(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することにより、疼痛、膀胱過敏性、尿失禁および炎症性熱痛感過敏からなる群から選択される障害の治療用医薬組成物の提供【解決手段】下記式に代表例示される新規化合物などを含む医薬組成物。2011153148.tif 000242【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2011153148.tif 000198
（式中、
---は存在しないか、または単結合であり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３はＮ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、
Ｘ４は結合、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ５はＮまたはＣであり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｚ１はＯ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｚ２は結合、ＮＨ、またはＯであり、
Ａｒ１は以下からなる群より選択され
【化２】
2011153148.tif 000199
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、および（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ８ｂは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、および（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここで、ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、もしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１はこれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を形成し、
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群より選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり；並びに
ＲＢはアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ただし、Ｘ５がＮであるときＲ８ｂは存在しない。）
【請求項２】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化３】
2011153148.tif 000200
からなる群より選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化４】
2011153148.tif 000201
であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化５】
2011153148.tif 000202
であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ２が水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化６】
2011153148.tif 000203
であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ２が水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソ  キノリニル尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素、
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素、
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素、
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素、
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素；または
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素、
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化７】
2011153148.tif 000204
であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化８】
2011153148.tif 000205
であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され、
Ｒ２が水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
---が単結合であり、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３およびＸ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化９】
2011153148.tif 000206
であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ２が水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１０】
2011153148.tif 000207
からなる群より選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１１】
2011153148.tif 000208
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１２】
2011153148.tif 000209
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１３】
2011153148.tif 000210
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より独立して選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｒ）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
１−［５−（シアノ−イソプロピル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
Ｎ−［（１Ｒ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［（１Ｓ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−［４−（シアノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素；および
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
非晶質Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素である化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、塩酸塩、
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、トシレート；および
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、ベンゼンスルホン酸塩、
からなる群より選択される化合物。
【請求項１７】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１４】
2011153148.tif 000211
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３がアルコキシカルボニル、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より独立して選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
メチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート、
メチル４−［（｛［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート、
メチル４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート、
メチル４−［（｛［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート、
イソプロピル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート、
イソブチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート、
Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；および
Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１５】
2011153148.tif 000212
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つが複素環であり；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１６】
2011153148.tif 000213
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルからなる群より選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−（６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素、
Ｎ−［４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素、
１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素、
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素、
１−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イル］−尿素、
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−３−イル−インダン−１−イル）−尿素、
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素、
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−２−イル−インダン−１−イル）−尿素、
１−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
１−［４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
１−［４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素；および
１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素、
からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１７】
2011153148.tif 000214
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３がアルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルからなる群より選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５がＮであり、
Ｚ１がＯであり、
Ｚ２がＮＨであり、
Ａｒ１が
【化１８】
2011153148.tif 000215
からなる群より選択され、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；並びに
Ｒ８ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
障害が疼痛である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
障害が膀胱過敏性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
障害が尿失禁である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
障害が炎症性熱痛覚過敏である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
構造式（ＶＩ）を有する化合物の調製方法であって、
【化１９】
2011153148.tif 000216
（式中、Ｒ１は請求項１において定義されるように水素またはアルキルである。）
（ａ）酢酸中の２−アルキル置換３−ニトロ−アニリン（ＶＩａ）を硝酸ナトリウムで処理して式（ＶＩｂ）
【化２０】
2011153148.tif 000217
の化合物を得る工程
（ｂ）式（ＶＩｂ）の化合物をアルキルクロロホルメートおよび塩基で処理して式（ＶＩｃ）
【化２１】
2011153148.tif 000218
の化合物を得る工程
（ｃ）式（ＶＩｃ）の化合物を、パラジウム付着炭素の存在下、溶媒中で水素雰囲気で処理して式（ＶＩｄ）
【化２２】
2011153148.tif 000219
の化合物を得る工程
（ｄ）式（ＶＩｄ）の化合物を、溶媒中、式（ＶＩｅ）の化合物で処理して式（ＶＩ）
【化２３】
2011153148.tif 000220
の化合物を得る工程
をすべて含む、前記方法。
【請求項３０】
構造式（ＶＩＩ）を有する化合物の調製方法であって
【化２４】
2011153148.tif 000221
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１において定義される通りである。）
（ａ）塩化３−クロロプロピオニルを、ジクロロメタン中、三塩化アルミニウムで処理した後、置換ベンゼン（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１において定義される通りである。）を添加して式（ＶＩＩｂ）の化合物を得る工程
【化２５】
2011153148.tif 000222
（ｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を濃硫酸で処理して式（ＶＩＩｃ）の化合物を得る工程
【化２６】
2011153148.tif 000223
（ｃ）式（ＶＩＩｃ）の化合物および式（ＶＩＩｄ）の化合物を、酸の存在下または不在下において、トルエン中、ディーン・スターク・トラップが取り付けられたフラスコ内で加熱した後、この混合物をエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に０℃未満または約０℃の温度で添加し、次いで攪拌し、次に水を徐々に添加し、続いて酢酸エチルで抽出して式（ＶＩＩｅ）の化合物を得、これを工程（ｄ）において用いる前に場合により精製する工程
【化２７】
2011153148.tif 000224
（ｄ）式（ＶＩＩｅ）の化合物を、約５−２０％パラジウム付着炭素の存在下、酸を含むか、もしくは含まない溶媒中、約４０ｐｓｉの水素雰囲気で処理して式（ＶＩＩ）の化合物を得、これを場合により精製する工程
【化２８】
2011153148.tif 000225
をすべて含む、前記方法。
【請求項３１】
工程（ｄ）の前に、酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩｅ）の化合物をさらに精製する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｄ）の前に、トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩｅ）の化合物をさらに精製する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩ）の化合物をさらに精製する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩ）の化合物をさらに精製する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
構造式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の調製方法であって、
【化２９】
2011153148.tif 000226
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１において定義される通りである。）
（ａ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物で処理して式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得る工程
【化３０】
2011153148.tif 000227
（ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物をメタノール中で水酸化ナトリウムで処理して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程
【化３１】
2011153148.tif 000228
のすべてを含む、前記方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項２９の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項３７】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項２９の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項３８】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項２９の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項３０の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項４０】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項３０の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項４１】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項３０の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項４２】
構造式（ＩＸ）を有する化合物の調製方法であって
【化３２】
2011153148.tif 000229
（ａ）酢酸中の２−メチル３−ニトロ−アニリン（ＩＸａ）を硝酸ナトリウムで処理して式（ＩＸｂ）の化合物を得る工程
【化３３】
2011153148.tif 000230
（ｂ）式（ＩＸｂ）の化合物をメチルクロロホルメートおよび塩基で処理して式（ＩＸｃ）の化合物を得る工程
【化３４】
2011153148.tif 000231
（ｃ）式（ＩＸｃ）の化合物を、パラジウム付着炭素の存在下、溶媒中で水素雰囲気で処理して式（ＩＸｄ）の化合物を得る工程
【化３５】
2011153148.tif 000232
（ｄ）式（ＩＸｄ）の化合物を、溶媒中で、式（ＩＸｅ）の化合物で処理して式（ＩＸ）の化合物を得る工程
【化３６】
2011153148.tif 000233
をすべて含む、前記方法。
【請求項４３】
構造式（Ｘ）を有する化合物の調製方法であって、
【化３７】
2011153148.tif 000234
（ａ）塩化３−クロロプロピオニルをジクロロメタン中で三塩化アルミニウムで処理した後、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（Ｘａ）を添加して式（Ｘｂ）の化合物を得る工程
【化３８】
2011153148.tif 000235
（ｂ）式（Ｘｂ）の化合物を濃硫酸で処理して式（Ｘｃ）の化合物を得る工程
【化３９】
2011153148.tif 000236
（ｃ）式（Ｘｃ）の化合物および式（Ｘｄ）の化合物を、酸の存在下または不在下において、トルエン中、ディーン・スターク・トラップが取り付けられているフラスコ内で加熱した後、この混合物をエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に約０℃の温度で添加し、次いで攪拌し、次に水を徐々に添加し、続いて酢酸エチルで抽出して式（Ｘｅ）の化合物を得、これを工程（ｄ）において用いる前に場合により精製する工程
【化４０】
2011153148.tif 000237
（ｄ）式（Ｘｅ）の化合物を、約５−２０％パラジウム付着炭素の存在下、酸を含有するかまたは含有しない溶媒中で、４０ｐｓｉの水素雰囲気で処理して式（Ｘ）の化合物を得、これを場合により精製する工程
【化４１】
2011153148.tif 000238
をすべて含む、前記方法。
【請求項４４】
工程（ｄ）の前に、酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘｅ）の化合物をさらに精製する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
工程（ｄ）の前に、トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘｅ）の化合物をさらに精製する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘ）の化合物をさらに精製する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘ）の化合物をさらに精製する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
構造式（ＸＩ）を有する化合物の調製方法であって、
【化４２】
2011153148.tif 000239
（ａ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物で処理して式（ＸＩａ）の化合物を得る工程
【化４３】
2011153148.tif 000240
（ｂ）式（ＸＩａ）をメタノール中で水酸化ナトリウムで処理して式（ＸＩ）の化合物を得る工程
【化４４】
2011153148.tif 000241
をすべて含む、前記方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項４２の式（ＩＸ）の化合物。
【請求項５０】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項４２の式（ＩＸ）の化合物。
【請求項５１】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項４２の式（ＩＸ）の化合物。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項４３の式（Ｘ）の中間体。
【請求項５３】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項４３の式（Ｘ）の化合物。
【請求項５４】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法において有用な、請求項４３の式（Ｘ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体活性によって生じるか、またはこれによって悪化する障害の治療に有用である式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は疼痛、膀胱過敏性、または尿失禁の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、およびプロトン（ｐＨ＜６）様式を含む様々な有害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイド、カプサイシンは、ＶＲ１としてクローン化された特別な細胞表面カプサイシン受容体を通じて一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は初期の火災感または熱感とこれに続く長期間の無痛を特徴とする。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分には一次感覚求心性神経末端のカプサイシン誘導脱感作が介在するものと考えられる。したがって、カプサイシンの長期間持続する抗侵害効果はカプサイシン類似対の鎮痛剤としての臨床使用を促している。さらに、カプサゼピン、カプサイシン受容体アンタゴニストは動物モデルにおいて炎症誘導痛覚過敏を減少させることができる。ＶＲ１受容体は膀胱を神経支配する感覚求心性神経上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは膀胱内に注射することで失禁症状を緩和することが示されている。
【０００３】
ＶＲ１受容体は、幾つかの方法で活性化できるため、有害刺激の「多様式検出器」と呼ばれている。この受容体チャンネルはカプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがって、リガンド依存性イオンチャンネルとして分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は競合ＶＲ１受容体アンタゴニスト、カプサゼピンによって遮断することができる。このチャンネルはプロトンによっても活性化することができる。穏やかな酸性条件（ｐＨ６−７）下で、この受容体に対するカプサイシンの親和性は増加し、これに対して、ｐＨ＜６ではこのチャンネルの直接活性化が生じる。加えて、膜温度が４３℃に達するとき、このチャンネルは開放される。したがって、熱はリガンドの不在下でこのチャンネルを直接開閉することができる。カプサイシンの競合アンタゴニストであるカプサイシンアナログであるカプサゼピンは、カプサイシン、酸または熱に応じてこのチャンネルの活性化を遮断する。
【０００４】
このチャンネルは非特異的カチオン伝導体である。細胞外ナトリウムおよびカルシウムの両者はチャネル孔を通過して侵入し、細胞膜脱分極を生じる。この脱分極はニューロンの興奮性を高め、これが活動電位の射出および脊髄への有害神経刺激の伝達につながる。加えて、末梢末端の脱分極は炎症ペプチド、例えば、これらに限定されるものではないが、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰの放出につながる可能性があり、これは組織の末梢感作の強化につながる。
【０００５】
近年、２つのグループがＶＲ１受容体を欠く（ＶＲ１（−／−））「ノックアウト」マウスの産生を報告している。これらの動物からの感覚ニューロン（後根神経節）の電気生理学的研究は、カプサイシン、熱、および低ｐＨを含む有害刺激によって惹起される応答の不在が顕著であることを明らかにした。これらの動物は挙動障害の明白な徴候を示さず、急性非有害熱および機械的刺激に対する応答において野生型マウスとの差を示さなかった。ＶＲ１（−／−）マウスは神経傷害誘導機械的または熱的痛覚に対する感受性の低下も示さなかった。しかしながら、ＶＲ１ノックアウトマウスは皮内カプサイシンの有害効果、高熱（５０−５５℃）への露出に対して非感受性であり、カラギーナンの皮内投与に続く熱的痛覚過敏を発現することができなかった。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の化合物は新規ＶＲ１アンタゴニストであり、疼痛、膀胱過敏性、または尿失禁の治療における有用性を有する。
【０００７】
本発明は新規化合物、これらの化合物を用いる、哺乳動物におけるＶＲ１受容体の阻害方法、哺乳動物における疼痛の制御方法、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製造方法を開示する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化１】
2011153148.tif 000002
またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグに係り、式中、
---は存在しないか、または単結合であり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３はＮ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、
Ｘ４は結合、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ５はＮまたはＣであり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｚ１はＯ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｚ２は結合、ＮＨ、またはＯであり、
Ａｒ１は以下からなる群より選択され
【０００９】
【化２】
2011153148.tif 000003
【００１０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、および（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ８ｂは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、および（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここで、ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、もしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１はこれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を形成し、
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群より選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり；並びに
ＲＢはアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ただし、Ｘ５がＮであるときＲ８ｂは存在しない。
【００１１】
本発明は以下の図面に関してさらに説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１３Ａの化合物に関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）からの結果を示す。
【図２】図２は、実施例１３Ａの化合物に関するＸ線回折（ＸＲＤ）からの結果を示す。
【図３】図３は、実施例１３Ｂの化合物に関するＤＳＣからの結果を示す。
【図４】図４は、実施例１３Ｂの化合物に関するＸＲＤからの結果を示す。
【図５】図５は、実施例１３Ｃの化合物に関するＤＳＣからの結果を示す。
【図６】図６は、実施例１３Ｃの化合物に関するＸＲＤからの結果を示す。
【図７】図７は、実施例１３Ｄの化合物に関するＤＳＣからの結果を示す。
【図８】図８は、実施例１３Ｄの化合物に関するＸＲＤからの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（１）実施態様
本発明の第一実施態様において、式（Ｉ）の化合物
【００１４】
【化３】
2011153148.tif 000004
またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグが開示される。ここで、
---は存在しないか、または単結合であり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３はＮ、ＮＲ３、またはＣＲ３であり、
Ｘ４は結合、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ５はＮまたはＣであり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｚ１はＯ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｚ２は結合、ＮＨ、またはＯであり、
Ａｒ１は以下からなる群より選択され
【００１５】
【化４】
2011153148.tif 000005
【００１６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、および（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ８ｂは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、および（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここで、ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、もしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１はこれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を形成し、
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群より選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり；並びに
ＲＢはアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ただし、Ｘ５がＮであるときＲ８ｂは存在しない。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００１８】
【化５】
2011153148.tif 000006
からなる群より選択され、およびＲ８ｂが存在せず；並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００２０】
【化６】
2011153148.tif 000007
であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００２２】
【化７】
2011153148.tif 000008
であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；Ｒ２が水素またはアルキルであり；およびＲ８ｂが存在せず；並びにＲ２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００２４】
【化８】
2011153148.tif 000009
であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００２６】
【化９】
2011153148.tif 000010
であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００２８】
【化１０】
2011153148.tif 000011
であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、---が単結合であり；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ３およびＸ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００３０】
【化１１】
2011153148.tif 000012
であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００３２】
【化１２】
2011153148.tif 000013
からなる群より選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００３４】
【化１３】
2011153148.tif 000014
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００３６】
【化１４】
2011153148.tif 000015
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００３８】
【化１５】
2011153148.tif 000016
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より独立して選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態がここに開示される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩形態がここに開示される。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００４２】
【化１６】
2011153148.tif 000017
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３がアルコキシカルボニル、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群より選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちに少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より独立して選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００４４】
【化１７】
2011153148.tif 000018
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つが複素環であり；およびＲ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００４６】
【化１８】
2011153148.tif 000019
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルからなる群より選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００４８】
【化１９】
2011153148.tif 000020
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３がアルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群より選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルからなる群より選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、---が存在せず；Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＮＲ３であり；Ｘ４が結合であり；Ｘ５がＮであり；Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＮＨであり；Ａｒ１が
【００５０】
【化２０】
2011153148.tif 000021
