(57)【要約】【課題】式（１）で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩を、血漿中に長く存在させることができる徐放性経口投与製剤を提供すること。【解決手段】式（１）で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする徐放性経口投与製剤であって、該有効成分を含有する核部を、アクリル酸誘導体、セルロース誘導体、ビニル誘導体、天然高分子及び糖類群から選ばれる少なくとも１種の水溶性コーティング基剤でコーティングしたコーティング製剤の形態にある徐放性経口投与製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2011148832.tif 000011
[式中、Ａは下記式（２）で表される基を表し、
【化２】
2011148832.tif 000012
（式中Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（３-２）中の実線と点線の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、Ｕ、ＶはC(=O)、S(=O)2、C(-R5)(-R6)、C(=C(R5)(R6))、C(=S)、S(=O)、P(=O)(-OH)、P(-H)(=O)のいずれかを表し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、置換された低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、また、Ｒ５及びＲ６は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてよく、
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、Ｅ及びＤは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｔは原子間結合、C(=O)、C(=S)、S(=O)、S(=O)2、N(H)-C(=O)、N(H)-C(=S)のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ'はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。]
で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする徐放性経口投与製剤であって、該有効成分を含有する核部を、アクリル酸誘導体、セルロース誘導体、ビニル誘導体、天然高分子及び糖類群から選ばれる少なくとも１種の水溶性コーティング基剤でコーティングしたコーティング製剤の形態にあることを特徴とする徐放性経口投与製剤。
【請求項２】
水溶性コーティング基剤が、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ゼラチン、寒天の少なくともいずれか１つでコーティングされたものである請求項１記載の徐放性経口投与製剤。
【請求項３】
水溶性コーティング基剤が、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの少なくともいずれか１つでコーティングされたものである請求項１記載の徐放性経口投与製剤。
【請求項４】
固形分被覆率が、錠剤では１〜５０重量％であり、顆粒剤では、１〜１００重量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
【請求項５】
固形分被覆率が、錠剤では２〜３０重量％であり、顆粒剤では、２〜５０重量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
【請求項６】
コーティング製剤が、請求項１記載の有効成分を含有する核部を、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニル誘導体、エステル類、脂肪酸類、アルコール類及び界面活性剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性コーティング基剤でコーティングしたものである徐放性経口投与製剤。
【請求項７】
水不溶性コーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー・エマルション、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、動植物由来の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、動植物由来のグリセライドの硬化油、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リノシン酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物の少なくともいずれか１つでコーティングされたものである請求項６記載の徐放性経口投与製剤。
【請求項８】
固形分被覆率が、錠剤では１〜５０重量％であり、顆粒剤では、１〜１００重量％である請求項６又は７記載の徐放性経口投与製剤。
【請求項９】
固形分被覆率が、錠剤では２〜３０重量％であり、顆粒剤では、２〜５０重量％である請求項６又は７記載の徐放性経口投与製剤
【請求項１０】
式（１）で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（A）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１〜９のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
【化３】
2011148832.tif 000013
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療剤として有用なフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容される塩の徐放性経口投与製剤に関する。特に、コーティング製剤、マトリクス製剤のいずれかに関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、α４インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の治療薬として有用な化合物であり、特許文献１の記載に従って製造することができる。この公報には式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を配合した通常の錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤、糖衣剤に関する記載があるが、徐放性経口投与製剤については開示されていない。この式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、血漿中からの消失半減期が比較的短いため、上記薬物の服用回数を減少させることにより患者のQOL（クオリティー・オブ・ライフ）やコンプライアンスを改善する余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０２/１６３２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、血漿中に長く存在させることができる徐放性経口投与製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を製剤学的観点から解決しようと種々検討した結果、式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を水溶性コーティング基剤若しくは水不溶性コーティング基剤を用いてコーティング製剤とすること、若しくは水溶性マトリクス基剤を用いてマトリクス製剤とすることにより、薬剤を徐放化できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（１）
【化１】
2011148832.tif 000002
[式中、Ａは下記式（２）、（３）、（３−１）又は（３−２）で表される基のいずれかを表し、
【０００６】
【化２】
2011148832.tif 000003
【０００７】
（式中Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（３-２）中の実線と点線の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、Ｕ、Ｖ、ＸはC(=O)、S(=O)2、C(-R5)(-R6)、C(=C(R5)(R6))、C(=S)、S(=O)、P(=O)(-OH)、P(-H)(=O)のいずれかを表し、ＷはC(-R7)、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、置換された低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、また、Ｒ５及びＲ６は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてよく、
【０００８】
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、Ｅ及びＤは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｔは原子間結合、C(=O)、C(=S)、S(=O)、S(=O)2、N(H)-C(=O)、N(H)-C(=S)のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ'はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。]
