(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病治療薬として有用なオキサゾリジノン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。［式中、Ａは、下記（ａ）等で表される基であり（m及びnは、各々独立して０等であり；Ｒ７は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基等である。）；Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基等であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３аおよびＲ３ｂは、（ｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３аおよびＲ３ｂが、各々独立して、水素原子等であり；pは０等であり；qは０等であり；Vは、単結合等であり；Wは、酸素原子等であり；Zは、酸素原子等であり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々独立して、水素原子等である。］2011042630.tif 000126【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
2011042630.tif 000113
［式中、Ａは、下記（ａ）〜（ｄ）
2011042630.tif 000114
で表されるいずれか一つの基であり（ここにおいてＲ6は下記、
2011042630.tif 000115
のいずれか一つの基であり；
ｍ及びｎは、各々独立して０、１または２であり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６シクロアルキルカルボニルカルボニル基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基である。）；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３аおよびＲ３ｂは、
（ｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３аおよびＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノ基、または置換されていてもよい４員〜7員の飽和複素環基であるか、
（ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノ基、または置換されていてもよい４員〜7員の飽和複素環基であり、Ｒ３ａとＲ３ｂが、一緒になって下記式（ｅ）
2011042630.tif 000116
で表される基であるか（ここにおいて、Ｕは、単結合、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはＮＲ４であり、Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、１、または２である。）、または
（ｉｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって式（ｅ）で表される基であり（式中の記号は前記と同じである。）、Ｒ３ａとＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノ基、または置換されていてもよい４員〜7員の飽和複素環基であり；
ｐは０、１または２であり（Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって式（ｅ）で表される基である場合は、ｐは１に限る。）；
ｑは０、１または２であり（Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって式（ｅ）で表される基である場合は、ｑは１に限る。）；
Ｖは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ８であり（ここにおいて、Ｒ８は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基である。）；
Ｗは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨであり；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨであり；
式
2011042630.tif 000117
は、下記式（ｆ）〜（ｈ）
2011042630.tif 000118
で表されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々独立して、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）。］
【請求項２】
Ａが、下記式（ａ）
2011042630.tif 000119
で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、下記式（ｂ）または（ｃ）
2011042630.tif 000120
で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍおよびｎが、１である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７が、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）１もしくは２個のフッ素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、または
（ｖｉｉｉ）アミノ（該アミノは、前記（ａ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）、または
（ｋ）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
３：４員〜７員の飽和複素環オキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
４：アミノスルホニル基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
６：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
７：アミノカルボニル基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
８：４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｊ）における（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
１０：Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル基、
１１：Ｃ１−４アルキルカルボニルカルボニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
１２：Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルカルボニル基、
１３：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
１４：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ７が、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、または
Ｃ２−６アルキニルで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基、
３：アミノスルホニル基（該アミノは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基、
６：アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
８：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基、または
３：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ（該アミノは、
（ａ１）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
（ａ１１）ヒドロキシ、
（ａ１２）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ１３）カルボキシル、
（ａ１４）アミノカルボニル、
（ａ１５）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ａ１６）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ａ１７）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ａ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ａ３）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ａ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ａ５）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、
（ａ６）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、および
（ａ７）５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフッ素原子、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｄ１）１もしくは２個のフッ素原子、
（ｄ２）ヒドロキシ、
（ｄ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｄ５）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｆ１）ヒドロキシ、
（ｆ２）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｆ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ５）４員〜７員の環状アミノ（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
（ｆ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
（ｆ７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｆ８）アミノ（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ９）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｆ１０）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、または
（ｈ）４員〜７員の飽和複素環オキシ（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｆ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｈ）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
６：４員〜７員の飽和複素環スルホニル基（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
７：アミノ基（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
８：アミノスルホニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
９：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
１０：アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
１１：４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
１２：４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
１３：カルボキシル基、
１４：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（ｆ１）〜（ｆ１０）で置換されていてもよい。）、
１５：Ｃ１−６シクロアルコキシ基、
１６：４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１７：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
１８：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１９：Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｆ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｈ）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
２０：Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２１：Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２２：５員もしくは６員の単環式へテロアリールカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２３：４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または、５員もしくは６員の単環式へテロアリール基（該へテロアリールは、前記Ｃ６−１０アリール基における前記１〜２３からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
４：アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
５：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
６：カルボキシル基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基、
８：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、および
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
３：アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
４：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２ａ、が水素原子であり、Ｒ２ｂが
１：水素原子、
２：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ（該アミノは、
（ａ１）Ｃ１−６アルキル、
（ａ２）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ａ３）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、および
（ａ４）４員〜７員の飽和複素環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）４員〜７員の環状アミノ（該基は、
（ｂ１）１もしくは２個のフッ素原子、
（ｂ２）ヒドロキシ、
（ｂ３）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｂ５）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｂ６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｂ７）Ｃ３−７シクロアルコキシ、または
（ｂ８）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ）４員〜７員飽和複素環オキシで置換されていてもよい。）、
３：Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
６：アミノ基（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ４）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｂ１）〜（ｂ８）で置換されていてもよい。）、または
８：４員〜７員の飽和複素環基（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）である、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって下記式（ｅ）
2011042630.tif 000121
で表される基である（ここにおいて、Ｕは、単結合、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ４であり、Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、１、または２である。）、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｐが１であり、ｑが０であるか、ｐが１であり、ｑが１であるか、または
ｐが２であり、ｑが１である、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｐが１であり、ｑが０である、請求項１〜請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｐが１であり、ｑが１である、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｐが２であり、ｑが１である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｖが、単結合、または酸素原子である、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｖが、単結合である、請求項１〜請求項１８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｖが、酸素原子である、請求項１〜請求項１８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｗが、酸素原子または硫黄原子である、請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｗが、酸素原子である、請求項１〜請求項２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｚが、酸素原子である、請求項１〜請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
式
2011042630.tif 000122
が、下記式（ｆ）
2011042630.tif 000123
で表される基である、請求項１〜請求項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、共に、水素原子である、請求項１〜請求項２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
式
2011042630.tif 000124
が、下記式（ｈ）
2011042630.tif 000125
で表される基である、請求項１〜請求項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜請求項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜請求項２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン分泌促進剤。
【請求項２９】
請求項１〜請求項２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する高血糖症に起因する疾患の治療剤。
【請求項３０】
高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常またはアテローム性動脈硬化症である、請求項２９に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌促進作用およびそれに伴う血糖低下作用を有する新規な誘導体、またはその薬理学的に許容される塩に関する。更に詳しくは、糖尿病の治療及び／又は予防に有効である新規な前記化合物または前記化合物を含有する新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の変化から糖尿病の患者は年々増加しており、２０２５年には３億人を越えるとも予想されている。そのため、糖尿病に関する原因、予防、及び治療に関する研究は精力的になされてきた。糖尿病には主として２つの種類があり、自己免疫疾患などによる膵インスリン分泌機能の低下によって生じるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、持続的な高インスリン分泌に伴う膵疲弊による膵インスリン分泌機能の低下が原因であるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とに分けられる。日本人の糖尿病患者の９５％以上は、ＮＩＤＤＭと言われており、中程度の症状の患者においては経口糖尿病薬（例えば、スルホニルウレア剤等のインスリン分泌促進剤）の投与が行われ、更に重症の場合は、インスリン製剤の投与がおこなわれている。
【０００３】
スルホニルウレア剤は膵β細胞を刺激し内因性インスリン分泌を促進して血糖を低下させ、インスリン製剤はより直接的に確実に血糖値を低下させる。それぞれ有効な治療手段であるが、いずれも投与量及びタイミング次第で低血糖になるおそれがある。そこで、より優れた血糖降下剤が切望されていた。
【０００４】
低血糖を惹起する原因は、血糖値と薬物の投与タイミングのバランスによるところが大きい。スルホニルウレア剤およびインスリン製剤は血糖値と関係なく作用することから、血糖が上昇していない場合にも同様に作用し、低血糖にいたる。そこで、血糖依存的に作用をコントロールできれば（すなわち高血糖時にのみ作用すれば）低血糖を惹起しない薬剤となりうる。
【０００５】
また、オキサゾリジノン誘導体としては、下記式（Ａ）
【０００６】
【化１】
2011042630.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は水素原子等であり、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸのいずれか一つ又は二つは窒素原子等であり、Ｒ６は水素原子等であり、Ａは窒素原子等であり、ＢはＣＨ等であり、ＤはＮＨ等でありＥはＣＨ２等であり、Ｇは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、ｍは０もしくは１であり、ｎは０もしくは１である。］で表される化合物が知られている（特許文献１）。
【０００８】
また、下記式（Ｂ）
【０００９】
【化２】
2011042630.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｘは酸素原子等であり、ＨＥＴは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員のヘテロアリール基であり、Ｑは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。］
で表される化合物が知られている（特許文献２）。
【００１１】
更に、下記式（Ｃ）
【００１２】
【化３】
2011042630.tif 000004
【００１３】
で表される化合物が知られている（特許文献３）。
【００１４】
しかしながら、前記式（Ａ）で表される化合物は、二環式のヘテロアリール基を有する部分構造を特徴とする点において本願の発明と構造が異なる。前記式（Ｂ）で表される化合物は、「ＨＥＴ」に５員のヘテロアリール基を有する部分構造を特徴とする点において本願の発明と構造が異なる。また、前記式（Ｃ）で表される化合物は、アリールオキシ基を有する部分構造を特徴とする点において本願の発明と構造が異なる。従って、本発明の如き、Ｎ−置換−ピペリジニル基を部分構造として有するオキサゾリジノン誘導体はこれまでに具体的に知られていない。加えて、本発明の化合物群にインスリン分泌促進作用およびそれに伴う血糖低下作用を有することは、これらの文献に一切記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２６０３４号パンフレット
【特許文献２】特表２００２−５１７４９８号
【特許文献３】国際公開第１９９４／０２２８５７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、インスリン分泌促進作用に基づく血糖低下作用を持ち、かつ低血糖リスクなどの安全性の点でより満足のいく、糖尿病疾患の治療剤又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行ったところ、下記式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が、インスリン分泌作用をもつことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（１）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００１９】
【化４】
2011042630.tif 000005
【００２０】
［式中、Ａは、下記（ａ）〜（ｄ）
【００２１】
【化５】
2011042630.tif 000006
【００２２】
で表されるいずれか一つの基であり（ここにおいてＲ6は下記、
【００２３】
【化６】
2011042630.tif 000007
【００２４】
のいずれか一つの基であり；
ｍ及びｎは、各々独立して０、１または２であり；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６シクロアルキルカルボニルカルボニル基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基である。）；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３аおよびＲ３ｂは、
（ｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３аおよびＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノ基、または置換されていてもよい４員〜7員の飽和複素環基であるか、
（ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノ基、または置換されていてもよい４員〜7員の飽和複素環基であり、Ｒ３ａとＲ３ｂが、一緒になって下記式（ｅ）
【００２５】
【化７】
2011042630.tif 000008
【００２６】
で表される基であるか（ここにおいて、Ｕは、単結合、酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはＮＲ４であり、Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、１、または２である。）、または
（ｉｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって式（ｅ）で表される基であり（式中の記号は前記と同じである。）、Ｒ３ａとＲ３ｂが、各々独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜7員の環状アミノ基、または置換されていてもよい４員〜7員の飽和複素環基であり；
ｐは０、１または２であり（Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって式（ｅ）で表される基である場合は、ｐは１に限る。）；
ｑは０、１または２であり（Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって式（ｅ）で表される基である場合は、ｑは１に限る。）；
Ｖは、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ８であり（ここにおいて、Ｒ８は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基である。）；
Ｗは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨであり；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨであり；
