(57)【要約】【課題】抗ＨＩＶ剤として有用な、新規１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を提供する。【解決手段】下記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物に関する［式中、各記号は明細書中と同義である］。2011195585.tif 000245【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１】
2011195585.tif 000232
[式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
(ｉ)Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
（３）飽和単環式ヘテロ環基（ここで、該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有する。）
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（５）シアノ基
であるか、或いは
Ｒ２及びＲ３は、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
i)Ｃ３−８シクロアルカン、若しくは
ii)飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する）を形成してもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同時に水素原子になることはなく、
Ｒ６は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ハロゲン原子、又は
（４）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｙは
（１）ＣＨ、又は
（２）窒素原子
であり、
ｍは、１乃至５の整数を示し、ｍが２乃至５の整数の場合、Ｒ６は、それぞれ同一又は異なっていてもよく、
ｎは、１乃至３の整数を示す。
グループＡ：
（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲＡ１とＲＡ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、又は
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
ＲＡ３及びＲＡ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環（ここで、該へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、及び
（ｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基。
グループＢ：
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｅ）オキソ基。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの一つが、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの一つが、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６が、ハロゲン原子である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｙが、ＣＨである、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙが、窒素原子である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１１】
ｍが、１又は２である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１２】
ｎが、１である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１３】
下記一般式［Ｉ−１］で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化２】
2011195585.tif 000233
［式中、
Ｒ１１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は、
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（３）グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基
であり、
ここで、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が同時に水素原子になることはなく、
Ｒ６１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ６２は、水素原子又はハロゲン原子である。］
【請求項１４】
Ｒ２１が、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が、水素原子である、
請求項１３記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ２１が、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が、水素原子である、
請求項１３記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ４１が、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ２１、Ｒ３１及びＲ５１が、水素原子である、
請求項１３記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２１が、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ４１が、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ３１及びＲ５１が、水素原子である、
請求項１３記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１８】
下記一般式［Ｉ−２］で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化３】
2011195585.tif 000234
［式中、
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
であり、
Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４２及びＲ５２は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（３）グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
であり、
ここで、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４２及びＲ５２が同時に水素原子になることはなく、
Ｒ６３は、ハロゲン原子であり、
Ｒ６４は、水素原子又はハロゲン原子である。］
【請求項１９】
Ｒ４２が、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成し、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒ５２が、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ２２及びＲ３２が、水素原子である、
請求項１８記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２０】
下記式：
【化４】
2011195585.tif 000235
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２１】
下記式：
【化５】
2011195585.tif 000236
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２２】
下記式：
【化６】
2011195585.tif 000237
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２３】
下記式：
【化７】
2011195585.tif 000238
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２４】
下記式：
【化８】
2011195585.tif 000239
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２５】
下記式：
【化９】
2011195585.tif 000240
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２６】
下記式：
【化１０】
2011195585.tif 000241
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２７】
下記式：
【化１１】
2011195585.tif 000242
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２８】
下記式：
【化１２】
2011195585.tif 000243
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項２９】
下記式：
【化１３】
2011195585.tif 000244
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項３０】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤。
【請求項３２】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
【請求項３３】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤。
【請求項３４】
抗ＨＩＶ剤を製造するための請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項３５】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項３６】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の予防又は治療方法。
【請求項３７】
一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項３９】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる抗ＨＩＶ組成物。
【請求項４０】
請求項１乃至２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害用医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３０に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をＨＩＶの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
【請求項４２】
請求項３０に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をＨＩＶの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＩＶ剤として有用な新規１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物に関する。また、本発明は、該誘導体又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物；該誘導体又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤など；該誘導体又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロウイルスに属するＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ｔｙｐｅ  １）：ヒト免疫不全症ウイルス）は、エイズ（ＡＩＤＳ：Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：後天性免疫不全症候群）の原因ウイルスである。
ＨＩＶは、ヘルパーＴ細胞、マクロファージ、樹状細胞といったＣＤ４陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のＨＩＶを根絶する或いはその増殖を抑制する薬剤が有効である。
【０００３】
ＨＩＶは、２分子のＲＮＡ遺伝子を殻内に有し、更にその殻を外皮蛋白質で覆っている。ＲＮＡにはウイルス特有の複数の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ）等がコードされ、殻内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼが、殻内外にはプロテアーゼが存在する。
ＨＩＶは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にＲＮＡとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該ＲＮＡからは逆転写酵素によりＤＮＡが転写され、完全長の二本鎖ＤＮＡが生成される。該ＤＮＡは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。組み込まれたＤＮＡは宿主細胞のポリメラーゼによってｍＲＮＡに変換され、該ｍＲＮＡからはＨＩＶプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。
【０００４】
ＨＩＶの増殖にはこれらウイルス特異的酵素が必須とされており、抗ウイルス剤開発のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗ＨＩＶ剤が開発されている。
例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン等、プロテアーゼ阻害剤として、インジナビル、ネルフィナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法（ＨＡＡＲＴ（ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）とも呼ばれる。）も用いられ、例えば、逆転写酵素阻害剤（ジドブジンとラミブジン、若しくは、テノホビルとエムトリシタビン）の２剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ）、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル、ホスアンプレナビル、又は、アタザナビル）との３剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すＨＩＶの出現も知られている。
【０００５】
この様な状況下、更なる新規の薬剤の開発、特に新しいメカニズムによる抗ＨＩＶ剤の開発が望まれており、レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼがＨＩＶの増殖に必須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の開発が期待されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまでの薬理研究及び臨床結果から得られた知見より、抗ＨＩＶ剤はエイズの予防及び治療に有効であり、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物は有効な抗ＨＩＶ剤に成り得る。
従って、本発明は、抗ＨＩＶ活性を有する化合物、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、抗ＨＩＶ作用、特にインテグラーゼ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、本発明は下記に示す通りである。
［１］下記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物（本明細書中、「本発明化合物」と略記することもある）。
【０００８】
【化１】
2011195585.tif 000002
【０００９】
[式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
(ｉ)Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は
（３）飽和単環式ヘテロ環基（ここで、該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有する。）
であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（５）シアノ基
であるか、或いは
Ｒ２及びＲ３は、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
i)Ｃ３−８シクロアルカン、若しくは
ii)飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する）を形成してもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同時に水素原子になることはなく、
Ｒ６は、
（１）同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ハロゲン原子、又は
（４）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｙは
（１）ＣＨ、又は
（２）窒素原子
であり、
ｍは、１乃至５の整数を示し、ｍが２乃至５の整数の場合、Ｒ６は、それぞれ同一又は異なっていてもよく、
ｎは、１乃至３の整数を示す。
グループＡ：
（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲＡ１とＲＡ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、又は
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
ＲＡ３及びＲＡ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環（ここで、該へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、及び
（ｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基。
グループＢ：
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｅ）オキソ基。］
［２］Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［３］Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である、上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［４］Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基である、上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［５］Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキル基である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［６］Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの一つが、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［７］Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの一つが、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［８］Ｒ６が、ハロゲン原子である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［９］Ｙが、ＣＨである、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１０］Ｙが、窒素原子である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１１］ｍが、１又は２である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１２］ｎが、１である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１３］下記一般式［Ｉ−１］で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【００１０】
【化２】
2011195585.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり、
Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は、
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（３）グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基
であり、
ここで、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が同時に水素原子になることはなく、
Ｒ６１は、ハロゲン原子であり、
Ｒ６２は、水素原子又はハロゲン原子である。］
［１４］Ｒ２１が、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が、水素原子である、
上記［１３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１５］Ｒ２１が、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が、水素原子である、
上記［１３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１６］Ｒ４１が、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ２１、Ｒ３１及びＲ５１が、水素原子である、
上記［１３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１７］Ｒ２１が、グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ４１が、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ３１及びＲ５１が、水素原子である、
上記［１３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［１８］下記一般式［Ｉ−２］で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【００１２】
【化３】
2011195585.tif 000004
【００１３】
［式中、
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
であり、
Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４２及びＲ５２は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（３）グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
であり、
ここで、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４２及びＲ５２が同時に水素原子になることはなく、
Ｒ６３は、ハロゲン原子であり、
Ｒ６４は、水素原子又はハロゲン原子である。］
［１９］Ｒ４２が、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成し、該飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒ５２が、Ｃ１−６アルキル基であって、
Ｒ２２及びＲ３２が、水素原子である、
上記［１８］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２０］下記式：
【００１４】
【化４】
2011195585.tif 000005
【００１５】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２１］下記式：
【００１６】
【化５】
2011195585.tif 000006
【００１７】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２２］下記式：
【００１８】
【化６】
2011195585.tif 000007
【００１９】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２３］下記式：
【００２０】
【化７】
2011195585.tif 000008
【００２１】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２４］下記式：
【００２２】
【化８】
2011195585.tif 000009
