(57)【要約】      （修正有）【課題】ジスキネジー（たとえば、Ｌ−ＤＯＰＡ療法の副作用として現れる）治療用のμオピオイド受容体の活性または活性化を選択的に阻害する化合物の使用。【解決手段】使用する化合物は、シプロダイム（cyprodime）といったようなμオピオイド受容体アンタゴニストが好ましい。ジスキネジーが、舞踏病またはジストニーとして現れており、また患者が、Ｌ−ＤＯＰＡによるドーパミン置換療法を受けている場合に好んで使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者におけるジスキネジーの治療用薬剤を製造するためのヒトκまたはδオピオイド受容体よりもμオピオイド受容体に対して選択的であるヒトμオピオイド受容体のアンタゴニストの使用。
【請求項２】
ジスキネジーが、舞踏病またはジストニーとして現れる請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者が、ドーパミン置換療法を受けている請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
患者が、Ｌ−ＤＯＰＡによるドーパミン置換療法を受けている請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ジスキネジーが、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーである請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジスキネジーの治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジスキネジー（運動異常）は、患者に異常不随意運動が発生することを特徴とし、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジストニー（筋肉緊張の失調または欠乏）として現れる。
ジスキネジーが起こる１つの機会は、パーキンソニズムまたはその他の脳幹神経節関連運動障害に対するドーパミン置換療法の副作用としてである。パーキンソニズムは、動作緩慢（ブラディキネジー）、硬直および／または振せんを特徴とする症状の症候群である。パーキンソン症状は、種々の健康状態（最も一般には、突発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病））において見られるが、頭部損傷、精神分裂病の治療、マンガン中毒などに付随して起こる場合もある。
【０００３】
パーキンソン病などの身体状態の症状に関する治療としてのドーパミン置換剤（Ｌ−ＤＯＰＡおよびアポモルフィンなど）の使用は、該症状を患っている患者の生活の質を向上させることに確実に成功している。しかし、ドーパミン置換療法は、特に長期治療の場合に制限がある。問題点として、治療の抗パーキンソン効力が徐々に消滅すること、特に、一連の副作用の出現が挙げられる。これらの副作用は、舞踏病およびジストニーといったようなジスキネジーとして現れる。ジスキネジーは、患者がドーパミン置換療法を受けているとき（舞踏病および／またはジスキネジーの場合）または療法をやめているとき（ジストニーが優勢である場合）のいずれにおいても見られる。最終的にこれらの副作用が、ドーパミン作用性の治療に、厳しい制限をもたらしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ジスキネジーの発生を予防する、および／またはジスキネジー治療する作用剤を開発するために多くの試みがなされている。たとえば、ジスキネジー性の副作用を予防あるいは緩和する新規なドーパミン置換療法を開発するための試みがなされているが、よい結果は得られていない。したがって、ジスキネジーを治療しうる方法の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様は、ジスキネジーの治療用薬剤を製造するためのμオピオイド受容体の活性または活性化を選択的に阻害する化合物の使用を提供する。
本発明の第２の態様は、治療上有効量の、μオピオイド受容体の活性または活性化合物を選択的に阻害する化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを含むジスキネジーの治療に用いる組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、治療が必要なヒトまたは動物に、治療上有効量の、μオピオイド受容体の活性または活性化を選択的に阻害する化合物を投与することを特徴とするジスキネジーの治療方法を提供する。
【０００６】
μオピオイド受容体は、神経組織にみられ、エンドモルフィンＩおよびＩＩなどの内因性リガンドによって活性化するオピオイド受容体のサブクラスである。
“選択的”とは、化合物が、他のタイプのオピオイド受容体（δまたはκオピオイド受容体など）よりもμオピオイド受容体の活性または活性化を阻害することにおいてより強い効力をもつこと意味する。
