(57)【要約】      （修正有）【課題】KCNQチャネルのモジュレータとして有用である新規化合物の提供。【解決手段】KCNQチャネルのモジュレータとして有用な下式に示す化合物。2011021022.tif 000040（R1は-CN；R2はハロ,ハロアルキル,ヒドロキシ又はアルコキシ；XはNR’’又はNR’’CH2；R’’はＨ；R4はアリール-アルキルで、この基はハロ又はメチレンジオキシより成る群から選ばれた置換基によってモノ又はポリ置換されているか；あるいはR4は式-Z’-L’’-Z’’で、この基中、Z’及びZ’’は相互に無関係にアリールを示し、ハロによってモノ又はポリ置換されていてよく、そしてL’’は単（共有）結合を示すか又はO又はOCH2から選ばれた架橋基を示す；但し、ＸがNR’’である場合、R4はアリール−アルキルを示し、そしてＸがNR’’CH2である場合、R4は式-Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示す。）で表わされる化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
2011021022.tif 000039
{式中、
R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-R’, -(CO)NH-R’, -(CO)NH-NHR’, -CHNO-R’; -NH(CO)-R’, -(SO2)NH-R’, -NH(SO2)-R’, テトラゾリル基, オキサジアゾリル基又はオキサチアジアゾリル基を示し、上記式中、
R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル, ハロアルキルを示し、 
R2 はハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルキル-アルコキシ, フェノキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示し、 
X はO, OCH2, OCH2CH2, O(CO), CO, (CO)O, NR’’, NR’’CH2, NR’’(CO), (CO)NR’’, N=CH, CH=N, N=N, S, (SO2)NR’’ 又はNR’’(SO2) (記載した方向に読む)を示し、この際
R’’ は水素, アルキル又はシクロアルキルを示し、
R4 はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-シクロアルキル, シクロアルコキシ-シクロアルコキシ, アルコキシ-アルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, カルボキシ-アルキル, アルキル-カルボニル-アルキル, アルケニル, アルケニル-アルケニル, カルボキシ-アルケニル, アルキル-カルボニル-アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル又はジヒドロキシ-アルキルを示すか、又はR4 はアリール, アリール-アルキル, ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は、場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル及びアラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよいか、あるいは
R4 は式 Y 又は-L’-Yで表わされる基を示し、この基中、 
Y は非芳香族ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよく、そして
L’ はアルキル又はアルケニルを示すか、又は
R4 は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、
Z’ 及びZ’’ は相互に無関係に単環状、二環状又は多環状アリール−又はヘテロアリール基を示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及び ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合又はアルキル, O, OCH2, S, SCH2, (CO), (CO)CH2, NH, NHCH2, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル 及び ピペリジニルから選ばれた架橋基を示す。｝
で表わされる化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩。 
【請求項２】
R1 が -OH, -CN, -(CO)OH, -CO-R’, -(CO)NH-R’, -CHNO-R’; -NH(CO)-R’, -(SO2)NH-R’, -NH(SO2)-R’, テトラゾリル基, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示し、上記基中R’は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル又はハロアルキルを示す、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1 が-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-アルキル, -(CO)NH2, -(CO)NH-アルキル, -CHNOH; -NH(CO)-ハロアルキル, -NH(SO2)-アルキル, 1H-テトラゾリル, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示す、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2 がハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルキル-アルコキシ, フェノキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示す、請求項1-3ののいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
R2 がハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示す、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
Xが O, OCH2, OCH2CH2, O(CO), CO, (CO)O, NH, NHCH2, N(CH3), N(CH3)CH2, NH(CO), (CO)NH, N=CH, CH=N, N=N, S, (SO2)NH 又はNH(SO2) (記載した方向に読む)を示す、請求項1-5のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
X がO, OCH2, O(CO), (CO)O, NH, NHCH2, N(CH3), N(CH3)CH2, NH(CO), (CO)NH, N=CH, N=N 又は(SO2)NH (記載した方向に読む)を示す、 請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R4 がアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-シクロアルキル, シクロアルコキシ-シクロアルコキシ, アルコキシ-アルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, カルボキシ-アルキル, アルキル-カルボニル-アルキル, アルケニル, アルケニル-アルケニル, カルボキシ-アルケニル, アルキル-カルボニル-アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル, ジヒドロキシ-アルキルを示す、請求項1-7のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
R4 がメチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル, ヘキシル, ヘプチル, オクチル, ノニル, メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-エチル, ブテニル, ペンテニル, ヘキセニル, ヘプテニル, オクテニル, ノネニル, オクタ-2,6-ジエニル, 3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニル, ヒドロキシヘキシル, ヒドロキシオクチル, 2,3-ジヒドロキシプロピル, 3,4-ジヒドロキシブチル, 5,6-ジヒドロキシヘキシル, 7,8-ジヒドロキシオクチル, 7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチル, -(CO)OH, カルボキシメトキシ又はアクリロイルを示す、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
4-オクチルオキシ-ベンゼン-1,2-ジオール;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド;
1-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-エタノン;
4-(3-カルボキシ-アクリロイルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-カルボキシメトキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクタニルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒドオキシム;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンゾニトリル;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
4-(3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-ヘキシ-5-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(5,6-ジヒドロキシヘキソキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
4-(3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ) 安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-エトキシ)-安息香酸;
4-(7,8-ジヒドロキシオクチルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(8-ヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸;
2-クロロ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
2-クロロ-4-(7,8-ジヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸;
4-(7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチルオキシ)-2-ヒドロキシ 安息香酸;
2-フルオロ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ]-エトキシ]-安息香酸;
4-ブト-3-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-フルオロ-4-(7,8-ジヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸又は
5-オクチルオキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノール
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R4 がアリール, アリール-アルキル, ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル又はアラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、請求項1-7のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
R4 がフェニル; ベンジル; ナフチル; フラニル, 特に 2- 又は3-フラニル; チエニル, 特に 2-チエニル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; イソオキサゾリル, 特に 3-, 4- 又は 5-イソオキサゾリル; ピラゾリル, 特に 1-, 3- 又は 4-ピラゾリル; 特に [1,2,3]トリアゾリル 又は [1,2,4]トリアゾリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に2-, 5- 又は 6-ベンゾイミダゾリル; キノリニル, 特に 2-, 3-, 6- 又は 7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3-, 6- 又は 7-イソキノリニル; 又は シンノリニル, 特に 6- 又は 7-シンノリニルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル及びアラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R4 がフェニル, 2-ニトロ-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 2-アリルオキシ-フェニル, 3-ブロモ-フェニル, 4-ブロモ-フェニル, 3-ヒドロキシ-フェニル, 3-メトキシ-フェニル, 3-カルボキシ-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-シアノ-フェニル, 3-(N-アセチルアミノ)-フェニル, 3,4-ジメトキシ-フェニル, 3,4-メチレンジオキシ-フェニル, 4-ジフルオロメトキシ-フェニル, 4-ヒドロキシメチル-フェニル, 4-カルボキシ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, 4-フルオロフェニル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-フェニル, ベンジル, 2-ニトロ-ベンジル, 3-ニトロ-ベンジル, 4-ニトロ-ベンジル, 2-アリルオキシベンジル, 3-ブロモ-ベンジル, 4-ブロモ-ベンジル, 3-ヒドロキシ-ベンジル, 3-メトキシ-ベンジル, 3-カルボキシ-ベンジル, 3-アミノ-ベンジル, 4-アミノ-ベンジル, 2-シアノ-ベンジル, 3-(N-アセチルアミノ)-ベンジル, 3,4-ジメトキシ-ベンジル, 3,4-メチレンジオキシ-ベンジル, 4-フルオロ-ベンジル, 4-ジフルオロメトキシ-ベンジル, 4-ヒドロキシメチル-ベンジル, 4-カルボキシ-ベンジル, 4-アセチルアミノ-ベンジル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-ベンジル, 4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジル, 4-フルオロ-ベンジル, 3,4-ジクロロ-ベンジル, ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル, 2-フラニル, 3-フラニル, 2-(5-アセチル)-チエニル, 3-ピリジニル, 3-(4-メトキシ)-ピリジニル, 4-ピリジニル, 4-[1,2,4]トリアゾリル, キノリン-2-イル又はキノリン-2-イルメチルを示す、請求項12の化合物。
【請求項１４】
2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸;
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-アミノ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]-アセトアミド;
4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-アセチルアミノ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-5-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル-メチルオキシ)-安息香酸;
2-ベンジルオキシ-4-(2-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(2-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)-安息香酸;
4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸ヒドラジド; 
2-ヒドロキシ-4-[4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジルアミノ]-安息香酸; 
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル;
5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノール;
3-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-フェニル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-2λ4-[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-4-イル)-フェノール;
5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(5-メチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノール;
4-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル; 又は
4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R4 が式 Y 又は -L’-Yで表わされる基を示し、この基中、 
Y は非芳香族ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして
L’ はアルキル又はアルケニルを示す、請求項1-7のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
R4 がピロリジニル 又は ピロリジニル-アルキル, 特に ピロリジン-1-イル又はピロリジン-1-イル-プロピル; テトラヒドロフラニル 又はテトラヒドロフラニル-アルキル, 特に テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-3-イル-プロピル; テトラヒドロピラニル 又は テトラヒドロピラニル-アルキル, 特にテトラヒドロ-ピラン-4-イル 又は テトラヒドロ-ピラン-4-イル-プロピル; ピペリジニル 又は ピペリジニル-アルキル, 特にピペリジン-1-イル 又は ピペリジン-1-イル-プロピルを示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい、請求項15の化合物。
【請求項１７】
2-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-安息香酸; 又は
2-ヒドロキシ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-安息香酸
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項16の化合物。
【請求項１８】
R4が式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、
Z’ 及びZ’’は相互に無関係に単環状、二環状又は多環状アリール又はヘテロアリール 基を示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル又はベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, SCH2, (CO), (CO)CH2, NH, NHCH2, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す、請求項1-7のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
R4 が式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、
Z’ はフェニル, 特にフェン-4-イルを示し、 
このフェニルは、場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして
Z’’ はフェニル; ナフチル, 特に ナフト-1-イル又はナフト-2-イル; フラニル, 特に フラン-2-イル 又は フラン-3-イル; チエニル, 特にチエン-2-イル 又は チエン-3-イル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾ-3-イル 又は イソオキサゾ-4-イル; トリアゾリル, 特に [1,2,4]トリアゾール-1-イル 又は [1,2,4]トリアゾール-2-イル; ピリジニル, 特に ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル 又は ピリジン-4-イル; インドリル, 特に インドール-4-イル又はインドール-5-イルを示し、 
このアリール基又はヘテロアリール基は、場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, (CO), NH, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R4 が3-フェノキシ-フェニル, 4-フェノキシ-フェニル, 3-ベンジルオキシ-フェニル, 4-ベンジルオキシ-フェニル, ビフェニル-2-イル, ビフェニル-3-イル, ビフェニル-4-イル, 3-ニトロ-ビフェニル-4-イル, 3-アミノ-ビフェニル-4-イル, 3-(エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル-4-イル, 3-ジアセチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3-カルボキシ-ビフェン-4-イル, 3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-フェニル, 3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-フェニル, 4-カルボキシ-ビフェン-4-イル, 4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-3-ニトロ-フェニル, 4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェニル, 2’-シアノ-ビフェニル-4-イル, 3'-アセチル-ビフェニル-3-イル, 3'-アセチル-ビフェニル-4-イル, 3’-アセチル-ビフェニル-4-イル, 3’-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3'-アミノ-ビフェニル-3-イル, 3'-アミノ-ビフェニル-4-イル, 3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル, 3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル, 3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル, 3'-ニトロ-ビフェニル-3-イル, 3’-ニトロ-ビフェニル-4-イル, 3'-カルボキシアミノ-ビフェニル-3-イル, 4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル, 4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル, 2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イル, 3'-シアノ-ビフェニル-3-イル, 2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル, 3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル, 3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-3-イル, 3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-4-イル, 4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-4-イル, 3-ナフタレン-1-イル-フェニル, 3-ナフタレン-2-イル-フェニル, 3-ピリジン-3-イル-フェニル, 3-ピリジン-4-イル-フェニル, 4-ピリジン-3-イル-フェニル, 4-ピリジン-4-イル-フェニル, 4-(ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニル, 3-フラン-3-イル-フェニル, 3-フラン-4-イル-フェニル, 4-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル, 4-フラン-2-イル-フェニル, 4-フラン-3-イル-フェニル, 4-(フラン-2-イルスルファニル)-3-ニトロ-フェニル, 3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル, 5-アセチル-チオフェン-2-イル-フェニル, 4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル, 3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニル, 4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニル, 3-(1H-インドール-5-イル)-フェニル又は4-(1H-インドール-5-イル)-フェニルを示す、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-安息香酸;
4-(3-アミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル-4-イルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(3-ジアセチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4’-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’メトキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’-ニトロ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
4-[3’, 4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-4-イルメトキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(3’-アミノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3’-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
4’-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-ピリジン-3-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-ピリジン-4-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
4-(4-フラン-3-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
4-(4-フラン-2-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
ビフェニル-4-カルボン酸 4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェニルエステル;
4-(ビフェニル-2-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3’, 4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(2’-シアノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-5-[4-(ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニルアゾ]-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3'-アセチル-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
3'-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3'-ニトロ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-安息香酸;
4-(3'-アミノ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3'-カルボキシアミノ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ピリジン-3-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
4-(3-フラン-3-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[3-(1H-インドール-5-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
4-[3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ナフタレン-1-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ナフタレン-2-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
4-(4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3'-シアノ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[4-(フラン-2-イルスルファニル)-3-ニトロ-ベンジルアミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-[4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-3-ニトロ-ベンジルアミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ベンジルオキシ-4-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-安息香酸;
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-ベンジルアミノ]-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸;
