(57)【要約】【課題】各種の疼痛の緩和軽減に有効な医薬組成物（鎮痛剤）を提供する。【解決手段】鎮痛剤の有効成分として、次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる：2011190236.tif 000009（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする鎮痛剤：
【化１】
2011190236.tif 000008
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。
【請求項２】
金属キレート化合物（１）が、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸、及びＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチドからなる群から選択される少なくとも１種の金属キレート化合物である、請求項１に記載する鎮痛剤。
【請求項３】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物が、６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレートおよびＮ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載する鎮痛剤。
【請求項４】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載する鎮痛剤。
【請求項５】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートが、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載する鎮痛剤。
【請求項６】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、請求項４に記載する鎮痛剤。
【請求項７】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチド金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項２に記載する鎮痛剤。
【請求項８】
金属が亜鉛である請求項１乃至７のいずれかに記載する鎮痛剤。
【請求項９】
治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、請求項１乃至８のいずれかに記載する鎮痛剤。
【請求項１０】
治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、請求項１乃至９のいずれかに記載する鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属キレート化合物を有効成分とする鎮痛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの発症には、疾病や外傷などによって組織に損傷を受け、局所に発痛物質が産生されて生ずる場合、また、侵害刺激の有無に関わらず神経系の機能異常等によって引き起こされる場合などが知られている。
【０００３】
痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。侵害受容性疼痛とは外傷など生体に外部から刺激が加わって生じる痛みや、内部組織などに病変があることで生じる痛みである。このような痛みの多くは、基礎疾患が治癒すると消失することが多い。一方で、末梢組織あるいは末梢神経終末部の異常や末梢神経に損傷が及んだことによって中枢神経系に生じた機能異常、さらには、中枢神経系の障害および心理的機序などによって生じる疼痛があり、これらは神経因性疼痛および心因性疼痛に属する。痛みは多種多様の要因によって生じ、その発現メカニズムは未だ十分に解明されているとはいえないが、痛みおよびその調節に関連する体内物質としては、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、セロトニン、サブスタンスP、オピオイドペプチドなどが報告されている。
【０００４】
従来より軽度の痛みの治療薬には、末梢に作用点のあるロキソプロフェンナトリウムやアセトアミノフェンなどに代表される非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)などが主に用いられている。また癌性疼痛などに代表される中等度、重度の痛みには、中枢に作用点のあるモルヒネに代表されるオピオイド鎮痛薬などが用いられている。しかし、NSAIDsなどの末梢性鎮痛薬については、十分な鎮痛効果が得られない場合があったり、消化器系、腎・泌尿器系などに対する副作用が問題となるため使用量が制限される場合がある。オピオイド鎮痛薬の場合は、侵害受容性疼痛には効果を示すものの、神経因性疼痛および心因性疼痛に対しては十分な効果を示さないことが多いため、使用量を増量しても十分な鎮痛効果が得られないこともある。このような疼痛を難治性疼痛と言う。かかる難治性疼痛に対して、単独、あるいは従来の鎮痛薬と併用することによって十分な鎮痛効果を発揮し、かつ、副作用の少ない新たな鎮痛剤の創製が望まれている。
【０００５】
ところで、６，８−ジメルカプトオクタン酸はミトコンドリア中に存在する補酵素、αリポ酸の還元体であり、酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用がある。しかし、６，８−ジメルカプトオクタン酸は空気中では非常に不安定で酸化されてαリポ酸に戻ることが知られている。
【０００６】
かかるαリポ酸の誘導体としては、αリポ酸にグリシン、メチオニン、グルタミン酸、バリンなどのアミノ酸がそれぞれ結合したαリポイルアミノ酸（特許文献１）、αリポイルアミノエチルスルホン酸のイミダゾール塩（特許文献２）、リポイルエステル（非特許文献１）、及びジヒドロリポ酸およびジヒドロリポアミドの金属誘導体（非特許文献２及び３）が知られている。
【０００７】
これらのαリポ酸またはその誘導体は、その還元体を金属でキレート化させることで安定化することができる。かかる金属キレート化合物（６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体）には、チロシナーゼ阻害作用、エラスターゼ阻害作用、メラニン産生抑制作用、頭皮脱毛治癒作用、癌治療効果があることが知られている（特許文献３〜６等参照）。しかし、かかる金属キレート化合物に鎮痛作用があることについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特公昭42-1286号公報（対応米国特許No.3,238,224）
【特許文献２】特開2000-169371号公報
【特許文献３】国際公開公報WO 02/076935 A1
【特許文献４】国際公開公報WO 04/024139 A1
【特許文献５】特表2008-174453号公報
【特許文献６】特表2002-528446号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Biochem. J.,（1990）271, 45-49
【非特許文献２】Inorganica Chimica Acta, 192 (1992) 237-242
【非特許文献３】J. Org. Chem., 1985, 50, 2522-2524
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、急性痛から慢性痛などの様々な疼痛を軽減するのに有効な医薬組成物、すなわち鎮痛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、下記の一般式（１）で示される金属キレート化合物：