“ジスキネジー”は、患者に異常不随意運動が発生することを意味する。これらの運動は、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジストニー（筋肉緊張の失調または欠乏）として現れる。このような運動には、体幹、四肢および顔面筋肉の弾道運動およびアテトーシス様運動が含まれる。
【０００７】
本発明は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの根底にある神経機構に関する我々の研究に基く。我々は、いずれの仮説に結び付けられるのも望まないが、ジスキネジー（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーなど）が、淡蒼球の外側区におけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）伝達の減少によって引き起こされると信じている。この伝達は、Ｄ２ドーパミン受容体の活性化によって順番に仲介される。我々は、μオピオイド受容体の活性または活性化を阻害する化合物はＧＡＢＡ伝達を調節するので、該化合物がジスキネジーの治療に有効であると考える。
我々は、μオピオイド受容体の活性または活性化を選択的に阻害する化合物が、ジスキネジーの治療に非常に有効であることを見出した。たとえば、我々は、運動障害の治療のためのドーパミン置換療法においてμオピオイド受容体の活性を阻害する化合物を患者に投与すると、ジスキネジー（舞踏病またはジストニー）が進行しない、あるいは少なくとも軽減することを見出した。
【０００８】
我々は、μオピオイド受容体の活性を選択的に阻害する化合物が、非選択的オピオイドインヒビター（ナルトレキソンなど）または他のクラスのオピオイド受容体（δまたはκ選択的アンタゴニストなど）の活性を選択的に阻害する化合物よりも有利であることを見出した。
本発明者は、本発明化合物が、抗ジスキネジー作用を増進するばかりでなく、他のオピオイド受容体（κおよびδ受容体など）の遮断にともなう副作用を最小化することを立証した。たとえば、グルタミン酸伝達の負の調節において、κオピオイド受容体が媒介する伝達のための役割が提案されている。したがって、κオピオイド受容体を刺激すると、グルタミン酸の放出が低下し、κ受容体を遮断するとグルタミン酸の伝達が増進される。このような作用には、てんかん、精神医学的障害（精神分裂病など）および 神経変性過程（発作、ハンティングトン病およびアルツハイマー病など）の素因の増加がともなう。さらに、δオピオイド受容体は、抗痛覚において役割を演じることが明らかにされており、したがって、内因性δオピオイド伝達を遮断すると痛覚過敏症が起こる。ミューオピオイド受容体の選択的インヒビターを用いると、ジスキネジーが減少するばかりでなく、κおよびδオピオイド受容体を調節する作用剤の上記副作用が減少する。
【０００９】
本発明化合物は、μオピオイド受容体の活性を選択的に阻害する能力をもつ。これらの化合物には、以下のものが包含される。
（ｉ）μオピオイド受容体を遮断するμオピオイド受容体アンタゴニストまたは半アゴニスト；
（ii）μオピオイド神経伝達を逆刺激する逆アゴニスト；
（iii）μオピオイド受容体の内因性アゴニストの合成を遮断するかまたはμオピオイド受容体アゴニストの先駆体が活性体へ転換するのを防止する作用剤；
（iv）μオピオイド受容体アゴニストの放出を阻害する作用剤；
（ｖ）μオピオイド受容体アゴニストの不活化の割合を増加する作用剤；および
（vi）μオピオイド受容体の発現および／または転写を遮断する作用剤。
【００１０】
μオピオイド受容体アンタゴニスト（上記(ｉ)）は、本発明に用いるのに好ましいインヒビターである。ジスキネジーの治療に適した選択的μオピオイド受容体アンタゴニストの例として、クロシナモックス、イソチオシアン酸エトニタゼニル、β−フナルトレキサミン、ナロキソナジンおよびシプロダイムが挙げられる。
本発明者は、ナロキソンまたはナルトレキソン（μオピオイド受容体ならびに他のタイプのオピオイド受容体を阻害する）といったような他の選択性の低いオピオイド受容体アンタゴニストは、ジスキネジーの治療にある程度は有効であるが、本発明化合物よりも有効性が低いことを見出した（実施例参照）。
本発明化合物（およびそれらを含む組成物または薬剤）は、数多くのタイプのジスキネジーの治療に用いることができる。たとえば、本発明化合物は、ハンティングトン病に関連するジスキネジー、突発性捻転ジストニー、遅発性ジスキネジーまたはパーキンソン病におけるオフジストニー、特にパーキンソニズム（突発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズムまたは頭部損傷に由来するパーキンソニズムなど）といったような運動障害、精神分裂病の治療、薬物中毒、マンガン中毒などに関連するジスキネジーの治療に用いることができる。
