(57)【要約】【課題】高い安定性を示す抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む薬学的処方物を、その使用の方法と併せて提供すること。【解決手段】本発明の薬学的処方物は、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、緩衝剤およびスクロースを含む。本発明のキットは、（ａ）容器もしくは注入デバイス中の本発明の処方物；ならびに（ｂ）薬物動態、薬力学、臨床研究、効能パラメーター、適応症および用法、禁忌、警告、注意事項、有害反応、過用量、適切な用量および投与、どのように供給されるか、適切な保存条件、参考文献ならびに特許の情報からなる群より選択される該処方物に関連する１つ以上の情報項目を含むパッケージ挿入物を備える。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年６月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／６９０，８１０の利益を主張し、これは本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明はとりわけ、高い安定性を示す抗体を含む薬学的処方物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
抗体は、ほとんどのタンパク質と同様、その活性を維持するためにその高次構造を維持しなければならない。抗体（治療抗体を含む）を販売している会社が直面している１つの問題は、抗体が変性する（つまり、生物学的活性を失う）ことなく長時間存在し得る状態の同定である。一般的に、市場にある治療抗体は、比較的不安定であり、注意深い操作および低温での貯蔵を必要とする。例えば、治療抗体であるＡｖａｓｔｉｎＴＭ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）およびＥｒｂｉｔｕｘＴＭは、２℃〜８℃での貯蔵を必要とする。この産業の様々な会社（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｍｃｌｏｎｅ、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ、ＲｏｃｈｅおよびＩｍｍｕｎｏｇｅｎ）によって所有されている抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、同様に不安定性を示すようである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在入手可能な治療抗体によって示される低レベルの安定性は、特別な貯蔵状態が必要とされることによって引き起こされる費用および不便さ、ならびに投与前における抗体の偶発的な不活性化の危険性および分解／凝集による考えられる有毒性／免疫原性の両方のために、不利である。ゆえに、当該分野において、幅広い条件での貯蔵中に治療抗体（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ治療抗体）を安定させ得る薬学的処方物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、優れた安定性を示し、ゆえに、室温で貯蔵され得る、単離された抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメントを含む薬学的処方物を提供することによって、当該分野における上記で参照された必要性に取り組んでいる。
【０００６】
本発明は、治療上有効な量（もしくは本発明の一実施形態においては、任意の量）の、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメント、緩衝剤（例えば、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム））および酢酸（例えば、約１ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度で）およびスクロース（例えば、約５ｍｇ／ｍｌ〜約７０ｍｇ／ｍｌの濃度で）を、必要に応じてｐＨ約５．５〜約６．０（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０）で含む、薬学的処方物を提供する。一実施形態において、抗体もしくはフラグメントは、配列番号１〜配列番号３からなる群より選択される１つ以上の軽鎖相補性決定領域；および配列番号４〜配列番号７からなる群より選択される１つ以上の重鎖相補性決定領域を含む。
【０００７】
本発明はまた、配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメント；酢酸塩；酢酸ならびにスクロースをｐＨ約５．５で含む、凍結乾燥された薬学的処方物を提供する。
【０００８】
本発明は、配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む単離された抗体（モノクローナル抗体）もしくは抗原結合フラグメント；酢酸塩；酢酸ならびにスクロースをｐＨ約５．５で含む薬学的処方物を提供する。本発明の実施形態において、処方物は無菌である。本発明の一実施形態において、抗体は、γ１、γ２、γ３およびγ４からなる群より選択される重鎖定常領域もしくはκ軽鎖領域を含む。本発明の一実施形態において、処方物は水溶液である。本発明の一実施形態において、抗体濃度は、約２０ｍｇ／ｍｌである。本発明の一実施形態において、酢酸塩の濃度は約２．３ｍｇ／ｍｌであり、酢酸の濃度は約０．１８ｍｇ／ｍｌであり、そしてスクロースの濃度は約７０ｍｇ／ｍｌである。本発明の一実施形態において、処方物は、さらなる治療剤（例えば、
【０００９】
【化７】
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【００１０】
【化８】
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および下記の「さらなる治療剤および手順」において述べる任意の他の薬剤からなる群より選択されるメンバー）と組み合わされる。一実施形態において、処方物は、配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメント；酢酸塩；酢酸ならびにスクロースを、ｐＨ約５．５で、さらなる治療剤と一緒に単一の組成物中に含む。
【００１１】
本発明は、（ａ）配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、２０ｍｇ／ｍｌ（もしくは本発明の一実施形態においては、任意の濃度）の単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメント（例えば、成熟ＬＣＦおよび成熟ＨＣＡ）；（ｂ）２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物  ＵＳＰ；（ｃ）０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ；（ｄ）７０ｍｇ／ｍｌのスクロース  ＮＦ，Ｐｈ．Ｅｕｒ，ＢＰ；および（ｅ）水を含む、ｐＨ５．５の、薬学的処方物を提供する。
【００１２】
本発明は、再構築された場合に（ａ）配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、２０ｍｇ／ｍｌ（もしくは本発明の一実施形態においては、任意の濃度）の単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメント（例えば、成熟ＬＣＦおよび成熟ＨＣＡ）；（ｂ）２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物  ＵＳＰ；（ｃ）０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ；（ｄ）７０ｍｇ／ｍｌのスクロース  ＮＦ，Ｐｈ．Ｅｕｒ，ＢＰ；および（ｅ）水を含む、ｐＨ５．５の凍結乾燥された薬学的処方物を提供する。
【００１３】
本発明は、本明細書中で述べる処方物のうちのいずれかを含む容器（例えば、ガラス製のバイアル）を提供する。
【００１４】
本発明は、本明細書中で述べる処方物のうちのいずれかを含む注入デバイス（例えば、皮下針および注射器）を提供する。
【００１５】
本発明は、（ａ）容器もしくは注入デバイス中の本発明の処方物のうちのいずれか；ならびに（ｂ）薬物動態、薬力学、臨床研究、効能パラメーター、適応症および用法についての指示、禁忌、警告、注意事項、有害反応、過用量、適切な用量および投与、どのように供給されるか、適切な保存条件、参考文献ならびに特許の情報からなる群より選択される前述の処方物に関連する１つ以上の情報項目を含むパッケージ挿入物を備えるキットを提供する。
【００１６】
本発明はまた、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１および／もしくはＩＧＦ−２によって媒介される医学的障害を被験体（例えば、ヒト）において処置もしくは予防するための方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本明細書中に述べるいずれかの処方物を被験体に投与する工程を包含する。本発明の一実施形態において、この医学的障害は、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、小児癌、先端巨大症、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、頚部癌、滑膜肉腫、膀胱癌、胃癌、ウィルムス癌、卵巣癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍に関連する下痢、ビポーマ、ウェルナー−モリソン症候群、腎臓癌、腎細胞癌、移行上皮癌、ユーイング肉腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、脳の癌、膠芽腫、非膠芽腫の脳の癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫、脈絡叢乳頭腫、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄もしくは不適切な微小血管増殖、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎ならびにベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）からなる群より選択される。本発明の実施形態において、被験体は、この処方物と組み合わせてさらなる治療剤を投与される。本発明の処方物において、このさらなる治療剤は、
【００１７】
【化９】
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【００１８】
【化１０】
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【００１９】
【化１１】
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および下記の「さらなる治療剤および手順」において述べる１つ以上の他の薬剤）からなる群より選択される。一実施形態において、処方物は、被験体に非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腫瘍内、鞘内、動脈内、皮下）で投与される。本発明の一実施形態において、処方物は、ｐＨ約５．５であり、そして（ａ）配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、２０ｍｇ／ｍｌの単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメント；（ｂ）２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物  ＵＳＰ；（ｃ）０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ；（ｄ）７０ｍｇ／ｍｌのスクロース  ＮＦ，Ｐｈ．Ｅｕｒ，ＢＰ；および（ｅ）水を含む。
【００２０】
本発明は、配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む単離された抗体（例えば、モノクローナル抗体）もしくはその抗原結合フラグメントを安定化させるための方法を提供し；この方法は、前述の抗体と酢酸塩；酢酸およびスクロースを、必要に応じてｐＨ約５．５で合わせる工程を包含する。本発明の一実施形態において、抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍｌである。本発明の一実施形態において、酢酸塩の濃度は約２．３ｍｇ／ｍｌであり、酢酸の濃度は約０．１８ｍｇ／ｍｌであり、そしてスクロースの濃度は約７０ｍｇ／ｍｌである。例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体もしくはその抗原結合フラグメント、緩衝剤およびスクロースを含む、薬学的処方物。
（項目２）
前記緩衝剤が、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、グリシン緩衝剤もしくは酢酸緩衝剤である、項目１に記載の処方物。
（項目３）
ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメント、緩衝剤およびスクロースをｐＨ約５．５〜約６．０で含む、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目４）
前記緩衝剤が、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、グリシン緩衝剤もしくは酢酸緩衝剤である、項目１に記載の処方物。
（項目５）
前記抗体もしくはフラグメントが、配列番号１〜配列番号３からなる群より選択される１つ以上の軽鎖相補性決定領域；および／もしくは配列番号４〜配列番号７からなる群より選択される１つ以上の重鎖相補性決定領域を含む、項目１に記載の処方物。
（項目６）
配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域：および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント；緩衝剤ならびにスクロースをｐＨ約５．５〜約６．０で含む、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目７）
凍結乾燥された、項目１に記載の処方物。
（項目８）
無菌である、項目１に記載の処方物。
（項目９）
前記抗体もしくはフラグメントが、γ１、γ２、γ３およびγ４からなる群より選択される重鎖定常領域もしくはκ軽鎖定常領域を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１０）
水溶液状である、項目１に記載の処方物。
（項目１１）
前記抗体もしくはフラグメントの濃度が、約２０ｍｇ／ｍｌである、項目１に記載の処方物。
（項目１２）
緩衝剤の濃度が、約１ｍＭ〜約２０ｍＭである、項目１に記載の処方物。
（項目１３）
スクロースの濃度が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約７０ｍｇ／ｍｌである、項目１に記載の処方物。
（項目１４）
さらなる治療剤と組み合わせた、項目１に記載の処方物。
（項目１５）
前記さらなる治療剤が、
【化１】
2011148841.tif 000007
【化２】
2011148841.tif 000008
【化３】
2011148841.tif 000009
からなる群より選択される１つ以上のメンバーである、項目１に記載の処方物。
（項目１６）
配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、前記抗体もしくはフラグメント；酢酸塩；酢酸ならびにスクロースをｐＨ約５．５で、さらなる治療剤と組み合わせて単一の組成物中に含む、項目１に記載の処方物。
（項目１７）
（ａ）配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、２０ｍｇ／ｍｌの抗体もしくはその抗原結合フラグメント；
（ｂ）２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｃ）０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸；
（ｄ）７０ｍｇ／ｍｌのスクロース；ならびに
（ｅ）水
を含む、ｐＨ５．５の、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１８）
ｐＨ５．５の凍結乾燥された薬学的処方物であって、再構築された場合、該薬学的処方物は：
（ａ）アミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、２０ｍｇ／ｍｌの治療上有効な量の抗体もしくはその抗原結合フラグメント；
（ｂ）２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｃ）０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸；および
（ｄ）７０ｍｇ／ｍｌのスクロース；ならびに
（ｅ）水を含む、薬学的処方物。
（項目１９）
項目１に記載の処方物を含む、容器。
（項目２０）
ガラス製のバイアルである、項目１９に記載の容器。
（項目２１）
項目１に記載の処方物を含む、注入デバイス。
（項目２２）
皮下針および注射器である、項目２１に記載の注入デバイス。
（項目２３）
（ａ）容器もしくは注入デバイス中の項目１に記載の処方物；ならびに
（ｂ）薬物動態、薬力学、臨床研究、効能パラメーター、適応症および用法、禁忌、警告、注意事項、有害反応、過用量、適切な用量および投与、どのように供給されるか、適切な保存条件、参考文献ならびに特許の情報からなる群より選択される該処方物に関連する１つ以上の情報項目を含むパッケージ挿入物を備える、キット。
（項目２４）
ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１および／もしくはＩＧＦ−２によって媒介される医学的障害を被験体において処置もしくは予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の項目１に記載の処方物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
前記医学的障害が、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、小児癌、先端巨大症、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、頚部癌、滑膜肉腫、膀胱癌、胃癌、ウィルムス癌、卵巣癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍に関連する下痢、ビポーマ、ウェルナー−モリソン症候群、腎臓癌、腎細胞癌、移行上皮癌、ユーイング肉腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、脳の癌、膠芽腫、非膠芽腫の脳の癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫、脈絡叢乳頭腫、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄もしくは不適切な微小血管増殖、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎ならびにベーチェット病からなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記被験体が、前記処方物と組み合わせてさらなる治療剤を投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記さらなる治療剤が、
【化４】
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【化５】
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【化６】
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からなる群より選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記被験体がヒトである、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記処方物が、前記被験体に非経口で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記処方物が、ｐＨ約５．５であり、そして：
（ａ）配列番号８〜配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む、２０ｍｇ／ｍｌの治療上有効な量の抗体もしくはその抗原結合フラグメント；
（ｂ）２．３ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｃ）０．１８ｍｇ／ｍｌの氷酢酸；
（ｄ）７０ｍｇ／ｍｌのスクロース；ならびに
（ｅ）水
を含む、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
配列番号２０〜配列番号１２８のアミノ酸２０〜１２８からなる群より選択される軽鎖可変領域および／もしくは配列番号１５〜配列番号１７のアミノ酸２０〜１３７からなる群より選択される重鎖可変領域を含む抗体もしくはその抗原結合フラグメントを安定化させるための方法であって；該方法は、該抗体もしくはフラグメントと酢酸塩；酢酸およびスクロースを、必要に応じてｐＨ約５．５で合わせる工程を包含する、方法。
（項目３２）
前記抗体もしくはフラグメントの濃度が約２０ｍｇ／ｍｌである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
酢酸塩の濃度が約２．３ｍｇ／ｍｌであり、酢酸の濃度が約０．１８ｍｇ／ｍｌであり、そしてスクロースの濃度が約７０ｍｇ／ｍｌである、項目３１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】ｐＨ５の酢酸緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の典型的なＦＵＶ  ＣＤスキャン。
【図１Ｂ】ｐＨ５の酢酸緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の典型的なＮＵＶ  ＣＤスキャン。
【図２Ａ】種々の緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の典型的な遠紫外ＣＤスペクトル。
【図２Ｂ】２１７ｎｍでのｐＨの関数としての楕円率の変化。
【図２Ｃ】２３５ｎｍでのｐＨの関数としての楕円率の変化。
【図２Ｄ】２３５ｎｍでのｐＨの関数としての楕円率の変化。
【図３】種々の緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の近紫外ＣＤスペクトル。
【図４Ａ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のＦＵＶ  ＣＤ熱融解データ。
【図４Ｂ】ｐＨの関数としてのＴ開始（ＦＵＶ  ＣＤデータより）。
【図５Ａ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のＮＵＶ  ＣＤ熱融解データ。
【図５Ｂ】ｐＨの関数としてのＴ開始（ＮＵＶ  ＣＤデータより）。
【図６Ａ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のＤＳＣサーモグラム。
【図６Ｂ】ｐＨの関数としてのＴ開始（ＤＳＣデータより）。
【図６Ｃ】ｐＨの関数としてのＴｍ１（ＤＳＣデータより）。
【図７Ａ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の粒子サイズ分布。
【図７Ｂ】種々の温度における抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ｐＨ７のリン酸緩衝液中の）のサイズ分布の変化。
【図８Ａ】抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の凝集のＴ開始のデータ。
【図８Ｂ】ｐＨの関数としての凝集のＴ開始。
【図９】（ＦＵＶ  ＣＤデータからのＴ開始）：Ｔ開始に対する塩化ナトリウムの影響。
【図１０】（ＦＵＶ  ＣＤデータからのＴ開始）：Ｔ開始に対するスクロースの影響。
【図１１】７％ｗ／ｖスクロースを有するｐＨ５．５の酢酸緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の安定性。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明の処方物中の抗体は、優れた安定性を示す。本発明の処方物は、その中に含まれる抗体を、数ヶ月の室温（例えば、２５℃）での貯蔵の後でもインタクトな状態に保つことを許容する。このような高い安定性は、例えば、この処方物が、この処方物を所有する臨床医、患者もしくは薬局が室温もしくは冷蔵下で保存することを便宜的に選択することを許容するので、本発明の処方物を特に有用にする。さらに、高い安定性は、抗体がそれらの生物学的活性を時間がたっても保持することを確実にし、その有用性を保持することをも確実にする（例えば、癌のような状態を処置するために使用される場合）。本発明の処方物の特有の利点は、室温での保存なし（例えば、４℃での冷蔵下）でさえも実現され得る。４℃で貯蔵された場合、この処方物は、いくぶんより高い安定性を示す。
【００２３】
本発明はとりわけ、任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、緩衝剤（例えば、酢酸塩／酢酸緩衝剤）およびスクロースを、ｐＨ約５．５〜約６．０（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０；本発明の一実施形態においては、ｐＨは、約５．３もしくは５．４である）で含む薬学的処方物を提供する。本発明の処方物は、例えば、ＩＧＦ１Ｒの上昇した発現もしくは活性によって、またはそのリガンド（例えば、ＩＧＦ−ＩもしくはＩＧＦ−ＩＩ）の上昇した発現によって媒介される任意の医学的障害を処置もしくは予防するために患者に投与するのに有用であり、この医学的障害は、ＩＧＦ１Ｒリガンドの結合、活性もしくは発現を調節することによって処置もしくは予防され得る。本発明の一実施形態において、疾患もしくは状態は、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−ＩもしくはＩＧＦ−ＩＩの上昇したレベルによって媒介され、そしてＩＧＦ１Ｒリガンドの結合、活性（例えば、自己リン酸化活性）もしくは発現を減少させることによって処置もしくは予防される。
【００２４】
本発明の一実施形態において、本発明の処方物は、以下に述べるとおりである：
本発明の一実施形態において、本発明の処方物は、以下に述べるとおりである：
【００２５】
【化１２】
2011148841.tif 000013
処方物に関する一般的な情報に関しては、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈ  Ｅｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎら、（編）（１９９０）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．  Ｗａｌｔｅｒｓ（編）（２００２）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）Ｖｏｌ  １１９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒを参照されたい。
【００２６】
用語「被験体」もしくは「患者」は、あらゆる生物体、例えば、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、サル、類人猿、霊長類、チンパンジー、トリもしくはウシ）（例えば、ヒト（その小児の被験体（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７もしくは１８歳の年齢）およびその老人の被験体（例えば、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳もしくはそれ以上の年齢）を含む）を包含する。
【００２７】
（抗体）
本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む薬学的組成物を含む。用語「抗ＩＧＦ１Ｒ」抗体は、例えば、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣ（重鎖）、ＨＣＡもしくはＨＣＢおよび／または１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣ（軽鎖）、ＬＣＡ、ＬＣＢ、ＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥもしくはＬＣＦ（もしくはそれらの任意の成熟フラグメント）（例えば、ＬＣＦおよびＨＣＡ）を含むあらゆる抗体を包含する。本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはその抗原結合フラグメントとしては、ＩＧＦ１Ｒもしくはその任意のフラグメント（例えば、ｓＩＧＦ１Ｒ）に特異的に結合する抗体およびフラグメントが挙げられる。本発明の一実施形態において、抗体としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化された抗体、キメラ抗体、抗イディオタイプ抗体および二重特異性抗体が挙げられ、そしてフラグメントとしては、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ）２抗体フラグメント、Ｆｖ抗体フラグメント（例えば、ＶＨもしくはＶＬ）、単鎖Ｆｖ抗体フラグメントおよびｄｓＦｖ抗体フラグメントが挙げられる。さらに、本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、完全にヒト抗体である。本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体はモノクローナルで、完全なヒト抗体である。本発明の一実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、アミノ酸およびヌクレオチドの配列を本明細書中に述べる、可変領域および／もしくはＣＤＲのうちの１つ以上を含む
【００２８】
【化１３】
2011148841.tif 000014
本発明の範囲は、定常領域（例えば、κ鎖）に結合した軽鎖可変領域および／もしくは定常領域（例えば、γ１、γ２、γ３もしくはγ４の定常領域）に結合した重鎖可変領域を含む抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を含む薬学的処方物を含む。
【００２９】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ヒトＩＧＦ１Ｒおよび／もしくはｓＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ１Ｒの任意の可溶性フラグメント）を認識する；しかしながら、本発明は、異なる種（例えば、哺乳動物（例えば、ラット、ネズミ、ウサギ、ヒツジもしくはイヌ））からのＩＧＦ１Ｒを認識する抗体を含む。
【００３０】
本発明の一実施形態において、ＩＧＦ１Ｒ（例えば、ヒトＩＧＦ１Ｒ）に「特異的に」結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、約１０−８Ｍもしくは１０−７Ｍあるいはそれより低い数値のＫｄで結合するか；または本発明の一実施形態において、Ｂｉａｃｏｒｅ測定による約１．２８×１０−１０Ｍもしくはそれより低い数値のＫｄで結合するか；またはＫｉｎＥｘＡ測定による約２．０５×１０−１２もしくはそれより低い数値のＫｄで結合する。本発明の別の実施形態において、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、ヒトＩＧＦ１Ｒにもっぱら結合し、他のタンパク質には有意なレベルでは結合しない。
【００３１】
一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体、特にＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を含む：
（ａ）ＩＧＦ１Ｒに約８６×１０−１１もしくはそれより低い数値のＫｄで結合する；
（ｂ）ＩＧＦ１Ｒに対して約６．５０×１０−５もしくはそれより低い数値の解離速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）（Ｋｏｆｆ）を有する；
（ｃ）ＩＧＦ１Ｒに対して約０．７×１０５もしくはそれより高い数値の結合速度（ｏｎ
ｒａｔｅ）（Ｋｏｎ）を有する；
（ｄ）ＩＧＦ１Ｒへの結合について、ＩＧＦ１と競合する；
（ｅ）ＩＧＦ１Ｒの自己リン酸化を阻害する；および
（ｆ）ＩＧＦ１Ｒを発現する細胞の足場非依存性増殖を阻害する。
【００３２】
「Ｋｏｆｆ」は、抗体／抗原複合体から抗体が解離する解離速度定数をいう。
【００３３】
「Ｋｏｎ」は、抗体が抗原と会合する速度をいう。
【００３４】
「Ｋｄ」は、特定の抗体／抗原相互作用の解離定数をいう。Ｋｄ＝Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ。
【００３５】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書中で使用される場合、実質的に均一な抗体集団から獲得される抗体を含む（すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る起こり得る自然発生の変異を除いて同一である）。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対するものであり、その部位に対して高度に特異的である。モノクローナル抗体は、それらが他の免疫グロブリンによって本質的に汚染されていないハイブリドーマ培地によって合成され得るということにおいて有利である。修飾語「モノクローナル」は、とりわけ実質的に均一な抗体集団という抗体の特性を示すのであって、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするとは解釈されるべきではない。上記で示したように、本発明に関連して使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法もしくは当該分野において公知な他の方法によって作製され得る。
【００３６】
ポリクローナル抗体は、１つ以上の他の非同一抗体の中で、もしくは１つ以上の他の非同一抗体の存在下で産生された抗体である。一般的に、ポリクローナル抗体は、あるＢリンパ球から、非同一抗体を産生するいくつかの他のＢリンパ球の存在下で産生される。通常、ポリクローナル抗体は、免疫された動物から直接獲得される。
【００３７】
