(57)【要約】【課題】経皮的椎体形成術において、形成された導入孔を利用して椎体骨内に円滑に導入でき、その内部空間に密着して充填することにより、患者の疼痛軽減を図るとともに、早期に新生骨形成を誘起できる材料を提供することにより、患者のQOLの向上に寄与する。【解決手段】弾力性をもつ金属材料から構成され、椎体骨に施された導入孔に導入可能な外径を有する球体ないしは楕円体材料を、椎体内に多数充填することにより、椎体内の形状に即した形に変形・密着させる。また、その球体ないしは楕円体材料の表面に生体親和性処理を施すことより、早期にその表面および内部に新生骨形成を誘起させる。さらに、密着した球体ないしは楕円体材料同士間の新生骨形成による結合により、骨補填材としての機械的強度増大を図る。【選択図】図１
2011078745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的椎体形成術に用いられる骨補填材であり、少なくとも1本の線材を不規則に絡めた球体ないしは楕円体の形状を持ち、椎体骨に施された導入孔に通過可能な外寸法を有することを特徴とする骨補填材。
【請求項２】
前記球体ないしは楕円体の形状の表面および内部に多くの不規則な隙間が施されていることを特徴とする請求項１に記載の骨補填材。
【請求項３】
前記球体ないしは楕円体の形状に多方向の弾力性が施されていることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項４】
前記線材は、チタンまたはその合金から構成されていることを特徴とする請求項１、請求項２または請求項３のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項５】
前記球体ないしは楕円体の線材に物理的、化学的あるいは電気的な生体親和性向上処理が施されていることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項６】
前記電気的な生体親和性向上処理が陽極酸化処理であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項７】
前記電気的な生体親和性向上処理がＨＡp等のリン酸カルシウム系無機化合物を含む電解質液中での陽極酸化処理であることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項８】
前記骨補填材の空隙率が重量換算で６０−９０％であることを特徴とする請求項１から請求項７のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項９】
前記線材の直径が０．１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１から請求項８のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１０】
前記線材の長さが１０ｃｍ以上１５０ｃｍ以下であることを特徴とする請求項１から請求項９のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１１】
前記骨補填材の外寸法の最大方向が２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１から請求項１０のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１２】
１個あたりの体積が４ｍｍ３以上７０ｍｍ３以下であることを特徴とする請求項１から請求項１１のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１３】
単一の椎体内に複数個の前記骨補填材を充填して用いることを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１４】
椎体海綿骨と類似した弾性を有することを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１５】
前記骨補填材の線材の両端部を骨補填材の内部に埋め込み処理することを特徴とする請求項１から請求項１４のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１６】
請求項１に記載の経皮的椎体形成術に限定されることなく、頭部骨、体幹骨、上肢骨ないしは下肢骨の各々の群の中から選択される少なくとも一種の骨欠損部、軟骨欠損部ないしは椎間板損傷部へのいずれかに充填される請求項１から請求項１５のいずれかに記載の骨補填材。
