(57)【要約】【課題】本発明は、呼吸器官の疾患、特に肺疾患と局所的に戦うための、吸入可能なキノロンカルボン酸誘導体組成物を提供する。【解決手段】式（ＩＩＩ）の固体ベタイン、および／またはその固体のわずかに可溶性の塩の抗菌的有効量の局所投与による、ヒトおよび動物における呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の制御方法、並びに、ヒトおよび動物における呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の局所的制御用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用（但し、該化合物は固体形態で投与される）により、上記課題を解決する。2011173929.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2011173929.tif 000009
の固体ベタイン、および／またはその固体のわずかに可溶性の塩を有効成分とする、ヒトまたは動物における呼吸器官の細菌性疾患処置剤。
【請求項２】
細菌に起因する肺疾患を制御するための、請求項１に記載の処置剤。
【請求項３】
請求項１に記載の式（ＩＩＩ）の固体ベタインおよび／またはそのエンボン酸塩（embonate）を有効成分とする、局所投与するための、請求項１または請求項２に記載の処置剤。
【請求項４】
ヒトまたは動物における呼吸器官の細菌性疾患の局所的制御用の医薬を製造するための請求項１または請求項３に記載の化合物の使用であって、これらの化合物が固体形態で投与されるものである、使用。
【請求項５】
細菌に起因する肺疾患の局所的制御用の医薬を製造するための、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
請求項１または請求項３に記載の化合物の少なくとも１つを含む製剤を含有する、固体の有効成分を吸入により投与するのに適する装置。
【請求項７】
粉末剤吸入器として設計された、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
懸濁剤スプレーとして設計された、請求項６に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体を含有し、呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の局所的処置を可能にする投薬形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々なクラスの抗生物質の導入による細菌感染性疾患の制御の分野におけるここ７０年間の莫大な進歩にもかかわらず、激しい肺感染は、特に、難点を伴ってしか処置できないか、または全く処置できない感染を伴う、嚢胞性線維症、気管支拡張症およびまた増進して慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの病状に関して、重要な問題を依然として提起している。フルオロキノロン化合物のクラスの有効成分、特にまたモキシフロキサシン（moxifloxacin）およびシプロフロキサシンは、意味のある範囲の抗菌効果および殺菌作用のために、そのような疾患の処置に頻繁に用いられている。
【０００３】
モキシフロキサシン塩酸塩（Ｉ）
【化１】
2011173929.tif 000002
は、耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、急性および慢性気管支炎、敗血性感染、上気道の疾患、びまん性汎細気管支炎、肺気腫、赤痢、腸炎、肝膿瘍、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、胃腸感染、骨および関節の感染、嚢胞性線維症、皮膚感染、術後創傷感染、膿瘍、蜂窩織炎、創傷感染、感染した火傷、火傷、口部領域の感染、歯科手術後の感染、骨髄炎、敗血性関節炎、胆嚢炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、胆管炎、腹腔内膿瘍、膵炎、副鼻腔炎、乳様突起炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、髄膜炎、神経系の感染、卵管炎、子宮内膜炎、生殖器の感染、骨盤腹膜炎（pelveoperitonitis）および眼感染（ＥＰ３５０７３３Ｂ１、ＵＳ４９９０５１７、５６０７９４２およびＷＯ０１／４５６７９）の処置および予防のためのキノロンカルボン酸誘導体クラスからの抗菌性有効成分である。モキシフロキサシンの主な適応症は、呼吸管、特に肺の疾患である。
【０００４】
ＥＰ−Ｂ３５０７３３で言及されたモキシフロキサシンの投薬形は、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤およびスプレーである。我々の知る限り、錠剤および（静脈内投与用の）液剤のみが市販されている。
【０００５】
