(57)【要約】【課題】安価で容易にかつ高収率で２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体からリボヌクレオシドを製造する方法を提供することである。【解決手段】本発明は、特定の金属塩で処理することにより、上記課題が達成できることを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2011148738.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子または水酸基の保護基を示し、ＸおよびＹは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−７アシル基、ニトロ基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体を示す。）
で表される２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体を、カリウム、ルビジウムおよびセシウムから選択される金属の炭酸塩または炭酸水素塩で処理することを特徴とする、一般式（２）：
【化２】
2011148738.tif 000014
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表されることを特徴とする、リボヌクレオシド誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項２】
金属の炭酸塩で処理することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
金属がセシウムであることを特徴とする、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
金属の炭酸塩または炭酸水素塩での処理が、非プロトン性極性有機溶媒を含む溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
非プロトン性極性有機溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
溶媒がさらに水を含有し、その添加量が、２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体１モルに対して、０．００１〜５モルであることを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘが水素原子またはメチルであり、Ｙが水素原子であることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体およびリボヌクレオシド誘導体が、いずれもＬ体であることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
ウリジンセシウム塩。
【請求項１０】
回折角度（２θ±０．２°、ＣｕＫα）として、７．０°、２０．９°、２６．１°、２６．４°、２７．０°に固有Ｘ線回折ピークを有することを特徴とする、ウリジンセシウム塩結晶。
【請求項１１】
５−メチルウリジンセシウム塩。
【請求項１２】
回折角度（２θ±０．２°、ＣｕＫα）として、６．４°、２３．６°、２６．５°、２７．１°、２９．６°に固有Ｘ線回折ピークを有することを特徴とする、５−メチルウリジンセシウム塩結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボヌクレオシド誘導体またはその塩の製造方法、ウリジンセシウム塩、５−メチルウリジンセシウム塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的にリボヌクレオシドはリボースと核酸塩基をカップリングすることで製造できる。しかしながら、非天然糖であるＬ−リボースは高価、希少であり、これを用いてＬ−リボヌクレオシドを大量に製造することは困難であった。Ｌ−糖の中で最も安価かつ入手容易なのはＬ−アラビノースである。このＬ−アラビノースを原料にＬ−リボースを製造することが知られている（非特許文献１）。しかしこの方法では、２位の水酸基を立体反転させるために、その他の水酸基の保護や脱保護だけでなく２位水酸基の酸化および還元という多段階の反応が必要であった。また、Ｌ−リボヌクレオシドにするためには、さらに核酸塩基とのカップリングを行わなければならない。
【０００３】
一方、Ｌ−アラビノースを原料に２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（非特許文献２）もしくは２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミン（特許文献１）を製造する方法が知られている。これら化合物は、２もしくは３段階で合成でき、かつ糖と核酸塩基がすでにカップリングされた化合物であるため、Ｌ−リボヌクレオシド合成にとって魅力的な原料である。しかしながら、これらのＤ型の化合物が酸およびアルカリにて加水分解されてＤ−アラビノヌクレオシドを定量的に与えることが報告されている（非特許文献３）。
【０００４】
近年、２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルに安息香酸カリウムを作用させることでＤ−ウリジンを製造する方法が報告されている（非特許文献４）。しかしながら反応時間が４日間かつ高温と実用的な方法とはいえなかった。また、当該化合物に炭酸水素ナトリウムのような塩基を作用させてもＤ−ウリジンに変換されずにそのまま残ることが報告される（非特許文献５）。このように、２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体をリボヌクレオシドへ変換する効率的な方法は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０２／４４１９４号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 187-195
【非特許文献２】Nucleic Acid Chemistry Part 1:Townsend, L. B. and Tipson, R. S. Eds., John Wiley & Sons, New York, pp 347-353
【非特許文献３】Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry Volume 1:Zorbach, W. W. and Tipson, R. S. Eds., John Wiley & Sons, New York, pp 369-374
【非特許文献４】J. Org. Chem. 2008, 73, 309-311
【非特許文献５】Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2006, 25, 719-734
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、安価で容易にかつ高収率で２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体からリボヌクレオシドを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討した結果、特定の金属塩で処理することにより、上記課題が達成できることを見出した。
