(57)【要約】【課題】            医薬及び農薬の中間体として有用な２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを高生成率、高収率に製造する方法を提供する。【解決手段】        ３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤とを反応させることを特徴とする、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法、また、３−トリフルオロメチルピリジンを酸化して３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを製造し、次いでこのものと塩素化剤とを反応させることを特徴とする、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤とを反応させることを特徴とする、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
【請求項２】
３−トリフルオロメチルピリジンを酸化して３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを製造し、次いでこのものと塩素化剤とを反応させることを特徴とする、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
【請求項３】
塩素化剤が塩化オキサリル及びオキシ塩化リンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２の方法。
【請求項４】
塩素化剤が塩化オキサリルである請求項１又は２の方法。
【請求項５】
３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド１モルに対し、塩素化剤を１〜１０倍モル使用する請求項１又は２の方法。
【請求項６】
３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤との反応を、塩素化剤として塩化オキサリルを用い、−４０℃〜２０℃の反応温度で行う、請求項１又は２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び農薬の中間体として有用な２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１および特許文献２には、各々３−トリフルオロメチルピリジンと塩素とを反応させて２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法が記載されているが、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの生成率の面で必ずしも満足されるものではなかった。
非特許文献１には、３−エトキシカルボニルピリジン Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させて２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸エチルを製造する方法が記載されているが、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの製造方法については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳＰ４３９３２１４
【特許文献２】特開昭５５−１２２７６２
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull., 36(6), 2244-2247頁, 1988年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを、高生成率、高収率に製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤とを反応させることにより、高生成率、高収率に２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法を見出した。また、３−トリフルオロメチルピリジンを酸化して３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを製造し、次いでこのものと塩素化剤とを反応させることにより、高生成率、高収率に２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する方法を見出した。
即ち本発明は、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤とを反応させることを特徴とする、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法、また、３−トリフルオロメチルピリジンを酸化して３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを製造し、次いでこのものと塩素化剤とを反応させることを特徴とする、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを高生成率、高収率に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンは、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤とを反応させて製造することができる。また、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの塩は、通常の塩形成反応に従い製造することができ、その塩としては、例えば塩酸塩や硫酸塩のような酸付加塩などが挙げられる。
【０００９】
【化１】
2011148779.tif 000002
【００１０】
塩素化剤としては、例えばアセチルクロライド、トリクロロアセチルクロライド、ベンゾイルクロライドのような酸クロライド；メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドのようなスルホン酸クロライド；テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライドのような四級アンモニウム塩；ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化水素などが挙げられる。これらのなかでも、塩化オキサリル、オキシ塩化リンなどが望ましく、特に塩化オキサリルを塩素化剤として用いると、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する上でその生成率、収率が顕著に向上する。
【００１１】
