(57)【要約】【課題】加齢や光老化によるしわを防止・改善する等総合的なしわ防止・改善効果を有するしわ改善組成物を提供すること。【解決手段】活性成分として、1種または2種以上のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性またはアンジオテンシンIIレセプター阻害活性をもつ物質を含有するしわ改善組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、1種または2種以上のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性またはアンジオテンシンIIレセプター阻害活性をもつ物質を含有するしわ改善組成物。
【請求項２】
前記ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、キナプリル塩酸塩、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム塩、ホシノプリルナトリウム塩、ヴァルサルタおよびロサルタンカリウム塩から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、組成物の全重量に対して０．００００１重量％から２０重量％の範囲の量で、しわ改善組成物に存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、組成物の全重量に対して０．０１重量％から１０重量％の範囲の量で、しわ改善組成物に存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、カルノシンおよび／またはレチノイドをさらに含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記レチノイドが、レチノイン酸およびその誘導体またはレチノールおよびそのエステル類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物を含むか、当該組成物で表面がコーティングされている、マイクロニードル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に皮膚のしわの発生を抑制しあるいは処理する目的で、アンジオテンシン変換酵素阻害物質および／またはアンジオテンシンIIレセプターの阻害物質を含んで成るしわ改善組成物に関する。さらに詳しくは加齢や光老化によるしわを防止・改善するしわ防止・改善効果を有するしわ改善組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化は全身の臓器で進行しているが、その中でも目で見ることができる皮膚、とりわけ特に意識が集中しやすい顔面については、老化とともに発生するしわ及び小ジワが、世の多くの中高年齢者、とりわけ女性を悩ませている。最近では女性だけでなく男性でも、若く見られたいという願望が強くなってきており、とりわけ老化に伴い現れる皮膚のシワを緩和することが望まれている。また老化とともに表情筋を繰り返し使用することで、目尻あるいは眉間にシワが発生し、これらについては特にこのシワを緩和することが求められてきた。このような点から、見かけを若く保つあるいは、老化現象を緩和させしわを予防するあるいは改善する薬剤の必要性が叫ばれてきていた。この要望に対し皮膚のしわは、皮膚コラーゲンの合成を促進する方法、皮膚の水分補給や保持、皮膚細胞の再生を促す方法、皮膚基底膜の損傷防止や修復を促す方法、最近ではボツリヌス毒素を注射する方法、コラーゲンを注入する方法や、外科的治療によって、処理されてきた（化粧品を用いた処置方法は削除致しました。以下同様に、化粧品、医薬品に関連する記載も削除しています）。
【０００３】
しかしながら、上記の方法だけでは、皮膚の老化及びしわの発生を充分に防止することができない。またコラーゲン注入やボツリヌス毒素の注射では痛みを生じ、瞼の垂れが生じる場合もある。近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としてマクロ的に見れば加齢が重要な因子であり、さらに乾燥、酸化、太陽光（紫外線）等も皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられてきている。それら因子の中でも太陽光（紫外線）は、光老化と呼ばれる変化において重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。上に記した顔面は、全身で最も光老化が進行しやすい部位であるが、光老化した皮膚では真皮の最も主要なマトリックス成分であるコラーゲン線維が著明に減少していることも明らかとなってきた。そしてしわ・小ジワの発生、ハリの消失といった現象が皮膚の水分量やコラーゲン線維の減少と密接に関係していることも示唆されてきている。さらに最近になって皮膚の血管系およびリンパ系と皮膚の老化に関与してる報告が多数なされてきている。このように、しわの発生及び皮膚老化に関しては、様々な皮膚老化因子、中でも太陽光（紫外線）曝露に伴い、真皮における主要な細胞である線維芽細胞の増殖活性やコラーゲン等の合成機能の低下によるコラーゲン等のターンオーバー速度の低下、加えて血管系の減少や血液の滞留による老廃物の蓄積、栄養や水分の供給の低下が生じる。その結果として、皮膚の弾力がなくなり、しわが発生し、皮膚の老化が進行する。
【０００４】
このようなしわなどの皮膚の老化に抗するために意図された様々な組成物が、従来より知られているが、新たなしわ改善物質に対する要求は尚も存在している。
【０００５】
カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、キナプリル塩酸塩、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム塩、ホシノプリルナトリウム塩、ヴァルサルタン、ロサルタンカリウム塩は、アンジオテンシン変換酵素阻害物質あるいはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質として公知であり、これらの物質に血圧降下作用があることは知られている（特開平５−２３９０３３号公報、特開平１１−１２４３３０号公報、国際公開番号ＷＯ９９／２２７３６、国際公開番号ＷＯ００／２７３８０、国際公開番号ＷＯ００／０７９８４、国際公開番号ＷＯ９９／６５５００、特開２００２−２１２１０１号公報、国際公開番号ＷＯ９５／１７３９６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−２３９０３３号公報
【特許文献２】特開平１１−１２４３３０号公報
【特許文献３】国際公開番号ＷＯ９９／２２７３６
【特許文献４】国際公開番号ＷＯ００／２７３８０
【特許文献５】国際公開番号ＷＯ００／０７９８４
【特許文献６】国際公開番号ＷＯ９９／６５５００
【特許文献７】特開２００２−２１２１０１号公報
【特許文献８】国際公開番号ＷＯ９５／１７３９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は加齢や光老化によるしわを防止・改善する等の優れたしわ防止・改善効果を有する安全なしわ防止・改善組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、血圧降下剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害物質あるいはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、乾燥により生じる小じわを防止・改善し、さらに詳しくは光老化により生じるシワを防止・改善する等の優れたしわ防止・改善効果を発揮するものであることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
従って、本願は以下の発明を包含する：
（１）活性成分として、1種または2種以上のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性またはアンジオテンシンIIレセプター阻害活性をもつ物質を含有する、しわ改善組成物。
（２）前記ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、キナプリル塩酸塩、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム塩、ホシノプリルナトリウム塩、ヴァルサルタおよびロサルタンカリウム塩から成る群から選択されることを特徴とする、（１）に記載の組成物。
（３）前記ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、組成物の全重量に対して０．００００１重量％から２０重量％の範囲の量で、しわ改善組成物に存在することを特徴とする、（１）または（２）に記載の組成物。
（４）前記ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質が、組成物の全重量に対して０．０１重量％から１０重量％の範囲の量で、しわ改善組成物に存在することを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）前記組成物が、カルノシンおよび／またはレチノイドをさらに含有することを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）前記レチノイドが、レチノイン酸およびその誘導体またはレチノールおよびそのエステル類からなる群から選択されることを特徴とする、（５）に記載の組成物。
