(57)【要約】【課題】針状凸部に括れ部を有するニードルシートを、簡単かつ高精度に量産することができる。【解決手段】少なくともポリマー材料を溶媒に溶解又は分散させたポリマー溶液３２を調製する溶液調製工程と、括れ部１２が形成された針金状金属１０の反転形状である針状凹部３０を有するモールド２８にポリマー溶液３２を付与して針状凹部３０内に充填する溶液付与工程と、付与されたポリマー溶液３２をゲル化させた状態で乾燥収縮することにより、前記ポリマー溶液を前記針状凹部の縮尺形状に乾燥固化させたポリマー成形体３６を成形する乾燥収縮工程と、成形されたポリマー成形体３６をモールド２８から剥離する剥離工程と、を備え、モールド２８の最大径をＭmaxとし、最小径をＭminとすると共に、ポリマー溶液３２の固形分体積濃度をＤとしたときに、次式  Ｄ≦（Ｍmin／Ｍmax）３  を満足するようにモールド２８の針状凹部３０形状及びポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを調整する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シート部の表面に針状凸部が形成されると共に、該針状凸部に括れ部が形成されたニードルシートの製造方法において、
少なくともポリマー材料を溶媒に溶解又は分散させたポリマー溶液を調製する溶液調製工程と、
前記括れ部が形成された針状凸部の反転形状である針状凹部を有するモールドに前記調製したポリマー溶液を付与して前記針状凹部内に充填する溶液付与工程と、
前記付与されたポリマー溶液をゲル化させた状態で乾燥収縮することにより、前記ポリマー溶液を前記針状凹部の縮尺形状に乾燥固化させたポリマー成形体を成形する乾燥収縮工程と、
前記成形されたポリマー成形体を前記モールドから剥離する剥離工程と、を備え、
前記モールドの最大径をＭmaxとし、最小径をＭminとすると共に、前記ポリマー溶液の固形分体積濃度をＤとしたときに、次式
Ｄ≦（Ｍmin／Ｍmax）３
を満足するように前記モールドの針状凹部形状及び前記ポリマー溶液の固形分体積濃度Ｄを調整することを特徴とするニードルシートの製造方法。
【請求項２】
前記乾燥収縮工程では、前記ポリマー溶液を、該ポリマー溶液がゲル化するゲル化温度まで冷却してポリマー溶液の流動性を停止した後、流動性が復元しない低温乾燥風で乾燥固化することを特徴とする請求項１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項３】
前記低温乾燥風は、前記ゲル化温度＋２０℃以下であることを特徴とする請求項２に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項４】
前記モールドとして、気体透過性を有する弾性材料で形成されたモールドを用いることを特徴とする請求項１〜３の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項５】
前記モールドはシリコーン樹脂で形成されていることを特徴とする請求項１〜４の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項６】
前記モールドは、
針金状金属を研削加工して前記括れ部を有する針状凸部形状を形成し、該形成した複数本の針金状金属を台座に固定して原版を作製する原版作製工程と、
気体透過性を有する弾性材料を用いて前記原版の反転型を作製する反転型作製工程と、
前記反転型を前記原版から剥離してモールドとする剥離工程と、により作製されることを特徴とする請求項１〜５の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項７】
前記モールドは、
気体透過性を有する弾性材料にドリルを用いた研削加工により括れ部を有する針状凹部を穿孔することにより作製することを特徴とする請求項１〜５の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項８】
前記剥離工程では、前記モールドを弾性変形させながら剥離することを特徴とする請求項４〜７の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項９】
前記ポリマー材料は乾燥により収縮し易い材料であることを特徴とする請求項１〜８の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項１０】
前記ポリマー材料はゼラチンを含むことを特徴とする請求項１〜９の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【請求項１１】
前記ニードルシートは、ポリマー材料に薬剤と色素とを含有させた経皮吸収シートであることを特徴とする請求項１〜１０の何れか１に記載のニードルシートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニードルシートの製造方法に係り、特にシート部の表面に針状凸部が形成されると共に、該針状凸部に括れ部が形成されたニードルシートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高アスペクト比構造の針状凸部がシート部の表面に形成されたニードルシートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、医療技術分野では、高アスペクト比構造を有するニードルシートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収シートが注目を集めている。
