(57)【要約】【課題】ＩＧＦ１Ｒを標的とする一つ以上の抗癌治療薬に最も応答する見込みのある特定の癌集団および／または特定の癌患者を同定する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性の抗癌治療に応答する見込みのある癌を有する患者を処置するための方法に加えて、そのような患者を同定するための方法を提供する。本発明の方法により同定された患者は、抗体、低分子抑制因子およびアンチセンス核酸を含むいくつかの公知のＩＧＦ１Ｒ抑制性因子のうちのいずれかにより処置され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／６３３，１５６号の利益を主張する；上記仮特許出願は、２００４年１２月３日に出願されており、本明細書中に参考として全体が援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗癌治療について患者を選択するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ソマトメジンとしても公知のインスリン様増殖因子は、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）を含む（非特許文献１および非特許文献２)。これらの増殖因子は、腫瘍細胞を含め、様々な細胞型に対してマイトジェン活性を発揮し（非特許文献３）、この活性の発揮は、インスリン様増殖因子受容体−１（ＩＧＦ１Ｒ）と命名された共通の受容体に結合することによる（非特許文献４）。ＩＧＦとＩＧＦ１Ｒとの相互作用は、この受容体の自己リン酸化をチロシン残基上で引き起こすことにより上記受容体を活性化する（非特許文献５）。いったん活性化されると、ＩＧＦ１Ｒは、次に細胞内の標的をリン酸化し、細胞のシグナル伝達経路を活性化する。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激に重要である。従って、ＩＧＦ１Ｒ活性の抑制は、ヒト癌の増殖および他の増殖性疾患を処置または予防するための貴重な可能性のある方法を表す。
【０００４】
いくつかの系列の証拠は、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびそれらの受容体ＩＧＦ１Ｒが、上記の悪性表現形の重要なメディエーターであることを示す。ＩＧＦ−Ｉの血漿レベルは、前立腺癌の危険性の最も強い予測指標であることが見出されており（非特許文献６）、そして、類似する疫学的研究は、ＩＧＦ−Ｉの血漿レベルと乳癌、結腸癌および肺癌の危険性とを強く結びつける。
【０００５】
インスリン様増殖因子受容体−１の過剰発現は、いくつかの癌細胞株および腫瘍組織中でも実証されている。ＩＧＦ１Ｒは、全ての乳癌細胞株のうちの４０％（非特許文献７）ならびに肺癌細胞株のうちの１５％で過剰発現される。乳癌腫瘍組織中にて、ＩＧＦ１Ｒは、正常組織と比較して６〜１４倍過剰発現され、かつ、２〜４倍高いキナーゼ活性を表す（非特許文献８および非特許文献９）。結腸直腸癌組織の生検材料の９０％は、上昇したＩＧＦ１Ｒレベルを表し、ここで、ＩＧＦ１Ｒの発現の程度はこの疾患の重症度と相関する。子宮頸癌細胞の初代培養物および子宮頸癌細胞株の解析結果により、正常な子宮膣部細胞と比較して各々３倍および５倍のＩＧＦ１Ｒの過剰発現が示された（非特許文献１０）。滑膜肉腫細胞中のＩＧＦ１Ｒの発現も、攻撃的表現形（すなわち、転移および高い増殖速度；非特許文献１１）と相関した。
現在、ＩＧＦ１Ｒを標的とするいくつかの公知の抗癌治療薬が存在する。例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ（特許文献１を参照のこと）；Ｐｆｉｚｅｒ(特許文献２または特許文献３を参照のこと）；Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ（特許文献４を参照のこと）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．（特許文献５を参照のこと）、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．（特許文献６を参照のこと）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（特許文献７を参照のこと）およびＩｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（ＩＭＣ−Ａ１２；非特許文献１２を参照のこと）により所有されている。さらに、Ｎｏｖａｒｔｉｓは、Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｅｎｔｕｒｅｓ  ＰＴＥ  Ｌｔｄ（特許文献８を参照のこと）が所有しているように、低分子ＩＧＦＲ抑制因子であるＮＶＰ−ＡＤＷ−７４２（特許文献９を参照のこと）を所有している。Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．も、ＩＧＦ１Ｒの発現を抑制するアンチセンス治療薬であるＡＴＬ−１１０１を所有している。
ＩＧＦ１Ｒの機能および／または発現を減少させる因子は、ある癌患者の処置において有効である。しかしながら、一部の癌患者はそのような処置に応答しないかもしれないことが、予期される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／１００００８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／５３５９６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／７１５２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／５９９５１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／８３２４８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／１０６６２１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／８７７５６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００３／３９５３８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００２／９２５９９号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒら著、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.、１９８３年、１１２、ｐ．２２１５
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら著、Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．、１９７８年、８９、ｐ．２８３
【非特許文献３】Ｍａｃａｕｌａｙ著、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９２年、６５、ｐ．３１１
【非特許文献４】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ著、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、１９９８年、４７、ｐ．２３５
【非特許文献５】Ｂｕｔｌｅｒら著、Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９８年、１２１、ｐ．１９
【非特許文献６】Ｃｈａｎら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、２７９、ｐ．５６３
【非特許文献７】Ｐａｎｄｉｎｉら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９９年、５、ｐ．１９３５
【非特許文献８】Ｗｅｂｓｔｅｒら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９６年、５６、ｐ．２７８１
【非特許文献９】Ｐｅｋｏｎｅｎら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８年、４８、ｐ．１３４３
【非特許文献１０】Ｓｔｅｌｌｅｒら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９６年、５６、ｐ．１７６２
【非特許文献１１】Ｘｉｅら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９９年、５９、ｐ．３５８８
【非特許文献１２】Ｂｕｒｔｒｕｍら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、６３、ｐ．８９１２−８９２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、当該分野において、ＩＧＦ１Ｒを標的とする一つ以上の抗癌治療薬に最も応答する見込みのある特定の癌集団および／または特定の癌患者を同定する方法の必要性が、存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、とりわけ、感知可能なレベルのＩＧＦ−ＩＩおよび／またはリン酸化されたＩＲＳ−１（インスリン受容体基質−１）を発現する腫瘍を有する患者を予め選択し、その結果として上記患者におけるＩＧＦ１Ｒを標的とする治療薬に対する応答の見込みを増加させることにより、癌を処置するための方法を提供する。
【００１０】
本発明は、患者において腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程：
（ａ）以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を選択する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；および
（ｂ）上記患者に治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を投与する工程
を包含する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、患者における腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程：
（ａ）以下のもののうちの一つ以上を発現している腫瘍を有する患者を選択する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；および
（ｂ）上記患者に治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を投与する工程
を包含する方法を含む。本発明の一実施形態では、上記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫および血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される：（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは（ｖ）
【００１２】
【化８】
2011157397.tif 000002
本発明の一実施形態では、本発明の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体。本発明の一実施形態では、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒのチロシンリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリー解析により決定される。本発明の一実施形態では、ＩＧＦ−ＩＩの発現は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡ、定量的ＰＣＲによるか、またはノーザンブロット解析により決定される。本発明の一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒの発現は、ウェスタンブロット解析またはＥＬＩＳＡにより決定される。
【００１３】
本発明は、腫瘍を有する患者または患者集団のための治療を選択するための方法であって、以下の工程：（ａ）上記患者の腫瘍が以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知であるかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒの発現；および／あるいは
（ｂ）上記患者の腫瘍が以下のもののうちの一つ以上を発現するかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒの発現；ならびに
（ｃ）上記患者の腫瘍が（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの一つ以上を発現することが既知である場合および／または上記患者の腫瘍が（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの一つ以上を発現する場合、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を上記治療として選択する工程を包含する、方法を提供する。本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される：（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは（ｖ）
【００１４】
【化９】
2011157397.tif 000003
本発明の一実施形態では、上記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体。
【００１５】
本発明は、以下：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
のうちの一つ以上を発現する腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を処置するためのＩＧＦ１Ｒ因子またはその薬学的に許容可能な組成物の使用を対象視聴者に促す工程を包含する、上記抑制性因子またはその薬学的組成物についての広告方法も提供する。
【００１６】
本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される：（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは（ｖ）
【００１７】
【化１０】
2011157397.tif 000004
本発明の一実施形態では、上記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；(ｉｖ)配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体。
