(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なレニン阻害剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩。［式中、Ｒ１ａは、水素原子等；Ｒ１ｂは、置換されたＣ１−６アルキル基等；Ｇは、下記式等；Ｒ１ｃは、水素原子等；Ｒ１ｆは、水素原子等；Ｒ１ｇは、水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ１ｄは、基：−Ｄ−Ｅ等；Ｄは、単結合、−ＣＯ−等、Ｅは、水素原子、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基等；Ｒ１ｅは、水素原子等；Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、基：−Ａ−Ｂ等；Ａは、単結合等；Ｂは、水素原子等；ｎは、０等である。］2011037712.tif 000281【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【化１】
2011037712.tif 000279
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１ｂは、置換されたＣ１−８アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されたＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり
（ここにおいて、置換されたＣ１−８アルキル基は、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ,Ｃ１−４アルコキシ, Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換され、置換されたＣ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個の基で置換される。）；
Ｇは、下記式
【化２】
2011037712.tif 000280
で表される基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式のへテロアリール基であり（ここにおいて、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１ｆは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｇは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｄは、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒｈは、水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｅは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であり（但し、Ｄが−Ｏ−、−ＣＯＯ−および−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−の場合は、Ｅは前記アミノ基ではない。）、
Ｒ１ｅは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であるか、
あるいはＲ１ｄおよびＲ１ｅは、一緒になって縮合環を形成する。)；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し；
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり；
ｓは、０、１または２（−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−の場合には、ｓは０または２であり、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−の場合には、ｓは１または２である。）であり；
ｎは、０、１、または２である。］
【請求項２】
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１ｂは、置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルコキシ基、または置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基であり
（ここにおいて、置換されたＣ１−６アルキル基は、モノ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ,Ｃ１−４アルコキシ,Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換される。）；
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１ｆは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｇは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｄは、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒｈは、水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｅは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であり；
Ｒ１ｅは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、イソプロピル基である請求項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である。）である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
ｎが、１である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な４−アリールフェニル誘導体に関する。より詳しくは、レニン阻害剤として有効な４−アリールフェニル誘導体に関する。更にレニン阻害剤として有効な４−アリールフェニル誘導体を有効成分とする高血圧治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン-アンジオテンシン（ＲＡ）系は血圧や体内の電解質バランスの維持に重要なホルモンシステムであり、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展にも重要な役割を演じている。
ＲＡ系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンＩを産生する。アンジオテンシンＩは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩに変換される。アンジオテンシンＩＩは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる（非特許文献１）。
【０００３】
近年、心臓、血管、腎臓、副腎、脂肪などの末梢組織や中枢組織などの局所にもＲＡ系のコンポーネントが備わっており、さらに新たなコンポーネントとして(プロ)レニン受容体が局所ＲＡ系の活性化に重要な役割を担っている可能性が指摘されており（非特許文献２）、局所（組織）ＲＡ系の重要性が認識されつつある。短期的な循環調節に係わる循環ＲＡ系に対し、組織ＲＡ系は長期的に心臓、腎臓、血管などの種々の臓器のリモデリングを惹起することにより、心肥大、動脈硬化、腎障害などの臓器障害をもたらす可能性が指摘されている（非特許文献３）。
【０００４】
ＲＡ系を抑制する薬剤としてはＡＣＥ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬(ＡＲＢ)が挙げられるが、これらの薬剤(特に前者)は高血圧のみならず、心不全および糖尿病性腎症などの心血管系疾患および腎疾患の治療薬としても有用性が証明されており、広く臨床応用されている（非特許文献４、非特許文献５）。
ＲＡ系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、ＲＡ系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである（非特許文献６、非特許文献７）。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のＲＡ系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。
【０００５】
種々のレニン阻害剤が報告されており、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４では、ピペリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献５では、ピロリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。これらの文献に開示された化合物は、いずれもピペリジン環およびピロリジン環の３位がカルボニルまたはメチレン鎖を介してアミノ基と結合する部分構造を構造上の特徴とする。しかしながら、（４−アリールフェニル）カルボニルアミノの窒素原子が、ピペリジン環の３位に直接結合する化合物群、すなわち、３−（４−アリールフェニルカルボニルアミノ）ピペリジンを基本骨格とする化合物群が、レニン阻害剤として有用であることは、これまでに知られていない。
【０００６】
【非特許文献１】Nat Rev Drug Discov. 1(8):p.621-36(2002年)
【非特許文献２】Curr Hypertens Rep. 6(2):p.129-32(2004年)
【非特許文献３】Physiol. Rev. 86:p.747-803,(2006年）
【非特許文献４】Curr Diab Rep. 6(1):p.8-16, (2006年)
【非特許文献５】J Hypertens Suppl.23(1):S9-17, (2005年)
【非特許文献６】J Exp Med. 106(3):p.439-53,(1957年)
【非特許文献７】J Am Soc Nephrol 16:p.592-599,(2005年)
【非特許文献８】Hypertension 42(6):p.1137-43,(2003年)
【非特許文献９】Circulation 111(8):p.1012-8,(2005年)
【非特許文献１０】J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,(2006年)
【０００７】
【特許文献１】国際公開  第０６／０６９７８８号  パンフレット
【特許文献２】国際公開  第０６／０９４７６３号  パンフレット
【特許文献３】国際公開  第０７／００６５３４号  パンフレット
【特許文献４】国際公開  第０７／０７７００５号  パンフレット
【特許文献５】国際公開  第０６／０６６８９６号  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、優れたレニン阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が優れたレニン阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１１】
【化１】
2011037712.tif 000002
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり；
Ｒ１ｂは、置換されたＣ１−８アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されたＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基であり
（ここにおいて、置換されたＣ１−８アルキル基は、モノ−Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ,Ｃ１−４アルコキシ, Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換され、置換されたＣ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１個の基で置換される。）；
Ｇは、下記式
【００１２】
【化２】
2011037712.tif 000003
で表される基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式のへテロアリール基であり（ここにおいて、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１ｆは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｇは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｄは、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒｈは、水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｅは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であり（但し、Ｄが−Ｏ−、−ＣＯＯ−および−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−の場合は、Ｅは前記アミノ基ではない。）、
Ｒ１ｅは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であるか、
あるいはＲ１ｄおよびＲ１ｅは、一緒になって縮合環を形成する。)；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し；
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり；
ｓは、０、１または２（−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−の場合には、ｓは０または２であり、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−の場合には、ｓは１または２である。）であり；
ｎは、０、１、または２である。］
【００１３】
項２：Ｇが、下記式
【００１４】
【化３】
2011037712.tif 000004
で表される基である項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１５】
項３：、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１ｂは、置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルコキシ基、または置換されてもよいＣ３−６アルキニルオキシ基であり
（ここにおいて、置換されたＣ１−６アルキル基は、モノ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ,Ｃ１−４アルコキシ,Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換される。）；
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１ｆは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｇは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ１ｄは、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＯＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、−ＣＨ２ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）ＣＯ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＯ−、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒｈは、水素原子、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｅは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であり；
Ｒ１ｅは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基、飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基である項１または項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１６】
項４：Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、
【００１７】
【化４】
2011037712.tif 000005
で表される置換位置でベンゼン環に置換する項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１８】
項５：Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基である項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
項６：Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２０】
項７：Ｒ１ａが、水素原子である項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２１】
項８：Ｒ１ａが、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基である項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２２】
項９：Ｒ１ａが、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項６または項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２３】
項１０：Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基である項１〜項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２４】
項１１：Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基である項１０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２５】
項１２：Ｒ１ｂが、３−メトキシプロピルオキシ基である項１１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２６】
項１３：Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基である項１０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２７】
項１４：Ｒ１ｂが、４−メトキシブチルである項１３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
項１５：Ｒ１ｃ、Ｒ１ｆ、およびＲ１ｇが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子である項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２９】
項１６：Ｒ１ｄが、シアノ基、ハロゲン原子、または基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−であり、
Ｒｈは、水素原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｅは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である。）である項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３０】
項１７：Ｒ１ｄが、基：−Ｄ−Ｅである項１６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３１】
項１８：Ｄが、単結合である項１６または項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３２】
項１９：Ｅが、水素原子、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である項１８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３３】
項２０：Ｅが、水素原子である項１９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３４】
項２１：Ｄが、−ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−である項１６または項１７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３５】
項２２：Ｄが、−ＣＯ−である項２１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３６】
項２３：Ｅが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である項２１または項２２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３７】
項２４：Ｅが、ジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である項２３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３８】
項２５：Ｅが、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である項２４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３９】
項２６：Ｒ１ｈが、水素原子である項１〜項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４０】
項２７：Ｒ１ｃ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、各々独立して、水素原子であり；
Ｒ１ｇが、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｒ１ｄが、基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄが、単結合、−ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−であり、
Ｒｈが、水素原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｅが、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である。）である項４〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４１】
項２８：Ｒ１ｇが、水素原子である項２７に記載の化合物または、その薬学上許容される塩。
【００４２】
項２９：Ｒ１ｇが、ハロゲン原子である項２７に記載の化合物または、その薬学上許容される塩。
【００４３】
項３０：Ｒ１ｄが、基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄが、−ＣＯ−であり、
Ｅが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である。）である項２７〜項２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４４】
項３１：Ｅが、ジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である項３０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４５】
項３２：Ｒ１ｄが、基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄが、単結合であり、
Ｅが、水素原子である項２７〜項２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４６】
項３３：Ｒ１ｄが、基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄが、−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−であり、
Ｅが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）である項２７〜項２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４７】
項３４：Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基である項１〜項３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４８】
項３５：Ｒ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項３４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４９】
項３６：Ｒ２が、イソプロピル基である項３５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５０】
項３７：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、
【００５１】
【化５】
2011037712.tif 000006
で表される置換位置でピペリジン環に結合する項１〜項３６に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
【００５２】
項３８：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である。）であり；
Ｒ３ｃが、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子、または置換されてもよいＣ６−１０アリール基である。）である項３７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５３】
項３９：Ｒ３ｃが、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、置換されてもよいＣ６−１０アリール基である。）である項３８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５４】
項４０：Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である。）であり；
Ｒ３ｂが、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である。）である項３７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５５】
項４１：Ｒ３ｂにおけるＢが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である項４０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５６】
項４２：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である。）であり；
Ｒ３ｄが、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−、または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である。）である項３７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５７】
項４３：Ｒ３ｄにおけるＢが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である項４２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５８】
項４４：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合であり、Ｂは、水素原子である。）である項３７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５９】
項４５：ｎが、１である項１〜項３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６０】
項４６：式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６１】
【化６】
2011037712.tif 000007
［式中、Ｒ１２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１２ｂは、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基、またはＣ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１２ｄは、基：−Ｄ２−Ｅ２
（ここにおいて、Ｄ２は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒｈ２）ＣＯＯ−であり、
Ｒｈ２は、水素原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｅ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。）であり（但し、Ｄ２が−ＣＯＯ−および−Ｎ（Ｒｈ２）ＣＯＯ−の場合は、Ｅ２は前記アミノ基ではない。）であり；
Ｒ１２ｇは、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基：−Ａ−Ｂ
（ここにおいて、Ａ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−であり、
Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である（Ａ２が−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−および−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−の場合には、Ｒ４２とＢ２が一緒になって結合して環を形成してもよい。）。）であるか、あるいはＲ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄのいずれか２つが水素原子であり、残りの２つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し；
Ｒ４２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基または置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり；
ｓ２は、０、１または２（−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−の場合には、ｓ２は０または２であり、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−の場合には、ｓ２は１または２である。）である。］
【００６２】
項４７：Ｒ１２ａが、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項４６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６３】
項４８：Ｒ１２ａが、シアノ基である項４６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６４】
項４９：Ｒ１２ａが、水素原子である項４７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６５】
項５０：Ｒ１２ａが、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項４７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６６】
項５１：Ｒ１２ａが、ハロゲン原子である項５０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６７】
項５２：Ｒ１２ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項５０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６８】
項５３：Ｒ１２ｂが、３−メトキシプロピルオキシ基である項４６〜項５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６９】
項５４：Ｒ１２ａが、４−メトキシブチル基である項４６〜項５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７０】
項５５：Ｒ１２ｄが、基：−Ｄ２−Ｅ２
（ここにおいて、Ｄ２が、−ＣＯ−であり、
Ｅ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である。）である項４６〜項５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７１】
項５６：Ｅ２が、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である項５５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７２】
項５７：Ｒ１２ｄが、基：−Ｄ２−Ｅ２
（ここにおいて、Ｄ２が、単結合であり、
Ｅ２が、水素原子である項４６〜項５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７３】
項５８：Ｒ１２ｄが、基：−Ｄ２−Ｅ２
（ここにおいて、Ｄ２が、−Ｎ（Ｒｈ２）ＣＯＯ−であり、
Ｅ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）である項４６〜項５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７４】
項５９：Ｒ１２ｇが、水素原子である項４６〜項５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７５】
項６０：Ｒ１２ｇが、ハロゲン原子である項４６〜項５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７６】
項６１：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）であり；
Ｒ３２ｃが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ６−１０アリール基である。）である項４６〜項６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７７】
項６２：Ｒ３２ｃが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、置換されてもよいＣ６−１０アリール基である。）である項６１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７８】
項６３：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）であり；
Ｒ３２ｂが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−であり、
Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である。）である項４６〜項６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７９】
項６４：Ｒ３２ｂにおけるＢ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である項６３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８０】
項６５：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂおよびＲ３２ｃが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）であり；
Ｒ３２ｄが、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｓ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｓ２ＯＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮ（Ｒ４２）−、−（ＣＨ２）ｓ２Ｎ（Ｒ４２）ＣＯＮ（Ｒ４２）−、または−（ＣＨ２）ｓ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）−であり、
Ｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である。）である項４６〜項６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８１】
項６６：Ｒ３２ｄにおけるＢ２が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基、置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基である項６５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８２】
項６７：Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２ｃおよびＲ３２ｄが、各々独立して、同一で、基：−Ａ２−Ｂ２（ここにおいて、Ａ２は、単結合であり、Ｂ２は、水素原子である。）である項４６〜項６０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８３】
項６８：式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８４】
【化７】
2011037712.tif 000008
［式中、Ｒ１３ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基、またはＣ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されたＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ１３ｇは、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｅ３は、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である。］
【００８５】
項６９：Ｒ１３ａが、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８６】
項７０：Ｒ１３ａが、シアノ基である項６８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８７】
項７１：Ｒ１３ａが、水素原子である項６９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８８】
項７２：Ｒ１３ａが、ハロゲン原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項６９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８９】
項７３：Ｒ１３ａが、ハロゲン原子である項７２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９０】
項７４：Ｒ１３ａが、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である項７２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９１】
項７５：Ｒ１３ｂが、３−メトキシプロピルオキシ基である項６８〜項７４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９２】
項７６：Ｒ１３ｂが、４−メトキシブチル基である項６８〜項７４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９３】
項７７：Ｒ１３ｇが、水素原子である項６８〜項７６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９４】
項７８：Ｒ１３ｇが、ハロゲン原子である項６８〜項７６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９５】
項７９：Ｒ１３ｇが、フッ素原子である項７８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９６】
項８０：項１〜項７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００９７】
項８２：項１〜項７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
【００９８】
項８３：項１〜項７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療剤。
【００９９】
項８４：レニン阻害剤製造のための、項１〜項７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【０１００】
項８５：高血圧症の治療剤の製造のための、項１〜項７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【０１０１】
項８６：治療を必要とする患者に、項１〜項７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症の治療方法。
【０１０２】
以下、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【０１０３】
本発明化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０４】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【０１０５】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【０１０６】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【０１０７】
「Ｃ１−８アルキル基」は、直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」が好ましく、「Ｃ１−４アルキル基」等が更に好ましい。「Ｃ１−８アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【０１０８】
「Ｂ」における「Ｃ１−６アルキル基」には、飽和炭化水素基の１の炭素上でＣ２〜Ｃ４からなる環を形成する基も包含される。「Ｅ」における「Ｃ１−６アルキル基」には、飽和炭化水素基の１の炭素上でＣ３からなる環を形成する基も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【０１０９】
【化８】
2011037712.tif 000009
【０１１０】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
【０１１１】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６アルキニル基」等が挙げられる。具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【０１１３】
「Ｂ」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【０１１４】
【化９】
2011037712.tif 000010
【０１１５】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基」とは、「Ｃ３−６シクロアルキル」が「Ｃ１−４アルキル」に結合した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ５−６シクロアルケニル基」は、二重結合を１個含む環状の不飽和炭化水素基を意味する。具体例としては、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ６−１０アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【０１１８】
「Ｃ７−１４アラルキル基」（Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）とは、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは。「Ｃ７−１１アラルキル基」（Ｃ６アリールＣ１−４アルキル基）等が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【０１１９】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【０１２０】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【０１２１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【０１２２】
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」に「Ｃ１−４アルコキシ基」が置換した基を意味する。「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基」の具体例としては、例えば、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシなどが挙げられる。
【０１２３】
「Ｃ３−６アルキニルオキシ基」の「Ｃ３−６アルキニル」部分は、前記「Ｃ３−６アルキニル」と同義である。具体的には、例えば、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシまたはヘキシニルオキシ等が挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【０１２５】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【０１２６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【０１２７】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。
【０１２８】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【０１２９】
「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【０１３０】
「Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシまたはブチリルオキシ等が挙げられる。
【０１３１】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員〜７員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。具体例としては、下記群で表される「基」等が挙げられる。
【０１３２】
【化１０】
2011037712.tif 000011
【０１３３】
「５員もしくは６員の飽和へテロ環基」には、「５員もしくは６員の飽和へテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表される「基」等が挙げられる。
【０１３４】
【化１１】
2011037712.tif 000012
【０１３５】
前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【０１３６】
「飽和へテロ環オキシ基」の「飽和へテロ環」部分は、前記「飽和へテロ環基」と同義である。具体例としては、４−ピラニルオキシなどが挙げられる。
【０１３７】
「飽和へテロ環カルボニル基」は、前記「飽和へテロ環基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、ピロリジノカルボニルなどが挙げられる。
【０１３８】
「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基」は、前記「飽和へテロ環基」が前記「Ｃ１−４アルキル基」に結合した基を意味する。具体例としては、４−ピラニルメチルなどが挙げられる。
【０１３９】
「モノ−置換されてもよいアミノ基」とは、「Ｃ１−４アルキル」，「Ｃ３−１０シクロアルキル」（好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル），「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」，「ベンジル」，「Ｃ１−４アルキルカルボニル」，「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」，「飽和へテロ環基」および「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基」からなる群から選択される１個の基で置換されてもよいアミノ基のことを意味する。「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」、「飽和へテロ環基」および「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基」は前掲と同義である。
【０１４０】
「モノ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
【０１４１】
「モノ−（Ｃ３−１０シクロアルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ等が挙げられる。
【０１４２】
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ等が挙げられる。
【０１４３】
「モノ−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１４４】
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１４５】
「モノ−（飽和へテロ環基）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記で表される化合物等が挙げられる。
【化１２】
2011037712.tif 000013
【０１４６】
「モノ−（飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記で表される化合物等が挙げられる。
【０１４７】
【化１３】
2011037712.tif 000014
【０１４８】
「ジ−置換されてもよいアミノ基」とは、「Ｃ１−４アルキル」，「Ｃ３−６シクロアルキル」，「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」，「ベンジル」，「Ｃ１−４アルキルカルボニル」，「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」，「飽和へテロ環基」および「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基」からなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されてもよいアミノ基のことを意味する。「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」、「飽和へテロ環基」および「飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基」は前掲と同義である。ここにおける「Ｃ１−６アルキル基」は、更に、Ｃ１−４アルコキシ，またはハロゲン原子で置換されてもよい。「ジ−置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記表から選択される化合物群が挙げられる。
