(57)【要約】【課題】イルベサルタンを含む医薬組成物に関し、高い相対量又は濃度のイルベサルタンを含む経口製剤を提供する。【解決手段】１つの実施態様において、本発明は、７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタンを含むイルベサルタンの経口製剤を提供する。別の実施態様において、本発明は、ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、約８５％超のイルベサルタンが約３０分以内に溶解する溶解プロファイルを示すイルベサルタンの経口製剤を提供する。この製剤は、少なくとも１つの追加の活性成分を任意に含むことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る組成物。
【請求項２】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、約８５％超のイルベサルタンが約３０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、約８５％超のイルベサルタンが約３０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタンを含んで成る組成物。
【請求項４】
７５％ｗ／ｗ超のイルベサルタン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
錠剤の形態における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が結合剤を含んで成る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
結合剤がポビドン又はゼラチン化前のデンプンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
結合剤がポビドンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ポビドンが、組成物の約１．０〜約７．０％ｗ／ｗである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
結合剤がゼラチン化前のデンプン（starch 1500）である、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ゼラチン化前のデンプン（starch 1500）が、組成物の約１．０〜約１０．０％ｗ／ｗである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が崩壊剤を含んで成る、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
クロスカルメロースナトリウムがＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌであり、組成物の約１．０〜約７．０％ｗ／ｗである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が界面活性剤を含んで成る、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤がポロキサマー１８８である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ポロキサマー１８８が、組成物の約０．２〜約６．０％ｗ／ｗである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が希釈剤を含んで成る、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記希釈剤が微結晶性セルロースである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
微結晶性セルロースがＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２ ＦＭＣであり、組成物の約２．０〜約１０．０％ｗ／ｗを含んで成る、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が抗接着剤を含んで成る、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
二酸化ケイ素がｓｙｌｏｉｄ ２４４であり、組成物の約０．４％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗを含んで成る、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が潤滑油を含んで成る、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記潤滑油がステアリン酸マグネシウムである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ステアリン酸マグネシウムが、組成物の約０．２〜約２．０％ｗ／ｗを含んで成る、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、少なくとも１つの追加の活性医薬物質を更に含んで成る、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
追加の活性医薬物質が利尿剤である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