【００２３】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２５］下記式：
【００２４】
【化９】
2011195585.tif 000010
【００２５】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２６］下記式：
【００２６】
【化１０】
2011195585.tif 000011
【００２７】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２７］下記式：
【００２８】
【化１１】
2011195585.tif 000012
【００２９】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２８］下記式：
【００３０】
【化１２】
2011195585.tif 000013
【００３１】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［２９］下記式：
【００３２】
【化１３】
2011195585.tif 000014
【００３３】
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
［３０］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［３１］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗ＨＩＶ剤。
［３２］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
［３３］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質を組み合わせてなる抗ＨＩＶ剤。
［３４］抗ＨＩＶ剤を製造するための上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３５］ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記［１］乃至［１９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
［３６］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶ感染症の予防又は治療方法。
［３７］一種類以上の他の抗ＨＩＶ活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、上記［３６］記載の方法。
［３８］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
［３９］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる抗ＨＩＶ組成物。
［４０］上記［１］乃至［２９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなるＨＩＶインテグラーゼ阻害用医薬組成物。
［４１］上記［３０］に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をＨＩＶの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
［４２］上記［３０］に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をＨＩＶの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、キット。
【発明の効果】
【００３４】
本発明化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤として、ＨＩＶ感染症・エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗ＨＩＶ剤との併用により、更に有効な抗ＨＩＶ剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。
【００３６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３７】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、そのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」である、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基である。好ましくはそのアルコキシ部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であり、そのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基である。Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、プロポキシペンチル基、プロポキシヘキシル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、ブトキシブチル基、ブトキシペンチル基、ブトキシヘキシル基、ペンチルオキシメチル基、ペンチルオキシエチル基、ペンチルオキシプロピル基、ペンチルオキシブチル基、ペンチルオキシペンチル基、ペンチルオキシヘキシル基、ヘキシルオキシメチル基、ヘキシルオキシエチル基、ヘキシルオキシプロピル基、ヘキシルオキシブチル基、ヘキシルオキシペンチル基、ヘキシルオキシヘキシル基等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのＣ１−６アルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基である、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基である。例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、メトキシブトキシ基、メトキシペンチルオキシ基、メトキシヘキシルオキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、エトキシブトキシ基、エトキシペンチルオキシ基、エトキシヘキシルオキシ基、プロポキシメトキシ基、プロポキシエトキシ基、プロポキシプロポキシ基、プロポキシブトキシ基、プロポキシペンチルオキシ基、プロポキシヘキシルオキシ基、ブトキシメトキシ基、ブトキシエトキシ基、ブトキシプロポキシ基、ブトキシブトキシ基、ブトキシペンチルオキシ基、ブトキシヘキシルオキシ基、ペンチルオキシメトキシ基、ペンチルオキシエトキシ基、ペンチルオキシプロポキシ基、ペンチルオキシブトキシ基、ペンチルオキシペンチルオキシ基、ペンチルオキシヘキシルオキシ基、ヘキシルオキシメトキシ基、ヘキシルオキシエトキシ基、ヘキシルオキシプロポキシ基、ヘキシルオキシブトキシ基、ヘキシルオキシペンチルオキシ基、ヘキシルオキシヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」とは、そのＣ１−６アルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であり、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である、アルキル−カルボニル基である。例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ１−６アルキル−スルホニル基」とは、そのＣ１−６アルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であり、好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である、アルキル−スルホニル基である。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個、好ましくは３乃至５の飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ３−８シクロアルカン」とは、炭素数３乃至８個、好ましくは３乃至５の飽和シクロアルカンであり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロ環」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）単環式へテロ環、又は該へテロ環同士の縮合環、或いは、ベンゼン、シクロペンタン又はシクロヘキサンから選ばれる炭素環と該へテロ環との縮合環を意味する。
【００４６】
上記「炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、飽和単環式ヘテロ環」としては、例えば、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、４乃至７員の飽和単環式ヘテロ環等が挙げられ、具体的には、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサチオラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００４７】
上記「炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）単環式ヘテロ環」としては、例えば、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、４乃至７員の不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）単環式ヘテロ環等が挙げられ、具体的には、ピロリン、フラン、チオフェン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、フラザン、ピリジン、ピリミジン、３，４−ジヒドロピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、ピラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、ピラン等が挙げられる。
【００４８】
上記「該へテロ環同士の縮合環、或いは、ベンゼン、シクロペンタン又はシクロヘキサンから選ばれる炭素環と該へテロ環との縮合環」としては、例えば、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、１，２−ジヒドロキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、フタラジン、キノリジン、プリン、プテリジン、インドリン、イソインドリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，３−ベンゾジオキソラン、３，４−メチレンジオキシピリジン、４，５−エチレンジオキシピリミジン、クロメン、クロマン、イソクロマン、１，２，４−ベンゾトリアジン等が挙げられる。
【００４９】
ＲａとＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「飽和単環式ヘテロ環」とは、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい飽和単環式ヘテロ環を意味し、例えば、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）のヘテロ原子を有していてもよい、４乃至７員（例、４乃至６員）の飽和単環式へテロ環等が挙げられる。該飽和単環式へテロ環として、具体的には、上記「炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、飽和単環式ヘテロ環」で例示したもののうち、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよいものが挙げられる。
該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
Ｒ２及びＲ３が、又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「飽和単環式ヘテロ環」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する飽和単環式ヘテロ環を意味し、例えば、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個（例、１乃至３個、好ましくは１個）のヘテロ原子を有する、５乃至７員（例、６員）の飽和単環式ヘテロ環等が挙げられる。該飽和単環式へテロ環として、具体的には、上記「炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、飽和単環式ヘテロ環」で例示したものと同様のものが挙げられる。
【００５１】
ＲＡ１とＲＡ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「飽和単環式ヘテロ環」とは、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよい飽和単環式ヘテロ環を意味し、例えば、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個（例、１個）のヘテロ原子を有していてもよい、４乃至６員の飽和単環式へテロ環等が挙げられる。該飽和単環式へテロ環として、具体的には、上記「炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、飽和単環式ヘテロ環」で例示したもののうち、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよいものが挙げられる。
該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
ＲＡ３及びＲＡ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「ヘテロ環」とは、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよいヘテロ環を意味し、例えば、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい、４乃至６員（例、５員）の単環式へテロ環、８乃至１０員（例、９員）の縮合環式へテロ環等が挙げられる。該へテロ環として、具体的には、上記「ヘテロ環」で例示したもののうち、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよいものが挙げられる。
該へテロ環は、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。
【００５３】
Ｒ１の「飽和単環式ヘテロ環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有する、飽和単環式へテロ環基を意味し、例えば、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個（例、１個）のヘテロ原子を有する、５又は６員の飽和単環式へテロ環基等が挙げられる。該飽和単環式へテロ環基として、具体的には、上記「炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する、飽和単環式ヘテロ環」で例示したもののうち、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有するものからなる基等が挙げられ、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル（例、３−テトラヒドロフリル）基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等である。
【００５４】
「グループＡ」とは、下記（ａ）乃至（ｉ）の置換基群を示す。
（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲＡ１とＲＡ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、又は、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
ＲＡ３及びＲＡ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環（ここで、該へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。）を形成してもよい。）、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、及び
（ｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基。
【００５５】
「グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＡ」から選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のＣ１−６アルキル基を含む。
【００５６】
「グループＢ」とは、下記（ａ）乃至（ｅ）の置換基群を示す。
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｅ）オキソ基。
【００５７】
「グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が、上記定義の「グループＢ」から選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよいものであり、無置換のＣ１−６アルキル基を含む。
【００５８】
Ｒａ及びＲｂ、又はＲＡ１及びＲＡ２における「飽和単環式へテロ環は、グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されていてもよい」とは、ＲａとＲｂ、又はＲＡ１とＲＡ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、上記定義の「飽和単環式へテロ環」が、上記定義の「グループＢ」から選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよいものであり、無置換の飽和単環式へテロ環を含むことを意味する。
【００５９】
上記一般式［Ｉ］において、好適な基は以下の通りである。
【００６０】
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、又は、
（３）飽和単環式ヘテロ環基（ここで、該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を有する。）を示す。
【００６１】
Ｒ１の好ましい態様としては、Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）である。
Ｒ１の更に好ましい態様としては、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ１の更に好ましい別の態様としては、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基である。
【００６２】
Ｒ１の好ましい別の態様としては、Ｃ３−８シクロアルキル基である。
【００６３】
Ｒ１の好ましい更に別の態様としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（当該Ｃ１−６アルキル基は、同一又は異なった1乃至３個のＣ３−８シクロアルキル基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（３）飽和単環式ヘテロ環基（ここで、当該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個（例、１個）のヘテロ原子を有する、５又は６員の飽和単環式へテロ環基である。）等である。
なかでも好ましくは、
メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、１−シクロプロピルエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル（例、３−テトラヒドロフリル）基等である。
【００６４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、
（４）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（５）シアノ基を示す。
【００６５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい態様としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの一つが、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）である。
【００６６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい別の態様としては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの一つが、上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である。
【００６７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい更に別の態様を、各々以下に示す。
【００６８】
Ｒ２として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）のヘテロ原子を有していてもよい、４乃至７員（例、４乃至６員）の飽和単環式へテロ環である。）を形成してもよい。）、
（４）（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
である。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、又は
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基
である。）、及び
（ｇ）カルボキシル基
から選ばれる同一又は異なった１乃至３個（例、１個）の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、及び
（５）シアノ基
である。
Ｒ２としてより好ましくは、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）メチル基、
（ｉｉ’）エチル基、
（ｉｉ’’）イソプロピル基、又は
（ｉｉ’’’）ｔｅｒｔ−ブチル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン及びモルホリンから選ばれる飽和単環式へテロ環を形成してもよい。）、
（４）（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、又は、
（ｉｉ）メチル基
である。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）メトキシ基、
（ｃ’）エトキシ基、
（ｃ’’）イソプロポキシ基、
（ｄ）メトキシエトキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル基、メチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルカルボニル基又はメチルスルホニル基である。）、及び
（ｇ）カルボキシル基
から選ばれる同一又は異なった１乃至３個（例、１個）の置換基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基、及び
（５）シアノ基
である。
【００６９】
Ｒ３として好ましくは、
（１）水素原子、及び
（２）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基
である。
Ｒ３としてより好ましくは、水素原子、メチル基及びメトキシメチル基である。
【００７０】
Ｒ４として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）のヘテロ原子を有していてもよい、４乃至７員（例、４乃至６員）の飽和単環式へテロ環である。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、（ａ）水酸基、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基及び（ｄ）オキソ基から選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよい。）、
（４）（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は、
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲＡ１とＲＡ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個（例、１個）のヘテロ原子を有していてもよい、４乃至６員の飽和単環式へテロ環である。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよい。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、又は、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
ＲＡ３及びＲＡ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環（ここで、該へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい、４乃至７員（例、６員）の単環式へテロ環、または８乃至１０員（例、９員）の縮合環式へテロ環である。）を形成してもよい。）、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、及び
（ｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、及び
