(57)【要約】【課題】非イオン性で安定性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの成型性と流動性を改善し、さらに崩壊性、口腔内での服用性を改善する。【解決手段】  広角Ｘ線回折法により測定された回折強度から、下記式（１）      結晶化度（％）＝｛（Ｉｃ−Ｉａ）／Ｉｃ｝×１００    （１）（上式中、Ｉｃは回折角２θ＝２２．５度における回折強度であり、Ｉａは回折角２θ＝１８．５度における回折強度である。）より算出される結晶化度が６０％以下であり、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜９質量％であり、アスペクト比が２．５未満である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
広角Ｘ線回折法により測定された回折強度から、下記式（１）
結晶化度（％）＝｛（Ｉｃ−Ｉａ）／Ｉｃ｝×１００    （１）
（上式中、Ｉｃは回折角２θ＝２２．５度における回折強度であり、Ｉａは回折角２θ＝１８．５度における回折強度である。）
より算出される結晶化度が６０％以下であり、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜９質量％であり、アスペクト比が２．５未満である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項２】
２０℃における１０質量％低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液粘度が、５０ｍＰａ・s以下である請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる固形製剤。
【請求項４】
口腔内速崩壊性固形製剤である請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
粉末化したパルプと苛性ソーダ水溶液を、（ａ）無水セルロースに対する苛性ソーダの質量を０．１５〜０．５０とし、（ｂ）水の質量に対する苛性ソーダの質量の比（苛性ソーダの質量／水の質量）を０．４５〜０．６０として混合してアルカリセルロースを得る工程と、
得られたアルカリセルロースをプロピレンオキシドと反応させて低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、
得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕機にて圧密後粉砕するか又は圧密しながら粉砕する圧密摩砕を行う粉砕工程と
を少なくとも含んでなる請求項１又は請求項２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び食品分野において、成型性、流動性、崩壊性、服用性に優れる水不溶性で吸水膨潤性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれを用いた速崩壊性固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品又は食品分野においては高品質な製剤が求められている.特に医薬品分野では、新規に開発される薬物が不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性で安定性に優れ、成型性も兼ね備えているため、好ましい添加剤である。しかし、従来市販されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、繊維状粒子を多く含み、流動性に欠けるもので、直接打錠法に適用するには流動性の良いその他の添加剤と併用する必要があり、また、その添加量にも制約があった。
【０００３】
そこで、特許文献１では、成型性と流動性を改善された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提案し、これにより直打法への適用範囲が広がった。しかしながら、崩壊性は従来の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと同等であったため、崩壊性のさらなる改善が必要であった。
【０００４】
また、通常の経口剤を服用することが困難な高齢者及び小児等の患者が容易に服用できることを目的として、特許文献２には医薬成分、糖類及びヒドロキシプロポキシル基含量が５質量％以上７質量％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が開示されている。しかし、特許文献２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、繊維状で流動性に劣り、膨潤特性が低下して崩壊時間が遅くなる場合があった。
以上のことから、成型性、流動性、崩壊性、服用性に優れる添加剤の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−１３３４３２号公報
【特許文献２】特開２０００−１０３７３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来技術の欠点を解消するためになされたものであり、非イオン性で安定性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの成型性と流動性を改善し、さらに崩壊性、口腔内での服用性を改善することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、  広角Ｘ線回折法により測定された回折強度から、下記式（１）
結晶化度（％）＝｛（Ｉｃ−Ｉａ）／Ｉｃ｝×１００    （１）
（上式中、Ｉｃは回折角２θ＝２２．５度における回折強度であり、Ｉａは回折角２θ＝１８．５度における回折強度である。）
より算出される結晶化度が６０％以下であり、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜９質量％であり、アスペクト比が２．５未満である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供する。