式
【００２７】
【化８】
2011042630.tif 000009
【００２８】
は、下記式（ｆ）〜（ｈ）
【００２９】
【化９】
2011042630.tif 000010
【００３０】
で表されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々独立して、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）。］
【００３１】
項２：Ａが、下記式（ａ）
【００３２】
【化１０】
2011042630.tif 000011
【００３３】
で表される基である、項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００３４】
項３：Ａが、下記式（ｂ）または（ｃ）
【００３５】
【化１１】
2011042630.tif 000012
【００３６】
で表される基である、項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００３７】
項４：ｍおよびｎが、１である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００３８】
項５：Ｒ７が、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ）１もしくは２個のフッ素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、および
（ｖｉｉｉ）アミノ（該アミノは、前記（ａ）における（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）、または
（ｋ）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
３：４員〜７員の飽和複素環オキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
４：アミノスルホニル基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
６：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
７：アミノカルボニル基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
８：４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｊ）における（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）で置換されていてもよい。）、
９：Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
１０：Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル基、
１１：Ｃ１−４アルキルカルボニルカルボニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
１２：Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルカルボニル基、
１３：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）アミノ（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
１４：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１〜項４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
項６：Ｒ７が、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ２−６アルキニルで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基、
３：アミノスルホニル基（該アミノは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基、
６：アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
８：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基である、項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００３９】
項７：Ｒ７が、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基、または
３：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４０】
項８：Ｒ１が、
Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ（該アミノは、
（ａ１）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
（ａ１１）ヒドロキシ、
（ａ１２）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ１３）カルボキシル、
（ａ１４）アミノカルボニル、
（ａ１５）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ａ１６）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ａ１７）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ａ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ａ３）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ａ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ａ５）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、
（ａ６）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、および
（ａ７）５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフッ素原子、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｄ１）１もしくは２個のフッ素原子、
（ｄ２）ヒドロキシ、
（ｄ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｄ５）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｆ１）ヒドロキシ、
（ｆ２）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｆ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ５）４員〜７員の環状アミノ（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
（ｆ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
（ｆ７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｆ８）アミノ（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ９）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｆ１０）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、または
（ｈ）４員〜７員の飽和複素環オキシ（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｆ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｈ）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
６：４員〜７員の飽和複素環スルホニル基（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
７：アミノ基（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
８：アミノスルホニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
９：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
１０：アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
１１：４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
１２：４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｄ１）〜（ｄ５）で置換されていてもよい。）、
１３：カルボキシル基、
１４：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（ｆ１）〜（ｆ１０）で置換されていてもよい。）、
１５：Ｃ１−６シクロアルコキシ基、
１６：４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
１７：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
１８：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
１９：Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｆ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｈ）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
２０：Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２１：Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２２：５員もしくは６員の単環式へテロアリールカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
２３：４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または、５員もしくは６員の単環式へテロアリール基（該へテロアリールは、前記Ｃ６−１０アリール基における前記１〜２３からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４１】
項９：Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
４：アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
５：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
６：カルボキシル基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基、
８：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、および
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１〜項８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４２】
項１０：Ｒ１が、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
３：アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
４：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１〜項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４３】
項１１：Ｒ２ａ、が水素原子であり、Ｒ２ｂが
１：水素原子、
２：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ（該アミノは、
（ａ１）Ｃ１−６アルキル、
（ａ２）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ａ３）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、および
（ａ４）４員〜７員の飽和複素環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｂ）４員〜７員の環状アミノ（該基は、
（ｂ１）１もしくは２個のフッ素原子、
（ｂ２）ヒドロキシ、
（ｂ３）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｂ５）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｂ６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｂ７）Ｃ３−７シクロアルコキシ、または
（ｂ８）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ）４員〜７員飽和複素環オキシで置換されていてもよい。）、
３：Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
６：アミノ基（該アミノは、前記（ａ１）〜（ａ４）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｂ１）〜（ｂ８）で置換されていてもよい。）、または
８：４員〜７員の飽和複素環基（該環は、１もしくは２個のフッ素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４４】
項１２：Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４５】
項１３：Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になって下記式（ｅ）
【００４６】
【化１２】
2011042630.tif 000013
【００４７】
で表される基である（ここにおいて、Ｕは、単結合、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ４であり、Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｒおよびｓは、各々独立して、１、または２である。）、項１〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４８】
項１４： ｐが１であり、ｑが０であるか、ｐが１であり、ｑが１であるか、または
ｐが２であり、ｑが１である、項１〜項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００４９】
項１５：ｐが１であり、ｑが０である、項１〜項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５０】
項１６：ｐが１であり、ｑが１である、項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５１】
項１７：ｐが２であり、ｑが１である、項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５２】
項１８：Ｖが、単結合、または酸素原子である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５３】
項１９：Ｖが、単結合である、項１〜項１８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５４】
項２０：Ｖが、酸素原子である、項１〜項１８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５５】
項２１：Ｗが、酸素原子または硫黄原子である、項１〜項２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５６】
項２２：Ｗが、酸素原子である、項１〜項２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５７】
項２３：Ｚが、酸素原子である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００５８】
項２４：式
【００５９】
【化１３】
2011042630.tif 000014
【００６０】
が、下記式（ｆ）
【００６１】
【化１４】
2011042630.tif 000015
【００６２】
で表される基である、項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００６３】
項２５：Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、共に、水素原子である、項１〜項２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００６４】
項２６：式
【００６５】
【化１５】
2011042630.tif 000016
【００６６】
が、下記式（ｈ）
【００６７】
【化１６】
2011042630.tif 000017
【００６８】
で表される基である、項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【００６９】
項２７：項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００７０】
項２８：項１〜項２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン分泌促進剤。
【００７１】
項２９：項１〜項２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する高血糖症に起因する疾患の治療剤。
【００７２】
項３０：高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常またはアテローム性動脈硬化症である、項２９に記載の治療剤。
【発明の効果】
【００７３】
本発明化合物は、インスリン分泌促進作用を有するので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に対して安全な糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症など）、肥満症、高インスリン血症、膵炎、慢性肝疾患、先端巨大症、クッシング症候群、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、甲状腺機能亢進症などの予防および／または治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００７５】
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００７６】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、または塩素原子である。
【００７７】
「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基等が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２-メチルプロピル、１-メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３-メチルブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチルまたは１−メチルペンチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基（Ｃ１−４アルキル基）が挙げられる。
【００７８】
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、炭素数２〜６個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基（Ｃ２−４アルケニル基）である。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニルまたはブテニル等が挙げられる。
【００７９】
「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、炭素数２〜６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基（Ｃ２−４アルキニル基）が挙げられる。具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルまたは２−ブチニル等が挙げられる。
【００８０】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、例えば、３員〜７員のシクロアルキル基等が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキル基（Ｃ３−６シクロアルキル基）が挙げられる。
【００８１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２-メチルプロポキシ、１-メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチロキシ、３-メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシまたは１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基（Ｃ１−４アルコキシ基）が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシまたはシクロヘプチロキシ等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルコキシ基（Ｃ３−６シクロアルコキシ基）が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、炭素数２〜７の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、２−メチルプロポキシカルボニル、１-メチルプロポキシカルボニルまたは１，１−ジメチルエトキシカルボニル等が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同じである。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、２-メチルプロピルカルボニル、１-メチルプロピルカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルカルボニル等が挙げられる。
【００８５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同じである。「Ｃ１−６アルキルカルボニルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルカルボニル、エチルカルボニルカルボニル、プロピルカルボニルカルボニル、１−メチルエチルカルボニルカルボニル、ブチルカルボニルカルボニル、２-メチルプロピルカルボニルカルボニル、１-メチルプロピルカルボニルカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルカルボニルカルボニル等が挙げられる。
【００８６】
「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロ」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはシクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基）が挙げられる。
【００８７】
「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルカルボニル基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルカルボニル、シクロブチルカルボニルカルボニル、シクロペンチルカルボニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルカルボニルまたはシクロヘプチルカルボニルカルボニル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基（Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基）が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ1−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ1−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同じである。「Ｃ1−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロピルスルホニル、１-メチルエチルスルホニル、２-メチルエチルスルホニル、１-メチルプロピルスルホニル、２-メチルプロピルスルホニル、１，１−ジメチルエチルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
【００８９】
「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルまたはシクロヘプチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルスルホニル基（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基）が挙げられる。
【００９０】
「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基」は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」が「Ｃ１−４アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルスメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルまたはシクロヘキシルブチル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルＣ１−４アルキル基（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基）が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、炭素数６〜１０のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。      
【００９２】
「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００９３】
「飽和複素環基」としては、例えば、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員の飽和複素環基等が挙げられる。該基は、環を構成する炭素原子が、「基」の結合手となる。具体的には、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソイミダゾリジニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル、オキソジヒドロアクリジニル、テトラヒドロシクロペンタクロメニル、オキソベンゾキサチオリル、ジヒドロインデニル、アゼパニルまたはオキソアゼパニル等が挙げられる。
【００９４】
「Ｃ７−１４アラルキル基」は、「Ｃ６−１０アリール基」が「Ｃ１−４アルキル基」に置換した基を意味する。具体例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはナフチルメチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキル基（Ｃ７−１０アラルキル基）が挙げられる。    
【００９５】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」は、「ヘテロアリール基」が「Ｃ１−４アルキル基」に置換した基を意味する。好ましくは、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基である。具体例としては、例えば、ピロリルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、トリアゾリルメチル、トリアジニルメチルまたはテトラゾリルメチル等が挙げられる。