【００１２】
【化１】
2011190236.tif 000002
【００１３】
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学上許容される金属を示す。）、
特に、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物に、鎮痛機序において注目されている炎症細胞の遊走を抑制する作用があり、疼痛惹起物質（FCA）によって誘導した疼痛を有意に軽減することができること、しかもその鎮痛効果に持続性があることを見出した。
【００１４】
かかることから、本発明者らは、当該金属キレート化合物（１）は急性疼痛の軽減・緩和のみならず、慢性疼痛の軽減・緩和にも有効であることを確信し、本発明を開発するにいたった。
【００１５】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施態様を包含する。
（Ｉ）鎮痛剤
（I-1）次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を、疼痛を低減または消失するために有効な割合で含有する鎮痛剤：
【００１６】
【化２】
2011190236.tif 000003
【００１７】
（式中、ＲはＯＨ基、０−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。
（I-2）金属キレート化合物（１）が、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物、およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチドの金属キレート化合物からなる群から選択される少なくとも１種の金属キレート化合物である、（I-1）に記載する鎮痛剤。
（I-3）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物が、６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレートおよびＮ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（I-2）に記載する鎮痛剤。
（I-4）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（I-2）に記載する鎮痛剤。
（I-5）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートが、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（I-4）に記載する鎮痛剤。
（I-6）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、（I-4）に記載する鎮痛剤。  
（I-7）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチド金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、（I-4）に記載する鎮痛剤。
（I-8）金属が亜鉛である（I-1）乃至（I-7）のいずれかに記載する鎮痛剤。
（I-9）治療対象とする疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、（I-1）乃至（I-8）のいずれかに記載する鎮痛剤。
（I-10）治療対象とする疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛である、（I-1）乃至（I-9）のいずれかに記載する鎮痛剤。
【００１８】
（II）鎮痛方法
（II-1）次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を、疼痛患者に対して疼痛を低減または消失する有効量投与する工程を有する鎮痛方法：
【００１９】
【化３】
2011190236.tif 000004
【００２０】
（式中、ＲはＯＨ基、０−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。
（II-2）金属キレート化合物（１）が、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物、およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチドの金属キレート化合物からなる群から選択される少なくとも１種の金属キレート化合物である、（II-1）に記載する鎮痛方法。
（II-3）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物が、６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレートおよびＮ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（II-2）に記載する鎮痛方法。
（II-4）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸の金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（II-2）に記載する鎮痛方法。
（II-5）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートが、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（II-4）に記載する鎮痛方法。
（II-6）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、（II-4）に記載する鎮痛方法。  
（II-7）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプチド金属キレート化合物が、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、（II-4）に記載する鎮痛方法。
（II-8）金属キレート化合物（１）の金属が亜鉛である（II-1）乃至（II-7）のいずれかに記載する鎮痛方法。
（II-9）疼痛患者が、急性疼痛患者または慢性疼痛患者である、（II-1）乃至（II-8）のいずれかに記載する鎮痛方法。
（II-10）疼痛患者が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛または心因性疼痛の患者である、（II-1）乃至（II-9）のいずれかに記載する鎮痛方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、一般式（１）で表される金属キレート化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする鎮痛剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】左足底に痛み惹起物質（FCA）、右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射して作成した亜急性疼痛モデルラットの「DHLHzn投与群」に本化合物（DHLHzn）を、また「生食投与群」に生理食塩水を、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、DHLHZnの鎮痛効果をplanter testにて評価した結果を示す（実験例１）。足底に熱刺激を与えた際に足を引っ込めるまでにかかった時間（逃避時間：Latency of response：秒）を測定した結果を示す。統計処理は、Mann-WhitneyのU検定を行い、P＜0.05を有意差ありとした。
