(57)【要約】      （修正有）【課題】ナトリウム（Ｎａ+）チャンネルの遮断薬を提供する。【解決手段】下記一般式（ＩＩ）により表わされる置換２−アミノアセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損傷の処置、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防、痛みの処置、予防または改善、抗痙攣薬として、抗うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、および糖尿病性神経障害の処置および予防に対する、置換２−アミノアセトアミドの使用。2011157387.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、薬物化学の分野である。特に、本発明は、置換２−アミノアセトアミドおよびこれらの化合物がナトリウム（Ｎａ+）チャンネルの遮断薬として作用することの発見
に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連した背景技術）
数種の治療的に有用な薬剤（これには、局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））、および抗痙攣薬（例えば、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェニトインおよびカルバマゼピン）が挙げられる）は、Ｎａ+チャンネル活性を遮断また
は調節することによる共通の作用機構を共有することが明らかになっている（非特許文献１）。これらの試薬の各々は、Ｎａ+イオンの急速な流入を妨害することにより作用する
と考えられている。
【０００３】
最近では、他のＮａ+チャンネル遮断薬（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジ
ン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ））は、全体的および限局的虚血の動物モデルにおいて、神経保護性であることが明らかとなっており、現在、臨床試験中である（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。
【０００４】
Ｎａ+チャンネル遮断薬の神経保護活性は、興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出の阻
害により、虚血中の細胞外グルタメート濃度を低下することにおけるそれらの有効性に起因する。研究により、グルタミン酸レセプターアンタゴニストとは異なり、Ｎａ+チャン
ネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素損傷を防止することが明らかとなっている（非特許文献６）。それゆえ、それらは、ある種の発作または神経細胞外傷（この場合、白質路に対する損傷が顕著である）を処置することに対して、利点を与え得る。
【０００５】
Ｎａ+チャンネル遮断薬の臨床用途の他の例には、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）が
ある。この薬剤は、ＡＬＳを有する患者のサブセットにおいて、生存率を延ばすことが明らかとなっており（非特許文献７）、引き続いて、ＡＬＳの処置について、ＦＤＡにより認可された。前記臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時折、神経障害性の痛み（例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害および他の形状の神経損傷に由来の痛み）を処置するのに使用されており（非特許文献８）、また、カルバマゼピンおよびラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）は、躁鬱病の治療に使用されている（非特許文献９）。
【０００６】
電位感受性のＮａ+チャンネルにおいて、神経毒性を特異的に結合する少なくとも５個
または６個の部位が存在することが立証されている（非特許文献１０）。研究により、さらに、治療的な抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬（それらの作用は、Ｎａ+チャン
ネルで媒介される）は、Ｎａ+チャンネルの細胞内側と相互作用して、アロステリックと
して、神経毒性レセプター部位２との相互作用を阻害することにより、それらの作用を発揮することが明らかとなった（非特許文献１１）。
【０００７】
特許文献１および特許文献２は、式Ｉにより表わされる２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド誘導体を開示している：
【０００８】
【化７】
2011157387.tif 000002
ここで、ｎは、０〜３である；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨである；ＲおよびＲ1の各々は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ、またはトリフルオロメチルである；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、独立して、水素、Ｃ1〜6
アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルである。これらの化合物は、パーキンソン病の処置における抗てんかん薬として、また、神経保護薬（これは、例えば、発作、低酸素症、虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症または手術に付随した神経細胞損失を防止または処置する）として、および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により引き起こされる痴呆、脳における梗塞性痴呆および感染または炎症）を処置または予防するのに有用であると開示されている；それらはまた、抗うつ薬、睡眠薬および鎮痙薬として、および眼球損傷および網膜症を処置するのに使用できる。しかしながら、それらの作用機構は、開示されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９０／１４３３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／０５１０２号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９８７）８：５７〜６５
【非特許文献２】Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９４）２６９：８５４〜８５９
【非特許文献３】Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）１１５：１４２５〜１４３２
【非特許文献４】ＳＣＲＩＰ  （１９９３）１８７０：８
【非特許文献５】ＳＣＲＩＰ  （１９９２）１７７３：１４
【非特許文献６】Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９２）１２：４３０〜４３９
【非特許文献７】Ｂｅｎｓｉｍｍら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９４）３３０：５８５〜５９１
【非特許文献８】ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９５）１６：３０９〜３１６
【非特許文献９】Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （１９９４）５５：７０〜７６
【非特許文献１０】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９８８）２４２：５０〜６１
【非特許文献１１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９８０）１０：１５〜４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、ナトリウムチャンネルの過剰な活性を受けている哺乳動物において、式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、該チャンネルの遮断に応答する障害を処置することに関係している。本発明はまた、ナトリウムチャンネルの遮断に応答する障害に罹っている哺乳動物において、本明細書中で記述した式ＩＩの化合物の有効量を投与することにより、この障害を処置することに関係している。
【００１２】
本発明はまた、全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損傷の処置、および神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防、抗うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、および糖尿病性神経障害の処置および予防、および痛み（慢性の痛みを含む）の処置に対する、式ＩまたはＩＩの化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、式ＩＩの新規な置換２−アミノアセトアミドを調製するプロセスに関する。
【００１４】
