(57)【要約】【課題】市販されているものよりも低価格で製造し易いオクトレオチドの徐放性処方物を提供すること。【解決手段】本願発明の医薬組成物は、線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子を含み、上記ポリマーは１％未満の割合でシリコーン油またはヘプタンを含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物であって、ポリマーが１％未満の割合でシリコーン油またはヘプタンを含み、好ましくはシリコーン油またはヘプタン不含有である医薬組成物。
【請求項２】
非イオン性界面活性剤を含む賦形剤と混合または混在させた状態で線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物。
【請求項３】
さらに抗凝集剤を含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法であって、
ａ）溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレンに酢酸オクトレオチドを溶解または分散させて分散液を形成させ、
ｂ）上記分散液を有効量の連続調製媒質と合わせて、上記調製媒質、および上記酢酸オクトレオチド、上記溶媒および上記線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む微小液滴を含むエマルションを形成させ、そして
ｃ）上記エマルション形成直後、有効量の抽出媒質に上記エマルションを全部一度に加えて、上記微小液滴から上記溶媒を抽出することにより、上記微粒子を形成させる
工程を含む方法。
【請求項５】
多段階乳化工程による酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法であって、
ａ）酢酸オクトレオチドを水に溶かし、溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレンにより酢酸オクトレオチド水溶液を乳化させることにより、油中水型エマルションを形成させ、そして
ｂ）エマルションを水により乳化させる
工程を含む改良が加えられた方法。
【請求項６】
請求項４または５記載の方法により得られる線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子。
【請求項７】
湿潤剤および増粘剤を含む賦形剤と一緒に請求項６記載の微粒子を含む、請求項１、２または３記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤の湿潤剤がプルロニックＦ６８である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤がさらに等張化剤を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１、２または７記載の医薬組成物を含む市販パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、特にデポ型微粒子に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
注射可能懸濁液用酢酸オクトレオチド微粒子は、サンドスタチンＬＡＲの商標名で医薬組成物として市販されている。これらの医薬組成物は、特に、先端肥大症患者における長期維持療法、および悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸管性ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重症の下痢および潮紅の処置に指示される。医薬組成物は、通常月１回投与される。オクトレオチドは、バイアル中の滅菌医薬組成物として提供され、懸濁液用賦形剤（vehicle）、例えば滅菌水と混合すると、臀部注射により投与される懸濁液になる。
【０００３】
酢酸オクトレオチド微粒子は、生分解性ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）−グルコース・スターポリマーに内包され分散しているオクトレオチドの酢酸塩から製造される（例えば米国特許第５９２２６８２号に開示、出典明示により本明細書に援用する）。酢酸オクトレオチド微粒子は、シリコーン油およびヘプタンの使用を伴う米国特許第５５３８７３９号（出典明示により本明細書に援用する）の教示するところに従って製造される。これらの出発物質の痕跡は最終生成物で検出され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在までのところ、非経口投与用持続放出形態の線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を基剤とするオクトレオチド組成物は販売に至っていない。本発明は、市販されているものよりも低価格で製造し易いオクトレオチドの徐放性処方物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以後ＰＬＧと称す、線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）から製造される市販用として許容される酢酸オクトレオチド微粒子であって、許容される薬物含有量を有しながらも高い純度を有するサンドスタチンＬＡＲと類似した薬物動態特性を有し、シリコーン油およびヘプタン不含有であり得る微粒子を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