【０１４９】
「ジ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記であらわされる化合物等が挙げられる。
【０１５０】
【化１４】
2011037712.tif 000015
【０１５１】
「ジ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノ等が挙げられる。
【０１５２】
「（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル等が挙げられる。
【０１５３】
「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルカルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５４】
「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５５】
「（Ｃ１−４アルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１５６】
「（Ｃ３−６シクロアルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１５７】
「（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記で表される化合物等が挙げられる。。
【０１５８】
【化１５】
2011037712.tif 000016
【０１５９】
「（飽和へテロ環）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記で表される化合物等が挙げられる。。
【０１６０】
【化１６】
2011037712.tif 000017
【０１６１】
「（飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、下記で表される化合物等が挙げられる。。
【０１６２】
【化１７】
2011037712.tif 000018
【０１６３】
「置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基」とは、４員環、５員環、６員環または７員からなる環状のアミノ基を意味する。好ましくは、５員〜７員である。該基は、ハロゲン原子，水酸基，Ｃ１−４アルキル（ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。），Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ３−６シクロアルキル，カルボキシ，Ｃ１−４アルコキシカルボニル，Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ，またはオキソ基で置換されてもよい。前記環状のアミノ基は、窒素原子，酸素原子または硫黄原子を同一または異なって少なくとも１個含んでいてもよい。また、該基の５員もしくは６員の環は、窒素原子，酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を少なくとも１個有する環と縮合環を形成してもよい。「置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基」の具体例としては、例えば、下記表から選択される化合物群が挙げられる。
【０１６４】
【化１８】
2011037712.tif 000019
【０１６５】
「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）水酸基、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｇ）フェニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子，シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）、
（ｈ）ベンジルオキシ基、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基、
（ｊ）ホルミル基、
（ｋ）Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
（ｌ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、
（ｍ）フェニルカルボニル基、
（ｎ）ベンジルカルボニル基、
（ｏ）ホルミルカルボニルオキシ基、
（ｐ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、
（ｑ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、
（ｒ）カルボキシル基、
（ｓ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｔ）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、
（ｕ）アミノ基（該基は、
（ｕ１）Ｃ１−４アルキル基、
（ｕ２）Ｃ３−６アルキル基、
（ｕ３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基、
（ｕ４）ベンジル基、
（ｕ５）Ｃ１−４アルキルカルボニル基、または
（ｕ６）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（ｖ）５員もしくは６員の環状アミノ基、
（ｗ）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（ｘ）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、
（ｙ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
（ｚ）Ｃ１―４アルコキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１６６】
前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」とは、「置換されてもよいアミノ」がカルボニルに結合した記を意味する。ここにおいて、「置換されたアミノ」は、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基または５員〜７員の環状アミノを意味する。モノ−もしくはジ−置換されたアミノの置換基としては、Ｃ１−４アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはベンジルが挙げられる。
【０１６７】
「モノ−置換されたアミノカルボニル基」としては、例えば、前記「モノ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノカルボニル基」、または「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノカルボニル基」等が挙げられる。
【０１６８】
「モノ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
【０１６９】
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
【０１７０】
「ジ−置換されたアミノカルボニル基」としては、例えば、「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノカルボニル基」、「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノカルボニル基」、または「（Ｃ１−４アルキル）（ベンジル）で置換されたアミノカルボニル基」等が挙げられる。
【０１７１】
「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノカルボニル基」は、一方の「Ｃ１−４アルキル」が、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニルなどが挙げられる。
【０１７２】
「（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１７３】
「（Ｃ１−４アルキル）（ベンジル）で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１７４】
「５員〜７員の環状アミノカルボニル基」は、Ｃ６−１０アリールオキシで置換されてもよい。具体例としては、３−フェニルオキシピロリジノカルボニルなどが挙げられる。
【０１７５】
前記「置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」と同義である。具体例としては、例えば、アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１７６】
以下、各定義における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基の好ましい態様について説明する。
【０１７７】
「Ｒ１ａ」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルが好ましい。
について説明する。
【０１７８】
「Ｒ１ｂ」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノまたはＣ１−４アルキルスルホニルが好ましい。
【０１７９】
「Ｅ」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、水酸基、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、または飽和へテロ環が好ましい。
【０１８０】
「Ｒ１ｇ」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【０１８１】
「Ｒ２」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子，またはＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。ハロゲン原子がより好ましく、フッ素原子が更に好ましい。
【０１８２】
「Ｂ」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、
（ａ１）ハロゲン原子、
（ｂ１）Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、
（ｂ１１）ハロゲン原子、
（ｂ１２）水酸基、
（ｂ１３）Ｃ１−４アルキル、または
（ｂ１４）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｃ１）水酸基、
（ｄ１）カルボキシル基、
（ｅ１）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｆ１）カルバモイル基（該基は、
（ｆ１１）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ１２）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｆ１３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、および
（ｇ１）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基が挙げられる。
【０１８３】
アミノカルボニル基としては、例えば、カルバモイル基，モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基，モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノカルボニル、またはモノ−（Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル）アミノカルボニルが挙げられる。
【０１８４】
「Ｂ」が、「モノ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」で置換されたＣ１−６アルキル基の場合には、アミノ部分の「Ｃ１−６アルキル」が、カルバモイル基，モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル，または５員もしくは６員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい（但し、「Ａ」が単結合であり、「Ｂ」が置換されてもよいＣ１−６アルキル基である場合に限る。（Ｃ１−６アルキル）アミノおよび環状アミノ部分は、前掲と同じである。）。前記アミノ部分の「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【０１８５】
【化１９】
2011037712.tif 000020
【０１８６】
「Ｂ」における「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基は、前記群から選択される同種または異種の少なくとも１〜３個の基で置換されてもよい。例えば、「Ａ」が単結合の場合には、該基は、前記（ｃ）および（ｗ）の２個の置換基で同時に置換されてもよい。また、「Ａ」が単結合以外である場合には、該基は、前記（ａ）および（ｙ）、または（ｃ）および（ｅ）の２個の置換基で同時に置換されてもよい。
【０１８７】
前記の例示として、下記「基」等が挙げられる。
【０１８８】
【化２０】
2011037712.tif 000021
【０１８９】
「置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｙ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる（ここにおいて、（ｕ）のモノ−置換アミノ基の置換基は、Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６アルキル基に限られ、（ｖ）、（ｗ）および（ｘ）についても同様である。）。
【０１９０】
「Ｒ１ａ」における「置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【０１９１】
「Ｒ１ｅ」における「置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシが好ましい。
【０１９２】
「置換されてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換されてもよいＣ２−６アルキニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｚ）およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される１個の基等が挙げられる（ここにおいて、前記Ｃ１−４アルキル基は、水酸基で置換されてもよい。）。
【０１９３】
「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」および「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子，Ｃ１−４アルキル，水酸基，Ｃ１−４アルコキシおよびＣ６−１０アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１９４】
「Ｒ２」における「置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子などが挙げられる。
【０１９５】
「Ｅ」における「置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の置換基としては、または水酸基などが挙げられる。
【０１９６】
「Ｂ」における「置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の置換基としては、Ｃ１−４アルコキシなどが挙げられる。
【０１９７】
「置換されてもよいＣ５−６シクロアルケニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｚ）およびニトロ基からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１９８】
「置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル基」および「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｚ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０１９９】
「置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基」、「置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」および「置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ｚ）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
【０２００】
「置換されてもよいアミノ基」は、アミノ基、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基および５員もしくは６員の環状アミノ基を意味する。「モノ−置換されたアミノ」、「ジ−置換されたアミノ」および「５員もしくは６員の環状アミノ」は前掲と同義である。
【０２０１】
「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」における置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）ニトロ基、
（ｃ２）シアノ基、
（ｄ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノなどで置換されてもよい。）、
（ｅ２）水酸基、および
（ｆ２）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ｆ２１）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ２２）Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ、または
（ｆ１３）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６アリールオキシで置換されてもよい。）、
（ｇ２）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ２）フェニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子，シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）、
（ｉ２）Ｃ６−１０アリール基（該基は、例えば、
（ｉ２１）ハロゲン原子、
（ｉ２２）カルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（ｉ２３）フッ素原子，水酸基，またはカルボキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。)、
（ｊ２）スルホニル基、
（ｋ２）Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、
（ｌ２）Ｃ３−６シクロアルコキシスルホニル基、
（ｍ２）Ｃ６アリールオキシスルホニル基（該フェニルは、ハロゲン原子，シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）、
（ｎ２）ベンジルオキシスルホニル基、
（ｏ２）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子，またはシアノで置換されてもよい。）、
（ｐ２）５員もしくは６員の単環式へテロアリールオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
（ｑ２）飽和へテロ環オキシ基（該基は、
（ｑ２１）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６アリール、または
（ｑ２２）飽和へテロ環カルボニルで置換されてもよい。）、
（ｒ２）アミノ基（該基は、
（ｒ２１）Ｃ１−４アルキル、
（ｒ２２）Ｃ３−６アルキル、
（ｒ２３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｒ２４）ベンジル、
（ｒ２５）Ｃ１−４アルキルカルボニル、または
（ｒ２６）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（ｓ２）５員〜７員環状アミノ基（Ｃ６アリールで置換されてもよい。）、
（ｔ２）置換されてもよいアミノカルボニル基、および
（ｕ２）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基からなる群から選択される基等が挙げられる。
【０２０２】
「Ｂ」における「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」の置換基としては、前記（ａ２）；（ｆ２）；（ｈ２）；（ｐ２）；（ｑ２）および(ｔ２)からなる群から選択される基が挙げられる。
【０２０３】
「Ａ」が単結合の場合には、例えば、前記（ｆ２）、（ｈ２）、（ｑ２）または（ｔ２）で置換されたＣ６アリール基が挙げられる。
【０２０４】
「Ａ」が単結合以外の場合には、（ａ２）、（ｆ２）または(ｐ２)で置換されたＣ６アリールが挙げられる。
【０２０５】
「置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基」におけるアリール部分の置換基としては、前記（ａ２）〜（ｕ２）およびＣ１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される基等が挙げられる。
【０２０６】
「Ｂ」における「置換されてもよいＣ７−１４アラルキル基」の置換基としては、（ａ２）、（ｃ２）、（ｄ２）、（ｔ２）またはＣ１−４アルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【０２０７】
「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」の置換基としては、「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」の置換基と同義である。
【０２０８】
「Ｅ」における「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」の置換基としては、（ａ２）または（ｄ２）などが挙げられる。
【０２０９】
「Ｂ」における「置換されてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」の置換基としては、（ａ１）などが挙げられる。
【０２１０】
「置換されてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル基」のヘテロアリール部分の置換基としては、「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【０２１１】
「飽和へテロ環基」および「飽和ヘテロ環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子などで置換されてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されてもよい。）、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基、Ｃ６アリール基、カルバモイル基、オキソ基またはチオキソ基などが挙げられる。該基は、前記置換基において同種または異種の基が２個置換していてもよい。好ましくは、ハロゲン原子，水酸基，シアノ基，Ｃ１−４アルキル基，Ｃ１−４アルコキシ基およびアミノからなる群から選択される１個の基が挙げられる。置換された飽和へテロ環基の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【０２１２】
【化２１】
2011037712.tif 000022
【０２１３】
「Ｅ」における「置換されてもよい飽和へテロ環基」の置換基としては、例えば、Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，またはＣ１−４アルコキシカルボニルなどが挙げられる。
【０２１４】
「Ｂ」における「置換されてもよい飽和へテロ環基」としては、例えば、「窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和へテロ環基」が好ましい。
【０２１５】
「置換されてもよいカルバモイル基」は、カルバモイル基、モノ−置換されたアミノカルボニル基、ジ−置換されたアミノカルボニル基および５員もしくは６員の環状アミノカルボニル基を意味する。「モノ−置換されたアミノカルボニル」、「ジ−置換されたアミノカルボニル」および「５員もしくは６員の環状アミノカルボニル」は、前掲と同じである。
【０２１６】
式（Ｉ）で表される化合物における定義について詳細に説明する。
【０２１７】
「Ｒ１ａ」は、
（ａ３）水素原子、
（ｂ３）ハロゲン原子、
（ｃ３）シアノ基、
（ｄ３）Ｃ１−６アルキル基（Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
（ｅ３）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（ｆ３）Ｃ１−６アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２１８】
「Ｒ１ａ」は、水素原子，ハロゲン原子，シアノ基およびＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１個の基が好ましい。
【０２１９】
「Ｒ１ａ」は、下記式で表される位置で置換する場合が好ましい。
【０２２０】
【化２２】
2011037712.tif 000023
【０２２１】
「Ｒ１ｂ」は、
（ａ４）Ｃ１−８アルキル基（該基は、
（ａ４１）Ｃ１−４アルコキシ、
（ａ４２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ａ４３）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ａ４４）Ｃ１−４アルキルスルホニル、または
（ａ４５）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｂ４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｂ４１）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｂ４２）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｂ４３）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、および
（ｃ４）Ｃ３−６アルキニルオキシ基からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２２２】
尚、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルコキシ基の場合には、「Ｒ１ａ」は、Ｃ１−６アルキル基に限られる。
【０２２３】
「Ｒ１ｂ」における「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。具体例としては、例えば、３−モノフルオロメトキシ−３−プロピルオキシ、３−メトキシ−３，３−ジフルオロ−プロピルオキシ等が挙げられる。
【０２２４】
「Ｒ１ｂ」は、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基が好ましい。更に、３−メトキシプロピルオキシ基、または４−メトキシブチル基が好ましい。
【０２２５】
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｇが下記
【化２３】
2011037712.tif 000024
で表される基が好ましい（式中の定義は、前掲と同じである。）。
【０２２６】
前記部分構造（式中の定義は、前掲と同じである。）における好ましい態様について説明する。
【０２２７】
「Ｒ１ｃ」は、
（ａ５）水素原子、
（ｂ５）ハロゲン原子、および
（ｃ５）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２２８】
「Ｒ１ｃ」は、水素原子が更に好ましい。
【０２２９】
「Ｒ１ｄ」は、基：−Ｄ−Ｅが好ましい。
【０２３０】
「Ｅ」は、
（ａ６）水素原子、
（ｂ６）シアノ基、
（ｃ６）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｃ６１）１〜３個のフッ素原子、
（ｃ６２）シアノ、
（ｃ６３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ６４）水酸基、
（ｃ６５）ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、または
（ｃ６６）５員もしくは６員の飽和へテロ環で置換されてもよい。）、
（ｄ６）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。）、
（ｅ６）モノ−置換されてもよいアミノ基（該基は、
（ｅ６１）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ６２）Ｃ３−６シクロアルキル（フッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｅ６３）５員もしくは６員の飽和へテロ環（Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
（ｅ６４）５員もしくは６員の飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｆ６）ジ−置換されてもよいアミノ基（該基は、
（ｆ６１）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｆ６２）５員もしくは６員の飽和へテロ環（Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｆ６３）Ｃ３−６シクロアルキル（フッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｆ６４）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（フッ素原子またはＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
（ｆ６５）５員もしくは６員の飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい）、
（ｇ６）５員〜７員の環状アミノ基（該基は、
（ｇ６１）ハロゲン原子、
（ｇ６２）水酸基、
（ｇ６３）フッ素原子、水酸基またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（ｇ６４）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｇ６５）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ６６）カルボキシ、
（ｇ６７）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｇ６８）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されてもよい。）、
（ｈ６）飽和へテロ環基（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されてもよい。）、または
（ｉ６）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２３１】
「Ｒ１ｄ」は、
（ｉ）Ｄが単結合であり、Ｅが水素原子であるか、または
（ｉｉ）Ｄが−ＣＯ−であり、Ｅがモノ−もしくはジ−置換されたアミノ基，または置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基で定義される基が好ましい。
【０２３２】
「Ｒ１ｅ」は、
（ａ７）水素原子、
（ｂ７）ハロゲン原子、
（ｃ７）カルボキシ基、
（ｄ７）シアノ基、
（ｅ７）Ｃ１−６アルキル基、
（ｆ７）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｆ７１）フッ素原子、または
（ｆ７２）Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｇ７）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ７）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ基、
（ｉ７）カルバモイル基、
（ｊ７）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノカルボニル基、および
（ｋ７）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２３３】
「Ｒ１ｅ」は、水素原子が特に好ましい。
【０２３４】
「Ｒ１ｆ」は、
（ａ８）水素原子、
（ｂ８）ハロゲン原子、
（ｃ８）カルボキシ基、
（ｄ８）シアノ基、
（ｅ８）Ｃ１−６アルキル基、
（ｆ８）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｇ８）カルバモイル基、
（ｈ８）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノカルボニル基、および
（ｉ８）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２３５】
「Ｒ１ｆ」は、水素原子が特に好ましい。
【０２３６】
「Ｒ１ｇ」は、
（ａ９）水素原子、
（ｂ９）ハロゲン原子、
（ｃ９）シアノ基、
（ｄ９）カルボキシ基、
（ｅ９）Ｃ１−６アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（ｆ９）Ｃ１−６アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、および
（ｇ９）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２３７】
「Ｒ１ｇ」は、水素原子、またはハロゲン原子が好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子が更に好ましい。
【０２３８】
「Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、一緒になって縮合環を形成する」とは、「Ｒ１ｄ」および「Ｒ１ｅ」が一緒になって、「Ｒ１ｃ」、「Ｒ１ｇ」および「Ｒ１ｆ」が置換したベンゼン環と２環式または３環式の縮合環を形成することを意味する。具体的には、以下の構造で表される群から選択される１の構造を有する環を意味する。尚、下記構造において破線で表される環は、「Ｒ１ｃ」、「Ｒ１ｇ」および「Ｒ１ｆ」が置換したベンゼン環を意味する。更に、実線で表される環は、「Ｒ１ｄ」および「Ｒ１ｅ」が一緒になって前記ベンゼン環と縮合環を形成する環を意味する。
【化２４】
2011037712.tif 000025
【０２３９】
【化２５】
2011037712.tif 000026
【０２４０】
前記部分構造において、「Ｒ６」は、水素原子；Ｃ１−４アルコキシまたは飽和へテロ環基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ３−６シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；およびＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１個の基である。但し、Ｒ６がＣ１−４アルコキシ基の場合は、前記部分構造の窒素原子と直接結合することはない。
【０２４１】
「Ｒ２」は、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子で置換されたＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【０２４２】
「Ｒ２」は、Ｃ１−６アルキル基が更に好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。
【０２４３】
「Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＯＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−および−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４とＢが一緒になって結合して環を形成する」の具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。該環は、前掲の「飽和へテロ環基」と同じ置換基で置換されてもよい。尚、Ａが「−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−」の場合には、「ＣＯＮ（Ｒ４）」のＲ４とＢが一緒になって結合して環を形成する。具体例としては、４−ヒドロキシピペリジノ；２−メトキシモルホリノ；４−ホルミル−ピペリジノ；４−メトキシカルボニルピペリジノ；４−アミノカルボニルピペリジノ；４−Ｎ−メチルアミノピペリジノ；３−フェニルピロリジノ；４−ジメチルアミノピペリジノ等が挙げられる。
【０２４４】
式（Ｉ）の化合物において、Ａが−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）−の場合には、Ｒ４は、各々独立して異なってもよい。前記の具体例としては、Ａが「−（ＣＨ２）ｓＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）−」などが挙げられる。
【０２４５】
「Ｂ」は、
（ａａ）水素原子、
（ａｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａｂ１）ハロゲン原子、
（ａｂ２）Ｃ３−６シクロアルキル（フッ素原子，水酸基，Ｃ１−４アルキル，またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ａｂ３）水酸基、
（ａｂ４）カルボキシル、
（ａｂ５）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ａｂ６）カルバモイル（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、または
（ａｂ７）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。））、
（ａｃ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい）、
（ａｄ）Ｃ６アリール基（該基は、
（ａｄ１）ハロゲン原子、
（ａｄ２）Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ，Ｃ１−４アルコキシ，またはハロゲン原子で置換されてもよいＣ６アリールオキシで置換されてもよい）、
（ａｄ３）Ｃ６アリールオキシ（ハロゲン原子またはシアノで置換されてもよい。）、
（ａｄ４）５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシ（ハロゲン原子で置換されてもよいＣ６アリール、または５員もしくは６員の飽和へテロ環カルボニルで置換されてもよい。）、
（ａｄ５）５員〜７員環状アミノカルボニル（Ｃ６アリールオキシで置換されてもよい。）、または
（ａｄ６）５員もしくは６員の単環式へテロアリールオキシ（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい。））、
（ａｅ）Ｃ７−１１アラルキル基（該基は、
（ａｅ１）ハロゲン原子、
（ａｅ２）シアノ、
（ａｅ３）Ｃ１−４アルキル、
（ａｅ４）カルバモイル、または
（ａｅ５）Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されてもよい。）、
（ａｆ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール基（ハロゲン原子で置換されてもよい。）、および
（ａｇ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基からなる群から選択される１個の基が挙げられる。
【０２４６】
「Ｂ」における（ａｄ）の置換基である「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基」には、下記基も包含される。
【０２４７】
【化２６】
2011037712.tif 000027
【０２４８】
「Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのいずれか二つが水素原子であり、いずれか二つが一緒になってヘテロ環とピペリジン環を形成する」とは、前記定義の残りの二つが、該定義が置換するピペリジン環と架橋環を形成することを意味する。該定義、ならびに「Ｒ３２a、Ｒ３２ｂ、Ｒ３２cおよびＲ３２ｄのいずれか二つが水素原子であり、残りの二つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する」の具体例としては、以下の構造式で例示される基等が挙げられる。
【０２４９】
【化２７】
2011037712.tif 000028
【０２５０】
式（Ｉ）において、下記部分構造
【化２８】
2011037712.tif 000029
で表される定義は、以下（ｉ）〜（ｉｉｉ）の場合が好ましい。
【０２５１】
（ｉ）「Ｒ１ａ」は、Ｃ１−６アルキル基であり；
「Ｒ１ｂ」は、「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基」であり；
「Ｒ１ｃ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｄ」は、Ｄが単結合であり、Ｅが水素原子であり；
「Ｒ１ｅ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｆ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｇ」は、水素原子である。
【０２５２】
（ｉｉ）「Ｒ１ａ」は、水素原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基であり；
「Ｒ１ｂ」は、「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基」であり；
「Ｒ１ｃ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｄ」は、Ｄが単結合であり、Ｅが水素原子であり；
「Ｒ１ｅ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｆ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｇ」は、フッ素原子である。
【０２５３】
（ｉｉｉ）「Ｒ１ａ」は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
「Ｒ１ｂ」は、「Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基」であり；
「Ｒ１ｃ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｄ」は、Ｄが−ＣＯ−であり、Ｅがモノ−もしくはジ−置換されたアミノ基，または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基であり；
「Ｒ１ｅ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｆ」は、水素原子であり；
「Ｒ１ｇ」は、フッ素原子である。
【０２５４】
式（Ｉ）において、下記
【０２５５】
【化３０】
2011037712.tif 000030
で表される部分構造における「Ｒ３ａ」〜「Ｒ３ｄ」は、Ａが単結合であり；Ｂが水素原子が好ましい。
【０２５６】
本発明化合物は、式（Ｉ’）で表される化合物が好ましい。
【化３１】
2011037712.tif 000031
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、前掲と同義である。］
【０２５７】
式（Ｉ’）において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、以下で説明する態様が好ましい。
【０２５８】
「Ｒ１ａ」は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
【０２５９】
「Ｒ１ｂ」は、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基が好ましく、３−メトキシプロピルオキシ基、または４−メトキシブチル基が更に好ましい。
【０２６０】
「Ｒ１ｃ」、「Ｒ１ｅ」および「Ｒ１ｆ」は、各々独立して、水素原子が好ましい。
【０２６１】
「Ｒ１ｇ」は、水素原子、またはハロゲン原子が好ましく、水素原子、またはフッ素原子がより好ましい。
【０２６２】
「Ｒ１ｄ」は、基：−Ｄ−Ｅ
（ここにおいて、Ｄが、単結合、−ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＯ−であり、
Ｒｈが、水素原子、または置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｅが、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−もしくはジ−置換されてもよいアミノ基、または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である。）が好ましい。
【０２６３】
更に、「Ｅ」は、「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」、「ジ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、「（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、「（飽和へテロ環）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、または「置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基」が好ましい。
【０２６４】
本発明化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物が好ましい。
【０２６５】
【化３２】
2011037712.tif 000032
［式中、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｇ、およびＥ３は、前掲と同じである。］
【０２６６】
式（ＩＶ）において、
「Ｒ１３ａ」は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基であり；
「Ｒ１３ｇ」は、フッ素原子であり；
「Ｅ３」は、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基，または置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基である化合物が好ましい。
【０２６７】
更に、「Ｒ１３ａ」における「Ｃ１−６アルキル基」は、「Ｃ２−４アルキル基」が特に好ましい。
【０２６８】
更に、「Ｅ３」は、「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」、「ジ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、「（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、「（飽和へテロ環）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、または「置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基」が好ましい。
【０２６９】
本発明化合物は、式（Ｖ）で表される化合物が好ましい。
【０２７０】
【化３３】
2011037712.tif 000033
［式中、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｇ、およびＥ３は、前掲と同じである。］
【０２７１】
式（Ｖ）において、
「Ｒ１３ａ」は、水素原子であり；
「Ｒ１３ｇ」は、フッ素原子であり；
「Ｅ３」は、「ジ−（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、「（飽和へテロ環）（Ｃ１−４アルキル）で置換されたアミノ基」、または「置換されてもよい４員〜７員の環状アミノ基」である化合物が好ましい。
【０２７２】
本発明化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物が好ましい。
【０２７３】
【化３４】
2011037712.tif 000034
［式中、Ｒ１３ａ、およびＲ１３ｇは、前掲と同じである。］
【０２７４】
式（ＶＩ）において、Ｒ１３ａ、およびＲ１３ｇは、以下で説明する態様が好ましい。
【０２７５】
「Ｒ１３ａ」が、Ｃ１−６アルキル基であり；「Ｒ１３ｇ」が、水素原子である化合物が好ましい。更に前記「Ｃ１−６アルキル基」は、「Ｃ２−４アルキル基」がより好ましい。
【０２７６】
「Ｒ１３ａ」が、水素原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基であり；「Ｒ１３ｇ」が、フッ素原子である化合物が好ましい。更に、前記「Ｃ１−６アルキル基」は、「Ｃ２−４アルキル基」がより好ましい。
【０２７７】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す絶対配置を有する化合物が好ましい（式中の記号は前掲と同じ意味である。）。
【化３５】
2011037712.tif 000035
【０２７８】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０２７９】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【０２８０】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）の化合物に変化する化合物のことを意味する。
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
【０２８２】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０２８３】
本発明化合物は、軸性不斉のためアトロプ異性体として存在する場合もある。例えば、下記（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物が挙げられる。
【０２８４】
【化３６】
2011037712.tif 000036
【０２８５】
これらのアトロプ異性体も本願発明に包含される。
【０２８６】
本発明化合物は、具体的に下記の化合物として具体的に例示できる。下記表において、例えば、Ｎｏ．１（Ｔ１：Ｑ２４３；Ｔ２：Ｑ２９２；Ｔ３：Ｈ）で表される化合物は、下記の化合物（実施例１のフリーベース）を意味する。
【０２８７】
【化３７】
2011037712.tif 000037
【０２８８】
【化３８】
2011037712.tif 000038
【０２８９】
【化３９】
2011037712.tif 000039
【０２９０】
【化４０】
2011037712.tif 000040
【０２９１】
【化４１】
2011037712.tif 000041
【０２９２】
【化４２】
2011037712.tif 000042
【０２９３】
【化４３】
2011037712.tif 000043
【０２９４】
【化４４】
2011037712.tif 000044
【０２９５】
【化４５】
2011037712.tif 000045
【０２９６】
【化４６】
2011037712.tif 000046
【０２９７】
【化４７】
2011037712.tif 000047
【０２９８】
前記表における簡略記号は、下記で表される部分構造式からなる群から適宜選択される部分構造を意味する。
【０２９９】
【化４８】
2011037712.tif 000048
【０３００】
【化４９】
2011037712.tif 000049
【０３０１】
【化５０】
2011037712.tif 000050
【０３０２】
【化５１】