また、本発明は、粉末化したパルプと苛性ソーダ水溶液を、（ａ）該パルプ中の無水セルロースに対する苛性ソーダの質量を０．１５〜０．５０とし、（ｂ）苛性ソーダの質量／水の質量比を０．４５〜０．６０として混合してアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをプロピレンオキシドと反応させて低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る工程と、得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕機にて圧密後粉砕するか又は圧密しながら粉砕する圧密摩砕を行う粉砕工程とを少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によれば、従来と比較して成型性、流動性を改善し、崩壊性が向上した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができる。
また、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、高成型性、高流動性、崩壊性、口腔内での服用性に優れるため、医薬、食品等の分野において、錠剤硬度が高く、崩壊性の優れる固形製剤の製造が可能となる。特に本発明の固形製剤は、優れた崩壊性を有しているため、高齢者、小児が水なしで手軽に服用できる口腔内速崩壊錠として、種々の疾病の治療、予防に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１〜３及び比較例１で得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの最大膨潤力及び膨潤速度を示す。
【図２】実施例５、６及び比較例４〜６で得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの錠剤硬度及び崩壊時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度は、好ましくは５〜９質量％、更に好ましくは７〜９質量％である。ヒドロキシプロポキシ基置換度は、日本薬局方における低置換度ヒドロキシプロピセルロースの定量法に準じて測定できる。５質量％未満では吸水膨潤特性が低く、崩壊性が低下し、目的の速崩壊性製剤を製造できなくなる恐れがある。一方、９質量％超過では膨潤量は大きくなるが、膨潤速度が低下し、目的の速崩壊性製剤を製造できなくなる恐れがあることから、最適な置換度範囲が存在する。
【００１１】
低置換度ヒドロキシプロピセルロースの原料である天然セルロースの広角Ｘ線回折パターンはセルロースＩ型の結晶構造を有し、広角Ｘ線回折において、回折角２θ＝１４．７°、１６．５°、２２．５°に強い回折ピークが観察されることが知られている。特に００２面の２θ＝２２．５°（Ｉｃとする。）のピークが最も高く、特徴的である。ＳｅｇａｌらはＴｅｘｔ．Ｒｅｓ．Ｊ．２９，７８６，（１９５９）において、この００２面の回折ピークと非晶部の回折ピークである２θ＝１８．５°（Ｉａとする。）の回折強度から、結晶化度を算出する方法を提案している。本発明における結晶化度（％）は、下記式（１）により算出できる。
結晶化度（％）＝｛（Ｉｃ−Ｉａ）／Ｉｃ｝×１００    （１）
広角Ｘ回折は、Ｘ線が結晶格子で回折する現象を利用して、結晶構造を測定できる方法であり、市販の測定装置にて測定可能である。例えば、Ｂｒｕｋｅｒ社のＭＸ−Ｌａｂｏ等が利用できる。
【００１２】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結晶化度は、６０％以下である。ヒドロキシプロポキシ基置換度が上記範囲であっても結晶化度が６０％超過では膨潤力、膨潤速度が低下し、目的の速崩壊性製剤を製造できなくなる。結晶化度の下限については特に限定されないが、一般的なレーヨン等の再生セルロースが約４０％といわれており、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしても概ね４０％と考えられる。
結晶領域では強固な水素結合により、水は内部まで取り込まれず、表面に吸着するのみであるが、非晶領域では吸水した水が分子内部に取り込まれ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース分子鎖が広がり、より強い膨潤力が発生する。更に、非晶領域は結晶領域と比較して分子間結合が弱く、水分子の取り込みが速やかに行われるため、膨潤速度が速い。つまり、結晶化度は崩壊剤の膨潤特性を左右する重要な特性であり、結晶化度が低く非晶領域が多い程、膨潤力及び膨潤速度は増大したものと考えられる。
ここで、本発明の最大膨潤力は、好ましくは２５Ｎ以上、更に好ましくは３０Ｎ以上である。２５Ｎ未満では崩壊時間が遅延し、薬物を速やかに溶出させることができず、目的の薬効を示さなくなる場合がある。上限は、崩壊剤の膨潤力が高い程、錠剤や顆粒剤の崩壊時間を短縮し、薬物を速やかに溶出させることにより、優れた薬効を示すため特に限定されないが、およそ５０Ｎである。膨潤力の測定は、例えばＳＭＳ社製のＴＡ−ＸＴ  ｐｌｕｓ等のテクスチャーアナライザーを用いて測定することができる。
膨潤速度は、好ましくは１Ｎ／秒以上、更に好ましくは１.５Ｎ／秒以上である。１Ｎ／秒未満では崩壊時間が遅延する場合がある。上限は、膨潤速度が速い程、錠剤や顆粒剤の崩壊時間を短縮することができるため特に限定されないが、およそ５Ｎ/秒である。
【００１３】
