(57)【要約】【課題】相変化型超音波造影剤と組み合わせて用いる腫瘍の診断・治療統合装置を提供する。【解決手段】音響キャビテーションによる治療効果の発現およびエコー信号の大きさによる治療効果のリアルタイムでの監視および治療終了を判定する。必要十分な時間のみ超音波を照射し、かつ造影できた部位のみを治療できることから、安全な診断・治療技術を提供することができる。【選択図】図１
2011056057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波を生体の治療部位に照射して超音波診断・治療を行う、超音波診断・治療装置であって、
生体投与時に液体であり、超音波照射により相変化を生じて気体となる超音波造影剤が投与された前記生体の治療部位に対して相変化用超音波を照射する相変化用超音波照射部と、
前記治療部位に対して、前記相変化用超音波とは別の治療用超音波を照射する治療用超音波照射部と、
前記相変化用超音波及び前記治療用超音波の照射を制御する照射制御部と、
前記治療用超音波が照射された前記治療部位からのエコー信号である治療エコー信号を取得するエコー信号取得部と、
前記エコー信号取得部によって取得された前記治療エコー信号の強度が治療用閾値よりも大きい場合に治療が完了したと判定する判定部と、
を備えることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項２】
請求項１において、
さらに、前記判定部によって治療が完了したと判定された箇所を治療済箇所として表示部に表示する処理を実行する画像処理部を備えることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項３】
請求項１において、
前記エコー信号取得部は、前記相変化用超音波照射後のエコー信号である相変化エコー信号を取得し、
前記照射制御部は、前記相変化エコー信号が相変化確認用閾値よりも大きい場合に、前記治療用超音波を前記治療部位に照射するように前記治療用超音波照射部を制御することを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項４】
請求項１において、
エコー信号取得部は、さらに、前記治療部位の外郭周辺部におけるエコー信号である外郭エコー信号を取得し、
前記判定部は、前記治療エコー信号の強度が治療用閾値よりも大きく、かつ、前記外郭エコー信号の強度が周辺凝固判定用閾値よりも小さい場合に、治療が完了したと判定することを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項５】
請求項１において、
前記治療用超音波は、周波数が０．５〜２．５ＭＨｚの低周波超音波であることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項６】
請求項１において、
前記判定部は、前記治療用エコー信号の強度が、前記治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合に治療が完了したと判定することを特徴とする超音波診断・治療装置
【請求項７】
請求項４において、
前記判定部は、前記治療用エコー信号の強度が、前記治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合、かつ、前記外郭エコー信号の強度が前記治療開始時のエコー信号強度の１．５倍以上となった場合に、治療が完了したと判定することを特徴とする超音波診断・治療装置
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は超音波診断・治療装置に関し、例えば、相変化型超音波造影剤と超音波を組み合わせて用いる超音波診断・治療装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩ、超音波診断装置などの画像診断モダリティが医療現場で必須のツールになって久しい。これらは生体内でのＣＴ値、スピン緩和時間、音響インピーダンスの違いをそれぞれ画像化したものであり、これら物理的性質の違いが専ら生体の構造（かたち）を反映することから、「形態イメージング」と呼ばれる。
【０００３】
これに対し、構造的には同じ組織であっても機能的に異なる状態にある部位の画像化を行うものは「機能イメージング」と呼ばれている。この機能イメージングの内、特に分子生物学的情報すなわちタンパクやアミノ酸あるいは核酸などの生体構成分子の存在状態の可視化を行うものが「分子イメージング」と呼ばれることが多い。分子イメージングは発生・分化といった生命現象の解明や疾病の診断・治療への応用が期待されることから、現在最も注目を浴びている研究領域の一つである。なお、分子イメージングでは、生体構成分子に選択性を有する構造を持つ物質である「分子プローブ」を用いることが多く、この場合には分子プローブになんらかの物理的手段で検出可能とする構造を付加し、体内での分子プローブの分布を可視化する。例えば、非特許文献１には、腫瘍をターゲットする際の分子プローブの例が記載されている。ペプチド、抗体などが主な分子プローブである。
【０００４】
このような分子イメージングにほぼ特化したイメージング装置としてＰＥＴ(Positron Emission Topography)装置および光イメージング装置が挙げられ、前者が臨床上の腫瘍の広がり具合や進行程度（ステージ）の分類を行うためのツールとして、また後者が薬剤開発などで小動物を用いた無侵襲の薬物動態解析ツールとしてそれぞれ広く用いられている。
【０００５】
また、これらの分子イメージングに特化した装置以外に既存の形態イメージングに用いられるＭＲＩや超音波といったモダリティをベースとして、疾病を従来よりも早期に検出・診断するシステムの開発も進みつつある。このうち、超音波を用いるシステムは、１）リアルタイム性に優れる、２）小型であるため手術室内での使用に関する制限が少ない、３）診断のみならず治療用ツールとしての使用も可能、という他のモダリティにない特長を有することから、大型病院以外でも使用可能な、診断・治療統合ツールとして期待されている。
