(57)【要約】【課題】製剤開発の初期段階においても用いることができる、微小型攪拌造粒装置を提供する。【解決手段】容器内を密閉するための蓋を備え、原料が注入される容器と、前記容器内に配置され、回転することで前記原料を攪拌造粒する攪拌子と、前記容器の下部に配置され、前記攪拌子を磁力で回転駆動させる攪拌子駆動部と、を備える攪拌造粒装置であって、  前記攪拌子は、磁石を含む攪拌部と、シャフトを介して前記攪拌部上部に固定された羽根部を有し、  前記攪拌部は、前記容器の底面に平行に配置される底面部、および前記底面部の端部と接合している側面部を少なくとも有し、  前記攪拌部の底面部と側面部は、前記攪拌部が回転した際に側面部に当たる原料をはね上げるように傾斜していることを特徴とする、攪拌造粒装置により、課題を解決する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器内を密閉するための蓋を備え、原料が注入される容器と、
前記容器内に配置され、回転することで前記原料を攪拌造粒する攪拌子と、
前記容器の下部に配置され、前記攪拌子を磁力で回転駆動させる攪拌子駆動部と、を備える攪拌造粒装置であって、
前記攪拌子は、磁石を含む攪拌部と、シャフトを介して前記攪拌部上部に固定された羽根部を有し、
前記攪拌部は、前記容器の底面に平行に配置される底面部、および前記底面部の端部と接合している側面部を少なくとも有し、
前記攪拌部の側面部は、前記攪拌部が回転した際に側面部に当たる原料をはね上げるように傾斜していることを特徴とする、攪拌造粒装置。
【請求項２】
前記攪拌子は、攪拌部の底面部と側面部が鋭角を形成していることを特徴とする、請求項１に記載の攪拌造粒装置。
【請求項３】
前記攪拌子は、攪拌部の形状が三角柱である、請求項１または２に記載の攪拌造粒装置。
【請求項４】
前記容器および前記攪拌子は、その表面にテフロン（登録商標）コーティングが施されている、請求項１から３のいずれか１項に記載の攪拌造粒装置。
【請求項５】
前記容器は、容器の内壁面と外壁面の間に、温度制御可能な加熱手段を備える、請求項１から４のいずれか１項に記載の攪拌造粒装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、攪拌造粒装置に関するものである。より詳しくは、医薬品等で用いる粒子の造粒を行うことができる、微小型の攪拌造粒装置（マイクログラニュエーター）に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
製剤開発の初期段階において、医薬品の有効成分原末は、そのコストが非常に高く、ごくわずかしか入手できない場合が多い。そのため、プレフォーミュレーションにおいて使用できる有効成分原末の量は、極めて限られている。
【０００３】
一方、医薬品等で用いる粒子の造粒を行うことができる攪拌造粒装置は様々提案されているものの、いずれも複雑な構造を有するものばかりであって小型化を考慮したものではない。すなわち、その構造が複雑なため、装置に試料が付着し、収量が低下してしまう。そのため、微小量の原料での造粒は事実上不可能であり、製剤開発の初期段階で用いることができるような設計とはなっていない（特許文献１〜４参照）。
【０００４】
上記の事情により、製剤開発の初期段階において微小量の有効成分原末を製剤化するにあたっては、乳鉢やビーカーを用いて手動により行われているのが現状であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−８７８２号公報
【特許文献２】特開２０００−１５０７９号公報
【特許文献３】特開２００２−２８４６８号公報
【特許文献４】特開２００８−１２４４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記説明したように、製剤開発の初期段階においては手動により製剤化が行われていることから、試験者による誤差が生じ、安定した製剤が造粒できないという問題があった。本発明はこのような問題を解決するものであり、製剤開発の初期段階においても用いることができる、微小型攪拌造粒装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、微小型の攪拌造粒装置の設計をすべく研究を重ね、特定の形状の攪拌子を備えた攪拌造粒装置により、上記課題を解決できることを見出し、発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
容器内を密閉するための蓋を備え、原料が注入される容器と、
前記容器内に配置され、回転することで前記原料を攪拌造粒する攪拌子と、
前記容器の下部に配置され、前記攪拌子を磁力で回転駆動させる攪拌子駆動部と、を備える攪拌造粒装置であって、
前記攪拌子は、磁石を含む攪拌部と、シャフトを介して前記攪拌部上部に固定された羽根部を有し、