（７）（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物を含むか、当該組成物で表面がコーティングされている、マイクロニードル。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質を配合することで、優れたしわ防止・改善効果を有するしわ防止・改善組成物が得られる。本発明以前、血圧降下物質がしわ防止・改善効果を有することは知られていなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための形態について詳述する。
【００１２】
本発明は、1種または2種以上のＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質を活性成分として含有するしわ改善組成物、を提供する。本発明で使用する場合、「ＡＣＥ阻害活性あるいはアンジオテンシンIIレセプター阻害活性をもつ物質」とは、ＡＣＥ又はアンジオテンシンIIレセプターの活性を有意に、例えば２０％、３０％、好ましくは５０％以上阻害するものを意味し、例えば、ＩＣ５０値により評価することができる。ＡＣＥ阻害活性あるいはアンジオテンシンIIレセプター阻害活性をもつ物質は、公知の方法により合成することや、動植物や微生物等から抽出・精製することにより得ることができる。
【００１３】
ＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質として、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、キナプリル塩酸塩、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム塩、ホシノプリルナトリウム塩、ヴァルサルタおよびロサルタンカリウム塩などが知られている。その他のＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質を本発明のしわ改善組成物に配合してもよい。本発明のしわ改善組成物の活性成分としては、マレイン酸エナラプリル、キナプリル塩酸塩、ホシノプリルナトリウム塩、ブラジキニンが好ましい。
【００１４】
本発明において組成物を調製する場合、当該組成物は、１種又は２種以上のＡＣＥ阻害物質またはアンジオテンシンIIレセプター阻害物質のみを活性成分として含んでもよいが、その含有量は、前記組成物全量中０．００００１〜２０．０質量％が好ましく、０．０１〜１０．０質量％がより好ましい。
【００１５】
本発明に係るしわ防止・改善組成物は、常法に従って製造することができ、またしわ防止・改善組成物を構成する成分として、通常本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。しわ防止・改善作用を増大させる観点から、カルノシン、レチノイド、例えばレチノイン酸およびその誘導体またはレチノールおよびそのエステル類などを本発明の組成物に配合してもよい。
【００１６】
本発明のしわ改善組成物はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、マイクロニードルによる注入剤等種々の分野に応用され、好適には皮膚外用剤に配合されて活用される。特に、好適には皮膚に外用される皮膚外用剤の形態で、皮膚に直接塗布又は散布あるいはマイクロニードルにより注入する投与方法により使用される。マイクロニードルアレイを用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接活性成分を投与することで、活性成分を効率よく体内に吸収させることができる。各ニードルはミクロンオーダーのサイズを有しており、また、限定しないが、ヒアルロン酸および／またはI型コラーゲンから作ることができる。特開２００９−２５４７５６号公報に記載の方法に従い、本発明のしわ改善組成物を各ニードル内に配合してもよく、あるいは各ニードルの表面にコーティングしてもよい。
【００１７】
本発明のしわ防止・改善組成物は肌に適用し、又は皮下内に注射することでしわの形成の予防および／または形成されたしわの軽減・消失を図るための美容方法、例えば美容整形に利用できる。かかる美容方法における本発明のしわ防止・改善組成物の用法、用量は特に限定されるものではなく、剤型や処置する肌のしわの状態により適宜決定されるが、典型的には、１日当たり数回、例えば１回〜５回、適量、例えば１ｃｍ2当たり０．１ｍｌから１ｍｌ、肌に直接すり込むか、又その適量をガーゼ等に染み込ませてから肌に貼付して使用することができる。
【００１８】
前記しわ防止・改善組成物の剤型としては、本発明の効果を発揮できるものであれば特に限定されず、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール、貼付剤等任意の剤型をとることができる。前記しわ防止・改善組成物の製品形態としては、例えば、軟膏、貼付剤、マイクロニードル等の任意の形態をとることができる。
【実施例】
【００１９】
本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【００２０】
［ヘアレスマウスでの光老化しわ改善試験］
マウスはＨｒ−１（Ｓｋｈ−１）ヘアレスマウス（星野実験動物；６週齢〜１０週齢）を用い、シュワルツらの方法（Haratake A. et al. J. Invest. Dermatol. 108:769-775, 1997.）を一部変えて、ＵＶＢを繰り返し照射する方法（Naganuma M. et al. J. Dermatol. Sci. 25:29-35, 2001. Schwartz E. J. Invest. Dermatol. 91:158-161, 1988.）に準じてしわを形成させた。すなわち背部にＵＶＢ（光源；東芝エレクトリック製 東芝 ＦＬ−２０ ＳＥ蛍光ランプ）を週３回、１０週間照射した。開始後の照射量は３６ｍＪ／ｃｍ2／回とし、２週目以降は徐々に増加させ、１０週目は２１６ｍＪ／ｃｍ2／回とした。総照射量は４．６Ｊ／ｃｍ2であった。紫外線量はＵＶＲＡＤＩＯＭＥＴＥＲ（ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄ（II）、トプコン）にて測定した値を用いた。紫外線照射を終了し、マウス背部の写真を撮影し、ビセットらの方法（Bissett DL. et al. Photochemistry and Photobiology 46: 367-378,1987.）を一部変えた方法でしわの生成度合いを下記の表２に示す判定基準に従ってスコア化し、評点７以上のしわを形成したマウスのみを用いて、実施例１−１０又は比較例１（薬剤無配合）を塗布した。しわのスコア化作業は３名の測定者が個別に行い、合議によって評点を決定した。
【００２１】
組成物の成分は化粧用エタノール  ３０％、精製水  適量、薬剤の配合量は表１に示した。
【表１】
2011148734.tif 000002
【００２２】
［比較例１］組成物
成分                                            配合量（質量％）
化粧品用エタノール                                  ３０．０
精製水                                                残余
【００２３】
評点：判定基準
０：しわを認めない。
１：評点２より浅い、短い、または数が少ない。
２：浅いしわを認める。
３：評点２より深い、または長い。評点４より浅い、短い、または数が少ない。
４：浅いしわを、全面に認める。
５：評点４より深い、または長い。評点６より浅い、または短い。
６：深く長いしわを認める。
７：評点６より深く長いしわが増す。評点８より浅い、または短い。
８：深く、長いしわを全面に認める。
【００２４】
評点７以上のヘアレスマウスを５匹ずつ２群に、かつ両群の評点が同じになるように分け、各群のマウス背部皮膚全体に前述した組成を示す比較例１又は実施例１それぞれ１００μｌを１日１回、週５回、６週間連続塗布した。
【００２５】
塗布終了後、マウス背部の写真を撮影し、上記表２に示した判定基準に従って、動物の群名を伏せた状態でしわの度合いを３名の測定者が個別にスコア化し、合議によって評点を決定した。
【００２６】
マウスのしわの改善度は次のようにして求めた。すなわち、
「しわ改善度」＝「溶液塗布前の評点」−「６週間溶液塗布後の評点」
の式によって算出した。評価は3回に分けて行い結果を表３〜５に示した。
【００２７】
【表２】
2011148734.tif 000003
【００２８】
【表３】
2011148734.tif 000004
【００２９】
【表４】
2011148734.tif 000005
【００３０】
実施例１〜９は比較例１に比較して、いずれも紫外線により形成された皮膚のしわ改善に効果があることが確認された。
【００３１】