【００９６】
「飽和複素環−Ｃ１−４アルキル基」としては、「飽和複素環基」が「Ｃ１−４アルキル基」に置換した基を意味する。好ましくは、４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル基である。具体例としては、例えば、アゼチジニルメチル、オキセタニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピリジニルメチル、ピロリジニルメチル、オキソピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、チオモルホリニルメチル、ジオキソイミダゾリジニルメチル、アゼパニルメチルまたはオキソアゼパニルメチル等が挙げられる
等が挙げられる。
【００９７】
「飽和複素環カルボニル基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同じである。「飽和複素環カルボニル基」の具体例としては、例えば、４員〜７員の飽和複素環カルボニル基等が挙げられる。具体的には、例えば、アゼチジンカルボニル、オキセタンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニル、テトラヒドロピリジンカルボニル、ピロリジンカルボニル、オキソピロリジンカルボニル、テトラヒドロフランカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、モルホリンカルボニル、チオモルホリンカルボニル、ジオキソイミダゾリジンカルボニル、アゼパンカルボニルまたはオキソアゼパンカルボニル等が挙げられる
【００９８】
「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニル基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルスメチルカルボニル、シクロヘプチルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル、シクロヘキシルプロピルカルボニルまたはシクロヘキシルブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルＣ１−４アルキル基（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基）が挙げられる。
【００９９】
「ヘテロアリールカルボニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同じである。「ヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基が挙げられれる。具体例としては、例えば、ピロールカルボニル、チオフェンカルボニル、フランカルボニル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、イソオキサゾールカルボニル、イソチアゾールカルボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル、ピリジンカルボニル、ピラジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピリダジンカルボニル、トリアゾールカルボニル、トリアジンカルボニルまたはテトラゾールカルボニル等が挙げられる。
【０１００】
「ヘテロアリールオキシ基」のヘテロアリール部分は、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ、ベンズチアゾリルオキシ、フリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、トリアゾリルオキシ、トリアジニルオキシ、テトラゾリルオキシ、インドリルオキシ、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルオキシ、ジベンゾフラニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、キノキサリルオキシ、シンノリルオキシ、キナゾリルオキシ、インダゾリルオキシ、ナフチリジルオキシ、キノリノリルオキシまたはイソキノリノリルオキシ等が挙げられる。
【０１０１】
「飽和複素環オキシ基」としては、前記「飽和複素環基」が酸素原子に置換した基を意味する。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環オキシ基」である。具体例としては、例えば、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロピリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、オキソピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼパニルオキシまたはオキソアゼパニルオキシ等が挙げられる
【０１０２】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」は、「Ｃ７−１４アラルキル基」が酸素原子に置換した基を意味する。具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシまたはナフチルメチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基（Ｃ７−１０アラルキルオキシ基）が挙げられる。
【０１０３】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ、４員〜７員環の環状アミノが挙げられる。
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「５員もしくは６員の飽和複素環」、「５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル」、「５員もしくは６員の単環式へテロアリール」、「５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル」等が挙げられる。
【０１０４】
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２-メチルプロピルアミノ、１-メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等）、
「(Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル)アミノ」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等）、
「５員もしくは６員の飽和複素環−アミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピペリジニルアミノ等）、
「（５員もしくは６員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル）アミノ」（例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、モルホリニルメチルアミノ等）、
「（５員もしくは６員の単環式へテロアリール）アミノ」（例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、トアジルアミノ等）、
「（５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル）アミノ」（例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、トアジルメチルアミノ等）等が挙げられる。
【０１０５】
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２-メチルプロピルアミノ、ジ−１-メチルプロピルアミノ、ジ−１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノ」（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、メチルピペリジニルアミノ等）等が挙げられる。
【０１０６】
「４員〜７員の環状アミノ基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有する４員〜７員の単環式環状アミノ基が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となる。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノまたはオキソアゼパノ等が挙げられる。
【０１０７】
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」の「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」部分は、前記「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」と同じである。「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、１−メチルエチルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、２-メチルプロピルアミノカルボニル、１-メチルプロピルアミノカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル等が挙げられる。  
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」の「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」部分は、前記「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」と同じである。「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジ−１−メチルエチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジ−２-メチルプロピルアミノカルボニル、ジ−１-メチルプロピルアミノカルボニルまたはジ−１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【０１０８】
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」の「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」部分は、前記「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」と同じである。「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」の具体例としては、例えば、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニルまたは２-メチルエチルアミノスルホニル又はブチルアミノスルホニル等が挙げられる。
【０１０９】
「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の「４員〜７員の環状アミノ」部分は、前記「４員〜７員の環状アミノ」と同じである。「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有する４員〜７員の単環式環状アミノカルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えばアゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、イミダゾリジノカルボニル、オキサゾリジノカルボニル、チアゾリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、アゼパノカルボニルまたはオキソアゼパノカルボニル等が挙げられる。
【０１１０】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同じである。「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。具体的には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、２-メチルプロピルカルボニルアミノ、１-メチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、３-メチルブチルカルボニルアミノ、２−メチルブチルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１−エチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ、４−メチルペンチルカルボニルアミノ、３−メチルペンチルカルボニルアミノ、２−メチルペンチルカルボニルアミノまたは１−メチルペンチルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４のアルキルカルボニルアミノ基（Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基）が挙げられる。
【０１１１】
「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、３員〜７員のシクロアルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノまたはシクロヘプチルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニルアミノ基（Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ基）が挙げられる。
【０１１２】
「飽和複素環カルボニルアミノ基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同じである。「飽和複素環カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、４員〜７員の飽和複素環カルボニル基等が挙げられる。具体的には、例えば、アゼチジンカルボニルアミノ、オキセタンカルボニルアミノ、テトラヒドロピランカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジンカルボニルアミノ、ピロリジンカルボニルアミノ、オキソピロリジンカルボニルアミノ、テトラヒドロフランカルボニルアミノ、ピペリジンカルボニルアミノ、ピペラジンカルボニルアミノ、モルホリンカルボニルアミノ、チオモルホリンカルボニルアミノ、ジオキソイミダゾリジンカルボニルアミノ、アゼパンカルボニルアミノまたはオキソアゼパンカルボニルアミノ等が挙げられる
【０１１３】
「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同じである。「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルスメチルカルボニルアミノ、シクロヘプチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルエチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルプロピルカルボニルアミノまたはシクロヘキシルブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルＣ１−４アルキルアミノ基（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノ基）が挙げられる。
【０１１４】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同じである。「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基である。具体例としては、例えば、ピロールカルボニルアミノ、チオフェンカルボニルアミノ、フランカルボニルアミノ、オキサゾールカルボニルアミノ、チアゾールカルボニルアミノ、イソオキサゾールカルボニルアミノ、イソチアゾールカルボニルアミノ、イミダゾールカルボニルアミノ、ピラゾールカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラジンカルボニルアミノ、ピリミジンカルボニルアミノ、ピリダジンカルボニルアミノ、トリアゾールカルボニルアミノ、トリアジンカルボニルアミノまたはテトラゾールカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１１５】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）ホルミル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）アミノ（該アミノは、
（ｈ１）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、
（ｈ１１）ハロゲン原子、
（ｈ１２）ヒドロキシ、
（ｈ１３）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｈ１４）カルボキシル、
（ｈ１５）アミノカルボニル、
（ｈ１６）アミノ、
（ｈ１７）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｈ１８）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｈ１９）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい。）、
（ｈ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ３）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｈ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ５）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ６）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｈ７）５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ１）ハロゲン原子、
（ｉ２）ヒドロキシ、
（ｉ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉ４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｉ５）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｊ１）ヒドロキシ、
（ｊ２）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｊ３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｊ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ５）４員〜７員の環状アミノ（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ５）で置換されていてもよい。）、
（ｊ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ５）で置換されていてもよい。）、
（ｊ７）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｊ８）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
（ｊ９）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｊ１０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｊ１１）ハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｋ）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｌ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｎ）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｐ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
（ｑ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（ｒ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる
【０１１６】
「置換されていてもよいアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいアミノスルホニル基」において、「置換されていてもよいアミノ」は、モノ−置換されたアミノ基、またはジ−置換されたアミノ基を意味する。モノ−もしくはジ−置換されたアミノの置換基は、前掲の置換基（ｈ１）〜（ｈ７）と同じである。「置換されていてもよいアミノ」部分の具体例としては、前掲の「モノ−置換されたアミノ」および「ジ−置換されたアミノ」と同じである。
【０１１７】
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニルカルボニル基」および「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｒ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１１８】
「置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環オキシカルボニル基」および「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｒ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」の置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）シアノ基、
（ｃ２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｃ２１）アミノ（該アミノは、
（ｃ２１１）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｃ２１２）Ｃ３−７シクロアルキル（該環は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ２１３）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｃ２１４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ２１５）４員〜７員の飽和複素環−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ２１６）５員もしくは６員の単環式へテロアリール（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｃ２１７）５員もしくは６員の単環式へテロアリールＣ１−４アルキル（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ２２）ヒドロキシ、
（ｃ２３）ハロゲン原子、
（ｃ２４）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｃ２４１）ハロゲン原子、
（ｃ２４２）ヒドロキシ、
（ｃ２４３）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ２４４）Ｃ１−６アルコキシ、または
（ｃ２４５）アミノ（該アミノは、前記（ｃ２１１）〜（ｃ２１７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｃ２５）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ｃ２１１）〜（ｃ２１７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｃ２６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｃ２６１）ヒドロキシ、
（ｃ２６２）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ２６３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ２６４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ２６５）４員〜７員の環状アミノ（該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｃ２６６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｃ２６７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｃ２６８）アミノ（該アミノは、前記（ｃ２１１）〜（ｃ２１７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｃ２６９）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ｃ２１１）〜（ｃ２１７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、
（ｄ２１）ハロゲン原子、
（ｄ２２）ヒドロキシ、
（ｄ２３）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ２４）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｄ２５）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｄ２６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ２７）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｄ２８）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｅ２）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）４員〜７員の飽和複素環スルホニル基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ２）アミノ基（該アミノは、前記（ｃ２１１）〜（ｃ２１７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈ２）アミノスルホニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｉ２）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｊ２）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ｃ２１１）〜（ｃ２１７）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ２）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｌ２）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｍ２）カルボキシル基、
（ｎ２）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（ｃ２６１）〜（ｃ２６９）で置換されていてもよい。）、
（ｏ２）Ｃ１−６シクロアルコキシ基、
（ｐ２）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｑ２）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
（ｒ２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、前記（ｃ２６１）〜（ｃ２６９）で置換されていてもよい。）、
（ｓ２）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、前記（ｄ２１）〜（ｄ２８）で置換されていてもよい。）、
（ｔ２）Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｕ２）Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖ２）５員もしくは６員の単環式へテロアリールカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｗ２）４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該環は、前記（ｃ２４１）〜（ｃ２４５）で置換されていてもよい。）、