4-[(3'-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ベンゾイル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ 安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-ベンジルアミノ)-ベンゾニトリル;
4-(3-ベンジルオキシ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル又は
4-[(ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
請求項1-21のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を含む医薬調合物。
【請求項２３】
請求項1-21のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を医薬調合物の製造に使用する方法。
【請求項２４】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はKCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用医薬調合物/薬剤の製造に請求項1-21のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項２５】
疾患, 障害又は病態がCNSの疾患状態又は有害な状態である、請求項24記載の使用する方法。 
【請求項２６】
疾患、障害又は状態が情動障害、神経生理学的障害、不安、うつ病、双極性障害、躁病、睡眠障害、依存症, 摂食障害, 恐怖症、パーキンソン病、気分障害、精神障害、強迫神経症（compulsive behaviour） 、躁病、精神病又は統合失調症である、請求項25記載の使用する方法。
【請求項２７】
疾患, 障害又は病態が、外傷に起因する又は脊髄損傷、脳卒中, 神経変性疾患又は障害に起因するCNS損傷, 痴呆症, アルツハイマー病,  運動ニューロン疾患, パーキンソン様運動障害, 多発性硬化症, 筋萎縮性側索硬化症(ALS), HIV 痴呆症, ハッチングトン病, ピック病, トルサード・ド・ポワント、振せん、筋痙攣、重症筋無力症、痙攣、運動失調、ミオキミア、発作、癲癇又は痙縮である、請求項24記載の使用する方法。
【請求項２８】
疾患, 障害又は病態が、急性及び慢性の痛みを含む痛み、神経障害性の痛み、中心性疼痛；糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛又は末梢神経損傷に関連する痛み、又は薬物嗜癖、偏頭痛及び偏頭痛関連障害に関連する痛み、及び緊張型頭痛である、請求項24記載の使用する方法。
【請求項２９】
疾患, 障害又は病態が、体性痛, 内臓痛又は 皮膚痛覚, 又は炎症に又は感染に起因する痛み、あるいは痛みは神経障害, たとえば中枢又は末梢神経系への損傷に起因する, たとえば組織外傷, 感染, 糖尿病, 自動免疫疾患, 関節炎又は神経痛に起因する神経障害である、請求項28記載の使用する方法。
【請求項３０】
疾患, 障害又は病態が学習及び認知障害, 記憶機能障害, 記憶欠陥 又は年齢に関連する物忘れである、請求項24記載の使用する方法。
【請求項３１】
疾患, 障害又は病態が心筋又は骨格筋, 心不全, 心筋症, 心不整脈, 心臓性虚血又は QT延長症候群に関連する疾患, 障害又は病態である、請求項24記載の使用する方法。
【請求項３２】
疾患, 障害又は病態が炎症性疾患又は 病態, 炎症性大腸炎, クローン病, 潰瘍性大腸炎 又はクロイツヤコブ病である、 請求項24記載の使用する方法。
【請求項３３】
疾患, 障害又は病態が喘息, 閉塞性又は炎症性気道疾患、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ptilosis） 、鉄症、珪肺症、喫煙症及び綿肺症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症である、請求項24記載の使用する方法。
【請求項３４】
疾患, 障害又は病態が進行性 聴覚障害又は耳鳴り, 目の障害, 薬物依存障害又は薬物嗜癖障害, 過活動胃運動性又は 尿失禁である、請求項24記載の使用する方法。
【請求項３５】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はKCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-21のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、KCNQチャネルのモジュレータとして有用な新規化合物、この化合物を含む薬学的調合物、及びこれを用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウム（K+）チャネルは、細胞中に偏在するK+ -選択性チャネル蛋白質の構造的及び機能的に異なったファミリーであって、このチャネルは多くの重要な細胞機能の調節をその重要性の中心として示す。１つの分類として広汎に分布しているが、K+ チャネルはこの分類の個々のメンバーとして又はファミリーとして区別されて分けられる。
【０００３】
最近、カリウムチャネルのその他のファミリー、すなわちKCNQチャネルは治療の発展にとっての目標として注目された。したがってヒトKCNQ1チャネルはWang, Q 等[非特許文献１]に記載され、ヒトKCNQ2チャネルはBiervert等[非特許文献２] に記載され、ヒトKCNQ3チャネルはSchroeder 等[非特許文献３]に記載され、ヒトＫKCNQ4チャネルはKubisch 等[非特許文献４] に記載され、そしてヒトKCNQ5チャネルはSchroeder 等[非特許文献５]に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Wang, Q et al.; Nature Genet. 1996 12 17-23
【非特許文献２】Biervert et al.; Science 1998 279 403-406
【非特許文献３】Schroeder et al.; Nature 1998 396 687-690
【非特許文献４】Kubisch et al.; Cell 1999 96 (3) 437-46
【非特許文献５】Schroeder et al.; J. Biol. Chem. 2000 275 (31) 24089-24095]
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
生物内のKCNQチャネルの分布に起因して、KCNQ チャネルモジュレータは、痛み, 偏頭痛, 緊張型頭痛, CNS障害； 外傷、脳卒中又は神経変性疾患又は障害に起因するCNS損傷、学習障害、認知障害, 動作及び運動障害, 多発性硬化症, 心不全, 心筋症, 心疾患, 炎症性疾患, 目の状態, 進行性聴覚障害又は耳鳴り, 閉塞性又は炎症性気道疾患のような様々な病態の治療又は緩和に, 及び尿失禁の治療又は予防を含む膀胱コントロールを誘発又は維持することに潜在的に有用であるとみなされる。
【０００６】
発明の要旨
本発明の課題は、KCNQ チャネルのモジュレータとして有用である新規化合物を提供することである。したがって, その第一の局面で, 本発明は、式 I 
【０００７】
【化１】
2011021022.tif 000002
【０００８】
｛式中、
R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-R’, -(CO)NH-R’, -(CO)NH-NHR’, -CHNO-R’; -NH(CO)-R’, -(SO2)NH-R’, -NH(SO2)-R’, テトラゾリル基, オキサジアゾリル基 又はオキサチアジアゾリル基を示し、上記式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル, ハロアルキルを示し、 
R2はハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルキル-アルコキシ, フェノキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示し、 
X はO, OCH2, OCH2CH2, O(CO), CO, (CO)O, NR’’, NR’’CH2, NR’’(CO), (CO)NR’’, N=CH, CH=N, N=N, S, (SO2)NR’’ 又は NR’’(SO2) (記載した方向に読む)を示し、 この際R’’ は水素, アルキル又はシクロアルキルを示し、
R4はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-シクロアルキル, シクロアルコキシ-シクロアルコキシ, アルコキシ-アルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, カルボキシ-アルキル, アルキル-カルボニル-アルキル, アルケニル, アルケニル-アルケニル, カルボキシ-アルケニル, アルキル-カルボニル-アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル 又は ジヒドロキシ-アルキル示すか、 又は
R4はアリール, アリール-アルキル, ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル示し, このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル及びアラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよいか、又はR4 は式 Y 又は -L’-Yで表わされる基を示し、この基中、Y は非芳香族ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして L’ はアルキル又はアルケニルを示すか、又は
R4は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、Z’ 及びZ’’は相互に無関係に単環状、二環状又は多環状アリール-又はヘテロアリール基を示し、このアリール又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によってによって1回以上置換されていてよく、そしてL’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, SCH2, (CO), (CO)CH2, NH, NHCH2, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す。｝
で表わされる化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【０００９】
別の局面で、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を含む医薬調合物を提供する。
【００１０】
また別の局面からみると、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を医薬調合物の製造に使用する方法に関する。
【００１１】
最後に、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はKCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００１２】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の詳細な説明
その第一局面で、本発明は式 I
【００１４】
【化２】
2011021022.tif 000003
【００１５】
｛式中、
R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-R’, -(CO)NH-R’, -(CO)NH-NHR’, -CHNO-R’; -NH(CO)-R’, -(SO2)NH-R’, -NH(SO2)-R’, テトラゾリル基, オキサジアゾリル基 又はオキサチアジアゾリル基を示し、上記式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル, ハロアルキルを示し、 
R2はハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルキル-アルコキシ, フェノキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示し、 
X はO, OCH2, OCH2CH2, O(CO), CO, (CO)O, NR’’, NR’’CH2, NR’’(CO), (CO)NR’’, N=CH, CH=N, N=N, S, (SO2)NR’’ 又は NR’’(SO2) (記載した方向に読む)を示し、 この際R’’ は水素, アルキル又はシクロアルキルを示し、
R4はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-シクロアルキル, シクロアルコキシ-シクロアルコキシ, アルコキシ-アルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, カルボキシ-アルキル, アルキル-カルボニル-アルキル, アルケニル, アルケニル-アルケニル, カルボキシ-アルケニル, アルキル-カルボニル-アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル 又は ジヒドロキシ-アルキル示すか、 又は
R4はアリール, アリール-アルキル, ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル示し, このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル及びアラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよいか、又はR4 は式 Y 又は -L’-Yで表わされる基を示し、この基中、Y は非芳香族ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして L’ はアルキル又はアルケニルを示すか、又は
R4は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、Z’ 及びZ’’は相互に無関係に単環状、二環状又は多環状アリール-又はヘテロアリール基を示し、このアリール又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によってによって1回以上置換されていてよく、そしてL’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, SCH2, (CO), (CO)CH2, NH, NHCH2, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す。｝
で表わされる化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、式 Iで表わされる化合物（式中、 R1は -OH, -CN, -(CO)OH, -CO-R’, -(CO)NH-R’, -CHNO-R’; -NH(CO)-R’, -(SO2)NH-R’, -NH(SO2)-R’, テトラゾリル基, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示し、上記基中R’は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル又はハロアルキルを示す。）である。
【００１７】
より好ましい実施態様において、R1 は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-アルキル, -(CO)NH2, -(CO)NH-アルキル, -CHNOH; -NH(CO)-ハロアルキル, -NH(SO2)-アルキル, 1H-テトラゾリル, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル 又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示す。
【００１８】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R2はハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルキル-アルコキシ, フェノキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示す。）である。 
【００１９】
より好ましい実施態様において、R2 はハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示す。
【００２０】
第三の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、Xは O, OCH2, OCH2CH2, O(CO), CO, (CO)O, NH, NHCH2, N(CH3), N(CH3)CH2, NH(CO), (CO)NH, N=CH, CH=N, N=N, S, (SO2)NH 又は NH(SO2) (記載した方向に読む)を示す。）である。
【００２１】
より好ましい実施態様において、XはO, OCH2, O(CO), (CO)O, NH, NHCH2, NH(CO), (CO)NH, N=CH, N=N 又は (SO2)NH (記載した方向に読む)を示す。
【００２２】
さらに好ましい実施態様において、XはO, OCH2, O(CO), NH, NHCH2, N(CH3), N(CH3)CH2, NH(CO) 又は N=N (記載した方向に読む)を示す。
【００２３】
第四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R4はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-シクロアルキル, シクロアルコキシ-シクロアルコキシ, アルコキシ-アルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, カルボキシ-アルキル, アルキル-カルボニル-アルキル, アルケニル, アルケニル-アルケニル, カルボキシ-アルケニル, アルキル-カルボニル-アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル, ジヒドロキシ-アルキルを示す。）である。
【００２４】
より好ましい実施態様において、R4 はアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, カルボキシ-アルキル, アルキル-カルボニル-アルキル, アルケニル, アルケニル-アルケニル, カルボキシ-アルケニル, アルキル-カルボニル-アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル 又は ジヒドロキシ-アルキルを示す。
【００２５】
さらにより好ましい実施態様において、R4 はメチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル, ヘキシル, ヘプチル, オクチル, ノニル, メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-エチル, ブテニル, ペンテニル, ヘキセニル, ヘプテニル, オクテニル, ノネニル, オクタ-2,6-ジエニル, 3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニル, ヒドロキシヘキシル, ヒドロキシオクチル, 2,3-ジヒドロキシプロピル, 3,4-ジヒドロキシブチル, 5,6-ジヒドロキシヘキシル, 7,8-ジヒドロキシオクチル, 7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチル, -(CO)OH, カルボキシメトキシ 又は アクリロイルを示す。
【００２６】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
4-オクチルオキシ-ベンゼン-1,2-ジオール;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド;
1-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-エタノン;
4-(3-カルボキシ-アクリロイルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-カルボキシメトキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクタニルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド オキシム;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンゾニトリル;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
4-(3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-ヘキシ-5-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(5,6-ジヒドロキシヘキソキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
4-(3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ) 安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-エトキシ)-安息香酸;
4-(7,8-ジヒドロキシオクチルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(8-ヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸;
2-クロロ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
2-クロロ-4-(7,8-ジヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸;
4-(7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチルオキシ)-2-ヒドロキシ 安息香酸;
2-フルオロ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ]-エトキシ]-安息香酸;
4-ブト-3-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-フルオロ-4-(7,8-ジヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸; 又は
5-オクチルオキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノール
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００２７】
第五の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R4はアリール, アリール-アルキル, ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル 又は アラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によってによって1回以上置換されていてよい。）である。
【００２８】
より好ましい実施態様において、R4 はアリール, アリール-アルキル, ヘテロアリール 又は ヘテロアリール-アルキルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は 場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, シアノ, カルボキシ, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェノキシ, ベンジル 又は ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回又は2回置換されていてよい。
【００２９】
更により好ましい実施態様において、R4 はフェニル; ベンジル; ナフチル; フラニル, 特に 2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2-チエニル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; イソオキサゾリル, 特に 3-, 4- 又は 5-イソオキサゾリル; ピラゾリル, 特に 1-, 3- 又は 4-ピラゾリル; 特に [1,2,3]トリアゾリル 又は [1,2,4]トリアゾリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾイミダゾリル; キノリニル, 特に 2-, 3-, 6- 又は 7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3-, 6- 又は 7-イソキノリニル; 又は シンノリニル, 特に 6- 又は 7-シンノリニルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル及びアラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。
【００３０】
またより好ましい実施態様において、R4 はフェニル; ベンジル; ナフチル; フラニル, 特に 2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2-チエニル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; イソオキサゾリル, 特に 3-, 4- 又は 5-イソオキサゾリル; ピラゾリル, 特に 1-, 3- 又は 4-ピラゾリル; 特に [1,2,3]トリアゾリル 又は [1,2,4]トリアゾリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾイミダゾリル; キノリニル, 特に 2-, 3-, 6- 又は 7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3-, 6- 又は 7-イソキノリニル; 又は シンノリニル, 特に 6- 又は 7-シンノリニルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル 及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。
【００３１】
また、より好ましい実施態様において、R4 はフェニル, 2-ニトロ-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 2-アリルオキシ-フェニル, 3-ブロモ-フェニル, 4-ブロモ-フェニル, 3-ヒドロキシ-フェニル, 3-メトキシ-フェニル, 3-カルボキシ-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-シアノ-フェニル, 3-(N-アセチルアミノ)-フェニル, 3,4-ジメトキシ-フェニル, 3,4-メチレンジオキシ-フェニル, 4-ジフルオロメトキシ-フェニル, 4-ヒドロキシメチル-フェニル, 4-カルボキシ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, 4-フルオロフェニル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-フェニル, ベンジル, 2-ニトロ-ベンジル, 3-ニトロ-ベンジル, 4-ニトロ-ベンジル, 2-アリルオキシベンジル, 3-ブロモ-ベンジル, 4-ブロモ-ベンジル, 3-ヒドロキシ-ベンジル, 3-メトキシ-ベンジル, 3-カルボキシ-ベンジル, 3-アミノ-ベンジル, 4-アミノ-ベンジル, 2-シアノ-ベンジル, 3-(N-アセチルアミノ)-ベンジル, 3,4-ジメトキシ-ベンジル, 3,4-メチレンジオキシ-ベンジル, 4-フルオロ-ベンジル, 4-ジフルオロメトキシ-ベンジル, 4-ヒドロキシメチル-ベンジル, 4-カルボキシ-ベンジル, 4-アセチルアミノ-ベンジル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-ベンジル, 4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジル, 4-フルオロ-ベンジル, 3,4-ジクロロ-ベンジル, ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル, 2-フラニル, 3-フラニル, 2-(5-アセチル)-チエニル, 3-ピリジニル, 3-(4-メトキシ)-ピリジニル, 4-ピリジニル, 4-[1,2,4]トリアゾリル, キノリン-2-イル又はキノリン-2-イルメチルを示す。
【００３２】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸;
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-アミノ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]-アセトアミド;
4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-アセチルアミノ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-5-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル-メチルオキシ)-安息香酸;
2-ベンジルオキシ-4-(2-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(2-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)-安息香酸;
4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸 ヒドラジド; 
2-ヒドロキシ-4-[4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジルアミノ]-安息香酸; 
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル;
5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノール;
3-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-フェニル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-2λ4-[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-4-イル)-フェノール;
5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(5-メチル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノール;
4-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル又は
4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００３３】
第六の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式Iで表わされる化合物（式中、R4 は式 Y 又は -L’-Yで表わされる基を示し、この基中、Yは非芳香族ヘテロ環状基, このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル 又は シクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして L’ はアルキル又はアルケニルを示す。）である。
【００３４】
