(57)【要約】      （修正有）【課題】高い連続多孔度を備えた多孔質材料の製造方法の提供。【解決手段】マクロ多孔性セラミック発泡体の生成のための方法に関し、方法は、（ａ）実質的に均質なセラミック粒子の混合物と、液体担体内の有機結合剤と、任意で１つまたはそれ以上の界面活性剤とを含むセラミックスリップを作るステップを含み、有機結合剤が界面活性剤として機能しない場合に少なくとも１つの界面活性剤が存在し、セラミックスリップは好ましくは１５０ｍＰａｓ-1から２００ｍＰａｓ-1の範囲の粘度を有し、さらに（ｂ）セラミックスリップを発泡させるステップと、（ｃ）発泡セラミックスリップを実質的に有機結合剤を焼失させるのに十分な温度で加熱するステップとを含む。【選択図】図１
2011042572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロ多孔性セラミック発泡体を生成するための方法であって、
（ａ）  実質的に均質なセラミック微粒子の混合物と、液体担体内の有機結合剤と、任意で１つまたはそれ以上の界面活性剤とを含むセラミックスリップを作るステップを含み、有機結合剤が界面活性剤として機能しない場合、少なくとも１つの界面活性剤が存在し、セラミックスリップは１５ｍＰａｓ-1〜２００ｍＰａｓ-1の範囲内の粘度を有し、さらに
（ｂ）  セラミックスリップを発泡させるステップと、
（ｃ）  実質的に有機結合剤を焼失させるのに十分な温度で発泡セラミックスリップを加熱するステップとを含む、方法。
【請求項２】
セラミックスリップを発泡させるステップは、１つまたはそれ以上の機械的撹拌、ガス化剤および／または発泡剤によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
スリップを発泡させるステップは、ボールミルの使用により達成される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
スリップを発泡させるステップは、機械的な泡立て器の使用および／または実質的に安定したフォームが生成されるまで気相をスリップに通過させることにより達成される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
セラミックスリップは、３０ｍＰａｓ-1から１００ｍＰａｓ-1の範囲の粘度を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
セラミック微粒子は生体適合性を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
セラミック微粒子は、１つまたはそれ以上のヒドロキシアパタイト、置換されたヒドロキシアパタイト、ガラス、ＡＷガラスセラミックおよび／またはアルミナを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
セラミック微粒子は、１μｍから３００μｍ、好ましくは１μｍから１５μｍのｄ50を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
セラミック微粒子は、５ｍ2ｇ-1から２０ｍ2ｇ-1の範囲の表面積を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
有機結合剤は、１つまたはそれ以上のポリ（ビニールアルコール）、ポリ（ビニールピロリドン）、アルギン酸塩、ポリ（乳酸）、ポリ（ビニールブチラール）、ポリ（エチレングリコール）および／またはポリ（ビニールアセテート）を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
水、プロパン−２−オールまたはトリクロロエタンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
有機結合剤は、０．２ｗ／ｖ％から１０ｗ／ｖ％の量で液体担体内に存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
有機結合剤は、０．５ｗ／ｖ％から６ｗ／ｖ％、好ましくは０．５から４ｗ／ｖ％の量で液体担体内に存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
セラミックスリップは、１０ｗ／ｖ％から９５ｗ／ｖ％のセラミック微粒子を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
セラミックスリップは、２０ｗ／ｖ％から９０ｗ／ｖ％のセラミック微粒子、好ましくは４０ｗ／ｖ％から９８０ｗ／ｖ％のセラミック微粒子を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
セラミックスリップは、分散剤および／または解膠剤の１つまたは両方をさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
