(57)【要約】【課題】安全でかつ勃起作用が増強された医薬組成物を提供すること。【解決手段】ＰＤＥ５阻害剤とジャショウシを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシとを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、ジャショウシを含有させることによって増強させるための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、ジャショウシを含有させることによって持続延長させるための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、ジャショウシを含有させることによって短縮させるための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩又はタダラフィルである、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシを同一の医薬組成物中に含有する請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシを含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。
【０００３】
ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。
【０００４】
性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。
【０００５】
ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。
【０００６】
近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。ＰＤＥ５阻害剤がＥＤに悩む患者の大部分を救った。
【０００７】
世界初のＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ）が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００８】
一方、ジャショウシ（蛇床子）はセリ科のオカゼリ又はヤブジラミの果実を乾燥したものである。薬理作用としては、催淫作用、性ホルモン増強作用等が報告され、適用としては、湿疹・皮膚掻痒症、外陰部痒痛に外用される蛇床子湯がある。また、内服としては、駆虫剤や、強精・強壮・催淫剤目的で他生薬と配合されている（以上、例えば、非特許文献３参照）。また、医薬品では滋養強壮剤に配合されている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００９】
これまでに、ジャショウシにヒト肺由来ホスホジエステラーゼ阻害活性を有することが開示されている（特許文献１参照）。しかし、現在のところ、ＰＤＥ５阻害剤とジャショウシとの組合せは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０００−３１９１９１号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】医療用医薬品集  ２００９年版  ＪＡＰＩＣ  ２００８
【非特許文献２】バイアグラ添付文書  第１４版  ファイザー  ２００８
【非特許文献３】和漢薬物学  南山堂  １９８３  ｐ．２０２−２０３
【非特許文献４】ＯＴＣ医薬品辞典  第１１版  じほう  ２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＥＤに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、ＰＤＥ５阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題があった。そこで、副作用の少ない低用量でのＰＤＥ５阻害剤投与で、充分かつ優れた陰茎勃起機能を発現する医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らはかかる課題を解決するために、数多くの併用成分につき試行錯誤を繰り返しながら、今日まで鋭意研究を進めてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤に植物系生薬であるジャショウシ（蛇床子）を併用すると、それぞれ単剤からでは予測しえないＰＤＥ５阻害剤の勃起作用が著しく増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシとを有効成分として含有する医薬組成物。
さらに、本発明として、好適には、以下に記すとおりである。
（２）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である（１）に記載の医薬組成物。
（３）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、ジャショウシを含有させることによって増強させるための（１）に記載の医薬組成物。
（４）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、ジャショウシを含有させることによって持続延長させるための（１）に記載の医薬組成物。
（５）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与における陰茎勃起発現時間を、ジャショウシを含有させることによって短縮させるための（１）に記載の医薬組成物。
（６）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（８）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩又はタダラフィルである、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【００１５】
さらに、本発明は、以下に記す発明も包含する。
（９）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシを同一の医薬組成物中に含有する（１）−（８）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
（１０）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシの使用。
（１１）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とジャショウシを同時に、順次又は別個に投与する方法。
（１２）
哺乳動物に（１）−（８）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。
【００１６】
本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物とジャショウシを含有する医薬組成物とを同時に又は順次に投与することが出来る。
【００１７】
「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。
【００１８】
「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。
【００１９】
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、ＰＤＥ５阻害剤とジャショウシを含有する医薬組成物を性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。
【００２２】
「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ＰＤＥ５を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィル等を指す。
【００２３】
ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。ジャショウシは第１５改正日本薬局方に収載され、また、エキス、末、チンキ、流エキスが市販されており容易に入手できる。
【００２４】
本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇである。また、ジャショウシの含有量はエキス、末、チンキ、流エキスで異なるが、例えば、ジャショウシエキスで１００ｍｇ〜１００００ｍｇであり、好ましくは、２００ｍｇ〜５０００ｍｇである。