【０００３】
ニードルシートの針状凸部の外径としては、ニードル形状、先端ナイフ形状、やじり形状などの様々な外形のものが提案されている。ニードルシートは、径が５０〜２００μｍ、高さが１００〜２０００μｍの針状凸部がシート部の表面にアレイ状に配列したものであり、皮膚に痛みなく穿刺するには、細くてアスペクト比が高く、また先端ができるだけ、尖った針状凸部であることが好ましい。
【０００４】
また、ニードルシートを機能性膜として利用する一態様である経皮吸収シートは、材料として生体適合性及び性分解性のあるポリマー材料を用い、更にポリマー材料中に薬剤を予め添加しておく。これにより、針状凸部を皮膚内に穿刺させた状態で経皮吸収シートを皮膚に貼り付けることにより、薬剤を皮膚内に放出することができる。このような経皮吸収シートとしては、例えば特許文献１、２、３等がある。
【０００５】
しかし、従来の経皮吸収シートは、以下の欠点があった。
【０００６】
（１）体内（皮膚内）に穿刺した針状凸部が溶解するまでの間、シート部を皮膚に貼り付けたままにする必要があり、被投与者にとって煩わしい。
【０００７】
（２）シート部が皮膚から剥がれると、皮膚内に挿入されている針状凸部が抜けてしまう。
【０００８】
（３）針状凸部が皮膚内で溶解したかどうか、即ち薬剤が放出されたかどうかを目視で判断できない。
【０００９】
これらを解決する方法として例えば特許文献４、５、６には、針状凸部を皮膚内に穿刺後、針状凸部の根元部分が折れて皮膚内に残るように、針状凸部の根元部を折れ易くする構造が提案されている。特許文献４は、針中間部に括れ部を設け折れ易くなるようにしている。特許文献５では、針の中間部で径の異なる段差構造に形成することにより折れ易くなるようにしている。また、特許文献６では、直径が２０μｍのワイヤーを、シート部と針部との境界近くに押し当てて研削することにより、括れ部を形成することが提案されている。
【００１０】
このように、針状凸部のみを皮膚内に残せるようにすることで、薬剤のドーズ量（投与量）を一定にすることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００７−３７８８５号公報
【特許文献２】特開２００７−８９７９２号公報
【特許文献３】特開２００８−２２８９５８号公報
【特許文献４】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献５】特開２００５−１５４３２１号公報
【特許文献６】特開２００９−１３８０１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、特許文献４及び５には、針状凸部の中央部に括れを形成するとあるが、括れ部のあるニードルを実際にどのようにして製造するかが記載されていない。
【００１３】
また、特許文献６のように１本１本の針状凸部をワイヤーで研削して括れ部を形成する方法は量産適正がなく生産性が悪くなる。
【００１４】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、針状凸部に括れ部を有するニードルシートを、簡単かつ高精度に量産することができるニードルシートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
請求項１のニードルシートの製造方法の発明は、前記目的を達成するために、シート部の表面に針状凸部が形成されると共に、該針状凸部に括れ部が形成されたニードルシートの製造方法において、少なくともポリマー材料を溶媒に溶解又は分散させたポリマー溶液を調製する溶液調製工程と、前記括れ部が形成された針状凸部の反転形状である針状凹部を有するモールドに前記調製したポリマー溶液を付与して前記針状凹部内に充填する溶液付与工程と、前記付与されたポリマー溶液をゲル化させた状態で乾燥収縮することにより、前記ポリマー溶液を前記針状凹部の縮尺形状に乾燥固化させたポリマー成形体を成形する乾燥収縮工程と、前記成形されたポリマー成形体を前記モールドから剥離する剥離工程と、を備え、前記モールドの最大径をＭmaxとし、最小径をＭminとすると共に、前記ポリマー溶液の固形分体積濃度をＤとしたときに、次式  Ｄ≦（Ｍmin／Ｍmax）３を満足するように前記モールドの針状凹部形状及び前記ポリマー溶液の固形分体積濃度Ｄを調整することを特徴とする。
【００１６】
なお、ここで言う縮尺形状とは、完全な縮尺形状を意味するものではなく、乾燥収縮されて形成されたポリマー成形体が針状凹部形状の縮尺形状に略同一であればよい。また、ポリマー溶液の固形分体積濃度の固形分には少なくともポリマー材料が含まれる。
【００１７】
本発明によれば、括れ部が形成された針状凸部の反転形状である針状凹部を有するモールドを用い、モールドにポリマー溶液を付与して乾燥固化することにより、モールドの針状凹部の形状を転写したポリマー成形体を得るようにした。このようにモールドを用いた転写法により、針状凸部に括れ部が形成されたニードルシートを製造するようにしたので、量産化を達成できる。
【００１８】
しかし、この転写法の場合、ポリマー溶液を針状凹部の縮尺形状と略同一になるように乾燥固化させることが重要であり、このためには針状凹部に充填したポリマー溶液をゲル化させた状態で乾燥収縮させる必要がある。