前記攪拌部は、前記容器の底面に平行に配置される底面部、および前記底面部の端部と接合している側面部を少なくとも有し、
前記攪拌部の側面部は、前記攪拌部が回転した際に側面部に当たる原料をはね上げるように傾斜していることを特徴とする、攪拌造粒装置。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の攪拌造粒装置は、このような簡易な構成となっているため、円形である場合には最小で直径が２ｃｍ、高さが３ｃｍ程度の微小型での設計が可能となり、このようなスケールの装置を用いることで、最少量１ｇで造粒が可能となる。そのため、開発初期における剤形の設計を微小規模で構築することができ、大幅なコスト削減と開発の効率化を実現することができる。
また、本発明の装置は、攪拌造粒のみならず、微粒子の乾式コーティングを微小規模で行うこともできる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の微小型攪拌造粒装置の、好ましい態様を示した概略図である。
【図２】本発明の攪拌子の攪拌部の態様を示した概略図である。
【図３】本発明の攪拌子の羽根部の態様を示した概略図である。
【図４】実施例において実際に用いた微小型攪拌造粒装置である（図面代用写真）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の微小型攪拌造粒装置は、容器内を密閉するための蓋を備え、原料が注入される容器と、前記容器内に配置され、回転することで前記原料を攪拌造粒する攪拌子と、前記容器の下部に配置され、前記攪拌子を磁力で回転駆動させる攪拌子駆動部と、を備える。
【００１２】
本発明の攪拌造粒装置に用いる容器は、容器本体と蓋からなる。容器全体を密閉することができ、かつ、攪拌子駆動部から攪拌子に伝えられる磁力を遮断しない限りにおいては、その材質や形状などは特段限定されない。その材質は、例えばプラスチック、ガラス、または、ポリエステル、ポリプロピレンに代表される樹脂組成物などとすることができる。その形状は、円筒形、または三角柱、四角柱などの角柱形とすることができるが、攪拌造粒の効率を考えると、円筒形とすることが好ましい。
また、容器の内壁は、後述するように粒子が攪拌部の側面部により勢いよくはね上げられた際に、内部に自然に落下し再攪拌され易いように、０〜１５度の角度で内側にせり上がっていることが好ましい。
【００１３】
上記容器は、その表面にテフロン（登録商標）コーティングが施されていることが好ましい。特に微小型の攪拌造粒装置とする場合には、その原料が希少である場合が想定され、容器の表面をテフロン（登録商標）コーティングすることにより、容器への原料の付着が抑えられ、収率が上がり、開発の効率化につながるためである。
【００１４】
また、上記容器は、その容器本体または蓋に、容器内を真空にするための真空ポンプが接続されていることが好ましい。真空ポンプが接続されており、容器内を真空にすることができる場合には、無菌状態で造粒を行うことが可能となり、特に医薬品に用いる粒子の造粒において好ましい。
【００１５】
加えて、上記容器本体は、容器の内壁面と外壁面の間に、温度制御可能な加熱手段を備えていることが好ましい。このように加熱手段を備えることで、造粒された粒子をそのまま容器内で乾燥させることができ、造粒後の粒子を容器から取り出して乾燥させる乾燥工程を省略することができる。具体的な加熱手段としては、電熱線、ヒーター、電磁波を誘導するコイルなどが挙げられ、これらを容器の内壁面と外壁面の間のスペースに配置することで、容器内を加熱することができる。
【００１６】
上記容器が、真空ポンプと接続されており、かつ、加熱手段を備える場合には、造粒攪拌容器内に原料を注入し装置を作動することで、混合、造粒、乾燥工程を一度に、かつ無菌状態で行うことができるため、非常に有用である。
【００１７】
本発明の攪拌装置に用いる攪拌子は、磁石を含む攪拌部と、シャフトを介して前記攪拌部上部に固定された羽根部を有することを特徴とする。
磁石を含む攪拌部は、後述する攪拌子駆動部からの磁力により回転することで、容器内に注入された原料を攪拌・造粒する。攪拌部は磁石のみからなるものでもよく、プラスチックなどの内部に磁石が配置されている形態でもよい。攪拌部は、両端がＳ極とＮ極になった棒状の永久磁石を含み、攪拌子駆動部からの磁力により回転する。
【００１８】
本発明の攪拌造粒装置に用いる攪拌子は、上記容器本体の底面と平行に配置される底面部、および底面部の端部と接合している側面部を少なくとも有し、攪拌部の側面部は、攪拌部が回転した際に側面部に当たる原料をはね上げるように傾斜していることを特徴としている。攪拌子がこのような特徴を有することで、造粒した粒子が、攪拌子の回転により後述する羽根部へと運ばれ、羽根部のせん断力で粒径が調整される。