追加の活性医薬物質がヒドロクロロチアジドである、請求項２７又は２８記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が、７５重量％のイルベサルタン、並びに約１０重量％の結合剤、約７．５重量％の希釈剤、約４重量％の崩壊剤、約２重量％の界面活性剤、約１重量％の潤滑油、及び約０．５重量％の抗接着剤を含んでなり、前記結合剤がゼラチン化前のデンプン及びポビドンから成り、前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記界面活性剤がポロキサマー１８８であり、前記潤滑油がステアリン酸マグネシウムであり、且つ前記抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が錠剤であり、当該錠剤が以下の条件：ＵＳＰ装置２、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置く条件下で、そこに含まれる８５％超のイルベサルタンが３０分以内に溶解する溶解性を有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物が、７９．７９重量％のイルベサルタンを含んで成り、且つ医薬賦形剤が約８．５重量％の結合剤、約５．９重量％の希釈剤、約３．１重量％の崩壊剤、約１重量％の界面活性剤、約１重量％の潤滑油、及び約０．５重量％の抗接着剤を含んでなり、前記結合剤がゼラチン化前のデンプン及びポビドンから成り、前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記界面活性剤がポロキサマー１８８であり、前記潤滑油がステアリン酸マグネシウムであり、且つ前記抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が錠剤であり、当該錠剤が以下の条件：ＵＳＰ装置２、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置く条件下で、そこに含まれる８５％超のイルベサルタンが３０分以内に溶解する溶解性能を有する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、約８０％超のイルベサルタンが約１０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、約８５％超のイルベサルタンが約１０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、少なくとも約７５％のイルベサルタンが約５分以内に溶解し、少なくとも約８５％のイルベサルタンが約１０分以内に溶解し、且つ少なくとも９５％のイルベサルタンが約２０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
組成物が、７９．７９重量％のイルベサルタン、約３重量％〜約７重量％のヒドロクロロチアジド、約５．３重量％〜約７．５重量％の結合剤、約３．５重量％〜約６重量％の希釈剤、約３重量％〜約３．２重量％の崩壊剤、約１重量％〜約１．１重量％の潤滑油、及び約０．４重量％〜約０．５重量％の抗接着剤を含んでなり、前記結合剤がゼラチン化前のデンプン及びポビドンから成り、前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記潤滑油がステアリン酸マグネシウムであり、且つ前記抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
組成物が、７９．７９重量％のイルベサルタン、２．１３重量％のポビドン、６．３８重量％のゼラチン化前のデンプン、３．１５重量％のクロスカルメロースナトリウム、１．０１重量％のポロキサマー１８８、５．９６重量％の微結晶性セルロース、１．０１重量％のステアリン酸マグネシウム及び０．４３重量％の二酸化ケイ素を含んで成る、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
組成物が、１５０ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含んで成る、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
組成物が、約７９重量％のイルベサルタン、約３．３重量％のヒドロクロロチアジド、約３．１重量％のゼラチン化前のデンプン、約２．１重量％のポビドン、約５．３重量％の微結晶性セルロース、約４．７重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．４重量％の二酸化ケイ素及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、請求項３７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、イルベサルタンを含む医薬組成物、並びにイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イルベサルタンは、２−ブチル−３−［［２９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１９−ビフェニル］−４−イル］メチル］１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンとして、また２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンとして、また２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ ［４，４］ノン−１−エン−４−オンとして化学的に記載される。その実験式は、Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏであり、以下の構造を有する：
【化１】
2011252022.tif 000002
【０００３】
イルベサルタンは４２８．５の分子量を有する。この化合物は、米国特許第５，２７０，３１７号（特許文献１：本明細書にその全内容を援用する）に記載されている。
【０００４】
米国において、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇのイルベサルタンを含む経口投与錠剤に用いることができる（ＡＶＡＰＲＯという商標名で販売されている）。この薬剤は、１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドも含む、１５０及び３００ｍｇの錠剤として製剤されている（ＡＶＡＬＩＤＥという商標名で販売されている）。