【００１８】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物とラベルとを一緒に包装されて含む製造物であって、上記ラベルは、上記因子または薬学的組成物が、以下：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
のうちの一つ以上を発現している腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、製造物も提供する。
【００１９】
本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される：（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは（ｖ）
【００２０】
【化１１】
2011157397.tif 000005
本発明の一実施形態では、上記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体。
【００２１】
本発明は、さらに、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子またはその薬学的組成物を製造するための方法であって、上記因子または薬学的組成物と、ラベルとを包装材中に組み合わせる工程を包含し、上記ラベルは、上記因子または上記薬学的組成物が、以下：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
のうちの一つ以上を発現している腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、方法も提供する。
【００２２】
本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される：（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは（ｖ）
【００２３】
【化１２】
2011157397.tif 000006
本発明の一実施形態では、上記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体。
【００２４】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子に応答する見込みのある腫瘍を有する患者を同定するための方法であって、以下の工程：（ａ）上記患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有するかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；および／あるいは
（ｂ）上記患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現する腫瘍を有するかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
を包含する、方法も提供する。
【００２５】
本発明の一実施形態では、上記因子は、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される：（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは（ｖ）
【００２６】
【化１３】
2011157397.tif 000007
本発明の一実施形態では、上記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；(ｉｖ)配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
癌を有する患者における腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程：
（ａ）以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を選択する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；および
（ｂ）該患者に治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫および血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍からなる群から選択される、方法。
（項目３）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化１】
2011157397.tif 000008
である、方法。
（項目４）
項目３に記載の方法であって、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、ここで、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリー解析により決定される、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ−ＩＩの発現は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡ、定量的ＰＣＲによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ１Ｒの発現は、ウェスタンブロット解析またはＥＬＩＳＡにより決定される、方法。
（項目８）
癌を有する患者における腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程：
（ａ）以下のもののうちの一つ以上を発現している腫瘍を有する患者を選択する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；および
（ｂ）該患者に治療上有効な量のＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を投与する工程
を包含する、方法。
（項目９）
項目８に記載の方法であって、ここで、前記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫および血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍からなる群から選択される、方法。
（項目１０）
項目８に記載の方法であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化２】
2011157397.tif 000009
である、方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目１２）
項目８に記載の方法であって、ここで、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリー解析により決定される、方法。
（項目１３）
項目８に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ−ＩＩの発現は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡ、定量的ＰＣＲによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
（項目１４）
項目８に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ１Ｒの発現は、ウェスタンブロット解析またはＥＬＩＳＡにより決定される、方法。
（項目１５）
腫瘍を有する患者または患者集団についての治療を選択するための方法であって、以下の工程：
（ａ）該患者の腫瘍が、以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知であるかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；ならびに
（ｂ）該患者の腫瘍が以下のもののうちの一つ以上を発現するかどうかを決定する工程：（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；ならびに
（ｃ）該患者の腫瘍が（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの一つ以上を発現することが既知である場合、および／または該患者の腫瘍が（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの一つ以上を発現する場合、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を該治療として選択する工程
を包含する、方法。
（項目１６）
項目１５に記載の方法であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ）配列番号：４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化３】
2011157397.tif 000010
である、方法。
（項目１７）
項目１６に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目１８）
項目１２に記載の方法であって、ここで、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリー解析により決定される、方法。
（項目１９）
項目１２に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ−ＩＩの発現は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡ、定量的ＰＣＲによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
（項目２０）
項目１２に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ１Ｒの発現は、ウェスタンブロット解析またはＥＬＩＳＡにより決定される、方法。
（項目２１）
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子またはその薬学的に許容可能な組成物を広告するための方法であって、以下：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒのうちの一つ以上を発現する腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を処置するための該因子またはその薬学的組成物の使用を対象視聴者に促す工程
を包含する、方法。
（項目２２）
項目２１に記載の方法であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化４】
2011157397.tif 000011
である、方法。
（項目２３）
項目２２に記載の方法であって、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；ならびに／あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目２４）
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物とラベルとを一緒に包装されて含む製造物であって、該ラベルは、該因子または薬学的組成物が、以下：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
のうちの一つ以上を発現している腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、製造物。
（項目２５）
項目２４に記載の物であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化５】
2011157397.tif 000012
である、物。
（項目２６）
項目２５に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目２７）
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子またはその薬学的組成物を製造するための方法であって、該因子またはその薬学的組成物と、ラベルとを包装材中で組み合わせる工程を包含し、該ラベルは、該因子または薬学的組成物が、以下：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
のうちの一つ以上を発現している腫瘍もしくは発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、方法。
（項目２８）
項目２７に記載の方法であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ)配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化６】
2011157397.tif 000013
である、方法。
（項目２９）
項目２８に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目３０）
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子に応答する見込みのある腫瘍を有する患者を同定するための方法であって、以下の工程：
（ａ）該患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有するかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ；および／あるいは
（ｂ）該患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現している腫瘍を有するかどうかを決定する工程：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒ
を包含する、方法。
（項目３１）
項目３０に記載の方法であって、ここで、前記因子は：
（ｉ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５または７３〜９８のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；
（ｉｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４または５８〜７２のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のＣＤＲを含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｉｖ）配列番号４６〜５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された単鎖抗体（ｓｃｆｖ）；あるいは
（ｖ）
【化７】
2011157397.tif 000014
である、方法。
（項目３２）
項目３１に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下：