2011037712.tif 000051
【０３０３】
【化５２】
2011037712.tif 000052
【０３０４】
【化５３】
2011037712.tif 000053
【０３０５】
【化５４】
2011037712.tif 000054
【０３０６】
【化５５】
2011037712.tif 000055
【０３０７】
【化５６】
2011037712.tif 000056
【０３０８】
【化５７】
2011037712.tif 000057
【０３０９】
【化５８】
2011037712.tif 000058
【０３１０】
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔert−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
【０３１１】
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（I）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【０３１２】
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０３１３】
【化５９】
2011037712.tif 000059
【０３１４】
[式中、Ｇ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記項１に記載と同義であり、Ｘ１は、水酸基または塩素原子を表し、Ｘ２は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｘ３およびＸ４は、ヨウ素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１１７は、フッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ１−３アルキル基、またはフッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり、Ｒ１１８は、Ｃ１−２アルキル基を表し、Ｒ１１９は、フッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ１−５アルキル基、またはフッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表し、Ｒ１２０は、フッ素原子もしくはＣ１−３アルコキシ基を表し、ｍ１０４は、０、１、２、または３の整数を表し、Ｙ１は、Ｃｂｚ、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃを表し、Ｚ１およびＺ２は、
【化６０】
2011037712.tif 000060
（式中、Ｒ２００は、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基であるか、もしくは２つのＲ２００が一緒になって、１、２−フェニレンを形成し、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５およびＲ２０６は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−２アルキル基であり、ｍは、０または１の整数を表し、Ｍ＋はカリウムイオン、ナトリウムイオン、もしくはアンモニウムイオンを表す。）を表す。]
【０３１５】
１）工程１
Ｘ１が水酸基を表す場合、式（１−３）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式（１−２）の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
【０３１６】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。
【０３１７】
縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２２巻に記載されているものなどが挙げられる。
【０３１８】
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ, Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【０３１９】
Ｘ１が塩素原子を表す場合、式（１−３）の化合物は、式（１−２）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、式（１−１）の化合物と反応させることにより合成することができる。塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。塩基は、Ｘ１が塩素原子である式（１−１）の化合物に対して、通常１〜２０当量用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
【０３２０】
Ｘ１が塩素原子である式（１−１）の化合物は、Ｘ１が水酸基である式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させて合成することができる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約-１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。反応終了後、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を、減圧下濃縮することにより、Ｘ１が水酸基である式（１−１）の化合物を得ることができる。
本工程は、文献（例えばTetrahedron 61, 10827 (2005)等）に記載されている方法を参考にすることもできる。
化合物（１−３）の置換基である、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３cおよびＲ３ｄは、製造法２〜製造法１８および製造法２１に記載された製造方法を用いて、製造法２〜製造法１８に示された置換基に変換することもできる。
【０３２１】
２）工程２
文献（例えばChem. Rev. 95, 2457 (1995)、ＥＰ1764365等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（１−３）から化合物（１−１２）を製造することができる。以下に製造例を挙げる。
化合物（１−１２）は、不活性溶媒中、Ｐｄ触媒および塩基の存在下、化合物（１−３）とＺ１がＢ（ＯＨ）２である化合物（１−１１）との反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、水、またはテトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、通常は、水とエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム等が挙げられる。Ｐｄ触媒は、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
【０３２２】
３）工程３
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。また、化合物（１−５）のＲ２が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献（J. Org. Chem. 71, 6522 (2006)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。
【０３２３】
４）工程４
文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（１−４）から化合物（１−２）を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物（１−２）は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物（１−８）、化合物（１−９）、および化合物（１−１０）から１つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物（１−４）との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物（１−４）に対して、通常１〜３当量用いる。反応温度は、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【０３２４】
５）工程５
製造法１記載の工程４と同様な方法によって、化合物（１−６）から化合物（１−２）を製造することができる。
【０３２５】
６）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−１２）から化合物（Ｉ）を製造することができる。
７）工程７
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（１−１）から化合物（１−７）を製造することができる。
【０３２６】
８）工程８
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−７）を化合物（１−５）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはｔ-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Ｘ２が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
９）工程９
文献（例えばTetrahedron 57, 9813 (2001)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）から化合物（１−１３）を製造することができる。
１０）工程１０
製造法１記載の工程２と同様な方法によって、化合物（１−１３）から化合物（１−１２）を製造することができる。
【０３２７】
製造法２
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３２８】
【化６１】
2011037712.tif 000061
［式中、Ｙ１は、前記記載と同義であり、Ｙ２は、Ｃｂｚ、ＢｏｃまたはＡｌｌｏｃを表し、Ｒ１００は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０３２９】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（２−２）を製造することができる。化合物（２−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。
【０３３０】
製造法３
式（１−４）で表される化合物のうち、式（３−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３３１】
【化６２】
2011037712.tif 000062
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｘ３は、塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ１０１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ１０２は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、またはＣ３−６シクロアルキルもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であるか、あるいはＲ１０２およびＲ１０３は一緒になって環を形成する。］
【０３３２】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（３−２）を製造することができる。化合物（２−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３−２）から化合物（３−５）を製造することができる。
３）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３−５）から化合物（３−６）を製造することができる。
【０３３３】
製造法４
式（１−４）で表される化合物のうち、式（４−３）および式（４−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３３４】
【化６３】
2011037712.tif 000063
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｒ１０４は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、Ｒ１０５は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１０４とＲ１０５が一緒になって結合して環を形成し、Ｘ４は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表表す。］
【０３３５】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（４−２）を製造することができる。化合物（２−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（４−５）から化合物（４−６）を製造することができる。
【０３３６】
製造法５
式（１−４）で表される化合物のうち、式（５−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３３７】
【化６４】
2011037712.tif 000064
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｒ１０６は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ１０７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０３３８】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（５−２）を製造することができる。化合物（５−１）は、文献（例えばＷＯ９７/１８８１３、ＷＯ０２/１０１７２、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、ＷＯ０２/０２５２５等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−２）から化合物（５−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（５−３）から化合物（５−４）を製造することができる。
【０３３９】
製造法６
式（１−４）で表される化合物のうち、式（６−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３４０】
【化６５】
2011037712.tif 000065
［式中、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１０６は、前記記載と同義であり、Ｒ１０８は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ１０９は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０３４１】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（６−１）を製造することができる。化合物（５−１）は、文献（例えばＷＯ９７/１８８１３、ＷＯ０２/１０１７２、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、ＷＯ０２/０２５２５、J. Org. Chem. 70, 6956(2005)等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 57, 7194 (1992)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（６−２）を製造することができる。
３）工程３〜工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−２）から化合物（６−４）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−４）から化合物（６−５）を製造することができる。
【０３４２】
製造法７
式（１−４）で表される化合物のうち、式（７−４）、式（７−６）、および式（７−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３４３】
【化６６】
2011037712.tif 000066
［式中、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｘ５は、水酸基または塩素原子を表し、Ｒ１１０およびＲ１１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０３４４】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992)、J. Med. Chem. 26, 507 (1983)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−３）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−３）から化合物（７−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−３）から化合物（７−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−５）から化合物（７−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−７）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−７）から化合物（７−８）を製造することができる。
【０３４５】
製造法８
式（１−４）で表される化合物のうち、式（８−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３４６】
【化６７】
2011037712.tif 000067
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０３４７】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Synthetic Communications 34, 219 (2004) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（８−１）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（８−３）を製造することができる。
３）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（８−４）を製造することができる。
【０３４８】
製造法９
式（１−４）で表される化合物のうち、式（９−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３４９】
【化６８】
2011037712.tif 000068
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０３５０】
１）工程１〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（９−３）を製造することができる。
２）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（９−３）から化合物（９−４）を製造することができる。
【０３５１】
製造法１０
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１０−４）および式（１０−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３５２】
【化６９】
2011037712.tif 000069
［式中、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０３５３】
１）工程１
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（１０−２）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばＷＯ０５/０２８４６７等）に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−２）から化合物（１０−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−３）から化合物（１０−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−３）から化合物（１０−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１０−５）から化合物（１０−６）を製造することができる。
【０３５４】
製造法１１
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１１−３）および式（１１−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３５５】
【化７０】
2011037712.tif 000070
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０３５６】
１）工程１
文献（例えば ＷＯ０１／０５７０４４ 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−１）と化合物（１１−１）を反応させることにより化合物（１１−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１１−２）から化合物（１１−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１１−２）から化合物（１１−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１１−４）から化合物（１１−５）を製造することができる。
【０３５７】
製造法１２
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３５８】
【化７１】
2011037712.tif 000071
［式中、Ｒ１０４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ｒ１１２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、Ｒ１０４およびＲ１１２は一緒になって環を形成してもよく、ｍ１００aは、０または１であり、ｍ１００ｂは、１または２である。］
【０３５９】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−１）から化合物（１２−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１２−２）から化合物（１２−３）を製造することができる。
【０３６０】
製造法１３
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１３−４）および式（１３−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３６１】
【化７２】
2011037712.tif 000072
［式中、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、Ａ１００は、−ＳＯ２−、または−ＣＯ−であり、Ｂ１００は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表し、ｍ１０１は、０、または１の整数を表す。］
【０３６２】
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１３−３）を製造することができる。
２）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１３−４）を製造することができる。
３）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１３−５）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−５）から化合物（１３−６）を製造することができる。
【０３６３】
製造法１４
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１４−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３６４】
【化７３】
2011037712.tif 000073
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１１２、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（１４−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。
【０３６５】
製造法１５
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１５−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３６６】
【化７４】
2011037712.tif 000074
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１１２、Ｒ１０８、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
【０３６７】
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−２）から化合物（１５−２）を製造することができる。
２）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１５−２）から化合物（１５−３）を製造することができる。
【０３６８】
製造法１６
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１６−４）および式（１６−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３６９】
【化７５】
2011037712.tif 000075
［式中、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、ｍ１００ｃは、０〜４の整数であり、Ｒ１１３は、前掲の（ａ）〜（ｚ）と同じである。）を表す。］
【０３７０】
１）工程１
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 17, 993 (2006) 、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−１）から化合物（１６−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばTetrahedron: Asymmetry 8, 3685 (1997) 、J. Org. Chem. 61, 6033 (1996)、特開平８−１２６０５、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−２）から化合物（１６−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−３）から化合物（１６−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−３）から化合物（１６−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−５）から化合物（１６−６）を製造することができる。
【０３７１】
製造法１７
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１７−３）および式（１７−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３７２】
【化７６】
2011037712.tif 000076
［式中、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、ｍ１０２は、０、または１の整数を表す。］
【０３７３】
１）工程１
文献（例えば ＷＯ０１／０５７０４４ 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−１）と化合物（１１−１）を反応させることにより化合物（１７−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−２）から化合物（１７−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−２）から化合物（１７−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−４）から化合物（１７−５）を製造することができる。
【０３７４】
製造法１８
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１８−５）および式（１８−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３７５】
【化７７】
2011037712.tif 000077
［式中、Ｒ１０５、Ｘ４、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義であり、ｍ１０３は、０、または１の整数を表し、Ｒ１１４は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０３７６】
１）工程１
文献（例えばTetrahedron Letters 43, 4275 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−２）から化合物（１８−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１８−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１８−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１８−６）から化合物（１８−７）を製造することができる。
【０３７７】
製造法１９
式（１−４）で表される化合物のうち、式（１９−１３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３７８】
【化７８】
2011037712.tif 000078
［式中、Ｒ１１５は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。］
【０３７９】
１）工程１〜工程８
文献（例えばＷＯ０６/０３９３２５等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−１）から化合物（１９−１１）を製造することができる。
２）工程９〜工程１０
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−１１）から化合物（１９−１３）を製造することができる。
【０３８０】
製造法２０
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２０−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３８１】
【化７９】
2011037712.tif 000079
［式中、Ｒ２は前記項１と同じであり、Ｒ１１６は、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
【０３８２】
１）工程１〜工程５
文献（例えばBioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59 (2005)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−１）から化合物（２０−７）を製造することができる。
２）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−７）から化合物（２０−８）を製造することができる。
【０３８３】
製造法２１
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２１−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３８４】
【化８０】
2011037712.tif 000080
［式中、ｍ１００a、Ｒ１１２、Ａ１００、Ｂ１００、Ｙ１およびＹ２は、前記記載と同義である。］
１）工程１
製造法１３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２１−２）を製造することができる。化合物（２１−１）は、製造法１２に記載された製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−２）から化合物（２１−３）を製造することができる。
【０３８５】
製造法２２
式（１−１）においてＸ１が水酸基である場合は、式（２２−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３８６】
【化８１】
2011037712.tif 000081
【０３８７】
［式中、Ｘ３およびＲ１aは、前記記載と同じであり、Ｒ２０３は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｘ１０は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、Ｒ２０４は、Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ３−６シクロアルキル，またはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されたアルキル基を表す。］
【０３８８】
１）工程１
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２２−１）から化合物（２２−３）を製造することができる。
３）工程２
製造法６記載の工程１と同様な方法によって、化合物（２２−３）から化合物（２２−４）を製造することができる。
【０３８９】
製造法２３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２３−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３９０】
【化８２】
2011037712.tif 000082
【０３９１】
［式中、Ｙ１、Ｇ、Ｒ１ｂ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記記載と同義であり、Ｘ６は、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を表す。］
【０３９２】
１）工程１
化合物（２３−２）は、不活性溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下、化合物（２３−１）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、およびＮ−ヨードスクシンイミドから１つ選択される化合物と化合物（２３−１）と反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸またはプロピオン酸等の有機酸等が挙げられる。反応温度は、約２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２３−２）から化合物（２３−３）を製造することができる。
【０３９３】
製造法２４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２４−４）、式（２４−８）および式（２４−１１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３９４】
【化８３】
2011037712.tif 000083
［式中、Ｚ１、Ｙ１、Ｇ、Ｒ１ｂ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記記載と同義であり、Ｒ２０７は、Ｃ１−２アルキル基を表し、Ｘ７は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ２０９は、水素原子およびアルキル基を表し、Ｒ２０８は、水素原子およびアルキル基を表す。］
１）工程１
化合物（２４−３）は、不活性溶媒中、化合物（２４−１）とアルキルリチウムを反応させた後に、化合物（２４−２）と反応させることにより製造することができる。アルキルリチウムとしては、ｎ-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはtert-ブチルリチウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、化合物（２４−１）とアルキルリチウムを反応させる段階では、約-１００℃〜約−５０℃の範囲から選択され、化合物（２４−２）と反応させる段階では、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
２）工程２
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２４−３）から化合物（２４−４）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばEur. J. Org. Chem. EN 5, 1075 (2004)、ＷＯ０７/３９１４２、J. Org. Chem. 67, 8424 (2002)、Organic Letters 4, 107 (2002)、Organic Letters 3, 393 (2001)、Tetrahedron 58, 465 (2002)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物（２４−１）から化合物（２４−６）を製造することができる。以下に製造例を挙げる。
化合物（２４−６）は、不活性溶媒中、Ｐｄ触媒および塩基の存在下、化合物（２４−１）とＺ１がＢ（ＯＨ）２である化合物（２４−５）との反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、水、またはテトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、通常は、水とエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム等が挙げられる。Ｐｄ触媒は、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
４）工程４
化合物（２４−７）は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物（２４−６）を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
５）工程５
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２４−７）から化合物（２４−８）を製造することができる。
６）工程６
化合物（２４−１０）は、不活性溶媒中、Ｐｄ触媒および無機塩基存在下、化合物（２４−１）と化合物（２４−９）と反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。Ｐｄ触媒としては、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド、または[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。通常は、水およびエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。反応温度は、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
７）工程７
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２４−１０）から化合物（２４−１１）を製造することができる。
【０３９５】
製造法２５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２５−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３９６】
【化８４】
2011037712.tif 000084
［式中、Ｙ１、Ｇ、Ｒ１ｂ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばSynth. Commun. 24, 887 (1994)、Organic Letters 9, 1711 (2007)、Tetrahedron Lett. 40, 8193 (1999)、Tetrahedron Lett. 45, 1441 (2004)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２４−１）から化合物（２５−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２５−１）から化合物（２５−２）を製造することができる。
【０３９７】
製造法２６
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２６−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３９８】
【化８５】
2011037712.tif 000085
［式中、Ｙ１、Ｇ、Ｒ1a、Ｒ１ｂ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記記載と同義であり、Ｒ２１０は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ２１１およびＲ２１２は、各々独立して、同一または異なって、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル基であるか、Ｒ２１１およびＲ２１２が一緒になって、置換されてもよい５員〜７員の環状アミノ基である。］
１）工程１
製造法３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（２６−１）から化合物（２６−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（２６−２）から化合物（２６−４）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２６−４）から化合物（２６−５）を製造することができる。
【０３９９】
製造法２７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２７−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０４００】
【化８６】
2011037712.tif 000086
［式中、Ｙ１、Ｇ、Ｒ1a、Ｒ１ｂ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記記載と同義であり、Ｒ２１３は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表し、Ｒ２１４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｘ８は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。］
１）工程１
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（２６−２）から化合物（２７−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２７−２）から化合物（２７−４）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２７−４）から化合物（２７−５）を製造することができる。
【０４０１】
製造法２８
Ｘ１が水酸基である式（２８−１１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０４０２】
【化８７】
2011037712.tif 000087
［式中、Ｙ１、Ｒ１a、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ３ｄおよびＲ２は、前記記載と同義であり、Ｒ215
は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｘ９は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ２１６は、置換されてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ｍ300は、０または1の整数を表す。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−１）から化合物（２８−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばJ. Org. Chem. 72, 2596 (2007)、J. Org. Chem. 68, 7722 (2003)、J. Med. Chem. 36, 1811 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−２）から化合物（２８−４）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２８−４）から化合物（２８−６）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（２８−６）から化合物（２８−７）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−７）から化合物（２８−８）を製造することができる。
６）工程６
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（２８−８）から化合物（２８−９）を製造することができる。
７）工程７
製造法２４記載の工程４と同様な方法によって、化合物（２８−９）から化合物（２８−１０）を製造することができる。
８）工程８
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２８−１０）から化合物（２８−１１）を製造することができる。
【０４０３】
製造法２９
式（１−４）で表される化合物のうち、式（２９−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０４０４】
【化８８】
2011037712.tif 000088
［式中、Ｒ１１２、ｓおよびＹ２は、前記記載と同じであり、Ｒ５０６は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基を表し、Ｒ５０７は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基などを表す。］
１）工程１
文献（例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)、ＷＯ９９/０５４３２１等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２９−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２９−２）から化合物（２９−３）を製造することができる。
【０４０５】
製造法３０
式（２２−４）で表される化合物のうち、式（３０−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０４０６】
【化８９】
2011037712.tif 000089
［式中、Ｇ、Ｘ３およびＺ１は、前記記載と同義であり、Ｒ２１７は、置換されてもよいアルキル基を表す。]
１）工程１
製造法３記載の工程２と同様な方法によって、化合物（３０−１）から化合物（３０−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３０−２）から化合物（３０−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程２と同様な方法によって、化合物（３０−３）から化合物（３０−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法２３記載の工程１と同様な方法によって、化合物（３０−４）から化合物（３０−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばJ. Org. Chem. 64, 6499 (1999)、Tetrahedron Lett. 43, 7091 (2002)、J.Org. Chem. 68, 1843 (2003)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３０−５）から化合物（３０−６）を製造することができる。
６）工程６
化合物（３０−７）は、不活性溶媒中、化合物（３０−６）とテトラブチルアンモニウムフルオライドと反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
７）工程７
製造法２４記載の工程４と同様な方法によって、化合物（３０−７）から化合物（３０−８）を製造することができる。
【０４０７】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc． (1991)に記載の方法）。
【０４０８】
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０４０９】
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【０４１０】
式（I）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【０４１１】
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、前記で例示した無機酸塩または有機酸塩の例示と同じである。
【０４１２】
本発明化合物は、そのレニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【０４１３】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０４１４】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０４１５】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０４１６】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７，ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。
【０４１７】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【０４１８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０４１９】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０４２０】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０４２１】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０４２２】
参考例１
メチル 4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾエート
【０４２３】
【化９０】
2011037712.tif 000090
【０４２４】
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (2.83 g)のアセトニトリル (20 ml)溶液に炭酸カリウム (2.54 g)、1-ブロモ-3-メトキシプロパン (2.25 g)を加えて加熱還流した。3時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(3.49 g)を白色固体として得た。
【０４２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 HZ, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.15-2.08 (m 2H). 
