(57)【要約】【課題】  本発明は、錠剤に含有させた場合に、吸湿しても外観不良を引き起こすことのないクロスポビドンを提供する。また、本発明は、錠剤が吸湿しても、突起物生成による外観不良を生じないクロスポビドン含有錠剤を提供する。【解決手段】  粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合が０．５重量％未満、または、粒子径１８０μｍ以上の粒子の割合が０．２重量％未満であるクロスポビドン。さらに、ゆるみかさ密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上、または、かためかさ密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上であるクロスポビドン。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合が０．５重量％未満、または、粒子径１８０μｍ以上の粒子の割合が０．２重量％未満であるクロスポビドン。
【請求項２】
ゆるみかさ密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上、または、かためかさ密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上である請求項１に記載のクロスポビドン。
【請求項３】
ゆるみかさ密度が０．２０ｇ／ｍＬ以上、または、かためかさ密度が０．３０ｇ／ｍＬ以上である請求項１に記載のクロスポビドン。
【請求項４】
平均粒子径（Ｄ５０％）が１０μｍより大きい、請求項１〜３のいずれか１項に記載のクロスポビドン。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のクロスポビドンを含有する錠剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のクロスポビドンを含有する素錠。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のクロスポビドンを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のクロスポビドンを使用することによる、外観不良が抑制された錠剤の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のクロスポビドンを使用することによる、クロスポビドンを含有する錠剤の外観不良抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤に含有させた場合に、吸湿しても外観不良を生じることのないクロスポビドンに関する。また本発明は、当該クロスポビドンを含有する、吸湿しても外観不良を生じることのない錠剤に関する。さらに本発明は、クロスポビドン含有錠剤の外観不良の抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）は、錠剤の崩壊剤として汎用されており、Kollidon CL（ＢＡＳＦ社）、POLYPLASDONE XL（ＩＳＰ社）等の商品名で販売されている。
【０００３】
一般にクロスポビドンを含有する製剤は崩壊性に優れるが、錠剤が吸湿することにより錠剤表面に突起物を生じることがある。この突起物は、錠剤の外観不良を引き起こすだけでなく、突起物が錠剤コードなどの刻印部分に発生すると、錠剤コードが判別しにくくなる等の問題を生じる可能性がある。錠剤が吸湿する場面としては、錠剤が高湿下で保管された場合だけでなく、例えば、フィルムコーティング工程、錠剤の加湿による錠剤強度の調整、錠剤の加湿によって構成成分の結晶転移を誘発する等の製剤工程が挙げられる。
【０００４】
上述の突起物は、錠剤中に含有されるクロスポビドンが吸湿により膨潤した結果引き起こされるものであり、それを防ぐには平均粒子径が小さいクロスポビドン、例えば平均粒子径（Ｄ５０％）が２０〜４０μｍのクロスポビドンを使用すればよいとされていた（非特許文献１）。このような平均粒子径が小さいクロスポビドンとして、Kollidon CL-F（Ｄ５０％：２０〜４０μｍ、カタログ値、以下同じ）あるいはKollidon CL-SF（Ｄ５０％：１０〜３０μｍ）（ともにＢＡＳＦ社）やPOLYPLASDONE XL-10（Ｄ５０％：３０〜５０μｍ、ＩＳＰ社）が入手可能である。また、クロスポビドンの平均粒子径を更に小さくしたものとして、Kollidon CL-M（Ｄ５０％：３〜１０μｍ、ＢＡＳＦ社）やPOLYPLASDONE INF-10（Ｄ５０％：５〜１０μｍ、ＩＳＰ社）も入手可能である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Accelerators Super-disintegrants and dissolution enhancers (BASF社カタログ)
【０００６】
しかしながら、上記の平均粒子径が小さいクロスポビドンを使用しても、錠剤が吸湿したときの外観不良が完全には抑制できない点で課題があった。また、平均粒子径（Ｄ５０％）が１０μｍ以下のクロスポビドンは、崩壊性が不十分であり、錠剤の崩壊剤としての機能は劣るものであった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、錠剤に含有させた場合に、吸湿しても外観不良を引き起こすことのないクロスポビドンを提供することである。また、当該クロスポビドンを含有する、吸湿しても外観不良を生じることのない錠剤を提供することである。さらには、クロスポビドン含有錠剤の吸湿による外観不良を抑制する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは、上記課題を解決するため、クロスポビドンの粉体特性に関して鋭意検討した結果、(1)錠剤表面に直径が０．２ｍｍ以上の突起物が生成すると錠剤の外観が不良であると認識されること、(2)粒子径１５０μｍ以上の粒子が０．５重量％未満、または粒子径１８０μｍ以上の粒子が０．２重量％未満のクロスポビドンであれば、それを含有する錠剤が吸湿しても突起物の生成が抑制され外観が良好であることを見い出した。