より好ましい実施態様において、R4 はピロリジニル 又は ピロリジニル-アルキル, 特にピロリジン-1-イル又はピロリジン-1-イル-プロピル; テトラヒドロフラニル 又はテトラヒドロフラニル-アルキル, 特にテトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-3-イル-プロピル; テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロピラニル-アルキル, 特にテトラヒドロ-ピラン-4-イル又はテトラヒドロ-ピラン-4-イル-プロピル; ピペリジニル又はピペリジニル-アルキル, 特にピペリジン-1-イル又はピペリジン-1-イル-プロピルを示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。
【００３５】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
2-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-安息香酸; 又は
2-ヒドロキシ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-安息香酸
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００３６】
第七の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R4は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、 
Z’ 及びZ’’は相互に無関係に単環状、二環状又は多環状アリール−又はヘテロアリール基を示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, アルキニル, ヒドロキシアルキニル, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-フェニル-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル 又は ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, SCH2, (CO), (CO)CH2, NH, NHCH2, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す。）である。
【００３７】
より好ましい実施態様において、Z’ 及びZ’’は相互に無関係にフェニル, ナフチル, フラニル, チエニル, イソオキサゾリル, トリアゾリル, ピリジニル及びインドリルより成る群から選ばれ、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, ニトロ, アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル 又は ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。
【００３８】
さらに好ましい実施態様において、R4 は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、Z’ はフェニル, 特にフェン-4-イルを示し、このフェニルは場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回又は２回置換されていてよく、そして
Z’’ はフェニル; ナフチル, 特にナフト-1-イル 又は ナフト-2-イル; フラニル, 特に フラン-2-イル 又は フラン-3-イル; チエニル, 特に チエン-2-イル 又は チエン-3-イル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾ-3-イル 又は イソオキサゾ-4-イル; トリアゾリル, 特に [1,2,4]トリアゾール-1-イル 又は [1,2,4]トリアゾール-2-イル; ピリジニル, 特に ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル 又は ピリジン-4-イル; インドリル, 特に インドール-4-イル又はインドール-5-イルを示し、このアリール基又はヘテロアリール 基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルコキシ-アルキル, アルケニルオキシ, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, (CO), NH, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す。
【００３９】
更により好ましい実施態様において、R4 は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、 
Z’ はフェニル, 特にフェン-4-イルを示し、このフェニルは場合によりハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, ニトロ, アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシから選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして
Z’’ はフェニル; ナフチル, 特に ナフト-1-イル 又は ナフト-2-イル; フラニル, 特に フラン-2-イル 又は フラン-3-イル; チエニル, 特に チエン-2-イル 又は チエン-3-イル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾ-3-イル 又は イソオキサゾ-4-イル; トリアゾリル, 特に [1,2,4]トリアゾール-1-イル 又は [1,2,4]トリアゾール-2-イル; ピリジニル, 特に ピリジン-2-イル, ピリジン-3-イル 又は ピリジン-4-イル; インドリル, 特に インドール-4-イル又はインドール-5-イルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, CF3O, ヒドロキシアルキル, ニトロ, アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, プロピレンジオキシ, フェニル, フェニルオキシ, ベンジル及びベンジルオキシから選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合, 又はアルキル, O, OCH2, S, (CO), NH, (SO2)NH, NH(SO2), ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる架橋基を示す。
【００４０】
またより好ましい実施態様において、R4 は3-フェノキシ-フェニル, 4-フェノキシ-フェニル, 3-ベンジルオキシ-フェニル, 4-ベンジルオキシ-フェニル, ビフェニル-2-イル, ビフェニル-3-イル, ビフェニル-4-イル, 3-ニトロ-ビフェニル-4-イル, 3-アミノ-ビフェニル-4-イル, 3-(エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル-4-イル, 3-ジアセチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3-カルボキシ-ビフェン-4-イル, 3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-フェニル, 3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-フェニル, 4-カルボキシ-ビフェン-4-イル, 4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-3-ニトロ-フェニル, 4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェニル, 2’-シアノ-ビフェニル-4-イル, 3'-アセチル-ビフェニル-3-イル, 3'-アセチル-ビフェニル-4-イル, 3’-アセチル-ビフェニル-4-イル, 3’-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3'-アミノ-ビフェニル-3-イル, 3'-アミノ-ビフェニル-4-イル, 3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル, 3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル, 3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル, 3'-ニトロ-ビフェニル-3-イル, 3’-ニトロ-ビフェニル-4-イル, 3'-カルボキシアミノ-ビフェニル-3-イル, 4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル, 4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル, 2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イル, 3'-シアノ-ビフェニル-3-イル, 2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル, 3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル, 3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-3-イル, 3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-4-イル, 4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-4-イル, 3-ナフタレン-1-イル-フェニル, 3-ナフタレン-2-イル-フェニル, 3-ピリジン-3-イル-フェニル, 3-ピリジン-4-イル-フェニル, 4-ピリジン-3-イル-フェニル, 4-ピリジン-4-イル-フェニル, 4-(ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニル, 3-フラン-3-イル-フェニル, 3-フラン-4-イル-フェニル, 4-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル, 4-フラン-2-イル-フェニル, 4-フラン-3-イル-フェニル, 4-(フラン-2-イルスルファニル)-3-ニトロ-フェニル, 3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル, 5-アセチル-チオフェン-2-イル-フェニル, 4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル, 3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニル, 4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニル, 3-(1H-インドール-5-イル)-フェニル 又は4-(1H-インドール-5-イル)-フェニルを示す。
【００４１】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-安息香酸; 
4-(3-アミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル-4-イルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(3-ジアセチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4’-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’メトキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’-ニトロ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
4-[3’, 4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-4-イルメトキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(3’-アミノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3’-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
4’-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-ピリジン-3-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-ピリジン-4-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
4-(4-フラン-3-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
4-(4-フラン-2-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
ビフェニル-4-カルボン酸 4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェニルエステル;
4-(ビフェニル-2-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3’, 4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(2’-シアノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-5-[4-(ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニルアゾ]-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3'-アセチル-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
3'-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3'-ニトロ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-安息香酸;
4-(3'-アミノ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3'-カルボキシアミノ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ピリジン-3-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
4-(3-フラン-3-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[3-(1H-インドール-5-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
4-[3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ナフタレン-1-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ナフタレン-2-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
4-(4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3'-シアノ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[4-(フラン-2-イルスルファニル)-3-ニトロ-ベンジルアミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-[4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-3-ニトロ-ベンジルアミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ベンジルオキシ-4-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-安息香酸;
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-ベンジルアミノ]-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-安息香酸;
4-[(3'-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ベンゾイル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ 安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-ベンジルアミノ)-ベンゾニトリル;
4-(3-ベンジルオキシ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル又は
4-[(ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４２】
第八の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-アルキル, -(CO)NH2, -(CO)NH-アルキル, -CHNOH; -NH(CO)-ハロアルキル, -NH(SO2)-アルキル, 1H-テトラゾリル, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示し、 
R2はハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ 又は シアノを示し、 
X は O, OCH2, O(CO), NH, NHCH2, NH(CO) 又は N=N (記載した方向に読む)を示し、そして
R4はメチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル, ヘキシル, ヘプチル, オクチル, ノニル, メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-エチル, ブテニル, ペンテニル, ヘキセニル, ヘプテニル, オクテニル, ノネニル, オクタ-2,6-ジエニル, 3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニル, ヒドロキシヘキシル, ヒドロキシオクチル, 2,3-ジヒドロキシプロピル, 3,4-ジヒドロキシブチル, 5,6-ジヒドロキシヘキシル, 7,8-ジヒドロキシオクチル, 7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチル, -(CO)OH, カルボキシメトキシ又はアクリロイルを示す。）である。
【００４３】
第九の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-アルキル, -(CO)NH2, -(CO)NH-アルキル, -CHNOH; -NH(CO)-ハロアルキル, -NH(SO2)-アルキル, 1H-テトラゾリル, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル 又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示し、 
R2はハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ 又はシアノを示し、 
X はO, OCH2, O(CO), NH, NHCH2, NH(CO) 又は N=N (記載した方向に読む)を示し、そして 
R4はフェニル, 2-ニトロ-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 2-アリルオキシ-フェニル, 3-ブロモ-フェニル, 4-ブロモ-フェニル, 3-ヒドロキシ-フェニル, 3-メトキシ-フェニル, 3-カルボキシ-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-シアノ-フェニル, 3-(N-アセチルアミノ)-フェニル, 3,4-ジメトキシ-フェニル, 3,4-メチレンジオキシ-フェニル, 4-ジフルオロメトキシ-フェニル, 4-ヒドロキシメチル-フェニル, 4-カルボキシ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, 4-フルオロフェニル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-フェニル, ベンジル, 2-ニトロ-ベンジル, 3-ニトロ-ベンジル, 4-ニトロ-ベンジル, 2-アリルオキシベンジル, 3-ブロモ-ベンジル, 4-ブロモ-ベンジル, 3-ヒドロキシ-ベンジル, 3-メトキシ-ベンジル, 3-カルボキシ-ベンジル, 3-アミノ-ベンジル, 4-アミノ-ベンジル, 2-シアノ-ベンジル, 3-(N-アセチルアミノ)-ベンジル, 3,4-ジメトキシ-ベンジル, 3,4-メチレンジオキシ-ベンジル, 4-フルオロ-ベンジル, 4-ジフルオロメトキシ-ベンジル, 4-ヒドロキシメチル-ベンジル, 4-カルボキシ-ベンジル, 4-アセチルアミノ-ベンジル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-ベンジル, 4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジル, 4-フルオロ-ベンジル, 3,4-ジクロロ-ベンジル, ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル, 2-フラニル, 3-フラニル, 2-(5-アセチル)-チエニル, 3-ピリジニル, 3-(4-メトキシ)-ピリジニル, 4-ピリジニル, 4-[1,2,4]トリアゾリル, キノリン-2-イル 又は キノリン-2-イルメチルを示す。）である。
【００４４】
第十の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-アルキル, -(CO)NH2, -(CO)NH-アルキル, -CHNOH; -NH(CO)-ハロアルキル, -NH(SO2)-アルキル, 1H-テトラゾリル, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示し、 
R2はハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示し、 
X はO, OCH2, O(CO), NH, NHCH2, NH(CO) 又は N=N (記載した方向に読む)を示し、 そして
R4はピロリジニル 又は ピロリジニル-アルキル, 特に ピロリジン-1-イル 又は ピロリジン-1-イル-プロピル; テトラヒドロフラニル 又は テトラヒドロフラニル-アルキル, 特に テトラヒドロフラン-3-イル 又は テトラヒドロフラン-3-イル-プロピル; テトラヒドロピラニル 又は テトラヒドロピラニル-アルキル, 特に テトラヒドロ-ピラン-4-イル 又は テトラヒドロ-ピラン-4-イル-プロピル; ピペリジニル 又は ピペリジニル-アルキル, 特にピペリジン-1-イル又はピペリジン-1-イル-プロピルを示し、このヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。）
である。
【００４５】
第十一の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 Iで表わされる化合物（式中、
R1は-OH, -CN, -(CO)OH, -CO-アルキル, -(CO)NH2, -(CO)NH-アルキル, -CHNOH; -NH(CO)-ハロアルキル, -NH(SO2)-アルキル, 1H-テトラゾリル, [1,2,4]-オキサジアゾール-5-オン-3-イル, 5-メチル-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル又は [1,2,3,5]-オキサチアジアゾール-2-オキシド-4-イルを示し、 
R2はハロ, CF3, ヒドロキシ, アルコキシ, フェニル-アルコキシ, アミノ, ニトロ 又はシアノを示し、 
X は O, OCH2, O(CO), NH, NHCH2, NH(CO) 又は N=N (記載した方向に読む)を示し、 
R4は3-フェノキシ-フェニル, 4-フェノキシ-フェニル, 3-ベンジルオキシ-フェニル, 4-ベンジルオキシ-フェニル, ビフェニル-2-イル, ビフェニル-3-イル, ビフェニル-4-イル, 3-ニトロ-ビフェニル-4-イル, 3-アミノ-ビフェニル-4-イル, 3-(エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル-4-イル, 3-ジアセチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3-カルボキシ-ビフェン-4-イル, 3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)-フェニル, 3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-フェニル, 4-カルボキシ-ビフェン-4-イル, 4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-3-ニトロ-フェニル, 4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェニル, 2’-シアノ-ビフェニル-4-イル, 3'-アセチル-ビフェニル-3-イル, 3'-アセチル-ビフェニル-4-イル, 3’-アセチル-ビフェニル-4-イル, 3’-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イル, 3'-アミノ-ビフェニル-3-イル, 3'-アミノ-ビフェニル-4-イル, 3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル, 3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル, 3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル, 3'-ニトロ-ビフェニル-3-イル, 3’-ニトロ-ビフェニル-4-イル, 3'-カルボキシアミノ-ビフェニル-3-イル, 4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル, 4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル, 2',6'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イル, 3'-シアノ-ビフェニル-3-イル, 2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル, 3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル, 3',5'-ジクロロ-ビフェニル-4-イル, 3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-3-イル, 3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-4-イル, 4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-3-イル, 4'-ジメチルスルファモイル-ビフェニル-4-イル, 3-ナフタレン-1-イル-フェニル, 3-ナフタレン-2-イル-フェニル, 3-ピリジン-3-イル-フェニル, 3-ピリジン-4-イル-フェニル, 4-ピリジン-3-イル-フェニル, 4-ピリジン-4-イル-フェニル, 4-(ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニル, 3-フラン-3-イル-フェニル, 3-フラン-4-イル-フェニル, 4-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル, 4-フラン-2-イル-フェニル, 4-フラン-3-イル-フェニル, 4-(フラン-2-イルスルファニル)-3-ニトロ-フェニル, 3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル, 5-アセチル-チオフェン-2-イル-フェニル, 4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル, 3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニル, 4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-フェニル, 3-(1H-インドール-5-イル)-フェニル 又は4-(1H-インドール-5-イル)-フェニルを示す。）である。
【００４６】
別の局面で、本発明は式II
【００４７】
【化３】
2011021022.tif 000004
【００４８】
{式中、
R1はOH, CN, -(CO)OH, -CO-R’, -(CO)NH-R’, -CHNO-R’, -NH(CO)-R’, -(SO2)NH-R’ 又は -NH(SO2)-R’  を示し、この際R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル, ハロアルキルを示し、 
R2はハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルキル-アルコキシ, アミノ, ニトロ又はシアノを示し、
X はO, O(CO), CO, (CO)O, NH, NH(CO), (CO)NH, N=CH, CH2, CH=N, N=N, S, (SO2)NH 又は NH(SO2)を示し、 
L は存在しないか又は存在していてよく, そしてアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルキル-シクロアルキル, アルキル-シクロアルキル-アルキル, アルケニル, アルキニル, アリール, アリール-アルキル又はヘテロアリールから選ばれる架橋基を示し、そして
R4は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-シクロアルキル, シクロアルコキシ-シクロアルコキシ, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル, アルケニル, アルキニル, ヒドロキシ-アルキル, ジヒドロキシ-アルキル, -CO-R’’’, -NH-R’’’, -NH-CO-R’’’, -NH(SO2)-R’’’, -(SO2)NH-R’’’を示し、この際R’’’ は 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロアルキルを示すか、 又は R’’’ はアリール, ビアリール, アリール-アルキル 又は ヘテロアリールを示し、 このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロアルコキシ, ニトロ及びアミノより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよいか、又は
R4は非芳香族単環状、二環状又は多環状, ヘテロ環状基を示し、この非芳香族ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル 又は シクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよいか、又は
