(57)【要約】      （修正有）【課題】混合型高脂血症を伴う患者の血清脂質プロフィールを改善するためのスタチン類とフィブラートの併用療法の提供。【解決手段】ジヒドロキシ酸塩として存在する治療有効量の少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および少なくとも１種の追加の治療用薬剤を含む医薬組成物。組合せ製剤は、すべての脂質パラメータに対して全体的に有益な効果を向上させるように設計される。組合せ処方は、ジヒドロキシ開環酸スタチンの水溶性塩およびフィブラートの水溶性塩から構成できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の少なくとも１種のロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩および少なくとも１種のフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種のロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩の塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの少なくとも１種を含むアミン塩の少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩が、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび１〜４個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも１種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも１種である、少なくとも１種のエステル誘導体をさらに含むことを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルの１種であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
フェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩の塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの少なくとも１種を含むアミン塩の少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１記載の経口用医薬品の剤形。
【請求項６】
フェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩が、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび１〜４個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも１種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも１種である、少なくとも１種のエステル誘導体を含むことを特徴とする請求項５記載の経口用医薬品の剤形。
【請求項７】
アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルの１種であることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩および少なくとも１種のフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩が、患者への経口投与後における該剤形からの化合物の実質的放出を、投与量が胃を通過するまで遅延させた腸溶性コーティング剤形で製剤されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
剤形が、腸溶性コーティングで包まれていることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腸溶性コーティングされた速放型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
腸溶性コーティングされた時間制御放出型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
腸溶性コーティングが、ポリ酢酸ビニルフタレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、精製ステアリン酸、およびアルギン酸ナトリウムからなることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、投薬された患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量のロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸ナトリウム塩およびフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、投薬された患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、投薬された患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させ、総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロールの少なくとも１種を低下させることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸ナトリウム塩およびフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩が、患者への経口投与後における該剤形からの化合物の実質的放出を、投与量が胃を通過するまで遅延させた腸溶性コーティング剤形で製剤されることを特徴とする請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
剤形が、腸溶性コーティングで包まれていることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
腸溶性コーティングされた速放型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
腸溶性コーティングされた時間制御放出型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
腸溶性コーティングが、ポリ酢酸ビニルフタレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、精製ステアリン酸、およびアルギン酸ナトリウムからなることを特徴とする請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、カプセル剤の剤形で提供されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、薬学上許容される担体をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーから選択される生分解性ポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および少なくとも１種の追加の治療用薬剤を含み、
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、患者の総コレステロールおよび／または低密度コレステロールの少なくとも１種を低減させる効果を有するロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸ナトリウム塩であり、
前記追加の治療用薬剤は、患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させる治療用薬剤であり、フェノフィブラートの遊離酸型の水溶性のナトリウム塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２６】
追加の治療用薬剤が、胆汁酸封鎖剤およびナイアシン化合物の少なくとも１種をさらに含むことを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００３年１１月７日出願の米国特許仮出願第６０／５１８，０９１号に基づく優先権を主張する。本発明は、少なくとも１種の追加の治療用薬剤を組み合わせた、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤であるジヒドロキシ開環酸スタチンの水溶性塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
限定はしないが、特定形態の癌、肝機能不全、アルツハイマー病などの痴呆、および様々な脂質異常を含む各種の医学的状態は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を使用して有利に治療できる。また、各種のその他疾患および医学的状態は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを利用する経路に関連していることが仮定されている。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を利用する治療方式は、価値があり、かつ根拠がある。
【０００３】
多くの事例において、医学的状態および／または治療下の状態に対する二次的な身体的影響に適切に対処するためには、２つ又はそれ以上の治療用化合物を採用する併用療法が必要となる。したがって、脂質異常に対処するために、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、各種のその他治療用薬剤と共に採用することが可能である。２つの脂質降下用医薬を安全かつ効果的に併用すると、すべての脂質異常に対する全体的に有利な効果が向上し、かつ多発性冠状動脈性心疾患の危険因子が低下する。
【０００４】
今日、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（集合的にはスタチンとして知られている）、およびフィブラート、胆汁酸封鎖剤、ナイアシンなどのその他化合物を含む各種薬物療法によって処置されている。これらの薬物の中で、スタチン類は、総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させるのに効果的なので、最も処方される。スタチン類は、トリグリセリドに対しては小〜中程度の効果を、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度いわゆる「善玉コレステロール」を上昇させることにおいては極僅かの効果を有することが見出されている。米国コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ）の治療指針は、ＬＤＬ−Ｃを予防治療の第一目標として認めると同時に、今日、主要危険因子としてＨＤＬ−Ｃ濃度に焦点を当てている。さらに、ＮＣＥＰの成人治療パネル（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ）（ＡＴＰ）は、現在、ＨＤＬ−Ｃの低限界を３５ｍｇ／ｄＬから４０ｍｇ／ｄＬへ高めている。
