(57)【要約】【課題】有効成分として高含量の無機化合物、特に沈降炭酸カルシウムについて速崩壊性圧縮成製剤を一般的な製造装置、方法で製造することのできる製剤を提供する。【解決手段】高含量の無機化合物の表面をポリビニルアルコールで処理をした混合物を用いて圧縮成型をする。なお、その際に賦形剤として一定粒径の直打用マンニトールを使用することにより、効果的に製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコールで無機化合物を処理した圧縮成型製剤
【請求項２】
無機化合物がカルシウム塩である請求項１の製剤
【請求項３】
無機化合物が炭酸カルシウムである請求項１の製剤
【請求項４】
無機化合物を全体に対して５０重量％以上含有する請求項１ないし３の圧縮成型製剤
【請求項５】
無機化合物を全体に対して５５〜８０重量％含有する請求項１ないし３の圧縮成型製剤
【請求項６】
炭酸カルシウムの平均粒子径が４μm以上である請求項１ないし５の圧縮成型製剤
【請求項７】
圧縮成型製剤が速崩壊性圧縮成型製剤である請求項１ないし６の製剤
【請求項８】
更に糖類を添加した請求項１ないし７の製剤
【請求項９】
糖類がマンニトールである請求項１ないし８の製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高含量であって医薬品として有効な効果を示す無機塩、特に沈降炭酸カルシウムについて、安定に製造することができる圧縮成型製剤、特に口腔内速崩錠の設計に関する。
【背景技術】
【０００２】
無機塩は医薬品や食品の製造において、賦形剤、滑沢剤として使用されている。それと共に、これらの物質はその量により現代人の抱えている胃の疾患に大いに役立つことが知られている。現在、胃の疾患、特に胃潰瘍等にはＨ２ブロッカーやプロトンポンプインヒビターを使用する傾向が強い。しかし、制酸剤は、胸焼け、むかつき、胃部の不快感などの原因である過剰な胃酸をアルカリ性薬物で中和し、ペプシン活性を低下させ、粘膜への刺激を抑えることのできる有効成分である。そして、その制酸剤としては、先に記載した無機塩についてよく利用されている。Ｈ２ブロッカー、プロトンポンプインヒビターは共に体内に吸収された後、薬効を発するのに対して、制酸剤の場合は、胃の中で速やかに過剰な胃酸を中和するため、今でも有効な医薬品として汎用されている。
【０００３】
また、無機塩、特にアルミニウム若しくはカルシウムは高リン血症の治療薬として使用されている。特に、高リン血症は透析患者に多い疾患である。しかし、１９７０年代よりアルミニウムは透析脳症を引き起こす旨の報告がされて以来、カルシウム含有製剤、特に含量を多く含むことが出来る沈降炭酸カルシウム製剤について、この分野でも汎用されるようになっている。
【０００４】
このように、無機塩を有効成分とした経口製剤は色々な場面で利用されている。当然、この製剤については錠剤としても広く一般で利用されている。その一方、最近では、口腔内で崩壊をし、更に水を用いずに若しくは若干の水を用いて服用する口腔内速崩錠について、さまざまな製剤で利用されている。当然、沈降炭酸カルシウム錠のように、何時何処で起こるかわからない胃痛に対して服用する場合や、水分摂取量が制限されている透析患者が服用する場合に、通常錠剤を服用するときに使用する水の量を携帯している、若しくはその量自体を服用することができるとは限らない。従って、このような製剤こそ、口腔内速崩錠化することは非常に有効である。
【０００５】
口腔内速崩錠の技術として、今まで様々な技術が確立している。例えば、上記のような錠剤ないしトローチ剤の製造方法として、粒子表面が湿潤する程度の水分を含む混合物を打錠する速崩壊型の圧縮成形製剤の製造方法（特許文献１）や、非晶質糖類を主体とし、低圧で圧縮成型した後、加湿下に錠剤を置き湿潤させ、更に乾燥することにより得られる速崩壊型の圧縮成形製剤の製造方法(特許文献２及び特許文献３）が知られている。また、糖アルコールにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムをコーティングした顆粒を用いた速崩壊型の圧縮成形製剤（特許文献４）などが知られている。この技術を用いると、製造工程中における水分取扱、高湿度下での放置等、特殊な製造を必要とせず、既存の設備で速崩壊型の圧縮成形製剤を設計することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−２７１０５４号
【特許文献２】特開平１１−１２１６２号
【特許文献３】特開平１１−３４９４７５号