本発明の第一の局面は、ナトリウムチャンネルの遮断薬としての式ＩまたはＩＩの化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の第二の局面は、以下の処置が必要な哺乳動物に、式ＩまたはＩＩの化合物を投与することにより、全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損失を処置、予防または改善する；痛み（慢性の痛みを含めて）を処置、予防または改善する；神経変性疾患を処置、予防または改善する；躁鬱病を処置、予防または改善する；局所麻酔を誘発する；および不整脈を処置する方法を提供する。
【００１６】
本発明の範囲内の多数の化合物は、新規化合物である。従って、本発明の第三の局面は、式ＩＩの新規化合物を提供すること、また、痙攣を処置、予防または改善するためにこれらの新規化合物を使用することにある。
【００１７】
本発明の第四の局面は、ナトリウムチャンネルの遮断に応答する障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中にて、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量を含有する。
【００１８】
本発明の第五の局面は、式ＩＩの新規化合物を調製する方法に関する。
【００１９】
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）哺乳動物における痛みを処置または改善する方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与することを包含する：
【化１】
2011157387.tif 000003
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、上記のように定義され、そ
してＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、
アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；そして
ｎは、０、１、２または３である、
方法。
（項目２）Ａ1およびＡ2が、共に、必要に応じて、アリール部分で置換されている、項目１に記載の方法。
（項目３）Ａ1およびＡ2が、フェニル部分であり、Ａ2が、必要に応じて、水素、Ｃ1〜6
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている；
Ｒ1およびＲ2が、水素である；
Ｒ3およびＲ4が、メチルである；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキル
である；そして
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨである、
項目１に記載の方法。
（項目４）前記化合物が、以下からなる群から選択される、項目１に記載の方法：
２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；および
２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド。
（項目５）全体的および限局的虚血に続いた神経細胞損失を処置、予防または改善する；神経変性疾患を処置、予防または改善する；痛みを処置、予防または改善する；躁鬱病を処置、予防または改善する；局所麻酔を与える；または不整脈を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与することを包含する：
【化２】
2011157387.tif 000004
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、上記のように定義され、そ
してＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、
アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；そして
ｎは、０、１、２または３である；
但し、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2が、水素であり、Ｒ3およびＲ4が、メチルまたはエチルのとき、Ａ1およびＡ2は、両方がフェニルになることはな
い、
方法。
（項目６）前記方法が、痛みを処置、予防または改善するためにあり、該痛みが、神経障害性痛み、外科的痛みまたは慢性の痛みの１つである、項目５に記載の方法。
（項目７）Ａ1およびＡ2が、フェニル部分であり、Ａ1が、必要に応じて、水素、Ｃ1〜6
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換される；
Ｒ1およびＲ2が、水素である；
Ｒ3およびＲ4が、メチルである；
Ｒ5、Ｒ5およびＲ6が、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキル
である；そして
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨである、項目６に記載の方法。
（項目８）Ａ1が、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換
されたアリール基であり、そしてＡ2が、ピリジル、ピリミジニル、１，３，５−トリア
ジニル、フラニル、チオフェニル、ナフチル、キノリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびキノキサリニルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基またはアリール基である、項目５に記載の方法。
（項目９）Ａ1が、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換
されたアリール基であり、そしてＡ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキセニル、アダマンチル、エキソ−ノルボルニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される必要に応じて置換された炭素環または複素環である、項目５に記載の方法。
（項目１０）式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ：
【化３】
2011157387.tif 000005
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、上記のように定義され、そ
してＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、
アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；そして
ｎは、０、１、２または３である；
但し、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2が、水素であり、Ｒ3およびＲ4が、メチルまたはエチルのとき、Ａ1およびＡ2は、両方がフェニルになることはな
い、
化合物。
（項目１１）Ａ1が、フェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、
ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、
Ａ2が、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、３，４−メチレンジ
オキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、キノリニル、キノキサリニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、そして
Ｘが、ＯまたはＳである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）  Ａ1が、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリ
ニル、フラニル、チオフェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されており、そして
Ａ2が、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフ
ェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンで置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）式ＩＩＩまたは式ＩＶを有する、項目１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ：
【化４】
2011157387.tif 000006
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｎ、Ａ1およびＡ2は、項目１０に
関して先に定義したとおりである；そして
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである；または
Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、炭素環または複素環を形成する；
但し、Ａ2が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである；または
