(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性サイトカインのレベルを減少する新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2011042674.tif 000012式中、Ｙは酸素原子またはＨ2であり、Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基などであり、Ｒ3は水素原子、アルキル基またはベンジル基であるで示される１−オキソおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンである。更に、このような誘導体およびこのような誘導体を含む薬剤組成物をほ乳類に投与することによって、腫瘍壊死因子αおよび他の炎症性サイトカインのレベルを減少する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式：
【化１】
2011042674.tif 000011
式中、Ｙは酸素原子またはＨ2であり、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、
Ｒ1およびＲ2のうち他方は、独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモ
イル基であり、および
Ｒ3は水素原子、アルキル基またはベンジル基である
で示される２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、
ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む、前記２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−インドリンの酸付加塩
からなる群より選択される化合物。
【請求項２】
Ｙは酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹはＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ3は水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2はメチル基、エチル基、塩素原子、またはメトキシ基で
ある、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2およびＲ3はメチル基であり、Ｒ1は水素原子である、請
求項１に記載の化合物。
【請求項７】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、実質
的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれらの混合物である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、実質
的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、またはそれらの混合物である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン
、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、またはそれらの
混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２
−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソイ
ンドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６
−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、
またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２
−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチル
イソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（
２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソ
インドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、実質的に
キラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１
に記載の化合物。
【請求項１３】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、実質的に
キラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−４−エチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１
に記載の化合物。
【請求項１４】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、実
質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、またはそれらの混合物であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリ
ン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−
３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれら
の混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソイ
ンドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオ
キソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、
またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類において炎症性サイトカインの望ましくないレベルを減少する方
法。
【請求項１８】
単一または複数の投与計画において、ほ乳類における炎症
性サイトカインのレベルを減少するのに十分な量の請求項１に記載の化合物を担
体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類における炎症を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類における自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍
、カヘキシー、対宿主性移植片病、喘息、成人呼窮迫症候群および後天性免疫不
全症候群からなる群より選択される病気を、ほ乳類において治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類における癌を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類における望ましくない脈管形成を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類におけるＴＮＦαの望ましくないレベルを減少または阻害する方
法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類における炎症性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソイ
ンドリンの実質的にキラル的に純粋なＳ型異性体、２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−イソインドリンの実質的にキラル的に純粋なＲ型異性体、
またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の有効量をほ乳類に投与すること
を含む、ほ乳類におけるＩＬ−１の望ましくないレベルを減少または阻害する方
法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、発明の名称が「１−オキソ−および１，３−ジオキソイソインドリン
および炎症性サイトカインのレベルを減少する方法」である１９９８年３月１６
日に出願された米国の仮出願第６０／０７８，１８０号の利益を主張としたもの
であり、そのために参考までに本明細書中に引用される。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免
疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。
これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および／または放出を引き起こす炎症
カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである
。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血なら
びに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase
response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多
くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショ
ック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜
６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク  ショック(Circ.S
hock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら
、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡ
ＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検
出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(
Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８
９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて
典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)
ら、アーク  サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（
１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活
性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性
に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Na
ture)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら
、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７
（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細
胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン  ビトロ(in vitro)およびイ
ン  ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かってい
る。ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強
固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのあ
る高カルシウム血症との関連である｛カルシ  ティッシュー  イント（ユーエス
）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年
）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種
骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７
５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候
群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患
者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発
作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ  イングル  ジェー
メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９
年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮ
Ｆαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛
ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦα
が非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボ
の(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、
創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。Ｔ
ＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛
チン(Ching)ら、ブリット  ジェー  キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５
年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス  イン  メディシ
ナル  ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４
２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割
を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の
