(57)【要約】      （修正有）【課題】神経因性、炎症性、および他の痛覚過敏の症候群において疼痛認知を制御するのに十分に強力であり、重大な副作用を有さず、または患者を中毒にしない鎮痛剤を提供する。【解決手段】疼痛予防、治療、或いは改善のための医薬の製造におけるスポンゴシン（２−メトキシアデノシン）の使用。該化合物は、アデノシン受容体を活性化することが知られている濃度より低い用量で投与される場合であっても、神経因性および炎症性疼痛にかかっている哺乳類における疼痛認知の阻害に効果的である。それゆえ、その他のアデノシン受容体アゴニストの投与に関連する重大な副作用を引き起こすことなく神経因性および炎症性疼痛を治療することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛予防、治療、或いは改善のための医薬の製造におけるスポンゴシンの使用。
【請求項２】
疼痛が痛覚過敏である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
痛覚過敏が神経因性疼痛である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
疼痛が知覚神経に損傷を引き起こす疾患に起因するか、または関連する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
腸の疼痛、膵臓疼痛、骨盤/会陰の疼痛、背痛、背部の疼痛、胸痛、心臓の疼痛、骨盤の疼痛／ＰＩＤ、関節疼痛（例えば、腱炎、滑液包炎、急性関節炎に関連する)、首の疼痛、産科の疼痛（分娩或いは帝王切開）、癌疼痛、ＨＩＶ疼痛、幻肢痛、術後疼痛、慢性神経因性疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛（failed back surgery pain)、身体的外傷後の疼痛（銃弾による傷、交通事故、或いは火傷起因の疼痛を含む）、瘢痕組織疼痛、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛（癌）、ヘルペス後神経痛、或いは三叉神経痛の予防、治療、或いは改善のための、或いは、糖尿病性神経障害、多発神経障害、線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、骨関節炎、関節リウマチ、坐骨神経痛、或いは腰部神経根障害、脊髄の狭窄症、側頭下顎の関節障害、腎疝痛、月経困難症／子宮内膜症に起因するか、または関連する神経因性或いは他の疼痛の予防、治療、或いは改善のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
痛覚過敏が炎症性疼痛である、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
疼痛が炎症性或いは免疫性疾患に起因するか、或いは関連する、請求項１、２、或いは６いずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
腸の疼痛、背痛、癌疼痛、線維筋痛症、術後疼痛の予防、治療、或いは改善のための、或いは、骨関節炎、関節リウマチ、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎のような関節炎状態、或いは喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維症、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性ショック、毒素性ショック、出血性ショック、成人呼吸促迫症候群、脳性マラリア、組織移植拒絶反応、癌の二次的疼痛、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷、移植片対宿主の拒絶反応、多発性硬化症、重症筋無力症、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス（pyresis）、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、或いはアンホテリシンＢ治療、インターロイキン−２−治療、ＯＫＴ３治療、或いはＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用に起因するか、或いは関連する、炎症性或いは他の疼痛の予防、治療、或いは改善のための、請求項１、２、６または７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
スポンゴシンが他の鎮痛剤と併用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
他の鎮痛剤が、オピオイド受容体アゴニスト或いは部分アゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウム、或いはカルシウムチャネル修飾薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、或いは神経因性疼痛を治療する剤である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
かかる予防、治療、或いは改善を必要とする対象へのスポンゴシンの投与を含む、疼痛の予防、治療、或いは改善方法。
【請求項１２】
疼痛が痛覚過敏である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
