(57)【要約】【課題】頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している化合物を提供する。【解決手段】本発明は化合物(386)〜(557)から選択される、  一般式(I)2011256200.tif 000337の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物、これらの化合物を含む薬物、これらの使用並びにこれらの製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物から選択される、
【化１】
2011256200.tif 000306
【化２】
2011256200.tif 000307
【化３】
2011256200.tif 000308
【化４】
2011256200.tif 000309
【化５】
2011256200.tif 000310
【化６】
2011256200.tif 000311
【化７】
2011256200.tif 000312
【化８】
2011256200.tif 000313
【化９】
2011256200.tif 000314
【化１０】
2011256200.tif 000315
【化１１】
2011256200.tif 000316
【化１２】
2011256200.tif 000317
【化１３】
2011256200.tif 000318
【化１４】
2011256200.tif 000319
【化１５】
2011256200.tif 000320
【化１６】
2011256200.tif 000321
【化１７】
2011256200.tif 000322
【化１８】
2011256200.tif 000323
【化１９】
2011256200.tif 000324
【化２０】
2011256200.tif 000325
【化２１】
2011256200.tif 000326
【化２２】
2011256200.tif 000327
【化２３】
2011256200.tif 000328
【化２４】
2011256200.tif 000329
【化２５】
2011256200.tif 000330
【化２６】
2011256200.tif 000331
【化２７】
2011256200.tif 000332
【化２８】
2011256200.tif 000333
一般式Ｉ
【化２９】
2011256200.tif 000334
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物。
【請求項２】
下記の化合物である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物。
【化３０】
2011256200.tif 000335
【請求項３】
下記の化合物である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物。
【化３１】
2011256200.tif 000336
【請求項４】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から３のいずれかに記載の化合物の生理学上許される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉ
【０００２】
【化１】
2011256200.tif 000002
【０００３】
（式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されたとおりである）
のCGRPアンタゴニスト、これらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの水和物、これらの混合物及びこれらの塩並びにこれらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩だけでなく、１個以上の水素原子が重水素により置換されている一般式Ｉのこれらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
片頭痛の治療のためのCGRPアンタゴニストは国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP03/11762に既に記載されていた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記一般式Ｉ中、第一の実施態様において、
R1は
【０００６】
【化２】
2011256200.tif 000003
【０００７】
（式中、R1.1はＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2は
【０００８】
【化３】
2011256200.tif 000004
【０００９】
から選ばれた基を表し、
R3は一般式II
【００１０】
【化４】
2011256200.tif 000005
【００１１】
の基を表し、
式中、
ＸはＮ又はＣを表し、
R3.1はＨ、C1-3-アルキル又はR3.1.1-O-C(O)を表し、
R3.1.1はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR3.1.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R3.1.1.1は
【００１２】
【化５】
2011256200.tif 000006
【００１３】
から選ばれた基を表し、
R3.2はＸがＮである場合には自由電子の対を表し、又は
R3.2はＸがＣである場合にはＨ、C1-3-アルキル又はR3.2.1-O-C(O)を表し、
R3.2.1はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR3.2.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R3.2.1.1は
【００１４】
【化６】
2011256200.tif 000007
【００１５】
から選ばれた基を表し、
R4は一般式III
【００１６】
【化７】
2011256200.tif 000008
【００１７】
の基を表し、
式中、
ＹはＣを表し、かつ
R4.1はＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＹはＮを表し、かつ
R4.1は自由電子の対を表し、
但し、Ｘ及びＹが同時にＮを表さないことを条件とし、
R4.2はＨ、C1-3-アルキル又はR4.2.1-O-C(O)を表し、
R4.2.1はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.2.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.2.1.1は
【００１８】
【化８】
2011256200.tif 000009
【００１９】
から選ばれた基を表し、かつ
R4.3はＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-
アルキレンを表し、
R4.3.1は
【００２０】
【化９】
2011256200.tif 000010
【００２１】
から選ばれた基を表し、
R5.1はＨ、C1-3-アルキル、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)-Oを表し、
R5.1.1はＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1は
【００２２】
【化１０】
2011256200.tif 000011
【００２３】
から選ばれた基を表し、
R5.1.1.2は
【００２４】
【化１１】
2011256200.tif 000012
【００２５】
から選ばれた基を表し、
R5.2はＨ、C1-3-アルキル、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1はＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1は
【００２６】
【化１２】
2011256200.tif 000013
【００２７】
から選ばれた基を表し、かつ
R5.2.1.2は
【００２８】
【化１３】
2011256200.tif 000014
【００２９】
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1は式
【００３０】
【化１４】
2011256200.tif 000015
【００３１】
の基を表し、
但し、基R3.1、R3.2、R4.2、R5.1又はR5.2の少なくとも一つがＨ又はC1-3-アルキル以外の基を表すことを条件とする。
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明により含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明の好ましい第一の実施態様は
R1が
【００３３】
【化１５】
2011256200.tif 000016
【００３４】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００３５】
【化１６】
2011256200.tif 000017
【００３６】
から選ばれた基を表し、
R3が一般式II
【００３７】
【化１７】
2011256200.tif 000018
【００３８】
の基を表し、
式中、
ＸがＮ又はＣを表し、
R3.1がＨ、C1-3-アルキル又はHO-C(O)を表し、
R3.2はＸがＮである場合には自由電子の対を表し、又は
R3.2はＸがＣである場合にはＨ、C1-3-アルキルもしくはHO-C(O)を表し、
R4が一般式III
【００３９】
【化１８】
2011256200.tif 000019
【００４０】
の基を表し、
式中、
ＹがＣを表し、かつ
R4.1がＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＹがＮを表し、かつ
R4.1が自由電子の対を表し、
但し、Ｘ及びＹが同時にＮを表さないことを条件とし、
R4.2がＨ、C1-3-アルキル又はHO-C(O)を表し、
R5.1がＨ、C1-3-アルキル、HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)、HO-C(O)-C(O)-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)-Oを表し、
R5.2がＨ、C1-3-アルキル、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、  但し、基R3.1、R3.2、R4.2、R5.1又はR5.2の少なくとも一つがＨ又はC1-3-アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の第二の実施態様は
R1が
【００４１】
【化１９】
2011256200.tif 000020
【００４２】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００４３】
【化２０】
2011256200.tif 000021
【００４４】
から選ばれた基を表し、
R3が一般式II
【００４５】
【化２１】
2011256200.tif 000022
【００４６】
の基を表し、
式中、
ＸがＮ又はＣを表し、
R3.1がＨ、C1-3-アルキル又はR3.1.1-(O)Cを表し、
R3.1.1がHO、C1-6-アルキル-Oを表し、
R3.2はＸがＮである場合には自由電子の対を表し、又は
R3.2はＸがＣである場合にはＨもしくはC1-3-アルキルを表し、
R4が一般式III
【００４７】
【化２２】
2011256200.tif 000023
【００４８】
の基を表し、
式中、
ＹがＣを表し、かつ
R4.1がＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＹがＮを表し、かつ
R4.1が自由電子の対を表し、
但し、Ｘ及びＹが同時にＮを表さないことを条件とし、
R4.2がＨ、C1-3-アルキル又はR4.2.1-(O)Cを表し、
R4.2.1がHO、C1-6-アルキル-Oを表し、かつ
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-
アルキレンを表し、
R4.3.1が
【００４９】
【化２３】
2011256200.tif 000024
【００５０】
から選ばれた基を表し、
R5.1がR5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【００５１】
【化２４】
2011256200.tif 000025
【００５２】
から選ばれた基を表し、
R5.1.1.2が
【００５３】
【化２５】
2011256200.tif 000026
【００５４】
から選ばれた基を表し、
R5.2がR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【００５５】
【化２６】
2011256200.tif 000027
【００５６】
から選ばれた基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【００５７】
【化２７】
2011256200.tif 000028
【００５８】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の好ましい第二の実施態様は
R1が
【００５９】
【化２８】
2011256200.tif 000029
【００６０】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００６１】
【化２９】
2011256200.tif 000030
【００６２】
から選ばれた基を表し、
R3が一般式II
【００６３】
【化３０】
2011256200.tif 000031
【００６４】
の基を表し、
式中、
ＸがＮ又はＣを表し、
R3.1がＨ、C1-3-アルキル又はHO-C(O)を表し、
R3.2はＸがＮである場合には自由電子の対を表し、又は
R3.2はＸがＣである場合にはＨもしくはC1-3-アルキルを表し、
R4が一般式III
【００６５】
【化３１】
2011256200.tif 000032
【００６６】
の基を表し、
式中、
ＹがＣを表し、かつ
R4.1がＨもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
ＹがＮを表し、かつ
R4.1が自由電子の対を表し、
但し、Ｘ及びＹが同時にＮを表さないことを条件とし、
R4.2がＨ、C1-3-アルキル又はHO-C(O)を表し、
R5.1がHO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2がHO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の第三の実施態様は
R1が
【００６７】
【化３２】
2011256200.tif 000033
【００６８】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００６９】
【化３３】
2011256200.tif 000034
【００７０】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【００７１】
【化３４】
2011256200.tif 000035
【００７２】
の基を表し、
式中、
R3.1がＨ、H3C又はR3.1.1-O-C(O)を表し、
R3.1.1がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR3.1.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R3.1.1.1が
【００７３】
【化３５】
2011256200.tif 000036
【００７４】
から選ばれた基を表し、
R3.2がＨ、C1-3-アルキル又はR3.2.1-O-C(O)を表し、
R3.2.1がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR3.2.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R3.2.1.1が
【００７５】
【化３６】
2011256200.tif 000037
【００７６】
から選ばれた基を表し、
R4.1がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.2がＨ、C1-3-アルキル又はR4.2.1-O-C(O)を表し、
R4.2.1がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.2.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.2.1.1が
【００７７】
【化３７】
2011256200.tif 000038
【００７８】
から選ばれた基を表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-
アルキレンを表し、
R4.3.1が
【００７９】
【化３８】
2011256200.tif 000039
【００８０】
から選ばれた基を表し、
R5.1がＨ、H3C、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-
アルキレン-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)-Oを表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【００８１】
【化３９】
2011256200.tif 000040
【００８２】
から選ばれた基を表し、
R5.1.1.2が
【００８３】
【化４０】
2011256200.tif 000041
【００８４】
から選ばれた基を表し、
R5.2がＨ、H3C、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アル
キレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【００８５】
【化４１】
2011256200.tif 000042
【００８６】
から選ばれた基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【００８７】
【化４２】
2011256200.tif 000043
【００８８】
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1が式
【００８９】
【化４３】
2011256200.tif 000044
【００９０】
の基を表し、
但し、基R3.1、R3.2、R4.2、R5.1又はR5.2の少なくとも一つがＨ又はC1-3-アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の好ましい第三の実施態様は
R1が
【００９１】
【化４４】
2011256200.tif 000045
【００９２】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００９３】
【化４５】
2011256200.tif 000046
【００９４】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【００９５】
【化４６】
2011256200.tif 000047
【００９６】
の基を表し、
式中、
R3.1がＨ、H3C又はHO-C(O)を表し、
R3.2がＨ、C1-3-アルキル又はHO-C(O)を表し、
R4.1がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.2がＨ、C1-3-アルキル又はHO-C(O)を表し、
R5.1がＨ、H3C、HO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)、HO-C(O)-C(O)-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)-Oを表し、
R5.2がＨ、H3C、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
但し、基R3.1、R3.2、R4.2、R5.1又はR5.2の少なくとも一つがＨ、H3C又はC1-3-アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の第四の実施態様は
R1が
【００９７】
【化４７】
2011256200.tif 000048
【００９８】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００９９】
【化４８】
2011256200.tif 000049
【０１００】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【０１０１】
【化４９】
2011256200.tif 000050
【０１０２】
の基を表し、
式中、
R3.1がＨを表し、
R3.2がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.1がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.2がＨを表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-
アルキレンを表し、
R4.3.1が
【０１０３】
【化５０】
2011256200.tif 000051
【０１０４】
から選ばれた基を表し、
R5.1がR5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【０１０５】
【化５１】
2011256200.tif 000052
【０１０６】
から選ばれた基を表し、
R5.1.1.2が
【０１０７】
【化５２】
2011256200.tif 000053
【０１０８】
から選ばれた基を表し、
R5.2がR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-C1-3-アルキレン、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【０１０９】
【化５３】
2011256200.tif 000054
【０１１０】
から選ばれた基を表し、かつ
R5.2.1.2が
【０１１１】
【化５４】
2011256200.tif 000055
【０１１２】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の好ましい第四の実施態様は
R1が
【０１１３】
【化５５】
2011256200.tif 000056
【０１１４】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【０１１５】
【化５６】
2011256200.tif 000057
【０１１６】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【０１１７】
【化５７】
2011256200.tif 000058
【０１１８】
の基を表し、
式中、
R3.1がＨを表し、
R3.2がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.1がＨ又はC1-3-アルキルを表し、
R4.2がＨを表し、
R5.1がHO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2がHO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の第五の実施態様は
R1が
【０１１９】
【化５８】
2011256200.tif 000059
【０１２０】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【０１２１】
【化５９】
2011256200.tif 000060
【０１２２】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【０１２３】
【化６０】
2011256200.tif 000061
【０１２４】
の基を表し、
式中、
R3.1がＨ又はR3.1.1-O-C(O)を表し、
R3.1.1がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR3.1.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R3.1.1.1が基
【０１２５】
【化６１】
2011256200.tif 000062
【０１２６】
を表し、
R3.2がＨ、H3C又はR3.2.1-O-C(O)を表し、
R3.2.1がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR3.2.1.1-C2-4-アルキレンを表し、
R3.2.1.1が基
【０１２７】
【化６２】
2011256200.tif 000063
【０１２８】
を表し、
R4.2がＨ又はH3Cを表し、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.3.1が
【０１２９】
【化６３】
2011256200.tif 000064
【０１３０】
から選ばれた基を表し、
R5.1がＨ、H3C、R5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C(O)-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-
アルキレン-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)-Oを表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-CH2、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1
-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【０１３１】
【化６４】
2011256200.tif 000065
【０１３２】
から選ばれた基を表し、
R5.1.1.2が
【０１３３】
【化６５】
2011256200.tif 000066
【０１３４】
から選ばれた基を表し、
R5.2がＨ、H3C、R5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-CH2、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【０１３５】
【化６６】
2011256200.tif 000067
【０１３６】
から選ばれた基を表し、
R5.2.1.2が
【０１３７】
【化６７】
2011256200.tif 000068
【０１３８】
から選ばれた基を表し、又は
R5.2.1が式
【０１３９】
【化６８】
2011256200.tif 000069
【０１４０】
の基を表し、
但し、基R3.1、R3.2、R4.2、R5.1又はR5.2の少なくとも一つがＨ、H3C又はC1-3-アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の好ましい第五の実施態様は
R1が
【０１４１】
【化６９】
2011256200.tif 000070
【０１４２】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【０１４３】
【化７０】
2011256200.tif 000071
【０１４４】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【０１４５】
【化７１】
2011256200.tif 000072
【０１４６】
の基を表し、
式中、
R3.1がＨ又はHO-C(O)を表し、
R3.2がＨ、H3C又はHO-C(O)を表し、
R4.2がＨ又はH3Cを表し、
R5.1がHO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)、HO-C(O)-C(O)-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)-Oを表し、
R5.2がHO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
但し、基R3.1、R3.2、R4.2、R5.1又はR5.2の少なくとも一つがＨ、H3C又はC1-3-アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の第六の実施態様は
R1が
【０１４７】
【化７２】
2011256200.tif 000073
【０１４８】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【０１４９】
【化７３】
2011256200.tif 000074
【０１５０】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【０１５１】
【化７４】
2011256200.tif 000075
【０１５２】
の基を表し、
式中、
R4.3がＨ、C1-6-アルキル、(C1-3-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン又はR4.3.1-C2-4-アルキレンを表し、
R4.3.1が
【０１５３】
【化７５】
2011256200.tif 000076
【０１５４】
から選ばれた基を表し、
R5.1がR5.1.1-O-C(O)、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-O、R5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.1.1-O-C(O)-C(O)又はR5.1.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.1.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-CH2、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1
-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.1.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.1.1.1が
【０１５５】
【化７６】
2011256200.tif 000077
【０１５６】
から選ばれた基を表し、
R5.1.1.2が
【０１５７】
【化７７】
2011256200.tif 000078
【０１５８】
から選ばれた基を表し、
R5.2がR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン、R5.2.1-O-C(O)-C(O)又はR5.2.1-O-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2.1がＨ、C1-8-アルキル、フェニル、インダニル、ピリジル-CH2、HO-C2-4-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C2-4-アルキレン、H2N-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C2-4-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C2-4-アルキレン、H2N-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)-NH-C(O)-C1-3-アルキレン、(C1-6-アルキル)2N-C(O)-C1-3-アルキレン、C1