（ｘ２）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、前記（ｄ２１）〜（ｄ２８）で置換されていてもよい。）、
（ｙ２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、該アルコキシは、前記（ｃ２６１）〜（ｃ２６９）で置換されていてもよい。）、等が挙げられる。またこれらの置換基は隣り合う二つのものがつながって環を形成してもよく、具体例としては、例えば
【０１１９】
【化１７】
2011042630.tif 000018
【０１２０】
で表されるような基などが挙げられる。置換基が二以上存在する場合は、各々独立して前記の基の中から選ぶことができる。
式（１）で表される化合物において、ｐまたはｑが２である場合には、各々のＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ３аおよびＲ３ｂは、独立する。すなわち、ｐが2の場合には、下記式
【０１２１】
【化１８】
2011042630.tif 000019
【０１２２】
で表されるＣ１およびＣ２に置換した各々のＲ２ａおよびＲ２ｂは独立する。従って、Ｃ１におけるＲ２ａおよびＲ２ｂならびにＣ２におけるＲ２ａおよびＲ２ｂは独立するので、下記式
【０１２３】
【化１９】
2011042630.tif 000020
【０１２４】
で表される化合物も包含される。また、ｑが2の場合も、各々のＲ３ａおよびＲ３ｂは独立する。
本発明の好ましい態様について、更に説明する。
Ａは、下記式（ａ）
【０１２５】
【化２０】
2011042630.tif 000021
【０１２６】
で表される基が好ましく、ｍおよびｎは１が好ましい。
【０１２７】
Ｒ７は、
１：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、または
（ｂ）Ｃ２−６アルキニルで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基、
３：アミノスルホニル基（該アミノは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
５：Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基、
６：アミノカルボニル基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
７：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
８：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基が好ましい。
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール基（該基は、
１：ハロゲン原子、
２：シアノ基、
３：Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
４：アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
５：４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
６：カルボキシル基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基、
８：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、および
９：Ｃ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）が好ましい。
【０１２８】
Ｒ2ａおよびＲ２ｂは、Ｒ２ａが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子、またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
【０１２９】
ｐおよびｑは、 
ｐが１であり、ｑが０であるか、
ｐが１であり、ｑが１であるか、または
ｐが２であり、ｑが１が好ましい。
【０１３０】
Ｖは、単結合、または酸素原子が好ましい。
【０１３１】
Ｗは、酸素原子または硫黄原子が好ましい。
【０１３２】
Ｚは、酸素原子が好ましい。
【０１３３】
式
【０１３４】
【化２１】
2011042630.tif 000022
【０１３５】
は、下記式（ｆ）または（ｈ）
【０１３６】
【化２２】
2011042630.tif 000023
【０１３７】
で表される基が好ましく、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、共に、水素原子が好ましい。
【０１３８】
薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
【０１３９】
また、本発明には、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、本発明化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【０１４０】
本明細書における「式（１）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）の化合物に変換する化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１）の化合物に変化する化合物；胃酸等により加水分解を起こして式（１）の化合物に変化する化合物を意味する。
【０１４１】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１４２】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
製造法１：式（１a'）で表される化合物またはその塩は、例えば、以下の反応式に従って製造することができる。
【０１４３】
【化２３】
2011042630.tif 000024
【０１４４】
［式中、Ａ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、ｐおよびｑは項１の記載と同じである。］
工程１：
化合物（Ａ−２）は、化合物（Ａ−１）に対し、不活性溶媒中、過塩素酸塩の存在下もしくは非存在下、式：Ｒ１NＨ2で表されるアミン誘導体を反応させることにより製造することができる。
好ましい過塩素酸塩としては、例えば過塩素酸リチウムまたは過塩素酸マグネシウム等が挙げられる。過塩素酸塩の使用量としては、例えば化合物（Ａ−１）に対して、通常１当量〜２０当量の範囲が挙げられる。またアミン誘導体の使用量としては、例えば化合物（Ａ−１）に対して、通常１当量〜１０当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはシクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１３０℃の範囲が挙げられる。
工程２：
式（１ａ）においてＷ＝O、Ｚ＝Oである化合物（１a'）は、化合物（Ａ−２）に対し、不活性溶媒中、塩基存在下、活性カルボニル化合物を反応させることにより製造することができる。
好ましい塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、活性カルボニル化合物としては、例えばカルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜１０当量の範囲が挙げられる。また活性カルボニル化合物の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常０．３３当量〜５当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度としては、例えば約−７８℃〜約１００℃の範囲が挙げられる。
工程３：
化合物（１a'）は、化合物（Ａ−１）に対し、不活性溶媒中、無機塩およびホスフィンオキシド化合物存在下、式：Ｒ１NＣＯで表されるイソシアン酸化合物を反応させることにより製造することができる。
好ましい無機塩としては、例えば臭化リチウム等が挙げられ、ホスフィンオキシド化合物としては、例えばトリブチルホスフィンオキシドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。無機塩の使用量としては、例えば化合物（Ａ−１）に対して、通常０．０１当量〜３当量の範囲が挙げられる。またホスフィンオキシド化合物の使用量としては、例えば化合物（Ａ−１）に対して、通常０．０１当量〜３当量の範囲が挙げられる。またイソシアン酸化合物の使用量としては、例えば化合物（Ａ−１）に対して、通常１当量〜３当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばキシレン、トルエン等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１６０℃の範囲が挙げられる。
製造法２：式（１a）で表される化合物またはその塩は、例えば、以下の反応式に従って製造することができる。
【０１４５】
【化２４】
2011042630.tif 000025
【０１４６】
［式中、Ｚ´は、硫黄原子またはＮＨであり、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、ｐおよびｑは項１の記載と同じである。］
工程１：
化合物（Ａ−３）は、化合物（Ａ−２）に対し、不活性溶媒中、ホスフィンとアゾ化合物の存在下、窒素または硫黄を含有する試薬を光延反応等で反応させた後、必要に応じて保護基等を脱離させる反応を行なうことにより製造することができる。
好ましいホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン等が挙げられ、アゾ化合物としてはジエチルアゾジカルボキシラートまたはN，N，N’ ，N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド等が挙げられる。好ましい窒素を含有する試薬としては、例えばアジ化ナトリウム、ジフェニルリン酸アジド、フタルイミドカリウム等が挙げられ、好ましい硫黄を含有する試薬としては、例えばチオ酢酸カリウム等が挙げられる。
ホスフィン化合物の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜１．５当量の範囲が挙げられる。アゾ化合物の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜１．５当量の範囲が挙げられる。また、窒素または硫黄を含有する試薬の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜３当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエンまたはベンゼン等が挙げられる。反応温度としては、例えば約−７８℃〜約１００℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（Ａ−３）は、化合物（Ａ−２）に対し、不活性溶媒中、塩基存在下、塩化スルホニル化合物を反応させることにより水酸基を脱離基に変換し、不活性溶媒中、窒素または硫黄を含有する試薬を反応させた後、必要に応じて保護基等を脱離させる反応を行なうことにより製造することができる。
好ましい塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましい塩化スルホニル化合物としては、例えば塩化メタンスルホニルや塩化ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。好ましい窒素または硫黄を含有する試薬は前述のものと同様である。
塩基の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜５当量の範囲が挙げられる。塩化スルホニル化合物の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜２当量の範囲が挙げられる。また、窒素または硫黄を含有する試薬の使用量としては、例えば化合物（Ａ−２）に対して、通常１当量〜２０当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，N−ジメチルホルムアミド、または酢酸エチル等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１６０℃の範囲が挙げられる。
工程２：
化合物（１ａ）は、化合物（Ａ−３）に対し、化合物（１a'）の製造法と同様に、活性カルボニル化合物を用いた環化反応を行なうことにより製造することができる。
また、活性カルボニル化合物の代わりに、チオホスゲンやカルボニルジイミダゾール等の活性チオカルボニル化合物を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝Ｓの化合物を製造することができ、活性カルボニル化合物の代わりに、ブロモシアン等を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝ＮＨの化合物を製造することができる。
工程３：
Ｚ＝Oである場合、化合物（１ａ）は、化合物（Ａ−２）に対し、工程２と同様に、チオホスゲンやカルボニルジイミダゾール等の活性チオカルボニル化合物を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝Ｓの化合物を製造することができ、活性カルボニル化合物の代わりに、ブロモシアン等を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝ＮＨの化合物を製造することができる。
製造法３：式（１ｂ）で表される化合物またはその塩は、例えば、以下の反応式に従って製造することができる。
【０１４７】
【化２５】
2011042630.tif 000026
【０１４８】
［式中、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｐおよびｑは項１の記載と同じである。］
工程１：
化合物（Ｂ−２）は、化合物（Ｂ−１）に対し、不活性溶媒中、縮合剤および縮合反応補助剤の存在下、ヒドラジンを反応させることにより製造することができる。
あるいは適切な保護基を有するヒドラジン誘導体を、化合物（Ｂ−１）に対し同様にして反応させた後、保護基を脱離させる反応を行なうことにより製造することができる。
好ましい縮合剤としては、例えば１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられ、好ましい縮合反応補助剤としては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
縮合剤の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−１）に対して、通常１当量〜２当量の範囲が挙げられる。縮合反応補助剤の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−１）に対して、通常１当量〜２当量の範囲が挙げられる。また、ヒドラジンおよびヒドラジン誘導体の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−１）に対して、通常１当量〜５当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，N−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１６０℃の範囲が挙げられる。
工程２：
化合物（Ｂ−３）は、化合物（Ｂ−２）に対し、化合物（１a'）の製造法と同様に、活性カルボニル化合物を用いた環化反応を行なうことにより製造することができる。
また、活性カルボニル化合物の代わりに、チオホスゲンやカルボニルジイミダゾール等の活性チオカルボニル化合物を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝Ｓの化合物を製造することができ、活性カルボニル化合物の代わりに、ブロモシアン等を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝ＮＨの化合物を製造することができる。
工程３：
化合物（１ｂ）は、化合物（Ｂ−３）に対し、不活性溶媒中、塩基および金属塩存在下、式：Ｒ１Ｂ(OＨ)2で表される有機ボロン酸化合物を反応させることにより製造することができる。好ましい塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等が挙げられ、金属塩としては、例えば酢酸パラジウムまたは酢酸銅等が挙げられる。
塩基の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−３）に対して、通常１当量〜１０当量の範囲が挙げられる。また金属塩の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−３）に対して、通常１当量〜５当量の範囲が挙げられる。有機ボロン酸化合物の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−３）に対して、通常１当量〜５当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１４０℃の範囲が挙げられる。
製造法４：式（１ｂ’）で表される化合物またはその塩は、例えば、以下の反応式に従って製造することができる。
【０１４９】
【化２６】
2011042630.tif 000027
【０１５０】
［式中、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｐおよびｑは項１の記載と同じである。］
工程１：
化合物（Ｂ−５）は、化合物（Ｂ−４）に対し、不活性溶媒中、酸塩化物存在下、適当なアルキル基Ｒを持つアルコールを反応させることにより製造することができる。
好ましい酸塩化物としては、例えば塩化アセチル等が挙げられ、好ましいアルコールとしては、例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール等が挙げられる。
【０１５１】
酸塩化物の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−４）に対して、通常１当量〜１０当量の範囲が挙げられる。また、アルコールの使用量としては、例えば化合物（Ｂ−４）に対して、通常１当量〜２０当量の範囲が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、トルエン、またはアセトニトリル等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１２０℃の範囲が挙げられる。
工程２：
化合物（Ｂ−６）は、化合物（Ｂ−５）に対し、不活性溶媒中、塩基存在下あるいは非存在下、Ｒ１ＮＨＮＨ2で表されるヒドラジン化合物を反応させることにより製造することができる。
好ましい塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
塩基の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−５）に対して、通常１当量〜１０当量の範囲が挙げられる。またヒドラジン化合物の使用量としては、例えば化合物（Ｂ−５）に対して、通常１当量〜３当量の範囲が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばエタノール、トルエン、またはアセトニトリル等が挙げられる。反応温度としては、例えば約０℃〜約１２０℃の範囲が挙げられる。
工程３：
化合物（１ｂ’）は、化合物（Ｂ−６）に対し、化合物（１a'）の製造法と同様に、活性カルボニル化合物を用いた環化反応を行なうことにより製造することができる。
また、活性カルボニル化合物の代わりに、チオホスゲンやカルボニルジイミダゾール等の活性チオカルボニル化合物を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝Ｓの化合物を製造することができ、活性カルボニル化合物の代わりに、ブロモシアン等を用いて同様の反応を行なうことにより、Ｗ＝ＮＨの化合物を製造することができる。
【０１５２】
本発明の式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、または途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式（１）の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、 Ｎ−ベンジルオキシアラニン 、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。
【０１５３】
式（１）の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより行うこともできる。 
【０１５４】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。光学活性な酸、またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
【０１５５】
以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。本発明の縮合ピリミジン化合物、その中間体、又はその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法１、２，３又は４で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。増反反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シアノ基を導入する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化又はスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Friedel-Crafts反応やWittig反応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
【０１５６】
また、本発明の化合物、またはその中間体及び各反応の原料化合物がアミノ基、カルボキシル基、水酸基、またはオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (A Ｊohn Wiley & Sons, Inc.；2006)」等に詳細に記載されている。
【０１５７】
本発明における「高血糖症」とは、健常者の早朝空腹時血糖が６０〜１００ｍｇ／ｄＬであるのに対し、血糖値が健常時に調節される範囲を超えて上昇することを意味する。
【０１５８】
本発明化合物は、優れた血糖低下作用を有しているので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に対して安全な糖尿病の予防および／または治療剤として使用できる。本発明化合物は、食後高血糖抑制剤ならびに耐糖能異常または空腹時血糖異常である者の糖尿病の予防および／または治療剤として使用できる。例えば、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症など）、肥満症、高インスリン血症、膵炎、慢性肝疾患、先端巨大症、クッシング症候群、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、甲状腺機能亢進症などの予防に有用である。
【０１５９】
本願発明における「糖尿病」とは、空腹時血糖値が１２６ｍｇ/ｄＬ以上、あるいは７５ｇブドウ糖負荷試験２時間後の血糖値が２００ｍｇ/ｄＬ以上の状態を意味する。
【０１６０】
耐糖能異常とは、７５ｇ ブドウ糖負荷試験２時間後の血糖値が１４０〜２００ｍｇ/ｄＬであるものをいう。
【０１６１】
空腹時血糖異常とは空腹時血糖値が１００〜１２６ｍｇ/ｄＬの範囲のものをいう。
【０１６２】
メタボリックシンドロ−ムとは耐糖能異常、高脂血症、高血圧を合併する動脈硬化易発症状態をいう。具体的には、現在の基準においては、ウエストが男性で８５ｃｍ以上、女性で９０ｃｍ以上であり、かつ以下の３項目のうち２項目以上に該当するものをいう。
１．中性脂肪値  １５０ｍｇ/ｄＬ以上、ＨＤＬ(高密度リポ蛋白)コレステロール値  ４０ｍｇ/ｄＬ未満のどちらか（または両方）
２．最高血圧  １３０ｍｍＨｇ以上、最低血圧  ８５ｍｍＨｇ以上のどちらか（または両方）
３．空腹時血糖値  １１０ｍｇ/ｄＬ以上
本発明化合物を前記治療剤（医薬）として用いる場合、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。
【０１６３】
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【０１６４】
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与または食後投与のいずれでもよい。
【０１６５】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。 
【０１６６】
具体的には、錠剤の製造法は、本発明の化合物をそのまま、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかまたは、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することもできる。注射剤の製造法は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
【０１６７】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１６８】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤（例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。
【０１６９】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。
【０１７０】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１７１】
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１７２】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
【０１７３】
以下において、参考例、実施例、および薬理試験例により本発明をより具体的にするが、この発明はこれらに限定されるものではない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などにより行った。
【０１７４】
本明細書におけるＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ３００およびＡＬ４００を用いて測定した。
【０１７５】
本明細書において次の略号を使用することもある。
【０１７６】
ＮＭＲデータおよび参考例ならびに実施例においては以下の略号を使用する。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
ｔ−Ｂｕ：１，１Ｎ，N−ジメチルエチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＭＡＰ：４Ｎ，N−ジメチルアミノピリミジン
ＷＳＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル) −３−エチルカルボジイミド
以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【実施例】
【０１７７】
実施例１：
Isopropyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
イソプロピル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１７８】
【化２７】
2011042630.tif 000028
【０１７９】
臭化リチウム(0.002 g, 0.0025 mmol)とヘキサメチルホスホラミド(0.004 ml, 0.0025 mmol)の混合物にトルエン(1.0 ml)を室温で加え、反応溶液を1時間加熱還流した。中間体１−２ (0.12 g, 0.5 mmol)と中間体１−３(0.10 g, 0.5 mmol)を加え、反応溶液を4時間加熱還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、酢酸エチルを加え、析出した白色固体を盧取し、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、目的物を得た(0.16 g, 73%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 4.91-4.86 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.22 (d, Ｊ=6.3 Hz, 6H).