（５）シアノ基
である。
Ｒ４としてより好ましくは、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）メトキシ基及びシクロプロピル基から選ばれる同一又は異なった１個の置換基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、イソプロピル基若しくはイソブチル基、又は
（ｉｉｉ）シクロプロピル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選ばれる飽和単環式へテロ環を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、水酸基、メトキシ基、メトキシメチル基及びオキソ基から選ばれる１個の置換基で置換されてもよい。）、
（４）（ａ）−ＣＯ−ＮＲＡ１ＲＡ２
（式中、ＲＡ１とＲＡ２は、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）メトキシ基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、イソプロピル基若しくはイソブチル基、又は、
（ｉｉｉ）シクロプロピル基
であるか、或いは
ＲＡ１とＲＡ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン及びモルホリンから選ばれる飽和単環式へテロ環を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環はメトキシ基で置換されてもよい。）、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）メトキシ基、
（ｃ’）エトキシ基、
（ｃ’’）プロポキシ基、
（ｃ’’’）イソプロポキシ基、
（ｃ’’’’）ブトキシ基、
（ｄ）メトキシエトキシ基、
（ｄ’）エトキシエトキシ基、
（ｄ’’）メトキシプロポキシ基、
（ｄ’’’）メトキシイソプロポキシ基、
（ｄ’’’’）イソプロポキシエトキシ基、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）−ＮＲＡ３ＲＡ４
（式中、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、メチルスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基であるか、或いは
ＲＡ３及びＲＡ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい、ピラゾール、トリアゾール（例、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾリジン又はイソインドリンを形成してもよい。）、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）メチルスルホニル基、及び
（ｉ）メチルカルボニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、及び
（５）シアノ基
である。
【００７１】
Ｒ５として好ましくは、水素原子、及び、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ５としてより好ましくは、水素原子、及び、メトキシ基及びメトキシエトキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい、メチル基もしくはエチル基である。
【００７２】
Ｒ２及びＲ３は、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉ）Ｃ３−８シクロアルカン、若しくはｉｉ）飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個のヘテロ原子を有する）を形成してもよい。
Ｒ２及びＲ３が、又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する環として好ましくは、
ｉ）Ｃ３−８シクロアルカン、又は
ｉｉ）飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至６個（例、１乃至３個、好ましくは１個）のヘテロ原子を有する、５乃至７員（例、６員）の飽和単環式ヘテロ環である）である。
Ｒ２及びＲ３は、又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する環としてより好ましくは、シクロプロパン又はテトラヒドロピランである。
【００７３】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同時に水素原子になることはない。
【００７４】
Ｒ６は、
（１）同一又は異なった１乃至５個（例、１乃至３個）のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（３）ハロゲン原子、又は、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル基
を示す。
Ｒ６として好ましくは、ハロゲン原子である。
Ｒ６の好ましい別の態様としては、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びシクロプロピル基である。
【００７５】
Ｙは
（１）ＣＨ、又は、
（２）窒素原子
を示す。
Ｙとして好ましくは、ＣＨである。
Ｙの好ましい別の態様としては、窒素原子である。
【００７６】
ｍは、１乃至５の整数を示し、ｍが２乃至５の整数の場合、上記Ｒ６は、それぞれ同一又は異なっていてもよい。
ｍとして好ましくは、１乃至３である。
ｍとしてより好ましくは、１又は２である。
【００７７】
ｎは、１乃至３の整数を示す。
ｎとして好ましくは、１である。
【００７８】
上記一般式［Ｉ−１］において、好適な基は以下の通りである。
【００７９】
Ｒ１１は、
（１）Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
を示す。
Ｒ１１としては、上記式（Ｉ）のＲ１の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ１１の範囲に含まれるものが好ましい。
【００８０】
Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は、
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（３）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基
を示す。
【００８１】
Ｒ２１として好ましくは、水素原子である、
Ｒ２１の好ましい別の態様としては、上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ２１の好ましい更に別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ２の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ２１の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００８２】
Ｒ３１として好ましくは、水素原子である。
Ｒ３１の好ましい別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ３の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ３１の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００８３】
Ｒ４１として好ましくは、水素原子である。
Ｒ４１の好ましい別の態様としては、上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ４１の好ましい更に別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ４の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ４１の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００８４】
Ｒ５１として好ましくは、水素原子である。
Ｒ５１の好ましい別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ５の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ５１の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００８５】
ここで、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１及びＲ５１が同時に水素原子になることはない。
【００８６】
Ｒ６１は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ６１として好ましくは、フッ素原子及び塩素原子である。
【００８７】
Ｒ６２は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６２として好ましくは、水素原子、フッ素原子及び臭素原子である。
【００８８】
上記一般式［Ｉ−２］において、好適な基は以下の通りである。
【００８９】
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基
（該Ｃ１−６アルキル基は、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基、及び
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）
を示す。
Ｒ１２として好ましくは、上記式（Ｉ）のＲ１の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ１２の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００９０】
Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４２及びＲ５２は、それぞれ同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それぞれ同一又は異なって、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル基
であるか、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
（３）上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基
を示す。
【００９１】
Ｒ２２として好ましくは、水素原子である、
Ｒ２２の好ましい別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ２の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ２２の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００９２】
Ｒ３２として好ましくは、水素原子である、
Ｒ３２の好ましい別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ３の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ３２の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００９３】
Ｒ４２として好ましくは、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ
（式中、ＲａとＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環（ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至５個のヘテロ原子を有していてもよい。）を形成し、該飽和単環式へテロ環は、上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい。）である。
Ｒ４２の好ましい別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ４の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ４２の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００９４】
Ｒ５２として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ５２の好ましい別の態様としては、上記式（Ｉ）のＲ５の好ましい態様として例示したもののうち、Ｒ５２の範囲に含まれるものが挙げられる。
【００９５】
ここで、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４２及びＲ５２が同時に水素原子になることはない。
【００９６】
Ｒ６３は、ハロゲン原子を示す。
Ｒ６３として好ましくは、フッ素原子である。
【００９７】
Ｒ６４は、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ６４として好ましくは、水素原子及びフッ素原子である。
【００９８】
本発明化合物としては、上記一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物、並びに下記の実施例記載の化合物が好ましい。
【００９９】
「上記一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で示される化合物」（以下、本発明化合物ともいう）の医薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１００】
自体公知の方法に従って、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【０１０１】
本発明において、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物の医薬上許容される塩として好ましくは、塩酸との塩（例、１塩酸塩、２塩酸塩）、臭化水素酸との塩（例、１臭化水素酸塩、２臭化水素酸塩）、ナトリウム塩である。
【０１０２】
「溶媒和物」とは、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又は医薬上許容されるその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物（含水物ともいう。）も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物の１水和物、１／２水和物、２水和物、ナトリウム塩の１水和物、１メタノール和物、１エタノール和物、１アセトニトリル和物、２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。
【０１０３】
自体公知の方法に従って、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又は医薬上許容されるその塩の溶媒和物を得ることができる。
【０１０４】
また、上記一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物においては、種々の異性体が存在し得る。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。本発明化合物においては、種々の異性体、副産物、代謝物、プロドラッグから単離・精製されたものが好ましく、純度が９０％以上のものが好ましく、９５％以上のものが更に好ましい。
【０１０５】
また、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物は、結晶或いは非晶質（アモルファス）であっても良い。
【０１０６】
また、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
【０１０７】
一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
【０１０８】
本発明においては、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。
【０１０９】
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩も考えられる。
【０１１０】
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
【０１１１】
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基などが挙げられる。
【０１１２】
水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ−トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が挙げられる。
【０１１３】
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
【０１１４】
本発明医薬組成物（例、抗ＨＩＶ組成物、ＨＩＶインテグラーゼ阻害用医薬組成物等）は、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って、一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％である。
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例、食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【０１１５】
本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
【０１１６】
上記一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するので、ＨＩＶ感染症の治療剤又は予防剤の有効成分として、用いることができる。
「ＨＩＶインテグラーゼを阻害する」とは、ＨＩＶインテグラーゼとしての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＨＩＶインテグラーゼの機能を特異的に阻害することを意味する。「ＨＩＶインテグラーゼを阻害する」として、好ましくは、「ヒトＨＩＶインテグラーゼを阻害する」である。「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」である。
上記一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
上記一般式［Ｉ］、一般式［Ｉ−１］及び一般式［Ｉ−２］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【０１１７】
抗ＨＩＶ剤は、一般に、一時的なウイルス増殖の抑制のみでなく、再びウイルスが増殖しない様にその効果を持続させることが必要である。従って、長期投与が必要とされ、また、夜間等の長時間にわたり効果を持続させるためには一回の投与量を多くせざるを得なくなる場合も多い。これらの長期・大量投与は、副作用が生じる危険性を増加させる。
【０１１８】
従って、本発明化合物においては、好ましい態様の一つとして経口投与による吸収性が高いものが挙げられ、また、投与された化合物の血中濃度が長時間維持されるものが挙げられる。
【０１１９】
その他にも、本発明化合物の好ましい態様として、薬理活性の良い化合物（例えば、ＨＩＶインテグラーゼへの阻害活性が高い化合物、抗ＨＩＶ活性が高い化合物）、バイオアベイラビリティの良い化合物（例えば、細胞膜透過性の高い化合物、代謝酵素に対し安定である化合物、蛋白への結合率が低い化合物等）、Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ変異を有するＨＩＶに対して抗ＨＩＶ活性を有する化合物等が挙げられる。
【０１２０】
本発明化合物の中では、薬理活性が高く（具体的には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性のＩＣ５０が０．１μＭ未満、好ましくは、０．０１μＭ未満）、かつ、経口吸収性が高く、かつ、投与された化合物の血中濃度が長時間維持される化合物が、更に好ましい。
【０１２１】
上記のような化合物を使用することにより、本発明化合物のヒトへの投与の際、投与量、又は／及び、投与回数を減らすことが期待される。好ましい投与回数は、１日２回以下であり、更に好ましくは、１日１回以下（例えば、１日１回、２日に１回等）である。
【０１２２】
本発明化合物は、ＨＩＶによるウイルス血症の改善及び／又はその改善状態の維持、ウイルス感染症、特に、ＨＩＶ感染症の予防、治療及び／又はその改善状態の維持に使用され得る。
【０１２３】
「治療」、「改善」或いは「効果」の指標としては、体内、特に血中のウイルス量の低減、また、ＨＩＶ  ＲＮＡ量の低減が挙げられる。
【０１２４】
「ＨＩＶ感染症の予防」とは、ＨＩＶ感染の疑いのある人又は、可能性のある人（輸血による感染、母子感染による感染）に対して、薬剤を投与することなどが挙げられる。
【０１２５】
「エイズの予防」とは、例えば、検査等によりＨＩＶが検出された人であってエイズの症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること；エイズの治療後、その症状が改善された人であってＨＩＶが根絶されておらずエイズの再発が懸念される人に対し薬剤を投与すること；感染の危険性を危惧してＨＩＶ感染前に薬剤を投与することなどが挙げられる。
【０１２６】
多剤併用療法に用いられる「他の抗ＨＩＶ剤」及び「他の抗ＨＩＶ活性物質」としては、抗ＨＩＶ抗体或いはその他の抗体、ＨＩＶワクチン或いはその他のワクチン、インターフェロン、インターフェロンアゴニスト等の免疫増強剤、ＨＩＶリボザイム、ＨＩＶアンチセンス薬、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ウイルスの認識する宿主細胞のレセプター（ＣＤ４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ５等）とウイルスとの結合阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニスト等）、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤或いはＤＮＡ合成阻害剤、ＨＩＶｐ２４に作用する薬剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト或いはアンタゴニスト、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、アポトーシスアゴニスト或いは阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、免疫調節薬等が挙げられる。
【０１２７】
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として具体的には、レトロビル（Ｒ）（ジドブジン）、エピビル（Ｒ）（ラミブジン）、ゼリット（Ｒ）（サニルブジン）、ヴァイデックス（Ｒ）（ジダノシン）、ハイビッド（Ｒ）（ザルシタビン）、ザイアジェン（Ｒ）（硫酸アバカビル）、ビラミューン（Ｒ）（ネビラピン）、ストックリン（Ｒ）（エファビレンツ）、レスクリプター（Ｒ）（メシル酸デラビルジン）、コンビビル（Ｒ）（ジドブジン＋ラミブジン）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（Ｒ）（硫酸アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン）、また、Ｃｏａｃｔｉｎｏｎ（Ｒ）（エミビリン）、Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｖｉｒ（Ｒ）、Ｃｏｖｉｒａｃｉｌ（Ｒ）、ａｌｏｖｕｄｉｎｅ（３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン）、Ｔｈｉｏｖｉｒ（チオホスホノギ酸）、カプラビリン（５−［（３，５−ジクロロフェニル）チオ］−４−イソプロピル−１−（４−ピリジルメチル）イミダゾール−２−メタノールカルバミン酸）、Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌフマル酸塩（（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル  フマル酸塩）、ＤＰＣ−０８３（（４Ｓ）−６−クロロ−４−［（１Ｅ）−シクロプロピルエテニル］−３，４−ジヒドロ−４−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン）、ＤＰＣ−９６１（（４Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン）、ＤＡＰＤ（（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン）、Ｉｍｍｕｎｏｃａｌ、ＭＳＫ−０５５、ＭＳＡ−２５４、ＭＳＨ−１４３、ＮＶ−０１、ＴＭＣ−１２０、ＤＰＣ−８１７、ＧＳ−７３４０、ＴＭＣ−１２５、ＳＰＤ−７５４、Ｄ−Ａ４ＦＣ、ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＵＣ−７８１、ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、ａｌｏｖｕｄｉｎｅ、Ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ、ＢＣＨ−１０６１８、ＤＰＣ−０８３、Ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ、ＢＣＨ−１３５２０、ＭＩＶ−２１０、Ａｂａｃａｖｉｒ  ｓｕｌｆａｔｅ／ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、ＧＳ−７３４０、ＧＷ−５６３４、ＧＷ−６９５６３４、ＴＭＣ−２７８等が挙げられる。ここで、（Ｒ）は登録商標を示し（以下同様）、その他薬剤名称は一般名を示す。