で表されるフェニルアラニン化合物[以下、単に化合物（I）という]またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする徐放性経口投与製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】試験例１に係る溶出試験結果を示す。横軸は各例を、縦軸は製剤からの化合物(A)の2時間後の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図２】試験例２に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は製剤からの化合物(A)の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図３】試験例２に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は製剤からの化合物(A)の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図４】試験例３に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は製剤からの化合物(A)の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図５】試験例４に係る溶出試験結果を示す。横軸は各例を、縦軸は製剤からの化合物(A)の2時間後の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図６】試験例４に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は製剤からの化合物(A)の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図７】試験例５に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は製剤からの化合物(A)の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【図８】試験例６に係る溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は製剤からの化合物(A)の溶出率（重量％）をそれぞれ表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書中の式（１）、（２）、（３−１）及び（３−２）の各基の定義において、低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられ、炭素数２〜６が好ましく、より好ましくは、２〜４である。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられ、炭素数２〜８が好ましく、より好ましくは、２〜４である。環状アルキル基は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、シクロヘキセニル基等が挙げられ、炭素数３〜８が好ましく、より好ましくは、３〜５である。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。
【００１１】
ヘテロ原子としては窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換または無置換のどちらでもよく、例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ウラシル基等の４〜８員環が好ましく、より好ましくは５〜７員環である。
【００１２】
アリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基は置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフェネチル基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。
【００１３】
アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ハロゲノアルカノイル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。ヘテロアリールスルホニル基としては、ピリジルスルホニル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホニル基としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基等、またアリール置換アルコキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。
【００１４】
置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、置換フェニルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。置換チオカルバモイル基としては、メチルチオカルバモイル基、フェニルチオカルバモイル基、置換フェニルチオカルバモイル基等が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。本明細書において置換アミノ基とは、モノ置換あるいは、ジ置換アミノ基を示し、その置換基としては、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノアルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。アンモニウム基としては例えばトリアルキルアンモニウム基が挙げられる。
【００１５】
また本発明の式（１）で示されるフェニルアラニン化合物は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。ただし、Ｌ体が好ましい。
また、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の式（１）で示されるフェニルアラニン化合物は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置換されていてもよく、そのような置換基としては、例えば低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００１６】
本発明の式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、アンモニウム等）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機アミン（トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等）との塩、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン等）との塩を挙げることができる。
また、式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸など）との塩、有機カルボン酸（酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等）との塩、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明の化合物は式（１）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
化合物（I）またはその医薬的に許容される塩は、WO02-16329（特許文献１）記載の方法により製造することができる。また、化合物（I）の具体例としては、WO02-16329（特許文献１）記載の実施例１〜２１３が挙げられる。WO02-16329公報の記載内容は、本明細書の記載に含まれるものとする。
式（１）で表されるフェニルアラニン化合物として、R1がメチル基あるいはエチル基を表し、R2、R3、R4が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換された低級アルキル基、置換された低級アルケニル基、置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基のいずれかを表す（ここで、置換された低級アルキル基、置換された低級アルケニル基、置換された低級アルキニル基における置換基としては、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基が挙げられる）化合物が好ましい。
化合物（I）またはその医薬的に許容される塩において、好適には、WO02-16329（特許文献１）記載の実施例１、１０８、１６２、１６９、１２２、６６、９１、９９、８９、７５、１４７、１４８、２０２、２０１、１９６、１９３、１９８、１９７が挙げられる。これらを以下に示す。
【００１７】
【化３】
2011148832.tif 000004
【００１８】
【化４】
2011148832.tif 000005
【００１９】
【化５】
2011148832.tif 000006
最適にはWO02-16329（特許文献１）記載の実施例１９６である。本化合物[以下、単に化合物（A）という]を下記に示す。
