(57)【要約】      （修正有）【課題】バクロフェン及びバクロフェン類似体の新しいプロドラッグであって、大腸／結腸で良く吸収され、したがって経口持続放出製剤に適し、それによってバクロフェン治療の利便性、効力、及び副作用プロファイルを改善できる新しいプロドラッグの提供。【解決手段】下式に示す(±)4アミノ3(4フルオロフェニル)ブタン酸及びその類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、2011256182.tif 000032（式中、R5は、4-フルオロフェニルである。）及びその医薬組成物、(±)4アミノ3(4フルオロフェニル)ブタン酸及びその類似体のプロドラッグを作る方法、痙性及び／又は酸逆流疾患などよく見られる疾患及び／又は症状を治療又は予防するために(±)4アミノ3(4フルオロフェニル)ブタン酸及びその類似体のプロドラッグを使用する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（I）：
【化１】
2011256182.tif 000027
の化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。（式中：
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環、を形成する；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される；そして
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリール、から成る群から選択される。）
【請求項２】
式中、R5がハロゲンで置換されたフェニルを含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R5が4-クロロフェニル、R-4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、5-ブロモチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、又は2-イミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R4が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化学式（V）：
【化２】
2011256182.tif 000028
であって、式中、R1、R2、R3、及びR4が請求項１で定義したとおりである、化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
化学式（VI）：
【化３】
2011256182.tif 000029
であって、式中、R1、R2、R3、及びR4が請求項１で定義されたとおりである、化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項７】
式中、R1が、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R2及びR3が、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、そしてR3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、そしてR3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R2が、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、そしてR3がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、R4が、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式中R4が、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、R4が、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、R4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、R5が置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、R5が置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであり、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R2が、メチル、n-プロピル、又はイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が実質的に一つのジアステレオマーである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS-配置である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR-配置である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、R1がイソプロピルであり、R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が実質的に一つのジアステレオマーである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS-配置である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR-配置である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
化学式（II）：
【化４】
2011256182.tif 000030
の化合物。
（式中：
Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は、任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、及びトリアルキルシリルから成る群から選択される；そして
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。）
【請求項３２】
式中、R5が4-クロロフェニル、4-クロロフェニルが付着した炭素原子における立体化学がR-配置である4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、5-ブロモチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、又は2-イミダゾリルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式中、R4が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
化学式（VIII）：
【化５】
2011256182.tif 000031
の化合物、又は、医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
（式中：
Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである；そして
R2、R3、及びR4は、請求項３１で定義されたとおりである。）
【請求項３５】
式中、Xがクロロである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式中、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、そしてR3が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
式中、R4が、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
式中、R4が、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
患者における痙性又は痙性の症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項４０】
前記痙性の症状が強直、不随意運動、及び／又は痙性に関連した痛み、から成る群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
患者における胃−食道逆流性疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項４２】
患者における薬嗜癖を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項４３】
患者におけるアルコール嗜癖若しくは乱用、又はニコチン嗜癖若しくは乱用を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項４４】
患者における咳又は嘔吐を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物、及び医薬的に受容されるビヒクルを含んで成る医薬組成物。
【請求項４６】
経口持続放出型の剤形を含んで成る、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記剤形が患者の腸管腔に該剤形を導入するために患者によって嚥下されるのに適合しており；
該剤形がさらに、上記嚥下の後数時間にわたって患者の腸管腔に請求項１に記載の化合物をゆっくりと放出するのに適合しており、上記ゆっくりした放出によって上記嚥下の後に請求項１に記載の化合物からバクロフェン又はバクロフェン類似体が開裂されて患者の血漿中にバクロフェンの治療的濃度が得られる、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記バクロフェン類似体がR-バクロフェンである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記数時間という期間が少なくとも約6時間を含んで成る、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記数時間という期間が少なくとも約8時間を含んで成る、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記数時間という期間が少なくとも約12時間を含んで成る、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
前記剤形が、0から2時間までに請求項１に記載の化合物の0から30%までを、2から12時間までに請求項１に記載の化合物の20から50%までを、2から12時間までに請求項１に記載の化合物の20から50%までを、3から20時間までに請求項１に記載の化合物の50から85%までを、5から18時間までに請求項１に記載の化合物の75%超を放出する、請求項４７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下で、2003年8月20日に出願された米国特許仮出願第 60/496,938及び2004年8月13日に出願された米国特許仮出願第____、表題“アシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグの合成方法”、の利益を主張する。これらは参照によって全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
１．技術分野
本明細書の開示は、一般に、(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸とその類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、その医薬組成物、(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸とその類似体のプロドラッグを製造する方法、及び(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸とその類似体のプロドラッグを使用する方法、及びいろいろな疾病又は障害を治療するためのその医薬組成物、に関する。本明細書の開示は、また、経口投与に適する及び持続放出剤形を用いる経口投与に適するそのようなプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（バクロフェン）、（１）、はガンマ−アミノ酪酸（すなわち、GABA）の類似体であって、GABABレセプターを選択的に活性化して、ニューロンの過分極を生ずる。GABABレセプターは、一次感覚繊維が終わる脊髄のlaminae I-IVにある。このG-蛋白質結合レセプターはK+選択的イオン・チャンネルによる伝導を活性化し、いくつかのニューロンにおけるCa2+チャンネルによって媒介される電流を減少させることができる。バクロフェンは、興奮性神経伝達物質の放出に対してシナプス前抑制効果を有し、シナプス後でも運動ニュウロンの発火を減少させるように作用する（Bowery et al., Prog. Neurobiol. 1995, 46, 423-462,を参照のこと）。
【０００４】
【化１】
2011256182.tif 000002
【０００５】
GABABレセプターに対して作動的な（agonistic）又は部分的に作動的な親和性を有する化合物の例は多数あり、いくつかのアミノ酸、アミノホスホン酸、アミノホスフィン酸、アミノ亜ホスホン酸、及びアミノスルフィン酸、などを含む、例えば、
4-アミノ-3-(2-クロロフェニル)ブタン酸；
4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ブタン酸；
4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸；
4-アミノ-3-(4-クロロフェニル) -3-ヒドロキシフェニルブタン酸；
4-アミノ-3-(チエン-2-イル)ブタン酸；
4-アミノ-3-(５−クロロチエン-2-イル)ブタン酸；
4-アミノ-3-(５−ブロモチエン-2-イル)ブタン酸；
4-アミノ-3-(５−メチルチエン-2-イル)ブタン酸；
4-アミノ-3-(2−イミダゾリル)ブタン酸；
4-グアニジノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸；
(3-アミノプロピル)亜ホスホン酸；
(4-アミノブチ-2-イル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-メチルプロピル)亜ホスホン酸；
(3-アミノブチル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)プロピル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-フェニルプロピル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)亜ホスホン酸；
(E)-(3-アミノプロペン-1-イル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-シクロヘキシルプロピル)亜ホスホン酸；
(3-アミノ-2-ベンジルプロピル)亜ホスホン酸；
[3-アミノ-2-(4-メチルフェニル)プロピル]亜ホスホン酸；
[3-アミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]亜ホスホン酸；
[3-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)プロピル]亜ホスホン酸；
[3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル]亜ホスホン酸；
(3-アミノプロピル)メチルホスフィン酸；
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)メチルホスフィン酸；
(3-アミノプロピル)(ジフルオロメチル)ホスフィン酸；
(4-アミノブチ-2-イル)メチルホスフィン酸；
(3-アミノ-1-ヒドロキシプロピル)メチルホスフィン酸；
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル) (ジフルオロメチル)ホスフィン酸；
(E)-(3-アミノプロペン-1-イル)メチルホスフィン酸；
(3-アミノ-2-オキソ-プロピル)メチルホスフィン酸；
(3-アミノプロピル)ヒドロキシメチルホスフィン酸；
(3-アミノペンチ-3-イル)メチルホスフィン酸；
(4-アミノ-1,1,1-トリフルオロブチ-2-イル)メチルホスフィン酸；
3-アミノプロピルスルフィン酸；
(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピル)スルフィン酸；
(3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)スルフィン酸；
(2S)- (3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)スルフィン酸；
(2R)- (3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)スルフィン酸；
(3-アミノ-2-フルオロプロピル)スルフィン酸；
(2S)-(3-アミノ-2-フルオロプロピル)スルフィン酸；
(2R)-(3-アミノ-2-フルオロプロピル)スルフィン酸；及び
(3-アミノ-2-オキソプロピル)スルフィン酸。
【０００６】
哺乳類におけるバクロフェンの主要な薬理的効果は、筋緊張の減少であり、この薬は痙性の治療によく用いられる。痙性は皮質脊髄路の損傷と結びついており、神経疾病でよく見られる合併症である。痙性が主要な症状である疾病や病気としては、脳性小児麻痺、多発性硬化症、卒中、頭及び脊髄の損傷、脳外傷、低酸素症、及び神経変性疾患などがある。痙性の患者は強直、不随意痙縮、及び痛みを訴える。このような苦痛を伴う痙縮は自発性であることも、小さな感覚刺激、例えば患者との接触、が引き金になることもある。
【０００７】
バクロフェンは、胃食道逆流症を抑えるために（van Herwaarden et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1655-1662; Ciccaglione et al., Gut 2003, 52, 464-470; Andrews et al., 米国特許第6,117,908号; Fara et al., 国際特許番号 WO02/096404）；アルコール依存症におけるアルコール抑止を強化するために（Gessa et al., 国際特許番号 WO01/26638）；禁煙の強化のために（Gessa et al., 国際特許番号 WO01/08675）；麻酔剤の中毒傾向を減らすために（Robson et al., 米国特許第4,126,684号）；嘔吐の治療に（Bountra et al., 米国特許第5,719,185号）；及び咳の治療のための鎮咳剤として（Kreutner et al., 米国特許第5,006,560号）用いられる。
【０００８】
バクロフェンは経口的に投与することも、外科的に埋め込まれたプログラムできるポンプによる髄腔内（intratheccal）デリバリーによっても投与できる。薬は胃腸間から急速に吸収され排泄半減期は約3-4時間である。バクロフェンは一部分は肝臓で代謝されるが、大部分は腎臓から変化せずに排出される。バクロフェンの短い半減期は頻繁な投与を必要とし、典型的な経口投薬方式では一日に三回又は四回に分けて約10〜約80 mgを投与する。治療的に有効な患者へのこの投与によって約80〜約400 ng/mlという血漿バクロフェン濃度が得られる（Katz, Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1988, 2, 108-116; Krach, J. Child Neurol. 2001, 16, 31-36）。バクロフェンを経口投与した場合、副作用として、特に高い用量で、鎮静作用がある。認知機能の障害、混乱、記憶喪失、めまい、脱力感、運動失調、及び起立性低血圧、がバクロフェンのその他のよく見られる副作用である。
【０００９】
髄腔内投与は、しばしば経口バクロフェン投与の有害な作用が耐え難いと感ずる患者に勧められる。バクロフェンを髄腔内に投与すると、経口投与で必要な用量の1/100thよりも少ない用量で痙性の有効な治療ができる。脊椎のくも膜下スペースに直接投与することで、脊髄の背角におけるGABABレセプター部位にただちにアクセスできるようになるからである。しかし、ポンプを外科的に埋め込むことは不便であり、機械的及び医学的ないろいろな不具合（例えば、カテーテルのずれ、キンクや閉塞、ポンプの故障、敗血症及び深静脈血栓症）が起こりうる。バクロフェン治療の急激な中断（例えば、機械的な故障の場合）は、幻覚、混乱、動揺、及び発作などの深刻な禁断症状を引き起こす可能性がある（Spampathkumar et al., Anesth. Anlag. 1998, 87,562-563）。
【００１０】
臨床的に処方されるバクロフェン製品（LioresalTM）はラセミ化合物としてのみ入手できるが、GABABレセプター・アゴニスト活性はただ一つの鏡像異性体、R-(-)-バクロフェン（２）（L-バクロフェンとも呼ばれる）にしかない。
【化２】
2011256182.tif 000003
【００１１】
他の異性体、S-バクロフェン、は実際にはGABABレセプターの部位でR-バクロフェンの作用とラット脊髄におけるその鎮痛活性に拮抗する（Terrence et al., Pharmacology 1983, 27, 85-94; Sawynok et al. Pharmacology 1985, 31, 248-259）。経口投与されるR-バクロフェンは経口投与されるラセミ体のバクロフェンよりも約5倍も強力で、2 mg t.i.d.というR-バクロフェン投与が10 mg t.i.d.というラセミ体バクロフェンの投与と同等であると報告されている（Fromm et al., Neurology 1987, 37, 1725-1728）。さらに、R-バクロフェン投与の後の副作用プロファイルは、同等効力の用量のラセミ体バクロフェンに比べて顕著に減少することが示されている。
【００１２】
バクロフェンは、双性イオンのアミノ酸であり、細胞膜を効果的に受動的通過するために必要な物理化学的特性を欠いている。胃腸管及び血液−脳関門（BBB）を越える薬の通過は、受動的な拡散でなく主に能動的な輸送プロセスによって媒介される。したがって、バクロフェンは、ロイシンなどの中性α-アミノ酸、及びβ-アラニン及びタウリンなどのβ-アミノ酸に共有される能動的輸送メチルの基質である（van Bree et al. Pharm. Res. 1988, 5, 369-371; Cercos-Fortea et al., Biopharm. Drug Disp. 1995, 16, 563-577; Deguchi et al. Pharm. Res. 1995, 12, 1838-1844; Moll-Navarro et al., J. Pharm. Sci. 1996, 85, 1248-1254）。BBBを越える輸送は立体選択的であり、活性なR-鏡像異性体（２）の優先的な取り込みが報告されている（van Bree et al., Pharm. Res. 1991, 8, 259-262）。さらに、脳からのバクロフェンの排出には、血液−脳関門の毛細血管内皮細胞に局在する有機アニオン輸送体が関与していると言われている（Deguchi et al. 前出； Ohtsuki et al. J. Neurochem. 2002, 83, 57-66）。3-(p-クロロフェニル)ピロリジンが、バクロフェンのCNS-透過性プロドラッグとして記載されている（Wall et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1340-1348）。その他のGABA類似体のプロドラッグは、Bryans et al. 国際特許番号 WO01/90052; Bryans et al. EP1178034; Cundy et al., 米国特許出願第2002/0151529号; Gallop et al. 米国特許出願第2003/0176398号; Gallop et al. 米国特許出願第2003/0171303号; Gallop et al. 米国特許出願第2004/0006132号; 及びRaillard et al., 米国特許出願第2004/0014940号に記載されている。
【００１３】
当業者には周知のように、持続放出型経口投薬製剤が、この薬の全身からの急速な排出の問題に対する従来の解決方法である（例えば、“Remington’s Pharmaceutical Science,” Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995を参照のこと）。浸透圧デリバリー・システムも持続的な薬剤デリバリーの方法として認められている（例えば、Verma et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708を参照のこと）。これらの方法の成否は、問題の薬が胃腸管を通過するときに大部分の時間を過ごす大腸（本明細書では結腸とも呼ぶ）からの吸収が有効なレベルにあるかどうかによる。バクロフェンは、動物モデルにおける結腸への投与後の吸収があまり良くない（Merino et al. Biopharm. Drug Disp. 1989, 10, 279-297）、これは多分、小腸の上方領域でバクロフェン吸収を媒介する輸送蛋白質が大腸で発現されないからであろう。バクロフェンの経口抑制放出製剤の開発はバクロフェン治療の利便性、効力、及び副作用プロファイルをかなり改善するであろう。しかし、通常の剤形が小腸の近位吸収領域を急速に通過することが、この薬に対する持続放出テクノロジーの応用の成功をこれまで阻んできた。バクロフェンの持続デリバリーを実現するために粘膜付着又は胃内保持によるいくつかの試験的方法が提案されている（Sinnreich, 米国特許第4,996,058号; Khana, 米国特許第5,091,184号; Fara et al., 前出；Dudhara et al., 国際特許番号 WO03/011255）。しかし、これまでのところ、これらの方法はいずれも、ヒト被験者におけるバクロフェンの持続的血中レベルを達成できていないようである。
【００１４】
したがって、バクロフェン及びバクロフェン類似体の新しいプロドラッグであって、大腸／結腸で良く吸収され、したがって経口持続放出製剤に適し、それによってバクロフェン治療の利便性、効力、及び副作用プロファイルを改善できる新しいプロドラッグに対する顕著なニーズがある。
【発明の概要】
【００１５】
３．要約
これらのニーズ及びその他のニーズは、本明細書におけるバクロフェン及びバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、バクロフェン及びバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグを製造する方法、及びバクロフェン及びバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグを使用する方法、及び／又はいろいろな医学的疾病を治療するためのその医薬組成物、の開示によって満たされる。
【００１６】
第一の様態では、化学式（I）の化合物、すなわち、
【化３】
2011256182.tif 000004
又は医薬的に受容されるその塩、水和物又は溶媒和物、が提供される、ここで：
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される；そして、
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。
【００１７】
第二の様態では、化学式（II）の化合物、すなわち、
【化４】
2011256182.tif 000005
が供される、ここで：
Xは、フルオロ、ブロモ、又はヨードである；そして、
R2、R3、R4、及びR5は、上で定義されたようなものである。
【００１８】
第三の様態では、化学式（I）の化合物を合成する方法であって：
【化５】
2011256182.tif 000006
化学式（II）の化合物、化学式（III）の化合物、及び少なくとも１当量の金属塩又は有機塩基又はそれらの組み合わせを接触させる工程を含む方法が提供される、ここで：
Xは、フルオロ、ブロモ、又はヨードである；そして、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、上で定義されたようなものである。
第四の様態では、化学式（I）の化合物を合成する方法であって、化学式（XVIII）の化合物を酸化剤と接触させる工程を含む方法が提供される、すなわち、
【化６】
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ここで：R1、R2、R3、R4、及びR5は、上で定義されたようなものである。
第五の様態では、化学式（I）の化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、及び医薬的に受容される希釈剤、キャリア、賦形剤、又はアジュバントなどのビヒクル、を含む医薬組成物が提供される。希釈剤、キャリア、賦形剤、及びアジュバントの選択は、いろいろな因子のうちでも、特に所望の投与方法に依存する。
【００１９】
第六の様態では、化学式（I）のバクロフェン・プロドラッグ又はバクロフェン類似体プロドラッグを含む持続放出剤形が提供される。この剤形は、患者が嚥下することによって患者の腸管腔にその剤形を導入するようになっており、さらに前記嚥下後の何時間かにわたって化学式（I）のバクロフェン・プロドラッグ又はバクロフェン類似体プロドラッグを患者の腸管腔に徐々に放出するようになっており、前記ゆっくりした放出によってバクロフェン又はバクロフェン類似体が前記嚥下後にプロモイエティー（promoiety）から引き裂かれて治療的な濃度のバクロフェン又はバクロフェン類似体を患者の血漿中に生ずる。
【００２０】
第七の様態では、化学式（I）のバクロフェン・プロドラッグ又はバクロフェン類似体プロドラッグを経口投与する方法が提供され、前記方法は：
【００２１】
化学式（I）の化合物を持続放出剤形にする工程；
患者にその剤形を嚥下させることによって患者の腸管腔にその剤形を導入する工程；
【００２２】
何時間かにわたって嚥下された剤形から患者の腸管腔にプロドラッグを徐々に放出する工程；及び、
前記嚥下後プロモイエティーからバクロフェン又はバクロフェン類似体を引き裂いて患者の血漿中に治療的な濃度のバクロフェン又はバクロフェン類似体を生ずる工程を含む。
【００２３】
第八の様態では、痙性に関連した強直、不随意運動及び痛みを治療又は予防する方法が提供される。また、胃食道逆流症、アルコール乱用又は中毒、ニコチン乱用又は中毒、麻酔剤乱用又は中毒、嘔吐及び咳、を治療又は予防する方法が提供される。これらの方法は、一般に、そのような治療又は予防を必要とする患者に治療的に有効な量の化学式（I）の化合物及び／又はその医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２４】
４．詳細な説明
４．１．定義
【００２５】
“1-アシルオキシ-アルキル・カルバメート”とは、本明細書で開示される化学式（I）、（V）及び（VI）の化合物に包含されるようなバクロフェン又はバクロフェン類似体のN-1-アシルオキシ-アルコキシカルボニル誘導体を意味する。
【００２６】
“アルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン、又はアルキンの一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる飽和した又は不飽和の、分枝鎖、直鎖又は環式一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基としては、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル類；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロペ-1-エン-1-イル、プロペ-1-エン-2-イル、プロペ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロペ-1-エン-1-イル、シクロプロペ-2-エン-1-イル、プロピ-1-イン-1-イル、プロピ-2-イン-1-イル、等のプロピル類；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、２−メチル-プロパン-1-イル、２−メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブテ-1-エン-1-イル、ブテ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロペ-1-エン-1-イル、ブテ-2-エン-1-イル、ブテ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブテ-1-エン-1-イル、シクロブテ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブチ-1-イン-3-イル、ブチ-3-イン-1-イル、などのブチル類；などがあるがそれだけに限定されない。
【００２７】
“アルキル”という用語は、特に任意の飽和度又は飽和レベルの基を含むものとする、すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、及び炭素−炭素単結合、二重結合、及び三重結合の混合を有する基、を含むものとする。ある特定の飽和レベルを意図する場合、“アルカニル”、“アルケニル”及び“アルキニル”という表現が用いられる。好ましくは、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含み、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、最も好ましくは1〜6個の炭素原子、を含む。
【００２８】
