(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供。【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
クレマスチン又はその塩が、クレマスチンフマル酸塩である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
クレマスチン又はその塩を、クレマスチンとして、０．２〜５ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
キサンチン誘導体が、カフェインである請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
カフェインが、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種以上である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
キサンチン誘導体を、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の医薬組成物と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。
【０００４】
また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用（特許文献７）が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。
【０００５】
一方、クレマスチン又はその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、抗ヒスタミン成分として、総合感冒薬、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤等に用いられている薬物である（非特許文献２）。そして、上述したように、クレマスチンフマル酸塩とロキソプロフェンを組み合わせることにより得られる作用として、抗ヒスタミン作用の増強作用（特許文献６）が知られている。
【０００６】
また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献３）。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献４）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献５）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。
【０００７】
また、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンとを含有する錠剤は知られている（特許文献７、８、９）。
しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との間に、これら化合物の保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては知られておらず、さらには、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物については全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【特許文献３】特開２００８−１６９１９３号公報
【特許文献４】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献５】特開２００８−１３５４２号公報
【特許文献６】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献７】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献８】国際公開第２００４／０５０１１０号
【特許文献９】特開２００７−３１４５１７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３１頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９８−１９９頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２−２９４頁
【非特許文献５】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを含有する固形製剤を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、湿潤、変色等を生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討すべく、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存したところ、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、混合物の保存安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前記の課題を解決すべくさらに検討したところ、キサンチン誘導体が上記のような相互作用を引き起こすにも拘わらず、驚くべきことに、キサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩に共存せしめると、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との相互作用が抑制され、安定性に優れた医薬組成物が得られることを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記医薬組成物と乾燥剤とを容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、本発明の医薬組成物によれば、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩を含む固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１５】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物に用いられるクレマスチン又はその塩には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩が含まれる。当該クレマスチン又はその塩の好適な具体例としては、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、クレマスチンフマル酸塩がより好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００１７】
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、クレマスチンとして、０．２〜５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜３ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．４〜２ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンとして１ｍｇに相当するものである。
【００１８】
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
【００１９】
【化１】
2011173861.tif 000002
【００２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はメチル基を意味する。Ｒ3は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を意味する。］
【００２１】
上記Ｒ3において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００２２】
なお、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
【００２３】
前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。
【００２４】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点や相互作用抑制等の点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうちカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【００２５】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンとクレマスチンの相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．４〜８０質量％含有するのが好ましく、０．４〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜４０質量％含有するのがより好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で０．００８〜０．４質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．３質量％含有するのがより好ましく、０．０１５〜０．２５質量％含有するのが特に好ましい。
【００２８】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クレマスチン又はその塩を０．０００６〜０．５質量部含有するものが好ましく、０．００１２〜０．１質量部含有するものがより好ましく、０．００２〜０．０３質量部含有するものがさらに好ましい。
【００２９】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体の３成分を含む固形製剤であるのが好ましい。
【００３１】
当該固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有するものであるが、固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩及びクレマスチン又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
【００３２】
（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
【００３３】
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とクレマスチン又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたもののように、ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩を、互いに異なる層に位置させたものが挙げられる。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。これら粒状物を用いる場合においては、二層以上の多層錠とすることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、クレマスチン又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させても良いし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
【００３４】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物としては、固形製剤が好ましく、経口投与製剤がより好ましい。また、本発明の医薬組成物は、経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
本発明において、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
【００３５】
本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制（改善）できるものであれば、特に限定されるものではない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【００３６】
乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。
【００３７】
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬製剤における乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する本発明の固形製剤１質量部に対しては、０．００１〜１．５質量部が好ましく、０．００１〜１質量部がより好ましく、０．００４〜０．４質量部がさらに好ましい。
【００３９】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。
【００４０】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００４１】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【００４２】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【００４３】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００４４】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００４５】
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００４６】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００４７】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００４８】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００４９】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００５０】
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００５１】
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。
【００５２】
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
【００５３】
本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物、並びに乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
【００５４】
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【００５５】
また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）とロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【００５６】
さらに、本発明の医薬組成物をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン作用を有するクレマスチン又はその塩、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有し、また、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との組み合わせは、増強された抗ヒスタミン作用を有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状（くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重）等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤、鼻炎用内服薬等として有用である。
また、本発明の医薬組成物は、クレマスチン又はその塩を含有する。後記試験例から明らかなように、本発明の医薬組成物に含まれるクレマスチン又はその塩は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制ないし軽減する。したがって、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができ、本発明の医薬組成物は優れたものである。
【実施例】
【００５８】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］相互作用の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）０．６１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、及び２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。
【００５９】
【表１】
2011173861.tif 000003
【００６０】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンと無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後には固化状態に変化した。
【００６１】
［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）０．７４ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後、及び２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。
【００６２】
【表２】
2011173861.tif 000004
【００６３】
表２から明らかなように、ロキソプロフェンと安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１ヶ月後には固化状態に変化した。
【００６４】
［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。
【００６５】
【表３】
2011173861.tif 000005
【００６６】
表３から明らかなように、ロキソプロフェンと安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化し、試験例２と同様の結果となった。
また、前記試験例１〜３の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった（表１〜３）。
【００６７】
［試験例４］相互作用の検討（４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９７ｍｇ及びクレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）３ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（比較例１）。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９７ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）３ｍｇ及び無水カフェイン６０８ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）を混合し、比較例１と同様に６０℃で保存した（実施例１）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９７ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）３ｍｇ及び無水カフェイン６０８ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）を混合し、さらに瓶内に、乾燥剤として合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇを入れ、同様に６０℃で保存した（実施例２）。
比較例１、実施例１及び２各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。
【００６８】
【表４】
2011173861.tif 000006
【００６９】
表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤し、さらに変色した（比較例１）。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びクレマスチンフマル酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制（改善）されることが判明した（実施例１）。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、開始時と同じ状態が保たれ、実施例１と比較して、上記の相互作用がより抑制（改善）されることが判明した（実施例２）。
【００７０】
また、試験例１〜４の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明した（試験例１〜４）。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、３成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩と間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（実施例１）。
【００７１】
［試験例５］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１９８．５〜２３４．２ｇ）を用い、１群４〜８匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩（ＣＦ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表５に示した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００
【００７２】
【表５】
2011173861.tif 000007
【００７３】
表５から明らかなように、クレマスチン又はその塩はロキソプロフェン又はその塩に起因する胃粘膜障害を軽減した。
【００７４】
［実施例３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６８８．３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７５】
［実施例４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６８８．３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７６】
［実施例５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８４４．３ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８４４ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７７】
［実施例６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２．７ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２９．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２９．４ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２９．４ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７８】
［実施例７］
実施例３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００７９】
［実施例８］
実施例４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００８０】
［実施例９］
実施例５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００８１】
［実施例１０］
実施例６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明によれば、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との相互作用を抑制する。従って、本発明によれば、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びクレマスチン又はその塩を含む医薬組成物を提供することができる。