即ち、本発明は以下の態様を含む。
〔１〕  一般式（１）：
【０００９】
【化１】
2011148738.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子または水酸基の保護基を示し、ＸおよびＹは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−７アシル基、ニトロ基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体を示す。）
で表される２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体を、カリウム、ルビジウムおよびセシウムから選択される金属の炭酸塩または炭酸水素塩で処理することを特徴とする、一般式（２）：
【００１１】
【化２】
2011148738.tif 000003
【００１２】
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表されることを特徴とする、リボヌクレオシド誘導体またはその塩の製造方法。
〔２〕  金属の炭酸塩で処理することを特徴とする、〔１〕記載の製造方法。
〔３〕  金属がセシウムであることを特徴とする、〔１〕または〔２〕記載の製造方法。
〔４〕  金属の炭酸塩または炭酸水素塩での処理が、非プロトン性極性有機溶媒を含む溶媒中で行われることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕  非プロトン性極性有機溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、〔４〕記載の製造方法。
〔６〕  溶媒がさらに水を含有し、その添加量が、２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体１モルに対して、０．００１〜５モルであることを特徴とする、〔４〕記載の製造方法。
〔７〕  Ｘが水素原子またはメチルであり、Ｙが水素原子であることを特徴とする、〔１〕記載の製造方法。
〔８〕  ２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体およびリボヌクレオシド誘導体が、いずれもＬ体であることを特徴とする、〔１〕記載の製造方法。
〔９〕  ウリジンセシウム塩。
〔１０〕  回折角度（２θ±０．２°、ＣｕＫα）として、７．０°、２０．９°、２６．１°、２６．４°、２７．０°に固有Ｘ線回折ピークを有することを特徴とする、ウリジンセシウム塩結晶。
〔１１〕  ５−メチルウリジンセシウム塩。
〔１２〕  回折角度（２θ±０．２°、ＣｕＫα）として、６．４°、２３．６°、２６．５°、２７．１°、２９．６°に固有Ｘ線回折ピークを有することを特徴とする、５−メチルウリジンセシウム塩結晶。
【発明の効果】
【００１３】
特定の金属塩で処理することにより、安価で容易にかつ高収率で２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体からリボヌクレオシドを製造する方法を提供できるようになった。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ウリジンセシウム塩の粉末Ｘ線回折チャートを示す。
【図２】５−メチルウリジンセシウム塩の粉末Ｘ線回折チャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、一般式（１）：
【００１６】
【化３】
2011148738.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子または水酸基の保護基を示し、ＸおよびＹは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−７アシル基、ニトロ基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体を示す。）
で表される２，２’−アンヒドロ−１−アラビノフラノシルヌクレオシド誘導体（以下、化合物（１）ともいう）を、カリウム、ルビジウムおよびセシウムから選択される金属の炭酸塩または炭酸水素塩で処理することを特徴とする、一般式（２）：
【００１８】
【化４】
2011148738.tif 000005
【００１９】
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表されるリボヌクレオシド誘導体（以下、化合物（２）ともいう）またはその塩の製造方法、である。以下、本発明の製造方法を詳細に説明する。まず、一般式（１）および（２）中の各記号の定義について詳述する。
【００２０】
本明細書中における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。好適には、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
【００２１】
本明細書中における「Ｃ１−１０アルキル基」とは、炭素数が１〜１０個、好ましくは１〜６個の、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書中における「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。なお、当該置換基の個数および置換位置は特に限定されない。
【００２３】
本明細書中における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２４】
本明細書中における「保護されていてもよいアミノ基」におけるアミノ保護基としては、Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に記載の基が挙げられる。具体的には、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル（Ａｃ））、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メトキシカルボニル（Ｍｏｃ））、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル（Ｂｚ））、Ｃ７−１１アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）、Ｃ７−１１アラルキル−カルボニル（例えば、フェニルアセチル）、Ｃ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
「置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基」の具体例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ニトロメチル、シアノメチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｏｃ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃｂｚ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｂｚおよび−ＣＨ２−ＮＨ−Ａｃ等が挙げられる。