塩素化剤は、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド１モルに対して、通常１〜１０倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００１２】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類などを挙げることができる。これらのなかでも、ハロゲン化炭化水素類が望ましく、特にジクロロメタン、ジクロロエタンを溶媒として用いると、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する上でその生成率、収率が顕著に向上する。
【００１３】
本反応は、必要に応じ、塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などを挙げることができる。これらのなかでも、第三級アミン類が望ましく、特にトリエチルアミンを塩基として用いると、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する上でその生成率、収率が顕著に向上する。
【００１４】
塩基は、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド１モルに対して、通常１〜１０倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
また、塩基を用いる場合、任意の順序で添加することができ、例えば塩素化剤を添加する前又は後に添加しても、それと同時に添加してもよい。塩基を用いる場合、塩素化剤を添加した後に塩基を添加すると、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する上でその生成率、収率が顕著に向上する。
【００１５】
反応温度は、通常−６０〜１５０℃程度、望ましくは−４０〜１３０℃程度であり、反応時間は、通常０.１〜２４時間程度、望ましくは０.５〜１２時間程度である。前記塩素化剤として塩化オキサリルを用いる場合、その反応温度を通常−４０〜２０℃程度、望ましくは−３０〜１０℃程度とすると、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを製造する上でその生成率、収率が顕著に向上する。
【００１６】
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンは、３−トリフルオロメチルピリジンを酸化して３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを製造し、次いでこのものと塩素化剤とを反応させて製造することができる。この際、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを単離または精製することなく塩素化剤と反応させることもできる。
【００１７】
【化２】
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【００１８】
３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドと塩素化剤との反応は前述の通りである。
【００１９】
酸化は、３−トリフルオロメチルピリジンと酸化剤とを反応させることにより行われる。酸化剤としては、例えば過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸；クミルヒドロペルオキシド、tert−アミルヒドロペルオキシドのようなヒドロペルオキシド；過酸化水素などが挙げられる。これらのなかでも、過酢酸、tert−アミルヒドロペルオキシド、過酸化水素などが望ましい。
【００２０】
酸化剤は、３−トリフルオロメチルピリジン１モルに対して、通常１〜１０倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
【００２１】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸、プロピオン酸のような有機酸；水などを挙げることができる。
【００２２】
反応温度は、通常０〜１５０℃程度、望ましくは１０〜１２０℃程度であり、反応時間は、通常０.１〜２４時間程度、望ましくは０.５〜１２時間程度である。
【実施例】
【００２３】
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
実施例１
（１）攪拌器、温度計及び冷却管を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン１４７.０ｇと酢酸３６７.７５ｇを仕込んだ。そこへ２０〜３０℃で３０％過酸化水素水１４１.７１ｇを投入し、８０〜９０℃で７時間反応させた。
反応液を冷却後、３０℃以下で亜硫酸ナトリウム３１.５１ｇを添加した。添加後３０〜４０℃で３時間攪拌し、反応液中の過剰の過酸化水素の処理が完了していることをヨウ化カリウムデンプン紙により確認した。
反応液を減圧下（１５mmHg）で内温が５０℃に達するまで加熱し、酢酸を留去した。そこへ水４４１mLを投入し、２０℃以下で３０％水酸化ナトリウム水溶液２０４.２６ｇを滴下し、ｐＨ８.０に調整した。その後、１,２−ジクロロエタン２７５.６ｇによる保温抽出を５０℃で３回繰り返し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド（融点７６.０℃）１５８.１６ｇを含む１,２−ジクロロエタン溶液９８５.０ｇを得た。
【００２４】
（２）攪拌器、温度計、乾燥管及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド４.８９ｇを含む１,２−ジクロロエタン溶液３５.４７ｇ（１３.７８％溶液）を仕込んだ。そこへ−３０〜−２０℃で塩化オキサリル４.５７ｇを滴下し、同温度で１時間反応させた。反応液に、−３０〜−２０℃でトリエチルアミン３.６４ｇ及び１,２−ジクロロエタン６.１ｇの混合溶液を１時間要して滴下し、同温度で２時間さらに反応させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを０.３５％、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを９１.８９％、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを０.７２％の割合で含むことを確認した。
反応液を１０℃以下で氷水２４.４５ｇに投入し、１０〜２０℃で３０分間攪拌した後分液した。得られた有機層を水洗し、２-クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含む１,２−ジクロロエタン溶液４３.１ｇを得た。得られた溶液を液体クロマトグラフィーで分析し、当該溶液中に２-クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン４.２５ｇを含むことを確認した。
