(57)【要約】      （修正有）【課題】プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤の提供。【解決手段】一般式（１）2011037874.tif 000011（上記式中、Ｒは水素原子、アルキル基などを示し、Ｘはカルボニル基などを示し、Ｙ及びＺは水素原子、スルホン酸基、などを示し、Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３を示す）を示す。）で表される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2011037874.tif 000009
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）、チオカルボニル基（−ＣＳ−）、又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す。Ｙ及びＺは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３を示す）を示す。）で表されるα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項９】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１０】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換され、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１１】
一般式（１）において、Ｒはベンジルオキシ基を示すか、又はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す請求項１記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１２】
記憶及び認識障害を改善又は治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１３】
記憶及び認識障害が健忘症である請求項１２記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１４】
記憶及び認識障害が痴呆症である請求項１２記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１５】
シャガス病を予防又は治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１６】
トリパノゾーマの細胞内への感染を阻害するための請求項１５記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項１７】
一般式（１）
【化２】
2011037874.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）、チオカルボニル基（−ＣＳ−）、又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す。Ｙ及びＺは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３を示す）を示す。但し、Ｒがベンジルオキシ基、Ｘがカルボニル基（−ＣＯ−）であり、かつＹ及びＺの両方が水素原子の組み合わせと、Ｙ及びＺの一方が水素原子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物群は除く。）で表されるα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
一般式（１）において、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されることを示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換されることを示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されることを示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
一般式（１）において、Ｒはベンジルオキシ基を示すか、又はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す請求項１７記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１７〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、及び記憶及び認識障害改善若しくは治療剤、及びシャガス病予防若しくは治療剤を提供し、またα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物、並びに該化合物を含有する医薬組成物を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、アルツハイマー病の脳内においてコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の減少が、またアセチルコリンエステラーゼ活性が優位に変動していることが報告され、これに従って脳内のアセチルコリン量を増加させるような薬剤としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を中心に、コリン作動性の神経細胞の賦活剤等の開発がなされてきた（非特許文献１：Ｂｒａｉｎ，Ｖｏｌ．９９，ｐ．４５９（１９７６））。
現在、アセチルコリン系の薬剤とともにアルツハイマー病の脳に蓄積するアミロイドβ蛋白及びその前駆体に焦点をあてた新たな観点から記憶の改善を目指す薬剤の開発が待たれている。
【０００３】
プロリルオリゴペチダーゼ（ＥＣ  ３．４．２１．２６）はオキシトシンの不活性化酵素として発見され（非特許文献２：Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１７３，ｐ．８２７（１９７１））、その基質特異性に関する詳細な検討から、その機能はプロリンのＣ末端側の特異的な切断に帰せられることが明らかとなった（非特許文献３：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５１，ｐ．７５９３（１９７６）、非特許文献４：Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２１，ｐ．１３１０（１９８３））。
その後の研究でプロリルオリゴペチダーゼは神経伝達物質であるニューロテンシンやサブスタンスＰ、記憶に関係していると考えられているＴＨＲ（甲状腺刺激ホルモン）やバソプレシンなどを不活性化することが判明した（非特許文献５：Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０８，ｐ．２７６（１９８４）、非特許文献６：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．４２２，ｐ．１３８（１９７６））。これらのことから、プロリルオリゴペチダーゼが神経伝達系の制御に関与していると考えられた。そこで様々な病気の患者におけるプロリルオリゴペチダーゼ活性が調べられた結果、アルツハイマー病患者の脳内での酵素活性の上昇が確認された（非特許文献７：Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，Ｖｏｌ．４６，ｐ．９４（１９９０））。
【０００４】
更に、プロリルオリゴペチダーゼはアミロイド前駆体蛋白質からアミロイドβ蛋白質が切り出される際のＣ末端部分を切断する可能性のある酵素の候補として報告されている（非特許文献８：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５，ｐ．６４１（１９９７））。そのため、本酵素活性の上昇がアルツハイマー病の原因の一つと考えられ、プロリルオリゴペチダーゼ阻害剤によるアルツハイマー病などの記憶及び認識障害治療剤の研究が進められるようになった（非特許文献９：Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐ．４１５（２０００））。
【０００５】
本酵素の阻害剤としては、プロリルチアゾリジド誘導体のＳ１７０９２（非特許文献１０：ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．８，ｐ．３１（２００２））、２−カルボニルピロリジン誘導体のＯＮＯ１６０３（非特許文献１１：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２８８，ｐ．６（１９９９））など数多く知られているが、いずれも本発明化合物とは基本骨格が全く異なるものである。また、本発明の一般式（１）で表される化合物に類似した骨格を有する化合物としてはスルフォスチン及びその類縁体が知られているが、これらの化合物の記憶及び認識障害、並びにプロリルオリゴペプチダーゼに対する作用は知られていない（特許文献１：国際公開第９９／２５７１９号、特許文献２：特開２０００−３２７６８９号公報）。なお、一般式（１）においてＲがベンジルオキシ基、Ｘがカルボニル基（−ＣＯ−）であり、かつＹ及びＺの両方が水素原子の組み合わせと、Ｙ及びＺの一方が水素原子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物は特許文献２（特開２０００−３２７６８９号公報）に記載の化合物である。
【０００６】
また、動物以外のプロリルオリゴペプチダーゼ様作用の酵素としては、Ｔｃ８０が知られている（非特許文献１２：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，Ｖｏｌ．３２５，ｐ．１２９（１９９７））。この酵素はシャガス病の原因虫であるＴｒｙｐａｎｏｚｏｍａ  ｃｒｕｚｉから発見された８０ｋＤａの蛋白分解酵素で、細胞外マトリックスのコラーゲンＩ及びＩＶを特異的に切断することが知られている。また、プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤がＴ．ｃｒｕｚｉの細胞内への侵入を阻害することが報告されている（非特許文献１３：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７６，ｐ．４７０７８（２００１））。そのため、Ｔｒｙｐａｎｏｚｏｍａ  ｃｒｕｚｉがヒト細胞内に侵入する際に、このＴｃ８０が重要な役割をなしていると考えられている。これらのことから、プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤はＴｃ８０も阻害するためにシャガス病の予防若しくは治療剤としての可能性が示唆され、これら酵素の選択性に関する研究が進められるようになってきた（非特許文献１４：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１０，ｐ．１７１９（２００２））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒａｉｎ，Ｖｏｌ．９９，ｐ．４５９（１９７６）
【非特許文献２】Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１７３，ｐ．８２７（１９７１）
【非特許文献３】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５１，ｐ．７５９３（１９７６）
【非特許文献４】Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２１，ｐ．１３１０（１９８３）
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０８，ｐ．２７６（１９８４）
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．４２２，ｐ．１３８（１９７６）
【非特許文献７】Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，Ｖｏｌ．４６，ｐ．９４（１９９０）
【非特許文献８】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５，ｐ．６４１（１９９７）
【非特許文献９】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐ．４１５（２０００）
【非特許文献１０】ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．８，ｐ．３１（２００２）
【非特許文献１１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２８８，ｐ．６（１９９９）
【非特許文献１２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，Ｖｏｌ．３２５，ｐ．１２９（１９９７）
【非特許文献１３】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７６，ｐ．４７０７８（２００１）
【非特許文献１４】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１０，ｐ．１７１９（２００２）
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９９／２５７１９号
【特許文献２】特開２０００−３２７６８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体及びこれらを有効成分とする記憶及び認識障害に対する治療剤又は予防剤及びプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、スルフォスチン誘導体について鋭意研究を行ったところ、一般式（１）で表される新規なα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体及びその薬理学的に許容し得る塩がプロリルオリゴペプチダーゼ阻害活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は次の（１）〜（２８）に関するものである。
（１）一般式（１）
【００１２】
【化１】
2011037874.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）、チオカルボニル基（−ＣＳ−）、又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す。Ｙ及びＺは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３を示す）を示す。］で表されるα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（２）一般式（１）において、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（３）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（４）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘカルボニル基（−ＣＯ−）を示す前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（５）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
【００１４】
（６）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（７）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（８）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（９）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（１０）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換され、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
【００１５】
（１１）一般式（１）において、Ｒはベンジルオキシ基を示すか、又はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す前記（１）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（１２）記憶及び認識障害を改善又は治療するための前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（１３）記憶及び認識障害が健忘症である前記（１２）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（１４）記憶及び認識障害が痴呆症である前記（１２）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（１５）シャガス病を予防又は治療するための前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
【００１６】
（１６）トリパノゾーマの細胞内への感染を阻害するための前記（１５）記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤、
（１７）一般式（１）
【００１７】
【化２】
2011037874.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）、チオカルボニル基（−ＣＳ−）、又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す。Ｙ及びＺは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３を示す）を示す。但し、Ｒがベンジルオキシ基、Ｘがカルボニル基（−ＣＯ−）であり、かつＹ及びＺの両方が水素原子の組み合わせと、Ｙ及びＺの一方が水素原子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物群は除く。）で表されるα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１８）一般式（１）において、Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（１９）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されることを示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２０）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
【００１９】
（２１）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２２）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２３）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２４）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２５）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
【００２０】
（２６）一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されることを示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２７）一般式（１）において、Ｒはベンジルオキシ基を示すか、又はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す前記（１７）記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
（２８）前記（１７）〜（２７）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、スルフォスチン誘導体の新規な用途としてプロリルオリゴペプチダーゼ阻害作用が提供され、また新規な化合物としてα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体が提供される。また本発明によれば、新規な記憶及び認識障害改善剤が提供され、更には新規なα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体を有効成分とする哺乳動物の医薬が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基，ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ-ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基を挙げることができる。更に好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
【００２３】
本発明において、アリール基とは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。
【００２４】
本発明において、ヘテロアリール基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を同一の又は異なるヘテロ原子として１〜３個含む複素芳香族基を示し、例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはピリジル基、インドリル基を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、低級アルコキシ基とは低級アルキルオキシ基のことで低級アルキル基は前述の通り、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、アリールオキシ基のアリール基は前述の通り、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基、ビフェニルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェノキシ基、ナフトキシ基を挙げることができる。
【００２７】
本発明において、低級アルケニル基とは炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはビニル基を挙げることができる。
【００２８】
本発明において、シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２９】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。これらのうち、好ましい原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子を挙げることができる。
【００３０】
本発明において、低級アルキルアミノ基とは前述の低級アルキル基が結合したアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基を挙げることができる。
【００３１】
本発明において、ジ低級アルキルアミノ基とは前述の低級アルキル基が二つ結合したアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基を挙げることができる。
【００３２】
本発明において、低級アルコキシカルボニル基とは前述の低級アルコキシ基にカルボニルが結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００３３】
本発明において、アリールアミノ基とは前述のアリール基にアミノ基が結合した基を示し、例えばフェニルアミノ基、ビフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アントリルアミノ基、フェナントリルアミノ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニルアミノ基を挙げることができる。
【００３４】
本発明において、ヘテロアリールアミノ基とは前述のヘテロアリール基にアミノ基が結合した基を示し、例えばフリルアミノ基、チエニルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、インドリルアミノ基、ピリミジニルアミノ基、ピリダジニルアミノ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはピリジルアミノ基、フリルアミノ基を挙げることができる。
【００３５】
本発明において、低級アルキルアミノカルボニル基とは前述の低級アルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基を挙げることができる。
【００３６】
本発明において、アリールアミノカルボニル基とは前述のアリールアミノ基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばフェニルアミノカルボニル基、ビフェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基、アントリルアミノカルボニル基、フェナントリルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニルアミノカルボニル基を挙げることができる。
【００３７】
本発明において、低級アシル基とは前述の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてアセチル基を挙げることができる。
【００３８】
本発明において、アリールカルボニル基とは前述のアリール基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばベンゾイル基、ナフトイル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてベンゾイル基を挙げることができる。
【００３９】
本発明において、ヘテロアリールカルボニル基とは前述のヘテロアリール基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばニコチノイル基、イソニコチノイル基、チオフェンカルボニル基、ピラジンカルボニル基、フロイル基等を挙げることができる。これらのうち好ましい基としてチオフェンカルボニル基を挙げることができる。
【００４０】
本発明において、シクロアルカンカルボニル基とは前述のシクロアルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、シクロヘプタンカルボニル基、シクロオクタンカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてシクロヘキサンカルボニル基を挙げることができる。
【００４１】
本発明において、低級アルケニルカルボニル基とは前述の低級アルケニル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばアクリロイル基、クロトニル基、ビニルアセチル基、４−ペンテノイル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてアクリロイル基を挙げることができる。
【００４２】
本発明において、低級アルキルチオ基とは前述の低級アルキル基が結合したチオール基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルチオ基を挙げることができる。
【００４３】
本発明において、Ｎ−保護アミノ基とは通常使われているアミンの保護基が結合したアミノ基を示し、アミンの保護基としてはアシル型、カルバメート型、イミド型などがあり、例えばアシル型ではアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、アクリロイル基、クロトニル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、シクロヘプタンカルボニル基等が挙げられる。また、カルバメート型では、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が、イミド型ではフタロイル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい保護基としてはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００４４】