【０００６】
治療用ツールとしての超音波は、患部から離れた部位からの収束超音波の照射による部位選択性により、原理的に侵襲性の極めて低い治療が可能である。特に近年注目されているのが、数秒間の短い時間で対象部位をタンパク変性温度（約６５℃）以上に上昇させる加熱凝固治療である。１ｋＷ／ｃｍ２以上の高強度収束超音波（High Intensity Focused Ultrasound (ＨＩＦＵ)）を用いる治療ということで、ＨＩＦＵ治療と呼ばれることが多い。このＨＩＦＵ治療では、超音波の収束性のみで治療部位選択性を得るため、体動などにより照準が狂うと１ｋＷ／ｃｍ２以上という高強度の超音波が治療対象以外に照射され重篤な副作用を生じる可能性がある。
【０００７】
従って、安全性の高い治療のために、超音波の収束以外の部位選択性も併せ持つ治療法が望まれる。超音波以外による選択性を持たせるために薬剤を用いることが検討されているが、特に、超音波造影剤として用いられることの多いマイクロバブルを用いる治療法に関する期待が高まっている。例えば、非特許文献２に示されるように、マイクロバブルが存在すると超音波を照射した際、系における見かけの吸収係数が高くなることがわかってきたからである。目的の部位のみにマイクロバブルを限局させることができれば、この現象を利用して、目的部位のみを選択的に加温できることになる。ただし、マイクロバブルはそのサイズによる制約により、血管中にしか存在できず、組織中の特定の部位に限局させることは困難である。
【０００８】
また、ＨＩＦＵ治療における別な問題点として、超音波を照射し治療を開始してから、温度上昇あるいは気泡発生などの現象が生じて生体に不可逆的な作用を生じるまで装置で設定された焦点と実際の生体中での焦点が同一であるか、或いは外れているのかが分からないということが挙げられる。この問題の解決には可逆的な生体作用しか生じない非破壊的な強度域の超音波照射により焦点を知る手法が必要となる。ただし、組織がほぼ均質という条件では非破壊的な強度域に収まっている診断用超音波照射によっても目的を達することができるが、不均一性の高い体内で焦点を同定することは困難である。
【０００９】
さらに、ＨＩＦＵ治療においては、一回の超音波照射で対応可能な領域が数ミリ立方メートルと小さいため、焦点を移動して何箇所も照射することが必要となる。このため、確実かつ短時間で治療を行うには、必要十分な時間超音波を照射したことをモニターできる手法が必要である。しかしながら、ＨＩＦＵ治療の治療機序である加熱凝固は、治療直後には診断画像上明確に判断可能な変化を生じない場合が多い。よって、ＭＲＩを用いた温度計測を行い、温度上昇が加熱凝固に十分であることを確認する手法、およびあらかじめ水中などでの計測結果から生体内での超音波減衰などを考慮して必要な強度・時間などを計算しておき、その決め打ちされた値を治療に用いるという手法が用いられている。
【００１０】
また、マイクロバブルが関与する超音波生体作用として（音響）キャビテーションによる作用が挙げられる。キャビテーションは、元来は、超音波により気泡核が生成しその気泡が成長し圧縮破壊するという現象である。系にマイクロバブルが存在することは、キャビテーション過程の途中における気泡が成長した段階に相当し、その状態で超音波を照射することでキャビテーションの生成に必要な核生成というひとつのステップを省略することができる。このため、マイクロバブルが存在することにより、例えば非特許文献３に示されるように、キャビテーションを生じるのに必要な音響強度が低下することが知られている。キャビテーションが生じると、最後の気泡の圧縮破壊の段階において数千度の高温と数百気圧の高圧が発生し、それらにより直接、或いは、例えば特許文献１に示されるような音響化学活性物質と呼ばれる化学物質により生体作用特にキャビテーションが生成した部位における細胞死・組織破壊が生じることが知られている。
【００１１】
一方、例えば非特許文献４に示されるような、生体投与時はナノサイズの液滴であって、超音波照射によって相変化を生じてマイクロバブルを生成する相変化型薬剤（相変化ナノ液滴）を造影剤およびＨＩＦＵ用治療増感剤として用いることが検討されている。ナノサイズの液滴であれば、腫瘍などの組織中に移行させることが可能であり、また、上で述べた分子プローブを付加するという分子イメージングの手法を用いることで、組織選択性を持たせることが可能である。このような相変化型の造影剤を用いることにより、組織選択性の高い超音波造影が可能になる。相変化ナノ液滴は、相変化後はマイクロバブルを形成するため、上述のごとくＨＩＦＵの増感剤としての適用が可能となる。特に、相変化前にそのサイズが小さいことから直接マイクロバブルを投与するよりも広い範囲に分布し、特に血管から漏出して腫瘍組織へ到達することが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ９８／０１１３１号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Allen(2002)Nature Rev.Cancer 2:750-763
【非特許文献２】Holtら(2001)Ultrasound Med.Biol. 27:1399-1412
【非特許文献３】Hollandら(1990)J.Acoust.Soc.Am. 88:2059-2069
【非特許文献４】Kawabataら(2004)Proc.4th Intern. Symp. Ultrasound Contrast Img.92
