(57)【要約】      （修正有）【課題】認知増強のための、ならびに統合失調症の陽性および陰性症状ならびに他の精神病の処置のための医薬組成物の提供。【解決手段】グリシン輸送阻害薬としての二環式アミンである３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−６−イルメチル−アミン誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2011157358.tif 000037
またはその医薬的に許容できる塩類
［式中：
Yは、Hまたは(R100)k-R1-(R6)mであり；
kは、0または1であり；
lは、0、1、2または3であり；
mは、1、2または3であり；
nは、0、1、2、3または4であり；
oは、0または1であり；
pは、0、1、2または3であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
rは、1または2であり；
sは、0、1、2、3または4であり；
tは、0または1であり；
uは、1、2または3であり；
vは、1、2または3であり；
R100は、-CH2-、-CH(C1-C3)アルキル、-C(=O)-または-SO2-であり；
R1は、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(4-7員)ヘテロシクロアルキル、-(CH2)l-(C6-C10アリール)または-(5-10員)ヘテロアリール、または-(5-10員)テトラヒドロ-ヘテロアリールであり；
各R6は、同一でも異なってもよく、独立してH、ハロ、-(C1-C6)アルキル-B、(C1-C7)アルコキシ-D、(C2-C4)アルケノキシ、(C1-C6)アルキル-OH、-OH、CN、-NO2、-CR7R8R9、-NR20R21、-NHCOアルキル(C1-C3)、NHSO2アルキル(C1-C3)、C(=O)OR22、-R23-C(=O)OR22、-C(=O)NH2、フェニル-E、フェノキシ-F、モルホリン、-NR20R21、アリール、ヘテロアリール、-S-R24、および-SO2-R25から選択され；
BおよびDは、それぞれ独立してH、OH、フェニル、ジフェニルまたはトリフルオロであり；
EおよびFは、それぞれ独立してH、アルキル、またはハロであり；
R7、R8およびR9は、それぞれ独立してH、(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C4)アルキル、-CN、-NR26R27および-NHC(=O)(C1-C3)アルキルであり、これらのアルキル基は場合によりOH、OCH3、NH2、NHC(=O)(C1-C3)アルキルで置換されていてもよく、あるいはR7とR8はそれらが結合している炭素原子と一緒に場合により(C3-C7)シクロアルキル環または(C4-C7)ヘテロシクロアルキル環（N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりC=O基を含む）を形成していてもよく；
R20およびR21は、それぞれ独立してHまたは(C1-C6)アルキルであり；
あるいは、R20とR21は4〜7個の炭素原子により結合していてもよく、これらの炭素原子のうち1〜3個が場合によりO、NまたはSで交換されてヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
あるいは、R20とR21はC、N、OまたはSから選択される3〜7個の原子により結合して5〜10員ヘテロアリール環を形成していてもよく；
R22、R23およびR24は、それぞれ独立してHまたは(C1-C5)アルキルであり；
R25は、(C1-C5)アルキルであり；
R26およびR27は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
あるいは、R26とR27は4〜7個の炭素原子により結合してヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
R2およびR3は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
あるいは、R4とR5は一緒になって酸素への二重結合を形成して(C=O)を形成していてもよく；
あるいは、R4とR5は2〜4個の炭素原子で結合して3〜5員炭素環を形成していてもよく；
Aは、Hまたは(C1-C3)アルキル-(R28)nであり；
R28は、独立して(C1-C3)アルコキシ、-OH、-NR12R13または-NHC(=O)(C1-C4)アルキルであり；
R12およびR13は、それぞれ独立してHまたは(C1-C4)アルキルであり；
あるいは、R12とR13は4〜7個の炭素原子により結合してヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
Xは、結合、-CH2-(R29)p、-C(=O)または-SO2であり；
R29は、-(C1-C3)アルキルであり；
Wは、アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(3-7員)ヘテロシクロアルキル、１または2個のC=O基を含む-(3-7員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、または(5-7員)ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリルであり；
R30は、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C3)アルコキシ、CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR18R19、-NHC(=O)R18、-SCH3または-C(=O)CH3であり；
R18およびR19は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
Qは、結合、-CH-(R31)r、-C(=O)または-SO2であり；
R31は、独立してHまたは-(C1-C3)アルキルであり；
Zは、-(C1-C8)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(4-8員)ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは(5-7員)ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリルであり；
R14は、F、Cl、Br、I、V、H、-NR16R17、-OR16、-C(=O)NR16R17、-(SO2)NR16R17、または-NR32-C=O-R33であり；
R15は、-(C1-C3)アルキル、-(C1-C3)アルコキシ、-F、-Br、-Cl、-I、-OHまたは-CNであり；
Vは、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C5)アルキル、(5-7員)ヘテロシクロアルキル、１又は２個のC=O基または1、2もしくは3個の(C1-C5)アルキル基で置換された-(5-7員)ヘテロシクロアルキルであり；
R16およびR17は、それぞれ独立してH、-(C1-C6)アルキル-(R34)u、または(C3-C8)シクロアルキル-(R35)vであり；
あるいは、R16とR17はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、場合により独立してN、SおよびOから選択される1〜3個の追加ヘテロ原子を含むことができ、かつC=Oを含むことができ、このヘテロシクロアルキル環は場合により、独立して(C1-C4)アルキル、OH、(C1-C4)アルコキシ、NH2、-NH(C=O)アルキル、-N(C1-C3)アルキル)2、-C(=O)CH3、CONH2、CO2H、CH2OH、CH2Oアルキル(C2-C4)、および-(5-7員)ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく；
R32およびR33は、それぞれ独立してHまたは(C1-C5)アルキルであり；
あるいは、R32とR33は一緒になって3〜7員シクロアルキル環、1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキル環、または1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール環を形成していてもよく；
R34およびR35は、それぞれ独立してH、OH、(C1-C5)アルキル、(C2-C4)アルコキシ、NH2、NH(C=O)(C1-C3)アルキル、または5〜7員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、R34とR35は一緒になって1〜2個の炭素原子を含む橋を形成していてもよい］。
【請求項２】
立体化学構造が式II：
【化２】
2011157358.tif 000038
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
立体化学構造が式III：
【化３】
2011157358.tif 000039
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、重症大うつ病性障害、精神障害関連の気分障害、急性躁病、双極性障害関連のうつ病、統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー、活動亢進性注意欠陥障害、認知障害、認知症ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物。
【請求項５】
哺乳動物がヒトである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、重症大うつ病性障害、精神障害関連の気分障害、急性躁病、双極性障害関連のうつ病、統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー、活動亢進性注意欠陥障害、認知障害、認知症ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、グリシン輸送阻害量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物。
【請求項７】
哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
哺乳動物において中枢神経系障害、認知障害、統合失調症、認知症および他の障害を処置するための医薬組成物であって、その処置を必要とする哺乳動物にグリシン輸送阻害量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む組成物。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
哺乳動物において中枢神経系障害、認知障害、統合失調症、認知症および他の障害を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、重症大うつ病性障害、精神障害関連の気分障害、急性躁病、双極性障害関連のうつ病、統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー、活動亢進性注意欠陥障害、認知障害、認知症ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物にそれらの障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、重症大うつ病性障害、精神障害関連の気分障害、急性躁病、双極性障害関連のうつ病、統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害、自閉性障害、運動障害、トゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー、活動亢進性注意欠陥障害、認知障害、認知症ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物にグリシン輸送阻害量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物において中枢神経系障害、認知障害、統合失調症、認知症および他の障害を処置するための方法であって、哺乳動物にそれらの障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物において中枢神経系障害、認知障害、統合失調症、認知症および他の障害を処置するための医薬組成物であって、その処置を必要とする哺乳動物にグリシン輸送阻害量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