からなる群より選択され；Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ａが水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され；Ｒ８ｂが存在せず；並びにＲ１３が式（Ｉ）において定義される通りである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる疼痛の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる膀胱過敏性の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる尿失禁の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる炎症性熱痛覚過敏の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＶＩ）を有する化合物の調製方法であって、
【００５７】
【化２１】
2011153148.tif 000022
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルである。）
【００５８】
（ａ）酢酸中の２−アルキル置換３−ニトロ−アニリン（ＶＩａ）を硝酸ナトリウムで処理して式（ＶＩｂ）の化合物を得る工程
【００５９】
【化２２】
2011153148.tif 000023
【００６０】
（ｂ）式（ＶＩｂ）の化合物をアルキルクロロホルメートおよび塩基で処理して式（ＶＩｃ）の化合物を得る工程
【００６１】
【化２３】
2011153148.tif 000024
【００６２】
（ｃ）式（ＶＩｃ）の化合物を、パラジウム付着炭素の存在下、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、メタノール中、水素雰囲気で処理して式（ＶＩｄ）の化合物を得る工程
【００６３】
【化２４】
2011153148.tif 000025
【００６４】
（ｄ）式（ＶＩｄ）の化合物を、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、アセトニトリル中、式（ＶＩｅ）の化合物で処理して式（ＶＩ）の化合物を得る工程
【００６５】
【化２５】
2011153148.tif 000026
をすべて含む方法に関する。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＶＩ）を有する化合物の調製方法であって、工程（ｂ）においてメチルクロロホルメートおよび塩基、例えば、これに限定されるものではないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを用い、次いで工程（ｃ）および（ｄ）を行って式（ＶＩ）の化合物を得る方法に関する。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、構造式（ＶＩＩ）を有する化合物の調製方法であって
【００６８】
【化２６】
2011153148.tif 000027
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）において定義される通りである。）
【００６９】
（ａ）塩化３−クロロプロピオニルを、ジクロロメタン中、三塩化アルミニウムで処理した後、置換ベンゼン（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）において定義される通りである）を添加して式（ＶＩＩｂ）の化合物を得る工程
【００７０】
【化２７】
2011153148.tif 000028
【００７１】
（ｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を濃硫酸で処理して式（ＶＩＩｃ）の化合物を得る工程
【００７２】
【化２８】
2011153148.tif 000029
【００７３】
（ｃ）式（ＶＩＩｃ）の化合物および式（ＶＩＩｄ）の化合物を、酸、例えば、これらに限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下または不在下において、トルエンまたは類似の溶媒中、ディーン・スターク・トラップが取り付けられたフラスコ内で、出発物質を元にしてほぼ当モル量の水が収集されるまで加熱した後、この混合物をエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に０℃未満または約０℃の温度で添加し、次いで式（ＶＩＩｃ）の化合物が消費されるまで約３時間以上攪拌し、次に水を徐々に添加し、続いて酢酸エチルで抽出して式（ＶＩＩｅ）の化合物を得、これを工程（ｄ）において用いる前に場合により精製する工程
【００７４】
【化２９】
2011153148.tif 000030
【００７５】
（ｄ）式（ＶＩＩｅ）の化合物を、約５−２０％パラジウム付着炭素の存在下、酸を含有する溶媒中、約４０ｐｓｉの水素雰囲気で処理して式（ＶＩＩ）の化合物を得、これを場合により精製する工程
【００７６】
【化３０】
2011153148.tif 000031
をすべて含む方法が開示される。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、工程（ｃ）におけるエタノール中の水素化ホウ素の代わりに、パラジウムまたは白金付着炭素の存在下、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、メタノール中で水素雰囲気を用い、次いで工程（ｄ）を行うことで式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、構造式（ＶＩＩ）を有する化合物の調製方法は式（ＶＩＩ）の化合物を得るのに工程（ｄ）においてメタノールを溶媒として用いることを意図する。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、構造式（ＶＩＩ）を有する化合物の調製方法は式（ＶＩＩ）の化合物を得るのに工程（ｄ）において１％酢酸を含有するメタノール水溶液を含む溶液の使用を考慮する。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、構造式（ＶＩＩ）を有する化合物の調製方法は式（ＶＩＩ）の化合物を得るのに工程（ｄ）において６％酢酸を含有するメタノールの使用を意図する。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、工程（ｄ）の前に、酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩｅ）の化合物をさらに精製する、式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法が開示される。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、工程（ｄ）の前に、トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩｅ）の化合物をさらに精製する、式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法が開示される。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩ）の化合物をさらに精製する、式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法が開示される。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（ＶＩＩ）の化合物をさらに精製する、式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法が開示される。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、構造式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の調製方法であって、
【００８６】
【化３１】
2011153148.tif 000032
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）において定義される通りである。）
【００８７】
（ａ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物で処理して式（ＶＩＩＩａ）の化合物を得る工程
【００８８】
【化３２】
2011153148.tif 000033
【００８９】
（ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物をメタノール中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程
【００９０】
【化３３】
2011153148.tif 000034
のすべてを含む方法が開示される。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法における式（ＶＩ）の化合物の使用が開示される。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法における式（ＶＩ）の化合物の使用が開示される。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法における式（ＶＩ）の化合物の使用が開示される。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法における式（ＶＩＩ）の化合物の使用が開示される。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法における式（ＶＩＩ）の化合物の使用が開示される。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法における式（ＶＩＩ）の化合物の使用が開示される。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＩＸ）を有する化合物の調製方法であって
【００９８】
【化３４】
2011153148.tif 000035
【００９９】
（ａ）酢酸中の２−メチル３−ニトロ−アニリン（ＩＸａ）を硝酸ナトリウムで処理して式（ＩＸｂ）の化合物を得る工程
【０１００】
【化３５】
2011153148.tif 000036
【０１０１】
（ｂ）式（ＩＸｂ）の化合物をメチルクロロホルメートおよび塩基、例えば、これに限定されるものではないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで処理して式（ＩＸｃ）の化合物を得る工程
【０１０２】
【化３６】
2011153148.tif 000037
【０１０３】
（ｃ）式（ＩＸｃ）の化合物を、パラジウム付着炭素の存在下、溶媒、例えば、メタノール中で、水素雰囲気で処理して式（ＩＸｄ）の化合物を得る工程
【０１０４】
【化３７】
2011153148.tif 000038
【０１０５】
（ｄ）式（ＩＸｄ）の化合物を、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、アセトニトリル中で、式（ＩＸｅ）の化合物で処理して式（ＩＸ）の化合物を得る工程
【０１０６】
【化３８】
2011153148.tif 000039
をすべて含む方法に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施態様は、構造式（Ｘ）を有する化合物の調製方法であって、
【０１０８】
【化３９】
2011153148.tif 000040
【０１０９】
（ａ）塩化３−クロロプロピオニルをジクロロメタン中で三塩化アルミニウムで処理した後、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（Ｘａ）を添加して式（Ｘｂ）の化合物を得る工程
【０１１０】
【化４０】
2011153148.tif 000041
【０１１１】
（ｂ）式（Ｘｂ）の化合物を濃硫酸で処理して式（Ｘｃ）の化合物を得る工程
【０１１２】
【化４１】
2011153148.tif 000042
【０１１３】
（ｃ）式（Ｘｃ）の化合物および式（Ｘｄ）の化合物を、酸、例えば、これらに限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下または不在下において、ディーン・スターク・トラップが取り付けられているフラスコ内で加熱した後、この混合物をエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に約０℃の温度で添加し、続いて酢酸エチルで抽出して式（Ｘｅ）の化合物を得、これを工程（ｄ）において用いる前に場合により精製する工程
【０１１４】
【化４２】
2011153148.tif 000043
【０１１５】
（ｄ）式（Ｘｅ）の化合物を、約５−２０％パラジウム付着炭素の存在下、酸を含有するかまたは含有しない溶媒中で、４０ｐｓｉの水素雰囲気で処理して式（Ｘ）の化合物を得、これを場合により精製する工程
【０１１６】
【化４３】
2011153148.tif 000044
をすべて含む方法に関する。
【０１１７】
本発明の別の実施態様において、工程（ｃ）におけるエタノール中の水素化ホウ素の代わりに、パラジウムまたは白金付着炭素の存在下、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、メタノール中で水素雰囲気を用い、次いで工程（ｄ）を行うことで式（Ｘ）の化合物が得られる。
【０１１８】
別の実施態様において、構造式（Ｘ）を有する化合物の調製方法は式（Ｘ）の化合物を得るのに工程（ｄ）においてメタノールを溶媒として用いることを考慮する。
【０１１９】
さらなる実施態様において、構造式（Ｘ）を有する化合物の調製方法は式（Ｘ）の化合物を得るのに工程（ｄ）において１％酢酸を含有するメタノール水溶液を含む溶液の使用を考慮する。
【０１２０】
別の実施態様において、構造式（Ｘ）を有する化合物の調製方法は式（Ｘ）の化合物を得るのに工程（ｄ）において６％酢酸を含有するメタノールの使用を考慮する。
【０１２１】
本発明の別の実施態様において、工程（ｄ）の前に、酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘｅ）の化合物をさらに精製する、式（Ｘ）の化合物の調製方法が開示される。
【０１２２】
本発明の別の実施態様において、工程（ｄ）の前に、トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘｅ）の化合物をさらに精製する、式（Ｘ）の化合物の調製方法が開示される。
【０１２３】
本発明の別の実施態様において、酸との塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘ）の化合物をさらに精製する、式（Ｘ）の化合物の調製方法が開示される。
【０１２４】
本発明の別の実施態様において、トシレート塩を調製し、および再結晶化することによって式（Ｘ）の化合物をさらに精製する、式（Ｘ）の化合物の調製方法が開示される。
【０１２５】
本発明の別の実施態様は、構造式（ＸＩ）を有する化合物の製造方法であって、
【０１２６】
【化４４】
2011153148.tif 000045
【０１２７】
（ａ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物で処理して式（ＸＩａ）の化合物を得る工程
【０１２８】
【化４５】
2011153148.tif 000046
【０１２９】
（ｂ）式（ＸＩａ）をメタノール中で水酸化ナトリウムで処理して式（ＸＩ）の化合物を得る工程
【０１３０】
【化４６】
2011153148.tif 000047
をすべて含む方法に関する。
【０１３１】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法における式（ＩＸ）の化合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の別の実施態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法における式（ＩＸ）の化合物の使用に関する。
【０１３３】
本発明の別の実施態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法における式（ＩＸ）の化合物の使用に関する。
【０１３４】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法における式（Ｘ）の化合物の使用に関する。
【０１３５】
本発明の別の実施態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することによる障害の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法における式（Ｘ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明の別の実施態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む哺乳動物における疼痛の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を代表する式（ＸＩ）の化合物の調製方法における式（Ｘ）の化合物の使用に関する。
【０１３７】
本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。これらの医薬組成物は本発明の化合物を含有し、これは１種類またはそれ以上の非毒性の医薬適合性の坦体と一緒に配合することができる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物はヒトおよび他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または液滴によるように）、頬で、または経口もしくは鼻スプレーとして投与することができる。
【０１３９】
医薬適合性の坦体として役立ち得る材料の幾つかの例は、糖、例えば、これらに限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、これらに限定されるものではないが、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびこの誘導体、例えば、これらに限定されるものではないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、これらに限定されるものではないが、カカオ脂および座剤ワックス；油、例えば、これらに限定されるものではないが、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、これらに限定されるものではないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、これらに限定されるものではないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、これに加えて他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、これらに限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、この他に着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味および香料、保存剤および酸化防止剤も、配合者の判断により、組成物中に存在し得る。
【０１４０】
非経口用の本発明の医薬組成物には、医薬適合性の無菌水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンの他に、使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液に戻すための無菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性坦体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合液が含まれる。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散液の場合には必要な粒子径の維持によって、および表面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１４１】
これらの組成物は補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することもできる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含めることによって確実なものとすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含めることも望ましいものであり得る。注射用医薬形態の長期間の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって達成することができる。
【０１４２】
幾つかの場合において、薬物の効果を長期化するため、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を徐速化することが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液を用いることによって達成することができる。このようにすることで、薬物の吸収速度はこの溶解速度に依存し、溶解速度は結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、この薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。
【０１４３】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に薬物の微量封入マトリックスを形成することによって製造される。薬物のポリマーに対する比および用いられるポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御される。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用処方は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１４４】
注射用処方は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過によって、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことによって無菌化することができる。
【０１４５】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。このような固体投薬形態においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性の医薬適合性の賦形剤または坦体、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶液抑制剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；ｇ）加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、並びにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態は緩衝剤を含有していてもよい。
【０１４６】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースもしくは乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコール等の坦体を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１４７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬処方技術分野において公知のコーティングと共に調製することができる。これらは乳白剤を場合により含有することができ、および活性成分（１種類以上）のみを、または優先的には、腸管の特定部分で、場合により、遅延様式で放出するような組成物であってもよい。用いることができる埋込組成物の例にはポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０１４８】
活性化合物は、適切であるならば１種類またはそれ以上の上記坦体を用いる、微量封入形態であってもよい。
【０１４９】
経口投与用の液体投薬形態には、医薬適合性のエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エスエル並びにこれらの混合液を含有することができる。
【０１５０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含むことができる。
【０１５１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム並びにこれらの混合物を含有することができる。
【０１５２】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは座剤であり、これは、本発明の化合物を適切な非刺激性坦体、または室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスのような坦体と混合することによって調製することができる。
【０１５３】
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において公知のように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する、単層または多層水和液晶によって形成される。あらゆる非毒性の、生理学的に許容することができ、および代謝可能な、リポソームを形成することができる脂質を用いることができる。リポソーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質は天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）であり、これらは別々に、または一緒に用いられる。リポソームの形成方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以下を参照のこと。
【０１５４】
本発明の化合物を局所投与するための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物は無菌条件下で医薬適合性の坦体およびあらゆる必要とされる保存剤、緩衝剤または必要とされ得る噴射剤と混合することができる。眼用処方、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。
【０１５５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性化合物（１種類以上）の量が得られるように変化し得る。選択される投薬量レベルは特定の化合物の活性、投与経路、治療を受ける状態の重症度並びに治療を受ける患者の状態および以前の病歴に依存する。
【０１５６】
上記の、または他の治療において用いられるとき、治療上有効な量の本発明の化合物の１つを純粋形態で、または、このような形態が存在する場合には、医薬適合性の塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で用いることができる。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の用法全体は主治医によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。特定の患者についての具体的な治療上有効な用量レベルは、治療を受ける障害およびこの障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬物；並びに医薬技術分野において公知の類似の要素を含む様々な要素に依存する。
【０１５７】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬適合性の塩の形態で用いることができる。
【０１５８】
医薬適合性の塩は当該技術分野において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６  第１頁以降，１９７７）において医薬適合性の塩を詳細に記載する。これらの塩は本発明の化合物の最終単離および精製の間にこの場で、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に、調製することができる。代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、ベンゼンスルホネート、ビスルホネート、クロロベンゼンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、チオシアネート、ドデシル硫酸、エタンスルホネート、カンファスルホネート、塩酸塩、臭化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオネート）、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、硫酸塩、およびｐ−トルエンスルホネートが含まれる。医薬適合性の酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、および硫酸のような無機塩が含まれる。
【０１５９】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、これらに限定されるものではないが、医薬適合性の金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアンモニアもしくは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってこの場で調製することができる。医薬適合性の塩には、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、これらに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。
【０１６０】
本発明は、合成手段によって形成され、またはプロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式Ｉの化合物を考慮する。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解により、イン・ビボで式（Ｉ）の化合物に急速に変換され得る。
【０１６１】
本発明の化合物は非溶媒和形態に加えて、水和形態、例えば、半水和物を含む溶媒和形態で存在することができる。一般には、医薬適合性の溶媒、例えば、とりわけ水およびエタノールとの溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価である。
【０１６２】
ヒトまたは低級動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲をとることができる。経口投与の目的上、より好ましい用量は約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、投与のために有効１日用量を複数用量に分割することができる。したがって、一回用量組成物は１日用量を構成するような量またはこれらの約数を含むことができる。
【０１６３】
（２）用語の定義
本明細書および添付の請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する。
【０１６４】
「アルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、２個の水素を除去することによって形成される、２から１０個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが含まれる。
【０１６５】
「アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれる。
【０１６６】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび２−エトキシエトキシが含まれる。
【０１６７】
「アルコキシアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが含まれる。
【０１６８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１６９】
「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１７０】
「アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。
【０１７１】
「アルキルカルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが含まれる。
【０１７２】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、および３−オキソペンチルが含まれる。
【０１７３】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、ここで用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
【０１７４】
「アルキルスルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【０１７５】
「アルキルチオ」という用語は、ここで用いられる場合、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、およびヘキシルスルファニルが含まれる。
【０１７６】
「アルキニル」という用語は、ここで用いられる場合、２から１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが含まれる。
【０１７７】
「Ａｒ１」という用語は、ここで用いられる場合、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニル、またはジヒドロナフタレニルから選択されるアリール基を意味する。Ａｒ１基はあらゆる位置を介して親分子部分に付加する。代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、１Ｈ−インデン−１−イル、１Ｈ−インデン−２−イル、１Ｈ−インデン−３−イル、１Ｈ−インデン−４−イル、１Ｈ−インデン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−１−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−２−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−３−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−４−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−５−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−６−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−７−ナフタレニル、１，２−ジヒドロ−８−ナフタレニル、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル、および３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルが含まれる。
【０１７８】
本発明のＡｒ１基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、−ＮＺＡＺＢ、（ＮＺＡＺＢ）アルキル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキルまたは（ＮＺＡＺＢ）スルホニルから独立して選択される１、２、３、４または５の置換基で置換することができ、ここで、ＺＡおよびＺＢは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、またはアリールアルキルである。置換Ａｒ１基の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、（３Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、および（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルが含まれる。
【０１７９】
「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、フェニル基、または融合環の１つまたはそれ以上がフェニル基である二環式もしくは三環式融合環系を意味する。二環式融合環系は、ここで定義されるシクロアルキル基に融合するフェニル基、または他のフェニル基によって例示される。三環式融合環系は、ここで定義されるシクロアルキル基に融合する二環式融合環系、または他のフェニル基によって例示される。アリールの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【０１８０】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから独立して選択される１、２、３、４または５の置換基で置換することができ、ここで、ＲＡおよびＲＢはここで定義される通りである。
【０１８１】
「アリールアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが含まれる。
【０１８２】
「アリールオキシ」という用語は、ここで用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、および３，５−ジメトキシフェノキシが含まれる。
【０１８３】
「アリールチオ」という用語は、ここで用いられる場合、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアリール基を意味する。アリールチオの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フェニルスルファニル、ナフト−２−イルスルファニル、および５−フェニルヘキシルスルファニルが含まれる。
【０１８４】
「カルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０１８５】
「カルボキシ」という用語は、ここで用いられる場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【０１８６】
「カルボキシアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、および３−カルボキシプロピルが含まれる。
【０１８７】
「シアノ」という用語は、ここで用いられる場合、−ＣＮ基を意味する。
【０１８８】
「シアノアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シアノメチル、２−シアノエチル、および３−シアノプロピルが含まれる。
【０１８９】
「シクロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、３から８個の炭素原子を含む飽和単環式環系を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【０１９０】
「エチレンジオキシ」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、ここで、エチレンジオキシ基の酸素原子は５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合するか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は６員環を形成する２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合する。
【０１９１】
「ホルミル」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１９２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０１９３】
「ハロアルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、少なくとも１つの、ここで定義されるハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシ、およびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【０１９４】
「ハロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、少なくとも１つの、ここで定義されるハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【０１９５】
「ハロアルキルチオ」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキルチオ基を介して親分子部分に付加される、少なくとも１つの、ここで定義されるハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表的な例には、これに限定されるものではないが、トリフルオロメチルチオが含まれる。
【０１９６】
「複素環」という用語は、ここで用いられる場合、窒素、酸素、およびイオウからなる群より独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、または８員環を指す。３員環は二重結合を持たない。４および５員環は０または１つの二重結合を有する。６員環は０、１、または２つの二重結合を有する。７および８環は０、１、２、または３つの二重結合を有する。本発明の複素環基は炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１．］オクタニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロアゾシン−（２Ｈ）−イル、インダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、およびチオモルホリニルが含まれる。
【０１９７】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ピペリジニル、およびオキソから独立して選択される０、１、２、３、または４つの置換基で置換される。
【０１９８】
「ヒドロキシ」という用語は、ここで用いられる場合、−ＯＨ基を意味する。
【０１９９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、少なくとも１つの、ここで定義されるヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【０２００】
「メルカプト」という用語は、ここで用いられる場合、−ＳＨ基を意味する。
【０２０１】
「メルカプトアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルが含まれる。
【０２０２】
「メチレンジオキシ」という用語は、ここで用いられる場合、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味し、ここで、メチレンジオキシの酸素原子は２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合する。
【０２０３】
「ニトロ」という用語は、ここで用いられる場合、−ＮＯ２基を意味する。
【０２０４】
「−ＮＺＡＺＢ」という用語は、ここで用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加される２つの基、ＺＡおよびＺＢを意味する。ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。−ＮＺＡＺＢの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、およびアセチルメチルアミノが含まれる。
【０２０５】
「（ＮＺＡＺＢ）アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される−ＮＺＡＺＢ基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルが含まれる。
【０２０６】
「（ＮＺＡＺＢ）カルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される−ＮＺＡＺＢ基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）カルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【０２０７】
「（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される（ＮＺＡＺＢ）カルボニル基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルが含まれる。
【０２０８】
「（ＮＺＡＺＢ）スルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される−ＮＺＡＺＢ基を意味する。（ＮＺＡＺＢ）スルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
【０２０９】
「−ＮＺＣＺＤ」という用語は、ここで用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加される２つの基、ＺＣおよびＺＤを意味する。ＺＣおよびＺＤは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。−ＮＺＣＺＤの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、およびアセチルメチルアミノが含まれる。
【０２１０】
「（ＮＺＣＺＤ）アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルが含まれる。
【０２１１】
「（ＮＺＣＺＤ）カルボニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【０２１２】
「（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される（ＮＺＣＺＤ）カルボニル基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルが含まれる。
【０２１３】
「（ＮＺＣＺＤ）スルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義される−ＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＮＺＣＺＤ）スルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
【０２１４】
「オキソ」という用語は、ここで用いられる場合、＝Ｏを意味する。
【０２１５】
「スルホニル」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【０２１６】
「非経口的に」という用語は、ここで用いられる場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および輸液を含む投与様式を指す。
【０２１７】
「医薬適合性の坦体」という用語は、ここで用いられる場合、非毒性で不活性の固体、半固体または液体の、あらゆるタイプの充填剤、希釈剤、封入用物質または配合助剤を意味する。
【０２１８】
本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、あらゆる医療処置に適用可能な合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。
【０２１９】
「医薬適合性の塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険比と釣り合う塩を意味する。
【０２２０】
「医薬適合性のプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、ここで用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険比と釣り合い、およびこれらの目的に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０２２１】
「非晶質」という用語は、ここで用いられる場合、本質的に結晶性を持たない固体を意味する。「本質的に持たない」という用語は、結晶性の不在に関しては、少なくとも約９５％非晶質、好ましくは約９７％非晶質、より好ましくは約９９％非晶質、最も好ましくは約１００％非晶質を意味する。
【０２２２】
本発明の化合物は非対称またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周りの置換基の立体配置に依存して、（Ｒ）または（Ｓ）と表される。（Ｒ）および（Ｓ）という用語は、ここで用いられる場合、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４５，１３−３０ページ（１９７６）において定義される立体配置である。本発明は様々な立体異性体およびこれらの混合物を考慮し、これらは本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には鏡像異性体、ジアステレオマー、および鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販されている出発物質から合成的に、または、当業者に周知の技術である、ラセミ混合物の調製とこれに続く分解によって調製することができる。これらの分解方法は、（１）キラル補助体への鏡像異性体の混合物の結合、生じるジアステレオマーの混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離、および光学的に純粋な生成物の補助体からの遊離、（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接分離、または（３）ジアステレオマー塩の形成とこれに続く一方のジアステレオマー塩の選択的再結晶化によって例示される。
【０２２３】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（開発：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）によって命名され、またはＡＣＤ命名法に一致すると思われる名称が付けられた。
【０２２４】
略語
以下のスキームおよび実施例の説明において用いられている略語は：大気圧の代わりにａｔｍ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの代わりにＤＢＵ；１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりにＤＣＣ；４−ジメチルアミノピリジンの代わりにＤＭＡＰ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにＤＭＦ；ジメチルスルホキシドの代わりにＤＭＳＯ；塩酸１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドの代わりにＥＤＣＩまたはＥＤＣ；ＣＨ３ＣＨ２の代わりにＥｔ；高速液体クロマトグラフィーの代わりにＨＰＬＣ；ＣＨ３の代わりにＭｅ；フェニルの代わりにＰｈ；平方インチ当たりのポンドの代わりにｐｓｉ；およびテトラヒドロフランの代わりにＴＨＦ。
【０２２５】
（３）本発明の化合物の調製
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキームおよび実施例と関連させることでより理解されるであろう。
【０２２６】
【化４７】
2011153148.tif 000048
【０２２７】
一般式（４）の尿素（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム１において説明されるように調製することができる。購入するか、または当業者に公知の標準化学を用いて調製される、一般式（１）の５−アミノイソキノリンを、ジクロロメタンのような溶媒中で、塩化トリクロロアセチルおよび塩基、例えば、これに限定されるものではないが、トリエチルアミンで処理して式（２）のトリクロロアセトアミドを得ることができる。一般式（２）のトリクロロアセトアミドを、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、アセトニトリル中で、一般式（３）のアミンおよび非求核性塩基、例えば、これに限定されるものではないが、ＤＢＵで処理して一般式（４）の尿素を得ることができる。
【０２２８】
一般式（６）のカルバメート（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）もスキーム１において説明されるように調製することができる。一般式（２）のトリクロロアセトアミドを、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、アセトニトリル中で、一般式（５）のアルコールおよび非求核性塩基、例えば、これに限定されるものではないが、ＤＢＵで処理して一般式（６）のカルバメートを得ることができる。
【０２２９】
【化４８】
2011153148.tif 000049
【０２３０】
一般式（４）の尿素（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム２において説明されるように調製することができる。一般式（３）のアミンを、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン中で、ホスゲンもしくはトリホスゲンおよびＤＭＡＰで処理して一般式（８）のイソシアネートを得ることができる。一般式（１）の５−アミノイソキノリンを、溶媒、例えば、これらに限定されるものではないが、トルエンもしくはＴＨＦまたはこれらの混合液中で、一般式（８）のイソシアネートで処理して一般式（４）の尿素を得ることができる。
【０２３１】
【化４９】
2011153148.tif 000050
【０２３２】
一般式（４）の尿素（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム３において説明されるように調製することができる。一般式（１）の５−アミノイソキノリンを、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン中で、ホスゲンもしくはトリホスゲンおよびＤＭＡＰで処理して一般式（１０）のイソシアネートを得ることができる。一般式（１０）のイソシアネートを、溶媒、例えば、これらに限定されるものではないが、トルエンもしくはＴＨＦまたはこれらの混合液中で、一般式（３）のアミンで処理して一般式（４）の尿素を得ることができる。
【０２３３】
【化５０】
2011153148.tif 000051
【０２３４】
一般式（２０）の尿素（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）および一般式（２１）のカルバメート（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム４において説明されるように調製することができる。購入するか、または当業者に公知の標準化学を用いて調製される一般式（１９）の４−アミノインドールをスキーム１−３において説明されるように処理して一般式（２０）の尿素および一般式（２１）のカルバメートを得ることができる。
【０２３５】
一般式（２３）の尿素（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）および一般式（２４）のカルバメート（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム４において説明されるように調製することができる。購入するか、または当業者に公知の標準化学を用いて調製される一般式（２２）の４−アミノインドールをスキーム１−３において説明されるように処理して一般式（２３）の尿素および一般式（２４）のカルバメートを得ることができる。
【０２３６】
【化５１】
2011153148.tif 000052
【０２３７】
一般式（３２）のアミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム５において説明されるように調製することができる。一般式（１）のアミンを酸、例えば、これに限定されるものではないが、濃硫酸およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して一般式（２７）の臭化物を得ることができる。一般式（２７）の臭化物を、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、ＴＨＦ中で、有機リチウム試薬、例えば、これに限定されるものではないが、ｎ−ブチルリチウムおよびオレイン酸ジエチルで処理して一般式（２８）のケトエステルを得ることができる。一般式（２８）のケトエステルを、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、エタノール中で、還元剤、例えば、これに限定されるものではないが、１０％Ｐｄ／Ｃで処理して一般式（２９）のヒドロキシエステルを得ることができる。一般式（２９）のヒドロキシエステルを、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、ピリジン中で、酸塩化物、例えば、これに限定されるものではないが、塩化アセチルで処理して一般式（３０）のジエステルを得ることができる。一般式（３０）のジエステルを、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、エタノール中で、１０％Ｐｄ／Ｃおよび塩基、例えば、これに限定されるものではないが、トリエチルアミンで処理して一般式（３１）のエステルを得ることができる。一般式（３１）のエステルを一般式（３）のアミンで処理して一般式（３２）のアミドを得ることができる。代わりに、一般式（３１）のエステルを水性塩基、例えば、これらに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化カリウム水溶液で処理して酸を得ることができ、これを次に、当該技術分野において公知の標準ＤＣＣもしくはＥＤＣＩカップリング手順の下で一般式（３）のアミンで処理することによって一般式（３２）のアミドに変換することができる。
【０２３８】
一般式（３３）のエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りである）はスキーム５において説明されるように調製することができる。一般式（３１）のエステルを、当業者に公知の標準エステル転移条件下において、一般式（５）のアルコールで処理して一般式（３３）のエステルを得ることができる。
【０２３９】
【化５２】
2011153148.tif 000053
【０２４０】
一般式（３９）の尿素および一般式（４０）の尿素（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｒはここで定義されるアルキルである）はスキーム６において説明されるように調製することができる。一般式（３５）のニトロアニリンを、水中で、硝酸ナトリウムおよび、酢酸を含むがこれに限定されるものではない、酸で処理して一般式（３６）のインダゾールを得ることができる。一般式（３６）のインダゾールをクロロホルメートで処理して一般式（３７）のインダゾールを得ることができる。一般式（３７）のインダゾールを、水素雰囲気（約１ａｔｍから約６０ａｔｍ）下において、パラジウム付着炭素を含むがこれに限定されるものではない遷移金属触媒で処理して一般式（３８）のインダゾールを得ることができる。一般式（３８）のインダゾールをスキーム１−３において説明されるように処理して一般式（３９）のインダゾールを得ることができる。一般式（３９）のインダゾールを、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを含むがこれらに限定されるものではない塩基で処理して一般式（４０）のインダゾールを得ることができる。
【０２４１】
【化５３】
2011153148.tif 000054
【０２４２】
一般式（４４）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（式中、Ｒはアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、−ＮＺＡＺＢ、（ＮＺＡＺＢ）アルキル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキルまたは（ＮＺＡＺＢ）スルホニルから独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基であり、ここで、ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、またはアリールアルキルである）はスキーム７において説明されるように調製することができる。一般式（４２）のインダン−１−オンを、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを含むがこれに限定されるものではないヒドロキシルアミンで処理して一般式（４３）のオキシムを得ることができる。一般式（４３）のオキシムを、水素雰囲気（約１ａｔｍから約６０ａｔｍ）下において、パラジウム付着炭素で処理して一般式（４４）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを得ることができる。
【０２４３】
【化５４】
2011153148.tif 000055
【０２４４】
スキーム８に示されるように、式（４５）の２−アルキル置換３−ニトロ−アニリン化合物（式中、Ｒ１はアルキルである）は、硝酸ナトリウムで処理されるとき、式（４６）の化合物をもたらす。式（４６）の化合物は、アルキルクロロホルメートおよび塩基、例えば、これに限定されるものではないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで処理されるとき、式（４７）の化合物をもたらす。パラジウム付着炭素の存在下、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、メタノール中で水素雰囲気で処理される式（４７）の化合物は式（４８）の化合物をもたらす。代替溶媒には、１％酢酸を含有するメタノール水溶液または６％酢酸を含有するメタノールの混合液が含まれる。式（４８）の化合物は、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、アセトニトリル中で式（４９）の化合物で処理されるとき、式（５０）の化合物をもたらす。
【０２４５】
【化５５】
2011153148.tif 000056
【０２４６】
スキーム９に示されるように、塩化クロロプロピオニルは、溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、塩化メチレン中で、塩化アルミニウムで処理した後、式（５１）の化合物を添加するとき、式（５２）の化合物をもたらす。式（５２）の化合物は、濃硫酸で処理した後に加熱するとき、式（５３）の化合物をもたらす。トルエン中、ディーン・スターク条件下で触媒量の酸と共に、またはこれなしで、モル当量の水が除去されるまで時間加熱した後、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元される式（５３）の化合物および式（５４）の化合物は、式（５５）の化合物をもたらす。式（５５）の化合物は、パラジウム付着炭素触媒の存在下、溶媒、例えば、これらに限定されるものではないが、触媒量の酢酸を含有するメタノールもしくはエタノール中で、水素の４０ｐｓｉ雰囲気で処理されるとき、式（５６）の化合物をもたらす。
【０２４７】
【化５６】
2011153148.tif 000057
【０２４８】
スキーム１０に示されるように、式（５６）の化合物は、式（５０）の化合物で処理されるとき、式（５７）の化合物をもたらす。典型的な溶媒には、これらに限定されるものではないが、アセトニトリルまたはＤＭＦが含まれる。式（５７）の化合物は、水酸化ナトリウムで処理されるとき、本発明の化合物を代表する式（５８）の化合物をもたらす。典型的な溶媒には、これらに限定されるものではないが、メタノール、エタノール並びに溶媒、例えば、ＤＭＦおよびメタノールの混合液が含まれる。これらの２つの工程は生成物（５７）の単離の有無に関わらず連続的に実施することができる。
【０２４９】
スキーム８−１０に概説される一般的な処理手順
式（４６）の化合物
４−ニトロ−３−置換−１Ｈ−インダゾール
硝酸ナトリウム（１．５−２．７当量）および水（０．５−２．５ｍＬ／ｇのアニリン）を固体が溶解するまで攪拌した後、約０−１０℃に冷却する。２−アルキル置換−３−ニトロアニリン（３位が水素もしくはアルキルのいずれかで置換され得る式（４５）の化合物）および酢酸（１０−５０ｍＬ／ｇのアニリン）を第２反応器内で混合し、約１０−３０℃に冷却する。硝酸ナトリウム溶液を可能な限り迅速に第２反応器に移す。この混合物を攪拌し、アニリンの消費を監視する。混合物を減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得る。この固体を水（１０−５０ｍＬ／ｇのアニリン）中に再スラリー化し、濾過して水で洗浄し、約４０−９０℃で乾燥させて４−ニトロ−３−置換−１Ｈ−インダゾールを得る（典型的には、収率８０−８５％）。
【０２５０】
式（４７）の化合物
４−ニトロ−３−置換−インダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル
反応器内の４−ニトロ−３−置換−インダゾール（３位が水素もしくはアルキルのいずれかで置換される式（４６）の化合物）およびＤＭＦ（５−１５ｍＬ／ｇのニトロインダゾール）をすべてに固体が溶解するまで攪拌し、約０−２０℃に冷却する。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．０−２．５当量）、次いでメチルクロロホルメート（１．０−２．５当量）を反応器に添加する。この混合物をニトロインダゾールの消費について監視した後、１０％リン酸二水素カリウム水溶液（１−１０ｍＬ／ｇのニトロインダゾール）を反応器に添加する。固体を濾過し、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、水で連続的に洗浄して、トレー乾燥機内で約４０−９０℃で乾燥させる。この暗褐色固体を酢酸イソプロピル（５−３０ｍＬ／ｇのインダゾール）中でスラリー化して新鮮な酢酸イソプロピルで洗浄し、約４０−９０℃で乾燥させて４−ニトロ−３−置換−インダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル（式（４７）の化合物）を得る（典型的には、収率８０−９０％）。
【０２５１】
式（４８）の化合物
４−アミノ−３−アルキル−インダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル、ＨＣｌ塩
４−ニトロ−３−置換−インダゾール−１−カルボン酸アルキルエステル（式（４７）の化合物）およびＴＨＦ（５−２０ｍＬ／ｇのニトロインダゾール）を加圧反応器に添加する。５％パラジウム付着炭素（０．１−０．５ｇ／ｇのニトロインダゾールカルバメート）をこの反応器に添加する。この混合物を脱気した後、２０−６０ｐｓｉ水素雰囲気下で振盪する。混合物を出発物質の消費について監視する。触媒を濾過して新鮮なＴＨＦですすぎ、濾液を１２Ｍ  ＨＣｌ（１．０−３．０当量の乾燥ＨＣｌ）で処理する。沈殿する固体を濾過してイソプロパノールで洗浄し、約４０−９０℃で乾燥させて４−アミノ−３−置換−インダゾール−１−カルボン酸アルキルエステルＨＣｌ塩、式（４８）の化合物を得る（典型的には、収率８０−９０％）。
【０２５２】
式５０の化合物
活性化カルバメート３−アルキル−インダゾール
４−アミノインダゾール−１−カルボン酸メチルエステル、ＨＣｌ塩（式（４８）の化合物）（１．０当量）およびアセトニトリル（５−２０ｍＬ／ｇの塩）を加圧容器に添加する。Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１．０−３．０当量）、次いでピリジン（１．０−３．０当量）を反応器に添加する。この混合物を約２５−６０℃に最低で１５−２５時間加熱する。混合物を１５−３５℃に冷却する。固体を濾過してアセトニトリルで洗浄し、約４０−９０℃で乾燥させて式（５０）の活性化カルバメートインダゾール化合物を得る（典型的には、収率８０−９０％）。
【０２５３】
式（５２）の化合物
１−（置換−フェニル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
塩化３−クロロプロピオニルを、溶媒、例えば、これに限定されるものはないが、塩化メチレン中の塩化アルミニウム（１．０−１．５ｅｑ）のスラリーに−１０から−２０℃で添加する。この混合物を１−３時間攪拌した後、式（５１）の化合物（１．０−１．５ｅｑ）をこの混合物に−１０−２５℃の温度で添加し、混合物を１−１５時間攪拌する。混合物を塩酸水溶液で希釈し、層を分離する。有機層を減圧下で濃縮して表題の化合物を得る。
【０２５４】
式（５３）の化合物
（４，５，６，７−置換）インダノン
式（５２）の化合物を１２モル硫酸（３−１５ｍｌ／ｇ）に添加し、７０−１１０℃で１−３時間加熱する。この混合物を水で希釈し、有機溶媒、例えば、これに限定されるものではないが、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して表題の化合物を油として得る（典型的には、収率８０％）。
【０２５５】
式（５５）の化合物
Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−（４，５，６，７置換）−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン
反応容器に式（５３）の化合物（式（Ｉ）のＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２によって説明されるように４、５、６および７位が置換され得る）（アッセイで１．０当量）、溶媒（トルエンもしくはヘプタンもしくはＴＨＦ、５−１５容量；最適には、８容量のトルエン）、（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１．０から５．０当量；最適には、２．０当量）を、触媒、例えば、これらに限定されるものではないが、＜１％  ＴＦＡ、＜２％  ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ、＜２．０当量  ＭｇＳＯ４、＜２当量  ＣａＳＯ４、＜２．０当量  ＴｉＣｌ４、＜２．０当量  Ｔｉ（ＯＥｔ）４、＜２００ｗｔ％  ４Ａモレキュラーシーブと共に、またはこれらなしに添加した。この溶液を８０−１２０℃に６−２９時間加熱した。ディーン・スターク装置または濃縮器または大気圧蒸留配置をこの構成で用いることができる。反応容器内部のＥｔＯＨ（５−１５容量；最適には、１０容量）中のＮａＢＨ４（１．０−２．５当量；最適には、２．０当量）の懸濁液を＜１０℃（最適には、０℃）に冷却した。イミン溶液を、内部温度を＜１０℃に維持しながら、添加ロートを介して添加した。エタノールをリンスとして適用し、反応混合物に添加した。この混合物を＜１０℃（最適には、０−５℃）で攪拌した。水を添加することによって反応を停止させた。混合物の大部分を減圧下で濃縮した。
【０２５６】
蒸留残滓を水およびＥｔＯＡｃに取り、分離した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を合わせて１０％  ＮａＣｌで洗浄し、濃縮した。この残滓をトルエンおよびＥｔＯＡｃに溶解した。生成物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で抽出した。水層を合わせ、ＭＴＢＥで洗浄した。
【０２５７】
二級アミンを単離するため、水性画分をＭＴＢＥと合わせ、ｐＨを１０に調整した。得られた有機層を濃縮して粗製油を得た。この粗製油をさらに精製することなしに次工程に処した。
【０２５８】
式（５６）の化合物
（１Ｒ）−２，３−（４，５，６，７置換）−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
反応容器に式（５５）の化合物（１．０当量）、ＭｅＯＨ（４−１０容量；最適には、４容量）、酸（ＨＯＡｃ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＢＯ３、１−５当量；最適には、２．５当量ＨＯＡｃ）、水（０−５０ｗｔ％）、および触媒（Ｐｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／ＣまたはＰｔ／Ｃ、ＰｔＯ２の様々な投入、０−５０ｗｔ％）を入れた。この混合物をＨ２で加圧し（４０−１００ｐｓｉ；最適には、４０ｐｓｉ）、周囲温度で振盪した。混合物を濾過し、溶媒を除去して表題の化合物を得た。
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ロイシン塩形成による式（５６）の化合物の分解
反応容器にＮ−Ａｃ−Ｄ−ロイシン（０．８−１．５当量；最適には、１．１当量）、アミン（アッセイにより１．０当量）、および溶媒（ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ、８−２０容量；最適には、１３容量）を入れた。この混合物を加熱して還流させた後、さらなる溶媒を少しづつ添加してすべての固体を溶解した。この溶液を周囲温度に冷却し、スラリーを濾過した。湿潤ケークを洗浄し、真空オーブン内で乾燥させた。
【０２５９】
この白色固体を苛性溶液に溶解し、アミンを非極性有機溶媒（ＩＰＡｃもしくはＭＴＢＥもしくはトルエンもしくはＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。有機層を合わせて濃縮した。この粗製アミンをさらに精製することなくカップリングに処した。
【０２６０】
式（５６）の化合物の代替調製
酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含むか、または含まない、溶媒（トルエンまたはヘプタンまたはＴＨＦ、５−１５容量；最適には、８容量のトルエン）中の式（５３）の化合物（ここで、４、５、６および７位は式（Ｉ）の化合物のＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２によって説明されるように置換され得る）（アッセイで１．０当量）、（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１．０から５．０当量；最適には、２．０当量）の混合物を８０−１２０℃に６−２９時間加熱した。この混合物に触媒（Ｐｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、またはＰｔ／Ｃ、ＰｔＯ２の様々な投入、０−５０ｗｔ％）、および溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）を添加した。混合物を０−４０℃、Ｈ２圧力（４０−１００ｐｓｉ）下で水素化した。この後、この反応混合物に酸触媒（ＨＯＡｃ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＢＯ３、１−５当量；最適には、２．５当量のＨＯＡｃ）を投入した。Ｈ２圧力（４０−１００ｐｓｉ）下、周囲−４０℃で脱ベンジル化反応を生じさせた。反応が完了したとき、触媒を濾過して溶媒で洗浄した。
【０２６１】
反応容器内の生成物およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．８−２．０当量；最適には、溶液アッセイで生成物に対して１．０当量）の溶液を減圧下で濃縮した。この濃厚油を加熱した後、水を徐々に添加して生成物を沈殿させた。加熱／冷却サイクルは任意である。粗製結晶を濾過によって集め、この湿潤ケークを水で洗浄した。湿潤ケークをトルエンおよびメタノール（トルエンの容量に対して０−３％；最適には、１％）と共にフラスコに戻した。加熱／冷却サイクルは任意である。所望の生成物を濾過によって単離し、この湿潤ケークをトルエンで洗浄した。この物質を真空オーブン内で乾燥させた。
【０２６２】
式５８の化合物
Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−（４，５，６，７置換）１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
ジイソプロピルエチルアミン（２−３当量）を、ＤＭＦ中に式（５７）の化合物および式（５６）の化合物（ここで、４、５、６および７位は式（１）のＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２によって説明されるように置換され得る）（０．９−１．３当量）を含有するスラリーに０−４０℃で添加する。次に、メタノール中の水酸化ナトリウム（２−３当量）をこの混合物に０−４０℃で添加する。さらに１０分後、混合物を水で希釈し、濾過によって表題の化合物を集める。
【０２６３】
（４）実施例
以下の例は、添付の請求の範囲において定義される本発明の範囲の説明を意図するものであり、これを限定しようとするものではない。
【０２６４】
（実施例１）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素
【０２６５】
（実施例１Ａ）
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−プロパノン
塩化メチレン（７５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（３１ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロ−プロピオニル（１９ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（３００ｍｌ）中の塩化アルミニウム（２９．３３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度に暖めて１６時間攪拌し、水で滴下により失活させた。反応混合物を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０２６６】
代わりに、機械式攪拌機、窒素導入口、熱電対、および添加ロートが取り付けられているフラスコに三塩化アルミニウム（６７．２ｇ、０．５０５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（６００ｍＬ）を投入した。この懸濁液を〜１℃に冷却し、塩化３−クロロプロピオニル（６４．１ｇ、０．５０５ｍｏｌ）を５分にわたって添加した。生じる透明溶液にｔ−ブチルベンゼン（６４．４ｇ、０．４８  ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に保持しながら、添加ロートを介して添加した。０−１℃で２０分間攪拌した後、ＨＰＬＣにより反応の完了が見出され、この混合物を、内部温度を５℃未満に維持しながら、塩酸水溶液（９６０ｍＬの水を２４０ｍｌの濃塩酸と混合することによって調製）に徐々に移した。有機層を分離し、５％塩酸（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離してヘプタン（１５０ｍｌ）で希釈し、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥させた。濾過および真空中での濃縮でクロロケトン中間体１１２ｇ（収率９９％）を得、これを６０ｍｌの塩化メチレンで希釈して結晶化工程において用いた。
【０２６７】
（実施例１Ｂ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノン
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−プロパノン（２２．２５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍｌ）に溶解し、水浴を用いて９５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を冷却して氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０２６８】