（ｉ）配列番号２、４、６、８、１９〜２８、３５〜３８、４３、４５および７３〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖；
（ｉｉ）配列番号１０、１２〜１８、２９〜３４、３９、４０、４１、４２、４４および５８〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖；
（ｉｉｉ）受託番号ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体；
（ｉｖ）配列番号８のアミノ酸２０〜アミノ酸１２８を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０のアミノ酸２０〜アミノ酸１３７を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは
（ｖ）受託番号ＰＴＡ−５２２０でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号ＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
（項目３３）
項目３０に記載の方法であって、ここで、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトロメトリー解析により決定される、方法。
（項目３４）
項目３０に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ−ＩＩの発現は、ウェスタンブロット解析、ＥＬＩＳＡ、定量的ＰＣＲによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
（項目３５）
項目３０に記載の方法であって、ここで、ＩＧＦ１Ｒの発現は、ウェスタンブロット解析またはＥＬＩＳＡにより決定される、方法。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＩＲＳ−１のリン酸化は、正常組織試料と比べてヒト肺腫瘍試料中で高い。４人の異なる患者からの正常組織試料および腫瘍組織試料に関するウェスタンブロット解析の結果。「Ｔ」と標記されたレーンは、腫瘍組織を含んでおり、そして「Ｎ」と標記されたレーンは、正常組織を含んでいた。
【図２】抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ：インビボでの効力。抗体１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡを投与された異種移植マウスにおいて観察される腫瘍増殖抑制のレベルは、評価される腫瘍の型および各腫瘍を確立するために用いられた細胞株に沿って示されている。
【図３】１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡのインビボでの効力は、ＩＲＳ−１のリン酸化のＩＧＦ−１に対する感受性と相関する。「−」レーンおよび「＋」レーンでは、リン酸化されたＩＲＳ−１の量が、評価される各細胞株中にて、各々ＩＧＦ−Ｉの存在および不在下で示されている。上記の示された細胞株（図２を参照のこと）の増殖を抑制する際における１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡのインビボでの効力レベルも、示されている。
【図４】ヒト卵巣腫瘍組織中におけるＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡの過剰発現。２０個の正常卵巣組織試料および３６個の癌性卵巣組織試料の各々において観察されるＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現の正規化されたレベルが、示されている。
【図５】ヒト結腸直腸腫瘍組織中におけるＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡの過剰発現。３６個の正常卵巣組織試料および３６個の癌性結腸直腸組織試料の各々において観察されるＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現の正規化されたレベルが、示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、癌を処置するための方法またはＩＧＦ１Ｒ抑制性因子に応答する見込みのある癌を有する患者を同定するための方法を提供する。上記方法は、特に、ＩＧＦ１Ｒ抑制性抗癌治療の患者への投与が有効であるという可能性を増加させるために、有用である。
用語「ＩＧＦ１Ｒ」、「ＩＧＦＲ１」、「インスリン様増殖因子受容体−Ｉ」および「インスリン様増殖因子受容体、Ｉ型」は、当該分野において周知である。ＩＧＦ１Ｒは任意の生物体に由来し得るが、ＩＧＦ１Ｒは、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジまたはイヌ）および最も好ましくはヒトに由来する。代表的なヒトＩＧＦ１Ｒ前駆体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、Ｘ０４４３４またはＮＭ＿０００８７５というＧｅｎｂａｎｋ登録番号を有する。上記前駆体の切断（例えば、アミノ酸７１０位とアミノ酸７１１位との間）は、会合して成熟した受容体を形成する、αサブユニットおよびβサブユニットを生じる。
【００２９】
用語「ＩＧＦ−Ｉ」、「インスリン様増殖因子−Ｉ」および「インスリン様増殖因子、Ｉ型」も、当該分野において周知である。用語「ＩＧＦ−ＩＩ」、「インスリン様増殖因子−ＩＩ」および「インスリン様増殖因子、ＩＩ型」も、当該分野において周知である。ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩは任意の生物体に由来し得るが、それらは、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジまたはイヌ）および最も好ましくはヒトに由来する。代表的なヒトＩＧＦ−ＩおよびヒトＩＧＦ−ＩＩの核酸配列およびアミノ酸配列は、各々、ＸＭ＿０５２６４８およびＮＭ＿０００６１２というＧｅｎｂａｎｋ登録番号を有する。
【００３０】
（ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子）
用語「ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子」は、（研究者、医師または獣医師のような）投与者により求められる、組織、系、被験体、または患者における生物学的応答または医学的応答（癌の徴候、症状および／もしくは臨床的徴候（例えば、腫瘍増殖）の任意の測定可能な軽減、ならびに／または癌の予防、任意の程度への進行もしくは転移の遅延または停止を含む）を誘発し得る、ＩＧＦ１Ｒの発現、リガンド結合、キナーゼ活性または任意の他の生物学的活性を減少させる任意の物質を含む。
【００３１】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、任意の単離された抗インスリン様増殖因子受容体−１（ＩＧＦ１Ｒ）抗体またはそのフラグメント（例えば、モノクローナル抗体（例えば、完全にヒトのモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ）２抗体フラグメント、Ｆｖ抗体フラグメント（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、単鎖Ｆｖ抗体フラグメント、ｄｓＦｖ抗体フラグメント、ヒト化抗体、キメラ抗体またはイディオタイプ抗体）であり、例えば、以下のうちのいずれかに開示されているいずれかのものである：Ｂｕｒｔｒｕｍら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６３：８９１２−８９２１（２００３）；フランス特許出願ＦＲ２８３４９９０、ＦＲ２８３４９９１およびＦＲ２８３４９００、ならびに、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０３／１００００８；ＷＯ０３／５９９５１；ＷＯ０４／７１５２９；ＷＯ０３／１０６６２１；ＷＯ０４／８３２４８；ＷＯ０４／８７７５６およびＷＯ０２／５３５９６。
【００３２】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、単離された抗インスリン様増殖因子受容体−１（ＩＧＦ１Ｒ）抗体であり、この抗体は、成熟したまたはプロセシングされていない１９Ｄ１２／１５Ｈ１２の軽鎖Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ、ならびに成熟した１９Ｄ１２／１５Ｈ１２の重鎖ＡまたはＢを含む。本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、単離された抗体であり、この抗体は、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２の軽鎖Ｆおよび／または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２の重鎖Ａの一つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、３個全ての軽鎖ＣＤＲおよび３個全ての重鎖ＣＤＲ）を含み、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する。
【００３３】
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２抗体鎖のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列が、下に示されている。点線の下線の活字は、そのシグナルペプチドを示している。実線の下線の活字は、そのＣＤＲを示している。模様のない活字は、そのフレームワーク領域を示している。成熟したフラグメントは、上記シグナルペプチドを欠く。
【００３４】
（改変された１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖Ｃ（配列番号１））
【００３５】
【数１】
2011157397.tif 000015
（配列番号２）
【００３６】
【数２】
2011157397.tif 000016
（改変された１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖Ｄ（配列番号３））
【００３７】
【数３】
2011157397.tif 000017
（配列番号４）
【００３８】
【数４】
2011157397.tif 000018
（改変された１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖Ｅ（配列番号５））
【００３９】
【数５】
2011157397.tif 000019
（配列番号６）
【００４０】
【数６】
2011157397.tif 000020
（１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖Ｆ（ＬＣＦ；配列番号７））
【００４１】
【数７】
2011157397.tif 000021
（配列番号８）
【００４２】
【数８】
2011157397.tif 000022
（１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖Ａ（ＨＣＡ；配列番号９））
【００４３】
【数９】
2011157397.tif 000023
（配列番号１０）
【００４４】
【数１０】
2011157397.tif 000024
（改変された１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖Ｂ（配列番号１１））
【００４５】
【数１１】
2011157397.tif 000025
（配列番号１２）
【００４６】
【数１２】
2011157397.tif 000026
１５Ｈ１２／１９Ｄ１２のＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥ、ＬＣＦまたは１５Ｈ１２／１９Ｄ１２のＨＣＡもしくはＨＣＢに作動可能に連結されたＣＭＶプロモーターを含むプラスミドが、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ２０１１０−２２０９に２００３年５月２１日に寄託されている。上記プラスミドについての寄託名称ならびにＡＴＣＣ登録番号を、以下に示す：
（１）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ(γ４)−
寄託名称：“１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ４）”
ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−５２１４
（２）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＢ(γ４)−
寄託名称：”１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＢ（γ４）”
ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−５２１５
（３）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γ１）−
寄託名称：”１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡ（γｌ）”；
ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−５２１６
（４）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ（κ）−
寄託名称：”１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ（κ）”；
ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−５２１７
（５）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈｌ２／１９Ｄ１２  ＬＣＤ（κ）−
寄託名称：”１５Ｈｌ２／１９Ｄ１２  ＬＣＤ（κ）”；
ＡＴＣＣ登録番号:ＰＴＡ−５２１８
（６）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＥ（κ）−
寄託名称：”１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＥ（κ）”；
ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−５２１９
（７）ＣＭＶプロモーター−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）−
寄託名称：”１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＦ（κ）”；
ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−５２２０。
【００４７】
ＡＴＣＣに寄託されているプラスミドの利用における全ての制限は、特許の付与により除去され得る。本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＰＴＡ−５２１４からＰＴＡ−５２２０までのうちのいずれかについてのＣＤＲまたはＩｇ重鎖またはＩｇ軽鎖またはそれらの可変領域のうちのいずれかを含む。本発明の一実施形態では、上記抗体は、ＰＴＡ−５２２０という番号で寄託されたプラスミドによりコードされる軽鎖、およびＰＴＡ−５２１４またはＰＴＡ−５２１６という番号で寄託されたプラスミドによりコードされる重鎖を含む。
【００４８】
一実施形態では、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ測定による約１．２８×１０−１０Ｍ以下のＫｄ、またはＫｉｎＥｘＡ測定による約２．０５×１０−１２以下のＫｄで結合する。
【００４９】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、本明細書中に参考として全体が援用されている公開された国際出願ＷＯ２００２／５３５９６に示される通りの任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態では、上記抗体は、ＷＯ２００２／５３５９６に示される通りの配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、４７および５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域、ならびに／またはＷＯ２００２／５３５９６に示される通りの配列番号４、８、１２、１４、１６、２０、２４、４５および４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含む。
【００５０】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、本明細書中に参考として全体が援用されている公開された国際出願ＷＯ２００３／５９９５１に示される通りの任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一実施形態では、上記抗体は、ＷＯ２００３／５９９５１に示される通りの配列番号５４、６１および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ２００３／５９９５１に示される通りの配列番号６９、７５、７９および８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００５１】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、本明細書中に参考として全体として援用されている公開された国際出願ＷＯ２００４／８３２４８に示される通りの任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一実施形態では、上記抗体は、ＷＯ２００４／８３２４８に示される通りの配列番号１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１および１４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／またはＷＯ２００４／８３２４８に示される通りの配列番号１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０および１４２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００５２】
本発明の一つの実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、本明細書中に参考として全体として援用されている公開された国際出願ＷＯ２００３／１０６６２１に示される通りの任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一実施形態では、上記抗体は、ＷＯ２００３／１０６６２１に示される通りの配列番号８〜１２、５８〜６９、８２〜８６、９０、９４、９６、９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ２００３／１０６６２１に示される通りの配列番号７、１３、７０〜８１、８７、８８、９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００５３】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、本明細書中に参考として全体として援用されている公開国際出願ＷＯ２００４／８７７５６に示される通りの任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態では、上記抗体は、ＷＯ２００４／８７７５６に示される通りの配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および／またはＷＯ２００４／８７７５６に示される通りの配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００５４】
さらに、本発明の範囲は、以下に示される方法のうちのいずれかにより同定される通りのＷＯ２００２／５３５９６；ＷＯ２００３／５９９５１；ＷＯ２００４／８３２４８；ＷＯ２００３／１０６６２１またはＷＯ２００４／８７７５６に示される軽鎖免疫グロブリンまたは重鎖免疫グロブリンのうちのいずれかについての一つ以上のＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域を含む、任意の抗体または抗体フラグメントを含む：Ｃｈｏｔｈｉａら著、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８５年、第１８６巻、ｐ．６５１−６６３；ＮｏｖｏｔｎｙおよびＨａｂｅｒら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８５年、第８２巻、ｐ．４５９２−４５９６またはＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら著、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．、１９８７年。
【００５５】
本発明の一実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに、ＰＴＡ−２７９２、ＰＴＡ−２７８８、ＰＴＡ−２７９０、ＰＴＡ−２７９１、ＰＴＡ−２７８９またはＰＴＡ−２７９３という受託番号で寄託されているハイブリドーマにより生産される。
【００５６】
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む：
【００５７】
【数１３】
2011157397.tif 000027
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む：
【００５８】
【数１４】
2011157397.tif 000028
本発明の一実施形態では、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下のアミノ酸配列を含め、軽鎖免疫グロブリンまたはその成熟したフラグメント（すなわち、シグナル配列を欠損している）またはその可変領域を含む：
【００５９】
【数１５】
2011157397.tif 000029
本発明の一実施形態では、上記シグナル配列は、配列番号２５〜２８におけるアミノ酸１〜アミノ酸２２である。本発明の一実施形態では、上記成熟した可変領域は、下線が引かれている。
【００６０】
本発明の一実施形態では、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下のアミノ酸配列を含め、重鎖免疫グロブリンまたはその成熟したフラグメント（すなわち、シグナル配列を欠損している）またはその可変領域を含む：
【００６１】
【数１６】
2011157397.tif 000030
本発明の一実施形態では、上記シグナル配列は、配列番号２９〜３２におけるアミノ酸１〜アミノ酸１９である。本発明の一実施形態では、上記成熟した可変領域は、下線が引かれている。
【００６２】
本発明の一実施形態では、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号１３〜１８のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号１９〜２４のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を各々含む。本発明の一実施形態では、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号２９または３０のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号２５または２６のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む成熟した軽鎖可変領域を各々含む。本発明の一実施形態では、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号３１または３２のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号２７または２８のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む成熟した軽鎖可変領域を各々含む。
【００６３】
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、２．１２．１ｆｘ（配列番号３３）の免疫グロブリン重鎖または成熟したフラグメントもしくは可変領域を含む（本発明の一実施形態では、上記リーダー配列は、下線が引かれている）：
【００６４】
【数１７】
2011157397.tif 000031
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、成熟した免疫グロブリン重鎖可変領域２．１２．１ｆｘ（アミノ酸２０〜アミノ酸１４４または配列番号３３；配列番号３４）を含む：
【００６５】
【数１８】
2011157397.tif 000032
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、免疫グロブリン軽鎖または成熟したフラグメントもしくは可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号３５）を含む（本発明の一実施形態では、上記リーダー配列は、下線が引かれている）：
【００６６】
【数１９】
2011157397.tif 000033
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、成熟した免疫グロブリン軽鎖可変領域２．１２．１ｆｘ（配列番号３５のアミノ酸２３〜アミノ酸１３０；配列番号３６）を含む：
【００６７】
【数２０】
2011157397.tif 000034
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ヒト化された７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン１（配列番号３７）を含む：
【００６８】
【数２１】
2011157397.tif 000035
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ヒト化された７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン２（配列番号３８）を含む：
【００６９】
【数２２】
2011157397.tif 000036
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ヒト化された７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン１（配列番号３９）を含む：
【００７０】
【数２３】
2011157397.tif 000037
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ヒト化された７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン２（配列番号４０）を含む：
【００７１】
【数２４】
2011157397.tif 000038
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ヒト化された７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン３（配列番号４１）を含む：
【００７２】
【数２５】
2011157397.tif 000039
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、Ａ１２免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４２）を含む：
【００７３】
【数２６】
2011157397.tif 000040
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、Ａ１２免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４３）を含む：
【００７４】
【数２７】
2011157397.tif 000041
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、１Ａ免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４４）を含む：
【００７５】
【数２８】
2011157397.tif 000042
；必要であれば以下の変異のうちの一つ以上を含んでいる：Ｒ３０、Ｓ３０、Ｎ３１、Ｓ３１、Ｙ９４、Ｈ９４、Ｄ１０４、Ｅ１０４。
【００７６】
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、１Ａ免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４５）を含む：
【００７７】
【数２９】
2011157397.tif 000043
；必要であれば以下の変異のうちの一つ以上を含んでいる：Ｐ９６、Ｉ９６、Ｐ１００、Ｑ１００、Ｒ１０３、Ｋ１０３、Ｖ１０４、Ｌ１０４、Ｄ１０５、Ｅ１０５。
【００７８】
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、単鎖抗体（ｆｖ）８Ａ１（配列番号４６）を含む：
【００７９】
【数３０】