実際に、モキシフロキサシンは、それが適する全疾患（肺のものを含む）の制御のために、今日まで専ら全身的にのみ使用されてきた。これの理由は、有効成分の高い経口バイオアベイラビリティーおよび良好な分散である。モキシフロキサシン塩酸塩の局所（気管内）投与後のラットの血清および肺の有効成分濃度の上昇は、同量のモキシフロキサシン塩酸塩の全身的（経口）投与のものより高いが、その濃度はまた経口で達した濃度レベルまで比較的急に低下し（約１時間以内）、故に気管内局所投与はラットの実験でも経口投与と比較して全く利益を成さない。
【０００６】
シプロフロキサシン塩酸塩およびエンロフロキサシン（enrofloxacin）塩酸塩（ＩＩ）は、約２０年前から知られており（ＥＰ−Ｂ４９３５５、ＵＳ−Ａ４６７０４４４）、そして全身的および局所的細菌感染、特に尿路感染の予防および処置の両方に極度に成功裏に用いることができる抗菌性キノロンカルボン酸誘導体である。シプロフロキサシンは、なかんずく、炭疽病原菌に対しても有効である。
【化２】
2011173929.tif 000003
【０００７】
ＥＰ−Ｂ４９３５５で言及されたシプロフロキサシン／エンロフロキサシンの投薬形は、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤およびスプレーである。シプロフロキサシン錠剤、懸濁剤、点眼および点耳剤、および静脈内点滴に適する液剤は、現在市販されている。
【発明の概要】
【０００８】
驚くべきことに、呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の制御は、シプロフロキサシンまたはエンロフロキサシンを固体ベタインとして、および／または固体の僅かに可溶性のベタイン塩として局所投与するときに、極度に好結果であることが判明した。肺での有効成分濃度は、最適な処置のための医学的観点から望ましいレベルで長時間維持できる。感染部位で高くかつ長期間持続する有効成分レベルであるうえ、同時に比較的低い全身的有効成分濃度を達することが可能であり、故に薬物処置の副作用および全身的選択圧による物騒な耐性の発生を、かくして少なくとも劇的に減少させるか、または完全に防止することが可能である。
【０００９】
従って、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2011173929.tif 000004
の固体ベタイン、および／またはその固体のわずかに可溶性の塩の抗菌的有効量の局所投与による、ヒトおよび動物における呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の制御方法、並びに、ヒトおよび動物における呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の局所的制御用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用（但し、該化合物は固体形態で投与される）に関する。
【００１０】
「僅かに可溶性の塩」は、本発明のために、２５℃、ｐＨ７の水をベースとして、０.１未満、好ましくは０.０１重量％未満の水中溶解度を有する。そのような僅かに可溶性の塩には、ベタイン（ＩＩＩ）のＣ１６−Ｃ１８脂肪酸の塩およびベタイン（ＩＩＩ）の酸との塩、例えば、エンボン酸塩（embonate）類、またはその他に、ベタイン（ＩＩＩ）のＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの塩基との塩が含まれる。
【００１１】
好ましい実施態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の固体ベタイン、および／またはそのエンボン酸塩の抗菌的有効量の局所投与による、ヒトおよび動物における呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の制御方法、並びに、ヒトおよび動物における呼吸器官の疾患、特に細菌に起因する肺疾患の局所的制御用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用（但し、該化合物は固体形態で投与される）に関する。
【００１２】
本発明の具体的な実施態様では、呼吸器官の疾患には、細菌に起因する気道または肺の疾患、特に細菌に起因する肺疾患が含まれる。
【００１３】
エンボン酸塩類（パモ酸塩類とも呼ばれる）は、エンボン酸（embonic acid）の塩であり、式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）に対応する：
【化４】
2011173929.tif 000005
【００１４】
用語「エンボン酸塩」は、本発明のために、エンボン酸塩、ヘミエンボン酸塩（hemiembonate）およびそれらの混合物を表す。
【００１５】
用語「呼吸器官」（または呼吸器系）は、本発明のために、鼻、口腔および咽頭、並びに喉頭、気管および肺を表し、気道並びに副鼻腔および前頭洞を含み、ここで、「気道」（または呼吸管）は、鼻腔、口腔、咽頭、喉頭、気管および気管支を意味する。