有機結合剤の焼失前に、液体担体は発泡セラミックスリップから蒸発される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
発泡されたセラミックスリップは２０℃から１００℃の範囲の温度で加熱され、有機結合剤の焼失前に液体担体の蒸発を促進する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
液体担体内の有機結合剤の濃度は、実質的にすべての液体担体が蒸発された後に残留する結合剤の割合が０．５ｗ／ｗ％から１０ｗ／ｗ％になるように選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
液体担体内の有機結合剤の濃度は、実質的にすべての液体担体が蒸発された後で残留する結合剤の割合が１ｗ／ｗ％から６ｗ／ｗ％、好ましくは１ｗ／ｗ％から４ｗ／ｗ％の範囲になるよう選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
発泡セラミックスリップは、表面が離型剤で被覆された金型に流し込まれる、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
有機結合剤の焼失は、１５０℃から７００℃の範囲の温度で行なわれる、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
有機結合剤の消失に続いて、セラミック発泡体を焼結するステップをさらに含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
焼結するステップは、５００℃から１６００℃の範囲の温度で行なわれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
焼結されたセラミック発泡体は４０％から９５％、好ましくは７０％から９０％の範囲のバルク多孔度を有する、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
焼結されたセラミック発泡体は、セラミックの論理密度の６０％から９５％、好ましくは７０％から９０％の範囲の壁体密度を有する、請求項２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
焼結されたセラミック発泡体は、１００μｍから２０００μｍ、好ましくは１００μｍから１０００μｍの範囲のモード径の孔サイズを有する、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
マクロ多孔性セラミック発泡体を生成するための方法であって、
（ａ）  実質的に均質なセラミック微粒子の混合物と、液体担体内の有機結合剤とを含むセラミックスリップを作るステップを含み、有機結合剤は１つまたはそれ以上のポリ（ビニールアルコール）、ポリ（ビニールピロリドン）、ポリ（ビニールアセテート）、ポリ（ビニールブチラール）、アルギン酸塩、ポリ（乳酸）および／またはポリ（エチレングリコール）を含み、セラミックスリップは好ましくは１５ｍＰａｓ-1から２００ｍＰａｓ-1の範囲の粘度を有し、さらに
（ｂ）  好ましくはボールミリングによって、セラミックスリップを発泡させるステップと、
（ｃ）  実質的に有機結合剤を焼失させるのに十分な温度で発泡セラミックスリップを加熱するステップと、
（ｄ）  有機結合剤の焼失に続いて、任意でセラミック発泡体を焼結するステップとを含む、方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれかに従った方法で得られる、マクロ多孔性セラミック発泡体。
【請求項３０】
請求項２９に記載のマクロ多孔性セラミック発泡体を含む、人工骨材料。
【請求項３１】
請求項２９に記載のマクロ多孔性セラミック発泡体、または請求項３０に記載の人工骨材料と、薬学的に容認可能な希釈液または担体とを含む、組成物。
【請求項３２】
骨移植片、充填剤、セメント、組織工学骨格、人工骨移植組織、または請求項２９に記載のマクロ多孔性セラミック発泡体を含む薬剤供給装置、請求項３０に記載の人工骨材料、または請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項２９に記載のマクロ多孔性セラミック発泡体、請求項３０に記載の人工骨材料、または、外科手術もしくは療法によって、人体もしくは動物の治療のための方法に用いるための、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、発泡セラミック材料、および特に生物医学的用途における利用に好適である発泡セラミック材料を生成するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化、損傷または病変した骨の置換は今や確立された処置であり、イギリス国内のみでも年間推定４０，０００例の股関節置換術が行なわれるが、この１８％は再置換である。外科技術と医学的知識とが進化し続けるのに従い、特にＢ型肝炎およびヒト免疫不全ウィルスなどのウィルス感染のリスクを伴う同種移植骨に関する健康への懸念に伴って、人工骨置換材料への需要が高まっている。