【０１２８】
また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として具体的には、クリキシバン（Ｒ）（硫酸インジナビルエタノール付加物）、サキナビル、インビラーゼ（Ｒ）（メシル酸サキナビル）、ノービア（Ｒ）（リトナビル）、ビラセプト（Ｒ）（メシル酸ネルフィナビル）、ロピナビル、プローゼ（Ｒ）（アンプレナビル）、カレトラ（Ｒ）（リトナビル＋ロピナビル）、また、ｍｏｚｅｎａｖｉｒ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ（［４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３―ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オン  二メタンスルホン酸塩）、ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ（３’−［（１Ｒ）−１−［（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルエチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホン酸アミド）、ｌａｓｉｎａｖｉｒ（Ｎ−［５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリン  ２−メトキシエチレンアミド）、ＫＮＩ―２７２（（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド）、ＧＷ−４３３９０８、ＴＭＣ−１２６、ＤＰＣ−６８１、ｂｕｃｋｍｉｎｓｔｅｒｆｕｌｌｅｒｅｎｅ、ＭＫ−９４４Ａ（ＭＫ９４４（Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］ペンタナミド）＋硫酸インジナビル）、ＪＥ−２１４７（［２（Ｓ）−オキソ−４−フェニルメチル−３（Ｓ）−［（２−メチル−３−オキシ）フェニルカルボニルアミノ］−１−オキサブチル］−４−［（２−メチルフェニル）メチルアミノ］カルボニル−４（Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾール）、ＢＭＳ−２３２６３２（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−［［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル］−２，５，６，１０，１３−ペンタアザテトラデカンジカルボン酸  ジメチルエステル）、ＤＭＰ−８５０（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−４，７−ジベンジル−３−ブチル−５，６−ジヒドロキシペルヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−オン）、ＤＭＰ−８５１、ＲＯ−０３３４６４９、Ｎａｒ−ＤＧ−３５、Ｒ−９４４、ＶＸ−３８５、ＴＭＣ−１１４、Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ、Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ  ｓｏｄｉｕｍ、Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ  ｃａｌｃｉｕｍ、Ｄａｒｕｎａｖｉｒ、ＧＷ−０３８５、Ｒ−９４４、ＲＯ−０３３−４６４９、ＡＧ−１８５９等が挙げられる。
【０１２９】
また、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として、Ｓ−１３６０、Ｌ−８７０８１０等、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤或いはＤＮＡ合成阻害剤として、ホスカビル（Ｒ）、ＡＣＨ−１２６４４３（Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−ジデオキシ−５−フルオロシチジン）、エンテカビル（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］グアニン）、ｃａｌａｎｏｌｉｄｅＡ（［１０Ｒ−（１０α，１１β，１２α）］−１１，１２−ジヒドロ−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’］トリピラン−２−オン）、ｃａｌａｎｏｌｉｄｅＢ、ＮＳＣ−６７４４４７（１，１’−アゾビスホルムアミド）、Ｉｓｃａｄｏｒ（ｖｉｓｃｕｍ  ａｌｂｕｍ  抽出物）、Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ等、ＨＩＶアンチセンス薬として、ＨＧＴＶ−４３、ＧＥＭ−９２等、抗ＨＩＶ抗体或いはその他の抗体として、ＮＭ−０１、ＰＲＯ−３６７、ＫＤ−２４７、Ｃｙｔｏｌｉｎ（Ｒ）、ＴＮＸ−３５５（ＣＤ４抗体）、ＡＧＴ−１、ＰＲＯ−１４０（ＣＣＲ５抗体）、Ａｎｔｉ−ＣＴＬＡ−４ＭＡｂ等、ＨＩＶワクチン或いはその他のワクチンとして、ＡＬＶＡＣ（Ｒ）、ＡＩＤＳＶＡＸ（Ｒ）、Ｒｅｍｕｎｅ（Ｒ）、ＨＩＶ  ｇｐ４１  ワクチン、ＨＩＶ  ｇｐ１２０ワクチン、ＨＩＶ  ｇｐ１４０  ワクチン、ＨＩＶ  ｇｐ１６０  ワクチン、ＨＩＶ  ｐ１７  ワクチン、ＨＩＶ  ｐ２４  ワクチン、ＨＩＶ  ｐ５５  ワクチン、ＡｌｐｈａＶａｘＶｅｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、ｃａｎａｒｙｐｏｘ  ｇｐ１６０  ワクチン、ＡｎｔｉＴａｔ、ＭＶＡ−Ｆ６  Ｎｅｆワクチン、ＨＩＶ  ｒｅｖ  ワクチン、Ｃ４−Ｖ３ペプチド、ｐ２２４９ｆ、ＶＩＲ−２０１、ＨＧＰ−３０Ｗ、ＴＢＣ−３Ｂ、ＰＡＲＴＩＣＬＥ−３Ｂ、Ａｎｔｉｆｅｒｏｎ（インターフェロン−αワクチン）等、インターフェロン或いはインターフェロンアゴニストとして、スミフェロン（Ｒ）、ＭｕｌｔｉＦｅｒｏｎ（Ｒ）、インターフェロン−τ、Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ、ヒト白血球インターフェロンα等、ＣＣＲ５アンタゴニストとしてＳＣＨ−３５１１２５等、ＨＩＶｐ２４に作用する薬剤として、ＧＰＧ−ＮＨ２（グリシル−プロリル−グリシンアミド）等、ＨＩＶ融合阻害剤として、ＦＰ−２１３９９（１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−ジナトリウムスルホニル］ナフチル−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン）、Ｔ−１２４９、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｎｏ３、ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ、ＦＰ−２１３９９、ＰＲＯ−５４２、Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ等、ＩＬ−２アゴニスト或いはアンタゴニストとして、インターロイキン−２、イムネース（Ｒ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ｒ）、Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ（Ｒ）、Ｏｎｔａｋ（Ｒ）等、ＴＮＦ−αアンタゴニストとして、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（Ｒ）（サリドマイド）、レミケード（Ｒ）（インフリキシマブ）、硫酸化カードラン等、α−グルコシダーゼ阻害剤として、Ｂｕｃａｓｔ（Ｒ）等、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤として、ペルデシン（２��アミノ−４−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−７−［（３−ピリジル）メチル］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン）等、アポトーシスアゴニスト或いは阻害剤として、アーキンＺ（Ｒ）、Ｐａｎａｖｉｒ（Ｒ）、Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ｑ１０（２−デカ（３−メチル−２−ブテニレン）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ｐ−ベンゾキノン）等、コリンエステラーゼ阻害剤として、Ｃｏｇｎｅｘ（Ｒ）等、免疫調節薬として、Ｉｍｕｎｏｘ（Ｒ）、Ｐｒｏｋｉｎｅ（Ｒ）、Ｍｅｔ−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ（６−ｄｅ−Ｌ−アルギニン−７−ｄｅ−Ｌ−アルギニン−８−ｄｅ−Ｌ−バリンアミド−アドレノルフィン）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドの１０倍希釈液）、Ｐｅｒｔｈｏｎ、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＡＭＤ−０７０、ＡＫ−６０２、ＪＴＫ−３０３（Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）等が挙げられる。
【０１３０】
その他、ノイロトロピン（Ｒ）、ライダコール（Ｒ）、アンサー２０（Ｒ）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（Ｒ）、Ａｎｔｉｃｏｒｔ（Ｒ）、Ｉｎａｃｔｉｖｉｎ（Ｒ）、ＰＲＯ−２０００、ＲｅｖＭ１０遺伝子、ＨＩＶ特異的細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ免疫治療、ＡＣＴＧプロトコール０８０治療、ＣＤ４−ζ遺伝子治療）、ＳＣＡ結合蛋白、ＲＢＣ−ＣＤ４複合体、Ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ、ＧＥＭ−９２、ＣＮＩ−１４９３、（±）−ＦＴＣ、Ｕｓｈｅｒｃｅｌｌ、Ｄ２Ｓ、ＢｕｆｆｅｒＧｅｌ（Ｒ）、ＶｉｖａＧｅｌ（Ｒ）、Ｇｌｙｍｉｎｏｘ  ｖａｇｉｎａｌ  ｇｅｌ、ラウリル硫酸ナトリウム、２Ｆ５、２Ｆ５／２Ｇ１２、ＶＲＸ−４９６、Ａｄ５ｇａｇ２、ＢＧ−７７７、ＩＧＩＶ−Ｃ、ＢＩＬＲ−２５５等が挙げられる。
【０１３１】
本発明化合物は、一種類以上（例、１又は２種類）の他の抗ＨＩＶ活性物質（他の抗ＨＩＶ剤ともいう）を組み合わせて、抗ＨＩＶ剤等とすることができ、ＨＩＶ感染症の予防又は治療に用いることができる。本発明化合物との多剤併用療法に用いられる「他の抗ＨＩＶ剤」及び「他の抗ＨＩＶ活性物質」として好ましくは、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。２剤若しくは３剤、或いはそれ以上の薬剤を併用することができるが、この時、作用メカニズムの異なる薬剤の組合せは好ましい態様の一つである。また、副作用の重複しない薬剤の選択が好ましい。
【０１３２】
具体的な薬剤の組み合せとしては、エファビレンツ、テノフォビル、エムトリシタビン、インジナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、リトナビル＋インジナビル、リトナビル＋ロピナビル、リトナビル＋サキナビル、ジダノシン＋ラミブジン、ジドブジン＋ジダノシン、スタブジン＋ジダノシン、ジドブジン＋ラミブジン、スタブジン＋ラミブジン、テノフォビル＋エムトリシタビンからなる群と本発明化合物の組み合わせが挙げられる（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．  Ａｕｇｕｓｔ  １３，  ２００１）。特に好ましくは、エファビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、テノフォビル、エムトリシタビン、ジドブジン、ラミブジンとの組み合わせによる２剤併用、及び、ジドブジン＋ラミブジン、テノフォビル＋ラミブジン、テノフォビル＋ジドブジン、テノフォビル＋エファビレンツ、テノフォビル＋ネルフィナビル、テノフォビル＋インジナビル、テノフォビル＋エムトリシタビン、エムトリシタビン＋ラミブジン、エムトリシタビン＋ジドブジン、エムトリシタビン＋エファビレンツ、エムトリシタビン＋ネルフィナビル、エムトリシタビン＋インジナビル、ネルフィナビル＋ラミブジン、ネルフィナビル＋ジドブジン、ネルフィナビル＋エファビレンツ、ネルフィナビル＋インジナビル、エファビレンツ＋ラミブジン、エファビレンツ＋ジドブジン、エファビレンツ＋インジナビルとの組み合わせによる３剤併用である。
【０１３３】
併用投与の場合、本発明化合物を、併用する薬剤（以下、併用薬という。）と同時に投与しても、時間間隔をおいて投与してもよい。併用投与の場合、本発明化合物と併用薬とを含有してなる医薬組成物として投与してもよく、又は本発明化合物を含有してなる医薬組成物と、併用薬を含有してなる医薬組成物を別々に投与してもよい。本発明化合物と併用薬の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
【０１３４】
併用投与の場合、本発明化合物を、１回に０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲の投与量で、１日１回乃至数回投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。併用薬は、ＨＩＶ感染症の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、例えば１回に０．０１ｍｇ乃至０．３ｇの範囲の投与量で投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。
【０１３５】
次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程又は置換部位から反応を行えばよい。また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。各工程で得られる化合物は、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用される常法で精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１乃至４０℃を意味する。
【０１３６】
製法Ｉ
【０１３７】
製法Ｉ−１
下記の製法Ｉ−３における化合物［Ｉ−３−１］のうち、ＹがＣＨである化合物［Ｉ−１−６］は、下記に示した方法で合成できる。
【０１３８】
【化１４】
2011195585.tif 000015
【０１３９】
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、同一又は異なって、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、Ｒ１１ｂは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシル基の保護基であり、Ｘ１１ａは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１４０】
第１工程
化合物［Ｉ−１−１］のカルボキシル基に、既知の方法により保護基を導入することにより、化合物［Ｉ−１−２］を得ることができる。
例えば、Ｒ１１ｂがメチル基の場合は、低温乃至室温条件下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、メタノール、エタノール等の単独又は混合溶媒中、化合物［Ｉ−１−１］をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることにより、化合物［Ｉ−１−２］を得ることができる。
【０１４１】
第２工程
化合物［Ｉ−１−２］に、既知の方法によりハロゲン原子Ｘ１１ａを導入することにより、化合物［Ｉ−１−３］を得ることができる。
例えば、Ｘ１１ａが臭素原子の場合は、室温乃至加熱条件下、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸等の溶媒中、化合物［Ｉ−１−２］を臭素化試薬（例、臭素、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド等）と反応させることにより、化合物［Ｉ−１−３］を得ることができる。
【０１４２】
第３工程
化合物［Ｉ−１−３］の水酸基に、既知の方法により保護基を導入することにより、化合物［Ｉ−１−４］を得ることができる。
例えば、Ｒ１１ｃがベンジル基の場合は、室温乃至加熱条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、トルエン等の溶媒中、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアシド（ＬＤＡ）等の塩基の存在下、化合物［Ｉ−１−３］をベンジルハライド（例、ベンジルクロライド、ベンジルブロミド等）と反応させることにより、化合物［Ｉ−１−４］を得ることができる。
【０１４３】
第４工程
化合物［Ｉ−１−４］を室温乃至加熱条件下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、トルエン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム触媒（例、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド等）存在下、化合物［Ｉ−１−５］とカップリング反応させることにより、化合物［Ｉ−１−６］を得ることができる。好適に反応を進行させるために、更に配位子（例、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリブチルホスフィン等）を添加してもよい。
例えば、ｎが１である化合物［Ｉ−１−５］は、後述の参考例１の工程１Ｒ-２及び工程１Ｒ−３と同様にして得ることができる。
【０１４４】
製法Ｉ−２
下記製法Ｉ−３における化合物［Ｉ−３−１］のうち、Ｙが窒素原子であり、Ｒ１３ｂがエチル基である、化合物［Ｉ−２−９］は、下記に示した方法で合成できる。
【０１４５】
【化１５】
2011195585.tif 000016
【０１４６】
（式中、Ｒ１２ａは、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、Ｒ１２ｂは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシル基の保護基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１４７】
第１工程
化合物［Ｉ−２−１］を、−７８℃乃至室温条件下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ、トルエン等の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）等の塩基の存在下、化合物［Ｉ−２−２］と反応させることにより、化合物［Ｉ−２−３］を得ることができる。
【０１４８】
第２工程
化合物［Ｉ−２−３］を、室温乃至加温条件下、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより、化合物［Ｉ−２−４］を得ることができる。
【０１４９】
第３工程
化合物［Ｉ−２−４］を−７８℃乃至室温条件下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン等の溶媒に溶解した溶液に、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ等の塩基を加え、さらに化合物［Ｉ−２−５］と反応させた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等で処理することにより、化合物［Ｉ−２−６］を得ることができる。
【０１５０】
第４工程
化合物［Ｉ−２−６］のカルボキシル基の保護基Ｒ１２ｂを、既知の方法により脱保護することにより、化合物［Ｉ−２−７］を得ることができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、低温乃至加温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、化合物［Ｉ−２−６］を攪拌することにより化合物［Ｉ−２−７］を得ることができる。
【０１５１】
第５工程
化合物［Ｉ−２−７］を、既知の方法により酸クロライドとし、さらに化合物［Ｉ−２−８］と反応させることにより、化合物［Ｉ−２−９］を得ることができる。具体的には、化合物［Ｉ−２−７］を、低温乃至室温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の単独又は混合溶媒中、場合によっては、触媒量のＤＭＦ存在下、オキサリルクロライド、チオニルクロライド、三塩化リン等の塩素化剤により酸クロライドとし、化合物［Ｉ−２−８］と反応させることにより化合物［Ｉ−２−９］を得ることができる。
【０１５２】
製法Ｉ−３
上記一般式［Ｉ］で表される化合物は、下記に示した方法で合成できる。
【０１５３】
【化１６】
2011195585.tif 000017
【０１５４】
（式中、Ｒ１３ａは、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、Ｒ１３ｂは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシル基の保護基であり、Ｒ１３ｃは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等のアミノ基の保護基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１５５】
第１工程
化合物［Ｉ−３−１］を、室温乃至加温条件下、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、トルエン、水等の単独又は混合溶媒中、あらかじめ、既知の方法により化合物［Ｉ−３−２］のアミノ基の保護基Ｒ１３ｃを脱保護したものを反応させ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、環化させることにより、化合物［Ｉ−３−３］を得ることができる。また、環化反応は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸等の酸存在下でも行うことができる。
【０１５６】
第２工程
化合物［Ｉ−３−３］の水酸基の保護基Ｒ１３ａを既知の方法により、脱保護することにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基の場合、低温乃至室温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸存在下、化合物［Ｉ−３−３］を攪拌することにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。該酸が溶媒として働いてもよい。
【０１５７】
製法Ｉ−４
上記製法Ｉ−３における化合物［Ｉ−３−２］（以下の化合物［Ｉ−４−３］に対応する）は、下記に示した方法で合成できる。
【０１５８】
【化１７】
2011195585.tif 000018
【０１５９】
（式中、Ｒ１４ａは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等のアミノ基の保護基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１６０】
第１工程
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、化合物［Ｉ−４−１］を、低温乃至加温条件下、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒中、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のリン試薬、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等のアゾ化合物の存在下、フタルイミドと反応することにより得られた化合物を、さらにヒドラジンを用いてフタロイル基を除去することにより、アミン化合物［Ｉ−４−２］とすることができる。
【０１６１】
第２工程
化合物［Ｉ−４−２］を低温乃至室温条件下、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ケトン化合物又はアルデヒド化合物と反応させ、さらに水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、攪拌することにより、化合物［Ｉ−４−２］のアミノ基に置換基Ｒ１を導入し、化合物［Ｉ−４−３］とすることができる。
【０１６２】
製法Ｉ−５
上記製法Ｉ−３における、化合物［Ｉ−３−２］のうち、特にＲ２とＲ３がそれぞれ水素原子であり、Ｒ４とＲ５のいずれか一方がカルボキシル基又は−ＣＯ−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは前述の通りである。）であり、他方が前述のグループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である化合物は、下記に示した方法で合成できる。
【０１６３】
【化１８】
2011195585.tif 000019
【０１６４】
（式中、Ｒ１５ａは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等のアミノ基の保護基であり、Ｒ１５ｂは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシル基の保護基であり、Ｒ１５ｃは、前述のグループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１６５】
第１工程