【０００５】
米国特許第６，３４２，２４７号（特許文献２）に記載されているように、イルベサルタンは比較的低い体積及びタップ密度を有する綿毛状物質である。更に、イルベサルタンは特定の所望されない流量特性を有する。これらの特性は、多量のその薬剤を小さな錠剤中に製剤することを困難にしている。事実、特許文献２は最大でほんの７０％の薬剤を含むイルベサルタンの経口製剤について記載している。従って、より多量の活性成分を含むイルベサルタンの改善された製剤を提供する必要性が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，２７０，３１７号
【特許文献２】米国特許第６，３４２，２４７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、イルベサルタンを含んで成る医薬組成物に関し、高い相対量又は濃度のイルベサルタンを有する経口製剤を提供する。１つの実施態様において、本発明は７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタンを含むイルベサルタンの経口製剤を提供する。別の実施態様において、本発明は、ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、約８５％超のイルベサルタンが約３０分以内に溶解し、好ましくは約８０％超のイルベサルタンが約１０分以内に溶解する溶解プロファイルを示すイルベサルタンの経口製剤を提供する。別の実施態様において、本発明は２つの活性医薬物質（イルベサルタン、及び利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド）の経口製剤を提供する。これらの側面及び利点、並びに更なる発明性のある特徴は、以下の詳細な説明を読むことにより明らかになるだろう。本製剤は、少なくとも１つの追加の活性成分を任意に含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、イルベサルタンを含んで成る経口製剤を提供し、そしてイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んで成る経口組成物を提供する。本発明の製剤中の含有物のためのイルベサルタンは、任意の所望の方法（それらの多くは、当業者に知られている）に従って製造することができる。イルベサルタンを製造するための適した方法の例は、米国特許第５，２７０，３１７号（本明細書にその全内容を援用する）に記載されている。ヒドロクロロチアジドは周知であり、当業界で知られた方法により製造することができる。
【０００９】
１つの実施態様において、本発明は、少なくとも約７０％のイルベサルタンｗ／ｗを含む、イルベサルタンを含んで成る経口製剤を提供する。好ましくは本製剤は少なくとも約７５％ｗ／ｗのイルベサルタンを含み、より好ましくは本製剤は約７５％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイルベサルタンを含む。もし必要であれば、より高い相対量の又は濃度のイルベサルタンを含むことができる。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、米国薬局方に従って、ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、向上した溶解プロファイルを示すイルベサルタンを含んで成る経口製剤を提供する。本発明のいくつかの実施態様において、イルベサルタンを含んで成る経口製剤は、約８０％超のイルベサルタンが約１０分以内に溶解し、更により好ましくは約８５％超のイルベサルタンが約１０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す。本発明は、別の側面において、少なくとも約７５％のイルベサルタンが約５分以内に溶解し、少なくとも約８５％のイルベサルタンが約１０分以内に溶解し、且つ少なくとも約９５％のイルベサルタンが約２０分で溶解する溶解プロファイルを示すイルベサルタンを含んで成る経口製剤を提供する。本発明の別の側面により、少なくとも９７％のイルベサルタンが３０分以内に溶解する溶解プロファイルを示すイルベサルタンを含んで成る経口製剤を提供する。本発明のいくつかの実施態様において、イルベサルタンを含んで成る経口製剤は約８５％超のイルベサルタンが約３０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す。
【００１１】
イルベサルタンに加えて、経口製剤は、少なくとも１つの追加の活性剤又は追加の活性剤の組み合わせを含むことができる。製剤中に含めるための好ましい活性剤は、利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン及びトリクロルメチアジドである。好ましくは、少なくとも１つの利尿薬は、チアジン系（ｔｈｉａｚｉｄｉｃ）、例えばクロロチアジド及びヒドロクロロチアジドである。ヒドロクロロチアジド（クロロチアジドの３，４−ジヒドロ誘導体）は、本発明の組成物中の含有物のための好ましい利尿薬である。その化学名は、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドである。その実験式は、Ｃ7Ｈ8ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2である。ヒドロクロロチアジドは、当業者に知られた方法により調製することができる。利尿薬の量（例えば、製剤中に含まれるヒドロクロロチアジド）は、所望の治療効果を得るように変えることができる。好ましい実施態様において、利尿薬の量は、製剤の約３重量％〜約７重量％、より好ましくは製剤の３．３２〜６．６５重量％である。好ましい利尿薬はヒドロクロロチアジドである。
【００１２】