清水らは、口腔内速崩壊錠に関して添加剤の服用感が重要であり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ基置換度が低い程、口当たりが良いことを報告している（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５１（１０）１１２１−１１２７（２００３））。その理由として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが吸水膨潤するときに多くの水を取るため、紙を食したようなパサツキ感が生じる。その現象と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液粘度に相関があり、ヒドロキシプロポキシ基置換度が低い程、水分散液粘度が低く、口腔内の服用感が改善されると報告している。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液粘度は５０ｍＰａ・s以下が好ましい。５０ｍＰａ・sを超えるとでは口腔内での服用感が低下する場合がある。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液粘度の測定方法は、２０℃にて純水２２５ｇにサンプル２５ｇを添加後、撹拌羽根を用いて、およそ２００ｒｐｍの速度で１０分間攪拌して１０質量％濃度の水分散液を調整した。２０℃にてＢ型粘度計にて、回転数３０ｒｐｍで２分後の値を測定する。
【００１４】
本発明者らは、ヒドロキシプロポキシ基置換度のみではなく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の長径／短径の比であるアスペクト比も口腔内における食感に影響を与えることを見出した。すなわち、ヒドロキシプロポキシ基置換度が同一でも、アスペクト比が大きい繊維状粒子では、水分散液粘度が高く、口腔内における服用感が低下する傾向を見出した。
また、アスペクト比は、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液粘度や口腔内における服用性だけではなく、粉体の流動性にも影響を与える。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、アスペクト比が２．５未満であり、好ましくは２.３以下である。従来の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子は、原料であるパルプ形状由来の繊維状粒子が多く存在していた。信越化学工業社発行のＬ−ＨＰＣカタログ第５〜６頁に記載されているように従来の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのアスペクト比は２．５〜５．０の範囲であった。長繊維が多く、アスペクト比が２．５以上では粉体の流動性に欠けるもので、直接打錠法に適用するには流動性の良いその他の添加剤と併用する必要があり、また、その添加量にも制約がでる恐れがあった。
アスペクト比の測定には、一般的な光学顕微鏡にて倍率１００程度で長径、短径の長さを測定し、この比を求める。測定粒子数としては５０〜２００個程度測定し、その平均値で表現できる。
【００１５】
粉体の粒度分布は、粉体の成型性、流動性に影響を与える指標である。粒度分布の測定には、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法により測定可能である。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、高成型性、高流動性、崩壊性に優れる特性を保持するために、平均粒子径の範囲は好ましくは１０〜８０μｍであり、より好ましくは２０〜６０μｍ、更に好ましくは３０〜６０μｍである。平均粒子径が１０μｍ未満では、粉体の凝集性が増大し、粉体の流動性が低下し、崩壊性も低下する場合がある。また、８０μｍを超えると十分な比表面積が確保できず、成型性が低下してしまう場合がある。
【００１６】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの好ましい製造方法について、以下に説明する。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの原料は、木材パルプ、リンターパルプ等からなり、粉末状のパルプを用いる。粉末状のパルプを得るために、何れの粉砕方式を用いても良い。その平均粒子径は、好ましくは６０〜３００μｍである。６０μｍ未満の粉末状パルプを調製するには工業的に非効率的であり、３００μｍを超えると苛性ソーダ水溶液との混合性に劣る恐れがある。
【００１７】
アルカリセルロースを製造する工程は、好ましくは、上記粉末状のパルプに苛性ソーダ水溶液を滴下又は噴霧して混合することにより行う。この際、強固な結晶構造を有するセルロースが苛性ソーダ水溶液により、その結晶構造が壊れマーセル化が進行する。マーセル化されることにより、アルカリセルロースはその後のエーテル化反応性が向上する。
アルカリセルロースの製造を、好ましくは、内部撹拌型の反応機内で混合を行い、引き続いてエーテル化反応を行うか、他の混合機内で調製したアルカリセルロースを反応機内に仕込んでエーテル化反応を行うか何れの方法を用いても良い。
【００１８】
アルカリセルロースは、セルロース、苛性ソーダ、水から構成されるもので、アルカリセルロース中の苛性ソーダ量と水量は、エーテル化反応効率への影響のみではなく、最終製品の膨潤特性に影響を与えることが解った。
【００１９】
本発明における最適なアルカリセルロースの組成は、無水セルロース（パルプ中の水分を除いたものをいう。）に対する苛性ソーダの質量比は、０．１５〜０．５０、好ましくは０．１９〜０．５０である。苛性ソーダの質量比が０．１５未満では得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結晶化度が高く、膨潤力が低下し、崩壊性が低下する場合がある。また、０．５０超過では膨潤速度が低下し、苛性ソーダの質量比の増大によりエーテル化効率が低下し工業的に非効率的となる場合もある。
【００２０】
水の質量に対する苛性ソーダの質量の比（苛性ソーダの質量／水の質量）は、０．４５〜０．６０、好ましくは０．５０〜０．６０である。最適なアルカリセルロースの組成は、上記苛性ソーダの質量比、苛性ソーダの質量／水の質量の比率が上記範囲にある必要がある。０．４５未満又は０．６０超過では、得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結晶化度が高く、膨潤力及び膨潤速度が低下し、崩壊性が低下する。