【０００５】
スタチン類は、ＨＤＬ−Ｃを増加させるのに有効ではない。しかし、フィブラートなど、各種のその他材料が、ＨＤＬ−Ｃ「善玉コレステロール」の濃度を増加させることができる。スタチン類とフィブラートの併用療法は、混合型高脂血症を伴う患者の血清脂質プロフィールを改善するのに必須であることが多い。しかし、潜在的な筋障害の危険のため、このような療法の広範な使用が制約されている。今日の併用療法は、最大投与相互作用を最小化するために、個別投与を推奨している。したがって、投与方式には、毎日のスタチン治療と共に、フィブラートなどの材料を週に１度投与することを含めることができる。その他の投与方式には、最大投与相互作用を最小化するために、朝の服用を指示されたフィブラートおよび夜の服用を指示されたスタチンを含む場合がある。このような投与の複雑性は、遵守の問題およびあまり望ましいものではない患者の投与反応につながる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，２３１，９３８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、スタチンジヒドロキシ開環酸の水溶性塩、および、コレステロール、トリグリセリド、又は関連する血中化学現象に対して適切な効果を有するその他の適切な成分からなる製剤を開発することが望ましい。また、全部の脂質異常に対処するために、単一の丸剤又は剤形でのこのような材料からなる製剤を提供することが望ましい。また、水溶性のスタチンジヒドロキシ酸塩およびその他の脂質対処材料が、望ましくない副作用を排除するために、治療上有効な低投与量で投与され得る混合薬物の製剤を可能にする形で存在する剤形を提供することが望ましい。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用できるその他の医学的状態を治療するに際しても、同様の投与の複雑性が存在する。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼで緩和される又は調節される各種の病気および状態を治療するために、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびその他の補完用薬剤を、単一の剤形で組み合わせた治療用組成物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と少なくとも１種のその他治療用薬剤の組合せを含む治療上有効な製剤を開示する。組合せ製剤は、すべての脂質パラメータに対して全体的に有益な効果を向上させるように設計される。組合せ処方は、ジヒドロキシ開環酸スタチンの水溶性塩およびフィブラートの水溶性塩から構成できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
脂質異常、特に冠状動脈性心疾患で生じる異常に向けて近年使用される治療用薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれる。脂質異常に向けたその他の治療用薬剤としては、限定はしないが、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、およびナイアシンが含まれる。これら材料のそれぞれは、典型的には、複数の材料が各種の脂質異常に対処するために独立に投与される単独療法として投与される。本明細書では、少なくとも２種の治療上有効な単独体を組み合わせた、かつ、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドなどの因子を低減する効果、および／又は、平易には「善玉コレステロール」として知られるＨＤＬ−Ｃの濃度を増加させる効果を有する医薬製剤を開示する。
【００１０】
脂質異常に対処する治療用薬剤としての使用に加え、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、特定形態の癌治療における効果、およびアルツハイマー病の症候に対処する潜在的効果を示している。
本明細書では、少なくとも１種の治療上有効な形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤以外の化合物である少なくとも１種の追加の治療用薬剤を含む治療用組合せを開示する。追加の治療用薬剤は、少なくとも１種の脂質異常に対処する能力を有する可能性がある。
【００１１】
本明細書で定義する場合、用語「脂質異常」とは、総コレステロール値、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、又はＨＤＬ−Ｃ濃度の少なくとも１種の、米国コレステロール教育プログラムによって正常又は許容されるとして定められた濃度からの逸脱を意味すると解される。現在の認められた正常値を表１に挙げる。治療用組合せで利用される材料は、統計学的に許容される数の個体における少なくとも１種の脂質異常に対処する材料であると解される。したがって、本明細書で開示される治療用組成物に利用される材料は、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびトリグリセリドの少なくとも１つに対処する。望むならまたは必要なら、材料は、１つを超える上述の異常に対処できることが考えられる。
【００１２】
【表１】
2011153126.tif 000002
【００１３】
「少なくとも１種の脂質異常に対処する」とは、適正な機関または個人によって定められた望ましい値の方向に明確に向かう解決によって証明されると考えられる。好ましい材料は、適正な機関または個人によって許容されるとして定められた範囲内、および／または表１に定められた範囲内であっても、脂質および脂質様材料に対して効果を示す場合があることを理解されたい。
【００１４】
少なくとも１種の脂質異常に対処する能力のある治療用薬剤としては、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体作用薬、阻害剤または作用薬としてのコレステロールエステル転送タンパク質修飾因子、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エーテル化合物などの少なくとも１種を挙げることができると考えられる。このような材料の例としては、限定はしないが、フィブラート、ナイアシンなどの水溶性材料、および胆汁酸封鎖剤などの不溶性または半不溶性材料を挙げることができる。
【００１５】
治療用薬剤は、適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組合せで使用されることが考えられる。組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、その生物学的活性形として存在できる。
用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ経路の阻害剤を含むことを意味する。詳細には、スタチン類、すなわち、３−ヒドロキシラクトン環として、または対応するジヒドロキシ開環酸として存在できる部分を含む化合物の構造部類が含まれる。
【００１６】
上述のジヒドロキシ開環部分を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のすべての水和物、溶媒和物、および多形結晶形態が、用語「スタチン」の範囲に含まれる。ジヒドロキシ開環酸スタチンの薬学上許容される塩およびエステルは、この用語の範囲に含まれる。
スタチン類は、ジヒドロキシ開環酸形でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当技術分野で周知のアッセイ法を用いて容易に同定できる。このようなアッセイの例は、米国特許第４，２３１，９３８号に記載され、または引用されている。そこで開示されているように、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、有利には、ジヒドロキシ開環酸スタチンでよい。
【００１７】
用語「ジヒドロキシ開環酸スタチン（類）」とは、薬学上許容されるそれらの塩およびエステルを含め、ジヒドロキシ開環酸部分を含むスタチンと定義されることを意味する。語句「ジヒドロキシ開環酸スタチン（類）」および「ジヒドロキシ開環スタチン（類）」および「薬学上許容されるそれらの塩およびエステル」は、本明細書で互換的に使用され、特記しない限り、すべて、スタチンの開環酸、ならびに開環酸の塩およびエステル形を包含することを意味する。すべての水和物、溶媒和物、および多形結晶形態は、用語「ジヒドロキシ開環酸スタチン（類）」の範囲に包含される。最も広義には、任意のヒドロキシ開環酸スタチンまたは薬学上許容されるそれらの塩もしくはエステルが本発明で使用可能である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般式
【００１８】
【化１】
2011153126.tif 000003
を有するラクトン形から誘導されるものでよく、式中、Ｒは、それぞれの化合物のスタチン発色団である。本明細書で採用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物は、一般式
【００１９】
【化２】
2011153126.tif 000004
を有するその生物学的活性形で存在し、式中、Ｒは、それぞれの化合物のスタチン発色団である。スタチン発色団の例には、限定はしないが、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンの少なくとも１種が含まれる。好ましい材料は、一般に水溶性を示す。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、「水溶解性」は、材料の少なくとも一部が水によって溶解される、または可溶化される能力として定義される。したがって、本発明で使用できるジヒドロキシ開環酸スタチンの例としては、限定はしないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンなどの材料の、ジヒドロキシ開環酸形ならびに薬学上許容される塩およびエステルが挙げられる。
【００２１】
広義には、スタチンジヒドロ酸の薬学上許容される塩としては、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン類から形成されるそれらの塩、ならびにＣ1〜4アルキル、およびフェニル、ジメチルアミノ、およびアセチルアミノで置換されたＣ1〜4アルキルを含む薬学上許容されるエステルが含まれる。本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族鎖を含む。例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
ジヒドロキシ開環酸スタチンは、そのラクトン対応物なしにジヒドロキシ開環酸スタチンの送達を可能にする方式での経口投与用に製剤されることが考えられる。希望するまたは必要なら、ジヒドロキシ開環酸スタチンを、小腸の吸収粘膜に直接的に送達されるように製剤することが可能であり、したがって、開環酸部分からなる最大効力の増強および全身性暴露を達成するための、開環酸スタチンの門脈循環内への吸収、開環活性スタチンによる肝細胞内への浸透が可能になる。ある理論に拘束されるものではないが、体内でスタチンをその開環形で維持すると、スタチン（その代謝はＣＹＰ３Ａ４介在性である）とその他の有効薬剤（これは、ＣＹＰ３Ａ４酵素経路を阻害する）の間の薬物相互作用の可能性が低下し、それによって本明細書に開示する組成物の最大効力が増強されると考えられる。