Ｒ13およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およびＲ17の１組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する；
但し、Ａ1が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、Ｒ13およびＲ14、また
はＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およびＲ17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。
（項目１４）式Ｖまたは式ＶＩを有する、項目１３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ：
【化５】
2011157387.tif 000007
ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、項目１３に関して先に定
義したとおりである；そして
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、窒素または炭素であるが、但し、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの３個以下は、窒素であり、そして置換基は、該Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥが窒素を表わすときにＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ上に存在する酸素以外（該窒素がＮ−オキシドとして存在するとき）存在しない。
（項目１５）式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩを有する、項目１３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ：
【化６】
2011157387.tif 000008
ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、項目１３に関して先に定
義したとおりである；そして
Ｂ1は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは必要に応じて置
換された飽和または部分不飽和複素環である；
Ｂ2は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは必要に応じて置
換された飽和または部分不飽和複素環である。
（項目１６）Ｂ1が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）Ｂ2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）前記化合物が、以下である、項目１０に記載の化合物：
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；および
２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド。
（項目１９）項目１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物がＮａ+チャンネル遮断薬として作用することの発
見から生じる。この発見を考慮すると、式ＩおよびＩＩの化合物は、ナトリウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を処置するのに有用である。
【００２１】
本発明のこの局面で有用な化合物は、式ＩＩにより表わされる置換された２−アミノアセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００２２】
【化８】
2011157387.tif 000009
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、上記のように定義され、そ
してＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、
アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；そして
ｎは、０、１、２または３である。
【００２３】
式ＩＩの範囲内の入る好ましい化合物には、以下である化合物が挙げられる：Ａ1およ
びＡ2は、共にアリール部分（好ましくは、共に、フェニル部分）であって、これらは、
それぞれ、必要に応じて、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、シアノ、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ6〜10アリールオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている；Ｒ1は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルまたはＣ6〜10アリールである；ＯまたはＳ。
【００２４】
式ＩＩの範囲内の入る好ましい化合物にはまた、以下である化合物が挙げられる：Ａ1
は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたアリール基であり、そしてＡ2は、ピリジル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、フラニ
ル、チオフェニル、ナフチル、キノリル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルメチル、トリフェニルメチルおよびキノキサリニルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基またはアリール基である。
【００２５】
式ＩＩの範囲内の入る好ましい化合物にはまた、以下である化合物が挙げられる：Ａ1
は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたアリール基であり、そしてＡ2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキセニル、アダマンチル、エキソ−ノルボルニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される必要に応じて置換された炭素環または複素環である。
【００２６】
式ＩＩの範囲内の入る追加の好ましい化合物には、以下である化合物が挙げられる：Ａ1は、ピリジル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、ナフチル、キノリル、フラ
ニルおよびチオフェニルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基またはアリール基であり、そしてＡ2は、フェニル、フラニル、チオフェニル、キノ
リニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたヘテロアリール基またはアリール基である。
【００２７】
式ＩＩの範囲内の入る追加の好ましい化合物には、以下である化合物が挙げられる：Ａ1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、モルホリニル、ピペリジニル
、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環あるいは複素環であり、そしてＡ2は、フェニル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、３，４−メチレンジオキシ
フェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルからなる群から選択される必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。
【００２８】
本発明の方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；および
２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド。
【００２９】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ナトリウム（Ｎａ+）チャンネルの遮断薬であるので、ナ
トリウムイオン流出により媒介される多数の病気および疾患は、これらの化合物を使用すると処置できる。従って、本発明は、発作、全体的および限局的虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症および手術、脊髄外傷に付随した神経細胞損失を処置、予防または改善する方法だけでなく、神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含めて）を処置または改善する方法、不安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置または改善する方法に関係している。式ＩおよびＩＩの化合物はまた、抗うつ抑制剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬としてだけでなく、痛み（手術の痛み、慢性の痛みおよび神経障害性の痛み）を処置、予防または改善するのに有用である。各場合において、本発明の方法は、このような処置が必要な動物に、本発明のナトリウムチャンネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与することが必要である。