【０４２６】
参考例２
4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)安息香酸
【０４２７】
【化９２】
2011037712.tif 000091
【０４２８】
参考例１の化合物 (3.49 g)をメタノール (18 ml)に溶かし、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 (17.3 ml)を加え55 ℃で5時間撹拌した。応混合物を減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（3.10 g）を白色固体として得た。
【０４２９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 4.21（t, J = 6.2 Hz, 2H）, 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H).
【０４３０】
参考例３
4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル クロライド
【０４３１】
【化９３】
2011037712.tif 000092
【０４３２】
参考例２の化合物 (3.10 g)をジクロロメタン (15 ml)に溶かし、オキサリルクロライド (2.04 ml)、ジメチルホルムアミド (10 μl)を加え室温で6時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行い、表題の化合物 (3.57 g)を白色固体として得た。
【０４３３】
参考例４
tert-ブチル (3R)-3-[[4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３４】
【化９４】
2011037712.tif 000093
【０４３５】
参考例３の化合物 (3.57 g)とtert-ブチル (3R)-3-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート (2.79 g)をジクロロメタン (15 ml)に溶かし、トリエチルアミン (4.00 ml)を加え室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 3/1）で精製し、表題の化合物 (5.37 g)を無色油状化合物として得た。
【０４３６】
MS (ESI+) 513, 515 (M++1, 100).
【０４３７】
参考例５
tert-ブチル (3R)-3-(イソプロピル{[2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３８】
【化９５】
2011037712.tif 000094
【０４３９】
参考例４の化合物 (79.0 mg)を1,2-ジメトキシエタン (2 ml)、水 (1 ml)に溶かし、炭酸ナトリウム (48.9 mg)、フェニルボロン酸 (37.5 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (34.9 mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(78.6 mg)を無色油状化合物として得た。
【０４４０】
MS (ESI+) 511 (M++1, 100%).
【０４４１】
参考例６
tert-ブチル (3R)-3-{イソプロピル[3-(3-メトキシプロポキシ)-4-ピリミジン-5-イルベンゾイル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４４２】
【化９６】
2011037712.tif 000095
【０４４３】
参考例５と同様の方法で、表題の化合物 (37.4 mg)を合成した。
MS (ESI+) 513（M+1, 100%）. 
【０４４４】
参考例７
tert-ブチル (3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロピル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４４５】
【化９７】
2011037712.tif 000096
【０４４６】
参考例５と同様の方法で、表題の化合物 (599 mg)を合成した。
【０４４７】
MS (ESI+) 529（M+1, 100%）. 
【０４４８】
参考例８
メチル 4-ブロモ-3-{2-[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾエート
【０４４９】
【化９８】
2011037712.tif 000097
【０４５０】
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (600 mg)のアセトニトリル (7 ml)溶液に炭酸カリウム (719 mg)、メチル (2-ブロモエチル)カルバメート (473 mg)を加えて加熱還流した。3時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(754 mg)を白色固体として得た。
【０４５１】
MS (ESI+) 332（M+1, 50%）, 334 （M+1, 50%）.
【０４５２】
参考例９
4-ブロモ-3-{2-[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}安息香酸
【０４５３】
【化９９】
2011037712.tif 000098
【０４５４】
参考例２と同様の方法で、表題の化合物 (658 mg)を合成した。
【０４５５】
MS (ESI+) 318（M+1, 50%）, 320 （M+1, 50%）.
【０４５６】
参考例１０
メチル {2-[2-ブロモ-5-(クロロカルボニル)フェノキシ]エチル}カルバメート
【０４５７】
【化１００】
2011037712.tif 000099
参考例３と同様の方法で、表題の化合物 (659 mg)を合成した。
【０４５８】
参考例１１
tert-ブチル (3R)-3-[(4-ブロモ-3-{2-[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５９】
【化１０１】
2011037712.tif 000100
【０４６０】
参考例４と同様の方法で、表題の化合物 (541 mg)を合成した。
【０４６１】
MS (ESI+) 542（M+1, 50%）, 544 （M+1, 50%）.
【０４６２】
参考例１２
tert-ブチル (3R)-3-[[(2’-フルオロ-2-{(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ビフェニル-4-イル)カルボニル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６３】
【化１０２】
2011037712.tif 000101
【０４６４】
参考例５と同様の方法で、表題の化合物 (166 mg)を合成した。
【０４６５】
MS (ESI+) 558（M+1, 100%）
【０４６６】
参考例１３
tert-ブチル (3R)-3-[{[5’-(エトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６７】
【化１０３】
2011037712.tif 000102
【０４６８】
参考例５と同様の方法で、表題の化合物 (4.39 g)を合成した。
【０４６９】
MS (ESI+) 601（M+1, 100%）.
【０４７０】
参考例１４
4’-{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボン酸
【０４７１】
【化１０４】
2011037712.tif 000103
【０４７２】
参考例１３の化合物 (1.02 g)をエタノール (2 ml)、テトラヒドロフラン (2 ml)に溶かし、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 (2.6 ml)を加え室温にて5時間撹拌した。応混合物を減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（913 mg）を白色固体として得た。
【０４７３】
MS (ESI+) 573（M+1, 100%）. 
【０４７４】
参考例１５
tert-ブチル (3R)-3-[{[5’-(アミノカルボニル)-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７５】
【化１０５】
2011037712.tif 000104
【０４７６】
参考例１４の化合物 (206 mg)をジメチルホルムアミド (2 ml)に溶かし、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (165 mg)、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩 (207 mg)、トリエチルアミン (151 μl)、塩化アンモニウム (57.8 mg)を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/３)により精製することで表題の化合物(167 mg)を白色固体として得た。
【０４７７】
MS (ESI+) 572 (M+1, 100%）. 
【０４７８】
参考例１６
tert-ブチル(3R)-3-[{[5’-シアノ-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７９】
【化１０６】
2011037712.tif 000105
【０４８０】
参考例１５の化合物 (101 mg)をジクロロメタン (1.5 ml)に溶かし、０ ℃にてトリフルオロ無水酢酸 (32.7 μl)、トリエチルアミン (49.1 μl)を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(167 mg)を白色固体として得た。
【０４８１】
MS (ESI+) 554 (M+1, 100%）. 
【０４８２】
対応する参考例および参考例５記載の方法に準じ、参考例１７〜３９の化合物を合成した。
【０４８３】
【化１０７】
2011037712.tif 000106
【０４８４】
参考例１７
MS (ESI+) 545 (M+1, 100%）. 
【０４８５】
参考例１８
MS (ESI+) 545 (M+1, 100%）. 
【０４８６】
参考例１９
MS (ESI+) 545 (M+1, 100%）. 
【０４８７】
参考例２０
MS (ESI+) 563 (M+1, 100%）. 
【０４８８】
参考例２１
MS (ESI+) 579 (M+1, 100%）. 
【０４８９】
参考例２２
MS (ESI+) 525 (M+1, 100%）. 
【０４９０】
参考例２３
MS (ESI+) 525 (M+1, 100%）. 
【０４９１】
参考例２４
MS (ESI+) 525 (M+1, 100%）. 
【０４９２】
参考例２５
MS (ESI+) 529 (M+1, 100%）. 
【０４９３】
参考例２６
MS (ESI+) 529 (M+1, 100%）. 
【０４９４】
参考例２７
MS (ESI+) 529 (M+1, 100%）. 
【０４９５】
参考例２８
MS (ESI+) 547 (M+1, 100%）. 
【０４９６】
参考例２９
MS (ESI+) 547 (M+1, 100%）. 
【０４９７】
参考例３０
MS (ESI+) 583 (M+1, 100%）. 
【０４９８】
参考例３１
MS (ESI+) 569 (M+1, 100%）. 
【０４９９】
参考例３２
MS (ESI+) 569 (M+1, 100%）. 
【０５００】
参考例３３
MS (ESI+) 601 (M+1, 100%）. 
【０５０１】
参考例３４
MS (ESI+) 579 (M+1, 100%）. 
【０５０２】
参考例３５
MS (ESI+) 595 (M+1, 100%）. 
【０５０３】
参考例３６
MS (ESI+) 559 (M+1, 100%）. 
【０５０４】
参考例３７
MS (ESI+) 559 (M+1, 100%）. 
【０５０５】
参考例３８
MS (ESI+) 573 (M+1, 100%）. 
【０５０６】
参考例３９
MS (ESI+) 587 (M+1, 100%）. 
【０５０７】
対応する参考例および参考例１４記載の方法に準じ、参考例４０〜４４の化合物を合成した。
【０５０８】
【化１０８】
2011037712.tif 000107
【０５０９】
参考例４０
MS (ESI+) 555 (M+1, 100%）. 
【０５１０】
参考例４１
MS (ESI+) 555 (M+1, 100%）. 
【０５１１】
参考例４２
MS (ESI+) 555 (M+1, 100%）. 
【０５１２】
参考例４３
MS (ESI+) 573 (M+1, 100%）. 
【０５１３】
参考例４４
MS (ESI+) 573 (M+1, 100%）. 
【０５１４】
対応する参考例および参考例１５記載の方法に準じ、参考例４５〜５３の化合物を合成した。
【０５１５】
【化１０９】
2011037712.tif 000108
【０５１６】
参考例４５
MS (ESI+) 554 (M+1, 100%）. 
【０５１７】
参考例４６
MS (ESI+) 582 (M+1, 100%）. 
【０５１８】
参考例４７
MS (ESI+) 572 (M+1, 100%）. 
【０５１９】
参考例４８
MS (ESI+) 600 (M+1, 100%）. 
【０５２０】
参考例４９
MS (ESI+) 600 (M+1, 100%）. 
【０５２１】
参考例５０
MS (ESI+) 572 (M+1, 100%）. 
【０５２２】
参考例５１
MS (ESI+) 600 (M+1, 100%）. 
【０５２３】
参考例５２
MS (ESI+) 554 (M+1, 100%）. 
【０５２４】
参考例５３
MS (ESI+) 582 (M+1, 100%）.
【０５２５】
対応する参考例および参考例１６記載の方法に準じ、参考例５４〜５６の化合物を合成した。
【０５２６】
【化１１０】
2011037712.tif 000109
【０５２７】
参考例５４
MS (ESI+) 536 (M+1, 100%）. 
【０５２８】
参考例５５
MS (ESI+) 554 (M+1, 100%）. 
【０５２９】
参考例５６
MS (ESI+) 554 (M+1, 100%）. 
【０５３０】
対応する参考例および参考例５記載の方法に準じ、参考例５７〜６３の化合物を合成した。
【０５３１】
【化１１１】
2011037712.tif 000110
【０５３２】
参考例５７
MS (ESI+) 512 (M+1, 100%）. 
【０５３３】
参考例５８
MS (ESI+) 512 (M+1, 100%）. 
【０５３４】
参考例５９
MS (ESI+) 530 (M+1, 100%）. 
【０５３５】
参考例６０
MS (ESI+) 517 (M+1, 100%）. 
【０５３６】
参考例６１
MS (ESI+) 517 (M+1, 100%）. 
【０５３７】
参考例６２
MS (ESI+) 515 (M+1, 100%）. 
【０５３８】
参考例６３
MS (ESI+) 502 (M+1, 100%）. 
【０５３９】
参考例６４
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-ブロモ-2’-フルオロ-2-(メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４０】
【化１１２】
2011037712.tif 000111
【０５４１】
参考例７の化合物 (428 mg)を酢酸 (7 ml)に溶かし、酢酸ナトリウム (300 mg)、N-ブロモスクシンイミド (360 mg)を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(454 mg)を単黄色油状化合物として得た。
【０５４２】
MS (ESI+) 607 (M+1, 50%）, 609 (M+1, 50%）. 
【０５４３】
参考例６５
tert-ブチル (3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-メチルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４４】
【化１１３】
2011037712.tif 000112
【０５４５】
参考例６４の化合物 (127 mg)をテトラヒドロフラン (2 ml)に溶かし、-78 ℃にてブチルリチウム (0.264 ml, 2.77M in Hexane)を加え３０分間撹拌した。ヨードメタン (65.0 μl)を加え、徐々に室温にしそのまま12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(38.7 mg)を単黄色油状化合物として得た。
【０５４６】
MS (ESI+) 543 (M+1, 100%）.
【０５４７】
参考例６６
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2’-フルオロ-2-(メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４８】
【化１１４】
2011037712.tif 000113
【０５４９】
参考例７の化合物 (170 mg)を酢酸 (3 ml)に溶かし、酢酸ナトリウム (264 mg)、N-クロロスクシンイミド (431 mg)を加え、室温で４０時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(111 mg)を単黄色油状化合物として得た。
【０５５０】
MS (ESI+) 563 (M+1, 100%）.
【０５５１】
参考例６７
tert-ブチル (3R)-3-[({2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５５２】
【化１１５】
2011037712.tif 000114
【０５５３】
参考例６４の化合物 (103 mg)をジメトキシエタン (2 ml)、水 (0.5 ml)に溶かし、トランス-プロペニルボロン酸 (21.9 mg)、炭酸ナトリウム (36.0 mg)、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド・ジクロロメタン錯体 (27.8 mg)を加え３時間加熱還流を行った。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(82.4 mg)を単黄色油状化合物として得た。
【０５５４】
MS (ESI+) 569 (M+1, 100%）.
【０５５５】
参考例６８
tert-ブチル (3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５５６】
【化１１６】
2011037712.tif 000115
【０５５７】
参考例６７の化合物 (82.4 mg)をメタノール (3 ml)に溶かし、パラジウム-炭素 (120 mg)を加え、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)により精製することで表題の化合物(70.0 mg)を単黄色油状化合物として得た。
【０５５８】
MS (ESI+) 571 (M+1, 100%）.
【０５５９】
参考例６９
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-シアノ-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５６０】
【化１１７】
2011037712.tif 000116
【０５６１】
参考例６４の化合物 (584 mg)をジメチルホルムアミド (2.5 ml)に溶かし、シアン化亜鉛 (67.7 mg)、ジトリブチルホスフィンパラジウム (98.2 mg)を加え３時間加熱還流を行った。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/１)により精製することで表題の化合物(82.4 mg)を単黄色油状化合物として得た。
【０５６２】
MS (ESI+) 554 (M+1, 100%）.
【０５６３】
対応する参考例および参考例１５記載の方法に準じ、参考例７０〜７５の化合物を合成した。
【０５６４】
【化１１８】
2011037712.tif 000117
【０５６５】
参考例７０
MS (ESI+) 628 (M+1, 100%）. 
【０５６６】
参考例７１
MS (ESI+) 612 (M+1, 100%）. 
【０５６７】
参考例７２
MS (ESI+) 656 (M+1, 100%）. 
【０５６８】
参考例７３
MS (ESI+) 626 (M+1, 100%）. 
【０５６９】
参考例７４
MS (ESI+) 640 (M+1, 100%）. 
【０５７０】
参考例７５
MS (ESI+) 642 (M+1, 100%）. 
【０５７１】
対応する参考例および参考例１５記載の方法に準じ、参考例７６〜９６の化合物を合成した。
【０５７２】
【化１１９】
2011037712.tif 000118
【０５７３】
参考例７６
MS (ESI+) 634 (M+1, 100%）. 
【０５７４】
参考例７７
MS (ESI+) 638 (M+1, 100%）. 
【０５７５】
参考例７８
MS (ESI+) 676 (M+1, 100%）. 
【０５７６】
参考例７９
MS (ESI+) 676 (M+1, 100%）. 
【０５７７】
参考例８０
MS (ESI+) 662(M+1, 100%）. 
【０５７８】
参考例８１
MS (ESI+) 692 (M+1, 100%）. 
【０５７９】
参考例８２
MS (ESI+) 706 (M+1, 100%）. 
【０５８０】
参考例８３
MS (ESI+) 646 (M+1, 100%）. 
【０５８１】
参考例８４
MS (ESI+) 690 (M+1, 100%）. 
【０５８２】
参考例８５
MS (ESI+) 674 (M+1, 100%）. 
【０５８３】
参考例８６
MS (ESI+) 704 (M+1, 100%）. 
【０５８４】
参考例８７
MS (ESI+) 692 (M+1, 100%）. 
【０５８５】
参考例８８
MS (ESI+) 746 (M+1, 100%）. 
【０５８６】
参考例８９
MS (ESI+) 732 (M+1, 100%）. 
【０５８７】
参考例９０
MS (ESI+) 732 (M+1, 100%）. 
【０５８８】
参考例９１
MS (ESI+) 660 (M+1, 100%）. 
【０５８９】
参考例９２
MS (ESI+) 678 (M+1, 100%）. 
【０５９０】
参考例９３
MS (ESI+) 718 (M+1, 100%）. 
【０５９１】
参考例９４
MS (ESI+) 678 (M+1, 100%）. 
【０５９２】
参考例９５
MS (ESI+) 714 (M+1, 100%）. 
【０５９３】
参考例９６
MS (ESI+) 676 (M+1, 100%）. 
【０５９４】
参考例９７
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-5’-{[シクロプロピル(メチル)アミノ]カルボニル}-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５９５】
【化１２０】
2011037712.tif 000119
【０５９６】
参考例８３の化合物 (531 mg)をジメチルホルムアミド (2.0 ml)に溶かし、０ ℃にて水素化ナトリウム (66 mg, 60% in oil)を加え30分間撹拌した。ヨードメタン (102 μl)を加えた後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/３)により精製することで表題の化合物(489 mg)を白色固体として得た。
【０５９７】
MS (ESI+) 660 (M+1, 100%）.
【０５９８】
参考例９８
tert-ブチル (3R)-3-[[(5-クロロ-2’フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-{[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}ビフェニル-4-イル)カルボニル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５９９】
【化１２１】
2011037712.tif 000120
【０６００】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物 (183 mg)を合成した。
【０６０１】
MS (ESI+) 704（M+1, 100%）. 
【０６０２】
参考例９９
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-5’-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６０３】
【化１２２】
2011037712.tif 000121
【０６０４】
参考例８７の化合物 (234 mg)をクロロホルム (2.0 ml)に溶かし、m-クロロ過安息香酸(250 mg)を加え室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/３)により精製することで表題の化合物(144 mg)を白色固体として得た。
【０６０５】
MS (ESI+) 724 (M+1, 100%）. 
【０６０６】
参考例１００
1-{[4’{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-5’-クロロ-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-4-カルボン酸
【０６０７】
【化１２３】
2011037712.tif 000122
【０６０８】
参考例１４と同様の方法で、表題の化合物 (769 mg)を合成した。
【０６０９】
MS (ESI+) 718（M+1, 100%）. 
【０６１０】
参考例１０１
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2’-フルオロ-5’{[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６１１】
【化１２４】
2011037712.tif 000123
【０６１２】
参考例１００の化合物 (699 mg)をテトラヒドロフラン (4 ml)に溶かし、0 ℃にてトリエチルアミン (542 μl)、クロロギ酸エチル (233 μl)を加えた。１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム (194 mg)、水 (2 ml)を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/３)により精製することで表題の化合物(560 mg)を白色固体として得た。
【０６１３】
MS (ESI+) 704 (M+1, 100%）. 