本発明において、Ｎ−保護ピロリジニル基とはアミンに保護基が結合したピロリジニル基を示し、アミンの保護基とは前述の通りで、例えばＮ−アセチルピロリジニル基、Ｎ−プロパノイルピロリジニル基、Ｎ−ブタノイルピロリジニル基、Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジニル基、置換基を有していてもよいＮ−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル基、Ｎ−フタロイルピロリジニル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい保護基としてはＮ−アセチルピロリジニル基、Ｎ−プロパノイルピロリジニル基、Ｎ−ブタノイルピロリジニル基、Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジニル基、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル基を挙げることができる。
【００４５】
本発明において、ラクタム環中のＱは−（ＣＨ２）ｎ−で表されるアルキル鎖であり、ｎは０〜３を示し、ラクタム環の大きさとしては４〜７員環となる。好ましくはｎが１又は２（メチレン基又はエチレン基）の場合である。
【００４６】
一般式（１）で表される化合物は不斉炭素と化合物によっては不斉リン原子を有すことにより、単一の光学活性体、ラセミ体又は光学異性体の混合物として存在する。そのような化合物は光学活性体、ラセミ体又は光学異性体の混合物として得られる。本発明の化合物は、これら光学活性体、ラセミ体又は光学異性体の混合物のいずれも包含することとして理解されるべきである。
【００４７】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩、またナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等の無機金属等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
【００４８】
一般式（１）で表される化合物としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。
（１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンゾイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−ブロモベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（３−ブロモベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２−ブロモベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−クロロベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−メチルベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（３−メチルベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２−メチルベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００４９】
（１１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−シアノベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−アミノベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−メチルアミノベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−シクロヘキサンカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２−ナフトイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（１−ナフトイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５０】
（２１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−フェニルベンゾイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ニコチノイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−アクリロイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ｔｒａｎｓ-クロトニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−イソニコチノイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−シンナモイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−カプロイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−バレリルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（２９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ブタノイルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−プロピオニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５１】
（３１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−アセチルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ホルミルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルアセチルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−フェニルアセチルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−メトキシフェニル）アセチルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４−ニトロフェニル）アセチルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２−ピリジルアセチル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（フェノキシアセチル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（３−シクロヘキサンプロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５２】
（４１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（１−ナフトキシアセチル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−メチルウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−エチルウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−フェニルウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−（３−シアノフェニル）ウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−（１”−ナフチル）ウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（４９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−（２”−ナフチル）ウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−（３”−ピリジル）ウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５３】
（５１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（Ｎ’−ベンジルウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（メトキシカルボニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（フェノキシカルボニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（６’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（４’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（５９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５４】
（６１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（１’−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン）カルボニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−カルバモイルプロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４’−カルバモイルブタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４’−（メチルチオ）ブタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−（３”−インドリル）プロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（６９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシ）プロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５５】
（７１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシ）ブタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシカルボニル）プロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシカルボニル）ブタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（４”−ベンジルオキシフェニル）プロピオニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５’−ニトロアミジノペンタノイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７６）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−メタンスルホニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７７）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−ベンゼンスルホニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７８）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−（４’−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（７９）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−（４’−トルエンスルホニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８０）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−（Ｎ’−フェニルチオウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５６】
（８１）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−（Ｎ’−エチルチオウレイド）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８２）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（メチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８３）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（エチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８４）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（ｎ−プロピルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８５）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（イソプロピルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８６）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（ｎ−ブチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８７）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（フェニルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８８）  （３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ｎ−プロピルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（８９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（シクロヘキシルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９０）  （３Ｓ，ＰＲ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５７】
（９１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−２−ピペリドン
（９２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ｎ−プロピオニルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ｎ−ブタノイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ｔｅｒｔ−ブチルアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ヒドロキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（アミノアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（メチルアミノアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ジメチルアミノアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（９９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（（Ｎ−ベンゾイルアミノアセチル）アミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１００）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５８】
（１０１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（カルボキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（メトキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（フェニルアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（フェニルプロピオニルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（フェノキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（シンナモイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１０９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（２−チオフェンカルボニルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ニコチノイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００５９】
（１１１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−メトキシベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１３）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−ニトロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１４）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−シアノベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１５）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１６）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１７）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−クロロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−ブロモベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１１９）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１２０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−ブロモフェニルウレイド）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００６０】
（１２１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（エチルウレイド）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１２２）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
（１２３）  （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
（１２４）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ペルヒドロアゼピノン
（１２５）  （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ペルヒドロアゼピノン
（１２６）  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピロリジノン
（１２７）  （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピロリジノン
（１２８）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１２９）  （３Ｒ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１３０）  （３Ｓ，ＰＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００６１】
（１３１）  （３Ｒ，ＰＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１３２）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ペルヒドロアゼピノン
（１３３）  （３Ｒ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ペルヒドロアゼピノン
（１３４）  （３Ｓ，ＰＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ペルヒドロアゼピノン
（１３５）  （３Ｒ，ＰＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ペルヒドロアゼピノン
（１３６）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホミノ）ホスフィニル−２−ピロリジノン
（１３７）  （３Ｒ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピロリジノン
（１３８）  （３Ｓ，ＰＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホミノ）ホスフィニル−２−ピロリジノン
（１３９）  （３Ｒ，ＰＳ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピロリジノン
（１４０）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−シクロヘキシルプロピオニルアミノ−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−２−ピペリドン
（１４１）  （３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
【００６２】
本発明の化合物はスルフォスチンの合成法（特開２０００−３２７６８９号公報）に準じて、以下のようにして製造することができる。
まず、側鎖にアミノ基を有するアミノ酸のメチルエステル等のエステル体に塩基等を作用させて環化（ラクタム化）させることにより容易に製造可能な、又は試薬（例えばシグマ社から販売されているＱが−（ＣＨ２）３−のα−アミノ−ε−カプロラクタムなど）として購入可能な、一般式（２）
【００６３】
【化３】
2011037874.tif 000004
（式中、Ｑは前記に記載の通りである。）の化合物に、アシル化の場合には塩基性条件下で対応する酸クロリド、酸無水物、活性エステル体などを作用させ、スルホニル化の場合には対応するスルホン酸クロリドなどを作用させ、カルバメート化の場合には対応するオキシカルボニルクロリド、ジカーボナート、活性カーボナートエステルなどを作用させ、ウレイド化の場合には対応するイソシアナート化合物を作用させ、チオウレイド化の場合には対応するイソチオイソシアナートなどを作用させて反応を行い、一般式（３）
【００６４】
【化４】
2011037874.tif 000005
（式中のＱ、及びＲ及びＸは前記に記載の通りである。）で表される化合物とすることができる。次いで、Ｙ及びＺに低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基を含まない化合物群は、ラクタム環内のアミドをｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムなどの塩基によって活性化した後に、オキシ塩化リンなどのオキシハロゲン化リン、アンモニアを順に作用させるジアミノホスフィニル基導入反応を行うことにより、一般式（４）
【００６５】
【化５】
2011037874.tif 000006
（式中のＱ及び、Ｒ及びＸは前記に記載の通りである。）で表される本発明の化合物とすることができる。また、Ｙ又はＺが、スルホン酸基である化合物群は、三酸化イオウーアミン錯体などを作用させ、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、アルケニルカルボニル基の場合には対応する酸クロリド、酸無水物などを作用させ、アルキルアミノカルボニル基及びアリールアミノカルボニル基の場合には対応するイソシアナート試薬を作用させることによって、また必要に応じてこれらの反応を組み合わせることによって、下記一般式（１）
【００６６】
【化６】
2011037874.tif 000007
（式中のＱ及びＲは前記に記載の通りである。）で表される本発明の化合物に導くことができる。一方、Ｙ及びＺに低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基を含む化合物群は、ジアミノホスフィニル基導入反応の際、アンモニアの代わりに、対応する低級アルキルアミン、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、シクロアルキルアミンを作用させ、また必要に応じてこれらの対応するアミンとアンモニアとを組み合わせて作用させることによって、一般式（１）で表される本発明の化合物に導くことができる。
【００６７】
また更には、ラクタム環１位にアミノ（スルホアミノ）ホスフィニル基を有する本発明化合物は、特開２０００−３２７６８９公報の方法によって合成可能な下記一般式（５）
【００６８】
【化７】
2011037874.tif 000008
（式中のＱは前記に記載の通りである。）で表されるスルフォスチン類縁体に、塩基性条件下、酸クロリド、酸無水物、活性エステル体などによってアシル化反応を、塩基性条件下、イソシアナート化合物によってウレイド化を、チオイソシアナート化合物によってチオウレイド化を、スルホン酸クロリドなどによってスルホン化を行うことによっても合成可能である。
【００６９】
上記の各製法により得た反応混合物から目的物を単離及び精製するには、常法による溶媒抽出、濃縮、結晶化、蒸留、懸濁精製、各種クロマトグラフィ−などを、必要に応じ用いることができる。
【００７０】
本発明化合物が記憶及び認識障害の予防剤若しくは治療剤又はプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤として用いられる場合は、単独又は賦形剤若しくは担体と混合して、懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、スプレ−剤等の製剤とし、経口的に、又は非経口的に投与される。賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコース、マンニトール等の糖類を用いることができる。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等を用いることができる。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液又はその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
【００７１】
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常０．１〜１００重量％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。
投与量は、患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、治療量は通常、非経口投与で０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、経口投与では０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日，好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、これを１回又は２〜５回に分けて投与する。