【００２５】
実施例２
攪拌器、温度計及び乾燥管を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド３２.６２ｇとオキシ塩化リン４６.０ｇを仕込み、１０５〜１１０℃で２時間反応させ、次いで１２０〜１２５℃で５時間さらに反応させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを０.１６％、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを５０.３４％、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを２５.３４％の割合で含むことを確認した。
反応液を減圧下（１００mmHg）で内温が７５℃に達するまで加熱し、過剰分のオキシ塩化リンを留去した。反応液を氷水１６３.１ｇに投入し、３０℃以下で１時間攪拌した。その後、１,２−ジクロロエタンで抽出し、３０分間攪拌して分液した。得られた有機層を水洗し、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含む１,２−ジクロロエタン溶液１３２.１１ｇを得た。得られた溶液を液体クロマトグラフィーで分析し、当該溶液中に２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン１３.１７ｇを含むことを確認した。
【００２６】
実施例３
（１）攪拌器、温度計及び冷却管を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン２３８.６３ｇと酢酸５９６.５７ｇを仕込んだ。そこへ２０〜３０℃で３０％過酸化水素水２２９.８５ｇを投入し、８０〜９０℃で７時間反応させた。
反応液を冷却後、３０℃以下で亜硫酸ナトリウム５１.１１ｇを添加した。添加後３０〜４０℃で３時間攪拌し、反応液中の過剰の過酸化水素の処理が完了していることをヨウ化カリウムデンプン紙により確認した。
反応液を減圧下（１５mmHg）で内温が５５℃に達するまで加熱し、酢酸を留去した。そこへ水３５７.９mLを投入し、１５℃以下で３０％水酸化ナトリウム水溶液３４３.２ｇを滴下し、ｐＨ８.０に調整した。その後、ジクロロメタン６３３.１ｇによる保温抽出を３０〜４０℃で２回繰り返した。次に、ジクロロメタン抽出溶液を常圧下で内温が５０℃に達するまで加熱してジクロロメタンを留去すると共に系内の水分を除去し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド（融点７６.０℃）２５９.５７ｇを含むジクロロメタン溶液８１１.９ｇを得た。
【００２７】
（２）攪拌器、温度計、乾燥管及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド２０３.８８ｇを含むジクロロメタン溶液６３７.７０ｇ（３１.９７％溶液）とジクロロメタン９１８.５ｇを仕込んだ。そこへ−３０〜−２０℃で塩化オキサリル１９０.４ｇを滴下し、同温度で１時間反応させた。反応液に、−３０〜−２０℃でトリエチルアミン１５１.９７ｇ及びジクロロメタン１３５.０ｇの混合溶液を１時間要して滴下し、同温度で２時間さらに反応させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを０.２４％、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを９０.９３％、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを０.５２％の割合で含むことを確認した。
反応液を１０℃以下で氷水１０１９.３ｇに投入し、１０〜２０℃で１時間攪拌した後分液した。得られた有機層に水４０７.８ｇを投入し、２０〜３０℃で３０％水酸化ナトリウム水溶液２６.７ｇを滴下してｐＨ８.０に調整し、同温度で２時間攪拌した。その後、分液し２-クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含むジクロロメタン溶液１５３１ｇを得た。得られた溶液から常圧でジクロロメタンを留去し、内温が９０℃に到達するまで加熱した後、減圧下（３８ｍｍＨｇ）で内温が１００℃に到達するまでの留分を収集して、純度９９.２７％の２-クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン１６１.２７ｇを得た。
【００２８】
実施例４
攪拌器、温度計、乾燥管及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド３.２６ｇを含む１,２−ジクロロエタン溶液２３.６５ｇ（１３.７８％溶液）を仕込んだ。そこへ０〜５℃で塩化オキサリル３.０５ｇを滴下し、同温度で１時間反応させた。反応液に、０〜１０℃でトリエチルアミン２.４２ｇ及び１,２−ジクロロエタン４.０８ｇの混合溶液を１時間要して滴下し、同温度で２時間さらに反応させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを３９.７２％、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを５４.６３％、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを１.３１％の割合で含むことを確認した。
【００２９】
実施例５
攪拌器、温度計、乾燥管及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシド１６.３１ｇを含むジクロロメタン溶液１２４.４９ｇ（１３.１０％溶液）を仕込んだ。そこへ−３０〜−２０℃で塩化オキサリル１２.６９ｇを滴下し、同温度で１時間反応させた。反応液に、−３０〜−２０℃でトリエチルアミン１０.１２ｇ及びジクロロメタン１０.８２ｇの混合溶液を１時間要して滴下し、同温度で２時間さらに反応させた。反応液を液体クロマトグラフィーで分析し、３−トリフルオロメチルピリジン Ｎ−オキシドを５.４７％、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを８５.５７％、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを０．４２％の割合で含むことを確認した。
反応液を１０℃以下で氷水８１.５５ｇに投入し、１０〜２０℃で１時間攪拌した後分液した。得られた有機層を水洗し、２-クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含むジクロロメタン溶液１４３.２５ｇを得た。得られた溶液を液体クロマトグラフィーで分析し、当該溶液中に２-クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン１４.１８ｇを含むことを確認した。