以下に本発明に係るしわ防止・改善組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も優れたしわ防止・改善効果を有していた。
【００３２】
製剤例１：しわ防止・改善用組成物
成分                                            配合量（質量％）
ステアリン酸                                      ５．０
ステアリルアルコール                              ４．０
イソプロピルミリステート                        １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                ３．０
プロピレングリコール                            １０．０
キナプリル塩酸塩                                  ０．１
苛性カリ                                          ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                              ０．０１
防腐剤                                            適量
香料                                              適量
イオン交換水                                      残余
【００３３】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００３４】
製剤例２：しわ防止・改善用組成物
成分                                                配合量（質量％）
ステアリン酸                                          ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル                    ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル            １．５
プロピレングリコール                                １０．０
ホシノプリルナトリウム                                ０．１
グリセリントリオクタノエート                        １０．０
スクワレン                                            ５．０
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．０１
エチルパラベン                                        ０．３
香料                                                  適量
イオン交換水                                          残余
【００３５】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００３６】
製剤例３：しわ防止・改善用組成物
成分                                                      配合量（質量％）
ステアリルアルコール                                        ７．０
ステアリン酸                                                ２．０
水添ラノリン                                                ２．０
スクワラン                                                  ５．０
２−オクチルドデシルアルコール                              ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル      ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                          ２．０
プロピレングリコール                                        ５．０
マレイン酸エナプリル                                        １．０
香料                                                        適量
亜硫酸水素ナトリウム                                        ０．０３
エチルパラベン                                              ０．３
イオン交換水                                                残余
【００３７】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００３８】
製剤例４：しわ防止・改善用組成物
成分                                                        配合量（質量％）
ステアリン酸                                                  ２．５
セチルアルコール                                              １．５
ワセリン                                                      ５．０
流動パラフィン                                              １０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル          ２．０
ポリエチレングリコ−ル１５００                                ３．０
トリエタノールアミン                                          １．０
ゾフェノプリルカルシウム塩                                    ０．０４
亜硫酸水素ナトリウム                                          ０．０１
エチルパラベン                                                ０．３
カルボキシビニルポリマー                                      ０．０５
香料                                                          適量
イオン交換水                                                  残余
【００３９】
（製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００４０】
製剤例５：しわ防止・改善用組成物
成分                                              配合量（質量％）
（油相部）
ステアリルアルコール                                １．５
スクワレン                                          ２．０
ワセリン                                            ２．５
脱臭液状ラノリン                                    １．５
月見草油                                            ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                            ５．０
グリセリンモノオレート                              ２．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油          ２．０
酢酸トコフェロール                                  ０．０５
エチルパラベン                                      ０．２
ブチルパラベン                                      ０．１
エチルグリシン                                      １．０
香料                                                適量
（水相部）
亜硫酸水素ナトリウム                                ０．０１