イルベサルタン及び任意の追加の活性成分又は追加の活性成分の組み合わせに加えて、製剤は少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む。これとの関連において、「賦形剤」という用語は、薬剤の投与を補助するための、薬学の当業者に知られた医薬として許容される化学物質を指す。本発明の製剤中の含有物のための好ましい賦形剤はとしては、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、抗接着剤（antiadherent）及び潤滑油が挙げられる。
【００１３】
好ましくは、本発明の組成物は、１つ又は複数の結合剤を含んで成る。適切な「結合剤」は、イルベサルタンのより大きく、より密度の高く、そしてより自由に流動する粒子への造粒を容易にすることのできるものから選択することができる。好ましい結合剤としては、ポビドン（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、ゼラチン化前のデンプン（最も好ましくは、１．０〜１０．０重量％の範囲で用いる）、アルギン酸（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）若しくはアルギン酸ナトリウム（最も好ましくは、１．０〜５．０重量％の範囲で用いる）、セルロース若しくはセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム（最も好ましくは、１．０〜６．０重量％の範囲で用いる）、エチルセルロース（最も好ましくは、１．０〜４．０重量％の範囲で用いる）、ヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、１．０〜５．０重量％の範囲で用いる）、ヒドロキシプロピルセルロース（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（最も好ましくは、１．０〜６．０重量％の範囲で用いる)若しくはメチルセルロース（最も好ましくは、１．０〜６．０重量％の範囲で用いる）、ゼラチン（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）が挙げられる。当業者に知られている他の結合剤を用いることができる。好ましくは結合剤はポビドン、最も好ましくはＰＶＰ Ｋ−３０であり、存在する場合は、それは製剤の約２．０％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、最も好ましくは２．１３％ｗ／ｗを示す。別の好ましい結合剤は、ゼラチン化前のデンプン、最も好ましくはｓｔａｒｃｈ １５００であり、もし存在する場合は、ゼラチン化前のデンプン（ｓｔａｒｃｈ １５００）は典型的には、製剤の約６．３５％、最も好ましくは６．３８％ｗ／ｗ、そして約８％ｗ／ｗを示す。
【００１４】
本発明の組成物は好ましくは、少なくとも１つの崩壊剤を含む。適切な「崩壊剤」は、水性媒体と接触させておいた場合に、組成物から調製した錠剤の崩壊を容易にする１又は複数の成分から選択することができる。任意の適切な崩壊剤は、本発明の製剤内で用いることができる。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、アルギン酸（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）若しくはアルギン酸ナトリウム（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、クロスポビドン（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、ナトリウムデンプングリコール酸塩（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）、ゼラチン化前のデンプン（最も好ましくは、１．０〜７．０重量％の範囲で用いる）である。存在する場合には、典型的にはクロスカルメロースである。存在する場合には、好ましくはクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）は、製剤の約３．１５％ｗ／ｗ、好ましくは３．１９％ｗ／ｗ〜約５．０％ｗ／ｗ、好ましくは４．０％ｗ／ｗを示す。
【００１５】
本発明の組成物は好ましくは、少なくとも１つの界面活性剤を含む。適切な「界面活性剤」は、溶解を促進するために湿潤を補助する化合物を含む。任意の適切な界面活性剤は、本発明の製剤中で用いることができる。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（最も好ましくは、０．２〜６．０重量％の範囲で用いる）、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（オキシプロピレン) ブロック共重合体、例えばポロキサマー、特にポロキサマー１８８（最も好ましくは、０．２〜６．０重量％の範囲で用いる）である。存在する場合には、ポロキサマー１８８は典型的に、製剤の約１．００％ｗ／ｗ、好ましくは１．０６％ｗ／ｗ〜約２．０％を示す。
【００１６】
本製剤は好ましくは、１又は複数の希釈剤を含む。適切な希釈剤としては、所望の質量、例えば所望の錠剤質量を得るための、体積を提供することのできる化合物が挙げられる。任意の適切な希釈剤は、本発明の製剤中で用いることができる。好ましい希釈剤は、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２ ＦＭＣ、無機リン酸塩、例えば第二リン酸カルシウム、糖類、例えばラクトース水和物又は無水ラクトース及びマンニトールである。希釈剤は好ましくは、製剤の２〜１０重量％の範囲において含まれる。存在する場合には、微結晶性セルロースは典型的に、製剤の約１％ｗ／ｗ〜約７．５％ｗ／ｗを示す。活性医薬物質としてイルベサルタンのみを含む製剤の場合、微結晶性セルロースは、存在する場合に典型的には、製剤の約１．９％ｗ／ｗ〜約７．５％ｗ／ｗを示す。活性医薬物質として、イルベサルタン及び利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドを含む製剤の場合、微結晶性セルロースは、存在する場合に典型的には、製剤の約１．９％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを示す。本発明のいくつかの実施態様において、微結晶性セルロースは好ましくは、製剤の約１．９７％ｗ／ｗ〜約５．３％ｗ／ｗ、好ましくは５．２９％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施態様において、微結晶性セルロースは好ましくは、製剤の約３．５６％ｗ／ｗ〜約５．９６％ｗ／ｗの量で存在する。