さらに、クロスポビドンのかさ密度が、(1)ゆるみかさ密度として０．１５ｇ／ｍＬ以上、またはかためかさ密度として０．２５ｇ／ｍＬ以上、好ましくはゆるみかさ密度として０．２０ｇ／ｍＬ以上、またはかためかさ密度として０．３０ｇ／ｍＬ以上、かつ、(2)粒子径１５０μｍ以上の粒子が０．５重量％未満、または粒子径１８０μｍ以上の粒子が０．２重量％未満のクロスポビドンが、１週間または１箇月といった長期間、高湿度下で保管してもなお外観が良好であることを見い出した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合が０．５重量％未満、または、粒子径１８０μｍ以上の粒子の割合が０．２重量％未満であるクロスポビドン。
〔２〕ゆるみかさ密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上、または、かためかさ密度が０．２５ｇ／ｍＬ以上である上記〔１〕に記載のクロスポビドン。
〔３〕ゆるみかさ密度が０．２０ｇ／ｍＬ以上、または、かためかさ密度が０．３０ｇ／ｍＬ以上である上記〔１〕に記載のクロスポビドン。
〔４〕平均粒子径（Ｄ５０％）が１０μｍより大きい、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のクロスポビドン。
〔５〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のクロスポビドンを含有する錠剤。
〔６〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のクロスポビドンを含有する素錠。
〔７〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のクロスポビドンを含有する口腔内崩壊錠。
〔８〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のクロスポビドンを使用することによる、外観不良が抑制された錠剤の製造方法。
〔９〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のクロスポビドンを使用することによる、クロスポビドンを含有する錠剤の外観不良抑制方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤は、２５℃７５％ＲＨなどの高湿下に放置された場合でも、直径０．２ｍｍ以上の突起物を生成せず、外観不良を生じない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２５℃７５％ＲＨ環境下で１箇月保存した実施例１の錠剤の外観
【図２】２５℃７５％ＲＨ環境下で１箇月保存した比較例３の錠剤の外観
【図３】２５℃７５％ＲＨ環境下で１箇月保存した比較例５の錠剤の外観
【図４】２５℃７５％ＲＨ環境下で１箇月保存した比較例７の錠剤の外観
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
【００１３】
本発明のクロスポビドンは、平均粒子径としては特に限定されないが、一般に良好な崩壊性および製剤中への均一な分布性を考慮して、平均粒子径（Ｄ５０％）として１０μｍ〜１００μｍが挙げられ、好ましくは１５μｍ〜８０μｍが挙げられ、より好ましくは２０μｍ〜５０μｍが挙げられる。平均粒子径（Ｄ５０％）は、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所製）等）を用いて、乾式法により測定した体積基準による粒度分布より求めることができる。
【００１４】
本発明のクロスポビドンは、粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合が０．５重量％未満、好ましくは０．３重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満である。また、本発明のクロスポビドンは、粒子径１８０μｍ以上の粒子の割合が０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満である。これらの粒子の割合は、気流式ふるい分け測定装置（例えば、エアジェットシーブ２００ＬＳ（アルピネ社）等）を用いて、検体量１０ｇ、吸引圧３５００Ｐａにて３分間篩過したときの、篩上の残量の検体量に対する割合として求めることができる。
【００１５】
また、本発明のクロスポビドンは、上述の粒子径１５０μｍ以上または１８０μｍ以上の粒子の割合に加えて、ゆるみかさ密度が０．１５ｇ／ｍＬ以上、好ましくは０．２０ｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは０．２５ｇ／ｍＬ以上であり、いずれも０．５０ｇ／ｍｌ以下であればよい。一方、かためかさ密度は０．２５ｇ／ｍＬ以上、好ましくは０．３０ｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは０．４０ｇ／ｍＬ以上であり、いずれも０．７０ｇ／ｍｌ以下であればよい。このように、粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合、または粒子径１８０μｍ以上の粒子の割合が上述の通りであり、かつ、ゆるめおよびかためかさ密度が大きいクロスポビドンを含有する錠剤は、２５℃７５％ＲＨ等の高湿下に、１週間あるいは１箇月といった長期間保存されても外観不良を生じない優れた特性を有する。
