(57)【要約】      （修正有）【課題】コレステロール低下剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な中間体の提供。【解決手段】一般式（４）2011173912.tif 000011（式中、Ｒ１及びＲ２が水素原子でＲ３が炭素数７〜１２のアラルキル基を示すか、Ｒ１が水素原子でＲ２及びＲ３が炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。）で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４）
【化７】
2011173912.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２が水素原子でＲ３が炭素数７〜１２のアラルキル基を示すか、Ｒ１が水素原子でＲ２及びＲ３が炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。）
で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール低下剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法に関し、特に、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の光学異性体混合物から、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を選択的に製造する方法としては、キラルなアミン（例えば、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン）を使用する方法が知られている（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，２９７７（１９９９））。しかしながら、この方法では、高価なキラルなアミンを化学量論量用いなければならず、又、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の収率が３０％程度と低い等、工業的に好適な方法ではなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、上記の問題点を解決し、工業的に好適な（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の課題は、
（Ａ）式（１）
【０００５】
【化１】
2011173912.tif 000002
【０００６】
で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）に、一般式（２）
【０００７】
【化２】
2011173912.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示されるアキラルなアミンを反応させて、一般式（３）
【０００９】
【化３】
2011173912.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を生成させる第一工程、
（Ｂ）次いで、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を溶媒中で晶析させて、一般式（４）
【００１１】
【化４】
2011173912.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩を選択的に得る第二工程、
（Ｃ）更に、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩を酸性化して、式（５）
【００１３】
【化５】
2011173912.tif 000006
【００１４】
で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を得る第三工程、を含んでなることを特徴とする、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法によって解決される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、工業的に好適な（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、特に、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、
（Ａ）式（１）で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）に、一般式（２）で示されるアキラルなアミンを反応させて、一般式（３）で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を生成させる第一工程、
（Ｂ）次いで、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を溶媒中で晶析させて、一般式（４）で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミンを選択的に得る第二工程、
（Ｃ）更に、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩を酸性化して、式（５）で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を得る第三工程、
を含んでなる三工程によって、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を製造するものである。
【００１７】
引き続き、前記の三つの工程を順次説明する。
（Ａ）第一工程
本発明の第一工程は、式（１）で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）に、一般式（２）で示されるアキラルなアミンを反応させて、一般式（３）で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を生成させる工程である。
【００１８】
本発明の第一工程で使用される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）は、前記の式（１）で示されるが、具体的には、式（６）
【００１９】
【化６】
2011173912.tif 000007
【００２０】
で示される４種の光学異性体の混合物であり、特に、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を主成分として含む光学異性体の混合物を示す。
【００２１】
前記の７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）は、例えば、特開平８−９２２１７号公報に記載の方法によって合成される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステル（光学異性体混合物）を加水分解することによって容易に得ることが出来る（参考例１〜３に記載）。
【００２２】
本発明の第一工程で使用されるアキラルなアミンとは、具体的には、不斉炭素原子を有しないアミンのことを示す。アキラルなアミンは、前記の一般式（２）で示されるが、その一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基であり、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられる。なお、前記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の好ましい態様としては、Ｒ１及びＲ２が水素原子でＲ３がアラルキル基、Ｒ１が水素原子でＲ２及びＲ３がシクロアルキル基である。
【００２３】
前記アキラルなアミンの使用量は、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）１ｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜２．０ｍｏｌ、更に好ましくは０．８〜１．２ｍｏｌである。
【００２４】
本発明の第一工程は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはカルボン酸エステル類、更に好ましくは酢酸エチルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２５】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性によって適宜調節するが、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）１ｇに対して、好ましくは５〜１００ｇ、更に好ましくは１０〜５０ｇである。
【００２６】
本発明の第一工程は、例えば、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）、アキラルなアミン及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２７】
本発明の第一工程によって得られる７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）は、例えば、反応終了後、反応液を冷却することで結晶として取得することが出来る。
【００２８】
（Ｂ）第二工程
本発明の第二工程は、第一工程において得られた、一般式（３）で示される７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を溶媒中で晶析させて、一般式（４）で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩を選択的に得る工程である。
【００２９】
本発明の第二工程において使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、ケトン類、アミド類、更に好ましくはエーテル類、ケトン類、特に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトンが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