【０００３】
したがって、関節内および顔面再建などの、荷重および非荷重骨欠損の両方の補填のための人工骨置換材料の開発への関心が高まり、その結果この分野において研究が広まっている。
【０００４】
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）の生体適合性は、ＨＡの結晶構造と骨の無機成分との間の相似とあいまって、骨欠損の増強のための材料としてのＨＡへの関心を大いに高めた。無機質のアパタイト群はリン酸カルシウムを基礎としており、化学量論的にヒドロキシアパタイトは１．６７のＣａ／Ｐのモル比率を有する。ＨＡは化学式Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2を有する。また、バイオアクティブガラスおよび置換されたアパタイトなどの生体適合材料の開発への関心も高まっており、これらは骨の無機質の化学組成により近く整合し、移植片と宿主との間のより速い骨結合をもたらす。しかしながら、これらの材料すべての脆弱な機械的特性の結果、臨床的用途は被覆と、非荷重多孔構造または顆粒とに限られてきた。
【０００５】
多孔質バイオセラミック移植片は、さまざまな整形外科処置において適合された骨修復および再建と、骨の内部成長および機械的結合の結果としての移植片の堅固な固定との潜在力を提供する。たとえばUnilab, Surgibone, Endobon(RTM), Ceros, Interporeなどの、多数の多孔質ＨＡに基づく移植片材料が現在商業的市場で入手可能である。これらの多くは動物の網状骨またはサンゴのいずれかから誘導され、熱水処理されて天然のセラミック成分をヒドロキシアパタイトに変換される一方、天然の多孔構造をとどめる。たとえば、Endobon(RTM)はウシ網状骨の熱水処理変換によって生成される。他のものは従来の焼失経路によって形成されるが、ポリマービーズはセラミック構造の隅々まで分散され、焼失して泡状の構造を残す。この処置は、顕著なガス副産物を生成し、しばしば構造のひび割れをもたらす。
【０００６】
これらの多孔構造の多くにおいて、モードのマクロ孔サイズまたは孔の連続性の程度などの、物理的特徴においての情報および制御は限定されており、いくつかの場合には化学組成における制御が限定されている。物理的および化学的特性の両方が、移植におけるこれらの材料内の骨の内部成長の質と速度とに影響を与える。さらに、機械的特性は密度パラメータと異方性パラメータとの両方に非常に影響を受けやすいが、これらもまた現在の生成経路の多くにおいては十分に制御されていない。したがって、最終的な生成物の物理的および化学的特性の制御を可能にする、新規な生成経路の開発に対する必要がある。これは、適合された特性と向上した再生成性の機能として、機械的および生物学的性能の見地から、改良された移植片をもたらす。
【０００７】
セラミック発泡体は従来、ポリマー発泡体に、水などの流体内のセラミック微粒子の微細なスラリーであるスリップを、浸透させることにより形成される。集合体が燃焼されると、スリップはポリマー発泡体に接着し、焼き去られる元の発泡体の形を残す。セラミック発泡体はまた、網状のカーボン発泡体の基板上に化学気相成長させることによっても作り得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この発明は、医学的用途への使用に好適である、高い連続多孔度を備えた多孔質材料の製造のための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、この発明はマクロ多孔性のセラミック発泡体の生成のための方法を提供するが、この方法は、
（ａ）  実質的に均質なセラミック微粒子の混合物と、液体担体内の有機結合剤と、任意で１つまたはそれ以上の界面活性剤とを含むセラミックスリップを作るステップを含み、有機結合剤が界面活性剤として機能しない場合少なくとも１つの界面活性剤が存在し、セラミックスリップは好ましくは１５ｍＰａｓ-1から２００ｍＰａｓ-1の範囲内の粘度を有し、さらに
（ｂ）  セラミックスリップを発泡させるステップと、
（ｃ）  発泡セラミックスリップを有機結合剤を実質的に焼失させる（burn out）のに十分な温度で加熱するステップ、とを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】この発明の例１に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（焼結温度１２００℃、倍率×５０）。
【図２】この発明の例１に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（焼結温度１３００℃、倍率×５０）。
【図３】この発明の例１に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（焼結温度１４００℃、倍率×１０００）。