【０６１４】
参考例１０２
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2’-フルオロ-5’{[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６１５】
【化１２５】
2011037712.tif 000124
【０６１６】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物 (130 mg)を合成した。
【０６１７】
MS (ESI+) 718（M+1, 100%）. 
【０６１８】
参考例１０３
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2’-フルオロ-5’-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６１９】
【化１２６】
2011037712.tif 000125
【０６２０】
参考例９０の化合物 (686 mg)をメタノール (3 ml)に溶かし、炭酸カリウム (194 mg)を加え４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝１０/１)により精製することで表題の化合物(534 mg)を白色固体として得た。
【０６２１】
MS (ESI+) 690 (M+1, 100%）. 
【０６２２】
参考例１０４
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2’-フルオロ-5’-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６２３】
【化１２７】
2011037712.tif 000126
【０６２４】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物 (112 mg)を合成した。
【０６２５】
MS (ESI+) 704（M+1, 100%）. 
【０６２６】
参考例１０５
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2’-フルオロ-5’-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６２７】
【化１２８】
2011037712.tif 000127
【０６２８】
参考例１０３と同様の方法で、表題の化合物 (191 mg)を合成した。
【０６２９】
MS (ESI+) 676（M+1, 100%）. 
【０６３０】
参考例１０６
tert-ブチル (3R)-3-[[(5-クロロ-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ビフェニル-4-イル)カルボニル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６３１】
【化１２９】
2011037712.tif 000128
【０６３２】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物 (76.1 mg)を合成した。
【０６３３】
MS (ESI+) 690（M+1, 100%）. 
【０６３４】
参考例１０７
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-5’-[(1,1-ジオキシド-1,3-チアゾリジン-3-イル)カルボニル]-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６３５】
【化１３０】
2011037712.tif 000129
【０６３６】
参考例９９と同様の方法で、表題の化合物 (103 mg)を合成した。
【０６３７】
MS (ESI+) 710（M+1, 100%）. 
【０６３８】
対応する参考例および参考例１５記載の方法に準じ、参考例１０８〜１１０の化合物を合成した。
【０６３９】
【化１３１】
2011037712.tif 000130
【０６４０】
参考例１０８
MS (ESI+) 642 (M+1, 100%）. 
【０６４１】
参考例１０９
MS (ESI+) 684 (M+1, 100%）. 
【０６４２】
参考例１１０
MS (ESI+) 712 (M+1, 100%）. 
【０６４３】
参考例１１１
tert-ブチル (3S)-3-(アセチロキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０６４４】
【化１３２】
2011037712.tif 000131
(S)-1-N-Boc-3-ヒドロキシピロリジン (2.00 g)をジクロロメタン (20 ml)に溶かし、ジメチルアミノピリジン (261 mg)、トリエチルアミン (1.64 μl)、無水酢酸 (1.51 ml)を加え室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１)により精製することで表題の化合物(2.54 g)を無色油状体として得た。
【０６４５】
MS (ESI+) 230 (M+1, 100%）. 
【０６４６】
参考例１１２
(3S)-ピロリジン-3-イル アセテート 塩酸塩
【０６４７】
【化１３３】
2011037712.tif 000132
【０６４８】
参考例１１１ (2.54 g)の1,4-ジオキサン(10 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(10 ml)を加えて25℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮することで、表題の化合物(2.12 g)を得た。
【０６４９】
MS (ESI+) 130 (M+1, 100%）. 
【０６５０】
参考例１１３
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【０６５１】
【化１３４】
2011037712.tif 000133
【０６５２】
1-BOC-4-ピペリドン (1.67 g)をエタノール (20 ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(380 mg)を加え室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/１)により精製することで表題の化合物(1.75 g)を白色個体として得た。
【０６５３】
MS (ESI+) 202 (M+1, 100%）. 
【０６５４】
参考例１１４
tert-ブチル 4-(アセチロキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６５５】
【化１３５】
2011037712.tif 000134
【０６５６】
参考例１１１と同様の方法で、表題の化合物 (2.04 g)を合成した。
【０６５７】
MS (ESI+) 244（M+1, 100%）. 
【０６５８】
参考例１１５
ピペリジン-4-イル アセテート 塩酸塩
【０６５９】
【化１３６】
2011037712.tif 000135
【０６６０】
参考例１１２と同様の方法で、表題の化合物 (1.37 g)を合成した。
【０６６１】
MS (ESI+) 144（M+1, 100%）. 
【０６６２】
参考例１１６
tert-ブチル (3R)-3-[{[5'-(アゼパン-1-イルカルボニル)-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイト
【０６６３】
【化１３７】
2011037712.tif 000136
【０６６４】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（105.9 mg）を合成した。
【０６６５】
MS (ESI+) 654 (M++1, 61%).
【０６６６】
参考例１１７
tert-ブチル (3R)-3-[{[5'-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６６７】
【化１３８】
2011037712.tif 000137
【０６６８】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（46.4 mg）を合成した。
【０６６９】
MS (ESI+) 676 (M++1, 69%).
【０６７０】
参考例１１８
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６７１】
【化１３９】
2011037712.tif 000138
【０６７２】
4'-{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]アルボニル}-6-フルオロ2'-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボン酸 (168.6 mg)のトルエン溶液（4 ml）にトリエチルアミン（98 μl）ジフェニルホスホリルアジド（76μl）を加えて過熱還流下、1時間撹拌度後、ナトリウムメトキシド（31.7 mg）を加えて、1時間撹拌した。反応液を食塩水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をカラム精製し表題の化合物（37.7 mg）を得た。
【０６７３】
MS (ESI+) 602 (M++1, 36%).
【０６７４】
参考例１１９
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６７５】
【化１４０】
2011037712.tif 000139
【０６７６】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（41.9 mg）を合成した。
【０６７７】
MS (ESI+) 656 (M++1, 61%).
【０６７８】
参考例１２０
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６７９】
【化１４１】
2011037712.tif 000140
【０６８０】
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイト（20.4 mg）のテトラヒドロフラン溶液（4 ml）に、水素化ナトリウム（10 mg）、ヨウ化メチル（10 ml）を加え、2時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（10 mg）、ヨウ化メチル（10 ml）を加え3時間撹拌した。反応後、0℃下、水を加え、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をカラム精製し、表題の化合物（7 mg）を得た。
【０６８１】
MS (ESI+) 670 (M++1, 41%).
【０６８２】
参考例１２１
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６８３】
【化１４２】
2011037712.tif 000141
【０６８４】
tert-ブチル (3R)-3-[{[5'-(エトキシカルボニル)-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイト（123 mg）のテトラヒドロフラン-ジエチルエーテル溶液（6 ml）に、0℃下、臭化メチルマグネシウム（1.5 ml, 1.0 mol/l テトラヒドロフラン溶液）を加え、室温に昇温しながら6時間撹拌した。反応後、0℃下、飽和塩化アンモニウム水を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をカラム精製し、表題の化合物（100 mg）を得た。
【０６８５】
MS (ESI+) 587 (M++1, 55%).
【０６８６】
参考例１２２
tert-ブチル (3R)-3-[{[5'-アセチル-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６８７】
【化１４３】
2011037712.tif 000142
【０６８８】
tert-ブチル (3R)-3-[[4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイト（384.4 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド-水溶液（6 ml）に、(5-アセチル-2-フルオロフェニル)ボロン酸、テトラキストリフェヒルホスフィンパラジウム（173 mg）、炭酸ナトリウム（227 mg）加熱還流下、3時間撹拌した。反応後、飽和塩化ナトリウム水を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をカラム精製し、表題の化合物（268.9 mg）を得た。
【０６８９】
MS (ESI+) 571 (M++1, 35%).
【０６９０】
参考例１２３
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジ-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９１】
【化１４４】
2011037712.tif 000143
【０６９２】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（122.5 mg）を合成した。
【０６９３】
MS (ESI+) 670 (M++1, 53%).
【０６９４】
参考例１２４
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９５】
【化１４５】
2011037712.tif 000144
【０６９６】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（172 mg）を合成した。
【０６９７】
MS (ESI+) 642 (M++1, 45%).
【０６９８】
参考例１２５
tert-ブチル (3R)-3-[({2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)カルボニル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９９】
【化１４６】
2011037712.tif 000145
【０７００】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。
【０７０１】
MS (ESI+) 656 (M++1, 62%).
【０７０２】
参考例１２６
tert-ブチル (3R)-3-[({2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)カルボニル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７０３】
【化１４７】
2011037712.tif 000146
【０７０４】
参考例１２０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（81.5 mg）を合成した。
【０７０５】
MS (ESI+) 656 (M++1, 34%).
【０７０６】
参考例１２７
tert-ブチル (3R)-3-[[(2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-{[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}ビフェニル-4-イル)カルボニル](イソプロピル)アミノ]ピペリジ-1-カルボキシレート
【０７０７】
【化１４８】
2011037712.tif 000147
【０７０８】
参考例１２０と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（120 mg）を合成した。
【０７０９】
MS (ESI+) 670 (M++1, 56%).
【０７１０】
参考例１２８
tert-ブチル (3R)-3-[{[2'-フルオロ-5'-[(3-フルオロピロシジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７１１】
【化１４９】
2011037712.tif 000148
【０７１２】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（140 mg）を合成した。
【０７１３】
MS (ESI+) 644 (M++1, 18%).
【０７１４】
参考例１２９
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-シアノ-5'-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７１５】
【化１５０】
2011037712.tif 000149
【０７１６】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(110 mg)を合成した。
【０７１７】
MS (ESI+) 625 (M++1, 22%).
【０７１８】
参考例１３０
tert-ブチル (3R)-3-[{[5'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルアミノモルフォリン-4-イル]カルボニル}-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニルl-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７１９】
【化１５１】
2011037712.tif 000150
【０７２０】
参考例１５を参考に対応する化合物から表題の化合物を合成した。
【０７２１】
MS (ESI+) 670 (M++1, 40%).
【０７２２】
参考例１３１
tert-ブチル (3R)-3-[[(2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-{[メチル (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}-5-プロピルビフェニル-4-イル)カルボニル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７２３】
【化１５２】
2011037712.tif 000151
【０７２４】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (78.0 mg)を合成した。
MS (ESI+) 698（M+1, 100%）. 
【０７２５】
MS (ESI+) 628 (M++1, 34%).
【０７２６】
参考例１３２
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-シアノ-5'-(エトキシカルボニル)-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７２７】
【化１５３】
2011037712.tif 000152
【０７２８】
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-ブロモ-5'-(エトキシカルボニル)-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイト（1.28 g）のＮ−メチルピペリドン溶液（19 ml）に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（430 mg）、ジシアノ亜鉛（132 mg）を加え、105℃で10時間拡販した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液と洗液をあわせ濃縮後、カラム精製し表題の化合物（810 mg）得た。
【０７２９】
MS (ESI+) 626 (M++1, 26%).
【０７３０】
参考例１３３
tert-ブチル(3R)-3-[{[5'-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-5-クロロ-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７３１】
【化１５４】
2011037712.tif 000153
【０７３２】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (279 mg)を合成した。
MS (ESI+) 661（M+1, 100%）. 
【０７３３】
MS (ESI+) 668 (M++1, 66%).
【０７３４】
参考例１３４
tert-ブチル (3R)-3-[({5-エチル-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)カルボニル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７３５】
【化１５５】
2011037712.tif 000154
【０７３６】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(160 mg)を合成した。
【０７３７】
MS (ESI+) 684 (M++1, 75%).
【０７３８】
参考例１３５
N-シクロプロピル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミン 塩酸塩
【０７３９】
【化１５６】
2011037712.tif 000155
【０７４０】
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (2.00 g)をエタノール (30 ml)に溶かし、酢酸 (1.20 ml)、シクロプロピルアミン (2.08 ml)を加えた。５０ ℃で４時間撹拌した後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (8.48 g)を加え３時間撹拌した。反応混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝１０/１)により精製し、４N 塩酸-ジオキサンを加え減圧濃縮することにより表題の化合物(1.71 g)を薄茶色固体として得た。
【０７４１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.01（ｍ, 2H）, 3.48-3.46 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.08 (m,2H), 1.65 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 4H).
MS (ESI+) 142（M+1, 100%）. 
【０７４２】
参考例１３６
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-(モルホリン-4-イルカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７４３】
【化１５７】
2011037712.tif 000156
【０７４４】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (345 mg)を合成した。
【０７４５】
MS (ESI+) 676（M+1, 20%）.
【０７４６】
参考例１３７
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-クロロ-5'-{[シクロプロピル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７４７】
【化１５８】
2011037712.tif 000157
【０７４８】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (764 mg)を合成した。
MS (ESI+) 730（M+1, 100%）. 
【０７４９】
参考例１３８
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-クロロ-5'-{[エチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７５０】
【化１５９】
2011037712.tif 000158
【０７５１】
参考例８３の化合物 (505 mg)をジメチルホルムアミド (2.0 ml)に溶かし、０ ℃にて水素化ナトリウム (88.0 mg, 60% in oil)を加え30分間撹拌した。ヨードエタン (175.6 μl)を加えた後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝１/３)により精製することで表題の化合物(384.6 mg)を白色固体として得た。
【０７５２】
MS (ESI+) 718 (M+1, 100%）.
【０７５３】
参考例１３９
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-エチル-5'-{[エチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７５４】
【化１６０】
2011037712.tif 000159
【０７５５】
参考例１３８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（323 mg）を合成した。
【０７５６】
MS (ESI+) 712 (M++1, 100%).
【０７５７】
参考例１４０  
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-エチル-2'-フルオロ-5'-{[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７５８】
【化１６１】
2011037712.tif 000160
【０７５９】
参考例１５、参考例１４、参考例１０１、参考例９７の順にて同様の方法により、表題の化合物 (140 mg)を合成した。
【０７６０】
MS (ESI+) 712（M+1, 100%）. 
【０７６１】
参考例１４１
3-(3-オキソモルフォリン-4-イル)フェニルトリフルオロメタンフルホネート
【０７６２】
【化１６２】
2011037712.tif 000161
【０７６３】
1-ベンジルオキシ-3-ブロモベンゼン（0.53 g, 2.01 mmol）のジオキサン（4 ml）溶液へモルフォリン-3-オン（0.23 g, 2.27 mmol）、炭酸セシウム（1.06 g, 3.25 mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（0.71 g, 1.23 mmol）、酢酸パラジウム（0.18 g, 0.80 mmol）を加え、窒素気流下100℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却後、クロロホルムで希釈しろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトにより精製することで4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]モルフォリン-3-オン（0.33 g）を得た。これをメタノール（5 ml）へ溶解後、10% パラジウム炭素（0.27 g）を加え、水素雰囲気下9時間激しく攪拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮することで4-(3-ヒドロキシフェニル)モルフォリン-3-オン（0.13 g）を得た。この化合物（116.6 mg, 0.60 mmol）のジクロロメタン（2 ml）懸濁液を氷冷し、そこへトリエチルアミン（0.33 ml, 2.4 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物（0.13 ml, 0.78 mmol）を加え0℃にて2時間、室温にて2時間攪拌した。反応液へ水を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題の化合物（189.1 mg, 97%）を得た。
【０７６４】
MS (ESI+) 326 (M++1, 100%).
【０７６５】
参考例１４２
1-(3-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン
【０７６６】
【化１６３】
2011037712.tif 000162
【０７６７】
3-ブロモアニリン(3.45 g)をクロロホルムへ溶解後、氷浴にて冷却した。そこへトリエチルアミン（3.05 g）及び5-ブロモ吉草酸クロリド（4.78 g）を加え氷浴中にて2時間攪拌した。反応液へクロロホルムを加えて希釈した後、飽和クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥後、濃縮し4-ブロモ-N-(3-ブロモフェニル)ブタンアミド（7.61 g）を得た。
この化合物（0.38 g）をTHF（10 ml）へ溶解後、氷浴にて冷却し、カリウムtert-ブトキシド（0.19 g）を少しづつ加え、0℃にて2時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮して得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物（0.20 g）を得た。
【０７６８】
MS (ESI+) 256 (M++2, 100%), 254 (M+, 100%).
【０７６９】
参考例１４３
3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【０７７０】
【化１６４】
2011037712.tif 000163
【０７７１】
1-ベンジルオキシ-3-ブロモベンゼン（0.53 g）のジオキサン（5 ml）溶液へ2-オキサゾリジノン（0.26 g）、炭酸セシウム（1.05 g）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（0.36 g）、酢酸パラジウム（0.10 g）を加え、窒素気流下100℃にて9時間攪拌した。室温まで冷却後、クロロホルムで希釈しろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトにより精製することで3-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン（0.24 g）を得た。これをメタノール（10 ml）へ溶解後、10% パラジウム炭素（0.17 g）を加え、水素雰囲気下9時間激しく攪拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮することで3-(3-ヒドロキシフェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン（0.12 g）を得た。この化合物（122.6 mg）のジクロロメタン（5 ml）懸濁液を氷冷し、そこへトリエチルアミン（0.38 ml）、トリフルオロ酢酸無水物（0.15 ml）を加え0℃にて2時間、室温にて2時間攪拌した。反応液へ水を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題の化合物（195.9 mg, 93%）を得た。
【０７７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.66 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.40, 2.12,0.96 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.20, 2.36, 0.84 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H).
【０７７３】
参考例１４４
4-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]モルフォリン
【０７７４】
【化１６５】
2011037712.tif 000164
【０７７５】
モルフォリン（0.80 g）のクロロホルム溶液を氷冷し、トリエチルアミン（1.66 ml）を加え次に3-ブロモベンゼンスルホニルクロライド（1.52 g）を加えた。0℃にて1時間攪拌後、室温に昇温して14時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた粗製をクロロホルム/ヘキサンにて再結晶することで表題の化合物（1.09 g）を白色結晶として得た。
【０７７６】
MS (ESI+) 306 (M++2, 100%), 304 (M+, 100%).
【０７７７】
参考例１４５
tert-ブチル(3R)-3-{イソプロピル[3-(3-メトキシプロポキシ)-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７７８】
【化１６６】
2011037712.tif 000165
【０７７９】
tert-ブチル(3R)-3-{[4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート（2.78 g, 5.41 mmol）のジオキサン溶液（40 ml）に、ビス（ピナコラート）ジボロン（1.76 g, 6.93 mmol）、酢酸カリウム（2.82 g, 28.7 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（1:1）（0.71g, 0.87 mmol）、DMSO（1 ml）を加え、窒素気流下100℃にて9時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸ナトリウムを加えて攪拌し、不溶物をセライトろ過により除去した。ろ液を分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物（2.08 g）を得た。
【０７８０】
MS (ESI+) 561 (M++1, 59%).
【０７８１】
参考例１４６
tert-ブチル(3R)-3-(イソプロピル{[2-(3-メトキシプロポキシ)-3’-(3-オキソモルフォリン-4-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７８２】
【化１６７】
2011037712.tif 000166
【０７８３】
tert-ブチル(3R)-3-{イソプロピル[3-(3-メトキシプロポキシ)-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
（146.6 mg）のDME-H2O（2/1）の混合溶媒（3ml）溶液へ3-(3-オキソモルフォリン-4-イル)フェニルトリフルオロメタンフルホネート（123.4 mg）、炭酸水素ナトリウム（77.4 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（11.2 mg）を加え、窒素気流下9時間加熱還流した。室温まで冷却後、水、酢酸ナトリウムを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し粗製を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物（61.7 mg）を得た。
【０７８４】
MS (ESI+) 610 (M++1, 100%).
【０７８５】
参考例１４７
tert-ブチル(3R)-3-(イソプロピル{[2-(3-メトキシプロポキシ)-3’-(2-オキソピペリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７８６】
【化１６８】
2011037712.tif 000167
【０７８７】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（131.9 mg）を合成した。
【０７８８】
MS (ESI+) 608 (M++1, 100%).
【０７８９】
参考例１４８
tert-ブチル(3R)-3-(イソプロピル{[2-(3-メトキシプロポキシ)-3’-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７９０】
【化１６９】
2011037712.tif 000168
【０７９１】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（149.7 mg）を合成した。
【０７９２】
MS (ESI+) 596 (M++1, 100%).
【０７９３】
参考例１４９
tert-ブチル(3R)-3-(イソプロピル{[2-(3-メトキシプロポキシ)-3’-(モルフォリン-4-イルスルホニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７９４】
【化１７０】
2011037712.tif 000169
【０７９５】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（80.5 mg）を合成した。
【０７９６】
MS (ESI+) 660 (M++1, 100%).
【０７９７】
参考例１５０
2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン    
【０７９８】
【化１７１】
2011037712.tif 000170
【０７９９】
3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン（3.31g）、ビス（ピナコラート）ジボロン（4.21 g）、酢酸カリウム（2.98 g）をジオキサン（45 ml）、DMSO（1 ml）へ加え、最後に[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（1:1）（0.92 g）を加えて窒素気流下90-95℃にて13時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧にてジオキサンを留去し、残渣へ2N-水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）を加え、10分攪拌した後、酢酸エチルへと注ぎ分液した。水層を酢酸エチルで洗浄後、20% 塩酸水でpH5に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、ろ過により表題の化合物（2.85 g）を得た。
【０８００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 9.0, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H)、1.38 (s, 12H).
【０８０１】
参考例１５１
tert-ブチル(3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-ニトロビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８０２】
【化１７２】
2011037712.tif 000171
【０８０３】
tert-ブチル(3R)-3-{[4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート（4.91 g, 9.56mmol）のDME-H2O(2/1)混合溶液へ2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.85 g, 10.7 mmol）、炭酸水素ナトリウム（2.16 g, 25.7 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.62 g）を加え、窒素気流下3時間加熱還流した。終夜放冷後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.41 g）を追加し、窒素気流下9時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水、酢酸エチルへと注ぎ分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し粗製を得た。この粗製をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（1.68 g）を得た。
【０８０４】
MS (ESI+) 574 (M++1, 100%).