-6-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、C1-6-アルキル-O-C(O)-O-C1-3-アルキレン、R5.2.1.1-C(O)-C1-3-アルキレン又はR5.2.1.2-C2-4-アルキレンを表し、
R5.2.1.1が
【０１５９】
【化７８】
2011256200.tif 000079
【０１６０】
から選ばれた基を表し、
R5.2.1.2が
【０１６１】
【化７９】
2011256200.tif 000080
【０１６２】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の好ましい第六の実施態様は
R1が
【０１６３】
【化８０】
2011256200.tif 000081
【０１６４】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【０１６５】
【化８１】
2011256200.tif 000082
【０１６６】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって一般式IV
【０１６７】
【化８２】
2011256200.tif 000083
【０１６８】
の基を表し、
R5.1がHO-C(O)、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-NH、HO-C(O)-C1-3-アルキレン-O、HO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表し、
R5.2がHO-C(O)-C1-3-アルキレン、HO-C(O)-C(O)又はHO-C(O)-C1-3-アルキレン-C(O)を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
本発明の第七の実施態様は
R1が
【０１６９】
【化８３】
2011256200.tif 000084
【０１７０】
（式中、R1.1がＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【０１７１】
【化８４】
2011256200.tif 000085
【０１７２】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって式IV
【０１７３】
【化８５】
2011256200.tif 000086
【０１７４】
【化８６】
2011256200.tif 000087
【０１７５】
【化８７】
2011256200.tif 000088
【０１７６】
【化８８】
2011256200.tif 000089
【０１７７】
【化８９】
2011256200.tif 000090
【０１７８】
【化９０】
2011256200.tif 000091
【０１７９】
【化９１】
2011256200.tif 000092
【０１８０】
【化９２】
2011256200.tif 000093
【０１８１】
【化９３】
2011256200.tif 000094
【０１８２】
【化９４】
2011256200.tif 000095
【０１８３】
【化９５】
2011256200.tif 000096
【０１８４】
【化９６】
2011256200.tif 000097
【０１８５】
【化９７】
2011256200.tif 000098
【０１８６】
【化９８】
2011256200.tif 000099
【０１８７】
【化９９】
2011256200.tif 000100
【０１８８】
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。
下記の化合物がまた上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
【０１８９】
【化１００】
2011256200.tif 000101
【０１９０】
【化１０１】
2011256200.tif 000102
【０１９１】
【化１０２】
2011256200.tif 000103
【０１９２】
【化１０３】
2011256200.tif 000104
【０１９３】
【化１０４】
2011256200.tif 000105
【０１９４】
【化１０５】
2011256200.tif 000106
【０１９５】
【化１０６】
2011256200.tif 000107
【０１９６】
【化１０７】
2011256200.tif 000108
【０１９７】
【化１０８】
2011256200.tif 000109
【０１９８】
【化１０９】
2011256200.tif 000110
【０１９９】
【化１１０】
2011256200.tif 000111
【０２００】
【化１１１】
2011256200.tif 000112
【０２０１】
【化１１２】
2011256200.tif 000113
【０２０２】
【化１１３】
2011256200.tif 000114
【０２０３】
【化１１４】
2011256200.tif 000115
【０２０４】
【化１１５】
2011256200.tif 000116
【０２０５】
【化１１６】
2011256200.tif 000117
【０２０６】
【化１１７】
2011256200.tif 000118
【０２０７】
【化１１８】
2011256200.tif 000119
【０２０８】
【化１１９】
2011256200.tif 000120
【０２０９】
【化１２０】
2011256200.tif 000121
【０２１０】
【化１２１】
2011256200.tif 000122
【０２１１】
【化１２２】
2011256200.tif 000123
【０２１２】
【化１２３】
2011256200.tif 000124
【０２１３】
【化１２４】
2011256200.tif 000125
【０２１４】
【化１２５】
2011256200.tif 000126
【０２１５】
【化１２６】
2011256200.tif 000127
【０２１６】
【化１２７】
2011256200.tif 000128
【０２１７】
【化１２８】
2011256200.tif 000129
【０２１８】
【化１２９】
2011256200.tif 000130
【０２１９】
【化１３０】
2011256200.tif 000131
【０２２０】
【化１３１】
2011256200.tif 000132
【０２２１】
【化１３２】
2011256200.tif 000133
【０２２２】
【化１３３】
2011256200.tif 000134
【０２２３】
【化１３４】
2011256200.tif 000135
【０２２４】
【化１３５】
2011256200.tif 000136
【０２２５】
【化１３６】
2011256200.tif 000137
【０２２６】
【化１３７】
2011256200.tif 000138
【０２２７】
【化１３８】
2011256200.tif 000139
【０２２８】
【化１３９】
2011256200.tif 000140
【０２２９】
【化１４０】
2011256200.tif 000141
【０２３０】
【化１４１】
2011256200.tif 000142
【０２３１】
【化１４２】
2011256200.tif 000143
【０２３２】
【化１４３】
2011256200.tif 000144
【０２３３】
【化１４４】
2011256200.tif 000145
【０２３４】
【化１４５】
2011256200.tif 000146
【０２３５】
【化１４６】
2011256200.tif 000147
【０２３６】
【化１４７】
2011256200.tif 000148
【０２３７】
【化１４８】
2011256200.tif 000149
【０２３８】
【化１４９】
2011256200.tif 000150
【０２３９】
【化１５０】
2011256200.tif 000151
【０２４０】
【化１５１】
2011256200.tif 000152
【０２４１】
【化１５２】
2011256200.tif 000153
【０２４２】
【化１５３】
2011256200.tif 000154
【０２４３】
【化１５４】
2011256200.tif 000155
【０２４４】
【化１５５】
2011256200.tif 000156
【０２４５】
【化１５６】
2011256200.tif 000157
【０２４６】
【化１５７】
2011256200.tif 000158
【０２４７】
【化１５８】
2011256200.tif 000159
【０２４８】
【化１５９】
2011256200.tif 000160
【０２４９】
【化１６０】
2011256200.tif 000161
【０２５０】
【化１６１】
2011256200.tif 000162
【０２５１】
【化１６２】
2011256200.tif 000163
【０２５２】
【化１６３】
2011256200.tif 000164
【０２５３】
【化１６４】
2011256200.tif 000165
【０２５４】
【化１６５】
2011256200.tif 000166
【０２５５】
【化１６６】
2011256200.tif 000167
【０２５６】
【化１６７】
2011256200.tif 000168
【０２５７】
【化１６８】
2011256200.tif 000169
【０２５８】
【化１６９】
2011256200.tif 000170
【０２５９】
【化１７０】
2011256200.tif 000171
【０２６０】
【化１７１】
2011256200.tif 000172
【０２６１】
【化１７２】
2011256200.tif 000173
【０２６２】
【化１７３】
2011256200.tif 000174
【０２６３】
【化１７４】
2011256200.tif 000175
【０２６４】
【化１７５】
2011256200.tif 000176
【０２６５】
【化１７６】
2011256200.tif 000177
【０２６６】
【化１７７】
2011256200.tif 000178
【０２６７】
【化１７８】
2011256200.tif 000179
【０２６８】
【化１７９】
2011256200.tif 000180
【０２６９】
【化１８０】
2011256200.tif 000181
【０２７０】
【化１８１】
2011256200.tif 000182
【０２７１】
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
使用される用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-6-アルキル基がある場合、三つのC1-6-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスク（*）は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
本発明の主題はまた一つ以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
【０２７２】
“C1-3-アルキル” （その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、 “C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-8-アルキル”という用語は１〜８個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-3-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C2-4-アルキレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-2,2-ジイル、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン及びブチレンは同じ数の炭素を有する全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
また、本発明の範囲内で、用語“アルキレン”及び“アルキレニル”は同義語として使用されることが挙げられるべきである。
【０２７３】
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、亜鉛或いは水酸化アルミニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
本発明の化合物はそれらが唯一のキラル元素を有する場合には、ラセミ体として存在してもよいが、また純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で存在してもよい。好ましい化合物はラセミ体の形態又は(R)形態である化合物である。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物（これらは一般式Ｉの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる）、及び個々の光学活性鏡像体（それらの上記ラセミ体が構成される）を含む。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
【０２７４】
調製の方法
一般式Ｉの化合物は原則として知られている方法により調製される。下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物を調製するのに特に有益と判明した。
(a) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式Ｖ
【０２７５】
【化１８２】
2011256200.tif 000183
【０２７６】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式VI
H-R3-R4
（式中、R3及びR4は先に定義されたとおりであり、その結合はR3の窒素原子を介して起こる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、式H-R3-R4のアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、その反応が行なわれた後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
そのカップリングはペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/2巻を参照のこと）から知られている方法を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)或いは1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、反応速度が増大し得る。そのカップリングは等モル量のカップリング成分だけでなく、カップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30℃〜+30℃、好ましくは-20℃〜+25℃の温度で通常行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
所謂“酸無水物方法”が一般式Ｉの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用される（また、M. Bodanszky,“ペプチド化学”, Springer-Verlag 1988, 58-59頁；M. Bodanszky,“ペプチド合成の原理”, Springer-Verlag 1984, 21-27頁を参照のこと）。“混合酸無水物方法”のVaughan別法が好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)）、その場合、一般式Ｖのカルボン酸の混合酸無水物（これがカップリングされるべきである）及びモノイソブチルカーボネートが、塩基、例えば、4-メチルモルホリン又は4-エチルモルホリンの存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及び一般式VIのアミンとのカップリングがワンポット方法で、上記溶媒を使用して-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度で行なわれる。
(b) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式VII
【０２７７】
【化１８３】
2011256200.tif 000184
【０２７８】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基（必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル基、1H-ピラゾール-1-イル基（必要により炭素骨格中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル基、ビニル基、プロパルギル基、p-ニトロフェニル基、2,4-ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ピラニル基又はピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ基、2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ基、フタルイミジルオキシ基、1H-ベンゾトリアゾール-1-イル
オキシ基又はアジド基を表す）
の化合物を一般式VI
H-R3-R4
（式中、全ての基は先に定義されたとおりであり、その結合はアミンR3の窒素原子を介して行なわれる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、一般式VIのアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が起こった後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
その反応はショッテン-バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜＋120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で必要により溶媒の存在下で反応させられる。使用される補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムだけでなく、三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであることが好ましく、使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物であることが好ましく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
【０２７９】
本発明の一般式Ｉの新規化合物は１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心が存在する場合、化合物はジアステレオマー鏡像体の二つの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体だけでなく、これらの混合物を含む。
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラルの静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
一般式Ｉにより包含されるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパックAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、酒石酸(+)又は(-)-モノメチル又は(+)又は(-)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよく、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより包含される(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)又は(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
出発化合物として必要とされる一般式Ｖのヒドロキシカルボン酸は
一般式VIII
【０２８０】
【化１８４】
2011256200.tif 000185
【０２８１】
（式中、R1は先に定義されたとおりである）
のピペリジンを一般式IX
【０２８２】
【化１８５】
2011256200.tif 000186
【０２８３】
（式中、Y1及びY2は核脱離基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、好ましくは塩素原子、p-ニトロフェノキシ基又はトリクロロメトキシ基を表す）
のカルボン酸誘導体、及び一般式Ｘ
【０２８４】
【化１８６】
2011256200.tif 000187
【０２８５】
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基の保護基、例えば、C1-6-アルキル基又は必要により置換されていてもよいベンジル基を表し、そのアルキル基
は直鎖又は分岐であってもよく、またベンジル基は１個又は２個のメトキシ基により置換されていてもよい）
の化合物と反応させることにより得られてもよい。
Z1はメチル基、エチル基、tert-ブチル基又はベンジル基を表すことが好ましい。その反応が行なわれる前に、式(VI)の化合物の基R2中に存在するヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が完結した後に使用された保護基が当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
第一工程では、一般式VIIIの化合物が溶媒、例えば、ジクロロメタン、THF、ピリジン又はこれらの混合物中で、-20℃〜50℃の温度で塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で一般式IXのカルボン酸誘導体と反応させられる。こうして生成された中間体は精製されてもよく、又は精製しないで更に反応させられてもよい。これらの中間体と一般式Ｘの化合物の反応はまた上記溶媒の一種中で、先に明記された温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、活性化試薬、例えば、4-ジメチルアミノピリジンを添加して、又は添加しないで行なわれる。それらを活性化するために、一般式Ｘの化合物はまた金属水素化物、例えば、NaH又はKHを使用して脱プロトン化されてもよく、この場合には、塩基又は活性化試薬が存在することは必要ではない。
式VIII及びIXの出発化合物は商業上入手でき、文献により知られており、又は文献から知られている方法を使用して調製されてもよい。
一般式Ｘの化合物を得る一つの方法は一般式XI
【０２８６】
【化１８７】
2011256200.tif 000188
【０２８７】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のアルデヒドを溶媒としての無水酢酸中でアルカリ金属酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で、好適な温度、好ましくは80-130℃でN-アセチルグリシンと反応させることを含む。
主生成物として得られたアズラクトンが単離されないで加水分解されて一般式XII
【０２８８】
【化１８８】
2011256200.tif 000189
【０２８９】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物を生成する。無機酸水溶液、例えば、硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下の更なる反応により、一般式XIII
【０２９０】
【化１８９】
2011256200.tif 000190
【０２９１】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物が得られる。
次いでこれらが好適な還元剤で一般式XIV
【０２９２】
【化１９０】
2011256200.tif 000191
【０２９３】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物に変換される。
好適な還元剤はアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はカリウムである。その他の好適な還元剤はクロロジアルキルボラン、例えば、クロロジシクロヘキシルボランである。キラルのクロロジアルキルボラン、例えば、B-クロロジイソピノカンフェリルボランが使用される場合、一般式XIVの化合物が鏡像体上純粋な形態で単離されてもよい。一般式XIVの化合物から一般式Ｘの化合物を生成する更なる反応はアルコール媒体、好ましくはメタノール又はエタノール中で、好適な酸、例えば、塩酸の存在下で行なわれる。また、その反応はアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で塩化チオニルとの反応により行なわれてもよい。
一級もしくは二級アミノ官能基、ヒドロキシ官能基又はヒドロキシカルボニル官能基を含む一般式Ｉの全ての化合物は保護基を備えた前駆体から得られることが好ましい。アミノ官能基の保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル基、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基もしくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、アルキル部分中に合計１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、2-メチルプロポキシカルボニル基もしくはtert-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基或いはホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
【０２９４】
ヒドロキシ官能基の保護基の例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピル基、tert-ブチルジメチルシリル基もしくはtert-ブチルジフェニルシリル基、tert-ブチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基又は3,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
ヒドロキシカルボニル官能基の保護基の例として、合計１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、アリル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基又は4-メトキシベンジル基が挙げられる。
得られた一般式Ｉの化合物は、それらが好適な塩基性官能基を含む場合には、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物は、それらがカルボン酸官能基を含む場合には、無機塩基又は有機塩基とのそれらの付加塩、特に医薬用のために、それらの生理学上許される付加塩に変換し得る。これに適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
本発明は一般式Ｉの化合物が唯一のキラル元素を有する場合にはラセミ体に関する。しかしながら、本件出願はまた一般式Ｉの化合物中に１個より多いキラル元素がある場合に得られる鏡像体の個々のジアステレオマー対又はこれらの混合物だけでなく、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。
また、１個以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）が本発明の主題に含まれる。
一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【０２９５】
A.SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコ改良イーグル培地”中で培養する。培地を集密培養物から除去する。細胞をPBS緩衝液（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、0.02％のEDTAと混合したPBS緩衝液の添加により脱着し、遠心分離により単離する。“平衡塩溶液”[BSS（単位mM）：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース5.5, HEPES 30, pH 7.40]20ml中の再懸濁後に、細胞を100xgで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁させる。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞を均一にし、10分間にわたって3000xgで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを１％のウシ血清アルブミン及び0.1％のバシトラシンで濃縮されたトリス緩衝液（10mM トリス, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）中で再度遠心分離し、再懸濁させる（1ml/1000000細胞）。均質にされた産物を-80℃で凍結する。膜製剤はこれらの条件下で６週間以上にわたって安定である。
解凍後に、均一にされた産物をアッセイ緩衝液（50mM トリス, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）で1:10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間にわたって均一にする。均一にされた産物230μlを180分間にわたって周囲温度で50pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド（アメーシャム）及び次第に増大する濃度の試験物質とともに合計容積250μlでインキュベートする。インキュベーションを細胞ハーベスターを使用してポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/Bガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の１μMのヒトCGRP-アルファの存在後の結合放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析する。
前記化合物は記載された試験でIC50値<10000nMを示す。
【０２９６】