二重特異性もしくは二機能性の抗体は、２つの異なる重／軽鎖の対および２つの異なる結合部位を有する人工のハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、種々の方法（ハイブリドーマの融合もしくはＦａｂ’フラグメントの結合を含む）によって産生され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉら（１９９０）  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７９：３１５−３２１、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１５４７−１５５３を参照されたい。さらに、二重特異性抗体は、「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）」として形成され得るか（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、（１９９３）  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８）、もしくは「Ｊａｎｕｓｉｎｓ」として形成され得る（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、（１９９１）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １０：３６５５−３６５９およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒら、（１９９２）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌ．  ７：５１−５２）。
【００３８】
用語「完全にヒトの抗体」は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列のみを含む抗体をいう。完全にヒトの抗体は、マウス内で、マウス細胞内で、もしくはマウス細胞から誘導されたハイブリドーマ内で産生された場合、ネズミの糖鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリンの配列のみを含む抗体をいう。
【００３９】
本発明は、別の種（例えば、マウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ）からの抗体領域（例えば、定常領域）と融合もしくはキメラ化された１種の可変領域を含む抗体である「キメラ抗体」を含む。これらの抗体は、非ヒト種でのＩＧＦ１Ｒの発現もしくは活性を調節するために使用され得る。
【００４０】
「単鎖Ｆｖ」もしくは「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを有し、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般的に、ｓＦｖポリペプチドはさらに、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドのリンカーを含み、これは、ｓＦｖが、抗原結合のために望ましい構造を形成することを可能にする。単鎖抗体の産生に関して記載された技術（米国特許第５，４７６，７８６号；同第５，１３２，４０５号および同第４，９４６，７７８号）は、抗ＩＧＦ１Ｒ特異性の単鎖抗体を産生するのに適合され得る。ｓＦｖの概説に関しては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ
Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｖｏｌ．１１３、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎ．Ｙ．、ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００４１】
「ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント」および「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド架橋によって結合された可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体分子をいう。
【００４２】
本発明の範囲内の処方物中で使用するための抗体フラグメントとしてはまた、ＩｇＧの酵素的切断によって（例えば、ペプシンによって）産生され得るＦ（ａｂ）２フラグメントが挙げられる。Ｆａｂフラグメントは、例えば、ジチオトレイトールもしくはメルカプトエチルアミンでのＦ（ａｂ）２の還元によって産生され得る。Ｆａｂフラグメントは、ＶＨ−ＣＨ１鎖にジスルフィド架橋によって付属しているＶＬ−ＣＬ鎖である。Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、２つのＦａｂフラグメントであり、これらは次に２つのジスルフィド架橋によって付属している。Ｆ（ａｂ）２分子のＦａｂ部分は、Ｆｃ領域の部分を含み、その間にジスルフィド架橋が位置している。
【００４３】
Ｆｖフラグメントは、ＶＬ領域もしくはＶＨ領域である。
【００４４】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、種々のクラスに割り当てられ得る。少なくとも５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、そしてこれらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２）にさらに細分され得る。
【００４５】
本発明の処方物の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もまた、化学的部分と結合され得る。この化学的部分はとりわけ、ポリマー、放射性核種もしくは細胞毒性因子であり得る。本発明の一実施形態において、この化学的部分は、被験体の体内での抗体分子の半減期を長くするポリマーである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａもしくは４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｅｅら（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）は、ＰＥＧに結合した単鎖抗体を開示している。Ｗｅｎら（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、放射性金属のキレーター（例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ））に結合したＰＥＧと結合した抗体を開示している。
【００４６】
本発明の処方物の抗体および抗体フラグメントはまた、標識（例えば、９９Ｔｃ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、１３１Ｉ、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、２２６Ｒａ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、５７Ｓｅ、１５２Ｅｕ、６７ＣＵ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄ、２３４Ｔｈおよび４０Ｋ、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、５２Ｔｒおよび５６Ｆｅ）と結合され得る。
【００４７】
本発明の処方物の抗体および抗体フラグメントはまた、蛍光標識もしくは化学発光標識（発蛍光団（例えば、希土類キレート、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレサミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル（ａｃｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｅｓｔｅｒ）標識、イミダゾール標識、アクリジミウム（ａｃｒｉｄｉｍｉｕｍ）塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識ならびに安定したフリーラジカル）が挙げられる）と結合され得る。
【００４８】
本発明の処方物の抗体および抗体フラグメントはまた、細胞毒性因子（例えば、ジフテリア（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ）毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ体外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）Ａ鎖、αサルシン（α−ｓａｒｃｉｎ）、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｆｏｒｄｉｉのタンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａのタンパク質  ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）およびエノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ））と結合され得る。
【００４９】
本発明の処方物の抗体および抗体フラグメントを種々の部分に結合させるための、当該分野において公知な任意の方法が使用され得、この方法としては、Ｈｕｎｔｅｒら（１９６２）  Ｎａｔｕｒｅ  １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら（１９７４）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３：１０１４；Ｐａｉｎら（１９８１）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．
４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．（１９８２）  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．  ３０：４０７によって記載されている方法が挙げられる。抗体を結合させるための方法は、従来のものであり、当該分野においておおいに周知である。
【００５０】
一実施形態において、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣ、ＬＣＡ、ＬＣＢ、ＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥもしくはＬＣＦは、任意の他の免疫グロブリン重鎖（例えば、本明細書中に述べる任意の免疫グロブリン重鎖）と二量体化される。同様に、一実施形態において、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣ、ＨＣＡもしくはＨＣＢは、任意の軽鎖（例えば、本明細書中に述べる任意の軽鎖）と二量体化される。例えば、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＨＣＡもしくはＨＣＢは、１５Ｈ１２／１９Ｄ１２  ＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥもしくはＬＣＦと二量体化され得る。一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の軽免疫グロブリン鎖および／もしくは重免疫グロブリン鎖は、成熟鎖である。
【００５１】
抗体鎖は以下に示される。点線の下線が引かれた活字は、シグナルペプチドをコードしている。実線の下線が引かれた活字は、ＣＤＲをコードしている。何もない活字は、フレームワーク領域をコードしている。抗体鎖は、シグナルペプチドを欠く成熟フラグメントである。
【００５２】
【化１４】
2011148841.tif 000015
【００５３】
【化１５】
2011148841.tif 000016
【００５４】
【化１６】
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【００５５】
【化１７】
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【００５６】
【化１８】
2011148841.tif 000019
上記に参照される抗体鎖をコードするプラスミドを含む細胞株を、以下のようにＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託した：
【００５７】
【化１９】
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ＨＣＡは重鎖Ａであり；ＨＣＢは重鎖Ｂであり、ＬＣＣは軽鎖Ｃであり；ＬＣＤは軽鎖Ｄであり；ＬＣＥは軽鎖Ｅであり、そしてＬＣＦは軽鎖Ｆである。
【００５８】
上記で同定されたプラスミドは、ブタペスト条約の下で、２００３年５月２１日に、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔｃｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ２０１１０−２２０９に寄託された。ＡＴＣＣ内に寄託されたプラスミドへのアクセスの全ての制限は、特許が付与されると取り除かれる（公開された米国特許出願第２００４／００１８１９１号を参照せよ）。
【００５９】
本願は、本明細書中に述べるとおりの処方物およびそれらの使用の方法を含み、これらは、抗体およびその抗原結合フラグメントを含み、この免疫グロブリン鎖（例えば、その成熟鎖）例えば、重鎖もしくは軽鎖は、上記のとおりのＡＴＣＣに寄託された細胞株中のプラスミド内の挿入物によってコードされる。上記に示されたものとは異なる定常領域を含むプラスミドによってコードされた免疫グロブリンを含む処方物もまた、その使用方法（例えば、本明細書中に述べるとおり）とともに本発明の範囲内にある。
【００６０】
（さらなる治療剤および手順）
本発明の一実施形態において、さらなる化学治療剤が、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。一実施形態において、さらなる化学治療剤は、白金ベースの化合物、シグナル伝達インヒビター、細胞周期インヒビター、ＩＧＦ／ＩＧＦ１Ｒ系調節因子（例えば、インヒビターもしくは活性化剤）、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）インヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、脈管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプターインヒビター、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＡＫＴインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ｐＩ３キナーゼインヒビター、Ｒａｆインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、微小管安定剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、微小管インヒビター、ＳＥＲＭ／抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、プロテアソームインヒビター、もしくはインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）産生を阻害する因子である。
【００６１】
本発明の組成物および方法は、抗ＩＧＦ１Ｒ処方物を、１つ以上のさらなる治療剤もしくは手順と「組み合わせて」含む。用語「組み合わせて」は、複数の成分（例えば、パクリタキセルに加えて抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）が、同時送達のために単一の組成物中に処方され得ることか、もしくは２つ以上の組成物中に別々に処方され得ること（例えば、キット）を示す。さらに、各成分は、他の成分が投与される時間とは異なる時間において被験体に投与され得る；例えば、各投与は、同時ではなく（例えば、別々にもしくは逐次的に）、所定の期間にわたっていくつかの間隔をおいてなされ得る。さらに、別々の成分は、同じかもしくは異なる経路で被験体に投与され得る（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体処方物が非経口で投与され、ゲフィチニブが経口投与される）。
【００６２】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、三環式アミド化合物を含むファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター（例えば、米国特許第５，７１９，１４８号もしくは同第５，８７４，４４２号中に開示されているもののうちの任意のもの）と組み合わせて提供および／もしくは投与される。一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、以下の式：
【００６３】
【化２０】
2011148841.tif 000021
で表される任意の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と組み合わせて提供され、ここで：ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１個がＮもしくはＮＲ９を表し、ここで、Ｒ９は、Ｏ−、−ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり、ここで、ｎは、１〜３であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄの基は、ＣＲ１もしくはＣＲ２を表すか；またはａ、ｂ、ｃおよびｄのそれぞれは、ＣＲ１もしくはＣＲ２から独立して選択され；各Ｒ１および各Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１（ここで、ｔは、０、１もしくは２である）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−ＳＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
【００６４】
【化２１】
2011148841.tif 000022