【００１１】
本発明化合物は、他の治療剤の副作用として起こるジスキネジーの治療に有用である。たとえば、本発明化合物は、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、ブロムクリプチン、リスライド、ペルゴリド、Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に有用である。本発明化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に用いるのが好ましい。
本発明化合物は、パーキンソニズムなどの運動障害の治療に用いる作用剤によって起こるジスキネジーの治療に特に有用である。この点において、本発明化合物は、パーキンソニズムに対するＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの副作用の治療に用いるのが好ましい。
本発明化合物は、現存するジスキネジーの治療に用いることができるが、医療的に予防処置が必要であるとみなされる場合に用いることもできる。たとえば、Ｌ−ＤＯＰＡ療法を始めるのが必要であるとみなされる場合であって、ジスキネジーが発現するのが危ぶまれる場合である。
【００１２】
本発明化合物は、単一療法薬（すなわち、本発明化合物単独の使用）として；薬剤によって引き起こされるジスキネジー的副作用を予防するための薬剤の補助薬として（たとえば、パーキンソン症候群の患者を治療するために投与されるＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィンの補助薬として）用いることができるが、あるいはジスキネジーを低減化する他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
本発明の第１および第２の態様である組成物は、特に、組成物を使用する予定の様式に応じて数多くの形態をとることができる。したがって、たとえば、本発明組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、ミセル剤、リポソーム剤、あるいはヒトまたは動物に投与することができるその他の適当な形態のいずれかといったような形態をとることができる。本発明組成物のビヒクルは、投与される患者が十分に耐性をもち、脳へ本発明化合物をデリバリーしうるものであるべきであることが理解されるであろう。
【００１３】
本発明組成物は、多くの投与経路で投与することができる。たとえば、全身投与が必要な場合、本発明化合物は、錠剤、カプセル剤または液剤という剤形で経口摂取されるような組成物に包含される。別法として、注射によって本発明組成物を血流内へ投与することもできる。静脈内または皮下注射を行うことができる(瞬時投与または点滴)。
μオピオイド受容体の活性を阻害する化合物は、大脳内、大脳室内または鞘内デリバリーという手段によって中枢神経投与することもできる。
【００１４】
徐放性または遅延放出性デバイスに入れることもできる。このようなデバイスは、たとえば、皮膚下に挿入することができ、μオピオイド受容体の活性を阻害する化合物を数週間または数ヶ月にわたって放出することができる。このようなデバイスは、パーキンソニズムの治療のために継続性Ｌ−ＤＯＰＡ療法を受けている患者などの長期ジスキネジー患者にとって特に有用である。該デバイスは、標準的に頻繁な投与（少なくとも錠剤を毎日摂取するか毎日注射を行う場合など）を必要とする化合物を用いる場合に特に有利である。
必要とされる化合物の量は、生物学的活性ならびに投与モード、使用する化合物の物理化学的特性および該化合物が単一療法薬として用いられるかまたは組合せ療法薬としてもちいられるかなどによって変わるバイオアベイラビリティによって決定されることが理解されるであろう。投与頻度は、上記ファクターおよび特に治療される患者における化合物の半減期によっても影響される。
【００１５】
薬品製造業において従来から用いられているような公知の手順（インビボ実験、臨床試行など）を用いて、本発明化合物を含む特定の製剤および正確な治療養生法（化合物の１日当たりの用量および投与頻度など）を確立することができる。
一般に、ジスキネジーの治療には、特定の化合物に応じて、０．０１μｇ〜１．０ｇ／体重ｋｇ／日のμオピオイド受容体の活性を阻害する化合物を用いることができ、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日が好ましい。
【００１６】
単なる例示であるが、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーを治療するためのシプロダイムの適当な用量は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ／日（個人の健康状態に応じて変わる）である。０．３ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日のシプロダイムをヒトに毎日投与するのが好ましく、約１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与するのが最も好ましい（たとえば、８ｍｇ／ｋｇ／日）。シプロダイムは、経口を含む適当な経路のいずれを利用して投与してもよい。