ブラジキニン                                        ０．００１
グリセリン                                          ５．０
ヒアルロン酸ナトリウム                              ０．０１
カルボキシビニルポリマー                            ０．２
水酸化カリウム                                      ０．２
精製水                                              残余
【００４１】
（製法）油相部を７０℃にて溶解した。水相部を７０℃にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後熱交換機で３０℃まで冷却して製造した。
【００４２】
製剤例６：しわ防止・改善用組成物
成分                                                          配合量（質量％）
９５％エチルアルコール                                        １０．０
ジプロピレングリコール                                        １５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル        ２．０
カルボキシビニルポリマー                                        １．０
苛性ソーダ                                                      ０．１５
Ｌ−アルギニン                                                  ０．１
ロサルタン                                                      ０．１
メチルパラベン                                                  ０．２
香料                                                            適量
イオン交換水                                                    残余
【００４３】
（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールにサルコシン、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘して製造した。
【００４４】
製剤例７：しわ防止・改善用組成物
成分                                                      配合量（質量％）
（Ａ相）
エタノール（９５％）                                      １０．０
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール          １．０
メチルパラベン                                              ０．１５
パントテニールエチルエーテル                                ０．１
（Ｂ相）
水酸化カリウム                                              ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                                  ５．０
リシノプリル                                                １．０
ジプロピレングリコール                                    １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                        ０．０３
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
精製水                                                      残余
【００４５】
（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いで、Ｂ相を加えた後充填を行い製造した。
【００４６】
製剤例８：しわ防止・改善用貼付剤
成分                                                      配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール                                      ５．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油                  ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油                                                  ５．０
酢酸トコフェノール                                          ０．２
エチルパラベン                                              ０．２
香料                                                        ０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム                                        ０．０３
ヴァルサルタン                                              ０．１
ポリビニルアルコール（ケン化度９０、重合度２０００）      １３．０
エタノール                                                  ７．０
精製水                                                      残余
【００４７】
（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。ついで、これをＣ相に加えた後充填を行い製造した。
【００４８】
製剤例９：しわ防止・改善用軟膏
成分                                                配合量（質量％）
ポリオキシエチレン（３０モル）セチルエーテル          ２．０
グリセリンモノステアレート                          １０．０
流動パラフィン                                      １０．０
ワセリン                                            ４０．０
セタノール                                            ６．０
メチルパラベン                                        ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
グリセリンモノステアリン酸エステル                    ２．０
Val-Pro-Pro                                           ５．０
プロピレングリコール                                １０．０
イオン交換水                                          残余
香料                                                  適量
【００４９】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を７０℃にて混合溶解した（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造した。
【００５０】
以下、同様にして乳化組成物を製造した。
【００５１】
製剤例１０：しわ防止・改善用組成物
成分                                                    配合量（質量％）
流動パラフィン                                            ８．０
ワセリン                                                  ３．０
ジメチルポリシロキサン                                    ２．０
ステアリルアルコール                                      ３．０