チオフェン-2-カルボン酸(3-シクロヘキシルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-メトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(2-ヒドロキシ-インダン-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-ピリジン-3-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フルオロ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(2-エチル-5-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(2-p-トリル-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-チオフェン-2-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-キノリン-2-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-ニトロ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-ピリジン-2-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-メトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(1H-インドール-3-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-ピリジン-4-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(2-メチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-フェノキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-ナフタレン-1-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-フェネチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-ナフタレン-2-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(2,2-ジフェニル-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-キノリン-4-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-キノリン-3-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-ベンゾフラン-2-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-キノキサリン-6-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-フラン-3-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-チオフェン-3-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-イソプロピル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-ビフェニル-4-イルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-トリフルメチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-フェノキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
4-(6-{[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-イソブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-モルホリン-4-イル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-プロポキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-フェニル-プロピル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(5-エチル-チオフェン-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(3-エトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-プロポキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アリルオキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-ヘキシル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-モルホリン-4-イル-ベンジル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(4-t-ブチル-フェニル)-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(4-ジエチルアミノ-フェニル)-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(4-エチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(4-ベンジル-フェニル)-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(5-ベンジル-ピリジン-2-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(6-p-トリルオキシ-ピリジン-3-イルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-シクロヘキシルメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ベンジル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-{4-[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-フェニル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[2-(2-エトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[2-(2-エトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アミド;
3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-チオモルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アミド;
5-フルオロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-アミド;
N-[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-4-メチル-N-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
フラン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
ピリジン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
ベンゾフラン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(5-ブチル-ピリジン-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[2-(4-t-ブチル-フェニル)-アセチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-ジエチルカルバモイル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-アミド;
3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-アミド;
N-[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-6-モルホリン-4-イル-N-チオフェン-2-イルメチル-ニコチンアミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-{3-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-{3-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(トルエン-4-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(2-アセチルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(4-ジエチルカルバモイル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-メチル-チオフェン-2-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(ビフェニル-3-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[2-(2-エトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(3-フェニルメタンスルホニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-アミド;
3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
5-フルオロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-アミド;
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(キノリン-8-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-プロピル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(2-メトキシ-4-メチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(イソキノリン-5-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(2-オキソ-2H-クロメン-6-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-{3-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-アミド;
4-(6-{[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホニル)-安息香酸;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(ビフェニル-4-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4'-クロロ-ビフェニル-3-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アセチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
シクロプロパンカルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-ペンチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
シクロペンタンカルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
シクロブタンカルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
3-[4-(6-{[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホニル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-4-メチル-N-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド;
チオフェン-2-カルボン酸{3-[4-(1,1-ジメチル-プロピル)-ベンゼンスルホニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル}-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[3-(ナフタレン-2-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-イソニコチンアミド;
ベンゾフラン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
フラン-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-{1-[[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバモイル]-エチル}-ベンズアミド;
3-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-メチル-フラン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-メトキシ-ベンズアミド;