“アルカニル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルカンの一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる飽和した、分枝鎖、直鎖の又は環式のアルキル・ラジカルを意味する。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イル、等；ブタニル類、例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イル、等；などがあるが、それだけに限定されない。
【００２９】
“アルケニル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルケンの一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の、分枝鎖、直鎖の、又は環式のアルキル・ラジカルを意味する。この基は、二重結合のまわりにおいてcis 形態又は trans 形態で存在する。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロペニル類、例えばプロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル；ブテニル類、例えばブテ-1-エン-1-イル、ブテ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブテ-2-エン-1-イル、ブテ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブテ-1-エン-1-イル、シクロブテ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、等；などがあるが、それだけに限定されない。
【００３０】
“アルキニル”とは、親アルキンの一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の、分枝鎖、直鎖の、又は環式のアルキル・ラジカルを意味する。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル類、例えばプロピ-1-イン-1-イル、プロピ-2-イン-1-イル、等；ブチニル類、例えばブチ-1-イン-1-イル、ブチ-1-イン-3-イル、ブチ-3-イン-1-イル、等；などがあるが、それだけに限定されない。
【００３１】
“アシル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、-C(O)R30というラジカルを意味し、ここでR30は、水素、本明細書において定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、である。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、などがあるが、それだけに限定されない。
【００３２】
“アルコキシ”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、-OR31というラジカルを意味し、ここでR31は本明細書において定義されるアルキル又はシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、などがあるが、それだけに限定されない。
【００３３】
“アルコキシカルボニル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、-C(O)OR31というラジカルを意味し、ここでR31は本明細書において定義されるアルキル又はシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、などがあるが、それだけに限定されない。
【００３４】
“アリール”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、などから得られる基があるが、それだけに限定されない。好ましくは、アリール基は6〜20炭素原子、さらに好ましくは6〜12炭素原子、を含む。
【００３５】
“アリールアルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子、普通は末端の炭素原子又はsp3炭素原子、に結合した水素原子の一つがアリール基で置き換えられた非環式アルキル・ラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル、などがあるが、それだけに限定されない。特定のアルキル部分を意味する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、及び／又はアリールアルキニル、という呼び方が用いられる。好ましくは、アリールアルキル基は（C7-C30）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分が（C1-C10）であり、アリール部分が（C6-C20）であり、さらに好ましくはアリールアルキル基は（C7-C20）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分が（C1-C8）であり、アリール部分が（C6-C12）である。
【００３６】
“アリールジアルキルシリル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、-SiR32R33R34というラジカルを意味し、ここでR32、R33、又はR34の一つは本明細書において定義されるアリールであり、R32、R33、又はR34の他の二つは本明細書において定義されるアルキルである。
【００３７】
“AUC”とは、時刻ゼロから無限まで外挿された血漿薬濃度-対-時間曲線の下の面積である。
【００３８】
“Cmax”とは、薬の血管外投薬後に血漿中で観測される最大の薬濃度である。
【００３９】
“化合物”とは、ここで開示される構造式（I）−（XXIII）に包含される化合物を意味し、本明細書で構造が開示される化学式の任意の特定化合物を含む。化合物は、その化学構造及び／又は化学名称によって同定される。化学構造と化学名称が矛盾する場合、化学構造が化合物の同定に関して決定的である。本明細書に記載される化合物は、一つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含み、したがって、立体異性体として、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオマーとして存在することがある。したがって、本明細書に記載された化学構造は、立体異性体として純粋な形（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性体として純粋な、又はジアステレオマーとして純粋な形）及び鏡像異性体及び立体異性体の混合物を含め、示された化合物のあらゆる可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業者には周知の分離方法又はキラル合成法によってこれらの成分の鏡像異性体又は立体異性体に分離できる。化合物は、また、エノール形、ケト形、及びそれらの混合、などいくつかの互変異性形態で存在することがある。したがって、本明細書に記載された化学構造は、示された化合物のすべての可能な互変異性形態を包含する。記載された化合物は、また、一つ以上の原子が通常天然に見られる原子量と異なる原子量を有する同位体で標識された化合物を含む。本明細書に開示された化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、などがあるが、それだけに限定されない。化合物は、溶媒和でない形態で存在することも、水和物などの溶媒和物の形、及びN-オキシドとして存在することもある。いくつかの化合物は、複数の結晶形態又は無定形で存在する。一般に、すべての物理的形態は本明細書において考慮される用途に同等であり、本明細書で開示されている範囲内にある。さらに、化合物の部分的構造が示される場合、ブラケットは部分構造が分子の他の部分に付着する点を示すものと理解すべきである。
【００４０】
“シクロアルコキシカルボニル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、-C(O)OR36というラジカルを意味し、ここでR36は本明細書において定義されるシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、シクロブチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどがあるが、それだけに限定されない。
【００４１】
“シクロアルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、飽和した又は不飽和の環式アルキル・ラジカルを意味する。特定の飽和レベルを表す場合、“シクロアルカニル”又は“シクロアルケニル”という呼び方が用いられる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから得られる基があるが、それだけに限定されない。
【００４２】
“シクロヘテロアルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、一つ以上の炭素原子（及び、関連する水素原子）が独立に同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられている、飽和した又は不飽和の環式アルキル・ラジカルを意味する。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子は、N、P、O、S、Siなどであるが、それだけに限定されない。特定の飽和レベルを表す場合、“シクロヘテロアルカニル”又は“シクロヘテロアルケニル”という呼び方が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから得られる基があるが、それだけに限定されない。
【００４３】
“1-ハロアルキル・カルバメート”とは、本明細書に開示される化学式（II）、（VII）及び（VIII）の化合物に包含されるようなバクロフェン又はバクロフェン類似体のN-1-ハロアルコキシカルボニル誘導体を意味する。
【００４４】
“ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、一つ以上の炭素原子（及び、関連する水素原子）が独立に同じ又は異なるヘテロ原子団で置き換えられた、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、及びアルキニル基を意味する。これらの基に含めることができる典型的なヘテロ原子団としては、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-N-R37R38-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR39R40、-PR41-、-P(O)2-、-POR42-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR43R44-、などが上げられるが、それだけに限定されない、ここでR37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、及びR44は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、である。
【００４５】
“ヘテロアリール”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香族環系の一つの原子から一つの水素原子を除去して得られる一価ヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などから得られる基があるが、それだけに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は5〜20員のヘテロアリールであり、さらに好ましくは5〜10員のヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジン、から得られるものである。
【００４６】
“ヘテロアリールアルキル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子、普通は末端の炭素原子又はsp3炭素原子、に結合した水素原子の一つがヘテロアリール基で置き換えられた非環式アルキル・ラジカルを意味する。特定のアルキル部分を表す場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、及び／又はヘテロアリールアルキニル、という呼び方が用いられる。好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、6〜30員のヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分が1〜10員であり、ヘテロアリール部分が5〜20員のヘテロアリールである；さらに好ましくは6〜20員のヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分が1〜8員であり、ヘテロアリール部分が5〜12員のヘテロアリールである。
【００４７】
“親芳香族環系”とは、共役π電子系を有する不飽和環式又は多環式環系を意味する。“親芳香族環系”の定義には、特に、一つ以上の環が芳香族であり、一つ以上の環が飽和又は不飽和である縮合環系、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン、などが含まれる。典型的な親芳香族環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、などがあるが、それだけに限定されない。
【００４８】
“親ヘテロ芳香族環系”とは、一つ以上の炭素原子（及び、関連した水素原子）が独立に同じ又は異なるヘテロ原子で置き換えられている親芳香族環系を意味する。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子としては、N、P、O、S、Siなどがあるが、それだけに限定されない。“親ヘテロ芳香族環系”の定義には、特に、一つ以上の環が芳香族であり、一つ以上の環が飽和又は不飽和である縮合環系、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、などが含まれる。典型的な親ヘテロ芳香族環系としては、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンザフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などがあるが、それだけに限定されない。
【００４９】
“医薬組成物”とは、少なくとも一つの化合物とその化合物を患者に投与するときの医薬的に受容されるビヒクルを意味する。
【００５０】
“医薬的に受容される塩”とは、化合物の塩であって、親化合物の望ましい薬理的活性を有するものを意味する。そのような塩は：（１）酸付加塩、すなわち、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などによって痙性される塩；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ローリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などによって痙性される塩；又は（２）親化合物の酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウム・イオン、で置き換えられたときに形成される塩；又は有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、などと配位されて形成される塩；を含む。
【００５１】
“医薬的に受容されるビヒクル”とは、化合物がそれによって投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はキャリアを意味する。
【００５２】
“患者”はヒトを含む。本明細書では“ヒト”と“患者”は交換可能に用いられる。
【００５３】
“予防する”又は“予防”は、疾病又は病気にかかるリスクの減少（すなわち、疾病にさらされた又はかかりやすいが、まだ疾病の症状を体験していない又は表していない患者で、疾病の少なくとも一つの臨床症状が発現しないようにすること）を意味する。
【００５４】
“プロドラッグ”とは、薬分子の誘導体であって、活性の薬を放出するために体内で変換される必要があるものを意味する。プロドラッグは、必ずではないがしばしば親ドラッグに変換されるまでは薬理的に不活性である。
【００５５】
“プロモイエティー（promoiety）”とは、薬分子内の官能基をマスクするために用いられるときに薬をプロドラッグに変換する保護基の一形態を意味する。
【００５６】
“保護基”とは、分子の反応性官能基に付着したときにその官能基の反応性をマスク、低下、又は阻止する原子団を意味する。保護基の例は、Green et al. “Protective groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991)及びHarrison et al. “Compendium of Synthetic OrganicMethods”, Vols. 1-8 (john Wiley and Sons,1971-1996)に見られる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（“CBZ”）、tert-ブトキシカルボニル（“Boc”）、トリメチルシリル（“TMS”）、2-トリメチルシリル-エタンスルフォニル（“SMS”）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（“FMOC”）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（“NVOC”）、などがあるが、それだけに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるもの、例えばベンジル、及びトリチル・エーテル、並びにアルキル・エーテル、テトラヒドロピラニル・エーテル、トリアルキルシリル・エーテル、及びアリル・エーテル、などがあるが、それだけに限定されない。
【００５７】
“実質的に一つのジアステレオマー”とは、二つ以上の立体中心を含む化合物であって、その化合物のジアステレオマー過剰（d.e.）が90%以上であるようなものを意味する。ある実施形態では、d.e.は、例えば91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 又は99%以上である。
【００５８】
“置換された”とは、一つ以上の水素原子が独立に同じ又は異なる置換基で置き換えられた原子団を意味する。典型的な置換基としては、-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-S R60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN-OCN-SCN-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2 R60、-OS(O2)O-、-OS(O) 2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60) (OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62 C(O)NR60R61、-NR62 C(S)NR60R61、-NR62 C(NR63)NR60R61、及び-C(NR62)NR60R61、などがあるが、それだけに限定されない、ここで、Mは独立にハロゲンであり；R60、R61、R62、及びR63は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである、又は任意的に、それらが結合した窒素原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する；そしてR64とR65は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである、又は任意的に、R64とR65は、それらが結合した窒素原子と共にシクロヘテロアルキル又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する。好ましくは、置換基は、-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN-OCN-SCN-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2 R60、-OS(O2)O-、-OS(O) 2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60) (OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62 C(O)NR60R61、であり、さらに好ましくは、-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN-NO2、-S(O)2 R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60) (OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、であり、最も好ましくは、-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN-NO2、-S(O)2 R60、-OP(O)(OR60) (OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-、である、ここでR60、R61、及びR62は上で定義されたようなものである。
【００５９】
疾病又は病気を“治療する”又は“治療”とは、ある実施形態では、疾病又は病気を軽減する（すなわち、疾病又はその臨床的症状の少なくとも一つの進展を停止させる又は減少させる）ことを意味する。別の実施の形態では、“治療する”又は“治療”とは、患者には識別できないかもしれない少なくとも一つの身体的パラメーターを改善することを意味する。さらに別の実施の形態では、“治療する”又は“治療”とは、疾病又は病気を、身体的に抑制（例えば、識別できる症状を安定化させる）又は生理的に抑制（例えば、身体的パラメーターを安定させる）すること、又はその両方、を意味する。さらに別の実施形態では、“治療する”又は“治療”とは、疾病又は病気の開始を遅らせることを意味する。
【００６０】
“治療的に有効な量”とは、疾病を治療するためにある患者に投与されたときに疾病の治療を実現するに十分な化合物の量を意味する。“治療的に有効な量”は、化合物、疾病とその重篤さ、及び治療される患者の年齢、体重、等によって変わる。
【００６１】
“トリアルキルシリル”とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、-SiR51R52R53を意味する、ここでR51、R52、及びR53は上で定義されたようなアルキルである。
【００６２】
次に、化合物と方法の個別実施形態について詳しく説明する。開示される実施形態は特許請求の範囲を制限するものではない。反対に、特許請求の範囲は、すべての代替物、変更、及び等価物を包含するものとする。
【００６３】
４．２．  化合物
第一の様態では、次の化学式（I）の化合物、すなわち、
【化７】
2011256182.tif 000008
又は医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、が提供される、ここで：
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環、を形成する；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される；及び
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリール、から成る群から選択される。
【００６４】
ある実施形態では、R5は、4-クロロフェニル、(3R)-4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル：5-クロロチエン-2-イル、5-ブロモチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、及び2-イミダゾリル、からなる群から選択される。他の実施形態では、R5は、-クロロフェニル、(3R)-4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、からなる群から選択される。
【００６５】
さらに別の実施の形態では、化学式（I）の化合物は化学式（V）、すなわち、
【化８】
2011256182.tif 000009
又は医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、の構造を有する、ここで：
R1、R2、R3、及びR4は上で定義されたようなものである。
【００６６】
さらに別の実施形態では、化学式（I）の化合物は化学式（VI）、すなわち、
【化９】
2011256182.tif 000010
又は医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、の構造を有する、ここで：
R1、R2、R3、及びR4は上で定義されたようなものである。
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択される。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。
【００６７】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換されたシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択される。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル、から成る群から選択される。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、R3は水素である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルである。
【００６８】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、それらが付着した炭素原子と共にシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、それらが付着した炭素原子と共にシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環を形成する。
【００６９】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルからなる群から選択される。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は水素である。
【００７０】
化学式（I）の化合物のある実施形態では、R5は置換されたアリールである。化学式（I）の化合物の別の実施形態では、R5は置換されたフェニルである。化学式（I）の化合物のさらに別の実施形態では、R5は一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７１】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択され、R2とＲ3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルからなる群から選択される。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態では、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７２】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルからなる群から選択される。好ましくは、上記実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の上記の実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７３】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリル、から成る群から選択される。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態において、R5は、好ましくは、置換されたアリールであり、さらに好ましくは置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７４】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルである、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリル、から成る群から選択される。好ましくは、上記実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態において、R5は、好ましくは、置換されたアリールであり、さらに好ましくは置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７５】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。好ましくは、上記実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは、置換されたアリールであり、さらに好ましくは置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７６】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。好ましくは上記の実施形態で、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは、置換されたアリールであり、さらに好ましくは置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７７】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態では、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７８】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルであり、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００７９】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、そしてR4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８０】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８１】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R3は水素であり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８２】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルであり、R4は水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８３】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は水素である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８４】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2とR3は、独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル、から成る群から選択され、R4は水素である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８５】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R3は水素であり、R4は水素である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８６】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルから成る群から選択され、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルであり、R4は水素である。好ましくは、上記の実施形態において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、さらに好ましくは、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-である。化学式（I）の化合物の上記実施形態で、R5は、好ましくは置換されたアリールであり、さらに好ましくは、置換されたフェニルであり、最も好ましくは一つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルである。
【００８７】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、R3は水素であり、R4は水素である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピル、であり、R3は水素であり、R4は水素である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2は、水素、メチル、n-プロピル、又はイソプロピル、であり、R3は水素であり、R4は水素である。