【００１９】
更には、乾燥収縮して得られたポリマー成形体をモールドの括れ部分に引っ掛からないように針状凹部から剥離しなくてはならない。
【００２０】
そこで、本発明では、乾燥収縮工程において、モールドの最大径をＭmaxとし、最小径をＭminとすると共に、前記ポリマー溶液の固形分体積濃度をＤとしたときに、次式  Ｄ≦（Ｍmin／Ｍmax）３を満足するようにモールドの形状及びポリマー溶液の固形分体積濃度Ｄを調整するようにしたので、ポリマー成形体をモールドから剥離するときにも容易且つ精度良く剥離することができる。
【００２１】
これにより、針状凸部に括れを有するニードルシートを、簡単かつ高精度に量産することができる。なお、針状凸部に形成される括れ部の位置は、針状凸部の中間部に形成することもできるが、根元部近傍であることがより好ましい。
【００２２】
本発明においては、前記乾燥収縮工程では、前記ポリマー溶液を、該ポリマー溶液がゲル化するゲル化温度まで冷却してポリマー溶液の流動性を停止した後、流動性が復元しない低温乾燥風で乾燥固化することが好ましい。
【００２３】
乾燥収縮工程での乾燥収縮によって形成されるポリマー成形体が針状凹部形状の収縮形状になるためには、ポリマー溶液がゲル化した状態、即ちポリマー溶液の流動が停止した状態で乾燥する必要がある。
【００２４】
かかる観点から、本発明では、ポリマー溶液を、該ポリマー溶液がゲル化するゲル化温度まで冷却してポリマー溶液の流動性を停止した後、流動性が復元しない低温乾燥風で乾燥固化するようにしたので、ポリマー成形体を針状凹部形状の収縮形状に形成することができる。ここで、低温乾燥風は、前記ゲル化温度＋２０℃以下であることが好ましい。
【００２５】
また、ポリマー溶液の流動性が停止したか否かはモールドを傾けて針状凹部内のポリマー溶液が動かなければよい。この場合、低温乾燥風なので乾燥が遅くならないように、除湿された湿度２０％以下の低湿度乾燥風を使用することが好ましい。
【００２６】
本発明においては、前記モールドとして、気体透過性を有する弾性材料、例えばシリコーン樹脂で形成されたモールドを用いることが好ましい。これは、乾燥収縮工程でポリマー溶液の体積が乾燥収縮したときに、ポリマー溶液中の固形分がモールドの針状凹部壁面に付着しないように、モールド外部の空気がモールドを透過して針状凹部に侵入する必要があるためである。ポリマー溶液の体積が乾燥収縮するにつれて空気が針状凹部に侵入することにより、ポリマー溶液と針状凹部壁面との間に空気層が形成されるので、ポリマー溶液中の固形分が針状凹部壁面に付着することなく収縮する。これにより、乾燥収縮工程においてｄ≧Ｄを満足するポリマー成形体を成形することができる。
【００２７】
また、ポリマー成形体の針状凸部は縮小して針状凹部から抜け易くなっているが、シート部はモールド表面に密着しており、剥がれ難い。したがって、モールドを弾性材料で形成することにより、剥離工程においてモールドを弾性変形させながら剥離すれば、ポリマー成形体のシート部をモールド表面から容易に剥離することができる。シート部が剥離されれば、乾燥収縮により縮小した針状凸部はモールドの針状凹部から容易に抜き出すことができる。
【００２８】
本発明においては、前記モールドは、針金状金属を研削加工して前記括れ部を有する針状凸部形状を形成し、該形成した複数本の針金状金属を台座に固定して原版を作製する原版作製工程と、気体透過性を有する弾性材料を用いて前記原版の反転型を作製する反転型作製工程と、前記反転型を前記原版から剥離してモールドとする剥離工程と、により作製されることが好ましい。これは、針状凹部に括れ部を有するモールドの作製方法を具体的に示したものである。
【００２９】
本発明においては、前記モールドは、気体透過性を有する弾性材料にドリルを用いた研削加工により括れ部を有する針状凹部を穿孔することにより作製することが好ましい。これは、針状凹部に括れ部を有するモールド作製方法の更に別の態様を具体的に示したものである。
【００３０】
本発明においては、前記剥離工程では、前記モールドを弾性変形させながら剥離することが好ましい。上記したように、ポリマー成形体のシート部がモールド表面に密着しており剥離しにくいので、モールドを弾性変形させながら剥離することでシート部を容易に剥離できる。これにより、ポリマー成形体とモールドとを強引に剥離することがなくなるので、剥離工程において針状凸部を破損することがない。
【００３１】
本発明においては、前記ポリマー材料は乾燥により収縮し易い材料、例えばゼラチンであることが好ましい。これにより、ポリマー溶液の濃度を高めることができるので、ニードルシートの針状凸部に必要な強度を確保し易くなる。
【００３２】
本発明においては、前記ニードルシートは、ポリマー材料に薬剤と色素とを含有させた経皮吸収シートであることが好ましい。
【００３３】
ニードルシートは各種の機能性膜として利用できるが、本発明はニードルシートを経皮吸収シートとして用いる場合に特に有効だからである。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、針状凸部に括れ部を有するニードルシートを、簡単かつ高精度に量産することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明のニードルシートの製造方法の一実施形態において、モールドの作製工程を説明する説明図。