アルカリセルロース製造時に使用する苛性ソーダ水溶液の濃度は、好ましくは２０〜５０質量％である。
【００２１】
次のエーテル化反応を行う工程は、アルカリセルロースを反応機内に仕込み、好ましくは窒素による置換後、エーテル化剤としてプロピレンオキサイドを反応機内に仕込み反応を行う。プロピレンオキシドの仕込み比は、好ましくは、無水グルコース単位１モルに対して０．１〜１．０モル程度である。好ましくは、反応温度は４０〜８０℃程度、反応時間は１〜５時間程度である。
【００２２】
エーテル化反応を行う工程の後、必要に応じて溶解工程を行うことができる。溶解工程は、エーテル化反応後の粗反応物の一部又は全部を水又は熱水に溶解することにより行われる。水又は熱水の使用量は、粗反応物の溶解量によって異なるが、粗反応物の全部を溶解させるときの水の量は、通常、粗反応物中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して質量比で０．５〜１０である。
後述の洗浄・脱水工程における負荷及び低置換度セルロースエーテルの成型性の更なる向上を考慮すると、この溶解工程を行わない方がより好ましい。
【００２３】
その後の中和工程は、触媒として使用した苛性ソーダが反応生成物に残存するため、好ましくは、その苛性ソーダに対して当量の酸を含む水又は熱水中に粗反応生成物を投入し中和を行う。また、反応生成物に当量の酸を含む水又は熱水を加えて中和を行っても良い。使用する酸は、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸やギ酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。
【００２４】
次の洗浄・脱水工程では、得られた中和物を、好ましくは水又は熱水を用いて洗浄しながら、好ましくは遠心分離、減圧濾過、加圧濾過等から選ばれる方法で脱水を行う。得られた脱水物ケーキ中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは原料パルプの形態と同様に繊維状ものとなる。また、成型性の観点から繊維状形態のものを使用して粉砕した方が得られた製品の比表面積が高く、結合性の高いものが得られる。
【００２５】
上記で得られた脱水物を乾燥する乾燥工程は、好ましくは、流動層乾燥機、ドラムドライヤー等の乾燥機を用いて６０〜１２０℃にて行うことができる。
【００２６】
粉砕工程は、上記方法で得られた乾燥物を粉砕機にて圧密後、粉砕するか、又は圧密しながら粉砕する圧密摩砕を行う。この圧密摩砕には、ローラーミル、ボールミル、ビーズミル、石臼型粉砕機等の粉砕機が利用できる。ローラーミルは、ローラー又はボールが、その回転運動に伴う遠心力や重力荷重により、ミル壁の被粉砕物を圧縮・剪断しながら転がる粉砕機で、石川島播磨重工業社製ＩＳミル、栗本鐵工所社製ＶＸミル、増野製作所社製ＭＳローラーミル等が利用できる。ボールミルは、鋼球、磁性ボール、玉石及びその類似物を粉砕媒体とする粉砕機で、中央化工機社製振動ボールミル、栗本鉄工社製ボールミル、大塚鉄工社製チューブミル、ＦＲＩＴＳＣＨ社製遊星ボールミル等が利用できる。
ビーズミルはボールミルと類似するが、使われるボールの径が小さく、機器内部が高速回転することにより、ボールの加速度をより高めることができる点で異なり、例えばアシザワ製作所社製のビーズミルが利用できる。石臼型粉砕機は、石臼が狭いクリアランスで高速回転することにより粉体を摩砕することができる機械で、例えば増幸産業社製のセレンディピターが利用できる。
【００２７】
これらの粉砕機を用いることにより、長い繊維状粒子が磨り潰されることにより減少し、得られた粉体のアスペクト比は小さく、流動性に優れるものとなる。また、圧密摩砕により、一部ミクロフィブリル化することにより、比表面積が増大し、成型性が向上する効果もある。
【００２８】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、錠剤又は顆粒剤等の固形製剤の結合剤又は崩壊剤として使用できる。錠剤は、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等何れの製造方法によっても得ることができる。
乾式直接打錠法は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤、滑沢剤等を乾式混合後、打錠する方法であり、造粒工程がないため製造工程が簡略化でき、生産性の高い方法である。湿式撹拌造粒打錠法は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤等を水や水溶性結合剤溶液を用いて高速撹拌造粒装置を用いて造粒した後、乾燥して得られた粉体と滑沢剤とを混合後、打錠する方法であり、薬物の含量均一性が高い方法である。流動層造粒打錠法は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤等を水や水溶性結合剤溶液を用いて流動層造粒装置を用いて造粒後、乾燥して得られた粉体と滑沢剤とを混合後、打錠する方法であり、湿式撹拌造粒打錠法と同様に薬物の含量均一性が高い方法である。乾式造粒打錠法は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと薬物、その他の賦形剤等を圧縮により造粒し、打錠する方法であり、水や溶剤に対して敏感な薬物について有効な方法である。
【００２９】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、顆粒剤の結合剤、崩壊剤としても使用できる。顆粒剤は、上記の湿式撹拌造粒、流動層造粒、乾式造粒等何れの製造方法によっても得ることができる。
なお、押出造粒により柱状の顆粒剤や押出造粒後の造粒物をマルメライザーにより球形化処理することも可能である。また、糖等からなる真球状の核に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末、薬物粉体その他の賦形剤等の混合粉末を散布しながら結合剤溶液を噴霧するレイヤリングを行なうことができる。