【００１９】
上記原料をはね上げる力を生じさせるための具体的な構成としては、底面部と側面部が鋭角を形成していることがあげられ、底面部に対し側面部が鋭角を形成していることで、側面部が回転した際に容器の底面付近の原料をより有効にはね上げることができる。
攪拌部の形状の具体例としては、側面部が１面の場合である半円柱状や、側面部が２面以上の場合である三角柱状、台形角柱状などの角柱状とすることが挙げられる。また、上記角柱が２本以上結合した形態であってもよい。このうち三角柱状であることが造粒効率および粒径制御の観点から好ましく、はね上げる力を十分に生じさせるためには、底面部と側面部との鋭角が１５°から７５°であることが好ましく、３０°から６０°であることがより好ましい。なお、底面部と側面部との角度を調節することにより、攪拌増粒効果を制御することができる。
【００２０】
上記羽根部は、シャフトを介して上記攪拌部上部に固定されており、攪拌部が回転するとシャフトを介して攪拌部と固定されている羽根部も回転する。造粒の妨げにならず、かつはね上げる力の発生の妨げにならない限り、シャフトの形態や本数などは特段限定されない。羽根部の回転によりせん断力が生じ、生じたせん断力により、造粒した粒子がせん断され、粒子の大きさが調整される。
【００２１】
羽根部の形状は、攪拌部の回転に伴いせん断力を生じるものであれば特段限定されず、羽根部が羽根１枚で構成されている場合には、略長方形状の羽根や、楕円状の羽根、菱形状の羽根とすることができる。また、羽根が２枚以上となる場合には、プロペラ式の羽根や三角形の羽根とすることができ、羽根を上下２段以上分けて設置することもできる。また、造粒した粒子をせん断するためには、羽根は、その平面部を器の底部と略平行に設置することが好ましい。その他、造粒した粒子をせん断することが可能であれば、らせん状の形状とすることもできる。
【００２２】
また、シャフトの長さは、容器内に注入する原料の分量により適宜設定することができる。シャフトの長さと羽根の形状・枚数を調節することで、羽根部の回転によりが生じるせん断力を調整することができ、造粒した粒子の粒径を調整することができる。
羽根部やシャフトの材質は特段限定されず、容器と同様に、例えばプラスチック、ガラス、または、ポリエステル、ポリプロピレンに代表される樹脂組成物などとすることができる。
【００２３】
上記攪拌子は、容器と同様、その表面にテフロン（登録商標）コーティングが施されていることが好ましい。攪拌子の表面をテフロン（登録商標）コーティングすることにより、攪拌子への原料の付着が抑えられ、開発の効率化につながるためである。
【００２４】
本発明の攪拌子駆動部は、攪拌子を磁力で回転駆動させることができるものであれば特段限定されず、周知のマグネチックスターラーを用いることができる。
【００２５】
以下、本発明の攪拌造粒装置の好ましい形態について、図を参照しながら説明する。
本発明の攪拌造粒装置を図１に示す。容器本体１と蓋２により密閉される容器と、攪拌部４と羽根部５からなる攪拌子と、マグネチックスターラーなどの攪拌子駆動部６からなる。蓋２は、容器本体１を密閉できるような構造となっており、その密閉のための手段は限定されない。容器本体１は、四角柱状のものや三角柱状のものであっても良いが、円筒状のものとすると攪拌効率が上がるため、円筒状とすることが好ましい。さらに、はね上げられた粒子が落下し易いように、容器の内壁が０〜１５度程度の角度で内側にせり上がっていることが好ましい。本発明の攪拌造粒装置は、微小型の設計とすることが可能であり、直径２ｃｍ、高さが３ｃｍの設計とした場合には、原料が最少量１ｇで造粒することが可能となる。
【００２６】
蓋２には真空装置３を備えることが好ましい。真空装置は、容器本体１に備えてもよい。真空装置により容器内を真空にすることで、無菌状態で造粒を行うことができるため、医薬品に用いる粒子の造粒においては、特に好ましい。また、容器本体１の内壁と外壁の間には、加熱手段７を備えていることが好ましい。加熱手段としては、電熱線を容器本体１の内壁と外壁の間に配置することが設計上容易であるため、好ましい。加熱手段を配置することで、造粒後、乾燥工程までを、容器内で一度に行うことができるため、好ましい。
【００２７】
本発明の攪拌子は、攪拌部４と羽根部５からなり、シャフト８を介して羽根部５が攪拌部４上部に固定されている。攪拌部４の形状は、容器本体１の底面に平行に配置される底面部と側面部を有しており、図２の（ａ）から（ｄ）にその具体的形状を示す。これらの形状は、すべて底面部と側面部が鋭角を形成しており、このような構成により、攪拌部が回転した際に原料をはね上げることができる。造粒効率を考えると（ａ）で示される三角柱であることが好ましい。底面部に対して鋭角を形成している側面部が回転することにより、造粒した粒子を羽根部５に向かって上昇させるため、羽根部５のせん断力により、粒径制御が可能となる。攪拌子の長手方向の長さは、攪拌効率の観点から、容器本体の直径の２／１０〜９／１０とすることが好ましい。