【００３０】
本発明はまた、式ＩＩの範囲内に入る新規化合物に関する。これらの化合物には、式ＩＩの化合物であって、ここで：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5は、上記のように定義され、そ
してＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環（ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む）を形成する；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和炭素環あるいは飽和または部分不飽和複素環であり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｘは、１個またはＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合である；ここで、
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、
アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである；そして
ｎは、０、１、２または３である；
但し、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨであり、Ｒ1およびＲ2が、水素であり、Ｒ3およびＲ4が、メチルであるとき、Ａ1およびＡ2は、両方がフェニルになることはなく、Ａ2は必要に応じて１個または２個の非水素置換基によって置換される。
【００３１】
具体的には、好ましい置換２−アミノアセトアミドは、式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩにより表わされる。特に、好ましい実施態様は、式ＩＩＩおよびＩＶにより表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００３２】
【化９】
2011157387.tif 000010
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｎ、Ａ1およびＡ2は、式ＩＩに関
して先に定義したとおりである；そして
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シ
クロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである；または
Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、炭素環または複素環を形成する；Ｒ9およびＲ10、またはＲ11およびＲ12が一緒にな
って形成する架橋構造の例には、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である；ここで、Ｒ18は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである；
但し、式ＩＩＩ中のＡ2が、必要に応じて、フェニルで置換される場合、Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールである；または
Ｒ13およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およびＲ17の１組は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する；Ｒ13およびＲ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およびＲ17が一緒になって形成する架橋構造の例には、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である；ここで、Ｒ18は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである；
但し、式ＩＶ中のＡ1が、必要に応じて、フェニルで置換されているとき、Ｒ13および
Ｒ14、またはＲ14およびＲ15、またはＲ15およびＲ16、またはＲ16およびＲ17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。
【００３３】
式ＩＩＩ中のＡ2の好ましい値（ｖａｌｕｅ）には、フラニル、チオフェニル、キノリ
ニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルが挙げられる。
【００３４】
式ＩＶ中のＡ1の好ましい値には、フラニル、チオフェニル、キノリニル、３，４−メ
チレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルが挙げられる。
【００３５】
本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｖおよび式ＶＩにより表わされる置換２−アミノアセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを包含する：
【００３６】
【化１０】
2011157387.tif 000011
ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩ
Ｖに関して先に定義したとおりである；そして
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、窒素または炭素であるが、但し、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの３個以下は、窒素であり、そして置換基は、該Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥが窒素を表わすときにＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ上に存在する酸素以外（この窒素がＮ−オキシドとして存在するとき）存在しない。
【００３７】
式Ｖの好ましい化合物には、Ａ〜Ｅの１個、２個または３個が窒素であるものがある。式ＶＩの好ましい化合物には、Ａ〜Ｄの１個または２個が窒素であるものがある。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施態様には、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩにより表わされる置換２−アミノアセトアミドまたはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグが挙げられる：
【００３９】
【化１１】
2011157387.tif 000012
ここで、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ9〜Ｒ12、Ｒ13〜Ｒ17、ｎおよびＸは、式ＩＩ，ＩＩＩおよびＩ
Ｖに関して先に定義したとおりである；そして
Ｂ1は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環または必要に応じて置換
された飽和または部分不飽和複素環である；
Ｂ2は、必要に応じて置換された飽和または部分不飽和炭素環または必要に応じて置換
された飽和または部分不飽和複素環である。
【００４０】
好ましいＢ1およびＢ2には、独立して、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００４１】
一般に、式ＩＩ〜ＶＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ1およびＲ2が水素またはアルキル（さらに好ましくは、水素、メチルまたはエチル）であり、そしてＲ3およびＲ4が、独立して、水素またはＣ1〜4アルキルである化合物がある。
【００４２】
式ＩＩ〜ＶＩＩＩ中のＸの好ましい値には、ＯおよびＳがある。
【００４３】
式ＩＩ〜ＶＩＩＩに関して、Ｒ5〜Ｒ7の好ましい値には、水素またはＣ1〜4アルキルがある。
【００４４】
式ＩＩ〜ＶＩＩＩに関して、Ｒ9〜Ｒ12およびＲ13〜Ｒ17の好ましい値には、水素、ハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、およびカルボキシが挙げられる。あるいは、Ｒ9およびＲ10またはＲ11およびＲ12
、または２個の隣接しているＲ13〜Ｒ17は、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ18）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される架橋構造を形成できる（ここで、Ｒ18は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）。最も好ましくは、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12の少なくとも１個、２個または３個は、水素
である。最も好ましくは、Ｒ13〜Ｒ17の少なくとも１個、２個または３個は、水素である。
【００４５】
本発明の新規処置方法に関して、置換２−アミノアセトアミド化合物の追加の好ましいサブセットには、以下である式ＩＩの化合物が挙げられる：ここで、Ａ1およびＡ2は、フェニル部分であり、Ａ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アル