R4はアリール, ビアリール, アリール-アルキル, アリール-カルボニル, アリール-アリール-アルキル, アリール-カルボニル-アリール, ヘテロアリール, ヘテロアリール-アルキル, ヘテロアリール-アリール-アルキルを示し、このアリール基又はヘテロアリール基は単環状、二環状又は多環状であることができ、そしてこのアリール基又はヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, ハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シクロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルケニルオキシ, ニトロ, アミノ, N-アルキル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, シアノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, N-アルキル-カルバモイル, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, スルファモイル, N-アルキル-スルファモイル, N,N-ジアルキル-スルファモイル, N-アリール-スルファモイル, N-ヘテロアリール-スルファモイル, メチレンジオキシ, エチレンジオキシ, アリール, アリールオキシ, アラルキル 又は アラルキルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、 R1 はOH, CN, -(CO)OH, -COCH3, -(CO)NH2, -CHNOH; -NH(CO)CF3 又は -NH(SO2)CH3を示す。）である。
【００５０】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は化合物 of 式 IIで表わされる化合物（式中、R2 はハロ, ヒドロキシ, アルコキシ又はシクロアルコキシを示す。）である。
【００５１】
第三の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、XはO, O(CO), (CO)O, NH, NH(CO), (CO)NH, N=CH, N=N 又は (SO2)NHを示す。）である。
【００５２】
第四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、L は存在しない。）である。
【００５３】
第五の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、L はアルキル, アルケニル, フェニル 又は ベンジルから選ばれる架橋基を示す。）である。
【００５４】
第六の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ-アルキル, アルケニル, ヒドロキシ-アルキル, ジヒドロキシ-アルキル, -CO-R’’’, -(CO)O-R’’’, -NH-R’’’, -NH(CO)-R’’’, -NH(SO2)-R’’’ 又は -(SO2)NH-R’’’を示し、この際R’’’ は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロアルキルを示すか、又はR’’’ はフェニル, ビフェニル 又は ベンジルを示し、このアリール基は場合によりハロ, ニトロ 及び(又は) アミノによってによって1回以上置換されていてよいか又はR’’’ は5- 又は 6-員のヘテロアリール 基を示し、このヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ニトロ, アミノ及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよいか、又は
R4はピロリジニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロピラニル, ピラゾリジニル, ピペリジニル, モルホリニル及びピペラジニルから選ばれる非芳香族 5- 又は 6-員の単環状ヘテロ環状基を示し、この非芳香族ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル 又は シクロアルキル-アルキルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよいか; 又は
R4はフェニル, ビフェニル, ベンジル, ベンゾイル, ベンゾイル-フェニル 又は フェニル-ベンジルを示し、このアリール基は場合によりハロ, ニトロ, アミノ, シアノ, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, ヒドロキシアルキル, アルケニルオキシ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキル-アミノ, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, N,N-ジアルキル-アミノ, N-(アルキル-カルボニル)アミノ, N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, メチレンジオキシ, フェニル, フェノキシ, ベンジル 又は ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基１回又は２回置換されていてよいか、 又は 
R4は5- 又は 6-員の単環状ヘテロアリール−, ヘテロアリール-アルキル− 又はヘテロアリール-アリール-アルキル基を示し、このヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ニトロ, アミノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, メチレンジオキシ, フェニル, フェノキシ, ベンジル 又は ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって１回又は2回置換されていてよいか、又は
R4は二環状ヘテロアリール基を示し、この基は場合によりハロ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ニトロ, アミノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル, アルコキシオキサリル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, メチレンジオキシ, フェニル, フェノキシ, ベンジル 又は ベンジルオキシより成る群から選ばれた置換基によって1回又は2回置換されていてよい。）である。
【００５５】
第七の好ましい実施態様において、、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4は水素, メチル, ヘプチル, オクチル, メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-エチル, ブテニル, ヘキセニル, オクテニル, オクタ-2,6-ジエニル, ヒドロキシヘキシル, ヒドロキシオクチル, 2,3-ジヒドロキシプロピル, 3,4-ジヒドロキシブチル, 5,6-ジヒドロキシヘキシル, 7,8-ジヒドロキシオクチル, 7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチル, -(CO)OH, 2-ピリジニルスルファモイルを示す。）である。
【００５６】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は 
4-オクチルオキシ-ベンゼン-1,2-ジオール;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド;
1-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-エタノン;
4-(3-カルボキシ-アクリロイルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-カルボキシメトキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ-安息香酸;
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクタニルオキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド オキシム;
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンゾニトリル;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
4-(3,4-ジヒドロキシブトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-ヘキシ-5-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(5,6-ジヒドロキシヘキソキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
4-(3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ) 安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-エトキシ)-安息香酸;
4-(7,8-ジヒドロキシオクチルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(8-ヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸;
2-クロロ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
2-クロロ-4-(7,8-ジヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸;
4-(7,7-ジヒドロキシ-3,6-ジメチル-オクチルオキシ)-2-ヒドロキシ 安息香酸;
2-フルオロ-4-オキト-7-エニルオキシ-安息香酸;
2-フルオロ-4-(7,8-ジヒドロキシ-オクチルオキシ) 安息香酸又は
5-オクチルオキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノール
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５７】
第八の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物｛式中、R4 は-CO-R’’’, -(CO)O-R’’’, -NH-R’’’, -NH(CO)-R’’’, -NH(SO2)-R’’’ 又は -(SO2)NH-R’’’ （式中、R’’’ はフラニル, 特に 2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2-チエニル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; イソオキサゾリル, 特に 3-, 4- 又は 5-イソオキサゾリル; ピラゾリル, 特に 1-, 3- 又は 4-ピラゾリル; トリアゾリル, 特に [1,2,3]トリアゾリル 又は [1,2,4]トリアゾリルから選ばれるヘテロアリール基を示し、このヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ニトロ, アミノ及びフェニルより成る群から選ばれた置換基１回又は２回置換されていてよい。）を示す。｝である。
【００５８】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、2-ヒドロキシ-5-[4-(ピリジン-2-イルスルファモイル)-フェニルアゾ]-安息香酸又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００５９】
第九の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4 はテトラヒドロピラニル又は1-ピペリジニルを示す。）である。
【００６０】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
2-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-安息香酸又は
2-ヒドロキシ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-安息香酸
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６１】
第十の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4 はフェニル, 3-ヒドロキシ-フェニル, 3-メトキシ-フェニル, 3-カルボキシ-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 2-シアノ-フェニル, 3-(N-アセチルアミノ)-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ジフルオロメトキシ-フェニル, 4-ヒドロキシメチル-フェニル, 4-カルボキシ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 4-フルオロフェニル, 4-アミノ-フェニル, 4-(3-N-アセチルアミノ)-フェニル, 3,4-ジメトキシ-フェニル, 3,4-メチレンジオキシ-フェニル, 4-(エトキシオキサリル-アミノ)-フェニル, フェノキシ-フェニル, ベンゾイル-フェニル, 2-ビフェニル, 3-ビフェニル, 4-(3-アミノ)-ビフェニル, 4-(3-ニトロ)-ビフェニル, 4-(3-エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル, 4-(3-N,N-ジアセチルアミノ)-ビフェニル, 4-(3-N,N-ジメチルアミノ)-ビフェニル, 4-(3’-アセチル)-ビフェニル, ベンジル, ベンゾイル-ベンジル, フェニル-ベンジル, フェノキシ-ベンジル, 2-アリルオキシベンジル 又は 2-ヒドロキシ-4-ベンジルオキシ-フェニルを示す。）である。
【００６２】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸;
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-アミノ-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-安息香酸;
4-(3-アミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3-(エトキシオキサリル-アミノ)-ビフェニル-4-イルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(3-ジアセチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(ビフェニル-3-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4’-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-3-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’メトキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’-ニトロ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
4-[3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-4-イルメトキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;4-(3’-アミノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(3’-アセチルアミノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
4’-(4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-安息香酸;
ビフェニル-4-カルボン酸 4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-フェニルエステル;
4-(ビフェニル-2-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[3’,4’-(メチレンジオキシ)-ビフェニル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸;2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル]-アセトアミド;
4-(2’-シアノ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-アセチルアミノ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-5-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-安息香酸;
4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[2-(2-メトキシ-エトキシ]-エトキシ]-安息香酸;
4-ブト-3-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸又は
4-(4-ベンゾイル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６３】
第十一の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4 は5- 又は 6-員の単環状 ヘテロアリール, ヘテロアリール-アルキル又は ヘテロアリール-アリール-アルキル基を示し、このヘテロアリール基はフラニル, 特に2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2-チエニル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; イソオキサゾリル, 特に 3-, 4- 又は 5-イソオキサゾリル; ピラゾリル, 特に 1-, 3- 又は 4-ピラゾリル; 特に [1,2,3]トリアゾリル 又は [1,2,4]トリアゾリルから選ばれ、このヘテロアリール基は場合によりハロ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ニトロ, アミノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, メチレンジオキシ及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。）である。
【００６４】
第十二の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4 は2-フラニル, 3-フラニル, 2-(5-アセチル)-チエニル, 3-ピリジニル, 3-(4-メトキシ)-ピリジニル, 4-ピリジニル 又は 4-[1,2,4]トリアゾリルを示す。）である。
【００６５】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
2-ヒドロキシ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-ピリジン-3-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-(4-ピリジン-4-イル-ベンジルオキシ)-安息香酸;
2-ヒドロキシ-4-[4-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルオキシ]-安息香酸;
4-(4-フラン-3-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-[4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-ベンジルオキシ]-2-ヒドロキシ-安息香酸; 
4-(4-フラン-2-イル-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸又は 
2-ヒドロキシ-4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル-メチルオキシ)-安息香酸
又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６６】
第十三の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4 は二環状ヘテロアリール基はベンゾ[b]フラニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾイミダゾリル; キノリニル, 特に 2-, 3-, 6- 又は7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3-, 6- 又は 7-イソキノリニル及びシンノリニル, 特に 6- 又は 7-シンノリニルより成る群から選ばれ、この二環状ヘテロアリール基は、場合によりハロ, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ニトロ, アミノ, カルボキシ, アルキル-カルボニル, アルキルオキサリル-アミノ, アルコキシオキサリル-アミノ, アルコキシ-カルボニル, カルバモイル, メチレンジオキシ及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されていてよい。）である。
【００６７】
第十四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式 IIで表わされる化合物（式中、R4 は2-キノリニルである。）である。
【００６８】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、2-ヒドロキシ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)-安息香酸又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００６９】
ここに記載された実施態様２種以上のあらゆる組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００７０】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００７１】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜１０個を有し（C1-10-アルキル）、これはデシル及びノニルを含み、さらに好ましくは炭素原子１〜８個を有し（C1-8-アルキル）、これはオクチル, ヘプチル, ヘキシル及びペンチルを含む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。
【００７２】
本発明の範囲において、ハロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基はハロによって１回以上置換されている。好ましい本発明のハロアルキル基は、ジハロメチル基及びトリハロメチル, 好ましくはジフルオロメチル及びトリフルオロメチルを含む。
【００７３】
本発明の範囲において、ヒドロキシアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基はヒドロキシによって１回以上置換されている。好ましい本発明のモノ-ヒドロキシアルキル基はメタノール及び2-エタノールを含み, そして本発明の好ましい基は2,3-ジヒドロキシ-プロピル, 7,7-ジヒドロキシ-オクチル及び7,8-ジヒドロキシ-プロピルを含む。
【００７４】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜１０個（C2-10-アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜８個（C2-8-アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル; 1- 又は 2-プロペニル (アリル); 1-, 2- 又は 3-ブテニル, 又は 1,3-ブトジエニル; 1-, 2-, 3-, 4- 又は 5-ヘキセニル, 又は1,3-ヘキシジエニル, 又は 1,3,5-ヘキシトリエニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 又は7-オクテニル, 又は1,3-オクトジエニル, 又は2,6-オクトジエニル,又は1,3,5-オクテトリニル, 又は 1,3,5,7-オクテトラエニル又は 3,7-ジメチル-オクタ-2,6-ジエニルである。
【００７５】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜１０個（C2-10-アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜８個（C2-8-アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、1-, 又は 2-プロピニル; 1-, 2-, 又は 3-ブチニル, 又は 1,3-ブチジイニル; 1-, 2-, 3-, 4-ペンチニル, 又は 1,3-ペンチジイニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 又は5-ヘキシニル基, 又は 1,3-ヘキシジイニル基又は 1,3,5-ヘキシトリイニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 又は6-ヘプチニル基, 又は 1,3-ヘプチジイニル, 又は 1,3,5-ヘプトトリイニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は 7-オクチニル, 又は1,3-オクトジイニル基, 又は 1,3,5-オクチトリイニル, 又は 1,3,5,7-オクトテトライニルである。
【００７６】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基であって（C3-10-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
【００７７】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。  
【００７８】
本発明の範囲において、アルキル-シクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基は上記に定義された通りのシクロアルキル基が置換されている。本発明の好ましいアルキル−シクロアルキル基の例はメチルシクロヘキシル及びエチルシクロヘキシルを含む。
【００７９】
本発明の範囲において、アルキル-シクロアルキル-アルキル基は上記に定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基は上記に定義された通りのシクロアルキル基が置換され、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいアルキル-シクロアルキル-アルキル基の例は、メチルシクロプロピルメチル, エチルシクロプロピルメチル, メチルシクロプロピルエチル及びエチルシクロプロピルエチルを含む。
【００８０】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この基中、アルキルは上記に定義された通りである。好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
【００８１】
本発明の範囲において、アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-” 基を示し、この基中、アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルキル基の例は、メトキシ-メチル, エトキシ-メチル, メトキシ-エチル及びエトキシ-エチルを含む。
【００８２】
本発明の範囲において、 アルコキシ-アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-O-アルキル-”基を示し、この基中、アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルコキシ-アルキル基の例は、メトキシ-メトキシ-メチル, エトキシ-メトキシ-メチル, メトキシ-メトキシ-エチル, エトキシ-メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-メチル, エトキシ-エトキシ-メチル, メトキシ-エトキシ-エチル及びエトキシ-エトキシ-エチルを含む。
【００８３】
本発明の範囲において、ハロアルコキシ基はここで定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基はハロによって1回以上置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基は、ジハロメトキシ及びトリハロメトキシ, 特にジフルオロメトキシ 及びトリフルオロメトキシを含む。
【００８４】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ基は “シクロアルキル-O-” 基を示し、 この基中、シクロアルキルは上記に定義された通りである。 
【００８５】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-アルキル基は“シクロアルキル-O-アルキル-”基を示し、この基中、シクロアルキル及びアルキルは上記に定義された通りである。 
【００８６】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-アルコキシ-アルキル基は “シクロアルキル-O-アルキル-O-アルキル-” 基を示し、この基中、シクロアルキル及びアルキルは上記に定義された通りである。 
【００８７】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-シクロアルキル基は“シクロアルキル-O-シクロアルキル-” 基を示し、この基中、シクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００８８】
本発明の範囲において、シクロアルキル-アルコキシ基は“シクロアルキル-アルキル-O-”基を示し、この基中、アルキル及びシクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００８９】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-シクロアルコキシ基は “シクロアルキル-O-シクロアルキル-”基を示し、この基中、シクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００９０】
本発明の範囲において、アミノ基は第一 (-NH2), 第二 (-NH-アルキル)又は 第三 (-N(アルキル)2) アミノ基であることができ, すなわちこれは上記に定義された通りのアルキル基によって１回又は２回置換されていてよい (すなわちN-アルキル-アミノ又はN,N-ジアルキル-アミノ)。本発明の好ましいアミノ基は第一アミノ基である。
【００９１】
本発明の範囲において、N-(アルキル-カルボニル)アミノ基は、下記に定義された通りのアルキル-カルボニル基によってN-置換された第二アミノ基 を示す。本発明の好ましい N-(アルキル-カルボニル)アミノ 基はアセチルアミノである。
【００９２】
本発明の範囲において、N,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ基は、アミノ 基 N,N-ジ-置換された下記に定義された通りの２個のアルキル-カルボニル 基によってN,N-ジ-置換された第三アミノ基を示す。本発明の好ましいN,N-ジ(アルキル-カルボニル)アミノ基はジアセチルアミノである。
【００９３】
本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ 基 (-COOH) 又はアルキル-カルボニル 基 (アルキル-CO-)を示し、この基中、アルキルは上記に定義された通りである。 本発明の好ましいアシル基の例は，カルボキシ, アセチル及びプロピオニルを含む。
【００９４】
本発明の範囲において、アルキル-カルボニル基は“アルキル-CO-”基を示し、この基中、アルキルは上記に定義された通りである。
【００９５】
本発明の範囲において、アルコキシ-カルボニル基は“アルキル-O-CO-”基を示し、この基中、アルキルは上記に定義された通りである。.