従って、一局面において本発明は、
ｉ）線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物であって、前記ポリマーが１％重量／重量（ｗ／ｗ）未満の割合でシリコーン油またはヘプタンを含む医薬組成物、または
ii）線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物であって、前記ポリマーがシリコーン油またはヘプタン不含有である医薬組成物
を提供する（両方とも、以後本発明微粒子と称す）。
【０００７】
別の局面において、本発明は、酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法であって、
ａ）溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレンに酢酸オクトレオチドを溶解または分散させて分散液または均一溶液を形成させ、
ｂ）上記分散液を有効量の連続調製媒質（continuous process medium）と合わせて、上記調製媒質、および上記酢酸オクトレオチド、上記溶媒および上記線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む微小液滴を含むエマルションを形成させ、そして
ｃ）上記エマルション形成直後、有効量の抽出媒質に上記エマルションを全部一度に加えて、上記微小液滴から上記溶媒を抽出することにより、上記微粒子を形成させる
工程を含む方法を提供する。
【０００８】
Ａ−別の局面において、本発明は、酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法であって、以下の
ａ）溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレンに酢酸オクトレオチドを分散させて分散液を形成させ、
ｂ）上記分散液を有効量の連続調製媒質と合わせて、上記調製媒質、例えば水または好ましくは、安定剤、例えばＰＶＡとの水性緩衝液、および上記酢酸オクトレオチド、上記溶媒および上記線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む微小液滴を含むエマルションを形成させ、
ｃ）上記エマルション形成直後、有効量の抽出媒質、例えば水相、例えば、安定剤、例えばポリビニルアルコールの水溶液に上記エマルションを全部一度に加えて、上記微小液滴から上記溶媒を抽出することにより、上記微粒子を形成させ、そして
ｄ）微粒子を集めて乾燥、例えば凍結乾燥または真空乾燥する
工程を含む方法を提供する。
【０００９】
Ｂ−本発明は、多段階乳化工程による酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法であって、
ａ）水溶液、例えば水または緩衝水溶液に酢酸オクトレオチドを溶かし、溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレンにより酢酸オクトレオチド水溶液を乳化させて油中水型エマルションを形成させ、そして
ｂ）水溶液、例えば、安定剤、例えばポリビニルアルコールおよび所望による少なくとも１種の緩衝性塩を含む水溶液により上記エマルションを乳化させて、水中油中水型二重エマルションを形成させ、
ｃ）上記二重エマルションの形成直後、有効量の抽出媒質、例えば水相、例えば、安定剤、例えばポリビニルアルコールの水溶液に上記二重エマルションを全部一度に加えて、上記微小液滴から上記溶媒を抽出することにより、上記微粒子を形成させ、そして
ｄ）微粒子を集めて乾燥、例えば凍結乾燥または真空乾燥する
工程を含む改良が加えられた方法を提供する。
【００１０】
酢酸オクトレオチドの水性溶液、好ましくは水溶液が使用され得、次いでこれをポリマー溶液で乳化することにより、エマルションを形成させる。
【００１１】
Ｃ−乳化方法による酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法において、
ａ）メタノール中の酢酸オクトレオチドを、溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレンと混合することにより、溶液を形成し、そして
ｂ）上記溶液を抽出媒質、例えば水または好ましくは、安定剤、例えばＰＶＡを含む水性緩衝液により乳化し、
ｃ）上記エマルションの形成直後、有効量の抽出媒質、例えば水相、例えば、安定剤、例えばポリビニルアルコールの水溶液に上記エマルションを全部一度に加えて、上記微小液滴から上記溶媒を抽出することにより、上記微粒子を形成させ、そして
ｄ）微粒子を集めて乾燥、例えば凍結乾燥または真空乾燥する
工程を含む改良が加えられた方法が提供される。
【００１２】
この方法Ｃに従って、酢酸オクトレオチドを、好ましくは塩化メチレンと混和性の極性有機溶媒、好ましくはメタノールに溶かす。
この過程は上記要領で実施され得る。
【００１３】
方法Ａ、ＢおよびＣの調製媒質は、例えば水相、例えばＰＶＡの水溶液、例えばＰＶＡおよび所望による少なくとも１種の緩衝性塩の水溶液であり得る。調製媒質を、ポリマーを溶かすのに使用されるのと同じ有機溶媒で飽和させることにより、エマルション小滴の形成を安定させ、エマルション小滴からのポリマー溶媒の速すぎる抽出を回避し得る。
【００１４】