、−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２（ここで、各Ｒ７５は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１より独立して選択される）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、もしくは置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニル、またはアルキル（このアルキル基もしくはアルケニル基は、ハロ、−ＯＲ１０もしくは−ＣＯ２Ｒ１０で必要に応じて置換される）から独立して選択され；Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なっており、そしてそれぞれは、Ｈ、Ｒ１およびＲ２の置換基のうちの任意のものを独立して表すか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、飽和もしくは不飽和のＣ５−Ｃ７の縮合環〜ベンゼン環を表し；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルもしくはアリール（このアルキルもしくはアリールは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＰＯ３Ｒ１０で必要に応じて置換される）を表すか、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１個が、以下に定義するようなＲ４０と組み合わされて−（ＣＨ２）ｒ−を表し得、ここで、ｒは１〜４であり、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３もしくはアリールで置換され得るか、またはＲ５は、Ｒ６と一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し、そして／またはＲ７は、Ｒ８と一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し；Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールもしくはアラルキルを表し；Ｒ１１は、アルキルもしくはアリールを表し；Ｘは、Ｎ、ＣＨもしくはＣを表し、このＣは、炭素原子１１への必要に応じた二重結合（点線で表される）を含み得；炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、必要に応じた二重結合を表し、その結果、二重結合が存在する場合、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ１０、ハロ、−ＯＲ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１１もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、そして炭素原子５と炭素原子６との間に二重結合が存在しない場合、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｈ２、−（ＯＲ１１）２；Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｈおよび−ＯＲ１０、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ１０もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−を表し、ここで、ｐは、２、３もしくは４であり；Ｒは、以下で定義するようなＲ４０、Ｒ４２、Ｒ４４もしくはＲ５４を表し；Ｒ４０は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルもしくは−Ｄを表し、ここで−Ｄは、
【００６５】
【化２２】
2011148841.tif 000023
を表し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、前述で定義したとおりであり、そしてＷは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０であり、ここでＲ１０は上記で定義したとおりであり；前述のＲ４０のシクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ハロ、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、アリール、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−ＮＯ２もしくはＤから選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され、ここで−Ｄ、Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ１２は、Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１０もしくは−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ１０を表し、ここでＲ１０は前述で定義したとおりであり、ｍは１〜４であり、ｑは０〜４であり；前述のアルケニルおよびアルキニルであるＲ４０基は、それぞれ二重結合もしくは三重結合を含む炭素上に−ＯＨ、−ＳＨもしくは−Ｎ（Ｒ１０）２のいずれをも含まず；またはＲ４０は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＣＨ３もしくは−ＮＨＳＯ２ＣＦ３から選択される基で置換されたフェニル（好ましくは、この基はフェニル環のパラ位に位置する）を表すか；またはＲ４０は、
【００６６】
【化２３】
2011148841.tif 000024
から選択される基を表し；
Ｒ４２は、
【００６７】
【化２４】
2011148841.tif 000025
を表し、
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ４６はそれぞれ以下からなる群より独立して選択される：
（１）Ｈ；
（２）ｑが１〜３である、−（ＣＨ２）ｑＳＣ（Ｏ）ＣＨ３；
（３）ｑが１〜３である、−（ＣＨ２）ｑＯＳＯ２ＣＨ３；
（４）−ＯＨ；
（５）−ＣＳ（ＣＨ２）ｗ（置換フェニル）（ここで、ｗは１〜３であり、この置換フェニル基上の置換基は、この置換フェニルに関して以下で述べた置換基と同じ置換基である）；
（６）−ＮＨ２；
（７）−ＮＨＣＢＺ；
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２（ここで、Ｒ２２は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるか、もしくはＲ２２は、１〜３個のアルキル基で置換されたフェニルを表す）；
（９）アルキル；
（１０）ｋが１〜６である、−（ＣＨ２）ｋフェニル；
（１１）フェニル；
（１２）置換フェニル（ここで、置換基は、ハロ、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｔフェニル（ここで、ｔは１〜３である）および−Ｏ（ＣＨ２）ｔ置換フェニル（ここで、ｔは１〜３である）からなる群より選択される）；
（１３）ナフチル；
（１４）置換基が上記の置換フェニルで定義したとおりである、置換ナフチル；
（１５）５〜１０個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素；
（１６）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
（１７）ヘテロアリール；
（１８）ヒドロキシアルキル；
（１９）置換ピリジルもしくは置換ピリジルＮ−酸化物（ここで、置換基は、メチルピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、もしくは上記の置換フェニルに関して上記で示された置換基のうちの任意のものから選択され、そしてこの置換基は、前述の炭素に結合している水素を置き換えることによって環炭素に結合する）；
【００６８】
【化２５】
2011148841.tif 000026
（２３）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−フェニルもしくは−ＮＨ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−置換フェニル（ここで、このｋは、上記で定義したとおりである）；
（２４）ピペリジン環Ｖ：
【００６９】
【化２６】
2011148841.tif 000027
（ここで、Ｒ５０は、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；；環Ｖとしては、
【００７０】
【化２７】
2011148841.tif 000028
が挙げられ、環Ｖの例としては：
【００７１】
【化２８】
2011148841.tif 000029
が挙げられる）
（２５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２置換Ｃ６Ｈ５；
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５；
【００７２】
【化２９】
2011148841.tif 000030
（３０）−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、例えば、
【００７３】
【化３０】
2011148841.tif 000031
（３１）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）；および
（３２）−ＣＦ３；
（３３）−ＣＮ；
（３４）式
【００７４】
【化３１】
2011148841.tif 000032
のヘテロシクロアルキル基；ならびに
（３５）式
【００７５】
【化３２】
2011148841.tif 000033
のピペリジニル基、ここで、Ｒ８５は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨもしくは−ＳＣＨ３によって置換されたアルキルであるか；またはＲ２０およびＲ２１は一緒になって、＝Ｏ基を形成し、そして残りのＲ４６は、上記で定義したとおりであるか；
またはＲ２０、Ｒ２１およびＲ４６のうちの２つが一緒になって、ピペリジン環Ｖ
【００７６】
【化３３】
2011148841.tif 000034
を形成し、ここで、Ｒ５０は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロ−メチル）もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；環Ｖとしては、
【００７７】
【化３４】
2011148841.tif 000035
が挙げられ、環Ｖの例としては：
【００７８】
【化３５】
2011148841.tif 000036
が挙げられ、但し、Ｒ４６、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している炭素原子が１個より多いヘテロ原子を含まない（すなわち、Ｒ４６、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している炭素原子が０個もしくは１個のヘテロ原子を含むように選択される）ように選択され；Ｒ４４は、
【００７９】
【化３６】
2011148841.tif 000037
を表し、ここで、Ｒ２５は、ヘテロアリール、Ｎ−メチルピペリジニルもしくはアリールを表し；そしてＲ４８は、Ｈもしくはアルキルを表し；Ｒ５４は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）：
【００８０】
【化３７】
2011148841.tif 000038
のＮ−酸化物複素環式基を表し、ここで、Ｒ５６、Ｒ５８およびＲ６０は、同じであるか、もしくは異なっており、それぞれは、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１（ここで、ｅは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯＲ１０、アルキル、アリール、アルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され、このアルキルは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０もしくは−Ｎ（Ｒ１０）２で置換され得、そしてこのアルケニルは、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１で置換され得るか；またはＲ５４は、式（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）もしくは（ｉｖａ）：
【００８１】
【化３８】
2011148841.tif 000039
のＮ−酸化物複素環式基を表し、ここで、Ｙは、Ｎ＋−Ｏ−を表し、ＥはＮを表すか；または
Ｒ５４は、前述のＮ酸化物複素環式基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）もしくは（ｉｖａ）のうちの１個で置換されたアルキル基を表し；Ｚは、Ｒが、上記で定義したようなＲ５、Ｒ６、Ｒ７もしくはＲ８と組み合わされ得るようにＯもしくはＳを表すか、またはＲは、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４もしくはＲ５４を表す。上記の式のＲ２０、Ｒ２１およびＲ４６の例としては、
【００８２】
【化３９】
2011148841.tif 000040
が挙げられる。
【００８３】
Ｒ２５基の例としては：
【００８４】
【化４０】
2011148841.tif 000041
が挙げられ、ここで、Ｙは、ＮもしくはＮＯを表し、Ｒ２８は：Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２、アミノ（−ＮＨ２）、−ＮＨＲ３０および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルを表す。
【００８５】
一つの実施形態において、以下の三環式アミドが、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される：
【００８６】
【化４１】
2011148841.tif 000042
。別の実施形態において、以下のＦＰＴインヒビターのうちの１つが、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物：
【００８７】
【化４２】
2011148841.tif 000043
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【００８８】
一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与されるＦＰＴインヒビターとしては、以下が挙げられる：ＢＭＳ−２１４６６２（
【００８９】
【化４３】
2011148841.tif 000044
；Ｈｕｎｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４３（２０）：３５８７−９５（２０００）；Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．  ８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン））およびＲ１５５７７７（ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；Ｇａｒｎｅｒら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．  ３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．  ８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］；
【００９０】
【化４４】
2011148841.tif 000045
ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭとして販売されている；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ；Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）。
【００９１】
一実施形態において、ＥＧＦレセプターもしくはＨＥＲ２の作用に拮抗するインヒビターが、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される：例えば、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ；Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋによって販売されている）；Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（登録商標）（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８））；ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ（Ｇｅｎｍａｂ；Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋによって販売されている）；ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＯｍｎｉｔａｒｇＴＭ、２Ｃ４；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）；ベバシツマブ（Ｐｒｅｓｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５７：４５９３−９（１９９７）；Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）としてＧｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡによって販売されている）；イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）としてＢｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡによって販売されている）；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）およびヨウ素Ｉ１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）としてＣｏｒｉｘａ  Ｃｏｒｐ．；Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡおよびＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡによって販売されている）；ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）としてＷｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪによって販売されている）もしくはＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）として販売されている；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓ．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）；