【図２】本発明のニードルシートの製造方法の一実施形態において、ニードルシートの成形工程を説明する説明図。
【図３】加圧充填装置の一例を示す構成図
【図４】ポリマー溶液をゲル化して乾燥固化した場合と、ゲル化しないで乾燥固化した場合の相違を説明する説明図
【図５】ポリマー成形体の針状凸部がモールドにおける針状凹部の括れ部分に引っ掛かることなく抜け出るための説明図
【図６】モールドの横断面形状を説明する説明図
【図７】本発明により製造されたニードルシートの一態様を説明する説明図
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、添付図面に従って本発明のニードルシートの製造方法の好ましい実施形態について説明する。
【００３７】
図１（Ａ）〜（Ｃ）は、ニードルシートの製造方法において、原版の作製及びその原版から反転型のモールドを形成するまでの工程を示す図である。また、図２の（Ａ）〜（Ｄ）は、図１で作製したモールドを用いてニードルシートを製造するまでの工程を説明する図である。
【００３８】
［モールドの作製工程］
本発明の実施形態におけるモールドの作製方法としては、（ａ）気体透過性を有する弾性材料に、ドリルを用いた研削加工により括れ部を有する針状凹部を穿孔する方法や、（ｂ）研削加工により原版を作製し、その原版を気体透過性を有する弾性材料で型取りして反転型を作製する方法が挙げられるが、以下に上記（ｂ）の方法でモールドを作製する方法を説明する。
【００３９】
図１（Ａ）に示すように、針金状金属１０を研削加工して、括れ部１２を有する所望の針状凸部形状を形成する。例えば直径が１５０μｍの針金状金属１０の先端から１００μｍの先端部１４を先端曲率半径が５μｍの円錐形状に研削加工すると共に、針金状金属１０の先端から５００μｍの位置を直径が１００μｍになるように研削加工して括れ部１２を形成する。なお、針金状金属１０の括れ部１２より下側を基端部１６と言うことにする。
【００４０】
針金状金属１０の長さや太さ、及び針金状金属１０の先端部１４の形状、更には括れ部１２の位置や括れ量は、最終製品であるニードルシート４０（図４参照）の針状凸部３４に応じて適宜調整するとよい。このように研削加工した針金状金属１０を複数本、例えば１００本作成する（なお、図１（Ａ）では５本のみ示している。）。
【００４１】
次に、図１（Ｂ）に示すように、平滑な矩形状の金属板１８の中央部に穴２０を開け、この穴２０に研削加工した針金状金属１０の基端部１６を挿入して固着する。針金状金属１０の挿入する長さは、金属板１８の表面から針金状金属１０の括れ部１２が露出するようにする。例えば、針金状金属１０の先端から約６００μｍの長さ部分が金属板１８表面から突出するようにする。金属板１８は、穴２０が開け易いように比較的硬度の小さな銅板等が好適である。
【００４２】
そして、金属板１８の中央部に配置した１本の研削加工済みの針金状金属１０をアライメントの基準として、縦方向と横方向とに等ピッチ間隔で碁盤目状に複数の穴２０を開けて、その穴２０に研削加工済みの針金状金属１０を挿入して配置する。配置する針金状金属１０の本数としては、縦方向・横方向にそれぞれ１０本、合計で１００本程度が好ましい。これにより、原版２２を作製する。
【００４３】
次に、図１（Ｃ）に示すように、原版２２の周囲に矩形状に型枠２４を設けて、この型枠２４内に気体透過性を有すると共に弾性変形し易い樹脂材料２６を流し込む。次に、樹脂材料２６を固化して針金状金属１０の形状を転写した後、型枠２４を外す。そして、固化した樹脂材料２６を原版２２から剥離する。剥離する場合に針金状金属１０に括れ部１２があっても、樹脂材料２６を弾性変形させることで原版２２から綺麗に剥離することができる。
【００４４】
樹脂材料２６としては、気体透過性を有すると共に弾性変形し易い樹脂であればどのような樹脂でもよいが、例えばシリコーン樹脂を好適に用いることができる。
【００４５】
これにより、図２（Ａ）に示すモールド２８を作製することができる。このモールド２８には、気体透過性を有し弾性変形し易いと共に、針金状金属１０に形成した先端部１４、基端部１６、及び括れ部１２が転写された針状凹部３０が複数形成されている。そして、モールド２８の括れ部分２８Ａの径をｄｍｍとする。
【００４６】
上述の方法で作製されるモールド２８は単独で使用してもよいし、複数のモールド２８を並べて使用してもよい。
【００４７】
［ニードルシートの成形工程］
次に、ニードルシート４０を成形する成形工程を説明する。
【００４８】
先ず、図２（Ａ）に示すように、上記作製したモールド２８を準備する。
【００４９】
一方、ポリマー材料を溶媒に溶解又は分散させたポリマー溶液３２を調製する（溶液調製工程）。
【００５０】
ポリマー溶液３２は、水、アルコール、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）などの溶媒に少なくともポリマー材料が溶解又は分散した溶液である。ポリマー溶液は、ポリマー材料及び溶媒以外にも、ニードルシート４０の使用目的に応じて種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、ニードルシート４０（図７参照）の一態様である経皮吸収シートを製造する場合には、ポリマー溶液に薬剤や色素を含有させることができる。色素を添加しておけば、経皮吸収シートの針状凸部のみを皮膚内に残したときに、色素の消え具合で針状凸部３４（図７参照）の体内への溶解度を判断できる。