本発明の範囲において、N-アルキル-カルバモイル 基は“アルキル-NH-(CO)-”基を示し、そしてN,N-ジアルキル-スルファモイル基は“N,N-ジ-アルキル-N-(CO)-”基を示し, これらの基中、アルキルは上記に定義された通りである。
【００９６】
本発明の範囲において、アリール基は単環状又は多環状芳香族炭化水素基を示す。 本発明の好ましいアリール基の例はフェニル, インデニル, ナフチル, アズレニル, フルオレニル及びアントラセニルを含む。最も好ましい実施態様において、本発明のアリール基 はフェニルである。
【００９７】
本発明の範囲において、 アリールオキシ 基は“アリール-O” 基を示し、 この基中、アリールは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアリールオキシ基の例は、 フェノキシ及びナフトキシを含む。
【００９８】
本発明の範囲において、ビアリール 基は “アリール-アリール-”基を示し、この基中、アリールは上記に定義された通りである。本発明の好ましいビアリール 基はビフェニルである。 
【００９９】
本発明の範囲において、 アリール-アルキル (アラルキル) 基は上記に定義された通りのアリール 基を示し、このアリール 基は上記に定義された通りのアルキル 基に結合する。 本発明の好ましいアリール-アルキル 基はベンジルである。
【０１００】
本発明の範囲において、アリール-アリール-アルキル基はアリール基を示し、このアリール基は別のアリール 基に結合し, このアリール 基は再びアルキル基に結合し, この基中、アリール及びアルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアリール-アリール-アルキル基の例は 4-(4-ビフェニル)-ベンジルを含む。 
【０１０１】
本発明の範囲において、アリール-カルボニル基はアリール基を示し、このアリール基はカルボニル基に結合し, この基中、アリールは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアリール-カルボニル基の例はベンゾイルを含む。 
【０１０２】
本発明の範囲において、アリール-カルボニル-アリール基はアリール基を示し、このアリール基はカルボニル基に結合し, このカルボニル基は再びアリール基に結合し, この基中、アリールは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアリール-カルボニル-アリール基はベンゾイル-フェニルを含む。 
【０１０３】
本発明の範囲において、ヘテロアリール基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する単環状、二環状又は多環状ヘテロ環状基を示す。用語“二環状- 及び多環状-ヘテロ環状基” は１個以上及のヘテロ原子を有するベンゾ縮合された５員の及び６員のヘテロ環状環を含む。好ましいヘテロ原子は窒素（N）、酸素（O）及びイオウ（S）を含む。
【０１０４】
本発明の好ましい単環状ヘテロアリール基は芳香族5- 及び6 員のヘテロ環状単環状基を含み、この基はフラニル, 特に 2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2- 又は 3-チエニル; ピロリル (アゾリル), 特に 2- 又は 3-ピロリル; オキサゾリル, 特に オキサゾール-2-, 4- 又は 5-イル; イミダゾリル, 特に 2- 又は 4-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に 1-, 3- 又は 4-ピラゾリル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾール-3-, 4- 又は 5-イル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; ピリダジニル, 特に 3- 又は 4-ピリダジニル; ピリミジニル, 特に 2-, 4- 又は 5-ピリミジニル; ピラジニル, 特に2- 又は3-ピラジニルを含み、このヘテロアリール 基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ 及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。
【０１０５】
本発明の好ましい二環状ヘテロ環状基は、ベンゾ[b]フラニル, 特に2-, 5- 又は 6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2-, 5- 又は 6-ベンゾイミダゾリル; キノリニル, 特に 2-, 3-, 6- 又は7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3-, 6- 又は 7-イソキノリニル; 及びシンノリニル, 特に 6- 又は 7-シンノリニルを含み、このヘテロアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ 及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。
【０１０６】
本発明の範囲において、ヘテロアリール-アルキル基は、上記に定義された通りのアルキル基によって置換された、上記に定義された通りのヘテロアルキル基を示す。本発明の好ましいヘテロアリール-アルキル基は、3-ピリジニル-メチル, 4-ピリジニル-メチル, 4-イソオキサゾリル-メチル, 2-1H-ベンズイミダゾリル-メチル及び2-キノリニル-メチルを含む。
【０１０７】
本発明の範囲において、ヘテロアリール-アリール基は、上記に定義された通りのアリール基によって置換された、上記に定義された通りのヘテロアルキル基を示す。 本発明の好ましいヘテロアリール-アリール基は、4-(1-ピラゾリル)-フェニル, 4-(1-[1,2,4]トリアゾリル)-フェニル, 4-(3-ピリジニル)-フェニル, 4-(4-ピリジニル)-フェニル, 4-(2-フラニル)-フェニル, 4-(3-フラニル)-フェニル及び4-(2-チエニル)-フェニルを含む。
【０１０８】
本発明の範囲において、ヘテロアリール-アリール-アルキル基は、上記に定義された通りのアリール基によって置換された、上記に定義された通りのヘテロアルキル基を示し、この基中、アリール基は上記に定義された通りのアルキル基によって置換されている。本発明の好ましいヘテロアリール-アリール-アルキル基は、4-(1-ピラゾリル)-ベンジル, 4-(1-[1,2,4]トリアゾリル)-ベンジル, 4-(3-ピリジニル)-ベンジル, 4-(4-ピリジニル)-ベンジル, 4-(2-フラニル)-ベンジル, 4-(3-フラニル)-ベンジル及び 4-(2-チエニル)-ベンジルを含む。
【０１０９】
本発明の範囲において、N-アリール-スルファモイル基は “アリール-NH-(CO)-”基を示し、そしてN-ヘテロアリール-スルファモイル基は“ヘテロアリール-N-(CO)-”基を示し、この基中、アリール及びヘテロアリールは上記に定義された通りである。本発明の好ましいN-アリール-スルファモイル基は、フェニルスルファモイルを含み、そして本発明の好ましいN-ヘテロアリール-スルファモイル基は2-ピリジニルスルファモイル及び3-ピリジニルスルファモイルを含む。
【０１１０】
本発明の範囲において、非芳香族5- 又は 6-員の単環状ヘテロ環状基は、ピロリジニル, イミダゾリジニル, テトラヒドロピラニル, ピラゾリジニル, テトラヒドロピラニル, ピペリジニル, モルホリニル及びピペラジニルから選ばれるヘテロ環状基を示す。本発明の好ましい非芳香族ヘテロ環状基は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含む。
【０１１１】
本発明の範囲において、架橋基は、もし存在するならば、置換基R4 と分子の残りを連結する二価の基である。本発明の好ましい架橋基はポリ-メチレン基, 特にメチレン, エチレン, プロピレン及びブチリデン, 及びポリ-ビニリデン基, 特にビニリデン、アリル及びブテニルを含む。
【０１１２】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【０１１３】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2-スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p-スルホン酸に由来するトルエン-p-スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【０１１４】
その他の酸、たとえばシュウ酸−−これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない−−は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体化合物として有用な塩の製造に適している。
【０１１５】
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の例は、以下のものに限定されることなく、アニオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リジン塩及びアンモニウム塩等々を含む。このようなカチオン塩は、従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【０１１６】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩（アザ−オニウム塩）として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル-オニウム塩, 特にメチル- 及びエチル-オニウム塩; シクロアルキル-オニウム塩, 特に シクロプロピル-オニウム塩; 及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩, 特にシクロプロピル-メチル-オニウム塩を含む。
【０１１７】
立体異性体
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形(±)で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【０１１８】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。    
【０１２０】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【０１２１】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【０１２２】
製造方法
本発明の化合物を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【０１２４】
生物学的活性
本発明の化合物は、KCNQカリウムチャネルのモジュレータとして有用であることが見出された。現在、５つのこのようなチャネル、すなわちKCNQ1チャネル, KCNQ2チャネル, KCNQ3チャネル, KCNQ4チャネル及びKCNQ5チャネル, そのヘテロメリックコンビネーションが知られている。更に, モジュレータ活性は抑制性 (すなわち抑制性活性) 又は 刺激 (すなわち活性化活性（activating activity）)であることができる。 
【０１２５】
好ましい具体例において、本発明の化合物は、KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 及び(又は) KCNQ5カリウム チャネル, 及びそのヘテロメリックコンビネーションで刺激活性をを示す。 
【０１２６】
モジュレータ活性は、当該技術水準で周知の又は実施例に記載されている通常の方法、たとえば結合又は活性法を用いて測定することができる。
【発明の効果】
【０１２７】
したがって, 本発明の化合物はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はKCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和するのに有用である。
【０１２８】
生物内のKCNQチャネルの分布に起因して、KCNQ チャネルモジュレータは、痛み, 偏頭痛, 緊張型頭痛, CNS障害； 外傷、脳卒中又は神経変性疾患又は障害に起因するCNS損傷、学習障害、認知障害, 動作及び運動障害, 多発性硬化症, 心不全, 心筋症, 心疾患, 炎症性疾患, 目の状態, 進行性聴覚障害又は耳鳴り, 閉塞性又は炎症性気道疾患のような様々な病態の治療又は緩和に, 及び尿失禁の治療又は予防を含む膀胱コントロールを誘発又は維持することに潜在的に有用であるとみなされる。
好ましい実施態様において、本発明の化合物はCNSの疾患、障害又は有害な状態の治療, 予防又は緩和に有用である。
【０１２９】
更に具体的な実施態様において、疾患、障害又は状態は情動障害、神経生理学的障害、不安、うつ病、双極性障害、躁病、睡眠障害、依存症, 摂食障害, 恐怖症、パーキンソン病、気分障害、精神障害、強迫神経症（compulsive behaviour） 、躁病、精神病又は統合失調症である。
【０１３０】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、外傷に起因する又は脊髄損傷、脳卒中, 神経変性疾患又は障害に起因するCNS損傷, 痴呆症, アルツハイマー病,  運動ニューロン疾患, パーキンソン様運動障害, 多発性硬化症, 筋萎縮性側索硬化症(ALS), HIV 痴呆症, ハッチングトン病, ピック病, トルサード・ド・ポワント、振せん、筋痙攣、重症筋無力症、痙攣、運動失調、ミオキミア、発作、癲癇又は痙縮の治療、予防又は緩和に有用である。
【０１３１】
第三の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、急性及び慢性の痛みを含む痛み、神経障害性の痛み、中心性疼痛；糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛又は末梢神経損傷に関連する痛み、又は薬物嗜癖、偏頭痛及び偏頭痛関連障害に関連する痛み、及び緊張型頭痛の治療、予防又は緩和に有用である。更に具体的な実施態様において、痛みは、内臓痛又は 皮膚痛覚を含む体性痛, 又は炎症に又は感染に起因する痛み、あるいは痛みは神経障害, たとえば中枢又は末梢神経系への損傷に起因する, たとえば組織外傷, 感染, 糖尿病, 自動免疫疾患, 関節炎又は神経痛に起因する神経障害である。
【０１３２】
第四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、学習及び認知障害, 記憶機能障害, 記憶欠陥 又は年齢に関連する物忘れの治療、予防又は緩和に有用である。
【０１３３】
第五の好ましい実施態様において、本発明の化合物は心筋又は骨格筋, 心不全, 心筋症, 心不整脈, 心臓性虚血又はQT延長症候群に関連する疾患、障害又は病態の治療、予防又は緩和に有用である。
【０１３４】
第六の好ましい実施態様において、本発明の化合物は炎症性疾患又は病態, 炎症性大腸炎, クローン病, 潰瘍性大腸炎又はクロイツヤコブ病の治療、予防又は緩和に有用である。
【０１３５】
第七の好ましい実施態様において、本発明の化合物は喘息, 閉塞性又は炎症性気道疾患、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ptilosis） 、鉄症、珪肺症、喫煙症及び綿肺症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症の治療、予防又は緩和に有用である。
【０１３６】
第八の好ましい実施態様において、本発明の化合物は進行性聴覚障害又は耳鳴り, 目の障害, 薬物依存障害又は薬物嗜癖障害, 過活動胃運動性又は尿失禁の治療、予防又は緩和に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１３７】
医薬調合物
一つの局面において、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はKCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用医薬調合物の製造に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法に関する。
【０１３８】
もう一つの局面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくともい種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含む、KCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和用医薬調合物を提供する。
【０１３９】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【０１４０】
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１４１】
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じさせるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１４２】
調合物及び投与方法に関するより詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【０１４３】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じさせるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１４４】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１４５】
治療方法
別の局面で、本発明は、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はKCNQカリウムチャネルのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。。
【０１４６】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
【０１４７】