痛覚過敏が神経因性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛が知覚神経に損傷を起こす疾患に起因する、或いは関連する、請求項１１ないし１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
腸の疼痛、膵臓の疼痛、骨盤/会陰の疼痛、背痛、背部の疼痛、胸痛、心臓の疼痛、骨盤の疼痛／ＰＩＤ、関節疼痛（例えば、腱炎、滑液包炎、急性関節炎に関連する)、首の疼痛、産科の疼痛（分娩或いは帝王切開）、癌疼痛、ＨＩＶ疼痛、幻肢痛、術後疼痛、慢性神経因性疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛（failed back surgery pain)、身体的外傷後の疼痛（銃弾による傷、交通事故、或いは火傷起因の疼痛を含む）、瘢痕組織疼痛、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛（癌）、ヘルペス後神経痛、或いは三叉神経痛の予防、治療、或いは改善のための、或いは糖尿病性神経障害、多発神経障害、線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、骨関節炎、関節リウマチ、坐骨神経痛、或いは腰部の神経根障害、脊髄の狭窄症、側頭下顎の関節障害、腎疝痛、月経困難症／子宮内膜症に起因する、或いは関連する神経因性或いは他の疼痛の予防、治療、或いは改善のための、請求項１１ないし１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
痛覚過敏が炎症性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
疼痛が炎症性或いは免疫性疾患に起因するか、或いは関連する、請求項１１、１２、或いは１６に記載の方法。
【請求項１８】
腸の疼痛、背痛、癌疼痛、線維筋痛症、術後疼痛の予防、治療、或いは改善のための、或いは骨関節炎、関節リウマチ、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎のような関節炎状態、或いは喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維症、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性ショック、毒素性ショック、出血性ショック、成人呼吸促迫症候群、脳性マラリア、組織移植拒絶反応、癌の二次的疼痛、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷、移植片対宿主の拒絶反応、多発性硬化症、重症筋無力症、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス（pyresis）、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、或いは,アンホテリシンＢ治療、インターロイキン−２治療、ＯＫＴ３治療、或いはＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用に起因するか、或いは関連する炎症性或いは他の疼痛の予防、治療、或いは改善のための、請求項１１、１２、１６、または１７に記載の方法。
【請求項１９】
スポンゴシンが、投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、或いは頻脈の副作用を起こすスポンゴシンの最小血漿濃度の５分の１ないし１０００分の１の血漿濃度を与える用量で投与される、請求項１１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
投与量が副作用を起こす最小投与量の５分の１ないし１００分の１である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
投与されるべき対象と同種の動物において、徐脈、低血圧、或いは頻脈の副作用を起こすスポンゴシンの最小投与量の５分の１ないし５０分の１の用量でスポンゴシンが投与される、請求項１１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
投与量が副作用を起こす最小投与量の５分の１ないし１０分の１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
スポンゴシンが、６ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される、請求項１１ないし１８いずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
スポンゴシンが、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１ないし１８、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
スポンゴシンが、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１ないし１８、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
スポンゴシンが、０．１ないし１ｍｇ／ｋｇ、或いは０．２ないし１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象にスポンゴシンおよび他の鎮痛剤を投与する、請求項１１ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