【００２８】
羽根部５の形状は、造粒した粒子をせん断するせん断力が生じる限り、その形状は限定されない。羽根の厚みが大きすぎる場合はせん断力が生じにくくなるため、通常先端部に向け厚みが減少するナイフ形状であって、１ｍｍ以下の厚さとすることが好ましい。また、羽根部の長手方向の長さは、粒径制御の観点から、容器本体の直径の２／５〜４／５程度とすることが好ましい。図３（ａ）〜（ｇ）に羽根部５の形状の例を示す。容器本体１、蓋２、攪拌部４、羽根部５、およびシャフト８は表面がテフロン（登録商標）コーティングされていることが好ましい。
【００２９】
攪拌子駆動部６は、攪拌子を磁力で回転駆動させることができるものであれば特段限定されず、周知のマグネチックスターラーを用いることができる。回転数は、原料の種類や注入量にもよるが、１０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍであることが好ましい。
【００３０】
本発明の攪拌造粒装置による医薬品の造粒の例を以下に示す。
【００３１】
蓋２を空け、医薬品の原料を容器１に注入し、蓋２を閉め容器内を密閉する。原料の注入量は、容器１の体積に対し、５〜５０％程度とすることが攪拌造粒を効率良く行うために好ましい。原料注入が極端に少ない場合には造粒しにくく、多すぎる場合には、造粒後の粒径の制御が難しくなる。
【００３２】
真空装置３を稼働させ、容器内を真空状態として、攪拌子駆動部６であるマグネチックスターラーを稼働させることで、容器内の攪拌子を回転させる。数種類の粉体を用いる場合には、まず粉体のみを混合し、その後水などの液体を注入して造粒することもできる。混合時間、造粒時間は適宜設定され、原料の注入量にもよるが、１００ｒｐｍ程度の回転数であれば、１〜１０分程度混合し、３〜３０分程度造粒することで、所望の粒子を得ることができる。
【００３３】
攪拌部４の回転により、原料が攪拌され、造粒される。造粒された粒子は、三角柱である攪拌部４の回転によりはね上げられ、同じく回転している羽根部５によりせん断され、その粒径が制御される。所定の時間攪拌造粒を行った後、加熱手段７により粒子を加熱することで粒子を乾燥させ、目的粒子を得ることができる。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明の攪拌造粒装置により、実際に粒子を製造した例を示すが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
【００３５】
図１の構成を有する攪拌造粒装置を用いた。容器は円筒型であり、その直径は３．０ｃｍ、高さは７．０ｃｍとした。また、攪拌子の攪拌部の形状は三角柱とし、長手方向の長さは２．５ｃｍ、羽根の形状は図２の（ａ）を採用し、長手方向の長さは１．７ｃｍ、シャフトの長さ１．５ｃｍとした。また、容器および攪拌子の表面はテフロン（登録商標）コーティングを施した。
【００３６】
上記攪拌造粒装置に、原料として、α−乳糖一水和物３．３２５ｇ、結晶セルロースを１．４２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）０．２５ｇを注入し、真空装置を稼働し容器内を真空とした。その状態で、回転数３５０ｒｐｍで６分間混合した。混合後、精製水を全体の１．１５ｍＬ注入し、同じ回転数で１０分間攪拌造粒を行った。造粒後、加熱手段を稼働し、粒子を乾燥させて造粒物を得た。
【００３７】
得られた造粒物を目開き７５μｍ〜１７００μｍのふるいで分級し、粒径が７５〜１７００μｍの粒子と、粒径７５μｍ以下であって粒径の大きい１０％の粒子を打錠の対象として錠剤を作成した。この結果、約９０％の収率で、原料から錠剤を生成することができた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の攪拌造粒装置は、開発初期における剤形の設計を微小規模で構築することができ、大幅なコスト削減と開発の効率化を実現することができる。そのため、製薬会社や研究機関には、非常に有用な攪拌造粒装置である。また、本発明の装置は、乾式の微粒子コーティングを、微小規模で行うこともできる。そのため、微量の粒子のみを乾式コーティングすることにも用いることができ、有用である。
【符号の説明】
【００３９】
１  容器
２  蓋
３  真空装置
４  攪拌部
５  羽根部
６  攪拌子駆動部
７  加熱手段
８  シャフト
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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