【実施例】
【００７２】
次に参考例として化合物の合成例を、実施例として本発明化合物の合成例及び薬理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。
ＮＭＲにおいて内部標準物質がない場合は、溶媒のピーク（Ｄ２Ｏのときは４．６５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−Ｄ６のときは２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤのときは３．３０ｐｐｍ）を基準とした。
【００７３】
参考例1
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
氷冷下、メタノール（１．２Ｌ）に塩化チオニル（６９．２ｍＬ，０．９４８７ｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次いで、Ｌ−オルニチン塩酸塩（８０．００ｇ，０．４７４４ｍｏｌ）を４回に分けて加え、同温で３時間、室温で１９時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、エーテル−ヘキサンで結晶化、次いでエーテルで洗浄を行い、無色結晶を得た。
得られた無色結晶を水（１Ｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（１１９．５６ｇ，１．４２３２ｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１５時間攪拌した。
次に反応液にＴＨＦ（０．５Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５９．７８ｇ，０．７１１６ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニル（８１．３ｍＬ，０．５６９５ｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
二層になっている反応液を分離し、水層を塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。先に分離した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加えて結晶化した後、エーテルで洗浄を行い、粗結晶（１０５．６０ｇ）を得た。この結晶化母液及びエーテル洗浄液を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製を行い、粗結晶（２．２０ｇ）を得た。粗結晶を合わせて再結晶（クロロホルム−エーテル）を行い、目的化合物（１０６．３４ｇ）を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、内部標準ＴＭＳ）
７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．７，５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００７５】
参考例２
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
窒素気流下、参考例１の化合物（４０．００ｇ，０．１６１１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、外温−７８℃で冷却後、ｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５４Ｍ，９９ｍＬ，０．１５２５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、４５分間攪拌した。次に同温で塩化ホスホリル（１５．０ｍＬ，０．１６０９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えて１．５時間、室温で１時間攪拌した。再び外温−７８℃で冷却後、液体アンモニア（１５ｍＬ，０．６７９１ｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水（約５００ｍＬ）を加え、二層になった反応液を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。分離した有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム−エーテルで結晶化を行い、目的化合物（１９．６３ｇ）を得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）
７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７７】
参考例３
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カプロラクタム
３（Ｓ）−アミノ−２−カプロラクタム（５．００ｇ，３９．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（４．９２ｇ，５８．５６ｍｏｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル（５．５７ｍＬ，３９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、水を加え、析出している結晶を濾取した。結晶をエーテルで洗浄後、クロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、再結晶（クロロホルム−エーテル）を行い、目的化合物（５．２３ｇ）を得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ），６．１４−６．２４（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，１３．６Ｈｚ），３．１９−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．４４（１Ｈ，ｍ）．
【００７９】
参考例４
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−カプロラクタム
窒素気流下、参考例３の化合物（４．００ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した溶液に、外温−７８℃でｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５５Ｍ，８．９ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル（２．５７ｇ，１６．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えて同温で２時間、室温で３０分間攪拌した。反応液を再び外温−７８℃で冷却し、液体アンモニア（２ｍＬ，９０．５５ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。
反応液に飽和食塩水を加え、水層と有機層に分離し、水層をクロロホルムで抽出した。分離した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝２９：１〜１４：１）で精製し、得られた結晶をクロロホルム−エーテルで洗浄を行い、目的化合物（１．５５ｇ）を得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）
７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ）４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．３３−１．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８１】
参考例５
Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グルタミン  メチルエステル
Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グルタミン（８．００ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（４．８０ｇ，５７．１４ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．４４ｍＬ，７１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−エーテルで洗浄し、目的化合物（６．６０ｇ）を得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ）．
【００８３】
参考例６
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピロリドン
ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１０．４５ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びピリジン（３．０２ｍＬ，３７．３４ｍｍｏｌ）に懸濁した溶液に、参考例５の化合物（５．５０ｇ，１８．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した溶液に，炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｇ／１００ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。
反応液を水層とクロロホルム層に分離し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで洗浄し、目的化合物（２．４１ｇ）を得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、内部標準ＴＭＳ）
７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．８，１２．２Ｈｚ）．
【００８５】
参考例７
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピロリドン
窒素気流下、参考例６の化合物（３．００ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解した溶液に、外温−７８℃でｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５４Ｍ，７．９ｍＬ，１２．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、４５分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル（１．９６ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、同温で５０分間、室温で１時間攪拌した。反応液を再び外温−７８℃で冷却し、液体アンモニア（２．５ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣に食塩水を加え、水層をヘキサン及びクロロホルムで洗浄した後、ＨＰ−２０ＳＳで精製した。得られた結晶をクロロホルム−エーテルで洗浄を行い、目的化合物（１．８３ｇ）を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ），２．３７−２．４４（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋，３３５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００８７】
参考例８
（３Ｓ，ＰＲ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（６００．６ｍｇ，２．０６９４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（４３４．６ｍｇ，５．１７３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及びベンジルオキシカルボニルクロリド（０．３８ｍＬ，２．６６１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
反応液のテトラヒドロフランを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０（１５０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（７５２．４ｍｇ，８５％）を得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３９−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．１２−５．２１（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８），３．７０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．３，６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００８９】
参考例９
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
氷冷下、メタノール（３００ｍＬ）に塩化チオニル（１３．０ｍＬ，１７８．２２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次いで、Ｄ−オルニチン塩酸塩（２０．００ｇ，１１８．６１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加え、同温で３０分間、室温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られたオイルを水（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（２９．８９ｇ，３５５．７９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で２０時間攪拌した。
次に反応液にＴＨＦ（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１４．９５ｇ，１７７．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニル（２２．０ｍＬ，１５４．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエーテル−ｎ−ヘキサンを加えて結晶化した後、エーテル−ｎ−ヘキサンで洗浄を行い、目的化合物（２１．４６ｇ,７３％）を得た。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、内部標準ＴＭＳ）       
７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，１１．６Ｈｚ），３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１１．６，１２．８，５．２Ｈｚ）．
【００９１】
参考例１０
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
窒素気流下、参考例９の化合物（１６．００ｇ，６４．４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、外温−７８℃で冷却後、ｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（２．４６Ｍ，２５ｍＬ，６１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１．５時間攪拌した。次に同温で塩化ホスホリル（１１．８６ｇ，７７．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えて３５分間攪拌した。更に液体アンモニア（８．８ｍＬ，３９８．４０ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。
反応液を濃縮後、ダイアイオンＨＰ−２０（５００ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（４．９１ｇ，２３％）を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、内部標準ＴＭＳ）
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，１１．９Ｈｚ），３．５６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例１
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−ベンゾイルアミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１００．３ｍｇ，０．３４５６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（１４５．２ｍｇ，１．７２８４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、及びベンゾイルクロリド（０．０８０ｍＬ，０．６８９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（８６．０ｍｇ，６３％）を得た。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．６８−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４２１．０３４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｎａ２Ｏ６，４２１．０３２４
【００９５】
実施例２
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４−ブロモベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．５ｍｇ，０．５１８６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．８ｍｇ，２．５９２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び４−ブロモベンゾイルクロリド（２２７．６ｍｇ，１．０３７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２１８．８ｍｇ，８８％）を得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．６８−７．７４（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｔｄｄ、Ｊ＝９．３，７．８，４．９Ｈｚ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４９８．９４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４９８．９４２９
【００９７】
実施例３
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（３−ブロモベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５１．５ｍｇ，０．５２２０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１９．３ｍｇ，２．６１０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び３−ブロモベンゾイルクロリド（０．１３７ｍＬ，１．０４３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１５１．２ｍｇ，６１％）を得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．９８−８．００（1Ｈ，ｍ），７．７５−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４９８．９４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４９８．９４２９
【００９９】
実施例４
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２−ブロモベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５１．５ｍｇ，０．５２２０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１９．３ｍｇ，２．６１０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び２−ブロモベンゾイルクロリド（０．１３６ｍＬ，１．０４０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７３．５ｍｇ，７０％）を得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４９８．９４１２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４９８．９４２９
【０１０１】
実施例５
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４−クロロベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．３ｍｇ，０．５１７９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．５ｍｇ，２．５８９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．１３ｍＬ，１．０２２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１３３．４ｍｇ，６０％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４５４．９９２９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４５４．９９３４
【０１０３】
実施例６
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．３ｍｇ，０．５１７９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．５ｍｇ，２．５８９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１２ｍＬ，１．０２３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（９８．７ｍｇ，４６％）を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．８７（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ），３．７８−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４３９．０２２９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４３９．０２２９
【０１０５】
実施例７
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４−メチルベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．５ｍｇ，０．５１８６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．８ｍｇ，２．５９２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び４−メチルベンゾイルクロリド（０．１３７ｍＬ，１．０３５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７９．５ｍｇ，８４％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７６−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７４（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４３５．０４９３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４３５．０４８０
【０１０７】
実施例８
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（３−メチルベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．０ｍｇ，０．５１６８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．１ｍｇ，２．５８４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び３−メチルベンゾイルクロリド（０．１４ｍＬ，１．０６２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（６１．２ｍｇ，２９％）を得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４３５．０４９９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４３５．０４８０
【０１０９】
実施例９
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．０ｍｇ，０．５１６８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．１ｍｇ，２．５８４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び２−メチルベンゾイルクロリド（０．１４ｍＬ，１．０７７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（８３．３ｍｇ，３９％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．３Ｈｚ），３．６３−３．７０（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４３５．０４９９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４３５．０４８０
【０１１１】
実施例１０
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
４−メトキシ安息香酸（１１８．３ｍｇ，０．７７７５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．５ｍｇ，０．７７７９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．５ｍｇ，０．７７７７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．５ｍｇ，０．５１８６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７．９ｍｇ，０．５７０２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−メトキシ安息香酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（９３．０ｍｇ，４２％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ）３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７，７．３Ｈｚ），３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４５１．０４４３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ７ＰＳ，４５１．０４２９
【０１１３】
実施例１１
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