病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシ
リカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pign
et)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（
血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産
生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビ
ッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３
）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者から
の肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量の
ＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー
ラボ  クリン  メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１
９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再
灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主
な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２
６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子で
ある凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタ
ンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウ
ンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherr
y)ら、ジェー  セル  バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７
７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、
以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)な
どの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進
(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercell
ular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelia
l leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより
誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム  ジェー  パス(Am
. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で
有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント  ジェー  ファーマ
ク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベル
のＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン  デュレメン(von Dullemen)ら
、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１
２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活
性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック  ナショル
アカデ  サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９
８９年）；ポール(Poll)ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ(Proc. Natl. A
cad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラ
ッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー
イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(
Poll)ら、エイズ  レス  ヒュム  レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)
、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つ
のタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定
されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は
重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩ
Ｖの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他
のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタ
ンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介ま
たは維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球は
ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維
持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の
活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタ
ンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩ
Ｖに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(preventio
n)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって
、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまた
ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス
の複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛
ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ  イムノパソジェネシス  オブ  エッチアイ
ブイ  インフェクション，アドバンセス  イン  イムノロジー(The Immunopatho
genesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝
。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージに
おいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック
ナショル  アカデ  サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４
（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ
細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イ
ン  ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦα
が同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を
介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、
８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、
即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス
効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィ
ルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(
PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活
性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タ
ンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝
子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩ
Ｖの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３
６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは
、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベル
の任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー  イム
ノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦ
αは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエ
ンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスに
よる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleio
tropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)
、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状
態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではな
いがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でも
あると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー  バイオル  ケム(J. Biol
. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック  ナシ
ョル  アカデ  サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４
〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０
、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー  アクワイアード  イミュン  
デフィシエンシー  シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、
１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム  アンド  
バイオフィズ  レス  コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３
年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム  アンド  バイオ
フィズ  レス  コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１
８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム  モル  バイオ  イン
ト(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シ
ャコフ(Shakhov)ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ  ユーエスエー(Proc. 
Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(
Staal)ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ  ユーエスエー(Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ
結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機
構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載さ
れる化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定される
ものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の
関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、
るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節
性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見
感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、
相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記
のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を
与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベ
ルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(c
ondition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(
Cheng)、ドラッグス  オブ  ザ  フューチャー(Drugs of the Future)、１７（
９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は
その活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの
放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平
滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してｃＡＭＰ
レベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はｃＡＭＰレベルを増加させる
ことが示された。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、
多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ス
トラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗
血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic sho
ck)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reper
fusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心
不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection
)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウ
マチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線に
よる損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従
来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン
等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用
までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４
、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ  ９２／１１３８３号｝。
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されている非ポリペプチド化合物群が
ＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらに炎症性サイトカ
インを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、イソイ
ンドリン環の４位を置換した、必要であれば２，６−ジオキソピペリジン環の３
位をさらに置換した１−オキソ−および１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）イソインドリン、このような誘導体の投与による哺
乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)及び他の炎症性サイ
トカイン類のレベルを減少する方法、ならびにこのような誘導体を含む薬剤組成
物に関するものである。
【００１６】
特に、本発明は、（ａ）式：
【００１７】
【化２】
2011042674.tif 000002
【００１８】
式中、Ｙは酸素原子またはＨ2であり、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、
Ｒ1およびＲ2のうち他方は、一方のものとは独立して、水素原子、ハロゲン、
アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アジアルキルアミノ基、シアノ
基またはカルバモイル基であり、および
Ｒ3は水素原子、アルキル基またはベンジル基である
で示される２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、
ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む、前記２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−インドリンの酸付加塩（acid addition salt）に関するも
のである。
【００１９】
特記しない限り、アルキル基ということばは、１〜４個の炭素原子を含む１価
の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシ基は、エーテ
ル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このような
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが
挙げられる。
【００２０】
ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００２１】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαならびにインターロイキ
ンＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−１２などの他の炎症性サイトカイン類の望ま
しくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療（例えば、癌、リウ
マチ様関節炎、炎症性大腸疾患、筋ジストロフィー、クローン病等の治療）を必
要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド、化学療法薬などの
他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投
与できる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる
感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー
性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される病気
の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２３】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibitio
n)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の
治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記し
たような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる
。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)
、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウ
ィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロ
ウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられ
る。
【００２４】
式Ｉの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様に
よると、無水物またはラクトンが、３−アミノ−２，６−ジオキソピペリジンと
の反応に用いられる。
【００２５】
【化３】
2011042674.tif 000003
【００２６】
前述の反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹのそれぞれは上記定義と同様で
ある。
【００２７】
該３−アミノ−２，６−ジオキソピペリジンは、従来のアミド化を介して相当
するグルタミン酸無水物から、または、適切なグルタミン誘導体の環化により得
ることができる。
【００２８】
あるいは、二置換された（disubstituted）ベンゾエート中間体から、ジメチ
ルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような酸受容体の存在下で、下記反
応式に従ってＹがＨ2である化合物を得ることができる。
【００２９】
【化４】
2011042674.tif 000004
【００３０】
前記反応式において、Ｒ4はＣＨＯまたはＣＨ2Ｂｒである。
【００３１】
二置換されたベンゾエート中間体は公知である、または、従来の方法によって
得ることができる。例えば３，６−二置換オルト−トルイル酸の低級アルキルエ
ステルが、光の影響下でＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化され、低級アルキル
２−（ブロモメチル）−３，６−二置換ベンゾエートを生成する。
【００３２】
あるいは、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムク
ロライドと反応させることによって、ＹはＨ2である式Ｉの化合物を得ることが
できる。
【００３３】
【化５】
2011042674.tif 000005
【００３４】
最後に、ジアルデヒドをグルタミンと反応させ、得られた２−（１−オキソイ
ソインドリン−２−イル）グルタル酸を環化して、ＹはＨ2である式Ｉの４，７
−二置換１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソイ
ンドリンを生じる。
【００３５】
【化６】
2011042674.tif 000006
【００３６】
式Ｉの化合物においてＲ3が結合している炭素原子は、キラル中心を構成して
おり、それために光学的異性体を生じる。
【００３７】
【化７】
2011042674.tif 000007
【００３８】
これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は双方とも、ならびに、
第二のキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれ
る。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorben
t)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよ
い。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、ま
たは樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ
樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石
酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々
の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さ
らに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返
すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち
、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得て
もよい。
【００３９】
本発明はまた、プロトン化されうる基；例えば、アミノを有する式Ｉの化合物
の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものであ
る。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン
酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸
、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸か
ら誘導されるものが挙げられる。
【００４０】
特に好ましい化合物としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１，３
−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４
−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６
−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４
−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピ
ペリジン−３−イル）−７−エチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６
−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−７−メチルイソインドリン、
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−プロピルイ
ソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−４−クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル）−４−カルバモイルイソインドリン、１，３−ジオキソ
−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシソインドリン
、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメ
チルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−４−メチル−７−エチルイソインドリン、および、１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジエトキシイソインドリンが
挙げられる。これらの中では、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１