【００５１】
ポリマー溶液３２のポリマー材料は、後で説明する乾燥工程で乾燥収縮し易いものであることが好ましい。
【００５２】
また、生体内で分解されやすいポリマー材料（生分解性材料）であると共に、生体適合性を有するポリマー材料（生体適合材料）であることが好ましい。
【００５３】
これらの性質を有するポリマー材料としては、例えば、グルコース、マルトース、プルランなどの糖類や、ゼラチン、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することができる。
【００５４】
中でも、ゼラチンは、乾燥収縮性が大きいと共に、低温でのキャスト成形が可能な材料であるから、ポリマー溶液に薬剤を添加する場合に、ポリマー成形体を成形する乾燥工程時に体積収縮率が大きくなると共に、薬剤の熱劣化を防止できる点で好ましい。
【００５５】
また、ポリマー溶液３２の粘度は、後記する溶液付与工程において、ポリマー溶液３２がモールド２８の針状凹部３０へ充填され易いことを考慮して、５Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、２Ｐａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。  
【００５６】
次に、図２（Ｂ）に示すように、調製したポリマー溶液３２をモールド２８の表面２８Ｂに付与して針状凹部３０内に充填する（溶液付与工程）。モールド２８の針状凹部３０は、モールド２８の表面２８Ｂに比べてくぼんだ領域であり、凹部壁面３０Ａにより画成される。
【００５７】
ポリマー溶液３２のモールド２８への付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布、ディスペンサを用いた滴下などの方法が挙げられる。中でも、ディスペンサを用いてポリマー溶液３２を滴下する態様は、ポリマー溶液３２の粘度を問わず、高精度に滴下量を制御できるため好ましい。
【００５８】
また、ポリマー溶液３２をモールド２８の表面２８Ｂに付与しただけでは、針状凹部３０に迅速に充填されにくい。したがって、ポリマー溶液３２の針状凹部３０への充填を促進する方法として、ポリマー溶液３２をモールド表面２８Ｂに付与した後にポリマー溶液３２を加圧する方法や、ポリマー溶液３２を減圧下でモールド２８に付与した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。
【００５９】
図３は、加圧方法を行う加圧充填装置５０の一例である。この加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。この加圧充填装置５０を以下の手順で動作させることで、モールド表面２８Ｂに付与したポリマー溶液３２を針状凹部３０に充填することができる。ポリマー溶液３２を付与したモールド２８が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶液３２への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶液３２に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。ポリマー溶液３２の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶液３２の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。上記の手順に従って、加圧充填装置５０を動作させることにより、ポリマー溶液３２が針状凹部３０に迅速に充填される。
【００６０】
次に、図２（Ｃ）に示すように、付与されたポリマー溶液３２を乾燥収縮してニードルシート４０の形に固化させたポリマー成形体３６を成形する（乾燥収縮工程）。ポリマー溶液３２を乾燥収縮させる方法として、加熱、送風、減圧などにより、ポリマー溶液３２の溶媒を揮発させる方法が挙げられる。ポリマー溶液３２の乾燥収縮の過程において、ポリマー溶液３２は、ポリマー溶液中の固形分体積濃度に応じた一定の体積収縮率で収縮する。したがって、モールド２８には、針状凹部３０の形状を縮小した針状凸部３４を有するポリマー成形体３６が形成される。なお、ポリマー成形体３６とニードルシート４０とは実質的には同じものであるが、モールド２８から剥離する前のものをポリマー成形体３６と言い、剥離した後のものをニードルシート４０と言うことにする。
【００６１】
この乾燥収縮工程において重要な点は、モールド２８に付与されて針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２をゲル化させた状態で乾燥収縮することである。このようにゲル化した状態で乾燥収縮することにより、図４（Ａ）に示すように、針状凹部３０の縮尺形状と略同一の針状凸部３４を有するポリマー成形体３６を得ることができる。ポリマー溶液３２をゲル化させる方法としては、ポリマー溶液３２をゲル化温度まで冷却する方法、あるいはゲル化剤を用いる方法等がある。
【００６２】
ちなみに、図４（Ｂ）はポリマー溶液３２をゲル化させないで乾燥固化させた場合であり、針状凸部３４は針状凹部３０の縮尺形状になるように乾燥固化しない。
【００６３】