４−ニトロ安息香酸（１２９．８ｍｇ，０．７７６７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．３ｍｇ，０．７７６９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．４ｍｇ，０．７７６９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．３ｍｇ，０．５１７９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７．９ｍｇ，０．５７０２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−ニトロ安息香酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７７．０ｍｇ，７７％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．６８−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４６６．０２１１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，４６６．０１７４
【０１１５】
実施例１２
（３Ｓ，ＰＲ）−３−シクロヘキサンカルボニルアミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．０ｍｇ，０．５１６８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．１ｍｇ，２．５８４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．０７７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１４２．７ｍｇ，６８％）を得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．９Ｈｚ），３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．９２（７Ｈ，ｍ），１．１５−１．４４（５Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４２７．０８０８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２２Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４２７．０７９３
【０１１７】
実施例１３
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２−ナフタレンカルボニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
２−ナフタレンカルボン酸（１３４．１ｍｇ，０．７７８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．７ｍｇ，０．７７８８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．６ｍｇ，０．７７８５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（1ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．７ｍｇ，０．５１９２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、２−ナフタレンカルボン酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（９０．２ｍｇ，３９％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．０２（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４７１．０５００（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４７１．０４８０
【０１１９】
実施例１４
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−ニコチノイルアミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
ニコチン酸（９６．０ｍｇ，０．７７９８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ニコチン酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１１０．０ｍｇ，５３％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５，１．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，１．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４２２．０２７２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４２２．０２７６
【０１２１】
実施例１５
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−イソニコチノイルアミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
イソニコチン酸（９６．０ｍｇ，０．７７９８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、先ほど結晶を濾去した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１３８．０ｍｇ，６７％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４２２．０２６７（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４２２．０２７６
【０１２３】
実施例１６
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−シンナモイルアミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（２００．２ｍｇ，０．６８９８ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２８９．８ｍｇ，３．４４９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、及びシンナモイルクロリド（２２９．９ｍｇ，１．３７９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１２１．８ｍｇ，４２％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．３Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．２，７．３Ｈｚ），２．１８−２．２６（１Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４４７．０４９８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４４７．０４８０
【０１２５】
実施例１７
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−ｎ−カプロイルアミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１２０．８ｍｇ，０．４１６２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（１３９．９ｍｇ，１．６６５３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び無水ｎ−カプロン酸（０．１５ｍＬ，０．６４８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１４６．２ｍｇ，９０％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（１Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３７（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４１５．０７８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２２Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４１５．０７９３
【０１２７】
実施例１８
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（フェニルアセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５０．１ｍｇ，０．５１７２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１７．２ｍｇ，２．５８５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及びフェニルアセチルクロリド（０．１４ｍＬ，１．０５８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１１０．９ｍｇ，５２％）を得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３６−７．４５（５Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．５７−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４３５．０４９９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４３５．０４８０
【０１２９】
実施例１９
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（（４−メトキシフェニル）アセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
４−メトキシフェニル酢酸（１２９．３ｍｇ，０．７７８１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．５ｍｇ，０．７７７９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．５ｍｇ，０．７７７７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．５ｍｇ，０．５１８６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７．９ｍｇ，０．５７０２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−メトキシフェニル酢酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１６０．０ｍｇ，７０％）を得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４６５．０５９８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｎａ２Ｏ７ＰＳ，４６５．０５８６
【０１３１】
実施例２０
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（（４−ニトロフェニル）アセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
４−ニトロフェニル酢酸（１４０．７ｍｇ，０．７７６７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．３ｍｇ，０．７７６９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．４ｍｇ，０．７７６８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．３ｍｇ，０．５１７９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７．９ｍｇ，０．５７０２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−ニトロフェニル酢酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１６２．０ｍｇ，６８％）を得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
８．２２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，５．９Ｈｚ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ），１．９９−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．３，６．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４８０．０３３８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，４８０．０３３１
【０１３３】
実施例２１
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
３−フェニルプロピオン酸（１１７．１ｍｇ，０．７７９７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、３−フェニルプロピオン酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１８７．０ｍｇ，８４％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（３Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．９Ｈｚ），３．５２−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４４９．０６４５（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４４９．０６３７
【０１３５】
実施例２２
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（フェノキシアセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５１．５ｍｇ，０．５２２０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２２１９．３ｍｇ，２．６１０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及びフェノキシアセチルクロリド（０．１４４ｍＬ，１．０４２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２０７．７ｍｇ，９３％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．８Ｈｚ），３．６２−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４５１．０４４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｎａ２Ｏ７ＰＳ，４５１．０４２９
【０１３７】
実施例２３
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
３−シクロヘキシルプロピオン酸（１２２．７ｍｇ，０．７８５４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６２．１ｍｇ，０．７８５６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．４ｍｇ，０．７８５５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５２．０ｍｇ，０．５２３７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．４ｍｇ，０．５７６１ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、３−シクロヘキシルプロピオン酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１３０．０ｍｇ，５７％）を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ），３．７５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．２９（４Ｈ，ｍ），０．８５−０．９７（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４５５．１１３０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４５５．１１０６
【０１３９】
実施例２４
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（１−ナフトキシアセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
１−ナフトキシ酢酸（１５７．５ｍｇ，０．７７８９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．７ｍｇ，０．５１９２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ナフトキシ酢酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７５．９ｍｇ，７１％）を得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
８．２３−８．２８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．３Ｈｚ），３．６０−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．１，９．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５０１．０６００（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｎａ２Ｏ７ＰＳ，５０１．０５８６
【０１４１】
実施例２５
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（Ｎ’−ベンジルウレイド）−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１５１．５ｍｇ，０．５２２０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（２１９．３ｍｇ，２．６１０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及びベンジルイソシアナート（０．１４４ｍＬ，１．０４０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１９７．７ｍｇ，８９％）を得た。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ），４．２７−４．４０（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７５（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４５０．０５８１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｎａ２Ｏ６ＰＳ，４５０．０５８９
【０１４３】
実施例２６
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（４’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸（１８４．３ｍｇ，０．７７６８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．３ｍｇ，０．７７６９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．４ｍｇ，０．７７６８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．３ｍｇ，０．５１７９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７．９ｍｇ，０．５７０２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７７．０ｍｇ，７７％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３８−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．６９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．９２（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５３６．０９４４（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５３６．０９５７
【０１４５】
実施例２７
（３Ｓ，ＰＲ）−３−（６’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）カプロイル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩
６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）カプロン酸（１３７．８ｍｇ，０．５１９４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７．２ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５９．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１００．５ｍｇ，０．３４６３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３２．０ｍｇ，０．３８０９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）カプロン酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１１０．３ｍｇ，５９％）を得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３８−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．６９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３６（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５６４．１２６２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５６４．１２７０
【０１４７】
実施例２８
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（３０６．８ｍｇ，１．０５７１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（９７．７ｍｇ，１．１６３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸（２５３．８ｍｇ，１．１６２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のテトラヒドロフランを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（３１２．０ｍｇ，７５％）を得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．６９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４１７．０６０６（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ２０Ｎ４Ｎａ２Ｏ７ＰＳ，４１７．０５８６
【０１４９】
実施例２９
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（３２５．４ｍｇ，１．５５５４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３２１．０ｍｇ，１．５５５８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１７９．０ｍｇ，１．５５５３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（３０１．０ｍｇ，１．０３７１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（８７．１ｍｇ，１．０３６７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（４６６．１ｍｇ，９３％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３９−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），１．５３−２．１９（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５０８．０６２３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５０８．０６４４
【０１５１】
実施例３０
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１７３．０ｍｇ，０．７７５０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．０ｍｇ，０．７７５５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．２ｍｇ，０．７７５０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．０ｍｇ，０．５１６８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４７．８ｍｇ，０．５６９０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１８８．６ｍｇ，７３％）を得た。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３７−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．０１−５．２３（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．５６ａｎｄ４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２−３．７９（２Ｈ，ｍ），１．３４−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５２２．０７９２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５２２．０８００
【０１５３】
実施例３１
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルブタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１９６．６ｍｇ，０．７８２４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６１．４ｍｇ，０．７８２２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．０ｍｇ，０．７８２０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５１．４ｍｇ，０．５２１７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．２ｍｇ，０．５７３４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２０１．１ｍｇ，７３％）を得た。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４ナトリウム塩）