【００３０】
また、近年盛んに開発が進められている水無し又は少量の水で口腔内において速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠にも適応可能である。この方法は嚥下能力の低い老人、小児に有効な剤型である。
【００３１】
本発明の口腔内速崩壊製剤は、例えば、薬効成分と、乳糖、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等の糖アルコール等の糖類と、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合後、さらに滑沢剤を混合し、直接打錠を行うか、又は、湿式撹拌造粒、流動層造粒等により、薬効成分と、乳糖、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等の糖アルコール等の糖類と、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとからなる顆粒を製造後、打錠を行うか何れも適応可能である。
【００３２】
薬効成分の含有量は、その薬物種により異なるが、全体の製剤中、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは１〜２０質量％である。
糖類の含有量は、全体の製剤中、好ましくは５〜９７質量％、より好ましくは１０〜９０質量％である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、全体の製剤中、好ましくは１〜３０質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。
【００３３】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製剤化する場合に用いられる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
【００３４】
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
【００３５】
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト等が挙げられる。
【００３６】
呼吸器系薬物としては、アンレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、2−{〔３−メチル−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル〕メチルスルフィニル}ペンズイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔(４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンズミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００３７】
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
【００３８】
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。
【００３９】
本発明における口腔内速崩壊製剤の製法は、特殊な装置や特殊な技術を必要とせず、一般的に使用される造粒装置や打錠装置で、一般的に行われる方法にて製剤を製造でき、汎用性が高いものである。これは、ここで結合剤及び崩壊剤として使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに本発明の工夫が施されているためである。
【００４０】
本発明の速崩壊性固形製剤は、速崩壊性又は製剤強度に支障のない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでもよく、また、その添加量は一般製剤の製造に用いられる量で使用できる。このような添加剤としては、例えば、結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。これらの結合剤は、２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。しかし、口腔内速崩壊製剤を作製するにあたっては上記水溶性結合剤を使用せず、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として使用した方が、優れた口腔内速崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに高い固形製剤を得ることができるので好ましい。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３５質量％濃度の苛性ソーダ水溶液６２１．８ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．２７２、苛性ソーダの質量／水の質量０．５０２のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１０８ｇ（無水セルロースに対して０．１３５質量部）添加して、ジャケット温度６０ ℃ で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸３２７ｇを添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃ で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を振動ボールミルにて１２０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度８．４質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．１９４）、レーザー回折法による平均粒子径４７μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４２】