−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソイ
ンドリンおよび１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
４，７−ジメチルイソインドリンが特に好ましい。
【００４１】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬
剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compres
sed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等
張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内
投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオ
バター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことがで
きる。
【００４２】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬
上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成
物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しく
は賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうる
このような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形
剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半
固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、
粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカ
プセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態で
あってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ
、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸
メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤
または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４３】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与
量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれの
ユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的
とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及
び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与
量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において
既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまた
は遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４４】
ＴＮＦαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわ
れる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから
単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／
ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭ
Ｉ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemi
cal)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸
濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度
は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(h
alf-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プ
レート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不存在
下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ  ミネソタ  アール５９５(
Salmonella minnesota R595)（リスト  バイオロジカル  ラブス(List Biologic
al Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ  １ｍｇ／ｍ
Ｌで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間イン
キュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるい
は検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦα
の濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα  ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン
(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００４５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本
発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によ
ってのみ定義されると考えるべきである。
【００４６】
実施例１
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン
−１，３−ジオン
酢酸（３０ｍＬ）中の３−メチルフタル酸無水物（２．９６ｇ、１８．２ｍｍ
ｏｌ）、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩化水素（３．００ｇ、１８．２
ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の攪拌され
た溶液を、２３時間還流して加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体を得て、こ
れを水（４０ｍＬ）で１時間攪拌し、ろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に脱
色炭（decolorizing charcoal）（１ｇ）とともにアセトン（２Ｌ）中で還流温
度で３０分加熱した。その懸濁液をセライトのパッドを介してろ過し、透明な溶
液を得た。このろ過液の溶媒を真空中で除去し、２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを白色固体とし
て得た（４．０８ｇ、収率８２％）。融点２９０．０〜２９２．０℃；1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  ２．０３〜２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．
５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８３
〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ
，１Ｈ，ＮＣＨ），７．６５〜７．７９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７．０４，２１．
９９，３０．９３，４８．７６，１２１．０５，１２７．８９，１３１．６３，
１３４．３７，１３６．９１，１３７．６１，１６７．０４，１６７．８３，１
６９．８７，１７２．７４；Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ4の分析値  Ｃ，６１．７６；Ｈ，４
．４４；Ｎ，１０．２９。実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．３７；１０．１７
。
【００４７】
実施例２
実施例１の方法において、当量の３−エチルフタル酸無水物、３−フルオロフ
タル酸無水物、３−クロロフタル酸無水物、３−カルバモイルフタル酸無水物お
よび３−メトキシフタル酸無水物を代わりに使用することによって、１，３−ジ
オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソイン
ドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
４−フルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−４−クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−カルバモイルイソインドリン、１
，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキ
シイソインドリンをそれぞれ得る。
【００４８】
実施例３
実施例１の方法において、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩化水素の代
わりに当量の３−アミノ−３−メチルピペリジン２，６−ジオン塩化水素を使用
することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピ
ペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを得る。
【００４９】
実施例４
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイ
ソインドリン
ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の、２，６−ジオキソピペリジン−３−ア
ンモニウムクロライド１６．２５ｇ、およびメチル２−ブロモメチル−３−メチ
ルベンゾエート３０．１ｇおよびトリエチルアミン１２．５ｇの混合物を、室温
で１５時間攪拌した。該混合物を次に真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレンお
よび水と混合した。その水層を分離し、塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩
化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、１−オキソ−２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを得
た。
【００５０】
同様の方法で、メチル２−ブロモメチル−３−メチルベンゾエートの代わりに
、当量のメチル２−ブロモメチル−３，６−ジメチルベンゾエート、メチル２−
ブロモメチル−３−エチルベンゾエートおよびメチル２−ブロモメチル−３−メ
トキシベンゾエートをそれぞれ使用することによって、１−オキソ−２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−
オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソイン
ドリンおよび１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４
−メトキシイソインドリンを得る。
【００５１】
実施例５
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソイン
ドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソイン
ドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３
，６−ジメチルフタル酸無水物（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ
ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は
白色固体であった（２００ｍｇ、収率５６％）：融点２６３．０〜２６５．０℃
；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．０１〜２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），
２．５０〜２．８９（ｍ，９Ｈ，ＣＨ3，ＣＨＨ，ＣＨ2），５．１０（ｄｄ，Ｊ
＝５．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．５２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），１１
．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６．８
２，２２．０２，３０．９７，４８．５９，１２８．０１，１３５．０４，１３
６．５８，１６７．６８，１６９．９８，１７２．８３。
【００５２】
実施例６
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−エチルイソインドリン−
１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−エチルイソインドリン−
１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−エチル
フタル酸無水物（０．８６０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−
２，６−ジオン塩化水素（０．８０３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリ
ウム（０．４２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体