【００８８】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルであり、R4は水素である。
【００８９】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2は水素であり、R3は水素であり、R4は水素である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は水素である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はn-プロピルであり、R3は水素であり、R4は水素である。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4は水素である。
【００９０】
化学式（I）の化合物のある実施形態では、R2とR3は異なり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物の別の実施形態では、R2とR3が付着している炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物の別の実施形態では、R2とR3が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物のある実施形態では、R2はC1-4アルキルであり、R3は水素であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物の別の実施形態では、R2はC1-4アルキルであり、R3は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物の別の実施形態では、R2はC1-4アルキルであり、R3は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。
【００９１】
化学式（VI）の化合物のある実施形態では、化学式（VI）の化合物におけるR2とR3は異なっており、化学式（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（VI）の化合物の別の実施形態では、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（VI）の化合物の別の実施形態では、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2はC1-4アルキルであり、R3は水素であり、化学式（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2はC1-4アルキルであり、R3は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R2はC1-4アルキルであり、R3は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。
【００９２】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のある実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はメチルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はn-プロピルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はn-プロピルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の別の実施形態では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、であり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1はイソプロピルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のさらに別の実施形態では、R1はイソプロピルであり、R2はイソプロピルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R2とR3が付着した炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）、（V）、又は（VI）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。
【００９３】
別の様態では、次の化学式（II）の化合物が提供される、すなわち、
【化１０】
2011256182.tif 000011
ここで：
Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、及びトリアルキルシリルから成る群から選択される；そして
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。
【００９４】
ある実施形態では、R5は、4-クロロフェニル；R-(4-クロロフェニル)、2-クロロフェニル）、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、5-ブロモチエン-2-イル、及び5-メチルチエン-2-イルから成る群から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、化学式（II）の化合物は化学式（VII）、すなわち、
【化１１】
2011256182.tif 000012
又は、医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、の構造を有する：ここで：
X、R2、R3、及びR4は、上ですでに定義されたようなものである。
【００９６】
さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物は化学式（VIII）、すなわち、
【化１２】
2011256182.tif 000013
又は、医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物、の構造を有する：ここで：
X、R2、R3、及びR4は、上ですでに定義されたようなものである。
【００９７】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のある実施形態では、Xはクロロ、ブロモ。又はヨードである。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物の別の実施形態では、Xはクロロである。
【００９８】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換されたシクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択される。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル、から成る群から選択される。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、R3は水素である。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルである。
【００９９】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、それらが付着した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R2とR3は、それらが付着した炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル・環を形成する。
【０１００】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルから成る群から選択される。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１０１】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルから成る群から選択される。
【０１０２】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルから成る群から選択される。
【０１０３】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、又はフェニル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルから成る群から選択される。
【０１０４】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、R3はメチルであり、R4は、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルから成る群から選択される。
【０１０５】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。
【０１０６】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。
【０１０７】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、R3は水素であり、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。
【０１０８】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルであり、R4は、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリル、である。
【０１０９】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１１０】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１１１】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、又はフェニル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１１２】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルであり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１１３】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2とR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択され、R4は水素である。
【０１１４】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、R3は水素であり、R4は水素である。
【０１１５】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、又はフェニル、であり、R3は水素であり、R4は水素である。
【０１１６】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルであり、R4は水素である。
【０１１７】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、又はフェニル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物の別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロであり、R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピル、であり、R3は水素であり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１１８】
化学式（II）、（VII）、又は（VIII）の化合物のさらに別の実施形態では、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、R2は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニル、であり、R3はメチルであり、R4は、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリル、である。
【０１１９】
化学式（II）、（VII）、及び（VIII）の化合物は、以下のセクション4. 3で詳しく説明するように、化学式（I）、（VI）、及び（VII）の化合物の合成における有用な中間物質である。
【０１２０】
4. 3  合成
本明細書で開示される化合物は、スキーム1-10で説明される合成方法によって得られる。開示された化合物の好ましい合成ルートは、プロモイエティーをバクロフェン又はバクロフェン類似体に付着させることであることが当業者には理解されるであろう。バクロフェン及びバクロフェン類似体の合成のためにいろいろな方法がこの分野で記載されている（例えば、Keberle et al. 米国特許第3,471,548号; Keberle et al. 米国特許第3,634,428号; Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. 1988, 8, 27-56; Berthelot et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 743-746; Berthelot et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2557-2560; Debaert et al., 欧州特許EP 063969 B1）。R-バクロフェンの調製方法もこの分野で記載されている（例えば、Witczuk et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1980, 32, 187-196; Chenevert et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4249-4250; Herdeis et al., Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1213-1221; Hubmann et al., ドイツ特許出願 DE 4224342 A1; Yoshifuji et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1302-1306; Widerbanck et al., 米国特許第6,051,734号; Thakur et al., Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 581-586）。バクロフェンのその他のプロドラッグ（又は関連した）誘導体もこの分野で記載されている（例えば、Kaplan et al., 米国特許第4,094,992号; Mazaki et al., Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 01319466 A2; Castagnoli et al., 国際特許番号 WO 98/22110; Guillon et al., Pharm. Pharmacol. Commun. 1999, 5, 243-247; Leisen et al., Pharm. Res. 2003, 20, 772-778; Mills, 米国特許第5,773,592号; Mills, 米国特許出願2003/0228644号）。本明細書に記載されている化合物の合成に用いることができる一般合成方法はこの分野で使用できる（例えば、Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996; Larock “Comprehensive Organic Transformation”, VCH Publishers, 1989; and Paquette, “Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1995）。
【０１２１】
したがって、本明細書に記載された化合物及びその中間物質の調製及び／又は方法の実行に有用な出発物質は商業的に入手できるか又は周知の合成方法によって調製できる。本明細書に記載されたプロドラッグの合成のためのその他の方法は、その分野で記載されているか、又は上記の参照文献によって当業者には明らかであり、それを用いて本明細書に記載された化合物を合成できる。したがって、本明細書で記述されるスキームは例示的なものであって、すべてを尽くすものではない。
【０１２２】
化学式（II）の1-ハロアルキル・カルバメートの調製に用いられる中間物質（XI）はスキーム１に詳述される反応によって生成できる。
【化１３】
2011256182.tif 000014
【０１２３】
（IV）のアミノ基は標準状態で保護基（Pg）によって保護されて化合物（IX）を与える。（IX）におけるカルボン酸部分は、R4-Yによるアルキル化、ここでYはハライド、-OSO2R1（R1はアルキル、置換されたアルキル、アリール、又は置換されたアリール）又は他の適当な脱離基、によって、又は標準的アシル化条件の下でのR4-OHとの縮合によって（例えば、カルボジイミドなどのカップ環剤の存在下で、アシル・ハライド、酸無水物、又は他の活性化されたエステル中間物質、によって）エステル化されて化合物（X）を生ずる。標準的な脱保護条件で（X）から保護基を除去することによって化合物（XI）が得られる。好ましくは、保護基Pgは酸性条件下で除去できて、化合物（XI）が塩として単離され、対応する遊離塩基に対するラクタム形成に関して安定化される。tert-ブトキシカルボニル（すなわち、Boc）が好ましい保護基の一つであり、それをHClで除去して塩酸塩として（XI）が得られる。
【０１２４】
ある実施形態では、塩酸塩（XI）は、直接（IV）から、過剰な塩化チオニル又は塩化水素酸ガスとアルコールR4-OHによる処理によって調製される（スキーム２）。約1:1〜約1:20という（IV）と塩化チオニルの典型的な比、、及び約1:1〜約1:20という（IV）とアルコールの比を用いることができる。反応は約-20℃から約25℃までの間の温度で行うことができる。アルコールは、R4-OHが液体であるという条件の下で反応の溶媒として用いることができる。あるいはまた、反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ピリジン、又はそれらの組み合わせ、の中で行うこともできる。この反応に好ましいアルコールR4-OHとしては、アリ−ルアルキル、置換されたアリ−ルアルキル、及びアリリックアルコール、などがある。アリル・アルコールとベンジル・アルコールは特に好ましい。
【化１４】
2011256182.tif 000015
【０１２５】
ある実施形態では、化学式（II）の化合物は、化合物（XII）による（XI）のアシル化（スキーム３を参照のこと）によって調製される、ここでXはハライドであり、Zは脱離基（例えば、ハライド、p-ニトロフェノレート、イミダゾール、等）である。別の実施形態では、XはCl、Br，又はIであり、ＺはClである。さらに別の実施形態では、XとZは共にClである。アシル化反応は無機塩基又は有機塩基（例えば、第三級アミン塩基、すなわち、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2-,6ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデセ-7-エン、又はそれらの組み合わせ）又はそれらの組み合わせ、の存在下で行うことができる。アシル化のための適当な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルフォアミド、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、2-ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、又はそれらの組み合わせ、などがあるが、それだけに限定されない。あるいはまた、水と、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はメチルtert-ブチルエーテル、の一つ以上を含む二相溶媒混合物を用いることもできる。この反応を行う典型的な温度は、約-20℃から約50℃までの間、さらに好ましくは約-20℃から約25℃までの間、である。
【化１５】
2011256182.tif 000016
【０１２６】
別の実施形態では、R4がトリアルキルシリルである化学式（II）の化合物は、直接に化合物（IV）から、シリル化（例えば、シリル・ハライド又はシリルアミド反応物質を用いて）の後、得られた中間物質を化合物（XII）によってアシル化することによって調製できる（スキーム４を参照のこと）。この反応を行うのに適当な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ピリジン、アセトニトリル、又はそれらの組み合わせ、などであるが、それだけに限定されない。この反応を行うのに適当な塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2-,6ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデセ-7-エン、又はそれらの組み合わせ、などであるが、それだけに限定されない。この反応を行う典型的な温度は、約-78℃から約50℃までの間、さらに好ましくは約-20℃から約25℃までの間、である。
【化１６】
2011256182.tif 000017
【０１２７】
さらに別の実施形態では、化学式（I）の1-アクリルオキシルアルキルが、スキーム５に示されているように、化学式（II）の化合物から有機又は無機の塩基、又は他の金属塩、の存在下で化学式（III）のカルボン酸による処理によって調製される。
【化１７】
2011256182.tif 000018
【０１２８】
以下の実施形態、後述、は化学式（I）、（II）、及び（III）の化合物に関するものであることは、当業者には理解されるであろう。ある実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1から1:20までの間にある。別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1から1:5までの間にある。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1である。
【０１２９】
ある実施形態では、化学式（II）と（III）の化合物と金属塩を溶媒で接触させる。別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1から1:20までの間にある。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1から1:5までの間にある。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1である。ある実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、2-ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水、ヘキサメチルホスフォルアミド、又はそれらの組み合わせ、である。別の実施形態では、金属はAg、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg、又はZn、である。
【０１３０】
ある実施形態では、化学式（II）と（III）の化合物と有機塩基を溶媒で接触させる。別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1から1:20までの間にある。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:15から1:20までの間にある。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:10である。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1から1:5までの間にある。さらに別の実施形態では、化学式（II）の化合物の化学式（III）の化合物に対する比は約1:1である。ある実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、2-ブタノン、メチルtert-ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水、ヘキサメチルホスフォルアミド、又はそれらの組み合わせ、である。別の実施形態では、有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2-,6ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデセ-7-エン、又はそれらの組み合わせ、などである。
【０１３１】
ある実施形態では、化学式（III）の化合物は、前記接触の条件の下で液体であり、化学式（III）の化合物はさらに化合物（II）の化合物との反応のための溶媒として働く。別の実施形態では、化学式（III）の化合物は、酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、イソブチル酸、ピバル酸、バレル酸、イソバレル酸、2-メチルブチル酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、又はシクロヘキサンカルボン酸、である。
【０１３２】
ある実施形態では、化学式（II）の化合物、化学式（III）の化合物、及び金属塩を、約-25℃から約120℃までの間の温度で接触させる。別の実施形態では、この温度は約0℃から約25℃までの間である。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、約-25℃から約120℃までの間の温度で接触させる。別の実施形態では、この温度は約0℃から約25℃までの間である。
【０１３４】
ある実施形態では、化学式（II）の化合物、化学式（III）の化合物、及び有機塩基を、触媒量のヨード塩で接触させる。さらに別の実施形態では、ヨード塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、である。
【０１３５】
ある実施形態では、R4は、カルボン酸保護基であり、それを穏やかな条件の下で除去してR4が水素である化学式（I）の化合物が得られる。弱い酸性加水分解で、フッ化物イオン加水分解、触媒的水素化分解、トランスファー水素化分解、又はその他の遷移金属媒介脱保護反応、によって除去できるカルボン酸保護基が好ましい。ある実施形態では、R4は、トリメチルシリル、アリル、又はベンジル、である。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、化学式（I）の化合物はスキーム６に示されているように調製される。
【化１８】
2011256182.tif 000019
クロロフォルメート（XIII）が塩基の存在下でp-ニトロフェノールなどの芳香属脱離基によって処理されて、p-ニトロフェニルカルボネート（XIV）が得られる。ハライド交換によってヨウ化物（XV）が得られ 、それを金属又はカルボン酸のテトラアンモニウムアンモニウム塩と反応させて化合物（XVI）が得られる。（XVI）をバクロフェン類似体の誘導体（XI）によって、任意的に塩化トリメチルシリルの存在下で、処理して化学式（I）の化合物が得られる。関連したアシルオキシルアンモニウム・カルバメート化合物を作る方法はこの分野で記載されている（Alexander, 米国特許第4,760,057号; Alexander, 米国特許第4,916,230号; Alexander, 米国特許第5,466,811号; Alexander, 米国特許第5,684,018号）。
【０１３７】
化学式（I）の化合物を合成する別の方法は、バクロフェン類似体の誘導体（XI）を中間のカルバミン酸物質にに炭素化し、それを当業者に開示されている方法を適用してin situアルキル化反応で捕捉する（Butcher, Synlett. 1994, 825-6; Ferres et al., 米国特許第4,036,829号）。（XI）と塩基（例えば、Cs2CO3, Ag2CO3, 又はAgO）を含む溶液に二酸化炭素ガスを泡で吹き込む。活性化されたハライドを、任意的に触媒としてのヨード・イオンの存在下で、加え、反応が完了するまで炭素化を続ける。この方法を、ハライド（XVII）からの化学式（I）の化合物の調製に関してスキーム７に示す。
【化１９】
2011256182.tif 000020
【０１３８】
化学式（I）の化合物を合成するさらに別の方法は、バクロフェン及びバクロフェン類似体のケトカルバメート誘導体の酸化によるものである（例えば、Gallop et al., 米国特許出願2003/0171303号; 及びBhat et al., 米国特許出願第 _______entitled “Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Compounds”）。スキーム８に示されているように、ケトカルバメート（XVIII）の酸化によって化学式（I）の化合物が得られる。化学式（XVIII）の化合物を合成する方法は懸案になっている出願、前出、に開示されている。典型的な酸化剤としては、ケトンのエステル又はラクトンへのBaeyer-Villager酸化で用いられて成功したものが含まれる（Strukul, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1198; Renz et al., Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Beller et al., in “Transition Metals in Organic Synthesis” Chapter 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser et al., Synlett. 1999, 1, 153）。プロドラッグ（I）は不安定なことがあるので、無水酸化剤を用いることが有利になることがある。すなわち、無水の反応条件の下での酸化によって反応生成物の加水分解を避けることができる。
【化２０】
2011256182.tif 000021
【０１３９】
好ましくは、酸化は液相で行われ、さらに好ましくは溶媒の存在下で行われる。化学式（XVIII）の化合物の酸化のための溶媒を選択することは十分に当業者の能力の範囲内にある。一般に、有用な溶媒は、酸化剤と化学式（XVIII）の化合物の両方を、少なくとも部分的に溶解し、反応条件に対して不活性である。好ましい溶媒は無水物であり、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸、シクロヘキサン、ヘキサン、などであるが、それだけに限定されない。上記の溶媒の混合物も、化学式（XVIII）の化合物を化学式（I）の化合物に酸化するのに用いることができる。
【０１４０】
ある実施形態では、無水酸化剤は、尿素−過酸化水素錯体（４）（“UHP”）と無水カルボン酸の反応によってin situで生成される無水過酸（peroxyacid）である。別の実施形態では、無水酸化剤は、尿素−過酸化水素錯体（４）と無水スルホン酸の反応によってin situで生成される無水過酸スルホン酸である。UHP錯体は無水過酸化水素の源として働き、無水有機溶媒でのいろいろな酸化変換で用いられている（Cooper et al., Synlett. 1990, 533-535; Balicki et al., Synth. Commun. 1993, 23, 3149; Astudillo et al., Heterocycles 1993, 36, 1075-1080; Varma et al., Organic Lett. 1999, 1, 189-191）。しかし、UHP錯体の代わりに他の適当な無水過酸化水素の源をこの反応で用いることができる（例えば、1,4-ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン過酸化水素錯体）。
【０１４１】
有用な酸化剤は、UHP錯体を無水トリフルオロ酢酸と反応させてin situで生成される無水過酸化トリフルオロ酢酸である（Cooper et al., Synlett. 1990, 533-535; Benjamin et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827-833）。無水過酸化カルボン酸（XX）は一般に無水カルボン酸を無水過酸化水素で処理することによって、さらに好ましくはUHP錯体（４）で処理することによって調製できる。同様に、無水過酸化スルホン酸（XXII）は、無水スルホン酸（XXI）を無水過酸化水素で処理することによって、さらに好ましくはUHP錯体（４）で処理することによって調製できる。無水過酸化カルボン酸（XX）及び無水過酸化スルホン酸（XXII）の調製ハスキーム９に示されている。
【化２１】
2011256182.tif 000022
【０１４２】
UHP錯体（４）と無水カルボン酸（XIX）又は無水スルホン酸（XXI）を、ジクロロメタン又はその他の適当な溶媒中で約-25℃から約100℃までの範囲の温度で反応させて無水過酸（peroxyacid）を生成する。過酸をまず生成して、その後ケトカルバメート（XVIII）と反応させる。ある実施形態では、無水カルボン酸をUHP錯体と（XVIII）を含む攪拌された懸濁液又は溶液に加えて過酸化カルボン酸を生成し、それがin situで（XVIII）と反応して化合物（I）を生ずる。別の実施形態では、UHP錯体と酸無水物のモル比は約6:1である。さらに別の実施形態では、UHP錯体と酸無水物（XIX）のモル比は約5:1と約1:1の間である。さらに別の実施形態では、UHP錯体と酸無水物（XIX）のモル比は約2:1と約1:1の間である。
【０１４３】