満足のいく結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１４８】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１４９】
本発明の化合物は容易に入手できる出発材料又は公知の中間体を用いて製造することができる。
【０１５０】
表1に示されるサリチル酸を、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エステルとたとえばハライドと反応させ、ついでアルカリ性溶液中での脱-エステル化を続けることによって製造することができる(反応式1参照)。 あるいは2-ハロ-4-ヒドロキシ安息香酸 エステル (反応式 1; X = OH, Cl, F, Br参照)を使用して2-ハロ-4-アルキルオキシ安息香酸を生じさせることができる。本発明の化合物の製造に対する一般的及び具体的操作を下記例中に記載する。
【０１５１】
下記式中、「reflux」は「還流」を、及び「2-Butanone」は「2-ブタノン」を意味する。
反応式 1
【０１５２】
【化４】
2011021022.tif 000005
【０１５３】
タイプIIの化合物の一般的製造方法
2-ヒドロキシ-4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル-メチルオキシ)-安息香酸 (化合物 1-1)
メチル-2,4-ジヒドロキシベンゾエート (259 mg; 1.54 mmol) 及び4-(クロロメチル)-3,5-ジメチル-イソオキサゾール(0.17 mL; 1.37 mmol) を、乾燥2-ブタノン (10 mL)に溶解させる。澄明な溶液に、Na2CO3 (196 mmol; 1.80 mmol)を, ついで触媒量のKIを添加する。ついでスラリーを24時間還流させ、蒸発乾固させる。残留物を2 mLの THF/4 mL H2O に溶解させ、LiOH (250 mg; 10 mmol)を添加する。生じたスラリーを72 時間還流させ, 4 M HCl (水溶液)を用いて酸性化し、EtOAc/PE35-50°C (5:1)で抽出する。有機層中に生じる沈殿を濾過し、EtOAc/PE80-100°C (1:1)で洗浄して、乾燥後に300 mg (83%)の純粋な白色固体を生じさせる。融点（Mp.） 201-203°C; MS(ESI -): 262 (MH-)。
【０１５４】
別の化合物を、同様な方法で合成する(表1参照)。
【０１５５】
表1
【０１５６】
【表１ａ】
2011021022.tif 000006
【０１５７】
【表１ｂ】
2011021022.tif 000007
【０１５８】
さらにタイプIの化合物は、化合物1-5又は化合物1-23の前駆体に関して示したように更に誘導体化することができる (反応式 2a-b, 表2参照)。
【０１５９】
下記式中、「tert-Butanol」は「t-ブタノール」を意味する。 
【０１６０】
反応式 2a
【０１６１】
【化５】
2011021022.tif 000008
【０１６２】
タイプの化合物IVの一般的製造方法
メチル-4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-ベンゾエート
t-ブタノール (4 mL)/H2O (4 mL)中にメチル-4-プロプ-2-エニルオキシ-2-ヒドロキシ-安息香酸 エステル (850 mg; 4.0 mmol), K2Fe(CN)6(3.63 g; 12.4 mmol), K2CO3 (1.51 g; 12.4 mmol) 及びK2OsO2(OH)42 H2O (15 mg; 1 mol%)を有する溶液を、18 時間激しく攪拌する。ついで混合物にNa2SO3 (615 mg; 4.88 mmol)を添加し、もう１時間攪拌する。水層をEtOAc (3x)で抽出し、一緒にされた有機フラクションをブラインで洗浄し, 乾燥させ(Na2SO4), 濾過し、蒸発乾固させて1.08 g (定量収量) のメチル 4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸エステルを固体の白色化合物として生じさせる。
【０１６３】
4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸 (化合物 2-1)
H2O (w/w; 3.3 mL)中の10% LiOH及びTHF (1.15 mL)中にメチル-4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸 エステル(270 mg; 1.12 mmol) を有するスラリーを2 時間還流させる。別の、H2O (1 mL; w/w)中の10% LiOHを添加し、混合物をもう１時間還流させる。冷却し、1 M HCl (水溶液) を用いて酸性化しながら、生じる沈殿を濾過し、乾燥させて、181 mg (66%)の白色固体を生じさせる。Mp. 151-153°C; MS(ESI -): 227 (MH-)。
【０１６４】
これと同様に化合物2-2 〜2-6を製造する(表2)。
【０１６５】
下記式中、「Sealed tube」は「密閉管」を、「Methanol」は「メタノール」を意味する。
反応式 2b
【０１６６】
【化６】
2011021022.tif 000009
【０１６７】
タイプVの化合物の一般的製造方法
4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸ヒドラジド (化合物 2-7)
MeOH (10 mL)中に4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸 (2.15 g; 6.4 mmol)を有するスラリーに、 ヒドラジンヒドラート (3 mL; 62 mmol)を添加し、密閉金属シリンダー中で40分間120°Cに加熱する。シリンダーを氷上で冷却させ、沈殿を溶解させるためにスラリーをTHFで希釈する。澄明な溶液をSiO2上で蒸発させ、シリカゲルの詰め物（plug）(SiO2-PE80-100°C/EtOAc=4:1; EtOAc, その後 EtOAc/CH2Cl2=3:2)を通して濾過して精製し、蒸発後に 0.9 g (42%)を生じさせる。この化合物をさらにMeOH/THFから結晶化によって精製し、350 mgの純粋な生成物を生じさせる。 Mp. 201-203°C; MS(ESI -): 335/337 (MH-)。
【０１６８】
表2
【０１６９】
【表２】
2011021022.tif 000010
【０１７０】
前記化合物を、たとえばスズキ条件下で誘導体化して、さらに化合物3-1 〜3-42 を生じさせることができる(反応式 3, X = 任意の置換基; 表3参照)。
反応式 3
【０１７１】
【化７】
2011021022.tif 000011
【０１７２】
タイプVIの化合物の一般的製造方法
4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルメトキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸 (化合物 3-6)  4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-安息香酸(196.3 mg; 0.6075 mmol), 3-アセチルベンゼンボロン酸 (99.7 mg; 0.6080 mmol)及びNa2CO3(~4 当量) の混合物を、ジメトキシメタン (4 mL) 及びH2O (2 mL)に溶解させる。溶液をアルゴンでフラッシュさせ, Cl2Pd(PPh3)2 (~2.5 mol%)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で100°Cで16 時間攪拌する。得られた黒色溶液を濾過し(Gelman Acrodisc GHP, φ25 mm) 、冷1 M HCl (水溶液; 15 mL)溶液に徐々に添加する。沈殿を濾過し、徹底的に水洗する。減圧乾燥によって満足な純度を有する95 mg (88%)の帯灰色の,固体化合物を生じさせる。Mp. 215-220°C (分解); MS(ESI -): 361 (MH-)。
【０１７３】
これと同様に、表3の化合物を合成する。
表3
【０１７４】
【表３ａ】
2011021022.tif 000012
【０１７５】
【表３ｂ】
2011021022.tif 000013
【０１７６】
【表３ｃ】
2011021022.tif 000014
【０１７７】
【表３ｄ】
2011021022.tif 000015
【０１７８】
代替手段として、ミツノブ反応を行い、アルキル-アリールエーテルを生じさせることができる (反応式4参照)。
反応式4
【０１７９】
【化８】
2011021022.tif 000016
【０１８０】
タイプVIIIの化合物の一般的製造方法
メチル-2-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-安息香酸 エステル
乾燥THF (20 mL)中にメチル-2,4-ジヒドロキシ 安息香酸 エステル(3.36 g; 20 mmol), PPh3 (5.77 g; 22 mmol) 及び ± テトラヒドロ-2H-ヒ゜ラン-4-オール (2.1 mL; 22 mmol)を有する冷却された(0-5°C)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート (3.46 mL; 22 mmol) を1 時間かけて滴加する。反応混合物を室温に加温し、2日間夜通し攪拌し、その時間の後、蒸発させて黄色の不均質な（in-homogenous） 混合物を生じさせ、これをジエチルエーテルで希釈させ、PE35-50°Cを添加する。生じた沈殿を濾過によって除去し、徹底的にジエチルエーテル/PE35-50°c (1:1; 4x)で洗浄する。一緒にされた有機フラクションを蒸発させて、黄色油状物をを生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー (SiO2-PE80-100°C/EtOAc=9:1)によって後処理して、2.15 gを生じさせる。
【０１８１】
(±)-2-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-安息香酸 (化合物 4-1)
アリールアルキルエーテルエステル混合物(2.15 g)を、2 M LiOH (THF/H2O=1:1; 10 mL + 10 mL) に溶解させ、16 時間還流し, 酸性化し, 蒸発乾固し、ついで残留物をEtOAc (2x)で抽出する。一緒にされた有機フラクションをシリコーンフィルターを介して濾過し, 蒸発乾固し、2-プロパノール/H2O から再結晶させて、650 mg (13% 全体で) の白色固体を生じさせる。
【０１８２】
別の化合物を同様な方法で合成する (表4参照)。
表4
【０１８３】
【表４】
2011021022.tif 000017
【０１８４】
本発明の化合物の4-ヒドロキシ基を、別の方法で誘導体化して、たとえばアシル化された誘導体を生じさせる(参照：反応式 5; X = 離脱基、たとえばハライド)。
【０１８５】
下記式中、「Dioxane」は「ジオキサン」を意味する。
【０１８６】
反応式 5
【０１８７】
【化９】
2011021022.tif 000018
【０１８８】
タイプXIの化合物の一般的製造方法
2,4-ジヒドロキシ安息香酸tert-ブチルエステル
ジオキサン(50 mL)中に2,4-ジヒドロキシ 安息香酸 (3.08 g; 20 mmol)を有する溶液に、濃H2SO4(3 mL)を添加し、溶液を-50°Cに冷却する。イソブテン(40 g)を添加し, 反応フラスコを密閉し、室温に加温する。反応混合物を一晩攪拌し、-30°Cに冷却させ、pHを飽和NaHCO3(水溶液)を用いて8に調整する。有機相を単離し、乾燥させ, 蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(SiO2-ヘプタン/EtOAc=4:1)によって精製し、2.3 g (54%)を生じさせる。MS (LC-MS): 209 (MH-)。
【０１８９】
4-(4-フェニル-ベンゾイルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチルエステル
乾燥CH2Cl2中に2,4-ジヒドロキシ 安息香酸tert-ブチルエステル (420 mg; 2 mmol), トリエチルアミン(202 mg; 2 mmol) 及びp-フェニル ベンゾイルクロライド (415 mg; 1.9 mmol)を有する溶液をアルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌し、その後H2O を添加する。有機相を単離し、乾燥させ, 蒸発乾固し、2-プロパノールから再結晶させて、195 mg (25%)を生じさせる。MS (LC-MS): 389 (MH-)。
【０１９０】
4-(4-フェニル-ベンゾイルオキシ)-2-ヒドロキシ 安息香酸 (化合物 5-1)
CH2Cl2(5 mL) 及びトリフルオロ酢酸 (2.5 mL)中に4-(4-フェニル-ベンゾイルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸 tert-ブチルエステル(195 mg; 0.5 mmol)を有する溶液を、 2 時間攪拌し、その後反応混合物を蒸発乾固する。残留物をH2O/EtOAcに再溶解させ、ついで有機層を単離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、乾燥させ、 ついで蒸発させて、150 mg (88%) の白色固体を生じさせる。Mp. >275°C。
【０１９１】
表 5
【０１９２】
【表５】
2011021022.tif 000019
【０１９３】
本発明のその他の実施態様を調べるために、4-アミノ-サリチル酸を、4-アミノ-サリチル酸とアルデヒド及びトリエトキシ水素化ホウ素ナトリウムをジクロロエタン中で室温で一晩反応させることによって製造する(参照：反応式 6a; X = 任意の置換基)。引き続き酸性化及び単離を行い、常に申し分のない純度の生成物を生じさせる。しかしいくつかの化合物は更にカラムクロマトグラフィー精製を必要とする。
【０１９４】
反応式 6a
【０１９５】
【化１０】
2011021022.tif 000020
【０１９６】
タイプXIIの化合物の一般的製造方法
2-ヒドロキシ-4-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-安息香酸 (化合物 6-1)
アルゴン雰囲気下で1,2-ジクロロエタン (4 mL)中に4-アミノサリチル酸(153 mg; 1 mmol) を有する溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(317 mg; 1.5 mmol) 及び3-ニトロベンズアルデヒド (226 mg; 1.5 mmol)を添加する。この混合物を室温でアルゴン下で一晩攪拌し、その後1 M NaOH (水溶液.; 5 mL)を添加し、 二層を分離する。水層を2 M HCl (水溶液)で酸性化し、生じた沈殿を濾過し、ついで乾燥させて、申し分のない純度を有する帯黄色粉末160 mg (55%)を生じさせる。Mp. 189°C (分解); MS(ESI -): 287 (MH-)。
【０１９７】
これと同様に、化合物6-2 〜6-14を合成する。
【０１９８】
6-15に記載して化合物を製造するために、ソノガシラ（Sonogashira）カップリングの前に、カルボン酸官能性（functionality）を保護することが必要である (反応式 6b)。
【０１９９】
反応式 6b
【０２００】
【化１１】
2011021022.tif 000021
【０２０１】
タイプXVの化合物の一般的製造方法
4-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸 メチル エステル
1,2-ジクロロエタン (5 mL)中の1M HOAc 中に4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル (836 mg; 5 mmol) 及び4-ブロムベンズアルデヒド (926 mg; 5 mmol)を有する溶液に、一度にNaBH(OAc)3(1,49 g; 7 mmol) を添加し、ついで反応混合物を 室温で一晩攪拌する。水 (25 mL) を添加し、ついで不均質な（inhomogeneous）混合物を固体のNaHCO3で中和する。有機層を単離し, 乾燥させ, 蒸発乾固し、ついでイソプロピルエーテル/ジクロロメタン/ヘプタンから再結晶させて、970 mg (58%)の黄色固体を生じさせる。構造にしたがうNMR及びGC-MS。
【０２０２】
2-ヒドロキシ-4-[4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジルアミノ]-安息香酸メチルエステル
4-(4-ブロモ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル (340 mg; 1 mmol) 及びプロパルギルアルコール (90 mL; 1.5 mmol) のスラリーを80°CにN2が除かれた（N2  purged）トリエチルアミン (5 mL)中で加熱する。1,2-ジクロロメタン (2 mL) を添加し、澄明な溶液が生じた後に、CuI (4 mg; 2 mol%) 及びテトラキス (23 mg; 2 mol%)を添加する。黒色溶液を80°Cで3 時間攪拌し, ジクロロメタン (20 mL) 及び1M HCl (水溶液; 30 mL)を添加する。有機相を単離し, シリコーンフィルターを介して濾過し乾燥させ、ついでSiO2  上で蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2-PE80-100°C/EtOAc = 1:1) によって、22 mg (7%)の純粋な生成物を生じさせる。
【０２０３】
2-ヒドロキシ-4-[4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジルアミノ]-安息香酸 (化合物 6-15)
2-ヒドロキシ-4-[4-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イルニル)-ベンジルアミノ]-安息香酸メチルエステル (22 mg; 0.07 mmol) をTHF/H2O (1 mL/0.25 mL)に溶解させ、ついで LiOH (17 mg; 0.7 mmol)を添加する。反応混合物を90°Cに1時間攪拌する。THFを 蒸発によって除去し、EtOAc (3 mL) 及びH2O (0.5 mL)を添加する。有機相を単離し, 乾燥させ (Na2SO4), 濾過し, 蒸発乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2-PE80-100°C/EtOAc/CH3COOH=1:1:1%) によって精製して、3.6 mg (17%)の純粋な生成物を生じさせる。表 6