B.SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞（百万の細胞）をインキュベーション緩衝液（ハンクスHEPES、1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％のBSA、pH 7.4）250μlで２回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。次第に増大する濃度（10-11〜10-6Ｍ）のアゴニストとしてのCGRP（10μl）、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートする。
次いで細胞内のcAMPを1M HCl 20μlの添加及び遠心分離（2000xg、４℃、15分間）により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵する。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アメーシャム社）により測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。
本発明の化合物は10-12〜10-5Ｍの用量範囲で、記載されたin vitro試験モデルでCGRP-拮抗特性を示す。
【０２９７】
指示
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛及び内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群 (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。
本発明の化合物は片頭痛及び群発性頭痛の急の措置及び予防措置、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン不足婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の治療措置に適していることが好ましい。
相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に１日１〜３回投与される。
【０２９８】
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
CGRPは知覚神経、例えば、三叉神経（これは顔の皮膚の部分を神経支配する）により放出される。ヒトにおける三叉神経節の刺激はCGRP血漿レベルの増大をもたらし、顔の赤みを生じることが既に示されていた（[4]: P.J. Goadsbyら, Annals of Neurology, 23巻, 2号, 1988, 193-196）。
顔面潮紅が一般式ＩのCGRPアンタゴニストで成功裏に治療し得ることを実証するために、内因性CGRPの増大された放出が三叉神経節を刺激し、皮膚中の血管中の増大された血流をもたらすことにより生じられた。その有効性は静脈内投与される特別な用量（これは内因性CGRPにより生じた顔の皮膚中の増大された血流を50％低下する）を測定することにより特徴づけられた。その方法の詳細な記載が欧州特許EP 1 207 884 B1に開示されている。
本発明のCGRPアンタゴニストはまたげっ歯類の内臓の痛みのモデルで活性である。このモデルでは、内臓系の過敏性が化学物質、例えば、ブチレート、トリニトロベンゼンスルホン酸又は酢酸を点滴注入することにより腸を刺激することにより得られる。腸の過敏性は、例えば、腹部収縮の回数により測定される。これらは腸に導入されたバルーンの膨張後に生じ、過敏性腸で増大される（Bourduら, Gastroenterology 2005, 128, 1996-2008; Diopら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1013-1022; Plourdeら, Am. J. Physiol. 1997, 273, G191-G196）。
それらは記載されたモデルで腸の過敏性を反転するので、本発明のCGRPアンタゴニストはIBS（刺激性腸症候群）の治療に使用し得る。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
【０２９９】
組み合わせ
組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０３００】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
更に、CGRP-アンタゴニストはバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、iNOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストとともに加えられてもよい。
これらの活性物質についての用量は適当に通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
【０３０１】
製剤
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれら自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液もしくは懸濁液として経口で投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して投与されてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の一種以上の式Ｉの化合物の含量を特徴とすることが好ましい。
式Ｉの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることがまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０３０２】
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式Ｉの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液（これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混在してもよい）が挙げられる。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【０３０３】
吸入可能な粉末
式Ｉの化合物が生理学上許される賦形剤と混在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉砕そして最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法は従来技術から知られている。
【０３０４】
噴射剤含有吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解された、又は分散された形態のＩを含み得る。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はこれらの混合物で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０３０５】
無噴射剤の吸入可能な溶液
本発明の式Ｉの化合物は無噴射剤の吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。
特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化品質に加えて、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤のようにその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に、使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【０３０６】
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的に使用される無噴射剤の吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的効果を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。防腐剤は病原体による汚染から製剤を保護するのに使用し得る。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に従来技術から知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【実施例】
【０３０７】
原則として、1H-NMR及び質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製TLCシリカゲルプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714）を使用してRf値を測定する。
マチェリイ-ナゲル製既製ポリグラムSIL G/UV254 TLCフィルム（0.2mmのシリカゲルで被覆された）（デュレン、品目No.805021）を使用して名称ポリグラムシリカゲルの下の測定されたRf値を得る。
マチェリイ-ナゲル製既製ポリグラム・アロックスN/UV254TLCフィルム（0.2mmの酸化アルミニウムで被覆された）（デュレン、品目No.802021）を使用して名称ポリグラムアロックスの下の測定されたRf値を得る。
溶離剤について示された比は特別な溶媒の容積による単位に関する。NH3について明記された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液に関する。
特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用される酸、塩基及び塩溶液は明記された濃度の水系である。
ミリポア製シリカゲル（MATREXTM、35-70μｍ）をクロマトグラフィー精製に使用する。
ICNバイオメディカルズ（エシュウェーゲ、品目番号02090）製酸化アルミニウム（アロックス）をクロマトグラフィー精製に使用する。製造業者の指示に従って、必要とされる活性段階（活性段階II-III）を使用前に生成する。
示されたHPLCデータを下にリストされるパラメーターのもとに測定する。
方法Ａ：
分析カラム：メルク・クロモリス・スピードROD、RP18e；4.6x50mm；カラム温度：30℃；流量：1.5mL／分；注入容積：５μL；254nmにおける検出
【０３０８】
【表１】
2011256200.tif 000192
【０３０９】
方法Ｂ：
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
【０３１０】
【表２】
2011256200.tif 000193
【０３１１】
方法Ｃ：
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
【０３１２】
【表３】
2011256200.tif 000194
【０３１３】
分取HPLC精製では、原則として分析HPLCデータを得るのに使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を質量制御のもとに集め、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
配置に関する情報の不在では、純粋な鏡像体が含まれるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
下記の略号を試験の記載に使用する。
Boc     tert-ブトキシカルボニル
Cyc     シクロヘキサン
DCM     ジクロロメタン
DIPE    ジイソプロピルエーテル
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc   酢酸エチル
EtOH    エタノール
h       時間
HCl     塩酸
HOAc    酢酸
i.vac.  真空で（真空下で）
min     分
MeOH    メタノール
MTBE    メチル-tert-ブチルエーテル
NaOH    水酸化ナトリウム
PE      石油エーテル
RT      室温
TBTU    2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
出発化合物の調製を以下に記載する。
アミンA1
エチル3-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-プロピオネート
【０３１４】
【化１９１】
2011256200.tif 000195
【０３１５】
A1a)  tert-ブチル1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-[4.4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
エチルアクリレート4.4mL（40.6ミリモル）をEtOH100mL中のtert-ブチル[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート10.0g（37.3ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間還流した。その反応を完結するために、エチルアクリレート更に1mL（9.2ミリモル）を添加し、その混合物を１時間還流し、室温で一夜放置した。溶媒を真空で除き、粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 14.0 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
A1b)  エチル3-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-プロピオネート
TFA28mLをDCM250mL中の実施例A1aの粗生成物14.0gの溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM200mLに吸収させ、この溶液を水120mL中のNa2CO3 20gの溶液に回分添加した。有機相を分離し、水相をDCMでもう２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を乾燥させ、更に精製しないで反応させた。
収量: 8.8 g (理論値の88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
アミン２
エチル3-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピオネート
【０３１６】
【化１９２】
2011256200.tif 000196
【０３１７】
A2a)  エチル3-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピオネート
エチルアクリレート5.5mL（50.8ミリモル）を乾燥EtOH120mL中の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン11.7g（44.9ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１時間還流し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除き、残渣をオイルポンプ真空下で１時間乾燥させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 16.5 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
A2b)  エチル3-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピオネート
EtOH200mL中の実施例A2aの粗生成物16.5g及び10％のPd/C1.6gの懸濁液を４時間にわたって50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を約120mLまで蒸発させ、エタノール性HCl（1.3M）72mLと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量: 12.6 g (理論値の83%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
アミン３
エチル3-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピオネート
【０３１８】
【化１９３】
2011256200.tif 000197
【０３１９】
A3a)  エチル3-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピオネート
エチルジイソプロピルアミン12.5mL（73.0ミリモル）及びエチルアクリレート5.0mL（46.1ミリモル）をEtOH40mL中の1-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン（ビス-塩酸塩として使用した）11.0g（33.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を３時間にわたって90℃（浴温度）に加熱した。冷却後、水を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/EtOH/NH3 100:10:1）により精製した。
収量: 6.8 g (理論値の56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf =0.64 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:9:1)
A3b)  エチル3-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピオネート
EtOH100mL中のエチル3-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピオネート5.13g（14.3ミリモル）及び10％のPd/C1.0gの懸濁液を２時間にわたって50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。油状生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 3.6 g (理論値の93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
アミン４
エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-オキソ-アセテート
【０３２０】
【化１９４】
2011256200.tif 000198
【０３２１】
A4a)  tert-ブチル1'-エトキシオキサリル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
エチルクロロ-オキソ-アセテート1.68mL（15.0ミリモル）を０℃に冷却された、DCM80mL中のtert-ブチル[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート4.0g（14.9ミリモル）及びトリエチルアミン2.15mL（15.4ミリモル）の溶液に滴下して添加した。添加が終了した後、冷却浴を除去し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をEtOAcに吸収させ、その溶液をシリカゲルにより濾過し、真空で蒸発させた。
収量: 3.1 g (理論値の57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 386
A4b)  エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-オキソ-アセテート
TFA5.0mLをDCM40mL中のtert-ブチル1'-エトキシオキサリル-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート3.1g（8.36ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM50mLに吸収させ、この溶液を水20mL中のNa2CO3 4.0gの氷冷溶液に回分添加した。有機相を分離し、水相をDCMでもう２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を油として得、これを精製しないで更に反応させた。
収量: 2.3 g (理論値の84%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
アミン５
エチル4-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-4-オキソ-ブチレート
【０３２２】
【化１９５】
2011256200.tif 000199
【０３２３】
A5a)  tert-ブチル1'-(3-カルボキシ-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
THF50mL中の無水コハク酸4.1g（40.7ミリモル）の溶液をTHF100mL中のtert-ブチル[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート10.0g（37.3ミリモル）の溶液に室温で滴下して添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、無水コハク酸更に2.0g（19.9ミリモル）を添加し、その混合物を50℃で４時間撹拌し、室温で一夜撹拌した。7.5％のK2CO3溶液200mLを添加し、水相をEtOAc200mLで洗浄した。有機相を7.5％のK2CO3溶液200mLで抽出し、合わせた水相をクエン酸で酸性にした。その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を真空で蒸発させた。
収量: 11.7 g (理論値の85%)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
A5b)  エチル4-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-4-オキソ-ブチレート
エタノール性HCl（1.25M）250mL中のtert-ブチル1'-(3-カルボキシ-プロピオニル)-[4,4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート11.7g（31.7ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除き、生成物を塩酸塩として得、これを精製しないで更に反応させた。
収量: 4.3 g (理論値の46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 297
アミン６
エチル([1,4']ビピペリジニル-4-イル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセテート
【０３２４】
【化１９６】
2011256200.tif 000200
【０３２５】
A6a)  tert-ブチル(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-カルバメート
THF150mL中のtert-ブチルピペリジン-4-イル-カルバメート5.0g（25.0ミリモル）及び1-ベンジル-ピペリジン-4-オン4.46mL（25.0ミリモル）の溶液をAcOHで５のpHに調節し、
次いで氷で冷却しながら３時間以内にNaBH(OAc)3 5.61g（26.5ミリモル）と回分式で合わせた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで30％のK2CO3溶液500mLでアルカリ性にし、室温で１時間撹拌し、EtOAc100mLで３回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 7.0g（理論値の75％）
A6b)  1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアミン
DCM80mL中のtert-ブチル(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-カルバメート7.0g（18.7ミリモル）及びTFA14.3mL（185ミリモル）の溶液を一夜還流した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を30％のK2CO3溶液200mLと合わせ、EtOAc100mLで３回抽出し、最初の抽出液100mLを捨てた。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 5.1g（理論値の100％）
【０３２６】
A6c)  エチル(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアミノ)-アセテート
NaBH(OAc)3 2.79g（13.17ミリモル）を０℃に冷却された、THF250mL中の1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアミン1.8g（6.58ミリモル）、エチルオキソ-アセテート（トルエン中50％の溶液として使用した）2.69mL（13.0ミリモル）及びAcOH1ml（17.45ミリモル）の溶液に回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を飽和K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒（アセトニトリル）を真空で除き、水性残渣をDCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を黄色の油として得た。
収量: 1.25 g (理論値の53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
A6d)  エチル[(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-アセテート
トリエチルアミン3.34mL（30.0ミリモル）をDCM15mL中のエチル(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イルアミノ)-アセテート1.20g（3.34ミリモル）の溶液に滴下して添加し、次いでBoc-酸無水物0.73g（3.34ミリモル）を回分添加した。その反応混合物を室温で70時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAcに吸収させ、15％のK2CO3溶液で洗浄し、Na2CO3で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.3g（理論値の85％）
A6e)  エチル([1,4']ビピペリジニル-4-イル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセテート
EtOH25mL中のエチル[(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-アセテート1.30g（2.83ミリモル）及び10％のPd/C0.16gの懸濁液を５時間にわたって50℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を無色の油として得、これを精製しないで更に反応させた。
収量: 1.00 g (理論値の96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 370
アミン７
エチル(4-メチル-4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート
【０３２７】
【化１９７】
2011256200.tif 000201
【０３２８】
A7a)  1-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-4-カルボニトリル
MeOH200mL中の1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボニトリル11.0g（49.8ミリモル）及びピペラジン22.0g（255ミリモル）の混合物を２時間還流した。沈殿を吸引濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を少量の水に吸収させ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、DCM/MeOH30:1）により精製した。
収量: 2.38 g (理論値の16%)
ESI-MS: (M+H)+ = 285
Rf =0.37 (ポリグラム-アロックス, DCM/MeOH 25:1)
A7b)  1-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン
メチルマグネシウムクロリド溶液15mL（45ミリモル、THF中3M）を室温で乾燥THF100mL中の1-ベンジル-4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-4-カルボニトリル2.37g（7.92ミリモル）に添加し、その反応混合物を３時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、その混合物を更に10分間撹拌し、水相をEtOAcで洗浄し、アルカリ反応が得られるまで4M NaOH溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。
収量: 0.64 g (理論値の30%)
ESI-MS: (M+H)+ = 274
【０３２９】
A7c)  tert-ブチル4-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
Boc-酸無水物1.35g（6.00ミリモル）をTHF50mL中の1-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン1.63g（5.66ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれを真空で蒸発、乾燥させ、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.10 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
A7d)  tert-ブチル4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
MeOH50mL中のtert-ブチル4-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート2.28g（5.62ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を３時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。その反応を完結するために、濃HCl 0.47mLを添加し、その混合物を更に３時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 1.54 g (理論値の86%)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