【００２３】
本明細書で開示するように、医薬組成物は、少なくとも１種の抗−高コレステロール血効果を示す少なくとも１種の追加の材料をさらに含む。好ましい材料は、脂質降下化合物またはその他の薬剤活性を有する薬剤、あるいは脂質降下効果およびその他の薬剤活性の双方を有する薬剤でよい。適切な材料は、好ましくは水溶性である。本明細書に開示される製剤に有利に採用できる追加の有効薬剤の例は、限定はしないが、水溶性であって、かつＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、アシル−コエンザイムＡ、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤およびＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、米国特許第５，７２７，１１５号および５，８４６，９６６号に記載の、エゼチミブおよび４（Ｓ）−４−ヒドロキシフェノール（−２−アゼチジノン）としても知られているＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン）を含むことができる。ヒトのペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ（ＰＰＡＲγ）作用薬は、通常グリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン、ならびにチアゾリジンジオンとして知られる構造部類に含まれるそれらの化合物、およびチアゾリジンジオンの部類に属さないそれらのＰＰＡＲγ作用薬、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、ベザフィブラート、およびシプロフィブラートなどのＰＰＡＲα作用薬、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ビタミンＢ6（ピリドキシンとしても知られる）、ビタミンＢ12（シアノコバラミンとしても知られる）、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩など、その水溶性薬剤塩またはエステル状の葉酸、ビタミンＣおよびＥならびにβ−カロテンなどの抗酸化剤ビタミン、β−遮断剤、ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬、エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル拮抗薬、内皮拮抗薬などを含めて採用することもできる。水溶性の治療用薬剤のその他の例としては、限定はしないが、ＡＩＤＳ感染患者の治療でそのような治療に関連した脂質異常を治療するのに採用される療法など、抗レトロウイルス療法と関連した化合物が含まれる。これらの化合物としては、インジナビル、フェルフィナビル、リチナビルおよびサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【００２４】
より詳細には、適切なスタチンのジヒドロキシ開環酸と結び付けて使用される治療用薬剤には、フィブラート、胆汁酸封鎖剤、およびニコチン酸またはナイアシンの少なくとも１種を含めることが考えられる。本明細書中で使用する場合、「フィブラート」とは、高コレステロール血症に関連する可能性のある各種形態の高脂肪血症（血清トリグリセリドの上昇）を治療するのに使用される脂質降下薬の部類を指す。好ましいフィブラートは、脂質分解に対するリポタンパク質リパーゼを介する効果を通して、および肝臓中でのトリグリセリド産生を低下させることによって、極めて高いトリグリセリド濃度を伴った人を治療する効果を有する水溶性化合物である。好ましいフィブラートは、アポリポタンパク質（アポ）ＡＩおよび（アポ）ＡＩＩ遺伝子の発現を調節することによってＨＤＬ−Ｃを増加させることもできる。好ましいフィブラートは、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度の修正に加え、大型のコレステリルエステルに富んだＨＤＬの出現を誘導できる。フィブラートは、フィブリン酸誘導体、およびクロフィブラート、ｐ−クロロフェノキシイソ酪酸のエチルエステルなど、このようなフィブリン酸誘導体の薬学上許容される塩またはエステルを含む、ＰＰＡＲ−α作用薬（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α作用薬）として定義できる。フィブリン酸誘導体は、ＶＬＤＬなどのトリグリセリドに富んだリポタンパク質の濃度を低下させ、ＨＤＬ濃度を上昇させ、かつＬＤＬ濃度に対して変動可能な影響を与える。ＶＬＤＬ濃度に対する効果は、リポタンパク質リパーゼ活性の特に筋肉内での増加に主として由来すると思われる。このことは、ＶＬＤＬトリグリセリド内容物の加水分解の増加およびＶＬＤＬ異化作用の増大に繋がる。フィブリン酸薬剤は、ＶＬＤＬの組成を、例えば、アポＣ−ＩＩＩ、リポタンパク質リパーゼ活性の阻害剤の肝内産生を低下させることによって変えることもできる。これらの化合物は、おそらく、脂肪酸合成を阻害することによって、さらにペルオキシソーム増殖の結果としての脂肪酸酸化の促進によって、肝内ＶＬＤＬトリグリセリド合成を減少させることも報告されている。
フィブラート誘導体には、限定はしないが、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、およびベザフィブラートの塩が含まれる。それぞれの構造を以下に示す。
【００２５】
【化３】
2011153126.tif 000005
【００２６】
フェノフィブラートは、トリコール（Ｔｒｉｃｏｒ）カプセルとして商業的に入手できる。各カプセルは、６７ｍｇの微粉化フェノフィブラートを含有する。フェノフィブラートは脂質を調節する。フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸は、明らかに、トリグリセリドの合成を阻害すること、その結果循環中に放出されるＶＬＤＬを低下させることによって、さらにトリグリセリドに富んだリポタンパク質（すなわち、ＶＬＤＬ）の代謝を賦活することによって血漿トリグリセリドを低下させる。フェノフィブラートの推奨される１日当たり用量は６７ｍｇである。
【００２７】
クロフィブラートは、アトロミド−Ｓ（Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ）カプセルとして商業的に入手できる。各カプセルは、５００ｍｇのクロフィブラートを含有する。クロフィブラートは、トリグリセリドに富んだ超低密度リポタンパク質画分を減らすことによって上昇した血清脂質を低下させる。血清コレステロールを低減できる可能性もある。これは、リポタンパク質（特にＶＬＤＬ）の肝放出を阻害し、かつリポタンパク質リパーゼの作用を増強できる。クロフィブラートの推奨される１日当たり用量は、２ｇであり分割した用量で投与される。
【００２８】
ジェムフィブロジルは、ロピッド（Ｌｏｐｉｄ）錠剤として商業的に入手できる。各錠剤は、６００ｍｇのジェムフィブロジルを含有する。ジェムフィブロジルは、血清トリグリセリドおよび超低密度リポタンパク質コレステロールを低下させ、かつ高密度リポタンパク質コレステロールを増加させる脂質調節剤である。ジェムフィブロジルの推奨される１日当たり用量は１２００ｍｇであり、２回の分割用量で投与される。
フィブラートには、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δサブタイプに対する作用薬としても作用できるＰＰＡＲ−α作用薬が含まれる。ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δ作用薬は、米国特許第６，００８，２３９号に記載のアッセイ法に従って同定可能であり、ＰＰＡＲ作用薬の薬学上許容される塩は、同様に本発明の範囲に含まれる。
【００２９】
希望ならまたは必要なら、その他のフィブラートを採用できる。これらのフィブラートとしては、限定はしないが、ベザフィブラートおよびシプロフィブラートなどの材料が挙げられる。本明細書で開示する組成物で採用されるフィブラートは、フィブラート（２−［４−］４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸−１−メチルエチルエステルの水溶性誘導体でよい。フェノフィブラートは、本質的に水に不溶のプロドラッグである。フェノフィブラートは、典型的には、組織および血漿エステラーゼによって、吸収され次いで活性代謝物であるフェノフィブリン酸に加水分解される。フェノフィブラートの薬学的活性の原因である活性種がこのフェノフィブリン酸である。本明細書に開示する組成物においては、フェノフィブラートの酸誘導体を、１種のスタチンまたは複数のスタチンのジヒドロキシ酸塩と結び付けて採用可能であることが考えられる。広い実施形態において、フィブリン酸の適切な薬学上許容される塩には、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、３−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリドン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成されるそれらの塩、ならびに限定はしないがＣ1〜4アルキル、およびフェニル−ジメチルアミノ−Ｎ−アセチルアミノで置換されたＣ1〜4アルキルを含む薬学上許容されるエステルが含まれるものとする。
【００３０】
臨床診療で見られるフェノフィブリン酸の効果は、ｉｎ−ｖｉｖｏでのトランスジェニックマウスおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏでのヒト肝細胞培養において、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲα）の活性化によって説明されてきた。この機構により、フェノフィブラートは、リポタンパク質リパーゼの活性化およびアポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（リポタンパク質リパーゼ活性の阻害剤）産生の低減によって、脂肪分解および血漿からのトリグリセリドに富む粒子の排除を強める。結果としてのトリグリセリドの降下は、ＬＤＬ−Ｃの大きさおよび組成における小型稠密粒子（これは、その酸化され易さのためアテローム発生性と考えられる）から大型の軽い粒子への変化を生み出す。これらの大型粒子は、コレステロール受容体に対してより大きな親和性を示し、急速に代謝される。また、ＰＰＡＲαの活性化が、さらに、アポタンパク質Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、およびＨＤＬ−Ｃ合成の増加を誘導することも考えられる。
【００３１】
治療用薬剤は、胆汁酸封鎖剤でもよい。胆汁の主要成分である胆汁酸は、肝臓内で産生され、コレステロールから作り出される。いったん小腸に分泌されると、胆汁酸の大部分は再吸収され、中和される。そこで、身体は、この胆汁酸減少を、より多く製造すること、したがって供給されるコレステロールのより多くを使用して補充しなければならない。胆汁酸封鎖剤は、腸内で胆汁酸と結合し、結果として胆汁酸の再吸収を妨害し、それによって、再吸収効率を約９０％の量からそれより低いレベルに低下させる。利用できる胆汁酸封鎖剤の例としては、限定はしないが、米国特許第３，３８３，２８１号に記載のコレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラムが挙げられる。