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上述したように、ＨＩＦＵ治療は、それにより原理的には部位選択的な腫瘍治療が可能である。しかしながら、ＨＩＦＵ治療には、治療に要する時間が長く掛かってしまい、不可逆的な生体作用を生じない超音波条件で治療用超音波の焦点が同定できず、また、治療用超音波照射中に必要十分な量の超音波照射がされたかどうかを調べる手段がないといった問題点がある。このため、その原理的優位性が発揮できない状況にある。
【００１５】
また、相変化ナノ液滴を用いるＨＩＦＵ治療によれば、治療に要する時間および不可逆的な生体作用を生じない超音波条件での治療用超音波の焦点の同定といった課題については解決可能であったが、治療用超音波照射中に必要十分な量の超音波照射がされたかどうかが明らかにできないという課題がある。
【００１６】
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、相変化型超音波造影剤を用いた場合に、安全に、かつ確実に診断治療を行うことのできる超音波診断・治療装置を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記課題を解決するため、即ち、必要十分な量の治療用超音波照射が行われたどうかを判断できる手法を実現するため、本発明者らは、治療の開始を相変化ナノ液滴の相変化によるマイクロバブルを検出し、さらにこのマイクロバブルを用いたキャビテーションの生体効果を治療機序とする治療を行うことで生じる治療部位の組織断片化を検出するという手法を着想した。
【００１８】
従来のＨＩＦＵ治療においては、組織の温度を上昇させ加熱凝固壊死を生じさせて治療効果を得るという機序を用いるが、キャビテーションによる生体効果はより機械的な作用であり細胞膜等の生体構成要素をせん断力により破壊するものである。単にせん断力のみで治療効果を得ようとすると腫瘍を体の他の部位に飛散させる可能性があり転移の可能性があることから、このせん断力の効果が及ぶ範囲のさらに外側を加熱凝固させ治療部位を封じ込める必要がある。
【００１９】
発明者らは、様々な実験を行い、相変化ナノ液滴と超音波との組み合わせにより目的部位をキャビテーションのせん断力で破壊し、さらに破壊した外側を加熱凝固作用で壊死させることができること、および相変化によるマイクロバブルの生成時ならびにせん断力による組織破壊時に組織の超音波画像上特徴的な変化が現れることを発見し、本発明に至った。
【００２０】
すなわち、本発明における診断・治療用装置においては、予め設定された周波数の相変化用超音波を、予め設定された対象領域に照射し、相変化によるマイクロバブルの生成を超音波診断画像上にて確認する。また、相変化によるマイクロバブルの生成を確認した後に、相変化の生じた部位に治療用の超音波を照射し、治療中の超音波診断装置からの情報によりマイクロバブル生成部位からのエコー信号が小さくなったことを検出して、その治療部位への超音波照射を終了する。さらに、マイクロバブル生成部位からのエコー信号が小さくなったことを検出するだけでなく、マイクロバブルが生成した部位の辺縁（治療部位の周辺部（外郭部））のエコー信号が大きくなったことを検出することにより、治療終了の判定をしてもよい。
【００２１】
また、マイクロバブル生成部位からのエコー信号の低下あるいはマイクロバブル生成部辺縁からのエコー信号の上昇を画面上に表示してもよい。さらに、本発明における診断・治療用装置においては、超音波を照射する範囲をあらかじめ設定し、さらのその設定された範囲に超音波照射を行った後に、予め設定された時間の超音波照射を行ってマイクロバブル生成部からのエコー信号の低下あるいはそれに加えてマイクロバブル生成部辺縁からのエコー信号の上昇が見られたか否かを表示するようにしても良い。
【００２２】
さらなる本発明の特徴は、以下本発明を実施するための最良の形態および添付図面によって明らかになるものである。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、相変化型超音波造影剤と組み合わせ必要とされる超音波照射時間を必要最低限度に留めつつ診断・治療を行うことができ、これらの効果により安全な診断・治療技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の実施形態による超音波診断・治療装置の概略構成を示す図である。
【図２】本発明の実施形態による超音波診断・治療装置における、ユーザが治療部位（箇所）を設定した場合の処理を説明するためのフローチャートである。
【図３】本発明の実施形態による超音波診断・治療装置における、ユーザが治療部位（箇所）を設定し、かつ厳密に治療終了を判定する処理を説明するためのフローチャートである。
【図４】本発明の実施形態による超音波診断・治療装置における、ユーザが治療範囲を設定した場合の処理を説明するためのフローチャートである。
【図５】本発明の実施形態による超音波診断・治療装置における、ユーザが治療範囲を設定し、かつ厳密に治療終了を判定する処理を説明するためのフローチャートである。
【図６】水中での超音波照射によるキャビテーション生成とエコー信号強度の関係を調べるための実験（実験例１）で用いた実験系の装置構成例を示す図である。
【図７】実験例１の結果を示す図である。
【図８】マウス腫瘍を用いた実験例２の装置構成例を示す図である。
【図９】実験例２の結果として腫瘍の超音波診断画像を示す図である。
【図１０】実験例２の結果としてエコー信号の時間変化を示す図である。
【図１１】実験例３の結果として腫瘍の増殖曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、相変化型薬剤（相変化ナノ液滴）下で低周波の治療用超音波を治療対象に照射して加熱作用或いはキャビテーション作用を起こし、照射時のエコー信号が所定値よりも低下した場合に、治療が完了したと判断して治療用超音波の照射を停止する超音波診断・治療装置に関するものである。