ある実施形態では、過酸酸化剤の化学式（XVIII）の化合物に対するモル比は約8:1と約1:1の間である。さらに別の実施形態では、過酸酸化剤の化学式（XVIII）の化合物に対するモル比は約4:1と約1:1の間である。さらに別の実施形態では、過酸酸化剤の化学式（XVIII）の化合物に対するモル比は約2:1と約1:1の間である。好ましくは、酸化剤が過酸化トリフルオロ酢酸又は別の置換された過酸化酢酸である場合、過酸酸化剤の化学式（XVIII）の化合物に対するモル比は約2:1である。
【０１４４】
さらに、化学式（XVIII）の化合物の化学式（I）の化合物への酸化における添加物の使用も考えている。理論によって束縛されたくはないが、添加物によって、反応を触媒させたり、最終生成物を安定化させたり、又はその両方ができる。ある実施形態では、化学式（XVIII）の化合物の酸化において、Lewis酸又はプロトン性酸又はLewis酸とプロトン性酸の組み合わせを用いることができる（好ましくは、溶媒の存在下で）。Lewis酸としては、BF3、SeO2、MeReO3、MnO2、SnCl4、Sc(OTF)3、Ti(O-iPR)4、Al2O3、及びFe2O3などがあるが、それだけに限定されない。プロトン性酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、及び硫酸、などがあるが、それだけに限定されない。
【０１４５】
別の実施形態では、酸化は無水塩基の存在下で行われる。理論に束縛されたくは内が、塩基は酸化のさいに生ずる酸性の副産物と反応することによって酸敏感な生成物を安定化する可能性がある。
【０１４６】
一般に、反応の温度は当業者に公知の方法によって容易に最適化できる。好ましくは、化学式（XVIII）の化合物の酸化は、約-25℃から約100℃までの間の温度で（さらに好ましくは約0℃から約25℃までの間の温度で）行われる。
【０１４７】
化学式（I）の化合物のこの合成方法の利点は、ケトカルバメート誘導体（XVIII）の酸化が立体特異的に、ケトン中のカルボニル基に最初隣接していた炭素原子における配置（XVIII）を保持するように進行することである。これは、プロドラッグ誘導体の立体特異的合成に使用できる。例えば、キラルR-バクロフェン・プロドラッグ4-｛[(1S)-イソブタノイルオキシエトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（３４）は、下のセクション５の実施例３０に記載されるように、4-｛[(1S)-イソブタノイルエトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（３７）の立体選択的酸化によって単一ジアステレオマーとして合成できる。他のバクロフェン類似体のアシルオキシアルキル・プロドラッグは、反応条件の下で分解したりその他の変換を受けたりしやすい化学官能基を含まない限り、Baeyer-Villigerタイプの酸化によって適当なケトカルバメート誘導体から合成できる。
【０１４８】
化学式（I）の化合物を合成するための別の方法は、スキーム１０に示されているように、2004年8月13日に出願された “アシルオキシルアルキル・カルバメート・プロドラッグの合成方法”という表題の同時出願されたGallop et al., 米国仮特許出願 _______に記載されているような、化学式（IV）又は（XI）の化合物と化学式（XXIII）の化合物、1-(アシルオキシ)-アルキル-N-ヒドロキシスクシニミジル・カルボネート、の反応によるものである、
【化２２】
2011256182.tif 000023
ここで、R9とR10は、独立に、水素、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、カルバモイルオキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、スルホンアミノ、又は任意的に、R9とR10は、それらが付着した原子と一緒に置換されたシクロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、又は置換されたアリール・環を形成し、R1からR5まではセクション4.2に記載されているようなものである。
【０１４９】
化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のある実施形態では、化学式（XXIII）の化合物におけるR2とR3は異なっており、これらの置換基が付着している炭素原子は立体中心になる。
【０１５０】
化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のある実施形態では、化学式（XXIII）の化合物におけるR9とR10はそれぞれベンゾイルオキシであって、R9が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、R10が付着している炭素における立体化学はR-配置である。化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法の別の実施形態では、化学式（XXIII）の化合物におけるR9とR10はそれぞれベンゾイルオキシであって、R9が付着している炭素における立体化学はS-配置であり、R10が付着している炭素における立体化学はS-配置である。
【０１５１】
化学式（I）の化合物を合成するための方法のある実施形態では、化学式（I）の化合物におけるR2とR3は異なっており、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のある実施形態では、R1はイソプロピル、R2はイソプロピル、R3は水素であり、R2とR3が付着している炭素における立体化学はS-配置であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０の方法のさらに別の実施形態では、R1はイソプロピル、R2はイソプロピル、R3は水素であり、R2とR3が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、化学式（I）の化合物は実質的に一つのジアステレオマーである。
【０１５２】
化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のある実施形態では、R1はC1-6アルキル、R2は水素又はC1-4アルキル、R3は水素、R4は水素、R5は4-クロロフェニル、R9とR10はそれぞれベンゾイルオキシであって、R5が付着している炭素における立体化学はR-配置である。化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のさらに別の実施形態では、R1はイソプロピル、R2はイソプロピル、R3は水素、R4は水素、R5は4-クロロフェニル、R9とR10はそれぞれベンゾイルオキシであり、R5が付着している炭素における立体化学はR-配置である。
【０１５３】
化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のさらに別の実施形態では、R1はイソプロピル、R2はイソプロピル、R3は水素、R4は水素、R5は4-クロロフェニル、R9とR10はそれぞれベンゾイルオキシであり、R2とR3が付着している炭素における立体化学はS-配置であり、R5が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、R9が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、R10が付着している炭素における立体化学はR-配置である。化学式（I）の化合物を合成するためのスキーム１０に記載されている方法のさらに別の実施形態では、R1はイソプロピル、R2はイソプロピル、R3は水素、R4は水素、R5は4-クロロフェニル、R9とR10はそれぞれベンゾイルオキシであり、R2とR3が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、R5が付着している炭素における立体化学はR-配置であり、R9が付着している炭素における立体化学はS-配置であり、R10が付着している炭素における立体化学はS-配置である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、スキーム１０の方法は溶媒中で行われる。有用な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、メチルtert-ブチル・エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水、又はそれらの組み合わせ、などであるがそれだけに限定されない。好ましくは、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルtert-ブチル・エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルと水の混合物である。別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルと水の混合物であって、アセトニトリル対水の体積比は約1:5〜約5:1である。さらに別の実施形態では、溶媒はメチルtert-ブチル・エーテルと水の混合物である。さらに別の実施形態では、溶媒はメチルtert-ブチル・エーテルと水の混合物であって、メチルtert-ブチル・エーテル対水の体積比は約20:1〜約2:1である。さらに別の実施形態では、溶媒はメチルtert-ブチル・エーテルと水の混合物であって、メチルtert-ブチル・エーテルは体積で約10%〜約50%のアセトンを含む。さらに別の実施形態では、溶媒はジクロロメタン、水、又はそれらの混合物である。さらに別の実施形態では、溶媒はジクロロメタンと水の二相混合物である。さらに別の実施形態では、溶媒は約0.001当量約0.1当量の相間移動触媒を含むジクロロメタンと水の二相混合物である。好ましくは、相間移動触媒はテトラアルキル・アンモニウム塩であり、さらに好ましくは相間移動触媒はテトラブチル・アンモニウム塩である。
【０１５５】
スキーム１０の方法は、好ましくは約-20℃と約40℃の間の温度で実行される。いくつかの実施形態では、この温度は約-20℃と約25℃の間である。別の実施形態では、この温度は約0℃と約25℃の間である。さらに別の実施形態では、この温度は約25℃と約40℃の間である。
【０１５６】
スキーム１０の方法のいくつかの実施形態では、反応は塩基が存在しない状態で行われる。
【０１５７】
スキーム１０の方法の別の実施形態では、反応は無機塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、反応はアルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ金属炭酸塩の存在下で行われる。別の実施形態では、反応は重炭酸ナトリウムの存在下で行われる。
【０１５８】
スキーム１０の方法のさらに別の実施形態では、反応は有機塩基の存在下で行われる。好ましくは、反応は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、N-メチルモルフォリン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン又は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ウンデセ-7-エンの存在下で行われる、さらに好ましくは、反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン、又はピリジンの存在下で行われる。
【０１５９】
4.4   医薬組成物
治療的に有効な量の化学式（I）、（V）、又は（VI）のバクロフェン又はバクロフェン類似体プロドラッグ化合物を、好ましくは精製された形で、患者への適切な投与のための形態とするために適当な量の医薬的に受容されるビヒクルと合わせて含む医薬組成物が本明細書で提供される。適当な医薬的ビヒクルとしては、賦形剤、例えばスターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリコール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノール、などがある。本発明の組成物には、望む場合、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含めることができる。さらに、補助的な、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を用いることができる。
【０１６０】
医薬組成物は、慣習的な混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル封入、トラッピング、又は凍結乾燥のプロセスによって製造できる。医薬組成物は、慣習的な手段において、一つ以上の生理的に受容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又は補助剤など、本明細書で開示される化合物を医薬的に使用できる製剤に加工するのを助ける一つ以上の生理的に受容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又は補助剤などを用いて処方することができる。適切な製剤は選ばれる投与ルートに依存する。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、持続放出型製剤、座薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、又はその他の使用に適した形態、を取ることができる。いくつかの実施形態では、医薬的に受容されるビヒクルはカプセルである（例えば、Grosswald et al., 米国特許第5,698,155を参照のこと）。適当な医薬的なビヒクルの他の例は、この分野で記載されている（Remington’s Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmaceutical science, 19th Edition,1995を参照のこと）。いくつかの実施形態では、組成物は経口デリバリー用に、特に経口持続放出投与のために、処方される。
【０１６２】
経口デリバリー用の医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、又はエリクシール、などの形をとることができる。経口投与される組成物は、一つ以上の任意的にの物質、例えば、果糖、アスパルテーム、サッカリン、などの甘味料、ペパーミント、ウインターグリーン油、又はチェリーなどの芳香剤、着色剤、及び防腐剤、などを含み、医薬的に摂取できるように調剤することができる。さらに、錠剤又はピルの形態の場合、組成物をコーティングして胃腸管における崩壊と吸収を遅らせ、それによって長い時間にわたる持続的な作用を得られるようにすることができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム，等の標準的なビヒクルを含むことができる。これらのビヒクルは、好ましくは、医薬グレードのものである。
【０１６３】
経口液体製剤、例えば、懸濁液、エリクシール、及び溶液、の場合、適当なキャリア、賦形剤、又は希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレン・グリコール）、オイル、アルコール、pH 4〜pH 6の弱酸性緩衝液（例えば、約5 mMから約50 mMまでの、酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などである。さらに、芳香剤、防腐剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン、などを加えることもできる。
【０１６４】
化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が酸性である場合、それは遊離酸として、医薬的に受容される塩として、溶媒和物、又は水和物として上記製剤に含めることができる。医薬的に受容される塩は、遊離酸の活性を実質的に保持し、塩基との反応によって調製することができ、対応する遊離酸形態よりも水性及び他のプロトン性溶媒で安定である。いくつかの実施形態では、化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物のナトリウム塩が上記製剤で用いられる。
【０１６５】
4.5  持続放出型経口剤形
本発明の化合物は、経口投与されたときに化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の持続的放出に適合したいくつかの異なる剤形で用いることができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、剤形は、溶解又は核酸したときに本明細書で開示される化合物を長時間にわたって放出するビーズ、好ましくは少なくとも6時間にわたって、さらに好ましくは少なくとも8時間にわたって、最も好ましくは少なくとも12時間にわたって、放出するビーズを含む。ビーズは、本明細書で開示される化合物を含む中心組成物又はコアと、医薬的に受容されるビヒクル、任意的に潤滑剤、抗酸化剤、及び緩衝剤、を含む。ビーズは、直径が約0.05 mmから約2 mmまでの医薬調剤であってもよい。個々のビーズは、本明細書で開示される化合物の用量、例えば約40 mgまでの化合物の用量、を含む。いくつかの実施形態では、ビーズは胃腸管からの放出を増すために架橋しない物質から作られる。ビーズは放出速度をコントロールするポリマーでコートしてタイミングの良い放出プロファイルが得られるようにすることができる。
【０１６７】
時間放出ビーズは、治療的に有効な投与のための錠剤に製造することができる。ビーズは、例えばアクリル樹脂がコーティングされた複数のビーズをヒドロキシプロピルメチル・セルロースなどの賦形剤とブレンドして直接圧縮することによりマトリックス錠剤に作ることができる。ビーズの製造は当業者に開示されている（Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Science by Remington, 14th Ed, pp 1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, 1825-1835; 及び米国特許第4,083,949号）。錠剤の製造も開示されている（Pharmaceutical Science by Remington, 14th Ed. Ch. 90, pp 1603-1625 (1985)）。
【０１６８】
開示される化合物で使用できる持続放出型経口剤形の一つのタイプは、砂糖の球などの不活性コアを内側の薬を含む層でコートし、外側の膜の層が内側の層からの薬放出をコントロールするものである。不活性のコアと活性成分を含む層の間に“シールコート”を設けることができる。コアが水溶性又は水で膨潤する不活性物質である場合、シールコートは水に不溶のポリマーの比較的厚い層であることが好ましい。このような放出が制御されるビーズは、次のもの、すなわち：（i）実質的に水溶性又は水膨潤性物質のコア・ユニット；（ii）コア・ユニット上の実質的に水に不溶のポリマーから成る第一層；（iii）第一層を覆う活性成分を含む第二層；及び（iv）第二層上の活性成分の制御された放出に効果的な第三層、を含み、第一層はコアへの水の浸透を制御するようになっている。
【０１６９】
通常、上の第一層（ii）が最終的なビーズ組成の約2% 超、好ましくは約3% (w/w) 超、例えば約3%から約80% (w/w) まで、を占める。上の第二層（ii）の量は、通常、最終的なビーズ組成の約0.05%から約60% (w/w) まで、好ましくは約0.1%から約30% (w/w) まで、を占める。上の第三層（iv）の量は、通常、最終的なビーズ組成の約1%から約50% (w/w) まで、好ましくは約2%から約25% (w/w) まで、を占める。コア・ユニットは、普通、約0.05から約2 mmまでの範囲のサイズを有する。制御放出ビーズは、カプセル又は錠剤などの複数ユニット製剤で提供できる。
【０１７０】
コアは、好ましくは、水溶性又は水膨潤性物質から成り、通常コアとして用いられる物質、又はビーズ又はペレットに作られる医薬的に受容される水溶性又は水膨潤性の他の物質、である。コアは、スクロース／スターチ（Sugar Spheres NF）、スクロース結晶、などの物質の球、又は普通微結晶セルロース及びラクトースなどの賦形剤から成る押出又は乾燥による球、である。第一層、又はシールコート層の実質的に水に不溶の物質は、一般に、“GI不溶”又は“部分的GI不溶”な（溶媒に分散又は溶解された）膜形成物質である。例としては、エチル・セルロース、酢酸セルロース、酢酸セルロース・ブチレート、ポリメタクリレート、例えばエチル・アクリレート／メチル・メタクリレート共重合体（Eudragit NE-30-D）及びアンモニオ・メタクリレート共重合体タイプAとB（Eudragit RL30D及びRS30D）、及びシリコーン・エラストマー、などがあるが、それだけに限定されない。通常、可塑剤がポリマーと合わせて用いられる。可塑剤の例としては、ジブチルセバケート、プロピレン・グリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、カスターオイル、アセチル化モノグリセリド、アセチル・クエン酸トリエチル、アセチル・クエン酸ブチル、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、トリアセチン、分留ココナッツ油（中鎖トリグリセリド）、などがあるが、それだけに限定されない。活性成分を含む第二層は、活性成分及び結合剤としてのポリマーを含んで、又は含まずに、成る。結合材は、用いられる場合、通常は親水性であるが、水溶性であっても水に不溶であってもよい。活性な薬を含む第二層で用いられるポリマーの例としては、例えば、ポリビニル・ピロリドン（PVP）などの親水性ポリマー、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ゼラチン、ポリビニル・アルコール、スターチ、及びそれらの誘導体、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチル・セルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチル・セルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、又はその他の医薬的に受容されるポリマー、がある。第二層における薬対結合剤の比は通常、1:100〜100:1 (w/w)の範囲にある。第三層、又は膜、で薬の放出をコントロールするために用いるのに適したポリマーは、水に不溶なポリマー又はpH依存的な溶解度を有するポリマー、例えば、エチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレート、酢酸セルロース・フタレート、酢酸セルロース・トリメリテート、ポリメタクリレート、又はそれらの混合物、などであり、任意的に、上記のような可塑剤と組み合わせられる。任意的に、制御放出層は、上記ポリマーの他に、制御放出層の透過性を調整しそれによって放出速度を調整するために異なる溶解度特性を有する他の物質を含むことができる。例えばエチルセルロースと共に修飾物質として用いることができるポリマーの例としては、HPMC、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、ポリエチレン・グリコール、ポリビニル・ピロリドン（PVP）、ポリビニル・アルコール、pH依存的な溶解度を有するポリマ��、例えば酢酸セルロース・フタレート、又はアンモニオ・メタクリレート共重合体、及びメタクリル酸共重合体、又はそれらの混合物、などがあるがそれだけに限定されない。スクロース、ラクトース、及び医薬グレードの表面活性物質など、の添加剤も、望む場合、制御放出層に含めることができる。
【０１７１】
複数ユニット製剤の調製は、さらに、予め定められた量のビーズをカプセルに充填する、又はビーズを圧縮して錠剤にする、など調製されたビーズを医薬製剤に変換する工程を含む。複数−粒状持続放出剤形の例は、例えば、米国特許第6,627,223号及び5,229,135号に記載されている。
【０１７２】
別の実施形態では、経口持続放出ポンプが用いられる（Langer, 前出； Sefton, 1987, CRC Crir Ref Biomed. Eng. 14: 201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574、を参照のこと）。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、ポリマー物質を用いることができる（“制御放出の医学的応用”、Langer and Wise (eds), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); “制御された薬のバイオアベイラビリティー”、Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer et al., 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61;を参照のこと。また、Levy et al., 1985, Science 228; 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105も参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリマー物質が経口持続放出デリバリーに用いられる。ポリマーとしては、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、及びヒドロキシエチル・セルロース、など（特に、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース）があるがそれだけに限定されない。他のセルロース・エーテルも記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9）。薬の放出に影響する因子は当業者には周知であり、この分野で記載されている（Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307）。
【０１７４】
別の実施形態では、腸溶コーティングされた製剤を経口持続放出投与に用いることができる。好ましいコーティング材料は、pH依存的溶解度を有するポリマー（すなわち、pH制御放出）、遅い又はpH依存的速度で膨潤するポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素によって分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）、及び圧力の増加で壊れる硬い層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）などである。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、薬放出脂質マトリックスが経口持続放出投与に用いられる。一例は、本明細書で開示される化合物の固体を、Farah et al., 米国特許第6,375,987号及びJoachim et al., 米国特許第6,379,700号に開示されているような薄い脂質（例えば、グリセリル・ベヘネート及び／又はグリセリル・パルミトステアレート）の制御放出層でコートする場合である。任意的に、脂質でコートされた粒子を圧縮して錠剤を作ることもできる。持続放出経口投与に適する別の制御放出脂質ベース・マトリックス物質は、Roussin et al., 米国特許第6,171,615号に開示されているようなポリグリコール化グリセリドである。
【０１７６】
さらに別の実施形態では、ワックスを経口持続放出投与に用いることができる。適当な持続的化合物放出ワックスの例は、Cain et al., 米国特許第3,402,240号（caranubaワックス、candedillaワックス、espartoワックス、及びouricuryワックス）；Shtohryn et al., 米国特許第4,820, 523号 （水素添加植物油、beesワックス、パラフィン、candedilla、ozokerite及びそれらの混合物）；及びWalters, 米国特許第4,421,736号（パラフィンとcastorワックスの混合物）に開示されている。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、浸透圧デリバリー・システムが経口持続放出投与に用いられる（Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 6950708）。いくつかの実施形態では、Alza Corporation, Mountain View, CAによって作られたOROS（登録商標）システムが経口持続放出デリバリー装置に用いられる（Theeuwes et al., 米国特許第3,845,770号; Theeuwes et al., 米国特許第3,916,899号）。
【０１７８】
別の実施形態では、制御放出システムは本明細書で開示される化合物の標的の近くに配置され（例えば、脊椎内に）、全身的な用量に比べてわずかな割合しか必要とされないようにする（例えば、Goodson, in “制御放出の医学的応用”、前出、vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照のこと）。Langer, 1980, Science 249: 1527-1533で述べられている他の制御放出システムも用いることができる。
【０１７９】
別の実施形態では、剤形は本明細書で開示される化合物をポリマー基板にコートした形で含む。ポリマーは、浸食可能ポリマーであっても、非浸食可能ポリマーであってもよい。コートされた基板は折り畳まれて二層ポリマー剤形になる。例えば、本明細書で開示される化合物をポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニル・アルコール、ポリオルソエステル、ポリアセチル、又はポリオルソカルボネートなどのポリマーにコートし、コート下ポリマーを折り畳んで二層剤形にすることができる。使用時には、バイオ浸食可能な剤形は制御された速度で浸食されて本明細書で開示される化合物を持続放出期間にわたって小出しする。代表的な生分解可能なポリマーは、生分解可能なポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（オルソカルボネート）、ポリ（アセチル）、ポリ（無水化物）、生分解可能なポリ（ジヒドロピラン）、及びポリ（ジオキシノン）、から成る群から選択されるメンバーを含み、これらは当業者に公知である（Rosoff, Controlled Release of Drugs Chap. 2, pp. 53-95 (1989); 並びに 米国特許第 3,811,444号; 3,962,414号; 4,066,747号; 4,070,347号; 4,079,038号; 及び 4,039,709）。
【０１８０】
別の実施形態では、剤形は本明細書で開示される化合物をポリマーに装填された形で含み、ポリマーを通る拡散によって、又は孔を通る流れによって、又はポリマー・マトリックスの破裂によって、その化合物を放出する。この薬送達ポリマー剤形は、ポリマーに均一に含まれる約10 mgから500 mgまでの化合物を含む。個の剤形は、投薬デリバリーの初めに少なくとも一つの露出した表面を有する。非露出表面がもしあれば、それは化合物を通過させない医薬的に受容される物質でコートされている。この剤形は当業者に公知の手順で製造できる。剤形の製造の一例は、ポリエチレングリコールなどの医薬的に受容されるキャリアを知られている用量の化合物と高い温度で（例えば、37℃で）ブレンドする工程、及びそれをサイラスティック医療グレードのエラストマーに架橋物質、例えばオクタノエート、と共に加え、その後で型に鋳造する工程、を含む。任意的にの引き続く各層についてこの工程が繰り返される。システムを約1時間放置し硬化させて剤形が得られる。この剤形を製造するための代表的なポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアセテート、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギネート、ポリアミド、及びポリシリコーン、によって代表されるような、オレフィン・ポリマー類、ビニル・ポリマー類、付加ポリマー類、縮合ポリマー類、炭水化物ポリマー、及びシリコーン・ポリマー類から成る群から選択される。ポリマー及びそれらを製造する手順はこの分野で記載されている（Coleman et al., Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink et al., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff et al., Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; 及び 米国特許第3,992,518号）。
【０１８１】
別の実施形態では、剤形は複数の微小丸薬を含む。微小な時間放出丸薬は、24時間までの長時間にわたる持続放出プロドラッグ・デリバリー・プロファイルを実現するいろいろな時間用量を可能にするいくつかの個別投薬を与える。マトリックスは、ポリサッカライド、寒天、アガロース、天然ガム、アルギン酸ナトリウムなどのアルカリ・アルギネート、カラギーナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、いばらのり、アラビアゴム、ガティガム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、及び親水性コロイドから成る群から選択される親水性ポリマーを含む。親水性マトリックスは、4〜50個の複数の微小丸薬を含み、各微小丸薬は10 ng, 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 5.0 mg 等の用量群を含む。微小丸薬は、厚さが0.001 mmから10 mmまでの放出速度制御壁を備えて化合物を良いタイミングで放出できるようにする。壁を形成する代表的な物質としては、グリセリル・トリステアレート、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・ジパルミテート、グリセリル・ローリエート、グリセリル・ジデセノエート、及びグリセリル・トリデノエート、から成る群から選択されるトリグリセリル・エステルなどがある。壁を形成する他の物質としては、ポリビニル・アセテート、フタレート、メチルセルロース・フタレート、及び微小多孔質オレフィン、がある。微小丸薬を製造する手順は米国特許第 4,434,153号; 4,721,613号; 4,853,229号; 2,996,431号; 3,139,383号; 及び4,752,470号に開示されている。