代わりに、クロロケトン中間体を濃硫酸（６００ｍＬ）に２時間にわたって添加し、９０℃に加熱した。９０℃でさらに１時間の後、ＨＰＬＣにより反応が完了し、混合物を１５℃に冷却した。この混合物を、内部温度を＜１０℃に維持しながら、０℃に予備冷却されている水（１．２Ｌ）、ＭＴＢＥ（０．３Ｌ）およびヘプタン（０．３Ｌ）の混合物に徐々に移した。有機層を分離し、炭酸カリウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）を追加した。生じる黄色油を周囲温度に冷却することで結晶化し、７１ｇのインダノン（収率８９％）とした。
【０２６９】
【化５７】
2011153148.tif 000058
【０２７０】
（実施例１Ｃ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンＯ−メチルオキシム
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノン（１３．４１ｇ、７１．２３ｍｍｏｌ）および塩酸メトキシアミン（６．６８ｇ、８０ｍｍｏｌ）をピリジン（７５ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残滓を水およびジエチルエーテルに分配した（×２）。合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０２７１】
（実施例１Ｄ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンＯ−メチルオキシム（４．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム付着炭素（２．２ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）およびアンモニア（１０ｍｌ）中で合わせ、水素を６０ｐｓｉまで充填したＰａｒｒ装置内に入れた。この反応物を５０℃で１６時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。この残滓をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で処理し、塩酸で抽出した（１Ｎ、３×５０ｍｌ）。合わせた水性抽出物を水（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６ｇ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０２７２】
（実施例１Ｅ）
５−イソシアナトイソキノリン
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のホスゲン（２０ｍｌ、トルエン中２０％、Ｆｌｕｋａ製）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１０ｇ）で徐々に処理した。添加が完了した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−アミノイソキノリン（５ｇ）で滴下により処理した。この混合物を室温に暖めた後、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。固体残滓をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテルを濾過し、ジエチルエーテル中の表題化合物を淡黄色溶液として得た。このジエチルエーテル溶液をさらに精製することなく次の反応において用いた。
【０２７３】
（実施例１Ｆ）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（１５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中の５−イソシアナトイソキノリンで処理した。この混合物を２時間攪拌して濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得た。
【０２７４】
【化５８】
2011153148.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６８．２２，Ｈ６．７２，Ｎ１０．３８；実測値：Ｃ６８．３１，Ｈ６．８１，Ｎ１０．１６。
【０２７５】
（実施例２）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素
【０２７６】
（実施例２Ａ）
５−イソシアナト−３−メチルイソキノリン
表題の化合物を、実施例１Ｅにおいて説明される手順を用い、５−アミノイソキノリンの代わりに３−メチル−５−イソキノリンアミンを用いて調製した。
【０２７７】
（実施例２Ｂ）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素
表題の化合物を、実施例１Ｆにおいて説明される手順を用い、５−イソシアナトイソキノリンの代わりに５−イソシアナト−３−メチルイソキノリンを用いて調製した。
【０２７８】
【化５９】
2011153148.tif 000060
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６７．９３，Ｈ７．０３，Ｎ９．９０；実測値：Ｃ６７．８５，Ｈ７．０６，Ｎ９．６６。
【０２７９】
（実施例３）
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素
ラセミＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０ミクロン、５ｃｍＩＤ×２５ｃｍカラムを９０／１０から９２／８比のヘキサン（０．１％ＤＥＡ含有）／エタノールの移動相と共に用いるキラルＨＰＬＣによって分解した。流速は５０ｍｌ／分であり、試料投入は１回当たり１００−２００ｍｇであった。［α］Ｄ＋１４．４°（ｃ１．０；ＭｅＯＨ）、
【０２８０】
【化６０】
2011153148.tif 000061
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６７．６４，Ｈ７．０５，Ｎ９．８６；実測値：Ｃ６７．７７，Ｈ７．１２，Ｎ９．７７。
【０２８１】
（実施例４）
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキノリニル）尿素
表題の化合物を実施例３において説明されるキラルＨＰＬＣを用いて得た。［α］Ｄ−１５．３°（ｃ０．８９；ＭｅＯＨ）、
【０２８２】
【化６１】
2011153148.tif 000062
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６７．３６，Ｈ７．０７，Ｎ９．８２；実測値：Ｃ６７．２９，Ｈ７．２０，Ｎ９．９１。
【０２８３】
（実施例５）
（−）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素
ラセミＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、２０ミクロン、５ｃｍＩＤ×２５ｃｍカラムを９０／１０から９２／８比のヘキサン（０．１％ＤＥＡ含有）／エタノールの移動相と共に用いるキラルＨＰＬＣによって分解した。流速は５０ｍｌ／分であった。［α］Ｄ−２９．４°（ｃ０．８９；ＭｅＯＨ）、
【０２８４】
【化６２】
2011153148.tif 000063
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ・０．１ＥｔＯＨについての計算値：Ｃ６８．３４，Ｈ６．７７，Ｎ１０．３１；実測値：Ｃ６８．４４，Ｈ６．７７，Ｎ１０．３０。
【０２８５】
（実施例６）
（＋）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素
ラセミＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、２０ミクロン、５ｃｍＩＤ×２５ｃｍカラムを９０／１０から９２／８比のヘキサン（０．１％ＤＥＡ含有）／エタノールの移動相と共に用いるキラルＨＰＬＣによって分解した。流速は５０ｍｌ／分であった。［α］Ｄ＋３３．３°（ｃ０．８４；ＭｅＯＨ）、
【０２８６】
【化６３】
2011153148.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＨについての計算値：Ｃ６８．７６，Ｈ６．８１，Ｎ１０．２８；実測値：Ｃ６８．６９，Ｈ６．８３，Ｎ１０．２７。
【０２８７】
（実施例７）
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素
【０２８８】
（実施例７Ａ）
５−ブロモ−１−インダノンＯ−メチルオキシム
５−ブロモ−１−インダノンおよび塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンをピリジン中で合わせ、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残滓をジエチルエーテルに懸濁させた。この懸濁液を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、濃縮して表題の化合物を得た。
【０２８９】
【化６４】
2011153148.tif 000065
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例７Ｂ）
５−ブロモ−１−インダンアミン
表題の化合物を、５−ブロモ−１−インダノンＯ−メチルオキシムおよびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９５−９９６（１９８８）に記載される手順を用いて調製した。
【０２９１】
（実施例７Ｃ）
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−５−イソキノリニル尿素
表題の化合物を、実施例１Ｆにおいて説明される手順を用い、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに５−ブロモ−１−インダンアミンを用いて調製した。
【０２９２】
【化６５】
2011153148.tif 000066
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３ＯＢｒ・１．０ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ５１．２０，Ｈ４．５２，Ｎ９．４３；実測値：Ｃ５１．２１，Ｈ４．１８，Ｎ８．９０。
【０２９３】
（実施例８）
メチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２９４】
（実施例８Ａ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
酢酸（〜２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２０ｇ）を水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２０ｇ）で、４℃で処理した（機械式攪拌）。この反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残滓を水（７００ｍＬ）で処理し、この混合物を濾過した。固体を真空オーブン内で一晩、４５℃で乾燥させ、表題の化合物を得た。
【０２９５】
【化６６】
2011153148.tif 000067
【０２９６】
代わりに、機械式攪拌機および熱電対が取り付けられている四首５−Ｌジャケット装着丸底フラスコにニトロアニリン（１００ｇ、１．０当量）および酢酸（２０００ｍＬ）を投入した。この溶液を１４℃に冷却した。〜１℃（氷水浴）に冷却された、水（２５０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１００ｇ、２．２当量）の溶液を迅速に、一度に添加した。内部温度が５分で１４℃から２７．６℃に上昇し、この温度に５分間留めた後、１５℃に徐々に冷却した。この混合物を２４時間攪拌した後、真空中で約５００ｍＬの容積に濃縮した。残滓を周囲温度で２１時間、水（１８００ｍＬ）中に再スラリー化した。オレンジ色の固体を濾過して水で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、真空オーブン内で７０℃で乾燥させて９７．０ｇの４−ニトロインダゾールを明るいオレンジ色の固体として得た。
【０２９７】
（実施例８Ｂ）
メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。混合物をメチルクロロホルメート（０．９ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この混合物を水で処理して濾過し、表題の化合物を固体として得た。
【０２９８】
【化６７】
2011153148.tif 000068
【０２９９】
代わりに、機械式攪拌機、熱電対、および添加ロートが取り付けられている三首２−Ｌジャケット装着フラスコに９５．２ｇの４−ニトロインダゾールおよびＤＭＦ（６５０ｍＬ）を投入した。この暗色溶液を１０℃に冷却し、内部温度が１５℃を超えないようにＤＢＵ（９６．０ｇ、１．１当量）を添加ロートを介して添加した。この混合物を１０℃に冷却して戻した後、内部温度が２５℃を超えないようにメチルクロロホルメート（１０８．５ｇ、２．０当量）を添加ロートを介して添加した。１０℃で１時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）中の１０％重リン酸カリウムを添加し、この混合物を１５時間攪拌した。生じる褐色固体を濾過し、反応容器を１０％重リン酸カリウム水溶液ですすいだ（２×１５０ｍＬ）。このすすぎ液を濾紙上の固体に添加した。生じる固体を１０％重リン酸カリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で７０℃で乾燥させて１２２．２ｇの暗褐色固体を得た。この固体をＩＰＡｃ（２０００ｍＬ）中に２時間再スラリー化した。固体を濾過して新鮮なＩＰＡｃで洗浄し（２×２５０ｍＬ）、真空オーブン内で７０℃で乾燥させて１１０．２ｇの４−ニトロインダゾール−１−カルボン酸メチルエステルを明褐色固体として得た。
【０３００】
（実施例８Ｃ）
メチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．６６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で組み合わせ、水素雰囲気に晒した。この反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、室温に冷却してＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を蒸発させ、表題の化合物を得た。
【０３０１】
【化６８】
2011153148.tif 000069
【０３０２】
代わりに、反応容器にニトロインダゾールカルバメート、ＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｇ）を投入した。この混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）で加圧し、周囲温度で振盪した。反応は１．５時間で完了した。混合物を濾過し、生成物をＭｅＯＨ中に得た。３７％濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。生成物溶液を濃縮し、明褐色固体を得た。この固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）中に１５分間再スラリー化した。固体を濾過して新鮮なＩＰＡで洗浄し（３×５０ｍＬ）、真空オーブン内で乾燥させて９４．９ｇの４−アミノインダゾール−１−カルボン酸メチルエステル、ＨＣｌ塩を明褐色固体として得た。
【０３０３】
（実施例８Ｄ）
メチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
トルエン（８００ｍｌ）中のメチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．５９ｇ、２４ｍｍｏｌ）をホスゲン（トルエン中２０％、２５．４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流温度で３時間加熱し、冷却して溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテル（８００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）中の残滓を濾過した後、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（２０ｍｍｏｌ、４．５２ｇのＨＣｌ塩から調製された遊離塩基）で処理した。周囲温度で１６時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残滓をジエチルエーテルおよびヘキサンの１：１混合液と共に摩砕して表題の化合物を得た。
【０３０４】
【化６９】
2011153148.tif 000070
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３・０．３５Ｅｔ２Ｏ・０．１５トルエンについての計算値：Ｃ６８．５０，Ｈ６．９３，Ｎ１２．５６；実測値：Ｃ６８．４２，Ｈ６．６６，Ｎ１２．４２。
【０３０５】
（実施例９）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］  カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノール中の水酸化ナトリウムの５Ｍ溶液（８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間攪拌した後、この反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を風乾した後、エタノール性ＨＣｌで処理して表題の化合物を塩酸塩として得た。
【０３０６】
【化７０】
2011153148.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．６ＥｔＯＨ・０．６Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６２．９８，Ｈ７．０９，Ｎ１３．２３；実測値：Ｃ６３．０９，Ｈ６．９７，Ｎ１３．１８。
【０３０７】
（実施例１０）
メチル４−［（｛［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３０８】
（実施例１０Ａ）
（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（２５．５１ｇ、有効強度９３％）、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシン（２３．３４ｇ）、およびメタノール（３１５ｍＬ）を合わせ、６５℃で１時間加熱した。この溶液を周囲温度に冷却した。固体を濾過し、トルエンで洗浄した。次に、この固体をメタノール（１２５ｍＬ）に再懸濁させ、還流させた。この溶液を周囲温度に冷却し、固体を濾過した。固体を４０℃、減圧下で乾燥させ、表題の化合物を得た（９８．７％ｅｅ）。
【０３０９】
（実施例１０Ｂ）
メチル４−［（｛［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
表題の化合物を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシン塩から調製される遊離塩基）を用いることを除いて実施例８Ｄにおける手順を用いて調製した。
【０３１０】
【化７１】
2011153148.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
（実施例１１）
メチル４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３１２】
（実施例１１Ａ）
（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（１１．７０ｇ、４４．４％ｅｅ）、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン（１１．７８ｇ）、およびメタノール（１２０ｍＬ）を合わせ、６５℃で１時間加熱した。この溶液を周囲温度に冷却した。固体を濾過し、トルエンで洗浄した。次に、この固体をメタノール（１２５ｍＬ）に再懸濁させ、還流させた。この溶液を周囲温度に冷却し、固体を濾過した。この固体を４０℃、減圧下で乾燥させ、表題の化合物を得た（９８．７％ｅｅ）。
（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代替調製
（１Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イルインデン）−（１−フェニル−エチル）−アミン
５Ｌ丸底フラスコに５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−オン（３７０ｇ、純度〜９５％）、トルエン（３．２Ｌ、９容量）、（Ｒ）−メチルベンジルアミン（２６６ｍＬ、１．０５当量）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液を加熱し、ディーン・スターク装置によって還流させた。還流温度で〜９．５時間後、加熱マントルを取り外した（ＨＰＬＣアッセイで〜５％未反応ケトン）。この褐色イミン溶液を還元工程の準備において氷浴でさらに冷却した。
（１Ｒ）−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−（１−フェニル−エチル）−アミン
１２Ｌ丸底フラスコ内のＥｔＯＨ（３．０Ｌ）中のＮａＢＨ４（１４８．７ｇ、２．０当量）の懸濁液を＜０℃に冷却した。イミン溶液を添加フラスコを介して〜１００分にわたって添加した。添加速度は、添加の間に内部温度が０℃を超えないように制御した。エタノール（２００ｍＬ）をリンスとして適用し、反応混合物に添加した。この混合物を０±５℃で攪拌した。２．７５時間後に水（４７０ｍＬ）を添加することによって反応を停止させた。混合物の大部分を減圧下で〜２．２Ｌまで濃縮した。反応容器内に残る白色固体を水（追加の２００ｍＬ）に徐々に溶解した。
【０３１３】
蒸留残滓を水（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に取って懸濁させた。水層をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で再度抽出した。抽出の間、水層から泡が観察された。有機層を合わせて１０％ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。この残滓をトルエン（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解した。生成物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で抽出した（２×２Ｌ）。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。
【０３１４】
二級アミンを単離するため、水性画分をＭＴＢＥ（２Ｌ）と合わせ、１０％Ｋ２ＣＯ３（３．５Ｌ）および５０％ＮａＯＨ（２２５ｍＬ）を添加することによってｐＨを１０に調整した。得られた有機層（緑）を濃縮し、４０５ｇの油を得た。この粗製油をさらに精製することなく次工程に処した。
【０３１５】
【化７２】
2011153148.tif 000073
【０３１６】
代わりに、二級アミンのトシレート塩をイミン還元から単離することができる。４．３Ｋｇの二級アミンを濃縮して油を生成した。これをＥｔＯＡｃ（７．２Ｋｇ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（２６．２Ｋｇ）中のＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．２５当量）の溶液に添加した。多量の固体が沈殿した。この混合物を〜６５℃に加熱した後、冷却して室温に戻した。濾過によって塩を集めた。この湿潤ケークをＥｔＯＡｃ（２×６．５Ｋｇ）で洗浄した後、４０℃真空オーブン内で一晩乾燥させた。収率＝６．０Ｋｇ、白色固体、収率８８％ｗ／ｗ。
【０３１７】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−イルアミン
反応容器に二級アミン（３８０ｇ、７５２４２−１６５）、ＭｅＯＨ（１９００ｍＬ）、ＨＯＡｃ（１０．５ｇ）、水（１９０ｍＬ）、および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１９０ｇ）を投入した。この混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）で加圧し、周囲温度で振盪した。６．５時間後に混合物を濾過し、生成物をＭｅＯＨ中に得た。この生成物溶液を濃縮し、酢酸塩を得た（透明油であったが徐々に固化した）。
【０３１８】
粗アッセイ収量は２１２．０ｇのアミン、収率８６．５％であった。対応するインダンはＧＣによって生成物混合物の微量成分として観察され、＞３０対１のアミノインダン対インダンであった。Ｍｏｓｈｅｒアミドを酢酸塩から調製し、このアミン混合物が８０．２％ｅｅを有するものと決定された（９．１対１でＲ−アミンに偏る）。
【０３１９】
ＨＣｌ水溶液（〜１２００ｍＬ）および有機溶媒（６７５ｍＬ、２：１  ＩＰＡｃ／ＭＴＢＥ）に分配することによって粗製生成物を水層に抽出した。６Ｎ  ＮａＯＨで水層のｐＨを＞１１に調整し、生成物アミンを複数回のＣＨ２Ｃｌ２抽出で回収した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、この油はＨＰＬＣによって２３０．５ｇアミンであるものとアッセイされた。この物質をさらに精製することなく次に持ち越した。
【０３２０】
【化７３】
2011153148.tif 000074
【０３２１】
代わりに、アミンのトシレート塩を以下のように単離することができる。脱ベンジル化からの生成物溶液（３８．３３ｇ  ５−ｔ−ブチル−アミノインダン）を減圧下で蒸留して〜３９０ｍＬとした。トルエン（４６０ｍＬ）を添加した後、この混合物を減圧下で再度蒸留して〜３９０ｍＬとした。トルエンを用いる追加蒸留をさらに３回反復し（各々４６０ｍＬ）、メタノールおよび酢酸のレベルを有効に低下させた。これらの追加蒸留の間に生成物が沈殿した。濾過によって生成物を得た。この湿潤ケークをトルエンで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させた。収率＝９６．４％（ｗ／ｗ）、純度９９．２％、９９．６％ｅｅ。
【０３２２】
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ロイシン塩形成による５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−イルアミンの分解
５Ｌジャケット装着丸底フラスコにＮ−Ａｃ−Ｄ−ロイシン（２３２．０ｇ、１．１当量）、アミン（アッセイで２３０．５ｇ）、およびＭｅＯＨ（３Ｌ）を投入した。この混合物を還流温度に加熱した後、さらなるＭｅＯＨを少しづつ添加してすべての固体を溶解した。透明溶液を得るのに合計で４０２５ｍＬのＭｅＯＨ（１７．５容量）を必要とした。
【０３２３】
この溶液を、ジャケット温度の制御により、周囲温度に１３時間にわたって冷却した。室温で少なくとも４時間攪拌した後、スラリーを濾過した。湿潤ケークをトルエン（４６０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃真空オーブン内で〜２０時間乾燥させた。
【０３２４】
得られた白色固体は２４３．９ｇ、収率５５．３％、有効強度１００％（１２７．４ｇアミン）であった。Ｍｏｓｈｅｒアミドにより、この物質は９８．８％ｅｅであった（１７０対１でＲ−アミンに偏る）。濾液は合わせて濃縮し、傍らに置いておいた。この物質は有効強度７６．５％（９２．０ｇのアミンを含有）、６１．５％ｅｅ（４．２対１でＲ−アミンに偏る）であった。
【０３２５】
この白色固体を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．５Ｌ）に溶解し、アミンをＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ、２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。
【０３２６】
この粗製アミン１３２．５６ｇ、純度９３．７％と秤量された。この黄色油をさらに精製することなくカップリングに処した。
【０３２７】
Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンは上記の水層から回収することができる（０．５Ｍ  ＮａＯＨで遊離塩基化）。この溶液にｐＨが〜１に到達するまで濃ＨＣｌを添加した。白色固体を濾過し、４０℃真空オーブン内で一晩乾燥させた。このｐＨ調整を達成するのに約７５ｍＬの濃ＨＣｌが必要であった。回収された白色固体は１０７．９７ｇ（９３．０％ｗ／ｗ回収）、９５．７％ＰＡ（アミンの０．７％ＰＡ）であった。残りの水溶液は依然として幾らかのＮ−Ａｃ−Ｄ−ロイシンを含有していた。
【０３２８】
（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの第２の代替調製
２Ｌ三首丸底フラスコに５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−オン（１２０．８４ｇ）、トルエン（９０６ｍＬ、７．５容量）、および（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１６５．５ｍＬ、２．０当量）を投入した。この溶液を僅かな窒素掃流の下で１１０±１０℃に加熱し、〜２２時間の徐速大気圧蒸留を達成した。真空蒸留によって総容量を〜４２０ｍＬにさらに減少させた。
【０３２９】
１Ｌ反応器に５％Ｐｄ／Ｃ（１４．０ｇ）、イミン溶液（上で作製された溶液１４８ｇ）、およびメタノール（３５０ｍＬ）を投入した。この混合物を〜０℃に調整した後、４０ｐｓｉ  Ｈ２圧の下で一晩水素化した。次に、この反応混合物に氷酢酸（３４．４ｍＬ、２．５当量）を投入した。４０ｐｓｉのＨ２圧、〜４０℃で脱ベンジル化反応が生じた。反応が完了したとき、触媒を濾過してメタノールで洗浄した。
【０３３０】
１Ｌ三首丸底フラスコ内の生成物溶液およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（４３．３１ｇ、溶液アッセイにより生成物に対して１．０当量）を減圧下で濃縮して〜２４５ｍＬとした。この濃厚油を＞６０℃に加熱した後、内部温度をＮＬＴ  ６０℃に維持しながら、水（４１０ｍＬ）を徐々に添加した。〜６５℃で〜３０分間攪拌した後、混合物を室温に冷却した。粗製結晶を濾過によって集め、この湿潤ケークを水で洗浄した（２×２０５ｍＬ）。湿潤ケークをトルエン（３００ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）と共にフラスコに戻した。この混合物を〜６５℃に〜３０分間加熱した後、冷却して室温に戻した。所望の生成物を濾過によって単離し、この湿潤ケークをトルエンで洗浄した（２×１００ｍＬ）。この物質を６５℃真空オーブン内で乾燥させた。収率＝７７．９％（ｗ／ｗ）、１００％ｅｅ。
【０３３１】
（実施例１１Ｂ）
メチル４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン塩から調製される遊離塩基）を用いることを除いて、実施例８Ｄにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３３２】
【化７４】
2011153148.tif 000075
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３についての計算値：Ｃ６７．９６，Ｈ６．４５，Ｎ１３．７８；実測値：Ｃ６７．８５，Ｈ６．５１，Ｎ１３．５６。
【０３３３】
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
メチル４−［（｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（実施例１０Ｂ）の代わりにメチル４−［（｛［（１Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例９における手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３３４】
【化７５】
2011153148.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．１７ヘキサンについての計算値：Ｃ６６．１９，Ｈ６．９１，Ｎ１４．０２；実測値：Ｃ６６．１１，Ｈ６．９４，Ｎ１３．９６。
【０３３５】
（実施例１３）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
メチル４−［（｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（実施例１１Ｂ）の代わりにメチル４−［（｛［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例９における手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３３６】
【化７６】
2011153148.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌについての計算値：Ｃ６５．５３，Ｈ６．５５，Ｎ１４．５６；実測値：Ｃ６５．２９，Ｈ６．６３，Ｎ１４．２３。
【０３３７】
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素の代替調製方法
工程Ａ
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
機械式攪拌機および窒素導入口が取り付けられている三首２−Ｌフラスコにアミノインダゾールカルバメート（９４．５ｇ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１１３．８ｇ、１．０７当量）、および乾燥アセトニトリル（９５０ｍＬ、ＫＦ＝０．０６％）を投入した。ピリジン（３２．８ｇ、１．０当量）をこの混合物に添加し、４０℃に加熱して１５時間攪拌したところ、この間に固体が沈殿した。この固体を濾過して新鮮な乾燥アセトニトリル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内、４０℃で乾燥させて１３０．１ｇ（調整された有効強度９２．９％）の活性化スクシンイミジルカルバメートを明褐色固体として得た。
【０３３８】
工程Ｂ
（１Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
インダゾールスクシンイミジルカルバメート（３３ｇ、０．１ｍｏｌ）を２回に分けて（５分にわたって）、窒素雰囲気下で水浴において２０℃に冷却されているＤＭＦ（１６５ｍＬ）中のインダニルアミン（２０．４ｇ、０．１０５ｍｏｌ、１．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の溶液に添加した。２４℃までの発熱が観察された。〜１時間後、透明暗褐色溶液が形成され、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが見出された。
【０３３９】
工程Ｃ
４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の水酸化ナトリウム溶液［メタノール（１００ｍＬ）に水酸化ナトリウム（４．８ｇ、１．２当量）を溶解することによって調製］を、水浴で２０℃に予備冷却されている最後から２番目の尿素の溶液に添加した。０．５時間攪拌した後、ＨＰＬＣによって反応が完了していることが乱され、この混合物を水（８２５ｍＬ）に注ぎ入れた。３０℃までの発熱が観察された。周囲温度に冷却した後、沈殿を濾別し、（１：１）メタノール／水（２００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークが溶媒を吸収する傾向にあるため、洗浄はゆっくりとしたものであった。この湿潤ケークを真空下、６５℃で一晩乾燥させて３４．１ｇの物質を得、これはＨＰＬＣ法によって３０．７ｇの生成物とアッセイされた。この粗製物を還流温度で６００ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液を熱濾過し、〜１８０ｍＬの容積まで蒸留した。生じるスラリーを周囲温度に冷却して２時間混合し、濾過してメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６５℃で１５時間乾燥させて２７．８の表題の化合物を得た（収率８０％）。
【０３４０】
（実施例１３Ａ）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
ＴＨＦ中の実施例１３の溶液（１ｇ／３０ｍＬ）を周囲温度、真空下で蒸発させることによって実施例１３の非晶質形態を調製した。示差走査熱量測定およびＸ線回折の結果をそれぞれ図１および２に示す。
【０３４１】
（実施例１３Ｂ）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、塩酸塩
塩酸（３７％水溶液、１７ｍｇ）をＴＨＦ４ｍＬ中の実施例１３の化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。さらに１５時間攪拌した後、沈殿を濾別し、乾燥させて２７ｍｇ（４０％）の塩を得た。示差走査熱量測定およびＸ線回折の結果をそれぞれ図３および４に示す。
【０３４２】
（実施例１３Ｃ）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、トシレート
トシル酸一水和物（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍＬ中の実施例１３の化合物（６０  ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。さらに１５時間攪拌した後、沈殿を濾別し、乾燥させて６５ｍｇ（７３％）の塩を得た。示差走査熱量測定およびＸ線回折の結果をそれぞれ図５および６に示す。
【０３４３】
（実施例１３Ｄ）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素、ベンゼンスルホン酸塩
ベンゼンスルホン酸（２６ｍｇ）をＴＨＦ４ｍＬ中の実施例１３の化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。さらに１５時間攪拌した後、沈殿を濾別し、乾燥させて４５ｍｇ（５２％）の塩を得た。示差走査熱量測定およびＸ線回折の結果をそれぞれ図７および８に示す。
【０３４４】
（実施例１４）
メチル４−［（｛［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例８Ｄにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３４５】
【化７７】
2011153148.tif 000078
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｆ３についての計算値：Ｃ５７．４２，Ｈ４．１０，Ｎ１３．３９；実測値：Ｃ５７．４４，Ｈ４．２１，Ｎ１３．０３。
【０３４６】
（実施例１５）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
メチル４−［（｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの代わりにメチル４−［（｛［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例９における手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３４７】
