(57)【要約】【課題】高品質なテルミサルタンアルキルエステルの安定的且つ効率的な製造法を提供する。【解決手段】２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの溶液を逐次添加することで不純物の少ないテルミサルタンアルキルエステルを効率良く製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II
【化１】
2011153080.tif 000007
で表される２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、式III
【化２】
2011153080.tif 000008
（式中、Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキルである）
で表される４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することを特徴とする式I
【化３】
2011153080.tif 000009
（式中、Ｒは前記と同義である）
で表されるテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【請求項２】
テルミサルタンアルキルエステル形成後、反応液を水及び酸と混合して酸性化し、水非混和性有機溶媒で前記反応液を洗浄することを特徴とする請求項１に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【請求項３】
極性非プロトン性溶媒としてＮ−メチルピロリドンを使用することを特徴とする請求項１または２に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【請求項４】
塩基としてアルカリ金属アルコラートを使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテルミサルタンアルキルエステルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタンは４’−〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１４４７０１−４８−４）についての通常の化学名である。テルミサルタンはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた降圧作用を有することが知られており、その分子構造は、下記I’により表される：
【０００３】
【化１】
2011153080.tif 000002
【０００４】
特許文献１にはテルミサルタンを製造するのにテルミサルタンアルキルエステルが有用であることが示され、またその製造方法も開示されている。しかしながら得られるテルミサルタンアルキルエステルの品質については触れられていない。
【０００５】
特許文献２は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２’イル）にメチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸を一括して添加することを含むテルミサルタンの製造方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００８−５０３５９５号公報
【特許文献２】特表２００７−５３７２２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らが特許文献１の製造方法を実施したところ、テルミサルタンアルキルエステルを得ることができたが、生成物の純度が悪く工業的に満足できる製造方法ではなかった。また、特許文献２のテルミサルタンの製造方法も工業的に満足できるものではない。
【０００８】
本発明の目的は、高品質なテルミサルタンアルキルエステルの安定的且つ効率的な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
テルミサルタンアルキルエステルの製造において、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することで不純物の少ないテルミサルタンアルキルエステルを効率良く製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
【００１０】
（１）式II
【化２】
2011153080.tif 000003
で表される２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、式III
【００１１】
【化３】
2011153080.tif 000004
（式中、Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキルである）
で表される４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することを特徴とする式I
【００１２】
【化４】
2011153080.tif 000005
（式中、Ｒは前記と同義である）
で表されるテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【００１３】
（２）テルミサルタンアルキルエステル形成後、反応液を水及び酸と混合して酸性化し、水非混和性有機溶媒で前記反応液を洗浄することを特徴とする（１）に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【００１４】
（３）極性非プロトン性溶媒としてＮ−メチルピロリドンを使用することを特徴とする（１）または（２）に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
（４）塩基としてアルカリ金属アルコラートを使用することを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、高品質なテルミサルタンアルキルエステルを安定的且つ効率的に製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することで高品質なテルミサルタンアルキルエステルを安定的且つ効率的に製造することができる。
【００１７】
本発明において、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基の混合時に使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒または複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。
【００１８】
極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、Ｎ−メチルピロリドンがさらに好ましい。
【００１９】
２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基の混合時に使用する溶媒の使用量は特に限定されないが、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールの重量に対して１〜２０倍重量が好ましい。
【００２０】
塩基としては有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができる。例えば、第３級ブトキシカリウム、第３級ブトキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムなどのアルカリ金属アルコラートや水素化ナトリウムなどの金属水素化合物などが挙げられる。本発明においてはアルカリ金属アルコラートが好ましく使用される。
【００２１】
塩基の使用量としては２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールに対して０．９〜１．５当量が好ましく、さらに好ましくは１．０〜１．２当量である。
【００２２】
本発明における４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの逐次添加とは、一括して添加しないことであり、連続的に滴下する方法や、多段階に分割して断続的に添加する方法のいずれでもよい。
【００２３】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加する方法としては４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルそのものを数回に分ける方法、または４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを溶媒に溶解した溶液として滴下する方法があるが、溶液として加える方法が操作性の観点から好ましい。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの溶液は４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを溶媒に溶解して調製できる。