【００１６】
ゆるみかさ密度は、クロスポビドン５ｇを、５０ｍＬメスシリンダーに衝撃を与えることなく入れ、その体積から算出することができる。かためかさ密度は、ゆるみかさ密度の測定につづいて、かさ密度測定器(例えば、タップデンサーＫＹＴ−３０００（セイシン企業製））により、タッピングストローク１０ｍｍで２００回タッピングしたときの体積より算出することができる。
【００１７】
本発明のクロスポビドンは、市販のクロスポビドン（例えば、POLYPLASDONE XL-10(ＩＳＰ社)、Kollidon CL（BASF社)等が挙げられる）を、適切な粉砕機、例えばハンマーミルまたはピンミルを用いて粉砕すること、あるいは、適切な目開きの篩を使用して篩過すること、またはこの両者を組み合わせることにより得ることができる。クロスポビドンの粒度分布およびかさ密度に与える影響が小さい点で、適切な目開きの篩を使用して篩過することが好ましい。使用する篩の目開きは、１８０μｍ以下が好ましく、１５０μｍ以下がより好ましい。また、篩過時の篩の目詰まりを軽減するため、篩の目開きは７５μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましい。
【００１８】
本発明での素錠とは、製剤組成物の表面を被覆していない錠剤を意味する。すなわち、錠剤の表面を被覆したフィルムコート錠、糖衣錠等を除いた錠剤を示す（以下、素錠、口腔内崩壊錠を含め錠剤という場合もある）。
本発明の素錠は、例えば、通常製剤として組成される薬物、添加物、賦形剤、滑沢剤等（以下、組成物という場合もある）を混合して打錠したもの、前記の組成物を造粒して打錠したもの、または前記の組成物のいずれかを組み合わせて造粒し、さらに組成物のいずれかと混合して打錠した錠剤等が挙げられる。
また、本発明での口腔内崩壊錠とは、少量の水、または唾液のみで口腔内で容易に崩壊する錠剤を意味する。口腔内での崩壊時間は、60秒〜70秒以下が好ましく、より好ましくは60秒以下が挙げられ、さらに好ましくは30秒以下が挙げられる。
【００１９】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤においては、クロスポビドンの添加割合は特に限定されないが、崩壊剤としての通常の添加割合として、例えば１重量％〜３０重量％が挙げられ、好ましくは１重量％〜２０重量％が挙げられ、より好ましくは１重量％〜１０重量％が挙げられ、更に好ましくは１重量％〜５重量％が挙げられる。
【００２０】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤においては、クロスポビドンの添加方法は特に限定されない。すなわち、クロスポビドンを含有する顆粒を湿式造粒法または乾式造粒法により製造し錠剤を製することも可能であり、クロスポビドンを含有する粉末を直接圧縮法により錠剤を製することも可能である。または、造粒した顆粒とクロスポビドンを混合し錠剤を製する方法（顆粒外崩壊剤）として使用することも可能である。
【００２１】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤には、薬物、機能性食品、栄養補助食品等を含有させることができる。
【００２２】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤の薬物としては、錠剤として製剤化できる薬物ならばいずれの薬物も使用することができる。本発明で用いられる薬物は、固形状、結晶状、粉末状、油状、溶液状などいずれでも良く、本発明に適応できる「薬物」としては、内服薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、鎮暈剤等の神経系及び感覚器官用医薬品；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、抗脂血症用剤等の循環器官用薬；呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤等の呼吸器官用薬；止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤等の消化器官用薬；ホルモン剤及び抗ホルモン剤；泌尿生殖器官及び肛門用薬；ビタミン剤、滋養強壮薬、血液凝固阻止剤、糖尿病用剤等の代謝性医薬品；腫瘍用薬；アレルギー用薬；生薬及び漢方製剤；抗生物質、化学療法剤及び抗原虫剤、駆虫剤といった病原生物に対する医薬品；麻薬；禁煙補助剤等の薬効群の薬物が挙げられる。これらの薬物は、単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。薬物の錠剤中含量は、薬物の必要量及び薬物の特性により異なるが、通常、錠剤１００重量％中０．０１重量％〜９０重量％であり、好ましくは０．１重量％〜８０重量％であり、より好ましくは１重量％〜５０重量％であり、更に好ましくは２重量％〜２５重量％である。また、これらの薬物は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部又は全部を水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、又は腸溶性高分子等のコーティング剤で被覆した被覆粒子として用いることもできる。
【００２３】