７．３８−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．０４−５．２４（２Ｈ，ｍ），４．５５ａｎｄ４．３１−４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，ａｎｄ  ｍ），３．９７ａｎｄ３．８７−３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ａｎｄ  ｍ），３．５３−３．７９（２Ｈ，ｍ），１．４４−２．２２（５Ｈ，ｍ），０．９８ａｎｄ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５５０．１０８２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５５０．１１１３
【０１５５】
実施例３２
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４’−メチルペンタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（２０６．８ｍｇ，０．７７９５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１４０．０ｍｇ，５０％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３７−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．０４−５．２５（２Ｈ，ｍ），４．５３ａｎｄ４．２８−４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，ａｎｄ  ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５６４．１２４８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５６４．１２７０
【０１５７】
実施例３３
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ，３’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−メチルペンタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン（２０６．８ｍｇ，０．７７９５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１９０．０ｍｇ，６８％）を得た。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３８−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．０４−５．２４（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＨＺ），３．６１−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（１Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５６４．１２５０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５６４．１２７０
【０１５９】
実施例３４
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（２３４．４ｍｇ，０．７８３１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６１．６ｍｇ，０．７８３２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．１ｍｇ，０．７８２９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５１．５ｍｇ，０．５２２０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．２ｍｇ，０．５７３７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２０４．２ｍｇ，６８％）を得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．２３−７．４３（１０Ｈ，ｍ），５．０６ａｎｄ５．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．３２−４．５７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．２５ａｎｄ３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．８Ｈｚ），１．５０−２．２０（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５９８．１０８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５９８．１１１３
【０１６１】
実施例３５
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（（２’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン）カルボニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩の合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１９５．２ｍｇ，０．７８３１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６１．６ｍｇ，０．７８３２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．１ｍｇ，０．７８２９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５１．５ｍｇ，０．５２２０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．２ｍｇ，０．５７３７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７６．６ｍｇ，６４％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３７−７．４９（５Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．５１−３．８０（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．３９（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０７（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５４８．０９４９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，５４８．０９５７
【０１６３】
実施例３６
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−カルバモイルプロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン（２１０．１ｍｇ，０．７８９１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６２．８ｍｇ，０．７８９０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．８ｍｇ，０．７８９１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５２．７ｍｇ，０．５２６１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．６ｍｇ，０．５７８５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２２０．８ｍｇ，７７％）を得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３８−７．４９（５Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５９（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７７（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．９Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．８Ｈｚ），１．４８−２．１６（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５６５．０８３０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｎａ２Ｏ９ＰＳ，５６５．０８５９
【０１６５】
実施例３７
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４’−カルバモイルブタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン（２２０．６ｍｇ，０．７８７０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６２．４ｍｇ，０．７８７１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．６ｍｇ，０．７８７２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５２．３ｍｇ，０．５２４８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．５ｍｇ，０．５７７３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２４７．７ｍｇ，８５％）を得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３７−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．０４−５．２５（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９ａｎｄ４．３１−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．７７（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３−２．１９（６Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５７９．１００１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｎａ２Ｏ９ＰＳ，５７９．１０１５
【０１６７】
実施例３８
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４’−（メチルチオ）ブタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニン（２２０．８ｍｇ，０．７７９２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．８ｍｇ，０．５１９６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１９８．５ｍｇ，６８％）を得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３８−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５５ａｎｄ４．２６−４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ  ａｎｄ  ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ），３．５４−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７１（２Ｈ，ｍ），１．４０−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５８２．０８０９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ２，５８２．０８３４
【０１６９】
実施例３９
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３’−（３”−インドリル）プロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン（２６４．６ｍｇ，０．７８２０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６１．３ｍｇ，０．７８１８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．０ｍｇ，０．７８２０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５１．３ｍｇ，０．５２１３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．２ｍｇ，０．５７３７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２３８．９ｍｇ，７５％）を得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ），３．６６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．８Ｈｚ），１．４３−２．０４（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，６３７．１１７４（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，６３７．１２２２
【０１７１】
実施例４０
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１３７．３ｍｇ，０．７８３８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６１．８ｍｇ，０．７８４２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９０．２ｍｇ，０．７８３７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５１．７ｍｇ，０．５２２７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．３ｍｇ，０．５７４９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１２５．０ｍｇ，５３％）を得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２，７．８Ｈｚ），３．６２−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４７４．０７９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２３Ｎ５Ｎａ２Ｏ８ＰＳ，４７４．０８００
【０１７３】
実施例４１
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシ）プロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（３８３．０ｍｇ，１．２９６９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６７．６ｍｇ，１．２９７０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１４９．２ｍｇ，１．２９６４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（２５０．９ｍｇ，０．８６４５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７９．９ｍｇ，０．９５１１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（４４８．３ｍｇ，９１％）を得た。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３８−７．４８（５Ｈ，ｍ），４．５７−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７，７．３Ｈｚ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５９４．１３５３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｎａ２Ｏ９ＰＳ，５９４．１３７６
【０１７５】
実施例４２
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ，３’Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシ）ブタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニン（４０１．８ｍｇ，１．２９８８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６８．０ｍｇ，１．２９８９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１４９．５ｍｇ，１．２９９０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（２５１．３ｍｇ，０．８６５９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（８０．０ｍｇ，０．９５２３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２１２．２ｍｇ，４２％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．３６−７．４６（５Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４６−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，６０８．１４８９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３３Ｎ５Ｎａ２Ｏ９ＰＳ，６０８．１５３２
【０１７７】
実施例４３
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシカルボニル）プロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸  ４−ベンジルエステル（４１８．３ｍｇ，１．２９３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６６．９ｍｇ，１．２９３６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１４８．９ｍｇ，１．２９３８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（２５０．３ｍｇ，０．８６２４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７９．７ｍｇ，０．９４８７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸  ４−ベンジルエステル−１−活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（４２５．６ｍｇ，８２％）を得た。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．４０−７．４９（５Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４６−４．５７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．９Ｈｚ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，６２２．１３６３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｎａ２Ｏ１０ＰＳ，６２２．１３２５
【０１７９】
実施例４４
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（ベンジルオキシカルボニル）ブタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸  ５−ベンジルエステル（４３６．４ｍｇ，１．２９３５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６６．９ｍｇ，１．２９３６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１４８．９ｍｇ，１．２９３８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（２５０．３ｍｇ，０．８６２４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７９．７ｍｇ，０．９４８７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸  ５−ベンジルエステル−１−活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（３３８．１ｍｇ，６４％）を得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．４０−７．４８（５Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ），４．０３−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７，７．３Ｈｚ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０７（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，６３６．１４３８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｎａ２Ｏ１０ＰＳ，６３６．１４８１
【０１８１】
実施例４５
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−（４”−ベンジルオキシフェニル）プロピオニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（４８１．４ｍｇ，１．２９６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６７．４ｍｇ，１．２９６０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１４９．２ｍｇ，１．２９６４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（２５０．８ｍｇ，０．８６４１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７９．９ｍｇ，０．９５１１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（５０３．８ｍｇ，７８％）を得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．０３−７．２２（７Ｈ，ｍ），６．６８−６．７８（２Ｈ，ｍ），４．７４ａｎｄ４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４８−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，６７０．１６５１（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｎａ２Ｏ９ＰＳ，６７０．１６８９
【０１８３】
実施例４６
（３Ｓ，ＰＲ，２’Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（（２’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５’−ニトロアミジノペンタノイル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎω−ニトロアルギニン（４１３．９ｍｇ，１．２９６２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６７．４ｍｇ，１．２９６０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１４９．２ｍｇ，１．２９６４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（２５０．８ｍｇ，０．８６４１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７９．９ｍｇ，０．９５１１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎω−ニトロアルギニン活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（２５６．７ｍｇ，５０％）を得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ），４．０２−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２，７．８Ｈｚ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，６１８．１４２３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ３１Ｎ９Ｎａ２Ｏ１０ＰＳ，６１８．１４４８
【０１８５】
実施例４７
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（２．００ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（８０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でアセチルクロリド（０．５２ｍＬ，７．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、析出している結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を濃縮し、結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的の（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−２−ピペリドン（０．４１ｇ，１８％）を得た。
また、結晶母液と洗浄液をあわせてダイアイオンＨＰ-２０（１００ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行い、溶出部を減圧濃縮後、得られた結晶を酢酸エチルに溶解して不溶物をろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄することにより目的の（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−２−ピペリドン（０．７２ｇ，３２％）を得た。
【０１８６】
（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例４７Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
１７３．１，１７１．９，１５５．９，１３６．９，１２８．３（Ｘ２），１２７．７（Ｘ３），６５．３，５１．２，４３．４，２５．９，２３．７，２０．８.