2011157397.tif 000044
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、単鎖抗体（ｆｖ）９Ａ２（配列番号４７）を含む：
【００８０】
【数３１】
2011157397.tif 000045
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、単鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ４（配列番号４８）を含む：
【００８１】
【数３２】
2011157397.tif 000046
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、単鎖抗体（ｆｖ）７Ａ４（配列番号４９）を含む：
【００８２】
【数３３】
2011157397.tif 000047
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、単鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ１（配列番号５０）を含む：
【００８３】
【数３４】
2011157397.tif 000048
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、単鎖抗体（ｆｖ）７Ａ６（配列番号５１）を含む：
【００８４】
【数３５】
2011157397.tif 000049
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメント（例えば、重鎖免疫グロブリンまたは軽鎖免疫グロブリン）は、以下の配列からなる群から選択された一つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：
【００８５】
【数３６】
2011157397.tif 000050
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下を含む：
【００８６】
【数３７】
2011157397.tif 000051
【００８７】
【数３８】
2011157397.tif 000052
【００８８】
【数３９】
2011157397.tif 000053
【００８９】
【数４０】
2011157397.tif 000054
【００９０】
【数４１】
2011157397.tif 000055
本発明の範囲は、患者が抗インスリン様増殖因子受容体−１（ＩＧＦ１Ｒ）抗体を投与される方法を含み、ここで、上記抗体の可変領域は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結されている。一実施形態では、上記軽鎖可変領域は、κ鎖定常領域に連結されている。一実施形態では、上記重鎖可変領域は、γ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域に連結されている。本発明の一実施形態では、本明細書中に示されている任意の免疫グロブリン可変領域は、前記の定常領域のうちのいずれかに連結され得る。
【００９１】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、ＡＥＷ−５４１（ＮＶＰ−ＡＥＷ−５４１；ＮＶＰ−ＡＥＷ−５４１−ＮＸ−７）である：
【００９２】
【化１４】
2011157397.tif 000056
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、任意のＩＧＦ１Ｒアンチセンス核酸である。例えば、一実施形態では、上記アンチセンスＩＧＦ１Ｒ核酸は、ＡＴＬ−１１０１（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ；Ａｕｓｔｒａｌｉａ）である。一実施形態では、上記ＩＧＦ１Ｒアンチセンス核酸は、以下のヌクレオチド配列のうちのいずれかを含む：５’−ＡＴＣＴＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＴＴＣ−３’（配列番号９９）、５’−ＡＴＣＴＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＴＴＣ−３’（配列番号１００）、５’−ＡＴＣＴＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＴＴＣ−３’（配列番号１０１）または公開された米国特許出願ＵＳ２００３００９６７６９；公開された国際出願ＷＯ２００３／１０００５９；Ｆｏｇａｒｔｙら著、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．、２００２年１２月、第１２巻、第６号、ｐ．３６９−３７７；Ｗｈｉｔｅら著、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００２年６月、第１１８巻、第６号、ｐ．１００３−７；Ｗｈｉｔｅら著、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．、２０００年６月、第１０巻、第３号、１９５−２０３；もしくはＷｒａｉｇｈｔら著、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０００年５月、第１８巻、第５号、ｐ．５２１−５２６のうちのいずれかに示される任意のＩＧＦ１Ｒアンチセンス核酸。
【００９３】
本発明の一実施形態では、本発明による方法において患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、抗ＩＧＦ−Ｉ抗体または抗ＩＧＦ−ＩＩ抗体である；例えば、ＷＯ２００３／９３３１７またはＥＰ００４９２５５２に開示されている任意の抗体。
【００９４】
本発明の範囲は、公開された国際出願ＷＯ２００４／０３０６２７またはＷＯ２００４／０３０６２５に示されている任意のキナーゼ抑制因子化合物を含む。一実施形態では、上記キナーゼ抑制因子は、（±）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［６−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンである：
【００９５】
【化１５】
2011157397.tif 000057
本発明の一実施形態では、上記ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、ＩＧＦ１Ｒの可溶性フラグメント（例えば、ＩＧＦ１Ｒのアミノ酸３０位〜アミノ酸９０２位）またはＩＧＦ−１Ｒに対するｓｉＲＮＡ（干渉性低分子ＲＮＡ）である。
【００９６】
一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒは、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＸＭ＿０５２６４８またはＮＭ＿０００６１２で示されているアミノ酸配列を含む。
【００９７】
本発明は、上記患者が、パクリタキセル、サイドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ドセタキセル、ゲフィチニブ、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カンプトテカン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、タモキシフェン、トラスツズマブ、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）またはオクトレオチドが挙げられるがこれらに限定されない一つ以上他の抗癌剤；または、外科的腫瘍切除もしくは抗癌放射線治療を含むがこれらに限定されない抗癌治療手順に関連して、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を受ける実施形態も含む。本発明はさらに、二つ以上のＩＧＦ１Ｒ阻害性因子が一つの別の因子と関連して投与される実施形態を含む。
【００９８】
用語「と関連して」は、本発明の組み合わせの成分が、同時送達のための単一の組成物として処方されてもよく、または二つ以上の組成物として別々に処方されてもよい（例えば、キット）ことを示す。さらに、本発明の組み合わせの各成分は、他の成分が投与される時とは異なる時期において被験体に投与され得る；例えば、各投与は、同時ではなく、所定の期間にわたって、何らかの間隔をおいて行われ得る。その上、上記別々の成分は、被験体に同一経路または異なる経路により（例えば、経口的に、静脈内に、腫瘍内に）投与され得る。
【００９９】
（抗体の作製）
任意の適切な方法が、ＩＧＦ１Ｒを抑制するための望ましい生物学的性質を有する抗体を誘発するために用いられ得る。マウス、齧歯動物、霊長類動物、ヒトなどのような様々な哺乳類宿主からモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調製することが望ましい。そのようなモノクローナル抗体を調製するための技術の説明は、例えば、Ｓｔｉｔｅｓら編集、「ＢＡＳＩＣ  ＡＮＤ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ」、第４版、Ｌａｎｇｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｌｏｓ  Ａｌｔｏｓ、ＣＡ、およびその中に引用されている参考文献；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ著、「ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ」、ＣＳＨ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８年；Ｇｏｄｉｎｇ著、「ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ．、１９８６年中に見出され得る。従って、モノクローナル抗体は、当業者に周知の多様な技術により得られ得る。典型的には、望ましい抗原で免疫された動物由来の脾臓細胞は、（一般的には骨髄腫細胞との融合により）不死化される。ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９７６年、第６巻、ｐ．５１１−５１９を参照のこと。代替的な不死化の方法は、エプスタイン−バーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルス、または当該分野で公知の他の方法による形質転換を含む。例えば、Ｄｏｙｌｅら著、「ＣＥＬＬ  ＡＮＤ  ＴＩＳＳＵＥ  ＣＵＬＴＵＲＥ：ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ」、１９９４年版および定期増刊号、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ．を参照のこと。単一の不死化された細胞から生じたコロニーは、上記抗原に対する望ましい特異性および親和性を有する抗体の産生に関してスクリーニングされ、そして、そのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注入を含む様々な技術により増強され得る。あるいは、例えば、Ｈｕｓｅら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、第２４６巻、ｐ．１２７５−１２８１により概説されている一般的なプロトコルに従って、ヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合性フラグメントをコードするＤＮＡ配列を単離し得る。改変された抗体は、例えば、免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡ内に（例えば、従来の組換えの生物学的技術の使用によって）変異を導入することにより産生され得る。
【０１００】
他の適切な技術は、ファージまたは類似のベクター中での抗体のライブラリーの選択を含む。例えば、Ｈｕｓｅら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、第２４６巻、ｐ．１２７５−１２８１；およびＷａｒｄら著、Ｎａｔｕｒｅ、１９８９年、第３４１巻、ｐ．５４４−５４６を参照のこと。本発明のポリペプチドおよび抗体は、改変を含むかまたは改変を含まずに用いられ得、これらとしては、キメラ抗体またはヒト化抗体が挙げられる。しばしば、上記ポリペプチドおよび抗体は、検出可能なシグナルを提供する物質を、共有結合または非共有結合のうちのいずれかによって連結させることにより標識される。多岐にわたる標識および結合技術が、公知であり、かつ、科学文献および特許文献の両方において広く報告されている。適切な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、抑制因子、蛍光部分、化学発光部分、磁性粒子などが挙げられる。そのような標識の使用を教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号；米国特許第３，８５０，７５２号；米国特許第３，９３９，３５０号；米国特許第３，９９６，３４５号；米国特許第４，２７７，４３７号；米国特許第４，２７５，１４９号；および米国特許第４，３６６，２４１号が挙げられる。組換え免疫グロブリンも、産生され得（Ｃａｂｉｌｌｙの米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎら著、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１９８９年、第８６巻、ｐ．１００２９−１００３３を参照のこと）；またはトランスジェニックマウス内で作製され得る（Ｍｅｎｄｅｚら著、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９７年、第１５巻、ｐ．１４６−１５６を参照のこと）。さらに、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体を産生するための方法は、当該分野において周知である。例えば、Ｑｕｅｅｎらに発行された米国特許第５，５３０，１０１号、Ｗｉｎｔｅｒらに発行された米国特許第５，２２５，５３９号、Ｂｏｓｓらに発行された米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと。これらの全ては、参考として全体として援用されている。
【０１０１】
（腫瘍解析）
本発明の方法は、腫瘍細胞が以下の特徴のうちの一つ以上を有するかどうかを決定する工程を包含する：
（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；
（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩの発現；
（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または
（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒの発現。