方法Ａ、ＢおよびＣの工程ａ）において、ＰＬＧは、ＰＬＧ溶解に適切な溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、ヘキサフルオロイソプロパノール、クロロホルム、アセトンのいずれかに溶解され得る。例えば、ＰＬＧは、約１％〜約４０％ｗ／ｖ、典型的には約２〜２.５％ｗ／ｖの濃度で塩化メチレンに溶解され得る。
【００１５】
本発明方法Ａ、ＢおよびＣにおいて、ＰＬＧを溶かすのに使用される適切な溶媒が水と混和性であるとき、適切なポリマー溶媒は、水または上記水溶液による微粒子からの抽出により除去され得る。
【００１６】
ＰＬＧを溶かすのに使用される適切な溶媒が水と非混和性または僅かな混和性しか示さないとき、ポリマー溶媒は蒸発により除去され得る。工程ａ）は、本発明方法Ａ、ＢおよびＣに記載されている通り同じである。しかしながら、工程ｂ）については、工程ａ）で製造された分散液または溶液またはエマルションを、高い剪断応力で適量の調製媒質と、工程ａ）の上記分散液または溶液１体積に対し連続媒質１０〜５０体積の割合で混合する。次いで、工程ｃ）では、１〜１０時間、例えば５時間、溶媒蒸気を絶えず排気しながら室温で例えば２００ｒｐｍ攪拌下での溶媒蒸発により微粒子を硬化させるが、その際所望により４０℃まで、好ましくは５２℃までの加熱相を伴ってもよく、そして工程ｄ）では、微粒子を例えば水中で洗浄し、微粒子を集めて乾燥、例えば凍結乾燥または真空乾燥する。
【００１７】
これらの工程は慣用的方法で実施され得、例えば高速攪拌機がエマルションの製造に使用され得る。
【００１８】
極性有機溶媒または水溶液中における酢酸オクトレオチドの濃度は、好ましくは約１％〜約２０％ｗ／ｖ、好ましくは約４〜１０％ｗ／ｖ、さらに好ましくは約４〜７％ｗ／ｖ、さらに好ましくは約５％ｗ／ｖである。オクトレオチドを溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と混合した後に均一溶液を得るのが好ましい。約２０％ｖ／ｖ以下の（ｉ）メタノール含有溶液と（ii）溶解した線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む塩化メチレン（例えば有機溶媒中のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の濃度は２０％ｗ／ｖを越えない）との混合により、均一溶液が得られ、例えば（ｉ）＋（ii）の混合物中溶液（ｉ）は約２０％ｖ／ｖ以下である。成分（ii）に対する成分（ｉ）の重量比は、典型的には約１：８である。
【００１９】
工程ｂ）では、エマルションは、酢酸オクトレオチド／ＰＬＧ−塩化メチレン混合物を水性調製媒質中に分散させることにより製造され得る。好ましくは連続相をポリマー溶媒、例えば塩化メチレンで飽和させる。
【００２０】
ＰＬＧ／オクトレオチドを含む混合物を調製媒質に加える前に、調製媒質を、好ましくは、適切なポリマー溶媒、例えば塩化メチレンで飽和させることにより、エマルション形成中における微小液滴からの溶媒の抽出を低減化する。次いで、ＰＬＧ／オクトレオチド混合物を調製媒質に加えるとき、調製媒質を、装置、例えばホモジナイザー、プロペラなどで機械的に攪拌する。この製造工程中、溶媒は一般的に微小液滴から蒸発または除去され得ない。エマルションが形成される温度は、特に厳密ではないが、ただし塩化メチレンが沸騰したり、調製媒質がゲル化または凍結したり、オクトレオチドまたはＰＬＧが分解することのない範囲内であり得る。エマルション形成に要求される時間は全く短いものである。一般的に、エマルションは、使用される安定剤（あるとすれば）および調製媒質の攪拌方法によって異なるが、３０秒から５分以内に形成され得る。好ましくは、安定剤は存在する。
【００２１】
好ましくは、微粒子製造工程で製造されるエマルションについての安定剤を存在させることにより、凝集を阻止する。存在濃度は、微粒子の最終サイズに影響し得る。一般的に、調製媒質中におけるエマルション安定化賦形剤の濃度は、使用される界面活性剤、ポリマー溶媒および調製媒質により異なるが０.０１％〜約２０％ｗ／ｖである。安定剤の量は、好ましくは約０.０２５〜約１％ｗ／ｖである。
【００２２】
適切な安定剤には以下のものがある：
Ａ）ポリビニルピロリドン：適切には、分子量は、２０００から２００００ダルトンの間で変化し得る。適切な例には、ポビドンＫ１２Ｆ（平均分子量約２５００ダルトン）、ポビドンＫ１５（平均分子量約８０００ダルトン）またはポビドンＫ１７（平均分子量約１００００ダルトン）として一般的に知られているものがある。好ましくは、ポリビニルピロリドンは、約０.１〜約２０％ｗ／ｖ、例えば約５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００２３】
Ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）：好ましくは、それは低分子量を有する。粘度は、例えば２％水溶液の場合２０ｃＰまたはｍＰａ・ｓ以下または８〜２５ｍＰａ・ｓの粘度であり得る。好都合には、置換度は、約０.５〜約１.４５、例えば１.１５〜約１.４５、例えば０.７である。典型的には、ナトリウム含有率は約５〜約１２％、例えば１０.５％〜約１２％である。
【００２４】
Ｃ）ポリビニルアルコール、以後ＰＶＡと称す：一実施態様では、ポリビニルアルコールは、約１００００〜約１５００００、例えば約１００００〜約９００００ダルトン、例えば約３００００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】