A7e)  tert-ブチル4-(1-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
THF50mL中のtert-ブチル4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート1.53g（4.78ミリモル）及びエチルオキソ-アセテート（トルエン中50％）1.1mL（5.55ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.25g（5.90ミリモル）を回分添加し、冷却浴の除去後にその混合物を室温で一夜撹拌した。それを20％のNaHCO3溶液10mLと合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、DCM/EtOH100:1）により精製した。
収量: 0.47 g (理論値の27%)
ESI-MS: (M+H)+ = 370
A7f)  エチル(4-メチル-4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート
０℃で、TFA2mLをDCM5mL中のtert-ブチル4-(1-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート0.46g（1.25ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを真空で蒸発させ、粗生成物（これはビス-トリフルオロ酢酸塩として得られた）を精製しないで更に反応させた。
収量: 0.65 g (理論値の100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
アミン８
エチル[4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテート
【０３３０】
【化１９８】
2011256200.tif 000202
【０３３１】
A8a)  エチル[4-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテート
実施例A7eと同様にして1-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン（実施例A7b）0.62g（2.27ミリモル）及びエチルオキソ-アセテート（トルエン中50％）0.55mL（2.77ミリモル）から調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（アロックス、勾配PE/EtOAc2:1→1:1）により精製した。
収量: 0.45 g (理論値の50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf =0.56 (ポリグラム-アロックス, PE/EtOAc 1:1)
A8b)  エチル[4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテート
EtOH20mL中のエチル[4-(1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテート0.44g（1.10ミリモル）及び10％のPd/C100mgの懸濁液を12時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 0.29 g (理論値の97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
アミン９
エチル(S)-4-メチル-1-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート
【０３３２】
【化１９９】
2011256200.tif 000203
【０３３３】
A9a)  1-ベンジル-4-tert-ブチル-2-エチル(S)-ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシレート  TBTU11.2g（34.9ミリモル）及びトリエチルアミン5.5mL（39.6ミリモル）をTHF150mL中の1-ベンジル-4-tert-ブチル(S)-ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシレート12.2g（32.8ミリモル）及びEtOH30mLの、０℃に冷却された、混合物に添加し、この温度で更に30分間撹拌し、次いで室温で68時間撹拌した。ジエチルエーテル600mLをその反応混合物に添加し、それを飽和NaHCO3溶液200mLと合わせ、水相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配PE/EtOAc4:1→7:3）により精製した。
収量: 11.35 g (理論値の88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 393
Rf =0.38 (ポリグラム-シリカゲル, PE/EtOAc 3:1)
A9b)  1-ベンジル-2-エチル(S)-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート
TFA10mLを1-ベンジル-4-tert-ブチル-2-エチル(S)-ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシレート3.27g（8.33ミリモル）及びDCM30mLの、０℃に冷却された、混合物に添加し、その混合物を氷で冷却しながら10分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。その混合物を真空で30℃で蒸発させ、残渣をEtOAcに再度吸収させ、真空で再度蒸発させた。粗生成物（これはトリフルオロ酢酸塩として得られた）を精製しないで更に反応させた。
【０３３４】
A9c)  1-ベンジル-2-エチル(S)-4-メチル-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート
NaOAc1.00g（12.2ミリモル）及びモレキュラーシーブA3 10gをTHF80mL中のA9b)からの粗生成物4.4g及びホルムアルデヒド（水中37％）1.2mL（16.0ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.39g（16.0ミリモル）を回分添加し、その混合物をこの温度で30分間そして室温で68時間撹拌した。不溶性成分を濾別し、飽和K2CO3溶液を濾液に添加し、それを15分間撹拌し、EtOAcと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、PE/EtOAc2:1）により精製した。
収量: 2.04 g (理論値の81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 307
Rf =0.73 (ポリグラム-アロックス, PE/EtOAc 1:1)
A9d)  エチル(S)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
EtOH100mL中の1-ベンジル-2-エチル(S)-4-メチル-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート2.04（6.66ミリモル）及び10％のPd/C200mgの懸濁液を50℃で3447hPaの水素圧力で６時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させ、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.06 g (理論値の92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 173
【０３３５】
A9e)  エチル(S)-1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
EtOH20mL中のエチル(S)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート0.90g（5.23ミリモル）及びtert-ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート1.20g（6.02ミリモル）の混合物をギ酸50μL及びモレキュラーシーブA3 3gと合わせ、その反応混合物を室温で66時間放置した。モレキュラーシーブを濾別し、その混合物を10％のPd/C100mgと合わせ、50℃で3447hPaの水素圧力で４時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/EtOH98:2→75:25）により精製した。
収量: 0.35 g (理論値の19%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf =0.5 (ポリグラム-アロックス, DCM/MeOH 50:1)
A9f)  エチル(S)-4-メチル-1-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート
エタノール性HCl（1.25M）6mL中のエチル(S)-1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート0.34g（0.96ミリモル）の混合物を１時間還流した。その反応混合物の冷却後に、沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物をトリス-塩酸塩として得た。
収量: 0.33 g (理論値の95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
アミン10
エチル(S)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
【０３３６】
【化２００】
2011256200.tif 000204
【０３３７】
A10a) 1-tert-ブチル-3-エチル(S)-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
EtOH100mL中の1-ベンジル-4-tert-ブチル-2-エチル(S)-ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシレート（実施例A9a）4.00g（10.2ミリモル）及び10％のPd/C200mgの懸濁液を２時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.61 g (理論値の98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 259
A10b) 1-tert-ブチル-3-エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート
THF100mL中の1-tert-ブチル-3-エチル(S)-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート2.65g（10.05ミリモル）及び1-メチル-ピペリジン-4-オン1.36mL（11.06ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.00g（14.16ミリモル）を回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム更に1.00g（4.72ミリモル）及びAcOH0.3mLを添加し、その混合物を室温で更に48時間撹拌した。飽和K2CO3溶液40mLを添加し、その混合物を15分間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、DCM/EtOH100:1）により精製した。
収量: 1.93 g (理論値の53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
A10c) エチル(S)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
1-tert-ブチル-3-エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1,3-ジカルボキシレート1.88（5.18ミリモル）、EtOH3mL及びエタノール性HCl（1.25M）15mLの混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、その混合物を１時間還流した。その反応混合物の冷却後に、沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量: 1.35 g (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
アミン11
エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
【０３３８】
【化２０１】
2011256200.tif 000205
【０３３９】
A11a) 1-ベンジル-2-エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート
THF100mL中の1-ベンジル-2-エチル(S)-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート（実施例A9b、トリフルオロ酢酸塩として使用した）4.20g（10.13ミリモル）及び1-メチル-ピペリジン-4-オン1.37mLの混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.00g（14.16ミリモル）を回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを飽和K2CO3溶液40mLと合わせ、更に15分間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、DCM/EtOH100:1）により精製した。
収量: 2.17 g (理論値の55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 390
Rf =0.43 (ポリグラム-アロックス, DCM/MeOH 50:1)
A11b) エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
EtOH50mL中の1-ベンジル-2-エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1,2-ジカルボキシレート2.15g（5.52ミリモル）及び10％のPd/C100mgの懸濁液を２時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.35 g (理論値の96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
アミン12
エチル(3-ピペラジン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-アセテート
【０３４０】
【化２０２】
2011256200.tif 000206
【０３４１】
A12a) tert-ブチル3-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
THF60mL中のtert-ブチル3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート5.00g（22.2ミリモル）及びベンジルピペラジン-1-カルボキシレートの混合物をAcOHで５のpHに調節し、室温で１時間撹拌した。その混合物を氷で冷却しながらトリアセトキシホウ水素化ナトリウム5.64g（26.6ミリモル）と回分式で合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを15％のK2CO3溶液150mLと合わせ、有機相を分離し、水相をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製した。
２種の異性体生成物を単離することができた。
異性体Ａ：
収量: 2.10 g (理論値の22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 430
Rf =0.55 (シリカゲル, EtOAc)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
異性体Ｂ：
収量: 2.20 g (理論値の23%)
ESI-MS: (M+H)+ = 430
Rf =0.68 (シリカゲル, EtOAc)
A12b) ベンジル4-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
TFA6.01mL（78.0ミリモル）をDCM60mL中のtert-ブチル3-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（異性体Ａ
）2.10g（4.89ミリモル）の混合物に徐々に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液に吸収させ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.50 g (理論値の93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 330
Rf =0.16 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０３４２】
A12c) ベンジル4-(8-エトキシカルボニルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
K2CO3 1.29g（9.30ミリモル）をDMF10mL中のベンジル4-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(A12b)1.50g（4.55ミリモル）に添加し、次いでエチルブロモアセテート0.56mL（5.00ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。不溶性成分を濾別し、EtOAcと合わせ、有機相を飽和NaHCO3溶液で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。
収量: 1.75 g (理論値の92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 416
Rf =0.72 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A12d) エチル(3-ピペラジン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-アセテート  EtOH30mL中のベンジル4-(8-エトキシカルボニルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(A12c)1.70g（4.09ミリモル）及び10％のPd/C2
00mgの懸濁液を３時間にわたって室温で3000hPaの水素圧力で振とうした。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.10 g (理論値の96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 282
Rf =0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
アミン13
エチル([1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ)-アセテート
【０３４３】
【化２０３】
2011256200.tif 000207
【０３４４】
A13a) ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.90g（13.27ミリモル）をTHF30mL中のベンジル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート2.58g（11.06ミリモル）及びtert-ブチル（ピペ
リジン-4-イルオキシ）-アセテート2.80g（12.36ミリモル）の混合物に回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを1M NaOH50mLと合わせ、その混合物を室温で１時間撹拌し、EtOAcと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、DCM/MeOH100:1）により精製した。
収量: 3.10 g (理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 433
A13b) tert-ブチル([1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ)-アセテート
MeOH60mL中のベンジル4-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート3.08g（7.12ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を２時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.15 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 299
A13c) エチル([1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ)-アセテート
エタノール性HCl（1.25M）20mLをEtOH20mL中のtert-ブチル([1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ)-アセテート2.02g（6.63ミリモル）に添加し、その反応混合物を３時間還流した。０℃に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。生成物（これはビス-塩酸塩として得られた）を精製しないで更に反応させた。
収量: 1.74 g (理論値の76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 271
アミン14
エチル[1,4']ビピペリジニル-4-イル-アセテート
【０３４５】
【化２０４】
2011256200.tif 000208
【０３４６】
A14a) エチル(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-アセテート
DCM50mL及び1-ベンジル-ピペリジン-4-オン11.7mL（62.5ミリモル）をTHF100mL中のエチルピペリジン-4-イル-アセテート11.8g（56.8ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム13.7g（62.5ミリモル）と回分式で合わせ、室温で更に36時間撹拌した。10％のNaOH100mLをその反応混合物に添加し、これをMTBE100mLで２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。
収量: 3.27 g (理論値の17%)
ESI-MS: (M+H)+ = 345
Rf =0.55 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
A14b) エチル[1,4']ビピペリジニル-4-イル-アセテート
EtOH50mL中のエチル(1'-ベンジル-[1,4']ビピペリジニル-4-イル)-アセテート3.24g（9.41ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を室温で3000hPaの水素圧力で理論量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させ、残渣をEtOH50mL及びエタノール性HCl（1.25M）と合わせた。その混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣をDIPE/イソプロパノール(2:1)100mLとともに撹拌し、沈殿を濾過し、循環空気乾燥機中で35℃で乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量: 2.90 g (理論値の94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf =0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
アミン15
エチル3-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-プロピオネート
【０３４７】
【化２０５】
2011256200.tif 000209
【０３４８】
A15a) tert-ブチル4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、THF50mL中のメチル3-ピペリジン-4-イル-プロピオネート4.00g（19.3ミリモル）及びtert-ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート3.85g（19.3ミリモル）の混合物をAcOHで５のpHに調節し、その混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、その混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム5.15g（24.3ミリモル）と回分式で合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。10分以内に、30％のK2CO3溶液90mLを添加し、その混合物をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。
収量: 5.40 g (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 355
Rf =0.63 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
A15b) エチル3-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-プロピオネート
エタノール性HCl（1.25M）150mL中のtert-ブチル4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボキシレート5.40g（15.2ミリモル）を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で殆ど除去し、生成した沈殿を濾過し、乾燥させた。生成物（これはビス-塩酸塩として得られた）を精製しないで更に反応させた。
収量: 2.30 g (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
保持時間 (HPLC): 1.2 分 (方法 B)
アミン16
エチル4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチレート
【０３４９】
【化２０６】
2011256200.tif 000210
【０３５０】
A16a) エチル4-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチレート
窒素雰囲気下で、THF70mL中の1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン3.11g（12.0ミリモル）及び4-オキソ-酪酸7.50mL（12.0ミリモル、水中15％）の混合物をAcOHで５のpHに調節し、室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム5.35g（24.0ミリモル）を回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。15分以内に、30％のK2CO3溶液80mLを滴下して添加し、水相をEtOAcで２回洗浄し、真空で半分だけ蒸発させた。1M KHSO4溶液を添加し、生成した沈殿を吸引濾過により除去し、濾液をEtOAcで洗浄し、水相を真空で蒸発、乾燥させた。残渣をエタノール性HCl（1.25M）150mLに吸収させ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を少量の15％のK2CO3溶液に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。
収量: 2.90 g (理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
A16b) エチル4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチレート
MeOH60mL中のエチル4-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチレート2.90g（7.76ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を24時間にわたって室温で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させ、残渣をDIPE及び少量のイソプロパノールに吸収させ、1,4-ジオキサン中の4M HClと合わせた。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物をビス-塩酸塩として得た。
収量: 2.50 g (理論値の90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
保持時間 (HPLC): 0.7 分 (方法 B)
アミン17
ベンジル4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５１】
【化２０７】
2011256200.tif 000211
【０３５２】
A17a) tert-ブチル4-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
DCM50mL中のベンジルクロロホルメート7.18mL（48.0ミリモル）の溶液を氷で冷却しながらDCM200mL中のtert-ブチル4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボキシレート12.3g（45.7ミリモル）及びN-エチルジイソプロピルアミン8.2mL（50ミリモル）に滴下して添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを15％のK2CO3溶液200mLで洗浄し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。
収量: 16.0g（理論値の87％）
A17b) ベンジル4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシレート
TFA25mLを室温でDCM200mL中のtert-ブチル4-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート16.0g（39.7ミリモル）に添加し、その反応混
合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を水200mL及びEtOAc200mLに吸収させ、水相を分離し、15％のK2CO3溶液50mLと合わせ、EtOAc200mLで２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで反応させた。
収量: 4.00 g (理論値の33%)
ESI-MS: (M+H)+ = 304
最終化合物の調製を以下に記載する。
実施例１
エチル1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ
]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
【０３５３】
【化２０８】
2011256200.tif 000212
【０３５４】
1a) (Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸
N-アセチルグリシン39.7g（335ミリモル）を無水酢酸202mL中の4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド50.0g（224ミリモル）及びNaOAc27.5g（335ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を１時間にわたって115℃に加熱した。80℃に冷却した後、水100mLを滴下して添加し、その間に混合物の温度を80℃に維持した。その懸濁液を更に40分間にわたって95℃に加熱し、次いでトルエン250mLと水500mLの混合物に添加した。その懸濁液を室温で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、循環空気乾燥機中で60℃で乾燥させた。
収量: 48.8 g (理論値の68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 321/323 (Cl)
Rf =0.37 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
1b) 3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
1,4-ジオキサン900mL及び4M HCl 1050mL中の(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸97.0g（300ミリモル）の懸濁液を８時間にわたって100℃に加熱した。その混合物を真空で約600mLまで蒸発させ、室温に冷却し、沈殿した物質を濾過し、水100mLで２回洗浄し、50℃で乾燥させた。残渣をトルエン850mLに吸収させ、還流し、次いで氷浴中で冷却した。生成した沈殿を濾過し、PEで洗浄し、循環空気乾燥機中で50℃で乾燥させた。
収量: 63.0 g (理論値の74%)
ESI-MS: (M-H)- = 280/282 (Cl)
Rf =0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
【０３５５】
1c) (R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
THF150mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン100.0g（312ミリモル）の溶液を約-30℃に冷却されたTHF300mL中の3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸63.0g（224ミリモル）及びトリエチルアミン31.2mL（224ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を1.5時間にわたってこの温度に保ち、次いで室温に加熱し、更に１時間以内に4M NaOH80mLをその反応混合物に添加し、それを５分間撹拌し、０℃に冷却し、MTBE300mLと合わせ、この温度で更に20分間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を水で徹底的に抽出し、合わせた水相を4M HClで酸性にし、MTBEで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。
THF/MTBE/NaOH相を4M HClで酸性にし、相を分離し、有機相を真空で蒸発させた。２種の残渣を合わせ、精製しないで更に反応させた。
Rf =0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
1d) メチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
実施例1cの粗生成物（62g）をMeOH300mLに溶解し、SOCl2 3.65mL（50ミリモル）をこの溶液に徐々に滴下して添加した。その反応混合物を室温で更に３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、シリカゲルにより濾過した。その溶液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 80:20:2）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をPEと合わせ、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 43.1 g (２工程にわたって理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 298/300 (Cl)
Rf =0.86 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
【０３５６】
1e) (R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-
1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、THF40mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート13.5g（65.0ミリモル）の溶液を10分以内に60℃（浴温度）でピリジン100mLに計量して入れ、その混合物を10分間撹拌し、次いでピリジン50mL中のメチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート18.0g（60.5ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を1.5時間にわたってこの温度に保った。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン15.9g（65.0ミリモル）を回分添加した。その反応混合物の温度を100℃に上昇させ、その混合物を６時間にわたってこの温度に保ち、次いで室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc200mLに吸収させ、有機相を1M KHSO4溶液100mLで２回、15％のK2CO3溶液50mLで10回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 33.1 g (理論値の96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 569/571 (Cl)
Rf =0.72 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1f) (R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボ
キシレート
水100mL中のLiOH2.11g（88.0ミリモル）の溶液をTHF200mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート33.0g（5
8.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を室温で3.5時間撹拌した。THFを真空で除き、水性残渣をMTBEで２回洗浄し、2M HClで酸性にし、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を65℃でイソプロパノール80mLに溶解し、一夜にわたって室温に徐々に冷却した。その懸濁液を氷浴中で冷却し、吸引濾過し、少量のイソプロパノール及びDIPEで洗浄し、乾燥させた。
収量: 26.2 g (理論値の81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 555/557 (Cl)
Rf =0.18 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
保持時間 (HPLC): 4.0 分 (方法 B)
【０３５７】
1g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-
3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
TBTU7.40g（23.0ミリモル）及びトリエチルアミン5.84mL（40.0ミリモル）をDMF50mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート10.0g（18.0ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。ピペリジン-4-オン（その塩酸塩の水和物として使用した）2.77g（18.0ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。その反応溶液を７％のK2CO3溶液1Lに注ぎ、沈殿した物質を濾過し、水洗し、60℃で６時間乾燥させた。更なる精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により行なった。
収量: 7.5 g (理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 636/638 (Cl)
Rf =0.25 (シリカゲル, EtOAc)
1h) エチル1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
エチルピペリジン-4-カルボキシレート62.9mg（0.4ミリモル）及びAcOH11μL（0.2ミリモル）をTHF/MeOH(2:1)2mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート127mg（0.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでそれを０℃に冷却し、２時間後にNaBH3CN10.6mg（0.16ミリモル）と合わせ、０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMF2mLに吸収させ、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 68 mg (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
保持時間 (HPLC): 7.0 分 (方法 C)
実施例1.1
1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸
【０３５８】
【化２０９】
2011256200.tif 000213
【０３５９】
水1mL中のLiOH7.2mg（0.3ミリモル）の溶液をTHF1mL中のエチル1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-
ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート140mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。HCl（1M）1mLを添加し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 53 mg (理論値の39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 749/751 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.4 分 (方法 B)
実施例２
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６０】
【化２１０】
2011256200.tif 000214
【０３６１】
2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(tert-ブトキシカルボニル-エトキシカルボニル-メチルアミノ)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
TBTU128mg（0.40ミリモル）及びトリエチルアミン56μL（0.40ミリモル）をDMF2mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート200mg（0.36ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル([1,4']ビピペリジニル-4-イル-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセテート（アミンA6）148mg（0.40ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 330mg（理論値の100％）
2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
TFA0.5mLを０℃に冷却されたDCM5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(tert-ブトキシカルボニル-エトキシカルボニル-メチルアミノ)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート330mg（0.36ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 263 mg (理論値の90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 A)
実施例2.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(カルボキシメチル-アミノ)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６２】
【化２１１】
2011256200.tif 000215
【０３６３】
LiOH9.4mg（0.39ミリモル）の溶液をTHF9mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(エトキシカルボニルメチルアミノ)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート212mg（0.26ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、LiOH6.3mg（0.26ミリモル）をまた添加し、その混合物を再度室温で一夜撹拌した。その反応混合物を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 130 mg (理論値の55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 A)
実施例３
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６４】
【化２１２】
2011256200.tif 000216
【０３６５】
TBTU632mg（1.97ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン0.34mL（1.97ミリモル）をTHF10mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.0g（1.80ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート500mg（1.97ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、有機相を1M KHSO4溶液及び15％のK2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 150 mg (理論値の11%)
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl)
Rf =0.46 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例3.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６６】
【化２１３】
2011256200.tif 000217
【０３６７】
水1mL中のLiOH1mg（0.04ミリモル）の溶液をTHF2mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート30mg（0.04ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、酸性反応が得られるまで残渣を少量の水及び1M HClと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 20 mg (理論値の66%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
Rf =0.31 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例3.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-メトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６８】
【化２１４】
2011256200.tif 000218
【０３６９】
TBTU100mg（0.31ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン0.06mL（0.34ミリモル）をTHF15mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート200mg（0.26ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。MeOH1mL（24.6ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をDMF2mLに吸収させ、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 80 mg (理論値の39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
Rf =0.60 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に200mgの(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び夫々のアルコール1mLから調製した。
【０３７０】
【化２１５】
2011256200.tif 000219
【０３７１】
実施例3.7
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(1'-フェノキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７２】
【化２１６】
2011256200.tif 000220
【０３７３】
TBTU50mg（0.16ミリモル）及びトリエチルアミン37μL（0.26ミリモル）をDMF1.5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。フェノール14.8mg（0.16ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。残渣をDCMに溶解し、真空で蒸発させ、DIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 48 mg (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 839/841 (Cl)
Rf =0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mg（実施例3.8〜3.12）、120mg（実施例3.13）又は90mg（実施例3.14及び3.15）の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボ
キシレート及び夫々の場合に必要とされる量のアルコール成分から調製した。
【０３７４】
【化２１７】
2011256200.tif 000221
【０３７５】
実施例3.16
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシカルボニル-メチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７６】
【化２１８】
2011256200.tif 000222
【０３７７】
K2CO3 27mg（0.20ミリモル）及びクロロメチル2,2-ジメチル-プロピオネート28μL（0.20ミリモル）をDMF2mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM50mLに吸収させ、有機相を水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 97:3:0.3）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣を少量のジエチルエーテル/DIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 39 mg (理論値の34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl)
Rf =0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
保持時間 (HPLC): 3.3 分 (方法 B)
実施例3.17
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-ジメチルカルバモイルメトキシ-カルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７８】
【化２１９】
2011256200.tif 000223
【０３７９】
TBTU48mg（0.15ミリモル）、トリエチルアミン21μL（0.15ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド15mg（0.15ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イ
ル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量: 23 mg (理論値の21%)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
実施例４
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３８０】
【化２２０】
2011256200.tif 000224
【０３８１】
TBTU0.52g（1.62ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン0.28mL（1.61ミリモル）をTHF30mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.80g（1.44ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。
エチル(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート0.40g（1.57ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。EtOAc40mLを添加し、有機相を15％のK2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/EtOH/NH3 70:30:3）により精製した。
収量: 0.68 g (理論値の60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
Rf =0.70 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例4.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラ
ヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３８２】
【化２２１】
2011256200.tif 000225
【０３８３】
水20mL中のLiOH25mg（1.02ミリモル）の溶液をTHF20mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート380mg（0.48ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除き、水20mL及び1M HCl 1.1mLを添加した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDMF5mLに吸収させ、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 114 mg (理論値の31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
Rf =0.07 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例4.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-ブトキシカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３８４】
【化２２２】
2011256200.tif 000226
【０３８５】
TBTU51mg（0.16ミリモル）及びトリエチルアミン29μL（0.34ミリモル）をDMF1.5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.11ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で30分間振とうした。1-ブタノール100μL（1.09ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 46 mg (理論値の54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
Rf =0.67 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に80mgの(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び夫々のアルコール成分100μLから調製した。
【０３８６】
【化２２３】
2011256200.tif 000227
【０３８７】
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に80mgの(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート並びに1.5当量（実施例4.5及び4.6）及び1.6当量（実施例4.7及び4.8）の夫々のアルコール成分から調製した。
【０３８８】
【化２２４】
2011256200.tif 000228
【０３８９】
実施例4.9
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３９０】
【化２２５】
2011256200.tif 000229
【０３９１】
TBTU50mg（0.16ミリモル）及びトリエチルアミン37μL（0.34ミリモル）をTHF5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）の溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。2-モルホリン-4-イル-エタノール19μL（0.16ミリモル）をその反応混合物に添加し、その懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。DMF3mLを添加し、その混合物を室温で更に４時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をMeOH1.5mLに溶解し、シリンジフィルターにより濾過し、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、真空で50℃で乾燥させた。
収量: 47 mg (理論値の41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl)
Rf =0.31 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 B)
実施例4.10
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-{1-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エトキシカルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３９２】
【化２２６】
2011256200.tif 000230
【０３９３】
実施例4.9と同様にして、DMF1.5mLを溶媒として使用して、(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.11ミリモル）及び1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-オン18μL（0.16ミリモル）から調製した。
収量: 39 mg (理論値の43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 875/877 (Cl)
Rf =0.40 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
実施例4.11
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシカルボニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-