【図４】この発明の例１に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（焼結温度１２００℃、倍率×１０００）（参照符号ＴＡＧ３９６）。
【図５】この発明の例１に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（焼結温度１３００℃、倍率×１０００）。
【図６】この発明の例１に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（焼結温度１４００℃、倍率×５０）。
【図７】この発明の例４に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（担体に対し微粒子５５ｗ／ｖ％、倍率×５０）。
【図８】この発明の例４に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（担体に対し微粒子５０ｗ／ｖ％、倍率×５０）。
【図９】この発明の例４に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（担体に対し微粒子５５ｗ／ｖ％、倍率×１０００）。
【図１０】この発明の例４に従った、焼結ミル発泡多孔質セラミック材料のＳＥＭ顕微鏡写真である（担体に対し微粒子５０ｗ／ｖ％、倍率×１０００）。
【図１１】この発明の例１に従って準備された、焼結ミル発泡多孔質セラミックのバルクおよび壁体密度のプロット図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
不確実性を回避するために、用語「マクロ多孔性（macroporous）」とは、連続気泡構造に適用される場合、モード径（modal diameter）ｄmode≧≒１００μｍの孔を含むセラミック発泡体を意味する。用語「マイクロ多孔性（microporous）」とは、セラミック発泡体の壁体内の多孔度に適用される場合、モード径０．１μｍ≦ｄmode≦５０μｍの孔を含むことを意味する。
【００１２】
発泡体は３次元の気泡固体であって、連続気泡または独立気泡のいずれかに分類し得る。気泡材料の相対密度は、気泡材料の密度と固体材料の密度との比率として規定される。骨については、相対密度は一般的に０．０５から０．７の範囲に入り、すなわち３０％から９５％多孔質である。さらに、多孔構造の相対密度を求めると、構造における孔の連続性の程度を示すことができる。網状骨については、約０．２（すなわち８０％多孔質）以下の相対密度を備える構造は、一般的に連続と分類される一方、約０．２（すなわち８０％多孔質）以上の相対密度を備えるものは、独立（非連続）多孔度を有するであろう。
【００１３】
セラミックスリップは好ましくは１５ｍＰａｓ-1から２００ｍＰａｓ-1、より好ましくは、３０ｍＰａｓ-1から１００ｍＰａｓ-1の範囲内の粘度を有する。安定した発泡体を生成するために、結合剤を焼失させる前のスリップの粘度が重要であることが発見された。スリップ内の界面活性剤の存在もまた安定した発泡体の生成を助ける。もし結合剤自体が十分な程度まで界面活性剤として作用することが可能であれば、任意の界面活性剤をなくしてもよいことが理解されるであろう。この発明において使用するための界面活性剤の好適な例は、サポニンとデコン（商標）９０とを含む。
【００１４】
セラミック微粒子は生体適合性を有するセラミックスであってもよく、たとえば１つまたはそれ以上のヒドロキシアパタイト、置換されたヒドロキシアパタイトおよび／またはアルミナ、または生体医学用途において使用される他のいかなるセラミックをも含んでもよい。セラミック微粒子はまた、ガラスまたは、たとえばＡＷガラスセラミックなどのガラスセラミックを含んでもよい。セラミック微粒子は好ましくは噴霧乾燥粉末および／または焼成粉末のいずれかであり、または有利には、沈殿させたままの濾過ケークから直接得てもよい。
【００１５】
一般的に、セラミック微粒子は以下の特徴での粒子サイズ分散を有する。すなわち、ｄ10は０．５μｍから２０μｍ、好ましくは０．５μｍから５μｍ、より好ましくは１μｍから１５μｍ、さらにより好ましくは０．７μｍから２．５μｍ、さらにより好ましくは０．９μｍから２．１μｍであり、ｄ50は１μｍから３００μｍ、好ましくは２μｍから１５０μｍ、より好ましくは１μｍから１５μｍ、さらにより好ましくは１μｍから１０μｍ、さらにより好ましくは３μｍから８μｍであり、ｄ90は５μｍから１５０μｍ、好ましくは５μｍから５０μｍ、より好ましくは１０μｍから５０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍから４０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍから２５μｍである。粒子サイズのモードは、典型的には１μｍから４００μｍ、好ましくは２μｍから２５０μｍ、より好ましくは１μｍから１０μｍ、さらにより好ましくは３μｍから６μｍの範囲に入るであろう。セラミック微粒子は典型的には５ｍ2ｇ-1から２００ｍ2ｇ-1、好ましくは７ｍ2ｇ-1から１００ｍ2ｇ-1、より好ましくは７ｍ2ｇ-1から２０ｍ2ｇ-1、さらにより好ましくは７ｍ2ｇ-1から１４ｍ2ｇ-1の表面積を有する。粒子のサイズはマルバーン・マスタサイザ（Malvern Mastersizer）を用いて測定された。表面積はマイクロメレティックスＢ．Ｅ．Ｔ．表面分析器（Micromeretics B.E.T. Surface Analyzer）を用いて測定された。