【００９２】
【化４５】
2011148841.tif 000046
【００９３】
【化４６】
2011148841.tif 000047
。
【００９４】
本発明の一実施形態において、ＥＧＦＲを阻害するのに有用であると説明された非常に多くの他の低分子のうちの１つ以上が、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。例えば、米国特許第５，６５６，６５５号は、ＥＧＦＲを阻害するスチリル置換のヘテロアリール化合物を開示している。米国特許第５，６４６，１５３号は、ＥＧＦＲおよび／もしくはＰＤＧＦＲを阻害する、ビス単環式および／もしくは二環式のアリールヘテロアリールの炭素環式およびヘテロ炭素環式化合物を開示している。米国特許第５，６７９，６８３号は、ＥＧＦＲを阻害する三環式ピリミジン化合物を開示している。米国特許第５，６１６，５８２号は、レセプターチロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体を開示している。Ｆｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６５  １０９３−１０９５（１９９４）は、ＥＧＦＲを阻害する構造を有する化合物を開示している（Ｆｒｙらの図１を参照されたい）。米国特許第５，１９６，４４６号は、ＥＧＦＲを阻害する、ヘテロアリールエテンジイル化合物もしくはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示している。Ｐａｎｅｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２８３、１４３３−１４４４（１９９７）は、レセプターのＥＧＦＲファミリー、ＰＤＧＦＲファミリーおよびＦＧＦＲファミリーを阻害する、ＰＤ１６６２８５と識別される化合物を開示している。ＰＤ１６６２８５は、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（６−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−（２−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌａｒｎｉｎｏ）−８−ｍｅｔｈｙｌ−８Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ（２，３−ｄ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ｏｎｅ）として識別されている。
【００９５】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト（例えば、
【００９６】
【化４７】
2011148841.tif 000048
）と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【００９７】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【００９８】
【化４８】
2011148841.tif 000049
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【００９９】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１００】
【化４９】
2011148841.tif 000050
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１０２】
【化５０】
2011148841.tif 000051
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、白金ベースの抗癌化合物（例えば、
【０１０４】
【化５１】
2011148841.tif 000052
）は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、ＤＥＳ（ジエスチルスチルベストロール；
【０１０６】
【化５２】
2011148841.tif 000053
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１０８】
【化５３】
2011148841.tif 000054
【０１０９】
【化５４】
2011148841.tif 000055
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、ＶＥＧＦレセプターインヒビター（例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓら、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ３０（３  Ｓｕｐｐｌ  ６）：３２−８（２００３））もしくはヒト化抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシツマブ（ブランド名ＡｖａｓｔｉｎＴＭとして販売されている；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、ＭＡＰキナーゼインヒビター（例えば、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ２（８）：１０７０−６（２００１）））は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター（例えば、ＰＤ  １８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ５：８１０−８１６（１９９９）））は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１３】
本発明の一実施形態において、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシンもしくはＣＣＩ−７７９（Ｓｅｈｇａｌら、Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．、１４：１−２２（１９９４）；Ｅｌｉｔ、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ３（８）：１２４９−５３（２００２）））は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、ｐＩ３キナーゼインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））もしくはウォルトマンニン）は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、Ｒａｆインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６
【０１１６】
【化５５】
2011148841.tif 000056
；Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  ８：２２５５−２２５７（２００２））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０もしくはＬｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．  ８：２２６９−２２７８（２００２）中に開示されている任意の他のＲａｆインヒビター）は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビター（例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ  １２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））もしくはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５６）：６６００−６６０６（２０００）））は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、ＩＧＦ／ＩＧＦＲインヒビター（例えば、ＩＧＦ阻害ペプチド（例えば、米国特許出願公開第２００３／００９２６３１号Ａ１；ＰＣＴ国際公開第０３／２７２４６号Ａ２；同第０２／７２７８０号を参照されたい）もしくは任意の４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（例えば、ＰＣＴ国際公開第０２／９２５９９号中に開示されているもの（例えば、
【０１１９】
【化５６】
2011148841.tif 000057
）もしくは任意のフラボノイドグリコン（例えば、ケルセチン（例えば、ＰＣＴ国際公開第０３／３９５３８を参照されたい）））は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１２１】
【化５７】
2011148841.tif 000058
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、プロゲステロン因子（例えば、
【０１２３】
【化５８】
2011148841.tif 000059
）と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１２５】
【化５９】
2011148841.tif 000060
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される、ＩＧＦ生成を阻害する因子としては、
【０１２７】
【化６０】
2011148841.tif 000061
が挙げられる。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、プロテアソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブ（
【０１２９】
【化６１】
2011148841.tif 000062
）；［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸；ＶｅｌｃａｄｅＴＭとして販売されている；Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．，  Ｉｎｃ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ））は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、微小管安定剤もしくは微小管解重合剤／インヒビター（例えば、
【０１３１】
【化６２】
2011148841.tif 000063
【０１３２】
【化６３】
2011148841.tif 000064
）は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、米国特許第５，２６０，２９１号中に述べられる任意の１つ以上の化合物のうちのいずれかと組み合わせて提供される。例えば、本発明の一実施形態において、この化合物は、構造式：
【０１３４】
【化６４】
2011148841.tif 000065
で表される［３Ｈ−イミダゾ−５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘導体であり、
ここで、Ｒ１は、水素原子、または６個までの炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（例えば、−ＣＨ３）、アルケニル基もしくはアルキニル基を表し、このような基のそれぞれは、非置換であるか、もしくはハロゲン（すなわち、臭素、ヨウ素または好ましくは、塩素もしくはフッ素）原子、４個までの炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基（例えば、メトキシ）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル（ａｌｋｙｌｓｕｌｌｉｈｉｎｙｌ）基およびアルキルスルホニル基、ならびに必要に応じて置換されたフェニル基から選択される１〜３個の置換基によって置換されるか、またはＲ１は、シクロアルキル基を表し、そしてＲ２は、窒素原子上に、直鎖状および分枝鎖状のアルキル基およびアルケニル基（それぞれは、４個までの炭素原子を含む）ならびにシクロアルキル基から選択される１個もしくは２個の基を有し得るカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル基もしくはジメチルカルバモイル基）を表す。
【０１３５】
記号Ｒ１が、２個もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表す場合、このハロゲン原子は同じであってもよいし異なっていてもよい。記号Ｒ１が、１個、２個もしくは３個の必要に応じて置換されたフェニル基によって置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表す場合、フェニルラジカル上の必要に応じた置換基は、例えば、４個までの炭素原子を含む、アルコキシ基およびアルキル基（例えば、メトキシ基および／もしくはメチル基）ならびにニトロ基から選択され得；記号Ｒ１は、例えば、ベンジル基もしくはｐ−メトキシベンジル基を表し得る。記号Ｒ１およびＲ２の定義内のシクロアルキル基は、３〜８個（好ましくは、６個）の炭素原子を含む。
【０１３６】
一実施形態において、構造式
【０１３７】
【化６５】
2011148841.tif 000066
のテトラジン誘導体は、Ｒ１が、１個もしくは２個のハロゲン（好ましくは、塩素、フッ素もしくは臭素）原子によって、もしくは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基（好ましくは、メトキシ）によって、もしくはフェニル基（１〜４個の炭素原子を含む１個もしくは２個のアルコキシ基（好ましくは、メトキシ）によって必要に応じて置換される）によって必要に応じて置換された１〜６個の炭素原子を含む、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表すか、またはＲ１が、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基（好ましくは、アリル）もしくはシクロヘキシル基を表すものである。
【０１３８】
一実施形態において、テトラジン誘導体は、構造式
【０１３９】
【化６６】
2011148841.tif 000067
のものであり、ここで、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子（さらに特に１〜３個の炭素原子）を含む、非置換であるかもしくはハロゲン（好ましくは、塩素もしくはフッ素）原子によって置換された、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。一実施形態において、Ｒ１は、メチルもしくは２−ハロアルキル（例えば、２−フルオロエチル、もしくは好ましくは、２−クロロエチル）基を表す。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ２は、カルバモイル基もしくはモノアルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル基）またはモノアルケニルカルバモイル基を表す。
【０１４１】
テモゾロミド（
【０１４２】
【化６７】
2011148841.tif 000068
；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪよりＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）として販売されている）；８−カルバモイル−３−メチル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−［３Ｈ］−イミダゾ−［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
３−（２−クロロエチル）−８−メチルカルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
８−カルバモイル−３−（３−クロロプロピル）−［３Ｈ］−イミダゾ−［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
８−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロプロピル）−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