【００２６】
以下、添付図面を参照して本発明の実施形態について説明する。ただし、本実施形態は本発明を実現するための一例に過ぎず、本発明の技術的範囲を限定するものではないことに注意すべきである。また、各図において共通の構成については同一の参照番号が付されている。
【００２７】
＜超音波診断・治療装置の構成＞
図１は、本発明の実施形態による超音波診断・治療装置の概略構成を示す図である。図１において、超音波診断・治療装置は、治療対象（部位）１６に対し音響カップリング材１７を通して配置された、相変化用超音波を治療対象１６に照射するための相変化用超音波送信部１８と、治療対象１６に対して相変化検出用超音波を照射し、治療対象１６から反射してきた相変化検出用超音波を受信する相変化検出用超音波送受信部１９と、治療用超音波を治療対象１６に照射するための治療用超音波送信部２０と、相変化用超音波の照射を制御するための相変化用超音波制御部２１と、相変化検出用超音波の照射を制御するための相変化検出用超音波制御部２２と、治療用超音波の照射を制御するための治療用超音波制御部２３と、相変化に伴う変化を定量化するための相変化定量用信号処理部２４と、治療の様子をモニタリングするための治療効果モニタリング用信号処理部２５と、装置全体の制御を実行する統合制御部２６と、治療の様子を表示部に表示するために必要な所定の画像処理を実行するための画像処理部２７と、情報の入力及び出力（表示）をするための入力・表示部２８と、を備えている。
【００２８】
相変化用超音波送信部１８は、ｉ）０．５〜２．５ＭＨｚの範囲から選ばれた単一周波数の超音波、或いはii）０．５〜１．２５ＭＨｚの範囲から選ばれた基本となる周波数、及び該基本となる周波数の倍の周波数であって、音響強度が体内換算で５ｋＷ/ｃｍ2の以下の超音波、を照射できるように構成されている。また、相変化検出用超音波送受信部１９は、通常の超音波診断装置で用いることのできる、概ね２〜１０ＭＨｚ程度の周波数および時間平均強度０．７２Ｗ／ｃｍ２以下の超音波を送信し、治療対象１６から反射してきた超音波を受信できるように構成されている。
【００２９】
治療用超音波送信部２０は、超音波の加熱作用あるいはキャビテーション作用により治療を行うための、ｉ）０．５〜２．５ＭＨｚの範囲から選ばれた単一周波数の超音波、或いは、ii）０．５〜１．２５ＭＨｚの範囲から選ばれた基本となる周波数及び該基本となる周波数の倍の周波数の超音波、を照射できるように構成されている。また、その音響強度は、１〜１０ｋＷ／ｃｍ２の範囲から選択された任意の値とすることができるようになっている。
【００３０】
相変化検出用超音波送受信部１９が、相変化用超音波送信部１８からの超音波照射により生じた、治療部位１６における相変化型超音波造影剤の相変化を検出し、相変化定量用信号処理部２４が、造影剤が治療部位に存在することを画像処理により確認した後、治療用超音波送信部２０からの超音波照射が可能となるように装置は制御される。相変化定量用信号処理部２４は、造影剤の相変化に伴う超音波エコー信号（相変化検出用超音波を含む信号）の強度や周波数成分などの変化を定量化するための画像処理を行えるよう構成されている。この定量化を実行するためには、相変化用超音波照射前の超音波エコー信号を保持するための相変化前信号記録部と相変化用超音波照射中あるいは照射後の超音波エコー信号を保持するための相変化後信号記録部と、各記録部に保持した信号同士の特定の周波数成分の差分を求める演算部と、を設けるようにすれば良い。特に、相変化用超音波照射前と照射中、或いは照射後の相変化検出用超音波の中心周波数の偶数高調波成分同士を比較することが望ましい。
【００３１】
治療効果モニタリング用信号処理部２５は、治療用超音波送信部２０から治療用超音波を照射中の相変化検出用超音波送受信部１９からの信号を記録し、相変化が生じた部位の時間的な信号の減少および相変化が生じた部位の辺縁部位の信号の増加を記録する。
【００３２】
＜超音波診断・治療装置の処理内容＞
本実施形態の超音波診断・治療装置によれば、超音波照射時間を必要最低限度に抑えつつ治療部位の確認を行い、治療を行うことが可能である。例えば、以下に示すような処理を実行することができる。
【００３３】
１）ユーザが治療部位（箇所）を設定する場合の処理
図２は、治療領域が小さいなどユーザが焦点の場所を個別に指定して治療を行う場合の処理内容を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムは、図１には図示されていないメモリに格納されている。
【００３４】
まず、入力・表示部２８は、ユーザが装置画面上にて設定した治療部位を受け付ける（ステップＳ２０１）。また、統合制御部２６は、装置画面上の設定部位に基づいて、相変化用超音波送信部１８によって相変化を生じさせる部位および相変化用の超音波強度・長さ等の音響条件をあらかじめ登録されたパラメータ、或いはユーザにより入力されたパラメータより設定する（ステップＳ２０２）。
【００３５】
次に、統合制御部２６は、相変化検出用超音波制御部２２を介して相変化検出用超音波送受信部１９を制御し、相変化検出用超音波を治療部位に照射し、エコー信号に基づいて相変化前のエコー強度Ｉpreを取得し、相変化定量用信号処理部２４で処理できるよう装置内のメモリ（図示せず）に保存する（ステップＳ２０３）。また、統合制御部２６は、上記設定内容に基づいて相変化用超音波制御部２１を介して相変化用超音波送信部１８を制御し、相変化用超音波を治療部位に照射し（ステップＳ２０４）、相変化検出用超音波送受信部１９を用いて相変化後のエコー強度ＩＣpostを取得する（ステップＳ２０５）。
【００３６】
そして、統合制御部２６は、治療部位（標的部位）における”ＩＣpost−Ｉpre”の値が予め設定された相変化閾値Ｉref(change)よりも大きいか否か判定する（ステップＳ２０６）。”ＩＣpost−Ｉpre”の値がＩref(change)よりも小さい場合、統合制御部２６は、相変化が生じていないためユーザに異常を通知し、治療をサスペンドする（ステップＳ２０７）。