【００３２】
哺乳動物群に対して経口的に投与すると、これらのおよびその他の適切な材料は、腸内で胆汁酸抱合体と錯体を形成し、腸よりの胆汁酸の再吸収を遮断するのに有効である。その化合物および封鎖された胆汁酸は、続いて、身体から糞便体で排泄され、それによって胆汁酸が身体から排除される速度を増加させる。他の要因が等しいなら、胆汁酸が身体から排除される速度が増加すると、胆汁酸の一定供給を維持するために、コレステロールから胆汁酸への変換を加速ことによって血漿コレステロール濃度を低下させる傾向がある。この胆汁酸合成の増加に向けたコレステロール部分は、血漿からコレステロールを取り出すことによって供給される。
【００３３】
経口的に投与される単一化合物である胆汁酸封鎖剤は、典型的には、腸内で負に帯電した胆汁酸に結合する正に帯電した樹脂である。この樹脂は、腸から吸収されることができないので、樹脂で胆汁酸を収容して排泄される。このような樹脂を普通に使用すると、２０％以下の血清コレステロール濃度の低下が達成される。胆汁酸封鎖剤は決して体内に吸収されないので、全身性の副作用はほとんどない。しかし、胆汁酸を結合する樹脂は、典型的には、水またはジュース類と完全に混合し、および１日に２〜３回摂取する必要のある顆粒として入手される。これらの樹脂は、摂取されるその他の薬物に結合することもできる。したがって、最大の治療利益を獲得し、他の薬物との有害な相互作用を避けるために、患者および医師は、注意深く計画された投与方式を開発しなければならない。
【００３４】
まったく意外なことに、スタチンのジヒドロキシ開環酸塩などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と協調して使用される胆汁酸封鎖剤は、特に、ＬＤＬ−Ｃの著しく上昇した血漿濃度を有する患者における血清コレステロール濃度を低下させる用量効力の増加を示すことができることが見出された。まったく意外なことに、胆汁酸封鎖剤およびスタチンのジヒドロキシ開環酸塩を含む本明細書中で製剤されるような製剤は、ＨＤＬ−Ｃを量で１０〜２０％上昇させると同時に、ＬＤＬ−Ｃを濃度で５０％近く低下させる相乗作用を示すことが見いだされた。製剤に、さらにニコチン酸を配合すると、特にＨＤＬコレステロール濃度の上昇に関して、性能をさらに強化できる。
【００３５】
ナイアシンまたは３−ピリジンカルボン酸としても知られるニコチン酸は、抗コレステロール血症の応用分野においてスタチンのジヒドロキシ開環酸塩と結び付けて使用できる。したがって、ニコチン酸またはナイアシンなどのＢ複合ビタミンは、高用量で利用すると、コレステロール合成の速度を低下させることができることが知られている。ナイアシンは、脂質代謝に対して様々な影響を与えることができる。それは、ＨＤＬ−ＣからＶＬＤＬへのコレステロールの脂質転送を低下させることによって、およびＨＤＬ−Ｃクリアランスを遅延させることによって、ＨＤＬ−Ｃレベルを３０〜３５％程度上昇させる。ニコチン酸またはナイアシンのもう１つの好ましい特性は、血漿フィブリノーゲン濃度の低減である。ニコチン酸は、高コレステロール血症を伴う患者において、および正常および低濃度のＨＤＬＣに関連した複合脂血症（低αリポタンパク質血症）において有効である。典型的には、単独で使用した場合でのニコチン酸のＨＤＬ−Ｃを上昇させる特性は、１〜１．５グラム／日の投与量で現われ、ＶＬＤＬおよびＬＤＬを低下させる効果は、典型的にはより高い投与量（例えば３グラム／日）で認められる。
【００３６】
ナイアシンは完璧なコレステロール降下剤のように思われるが、頻度が少ないとは言え許容し難い副作用がその有用性を大きく制約する。強度の紅潮感、吐き気、および鼓張が、患者の最も一般的な愁訴である。これらの作用は、極めて低い用量で開始することおよび徐々により高い有効な用量に漸増することによって軽減できるが、この過程は、長く、かつ必ずしも完全に満足のいくあるいは有効なものではない。スタチン薬物を使用する場合には、肝機能を周期的に調べて監視するべきである。患者集団の一定割合に現われる痛風および痛風様症状は、多分、ナイアシンを避けるべきであることを示しているのであろう。ニコチン酸は、即時放出およびＮｉａｃｏｒ（登録商標）およびＮｉａｓｐａｎ（登録商標）などの徐放製剤を含む幾つかの製剤で利用できる。
【００３７】
各種の化合物および製剤は、様々な経路により血清コレステロールに作用するように機能する。フィブラートおよびナイアシンは、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるための療法として提案されているが、フィブラートは、ＨＤＬ−Ｃレベルを平均して５〜３０％（主にＨＤＬ−３サブフラクションで）程度上昇させる。フィブラート、特にジェムフィブロジルおよびフェノフィブラートは、次にはＨＤＬ調節遺伝子アポリポタンパク質、Ａ−ＩおよびＡ−ＩＩ、リポタンパク質リパーゼ、およびＡＢＡＩの発現を増強するＰＰＡＲαを活性化することによってＨＤＬレベルを上昇させると思われる。ナイアシンは、ＨＤＬアポリポタンパク質Ａ−Ｉの肝内移動およびＨＤＬ−ＣおよびＨＤＬ２サブフラクションのより高い濃度を生じさせる肝内リパーゼ活性を低下させると思われる。これまで、このような材料をスタチン類との併用療法で使用した場合には、スタチンおよび追加される治療用薬剤は疎水性材料であった。１９８７年以前には、脂質を低下させる方式（全手段）は、本質的に、低飽和脂肪およびコレステロール食、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの胆汁封鎖剤、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート、およびプロブコールに限られていた。残念ながら、これらの治療は、すべて、最大効力または耐量性或いはその双方に限界がある。今日、最も述べられることの多い部類のコレステロール降下剤であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスタチンは、コレステロール合成において重要な役割を演じる酵素を阻害することによって作用する。スタチン類は、ＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させることにおいて良好に機能し、それに対応する冠状動脈性心疾患および全死亡率の減少を示した。心筋梗塞、血管再生処置、脳卒中、および末梢血管疾患の減少も明らかになった。また、スタチン類は、それらの応答速度が精度良く予測可能であり、かつそれらの副作用率が低いので、使用することが最も容易なコレステロール降下薬として広く受け入れられている。時に、痛みまたは吐き気が、これらの薬物を止める最も一般的な理由である。しかし、激しい筋肉または肝臓の炎症が起こる場合があり、筋肉痛、筋障害および／または生命を脅かす横紋筋変性まで進行する可能性がある。したがって、これらの薬物は厳重に監視しなければならない。
【００３８】
１９８７年に登場したロバスタチンは、スタチンをベースにした最初のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。ロバスタチンに余分のメチル基を付け加えた半合成化合物であるシンバスタチンに加えて、類似の薬剤、プラバスタチンが、１９９１年に続いた。さらに、今日では、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびロスバスタチンを含む各種の全合成ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が存在する。基本材料であるロバスタチンは、水には不溶（すなわち、親油性）で、エタノール、メタノール、およびアセトニトリルに僅かに溶ける、白色の、親油性、非吸湿性の結晶性粉末である。非活性ラクトンであるロバスタチンは、代謝的に対応する（β−）ヒドロキシ酸に変換されるプロドラッグである。このヒドロキシ酸が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する活性代謝物である。ロバスタチンは、シンバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンと同様、すべてＣＹＰ３Ａ４の基質であり、肝臓を通る最初の通過で完全に代謝される。一方、フルバスタチンおよびプラバスタチンのような親水性スタチン類は、ＣＹＰ２Ｃ９によって代謝され、ＣＹＰによって有意には代謝されないプラバスタチンは、筋肉痛、筋障害または生命を脅かす横紋筋変性の発生が比較的無い。
【００３９】
最適ＬＤＬ−Ｃ濃度は、高リスク患者に対して米国および欧州のガイドラインによってそれぞれ１００ｍｇ／ｄＬおよび１１５ｍｇ／ｄＬに設定されている。ＬＤＬ−Ｃに対するこれらの治療目標値を達成するために、スタチン類は、高脂血症の治療におけるかなめとなっている。これらの提言は、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）の初期または再発性発現の危険性が増大した大部分の高脂血症患者における最も優れた薬物療法として推奨される。
【００４０】
本明細書中で議論する場合、アテローム性動脈硬化症が、ほとんどの冠状動脈疾患の根底にあり、したがって、現代社会の病的状態および死亡率の主要な一因となっていることを考慮している。高濃度のＬＤＬ−Ｃ（すなわち１８０ｍｇ／ｄＬ超）および低濃度のＨＤＬ−Ｃ（３５ｍｇ／ｄＬ未満）はアテローム性動脈硬化症の重要な一因であることがわかっている。コレステロールおよびＴＧは、血流中のリポタンパク質複合体の一部である。これらの複合体は、超遠心によってＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）コレステロール、および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール分画に分離できる。コレステロールおよびＴＧは、肝臓内で合成され、ＶＬＤＬ中に組み込まれ、血漿中に放出される。高濃度の総−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂ（アポ−Ｂ）、ＬＤＬ−Ｃ用膜複合体は、アテローム性動脈硬化症を促進し、かつ、ＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体、アポリポたんぱく質Ａの濃度減少を促進すると考えられる。心血管性の罹患率および死亡率は、直接的に、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃ濃度に正比例して、ならびにＨＤＬ−Ｃ濃度に逆比例して変わることができる。
【００４１】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内部へのコレステロールの蓄積で特徴付けられる徐々に進行する疾患である。アテローム性動脈硬化の過程は、ＬＤＬ−Ｃが血管壁内に捕捉されるようになった場合に始まる。ＬＤＬ−Ｃが酸化されると、単球細胞の、血管壁を被覆している内皮細胞への結合が起こる。これらの単球細胞は、活性化され、内皮空間に移動し、そこでマクロファージへ変換され、ＬＤＬ−Ｃのさらなる酸化に至る。酸化されたＬＤＬ−Ｃは、スカベンジャー受容体を介して泡沫細胞の形成に至るマクロファージに取り込まれる。繊維状のキャップが、動脈平滑筋の増殖および移動を通して生み出され、かくしてアテローム性動脈硬化のプラークが作り出される。アテローム性動脈硬化の集団中に堆積する脂質は、リポタンパク質を含む血漿アポＢ類に主として由来する。これらには、キロミクロン、ＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ、およびＶＬＤＬが含まれる。この蓄積は、最終的には血塊ができ、動脈を遮断し、心臓発作または脳卒中を引き起こすまでに、血流を妨げる大きなプラークを形成する。