中間体１−１：Isopropyl 4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate
イソプロピル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８０】
【化２８】
2011042630.tif 000029
【０１８１】
4-ヒドロキシピペリジン(13.5 g, 0.13 mol)とトリエチルアミン(24 ml, 0.17 mol)の酢酸エチル溶液(250 ml)にイソプロピルクロロホルメート(18.2 ml, 0.16 mol)を0℃でゆっくり滴下した。0℃で1時間攪拌した後、室温で14時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(17.5g, 70%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.93-4.87 (m, 1), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.07 (ddd, Ｊ=13.3, 9.7, 3.5 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.54 (d, Ｊ=4.0 Hz, 1H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.23 (d, Ｊ=6.3 Hz 6H).
中間体１−２：Isopropyl 4-(oxiran-2-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylate
イソプロピル 4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８２】
【化２９】
2011042630.tif 000030
【０１８３】
中間体１−１(1.9 g, 10 mmol)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.34 g, 1.0 mmol)の混合物に2-(クロロメチル)オキシラン(4.0 ml)と12N 水酸化ナトリウム水溶液(7.0 ml)を室温で加え、反応溶液を室温で30 時間攪拌した。塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗った後Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(1.64g, 67%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.94-4.85 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 3H) , 2.83-2.79 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, Ｊ=6.3 Hz, 6H).
中間体１−３：4-(methylsulfonyl)phenyl isocyanate
4-(メチルスルホニル)フェニルイソシアネート
【０１８４】
【化３０】
2011042630.tif 000031
【０１８５】
4-(メチルスルホニル)アニリン(8.0 g, 47 mmol)とトリエチルアミン(4.7 g, 47 mmol)の酢酸エチル(200 ml)溶液に室温でトリホスゲン(13.9 g, 47 mmol)を加え、反応溶液を3時間加熱還流した。反応終了後不溶物をろ過した後、減圧下で溶媒留去し、目的物を得た(9.2g, quant)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.93-7.89 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.05 (s, 3H).
実施例２：
Isopropyl 4-((3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piper
idine-1-carboxylate
イソプロピル 4-((3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８６】
【化３１】
2011042630.tif 000032
【０１８７】
中間体１−２と中間体２−１を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6H).
中間体２−１：2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl isocyanate
2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルイソシアネート
【０１８８】
【化３２】
2011042630.tif 000033
【０１８９】
2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)アニリンより１−３の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H).
実施例３：
tert-Butyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
tert-ブチル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９０】
【化３３】
2011042630.tif 000034
【０１９１】
中間体１−３と中間体３−１を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.10 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.13-3.05 （m, 2H）, 3.03 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
中間体３−１：tert-Butyl 4-(oxiran-2-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９２】
【化３４】
2011042630.tif 000035
【０１９３】
tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートより１−２の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.84-3.70 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.43 (dd, Ｊ=11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.62 (dd, Ｊ=5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
上記の実施例１と同様の方法を用いて、以下の実施例４〜９の化合物を合成した。
実施例４：
tert-Butyl 4-((3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piper
idine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-((3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９４】
【化３５】
2011042630.tif 000036
【０１９５】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.93 (dd, Ｊ=8.9, 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.24 (td, Ｊ=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例５：
tert-Butyl 4-((3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
tert-ブチル4-((3-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９６】
【化３６】
2011042630.tif 000037
【０１９７】
1H-NMR (CDCl3):δ 8.15-8.09 (m, 1H), 7.90 (dd, Ｊ=1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.60 (t, Ｊ=8.0 Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.75 (d, Ｊ=4.2 Hz, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例６：
tert-Butyl 4-((3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル4-((3-(4-シアノフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１９８】
【化３７】
2011042630.tif 000038
【０１９９】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.73-7.64 (m, 4H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.10 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.75 (d, Ｊ=4.2 Hz, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
実施例７：
tert-Butyl 4-((3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carboxy
late
tert-ブチル4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２００】
【化３８】
2011042630.tif 000039
【０２０１】
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.48-7.41 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.05 (t, Ｊ=8.7 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, Ｊ=4.4 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例８：
tert-Butyl 4-((3-(4-(benzyloxy)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carbox
ylate
tert-ブチル4-((3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０２】
【化３９】
2011042630.tif 000040
【０２０３】
1H-NMR (CDCl3)  :δ 7.47-7.30 (m, 7H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.04 (t, Ｊ=8.7 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.72 (d, Ｊ=4.4 Hz, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例９：
tert-Butyl 4-((3-(4-(ethoxycarbonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
tert-ブチル4-((3-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０４】
【化４０】
2011042630.tif 000041
【０２０５】
1H-NMR (CDCl3) :δ 8.06 (d, Ｊ=9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.37 (q, Ｊ=7.1 Hz, 2H), 4.12 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.74 (d, Ｊ=4.0 Hz, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (t, Ｊ=7.1 Hz, 3H).
実施例１０：
4-(5-((1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl)benzoic acid
4-(5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)安息香酸
【０２０６】
【化４１】
2011042630.tif 000042
【０２０７】
tert-ブチル4-((3-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.26 g, 0.57 mmol)のTHF (2.0 ml)、メタノール(2.0 ml)溶液に室温で1N 水酸化リチウム水溶液 (2.3 ml, 2.3 mmol)を加え、反応溶液を室温で5時間攪拌した。氷冷下、反応溶液を1N塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し目的物を得た(0.23 g, crude)。
1H-NMR (CDCl3) :δ 8.12 (d, Ｊ=7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, Ｊ=8.3 Hz, 2H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.83-3.47 (m, 5H), 3.20-3.04 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例１１：
tert-Butyl 4-((3-(4-(methylcarbamoyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine
-1-carboxylate
tert-ブチル4-((3-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０８】
【化４２】
2011042630.tif 000043
【０２０９】
4-(5-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)安息香酸 (0.038 g, 0.089 mmol)のDMF溶液 (1.0 ml)に、メチルアミン塩酸塩 (0.018 g, 0.27 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.08 ml, 0.45 mmol)、HOBt (0.015  g, 0.11 mmol)、WSC (0.021 g, 0.11 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で16時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.018g, 45%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.84-7.66 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 6.25-6.10 (br, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.74 (d, Ｊ=4.2 Hz, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.02 (d, Ｊ=5.0 Hz, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例１１と同様の方法を用いて、以下の実施例１２〜１４の化合物を合成した。
実施例１２：
tert-Butyl 4-((3-(4-carbamoylphenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carbo
xylate
tert-ブチル4-((3-(4-カルバモイルフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１０】
【化４３】
2011042630.tif 000044
【０２１１】
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.88-7.82 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 6.22-5.90 (br, 1H), 5.80-5.50 (br, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.75 (d, Ｊ=4.2 Hz, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
実施例１３：
tert-Butyl 4-((3-(4-((R)-1-hydroxypropan-2-ylcarbamoyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)me
thoxy)piperidine-1-carboxylate
t-ブチル4-((3-(4-((R)-1-ヒドロキシプロパン2-イルカルバモイル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１２】
【化４４】
2011042630.tif 000045
【０２１３】
（ジアステレオ混合物）
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.80 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2H), 6.53-6.40 (br, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.11 (d, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.85-3.50 (m, 1H), 3.74 (d, Ｊ=4.2 Hz, 2H), 3.73-3.50 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (d, Ｊ=6.8 Hz, 3H).
実施例１４：
tert-Butyl 4-((3-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperi
dine-1-carboxylate
tert-ブチル4-((3-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１４】
【化４５】
2011042630.tif 000046
【０２１５】
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.64-7.58 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.09 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.74 (d, Ｊ=4.0 Hz, 2H), 3.80-3.50 (m, 11H), 3.16-3.07 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
実施例１５：
tert-Butyl 4-(((3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)meth
yl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(((3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１６】
【化４６】
2011042630.tif 000047
【０２１７】
中間体２−１と中間体１５−１を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 3H), 3.73 (dd, Ｊ=10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, Ｊ=10.8, 3.7 Hz, 1H), 3.38 (d, Ｊ=6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H), 1.80-1.67(m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.17-1.10 (m, 2H).
中間体１５−１：tert-Butyl 4-((oxiran-2-ylmethoxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-((オキシラン-2-イルメトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１８】
【化４７】
2011042630.tif 000048
【０２１９】
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、り中間体１−２の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.20-4.05 (br, 2H), 3.74 (dd, Ｊ=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.80 (t, Ｊ=4.2 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H) , 1.81-1.70 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.18-1.07 (m, 2H).
実施例１６：
tert-Butyl 4-(1-(3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)ethoxy)pipe
ridine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(1-(3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２０】
【化４８】
2011042630.tif 000049
【０２２１】
中間体２−１と中間体１６−４を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
(ジアステレオマーa) 1H-NMR (CDCl3):δ 7.93-7.89 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.90 (ddd, Ｊ=10.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (d, Ｊ=6.4 Hz, 3H).
(ジアステレオマーb) 1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 4.66 (ddd, Ｊ=8.8, 6.0, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (dt, Ｊ=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, Ｊ=6.4 Hz, 3H).
中間体１６−１：2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxy)propanoic acid
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)プロピオン酸
【０２２２】
【化４９】
2011042630.tif 000050
【０２２３】
60%水素化ナトリウム(2.6 g, 60 mmol)のジオキサン溶液(30 ml)にtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(3.0 g, 15 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液に2-ブロモプロピオン酸(2.3 g, 15 mmol)のジオキサン溶液(30 ml)を滴下し、24時間攪拌した後、反応溶液を60℃で9時間攪拌した。室温に戻した後、反応溶液を氷冷した水(50 ml)に注ぎヘキサン/酢酸エチル溶液(1:1, 40ml)で洗浄した。氷冷下、水層に濃塩酸(6 ml)を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、目的物を得た(3.9 g, crude)。
1H-NMR (CDCl3) (CDCl3) :δ 4.15 (q, Ｊ=6.8 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
中間体１６−２：tert-Butyl 4-(1-hydroxypropan-2-yloxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２４】
【化５０】
2011042630.tif 000051
【０２２５】
中間体１６−１(0.33 g, 1.2 mmol)とトリエチルアミン(0.2 ml, 1.4 mmol)のTHF(6.0 ml)溶液に、0℃でクロロぎ酸イソブチル(0.17 ml, 1.3 mmol)を加え、反応溶液を0℃で1時間攪拌した。不溶物を濾過し、混合酸無水物のTHF溶液を得た。水素化ほう素ナトリウム(0.13 g, 3.3 mmol)の水溶液(6.0 ml)に、-10℃で前述の混合酸無水物のTHF溶液を滴下し、0℃で3時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、目的物を得た(0.31g, crude)。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.88-3.76 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.05-1.97 (br, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.10 (d, Ｊ=6.2 Hz, 3H).