市販の化合物より、既知の方法を用いることにより得ることのできる、化合物［Ｉ−５−１］の水酸基を、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化等の、既知の方法を用いて酸化しアルデヒド基とすることにより、化合物［Ｉ−５−２］を得ることができる。
【０１６６】
第２工程
製法Ｉ−４の第２工程と同様の条件で、化合物［Ｉ−５−２］のアルデヒド基を還元的アミノ化することにより、化合物［Ｉ−５−３］を得ることができる。得られた化合物［Ｉ−５−３］を既出の方法により環化した後、カルボキシル基の保護基Ｒ１５ｂを既知の方法で脱保護することにより、また、必要に応じて既知の方法によりアミン化合物と反応させることにより、目的化合物とすることができる。
【０１６７】
製法ＩＩ
【０１６８】
製法ＩＩ−１
上記一般式［Ｉ］で表される化合物のうちＹがＣＨである、化合物［ＩＩ−１−６］は、下記に示した方法で合成できる。
【０１６９】
【化１９】
2011195585.tif 000020
【０１７０】
（式中、Ｒ２１ａは、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、Ｒ２１ｂは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等のアミノ基の保護基であり、Ｘ２１ａは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ）等の脱離基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１７１】
第１工程
化合物［ＩＩ−１−１］を、低温乃至加温条件下、既知の方法により酸クロライドとし、化合物［ＩＩ−１−２］と反応させた後、アミノ基の保護基Ｒ２１ｂを脱保護し、さらに、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下攪拌することにより、化合物［ＩＩ−１−３］を得ることができる。
なお、化合物［ＩＩ−１−２］は、製法Ｉ−４と同様の方法で得ることができる。
【０１７２】
第２工程
化合物［ＩＩ−１−３］に既知の方法により脱離基Ｘ２１ａを導入することにより、化合物［ＩＩ−１−４］を得ることができる。
例えば、脱離基Ｘ２１ａが臭素原子の場合、製法Ｉ−１の第２工程と同様の方法を用いて、化合物［ＩＩ−１−３］に臭素原子を導入することにより化合物［ＩＩ−１−４］を得ることができる。
【０１７３】
第３工程
化合物［ＩＩ−１−４］に化合物［ＩＩ−１−５］を製法Ｉ−１の第４工程と同様の方法で、反応させ、さらに、水酸基の保護基Ｒ２１ａを製法Ｉ−３の第２工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物［ＩＩ−１−６］を得ることができる。
【０１７４】
製法ＩＩ−２
上記一般式[Ｉ]で表される化合物のうち、特にＲ２とＲ３がそれぞれ水素原子であり、Ｒ４とＲ５のいずれか一方が−ＮＲＡ３ＲＡ４（式中、ＲＡ３及びＡ４は前述の通りである。）で置換されたメチル基であり、他方が前述のグループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基である化合物は、下記に示した方法で合成できる。
【０１７５】
【化２０】
2011195585.tif 000021
【０１７６】
（式中、Ｒ２２ａは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等のアミノ基の保護基であり、Ｒ２２ｂは、前述のグループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ２２ｃ及びＲ２２ｄは同一又は異なって、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１７７】
第１工程
化合物［ＩＩ−２−１］の水酸基を、既知の方法を用いて酸化することにより、アルデヒド基とし、化合物［ＩＩ−２−２］を得ることができる。既知の方法とは、例えば、製法Ｉ−５の第１工程で例示したものと同様である。
【０１７８】
第２工程
製法Ｉ−５の第２工程と同様の方法で、化合物［ＩＩ−２−２］を還元的アミノ化反応させることにより、化合物［ＩＩ−２−３］を得ることができる。
【０１７９】
第３工程
製法ＩＩ−１の第１工程乃至第３工程と同様の方法で、化合物［ＩＩ−２−３］から化合物［ＩＩ−２−４］を得ることができる。
【０１８０】
第４工程
化合物［ＩＩ−２−４］の水酸基の保護基Ｒ２２ｃを既知の方法により脱保護し、さらに水酸基を脱離基（ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ等）に適宜置換基変換し、フタルイミドカリウムと反応させた後、製法Ｉ−４の第１工程と同様の方法で、フタロイル基を除去することにより、化合物［ＩＩ−２−５］を得ることができる。得られた化合物［ＩＩ−２−５］を、製法Ｉ−３の第２工程と同様の方法による水酸基の保護基Ｒ２２ｄの脱保護、及び既知の方法による化合物［ＩＩ−２−５］のアミノ基の修飾を適宜組み合わせることにより、目的化合物とすることができる。
【０１８１】
製法ＩＩＩ
上記一般式［Ｉ］で表される化合物のうちＹが窒素原子である、化合物［ＩＩＩ−１−９］は、下記に示した方法で合成できる。
【０１８２】
【化２１】
2011195585.tif 000022
【０１８３】
（式中、Ｒ３１ａは、アセチル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基であり、Ｒ３１ｂ及びＲ３１ｃは、同一又は異なって、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシル基の保護基であり、その他の各記号は、前述の通りである。）
【０１８４】
第１工程
製法Ｉ−２の第３工程と同様の方法で、化合物［ＩＩＩ−１−１］と化合物［ＩＩＩ−１−２］を反応させることにより、化合物［ＩＩＩ−１−３］を得ることができる。
【０１８５】
第２工程
製法Ｉ−２の第４工程と同様の方法で、化合物［ＩＩＩ−１−３］のカルボキシル基の保護基Ｒ３１ｂを脱保護することにより、化合物［ＩＩＩ−１−４］を得ることができる。
【０１８６】
第３工程
製法Ｉ−２の第５工程と同様の方法で、化合物［ＩＩＩ−１−４］と化合物［Ｉ−２−８］を反応させることにより、化合物［ＩＩＩ−１−５］を得ることができる。
【０１８７】
第４工程
既知の方法で、化合物［ＩＩＩ−１−５］のカルボキシル基の保護基Ｒ３１ｃを脱保護することにより、化合物［ＩＩＩ−１−６］を得ることができる。
【０１８８】
第５工程
製法Ｉ−２の第５工程と同様の方法で、化合物［ＩＩＩ−１−６］を酸クロライドとし、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、化合物［Ｉ−３−２］と反応させることにより、化合物［ＩＩＩ−１−７］を得ることができる。
【０１８９】
第６工程
既知の方法により、化合物［ＩＩＩ−１−７］のアミノ基の保護基Ｒ１３ｃを脱保護した後、製法ＩＩ−１の第１工程の環化反応の部分と同様の方法で塩基存在下、環化することにより、化合物［ＩＩＩ−１−８］を得ることができる。
【０１９０】
第７工程
既知の方法により、化合物［ＩＩＩ−１−８］の水酸基の保護基Ｒ３１ａを脱保護することにより、化合物［ＩＩＩ−１−９］を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基の場合、製法Ｉ−３の第２工程と同様の方法を用いることができる。
【実施例】
【０１９１】
次に、本発明化合物の製造方法を、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
ここで、実施例において用いられる略号の意味を以下に示す。
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル基
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基
また、以下の１Ｈ−ＮＭＲ値は、分解能４００ＭＨｚで測定した。
【０１９２】
参考例１
【０１９３】
工程１Ｒ−１
【０１９４】
【化２２】
2011195585.tif 000023
【０１９５】
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１１．４３ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下に２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン溶液（４６．４ｍＬ）を滴下し、引き続き室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム（８０ｍＬ）に溶かし、ここへ臭素（２３ｍＬ）を加えて、２日間７５℃にて撹拌した。室温に戻した後に、ヘキサンを加えて析出した固体を濾取した。得られた固体をジメチルホルムアミド（５４ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（７．１ｇ）及び臭化ベンジル（５．６ｍＬ）を加え、８０℃にて４０分間撹拌した。室温に戻し濾過した後、濾液を濃縮して得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：４）にて精製し、溶出液を濃縮することで析出した結晶を濾取し、上記スキームに記載の目的化合物（７．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
【０１９６】
工程１Ｒ−２
【０１９７】
【化２３】
2011195585.tif 000024
【０１９８】
２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（１４ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、１Ｍ臭化（４−フルオロフェニル）マグネシウム／ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を、−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）とトリエチルシラン（５８ｍＬ）を加えて、１００分間７５℃にて撹拌した。室温に戻して濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０〜１：９）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１６．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.29 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.07 (s, 2H).
【０１９９】
工程１Ｒ−３
【０２００】
【化２４】
2011195585.tif 000025
【０２０１】
工程１Ｒ−２で得られた化合物（３．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（８．１ｍＬ）を、−７８℃で滴下し１０分間撹拌した。塩化トリブチルスズ（３．５ｍＬ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。氷冷水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮して上記スキームに記載の目的化合物（６．２ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (THF) δ: 7.76-7.74 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.65-1.56 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 6H), 1.20-1.13 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 9H).
【０２０２】
工程１Ｒ−４
【０２０３】
【化２５】
2011195585.tif 000026
【０２０４】
アルゴン気流下にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８４ｍｇ）及びトリ（２−フリル）ホスフィン（８５ｍｇ）を、トルエン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１５分間撹拌した。工程１Ｒ−３で得られた化合物（８９０ｍｇ）及び工程１Ｒ−１で得られた化合物（３１０ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液をセライト濾過した後濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：４）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.91
(s, 3H).
【０２０５】
参考例２
【０２０６】
工程２Ｒ−１
【０２０７】
【化２６】
2011195585.tif 000027
【０２０８】
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１５．０ｇ）をヨードエタンにより、エチル化した以外は、工程１Ｒ−１と同様の方法で、上記スキームに記載の目的化合物（１０．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２０９】
工程２Ｒ−２
【０２１０】
【化２７】
2011195585.tif 000028
【０２１１】
工程１Ｒ−４と同様の方法により、工程２Ｒ−１で得られた化合物（１．２ｇ）から、上記スキームに記載の目的化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２１２】
参考例３
【０２１３】
【化２８】
2011195585.tif 000029
【０２１４】
工程３Ｒ−１
４−フルオロフェニル酢酸（２５ｇ）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２７．３ｇ））及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ（３４．１ｇ））を加え室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成物として、上記スキームに記載の目的化合物（３２．３ｇ）を得た。
【０２１５】
工程３Ｒ−２
【０２１６】
【化２９】
2011195585.tif 000030
【０２１７】
工程３Ｒ−１で得られた化合物（３２．３ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にローソン試薬（４８．７ｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。放冷後、撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応液を少しずつ注ぎ、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した塩を濾取、水（２００ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣に、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）溶液を加えスラリー洗浄後、濾取、乾燥し、上記スキームに記載の目的化合物（１５．７８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27-8.03 (br m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.88-4.75 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H).
【０２１８】
実施例１
【０２１９】
工程１−１
【０２２０】
【化３０】
2011195585.tif 000031
【０２２１】
（Ｓ）−２−エチルアミノ−３−メトキシプロピルカルバミン酸ベンジルエステル（７６ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（１００ｍｇ）を加え、反応液を中圧（０．４ＭＰａ）水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて濃縮し、上記スキームに記載の目的化合物（１３３ｍｇ）を粗生成物として得た。
【０２２２】
工程１−２
【０２２３】
【化３１】
2011195585.tif 000032
【０２２４】
工程１−１で得られた化合物（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ）を加え１０分間撹拌した後、参考例２で得られた化合物（４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエン（４ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ）を加えて、１１０℃にて１５分間攪拌した。酢酸（５００μＬ）を加えて、さらに１１０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈後、５％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。乾燥、濃縮した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（５６ｍｇ）を得た。
【０２２５】
工程１−３
【０２２６】
【化３２】
2011195585.tif 000033
【０２２７】
工程１−２で得られた化合物（５６ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間静置した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加え濃縮した後、酢酸エチル、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液、及びヘキサンを加えて結晶化し、上記スキームに記載の目的化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.39 (dd, 1H, J=13.5, 3.9 Hz), 4.19 (s, 2H), 4.12-4.10 (m 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J=7.1 Hz).
【０２２８】
実施例２
【０２２９】
工程２−１
【０２３０】
【化３３】
2011195585.tif 000034
【０２３１】
窒素下、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ＴＨＦ／エチルベンゼン（１００ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、撹拌下、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｍＬ）を滴下した。１５分間撹拌後、ベンジルオキシアセチルクロリド（７．５２ｍＬ）を滴下した。１時間撹拌後、反応液がｐＨ＝３になるまで２Ｎ塩酸水溶液を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。以上の操作をもう一度繰り返し、両方合わせて粗生成物として上記スキームに記載の目的化合物（４０．３ｇ）を得た。
【０２３２】
工程２−２
【０２３３】
【化３４】
2011195585.tif 000035
【０２３４】
工程２−１で得られた化合物（３８ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３８ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。放冷後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H), 7.40-7.13 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.40-2.65 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
【０２３５】
工程２−３
【０２３６】
【化３５】
2011195585.tif 000036
【０２３７】
窒素下、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ＴＨＦ／エチルベンゼン（４２．５ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、撹拌下、工程２−２で得られた化合物（１１．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３分間かけて滴下した。２０分間撹拌後、クロログリオキシル酸エチル（４．７５ｍＬ）を一気に加えた。２５分間撹拌後、飽和硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加え室温まで昇温した。有機層を分離し飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣にトルエンを加え、これを一旦濃縮する操作を行ったのち、トルエン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え室温で撹拌した。一時間後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６〜１：３）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（６．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.57 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２３８】
工程２−４
【０２３９】
【化３６】
2011195585.tif 000037
【０２４０】
工程２−３で得られた化合物（１８．７ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にヘキサン（１Ｌ）を加え、しばらく撹拌後、結晶を濾取、乾燥し、上記スキームに記載の目的化合物（１１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２４１】
工程２−５
【０２４２】
【化３７】
2011195585.tif 000038
【０２４３】
工程２−４で得られた化合物（６ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、撹拌下、オキサリルクロリド（３．２７ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム（１００ｍｌ）及び参考例３で得られた化合物（５．２２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：３）による精製の後、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）溶液を加えスラリー洗浄した後、濾取、乾燥し、上記スキームに記載の目的化合物（６．３４８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０２４４】
工程２−６
【０２４５】
【化３８】
2011195585.tif 000039
【０２４６】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（５．００ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．３１ｇ）及びヨードメタン（２．８４ｍＬ）を加えて、室温にて３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥、濃縮し、上記スキームに記載の目的化合物（５．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.29 (br s, 1H), 3.99 (dd, 1H, J = 11.6, 6.0 Hz), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (br s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２４７】
工程２−７
【０２４８】
【化３９】
2011195585.tif 000040
【０２４９】
工程２−６で得られた化合物（２．５０ｇ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．２５ｍＬ）及びピリジン−三酸化硫黄錯体（２．６２ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて順次洗浄した後、乾燥、濃縮して、上記スキームに記載の目的化合物（１．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.57 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２５０】
工程２−８
【０２５１】
【化４０】
2011195585.tif 000041
【０２５２】
工程２−７で得られた化合物（６６０ｍｇ）のクロロホルム（７．０ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（３６８μＬ）、酢酸（２４５μＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５５ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（７６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.74 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.73 (sep, 1H, J = 6.2 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.2 Hz).