【００１７】
本発明の組成物は、好くなくとも１つの抗接着剤を更に含むことができる。適切な「抗接着剤」としては、製剤の流動性に寄与する化合物が挙げられる。任意の適切な抗接着剤は、二酸化ケイ素、例えばＳｙｌｏｉｄ ２４４（最も好ましくは、０．２〜２．０重量％の範囲で用いる）又はタルク（最も好ましくは、０．５〜５．０重量％の範囲で用いる）である。存在する場合には、二酸化ケイ素は典型的には、製剤の約０．４％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗを示す。
【００１８】
本発明の組成物は好ましくは、少なくとも１つの潤滑油を含む。適切な「潤滑油」としては、投与のための製剤の所望の形態、例えば錠剤を調製するのを補助する化合物が挙げられる。任意の適切な潤滑油は、本発明の製剤中で用いることができる。好ましい潤滑油は、脂肪酸又は脂肪酸誘導体、例えばステアリン酸カルシウム（最も好ましくは、０．５〜２．０重量％の範囲で用いる）、モノステアリン酸グリセリン（最も好ましくは、０．５〜２．０重量％の範囲で用いる）、パルミトステアリン酸（ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）グリセリン（最も好ましくは、０．５〜２．０重量％の範囲で用いる）、ステアリン酸マグネシウム（最も好ましくは、０．２〜２．０重量％の範囲で用いる）、ラウリル硫酸ナトリウム（最も好ましくは、０．５〜２．０重量％の範囲で用いる）、ステアリルフマル酸ナトリウム（最も好ましくは、０．５〜２．０重量％の範囲で用いる）、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸（最も好ましくは、０．５〜３．０重量％の範囲で用いる）、水素化植物油（最も好ましくは、０．５〜５．０重量％の範囲で用いる）、ポリアルキレン・グリコール、例えばポリエチレン・グリコール（最も好ましくは、１．０〜５．０重量％の範囲で用いる) 、タルク（最も好ましくは、１．０〜５．０重量％の範囲で用いる)である。存在する場合には、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の約１．０％ｗ／ｗ〜約１．１％ｗ／ｗ、好ましくは製剤の約１．０％ｗ／ｗ〜約１．０６％ｗ／ｗを示す。
【００１９】
本発明の好ましい組成物を表１に示す：
【表１】
2011252022.tif 000003
【００２０】
本発明の製剤は、任意の形態の経口投与のためのイルベサルタン、又は任意の形態のイルベサルタン及び利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、例えば、錠剤、カプレット、カプセルなどを含む。好ましい製剤は錠剤である。最も好ましくは、本発明の錠剤は、錠剤あたり３００ｍｇのイルベサルタンを含む。錠剤の総重量は、３７６ｍｇ〜４００ｍｇである。
【００２１】
イルベサルタンを含む製剤は、任意の適した方法により調製することができる。本発明の実施態様のイルベサルタンを含んで成る錠剤製剤を形成するための好ましい方法は、湿式造粒方法による。実施例の方法により、イルベサルタン製剤は以下の方法に従って調製することができる：
１．イルベサルタンを、高せん断ミキサーを用いて、精製水中のポビドンの造粒溶液を用いて部分的に造粒する。
２．ゼラチン化前のデンプンを、高せん断ミキサー中で段階１の混合物と混合する。
３．段階２の混合物を、高せん断ミキサーを用いて、精製水中のポロキサマー１８８の造粒溶液とともに造粒する。
４．段階３で形成した顆粒を、流動層乾燥器中で乾燥させる。
５．乾燥させた顆粒を、振動造粒機に通すことにより分粒（ｓｉｚｅ）する。
６．段階５の製粉した乾燥顆粒を、ブレンダー中で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化ケイ素と混合する。
７．ステアリン酸マグネシウムを段階６の混合物に加え、混合する。
８．段階７からの混合物を、錠剤プレス機を用いて圧縮し、錠剤を形成する。
【００２２】
イルベサルタン及び利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドを含む製剤は、界面活性剤を含まずに結合剤、例えばポビドンを含むことができ、またそれらは結合剤、例えばポビドン及び界面活性剤、例えばポロキサマー、好ましくはポロキサマー１８８を含むことができる。本発明のいくつかの好ましい実施態様において、ポビドンは、イルベサルタン及び利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドを含んで成る組成物の約２〜約２．５％ｗ／ｗ、好ましくは２．１３％ｗ／ｗを含んで成る。本発明のイルベサルタン及び利尿薬、例えばヒドロクロロチアジドを含んで成る組成物の別の好ましい実施態様において、本組成物は、組成物の約２〜約２．５％ｗ／ｗ、より好ましくは２．１３％ｗ／ｗの量のポビドン、及び組成物の約１〜約１．２％ｗ／ｗ、より好ましくは１．０６％ｗ／ｗのポロキサマーを含んで成る。
【００２３】
イルベサルタン及び利尿薬を含む製剤は、任意の適切な方法により調製することができる。本発明の実施態様のイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んで成る錠剤製剤を形成するための好ましい方法は、湿式造粒方法による。一例として、イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んで成る製剤は、以下の方法により調製することができる：