本発明に適用する薬物の被覆に用いるコーティング剤としては、水溶性高分子として、例えば、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの天然高分子類や多糖類とそれらの誘導体、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコールなどの水溶性ビニル誘導体などが挙げられ、水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（特にエチルセルロース水分散液（例えば、商品名：アクアコート、ＦＭＣ社製））、酢酸ビニルポリマー（例えば、商品名：コリコートＳＲ３０Ｄ，ＢＡＳＦ社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（特にその水分散液（例えば、商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニックデグサジャパン製））、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニックデグサジャパン製）が挙げられ、胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート（例えば、商品名：ＡＥＡ、三菱化学フーズ製）等のアミノアセタール類化合物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、商品名：オイドラギットＥ、エボニックデグサジャパン製）、それらの混合物等が挙げられ、腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、エボニックデグサジャパン製、商品名：ポリキッドＰＡ３０、三洋化成社製、商品名：コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、ＢＡＳＦ社製）メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、商品名：オイドラギットＬ、エボニックデグサジャパン製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、商品名：オイドラギットＳ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニックデグサジャパン製）などの腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。上記のコーティング剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
【００２４】
コーティング剤には適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、マクロゴール６０００、マクロゴール４０００、マクロゴール４００等のマクロゴール類、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０等のポリソルベート類、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。
【００２５】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤においては、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することができる。使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、クロスポビドン以外の崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、コーティング剤等が挙げられる。
【００２６】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤に用いる賦形剤は、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン）、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、乳糖水和物、無水乳糖等の糖類、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、デンプン、結晶セルロースが挙げられる。賦形剤の錠剤中含量は特に限定されないが、通常５重量％〜９５重量％が挙げられ、好ましくは１０重量％〜８０重量％が挙げられる。賦形剤を２種以上使用する場合の賦形剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。
【００２７】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤に用いるクロスポビドン以外の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。クロスポビドン以外の崩壊剤 の錠剤中含量は特に限定されないが、通常３０重量％以下が挙げられ、好ましくは２０重量％以下が挙げられ、より好ましくは１０重量％以下が挙げられる。クロスポビドン以外の崩壊剤 を２種以上使用する場合、崩壊剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。
【００２８】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤は、製剤分野において通常使用される結合剤を添加することができる。該結合剤として例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、アルファ化デンプン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、寒天、ゼラチン等が挙げられる。該結合剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。結合剤の錠剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。
