(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞内のＣＲＡＣイオンチャネルを調節する方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを細胞内に投与することによって、細胞内のＣＲＡＣ（Ｃａ２＋−ｒｅｌｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ−Ｃａ２＋）を調整する方法。2011252014.tif 000086（式中、Ｘは、任意に置換されたフェニル等であり、Ｙは、任意に置換されたシクロアルキル等であり、Ａは、−Ｏ−等であり、Ｚは、任意に置換されたアルキル等であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−等からなる基から選択されたリンカーであり、ｎは、０又は１〜４の整数である。）該方法は、炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防のために使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内のＣＲＡＣイオンチャネルを調節する方法であって、細胞に式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを投与することを含む方法。
2011252014.tif 000085
（式中、Ｘは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換されたインドリジニルであり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり、
各Ｚは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２からなる基から独立して選択され、
Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる基から選択されたリンカーであり、
各Ｒは、−Ｈ、アルキル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
ｎは、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０、１、又は２である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願明細書において、２００３年７月２３日に出願の米国仮特許出願第６０／４８９，７１１号の利益を主張し、その全容が本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、生物活性を有する化合物、即ち免疫抑制のために、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防のために使用され得るフェニル及びピリジルの誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、哺乳動物を病原体の侵入から守る機構である。しかしながら、一過性の炎症は哺乳動物を感染から守るために必要ではあるが、制御不能な炎症は組織の損傷を生じ、多くの疾病の潜在的要因となっている。炎症は、一般に、抗原がＴ細胞の抗原受容体に結合することによって開始する。Ｔ細胞による抗原の結合は、例えばＣＲＡＣ（Ｃａ２＋−ｒｅｌｅａｓｅ-ａｃｔｉｖａｔｅｄ-Ｃａ２＋）のようなカルシウムイオンチャネルを介したカルシウムの流入を開始させる。カルシウムイオンの流入は、次に、これらＴ細胞の活性化に繋がるシグナル伝達カスケードを開始させ、またサイトカイン産生を特徴とする炎症応答を引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、Ｔ細胞内へのカルシウムイオンの流入に応答して、Ｔ細胞により分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫系における多くの細胞の免疫効果を調節する。例えば、強力なＴ細胞マイトジェンは、Ｔ細胞の増殖において必要とされ、細胞周期のＧ１相からＳ相への進行を促進し、ＮＫ細胞の増殖を刺激し、またＢ細胞に成長因子として作用して抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫応答にて有用であるが、様々な問題を発生し得る。ＩＬ−２は血液脳関門及び脳血管の内皮細胞を損傷する。これらの影響は、例えば倦怠感、失見当識、鬱等の、ＩＬ−２療法で観察される精神神経副作用の潜在的な原因であり得る。ＩＬ−２はまた、ニューロンの電気生理学的挙動を変更し得る。
【０００６】
ＩＬ−２は、そのＴ細胞及びＢ細胞の両方に対する効果のために、免疫応答の主な中心的調節因子となっている。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍の監視、及び造血に関与している。またＩＬ−２は他のサイトカインの産生にも影響を与え、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βの分泌を誘発し、末梢白血球中のＩＦＮ−γ合成をも刺激する。
【０００７】
ＩＬ−２を産生することのできないＴ細胞は、不活性（アネルギー）となる。これは、未来に受容し得るいずれの抗原の刺激に対して、Ｔ細胞を潜在的に不活性にする。従って、ＩＬ−２産生を抑制する薬剤は、免疫抑制、又は炎症及び免疫疾患を治療又は予防するために使用することができる。このアプローチは、シクロスポリン、ＦＫ５０６、及びＲＳ６１４４３のような免疫抑制薬物により臨床的に有効であることが証明されている。概念的に立証されているにも関わらず、ＩＬ−２産生を抑制する薬剤は、理想的なものとは言い難い。なかでも特に、有効性の限界、及び所望しない副作用（用量依存性の腎毒性、及び高血圧を含む）がそれら薬剤の使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症性サイトカインの過剰産生も、多数の自己免疫疾患に関係している。例えば、喘息においては、好酸球の産生を増大させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）が増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、喘息を発症した気管支粘膜における好酸球の蓄積に関係しており、これはアレルギー性炎症の顕著な特徴となっている。従って、好酸球の蓄積に関係する喘息及び他の炎症性疾患に罹患している患者は、ＩＬ−５の産生を抑制する新しい薬物の開発によって利益を得るものと思われる。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患、及び喘息に見られる平滑筋の過剰収縮のメディエータであることが確認されている。従って、喘息及び炎症性腸疾患に罹患している患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を抑制する新しい薬物の開発によって利益を得るものと思われる。
【００１０】
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系統個体群の成熟のレギュレータであり、炎症疾患及び自己免疫疾患に、それらの重要因子として関係している。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体の遮断によって自己免疫疾患が改善することが分かっている。従って、ＧＭ−ＣＳＦ産生を抑制する新しい薬物の開発は、炎症疾患又は自己免疫疾患を罹患する患者にとって有益であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、炎症性疾患、及び自己免疫疾患の治療又は予防に現在使用されている薬物の一種又はそれ以上の不都合を克服する新たな薬物が今日まで必要とされている。新しい薬物に所望される性質として、現在治療不可能な、又は殆ど治療不可能な疾病又は疾患に対する有効性、新たな作用機序、経口バイオアベイラビリティ、及び／又は副作用の低下がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮγの産生を抑制する特定のフェニル誘導体及びピリジル誘導体を提供することによって、上述した必要性に対処する。これらの化合物は、免疫抑制、及び／又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防に特に有用である。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１】
2011252014.tif 000002
（式中、Ｘは、任意に置換されたフェニル、任意に置換された４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換されたインドリジニルであり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり、
各Ｚは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２からなる基から独立して選択され、
Ｌは、共有結合、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる基から独立して選択されたリンカーであり、
各Ｒは、−Ｈ、アルキル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
ｎは、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０、１、又は２である。）
【００１４】
別の一実施態様において、本発明は以下の構造式（ＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２】
2011252014.tif 000003
（式中、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙ１は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、上記に定義した式（ＩＩ）により表される。
１）Ｙ１は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換されたヘテロアリールではない。
２）Ｘがｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−（メトキシメチル）フェニル、ｐ−（ベンズアミド）フェニル、置換ｐ−（ベンズアミド）フェニル、又はｐ−カルボキシフェニルである場合、Ｙは、置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、非置換チアゾリル、置換７、８−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
３）Ｘがｍ−ニトロフェニル又はｍ−（トリフルオロメチル）フェニルである場合、Ｙ１は、置換又は非置換のフェニルではない。
４）Ｘは、そのオルト位が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルでない。
５）Ｙ１が置換１Ｈ−ピラゾリルである場合、Ｘはニトロフェニルではない。
【００１５】
別の一実施態様において、本発明は式（ＩＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化３】
2011252014.tif 000004
（式中、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙ２は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルである。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、上記に定義した式（ＩＩＩ）により表される。
１）Ｘは、そのオルト位が−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
２）Ｙ２は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換された４、５−ジヒドロイソオキサゾリルではない。
３）Ｙ２は、置換シクロペンテニルではない。
【００１６】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化４】
2011252014.tif 000005
（式中、Ｌ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ３及びＲ２２は、各々、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２からなる基から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｐは、上記に定義した通りであり、
ｍ及びｑは、各々独立して、０又は１〜５の整数である。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＶ）により表される。
１）Ｘがｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−（メトキシメチル）フェニル、ｐ−（ベンズアミド）フェニル、置換ｐ−（ベンズアミド）フェニル、又はｐ−カルボキシフェニルである場合、Ｙ又はＹ１は、置換又は非置換のフェニル、置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、非置換チアゾリル、置換７、８−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
２）Ｘがｍ−ニトロフェニル又はｍ−（トリフルオロメチル）フェニルである場合、Ｙ又はＹ１は、置換又は非置換のフェニルではない。
３）Ｘは、そのオルト位が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
【００１７】
別の一実施態様において、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化５】
2011252014.tif 000006
（式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｐは、上記に定義した通りであり、
ｒは、０、１又は２であり、
ｓは、０又は１〜４の整数である。）
【００１８】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化６】
2011252014.tif 000007
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ３、は式（ＩＶ）に定義した通りであり、
ｕは０、１、又は２である。）
【００１９】
本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、免疫細胞（例、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例、抗原に応答する活性）を抑制するのに特に有用である。より詳細には、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、免疫細胞の活性化を調節するある特定のサイトカインの産生を抑制することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ及びそれらの組合せの産生を抑制することができる。更に、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、例えばＣＲＡＣイオンチャネル、ＴＲＰＭ４イオンチャネル及びＫｖ１．３イオンチャネルのような、免疫細胞の活性化に関係する一つ又はそれ以上のイオンチャネルの活性化を調節することができる。
【００２０】
本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防に特に有用である。
【００２１】
本発明は、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグと、薬剤的に許容される担体又はビヒクルとを含有する薬剤組成物をも包含する。これらの組成物は更なる薬剤を含有してもよい。これらの組成物は、炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【００２２】
本発明は、炎症疾患及び免疫疾患を治療又は予防する方法も包含する。同方法は、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグ、若しくは本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを含有する薬剤組成物を、その治療又は予防を必要とする被験者に投与することを含む。この方法は、更なる薬剤を別個に、又は本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグとの組合せ組成物において被験者に投与することも含む。
【００２３】
本発明は更に、インビボ又はインビトロにて免疫細胞の活性化を抑制する方法を包含し、同方法は、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグ、若しくは有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを含有する薬剤組成物を使用してＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を抑制することを含む。
【００２４】
本発明は更に、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグ、若しくは又は有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを含有する薬剤組成物を使用した、インビボ又はインビトロにおけるサイトカイン産生（例、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γの産生）の抑制方法を包含する。
【００２５】
本発明は更に、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグ、若しくは有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを含有する薬剤組成物を使用した、インビボ又はインビトロにおけるイオンチャネル（例、ＣＲＡＣ、ＴＲＰＭ４、及び／又はＫｖ１．３）活性化を調節する方法を包含する。
【００２６】
本発明の方法の全ては、本発明の化合物を単独で、又は他の薬剤、例えば他の免疫抑制剤、抗炎症剤又は免疫疾患の薬剤等と組み合わせて実施することができる
【発明を実施するための形態】
【００２７】
＜定義＞
別に特定しない限り、本願明細書にて使用される以下の用語は、以下のように定義される。用語「芳香環」又は「アリール」は、炭素原子及び水素原子からなる単環又は多環の芳香環又は環式基を意味する。適切なアリール基の例は、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに５、６、７、８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ−縮合炭素環式部分を含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は非置換であるか、又は（アルキル（好ましくは、低級アルキル、又は一つ又はそれ以上のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むが、これらに限定されない）一つ又はそれ以上の置換基で置換され得る。特定の実施態様において、アリール基は、６個の炭素原子からなる単環式の環である。
【００２８】
本願明細書で使用されているように、用語「アルキル」は、通常１〜１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和の直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルを含む一方、飽和の分岐鎖アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル，２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル，３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル及び同様物を含む。本発明の化合物に包まれるアルキル基は、一つ又はそれ以上の置換基、例えばアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、及び同様物等により任意に置換されてもよい。更に、アルキル部分の任意の炭素は、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、又は窒素（＝ＮＲ２３、ここでＲ２３は、−Ｈ、アルキル、アセチル、又はアラルキル）で置換されてもよい。本発明の化合物には一般に低級アルキルが好ましい。
【００２９】
用語アルキレンは、少なくとも二個の部分に結合する少なくとも二個の箇所を有するアルキル基（例、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、等、ここで括弧は結合箇所を示す。）を意味する。アルキレン基は、置換又は非置換であり得る。
【化７】
2011252014.tif 000008
【００３０】
アラルキル基は、アルキレンリンカーを介して別の一部分に結合したアリール基を意味する。アラルキル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３１】
本願明細書で使用されているように、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して別の一部分に連結されたアルキル基を意味する。アルコキシ基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３２】
本願明細書で使用されているように、用語「アルケニル」は、通常２〜１０個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖又は分岐鎖のアルケニルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−ｌ−ブテニル、−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル２−ブテニル、１−へキセニル、２−へキセニル、３−へキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル及び同様物を含む。アルケニル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３３】
本願明細書で使用されているように、用語「アルキニル」は、通常２〜１０個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖又は分岐鎖のアルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル及び同様物を含む。アルキニル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３４】
本願明細書で使用されているように、用語「シクロアルキル」は、通常３〜１０個の炭素原子を有する飽和の環状アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルを含む。シクロアルキル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３５】
本願明細書で使用されているように、用語「ビシクロアルキル」は、通常８〜１４個の炭素原子と、少なくとも一つの飽和の環状アルキル環とを有する二環式アルキル系を意味する。代表的なビシクロシクロアルキルは、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ペルヒドロナフチル及び同様物を含む。ビシクロアルキル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３６】
本願明細書で使用されているように、用語「シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ通常５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の環状アルキル基を意味する。代表的なシクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル及び同様物を含む。シクロアルケニル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３７】