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１８７】
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例４７Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
１７３．２，１７１．７，１５６．０，１３６．９，１２８．２（Ｘ２），１２７．７（Ｘ２），１２７．６，６５．３，５１．２，４３．０，２５．６，２３．７，２０．４.
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１８８】
実施例４８
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（ｎ−ブタノイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５２０．５ｍｇ，１．５９５２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で酪酸無水物（０．３１ｍＬ，１．８９５０ｍｍｏｌ）を滴下し、外温６０℃で２日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）にて精製を行った。得られたオイルをセファデックスＬＨ-２０（２００ｍＬ，メタノール）にて精製を行うことにより目的化合物（３００．３ｍｇ，４７％）を得た。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
７．８５−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．６５−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
立体異性体Ｂ
７．７４−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．５７−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９０】
実施例４９
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（ｔ−ブチルアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５０３．０ｍｇ，１．５４１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でｔ−ブチルアセチルクロリド（０．２６ｍＬ，１．８７１６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルをｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（６２４．７ｍｇ，９５％）を得た。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），３．７７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５７（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，７．８Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｓ）．
立体異性体Ｂ
９．２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５７（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．８１（３Ｈ，ｍ），０．９４（９Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９２】
実施例５０
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５４５．４ｍｇ，１．６７１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．２７ｍＬ，２．０１８３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下３時間、室温で４時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）にて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（５５５．２ｍｇ，６９％）を得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．５３−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），３．７３−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．９２（７Ｈ，ｍ），１．０６−１．３０（６Ｈ，ｍ）．
立体異性体Ｂ
９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．５３−４．５７（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．９２（７Ｈ，ｍ），１．０６−１．３０（６Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９４】
実施例５１
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（フェノキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５０４．０ｍｇ，１．５４４６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でフェノキシアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，２．３１６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（４２１．２ｍｇ，６７％）を得た。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．３９（７Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，７．８Ｈｚ）．
立体異性体Ｂ
９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．３９（７Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５０−４．６４（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８８（３Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９６】
実施例５２
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（シンナモイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（８３５．５ｍｇ，２．５６０６ｍｍｏｌ）をピリジン（３３ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でシンナモイルクロリド（５１１．９ｍｇ，３．０７２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（８３３．３ｍｇ，７３％）を得た。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．６１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４１−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５９（１Ｈ，ｍ），１．５４−２．０７（４Ｈ，ｍ）．
立体異性体Ｂ
９．６１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４１−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ），１．５４−２．０７（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９８】
実施例５３
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−メトキシベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６０２．０ｍｇ，１．８４５０ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−メトキシベンゾイルクロリド（３７７．７ｍｇ，２．４１２１ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物（２２０．１ｍｇ，２６％）を得た。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．６９−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ），１．５０−２．０７（４Ｈ，ｍ）．
立体異性体Ｂ
９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．６９−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），１．５０−２．０７（４Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２００】
実施例５４
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６６６．０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（２６ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でベンジルオキシアセチルクロリド（０．４８ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（２５ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトで精製を行い、溶出部から析出した結晶を濾取することにより（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（４７０．９ｍｇ，４９％）を得た。
結晶濾液を減圧濃縮後、再度ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（２５ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）で精製を行うことにより、（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（１００．５ｍｇ，１０％）を得た。
【０２０１】
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例５４Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．３０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．３，１２．７Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０２】
（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例５４Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
７．８５−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），４．１９‐４．３３（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０３】
実施例５５
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（ベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（３３３．０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でベンゾイルクロリド（０．１８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（２４８．６ｍｇ，５７％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．８４−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ）．
立体異性体Ｂ
９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．６４−３．７４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
実施例５６
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（２−チオフェンカルボニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５０２．０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で２−チオフェンカルボニルクロリド（０．２０ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（３０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（３４５．０ｍｇ，５１％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．９，１.０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，３．９，２．４Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），１．５１−２．０６（４Ｈ，ｍ）．
立体異性体Ｂ
９．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．９，１.０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．１８（1Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，３．９，２．４Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ,ｂｒｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，１１．７Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），１．５１−２．０６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０７】
実施例５７
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−ニトロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６０６．０ｍｇ，１．８４５７２ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−ニトロベンゾイルクロリド（４１３．６ｍｇ，２．２２８９ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物（４４８．０ｍｇ，５１％）を得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
１０．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．８０ｏｒ４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１ｏｒ４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３，７．３Ｈｚ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），１．５３‐２．０６（４Ｈ，ｍ）．
立体異性体Ｂ
１０．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），４．８４ｏｒ４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８５ｏｒ４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）４．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ），１．５３‐２．０６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
実施例５８
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの合成
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（３３５．５ｍｇ，１．０２８２ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−フルオロベンゾイルクロリド（３７７．７ｍｇ，２．４１２１ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより、（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（２１０．９ｍｇ，４６％）及び（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（８８．８ｍｇ，１５％）を得た。
【０２１０】
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例５８Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３７（７Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），３．８３−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ），１．８９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，７．８Ｈｚ）．
立体異性体Ｂ
９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３７（７Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１１】
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（実施例５８Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
９．８８−１０．０２（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
実施例５９
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（４６０．６ｍｇ，１．４１１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でフェニルイソシアナート（０．３１ｍＬ，２．８４１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌した。更にフェニルイソシアナート（０．３１ｍＬ，２．８４１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（２５０．２ｍｇ，４０％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
立体異性体Ａ
８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９ｏｒ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．４０（９Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．７９−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６４（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ）．
立体異性体Ｂ
８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４ｏｒ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．４０（９Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１４】
実施例６０
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５００．３ｍｇ，１．５３３３ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−ブロモフェニルイソシアナート（３６４．４ｍｇ，１．８４０１ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に５０％アセトン水溶液を加え、結晶を濾取した。得られた結晶を５０％アセトンで洗浄することにより（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（２００．５ｍｇ，２５％）を得た。また、結晶濾液と洗浄液を合わせてダイアイオンＨＰ-２０（３０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った後、溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより、３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（２２５．１ｍｇ，２８％）を得た。
【０２１５】
（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例６０Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（７Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１６】
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例６０Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，内部標準ＴＭＳ）
８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３８（７Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，１６．１Ｈｚ），３．７８−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１７】
実施例６１
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（Ｎ’−フェニル）チオウレイド−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１３６．０ｍｇ，０．４６８６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（５９．０ｍｇ，０．７０２３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及びフェニルイソチオシアナート（０．１１２ｍＬ，０．９３６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアニオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７０．６ｍｇ，８５％）を得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），３．６９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，４５２．０２１７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｎａ２Ｏ５ＰＳ２，４５２．０２０４
【０２１９】
実施例６２
（３Ｓ，ＰＲ）−３−（４’−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１００．５ｍｇ，０．３４６３ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（８７．３ｍｇ，１．０３９２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び４−ブロモベンゼンスルホリルクロリド（０．１３２７ｍｇ，０．５１９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１２２．２ｍｇ，６９％）を得た。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、内部標準３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，２，３，３−Ｄ４  ナトリウム塩）