中間体１６−３：tert-Butyl 4-(1-oxopropan-2-yloxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(1-オキソプロパン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２６】
【化５１】
2011042630.tif 000052
【０２２７】
中間体１６−２(0.31g, 1.2 mmol)のトルエン溶液(4.0 ml)に10%炭酸水素ナトリウム水溶液(4.0 ml)、ヨウ素(0.61g, 2.4 mmol)、TEMPO (0.019 g, 0.12 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で16時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.070 g, 23%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 9.64 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 11H), 1.28 (d, Ｊ=6.9 Hz, 3H).
中間体１６−４：tert-Butyl 4-(1-(oxiran-2-yl)ethoxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(1-(オキシラン-2-イル)エトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２８】
【化５２】
2011042630.tif 000053
【０２２９】
水素化ナトリウム(0.012 g, 0.27 mmol)のDMF(1.0ml)溶液に室温でトリメチルスルホニウムヨージド(0.065g, 0.30 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に中間体１６−３(0.070 g, 0.27 mmol)のDMF溶液(1.0ml)を室温で滴下し、反応溶液を室温で3時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、約２：１のジアステレオ混合物として目的物を得た(0.034 g, 46%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.84-3.68 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1/3×1H), 3.31-3.23 (m, 2/3×1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2/3×1H), 2.91-2.87 (m, 1/3×1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1/3×1H), 2.49 (dd, Ｊ=4.8, 2.7 Hz, 2/3×1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 11H), 1.24 (d, Ｊ=6.5 Hz, 1/3×3H), 1.22 (d, Ｊ=6.6 Hz, 2/3×3H).
実施例１７：
Ethyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carbo
xylate
エチル4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３０】
【化５３】
2011042630.tif 000054
【０２３１】
中間体１７−１ (0.050 g, 0.13 mmol)、トリエチルアミン(0.038 g, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 ml)溶液に、クロロぎ酸エチル(0.028 g, 0.26 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で2 時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.009 g, 16%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.91 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.61−3.53 （m, 1H）, 3.21-3.12 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.22 (t, Ｊ=7.1 Hz, 3H).
中間体１７−１：4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxy)piperi
dine hydrochloride
4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン塩酸塩
【０２３２】
【化５４】
2011042630.tif 000055
【０２３３】
tert-ブチル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.2 mmol)に0℃で4mol/l塩酸のジオキサン溶液(20ml)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒留去し、目的物を得た(0.84 g, 98%)。
1H-NMR (DMSO):δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.20 (t, Ｊ=9.0 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.77-3.55 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).
対応するクロロぎ酸化合物をそれぞれ用いて、実施例１７と同様の方法で以下の実施例１８〜２２の化合物を合成した。
実施例１８：
Prop-2-ynyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidi
ne-1-carboxylate
プロピ-2-ニル4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３４】
【化５５】
2011042630.tif 000056
【０２３５】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.64 (d, Ｊ=2.4 Hz, 2H), 4.11 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, Ｊ=7.3 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 5H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (t, Ｊ=2.4 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H).
実施例１９：
Isobutyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-car
boxylate
イソブチル4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３６】
【化５６】
2011042630.tif 000057
【０２３７】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.61−3.54 （m, 1H）, 3.26-3.13 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 2H), 0.90 (d, Ｊ=6.8 Hz, 6H).
実施例２０：
Cyclopentyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine
-1-carboxylate
シクロペンチル4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３８】
【化５７】
2011042630.tif 000058
【０２３９】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.96-7.92 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 5.08-5.05 (m,1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.80-3.52 (m, 5H), 3.18-3.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.85-1.45 (m, 12H).
実施例２１：
Cyclohexyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
シクロヘキシル4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２４０】
【化５８】
2011042630.tif 000059
【０２４１】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.06 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.15−3.03 （m, 2H）, 2.99 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 8H).
実施例２２：
2-(Methylsulfonyl)ethyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)
piperidine-1-carboxylate
2-(メチルスルホニル)エチル4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２４２】
【化５９】
2011042630.tif 000060
【０２４３】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.76-7.73(m, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.52 (t, Ｊ=5.8 Hz, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.7 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.79-3.55 (m, 5H), 3.34-3.19 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H).
実施例２３：
N-Ethyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxamide
N-エチル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２４４】
【化６０】
2011042630.tif 000061
【０２４５】
4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン塩酸塩(0.050 g, 0.13 mmol)、トリエチルアミン(0.038 g, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 ml)溶液に、イソシアン酸エチル(0.018 g, 0.26 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で12 時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.014 g, 26%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 3H), 3.27−3.18（m, 2H）, 3.14-3.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.10 (t, Ｊ=7.2 Hz, 3H).
対応するイソシアン酸化合物をそれぞれ用いて、実施例２３と同様の方法で以下の実施例２４〜２７の化合物を合成した。
実施例２４：
N-Isopropyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carboxamide
N-イソプロピル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２４６】
【化６１】
2011042630.tif 000062
【０２４７】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.18 (d, Ｊ=7.0 Hz, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.12-3.00（m, 2H）, 3.03 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.11 (d, Ｊ=6.4 Hz, 6H).
実施例２５：
N-Isobutyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxamide
N-イソブチル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２４８】
【化６２】
2011042630.tif 000063
【０２４９】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.90 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.49 (d, Ｊ=5.5 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.14−2.99 （m, 4H）, 3.07 (s, 3H), 1.85-1.45 (m, 5H), 0.85 (d, Ｊ=6.6 Hz, 6H).
実施例２６：
N-Cyclopentyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxamide
N-シクロペンチル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２５０】
【化６３】
2011042630.tif 000064
【０２５１】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.30 (d, Ｊ=6.8 Hz, 1H), 4.14-3.95 (m, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 3H), 3.13-3.04 （m, 2H）, 3.04 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 2H).
実施例２７：
N-Cyclohexyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carboxamide
N-シクロヘキシル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２５２】
【化６４】
2011042630.tif 000065
【０２５３】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.23 (d, Ｊ=7.5 Hz, 1H), 4.11 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 4H), 3.11-3.03（m, 2H）, 3.04 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.35-0.95 (m, 6H).
実施例２８：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２５４】
【化６５】
2011042630.tif 000066
【０２５５】
4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン塩酸塩(0.050 g, 0.13 mmol)、トリエチルアミン(0.038 g, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.030 g, 0.26 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で5 時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.015 g, 27%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.91 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.81-3.59 (m, 3H), 3.30-3.13 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.93-1.69 (m, 4H).
対応する塩化スルホニル化合物をそれぞれ用いて、実施例２８と同様の方法で以下の実施例２９〜３３の化合物を合成した。
実施例２９：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２５６】
【化６６】
2011042630.tif 000067
【０２５７】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.36-3.30 （m, 2H）, 3.21-3.14 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (q, Ｊ=7.4 Hz, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.31 (t, Ｊ=7.4 Hz, 3H).
実施例３０：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(cyclopropylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２５８】
【化６７】
2011042630.tif 000068
【０２５９】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.91 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.41−3.32 （m, 2H）, 3.23-3.13 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H).
実施例３１：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(isobutylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２６０】
【化６８】
2011042630.tif 000069
【０２６１】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.91 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.33−3.25 （m, 2H）, 3.17-3.11 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.08 (d, Ｊ=6.7 Hz, 6H).
実施例３２：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(2,2,2-trifluoroethylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２６２】
【化６９】
2011042630.tif 000070
【０２６３】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.91 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 5H), 3.39-3.25 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.91-1.70 (m, 4H).
実施例３３：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(dimethylaminosulfonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(ジメチルアミノスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２６４】
【化７０】
2011042630.tif 000071
【０２６５】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.96-7.91 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 4.834-4.77 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.40-3.33 （m, 2H）, 3.15-3.04 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H).
実施例３４：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-picolinoylpiperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-ピコリノイルピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２６６】
【化７１】
2011042630.tif 000072
【０２６７】
4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン塩酸塩(0.050 g, 0.13 mmol)、トリエチルアミン(0.038 g, 0.36 mmol)のテトラヒドロフラン(5.0 ml)溶液に、ピリジン-2-カルボニルクロリド(0.037 g, 0.26 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で8 時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.025 g, 42%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.56-8.53 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.9 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.38−3.32 （m, 1H）, 3.04 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H).
対応する酸塩化物を用いて、実施例３４と同様の方法で以下の実施例３５の化合物を合成した。
実施例３５：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(pyrazine-2-carbonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(1-(ピラジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２６８】
【化７２】
2011042630.tif 000073
【０２６９】
1H-NMR (CDCl3):δ 8.89-8.87 (m, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 5H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H).
実施例３６：
N-Isopropyl-N-methyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carboxamide
N-イソプロピル-N-メチル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２７０】
【化７３】
2011042630.tif 000074
【０２７１】
4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン塩酸塩(0.060 g, 0.15 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.060 g, 0.45mmol)のクロロホルム(3ml)溶液に、クロロぎ酸p-ニトロフェニル(0.033 g, 0.16 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物に、イソプロピルメチルアミン(0.11 g, 1.5 mmol)、DMF(1.0 ml)を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.050g, 72%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.12 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.45−3.36 （m, 2H）, 3.06 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.11 (d, Ｊ=6.7 Hz, 6H).
実施例３６と同様の方法を用いて、以下の実施例３７、３８の化合物を合成した。
実施例３７：
N-Isobutyl-N-methyl-4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-carboxamide
N-イソブチル-N-メチル-4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０２７２】
【化７４】
2011042630.tif 000075
【０２７３】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.43−3.39 （m, 2H）, 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, Ｊ=7.5 Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 0.85 (d, Ｊ=7.5 Hz, 6H).
実施例３８：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(morpholine-4-carbonyl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(モルホリン-4-カルボニル) ピペリジン-4-イルオキシ)メチル) オキソオキサゾリジン-2-オン
【０２７４】
【化７５】
2011042630.tif 000076
【０２７５】
1H-NMR (CDCl3):δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.13 (t, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.45−3.41 （m, 2H）, 3.24-3.21 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H).
実施例３９：
3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(5-プロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２７６】
【化７６】
2011042630.tif 000077
【０２７７】
4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン塩酸塩 (0.050 g, 0.13 mmol)のDMF(4.0ml)溶液に、炭酸カリウム(0.053 g, 0.39 mmol)、2-クロロ-5-n-プロピルピリミジンを室温で加え、反応溶液を100℃で4時間攪拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.042 g, 69%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.11 (s, 2H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 3H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.77 (d, Ｊ=4.0 Hz, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (t, Ｊ=7.6 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 4H), 0.90 (t, Ｊ=7.3  Hz, 3H).