【００２９】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤に用いる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。滑沢剤の錠剤中含量は特に限定されないが、通常０．０１重量％〜５重量％が挙げられ、好ましくは０．１重量％〜４重量％が挙げられる。滑沢剤を２種以上使用する場合の滑沢剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。
【００３０】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤に用いる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。流動化剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。流動化剤の錠剤中含量は、好ましくは３重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下が挙げられる。
【００３１】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤を口腔内崩壊錠やチュアブル錠等とする場合には、着香剤・香料を含有させることが好ましい。着香剤・香料としては、例えば、マルトール、エチルマルトール、バニリン等の芳香剤、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイナップル、チェリー、ピーチ、ストロベリー、グレープ、ヨーグルト、コーヒー等が挙げられる。着香剤・香料は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。
【００３２】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤を口腔内崩壊錠やチュアブル錠とする場合には、甘味剤および／または矯味剤を含有させることが好ましい。甘味剤としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等の高甘味度甘味料等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸等の有機酸およびその塩類、オレンジ油、レモン油、梅肉エキス、甘味剤および矯味剤は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。
【００３３】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤には、所望の場合、公知の方法を用いて、フィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングに用いるコーティング剤としては、水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等が挙げられる。
【００３４】
本発明のクロスポビドンを含有する錠剤に用いるコーティング剤としては、水溶性高分子として、例えば、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの天然高分子類や多糖類とそれらの誘導体、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコールなどの水溶性ビニル誘導体などが挙げられ、水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（特にエチルセルロース水分散液（例えば、商品名：アクアコート、ＦＭＣ社製））、酢酸ビニルポリマー（例えば、商品名：コリコートＳＲ３０Ｄ，ＢＡＳＦ社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（特にその水分散液（例えば、商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニックデグサジャパン製））、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニックデグサジャパン製）が挙げられ、胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート（例えば、商品名：ＡＥＡ、三菱化学フーズ製）等のアミノアセタール類化合物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、商品名：オイドラギットＥ、エボニックデグサジャパン製）、それらの混合物等が挙げられ、腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、エボニックデグサジャパン製、商品名：ポリキッドＰＡ３０、三洋化成社製、商品名：コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、ＢＡＳＦ社製）メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、商品名：オイドラギットＬ、エボニックデグサジャパン製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、商品名：オイドラギットＳ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニックデグサジャパン製）などの腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。上記のコーティング剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
