(57)【要約】      （修正有）【課題】あらゆる原因のめまいを治療できる治療系を提供する。【解決手段】誤った治療的試技を実施せずに、すべての形態のめまい−特に極めて頻回に発生する明確に診断できない形態のめまい−を治療するための、抗ヒスタミン剤かつ血管拡張剤であるシンナリジンおよび制吐薬および乗物酔いに使用できる抗ヒスタミン剤であるジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
あらゆる原因のめまいを治療するための医薬品を製造するための、シンナリジンおよびジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用であって、該組み合わせに含まれる個々の該成分の用量が単一有効成分量に比べて２．５分の１に減少されていることを特徴とする使用。
【請求項２】
あらゆる原因のめまいを治療するための医薬品を製造するための、医薬上許容される賦形剤および／または添加剤とともに、シンナリジンおよびジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用であって、該組み合わせに含まれる個々の該成分の用量が単一有効成分量に比べて２．５分の１に減少されていることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シンナリジンおよびジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般診療を受診する患者の１０分の１はめまいを訴えている。年間２００万人を超える人々が平衡障害やめまいのために家庭医を受診している。めまいは、頭痛に次いで２番目に発生頻度の高い症状である。
【０００３】
一部の患者は、しばしばめまいについてあたかも回転運動、揺動運動または昇降運動をしているようだ、あるいは足下の地面が震動しているようだと説明している。他の患者は、めまいを錯乱および歩行不安定性を伴う軽度の意識混濁であると説明している。
【０００４】
空間内におけるヒトの見当識には、次の３つの感覚系が関わっている。
視覚系、
前庭系、および
固有受容系。
【０００５】
めまいは、これら３つの感覚系による情報の衝突、末梢性もしくは中枢性平衡構造の障害、または視覚性もしくは心因性障害によって誘発される。めまいは、重篤な疾患の初期徴候である場合もある。めまいの原因は、血管疾患、心循環器疾患、代謝性疾患およびレオロジー障害であることがある。考えられる原因が多数あることに基づくと、学際的診断が不可欠である。
【０００６】
様々な前庭性めまいの形態は、通例は発生部位にしたがって分類される。末梢性−前庭性、中枢性−前庭性ならびに複合型中枢性／末梢性−前庭性のめまいに分類される。
【０００７】
障害部位についての情報は、めまいの症状が発現する様式から得ることができる。
【０００８】
めまいの鑑別診断は、特に広範囲に及ぶ既往歴に基づいて行われる。既往歴の調査には、めまいの種類、付随する植物性神経障害、めまいを引き起こす状態もしくは機序、めまい発作の持続時間および基礎疾患もしくは随伴疾患に関する質問を含めなければならない。これを実施するには、疾患の経過も文書記録できる標準化された既往歴質問票が有用である。
【０００９】
前庭−眼球系を試験する検査は、平衡系が迷路性の刺激に反射性眼球運動（眼振）で反応することに基づいている。眼球運動は、患者にフレンツェル眼鏡を装着させて直接観察できる、または電子眼振記録法（ＥＮＧ）ないしはビデオ眼球運動記録法（ＶＯＧ）を用いて記録できる。評価可能なパラメータは、単位時間当たりの眼振振動数（眼振頻度）、眼振緩徐相の速度（ＳＰＶ）ならびに眼振振幅である。迷路を刺激する標準方法は、迷路を個別に刺激して精査できる水または空気を用いる温度眼振試験、ならびに回転椅子試験である。
【００１０】
刺激しなくても既に眼振が発生する（いわゆる特発性眼振が存在する）場合は、眼振振動の方向から診断的推論を引き出すことができる。
【００１１】
前庭−脊髄系を試験するためには、特にロンベルク起立試験およびウンターベルガー足踏み試験が適合する。患者の反応を直接的に観察することができ、姿勢図検査法または頭蓋−身体描画法を用いて記録することができる。
【００１２】
めまいの原因に合わせて、様々な治療アプローチによって治療に成功することができる。
【００１３】
薬剤によるめまい療法には、特に抗ヒスタミン剤、副交感神経薬、脳に有効なカルシウム拮抗薬、ベンゾジアゼピン、神経弛緩薬、血液循環促進薬ならびに同種療法薬を利用できる。
【００１４】
最適な薬剤療法は、めまいの原因に合わせて選択される。
【特許文献１】ＵＳ−Ａ−２，８８２，２７１
【特許文献２】ＵＳ−Ａ−２，４９９，０５８
【特許文献３】ＵＳ−Ａ−２，５３４，８１３
【非特許文献１】Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂｄ．１０，Ｓｅｉｔｅｎ ２２４−２２５，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ｕｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６．