【００２０】
【化６】
2011148832.tif 000007
【００２１】
本発明における「徐放性経口投与製剤」は、いわゆる「徐放（sustained release）型の経口投与製剤」に加えて、「遅延放出（delayed release）型の経口投与製剤」も含まれる。
上記「徐放型の経口投与製剤」は、一般的には胃内であるか腸管内であるかを問わず、消化管内で製剤からの薬物の放出が徐々に行われるように設計された製剤であり、薬物の一定の血漿中濃度を維持して作用の持続化を期待する制御放出（controlled release）型、および薬物の血漿中の濃度は一定に維持できないが作用の持続化を期待し得る持続放出（prolonged release）型のいずれも本発明に含まれる。
また、上記「遅延放出型の経口投与製剤」は、胃から小腸への製剤の移行時間を遅延させるか、又は製剤からの薬物の放出を胃よりもむしろ腸管部位で行わせるように設計された製剤であり、腸溶性製剤も本発明に含まれる。
本発明における徐放性経口投与製剤としては、放出制御膜法、マトリクス法、大粒化法、毛細管現象法、化学的溶解速度低下法、蒸発溶解速度低下法の徐放化技術を用いた徐放性製剤が挙げられる。このうち、放出制御膜法としては、コーティング法、マイクロカプセル法、フィルム・チューブ法、多孔質膜法、シクロデキストリン法、リポソーム法が挙げられる。本発明の製剤においては、上記徐放化技術を用いた徐放性製剤が含まれ、中でも放出制御膜法、マトリクス法、大粒化法を用いた徐放性製剤が好ましく、放出制御膜法の中ではコーティング法が好ましい。
コーティング法を用いた徐放性製剤としては、コーティング製剤が挙げられ、マトリクス法を用いた徐放性製剤としては、マトリクス製剤が挙げられ、本発明における徐放性経口投与製剤としては、コーティング製剤、マトリクス製剤が好ましい。
【００２２】
本発明における「コーティング製剤」は、薬物（化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩）を含有する核の部分が、コーティング基剤（水溶性コーティング基剤若しくは水不溶性コーティング基剤）でコーティングされているものである。
「水溶性コーティング基剤」を用いたコーティング製剤において、薬物は、当該コーティング剤が消化管内で徐々に溶けるか、崩壊することによって、薬物が露出し外部に放出される。または、薬物は、当該コーティング剤が胃内で溶解することなく、腸に移動したとき腸内で溶けるか、崩壊することによって、薬物が露出し外部に放出される。本製剤はこの「水溶性コーティング基剤」の溶解または崩壊速度により、製剤からの薬物の放出を制御することができる。水溶性コーティング基剤でコーティングされた製剤としては、例えば、腸溶性コーティング錠（例えば錠剤、丸錠）、腸溶性顆粒剤、腸溶性細粒剤、腸溶性カプセル剤、または腸溶性基剤でコーティングされた薬物を含有する懸濁剤若しくは乳剤が挙げられる。
例えば、水溶性コーティングを施したコーティング製剤の場合においては、製剤中の化合物（１）の溶出率が、pHに依存し、1時間の溶出率においてpH1.2（第14改正日本薬局方  崩壊試験第1液）での溶出率に対し20%未満であるのが好ましい。
【００２３】
「水溶性コーティング基剤」としては、消化管内溶液に溶けかつ医薬的に許容される物質であり、例えば、次の化合物を挙げることができる。
１．アクリル酸誘導体
メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE等。
２．セルロース誘導体
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等。
３．ビニル誘導体
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等。
４．天然高分子及び糖類
セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルラン、ケラチン等。
【００２４】
これら「水溶性コーティング基剤」は、１または２以上用いることができる。
好適には、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ゼラチン、寒天が挙げられる。
特に好適には、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。
【００２５】
一方、「水不溶性コーティング基剤」を用いたコーティング製剤において、薬物は、当該コーティング剤を介して徐々に外部に放出される。本製剤はこの「水不溶性コーティング基剤」の障害により、薬物の放出を制御することができる。水不溶性コーティング基剤でコーティングされた製剤としては、例えば、徐放性コーティング錠（例えば錠剤、丸錠）、徐放性顆粒剤、徐放性細粒、徐放性カプセル剤、または徐放性基剤でコーティングされた薬物を含有する懸濁剤若しくは乳剤が挙げられる。
例えば、水不溶性コーティングを施したコーティング製剤の場合においては、1時間後の化合物（１）の製剤中からの溶出率が、pH6.8（5%（W/V）ドデシル硫酸ナトリウムを含有した1／4希釈したMcIlvaien緩衝液）で50%未満であることが好ましい。
上記溶出率は、日本薬局方第14改正第2法に準じ、パドル回転数：50rpm、試験液量：900ｍL、試験液：1／4希釈したMcIlvaien緩衝液(pH6.8) + 5%（W/V）ドデシル硫酸ナトリウム、試験液温度：37±0.5℃で溶出試験を行って求めることができる。
【００２６】
「水不溶性コーティング基剤」としては、消化管内溶液にほとんど溶けずかつ医薬的に許容される物質であり、例えば、次の化合物を挙げることができる。
１．セルロース誘導体
エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、ブチルセルロース等。
２．アクリル酸誘導体
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー・エマルション等。
３．ビニル誘導体
ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等。
４．エステル類
動植物由来の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、動植物由来のグリセライドの硬化油（例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油）、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リノシン酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、コレステリルパルミテート、植物ステロールのパルミテート等。
５．脂肪酸類
ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ナノデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリン酸、カプロン酸等。
６．アルコール類
ペンタデカノール、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノール、ナノデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロール等。
７．界面活性剤
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、３０、ショ糖脂肪酸エステル、トリ脂肪酸ソルビタン、セスキ脂肪酸ソルビタン、モノ脂肪酸ソルビタン、モノ脂肪酸グリセリン等。
【００２７】
これら「水不溶性コーティング基剤」は、１または２以上用いることができる。
好適には、水不溶性コーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー・エマルション、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、動植物由来の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、動植物由来のグリセライドの硬化油（例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油）、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リノシン酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物が挙げられる。
【００２８】
水溶性コーティング基剤もしくは水不溶性コーティング基剤のコーティング量は、製剤の固形分被覆率が、例えば錠剤では１〜５０重量％、好適には２〜３０重量％、さらに好適には５〜３０重量％であり、顆粒剤では、１〜１００重量％、好適には２〜５０重量％、さらに好適には５〜５０重量％である。ここで、固形分被覆率は、コーティング前の粗錠１００重量部当たりの、コーティングしたコーティング剤の固形分の量（重量部）を意味する（以下同じ）。
本発明のコーティング製剤は、コーティングされる核部（コア部分）に、速放部として、例えば、「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」そのもの、又は「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」と医薬的に許容される添加剤との混合物を有していてもよい。なかでも、核部（コア部分）は、化合物(I)、化合物(A)またはそれらの医薬的に許容される塩が非晶質状態で水溶性高分子物質中に分散されている固体分散体で形成するのが好ましい。