３−アリル−８−カルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄｌ−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；３−（２−ブロモエチル）−８−カルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ−５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；３−ベンジル−８−カルバモイル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−［３Ｈ］−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オン；
もしくは８−カルバモイル−３−（Ｗメトキシベンジル）−［３Ｈ］イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４−オンは、本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて投与および／もしくは提供される。
【０１４３】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与されるアントラサイクリンとしては、
【０１４４】
【化６８】
2011148841.tif 000069
が挙げられる。
【０１４５】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、抗アンドロゲン（
【０１４６】
【化６９】
2011148841.tif 000070
が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１４７】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１４８】
【化７０】
2011148841.tif 000071
【０１４９】
【化７１】
2011148841.tif 000072
と組み合わせて提供される。
【０１５０】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１５１】
【化７２】
2011148841.tif 000073
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１５２】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１５３】
【化７３】
2011148841.tif 000074
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１５４】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて投与および／もしくは提供される抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレータ（ＳＥＲＭ）としては、
【０１５５】
【化７４】
2011148841.tif 000075
【０１５６】
【化７５】
2011148841.tif 000076
【０１５７】
【化７６】
2011148841.tif 000077
が挙げられる。
【０１５８】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物に含まれ得るアロマターゼインヒビターとしては、
【０１５９】
【化７７】
2011148841.tif 000078
が挙げられる。
【０１６０】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、１３−シス−レチノイン酸（
【０１６１】
【化７８】
2011148841.tif 000079
）を伴うゲミシタビンＨＣｌ（
【０１６２】
【化７９】
2011148841.tif 000080
）と、またはＭｉｔｓｉａｄｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２２１−２３０（２００４）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２３１−２３９、２００４；国際公開第２００４／０３０６２７号もしくは国際公開第２００４／０３０６２５号のうちのいずれかに述べられるもののうちの任意のＩＧＦＲインヒビターと組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、
【０１６４】
【化８０】
2011148841.tif 000081
【０１６５】
【化８１】
2011148841.tif 000082
と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１６６】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、ＰＥＧ化もしくは非ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ、ＰＥＧ化もしくは非ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ、ＰＥＧ化もしくは非ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｃ、ＰＥＧ化もしくは非ＰＥＧ化インターフェロンα  ｎ−１、ＰＥＧ化もしくは非ＰＥＧ化インターフェロンα  ｎ−３およびＰＥＧ化、非ＰＥＧ化コンセンサスインターフェロンまたはアルブミン−インターフェロン−αのうちのいずれかの１つ以上と組み合わせて提供および／もしくは投与される。
【０１６７】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与されるトポイソメラーゼインヒビターとしては、
【０１６８】
【化８２】
2011148841.tif 000083
が挙げられる。
【０１６９】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物と組み合わせて提供および／もしくは投与されるＩＧＦ１Ｒ１阻害因子としては、ＡＥＷ−５４１（ＮＶＰ−ＡＥＷ−５４１；ＮＶＰ−ＡＥＷ−５４１−ＮＸ−７）：
【０１７０】
【化８３】
2011148841.tif 000084
が挙げられる。
【０１７１】
本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、国際公開第２００４／０３０６２７号もしくは同第２００４／０３０６２５号中に述べられる任意のキナーゼインヒビター化合物と組み合わせて提供および／もしくは投与される。一実施形態において、このキナーゼインヒビターは、（±）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［６−（イミダゾール−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【０１７２】
【化８４】
2011148841.tif 000085
である。
【０１７３】
ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の遺伝子のｍＲＮＡに相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが生成され得、そしてこれはこれらの遺伝子の転写もしくは翻訳を阻害するために使用され得る。治療上の使用に有効なアンチセンスオリゴヌクレオチドの生成は、当該分野において周知である。アンチセンスオリゴヌクレオチドはしばしば、半減期もしくはバイオアベイラビリティーを向上させるために、誘導もしくは改変されたヌクレオチドを使用して生成される。ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２の遺伝子の一次配列もまた、リボザイムを設計するために使用され得る。ほとんどの合成リボザイムは一般的に、ハンマー型、テトラヒメナおよびヘアピン型（ｈａｒｉｐｉｎ）のリボザイムである。特定のＲＮＡ種を切断するためのリボザイムを設計および使用する方法は、当該分野において周知である。本発明の一実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物は、アンチセンスＩＧＦ１Ｒの核酸ＡＴＬ−１１０１（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ；Ａｕｓｔｒａｌｉａ）と組み合わせて提供および／もしくは投与される。一実施形態において、ＩＧＦ１Ｒのアンチセンス核酸は、以下のヌクレオチド配列のうちのいずれかを含む：５’−ＡＴＣＴＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＴＴＣ−３’（配列番号１８）、５’−ＡＴＣＴＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＴＴＣ−３’（配列番号１９）、５’−ＡＴＣＴＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＴＴＣ−３’（配列番号２０）もしくは、米国特許出願公開第２００３／００９６７６９号；国際公開第２００３／１０００５９号  Ｆｏｇａｒｔｙら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  ２００２年１２月；１２（６）：３６９−７７；Ｗｈｉｔｅら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００２年６月；１１８（６）：１００３−７；Ｗｈｉｔｅら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  ２０００年６月；１０（３）：１９５−２０３；もしくはＷｒａｉｇｈｔら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０００年５月；１８（５）：５２１−６のいずれかに述べる任意のＩＧＦＲアンチセンス核酸。
【０１７４】
前述の因子の多くに関する化学構造および他の有用な情報は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ；Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ中に見出され得る。
【０１７５】
個々の因子を個々のクラス（例えば、ＦＰＴインヒビターもしくは微小管安定剤）に分類することは、記述目的のためのみに行われるのであって、本発明を限定することを決して意味すべきではない。
【０１７６】
本発明の範囲はまた、１つ以上の他の化学治療剤（例えば、本明細書中に記載のとおり）と組み合わせて、および１つ以上の制吐薬（パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＡｌｏｘｉとしてＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａより販売）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（ＥｍｅｎｄとしてＭｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ、ＮＪより販売）、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより販売）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより販売）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標）としてＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ  Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡより販売）、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）としてＷｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪより販売）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより販売）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）としてＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ、ＮＪより販売）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）としてＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ、ＧＡより販売）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）としてＭｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ、ＮＪより販売）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより販売）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）としてＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣより販売）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）としてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪより販売）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）としてＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣより販売）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）としてＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより販売）もしくはトロピセトロン（Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪより販売）が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物を含む組成物を含む。
【０１７７】
本発明の範囲は、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物を、前述の化学治療剤またはその任意の塩、水和物、異性体、処方物、溶媒和物もしくはプロドラッグのうちの１つ以上と合わせて含む組成物および方法を含む。
【０１７８】
本発明の範囲はまた、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ処方物を、任意の抗癌の手順（外科的腫瘍切除（ｔｕｍｏｒｅｃｔｏｍｙ）もしくは抗癌放射線治療が挙げられるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与することを含む。
【０１７９】
（投薬量および投与）
本発明の方法は、癌またはＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ−１および／もしくはＩＧＦ−２によって媒介される任意の医学的障害を処置もしくは予防するための、（必要に応じて、さらなる治療剤と組み合わせた）本明細書中に述べる薬学的処方物中のＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはその薬学的組成物の提供および／もしくは投与を含む。通常、このようなさらなる薬剤の投与および投薬は、可能であれば、承認された薬剤の製品の情報シート、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）ならびに当該分野において周知である治療プロトコールに記載されているスケジュールにしたがって実施される。
【０１８０】
一実施形態において、本発明の処方物は、被験体に（例えば、静脈内、鞘内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは動脈内注入によって）非経口投与される。一実施形態において、処方物は、経口もしくは吸入によって投与される。本発明の一実施形態において、本発明の単鎖抗ＩＧＦ１Ｒ抗体を含有する本発明の処方物は、吸入によって肺に投与される。
【０１８１】
用語「癌」は、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、あらゆる小児癌、先端巨大症、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、頚部癌、滑膜肉腫、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性カルチノイドおよび血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍に関連する下痢（例えば、ビポーマもしくはウェルナー−モリソン症候群）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌もしくは移行上皮癌）、ユーイング肉腫、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病）もしくは髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫および脈絡叢乳頭腫を含む脳の癌（例えば、膠芽腫もしくは非膠芽腫）、ならびにそれらのあらゆる転移性腫瘍を包含するが、これらに限定されない。先端巨大症もまた、本発明の組成物で処置され得る。先端肥大症の処置に関して、ＩＧＦ−Ｉの拮抗作用が報告されている（Ｄｒａｋｅら（２００１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｍｅｔａｂ．  １２：４０８−４１３）。本発明の処方物の投与によってまた被験体において処置され得る他の非悪性の医学的状態としては、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄もしくは不適切な微小血管増殖（例えば、糖尿病、特に眼のリウマチ様動脈炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎ならびにベーチェット病の合併症として見出されるようなもの）が挙げられる。