【図２】実験例１の実験後、「生食投与群」のFCA投与足（Ａ群）、「生食投与群」の生食投与足（Ｂ群）、および「DHLHZn投与群」のFCA投与足（Ｃ群）から採取した各組織をヘマトキシリン・エオシン染色した結果を示す（実験例２）。
【図３】上記Ａ〜Ｃ群から採取した各組織について、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を測定した結果を示す（実験例２）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の鎮痛剤は、次の一般式（１）で示される金属キレート化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする：
【００２４】
【化４】
2011190236.tif 000005
【００２５】
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、アミノ酸残基、またはペプチド残基を示し、Ｍは薬学的に許容される金属を示す）。
【００２６】
ここで上記式中、Ｍで示す「薬学的に許容される金属」とは、生体毒性がなく２つのチオール基と配位結合またはキレート結合し得るものであればよく、例えば亜鉛、コバルトまたはセレン等の２価の金属、鉄等の２価または３価の金属、ゲルマニウムやセレン等の４価の金属を挙げることができる。好ましくは２価の金属であり、より好ましくは亜鉛である。
【００２７】
上記式中、ＲがＯ−低級アルキル基である場合の金属キレート化合物（１）を、本発明では「６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステルの金属キレート化合物」と総称する。この場合の「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。
【００２８】
上記式中、Ｒがアミノ基またはＮ−置換アミノ基である場合の金属キレート化合物（１）を「Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミンの金属キレート化合物」と総称する。この場合の「Ｎ−置換アミノ基」としては、第一級アミノ基の１または２の水素原子または第二級アミノ基の１の水素原子が、炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基；炭素数１〜５の脂肪族アルコール残基；またはピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環で置換された基を挙げることができる。なお、ここで脂肪族炭化水素基、脂肪族アルコール残基、及び窒素原子を含むヘテロ環は、それぞれ置換基を有するものであってもよく、かかる置換基としては水酸基；ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子、ヨウ素元素等）；炭素数１〜６のＯ−低級アルキル基；炭素数１〜６のアルキル基；並びに修飾されていてもよいピリジン環、ピリミジン環もしくはインドール環などの窒素原子を含むヘテロ環基等を、特に制限なく挙げることができる。
【００２９】
炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜５の直鎖状または分岐状の低級アルキル基、炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の低級アルケニル基、及び炭素数２〜５の直鎖状または分岐状の低級アルキニル基を挙げることができる。好ましくは低級アルキル基である。かかる低級アルキル基としては、前述するように、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基およびエチル基である。
【００３０】
また炭素数２〜５の低級アルケニル基としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基およびペンテニル基などを、炭素数２〜５の低級アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられる。
【００３１】
炭素数１〜５の脂肪族アルコール残基としては、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノール等の低級アルコールが挙げられる。
【００３２】
ＲがＮ−置換アミノ基である本発明の金属キレート化合物（１）として、具体的には、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート（Ｒ＝−ＮＨ２の１つの水素原子がエタノール残基で置換された基）、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート（Ｒ＝−ＮＨ２の１つの水素原子がイソプロピル基で置換された基）、Ｎ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物（Ｒ＝−ＮＨ２の１つの水素原子が２−ピリジル基で置換された基）、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン金属キレート（Ｒ＝５−Ｏ−メチルセロトニンの側鎖のＮＨ２基の水素原子の１つが置換された基）などを挙げることができる。
【００３３】
上記式中、Ｒがアミノ酸残基である場合の金属キレート化合物（１）を、本発明では「６，８−ジメルカプトオクタン酸アミノ酸の金属キレート化合物」と総称する。この場合の「アミノ酸」としては、同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する、α−アミノ酸；β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、及びε−アミノ酸（β−〜ε−アミノ酸を総称して「ω−アミノ酸」という）；アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチル；及び同一分子内にスルホン酸基とアミノ基を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）やｐ−アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル酸）などのアミノ酸（以上のアミノ酸を総称して「特殊アミノ酸」という）を挙げることができる。
【００３４】
α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン及びペニシラミンなどが挙げられる。好ましくはグリシン、アラニン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、リジン、ヒスチジン、及びペニシラミンである。なお、これらのα−アミノ酸は、置換基として水酸基を有するものであってもよい。水酸基を有するα−アミノ酸としては、制限されないが、例えばハイドロキシプロリンやハイドロキシトリプトファン等を挙げることができる。
【００３５】
β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられる。γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられる。δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸が、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる（前述するように、これらのアミノ酸を総称して「ω−アミノ酸」という）。