【０１０２】
腫瘍細胞は、これらの特徴のうちのどれかが存在するかどうかを決定するため、当該分野で一般的に公知のいくつかの方法のうちのいずれかによりアッセイされ得る。一実施形態では、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒのチロシンリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体を用いたウェスタンブロット解析により決定され得る。例えば、抗ホスホチロシン抗体であるＰＹ２０、ＰＴ６６およびＰ−Ｔｒｙ−１００は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）から市販されている；そして抗ホスホチロシン抗体である４Ｇ１０は、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から市販されている。ウェスタンブロット解析は、当該分野において周知の従来の方法である。一実施形態では、ＩＲＳ−１またはＩＧＦ１Ｒのチロシンリン酸化は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）または免疫沈降法により決定され得る。一実施形態では、腫瘍細胞によるＩＧＦ１ＲまたはＩＧＦ−ＩＩの発現は、同様にして、ウェスタンブロット解析、免疫沈降法によるかまたはＥＬＩＳＡにより決定され得る。当該分野において公知のいくつかの抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、本明細書中に記載されている通りのもの）のうちのいずれもが、用いられ得る。
【０１０３】
上記技術を適用する際の手引きを提供する多くの参考文献が、入手可能である（Ｋｏｈｌｅｒら著、「Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年；Ｔｉｊｓｓｅｎ著、「Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年；Ｃａｍｐｂｅｌｌ著、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８４年；Ｈｕｒｒｅｌｌ著、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、１９８２年；Ｚｏｌａ著、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８７年、ｐｐ．１４７−１５８）。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、腫瘍細胞によるＩＧＦ−ＩＩの発現は、ＩＧＦ−ＩＩのＲＮＡの検出により決定され得る。本発明の一実施形態では、ＩＧＦ−ＩＩのＲＮＡは、ノーザンブロット解析により決定される。ノーザンブロット解析は、当該分野において周知の従来の方法であり、そして、例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｃｈ、Ｍａｎｉａｔｉｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、１０  Ｓｋｙｌｉｎｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ、ＮＹ、１１８０３−２５００、１９８９年に記載されている。
【０１０５】
（投与量）
一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、患者に「治療上有効な投与量」または「治療上有効な量」で投与される。上記「治療上有効な投与量」または「治療上有効な量」は、好ましくは、疾患または状態（例えば、腫瘍増殖）を任意の程度まで（すなわち、処置されていない被験体と比較して、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、なお一層より好ましくは少なくとも約６０％、そしてなお一層より好ましくは少なくとも約８０％〜１００％）抑制する。本発明の一実施形態では、用語「治療上有効な量」または「治療上有効な投与量」は、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）によって求められる組織、系、被験体または宿主における生物学的応答または医学的応答（これは、癌の徴候、症状および／もしくは臨床的徴候（例えば、腫瘍増殖）の測定可能な緩和、ならびに／または癌の予防、任意のグレードへの進行もしくは転移の遅延もしくは停止を包含する）を惹起するＩＧＦ１Ｒ抑制性因子（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメント）量またはＩＧＦ１Ｒ抑制性因子投与量を意味する。。ＩＧＦ１Ｒ阻害性因子が癌を抑制する能力は、ヒト腫瘍中での効力を予測する動物モデルシステムにおいて評価され得る。あるいは、効力は、本発明の処置または任意のその成分がインビトロで腫瘍細胞増殖を抑制する能力を当業者に周知のアッセイにより調べることにより評価され得る。当業者は、被験体の大きさ、被験体の症状の重症度、および選択された特定の組成物または投与経路のような要因に基づいて、そのような量を決定し得る。
【０１０６】
臨床家は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子の特定の投薬スキームにおける有効性を測定するために、当業者に公知のいくつかの方法のうちのいずれをも用い得る。例えば、腫瘍の大きさは、Ｘ線、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）スキャン、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のような非侵襲的経路で決定され得る。
【０１０７】
あるＩＧＦ１Ｒ抑制性因子が、癌の徴候、症状および／もしくは臨床的徴候（例えば、腫瘍増殖）の任意の測定可能な軽減ならびに／または癌の予防、任意のグレードへの進行もしくは転移の遅延もしくは停止を提供し得る場合、癌細胞または腫瘍細胞は、この因子に対して「応答性」である。
【０１０８】
投薬のレジメンは、最適の望ましい応答（例えば、治療応答）を提供するように調節され得る。例えば、用量が投与され得、いくつかの分割された用量は、期間にわたり投与され得るか、または上記用量は、その治療上の状況における緊急性により示されるのに従って比例して減少もしくは増加され得る。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態の非経口の組成物を処方することは、特に有利である。
【０１０９】
当業者である医師または獣医師は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、かつ処方し得る。例えば、上記医師または獣医師は、上記の望ましい治療上の効果を得るために、必要とされるレベルよりも低いレベルで、薬学的組成物中に用いられているＩＧＦ１Ｒ抑制性因子の用量を開始し得、そして、上記の望ましい効果が得られるまで上記投与量を段階的に増加させ得る。ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子についての所定の用量または処置レジメンの有効性は、例えば、上記被験体中の処置されている腫瘍が縮小するかまたは増殖を止めるかのいずれかを決定することにより、決定され得る。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子の投与は、標的部位（例えば、腫瘍）に近接した注入による。一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子またはその薬学的組成物における治療上有効な一日用量は、一日を通じて適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれより多くのサブ用量として投与される。一実施形態では、任意の抗ＩＧＦＲ抗体（例えば、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ）の「治療上有効な」投与量は、一日当たり、約３ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲内にある。一実施形態では、化学療法剤（例えば、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子）の「治療上有効な投与量」は、可能である場合はいつでも、本明細書中に参考として援用されているＴｈｏｍｓｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅ著、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３」、第５７版、２００２年１１月１日に示されている通りである。例えば、本発明の一実施形態では、ＮＶＰ−ＡＤＷ−７４２の治療上有効な投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日(例えば、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、４０ｍｇ／ｋｇ／日、４５ｍｇ／ｋｇ／日）である。
【０１１１】
（治療法および投与）
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、悪性細胞のような任意の細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）または繁殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を、インビトロ（例えば、細胞培養物中）またはインビボ（例えば、ＩＧＦ１Ｒの上昇した発現もしくは活性によるかまたはそのリガンド（例えば、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩ）の上昇した発現により媒介される疾患に罹患している被験体の体内）のいずれかで抑制または減少させるために用いられ得る。そのような細胞の増殖または繁殖の抑制または減少は、上記細胞を上記ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子と接触させることにより達成され得る。
【０１１２】
一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、以下の特徴のうちの一つ以上によって特徴づけられる患者において癌を処置するためのものである：（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩの発現；（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒの発現。例えば、一実施形態では、上記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌（エストロゲン受容体陽性またはエストロゲン受容体陰性）、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉種、転移性カルチノイドまたは血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍に関連した下痢（例えば、ビポーマまたはヴァーナー−モリソン症候群）である。
【０１１３】
一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子で処置するべき見込みのある患者が、以下の特徴のうちの一つを表すことが一般に知られている様々な癌に罹患しているかどうかは、最初に決定される：（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩの発現；（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒの発現。上記患者が、上記に示した６つの特徴のうちの一つ以上により特徴づけられることが既知の癌に罹患していると決定された場合、その患者は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子での処置のために選択される。腫瘍の型は、以下の場合、上記に列挙された特徴のうちのいずれかを含むことが既知であり得る；例えば、そのようなものが科学文献（例えば、定期刊行の雑誌もしくは教科書）で確立されている場合、またはそのようなものが当業者に周知の場合、またはそのような特徴が一人以上の患者もしくは一つ以上の腫瘍中に観察されたことがある場合、またはそのようなものが実験データ（例えば、インビトロのデータまたは動物のデータを含むインビボのデータ）から合理的に推測され得る場合。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、見込みのある患者の個々の腫瘍が解析され、そして、その腫瘍が以下の６つの特徴のうちの一つ以上を表すかどうかが決定される：（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；（ｉｉｉ）任意のチロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化；(ｉｖ)ＩＧＦ−ＩＩの発現；（ｖ）任意のチロシンにおけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化；または（ｖｉ）ＩＧＦ１Ｒの発現。この実施形態では、上記患者の腫瘍が上記に示した６つの特徴のうちの一つ以上により特徴づけられると決定された場合、その患者は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子での処置のために選択される。一実施形態では、上記患者の腫瘍が、（ｉ）８９６位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化または（ｉｉ）６１２位チロシンにおけるＩＲＳ−１のリン酸化という特徴を表すどうかが最初に決定される；次いで、そのような特徴が同定された場合、上記腫瘍が（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩの発現という性質を含むかどうかが決定される；上記患者の腫瘍が（ｉ）または（ｉｉ）の特徴および(ｉｖ)の特徴を表すことが決定される場合、その後、その患者は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子での処置のために選択される。
【０１１５】
特定の患者の腫瘍由来の細胞は、外科的に、例えば、外科的生検により得られ得る。例えば、腫瘍生検は、内視鏡生検、切除生検もしくは切開生検、または細針吸引（ＦＮＡ）生検により採られ得る。
【０１１６】
用語「患者」または「被験体」は、任意の生物体、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、および最も好ましくは、ヒトを含む。
【０１１７】