【００１６】
有機結合剤は、セラミック微粒子を形成する間における可塑性の付与と、形成された生成物内のグリーン強度とを付与する役割を果たす。この発明においては、有機結合剤は好ましくは水溶性である有機結合剤を含む。好適な例は、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアセテートおよび／またはポリビニールブチラールなどのビニールポリマーを含む。他の好適な例は、アルギン酸塩、ポリ乳酸およびポリエチレングリコールを含む。しかしながら、前焼結されたセラミック発泡体に機械的安定性を与えることのできるいかなる高分子種をも使用できることが理解されるであろう。また、有機結合剤は単独でも、その２つまたはそれ以上の組合せにおいても使用できることが理解されるであろう。
【００１７】
液体担体は、有機結合剤を実質的に溶解可能であって、セラミック粉末の劣化を引起すことなくセラミック粉末と混合することができるものであるべきである。好適な例は、好ましくは蒸留水（ＤＤＷ）である水と、プロパン−２−オールなどのアルコールと、トリクロロエタンなどの炭化水素とを含む。有機結合剤は一般的には液体担体内に０．２ｗ／ｖ％から１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．２ｗ／ｖ％から８ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％から６ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは０．５ｗ／ｖ％から４ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは１．５ｗ／ｖ％から３ｗ／ｖ％の量で存在する。
【００１８】
セラミックスリップは好ましくは１０ｗ／ｖ％から９５ｗ／ｖ％の範囲で結合剤と液体担体との中にセラミック微粒子を含むが、これはより好ましくは結合剤と液体担体との中に２０ｗ／ｖ％から９０ｗ／ｖ％、さらにより好ましくは結合剤と液体担体との中に４０ｗ／ｖ％から８０ｗ／ｖ％のセラミック微粒子を含む。スリップは好適には成分を混合させて均質混合物にすることにより準備し得る。加えられる結合剤溶液の濃度は、ドライキャスティング内に残留する結合剤の割合が０．５ｗ／ｗ％から１０ｗ／ｗ％、好ましくは１ｗ／ｗ％から６ｗ／ｗ％、より好ましくは１ｗ／ｗ％から４ｗ／ｗ％内の範囲になることを確実にするよう、好ましくは選択されるべきである。最終的なスリップは好ましくは１５ｍＰａｓ-1から２００ｍＰａｓ-1、より好ましくは３０ｍＰａｓ-1から１００ｍＰａｓ-1の範囲の粘度を有するべきであり、これは必要な場合付加的な溶剤を追加してスリップの粘度を調整することにより達成し得る。
【００１９】
セラミックスリップはさらに、分散剤および／または解膠剤の１つまたは両方を含み得る。好適な例は、ナトリウムポリアクリレートおよび／またはナトリウムヘキサメタリン酸を含む。セラミックの発泡は、１つまたはそれ以上の機械的撹拌、ガス化剤および／またはＨ2Ｏ2などの発泡剤の使用により得ることができる。たとえば、発泡は機械的泡立て器の使用および／または実質的に安定した均質な発泡体が生成されるまで気相をスリップに通過させることにより得ることができる。有利に、発泡はボールミル（ミル発泡）の使用により得ることができる。好適な粉砕媒体は、好ましくは１０ｍｍから３０ｍｍ、より好ましくは１５ｍｍから２５ｍｍの範囲内の直径を有するアルミナ（Ａｌ2Ｏ3）、ガン火輝石（ＭｇＳｉＯ3）またはジルコニア（ＺｒＯ2）ボールを含む。生物医学的用途に対しては、粉砕媒体を注意深く選択してスリップの汚染を回避すべきである。ボールミルは、ガス化剤および／または発泡剤と併せて用いてもよい。セラミックスリップをミル発泡する場合に使用するべき粉砕媒体の量は有利には、粉砕媒体に対し３ｗ／ｗ％から２０ｗ／ｗ％のセラミック微粒子、より好ましくは５ｗ／ｗ％から１５ｗ／ｗ％の範囲内である。
【００２０】
ボールミルを用いた発泡により安定化されたスリップに関連する、以下を含む多数の利点が存在する。
【００２１】
（ｉ）  焼失させるための有機スポンジ／発泡テンプレートまたは固体の孔形成子がない。焼失方法から生成される多孔質セラミックはしばしば、元のテンプレートの不完全な／変則的な焼失のための構造の欠陥から、結果として比較的低い機械的特性を有する。
【００２２】
（ii）  均質な、または機能的に変化をつけた孔分散は、スリップの粘度を変動させることにより得ることができる。
【００２３】
（iii）  マクロ孔サイズは、最初の粉末粒子サイズを変動させることにより変動できる。