【０２５３】
工程２−９
【０２５４】
【化４１】
2011195585.tif 000042
【０２５５】
工程２−８で得られた化合物（１５５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）溶液に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、クロロホルムを加えこれを濃縮する操作を２回行なった。トルエン（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９５μＬ）及び工程２−５で得られた化合物（２００ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した後、トルエン（５ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１００μＬ）を加えて、１２０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸（１．０ｍＬ）を加えて、さらに１１０℃にて１時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（６０ｍＬ）にて抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を２回繰り返して、上記スキームに記載の目的化合物（２６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.13 (m, 4H), 7.08-6.98 (m, 3H), 5.46 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.86 (sep, 1H, J = 6.3 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 1.96 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
【０２５６】
工程２−１０
【０２５７】
【化４２】
2011195585.tif 000043
【０２５８】
工程２−９で得られた化合物（４０．０ｍｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２８．０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４００μＬ）溶液に、アゼチジン（２０μＬ）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）にて順次洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（２６．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.99 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.82 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.27 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
【０２５９】
工程２−１１
【０２６０】
【化４３】
2011195585.tif 000044
【０２６１】
工程２−１０で得られた化合物（２５．０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムを加えこれを濃縮した後、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えてこれを濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、上記スキームに記載の目的化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.91 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.70 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.29-4.18 (br m, 1H), 4.02 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.90-3.81 (br m, 2H), 3.80-3.72 (br m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.16-2.04 (br m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０２６２】
実施例３
【０２６３】
工程３−１
【０２６４】
【化４４】
2011195585.tif 000045
【０２６５】
（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（８．０ｍＬ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨードメタン（１．３３ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（６．８５ｇ）を加え３０分間撹拌後、さらに室温にて１時間撹拌した。反応懸濁液をセライト濾過した後濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：４）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（２．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.00-3.81 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 9.4, 4.2 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.4, 5.8 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.4, 4.4 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０２６６】
工程３−２
【０２６７】
【化４５】
2011195585.tif 000046
【０２６８】
工程３−１で得られた化合物（２．８ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（１．４ｇ）を加え、反応液を中圧（０．４ＭＰａ）水素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後濃縮し、上記スキームに記載の目的化合物（２．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.22-5.10 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０２６９】
工程３−３
【０２７０】
【化４６】
2011195585.tif 000047
【０２７１】
工程３−２で得られた化合物（１．６ｇ）、フタルイミド（１．３８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下２．２Ｍアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（４．３ｍＬ）を滴下し、引き続き室温で２０分間撹拌した。反応液を濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：２）にて精製した。得られた固体をエタノール（３０ｍＬ）−トルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（１．６ｍＬ）を加え、８０℃にて４０分間撹拌した。室温に戻し、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にトルエンを加え、析出した固体を濾去した。濾液を濃縮し、上記スキームに記載の目的化合物（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.08-4.89 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 9.5, 5.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H, J = 13.0, 6.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, J= 13.0, 6.0 Hz), 1.45 (s, 9H).
【０２７２】
工程３−４
【０２７３】
【化４７】
2011195585.tif 000048
【０２７４】
工程３−３で得られた化合物（０．８ｇ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、氷冷下でクロロギ酸ベンジル（０．８４ｍＬ）を滴下し、４０分間撹拌した。室温で１０分間撹拌した後に、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：２）にて精製した。得られた固体に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液(５ｍＬ)を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて撹拌した。クロロホルムで抽出後、有機層を乾燥、濃縮して、上記スキームに記載の目的化合物（６３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (m, 5H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.39 (br s, 2H).
【０２７５】
工程３−５
【０２７６】
【化４８】
2011195585.tif 000049
【０２７７】
工程３−４で得られた化合物（１５０ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、氷冷下にてアセトン（７０μＬ）、酢酸（５４μＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して、上記スキームに記載の目的化合物（１５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (m, 5H), 5.39-5.29 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０２７８】
工程３−６
【０２７９】
【化４９】
2011195585.tif 000050
【０２８０】
工程２−９及び工程２−１１と同様の方法により、工程３−５で得られた化合物（１５６ｍｇ）から、上記スキームに記載の目的化合物（１７．０ｍｇ）を得た。ただし、工程３−５で得られた化合物のアミノ基の保護基（ベンジルオキシカルボニル基）の脱保護に関しては、保護基に応じた既知の方法を用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.47 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 10.6, 7.5 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０２８１】
実施例４
【０２８２】
工程４−１
【０２８３】
【化５０】
2011195585.tif 000051
【０２８４】
実施例３の工程３−１乃至工程３−３と同様の方法で（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより製造した（Ｒ）−１−アミノメチル−２−メトキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてアセトン（４３２μＬ）及び酢酸（３３７μＬ）を加え、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム層を乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜７：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１．１２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.09-4.90 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 9.5, 4.0 Hz), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
【０２８５】
工程４−２
【０２８６】
【化５１】
2011195585.tif 000052
【０２８７】
工程２−９及び工程２−１１と同様の方法（ただし、既知の脱保護反応や縮合反応は必要に応じて省略してもよい）により、工程４−１で得られた化合物（１９．０ｍｇ）から、上記スキームに記載の目的化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.82 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 13.8, 1.3 Hz), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０２８８】
実施例５
【０２８９】
工程５−１
【０２９０】
【化５２】
2011195585.tif 000053
【０２９１】
工程３−３と同様の方法で、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）から上記スキームに記載の目的化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.68-4.49 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 13.0, 4.9 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 13.0, 6.5 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H, J= 6.7 Hz).
【０２９２】
工程５−２
【０２９３】
【化５３】
2011195585.tif 000054
【０２９４】
工程４−１と同様の方法で、工程５−１で得られた化合物（１９０ｍｇ）から上記スキームに記載の目的化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91-4.66 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 2.81 (sep, 1H, J = 6.4 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 12.0, 4.9 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 12.0, 6.7 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.06 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
【０２９５】
工程５−３
【０２９６】
【化５４】
2011195585.tif 000055
【０２９７】
工程２−９及び工程２−１１と同様の方法により、工程５−２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）から、上記スキームに記載の目的化合物（２７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.81 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.92 (ddd, 1H, J = 6.8, 3.5, 2.2 Hz), 4.80 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 13.5, 3.5 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 13.5, 2.2 Hz), 1.39 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０２９８】
実施例６
【０２９９】
工程６−１
【０３００】
【化５５】
2011195585.tif 000056
【０３０１】
工程３−３乃至工程３−５と同様の方法で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）から、上記スキームに記載の目的化合物（１０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.28 (m, 5H), 5.28 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
【０３０２】
工程６−２
【０３０３】
【化５６】
2011195585.tif 000057
【０３０４】
工程２−９及び工程２−１１と同様の方法（ただし、既知の脱保護反応や縮合反応は必要に応じて省略してもよい）により、工程６−１で得られた化合物（１０５ｍｇ）から、上記スキームに記載の目的化合物（１６．６ｍｇ）を得た。ただし、工程６−１で得られた化合物のアミノ基の保護基（ベンジルオキシカルボニル基）の脱保護に関しては、保護基に応じた既知の方法を用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.54 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H, J = 13.1, 3.4 Hz), 4.26-4.18 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
【０３０５】
実施例７
【０３０６】
工程７−１
【０３０７】
【化５７】
2011195585.tif 000058
【０３０８】
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（２０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に懸濁し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４１．６ｇ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、反応液を濃縮した。ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加えて再び溶解し、イミダゾール（１３．０ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２９．３ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（３５．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.13 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.77 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 11.4, 4.2 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 11.4, 8.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
【０３０９】
工程７−２
【０３１０】
【化５８】
2011195585.tif 000059
【０３１１】
工程７−１で得られた化合物（１５．５ｇ）のジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．１２ｍＬ）及び三酸化硫黄−ピリジン錯体（１１．９ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）にて順次洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.86-3.71 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０３１２】
工程７−３
【０３１３】
【化５９】
2011195585.tif 000060
【０３１４】
工程７−２で得られた化合物（１１．０ｇ）のクロロホルム（１１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（４．４６ｍＬ）、酢酸（２．９７ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．６ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて２回洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１４．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.43 (br s, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.55 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.05 (br s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０３１５】
工程７−４
【０３１６】
【化６０】
2011195585.tif 000061
【０３１７】
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５．００ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（３．４０ｍＬ）及び塩化チオニル（１．７８ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。析出した塩を濾別し、濾液を濃縮した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えて溶解した。このテトラヒドロフラン溶液を、工程７−３で得られた化合物（１０．３ｇ）及びピリジン（３０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃にて滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を２度行なった。１Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（９．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.66 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 6.50-6.42 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.02-3.33 (m, 5H), 1.47-1.37 (m, 9H), 1.29-1.00 (m, 9H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.13-0.03 (m, 6H).
【０３１８】
工程７−５
【０３１９】
【化６１】
2011195585.tif 000062
【０３２０】
工程７−４で得られた化合物（９．６５ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。これを濃縮後、エタノール（４００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。水（１００ｍＬ）を加えて、クロロホルム（２００ｍＬ、１００ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜２０：１〜１０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（２．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.37-7.22 (m, 3H), 6.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.79 (br s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.85 (sep, 1H, J = 6.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.14 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
【０３２１】
工程７−６
【０３２２】
【化６２】
2011195585.tif 000063
【０３２３】
工程７−５で得られた化合物（２．２０ｇ）、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（３．４８ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．０４ｇ）を２：１クロロホルム−メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて順次洗浄した後、乾燥、濃縮して、上記スキームに記載の目的化合物（２．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.27 (m, 3H), 5.48 (br s, 1H), 5.10 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.67 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
【０３２４】
工程７−７
【０３２５】
【化６３】
2011195585.tif 000064
【０３２６】
工程７−６で得られた化合物（２．１２ｇ）のクロロホルム（４５ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８８２μＬ）及びカンファースルホン酸（５６ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（２．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.89 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.41-5.36 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.79-3.27 (m, 5H), 1.78-1.48 (m, 9H), 1.20-1.14 (m, 6H).
【０３２７】
工程７−８
【０３２８】
【化６４】
2011195585.tif 000065
【０３２９】
工程７−７で得られた化合物（２５０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（４５ｍｇ）及び５−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−トリブチルスタニルチアゾール（８３５ｍｇ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブ装置にて１１０℃で４０分間加熱した。この操作を同量にて２度行い、反応液を合わせて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（６８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78-8.74 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 6.86-6.71 (m, 2H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77-3.43 (m, 5H), 3.36-3.26 (m, 1H), 1.78-1.42 (m, 8H), 1.21-1.13 (m, 6H).
【０３３０】
工程７−９
【０３３１】
【化６５】
2011195585.tif 000066
【０３３２】
工程７−８で得られた化合物（６８２ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール−水（４：１：１、６．０ｍＬ）に溶かした。酢酸（２．０ｍＬ）を加え、８０℃にて３０時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加えこれを濃縮する操作を２度行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（３９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.93 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０３３３】
工程７−１０
【０３３４】
【化６６】
2011195585.tif 000067
【０３３５】
工程７−９で得られた化合物（２５０ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（９３μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４１μＬ）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、トリエチルアミン（９３μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４１μＬ）を追加し、さらに０℃にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４０ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）にて洗浄した後、乾燥、濃縮して、上記スキームに記載の目的化合物（２９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.61 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.98 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 4.80 (br s, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.58 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.20 (br s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０３３６】
工程７−１１
【０３３７】
【化６７】
2011195585.tif 000068
【０３３８】
工程７−１０で得られた化合物（３０ｍｇ）及びフタルイミドカリウム（２６ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブ装置にて１５０℃で２時間加熱した。この操作を、工程７−１０で得られた化合物（１１５ｍｇ）、フタルイミドカリウム（１００ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）のスケールでさらに２度行い、全ての反応液を合わせた。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて順次洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（２７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.91-7.58 (m, 7H), 7.40-7.14 (m, 4H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.60 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.07 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０３３９】
工程７−１２
【０３４０】
【化６８】
2011195585.tif 000069
【０３４１】
工程７−１１で得られた化合物（２７７ｍｇ）の１：１エタノール−トルエン（６．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（６０μＬ）加え、８０℃にて３時間攪拌した。さらに、ヒドラジン一水和物（６０μＬ）を追加し、８０℃にて２時間攪拌した。析出物を濾別し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜２０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.97 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.67 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０３４２】
工程７−１３
【０３４３】
【化６９】
2011195585.tif 000070
【０３４４】
工程７−１２で得られた化合物（２０．０ｍｇ）のクロロホルム（４００μＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．９μＬ）及びプロピオニルクロリド（４．８μＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。得られた反応液をそのままシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.40 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.96 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.76 (dd, 1H, J = 14.7, 7.1 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.28 (dt, 2H, J = 14.5, 6.6 Hz), 1.61 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.7 Hz).
【０３４５】
工程７−１４
【０３４６】
【化７０】
2011195585.tif 000071
【０３４７】
工程７−１３で得られた化合物（１４．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃にて過剰量のヨードメタン及びｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを加えた（原料の消失まで加え続けた。）。得られた反応液をそのままシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.98 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.47 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.12 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.37 (dq, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 2.30 (dq, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
【０３４８】
工程７−１５
【０３４９】
【化７１】
2011195585.tif 000072
【０３５０】
工程７−１４で得られた化合物（５．６ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムを加えこれを濃縮した後、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えてこれを濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、上記スキームに記載の目的化合物（３．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (td, 1H, J = 8.8, 6.7 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J = 10.2, 9.3, 2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 8.8, 2.6, 0.9 Hz), 4.80 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.78 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.69 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
【０３５１】
実施例８
【０３５２】
工程８−１
【０３５３】
【化７２】
2011195585.tif 000073
【０３５４】
窒素下、１．６Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド−ＴＨＦ（１１．７３ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、撹拌下、工程２−２で得られた化合物（５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。１３分間撹拌後、クロログリオキシル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５８ｍＬ）を一気に加えた。２５分間撹拌後、飽和硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加え室温まで昇温した。有機層を分離し、飽和硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣にトルエンを加えこれを一旦濃縮した後、トルエン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え室温で撹拌し、３０分後濃縮した。以上の操作をもう一度繰り返し、両方合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：６）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（４．４９６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
【０３５５】
工程８−２
【０３５６】
【化７３】
2011195585.tif 000074
【０３５７】
工程８−１で得られた化合物（４．４９ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）溶液を加えスラリー洗浄した後、濾取、乾燥し、上記スキームに記載の目的化合物（３．３０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
【０３５８】
工程８−３
【０３５９】
【化７４】
2011195585.tif 000075
【０３６０】
工程８−２で得られた化合物（１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）／クロロホルム（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、オキサリルクロリド（０．３２６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、窒素下、−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（１．２１ｍＬ）及び（２，４−ジフルオロフェニル）チオ酢酸ヒドラジド（５５５ｍｇ）を加え、少しずつ昇温した。２５分後、酢酸エチル及び水を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣に酢酸（２０ｍＬ）を加え１００℃で２時間撹拌し、室温まで放冷、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 5H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
【０３６１】
工程８−４
【０３６２】
【化７５】
2011195585.tif 000076
【０３６３】
工程８−３で得られた化合物（１．０１ｇ）のギ酸（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）溶液を加えスラリー洗浄した後、結晶を濾取した。母液を濃縮し、ギ酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）溶液を加えスラリー洗浄した後、結晶を濾取した。両方の結晶を合わせて乾燥し、上記スキームに記載の目的化合物（２３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 7.43-7.18 (m, 6H), 6.93-6.79 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.51 (s, 2H).