１．イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを、高せん断ミキサーを用いて混合する。
２．ゼラチン化前のデンプンを、高せん断ミキサー中で段階１の混合物と混合する。
３．段階２からの混合物を、高せん断ミキサーを用いて、精製水中のポビドンの造粒溶液とともに造粒する。
４．顆粒を、流動層乾燥器中で乾燥させる。
５．乾燥させた顆粒を、振動造粒機を用いることにより分粒する。
６．製粉した乾燥顆粒を、ブレンダー中で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化ケイ素と混合する。
７．段階６の混合物を、潤滑油としてのステアリン酸マグネシウムと混合する。
８．段階７からの混合物を混合し、錠剤プレス機を用いて錠剤を形成する。
【００２４】
更なる一例として、イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んで成る製剤は以下の方法に従って調製することができる：
１．イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを、高せん断ミキサーを用いて混合する。
２．段階１からの混合物を、高せん断ミキサーを用いて、精製水中のポビドンの造粒溶液とともに部分的に造粒する。
３．ゼラチン化前のデンプンを、高せん断ミキサー中で段階２の混合物と混合する。
４．段階３からの混合物を、高せん断ミキサーを用いて、精製水中のポロキサマー１８８の造粒溶液とともに造粒する。
５．顆粒を、流動層乾燥器中で乾燥させる。
６．乾燥させた顆粒を、振動造粒機を用いることにより分粒する。
７．製粉した乾燥顆粒を、ブレンダー中で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化ケイ素と混合する。
８．段階７の混合物を、潤滑油としてのステアリン酸マグネシウムと混合する。
９．段階８からの混合物を混合し、錠剤プレス機を用いて錠剤を形成する。
【００２５】
本発明の組成物から調製したイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んで成る錠剤は好ましくは、１５０ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジド、又は３００ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジド（錠剤あたり）を含む。典型的には、１５０ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含んで成る錠剤の総重量は１８８ｍｇであり、３００ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含んで成る錠剤の総重量は３７６ｍｇ〜４００ｍｇである。
【００２６】
イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んで成る本発明の好ましい組成物は以下の通りである：
【表２】
2011252022.tif 000004
【００２７】
以下の実施例は、本発明の特定の特徴を説明するために示されるが、これらは本発明の範囲を限定するものと理解されるべきでない。
【実施例】
【００２８】
実施例１
この実施例は、７５％のイルベサルタンを含む錠剤の調製について説明する。
【００２９】
イルベサルタンを含む錠剤は、表２に示す本発明の組成物を用いて、３つの有効量（ｐｏｔｅｎｃｙ）において調製した。
【００３０】
１．錠剤あたり１００ｍｇの総重量を有する７５ｍｇのイルベサルタン。
【００３１】
２．錠剤あたり２００ｍｇの総重量を有する１５０ｍｇのイルベサルタン。
【００３２】
３．錠剤あたり４００ｍｇの総重量を有する３００ｍｇのイルベサルタン。
【表３】
2011252022.tif 000005
【００３３】
上記の製剤を用いて、上記の方法に従って、水性湿式造粒方法により錠剤を調製した。精製水中のポビドンの造粒溶液を用いたイルベサルタンの部分的な造粒は、高せん断ミキサー（Ｄｉｏｓｎａ）中で実施した。この混合物をゼラチン化前のデンプンと混合し、その後精製水中のポロキサマー１８８の造粒流体を用いて造粒した。得られた顆粒は、乾燥減量（ＬＯＤ）が１．５％以下になるまで流動層乾燥器中で乾燥させた。乾燥した顆粒を、振動造粒機に通した。製粉した乾燥顆粒を、ブレンダー中で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化ケイ素と混合した。次いで、得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤プレス機を用いた混合物の圧縮により、表３に示す組成物を有する各有効量に関して錠剤を調製した。
【表４】
2011252022.tif 000006
【００３４】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置き、米国薬局方に従って、各有効量の錠剤を溶解に関して試験した。溶解の結果を表３Ａに示す。
【表５】
2011252022.tif 000007
【００３５】
実施例２
この実施例は、８０％のイルベサルタンを含む錠剤の調製について説明する。
【００３６】
イルベサルタンを含む錠剤は、表４に示す本発明の組成物から、これらの有効量において調製した。
【００３７】
１．錠剤あたり９４ｍｇの総重量を有する７５ｍｇのイルベサルタン。
【００３８】
２．錠剤あたり１８８ｍｇの総重量を有する１５０ｍｇのイルベサルタン。
【００３９】
３．錠剤あたり３７６ｍｇの総重量を有する３００ｍｇのイルベサルタン。
【表６】
2011252022.tif 000008
【００４０】
上記の製剤を用いて、実施例１のものに類似した方法の湿式造粒方法により錠剤を調製した。