【特許文献４】特開２００２−３０８７６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、水なし若しくは少量の水で服用可能な圧縮成形製剤が数多く開発されてきた。しかし、無機塩を薬物とする製剤はその性質上、薬効を発揮するために必要な薬物量は非常に多い。通常は薬物含量が多い場合は崩壊性を付与するための添加剤（  以下「速崩ユニット」とも言う）を多くすることにより解消することができる。しかし、速崩ユニットを多くすると、結果的に錠剤の径が大きくなり、服用性の低下を招く。また、速崩ユニットを減らすと崩壊性が担保されないことも判明した。更に、無機塩を圧縮成型すると毛細管現象により、圧縮成型製剤を口腔内に含んだ瞬間、口腔内の水分が全て吸収され、口腔内崩壊製剤であっても結果的に水を服用しなければならない。このように、無機塩の圧縮成形製剤、特に速崩壊性製剤を作成することは困難であった。また、実際、口腔内速崩錠が完成したとしても、実生産には適用できないような製剤技術であった。そのため、このような問題点を解決する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは様々な検討を実施した結果、結合剤としてポリビニルアルコールを用いて有効成分である無機塩を処理することにより、実生産にも耐えうる高含量無機化合物の圧縮成形製剤、特に速崩壊性製剤を製造することを発明した。この発明により、より特殊な機械や技術を必要とせず、また、服用性の改善された圧縮成形製剤を提供することが可能となった。
【０００９】
具体的には無機化合物、特に沈降炭酸カルシウムをポリビニルアルコールで表面処理を行うことにより打錠性が向上する。特に高含量の無機化合物を配合させた錠剤に、その効果は顕著に発揮される。また、速崩壊性圧縮成型製剤を設計する場合には非常に有効な技術である。
【００１０】
更に、本発明の圧縮成型製剤の場合、糖類、特に直接打錠に適したマンニトールを使用することにより、本発明の効果は十分に発揮される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、有効成分として含有する無機化合物が高含量である圧縮成型製剤、特に速崩壊性圧縮成型製剤を製造する際に、一般的な製造装置を使用しつつ、更に一般的な錠剤を製造する条件で製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に利用する有効成分である無機化合物とはアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩の無機塩を示すが、特に限定されない。好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の無機塩がよく、更に好ましくはマグネシウム若しくはカルシウム塩の無機塩が良い。最良の形態は炭酸カルシウムであり、沈降炭酸カルシウムである。炭酸カルシウムは通常天然の石灰石、大理石などから産出される。通常、医薬品として使用する場合には沈殿させた微細な粉末を利用している。
【００１３】
本発明において利用する無機化合物において、その粒子の形状はどのようなものであっても特段問題はないが、好ましくは、その中心粒子径が2μm以上、更に好ましくは4μm以上、更に好ましくは10μm以上である。この粒子径範囲は、有効成分として沈降炭酸カルシウムを使用する場合、特に有効である。
【００１４】
また、今回の発明は、有効成分である無機化合物が高含量である場合、より効果を発揮する。この場合の高含量とは特に定めはないが、通常の錠剤では、造粒性、圧縮成型性を考慮すると有効成分の含量は４０％未満である。したがって、本発明での高含量とは４０％以上の有効成分を含有する錠剤であると考える。そして、好ましくは５０％以上、更に好ましくは５０〜９５％、更に好ましくは５５〜８５％である。
【００１５】
本発明に利用するポリビニルアルコールは分子量が１０，０００ないし３００，０００程度のもの、特に、３０，０００ないし２００，０００程度のものが好ましい。このポリビニルアルコールは、酢酸ビニルを重合し、ケン化することにより製造または入手することができる。なお、ケン化の度合いにより、完全ケン化型と部分ケン化型に分類されるが、本発明はどちらのポリビニルアルコールを使用しても、本発明の効果を十分に発揮する（なお、以下完全ケン化型、部分ケン化型を含めまとめてポリビニルアルコールと称する）。ポリビニルアルコールの配合量は、薬物である無機化合物に対して、０．０１〜１０重量％、更には０．１〜２重量％が好ましい。
【００１６】
有効成分である無機化合物とポリビニルアルコールとの処理方法としては、各々が接触するように処理すれば、どのような方法でも特段問題ない。しかし、ポリビニルアルコールをそのまま使用すると、無機化合物と均一に接触させることが出来ないので、より好ましい方法としては、ポリビニルアルコールを水などの溶媒に溶解させ、その溶液を用いて無機化合物を処理する方法が良い。ポリビニルアルコールを溶解させる溶媒についてはポリビニルアルコールが溶解すればどのような溶媒を使用しても特段問題ない。特に良好な溶媒は水である。加熱した水にポリビニルアルコールを添加することにより容易に溶解させることができる。なお、ポリビニルアルコールの濃度は特段定めはないが、好ましくは０．５〜２０ｗ／ｖ％、更に好ましくは１〜１０ｗ／ｖ％、更に好ましくは２〜５ｗ／ｖ％である。