3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4-メトキシ-ベンズアミド;
2,5-ジメチル-フラン-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-メトキシ-ベンズアミド;
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
フラン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-メチル-ベンズアミド;
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
4-シアノ-N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ベンズアミド;
4-エチル-N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ベンズアミド;
3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ニコチンアミド;
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-2,4-ジフルオロ-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ベンズアミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ニコチンアミド;
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
4-ブロモ-N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ベンズアミド;
5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(2-メトキシ-フェニル)-アセトアミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
1-アセチル-ピロリジン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
チオフェン-3-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ピリジン-3-イル-アセトアミド;
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-o-トリル-アセトアミド;
チオフェン-2-カルボン酸[4-(4-アセチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-Tフルオロ-フェニル]-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-{6-[エチル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-3-イル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-{6-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-{6-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(3-ジエチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸(6-[1,3']ビピロリジニル-1'-イル-ピリジン-3-イル)-[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(3-モルホリン-4-イル-アゼチジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミ
ド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(3-モルホリン-4-イル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド;および
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[6-(2,3-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-アミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、二環式[3.1.0]アミン、ならびにそれらを含有する医薬組成物、ならびにヒトを含めた哺乳動物において中枢神経系障害、認知障害、統合失調症（精神分裂病）、認知症（痴呆症）および他の障害の処置におけるそれらの使用に関する。これらの化合物は、グリシン１型トランスポーターの阻害薬としての活性を示す。
【背景技術】
【０００２】
進行性神経疾患である統合失調症は、その初期には思考障害、たとえば幻覚、パラノイド妄想および奇異な思考パターンとして発現し、これらは合わせて陽性症状として知られる。容易に認識できるこれらの症状から、この疾患に”狂気”という歴史的名称が与えられた。疾患の進行に伴って、陰性症状、たとえば社会的回避（引きこもり）および性快感消失、ならびに認知症状、たとえば認知症が、より顕著になる。治療に成功して社会復帰できるのは統合失調症患者の約1/3にすぎず、残りは一般に施設に収容される。この破壊的な疾患が社会に及ぼす負担および罹患患者の家族に与える被害のため、これはすべての中枢神経系疾患のうち最もコストを要するもののひとつとなっている。
【０００３】
統合失調症の薬理学的治療は、伝統的に、その陽性症状に関与すると考えられるドーパミン系の遮断を伴う。しかし、そのような治療はこの疾患の陰性面および認知面を考慮していない。統合失調症において役割をもつと考えられるもうひとつの神経伝達系は、脳における主要な興奮性伝達系、グルタミン酸系である。この仮説は、グルタミン酸系をPCP（"エンジェルダスト(angel dust)"）などの化合物で遮断すると、陽性面、陰性面および認知面を含めた統合失調症の多くの症状を再現できるという所見に基づく。統合失調症がグルタミン酸作動性伝達の欠損を伴うのであれば、グルタミン酸系、具体的にはNMDA受容体の補充が有益となる可能性がある。グルタミン酸はNMDA受容体の主なアゴニストであるが、この受容体がグルタミン酸に応答するためには、受容体の”緊張状態（tone）”を設定する補助アゴニストとしてグリシンが必要である。グリシンの作用を増大させることにより”緊張状態”を高めると、NMDAの神経伝達が補足され、統合失調症の治療に有益となる可能性がある。
【０００４】
NMDA受容体のグリシン作動性”緊張状態”を補足するための具体的な機序が、最近Bergeronら（Pro. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730 (1998)）により示された。この文献を本明細書に援用する。このグループは、シナプスのNMDA受容体からのグリシン除去に関与するグリシン１型トランスポーター（GlyT1）の特異的かつ有効な阻害薬であるNFPSと呼ばれるもの（WO 97/45115）が、NMDA受容体機能を増強しうることを示した。たとえば、NFPSはNMDA受容体が導くシナプス後電流を増大させた；これは、特異的NMDA部位アンタゴニストおよびグリシン部位アンタゴニストの両方により遮断される作用である。脳のグリシン濃度は受容体作用量と比較して高いにもかかわらずである。たとえば、NFPSはNMDA受容体が導くシナプス後電流を増大させた；これは、特異的NMDA部位アンタゴニストおよびグリシン部位アンタゴニストの両方により遮断される作用である。脳のグリシン濃度はNMDA受容体補助アゴニストとして作用するのに必要な量と比較して高いけれども、GlyT1がシナプスにおいてグリシンを除去する効力をもつこと、およびGlyT1の阻害によりNMDA受容体機能を補足できることを、この研究は示している。本発明は、グルタミン酸作動性神経伝達の補足による統合失調症などの障害または状態の処置として、GlyT1阻害薬を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
2011157358.tif 000002
【０００７】
またはその医薬的に許容できる塩類に関する；
式中：
Yは、Hまたは(R100)k-R1-(R6)mであり；
kは、0または1であり；
lは、0、1、2または3であり；
mは、1、2または3であり；
nは、0、1、2、3または4であり；
oは、0または1であり；
pは、0、1、2または3であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
rは、1または2であり；
sは、0、1、2、3または4であり；
tは、0または1であり；
uは、1、2または3であり；
vは、1、2または3であり；
R100は、-CH2-、-CH(C1-C3)アルキル、-C(=O)-または-SO2-であり；
R1は、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(4-7員)ヘテロシクロアルキル、-(CH2)l-(C6-C10アリール)または-(5-10員)ヘテロアリール、または-(5-10員)テトラヒドロ-ヘテロアリールであり；
各R6は、同一でも異なってもよく、独立してH、ハロ、-(C1-C6)アルキル-B、(C1-C7)アルコキシ-D、(C2-C4)アルケノキシ、(C1-C6)アルキル-OH、-OH、CN、-NO2、-CR7R8R9、-NR20R21、-NHCOアルキル(C1-C3)、NHSO2アルキル(C1-C3)、C(=O)OR22、-R23-C(=O)OR22、-C(=O)NH2、フェニル-E、フェノキシ-F、モルホリン、-NR20R21、アリール、ヘテロアリール、-S-R24、および-SO2-R25から選択され；
BおよびDは、それぞれ独立してH、OH、フェニル、ジフェニルまたはトリフルオロであり；
EおよびFは、それぞれ独立してH、アルキル、またはハロであり；
R7、R8およびR9は、それぞれ独立してH、(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C4)アルキル、-CN、-NR26R27および-NHC(=O)(C1-C3)アルキルであり、これらのアルキル基は場合によりOH、OCH3、NH2、NHC(=O)(C1-C3)アルキルで置換されていてもよく、あるいはR7とR8はそれらが結合している炭素原子と一緒に場合により(C3-C7)シクロアルキル環または(C4-C7)ヘテロシクロアルキル環（N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりC=O基を含む）を形成していてもよく；
R20およびR21は、それぞれ独立してHまたは(C1-C6)アルキルであり；
あるいは、R20とR21は4〜7個の炭素原子により結合していてもよく、これらの炭素原子のうち1〜3個が場合によりO、NまたはSで交換されてヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
あるいは、R20とR21はC、N、OまたはSから選択される3〜7個の原子により結合して5〜10員ヘテロアリール環を形成していてもよく；
R22、R23およびR24は、それぞれ独立してHまたは(C1-C5)アルキルであり；
R25は、(C1-C5)アルキルであり；
R26およびR27は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
あるいは、R26とR27は4〜7個の炭素原子により結合してヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
R2およびR3は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
あるいは、R4とR5は一緒になって酸素への二重結合を形成して(C=O)を形成していてもよく；
あるいは、R4とR5は2〜4個の炭素原子で結合して3〜5員炭素環を形成していてもよく；
Aは、Hまたは(C1-C3)アルキル-(R28)nであり；
R28は、独立して(C1-C3)アルコキシ、-OH、-NR12R13または-NHC(=O)(C1-C4)アルキルであり；
R12およびR13は、それぞれ独立してHまたは(C1-C4)アルキルであり；
あるいは、R12とR13は4〜7個の炭素原子により結合してヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
Xは、結合、-CH2-(R29)p、-C(=O)または-SO2であり；
R29は、-(C1-C3)アルキルであり；
Wは、アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(3-7員)ヘテロシクロアルキル、１または2個のC=O基を含む-(3-7員)ヘテロシクロアルキル、フェニル、または(5-7員)ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリルであり；
R30は、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C3)アルコキシ、CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR18R19、-NHC(=O)R18、-SCH3または-C(=O)CH3であり；