好都合には、ポリビニルアルコールは、２０℃で４％水溶液としてまたはＤＩＮ５３０１５により測定したとき、約３〜約９ｍＰａ・ｓの動的粘性係数を有する低粘度を有する。適切には、ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルを加水分解することにより得られる。好ましくは、ポリ酢酸ビニルの含有率は、ポリビニルアルコールの約１０〜約９０％である。好都合には、加水分解度は約８５〜約８９％である。典型的には、残留アセチル含有率は、約１０〜１２％である。好ましい商標には、スイス国クラリアントＡＧから入手可能なモビオール４−８８、モビオール８−８８およびモビオール１８−８８がある。好ましくは、ポリビニルアルコールは、約０.１〜約５％ｗ／ｖ、例えば０.５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００２６】
Ｄ）ゼラチン：好ましくは、ゼラチンはブタまたは魚類のゼラチンである。好都合には、ゼラチンは、２０℃で１０％溶液の場合約２５〜約３５ｃｐｓの粘度を有する。
典型的には、１０％溶液のｐＨは、約６〜約７である。適切な商標は、高分子量を有し、例えば米国ニュージャージー、クランベリーのノーランド・プロダクツ・インコーポレイテッドから入手可能なノーランド高分子量ゼラチンがある。好ましくは、ゼラチンは、約０.０１〜約５％、例えば０.５％または０.０５％の量で存在する。
【００２７】
好都合には、ポリビニルアルコールが使用され得る。
工程ｃ）において、エマルションを全て大量の調製媒質または他の適切な抽出媒質へ即座に移して、エマルション中の微小液滴から溶媒を即座に抽出することにより、本発明微粒子が形成される。
【００２８】
エマルションが形成されるとすぐに、有機微小液滴を含む調製媒質を全て、可能な限り迅速に、抽出媒質へ移すことにより、溶媒の２０％より大〜３０％は、即座に、例えば３分以内に微小液滴から除去され得る。通常、水を抽出媒質として使用するが、他の溶媒または油類でも使用され得る。さらに、塩を抽出媒質に加えることにより、そのイオン強度またはｐＨを調節し得る。使用される抽出媒質の量は、微小液滴から溶媒をほぼ即座に抽出させ得るだけの媒質が存在しなければならないという点で多少厳密であり得る。従って、抽出媒質の体積は、壁材を溶かすのに使用される溶媒および抽出媒質におけるその溶解度により異なる。一般的に、抽出媒質の体積は、少なくとも微小液滴からの溶媒全部を溶解させるのに必要とされる体積とすべきであり、好ましくは体積の１０倍またはそれより大である。一実施態様において、加えられる水は約７またはそれより高い値である。上記ｐＨを調節することにより、本発明微粒子におけるオクトレオチドの封入効率が高められ得る。
【００２９】
好ましくは、水性リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液が存在する。例えば一般的には１５〜３０分以内で、微小液滴から溶媒を全てまたは大部分抽出した後、硬化微粒子は、遠心分離、濾過などにより集められ得る。
一実施態様では、ゼラチンは使用されず、本発明微粒子中に存在しない。
【００３０】
ラクチドは、Ｄ、Ｌまたはその混合物、例えばラセミＤＬラクチドであり得る。
ホモポリマー、例えばポリ（ＤＬ−ラクチド）ホモポリマーが使用され得る。ホモポリマーの分子量は約７０００〜２５０００ダルトン、例えば１８０００ダルトンである。好ましくは、使用ポリマーは、以後ＰＬＧと称される、ポリ（ＤＬ−ラクチド−グリコリド）である。ＰＬＧにおけるラクチド対グリコリド単位の比率は、広い範囲で変動し得る。しかしながら、９０：１０〜４０：６０ラクチド対グリコリド単位のモル比を有するのが好ましく、例えば（ｉ）５０：５０ポリ（ラクチド−グリコリド）または（ii）７５：２５ポリ（ラクチド−グリコリド）または（iii）６５：３５ポリ（ラクチド−グリコリド）である。
【００３１】
ポリマーは、純粋なポリ（ラクチド−グリコリド）ポリマーまたは他の単位とのコポリマーであり得る。好ましくは、それらは純粋なポリ（ラクチド−グリコリド）ポリマーである。
【００３２】
典型的には、ＰＬＧの平均分子量は、約５０００〜約７００００ダルトン、例えば１３０００であり、好ましくは、それは約３００００〜約７００００ダルトン、特に約４００００〜約６００００ダルトン、さらに特定すれば約５００００ダルトンである。
【００３３】
ＰＬＧ固有の粘度は広い範囲で変動し得る。しかしながら、標準条件下、例えば２０℃で測定したとき、ヘキサフルオロイソプロパノールまたは好ましくはクロロホルム中において約０.１〜約０.８ｄＬ／ｇ、例えば約０.２〜約０.８ｄＬ／ｇの範囲であるのが好ましい。好ましい例は、クロロホルム中で０.４５〜０.５５ｄＬ／ｇの粘度を有する。
【００３４】
好ましくは、ポリマーは無定形である。本発明の線状ポリマーは、スターポリマーではなく、スターポリマー、例えば少なくとも３つのヒドロキシル基を含み、２００００以下の分子量を有するポリオール、またはその反応性誘導体および乳酸、またはその反応性誘導体およびグリコール酸、またはその官能性誘導体の反応生成物を含むとしても５％未満、または好ましくは不含有である。これらのスターポリマー生成物は、例えば米国特許第５９２２６８２号に開示されている。
【００３５】