【００４２】
ＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃは、主要なコレステロール輸送タンパク質である。ＬＤＬ−Ｃは、コレステロールを合成しあるいは食餌源から獲得する場所である肝臓から、体内の肝外組織へのコレステロール送達を引き受ける。ＨＤＬ−Ｃは、肝外組織から、コレステロールが代謝され除去される場所である肝臓への「コレステロール逆輸送」を引き受ける。
【００４３】
したがって、独立的に使用されるスタチン類が、冠状動脈性心疾患の初期または再発性発現の危険性が増大した大部分の高脂血症患者における最も優れた薬物療法として推奨されてきたが、臨床診療においてスタチン類を使用すると、理論的に得られる濃度よりもかなり少ないＬＤＬ−Ｃ濃度低下が観察された。この残念な成績の正確な理由は不明である。しかし、多くの医師が、許容度および／または安全性に関する周知のまたは考え得る問題のために、高用量でのスタチン治療に漸増することに積極的でないのは理論的に当然である。積極的でないのは、最高のスタチン投与量でもほとんどの重症異常脂血症で十分な最大効力に欠けるという認識に帰すこともできる。安定した冠状動脈性心疾患を有する患者の危険因子管理についての若干の調査において、脂質を低下させるスタチン療法を受けているそれら患者の僅か半数のみが推奨された脂質治療目標を達成したと考えられる。
【００４４】
前に示したように、スタチン類などの単一薬物は今までのところ必ずしもすべての脂質異常症に対応していない。各種の併用療法、特に、スタチン、および補完的かつ補足的であるフィブラートを採用する併用療法が、すべての脂質異常症に対処するために提案されている。しかし、前に示したように、スタチン類、およびフィブラートなどの化合物は、最大の患者の安全性を確保するために、特殊で補完的な投与方式で独立的に投与しなければならない。スタチン類はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するが、フィブラートは、肝臓中のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α１（ＰＰＡＲα１）を活性化し、それによって幾つかのリポタンパク質の血漿輸送速度を向上させることによって異なる機構で作用する。フィブラートのその他の抗−アテローム性血栓効果には、凝固の抑制およびフィブリン溶解の強化、ならびにアテローム発生に関連する炎症性メディエーターの阻害が含まれる。
【００４５】
スタチン／フィブラート療法方式は、単独療法が、脂質目標を達しないか、または実行不能である状況において提案されているが、これらの併用療法がＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを十分に低下させ、かつＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させるにもかかわらず、スタチン−フィブラート併用療法は、投与することおよび継続することが難しい場合がある。今日のスタチン−フィブラート併用療法は、例えば、週に１回のフィブラート投与および毎日のスタチン治療、または朝の服用を指示されたフィブラートおよび夜のスタチンなど、最大投与相互作用を最小化するために２つの薬物の個別投与を強く推奨している。これとは対照的に、まったく意外なことに、水溶性フィブラートなどのフィブラートと組み合わせてジヒドロキシ開環酸スタチン塩を含む本明細書に開示される製剤は、単一剤形で投与して、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリド濃度の有意な低下、および最も重要ことであるがＨＤＬ−Ｃ濃度の増加を達成できることが見出された。
【００４６】
本発明の薬剤の組合せは、両方の材料を含む単一の薬剤投与製剤で投与できる追加の水溶性治療用材料と組み合わせた水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。この本発明の薬剤の組合せは、これら方式のすべてを含むと解される。これらの各種方式での投与は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびその他の治療用薬剤の有益な薬剤効果が患者によって実質上同時に実現されるなら、本発明に適している。このような有益な効果は、好ましくは、各有効薬物の目標血中標準濃度が実質上同時に維持される場合に達成される。材料は１日に１回の投与計画で同時に共−投与されることが考えられるが、１日に１回、２回またはそれ以上などの異なる投与計画も本発明に包含される。単一投与製剤は、患者に対して、特に、既に冠状動脈性心疾患に罹患し、かつ複数の薬物を必要とする可能性のある患者に対する重要な配慮である便益を提供することが考えられる。
【００４７】
用語「患者」には、哺乳動物、特に、本明細書に記載の使用のいずれかに関して他の治療用薬剤と組み合わせてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を摂取するヒトが含まれる。患者への薬剤組合せの投与には、自己投与、および他の人による患者への投与が含まれる。
用語「治療有効量」は、研究者、医学博士またはその他の臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味することを意図している。用語「予防有効量」は、研究者、医学博士またはその他の臨床医が、組織、系、動物またはヒトにおいて予防することを求めている生物学的または医学的事象の発生を予防または発生の危険を低減する薬剤の量を意味することを意図している。他の水溶性治療用薬剤と組み合わせて水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を利用する投与方式は、型、種、年齢、体重、性、および患者の医学的状態、治療すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、および特定の化合物またはそれらの塩もしくはエステル含む各種の因子を伴って採用される。併用療法では２つの異なる有効薬剤が一緒に使用されるので、各薬剤の用量効力およびそれらを一緒に組み合わせて達成される相互作用効果を考慮しなければならない。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、適切な剤形は、使用者に対して使用者が取り込むのに適した方式で有効成分を送達できる任意の様式でよい。したがって、剤形は、経口用剤形、埋込み用剤形、時間放出型剤形などでよいと考えられる。さらに明確には、剤形は経口用剤形でよいことと考えられる。剤形当たりの投与量は、限定はしないが、標準的なアテローム性動脈硬化症因子、化合物の用量効力などを含む因子に応じて異なる。また、有効薬剤は、希望または必要なら、例えば１日に１〜４回の分割投与で投与できることが考えられる。しかし、多くの適用において、有効化合物を１日１回で投与するのが好ましい場合がある。
【００４９】
投与を決定するのに使用できる標準的なアテローム性動脈硬化症因子の例には、限定はしないが、高血圧、喫煙、糖尿病、低濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、コレステロール、およびアテローム性動脈硬化性心血管疾患の家族歴などの既知因子が含まれる。アテローム性動脈硬化症を発症する危険にある人を判断するための公表ガイドラインは、米国コレステロール教育プログラム、成人における高血中コレステロールの発見、評価、および治療に関する専門家パネルの第二次報告（成人治療パネルＩＩ）、米国衛生研究所、米国心肺血液研究所、ＮＩＨ公表番号９３−３０９５（１９９３年９月短縮版）、成人における高血中コレステロールの発見、評価、および治療に関する専門家パネル、米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）、成人における高血中コレステロールの発見、評価、および治療に関する専門家パネルの第二次報告（成人治療パネルＩＩ）の要約、ＪＡＭＡ，１９９３年、２６９号、３０１５〜２３頁など、各種の情報源に見出される。上に記載された危険因子の１つまたは複数を有すると認められた人は、アテローム性動脈硬化症を発症する危険にあると考えられる人の群に含まれることを意味する。上に記載された危険因子の１つまたは複数を有すると認められた人、および既にアテローム性動脈硬化症に罹患している人は、アテローム性動脈硬化症事象に罹患する危険にあると考えられる人の群に含まれることを意味する。
【００５０】
本発明の治療で採用される有効薬物化合物は、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、エレキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤を含む各種経口形態で投与できる。有効薬物化合物は、任意の薬学上許容される経路、および任意の薬学上許容される剤形で投与可能であると考えられる。これらには、限定はしないが、経口の簡便な速放性、時間制御放出性、および徐放性の薬剤剤形が含まれる。有効薬物成分は、適切な医薬希釈剤、予定した投与の形態に関して適切に選択された賦形剤または担体（本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ）との混合物で投与できる。指摘したように、経口投与を効果的に採用可能であると考えられる。したがって、錠剤、カプセル剤、シロップ剤など、および通常の薬剤実務と両立するその他の様式を採用できる。
【００５１】
経口投与が錠剤またはカプセル剤の形態である場合には、有効薬物成分を、乳糖、デンプン、蔗糖、ブドウ糖、修飾糖類、修飾デンプン類、メチルセルロースおよびその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール、ならびにその他の還元および非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど、非毒性の薬学上許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体形態での経口投与の場合には、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、水など、非毒性の薬学上許容される不活性担体と組み合わせることができる。希望または必要なら、混合物に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料および着香料を組み込むことができる。抗酸化剤などの安定化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、および７−ヒドロキシクマリンをさらに添加して剤形を安定化できる。その他の適切な化合物としては、ゼラチン、甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然または合成ゴム、またはアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを挙げることができる。