本願明細書で使用されているように、用語「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、単環式の複素環（通常、３〜１０個の環員を含む）を意味し、飽和又は不飽和の非芳香環である。３員環の複素環は、３個までのヘテロ原子を有してもよく、４〜１０員環の複素環は、４個までのヘテロ原子を有してもよい。各ヘテロ原子は、第四級であり得る窒素、酸素、並びにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄のうちから独立して選択される。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されていてもよい。代表的な複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及び同様物を含む。ヘテロ原子は当業者に周知の保護基により置換されてもよく、例えば窒素上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換される。更に、ヘテロシクリルは、一つ又はそれ以上の置換基（ハロゲン原子、アルキル基、又はアリール基を含むが、これらに限定されない）で任意に置換されてもよい。この定義のうちには、これらの置換複素環式基の安定な異性体のみが含まれる。ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００３８】
本願明細書で使用されているように、用語「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」は、炭素原子の環員と、一つ又はそれ以上のヘテロ原子（例えば酸素、硫黄又は窒素等）の環員とを含む単環又は多環のヘテロ芳香環（又はその基）を意味する。一実施態様において、ヘテロ芳香環は、５〜８員環のヘテロアリール環から選択される。別の一実施態様において、ヘテロ芳香環は、５又は６員環である。別の一実施態様において、ヘテロ芳香環は、酸素、硫黄及び窒素から選択された１〜約４個のヘテロ原子を有する。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キノキサリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル又はベンゾ（ｂ）チエニル及び同様物を含む。これらヘテロアリール基（単独で言及される場合、インドリジニルを含む）は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ、及び同様物を含むが、これらに限定されない一つ又はそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。特定のヘテロアリール置換基は、ハロ、及び一つ又はそれ以上のハロで任意に置換された低級アルキルを含む。
【００３９】
ヘテロアラルキル基は、アルキレンリンカーを介して別の一部分に結合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は、置換又は非置換のいずれであってもよい。
【００４０】
本願明細書で使用されているように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００４１】
本願明細書で使用されているように、用語「ハロアルキル」は、一つ又はそれ以上の−Ｈがハロ基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、及び同様物を含む。
【００４２】
本願明細書で使用されているように、用語「ハロアルキルオキシ」は、一つ又はそれ以上の−Ｈがハロ基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２を含む。
【００４３】
本願明細書で使用されているように、用語「被験者」、「患者」及び「動物」は交換可能に使用され、牛、猿、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、鶉、猫、犬、マウス、ラット、兔、モルモット及びヒトを含むが、これらに限定されるものではない。好ましい被験者、患者又は動物はヒトである。
【００４４】
本願明細書で使用されているように、用語「低級」は、４個までの原子を含む基を意味する。例えば、「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、各々、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル又はアルキニル基を意味する。低級置換基が、一般には好ましい。
【００４５】
所定の構造、又は部分内に複数の特定の置換基が存在する場合、各場合において置換基の独自性は独立し、その構造又は部分内の他の置換基と同一であるか、又は異なっていてもよい。更に、特定の実施態様の、及び本発明の例示的な化合物の個々の置換基は、たとえ個々の置換基が好ましいと明白に記載されていなくとも、又は他の置換基と明白に組み合わせて示されていなくとも、本発明の化合物中の他のこれらの置換基と組み合わせることが好ましい。
【００４６】
本願明細書にて本発明の化合物は、化学構造式、及び／又は化合物名により定義される。化合物が、化学構造式及び化合物名の双方で言及され、その構造式と化合物名とが一致しない場合、その化合物は構造式によって特定されるものとする。
【００４７】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル基の適切な置換基は、安定な本発明の化合物を形成すると想定される任意の置換基を含む。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルの置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２を含み、ここでＲ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである。
【００４８】
更にアルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、及びアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基の任意の飽和部分は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ４で置換されてもよい。
【００４９】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、その窒素は置換又は非置換のいずれであってもよい。ヘテロアリール基の芳香環内の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は第四級窒素であり得る。
【００５０】
本発明にて想定される置換基及び変更物の選択及び組み合わせは、安定な化合物を形成するものに限られる。用語「安定な」は、本願明細書で使用されるように、製造の際に十分な安定性を有し、また本願明細書に詳細で説明する目的（例、被験者への治療的又は予防的投与）のために有用である十分な期間、その完全性が維持される化合物を指す。一般に、そのような化合物は、過湿でない限り、４０℃又はそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である。そのような選択及び組み合わせは、当業者には明らかであり、必要以上に実験を行うことなく決定されるであろう。
【００５１】
別に指定しない限り、反応性の官能基（例えば（これらに限定されるものではないが）カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分）を含む本発明の化合物には、それらの保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」とは、一つ又は複数の反応部位が一つ又はそれ以上の保護基で封鎖されている化合物を意味する。カルボキシ部分の適切な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル及び同様物がある。アミノ及びアミド基の適切な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び同様物がある。ヒドロキシの適切な保護基には、ベンジル及び同様物がある。他の適切な保護基は当業者に周知であり、「Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１」に見出される保護基を含み、その全容は参照により本願明細書に組み込まれる。
【００５２】
本願明細書で使用されているように、「本発明の化合物」という表現、及びそれに類似する表現は、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）の任意の一つの化合物、又はその薬剤的に許容される塩，溶媒和物，抱接体，又はプロドラッグを意味し、またそれらの保護誘導体をも含む。
【００５３】
本願明細書で使用されているように、また別に指示しない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的な条件下（インビトロ又はインビボ）で、加水分解、酸化、又は別様の反応により本発明の化合物を提供し得る、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのそのような反応によってのみ活性化され得るが、未反応形態で活性を有する場合もある。本発明で想定されるプロドラッグの例は、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバメート、生物学的に加水分解可能なカーボネート、生物学的に加水分解可能なウレイド、及び生物学的に加水分解可能なフォスフェートのような生物学的に加水分解可能な部分を含む、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物の類似体又は誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。プロドラッグの他の例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む式（Ｉ）〜（ＸＸＩ）のいずれかの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは一般に、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる「ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）  １７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）」に記載されている当業者周知の方法により製造することができる。
【００５４】
本願明細書で使用されているように、また別に指示しない限り、用語「生物学的に加水分解可能なアミド」、「生物学的に加水分解可能なエステル」、「生物学的に加水分解可能なカルバメート」、「生物学的に加水分解可能なカーボネート」、「生物学的に加水分解可能なウレイド」及び「生物学的に加水分解可能なフォスフェート類似体」は、各々１）化合物の生物学的活性を損なわずに、インビボにて、例えば取り込み、作用持続時間、又は作用開始について化合物に有利な性質を付与するか、又は２）それ自体は生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はフォスフェート誘導体を意味する。生物学的に加水分解可能なアミドの例には、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
生物学的に加水分解なエステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。生物学的に加水分解なカルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及びヘテロ芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本願明細書で使用されているように、用語「薬剤的に許容される塩」は、酸と、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物の塩基性基とから形成される塩を意味する。例証的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸鉛、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））塩があるが、これらに限定されるものではない。用語「薬剤的に許容される塩」はまた、カルボン酸官能基等の酸官能基を有する式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物と、薬剤的に許容される無機塩基、又は有機塩基とから製造される塩をも意味する。
適切な塩基には、以下、及び同様物等のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物
カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物
アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物
アンモニア、及び非置換又はヒドロキシ置換モノ、ジ、又はトリアルキルアミンのような有機アミン
ジシクロヘキシルアミン
トリブチルアミン
ピリジン
Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン
ジエチルアミン
トリエチルアミン
モノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシエチルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
アルギニン、リシン
【００５７】
本願明細書で使用されているように、「薬剤的に許容される溶媒和物」という表現は、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物の一つ又はそれ以上の分子に一種又はそれ以上の溶媒分子が会合して形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」には、水和物（例、ヘミ−水和物、モノ−水和物、ジ−水和物、トリ−水和物、テトラ−水和物、及び同様物）が含まれる。
【００５８】
本願明細書で使用されているように、用語「喘息」は、様々な刺激に対する可逆的な気道閉塞、気道炎症、及び気道の感応性の増大により特徴づけられた肺の疾病、疾患又は状態を指す。
【００５９】
「免疫抑制」は、免疫機能の低下に繋がる免疫系のいずれかの構成要素の障害を指す。この障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価等、従来の任意の手段を用いて測定することができる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）第一（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常、プラークアッセイと称される）は、特定の方法の一つである。この方法、及び他の方法は「Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．  Ｉ．、Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．、Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．、Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．、Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．、Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．」、及び「Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．、（１９９２）、「Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．」、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１８，２００−２１０」に記載されている。Ｔ細胞依存性のイムノゲンに対する免疫応答の測定は、特に有利なアッセイの他の一つである。（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．、及びＬｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．、（２００１）、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．」Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．）、ｐｐ．１４１５−１４５０、Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６０】
本発明の化合物は、免疫疾患に罹患する被験者を治療するために使用され得る。本願明細書で使用されているように、用語「免疫疾患」及びそれに類似する用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫系を原因として発症する疾病、疾患又は状態を意味する。免疫疾患は、免疫成分を有する疾病、疾患又は状態、及び実質的に又は完全に免疫系に媒介される疾病、疾患又は状態を含む。自己免疫疾患は、動物の免疫系が誤ってそれ自身を攻撃して、細胞、組織、臓器を標的としてしまう疾患である。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症として脳に向けられ、クローン病として消化管に向けられる。全身性エリトマトーデス（狼瘡）のような他の自己免疫疾患では、罹患した組織及び臓器は、同一疾病において個人間で異なり得る。狼瘡を有する人の中には、皮膚及び関節が冒されている人や皮膚、腎臓及び肺が冒されている人が存在し得る。結局、１型真性糖尿病における膵臓のインスリン生産細胞の破壊と同様、免疫系による組織の損傷は永久的なものであり得る。本発明の化合物及び本発明の方法を用いて改善し得る自己免疫疾患には、神経系の自己免疫疾患（例、多発性硬化症、重症筋無力症、ギランバレーのような免疫性神経疾患、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫疾患（例、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫疾患（例、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候、ウェゲナー肉芽腫症のような血管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び尋常性白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎、内分泌腺の自己免疫疾患（例、１型又は免疫介在性の真性糖尿病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び／又は精巣炎、及び副腎の自己免疫疾患）、及び複数組織の自己免疫疾患（結合組織及び筋骨格系の疾患を含む）（例、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎のような脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が含まれるが、これらに限定されるものではない。更に、他の免疫系仲介疾病、例えば移植片対宿主病及びアレルギー性疾患も、本願明細書の免疫疾患の定義に含まれる。炎症を原因として多くの免疫疾患が生じるため、免疫疾患及び炎症性疾患として考慮される疾患には、重複する部分がある。本発明の目的において、重複疾患の場合、その疾患は、免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとして考慮し得る。本願明細書にて「免疫疾患の治療」とは、本発明の化合物を、免疫疾患、該疾患の症状又は素因を有する被験者に対して本発明の化合物又は組成物を投与することを意味し、その目的とする所は、自己免疫疾患、該疾患の症状、又は該疾患の素因を治癒、改善、変更、作用、又は予防することにある。
【００６１】
本願明細書で使用されているように、用語「アレルギー性疾患」は、通常は無害の物質に対するアレルギー応答に関連する疾病、疾患又は状態を意味する。これらの物質は環境（例えば、室内空気汚染物質、及び空気アレルゲン）において見られるか、又は非環境的（例えば、皮膚アレルギー又は食物アレルギー）なものであり得る。アレルゲンは、吸引、消化、皮膚との接触、又は注入（虫刺されを含む）を含む多数の経路を介して体内に入り込むことができる。多くのアレルギー性疾患は、アレルギー抗体ＩｇＥを生成する素因であるアトピーと関連する。ＩｇＥは体内のいずれの肥満細胞を敏感にすることができるため、アトピーを有する個体は一箇所以上の組織で疾病を発現することが多い。本発明の目的において、アレルギー性疾患は、感作アレルゲンに対して再露出するときに発生し、次に炎症性メディエータの放出を引き起こす過敏症の全てを意味する。アレルギー性疾患には、アレルギー性鼻炎（例、花粉症）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は反復性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、過敏症及び過敏症反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の化合物は、炎症性疾患を予防するか、又は炎症性疾患に罹患した被験者を治療するために使用され得る。本願明細書で使用されているように、「炎症性疾患」は、身体組織の炎症、又は炎症した部分を有することにより特徴づけられる疾病、疾患又は状態を意味する。これらには、局所炎症反応、及び全身の炎症が含まれる。炎症性疾患の例は、以下のとおりである。
移植拒絶反応
関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び増大された骨吸収に関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患
回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病等の炎症性腸疾患
喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患等の炎症性肺疾患
角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び、眼内炎を含む炎症性眼疾患
歯肉炎及び歯周炎を含む慢性炎症性歯周疾患
結核
ハンセン病
尿毒症合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む炎症性腎疾患
硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む炎症性皮膚疾患
神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む炎症性中枢神経疾患
免疫複合体血管炎、全身性狼瘡及び紅斑症、及び全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）を含む自己免疫疾患
心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症等の炎症性心疾患
子癇前症を含む重大な炎症部分を有する他のさまざまな疾患
慢性肝不全、脳脊髄外傷、癌
グラム陽性又は陰性ショック、出血性ショック又はアナフィラキシーショック、癌化学療法によって炎症性サイトカインに応答して誘発されたショック、例えば、炎症性サイトカインに関連したショック、に例証される全身性の炎症も存在する。このようなショックは、例えば癌化学療法で使用された化学療法薬により誘発され得る。本願明細書にて「炎症性疾患の治療」は、炎症性疾患、炎症性疾患の徴候、又は炎症性疾患の素因を有する被験者に対して本発明の化合物又は組成物を投与することを意味し、その目的は炎症性疾患、炎症性疾患の症状、又は炎症性疾患の素因を治癒、緩和、変更、作用、又は予防することにある。
【００６３】
「有効量」とは、被験者に投与された際に有益な結果を達成する化合物量、又は代替的に、インビボ又はインビトロにて所望の活性を有する化合物量を意味する。炎症性疾患及び自己免疫疾患では、有益な臨床的結果とは、治療しない場合と比較した、その疾病又は疾患に関連した症状の程度又は重大性の軽減、及び／又は被験者の寿命の延長、及び／又は生活の質の向上を含む。被験者に投与される化合物の正確な量は、疾病又は状態の種類及び重症度、並びに全身の健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物耐性に依存するであろう。また炎症性疾患又は免疫疾患の程度、重症度及び種類、又は免疫抑制の求める程度にも依存するであろう。当業者は、これら及び他の要素に応じて適切な用量を決定することができる。本願明細書に開示されている化合物の有効量は、通常、一日約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０ｇ／ｍｍ２、好ましくは一日１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１ｇ／ｍｍ２である。
【００６４】