他の鎮痛剤がオピオイド受容体アゴニスト、或いは部分アゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウム或いはカルシウムチャネル修飾薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、或いは神経因性疼痛を治療する剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
スポンゴシンが、経口的に、非経口的に、舌下に、経皮的に、くも膜下腔内に、或いは経粘膜的に投与される、請求項１１ないし２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
スポンゴシンが１日に２回或いは３回投与される、請求項１１ないし２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
対象がヒトである、請求項１１ないし３０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛剤、および鎮痛剤を用いて疼痛を予防、治療または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は２つの要素を有し、それぞれ知覚神経の活性化に関与する。１つ目の要素は、例えば、皮膚上の熱または圧力の結果として、知覚神経が刺激される際の初期または即時段階である。２つ目の要素は、過去に損傷を受けた組織を神経支配する知覚メカニズム（sensory mechanisms）の感受性の増加の結果である。この２つ目の要素は、痛覚過敏と呼ばれており、組織損傷から発生する慢性疼痛の全ての形態に関与するが、疼痛認知の初期または即時段階には関与しない。
【０００３】
それゆえ、痛覚過敏は、組織損傷により引き起こされた疼痛認知が高められた状態である。この状態は、神経系の自然な応答であって、この応答は負傷した個体による損傷組織の保護作用を促進し、組織修復が起こる時間を与えるよう明確に設計されている。この状態には２つの根源的な原因が知られており、知覚神経活性の上昇、および脊髄で生じる侵害受容情報のニューロンのプロセッシングにおける変化である。痛覚過敏は、慢性炎症の状態（例えば、関節リウマチ）、および知覚神経の損傷が起こる場合（すなわち、神経因性疼痛）に、弱まっている可能性がある。
【０００４】
鎮痛剤の２つの主要なクラス(class)としては：（ｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）および関連するＣＯＸ−２阻害剤；および（ｉｉ）モルヒネに基づくオピエートが知られている。両方のクラスの鎮痛剤は、正常な即時型の、または侵害受容性疼痛を調節するに有効である。しかしながら、それらは神経因性疼痛のような痛覚過敏の疼痛のいくつかのタイプに対してあまり効果がない。多くの医者は神経因性疼痛に作用するのに必要な高い投与量でオピエートを処方したがらず、それは、これらの化合物の投与に起因する副作用、および患者がこれらの化合物の中毒になる可能性のためである。ＮＳＡＩＤｓはオピエートより強力ではなく、それゆえ、さらに高い投与量が必要である。しかしながら、このことは、これらの化合物が胃腸管の過敏を引き起こすことから望ましくない。
【０００５】
アデノシンＡ１受容体アゴニストは、強力な鎮痛剤として作用することが知られており(Sawynok, Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11)、またアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは抗炎症剤として作用することが知られている。しかしながら、アデノシンに基づいた治療の開発は、一般に、受け入れられない副作用のために避けられている。選択的Ａ１受容体アゴニストは徐脈を引き起こし、Ａ２Ａ受容体アゴニストは、低血圧および頻脈を伴って、広汎な血管拡張を引き起こす。
【０００６】
それゆえ、神経因性、炎症性、および他の痛覚過敏の症候群（hyperalgesic syndromes）において疼痛認知を制御するのに十分に強力であり、重大な副作用を有さず、または患者を中毒にしない鎮痛剤を提供する必要性が存在している。
【０００７】
スポンゴシンは、１９４５年に、熱帯海洋の海綿、クリプトテシア・クリプタ（Cryptotethia crypta）から初めて単離された化合物である(Bergmann and Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibid (1956) 21, 226)。スポンゴシンは、自然界で初めて発見されたメトキシプリン（methoxypurine）であり、２−メトキシアデノシン（2-methoxyadenosine）、または、９Ｈ−プリン−６−アミン（9H-purin-6-amine）、９−α−Ｄ−アラビノフラノシル−２−メトキシ（9-α-D-arabinofuranosyl-2-methoxy）として知られている。
【０００８】
スポンゴシンの最初の生物活性は、Bartlettらにより発表され(J. Med. Chem. (1981) 24, 947-954)、彼らは、この化合物がラットにおいて筋肉の弛緩性、体温下降、降圧性、および抗炎症性活性を有することを示した（抗炎症性活性は、ラットの足におけるカラゲナン誘発浮腫の阻害により評価された）。
【０００９】
ラットアデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体におけるスポンゴシンの親和性が調べられた。得られたＫｄ値（Kd values）は、Ａ１受容体について３４０ｎＭおよびＡ２Ａ受容体について１．４μＭであった（Daly et al., Pharmacol. (1993) 46, 91-100）。モルモットにおいて、スポンゴシンの効果は、単離された心臓調製物で試験され、得られたＥＣ５０値（EC50 values）は、アデノシンＡ１およびＡ２Ａ受容体について、それぞれ１０μＭおよび０．７μＭであった（Ueeda et al J Med Chem (1991) 34, 1334-1339）。１９９０年代初期において、その他のアデノシン受容体（Ａ２ＢおよびＡ３受容体）がクローニングされたが、これらの受容体におけるスポンゴシン活性はいまだ調べられていなかった。この化合物の低い力価および低い受容体選択性は、高い力価および受容体選択性を有する新しい化合物が合成されるにつれ、さらに無視されていくこととなった。
【００１０】
驚くべきことに、哺乳類に投与すると、スポンゴシンは、（神経因性および炎症性痛覚過敏などの）疼痛感度が上昇した状態で、プリン受容体アゴニストの使用から予想される重大な副作用を起こすことなく有意な疼痛の軽減を与えることが発見された。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、カラゲナン誘発痛覚過敏におけるスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の抗痛覚過敏作用を示す。Ａ：時間経過（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１に対して賦形剤（Ｓｉｄａｋ’ｓ）、スポンゴシンおよびＩＮＤについて、５時間を超えてＢＬに対してｐ＞０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ））；Ｂ：抗痛覚過敏効果の用量依存性；
【図２】図２は、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおけるスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の抗痛覚過敏作用を示す（賦形剤に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ＡＮＯＶＡ  Ｓｉｄａｋ’ｓ））；
【図３】図３は、Ａ：正常ラットの血圧；Ｂ：心拍数におけるスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の効果を示す；
【図４】図４は、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおけるナロキソンの存在および不存在でのスポンゴシン（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の効果を示す；ならびに
【図５】図５は、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおけるスポンゴシンおよびガバペンチンの相加的な効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明により、疼痛の予防、治療、或いは改善のための医薬の製造におけるスポンゴシンの使用が提供される。
【００１３】
ここで用いられる用語「スポンゴシン」は、スポンゴシンの遊離塩基、或いはスポンゴシンの医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
本発明によるスポンゴシンの使用は、特に、上述のとおり、初期あるいは即時段階以外の疼痛の予防、治療或いは改善に関連しており、とりわけ、痛覚過敏の予防、治療、或いは改善に関連している。
【００１５】
本発明により、疼痛（特に、痛覚過敏）を予防、治療、或いは改善する方法であって、かかる予防、治療、或いは改善の必要がある対象にスポンゴシンを投与することを含む方法もまた、提供される。
【００１６】
驚くべきことに、スポンゴシンは、アデノシン受容体を活性化することが知られている濃度より十分に低い濃度を付与すると予想される用量で投与される場合であっても、神経因性および炎症性疼痛にかかっている哺乳類における疼痛認知の阻害に効果的であることが発見された。それゆえ、スポンゴシンは、その他のアデノシン受容体アゴニストの投与に関連する重大な副作用を引き起こすことなく神経因性および炎症性疼痛を治療することができる。
【００１７】
正常な生理学的侵害受容における鎮痛効果は、スポンゴシン投与後に観察されなかった。
【００１８】
痛覚過敏は、直接的に知覚神経、或いは知覚神経により神経支配されている組織のいずれかに対する組織損傷の結果であるため、疼痛認知が痛覚過敏の構成要素を含んでいる多くの疾患或いは状態がある。
【００１９】
スポンゴシンは、腸の疼痛、背痛、癌疼痛、ＨＩＶ疼痛、幻肢痛、術後疼痛、糖尿病性神経障害、多発神経障害、ヘルペス後神経痛、および三叉神経痛を含む神経障害の結果として引き起こされる痛覚過敏の予防、治療、或いは改善のための抗痛覚過敏薬として使用することができる。
【００２０】