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｄ．６６，Ｓｅｉｔｅｎ １−５（１９７７）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで本発明の課題は、あらゆる種類のめまいも、あらゆる原因のめまいも治療できる治療系を利用できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この課題は、シンナリジンおよびジメンヒドリナートの組み合わせの使用によって解決される。
【００１７】
したがって本発明の目的は、あらゆる原因のめまいを治療するための、シンナリジンおよびジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用である。
【００１８】
本発明のまた別の目的は、あらゆる原因のめまいを治療するための医薬品を製造するための、シンナリジンおよびジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用である。
【００１９】
本発明の目的は、さらにあらゆる原因のめまいを治療するための医薬品を製造するための、医薬上許容される賦形剤および／または添加剤とともに、シンナリジンおよびジメンヒドリナートまたはそれらの生理学的に許容される塩の組み合わせの使用である。
【００２０】
本発明によって、誤った治療的試技を実施せずに、すべての形態のめまい−特に極めて頻回に発生する明確に診断できない形態のめまい−の治療に成功することができる。本発明によるシンナリジンおよびジメンヒドリナート由来の有効成分の組み合わせの使用によって、単独の投薬しか必要でなくなる。これは、めまいの治療における大きな進歩を意味する。
【００２１】
本発明によって組み合わせて使用される有効成分の各構成要素自体は知られている。
【００２２】
シンナリジン（ＣＡＳ ２９８−５７−７）は、１−ベンズヒドリル−４−トランス−シンナミルピペラジンの国際一般名（ＩＮＮ）であり、抗ヒスタミン剤かつ血管拡張剤であり、例えば特許文献１に記載されている。
【００２３】
ジメンヒドリナート（ＣＡＳ ５２３−８７−５）は、ジフェンヒドラミンの８−クロルテオフィリン塩の国際一般名（ＩＮＮ）であり、制吐薬および乗物酔いに使用できる抗ヒスタミン剤であり、例えば特許文献２または特許文献３に記載されている。
【００２４】
これらの有効成分は、本発明によると生理学的に許容される塩の形態で使用することもできる。通例の生理学的に許容される無機塩および有機塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸および安息香酸である。その他の適切な塩は、特にテオフィリンおよびその誘導体、例えば８−クロルテオフィリン、または他のキサンチンもしくはカフェインおよびそれらの誘導体である。その他に使用できる酸は、例えば非特許文献１および非特許文献２に記載されている。
【００２５】
酸付加塩は、通例はそれ自体は知られている方法で遊離塩基またはその溶液を、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどの低級アルコール、例えばアセトン、メチル−エチルケトンもしくはメチル−イソブチルケトンなどの低級ケトン、または例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテルである有機溶媒中で適切な酸もしくはその溶液と混合することによって入手される。結晶をより良好に析出させるためには上記の溶媒の混合液も使用できる。さらに、本発明によって使用される有効成分の酸付加塩の生理学的に許容される水溶液は酸水溶液から作製することができる。
【００２６】
本発明によって使用される有効成分の酸付加塩は、それ自体はよく知られている方法で、例えばアルカリまたはイオン交換体を用いて遊離塩基に変換させることができる。これらの遊離塩基から、無機塩もしくは有機塩、特に治療上使用可能な塩を形成するために適切な無機塩もしくは有機塩を用いての変換によってまた別の塩を入手できる。例えばピクリン酸塩のような新規化合物のこれらやその他の塩は、遊離塩基を塩に変換させ、これを分離し、その塩から再びその塩基を遊離させることによって、遊離塩基を精製するためにも役立つ可能性がある。
【００２７】
本発明のさらにまた別の目的は、通例の担体および希釈剤とともに本発明によるこれらの有効成分または有効成分としてのそれらの酸付加塩の組み合わせを含有している、経口、直腸、皮下、静脈内または筋肉内投与するための医薬品である。
【００２８】