【００３７】
”ＩＣpost−Ｉpre”の値がＩref(change)よりも大きい場合には、統合制御部２６は治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療部位１６に対して、予め登録されたあるいはユーザにより設定された強度及びパルス長の治療用超音波の照射を開始する（ステップＳ２０８）。また、相変化検出用超音波送受信部１９は、予め設定された時間間隔毎に焦点領域すなわち相変化を生じた部位のエコー信号強度Ｉthを取得する（ステップＳ２０９）。そして、統合制御部２６は、相変化用超音波照射直後のエコー強度(ＩＣpost)からエコー信号強度Ｉthを減算した値（ＩＣpost−Ｉth）が予め登録された、或いはユーザが設定した閾値（割合）Ｉref(th)よりも大きいか否か判断する（ステップＳ２１０）。
【００３８】
（ＩＣpost−Ｉth＜Ｉref(th)）場合、統合制御部２６は、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療用超音波の照射を停止する（ステップＳ２１１）。そして、統合制御部２６は、焦点部位を治療済領域として記録し、画面上他の領域と区別して表示する（ステップＳ２１２）。
【００３９】
ＩＣpost−Ｉth＞Ｉref(th)である場合、統合制御部２６は、治療用超音波の照射時間が予め登録された、或いはユーザが設定した最大治療時間Ｔｉｍｅ(th)よりも長い場合には、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御して超音波照射を停止し（ステップＳ２１３でＹｅｓ→Ｓ２１４）、治療が不完全であることを記録し、かつユーザに通知する（ステップＳ２１５）。治療用超音波の照射時間が予め登録された、或いはユーザが設定した最大治療時間Ｔｉｍｅ(th)よりも短い場合には（ステップＳ２１３でＮｏ）、処理はステップＳ２０９に移行する。
【００４０】
２）ユーザが治療部位を設定する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理
図３は、ユーザが治療部位を設定する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理内容を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムも、図１には図示されていないメモリに格納されている。
【００４１】
図３に示される処理は、基本的には図２に示される処理と同じであるが、治療用超音波終了条件として、焦点でのＩＣpost−ＩthとＩref(th)の大小判定処理（ステップＳ３１０）に加えて、ＩＣpost−Ｉthと予め設定された治療部位周辺部の閾値Ｉref(th_lim)の大小判定処理（ステップＳ３１１）が追加されている。つまり、ＩＣpost−Ｉth＜Ｉref(th)（ステップＳ３１０でＮｏ）で、かつ、焦点近傍でのＩＣpost−Ｉth＞Ｉref(th_lim)（ステップＳ３１１でＹｅｓ）を満たす場合に、統合制御部２６は、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療用超音波照射を正常に終了させ（ステップＳ３１２）、焦点部位を治療済領域として記録し、画面上他の領域と区別して表示する（ステップＳ３１３）。
【００４２】
３）ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合の処理
図４は、ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合の処理内容を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムも、図１には図示されていないメモリに格納されている。
【００４３】
図４に示される処理は、基本的には図２に示される処理と同じであるが、ユーザが直接治療用焦点を設定するのでなく治療領域（範囲）を設定し、その設定と、装置側で予め登録された、或いはユーザが設定したパラメータに基づいて、統合制御部２６が領域を完全にカバーするのに最適な焦点の数および焦点の移動の順番を設定し、各焦点毎に治療を行うようにする。また、統合制御部２６は、ＩＣpost−ＩpreがＩref(change)より小さい場合には相変化フラグを立て（ステップＳ４０７）、治療用超音波をＴｉｍｅ(th)より長く照射してもＩＣpost−ＩthがＩref(th)よりも大きい場合には治療不完全フラグを立て（ステップＳ４１５）、正常に治療が完了した場合には治療完了フラグを立てる（ステップＳ４１２）。そして、統合制御部２６は、これらのフラグを用いて、治療範囲内で治療が正常に完了したか否かがユーザにとって明確に区別できるように表示する（ステップＳ４１６）。
【００４４】
４）ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合
図５は、ユーザが治療範囲を設定し、装置にて焦点数および照射順序を算出する場合で特に治療が終了したことを厳密に知る必要がある場合の処理を説明するためのフローチャートである。当該フローチャートに相当するプログラムも、図１には図示されていないメモリに格納されている。
【００４５】
図５に示される処理は、基本的には図４に示される処理と同じであるが、治療用超音波終了条件として、焦点でのＩＣpost−ＩthとＩref(th)の大小判定処理（ステップＳ５１０）に加えて、ＩＣpost−Ｉthと予め設定された治療部位周辺部の閾値Ｉref(th_lim)の大小判定処理（ステップＳ５１１）が追加されている。つまり、ＩＣpost−Ｉth＜Ｉref(th)（ステップＳ５１０でＮｏ）で、かつ、焦点近傍でのＩＣpost−Ｉth＞Ｉref(th_lim)（ステップＳ５１１でＹｅｓ）を満たす場合に、統合制御部２６は、治療用超音波制御部２３を介して治療用超音波送信部２０を制御し、治療用超音波照射を正常に終了させる（ステップＳ５１３）。