前記溶媒の使用量は、７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｇ、更に好ましくは５〜５０ｇ、特に好ましくは１０〜３０ｇである。
【００３１】
本発明の第二工程は、例えば、第一工程において得られた７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩（光学異性体混合物）を溶媒に溶解して均一溶液とした後（必要ならば、加熱して溶解させても良い）、冷却して結晶を析出させる（晶析させる）等の方法によって行われる。その際の冷却温度は、好ましくは−５０〜８０℃、更に好ましくは−２０〜４０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃である。なお、必要ならば、この操作を繰り返し行っても良い。
【００３２】
本発明の第二工程によって選択的に得られる（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩は、例えば、晶析終了後、濾過することで遊離の結晶として取得することが出来る。
【００３３】
（Ｃ）第三工程
本発明の第三工程は、第二工程において得られた、一般式（４）で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩を酸性化して、式（５）で示される（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸を得る工程である。
【００３４】
本発明の第三工程における酸性化とは、カルボン酸塩を酸性化して遊離のカルボン酸を得る一般的な方法ならば特に限定されないが、酸の存在下、溶媒中で行われるのが望ましい。
【００３５】
本発明の第三工程において使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸、更に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３６】
前記酸の使用量は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩を酸性化して、遊離のカルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸）とし得る量ならば特に制限はされないが、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩１ｍｏｌに対して、好ましくは１．０〜１．１ｍｏｌである。
【００３７】
本発明の第三工程において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３８】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性によって適宜調節するが、（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇ、更に好ましくは１０〜３０ｇである。
【００３９】
本発明の第三工程は、例えば、第二工程において得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のアキラルなアミン塩、酸及び溶媒を混合して攪拌する等の方法によって行われる。その際の温度は、好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは０〜５０℃であり、圧力は特に制限されない。
【００４０】
本発明の第三工程によって得られる（３Ｒ，５Ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸は、例えば、加水分解終了後、抽出、濃縮、再結晶等による一般的な方法によって分離・精製される。
【実施例】
【００４１】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例における光学純度（エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）及びジアステレオマー過剰率（％ｄｅ））は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。なお、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロヘプト−６−エン酸の光学純度は、該化合物を芳香族炭化水素溶媒中で加熱して、対応するラクトン（（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン）に誘導した後に測定した（後の参考例４及び５に記載）。
【００４２】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
（エナンチオマー過剰率）
【表１】
2011173912.tif 000008
【００４３】
（ジアステレオマー過剰率）
【表２】
2011173912.tif 000009
【００４４】
参考例１
（７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝５−ヒドロキシヘプト−６−エン酸イソプロピル（光学異性体混合物）の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、チタンテトライソプロポキシド６．５８ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−｛Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）アミノ｝−３−メチル−１−ブタノール６．７０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌させた。次いで、反応液を−３０℃まで冷却し、３−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝プロプ−２−エナール６．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍｌに溶解したものを加えて３０分間攪拌させた。更に、ジケテン２．５２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加えて−２０℃まで昇温しながら６時間反応させた。
反応終了後、得られた反応液を取り出し、５．０質量％シュウ酸水溶液１０５．２９ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン５０ｍｌの混合液に加え、室温で１時間激しく攪拌させた。その後、有機層を取り出し、５．０質量％シュウ酸水溶液５０ｍｌ、水５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。セライトで濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物にｎ−ヘキサン５０ｍｌを加えて、１時間激しく攪拌させたところ固体が析出した。これを濾過して乾燥させ、黄色粉末として７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸イソプロピル（光学異性体混合物）７．８４ｇを得た（単離収率：８５．０％）。
【００４５】
参考例２
（７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸イソプロピル（光学異性体混合物）の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００ｍｌのフラスコに、参考例１で合成した７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸イソプロピル（光学異性体混合物）６．９１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１２０ｍｌ及びメタノール３０ｍｌを加えて−７５℃に冷却し、１ｍｏｌ／ｌジエチルメトキシホウ素テトラヒドロフラン溶液１６．５ｍｌを加えて３０分間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム６８４ｍｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５時間反応させた。反応終了後、酢酸１１ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌させた。得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで１００ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで１回の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、メタノール１００ｍｌを加え、常圧加熱下で濃縮した。この操作を３回繰り返し、黄色油状物として７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸イソプロピル（光学異性体混合物）６．６０ｇを得た（単離収率：９５．３％）。
なお、本化合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸イソプロピルの光学純度は７３％ｅｅ及び９７％ｄｅであった。
【００４６】
参考例３
（７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、参考例２で合成した７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸イソプロピル（光学異性体混合物）４．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて反応液のｐＨを３．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）４．２１ｇを得た（単離収率：１００％）。