【０１８２】
用語「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な投薬量」は、投与者（例えば、研究者、医師もしくは獣医師）によって求められる細胞、系、被験体もしくは宿主の生物学的応答もしくは医学的応答を惹起する本発明の組成物（例えば、本発明の処方物中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）の量もしくは投薬量を意味し、この生物学的応答もしくは医学的応答は、医学的障害の進行を任意の程度まで予防、遅延もしくは停止することを含む、医学的障害（例えば、癌（例えば、腫瘍の成長および／もしくは転移））の徴候、症状および／もしくは臨床的しるしのあらゆる測定可能な軽減を含む。例えば、一実施形態において、任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、成熟ＬＣＣ、ＬＣＤ、ＬＣＥもしくはＬＣＦの軽鎖および／または成熟ＨＣＡもしくはＨＣＢの重鎖を含む抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）の「治療上有効な投薬量」は、体重１ｋｇあたり約０．３ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、体重１ｋｇあたり約０．３ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．６ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．９ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、体重１ｋｇあたり約２ｍｇ、体重１ｋｇあたり約３ｍｇ、体重１ｋｇあたり約４ｍｇ、体重１ｋｇあたり約５ｍｇ、体重１ｋｇあたり約６ｍｇ、体重１ｋｇあたり約７ｍｇ、体重１ｋｇあたり約８ｍｇ、体重１ｋｇあたり約９ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１１ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１２ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１３ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１４ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１５ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１６ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１７ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１８ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１９ｍｇ、体重１ｋｇあたり約２０ｍｇ）で、１週間に約１回〜３週ごとに約１回（例えば、１週間に約１回もしくは２週ごとに１回もしくは３週ごとに１回）である。上記で述べたように、さらなる治療剤の治療上有効な投薬量は、可能であれば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに述べるとおりである。
【０１８３】
投薬レジメンは、最適な所望する応答（例えば、治療学的応答）を提供するために調節され得る。例えば、単一の用量が投与され得るか、もしくはいくつかに細分された用量が時間をかけて投与され得るか、または用量は、治療状態の緊急性によって示された場合に相対的に減少もしくは増加され得る。例えば、投薬量は、患者の年齢、体重、身長、過去の病歴、現在の投薬ならびに交叉反応、アレルギー、感受性および有害な副作用の可能性にしたがって、当業者（例えば、医師もしくは獣医師）によって決定もしくは調節され得る。投与を容易にし、そして投薬量を均一にするために、非経口組成物を投薬単位形態に処方することは特に有利である。
【０１８４】
当該分野における通常の技術を有する医師もしくは獣医師は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方し得る。例えば、医師もしくは獣医師は、薬学的組成物中で使用される本発明の抗体もしくは抗原結合フラグメントの用量を、所望する治療効果を達成するに必要なレベルより低いレベルから開始し得、そして所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させ得る。本発明の抗体もしくは組み合わせの所定の用量または処置レジメンの有効度は、例えば、被験体内の処置される腫瘍が縮んだかもしくは成長が停止したかを決定することによって決定され得る。腫瘍のサイズおよび進行は、例えば、Ｘ線、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって、もしくは外科的手順において視覚的に、容易に決定され得る。一般的に、腫瘍のサイズおよび増殖は、チミジンＰＥＴスキャンの使用によって測定され得る（例えば、Ｗｅｌｌｓら、Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ８：７−１４（１９９６）を参照されたい）。一般的に、チミジンＰＥＴスキャンは、放射性トレーサー（例えば、［２−１１Ｃ］−チミジン）の注入、続いて患者の体のＰＥＴスキャンを含む（Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０１：７９４−７９９、１９９１；Ｖａｎｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ａｐｐｌ．  Ｉｎｓｔｒｕｍ．  Ｐａｒｔ  Ａ、４２：１０３−１０４（１９９１））。使用され得る他のトレーサーとしては、［１８Ｆ］−ＦＤＧ（１８−フルオロデオキシグルコース）、［１２４Ｉ］ＩＵｄＲ（５−［１２４Ｉ］ヨード−２’−デオキシウリジン）、［７６Ｂｒ］ＢｒｄＵｒｄ（ブロモデオキシウリジン）、［１８Ｆ］ＦＬＴ（３’−デオキシ−３’フルオロチミジン）もしくは［１１Ｃ］ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル）が挙げられる。
【０１８５】
例えば、神経芽細胞腫の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。神経芽細胞腫をモニタリングする方法としては、例えば、ＣＴスキャン（例えば、腫瘍サイズをモニタリングするため）、ＭＲＩスキャン（例えば、腫瘍サイズをモニタリングするため）、胸部Ｘ線（例えば、腫瘍サイズをモニタリングするため）、骨のスキャン、骨髄生検（例えば、骨髄への転移をチェックするため）、ホルモン検査（エピネフリンのようなホルモンのレベル）、完全血球検査（ＣＢＣ）（例えば、貧血もしくは他の異常を検査するため）、尿もしくは血液中のカテコールアミン（神経芽細胞腫の腫瘍マーカー）の検査、ホモバニリン酸（ＨＭＡ）もしくはバニリルマンデル酸（ＶＭＡ）のレベル（神経芽細胞腫のマーカー）をチェックするための２４時間の尿検査およびＭＩＢＧスキャン（注入されたＩ１２３標識メタヨードベータグアニジンについてのスキャン；例えば、副腎腫瘍をモニタリングするため）が挙げられる。
【０１８６】
例えば、横紋筋肉腫の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。横紋筋肉腫をモニタリングする方法としては、例えば、腫瘍生検、ＣＴスキャン（例えば、腫瘍サイズをモニタリングするため）、ＭＲＩスキャン（例えば、腫瘍サイズをモニタリングするため）、胸部のＣＴスキャン（例えば、転移をモニタリングするため）、骨のスキャン（例えば、転移をモニタリングするため）、骨髄生検（例えば、転移をモニタリングするため）、脊椎穿刺（例えば、脳への転移をチェックするため）および徹底的な身体検査が挙げられる。
【０１８７】
例えば、骨肉腫の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。骨肉腫をモニタリングする方法としては、例えば、疾患部分もしくは胸部のＸ線（例えば、肺への広がりをチェックするため）、疾患部分のＣＴスキャン、血液検査（例えば、アルカリホスファターゼのレベルを測定するため）、癌が肺に広がっていないかを見るための胸部のＣＴスキャン、直視下生検もしくは癌が他の骨に広がっていないかを見るための骨のスキャンが挙げられる。
【０１８８】
例えば、膵臓癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。膵臓癌をモニタリングする方法としては、腫瘍マーカーＣＡ  １９−９および／もしくは癌胎児抗原（ＣＥＡ）をチェックするための血液検査、上部消化管造影（例えば、食道造影）、内視鏡超音波検査；内視鏡的逆行性胆道膵管造影（膵管および胆管のＸ線）；経皮経肝胆管造影（胆管のＸ線）、腹部の超音波画像化もしくは腹部のＣＴスキャンが挙げられる。
【０１８９】
例えば、膀胱癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。膀胱癌をモニタリングする方法としては、尿中の腫瘍マーカー（例えば、核マトリックスタンパク（ＮＭＰ２２））の上昇したレベルを検出するための尿検査、顕微血尿を検出するための尿検査、排尿の際に膀胱から流れ出る細胞を検査することによって癌細胞を検出するための尿細胞診断、膀胱の膀胱鏡検査、経静脈的尿路造影（ＩＶＰ）、逆行性腎盂造影、転移を検出するための胸部Ｘ線、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）、骨のスキャン、ＭＲＩスキャン、ＰＥＴスキャンもしくは生検が挙げられる。
【０１９０】
例えば、乳癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。乳癌をモニタリングする方法としては、マンモグラフィー、吸引生検もしくは針生検または触診が挙げられる。
【０１９１】
例えば、肺癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。肺癌をモニタリングする方法としては、胸部Ｘ線、ＣＴスキャン、低用量のらせんＣＴスキャン（もしくはスパイラルＣＴスキャン）、ＭＲＩスキャン、ＰＥＴスキャン、骨のスキャン、痰の細胞診断、気管支鏡検査、縦隔鏡検査、生検（例えば、針もしくは外科的）、胸腔穿刺、またはＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＥＡ（癌胎児抗原）もしくはＣＹＦＲＡ２１−１（サイトケラチンフラグメント１９）を検出するための血液検査が挙げられる。
【０１９２】
例えば、前立腺癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。前立腺癌をモニタリングする方法としては、指での直腸検査、経腸的超音波、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）および前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）のレベルをチェックするために行なわれる血液検査、生検、骨のスキャンならびにＣＴスキャンが挙げられる。
【０１９３】
例えば、結腸直腸もしくは結腸の癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。結腸直腸もしくは結腸の癌をモニタリングする方法としては、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、胸部Ｘ線、ＰＥＴスキャン、糞便の潜血検査（ＦＯＢＴ）、軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査、全結腸鏡検査（ｔｏｔａｌ  ｃｏｌｏｎｓｃｏｐｙ）およびバリウム注腸が挙げられる。
【０１９４】
例えば、頚部癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。頚部癌をモニタリングする方法としては、パパニコラウスミア、骨盤検査、拡大膣鏡診、円錐生検（ｃｏｎｅ  ｂｉｏｐｓｙ）、頚管内掻爬、Ｘ線、ＣＴスキャン、膀胱鏡検査および直腸鏡検査が挙げられる。
【０１９５】
例えば、胃癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。胃癌をモニタリングする方法としては、食道胃十二指腸鏡検査（ＥＧＤ）、二重食道造影、内視鏡生検、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）もしくは内視鏡超音波検査（ＥＵＳ）が挙げられる。
【０１９６】
例えば、ウィルムス癌の進行は、種々の方法によって医師もしくは獣医師によってモニタリングされ得、投薬レジメンは、適宜変更され得る。ウィルムス癌をモニタリングする方法としては、腹部のコンピュータ連動断層撮影スキャン（ＣＴ）、腹部の超音波、腎機能および肝機能を評価するための血液検査および尿検査、転移をチェックするための胸部Ｘ線、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、腎機能をアッセイするための血液検査および尿検査ならびに生検が挙げられる。
【０１９７】
本発明の一実施形態において、腫瘍細胞がＩＧＦ１Ｒを発現する癌に罹っている任意の患者が、本発明の処方物での処置のために選択される。本発明の一実施形態において、腫瘍が以下の特性のうちのいずれかを示す患者が、本発明の処方物での処置のために選択される：チロシン８９６上のＩＲＳ−１リン酸化；（ｉｉ）チロシン６１２上のＩＲＳ−１リン酸化；（ｉｉｉ）任意のチロシン上のＩＲＳ−１リン酸化；（ｉｖ）ＩＧＦ−ＩＩ；および／もしくは（ｖ）任意のチロシン上のＩＧＦ１Ｒリン酸化。このような特性は、当該分野において一般的に公知であるいくつかの方法のうちの任意の方法（例えば、ＥＬＩＳＡもしくはウェスタンブロット）によって腫瘍細胞内で同定され得る。
【０１９８】
（キット）
本発明のキットはまた、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体処方物を、（例えば、パッケージ挿入物の形態の）情報（キット内の薬学的組成物および投薬形態に関する情報を含む）と一緒に含む。一般的に、このような情報は、患者および医師が同封されている薬学的組成物および投薬形態を効果的かつ安全に使用することを促進する。例えば、処方物に関する以下の情報が挿入物中に供給され得る：薬物動態学、薬力学、臨床研究、効能パラメーター、適応症および用法、禁忌、警告、注意事項、有害反応、過用量、適切な用量および投与、どのように供給されるか、適切な保存条件、参考文献ならびに特許の情報。処方物が乾燥／凍結乾燥された形態で提供される本発明の一実施形態において、キットは、処方物を液体形態に再構築するために無菌の水もしくは食塩水を含む。
【０１９９】
本発明のキットの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、容器（例えば、内部が無菌の容器）中に供給される。本発明の一実施形態において、処方物は液体形態にあり、本発明の別の実施形態において、処方物は乾燥／凍結乾燥された形態にある。容器は任意の形態（ガラス（例えば、焼結ガラス）もしくはプラスチックのバイアルもしくはアンプル）を含むが、これらに限定されない）をとり得る。例えば、本発明の一実施形態において、ガラスは透明であるが、本発明の別の実施形態において、光が処方物に接触することを防ぐためにガラスは着色されている（例えば、琥珀色）。本発明の一実施形態において、処方物は、窒素もしくは不活性ガス（例えば、アルゴン）とともに散布される。一実施形態において、処方物は、窒素もしくは何らかの不活性ガスの雰囲気下で封をした気密容器内に詰められる。一実施形態において、処方物は、真空下で気密容器内に詰められる。一実施形態において、処方物を含む容器は、再び封をすることが可能なストッパー（例えば、ゴム）を含み、このストッパーは処方物の取り出しのために針が挿入され得る。
【０２００】
本発明の一実施形態において、本発明の処方物は、注入可能なデバイス（例えば、注射器／皮下針）で提供される。一実施形態において、注射器は、本発明の処方物が予め充填されている（例えば、液体もしくは乾燥／凍結乾燥された形態で）。
【０２０１】
一実施形態において、本発明の処方物は、被験体の体への静脈内注入が意図された容器内に存在する。例えば、本発明の一実施形態において、容器は、プラスチック（例えば、ポリ塩化ビニルもしくはポリエチレン）の注入バッグである。
【実施例】
【０２０２】
以下の情報は、本発明をより明確に説明するために提供されるのであって、本発明を限定するとは解釈されるべきではない。以下に説明する組成物および方法のいずれもそして全ては、本発明の範囲内に入る。
【０２０３】
（実施例１：抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の処方物および分析）
本実施例において、成熟軽鎖ＬＣＦ（配列番号１４のアミノ酸２０〜１２８）、成熟重鎖ＨＣＡ（配列番号１６のアミノ酸２０〜１３７）および定常領域（重鎖γ１、軽鎖κ）を含む抗体を記載のように処方し、そして優れた安定性の特性を示す（例えば、室温で数ヶ月間にわたって安定性を示す）ことが決定された。
【０２０４】
（製造方法）
（材料）
１．酢酸ナトリウム三水和物  ＵＳＰ：１Ｌのバッチあたり２．３０ｇ
２．氷酢酸  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ：１Ｌのバッチあたり０．１８ｇ
３．スクロース  エクストラピュア  ＮＦ，Ｐｈ．Ｅｕｒ，ＢＰ：１Ｌのバッチあたり７０．０ｇ
４．抗体：１Ｌのバッチあたり２０．０ｇ