【表７】
2011252022.tif 000009
【００４１】
ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置き、米国薬局方に従って、各有効量の錠剤を溶解に関して試験した。時間とともに溶解した製剤中のイルベサルタン（％）について、表５Ａに示す。
【表８】
2011252022.tif 000010
【００４２】
実施例３
この実施例は、その製剤の約８０重量％の量のイルベサルタン、及び製剤の約３．３２重量％〜６．６５重量％ヒドロクロロチアジドを含んで成る錠剤の調製について説明する。
【００４３】
イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含む錠剤は、表６に記載したとおり、本発明に従って様々な有効量において調製した。
【００４４】
錠剤ａ）は、錠剤あたり１８８ｍｇの総重量で１５０ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含んで成り、ｂ）は錠剤あたり３７６ｍｇの総重量で３００ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含んで成る。
【表９】
2011252022.tif 000011
【００４５】
上記の製剤を用いて、湿式造粒方法により錠剤を調製した。イルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを、高せん断ミキサー（Ｄｉｏｓｎａ）中で混合した。この混合物をゼラチン化前のデンプンと混合し、その後精製水中のポビドンの造粒流体を用いて造粒した。得られた顆粒は、乾燥減量（ＬＯＤ）が１．５％以下になるまで流動層乾燥器中で乾燥させた。乾燥した顆粒を、振動造粒機に通した。製粉した顆粒を、ブレンダー中で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化ケイ素と混合した。次いで、得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤化装置を用いた混合物の圧縮により、上記の表に示す組成物を有する各有効量に関して錠剤を調製した。
【００４６】
実施例４
この実施例は、本発明のイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含む別の製剤を説明する。製剤は、上記のように湿式造粒方法により製造した。
【表１０】
2011252022.tif 000012
【００４７】
実施例５
この実施例は、本発明のイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含む別の製剤を説明する。製剤は、上記のように湿式造粒方法により製造した。
【表１１】
2011252022.tif 000013
【００４８】
この実施例は、本発明のイルベサルタン及びヒドロクロロチアジドを含む別の製剤を説明する。製剤は、上記のように湿式造粒方法により製造した。
【表１２】
2011252022.tif 000014
【００４９】
本明細書中で引用した全ての引用文献、例えば刊行物、特許出願、及び特許は、各引用文献が引用文献により組み込まれるように個々にそして具体的に示されているのと同程度にそれらによって引用文献により組み込まれ、その全てが本明細書中に示される。また、他の刊行物に対する本明細書中の引用文献は、そのような刊行物が本願の先行技術を構成することの承認ではない。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様が本明細書中に記載され、本発明を実施するための本発明者に知られた最良の形態を含む。それらの好ましい実施態様のバリエーションは、前述の記載を読むことにより、当業者に対して明らかとなり得る。本発明者は、当業者が適切にこのようなバリエーションを用いることを期待し、本発明者は本明細書に具体的に記載されたのとは異なった方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は適応可能な法律により許可されているように、ここに添付した特許請求の範囲において列挙されている対象物の全ての変化物及び同等物を含む。更に、それらのすべての可能なバリエーションにおける上記の要素の任意の組み合わせが、本明細書中で別段に示され或いは別段に事情によって明確に否定されない限り、本発明により包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年9月16日(2011.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタン、結合剤、及び界面活性剤を含んで成る組成物。
【請求項２】
７５％ｗ／ｗ超のイルベサルタンを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結合剤がポビドン又はゼラチン化前のデンプンである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
結合剤がポビドンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ポビドンが、組成物の１．０〜７．０％ｗ／ｗである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
結合剤がゼラチン化前のデンプン（starch 1500）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ゼラチン化前のデンプン（starch 1500）が、組成物の１．０〜１０．０％ｗ／ｗである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