【００３５】
フィルムコーティング中には適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、マクロゴール６０００、マクロゴール４０００、マクロゴール４００等のマクロゴール類、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０等のポリソルベート類、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。
【００３６】
フィルムコーティング中には、医薬品に添加可能な着色剤を添加することができる。着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄（赤色酸化鉄）、黄色三二酸化鉄、黒色酸化鉄等の酸化鉄、タール色素およびそのアルミニウムレーキ等が挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例、比較例及び試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
［実施例１］
クロスポビドン（POLYPLASDONE XL-10、ＩＳＰ社製）を、目開き１００μｍの篩を用いて篩過した。このクロスポビドンをレーザー回折式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所製）を用いて、乾式法により体積基準による粒度分布を測定し、平均粒子径（Ｄ５０％）を求めたところ２４．６μｍであった。表１に記載の処方に従い、Ｄ−マンニトール（PEARLITOL 50C、ROQUETTE社製）４０ｇ、トウモロコシデンプン（日食局方コーンスターチXX16、日本食品化工製）１４．９ｇ、および目開き１００μｍの篩を用いて篩過した上記のクロスポビドン３ｇを小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの円形錠用金型にて、約８ｋＮの圧縮力で成型し錠剤を得た。
【００３８】
【表１】
2011195518.tif 000002
［実施例２〜３、比較例１〜３］
実施例１のクロスポビドンを、目開き１５０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、および３５５μｍの篩を用いて篩過したクロスポビドン（POLYPLASDONE XL-10、ＩＳＰ社製）に変更して、それぞれ実施例２、実施例３、比較例１、および比較例２の錠剤 を実施例１と同様の方法で作製した。同様に、実施例１のクロスポビドンを、篩過していないクロスポビドン（POLYPLASDONE XL-10、ＩＳＰ社製）に変更して比較例３の錠剤を作製した。これらのクロスポビドンの平均粒子径（Ｄ５０％）は、２５．６μｍ〜２７．４μｍであった。
［実施例４］
クロスポビドン（Kollidon CL、BASF社製）を、目開き１００μｍの篩を用いて篩過した。このクロスポビドンをレーザー回折式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所製）を用いて、乾式法により体積基準による粒度分布を測定し、平均粒子径（Ｄ５０％）を求めたところ４２．８μｍであった。表２に記載の処方に従い、乳糖（Pharmatose 200M、ＤＭＶ社製）４０ｇ、トウモロコシデンプン（日食局方コーンスターチXX16、日本食品化工製）１６．４ｇ、目開き１００μｍの篩を用いて篩過した上記のクロスポビドン３ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合した。この混合粉末を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの円形錠用金型にて、直接打錠法により約８ｋＮの圧縮力で成型し錠剤を得た。
【００３９】
【表２】
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［比較例４］
実施例４の篩過したクロスポビドンを、篩過していないクロスポビドン（Kollidon CL、BASF社製）に変更して実施例４と同様の方法で錠剤を作製した。このクロスポビドンの平均粒子径（Ｄ５０％）は、１４４．２μｍであった。
［実施例５］
クロスポビドン（Kollidon CL-F、BASF社製）を、目開きの１５０μｍの篩を用いて篩過した。このクロスポビドンをレーザー回折式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所製）を用いて、乾式法により体積基準による粒度分布を測定し、平均粒子径（Ｄ５０％）を求めたところ３６．６μｍであった。表３に記載の処方に従い、Ｄ−マンニトール（PEARLITOL 50C、ROQUETTE社製）５３．５ｇ、トウモロコシデンプン（日食局方コーンスターチXX16、日本食品化工製）２．９ｇ、目開き１５０μｍの篩を用いて篩過した上記のクロスポビドン３ｇを小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒプロメロース2910（TC-5R、信越化学工業社製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの円形錠用金型にて、約８ｋＮの圧縮力で成型し錠剤を得た。
【００４０】
【表３】
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［比較例５］
実施例５の篩過したクロスポビドンを、篩過していないクロスポビドン（Kollidon CL-F、BASF社製）に変更して実施例５と同様の方法で錠剤を作製した。このクロスポビドンの平均粒子径（Ｄ５０％）は、３８．０μｍであった。