このような、固体分散体は、上記水溶性高分子物質を用い、上記化合物（I）またはその医薬的に許容される塩を、(i) 水溶性高分子物質と共に有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を除去するか、(ii) 加熱下で水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却するか、(iii)加熱及び加圧下で水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却するか、または、(iv) 水溶性高分子物質と共に混合した後、粉砕するか、のいずれかの工程を採用することにより調製することができる。
また、本発明のコーティング製剤のコーティング部には、「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」そのものを含有していてもよい。
本発明のコーティング製剤は、常法の通り、薬物を含む核に、例えば、流動層造粒コーティング装置、遠心流動コーティング装置、通気式乾燥コーティング装置を用いて、エタノールなどの有機溶媒や水に溶解または分散させた上記水溶性コーティング基剤を噴霧することにより製造することができる。
【００２９】
本発明における「マトリクス製剤」は、薬物（化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩）と水溶性マトリクス基剤とを含有したものであり、薬物と水溶性マトリクス基剤が混ぜ合わさってマトリクス構造をとる製剤である。
「水溶性マトリクス基剤」を用いたマトリクス製剤において、薬物は、当該水溶性マトリクス基剤が外側から溶け出し、薬物が露出すると共に溶け出すことによって外部に徐々に放出される。本製剤はこの「水溶性マトリクス基剤」の溶解または崩壊速度により、製剤からの薬物の放出を制御することができる。水溶性マトリクス基剤を用いたマトリクス製剤としては、例えば、マトリクス錠、スパンタブ錠（二重錠）、ロンタブ型錠（有核錠）、三重錠（内核錠）が挙げられる。
例えば、マトリクス製剤の場合においては、1時間後の化合物（１）の製剤中からの溶出率が、pH6.8（5%（W/V）ドデシル硫酸ナトリウムを含有した1／4希釈したMcIlvaien緩衝液）で50%未満であることが好ましい。
上記溶出率は、日本薬局方第14改正第2法に準じ、パドル回転数：50rpm、試験液量：900ｍL、試験液：1／4希釈したMcIlvaien緩衝液(pH6.8) + 5%（W/V）ドデシル硫酸ナトリウム、試験液温度：37±0.5℃で溶出試験を行って求めることができる。
「水溶性マトリクス基剤」としては、消化管内溶液に溶けかつ医薬的に許容される物質であり、例えば、次の化合物を挙げることができる。
【００３０】
１．アクリル酸誘導体
メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE等。
２．セルロース誘導体
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等。
３．ビニル誘導体
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等。
４．天然高分子及び糖類
セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルラン、ケラチン等。
【００３１】
これら「水溶性マトリクス基剤」は、１または２以上用いることができる。
好適には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルランが挙げられる。
さらに好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが挙げられる。
【００３２】
「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」と水溶性マトリクス基剤との重量比は、１：０．１〜１：２０の範囲が好ましく、１：０．５〜１：１０の範囲が特に好ましい。
本発明のマトリクス製剤は、速放部として、例えば、「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」そのもの、又は「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」と医薬的に許容される添加剤との混合物を有していてもよい。なかでも、マトリクス製剤中において、化合物(I)、化合物(A)またはそれらの医薬的に許容される塩が非晶質状態で水溶性高分子物質中に分散されている固体分散体を形成する場合が好ましい。このような製剤としては例えば、(i)薬物を含む固体分散体を一旦顆粒化し、この顆粒とマトリクス基剤とを混ぜて打錠した製剤、若しくは(ii)固体分散体を形成するための水溶性高分子物質と薬物を含む液をマトリクス基剤に吹きつけ、乾燥させ、打錠した製剤が挙げられる。
上記固体分散体は、上記水溶性高分子物質を用い、上記化合物（I）またはその医薬的に許容される塩を、(i) 水溶性高分子物質と共に有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を除去するか、(ii) 加熱下で水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却するか、(iii)加熱及び加圧下で水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、冷却するか、または、(iv) 水溶性高分子物質と共に混合した後、粉砕するか、のいずれかの工程を採用することにより調製することができる。
また、本発明のマトリクス製剤は、前記水溶性コーティング基剤や前記水不溶性コーティング基剤でさらにコーティングされていてもよい。その場合、水溶性コーティング基剤や水不溶性コーティング基剤には、「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」そのものを含有していてもよい。
【００３３】
本発明のマトリクス製剤は、常法の通り、薬物と水溶性マトリクス基剤とを含む混合物を直接圧縮して錠剤とすることにより、また薬物と水溶性マトリクス基剤とを含む押し出し造粒装置により、造粒操作を行い、顆粒状とし又はその顆粒を圧縮して錠剤とすることにより製造することができる。
本発明の徐放性経口投与製剤を製剤化するにあたっては、必要に応じて、賦形剤（糖類（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース）、デンプン類およびその誘導体（例えば、部分α化デンプン、デキストリン、プルラン、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース類（例えば、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、アミノ酸等）、着色剤、矯味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、マンニトール、デキストラン、サッカリン、メントール、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アマチャ、ウイキョウ、エタノール、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸、精製白糖、L-グルタミン酸、シクロデキストリン）、崩壊剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルスターナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）等の添加剤を加えることができる。
【００３４】
特に、マトリクス製剤にさらにコーティングをするに際しては、例えば、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリアセチン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸）を併用するのが一般的である。
本製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、丸剤、散剤、細粒剤等のいずれの製剤形態もとることができるが、特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤であるのが好ましい。
本製剤において、造粒する場合には、例えば、撹拌造粒装置、流動層造粒装置、押し出し造粒装置、ボーレコンテナミキサー、V型混合装置、スプレードライ装置等を用いて、撹拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、噴霧乾燥（スプレードライ）造粒するのが好ましい。
投与量は、目的とする治療効果、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、「化合物(I)若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」の用量として、例えば、成人一日あたり、１μｇ〜５ｇ経口投与である。
【００３５】
本発明には、化合物（I）またはその医薬的に許容される塩を、小腸下部で放出させることが可能なコーティング製剤、またはマトリクス製剤を含む。
本発明の経口投与製剤は、優れた徐放性を有し、効果の持続の観点で優れているため、薬物の服用回数を減少させることにより患者のQOL（クオリティー・オブ・ライフ）やコンプライアンスを改善させることができる点で有用である。