【０３６４】
工程８−５
【０３６５】
【化７６】
2011195585.tif 000077
【０３６６】
工程８−４で得られた化合物（６９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（８６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（３１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）及び［４−（イソプロピルアミノメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、乾燥、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物(１８ｍｇ)を得た。
【０３６７】
工程８−６
【０３６８】
【化７７】
2011195585.tif 000078
【０３６９】
工程８−５で得られた化合物（１８ｍｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液(１ｍＬ)を加え、室温にて１．５時間静置した。反応液を濃縮後、２−プロパノール（６ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、１００℃に加熱下４時間攪拌した。一旦室温に戻して終夜静置し、再度１００℃に加熱下８時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物(１０ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.97 (sep, 1H, J = 7.0 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz).
【０３７０】
工程８−７
【０３７１】
【化７８】
2011195585.tif 000079
【０３７２】
工程８−６で得られた化合物（１０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて５０分間静置した。トリフルオロ酢酸溶液を濃縮後、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液を加え濃縮し、トルエンを加え濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）−ヘキサン（２ｍＬ）から結晶化して上記スキームに記載の目的化合物（４．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.83 (sep, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
【０３７３】
実施例９
【０３７４】
【化７９】
2011195585.tif 000080
【０３７５】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（（Ｓ）−２−エチルアミノ−３−メトキシプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（８０ｍｇ）から、工程２−９（アミノ基の保護基の脱保護の工程は保護基に応じた、既知の方法で行った）及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.64-12.34 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H, J = 13.4, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 13.4, 4.4 Hz), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.86 (dq, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 10.4, 4.9 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.4, 6.3 Hz), 3.27 (dq, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
【０３７６】
実施例１０
【０３７７】
【化８０】
2011195585.tif 000081
【０３７８】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルアミノ−３−メトキシプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（３６ｍｇ）から、工程２−９（アミノ基の保護基の脱保護の工程は保護基に応じた、既知の方法で行った）及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.46 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.67 (dd, 1H, J = 13.7, 1.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H, J = 13.7, 3.9 Hz), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 10.3, 4.8 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 10.3, 6.5 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 1H), 0.59-0.47 (m, 2H), 0.44-0.36 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 1H).
【０３７９】
実施例１１
【０３８０】
【化８１】
2011195585.tif 000082
【０３８１】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルアミノ−３−エトキシプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（２９５ｍｇ）から、工程２−９（アミノ基の保護基の脱保護の工程は保護基に応じた、既知の方法で行った）及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（３２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.67 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H, J=14.2, 7.2 Hz), 3.61 (dd, 1H, J=10.4, 4.4 Hz), 3.55 (dd, 1H, J=10.4, 6.2 Hz), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, 1H, J=14.2, 7.0 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 1H).
【０３８２】
実施例１２
【０３８３】
【化８２】
2011195585.tif 000083
【０３８４】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（（Ｓ）−３−エトキシ−２−イソプロピルアミノプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（２３０ｍｇ）から、工程２−９（アミノ基の保護基の脱保護の工程は保護基に応じた、既知の方法で行った）及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（３５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (d, 1H, J=11.9 Hz), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J=13.3, 3.9 Hz), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J=10.5, 4.1 Hz), 3.45-3.32 (m, 3H), 1.30 (d, 3H, J=4.6 Hz), 1.28 (d, 3H, J=4.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0 Hz).
【０３８５】
実施例１３
【０３８６】
【化８３】
2011195585.tif 000084
【０３８７】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（（Ｓ）−３−エトキシ−２−エチルアミノプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（２５０ｍｇ）から、工程２−９（アミノ基の保護基の脱保護の工程は保護基に応じた、既知の方法で行った）及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（３７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (dd, 1H, J=13.5, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J=13.5, 4.2 Hz), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0Hz).
【０３８８】
実施例１４
【０３８９】
【化８４】
2011195585.tif 000085
【０３９０】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルアミノ−３−メトキシ−１−メチルプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル（５１ｍｇ）から、工程２−９（アミノ基の保護基の脱保護の工程は保護基に応じた、既知の方法で行った）及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（３２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.77 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (q, 1H, J=4.0 Hz), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz).
【０３９１】
実施例１５
【０３９２】
【化８５】
2011195585.tif 000086
【０３９３】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、［（Ｒ）−２−イソプロピルアミノ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．３ｍｇ）から、工程２−９及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H, J = 10.4, 7.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.11 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０３９４】
実施例１６
【０３９５】
【化８６】
2011195585.tif 000087
【０３９６】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、［（Ｒ）−２−シクロプロピルアミノ−１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ）から、工程２−９及び工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.92-4.84 (br m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 0.97-0.67 (m, 4H).
【０３９７】
実施例１７
【０３９８】
【化８７】
2011195585.tif 000088
【０３９９】
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチルアミノ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（６０ｍｇ）から、工程２−９乃至工程２−１１と同様にして、上記スキームに記載の目的化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J=13.5 Hz), 3.89 (d, 1H, J=13.5 Hz), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J=7.2 Hz).
【０４００】
実施例３４０
【０４０１】
工程３４０−１
【０４０２】
【化８８】
2011195585.tif 000089
【０４０３】
Ｌ−スレオニノール（２．０５ｇ）のクロロホルム（１４ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（４．２６ｇ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌後、３日間静置した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、イミダゾール（２．９７ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．４９ｇ）を加え、室温にて４５分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：３）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（２．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 10.4, 3.3 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
【０４０４】
工程３４０−２
【０４０５】
【化８９】
2011195585.tif 000090
【０４０６】
工程３４０−１で得られた化合物（２．３９ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７６ｍｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）及び硫酸ジメチル（９２２μＬ）を加え、室温にて９０分間攪拌した。氷水を加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（８．１６ｍＬ）を加え、室温にて１００分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、フタルイミド（１．８５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．３０ｇ）を加え、氷冷下２．２Ｍアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（５．０５ｍＬ）を滴下し、引き続き室温で９０分間撹拌した。反応液を濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：２）にて精製した。得られた固体をエタノール（６０ｍＬ）−トルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（２．０５ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。室温に戻し、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にトルエンを加え、析出した固体を濾去した。濾液を濃縮し、上記スキームに記載の目的化合物（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.82 (br s, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dd, 2H, J = 13.0, 6.0 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 13.0, 7.1 Hz), 1.51 (br s, 2H), 1.15 (d, 3H, J = 6.2 Hz).
【０４０７】
工程３４０−３
【０４０８】
【化９０】
2011195585.tif 000091
【０４０９】
工程３４０−２で得られた化合物（１８７ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、氷冷下にてアセトン（７６μＬ）、酢酸（５９μＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１８ｍｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。クロロホルム層を乾燥、濃縮して上記スキームに記載の目的化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.84 (br s, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 3H), 1.51 (br s, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
【０４１０】
工程３４０−４
【０４１１】
【化９１】
2011195585.tif 000092
【０４１２】
工程３４０−３で得られた化合物（１９０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にて２０分間静置した。トリフルオロ酢酸溶液を濃縮後、テトラヒドロフラン（１．５８ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（６３６μＬ）を加えて溶液を作成した。工程２−５で得られた化合物（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５００μＬ）溶液に、上記の溶液（６３４μＬ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。トルエン（６ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５０μＬ）を加えて、１００℃にて２０分間攪拌した。酢酸（７５０μＬ）を加えて、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）にて精製し、上記スキームに記載の目的化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.94 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 4.43 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 14.2, 3.9 Hz), 3.47 (dq, 1H, J = 8.8, 6.0 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 14.2, 1.5 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０４１３】
工程３４０−５
【０４１４】
【化９２】
2011195585.tif 000093
【０４１５】
工程３４０−４で得られた化合物（７２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて４時間静置した。トリフルオロ酢酸溶液を濃縮し、トルエンを加え濃縮した後、酢酸エチル、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液、およびヘキサンを加えて結晶化し、上記スキームに記載の目的化合物（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.82 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2, 4.1, 0.9 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.88 (dd, 1H, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.76 (dd, 1H, J = 14.0, 0.9 Hz), 3.52 (dq, 1H, J = 8.2, 6.2 Hz), 3.03 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０４１６】
上記の実施例１乃至１７および３４０と同様の方法により、また必要に応じその他の常法を用いることにより、以下の表に示す実施例１８乃至４６５の化合物を製造した。実施例１８乃至４６５の化合物の構造式及び物性データを、以下の表に示す。
【０４１７】
【表１−１】
2011195585.tif 000094
【０４１８】
【表１−２】
2011195585.tif 000095
【０４１９】
【表１−３】
2011195585.tif 000096
【０４２０】
【表１−４】
2011195585.tif 000097
【０４２１】
【表１−５】
2011195585.tif 000098
【０４２２】
【表１−６】
2011195585.tif 000099
【０４２３】
【表１−７】
2011195585.tif 000100
【０４２４】
【表１−８】
2011195585.tif 000101
【０４２５】
【表１−９】
2011195585.tif 000102
【０４２６】
【表１−１０】
2011195585.tif 000103
【０４２７】
【表１−１１】
2011195585.tif 000104
【０４２８】
【表１−１２】
2011195585.tif 000105
【０４２９】
【表１−１３】
2011195585.tif 000106
【０４３０】
【表１−１４】
2011195585.tif 000107
【０４３１】
【表１−１５】
2011195585.tif 000108
【０４３２】
【表１−１６】
2011195585.tif 000109
【０４３３】
【表１−１７】
2011195585.tif 000110
【０４３４】
【表１−１８】
2011195585.tif 000111
【０４３５】
【表１−１９】
2011195585.tif 000112
【０４３６】
【表１−２０】
2011195585.tif 000113
【０４３７】
【表１−２１】
2011195585.tif 000114
【０４３８】
【表１−２２】
2011195585.tif 000115
【０４３９】
【表１−２３】
2011195585.tif 000116
【０４４０】
【表１−２４】
2011195585.tif 000117
【０４４１】
【表１−２５】
2011195585.tif 000118
【０４４２】
【表１−２６】
2011195585.tif 000119