1-カルボキシレート
【０３９４】
【化２２７】
2011256200.tif 000231
【０３９５】
実施例4.9と同様にして、DMF1.5mLを溶媒として使用して、(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.12ミリモル）及び3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール22mg（0.15ミリモル）から調製した。HPLCによる精製後に、生
成物をDCMに吸収させ、有機相を５％のNaHCO3溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、空気中で乾燥させた。
収量: 48 mg (理論値の46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 891/893 (Cl)
Rf =0.17 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 B)
実施例4.12
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシカルボニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピ
ペリジン-1-カルボキシレート
【０３９６】
【化２２８】
2011256200.tif 000232
【０３９７】
K2CO3 42mg（0.30ミリモル）及びクロロメチル2,2-ジメチル-プロピオネート43μL（0.30ミリモル）をDMF5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート150mg（0.20ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液30mLと合わせ、沈殿した生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/MeOH/NH3 50:47:3）により精製した。
収量: 50 mg (理論値の29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 878/880 (Cl)
Rf =0.63 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例4.13
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシカルボニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３９８】
【化２２９】
2011256200.tif 000233
【０３９９】
実施例4.12と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート150mg（0.20ミリモル）及び1-クロロエチル-エチルカーボネート40μL（0.30ミリモル）から調製した。
収量: 50 mg (理論値の29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 880/882 (Cl)
Rf =0.68 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例4.14
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-ジエチルカルバモイルメトキシ-カルボニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４００】
【化２３０】
2011256200.tif 000234
【０４０１】
TBTU50mg（0.16ミリモル）、トリエチルアミン25μL（0.18ミリモル）及びN,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-アセトアミド30mg（0.23ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 36 mg (理論値の31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mgの(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量の夫々のアルコール成分から調製した。
【０４０２】
【化２３１】
2011256200.tif 000235
【０４０３】
実施例５
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４０４】
【化２３２】
2011256200.tif 000236
【０４０５】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート51mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 91 mg (理論値の64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
Rf =0.48 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例5.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラ
ヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４０６】
【化２３３】
2011256200.tif 000237
【０４０７】
水1mL中のLiOH3.6mg（0.15ミリモル）の溶液をTHF10mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.09ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを窒素流中で除き、次いで少量の水を添加し、続いて酸性反応が得られるまでギ酸を添加し、次いでアセトニトリルを添加し、生成物を凍結乾燥にかけた。
収量: 52 mg (理論値の76%)
ESI-MS: (M-H)- = 762/764 (Cl)
Rf =0.14 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例5.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４０８】
【化２３４】
2011256200.tif 000238
【０４０９】
TBTU90mg（0.28ミリモル）、トリエチルアミン39μL（0.15ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド29mg（0.28ミリモル）をDMF5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート190mg（0.25ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 106 mg (理論値の50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 849/851 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.3 分 (方法 B)
実施例６
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４１０】
【化２３５】
2011256200.tif 000239
【０４１１】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル3-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-プロピオネート（アミンA1）54mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 42 mg (理論値の29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
Rf =0.58 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例6.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-カルボキシ-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４１２】
【化２３６】
2011256200.tif 000240
【０４１３】
水1mL中のLiOH1.4mg（0.06ミリモル）の溶液をTHF10mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート30mg（0.04ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを窒素流中で除き、次いで少量の水を添加し、続いて酸性反応が得られるまでギ酸を添加し、次いでアセトニトリルを添加し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 28 mg (理論値の97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
Rf =0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例７
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４１４】
【化２３７】
2011256200.tif 000241
【０４１５】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン111μL（0.80ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル3-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピオネート（アミンA2、トリス-トリフルオロ酢酸塩として使用した）122mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 45 mg (理論値の31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
Rf =0.57 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例7.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４１６】
【化２３８】
2011256200.tif 000242
【０４１７】
実施例6.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オ
キソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート30mg（0.04ミリモル）及びLiOH1.4mg（0.06ミリモル）から調製した。
収量: 15 mg (理論値の51%)
ESI-MS: (M-H)- = 776/778 (Cl)
Rf =0.13 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例7.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-{1-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシカルボニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４１８】
【化２３９】
2011256200.tif 000243
【０４１９】
TBTU48mg（0.15ミリモル）及びトリエチルアミン21μL（0.15ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。2-ジメチルアミノ-エタノール15μL（0.15ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 22 mg (理論値の20%)
ESI-MS: (M+H)+ = 849/851 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.8 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mg（実施例7.3及び7.4）又は95mg（実施例7.5）の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート及び相当する量の夫々のアルコール成分から調製した。
【０４２０】
【化２４０】
2011256200.tif 000244
【０４２１】
実施例８
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４２２】
【化２４１】
2011256200.tif 000245
【０４２３】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル3-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピオネート（アミンA3）54mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 77 mg (理論値の53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
Rf =0.58 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例8.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４２４】
【化２４２】
2011256200.tif 000246
【０４２５】
実施例6.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-オ
キソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート60mg（0.07ミリモル）及びLiOH2.9mg（0.12ミリモル）から調製した。
収量: 40 mg (理論値の70%)
ESI-MS: (M-H)- = 776/778 (Cl)
Rf =0.14 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例９
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((R)-2-エトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４２６】
【化２４３】
2011256200.tif 000247
【０４２７】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル(R)-1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-カルボキシレート45mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 77 mg (理論値の56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.4 分 (方法 B)
実施例9.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４２８】
【化２４４】
2011256200.tif 000248
【０４２９】
実施例6.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((R)-2-エトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エ
チル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート60mg（0.08ミリモル）及びLiOH2.9mg（0.12ミリモル）から調製した。
収量: 42 mg (理論値の73%)
ESI-MS: (M+H)+ = 735/737 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.3 分 (方法 B)
実施例9.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((R)-2-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３０】
【化２４５】
2011256200.tif 000249
【０４３１】
TBTU25mg（0.08ミリモル）及びトリエチルアミン11μL（0.08ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.07ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド8.1mg（0.08ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。
生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 38 mg (理論値の68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 A)
実施例9.3
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[(R)-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３２】
【化２４６】
2011256200.tif 000250
【０４３３】
実施例9.2と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-
オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.07ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール10.3mg（0.08ミリモル）から調製した。
収量: 35 mg (理論値の61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 A)
実施例10
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((S)-2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３４】
【化２４７】
2011256200.tif 000251
【０４３５】
実施例９と同様にして(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）及びメチル(S)-1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-カルボキシレート42mg（0.20ミリモル）から調製した。
収量: 80 mg (理論値の59%)
ESI-MS: (M+H)+ = 749/751 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.3 分 (方法 B)
実施例10.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((S)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３６】
【化２４８】
2011256200.tif 000252
【０４３７】
水1mL中のLiOH2.9mg（0.12ミリモル）の溶液をTHF3mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((S)-2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-
ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート60mg（0.08ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣を水1mLに吸収させ、酸性反応が得られるまでギ酸を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を少量の水及びアセトニトリルに吸収させ、凍結乾燥する。
収量: 51 mg (理論値の87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 735/737 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.3 分 (方法 B)
実施例10.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((S)-2-ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４３８】
【化２４９】
2011256200.tif 000253
【０４３９】
実施例9.2と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((S)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-
オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.10ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド11mg（0.11ミリモル）から調製した。
収量: 45 mg (理論値の58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 A)
実施例10.3
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[(S)-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４４０】
【化２５０】
2011256200.tif 000254
【０４４１】
実施例9.2と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-((S)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-
オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.10ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール13.2mg（0.11ミリモル）から調製した。
収量: 54 mg (理論値の59%)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 A)
実施例11
メチル(R)-1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1- カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-2-カルボキシレート
【０４４２】
【化２５１】
2011256200.tif 000255
【０４４３】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン56μL（0.40ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。メチル(R)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボキシレート（酢酸塩として使用した）57mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 59 mg (理論値の43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
Rf =0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例11.1
(R)-1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1- カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-2-カルボン酸
【０４４４】
【化２５２】
2011256200.tif 000256
【０４４５】
実施例6.1と同様にしてメチル(R)-1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1- カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-2-カルボキシレート40mg（0.05ミリモル）及びLiOH1.9mg（0.08ミリモル）から調製した。
収量: 10 mg (理論値の25%)
ESI-MS: (M-H)- = 747/749 (Cl)
Rf =0.27 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例12
メチル(S)-1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-2-カルボキシレート
【０４４６】
【化２５３】
2011256200.tif 000257
【０４４７】
実施例11と同様にして(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）及びメチル(S)-[1,4']ビピペリジニル-2-カルボキシレート45mg（0.20ミリモル）から調製した。
収量: 33 mg (理論値の24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
Rf =0.44 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例12.1
(S)-1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-2-カルボン酸
【０４４８】
【化２５４】
2011256200.tif 000258
【０４４９】
実施例6.1と同様にしてメチル(S)-1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1,4'-ビピペリジニル-2-カルボキシレート20mg（0.03ミリモル）及びLiOH1.2mg（0.05ミリモル）から調製した。
収量: 3 mg (理論値の15%)
ESI-MS: (M-H)- = 747/749 (Cl)
Rf =0.29 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例13
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシオキサリル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５０】
【化２５５】
2011256200.tif 000259
【０４５１】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン70μL（0.50ミリモル）をDMF2mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-オキソ-アセテート（アミンA4）54mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 88 mg (理論値の61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
保持時間 (HPLC): 4.5 分 (方法 B)
実施例13.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-オキサリル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５２】
【化２５６】
2011256200.tif 000260
【０４５３】
実施例6.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシオキサリル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1
,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート40mg（0.05ミリモル）及びLiOH3.6mg（0.15ミリモル）から調製した。
収量: 26 mg (理論値の67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
保持時間 (HPLC): 5.0 分 (方法 C)
実施例13.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-ジメチルカルバモイル-メトキシオキサリル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５４】
【化２５７】
2011256200.tif 000261
【０４５５】
実施例7.2と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-オキサリル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-
テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）及び2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-アセトアミド15mg（0.15ミリモル）から調製した。
収量: 70 mg (理論値の63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 862/864 (Cl)
保持時間 (HPLC): 4.1 分 (方法 B)
実施例13.3
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-モルホリン-4-イル-エトキシオキサリル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５６】
【化２５８】
2011256200.tif 000262
【０４５７】
実施例9.2と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-オキサリル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-
テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール18μL（0.15ミリモル）から調製した。
収量: 69 mg (理論値の60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 890/892 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.6 分 (方法 B)
実施例14
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４５８】