本発明の徐放性経口投与製剤につき、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比較例として、徐放化のなされていない固体分散製剤を示す。また、下記において化合物（A）は、WO02-16329（特許文献１）の実施例１９６である。また、下記において希釈錠とは、不活性な賦形剤（例えば造粒乳糖）を用いて打錠した錠剤をいう。
【００３６】
（比較例１）錠剤（非徐放性）
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）216.0ｇにメタノール  792.0ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン3169.0ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 144.0ｇ添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業）56.0ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業）44.8ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））84.0g、マンニトール（Parteck M200：MERCK）22.4ｇを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度  30g／minでスプレー液  4230gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、0.5％ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R：信越化学（株））にてフィルムコーティングし、固体分散製剤（非徐放性）を得た。
【００３７】
（比較例２）顆粒剤（非徐放性）
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）216.0ｇにメタノール792.9ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン3207.5ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 144.0ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、精製球形白糖（ノンパレル103：フロイント産業）337.5ｇを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液2730gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥した。さらに500μm〜850μmに篩い分けし顆粒を得た。
【００３８】
（比較例３）錠剤（非徐放性）
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）２２５．１ｇにメタノール８２５．０ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン３３００ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A）１５０．１ｇ添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業(株)）56.0ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業（株））44.8ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））84.0g、マンニトール（マンニットP：東和化成（株））22.4ｇを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度  30g／minでスプレー液  4230gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、0.5％ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R：信越化学（株））にてフィルムコーティングし、固体分散製剤（非徐放性）を得た。
【００３９】
（実施例１）  メタアクリル酸コポリマーＬを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー（オイドラギッドL100-55：樋口商会（株）（Rohm GmbH））35.0gをエタノール350.1gに溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））3.5ｇ、精製水94.0gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例１で得られた素錠60g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液150.0gにてコーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、オイドラギッドL100-55コーティング錠（固形分被覆率10%）を作製した。
（実施例２）  メタアクリル酸コポリマーＳを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
メタアクリル酸・アクリル酸メチル・コポリマー（オイドラギッドS100:樋口商会（株）（Rohm GmbH））35.0gをエタノール350.0gに溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））3.5ｇ、精製水94.0gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例１で得られた素錠60g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液295.7gにてコーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、オイドラギッドS100コーティング錠（固形分被覆率10%）を作製した。
【００４０】
（実施例３）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55:信越化学工業（株））35.0gをエタノール350.0g及び精製水91.5gの混合溶媒に溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））3.5ｇを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））5.0gを加え、攪拌し分散させ、コーティング溶液を作成した。比較例１で得られた素錠60g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液332.4gにてコーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、HP-55コーティング錠（固形分被覆率10%）を作製した。
（実施例４）  エチルセルロースを水不溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
エチルセルロース（エトセルSTD-7P:Dow Chem.）30.0gをエタノール425.2gに溶解した溶液にクエン酸トリエチル（カルター・フードサイエンス（株））3.0ｇ、精製水75.0gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））15.0gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例１で得られた素錠60g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液295.0gにて、コーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、エトセル STD-7P錠（固形分被覆率10%）を作製した。
【００４１】
（実施例５）  メタアクリル酸コポリマーＬを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー（オイドラギッドL100-55:樋口商会（株）（Rohm GmbH））35.0gをエタノール350.0gに溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））3.5ｇ、精製水94.0gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例１で得られた素錠60g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液321.4gにて、コーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、オイドラギッドL100-55コーティング錠（固形分被覆率15%）を作製した。
（実施例６）  メタアクリル酸コポリマーＳを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