【００２４】
（iv）  マクロ多孔度は、高度に連続している。
（ｖ）  マイクロ構造は、マイクロ孔の連続する網状組織を含み、その連続性の程度は焼結するステップの間に制御可能である。これは多孔構造の薬剤供給特徴を適合するために重要である。
【００２５】
有機結合剤の焼失の前に、液体担体は好ましくは発泡セラミックスリップから蒸発される。これは過剰な量の液体担体が、後の熱処理ステップの間のひび割れにつながり得ることから、有益である。蒸発は、２０℃から１００℃の、好ましくは３０℃から５０℃の範囲内の温度で、および好ましくはその上に空気流をもって発泡セラミックスリップを加熱することにより促進される。上述のように、実質的にすべての液体担体を蒸発した後に残留する結合剤の割合が０．５ｗ／ｗ％から１０ｗ／ｗ％、好ましくは１ｗ／ｗ％から６ｗ／ｗ％、より好ましくは１ｗ／ｗ％から４ｗ／ｗ％の範囲になるように液体担体内の有機結合剤の濃度を有利に選択するが、これはこれが後の熱処理ステップの間のひび割れの発生を減じることが発見されたためである。スリップの粘度と、界面活性剤／安定剤の存在とは、液体担体を蒸発させる間に、セラミックスリップの発泡体構造の維持を助ける。言い換えると、発泡体構造の崩壊が遅延される。
【００２６】
発泡セラミックスリップは、一般的には金型に流し込まれ、その後で有機結合剤を焼失させる。金型は好ましくは表面を離型剤で被覆され、液体担体の除去が起こった後でのキャスティングの離脱を確実にする。発泡セラミックスリップは、好ましくは微細なセラミック粉末が散布された平坦な表面に（金型に入れることなく）流延されてもよい。多孔質金型への発泡セラミックスリップの注入もまた可能である。
【００２７】
焼失させる温度は、有機結合剤の性質に依存することが理解されるであろう。一般的に、焼失させる温度は１５０℃から７００℃、好ましくは３００℃から７００℃、より好ましくは３００℃から６００℃の範囲に入る。焼失は好ましくは、有機結合剤の分解およびいかなる残留水分の蒸発による圧力の生成をも避けるために、ゆっくりと行なわれるべきである。十分な量の酸素または空気が好ましくは与えられるべきであり、それにより実質的に完全な結合剤の焼失が起こり得るので、結合剤の焼失は換気炉の中で有利に行なわれる。発泡セラミックスリップの加熱は、実質的に有機結合剤を焼失させるのに十分な速度と温度とで行われる。
【００２８】
有機結合剤の焼失に続いて、セラミック発泡体を再び換気炉の中で有利に焼結してもよい。焼結温度はセラミック微粒子の性質に依存し、典型的には５００℃から１６００℃の範囲に入るであろう。セラミック材料の分解を回避するために、焼結温度と雰囲気とは注意深く選択されねばならないことが理解されるであろう。焼失の後で、湿度、ＣＯ2リッチの雰囲気が、たとえば炭酸置換アパタイトなどのいくつかのセラミックに対しては必要となろう。特に、炭酸置換アパタイト発泡体に対しては、試験片は好ましくはチューブ炉などの中で、二酸化炭素雰囲気下で、６００℃から１０００℃の範囲の温度で好ましくは焼結されるが、これは典型的には４ｌｍｉｎ-1までの、好ましくは１ｍｉｎ-1から３ｌｍｉｎ-1、より好ましくは約２．０ｌｍｉｎ-1の流量のＣＯ2ガスで常に流される。
【００２９】
この発明の好ましい実施例においては、液体担体の蒸発に続いて、実質的に乾燥したグリーンキャスティングは段階的な熱処理を経て、結合剤を焼失させ、焼結によって緻密にされる。焼失させるステップのための最適なパラメータは、使用される結合剤に依存する。しかしながら、キャスティングは典型的には０．５℃ｍｉｎ-1から１０℃ｍｉｎ-1（好ましくは１℃ｍｉｎ-1から５℃ｍｉｎ-1）の速度で加熱され、１５０℃から７００℃（好ましくは３００℃から７００℃）の焼失させる温度に２時間から８時間保持される。焼失させる段階の間、好ましくは０．５ｌｍｉｎ-1から２ｌｍｉｎ-1、より好ましくは１ｌｍｉｎ-1から２ｌｍｉｎ-1の流量で空気を炉内に通過させ、結合剤の実質的な除去を確実にすることが推奨される。一旦結合剤の焼失が完了すると、キャスティングは、典型的には１℃ｍｉｎ-1から２０℃ｍｉｎ-1の速度で、焼失させる温度から典型的には５００℃から１６００℃であるセラミック粉末に適切な焼結温度まで直接加熱される。これに代えて、焼失を経たキャスティングを室温にまで冷却してから焼結を行なってもよい。焼結の際に、材料の壁体が典型的には論理密度の約６０％から≧９５％（より典型的には７０％から＞９０％）に緻密になり得ることが発見された。冷却の際に、焼結体は炉から取除かれ、ダイヤモンドチップ切削装置を用いて所望のジオメトリに分割してもよい。結果として生じる固体の発泡セラミック材料は、たとえばブロック、円柱および顆粒の形状で提供されてもよい。
【００３０】
この発明に従った方法で生成された発泡セラミック材料は、たとえば骨再建、増強、移植、緻密移植組織タイプの充填剤などへの使用、およびヒドロキシアパタイト−ポリマー組成物を作るために、歯科材料を含む人工骨材料として用いられてもよい。
【００３１】