R18およびR19は、それぞれ独立してHまたは(C1-C3)アルキルであり；
Qは、結合、-CH-(R31)r、-C(=O)または-SO2であり；
R31は、独立してHまたは-(C1-C3)アルキルであり；
Zは、-(C1-C8)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(4-8員)ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは(5-7員)ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリルであり；
R14は、F、Cl、Br、I、V、H、-NR16R17、-OR16、-C(=O)NR16R17、-(SO2)NR16R17、または-NR32-C=O-R33であり；
R15は、-(C1-C3)アルキル、-(C1-C3)アルコキシ、-F、-Br、-Cl、-I、-OHまたは-CNであり；
Vは、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C5)アルキル、(5-7員)ヘテロシクロアルキル、１又は２個のC=O基または1、2もしくは3個の(C1-C5)アルキル基で置換された-(5-7員)ヘテロシクロアルキルであり；
R16およびR17は、それぞれ独立してH、-(C1-C6)アルキル-(R34)u、または(C3-C8)シクロアルキル-(R35)vであり；
あるいは、R16とR17はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、場合により独立してN、SおよびOから選択される1〜3個の追加ヘテロ原子を含むことができ、かつC=Oを含むことができ、このヘテロシクロアルキル環は場合により、独立して(C1-C4)アルキル、OH、(C1-C4)アルコキシ、NH2、-NH(C=O)アルキル、-N(C1-C3)アルキル)2、-C(=O)CH3、CONH2、CO2H、CH2OH、CH2Oアルキル(C2-C4)、および-(5-7員)ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく；
R32およびR33は、それぞれ独立してHまたは(C1-C5)アルキルであり；
あるいは、R32とR33は一緒になって3〜7員シクロアルキル環、1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキル環、または1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール環を形成していてもよく；
R34およびR35は、それぞれ独立してH、OH、(C1-C5)アルキル、(C2-C4)アルコキシ、NH2、NH(C=O)(C1-C3)アルキル、または5〜7員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、R34とR35は一緒になって1〜2個の炭素原子を含む橋を形成していてもよい。
【０００８】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害（conduct disorder）、分裂性行動障害（disruptive behavior disorder）、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、たとえば重症大うつ病性障害；精神障害関連の気分障害、たとえば急性躁病または双極性障害関連うつ病、ならびに統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害および自閉性障害；運動障害、たとえばトゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、ならびに他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー；活動亢進性注意欠陥障害；認知障害、たとえば認知症（加齢性認知症、およびアルツハイマー型の老年性認知症を含む）ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物にそれらの障害または状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、たとえば重症大うつ病性障害；精神障害関連の気分障害、たとえば急性躁病または双極性障害関連うつ病、ならびに統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害および自閉性障害；運動障害、たとえばトゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、ならびに他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー；活動亢進性注意欠陥障害；認知障害、たとえば認知症（加齢性認知症、およびアルツハイマー型の老年性認知症を含む）ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、たとえば重症大うつ病性障害；精神障害関連の気分障害、たとえば急性躁病または双極性障害関連うつ病、ならびに統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害および自閉性障害；運動障害、たとえばトゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、ならびに他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー；活動亢進性注意欠陥障害；認知障害、たとえば認知症（加齢性認知症、およびアルツハイマー型の老年性認知症を含む）ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置する方法であって、グリシン輸送を阻害する量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害、たとえば重症大うつ病性障害；精神障害関連の気分障害、たとえば急性躁病または双極性障害関連うつ病、ならびに統合失調症関連の気分障害、精神発育遅滞の行動的発現、行為障害および自閉性障害；運動障害、たとえばトゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、ならびに他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジー；活動亢進性注意欠陥障害；認知障害、たとえば認知症（加齢性認知症、およびアルツハイマー型の老年性認知症を含む）ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、グリシン輸送を阻害する量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物に関する。
【００１２】
本発明は、同位体標識化合物をも含む。これらは、１以上の原子が、自然界に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子により交換されているという事実以外は、式Ｉに示したものと同一である。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および本発明の化合物またはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、たとえば放射性同位体、たとえば3Hおよび14Cを取り込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウムおよび14C同位体は、それらの調製しやすさと検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウムは、より大きな代謝安定性、たとえばインビボ半減期の延長、または投与必要量の減少から得られる療法上のある種の利点を提供することができ、したがって状況によっては好ましい可能性がある。同位体標識した本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代わりに入手しやすい同位体標識試薬を用いて、後記の反応経路および／または実施例および製造例に開示した方法を実施することにより製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分またはその組合わせをもつ、飽和一価炭化水素基を含む。”アルキル”基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００１４】
本明細書中で用いる用語”ハロ”は、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモを意味する。
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、”アルキル-O-”を意味し、ここで”アルキル”は前記に定めたものである。
【００１５】
本明細書中で用いる用語”処置する”は、その用語を適用した障害もしくは状態、またはそれらの障害もしくは状態の１以上の症状を、回復、軽減、進行阻止、または予防することを表わす。本明細書中で用いる用語”処置”は、ここに定めた”処置する”行為を表わす。
【００１６】
本明細書中で用いる用語”橋”は、1または2個の炭素を含み、環系の2つの橋頭を連結して二環式化合物を形成する、橋を表わす。
本明細書中で用いる用語”反応不活性溶媒”は、それらの成分が目的生成物の収率に有害な影響を及ぼす様式で出発物質、試薬、または生成物の中間体と相互作用しない溶媒系を表わす。
【００１７】
式Ｉの化合物は光学中心をもつ可能性があり、したがって異なる鏡像異性立体配置で生成する可能性がある。前記の式Ｉは、式Ｉに示す化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにそのラセミ混合物または他の混合物を含む。個々の異性体は、既知の方法により、たとえば最終生成物またはその中間体の製造に際して、光学分割、光学選択的反応、またはクロマトグラフィー分離により得ることができる。
【００１８】
本発明の他の態様は、立体化学構造が式IIに定めるものである式Ｉの化合物に関する：
【００１９】
【化２】
2011157358.tif 000003
【００２０】
本発明の他の態様は、立体化学構造が式IIIに定めるものである式Ｉの化合物に関する：
【００２１】
【化３】
2011157358.tif 000004
【００２２】
本発明のさらに他の態様は、下記の式Ｉの化合物に関する：C6-C10アリールの例には置換または非置換フェニル、インデニル、インダニルおよびナフチルが含まれ、ヘテロシクロアルキルの例にはヘテロサイクルが含まれ、ヘテロサイクル-(C1-C8)アルキル-のヘテロサイクル部分は飽和または不飽和非芳香族単環式または二環式環系から選択され、これらの単環式環系は4〜7個の環炭素原子を含有し、それらのうち1〜3個はO、N、C=OまたはSで交換されていてもよい；ヘテロアリールの例には下記のものが含まれる：ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリル。
【００２３】
前記の定義において、YはHまたは(R100)k-R1-(R6)mであってよく、ここでkは0または１である。kが0である場合、R100は結合であり、したがってR1は二環式環の窒素原子に直接結合していることを理解すべきである。本明細書に定めるように、R1は二環式環のN原子をR6と結合させる架橋基である。R6に直接結合しているR1部分は、mが1、2または3のいずれであるかに応じて、R6でそれぞれモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。たとえばmが2である場合、Yは(R100)k-R1-(R6)2である。
【００２４】
前記式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類は、以下に述べるように下記の反応経路I〜VIIIに従って製造できる。別途指示しない限り、A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R1〜R35およびR100は前記に定めたものである。生成物の単離および精製は、当業者に既知の標準法により行われる。
【００２５】
前記式Ｉの化合物および後記の反応経路に示す中間体は、常法により、たとえば再結晶またはクロマトグラフィー分離により単離および精製することができる。
本発明の式Ｉの化合物が塩基性置換基を含む可能性がある限り、それらは各種の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。それらの塩類は動物に投与するためには医薬的に許容できなければならないが、実際にはまず塩基化合物を医薬的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで単にアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基に変換し、その後この遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸により、適切な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中で処理することによって、容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的とする固体塩が容易に得られる。
【００２６】
前記の本発明の塩基化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸酸塩もしくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)塩）を形成するものである。