【０２０４】
【表６ａ】
2011021022.tif 000022
【０２０５】
【表６ｂ】
2011021022.tif 000023
【０２０６】
本発明の化合物の4-アミノ基を、別の方法で誘導体化して、たとえばアシル化された誘導体を生じさせる(参照：反応式7; X = 離脱基、たとえばハライド)。
【０２０７】
反応式 7
【０２０８】
【化１２】
2011021022.tif 000024
【０２０９】
タイプXVIIIの化合物の一般的製造方法
4-アミノ-2-メトキシ 安息香酸
THF/H2O (125 mL / 25 mL)中に4-アミノ-2-メトキシ 安息香酸メチルエステル (5 g; 27 mmol)を有する溶液に、LiOH (4.8 g; 200 mmol)を添加し、このスラリーを3.5 時間還流する。反応混合物を4 M HCl (水溶液)を用いて中和し、生じた沈殿を濾過によって単離し、ついでH2O (2x15 mL) で洗浄して、3.26 g (80%)のオフホワイトの固体を生じさせる。Mp. 144-146°C。
【０２１０】
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ 安息香酸 (化合物 7-1)
THF (40 mL)中に4-アミノ-2-メトキシ 安息香酸 (3.25 g; 19.5 mmol)を有する冷却された(5-10°C) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (3.3 mL; 19 mmol)及び 4-ビフェニルカルボニルクロライド(4.85 g; 22.4 mmol)を、温度を5-10°Cで維持しながら添加する。反応混合物を2 時間攪拌し、0.5 M HCl (水溶液; 75 mL)で洗浄する。 有機相を単離し、シリコーンフィルター濾過によって乾燥させ、蒸発乾固し、ついで EtOAc中で粉砕して、濾過後に3.56 g (52%)の白色固体を生じさせる。Mp.179-181°C。
【０２１１】
4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシ 安息香酸 (化合物 7-2)
CHCl3(175 mL)中に4-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-2-メトキシ 安息香酸(2.78 g; 8 mmol)を有する溶液を、この溶液が濁るまで (約-40°C)冷却し、BBr3(1.5 mL; 16 mmol) を2 分かけて添加する。この混合物を、2 時間攪拌しながら僅かに温め、その後もう 1.5 mLのBBr3 (16 mmol)を添加し、反応混合物を一晩放置して室温に温める。生じタスラリーにブライン (50 mL)に添加し、有機溶剤を減圧で除去する。生じた固体を濾過によって単離し, H2Oで洗浄し, 空気乾燥させ, 99% EtOH (100 mL)中で還流し, 冷却し、ついで濾過して、2.2 g (82%)の白色固体を生じさせる。Mp. 266°C (分解)。
【０２１２】
表 7
【０２１３】
【表７】
2011021022.tif 000025
【０２１４】
本発明のまた別の実施態様を調べるために, 4-アリールオキシサリチル酸を、求核置換反応でメチル4-ヒドロキシサリチル酸エステルの反応、引き続きアルカリ性溶液中での脱エステル化によって製造する(反応式 8; X = 典型的にはF, NO2, Cl等; EWG = 電子吸引性基)。 同様に4-アリールアミノイルサリチル酸を、保護されていない4-アミノ-サリチル酸との反応によって製造する。
【０２１５】
更に、化合物を、当業者に周知の方法によって、たとえば脱エステル化前に遊離のヒドロキシで誘導体化することができる(反応式8及び表8参照)。
【０２１６】
反応式 8
【０２１７】
【化１３】
2011021022.tif 000026
【０２１８】
タイプXXの化合物の一般的製造方法
メチル-2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸 エステル
固体のKOH (0.84 g; 15 mmol) を、N-メチルピロリドン(30 mL)中にメチル-4-ヒドロキシサリチル酸 (2.52 g; 15 mmol)を有する溶液に添加し、加熱(50-100°C)によって溶解させる。生じた有機溶液を室温に冷却し, 4-フルオロニトロベンゼン (2.11 g; 15 mmol) を添加し、ついで60 °Cに19 時間再加熱する。反応混合物をH2O (150 mL)上に注ぎ, EtOAc (2x100 mL)で抽出し、NaCl水溶液で洗浄し, 乾燥させ(シリコーン-フィルター)、クロマトグラフィー分離(SiO2-PE80-100°C/EtOAc=10:1)して、1.35 g (31%) の純粋な白色固体を生じさせる。
【０２１９】
2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸
4 M NaOH (水溶液.; 100 mL) 中にメチル 2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸 エステル (1.26 g; 4.4 mmol)を有するスラリーを、1時間還流させ、ついで氷/水浴上に置く。アルカリ性スラリーを攪拌下で12 M HCl (水溶液)で酸性化し, 濾過し、H2O で洗浄し、ついで減圧で乾燥させ、950 mg (78%) の純粋な白色固体を生じさせる。Mp. 195-197°C; MS(ESI -): 274 (MH-)。
【０２２０】
2-ヒドロキシ-4-(4-アミノ-フェノキシ)-安息香酸 (化合物 8-2)
99% EtOH (30 mL) 及びTHF (0.5 mL)中に2-ヒドロキシ-4-(4-ニトロ-フェノキシ)-安息香酸 (950 mg; 3.5 mmol) を有するスラリーに、5% Pd/C (100 mg) を添加し、H2 雰囲気 (1 気圧.)下で25 分間攪拌する。黒色溶液をセルライトを介して濾過し、ついで蒸発乾固して、300 mg (35%) の褐色粉末を生じさせる。Mp. 187-188°C; MS(ESI +): 246 (MH+)。
【０２２１】
2-ヒドロキシ-4-(4-エトキシオキサリルアミノ)-フェノキシ安息香酸 (化合物 8-3)
CH2Cl2(2 mL)中に2-ヒドロキシ-4-(4-アミノ-フェノキシ)-安息香酸 (24.5 mg; 0.1 mmol)を有する溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (35 mL; 0.2 mmol) 及びエチルオキサリルクロライド (17 mL; 0.15 mmol)を添加する。生じた溶液を室温で1時間攪拌し、 ついで蒸発乾固する。黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー分離して (SiO2-CH2Cl2/MeOH=20:1)、10 mg の純粋な白色固体を生じさせる。
【０２２２】
別の化合物を同様な方法で合成する (表8参照)。
表 8
【０２２３】
【表８】
2011021022.tif 000027
【０２２４】
本発明のまた別の実施態様を調べるために, 4-アルコキシ-2-ヒドロキシアニリド類 を2,4-ジメトキシアニリンのアシル化又はスルホニル化, 引き続きの脱メチル化、そしてたとえばハライドを用いる最後のアルキル化 によって製造する(参照：反応式 9; X = 離脱基)。
【０２２５】
下記式中、「pyridine」は「ピリジン」を意味する。 
【０２２６】
反応式 9
【０２２７】
【化１４】
2011021022.tif 000028
【０２２８】
タイプXXIIIの化合物の一般的製造方法
N-(2,4-ジメトキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
THF (20 mL)中に2,4-ジメトキシアニリン塩酸塩 (1.90 g; 10 mmol)を有するスラリーにピリジン(1.6 mL; 20 mmol)を添加し、氷/水浴上で冷却する(0-5°C)。ついで混合物をトリフルオロ酢酸無水物 (1.56 mL; 11 mmol)を添加し、 一晩放置して、室温に徐々に加温する。反応混合物を蒸発させて約5 mLとし, ジエチルエーテル (40 mL) 及びH2O (30 mL)を添加する。有機層を単離し, 乾燥させ (MgSO4), 濾過し、 ついで蒸発乾固して、所望の化合物を定量収量で生じさせる。
【０２２９】
N-(2,4-ジヒドロキシ フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
-10°C に冷却されたCH2Cl2 (20 mL)中にN-(2,4-ジメトキシ フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド (2.50 g; 10 mmol) を有する溶液に、1 M BBr3 (CH2Cl2; 24 mL; 24 mmol) をN2雰囲気下で添加する。混合物を2 時間かけて室温に加温させ、H2O (150 mL)上に注ぐ。 飽和NaHCO3水溶液(100 mL) 及びジエチルエーテル (100 mL) を添加して、あらゆる沈殿した材料を溶解させる。有機層を単離し, H2O (50 mL)で洗浄し, 乾燥させ(MgSO4), 濾過し、溶出液を蒸発乾固して、1.85 g (83%) の所望の化合物を帯灰色固体として生じさせる。
【０２３０】
N-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド (化合物 9-1)
DMF (4 mL)中にN-(2,4-ジヒドロキシ フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド (0.44 g; 2 mmol) を有する溶液に、K2CO3及び1-ブロモオクタン(0.37 mL; 2.1 mmol)を添加する。スラリーを2 日間室温で攪拌し, 0.1 M HCl (水溶液.; 50 mL)上に注ぎ、ついでジエチルエーテル (30 mL)で抽出する。有機相を乾燥させ (MgSO4), 濾過し、 ついで溶出液を蒸発させて、550 mgの黒色固体を残存させ、この固体をクロマトグラフィー (SiO2; PE80-100°C/EtOAc=4:1)によって精製して、100 mg (15%) の純粋な白色固体を残存させる。Mp. 114-116°C; MS(GC-MS; CI): 334 (MH+)。
類似の化合物を同様な方法で合成する (表9参照)。
表9
【０２３１】
【表９】
2011021022.tif 000029
【０２３２】
4-アルコキシカテコール類を3,4-メチレンジオキシフェノールから、最初にアルキル化、ついでエーテル開裂によって製造することができる(反応式10参照)。
【０２３３】
反応式10
【０２３４】
【化１５】
2011021022.tif 000030
【０２３５】
タイプXXVの化合物の一般的製造方法
4-オクチルオキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール
N2下でDMF (100 mL)中にセサモール (6.9 g; 50 mmol)を有する溶液を0°C に冷却し、水素化ナトリウム(60% w/w 分散液; 2.3 g; 60 mmol)を慎重に添加する。スラリーを 1時間かけて室温に加温させ、その後1-ブロモオクタン (13 mL; 75 mmol) を添加する。混合物を5 日間攪拌し, H2O上に注ぎ、ジエチルエーテル(2x)で抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgSO4), 濾過し、 ついで減圧で蒸発させて、12.8 g (定量収量) の白色固体を生じさせる。Mp. 120 °C。
【０２３６】
4-オクチルオキシ-ベンゼン-1,2-ジオール (化合物 10-1)
CH2Cl2(25 mL)中に4-オクチルオキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール(2.5 g; 10 mmol) を有する溶液を-78°Cに冷却し、ついで1 M BBr3(CH2Cl2; 22 mL; 22 mmol) を1時間かけて滴加する。粘性反応混合物をもう1.5 時間攪拌し, H2O (100 g)上に注ぎ、迅速にEtOAc (3x)で抽出する。一緒にされた有機フラクションを 乾燥させ (MgSO4), 濾過し、 ついで室温で蒸発させる。粗生成物をEtOAcで粉砕し, 濾過し、ついで蒸発させて、2.49 gの固体を生じさせ、これをさらにカラムクロマトグラフィー (SiO2; EtOAc/PE80-100°C=1:4) によって精製し、1.29 g (54%)の純粋な生成物を生じさる。 この生成物は空気/光中で黒色に変化する。Mp. 108-115 °C。 
表10
【０２３７】
【表１０】
2011021022.tif 000031
【０２３８】
4-アルキル-サリチル酸類をm-メトキシベンズアルデヒドから、予めのグリニャール反応によって製造することができる。生じたスチレンの還元、芳香核の臭素化、そして引き続きのグリニャール反応によって、4-アルコキシ-O-メチル安息香酸を生じさせる。エーテル開裂は、所望の4-アルキル サリチル酸類を生じさせる (反応式 11参照)。
【０２３９】
下記式中、「Diethylether」は「ジエチルエーテル」を意味する。
反応式 11
【０２４０】
【化１６】
2011021022.tif 000032
【０２４１】
タイプXXXの化合物の一般製造方法
1-メトキシ-3-ノン-1-エニルベンゼン
N2下でMg 屑(1.22 g; 50 mmol)を含む乾燥ジエチルエーテル (50 mL) に、1-ブロモノナン(8.6 mL; 50 mmol)を、遅い還流を維持するのに十分な速度で添加する。反応混合物を添加の終了後45 分間攪拌し, 氷/水浴上で冷却し、ついで3-メトキシベンズアルデヒド (6.1 mL; 50 mmol) を滴加する。反応混合物を一晩で室温に加温し、 飽和NH4Cl (50 mL)水溶液を、ついで4 M HCl (水溶液; 10 mL)を添加する。有機相を単離し, 乾燥させ (MgSO4), 濾過し、ついでカラムクロマトグラフィーによって(SiO2; EtOAc/PE80-100°C=1:10)精製して、7.4 g (64%)の純粋生成物を生じさせる。
【０２４２】
1-メトキシ-3-ノニル ベンゼン
99% EtOH (50 mL)中に1-メトキシ-3-ノン-1-エニルベンゼン (7.4 g 32 mmol)を有する溶液に6 M HCl (水溶液; 0.5 mL) を添加し、ついで10% Pd/Cと共にH2-雰囲気(1 気圧) 下で攪拌して、セライトを介して濾過し、溶出液を蒸発乾固した後、7.5 g (定量収量)の所望の生成物を生じさせる。
【０２４３】
1-ブロモ-2-メトキシ-ノニル ベンゼン
DMF (60 mL)中に1-メトキシ-3-ノニルベンゼン(7.5 g; 32 mmol)を有する溶液を、- 10°Cに冷却し、ついでN-ブロモサクシンイミド (5.42 g; 30 mmol) を攪拌下に30分かけて添加する。MeOH/氷浴を1 時間後に除き、反応混合物を攪拌しながら一晩放置する。反応混合物をH2O (100 mL)上に注ぎ、10 M NaOH (水溶液) を添加する。アルカリ性スラリーをEtOAc (2x)で抽出し、ついで一緒にされたフラクションを1 M NaOH (水溶液; 2x)で洗浄し, 乾燥させ(MgSO4), 濾過し、 ついで蒸発乾固する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/PE80-100°C=0:1(R)1:20) によって更に精製して、申し分のない9.8 g (定量) の生成物を生じさせる。
【０２４４】
2-メトキシ-4-ノニル 安息香酸
N2下でMg屑(0.24 g; 10 mmol) を含む乾燥ジエチルエーテル (10 mL)に、1-ブロモ-2-メトキシ-ノニルベンゼン (3.1 g; 10 mmol)を添加する。1,2-ジオヨードエタンを添加し、反応を開始する。固体のドライアイス (過剰)を、1 時間攪拌した後添加し、ついで1 時間更に攪拌した後、飽和NH4Cl (水溶液; 20 mL)、ついで4 M HCl (水溶液; 2 mL)を添加する。有機相を単離し, 乾燥させ (MgSO4), 濾過し、カラムクロマトグラフィー (SiO2; EtOAc/PE80-100°C=1:5) によって精製し、600 mg (20%)の純粋な生成物を生じさせる。
【０２４５】
4-ノニル サリチル酸 (化合物 11-1)
2-メトキシ-4-ノニル安息香酸(600 mg; 2.15 mmol)溶液を、6 M HCl [50% (w/w) EtOH/H2O; 35 mL]中で一晩還流する。反応混合物をEtOAc (3x)で抽出し、乾燥させ (MgSO4), 濾過し、ついで蒸発乾固する。粗エステルをCH2Cl2 (10 mL)に溶解させ, -10°Cに冷却し、ついで1 M BBr3(CH2Cl2; 10 mL; 10 mmol)を添加する。反応混合物を一晩で室温に加温し、ついでH2O上に注ぐ。引き続きのEtOAcでの抽出, 乾燥(MgSO4), 濾過, 蒸発乾固及びカラムクロマトグラフィー (SiO2) によって、130 mg (23%) の生成物を生じさせる。Mp. 94-97°C。
表11
【０２４６】
【表１１】
2011021022.tif 000033
【０２４７】
本発明の別の実施態様において, カルボン酸基を、更に常法によって誘導体化することができる他の極性基によって置換することができる。上述のように、最初の反応は、たとえばアルキルハライドと4-置換されたレゾルシナールの反応である(参照：反応式 12; Y = 極性置換基)。
【０２４８】
反応式 12
【０２４９】
【化１７】
2011021022.tif 000034
【０２５０】
下記に、このような化合物の製造例を記載する。
【０２５１】
1-(2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-フェニル)-エタノン (化合物 12-1)