上記の通り、本発明の一実施形態では、可能な場合、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３」、（ＴｈｏｍｓｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅ；第５７版（２００２年１１月１日））に従うかまたは本明細書中に示されている通りに、被験体に投与される。
【０１１８】
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、注入（上記を参照のこと）によるような侵襲性経路により投与され得る。非侵襲性経路（例えば、経口的に；例えば、丸剤、カプセル、または錠剤で）による投与も、本発明の範囲内である。本発明の一実施形態では、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ）またはその薬学的組成物は、静脈内に、皮下に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与される。
【０１１９】
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、当該分野において公知の医学的デバイスを用いて投与され得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、皮下針を用いた注入により投与され得る。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、以下の針のない皮下注入デバイスを用いても投与され得る；例えば、米国特許第６，６２０，１３５号；米国特許第６，０９６，００２号；米国特許第５，３９９，１６３号；米国特許第５，３８３，８５１号；米国特許第５，３１２，３３５号；米国特許第５，０６４，４１３号；米国特許第４，９４１，８８０号；米国特許第４，７９０，８２４号または米国特許第４，５９６，５５６号に開示されているデバイス。
【０１２１】
薬学的組成物を投与するための周知のインプラントおよびモジュールの例は以下のものを含む：制御された速度で薬剤を分配するための移植可能な微量注入ポンプを開示する米国特許第４，４８７，６０３号；正確な注入速度で薬剤を送達するための薬剤注入ポンプを開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続的な薬物送達のための流速可変式移植可能注入装置を開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバー区画を有する浸透圧薬剤送達システムを開示する米国特許第４，４３９，１９６号。多くの他のそのようなインプラント、送達システム、およびモジュールは、当業者に周知である。
【０１２２】
（薬学的組成物）
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、インビボでの患者への投与に適切な薬学的に許容されたキャリアと共に、薬学的組成物に組み込まれ得る。本発明の範囲は、（例えば、経口注入、眼注入、局所性注入、肺注入（吸入）、腫瘍内注入、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射を含む）任意の経路により被験体に投与されるのに適切な薬学的組成物を含む。
【０１２３】
処方に関する一般情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎら編集、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０年；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．,Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．,１９９０年；Ａｖｉｓら編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０年；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎら編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０年、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．  Ｗａｌｔｅｒｓ編集、「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ．、第１１９巻、２００２年を参照のこと。
【０１２４】
薬学的に許容可能なキャリアは、当該分野において通常かつ非常に周知である。例は、生理的に適合する、水性キャリアおよび非水性キャリア、安定剤、抗酸化剤、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤、緩衝液、血清タンパク質、等張化剤、吸収遅延剤などを含む。好ましくは、上記キャリアは、被験体の体内への注入に適切である。
【０１２５】
本発明の薬学的組成物中に用いられ得る適切な水性キャリアおよび非水性キャリアの例は、水、エタノール、（グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）ポリオール、および適切なその混合物、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用、分散において必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１２６】
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例は、以下のものを含む：アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；および、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどのような脂溶性抗酸化剤；および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤。
【０１２７】
微生物の存在の防止は、滅菌操作とＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などのような様々な抗菌剤の包含との両者により保証され得る。
【０１２８】
本発明の薬学的組成物中に含まれ得る適切な緩衝液としては、Ｌ−ヒスチジンを基にした緩衝液、リン酸塩を基にした緩衝液（例えば、リン酸緩衝化食塩水、ｐＨは７にほぼ等しい）、ソルビン酸塩を基にした緩衝液またはグリシンを基にした緩衝液が挙げられる。
【０１２９】
本発明の薬学的組成物中に含まれ得る血清タンパク質は、ヒト血清アルブミンを含み得る。
【０１３０】
糖（例えば、スクロース）、エタノール、ポリアルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体のポリエチレングリコール、マンニトールまたはソルビトール）、クエン酸ナトリウムまたは塩化ナトリウム（例えば、緩衝化された食塩水）のような等張化剤も、本発明の薬学的組成物中に含まれ得る。本発明の一実施形態では、上記糖（例えば、グルコースまたはスクロース）は、高濃度（例えば、約１０〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、または７０ｍｇ／ｍｌ）で存在する。
【０１３１】
注入可能な薬学的形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンのような吸収を遅延させる物質の包含により達成され得る。
【０１３２】
分散液も、グリセロール、液体のポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製され得る。
【０１３３】
薬学的に許容可能なキャリアとしては、滅菌水性溶液または滅菌水性分散液および滅菌の注入可能な溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質についてのそのような媒質および薬剤の使用は、当該分野において周知である。
【０１３４】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を含む滅菌の注入可能な溶液は、上記必要とされる量の上記抗体またはその抗原結合性フラグメントを、必要に応じて上に列挙された成分のうちの一つまたは組み合わせとともに適切な溶媒中にて組み込み、必要な場合、続けて滅菌微細濾過を行うことにより調製され得る。一般的に、分散液は、基本的分散媒質および上に列挙されているものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに上記抗体を組み込むことにより調製される。滅菌の注入可能な溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から、上記活性成分に加えて付加的な望ましい成分の粉末を生じる、真空状態での乾燥および凍結状態での乾燥（凍結乾燥）である。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、治療上有効な量の上記抗体、緩衝液およびスクロースを含む薬学的処方物中にある。例えば、本発明の一実施形態では、上記緩衝液は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、または酢酸緩衝液のうちのいずれかである。上記薬学的処方物は、任意の適切なｐＨ範囲内にあり得る。本発明の一実施形態では、上記ｐＨは、５．０、５．５、６．０、７．５、または約５．５と約６との間、または約５と約７との間である。
【０１３６】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントを含むＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、経口的に投与され得る。経口投与のための薬学的組成物は、その結合性組成物に加えて、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはコムギデンプンまたはセルロース）、デンプン誘導体（例えば、微結晶性セルロースまたはシリカ）、糖（例えば、ラクトース）、タルク、ステアラート、炭酸マグネシウムまたはリン酸カルシウムのような添加物を含み得る。本発明の抗体または抗原結合性フラグメントを含む経口的組成物が上記患者の消化器系によって充分に許容されることを保証するために、粘液形成剤またはレジンが、含まれ得る。上記抗体または抗原結合性フラグメントを胃液中で不溶性であるカプセル中に処方することにより許容性を高めることも、所望され得る。カプセル形態の例示的な本発明の薬学的組成物は、標準的な二部構成の硬いゼラチンカプセルを、粉末形態の本発明の抗体または抗原結合性フラグメント、ラクトース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで満たすことにより調製される。免疫グロブリンの経口投与が、記載されている（Ｆｏｓｔｅｒら著、「Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｒｅｖ．  ３：ＣＤ００１８１６」、２００１年)。
【０１３７】
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、局所的投与のための薬学的組成物中にも含まれ得る。局所的投与に適切な処方物としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤、および眼、耳または鼻への投与に適切な、滴剤のような、処置が必要な部位への皮膚を通じた浸透に適切な、液体調製物または半液体調製物が挙げられる。
【０１３８】
滴剤としては、滅菌の水性溶液または油性溶液または水性懸濁液または油性懸濁液が挙げられ得、そして、滴剤は、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を、殺菌剤および／または防かび剤および／または任意の他の適切な防腐剤の適切な水溶液であって、好ましくは、界面活性剤を含む水溶液中に溶解させることにより調製され得る。その結果生じた溶液は、その後、濾過により清澄化され得る。
【０１３９】
本発明によるローション剤は、皮膚または眼に対する適用に適切なローション剤を含む。眼用ローション剤は、必要であれば殺菌剤を含む無菌の水溶液を含み得、そして、滴剤の調製のための方法と類似する方法により調製され得る。皮膚に対する適用用のローション剤またはリニメント剤は、乾燥を促進しかつ皮膚を冷やすための因子（例えば、アルコールまたはアセトン）、および／あるいは保湿剤（例えば、グリセロールまたはひまし油もしくは落花生油のような油）も含み得る。
【０１４０】
本発明によるクリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤は、外用のための上記活性成分の半固体処方物である。それらは、細かく分割された形態または粉末化された形態のＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を単独かまたは水性流体もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中で、適切な機械の助けを借りて脂肪性基剤または非脂肪性基剤と混合することにより作製され得る。上記基剤としては、炭化水素（例えば、硬質、軟質または液体のパラフィン）、グリセロール、蜜ろう、金属性石けん；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ひまし油またはオリーブ油のような天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはポリプロピレングリコールもしくはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ）のようなアルコールと一緒になったステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸が挙げられ得る。上記処方物は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体）のような任意の適切な界面活性剤を組み込み得る。懸濁化剤（例えば、天然ゴム）、セルロース誘導体、または無機物質（例えば、ケイ質（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ）シリカ）、および他の成分（例えば、ラノリン）も、含まれ得る。
【０１４１】
ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子は、吸入によっても投与され得る。吸入用の適切な薬学的組成物は、エアロゾルであり得る。本発明の抗体または抗原結合性フラグメントの吸入のための例示的な薬学的組成物は、以下のものを含み得る：（好ましくは、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびジフルオロクロロメタンとの組み合わせ中の）フレオンのような推進剤中に分散された、本発明の抗体または抗原結合性フラグメント、潤滑剤（ポリソルベート８５またはオレイン酸例えば、）を含む１５〜２０ｍｌの容量のエアロゾル容器。好ましくは、上記組成物は、経鼻吸入投与または経口吸入投与のために適合された適切なエアロゾル容器中にある。