【００３６】
これらのアミノ酸のうち、好ましくはメチオニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン等のα−アミノ酸；γ−アミノ−ｎ−酪酸や６−アミノヘキサン酸等のω−アミノ酸；及びアントラニル酸やアミノエタンスルホン酸等の特殊アミノ酸であり、より好ましくはヒスチジンである。
【００３７】
上記式中、Ｒがペプチド残基である場合の金属キレート化合物（１）を、本発明では「６，８−ジメルカプトオクタン酸ペプチドの金属キレート化合物」と総称する。この場合の「ペプチド」としては、好ましくは同種または異種の２個のアミノ酸（前記と同義）が、互いに一方のカルボキシル基と他方のアミノ酸のアミノ基とが酸アミド結合したジペプチドを挙げることができる。かかるジペプチドとして、具体的にはアスパラチイルグリシンやスレオニイルグリシンなどを挙げることができる。
【００３８】
本発明の金属キレート化合物（１）の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩を挙げることができる。なお、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。また、本発明が対象とする金属キレート化合物（１）には、その水和物や溶媒和も含まれる。
【００３９】
本発明の鎮痛剤の有効成分として使用する金属キレート化合物（１）の合成法を、Ｍで示される金属が亜鉛である場合を例に挙げて次に説明する。
【００４０】
【化５】
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【００４１】
具体的には、α−リポ酸またはα−リポ酸アミドを亜鉛と塩酸（または酢酸）で還元することで、上記式においてＲが水酸基である、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物またはそのアミド化合物を合成することができる。また、６，８−ジメルカプトオクタン酸低級アルキルエステル亜鉛キレートは、α−リポ酸の低級アルキルエステルを、上記と同様にして還元することで得ることができる。
【００４２】
さらに、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプチドは、たとえばα−リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン、アミノ酸またはペプチドを各々、カップリングさせ、Ｎ−α−リポイルアミン、Ｎ−α−リポイルアミノ酸またはＮ−α−リポイルペプチドを得る。これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元することで、各々、目的の化合物を得ることができる。
【００４３】
さらに、Ｒとしてアミノ酸残基またはペプチド残基を有する金属キレート化合物（１）を、例えばアルカリ塩（アルカリ金属塩、アルカリ金属土類塩）に導く方法としては、その遊離酸を水に溶解または懸濁しておき、これを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど）で中和して溶解した後、濃縮し、アルコールを加えて結晶を析出させる方法を挙げることができる。斯くして本発明が対象とする金属キレート化合物（１）の塩を得ることができる。
【００４４】
α−リポ酸またはα−リポ酸誘導体の還元体、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛等の金属でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。
【００４５】
本発明の金属キレート化合物（１）、特にＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン亜鉛キレート化合物のラットでの急性毒性ＬＤ５０は、経口投与で２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、毒性がない分類に属する安全性の高い化合物である。
【００４６】
後述する実験例１で示すように、本発明の金属キレート化合物（１）はフロイント完全アジュバント（FCA）投与で誘導した疼痛を軽減・緩和することができる。しかも、その鎮痛効果には持続性がある。従来から多くの急性および慢性疼痛の機序に炎症細胞の遊走が関与することが報告されていることから、本化合物（１）は炎症細胞の遊走抑制作用に基づいて、急性疼痛を軽減または緩和するのみならず、慢性疼痛をも軽減または緩和するための有効成分として有用であると考えられる。
【００４７】
従って本化合物（１）を有効成分とする本発明の医薬品及び医薬組成物は、急性および慢性疼痛の軽減剤または緩和剤（本発明ではこれらを総称して「鎮痛剤」という）として、疼痛患者に対する疼痛の制御及び管理に有効に用いることができる。
【００４８】
ここで疼痛とは、不快な知覚や、実際又は潜在的な組織の障害に伴う感情経験（Classification of Chronic Pain,2nd Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H. Merskey and N. Bogdug, IASP Press, Seattle, 1994, p209）として定義される。急性疼痛は、自律（反射）反応が関与する不快な感覚、知覚、感情経験の型、及び傷害や急性疾患によって引き起こされる精神的、行動的反応である（Halpern, 1984, Advances in Pain Research and Therapy, Vol 7, Ed. C. Bendetii et al, page 47）。組織の傷害は侵害受容器によって脊髄に伝達される活動電位に変換される一連の侵害性刺激を引き起こし、その刺激は、上位の神経系へと伝達される。急性疼痛の例としては、歯痛、術後疼痛、産科痛、神経痛および筋痛等が挙げられる。慢性疼痛は、上記Halpern, ibid, 1984に、急性疾患の通常の経過を越える持続する痛み、又は創傷治癒の通常の経過を越える痛みと定義されるが、これに限定されない。慢性疼痛は侵害性疼痛系の持続的な機能障害の典型的な結果である。慢性疼痛の例としては、三叉神経痛、発疹後の神経痛（急性ヘルペスに引き続いて起こる皮膚に分布する皮膚変化に伴う慢性疼痛の一形態）、糖尿病性神経痛、灼熱痛、および幻肢痛、並びに骨関節炎，リューマチまたは癌に伴う疼痛等が挙げられる。
【００４９】
背景技術の欄で説明するように、痛みをその発生源によって分類すると、(1)侵害受容性疼痛(nociceptive pain)、(2)神経因性疼痛(neuropathic pain)、(3)心因性疼痛(psychogenic pain)の3種類に大別することができる。本化合物はその炎症細胞の遊走抑制作用に基づいて、これらの疼痛のいずれにも有効に鎮痛効果を発揮することができる。
【００５０】