ベヘニルアルコール                                        ２．０
グリセリン                                                ５．０
ジプロピレングリコール                                    ４．０
トレハロース                                              １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット              ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル          ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン              １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン                          ２．０
クエン酸                                                  ０．０５
クエン酸ナトリウム                                        ０．０５
水酸化カリウム                                            ０．０１５
油溶性甘草エキス                                          ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位）                    ０．２５
カプトプリル                                              １．０
カルノシン                                                ３．５
酢酸トコフェロール                                        ０．１
パラオキシ安息香酸エステル                                適量
フェノキシエタノール                                      適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                適量
エデト酸三ナトリウム                                      ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン          ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                      ０．１
β−カロチン                                              ０．０１
ポリビニルアルコール                                      ０．５
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．５
カルボキシビニルポリマー                                  ０．０５
精製水                                                    残余
香料                                                      適量
【００５２】
製剤例１１：しわ防止・改善用組成物
成分                                                        配合量（質量％）
ワセリン                                                      ２．０
ジメチルポリシロキサン                                        ２．０
エタノール                                                    ５．０
ベヘニルアルコール                                            ０．５
バチルアルコール                                              ０．２
グリセリン                                                    ７．０
１，３−ブチレングリコール                                    ５．０
ポリエチレングリコール２００００                              ０．５
ホホバ油                                                      ３．０
スクワラン                                                    ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                          ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                  １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                １．０
水酸化カリウム                                                ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                          ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                    ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                    ０．１
パントテニルエチルエーテル                                    ０．１
アルブチン                                                    ７．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩                            １１．０
リシノプリル                                                  １．０
カルノシン                                                    ３．５
酢酸トコフェロール                                            ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                        ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                    適量
エデト酸三ナトリウム                                          ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン              ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル      ０．１
黄酸化鉄                                                      適量
キサンタンガム                                                ０．１
カルボキシビニルポリマー                                      ０．２
精製水                                                        残余
【００５３】
製剤例１２：しわ防止・改善用組成物
成分                                                        配合量（質量％）
ワセリン                                                      ２．０
ジメチルポリシロキサン                                        ２．０
エタノール                                                    ５．０
ベヘニルアルコール                                            ０．５
バチルアルコール                                              ０．２