【００２６】
好適な「置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基」は、Ｃ１−１０アルキル基であり、より好適にはＣ１−６アルキル基であり、特に好適にはメチルである。
【００２７】
本明細書中における「Ｃ１−７アシル基」とは、炭素数１ないし７個の有機カルボン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。具体例としては、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェノキシカルボニル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中における「水酸基の保護基」としては、ベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、ナフチルメチル等の置換基を有していてもよいアラルキルエーテル型保護基（当該置換基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。）；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、メトキシメチル等の置換基を有していてもよいアルキルエーテル型保護基（当該置換基としては、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。）；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル型保護基；アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のエステル型保護基等が挙げられる。好適には、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはベンゾイルである。
【００２９】
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはベンゾイルが好適であり、水素原子が特に好適である。
ＸおよびＹは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基が好適であり、水素原子、メチル、フッ素原子、塩素原子または臭素原子がより好適であり、水素原子またはメチルが特に好適である。Ｘは、特に好適には水素原子またはメチルであり、Ｙは、特に好適には水素原子である。
Ｍは、セシウムが好適である。
化合物（１）は、Ｌ体、Ｄ体、またはラセミ体でも構わず、原料であるＬ−アラビノースが入手し易いという観点で、Ｌ体が好ましい。
【００３０】
化合物（２）の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、ルビジウム塩、セシウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩）等の塩が挙げられる。中でも、カリウム塩、ルビジウム塩、セシウム塩が好適であり、カリウム塩、セシウム塩がより好適であり、セシウム塩が特に好適である。
【００３１】
本発明に使用される金属の炭酸塩または炭酸水素塩の金属としては、カリウム、ルビジウム、セシウム等のアルカリ金属が挙げられる。非プロトン性極性有機溶媒への溶解性や収率が高いという観点から、金属の炭酸塩が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムがより好ましく、炭酸カリウム、炭酸セシウムが更に好ましく、炭酸セシウムが特に好ましい。
【００３２】
本発明に使用される金属の炭酸塩または炭酸水素塩の使用量は、反応が進行しさえすれば特に制限はないが、炭酸塩または炭酸水素塩の使用量下限値は、化合物（１）に対して、０．３当量が好ましく、０．４当量がより好ましく、０．５当量が更に好ましく、０．６当量が更に一層好ましく、０．７当量が殊更好ましく、０．８当量が特に好ましい。一方、炭酸塩または炭酸水素塩の使用量上限値は、化合物（１）に対して、５当量が好ましく、４当量がより好ましく、３当量が更に好ましく、２当量が更に一層好ましく、１．５当量が殊更好ましく、１．２当量が特に好ましい。
【００３３】
本発明に使用される溶媒は、反応が進行しさえすれば特に制限はないが、非プロトン性極性有機溶媒が好ましい。非プロトン性極性有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。化合物（１）や金属の炭酸塩または炭酸水素塩が溶解し、生成物が高収率で得られるという観点で、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好適であり、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好適であり、ジメチルスルホキシドが特に好適である。溶媒の使用量は、反応が進行しさえすれば特に制限はないが、化合物（１）１モルに対して、１〜１００Ｌが好ましく、２〜１０Ｌがより好ましい。
【００３４】
また、化合物（１）および金属の炭酸塩または炭酸水素塩を溶解して反応を促進できるという観点から、溶媒に水を添加する方が好ましい。水の添加量は、目的とする反応が進行すれば特に制限はないが、水の添加量下限値は、化合物（１）１モルに対して、０．００１モルが好ましく、０．０１モルがより好ましく、０．１モルが更に好ましく、０．２モルが更に一層好ましく、０．３モルが殊更好ましく、０．４モルが特に好ましい。一方、水の添加量上限値は、化合物（１）１モルに対して、５モルが好ましく、３モルがより好ましく、２モルが更に好ましく、１モルが更に一層好ましく、０．９モルが殊更好ましく、０．８モルが特に好ましい。
【００３５】
本発明の反応温度は、反応が進行しさえすれば特に限定はないが、使用する化合物（１）、金属の炭酸塩または炭酸水素塩および溶媒の種類により適宜選択され、５０〜１８０℃が好ましく、８０〜１２０℃がより好ましい。本発明の反応時間は反応が進行しさえすれば特に限定はないが、１〜１００時間が好ましく、５〜９０時間がより好ましく、１０〜８０時間が更に好ましい。
【００３６】
反応終了後、反応液を濾過することにより、化合物（２）が塩の形態で得られる。この塩は、使用した炭酸塩または炭酸水素塩由来のカリウム塩、ルビジウム塩またはセシウム塩である。この塩を、溶媒中、塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、化合物（２）が遊離の形態で得られる。必要により、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製してもよい。なお、化合物（２）がカリウム塩、ルビジウム塩およびセシウム塩以外の場合、遊離の化合物（２）を対応する塩基で処理することにより得ることができる。
【００３７】
上記反応においては、化合物（１）の開環時にアラビノースの２位の水酸基が反転してリボース型に変換される。金属の炭酸塩または炭酸水素塩の使用により反応系はほぼ中性条件となるので、従来のような、アルカリ条件もしくは酸条件にて副生する、一般式（３）で表されるアラビノヌクレオシドを大幅に抑えることができ、化合物（２）またはその塩を高収率で得ることができる。
【００３８】