ここで侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛としては、例えば、癌性疼痛及び癌性疼痛症候群、術後疼痛、椎間板ヘルニア、頚椎症、腰椎術後疼痛症候群、Tolosa-Hunt症候群、後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症、腰椎分離すべり症、変形性脊椎症を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、神経因性疼痛が主と思われるものとしては、帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群（CRPS）、中枢性疼痛症候群、視床痛、頚椎症性脊髄症、頚髄症、幻肢痛、断端痛、脊柱管狭窄症、三叉神経痛、神経絞扼症候群、舌咽神経痛、パンコースト症候群、胸郭出口症候群、助間神経痛、開胸術後神経痛を挙げることができる。侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に属する疼痛のうち、侵害受容性疼痛が主と思われるものとしては、筋・筋膜症候群、骨粗鬆症、線維筋痛症、リウマチ性脊椎炎、関節疾患、強直性脊椎炎、外傷性頚部症候群、脊椎炎、椎間板炎、肩関節周囲炎、痛風、顎関節症、椎間関節症、バージャー病、閉塞性動脈硬化症を挙げることができる。
【００５１】
また本化合物は、その炎症細胞の遊走抑制作用に基づいて、上記のいずれにも該当しない疼痛に対しても効果を発揮すると考えられる。かかる疼痛としては、片頭痛、非定型顔面痛、群発頚痛、筋緊張型頭痛、及び側頚動脈炎を挙げることができる。
【００５２】
本化合物（１）は、鎮痛剤として、ヒトまたはその他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなど）に、経口的にあるいは非経口的〔静脈投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経粘膜投与（点鼻など）、直腸投与など〕に投与される。鎮痛剤は、疼痛の軽減または緩和に有効な割合の本化合物（１）と、経口または非経口投与に通常用いられる薬学的に許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、湿潤剤など）や添加剤とを混合し、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、バッカル剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、貼付剤、坐剤などの所望の形態に製剤化することにより調製することができる。
【００５３】
これらの製剤には通常用いられる薬学的に許容される担体として、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、増粘剤、分散剤等を、またその他の添加剤として、再吸収促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤等を例示することができる。
【００５４】
本化合物（１）を鎮痛剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物（１）の種類、疼痛患者の体重や年齢、対象とする疼痛の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば、本化合物（１）の量に換算して、注射剤の場合は成人１日１回約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、錠剤等の経口投与剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度、さらに軟膏やクリーム及び貼付剤等の外用剤の場合は、１回量約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ程度を投与するのがよい。また、点眼剤等のような粘膜投与剤の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％の製剤を投与するのがよい。
【００５５】
本化合物（１）を含有する医薬組成物（鎮痛剤）には、本発明の目的に反しない限り、その他の鎮痛剤や疼痛緩和剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００５６】
例えば本化合物（１）と共に投与することができる鎮痛剤や疼痛緩和剤の例としては、鎮痛作用または疼痛緩和作用を有するものであればよく、特に制限されないが、例えば非麻薬性鎮痛薬もしくは麻薬性鎮痛薬などの鎮痛薬；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドもしくは抗リウマチ剤などの抗炎症剤；βアドレナリン遮断薬、麦角誘導体、もしくはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミン、もしくはイミプラミンなどの三環系抗うつ剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、もしくはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２刺激薬；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害薬、あるいはそれらの組合せを挙げることができる。また、その他の薬効成分としては、疼痛を伴う疾患の治療に用いられる薬効成分、例えば血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍剤、抗糖尿病剤、感染治療薬、胃腸薬、などを挙げることができる。
【実施例】
【００５７】
次に、製造例、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲に限定されない。
【００５８】
〔製造例１〕 ６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物および６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレート モノエタノールアミン（アミノエタノール）塩
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍＬに溶かし、亜鉛未３．０ｇおよび１Ｎ−塩酸４０ｍＬを加えて５０℃で１時間撹拌した。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取する。これを水１５０ｍＬに懸濁して置き、２Ｎ−水酸化ナトリウムで約ｐＨ９にして溶解し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させることで掲題の６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物６．０ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００５９】
また、上記の水酸化ナトリウムの代わりにモノエタノールアミンを用いることで、６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレート モノエタノールアミン（アミノエタノール）塩８．５ｇを得た。ｍｐ．１３７〜１３９℃。
【００６０】
〔製造例２〕 ６，８−ジメルカプトオクタン酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸エチル３．５ｇをテトラハイドロフラン６０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．０ｇおよび７０％酢酸水溶液４０ｍＬを加えて、５０℃で２時間撹伴した。次いで、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮し、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸／水から再結晶させて掲題の金属キレート化合物３．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００６１】