【化２５９】
2011256200.tif 000263
【０４５９】
TBTU64mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.50ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.18ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル4-[4,4']ビピペリジニル-1-イル-4-オキソ-ブチレート（アミンA5）59mg（0.20ミリモル）をその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 61 mg (理論値の41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 833/835 (Cl)
Rf =0.61 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例14.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(3-カルボキシ-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６０】
【化２６０】
2011256200.tif 000264
【０４６１】
水1mL中のLiOH1.9mg（0.08ミリモル）の溶液をTHF10mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート40mg（0.05ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣を水1mLに吸収させ、酸性反応が得られるまでギ酸と合わせ、アセトニトリル1mLと混合し、凍結乾燥した。残渣をDMF1mLに吸収させ、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 19 mg (理論値の39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
Rf =0.16 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例14.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{1'-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニル)-プロピオニル]-4,4'-ビピペリジニル-1-イル}-2-オキソ-エ
チル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６２】
【化２６１】
2011256200.tif 000265
【０４６３】
実施例9.2と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(3-カルボキシ-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2
-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.12ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール17μL（0.14ミリモル）から調製した。
収量: 16 mg (理論値の14%)
ESI-MS: (M+H)2+ = 459/460 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.7 分 (方法 B)
実施例15
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６４】
【化２６２】
2011256200.tif 000266
【０４６５】
15a)  (R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
4-ニトロフェニルクロロホルメート1.29g（6.42ミリモル）をピリジン50mL中のDMAP0.79g（6.42ミリモル）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。ピリジン15mL中のエチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート2.00g（6.42ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン1.77g（6.42ミリモル）を回分添加した。その懸濁液を室温で72時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAc200mLと合わせ、15％のK2CO3溶液200mLで洗浄し、有機相を分離し、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→MeOH/NH3 95:5）により精製した。
収量: 1.80 g (理論値の46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 613/615 (Cl)
Rf =0.50 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
15b)  (R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水50mL中のLiOH0.11g（4.50ミリモル）の溶液をTHF50mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチル4-(7-メトキシ-2-オキ
ソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.80g（2.94ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。THFを真空で除き、水100mLで希釈し、1M HClで酸性にした。沈殿した物質を吸引濾過し、水50mLで洗浄し、真空乾燥カップボード中で65℃で乾燥させた。
収量: 1.60 g (理論値の93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 585/587 (Cl)
15c)  (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例９と同様にして(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.17ミリモル）及びエチル[4,4']-ビピペリジニル-1-イル-アセテート48mg（0.19ミリモル）から調製した。
収量: 58 mg (理論値の41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 821/823 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 B)
実施例15.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６６】
【化２６３】
2011256200.tif 000267
【０４６７】
水1mL中のLiOH1mg（0.04ミリモル）の溶液をTHF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート20mg（0.02ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、水1mL中のLiOH1mgの溶液を再度添加し、その混合物を室温で更に３時間撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣をアセトニトリルと水の混合物に吸収させ、生成物を凍結乾燥にかけた。
収量: 14 mg (理論値の72%)
ESI-MS: (M+H)+ = 793/795 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 B)
実施例15.2
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニル-メチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４６８】
【化２６４】
2011256200.tif 000268
【０４６９】
TBTU113mg（0.35ミリモル）、トリエチルアミン84μL（0.60ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール39mg（0.30ミリモル）をDMF5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート230mg（0.29ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、40℃で乾燥させた。粗生成物を乾燥イソプロパノール25mLに溶解し、イソプロパノール中の0.5M HClで塩として沈殿させた。沈殿を濾過し、イソプロパノール5mL及びDIPE30mLで洗浄し、真空乾燥カップボード中で30℃で一夜乾燥させた。
収量: 90 mg (理論値の34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 906/908 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.1 分 (方法 B)
実施例16
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７０】
【化２６５】
2011256200.tif 000269
【０４７１】
実施例９と同様にして(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.17ミリモル）及びエチル(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-アセテート49mg（0.19ミリモル）から調製した。
収量: 62 mg (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 822/824 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
実施例16.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2
,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７２】
【化２６６】
2011256200.tif 000270
【０４７３】
実施例15.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート20mg（0.02ミリモル）及びLiOH2mg（0.08ミリモル）から調製した。
収量: 19 mg (理論値の99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 794/796 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.6 分 (方法 B)
実施例17
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７４】
【化２６７】
2011256200.tif 000271
【０４７５】
17a)  メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、トリ-o-トリル-ホスファン15.4g（49.1ミリモル）及びPd(OAc)2 11.0g（49.0ミリモル）をトリエチルアミン970mL及びアセトニトリル1.2L中の4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニルアミン72.8g（330ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート58.0g（397ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却後、その反応溶液を濾過し、真空で蒸発させ、残渣を水350mL及びEtOAc350mLとともに撹拌した。溶媒をデカントして除き、残渣をEtOAc300mLとともに再度撹拌し、吸引濾過し、少量のEtOAc及びMTBEで洗浄し、60℃で乾燥させた。
収量: 40.6 g (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 283/285 (Cl)
Rf =0.47 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
17b)  3-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、1,4-ジオキサン250mL及びHCl（4M）125mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-アクリレート28.0g（99.0ミリモル）の溶液を80℃で６時間撹拌した。溶媒を真空で除き、残渣をイソプロパノール及びDIPEですり砕き、沈殿を吸引濾過により除去し、60℃で乾燥させた。生成物を塩酸塩として得、これを精製しないで更に反応させた。
収量: 26.0 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M-H)- = 226/228 (Cl)
Rf =0.15 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０４７６】
17c)  メチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
窒素雰囲気下で、THF75mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン27.0g（84.2ミリモル）の溶液を約-30℃に冷却されたTHF175mL中の3-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸13.0g（49.2ミリモル）及びトリエチルアミン17.0mL（122.3ミリモル）の溶液に15分以内に滴下して添加した。添加が終了した後、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。1M NaOH150mLを氷で冷却しながらその反応混合物に滴下して添加した。EtOAc200mLを添加し、その混合物を更に15分間撹拌し、水相を分離し、有機相を1M NaOH50mLで２回、そして水40mLで１回洗浄し、4M HClで酸性にした。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をメタノール性HCl（1.25M）250mLと合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量のPE及びEtOAcに溶解し、シリカゲルの上に置き、PE/EtOAc(2:1)で溶離した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。
収量: 6.0 g (理論値の50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 244/246 (Cl)
Rf =0.74 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
17d)   (R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1eと同様にしてメチル(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート6.0g（24.6ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン6.1g（24.9ミリモル）から調製した。
その粗メチルエステル生成物をTHF100mLに溶解し、水50mL中のLiOH1.0g（40.9ミリモル）の溶液と合わせた。その反応混合物を室温で15時間撹拌し、水で希釈し、有機溶媒を真空で除いた。水相をEtOAc60mLで洗浄し、4M HCl 21mLで酸性にし、室温で15分間撹拌した。その混合物をDCM150mLで３回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/MeOH/NH3 70:27:3）により精製した。
収量: 0.88 g (理論値の7%)
ESI-MS: (M+H)+ = 501/503 (Cl)
Rf =0.17 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０４７７】
17e)  (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3
-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例５と同様にして(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.20ミリモル）及びエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセ
テート56mg（0.22ミリモル）から調製した。
収量: 19 mg (理論値の13%)
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739 (Cl)
Rf =0.72 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例17.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７８】
【化２６８】
2011256200.tif 000272
【０４７９】
水5mL中のLiOH7.0mg（0.29ミリモル）の溶液をTHF10mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.11ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空で除き、水性残渣を1M HCl 0.35mLと合わせ、真空で蒸発させた。残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 8 mg (理論値の10%)
ESI-MS: (M+H)+ = 709/711 (Cl)
Rf =0.21 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例18
(R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４８０】
【化２６９】
2011256200.tif 000273
【０４８１】
18a)  2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-クロロ-3-メチル-ベンゼン
臭化ベンジル7.0mL（57.7ミリモル）をDMF130mL中の4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェノール10.2g（46.1ミリモル）及びK2CO3 30.0g（217ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。不溶性成分を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 14.0 g (理論値の98%)
Rf =0.91 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18b)  メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、トリ-o-トリル-ホスファン4.4g（14.0ミリモル）及びPd(OAc)2 3.2g（14.3ミリモル）をトリエチルアミン260mL及びアセトニトリル400mL中の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-クロロ-3-メチル-ベンゼン28.0g（89.9ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート15.0g（103ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却後、その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を水100mL、EtOAc50mL及びPE50mLとともに撹拌し、濾過して不溶性成分を除去した。残渣をDCM/MeOH(5:1)に吸収させ、活性炭と合わせ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 12.5 g (理論値の37%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374/376 (Cl)
Rf =0.67 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０４８２】
18c)  3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 75mLを1,4-ジオキサン150mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチルフェニル)-アクリレート18.4g（49.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を一夜還流した。1,4-ジオキサンを真空で除き、沈殿した生成物を濾過し、DIPEに再度溶解し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量: 15.5 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M-H)- = 317/319 (Cl)
Rf =0.20 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18d)  メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
窒素雰囲気下で、THF100mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン27.6g（86.0ミリモル）の溶液を約-30℃に冷却されたTHF200mL中の3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸15.5g（48.6ミリモル）及びトリエチルアミン9.2mL（66.2ミリモル）の溶液に15分以内に滴下して添加した。添加が終了した後に、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。1M NaOH 240mLを氷で冷却しながらその反応混合物に滴下して添加した。EtOAc400mLを添加し、その混合物を15分間撹拌し、水相を分離し、有機相を1M NaOH100mLで２回そして水100mLで１回洗浄した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、EtOAc150mLで２回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、油状残渣をメタノール性HCl（1.25M）150mLと合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液70mLと合わせ、EtOAc50mLで２回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量: 7.0 g (理論値の43%)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 352/354 (Cl)
Rf =0.87 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
【０４８３】
18e)  (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1eと同様にしてメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート7.0g（20.9ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン5.2g（21.2ミリモル）から調製した。
その粗メチルエステル生成物をTHF150mLに溶解し、水50mL中のLiOH0.5g（20.7ミリモル）の溶液と合わせた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、有機溶媒を真空で除いた。水相をEtOAc60mLで２回洗浄し、4M HCl 21mLで酸性にし、こうして生成された油をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過した。
収量: 3.3 g (理論値の26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 592/594 (Cl)
Rf =0.35 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18f)  (R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH150mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.75g（4.65ミリモル）及びロジウム／酸化アルミニウム1.0gの懸濁液
を18時間にわたって40℃で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧力で水素化した。その反応を完結するために、ロジウム／酸化アルミニウム更に0.5gを添加し、その混合物を更に６時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。残渣（これは約50％の相当するメチルエステルで汚染されていた）を、THF25mLに溶解し、水15mL中のLiOH250mg（10.23ミリモル）の溶液と合わせ、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。THFを真空で除き、水及び1M HCl 10.5mLを添加し、沈殿した生成物を吸引濾過し、次いでこれを少量の水で洗浄し、60℃で乾燥させた。
収量: 2.1 g (理論値の90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 502/504 (Cl)
Rf =0.12 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18g)  (R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例５と同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル100mg（0.20ミリモル）及びエチル[4,4']ビピペリジニル-1-イル-アセテート51mg（0.20ミリモル）から調製した。
収量: 14 mg (理論値の9%)
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
実施例18.1
(R)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４８４】
【化２７０】
2011256200.tif 000274
【０４８５】
水1mL中のLiOH2.0mg（0.08ミリモル）の溶液をTHF1mL中の(R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-(1'-エトキシカルボニルメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピ
ペリジン-1-カルボキシレート38mg（0.05ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で３時間振とうした。その反応溶液を1M HClで酸性にし、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 30 mg (理論値の82%)
ESI-MS: (M+H)+ = 710/712 (Cl)
Rf =0.20 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例19
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４８６】
【化２７１】
2011256200.tif 000275
【０４８７】
トリエチルアミン0.25mL（1.18ミリモル）をDMF2mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）250mg（0.
45ミリモル）、エチル(4-メチル-4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-アセテート（実施例A7f）250mg（0.50ミリモル）及びTBTU160mg（0.50ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 225 mg (理論値の62%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
実施例19.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4
,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４８８】
【化２７２】
2011256200.tif 000276
【０４８９】
水5mL中のLiOH10.0mg（0.42ミリモル）の溶液をTHF10mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-ピペリ
ジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.12ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。1M HCl 0.42mL（0.42ミリモル）を添加し、その混合物を真空で蒸発させた。残渣を少量のDCM/MeOH(1:1)に吸収させ、少しのシリカゲルにより濾過し、DCM/MeOH(1:1)で溶離した。濾液を真空で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。
収量: 95 mg (理論値の98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
実施例20
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４９０】
【化２７３】
2011256200.tif 000277
【０４９１】
トリエチルアミン0.10mL（0.72ミリモル）をDMF2mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）250mg（0.