メタアクリル酸・アクリル酸メチル・コポリマー（オイドラギッドS100:樋口商会（株）（Rohm GmbH））35.0gをエタノール350.0gに溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））3.5ｇ、精製水94.0gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。実施例２で得られたオイドラギッドS100コーティング錠（固形分被覆率10%）30g及び希釈錠270gを上記コーティング溶液85.0gにて、コーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、オイドラギッドS100コーティング錠（固形分被覆率15%）を作製した。
【００４２】
（実施例７）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55:信越化学工業（株））35.0gをエタノール350.0g及び精製水91.5gの混合溶媒に溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））3.5ｇを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））5.0gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。実施例３で得られたHP-55コーティング錠（固形分被覆率10%）30g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液104.9gにて、コーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、HP-55コーティング錠（固形分被覆率15%）を作製した。
（実施例８）  エチルセルロースを水不溶性コーティング基剤に用いたコーティング製剤
エチルセルロース（エトセルSTD-7P:Dow Chem.）30.0gをエタノール425.0gに溶解した溶液にクエン酸トリエチル（カルター・フードサイエンス（株））3.0ｇ、精製水75.0gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））17.5gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。実施例４で得られたエトセル STD-7P錠（固形分被覆率10%）30g及び希釈錠240gを上記コーティング溶液140.0gにて、コーティング装置（ハイコーターHCT-MINI:フロイント産業（株））を用いてフィルムコーティングを行い、エトセル STD-7P錠（固形分被覆率15%）を作製した。
【００４３】
（実施例９）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）180.0ｇにメタノール665.9ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン2640.7ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 120.1ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業（株））44.8ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業）35.8ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））84.0g、マンニトール（Parteck M200：MERCK）17.4ｇ及びヒドロキプロピルメチルセルロース2906（メトローズ65SH-4000:信越化学工業（株））112.0gを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液3404.9gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、0.5％ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はフィルムコーティングして、ヒドロキプロピルメチルセルロース2906（メトローズ65SH-4000）を用いたマトリクス製剤を得た。
【００４４】
（実施例１０）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤-2
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）180.0ｇにメタノール664.5ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン2645.7ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 120.0ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業（株））44.8ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業(株)）35.8ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））84.0g、マンニトール（マンニットP：東和化成（株））17.4ｇ及びヒドロキプロピルメチルセルロース2208（メトローズ90SH-4000SR:信越化学工業（株））112.0gを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液3390.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、0.5％ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、ヒドロキプロピルメチルセルロース2208（メトローズ90SH-4000SR）を用いたマトリクス製剤を得た。
【００４５】
（実施例１１）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤-3（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２倍量）
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）180.0ｇにメタノール660.1ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン2639.6ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 120.0ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業（株））35.8.ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業(株)）28.7ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））53.8g、マンニトール（マンニットP：東和化成（株））13.4ｇ及びヒドロキプロピルメチルセルロース2906（メトローズ65SH-4000:信越化学工業（株））179.2gを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液3390.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、0.5％ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、ヒドロキプロピルメチルセルロース2906（メトローズ65SH-4000）を用いたマトリクス製剤を得た。
【００４６】
（実施例１２）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤-4（ヒドロキシプロピルメチルセルロース３倍量）
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）180.0ｇにメタノール660.8ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン2643.3ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 120.0ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業（株））35.8ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業（株））28.7.ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））53.8g、マンニトール（マンニットP：東和化成（株））13.0ｇ及びヒドロキプロピルメチルセルロース2906（メトローズ65SH-4000:信越化学工業（株））268.8gを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液3390.0gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒は、0.5％ステアリン酸マグネシウムを添加して打錠し、素錠を得た。また、得られた素錠はフィルムコーティングして、ヒドロキプロピルメチルセルロース2906（メトローズ65SH-4000）を用いたマトリクス製剤を得た。
【００４７】
（実施例１３）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤-5（ヒドロキシプロピルメチルセルロース外添加）