７．８１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８，４．４Ｈｚ），１．８６−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：ｆｏｕｎｄ，５３６．９０４０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｎａ２Ｏ７ＰＳ２，５３６．９０７８
【０２２１】
実施例６３
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（メチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、２０分間攪拌した後、メチルアミン（４０％水溶液，５．８ｍＬ，７４．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を炭酸カリウムで乾燥した後に加え、１０分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをダイアイオンＨＰ−２０（２００ｍＬ，水−メタノール勾配溶出）カラムクロマトで精製を行うことにより目的化合物（１．９８ｇ，３７％）を得た。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
実施例６４
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（エチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、エチルアミン（７０％水溶液，５．４７ｍＬ，８４．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を炭酸カリウムで乾燥した後に加え、５分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ，クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製を行い、オイルを得た。このオイルを６回に分けてセファデックスＬＨ−２０（１８０ｍＬ，メタノール）カラムクロマトで精製を行った後、再度シリカゲル（１００ｇ，クロロホルム：メタノール＝２９：１〜１９：１〜１４：１）カラムクロマトで精製を行い、オイル（１．９５ｇ）を得た。得られたオイルをエタノール−エーテルで結晶化を行うことにより目的化合物（１．７８ｇ，３１％）を得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．２９−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０８（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
実施例６５
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（ｎ−プロピルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、ｎ−プロピルアミン（ｄ＝０．７１９，５．２ｍＬ，６３．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ，クロロホルム：メタノール＝２９：１〜１９：１）で２回精製を行うことにより目的化合物（０．９８ｇ，１６％）を得た。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．５８−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．４６〜３．５５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０３〜３．１１（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５７（５Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
実施例６６
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（ｎ−プロピルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、ｎ−プロピルアミン（ｄ＝０．７１９，０．９３ｍＬ，１１．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｄ＝０．７２２５，１．５８ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、１０分間攪拌した。次いで、アンモニアのクロロホルム溶液（１Ｍ，４０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。
反応液に食塩水を加えた後、ｎ−ヘキサンを加えて２層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合わせて減圧濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０（２００ｍＬ，水−メタノール勾配溶出）カラムクロマトで精製を行うことにより目的化合物（０．３４ｇ，６％）を得た。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．３０〜７．３９（５Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２０〜４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５２〜３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３０ａｎｄ３．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１４ａｎｄ３．０８（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７８〜２．９６（２Ｈ，ｍ），２．４６〜２．５４（１Ｈ，ｍ），１．８７〜１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３〜１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４３〜１．５２（２Ｈ，ｍ）０．８９ａｎｄ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
実施例６７
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（２．４８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５９Ｍ，６．２ｍＬ，９．８６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（１．５３ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、アニリン（ｄ＝１．０２２，１．８ｍＬ，１９．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで、アンモニアのクロロホルム溶液（１．１５Ｍ，１７．４ｍＬ，２０．０１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、食塩水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ，クロロホルム：酢酸エチル＝４：１〜３：１〜２：１）で２回精製を行い、目的の（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（０．１０ｇ，２％），及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（０．０６ｇ，１％）を得た。
【０２３０】
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例６７Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．０８−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．７Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．３１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ）
ｍ／ｚ：４０１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２３１】
（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（実施例６７Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４８−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４７（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ）
ｍ／ｚ：４０１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２３２】
実施例６８
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
ベンジルオキシカルボニルグリシン（８３６．８ｍｇ，４．００００ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に塩化チオニル（０．２９ｍＬ，３．９７５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この溶液を（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６５２．９ｍｇ，２．００１０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（２７８．２ｍｇ，２７％）を得た。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３７（１０Ｈ，ｍ），５．９９ａｎｄ５．５８（１Ｈ，ｍ），５．７４ａｎｄ５．４５（１Ｈ，ｓ），５．００−５．１５（４Ｈ，ｍ），３．５２−４．２７（７Ｈ，ｍ），１．４６−２．３２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
実施例６９
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−３−アミノ−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−２−ピペリドン  臭化水素酸塩
実施例６０Ｂの化合物（２００．２ｍｇ，０．３８１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液にパラジウム黒（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物（１６０．０ｍｇ，９７％）を得た。
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ），３．８１−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（１Ｈ，ｍ）．
【０２３６】
実施例７０
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−３−シクロヘキシルプロピオニルアミノ−２−ピペリドン
３−シクロヘキシルプロピオン酸（３１．２ｍｇ，０．１９９７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１．２ｍｇ，０．１９９７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２７．１ｍｇ，０．２００５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した溶液に、実施例６９の化合物（１９．０ｍｇ，０．０４４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３５７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（１４．５ｍｇ，７３％）を得た。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，内部標準ＴＭＳ）
８．８３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．８９−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．７１（８Ｈ，ｍ），１．０８−１．２４（４Ｈ，ｍ），０．８０−０．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
薬理試験例１
プロリルオリゴペプチダーゼ阻害活性の測定
プロリルオリゴペプチダーゼ阻害活性はＹｏｓｈｉｍｏｔｏら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，５６９，１８４−１９２（１９７９））の方法に準じて行った。０．５ｍＭベンジルオキシカルボニル・グリシル・プロリル・β−ナフチルアミドの２０％ジオキサン水溶液０．０４ｍＬ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．８）０．１ｍＬに薬剤及び水を加えて、最終容量を０．２ｍＬに調整した。混合溶液は３７℃で１０分間加温し、Ｋｏｉｄａら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．,２５１，７５９３−７５９９（１９７６））の方法に従って、ブタ腎臓を用いて部分精製したプロリルオリゴペプチダーゼ溶液の１ｍＭジチオスレイトール及び1ｍＭエチレンジアミン四酢酸・二ナトリウム塩を含有する２５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）０．０１ｍＬを加え、３７℃で1時間反応させた。反応終了後、０．２％ファーストガーネットＧＢＣ塩の１０％ポリオキシエチレン（２０）ソルビターンモノウレートを含む０．５Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．７８）０．１ｍＬを加え、遊離したβ−ナフチルアミンのジアゾ化合物を５２５ｎｍにおける吸光度で測定した。薬剤の阻害率は検体を含む吸光度（ａ）及び検体を含まない盲検の吸光度（ｂ）、またそれぞれのプロリルオリゴペプチダーゼを加えないときの吸光度（ａ’、ｂ’）を次式により計算した。
阻害率＝{（ｂ−ｂ’）−（ａ−ａ’）／（ｂ−ｂ’）}×１００
この方法により算出した阻害率から本発明化合物のプロリルオリゴペプチダーゼの５０％阻害活性値を求め、表1に示す。
【０２３９】
表１
化合物のプロリルオリゴペプチダーゼ５０％阻害活性値（単位：マイクログラム／ミリリットル）
化合物番号                      ５０％阻害活性値
参考例２の化合物                ０．００２３
参考例４の化合物                ０．１０
参考例７の化合物                ０．００２２
参考例８の化合物                ０．００２０
参考例１０の化合物              ０．０３５
【０２４０】
実施例１の化合物                ０．０６９
実施例２の化合物                ０．１３
実施例３の化合物                ０．０３１
実施例４の化合物                ０．１５
実施例５の化合物                ０．１０
実施例６の化合物                ０．０５０
実施例７の化合物                ０．４８
実施例８の化合物                ０．１０
実施例９の化合物                ０．１０
実施例１０の化合物              ０．１２
【０２４１】
実施例１１の化合物              ０．０９４
実施例１２の化合物              ０．０１２
実施例１３の化合物              ０．０３６
実施例１４の化合物              ０．０３６
実施例１５の化合物              ０．０６４
実施例１６の化合物              ０．４８０
実施例１７の化合物              ０．００５３
実施例１８の化合物              ０．００３９
実施例１９の化合物              ０．００２２
実施例２０の化合物              ０．００１０
【０２４２】
実施例２１の化合物              ０．００３５
実施例２２の化合物              ０．０１３
実施例２３の化合物              ０．０００８０
実施例２４の化合物              ０．００２５
実施例２５の化合物              ０．０１３
実施例２６の化合物              ０．００９９
実施例２７の化合物              ０．００１６
実施例２８の化合物              ０．０４９
実施例２９の化合物              ０．０９０
実施例３０の化合物              ０．０４１
【０２４３】
実施例３１の化合物              ０．０１１
実施例３２の化合物              ０．０１４
実施例３３の化合物              ０．００４１
実施例３４の化合物              ０．０００９７
実施例３５の化合物              ０．０２１
実施例３６の化合物              ０．０８７
実施例３７の化合物              ０．２５
実施例３８の化合物              ０．００５５
実施例３９の化合物              ０．０００６７
実施例４０の化合物              ０．０５６
【０２４４】
実施例４１の化合物              ０．０４１
実施例４２の化合物              ０．１９
実施例４３の化合物              ０．０２０
実施例４４の化合物              ０．０３３
実施例４５の化合物              ０．０３１
実施例４６の化合物              ０．４５
実施例４７Ａの化合物            ０．０８０
実施例４７Ｂの化合物            ０．００２９
実施例４８の化合物              ０．００２９
実施例４９の化合物              ０．００３９
【０２４５】
実施例５０の化合物              ０．００４３
実施例５１の化合物              ０．００２５
実施例５２の化合物              ０．００２３
実施例５３の化合物              ０．００４５
実施例５４Ａの化合物            ０．０００８９
実施例５４Ｂの化合物            ０．０１４
実施例５５の化合物              ０．００７３
実施例５６の化合物              ０．００４６
実施例５７の化合物              ０．００２６
実施例５８Ａの化合物            ０．００３３
【０２４６】
実施例５８Ｂの化合物            ０．３０
実施例５９の化合物              ０．００２５
実施例６０Ａの化合物            ０．２５
実施例６０Ｂの化合物            ０．００１３
実施例６１の化合物              ０．１８
実施例６２の化合物              ０．００６７
実施例６３の化合物              ０．４０
実施例６４の化合物              ０．１１
実施例６５の化合物              ０．１８
実施例６６の化合物              ０．０１３
【０２４７】
実施例６７Ａの化合物            ０．００２４
実施例６７Ｂの化合物            ０．１３
実施例６８の化合物              ０．０１３
実施例７０の化合物              ０．００１６
ＳＵＡＭ１４７４６              ０．０１６
【０２４８】
以上、本発明のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体は強力なプロリルオリゴペプチダーゼ作用を有していた。またＳＵＡＭ１４７４６（一般名：３−［［４−（２−（Ｅ）−Ｓｔｙｒｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）Ｂｕｔａｎｏｙｌ］−Ｌ−４−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｙｌ］−Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ、株式会社ペプチド研究所）よりも本発明の化合物は活性が強いことが明らかになった。以上のことから、本発明の化合物は記憶及び認識障害などのプロリルオリゴペプチダーゼが関与していると考えられる疾病の予防若しくは治療剤に、また、シャガス病の予防若しくは治療剤になり得ることが明らかになった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月1日(2010.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2011037874.tif 000012
（式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、又はベンジル基を示し、ここで、低級アルキル基はシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換され、低級アルキル基以外のそれぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）、チオカルボニル基（−ＣＳ−）、又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す。Ｙ及びＺは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Ｑは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜３を示す）を示す。）で表されるα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ピロリジニル基、Ｎ−保護ピロリジニル基、又はベンジル基を示し、ここで、低級アルキル基はシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換され、低級アルキル基以外のそれぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、又はベンジル基を示し、低級アルキル基はアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基は置換されてもよく、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されることを示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）又はスルホニル基（−ＳＯ２−）を示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基、又はベンジル基を示し、低級アルキル基はアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され、ベンジル基は置換されてもよく、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基を示し、低級アルキル基はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基を示し、低級アルキル基はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基を示し、低級アルキル基はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基を示し、低級アルキル基はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基を示し、低級アルキル基はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換されることを示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（１）において、Ｒは低級アルキル基を示し、低級アルキル基はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されることを示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（１）において、Ｒはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Ｘはカルボニル基（−ＣＯ−）を示し、Ｙ及びＺはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Ｑは−（ＣＨ２）２−を示す請求項１記載のα−アシルアミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
実施例１７（参考例）
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−ｎ−カプロイルアミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（１２０．８ｍｇ，０．４１６２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（１３９．９ｍｇ，１．６６５３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、及び無水ｎ−カプロン酸（０．１５ｍＬ，０．６４８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１４６．２ｍｇ，９０％）を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