【００１７】
このようにして製造したポリビニルアルコール水溶液は無機化合物と接触し且つ無機化合物の表面を改質させることが必要である。表面改質として、無機化合物の周りにポリビニルアルコールが全部若しくは一部付着した状態であれば良い。そして、表面改質の方法としては特に限定することはないが、具体的には流動層造粒、攪拌造粒、押出造粒若しくはこれらを改良した方法、組み合わせた方法などが挙げられる。最良の形態としては流動層造粒である。
【００１８】
ポリビニルアルコールで処理した無機化合物は、細かすぎるとその後の打錠工程で打錠障害やロータリー打錠機のターンテーブルについて回転数を低下させるため、通常の錠剤を打錠するような条件で製造はできない。したがって、ある程度の大きさの粒度が必要になる。その基準として、７５μm（２００メッシュ）以下の粒子径を有する顆粒が処理品全体に対してどの程度の割合で含有されているかにより評価できる。具体的には７５μm以下の粒子径が処理品全体のうち７０％以下であり、更に好ましくは５０％以下であり、更に好ましくは２５％以下である。
【００１９】
また、本発明は速崩壊性圧縮成型製剤化をする場合に非常に有効である。
本発明の速崩壊性圧縮成製剤とは圧縮成型製剤を口腔内に含ませた場合、速やかに崩壊すればよく、具体的な崩壊時間としては、口腔内に含ませてから３分以内であり、好ましくは１分以内であり、更に好ましくは３０秒以内である。また、同様の評価として第１５改正に日本薬局方に記載されている崩壊試験法を利用することも出来る。この場合、崩壊時間としては、試験開始をしてから３０秒以内に崩壊すればよく、好ましくは２０秒以内に崩壊すればよい。
【００２０】
圧縮成型製剤を製造するためには、色々な方法があるが、コストパフォーマンス、工程管理との観点で添加剤を混合しただけで打錠できるような方法がより好ましい。発明者らは以前、デルタ型マンニトールを使用した速崩壊性圧縮成型製剤について発明をした。しかし、この方法は速崩壊性を発揮するためのユニット製造に湿式造粒を用いる。既存技術でも十分な速崩壊性圧縮成型製剤は得られるが、より本発明の効果を得るためには直接打錠することに適した添加剤、特に糖類を使用することが好ましい。
【００２１】
本発明に使用する糖類としては製剤に使用でき、直打が可能であり、更に良好な崩壊性を得ることができる添加剤であれば、特段どのような糖類でも良い。具体的には乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールのような糖アルコール、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、粉糖などが挙げられる。また、直打に適した添加剤としては、大きな塊を粉砕し分級したもの、スプレードライ、凍結乾燥を利用したもの等があるが、その製造方法には特に限定されない。なお、直打に優れたという観点を考慮すると、その平均粒子径が５０μm以上のものがよく、更に好ましくは１００μm以上、更に好ましくは２００μm以上である。具体的には乳糖としてはダイラクトーズ、SUPER-TAB、ファーマトース、メグレラクトース、マンニトールとしてはPEARLITOL、パーテックＭなどが挙げられる。この中でも特に優れた添加剤はパーテックＭである。パーテックＭはメルク株式会社の製品であり、マンニトールのスプレードライ品である。平均粒子径は１００、２００、３００μmの規格があり、この中でも本発明に最も適しているのは平均粒子径２００μmのパーテックである。
【００２２】
また、糖類の添加量は速崩壊性圧縮成製剤として保つことができればどのような割合でも特段問題ないが、好ましくは製剤全体重量に対して５〜６０％、更に好ましくは１０〜５０％、最も好ましいのは２０〜４０％である。
【００２３】
崩壊剤としては特段限定するものではないが、特に好ましいのはクロスポビドンである。クロスポビドンの添加量としては好ましくは製剤全体重量に対して０．１〜２０％、更に好ましくは1〜１０％、最も好ましいのは３〜８％である。
【００２４】
また、これらの添加剤以外にも本発明の効果を損なわなければ適宜、従来公知の種々の滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、充填剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤、防腐剤、溶剤、溶解補助剤、流動化剤等を使用することができる。
【００２５】