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）216.0ｇにメタノール792.0ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン3169.8ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 144.0ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業（株））56.0ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業（株））44.8ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））84.0g、マンニトール（マンニットP：東和化成（株））22.4ｇを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液4230gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒を0.5％ステアリン酸マグネシウム及び化合物(A)に対して等倍量及び3倍量のヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(メトローズ90SH-4000SR)を添加し、打錠を行い、ヒドロキプロピルメチルセルロース2208（メトローズ90SH-4000SR）を用いた外添加マトリクス製剤を得た。
【００４８】
（実施例１４）  ポリビニルアルコールを水溶性マトリクス基剤に用いたマトリクス製剤
メチルセルロース（SM４：信越化学工業）216.0ｇにメタノール792.0ｇを入れてメチルセルロース全体を湿潤し、これにジクロロメタン3169.8ｇを入れて、攪拌し溶解後、化合物（A） 144.0ｇを添加し、攪拌して溶解させた。ここで調製された溶液を後述のスプレー液とした。流動層造粒機（FLO-1：フロイント産業）の槽内に、部分α化デンプン（PCS  PC-10：旭化成工業（株））56.0ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工業（株））44.8ｇ、結晶セルロース（アビセルPH-102:旭化成工業（株））84.0g、マンニトール（マンニットP：東和化成（株））22.4ｇを仕込み、吸気温度90℃で混合および乾燥後スプレーエアー圧0.15Mpa、スプレー速度30g／minでスプレー液4230gを噴霧して流動層造粒し、噴霧終了後、流動層造粒機で乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒を、0.5％ステアリン酸マグネシウム及び化合物(A)に対し等倍量及び2倍量のポリビニルアルコール(ゴーセノールEG-25：日本合成化学（株）)を添加後、打錠を行い、ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG-25：日本合成化学（株）)を用いた外添加マトリクス製剤を得た。
【００４９】
（実施例１５）  メタアクリル酸コポリマーLを水溶性コーティング基剤に用いたコーティング顆粒製剤
メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー（オイドラギッドL100-55：樋口商会（株）（Rohm GmbH））210.3gをエタノール2100.6gに溶解した溶液にマクロゴール6000（日本油脂（株））21.0ｇ、精製水572.7gを加え攪拌・溶解し、さらにタルク（松村産業（株））105.0gを加え、攪拌し分散させコーティング溶液を作成した。比較例２で得られた球形顆粒120gを上記コーティング溶液1287.1gにて流動層造粒機（FLO-1:フロイント産業（株））を用いて行い、オイドラギッドL100-55コーティング顆粒（固形分被覆率61%）を作製した。
【００５０】
（実施例１６）  ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカプセルを用いたカプセル製剤
下記顆粒Ａ93.2mg、炭酸水素ナトリウム(特級：和光純薬（株）)46.6mg及びL-酒石酸（特級：和光純薬（株））46.6mgをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカプセル（信越化学工業（株））に詰め、アセトンにて溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株））にてシールを行い、カプセルを作製した。
下記顆粒Ａは以下のように製造した。
タンクに塩化メチレン252kgとメタノール63kgを投入し、メチルセルロース(SM-4：信越化学工業（株）)30kgを溶解後，クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：旭化成工（株））10kg投入した。別のタンクに塩化メチレン252kg及びメタノール63kgを投入し、化合物(A)30kgを溶解後，上記の分散液と混合させた。
スプレードライヤ―（富士化学工業（株））にて、入熱温度約100℃、フィード流量40kg/hr、ノズル圧0.5Mpaにて全量噴霧し、60℃にて20時間乾燥し、得たれた顆粒をナウタ型混合機（（自転50rpm、公転2rpm）にて5分間混合し，固体分散顆粒62.71kgを得た。得られた顆粒をコーミルにて圧密化，スピードミル及びコーミルにて粉砕し、顆粒（A）を得た。
【００５１】
本発明の徐放製剤の効果について試験例で説明する。
（試験例１）コーティング製剤
実施例１〜３、５〜７で得られた本発明のコーティング製剤と比較例１で得られた製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：USP（米国薬局方）２４、１．２液を用い、液温：37±0.5℃で２時間後の溶出率により耐酸性の評価を実施した。
（試験例２）コーティング製剤
実施例１〜４で得られた本発明のコーティング製剤と比較例１で得られた製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：１／４希釈したMcIlvaine緩衝液(pH6.8)+5%（W／W）ドデシル硫酸ナトリウムを用い、液温：37±0.5℃で実施した。
同様に、実施例５〜８で得られた本発明のコーティング製剤と比較例１で得られた製剤の溶出試験も行った。
【００５２】
図１、図２、図３に示すように、比較例１の製剤からの化合物（A）の放出は速やかであったのに対し、実施例１〜４、５〜８で得られた本発明の製剤は化合物（A）の放出が緩やかであった。特に、水溶性コーティング基剤を用いた、実施例１〜３、５〜７で得られた本発明の製剤には耐酸性が確認された。
以上のことから、本発明のコーティング製剤からの化合物（A）の放出は十分制御されていることがわかる。
【００５３】
（試験例３）マトリクス製剤
実施例９で得られた本発明のマトリクス製剤と比較例１で得られた製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：１／４希釈したMcIlvaine緩衝液(pH6.8)+5%SDSを用い、液温：37±0.5℃で実施した。
図４に示すように、比較例１の製剤からの化合物（A）の放出は速やかであったのに対し、実施例９で得られた本発明の製剤は化合物（A）の放出が緩やかであり、本発明のマトリクス製剤からの化合物（A）の放出は十分制御されていることがわかる。
【００５４】
（試験例４）マトリクス溶出試験
実施例９、実施例１０〜１３で得られた本発明のマトリクス製剤と比較例1の製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：１／４希釈したMcIlvaine緩衝液(pH6.8)+5%SDSを用い、液温：37±0.5℃で実施した。
（試験例５）耐酸性試験
実施例１５及び実施例１６で得られた本発明のコーティング製剤と比較例２で得られた製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：JP1.2液を用い、液温：37±0.5℃で２時間後の溶出率により耐酸性の評価を実施した。
【００５５】
（試験例６）外添加マトリクス溶出試験（ＰＶＡ）
実施例１４で得られた本発明のマトリックス製剤と比較例１で得られた製剤の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：１／４希釈したMcIlvaine緩衝液(pH6.8)+5%SDSを用い、液温：37±0.5℃で実施した。
（試験例７）薬物動態的パラメータ（Tmax）
実施例3、実施例１５、１６で得られた本発明製剤及び比較例１、比較例２及び３をビーグル犬（オス）に絶食下で40mg相当量を経口投与し、投与前、投与開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間の血漿サンプルを採取し、薬物動態学的パラメーターとして最高血中濃度（Tmax）を表１に示した。ここで記載するTmaxは最高血中濃度に到達するまでの時間を示す。
【００５６】
表１    薬物動態学的パラメーター（Tmax）  
Tmax(hr)
比較例２                  0.5
比較例３                  1.3
実施例３                  3.7
実施例１５                1.2
実施例１６                4.0             
【００５７】
（試験例８）ｐＨ６．８での溶出試験
実施例15及び16で得られた本発明製剤（腸溶性製剤）の溶出試験を行った。溶出試験は、化合物（A）の４０ｍｇ相当量を、日本薬局法第１４局第２法に準じ、パドル回転数：５０rpm、試験液：１／４希釈したMcIlvaine緩衝液(pH6.8)+5%SDSを用い、液温：37±0.5℃で実施した。ｐＨ６．８での良好な薬物放出を確認した。