グリセリン                                                    ７．０
１，３−ブチレングリコール                                    ５．０
ポリエチレングリコール２００００                              ０．５
ホホバ油                                                      ３．０
スクワラン                                                    ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                          ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                  １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                １．０
水酸化カリウム                                                ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                          ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                    ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                    ０．１
パントテニルエチルエーテル                                    ０．１
アルブチン                                                    ７．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩                            １１．０
マレイン酸エナプリル                                          １．０
酢酸トコフェロール                                            ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                        ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                    適量
エデト酸三ナトリウム                                          ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン              ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル      ０．１
黄酸化鉄                                                      適量
キサンタンガム                                                ０．１
カルボキシビニルポリマー                                      ０．２
精製水                                                        残余
【００５４】
製剤例１３：しわ防止・改善用組成物
成分                                                        配合量（質量％）
ワセリン                                                      ２．０
ジメチルポリシロキサン                                        ２．０
エタノール                                                    ５．０
ベヘニルアルコール                                            ０．５
バチルアルコール                                              ０．２
グリセリン                                                    ７．０
１，３−ブチレングリコール                                    ５．０
ポリエチレングリコール２００００                              ０．５
ホホバ油                                                      ３．０
スクワラン                                                    ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                          ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                  １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                １．０
水酸化カリウム                                                ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                          ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                    ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                    ０．１
パントテニルエチルエーテル                                    ０．１
４メトキシ安息香酸                                            ３．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩                            １１．０
ロサルタン                                                    ０．１
カルノシン                                                    ３．５
酢酸トコフェロール                                            ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                        ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                    適量
エデト酸三ナトリウム                                          ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン              ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル      ０．１
黄酸化鉄                                                      適量
キサンタンガム                                                ０．１
カルボキシビニルポリマー                                      ０．２
精製水
【００５５】
製剤例１〜１３で製造されたしわ防止・改善組成物はいずれも実施例１〜９で行ったのと同様のしわ・防止改善効果試験においてしわ・防止改善効果を示した。
【００５６】
製剤例１４：ＡＣＥ阻害剤を含むマイクロニードル
特開２００５−１５２１８０に記載の方法による製造方法であって、以下の組成による
マルトース                                                    ９４．９
デキストラン                                                  ５．０
ロサルタン                                                    ０．１
【００５７】
製剤例１４で製造されたしわ防止・改善組成物含有マイクロニードルの適用はしわ・防止改善効果試験においてしわ・防止改善効果を示した。