【請求項１７】
添付図面の図１あるいは図２を参照して、実質的に上で説明したような骨補填材
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は骨補填材に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
外傷、骨粗しょう症、あるいは骨腫瘍等によって椎体が潰れた圧迫骨折の従来治療法として、椎体骨内にセラミックス材料を充填する方法（例えば、特許文献１参照）、あるいは、主としてPMMA樹脂（ポリメチルメタアクリレート）からなる骨セメントを充填する方法が知られている(例えば、特許文献２参照)。また、最近、線材をコイル状に巻き、その中央空間にリン酸カルシウム系無機化合物が充填されている骨補填材が報告されている(例えば、特許文献３参照)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−１６２８９号  公報
【特許文献２】特開２００４−３１３７３８号  公報
【特許文献３】特開２００７−２８９５５１号  公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の特許文献１，２の補填材は、弾性を有しておらず、隣接する椎体骨よりも柔軟性が乏しく、過大な荷重がかかり骨折してしまうという問題がある。特に、骨セメント療法では、樹脂が血液中に漏れ出し、血液低下によるショック症状や、肺塞栓症を引き起こす場合があり、手術後、補填材間に隙間が生じる問題や、長期間手術部位を固定することを必要とすることから、患者のQOLの低下が報告されている。さらに、特許文献３のコイル状補填材では、ある特定の方向にのみ押圧がかかる可能性があり、コイル中央に配置されているリン酸カルシウム系無機化合物が必ずしも生体親和性向上に有効に機能しないことも考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような課題の解決は、下記の（１）から（１５）の本発明により達成される。
【０００６】
（１）経皮的椎体形成術に用いられる骨補填材であり、少なくとも1本の線材を不規則に絡めた球体ないしは楕円体の形状を持ち、椎体骨に施された導入孔に通過可能な外寸法を有することを特徴とする骨補填材。これにより、患者の疼痛を緩和するとともに、上記課題の骨折の問題を回避し、早期に新生骨生成を誘起することができる。
【０００７】
（２）前記球体ないしは楕円体の形状の表面および内部に多くの不規則な隙間が施されていることを特徴とする上記（１）に記載の骨補填材。これにより、骨芽細胞のような骨関連細胞の骨補填材の空隙への侵入を可能にし、早期に新生骨の生成を誘起することができる。
【０００８】
（３）前記球体ないしは楕円体の形状の多方向の弾力性が施されていることを特徴とする上記（１）または上記（２）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、導入孔を利用して椎体骨内に円滑に導入でき、その内部空間に複数の骨補填材を密着して充填するができ、かつ、それらの多方向への弾力性により患者の疼痛軽減を図ることができる。
【０００９】
（４）前記線材は、チタンまたはその合金から構成されていることを特徴とする上記（１）、上記（２）または上記（３）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、高い抗腐食性と強い機械的強度をもつ骨補填材を提供することができる。
【００１０】
（５）前記球体ないしは楕円体の形状に物理的、化学的あるいは電気的な生体親和性向上処理が施されていることを特徴とする上記（１）から上記（４）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、生体親和性を向上させることができ、早期に新生骨生成を誘起することができる。
【００１１】
（６）前記電気的な生体親和性向上処理が陽極酸化処理であることを特徴とする上記（１）から上記（５）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、金属表面に多数のミクロ孔を有する酸化皮膜が形成され、新生骨形成のための足場とすることができる。
【００１２】