【化７８】
2011153148.tif 000079
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４ＯＦ３・ＨＣｌ・０．８ＥｔＯＨ０．１Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ５４．０６，Ｈ４．８６，Ｎ１２．８７；実測値：Ｃ５４．０２，Ｈ４．５８，Ｎ１２．６２。
【０３４８】
（実施例１６）
メチル４−（｛［（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３４９】
（実施例１６Ａ）
５−ピペリジン−１−イルインダン−１−オン
５−フルオロインダン−１−オン（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８．５２ｇ、１００ｍｍｏｌ、１０ｍｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、還流温度に３時間加熱した。この反応混合物を冷却して溶媒を減圧下で除去し、残滓をジエチルエーテルに取った。このエーテル溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濾液を除去して表題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３５０】
【化７９】
2011153148.tif 000080
【０３５１】
（実施例１６Ｂ）
５−ピペリジン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシム
ピリジン（２０ｍｌ）中の５−ピペリジン−１−イルインダン−１−オン（４．３１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩酸メトキシアミン（１．８４ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で４０時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残滓を水にとってジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濾液を除去して表題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３５２】
【化８０】
2011153148.tif 000081
ＭＳ（ＤＣＩ）２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
（実施例１６Ｃ）
５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ピペリジン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（２．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム付着炭素（１．４５ｇ）、およびメタノール中の２０％アンモニア（８０ｍｌ）を、水素が６０ｐｓｉまで充填されているＰａｒｒ装置に入れた。この混合物を周囲温度で１時間振盪し、濾過した。濾液を減圧下で除去して表題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３５４】
【化８１】
2011153148.tif 000082
ＭＳ（ＤＣＩ）２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
（実施例１６Ｄ）
メチル４−（｛［（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例８Ｄにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３５６】
【化８２】
2011153148.tif 000083
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３・０．３ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ６３．５９，Ｈ６．０６，Ｎ１５．２６；実測値：Ｃ６３．６８，Ｈ６．０２，Ｎ１５．１４。
【０３５７】
（実施例１７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
メチル４−［（｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの代わりにメチル４−（｛［（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例９における手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３５８】
【化８３】
2011153148.tif 000084
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ・２ＨＣｌ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２・０．２Ｅｔ２Ｏについての計算値：Ｃ５８．３１，Ｈ６．２４，Ｎ１４．８５；実測値：Ｃ５８．２２，Ｈ６．５４，Ｎ１５．００。
【０３５９】
（実施例１８）
メチル４−（｛［（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３６０】
（実施例１８Ａ）
５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルインダン−１−オン
５−フルオロインダン−１−オン（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびアゼパン（９．９２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解して還流温度で３時間加熱し、周囲温度で１６時間攪拌した後、還流温度でさらに６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を塩化メチレンお呼び水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残滓をシリカゲルのパッドを通して１：１酢酸エチル：ヘキサンで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３６１】
【化８４】
2011153148.tif 000085
ＭＳ（ＤＣＩ）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例１８Ｂ）
５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシム
５−ピペリジン−１−イルインダン−１−オンの代わりに５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルインダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１６Ｂにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３６３】
【化８５】
2011153148.tif 000086
ＭＳ（ＤＣＩ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
（実施例１８Ｃ）
５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ピペリジン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシムの代わりに５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシムを用いることを除いて、実施例１６Ｃにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３６５】
【化８６】
2011153148.tif 000087
ＭＳ（ＤＣＩ）２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
（実施例１８Ｄ）
メチル４−（｛［（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例１６Ｄにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３６７】
【化８７】
2011153148.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・０．０７ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ６６．９２，Ｈ６．５７，Ｎ１５．４４；実測値：Ｃ６６．６２，Ｈ６．８５，Ｎ１５．７０。
【０３６８】
（実施例１９）
Ｎ−（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
４−［（｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの代わりにメチル４−（｛［（５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例９における手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３６９】
【化８８】
2011153148.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
（実施例２０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素の調製用キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、Ｈｅｘ（０．２％ジエチルアミン）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ＝８：１：１）から表題の化合物を得た。
【０３７１】
【化８９】
2011153148.tif 000090
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
（実施例２１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素の調製用キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、Ｈｅｘ（０．２％ジエチルアミン）：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ＝８：１：１）から表題の化合物を得た。
【０３７３】
【化９０】
2011153148.tif 000091
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（実施例２２）
イソプロピル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３７５】
（実施例２２Ａ）
イソプロピル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
メチルクロロホルメートの代わりにイソプロピルクロロホルメートを用いることを除いて、実施例８Ｂにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３７６】
（実施例２２Ｂ）
イソプロピル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの代わりにイソプロピル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例８Ｃにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３７７】
（実施例２２Ｃ）
イソプロピル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
実施例８Ｂにおいてメチルクロロホルメートの代わりにイソプロピルクロロホルメートを用いることを除いて、実施例８において説明される４工程手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３７８】
【化９１】
2011153148.tif 000092
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３についての分析計算値：Ｃ６９．１０，Ｈ６．９６，Ｎ１２．８９；実測値：Ｃ６８．８９，Ｈ６．９０，Ｎ１２．８３。
【０３７９】
（実施例２３）
イソブチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３８０】
（実施例２３Ａ）
イソブチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
メチルクロロホルメートの代わりにイソブチルクロロホルメートを用いることを除いて、実施例８Ｂにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３８１】
（実施例２３Ｂ）
イソブチル４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
メチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの代わりにイソブチル４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例８Ｃにおける手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３８２】
（実施例２３Ｃ）
イソブチル４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
実施例８Ｂにおいてメチルクロロホルメートの代わりにイソブチルクロロホルメートを用いることを除いて、実施例８において説明される４工程手順を用いて表題の化合物を調製した。
【０３８３】
【化９２】
2011153148.tif 000093
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３０．２Ｅｔ２Ｏについての分析計算値：Ｃ６９．４７，Ｈ７．４０，Ｎ１２．０９；実測値：Ｃ６９．４９，Ｈ７．７２，Ｎ１２．２１。
【０３８４】
（実施例２４）
Ｎ−［５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０３８５】
（実施例２４Ａ）
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリルの代わりに５−クロロ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例５７Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０３８６】
（実施例２４Ｂ）
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
最初に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例８Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した（ＭＳ  ３８５（Ｍ＋１））。実施例９に従い、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによって得られた生成物を脱保護することで表題の化合物を得た。
【０３８７】
【化９３】
2011153148.tif 000094
ＭＳ（ＤＣＩ）３２７（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＣｌＯ・１．０ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ５４．５９，Ｈ４．６３，Ｎ１４．９８；実測値：Ｃ５４．２２，Ｈ４．４２，Ｎ１５．１８。
【０３８８】
（実施例２５）
Ｎ−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０３８９】
（実施例２５Ａ）
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５−フルオロ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０３９０】
（実施例２５Ｂ）
Ｎ−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
最初に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンの代わりに５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例８Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した（ＭＳ  ３６９（Ｍ＋１））。実施例９に従い、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによって得られた生成物を脱保護することで表題の化合物を得た。
【０３９１】
【化９４】
2011153148.tif 000095
ＭＳ（ＤＣＩ）：３１１（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＦＯ・１．０ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ５７．１０，Ｈ４．８５，Ｎ１５．６７；実測値：Ｃ５６．９０，Ｈ４．７８，Ｎ１５．９４。
【０３９２】
（実施例２６）
Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０３９３】
（実施例２６Ａ）
４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに４，５−ジメトキシ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される手順を用いて表題の化合物を作製した。
【０３９４】
（実施例２６Ｂ）
４−［３−（４，５−ジメトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４１１（Ｍ＋１）。
【０３９５】
（実施例２６Ｃ）
Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を４−［３−（４，５−ジメトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルから、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０３９６】
【化９５】
2011153148.tif 000096
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についての計算値：Ｃ６４．７６，Ｈ５．７２，Ｎ１５．９０；実測値：Ｃ６４．４１，Ｈ５．８０，Ｎ１６．２６。
【０３９７】
（実施例２７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０３９８】
（実施例２７Ａ）
５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５−メトキシ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０３９９】
（実施例２７Ｂ）
４−［３−（５−ジメトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾル−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３８０（Ｍ＋１）。
【０４００】
（実施例２７Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を４−［３−（５−メトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルから、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４０１】
【化９６】
2011153148.tif 000097
ＭＳ（ＤＣＩ）：３２３（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６６．３２，Ｈ５．６９，Ｎ１７．１９；実測値：Ｃ６５．９９，Ｈ５．６４，Ｎ１７．８４。
【０４０２】
（実施例２８）
Ｎ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０４０３】
（実施例２８Ａ）
５，６−ジメトキシ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５，６−ジメトキシ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４０４】
（実施例２８Ｂ）
４−［３−（５，６−ジメトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４１１（Ｍ＋１）。
【０４０５】
（実施例２８Ｃ）
Ｎ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を４−［３−（５，６−ジメトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルから、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４０６】
【化９７】
2011153148.tif 000098
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６３．４７，Ｈ５．８３，Ｎ１５．５８；実測値：Ｃ６３．２１，Ｈ５．８２，Ｎ１５．７７。
【０４０７】
（実施例２９）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０４０８】
（実施例２９Ａ）
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに６−メトキシ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４０９】
（実施例２９Ｂ）
４−［３−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３８１（Ｍ＋１）。
【０４１０】
（実施例２９Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を４−［３−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルから、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４１１】
【化９８】
2011153148.tif 000099
ＭＳ（ＤＣＩ）３２３（Ｍ＋１）元素：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６５．６０，Ｈ５．７５，Ｎ１７．００；実測値：Ｃ６５．２０，Ｈ５．４９，Ｎ１７．３９。
【０４１２】
（実施例３０）
Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（５，６−ジメトキシ−インダン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで懸濁させ、濾過した。沈殿をエーテルと共に２回摩砕し、乾燥させて４２ｍｇ（３８％）の所望の生成物を黄色固体として得た。
【０４１３】
【化９９】
2011153148.tif 000100
ＭＳ（ＤＣＩ）：３９５（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ６３．３７，Ｈ５．６７，Ｎ１４．０８；実測値：Ｃ６３．０７，Ｈ５．４９，Ｎ１３．９４。
【０４１４】
（実施例３１）
Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル尿素
ピリジン（３ｍＬ）中の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（０．３４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４）して５４ｍｇ（１４％）の所望の生成物を得た。
【０４１５】
【化１００】
2011153148.tif 000101
ＭＳ（ＤＣＩ）：３９１（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２についての計算値：Ｃ７０．７５，Ｈ６．７１，Ｎ１４．３５；実測値：Ｃ７０．７２，Ｈ７．１１，Ｎ１４．４４。
【０４１６】
（実施例３２）
Ｎ−［（１Ｓ）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（実施例２６）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４１７】
【化１０１】
2011153148.tif 000102
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（Ｍ＋１）。
【０４１８】
（実施例３３）
Ｎ−［（１Ｒ）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（実施例２６）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４１９】
【化１０２】
2011153148.tif 000103
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５３（Ｍ＋１）。
【０４２０】
（実施例３４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素（実施例２７）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４２１】
【化１０３】
2011153148.tif 000104
ＭＳ（ＤＣＩ）：３２３（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（実施例３５）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素（実施例２７）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４２３】
【化１０４】
2011153148.tif 000105
ＭＳ（ＤＣＩ）：３２３（Ｍ＋１）。
【０４２４】
（実施例３６）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０４２５】
（実施例３６Ａ）
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−ブロフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（５．０ｍＬ）を添加し、生じる溶液を２．５時間還流した。この混合物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈して水で２回洗浄した。有機層を分離し、濃縮して５．４ｇの粗製物質を油として得た。
【０４２６】
【化１０５】
2011153148.tif 000106
ＭＳ（ＤＣＩ）：２４６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４２７】
（実施例３６Ｂ）
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．６５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、９５％）の懸濁液に粗製（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（〜２３．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、２０分後にＭｅＩ（７．８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。このミルク状溶液を周囲温度で１５時間攪拌し、ｉ−ＰｒＯＨおよびＨ２Ｏで失活させた。生じる混合物をエーテルで抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄して分離し、蒸発させて所望の生成物（５．０ｇ、８５％）を油として得た。
【０４２８】
【化１０６】
2011153148.tif 000107
ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４２９】
（実施例３６Ｃ）
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．７１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、この混合物をｉ−ＰｒＯＨおよびＨ２Ｏで失活させ、エーテルで抽出した。有機層を水で２回洗浄して分離し、濃縮して所望のアルコールを得た（３．５ｇ、９８％）。
【０４３０】
【化１０７】
2011153148.tif 000108
ＭＳ（ＤＣＩ）：２４６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４３１】
（実施例３６Ｄ）
１−ブロモ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２２ｇ、９．００ｍｍｏｌ、９５％）の懸濁液に、周囲温度で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１．７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。１０分後、ＭｅＩ（０．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を分離し、濃縮して所望の生成物（１．６４ｇ、９１％）を透明油として得た。
【０４３２】
【化１０８】
2011153148.tif 000109
ＭＳ（ＤＣＩ）：２６０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４３３】
（実施例３６Ｅ）
［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニルエチニル］−トリメチル−シラン
ＭｅＣＮ−Ｅｔ３Ｎ（５０ｍＬ、７：３）中の１−ブロモ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼン（１．６２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（０．０３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、この混合物を１６時間還流した。周囲温度に冷却して減圧下で濃縮した後、残滓をクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：９８）して１．５４ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。
【０４３４】
【化１０９】
2011153148.tif 000110
ＭＳ（ＤＣＩ）：２６１（Ｍ＋１）。
【０４３５】
（実施例３６Ｆ）
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−オン
２−メチル−２−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−プロピオニトリルの代わりに［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニルエチニル］−トリメチル−シランを用いることを除いて、実施例５７Ｃにおいて説明されるシクロカルボニル化によって表題の化合物を調製した。
【０４３６】
【化１１０】
2011153148.tif 000111
ＭＳ（ＤＣＩ）：２１９（Ｍ＋１）。
【０４３７】
（実施例３６Ｇ）
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４３８】
【化１１１】
2011153148.tif 000112
ＭＳ（ＤＣＩ）：２２０（Ｍ＋１）。
【０４３９】
（実施例３６Ｈ）
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミジルカーボネート（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、窒素雰囲気下で４８時間混合した。固体を濾別してＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、周囲温度で乾燥させて所望の生成物（２．５６ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４０】
（実施例３６Ｉ）
４−｛３−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（０．６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミン（０．４６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。３０分後、この混合物を水（６ｍＬ）で希釈した。生じる沈殿を濾別してＭｅＣＮ水溶液で２回洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た（０．４８ｇ、５５％）。
【０４４１】
【化１１２】
2011153148.tif 000113
ＭＳ（ＤＣＩ）：４３７（Ｍ＋１）。
【０４４２】
（実施例３６）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を、実施例９において説明される条件に従い、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素の代わりに４−｛３−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルを用いて作製した。
【０４４３】
【化１１３】
2011153148.tif 000114
ＭＳ（ＤＣＩ）：３７９（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（実施例３７）
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を、実施例３６において説明される手順により、１−ブロモ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンを用いて調製した。メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護（実施例９）で表題の化合物を得た。
【０４４５】
【化１１４】
2011153148.tif 000115
ＭＳ（ＤＣＩ）：３６５（Ｍ＋１）。
【０４４６】
（実施例３８）
Ｎ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０４４７】
（実施例３８Ａ）
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５，６−ジヒドロ−［１］ピリジン−７−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ  ４９，２２０８ページ（１９８４））を用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４４８】
（実施例３８Ｂ）
４−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−ウレイド］インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３５２（Ｍ＋１）。
【０４４９】
（実施例３８Ｃ）
Ｎ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を４−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−ウレイド］インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルから、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４５０】
【化１１５】
2011153148.tif 000116
ＭＳ（ＤＣＩ）：２９４（Ｍ＋１）。元素：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ・１．５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ５９．９９，Ｈ５．６６，Ｎ２１．８６；実測値：Ｃ６０．０６，Ｈ５．１２，Ｎ２１．４９。
【０４５１】
（実施例３９）
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０４５２】
（実施例３９Ａ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−オン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−オン（７．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解した。Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（３２．１８ｇ）を添加し、この反応物を還流温度に２時間加熱した。冷却して溶媒を真空下で除去した後、残滓を塩化メチレンに取って濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、溶媒を真空下で除去して５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−オンを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０４５３】
【化１１６】
2011153148.tif 000117
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４５４】
（実施例３９Ｂ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−イルアミン
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリルの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例５７Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４５５】
【化１１７】
2011153148.tif 000118
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
（実施例３９Ｃ）
４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４２５（Ｍ＋１）。
【０４５７】
（実施例３９）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステルから、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４５８】
【化１１８】
2011153148.tif 000119
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ・１．６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ６３．８１，Ｈ６．６８，Ｎ１４．１７；実測値：Ｃ６３．９３，Ｈ６．７９，Ｎ１４．００。
【０４５９】