【００４７】
実施例１
（第一工程：７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、参考例３で得られた７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）４．２１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン１．０７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル３０ｍｌを加え、攪拌しながら０℃まで冷却すると結晶が析出して来た。結晶を濾過し、０℃に冷却した酢酸エチル１５ｍｌで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、無色結晶として７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）５．０１ｇを得た（単離収率：９４．９％）。
【００４８】
実施例２
（第二工程：（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、実施例１で得られた７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）４．２２ｇ（８．００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン８４ｍｌを加え、攪拌しながら５０℃まで昇温して均一溶液とした。次いで、反応液を０℃まで冷却すると結晶が析出して来たので、結晶を濾過し、０℃に冷却したテトラヒドロフラン４２ｍｌで洗浄した。この晶析操作を２回繰り返した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、無色結晶として（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩２．５２ｇを得た（単離収率：６０．０％）。
なお、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００４９】
融点；１１８〜１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ（ｐｐｍ））；１．０４〜１．０７（２Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．２８〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．５６（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．９Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．９Ｈｚ）、７．２４〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００５０】
実施例３
（第三工程：（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の合成）
攪拌装置を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、実施例２で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ベンジルアミン塩２．１１ｇ（４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール１０ｍｌを加えた。その後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて反応液のｐＨを３．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１．６６ｇを得た（単離収率：９９．０％）。
【００５１】
参考例４
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積２０ｍｌのフラスコに、実施例３で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１．２６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）及びトルエン５ｍｌを加え、生成する水を除去しながら、９０〜１１０℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して得られた固体を乾燥させ、無色結晶として（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン１．２１ｇを得た（単離収率：１００％）。
なお、本化合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの光学純度は９９％ｅｅ以上及び９９％ｄｅ以上であった。
【００５２】
実施例４
（第一工程：７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩（光学異性体混合物）の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、参考例３と同様の方法で得られた７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（光学異性体混合物）４．２１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン１．８１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル３０ｍｌを加え、攪拌しながら０℃まで冷却すると結晶が析出して来た。結晶を濾過し、０℃に冷却した酢酸エチル１５ｍｌで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、無色結晶として７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩（光学異性体混合物）５．６６ｇを得た（単離収率：９４．０％）。
【００５３】
実施例５
（第二工程：（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、実施例４で得られた７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩（光学異性体混合物）４．８１ｇ（８．００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン７２ｍｌを加え、攪拌しながら５０℃まで昇温して均一溶液とした。次いで、反応液を０℃まで冷却すると結晶が析出して来たので、結晶を濾過し、０℃に冷却したテトラヒドロフラン３６ｍｌで洗浄した。この晶析操作を３回繰り返した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、無色結晶として（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩２．５０ｇを得た（単離収率：５１．９％）。
なお、（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００５４】
融点；１５４〜１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ（ｐｐｍ））；１．０４〜１．０７（２Ｈ，ｍ）、１．０７〜１．４８（６Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．６Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．６Ｈｚ）、７．３０〜７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００５５】
実施例６
（第三工程：（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の合成）
攪拌装置を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、実施例５で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩２．４１ｇ（４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール１０ｍｌを加えた。その後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて反応液のｐＨを３．５に調整した。次いで、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した後、有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１．６４ｇを得た（単離収率：９７．５％）。
【００５６】
参考例５
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積２０ｍｌのフラスコに、実施例６で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−７−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１．２６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）及びトルエン５ｍｌを加え、生成する水を除去しながら、９０〜１１０℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して得られた固体を乾燥させ、無色結晶として（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン１．２０ｇを得た（単離収率：９９．３％）。
なお、本化合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンの光学純度は９９％ｅｅ以上及び９９％ｄｅ以上であった。