コキシ、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている；Ｒ1およびＲ2の各々は、水素である；Ｒ3およびＲ4は、メチルである；そしてＲ5〜Ｒ7は独立して、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルで
ある。
【００４６】
本発明のこの局面で有用な化合物には、以下が挙げられる：
２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；および
２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド。
【００４７】
有用なアリール基には、Ｃ6〜14アリール、特に、Ｃ6〜10アリールがある。典型的なＣ6〜14アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、
インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００４８】
有用なシクロアルキル基には、Ｃ3〜8シクロアルキル基が挙げられる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４９】
有用な飽和または部分飽和炭素環基には、上で定義したシクロアルキル基ならびにシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル）がある。
【００５０】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００５１】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝Ｃ1〜10アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基が挙げられる。典型的なＣ1〜10アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。また、本発明の化合物のベンゼン環上での２個の隣接する位置で置換されたトリメチレン基もまた、考慮される。
【００５２】
有用なアルケニル基には、Ｃ2〜6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルケニルが挙げられる。典型的なＣ2〜4アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【００５３】
有用なアルキニル基には、Ｃ2〜6アルキニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルキニルが挙げられる。典型的なＣ2〜4アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび２−ブチニル基が挙げられる。
【００５４】
有用なアリールアルキル基には、前記Ｃ6〜14アリール基のいずれかにより置換された
前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。典型的な基には、ベンジル、フェネチ
ルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００５５】
有用なアリールアルケニル基には、前記Ｃ6〜14アリール基のいずれかにより置換された前記Ｃ2〜4アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００５６】
有用なアリールアルキニル基には、前記Ｃ6〜14アリール基のいずれかにより置換され
た前記Ｃ2〜4アルキニル基のいずれかが挙げられる。典型的な基には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００５７】
有用なシクロアルキルアルキル基には、前記シクロアルキル基のいずれかにより置換された前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００５８】
有用なハロアルキル基には、１個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子により置換されたＣ1〜10アルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルおよびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００５９】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシにより置換されたＣ1〜10アルキル基、
例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基が挙げられる。
【００６０】
有用なアルコキシ基には、前記Ｃ1〜10アルキル基の１個により置換された酸素が挙げ
られる。
【００６１】
有用なアルキルチオ基には、前記Ｃ1〜10アルキル基の１個により置換されたイオウが
挙げられる。
【００６２】
有用なアシルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカノイル）、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミドならびにアリール置換Ｃ2〜6置換アシル基が挙げられる。
【００６３】
有用なアシルオキシ基には、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカノイル）、例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどがある。
【００６４】
有用な飽和または部分飽和複素環式基には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニルおよびピラゾリニル基が挙げられる。
【００６５】
有用なヘテロシクロアルキル基には、前記複素環式基のいずれかにより置換された前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６６】
有用なヘテロアリール基には、以下のいずれか１個が挙げられる：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンシニル（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌｚｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、５ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、４−ニトロベンゾフラザン、ベンズイミダゾリル、２−オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）および２−オキソベンズイミダゾリル。このヘテロアリール基が環内に窒素原子を含有する場合、このような窒素原子は、Ｎ−オキシド（例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシドなど）の形態であり得る。
【００６７】
有用なヘテロアリールアルキル基には、前記ヘテロアリール基のいずれかにより置換された前記Ｃ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６８】
有用なヘテロアリールアルケニル基には、前記ヘテロアリール基のいずれかにより置換された前記Ｃ2〜4アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００６９】
有用なヘテロアリールアルキニル基には、前記ヘテロアリール基のいずれかにより置換された前記Ｃ2〜4アルキニル基のいずれかが挙げられる。
【００７０】
有用なアミノ基には、−ＮＨ2、−ＮＨＲ19および−ＮＲ19Ｒ20が挙げられ、ここで、
Ｒ19およびＲ20は、上で定義したＣ1〜10アルキルまたはシクロアルキル基である。
【００７１】
有用なアミノカルボニル基には、−ＮＨ2、−ＮＨＲ19および−ＮＲ19Ｒ20により置換
されたカルボニル基が挙げられ、ここで、Ｒ19およびＲ20は、Ｃ1〜10アルキル基である
。
【００７２】
式ＩＩ〜ＶＩＩＩ中の任意のアリール、複素環式、ヘテロアリールおよびシクロアルキル環上の任意の置換基には、上で述べたハロ、ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニルおよびアルキルチオール基のいずれか１個が挙げられる。好ましい任意の置換基には、以下が挙げられる：ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびアミノ。
【００７３】
特定の式ＩＩの化合物は、光学異性体として存在し得、本発明は、個々の鏡像異性体（これは、当業者に周知の方法に従って、分離され得る）だけでなく、このような光学異性体のラセミ混合物も包含する。
【００７４】
薬学的に受容可能な付加塩の例には、無機酸および有機酸の付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩およびシュウ酸塩）が挙げられる。
【００７５】
プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてのＲ1〜Ｒ7を有する式ＩＩのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより、調製され得る。