＜実施例２＞
８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３７質量％濃度の苛性ソーダ水溶液６３１．６ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．２９２、苛性ソーダの質量／水の質量０．５４７のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１０４ｇ（無水セルロースに対して０．１３質量部）添加して、ジャケット温度６０ ℃ で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸３５１ｇを添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃ になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を振動ボールミルにて１２０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度８．２質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．１８９）、レーザー回折法による平均粒子径４９μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４３】
＜実施例３＞
８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３３質量％濃度の苛性ソーダ水溶液４７３．７ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１９５、苛性ソーダの質量／水の質量０．４５１のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１００ｇ（無水セルロースに対して０．１２５質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸２３４．５ｇを添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を振動ボールミルにて１２０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度７．８質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．１７９）、レーザー回折法による平均粒子径５０μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４４】
＜実施例４＞
８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３９質量％濃度の苛性ソーダ水溶液５７６．７ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．２８１、苛性ソーダの質量／水の質量０．５９１のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを８０ｇ（無水セルロースに対して０．１０質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸３３７．４ｇを添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃ になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を振動ボールミルにて１２０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度６．２質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．１４１）、レーザー回折法による平均粒子径４７μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４５】
＜実施例５＞
８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３５質量％濃度の苛性ソーダ水溶液１１０５．３ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．４８４、苛性ソーダの質量／水の質量０．５１８のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１０８ｇ（無水セルロースに対して０．１３５質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸５８１ｇを添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃ になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を振動ボールミルにて１２０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度６．８質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．１５５）レーザー回折法による平均粒子径４５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４６】
＜比較例１＞