であった（１．０６ｇ、収率７６％）：融点２３５．０〜２３６．５℃；1Ｈ  
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２
．０４〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４７〜２．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2），２．８３〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣ
Ｈ），７．７０〜７．８２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．８４，２１．９５，２３．６
９，３０．９０，４８．７７，１２１．０９，１２７．２６，１３１．７６，１
３４．６３，１３５．３９，１４３．８７，１６６．９９，１６７．５８，１６
９．８５，１７２．７２；Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4の分析値；Ｃ，６２．９３；Ｈ，４．
９３；Ｎ，９．７９。実測値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．５４。
【００５３】
実施例７
４−メトキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン
−１，３−ジオン
４−メトキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン
−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（２０ｍＬ）中の３−メト
キシフタル酸無水物（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）｛Ｒａｏ．Ａ．Ｖ．Ｒ．等、
Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２０（Ｂ），２４８｝、３−アミノピ
ペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および酢酸
ナトリウム（０．４８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固
体であった（０．４４ｇ、収率２７％）：融点２８１．５〜２８２．５℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．００〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．
５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ
），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）７．５２（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ），１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ２１．９７，３０．９２，４８．７３，５６．３３，１１５．２４，１１６．
１１，１１９．０１，１３３．１９，１３７．１５，１５６．４９，１６５．３
７，１６６．８４，１６９．９４，１７２．７９；Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ5の分析値；Ｃ
，５８．３３；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．７２。実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，３
．９０；Ｎ，９．５３。
【００５４】
実施例８
４−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソイン
ドリン−１，３−ジオン
４−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソイン
ドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（２０ｍＬ）中の３
−ジメチルアミノフタル酸無水物（１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ
ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．１５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および酢
酸ナトリウム（０．６０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は黄色
固体であった（１．５９ｇ、収率７５％）：融点２１４．５〜２１６．５℃；1
Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２
．４９〜２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８１〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．７
Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）７．２６
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａｒ），１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ２２．１０，３０．９６，４２．９５，４８．７７，１１２．９
９，１１３．４１，１２２．５９，１３３．９０，１３５．２２，１４９．８８
，１６６．２９，１６７．１３，１７０．０６，１７２．８３；Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4
の分析値；Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１３．９５。実測値：Ｃ，５９
．６０；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．８０。
【００５５】
実施例９
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−クロロイソインドリン−
１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−クロロイソインドリン−
１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−クロロ
フタル酸無水物（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，
６−ジオン塩化水素（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０
．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０
．４４ｇ、収率６９％）：融点２９０．０〜２９１．５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．６４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６４〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．１７（
ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．８６〜７．９４（ｍ，
３Ｈ，Ａｒ），１１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ２１．８３，３０．９１，４９．１２，１２２．４１，１２６．９４
，１２９．８４，１３３．５２，１３６．１１，１３６．３９，１６４．７７，
１６５．７６，１６９．７３，１７２．７７；Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｃｌの分析値；Ｃ
，５３．３５；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．５７；Ｃｌ，１２．１１。実測値：Ｃ，
５３．３７；Ｈ，２．９４；Ｎ，９．３０；Ｃｌ，１１．９７。
【００５６】
実施例１０
４−メチル−２−（２，６−ジオキソ−３−メチル−（３−ピペリジル））イ
ソインドリン−１，３−ジオン
４−メチル−２−（２，６−ジオキソ−３−メチル−（３−ピペリジル））イ
ソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）
中の３−メチルフタル酸無水物（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−
３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ
）および酢酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）より調製した。その生
成物は白色固体であった（０．１３ｇ、収率２７％）：融点２４８．０〜２５０
．０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．
０１〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ
，ＣＨ2），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．６２〜７．７４（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒ），１０．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ１７．０，２１．０，２８．６，２９．１，５８．６，１２０．７，１２７．
５，１３１．５，１３４．２，１３６．８，１３７．２，１６７．７，１６８．
６，１７２．１，１７２．３；Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4＋０．３Ｈ2Ｏの分析値：Ｃ，６
１．７７；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．９
４；Ｎ，９．２０。
【００５７】
実施例１１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−４−メチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００５８】
【表１】
2011042674.tif 000008
【００５９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプン
の半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を
１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られ
たペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。
この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、
圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００６０】
実施例１２
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−４−メチルイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin
dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００６１】
【表２】
2011042674.tif 000009
【００６２】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン中に
篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを
０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最
後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さ
らに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カ
プセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍ
ｇずつ導入した。
【００６３】
実施例１３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００６４】
【表３】
2011042674.tif 000010
【００６５】
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７
−ジメチルイソインドリンを１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘
過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態
(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガ
ラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有
する）。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月1日(2010.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式：
【化１】
2011042674.tif 000013
式中、Ｙは酸素原子またはＨ2であり、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、
Ｒ1およびＲ2のうち他方は、独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモ
イル基であり、および
Ｒ3は水素原子、アルキル基またはベンジル基である
で示される２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、
ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む、前記２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−インドリンの酸付加塩
からなる群より選択される化合物。