【００２４】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを連続的に滴下する場合には２分〜１２時間、特に２分〜１２０分かけて滴下することが好ましい。一方、数回に分けて添加する場合には、２〜３０回、特に２〜１０回に分けて添加することが好ましい。
【００２５】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの使用量は２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールに対して０．９〜１．５当量が好ましく、さらに好ましくは１．０〜１．２当量である。
【００２６】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの溶液の調製に使用する溶媒は極性非プロトン性溶媒または複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。
【００２７】
極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、Ｎ−メチルピロリドンがさらに好ましい。
【００２８】
２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒（複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物でも良い）及び塩基を混合する温度は―５０℃〜５０℃が好ましく、―１０℃〜１０℃がさらに好ましい。
【００２９】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加する温度は―５０℃〜５０℃が好ましく、―１０℃〜１０℃がさらに好ましい。
【００３０】
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加した後、攪拌させることでテルミサルタンアルキルエステルが生成する。テルミサルタンアルキルエステルが生成した反応液に水非混和性有機溶媒及び水を加え反応を停止させることができる。また、水非混和性有機溶媒及び水に反応液を加えて反応を停止してもよい。
【００３１】
水非混和性有機溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、メチルブチルケトン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。
【００３２】
反応後に水非混和性有機溶媒及び水を添加し反応を停止させた後、酸を加え酸性化しテルミサルタンアルキルエステルを水層に溶解せしめることができる。テルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液と有機層を分離し、水層を有機溶媒で洗浄してもよい。
【００３３】
加える酸としては無機酸または有機酸が使用され、無機酸としては塩酸、硝酸、リン酸、硫酸などが挙げられ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられるが、安価で入手容易な塩酸が好ましい。
【００３４】
テルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液を前述の水非混和性有機溶媒で洗浄することを繰り返し、反応時に生成した不純物を効率よく除去することができ、さらにテルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液を塩基で中和することで、テルミサルタンアルキルエステルを前記の水非混和性有機溶媒に抽出することができる。
【００３５】
テルミサルタンアルキルエステルの有機溶媒抽出物を濃縮することでテルミサルタンアルキルエステルの固体を得ることができ、この固体を溶媒によって再結晶しさらに精製しても良い。
【００３６】
再結晶に使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒、複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物、または極性非プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としてはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。
【００３７】
無極性溶媒としては脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、メチルブチルケトン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
【００４０】
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径が５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：移動相Ａと移動相Ｂのグラジエント
【００４１】
【表１】
2011153080.tif 000006
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．０ｇとペンタンスルホン酸ナトリウム１水和物３．８ｇを水に溶解し、薄いリン酸でｐＨ３．０に調製し水で１，０００ｍｌに希釈
移動相Ｂ：メタノール２００ｍＬとアセトニトリル８００ｍＬを混合
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２３０ｎｍ
【００４２】
実施例１  テルミサルタンメチルエステルの合成
メカニカルスターラー及び温度計を備えた５００ｍＬの４口フラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール３０．０ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン１２４ｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１．１ｇ（９８．９ｍｍｏｌ）を投入し攪拌を開始した。４口フラスコを氷水で冷却しながら、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３３．１ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１２４ｇに溶解した溶液を内温０〜１０℃で２５分かけて滴下した。滴下後、内温０〜１０℃で３時間攪拌した。反応液をサンプリングしてＨＰＬＣ分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、８２．５％が４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルであった。メカニカルスターラーを備えた１０００ｍＬの４口フラスコに水１５０ｇ及びトルエン１３０ｇを投入し攪拌しながら、５００ｍＬの４口フラスコの反応液を滴下した。３５％塩酸３０ｇを加え水層を酸性化し、有機層と水層に分離した。水層にトルエン２０９ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液４６ｇを加え、水層をアルカリ性とし、有機層と水層に分離した。５００ｍＬの分液ロートに水層とトルエン７８ｇを投入し抽出し、有機層と水層に分離した。有機層を合わせ濃縮し、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの粗体６３．３ｇを得た。この粗体はトルエンを約１３．５ｇ含み、目的物の含量は４９．８ｇ（収率９５．６％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１４Ｈ）
ＨＰＬＣ：９４．０％
【００４３】
実施例２  テルミサルタンメチルエステルの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの粗体２１．１ｇ（トルエンを約４．５ｇ含み、含量は１６．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．４ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら９５℃に加温し、結晶を分散させた。室温にて一夜攪拌し、１５℃まで冷却した後、濾過した。得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１３．７ｇ（収率８２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１４Ｈ）
ＨＰＬＣ：９９．０％
【００４４】