８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３５質量％濃度の苛性ソーダ水溶液１３８．２ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．０６、無水セルロースに対する水の質量比０．１４９、苛性ソーダの質量／水の質量０．４０７のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１２０ｇ（無水セルロースに対して０．１５質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸７２ｇを添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を振動ボールミルにて１２０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度８．７質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．２０１）レーザー回折法による平均粒子径５１μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４７】
＜比較例２＞
特許文献２の実施例記載の方法と同様に、ウッドパルプを４９％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾して無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．４９１、苛性ソーダの質量／水の質量０．８９７のアルカリセルロースを得た。
１６３２ｇの上記アルカリセルロース（無水セルロース換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを８０ｇ（無水セルロースに対して０．１質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
バッチ式ニーダーに温水４０００ｇ、氷酢酸５８ｇを張り込み上記粗反応物を全量投入して溶解を行った。その後、３０％酢酸１７７２ｇを一定速度で添加して中和析出を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を高速回転型衝撃粉砕機にて粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度５．８質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．１３１）、レーザー回折法による平均粒子径は４５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４８】
＜比較例３＞
特許文献１の実施例記載の方法と同様に、８２９ｇの粉末状のパルプ（無水換算８００ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み２６質量％濃度の苛性ソーダ水溶液３２３．６ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１０５、無水セルロースに対する水の質量比０．３３６、苛性ソーダの質量／水の質量０．３１３のアルカリセルロースを得た。
次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１３５ｇ（無水セルロースに対して０．１６９質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で反応を行い、低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
反応機に１０Ｌの温水に氷酢酸１２６ｇ を添加し、そこに上記低置換度ヒドキシプロピルセルロース粗反応物を添加して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
その後、乾燥物を遊星ボールミルにて６０分粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過してヒドロキシプロポキシ基置換度１１．８質量％（無水グルコース単位あたりの置換モル数：０．２８）、レーザー回折法による平均粒子径は４５μｍの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。
【００４９】
実施例１〜５、比較例１〜３によって得られた低置換度ヒドキシプロピルセルロースについて、下記に示す方法にて結晶化度、アスペクト比、水分散液粘度、最大膨潤力、膨潤速度、服用性を評価し、その結果を表１に示した。
＜結晶化度の測定＞
広角粉末Ｘ線回折測定装置ＭＸ−Ｌａｂｏ（Ｂｒｕｋｅｒ社製）にてＣｕ−Ｋα線（３０ｋＶ，４０ｍＡ）、走査角度域２θ：１０°〜４０°走査速度：２°／ｍｉｎの条件で測定を行った。  結晶化度（％）＝｛（Ｉｃ−Ｉａ）／Ｉｃ｝×１００    （１）
２θ＝２２．５°（Ｉｃとする。）の００２面の回折ピークと非晶部の回折ピークである２θ＝１８．５°（Ｉａとする。）の回折強度から、上記式（１）より結晶化度を算出した。
【００５０】
＜アスペクト比の測定＞
デジタルマイクロスコープＶＨＸ−２００（キーエンス社製）にて、倍率７５倍で１００個の粒子の長径と短径を測定し、次式によりアスペクト比を算出し、その平均値を求めた。アスペクト比は、長径／短径の比である。
【００５１】
＜最大膨潤力、膨潤速度の測定＞
テクスチャーアナライザーＴＡ−ＸＴｐｌｕｓ（ＳＭＳ社製）を用いて下記条件にて膨潤力を測定し、経時的に増加した後の一定になった値を最大膨潤力として測定した。また、最大膨潤力到達までの時間を測定し、次式にて膨潤速度を算出した。
膨潤速度（Ｎ／秒）＝最大膨潤力／最大膨潤力到達までの時間
試料量：１ｇ、測定プログラム：ＨＬＤＤ、吸水断面積：５．３１ｃｍ２、プレテストスピード：２．０ｍｍ／秒、テストスピード：１．０ｍｍ／秒、ポストテストスピード：１０ｍｍ／秒、フォース：２０ｇ、トリガーフォース：５ｇ
【００５２】
＜水分散液粘度の測定＞
２０℃にて純水２２５ｇにサンプル２５ｇを添加後１０分間攪拌して１０質量％濃度の水分散液を調整した。２０℃にてＢ型粘度計にて、回転数３０ｒｐｍで２分後の値を測定した。
【００５３】
＜服用性の評価＞
健康な成人６人に試料０．５ｇを投与して、口当たりの良さを評価した。粉っぽく、パサツキ感を感じた人の数を評価した。
【００５４】
【表１】
2011195665.tif 000002
【００５５】
実施例１〜５は比較例１〜３に対して、最大膨潤力が高く、膨潤速度が速いことが分かった。