【００７６】
本発明はまた、ナトリウムチャンネルの遮断に応答する障害に罹っている動物において、このような障害を治療する方法に関する。本発明の方法で使用する置換２−アミノアセトアミドの特に好ましい実施態様は、先に定義した式ＩＩにより、表わされる。
【００７７】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、または本発明の新規方法により、調製され得る。ＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／０５１０２で記述されている方法は、本発明の範囲内の化合物を合成するのに使用できる。
【００７８】
式ＩＩ〜ＶＩＩＩを有する化合物は、スキーム１〜５の代表的な反応により例示されるように、調製され得る。
【００７９】
【化１２】
2011157387.tif 000013
【００８０】
【化１３】
2011157387.tif 000014
【００８１】
【化１４】
2011157387.tif 000015
本発明の化合物は、ナトリウムチャンネル遮断薬活性について、解離した海馬神経細胞での電気生理学的アッセイにより、評価される。これらの化合物はまた、ラット前脳膜および［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用して神経細胞の電位依存性ナトリウムチャンネルに対する
結合について、アッセイされ得る。
【００８２】
ナトリウムチャンネルは、大きな膜貫通タンパク質であり、これは、種々の組織で発現される。これらは、電位感受性チャンネルであり、そして筋肉細胞、神経細胞および心細胞を含めた多くの興奮性細胞において、活動電位に関連した脱分極に応答して、Ｎａ+浸
透性の急速な増加の原因となる。
【００８３】
本発明の１局面は、特異的なＮａ+チャンネル遮断薬として本明細書中で記述されてい
る化合物の作用機構の発見にある。本発明の１局面では、国際公開出願ＷＯ９７／０５１０２で開示された化合物が、特異的なＮａ+チャンネル遮断薬であることが発見された。
この機構の発見に基づいて、これらの化合物ならびに本明細書中で記述された新規化合物は、限局的または全体的虚血による神経細胞損失を処置または予防するのに、また、神経変性障害（ＡＬＳ、不安およびてんかんを含めて）を処置または予防するのに有用である。それらはまた、神経障害性の痛み、外科的な痛みおよび慢性の痛みを処置、予防または寛解するのに効果的であると予想されている。これらの化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬および抗躁鬱剤として有用であると予想される。
【００８４】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャンネルの遮断薬である式ＩＩの化合物に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャンネル遮断特性を有する化合物は、本明細書中で記述する電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の新規化合物ならびにＷＯ９７／０５１０２で開示された置換２−アミノアセトアミドは、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ+チャンネル遮断活性について試験され得る。
【００８５】
（電気生理学的アッセイ）
細胞調製：以前に記述された手順（ＫｕｏおよびＢｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．４６：７１６〜７２５（１９９４））の改変を用いて、ラット海馬神経細胞の急性培養物を毎日調製した。要約すると、３〜１１日齢のラットの子の脳（Ｓｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）から海馬を単離し、そして手で、０．５〜１ｍｍの厚さの横断切片に切断した（ＷｈｉｔｔｅｍｏｒｅおよびＫｏｅｒｎｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９２；４３５〜４３８（１９９１））。切片を、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2を連続的に泡立たせた酸素添加培地（１２４ｍＭ  ＮａＣｌ、３．３ｍＭ  ＫＣｌ、２．４ｍＭ
ＭｇＳＯ4、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、２６ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、ｐＨ＝７．４）にて、室温（２０〜２４℃）で、少なくとも３０分間インキュベート
した。記録する前に、４個〜５個の切片を、３ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼＸＸＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する酸素添加解離培地（８２ｍＭ  ＮａＳＯ4、３０ｍＭ  Ｋ2ＳＯ4、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２６ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、０．００１％フェノールレッド、ｐＨ＝７．４）に移し、そして５％ＣＯ2／９５％Ｏ2を連続的に泡立たせつつ、３７℃で、１０〜１５分間インキュベートした。酵素分解
は、これらの切片を重炭酸塩なしで解離培地に移すことにより終了し、１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンおよび１ｍｇ／ｍＬトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で補足した。次いで、切片を、重炭酸塩なしで、解離培地を含有する３５ｍｍ培養皿に移し、そして耐火研磨ガラス（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓｈｅｄ  ｇｌａｓｓ）パスツールピペットで粉砕して、単一細胞を放出した。この皿にて、約３０分間にわたって、細胞を沈降させ、次いで、電気記録を行うのに使用した。
【００８６】
電位感受性Ｎａ+電流のパッチクランプ記録：Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａ
ｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）と共に、通常のパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を用いて、細胞全体の電位クランプ記録を行った。記録は、神経細胞解離後、２〜３時間以内に行った。その記録チャンバを、約１ｍｌ／分の速度で、Ｔｙｒｏｄｅ溶液（１５６ｍＭ  ＮａＣｌ、３．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  Ｎ
ａＨＣＯ3、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ  ７．４）で連続的に灌
流した。１００μｌのＣｌａｙ  Ａｄａｍｓ  Ａｃｃｕ−Ｆｉｌｌ  ９０  Ｍｉｃｒｏｐｅｔ使い捨てピペット（Ｂｅｃｔｏｎ，  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ，ＮＪ）から、薄壁ピペットを引き出し、耐火研磨し、そしてシルガードした（ｓｙｌｇａｒｄｅｄ）（Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）。このピペット抵抗は、このピペットを以下を含む（ｍＭ）内部溶液で満たしたとき、１〜３ＭΩの範囲であった：１３０  ＣｓＦ、２０  ＮａＣｌ、１  ＣａＣｌ2、２  Ｍ
ｇＣｌ2、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、ＣｓＯＨで７．４に調整したｐＨ。流れ
パイプ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ，２μｌ，６４ｍｍ長）の直線状アレイを通って、薬剤および介在ウォッシュアウト（ｗａｓｈ−ｏｕｔｓ）を適用した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭストック溶液を作製し、これを、Ｔｙｒｏｄｅ溶液で連続的に希釈して、０．１〜２０μＭの最終濃度を得た。最高濃度（１％）では、ＤＭＳＯは、Ｎａ+電流のサイズを僅かに抑制したにすぎなかった。電
流を室温（２２〜２５℃）で記録し、４極Ｂｅｓｓｅｌフィルターを用いて５ｋＨｚで濾過し、２０〜５０μｓ間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウエア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １２００アナログ／デジタル界面を用いて保存した。残留直列抵抗は、部分補正（典型的には、約９０％）後、０．４〜０．８ＭΩの範囲であった。薬物の阻害効力は、試験化合物の濃度を高めることにより誘発されたＮａ+電流のピーク振幅の低下を測定することにより、評価した
。Ｎａ+電流は、−１００ｍＶ〜−５０ｍＶにわたる保持電位から−１０ｍＶのパルス電
位まで、膜電位に段差を付けることにより、顕在化した。この試験パルスの持続時間は、５〜１０ｍｓｅｃであり、≦１Ｈｚの周波数で繰り返した。濃度−阻害曲線は、等式１に適合した：