【化５】
2011148738.tif 000006
【００３９】
（式中の各記号は前記と同義である。）
【００４０】
化合物（２）におけるＲ１およびＲ２が水酸基の保護基である場合、化合物（２）またはその塩を接触還元、加水分解等の常法により当該保護基を除去することにより、Ｒ１およびＲ２が共に水素原子の化合物（２）またはその塩が得られる。
【００４１】
また、原料である化合物（１）は、アラビノースから非特許文献２または特許文献１に記載の方法に従って容易に合成できる。例えば、Ｘにメチル以外の置換基を導入する方法はTetrahedron, 1975, 31, 1873-1877を参考にすることができる。また、Ｙに置換基を導入する方法はTetrahedron Lett., 1973, 14, 1147-1150を参考にすることができる。しかも、目的化合物が、抗ウイルス剤テルビブジンやクレブジンの重要中間体であり、オリゴRNAアプタマー医薬品Spiegelmerのモノマーユニットとして使用される、非常に有用なＬ体の化合物（２）、即ち、化合物（２−Ｌ）：
【００４２】
【化６】
2011148738.tif 000007
【００４３】
（式中の各記号は前記と同義である。）
またはその塩である場合、原料であるＬ体の化合物（１）、即ち、化合物（１−Ｌ）：
【００４４】
【化７】
2011148738.tif 000008
【００４５】
（式中の各記号は前記と同義である。）
は、天然から容易に入手できるＬ−アラビノースを出発原料として合成できる。従って、安価に化合物（２−Ｌ）またはその塩を製造することができる。
【００４６】
なお、化合物（２）のカリウム塩、ルビジウム塩またはセシウム塩、即ち、化合物（２Ａ）：
【００４７】
【化８】
2011148738.tif 000009
【００４８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子または水酸基の保護基を示し、ＸおよびＹは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−７アシル基、ニトロ基または保護されていてもよいアミノ基を示し、Ｍはカリウム、ルビジウムまたはセシウムを示し、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体を示す。）
は新規化合物であり、特にセシウム塩は、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む有機溶媒に対して不溶であり、単離が容易となる点から、非常に有用な化合物である。
一般に、リボース体とアラビノース体とは、結晶性の差異があるので、少しでも高収率にリボース体（化合物（２））への反応が進行すれば、高収率、高純度のリボース体塩（化合物（２Ａ））を単離することができ、最終的には高収率、高純度のリボース体（化合物（２））を得ることができる。
【００４９】
化合物（２）またはその塩（特に化合物（２Ａ））は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製してもよい。化合物（２Ａ）は結晶であるため、再結晶による精製が好ましい。化合物（２）の再結晶溶媒としては、化合物の種類により適宜選択され、特に限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。化合物（２Ａ）の再結晶溶媒としては、化合物の種類により適宜選択され、特に限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【００５０】
また、化合物（２Ａ）の中でも、Ｌ体である化合物（２Ａ−Ｌ）：
【００５１】
【化９】
2011148738.tif 000010
【００５２】
（式中の各記号は前記と同義である。）
が有用であり、Ｍがセシウムの場合が特に有用である。
Ｌ−ウリジンセシウム塩は、回折角度(2θ±0.2°, CuKα)が、7.0，16.5，18.2，19.6，20.9，21.6，22.1，23.5，25.2，25.4，26.1，26.4，27.0，27.4，29.5，29.9，27.4°に回折ピークを有する新規結晶を示す。これらの中でも、7.0，20.9，25.4，26.1，26.4，27.0，27.4，29.5°が主要であり、7.0，20.9，26.1，26.4，27.0，27.4，29.5°がより主要であり、7.0，20.9，26.1，26.4，27.0，27.4°が更に主要であり、7.0，20.9，26.1，26.4，27.0°が特に主要である（図１参照）。
また、Ｌ−５−メチルウリジンセシウム塩は、回折角度(2θ±0.2°, CuKα)が、6.4，20.3，21.0，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6，31.3，37.5，38.0，39.3°に回折ピークを有する新規結晶を示す。これらの中でも、6.4，20.3，21.0，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6°が主要であり、6.4，21.0，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6°がより主要であり、6.4，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6°が更に主要であり、6.4，23.6，26.5，27.1，29.6°が特に主要である（図２参照）。
【実施例】
【００５３】
次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。なお、粉末Ｘ線回折ピークは、アレー式の半導体検出器X'Celeratorを備えた粉末Ｘ線回折装置X’Pert PRO (PANalytical社製)により測定したものである。
【００５４】
参考例１  ２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］−２−オキサゾリンの合成
Ｌ−アラビノース（１．３０ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５９．９ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）およびシアナミド（４３７ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、酢酸エチル（８．７ｍＬ）を加え、スラリーの状態で１４時間撹拌した。このスラリーをろ過し、結晶を１：１酢酸エチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）および酢酸エチル（４．４ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し、目的物（１．４６ｇ，収率９８％）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (D2O) δ 3.51 (1H, dd, J = 12.2, 6.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 3.97-4.02 (1H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.6 Hz).