そこで、ヒドロキシプロポキシ基置換度が同等で結晶化度の異なる実施例１〜３、比較例１で最大膨潤力及び膨潤速度を比較してみると、図１のように結晶化度６０％以下の実施例１〜３では比較例1と比較して高い最大膨潤力及び膨潤速度を示した。この結晶化度が最大膨潤力、膨潤速度を決定する重要な特性であることがわかった。
また、圧密摩砕方式で粉砕された実施例１〜５は、衝撃粉砕方式である比較例２（特許文献２に相当）と比較してアスペクト比が小さく、流動性に優れ、水分散液粘度が低く、口腔内での服用性に優れるものであった。また、比較例３（特許文献１に相当）は、圧密摩砕方式で粉砕されているためアスペクト比が小さいが、ヒドロキシプロポキシ基置換度が１１．８％と高いため、水分散液粘度が高く、口腔内での服用性に劣るものであった。
【００５６】
＜実施例６＞
実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤、崩壊剤として用いて流動層造粒を実施し、口腔内速崩壊錠の製造を試みた。
下記組成の実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水分散液を粉体に下記条件にてスプレー造粒を行った。
【００５７】
【表２】
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【００５８】
次に得られた顆粒１００部に対してステアリン酸マグネシウム０．５部を添加混合後、下記条件にて連続打錠を実施した。
【００５９】
【表３】
2011195665.tif 000004
【００６０】
各打錠圧で得られた錠剤の硬度を自動錠剤物性測定装置ＴＭ−５（菊水製作所社製）を用いて測定し、純水における崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法にて評価を行った。その結果を図２に示した。また、錠剤硬度が７０〜７５Ｎになるように打錠圧を調整して錠剤を作製した。その錠剤の口腔内崩壊時間、服用性について下記方法にて評価を行った。その結果を表４に示した。
【００６１】
＜口腔内崩壊時間の測定及び服用性の評価＞
健康な成人６人に対して錠剤を投与し、口腔内で錠剤が崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を求めた。また、服用時の口当たりの良さも併せて評価を実施した。
【００６２】
＜実施例７＞
実施例３の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤、崩壊剤として用いて流動層造粒を実施し、口腔内速崩壊錠の製造を試みた。
実施例６と同様の条件で実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを実施例３に代え、造粒及び打錠を実施した。
各打錠圧で得られた錠剤の硬度を自動錠剤物性測定装置ＴＭ−５(菊水製作所社製)を用いて測定し、純水における崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法にて評価を行った。その結果を図２に示した。また、錠剤硬度が７０〜７５Ｎになるように打錠圧を調整して錠剤を作製した。その錠剤の口腔内崩壊時間、服用性について下記方法にて評価を行った。その結果を表４に示した。
【００６３】
＜比較例４＞
比較例２の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤、崩壊剤として用いて流動層造粒を実施し、口腔内速崩壊錠の製造を試みた。
実施例６と同様の条件で実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを比較例１に代え、造粒及び打錠を実施した。
各打錠圧で得られた錠剤の硬度を自動錠剤物性測定装置ＴＭ−５（菊水製作所社製）を用いて測定し、純水における崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法にて評価を行った。その結果を図２に示した。また、錠剤硬度が７０〜７５Ｎになるように打錠圧を調整して錠剤を作製した。その錠剤の口腔内崩壊時間、服用性について下記方法にて評価を行った。その結果を表４に示した。
【００６４】
＜比較例５＞
比較例３の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤、崩壊剤として用いて流動層造粒を実施し、口腔内速崩壊錠の製造を試みた。
実施例６と同様の条件で実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを比較例２に代え、造粒及び打錠を実施した。
各打錠圧で得られた錠剤の硬度を自動錠剤物性測定装置ＴＭ−５(菊水製作所社製)を用いて測定し、純水における崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法にて評価を行った。その結果を図２に示した。また、錠剤硬度が７０〜７５Ｎになるように打錠圧を調整して錠剤を作製した。その錠剤の口腔内崩壊時間、服用性について下記方法にて評価を行った。その結果を表４に示した。
図２より、実施例６、７は、比較例４、５と比較して、膨潤力が高く、膨潤速度が速いため、高い錠剤硬度においても優れた速崩壊性を示した。表４より、実施例６、７は、比較例４、５と比較して、口腔内における崩壊時間が短く、服用性にも優れるものであり、口腔内速崩壊錠として有用であることが示された。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜９質量％であり、結晶化度が６０％以下であることにより、膨潤力が高く、膨潤速度が速いことにより、優れた崩壊性を示したものと考えられる。また、アスペクト比が２．５未満であることにより口腔内での服用性に優れるものが得られたものと考えられる。
【００６５】
【表４】
2011195665.tif 000005
【図１】
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【図２】
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