また、乾燥収縮工程において更に重要な点は、次の剥離工程において、ポリマー成形体３６の針状凸部３４がモールド２８の針状凹部３０の括れ部分２８Ａに引っ掛かることなく抜け出ることができることである。
【００６４】
そして、このためには、モールドの最大径をＭmaxとし、最小径をＭminとすると共に、ポリマー溶液３２の固形分体積濃度をＤとしたときに、次式（１）を満足するようにモールド２８の針状凹部３０の形状及びポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを調整することが重要になる。
【００６５】
Ｄ≦（Ｍmin／Ｍmax）３…（１）
この式（１）を導くための手順を詳しく説明すると、図５に示すように、ポリマー成形体３６の針状凸部３４における最大径部分をＰmaxとし、最小径部分（括れ部分）をＰminとし、モールド２８の最大径部分をＭmaxとし、最小径部分（括れ部分に対応する部分）をＭminとしたとき、針状凸部３４が針状凹部３０の括れ部分２８Ａに引っ掛かることなく抜け出るための必要な条件は、次式（２）を満足することである。
【００６６】
Ｍmin≧Ｐmax…（２）
なお、図６はモールド２８の針状凹部３０を上から見た図であるが、針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２は、ゲル化状態で乾燥収縮すると、実線状態から点線状態に収縮する。したがって、針状凹部３０の径方向断面が円形状であればＭmin≧Ｐmaxはそのまま適用できるが、正方形の形状の場合には対角線方向においてＭmin≧Ｐmaxを満足する必要がある。
【００６７】
ここで、乾燥収縮工程において、ポリマー溶液３２をゲル化させた状態で乾燥収縮することにより、針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２をポリマー成形体３６の針状凸部３４に乾燥収縮させたときの体積収縮率をＳとすれば、次式（３）で表すことができる。
【００６８】
Ｓ＝（Ｐmax／Ｍmax）３…（３）
ここで、体積収縮率Ｓをポリマー溶液３２の体積とポリマー成形体３６の体積とで表す場合、針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２がゲル化して流動が停止したときの体積をＶ１とし、乾燥収縮して得られたポリマー成形体３６の体積をＶ２としたときに、体積収縮率ＳはＶ２／Ｖ１として定義することができる。
【００６９】
更には、モールド２８の針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２の固形分体積濃度をＤ（％）とすると、針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２は直ちにゲル化させればポリマー溶液３２中の溶媒の蒸発なしでゲル化し、この状態で針状凹部３０の縮尺形状に乾燥収縮し、全ての溶媒が除去されて乾燥固化する。そして、乾燥固化により形成されたポリマー成形体３６の針状凸部３４の体積は、モールド２８の針状凹部３０に充填されたポリマー溶液３２の固形分体積に相当する。したがって、理想状態で乾燥収縮が進行したと仮定すると、体積収縮率Ｓ＝ポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄと見做すことができる。
【００７０】
これにより、上記式（３）式の  Ｓ＝（Ｐmax／Ｍmax）３  を、次式（４）で書き換えることができる。
【００７１】
Ｄ＝（Ｐmax／Ｍmax）３…（４）
したがって、式（４）を上記の式（２）に代入し、ポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄが左辺に、モールドの最大径をＭmax及び最小径をＭminが右辺にくるように式を整理すると、式（１）のＤ≦（Ｍmin／Ｍmax）３  を得ることができる。即ち、ポリマー成形体３６の針状凸部３４がモールド２８の括れ部分２８Ａに引っ掛かることなく抜け出るための条件を、モールド２８の針状凹部３０形状及びポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄで表すことができる。
【００７２】
そして、乾燥収縮工程で  Ｄ≦（Ｍmin／Ｍmax）３を満足するためには、以下の３つの要因が重要になる。即ち、
（ａ）ポリマー溶液３２のポリマー材料として乾燥時に収縮し易い材料、例えばゼラチンを選択する。
（ｂ）ポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを適正に調整する。例えば固形分体積濃度Ｄを１０〜４０質量％程度が好ましい。したがって、ポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを幅広く調整できることが必要になるので、ポリマー材料は溶媒に対して溶解度が大きいことが好ましく、上記したポリマー材料の中ではゼラチンを好適に使用できる。また、ポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを薄くすれば、乾燥収縮工程でポリマー溶液３２中の固形分が固化したときの体積収縮率Ｓが大きくなりＭmin≧Ｐmaxを満足するが、成形されたポリマー成形体３６の針状凸部３４が細く成り過ぎてニードルシート４０の針状凸部３４に必要な強度を確保できない。一方、ポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを濃くすれば体積収縮率Ｓが小さくなるので、Ｍmin≧Ｐmaxを満足しにくくなる。したがって、ニードルシート４０の針状凸部３４の強度と、体積収縮率Ｓとの関係を予め予備試験等により把握しておくことが好ましい。