【００５２】
希望または必要なら、有効薬物は、小型単一膜小胞、大型単一膜小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達システムの形態でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど、各種のリン脂質で形成できる。
また、化合物分子を結合した特有の担体としてのモノクロナール抗体を使用することによって有効成分を送達可能であると考えられる。有効薬物を、標的化可能な薬物担体などの溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーの例としては、限定はしないが、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メチルアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、有効薬物を、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの部類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【００５３】
いったん投与されると、有効薬物は、様々な方式で肝内代謝に作用する。肝内代謝は、シトクロムＰ４５０として知られるオキシゲナーゼのスーパーファミリーによって推進される。これらの酵素は、薬物、化学物質または内在性分子に官能基を付加し、極性、体からの排泄または類似酵素との相互作用の少なくとも１つを増加させる。シトクロムＰ４５０ファミリーの最も顕著な特徴は、その大きな多様性およびほとんど任意の化学種と反応する能力である。ＣＹＰ酵素と呼ばれるスーパーファミリーは、アミノ酸配列の相同性の程度に従って再分される。ファミリーはさらにサブファミリーに再分され、サブファミリーは数字の後の文字であらわされ、それらの例にはＣＹＰ２ＣおよびＣＹＰ２Ｄサブファミリーが含まれる。各ファミリーの構成員は、典型的には、互いに５５％を超える相同性を有する。最終的に、個々の構成員は、特定の酵素経路を明らかにするためにさらなる数字を付与される（例えばＣＹＰ３Ａ４）。今まで７０を超えるＣＹＰファミリーが確認されており、その１４はすべての哺乳動物中に存在することが知られている。哺乳動物の２６サブファミリーの中で、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｄ、およびＣＹＰ２Ａサブファミリーが、臨床上最も関連のある薬物の代謝に関与している。
【００５４】
ＣＹＰ２Ｄ６と同様、ＣＹＰ３Ａサブファミリーは、多数の薬物およびその他の化学薬品の代謝に関与しており、多くの薬物−薬物および薬物−食物の相互作用に関与している。これはヒト肝臓中のすべてのシトクロムＰ４５０中で最も豊富なものであり、２５〜２８％の酵素量が普通であり、特定の例では７０％程度に及ぶ量が見出される。さらに、ＣＹＰ３Ａは、胃腸管、腎臓および肺のいたるところで広範に発現する。アヘン系鎮痛剤、ステロイド、抗不整脈剤、三環系抗欝剤、カルシウムチャネル遮断剤、マクロライド系抗生物質および特定のスタチンを含む、１５０種を超える薬物が、主要なＣＹＰ３ＡアイソザイムであるＣＹＰ３Ａ４の既知基質である。
【００５５】
前に指摘したように、スタチン類は、２つの稀ではあるが重大な副作用、すなわち、肝内酵素の症候性上昇および骨格筋異常と関連している。これらの骨格異常は、良性筋肉痛から筋肉の痛みまたは衰弱を伴うクレアチンキナーゼの１０倍上昇を示す筋障害までに及ぶ場合がある。この異常は生命を脅かす横紋筋変性に及ぶ可能性もある。スタチンのみを摂取した患者における筋障害の発生率は、治療された集団の０．１〜０．２％と判断される。横紋筋変性はそれよりも低い。
【００５６】
筋障害は、スタチン類を、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）酵素系中でスタチンと競合し、それによってスタチン濃度を毒性域にまで高めるその他の薬物または化学物質と共に投与する場合に最も起こるようである。例えば、スタチン類をフィブラート、ジェムフィブロジル、ナイアシンなどのその他治療用材料と共に投与した場合、筋異常発生の１０倍を超える増加が報告されている。スタチン類をエリスロマイシン、イトラコナゾール、シクロスポリン、およびジルチアゼムと共に投与した場合、やはり有害な筋障害が増加した。また、グレープフルーツジュース、緑茶、およびその他の食物中に見出される各種物質は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤であり、多くの薬物相互作用の原因であることが知られている。
【００５７】
いかなる理論にも拘束されるものではないが、筋障害は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害の直接的結果であり、用量依存性である。スタチン類はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するので、コレステロール合成の過程で生じる各種調節タンパク質の翻訳後修飾のために必要な各種代謝中間体も枯渇する。このような調節タンパク質の例としては、限定はしないが、メバロン酸塩、ユビキノン、ファルネソール、およびゲラニルゲラニオールが含まれる。このような代謝中間体の枯渇は、スタチン関連筋毒性において潜在的に役割を演じることが仮定されている。さらに、脂肪親和性スタチン類は、非脂肪親和性または親水性スタチン類よりもより容易に骨格筋に入り蓄積することができる。ロバスタチンおよびシンバスタチンなどの高度に脂肪親和性のラクトンプロドラッグは、肝組織によって高度に取り込まれ、その対応するジヒドロキシ酸型は、親水性であり、組織への浸透は少ない。
本発明をさらに説明するために以下の実施例を参照する。これらの実施例は、説明の目的のために示すものであり、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を調製するために、材料ロバスタチンを調製した。例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓＡＴＣＣ２０５４２による発酵法でロバスタチンを産生させた。したがって、適切な発酵培地、発酵槽および発酵条件を使用すると、微生物は、主として菌糸体に局在化された化合物を産生する。これに関しては、採取にあたって発酵汁を遠心または濾過して菌糸体ケーキを回収し、その濾液または上清液は薬物を含まないので廃棄した。
【００５９】
汁を保管タンクに移送した後、ＨＣｌ（汁容積基準で約０．７５〜１．０％の濃ＨＣｌ）を添加して汁のｐＨを２．０に調整した。ＨＣｌは、撹拌しながら徐々に添加した。
菌糸体ケーキ中の薬物は、有機溶媒で抽出できる。予備データによれば、溶媒抽出は、湿潤ケーキよりも乾燥ケーキを用いた方がより効率的であることがわかる。これに関しては、溶媒抽出に先立って湿潤濾過ケーキを乾燥する。菌糸体ケーキの乾燥は、簡単な空気乾燥によってまたは熱の助け（例えばスラッジドライヤー）によって達成できる。菌糸体の色は、乾燥するにつれて黄褐色から暗褐色に変わる。乾燥の完結は物理的検査によって判断され、完結時には、サンプル中に明白な水分は存在しない。
【００６０】
薬物ロバスタチンは、ほとんどの溶媒（例えば、メタノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、メチルエチルケトンなど）に可溶である。この工程の目的のためには、乾燥菌糸体ケーキから薬物を抽出するのにメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を採用した。
乾燥菌糸体ケーキをステンレススチール製保管タンクに移送した。乾燥菌糸体１部に対してＭＥＫ４．０部を添加した（例えば、乾燥菌糸体ケーキ１ｋｇ、ＭＥＫ４．０リットルまたは１ガロン）。
【００６１】
乾燥菌糸体を、時々撹拌しながら、ＭＥＫ中に少なくとも一夜浸漬して、薬物の十分な抽出を可能にすることができる。一定時間浸漬した後、混合物を濾過し、溶媒抽出物を回収する、廃ケーキは、２部のＭＥＫですすぎ洗いし、ＭＥＫ抽出物を１つに集めた。
ＭＥＫ抽出物は、他の不要化合物と一緒に粗ロバスタチンを含有していた。抽出物を、薄膜蒸発器（例えばＬｕｗａ）を使用して真空中で濃縮し、油状物質とした。油状濃縮物に対して、濾過助剤（例えば珪藻土）を１つに集めたＭＥＫ抽出物の分量の約１．０重量％で添加した。濾過助剤をオイル中でオイルが固体の混合物になるまで混合した。残留ＭＥＫを空気乾燥によって蒸発させた。乾燥混合物に対して、３０重量％の粉末活性炭（例えばＣａｌｇｏｎ社のＣｏｌｏｒｓｏｒｂ）を添加し、この混和物を完全に混合した。
【００６２】
炭素−試料の混合物を酢酸エチル中でスラリー化した（例えば、約２〜４重量部の炭素−試料混合物／酢酸エチル容積）。
精製は、炭素および活性ボーキサイトを含むロバスタチン精製用クロマト装置など、任意の手段によって、次のような方法で達成できる。
酢酸エチルスラリーをクロマトカラムの頂部に注ぎ入れ、酢酸エチルで溶離した。スラリー中の活性炭は不溶な色（例えば、帯褐赤色）を吸収し、カラム内の活性ボーキサイトは種々の雑多な不純物をさらに吸収する。
【００６３】
ポリプロピレンカラム（直径２．５ｃｍ（１．０インチ）×高さ１０．２ｃｍ（４．０インチ））の清浄性および乾燥度を検査した。カラム底部には、ガラスウールまたは合成繊維の濾過ライニングを配置した。カラムは、異なるカラム構成成分（例えば、濾過助剤、活性炭、活性ボーキサイト）の各３ｋｇを使用して作製した。まず、濾過助剤を入れ、タッピングによって圧密した。次いで、活性炭（例えば、Ｃｏｌｏｒｓｏｒｂ）を入れ、カラムをタッピングして圧密した。活性ボーキサイトを入れ、続いてもう１つの濾過助剤層を加えた。カラムを充填したした後、カラムの上部空間に酢酸エチルスラリーを注ぎ入れた。溶媒は、カラム頂部で炭素混合物の頂部に流れ出るようにした。炭素混合物を層にするまたは「密封」するために、３ｋｇのさらなる濾過助剤（珪藻土）をカラムの頂部に添加した。
【００６４】
カラムを溶離するため、酢酸エチル２０Ｌの追加バッチを加え、各回とも、その溶媒をカラム頂端の近くまで排出してから、次の２０Ｌバッチを追加した。溶離液を分割して回収し、回収容積を記録した。各溶離液の薬物含有量を分析し、下に記録した。カラムに新たな酢酸エチルをすべての薬物を溶離するまで供給または添加した。
クロマトカラムから溶離される酢酸エチルのリッチカット画分は、主として純粋なロバスタチンである。薬物は、ほとんどの有機溶媒に可溶であるが、十分に濃縮すると冷酢酸エチル中で沈殿し、ヘキサンまたは石油エーテルで洗浄できる。
【００６５】
酢酸エチル溶離液を真空中で濃縮した。濃縮は、丸底フラスコエバポレーター中でまたは薄膜（例えばＬｕｗａ）蒸発器を用いて実施した。
酢酸エチルを蒸発させると、ロバスタチンの結晶が生じた。結晶が生じたら、濃縮液を冷蔵室に移した。
濃縮液を、１〜３日間冷蔵し、結晶化過程を完結させた。濾過して湿潤結晶を集めた。濾液または母液を回収し、容積を記録した。母液をさらに処理してさらなる薬物を回収できる。
粗結晶にヘキサンを添加し、どんな残留色をも洗い流し、白色結晶を得た。ヘキサンを、濾過して取り除き、回収して蒸留した。
ロバスタチン結晶を空気乾燥させて残留ヘキサンを除去し、結晶を回収した。得られた結晶は、ラクトン化合物型のロバスタチンであった。
【００６６】
（実施例２）