【００５８】
本発明により、「化合物（I）若しくは化合物(A)、またはそれらの医薬的に許容される塩」の徐放性経口投与製剤が提供される。本発明の徐放性経口投与製剤は、α４インテグリン阻害作用を有し、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤として有用である。
【００５９】
次に本発明の態様を示す。
1.  式（１）
2011148832.tif 000008
[式中、Ａは下記式（２）、（３）、（３−１）又は（３−２）で表される基のいずれかを表し、
2011148832.tif 000009
（式中Armは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（３-２）中の実線と点線の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、Ｕ、Ｖ、ＸはC(=O)、S(=O)2、C(-R5)(-R6)、C(=C(R5)(R6))、C(=S)、S(=O)、P(=O)(-OH)、P(-H)(=O)のいずれかを表し、ＷはC(-R7)、窒素原子のいずれかを表し、
【００６０】
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、置換された低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、また、Ｒ５及びＲ６は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてよく、
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
【００６１】
Ｄは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、Ｅ及びＤは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｔは原子間結合、C(=O)、C(=S)、S(=O)、S(=O)2、N(H)-C(=O)、N(H)-C(=S)のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ'はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。]
で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする徐放性経口投与製剤。
【００６２】
2.  上記１記載の式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とするコーティング製剤又はマトリクス製剤のいずれかの形態にある徐放性経口投与製剤。
3.  徐放性経口投与製剤が、コーティング製剤である上記２記載の徐放性経口投与製剤。
4.コーティング製剤が、上記２記載の有効成分を含有する核部を、水溶性コーティング基剤でコーティングしたものである上記３記載の徐放性経口投与製剤。
5.  水溶性コーティング基剤が、アクリル酸誘導体、セルロース誘導体、ビニル誘導体、天然高分子及び糖類の少なくともいずれか１つでコーティングされたものである上記４記載の徐放性経口投与製剤。
6.  水溶性コーティング基剤が、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ゼラチン、寒天の少なくともいずれか１つでコーティングされたものである上記４記載の徐放性経口投与製剤。
【００６３】
7.  水溶性コーティング基剤が、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLD、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの少なくともいずれか１つでコーティングされたものである上記４記載の徐放性経口投与製剤。
8.  固形分被覆率が、錠剤では１〜５０重量％であり、顆粒剤では、１〜１００重量％である上記４〜７のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
9.  固形分被覆率が、錠剤では２〜３０重量％であり、顆粒剤では、２〜５０重量％である上記４〜７のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
10.  コーティング製剤が、上記２記載の有効成分を含有する核部を、水不溶性コーティング基剤でコーティングしたものである上記３記載の徐放性経口投与製剤。
11.  水不溶性コーティング基剤が、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ビニル誘導体、エステル類、脂肪酸類、アルコール類、界面活性剤の少なくともいずれか１つでコーティングされたものである上記１０記載の徐放性経口投与製剤。
12.  水不溶性コーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー・エマルション、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート、動植物由来の脂肪酸のグリセライド及びその混合物、動植物由来のグリセライドの硬化油、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リノシン酸等の脂肪酸のグリセライド及びその混合物の少なくともいずれか１つでコーティングされたものである上記１０記載の徐放性経口投与製剤。
【００６４】
13.  固形分被覆率が、錠剤では１〜５０重量％であり、顆粒剤では、１〜１００重量％である上記１０〜１２のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
14.  固形分被覆率が、錠剤では２〜３０重量％であり、顆粒剤では、２〜５０重量％である上記１０〜１２のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤
15.  徐放性経口投与製剤が、マトリクス製剤である上記２記載の徐放性経口投与製剤。
16.  マトリクス製剤が、上記２記載の有効成分と水溶性マトリクス基剤とを含有したものである上記１５記載の徐放性経口投与製剤。
17.  水溶性マトリクス基剤が、アクリル酸誘導体、セルロース誘導体、ビニル誘導体、天然高分子及び糖類の少なくともいずれか１つである上記１６記載の徐放性経口投与製剤。
18.  水溶性マトリクス基剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、オパドライ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セラック、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、プルランの少なくともいずれか１つである上記１６記載の徐放性経口投与製剤。
【００６５】
19.  水溶性マトリクス基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースの少なくともいずれか１つである上記１６記載の徐放性経口投与製剤。
20.  上記２記載の有効成分と水溶性マトリクス基剤との重量比が１：０．１〜１：２０である上記１６〜１９のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
21.  上記２記載の有効成分と水溶性マトリクス基剤との重量比が１：０．５〜１：１０である上記１６〜１９のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
22.  式（１）で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（１）において、
R1がメチル基あるいはエチル基を表し、
R2、R3、R4が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換された低級アルキル基、置換された低級アルケニル基、置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基のいずれかを表す（ここで、置換された低級アルキル基、置換された低級アルケニル基、置換された低級アルキニル基における置換基としては、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基が挙げられる）、
化合物またはその医薬的に許容される塩である上記１〜２１のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
【００６６】
23.  式（１）で表されるフェニルアラニン化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（A）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である上記１〜２１のいずれか１項記載の徐放性経口投与製剤。
2011148832.tif 000010
【図１】
2011148832.tif 000014
【図２】
2011148832.tif 000015
【図３】
2011148832.tif 000016
【図４】
2011148832.tif 000017
【図５】
2011148832.tif 000018
【図６】
2011148832.tif 000019
【図７】
2011148832.tif 000020
【図８】
2011148832.tif 000021