【０８０５】
参考例１５２
tert-ブチル(3R)-3-[{[5’-アミノ-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８０６】
【化１７３】
2011037712.tif 000172
【０８０７】
tert-ブチル(3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-ニトロビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.43 g）のメタノール溶液（30 ml）へギ酸アンモニウム（3.60 g）、10% パラジウム炭素（0.95 g）を加え、24時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮し、残渣へ水、酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮により粗製を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題の化合物（1.06 g）を得た。
【０８０８】
MS (ESI+) 544 (M++1, 100%).
【０８０９】
参考例１５３
tert-ブチル(3R)-3-[({2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８１０】
【化１７４】
2011037712.tif 000173
【０８１１】
tert-ブチル(3R)-3-[{[5’-アミノ-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（0.36 g）のクロロホルム（7 ml）溶液へピリジン（0.26 g）を加えた後氷冷し、メタンスルホン酸クロライド（0.098 g）をゆっくりと滴下した。そのまま氷冷下2時間攪拌後、1N-塩酸水を加えて分液し、有機層を乾燥、濃縮して得られた粗製をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物（0.44 g）を得た。
【０８１２】
MS (ESI+) 622 (M++1, 100%).
【０８１３】
参考例１５４
tert-ブチル(3R)-3-[({2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８１４】
【化１７５】
2011037712.tif 000174
【０８１５】
tert-ブチル(3R)-3-[({2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（125.7 mg）のDMF溶液へヨウ化メチル（78.1 mg）を加えた後、水素化ナトリウム（60% オイルサスペンジョン：17.6 mg）を加え室温にて4時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製することで表題の化合物（119.9 mg）を得た。
【０８１６】
MS (ESI+) 636 (M++1, 100%).
【０８１７】
参考例１５５
tert-ブチル(3R)-3-[{[2’-フルオロ-5’-[(メトキシカルボニル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８１８】
【化１７６】
2011037712.tif 000175
【０８１９】
tert-ブチル(3R)-3-[({2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（147.0 mg）のクロロホルム溶液へトリエチルアミン（0.2 ml）を加え、氷冷下クロロギ酸メチル（50.4 mg）を滴下した。室温にて終夜攪拌後、再度氷冷し、クロロギ酸メチル（60.5 mg）を滴下し、室温にて8時間攪拌した。反応液を1N-塩酸水で洗浄後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得た粗製をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル/ヘキサン= 2/1, Rf = 0.45）することで表題の化合物（145.0 mg）を得た。
【０８２０】
MS (ESI+) 680 (M++1, 100%).
【０８２１】
参考例１５６
tert-ブチル(3R)-3-[{[2’-フルオロ-5’-({[N-ヒドロキシエタンイミドイル]アミノ}カルボニル)-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８２２】
【化１７７】
2011037712.tif 000176
【０８２３】
4’{[[(3R)-1-(tert-ブゴキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボン酸（0.30 g）のDMF溶液へHBTU（0.88 g）、ジイドプロピルエチルアミン(0.43 ml)、N-ヒドロキシアセトアミド(0.16 g)を加え室温にて22時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮により表題の化合物を含む粗製物を得た。
【０８２４】
MS (ESI+) 629 (M++1, 100%).
【０８２５】
参考例１５７
tert-ブチル(3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８２６】
【化１７８】
2011037712.tif 000177
【０８２７】
tert-ブチル(3R)-3-[{[2’-フルオロ-5’-({[N-ヒドロキシエタンイミドイル]アミノ}カルボニル)-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートのDMF溶液へ炭酸セシウム（984.5 mg）を加え、100℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮により得た粗製をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題の化合物（295.5 mg）を得た。
【０８２８】
MS (ESI+) 611 (M++1, 100%).
【０８２９】
参考例１５８
1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン
【０８３０】
【化１７９】
2011037712.tif 000178
【０８３１】
参考例１４２を参考に対応する化合物から表題の化合物（1.90 g）を合成した。
【０８３２】
1MS (ESI+) 274 (M++2, 100%)、272（M+, 100%）.
【０８３３】
参考例１５９
1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
【０８３４】
【化１８０】
2011037712.tif 000179
【０８３５】
参考例１４２を参考に対応する化合物から表題の化合物（1.43 g）を合成した。
【０８３６】
1MS (ESI+) 260 (M++2, 100%)、258（M+, 98%）.
【０８３７】
参考例１６０
tert-ブチル(3R)-3-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-(2-オキソピペリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８３８】
【化１８１】
2011037712.tif 000180
【０８３９】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（131.9 mg）を合成した。
【０８４０】
MS (ESI+) 626 (M++1, 100%).
【０８４１】
参考例１６１
tert-ブチル(3R)-3-[{[2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキリレート
【０８４２】
【化１８２】
2011037712.tif 000181
【０８４３】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（55.5 mg）を合成した。
【０８４４】
MS (ESI+) 612 (M++1, 100%).
【０８４５】
参考例１６２
tert-ブチル(3R)-3-[{[2'-フルオロ-5-イソプロペニル-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート    
【０８４６】
【化１８３】
2011037712.tif 000182
【０８４７】
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-ブロモ-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（124.3 mg）のDME-H2O（1/1）溶液へイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（73.9 mg）、炭酸カリウム（64.8 mg）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（1:1）（74.5 mg）を加え、窒素気流下80℃にて13時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え生じた不溶物をセライトろ過により除去した。ろ液を分液後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮により得た粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/2、Rf = 0.30）で精製することで表題の化合物（97.0 mg）を得た。
【０８４８】
MS (ESI+) 569 (M++1, 100%).
【０８４９】
参考例１６３
tert-ブチル(3R)-3-[{[2'-フルオロ-5-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８５０】
【化１８４】
2011037712.tif 000183
【０８５１】
tert-ブチル(3R)-3-[{[2'-フルオロ-5-イソプロペニル-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（97.0 mg）をメタノール（5 ml）へ溶解し、10% パラジウム炭素（126.9 mg）を加えて水素雰囲気下9時間激しく攪拌した。セライトろ過後、ろ液を濃縮することで表題の化合物を得た。
【０８５２】
MS (ESI+) 571 (M++1, 100%).
【０８５３】
参考例１６４
tert-ブチル(3R)-3-[{[2'-フルオロ-5-イソブチル-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８５４】
【化１８４】
2011037712.tif 000184
【０８５５】
参考例１６２を参考に対応する化合物から表題の化合物（32.3 mg）を合成した。
【０８５６】
MS (ESI+) 585 (M++1, 84%).
【０８５７】
参考例１６５
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-エチル-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８５８】
【化１８６】
2011037712.tif 000185
【０８５９】
参考例１６２を参考に対応する化合物から表題の化合物（37.9 mg）を合成した。
【０８６０】
MS (ESI+) 557 (M++1, 100%).
【０８６１】
参考例１６６
tert-ブチル(3R)-3-{[2-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８６２】
【化１８７】
2011037712.tif 000186
【０８６３】
参考例１４５を参考に対応する化合物から表題の化合物（469.8 mg）を合成した。
【０８６４】
MS (ESI+) 595 (M++1, 52%).
【０８６５】
参考例１６７
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-クロロ-2'-フフオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８６６】
【化１８８】
2011037712.tif 000187
【０８６７】
tert-ブチル(3R)-3-{[2-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート（469.8 mg, 0.79 mmol）のDME-H2O(3/1)混合溶媒（5 ml）溶液へ1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン（415.1 mg, 1.61 mmol）、フッ化セシウム（395.5 mg, 2.60 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（1:1）（141.5 mg, 0.17 mmol）を加え窒素気流下100℃にて10時間攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え生じた不溶物をセライトろ過により除去した。ろ液を分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮により得た粗製をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題の化合物（230.2 mg）を得た。
【０８６８】
MS (ESI+) 646 (M++1, 70％).
【０８６９】
参考例１６８
tert-ブチル(3R)-3-{イロプロピル[3-(3-メトキシプロポキシ)-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８７０】
【化１８９】
2011037712.tif 000188
【０８７１】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（81.8 mg）を合成した。
【０８７２】
MS (ESI+) 582(M++1, 100％).
【０８７３】
参考例１６９
tert-ブチル (3R)-3-[[2-クロロ-5-(3-メトキシプロポキシ)-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８７４】
【化１９０】
2011037712.tif 000189
【０８７５】
参考例１４６を参考に対応する化合物から表題の化合物（218.9 mg）を合成した。
【０８７６】
MS (ESI+) 616（M+, 100%）
【０８７７】
参考例１７０
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-ブロモ-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-(モルフォリン-4-イルカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８７８】
【化１９１】
2011037712.tif 000190
【０８７９】
tert-ブチル(3R)-3-[{[5-ブロモ-5'-(エトキシカルボニル)-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート（0.58 g）をメタノール（20 ml）へ溶解後、4N-水酸化ナトリウム（10 ml）を加えて50℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧にてメタノールを留去した。残渣を水で希釈し、1N-塩酸水でpH4へと調節後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮により5'-ブロモ-4'-{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-6-フルオロ-2'-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボン酸（533.6 mg）を得た。これをDMFへ溶解し氷冷後、モルフォリン（235.5 mg）、トリエチルアミン（0.35 ml）、WCS・HCl（501.7 mg）、HOBt（417.8 mg）を加えて0℃にて30分攪拌後、室温にて23時間攪拌した。10% 塩酸水を加え10分攪拌後分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し乾燥、濃縮した。得られた粗製をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで表題の化合物（672.6 mg）を得た。
【０８８０】
MS (ESI+) 722(M++2, 57%), 720(M+, 58%).
【０８８１】
参考例１７１
ベンジル 4-ブロモ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾエート
【０８８２】
【化１９２】
2011037712.tif 000191
参考例２の化合物 (7.72 g)をN,N’-ジメチルホルムアミド (50 ml)に溶かし、炭酸カリウム (4.43 g)、ベンジルブロマイド (3.5 ml)を加え80℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題の化合物 (10.2 g)を淡黄色油状化合物として得た。
【０８８３】
MS (ESI+) 379 (M++1, 100%).
【０８８４】
参考例１７２
4’-ベンジル 3-エチル-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3,4’-ジカルボキシレート
【０８８５】
【化１９３】
2011037712.tif 000192
【０８８６】
参考例１７１の化合物 (10.2 g)を1,2-ジメトキシエタン(40 ml)、水 (20ml)に溶かし、5-エトキシカルボニル-2-フルオロフェニルボロン酸（6.8g）、炭酸ナトリウム (5.7 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（3.0g）を加え加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 5/1）で精製し、表題の化合物 (12.0 g)を淡黄色油状化合物として得た。
【０８８７】
MS (ESI+) 467 (M++1, 100%).
【０８８８】
参考例１７３
4’-ベンジル 3-エチル-6-フルオロ-5’-ヨード-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3,4’-ジカルボキシレート
【０８８９】
【化１９４】
2011037712.tif 000193
参考例１７２の化合物 (2.0 g)をクロロホルム (30 ml)に溶かし、氷冷下、トリフルオロスルホン酸銀 (1.2 g)、ヨウ素 (1.2 mg)を加えた。その後室温で12時間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)により精製することで表題の化合物(2.0 g)を淡黄色油状化合物として得た。
【０８９０】
MS (ESI+) 593 (M++1, 36%).
【０８９１】
参考例１７４
4’-ベンジル 3-エチル-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)-5’-[(トリメチルシリル)エチニル]ビフェニル-3,4’-ジカルボキシレート
【０８９２】
【化１９５】
2011037712.tif 000194
【０８９３】
参考例１７３の化合物（2.0 g）をトリエチルアミン（20 ml）に溶かし、氷冷下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（118 mg）、ヨウ化銅（32 mg）、エチニルトリメチルシラン（1.7 g）を加えた。その後室温で6時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えセライトろ過した。有機層をクエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝７/１）により精製することで表題の化合物（1.5 g）を淡黄色油状化合物として得た。
【０８９４】
MS (ESI+) 562（M+1, 100%）.
【０８９５】
参考例１７５
4’-ベンジル 3-エチル 5’-エチニル-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3,4’-ジカルボキシレート
【０８９６】
【化１９６】
2011037712.tif 000195
参考例１７４の化合物（1.5 g）をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶かし、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液（4.0 ml）を加えた。その後室温で3時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去して酢酸エチルを加えた。有機層を水で3回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝４/１）により精製することで表題の化合物（850 mg）を淡黄色油状化合物として得た。
【０８９７】
MS (ESI+) 491（M+1, 100%）. 
【０８９８】
参考例１７６
5’-(エトキシカルボニル)-5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-カルボキシリックアシッド
【０８９９】
【化１９７】
2011037712.tif 000196
【０９００】
参考例１７５の化合物（850 mg）をメタノール（20 ml）に溶かし、20%水酸化パラジウム（300 mg）を加えた。その後水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（560 mg）を淡黄色油状化合物として得た。
【０９０１】
MS (ESI+) 405（M+1, 48%）. 
【０９０２】
参考例１７７
エチル 4’-(クロロカルボニル)- 5’-エチル-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボキシレート
【０９０３】
【化１９８】
2011037712.tif 000197
【０９０４】
参考例１７６の化合物（560 mg）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、氷冷下、オキサリルクロライド（352 mg）、N,N’-ジメチルホルムアミド（5 μl）を加えた。その後室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮する事を2度行い、表題の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０９０５】
参考例１７８
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-(エトキシカルボニル)-5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル(イソプロピル)アミノ｝ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９０６】
【化１９９】
2011037712.tif 000198
【０９０７】
参考例１７７の化合物（570 mg）をジクロロメタン（10ml）に溶かし、氷冷下、tert-ブチル(3R)-3-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（334 mg）、トリエチルアミン（280 mg）を加えた。その後室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝３/１）で精製し、表題の化合物（433 mg）を淡黄色油状化合物として得た。
MS (ESI+) 629（M+1, 62%）. 
【０９０８】
参考例１７９
4’-｛[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル｝-5’-エチル-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボキシリックアシッド
【０９０９】
【化２００】
2011037712.tif 000199
【０９１０】
参考例１７８の化合物（433 mg）をテトラヒドロフラン（3 ml）、メタノール（3 ml）、水（3 ml）に溶かし、水酸化ナトリウム（41 mg）を加え60℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮する事によって表題の化合物（420 mg）を白色アモルファス状物として得た。
MS (ESI+) 601（M+1, 49%）. 
【０９１１】
参考例１８０
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-[ジメチルアミノ]カルボニル-5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９１２】
【化２０１】
2011037712.tif 000200
【０９１３】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (110 mg)を合成した。
MS (ESI+) 628（M+1, 33%）. 
【０９１４】
参考例１８１
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-5’-｛[エチル(メチル)アミノカルボニル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９１５】
【化２０２】
2011037712.tif 000201
【０９１６】
参考例１５の化合物（80 mg）をN,N’-ジメチルホルムアミド（5 ml）に溶かし、N-エチルメチルアミン（24 mg）、トリエチルアミン（40 mg）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（77 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（61 mg）を加えた。その後室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/５）により精製することで表題の化合物（60 mg）を無色油状化合物として得た。
MS (ESI+) 642（M+1, 50%）.
【０９１７】
参考例１８２
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-5’-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９１８】
【化２０３】
2011037712.tif 000202
【０９１９】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物 (130 mg)を合成した。
【０９２０】
MS (ESI+) 642（M+1, 69%）. 
【０９２１】
参考例１８３
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-5’-{[イソプロピル(メチル)アミノ]カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９２２】
【化２０４】
2011037712.tif 000203
【０９２３】
参考例１８２の化合物（70 mg）をN,N’-ジメチルホルムアミド（3 ml）に溶かし、氷冷下、水素化ナトリウム（5 mg）、ヨウ化メチル（19 mg）を加えた、その後室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で3回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/５）により精製することで表題の化合物（50 mg）を無色油状物として得た。
【０９２４】
MS (ESI+) 656（M+1, 81%）. 
【０９２５】
参考例１８４
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-(モルフォリン-4-イルカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９２６】
【化２０５】
2011037712.tif 000204
【０９２７】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（69 mg）を合成した。
MS (ESI+) 670 (M++1, 60%).
【０９２８】
参考例１８５
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)カルボニル]-5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９２９】
【化２０６】
2011037712.tif 000205
【０９３０】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（70 mg）を合成した。
MS (ESI+) 698 (M++1, 75%).
【０９３１】
参考例１８６
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-{[4-(アセチロオキシ)ピペリジン-1-イル]カルボニル]-5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９３２】
【化２０７】
2011037712.tif 000206
【０９３３】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（170 mg）を合成した。
【０９３４】
MS (ESI+) 726 (M++1, 76%).
【０９３５】
参考例１８７
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-5’-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９３６】
【化２０８】
2011037712.tif 000207
【０９３７】
参考例１８６の化合物（170 mg）をメタノール（5 ml）、水（0.5 ml）に溶かし、炭酸カリウム（69 mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（130 mg）を白色アモルファス状物として得た。
【０９３８】
MS (ESI+) 684 (M++1, 82%).
【０９３９】
参考例１８８
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-5’-[(4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９４０】
【化２０９】
2011037712.tif 000208
【０９４１】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（129 mg）を合成した。
【０９４２】
MS (ESI+) 726 (M++1, 100%).
【０９４３】
参考例１８９
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９４４】
【化２１０】
2011037712.tif 000209
【０９４５】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（110 mg）を合成した。
MS (ESI+) 668 (M++1, 66%).
【０９４６】
参考例１９０
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)カルボニル]ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９４７】
【化２１１】
2011037712.tif 000210
【０９４８】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（160 mg）を合成した。
MS (ESI+) 684 (M++1, 75%).
【０９４９】
参考例１９１
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-{[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]カルボニル}ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９５０】
【化２１２】
2011037712.tif 000211
【０９５１】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物（160 mg）を合成した。
MS (ESI+) 698 (M++1, 69%).
【０９５２】
参考例１９２
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5-エチル-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９５３】
【化２１３】
2011037712.tif 000212
【０９５４】
参考例１５と同様の方法で、表題の化合物（70 mg）を合成した。
【０９５５】
MS (ESI+) 654 (M++1, 80%).
【０９５６】
参考例１９３
メチル-3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾエート
【０９５７】
【化２１４】
2011037712.tif 000213
【０９５８】
3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸 (2.5 g)のメタノール (20 ml)に溶かし、氷冷下、チオニルクロライド（2.1 g）を5分間かけて滴下した。その後80℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応溶媒を減圧流去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物（2.1 g）を白色固体として得た。
【０９５９】
MS (ESI+) 230, 232 (M++1, 36%).
【０９６０】
参考例１９４
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゾエート
【０９６１】
【化２１５】
2011037712.tif 000214
【０９６２】
参考例１９３の化合物（2.1 g）をN,N−ジメチルホルムアミド（25 ml）に溶かし、ベンジルボロマイド（1.7 g）、炭酸カリウム（1.9 g）を加え、80℃で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を3回水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝８/１）により精製することで表題の化合物（2.3 g）を白色固体として得た。
【０９６３】
MS (ESI+) 321, 323 (M++1, 100%).
【０９６４】
参考例１９５
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-[(1E)-4-ヒドロキシブテン-1-イル]ベンゾエート
【０９６５】
【化２１６】
2011037712.tif 000215
【０９６６】
参考例１９４の化合物 (2.3 g)をアセトニトリル（25 ml）に溶かし、3-ブテン-1-オール（516 mg）、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン（44 mg）、酢酸パラジウム（16 mg）、トリエチルアミン（725 mg）を加え、加熱還流下14時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝３/1）により精製することで表題の化合物（1.4 g）を淡黄色油状化合物として得た。
MS (ESI+) 313 (M++1, 100%).
【０９６７】
参考例１９６
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-[(1E)-4-メトキシブテン-1-イル]ベンゾエート
【０９６８】
【化２１７】
2011037712.tif 000216
【０９６９】
参考例１９５の化合物 (1.0 g)をジクロロメタン（15 ml）に溶かし、氷冷下、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（1.3 g）、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル（1.05 g）を加えた。その後室温で12時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝８/１）により精製することで表題の化合物（640 mg）を得た。
MS (ESI+) 327 (M++1, 22%).
【０９７０】
参考例１９７
4-(ベンジルオキシ)-3-[(1E)-4-メトキシブテン-1-イル]ベンゾイックアシッド
【０９７１】
【化２１８】
2011037712.tif 000217
【０９７２】
参考例１９６の化合物 (640 mg)をテトラヒドロフラン（5 ml）、メタノール（5 ml）、水（5 ml）に溶かし、水酸化ナトリウム（118 mg）を加え60℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（600 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+) 313 (M++1, 24%).
【０９７３】
参考例１９８
4-(ベンジルオキシ)-3-[(1E)-4-メトキシブテン-1-イル]ベンゾイルクロライド
【０９７４】
【化２１９】
2011037712.tif 000218
【０９７５】
参考例１９７の化合物（600 mg）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、氷冷下、オキサリルクロライド（488 mg）、N,N’-ジメチルホルムアミド（5 μl）を加えた。その後室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮する事を2度行い、表題の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０９７６】
参考例１９９
tert-ブチル 3-[{4-(ベンジルオキシ)-3-[(1E)-4-メトキシブテン-1-イル]ベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９７７】
【化２２０】
2011037712.tif 000219
【０９７８】
参考例１９８の化合物（610 mg）をジクロロメタン（10ml）に溶かし、氷冷下、tert-ブチル(3R)-3-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（465 mg）、トリエチルアミン（389 mg）を加えた。その後室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝３/１）で精製し、表題の化合物（750 mg）を淡黄色油状化合物として得た。
【０９７９】
MS (ESI+) 537（M+1, 52%）. 