ロバスタチンの塩は、次の方法で調製できる。
実施例１で単離されたラクトン化合物は、それぞれ対応するナトリウムおよびカリウム塩を得るためにＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基で加水分解すると好都合にジヒドロキシ酸塩に変換される。薬学上許容されるカチオンを有する塩基を使用すると、これらカチオンの塩が得られる。
実施例１により単離された１０ｇのロバスタチンに、室温で撹拌しながら等モル量のＮａＯＨを添加した。混合物が溶液に変わったら、溶液を真空中で乾固し、以後化合物Ｉと称する遊離酸型のナトリウム塩を得た。
【００６７】
（実施例３）
フィブリン酸およびナイアシンのナトリウム塩の調製。出発原料のフェノフィブラート、ベザフィブラート、およびナイアシンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミズーリ州、セントルイス）から購入する。約５０ｍｌのエタノールに、１０ｇのフェノフィブラート結晶および等モル量のＮａＯＨを、室温で撹拌しながら添加する。混合物が溶液に変わったら、溶液を真空中で乾固し、以後化合物ＩＩと称するフェノフィブラート遊離酸型のナトリウム塩を得た。
同様の方法で、１当量の水酸化ナトリウムを使用してベザフィブラートのナトリウム塩（化合物ＩＩＩ）およびナイアシンのナトリウム塩（化合物ＩＶ）を調製する。
【００６８】
（実施例４）
動物における抗脂血特性の評価。８週齢のゴールデンシリアンハムスター（８５〜１００ｇ）（Ｂｉｏ（登録商標）ＦＩＢ、Ｂｉｏ  Ｂｒｅｅｄｅｒｓ，Ｉｎｃ．マサチューセッツ州、Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ）が、リポタンパク質代謝およびアテローム性動脈硬化症におけるヒトとの類似性ゆえに本研究のために選択された動物モデルである。さらに、ハムスターは、ヒトに類似した血漿コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を有する。食餌の脂肪飽和は、ゴールデンシリアンハムスターのアポリポタンパク質遺伝子の発現および高密度リポタンパク質の大きさ分布に影響を与える。
【００６９】
ケージ当たり４匹で収容された動物に、一部比率のＨｅａｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎｅｒｇｙスエット（Ｈｅａｔｈ  Ｍｆｇ．、ミシガン州、Ｃｏｏｐｅｒｖｉｌｌｅ）、随意の水と共に、Ｋａｙｔｅｅ  Ｓｕｐｒｅｍｅ  Ｆｏｒｔｉｆｉｅｄ  Ｈａｍｓｔｅｒ飼料（Ｋａｙｔｅｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，ウィスコンシン州、Ｃｈｉｌｔｏｎ）を給餌した。動物にこの飼料を１週間給餌し、次いで、２週間の薬物治療を施した。薬物は、水不溶性薬物（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、およびフィブラート類）の場合は４：６のＰＥＧ／Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ懸濁ビヒクルを使用する毎日の経口胃管栄養によって投与し、水溶性薬物（ジヒドロキシ酸塩、プラバスタチン）は水に溶解した。７０ｋｇの男子を基準にした等価投与量をハムスターに投与した。例えば、１０ｍｇの投与量は１０ｍｇ／７０ｋｇ（０．１４３ｍｇ／ｋｇ）を意味する。したがって、１００ｇのハムスターに対する最終計算投与量は、経口胃管栄養投与用に０．２５ｍｌ溶液中で処方したやはり０．１４３ｍｇ（０．１４３ｍｇ／１００ｇハムスター×ファクター１０）である。それぞれの試験物質を、２〜３匹の動物に投与し、対照動物には薬物を与えず、対照として使用した。薬物投与の前に、および試験期間中は１日おきに体重を記録した。
【００７０】
終了時点で、麻酔をかけたハムスターから血液を採取し、遠心により血清を分離する。総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびトリグリセリド測定用のＨｉｔａｃｈｉ診断酵素キットを使用して総血清コレステロールを分析した（Ｌｉｐｉｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．、イリノイス州、スプリングフィールドによって実施された分析）。
【００７１】
【表２】
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【００７２】
ジヒドロキシ酸塩（化合物Ｉ）は、水に容易に溶解することが見出され、抗脂血プロフィールについて、現在市販されているコレステロール降下薬（リピトール、メバコール、ゾコール、およびプラバコール）と比較した。化合物Ｉは、総コレステロールおよびトリグリセリドを低下させることにおいてリピトールに匹敵し、特に８ｍｇ投与でＬＤＬ−Ｃを低下させることにおいてリピトールよりも優れている（表２）。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
５〜２０ｍｇの投与範囲での化合物Ｉおよびリピトールの間の反復並立比較により、ＬＤＬ−Ｃを低下させることにおける化合物Ｉの有効性が確認された。さらに、化合物Ｉは、５ｍｇ程度の低い投与量で有効であった（表３）。
【００７５】
【表４】
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【００７６】
化合物Ｉおよびリピトールは、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるのに有効でない。これに関して、Ｉとフィブラートおよびナイシンの組合せを評価した。ナイアシンおよび現存フィブラートは水に溶解しないので、ナトリウム塩（化合物ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を調製し、化合物Ｉとの組合せで試験した。
表４は、通常のナイアシンおよび各種のフィブリン酸塩（１５０〜６００ｍｇ）と組み合わせた化合物Ｉ（１０ｍｇ）の効果を示す。ナイアシン−化合物Ｉの組合せは、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、およびＨＤＬ−Ｃの低下、およびトリグリセリドの上昇を引き起こす。一方、化合物ＩＶ（水溶性型）と化合物Ｉの組合せは、トリグリセリド濃度のかなりの低下を引き起こすが、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、および総コレステロール濃度の上昇を引き起こす。
【００７７】
フィブリン酸ナトリウム（５０〜２００ｍｇ）と組み合わせた化合物Ｉ（１０ｍｇ）に関して、化合物Ｉと化合物ＩＩＩは、組合せで、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ−Ｃ、およびＨＤＬ−Ｃの有意の低下を生み出し、化合物ＩとＩＩは、組合せで、総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃの低下、および最も興味深いことにＨＤＬ−Ｃの有意の上昇を生み出す（表３）。これらのデータに基づいて、８〜１６０ｍｇ領域の化合物Ｉは、コレステロール、トリグリセリド、およびＬＤＬ−Ｃを低下させることにおいてリピトールと同等またはそれよりも優れていると結論付けることができる。化合物Ｉは、ＬＤＬ−Ｃを、リピトールの２８．５〜５４．４％に対して４１．４〜５９．２％程度低下させる。５〜２０ｍｇの投与量範囲を使用する反復実験で、化合物Ｉは、ＬＤＬ−Ｃを、リピトールの８．９〜１７．９％に対して２２．４〜２３．７％程度低下させるその抗脂血活性を裏付けた。化合物Ｉは、５ｍｇ程度の低い投与量で活性を示した。現在市販されている４種のスタチン（例えば、リピトール、メバコール、ゾコール、プラバコール）は、化合物Ｉとの組合せで、ＨＤＬ−Ｃのいかなる増加も示さなかった。しかし、化合物Ｉ（１０ｍｇ）を化合物ＩＩ（５０〜２００ｍｇ）と組み合わせると、ＨＤＬ−Ｃ濃度は３．４〜８．０まで上昇した。化合物Ｉと組み合わせた化合物ＩＩＩまたはＩＶも、ＨＤＬ−Ｃ濃度の上昇を引き起こした。
【００７８】
上記実施例の結果は、親化合物であるロバスタチンは水溶性でなく、一方、化合物Ｉと称するジヒドロキシ酸ナトリウムが水溶性であるという本発明の主張を裏付けている。親化合物フェノフィブラートは水溶性でないが、化合物ＩＩと称するナトリウム塩は水溶性である。化合物Ｉは、プロドラッグのロバスタチンよりもより有効であり、化合物Ｉは、総コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃを低下させるのに親のロバスタチンよりもほぼ２倍以上有効である。単独療法としての化合物Ｉは、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、およびトリグリセリドを低下させるのに有効であり、化合物ＩＩなどの材料と組み合わせると、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドを減少させることのみならず、最も重要なことに、比較的低い投与濃度および範囲でＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させることによって、補完的相加性治療効果が観察された。
【００７９】
（実施例５）
クレストールは、新規な合成スタチンであり、その低投与量での有効性ゆえに「スーパースタチン」と見なされる。臨床研究で、クレストールは、現在、スタチン類の新規なゴールド標準であることが見出され、５ｍｇのクレストール投与量は、２０ｍｇのリピトール、４０ｍｇのゾコール、８０ｍｇのメバコールまたはプラバコールに等価である。したがって、化合物Ｉと化合物ＩＩの薬物の組合せはクレストールに匹敵する。動物モデルは、シリアンゴールデンハムスター（Ｆ1Ｂ系統、ＢｉｏＢｒｅｅｄｅｒｓ、マサチューセッツ州、Ｆｉｔｃｈｂｕｒｇ）とした。ほぼ８〜１０週齢の動物に、実験治療の開始に先立って、ヤシ油を１０重量％およびコレステロールを０．１重量％含む非精製食物をベースにした高コレステロール血食餌（ＨＣＤ）２週間給餌し、この食餌を研究の残り期間も維持した。化合物ＩおよびＩＩを、１日１回で１４日間経口胃管栄養（０．２ｍＬ）によって投与した。１４日目に、一夜絶食した後に血液サンプルを採取した。
【００８０】
望ましい全脂質プロフィール（すなわち、コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬの減少、およびＨＤＬの上昇）が、化合物ＩおよびＩＩの組合せ薬剤の混合製剤を用いて達成された（表５）。この実験で見出された有効投与量は、１〜３ｍｇの化合物Ｉおよび３０〜４０ｍｇの化合物ＩＩＩであった。この薬物の組合せは、クレストールに比較してより優れた脂質プロフィールを示した。すなわち、クレストールはＨＤＬ濃度を押し上げず、かつコレステロールおよびＬＤＬを調節することにおいて効果が低かった。
【００８１】
【表５】
2011153126.tif 000009
【００８２】
（実施例６）