神経因性疼痛の構成要素を含む知覚神経への損傷に関わる他の疾患或いは状態は、膵臓の疼痛、骨盤/会陰の疼痛、背部の疼痛、胸痛、心臓の疼痛、骨盤の疼痛/ＰＩＤ、関節疼痛（例えば、腱炎、滑液包炎、急性関節炎に関連する)、首の疼痛、産科の疼痛（分娩或いは帝王切開)、慢性神経因性疼痛、脊椎手術の失敗による疼痛（failed back surgery pain)、身体的外傷後の疼痛（銃弾による傷、交通事故、或いは火傷起因の疼痛を含む）、瘢痕組織の疼痛、急性ヘルペス帯状疱疹の疼痛、急性膵炎の強烈な疼痛（癌）、或いは線維筋痛症、筋・筋膜疼痛症候群、骨関節炎、関節リウマチ、坐骨神経痛、或いは腰部の神経根障害、脊髄の狭窄症、側頭下顎の関節障害、腎疝痛、月経困難症/子宮内膜症に起因する、或いは関連する神経因性或いは他の疼痛を含む。
【００２１】
スポンゴシンは炎症性疾患の結果として起こる痛覚過敏の予防、治療、或いは改善のための抗痛覚過敏薬として使用することができ、該疾患は、腸の疼痛、背痛、癌疼痛、線維筋痛症、術後疼痛、骨関節炎、および関節リウマチを含む。
【００２２】
慢性炎症と関連しているために痛覚過敏が疼痛認知において顕著な役割を果たしている他の疾患或いは状態は、リュウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎のような他の関節炎の状態、或いは喘息、慢性閉塞性肺疾患、線維症、多発性硬化症、敗血症、肺血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性ショック、毒素性ショック、出血性ショック、成人呼吸促迫症候群、脳性マラリア、組織移植拒絶反応、癌の二次的疼痛、ＨＩＶ、慢性肺性炎症性疾患、ケイ肺症、肺性肉腫、骨吸収の疾患、再灌流損傷、 移植片対宿主の拒絶反応、多発性硬化症、重症筋無力症、同種移植の拒絶反応、感染症起因の発熱および筋肉痛、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびパイレシス（pyresis）、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、或いはアンホテリシンＢ治療、インターロイキン−２治療、ＯＫＴ３治療、或いはＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用を含む。
【００２３】
相対的に、上記疾患或いは状態の多くに関連する疼痛はＮＳＡＩＤｓおよびオピエート耐性である。
【００２４】
スポンゴシンが医薬上許容される担体、賦形剤或いは希釈剤と併用投与されてもよいということは評価されるだろう。
【００２５】
スポンゴシンの適正投与量は治療対象の年齢、性別、および体重、さらに投与経路で異なるだろう。
【００２６】
好ましくは、スポンゴシンは投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、或いは頻脈の副作用を引き起こすスポンゴシンの最小血漿濃度の５分の１ないし１０００分の１、好ましくは５分の１ないし１００分の１の血漿濃度を与える用量で投与される。
【００２７】
或いは好ましくは、スポンゴシンは、投与されるべき対象と同種の動物において徐脈、低血圧、或いは頻脈の副作用を引き起こすスポンゴシンの最小投与量の５分の１ないし５０分の１、好ましくは５分の１ないし１０分の１の用量で投与される。
【００２８】
好ましくは、スポンゴシンは、６ｍｇ／ｋｇ未満、また好ましくは少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。 より好ましくは、スポンゴシンは０．１ないし１ｍｇ／ｋｇ、或いは０．２ないし１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【００２９】
それ故に、７０ｋｇヒト対象のための好ましい投与量は４２０ｍｇ未満、好ましくは少なくとも０．７ｍｇ、より好ましくは少なくとも３．５ｍｇ、最も好ましくは少なくとも７ｍｇである。より好ましくは７ないし７０ｍｇ、或いは１４ないし７０ｍｇである。
【００３０】
スポンゴシンはいずれの適当な経路、好ましくは経口的に、非経口的に、舌下に、経皮的に、くも膜下腔内に、或いは経粘膜的により投与されてよい。
【００３１】
好ましくはスポンゴシンは、１日につき２回或いは３回投与される。
【００３２】
加えて、もしスポンゴシンが他の鎮痛剤と併用投与されるならば、相加的な鎮痛効果が得られうるということが発見されている。それ故に、スポンゴシンおよび他の鎮痛剤は望ましい鎮痛効果レベルを得るために投与することができ、各々はどちらかの剤が単独投与される場合に、該レベルに達するのに必要とされるであろう投与量よりも低い投与量である。各々の剤がより低い用量で投与されるので、剤のより高い用量の投与に関連する副作用が軽減する。或いは、スポンゴシンおよび他の鎮痛剤をより高い用量で投与することにより増大した鎮痛効果レベルが得られうる。
【００３３】
他の鎮痛剤と併用投与される場合、スポンゴシンの好ましい投与量はスポンゴシン単独投与のために上記で特定した好ましい投与量より低い。
【００３４】
他の鎮痛剤がスポンゴシンと同じ様式で作用しないならば、相加的な鎮痛効果が達成されるということが信じられている。スポンゴシンと併用投与されてもよい適合性のある他の鎮痛剤は、オピオイド受容体アゴニストおよび部分アゴニスト（例えば、モルヒネ、ヘロイン、フェンタニル、ブプレノルフィン、コデイン、或いはそれらの誘導体）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、或いはそれらの誘導体）、ナトリウム或いはカルシウムチャネル修飾薬（例えばリグノカイン、或いはガバペンチン）、或いは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ’ｓ）（例えばパキシリン）を含む。
【００３５】