（Ｃ）モールド２８が気体透過性を有する。
【００７３】
ここで、モールド２８が気体透過性について説明する。
【００７４】
ポリマー溶液３２を乾燥収縮してニードルシート４０の形に固化させてポリマー成形体３６を成形する際に、針状凹部３０の壁面３０Ａにポリマー溶液３２の固形分が付着せずに、ポリマー溶液３２と壁面３０Ａとの間に空気層が形成されることである。このためには、モールド２８は気体透過性を有することが重要であり、これによりポリマー溶液３２が乾燥収縮して容積が小さくなった分だけ針状凹部３０に空気が透過して空気層を形成する。これにより、中実な針状凸部３４になるので、針状凸部３４をモールド２８の針状凹部形状よりも縮小化させることができる。この結果、乾燥収縮工程においてＭmin≧Ｐmaxを満足するポリマー成形体３６を得ることができる。
【００７５】
ちなみに、モールド２８に気体透過性がないと、乾燥収縮工程におけるポリマー溶液３２の体積収縮時に、ポリマー溶液中の固形分がモールド２８の凹部壁面３０Ａに付着して針状凹部の形状に倣ったポリマー成形体が成形されるので、中空なポリマー成形体が形成されてしまう。これにより、乾燥収縮工程においてＭmin≧Ｐmaxを満足するポリマー成形体３６を成形することができない。
【００７６】
次に、図２（Ｄ）に示すように、成形されたポリマー成形体３６をモールド２８から剥離する（剥離工程）。ポリマー成形体３６の剥離方法として、例えば、片面に接着層を有する剥離用シート（図示せず）をポリマー成形体３６のシート部裏面３５Ａに付着させて剥離用シートごと剥離する方法や、ポリマー成形体３６のシート部裏面３５Ａに吸盤（図示せず）を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００７７】
上記したように、乾燥収縮工程において、Ｍmin≧Ｍmax×３√Ｄを満足するように針状凹部３０の形状及びポリマー溶液３２の固形分体積濃度Ｄを調整することにより、Ｍmin≧Ｐmaxを満足するので、剥離工程においてポリマー成形体３６はモールド２８の括れ部分２８Ａに引っ掛かることなく、モールド２８から精度良く剥離することができる。
【００７８】
また、ポリマー成形体３６の針状凸部３４は縮小して、モールド２８の針状凹部３０から抜け易くなっているが、シート部３５はモールド表面２８Ｂに密着しており、剥がれ難い。したがって、モールド２８を例えばシリコーン樹脂のような弾性材料で形成することにより、剥離工程においてモールド２８を弾性変形させながら剥離すれば、ポリマー成形体３６のシート部３５をモールド表面２８Ｂから剥離し易くなる。シート部３５が剥離されれば、乾燥収縮により縮小した針状凸部３４はモールド２８の針状凹部３０から容易に抜き出すことができる。
【００７９】
このモールド２８の弾性変形において、針状凹部３０の開口部（括れ部分２８Ａに相当）が拡がるようにモールド２８を弾性変形させながら剥離するとよい。これにより、括れ部分２８Ａが拡がるので、針状凸部３４をモールド２８の針状凹部３０から更に抜き出し易い。これにより、ポリマー成形体３６の針状凸部３４に損傷を与えずに、ポリマー成形体３６をモールド２８から剥離することができる。
【００８０】
上記説明したように、本発明の実施形態におけるニードルシートの製造方法によれば、括れ部１２が形成された針金状金属１０の反転形状である針状凹部３０を有するモールド２８を用い、モールド２８にポリマー溶液３２を付与した後に乾燥してモールド２８の針状凹部形状を転写する転写法により、針状凸部３４に括れ部４４が形成されたニードルシート４０を製造するようにしたので、量産化を達成できる。
【００８１】
このニードルシート４０の針状凸部３４は、図７に示すように、針状凸部３４の最大径部分Ｄが５０〜２００μｍの範囲、高さＨが１００〜２０００μｍの範囲で、高アスペクト比であることが好ましい。ここで、針状凸部３４の高さＨとはシート部３５の表面からの突起している長さを意味し、針状凸部３４のアスペクト比は、針状凸部３４の高さＨと最大径部分Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義され、１以上であることが好ましい。具体的には、最大径部分Ｄと高さＨの比は、１：２〜１：１０の範囲内であることが好ましい。
【００８２】
また、針状凸部３４の先端部４２（錐状部）の長さＨ１も、針状凸部３４のニードル強度を決定する重要な因子の一つであり、モールド２８の針状凹部３０の形状を適宜変更することで調節可能である。
【００８３】
そして、ニードルシート４０を機能性膜の一態様である経皮吸収シートとして用いる場合には、先ず、製造した経皮吸収シートを皮膚に載せて針状凸部３４をシート部３５の表面側から押圧することにより、薬剤が含有される針状凸部３４を皮膚内に穿刺する。次に、経皮吸収シートのシート部３５を上から軽く抑えながら、シート部３５を１ｃｍほど横にズラした後、シート部３５を皮膚から剥がす。これにより、針状凸部３４は括れ部４４で容易に折れるので、針状凸部３４のみを皮膚内に残すことができる。
【００８４】