【００５５】
参考例２  ２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシルの合成
２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］−２−オキサゾリン（８７．０８ｇ，５００．０ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）とエタノール（５００ｍＬ）の混合溶液にプロピオール酸メチル（７３．５８ｇ，７５０ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を２０℃まで冷却した後、減圧下溶媒をできる限り（９２０ｍＬ分）留去した。濃縮残渣（１９９．５ｇ）を２５℃の恒温槽に入れ、そこへアセトン（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下し、２５から５℃まで冷却し、この温度で２時間熟成した後ろ過した。得られた結晶を、アセトン（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥することで、目的物（６７．６ｇ，収率６０．０％）を無色の結晶として得た。
1H-NMR（D2O）δ3.52-3.62 (2H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 4.66-4.67 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【００５６】
実施例１  Ｌ−ウリジンセシウム塩の合成
アルゴン気流下、２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（１．１４ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３０ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．４ｍＬ）溶液を１００℃で１４時間加熱撹拌した。この時点でのＨＰＬＣ定量収率は７９．３％であった。得られた懸濁液をろ過して、アセトン（５．０ｍＬ）で洗浄して、減圧下乾燥させて、Ｌ−ウリジンセシウム塩を結晶として得た。
1H-NMR (D2O) δ 3.70 (1H, dd, J = 12.8, 4.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.8, 3.0 Hz), 4.00-4.05 (1H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz).
mp 201℃(dec.)
回折角度(2θ±0.2°, CuKα):7.0，16.5，18.2，19.6，20.9，21.6，22.1，23.5，25.2，25.4，26.1，26.4，27.0，27.4，29.5，29.9，27.4°に回折ピークを示す。中でも、7.0，20.9，25.4，26.1，26.4，27.0，27.4，29.5°が主要であり、7.0，20.9，26.1，26.4，27.0，27.4，29.5°がより主要であり、7.0，20.9，26.1，26.4，27.0，27.4°が更に主要であり、7.0，20.9，26.1，26.4，27.0°が特に主要である（図１参照）。
【００５７】
実施例２  Ｌ−ウリジンの合成
実施例１で得られたＬ−ウリジンセシウム塩結晶を、水（５．０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２．７ｍＬ）を加えてｐＨを７．５とし、溶媒を減圧下留去した。クロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、溶出液１０：１→４：１ジクロロメタン−メタノール）により精製し、目的物（０．８３ｇ，収率６７．４％）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (D2O) δ 3.70 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.8, 3.0 Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.23-4.27 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz).
ESI-MASS  243 (M-H).
【００５８】
実施例３  Ｌ−５−メチルウリジンセシウム塩の合成
アルゴン気流下、２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）チミン（１．２１ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３０ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．１ｍＬ）溶液を１２０℃で２４時間加熱撹拌した。この時点でのＨＰＬＣ定量収率は８４．２％であった。得られた懸濁液をろ過して、アセトン（５．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｌ−５−メチルウリジンセシウム塩を結晶として得た。
1H-NMR (D2O) δ 1.77 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 12.7, 4.4 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.7, 3.1 Hz), 3.97-4.02 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.2 Hz).
mp 208℃(dec.)