【０４４３】
【表１−２７】
2011195585.tif 000120
【０４４４】
【表１−２８】
2011195585.tif 000121
【０４４５】
【表１−２９】
2011195585.tif 000122
【０４４６】
【表１−３０】
2011195585.tif 000123
【０４４７】
【表１−３１】
2011195585.tif 000124
【０４４８】
【表１−３２】
2011195585.tif 000125
【０４４９】
【表１−３３】
2011195585.tif 000126
【０４５０】
【表１−３４】
2011195585.tif 000127
【０４５１】
【表１−３５】
2011195585.tif 000128
【０４５２】
【表１−３６】
2011195585.tif 000129
【０４５３】
【表１−３７】
2011195585.tif 000130
【０４５４】
【表１−３８】
2011195585.tif 000131
【０４５５】
【表１−３９】
2011195585.tif 000132
【０４５６】
【表１−４０】
2011195585.tif 000133
【０４５７】
【表１−４１】
2011195585.tif 000134
【０４５８】
【表１−４２】
2011195585.tif 000135
【０４５９】
【表１−４３】
2011195585.tif 000136
【０４６０】
【表１−４４】
2011195585.tif 000137
【０４６１】
【表１−４５】
2011195585.tif 000138
【０４６２】
【表１−４６】
2011195585.tif 000139
【０４６３】
【表１−４７】
2011195585.tif 000140
【０４６４】
【表１−４８】
2011195585.tif 000141
【０４６５】
【表１−４９】
2011195585.tif 000142
【０４６６】
【表１−５０】
2011195585.tif 000143
【０４６７】
【表１−５１】
2011195585.tif 000144
【０４６８】
【表１−５２】
2011195585.tif 000145
【０４６９】
【表１−５３】
2011195585.tif 000146
【０４７０】
【表１−５４】
2011195585.tif 000147
【０４７１】
【表１−５５】
2011195585.tif 000148
【０４７２】
【表１−５６】
2011195585.tif 000149
【０４７３】
【表１−５７】
2011195585.tif 000150
【０４７４】
【表１−５８】
2011195585.tif 000151
【０４７５】
【表１−５９】
2011195585.tif 000152
【０４７６】
【表１−６０】
2011195585.tif 000153
【０４７７】
【表１−６１】
2011195585.tif 000154
【０４７８】
【表１−６２】
2011195585.tif 000155
【０４７９】
【表１−６３】
2011195585.tif 000156
【０４８０】
【表１−６４】
2011195585.tif 000157
【０４８１】
【表１−６５】
2011195585.tif 000158
【０４８２】
【表１−６６】
2011195585.tif 000159
【０４８３】
【表１−６７】
2011195585.tif 000160
【０４８４】
【表１−６８】
2011195585.tif 000161
【０４８５】
【表１−６９】
2011195585.tif 000162
【０４８６】
【表１−７０】
2011195585.tif 000163
【０４８７】
【表１−７１】
2011195585.tif 000164
【０４８８】
【表１−７２】
2011195585.tif 000165
【０４８９】
【表１−７３】
2011195585.tif 000166
【０４９０】
【表１−７４】
2011195585.tif 000167
【０４９１】
【表１−７５】
2011195585.tif 000168
【０４９２】
【表１−７６】
2011195585.tif 000169
【０４９３】
【表１−７７】
2011195585.tif 000170
【０４９４】
【表１−７８】
2011195585.tif 000171
【０４９５】
【表１−７９】
2011195585.tif 000172
【０４９６】
【表１−８０】
2011195585.tif 000173
【０４９７】
【表１−８１】
2011195585.tif 000174
【０４９８】
【表１−８２】
2011195585.tif 000175
【０４９９】
【表１−８３】
2011195585.tif 000176
【０５００】
【表１−８４】
2011195585.tif 000177
【０５０１】
【表１−８５】
2011195585.tif 000178
【０５０２】
【表１−８６】
2011195585.tif 000179
【０５０３】
【表１−８７】
2011195585.tif 000180
【０５０４】
【表１−８８】
2011195585.tif 000181
【０５０５】
【表１−８９】
2011195585.tif 000182
【０５０６】
【表１−９０】
2011195585.tif 000183
【０５０７】
【表１−９１】
2011195585.tif 000184
【０５０８】
【表１−９２】
2011195585.tif 000185
【０５０９】
【表１−９３】
2011195585.tif 000186
【０５１０】
【表１−９４】
2011195585.tif 000187
【０５１１】
【表１−９５】
2011195585.tif 000188
【０５１２】
【表１−９６】
2011195585.tif 000189
【０５１３】
【表１−９７】
2011195585.tif 000190
【０５１４】
【表１−９８】
2011195585.tif 000191
【０５１５】
【表１−９９】
2011195585.tif 000192
【０５１６】
【表１−１００】
2011195585.tif 000193
【０５１７】
【表１−１０１】
2011195585.tif 000194
【０５１８】
【表１−１０２】
2011195585.tif 000195
【０５１９】
【表１−１０３】
2011195585.tif 000196
【０５２０】
【表１−１０４】
2011195585.tif 000197
【０５２１】
【表１−１０５】
2011195585.tif 000198
【０５２２】
【表１−１０６】
2011195585.tif 000199
【０５２３】
【表１−１０７】
2011195585.tif 000200
【０５２４】
【表１−１０８】
2011195585.tif 000201
【０５２５】
【表１−１０９】
2011195585.tif 000202
【０５２６】
【表１−１１０】
2011195585.tif 000203
【０５２７】
【表１−１１１】
2011195585.tif 000204
【０５２８】
【表１−１１２】
2011195585.tif 000205
【０５２９】
【表１−１１３】
2011195585.tif 000206
【０５３０】
【表１−１１４】
2011195585.tif 000207
【０５３１】
【表１−１１５】
2011195585.tif 000208
【０５３２】
【表１−１１６】
2011195585.tif 000209
【０５３３】
【表１−１１７】
2011195585.tif 000210
【０５３４】
【表１−１１８】
2011195585.tif 000211
【０５３５】
【表１−１１９】
2011195585.tif 000212
【０５３６】
試験例１
次に、本発明化合物のＨＩＶインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。
【０５３７】
（i）組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
ＨＩＶ−１  pＮＬ４−３ ｉｎｔｅｇｒａｓｅの全長遺伝子配列（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：Ｍ１９９２１）を、プラスミドｐＥＴ２１ａ（＋）（ノバゲン製）の制限酵素ＮｄｅＩとＸｈｏＩ部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクターｐＥＴ２１ａ−ＩＮ−Ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅを構築した。
【０５３８】
（ii）インテグラーゼタンパク質の生産と精製
（i）で得られたプラスミドｐＥＴ２１ａ−ＩＮ−Ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅで形質転換した大腸菌組換え体ＢＬ２１（ＤＥ３）を、アンピシリンを含む液体培地で、３０℃で振盪培養し、対数増殖期になった時点で、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。続けて５時間培養し、インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレットとして集め、−８０℃にて保存した。
この大腸菌を、Ｌｙｓｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ  ７．６)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ）に懸濁、加圧・減圧処理を繰り返し破砕、４℃、１８，０００ｒｐｍ、６０分間の遠心分離により不溶性画分を回収した。これを、プロテアーゼ阻害剤を含むＬｙｓｉｓ緩衝液で懸濁し、１．２５ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ  ＣＨＡＰＳを加え、４℃にて３０分間攪拌した。４℃、９，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により水溶性画分を回収した。得られた画分をカラム用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ  ７．６)、1ｍＭ  ＤＴＴ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で５倍希釈した後、ヘパリンカラム（ＨｉＰｒｅｐ１６／１０ＨｅｐａｒｉｎＦＦカラム：ＧＥヘルスケア  バイオサイエンス製）に供した。１Ｍ  ＮａＣｌを含むカラム用緩衝液を用いて、０−１Ｍ  ＮａＣｌの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収した。得られた画分をカラム用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ  ７．６)、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で５倍希釈した後、陽イオン交換カラム（Ｍｏｎｏ−Ｓカラム：ＧＥヘルスケア  バイオサイエンス製）に供した。１Ｍ  ＮａＣｌを含むカラム用緩衝液を用いて、０−１Ｍ  ＮａＣｌの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収した。得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、−８０℃にて保存した。
【０５３９】
（iii）ＤＮＡ溶液の調製
ファスマックにて合成された以下に示すＤＮＡをＴＥ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ８．０），１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に溶解、ドナーＤＮＡ、ターゲットＤＮＡ、それぞれの相補鎖（＋と−鎖）を１μＭとなるよう混合し、９５℃で５分間、８０℃で１０分間、７０℃で１０分間、６０℃で１０分間、５０℃で１０分間、４０℃で１０分間加温した後、２５℃で保温することにより二本鎖ＤＮＡとし、これを用いた。
ドナーＤＮＡ（＋鎖は５’末端にビオチン付加）
Ｄｏｎｏｒ＋鎖：５’−Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＣＣ  ＣＴＴ  ＴＴＡ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＧＴＧ  ＧＡＡ  ＡＡＴ  ＣＴＣ  ＴＡＧ  ＣＡ−３’（配列番号１）
Ｄｏｎｏｒ−鎖：５’−ＡＣＴ  ＧＣＴ  ＡＧＡ  ＧＡＴ  ＴＴＴ  ＣＣＡ  ＣＡＣ  ＴＧＡ  ＣＴＡ  ＡＡＡ  Ｇ−３’（配列番号２）
ターゲットＤＮＡ（＋、−鎖共に３’末端にジゴキシゲニン付加）
Ｔａｒｇｅｔ＋鎖：５’−ＴＧＡ  ＣＣＡ  ＡＧＧ  ＧＣＴ  ＡＡＴ  ＴＣＡ  ＣＴ−Ｄｉｇ−３’（配列番号３）
Ｔａｒｇｅｔ−鎖：５’−ＡＧＴ  ＧＡＡ  ＴＴＡ  ＧＣＣ  ＣＴＴ  ＧＧＴ  ＣＡ−Ｄｉｇ−３’（配列番号４）
【０５４０】
（iv）酵素（ＨＩＶインテグラーゼ）阻害活性の測定
ドナーＤＮＡをＴＥ緩衝液で２０ｎＭとなるように希釈し、５０μＬを、ストレプトアビジンをコートしたブラックプレート(ピアス製)の各ウェルに加え、３７℃で２０分間吸着させた。次いで、０．１％ツイーン２０を含むリン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、三光純薬製）及びリン酸緩衝液で洗浄した後、酵素反応液（７０μＬ）、酵素反応液で希釈した被験物質（１０μＬ）及び０．７５μＭインテグラーゼタンパク質（１０μＬ）を各ウェルに加え、３７℃で６０分間反応させた。
酵素反応液の組成：３０ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−モルホリノプロパンスルホン酸）、５ｍＭ塩化マグネシウム、３ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、５％グリセロール、１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、０．０１％ツイーン２０。
次いで、２５ｎＭターゲットＤＮＡ（１０μＬ）を加え、３７℃、２０分間反応させた後、０．１％ツイーン２０を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させた。
次いで、１００ｍＵ／ｍＬパーオキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液（ロシュ製、１００μＬ）を加え、３７℃で６０分間反応させた後、０．１％ツイーン２０を含むリン酸緩衝液で洗浄した。
次いで、パーオキシダーゼ蛍光基質溶液（ピアス製、１００μＬ）を加え、室温で２０分間から３０分間反応させた後、反応停止液（ピアス製、１００μＬ）を加え反応を停止させた後、励起波長３２５ｎｍ／蛍光波長４２０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。
【０５４１】
本発明化合物のＨＩＶインテグラーゼ阻害活性（ＩＣ５０）は、以下に示す計算式から求めた阻害率より算出した。
阻害率（％）＝[１−（Ｏｂｊｅｃｔ−Ｂｌａｎｋ）／(Ｃｏｎｔｒｏｌ−Ｂｌａｎｋ)]×１００
Ｏｂｊｅｃｔ：被検化合物存在下ウェルの蛍光強度
Ｃｏｎｔｒｏｌ：被検化合物非存在下ウェルの蛍光強度
Ｂｌａｎｋ：被検化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下ウェルの蛍光強度
結果を以下の表に示す。
【０５４２】
【表２−１】
2011195585.tif 000213
【０５４３】
【表２−２】
2011195585.tif 000214
【０５４４】
【表２−３】
2011195585.tif 000215
【０５４５】
【表２−４】
2011195585.tif 000216
【０５４６】
【表２−５】
2011195585.tif 000217
【０５４７】
【表２−６】
2011195585.tif 000218
【０５４８】
【表２−７】
2011195585.tif 000219
【０５４９】
【表２−８】
2011195585.tif 000220
【０５５０】
【表２−９】
2011195585.tif 000221
【０５５１】
【表２−１０】
2011195585.tif 000222
【０５５２】
【表２−１１】
2011195585.tif 000223
【０５５３】
【表２−１２】
2011195585.tif 000224
【０５５４】
【表２−１３】
2011195585.tif 000225
【０５５５】
【表２−１４】
2011195585.tif 000226
【０５５６】
【表２−１５】
2011195585.tif 000227
【０５５７】
【表２−１６】
2011195585.tif 000228
【０５５８】
【表２−１７】
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【０５５９】
【表２−１８】
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【０５６０】
【表２−１９】
2011195585.tif 000231
【０５６１】
試験例２  抗ウイルス活性の評価
本発明化合物と既知の抗ＨＩＶ剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。
例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、テノフォビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ）あるいはプロテアーゼ阻害剤（インジナビル、ネルフィナビル）と被験物質Ａとの２剤併用効果等を、ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢに感染したＣＥＭ−ＳＳ細胞を用いてＸＴＴ法により評価する。
また、被験物質Ａ、ジドブジン、ラミブジンとの３剤併用、又は、被験物質Ａ、テノフォビル、ラミブジンとの３剤併用効果等を評価する。
【０５６２】
併用試験の前に、各薬剤単独のＩＣ５０及びＣＣ５０を測定する。この結果から決定された、５濃度の薬剤Ａと９濃度の薬剤Ｂを組み合わせ、２剤併用効果を評価する。また、３剤併用では、高濃度の薬剤Ｂ及び薬剤Ｃを混合し、薬剤Ａと濃度を組み合わせ評価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ  ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０１及びＤｅｌｔａｇｒａｐｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５ｄのプログラムにより、解析する。３回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より９５％（もしくは６８％、９９％）信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出されるμＭ２％の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義    μＭ２％
強い相乗作用      ＞１００
わずかな相乗作用  ＋５１〜＋１００
相加作用          ＋５０〜−５０
わずかな拮抗作用  −５１〜−１００
強い拮抗作用      ＜−１００
【０５６３】
試験例３  代謝安定性試験
肝ミクロソーム中代謝安定性試験
ヒト又は動物種（ラット又はサル）の肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ  ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）製，２０ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）２．５μＬ及びＮＡＤＰＨ生成系補酵素溶液（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート：５．２ｍＭ、Ｄ−グルコース−６−ホスフェート：１３．２ｍＭ、塩化マグネシウム：１３．２ｍＭ、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ：１．８Ｕ／ｍＬ）５０μＬを１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）１４７．５μＬ中に懸濁し、さらに０．５％ＤＭＳＯを含むアセトニトリルにて溶解した被検物質２μＬと混合する。３７℃にて０、１０及び６０分間インキュベート後、ギ酸（終濃度０．１％）を含むアセトニトリルを加え遠心分離する。上清中の被験物質（未変化体）を、高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定する。得られた測定値より、残存率（％）を以下の式にて算出する。
残存率（％）＝インキュベート後（０、１０又は６０分）の被検物質量／インキュベート０分時の被検物質量×１００
本発明化合物として好ましくは、６０分後の残存率が、４０％以上の化合物であり、より好ましくは６０％以上、更に好ましくは８０％以上の化合物である。
【０５６４】
以下に製剤例を挙げるが、これに限定されるものではない。
製剤例
（ａ）実施例１の化合物                          １０ｇ
（ｂ）乳糖                                      ５０ｇ
（ｃ）トウモロコシデンプン                      １５ｇ
（ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム      ４４ｇ
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム                    １ｇ
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量及び（ｄ）の３０ｇを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（ｄ）及び１ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有する錠剤１０００個を製造する。
【産業上の利用可能性】
【０５６５】
本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。
よって、これら化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗ＨＩＶ剤との併用により、更に有効な抗ＨＩＶ剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
【配列表フリーテキスト】
【０５６６】
配列番号１：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｄｏｎｏｒ＋鎖
配列番号２：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｄｏｎｏｒ−鎖
配列番号３：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｔａｒｇｅｔ＋鎖
配列番号４：ＨＩＶインテグラーゼの活性測定用Ｔａｒｇｅｔ−鎖
【配列表】
2011195585000001.app