以上、本発明の一例について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【００８５】
［実施例］
本発明の実施形態で説明したニードルシートの製造方法により経皮吸収シートを実際に製造した実施例を以下に説明する。
【００８６】
＜モールドの作製＞
先ず、径が１５０μｍの針金状金属１０を用いて、その先端から１００μｍの先端部１４を先端曲率半径が５μｍの円錐形状に研削加工した。更に、その針金状金属１０の先端から５００μｍの部分を研削加工により１００μｍになるように細くして、括れ部１２を形成した。このように研削加工した針金状金属１０を１００本作製した。
【００８７】
そして、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な矩形状の銅板１８の中央部に穴２０をあけた後、先端加工した針金状金属１０の先端を銅板１８の表面（穴の入口）から６００μｍ突出させ、ピッチ１ｍｍにて１０×１０本で三次元に配列させて固定した。これにより、原版２２を作製した。そして、この原版２２を用いることより、シリコーンゴム（信越シリコーン型取り用RTVゴム）にて反転した反転型であるモールド２８を作製した。このモールド２８は、縦横が４５ｍｍで厚みが５ｍｍの矩形状をしており、モールド表面２８Ｂには、ピッチ１ｍｍにて１０×１０本の針状凹部３０が縦横に配列されている。このとき、モールド２８の材質はシリコーンゴムであり弾性体であるため、原版２２の針金状金属１０に括れ部１２があっても、モールド２８を変形させて剥離することにより、モールド２８の針状凹部３０を破損することなく針金状金属１０から綺麗に剥離することができた。
【００８８】
＜ポリマー溶液の調製工程＞
フィッシュゼラチンを水で溶解させて２０質量％の水溶液とし、この水溶液を４０℃で攪拌した後、同温度で保温した。そして、この水溶液中に、薬剤として、アスコルビン酸を１質量％添加すると共に、色素であるインドシアニングリーンを０．０１質量％添加した。これにより、ポリマー溶液３２を調製した。
【００８９】
＜溶液付与工程＞
シリコーンゴム製のモールド２８に、ポリマー溶液３２を１．５ｍＬ滴下し、加圧充填装置５０で処理した。即ち、ジャケットにより内部を４０℃まで加熱した耐圧容器５２の中にポリマー溶液３２を付与したモールド２８を入れた。そして、コンプレッサー５６からの圧縮空気により、耐圧容器５２内の圧力を０.５ＭＰａとして３分間保持し、ポリマー溶液３２をモールド２８の針状凹部３０に充填した。
【００９０】
＜乾燥収縮工程＞
耐圧容器５２の中で、モールド２８に５０℃（相対湿度４０％）の温風を当てて、４時間の乾燥収縮処理を行った。乾燥収縮処理により、針状凹部３０のポリマー溶液３２は乾燥収縮して固化し、ポリマー成形体３６が成形された。
【００９１】
＜剥離工程＞
ポリマー成形体３６のシート部３５表面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごと、ポリマー成形体３６をモールド２８から剥離した。これにより、薬剤及び色素を含有した経皮吸収シートを製造した。この剥離工程において、成形されたポリマー成形体３６の針状凸部３４は、乾燥収縮しているため、針状凸部３４の最大径部分がモールド２８の括れ部分２８Ａに引っ掛かることなく、モールド２８から容易に剥離することができた。
【００９２】
剥離したポリマー成形体３６の針状凸部３４における最大径部分（Ｐmax）を測定した結果、１００μｍであった。即ち、成形されたポリマー成形体３６の針状凸部３４における最大径部分をＰmaxとし、針状凸部３４の括れ部４４に対応するモールド部分の最小径部分をＭminとしたときに、乾燥収縮工程においてＭmin≧Ｐmaxを満足するように乾燥収縮させることができた。これにより、経皮吸収シートを製造した。
【００９３】
＜経皮吸収シートの使用試験＞
先ず、製造した経皮吸収シートを皮膚に載せて針状凸部３４をシート部３５の表面側から押圧することにより、針状凸部３４を皮膚内に穿刺した。次に、経皮吸収シートのシート部３５を上から軽く抑えながら、シート部３５を１ｃｍほど横にズラした後、シート部３５を皮膚から剥がした。その結果、針状凸部３４が括れ部４４の位置で折れ、針状凸部のみを皮膚内に残すことができた。
【符号の説明】
【００９４】
１０…針金状金属、１２…括れ部、１４…針金状金属における針状凸部の先端部、１６…針金状金属における針状凸部の基端部、１８…金属板（銅板）、２０…穴、２２…原版、２４…型枠、２６…樹脂材料、２８…モールド、２８Ａ…モールドの括れ部分、２８Ｂ…モールド表面、３０…針状凹部、３２…ポリマー溶液、３４…ポリマー成形体の針状凸部、３５…ポリマー成形体のシート部、３６…ポリマー成形体、４０…ニードルシート、４２…ポリマー成形体における針状凸部の先端部、４４…ポリマー成形体における針状凸部の括れ部、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口
【図１】
2011245055.tif 000003
【図２】
2011245055.tif 000004
【図３】
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【図４】
2011245055.tif 000006
【図５】
2011245055.tif 000007
【図６】
2011245055.tif 000008
【図７】
2011245055.tif 000009