本発明の医薬品は、通例の固形もしくは液状の担体もしくは希釈剤、および通例使用される望ましい剤形に適合する製剤学的賦形剤を用いて適切な用量でよく知られている方法により製造できる。好ましい製剤は、経口投与に適切な剤形で構成される。そのような剤形は、例えば錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤、散剤、液剤もしくは懸濁剤またはデポー剤である。
【００２９】
当然ながら、注射液のような非経口製剤も考慮に入れられる。さらに、製剤としては例えば坐剤も挙げることができよう。
【００３０】
適切な錠剤は、例えば有効成分と知られている賦形剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンなどの不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの潤滑剤および／または例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどのデポー効果を達成するための物質を混合することによって入手できる。錠剤は多数の層から構成することもできる。
【００３１】
適切には、糖衣錠は通例、糖衣錠のコーティングに使用される物質、例えばポリビニルピロリドンもしくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンもしくは糖を用いて、錠剤に類似して作製されたコアをコーティングすることによって作製できる。このとき糖衣錠の外被はさらに多数の層から構成することができ、このとき上記で錠剤について言及した賦形剤を使用することができる。
【００３２】
本発明による有効成分を備える液剤もしくは懸濁剤は、追加して例えばサッカリン、チクロもしくは糖などの矯味剤ならびに例えばバニリンもしくはオレンジエキスなどの香料を含むことができる。液剤もしくは懸濁剤は、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤またはｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存料を含むことができる。有効成分を含有するカプセル剤は、例えばその有効成分を乳糖もしくはソルビトールなどの不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルに封入することで製造することができる。
【００３３】
適切な坐剤は、例えば天然脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などのそのために予定された担体と混合することによって製造することができる。
【００３４】
本発明による有効成分の組み合わせの使用は特に以下の驚くべき特性を示す。
・本発明によって使用される有効成分の組み合わせの使用を用いると、医師は単一薬剤を用いた場合に比較して極めて広範囲のめまい患者を治療するのに成功できる（治療範囲の拡大、有効成分プロフィールの拡張）。
単剤としてのシンナリジンの適応は、「診断上明確にされた内耳症状、すなわち末梢性−前庭性症状のあるめまい」だけである。
・服用頻度の減少
・投与スケジュールの単純化
・コンプライアンスの改善
・驚くべきことに、本発明によって使用される有効成分の組み合わせに含まれる単一成分の用量が２．５分の１に減少した場合に、適切な単剤療法と比較して作用は統計的有意に上昇し、同時に副作用発生率が低下することが証明された。
・本発明によって使用される有効成分の組み合わせにおける一定の組み合わせの使用によって、最適な相乗的治療作用を利用することができる。
【００３５】
以下では実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００３６】
本発明によって使用される有効成分の組み合わせを用いた有効性試験
下記に挙げる、すべてが「医薬品の安全性試験実施（ＧＬＰ）」、すなわち最新の国際的規定にしたがって無作為化され（実験試験ＩＸを除く）、そして二重盲験化された１２件の臨床試験が実施された。
【００３７】
試験Ｉ
この試験は、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが、通例の単剤療法において高用量で投与される単一成分であるシンナリジン（５０ｍｇ）、ジメンヒドリナート（１００ｍｇ）、およびプラセボと比較された多施設共同試験である。試験実施医療機関は、ハンガリー国内の３カ所（ブダペスト、ペーチ、デブレツェン）の大学付属病院耳鼻咽喉科であった。末梢性−前庭性、中枢性−前庭性または極めて頻回に発生する末梢性−中枢性−前庭性めまいに苦しんでいた患者２４６例が登録された。試験結果では、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが、プラセボと比較しても高用量単剤成分と比較しても高度に統計的有意に優れている（ｐ≦０．００１）ことが証明された。
【００３８】
試験ＩＩ