【００２７】
本発明の化合物は、有意のグリシン輸送阻害活性を示し、したがって哺乳動物対象、特にヒトにおいて、グルタミン酸性神経伝達の欠損を特徴とする広範な臨床状態の処置に有用である。そのような状態には、統合失調症の陽性および陰性症状ならびに他の精神病、ならびに認知欠損が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、経口、非経口（たとえば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入などの方法）、直腸、鼻腔内または局所経路で哺乳動物に投与できる。一般にこれらの化合物は、ヒトに１日当たり約1mg〜約2000 mgの用量で投与するのが最も望ましいが、処置される対象の体重および状態、ならびに選択する個々の投与経路に応じて必然的に変更されるであろう。しかし、約0.1 mg〜約20 mg／kg体重の用量レベルを用いるのが最も望ましい。ただし、処置される動物種およびその医薬に対する個々の反応、ならびに選択する医薬配合物の種類、ならびにその投与を行う期間および間隔に応じて、なお変更することができる。場合により前記範囲の下限より低い用量レベルの方が適切な可能性があり、一方、他の場合にはより高い用量を用いても有害な副作用が生じない可能性もある。ただし、そのようなより高い用量レベルは、その日全体において投与するためにまず幾つかの小用量に分割される。
【００２９】
１態様においては、本発明の化合物を補助療法として既知の抗精神病薬、たとえばゲオデン（Geodon）と共に投与する。
本発明の化合物を単独で、または医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前記に示した経路のいずれかにより投与することができ、そのような投与は１回量または多数回量で行うことができる。より具体的には、本発明の新規な療法薬を多様な剤形で投与できる。すなわち、それらを医薬的に許容できる各種の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンデー、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの形にすることができる。そのようなキャリヤーには、固体状の希釈剤または充填剤、無菌水性媒質、および各種の無毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口医薬組成物には適切に甘味剤および／または着香剤を添加することができる。一般に本発明の療法有効化合物は、そのような剤形中に約5.0〜約70重量％の濃度レベルで存在する。
【００３０】
経口投与のためには、各種の賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを、各種の崩壊剤、たとえばデンプン、好ましくはトウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒用結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造のためにしばしばきわめて有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル内の充填物として使用することもできる；これに関して好ましい材料には、乳糖（lactoseまたはmilk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性の懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、有効成分を、各種の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは色素、ならびに所望により乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤およびその種々の組合わせと、組み合わせることができる。
【００３１】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中における本発明の化合物の液剤を使用できる。水性液剤を必要ならば適切に緩衝化（好ましくはpH＞8）し、液体希釈剤をまず等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈内注射用として適切である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用として適切である。無菌条件下でのこれらの液剤の調製はすべて、当業者に周知の医薬標準法で容易に達成できる。さらに、皮膚の炎症状態を処置する際には本発明の化合物を局所投与することもでき、これは好ましくは医薬標準法に従ってクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤などにより行うことができる。
【００３２】
本発明の化合物を、シナプトソームにおけるそれらのグリシン再取込み阻害活性についてアッセイした；下記に従って、まずシナプトソームを調製し、次いで神経伝達物質再取込み活性を測定した。その結果を前記の表１に示す。雄Male Sprague Dawleyラットを断頭し、脳を摘出した。全脳を解体し、氷冷ショ糖緩衝液に入れた；1 g/20 ml (1mg/mlのグルコースを含有する320 mMのショ糖、0.1mMのEDTA、トリス塩基でpH 7.4にしたもの)。この組織を、ガラス製ホモジナイジング試験管内においてテフロン乳棒により350 RPMでPottersホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジェネートを1000 x g、4℃で10分間遠心した。得られた上清を17,000 x g、4℃で20分間、再遠心した。この最終ペレットを、10 %未満の取込みが得られるように、5 mMのアラニンを含有する適量のショ糖緩衝液に再懸濁した。
【００３３】
96ウェルのマトリックスプレート内で取込みアッセイを行った。各ウェルは、25μLの溶媒、阻害薬、または非特異的取込みのための10 mMのグリシン、200μLの[3H]-グリシン(最終40 nM)［5 mMのアラニンおよびグルコース(1mg/ml)を含有する改変クレブス液中に調製したもの］ならびに25μLのシナプトソームを収容していた。次いでプレートを室温で15分間インキュベートした。96ウェルBrandel細胞ハーベスターを用いてGF/Bフィルターで濾過することにより、インキュベーションを終了した。フィルターを改変クレブス緩衝液で洗浄し、液体シンチレーション計数器またはLKBベータプレート計数器で計数した。このアッセイ法で分析した本発明の化合物は、シナプトソームにおいて有意のグリシン再取込み阻害活性をもち、10μMより効力の高いIC50値をもつことが認められた。
【００３４】
本発明を後記の表１および２に示す実施例ならびに製造例により説明する。ただし、本発明がこれらの実施例の具体的な詳細事項に限定されないことを理解すべきである。融点はBuchiミクロ融点測定装置で測定され、未補正である。赤外線吸収スペクトル(IR)は島津赤外分光計(IR-470)により測定された。1Hおよび13C核磁気共鳴スペクトル(NMR)は、別途指示しない限り、CDCl3中でVarian NMR分光計(Unity, 1Hについては400MHz, 13Cについては100MHz)により測定され、ピーク位置をテトラメチルシランから下方領域の百万分率(ppm)で表示した(δ)。ピーク形状を下記のとおり表わす：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; m, 多重線; br, 幅広い。
【００３５】
哺乳動物において精神病、統合失調症、行為障害、分裂性行動障害、双極性障害、精神病性不安エピソード、精神病関連の不安、精神病性気分障害：重症大うつ病性障害から選択されるもの；精神障害関連の気分障害：急性躁病および双極性障害関連うつ病および統合失調症関連の気分障害から選択されるもの；精神発育遅滞の行動的発現、行為障害および自閉性障害；運動障害：トゥーレット症状群、無動硬直性症候群、パーキンソン病関連の運動障害、遅発性ジスキネジー、ならびに他の薬物誘発性および神経変性性ジスキネジーから選択されるもの；活動亢進性注意欠陥障害；認知障害：認知症、加齢性認知症およびアルツハイマー型の老年性認知症から選択されるもの；ならびに記憶障害から選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、それらの障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物。
【００３６】
以下の合成シーケンスのいずれにおいても、関与するいずれかの分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい可能性がある。これは、一般的な保護基、たとえばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981;およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991に記載されたものにより達成でき、これらを本
明細書に援用する。
【００３７】
前記式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類は、以下に述べるように下記の反応経路I〜VIIに従って製造できる。別途指示しない限り、A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R1〜R35およびR100は前記に定めたものである。生成物の単離および精製は、当業者に既知の標準法により行われる。
【００３８】
以下の反応経路は式Ｉの化合物を製造するための方法の例である。
反応経路Ｉは、式Ｉの基本構造をもつ下記の化合物の製造方法を示す：Aは水素であり、XはC=OまたはSO2であり、Wは2-チオフェンであり、Qは単結合またはメチレン基であり、YはHであり、R2およびR3はHであり、Z、R14、R15およびVは前記のものである。
【００３９】
反応経路Ｉに関して、式(I)の化合物[SynLett, 1996, 1097]を(BOC)2Oにより、適切な塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、溶媒、たとえばCH2Cl2中で処理して、目的とする式(II)のカルバメートを製造することができる。この第一級アルコールをSwern条件下にDMSOおよび塩化オキサリルにより、適切な塩基、たとえばトリエチルアミン(TEA)またはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下で、溶媒、たとえばCH2Cl2または1,2-ジクロロエタン(DCE)中、-78℃から室温までの温度、好ましくはほぼ室温で酸化して、対応するアルデヒド（示されていない）を製造する。この変換に適した他の酸化試薬には、TPAP/NMOまたはPCCが含まれる。
【００４０】
このアルデヒドを適切に置換されたアミンまたはアニリン試薬(III)および適切な還元剤、たとえばNaCNBH3により、溶媒、たとえばMeOH中、-5℃から室温までの温度、好ましくはほぼ室温で処理すると、式(IV)の目的アミンが得られる。この反応に適切な他の還元剤には、MeOH、CH2Cl2またはDCEなどの溶媒中におけるNaBH4またはNaHB(OAc)3が含まれる。この変換に適切な他の条件には、対応するアルデヒドをアミン試薬(III)により、CH2Cl2またはDCE中、4 Aモレキュラーシーブ、および塩基、たとえばTEAの存在下に、室温で処理し、続いてNaHB(OAc)3で処理することが含まれる。
【００４１】
【化４】
2011157358.tif 000005
【００４２】
式(VI)の化合物は、式(IV)のアミンを式(V)の適切に置換された酸塩化物または塩化スルホニル試薬により、適切な塩基、たとえばDIEA、ピリジンまたはTEAの存在下に、溶媒、たとえばDCEまたはCH2Cl2中、室温からほぼ還流温度までの温度、好ましくはほぼ室温で処理して、式(VI)の化合物を得ることにより製造できる。最後に式(VII)の化合物は、式(VI)のカルバメートをTFAにより、溶媒、たとえばCH2Cl2またはDCE中、0℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温で処理して、対応する式(VII)のアミンを得ることにより製造できる。
【００４３】
反応経路IIは、式Ｉの基本構造をもつ下記の化合物の製造方法を示す：Aは水素であり、XはC=OまたはSO2であり、Wは2-チオフェンであり、Qは単結合またはメチレン基であり、R100はメチレン(CH2)または置換メチレンであり、R2およびR3はHであり、Z、R14、R15、R1、R6、m、VおよびYは前記のものである。
【００４４】
下記の反応経路IIに関して、式(VIII)の化合物は、式(VII)のアミンを適切に置換されたアルデヒドまたはケトン、および還元剤、たとえばNaHB(OAc)3により、溶媒、たとえばCH2Cl2またはDCE中、0℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温で処理して、対応する式(VIII)のアミンを得ることにより製造できる。このプロセスに適切な他の条件には、式(VII)のアミンをトルエン中のアルデヒド類によりほぼ還流温度で処理し、続いてNaBH4により、溶媒、たとえばMeOH中で処理して、対応する式(VIII)のアミンを製造することが含まれる。同様に式(VII)のアミンをアルデヒド類およびNaCNBH3により、溶媒、たとえばMeOH中で処理すると、対応する式(VIII)のアミンが製造される。