５．注射用水  ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ：１Ｌの体積に充分な量
注意：抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、発泡および振とうによって凝集し得る。製造、ろ過および充填中の過剰な発泡は避けられたい。
【０２０５】
（方法）
（調合）
バッチ体積のおおよそ７０％の注射用水中の、酢酸ナトリウム三水和物、酢酸およびスクロースを、攪拌器を備えたステンレス鋼のタンク内に室温でいれ、溶解させた。この溶液に対して、必要な量の薬剤物質（抗体）をステンレス鋼の容器に入れ、そして少なくとも２０分攪拌した。２０分間攪拌した後、このバッチを注射用水で最終体積にして、そしてさらに２０分攪拌した。この溶液のｐＨをチェックした。この溶液を滅菌フィルタ（０．２２μｍ）にとおして無菌ろ過し、滅菌されたステンレス鋼の容器中に入れた。洗浄および滅菌されたバイアル中に無菌充填した。バイアルをアルミニウム封で封をしてそしてクリンプ（ｃｒｉｍｐ）した。
【０２０６】
（安定性のテスト）
調合の節に記載されているプロセスにしたがって２つのバッチを製造した。
【０２０７】
基本形のバッチ（バッチＡ）からの封をしたバイアルを、安定性ステーション（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｓｔａｔｉｏｎ）に、以下の条件で設置した：４（４±２℃；６０％±５％ＲＨ）、２５Ｈ（２５±２℃；６０％±５％ＲＨ）および４０（４０±２℃、周囲のＲＨ）で３ヶ月間。最初のサンプルおよび各時点の最後に採取したサンプルを、分析の前に４℃で保存した。
【０２０８】
２番目のバッチ（バッチＢ）からの封をしたバイアルを、バッチＡと同じ安定性ステーションに、上向き（ｕｐｒｉｇｈｔ）および下向き（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）両方の位置で６ヶ月間設置した。最初のサンプルおよび各時点の最後に採取したサンプルを、分析の前に４℃で保存した。
【０２０９】
【表１−１】
2011148841.tif 000086
【０２１０】
【表１−２】
2011148841.tif 000087
【０２１１】
【表１−３】
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【０２１２】
【表１−４】
2011148841.tif 000089
（データ分析および報告）
（バッチＡ）
記述：
記述は、４週間までのサンプルまでの、透明な溶液は粒子を含む、から、３週間のサンプルについての乳白色の溶液は粒子を含むというものまで変動した。
【０２１３】
ｐＨ：
ｐＨは、５．３と５．４との範囲であった。
【０２１４】
ＵＶ濃度：
得られた最初のＵＶ濃度は、２２．３４ｍｇ／ｍＬであった。ＵＶアッセイによって決定された他の時点での濃度は、最初の値の９０〜１１０％以内で一定のままだった。観察された差異は、本アッセイの標準的な変動性の内にある。
【０２１５】
ＨＰＳＥＣ：
ＨＰＳＥＣアッセイによって評価された純度は、基本形の処方物に関しては、４℃および２５℃で１２週間まではモノマー含量の百分率が９９％より高いことを示唆した。４０℃では、モノマー含量の百分率は、２週間後および４週間後では、それぞれ９８．９３および９８．４７まで減少した。
【０２１６】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ：
ＳＤＳ  ＰＡＧＥの結果は、非還元条件下で典型的な非還元抗体のプロフィールと一致する典型的なバンドのパターンを示唆し、全ての時点に関して、還元条件下で重鎖および軽鎖の検出が報告された。
【０２１７】
バイオアッセイ：
バイオアッセイは、４週間の結果と１２週間の結果との間に有意な変動性を示した。本アッセイで得られた濃度は、２１．４ｍｇ／ｍＬという最初の濃度に比べると、４℃で２週間後に１４．０ｍｇ／ｍＬまで減少した。他方で、４℃で１２週間後では、基本形の処方物１について得られた濃度は２３．３ｍｇ／ｍＬであった。観察された差異は、本アッセイの標準的な変動性の内にある。
【０２１８】
ＨＩＡＣ：
全てのサンプルに関して、粒子のデータは、ＵＳＰ＜７８８＞の仕様を満たした（光遮蔽型粒子計数（Ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏｕｎｔ）：≧１０μｍ−容器あたり６０００個、≧２５μｍ−容器あたり６００個）。
【０２１９】
粒子のサイズ測定
全てのサンプルに関して、サンプルの粒子サイズは、１１．０５ｎｍ〜１４．９２ｎｍの範囲であった。粒子サイズについて観察された差異は、本アッセイの標準的な変動性の内にある。
【０２２０】
（バッチＢ）
記述：
記述は、最初の透明な溶液が粒子を含む、から、その後のサンプルについての、乳白色の溶液が粒子を含むまで変動した。
【０２２１】
ｐＨ：
ｐＨは、５．３と５．５との範囲であった。
【０２２２】
ＵＶ濃度：
得られた最初のＵＶ濃度は、１９．７２ｍｇ／ｍＬであった。ＵＶアッセイによって決定された他の時点での濃度は、最初の値の９０〜１１０％以内で一定のままだった。観察された差異は、本アッセイの標準的な変動性の内にある。
【０２２３】
ＨＰＳＥＣ：
ＨＰＳＥＣアッセイによって評価された純度は、基本形の処方物に関しては、４℃および２５℃で６ヶ月間まではモノマー含量の百分率が９８％より高いことを示唆した。４０℃では、モノマー含量の百分率は、６ヶ月後では、９５％まで減少した。
【０２２４】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ：
還元条件および非還元条件の両方の定量ＳＤＳ  ＰＡＧＥの結果は、４℃および２５℃で６ヶ月間まで、比較的一定のままの（本アッセイの変動内の）総不純物のレベルを示し、４０℃で６ヶ月にわたって、レベルの上昇を示した。
【０２２５】
バイオアッセイ：
バイオアッセイは、３ヶ月にわたって示した有意な変動性を温度もしくは時間のいずれについても明白な傾向を有さなかった。観察された差異は、本アッセイの標準的な変動内にある。
【０２２６】
ＨＩＡＣ：
全てのサンプルに関して、粒子のデータは、ＵＳＰ＜７８８＞の仕様を満たした（光遮蔽型粒子計数：≧１０μｍ−容器あたり６０００個、≧２５μｍ−容器あたり６００個）。
【０２２７】
等電点電気泳動（ＩＥＦ）：
等電点電気泳動は、抗体分子内の電荷の変動を測定する。最初および１ヶ月目に報告されたバンドのパターンの記述が３ヶ月目および６ヶ月目に報告された記述と等しいので、全ての温度において６ヶ月の間ずっと結果は一定のままである。
【０２２８】
（実施例２：抗ＩＧＦ１Ｒ処方物の安定性の研究）
これらの研究で使用された抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、実施例１で使用されたものと同じであった。これらの研究を基にして、以下が決定された：
・抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、テストされた全ての緩衝液中で主にβシートの二次構造を示した。
・抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、５および６のｐＨ範囲で高いＴ開始温度を示した。
・抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液中で、最も高い開始温度を示した。
・塩化ナトリウムの添加は、テストされた全ての緩衝液に関して熱変性の開始を低減した。
・スクロースの添加は、テストされた全ての緩衝液に関して熱変性の開始を増進した。
・抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、７％ｗ／ｖスクロースを有する２０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）の処方では、４℃および２５℃で２８日間安定していた。
【０２２９】
（材料）
５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（２８．３６ｍｇ／ｍｌ）のストック溶液を使用して、ｐＨ４〜９の種々の緩衝液の希釈液を調製した。
【０２３０】
【表２】
2011148841.tif 000090
（方法）
（構造研究）
円偏光二色法（ＣＤ）を使用して構造研究を行なった。遠紫外円偏光二色法（ＦＵＶ）および近紫外円偏光二色法（ＮＵＶ）を使用して、それぞれ２次構造および３次構造を研究した。
【０２３１】
（熱変性の研究）
サンプルを一定の速度で熱した際に、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、遠紫外円偏光二色分光法（ＦＵＶ  ＣＤ）、近紫外円偏光二色分光法（ＮＵＶ  ＣＤ）、トリプトファン蛍光分光法（ＴＲＰ  ＦＬ）、および光散乱による粒子サイズ（ＰＳ）を使用してタンパク質の構造変化をモニタリングした。
【０２３２】
（短期間の安定性の研究）
抗体のリアルタイム安定性を、スクロースを有する２０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）中で研究した。使用した安定性の条件は、４℃、２５℃および４０℃であり、サンプルを１ヶ月間維持した。モノマー含量の百分率を、ＨＰＳＥＣアッセイを使用して分析した。
【０２３３】
（結果および検討）
ｐＨ５の酢酸緩衝液中での遠紫外（ＦＵＶ）円偏光二色法のスキャン。２１７ｎｍの最小値および２３５ｎｍでの肩は、βシートの２次構造の主な存在を示す。２０２ｎｍでの最大値は、βターンの２次構造の存在によるものである（図１（ａ）を参照されたい）。
【０２３４】
ｐＨ５の酢酸緩衝液中での近紫外（ＮＵＶ）円偏光二色法のスキャン。近紫外ＣＤスペクトルは、３つの異なる領域を示す：
２５０〜２７０ｎｍ：フェニルアラニン残基、２７０〜２９０ｎｍ：チロシン残基、
２８０〜３００ｎｍ：トリプトファン残基（図１（ｂ）を参照されたい）。
【０２３５】
種々の緩衝液中での遠紫外（ＦＵＶ）円偏光二色法のスキャン。図２（ａ）に示されるように、ｐＨでの楕円率の変化は、２１７ｎｍ、２３５ｎｍおよび２０２ｎｍで観察された。βシートの２次構造に対応する楕円率の最小値は、ｐＨ５とｐＨ６との間で観察された。
【０２３６】
ｐＨの関数としての楕円率の変化。６より高いｐＨでは、楕円率は増加し、このことは、βシートの２次構造での構造変化を示す（図２（ｂ））。同様の傾向が２３５ｎｍで観察された（図２（ｃ））。２０２ｎｍでの楕円率は、ｐＨ６より上で増加し、これは、βターンの２次構造の増加を示唆する（図２（ｄ））。
【０２３７】
種々の緩衝液中での近紫外（ＮＵＶ）円偏光二色法のスキャン。３次構造での感知できるほどの変化は観察されなかった（図３を参照されたい）。
【０２３８】
熱研究。２０℃〜６３℃でサンプルを加熱した際、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のＣＤシグナルにおいて何の変化も見られず、いずれの緩衝液中でも２次構造の変化を示さなかった。Ｔ開始（６４．１℃、ｐＨ４）で、２次構造のほぐれおよび変化によるＣＤシグナルの減少が見られた。楕円率は、温度が上昇すると、おそらく凝集体内の分子間のβシートの２次構造の形成によってさらに増加した。ｐＨ７のリン酸緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、６８．３℃のＴ開始を示した。８０℃において、おそらく溶解した抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の沈殿および喪失による楕円率の減少が観察された。ｐＨ５．５における酢酸緩衝液は、他の緩衝液と比べて最も高い開始温度を示した。図４を参照されたい。
【０２３９】
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体サンプルを２０℃〜６０℃で加熱した際、ＮＵＶ  ＣＤによる楕円率は、２９４ｎｍで一定のままだった（図５（ａ））。６１℃において、楕円率の増加が見られ得、続いて楕円率が減少した。これはタンパク質のほぐれによるトリプトファン環境内の局所的変化を示す。ｐＨ５．５および６での酢酸緩衝液のＴ開始温度は、他の緩衝液でみられたＴ開始温度よりも高かった（図５（ｂ））。
【０２４０】
ＤＳＣサーモグラムは、２つの遷移温度、Ｔｍ１およびＴｍ２を示した（図６（ａ））。これらは、タンパク質の構造変化による最大のエンタルピー変化が起こる温度である。最も高いＴ開始温度は、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液中で観察された（図６（ｂ））。ｐＨ６での酢酸緩衝液は、６９．９℃で最も高いＴｍ１を示したが（図６（ｃ））、ｐＨ５．５および６．０での酢酸緩衝液は、それぞれ８２．２℃および８２．３℃で最も高いＴｍ２を示した（図示されていない）。
【０２４１】
粒子サイズ／凝集の研究。図７（ａ）は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体についての得られた粒子サイズの分布を示す。全てのテストされた緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の平均サイズは、１１．０５ｎｍであった。図７（ｂ）は、種々の温度における抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のサイズ分布の変化を示す。温度が上昇すると、凝集形成によるサイズの増大が観察され得る。
【０２４２】
ｐＨ５でのリン酸緩衝液は、７６℃で凝集の最も高いＴ開始を示した。ｐＨ５、５．５および６の酢酸緩衝液は、７４℃で凝集のＴ開始を示したが、残りの緩衝液は、７０℃で凝集を示した（図８（ａ）を参照されたい）。ｐＨ４の酢酸緩衝液中では、凝集のＴ開始は観察されなかった（図８（ｂ）を参照されたい）。
【０２４３】
【表３】
2011148841.tif 000091
抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、５および６のｐＨ領域においてより高いＴ開始およびＴｍを示した。ほとんどの技術が、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液中でより高いＴ開始およびＴｍを示した。
【０２４４】
Ｔ開始に対するＮａＣｌもしくはスクロースの影響。塩化ナトリウムの添加は、ＦＵＶ  ＣＤのＴ開始温度を減少させた。これは、タンパク質のほぐれがより低い温度で起こることを示す。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体に対する塩化ナトリウムの影響をＮＵＶ  ＣＤ、ＴＲＰ  ＦＬ、ＰＳおよびＤＳＣを使用して研究したところ、同様の傾向が見られた。図９を参照されたい。
【０２４５】
スクロースの添加は、ＦＵＶ  ＣＤのＴ開始温度を上昇させた。これは、タンパク質のほぐれがより高い温度で起こることを示す。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体に対するスクロースの影響をＮＵＶ  ＣＤ、ＴＲＰ  ＦＬ、ＰＳおよびＤＳＣを使用して研究したところ、同様の傾向が見られた。図１０を参照されたい。
【０２４６】
これらの実験は、スクロースが、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体に対して安定化させる効果を有することを証明した。
【０２４７】
７％スクロースでかつｐＨ５．５の酢酸緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の安定性の研究。ｐＨ５．５で７％ｗ／ｖスクロースを有する２０ｍＭ酢酸緩衝液中の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（１５ｍｇ／ｍｌ）を、安定した状態で４℃、２５℃および４０℃で設置した。１２日後、４０℃についてのモノマー含量は９９％まで減少した。４℃および２５℃のモノマー含量は、最初と匹敵した。２１日後および２８日後には、４０℃についてのサンプルのモノマー含量は、それぞれ９８．７％および９８．５％まで減少した。４℃および２５℃では、モノマー含量は、最初のものと比較するとわずかに（おおよそ０．２％）減少した。図１１を参照されたい。
【０２４８】
本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態によって範囲を限定されるべきではない。実際は、前述の説明より、本明細書中に記載されているものに加えて本発明の種々の改変が当業者に明らかとなる。このような改変は、添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０２４９】
特許、特許出願、刊行物、製品の説明書およびプロトコールは、本出願の全体にわたって引用されており、これらの開示は、本明細書中に全ての目的において参考として援用される。
【数１】
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【数２】
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【数３】
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【数４】
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【数５】
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【数６】
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【数７】
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【数８】
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【数９】
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【数１０】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
2011148841000001.app
【外国語明細書】
2011148841000001.pdf