（実施例４０）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（実施例３９）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４６０】
【化１１９】
2011153148.tif 000120
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ−３２．７５°（ｃ＝０．８００，１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。構造はＲＯＥＳＹ  ＮＭＲ、場合により定められた絶対立体化学によるシスである。
【０４６１】
（実施例４１）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（実施例３９）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４６２】
【化１２０】
2011153148.tif 000121
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＋１９．６９°（ｃ＝０．９７５，１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。構造はＲＯＥＳＹ  ＮＭＲ、場合により定められた絶対立体化学によるトランスである。
【０４６３】
（実施例４２）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素（実施例３９）のキラル分離により、表題の化合物を調製した。
【０４６４】
【化１２１】
2011153148.tif 000122
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＋２２．６７°（ｃ＝０．９３５，１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。構造はＲＯＥＳＹ  ＮＭＲ、場合により定められた絶対立体化学によるシスである。１７％トランス（−）ジアステレオマーを含む。
【０４６５】
（実施例４３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０４６６】
（実施例４３Ａ）
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに６−フルオロ−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４６７】
【化１２２】
2011153148.tif 000123
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
（実施例４３Ｂ）
４−［３−（６−フルオロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３６９（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（実施例４３Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を４−［３−（６−フルオロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（実施例４３Ｂ）から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４７０】
【化１２３】
2011153148.tif 000124
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏについての分析計算値：Ｃ６５．８０；Ｈ４．８７；Ｎ１８．０５；実測値：Ｃ６５．５５；Ｈ４．７１；Ｎ１７．７６。
【０４７１】
（実施例４４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０４７２】
（実施例４４Ａ）
６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに６−メチル−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４７３】
【化１２４】
2011153148.tif 000125
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
（実施例４４Ｂ）
４−［３−（６−メチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（実施例４４Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３６５（Ｍ＋１）。
【０４７５】
（実施例４４Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を４−［３−（６−フルオロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（実施例４４Ｂ）から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４７６】
【化１２５】
2011153148.tif 000126
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ・０．８Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ６７．４０；Ｈ６．１６；Ｎ１７．４７；実測値：Ｃ６７．３５；Ｈ５．８２；Ｎ１７．３４。
【０４７７】
（実施例４８）
Ｎ−（６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０４７８】
（実施例４８Ａ）
５，６−ジフルオロ−インダン−１−オン
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）を一緒に２時間、９０℃で加熱した。この反応混合物を氷上に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去して生成物および出発物質の混合物を得た（ＮＭＲにより〜３：２）。
【０４７９】
この混合物をエチルエーテル−ヘキサン（〜１：１）に取り、３Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去して２．４９ｇの所望の生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０４８０】
【化１２６】
2011153148.tif 000127
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
（実施例４８Ｂ）
６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−インダン−１−オン
５，６−ジフルオロ−インダン−１−オン（２．４９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４．４ｍｌ、３．７８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、還流温度まで１６時間加熱した。この反応物を冷却し、真空下で溶媒を除去した。残滓をエチルエーテルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去して所望の生成物を２．９７ｇの黒色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０４８２】
【化１２７】
2011153148.tif 000128
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
（実施例４８Ｃ）
６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４８４】
【化１２８】
2011153148.tif 000129
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
（実施例４８Ｄ）
４−［３−（６−フルオロ−５−ピペリジノ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（実施例４８Ｃ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４５２（Ｍ＋１）。
【０４８６】
（実施例４８Ｃ）
Ｎ−（６−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を４−［３−（６−フルオロ−５−ピペリジノ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（実施例４８Ｄ）から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手段に従って作製した（実施例９）。
【０４８７】
【化１２９】
2011153148.tif 000130
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ・２Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ５６．６６；Ｈ５．６２；Ｎ１５．０２；実測値：Ｃ５７．０２；Ｈ５．７４；Ｎ１５．３９。
【０４８８】
（実施例５０）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０４８９】
（実施例５０Ａ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−インダン−１−オン（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍｌ、０．６１ｇ、６ｍｍｏｌ）を４ｍｌの塩化メチレンに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロスルホネートを添加した。反応物を周囲温度まで暖めて１６時間攪拌し、エチルエーテルで希釈した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去してシリルエノールエーテルを得、これを一度に用いた。シリルエノールエーテルを１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、Ａｃｃｕｆｌｏｒ（０．６４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。この後、真空下で溶媒を蒸発させ、残滓を塩化メチレンに取って濾過した。濾液を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて０．３５ｇの５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オンを得た。
【０４９０】
【化１３０】
2011153148.tif 000131
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４９１】
（実施例５０Ｂ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−インダン−１−イルアミン
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリルの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−１−インダノンを用いることを除いて、実施例５７Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０４９２】
【化１３１】
2011153148.tif 000132
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
（実施例５０Ｃ）
４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−インダン−１−イルアミンを用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４３（Ｍ＋１）。
【０４９４】
（実施例５０Ｄ）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例５０Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０４９５】
【化１３２】
2011153148.tif 000133
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ６５．０７；Ｈ５．８７；Ｎ１４．１８；実測値：Ｃ６５．０８；Ｈ５．８６；Ｎ１４．１３。
【０４９６】
（実施例５１）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０４９７】
（実施例５１Ａ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１，２−ジオン２−オキシム
５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１−オン（９．３９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解した。イソアミルニトリル（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、この反応物を周囲温度で４４時間攪拌した。真空下で溶媒を除去して１１．６７グラムの粗製生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０４９８】
【化１３３】
2011153148.tif 000134
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋，２３５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４９９】
（実施例５１Ｂ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−１，２−ジオン２−オキシム（１１．６７ｇ）を、２３３ｍｌの酢酸および１５．６ｍｌの濃硫酸の混合液を溶媒として用いて、１０％パラジウム付着炭素触媒（２．９５ｇ）で水素化した。反応は周囲温度で１７時間、６０ｐｓｉの水素の下で実施した。濾過によって触媒を除去した後、〜３０ｍｌの濃水酸化アンモニウムを滴下により添加することによって濾液を失活させた。この後、失活した混合物をエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去して３．５０ｇの生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０５００】
【化１３４】
2011153148.tif 000135
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
（実施例５１Ｃ）
４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イルアミン（実施例５１Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４０７（Ｍ＋１）。
【０５０２】
（実施例５１Ｄ）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例５１Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０５０３】
【化１３５】
2011153148.tif 000136
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．３３Ｈ２Ｏ・０．５ＥｔＯＨについての分析計算値：Ｃ６３．８４；Ｈ６．９８；Ｎ１３．５４。実測値：Ｃ６３．８９；Ｈ７．３０；Ｎ１３．７５。
【０５０４】
（実施例５２）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０５０５】
（実施例５２Ａ）
７−メチル−インダン−１−オン
ポリリン酸（１５ｇ）を水浴内で８５℃に加熱した。３−ｍ−トリル−プロピオン酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５−８５℃で１時間攪拌した。この反応物を冷却し、氷および水で失活させた。失活した混合物をエチルエーテルで抽出し、有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。１：１０酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として用いて残滓をクロマトグラフィー処理し、０．６６ｇの７−メチル−インダン−１−オンおよび０．７６ｇの５−メチル−インダン−１−オンを得た。７−メチル−インダン−１−オン：
【０５０６】
【化１３６】
2011153148.tif 000137
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
（実施例５２Ｂ）
７−メチル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに７−メチル−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５０８】
【化１３７】
2011153148.tif 000138
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
（実施例５２Ｃ）
４−［３−（−７−メチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに７−メチル−インダン−１−イルアミン（実施例５２Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３６５（Ｍ＋１）。
【０５１０】
（実施例５２Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例５２Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０５１１】
【化１３８】
2011153148.tif 000139
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．４ＴＨＦについての分析計算値：Ｃ７０．２３；Ｈ６．３７；Ｎ１６．７１。実測値：Ｃ７０．０３；Ｈ６．３０；Ｎ１６．５２。
【０５１２】
（実施例５３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０５１３】
（実施例５３Ａ）
５−メチル−インダン−１−オン
ポリリン酸（１５ｇ）を水浴内で８５℃に加熱した。３−ｍ−トリル−プロピオン酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５−８５℃で１時間攪拌した。この反応物を冷却し、氷および水で失活させた。失活した混合物をエチルエーテルで抽出し、有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。１：１０酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として用いて残滓をクロマトグラフィー処理し、０．６６ｇの７−メチル−インダン−１−オンおよび０．７６ｇの５−メチル−インダン−１−オンを得た。５−メチル−インダン−１−オン：
【０５１４】
【化１３９】
2011153148.tif 000140
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
（実施例５３Ｂ）
５−メチル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５−メチル−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５１６】
【化１４０】
2011153148.tif 000141
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
（実施例５３Ｃ）
４−［３−（−５−メチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−メチル−インダン−１−イルアミン（実施例５３Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３６５（Ｍ＋１）。
【０５１８】
（実施例５３Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例５３Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０５１９】
【化１４１】
2011153148.tif 000142
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋，３２９（Ｍ＋Ｎａ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．２５ＴＨＦについての分析計算値：Ｃ７１．５７；Ｈ６．８６；Ｎ１５．９０。実測値：Ｃ７１．８２；Ｈ６．９０；Ｎ１５．７３。
【０５２０】
（実施例５４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０５２１】
（実施例５４Ａ）
３−クロロ−１−（４−イソプロピル−フェニル）−プロパン−１−オン
ｔ−ブチルベンゼンの代わりにイソプロピルベンゼンを用いることを除いて、実施例１Ａにおいて説明される手順に従って表題の化合物を調製した。
【０５２２】
【化１４２】
2011153148.tif 000143
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋，塩素同位体パターンが見られる。
【０５２３】
（実施例５４Ｂ）
５−イソプロピル−インダン−１−オン
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロ−１−プロパンの代わりに実施例５４Ａからの化合物を用いることを除いて、実施例１Ｂにおいて説明される手順に従って表題の化合物を調製した。
【０５２４】
【化１４３】
2011153148.tif 000144
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
（実施例５４Ｃ）
５−イソプロピル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに５−イソプロピル−インダン−１−オン（実施例５４Ｂ）を用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５２６】
【化１４４】
2011153148.tif 000145
ＭＳ（ＣＳＩ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
（実施例５４Ｄ）
４−［３−（５−イソプロピル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−イソプロピル−インダン−１−イルアミン（実施例５４Ｃ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３９３（Ｍ＋１）。
【０５２８】
（実施例５４Ｅ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例５４Ｄにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０５２９】
【化１４５】
2011153148.tif 000146
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．２ＴＨＦ・０．２ＮａＯＨについての分析計算値：Ｃ６８．６８；Ｈ６．０７；Ｎ１７．０４。実測値：Ｃ６８．６１；Ｈ５．７５；Ｎ１６．９５。
【０５３０】
（実施例５６）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０５３１】
（実施例５６Ａ）
４−ブロモ−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシム
４−ブロモインダン−１−オン（５．０８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４０ｍＬ）中の塩酸メトキシアミン（２．２１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で添加し、周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、３Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインおよび無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。４−ブロモインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（５．６６ｇ、９８％）がオレンジ色の液体として得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
【化１４６】
2011153148.tif 000147
【０５３３】
（実施例５６Ｂ）
４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシム
４−ブロモインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（６．４０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中のピペリジン（２．７２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．４９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で添加した。この攪拌混合物をマイクロ波を用いて１７０℃で５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ、次いでシリカゲルを通してヘキサン中の２５％酢酸で濾過した。濾液を濃縮して褐色油を得、ヘキサン中の４％酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。４−ピペリジン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（４．３３ｇ、６６％）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
【化１４７】
2011153148.tif 000148
【０５３５】
（実施例５６Ｃ）
４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イルアミン
４−ピペリジン−１−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（４．３３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼オートクレーブ内で、メタノール中の２０％アンモニア（２００ｍＬ）およびラネー２８００ニッケル（４３ｇ）の混合物に添加した。反応容器を密封して窒素でフラッシュした後、水素（６０ｐｓｉ）で加圧した。この混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。ラネーニッケルを濾別してメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。４−ピペリジン−１−イルインダン−１−イル−アミン（３．８１ｇ、９９％）が黄色油として得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
【化１４８】
2011153148.tif 000149
【０５３７】
（実施例５６Ｄ）
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イルアミン（実施例５６Ｃ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４３４（Ｍ＋１）。
【０５３８】
（実施例５６Ｅ）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−尿素
４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（５．５７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イルインダン−１−イルアミン（３．８１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。３０分後、反応溶液を水（３５０ｍＬ）で希釈し、生じるベージュ色の沈殿を濾別して水で洗浄し、風乾した。この湿潤ケークをメタノール（２００ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＴＥＡ（７．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を９０分間還流して室温に冷却し、水（２００ｍＬ））で希釈して濾過によりベージュ色の沈殿を集め、水ですすいで風乾した。この湿潤ケークを一定重量まで真空乾燥させることで１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イルインダン−１−イル）−尿素（５．８９ｇ、９３％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
【化１４９】
2011153148.tif 000150
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．７２；Ｎ，１８．４７。
【０５４０】
（実施例５７）
１−［５−（シアノ−イソプロピル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０５４１】
（実施例５７Ａ）
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
３−ブロモフェニル−酢酸メチルエステルの代わりに３−ブロモフェニル−アセトニトリルを用いることを除いて、実施例３６Ｂにおいて説明される手順に従って表題の化合物を作製した。
【０５４２】
（実施例５７Ｂ）
２−メチル−２−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−プロピオニトリル
エチニルトリメチルシラン（４．０ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（２５ｍＬ）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（７８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を３時間還流して周囲温度に冷却し、濃縮して黒色残滓とし、シリカゲルを通してヘキサン中の２０％酢酸エチルで濾過した。濾液を濃縮して赤色油とし、ヘキサン中の２％酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。２−メチル−２−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−プロピオニトリル（４．００ｇ、７４％）をオレンジ色の油として得た。
【０５４３】
【化１５０】
2011153148.tif 000151
【０５４４】
（実施例５７Ｃ）
２−メチル−２−（１−オキソ−インダン−５−イル）−プロピオニトリル
２−メチル−２−（３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）−プロピオニトリル（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をステンレス鋼オートクレーブ内でＴＨＦ（３５ｍＬ）、ＴＥＡ（４．８２ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）、水（３．１２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（８３ｍｇ、１６８μｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応器を密封して一酸化炭素でフラッシュした後、一酸化炭素（５００ｐｓｉ）で加圧した。この攪拌混合物を１６０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮して黒色残滓とし、ヘキサン中の２０−４０％酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。２−メチル−２−（１−オキソ−インダン−５−イル）−プロピオニトリル（２．７１ｇ、８２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
【化１５１】
2011153148.tif 000152
【０５４６】
（実施例５７Ｄ）
２−（１−アミノ−インダン−５−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリル（６．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（６００ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（６９．６ｇ、９０３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。１時間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（６．６２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２時間還流した。この反応溶液を室温に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）を添加してＴＢＭＥ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を濃縮して油とした。酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解して１Ｎ塩酸（３×３００ｍＬ）で抽出し、水層を合わせ、３Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）を添加して酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、ブラインおよび無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。２−（１−アミノインダン−５−イル）−２−メチルプロピオニトリル（４．２６ｇ、７１％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
【化１５２】
2011153148.tif 000153
【０５４８】
（実施例５７Ｅ）
１−［５−（シアノ−イソプロピル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル（３．３１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−（１−アミノインダン−５−イル）−２−メチルプロピオニトリル（２．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。１時間後、反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、生じる白色沈殿を濾別して水で洗浄し、風乾した。この湿潤ケークをメタノール（１００ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を３０分間還流し、溶液を室温に冷却して水（５００ｍＬ）で希釈し、白色沈殿を濾過によって集め、水ですすいで風乾した。この湿潤ケークを一定重量まで真空乾燥させることで１−［５−（シアノ−イソプロピル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（３．３２ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
【化１５３】
2011153148.tif 000154
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ・０．４Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，５．９９；Ｎ，１９．１０。実測値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，５．７２；Ｎ，１８．９５。
【０５５０】
（実施例５８）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝尿素
【０５５１】
（実施例５８Ａ）
５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに４−トリフルオロメチルピペリジンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５５２】
（実施例５８Ｂ）
４−｛３−［５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾル−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例５８Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）５０２（Ｍ＋１）。
【０５５３】
（実施例５８Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝尿素
表題の化合物を実施例５８Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
【化１５４】
2011153148.tif 000155
【０５５５】
（実施例５９）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０５５６】
（実施例５９Ａ）
５−（シス−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりにオクタヒドロイソキノリンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５５７】
（実施例５９Ｂ）
４−｛３−［５−（シス−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾル−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例５９Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４８８（Ｍ＋１）。
【０５５８】
（実施例５９Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（５−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例５９Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。
【０５５９】
【化１５５】
2011153148.tif 000156
【０５６０】
（実施例６０）
Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０５６１】
（実施例６０Ａ）
５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに［１，４’］ビピペリジニルを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５６２】
（実施例６０Ｂ）
４−［３−（５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−インダン−１−イルアミン（実施例６０Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）５１７（Ｍ＋１）。
【０５６３】
（実施例６０Ｃ）
Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例６０Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
【化１５６】
2011153148.tif 000157
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，７．５１；Ｎ，１８．１５。実測値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，７．３６；Ｎ，１８．２９。
【０５６５】
（実施例６１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０５６６】
（実施例６１Ａ）
５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに４−フェニル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５６７】
（実施例６１Ｂ）
４−｛３−［５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例６１Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）５１０（Ｍ＋１）。
【０５６８】
（実施例６１Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６１Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
【化１５７】
2011153148.tif 000158
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ・０．１Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７４．１８；Ｈ，６．４９；Ｎ，１５．４５。実測値：Ｃ，７４．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，１５．５８。
【０５７０】
（実施例６２）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０５７１】
（実施例６２Ａ）
５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに４−フェニル−ピペラジンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５７２】
（実施例６２Ｂ）
４−｛３−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例６２Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）５１１（Ｍ＋１）。
【０５７３】
（実施例６２Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６２Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
【化１５８】
2011153148.tif 000159
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．６６；Ｈ，６．２４；Ｎ，１８．５７。実測値：Ｃ，７１．４０；Ｈ，６．１０；Ｎ，１８．６２。
【０５７５】
（実施例６３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０５７６】
（実施例６３Ａ）
５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに４−メチル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５７７】
（実施例６３Ｂ）
４−｛３−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例６３Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０５７８】
（実施例６３Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６２Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
【化１５９】
2011153148.tif 000160
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．９２；Ｈ，６．９９；Ｎ，１７．９８。実測値：Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．６３；Ｎ，１７．７４。
【０５８０】
（実施例６４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０５８１】
（実施例６４Ａ）
５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに３−メチル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５８２】
（実施例６４Ｂ）
４−｛３−［５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例６４Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０５８３】
（実施例６４Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６４Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
【化１６０】
2011153148.tif 000161
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．２Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，７．０３；Ｎ，１７．８２。実測値：Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．６３；Ｎ，１７．７４。
【０５８５】
（実施例６５）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０５８６】
（実施例６５Ａ）
１−（１−アミノ−インダン−５−イル）−ピペリジン−２−オン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりにピペリジン−２−オンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５８７】
（実施例６５Ｂ）
４−｛３−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに１−（１−アミノ−インダン−５−イル）−ピペリジン−２−オン（実施例６５Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０５８８】
（実施例６５Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６５Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
【化１６１】
2011153148.tif 000162
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．８Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，６．１４；Ｎ，１７．３４。実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，６．４５；Ｎ，１７．４１。
【０５９０】
（実施例６６）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０５９１】
（実施例６６Ａ）
５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例１６Ａにおけるピペリジンの代わりに２−メチル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例１６Ａ−１６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５９２】
（実施例６６Ｂ）
４−｛３−［５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例６６Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０５９３】
（実施例６６Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［５−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６６Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
【化１６２】
2011153148.tif 000163
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１７．４９。実測値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．４８。
【０５９５】
（実施例６８）
Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０５９６】
（実施例６８Ａ）
４−アゼパン−１−イル−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりにアゼパンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０５９７】
（実施例６８Ｂ）
４−［３−（４−アゼパン−１−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−アゼパン−１−イル−インダン−１−イルアミン（実施例６８Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４３４（Ｍ＋１）。
【０５９８】
（実施例６８Ｃ）
Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例６８Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
【化１６３】
2011153148.tif 000164
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１７．４９。実測値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，６．９５；Ｎ，１６．８９。
【０６００】
（実施例６９）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０６０１】
（実施例６９Ａ）
４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに４−メチル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６０２】
（実施例６９Ｂ）
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例６９Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０６０３】
（実施例６９Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例６９Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
【化１６４】
2011153148.tif 000165
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．２Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，７．０３；Ｎ，１７．８２。実測値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，７．２０；Ｎ，１７．６９。
【０６０５】
（実施例７０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０６０６】
（実施例７０Ａ）
４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに３−メチル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６０７】
（実施例７０Ｂ）
４−｛３−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例７０Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０６０８】
（実施例７０Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例７０Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
【化１６５】
2011153148.tif 000166
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，７．０８；Ｎ，１７．５７。実測値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，７．０６；Ｎ，１７．３６。
【０６１０】
（実施例７１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０６１１】
（実施例７１Ａ）
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに２−メチル−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６１２】
（実施例７１Ｂ）
４−｛３−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例７１Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４８（Ｍ＋１）。
【０６１３】
（実施例７１Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例７０Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
【化１６６】
2011153148.tif 000167
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．９Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，７．１５；Ｎ，１７．２６。実測値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，６．８１；Ｎ，１７．１２。
【０６１５】
（実施例７２）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｒ）−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−尿素（実施例５６Ｅ）のキラル分離によって表題の化合物を調製した。［α］Ｄ＋８９．５°（ＨＣｌ塩，ｃ：１．０２，ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
【化１６７】
2011153148.tif 000168
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，６．９１；Ｎ，１８．００。
【０６１７】
（実施例７３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［（１Ｓ）−４−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−尿素（実施例５６Ｅ）のキラル分離によって表題の化合物を調製した。［α］Ｄ−９８．５°（ＨＣｌ塩，ｃ：１．０２，ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
【化１６８】
2011153148.tif 000169
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，７０．１８；Ｈ，６．９３；Ｎ，１８．４２。
【０６１９】
（実施例７４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０６２０】
（実施例７４Ａ）
４−ピロリジン−１−イル−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりにピロリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６２１】
（実施例７４Ｂ）
４−［３−（４−ピロリジン−１−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−ピロリジン−１−イル−インダン−１−イルアミン（実施例７４Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４２０（Ｍ＋１）。
【０６２２】
（実施例７４Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例７４Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
【化１６９】
2011153148.tif 000170
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１８．６２。実測値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，６．１４；Ｎ，１８．３９。
【０６２４】
（実施例７５）
Ｎ−［（１Ｒ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物１−［５−（シアノ−イソプロピル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（実施例５７Ｅ）のキラル分離によって表題の化合物を調製した。［α］Ｄ＋３５．４°（ｃ：１．０４，ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
【化１７０】
2011153148.tif 000171
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ・０．３Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．９７；Ｎ，１９．２０。実測値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，５．９５；Ｎ，１９．３１。
【０６２６】
（実施例７６）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
キラルカラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤを用いる、対応するラセミ化合物１−［５−（シアノ−イソプロピル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素（実施例５７Ｅ）のキラル分離によって表題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
【化１７１】
2011153148.tif 000172
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ・０．４Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８．６３；Ｈ，６．０１；Ｎ，１９．０５。実測値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１８．３６。
【０６２８】
（実施例７７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０６２９】
（実施例７７Ａ）
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに２−メチル−ピロリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６３０】
（実施例７７Ｂ）
４−｛３−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例７７Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４２０（Ｍ＋１）。
【０６３１】
（実施例７７Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例７７Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
【化１７２】
2011153148.tif 000173
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１６．５３。
【０６３３】
（実施例７８）
Ｎ−［４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０６３４】
（実施例７８Ａ）
４−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６３５】
（実施例７８Ｂ）
４−｛３−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例７８Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４６（Ｍ＋１）。
【０６３６】
（実施例７８Ｃ）
Ｎ−［４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例７８Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
【化１７３】
2011153148.tif 000174
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ・１．７Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１６．７５。実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１６．２４。
【０６３８】
（実施例７９）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０６３９】
（実施例７９Ａ）
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６４０】
（実施例７９Ｂ）
４−｛３−［４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例７９Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４６０（Ｍ＋１）。
【０６４１】
（実施例７９Ｃ）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例７９Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることにより脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
【化１７４】
2011153148.tif 000175
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ＴＥＡについての分析計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，７．２５；Ｎ，１６．９１。実測値：Ｃ，７０．０８；Ｈ，７．５０；Ｎ，１７．３６。
【０６４３】
（実施例８０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０６４４】
（実施例８０Ａ）
４−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
実施例５７Ｂにおいて２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの代わりに２−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを用いることを除いて、実施例５７Ｂ−５７Ｃにおいて説明される手順に従って表題の化合物を作製した。
【０６４５】
（実施例８０Ｂ）
４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに４−トリフルオロメチル−インダン−１−オン（実施例８０Ａ）を用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６４６】
（実施例８０Ｃ）
４−［３−（４−トリフルオロメチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルアミン（実施例８０Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４１９（Ｍ＋１）。
【０６４７】
（実施例８０Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例８０Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
【化１７５】
2011153148.tif 000176
Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４ＯＦ３についての分析計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．２０；Ｎ，１５．５５。実測値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，３．９８；Ｎ，１５．２４。
【０６４９】
（実施例８１）
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０６５０】
（実施例８１Ａ）
４−クロロ−インダン−１−イルアミン
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリルの代わりに４−クロロ−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例５７Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６５１】
（実施例８１Ｂ）
４−［３−（４−クロロ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−クロロ−インダン−１−イルアミン（実施例８１Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３８５（Ｍ＋１）。
【０６５２】
（実施例８１Ｃ）
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例８１Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
【化１７６】
2011153148.tif 000177
Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＣｌについての分析計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，４．６３；Ｎ，１７．１４。実測値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，４．４１；Ｎ，１６．８５。
【０６５４】
（実施例８３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１  Ｈ−インデン−１−イル］尿素
【０６５５】
（実施例８３Ａ）
４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−オン
実施例５７Ｂにおいて２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの代わりに２−トリフルオロメトキシ−ブロモベンゼンを用いることを除いて、実施例５７Ｂ−５７Ｃにおいて説明される手順に従って表題の化合物を作製した。
【０６５６】
（実施例８３Ｂ）
４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−オン（実施例８３Ａ）を用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６５７】
（実施例８３Ｃ）
４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−イルアミン（実施例８３Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４３５（Ｍ＋１）。
【０６５８】
（実施例８３Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］尿素
表題の化合物を実施例８３Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
【化１７７】
2011153148.tif 000178
Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ３についての分析計算値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．０２；Ｎ，１４．８９。実測値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，３．９６；Ｎ，１４．６８。
【０６６０】
（実施例８４）
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０６６１】
（実施例８４Ａ）
４−ブロモ−インダン−１−イルアミン
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリルの代わりに４−ブロモ−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例５７Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６６２】
（実施例８４Ｂ）
４−［３−（４−ブロモ−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−ブロモ−インダン−１−イルアミン（実施例８４Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４３１（Ｍ＋１）。
【０６６３】
（実施例８４Ｃ）
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例８４Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
【化１７８】
2011153148.tif 000179
Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＢｒについての分析計算値：Ｃ，５５．００；Ｈ，４．０７；Ｎ，１５．０９。実測値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，３．８１；Ｎ，１４．９３。
【０６６５】
（実施例８５）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０６６６】
（実施例８５Ａ）
４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりにオクタヒドロ−イソキノリンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６６７】
（実施例８５Ｂ）
４−｛３−［４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例８５Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４８８（Ｍ＋１）。
【０６６８】
（実施例８５Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例８５Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
【化１７９】
2011153148.tif 000180
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ・０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．２１；Ｈ，７．３５；Ｎ，１５．９７。実測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，７．６７；Ｎ，１５．９５。
【０６７０】
（実施例８６）
Ｎ−［４−（シアノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
【０６７１】
（実施例８６Ａ）
４−シアノメチル−インダン−１−オン
実施例５７Ｂにおいて２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの代わりに２−シアノメチル−ブロモベンゼンを用いることを除いて、実施例５７Ｂ−５７Ｃにおいて説明される手順に従って表題の化合物を作製した。
【０６７２】
（実施例８６Ｂ）
（１−アミノ−インダン−４−イル）−アセトニトリル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンの代わりに４−シアノメチル−インダン−１−オン（実施例８６Ａ）を用いることを除いて、実施例１Ｃおよび１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６７３】
（実施例８６Ｃ）
４−［３−（４−シアノメチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに（１−アミノ−インダン−４−イル）−アセトニトリル（実施例８６Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３９０（Ｍ＋１）。
【０６７４】
（実施例８６Ｄ）
Ｎ−［４−（シアノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾル−４−イル尿素
表題の化合物を実施例８６Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
【化１８０】
2011153148.tif 000181
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，５．１７；Ｎ，２１．１３。実測値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，４．９１；Ｎ，２０．９２。
【０６７６】
（実施例８７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
【０６７７】
（実施例８７Ａ）
４−メチル−インダン−１−イルアミン
２−メチル−２−（１−オキソインダン−５−イル）−プロピオニトリルの代わりに４−メチル−インダン−１−オンを用いることを除いて、実施例５７Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６７８】
（実施例８７Ｂ）
４−［３−（４−メチル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−メチル−インダン−１−イルアミン（実施例８７Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３６５（Ｍ＋１）。
【０６７９】
（実施例８７Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イル−Ｎ’−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素
表題の化合物を実施例８７Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
【化１８１】
2011153148.tif 000182
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１８．２９。実測値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，５．８０；Ｎ，１８．００。
【０６８１】
（実施例８８）
１−［（Ｒ）−５−クロロ−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０６８２】
（実施例８８Ａ）
５−（Ｒ）−クロロ−インダン−１−イルアミン
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミン（３．１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン（３．２４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を還流エタノール（１２５ｍＬ）に溶解した。この溶液を周囲温度に冷却した。固体を濾過し、冷ＥｔＯＨですすいだ。次に、この固体をエタノール（４５ｍＬ）に再懸濁させ、還流させた。この溶液を周囲温度に冷却し、固体を濾過した。この固体を４０℃、減圧下で乾燥させ、表題の化合物（０．９ｇ）を塩として得た。
【０６８３】
（実施例８８Ｂ）
４−［３−（Ｒ）５−クロロ−インダン−１−イル］−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに遊離塩基としての５−（Ｒ）−クロロ−インダン−１−イルアミン（実施例８８Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）３８５（Ｍ＋１）。
【０６８４】
（実施例８８Ｃ）
１−［（Ｒ）−５−クロロ−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例８８Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。［α］Ｄ：＋３３．２°（ｃ：１．０，１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
【化１８２】
2011153148.tif 000183
Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４ＯＣｌについての分析計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，４．６３；Ｎ，１７．１４。実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．５２；Ｎ，１７．１７。
【０６８６】
（実施例９０）
１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０６８７】
（実施例９０Ａ）
５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキサンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６８８】
（実施例９０Ｂ）
４−｛３−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例９０Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４８４（Ｍ＋１）。
【０６８９】
（実施例９０Ｃ）
１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９０Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
