／５％ＣＯ2中で３７℃で５時間インキュベートした。次いで、リン酸カルシウム溶液を除去し、細胞を、ＤＭＥＭ中１０％グリセロールで２分間処理した。次いで、グリセロール溶液を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭで取り替えた。細胞を一晩インキュベートし、培地を、２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳで取り替えた。翌日に、ハイグロマイシンＢを終濃度２００μｇ／ｍｌで加えた。
【０２１９】
トランスフェクションから１０日後、ハイグロマイシンＢ耐性クローンを個別に選抜し、２４ウェルプレートの各ウェルに移した。コンフルエンスになったら、各クローンを６ウェルプレートの１つのウェルに移し、次いで１０ｃｍ皿に広げた。細胞を使用するまで、連続したハイグロマイシン選抜下に維持した。
【０２２０】
ラジオリガンド結合
ネコまたはヒト受容体で安定トランスフェクトした細胞について調製した細胞膜フラクションに対し、ラジオリガンド試験を次のように行った。ＴＭＥ緩衝液で洗った細胞をフラスコ底から掻き取り、Ｂrinkman  ＰＴ１０／３５ポリトロンを用いて３０秒間ホモジナイズした。遠心管内で、要すればＴＭＥ緩衝液を加えて、体積を４０ｍｌとした。ＴＭＥは、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩基、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡから成り、１Ｎ−ＨＣｌの添加によりｐＨを７．４とする。細胞ホモジネートを、Ｂeckman  Ｔｉ−６０またはＴｉ−７０ローターを用いて４℃で２０〜２５分間、１９０００ｒｐｍで遠心した。次いで、ペレットをＴＭＥ緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした（Ｂio−Ｒadアッセイにより測定）。１００μｌまたは２００μｌの体積でラジオリガンド結合アッセイを行った。
【０２２１】
［3Ｈ］(Ｎ)ＰＧＥ2（比放射能１６５Ｃｉ／ミリモル）の結合を、二重に、そして少なくとも３つの異なる実験として測定した。インキュベーションを２５℃で６０分間行い、氷冷５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えて停止し、次いでＷhatman  ＧＦ／Ｂフィルターで手早く濾過し、セルハーベスター（Ｂrandel）内で更に３回、４ｍｌでの洗浄を行った。終濃度２．５または５ｎＭの［3Ｈ］(Ｎ)ＰＧＥ2を用いて競合試験を行い、１０-5Ｍ非標識ＰＧＥ2を用いて非特異的結合を測定した。
【０２２２】
一過性トランスフェクタントに対するラジオリガンド結合のために、細胞膜フラクションを次のように調製した。ＣＯＳ−７細胞をＴＭＥ緩衝液で洗い、フラスコ底から掻き取り、Ｂrinkman  ＰＴ１０／３５ポリトロンを用いて３０秒間ホモジナイズした。ＴＭＥ緩衝液を加えて、遠心管内での終体積を４０ｍｌとした。ＴＭＥの組成は、１００ｍＭ  ＴＲＩＳ塩基、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２Ｍ  ＥＤＴＡであり、１０Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを７．４とする。
【０２２３】
細胞ホモジネートを、Ｂeckman  Ｔｉ−６０ローターを用いて４℃で２０分間、１９０００ｒｐｍで遠心した。得られたペレットをＴＭＥ緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした（Ｂioradアッセイにより測定）。ラジオリガンドアッセイを、２００μｌの体積で行った。
【０２２４】
ＥＰ3D受容体における［3Ｈ］ＰＧＥ2（比放射能１６５Ｃｉ／ミリモル）の結合、およびＴＰ受容体における［3Ｈ］−ＳＱ２９５４８（比放射能４１．５Ｃｉ／ミリモル）の結合を、二重に、そして少なくとも３つの異なる実験として測定した。ラジオラベルしたＰＧＥ2はＡmershamから購入し、ラジオラベルしたＳＱ２９５４８はＮew  Ｅngland  Ｎuclearから購入した。インキュベーションを２５℃で６０分間行い、氷冷５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えて停止し、次いでＷhatman  ＧＦ／Ｂフィルターで手早く濾過し、セルハーベスター（Ｂrandel）内で更に３回、４ｍｌでの洗浄を行った。終濃度２．５もしくは５ｎＭの［3Ｈ］ＰＧＥ2または１０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＱ２９５４８を用いて競合試験を行い、１０μＭの各非標識プロスタノイドを用いて非特異的結合を測定した。いずれのラジオリガンド結合試験についても、合意の基準は＞５０％特異的結合、および５００〜１０００の排除可能カウントまたはそれ以上であった。
【０２２５】
いくつかの本発明化合物のインビボ試験データ
眼圧に対する本発明化合物の作用を次のように試験した。０．１％のポリソルベート８０および１０ｍＭ ＴＲＩＳ塩基を含んで成る賦形剤中に、所望の濃度で化合物を配合した。眼表面に２５μｌを投与することによってイヌを処置し、反対側の眼には賦形剤を対照として投与した。眼圧を、圧平眼圧測定法によって測定した。
【０２２６】
正常眼圧のイヌにおいて、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタ-5-イン酸を、０．１％で、５日間にわたり１日１回投与して試験した。ベースラインからの最大眼圧（ＩＯＰ）降下は、１０２時間後の５．７ｍｍＨｇ（３０％）であった。最大の眼表面充血（ＯＳＨ）スコアは、５２時間後の１．２であった。
【０２２７】
正常眼圧のイヌにおいて、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸アミドを、０．０１％で、５日間にわたり１日１回投与して試験した。ベースラインからの最大ＩＯＰ降下は、１０２時間後の９．８ｍｍＨｇ（５０％）であった。最大ＯＳＨスコアは、７６時間後の１．８であった。
【０２２８】
正常眼圧のイヌにおいて、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル（ＨＰＬＣによる溶出の速い方のジアステレオマー）を、０．０１％で、５日間にわたり１日１回投与して試験した。ベースラインからの最大ＩＯＰ降下は、７６時間後の９．０ｍｍＨｇ（５０％）であった。最大ＯＳＨスコアは、２６、５０、７４および９８時間後の２．６であった。
【０２２９】
正常眼圧のイヌにおいて、7-［（R）-2-（（E）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル）-6-オキソ-ピペリジン-1-イル］-ヘプタン酸イソプロピルエステル（ＨＰＬＣによる溶出の遅い方のジアステレオマー）を、さまざまな濃度で、５日間にわたり１日１回投与して試験した。０．０１％では、ベースラインからの最大ＩＯＰ降下は、１００時間後の８．７ｍｍＨｇ（５１％）で、最大ＯＳＨスコアは、５２時間後の１．９であった。０．０３％では、ベースラインからの最大ＩＯＰ降下は、５４時間後の７．２ｍｍＨｇ（３６％）で、最大ＯＳＨスコアは、５２時間後の１．３であった。０．００１％では、ベースラインからの最大ＩＯＰ降下は、１００時間後の５．５ｍｍＨｇ（２９％）で、最大ＯＳＨスコアは、９８時間後の０．７であった。
【０２３０】
このように、本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）の上昇した眼圧を降下するのに有用である。
【０２３１】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を説明するものであり、考えられる最良の様式を示すものである。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を同様の方法で製造することができ、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得ることもできることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。従って、本文における先の記載がいかに詳細なものであっても、それは全般的範囲を限定するものと解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ制限されるものとする。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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