本発明の化合物は、一つ又はそれ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含む場合があり、それ故、例えば二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマー，又はジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。本発明によれば、本願明細書に記載される化学構造は、本発明の化合物も含めて、対応するエナンチオマー及び立体異性体化合物の全てを包含する。即ち、立体異性体的に純粋な形態（例、幾何異性体的に純粋、エナンチオマー的に純粋、又はジアステレオマー的に純粋）と、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物との双方を包含する。ある場合には、一つのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体は、他と比較して優れた活性、又は改善された毒性若しくは動的プロファイルを有するものと想定される。その場合、本発明の化合物のそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００６５】
「ＩＬ−２の産生を抑制する」という表現、及び同様の表現は、（例えば、転写（ｍＲＮＡ発現）を抑制、又は翻訳（たんぱく質発現）を抑制することによって）ＩＬ−２合成を抑制すること、及び／又はＩＬ−２の産生、及び／又は分泌能力のある細胞（例、Ｔリンパ球）におけるＩＬ−２分泌を抑制することを意味する。同様に、“ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α又はＩＮＦ−γの産生を抑制する”という表現は、（例えば、転写、又は翻訳を抑制することによって）合成を抑制すること、及び／又はこれらのサイトカインの産生及び／又は分泌能力のある細胞においてその分泌を抑制することを意味する。
【００６６】
本願明細書で使用されているように、化合物を「実質的に」含有する組成物とは、組成物が約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、更に好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の化合物を含有することを意味する。
【００６７】
本願明細書で使用されているように、化合物が「実質的に存在しない」組成物とは、組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、更に好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００６８】
本願明細書で使用されているように、「実質的に完了した」反応とは、反応物が、約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、更に好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の所望の生成物を含むことを意味する。
【００６９】
本願明細書で使用されているように、ラセミ混合物とは、分子の全キラル中心に対して、約５０％のエナンチオマー、及び約５０％の対応するエナンチオマーを含むことを意味する。本発明は、エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に富んだ、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に富んだ式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物の混合物、及び式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物のラセミ混合物の全てを包含する。
【００７０】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩複合体として結晶化、化合物をキラル溶媒中で結晶化等、周知の方法を用いて、その構成要素であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、ジアステレオマー的に、又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒を用いて、周知の不斉合成法によって得ることができる。
【００７１】
本発明の化合物は、例えば獣医学的使用において、又は家畜の改良を目的として、患者（例、ヒトでない動物）に投与される際、又は臨床使用においてヒトに投与される際、通常、単独形態で、又は薬剤組成物中の単独形態で投与される。本願明細書で使用されているように、「単独で」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物又は細胞のような天然源、好ましくは細胞培養物、又は（ｂ）合成有機化合物の反応混合物、のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。本発明の化合物は、従来の技術を使用して精製されることが好ましい。本願明細書で使用されているように、「精製された」とは、単離された際、その単離物が本発明の一つの化合物を、その単離物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％含んでいることを意味する。
【００７２】
安定な構造が形成される置換基の選択、及び組合せのみが想定される。そのような選択及び組合せは当業者に明らかであり、不必要な実験を行うことなく決定され得る。
【００７３】
本発明は、以下の詳細な説明、及び例証的な実施例を参照することによって、より完全に理解することができ、本発明の実施態様は非限定的に例示されることを意図する。
【００７４】
本発明は、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防にて特に有用である化合物及び薬剤組成物に関する。
【００７５】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化８】
2011252014.tif 000009
（式中、Ｘは、任意に置換されたフェニル、任意に置換された４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換されたインドリジニルであり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり、
各Ｚは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２からなる基から独立して選択され、
Ｌは、共有結合、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる基から選択されるリンカーであり、
各Ｒは、アルキル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
ｎは、０又は１〜４の整数であり、
ｐは０、１、又は２である。）
【００７６】
別の一実施態様において、本発明は、以下の構造式（ＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化９】
2011252014.tif 000010
（式中、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、
Ｙ１は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の一つ又はそれ以上の（例えば全部）が満たされることを条件として、上記に定義した式（ＩＩ）で表される。
１）Ｙ１は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換されたヘテロアリールではない。
２）Ｘがｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−（メトキシメチル）フェニル、ｐ−（ベンズアミド）フェニル、置換ｐ−（ベンズアミド）フェニル、又はｐ−カルボキシフェニルである場合、Ｙは、置換又は非置換のフェニル、非置換のフリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、非置換チアゾリル、置換７、８−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
３）Ｘがｍ−ニトロフェニル又はｍ−（トリフルオロメチル）フェニルである場合、Ｙは置換又は非置換のフェニルではない。
４）Ｘは、そのオルト位が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
５）Ｙ１が置換１Ｈ−ピラゾリルである場合、Ｘはニトロフェニルではない。
【００７７】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１０】
2011252014.tif 000011
（式中、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、
Ｙ２は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルである。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、上記に定義した式（ＩＩＩ）で表される。
１）Ｘは、そのオルト位が−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
２）Ｙ２は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換された４、５−ジヒドロイソキサゾリルではない。
３）Ｙ２は、置換シクロペンテニルではない。
【００７８】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１１】
2011252014.tif 000012
（式中、Ｌ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｒ３及びＲ２２は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２からなる基から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｐは、上記に定義した通りであり、
ｍ及びｑは、各々独立して０又は１〜５の整数である。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、式（ＩＶ）で表される。
１）Ｘがｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−（メトキシメチル）フェニル、ｐ−（ベンズアミド）フェニル、置換ｐ−（ベンズアミド）フェニル、又はｐ−カルボキシフェニルである場合、Ｙ又はＹ１は置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、非置換チアゾリル、置換７、８−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
２）Ｘはｍ−ニトロフェニル又はｍ−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｙ又はＹ１は、置換又は非置換のフェニルではない。
３）Ｘは、そのオルト位が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
【００７９】
別の一実施態様において、本発明は、式（Ｖ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１２】
2011252014.tif 000013
（式中、Ｙ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｐは、上記に定義した通りであり、
ｒは、０、１又は２であり、
ｓは、０又は１〜４の整数である。）
【００８０】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１３】
2011252014.tif 000014
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ、及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、
Ｒ３は、式（ＩＶ）に関して定義した通りであり、
ｕ、は０、１、又は２である。）
【００８１】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１４】
2011252014.tif 000015
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ、及びｎは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ａ２は、ＣＨ、ＣＺ、Ｎ又はＮ→Ｏであり、
Ｒ３及びｍは、式（ＩＶ）に定義した通りである。）
【００８２】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１５】
2011252014.tif 000016
（式中、Ｌ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙ１は式（ＩＩ）に定義した通りであり、
Ｒ３及びｍは式（ＩＶ）に定義した通りであり、
Ａ２は式（ＶＩＩ）に定義した通りである。）
【００８３】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＩＸ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１６】
2011252014.tif 000017
（式中、Ｙ及びＬは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｒ７又はＲ８の少なくとも一つが−Ｈではないことを条件として、各々独立して−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、又は低級アルキルである。）
【００８４】
別の一実施態様において、本発明は、式（Ｘ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１７】
2011252014.tif 000018
（式中、Ｌは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙ１は式（ＩＩ）に定義した通りであり、
Ｒ７及びＲ８は、式（ＩＸ）に定義した通りである。）
【００８５】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１８】
2011252014.tif 000019
（式中、Ｌは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ７及びＲ８は、式（ＩＸ）に定義した通りであり、
Ａ１は、ＣＨ、ＣＲ９、Ｎ又はＮ→Ｏであり、
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、又はヒドロキシルであり、
ｑは、０又は１〜５の整数である。）
【００８６】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化１９】
2011252014.tif 000020
（式中、Ｒ７及びＲ８は式（ＩＸ）に定義した通りであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシである。）
【００８７】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２０】
2011252014.tif 000021
（式中、Ｌは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ７及びＲ８は、式（ＩＸ）に定義した通りであり、
Ｒ１０及びＲｌｌは、式（ＸＩＩ）に定義した通りである。）
【００８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＸ）及び（ＸＸ）のいずれかで表され、但し以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件とする。
１）Ｘがｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−（メトキシメチル）フェニル、ｐ−（ベンズアミド）フェニル、置換ｐ−（ベンズアミド）フェニル、又はｐ−カルボキシフェニルである場合、Ｙ又はＹ１は、置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、非置換チアゾリル、置換７、８−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
２）Ｘがｍ−ニトロフェニル又はｍ−（トリフルオロメチル）フェニルである場合、Ｙ又はＹ１は、置換又は非置換のフェニルではない。
３）Ｘは、そのオルト位が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
【００８９】
一実施態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２１】
2011252014.tif 000022
（式中、Ｙは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
ｔは、０、１又は２である。）
【００９０】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＶ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２２】
2011252014.tif 000023
（式中、Ｒ９及びｑは、式（ＸＩ）に定義した通りであり、
Ｒ１４、Ｒ１５及びｔは、式（ＸＩＶ）に定義した通りである。）
【００９１】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＶＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２３】
2011252014.tif 000024
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、及びｔは、式（ＸＩＶ）に定義した通りであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、−Ｆ又は−ＯＣＨ３である。）
【００９２】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２４】
2011252014.tif 000025
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、及びｔは、式（ＸＩＶ）に関して定義した通りであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、式（ＸＶＩ）に関して定義した通りである。）
【００９３】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２５】
2011252014.tif 000026
（式中、Ｒ９及びｑは、式（ＸＩ）に定義した通りであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、各々独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、低級アルキル、チオフェニル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。）
【００９４】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＩＸ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２６】
2011252014.tif 000027
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ａ２は、式（ＶＩＩ）に定義した通りである。）
【００９５】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＸ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２７】
2011252014.tif 000028
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｚ、及びｎは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙ１は、式（ＩＩ）に定義した通りであり、
Ａ２は、式（ＶＩＩ）に関して定義した通りである。）
一実施態様において本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、上記に定義したような式（ＸＸ）で表される。
１）Ｙ１は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換されたヘテロアリールではない。
２）Ｘがｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−（メトキシメチル）フェニル、ｐ−（ベンズアミド）フェニル、置換ｐ−（ベンズアミド）フェニル、又はｐ−カルボキシフェニルである場合、Ｙは置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換チオフェニル、置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、非置換チアゾリル、置換７、８−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
３）Ｘがｍ−ニトロフェニル又はｍ−（トリフルオロメチル）フェニルである場合、Ｙ１は置換又は非置換のフェニルではない。
４）Ｘは、そのオルト位が−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
５）Ｙ１が置換１Ｈ−ピラゾリルである場合、Ｘはニトロフェニルではない。
【００９６】
別の一実施態様において、本発明は、式（ＸＸＩ）で表される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグに関する。
【化２８】
2011252014.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｚ、及びｎは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙ２は式（ＩＩＩ）に定義した通りであり、
Ａ２は式（ＶＩＩ）に定義した通りである。）
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上（例えば全部）が満たされることを条件として、上記に定義したような式（ＸＸＩ）で表される。
１）Ｘは、そのオルト位が−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルではない。
２）Ｙ２は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換された４、５−ジヒドロイソオキサゾリルではない。
３）Ｙ２は、置換シクロペンテニルではない。
【００９７】
別の一実施態様において、本発明は、以下の基から選択される化合物、並びにその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグ。
に関する。
３−フルオロ−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（２，２’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（１，２−ジメチルブタ−１−エニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
４’−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ビフェニル２−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
チオフェン−２−カルボン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
４−フルオロ−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ニコチンアミド
２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾールｅ−３−カルボン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（４’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２’−クロロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
４−メチル−［１，２，３］−チアジアゾール−５−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ピリジン−２−カルボン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ピラジン−２−カルボン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