回折角度(2θ±0.2°, CuKα):6.4，20.3，21.0，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6，31.3，37.5，38.0，39.3°に回折ピークを示す。中でも、6.4，20.3，21.0，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6°が主要であり、6.4，21.0，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6°がより主要であり、6.4，23.6，25.5，26.5，27.1，29.6°が更に主要であり、6.4，23.6，26.5，27.1，29.6°が特に主要である（図２参照）。
【００５９】
実施例４  Ｌ−５−メチルウリジンの合成
実施例３で得られたＬ−５−メチルウリジンセシウム塩結晶を、水（５．０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（２．６ｍＬ）を加えてｐＨを７．５とし、溶媒を減圧下留去した。クロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、溶出液１０：１→４：１ジクロロメタン−メタノール）により精製し、目的物（０．９４ｇ，収率７２．３％）を無色の結晶として得た。
1H-NMR (D2O) δ 1.79 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 12.8, 3.0 Hz), 3.99-4.03 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESI-MASS  257 (M-H).
【００６０】
実施例５  塩基の検討
アルゴン気流下、水（１８μＬ，１ｍｍｏｌ）を添加したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０７ｍＬ）溶媒中で、基質２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（４６３．０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）に対して、表１に示す各塩基（２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシルに対して０．８当量相当量）を使用して、１００℃で加熱撹拌反応させた。９時間時点のＨＰＬＣ定量による結果を表１に示した。
【００６１】
【表１】
2011148738.tif 000011
【００６２】
安息香酸カリウムや炭酸水素ナトリウムを塩基として使用した場合には、反応が殆ど進行せず、アラビノ体の生成が優勢になってしまうが（比較例１，２）、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウムとも、良好な収率でウリジンの生成を確認することができた（実施例５−１〜５−４）。
【００６３】
実施例６  添加水の検討
アルゴン気流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．７１ｍＬ）溶媒中、基質２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（４．５２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）に対して、炭酸セシウム（５．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ，０．８当量）を使用して、表２に示す水量（２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシルに対するモル）を添加して、１００℃で加熱撹拌反応させた。ＨＰＬＣ定量による結果を表２に示した。
【００６４】
【表２】
2011148738.tif 000012
【００６５】
添加水量が無い場合に比べて、添加する程に反応は促進されるが（実施例６−１〜４）、多すぎるとアラビノ体の生成が増加してくることが分かった（実施例６−５〜６−７）。
【００６６】
実施例７  Ｌ−ウリジンセシウム塩の調製
２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（４．６４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．７１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および水（０．１８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で２４時間加熱撹拌した。得られたスラリーをろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）で洗浄した後、その結晶を減圧下５０℃で乾燥し、目的物（８．３８ｇ，Ｌ−ウリジンとして６３．９ｗｔ％、収率７１％）を無色の結晶として得た。
【００６７】
実施例８  Ｌ−ウリジンの調製
Ｌ−ウリジンセシウム塩（１６．１ｇ，Ｌ−ウリジン含量５４．２ｗｔ％，３５．８ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）溶液を氷浴につけ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ｐＨを２．０に調整した。室温に戻して１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にメタノール（１６０ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間加熱撹拌した後、室温に戻し、得られたスラリーをろ過し、不溶結晶を除去した。母液を減圧下濃縮し、濃縮残渣（１７．９９ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、溶出液４：１酢酸エチル／メタノール）により精製し、目的物（８．５７ｇ，３５．１ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の結晶として得た。
【００６８】
比較例１  安息香酸カリウムを塩基として使用したＬ−ウリジンの合成検討
アルゴン気流下、２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（２２６．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および安息香酸カリウム（１２８．２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を１００℃で１７時間加熱撹拌した。この時点でＨＰＬＣ定量を行ったところ、原料の２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシルが２０５．６ｍｇ（９０．９％）残存しており、Ｌ−ウリジンは１６．８ｍｇ（６．９％）得られるにとどまった。
【００６９】
比較例２  炭酸水素ナトリウムを塩基として使用したＬ−ウリジンの合成検討
アルゴン気流下、２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（２２６．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６７．２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を１００℃で１４時間加熱撹拌した。この時点でＨＰＬＣ定量を行ったところ、原料の２，２’−アンヒドロ−１−β−（Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシルが２０８．５ｍｇ（９２．２％）残存しており、Ｌ−ウリジンは１１．９ｍｇ（４．９％）得られるにとどまった。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によれば、安価で容易にかつ高収率でリボヌクレオシドが得られる。従って、本発明は、特に、抗ウイルス剤テルビブジンやクレブジンの重要中間体であり、オリゴRNAアプタマー医薬品Spiegelmerのモノマーユニットとして使用されるＬ−リボヌクレオシドの製造には非常に有用な製造方法である。
【図１】
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【図２】
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