【０９８０】
参考例２００
tert-ブチル(3R)-[[4-ヒドロキシ-3-(4-メトキシブチル)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９８１】
【化２２１】
2011037712.tif 000220
【０９８２】
参考例１９９の化合物（750 mg）をメタノール（15 ml）に溶かし、10%パラジウムオンカーボン（300 mg）を加えた。その後水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（610 mg）を淡黄色油状化合物として得た。
【０９８３】
MS (ESI+) 449（M+1, 55%）. 
【０９８４】
参考例２０１
tert-ブチル(3R)-3-[イソプロピル(3-(4-メトキシブチル)-4-｛[トリフルオロメチル]スルフォニル｝オキシ)ベンゾイル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９８５】
【化２２２】
2011037712.tif 000221
【０９８６】
参考例２００の化合物（610 mg）をジクロロメタン（10 ml）に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン（212 mg）、トリフルオロスルホン酸無水物（473 mg）を加えた。その後室温で6時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝３/１）で精製することにより表題の化合物（600 mg）を淡黄色油状化合物として得た。
【０９８７】
MS (ESI+) 581（M+1, 21%）. 
【０９８８】
参考例２０２
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-(エトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９８９】
【化２２３】
2011037712.tif 000222
【０９９０】
参考例２０１の化合物 (600 mg)を1,2-ジメトキシエタン(6 ml)、水 (3 ml)に溶かし、5-エトキシカルボニル-2-フルオロフェニルボロン酸（329 mg）、炭酸ナトリウム (219 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（239 mg）を加え加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ ５/１）で精製し、表題の化合物 (480 mg)を無色油状化合物として得た。
【０９９１】
MS (ESI+) 599（M+1, 44%）. 
【０９９２】
参考例２０３
4’-｛[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル｝-6-フルオロ-2’-(4-メトキシブチル)ビフェニル-3-カルボキシリックアシッド
【０９９３】
【化２２４】
2011037712.tif 000223
【０９９４】
参考例２０２の化合物（480 mg）をテトラヒドロフラン（3 ml）、メタノール（3 ml）、水（3 ml）に溶かし、水酸化ナトリウム（48 mg）を加え60℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮する事によって表題の化合物（440 mg）を白色アモルファス状物として得た。
【０９９５】
MS (ESI+) 571（M+1, 44%）. 
【０９９６】
参考例２０４
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-[ジメチルアミノ]カルボニル]-2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル｝カルボニル]（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９９７】
【化２２５】
2011037712.tif 000224
【０９９８】
参考例２０３の化合物（120 mg）をN,N’-ジメチルホルムアミド（5 ml）に溶かし、ジメチルアミン塩酸塩（51 mg）、トリエチルアミン（128 mg）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（121 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（97 mg）を加えた。その後室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/３）により精製することで表題の化合物（90 mg）を無色油状化合物として得た。
【０９９９】
MS (ESI+) 598（M+1, 35%）. 
【１０００】
参考例２０５
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-5’-[シクロプロピルアミノ]カルボニル] -2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル｝カルボニル]（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１００１】
【化２２６】
2011037712.tif 000225
【１００２】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (296 mg)を合成した。
MS (ESI+) 610（M+1, 70%）. 
【１００３】
参考例２０６
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-5’-[シクロプロピル(メチル)アミノ]カルボニル] -2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル｝カルボニル]（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１００４】
【化２２７】
2011037712.tif 000226
【１００５】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物 (145 mg)を合成した。
MS (ESI+) 624（M+1, 78%）. 
【１００６】
参考例２０７
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’ -｛[エチル(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル] -2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル｝カルボニル]（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１００７】
【化２２８】
2011037712.tif 000227
【１００８】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物（184 mg）を合成した。
【１００９】
MS (ESI+) 656 (M++1, 55%).
【１０１０】
参考例２０８
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-5’-｛[イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル] -2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル｝カルボニル]（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０１１】
【化２２９】
2011037712.tif 000228
【１０１２】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物（184 mg）を合成した。
【１０１３】
MS (ESI+) 670 (M++1, 86%).
【１０１４】
参考例２０９
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)-5’-(モルフォリン-4-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル)カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０１５】
【化２３０】
2011037712.tif 000229
【１０１６】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (119 mg)を合成した。
【１０１７】
MS (ESI+) 642（M+1, 78%）. 
【１０１８】
参考例２１０
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-[(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)カルボニル]-2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル)カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０１９】
【化２３１】
2011037712.tif 000230
【１０２０】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (140 mg)を合成した。
【１０２１】
MS (ESI+) 668（M+1, 93%）. 
【１０２２】
参考例２１１
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)-5’-(ピペリジン-1-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル)カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０２３】
【化２３２】
2011037712.tif 000231
【１０２４】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (100 mg)を合成した。
【１０２５】
MS (ESI+) 642（M+1, 70%）. 
【１０２６】
参考例２１２
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-5’-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０２７】
【化２３３】
2011037712.tif 000232
【１０２８】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (120 mg)を合成した。
【１０２９】
MS (ESI+) 668（M+1, 97%）. 
【１０３０】
参考例２１３
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-5’-｛[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０３１】
【化２３４】
2011037712.tif 000233
【１０３２】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (120 mg)を合成した。
【１０３３】
MS (ESI+) 696（M+1, 100%）. 
【１０３４】
参考例２１４
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)-5’-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]カルボニル]ビフェニル-4-イル｝カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０３５】
【化２３５】
2011037712.tif 000234
【１０３６】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (119 mg)を合成した。
【１０３７】
MS (ESI+) 654（M+1, 97%）. 
【１０３８】
参考例２１５
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)-5’-｛[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]カルボニル]ビフェニル-4-イル｝カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０３９】
【化２３６】
2011037712.tif 000235
【１０４０】
参考例９７と同様の方法で、表題の化合物 (72 mg)を合成した。
【１０４１】
MS (ESI+) 668（M+1, 100%）. 
【１０４２】
参考例２１６
tert-ブチル(3R)-3-[｛[2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)-5’-(チオモルフォリン-4-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル)カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０４３】
【化２３７】
2011037712.tif 000236
【１０４４】
参考例２０４と同様の方法で、表題の化合物 (180 mg)を合成した。
【１０４５】
MS (ESI+) 656（M+1, 63%）. 
【１０４６】
参考例２１７
tert-ブチル(3R)-3-[｛[5’-[(1,1’-ジオキサチオモルフォリン-4-イル)カルボニル]-2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル)カルボニル｝（イソプロピル）アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０４７】
【化２３８】
2011037712.tif 000237
【１０４８】
参考例２１６の化合物（110 mg）をクロロホルム（5 ml）に溶かし、氷冷下、75%メタクロロ過安息香酸（124 mg）を加えた。その後室温で6時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/２）により精製することで表題の化合物（80 mg）を白色アモルファス状化合物として得た。
【１０４９】
MS (ESI+) 688（M+1, 62%）. 
【１０５０】
参考例２１８
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-シアノ-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイト
【１０５１】
【化２３９】
2011037712.tif 000238
【１０５２】
参考例１５と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(355 mg)を合成した。
【１０５３】
MS (ESI+) 665 (M++1, 22%).
【１０５４】
参考例２１９
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-ブロモ-5’-(エトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０５５】
【化２４０】
2011037712.tif 000239
【１０５６】
参考例６４と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(2.84 g)を合成した。
【１０５７】
MS (ESI+) 679（M+1, 50%）, 681（M+1, 50%）.
【１０５８】
参考例２２０
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-クロロ-5’-(エトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０５９】
【化２４１】
2011037712.tif 000240
【１０６０】
参考例６６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1.08 g)を合成した。
【１０６１】
MS (ESI+) 635 (M+1, 100%）.
【１０６２】
参考例２２１
4’-{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-5’-クロロ-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボン酸 
【１０６３】
【化２４２】
2011037712.tif 000241
【１０６４】
参考例１４と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(954 mg)を合成した。
MS (ESI+) 607 (M+1, 100%）.
【１０６５】
参考例２２２
tert-ブチル (3R)-3-[({5’-(エトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０６６】
【化２４３】
2011037712.tif 000242
【１０６７】
参考例６７と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(237 mg)を合成した。
MS (ESI+) 641 (M+1, 100%）.
【１０６８】
参考例２２３
tert-ブチル (3R)-3-[{[5’-(エトキシカルボニル)-2’-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)-5-プロピルビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０６９】
【化２４４】
2011037712.tif 000243
【１０７０】
参考例６８と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(191 mg)を合成した。
MS (ESI+) 643 (M+1, 100%）.
【１０７１】
参考例２２４
4’-{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)-5’-プロピルビフェニル-3-カルボン酸 
【１０７２】
【化２４５】
2011037712.tif 000244
【１０７３】
参考例１４と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(179 mg)を合成した。
【１０７４】
MS (ESI+) 615 (M+1, 100%）.
【１０７５】
参考例２２５
4’-{[[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}-5’-シアノ-6-フルオロ-2’-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-3-カルボン酸 
【１０７６】
【化２４６】
2011037712.tif 000245
【１０７７】
参考例１４と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(1209 mg)を合成した。
【１０７８】
MS (ESI+) 598 (M+1, 100%）.
【１０７９】
参考例２２６
tert-ブチル (3R)-3-[{[2’-フルオロ-2-(4-メトキシブチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【１０８０】
【化２４７】
2011037712.tif 000246
【１０８１】
参考例２０２と同様の方法で、表題の化合物 (280 mg)を合成した。
【１０８２】
MS (ESI+) 527（M+1, 21%）.
【１０８３】
実施例１
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロベンジル)-2-(3-エトキシフェノキシ)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボニトリル 塩酸塩
【１０８４】
【化２４８】
2011037712.tif 000247
【１０８５】
tert-ブチル{(3R)-1-[5-(2-クロロベンジル)-7-シアノ-2-(3-エトキシフェノキシ)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ピペリジン-3-イル}カルバメート(78.6 mg)の1,4-ジオキサン(2 ml)溶液に４N塩酸/ジオキサン溶液(2 ml)を加えて25℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮することで、表題の化合物(17.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 411（M++1, 100%）.
【１０８６】
実施例２
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボニトリル 塩酸塩
【１０８７】
【化２４９】
2011037712.tif 000248
【１０８８】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(13.3 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-1.86 (m, 5H), 1.25 (brs, 6H).
MS (ESI+) 413（M++1, 100%）.
【１０８９】
実施例３
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボニトリル 塩酸塩
【１０９０】
【化２５０】
2011037712.tif 000249
【１０９１】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(96.1 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.31 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 429（M++1, 100%）.
【１０９２】
実施例４
6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2-(メチルスルホニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-カルボニトリル 塩酸塩
【１０９３】
【化２５１】
2011037712.tif 000250
【１０９４】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(144 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.33 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.09 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 6H).
MS (ESI+) 458（M++1, 100%）.
【１０９５】
実施例５
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン 塩酸塩
【１０９６】
【化２５２】
2011037712.tif 000251
【１０９７】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(167 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96-7.86 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 472（M++1, 100%）.
【１０９８】
対応する参考例および実施例１記載の方法に準じ、実施例６〜４８の化合物を合成した。
【１０９９】
【化２５３】
2011037712.tif 000252
【１１００】
実施例６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.04 (brs, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.39-3.33 （m, 4H）, 3.24 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 446（M++1, 100%）.
【１１０１】
実施例７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.34 （m, 2H）, 3.30 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 446（M++1, 100%）.
【１１０２】
実施例８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.05 (brs, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.34 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 446（M++1, 100%）.
【１１０３】
実施例９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.07 (brs, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 464（M++1, 100%）.
【１１０４】
実施例１０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.96-1.85(m, 4H), 1.28 (brs, 6H).
MS (ESI+) 480（M++1, 100%）.
【１１０５】
実施例１１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.18 (m, 4H), 7.08 (d, = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.4, 7.1 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.31-3.26 （m, 2H）, 3.21 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (brs, 1H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.28 (brs, 6H).
MS (ESI+) 425（M++1, 100%）.
【１１０６】
実施例１２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38-3.36 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 425（M++1, 100%）.
【１１０７】
実施例１３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.7Hz, 2H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 425（M++1, 100%）.
【１１０８】
実施例１４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.10 -7.05 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.37 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 429（M++1, 100%）.
【１１０９】
実施例１５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.50(m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.34 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 425（M++1, 100%）.
【１１１０】
実施例１６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.34 （m, 2H）, 3.30 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 447（M++1, 100%）.
【１１１１】
実施例１７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.31 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 3H), 4.16-4.03 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 447（M++1, 100%）.
【１１１２】
実施例１８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.11-4.08 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.29 (brs, 6H).
MS (ESI+) 447（M++1, 100%）.
【１１１３】
実施例１９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 483（M++1, 100%）.
【１１１４】
実施例２０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92--7.89 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.15-3.98 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.38-3.36 （m, 2H）, 3.33-3.30 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (m, 1H). 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 455（M++1, 100%）.
【１１１５】
実施例２１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21-8.20 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41-3.37 （m, 2H）, 3.28 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 469（M++1, 100%）.
【１１１６】
実施例２２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (brs, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.37 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.28 (brs, 6H).
MS (ESI+) 455（M++1, 100%）.
【１１１７】
実施例２３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.36 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 454（M++1, 100%）.
【１１１８】
実施例２４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.07 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39-3.37 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 482（M++1, 100%）.
【１１１９】
実施例２５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 436（M++1, 100%）.
【１１２０】
実施例２６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (dd, J = 1.7, 6.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 1.8, 6.7Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39-3.36 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 469（M++1, 100%）.
【１１２１】
実施例２７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39-3.36 （m, 2H）, 3.27 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.28(brs, 6H).
MS (ESI+) 455（M++1, 100%）.
【１１２２】
実施例２８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 454（M++1, 100%）.
【１１２３】
実施例２９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.60 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 482（M++1, 100%）.
【１１２４】
実施例３０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.25 (brs, 6H).
MS (ESI+) 436（M++1, 100%）.
【１１２５】
実施例３１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 487（M++1, 100%）.
【１１２６】
実施例３２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 4H), 1.28 (brs, 6H).
MS (ESI+) 473（M++1, 100%）.
【１１２７】
実施例３３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.2, 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 500（M++1, 100%）.
【１１２８】
実施例３４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83-7.79 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.81 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 445（M++1, 100%）.
【１１２９】
実施例３５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11-4.08 (m, 4H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 501（M++1, 100%）.
【１１３０】
実施例３６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96-7.91 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 HZ, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 473（M++1, 100%）.
【１１３１】
実施例３７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.07 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 472（M++1, 100%）.
【１１３２】
実施例３８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 500（M++1, 100%）.
【１１３３】
実施例３９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 454（M++1, 100%）.
【１１３４】
実施例４０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.28 (brs, 6H).
MS (ESI+) 479（M++1, 100%）.
【１１３５】
実施例４１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.36 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 495（M++1, 100%）.
【１１３６】
実施例４２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.87-6.85 （m, 1H）, 4.10-4.00 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 459（M++1, 100%）.
【１１３７】
実施例４３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.04 (brs, 1H), 7.00 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 459（M++1, 100%）.
【１１３８】
実施例４４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.02(m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 6H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 473（M++1, 100%）.
【１１３９】
実施例４５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 487（M++1, 100%）.
【１１４０】
実施例４６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 473（M++1, 100%）.
【１１４１】
実施例４７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 472（M++1, 100%）.
【１１４２】
実施例４８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). 3.06 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 500（M++1, 100%）.
【１１４３】
実施例４９
6-フルオ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N3-メチル-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5'-プロピル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド 塩酸塩
【１１４４】
【化２５４】
2011037712.tif 000253
【１１４５】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(67.8 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.17-3.84 (m, 6H), 3.74-3.48 (m, 3H), 3.41-3.38 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 2.96-2.83 (m, 5H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 6H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.29-1.22 (m, 6H), 0.99-0.88 (m, 3H).
MS (ESI+) 611（M++1, 100%）.
【１１４６】
実施例５０
N3-(tert-ブチル)-5'-クロロ-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド 塩酸塩
【１１４７】
【化２５５】
2011037712.tif 000254
【１１４８】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(227 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.77 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 561（M++1, 100%）.
【１１４９】
実施例５１
5'-クロロ-N3-シクロプロピル-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド 塩酸塩
【１１５０】
【化２５６】
2011037712.tif 000255
【１１５１】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(690 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 5H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 6H), 1.33-1.21 (m, 6H), 0.68-0.67 (m, 2H), 0.54-0.53 (m, 2H).
MS (ESI+) 629（M++1, 100%）.
【１１５２】
実施例５２
5'-クロロ-N3-エチル-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド 塩酸塩
【１１５３】
【化２５７】
2011037712.tif 000256
【１１５４】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(269 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.44 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.97 (brs, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 7H), 3.26 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 7H), 1.70 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 9H).
MS (ESI+) 617（M++1, 100%）.
【１１５５】
【化２５８】
2011037712.tif 000257
【１１５６】
実施例５３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88-8.86 (m, 2H), 8.36-8.35 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 412（M++1, 100%）.
【１１５７】
実施例５４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.86-8.83 (m, 2H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.10-1.94 (m, 5H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 412（M++1, 100%）.
【１１５８】
実施例５５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87-8.46 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.09-7.06 （m, 1H）, 4.16-4.09 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.25 (brs, 6H).
MS (ESI+) 430（M++1, 100%）.
【１１５９】
実施例５６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.31 （m, 2H）, 3.30 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.77 (brs, 1H), 2.10-1.92 (m, 5H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 417（M++1, 100%）.
【１１６０】
実施例５７
MS (ESI+) 417（M++1, 100%）.
【１１６１】
実施例５８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (brs, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37-3.35 （m, 2H）, 3.34 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.25 (brs, 6H).
MS (ESI+) 415（M++1, 100%）.
【１１６２】
実施例５９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35-3.33 （m, 2H）, 3.34 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.24 (brs, 6H).
MS (ESI+) 402（M++1, 100%）.
【１１６３】
対応する参考例および実施例１記載の方法に準じ、実施例６０〜６４の化合物を合成した。
【１１６４】
【化２５９】
2011037712.tif 000258
【１１６５】
実施例６０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.08 (s, 0.5H), 7.03 (s, 0.5H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 3H), 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) 507, 509（M++1, 100%）.
【１１６６】
実施例６１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.85 (s, 0.5H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 6H).
MS (ESI+) 443（M++1, 100%）.
【１１６７】
実施例６２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.08 (s, 0.5H), 7.04 (s, 0.5 H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.43-3.31 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (m, 3H). 
MS (ESI+) 463（M++1, 100%）.
【１１６８】
実施例６３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.30 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.88 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.5H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 6H), 0.99-0.95 (m, 3H).
MS (ESI+) 471（M++1, 100%）.
【１１６９】
実施例６４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.99 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 3H), 1.26 (s, 3H). 
MS (ESI+) 454（M++1, 100%）.
【１１７０】
対応する参考例および実施例１記載の方法に準じ、実施例６５〜７０の化合物を合成した。
【１１７１】
【化２６０】
2011037712.tif 000259
【１１７２】
実施例６５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 3H). 3.48-3.38 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H), 1.16 (brs, 6H).
MS (ESI+) 528（M++1, 100%）.
【１１７３】
実施例６６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.83 (m. 2H), 7.38 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 1H). 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H).
MS (ESI+) 512（M++1, 100%）.
【１１７４】
実施例６７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.07 (brs, 1H).,7.04-7.03 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 4H), 3.80-3.58 (m, 3H). 3.43-3.35 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.25 (m, 12H).
MS (ESI+) 556（M++1, 100%）.
【１１７５】
実施例６８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.2, 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 8H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 526（M++1, 100%）.
【１１７６】
実施例６９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.62 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.04-7.01 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.78 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.72-1.57 (m, 6H), 1.27 (brs, 6H).
MS (ESI+) 540（M++1, 100%）.
【１１７７】
実施例７０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 4H), 3.72-3.58 (m, 9H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.26 (brs, 6H).
MS (ESI+) 542（M++1, 100%）.
【１１７８】
対応する参考例および実施例１記載の方法に準じ、実施例７１〜１０２の化合物を合成した。
【１１７９】
【化２６１】
2011037712.tif 000260
【１１８０】
実施例７１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 0.5H), 7.07 (s, 0.5H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.619-3.58 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.87-2.81 (brs, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.33-1.30 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H).
MS (ESI+) 535（M++1, 100%）.
【１１８１】
実施例７２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.40 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.84 -3.79 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.33-1.12 (m, 8H).
MS (ESI+) 548（M++1, 100%）.
【１１８２】
実施例７３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.38 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 7H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.33-1.19 (m, 7H), 1.13-0.78 (m, 3H).
MS (ESI+) 576（M++1, 100%）.
【１１８３】
実施例７４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.39 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 5H), 1.34-1.22 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) 576（M++1, 100%）.
【１１８４】
実施例７５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.41 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 6H), 1.01-0.77 (m, 3H).
MS (ESI+) 562（M++1, 100%）.
【１１８５】
実施例７６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.41 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 3H),3.84-3.81 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 9H).
MS (ESI+) 592（M++1, 100%）.
【１１８６】
実施例７７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 5H), 3.43-3.35 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 12H).
MS (ESI+) 606（M++1, 100%）.
【１１８７】
実施例７８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91-7.87 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 6H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H).
MS (ESI+) 546（M++1, 100%）.
【１１８８】
実施例７９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.54 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 560（M++1, 100%）.
【１１８９】
実施例８０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.86 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 6H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H).
MS (ESI+) 590（M++1, 100%）.
【１１９０】
実施例８１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.41 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 5H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.01-2.84 (m, 5H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 604（M++1, 100%）.
【１１９１】
実施例８２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 0.5H), 7.07 (s, 0.5H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.73-1.56 (m, 6H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.25-1.21 (m, 3H).
MS (ESI+) 575（M++1, 100%）.
【１１９２】
実施例８３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.33-1.09 (m, 12H).
MS (ESI+) 604（M++1, 100%）.