【化１８３】
2011153148.tif 000184
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ・０．４Ｎｉについての分析計算値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，５．３１；Ｎ，１５．２３。実測値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１５．４８。
【０６９１】
（実施例９１）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素
【０６９２】
（実施例９１Ａ）
４−モルホリン−４−イル−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりにモルホリンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６９３】
（実施例９１Ｂ）
４−［３−（４−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−モルホリン−４−イル−インダン−１−イルアミン（実施例９１Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４３６（Ｍ＋１）。
【０６９４】
（実施例９１Ｃ）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９１Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
【化１８４】
2011153148.tif 000185
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての分析計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．１４；Ｎ，１８．５５。実測値：Ｃ，６６．６３；Ｈ，５．９９；Ｎ，１８．２９。
【０６９６】
（実施例９２）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素
【０６９７】
（実施例９２Ａ）
４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに［１，４］オキサゼパンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０６９８】
（実施例９２Ｂ）
４−［３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−インダン−１−イルアミン（実施例９２Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４５０（Ｍ＋１）。
【０６９９】
（実施例９２Ｃ）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９２Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
【化１８５】
2011153148.tif 000186
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・０．２６ＭｅＯＨについての分析計算値：Ｃ，６６．８７；Ｈ，６．５６；Ｎ，１７．５２。実測値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，６．３２；Ｎ，１７．１１。
【０７０１】
（実施例９３）
１−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０７０２】
（実施例９３Ａ）
４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに２，６−ジメチル−モルホリンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７０３】
（実施例９３Ｂ）
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例９３Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４６３（Ｍ＋１）。
【０７０４】
（実施例９３Ｃ）
１−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９３Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
【化１８６】
2011153148.tif 000187
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての分析計算値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．９８。
【０７０６】
（実施例９４）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イル］−尿素
【０７０７】
（実施例９４Ａ）
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに１−メチル−ピペラジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７０８】
（実施例９４Ｂ）
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例９４Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４４９（Ｍ＋１）。
【０７０９】
（実施例９４）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−インダン−１−イル］−尿素
表題の化合物を実施例９４Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることにより脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
【化１８７】
2011153148.tif 000188
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．８Ｈ２Ｏ・１．２ＭｅＯＨについての分析計算値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，７．３７；Ｎ，１８．９６。実測値：Ｃ，６２．７３；Ｈ，７．４８；Ｎ，１８．９１。
【０７１１】
（実施例９５）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−３−イル−インダン−１−イル）−尿素
【０７１２】
（実施例９５Ａ）
４−ピリジン−３−イル−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシム
４−ブロモインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（７２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、７：２：３  ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のピリジン−３−ボロン酸（４０６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｇ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この攪拌混合物をマイクロ波を用いて１６０℃で３分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ、次いでシリカゲルを通して酢酸エチルで濾過した。濾液を濃縮して褐色油とし、ヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。４−ピリジン−３−イル−インダン−１−オンＯ−メチルオキシム（６６７ｍｇ、９３％）が黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
【化１８８】
2011153148.tif 000189
【０７１４】
（実施例９５Ｂ）
４−ピリジン−３−イル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンＯ−メチルオキシムの代わりに４−ピリジン−３−イル−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシムを用いることを除いて、実施例１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７１５】
（実施例９５Ｃ）
４−［３−（４−ピリジン−３−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−ピリジン−３−イル−インダン−１−イルアミン（実施例９５Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４２８（Ｍ＋１）。
【０７１６】
（実施例９５）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−３−イル−インダン−１−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９５Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
【化１８９】
2011153148.tif 000190
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．５３；Ｈ，５．１８；Ｎ，１８．９６。実測値：Ｃ，７１．２７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１８．９０。
【０７１８】
（実施例９６）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素
【０７１９】
（実施例９６Ａ）
４−ピリジン−４−イル−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシム
ピリジン−３−ボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を用いることを除いて、実施例９５Ａにおいて説明される手順に従って表題の化合物を作製した。
【０７２０】
（実施例９６Ｂ）
４−ピリジン−４−イル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンＯ−メチルオキシムの代わりに４−ピリジン−４−イル−インダン−１−オンＯ−メチルオキシムを用いることを除いて、実施例１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７２１】
（実施例９６Ｃ）
４−［３−（４−ピリジン−４−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−ピリジン−４−イル−インダン−１−イルアミン（実施例９６Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４２８（Ｍ＋１）。
【０７２２】
（実施例９６）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−４−イル−インダン−１−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９６Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
【化１９０】
2011153148.tif 000191
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．５３；Ｈ，５．１８；Ｎ，１８．９６。実測値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，５．０７；Ｎ，１８．７９。
【０７２４】
（実施例９７）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−２−イル−インダン−１−イル）−尿素
【０７２５】
（実施例９７Ａ）
４−ピリジン−２−イル−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシム
臭化２−ピリジル亜鉛（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を窒素雰囲気下で４−ブロモインダン−１−オンＯ−メチル−オキシム（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に添加した。この攪拌溶液をマイクロ波を用いて１２０℃で１０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ、次いでシリカゲルを通して酢酸エチルで濾過した。濾液を濃縮して褐色油とし、ヘキサン中２０−４０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。４−ピリジン−２−イルインダン−１−オンＯ−メチルオキシム（３２６ｍｇ、５５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
【化１９１】
2011153148.tif 000192
【０７２７】
（実施例９７Ｂ）
４−ピリジン−２−イル−インダン−１−イルアミン
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダノンＯ−メチルオキシムの代わりに４−ピリジン−２−イル−インダン−１−オンＯ−メチル−オキシムを用いることを除いて、実施例１Ｄにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７２８】
（実施例９７０）
４−［３−（４−ピリジン−２−イル−インダン−１−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−ピリジン−２−イル−インダン−１−イルアミン（実施例９７Ｂ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４２８（Ｍ＋１）。
【０７２９】
（実施例９７）
１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−３−（４−ピリジン−２−イル−インダン−１−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９７Ｃにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
【化１９２】
2011153148.tif 000193
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ・０．１６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．９７；Ｈ，５．２３；Ｎ，１８．８１。実測値：Ｃ，７０．９３；Ｈ，５．２１；Ｎ，１８．９１。
【０７３１】
（実施例９８）
１−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０７３２】
（実施例９８Ａ）
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに４−フルオロ−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７３３】
（実施例９８Ｂ）
４−｛３−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例９８Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４５２（Ｍ＋１）。
【０７３４】
（実施例９８Ｃ）
表題の化合物を実施例９８Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
【化１９３】
2011153148.tif 000194
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５ＯＦ・０．３８Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１７．４９。実測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，６．５４；Ｎ，１７．２２。
【０７３６】
（実施例９９）
１−［４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０７３７】
（実施例９９Ａ）
４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに３−フルオロ−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７３８】
（実施例９９Ｂ）
４−｛３−［４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例９９Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４５２（Ｍ＋１）。
【０７３９】
（実施例９９Ｃ）
１−［４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例９９Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
【化１９４】
2011153148.tif 000195
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５ＯＦ・０．１８Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６６．６１；Ｈ，６．１９；Ｎ，１７．６５。実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，６．６１；Ｎ，１７．５１。
【０７４１】
（実施例１００）
１−［４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０７４２】
（実施例１００Ａ）
４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに３，３−ジフルオロ−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７４３】
（実施例１００Ｂ）
４−｛３−［４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例１００Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４７０（Ｍ＋１）。
【０７４４】
（実施例１００Ｃ）
１−［４−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例１００Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
【化１９５】
2011153148.tif 000196
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５ＯＦ２・０．９８Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，５．８６；Ｎ，１６．３２。実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，５．３２；Ｎ，１５．９５。
【０７４６】
（実施例１０１）
１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
【０７４７】
（実施例１０１Ａ）
４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン
実施例５６Ｂにおいてピペリジンの代わりに４，４−ジフルオロ−ピペリジンを用いることを除いて、実施例５６Ｂ−５６Ｃにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。
【０７４８】
（実施例１０１Ｂ）
４−｛３−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−ウレイド｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−インダン−１−イルアミンの代わりに４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イルアミン（実施例１０１Ａ）を用いることを除いて、実施例３６Ｉにおいて説明される条件に従って表題の化合物を作製した。ＭＳ（ＤＣＩ）４７０（Ｍ＋１）。
【０７４９】
（実施例１０１Ｃ）
１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−インダン−１−イル］−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素
表題の化合物を実施例１０１Ｂにおける化合物から、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＨを用いることによる脱保護手順に従って作製した（実施例９）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
【化１９６】
2011153148.tif 000197
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５ＯＦ２についての分析計算値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１７．０２。実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，５．５０；Ｎ，１６．７２。
【０７５１】
（５）生物学的活性の決定
（ａ）イン・ビトロ・データ−阻害効力の決定
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含有）およびウシ胎児血清はＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、ユタ州）から得た。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩  水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌピルビン酸Ｎａを含有、フェノールレッド非含有）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ、およびＬｅｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）から得た。硫酸Ｇ４１８はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得た。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］  エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）はｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から購入した。
【０７５２】
ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡは、公開されている配列（Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ  Ｖｏｌ．８８  ２０５−２１５ページ，２０００）と同一の開始および停止コドンを取り巻くように設計されたプライマーを用いて、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）によって供給されるヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって単離した。生じるｃＤＮＡ  ＰＣＲ産生物をｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローン化し、蛍光色素末端試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル３７３ＤＮＡシーケンサーまたはモデル３１０遺伝子アナライザーを用いて十分に配列決定した。ｈＶＲ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）を用いて、１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞に個別にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、８００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する成長培地でネオマイシン耐性細胞を選択した。生存する個々のクローンを単離し、ＶＲ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモマーＶＲ１受容体を発現する細胞を３７℃で、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎児血清を含有するＤ−ＭＥＭ中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で維持した。
【０７５３】
ＶＲ１受容体での化合物の機能的活性はＣａ２＋流入アッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定で決定した。すべての化合物を１１点半長濃度範囲（１１−ｐｏｉｎｔ  ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｎｇｅ）にわたって試験した。化合物溶液はＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中に調製し、９６ウェルｖ底組織培養プレートを横断して、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００ロボティック・オートメーション・ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて連続的に希釈した。ＶＲ１アゴニスト・カプサイシンの０．２μＭ溶液もＤ−ＰＢＳ中に調製した。蛍光Ｃａ２＋キレート性色素ｆｌｕｏ−４は、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いる９６ウェル形式における［ＣＡ２＋］ｉの相対レベルの指標として用いた。細胞は９６ウェル黒壁組織培養プレートにおいて集密まで成長させた。この後、アッセイに先立ち、細胞にウェル当たり１００μＬのｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中２μＭ）を２３℃で１−２時間加えた。細胞の洗浄を行って細胞外ｆｌｕｏ−４ＡＭを除去し（ウェル当たり２×１ｍＬ  Ｄ−ＰＢＳ）、この後、細胞をＦＬＩＰＲ機器の読み取りチャンバー内に入れた。５０μＬの化合物溶液を実験ランのタイムマーク１０秒で細胞に添加した。次に、３分遅れで、５０μＬのカプサイシン溶液をタイムマーク１９０秒で添加し（０．０５μＭ最終濃度）（最終容積＝２００μＬ）、ＶＲ１受容体の攻撃誘発を行った。実験ランの時間は２４０秒であった。蛍光読み取りを実験ランの経過全体にわたって１から５秒間隔で行った。相対蛍光単位におけるピーク増加（マイナス基線）をタイムマーク１９０秒から実験ランの最後まで算出し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセンテージとして表した。データのカーブフィッティングはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）において４パラメータ論理Ｈｉｌｌ式を用いて解き、ＩＣ５０値を算出した。
【０７５４】
本発明の化合物は、約２２００ｎＭから約１．０ｎＭのＩＣ５０を有する、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体のアンタゴニストであることが見出された。好ましい範囲において、試験した化合物は約２００ｎＭから約１．０ｎＭのＩＣ５０を有していた。
【０７５５】
（ｂ）イン・ビボ・データ−抗侵害効果の決定
４００匹の、体重２０−２５ｇの成体オス１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）に対して実験を行い、および体重２００−３００グラムのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を用いた。動物は、２２℃に維持され、１２時間交替の明暗サイクルを備え、食餌および水を自由に摂取可能な飼育施設内に保持した。すべての実験は明サイクルの間に行った。動物は各々６匹の動物の別々の群に無作為に分割した。各々の動物は１回の実験のみに用い、実験の完了後直ちに犠牲にした。すべての動物の取り扱いおよび実験手順はＩＡＣＵＣ委員会の認可を受けた。
【０７５６】
用いた抗侵害性試験は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．３２  ２９５−３１０ページ，（１９６８）に記載される腹部緊縮の改変であった。各動物に正常生理食塩水中０．６％の酢酸０．３ｍＬを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、苦悶を誘発した。腹部緊縮の観察および定量化のため、動物を透明シリンダーの下に別々に置いた。腹部緊縮は、胴体の僅かな捻れとこれに続く後肢の両側伸展を伴う、腹壁に沿って尾側に通過する穏やかな収縮および伸長と定義された。酢酸注射の後５から２０分、腹部緊縮の合計回数を記録した。このｉ．ｐ．注射に基づいてＥＤ５０を決定した。
【０７５７】
用いた他の抗侵害性試験は、Ｐｉｒｃｉｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３１（２）  ２０７−２１５ページ（１９７５）に記載される完全フロイントアジュバント誘導熱痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイであった。ラットの一群において、試験の４８時間前に右前足の足底表面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μｌ）を注射した後、慢性炎症性痛覚過敏が誘導された。ラットの３つの異なる群において熱侵害閾値を測定した。経口投与に基づいてＥＤ５０を決定した。
【０７５８】
試験した本発明の化合物は、約１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で抗侵害効果を有することが見出された。
【０７５９】
これらのイン・ビトロおよびイン・ビボ・データは、本発明の化合物がＶＲ１受容体と拮抗し、疼痛の治療に有用であることを示す。
【０７６０】
本発明の化合物は、Ｎｏｌａｎｏ，Ｍ．ら、Ｐａｉｎ  Ｖｏｌ．８１  １３５ページ（１９９９）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．２４，４８７−５１７ページ（２００１）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．２８８  ３０６−３１３ページ（２０００）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．３８９  ８１６−８２４ページ（１９９７）；Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．５５  ６０ページ（２０００）；およびＤａｖｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．４０５  １８３−１８７ページ（２０００）に記載されるように、さらなる障害、例えば、これらに限定されるものではないが、炎症性熱痛覚過敏、膀胱過敏性、および尿失禁の緩和または予防にも有用である。
【図１】
2011153148.tif 000243
【図２】
2011153148.tif 000244
【図３】
2011153148.tif 000245
【図４】
2011153148.tif 000246
【図５】
2011153148.tif 000247
【図６】
2011153148.tif 000248
【図７】
2011153148.tif 000249
【図８】
2011153148.tif 000250
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月5日(2011.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩。
【化１】
2011153148.tif 000251
（式中、
---は存在しないかまたは単結合であり、
Ｘ１はＣＲ１であり、
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり、
Ｘ４は結合またはＣＲ４であり、
Ｘ５はＮであり、
ただし、Ｘ１およびＸ３の少なくとも１つはＮであり、
Ｚ１はＯであり、
Ｚ２はＮＨであり、
Ａｒ１は
【化２】
2011153148.tif 000252
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ８ｂは存在せず、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここで、ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１はこれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を形成し、
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群より選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり、並びに
ＲＢはアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。）
【請求項２】
---が単結合であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３がＮであり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され、並びに
Ｒ２が水素またはアルキルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、並びに
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素である
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３がアルコキシカルボニル、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが複素環である
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルからなる群より選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩を含有する、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することにより、疼痛、膀胱過敏性、尿失禁および炎症性熱痛感過敏からなる群から選択される障害の治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
前記障害が疼痛である、請求項１０に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年4月13日(2011.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩。
【化１】
2011153148.tif 000253
（式中、
---は存在しないかまたは単結合であり、
Ｘ１はＣＲ１であり、
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり、
Ｘ４は結合またはＣＲ４であり、
Ｘ５はＮであり、
ただし、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つはＮであり、
Ｚ１はＯであり、
Ｚ２はＮＨであり、
Ａｒ１は
【化２】
2011153148.tif 000254
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ８ｂは存在せず、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルからなる群より選択され、ここで、ＺＡおよびＺＢは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ただし、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１もしくはＲ１２の少なくとも１つは水素以外であり、またはＲ１０およびＲ１１はこれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を形成し、
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンからなる群より選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり、並びに
ＲＢはアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。）
【請求項２】
---が単結合であり、
Ｘ２がＣＲ２であり、
Ｘ４がＣＲ４であり、
Ｘ３がＮであり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択され、並びに
Ｒ２が水素またはアルキルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、並びに
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素である
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび複素環からなる群より独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３がアルコキシカルボニル、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが複素環である
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
---が存在せず、
Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＮＲ３であり、
Ｘ４が結合であり、
Ｒ１が水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８ａが水素であり、並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つがアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルからなる群より選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−インダン−２−イル）−３−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−尿素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩を含有する、哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ１を阻害することにより、疼痛、膀胱過敏性、尿失禁および炎症性熱痛感過敏からなる群から選択される障害の治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
前記障害が疼痛である、請求項１０に記載の化合物。
【外国語明細書】
2011153148000001.pdf