下記の実施例４はスポンゴシンの抗痛覚過敏の性質がオピオイド受容体アンタゴニストナロキソンの併用投与により影響を受けないということを示し、このことはスポンゴシンがオピオイド受容体を経由して作用しないということを示している。下記の実施例５はスポンゴシンおよびガバペンチンの併用投与の相加的な鎮痛効果を示す。ガバペンチンは神経因性疼痛に対して効果がある。神経因性疼痛を治療するために設計された他の鎮痛剤がスポンゴシンとの相加的な鎮痛性効果を有してもよいということが期待されている。かかる剤は、トパマックス(topamax)、プレガバリン（pregabalin）、ジコニチド（ziconitide）、およびカンナビノイド誘導体を含む。
【００３６】
本発明の具体例は、添付の図面に関連して下記の実施例で記載される：
【実施例１】
【００３７】
実施例
実施例１
図１：Ａ．スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、インドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）に相当する有効性をもってカラゲナン（ＣＧＮ）誘発温熱性痛覚過敏（ＣＩＴＨ）を阻害する。Ｂ．投与３時間後のスポンゴシンの濃度−応答の相関関係。カラゲナン（２％、１０マイクロリットル）を右後足に投与した。熱源を、処置した、および処置しなかった後足の近くに置いた。また、足を引っ込めるまでの時間（paw withdrawal latencies）の差異を示す。スポンゴシンをカラゲナンと同時に投与した。
【実施例２】
【００３８】
実施例２
図２：スポンゴシン （０．６２４ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、ラット坐骨神経の慢性狭窄損傷により引き起こされる温熱性痛覚過敏を阻害する。麻酔下で右足の坐骨神経を露出させ、４本のゆるい結紮糸で神経束をくくった。約２週間後、ラットは手術した足において温熱性痛覚過敏を発症し、これは右および左足を引っ込めるまでの時間の差異により判断した。引っ込めるまでの時間の差異の減少により示されるように、スポンゴシンの投与は痛覚過敏を軽減させた。スポンゴシンは、カルバマゼピン（ＣＢＺ，１００ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）と同等か、或いはより有効であった。
【実施例３】
【００３９】
実施例３
図３：スポンゴシン（０．６２４ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、血圧或いは心拍数に顕著な効果を有さない。移植可能なラジオテレメトリー（radiotelemetry）装置を１グループあたり６ラットの腹腔に設置した。装置の圧力カテーテルを腹大動脈に挿入し、皮膚下のリードIIポジション（lead II position）（腹腔／右肩部の左側）に２つの電極を通した。データ獲得のために、それぞれのラットをラジオレセプター（ＤＳＩ）上の各々のケージに入れた。Ａ：血圧、Ｂ；心拍数。
【実施例４】
【００４０】
実施例４
図４：スポンゴシン（１．２ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）は、ナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の存在および不存在の両方において、ラット坐骨神経の慢性狭窄損傷により引き起こされる静的な異痛症を阻害する。麻酔下で右足の坐骨神経を露出させ、さらに４本のゆるい結紮糸で神経束をくくった。約２週間後、ラットは手術した足において静的な異痛症を発症し、これを右および左足を引っ込めるまでの時間の差異により判断した。ナロキソンの存在および不存在における足を引っ込めるまでの時間（ＰＷＴ）の増加により示されるように、スポンゴシンの投与は痛覚過敏を軽減させた。Ｖｅｈ：賦形剤。
【実施例５】
【００４１】
実施例５
図５：スポンゴシンおよびガバペンチンは、ラット坐骨神経の慢性狭窄損傷により引き起こされる静的な異痛症を阻害する。図で示されるように、スポンゴシンおよびガバペンチンを異なる割合で投与した（ｐ．ｏ．）。全投与量を横軸に示し、足を引っ込めるまでの時間（ＰＷＴ）を縦軸に示す。２つの化合物の効果が相加的である場合の（各薬剤単独で得られる投与量反応曲線に由来する）予測される抗痛覚過敏効果を示す（●）。観察された効果を（■）で示す。観察された効果は、相加により予測される効果とは顕著に異なっていないことが明らかである。
【００４２】
アデノシン受容体を活性化させることが知られている濃度より十分に低い濃度しか与えないと予想される用量で投与される場合であっても、スポンゴシンは神経因性および炎症性疼痛にかかっている哺乳類の疼痛認知の阻害に効果的である。これらの投与量では、心臓のＡ１受容体も血管のＡ２Ａ受容体も、動物の心血管状態に変化を起こすほど十分には刺激されないということが理解されうる。
【００４３】
それ故、スポンゴシンは神経因性或いは炎症性疾患の結果として起こる痛覚過敏の治療のために、経口的に投与されうる抗痛覚過敏薬として使用することができ、該疾患は腸の疼痛、背痛、癌疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ疼痛、幻肢痛、骨関節炎、関節リウマチ、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、多発神経障害、糖尿病性神経障害および術後疼痛を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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