この発明の方法に従って生成される焼結されたセラミック発泡体の最終的なマクロ構造は、明記される限度内で、セラミックスリップ内の成分の相対比率と、セラミック微粒子の物理的特徴と、ミル発泡の間に加えられる粉砕媒体の量とを変動することにより制御し得る。したがって、この方法によって生成されるセラミック発泡体のバルク多孔度は、典型的には４０％から９５％（より典型的には６０から９０％、さらにより典型的には６０％から８０％、さらにより典型的には７０％から８０％）である。この発明の方法に従って生成される焼結されたセラミック発泡体のマクロ多孔度は、高度に連続している（図１から図３に示す）。さらに、モードのマクロ孔サイズはバルク多孔度で変動し、１００μｍから２０００μｍ、より典型的には１００μｍから１０００μｍである（図７および８に示す）。
【００３２】
この発明の方法に従って生成される焼結されたセラミック発泡体の最終的なマイクロ構造は、明記される限度内で、セラミックスリップ内の材料の相対比率と、セラミック微粒子の物理的特徴と、ミル発泡の間に加えられる粉砕媒体の量と、さらに焼結処置とを変動させることにより制御し得る。壁体密度（または実際の密度）は、典型的にはセラミックの論理密度（ヒドロキシアパタイトの論理密度は３．１５６ｇｃｍ-3）の、典型的には６０％から９５％（より典型的には７５％から９５％、さらにより典型的には８５％から９２％）である。しかしながら、この発明の方法に従って生成される焼結されたセラミック発泡体のマイクロ多孔度は、高度に連続しており（図４から図６、および図９ならびに図１０を参照）、生物医学的用途に対する特に重要な特徴である。
【００３３】
さらに、この発明の方法に従って生成される焼結されたセラミック発泡体のマイクロ構造内の連続性の程度は、セラミックスリップ内の材料の相対比率、セラミック微粒子の物理的特徴、ミル発泡の間に加えられる粉砕媒体の量、さらに焼結処置を変動させることにより、制御し得る。
【００３４】
【数１】
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【００３５】
この発明を、例示のために提供する以下の例と図とを参照してさらに詳述する。
例１
３．０ｇのポリビニールアルコール（分子量は１１５０００）は、連続的な撹拌条件下で４０℃で１７０ｍｌの蒸留水（ＤＤＷ）に溶解された。次いでこの結合剤溶液は、３．３μｍの粒子ｄ50と１３．４ｍ2ｇ-1の表面積とを備えた１００ｇのヒドロキシアパタイト粉末と混合された。結果として生じたスリップは、次いで９４５ｇの粉砕媒体（直径１８ｍｍのアルミナボール）と合わせて１リットルのミルポット内に置かれ、１２０ｒｐｍの速度で２時間粉砕された。こうして発泡されたスリップは、次いで一旦乾燥するとキャスティングが確実に離脱されるように、０．１ｇｃｍ-2の成形領域に同等に微細なヒドロキシアパタイト粉末を散布された、平坦な表面上に流延された。キャスティングは４０℃の温度で１２時間から２４時間空気乾燥された。乾燥されたグリーンキャスティングは換気炉内で段階的な熱処理を経て、結合剤を焼失させ、焼結によって緻密化される。キャスティングは２．５℃ｍｉｎ-1の速度で５００℃まで加熱され、この温度に４時間保持された。焼失の際に、キャスティングは次いで空気流なしで２．５℃ｍｉｎ-1の速度で１２００℃、１３００℃および１４００℃の温度まで加熱され、２時間保持された。図１から図６にこうして形成された材料のＳＥＭ写真を示す。図１（焼結温度１２００℃、倍率×５０）、図２（焼結温度１３００℃、倍率×５０）、図３（焼結温度１４００℃、倍率×１０００）、図４（焼結温度１２００℃、倍率×１０００）、図５（焼結温度１３００℃、倍率×１０００）、図６（焼結温度１４００℃、倍率×５０）。焼結された試験片の物理的特徴を図１１に詳述する。ヒドロキシアパタイトの論理密度は３．１５６ｇｃｍ-3である。
【００３６】
結果は、焼結温度の変動がどのようにバルクおよび壁体密度の両方の制御をもたらすかを実証する。バルク密度は、焼結温度が１２００℃から１４００℃に増加するにつれ常に増加するが、これはマクロ多孔度の減少を反映するものであり、同時にマクロ多孔性の連続性は減少する。しかしながら、マイクロ孔連続性の減少の結果壁体密度は１２００℃から１４００℃で減少し、独立マイクロ孔の増加をもたらす。
【００３７】
例２
２つのスリップは、例１のとおり準備された。スリップは次いで各々別々の１リットルのミルポット内に６３０ｇおよび９４５ｇの粉砕媒体（１８ｍｍ直径のアルミナボール）と合せて置かれ、１２０ｒｐｍの速度で５時間粉砕された。発泡されたスリップは、次いで一旦乾燥するとキャスティングが確実に離脱されるように、０．１ｇｃｍ-2の成形領域に同等に微細ヒドロキシアパタイト粉末を散布された、平坦な表面上に流延された。キャスティングは４０℃の温度で乾燥された。乾燥されたグリーンキャスティングは段階的な熱処理を経て、結合剤を焼失させ、焼結によって緻密化した。キャスティングは２．５℃ｍｉｎ-1の速度で５００℃まで加熱され、この温度に４時間保持された。焼失の際に、キャスティングは次いで２．５℃ｍｉｎ-1で１３００℃の温度まで加熱され、２時間保持された。焼結された試験片の物理的特徴を表１に詳述する。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