１日の用量を１回投与（経口消費用１日錠または１日１回の注射など）で投与してもよい。別法として、１日の用量を２ないし３回に分けて投与することもできる。たとえば、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーを治療するためのクロシナモックスは、１日２回（あるいはジスキネジーの重篤度に応じてそれ以上）、２５ｍｇ〜５０００ｍｇの用量を錠剤にて投与することができる。治療を受ける患者は、最初の用量を朝に受け、２回目の用量を晩に（２回投与の場合）、または１回目の後３〜４時間置きに受ける。別法として、徐放性デバイスを用いて、繰り返し投与することなく患者に最適用量を提供することもできる。
【００１７】
ジスキネジーを治療するために、μオピオイド受容体活性を阻害するタンパク質またはペプチド化合物を用いる好ましい手段は、遺伝子治療の方法によって大脳へ化合物をデリバリーすることである。たとえば、遺伝子治療を用いて、μオピオイド受容体の発現を減少し、内因性μオピオイド受容体アゴニストを分解する酵素の発現を増加するかまたはペプチドμオピオイド受容体アンタゴニストの発現を増加することができる。したがって、本発明の第４の態様にしたがって、遺伝子治療技術に用いるデリバリーシステムが提供され、該デリバリーシステムは、μオピオイド受容体の活性を直接または間接的に阻害するタンパク質をコードするＤＮＡ分子を特徴とし、該ＤＮＡ分子が転写されて該タンパク質が発現し、それによってジスキネジーを治療することができる。
【００１８】
本発明の第４の態様であるデリバリーシステムは、ほとんどの常套のデリバリーシステムが可能な期間よりも長期にわたって、μオピオイド受容体の活性を直接または間接的に阻害するタンパク質のレベル維持を達成するのに非常に適している。該デリバリーシステムを用いて、該ＤＮＡ分子で形質転換された脳内細胞からの継続的なタンパク質の発現を誘発することができる。したがって、該タンパク質がインビボで作用剤としての半減期が非常に短くても、治療される組織において、治療上有効量のタンパク質を継続的に発現させることができる。
さらに、本発明のデリバリーシステムを用いると、錠剤、カプセル剤または液剤に必要とされた常套の医薬的ビヒクルを用いることなく、該ＤＮＡ分子（およびそれによって、有効な治療剤であるタンパク質）を提供することができる。
【００１９】
本発明のデリバリーシステムは、デリバリーシステムが患者に投与されると、ＤＮＡ分子が発現され、それによってμオピオイド受容体の活性を直接または間接的に阻害するタンパク質が産生されうるというものである。“直接的”とは、遺伝子発現産物それ自体が必要とされる活性をもつことを意味する。“間接的”とは、遺伝子発現産物が、少なくとも１つのさらなる反応を経験するかまたは媒介して（たとえば酵素として）、μオピオイド受容体の活性を阻害することによってジスキネジーを治療するのに有効な化合物が得られることを意味する。
ＤＮＡ分子は、適当なベクターに入れて組換えベクターを形成することができる。たとえば、ベクターはプラスミド、コスミドまたはファージである。このような組換えベクターは、本発明のデリバリーシステムにおいて該ＤＮＡ分子で細胞を形質転換するのに非常に有用である。
【００２０】
組換えベクターに、他の機能性エレメントを含めることもできる。たとえば、ベクターが細胞内で自律的に複製するように組換えベクターを設計することができる。この場合、ＤＮＡの複製を誘発するエレメントが、組換えベクター内に必要である。別法として、ベクターおよび組換えＤＮＡ分子が細胞のゲノム内へ組込まれるように組換えベクターを設計することができる。この場合、標的化された組み込み（相同性組換えなどによる）に好都合であるＤＮＡ配列が望ましい。組換えベクターは、クローニングプロセスにおいて選択可能なマーカーとして用いることができる遺伝子をコードするＤＮＡも含むことができる。
組換えベクターは、さらに、必要に応じて遺伝子の発現をコントロールするプロモーターまたはレギュレーターを含むことができる。
【００２１】
ＤＮＡ分子を、治療される患者の細胞のＤＮＡ内に組込んでもよい（必ずしもではないが）。未分化細胞は、安定して形質転換され、遺伝子的に修飾された娘細胞が産生される（この場合、特異的転写因子または遺伝子アクチベーターなどによる患者における発現の調節が必要とされる）。別法として、治療される患者の分化細胞の不安定または一時的な形質転換に有利なようにデリバリーシステムを設計することもできる。この場合、形質転換された細胞が死亡するときにＤＮＡ分子の発現が停止するか、または（理想的には、ジスキネジーが治療または予防されたときに）タンパク質の発現が停止するので、発現の調節の重要性はやや少ない。