【０１８２】
さらに別の実施形態では、剤形は、この化合物を含む治療組成物を囲む半透過性の壁から成る浸透圧剤形を含む。患者内部で用いるとき、均一組成物を含む浸透圧剤形は、半透過性の壁を横切る濃度勾配に応答して半透過性の壁を通して液体を剤形の中に吸い込む。剤形の中の治療組成物が浸透圧の差を生みだし、それによって治療組成物が、剤形から24時間までに及ぶ（場合によっては30 時間までに及ぶ）長時間にわたって剤形から出口を通って投与され、制御された持続的な化合物放出が可能になる。これらのデリバリー・プラットホームは、直接放出製剤のスパイク状のプロファイルに対比して本質的にゼロ次のデリバリー・プロファイルを与える。
【０１８３】
さらに別の実施形態では、剤形は、あるコンパートメントを囲む壁を含む別の浸透圧剤形であって、壁は、液体の通過に対して透過性でありコンパートメントの中に存在する化合物の通過に対しては実質的に非透過性である半透過性ポリマー組成物、コンパートメント内の化合物を含む層組成物、液体を吸い込み吸収してサイズを拡大して剤形から化合物組成物を押し出す浸透圧製剤を含むコンパートメント内のハイドロゲル押出層組成物、及びプロドラッグ組成物を放出するための壁の少なくとも一つの通路、を含む。この方法は、半透過性の壁の透過率によって決まる液体吸引速度で半透過性の壁を通して液体を吸い込み、半透過性の壁の両側の浸透圧が押出層を膨張させ、それによって化合物を剤形から出口通路を通って患者に（24又は30時間に及ぶ）長時間にわたって送達する。ハイドロゲル層は、10 mg〜1000 mgのハイドロゲル、例えば、重量平均分子量が1,000,000のポリエチレンオキシド、分子量が2,000,000のポリエチレンオキシド、分子量が4,000,000のポリエチレンオキシド、分子量が5,000,000のポリエチレンオキシド、分子量が7,000,000のポリエチレンオキシド、及び重量平均分子量が1,000,000〜8,000,000のポリプロピレンオキシドから成る群から選択される重量平均分子量が1,000,000〜8,000,000のポリアルキレンオキシドから成る群のメンバー；又は10 mg〜1000 mgの重量平均分子量が10,000〜6,000,000のアルカリ・カルボキシメチルセルロース、例えばナトリウム・カルボキシメチルセルロース、又はカリウム・カルボキシメチルセルロース、を含む。ハイドロゲル膨張層は、本発明の製造で、0.0 mg〜350 mg；本発明の製造で、0.1 mg〜250 mgの重量平均分子量が7,500〜4,500,000のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、又はヒドロキシペンチルセルロース）；1 mg〜50 mgの、塩化ナトリウム、塩化カリウム、カリウム酸リン酸塩、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、スクロース、グルコース、及びソルビトール、から成る群から選択される物質；0〜5 mgの着色剤、例えば酸化第二鉄；0 mg〜30 mg、本発明のある製造では、0.1 mg〜30 mgの、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルブチルセルロースから成る群から選択される重量平均分子量が9,000〜225,000のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；0.00〜1.5 mgの、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソル、ヒドロキシクマリン、ブチルヒドロキシトルエン、セファルム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ローリル、プロピル・ヒドロキシベンゾエート、トリヒドロキシブチルロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンE、レシチン、及びエタノルアミン、から成る群から選択される抗酸化剤；及び0.0 mg〜7 mgの、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ローリン酸カリウム、脂肪酸の塩、��環族の酸の塩、芳香族の酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環族の酸、芳香族の酸、の塩、及び脂肪酸、脂環族の酸、又は芳香族の酸、から成る群から選択される潤滑剤、を含む。
【０１８４】
浸透圧剤形では、半透過性の壁は液体の通過に対して透過性でありプロドラッグの通過に対して非透過性である組成物を含む。壁は無毒であり、セルロース・アシレート、セルロース・ジアシレート、セルロース・トリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、及び三酢酸セルロースから成る群から選択されるポリマーを含む。壁は、75 wt%（重量パーセント）〜100 wt%のセルロース性壁形成ポリマーを含む、又は壁はさらに0.01 wt%〜80 wt%のポリエチレングリコール、又は1 wt%〜25 wt%の、ヒドロキシプロピル・セルロース又はヒドロキシプロピルアルキル・セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチル・セルロース、から成る群から選択されるセルロース・エーテルを含むことができる。壁を形成するすべての成分の重量パーセントの全体は100 wt%に等しい。内部コンパートメントは化合物を含む組成物を単独で、又は膨張可能なハイドロゲル組成物と層状の配置で含む。コンパートメント内の膨張可能なハイドロゲル組成物は、半透過性の壁を通して液体を吸い込むことによって寸法が増加し、ハイドロゲルを膨張させ、コンパートメント内のスペースを占拠し、それによって薬組成物が剤形から押し出されるようにする。治療層と膨張層は剤形を使用するとき一緒に働いてプロドラッグを長時間にわたって患者に放出する。剤形は壁に剤形の外部を内部コンパートメントと結合する通路を有する。浸透圧を動力とする剤形は、約24時間までに及ぶ長時間にわたってプロドラッグを剤形から患者にゼロ次の放出速度でデリバーさせることができる。
【０１８５】
本明細書で用いる場合、“通路”という表現は、剤形のコンパートメントからの化合物の計量放出に適した手段及び方法を含む。出口手段は、オリフィス、穿孔、開口、ポア、多孔性エレメント、中空ファイバー、毛細管、チャンネル、多孔性オーバーレイ、又は、浸透圧制御される化合物の放出を可能にする多孔性エレメントなど、少なくとも一つの通路を含む。通路は、使用される液体環境で壁から浸食され又は浸出して、少なくとも一つの制御された放出のために設計された寸法の通路を生成する物質を含む。（単数又は複数の）通路を形成するために適当な代表的物質は、壁における浸出可能なポリ（グリコール）酸、又はポリ（乳）酸、ゼラチン・フィラメント、ポリ（ビニル・アルコール）、浸出可能なポリサッカライド、塩、及びオキシド、を含む。（単数又は複数の）ポア通路を、壁から浸出可能な化合物、例えばソルビトール、を浸出させることによって形成できる。通路は、剤形からのプロドラッグの計量放出のために、制御された放出の寸法の、丸、三角、四角、及び楕円形の形を有する。剤形は、壁の一つの表面に、又は二つ以上の表面に、間隔をおいて一つ以上の通路を有するように構成することができる。“液体環境”という表現は、水性液体、又はヒト患者におけるような胃腸管などでの生物液体を表す。通路及び通路を形成するための装置は米国特許第 3,845,770; 3,916,899号; 4,063,064号; 4,088,864号; 及び4,816,263号に開示されている。浸出によって形成される通路は米国特許第4,200,098号及び4,285,987号に開示されている。
【０１８６】
用いる持続放出剤形の特定形態に関わりなく、化合物は剤形から好ましくは少なくとも約6時間、さらに好ましくは少なくとも約8時間、そして最も好ましくは少なくとも約12時間、にわたって放出される。さらに、剤形は、好ましくはプロドラッグの0〜30%を0〜2時間で、プロドラッグの20〜50%を2〜12時間で、プロドラッグの50〜85%を3〜20時間で、プロドラッグの75%超を5〜18時間で、放出する。持続放出経口剤形はさらに、患者の血漿中にある濃度のバクロフェン又はバクロフェン類似体を長時間にわたって提供し、その曲線の曲線下の面積（AUC）は、投与されたバクロフェン又はバクロフェン類似体のプロドラッグの投薬量、及び最大濃度Cmax、に比例する。このCmaxは、即時放出剤形からのこの化合物の等価投薬量の投与で得られるCmaxの75%未満、好ましくは60%未満、であり、AUCは即時放出剤形からのプロドラッグの等価投薬量から得られるAUCと実質的に同じである。
【０１８７】
好ましい剤形は一日に一回又は二回、さらに好ましくは一日に一回、投与される。
【０１８８】
4.6  化合物、組成物及び剤形の治療的な使用
いくつかの実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が痙性に関連した強直、不随意運動及び／又は痛みに苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。このように治療される痙性の根底にある病因としては、いろいろな原因、例えば脳性麻痺、多発性硬化症、卒中、及び頭や脊椎の外傷など、があり得る。別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が胃−食道逆流性疾患に苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。さらに別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が咳で苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。さらに別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が薬物嗜癖で苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。コカインやアンフェタミンなどの興奮剤、又はモルヒネやヘロインなどの麻薬への嗜癖は、一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物の投与によって効果的に治療できる。さらに別の実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が、アルコール乱用又は嗜癖、及びニコチン乱用又は嗜癖、に苦しむ患者に、好ましくはヒトに、投与される。上記実施形態のいくつかで、持続放出型経口剤形が患者に投与される。
【０１８９】
さらに、いくつかの実施形態では、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物が、いろいろな疾患又は疾病に対する予防的な措置として投与される。すなわち、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物を、痙性、胃−食道逆流性疾患、嘔吐、咳、アルコール乱用又は嗜癖、ニコチン乱用又は嗜癖、又は他の薬物の乱用又は嗜癖、の性向を有する患者に予防的な措置として投与することができる。
【０１９０】
上記疾患又は疾病を治療又は予防するために用いられる場合、治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物は、単独で投与又は適用することも、又は他の物質と組み合わせて投与又は適用することもできる。治療的に有効な量の一つ以上の化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物はまた、本明細書で開示される化合物を、本明細書で開示される別の化合物も含めて他の医薬的に活性な物質と組み合わせて送達することができる。例えば、胃−食道逆流性疾患で苦しむ患者の治療において、化学式（I）、（V）又は（VI）の化合物を含む剤形は、プロトン・ポンプ阻害薬、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、又はラベプラゾール・ナトリウム、と一緒に、又はH2拮抗薬、例えばランチジン、シメチジン、又はファモチジン、と一緒に、投与することができる。
【０１９１】
剤形は、バクロフェン又はバクロフェン類似体プロドラッグを放出したとき、好ましくは、患者へのin vivo投与でバクロフェン又はバクロフェン類似体を供給する。理論によって束縛されたくはないが、プロドラッグのプロモイエティー（単数又は複数）（promoiety or promoieties）が化学的及び／又は酵素的に引き裂かれる。哺乳類の胃、腸の管腔、腸組織、血液、肝臓、脳、又は他の適当な組織に存在する一つ以上の酵素が、プロドラッグのプロモイエティー（単数又は複数）を酵素的に引き裂くことができる。プロモイエティー（単数又は複数）が胃腸管による吸収の後に引き裂かれると、これらのバクロフェン又はバクロフェン類似体プロドラッグは大腸から全身的な血液循環に吸収されるチャンスがある。プロモイエティー（単数又は複数）は胃腸管による吸収の後で引き裂かれることが好ましい。
【０１９２】
4.7  投薬量
バクロフェン及びバクロフェン類似体プロドラッグは、痙性、胃−食道逆流性疾患、嘔吐、咳、アルコール、ニコチン、又は他の薬物の嗜癖などの疾患又は疾病を治療又は予防するために投与される。
【０１９３】
本明細書で開示された疾病又は病状の治療のために有効なバクロフェン及びバクロフェン類似体プロドラッグの量は、疾病又は病状の性質に依存し、当業者に公知の標準的な臨床的方法によって決定できる。さらに、任意的に、in vitro 又はin vivo分析を用いて最適投薬量の範囲を同定することもできる。投与される化合物の量は、もちろん、いろいろな因子があるが、特に治療される患者、患者の体重、病気の重篤さ、投与の仕方、及び処方する医師の判断、に依存する。
【０１９４】
好ましくは、剤形は、患者に一日に二回以下、好ましくは一日に一回だけ投与するのに適合したものにする。投薬は、単独でも他の薬と組み合わせても良く、疾病状態又は病状の治療に必要なだけ長く続けることができる。
【０１９５】
経口投与に適当な投薬量の範囲は、親バクロフェン類似体の潜在効力に依存する。バクロフェンの場合、投薬量は一般に、体重１キログラムあたり約0.15 mg〜約2.5 mgである。他のバクロフェン類似体はもっと効力が高いことがあり、（等価モル・ベースで測って）もっと低い投薬量でも親ドラッグとプロドラッグの両方に適当である。例えば、体重１キログラムあたり約0.03 mg〜約1 mg というR-バクロフェンの投薬量と（モル・ベース）で等価なR-バクロフェン・プロドラッグが適当である。投薬量の範囲は当業者に公知の方法によって容易に決定できる。
【実施例】
【０１９６】
5.  実施例
以下の実施例は、本明細書で開示された化合物及び組成物の調製、及び本明細書で開示された化合物及び組成物を使用するための分析を詳しく説明する。材料と方法の両方にいろいろな変更が可能であることは当業者には明らかであろう。
【０１９７】
以下の実施例において、以下の略語は次のような意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般に受け入れられている意味を有する。
【０１９８】
Boc          ＝    tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz          ＝    カルボベンジルオキシ
DCC         ＝    ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP        ＝    4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF         ＝    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO        ＝    ジメチルスルホキシド
Fmoc         ＝    9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
g             ＝    グラム
h             ＝    時間
HPLC         ＝    高圧液体クロマトグラフィー
L              ＝    リットル
LC/MS         ＝    液体クロマトグラフィー／質量分析
M              ＝    モル
min            ＝    分
mL             ＝    ミリリットル
mmol           ＝    ミリモル
THF            ＝    テトラヒドロフラン
TFA            ＝    トリフルオロ酢酸
TLC            ＝    薄層クロマトグラフィー
TMS            ＝    トリメチルシリル
μL             ＝    マイクロリットル
μM             ＝    マイクロモル
v/v              ＝    体積対体積
【０１９９】
実施例１：4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3R)-(4-ジクロロフェニル)-ブタン酸（５）
(R)-バクロフェン塩酸塩（2.34 g, 9.35 mmol）とNaOH（0.97 g, 24.34 mmol）をジオキサンと水（1:1）の混合物中に含む攪拌された溶液に、ジオキサン（10 mL）中のジ-tert-ブチル・ジカルボネート（2.65 g, 12.16 mmol）の溶液が加えられた。得られた溶液は周囲温度で40分間攪拌された。次に反応混合物は回転蒸発器で濃縮してジオキサンの大部分が除去され、残渣をエーテルで抽出して過剰なジ-tert-ブチル・ジカルボネートが除去され、水性相を飽和クエン酸溶液でpH〜3に酸性化して白色固体を沈澱させた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥器で真空によって乾燥させ、表題の化合物（５）が白色のふわふわした粉末として得られた（2.4 g, 82%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40 (s, 9H), 2.56 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
【０２００】
実施例２：ベンジル 4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（６）
DMF中の化合物（５）（1.41 g, 4.49 mmol）と臭化ベンジル（0.769 g, 4.49 mmol）の攪拌された溶液にCs2CO3（1.46 g, 4.49 mmol）が周囲温度で加えられた。得られた懸濁液は3 h攪拌され、反応の進行がTLC 及び／又はLC/MSでモニターされた。反応混合物は、氷水に注がれ、酢酸エチルで抽出され、有機相の全体が水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空で濃縮されて表題の化合物（６）が白色固体として得られた（1.69 g, 94%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.07-7.35 (m, 9H).
【０２０１】
実施例３：ベンジル 4-アミノ-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート塩酸塩（７）
化合物（６）（1.69 g, 4.19 mmol）がジオキサン中HClの4N溶液に溶解され、得られた反応混合物は室温で40分間攪拌された。反応混合物はエーテルで希釈され、生じた沈澱を濾過して取り出し、エーテルとヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて表題の化合物（７）を得た（1.39 g, 98%）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.72 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H). MS (ESI) m/z 304.19 (M+H)+.
【０２０２】
実施例４：ベンジル 4-(クロロメトキシ)カルボニルアミノ-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（８）
0℃でのCH2Cl2（20 mL）中のカルボニル（７）（500 mg, 147 mmol）の攪拌された懸濁液にN-メチルモルホリン（0.404 mL, 3.67 mmol）が加えられた。得られた混合物は0℃で溶液が透明になるまで攪拌された。次にCH2Cl2（1 mL）中の1-クロロメチルクロロホルム（199 mg, 1.544 mmol）が加えられ、反応混合物は0℃で攪拌され、TLCでモニターされた。40分後、反応物はCH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液と食塩水で洗浄去れ、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去して表題のカルボニルが得られた（８）（430 mg, 74%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.66 (AB q, 2H), 7.07-7.30 (m, 9H).
【０２０３】
実施例５：ベンジル 4-[(アセトキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（９）
CHCl3（2 mL）中のAg2CO3（417 mg, 1.514 mmol）と酢酸（0.170 mL, 3.028 mmol）の懸濁液に、CHCl3（1 mL）中の化合物（８）（300 mg, 0.757 mmol）の溶液が加えられた。得られた懸濁液は室温で24時間攪拌された。反応混合物は次にCH2Cl2で希釈され、セライトのパッドで濾過され、濾過されたものは10%水性NaHCO3溶液と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中15%-30%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物（９）が得られた（280 mg, 88%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.05 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.99 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.08-7.28 (m, 9H).
【０２０４】
実施例６：4-[(アセトキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（１０）
エタノール（20 mL）中の化合物（９）（80 mg, 0.190 mmol）の溶液が、50 mL丸底フラスコ内で水素ガス（バルーン）の雰囲気の下で炭素上10% Pd（8 mg）と共に攪拌された。反応は30分で完了と判断された（LC/MSによるモニタ環）。混合物はセライトのパッドによって濾過され、溶媒は真空で除去されて粗生成物が得られ、それを分取用/MSで精製してプロトン化酸形態の生成物を得た（46 mg, 73%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.04 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 328.13 (M-H)-.
【０２０５】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（１０）が得られた。
【０２０６】
実施例７：ベンジル 4-[(ベンゾイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（１１）
実施例５の手順に従い、酢酸を安息香酸で置き換えて、化合物（１１）が収率72%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.98 (br. s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 7H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 8.03 (d, 2H).
【０２０７】
実施例８：4-[(ベンゾイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（１２）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（１１）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率69%で得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 5.89 (AB q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (t,2H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (d, 2H). MS (ESI) m/z 390.15 (M-H)-.
【０２０８】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（１２）が得られた。
【０２０９】
実施例９：ベンジル 4-[(シクロヘキサンカルボキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（１３）
実施例５の手順に従い、酢酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて、化合物（１３）が収率38%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.20-1.42 (m, 3H), 2.29 (m,1H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.12 (br. s, 1H), 5.64 (m, 2H), 7.06-7.28 (m, 9H).
【０２１０】
実施例１０：4-[(シクロヘキサンカルボキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（１４）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（１３）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率40%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.20-1.40 (m, 5H), 1.63-1.93 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 5.02 (br. m, 1H), 5.69 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (d,2H). MS (ESI) m/z 396.18 (M-H)-.
【０２１１】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（１４）が得られた。
【０２１２】
実施例１１：ベンジル 4-[(ブタノイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（１５）
実施例５の手順に従い、酢酸をn-酪酸で置き換えて、化合物（１５）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.93 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.91 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (m, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
【０２１３】
実施例１２： 4-[(ブタノイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（１６）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（１５）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率40%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.94 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 5.00 (br. m, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.11-7.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 356.19 (M-H)-.
【０２１４】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（１６）が得られた。
【０２１５】
実施例１３：ベンジル 4-[(イソブタノイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（１７）
実施例５の手順に従い、酢酸をイソ酪酸で置き換えて、化合物（１７）が収率22%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.15 (m, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, J=1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.83 (br. s, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
【０２１６】
実施例１４：4-[(イソブタノイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（１８）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（１７）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率80%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.16 (m, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.03 (br. t, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 356.15 (M-H)-.
【０２１７】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（１８）が得られた。
【０２１８】
実施例１５：ベンジル 4-[(ピバロイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（１９）
実施例５の手順に従い、酢酸をピバル酸で置き換えて、化合物（１９）が収率36%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.17 (s, 9H), 2.62 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.84 (br. t, 1H), 5.00 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 9H).
【０２１９】
実施例１６：4-[(ピバロイルオキシメトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（２０）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（１９）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形で収率75%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.19 (s, 9H), 2.60 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 5.01 (br. t, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370.22 (M-H)-.
【０２２０】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（２０）が得られた。
【０２２１】
実施例１７：ベンジル 4-[(1-クロロイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（２１）
0℃でのCH2Cl2（50 mL）中の化合物（７）（900 mg, 2.64 mmol）の攪拌された懸濁液に、N-メチルモルフォリン（0.97 mL, 8.82 mmol）が加えられた。得られた混合物は、透明な溶液が得られるまで0℃で攪拌された。次に、CH2Cl2（1 mL）中の1-クロロ-2-メチルプロピル-クロロフォルメート（474 mg, 2.77 mmol）が加えられ、溶液は0℃で3 h攪拌された（TLCモニタ環）。反応混合物はCH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去して表題の化合物（２１）がジアステレオマーのペアとして得られた（932 mg, 80%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 7.07-7.30 (m, 9H).