Ｉ／Ｉcontrol  ＝  １／（１＋（［化合物］／ＩＣ50））    等式１
ここで、Ｉcontrolは、アンタゴニストの不在下での最大Ｎａ+電流であり、［化合物］は、その薬物濃度であり、そしてＩＣ50は、最大阻害の半分を生じる化合物の濃度である。
【００８７】
（結合アッセイ）
本発明の化合物がＮａ+チャンネルの部位１または部位２のいずれかを変調する能力を
、それぞれ、Ｙａｓｕｓｈｉ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９〜６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０〜３５８（１９８３）で詳細に記述された手順に従って、決定した。Ｎａ+チャンネルタンパ
ク質のソースとして、ラット前脳膜を使用した。これらの結合アッセイは、それぞれ、部位１および部位２に対する放射性リガンドとして［3Ｈ］サキシトキシンおよび［3Ｈ］バトラコトキシンを用いて、１３０μＭ塩化コリン中にて、３７℃で、６０分間のインキュベーションを行った。
【００８８】
本発明の化合物は、マウスでの多数の抗痙攣試験（ＤＢＡ−２マウスでの聴覚原性痙攣モデル、マウスでのペンチレンテトラゾール誘発痙攣、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ））を使用してｉｖまたはｉｐ注射後、インビボ抗痙攣活性について試験され得る。
【００８９】
これらの化合物は、それらのＢｕｃｈａｎらで記述された手順（Ｓｔｒｏｋｅ，Ｓｕｐｐｌ．１４８〜１５２（１９９３）およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７〜３５３（１９９３））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１〜４（１９９６）））に従って、ラットまたはスナネズミにおいて、局所的および全体的虚血を発生された後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【００９０】
これらの化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３７：１１９〜１２６（１９９６）およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｓｃｉ．１３４：２１〜２５（１９９５））で記述された手順に従って、外傷性脊髄傷害後のそれらの神経保護活性について、試験され得る。
【００９１】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその意図した目的を達成するために有効であり得る量で含有される全ての組成物を包含する。個々の必要性は変わるものの、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。典型的には、これらの化合物は、てんかん、神経変性疾患、麻酔、不整脈、躁鬱病および痛みに対して処置する哺乳動物の体重の１日あたり、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量またはそれらの等量の薬学的に受容可能な塩で、経口的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。筋肉内注射のためには、この用量は、一般に、この経口用量の約半分である。
【００９２】
全体的および限局的虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、てんかん重積状態および手術における神経細胞損失の処置または予防方法では、この化合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内注射により、投与できる。
【００９３】
その単位経口用量は、この化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇを含有し得る。この単位用量は、１個またはそれ以上の錠剤（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜５０ｍｇのこの化合物またはその溶媒和物を含有する）として、１日１回またはそれ以上で、投与され得る。
【００９４】
この化合物を生の化学物質として投与する代わりに、本発明の化合物は、適切な薬学的に受容可能なキャリア（これは、この化合物を薬学的に使用できる調製物として処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含有する）を含む薬学的調製物の一部として、投与され得る。好ましくは、これらの調製物（特に、経口的に投与できる調製物であって、好ましい投与型に使用できる調製物（例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル）、また、直腸的に投与できる調製物（例えば、座剤）だけでなく、注射によりまたは経口的に投与するのに適切な溶液）は、この賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化合物（単数または複数）を含有する。
【００９５】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内である。酸付加塩は、本発明の特定の２−アミノアセトアミドの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することにより、形成される。本発明の特定の２−アミノアセトアミドの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することにより、塩基性の塩が形成される。
【００９６】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうちで主要なものには、哺乳動物（例えば、ヒト）があるが、本発明は、そのように限定することを意図していない。
【００９７】
本発明の薬学的組成物はそれらの意図された目的を達成する任意の手段で投与され得る。例えば、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹膜内経路、経皮経路または口腔内経路により、投与され得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により、なされ得る。その投薬量は、受容者の年齢、健康および体重、それと同時に行う処置（もし、あれば）の種類、処置の頻度、望ましい効果の性質に依存している。
【００９８】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知の様式で（例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって）、製造される。それゆえ、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固形賦形剤と配合すること、必要に応じて、適切な補助剤（もし、望ましいか、または必要なら）を添加した後、得られた混合物を粉砕し顆粒混合物を処理して錠剤または糖衣錠核を得ることにより、得ることができる。
【００９９】
適切な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））だけけでなく、結合剤（例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、イモデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）がある。もし、望ましいなら、崩壊剤（例えば、前記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））もまた、添加され得る。補助剤には、特に、流動制御剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠核には、適当な被覆（これは、もし、望ましいなら、胃液に耐える）が設けられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐える被覆を作成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液が使用される。例えば、確認用、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、色素材料また顔料が添加され得る。
【０１００】
経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造される柔軟な密封カプセルが挙げられる。このプッシュフィットカプセルは、顆粒（これは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定剤と混合され得る）の形態で、これらの活性化合物を含有できる。ソフトカプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に溶解または懸濁されている。さらに、安定剤が添加され得る。
【０１０１】
直腸的に使用され得る可能な薬学的調製物には、例えば、座剤が挙げられ、これは、１種またはそれ以上のこれらの活性化合物と座剤ベースとの組合せからなる。適切な座剤ベースには、例えば、天然および合成のトリグリセリド、またはパラフィン性炭化水素がある。さらに、ゼラチン直腸カプセル（これは、これらの活性化合物とベースとの組合せからなる）を使用することもまた、可能である。使用可能なベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン性炭化水素が挙げられる。