４−メチル−［１，２，３］−チアジアゾール−５−カルボン酸（２’−クロロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（５’−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸−（４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−フェニル）−アミド
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−５−（チオフェン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール４−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−５−（チオフェン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
［１，２，３］−チアジアゾール−４−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
イソオキサゾール−５−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−（２’−メトキシ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−（２’−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−（２’−メトキシ−５’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−（２’，４’，５’−トリメチル−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジメチルベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−３−クロロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−３−メトキシベンズアミド
４−メチル−［１，２，３］−チアジアゾール−５−カルボン酸（２’，５’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−（２’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチルベンズアミド２−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−メトキシ−５’−クロロビフェニル−４−イル）−アミド
３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（２’，５’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−アミド
３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（２’−メトキシ−５’−クロロビフェニル−４−イル）−アミド
３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（２’，５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−メトキシ−５’−メチルビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）−アミド
４−メチル−［１，２，３］−チアジアゾール−５−カルボン酸（２’−メトキシ−５’−アセチルビフェニル−４−イル）−アミド
３−フルオロ−ピリジン−４−カルボン酸（２’−ジフルオロメトキシ−５’−クロロビフェニル−４−イル）−アミド
４−メチル−［１，２，３］−チアジアゾール−５−カルボン酸｛２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル｝−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−クロロ−５’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−エチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−イソプロピルビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−｛５−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−ピリド−２−イル｝−２−メチルベンズアミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’，５’−ジエチルビフェニル−４−イル）−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸｛２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５’−メトキシビフェニル−４−イル｝−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸｛２’−（Ｎ−ジメチルアミノ）−５’−カルボエトキシビフェニル−４−イル｝−アミド
３−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（２’−エトキシ−５’−クロロビフェニル−４−イル）−アミド
Ｎ−（２’−ジメトキシ−５’−クロロビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’−メトキシ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２，４，５−トリフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’−クロロ−５’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
５−クロロ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−２，７−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
５−メトキシ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
５−クロロ−３−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−７−カルボン酸メチルエステル
５−クロロ−３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−７−カルボン酸メチルエステル
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
５−メトキシ−３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−［４−（５−クロロ−２，７−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
５−クロロ−３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，４，５−トリフルオロ−ベンズアミド
５−クロロ−３−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
３−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−２，７−ビス−トリフルオロｒｉｉエチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−２，４，５−トリフルオロ−ベンズアミド
５−メトキシ−３−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−６−カルボン酸メチルエステル
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
５−クロロ−３−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−インドリジン−７−カルボン酸メチルエステル
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−５’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンジルアミン
Ｎ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンジルアミンＨＣｌ塩
Ｎ−（２’−メトキシ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンジルアミン
Ｎ−（２’−メトキシ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンジルアミンＨＣｌ塩
Ｎ’，Ｎ’−ジエチルＮ−（２’，５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）ウレア
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−インドリジン−３−イル）−フェニル］−［１，２，３］チアジアゾール５−カルボン酸−アミド
【００９８】
式（Ｉ）〜（ＸＸＩ）のいずれかに示される特定の化合物は、
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であるか、又はＡ２がＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる基から選択されるリンカー（例、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）であるか、又はＬが−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＨ２−であり、
Ｙ又はＹ１が、任意に置換された５又は６員環のアリール又は任意に置換された５又は６員環のヘテロアリールであるか、
Ｙ又はＹ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、［１，２，３］チアジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、又は２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンであるか、
Ｙ又はＹ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルであるか、
Ｙ又はＹ１が、いずれもハロ（例、Ｆ又はＣｌ）、低級アルキル（例、メチル又はエチル）、ハロゲン化低級アルキル（例、ＣＦ３）、又は低級アルコキシから独立して選択された１〜３個（例、１〜２個）の置換基で任意に置換されてもよい、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール（例、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピラジニル）であるか、
Ｙ又はＹ１が、以下の構造式からなる基から選択されるか、
【化２９】
2011252014.tif 000030
2011252014.tif 000031
Ｙ又はＹ１が、以下の構造式からなる基から選択されるか、
【化３０】
2011252014.tif 000032
2011252014.tif 000033
Ｙ又はＹ１が、以下の構造式からなる基から選択され、
【化３１】
2011252014.tif 000034
2011252014.tif 000035
Ｘが、いずれもハロ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、アセチル、低級、モノ又はジアルキルアミノ、低級アルキルスルファニル、及び低級アルキルエステル（例、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）からなる基から独立して選択された１〜３個の置換基で任意に置換されてもよいフェニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、又はインドリジニルであるか、
Ｘが、ハロ（例、Ｆ又はＣｌ）、低級アルキル（例、メチル又はエチル）、ハロゲン化低級アルキル（例、ＣＦ３）、低級アルコキシ、アセチル、低級モノ又はジアルキルアミノ、低級アルキルスルファニル、及び低級アルキルエステル（例、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択された１〜２個の置換基で任意に置換されたフェニル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、又はインドリジニルであるか、
Ｘが、以下の構造式からなる基から選択されるか、
【化３２】
2011252014.tif 000036
2011252014.tif 000037
2011252014.tif 000038
2011252014.tif 000039
Ｘが、以下の構造式からなる基から選択されるか、
【化３３】
2011252014.tif 000040
2011252014.tif 000041
Ｘが、以下の構造式からなる基から選択され、
【化３４】
2011252014.tif 000042
各Ｚが、任意に置換された低級アルキル（例、ＣＨ３又はＣＦ３）及びハロ（例、Ｆ）から独立して選択され（一実施態様において、ｎは０であり、Ｚは存在しない）、
各Ｒが、−Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され（例、−Ｈ）、
ｎが、０〜４から選択される整数（例、０又は１）である化合物と、その組合せとを含む。
【００９９】
式（Ｉ）〜式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、又は以下に示す特定の化合物のいずれかに使用される置換基は、安定した化合物を形成する任意の組合せにて使用され得る。このような組合せの全てが本発明に包含されることは明らかである。
【０１００】
別の一実施態様において、本発明は、活性成分としての式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグと、薬剤的に許容される担体又はビヒクルとを含有する薬剤組成物に関する。この薬剤組成物は、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【０１０１】
別の一実施態様において、本発明は、免疫抑制、又は炎症疾患又は免疫疾患の治療又は予防のための方法に関し、同方法は、有効量の式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかで表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを、その免疫抑制、又は炎症疾患又は免疫疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０２】
別の一実施態様において、本発明は、免疫抑制、又は炎症疾患又は免疫疾患の治療又は予防のための方法に関し、同方法は、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかで表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグを含有する有効量の薬剤組成物を、その免疫抑制、又は炎症疾患又は免疫疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む。
【０１０３】
別の一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、免疫細胞（例、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例、抗原に応答する活性化）、及び／又はＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を抑制するのに有用である。免疫細胞活性化の指標には、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖等がある。一実施態様において、式（Ｉ）〜（ＸＸＩ）の化合物のいずれかは、哺乳動物（例、ヒト）における免疫細胞の活性化、及び／又はＴ細胞及び／又はＢ細胞増殖を抑制する。
【０１０４】
別の一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、免疫細胞の活性化を調節するある特定のサイトカインの産生を抑制することできる。例えば、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組合せの産生を抑制することができる。一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物は、哺乳動物（例、ヒト）のサイトカイン産生を抑制する。
【０１０５】
別の一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグは、例えばＣＲＡＣイオンチャネル、ＴＲＰＭ４及びＫｖ１．３等の免疫細胞の活性化に関係する一つ又はそれ以上のイオンチャネルの活性化を調節することができる。一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、及び特に式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、及び（ＸＩＩＩ）で示される特定の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活動を抑制することにより、免疫細胞（例、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）内へのカルシウムイオンの流入を抑制することができる。一般に、細胞と化合物との接触によるＩＣＲＡＣ電流の減少は、化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを抑制すること指標の一つである。ＩＣＲＡＣ電流は、例えば、以下により詳細に説明するパッチクランプ法を用いて測定することができる。別の一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）の化合物はいずれもＴＲＰＭ４イオンチャネルを活性化する。別の一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）の化合物はいずれもＫｖ１．３イオンチャネルを阻害する。一実施態様において、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）の化合物はいずれも、哺乳動物（例、ヒト）のイオンチャネルを調節する。
【０１０６】
＜本発明の例示的な化合物＞
下の表に、本発明の化合物の例を示す。
【表１】
2011252014.tif 000043
2011252014.tif 000044
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F(
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2011252014.tif 000072
2011252014.tif 000073
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【０１０７】
＜作用機序＞
抗原に応答するＴリンパ球の活性化は、カルシウムオシレーションに依存する。Ｔリンパ球中のカルシウムオシレーションは、Ｔ細胞の抗原受容体に対する刺激をきっかけとして生じ、ストア作動性ＣＲＡＣ（Ｃａ２＋−ｒｅｌｅａｓｅ-ａｃｔｉｖａｔｅｄ-Ｃａ２＋）チャネルを介してカルシウムイオンが流入する。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は未だ同定されていないが、その詳細な電気生理学的プロファイルは存在する。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害は、ＩＣＲＡＣ電流を阻害することにより測定することができる。Ｔ細胞中のカルシウムオシレーションは、Ｔ細胞の活性化に重要ないくつかの転写因子（例、ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ及びＮＦＫＢ）の活性化に関連している（「Ｌｅｗｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）、３１：９２５−９２９」、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる）。式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、特に式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活動を抑制し、従って免疫細胞の活性化を抑制する。
【０１０８】
式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物は、一過性受容体電位メラスタチン４（ＴＲＰＭ４）イオンチャネルを活性化する。ＴＲＰＭ４イオンチャネルは、細胞の膜電位を調節することが分かっており、活性化されると細胞膜を脱分極させ、それにより他のカルシウム浸透性経路を介したカルシウムの流入が抑制される（「Ｌａｕｎａｙ等、Ｃｅｌｌ（２００２）、１０９：３９７−４０７」参照、その全容の参照により本願明細書に組み込まれる）。従って、ＴＲＰＭ４チャネルの活性化は、カルシウムイオンシグナル伝達に依存する転写因子の活性化を抑制し、それによりＴ細胞の活性化が抑制されることが示唆される。
【０１０９】
式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）の化合物はいずれも、Ｋｖ１．３カリウムイオンチャネルの活性を抑制することが示されている。Ｋｖ１．３は、膜電位及びカルシウム流入の調節と関係している別のイオンチャネルの一つである。Ｋｖ１．３の遮断は、インビボにてＴ細胞の活性化を予防し、免疫応答を緩和することが明らかになっている。（Ｋｏｏ等、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９９）、１９７：９９−１０７、その全容の参照により本願明細書に組み込まれる）。
【０１１０】
＜治療及び予防方法＞
本発明によれば、有効量の式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグ、又は式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグを含有する薬剤組成物は、免疫抑制が必要な、若しくは炎症疾患又は免疫疾患の治療又は予防が必要な患者に対して投与される。患者は、治療を未だ受けていない者、又は従来の治療を一部受けたか、又は従来の治療に反応を示さなかった者であり得る。
【０１１１】
特定の炎症状態又は免疫疾患に対する被験者の応答性は、直接測定される（例、本発明の化合物又は製剤を投与した後に炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ及び同様物）の血中レベルを測定する）か、又は病因論及び進行の理解に基づいて推測することができる。式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグの所望の治療的又は予防的活性は、ヒトへの使用に先立って、インビトロ又はインビボにてアッセイすることができる。例えば、炎症疾患又は免疫疾患の周知の動物モデルを用いて、本発明の化合物の安全性及び効果を実証することができる。
【０１１２】
＜薬剤組成物及び剤形＞
本発明の薬剤組成物、及び剤形は、薬剤組成物、又は剤形が炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防に使用し得るような相対量で、一種又はそれ以上の活性成分が含まれ、かつ調製される。好ましい薬剤組成物、及び剤形は、式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、又は抱接体を、一種又はそれ以上の付加的な活性薬剤と一緒に含有する。
【０１１３】
本発明の単位剤形は、患者に経口、粘膜（例、鼻腔、舌下、膣、頬、又は直腸）、非経口（例、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋内、又は動脈内）、又は経皮投与されるに適している。剤形の例には、錠剤、カプレット、例えば軟性弾性ゼラチンカプセル等のカプセル、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散剤、坐薬、軟膏、バップ（湿布）、ペースト、散剤、包帯、クリーム、プラスター、溶液、パッチ、エアロゾル（例、鼻腔用スプレー又は吸入器）、ジェルが含まれるが、これらに限定されるものではない。患者に経口又は粘膜投与するに適した液体剤形には、懸濁液（例、水性又は非水性液体懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、溶液、及びエリキシル、患者に非経口投与するに適した液体剤形、及び患者に非経口投与するに適した液体剤形を作成するために再構成されて患者に非経口投与するに適した液体剤形を形成し得る無菌固形物（例、結晶又は非晶質の固形物）が含まれる。