【０２２２】
実施例１８：ベンジル 4-[(1-アセトキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（２２）
CH2Cl2（0.5 mL）中の化合物（２１）（246 mg, 0.561 mmol）の攪拌された溶液に酢酸（0.32 mL, 5.61 mmol）とN-メチルモルフォリン（0.31 mL, 2.8 mmol）が加えられた。得られた混合物は室温で48 h攪拌された。次に、反応物はCH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、クエン酸溶液及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はヘキサン中10%-20%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物（２２）がジアステレオマーのペアとして得られた（120 mg, 46%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.92 (m, 6H), 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 4.68 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 9H).
【０２２３】
実施例１９： 4-[(1-アセトキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（２３）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（２２）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 370.20 (M-H)-.
【０２２４】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（２３）が得られた。
【０２２５】
実施例２０：ベンジル 4-[(1-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（２４）
イソ酪酸（0.5 mL, 5.39 mmol）中の化合物（２１）（50 mg, 0.114 mmol）の溶液にN-メチルモルフォリン（0.57 mmol）が加えられた。50℃で一晩攪拌した後、反応混合物はCH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、表題の化合物（２２）がジアステレオマーのペアとして得られた（40 mg, 72%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.91 (m, 6H), 1.17 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.07-7.29 (m, 9H).
【０２２６】
実施例２１：4-[(1-イソブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（２５）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（２４）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして50%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.16 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.18 (M-H)-.
【０２２７】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（２５）が得られた。
【０２２８】
実施例２２：ベンジル 4-[(1-ブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（２６）
実施例２０の手順に従い、イソ酪酸をn-酪酸で置き換えて、表題の化合物（２６）がジアステレオマーのペアとして得られた（90 mg, 80%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.06-7.28 (m, 9H).
【０２２９】
実施例２３：4-[(1-ブタノイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（２７）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（２６）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして75%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.25-3.59 (m, 3H), 4.72 (br. d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 398.24 (M-H)-.
【０２３０】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（２７）が得られた。
【０２３１】
実施例２４：ベンジル 4-[(1-クロロエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（２８）
実施例１７の手順に従い、1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートを1-クロロエチル・クロロフォルメートで置き換えて、表題の化合物（２８）がジアステレオマーのペアとして67%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.71 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 6.48 (q, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 7H).
【０２３２】
実施例２５：ベンジル 4-[(1-アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（２９）
CH2Cl2（5 mL）中の化合物（２８）（183 mg, 0.446 mmol）の攪拌された溶液に酢酸（0.26 mL, 4.46 mmol）とN-メチルモルフォリン（0.25 mL, 2.23 mmol）が加えられ、得られた反応混合物は室温で48 h攪拌された。混合物はCH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、クエン酸溶液及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はヘキサン中10%-20%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物（２９）がジアステレオマーのペアとして得られた（110 mg, 57%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 7H).
【０２３３】
実施例２６：4-[(1-アセトキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（３０）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（２９）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして57%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.42 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z 342.24 (M-H)-.
【０２３４】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（３０）が得られた。
【０２３５】
実施例２７：ベンジル 4-[(1-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（３１）
実施例２５の手順に従い、酢酸をn-酪酸で置き換えて、表題の化合物（３１）がジアステレオマーのペアとして得られた（109 mg, 68%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.80 (br. s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.15-7.28 (m, 7H).
【０２３６】
実施例２８：4-[(1-ブタノイルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（３２）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（３１）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして75%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.94 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.27 (M-H)-.
【０２３７】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（３２）が得られた。
【０２３８】
実施例２９：4-[(1-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（３３）
0℃におけるCH2Cl2中のR-バクロフェン塩酸塩（500 mg, 1.47 mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（0.9 mL, 6.4 mmol）とCH2Cl2（3.23 mL, 3.23 mmol）中のクロロトリメチルシランの1 N溶液が加えられた。得られた反応混合物は0℃で10分間攪拌され、CH2Cl2中の1-イソブタノイルオキシエチル-p-ニトロフェニル・カルボネート（577 mg, 1.94 mmol, Gallop et al., 米国特許出願第2003/0176398号に記載されているように調製されたもの）が加えられた。反応混合物は室温で3 h攪拌され（LC/MSでモニター）、CH2Cl2で希釈され、クエン酸溶液及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空中で除去した後、残渣はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、最初はp-ニトロフェノールを除去するためにCH2Cl2で溶出し、次にヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して精製されてプロトン化酸の形の生成物がジアステレオマーのペアとして得られた（400 mg, 73%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.13 (m, 6H), 1.40 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.89 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.15 (M-H)-.
【０２３９】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（３３）が得られた。
【０２４０】
実施例３０：4-｛[(1S)-イソブタノイルオキシエトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（３４）の非対称合成
【０２４１】
工程A: 4-｛[(1S)-イソブタノイルオキシエトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（３５）の合成
0℃におけるCH2Cl2（10 mL）中の(4S)-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-ノン（200 mg, 1.67 mmol）に、p-ニトロフェニル・クロロフォルメート（336 mg, 1.67 mmol）、ピリジン（0.135 mL, 1.67 mmol）、及び4-ジメチルアミノピリジン（61 mg, 0.5 mmol）が加えられた。得られた混合物は0℃で1 h攪拌され、一晩放置して室温まで暖められた。次に、反応混合物は、0℃におけるCH2Cl2中のR-バクロフェン塩酸塩（500 mg, 1.47 mmol）、クロロトリメチルシラン（2.94 mmol）、及びトリエチルアミン（5.99 mmol）の懸濁液に加えられた。反応混合物は室温で5 h攪拌され、CH2Cl2で希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、希クエン酸溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過して溶媒を真空中で除去した後、粗生成物を分取用/MSによって精製して化合物（３５）が得られた（230 mg, 44%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.06 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 5.13 (q, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 354.10 (M-H)-.
【０２４２】
工程B: ナトリウム4-｛[(1S)-イソブタノイルオキシエトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（３４）の合成
0℃におけるCH2Cl2（5 mL）中の化合物（３５）（179 mg, 0.503 mmol）の溶液に、NaHCO3（42 mg, 0.503 mmol）とm-クロロ過安息香酸（174 mg, 1.00 mmol）が加えられた。得られた懸濁液は24 hで0℃から室温まで攪拌され、次に追加分量のm-クロロ過安息香酸（174 mg, 1.00 mmol）が反応物に加えられた。混合物は室温でさらに24 h攪拌を続け、次にCH2Cl2で希釈され、セライトのパッドを通して濾過され、濾過されたものは水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過し、真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を分取用/MSによって精製して生成物がプロトン化酸の形で単一ジアステレオマーとして得られた（24 mg, 14%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.15 (d, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.51 (hept, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 370.15 (M-H)-.
【０２４３】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（３４）が得られた。
【０２４４】
実施例３１：ベンジル 4-[(1-ピバロイルエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（３５）
THF（5 mL）中の化合物（２８）（500 mg, 1.22 mmol）の攪拌された溶液に、ピバル酸（1.24 g, 12.1 mmol）とN-メチルモルフォリン（0.7 mL, 6.05 mmol）が加えられ、得られた反応混合物が50℃で48 h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中5%-10%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物（３５）がジアステレオマーのペアとして得られた（252 mg, 44%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.40 (q, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.82 (br. t, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 9H).
【０２４５】
実施例３２：4-[(1-ピバロイルエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（３６）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（３５）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして76%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.16 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 2.59 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 (dd,1H), 4.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). MS (ESI) m/z 384.18 (M-H)-.
【０２４６】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（３６）が得られた。
【０２４７】
実施例３３：ベンジル 4-[(1-シクロヘキシルカルボニルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（３７）
THF（5 mL）中の化合物（２８）（500 mg, 1.22 mmol）の攪拌された溶液に、シクロヘキサンカルボン酸（1.56 g, 12.14 mmol）とN-メチルモルフォリン（0.7 mL, 6.05 mmol）が加えられ、得られた反応混合物が45℃で48 h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中5%-10%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物（３７）がジアステレオマーのペアとして得られた（348 mg, 57%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.22 (m, 3H), 1.39 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 4.90 (br. m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.07-7.28 (m, 9H).
【０２４８】
実施例３４：4-[(1-シクロヘキシルカルボニルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（３８）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（３７）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして38%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.24 (m, 3H), 1.40 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.79 (br. d, 1H), 6.72 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H). MS (ESI) m/z 410.21 (M-H)-.
【０２４９】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（３８）が得られた。
【０２５０】
実施例３５：ベンジル 4-[(1-ベンゾイルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（３９）
化合物（３７）の合成手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を安息香酸で置き換えて、表題の化合物（３９）がジアステレオマーのペアとして69%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.54 (q, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.01 (q, 1H), 7,27-7.05 (m, 10H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.98 (m, 2H).
【０２５１】
実施例３６：4-[(1-ベンゾイルオキシエトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（４０）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（３９）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして74%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.56 (t, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.02 (t, 2H).  MS (ESI) m/z 404.17 (M-H)-.
【０２５２】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（４０）が得られた。
【０２５３】
実施例３７：ベンジル 4-[(1-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（４１）
THF（5 mL）中の化合物（２１）（0.634 g, 1.45 mmol）の攪拌された溶液に、安息香酸（1.76 g, 14.5 mmol）とN-メチルモルフォリン（0.73 g, 7.23 mmol）が加えられ、得られた反応混合物が50℃で48 h攪拌された。反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、水、10% NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒を真空で除去した後、残渣はヘキサン中5%-10%酢酸エチルという勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物（４１）がジアステレオマーのペアとして得られた（0.59 g, 45%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.98 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.01 (t, 2H).
【０２５４】
実施例３８：4-[(1-ベンゾイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（４２）
実施例６の手順に従い、化合物（９）を化合物（４１）で置き換えて、生成物がプロトン化酸の形でジアステレオマーのペアとして59%の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.02 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.00 (m, 6H). MS (ESI) m/z 432.25 (M-H)-.
【０２５５】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（４２）が得られた。
【０２５６】
実施例３９： 4-[(1-ピバロイルオキシイソブトキシ)カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（４３）
【０２５７】
工程A：O-(1-クロロイソブトキシ)-S-エチル・チオカルボネート（４４）
0℃におけるCH2Cl2中のエタンチオール（1.23 mL, 16.7 mmol）とトリエチルアミン（2.93 mL, 21.1 mmol）の攪拌された溶液に、1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメート（3.0 g, 17.5 mmol）が加えられた。得られた混合物は0℃で10分間攪拌され、次に反応混合物はCH2Cl2で希釈され、希HClと食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で濃縮した後、粗O-(1-クロロイソブトキシ)S-エチル・チオカルボネート（４４）が得られ、それ以上精製せずに次の工程で直接用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.05 (t, 6H), 1.35 (t, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.90 (q, 2H), 6.33 (d, 1H).
【０２５８】
工程B：O-(1-ピバロイルオキシイソブトキシ)-S-エチル・チオカルボネート（４５）
（４４）（936 mg, 4.76 mmol）、ピバル酸（2.43 g, 23.8 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.40 g, 23.8 mmol）の混合物が75℃で四日間攪拌され、反応は1H NMRによって完了が判定された。反応混合物は室温まで冷却され、水とエーテルに分配され、エーテル相は水、NaHCO3、及び食塩水によって順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。回転蒸発の後、粗O-(1-ピバロイルオキシイソブトキシ)-S-エチル・チオカルボネートが定量的な収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.96 (d, 6H), 1.21 (d, 9H), 1.30 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 6.65 (d, 1H).
【０２５９】
工程C：（1-ピバロイルオキシイソブトキシ）クロロフォルメート（４６）
0℃におけるCH2Cl2中の（４５）（4.76 mmol）の溶液が塩化スルフリル（1.1 mmol）によってN2の下で10分間処理され、反応混合物は真空中で乾燥まで濃縮されて、粗クロロフォルメート（４６）が定量的な収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.00 (d, 6H), 1.20 (d, 9H), 2.143 (m, 1H), 6.54 (d, 1H).
【０２６０】
工程D：[（1-ピバロイルオキシイソブトキシ）カルボニルオキシ]スクシンイミド（４７）
0℃におけるCH2Cl2中のN-ヒドロキシスクシンイミド（1.2 eq.）とピリジン（2.4 eq.）の溶液にCH2Cl2中の上記クロロフォルメート（４６）の等モル溶液が加えられた。得られた反応混合物は0℃で1 h攪拌され、水、希HClと食塩水で順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒が除去されて、粗N-ヒドロキシスクシンイミジル・カルボネート（４７）が定量的収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。
【０２６１】
工程E：4-[(1-ピバロイルオキシイソブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（４３）
水中のR-バクロフェン（1 g, 4.69 mmol）とNaHCO3（394 mg, 4.69 mmol）の攪拌された溶液にアセトニトリル中の（４７）（4.69 mmol）の溶液が加えられた。得られた反応混合物は室温で1 h攪拌された後、10% HClでpH 5まで酸性化され、酢酸エチルで抽出され、食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒が除去されて、粗生成物が得られ、それが分取用/MSによって精製されて146 mgの生成物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.88 (m, 6H), 1.15 (d, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (d, 2H). MS (ESI) m/z 412.30 (M-H)-.
【０２６２】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（４３）が得られた。
【０２６３】
実施例４０：4-[(1-プロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（４８）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をプロピオン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.90 (m, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 384.10 (M-H)-.
【０２６４】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（４８）が得られた。
【０２６５】
実施例４１：4-[(1-シクロペンチルカルボニルオキシイソブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（４９）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、生成物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.91 (m, 6H), 1.53-1.98 (m, 9H), 2.56-2.74 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.10 (q, 2H), 7.24 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 424.11 (M-H)-.
【０２６６】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（４９）が得られた。
【０２６７】
実施例４２： 4-[(1-シクロヘキシルカルボニルオキシイソブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５０）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、生成物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.89 (m, 6H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)、3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.24 (dd, 2H).  MS (ESI) m/z 438.14 (M-H)-.
【０２６８】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５０）が得られた。
【０２６９】
実施例４３：4-[(2,2-ジエトキシプロパノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５１）
【０２７０】
工程A：ベンジル 4-[(2,2-ジエトキシプロパノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（５２）
DMF中の化合物（８）（230 mg, 0.528 mmol）とセシウム2,2-ジエトキシプロピオネート（233 mg, 0.792 mmol）の懸濁液が40℃で1 h攪拌され、その後室温に冷却された。反応混合物は氷水と酢酸エチルの間で分配され、有機相は食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空中で濃縮されて粗生成物が得られ、それをヘキサン中20%酢酸エチルの混合物で溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物（５２）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.18-1.27 (m, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.33-3.58 (m, 7H), 4.99 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.08-7.29 (m, 9H).
【０２７１】
工程B： 4-[(2,2-ジエトキシプロパノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５１）
実施例６の手順に従い、化合物（６）を化合物（５２）表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.20 (t, 6H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.31-3.61 (m, 7H), 5.15 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 430.14 (M-H)-.
【０２７２】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５１）が得られた。
【０２７３】
実施例４４：4-[(4-メトキシベンゾイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５３）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をp-アニス酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.60 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 420.11 (M-H)-.
【０２７４】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５３）が得られた。
【０２７５】
実施例４５：4-[(ニコチノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５４）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をニコチン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.55 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.09 (s, 1H).  MS (ESI) m/z 393.11 (M+H)+.
【０２７６】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５４）が得られた。
【０２７７】
実施例４６：4-[(シクロペンチルカルボニルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５５）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をシクロペンタンカルボン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２７８】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５５）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ1.57-1.88 (m, 8H), 2.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 5.61 (q, 2H), 7.23 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 381.91 (M-H)-.
【０２７９】
実施例４７：4-[(2-フロイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５６）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を2-フロ酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２８０】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５６）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.37 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.77 (q, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).  MS (ESI) m/z 379.99 (M-H)-.
【０２８１】
実施例４８：4-[(2-チエニルカルボニルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５７）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をチオフェン-2-カルボン酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２８２】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５７）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.39 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 3.30 (m, 3H), 5.80 (AB q, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.80 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 419.77 (M+Na)+.
【０２８３】
実施例４９：4-[(フェニルアセトキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５８）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をフェニル酢酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２８４】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５８）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.38 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.61 (AB q, 2H), 7.24 (m, 9H).  MS (ESI) m/z 403.91 (M-H)-.
【０２８５】
実施例５０：4-[(3-メチルブタノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（５９）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をイソ吉草酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２８６】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（５９）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.94 (d, 6H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.62 (AB q, 2H), 7.23 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 394.03 (M+Na)+.
【０２８７】
実施例５１：4-[(ペンタノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６０）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を吉草酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２８８】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（６０）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.91 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.56 (p, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 5.59 (AB q, 2H), 7.22 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 394.15 (M+Na)+.
【０２８９】
実施例５２：4-[(シナモイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６１）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をケイ皮酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２９０】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（６１）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.39 (dd, 1H), 2.53 (d, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.72 (AB q, 2H), 6.49 (d, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).  MS (ESI) m/z 440.14 (M+Na)+.
【０２９１】
実施例５３：4-[(3-フェニルプロピオノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６２）
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸をジヒドロケイ皮酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２９２】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（６２）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ2.39 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.29 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 7.21 (m, 9H).  MS (ESI) m/z 442.14 (M+Na)+.
【０２９３】
実施例５４：4-[(2-メチルブタノイルオキシメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６３）
【０２９４】
実施例３９と同じ手順に従い、工程Aにおいて1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメートをクロロメチル・クロロフォルメートで置き換え、工程Bにおいてピバル酸を2-ブチル酪酸で置き換えて、表題の化合物が酸の形で得られた。
【０２９５】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（６３）がジアステレオマーのペアとして得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.87 (dt, 3H), 1.08 (dd, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 5.60 (AB q, 2H), 7.21 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 394.04 (M+Na)+.
【０２９６】
実施例５５：4-[(1-シクロペンタンカルボニルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６４）
【０２９７】
工程A：1-クロロブチル・クロロフォルメート（６５）
0℃における無水エーテル（30 mL）中のトリホスゲン（4.94 g, 16.6 mmol）とn-ブチルアルデヒド（3.0 g, 41.6 mmol）の溶液にピリジン（0.67 mL）が一滴ずつ加えられた。得られた懸濁液は0℃で30分間攪拌された。反応混合物はセライトのパッドで濾過され、上澄みが回転蒸発器で濃縮されて表題のクロロフォルメートが得られ（4.38 g, 62%）、それ以上精製されずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.95 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 6.30 (t, 1H).
【０２９８】
工程B：O-(1-クロロブトキシ)S-エチル・チオカルボネート（６６）
0℃におけるCH2Cl2中のエタンチオール（1.8 mL, 24.3 mmol）とトリエチルアミン（4.3 mL, 30.7 mmol）の溶液にCH2Cl2中のクロロフォルメート（６５）（4.38 g, 25.6 mmol）が加えられた。得られた反応混合物は0℃で10分間攪拌された後、水、希HCl、及び食塩水で順次洗浄された。有機相が無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で濃縮されて粗O-(1-クロロブトキシ)S-エチル・チオカルボネート（６６）が得られ（3.99 g）、それ以上精製されずに次の工程で用いられた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.96 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 6.47 (t, 1H).
【０２９９】
工程C：O-(1-シクロペンタンカルボニルオキシブトキシ)S-エチル・チオカルボネート（６７）
（６６）（1.33 g, 6.76 mmol）とシクロペンタンカルボン酸（1.30 g, 10.1 mmol）の混合物が75℃で5日間攪拌された。次に反応物は室温に冷却され、水とエーテルの間で分配された。エーテル層は、食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過した後、回転蒸発によって溶媒を除去して表題のチオカルボネート（６７）が得られた（1.62 g, 86%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.95 (t, 3H), 1.20-1.85 (m, 15H), 2.68 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 6.84 (t, 1H).