【０１０２】
非経口投与に適切な処方には、水溶性の形態でのこれらの活性化合物の水溶液（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁液としてのこれらの活性化合物の懸濁液が、投与され得る。適切な親油性溶媒またはベヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である）が挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストリン）を含有し得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であって、限定ではない。臨床治療で通常遭遇する種々の条件およびパラメータ（これらは、当業者に明らかである）の他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である。
【０１０４】
（実施例１）
Ｎａ+チャンネル遮断薬としての２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル
アミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミドを、上記電気生理学的アッセイおよび結合アッセイで試験し、そして電位ゲートＮａ+電流の用量依存性阻害（これは、急に解離したラット海馬神経細胞で記録した）を生
じた。Ｎａ+電流に対するこの化合物の遮断効果は、その保持電位に非常に敏感であった
。例えば、０．１〜１０μＭの間の濃度では、２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミドは、−１００ｍＶの保持膜電位から作動したＮａ+電流に対して殆ど効果がなかったが、この保持電位が漸次脱分極するにつれ
て、効力の増大と共に、電流を阻害した。これらの研究における最も強力な遮断は、−６５ｍＶの膜保持電位で見られた。電流の低下は、このＮａ+チャンネルの定常状態不活性化に依っていた。
【０１０５】
このデータは、２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミドが、それらの不活性化状態にて、電位感受性Ｎａ+チャンネルに結
合して、その静止状態では、Ｎａ+チャンネルに対して弱い効力を有することを示してい
る（Ｒａｇｓｄａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：７５６〜７６５（１９９１）；ＫｕｏおよびＢｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６〜７２５（１９９４））。不活性化Ｎａ+チャンネルに対するこの化合物の見掛けアンタゴニスト解離
定数（Ｋd）は、約１．２μＭである。
【０１０６】
（実施例２）
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
ａ）４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンズアルデヒド：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中のセサモール（ｓｅｓａｍｏｌ）（５．１３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４．０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２３時間還流した。この混合物を水に添加し、そして酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出した。その有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固形物を得、これを、クロロホルム中の活性炭で１時間還流することにより、脱色した。セライトに通した濾過およびこのクロロホルムの真空中除去により、所望のアルデヒドを得た。
【０１０７】
【数１】
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ｂ）２−アミノ−２，２−ジメチルエタンアミド：ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ）、メタノール（５４ｍｌ）およびアミノイソ酪酸（１１．７ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を、６時間還流した。一旦、室温にして、この溶液を、白色の固形物まで濃縮した。この固形物のＮＭＲにより、この固形物は、アミノイソ酪酸および２−アミノ−２，２−ジメチル酢酸メチルの混合物であることが明らかとなった。この粗中間体を、密封チューブにて、２４時間にわたって、水酸化アンモニウム水溶液（２９％、１４０ｍｌ）中で、５０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次いで、減圧下にて蒸発させて、白色の固形物を得た。この固形物の1ＨＮＭＲにより、この白色固形物は、４０％の表題生成物を含
有していることが明らかとなった。
【０１０８】
【数２】
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ｃ）２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド：３０ｍＬの無水エタノール中の４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３Åモレキュラーシーブ（１ｇ）および２−アミノ−２，２−ジメチルエタンアミド（１．６７ｇ、1ＨＮＭＲにより４０重量％、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間攪拌した後、得られた混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％；１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。さらに８時間攪拌した後、この反応を水でクエンチした。その水層を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物７７ｍｇ（１１％）を得た。
【０１０９】
【数３】
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同様にして、以下の化合物を調製した：
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド：
【０１１０】
【数４】
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２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド：
【０１１１】
【数５】
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２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド：
【０１１２】
【数６】
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以下の化合物は、上記のようにして、適当なアルデヒド前駆体を２−メチルプロパンアミドと反応させることにより、同様に調製できる。
【０１１３】
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（エキソ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチルプロパンアミド；および
２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチルプロパンアミド。
【０１１４】
選択した２−メチルプロパンアミド誘導体が、最大電気ショックで誘発した痙攣（ＭＥＳ）を遮断する能力を、以下の手順により測定した。
【０１１５】
痙攣は、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を用いて、電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃのパルス幅、１秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．）を加えることにより、誘発した。マウスを、その背面にある緩い皮膚を握ることにより束縛し、そして生理食塩水被覆した角膜電極を、２個の角膜に対して軽く保持した。電流を加えて、マウスを緊張性の後肢伸筋応答の発生について、３０秒までの期間にわたって、観察した。緊張性の痙攣は、身体面から９０度を超える後肢の伸長として規定した。試験した２−メチルプロパンアミド類を、この試験手順の１０分前に、マウスに静脈内投与した。
【０１１６】
【表１】
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今ここで、本発明を詳細に記述したが、本発明またはその任意の等価物の範囲に影響を与えることなく、条件、製剤および他のパラメータの広い等価な範囲内にて、同じことが実施できることは、当業者が理解できる。本明細書中で引用した全ての特許、特許出願および文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。