【００４６】
＜実施例＞
以下、上述の実施形態に基づいた実験例について具体的に説明する。
１）実験例１：超音波照射による音響キャビテーション生成とエコー信号強度変化との関係（水中）について
図６は、水中で音響キャビテーションが生成する程度と超音波診断装置で観察されるエコー信号強度の変化との関係を調べる際に用いた実験系を示す図である。図６の構成は、図１の構成と相違するが、トランスデューサ７は相変化検出用超音波送受信部１９と治療用超音波送信部２０を足したものに相当し、相変化観察用超音波診断装置プローブ８は相変化用超音波送信部１８に相当する。また、相変化用電気信号及び音響キャビテーション用電気信号発生装置１０と増幅器１１を足したものが相変化検出用超音波制御部２２と治療用超音波制御部２３を足したものに相当する。
【００４７】
図６で示されるように、樹脂製水槽１に３７℃に設定された脱気水２を満たした状態で、サンプル封入チューブ３に封入したサンプル４は、チューブごとチューブ端固定クリップ５およびサンプル固定具６を用いて水中に固定される。また、サンプル相変化用およびキャビテーション生成（治療）用収束超音波トランスデューサ７は、直径４０ｍｍでＦ数が１であり、１．１ＭＨｚ周波数の治療用超音波を照射することができるようになっている。
【００４８】
サンプル４は、相変化観察用超音波診断装置プローブ８によりトランスデューサ７の焦点に保持される。超音波診断装置９は、トランスデューサ７を用いてエコー信号（相変化検出用超音波の反射波）を取得しつつ、さらに水中マイクロフォン１２によりサンプル４からの音響信号を取得しながら、相変化用電気信号および音響キャビテーション用電気信号発生装置１０および増幅器１１を用いて超音波トランスデューサ７より相変化用超音波を約１ミリ秒間照射し、続いて音響キャビテーション用超音波を５秒間照射した。相変化用超音波の強度は７５０Ｗ／ｃｍ２に固定し、音響キャビテーション用超音波（治療用超音波）の強度を０〜６００Ｗ／ｃｍ２まで変化させて照射し、音響キャビテーション用超音波照射中５秒間の超音波焦点におけるエコー信号の平均値を超音波照射前の値から引いた値（相対エコー信号変化）および音響キャビテーション照射中５秒間の周波数０．５５ＭＨｚの信号の平均値（相対分調波強度）を算出し、それぞれ超音波画像上の変化とキャビテーション生成の程度の指標とした。当該実験は相変化ナノ液滴ありなしで行い、相変化ナノ液滴ありについては以下の調製方法により得られた分散液を１／１００に希釈して用いた。
【００４９】
続いて、ナノ液滴の調製方法について簡単に説明すると、以下の成分を一緒に添加し、２０ｍｌの蒸留水をゆっくり添加しながら、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５（Janke&Knukel、Staufen Germany）中にて９５００ｒｐｍで氷温にて１分間ホモジナイズした。
【００５０】
グリセロール・・・２．０ｇ
α―トコフェロール・・・０．０２ｇ
コレステロール・・・０．１ｇ
レシチン・・・１．０ｇ
パーフルオロペンタン・・・０．１ｇ
パーフルオロヘプタン・・・０．１ｇ
【００５１】
ホモジナイズにより得られたエマルションを、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５（Avestin、Ottawa Canada）中で２０ＭＰａにて高圧乳化処理を２分間行い、０．４ミクロンのメンブレンフィルターによりろ過した。以上の処理によりほぼ透明のミクロエマルションを得た。得られたマイクロエマルションの９８％以上が２００ｎｍ以下の直径を有することがＬＢ−５５０（堀場製作所、東京）にて確認できた。
【００５２】
図７は、当該実験の結果の一例を示す図である。図７において、横軸が音響キャビテーション生成用超音波強度縦軸左に相対エコー信号強度を示し、縦軸右に相対分調波強度を示している。
【００５３】
図７ａ）は相変化ナノ液滴が入っていない場合の結果を示し、図７ｂ）は相変化ナノ液滴が入っている場合の結果を示している。また、図７ｃ）は相変化ナノ液滴が入っており、かつ、音響キャビテーション生成用超音波照射時に３倍高調波成分である３．３ＭＨｚを２ｋＷ／ｃｍ２の強度で２０ｍｓ毎に３０マイクロ秒照射した場合の結果を示している。いずれにおいても分調波が生成して音響キャビテーションが発生するのとほぼ同時にエコー信号の変化が見られるという結果であり、エコー信号の変化を計測することにより音響キャビテーションの生成を確認することができることが明らかである。なお、治療用超音波周波数を０．５、１．５ＭＨｚおよび２．０ＭＨｚに変化させた場合にも、同様の結果が確認できた。また、図７ｂ）に比べ図７ｃ）ではより低い超音波強度でエコー信号および分調波強度の上昇が見られ、同様の効果は３倍高調波の強度を１−５ｋＷ／ｃｍ２の範囲、頻度を１−１０００ｍｓ毎、長さを１０−１００００マイクロ秒に変化させて実験を行っても同等の効果が得られた。
【００５４】
以上のように、音響キャビテーションの生成が確認できてから実験例２のような実際の腫瘍治療の実験に移行する。
【００５５】
２）実験例２：超音波照射による音響キャビテーション生成とエコー信号強度変化との関係（マウス腫瘍）について
当該実験では、図８に示す実験系を用いて、皮下にＣｏｌｏｎ２６実験腫瘍を移植したマウスに相変化ナノ液滴を静脈注射して音響キャビテーションを生成した際の相対エコー信号強度の変化を調べた。基本的には、図６のサンプルを麻酔下のマウス１４に変えて試験を行った。
【００５６】