DMF (50 mL)中に2,4-ジヒドロキシアセトフェノン (3.8 g; 25 mmol) 及びKHCO3 (2.75 g; 27.5 mmol)を有するスラリーを、50°Cで1 時間攪拌し、ついで1-ブロモオクタン (4.75 mL; 27.5 mmol)を添加する。反応混合物を50-60°Cで7日間攪拌し, H2O (100 mL) 上に注ぎ、ついで水相をジエチルエーテル (3x)で抽出する。有機フラクションを乾燥させ (MgSO4), 濾過し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー (SiO2; EtOAc/PE80-100°C=1:10)によって精製し、黄色の油状物として4.39 g (66%)を生じさせる。MS (直接; CI): 265 (MH+)。
【０２５２】
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド オキシム (化合物 12-3)
無水EtOH (30 mL)中に2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアルデヒド (3.64 g; 14.5 mmol) を有する溶液に、ヒドロキルアミン塩酸塩 [50% H2O (w/w)]を添加し、スラリーを2 時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固し、生じた固体をH2O (20 mL) 及びEtOAc/ジエチルエーテル (20 mL + 10 mL)中で粉砕して、1.8 g (47%)を白色固体として生じさせる。MS (直接; EI): 265 (M)。
【０２５３】
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアミド (化合物 12-4)
濃NH3水溶液(25% w/w; 100 mL)中にメチル-4-オクチルオキシサリチル酸エステル (8.11 g; 29 mmol)を有するスラリーを110°Cに密閉リアクター中で攪拌下に11 時間加熱し、ついで冷却する。沈殿をブライン (100 mL) 及び EtOAc (100 mL)の添加によって溶解させる。 有機相を単離し、ついで水相を2回EtOAcで抽出する。 一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (Na2SO4), 濾過し、蒸発乾固し、ついで残留物をカラムクロマトグラフィー (SiO2; CH2Cl2/MeOH =30:1(R)20:1) によって精製し、申し分のない純度の5.7 g (74%) の生成物を白色固体として生じさせる。Mp. 123-124°C。MS (GC-MS; CI): 266 (MH+)。
【０２５４】
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンゾニトリル (化合物 12-5)
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンズアミド(5.21 g; 19.7 mmol) 及びジブチルチノキサイド (3.65 g; 14.6 mmol)を有する溶液を、トルエン(60 mL) 中で12 日間還流する。反応混合物をSiO2 上で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/PE80-100°C =1:4) によって精製し、700 mg (14%)の生成物を黄色結晶として生じさせる。Mp. 69-71°C。 MS (直接; CI): 248 (MH+)。
【０２５５】
5-オクチルオキシ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノール (化合物 12-6)
2-ヒドロキシ-4-オクチルオキシ-ベンゾニトリル(247 mg; 1 mmol), アジ化ナトリウム (195 mg; 3 mmol), トリエチルアミン塩酸塩(411 mg; 3 mmol) のスラリーをトルエン(5 mL) 中でN2下で4時間還流し、その後反応混合物をH2O (10 mL)上に注ぐ。生じた沈殿を10 M NaOH (水溶液) 及びEtOAcの添加によって溶解させる。有機相を 単離し、4 M NaOH (水溶液)で抽出する。一緒にされた水相を、12 M HCl (水溶液) を用いて酸性化し、ついで生じた沈殿を濾過によって単離し、乾燥後に240 mg (82%) を紫色固体として生じさせる。Mp. 142-146°C。MS (直接; CI): 291 (MH+)。
【０２５６】
下記式中、「HCl(aq.)」は「HCl水溶液」を意味します。
【０２５７】
反応式 13
【０２５８】
【化１８】
2011021022.tif 000035
【０２５９】
タイプXXXVの化合物の一般的製造方法 
2-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル
ピリジン塩酸塩(100 g; 0.87 mol) 及び2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル (17 g; 約96 mmol)を200°Cに2 時間加熱し, 室温に冷却し、ついで慎重にH2O 及びEtOAcを添加する。スラリーを、固体全部が溶解されるまで攪拌する。有機層を単離し, H2O, ブラインで２回洗浄し、ついで乾燥させ, 濾過し、ついで蒸発乾固して、15 g (95%) の純粋生成物を生じさせる。
【０２６０】
2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-4-ニトロ-ベンゾニトリル
アルゴン下でTHF (75 mL)中に2-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル (1.5 g; 9 mmol)を有する溶液に、慎重にNaH (鉱油中で60%分散液; 400 mg; 10 mmol) 及びついでメトキシエトキシメチルクロライド (2.5 g; 19.8 mmol)を添加する。反応混合物を 2 時間室温で攪拌し, 慎重にH2O を、ついでEtOAcを添加する。有機相を単離し, 乾燥させ, 濾過し、ついで蒸発乾固して 定量収量の生成物を生じさせる。
【０２６１】
4-アミノ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾニトリル
EtOH/THF (25 mL/1 mL) 中に 2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-4-ニトロ-ベンゾニトリル(2.35 g; 9 mmol)を有する溶液に、触媒量の5% Pd/Cを添加する。反応混合物をH2 雰囲気下で18 時間攪拌し, 濾過し、けいそう土を介して蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー (SiO2-MeOH /CH2Cl2=0:1 〜5:95) によって精製して、蒸発後に1.8 g (88%)を生じさせる。
【０２６２】
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾニトリル
1,2-ジクロロエタン (15 mL)中に 4-アミノ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾニトリル(666 mg; 3 mmol)を有する溶液に、4-フルオロベンズアルデヒド (496 mmol; 4 mmol) 及び慎重にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(933 mg; 4.4 mmol)を添加する。混合物を60°Cで6 時間攪拌する。反応混合物を1 M NaOH (水溶液)を添加し, シリコーン-フィルターを介して濾過によって乾燥させ, SiO2 上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2-ヘプタン/EtOAc = 2:1)によって精製し、700 mg の純粋な生成物を生じさせる。
【０２６３】
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル (化合物 12-7)
THF (1 mL)中に4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾニトリル(15 mg; 0.05 mmol)を有する溶液に、4 M HCl (水溶液; 0.5 mL)を添加する。混合物を2 時間還流し、冷却し、ついで沈殿を濾過する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (SiO2-MeOH/CH2Cl2= 0:1 〜5:95)によって精製して、2.5 mg の純粋な生成物を生じさせる。
【０２６４】
ニトリル化合物、たとえば化合物 12-7を常法で誘導体化して、化合物 12-8 〜12-11によって表わされる化合物を生じさせることができることは当業者に周知である。
表12
【０２６５】
【表１２ａ】
2011021022.tif 000036
【０２６６】
【表１２ｂ】
2011021022.tif 000037
【０２６７】
例 2
生物学的活性
KCNQチャネルは、電圧-依存カリウム (K) チャネルのサブファミリーを構成する。このファミリーの５つのメンバーはクローン化され(1-5)、そしてこれらは 種々のホモ- 及びヘテロメリックコンビネーションで異種発現される。チャネルを介するイオン電流はパッチ-クランプ法のホールセルモードで記録される。KCNQ 電流は、脱分極する電圧ステップによって活性化され、そして供試化合物が基本電流の量を変化させるかどうかを調べる。電圧-活性化された電流の増加を誘発する化合物は、活性剤と呼ばれ、そしてこれらの活性剤によって得られる効果は、一定の濃度での基本電流の増加率（百分率で）として記載される。 
【０２６８】
最初の実験で, ２種の化合物, 化合物3-11及び3-17, 本発明の化合物の代表は、電気生理学的調査される。
【０２６９】
ヒトKCNQ4 チャネルを安定に発現するHEK293細胞株は、Sogaard等[Sogaard R, Ljungstrom T, Pedersen K A, Olesen S-P, Jensen B S: KCNQ4 channel expressed in mammalian cells: Functional characteristics and pharmacology; Am. J. Phys. 2000 280 C859-C866] に記載されているように得られる。 
【０２７０】
実験はパッチ-クランプセットアップ上で行われる。カバースリップ (A3.5 mm)上の塗布された細胞を、15 μl のかん流チャンバー (流速〜1 ml/分)中に置く、このチャンバーにはノマルスキ又はホフマンオプティックスを備えたIMT-2 又は IX-70 顕微鏡上に取り付けられている。顕微鏡は、地面に置かれたファラディーケージ中で振動のないテーブル上の置かれる。全ての実験は室温 (20-22°C)で行われる。EPC-9 パッチ-クランプ増幅器 (HEKA-electronics, Lambrecht, Germany)を、ITC16 インターフェースを介してマッキントッシュコンピュータに接続する。データを直接ハードディスクに保存し、IGOR ソフトウエア(Wavemetrics, Lake Oswego, 米国)を用いて分析する。
【０２７１】
パッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション （whole-cell configuration） を採用する。要約すると、ホウ酸ガラス製ピペット（borosilicate ピペット）の先端 (抵抗2-4 MΩ) を、静かに(リモートコントロールシステム)で細胞膜上に置く。弱い吸引はギガシール（giga seal）を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩより大きく増加する。) 、ついで細胞膜をより強い吸引によって破裂させる。セルキャパシタンス（Cell capacitance）をコンピュータによって補正し、ついでピペットと細胞内部の間の抵抗 (直列抵抗（the series resistance）, Rs) を測定し、補正する。通常、セルキャパシタンスは5〜20 pF (細胞の大きさによる)に及び、そして直列抵抗は3 〜6 MΩの範囲にある。Rs- 並びにキャパシタンス コンペンゼションは実験の間(各刺激前に)更新される。Rs-値をドリフト（drift）するすべての実験は 放電される。リーク-サブトラクションは行われないが、リークを過分極電圧ステップによって見積もる。
【０２７２】
細胞外 (浴) 液は、144 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES (pH = 7.4)を含む。供試化合物を常に1000 倍濃縮された原液としてDMSOに溶解させ、ついで細胞外液中で希釈される。細胞内 (ピペット) 溶液は次の組成：144 mM KCl, 5.37 mM CaCl2, 1.75 mM MgCl2, 4 mM NaATP, 0.4 mM NaGTP, 10 mM EGTA 及び10 mM HEPES (pH = 7.2)を有する。プログラムEqCalの使用によって、 遊離 Ca2+ の濃度を100 nMに計算し, 遊離Mg2+は1 mMであり, そしてMgATP は1.45 mMである。 
【０２７３】
ホールセルコンフィグレーションの設定後、電圧プロトコルを5 秒毎に-90 mVの保持電位から細胞に適用する。電流は保持電位でゼロである。というのはこれが使用されるリンガー液のK 逆電位であるからである。更に, ほとんどのチャネルはこの負の電位で閉じられる。-150への短いステップまでに、リーク電流程度を見積もり、ついでこの電位での電流が200 pAより大きいならば実験を終了する。-30 mV までの次の脱分極化はチャネルを活性化し, この電位は、定常状態活性化を得るために、1000 ms 間維持される。最後に電位を-60 mVにする。ホールセルコンフィグレーションが得られた直後、活性化された電流は極めて小さいが, ピペット液がサイトゾルを希釈するにつれ、これらは増加する。比較的に安定な基本の電流は、100-300秒の間の内に得られ、ついで化合物を、供試化合物を含む細胞外液に変えることによって添加する。 
【０２７４】
ステップの最後で-30 mVまで活性化された電流量を、時間の関数として分析し、エクスポートし、ついでIGORソフトウエアを用いて算出する。化合物を、これらが電流の増加又は減少、それぞれを誘発するかどうかで活性剤として又は抑制剤として定義する。 
【０２７５】
最初の実験で, 化合物 3-11 及び3-17によってこのアッセイが行われ、KCNQ チャネルの活性剤であることが分かった。その測定結果を下記表13に示す。
【０２７６】
チャネル活性剤に対して、基本電流を100%として定め, 電流の増加をこれに体して表し, すなわち1 nA 〜1.2 nA の増加を120%として報告する。
【０２７７】
表13
電気生理学的測定
【０２７８】
【表１３】
2011021022.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月13日(2010.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
2011021022.tif 000041
{式中、
R1は-CNを示し、
R2はハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ又はアルコキシを示し、 
X はNR’’又はNR’’CH2(記載した方向に読む)を示し、上記基中、
R’’ は水素を示し、
R4はアリール-アルキルを示し、この基はハロ又はメチレンジオキシより成る群から選ばれた置換基によってモノ又はポリ置換されているか；あるいは
R4は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、
Z’ 及びZ’’ は相互に無関係にアリールを示し、このアリール基は場合によりハロによってモノ又はポリ置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合を示すか又はO 又はOCH2から選ばれた架橋基を示す；
但し、ＸがNR’’である場合、R4はアリール−アルキルを示し、そしてＸがNR’’CH2である場合、R4 は式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示す。｝
で表わされる化合物、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩。 
【請求項２】
R4がベンジルを示し、これはハロによってモノ又はジ置換されているか又はメチレンジオキシによってモノ置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R4が４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル又はベンゾ[１，３]ジオキソール-５-イルメチルを示す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル;
4-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル又は
4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R4が式 -Z’-L’’-Z’’で表わされる基を示し、この基中、
Z’はフェニル又はフェン-4-イルを示し、 
このフェニルは、場合によりハロによってモノ又はジ置換されていてよく、そして
Z’’ はフェニルを示し、これは場合によりハロによってモノ又はジ置換されていてよく、そして
L’’ は単（共有）結合を示すか又はアルキル, O又はOCH2から選ばれた架橋基を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R4が3-フェノキシ-フェニル, 3-ベンジルオキシ-フェニル又はビフェニル-4-イルを示す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
2-ヒドロキシ-4-(3-フェノキシ-ベンジルアミノ)-ベンゾニトリル;
4-(3-ベンジルオキシ-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル；又は
4-[3-(ビフェニル-4-イルメチル)-アミノ]-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を含む医薬調合物。
【外国語明細書】
2011021022000001.pdf