実施例３  テルミサルタンメチルエステルの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの粗体２１．１ｇ（トルエンを約４．５ｇ含み、含量は１６．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．２ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら９５℃に加温し、結晶を分散させた。アセトニトリル６．８ｇを加え、室温にて攪拌し、濾過した。得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１４．４ｇ（収率８６．７％）を得た。
ＨＰＬＣ：９８．７％
【００４５】
実施例４  テルミサルタンの合成
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル５．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）、エタノール２３．７ｇ、水２．５ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液２．３ｇを投入した。マグネチックスターラーで攪拌しながら３時間還流した。室温まで冷却し、酢酸１．１ｇ及び水１０ｇを加えスラリーを調製した。スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン４．４ｇ（収率９０．４％）を得た。
【００４６】
実施例５  テルミサルタンの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン５．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）、エタノール３９．５ｇ及び２５％アンモニア水溶液１．０ｇを投入した。マグネチックスターラーで攪拌しながら酢酸１．２ｇと水１０．０ｇの混合液を滴下した。１時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン４．２ｇ（収率８６．３％）を得た。
【００４７】
実施例６  テルミサルタンの精製
メカニカルスターラー及び温度計を備えた５００ｍＬの４口フラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン３０．０ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）、エタノール２２５．２ｇ及び２５％アンモニア水溶液５．９ｇを投入した。攪拌しながら液温を３５℃に温め、結晶を溶解させ、フィルター（孔径１ミクロン）を通し、除埃濾過した。フィルターをエタノール１１．９ｇで洗浄し、洗液と濾液を合わせ、メカニカルスターラー及び温度計を備えた５００ｍＬの４口フラスコに投入した。攪拌しながら液温を６０℃に温め、酢酸７．０ｇと水６０．０ｇの混合液を滴下した。１時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン２７．８ｇ（収率９２．７％）を得た。
【００４８】
実施例７  テルミサルタンの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン５．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４７．２ｇを投入し、攪拌しながら９２℃に加温し溶解した。室温まで冷却し、１．５時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン３．９ｇ（収率７８．０％）を得た。
【００４９】
実施例８  テルミサルタンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１００ｍＬのフラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン４．１ｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。１０℃以下に冷却しながら、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン４．１ｇに溶解した溶液を２時間かけて滴下した。滴下後、内温０〜１０℃で２時間攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが８６．０％（面積百分率）生成していた。
【００５０】
実施例９  テルミサルタンメチルエステルの合成
１００ｍＬのフラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン４．１ｇ及び２８％ナトリウムメトキシド０．６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン４．１ｇに溶解した溶液を内温０〜１０℃で２分かけて滴下した。滴下後、室温で一夜攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルが８１．７％（面積百分率）生成していた。
【００５１】
実施例１０  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びメタノール８．０ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら６６℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．５ｇ（収率７５．０％）を得た。
【００５２】
実施例１１  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びエタノール８．０ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８０℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ（収率８５．０％）を得た。
【００５３】
実施例１２  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル７．８ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８２℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（収率９０．０％）を得た。
【００５４】
実施例１３  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びアセトン７．９ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら５６℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（収率９０．０％）を得た。
【００５５】
実施例１４  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル８．９ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら７８℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．９ｇ（収率９５．０％）を得た。
【００５６】
実施例１５  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル８．８ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８０℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ（収率８５．０％）を得た。
【００５７】
実施例１６  テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びトルエン８．７ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８０℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ（収率８５．０％）を得た。
【００５８】
比較例１  テルミサルタンメチルエステルの合成
トルエン／水
２００ｍＬのフラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール４．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．０５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、水１５ｍＬ及びトルエン４０ｍＬを投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。８０〜９０℃に加温し、トルエン１６ｍＬ中の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル４．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を加え３．５時間攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルが７１．４％（面積百分率）生成していた。