図８中、樹脂製水槽１に３７℃に設定された脱気水２を満たした状態で、実験例１と同じ方法で調製された相変化ナノ液滴が０．１ｍｌ静脈投与されたマウス１４（麻酔下）を、マウス固定具１５を用いて水中に固定する。サンプル相変化用およびキャビテーション生成用（治療用）収束超音波トランスデューサ７は直径４０ｍｍでＦ数が１であり、１．１ＭＨｚ周波数の治療用超音波を照射することができる。マウス１４は相変化観察用超音波診断装置プローブ８によりトランスデューサ７の焦点に保持される。超音波診断装置９は、トランスデューサ７を用いてエコー信号（相変化前）を取得しつつ、相変化用電気信号および音響キャビテーション用電気信号発生装置１０および増幅器１１を用いて超音波トランスデューサ７によって相変化用超音波を約１ミリ秒間照射し、続いて音響キャビテーション用（治療用）超音波を２０秒間照射した。相変化用超音波の強度は７５０Ｗ／ｃｍ２に固定し、音響キャビテーション用超音波の強度は５００Ｗ／ｃｍ２とした。超音波照射のエコー信号の平均値を超音波照射前のエコー信号の平均値から引いた値（相対エコー信号変化）を焦点と当該焦点から３ピクセル外れた焦点外郭、および焦点から１５ピクセル外れた非焦点についてそれぞれ算出し、超音波画像上の変化の指標とした。
【００５７】
図９及び１０は、当該実験の結果の一例を示す図である。図９は本試験例におけるマウス腫瘍の超音波画像であり、相変化用超音波及び音響キャビテーション生成用（治療用）超音波照射前、相変化用超音波照射後、音響キャビテーション生成用超音波照射５秒後、および１５秒後の画像をそれぞれ示している。相変化により焦点領域においてマイクロバブルが生成して輝度が高くなり、音響キャビテーション用超音波の照射により輝度変化が持続するものの、１５秒後には輝度が落ちていることが分かる。
【００５８】
図１０は、図９の結果を得るための基となったエコー信号を時間毎にプロットしたものである。図１０からも分かるように、音響キャビテーション用超音波照射後１０秒から１５秒の間に焦点領域のエコー信号が低下し、かつ焦点外郭の信号が上昇していることが明らかである。超音波照射後の組織観察により、焦点部位では組織破壊（溶解）が進行し、また、焦点外殻では加熱凝固が生じていることが分かった。
【００５９】
この結果より、相変化ナノ液滴と超音波との組み合わせにより音響キャビテーションを生成すると焦点部位では組織破壊（溶解）が進行し、また、焦点外殻では加熱凝固が生じ、それぞれ超音波エコー信号上強度の低下ならびに強度の上昇を生じることが分かった。
【００６０】
３）実験例３：画像モニタリング下の音響キャビテーション生成（マウス腫瘍）について
実験例３では、図８の実験系を用い、実験例２で分かった相変化ナノ液滴共存下での音響キャビテーション生成によるエコー信号上の変化が治療効果に関係しているかどうかを調べている。このために、直径約１ｃｍの腫瘍径に対して超音波の焦点がほぼ全域に当たるよう位置を変化させながら相変化用および音響キャビテーション用超音波を照射し腫瘍径の変化を調べた。
【００６１】
相変化ナノ液滴なしの場合には、一箇所につき超音波を３０秒照射した。相変化ナノ液滴を投与させる場合には、各部位で超音波エコー信号が半分以下に低下した時に超音波照射を終了した。超音波エコー信号が半分に低下するのに必要な平均時間は音響キャビテーション用超音波照射後約１３分であった。
【００６２】
図１１は、実験例３の結果の一例を示す図である。図１１において、横軸は超音波照射を行った後の日数を示し、縦軸は回転楕円体を仮定してノギスにて腫瘍径を測定して算出した腫瘍体積を示している。照射時間３０秒と長い超音波単独がほとんど対照実験と差が見られないのに対し、１０秒照射の相変化ナノ液滴投与群では優位に腫瘍体積の抑制効果が見られている。この結果より、相変化ナノ液滴共存下で音響キャビテーションを生成し、照射時のエコー信号が低下した時点で治療を終了することで治療に必要十分な超音波照射が行えることが明らかになった。
【００６３】
なお、治療用超音波周波数を０．５、１．５、および２．０ＭＨｚに変化させた場合にも同様の結果が確認できた。これらの検討結果より、相変化ナノ液滴共存下で音響キャビテーションを生じその過程を超音波診断装置でモニターすることで治療に必要十分な超音波照射が可能であることが分かった。
【００６４】
＜まとめ＞
本実施形態では、まず、生体投与時に液体であり、超音波照射により相変化を生じて気体となる超音波造影剤を生体に投与する。そして、その生体の治療部位に対して相変化用超音波（低周波である必要はない）を照射し、造影剤に相変化を起こさせる。その後、当該治療部位に対して、治療用超音波（０．５〜２．５ＭＨｚの低周波超音波）を照射し、キャビテーションを生成させる。また、治療用超音波が照射された治療部位からのエコー信号（Ｉth）を取得し、その信号強度が治療用閾値（ＩＣpost−Ｉref(th)）よりも大きい場合に治療が完了したと判定する。具体的には、相変化後のエコー信号強度ＩＣpostと治療部位からのエコー信号強度Ｉthとの相対信号強度が所定の閾値Ｉref(th)よりも小さくなった場合に治療完了と判断するようにしても良い。さらに具体的には、エコー信号の強度が、治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合に治療が完了したと判定する。このようにすることにより、必要十分な治療効果が得られた段階で超音波照射を停止することができる。よって、超音波の照射が不足していたり、照射し過ぎたりすることもなく、安全に治療することができるようになる。
【００６５】
さらに、治療が完了したと判定された箇所を治療済箇所として表示部に表示するようにしてもよい。これにより、ユーザは視覚的に治療の完了を知ることができるようになる。
【００６６】