〔製造例３〕  ６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸アミド４．２ｇをテトラハイドロフラン７０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．５ｇおよび５０％酢酸水溶液３０ｍＬを加えて５０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を留去した後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸／水から再結晶させて、白色結晶の掲題の金属キレート化合物４．５ｇを得た。ｍｐ．２５７〜２５９℃、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００６２】
〔製造例４〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびグリシン１．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム（ｍｐ．２１８〜２２０℃）を経て、白色結晶の掲題の金属キレート化合物３．９ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６３】
〔製造例５〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸モノナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アスパラギン酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、白色結晶の掲題の金属キレート化合物４．２ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６４】
〔製造例６）  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−メチオニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルメチオニン（ｍｐ．１０８〜１０９℃）を経て、白色結晶の掲題化合物２．８ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００６５】
〔製造例７〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン・亜キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−システイン２．６ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム（ｍｐ．１５０℃付近から分解）を経て、白色結晶の掲題化合物４．１ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６６】
〔製造例８〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−フェニルアラニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リボイルフェニルアラニン（ｍｐ．１５４〜１５６℃）を経て、白色結晶の掲題化合物３．９ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００６７】
〔製造例９〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−アミノ酪酸２．３ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸（ｍｐ．２３５℃付近から分解）を経て、白色結晶の掲題化合物５．２ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１)。
【００６８】
〔製造例１０〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび６−アミノヘキサン酸３．０ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム（ｍｐ．２００〜２０２℃）を経て、白色結晶の掲題化合物２．０ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６９】
〔製造例１１〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、白色結晶の掲題化合物２．１ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７０】
〔製造例１２］  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇおよび２−アミノエタンスルホン酸４．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（ｍｐ．２３５〜２３７℃）を経て、白色結晶の掲題化合物４．５ｇを得た。ｍｐ．２９３℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７１】
〔製造例１３〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−４−ハイドロキシプロリン２．８ｇから白色結晶の掲題化合物４．９ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７２】
〔製造例１４〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ヒスチジン３．４ｇから白色粉末結晶の掲題化合物５．８ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。当該化合物は水によく溶解し、アルコールやエーテルに溶解しない。
【００７３】
〔製造例１５〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−グルタミン酸３．５ｇから白色結晶の掲題化合物５．７ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７４】
〔製造例１６〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−スレオニン２．６ｇから白色結晶の掲題化合物５．５ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７５】
〔製造例１７〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アラニン２．１ｇから白色結晶の掲題化合物５．４ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７６】
〔製造例１８〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−セリン２．４ｇから白色結晶の掲題化合物５．０ｇを得た。ｍｐ．２８５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７７】
〔製造例１９〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ノルロイシン３．０ｇからＮ−α−リポイルノルロイシン（ｍｐ．１２０〜１２１℃）を得て、白色結晶の掲題化合物５．１ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７８】