（７）前記電気的な生体親和性向上処理がＨＡp等のリン酸カルシウム系無機化合物を含む電解質液中での陽極酸化処理であることを特徴とする上記（１）から上記（６）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、チタン線材の酸化皮膜層の表面および内部にリン酸カルシウム系無機化合物が固着し、生体親和性を向上させることができ、早期に新生骨形成を誘起することができる。
【００１３】
（８）前記骨補填材の空隙率が重量換算で６０−９０％であることを特徴とする上記（１）から上記（７）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、骨芽細胞が骨補填材の内部に侵入することができる。
【００１４】
（９）前記線材の直径が０．１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下であることを特徴とする上記（１）から上記（８）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、補填材の空隙率を６０−９０％にすることができる。
【００１５】
（１０）前記線材の長さが１０ｃｍ以上１５０ｃｍ以下であることを特徴とする上記（１）から上記（９）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、椎体骨に施された導入孔から導入可能な外寸法を有し、かつ、空隙率が６０−９０％である骨補填材を作製することができる。
【００１６】
（１１）前記骨補填材の外寸法の最大方向が２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることを特徴とする上記（１）から上記（１０）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、椎体骨に施された導入孔から導入可能な外寸法を有する骨補填材を作製することができる。
【００１７】
（１２）１個あたりの体積が４ｍｍ３以上７０ｍｍ３以下であることを特徴とする上記（１）から上記（１１）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、椎体骨に施された導入孔から導入可能な外寸法を有する骨補填材を作製することができる。
【００１８】
（１３）単一の椎体内に複数個の骨補填材を充填して用いることを特徴とする上記（１）から上記（１２）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、骨補填材同士が新生骨を介して結合することができる。
【００１９】
（１４）椎体海綿骨と類似した弾性を有することを特徴とする上記（１）から上記（１３）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、隣接する椎体骨に過大な荷重がかかり、骨折してしまうという問題を解決することができる。
【００２０】
（１５）前記骨補填材の線材の両端部を骨補填材の内部に埋め込み処理することを特徴とする上記（1）から上記（14）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、材料両端部が生体内組織に突き刺さること、あるいは引っかかることなどを防ぐことができる。
【００２１】
（１６）上記（1）に記載の経皮的椎体形成術に限定されることなく、頭部骨、体幹骨、上肢骨ないしは下肢骨の各々の群の中から選択される少なくとも一種の骨欠損部、軟骨欠損部ないしは椎間板損傷部のいずれかに充填される上記（1）から上記（15）のいずれかに記載の骨補填材。これにより、患者の疼痛を緩和するとともに、早期に新生骨あるいは軟骨の生成を誘起することができる。
【００２２】
（１７）添付図面の図１あるいは図２を参照して、実質的に請求項１ないし３に記載した外観を有することを特徴とする骨補填材。これにより、早期に新生骨形成が誘起可能な骨補填材とすることができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、弾力性ある球体ないしは楕円体補填材を椎体内に充填・密着させることによって、患者の疼痛を抑え、椎体骨骨折を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】‥‥陽極酸化前の球状補填材を示した図である。
【図２】‥‥陽極酸化後の球状補填材を示した図である。
【図３】‥‥陽極酸化後の球状補填材の表面ＳＥＭ写真を示した図である。（ａ）、（ｂ）は球状補填材の外側のチタン線材の表面ＳＥＭ写真、（ｃ）、（ｄ）は球状補填材の内側のＳＥＭ写真を表している。