実施例４０：
3-(2-Fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-((1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy)methyl)oxazolidin-2-one
3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)オキサゾリジン-2-オン
【０２７８】
【化７７】
2011042630.tif 000078
【０２７９】
tert-ブチル4-((3-(2-フルオロ-4-メチルスルホニル)フェニル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.080 g, 0.17 mmol)のジオキサン溶液(1.0 ml)に4mol/l塩酸のジオキサン溶液(1.0 ml) を室温で加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物に、クロロホルム(1.0 ml)、トリエチルアミン(0.12 ml, 0.85 mmol)を加えた。氷冷下、臭化シアン(0.022 g, 0.21 mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えて5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、得られた粗生成物のTHF(0.5 ml)-酢酸エチル(0.5 ml)溶液にN'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミダミド(0.021 g, 0.20 mmol)、1M ZnCl2のジエチルエーテル溶液(0.20 ml, 0.20 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。さらに1M ZnCl2のジエチルエーテル溶液(0.10 ml, 0.10 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒留去した後、THF (2.0 ml)、1N 塩酸(0.5 ml)を加え、7時間加熱還流した。減圧下で溶媒留去した後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し目的物を得た(0.082 g, 99%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.93 (dd, Ｊ=8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.24 (td, Ｊ=8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 5H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.28 (d, Ｊ=7.0 Hz, 6H).
実施例４１：
tert-Butyl 3-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methoxy)piperidine
-1-carboxylate
t-ブチル3-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８０】
【化７８】
2011042630.tif 000079
【０２８１】
中間体１−３と中間体４１−１を用いて、実施例１と同様の方法で合成し、約１：１のジアステレオ混合物として目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.11-3.21 (m, 9H), 3.03 (s, 3H), 1.81-1.57 (m, 4H), 1.43 (s, 1/2x9H), 1.41 (s, 1/2x9H).
中間体４１−１：tert-butyl 3-(oxiran-2-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 3-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８２】
【化７９】
2011042630.tif 000080
【０２８３】
tert-ブチル 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、り中間体１−２の方法に準じて合成し、約１：１のジアステレオ混合物として目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.90-3.63 (m, 2H), 3.62-3.28 (m, 3H), 3.15-2.92 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.64-2.60 (dd, Ｊ=5.1, 2.8 Hz, 1/2x1H), 2.58-2.56(dd, Ｊ=4.9, 2.7 Hz, 1/2x1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 11H).
実施例４２：
Isopropyl 4-((1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxoimidazolidin-4-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
イソプロピル 4-((1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８４】
【化８０】
2011042630.tif 000081
【０２８５】
中間体４２−２ (0.21 g, 0.50 mmol)のTHF溶液 (4.0 ml)にトリフェニルホスフィン(0.26 g, 1.0 mmol)、水(0.018 g, 1.0 mmol)を室温で加え、反応溶液を4時間加熱還流した。室温に戻した後、2N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物にTHF(2.0 ml)、トリエチルアミン(0.050 ml, 0.34 mmol)を加えた。ここに0℃でトリホスゲン(0.017 g, 0.058 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、酢酸エチルとヘキサンを加え、析出した白色固体を盧取し、酢酸エチル-ヘキサンの混液で洗浄した後乾燥し、目的物を得た(0.019 g, 8%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.91-7.87 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.23 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
中間体４２−１：Isopropyl 4-(2-hydroxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenylamino)propoxy)pipe
ridine-1-carboxylate
イソプロピル 4-(2-ヒドロキシ-3-(4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)プロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８６】
【化８１】
2011042630.tif 000082
【０２８７】
中間体１−２(0.61 g, 2.5 mmol)と過塩素酸リチウム(2.66 g, 25 mmol)のジエチルエーテル(5.0 ml)溶液に4-(メチルスルホニル)アニリン(0.43 g, 2.5 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で20時間攪拌した。
反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.75 g, 78%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.72-7.68 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.72 (t, Ｊ=5.5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.60 (dd, Ｊ=9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H) , 3.40-3.32 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.48 (d, Ｊ=4.9 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.24 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
中間体４２−２：Isopropyl  4-(2-azide-3-(4-(methylsulfonyl)phenylamino)propoxy)piperi
dine-1-carboxylate
イソプロピル 4-(2-アジド-3-(4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)プロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８８】
【化８２】
2011042630.tif 000083
【０２８９】
中間体４２−１ (0.20 g, 0.50 mmol)とトリフェニルホスフィン(0.16 g, 0.63 mmol)のTHF溶液 (4.0 ml)に2.2 M DEADトルエン溶液(0.29 ml, 0.65 mmol)を0℃で滴下した。0℃で0.5時間攪拌した後、DPPA (0.17 g, 0.62 mmol)を加え、反応溶液を室温で14 時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.21g, 96%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.73-7.69 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.61 (t, Ｊ=5.7 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 5H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.24 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
実施例４３：
Isopropyl 4-((1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-thioxoimidazolidin-4-yl)methoxy)piperi
dine-1-carboxylate
イソプロピル 4-((1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２９０】
【化８３】
2011042630.tif 000084
【０２９１】
中間体４２−２を用いて、実施例４２と同様の方法で、トリホスゲンの代わりにチオホスゲンを用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.00-7.98 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.35 (t, Ｊ=9.6 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.25 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
実施例４４：
Isopropyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxothiazolidin-5-yl)methoxy)piperidine-1-
carboxylate
イソプロピル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソチアゾリジン-5-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２９２】
【化８４】
2011042630.tif 000085
【０２９３】
中間体４４−１(0.078 g, 0.16 mmol)のTHF溶液(0.5 ml)にメタノール(0.5 ml)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)を室温で加え、反応溶液を室温で14時間攪拌した後、50℃で2時間攪拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物にTHF (2.0ml)、トリエチルアミン(0.046 ml, 0.33 mmol)、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル(0.050 g, 0.20 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物にTHF (1.0ml)、トルエン(1.0ml)、トリエチルアミン(0.23 ml, 1.6 mmol)を加え、8時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.006 g, 8%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 4.91-4.86 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H) , 3.19-3.14 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.22 (d, Ｊ=6.1 Hz, 6H).
中間体４４−１：Isopropyl 4-(2-(acetylthio)-3-(4-(methylsulfonyl)phenylamino)propoxy)piperidine-1-car
boxylate
イソプロピル 4-(2-(アセチルチオ)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)プロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２９４】
【化８５】
2011042630.tif 000086
【０２９５】
中間体４２−１(0.10 g, 0.25 mmol)とトリエチルアミン(0.068 ml, 0.49 mmol)のTHF溶液(2.0 ml)にトリメチルアミン塩酸塩(0.012 g, 0.12 mmol)を室温で加え、0℃で塩化メタンスルホニル (0.028ml, 0.37 mmol)を滴下した。反応溶液を室温で2時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物にチオ酢酸カリウム(0.11 g, 0.99 mmol)、DMF(3.0 ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.078g, 68%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.06-8.03 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.78 (t, Ｊ=6.0 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.24 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
実施例４５：
tert-Butyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)methyl)piperidine-1-car
boxylate
tert-ブチル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２９６】
【化８６】
2011042630.tif 000087
【０２９７】
中間体４５−３(0.029 g, 0.070 mmol)、トリエチルアミン(0.020 ml, 0.14 mmol)のTHF(1.0 ml)溶液に、0℃でトリホスゲン(0.021 g, 0.070 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、酢酸エチルとジエチルエーテルを加え、析出した白色固体を盧取し、酢酸エチルとジエチルエーテルの混液で洗浄した後乾燥し、目的物を得た(0.004 g, 13%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.98-7.93 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.67 (t, Ｊ=7.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 2H).
中間体４５−１：tert-Butyl 4-(2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate  tert-ブチル-4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２９８】
【化８７】
2011042630.tif 000088
【０２９９】
tert-ブチル-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.46 g, 2.0 mmol)のトルエン溶液(5.0 ml)に10%炭酸水素ナトリウム水溶液(5.0 ml)、ヨウ素(1.01g, 4.0 mmol)、TEMPO (0.031 g, 0.2 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で4時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、目的物を得た(0.44 g, crude)。
1H-NMR (CDCl3):δ 9.79(s, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 2.38 (d, Ｊ=7.3 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.12 (m, 2H).
中間体４５−２：tert-Butyl 4-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル-4-(オキシラン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３００】
【化８８】
2011042630.tif 000089
【０３０１】
水素化ナトリウム(0.088 g, 2.0 mmol)とトリメチルスルホニウムヨージド(0.44 g, 2.0 mmol)の混合物に0℃でDMSO(5.0 ml)を滴下し、反応溶液を室温で0.5時間攪拌した。反応液に、中間体４５−１のDMSO溶液(1.0ml)を0℃で滴下し、反応溶液を室温で0.5時間攪拌した後、50℃で1.5時間攪拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.12 g, 24%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.18-4.01 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.77 (t, Ｊ=4.0 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 11H), 1.28-1.17 (m, 2H).
中間体４５−３：tert-Butyl 4-(2-hydroxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenylamino)propyl)pipe
ridine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシ-3-(4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０２】
【化８９】
2011042630.tif 000090
【０３０３】
中間体４５−２(0.11 g, 0.47 mmol)と過塩素酸リチウム(0.58 g, 4.7 mmol)のジエチルエーテル(1.0 ml)溶液に4-(メチルスルホニル)アニリン(0.081 g, 0.47 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した後、シクロペンチルメチルエーテル(2.0 ml)を加えて7時間加熱還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.036 g, 18%)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 7.53 (d, Ｊ=8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, Ｊ=7.8 Hz, 2H), 6.62-6.57 (m, 1H), 4.75 (d, Ｊ=4.4 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.12-2.98 (m,5H), 2.74-2.61 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.07-0.86 (m, 2H).
実施例４６：
Isopropyl 4-((3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl)piperidine-1-car
boxylate
イソプロピル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０４】
【化９０】
2011042630.tif 000091
【０３０５】
tert-ブチル 4-((3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.010 g, 0.023 mmol)のクロロホルム(2.0ml)溶液に、0℃で4mol/l塩酸のジオキサン溶液(0.5 ml)を室温で加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物のTHF(2.0ml)溶液に、トリエチルアミン(0.008 ml, 0.058 mmol)、イソプロピルクロロホルメート(0.003 ml, 0.025 mol)を0℃で加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.005 g, 21%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.94 (d, Ｊ=8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, Ｊ=8.9 Hz, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.68 (t, Ｊ=7.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 8H).
実施例４７：
tert-Butyl 4-(2-(3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)ethyl)piperidine-1-car
boxylate
tert-ブチル 4-(2-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０６】
【化９１】
2011042630.tif 000092
【０３０７】
中間体４７−３を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.93 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.69 (t, Ｊ=7.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 12H), 1.17-1.09 (m, 2H).
中間体４７−１：tert-Butyl 4-(3-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル-4-(3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３０８】
【化９２】
2011042630.tif 000093
【０３０９】
tert-ブチル-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートより中間体４５−１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 9.78 (s, 1H), 4.22-4.02 (br, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.16-1.06 (m, 2H).
中間体４７−２：tert-butyl 4-(2-(oxiran-2-yl)ethyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル-4-(2-(オキシラン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１０】
【化９３】
2011042630.tif 000094
【０３１１】
中間体４７−１を用いて、中間体４５−２の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.14-4.00 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.75 (t, Ｊ=4.0 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 13H), 1.16-1.04 (m, 2H).
中間体４７−３：tert-Butyl 4-(3-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenylamino)butyl)piperi
dine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシ-4-(4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１２】
【化９４】
2011042630.tif 000095
【０３１３】
中間体４７−２を用いて、中間体４５−３の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.69 (d, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, Ｊ=8.1 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 1.84 (d, Ｊ=4.0 Hz, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.53-1.29 (m, 13H), 1.17-1.08 (m, 2H).
実施例４８：
tert-Butyl 4-(2-(3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)ethyl)piperi
dine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(2-(3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１４】
【化９５】
2011042630.tif 000096
【０３１５】
中間体２−１と中間体４７−２を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.23-4.17 （m, 1H）, 4.14-4.09 （m, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.73-6.64 (m, 2H), 1.95-1.32 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.16-1.09 (m, 2H).