〔製造例２０〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−５−ハイドロキシトリプトファン５．０ｇから灰白色結晶の掲題化合物６．５ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００７９】
〔製造例２１〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＤ−ペニシラミン３．５ｇから白色結晶の掲題化合物６．０ｇを得た。ｍｐ．２８０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８０】
〔製造例２２〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびβ−アラニン２．０ｇから白色結晶の掲題化合物５．８ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（ｎ-ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８１】
〔製造例２３〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物（別名、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−トラネキサム酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物）
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．５ｇから白色結晶の掲題化合物５．８ｇを得た。ｍｐ．２９７℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８２】
〔製造例２４］  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびスルファニル酸３．８ｇから白色結晶の掲題化合物５．４ｇを得た。ｍｐ．３００℃以上。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８３】
〔製造例２５〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびトリエチルアミン２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶かして撹件下−５℃に冷却し、これにクロル炭酸エチル２．４ｇを徐々に滴下した。滴下終了２０分後、さらに、イソプロピルアミン１．５ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かしたものを速やかに加えて３０分間撹拌し、室温に戻してから更に１時間撹拌した。これを減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えて冷却し、析出した淡黄色結晶を濾取した。これをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶かし、５０％酢酸水溶液２０ｍＬおよび亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃で２時間撹拌した後、未反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮した。残渣に水を加えて析出した白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／酢酸／水から再結晶させて掲題合物５．０ｇを得た。ｍｐ．２７１〜２７３℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８４】
〔製造例２６〕  Ｎ−（６，８−ジメルカブトオクタノイル）−２−アミノエタノール・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびモノエタノールアミン１．５ｇを用いて白色結晶の掲題化合物４.２ｇを得た。ｍｐ．２９８℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８５】
〔製造例２７］  Ｎ−（５，８−ジメルカプトオクタノイル）５−Ｏ−メチルセロトニン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＯ−メチルセロトニン４．０ｇを用いて、白色結晶の掲題化合物６．５ｇを得た。ｍｐ．２１０〜２１２℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８６】
〔製造例２８〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび２−アミノピリジン２．２ｇを用いて白色結晶の掲題化合物５．３ｇを得た。ｍｐ．２４３〜２４５℃。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８７】
〔製造例２９〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸エチル３．６ｇを用いて白色結晶（ＴＨＦ−酢酸−水から再結晶)の掲題化合物４．６ｇを得た。ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００８８】
〔製造例３０〕  Ｎεー（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ、トリエチルアミン２．４ｇおよびクロル炭酸エチル２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬ中、冷却下で混合酸無水物とし、これにＬ−リジン３．１ｇ、硫酸銅（５水和物）５．５ｇおよび水酸化ナトリウム２．０ｇを水６０ｍＬに溶かしたものを加えて反応させた。析出したＮε−（α−リポイル）リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを７０％の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別した。濾液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶３．５ｇを濾取した。ｍｐ．２５４〜２５５℃。
【００８９】
つぎに、これを６０％酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃で３時間撹伴し、亜鉛を濾別した後、濾液を濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶の掲題化合物３．４ｇを得た。ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００９０】
〔製造例３１〕  Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシンジナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−アスパラチイルグリシン２．１ｇを用いて、同様にして、Ｎ−（α−リポイル)アスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、掲題化合物の白色結晶３．１ｇを得た。ｍｐ．２７０℃付近から徐々に分解。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２)。
【００９１】