本発明の線状ポリマーは、慣用的方法で、例えば慣用的技術、例えば二量体の重縮合および開環を用いて製造され得る。製法は、例えば米国特許第３７７３９１９号（この内容を出典明示により本明細書に援用する）の記載によるものであり得る。ポリマーは、乳酸またはその反応性誘導体、例えばＤ,Ｌ−ラクチド、およびグリコール酸またはその官能性誘導体、例えばグリコリドの反応生成物であり得る。線状ポリマーの製造に適切な触媒、例えば酸化亜鉛、炭酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫化合物、例えばオクチル酸錫（２−エチルへキサン酸錫）、トリブチルアルミニウム、チタン、マグネシウムまたはバリウム化合物またはリサージが存在し得る。オクチル酸錫（２−エチルへキサン酸錫）が好ましい。
【００３６】
ポリマーは、好ましくは米国アラバマ、バーミングハム、バーミングハム・ポリマー・インコーポレイテッドから入手される。
【００３７】
酢酸オクトレオチドは、慣用的方法、例えば米国特許第４３９５４０３号（この内容を出典明示により本明細書に援用する）に開示された要領で製造され得る。
【００３８】
本発明微粒子のいずれかの製造局面が本明細書に開示されていない場合、上記製造局面は、慣用的方法または公知方法と類似した方法で実施され得る。
【００３９】
表面上または付近のオクトレオチドの量、故に初回薬剤バーストは、例えば５分間ｐＨ４の１／１５モル酢酸緩衝液を含む、水で本発明微粒子を簡単に洗浄することにより低減化され得る。
【００４０】
本発明微粒子を乾燥することにより、例えば水分および他の揮発性物質、例えば塩化メチレンが除去され得る。
【００４１】
乾燥工程において、本発明微粒子は、例えば
１）凍結乾燥工程または
２）１０−２〜５０ミリバール、例えば３０ミリバールまたは０.１ミリバールの減圧
３）乾燥工程２）の場合と同じ減圧下、４５℃〜５５℃、好ましくは４８〜５４℃、最も好ましくは５０〜５２℃の加熱下、タンブラーにおける濾過微粒子へのマンニトール粉末の添加
にかけられ得る。
【００４２】
別法として、揮発性溶媒、例えば塩化メチレンは、所望により乾燥工程２の減圧条件下、水溶液、好ましくは緩衝水溶液、例えばリン酸カリウム／ナトリウムに懸濁した微粒子から除去され得る。好ましくは、本発明微粒子は、窒素または別の不活性気体によりパージされ得る。所望ならば、本発明微粒子は、２５〜５５℃、好ましくは４８〜５４℃に加熱され得る。乾燥期間の持続時間は、例えば２時間〜５日間であり得る。
【００４３】
このため、本発明は、乳化工程による酢酸オクトレオチド微粒子の製造方法であって、揮発性溶媒、例えば塩化メチレン除去工程を含む方法を提供する。
【００４４】
生成した微粒子は、球体粒子の自由流動性粉末であり得る。
本発明微粒子は、好ましくは１％未満の割合でシリコーン油、例えば０.５または０.１％未満、好ましくは０.０５％未満、特に０.０１％未満の割合でシリコーン油を含む。
【００４５】
本発明微粒子は、例えば０.５％未満、例えば０.２％未満、好ましくは０.１％未満の割合で塩化メチレンを含む。
【００４６】
本発明微粒子は、例えば０.０５％未満、例えば０.０３％未満、好ましくは０.０１％未満、特に０.００５％または０.００１％未満の割合でメタノールを含む。
【００４７】
本発明微粒子は、例えば３％未満、例えば１％未満、０.１％未満、好ましくは０.０５または０.０１％未満、特に０.００５％未満の割合でポリビニルアルコールを含む。
【００４８】
本発明微粒子は、例えば２％未満、例えば１または２％未満、好ましくは０.１％未満のヘプタン、特に０.０１％または０.００５％未満の割合でヘプタンを含む。
【００４９】
本発明微粒子は、例えば直径約１〜２５０、好ましくは１０〜２００、特に１０〜１３０ミクロンのサイズ範囲を有し得る。平均直径は、例えば３０〜１００ミクロン、例えば３０〜９０ミクロン、例えば８０〜１００ミクロンであり得る。
【００５０】
本発明微粒子のサイズ分布は、好ましくは以下の平均直径特性の少なくとも一つを有する：
慣用的光散乱方法により測定された平均サイズ分布に基づき
９９％以上が１３０ミクロンより小
９０％以上が９０ミクロンより小
８０％以上が７０ミクロンより小
９５％以上が１０ミクロン大。
本発明微粒子の広いサイズ分布を有するのが好ましい。
【００５１】
本発明微粒子が呈する表面は、滑らかなものから粗いものまであり得る。
本発明微粒子では滑らかな表面を有するのが好ましい。滑らかさは、慣用的方法で、例えば電子顕微鏡による視覚的測定により測定され得る。
【００５２】
本発明微粒子は通常球状粒子により構成されるが、微粒子は不規則な形状であり得る。
好ましくは、表面積は、球体の対応する表面積から約５％まで変化する。
【００５３】
さらに、単位用量の内容均一性が優れている。理論的用量の約８５〜約１１５％、例えば約９０〜約１１０％、または約９５〜約１０５％の範囲で変動する単位用量が製造され得る。
【００５４】
好ましくは、本発明微粒子は、多孔性ではなく稠密である。多孔性は、慣用的方法で、例えばＢＥＴ−窒素−収着／Ｈｇ−細孔分布測定装置または電子顕微鏡による視覚的測定により、例えば切断微粒子における溝の直径および範囲を観察することにより測定され得る。
【００５５】
好ましくは、本発明微粒子は、４％未満、特に３％未満、および好ましくは２％未満の割合で全オクトレオチド分解産物を含む。
本発明はまた、本発明微粒子を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
医薬組成物は、乾燥状態であり得る。好ましくは、医薬組成物は、再構成を容易にする賦形剤を含む。一実施態様において、賦形剤は、好ましくは医薬組成物の約１％〜４０％を構成する。本発明の別の実施態様では、本発明微粒子は、医薬組成物の少なくとも約９０％を構成し得る。