【０３００】
工程D：[(1-シクロペンタンカルボニルオキシブトキシ)カルボニルオキシ]スクシンイミド（６８）
0℃におけるCH2Cl2中の（６７）（1.83 g, 6.34 mmol）の溶液がN2の下で塩化スルフリル（0.62 mL, 7.61 mmol）によって10分間処理された後、反応混合物が真空中で乾燥まで濃縮されて、粗(1-シクロペンタンカルボニルオキシブトキシ)クロロフォルメートが定量的収率で得られた。クロロフォルメートはCH2Cl2に溶解され、0℃におけるCH2Cl2中のN-ヒドロキシスクシンイミド（1.09 g, 9.51 mmol）とピリジン（1.28 mL, 15.8 mmol）の混合物に加えられた。反応混合物は、0℃で1 h攪拌され、水、希HCl、及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。真空中で溶媒を除去して、表題のN-ヒドロキシスクシンイミド・カルボネート（６８）が定量的収率で得られ、それ以上精製せずに次の工程で用いられた。
【０３０１】
工程E：4-[(1-シクロペンタンカルボニルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６４）
室温におけるR-バクロフェン（644 mg, 3.02 mmol）とNaHCO3（323 mg, 3.848 mmol）の水溶液にアセトニトリル中の（６８）（900 mg, 2.749 mmol）の溶液が加えられた。得られた反応混合物はその温度で1 h攪拌され、次に10% HClでpH 4まで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機相の全体は食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過し真空中で溶媒を除去して粗生成物が得られ、それを分取用LC/MSで精製して表題化合物の酸形態がジアステレオマーのペアとして得られた（636 mg, 75%）。
【０３０２】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（６４）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 10H), 2.41 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.59 (q, 1H), 7.22 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 448.7 (M+Na)+.
【０３０３】
実施例５６：4-[(1-シクロヘキサンカルボニルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（６９）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて表題の化合物（６９）がジアステレオマーのペアとして得られた（596 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.94 (m, 3H), 1.33 (m, 7H), 1.61-1.83 (m, 7H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 7.21 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 462.76 (M+Na)+.
【０３０４】
実施例５７：4-[(1-ヘキサノイルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７０）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をヘキサン酸で置き換えて表題の化合物（７０）がジアステレオマーのペアとして得られた（894 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 7.22 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 450.76 (M+Na)+.
【０３０５】
実施例５８：4-[(1-ベンゾイルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７１）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸を安息香酸で置き換えて表題の化合物（７１）がジアステレオマーのペアとして得られた（100 mg）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.71 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.32 (br. m, 1H), 6.80 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 7.75 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 456.10 (M+Na)+.
【０３０６】
実施例５９：4-[(1-イソブタノイルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７２）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物（７２）がジアステレオマーのペアとして得られた（70 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 3H), 1.14 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.48-2.72 (m, 3H), 3.25-3.52 (m, 3H), 4.73 (br. m, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+.
【０３０７】
実施例６０：4-[(1-ブタノイルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７３）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をn-酪酸で置き換えて表題の化合物（７３）がジアステレオマーのペアとして得られた（122 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.85 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.05-3.23 (2H), 3.35 (m, 1H), 5.40 (br. s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 422.14 (M+Na)+.
【０３０８】
実施例６１：4-[(1-アセトキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７４）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸を酢酸で置き換えて表題の化合物（７４）がジアステレオマーのペアとして得られた（600 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.99 (2s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.60 (q, 1H), 7.25 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 394.20 (M+Na)+.
【０３０９】
実施例６２：4-[(1-プロピオニルオキシブトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７５）
実施例５５と同じ手順に従い、シクロペンタンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物（７５）がジアステレオマーのペアとして得られた（405 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.93 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+.
【０３１０】
実施例６３：4-[(1-シクロヘキサンカルボニルオキシプロポキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７６）
実施例５５と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをプロピオン・アルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をシクロヘキサンカルボン酸で置き換えてて表題の化合物（７６）がジアステレオマーのペアとして得られた（700 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.87 (m, 3H), 1.23-1.39 (m, 5H), 1.62-1.86 (m, 7H), 2.1-2.54 (m, 3H), 3.29 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.21 (m, 4H).  MS (ESI) m/z 448.20 (M+Na)+.
【０３１１】
実施例６４：4-[(1-イソブタノイルオキシプロポキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７７）
実施例６３と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物（７７）がジアステレオマーのペアとして得られた（140 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.86-0.92 (m, 3H), 1.06-1.13 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 2.36-2.55 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 408.11 (M+Na)+.
【０３１２】
実施例６５：4-[(1-ブタノイルオキシプロポキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７８）
実施例６３と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をn-酪酸で置き換えて表題の化合物（７８）がジアステレオマーのペアとして得られた（1.09 g）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.91 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.56 (q, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 408.73 (M+Na)+.
【０３１３】
実施例６６：4-[(1-プロピオノイルオキシプロポキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（７９）
実施例６３と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物（７９）がジアステレオマーのペアとして得られた（100 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.88 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.52 (q, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 394.08 (M+Na)+.
【０３１４】
実施例６７：4-[(1-ピバロイルオキシプロポキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８０）
実施例６３と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸をピバル酸で置き換えて表題の化合物（８０）がジアステレオマーのペアとして得られた（420 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.90 (m, 3H), 1.10 (s, 4.5H), 1.70 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.50 (dt, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 422.07 (M+Na)+.
【０３１５】
実施例６８：4-[(1-ベンゾイルオキシプロポキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８１）
実施例６３と同じ手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸を安息香酸で置き換えて表題の化合物（８１）がジアステレオマーのペアとして得られた（129 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.98 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 442.07 (M+Na)+.
【０３１６】
実施例６９：4-[(1-アセトキシ-1-シクロヘキシルメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８２）
実施例５５と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸を酢酸で置き換えて表題の化合物（８２）がジアステレオマーのペアとして得られた（759 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.94-1.28 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.98 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.39 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 434.73 (M+Na)+.
【０３１７】
実施例７０：4-[(1-プロピオニルオキシ-1-シクロヘキシルメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８３）
実施例５５と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をプロピオン酸で置き換えて表題の化合物（８３）がジアステレオマーのペアとして得られた（310 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.96-1.30 (m, 7H), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.24-2.42 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 6.42 (q, 1H), 7.21 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 448.10 (M+Na)+.
【０３１８】
実施例７１：4-[(1-イソブタノイルオキシ-1-シクロヘキシルメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８４）
実施例５５と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をイソ酪酸で置き換えて表題の化合物（８４）がジアステレオマーのペアとして得られた（800 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.96-1.28 (m, 10H), 1.58-1.79 (m, 6H), 2.36-2.54 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 7.21 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 462.21 (M+Na)+.
【０３１９】
実施例７２：4-[(1-ブタノイルオキシ-1-シクロヘキシルメトキシ）カルボニルアミノ]-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８５）
【０３２０】
実施例５５と同じ手順に従い、工程Aでブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換え、工程Cでシクロペンタンカルボン酸をn-酪酸で置き換えて表題の化合物（８５）がジアステレオマーのペアとして得られた（520 mg）。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.92 (m, 3H), 0.98-1.28 (m, 4H), 1.54-1.78 (m, 8H), 2.24 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 6.41 (q, 1H).  MS (ESI) m/z 462.06 (M+Na)+.
【０３２１】
実施例７３：4-｛[(1S)-ブタノイルオキシブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（８６）の非対称合成
【０３２２】
工程A:[(1S)-ブタノイルブトキシ]-(4-ニトロフェニル)-カルボネート（８７）の合成
0℃におけるCH2Cl2（50 mL）中の(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノン（1.10 g, 7.63 mmol）の溶液に、p-ニトロフェニル・クロロフォルメート（1.90 g, 9.14 mmol）、ピリジン（0.98 mL, 12.1 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（186 mg, 1.52 mmol）が加えられた。得られた混合物は、0℃ で1 h、その後室温で一晩攪拌された。反応混合物はCH2Cl2で希釈され、水、希HCl、及び食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過及び真空中での溶媒の除去によって、粗カルボネートが得られ、それをヘキサン中5%エーテルで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して化合物（８７）が得られた（1.45 g, 65%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.94 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.51 (hex, 2H), 1.66 (hex, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 5.03 (AB q, 1H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
【０３２３】
工程B：4-｛[(1S)-ブタノイルブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（８８）の合成
0℃におけるCH2Cl2（50 mL）中のR-バクロフェン（1.0 g, 4.69 mmol）の攪拌された懸濁液にトリエチルアミン（2.4 mL, 18.76 mmol）とTMSCl（1.19 mL, 9.38 mmol）が加えられた。得られた反応混合物は0℃で15分間攪拌された。次に、この懸濁液にCH2Cl2（5 mL）中の化合物（８７）（4.7 mmol）の溶液が加えられ、得られた反応混合物は室温で5 h攪拌された。混合物はCH2Cl2で希釈され、氷温の希HClと食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。溶媒が真空中で除去されて粗生成物が得られ、それが最初は純CH2Cl2で、次にCH2Cl2中20%酢酸エチルで溶出されるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製されてカルバメート化合物（８８）が得られた（1.20 g, 67%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.90 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.3.25-3.50 (m, 3H), 4.90 (AB q, 1H), 5.06 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
【０３２４】
工程C：4-｛[(1S)-ブタノイルオキシブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（８９）
0℃におけるCH2Cl2（30 mL）中の尿素-過酸化水素（1.43 g, 15.2 mmol）の攪拌された懸濁液にCH2Cl2（5 mL）中のカルバメート（８８）（417 mg, 1,09 mmol）が加えられ、続いて無水トリフルオロ酢酸（1.06 mL, 7.60 mmol）が加えられた。得られた反応混合物は0℃で攪拌され、5 h後に反応が停止された。反応混合物は水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥されて粗生成物が得られ、それが分取用LC/MSによって精製され表題の化合物（８９）が（キラルLC/MSで判定して）単一ジアステレオマーとして得られた（189 mg, 43.5%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.92 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.78 (br, m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
【０３２５】
工程D：4-｛[(1S)-ブタノイルオキシブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（８６）
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（８６）が得られた。
【０３２６】
実施例７４：4-｛[(1R)-ブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（９０）の非対称合成
実施例７３の手順に従い、(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノンを(3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-4-ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた（158 mg, 23%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.91 (m, 9H), 1.63 (hept, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
【０３２７】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（９０）が得られた。
【０３２８】
実施例７５：4-｛[(1S)-イソブタノイルオキシブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（９１）の非対称合成
実施例７３の手順に従い、(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノンを(4S)-4-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-3-ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた（20 mg, 7%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.93 (t, 3H), 1.16 (m, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
【０３２９】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（９１）が得られた。
【０３３０】
実施例７６：4-｛[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（９２）の非対称合成
実施例７３の手順に従い、(5S)-5-ヒドロキシオクタン-4-ノンを(4S)-2,5-ジメチル-4-ヒドロキシヘキサン-3-ノンで置き換えて、表題の化合物の遊離酸の形態が単一ジアステレオマーとして得られた（8.0 mg, 2%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
【０３３１】
カルボン酸は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え10分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（９２）が得られた。
【０３３２】
実施例７７：O-(1-イソブタノイルオキシイソブトキシ)S-メチル・チオカルボネート（９３）の合成
【０３３３】
工程A: O-(1-クロロイソブトキシ)S-メチル・チオカルボネート（９４）
機械的攪拌器、温度プローブ、及び添加用漏斗を備えたジャケット付き10 L反応器でジクロロメタン（1500 mL）中の1-クロロ-2-メチルプロピル・クロロフォルメート（1026 g, 6.0 mol）とテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（20 g, 60 mmol）の溶液が10℃に冷却された。この反応混合物にナトリウム・メチルチオラートの15%水溶液（3 L, 6.4 mol）がゆっくりと4 hにわたって加えられた。反応はわずかに発熱的であり、添加する間、内部温度は10から20℃の間に保たれた。水性相が分離され、有機相は食塩水（2 x 2 L）及び水（2 L）で洗浄された。有機層は無水Na2SO4上で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて表題の化合物（９４）（1050 g, 5.76 mol, 96%）が無色の液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.1 (dd, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 6.35 (d, 1H).
【０３３４】
工程B：テトラメチルアンモニウム・イソブチラート（９５）
20 Lの丸底フラスコにイソ酪酸（1300 mL, 14 mol）と25%テトラメチル水酸化アンモニウム（5 L, 14 mol）が加えられた。水を減圧下で除去し、トルエン（2 x 2 L）と共沸させて生成物（９５）を琥珀色の液体として残し、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３３５】
工程C：O-(1-イソブタノイルオキシイソブトキシ)S-メチル・チオカルボネート（９３）
機械的攪拌器とテフロン（登録商標）・コーティングされた熱電対を備えた3 L丸底フラスコに（９５）（1672 g, 9 mol）、イソ酪酸（264 g, 1.5 mol）、及び（９４）（1050 g, 5.76 mol）が加えられた。反応混合物は80℃に12 h加熱され、反応の進行を1H NMRによってモニターした。反応混合物は20℃に冷却され、EtOAc（1 L）で希釈され、水（2 x 1 L）、飽和NaHCO3（1 x 2 L）、及び水（1 L）で洗浄された。有機層が分離され、減圧下で濃縮されて生成物（９３）（905 g, 3.9 mol, 65%）が無色の液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 6.7 (d, 1H).
【０３３６】
実施例７８：(1R)-1-[(3S,4S)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジニル]-オキシカルボニルオキシ]-2-メチルプロピル-2-メチルプロパノエート（９６）の合成
【０３３７】
工程A：(3S,4S)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシ-3,4-ジヒドロフラン（９７）
無水酢酸（300 mL）中の2,3-ジベンゾイル-D-酒石酸（100 g, 279 mmol）の懸濁液が85℃で2 h攪拌され、反応混合物は室温まで放置冷却された。結晶生成物は濾過によって集められ、エーテルとヘキサンの混合物（1:1）で洗浄され、真空中で乾燥されて表題の化合物（９７）が得られた（80 g, 84%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.99 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
【０３３８】
工程B：1-ヒドロキシ-(3S,4S)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジン（９８）
0℃におけるアセトニトリルと水の混合物（8:1, 400 mL）中の（９７）（60 g, 176 mmol）の懸濁液にヒドロキシルアミンの50%水溶液（13.0 mL, 211 mmol）が加えられた。得られた懸濁液は一晩室温で攪拌されて透明な溶液が得られた。アセトニトリルの大部分は回転蒸発によって除去され、残渣は酢酸エチルと水の間で分配された。有機相は水と食塩水によって順次洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥され、真空中で濃縮されて中間物質、2,3-ジベンゾイルオキシD酒石酸モノヒドロキサメート、が得られた。この化合物はトルエンに懸濁されて還流で2 h加熱された後、室温まで冷却されて結晶固体が形成された。生成物は濾過によって集められ、エーテルとヘキサンの混合物（1:1）で洗浄され、真空下で乾燥されて表題の化合物（９８）が得られた（58 g, 93%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.06 (s, 2H), 7.50 (t, 4H), 7.65 (dt, 2H), 8.06 (m, 4H). MS (ESI) m/z 354.00 (M-H)-.
【０３３９】
工程C：(1R)-1-[((3S,4S)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジニル)−オキシカルボニルオキシ]-2-メチルプロピル2-メチルプロパノエート（９６）
0℃におけるジクロロメタン中の化合物（９８）（35 g, 98.6 mmol）とチオカルボネート（９３）（34.6 g, 148 mmol）の攪拌された溶液に酢酸中の過酢酸（300 mmol）の32%溶液が一滴ずつ2 hにわたって加えられた。過酢酸を加えている間、反応の温度は35℃よりも低く保たれた。添加が完了した後、反応混合物は一晩室温で攪拌された。得られた白色の沈澱は濾過され、水、及びエーテルとヘキサンの混合物（1:2）で順次洗浄され、真空下で乾燥されて表題の粗化合物が得られた。この生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1:1）から一度結晶化して表題の化合物（９６）が得られた（13.7 g, 25%）。生成物のジアステレオマー純度は、キラル・カラムを用いたHPLCによって98% d.e.と決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.06 (d, 6H), 1.22 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.64 (hept. 1H), 6.01 (br. s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 8.07 (m, 4H).
【０３４０】
実施例７９：4-｛[(1R)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（９９）
室温におけるTHFと水の混合物（10:1）（220 mL）中の（９６）（11.7 g, 21.7 mmol）の攪拌された懸濁液にR-バクロフェン（4.78 g, 22.5 mmol）が加えられた。得られた反応混合物は懸濁液が透明な溶液になるまで（約2 h）攪拌され、その後真空中で濃縮されて溶媒の大部分が除去された。残渣はエーテルと水の間で分配され、エーテル層は水と食塩水で洗浄され、無水Na2SO4上で乾燥された。濾過及び真空中での濃縮の後、粗生成物が得られ、ヘキサン中の10-20%アセトンの勾配で溶出されるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製された。アセトン／ヘキサン混合物からの結晶化によって表題の化合物（９９）が得られた（8.22 g, 収率95%）。精製物のジアステレオマー純度は、キラル・カラムを用いるHPLCによって99.9%であると決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.95 (d, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (hept. 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.40 (m, 3H), 4.73 (br. t, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.27 (m, 2H).  MS (ESI) m/z 398.50 (M-H)-.
【０３４１】
実施例80：4-｛[(1R)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート ナトリウム（１００）の合成
カルボン酸（９９）は、MeCN (0.5 mL)に溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え15分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去され、表題の化合物（１００）が得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.93 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.37-2.54 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 7.23 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 398.57 (M-Na)-.
【０３４２】
実施例８１：(1S)-1-[((3R,4R)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジニル)-オキシカルボニルオキシ]-2-メチルプロピル2-メチルプロパノエート（１０１）の合成
【０３４３】
工程A：(3R,4R)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシ-3,4-ジヒドロフラン（１０２）
機械的攪拌器とテフロン（登録商標）・コーティングされた熱電対を備えた5 Lの3-ネック丸底フラスコに(-)-2,3-ジベンゾイル-L-酒石酸（1000 g, 2.70 mol）、続いて無水酢酸（2 L）が加えられた。懸濁液は85℃に2 h攪拌され加熱されて、その間に出発物質がゆっくりと溶解した。その少し後に、生成物は反応混合物の中で結晶化し始め、懸濁液は25℃に冷却された。生成物は濾過によって集められ、ヘキサン中10%アセトンで洗浄され（2 x 1 L）、真空オーブンの中で50℃で一晩乾燥されて表題の化合物（１０２）が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.0 (s, 2H), 7.45 (app. t, 2H), 8.05 (d, 4H).
【０３４４】
工程B：1-ヒドロキシ-(3R,4R)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジン（１０３）
機械的攪拌器とテフロン（登録商標）・コーティングされた温度プローブを備えた5 Lの3-ネック丸底フラスコに（１０２）（2.79 mol）、続いてアセトニトリル（2 L）が加えられた。懸濁液は氷浴で4℃に冷却され、続いて50%ヒドロキシルアミン（180 mL, 2.93 mmol）が1 hにわたって加えられた。添加の間に出発物質がゆっくりと溶解し、反応混合物は20℃に暖められ、1 h攪拌された。反応混合物は真空中で濃縮され、EtOAc（1 L）で希釈され、1 N HCl (2 x 1 L)で洗浄された。有機相が分離され、真空中で濃縮されて粘っこい赤色のシロップが得られた。次に、シロップはトルエン（2.5 L）中で２時間100℃で加熱され、水が共沸除去された。シロップは漸次溶解し生成物が結晶化した。室温に冷却された後に、固体が濾過によって集められ、ヘキサン中10%アセトンで洗浄され（2 x 1 L）、真空オーブンの中で乾燥されて表題の化合物（１０３）が白色固体として得られた（862 g, 2.43 mol, 87%）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.85 (s, 2H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (m, 4H).
【０３４５】
工程C：(1S)-1-[((3R,4R)-2,5-ジオキソ-3,4-ジベンゾイルオキシピロリジニル)-オキシカルボニルオキシ]-2-メチルプロピル2-メチルプロパノエート（１０１）
機械的攪拌器、テフロン（登録商標）・コーティングされた温度プローブ、及び添加漏斗を備えた3 Lの3-ネック丸底フラスコに（９３）（234 g, 1 mol）、（１０３）（330 g, 0.95 mol）及び1,2-ジクロロエタン（2200 mL）が装填された。反応混合物は窒素雰囲気において氷水中で15℃に冷却された。攪拌された反応混合物に希酢酸中の過酢酸の39%溶液（500 mL, 2.94 mol）が、2 hにわたって、温度を15から22℃の間に保ちながら加えられた。この温度はさらに12 h保たれ、その間に白色の沈澱が形成された。反応混合物はさらに3-4℃に冷却され、生成物が濾過によって集められ、ヘキサン(2 x 1 L)で洗浄された。生成物は真空中で乾燥されて表題の化合物（１０１）が得られた（128 g, 0.24 mol, 25%）。生成物のジアステレオマー純度はキラル・カラムを用いたHPLCによって>99% d.e.であると決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.0 (d, 6H), 1.2 (dd, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 6.0 (br. s, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.45 (app. t, 4H), 7.65 (app. t, 2H), 8.05 (m, 4H).