実施例２４（参考例）
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（１−ナフトキシアセチル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
１−ナフトキシ酢酸（１５７．５ｍｇ，０．７７８９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０．８ｍｇ，０．７７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８９．７ｍｇ，０．７７９４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、析出した結晶を濾去した。次いで、スルフォスチン１水和物（１５０．７ｍｇ，０．５１９２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４８．０ｍｇ，０．５７１４ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、１−ナフトキシ酢酸活性エステル溶液を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のアセトニトリルを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（１７５．９ｍｇ，７１％）を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
実施例２８（参考例）
（３Ｓ，ＰＲ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ピペリドン  ナトリウム塩
スルフォスチン１水和物（３０６．８ｍｇ，１．０５７１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸水素ナトリウム（９７．７ｍｇ，１．１６３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸（２５３．８ｍｇ，１．１６２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。
反応液のテトラヒドロフランを減圧留去した後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（３０ｍＬ，水〜メタノール勾配溶出）にて精製し、溶出部を減圧留去することにより目的化合物（３１２．０ｍｇ，７５％）を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
実施例４７（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（２．００ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（８０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でアセチルクロリド（０．５２ｍＬ，７．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、析出している結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を濃縮し、結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的の（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−２−ピペリドン（０．４１ｇ，１８％）を得た。
また、結晶母液と洗浄液をあわせてダイアイオンＨＰ-２０（１００ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行い、溶出部を減圧濃縮後、得られた結晶を酢酸エチルに溶解して不溶物をろ過した。このろ液を減圧濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄することにより目的の（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（アセチルアミノ）アミノホスフィニル−２−ピペリドン（０．７２ｇ，３２％）を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
実施例４８（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（ｎ−ブタノイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５２０．５ｍｇ，１．５９５２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で酪酸無水物（０．３１ｍＬ，１．８９５０ｍｍｏｌ）を滴下し、外温６０℃で２日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）にて精製を行った。得られたオイルをセファデックスＬＨ-２０（２００ｍＬ，メタノール）にて精製を行うことにより目的化合物（３００．３ｍｇ，４７％）を得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
実施例４９（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（ｔ−ブチルアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５０３．０ｍｇ，１．５４１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でｔ−ブチルアセチルクロリド（０．２６ｍＬ，１．８７１６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルをｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（６２４．７ｍｇ，９５％）を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実施例５０（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５４５．４ｍｇ，１．６７１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．２７ｍＬ，２．０１８３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下３時間、室温で４時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）にて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（５５５．２ｍｇ，６９％）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
実施例５１（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（フェノキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５０４．０ｍｇ，１．５４４６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でフェノキシアセチルクロリド（０．３２ｍＬ，２．３１６５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（４２１．２ｍｇ，６７％）を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
実施例５２（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＳＲ））−１−アミノ（シンナモイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（８３５．５ｍｇ，２．５６０６ｍｍｏｌ）をピリジン（３３ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でシンナモイルクロリド（５１１．９ｍｇ，３．０７２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（２０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（８３３．３ｍｇ，７３％）を得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
実施例５３（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−メトキシベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６０２．０ｍｇ，１．８４５０ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−メトキシベンゾイルクロリド（３７７．７ｍｇ，２．４１２１ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物（２２０．１ｍｇ，２６％）を得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
実施例５４（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６６６．０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（２６ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でベンジルオキシアセチルクロリド（０．４８ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（２５ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトで精製を行い、溶出部から析出した結晶を濾取することにより（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（４７０．９ｍｇ，４９％）を得た。
結晶濾液を減圧濃縮後、再度ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ（２５ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）で精製を行うことにより、（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（ベンジルオキシアセチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（１００．５ｍｇ，１０％）を得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
実施例５５（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（ベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（３３３．０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でベンゾイルクロリド（０．１８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（２４８．６ｍｇ，５７％）を得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
実施例５６（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（２−チオフェンカルボニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５０２．０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で２−チオフェンカルボニルクロリド（０．２０ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、ダイアイオンＨＰ-２０（３０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った。溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより目的化合物（３４５．０ｍｇ，５１％）を得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
実施例５７（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−ニトロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６０６．０ｍｇ，１．８４５７２ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−ニトロベンゾイルクロリド（４１３．６ｍｇ，２．２２８９ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に３０％アセトン水溶液を加え、結晶を濾取した。得られた結晶にアセトンを加え不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で洗浄することにより目的化合物（４４８．０ｍｇ，５１％）を得た。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
実施例５８（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの合成
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（３３５．５ｍｇ，１．０２８２ｍｍｏｌ）をピリジン（２４ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−フルオロベンゾイルクロリド（３７７．７ｍｇ，２．４１２１ｍｍｏｌ）を加え、同温で６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより、（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−アミノ（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（２１０．９ｍｇ，４６％）及び（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（４−フルオロベンゾイルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（８８．８ｍｇ，１５％）を得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
実施例５９（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（４６０．６ｍｇ，１．４１１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温でフェニルイソシアナート（０．３１ｍＬ，２．８４１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌した。更にフェニルイソシアナート（０．３１ｍＬ，２．８４１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（２５０．２ｍｇ，４０％）を得た。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
実施例６０（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（５００．３ｍｇ，１．５３３３ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に、室温で４−ブロモフェニルイソシアナート（３６４．４ｍｇ，１．８４０１ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に５０％アセトン水溶液を加え、結晶を濾取した。得られた結晶を５０％アセトンで洗浄することにより（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（２００．５ｍｇ，２５％）を得た。また、結晶濾液と洗浄液を合わせてダイアイオンＨＰ-２０（３０ｍＬ，水−アセトン勾配溶出）カラムクロマトにて精製を行った後、溶出部のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをエーテル−ｎ−ヘキサンにて結晶化を行うことにより、３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（Ｎ’−（４”−ブロモフェニル）ウレイド）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（２２５．１ｍｇ，２８％）を得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
実施例６３（参考例）
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（メチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、２０分間攪拌した後、メチルアミン（４０％水溶液，５．８ｍＬ，７４．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を炭酸カリウムで乾燥した後に加え、１０分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをダイアイオンＨＰ−２０（２００ｍＬ，水−メタノール勾配溶出）カラムクロマトで精製を行うことにより目的化合物（１．９８ｇ，３７％）を得た。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
実施例６４（参考例）
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（エチルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、エチルアミン（７０％水溶液，５．４７ｍＬ，８４．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を炭酸カリウムで乾燥した後に加え、５分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ，クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製を行い、オイルを得た。このオイルを６回に分けてセファデックスＬＨ−２０（１８０ｍＬ，メタノール）カラムクロマトで精製を行った後、再度シリカゲル（１００ｇ，クロロホルム：メタノール＝２９：１〜１９：１〜１４：１）カラムクロマトで精製を行い、オイル（１．９５ｇ）を得た。得られたオイルをエタノール−エーテルで結晶化を行うことにより目的化合物（１．７８ｇ，３１％）を得た。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
実施例６５（参考例）
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ビス（ｎ−プロピルアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、ｎ−プロピルアミン（ｄ＝０．７１９，５．２ｍＬ，６３．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ，クロロホルム：メタノール＝２９：１〜１９：１）で２回精製を行うことにより目的化合物（０．９８ｇ，１６％）を得た。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
実施例６６（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（ｎ−プロピルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（３．７３ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５４Ｍ，９．３ｍＬ，１４．３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（２．３０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、ｎ−プロピルアミン（ｄ＝０．７１９，０．９３ｍＬ，１１．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ｄ＝０．７２２５，１．５８ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、１０分間攪拌した。次いで、アンモニアのクロロホルム溶液（１Ｍ，４０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。
反応液に食塩水を加えた後、ｎ−ヘキサンを加えて２層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を合わせて減圧濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０（２００ｍＬ，水−メタノール勾配溶出）カラムクロマトで精製を行うことにより目的化合物（０．３４ｇ，６％）を得た。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
実施例６７（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン及び（（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（２．４８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を外温−７８℃で冷却した後、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１．５９Ｍ，６．２ｍＬ，９．８６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、同温で３０分間攪拌した。次いでオキシ塩化リン（１．５３ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した後、アニリン（ｄ＝１．０２２，１．８ｍＬ，１９．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで、アンモニアのクロロホルム溶液（１．１５Ｍ，１７．４ｍＬ，２０．０１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、食塩水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ，クロロホルム：酢酸エチル＝４：１〜３：１〜２：１）で２回精製を行い、目的の（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（０．１０ｇ，２％），及び（３Ｓ，Ｐ（ＳｏｒＲ））−１−アミノ（フェニルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン（０．０６ｇ，１％）を得た。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
実施例６８（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲＳ））−１−アミノ（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ）ホスフィニル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
ベンジルオキシカルボニルグリシン（８３６．８ｍｇ，４．００００ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に塩化チオニル（０．２９ｍＬ，３．９７５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この溶液を（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン（６５２．９ｍｇ，２．００１０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加温溶解した溶液に加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル（クロロホルム：メタノール＝１４：１〜９：１）カラムクロマトにて精製を行うことにより目的化合物（２７８．２ｍｇ，２７％）を得た。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
実施例６９（参考例）
（３Ｓ，Ｐ（ＲｏｒＳ））−３−アミノ−１−アミノ（フェニルウレイド）ホスフィニル−２−ピペリドン  臭化水素酸塩
実施例６０Ｂの化合物（２００．２ｍｇ，０．３８１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液にパラジウム黒（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより目的化合物（１６０．０ｍｇ，９７％）を得た。