【００５７】
再構成を容易にする賦形剤は、医薬組成物と一緒に提供され得る。再構成用賦形剤は、例えば別々のバイアルまたはアンプルで、または２チャンバーシリンジの個別チャンバーで提供され得、例えば、２チャンバーシリンジは微粒子および所望による等張化剤、および所望による界面活性剤および所望による増粘剤を、例えば微粒子上でコーティングされているかまたは微粒子含有区画における一層として存在する形で含む一区画および賦形剤または水相、例えば注射用水、緩衝液、例えば生理学的ｐＨの低モル濃度リン酸緩衝液（賦形剤の成分が全て、微粒子を懸濁させるため、微粒子と一緒に既にチャンバー中に存在する場合）を含む一区画から成る。
【００５８】
本発明微粒子は疎水性である。賦形剤として水を使用するとき、本発明微粒子は再懸濁せず、それらは水相上部で浮遊している。従って、問題は、本発明微粒子を懸濁するための、注射に適切な賦形剤を見つけることである。
【００５９】
本発明微粒子の湿潤性を改良するため、湿潤剤を賦形剤中に含ませることにより、本発明微粒子の水性媒質に懸濁される能力が改良され得る。しかしながら、微粒子は、それらの湿潤性を高めることにより沈降するという欠点を有することになる。
【００６０】
賦形剤は、賦形剤成分、例えば増粘剤および／または湿潤剤を含み得る。懸濁用賦形剤は、上記の増粘剤および／または湿潤剤およびさらに水を含み得る。
【００６１】
適切な抗凝集剤には、マンニトールが含まれる。マンニトールはまた、適切な等張化剤としての機能を果たし得る。所望ならば、乾燥状態の医薬組成物は、抗凝集剤、例えばマンニトールを含み得る。好ましくは、これは、医薬組成物の乾燥状態の微粒子の約２〜１０％重量／重量、例えば約２〜５％重量／重量、例えば４％重量／重量の割合で存在する。
【００６２】
微小球が賦形剤中に懸濁しているとき、等張化剤の総濃度は等張化剤の濃度に相当する。等張化剤の総濃度は、１〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば４〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５〜８ｍｇ／ｍｌ、例えば６ｍｇ／ｍｌであり得る。抗凝集剤が医薬組成物中で使用され得、すなわち、抗凝集剤は、微小球と乾燥状態で存在し得るかまたは微小球の表面に存在し得る。凝集剤が等張化剤として使用され得る場合、賦形剤中における等張化剤の濃度は、賦形剤中に懸濁している微粒子による賦形剤中における等張化／抗凝集剤の総濃度が１〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば４〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５〜８ｍｇ／ｍｌの範囲、例えば６ｍｇ／ｍｌであり得るように計算される。
【００６３】
適切な増粘剤には、以後ＮａＣＭＣと称される、カルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。ＮａＣＭＣは低い粘稠性を有する。具体例は上記の通りであり得る。典型的には、ＮａＣＭＣは高分子量を有する。６０ｒｐｍでスピンドル１を伴うブルックフィールドＬＶＴ粘度計において２５℃で１％（ｗ／ｖ）水溶液として測定したとき、粘度は約１〜３０ｍＰａ・ｓ、例えば１０〜約１５ｍＰａ・ｓであり得る。好都合には、置換度は、ＮａＣＭＣについて約０.７〜約１.４５、例えば約１.１５〜約１.４５である。典型的には、ＮａＣＭＣのナトリウム含有率は、約５〜約１２％、例えば約１０.５％〜約１２％である。これに存在し得るＮａＣＭＣは、賦形剤組成物の約０.１〜１％、例えば０.５％ｗ／ｖで存在する。上記の適切な増粘剤は、賦形剤中において１〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば７ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【００６４】
好ましくは、湿潤剤が存在する。上記湿潤剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤を含有する。
【００６５】
ａ）ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン ブロック コポリマーとしても知られているポロキサマー。好ましくは、本発明ポロキサマーは固体である。
【００６６】
一実施態様において、分子量は約２０００〜約８０００ダルトンである。エチレン部分の重合度は、典型的には８０〜約１１０単位である。プロピレン部分の重合度は、典型的には２０〜約６０単位である。本発明による使用に適切な上記化合物の例は、例えばＢＡＳＦジャーマニーから入手され得る商標名プルロニックＦ６８として知られ、市販されているものである。プルロニックＦ６８は、０.１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で賦形剤組成物中に存在し得る。
【００６７】
ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えば商標名
トウィーン２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、
トウィーン４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、