【０３４６】
実施例８２：4｛[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]-カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタン酸（１０４）の合成
機械的攪拌器、テフロン（登録商標）・コーティングされた温度プローブ、及び窒素導入口を備えた3 Lの3-ネック丸底フラスコに（１０１）（75 g, 139 mmol）、R-バクロフェン（31.2 g, 146 mmol）、THF（1000 mL）、及び水（100 mL）が加えられた。懸濁液は窒素雰囲気において18-20℃で4 h攪拌された。反応物は30分で均一になった。THFが真空中で除去され、反応混合物はメチルtert-ブチル・エーテル（250 mL）で希釈され、1 N HCl（1 x 500 mL）及び水（2 x 200 mL）で洗浄された。有機相は分離され、真空中で濃縮されて白色固体が残された。この固体をフラッシュ・クロマトグラフィー（800 gシリカゲル；ヘキサン中20%アセトンによって溶出）によって精製して生成物が白色固体として得られた（50 g, 125 mmol, 収率90%）。アセトン／ヘキサン混合物又は酢酸エチル／ヘプタン混合物のいずれかから結晶化させて表題の化合物（１０４）が白色固体として得られた（50 g, 125 mmol, 収率90%）。生成物のジアステレオマー純度はキラル・カラムを用いたHPLCによって>99% d.e.であると決定された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.89 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H).  MS (ESI) m/z 398.14 (M-H)-.
【０３４７】
実施例８３：4｛[(1S)-イソブタノイルオキシイソブトキシ]-カルボニルアミノ｝-(3R)-(4-クロロフェニル)-ブタノアート（９２）の合成
カルボン酸（１０１）は、MeCNに溶解した後、水性NaHCO3 (1 equiv.)を加え15分間超音波処理してナトリウム塩に変換された。溶媒は、凍結乾燥によって除去された。アセトン／ヘキサン、酢酸エチル／ヘプタン、THF／ヘプタン、又は1,2-ジメトキシエタン／ヘキサンのいずれかの混合物からの結晶化によって表題の化合物（９２）が白色の結晶固体として得られた。1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ0.90 (d, 6H), 1.14 (d, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.22 (s, 4H).  MS (ESI) m/z 398.08 (M-Na)-.
【０３４８】
実施例８４：in vitroでのプロドラッグの酵素開裂を決定する標準的方法
プロドラッグの安定性が、当業者に公知の方法に従っていろいろな組織試料を用いて一つ以上のin vitroシステムで評価された。pHが2.0, 7.4, 及び8.0の水性緩衝液におけるプロドラッグの化学的安定性も測定された。組織は商業的な源（例えば、Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, 又はGenTest Corporation, Woburn, MA）から入手した。このin vitro研究で用いた実験条件は下の表１に記載されている。各試料はテスト化合物と共に37℃で１時間インキュベートされた。少量（50μL）が0, 30, 及び60分に取り出され、アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸によって反応が停止された。その後サンプルは遠心分離されLC/MS/MSによって分析された（方法の詳細については下の実施例８６を参照のこと）。特定の酵素（例えば、ペプチダーゼ、等）に関するプロドラッグの安定性も精製された酵素と共にインキュベートすることによりin vitroで評価された：
【０３４９】
パンクレアチン安定性：安定性研究は、プロドラッグ（5μM）を1%(w/v)パンクレアチン（Sigma, P-1625, ブタ膵臓から）と共に0.5 M NaCl (pH 7.5)を含む0.025M Trisバッファー中で37℃で60分間インキュベートすることによって行われた。反応は、２体積のメタノールを加えることによって停止された。14,000 rpmで10分間遠心分離した後、上澄みを取り出してLC/MS/MSによって分析した。
【０３５０】
Caco-2ホモジェネートS9安定性：Caco-2細胞を21日間増殖させた後に収穫した。培地を取り出し、細胞の単一層を水洗し、氷温の10 mMリン酸ナトリウム／0.15 M塩化カリウム、pH 7.4、に削り落とした。細胞はプローブ・ソニケーターを用いて4℃で超音波処理することによって溶解された。溶解された細胞は、1.5 mL遠心分離バイアルに移され、9000 gで20分間4℃で遠心分離された。得られた上澄み（Caco-2細胞ホモジェネートS9分画）を0.5 mLバイアルに小分けし、使用するまで-80℃で貯蔵した。
【０３５１】
安定性研究のために、プロドラッグ（5μM）がCaco-2細胞ホモジェネートS9分画（1 mLあたり0.5 mgの蛋白質）中で60分間37℃でインキュベートされた。時刻ゼロと60分に無傷のプロドラッグと放出されたバクロフェンの濃度がLC/MS/MSによって決定された。これらの研究からのデータは表２にまとめられている。
【０３５２】
表１．  プロドラッグIn Vitro代謝研究の標準状態
【表１】
2011256182.tif 000024
*NADPH生成システム、例えば、1.3 mM NADP+、3.3 mMグルコース-6-フォスフェート、0.4 U/mLグルコース-6-フォスフェート・デヒドロゲナーゼ、3.3 mM塩化マグネシウム、及び0.95 mg/mLリン酸カリウム、pH 7.4
【０３５３】
表２．  いろいろな組織試料における60分後の残っているプロドラッグの％／バクロフェン・プロドラッグから放出されたバクロフェンの％
【表２】
2011256182.tif 000025
【０３５４】
実施例８５：プロドラッグのCaco-2細胞透過性のIn Vitro決定
バクロフェン及びバクロフェン類似体のプロドラッグの内皮細胞透過性は、当業者に周知の標準的方法を用いてin vitroで評価することができる（例えば、Stewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693,を参照のこと）。例えば、細胞透過性は、培養された分極単層細胞（例えば、Caco-2細胞）を通過するプロドラッグの流束を調べることによって評価することができる。連続培養から得られたCaco-2細胞（継代数28未満）が、Transwellポリカーボネート・フィルターに高密度で植えられた。細胞は、実験の日まで、DMEM / 10%ウシ胎児血清＋0.1 mM非必須アミノ酸＋2 mM L-Gln、5% CO2 / 95% O2、37℃、で維持された。透過性研究は、流出ポンプ阻害剤（250μM MK-571, 250μM Verapamil, 1 mM Ofloxacin）の存在下で、頂端側のpH 6.5（1 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 150 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM NaH2PO4, 5 mM グルコースを含む50 mM MES バッファー中）、基底側のpH 7.4（10 mM HEPESを含むHanks平衡塩溶液中）で行われた。インサートはバッファーを含む12又は24ウエル・プレートに入れられ37℃で30分間インキュベートされた。プロドラッグ（200μM）が頂端側又は基底側コンパートメント（ドナー）に加えられ、反対側コンパートメント（レシーバー）におけるプロドラッグ及び／又は放出された親ドラッグの濃度がLC/MS/MSを用いて1時間にわたって間隔をおいて決定された。見かけの透過性（Papp）の値は次の式を用いて計算された：
【０３５５】
Papp = Vr (dC/dt)//(AC0)
ここで、Vrはレシーバー・コンパートメントの体積、単位mL、であり；dC/dtはプロドラッグ及び親ドラッグの全流束（μM/s）であり、レシーバー・コンパートメントにおける濃度vs.時間のプロットの傾きから決定され；C0はプロドラッグの初期濃度、単位μM、であり；Aは膜の表面積、単位cm2、である。好ましくは、顕著な細胞通過透過性を有するプロドラッグは、≧1 x 10-6 cm/sというPappの値、さらに好ましくは≧1 x 10-5 cm/sというPappの値、さらに好ましくは≧5 x 10-5 cm/sというPappの値、を示す。バクロフェン・プロドラッグについて得られた典型的なPappの値を次の表に示す：
【０３５６】
【表３】
2011256182.tif 000026
【０３５７】
この表のデータは、本明細書で開示されたプロドラッグのいくつかが高い細胞透過性を有し，腸から良く吸収されるであろうということを示している。化合物（１０）を除き、これらのプロドラッグの頂端から基底への透過性は、基底から頂端への透過性を顕著に上回り、これらの化合物はCaco細胞の頂端膜に存在する能動的な輸送メカニズムの基質となることを示唆している（ただし、この細胞間透過性のいくつかの成分はまた受動的な拡散によって媒介される可能性がある）。
【０３５８】
実施例８６：ラットにおけるR-バクロフェン又はR-バクロフェン・プロドラッグの結腸内投与後のR-バクロフェンの摂取
薬を6-24時間にわたってゆっくりと放出する持続放出経口剤形は、一般に投薬の大きな比率を結腸内で放出する。すなわち、このような剤形で用いるのに適当な薬は結腸での良い吸収を示すことが好ましい。この実験は、バクロフェン・プロドラッグが持続放出経口剤形で使用する場合のバクロフェン・プロドラッグの適性を評価するために行われた。
【０３５９】
工程A：投与プロトコル
ラットを商業的に入手し、上行結腸と頚静脈にカニューレを留置した。ラットは実験の時点で意識を有していた。すべてのラットは、一晩、そして投薬後4時間まで断食された。R-バクロフェン又はバクロフェン・プロドラッグ（１０）、（１２）、（２３）、（２５）、（２７）、（３２）、（３３）、（４０）、（５１）、（９２）、（１００）、及び（１０４）が溶液（水又はPEG 400中）として直接結腸にカニューレを通して、体重1 kgあたり10 mgバクロフェン当量と等価な用量で投与された。頸静脈へのカニューレから間隔をおいて8 時間にわたって血液サンプル（0.5 mL）が採取され、直ちにメタノールを加えてプロドラッグがそれ以上変換されないように反応を停止させた。血液サンプルは、以下で述べるように分析された。
【０３６０】
工程B：結腸で吸収されたドラッグのサンプル調製
１．ラット血液がいろいろな時点で集められ、100μLの血液が300μLのメタノールを含むエッペンドルフ・チューブに加えられ、直ちに渦で攪拌して混合させた。
２．内部標準として、20μLのp-クロロフェニルアラニンが加えられた。
３．各チューブに300μLのメタノール、続いて20μLのp-クロロフェニルアラニンが加えられた。90μLのブランクのラット血液が各チューブに加えられて混合された。10μLのバクロフェン標準溶液（0.04, 0.2, 1, 5, 25, 100 μg/mL）が加えられて最終的な校正標準（0.004, 0.02, 0.1, 0.5, 2.5, 10 μg/mL）が構成された。
４．サンプルは渦で攪拌され、14,000 rpmで10分間遠心分離された。
５．上澄みがLC/MS/MS分析のために採取された。
【０３６１】
工程C：LC/MS/MS分析
Shidmadzu 10ADVpバイナリー・ポンプとCTC HTS-PALオートサンプラーを備えたAPI 2000 LC/MS/MSスペクトロメーターが分析に用いられた。Phenomenex hydro-RP 4.6 x 50 mmカラムが分析のさいに用いられた。移動相は、10%ギ酸を含む水（A）と10%ギ酸を含むアセトニトリル（B）であった。勾配条件は次の通りであった：10% Bが0.5分間、次に2.5分で95% Bへ、その後95% Bで1.5分間保たれた。移動相は、2分間10% Bに戻された。TurboIonSpray源がAPI 2000で用いられた。分析は正イオン・方法で行われ、m/z 214/151のMRM遷移がバクロフェンの分析において用いられた（MRM遷移は、（１０）ではm/z 330/240, （１２）ではm/z 392/240,（２３）ではm/z 372/240,（２５）ではm/z 400/240,（２７）ではm/z 400/240,（３２）ではm/z 372/240,（３３）ではm/z 372/240, （４０）ではm/z 406/240,（５１）ではm/z 454/61,（９２）ではm/z 400/240,（１００）ではm/z 400/240,（１０４）ではm/z 400/240,が用いられた）。10μLのサンプルが注入された。ピークはAnalyst 1.2定量ソフトウエアを用いて積分された。プロドラッグ（１２）、（２３）、（２５）、（２７）、（３２）、（３３）、（４０）、（５１）、（９２）、（１００）、及び（１０４）を結腸に投与した後、R-バクロフェンの最大血漿濃度（Cmax）、並びにバクロフェン血漿濃度vs.時間カーブの下の面積（AUC）、はR-バクロフェン自体の結腸投与から生ずる値に比べて有意に（2倍超）大きかった。このデータは、これらの化合物がバクロフェン類似体の吸収の増強及び／又は効果的な持続放出に適した組成物として製剤することができ、それによってこれらのバクロフェン類似体が全身から急速に排出されるために必要になる投薬頻度を最小にできることを実証している。
【０３６２】
実施例８７：Cynomolgus Monkeysへの静脈内投与の後のR-バクロフェンの薬理動態学
R-バクロフェン塩酸塩が４匹の雄Cynomolgus モンキーに伏在静脈への静脈内ボーラスインジェクションによって水溶液として1.2 mg/kgという量で投与された。すべてのモンキーから間隔をおいて24時間にわたって血液サンプルが採取された。血液は直ちに処理されて4℃で血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLC/MS/MSを用いてR-バクロフェンについて分析された。平均のR-バクロフェン曝露はAUCinf=3.6 h.μg/mLである。
【０３６３】
実施例８８：Cynomolgus MonkeysへのR-バクロフェン又はR-バクロフェン・プロドラッグの結腸内投与後のR-バクロフェン摂取
R-バクロフェン塩酸塩及びR-バクロフェン・プロドラッグ（5 mg バクロフェン-eq./kg）が、４匹の雄Cynomolgus モンキーの群に、0.5%メチル・セルロース／0.1% Tween-80中の水性溶液又は懸濁液として、留置カニューレを介して直接に結腸にボーラス・インジェクションで投与された。結腸への送達のために、フレキシブルなフレンチ・カテーテルが各モンキーの直腸に挿入され、Ｘ腺透視によって近位の結腸へ（約16インチ）延伸された。投薬の間、モンキーはTerazol／ケタミンの投与によって少し鎮静化された。処理の間には少なくとも5〜7日の休薬期間がおかれた。投薬後、血液サンプルが24時間にわたって間隔をおいて採取され、直ちに急冷され処理されて4℃で血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLC/MS/MS分析を用いてR-バクロフェン及び無傷のプロドラッグについて分析された。プロドラッグ（１２）、（２２）、（２５）、（４０）及び（５１）の結腸投与の後、バクロフェンの最大血漿濃度（Cmax）、並びにバクロフェン血漿濃度vs.時間カーブの下の面積（AUC）、はR-バクロフェン自体の結腸投与から生ずる値に比べて有意に（2倍超）大きかったし、（９２）、（１００）及び（１０４）の結腸投与はR-バクロフェン自体の結腸投与から生ずる値の10倍を超えるR-バクロフェン曝露を生じた。このデータは、これらの化合物がバクロフェン類似体の吸収の増強及び／又は効果的な持続放出に適した組成物として製剤することができ、それによってこれらのバクロフェン類似体が全身から急速に排出されるために必要になる投薬頻度を最小にできることを実証している。
【０３６４】
実施例８９：Cynomolgus MonkeysへのR-バクロフェン・プロドラッグの経口投与後のR-バクロフェン摂取
４匹の雄cynomolgusモンキーの群に、R-バクロフェン・プロドラッグ（９２）及び（１０４）（5 mgバクロフェンeq./kg）が、それぞれ0.5%メチル・セルロース／0.1% Tween-80中の水性溶液又は懸濁液として経口栄養によって投与された。投薬後、血液サンプルが24時間にわたって間隔をおいて採取され、直ちに急冷され処理されて4℃で血漿が得られた。その後、すべての血漿サンプルは上述したLC/MS/MS分析を用いてR-バクロフェン及び無傷のプロドラッグについて分析された。二つのプロドラッグ、（９２）及び（１０４）、のR-バクロフェンとしての生物学的使用率は80%よりも大きいと決定された。
【０３６５】
最後に、本明細書に開示された発明を実施する仕方は他にもあるということを注意しておきたい。したがって、ここで示された実施形態は例示的なものであり、制限的なものではないと考えるべきであり、特許請求の内容は本明細書で述べられた細部に限定されず、発明とその等価物の範囲内で変更できる。本明細書で開示されたすべての刊行物と特許は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月23日(2011.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（I）：
【化１】
2011256182.tif 000033
（式中：
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールアルキルであり；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換されたヘテロアリールアルキルであり、
あるいは、任意に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリルであり；そして
R5は、4-フルオロフェニルである）の化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物、あるいはこれらのいずれかの鏡像異性体又は立体異性体。
【請求項２】
前記式中、R4が、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル又はアリールジアルキルシリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、R4が、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、R1が、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、又はピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記式中、R2及びR3が、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、又はピリジルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記式中、
R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであり、そして
R3が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記式中、
R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、そして
R3が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式中、
R2がC1-4アルキルであり、そして
R3が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、
該化合物が実質的に１つのジアステレオマーであることを特徴とする、化合物。
【請求項１１】
前記式中、
R1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルであり、
R2が水素、メチル、n-プロピル、又はイソプロピルであり、
R3が水素であり、そして
R4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式中、
R1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルであり、
R2がメチルであり、
R3が水素であり、そして
R4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式中、
R1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルであり、
R2がn-プロピルであり、
R3が水素であり、そして
R4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式中、
R1がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルであり、
R2がイソプロピルであり、
R3が水素であり、そして
R4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式中、R2とR3が異なり、かつR2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS-配置である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が実質的に１つのジアステレオマーであることを特徴とする、化合物。
【請求項１６】
前記式中、R2とR3が異なり、かつR2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR-配置である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が実質的に１つのジアステレオマーであることを特徴とする、化合物。
【請求項１７】
化学式（II）：
【化２】
2011256182.tif 000034
（式中：
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり；
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換されたヘテロアリールアルキルであり；
あるいは、任意に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し；
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリルであり；そして
R5は、4-フルオロフェニルである）の化合物。
【請求項１８】
痙性、痙性の症状（任意には、該痙性の症状は、強直、不随意運動、及び／又は痙性に関連した痛みである）；又は
胃−食道逆流性疾患；又は
薬物中毒；又は
アルコール中毒もしくは乱用；又は
ニコチン中毒もしくは乱用；又は
嘔吐；又は
咳、を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に受容されるビヒクルを含んで成る、医薬組成物。
【請求項１９】
プロトン・ポンプ阻害薬、又はH2拮抗薬をさらに含んでなり、任意には、該プロトン・ポンプ阻害薬がオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール又はラベプラゾール・ナトリウムであり、そしてさらに任意には、該H2拮抗薬がランチジン、シメチジン又はファモチジンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経口持続放出型剤形である、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記剤形が患者の腸管腔に該剤形を導入するために患者によって嚥下されるのに適合しており；
該剤形がさらに、上記嚥下の後数時間にわたって患者の腸管腔に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物をゆっくりと放出するのに適合しており；
任意には、上記時間は、少なくとも約６時間、又は少なくとも約８時間、又は少なくとも約１２時間であり；
上記ゆっくりした放出によって上記嚥下の後に該化合物からバクロフェン類似体が開裂されて患者の血漿中にバクロフェン類似体の治療的濃度が提供され、
任意には、該剤形は：
0から2時間において0から30%の化合物、
2から12時間において20から50%の化合物、
3から20時間において50から85%の化合物、そして
5から18時間において75%超の化合物、を放出することを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
痙性、痙性の症状（任意には、該痙性の症状は、強直、不随意運動、及び／又は痙性に関連した痛みである）；又は
胃−食道逆流性疾患；又は
薬物中毒；又は
アルコール中毒もしくは乱用；又は
ニコチン中毒もしくは乱用；又は
嘔吐；又は
咳、を治療又は予防するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
痙性、痙性の症状（任意には、該痙性の症状は、強直、不随意運動、及び／又は痙性に関連した痛みである）；又は
胃−食道逆流性疾患；又は
薬物中毒；又は
アルコール中毒もしくは乱用；又は
ニコチン中毒もしくは乱用；又は
嘔吐；又は
咳、を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【外国語明細書】
2011256182000001.pdf