【０１１４】
一般に、本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、その用途に高く依存すると想定される。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同一の適応症に使用される経口用剤形と比較して少ない量の活性成分を含有し得る。本発明のこのような一局面を当業者は容易に理解するであろう（例、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ参照）。
【０１１５】
典型的な薬剤組成物、及び剤形は、一種又はそれ以上の賦形剤を含有し得る。適切な賦形剤は薬学分野の当業者に周知であり、その非限定的な例は本願明細書に記載されている。特定の賦形剤が薬剤組成物、又は剤形に対して組み込まれるに適しているか否かは、患者への剤形の投与方法等、当業者に周知の様々な要因に依存している。例えば、錠剤等の経口用剤形は、非経口用剤形で使用されるに適さない賦形剤を含有し得る。
【０１１６】
特定の賦形剤の適切性は、剤形中に含まれる特定の活性成分に依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、いくつかの賦形剤、例えば乳糖により促進され、又は水に露出されると促進されることがある。第一級又は第二級アミン（例、Ｎ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）からなる活性成分は、特に分解の促進を受けやすい。従って、本発明は、存在するにしても、殆ど乳糖が存在しない薬剤組成物及び剤形を包含する。本願明細書で使用されているように、「乳糖が存在しない」という表現は、存在するにしても、活性成分の分解速度を実質的に増大させるには不十分な乳糖の量を意味する。本発明の、乳糖が存在しない組成物には、当業者に周知の、また例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤が含まれる。一般に、乳糖が存在しない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬剤的に適合性を有し、かつ薬剤的に許容される量において含有する。好ましい、乳糖が存在しない剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０１１７】
水はいくつかの化合物の分解を促進する場合があるため、本発明は更に、活性成分を含有する薬剤組成物及び剤形の無水物をも包含する。例えば、製剤の寿命、又はある期間における安定性を測定する目的で、長期保管をシミュレートする手段として水（例、５％）を添加することが、薬学分野において広く行われている。例えば、「Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ、ＮＹ、３７９−８０」を参照されたい。事実、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。従って、製剤は、通常、その製造、取扱い、包装、保管、輸送、及び使用中に水分及び／又は湿気と遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１１８】
本発明の薬剤組成物及び剤形の無水物は、無水物の、又は少量の水分を含む成分を用いて、低水分又は低湿度の条件下で製造され得る。乳糖及び第一級又は第二級アミンからなる少なくとも一種の活性成分を含有する薬剤組成物、及び剤形は、その製造、包装、及び／又は保管中に水分及び／又は湿気と相当接触することが考えられる場合、無水物であることが好ましい。
【０１１９】
薬剤組成物の無水物は、その無水物の性質が維持されるよう製造及び保管される必要がある。従って、組成物の無水物は、水に晒されることを防止する材料で包装されることが好ましく、従って適切な処方キット内に収容されることが好ましい。適切な包装の例には、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例、水薬瓶）、ブリスター包装、及びストリップ包装が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本発明は更に、活性成分の分解速度を遅延させる一種又はそれ以上の化合物を含有する薬剤組成物及び剤形を包含する。本願明細書で「安定剤」と称されるその化合物は、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液等の酸化防止剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
賦形剤の量及び種類と同様、剤形中に含まれる活性成分の量及び特定の種類は、それが患者に投与されるべき経路等の要因に依存し得る。しかしながら、本発明の一般的な剤形は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、及び最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量の式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩を含む。式（Ｉ）〜式（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、又はプロドラッグの一般的な一日の総投与量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日，好ましくは約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日、より好ましくは約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。所定の患者に対する適切な剤形の投与量を決定する。所定の患者に対する適切な剤形の投与量を決定することは、当業者の技能のうちに含まれる。
【０１２２】
＜経口用剤形＞
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、例えば錠剤（例、チュアブル錠剤）、カプレット、カプセル、及び液剤（例、着香シロップ）等を含むが、これらに限定されない個別の剤形として存在し得る。これらの剤形は、予め決められた量の活性成分を含有し、当業者に周知の製薬方法により製造することができる。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ．」を参照されたい。
【０１２３】
本発明の一般的な経口用剤形は、従来の薬剤配合技術に従い、活性成分を少なくとも一種の賦形剤と共に混合することにより製造される。賦形剤は、投与に所望される製剤の形態に応じて、様々な形態をとり得る。例えば、経口液剤又はエアロゾルの剤形に使用されるに適した賦形剤は、水、グリコール、油，アルコール、風味剤、保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固体経口用剤形（例、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）に使用されるに適した賦形剤は、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び錠剤崩壊剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
錠剤とカプセルは、投与が容易なため、最も都合のよい経口単位形態であり、この場合、固体の賦形剤が使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性又は非水性技術によって被覆してもよい。そのような剤形は、任意の製薬方法により製造することができる。一般的には、薬剤組成物及び剤形は、活性成分を液体の担体、微細に分割された固体の担体、又はその双方と共に均質かつ完全に混合した後、必要であれば所望の形態に成形することによって製造される。
【０１２５】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、任意で賦形剤と混合された粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、適切な機械内で圧縮することにより製造され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤により湿潤された粉末化合物を、適切な機械内で成形することにより製造され得る。
【０１２６】
本発明の経口用剤形に使用し得る賦形剤の例は、結合剤、充填剤、錠剤崩壊剤、及び滑沢剤を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬剤組成物及び剤形に使用されるに適した結合剤は、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、又は他の澱粉、ゼラチン、例えばアラビアゴムのような天然ゴム及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカントゴム、グアールガム、セルロース及びその誘導体（例、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０など）、微結晶セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
微結晶セルロースの適切な形態は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（「ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ」から入手可能）、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。特定の結合剤の一つは、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースの混合物である。適切な無水物又は低水分賦形剤、又は添加剤にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭがある。
【０１２８】
本願明細書に開示される薬剤組成物及び剤形に使用されるに適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、澱粉、アルファ澱粉、及びこれらの混合物を含むが、それらに限定されるものではない。本願明細書の薬剤組成物中の結合剤又は充填剤は、一般に、薬剤組成物又は剤形の約５０〜約９９重量％を占める。
【０１２９】
錠剤崩壊剤は、本発明の組成物中に使用され、水性環境に晒された際に崩壊する錠剤を提供する。錠剤中の崩壊剤の量が多すぎると、保管中に錠剤が崩壊する場合があり、一方、崩壊剤の量が少なすぎると、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、本発明の固体経口用剤形を形成する際には、活性成分の放出を不利益に変更しないように、多すぎず少なすぎない量での、十分量の崩壊剤を使用する必要がある。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変動し、当業者は容易に認識し得る。一般的な薬剤組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％の崩壊剤を含有する。
【０１３０】
本発明の薬剤組成物、及び剤形に使用され得る崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、ククロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、他の澱粉、アルファ澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１３１】
本発明の薬剤組成物、及び剤形に使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素化ベジタブルオイル（例、ピーナッツオイル、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。更なる滑沢剤は、例えばシロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤで製造）、合成シリカ凝集エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｐｌａｎｏ、ＴＸより販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから販売されている発熱性二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。一般に滑沢剤は、それが使用される場合、組み込まれる薬剤組成物、又は剤形の約１重量％未満にて使用される。
【０１３２】
＜コントロールリリース型剤形＞
本発明の活性成分は、コントロールリリース手段、又は当業者に周知の送達デバイスにより投与することもできる。送達デバイスの例は、各々、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる米国特許第３、８４５、７７０号、米国特許第３、９１６、８９９号、米国特許第３、５３６、８０９号、米国特許第３、５９８、１２３号、及び米国特許第４、００８、７１９号、米国特許第５、６７４、５３３号、米国特許第５、０５９、５９５号、米国特許第５、５９１、７６７号、米国特許第５、１２０、５４８号、米国特許第５、０７３、５４３号、米国特許第５、６３９、４７６号、米国特許第５、３５４、５５６号、及び米国特許第５、７３３、５６６号に記載されているデバイスを含むが、これらに限定されるものではない。これらの剤形は、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて、一種又はそれ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な比率における所望の放出プロファイルを提供する。当業者に周知の適切なコントロールリリース型製剤は、本願明細書に記載されているものも含め、本発明の活性成分と一緒に使用するために容易に選択することができる。従って、本発明は、コントロールリリースに適合された錠剤、カプセル、ジェルカップ、及びカプレット等を含む経口投与用の適切な単位剤形を包含する。
【０１３３】
コントロールリリース薬剤製品は全て、それらの非制御の対応物により達成される薬物治療の効果を向上させるという共通の目的を有している。理想的には、医療処置におけるコントロールリリース型製剤の最適な用途は、最小量の薬物により最小時間で疾患を治癒又は制御することに特徴付けられる。コントロールリリース型製剤の利点には、延長した薬物活性、投与頻度の減少、患者のコンプライアンスの上昇がある。加えて、コントロールリリース型の製剤は、例えば薬物の作用開始、又は他の特徴、例えば血中レベルに影響を与え、従って副作用（例、逆効果）に影響を与える場合がある。
【０１３４】
殆どのコントロールリリース型製剤は、所望の治療的効果を急速に達成する量の薬物（活性成分）を最初に放出し、徐々に、かつ継続して、他の量の薬物を放出して長期間に亘ってこの治療又は予防効果のレベルを維持するように構成されている。身体内でこの薬物の一定のレベルを維持するために、薬物はそれが代謝されて身体から排出される量を代替する速度で、剤形から放出される必要がある。活性成分の放出制御は、ｐＨ、温度、構造、水、又は他の生理的な条件を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激を受け得る。
【０１３５】
本発明の特定の徐放型製剤は、治療又は予防的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、水和物、抱接体、又はプロドラッグの長球からなり、これは更に微結晶セルロース、及び任意で、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物で被覆されたヒドロキシプロピルメチル−セルロースを含む。このような徐放型製剤は、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる米国特許第６，２７４，１７１号に従って製造されてもよい。
【０１３６】
本発明の特定のコントロールリリース型製剤は、約６重量％〜約４０重量％の式（Ｉ）〜（ＸＸＩ）のいずれかの化合物、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶セルロース、ＮＦ、及び任意で約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ＵＳＰ、を含み、かつ長球はエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被覆用膜組成物で被覆されている。
【０１３７】
＜非経口用剤形＞
非経口用剤形は、経皮、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない様々な経路を介して患者に投与され得る。これらの投与経路は患者の汚染物質に対する自然的な防御を迂回するために、これらの非経口用剤形は、無菌であるか、又は患者に投与される前に滅菌することができることが好ましい。非経口用剤形の例は、注射剤溶液、薬剤的に許容されるビヒクル中に溶解又は懸濁される注射剤用の乾燥製品、注射剤懸濁液、及び乳剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
本発明の非経口用剤形を提供する際に使用することができる適当なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、ＵＳＰの注射用水、水性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液，ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸化リンゲル液等があるが、これらに限定されない）、水混和性ビヒクル（エチルアルコール、ポリエチレングリコール，及びポリプロピレングリコール等があるが、これらに限定されない）、及び非水性ビヒクル（トウモロコシ油，綿実油，ピーナッツ油，ゴマ油，オレイン酸エチル，ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等があるが、これらに限定されない）が含まれる。
【０１３９】
本願明細書に開示されている活性成分の一種又はそれ以上の溶解度を増大させる化合物を、本発明の非経口用剤形中に組み込むこともできる。
【０１４０】
＜経皮、局所、及び粘膜用剤形＞
本発明の経皮、局所、及び粘膜用剤形は、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、乳剤、懸濁液、又は当業者に周知の他の形態を含むが、これらに限定されるものではない。（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）  １６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ」及び「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）  ４ｔｈ  ｅｄ．、Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ」参照されたい。）口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、口内洗浄剤又は経口ジェルとして調製することができる。更に、経皮剤形には、「リザーバタイプ」又は「マトリクスタイプ」のパッチがあり、これらは皮膚に適用することができ、特定期間装着されて所望の量の活性成分を浸透させる。
【０１４１】
本発明に含まれる適切な賦形剤（例、担体及び希釈剤）、経皮、局所及び粘膜用の剤形を提供するために使用し得る他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、その所定の薬剤組成物又は剤形が適用される特定の組織に依存する。これを考慮に入れ、典型的な賦形剤は、無毒かつ薬剤的に許容されるローション、チンキ、クリーム、乳剤、ジェル又は軟膏を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。所望であれば、薬剤組成物及び剤形に、保湿剤又は湿潤剤を加えてもよい。そのような付加的な成分の例として、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）  １６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ」を参照されたい。
【０１４２】
治療すべき特定の組織に応じて、本発明の活性成分による治療の前、治療と共に、又は治療の後に、更なる成分を使用してもよい。例えば、組織に対する活性成分の送達を補助するために、浸透促進剤を使用してもよい。適切な浸透促進剤には、アセトン、エタノール、オレインアルコール及びテトラヒドロフリル等の様々なアルコール、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等のピロリドン、コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）、尿素、及びＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）等の様々な水溶性又は非水溶性の糖エステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
薬剤組成物又は剤形のｐＨ、又は薬剤組成物又は剤形が適用される組織のｐＨも、一種又はそれ以上の活性成分の送達を改善するよう調整され得る。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度又は毒性も、送達を改善するために調整され得る。一種又はそれ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更するために、薬剤組成物又は剤形にステアレート等の化合物を添加してもよい。このことについて、ステアレートは製剤の脂質ビヒクル、及び送達促進剤又は浸透促進剤として作用し得る。活性成分の異なる塩、水和物、又は溶媒和物を使用することにより、形成される組成物の性質を更に調整することができる。
【０１４４】
＜組合せ治療＞
免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防が必要な患者の、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患を治療又は予防する方法は、更に、本発明の化合物を投与されている患者に、有効量の一種又はそれ以上の他の活性薬剤を投与することを含み得る。そのような活性薬剤は、従来から免疫抑制、又は炎症疾患又は免疫疾患に使用されている薬剤であり得る。またこのような他の活性薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与された場合に他の利点を提供する薬剤であってもよい。例えば、このような他の治療薬は、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制剤及びこれらの適当な混合物を含むが、これらに限定されるものではない。このような組合せ治療の処置において、本発明の化合物及び他の薬剤は、従来の方法で被験者（例、ヒト、男性又は女性）に投与される。薬剤は単一剤形、又は別個の剤形にて投与され得る。他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に周知である。このような他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技能のうちに含まれる。
【０１４５】
被験者に他の治療薬が投与される本発明の一実施態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量と比較して少ない。別の一実施態様では、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量と比較して少ない。この方法によれば、高用量に関連した望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（投与計画の改善、及び／又は薬剤コストの減少を含むが、これらに限定されない）は、当業者に明らかであろう。
【０１４６】
自己免疫疾患、及び炎症疾患と関連する一実施態様において、他の治療薬は、ステロイド性、又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特に有利な非ステロイド性抗炎症剤は、以下を含むが、これらに限定されるものではない。
アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（ｆｌｕｂｕｆｅｎ）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カープロフェン、オキサプロフェン、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン（ｍｕｒｏｐｒｏｆｅｎ）、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）
アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体
アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むｐａｒａ−アミノフェノール誘導体
インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸
トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸
メフェナム酸、及びメクロフェナム酸を含むアンスラニル酸（フェナメート）
オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム、及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、  オキシフェナンタータゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸
及びナブメトンを含むアルカノン、並びにそれらの薬剤的に許容される塩、及びそれらの混合物
ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、「Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．、ｇｔｈ  ｅｄ  １９９６）及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ／／１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５」を参照されたい（その全容が参照により本願明細書に組み込まれる）。アレルギー性疾患との特別な関連において、他の治療薬は抗ヒスタミン剤であり得る。有利な抗ヒスタミン剤は、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、クロロシクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ピリラミン、プロメタジン、ターフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロモフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。抗ヒスタミン剤のより詳細な説明については「Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７、１０ｔｈ  ｅｄ）」を参照されたい。
【０１４７】
免疫抑制剤は、グルココルチコイド、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又はソルメドロール）、Ｔ細胞遮断薬（例えば、シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６）、プリン類似体（例えば、アザチオプリン（イムラン））、ピリミジン類似体（例えば、シトシンアラビノシド）、アルキル化剤（例えば、窒素マスタード、フェニルアラニンマスタード、ブシファン（ｂｕｓｉｆａｎ）、及びシクロフォスフォアミド）、葉酸拮抗薬（例えば、アミノプテリン及びメトトレキサート）、抗生物質（例えば、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、プラマイシン、及びクロラフェニコール）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、及び抗体（例えば、抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン））、抗ＩＬ−１２及び抗毒素に対する抗体）を含む。
【０１４８】
前述の、及び他の有利な組合せ治療は、当業者に理解及び評価されよう。このような組合せ治療の潜在的な利点としては、異なる有効性プロファイル、用いる個々の活性成分の量を少なくして毒性副作用を最小限にできること、有効性の相乗的な改善、投与又は使用の容易性の向上、及び／又は化合物調剤又は製剤の総費用の減少がある。
【０１４９】
＜他の実施態様＞
本発明の化合物は、研究ツールとして使用され得る（例えば、他の電位ＴＲＰＭ４活性剤ＣＲＡＣ又はＫｖ１．３抑制剤、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γ抑制剤を評価するための陽性コントロールとして）。本発明の化合物及び組成物のこれらの及び他の用途及び体現は、当業者には明らかであろう。
【０１５０】
本発明は、更に本発明の化合物の製造を詳細に説明する以下の実施例を参照して定義される。当業者は、材料及び方法の双方において、本発明の目的及び関心から逸脱せずに多数の変更を実施し得ることが明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を補助するものであり、本願明細書にて説明及び特許請求された本発明を特に制限するものとして解釈するべきではない。現在公知の、又は後に開発される全ての等価物による代用品を含むそのような本発明の変更例は、当業者の関心の範囲内であると思われ、製剤の変更、又は実験構成の僅かな変更は、本願明細書に組み込まれている本発明の範囲内にあると考慮するべきである。
【０１５１】
＜実施例＞
＜実験の理論＞
理論に裏付けされている訳ではないが、本発明の化合物はＴＲＰＭ４を活性化し、それによって炎症及び免疫応答に関係するＩＬ−２及び他の主要なサイトカインの産生を抑制すると想定される。以下の実施例で、これらの性質を示す。
【０１５２】
＜材料及び一般的な方法＞
以下に使用される試薬及び溶媒は、例えば「Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）」等の販売元から購入することが出来る。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚＮＭＲ分光計上に記録された。有意なピークを、σ（ｐｐｍ）のオーダーで表にまとめた。化学シフト、多重項（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ、幅広い一重項、結合定数（ｓ）は、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）及びプロトン数で表される。
【０１５３】
ＦＬＡＧ−ヒトＴＲＰＭ４／ｐＣＤＮＡ４／ＴＯ構成で感染させたヒト白血病Ｔ細胞（Ｊｕｒｋａｔ細胞）及びＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、ブラストサイジン（５μｇ／ｍＬ）及びゼオシン（０．４ｇ／ｍＬ）にて補充したＤＭＥＭ培養液と共にガラス製カバーグラス上で増殖させた。ＴＲＰＭ４の発現は、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを培地に加えることによって、使用１日前に誘発された。パッチクランプ法による実験を、誘発から１６〜２４時間後に実施した（更なる詳細は、Ｌａｕｎａｙ等（２０００）を参照のこと）。
【０１５４】
パッチクランプ法による実験は、２１〜２５°Ｃで、密封したホールセルの形態で実施された。コンピュータベースのパッチクランプ増幅システム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、高分解能の電流の記録が得られた。パッチピペットは、標準的な細胞内液で充填した後、２〜４ＭΩの抵抗を有した。ホールセル形態の定着の直後、電圧範囲が−１００〜＋１００ｍＶに亘る電圧ランプが、３００〜４００秒の期間に亘って０．５Ｈｚの速度で供給された。細胞内のアニオンとしてグルタミン酸塩を使用した場合、全電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位１０ｍＶから補正した。電流は２．９ｋＨｚでフィルターされ、１０μｓ間隔でデジタル化された。各電圧ランプの前に、ＥＰＣ−９の自動容量補償を使用して、容量性電流及び直列抵抗を測定及び補正した。膜電流の低解像度の時間的推移を、−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶにおける電流の大きさを個々の電圧ランプ記録から抽出することによって評価した。
【０１５５】
実施例１：本発明で例示される代表的な化合物の合成
化合物１８：
【化３５】
2011252014.tif 000077
【０１５６】
２，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロフェニルホウ素酸（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｒａｎｓ−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１０ｍＬの乾燥ＮＭＰを、２５ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。真空／窒素サイクルに３回かけることによって混合物から酸素を完全に除去し、窒素保護下で２日間、１１０℃に加熱した。通常の処理により、４’−ニトロ−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニルの粗成生物を、茶色の粘性油状物（０．６６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９９％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８２−８．００（ｍ、２Ｈ）；７．５２−７．６１（ｍ、３Ｈ）。
【０１５７】
最終ステップで形成された粗成生物を、１０ｍＬの塩化メチレン及び／又は１０ｍＬのエタノール中に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）（２．２８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた後、１ｍＬの水を加えた。室温で２日間攪拌した後、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、通常の処理を行って、４’−アミノ−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニルの粗成生物を、茶色の粘性油状物（０．５２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、８５％粗収率）として得た。
【０１５８】
４’−アミノ−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１０ｍＬの塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリエチルアミン（０．０６１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーのカラムにかけた。表題の化合物を、薄黄色固体（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５４％）として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５−７．９５（ｍ、６Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；７．２６−７．４４３（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１２Ｆ８ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．０；実測値：４４６．０。
【０１５９】
化合物２４
【化３６】
2011252014.tif 000078
【０１６０】
２，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロフェニルホウ素酸（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｒａｎｓ−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１０ｍＬの乾燥ＮＭＰを、２５ｍＬ丸底フラスコ中に入れた。真空／窒素サイクルに３回かけることによって混合物から酸素を完全に除去し、窒素保護下で２日間、１１０℃にて加熱した。通常の処理により、４’−ニトロ−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニルの粗組成物を茶色の粘性油状物（０．６６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９９％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８２−８．００（ｍ、２Ｈ）；７．５２−７．６１（ｍ、３Ｈ）。
【０１６１】
最終ステップで形成された粗成生物を、１０ｍＬの塩化メチレン及び／又は１０ｍＬのエタノール中に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）（２．２８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた後、１ｍＬの水を加えた。室温で２日間攪拌した後、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、通常の処理を行って、４’−アミノ−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニルの粗成生物を、茶色の粘性油状物（０．５２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、８５％粗収率）として得た。
【０１６２】
４’−アミノ−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣ（０．１９１ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．７０当量）及びＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１７当量）の１０ｍＬ塩化メチレン溶液を、室温で２４時間攪拌した。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィーのカラムにかけ、表題の化合物を灰白色固体（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．６１−７．９２（ｍ、６Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．００（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ１２Ｆ６Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３２．０；実測値：４３２．０。
【０１６３】
化合物３２：
０℃の１，４−フェニレンジアミン（１．９５ｇ、１８．００ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＥｔ３Ｎ（０．３６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の２０ｍＬＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）溶液に、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を０°Ｃで２時間攪拌した。反応中に沈殿した固体を濾過により除去し、溶液にＥｔＯＡｃ／水性洗浄処理を行ってＤＭＦを除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｎ−４−アミノフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドを薄黄色固体（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４２％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：７．８７−８．１４（ｍ、２Ｈ）；７．１９−７．４３（ｍ、４Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１６４】
（Ｎ−４−アミノフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２，５−ビストリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（０．０１０ｇ、０．２５当量）及び５ｍＬのＮＭＰを密封チューブ内で混合して、１４０℃で３日間加熱した。通常の処理を行って、フラッシュクロマトグラフィーによりＮ−［４−（３，５−ビストリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル］−２、３−ジフルオロベンズアミドを白色固体（０．２６７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１−７．９５（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．４８（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ９Ｆ８Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７．０；実測値：４３７．０。
【０１６５】
化合物３３、９０、９１、９２、９３、及び１２５の一般的合成
【化３７】
2011252014.tif 000079
【０１６６】
（任意に置換された）−２−ピコリン（１０．７３ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロベンジル−ブロミド（１０．７３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬアセトニトリル中の混合物を、室温で一夜攪拌した。得られた白色固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、任意に置換された２−メチル−１−（４−ニトロベンジル）−ピリジニウムブロミドを、５０％〜９５％の収率で得た。
【０１６７】
任意に置換された２−メチル−１−（４−ニトロベンジル）−ピリジニウムブロミド（３．２３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸エチルエステル（３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．４７ｍｍｏｌ）の、５ｍＬ無水ＮＭＰ中の混合物を、圧力チューブ内で１３０〜１４０℃にて０．５〜８時間加熱した。チューブを冷却して内容物を１００ｍＬの水中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。生成物を濃縮した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、任意に置換された３−（４−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルフェニル−インドリジンである環化生成物を、１０％〜８０％の収率で得た。
【０１６８】
任意に置換された３−（４−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル−インドリジン（１．３１ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬ１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ中の攪拌済み溶液にＳｎＣｌ２（１３．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、水を数滴加えた。混合物を一夜攪拌して、濃縮した。残留物に２０ｍＬの水を加え、２ＮＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを約８〜９とした。得られた混合物を次に酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、任意に置換された４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニルアミンを７０〜９７％の収率にて得た。
【０１６９】
任意に置換された４−（２−トリフルオロメチル−インドリジン−３−イル）−フェニルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）の５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に塩化アシル（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、ヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて、シリカゲルのショートパッドを介して溶出し、生成物の化合物３３、９０、９１、９２、９３、又は１２５を８０〜９６％の収率で得た。
【０１７０】
化合物１２７及び１２８の合成
【化３８】
2011252014.tif 000080
【０１７１】
一般的方法：エタノール（２０ｍＬ）中の２、５−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルアミン（１．０ｍｍｏｌ）及び２、６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ）の攪拌済み混合物を４時間還流した。混合物を室温に冷却して、ＮａＢＨ４（２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を４時間攪拌した。この混合物を水中に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濃縮して得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、化合物１２７を黄色油状物（３０５ｍｇ）として得た。気体ＨＣｌを、化合物１２７（２９４ｍｇ）の攪拌済みＥｔＯＨ溶液中に５分間バブリングした。真空下で溶媒を除去して、塩１２８を白色固体（３２３ｍｇ）として得た。
【０１７２】
本発明の他の典型的な化合物は、上述した方法と類似した方法で合成された。
【０１７３】
本発明の他の化合物例の典型的な分析データ：
化合物１：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４８−８．６７（ｍ、３Ｈ）；８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９−７．７７（ｍ、３Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８−７．３８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１１Ｆ４Ｎ２Ｏ（Ｍ−Ｈ）−：３５９．０；実測値：３５９．０。
【０１７４】
化合物２：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５１−８．６５（ｍ、３Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０−７．５８（ｍ、６Ｈ）；２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７．１；実測値：３０７．１。
【０１７５】
化合物３：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４９−８．６８（ｍ、３Ｈ）；８．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．８３（ｍ、７Ｈ）；７．１８−７．３０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１．０；実測値：３６１．１。
【０１７６】
化合物４：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３６−８．４８（ｍ、１Ｈ）；７．７４−８．０６（ｍ、４Ｈ）；７．２６−７．５９（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１２Ｆ８ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．１；実測値：４４６．１。
【０１７７】
化合物７：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）、δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．５８（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．１；実測値：３４３．１。
【０１７８】
化合物８：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；７．７０−７．７６（ｍ、５Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６−７．３７（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．１；実測値：３４３．１。