【図４】‥‥陽極酸化後の球状補填材のＥＤＸ測定結果を示した図である。（ａ）は球状補填材の表面ＳＥＭ写真、（ｂ）は（ａ）の領域に対する酸素、チタン、リン、カルシウムの検出結果、（ｃ）はチタン、（ｄ）は酸素、（ｅ）はカルシウム、（ｆ）はリンの検出結果をそれぞれ表している。また、（ｂ）から（ｆ）のグラフの縦軸はカウント数であり、横軸は距離を表している。
【図５】‥‥陽極酸化後の球状補填材の断面ＳＥＭ写真を示した図である。（ａ）、（ｂ）は陽極酸化前の球状補填材の断面ＳＥＭ写真、（ｃ）、（ｄ）は陽極酸化後の球状補填材の断面ＳＥＭ写真を表している。
【図６】‥‥陽極酸化後の球状補填材の弾性率を示した図である。
【図７】‥‥ウサギ脛骨埋入後２週後：球状補填材のチタン線材（黒い部分）間に周辺骨梁から骨芽細胞による類骨組織が侵入し、球状補填材の中央部まで類骨組織は達し、周辺部はすでに骨化している写真を表している。
【図８】‥‥ウサギ脛骨埋入４週後：球状補填材の再深部まで完全に骨化した骨組織によって満たされている写真を表している。
【図９】‥‥一部成長軟骨帯に接して埋入された球状補填材に向かって軟骨細胞様細胞（矢印）の増殖が認められる写真を表している。
【図１０】‥‥応力変形実験（stress-strain curve）の結果、球状補填材の弾性率は海綿骨の弾性率に近似することを示した図である。
【図１１】‥‥周期的負荷―除荷試験の結果、１００００回の周期的負荷を加えた後も、球状補填材は十分な弾性力および復元力を有することを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（１）直径０．１ｍｍ、長さ７３ｃｍのチタン線材を不規則に絡めて、外径４ｍｍの球状補填材(図１)を作製する。
【００２６】
（２）上記球状補填材の空隙率は、８３％である。
【００２７】
（３）上記球状補填材を（実施例１）のように、ＨＡp含有電解液中にて陽極酸化を施す。
【００２８】
（４）陽極酸化において、電解浴にエタノールを添加することにより、均一なＨＡpの固着と連通孔の維持形成がみられる（図２）。
【実施例１】
【００２９】
本発明をさらに詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３０】
１０ｖｏｌ．％のエタノール含有電解浴（０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸三ナトリウム、０．０５ｍｏｌ／Ｌ過酸化水素）にハイドロキシアパタイト微粒子を２．５ｇ／Ｌ添加し、分散させた。次に、その浴中に上記球状補填材を浸漬し、これをパルスアノード酸化した。このときの電解条件は、周波数３００Ｈｚ、電流密度５Ａ／ｄｍ２、電解時間５分、波形は矩形波とし、対極には純チタン板を用い、電極間距離は５ｃｍとした。なお、アノード酸化時の電流値は正のみ（オフセットあり）として電解を行った。電解後、水洗、超音波洗浄、乾燥した。
【００３１】
（外観写真）
球状補填材および、上記陽極酸化で得られた球状補填材の外観写真を図１、２に示す。
【００３２】
（表面ＳＥＭ観察）
上記陽極酸化で得られた球状補填材の表面ＳＥＭ写真を図３に示す。(ａ)（ｂ）は球状補填材の外側のチタン線材の表面ＳＥＭ写真、（ｃ）（ｄ）は球状補填材の内側のＳＥＭ写真を表している。これより、上記陽極酸化によりチタン線材表面に酸化皮膜が形成され、ＨＡｐの固着が確認できる。
【００３３】
（ＥＤＸ測定）
上記陽極酸化で得られた球状補填材のＥＤＸ測定結果を図４に示す。（ｂ）および、（ｃ）から（ｆ）のグラフから、（ａ）のＳＥＭ写真の白色微粒子に対応する部分に、酸素、カルシウム、リンの検出ピークが見られることより、上記陽極酸化によりチタン線材表面にＨＡｐの固着が確認できる。
【００３４】
（断面ＳＥＭ観察）
球状補填材および上記陽極酸化で得られた球状補填材の断面ＳＥＭ写真を図５に示す。（ａ）は陽極酸化前、（ｂ）は陽極酸化後の球状補填材の断面を表している。（ｄ）の断面ＳＥＭ写真より、上記陽極酸化により約５−１５μｍ程度の酸化皮膜が形成することがわかる。
【００３５】
（圧縮強度試験)
上記陽極酸化で得られたチタン線材量の異なる３種類の球状補填材A、B、Cの圧縮強度試験の結果を図６に示す。A、B、Cは、０．１ｍｍの直径で、長さがそれぞれ１１０ｃｍ、７３ｃｍ、５５ｃｍのチタン線材から作製された直径４ｍｍの球状補填材である。３本の曲線は、３種類の球状補填材についてそれぞれ５個ずつ圧縮強度試験を行い、それらの平均をとった応力−ひずみ曲線である。この曲線の直線部分の傾きから得られた球状補填材A、B、Cの弾性率は、それぞれ５５３ＭＰａ、２３９ＭＰａ、１２０ＭＰａであった。海綿骨の弾性率は５０−５００ＭＰａであると報告されている（J Mater Sci: Mater Med. 19(2008) 451-457）ことから、球状補填材Ｂ、Ｃは、それぞれ海綿骨と同様の弾性強度を有していることが示された。なお、上記実施例では、チタン線材を用いたが、チタン線材以外でも高分子からなる線材を用いることも可能である。