【００２２】
本発明デリバリーシステムは、ベクターに組込むことなく患者にＤＮＡ分子を提供する。たとえば、ＤＮＡ分子をリポソームまたはウイルス粒子に組込むことができる。別法として、直接的エンドサイトーシス取り込みなどの適当な手段によって、“裸の”ＤＮＡ分子を患者の細胞に挿入することができる。
トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロトプラスト融合または弾道ボンバードによって、治療される患者の細胞にＤＮＡ分子を移動させることができる。たとえば、被覆した金粒子を用いる弾道トランスフェクション、ＤＮＡ分子を含むリポソーム、ウイルスベクター（アデノウイルスなど）およびＤＮＡ分子を脳に局所的に直接適用する直接ＤＮＡ取り込み（エンドサイトーシスなど）を提供する手段、または注射によって移動を行う。
例示として、添付図面を参照する本発明の具体例を後記図面の簡単な説明において述べる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ジスキネジーにおけるビヒクル、シプロダイム、ナルトリンドール、ノル−ＢＮＩおよびナルトレキソンの効果を対比するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
選択的μオピオイド受容体アンタゴニストであるシプロダイムのジスキネジーにおける効果を１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）処置パーキンソン病キヌザルモデルにおいて評価した。
これらの効果を非選択的オピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソン、δオピオイド選択的アンタゴニストであるナルトリンドールおよびκオピオイド受容体アンタゴニストであるノル−ＢＮＩの効果と対比した。
【実施例】
【００２５】
１．方法
１．１  実験に用いた動物
マンチェスター大学ＢＳＵで繁殖させた閉鎖コロニーから、６匹の成体キヌザル（Callithrix jacchus）を入手した。この実験は、１９８６年度動物（科学的処置）法の要件にしたがって英国内で行った。動物は、定温（２５℃）、相対湿度（５０％）および１２時間の明暗サイクル（８．００−２０．００点灯）というコントロールされた居住条件下で飼育した。動物は、食物（Masuri霊長類飼料Ｅ、サイエンティフィック・ダイエタリー・サービス、英国）、新鮮な果物栄養補助食品および水を自由に摂取することができた。キヌザルは、１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）塩酸塩（シグマ、２ｍｇ／ｋｇ  s.c.、５日間連続）を処置してパーキンソン病にした。この処置法によって持続性のパーキンソン症候群になることは、予め実証されている。動物を１４週間の回復期間に置いた後、作用評価を始めた。１週間毎の運動の３つの連続的評価が、互いに１０％以上相異しない値であった場合に持続性パーキンソニズムと定義した。
Ｌ−ＤＯＰＡ（Madopar Dispersible（登録商標）、１０ｍｇ／ｋｇ  p.o.）を１日２回、３週間処置してこれらの動物にジスキネジーを起こした。
【００２６】
１．２  薬物の投与
オピオイドアンタゴニストまたはビヒクルをＬ−ＤＯＰＡとともに投与して、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーにおけるアジュバント処置の効果およびＬ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン症候群効果を評価した。すべての動物にすべての処置を行った。いずれか１匹の動物における処置は、少なくとも３日あけて行った。ナルトレキソン（非選択的アンタゴニスト）は、１０ｍｇ／ｋｇ（i.p.）の用量で投与し、シプロダイム（μ選択的アンタゴニスト）は、１０ｍｇ／ｋｇ（i.p.）の用量で投与し、ナルトリンドール（δ選択的アンタゴニスト）は、１０ｍｇ／ｋｇ（i.p.）の用量で投与し、ノル−ビナルトルフィミン（ノル−ＢＮＩ、κ選択的アンタゴニスト）は、２０ｍｇ／ｋｇ（i.p.）の用量で投与した。薬物またはビヒクルは、Ｌ−ＤＯＰＡ（８ｍｇ／ｋｇ  p.o.）とともに投与した。薬物投与後３時間で作用を評価した。
【００２７】
１．３  作用の評価
運動の強度、範囲および速度を評価するために一連の作用評価を行った。さらに、姿勢異常およびジスキネジーを評価した。
１）パーキンソン症候群廃疾−以下のスケールに基く非パラメトリック測定
ｉ）運動性活性（能力の範囲）スコア：０＝全く運動せず；１＝頭または胴体の運動；２＝ケージの床における、移動なしの手足の運動；３＝ケージの壁／とまり木における、頭または胴体の運動；４＝ケージの壁／移動なしの手足の運動；５＝ケージの床における、歩き回り／食べる動作；６＝ケージの床における、ホッピング；７＝ケージの壁またはとまり木へのクライミング；８＝ケージの壁またはとまり木に沿っての登り降り；９＝ケージの壁／とまり木／屋根の間における、広範囲の手足の動作および活動を用いたランニング、ジャンピング、クライミング。