【０１７９】
化合物１２：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ、１Ｈ）；８．９２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２６−７．７７（ｍ、９Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１３Ｆ６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１．０；実測値：４１１．０。
化合物１５：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６−７．９１（ｍ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１−７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１３Ｆ５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．０；実測値：３７８．０。
【０１８０】
化合物１６：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）；７．６８−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２−７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１３Ｆ５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．０；実測値：３７８．０。
【０１８１】
化合物１９：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９−７．８６（ｍ、４Ｈ）；７．５４−７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．１８０−７．３５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２Ｆ６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．１；実測値：３９６．０。
【０１８２】
化合物２０：
１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７−７．９２（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９−７．３９（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２Ｆ６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．１；実測値：３９６．０。
【０１８３】
化合物２１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｔｄ、Ｊ＝１．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｔｄ、Ｊ＝１．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１３Ｆ５Ｎ２０（Ｍ＋Ｈ）＋：４１６．０９；実測値：４１７．１。
【０１８４】
化合物２２：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１９−７．５８（ｍ、７Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２Ｆ６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．１；実測値：３９６．０。
【０１８５】
化合物２３：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２０−７．６２（ｍ、７Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２．０；実測値：４１２．０。
【０１８６】
化合物２７：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７２５−７．６３（ｍ、５Ｈ）；２．９７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９８．０；実測値：３９８．０。
【０１８７】
化合物２９：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７−７．９２（ｍ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２２−７．４８（ｍ、７Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．０；実測値：３７８．０。
【０１８８】
化合物３０
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）、δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３−７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．０；実測値：３６５．０。
【０１８９】
化合物３１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）；７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．１９−７．３５（ｍ、２Ｈ）；６．８２−６．９３（ｍ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０．１；実測値：３７０．１。
【０１９０】
化合物３４
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ１１Ｆ６Ｎ４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２１．０；実測値：４２１．０。
【０１９１】
化合物３５
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８−７．９７（ｍ、３Ｈ）；７．２７−７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２Ｆ５Ｎ４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５１．０；実測値：４５１．０。
【０１９２】
化合物３７
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．８６−７．９２（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４−７．４３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１１Ｆ５Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．０；実測値：４０４．０。
【０１９３】
化合物３８
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．１；実測値：４４０．２。
【０１９４】
化合物３９
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ８（ｐｐｍ）：８．６４（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３−７．７７（ｍ、３Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．５６（ｓ、１Ｈ）；２．５３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１３Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．１；実測値：４１５．１。
【０１９５】
化合物４０
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｓ、３Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２８．１；実測値：４２８．２。
【０１９６】
化合物４１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．４９（ｓ、１Ｈ）；９．３８（ｓ、１Ｈ）；７．７４−７．９２（ｍ、４Ｈ）；７．６４（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ１０Ｆ６Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．０；実測値：４１８．１。
【０１９７】
化合物４２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４０１．０；実測値：４０１．１。
【０１９８】
化合物４３
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．６６（ｍ、３Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．６９（ｓ、３Ｈ）；２．５２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．１；実測値：４２９．２。
【０１９９】
化合物４４
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１−７．８６（ｍ１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ、４Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．１；実測値：３７４．１。
【０２００】
化合物４５
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０−７．７５（ｍ、６Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）；２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６Ｆ６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４．１；実測値：４２４．２。
【０２０１】
化合物４６
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）、δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１−７．７１（ｍ、８Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３５４．１；実測値：３５４．１。
【０２０２】
化合物４７
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ、３Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３８．１；実測値：３３８．１。
【０２０３】
化合物４８
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．５６（ｓ、１Ｈ）；２．５３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１３Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．１；実測値：４１５．１。
【０２０４】
化合物４９
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１１．９２（ｓ、１Ｈ）；１０．７８（ｓ、１Ｈ）；７．３７−８．０２（ｍ、８Ｈ）；６．８６−７．０８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１４Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．１；実測値：４２６．１。
【０２０５】
化合物５０
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９０（ｍ、３Ｈ）７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１．１２；実測値：３８２．１。
【０２０６】
化合物５１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．８０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１３Ｆ６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．１；実測値：４１５．１。
【０２０７】
化合物５２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７−７．９３（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１−７．３８（ｍ、４Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２．１；実測値：３５２．１。
【０２０８】
化合物５３
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）、δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．３８（ｓ、１Ｈ）；３．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．１；実測値：４０５．１。
【０２０９】
化合物５４
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；７．１６−７．３６（ｍ、５Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１８Ｆ６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１；実測値：４３８．１。
【０２１０】
化合物５５
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．６１（ｓ、２Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４−７．４０（ｍ、３Ｈ）；７．２２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１；実測値：４５８．１。
【０２１１】
化合物５６
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．７６（ｍ、５Ｈ）；７．１２−７．３７（ｍ、５Ｈ）；５．４２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１５Ｆ７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１；実測値：４５８．１。
【０２１２】
化合物５７
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．７５（ｍ、４Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）；７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１８Ｆ６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４．１；実測値：４５４．１。
【０２１３】
化合物５８
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２−７．９３（ｍ、７Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６１．１；実測値：４６１．１。
【０２１４】
化合物５９
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．５４−７．６２（ｍ、４Ｈ）；６．８３−６．９３（ｍ、３Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；２．９５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５６．１；実測値：３５６．１。
【０２１５】
化合物６０
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：６．８３−７．６９（ｍ、１２Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８．１；実測値：３４８．１。
【０２１６】
化合物６１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８−７．８１（ｍ、５Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１；実測値：４２５．１。
【０２１７】
化合物６２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．６２（ｓ、１Ｈ）；７．７０−７．９０（ｍ、５Ｈ）；７６３（ｓ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．９５−７．０７（ｍ、２Ｈ）；４．５０−４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．３４−４．３７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１６Ｆ６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８．１；実測値：４６８．１。
【０２１８】
化合物６３
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７−７．７６（ｍ、４Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１４．１；実測値：４１４．１。
【０２１９】
化合物６４
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４０−８．４８（ｍ、３Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４−６．９３（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．１；実測値：３４９．１。
【０２２０】
化合物６５
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ、１Ｈ）；８．３８−８．４８（ｍ、２Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３−７．７５（ｍ、３Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；７．２７−７．３７（ｍ、３Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１；実測値：４２５．１。
【０２２１】
化合物６６
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４−７．２９（ｍ、３Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３．１；実測値：４５３．１。
【０２２２】
化合物６７
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６４−８．６８（ｍ、２Ｈ）；８．４３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．５７−７．６１（ｍ、２Ｈ）；６．８４−６．９５（ｍ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３．１；実測値：３５３．１。
【０２２３】
化合物６８
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６２−８．６６（ｍ、２Ｈ）；８．４７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．１；実測値：３５７．１。
【０２２４】
化合物６９
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６６−８．７０（ｍ、２Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２Ｆ７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．１；実測値：４２９．１。
【０２２５】
化合物７０
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０−７．１３（ｍ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３３３．１；実測値：３３３．１。
【０２２６】
化合物７２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．１；実測値：３６８．１。
【０２２７】
化合物７３
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝７３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２．０５；実測値：３９３．０。
【０２２８】
化合物７４
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｓ、５Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．１；実測値：４２３．３。
【０２２９】
化合物７５
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３９−８．５０（ｍ、３Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６−７．６２（ｍ、５Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．１；実測値：３９１．３。
【０２３０】
化合物７６
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５０−８．５５（ｍ、２Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１−７．３８（ｍ、５Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；２．３９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．１；実測値：３３５．１。
【０２３１】
化合物７７
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１８−７．３６（ｍ、７Ｈ）；２．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７．２；実測値：３１７．３。
【０２３２】
化合物７８
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１６−７．４１（ｍ、７Ｈ）；３．０８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）；１．１７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１．２；実測値：３３１．３。
【０２３３】
化合物７９
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ、３Ｈ）；６．８８−６．９０（ｍ、２Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．２；実測値：３４９．３。
【０２３４】
化合物８０
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５４−８．５７（ｍ、２Ｈ）；７．６２−７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．３２−７．３７（ｍ、３Ｈ）；７．０４−７．２６（ｍ、３Ｈ）；２．５５−２．７０（ｍ、４Ｈ）；２．５１（ｓ、３Ｈ）；１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４５．２；実測値：３４５．２。
【０２３５】
化合物８１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．４７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１２（Ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１８−７．３４（ｍ、３Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．５３（ｓ、６Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６６．１；実測値：３６６．１。