表１の結果は、どのように粉砕媒体の重みの変動を用いて、壁体密度から独立してバルク密度（マクロ多孔度）を制御し得るかを実証する。より大きい荷重の粉砕媒体で準備された焼結ミル発泡多孔質セラミックは、より連続したマクロ多孔性構造を有する。
【００４０】
例３
３．０ｇのポリビニールアルコール（分子量は１１５０００）は、連続的な撹拌条件下で４０℃で１３０ｍｌの蒸留水（ＤＤＷ）に溶解された。この結合剤溶液は、次いで７．５μｍの粒子ｄ50と７．６１ｍ2ｇ-1の表面積とを備える１００ｇのヒドロキシアパタイト粉末と混合された。結果として生じたスリップは、９４５ｇの粉砕媒体（直径１８ｍｍのアルミナボール）と合せて１リットルのミルポット内に置かれ、１２０ｒｐｍの速度で５時間粉砕された。発泡されたスリップは次いで、一旦乾燥するとキャスティングが確実に離脱されるように、０．１ｇｃｍ-2の成形領域に同等に微細なヒドロキシアパタイト粉末を散布された、平坦な表面上に流延される。キャスティングは４０℃の温度で乾燥された。乾燥されたグリーンキャスティングは段階的な熱処理を経て、結合剤を焼失させ、焼結によって緻密化された。キャスティングは２．５℃ｍｉｎ-1の速度で５００℃まで加熱され、この温度に４時間保持された。焼失の際に、キャスティングは次いで２．５℃ｍｉｎ-1で１３００℃の温度まで加熱され、この温度に２時間保持された。焼結された試験片の物理的特徴を表２に詳述する。
【００４１】
【表２】
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【００４２】
表１の結果は、表２の９４５ｇの粉砕媒体で準備された焼結ミル発泡多孔質セラミックの結果と比較すると、どのようにセラミック微粒子の粒子サイズの変動を用いてバルク密度（マクロ多孔度）と壁体密度（マイクロ多孔度）とを制御し得るかを実証する。より大きな粒子サイズを有するセラミック微粒子で準備された焼結ミル発泡多孔質セラミックは、３００μｍと比較するとより大きなモードの孔サイズである８００μｍを有した。
【００４３】
例４
２．０ｇのポリビニールアルコール（分子量は１１５０００）は、連続的な撹拌条件下で４０℃で９０ｍｌの蒸留水（ＤＤＷ）に溶解された。２．０ｇのポリビニールアルコール（分子量は１１５０００）は、連続的な撹拌条件下で４０℃で１００ｍｌの蒸留水（ＤＤＷ）に溶解された。これらの結合剤溶液は、次いで各々４０μｍの粒子ｄ50と７８ｍ2．ｇ-1の表面積とを備えた５０ｇの粉末化されたヒドロキシアパタイトの濾過ケークと混合された。結果として生じたスリップは、次いで各々４５０ｇの粉砕媒体と合せて１リットルのミルポット内に置かれ、１２０ｒｐｍの速度で２時間粉砕された。発泡されたスリップは次いで、一旦乾燥するとキャスティングが確実に離脱されるように、０．１ｇ／ｃｍ2の成形領域に同等に十分な微細ヒドロキシアパタイト粉末が散布された、平坦な表面上に流延された。キャスティングは４０℃の温度で乾燥された。乾燥されたグリーンキャスティングは、段階的な熱処理を経て、結合剤を焼失させ、焼結によって緻密化された。キャスティングは１．０℃．ｍｉｎ-1の速度で５００℃まで加熱され、この温度に４時間保持された。焼失の際に、次いでキャスティングは１２５０℃の温度まで加熱され、この温度に２時間保持された。焼結された試験片の物理的特徴を図７から図１０に示し、表３に詳述する。
【００４４】
【表３】
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【００４５】
図３および図７から図１０の結果は、セラミック微粒子と結合剤溶液との比率の変動が、どのようにバルク密度（マクロ多孔度）と壁体濃度（マイクロ多孔度）との両方の変動をもたらすかを実証する。より多い量の液体担体で準備された焼結ミル発泡多孔質セラミックは、より大きなマクロ孔とより大きなマクロ多孔度の留分とを備えた、より連続し内部連続した孔構造を反映して、より低いバルクおよび壁体密度を有する。さらに、粉末化された濾過ケークを使用すると連続した多孔度のより整った網状組織をもたらす。
【００４６】
この発明に従ったマクロ多孔性セラミック発泡体は、従来の網状骨およびサンゴから導出される材料に対して以下の利点を有する。第１に、人工的な供給源は、相組成と化学純度レベルとの選択の完全な制御を意味する。第２に、処理経路は実質的に完全な孔構造の制御を可能にし、それによりバッチ変動を最小化する。第３に、実質的に等方的な構造を生成し得る。第４に、処理経路は、マクロ多孔度およびマイクロ多孔度の両方の構造的特徴（孔サイズおよび連続性など）を特定の用途に適合させて、特定の要件に構造的および機械的特性を整合させることを可能にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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