トウィーン６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、
トウィーン８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、
トウィーン６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、
トウィーン８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］、
トウィーン２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、
トウィーン６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート］、および
トウィーン８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］。
として市販されている公知タイプの例えばモノ−およびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル。
【００６８】
本発明の医薬組成物で使用されるこの種類に属する特に好ましい製品は、上記製品トウィーン２０、トウィーン４０およびトウィーン８０である。
【００６９】
上記湿潤剤は、好ましくは医薬組成物の約０.０１〜約１％ｗ／ｖ、例えば０.１％ｗ／ｖの割合で存在する。上記湿潤剤は、賦形剤の約０.０１〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば２ｍｇ／ｍｌの割合で存在し得る。
【００７０】
医薬組成物は、無菌条件下、例えばバイアル中で貯蔵され得る。全工程とも好都合には、滅菌材料を用いて滅菌条件下で実施され、例えば滅菌フィルターを用いて製造される。
【００７１】
本発明微粒子は、粉末形態で貯蔵され得る。所望ならば、乾燥医薬組成物および再構成用水性媒質賦形剤は、二重チャンバーシリンジで別々に収容され得る。注射として投与される場合、微粒子を、例えば患者に投与する前に、適切な懸濁用賦形剤に懸濁させる。
【００７２】
懸濁用液体賦形剤の量は、好ましくは約０.５〜５ｍｌ、例えば１〜５ｍｌ、例えば１用量につき１ｍｌ、１用量につき２ｍｌである。液体は、投与直前に乾燥医薬組成物と混合され得る。
【００７３】
本発明による賦形剤は、０.１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で湿潤剤および／または１〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する増粘剤を含む。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、非イオン性界面活性剤と混合または混在させた線状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの酢酸オクトレオチド微粒子を含む医薬組成物を提供する（本明細書においてこれらの組成物は本発明組成物とも称される）。
【００７５】
例えば本発明組成物の成分における、文献に開示されている賦形剤は、Fiedler,H.P.「Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete」、エディチオ・カントール・フェルラーク・アウレンドルフ、アウレンドルフ、第４改訂および拡張版（１９９６）ドイツ国および「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、A.H.Kibbe編、アメリカン・ファーマシューティカル・アソーシエーション、第３版（２０００）、並びに製造業者のパンフレットに報告されており（これらの内容を出典明示により本明細書に援用する）、これらは本発明医薬組成物で使用され得る。
【００７６】
本明細書で使用されているパーセンテージは全て、特記しない場合、重量／重量（ｗ／ｗ）である。
【００７７】
本発明医薬組成物は、臀部、筋肉内または皮下注射により投与され得る。注射により投与される本発明医薬組成物により、長期間にわたる、例えば２週間〜６ヶ月間にわたる、例えば２週間〜８週間にわたる、例えば２〜６週間にわたる有効な治療法が提供される。微粒子は、拡散によるオクトレオチドの放出制御を可能にするため、薬剤の定常レベルが長期間にわたって達成される。
【００７８】
本発明微粒子は、公知酢酸オクトレオチド微粒子と同じ適応症に使用され得る。
オクトレオチドの正確な用量は、処置される状態、処置される状態の重症度、対象の体重および治療の継続時間を含む、若干の因子により左右される。
【００７９】
使用される本発明微粒子の正確な用量は、オクトレオチドの放出速度および所望の処置継続時間を含む、若干の因子により異なる。
【００８０】
量は、標準動物と臨床試験、例えばウサギを用いた生物学的利用能試験を用い、標準物質としてサンドスタチンＬＡＲを用いて決定され得る。オクトレオチド濃度は、慣用的方法、例えばガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーを用いて測定され得る。典型的には、ヒトにおけるサンドスタチンＬＡＲの場合、初回薬剤バーストが見られ、数日間で最下点まで下降し、注射後２〜３週間プラトー相が続く。例えば、２０ｍｇのオクトレオチド用量では、約８００ｎｇ／ｌの最大血清濃度には２１日目に到達し、４週間続き得る。
【００８１】