【０２３６】
化合物８２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．．８９−７．９２（ｍ、１Ｈ）；７．６８−７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．２６−７．３８（ｍ、３Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５−４．５１（ｍ、１Ｈ）；４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：３９０．２；実測値：３９０．１。
【０２３７】
化合物８３
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）、δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１−７．３１（ｍ、３Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．１；実測値：３６７．１。
【０２３８】
化合物８７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦ５ＮＯ：４１２．０；実測値：４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
化合物８８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）７．９（ｂｒ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２ＮＯ：３３８．１；実測値：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
化合物８９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０（ｂｒ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ：３７８．０；実測値：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
化合物９１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｔｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１６．０９；実測値：４１７．０。
【０２４２】
化合物９２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．８７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．１３；実測値：４４１．１。
【０２４３】
化合物１２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９（ｂｒ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３：３７０．１；実測値：３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
化合物１２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）７．９（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．０（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１１Ｆ８ＮＯ：４４６．５；実測値：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
化合物１２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１４Ｆ５ＮＯ：３９２．１；実測値：３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
化合物１２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、６．３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６）、４．３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１３Ｆ８Ｎ：４３２．１；実測値：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
化合物１２９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、４．３（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１３Ｆ８Ｎ：４３２．１；実測値：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
化合物１３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、４．４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）、４．２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６）、３．７８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ：３６０．１；実測値：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
化合物１３１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３）、７．１（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、４．３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯ：３６０．１；実測値：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
化合物１３２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．６８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝７３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．０３；実測値：３９６．０。
【０２５１】
実施例２：ＩＬ−２産生の抑制
ＪｕｒｋａＴ細胞を９６ウエルプレート内に配置（１％ＦＢＳ培地内で、ウエル毎に５０万細胞）した後、本発明の試験化合物を異なる濃度にて加えた。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５ｕｇ／ｍＬ）で活性化して、ＣＯ２下、３７℃で２０時間インキュベートした。最終容積は２００ｕＬであった。インキュベーション後、細胞を遠心分離して、上澄み液を回収し、ＩＬ−２産生のアッセイ前に−７０°Ｃで保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、ＤｉａｃｌｏｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｂｅｓａｎｃｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用してＩＬ−２産生を検出し、そこから用量応答曲線を得た。ＩＣ５０値を、未刺激コントロールの濃度に対する、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が抑制される濃度として計算した。
【０２５２】
【表２】
2011252014.tif 000081
【０２５３】
実施例３：ＴＲＰＭ４チャネルの活性化
ＴＲＰＭ４を過剰発現しているＪｕｒｋａＴ細胞及びＨＥＫ−２９３細胞内で、ＴＲＰＭ４電流を測定した。外部溶液は、以下を含んでいた（ｍＭ）。
ＮａＣｌ  １４０、ＫＣｌ  ２．８、ＭｇＣｌ２  ２、ＣａＣｌ２  １、グルコース１０、及びＨＥＰＥＳ  ＮａＯＨ  １０（ｐｈ７．２）。内部溶液は、以下を含んでいた（ｍＭ）。
Ｋ−グルタメート  １２０、ＮａＣｌ  ８、ＭｇＣ１２  １、Ｋ・ＢＡＰＴＡ  １０、ＨＥＰＥＳ・ＣｓＯＨ  １０（ｐｈ７．２）。２秒ごとに電圧ランプをかけ（５０ｍｓで−１００〜＋１００ｍＶ）、細胞をランプ間にて−８０ｍＶに保持した。細胞内遊離カルシウムを、３００ｎＭに調整した。この方法により、本発明の代表的な化合物（化合物２３及び２４を含む）のＴＲＰＭ４を活性化する能力を試験した。ＥＣ５０値は、２０〜５０ｎＭの範囲内であった。
【０２５４】
実施例４：ＲＢＬ細胞、ＪＵＲＫＡＴ細胞、及び一次Ｔ細胞内におけるＩＣＲＡＣ電流抑制のパッチクランプ試験
一般に、ＩＣＲＡＣを仲介するチャネルに対する本発明の化合物の効果を試験するために、ホールセルパッチクランプ法を用いた。この実験において、パッチ細胞のベースライン測定値を確定した。次いで、外部溶液中の試験すべき化合物を灌流して（又は吹き入れて）、化合物のＩＣＲＡＣに対する効果を測定した。ＩＣＲＡＣを調節する（例、抑制する）化合物は、本発明にてＣＲＡＣイオンチャネル活性を調節するに有益な化合物である。
【０２５５】
１）ＲＢＬ細胞
細胞
１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ培地内で、ラット好塩基球白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％Ｃ０２の雰囲気下で増殖させた。使用する１〜３日前、細胞をガラス製カバーガラス上に播種した。
【０２５６】
＜記録状態＞
ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、パッチクランプ法のホールセル形態を用いて個々の細胞の膜電流を記録した。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸塩ガラスキャピラリーチューブ（ＳｕｔｔｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から形成した。記録は室温で行った。
【０２５７】
＜細胞内ピペット溶液＞
Ｃｓ−グルタメート１２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭ；ＣｓＯＨでｐＨ＝７．４に調整（実験前、遮光して氷上に保存した）。
【０２５８】
＜細胞外溶液＞
ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ  ２１０ｍＭ；グルコース５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２  ＰＯ４０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４Ｈ２  ０．３ｍＭ、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調整。
【０２５９】
＜化合物の処理＞
ＤＭＳＯ（１０μＭ、３．２μＭ、１μＭ、３１６ｎＭ、１００ｎＭ、３２ｎＭ）を用いて、各化合物を一連の１０ｍＭストックから希釈した。最終的なＤＭＳＯ濃度は、常に０．１％に保持された。
【０２６０】
＜実験方法＞
ＩＣＲＡＣ電流を、５０ｍ秒プロトコルを使用して２秒ごとに測定し、このとき電圧は−１００ｍＶから＋１００ｍＶへランプされた。試験ランプの間に膜電位は０ｍＶに保持された。一般的な実験では、内向き電流のピークは、５０〜１００秒以内に現れると想定される。一旦ＩＣＲＡＣ電流が安定すると、細胞に細胞外溶液中の化合物を灌流した。実験の終わりに、残留するＩＣＲＡＣ電流を対照化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０ｕＭ）でチャレンジして、尚電流が抑制され得ることを確かめた。
【０２６１】
＜データ分析＞
ＩＣＲＡＣ電流レベルを、電圧ランプの−８０ｍＶにおける内向き電流の大きさを測定し、ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン解析により決定した。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流の抑制を、実験開始時の同一細胞からのピーク振幅を用いて計算した。各化合物のＩＣ５０値及びＨｉｌｌ係数を、個々のデータポイントの全てを単一Ｈｉｌｌ方程式に当てはめることにより概算した。
【０２６２】
＜結果＞
表１に、細胞中のＩＣＲＡＣ電流を５０％抑制する本発明の化合物の濃度を示す。表１のデータから明らかなように、本発明の化合物のいくつかは、３００ｎＭ未満の濃度でＩＣＲＡＣを抑制する。
【表３】
2011252014.tif 000082
【０２６３】
１）Ｊｕｒｋａｔ細胞
＜細胞＞
ＪｕｒｋａｔＴ細胞をガラス製カバーガラス上で増殖させ、記録チャンバへ移して以下の組成の標準的な変更リンゲル液中に保存した。ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース１０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０２６４】
＜細胞外溶液＞
細胞外溶液は、１０ｍＭ  ＣａＮａＲ、１１．５ｍＭ  グルコース及び以下に記載する濃度の試験化合物を含んでいた。
【０２６５】
＜細胞内ピペット溶液＞
標準的な細胞内ピペット溶液は、Ｃｓ−グルタメート１４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭ、ｐＨ７．２（ＣｓＯＨで調整）を含んでいた。溶液は、［Ｃａ２＋］ｉを１００〜１５０ｎＭの休止レベルにバッファーするために、１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡ及び４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の混合物で補充された。
【０２６６】
＜パッチクランプ記録＞
パッチクランプ試験は、２１〜２５°Ｃで密封したホールセルの形態にて行なった。コンピュータベースのパッチクランプ増幅システム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって高解像度の電流記録が獲得された。標準細胞内溶液で充填した後、Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）被覆パッチピペットは、２〜４ＭΩの抵抗を有していた。ホールセルの形態が定着直後、電圧範囲が−１００〜＋１００ｍＶに亘る電圧ランプを５０ｍｓの継続時間において、０ｍＶの保持電位から、３００〜４００秒間に亘り０．５Ｈｚの速度で供給した。全電圧は、外部溶液と内部溶液との間の液間電位１０ｍＶから補正された。電流は２．３ｋＨｚでフィルターされ、１００μｓ間隔でデジタル化された。各ランプの前に、ＥＰＣ−９の自動容量補償を使用して、容量性電流及び直列抵抗を測定した。
【０２６７】
＜データ分析＞
ＩＣＲＡＣ活性化前の最初のランプ（通常、１〜３）を２ｋＨｚにてフィルターし、デジタル化してプールし、後の全電流記録のリーク−サブトラクションに使用した。内向き電流の低解像度の時間的推移を、−８０ｍＶ又はは選択された電圧における電流の大きさを測定することによって、リーク修正された個々のランプ電流記録から抽出した。
【０２６８】
＜結果＞
１ｕＭ化合物６６は、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ｎ＝３）のＩＣＲＡＣを９０％より大きく抑制した。
１ｕＭ化合物３１は、Ｊｕｒｋａｔ細胞（ｎ＝３）のＩＣＲＡＣを４３％より大きく抑制した。
１０ｕＭ化合物６６は、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＴＲＰＭ４に対して影響を与えなかった。
【０２６９】
１）初期Ｔ細胞
＜初期Ｔ細胞の調製＞
２ｍＬの全血に、１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮カクテルを加えて、ヒト全血サンプルから初期Ｔ細胞を得た。混合物を室温で２０分間インキュベートした後、２％ＦＢＳを含む同一容量のＰＢＳで希釈した。混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮媒体の頂部に層状に重ねた後、室温で２０分間、１２００ｇで遠心分離した。濃縮されたＴ細胞をプラズマ／濃縮媒体界面から回収した後、２％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞にて説明した方法に従って、パッチクランプ実験にて使用した。
【０２７０】
＜結果＞
図１は、様々な濃度の化合物３１の存在下における、ＲＢＬ細胞及び初期Ｔ細胞内のＩＣＲＡＣ電流の抑制百分率を示すグラフである。ＩＣＲＡＣの周知の抑制剤であるＳＫＦ９６３６５によるＩＣＲＡＣ電流の抑制を、コントロールとして使用した。図１から明らかなように、化合物３１はＲＢＬ細胞内と同様、Ｔ細胞内でもＩＣＲＡＣ電流をよく抑制する。
【０２７１】
実施例５：初期ヒトＰＢＭＣにおける多数のサイトカインの抑制
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、様々な濃度の本発明の化合物、又は周知のサイトカイン産生抑制剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の存在下で、フィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）により刺激した。サイトカイン産生を、商業的に入手可能なヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（ＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃより購入）を使用して、製造者の指示に従い測定した。
【０２７２】
表２に、サイトカイン産生を５０％抑制したＣｓＡ及び化合物３１、６６、及び７５の濃度を示す。データから明らかなように、化合物３１、６６、及び７５は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、及びＴＮＦ−αの強力な抑制剤である。加えて、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−１０を抑制しない。
【０２７３】
【表４】
2011252014.tif 000083
【０２７４】
実施例６：本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞内の脱顆粒の強力な抑制剤である。
＜方法＞
アッセイの前日、９６ウエルプレート内で増殖して密生したＲＢＬ細胞を、３７℃で少なくとも２時間インキュベートした。各ウエル内の培地を、２ｕＬｇ／ｍＬの抗−ＤＮＰＩｇＥを含む１００μＬの新鮮な培地と交換した。
【０２７５】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭグルコース及び０．１％ＢＳＡ）で一回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウエルに加えた。所望濃度の１０倍の溶液である試験化合物２０μＬをウエルに加え、３７℃で２０〜４０分間インキュベートした。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ）。抗−ＩｇＥを加えてから１５〜４０分後、最大脱顆粒が起こった。
【０２７６】
＜結果＞
図２は、化合物３１及び化合物６６の様々な濃度における、ＲＢＬ細胞内の脱顆粒の抑制百分率のグラフである。脱顆粒の５０％抑制濃度は、化合物３１では０．３８ｕＭ、化合物６６では０．４３μＭであった。公知のストア作動性チャネル阻害剤であるＳＫＦ９６３６５は、脱顆粒の５０％抑制に２０μＭ超を要した。
【０２７７】
実施例７：本発明の化合物を投与後のカニクイザルから収集した全血中のサイトカイン抑制
＜ＩＶ及び経口投与方法＞
処置済の雄のカニクイザル３匹を、各投与前に一夜、及び各投与後に４時間絶食させた。各サルに適当な試験化合物の一回用量を静脈投与し、その後カテーテルをフラッシュするために生理食塩水１ｍＬで濯いだ。用量は、目盛り付きシリンジポンプを用いて、１時間かけて注入された。１週間の休薬期間後、同一の３匹のサルに、適当な試験化合物の用量剤形の１回用量を強制経口投与し、その後水道水１０ｍＬでフラッシュした。２回目の１週間の休薬期間後、同一の３匹のサルに、適当な試験化合物の用量剤形の２回目の経口投与を行い、その後水道水１０ｍＬでフラッシュした。３回目の１週間の休薬期間後、同一の３匹のサルに、適当な試験化合物の用量剤形の３回目の経口投与を行い、その後水道水１０ｍＬでフラッシュした。各投与前、及び各投与から１、２、及び４時間後（ＩＶ投与の投与開始時から決定）、血液サンプル（３ｍＬ／グループ１のサンプル、及び２ｍＬ／グループ２及び３のサンプル）を、ヘパリンナトリウムを収容するチューブ内に吸引し、室温で保管して、各サンプル中の試験化合物の濃度を測定した。表３に、各サルにより受容した用量レベル、投与経路、及びビヒクルを示す。ＣｓＡを陽性コントロールとして含む。
【０２７８】
【表５】
2011252014.tif 000084
【０２７９】
＜結果＞
図３に、投与前、及びＩＶ投与から１、２及び４時間後に採取した全血サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激後のＩＬ−２産生を示す。データは、投与から４時間後に、化合物３１及び化合物７５が、ＩＬ−２産生を有意に抑制することを示している。
【０２８０】
図４に、投与前、及びＩＶ投与から１、２及び４時間後に採取した全血サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激後のＴＮＦ−α産生を示す。データは、投与から４時間後に、化合物３１及び化合物７５が、ＴＮＦ−α産生を有意に抑制することを示している。
【０２８１】
図５に、投与前、及び経口投与から１，２及び４時間後に採取した全血サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激後のＩＬ−２産生を示す。データは、投与から４時間後に、化合物７５が、ＩＬ−２産生を有意に抑制することを示している。
【０２８２】
図６に、投与前、及び経口投与から１，２及び４時間後に採取した全血サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシンによる刺激後のＴＮＦ−α産生を示す。データは、投与から４時間後に、化合物７５が、ＴＮＦ−α産生を有意に抑制することを示している。
【０２８３】
本願明細書に引用されている刊行物、特許出願、及び他の文献は全て、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書を優先するものとする。また材料、方法、及び実施例は、例示のみを目的とし、本発明をいかようにも制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２８４】
【図１】ＲＢＬ細胞及びヒトＴ細胞中のＩＣＲＡＣ電流の５０％抑制対化合物３１の濃度を示すグラフである。公知のＩＣＲＡＣ抑制剤であるＳＫＦ９６３６５によるＩＣＲＡＣ電流の抑制を陽性コントロールとしてグラフ化される。
【図２】様々な濃度の化合物３１及び化合物６６による、ＲＢＬ細胞中の脱顆粒の５０％抑制を示すグラフである。脱顆粒５０％が抑制される濃度は、化合物３１では０．３８μＭ、化合物６６では０．４３μＭであった。様々な濃度のＳＫＦ９６３６５による脱顆粒の抑制百分率は、陽性コントロールとしてグラフ化される。
【図３】ＣｓＡ（コントロール）、化合物３１、化合物７５のＩＶ注入前、及び注入から１、２、及び４時間後にカニクイザルから採取した血液サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシン刺激によるＩＬ−２産生を示すグラフである。
【図４】ＣｓＡ（コントロール）、化合物３１、化合物７５のＩＶ注入前、及び注入から１、２、及び４時間後にカニクイザルから採取した血液サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシン刺激によるＴＮＦ−α産生を示すグラフである。
【図５】ＣｓＡ（コントロール）、化合物３１、化合物７５の経口投与前、及び投与から１、２、及び４時間後にカニクイザルから採取した血液サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシン刺激によるＩＬ−２産生を示すグラフである。
【図６】ＣｓＡ（コントロール）、化合物３１、化合物７５の経口投与前、及び投与から１、２、及び４時間後にカニクイザルから採取した血液サンプル中の、ＰＭＡ／イオノマイシン刺激によるＴＮＦ−α産生を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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