賦形剤としては、例えば結晶セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン、無機塩等が挙げられる。崩壊剤としては例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等のデンプン類、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。
【００２６】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。また、コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。更に、矯味成分としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。マスキング剤としては、例えば、エチルセルロース等の水不溶性高分子、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジエチルアミノエチル・コポリマー等の胃溶性高分子などが挙げられる。
【００２７】
圧縮成型方法としては、一般的に使用されている圧縮成型機であれば特段問題ない。具体的にはロータリー打錠機を用いることが最適である。通常、ターンテーブルの回転数は打錠機の型式にもよるが、一般的には４０回転／分である。本発明の場合も好ましくは２０回転、更に好ましくは４０回転の回転数で打錠できると考えられる。更に、打錠圧は２００ｋｇｆ以上であればよく、好ましくは５００〜２０００ｋｇｆ以上、更に好ましくは８００〜１２００ｋｇｆ以上である。
【００２８】
また、錠剤として輸送等の割れ、欠け等については品質上の問題が生じるので、これらの問題を生じないような錠剤設計が必要である。この指標として、第１５改正日本薬局方に記載されている摩損度試験法を用いることが出来る。具体的には摩損度試験機に圧縮成型した錠剤を１００錠入れ、３０分間装置を稼動させる。次いで試験の前後における錠剤重量を測定し、錠剤重量の減少率を下式により求める。その結果、錠剤重量の減少率が３.０％以下のものが本発明の好ましい圧縮成型製剤であり、更に２.０％以下の圧縮成型製剤が好ましい。
減少率（％）＝（ 試験前の重量 − 試験後の重量 ） ／ 試験前の重量 × １００
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を挙げ本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
実施例１
部分ケン化ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５）１５ｇを加熱した精製水（80℃）７５０ｍＬに加え、溶解させた。この溶液を使用して、沈降炭酸カルシウム（平均粒子径１１．７５μm）１５００ｇを流動層造粒機を使用して造粒を行った。この造粒物を使用して粒度分布を測定した。
このように製造した顆粒１２６２．５ｇにＤ−マンニトール（パーテックＭ２００）を５８７．５ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ）を１００ｇ、軽質無水珪酸（アドソリダー）を２０ｇ加え、Ｖ型混合機にて混合を行った。均一化した顆粒に更にステアリン酸マグネシウムを２０ｇ添加して、更にＶ型混合機にて混合を行った。この混合物を打錠用顆粒とした。
上記に製造した打錠用顆粒を使用し、打錠圧が１０００ｋｇｆになるように設定をし、１分間あたり４０回転になるようにロータリー打錠機を使用して打錠を行った。
本発明の効果を発揮するかについては以下の試験を実施して評価を行った。
粒度分布：２００Ｍ（７５μm）の篩を用い、通過した割合を測定した。その割合が５０％以上の場合、打錠用顆粒に適さないと判断した。
摩損度：摩損度試験を使用して錠剤の摩損の状況を確認した（試験時間３０分、錠剤数量１００錠）
崩壊試験：崩壊試験機を用い、ディスクがある状態で実施した。崩壊試験開始後、錠剤が完全に崩壊するところを崩壊時間とした。
比較例１
実施例１の部分ケン化ポリビニルアルコールをマルチトールに換えた以外は実施例１製造方法にて製造した。
比較例２
実施例１のケン化ポリビニルアルコールをデキストリンルに換えた以外は実施例１製造方法にて錠剤を製造した。
各々で製造した顆粒及び錠剤について評価を実施した。
【表１】
2011153098.tif 000002
※１  打錠ができなかった。
表１のように、本発明は通常の打錠速度でも十分に生産に耐え、更に摩損度に優れ
た圧縮成型製剤をえることができる。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の圧縮成型製剤は高含量の無機化合物における圧縮成型製剤、特に速崩壊性圧縮成製剤の製造において、通常の設備で通常の方法で圧縮成型製剤を製造することができる。