［比較例６］
実施例５のクロスポビドンを、目開き１５０μｍの篩を用いて篩過したクロスポビドン（Kollidon CL-SF（BASF社製））に変更して、実施例５と同様の方法で錠剤を作製した。このクロスポビドンの平均粒子径（Ｄ５０％）は、２２．１μｍであった。
［比較例７］
実施例５の篩過したクロスポビドンを、篩過していないクロスポビドン（Kollidon CL-SF、BASF社製）に変更して実施例５と同様の方法で錠剤を作製した。このクロスポビドンの平均粒子径（Ｄ５０％）は、２２．５μｍであった。
［実施例６］
クロスポビドン（POLYPLASDONE XL-10、ＩＳＰ社製）を、目開き１００μｍの篩を用いて篩過した。このクロスポビドンをレーザー回折式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所製）を用いて、乾式法により体積基準による粒度分布を測定し、平均粒子径（Ｄ５０％）を求めたところ２４．６μｍであった。表４に記載の処方に従い、ニフェジピン（ダイト株式会社製）４０ｇ、Ｄ−マンニトール（PEARLITOL 50C、ROQUETTE社製）５０ｇ、トウモロコシデンプン（日食局方コーンスターチXX16、日本食品化工製）１０ｇ、および目開き１００μｍの篩を用いて篩過した上記のクロスポビドン１２．５ｇを小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、アルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化學製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径７．０ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの円形錠用金型にて約８ｋＮの圧縮力で成型し錠剤を得た。
【００４１】
【表４】
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［比較例８］
実施例６の篩過したクロスポビドンを、篩過していないクロスポビドン（Kollidon CL-M、平均粒子径（Ｄ５０％）９．４μｍ）に変更して実施例６と同様の方法で錠剤を作製した。
［試験例１］
実施例１〜６および比較例１〜８の錠剤の作製に使用したクロスポビドンを、エアジェットシーブ２００ＬＳ（アルピネ社）を用いて、検体量１０ｇ、吸引圧３５００Ｐａにて３分間篩過し、１５０μｍおよび１８０μｍ篩上の残量の検体量に対する割合を求めた。また、実施例１〜６および比較例１〜８で使用したクロスポビドン５ｇを、５０ｍＬメスシリンダーに衝撃を与えることなく入れ、その体積からゆるみかさ密度を算出した。ひきつづいて、タップデンサーＫＹＴ−３０００（セイシン企業製）により、タッピングストローク１０ｍｍで２００回タッピングしたときの体積より、かためかさ密度を算出した。表４に示すように、実施例１〜６および比較例６、８で用いたクロスポビドンは、１５０μｍ篩上の残量の割合が０．２％以下、１８０μｍ篩上の残量の割合が０．０％であった。これに対して比較例１〜５および比較例７で用いたクロスポビドンは、１５０μｍ篩上の残量の割合が０．５％以上、１８０μｍ篩上の残量の割合が０．２％以上であった。
【００４２】
また、実施例１〜４および実施例６の錠剤に使用したクロスポビドンのゆるみかさ密度は０．３１〜０．３２ｇ／ｍＬ、かためかさ密度は０．４９〜０．５０ｇ／ｍＬ、実施例５の錠剤に使用したクロスポビドンのゆるみかさ密度は０．１９ｇ／ｍＬ、かためかさ密度は０．２９ｇ／ｍＬであった。これに対して比較例６〜８の錠剤に使用したクロスポビドンのゆるみかさ密度は０．１２〜０．１４ｇ／ｍＬ、かためかさ密度は０．２０〜０．２３ｇ／ｍＬと低い値を示した。
【００４３】
実施例１〜６および比較例１〜８の錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、栓をすることなく２５℃７５％ＲＨ環境下にて保管し、１日後、１週間後、および１箇月後の錠剤３錠について、錠剤片面あたりの直径０．２ｍｍ以上の突起物の個数を計数し、その平均値を求めた。実施例１〜４、実施例６および比較例８の錠剤は、いずれも１箇月後まで良好な外観を呈し、直径０．２ｍｍ以上の突起物を認めなかった。実施例５の錠剤は、保存１週間後までは直径０．２ｍｍ以上の突起物を認めなかったが、１箇月後になってわずかに錠剤片面あたり平均１個の直径０．２ｍｍ以上の突起物が認められた。これに対し、比較例１〜５の錠剤は、保存１日後に錠剤片面あたり平均２個以上の直径０．２ｍｍ以上の突起物の生成がみられた。また、比較例６および７の錠剤は、保存１日後では良好な外観を呈していたが、保存１週間後には錠剤片面あたり１０個以上の突起物が生成した。
【００４４】
【表５】
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【００４５】
［試験例２］
実施例６および比較例８の錠剤を、第十五改正日本薬局方記載の崩壊試験法に従い、３７±２℃の水を試験液として崩壊時間を確認した。実施例６の錠剤の崩壊時間は２４秒であり、口腔内崩壊錠としても十分な崩壊性を有していたのに対し、比較例８の錠剤は、崩壊時間が８７秒で、口腔内崩壊錠としては崩壊性が不十分であった。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明により、錠剤が高湿下にさらされた場合でも、突起物生成による外観不良を生じないクロスポビドン含有錠剤を提供することが可能になる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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