【０１４２】
（キットおよび製造物）
本発明のキットおよび製造物は、薬学的処方物（より好ましくは、丸剤、散剤、注入可能な液剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤または坐剤のような薬学的な投薬形態の）中に（好ましくは薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた）ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子を含む。例えば、Ｇｉｌｍａｎら編集、（１９９０），「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、前出、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎ．；Ａｖｉｓら編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０年；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎら編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．、１９９０年を参照のこと。
【０１４３】
本発明のキットおよび製造物は、例えば、ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子の標的がＩＧＦ１Ｒであることを示す、パッケージ挿入物またはラベルの形態の情報も含む。用語「標的」は、上記因子が、ＩＧＦ１Ｒのリガンド結合性、キナーゼ活性、発現または任意の他の生物学的活性をなんらかの方法で減少または抑制することを示す。上記挿入物またはラベルは、紙または磁気記録媒体（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク）もしくはＣＤ−ＲＯＭのような電子媒体のような、任意の形態を採り得る。
【０１４４】
上記ラベルまたは挿入物は、上記キットまたは製造物中の薬学的組成物および投与形態に関する他の情報も含み得る。一般的に、そのような情報は、患者および医師が上記同封された薬学的組成物および投与形態を効果的かつ安全に用いることを手助けする。例えば、上記ＩＧＦ１Ｒ抑制性因子に関する以下の情報が、上記挿入物中に提供され得る：薬物動態、薬理、臨床試験、効能パラメータ、適応症および用途、禁忌、警告、予防措置、有害な反応、過剰投与量、適切な投与量および投与、供給方法、適切な保存条件、参考文献、および患者の情報。
【実施例】
【０１４５】
この節は、本発明をさらに説明することが意図されており、本発明をさらに限定すると解釈されるべきでない。本明細書中に示される任意の組成物または方法は、本発明の一部分を構成する。
【０１４６】
この実施例では、ヒト肺腫瘍組織中のＩＲＳ−１のリン酸化のレベルを、正常組織試料のものと比較し、そしてＩＲＳ−１のリン酸化のレベルが腫瘍細胞中では正常細胞中よりも高いことを見出した。なお、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体である１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡのインビボでの効力を、ＩＧＦ−１が有するＩＲＳ−１のリン酸化を引き起こす能力と相関させた。さらに、ＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現のレベルを、５６個の様々な正常の卵巣組織試料および結腸直腸組織試料ならびに癌性の卵巣組織試料および結腸直腸組織試料中にて評価し、そしてＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現のレベルがいくつかの腫瘍組織試料中で高いことを見出した。
【０１４７】
（腫瘍溶解産物の調製）
初めに腫瘍組織の体重を量り、次いでドライアイス上の予め冷やしておいた粉末化装置で腫瘍組織を粉末化して細かい粉にした。腫瘍粉末をチューブに移し、そして４．５×の体積の緩衝液Ａ（すなわち、１００ｍｇの組織あたり４５０μｌの緩衝液Ａ）を添加した。上記試料を３０秒間超音波破砕し、０．５×体積の緩衝液Ｂ（すなわち、１００ｍｇの組織粉末あたり５０μｌの緩衝液Ｂを添加）を添加した。次いで、氷上での３０分間のインキュベーションの後、試料を１３，０００ｒｐｍで２０分間４℃にて遠心した。上澄みを回収し、そして上記溶解産物のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄアッセイにより決定した。
【０１４８】
緩衝液Ａ：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのバナジン酸ナトリウム、５ｍＭのＮａＦ、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅのカタログ番号１，８７３，５８０の、２×濃度のＣ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ）、Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  １（Ｓｉｇｍａ  ｐ２８５０）、Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  ２（Ｓｉｇｍａ  ｐ５７２６）。
【０１４９】
緩衝液Ｂ：緩衝液Ａに１０％のＴｒｉｔｏｎ−１００を加えたもの。
【０１５０】
（細胞培養物の溶解産物の調製）
細胞を一回ＰＢＳ中にて洗浄し、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ；Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む緩衝液中に溶解させた。氷上での３０分間のインキュベーションの後、試料を１３，０００ｒｐｍで１０分間４℃にて回転させた。上澄みを回収し、そして上記溶解産物のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄアッセイにより決定した。
【０１５１】
（ウェスタン解析）
細胞溶解産物または腫瘍溶解産物の等量をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースフィルターへ写し、望ましい抗体でプローブし、そしてＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）により可視化した。ＩＧＦＲ検出用抗体およびＩＲＳ−１検出用抗体を、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）から入手した。ホスホ−ＩＲＳ１[ｐＹ８９６]に対する抗体およびホスホ−ＩＲＳ１[ｐＹ６１２]に対する抗体を、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）から入手した。
【０１５２】
（ＩＧＦ−ＩＩタンパク質の測定）
様々な細胞株に由来する細胞を、１０％のＦＢＳを含む培地中にてＴ−１７５プレート内に播種した。細胞を接着させた後、培地を無血清培地へ変えた。培地を回収し、全ての残屑をスピンダウンし、そして上澄みを凍結乾燥させた。上記プレート上の細胞をトリプシン処理し、そして計数した。各々の凍結乾燥させた上澄み試料に水を添加した（１ｍｌ／２×１０７個の細胞）。ＩＧＦ−ＩＩを、ＤＳＬから入手したＩＧＦ−ＩＩ  ＥＬＩＳＡキット（ＤＳＬ−１０−２６００）を用いて測定した。ＩＧＦ−ＩＩの量を標準曲線により決定し、そして１×１０６個の細胞あたりのＩＧＦ−ＩＩのナノグラムとして報告した。
【０１５３】
（ＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡの測定）
ＲＮＡを腫瘍試料から作製し、そしてｃＤＮＡを合成した。ＩＧＦ−ＩＩの発現を、２０ｎｇのｃＤＮＡ試料について、特異的プローブおよび特異的プライマーを用いた蛍光発生性５’−ヌクレアーゼＰＣＲアッセイ（Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  ５’−ｎｕｃｌｅａｓｅ  ＰＣＲ  ａｓｓａｙ）において、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ；Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて解析した。ＣＴの数を、全ての試料中のユビキチン（参考遺伝子）のｍＲＮＡの発現を決定することにより正規化した。
ＩＧＦ２／フォワード：ＡＧＧＡＧＣＴＣＧＡＧＧＣＧＴＴＣＡＧ（配列番号１０２）
ＩＧＦ２／リバース：ＧＴＣＴＴＧＧＧＴＧＧＧＴＡＧＡＧＣＡＡＴＣ（配列番号１０３）
プローブ：ＡＧＧＣＣＡＡＡＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＣＣＣ（配列番号１０４）
（マウスにおける異種移植片モデル）
Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の４００万個〜５００万個のヒト腫瘍細胞（Ｈ３２２、Ｈ８３８、Ａ２７８０、ＥＳ２、ＭＣＦ７、ＳＷ−５２７、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）を皮下的に各ヌードマウスに接種した。上記腫瘍の大きさが少なくとも約５０ｍｍ３に達したときに１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ処置を開始し、そして一週あたり二回の投薬を続行した。１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡを各ヌードマウスの腹腔内に、０．００４ｍｇ／マウス、０．０２ｍｇ／マウス、０．１ｍｇ／マウスまたは０．５ｍｇ／マウスで注入した。腫瘍体積をＬａｂｃａｔにより測定した。
【０１５４】
（ヒト肺の癌組織試料および正常組織試料中におけるＩＲＳ−１のリン酸化のレベル）
１２対の正常のヒト肺組織試料および癌性のヒト肺組織試料を患者から得た。細胞溶解産物を上記組織試料から調製し、そしてウェスタンブロット解析、上記の通りの抗ホスホ−ＩＲＳ１[ｐＹ８９６]抗体を用いた染色に供した。ＩＲＳ−１全体も抗ＩＲＳ抗体を用いた染色により測定した。
【０１５５】
これらの実験で生じた上記ウェスタンブロットのデータを図１に示す。評価した１２対の試料のうちの６対（５０％）では、腫瘍組織試料中にて、対応する正常組織試料よりも高いホスホ−ＩＲＳ−１のレベルが観察された。
【０１５６】
正常の結腸直腸組織試料および癌性の結腸直腸組織試料の中のＩＲＳ−１のリン酸化のレベルを測定したところ、同様の結果を得た。上記結腸直腸組織試料を、上記肺組織試料を評価した方法と本質的に同じく評価した。
【０１５７】
（１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡのインビボでの効力とＩＲＳ−１のリン酸化との相関）
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体のインビボでの効力を評価するために、ヒト腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスに上記抗体またはアイソタイプ対照を投与し、そして上記の通りの期間にわたって腫瘍体積を評価した。
【０１５８】
腫瘍細胞株中のＩＲＳ−１のリン酸化を評価するために、細胞株を１００ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−Ｉの存在下または不在下で増殖させた。Ａ２７８０細胞、ＥＳ２細胞、Ｈ３２２細胞、Ｈ８３８細胞およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ細胞の細胞溶解産物をその後調製し、そして上記の通りのウェスタンブロット解析により評価した。
【０１５９】
上記インビボでの効力についての実験結果を図２に示す。上記１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ抗体は、インビボでいくつかの型の腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、神経芽細胞腫）の増殖を阻害する点において有効であることが見出された。
【０１６０】
腫瘍細胞中の基底ＩＲＳ−１リン酸化およびＩＧＦ−Ｉ刺激されたＩＲＳ−１リン酸化を測定する実験の結果を図３に示す。評価されたＡ２７８０細胞株、Ｈ３２２細胞株およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ細胞株は、最も高い、ＩＲＳ−１の基底リン酸化およびＩＲＳ−１のＩＧＦ−Ｉ刺激されたリン酸化を表した。
【０１６１】
インビボにおいて１９Ｄ１２／１５Ｈ１２  ＬＣＦ／ＨＣＡ（図２）による増殖阻害に最も敏感な細胞株は、最も高い、基底ＩＲＳ−１リン酸化およびＩＧＦ−Ｉ刺激されたＩＲＳ−１リン酸化を示した細胞株であった（図３）。
【０１６２】
（卵巣腫瘍試料および結腸直腸腫瘍試料の中のＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現のレベル）
正常の卵巣組織試料および結腸直腸組織試料ならびに癌性の卵巣組織試料および結腸直腸組織試料を多発性癌患者から得た。ＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現のレベルを上記の通りのＴａｑｍａｎ解析により評価した。各卵巣組織試料中のＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現のレベルを図４に示し、そして各結腸直腸組織試料中のＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡ発現のレベルを図５に示す。これらの実験では、卵巣腫瘍試料のうちの２０％が正常の卵巣組織試料と比較してＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡを過剰発現することが見出された。結腸直腸試料のうちの５３％が隣接する正常の結腸直腸試料と比較してＩＧＦ−ＩＩのｍＲＮＡを過剰発現することが見出された。
【０１６３】
本発明は、本明細書中に記載された特定の実施形態によって範囲が制限されない。むしろ、本明細書中に記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前の記載および付随する図から当業者にとって明白となる。そのような改変は、添付された特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０１６４】
特許、特許出願、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号および刊行物が、本出願を通じて引用されており、これらの開示は、本明細書中に参考として全体として援用される。
【０１６５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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