スタチン類およびフィブラート類に関連する毒性には、肝臓および腎臓障害、ならびに筋肉毒性（桿状筋変性、筋痛、筋障害、および筋炎）が含まれることが知られている。したがって、なんらかの関連毒性を評価するために、化合物ＩおよびＩＩの投与組合せの増加を、Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、異系交配スプレーグドーリー（Ｈａｒｌａｎから）１０ラット／群（雄性５および雌性５）で試験した。実験開始時の齢範囲は８〜１４とした。実験開始時の体重範囲は２２５〜２５０ｇとした。隔離／順化は１週間とした。体重に基づいて動物を群にランダム化した。ケージ当たりの数は２〜３匹とした。環境条件：通常のマイクロアイソレーターケージ飼育。室温は１９〜２３℃に維持した。相対湿度は５５〜８０％に維持した。明／暗のサイクルは１２時間サイクルに維持した。動物を１４日間（２週間）毎日試験物質に暴露し、投与量を胃管栄養で投与した。
【００８３】
実験中の動物で全体的な剖検を実施した。組織を採取し、組織変化について、例えば肝臓、肺（大動脈と共に）、胸腺、リンパ節、胃、腸、脾臓、腎臓、副腎、精巣、卵巣、子宮、脳を検査し、骨格筋は、検査の時点での自己分解の状態によって判定した。採取した組織は一夜ホルマリンに浸け、翌日に切断しカセット化した。
血液試料は、剖検計画の一部として、最終治療から２４時間後の心臓穿刺によって採取した。調べたパラメータには、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）、血色素量（Ｈｇｂ）、総赤血球数（ＲＢＣ）、総白血球数（ＷＢＣ）、白血球百分率、および血小板推定値、計算された平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球色素量（ＭＣＨ）、および平均赤血球色素濃度（ＭＣＨＣ）が含まれる。
【００８４】
また、最終治療の１６〜１８時間後に、動物を代謝ケージに収容し尿を採集した（剖検の直前）。ミオグロビンの存在について尿を検査した。
臨床化学。血液試料は、剖検計画の一部として、最終治療から２４時間後の心臓穿刺によって採取した。臨床化学は、血液を採取したすべての動物について実施した。調べたパラメータには、クレアチン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＫ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、およびアルドラーゼが含まれる。
【００８５】
本実験の結果は、化合物Ｉおよび化合物ＩＩの有効な治療用組合せ（１〜３ｍｇの化合物Ｉおよび３０〜４０ｍｇの化合物ＩＩ）が、比較的安全で、かつ、すべての脂質異常および冠状動脈性心疾患に関連する潜在的危険因子に対する全体的に有益な効果を増強するのに有効である合理的な証拠を提供する。表６に示すように、化合物ＩおよびＩＩの組合せに対する「無毒性量（ＮＯＡＥＬ）」は、化合物ＩＩに対して１，０００ｍｇ、化合物ＩＩに対して１０，０００ｍｇである。１，０００ｍｇの化合物Ｉおよび１０，０００ｍｇの化合物ＩＩの投与量を、最大耐量（ＭＴＤ）と考えることができる。ＭＴＤ投与量までの併用療法は、十分に許容され、血清中肝および筋酵素の有意な増加は認められなかった。肝（ＡＬＴ、ＡＬＫ）、腎（クレアチン）および筋（ＣＰＫ、アルドラーゼ）機能における毒性に関連した酵素濃度は、ＭＴＤ量まで正常と思われた。また、すべての尿分析結果は、０．０４５ｍｇ／ｄＬ未満のミオグロビンであり、血液学的には、ＭＴＤ濃度まで正常範囲内であった。
【００８６】
【表６】
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【００８７】
本発明を、最も実際的でかつ好ましい実施形態であると考えられる形態と結び付けて説明してきたが、本発明は、開示された実施形態に限定されるものではなく、逆に、添付の特許請求の範囲の精神および範囲に含まれる様々な修正および等価な配置を包含することを意図し、その範囲は、このような修正および等価な構成のすべてを法律の下で容認される限りにおいて包含するような広義の解釈に一致させるべきであることを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月26日(2011.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の少なくとも１種のロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩および少なくとも１種のフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種のロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの少なくとも１種を含むアミン塩の少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩が、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび１〜４個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも１種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも１種である、少なくとも１種のエステル誘導体をさらに含むことを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルの１種であることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
フェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルチニン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの少なくとも１種を含むアミン塩の少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１記載の経口用医薬品の剤形。
【請求項６】
フェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩が、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキルおよび１〜４個の炭素原子を有する置換アルキルの少なくとも１種を含み、該置換基がフェニルジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基の少なくとも１種である、少なくとも１種のエステル誘導体を含むことを特徴とする請求項５記載の経口用医薬品の剤形。
【請求項７】
アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルの１種であることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸塩および少なくとも１種のフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性塩が、患者への経口投与後における該剤形からの化合物の実質的放出を、投与量が胃を通過するまで遅延させた腸溶性コーティング剤形で製剤されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
剤形が、腸溶性コーティングで包まれていることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腸溶性コーティングされた速放型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
腸溶性コーティングされた時間制御放出型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
腸溶性コーティングが、ポリ酢酸ビニルフタレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、精製ステアリン酸、およびアルギン酸ナトリウムからなることを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、投薬された患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量のロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸ナトリウム塩およびフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性ナトリウム塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、投薬された患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、投薬された患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させ、総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロールの少なくとも１種を低下させることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸ナトリウム塩およびフェノフィブラートの遊離酸型の水溶性ナトリウム塩が、患者への経口投与後における該剤形からの化合物の実質的放出を、投与量が胃を通過するまで遅延させた腸溶性コーティング剤形で製剤されることを特徴とする請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
剤形が、腸溶性コーティングで包まれていることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
腸溶性コーティングされた速放型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
腸溶性コーティングされた時間制御放出型医薬剤形で製剤されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
腸溶性コーティングが、ポリ酢酸ビニルフタレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、精製ステアリン酸、およびアルギン酸ナトリウムからなることを特徴とする請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、カプセル剤の剤形で提供されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、薬学上許容される担体をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーから選択される生分解性ポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および少なくとも１種の追加の治療用薬剤を含み、
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、患者の総コレステロールおよび／または低密度コレステロールの少なくとも１種を低減させる効果を有するロバスタチンの水溶性ジヒドロキシ酸ナトリウム塩であり、
前記追加の治療用薬剤は、患者の高密度リポタンパク質コレステロール濃度を上昇させる治療用薬剤であり、フェノフィブラートの遊離酸型の水溶性のナトリウム塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２６】
追加の治療用薬剤が、胆汁酸封鎖剤およびナイアシン化合物の少なくとも１種をさらに含むことを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。