〔製造例３２〕  Ｎ−（ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−スレオニルグリシン２．１ｇを用いて、掲題化合物の淡黄白色結晶２．６ｇを得た。ｍｐ．２６０℃付近から徐々に分解、ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９２】
実験例１
以下の実験例では、疼痛に対する本発明の金属キレート化合物（１）の鎮痛効果を調べた。なお、本発明の金属キレート化合物（１）として、製造例１４で調製した下式のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物（以下、単に「DHLHZn」という）を用いた。
【００９３】
【化６】
2011190236.tif 000007
【００９４】
痛みを惹起する物質としてフロイント完全アジュバント（FCA：ROCKRAND製）を用いて疼痛モデル動物を作成し、機械的刺激に対する足引っ込め時間を測定することで、本発明の金属キレート化合物の鎮痛効果（疼痛軽減効果、疼痛緩和効果）を評価した。なお、データはすべてMann-WhitneyのＵ検定を行い、P<0.05を統計的有意とした。
【００９５】
（１）被験動物
体重２００-２５０ｇの雄ＳＤラット（６週齢）を使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水に無制限に摂取できるようにした。研究は国立大学法人大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所（NIH）のガイドラインに沿って行った。かかるラットを無作為に、生理食塩水（0.3ml）投与群（以下、「生食投与群」という）（ｎ＝７）とDHLHZn（10mg/kg）投与群（以下、「DHLHZn投与群」という）（ｎ＝７）の２群に分けた。各群の各ラットの左足底にＦＣＡを、また右足底に生理食塩水をそれぞれ皮下注射により投与し（1.0 ml/kg）、亜急性疼痛モデル動物を作成した。
【００９６】
（２）実験方法
上記で作成した亜急性疼痛モデル動物の「DHLHZn投与群」に上記本化合物（DHLHZn）を、また「生食投与群」に生理食塩水を、それぞれ７日間、１日２回の割合で連日皮下投与し、DHLHZnの鎮痛効果をplanter testにて評価した。
【００９７】
具体的には、ラットの足底に熱刺激を与えると、ラットは痛みを感じたところで足を引っ込める。すなわち、痛みが強いほど短時間で足を引っ込めることになる。そこで、本化合物（DHLHZn）の投与から１日目〜７日目の毎日、疼痛モデル動物の両足底に熱刺激を与え、各足（左足：FCA投与、右足：生食投与）を引っ込めるまでの時間（秒）（以下、これを「逃避時間（Latency  of response）」という）を測定した。
【００９８】
（３）実験結果
結果を図１に示す。図１中、―■―「DHLHZn＋FCA」は「DHLHZn投与群」のFCA投与足（左足）の結果、―●―「Saline＋FCA」は「生食投与群」のFCA投与足（左足）の結果、―▲―「DHLHZnのみ」は「DHLHZn投与群」の生理食塩水投与足（右足）の結果、―◆―「Salineのみ」は「生食投与群」の生理食塩水投与足（右足）の結果を示す。
【００９９】
その結果、「DHLHZn＋FCA」（「DHLHZn投与群」のFCA投与足）では１日目と２日目は、疼痛閾値の有意な改善は認められなかったが、３日目から逃避時間が有意に延長し（疼痛閾値改善）、以降７日目まで継続して著明な延長（疼痛閾値改善）を認めた。一方、「Saline＋FCA」（「生食投与群」のFCA投与足）は、１日目も７日目も逃避時間にあまり差異がなく、７日目も１日目と同様に痛みが持続していることが確認された。すなわち、「生食投与群」のFCA投与足と比べて、「DHLHZn投与群」のFCA投与足は逃避時間が長く、DHLHZnを投与することにより痛みをあまり強く感じない状態になることが確認された。以上に示すように、FCAを用いた亜急性疼痛モデル動物に対してDHLHZnを皮下投与することで疼痛閾値が有意に改善されたことから、DHLHZnを始めとする本化合物は急性及び慢性疼痛に対する鎮痛薬として有用であるといえる。
【０１００】
また、DHLHZnそのものに痛みを惹起するような作用や、鎮静を起こす作用はないことが確認された。また、実験データは示さないが、DHLHZnは、腎機能などの生体臓器に対しても影響を及ばせず、安全な化合物であることが確認された。
【０１０１】
実験例２
実験例１の実験後、「生食投与群」のFCA投与足（以下「Ａ群」という）、「生食投与群」の生食投与足（以下「Ｂ群」という）、および「DHLHZn投与群」のFCA投与足（以下「Ｃ群」という）からそれぞれ組織を採取した。得られた各組織について、下記試験を行い、DHLHZnの抗炎症作用を評価した。
【０１０２】
（１）組織ヘマトキシリン・エオシン染色
Ａ〜Ｃ群から採取した各組織を１０％ホルマリン中性リン酸緩衝液で固定した。次いで、定法に従ってパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン・エオシン染色（ＨＥ染色）した後にデジタルカメラ（オリンパス社製のDP11）にて撮影した。
【０１０３】
結果を図２に示す。
【０１０４】
この結果からわかるように、DHLHZnの投与は炎症部位における各種炎症細胞の浸潤を抑制できることが示された。
【０１０５】
（２）組織ミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性の測定
Ａ〜Ｃ群から採取した各組織について、好中球集積のマーカー酵素であるミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を、下記方法により測定した。
【０１０６】
Ａ〜Ｃ群から採取した各組織をホモジネートし、遠心後の上清液に、過酸化水素と検出試薬としてＡＤＨＰ（10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine）を添加し、生成する蛍光物質（resorufin）をマイクロプレートリーダーにより検出した（Ex 530-540nm/Em 585-595nm）。なお、ＭＰＯ活性（unit/g）は標準物質としてＭＰＯを用いて作成した検量線から算出した。
【０１０７】
結果を図３に示す。
【０１０８】
この結果からわかるように、「DHLHZn投与群」のFCA投与足（Ｃ群）において、組織ＭＰＯ活性が有意に抑制されていた。このことから、DHLHZnの投与により、FCAによって誘導された炎症（好中球集積を伴う炎症）が有意に抑制されることが確認された。この結果から、DHLHZnは抗炎症作用を有し、それに伴い鎮痛作用を発揮すると考えられる。
【０１０９】
実施例
〔製剤実施例１〕  内服錠
製造例１〜３２のいずれかの化合物          ３０ｍｇ
乳糖                                      ８０ｍｇ
馬鈴薯澱粉                                １７ｍｇ
ボリエチレングリコール６０００              ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として常法により成型する。
【０１１０】
〔製剤実施例２〕  注射剤
製造例１〜３２のいずれかの化合物         １．０９
マニトール                               ４． ０９
注射用蒸留水                              残  部
全量                                     １００ｍＬ
以上を常法により混合溶解させ注射剤とする。
【図１】
2011190236.tif 000010
【図２】
2011190236.tif 000011
【図３】
2011190236.tif 000012