【１１９３】
実施例８４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 3H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 592（M++1, 100%）.
【１１９４】
実施例８５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.56 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 6H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 7H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 624（M++1, 100%）.
【１１９５】
実施例８６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 5H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 9H).
MS (ESI+) 646（M++1, 100%）.
【１１９６】
実施例８７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.13-1.87 (m, 7H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 618（M++1, 100%）.
【１１９７】
実施例８８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.75-3.58(m, 3H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.13-3.12 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 6H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).
MS (ESI+) 632（M++1, 100%）.
【１１９８】
実施例８９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.03-1.76 (m, 7H), 1.33-1.17 (m, 6H).
MS (ESI+) 604（M++1, 100%）.
【１１９９】
実施例９０
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.43-3.12 (m, 11H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 7H).
MS (ESI+) 618（M++1, 100%）.
【１２００】
実施例９１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.99 (brs, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 6H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 7H).
MS (ESI+) 632（M++1, 100%）.
【１２０１】
実施例９２
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.48 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 4H), 3.92-3.61 (m, 5H), 3.42-3.30 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 6H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 590（M++1, 100%）.
【１２０２】
実施例９３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 604（M++1, 100%）.
【１２０３】
実施例９４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 8H), 1.34-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 560（M++1, 100%）.
【１２０４】
実施例９５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71-7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.87-3.62 (m, 6H), 3.62-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 7H).
MS (ESI+) 578（M++1, 100%）.
【１２０５】
実施例９６
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.87-3.65 (m, 7H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.23-1.97 (m, 7H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 618（M++1, 100%）.
【１２０６】
実施例９７
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.56 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.85-3.56 (m, 6H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 7H), 1.33-1.22 (m, 7H).
MS (ESI+) 576（M++1, 100%）.
【１２０７】
実施例９８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.60 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 5H), 3.39-3.26 (m, 11H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.15-1.87 (m, 7H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 590（M++1, 100%）.
【１２０８】
実施例９９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.34-1.21 (m, 6H).
MS (ESI+) 578（M++1, 100%）.
【１２０９】
実施例１００
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 6H).
MS (ESI+) 610（M++1, 100%）.
【１２１０】
実施例１０１
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 3H), 3.89-3.81 (m, 3H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 8H), 1.33-1.22 (m, 6H).
MS (ESI+) 614（M++1, 100%）.
【１２１１】
実施例１０２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.05-9.65 (brs, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.88-6.78 (brs, 0.5H), 6.76 (s, 0.5H), 4.33-4.13 (brs, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.98-3.82 (brs, 1H), 3.86-3.32 (m, 12H), 3.27 (s, 3H), 3.14-2.81 (brs, 2H), 2.30-1.99 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.80-1.51 (brs, 3H), 1.49-1.38 (m, 1H),1.37-1.20 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H).
MS (ESI+) 576（M++1, 100%）.
【１２１２】
対応する参考例および実施例１記載の方法に準じ、実施例１０３〜１０５の化合物を合成した。
【１２１３】
【化２６２】
2011037712.tif 000261
【１２１４】
実施例１０３
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.91 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 4.17-4.03 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.29-1.22 (m, 6H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 542（M++1, 100%）.
【１２１５】
実施例１０４
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.44 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 8H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 6H), 0.99-0.90 (m, 3H).
MS (ESI+) 584（M++1, 100%）.
【１２１６】
実施例１０５
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.50 (brs, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 12H), 0.99-0.95 (m, 3H).
MS (ESI+) 612（M++1, 100%）.
【１２１７】
実施例１０６
5'-シアノ-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N3,N3-ジメチル-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド塩酸塩
【１２１８】
【化２６３】
2011037712.tif 000262
【１２１９】
tert-ブチル (3R)-3-[{[5-シアノ-5'-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2'-フルオロ-2-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレイトのクロロホルム溶液に、トリフルオロ酢酸（141 ml）加え、3時間撹拌の後、トリフルオロ酢酸（100 ml）加えた。さらに2時間撹拌後、さらにトリフルオロ酢酸（100 ml）加えた。20時間撹拌後、トルエンにて希釈し濃縮した。残渣を飽和重曹水にて希釈し、酢酸エチルで抽出、有機層を合わせ乾燥後濃縮した。残渣に1M HCl/dioxane（183 ml）加え、濃縮し表題の化合物（95.8 mg）得た。
【１２２０】
1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 1.28 (m, 5H), 1.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.56 (td, J = 2 Hz, 12.6 Hz, 1H), 2.8 (d, J = 11 Hz, 2H) , 2.98 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.71-3.79 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0 Hz, 7 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.75 (s. 1H).
MS (ESI+) 528 (M++1, 100%).
【１２２１】
【化２６４】
2011037712.tif 000263
【１２２２】
実施例１０７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.57-7.73 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26-4.11 (brs, 1H), 4.12-4.02 (m, 5H), 3.95-3.84 (brs, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.90 (brs, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI+) 510 (M++1, 100%).
【１２２３】
実施例１０８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (brs, 1H), 9.60 (brs, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.38-7.31(m, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.60 Hz, 4H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.60 (brs, 2H), 2.12-1.87 (m, 9H), 1.33-1.28 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
MS (ESI+) 508 (M++1, 100%).
【１２２４】
実施例１０９
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H),7.73-7.71 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 2H), 4.54-4.47 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 5H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 13.35-1.33 (m, 3H), 1.26-1.20 (m, 3H).
MS (ESI+) 496 (M++1, 100%).
【１２２５】
実施例１１０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 2H), 7.96 (t J = 1.54 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.84, 1.52 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.12 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 4H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 3H), 1.90-1.87(m, 1H), 1.37-1.34 (m,3H), 1.25-1.23 (m, 3H).
MS (ESI+) 560 (M++1, 100%).
【１２２６】
【化２６５】
2011037712.tif 000264
【１２２７】
実施例１１１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.25 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.85-2.13 (m, 5H), 2.56 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63-3.65 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.15 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (t, 9 Hz, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H)
MS (ESI+) 502 (M++1, 100%).
【１２２８】
実施例１１２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.36-7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-6.79 (m, 3H), 4.28-4.14 (m, 1H), 4.12 (brs, 3H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 1H), 3.42 (brs, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.98-2.68 (m, 1H), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.94 (brs, 1H), 1.35 (brs, 3H), 1.23 (brs, 3H).
MS (ESI+) 522 (M++1, 100%).
【１２２９】
実施例１１３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (brs, 1h), 9.74 (brs, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.15 (t J = 8.85 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.95 (quint, J = 6.12 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.60 Hz, 3H).
MS (ESI+) 536 (M++1, 100%).
【１２３０】
実施例１１４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  9.84 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 7.32-7.15 (m, 4H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 3H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.95 (quint, J = 5.96 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.56 Hz, 3H).
MS (ESI+) 580 (M++1, 100%).
【１２３１】
実施例１１５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91-9.75 (brs, 2H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.41-7.22 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.97 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.26-4.05 (m, 4H), 3.90 (brs, 1H), 3.56-3.35 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.92 (brs, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.36 (brs, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H).
MS (ESI+) 511 (M++1, 100%).
【１２３２】
実施例１１６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m,2H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-9.87 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.57 ( brs, 2H), 2.18-1.82 (m, 9H), 1.35-1.31 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 3H).
MS (ESI+) 526 (M++1, 100%).
【１２３３】
実施例１１７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.11 (t, J = 9.05 Hz, 1H), 6.92 (brs, 2H), 4.20 (brs, 1H), 4.07 (brs, 3H), 3.88-3.81 (m, 3H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.90 (brs, 2H), 2.62 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.19-1.82 (m, 8H), 1.35 (brs, 3H), 1.28-1.23 (m, 3H).
MS (ESI+) 512 (M++1, 100%).
【１２３４】
実施例１１８
2'-フルオロ-5'-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.26 (s, 5H), 1.55 (s, 6H), 1.87-1.93 (m, 5H), 2.04 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.30-3.31 (m, 6H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H)
MS (ESI+) 487 (M++1, 100%).
【１２３５】
実施例１１９
5'-アセチル-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.27 (s, 6H), 1.87-1.99 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.30 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H)
MS (ESI+) 471 (M++1, 100%).
【１２３６】
【化２６６】
2011037712.tif 000265
【１２３７】
実施例１２０
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.13 (t, J = 9.88 Hz, 1H), 6.66 (s, 0.35H), 6.61 (s, 0.65H), 4.26 (brs, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.26-1.17 (m, 9H).
MS (ESI+) 471 (M++1, 100%).
【１２３８】
実施例１２１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95-9.71 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.72 (s, 0.6H), 6.67 (s, 0.4H), 4.27 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.35-1.26 (m, 3H), 1.25-1.87 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 6H).
MS (ESI+) 485 (M++1, 100%).
【１２３９】
実施例１２２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96-9.72 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.72 (s, 0.5H), 6.66 (s, 0.5H), 4.33-4.18 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.45-3.4 (m ,3H), 3.28 (s, 3H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.35-1.27 (m, 3H), 1.26-1.17 (m, 6H).
MS (ESI+) 457 (M++1, 100%).
【１２４０】
【化２６７】
2011037712.tif 000266
【１２４１】
実施例１２３
5'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル]カルボニル}-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.09-1.28 (m, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.87-1.93 (m, 4H), 2.01 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.80-3.13 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.2, 24 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H)
MS (ESI+) 570 (M++1, 100%). 
【１２４２】
実施例１２４
2'-フルオロ-5'-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.42 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.65-2.09 (m, 5H), 2.18 (s, 5H), 2.87 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.39-3.50 (m, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.73-3.79 (m, 3H), 3.86-4.11 (m, 6H), 6.94 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (s, 2H)
MS (ESI+) 556 (M++1, 100%).
【１２４３】
実施例１２５
2'-フルオロ-N-イソプロピル-5'-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.07 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 3.37-3.57 (m, 12H), 3.63-3.83 (m, 12H), 4.09-4.11 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.41 (s, 2H)
MS (ESI+) 570 (M++1, 100%).
【１２４４】
実施例１２６
2'-フルオロ-5'-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.22-1.31 (m, 7H), 1.55-1.67 (m, 6H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30-3.31 (m, 7H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H)
MS (ESI+) 493 (M++1, 84%).
【１２４５】
実施例１２７
5'-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)カルボニル]-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.18-1.28 (m, 6H), 1.87-2.06 (m, 9H), 2.80 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.29−3.31 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 9H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H)
MS (ESI+) 576 (M++1, 100%).
【１２４６】
実施例１２８
2'-フルオロ-5'-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.26-1.28 (m, 8H), 1.89-2.11 (m, 7H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.34-3.41 (m, 5H), 3.56-3.75 (m, 7H), 4.08-4.15 (m, 4H), 7.02 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55- 7.61 (m, 2H)
MS (ESI+) 542 (M++1, 100%).
【１２４７】
実施例１２９
2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5'-[(3-メトキシピロリジン-1-yl)カルボニル]-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.26-1.28 (m, 7H), 1.89-2.07 (m, 7H), 2.78-2.80 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55-3.74 (m, 5H), 3.99-4.12 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 7.6 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H)
MS (ESI+):556 (M++1, 100％)
【１２４８】
実施例１３０
2'-フルオロ-5'-[(3-フルオロピロリジン-1-イル)カルボニル]-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.27 (m, 6H), 1.87-1.95 (m 4H), 2.01-2.25 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 6 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.65 -3.87( m, 5H), 3.95-4.19 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 4H), 7.10-7.21 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H) 
MS (ESI+):544(M++1, 83%).
【１２４９】
実施例１３１
5'-(アゼパン-1-イルカルボニル)-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 1.26 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.82-1.90 (m, 5H), 2.06 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 3.24-3.30 (m, 5H), 3.28 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.56-3.72 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H)
MS (ESI+) 554 (M++1, 100%).
【１２５０】
実施例１３２
6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.27 (s, 5H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 5H), 1.95-2.09 (m 1H), 2.79-2.80 (m, 1H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.50 (td, J = 2, 11 HZ, 2H), 3.65 (s, 7H), 3.74-3.99 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H)
MS (ESI+) 556 (M++1, 100%).
【１２５１】
実施例１３３
6-フルオロ-N4'-イロプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N3-メチル-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.26-1.29 (m, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.87-1.94 (m, 6H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.96 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.40 (t, J 6.2 Hz, 4H), 3.56-3.75 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.10 (t, 6.1 Hz, 3H), 7.03 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.44 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H)
MS (ESI+):570(M++1, 100％).
【１２５２】
【化２６８】
2011037712.tif 000267
【１２５３】
実施例１３４
5'-エチル-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N3,N3-ジメチル-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.22-1.26 (m, 9H), 1.87-1.96 (m, 4H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.07 (d, J = 14 Hz, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 4H), 3.36-3.43 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 6.88 (d, J =22 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)
MS (ESI+) 528 (M++1, 100%).
【１２５４】
実施例１３５
MS (ESI+) 542（M++1, 100%）.
【１２５５】
実施例１３６
MS (ESI+) 542（M++1, 100%）.
【１２５６】
実施例１３７
MS (ESI+) 5556（M++1, 100%）.
【１２５７】
実施例１３８
MS (ESI+) 570（M++1, 100%）.
【１２５８】
実施例１３９
MS (ESI+) 598（M++1, 100%）.
【１２５９】
実施例１４０
MS (ESI+) 584（M++1, 100%）.
【１２６０】
実施例１４１
1H NMR (400 MHz,MeOD) δ 1.16 (s, 6H), 1.22-1.28 (m, 12H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.80-1.99 (m, 5H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 4H), 3.66-3.67 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 3H), 6.89 (d, J = 24 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H)
MS (ESI+) 726 (M++1, 100%).
【１２６１】
実施例１４２
5-エチル-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン６-3-イル]-5'-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ビフェニル-4-カルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.22-1.28 (m, 9H), 1.58-1.72 (m, 7H), 1.86-1.99 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.63-3.74 (m, 4H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.04-4.07 (m,1H), 4.14 (t, J = 12 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 24 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H)
MS (ESI+) 568 (M++1, 100%).
【１２６２】
実施例１４３
5'-エチル-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N3-メチル-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.21-1.28 (m, 10H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.86-1.96 (m, 6H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83-2.85 (m, 1H), 2.96-2.99（m, 4H）, 3.25 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 4H), 3.52-3.65 (m, 3H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.14 (t, J = 12Hz, 1H), 6.89 (d, J = 24 z, 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H)
MS (ESI+):598(M++1, 100％)
【１２６３】
実施例１４４
MS (ESI+) 554（M++1, 100%）.
【１２６４】
【化２６９】
2011037712.tif 000268
【１２６５】
実施例１４５
MS (ESI+) 498（M++1, 100%）.
実施例１４６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.1-9.82 (brs, 1H), 9.84-9.65 (brs, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 3H), 6.54-6.45 (brs, 1H), 4.22-4.07 (brs, 1H), 4.08-3.93 (brs, 1H), 3.95-3.80 (brs, 1H), 3.55-3.32 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01-2.78 (m, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.57-1.39 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 2H).
MS (ESI+) 510（M++1, 100%）.
【１２６６】
実施例１４７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.2-9.85 (brs, 1H), 9.84-9.65 (brs, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 4.26-4.10 (brs, 1H), 4.09-3.92 (brs, 1H), 3.92-3.77 (brs, 1H), 3.54-3.33 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.02-2.66 (m, 3H), 2.53 (brt, J=9.2Hz, 2H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 3H),1.29-1.18 (m, 3H), 0.75-0.59 (m, 2H), 0.58-0.41 (m, 2H).
MS (ESI+) 524（M++1, 100%）.
【１２６７】
実施例１４８
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55-7.46 (m, 1H), 7.48-7.25 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.18-4.05 (brs, 1H), 4.05-3.91 (brs, 1H), 3.76-3.31 (m, 10H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.97 (brt, J=12.8Hz, 1H), 2.59 (brt, J=7.1Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02-1.72 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H),1.42-1.08 (m, 9H).
MS (ESI+) 556（M++1, 100%）.
【１２６８】
実施例１４９
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.52-7.45 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 4.18-3.92 (m, 3H), 3.61-3.45 (m, 5H), 3.48-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.97 (brt, J=12.8Hz, 1H), 2.93-2.72 (m, 1H), 2.59 (brt, J=7.2Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 2H),1.57-1.33 (m, 4H), 1.43-1.13 (m, 13H),.
MS (ESI+) 570（M++1, 100%）.
【１２６９】
実施例１５０
MS (ESI+) 540（M++1, 100%）.
【１２７０】
実施例１５１
MS (ESI+) 568（M++1, 100%）.
【１２７１】
実施例１５２
MS (ESI+) 5640（M++1, 100%）.
【１２７２】
実施例１５３
MS (ESI+) 5968（M++1, 100%）.
【１２７３】
実施例１５４
MS (ESI+) 596（M++1, 100%）.
【１２７４】
実施例１５５
MS (ESI+) 554（M++1, 100%）.
【１２７５】
実施例１５６
MS (ESI+) 568（M++1, 100%）.
【１２７６】
実施例１５７
MS (ESI+) 556（M++1, 100%）.
【１２７７】
実施例１５８
MS (ESI+) 588（M++1, 100%）.
【１２７８】
実施例１５９
5-クロロ-2’-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-(2-オキソピロリジン-1-イル)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド  塩酸塩
【１２７９】
【化２７０】
2011037712.tif 000269
【１２８０】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(248.6 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (brs, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9.05 Hz, 1H), 6.83 (s, 0.5H), 6.75 (s, 0.5H), 4.21 (brs, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.16 (q, J = 7.36 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.36 Hz, 1.5H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.48 Hz, 1.5H), 0.89 (t, J = 6.64 Hz, 1H).
MS (ESI+) 546 (M++1, 100%).
【１２８１】
実施例１６０
N-イソプロピル-3-(3-メトキシプロポキシ)-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ベンズアミド  塩酸塩
【１２８２】
【化２７１】
2011037712.tif 000270
【１２８３】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(73.0 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (brs, 2H), 7.31 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.17 (brs, 1H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.51 (brs, 1H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
MS (ESI+) 482 (M++1, 100%).
【１２８４】
実施例１６１
2-クロロ-N-イソプロピル-5-(3-メトキシプロポキシy)-4-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ベンズアミド  塩酸塩
【１２８５】
【化２７２】
2011037712.tif 000271
【１２８６】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(187.1 mg)を合成した。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83-9.70 (brs, 2H), 7.33 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14-7.12(m, 1H), 6.84 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.5H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.976-3.84 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.98 (quint. J = 5.88 Hz, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.76 Hz, 1.5H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.64 Hz, 1.5H).
MS (ESI+) 515（M+, 100%).
【１２８７】
実施例１６２
5-シアノ-2'-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-5'-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ビフェニル-4-カルボキシアミド塩酸塩
【１２８８】
【化２７３】
2011037712.tif 000272
【１２８９】
実施例１０６と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(306 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.29 (m, 6H), 1.58-1.73 (m, 7H), 1.86-2.01 (m, 4H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 6H), 3.63-3.70 (m, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.11 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.78 (s, 1H)
MS (ESI+) 565（M++1, 100%）.
【１２９０】
実施例１６３
5-ブロモ-2’-フルオロ-N-イソプロピル-2-(3-メトキシプロポキシ)-5’-(モルフォリン-4-イルカルボニル)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド  塩酸塩
【１２９１】
【化２７４】
2011037712.tif 000273
【１２９２】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(167.4 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (brs, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 6.85 (s, 0.47H)), 6.76 (s, 0.53H), 4.21 (brs, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.93 (brs, 1H), 3.86-3.64 (m, 8H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 1.6H), 3.29 (s, 1.4H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.35-2.00 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.04 Hz, 1.5H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.77 (d, J = 6.48 Hz, 1.5H).
MS (ESI+) 620 (M+, 100%), 618 (M++2, 100%).
【１２９３】
実施例１６４
2’-フルオロ-N-イソプロピル-2-(4-メトキシブチル)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキサミド  塩酸塩
【１２９４】
【化２７５】
2011037712.tif 000274
【１２９５】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(71 mg)を合成した。
MS (ESI+) 427（M++1, 100%）.
【１２９６】
実施例１６５
5'-エチル-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド塩酸塩
【１２９７】
【化２７６】
2011037712.tif 000275
【１２９８】
実施例1と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物（78 mg ）を合成した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.21-1.32 (m, 9H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 6H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 4H), 3.49-3.64 (m, 6H), 3.75-4.14 (m, 6H), 6.87 (d, J = 20 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H)
MS (ESI+):584(M++1, 100％).
【１２９９】
実施例１６６
5-エチル-2'-フルオロ-N-イソプロピル-5'-{[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-(3-メトキシプロポキシ)-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]ビフェニル-4-カルボキシアミド 塩酸塩
【１３００】
【化２７７】
2011037712.tif 000276
【１３０１】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(120 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 9H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 7H), 1.29-1.22 (m, 11H).
MS (ESI+) 612（M++1, 100%）.
【１３０２】
実施例１６７
N3,5'-ジエチル-6-フルオロ-N4'-イソプロピル-2'-(3-メトキシプロポキシ)-N4'-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-3,4'-ジカルボキシアミド 塩酸塩
【１３０３】
【化２７８】
2011037712.tif 000277
【１３０４】
実施例１と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物(290 mg)を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.17-3.86 (m, 7H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.13-1.82 (m, 7H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 12H).
MS (ESI+) 612（M++1, 100%）.
【１３０５】
In vitro レニン 阻害作用測定試験
50 μgの組換えヒトレニンを0.1 M NaCl、1 mM EDTAおよび0.1 mg/mL BSAを含む0.1 M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、もしくはDABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANSを最終濃度4 μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。
【１３０６】
【表１】
2011037712.tif 000278
【産業上の利用可能性】
【１３０７】
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【配列表フリーテキスト】
【１３０８】
配列番号：１に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【１３０９】
配列番号：２に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
【配列表】
2011037712000001.app