また、治療部位（焦点領域）からのエコー信号（治療エコー信号）だけでなく、治療部位の外郭周辺部におけるエコー信号（外郭エコー信号）も取得する。そして、治療エコー信号の強度が治療用閾値よりも大きく、かつ、外郭エコー信号の強度が周辺凝固判定用閾値（ＩＣpost−Ｉref(th_lim））よりも小さい場合に、治療が完了したと判定する。より具体的には、治療部位のエコー信号の強度が、治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合（つまり、治療部位の相対エコー信号が１／２以下）、かつ、外郭部のエコー信号の強度が治療開始時のエコー信号強度の１．５倍以上となった場合（つまり、外郭部の相対エコー信号が１．５以上）に、治療が完了したと判定する。このようにすることにより、治療部位を封じ込めることができるので、仮に少量の腫瘍等が残存したとしても生体の他の部位にそれが飛散して転移するという事態を回避することができる。
【符号の説明】
【００６７】
１・・・樹脂製水槽
２・・・３７℃に設定された脱気水
３・・・サンプル封入チューブ
４・・・サンプル
５・・・チューブ端固定クリップ
６・・・サンプル固定具
７・・・サンプル相変化用およびキャビテーション生成用収束超音波トランスデューサ
８・・・相変化観察用超音波診断装置プローブ
９・・・超音波診断装置
１０・・・電気信号発生装置
１１・・・増幅器
１２・・・水中マイクロフォン
１３・・・オシロスコープ
１４・・・麻酔下のマウス
１５・・・マウス固定具
１６・・・治療対象部位
１７・・・音響カップリング剤
１８・・・相変化用超音波送信部
１９・・・相変化検出用超音波送受信部
２０・・・治療用超音波送信部
２１・・・相変化用超音波制御部
２２・・・相変化検出用超音波制御部
２３・・・治療用超音波制御部
２４・・・相変化定量用信号処理部
２５・・・治療効果モニタリング用信号処理部
２６・・・統合制御部
２７・・・画像処理部
２８・・・入力・表示部
【図１】
2011056057.tif 000003
【図２】
2011056057.tif 000004
【図３】
2011056057.tif 000005
【図４】
2011056057.tif 000006
【図５】
2011056057.tif 000007
【図６】
2011056057.tif 000008
【図７】
2011056057.tif 000009
【図８】
2011056057.tif 000010
【図９】
2011056057.tif 000011
【図１０】
2011056057.tif 000012
【図１１】
2011056057.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月12日(2010.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波を生体の治療部位に照射して超音波診断・治療を行う、超音波診断・治療装置であって、
生体投与時に液体であり、超音波照射により相変化を生じて気体となる超音波造影剤が投与された前記生体の治療部位に対して相変化用超音波を照射する相変化用超音波照射部と、
前記治療部位に対して、前記相変化用超音波とは別の治療用超音波を照射する治療用超音波照射部と、
前記相変化用超音波及び前記治療用超音波の照射を制御する照射制御部と、
前記相変化用超音波が照射された前記治療部位の相変化後エコー信号と、前記治療用超音波が照射された前記治療部位の外郭周辺部におけるエコー信号である外郭エコー信号を取得するエコー信号取得部と、
前記相変化後エコー信号の強度から前記外郭エコー信号の強度を減算した値が予め定められた第１の閾値よりも大きい場合に治療が完了したと判定する判定部と、
を備えることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項２】
請求項１において、
前記エコー信号取得部は、さらに、前記治療用超音波が照射された前記治療部位からのエコー信号である治療エコー信号を取得し、
前記判定部は、さらに、前記相変化後エコー信号の強度から前記治療エコー信号の強度を減算した値が、前記第１の閾値より大きい値を取る第２の閾値よりも小さい場合に治療が完了したと判定することを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項３】
請求項２において、
さらに、前記判定部によって治療が完了したと判定された箇所を治療済箇所として表示部に表示する処理を実行する画像処理部を備えることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項４】
請求項２において、
前記エコー信号取得部は、前記相変化用超音波照射前のエコー信号である相変化前エコー信号を取得し、
前記照射制御部は、前記相変化後エコー信号から前記相変化前エコー信号を減算した値が相変化を確認するための第３の閾値よりも大きい場合に、前記治療用超音波を前記治療部位に照射するように前記治療用超音波照射部を制御することを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項５】
請求項２において、
前記治療用超音波は、周波数が０．５〜２．５ＭＨｚの低周波超音波であることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項６】
請求項２において、
前記判定部は、前記治療用エコー信号の強度が、前記治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合に治療が完了したと判定することを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項７】
請求項２において、
前記判定部は、前記治療用エコー信号の強度が、前記治療用超音波照射開始（治療開始）時のエコー信号強度の１／２以下となった場合、かつ、前記外郭エコー信号の強度が前記治療開始時のエコー信号強度の１．５倍以上となった場合に、治療が完了したと判定することを特徴とする超音波診断・治療装置。