【００１６】
呼吸器官の疾患、特に肺疾患に関する「局所投与」または「局所的制御」は、本発明のために、消化管を介する吸収を意図した投薬形の経口投与と対照的に、そして静脈内投与と対照的に、吸入可能投薬形における吸入による有効成分の投与を意味する。本発明に従い使用される粉末形態または粉末含有懸濁液の製剤は、エアゾル化して吸入される製剤である。
【００１７】
これに関して、用語「吸入」または「吸入による投与」は、特に気道への、および／またはそれを介する、好ましくは、鼻腔および口腔への、および／またはそれらを介する、呼吸器官への導入を表す。
【００１８】
用語「気管内」または「気管内投与」は、本発明のために、特に吸入による投与のモデルとしてラットなどの実験動物で肺疾患を制御するための、吸入によらない気管への導入を表す。
【００１９】
本発明は、さらに、ベタイン（ＩＩＩ）および／またはその固体の僅かに可溶性の塩、特にそのエンボン酸塩を含有する製剤を含有し、それらの固体形態での吸入による投与に適する装置、即ち、ベタイン（ＩＩＩ）および／またはその固体の僅かに可溶性の塩、特にそのエンボン酸塩を含有する製剤を、固体形態での吸入により投与できるエアロゾライザー（aerosolizer）(粉末剤吸入器)、またはベタイン（ＩＩＩ）および／またはその固体の僅かに可溶性の塩、特にそのエンボン酸塩を含有する懸濁剤を、固体形態での吸入により投与できるエアロゾライザー（懸濁剤スプレー）に関する。
【００２０】
乾燥粉末剤吸入または懸濁剤吸入のための固体製剤は、一般的に、できるだけ高量の有効成分（即ち、ベタイン（ＩＩＩ）および／またはその固体の僅かに可溶性の塩、特にそのエンボン酸塩）を含有する。そこでの有効成分の量は、すぐに使用できる製剤をベースとして、通常少なくとも６０、好ましくは少なくとも７０、特に少なくとも８０、そして最も好ましくは少なくとも９０重量％である。しかしながら、そこでの有効成分の量は、すぐに使用できる製剤をベースとして６０％未満でもよく、そして、すぐに使用できる製剤をベースとして好ましくは少なくとも３０、特に少なくとも４０重量％である。補助剤が不要である場合、特に懸濁剤吸入用の固体製剤の場合、それらはまた、有効成分単独からなってもよい。しかしながら、実用上の理由で、本発明による製剤は、しばしば、有効成分のほかに１またはそれ以上の薬理的に許容し得る賦形剤を含有する医薬である。様々な適する製剤および対応する投与器具の概説は、例えば、R. Stangl, "An Overview of Innovative Inhalation Devices", European Pharmaceutical Review, pages 50-55, (2002) およびそこで引用されている文献に見出される。薬理的に許容し得る賦形剤には、なかんずく、結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン）、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛）、着香剤および／または芳香剤が含まれる。性質および量の観点から適する賦形剤を選択することにより適する製剤を製造するのが正攻法である。
【００２１】
本発明による製剤は、吸入可能な自由に流動する粉末形態の医薬の製造において通常であるように、有効成分を微細化（micronizing）することにより、または、適当な液剤または懸濁剤をスプレー乾燥させることにより、製造できる。
【００２２】
固体製剤は、一般的に、体積中央値として測定して（レーザー回折装置を利用）、０.２ないし１５μｍ、好ましくは１ないし５μｍの粒子直径を有する。体積中央値として測定される直径は、それより下および上に粒子の体積の５０％が存在する値である。
【００２３】
好ましい実施態様では、固体製剤は、体積中央値の５０％として測定した粒子直径２ないし５μｍ、および９０％体積割合として測定した粒子直径６ないし１０μｍを有する。さらに好ましい実施態様では、固体製剤は、体積中央値の５０％として測定した粒子直径２ないし５μｍ、および９０％体積割合として測定した粒子直径６ないし１０μｍを有する有効成分、特にシプロフロキサシンベタインを含有する。５０％または９０％体積割合として測定される（レーザー回折装置を利用）直径は、それより下に粒子の体積の各々５０％および９０％が存在する値である。従って、例えば、体積中央値の５０％として測定した粒子直径２μｍ、および９０％体積割合として測定した粒子直径６μｍ（５０％＜２μｍ；９０％＜６μｍ）を有する固体製剤では、粒子の体積の５０％の粒子直径は２μｍより小さく、粒子の体積の９０％は６μｍより小さい。
【００２４】
吸入による投与では、約０.１ないし２０、好ましくは約０.５ないし７.５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であることが一般的に明らかになった。
【００２５】