所望ならば、慣用的インビトロ試験が使用され得る。上記の酢酸緩衝液（ｐＨ４、０.１ｍＭ）中のサンドスタチンＬＡＲによる一試験では、連続放出プロフィールが観察される。好ましくは、純水を使用する。オクトレオチドの放出特性は、以下のいずれかであり得る：
１時間でオクトレオチド用量の１.５％以下、例えば少なくとも０.２％
４時間でオクトレオチド用量の４％以下、または
２４時間でオクトレオチド用量の７％以下。
【００８２】
３０日間にわたって本発明微粒子の単一投与を使用するのが好ましい。本発明医薬組成物は、好ましくは１０、２０または３０ｍｇのオクトレオチドを含有する。
【００８３】
好都合には、本発明微粒子中に含まれるオクトレオチドの割合は、約１〜約５０％、例えば１〜約５０％、例えば１〜７％、例えば約３〜約７％、典型的には４〜６％、例えば５％である。
【００８４】
本発明医薬組成物は、オクトレオチドで処置され得る病気、例えば先端巨大症の処置に有用である。
【００８５】
本発明はまた、以下のものを提供する：
ａ）オクトレオチドにより処置され得る病気、例えば先端巨大症の処置を目的として患者に投与される本発明微粒子または医薬組成物の製造におけるオクトレオチドの使用。
【００８６】
ｂ）例えば先端巨大症の処置を目的とするオクトレオチドの投与方法であって、本発明のオクトレオチド治療を必要とする患者に本発明微粒子または医薬組成物を投与することを含む方法。
【実施例】
【００８７】
以下、単なる例示として、本発明のデポ型処方物について記載する。
【００８８】
実施例１：微粒子
工程ａ）約２.５ｇのポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）［ポリマー］を、２５ｇの塩化メチレンに溶かすことにより、９重量％ポリマー溶液を製造する。ポリマーが完全に溶解した後、メタノール３.７ｇ中の１８８ｍｇの酢酸オクトレオチド［薬剤］を加え、溶解させる。
【００８９】
工程ｂ）次いで、このポリマー／薬剤溶液を、４００ｇの５.０重量％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む１−Ｌ容器中に注ぐ。ＰＶＡを、２.５インチのインペラー（例、フィッシャー・ステディ−スピードモーター駆動式テフロン（TEFLON））により約７５０ｒｐｍで攪拌する。また、ＰＶＡを７ｍｌの塩化メチレンで飽和させた後、ポリマー／薬剤溶液を加える。生成したエマルションを７分間攪拌させておく。
【００９０】
工程ｃ）容器内容物を、全部一度に１２.０リットルの攪拌脱イオン水へ移す。微粒子を脱イオン水中で約３０分間攪拌し、次いで連続配置させた４５μｍメッシュサイズ計量器および２１２μｍメッシュサイズステンレス鋼メッシュ鋼ふるいにおいて集める。微粒子を追加の脱イオン水ですすぎ、風乾する。
得られた本発明微粒子は、上記特性を有する。
【００９１】
実施例２
賦形剤組成物
実施例１の微粒子を、マンニトールと混合し、微粒子およびマンニトールを含む一区画および微粒子懸濁用賦形剤を含む一区画から成る２チャンバーシリンジ（ＴＣＳ）中へ無菌充填する。
【００９２】
賦形剤組成：
ｍｇ／ｍｌ ｍｇ／ｍｌ
プルロニックＦ６８                      ２.０          ２.０
カルボキシメチルセルロースナトリウム  １０.０        １０.０
（ブラノース７ＬＦＤ）
マンニトール                            ６.０        １２.０
注射用水                      適量加えて２.０ｍｌ      ２.０ｍｌ
【００９３】
賦形剤成分を不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で一緒に混合する。乾燥医薬組成物用の本発明微粒子における１０ｍｇ用量のオクトレオチドの賦形剤として、２ｍｌの賦形剤が提供される。
【００９４】
実施例３：アンプル中の賦形剤およびバイアル中の微粒子：
実施例１の５％含有量で酢酸オクトレオチドの２０ｍｇ用量に対応する４８０ｍｇ微粒子を、６Ｒバイアルにおける２.０ｍｌの下記組成Ａの賦形剤に懸濁する。約３０秒間振とうすることにより、懸濁液を均一にする。再構成懸濁液は、２０ゲージ針を用いて問題なく注射され得る。
賦形剤組成物Ａ：
ｍｇ
プルロニックＦ６８                          ２.０
カルボキシメチルセルロースナトリウム        ７.０
（ブラノース７ＬＦＤ）
マンニトール                              ４５.０
注射用水                      適量加えて１.０ｍｌ
【００９５】
実施例４：ＤＣＳ中における微粒子および賦形剤
実施例１の微粒子２４０ｍｇを、１ｍｌの賦形剤組成物Ｂ中で再構成させ、１〜１２時間４００ｒｐｍにてプロペラミキサーでホモジネートし、ダブルチャンバーシリンジに無菌充填し、次いで凍結乾燥する。
【００９６】
微粒子凍結乾燥物を１ｍｌの純水（ＷＢＵ）で再構成することにより、２０ゲージ針を用いて全く問題なく注射され得る微粒子の迅速かつ良好な湿潤が達成される。
賦形剤組成物Ｂ：
ｍｇ
プルロニックＦ６８                          ２.０
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １７.５
（ブラノース７ＬＦＤ）
マンニトール                              ３６.０
注射用水                      適量加えて１.０ｍｌ