【実施例２】
【００３６】
本発明の骨補填材をウサギ骨内に充填した効果
【００３７】
（組織学的検索）
成体日本ウサギの大腿骨ならびに脛骨骨内に埋入し、埋入後１，２，４週後に屠殺し材料を含む骨組織を採集した。さらに硬組織標本を作成してヴィラネバゴールドナー染色を施し光学顕微鏡にて観察した。
【００３８】
（骨組織の骨補填材への進入と、その存在の確認）
埋入後１週と言う早期から球状補填材のチタン線材（黒い部分）間に周辺骨梁から骨芽細胞による類骨組織が侵入し、すでに一部は石灰化を認めた。埋入後２週には球状補填材の中央部まで類骨組織は達し、周辺部はすでに骨化していた(図７、線材の間の地図状の部分)。埋入４週後には球状補填材の再深部まで完全に骨化した骨組織によって満たされていた。（図８）  また一部成長軟骨帯に接して埋入された球状補填材に向かって軟骨細胞様細胞（矢印）の増殖が認められた。（図９）  これは球状補填材が骨だけではなく軟骨組織とも強い親和性を示す所見である。
【実施例３】
【００３９】
椎体海綿骨と類似した弾性を有することの実験
【００４０】
チタン線材量の異なる３種類の球状補填材Ｄ、Ｅ、Ｆの圧縮強度試験の結果を図１０に示す。Ｄ、Ｅ、Ｆは、０．１ｍｍの直径で、長さがそれぞれ１１０ｃｍ、７３ｃｍ、５５ｃｍのチタン線材から作製された直径４ｍｍの球状補填材である。３本の曲線は、３種類の球状補填材についてそれぞれ５個ずつ圧縮強度試験を行い、それらの平均をとった応力−ひずみ曲線である。この曲線の直線部分の傾きから得られた球状補填材Ｄ、Ｅ、Ｆの弾性率は、それぞれ１９２ＭＰａ、１５３ＭＰａ、８８ＭＰａであった。海綿骨の弾性率は５０−５００ＭＰａであると報告されている（J Mater Sci: Mater Med. 19(2008) 451-457）ことから、これら３種類の球状補填材は、それぞれ海綿骨と同様の弾性強度を有していることが示された。図６の結果とあわせ、当該球状補填材は、陽極酸化処理の有無に関わらず、海綿骨とほぼ同等の弾性強度を有していることが明らかとなった。
【実施例４】
【００４１】
日常生活における椎体骨への負荷の再現試験
【００４２】
直径０．１ｍｍ、長さ７３ｃｍのチタン線材から作製された直径４ｍｍの球状補填材に１０ＭＰａの負荷−除荷を繰り返し加えた周期的負荷−除荷試験の結果を図１１に示す。４本の曲線は、それぞれ１周期目、１００周期目、１０００周期目、１００００周期目の応力−ひずみ曲線である。１周期目曲線に示されるように、１０ＭＰａの負荷を加えたとき、約１５％のひずみが生じるが、１０ＭＰａの負荷を取り除いたとき、そのひずみの約９０％が解消された。さらに、１００００周期目の曲線の挙動は、１周期目の曲線の挙動と類似することが明らかになった。これらの結果から、球状補填材に１００００回の負荷を周期的に繰り返し加えても、弾性力および復元力が維持されることより、周期的に負荷のかかる日常生活において、球状補填材は十分な弾性力および復元力を有していることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
現在、椎体骨圧迫骨折治療として、主として骨セメントによる経皮的椎体形成術が行われているが、過大な荷重による骨折、漏れによる肺塞栓等の問題があることが知られている。前記のようにして開発された球体ないし楕円体形状の材料を用いることにより、これらの問題を克服した新しい治療法の提供を可能とすることができる。
【図１】
2011078745.tif 000003
【図２】
2011078745.tif 000004
【図３】
2011078745.tif 000005
【図４】
2011078745.tif 000006
【図５】
2011078745.tif 000007
【図６】
2011078745.tif 000008
【図７】
2011078745.tif 000009
【図８】
2011078745.tif 000010
【図９】
2011078745.tif 000011
【図１０】
2011078745.tif 000012
【図１１】
2011078745.tif 000013