実施例４９：
tert-Butyl 4-(2-(3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-2-oxo-oxazolidin-5-yl)eth
yl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(2-(3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)- 5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１６】
【化９６】
2011042630.tif 000097
【０３１７】
中間体２−１と中間体４９−３より実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97-7.93 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 4.22-4.02 (br, 2H), 3.90 (dd, Ｊ=9.0, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, Ｊ=9.0, 1.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.75-1.66(m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.36 (m, 3H), 1.19-1.11 (m, 2H).
中間体４９−１：tert-Butyl 4-(3-(methoxy(methyl)amino)-3-oxopropyl)piperidine-1-carbo
xylate
tert-ブチル 4-(3-(Ｎ−メトキシーＮ−メチルーアミノ)-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３１８】
【化９７】
2011042630.tif 000098
【０３１９】
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)プロピオン酸(0.26g, 1.0mmol)にDMF (4.0ml)、トリエチルアミン(0.49ml, 3.5 mmol)、WSC(0.29 g, 1.5mmol)、HOBt(0.20g, 1.5 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15 g, 1.5 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で18時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.23 g, 77%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.20-4.05 (br, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 
2.44 (t, Ｊ=7.6 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 2H).
中間体４９−２：tert-Butyl 4-(3-oxobutyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(3-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２０】
【化９８】
2011042630.tif 000099
【０３２１】
中間体４９−１(0.23 g, 0.76 mmol)のTHF(3.0 ml)溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロマイド(0.93M THF溶液) (4.9ml, 4.6 mmol)を加え、反応溶液を室温で5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(4.0 ml)を加えた後、水(10 ml)を加え、室温で10分攪拌した。反応溶液から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去し、目的物を得た(0.19 g, crude)。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.15-3.97 (br, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.45 (t, Ｊ=7.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 2H).
中間体４９−３： tert-Butyl 4-(2-(2-methyloxiran-2-yl)ethyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(2-(2-メチルオキシラン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２２】
【化９９】
2011042630.tif 000100
【０３２３】
中間体４９−２を用いて、中間体４５−２の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.13-3.98 (br, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.59 (dd, Ｊ=9.6, 4.9 Hz, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16-1.05 (m, 2H).
実施例５０：
tert-Butyl 4-(3-(3-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl)propyl)piperi
dine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(3-(3-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２４】
【化１００】
2011042630.tif 000101
【０３２５】
中間体２−１と中間体５０−２を用いて、より実施例１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.12-3.65 (br, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.81-1.73(m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 12H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H).  
中間体５０−１：tert-Butyl 4-(4-oxobutyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(4-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２６】
【化１０１】
2011042630.tif 000102
【０３２７】
tert-ブチル-4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、より中間体４５−１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 9.77 (s, 1H), 4.18-3.95 (br, 2H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.16-1.03 (m, 2H).
中間体５０−２：tert-butyl 4-(3-(oxiran-2-yl)propyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(3-(オキシラン-2-イル)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２８】
【化１０２】
2011042630.tif 000103
【０３２９】
中間体５０−１を用いて、中間体４５−２の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.18-3.98 (br, 2H), 2.96-2.900 (m, 1H), 2.75 (t, Ｊ=4.0 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.60-1.37 (m, 14H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 2H).
実施例５１：
Isopropyl 4-((4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate
イソプロピル 4-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３０】
【化１０３】
2011042630.tif 000104
【０３３１】
中間体５１−３(0.073 g, 0.26 mmol)、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(0.15 g, 0.77 mmol)、モレキュラーシーブ4A(0.080 g)のジクロロメタン(3.0 ml)溶液に、ピリジン(0.082 ml, 1.0 mmol)、酢酸銅(ＩＩ)(0.093 g, 0.51 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で24 時間攪拌した。1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.026 g, 23%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.12-8.08 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.23 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
中間体５１−１：Isopropyl 4-(2-tert-butoxy-2-oxoethoxy)piperidine-1-carboxylate
イソプロピル 4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３２】
【化１０４】
2011042630.tif 000105
【０３３３】
イソプロピル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.75 g, 4.0 mmol)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.068 g, 0.20 mmol)のトルエン(4.0 ml)溶液にブロモ酢酸tert-ブチル(1.17g, 6.0 mmol)と12N 水酸化ナトリウム水溶液(4.0 ml)を室温で加え、反応溶液を室温で20 時間攪拌した。塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗った後Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(1.09g, 91%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.93-4.86 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
中間体５１−２：
Isopropyl 4-(2-(2-(tert-butoxycarbonyl)hydrazinyl)-2-oxoethoxy)piperidine-1-carboxylate
イソプロピル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３４】
【化１０５】
2011042630.tif 000106
【０３３５】
中間体５１−１(0.36 g, 1.2 mmol)のクロロホルム(4ml)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1.2 ml)を加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物のDMF (4.0ml)溶液に、トリエチルアミン(0.50 ml, 3.6 mmol)、WSC(0.35 g, 1.8 mmol)、HOBt(0.24 g, 1.8 mmol)、tert-ブチルヒドラジンカルボキシレート(0.24 g, 1.8 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で20時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.43 g, quant)。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
中間体５１−３
Isopropyl 4-((5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methoxy)piperidine-1-carboxylate
イソプロピル 4-((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３６】
【化１０６】
2011042630.tif 000107
【０３３７】
中間体５１−２(0.43 g, 1.2 mmol)のクロロホルム(4ml)溶液に、0℃で4N塩酸のジオキサン溶液(1.8 ml)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物に、トリエチルアミン(0.67 ml, 4.8 mmol)、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル(0.31 g, 1.2 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。ここにカルボニルジイミダゾール(0.21 g, 1.3 mmol) を加え、室温でさらに20時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.16 g, 46%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 9.10 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.23 (d, Ｊ=6.2 Hz, 6H).
実施例５２：
tert-Butyl 4-(2-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)
ethyl)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(2-(4-(4- (メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３８】
【化１０７】
2011042630.tif 000108
【０３３９】
中間体５２−１を用いて、実施例５１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.10-8.06 (m, 2H), 8.05-8.01 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.58-1.47 (m, 10H), 1.22-1.13 (m, 2H).
中間体５２−１：tert-Butyl 4-(2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl)piperidine-
1-carboxylate
tert-ブチル 4-(2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４０】
【化１０８】
2011042630.tif 000109
【０３４１】
3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)プロピオン酸(0.21g, 0.8 mmol)のアセトニトリル(2.0ml)溶液に、WSC(0.18g, 1.0mmol)、HOBt(0.13 g, 1.0 mmol)を室温で加え、反応溶液を室温で30分攪拌し、活性エステルのアセトニトリル溶液を得た。ヒドラジン一水和物(0.08ml, 1.6mmol)のアセトニトリル(2.0ml)溶液に、0℃で前述の活性エステルのアセトニトリル溶液を滴下し、反応溶液を0℃で20分攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、得られた粗生成物に、トリエチルアミン(0.22 ml, 1.6 mmol)、カルボニルジイミダゾール(0.14 g, 0.9 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。ここに炭酸N,N'-ジスクシンイミジル(0.22 g, 0.9 mmol) を加え、室温でさらに20時間攪拌した後、3時間加熱還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し目的物を得た(0.13 g, 55%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.62 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.59 (t, Ｊ=7.9 Hz, 2H), 1.70-1.57 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.17-1.07 (m, 2H).
実施例５３：
tert-Butyl 4-(1-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)eth
oxy)piperidine-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(1-(4-(4- (メチルスルホニル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４２】
【化１０９】
2011042630.tif 000110
【０３４３】
中間体５３−１を用いて、実施例５１と同様の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.12-8.09 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 2H), 4.58 (q, Ｊ=6.6 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.58 (d, Ｊ=6.6 Hz, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
中間体５３−１：tert-Butyl 4-(1-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethoxy)piperidi
ne-1-carboxylate
tert-ブチル 4-(1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３４４】
【化１１０】
2011042630.tif 000111
【０３４５】
中間体１６−１より中間体５２−１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.89 (s, 1H), 4.46 (q, Ｊ=6.6 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.50 (d, Ｊ=6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
薬理試験例：  
ＩＣＲマウス（８週齢）より単離したランゲルハンス氏島を用いて本発明化合物のインスリン分泌促進能を試験した。実体顕微鏡を用いて単離した２００個程度のランゲルハンス氏島を１０％ＦＢＳ添加細胞培養用培地で１時間培養した。さらに反応開始１時間前に低グルコース（２．８ｍＭ）のＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ Ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢ）に入れ替えた。これを０．４５ｍＬの低グルコース（２．８ｍＭ）あるいは高グルコース（１１．１ｍＭ）のＫＲＢにて希釈した本発明化合物溶液の入った試験管に４個／０．０５ｍＬずつ添加した。３７℃で１時間加温した後、上清０．１ｍＬをランゲルハンス氏島の混入がないように穏やかに回収した。回収液はインスリン定量まで−２０℃にて保存した。インスリン定量はインスリンキット（セティ・メディカルラボ株式会社）にて実施した。
a)  cAMP試験
HIT-T15細胞は大日本住友製薬株式会社より購入し、10％ウシ胎児血清を含むF-12培地で培養した。96穴プレートにHIT-T15細胞を20,000cells/0.1mL/wellでまき、37℃で72時間培養した。培地を除去し、直ちに0.1mLのstimulation buffer（0.1%BSA/1×Hank's/20mM HEPES(pH7.4)）で洗浄した。溶液を除去し、薬剤希釈液（stimulation bufferに本発明化合物及び0.5mM IBMX含有）を0.05mL添加した。37℃で30分培養し、Lysis buffer（1%Triton X-100、50mM Phosphate buffer (pH7.0)）を0.05mL添加して撹拌し細胞を溶解した。
【０３４６】
HTRF試薬（HTRF cAMP Dynamic2、セティ・メディカルラボ株式会社）を用い、プロトコルに従って細胞溶解液のcAMPを定量した。測定には、EnVision（株式会社パーキンエルマージャパン社）を用いた。
【０３４７】
結果を表１に示す。なお、実施例16については約２：１のジアステレオ混合物としてcAMP試験を実施した。
【０３４８】
【表１】
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【０３４９】
b)  インスリン分泌試験
96穴プレートに、HIT-T15細胞を 20,000cells/0.1mL/wellでまき、37℃で72時間培養した。培地を除去し、0.1mLの0.1% bovine serum albumin 含有HEPES-balanced Krebs-Ringer bicarbonate buffer (pH 7.4) (KRBB) で1回洗浄した後、KRBBを 0.1mL/wellずつ添加し、37 ℃で60分培養した。次に、KRBBを除去し、16.7 mM glucose と本発明化合物を含む KRBB を 0.05mL/well添加し、37 ℃で60分培養した。60分後に上清を0.03mL回収した。
【０３５０】
この回収液を 0.1%bovine serum albuminを含むPBS(-)で10倍希釈した後、インスリン測定キットであるInsulin bulk（セティ・メディカルラボ株式会社）とハムスターインスリン標準液（株式会社シバヤギ）を用いて添付プロトコルに従いインスリン濃度を定量した。測定には、EnVision（株式会社パーキンエルマージャパン）を用いた。本発明化合物は、優れたインスリン分泌促進作用を示した。
c)  細胞毒性試験
HIT-T15細胞は大日本住友製薬株式会社より購入し、10％ウシ胎児血清を含むF-12培地で培養した。96穴プレートにHIT-T15細胞を20,000cells/0.1mL/wellでまき、37℃で48時間培養した。培地を除去し、直ちに加温した1×PBSにて洗浄した。10％ウシ胎児血清を含むF-12培地100 μlに評価化合物を加え、一晩培養した。培養後、細胞増殖/細胞毒性測定用試薬であるCell Counting Kit-8（株式会社  同仁化学研究所）を10 μl加え、2時間培養後マイクロプレートリーダー（日本モレキュラーデバイス株式会社）にて450 nMの吸光度を測定した。実施例1の化合物は、30μMまで細胞毒性を示さなかった。
【産業上の利用可能性】
【０３５１】
本発明化合物は、インスリン分泌促進作用を有し、糖尿病などの予防および／または治療に有用である。