マグデブルク医学アカデミーの耳鼻咽喉科で実施されたこのプラセボ対照試験では、診断学的に椎骨脳底動脈循環不全症の結果であると確定されためまいを有する患者が登録された。本発明によって使用される有効成分の組み合わせは、ベタヒスチンに比較してもプラセボに比較しても、統計的有意に優れていることが証明された（ｐ≦０．０１またはｐ≦０．００１）。
【００３９】
試験ＩＩＩ
ロストック大学付属病院耳鼻咽喉科で実施された試験では、前庭性ニューロパシーの結果であるめまいを有する患者５０例が登録された。この試験では、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが、単一有効成分であるシンナリジン（２０ｍｇ）およびジメンヒドリナート（４０ｍｇ）−すなわち、本発明によって使用される有効成分の組み合わせに存在する用量と同一の用量−と比較された。試験結果では、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが単一有効成分に比較して統計的有意に優れていることが証明された（ｐ≦０．０１）。
【００４０】
試験ＩＶ
試験ＩＶ（３カ所の試験実施医療機関：ブルノ大学付属病院耳鼻咽喉科、ソフィア大学付属病院神経外科、ピルゼン大学付属病院耳鼻咽喉科）でも、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが「オリジナル濃度」（シンナリジン２０ｍｇないしジメンヒドリナート４０ｍｇ）の単一有効成分と比較された。中枢性−前庭性、末梢性−前庭性または複合型末梢性−中枢性−前庭性めまいのいずれかに苦しんでいる患者が登録された。この試験でも、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが単一有効成分に比較して有意に優れていることが証明された（ｐ≦０．０１）。
【００４１】
試験Ｖ
この２施設共同臨床試験は、ドレスデン医学アカデミー付属病院耳鼻咽喉科およびハレ大学付属マルチン・ルター病院耳鼻咽喉科で実施された。末梢性、中枢性または複合型末梢性−中枢性めまいに苦しんでいる患者が登録された。比較物質は、高用量での単一成分であるシンナリジン（５０ｍｇ）およびジメンヒドリナート（１００ｍｇ）であった。本発明によって使用される有効成分の組み合わせは、単一物質に比較して高度に統計的有意に優れていることが証明された（Ｐ≦０．００１）。
【００４２】
試験ＶＩ
試験ＶＩは、ピルゼン大学付属病院耳鼻咽喉科で実施された。本試験には診断学的に確証された内耳性症状を有する患者が含まれた。この場合の比較物質は、ベタヒスチンであった。試験結果では、この適応において本発明によって使用される有効成分の組み合わせがベタヒスチンに比較して統計的に高度に有意であることが証明された（ｐ≦０．００１）。
【００４３】
試験ＶＩＩ
この試験は３カ所の試験実施医療機関（プラハ、ピルゼン、ブドヴァイスの大学付属病院耳鼻咽喉科）で実施された。この試験では、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが急性めまい症状を有する患者においてベタヒスチンと比較して試験された。この試験でも、本発明によって使用される有効成分の組み合わせがベタヒスチンより統計的有意に優れていることが証明された（ｐ≦０．０５）。
【００４４】
試験ＶＩＩＩ
試験ＶＩＩＩでは、オロモウツ大学付属病院耳鼻咽喉科において診断学的に確証されたメニエール病の患者において、本発明によって使用される有効成分の組み合わせがベタヒスチンと比較して精査された。試験結果では、本発明によって使用される有効成分の組み合わせとメニエール病において標準的に使用されるベタヒスチンとの間で統計的有意差は証明されなかった。
【００４５】
試験ＩＸ、Ｘ
引き続いて、本発明によって使用される有効成分の組み合わせをプラセボと比較する、または本発明によって使用される有効成分の組み合わせがベタヒスチンと比較する２件の実験試験が、マインツのヨハネス・グーテンベルク大学の「宇宙医学グループ」によって実施された。これらの試験では、健常志願者において宇宙飛行士の平衡トレーニングでも使用される偏心回転椅子を用いて、同時に頭部運動を実施して回転させることによりめまいが誘導され、本発明によって使用される有効成分の組み合わせがプラセボまたはベタヒスチンと比較された。どちらの試験においても、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが頭部運動の忍容回数へ及ぼす作用がプラセボないしベタヒスチンに比較して統計的有意に優れていることが証明された（ｐ≦０．０１またはｐ≦０．００１）。
【００４６】
試験ＸＩ、ＸＩＩ
さらに、本発明によって使用される有効成分の組み合わせが覚醒性に及ぼす作用を把握するために２件の試験（ヴュルツブルク大学付属病院耳鼻咽喉科；ブルガリア科学アカデミー（ソフィア）脳研究所）が実施された。どちらの試験でも、本発明によって使用される有効成分の組み合わせは、ベタヒスチンと比較してもプラセボと比較しても、覚醒性への統計的有意差を証明しなかった。