【００２５】
これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。
【００２６】
なお、「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤及びジャショウシを性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、別個に服用する場合でも時間間隔は３０分以内が望ましい。
【実施例】
【００２７】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
（実施例）錠剤
（成分）
（表１）
４錠中（ｍｇ）                        ａ        ｂ        ｃ        ｄ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩            ２５        −        −        −
バルデナフィル塩酸塩                  −      １０        −        −
タダラフィル                          −        −      １０        −
ウデナフィル                          −        −        −    １００
ジャショウシエキス末                １ｇ      １ｇ      １ｇ      １ｇ
結晶セルロース                      ８０      ８０      ８０    １２０
乳糖                                ６０      ６０      ６０      ９０
ステアリン酸マグネシウム              ２        ２        ２        ３
ヒドロキシプロピルセルロース        適量      適量      適量      適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（試験例）陰茎勃起効果確認試験
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠（登録商標、ファイザー製）、タダラフィルは市販の医療用シアリス錠（登録商標、イーライリリー製）を乳鉢ですり潰して使用した。ジャショウシは市販のジャショウシエキス（松浦薬業製）を使用した。
【００２８】
シルデナフィルクエン酸塩又はタダラフィルは蒸留水で２ｍｇ／Ｋｇ濃度に希釈して５ｍＬ／Ｋｇ投与した。ジャショウシエキスは５ｍＬ／Ｋｇ投与した。シルデナフィルクエン酸塩とジャショウシエキスの合剤は、シルデナフィルクエン酸塩又はタダラフィルを１０ｍｇ／Ｋｇ投与した後にジャショウシエキスを５ｍＬ／Ｋｇ投与した。
（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）又は北山ラベス(株)から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料及び水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
（３）試験方法
被験物質はゾンデ又はネラトンカテーテル１２号を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
【００２９】
被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。
（４）試験結果
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表２及び表３に示す。また、各値とも１群３匹の平均値である。
【００３０】
なお、以下の表中、「シルデナフィル」は、シルデナフィルクエン酸塩を示す。
（表２）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間    シルデナフィル  ジャショウシエキス    シルデナフィル(10 mg/Kg)
（ｍｉｎ）      (10mg/Kg)          (5mL/Kg)      ＋ジャショウシエキス(5 mL/Kg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
５          ０．０              ０．０              ２．３
１５          ０．０              ０．０              ５．１
３０          ０．８              ０．０              ５．４
４５          ２．５              ０．０              ６．５
６０          １．２              ０．０              ６．８
９０          ３．７              ０．０              ４．２
１２０          １．２              ０．０              ２．４
１８０          ２．７              ０．０              ３．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ          ２８８                ０                ７５１
表２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められた。また、ジャショウシ単剤は少なくとも本用量では勃起作用を有さないことも判った。しかし、シルデナフィルクエン酸塩にジャショウシが併用された場合には、シルデナフィルの勃起作用の発現時間の短縮、増強効果、及び持続時間の延長が顕著に発現するという意外な事実が判明した。
【００３１】
本結果は、各々の単剤の結果から予測し得ないことは明らかである。なお、ジャショウシを併用すると増強効果はＡＵＣ（ｍｍ・ｍｉｎ）で評価すると、シルデナフィル単剤の２．６倍であった。
（表３）ペニス長さ（ｍｍ）
投与後時間    タダラフィル    ジャショウシエキス    タダラフィル(10 mg/Kg)
（ｍｉｎ）      (10mg/Kg)          (5mL/Kg)      ＋ジャショウシエキス(5 mL/Kg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
５          ０．０              ０．０              ０．０
１５          ０．０              ０．０              ０．９
３０          ０．０              ０．０              ２．０
４５          ０．０              ０．０              ２．１
６０          ０．９              ０．４              ２．９
９０          １．７              ０．０              ４．０
１２０          １．３              ０．０              ４．０
１８０          １．４              ０．０              １．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ          １６８                  ８              ４９１
表３の結果より、タダラフィル単剤の勃起作用が認められた。また、ジャショウシ単剤は少なくとも本用量では殆ど勃起作用を有さないことも判った。しかし、タダラフィルにジャショウシが併用された場合には、タダラフィルの勃起作用の発現時間の短縮、増強効果、及び持続時間の延長が顕著に発現することが判明した。
【００３２】
本結果は、各々の単剤の結果から予測し得ないことは明らかである。なお、ジャショウシを併用すると増強効果はＡＵＣ（ｍｍ・ｍｉｎ）で評価すると、タダラフィルとジャショウシ各単剤からの予想値の２．８倍であった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、ＰＤＥ５阻害剤とジャショウシを含有する医薬組成物を性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。