ii）ブラジキネジー（運動緩徐）スコア：０＝正常な速度の運動；１＝運動速度の中程度の緩慢化、運動の開始および維持の困難；２＝無動、動かすことができない（３０分間の最大スコア＝１２）
iii）姿勢スコア：０＝正常、直立、頭部直立保持；１＝障害あり、うずくまり、顔面下向き（３０分間の最大スコア＝６）。
【００２８】
２）ジスキネジー
０＝なし；１＝軽度、束の間；２＝中程度、正常な行動を妨げない；３＝著しい、時々正常な行動を妨げる；４＝重篤、継続的、正常な行動と入れ替わる。
ビデオテープの記録を６時間を通してpost-hoc分析することによって、パラメーター１および２を３０分毎に評価した。
【００２９】
１．４  統計的分析
可動性、ブラジキネジー、姿勢およびジスキネジーという非パラメトリック測定を累積し、フリードマンテストおよびhocダンテストを適宜用いて処置間を比較した。
【００３０】
２．結果
図１は、ＭＴＰＴで障害を受けたキヌザルにおいて、Ｌ−ＤＯＰＡを処置した後のジスキネジーを評価した実験の結果である。データは、投与後６０分評価期間それぞれの累積スコアを表す。データは、メジアン（水平線）および個々の値として表す（ｎ＝６）。
＊は、対照（ビヒクル）とナルトリンドールまたはナルトレキソン処置動物の間に有意な差異（Ｐ＝０．０５）が観察されたことを示す。
＊＊は、対照（ビヒクル）とシプロダイム処置動物の間に有意な差異（Ｐ＝０．０１）が観察されたことを示す。
【００３１】
（ｉ）キヌザルは、ＭＰＴＰ処置後にパーキンソン症候群になり、続いてＬ−ＤＯＰＡ（８ｍｇ／ｋｇ）を処置すると、パーキンソン症候群は回復した。ジスキネジーはＬ−ＤＯＰＡ投与後５分以内に開始し、評価期間中継続した。オピオイドアンタゴニストのためのビヒクルを処置した動物（すなわち、対照）のジスキネジースコアは、図１の最初のカラムである。
（ii）図１の第２のカラムは、Ｌ−ＤＯＰＡおよびシプロダイム（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の全ジスキネジースコアのメジアンが、Ｌ−ＤＯＰＡおよびシプロダイムのビヒクルのみで処置した動物と比較して著しく低いことを説明している。事実、各シプロダイム処置動物は、最小のジスキネジーを示すかまたはまったく示さなかった。
（iii）Ｌ−ＤＯＰＡおよびδオピオイドアンタゴニストであるナルトリンドール（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の全ジスキネジースコアのメジアンを図１の第３のカラムに示す。Ｌ−ＤＯＰＡおよびナルトリンドールのビヒクルのみで処置した動物と比較してジスキネジーは低い。ナルトリンドール処置動物は低いジスキネジーしか示さないが、ほとんどのナルトリンドール処置動物が少なくともある程度の観察しうるジスキネジーを示すので、シプロダイム１０ｍｇ／ｋｇよりも有効性は低い。
（iv）Ｌ−ＤＯＰＡおよびκオピオイドアンタゴニストであるノル−ＢＮＩ（２０ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の全ジスキネジースコアのメジアンを図１の第４のカラムに示す。ノル−ＢＮＩ（２０ｍｇ／ｋｇ）は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーにおいて効果がなかった。
（v）Ｌ−ＤＯＰＡおよびナルトレキソン（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の全ジスキネジースコアのメジアンを図１の第５のカラムに示す。Ｌ−ＤＯＰＡおよびナルトレキソンのビヒクルのみで処置した動物と比較してジスキネジーは低い。ナルトレキソン処置動物は低いジスキネジーしか示さないが、ほとんどのナルトレキソン処置動物が少なくともある程度の観察しうるジスキネジーを示すので、シプロダイム１０ｍｇ／ｋｇよりも有効性は低い。
【００３２】
要約すると、シプロダイムは１００％の動物において完全にジスキネジーを阻止するが、一方、ナルトリンドールおよびナルトレキソンは、それぞれ５０％および３３％の動物においてジスキネジーを阻止するのみであった。このことは、本発明のμオピオイド受容体の活性または活性化を阻害する化合物が、非選択的オピオイド受容体アンタゴニストまたはκおよびδオピオイド受容体選択的アンタゴニストを凌ぐ驚くべき利点をもつ。
これらのデータは、μオピオイド受容体活性のインヒビターが、パーキンソン病患者に対するＬ−ＤＯＰＡ療法にともなうジスキネジーの治療に有用であることを実証するが、μオピオイド受容体活性のインヒビターが、他のタイプのジスキネジーの治療にも有用であることが理解されよう。
【図１】
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