【００４５】
【化５】
2011157358.tif 000006
【００４６】
反応経路IIIは、式Ｉの基本構造をもつ下記の化合物の製造方法を示す：Aは水素であり、XはC=OまたはSO2であり、Wは2-チオフェンであり、Qは単結合またはメチレン基であり、R100はC=OまたはSO2であり、R2およびR3はHであり、Z、R14、R15、R1、R6、VおよびYは前記のものである。
【００４７】
下記の反応経路IIIに関して、R100がC=Oである式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物を式(IX)の適切に置換された酸塩化物(R100= C=O)試薬により、適切な塩基、たとえばDIEAの存在下に、溶媒、たとえばCH2Cl2またはDCE中、0℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温で処理して、対応する式(VIII)の化合物を得ることにより製造できる。さらにR100がSO2である式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物を式(IX)の適切に置換された塩化スルホニル(R100= SO2)試薬により、適切な塩基、たとえばDIEAまたはTEAの存在下に、溶媒、たとえばCH2Cl2またはDCE中、室温からほぼ還流温度までの温度、好ましくはほぼ還流温度で処理して、対応する式(VIII)の化合物を得ることにより製造できる。
【００４８】
【化６】
2011157358.tif 000007
【００４９】
反応経路IVは、式Ｉの基本構造をもつ下記の化合物の製造方法を示す：Aは水素であり、XはC=Oであり、Qは単結合またはメチレン基であり、R100はC=O、CH2またはSO2であり、R2およびR3はHであり、W、q、R30、Z、R14、R15、R1、R6、VおよびYは前記のものである
。
【００５０】
下記の反応経路IVに関して、式(XII)の化合物は、式(X)の化合物を適切に置換された式(XI)の酸塩化物試薬により、適切な塩基、たとえばピリジン、DIEAまたはTEAの存在下に、溶媒、たとえばCH2Cl2またはDCE中、0℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温で処理して、対応する式(XII)の化合物を得ることにより製造できる。
【００５１】
【化７】
2011157358.tif 000008
【００５２】
反応経路Ｖは、式Ｉの基本構造をもつ下記の化合物の製造方法を示す：Aは水素であり、Xはメチレン(CH2)であり、Qは単結合またはメチレン基であり、R100はC=OまたはSO2であり、R2およびR3はHであり、W、o、q、R30、Z、R14、R15、R1、R6、VおよびYは前記のものである。
【００５３】
下記の反応経路Ｖに関して、式(X)の化合物を適切な塩基、たとえばNaHまたはKH、および適切に置換された式(XIII)のアルキル化剤（Lは適切な脱離基、たとえばCl、Br、I、OMs、OTs）により、溶媒、たとえばTHFまたはエーテル中、0℃からほぼ室温までの温度、好ましくはほぼ室温で処理して、式(XIV)の化合物を製造することができる。
【００５４】
【化８】
2011157358.tif 000009
【００５５】
反応経路VIは、式Ｉの基本構造をもつ下記の化合物の製造方法を示す：Aは水素であり、Qは単結合またはメチレン基であり、R100はC=O、CH2またはSO2であり、R2およびR3はHであり、X、W、q、R30、Z、R14、R15、R1、R6、VおよびYは前記のものである。
【００５６】
下記の反応経路VIに関して、式(XV)の化合物を適切に置換された第一級または第二級アミン(HNR16R17)、適切な触媒、たとえば酢酸パラジウム(II)およびBINAP、ならびに塩基、たとえばナトリウムt-ブトキシドにより、溶媒、たとえばトルエン中、室温からほぼ還流温度までの温度、好ましくはほぼ還流温度で処理すると、式(XVI)の目的化合物が製造される。
【００５７】
【化９】
2011157358.tif 000010
【００５８】
あるいは、Z基がヘテロアリール部分、たとえばピリジン基である式(XVI)の化合物は、以下の別法により製造できる。下記の反応経路VIIに関して、式(XVII)の化合物（ハロゲンはブロモまたはクロロ）をそのまま、適切に置換された第一級または第二級アミン試薬(HNR16R17)中、50〜約180℃、好ましくは約150℃の温度で処理すると、式(XVI)の目的化合物が製造される。この反応の別条件には、式(XVII)の化合物をアミン試薬(HNR16R17)により、溶媒、たとえばDMFまたはDMP中、室温からほぼ還流温度までの温度で処理して、対応する式(XVI)の化合物を製造することが含まれる。
【００５９】
【化１０】
2011157358.tif 000011
【００６０】
前記の反応経路にR6はHであると記載されている。しかし本発明は、本明細書に記載するようにR6がH以外の場合の反応経路も含むものとする。前記の反応経路に示した化学反応は、R6がH以外の場合にも適用できる。ただし、R6中のいずれかの置換基が反応体または中間体と反応性である場合、前記のように当業者に既知の方法でR6を保護基により保護することができる。
以下の実施例は本発明を説明するものである。ただし、本明細書に詳述し、特許請求の範囲に示した本発明が、以下の実施例の詳細事項により限定されることはない。
【実施例】
【００６１】
製造例１
6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステル
(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-メタノール-HCl (11.8gm, 78.7 mmol)の、無水CH2Cl2350 mL中における溶液に、室温でEt3N (32.9 mL, 236 mmol)、続いて(BOC)2O (18.9 gm, 86.6 mmol)を、少量ずつ添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過および減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーにより10 % MeOH/EtOAcを用いて精製した。生成物含有画分を採集し、濃縮して、目的生成物を得た(15.6gm)。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 3.42-3.56 (m, 4H), 3.24-3.37 (m, 2H), 1.72 (brs, 1H), 1.37-1.41 (m, 10 H), 0.87-0.93 (m, 1H); MS (M+1) 213.2。
【００６２】
製造例２
6-[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステル
塩化オキサリル(0.49 mL, 5.63 mmol)の、無水CH2Cl230 mL中における撹拌溶液に、-78℃でDMSO (0.87 mL, 12.2 mmol)を滴加した。10分後、無水CH2Cl210 mL中の6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステル(1.0 gm, 4.69 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、トリエチルアミン(3.24 mL, 23.4 mmol)を添加し、混合物を１時間かけて徐々に0℃に高めた。混合物を濃縮し、生成した固体を飽和NaHCO3およびEtOAcに溶解し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥、濾過および濃縮して、粗製アルデヒドを得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
【００６３】
前記で製造したアルデヒド(991 mg, 4.69 mmol)の、MeOH 30 mL中における撹拌溶液に、3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(920 mg, 4.69 mmol)、AcOH (0.38 mL, 6.56 mmol)およびNaCNBH3(295 mg, 4.69 mmol)を添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた物質を飽和NaHCO3に溶解し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより50 % EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。生成物含有画分を採集し、濃縮して、1.3 gmの目的アミンを得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 6.74-6.81 (m, 1H), 6.30-6.42 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.61 (brs, 1H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.93 (brs, 6H), 1.40 (s, 11H), 0.87-0.92 (m, 1H); MS (M+1) 392.2。
【００６４】
製造例３
6-{[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステル
前記で製造した6-[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステル(500 mg, 1.28 mmol)の、DCE 10 mL中における撹拌溶液に、室温でDIEA (0.33 mL, 1.92 mmol)および2-チオフェンカルボニルクロリド(0.21 mL, 1.92 mmol)を添加した。2時間後、飽和NaHCO3を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出液を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。得られた粗製物質を50 % EtOAc/ヘキサンに溶解し、白色固体を濾去した。残留する濾液を減圧濃縮して、640 mgの目的生成物を得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.26-7.28 (m, 1H), 6.83-7.15 (m, 4H), 6.76-6.78 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 5H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 4H), 1.36-1.38 (m, 11H), 0.81-0.86 (m, 1H); MS (M+1)。
【００６５】
製造例４
チオフェン-2-カルボン酸(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
前記で製造した6-{[(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-(チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステル(640 mg, 1.28 mmol)の、CH2Cl2 6 mL中における撹拌溶液に、室温で6 mLのTFAを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、トルエンに溶解し、再び濃縮して、854 mgの目的生成物を得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 9.06 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.94-7.11 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 4H), 3.72 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.16-3.18 (m, 4H), 1.77 (brs, 2H), 1.35-1.37 (m, 1H); MS (M+1) 402.1。
【００６６】
実施例１
チオフェン-2-カルボン酸(3-ベンジル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
前記で製造したチオフェン-2-カルボン酸(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩(100 mg, 0.16 mmol)の、CH2Cl2 4 mL中における撹拌溶液に、室温でベンズアルデヒド(0.02 mL, 0.24 mmol)およびNaHB(OAc)3(50 mg, 0.24 mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3の添加により反応を停止し、層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより75% EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。生成物含有画分を採集し、濃縮して、32 mgの目的生成物を得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.17-7.29 (m, 6H), 6.94-6.98 (m, 4H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 4H), 3.65 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.09-3.12 (m, 4H), 2.86-2.88 (m, 2H), 2.26-2.28 (m, 2H), 1.63 (brs, 1H), 1.47 (brs, 1H), 1.21-1.25 (m, 1H); MS (M+1) 492.2。