界面活性剤がポロキサマー１８８である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポロキサマー１８８が、組成物の０．２〜６．０％ｗ／ｗである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が希釈剤と、崩壊剤と、抗接着剤と、潤滑剤とを含んで成る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記抗接着剤が二酸化ケイ素であり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記微結晶性セルロースが、組成物の２．０〜１０．０％ｗ／ｗであり、前記クロスカルメロースナトリウムが、組成物の１．０〜７．０％ｗ／ｗであり、前記二酸化ケイ素が、組成物の０．４〜０．５％ｗ／ｗであり、前記ステアリン酸マグネシウムが、組成物の０．２〜２．０％ｗ／ｗである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、少なくとも１つの追加の活性医薬物質を更に含んで成る、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
追加の活性医薬物質が利尿剤である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
追加の活性医薬物質がヒドロクロロチアジドである、請求項１３又は１４記載の組成物。
【請求項１６】
組成物が、７５重量％のイルベサルタン、並びに１０重量％の結合剤、７．５重量％の希釈剤、４重量％の崩壊剤、２重量％の界面活性剤、１重量％の潤滑剤、及び０．５重量％の抗接着剤を含んでなり、前記結合剤がゼラチン化前のデンプン及びポビドンから成り、前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記界面活性剤がポロキサマー１８８であり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、且つ前記抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が、７９．７９重量％のイルベサルタンを含んで成り、且つ医薬賦形剤が８．５重量％の結合剤、５．９重量％の希釈剤、３．１重量％の崩壊剤、１重量％の界面活性剤、１重量％の潤滑剤、及び０．５重量％の抗接着剤を含んでなり、前記結合剤がゼラチン化前のデンプン及びポビドンから成り、前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記界面活性剤がポロキサマー１８８であり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、且つ前記抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が錠剤であり、当該錠剤が以下の条件：ＵＳＰ装置２、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置く条件下で、そこに含まれる８５％超のイルベサルタンが３０分以内に溶解する溶解性を有する、請求項１、１６、又は１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記錠剤が、湿式造粒方法により調製される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が錠剤であると共に、ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、８０％超のイルベサルタンが１０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が錠剤であると共に、ＵＳＰ装置２を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで３７℃において１０００ｍＬの０．１Ｎの塩酸中に錠剤を置いた場合に、少なくとも７５％のイルベサルタンが５分以内に溶解し、少なくとも８５％のイルベサルタンが１０分以内に溶解し、且つ少なくとも９５％のイルベサルタンが２０分以内に溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が、７９．７９重量％のイルベサルタン、３重量％〜７重量％のヒドロクロロチアジド、５．３重量％〜７．５重量％の結合剤、３．５重量％〜６重量％の希釈剤、３重量％〜３．２重量％の崩壊剤、１重量％〜１．１重量％の潤滑剤、及び０．４重量％〜０．５重量％の抗接着剤を含んでなり、前記結合剤がゼラチン化前のデンプン及びポビドンから成り、前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、且つ前記抗接着剤が二酸化ケイ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が、７９．７９重量％のイルベサルタン、２．１３重量％のポビドン、６．３８重量％のゼラチン化前のデンプン、３．１５重量％のクロスカルメロースナトリウム、１．０１重量％のポロキサマー１８８、５．９６重量％の微結晶性セルロース、１．０１重量％のステアリン酸マグネシウム及び０．４３重量％の二酸化ケイ素を含んで成る、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
組成物が、１５０ｍｇのイルベサルタン及び１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含んで成る、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
組成物が、７９重量％のイルベサルタン、３．３重量％のヒドロクロロチアジド、３．１重量％のゼラチン化前のデンプン、２．１重量％のポビドン、５．３重量％の微結晶性セルロース、４．７重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．４重量％の二酸化ケイ素及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【外国語明細書】
2011252022000001.pdf