45ミリモル）、エチル[4-(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセテート（実施例A8b）140mg（0.49ミリモル）及びTBTU160mg（0.50ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、勾配DCM/MeOH40:1→30:1）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 178 mg (理論値の49%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.8 分 (方法 B)
実施例20.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4
,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４９２】
【化２７４】
2011256200.tif 000278
【０４９３】
実施例19.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-エトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.12ミリモル）及びLiOH10.0mg（0.42ミリモル）から調製した。
収量: 42 mg (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.3 分 (方法 B)
実施例21
エチル(S)-1-(1-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート
【０４９４】
【化２７５】
2011256200.tif 000279
【０４９５】
トリエチルアミン0.40mL（2.88ミリモル）をDMF2.4mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）260mg（0.46ミリモル）、エチル(S)-4-メチル-1-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-2-カルボキシレート（実施例A9f）210mg（0.58ミリモル）及びTBTU170mg（0.53ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 227 mg (理論値の61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.4 分 (方法 B)
実施例21.1
(S)-1-(1-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ
]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボン酸
【０４９６】
【化２７６】
2011256200.tif 000280
【０４９７】
2M LiOH溶液0.5mL（1.00ミリモル）をTHF1mL中のエチル(S)-1-(1-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボキシレート80.0mg（0.10ミリモル）に添加し、そ
の反応混合物を室温で20時間撹拌した。これを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 50 mg (理論値の65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 B)
実施例22
エチル(S)-4-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
【０４９８】
【化２７７】
2011256200.tif 000281
【０４９９】
トリエチルアミン0.25mL（2.88ミリモル）をDMF2.0mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒド
ロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）200mg（0.36ミリモル）、エチル(S)-1-(1-メチル-1-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート（実施例A10c）150mg（0.58ミリモル）及びTBTU140mg（0.44ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。これを更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 84 mg (理論値の29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.5 分 (方法 B)
実施例22.1
(S)-4-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボン酸
【０５００】
【化２７８】
2011256200.tif 000282
【０５０１】
0.5M LiOH溶液0.26mL（0.13ミリモル）をTHF0.8mL中のエチル(S)-4-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート50.0mg（0.06ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、0.5M LiOH溶液更に50μL（0.1ミリモル）を添加し、それを室温で更に４時間撹拌し、次いでその反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 22 mg (理論値の46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
実施例23
エチル(S)-1-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート
【０５０２】
【化２７９】
2011256200.tif 000283
【０５０３】
トリエチルアミン0.30mL（2.16ミリモル）をDMF7mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）700mg（1.
26ミリモル）、エチル(S)-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート（実施例A11b）430mg（1.41ミリモル）及びTBTU450mg（1.40ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液とともに撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 670 mg (理論値の67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.4 分 (方法 B)
実施例23.1
(S)-1-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボン酸
【０５０４】
【化２８０】
2011256200.tif 000284
【０５０５】
実施例22.1と同様にしてエチル(S)-1-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-2-カルボキシレート80.0mg（0.10ミリモル）及び0.5M LiOH溶液0.46mL（0.23ミリモル）から調製した。
収量: 53 mg (理論値の69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.9 分 (方法 B)
実施例24
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(8-エトキシカルボニルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５０６】
【化２８１】
2011256200.tif 000285
【０５０７】
エチル(3-ピペラジン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-アセテート（実施例A12d）113mg（0.40ミリモル）をDMF2mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）200mg（0.45ミリモル）、TBTU128mg（0.40ミリモル）及びトリエチルアミン56μL（0.40ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。
収量: 156 mg (理論値の53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 818/820 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.1 分 (方法 B)
実施例24.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(8-カルボキシメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オ
キソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５０８】
【化２８２】
2011256200.tif 000286
【０５０９】
水1mL中のLiOH1.92mg（0.08ミリモル）の溶液をTHF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(8-エトキシカルボニルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート40.0mg（0.05ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で一夜振とうした。溶媒を窒素流中で除き、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 13 mg (理論値の34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 790/792 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.7 分 (方法 B)
実施例25
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-エトキシカルボニルメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５１０】
【化２８３】
2011256200.tif 000287
【０５１１】
トリエチルアミン0.30mL（2.16ミリモル）をDMF3mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）300mg（0.
54ミリモル）、エチル([1,4']ビピペリジニル-4-イルオキシ)-アセテート（実施例A13c）220mg（0.64ミリモル）及びTBTU200mg（0.62ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。氷及び飽和NaHCO3溶液を添加し、沈殿を濾過した。これをDCM及び少量のEtOHに吸収させ、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 170 mg (理論値の39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 807/809 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.7 分 (方法 B)
実施例25.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-カルボキシメトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５１２】
【化２８４】
2011256200.tif 000288
【０５１３】
水2.5mL中のLiOH8.00mg（0.33ミリモル）の溶液をTHF8mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-エトキシカルボニル-メトキシ-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.12ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。1M HCl 0.34mL（0.34ミリモル）を添加し、その混合物を真空で蒸発させた。残渣をDCM/MeOHに吸収させ、少しのシリカゲルにより濾過し、DCM/MeOH(7:3)で溶離した。それを真空で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。
収量: 61 mg (理論値の63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 779/781 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
実施例26
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-エトキシカルボニルメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５１４】
【化２８５】
2011256200.tif 000289
【０５１５】
トリエチルアミン200μL（1.43ミリモル）及びTBTU414mg（1.29ミリモル）をTHF30mL及びDMF5mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-
1-カルボキシレート（実施例1f）650mg（1.17ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでDCM10mL中のエチル[1,4']ビピペリジニル-4-イル-アセテート（A14b）422mg（1.29ミリモル）及びトリエチルアミン330μL（2.38ミリモル）を添加し、その混合物を室温で更に18時間撹拌した。半飽和NaHCO3溶液50mLを添加し、その混合物をEtOAc50mLで２回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 646 mg (理論値の70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl)
Rf =0.33 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例26.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-カルボキシメチル-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５１６】
【化２８６】
2011256200.tif 000290
【０５１７】
水3mL中のLiOH5.00mg（0.21ミリモル）の溶液をTHF10mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-エトキシカルボニルメチル-1,4'-ビピペリジニ
ル-1'-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.13ミリモル）に添加し、その反応混
合物を室温で２日間撹拌した。その混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣をDMF1mLに吸収させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 22 mg (理論値の22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
実施例27
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５１８】
【化２８７】
2011256200.tif 000291
【０５１９】
実施例24と同様にして(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）500mg（0.90ミリモル）及びエチル3-[1,4']ビピペリジニル-4-イル-プロピオネート（実施例A15b）341mg（1.00ミリモル）から調製した。
収量: 340 mg (理論値の47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.6 分 (方法 B)
実施例27.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(2-カルボキシ-エチル)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５２０】
【化２８８】
2011256200.tif 000292
【０５２１】
水1mL中のLiOH2.40mg（0.10ミリモル）の溶液をTHF3mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.06ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。THFを窒素流中で除き、残渣を少量の水に吸収させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 38 mg (理論値の79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.4 分 (方法 B)
実施例28
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(3-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５２２】
【化２８９】
2011256200.tif 000293
【０５２３】
エチル4-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチレート（実施例A16b）283mg（1.00ミリモル）をDMF10mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）500mg（0.90ミリモル）、TBTU321mg
（1.00ミリモル）及びトリエチルアミン0.14mL（1.00ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液とともに撹拌し、濾過し、乾燥させた。
収量: 165 mg (理論値の22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.1 分 (方法 B)
実施例28.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(3-カルボキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５２４】
【化２９０】
2011256200.tif 000294
【０５２５】
実施例27.1と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(3-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.06ミリモル）及びLiOH2.40mg（0.10ミリモル）から調製した。
収量: 29 mg (理論値の60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 B)
実施例29
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(1-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５２６】
【化２９１】
2011256200.tif 000295
【０５２７】
29a)  (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF10mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1f）1.00g（1.80ミリモル）、ベンジル4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例A17b）546mg（1.80ミリモル）、TBTU643mg（2.00ミリモル）及びトリエチルアミン0.35mL（2.50ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌した。これを15％のK2CO3溶液150mLと合わせ、沈殿を吸引濾過により除去し、水30mLで洗浄し、粗生成物を乾燥カップボード中で40℃で乾燥させた。
収量: 1.50 g (理論値の99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 840/842 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.7 分 (方法 B)
MeOH50mL中の上記生成物750mg（0.89ミリモル）及びラネーニッケル600mgの懸濁液を30時間にわたって室温で3447hPaで水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc100mLで抽出し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDIPE30mLですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量: 280 mg (理論値の44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 706/708 (Cl)
保持時間 (HPLC): 2.8 分 (方法 B)
【０５２８】
29b)  (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(1-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1.8mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-
1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート140mg（0.20ミリモル）、K2CO3 60.8mg（0.44ミリモル）及びエチル2-ブロモプロピオネート29μL（0.22ミリモル）の混合物を50℃で２時間振とうした。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 111 mg (理論値の69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.1 分 (方法 B)
実施例29.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(1-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５２９】
【化２９２】
2011256200.tif 000296
【０５３０】
水0.8mL中のLiOH2.4mg（0.10ミリモル）の溶液をTHF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(1-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン
-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg（0.06ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で２時間そして50℃で４時間振とうした。次いでそれを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 42 mg (理論値の87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 B)
実施例30
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５３１】
【化２９３】
2011256200.tif 000297
【０５３２】
DMF1.8mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-
1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例29a）140mg（0.20ミリモル）、K2CO3 60.8mg（0.44ミリモル）及びエチル2-ブロモ-2-メチル-プロピオネート45μL（0.30ミリモル）の混合物を50℃で12時間次いで室温で48時間振とうした。沈殿を濾別し、濾液を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過し、水20mLで洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量: 85 mg (理論値の52%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.0 分 (方法 B)
実施例31
エチル1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ
]-プロピオニル}-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート
【０５３３】
【化２９４】
2011256200.tif 000298
【０５３４】
DCM2mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例1g）127mg（0.20ミリモル）、エチル4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート68.5mg（0.40ミリモル）及びAcOH11μL（0.2ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、２時間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム57.7mg（0.26ミリモル）と混合し、０℃で一夜撹拌した。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 85 mg (理論値の54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl)
保持時間 (HPLC): 7.7 分 (方法 C)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に127mgの(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
（実施例1g）及び夫々の場合に必要とされる量のアミン成分から調製した。
【０５３５】
【化２９５】
2011256200.tif 000299
【０５３６】
実施例32
1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボン酸
【０５３７】
【化２９６】
2011256200.tif 000300
【０５３８】
水1mL中のLiOH2.00mg（0.08ミリモル）の溶液をTHF0.8mL中のエチル1'-{(R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニルオキシ]-プロピオニル}-4-メチル-1,4'-ビピペリジニル-4-カルボキシレート40mg（0.05ミリモル）に添加し、その反応混合物を室温で１時間そして50℃で８時間撹拌した。これを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 18 mg (理論値の47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.5 分 (方法 B)
同様にして、下記の化合物を夫々の場合に40mgの相当するエチルエステルから調製し、その加水分解は室温でほんの１時間を要した。
【０５３９】
【化２９７】
2011256200.tif 000301
【０５４０】
実施例33
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-{4-[1-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシカルボニルメチル)-ピペリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４１】
【化２９８】
2011256200.tif 000302
【０５４２】
DMF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例4.1）185mg（0.24ミリモル）、KHCO3 25mg（0.25ミリモル）及び4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン50mg（0.26ミリモル）の混合物を室温で一夜振とうし
た。その反応混合物をシリンジフィルターにより濾過し、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 14 mg (理論値の7%)
ESI-MS: (M+H)+ = 876/878 (Cl)
Rf =0.54 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例33.1
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシカルボニルメチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-
オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４３】
【化２９９】
2011256200.tif 000303
【０５４４】
実施例33と同様にして(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例3.1）150mg（0.20ミリモル）及び4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン50mg（0.26ミリモル）から調製した。
収量: 8 mg (理論値の5%)
ESI-MS: (M+H)+ = 875/877 (Cl)
Rf =0.74 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
実施例34
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(4-{1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシカルボニルメチル]-ピペリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４５】
【化３００】
2011256200.tif 000304
【０５４６】
2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノール13μL（0.11ミリモル）をDMF1mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(1-カルボキシメチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-
ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例4.1）75mg（0.10ミリモル）、TBTU35mg（0.11ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量: 22 mg (理論値の26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 866/868 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.2 分 (方法 B)
実施例35
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1'-(2-モルホリン-4-イル-エトキシカルボニルメチル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０５４７】
【化３０１】
2011256200.tif 000305
【０５４８】
DMF5mL中の(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(1'-カルボキシメチル-4,4'-ビピペリジニル-1-イル)-2-オキソ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例15.1）230mg（0.29ミリモル）、TBTU113mg（0.35ミリモル）、トリエチルアミン84μL（0.60ミリモル）及び2-モルホリン-4-イル-エタノール39.3mg（0.30ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、40℃で乾燥させた。これをイソプロパノール25mLに溶解し、イソプロパノール中の0.5M HClの添加によりその塩酸塩として沈殿させた。これを吸引濾過し、イソプロパノール5mL及びDIPE30mLで洗浄し、真空乾燥カップボード中で30℃で乾燥させた。
収量: 90 mg (理論値の34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 906/908 (Cl)
保持時間 (HPLC): 3.1 分 (方法 B)
下記の実施例は活性物質として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。
実施例Ｉ
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬質ゼラチンカプセル        50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
塩化ベンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
精製水添加                  15.0μl
調製の方法：
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに移す。
【０５４９】
実施例III
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
精製水添加                  20.0ml
調製の方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量投薬エアロゾル
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1％
噴射剤ガス添加              50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０５５０】
実施例Ｖ
活性成分1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
精製水添加                  0.1ml
調製の方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン          10mg
グリコフロール              250mg
注射用の水添加              5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
【０５５１】
実施例VII
20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                                  100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4            12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O      2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                          20mg
注射用の水添加                            20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例VIII
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用の水添加              2ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80        20mg
マンニトール                          200mg
注射用の水添加                        10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０５５２】
実施例IX
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                    20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシ澱粉            40mg
ステアリン酸マグネシウム    2mg
ポビドンK25                 18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｘ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシ澱粉            80mg
高度に分散されたシリカ      5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                      50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加    1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
【０５５３】
実施例XII
1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用の水添加              1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとでアンプルに移す。