それでもやはり、特に体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要なことがある。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合もあり、一方当該上限を超えなければならない場合もあり得る。大量に投与する場合、それらを一日に渡る複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【実施例】
【００２６】
実施例
シプロフロキサシンエンボン酸塩の製造
ａ）シプロフロキサシンエンボン酸塩（ＩＶａ；Ｒ＝Ｈ）
シプロフロキサシンベタイン３３.１ｇ（０.１ｍｏｌ）およびエンボン酸３８.８ｇ（０.１ｍｏｌ）を、グリコールモノメチルエーテル５００ｍｌ中、還流下で１時間加熱する。冷却後、製剤を吸引濾過し、エタノールで徹底的に洗浄し、１２０℃、高真空下で乾燥させる。
【００２７】
ｂ）シプロフロキサシン−ヘミエンボン酸塩（ＩＶｂ；Ｒ＝Ｈ）
シプロフロキサシンベタイン６６.２ｇ（０.２ｍｏｌ）およびエンボン酸３８.８ｇ（０.１ｍｏｌ）を、グリコールモノメチルエーテル５００ｍｌ中、還流下で１時間加熱する。冷却後、製剤を吸引濾過し、エタノールで徹底的に洗浄し、１２０℃、高真空下で乾燥させる。
【００２８】
ラットの肺における有効成分濃度の測定
雌の Wistar ラット（８０ないし１００ｇ）を、
Ａ１−７.５ｍｇ／ｋｇシプロフロキサシンベタイン（実験室の生成物）で、懸濁剤として気管内に；
Ａ２−７.５ｍｇ／ｋｇシプロフロキサシンベタイン（微細化：５０％＜３μｍ；９０％＜７μｍ）で、懸濁剤として気管内に；
Ｂ−７.５ｍｇ／ｋｇシプロフロキサシン塩酸塩で、液剤として気管内に；
Ｃ−７.５ｍｇ／ｋｇシプロフロキサシン塩酸塩で、液剤として静脈内に、
処置した。
【００２９】
各投与群から３匹の動物を、０.２５、０.５、１、３および５時間後に犠牲にし、肺を取り出した。Braun の Potter を使用して肺をホモジェナイズした。肺ホモジェネート中の有効成分含量をバイオアッセイで測定した。
【表１】
2011173929.tif 000006
【００３０】
【表２】
2011173929.tif 000007
【００３１】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔ１／２は、薬物動態／薬力学的相互作用を記載するための重要な薬物動態パラメータである；例えば、W.A. Craig, "Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men", Clin. Infect. Dis. 26, 1-12 (1998) 参照。
【００３２】
シプロフロキサシン−ベタイン（実験室の生成物）の気管内投与は、シプロフロキサシン−塩酸塩の気管内投与と比較して、４０倍大きいＡＵＣおよび８倍高いＣｍａｘを示す。この動態学的利点は、シプロフロキサシン塩酸塩の静脈内投与（ＡＵＣ：２５０倍、Ｃｍａｘ：８０倍）との比較で一層明確になる。粒子直径（５０％＜３μｍ；９０％＜７μｍ）の微細化シプロフロキサシン−ベタインの気管内投与は、薬物動態プロフィールのさらなる改善をもたらす（ＡＵＣ：６１２倍、Ｃｍａｘ：１２５倍、シプロフロキサシン塩酸塩の静脈内投与と比較）。
【００３３】
肺の緑膿菌（P. aeruginosa）感染モデルにおける効力
雌の Wistar ラット（８０ないし１００ｇ）を、緑膿菌ＤＳＭ１２０５５で気管内感染させ、感染の１ないし４時間後に、シプロフロキサシンベタイン（実験室の生成物）で気管内に（ｉ.ｔ.）、そしてシプロフロキサシン塩酸塩で気管内および静脈内に（ｉ.ｖ.）処置した。各々５匹のラットの様々な投与群を用いた。動物を感染の２４時間後に犠牲にし、肺を取り出し、Braun の Potter でホモジェナイズした。肺中の微生物数を測定するために、ホモジェネートをプレートに播いた。
【００３４】
次の表は、非処置感染対照と比較した、２４時間後の肺の微生物数（ログ単位）の減少を示す（各場合で、５匹の動物の平均）：
【表３】
2011173929.tif 000008
【００３５】
シプロフロキサシンベタインの気管内使用は、全３つの投与群で、肺中の微生物数の４ないし１０ログ単位の減少をもたらすが、一方、気管内投与された等用量のシプロフロキサシン塩酸塩は、格段に小さい微生物数の減少をもたらす（１.１ないし２.８ログ単位）。当分野の現状であるシプロフロキサシン塩酸塩の静脈内投与も、肺中の微生物数の顕著な減少をもたらすが（２.８ないし８.８ログ単位）、これは１０倍高い用量を用いた場合のみである。本発明による処置は、従って、大幅に減少した全身的曝露（exposure）をもたらす。
【００３６】
緑膿菌ＤＳＭ１２０５５を用いたさらなる試験では、単回の気管内処置（感染１時間後）を、微細化シプロフロキサシンベタインを乾燥粉末として用いて実施した。ＤＰ−３乾燥粉末吸入器（PENN-CENTURY, INC.）を利用して１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。対照調査から、投与した用量の約５ないし２０％が肺に到達することがわかる。この実験では、非処置対照群と比較して、肺の微生物数は６ログ単位より高く減少した。