【００６７】
還元アルキル化による式VIIIの化合物の製造のための一般法
式(VII)の化合物1.0当量の、塩化メチレン中における撹拌溶液(0.2 M)に、室温で、適切に置換されたアルデヒド試薬(2.0当量)、酢酸(2.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で最高24時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的とする第三級アミンを40〜95 %の収率で得た。
【００６８】
前記実施例１の方法を用い、式(VII)の適切な出発アミンおよび適切なアルデヒド試薬から出発して、下記の化合物を製造した。さらに、以下に挙げる化合物の医薬的に許容できる塩類を下記に従って調製することができる。一般式(VIII)の化合物(前記実施例１に従って製造, 1.0当量)の、適切な溶媒、たとえばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール(1:1)またはメタノール中における撹拌溶液(0.1 M)に、室温で、適切な酸、たとえば塩酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸(2〜3当量)を一度に添加した。得られた混合物を室温で最高18時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この固体を濾過および減圧乾燥して、目的とする塩類を得た。
【００６９】
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.27-7.29 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 4H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 4H), 3.65 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.09-3.11 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.28-2.29 (m, 2H), 1.47 (brs, 1H), 1.17-1.27 (m, 5H); MS (M+1) 520.2。
【００７０】
【表１−１】
2011157358.tif 000012
【００７１】
【表１−２】
2011157358.tif 000013
【００７２】
【表１−３】
2011157358.tif 000014
【００７３】
【表１−４】
2011157358.tif 000015
【００７４】
【表１−５】
2011157358.tif 000016
【００７５】
【表１−６】
2011157358.tif 000017
【００７６】
【表１−７】
2011157358.tif 000018
【００７７】
【表１−８】
2011157358.tif 000019
【００７８】
実施例２
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
チオフェン-2-カルボン酸(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド(50 mg, 0.13 mmol) の、無水CH2Cl2 3 mL中における撹拌溶液に、DIEA (0.065 mL, 0.37 mmol)、続いて4-エチルベンゾイルクロリド(0.02 mL, 0.14 mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和NaHCO3で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。抽出液を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより75% EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。生成物含有画分を採集し、濃縮して、50 mgの無色透明な油を得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.25-7.28 (m, 3H), 7.14-7.16 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 6.76-6.78 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 5H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 2.60 (q, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.16-1.19 (m, 3H), 0.82-0.85 (m, 1H); MS (M+1) 534.2。
【００７９】
酸塩化物によるR100= C=Oである式(VIII)の化合物の製造のための一般法
式(VII)の化合物1.0当量の、塩化メチレン中における撹拌溶液(0.2 M)に、室温でDIEA (2.8当量)、続いて式(IX)の酸塩化物試薬(1.1当量)を添加した。反応混合物を室温で最高24時間撹拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的とする第三級アミンを35〜95 %の収率で得た。
【００８０】
前記実施例２の方法を用い、式(VII)の適切な出発アミンおよび式(IX)の適切な酸塩化物試薬から出発して、下記の化合物を製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の医薬的に許容できる塩類を下記に従って調製することができる。一般式(VIII)の化合物(前記実施例２に従って製造, 1.0当量)の、適切な溶媒、たとえばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール(1:1)またはメタノール中における撹拌溶液(0.1 M)に、室温で、適切な酸、たとえば塩酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を室温で最高18時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この固体を濾過および減圧乾燥して、目的とする塩類を得た。
【００８１】
【表２−１】
2011157358.tif 000020
【００８２】
【表２−２】
2011157358.tif 000021
【００８３】
【表２−３】
2011157358.tif 000022
【００８４】
【表２−４】
2011157358.tif 000023
【００８５】
実施例３
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
チオフェン-2-カルボン酸(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル)-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド(60 mg, 0.15 mmol)の、DCE 3 mL中における撹拌溶液に、DIEA (0.026 mL, 0.45 mmol)、DMAP (触媒)および4-t-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.10 mL, 0.45 mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に1.5時間加熱し、室温に冷却し、飽和NaHCO3で反応停止した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせて乾燥および濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより40% EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。生成物含有画分を採集し、濃縮して、70 mgの白色泡状物を得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.62-7.66 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.79-6.95 (m, 5H), 3.87-3.89 (m, 4H), 3.68 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 9.13 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.12-1.14 (m, 1H); MS (M+1) 598.2。
【００８６】
スルホニルクロリドによるR100= SO2である式(VIII)の化合物の製造のための一般法
式(VII)の化合物1.0当量の、DCE中における撹拌溶液(0.2 M)に、室温でDIEA (3.0当量)、続いて式(IX)のスルホニルクロリド試薬(3.0当量)を添加した。反応混合物を80℃に最高18時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的とする第三級アミンを55〜95 %の収率で得た。
【００８７】
前記実施例３の方法を用い、式(VII)の適切な出発アミンおよび式(IX)の適切なスルホニルクロリド試薬から出発して、下記の化合物を製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の医薬的に許容できる塩類を下記に従って調製することができる。一般式(VIII)の化合物(前記実施例３に従って製造, 1.0当量)の、適切な溶媒、たとえばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール(1:1)またはメタノール中における撹拌溶液(0.1 M)に、室温で、適切な酸、たとえば塩酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を室温で最高18時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この固体を濾過および減圧乾燥して、目的とする塩類を得た。
【００８８】
【表３−１】
2011157358.tif 000024
【００８９】
【表３−２】
2011157358.tif 000025
【００９０】
【表３−３】
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【００９１】
【表３−４】
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【００９２】
【表３−５】
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【００９３】
【表３−６】
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【００９４】
製造例５
[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-メタノール
(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-メタノール(18.4 gm, 123 mmol)の、MeOH 450 mL中における撹拌溶液に、室温で4-エチルベンズアルデヒド(18.5 mL, 135 mmol)およびNaCNBH3(8.5 gm, 135 mmol)を添加した。3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、水に溶解し、1 M NaOHで処理し、CH2Cl2で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせて乾燥および減圧濃縮した。粗製物質をCH2Cl2に溶解し、1 M HClで処理し、濃縮した。この物質を水に溶解し、Et2Oで抽出し、水層をNH4OHで塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。抽出液を合わせて乾燥、濾過および減圧濃縮して、22.4 gmの目的アミンを得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.14-7.16 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 2.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.42 (brs, 1H), 1.25-1.26 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 3H); MS (M+1) 232.2。
【００９５】
製造例６
[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン
塩化オキサリル(0.45 mL, 5.19 mmol)の、無水CH2Cl225 mL中における撹拌溶液に、-78℃でDMSO (0.79 mL, 11.2 mmol)を滴加した。10分後、無水CH2Cl210 mL中の[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-メタノール(1.0 gm, 4.32 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、トリエチルアミン(3.01 mL, 21.6 mmol)を添加し、混合物を１時間かけて徐々に0℃に高めた。混合物を濃縮し、生成した固体を飽和NaHCO3およびEtOAcに溶解し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥、濾過および濃縮して、粗製アルデヒドを得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
【００９６】
この粗製アルデヒド(1.32 gm, 5.75 mmol)の、MeOH 40 mL中における撹拌溶液に、3-フルオロ-4-モルホリノアニリン(1.1 gm, 5.75 mmol)、AcOH (0.46 mL, 8.05 mmol)およびNaCNBH3(361 mg, 5.75 mmol)を添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた物質を飽和NaHCO3に溶解し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより10〜25 % イソプロパノール/ヘキサン勾配を用いて精製した。生成物含有画分を採集し、濃縮して、1.55 gmの目的アミンを得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.18-7.20 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.29-6.35 (m, 2H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.62 (brs, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.00 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 2.95-2.97 (m, 4H), 2.85 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.23 (t, 3H); MS (M+1) 410.2。
【００９７】
上記製造例６の方法を用いて下記の化合物を製造した：
(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミン
400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.13-7.23 (m, 4H), 6.27-6.38 (m, 2H), 6.20-6.22 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.39 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.23 (t, 3H); MS (M+1) 405.0。
【００９８】
実施例４
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
前記で製造した[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン(50 mg, 0.12 mmol)の、DCE 2 mL中における撹拌溶液に、室温でDIEA (0.03 mL, 0.18 mmol)および2-ベンゾチオフェンカルボニルクロリド(0.02 mL, 0.18 mmol)を添加した。１時間後、飽和NaHCO3を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出液を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。得られた粗製物質を50 % EtOAc/ヘキサンに溶解し、白色固体を濾去した。残留する濾液を減圧濃縮して、58 mgの目的生成物を得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.60-7.68 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 5H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 4H), 3.68 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.10-3.12 (m, 4H), 2.88 (brd, J = 7.47 Hz, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.28, (brs, 2H), 1.49 (brs, 1H), 1.22-1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (M+1) 570.2。
【００９９】
上記実施例４の方法を用い、式(X)の適切な出発アミンおよび式(XI)の酸塩化物試薬を用いて、下記の化合物を製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の医薬的に許容できる塩類を下記に従って調製することができる。一般式(XII)の化合物(前記実施例４に従って製造, 1.0当量)の、適切な溶媒、たとえばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール(1:1)またはメタノール中における撹拌溶液(0.1 M)に、室温で、適切な酸、たとえば塩酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を室温で最高18時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この固体を濾過および減圧乾燥して、目的とする塩類を得た。
【０１００】
チオフェン-2-カルボン酸(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド
400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.54 (t, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 5H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 3.67 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.85 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.25 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 1.46 (brs, 1H), 1.18-1.24 (m, 5H); MS (M+1) 513.0, 514.8。
【０１０１】
【表４−１】
2011157358.tif 000030
【０１０２】
【表４−２】
2011157358.tif 000031
【０１０３】
【表４−３】
2011157358.tif 000032
【０１０４】
【表４−４】
2011157358.tif 000033
【０１０５】
実施例５
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-[3-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド
前記で製造した(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミン(100 mg, 0.20 mmol)の、無水トルエン3 mL中における撹拌溶液に、室温でN-メチルピペラジン(0.03 mL, 0.23 mmol)、BINAP (9.1 mg, 0.015 mmol)、NaOtBu (26 mg, 0.27 mmol)および酢酸パラジウム(II) (2.2 mg, 0.009mmol)を添加した。混合物を減圧下で排気し、N2でパージした。反応混合物を100℃に18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて乾燥および減圧濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより5 % MeOH/ CH2Cl2を用いて精製し、目的生成物(24 mg)を白色泡状物として得た。400 MHz 1H NMR (CDCl3)δ 7.27-7.29 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 4H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.77-6.84 (m, 2H), 3.64 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.15-3.17 (m, 4H), 2.90 (brs, 2H), 2.57-2.62 (m, 6H), 2.29-2.40 (m, 5H), 1.39 (brs, 1H), 1.27 (brs, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (M+1) 533.2。
【０１０６】
上記実施例５の方法を用い、式(XV)の適切な出発ブロミドおよび対応するアミン(R16R17NH)を用いて、下記の化合物を製造した。
さらに、以下に挙げる化合物の医薬的に許容できる塩類を下記に従って調製することができる。一般式(XVI)の化合物(前記実施例５に従って製造, 1.0当量)の、適切な溶媒、たとえばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール(1:1)またはメタノール中における撹拌溶液(0.1 M)に、室温で、適切な酸、たとえば塩酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を室温で最高18時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この固体を濾過および減圧乾燥して、目的とする塩類を得た。
【０１０７】
チオフェン-2-カルボン酸[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-[3-(4-エチル-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-アミド
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7.27-7.29 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 4H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.29 (brs, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44-1.47 (m, 1H), 1.17-1.25 (m, 5H); MS (M+1) 561.2。
【０１０８】
【表５】
2011157358.tif 000034
【０１０９】
実施例６
チオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アミド
前記で製造したチオフェン-2-カルボン酸[3-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメチル]-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アミド(50 mg, 0.10 mmol)の、無水ピペリジン１ mL中における撹拌溶液を、150℃に18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で反応停止し、Et2Oで抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、目的化合物を得た(40 mg, 73%)。
【０１１０】
上記実施例６の方法を用い、式(XVII)の適切な出発ブロモまたはクロロ化合物および対応するアミン(R16R17NH)を用いて、下記の化合物を製造した。さらに、以下に挙げる化合物の医薬的に許容できる塩類を下記に従って調製することができる。一般式(XVI)の化合物(前記実施例６に従って製造, 1.0当量)の、適切な溶媒、たとえばメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール(1:1)またはメタノール中における撹拌溶液(0.1 M)に、室温で、適切な酸、たとえば塩酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を室温で最高18時間撹拌すると、その間に沈殿が生成した。この固体を濾過および減圧乾燥して、目的とする塩類を得た。
【０１１１】
【表６−１】
2011157358.tif 000035
【０１１２】
【表６−２】
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