(57)【要約】【課題】プロテインキナーゼの提供。【解決手段】本発明は式Ｉのプロテインキナーゼに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法に関する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫおよび／またはＳＹＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＰＤＫ−１および／またはＳＹＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。2011132263.tif 000580【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条に基づき、米国仮出願番号：６０／４２６，６８１（２
００２年１１月１５日出願）、表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」、および同６０／４４
７，７０５（２００３年２月１１日出願）、表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆ
ｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」に対する
優先権を主張し、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターに関する。本発明はまた、本発明の化合
物を含有する薬学的組成物、および種々の障害の処置におけるその組成物を使用する方法
を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のより良
い理解によって、大いに支援されている。広範な研究の主題となっている酵素の１つの重
要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成し、これらの
酵素は、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御に関与する。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．
およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ
，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９
９５を参照のこと）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存に起因
して、共通の祖先の遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは
、類似する２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸
化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質な
ど）によって、ファミリーに分類され得る。配列モチーフは、一般にこれらのキナーゼフ
ァミリーの各々に対応することが確認されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕ
ｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ  １９
９２，７０，４１９−４２９；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５−５９６
；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４，１３，２３５２−２３６１
を参照のこと）。
【０００５】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与す
るタンパク質アクセプターへのリン酸基転移を引き起こすことによって、細胞内シグナル
伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節（ｍｏ
ｄｕｌａｔｅまたはｒｅｇｕｌａｔｅ）し得る分子オン／オフスイッチとして作用する。
これらのリン酸化事象は、最終的には、種々の細胞外刺激または他の刺激に応じて誘発さ
れる。これらの刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（
例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細胞内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サ
イトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ
−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−Ｃ
ＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖
、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、
タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１以上の細胞応答に影響を及ぼ
し得る。
【０００６】
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答に関
連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾
患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、お
よびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医薬品化学にお
いて、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを発見するための相当な努力
が存在する。
【０００７】
ＩＩＩ型レセプターチロシンキナーゼのファミリー（Ｆｌｔ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦ
レセプターおよびｃ−Ｆｍｓが挙げられる）は、造血性細胞および非造血性細胞の維持、
増殖および発達に重要な役割を果たす。（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ
，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１，３３１４−３３３３、およびＲｅｉｌｌｙ，ＪＴ
，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００２，１１６
，７４４−７５７）。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔは、幹細胞／初期前駆体プールの維持
、さらに成熟リンパ細胞および骨髄性細胞の発達を調節する（Ｌｙｍａｎ，Ｓ，Ｊａｃｏ
ｂｓｅｎ，Ｓ，Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１，１１０１−１１３４）。いずれのレセプタ
ーも、レセプターのリガンド媒介性二量化の際に活性化される内因性のキナーゼドメイン
を含む。活性化の際に、そのキナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化、ならびに
増殖、分化および生存をもたらす活性化シグナルの伝播を補助する種々の細胞質タンパク
質のリン酸化を誘導する。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔレセプターシグナル伝達の下流調
節因子のいくつかとしては、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよび
Ｓｒｃ関連キナーゼが挙げられる（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ，Ｏｎ
ｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１，３３１４−３３３３）。いずれのレセプターチロシンキ
ナーゼも、種々の造血器悪性疾患および非造血器悪性疾患において役割を果たすことが示
されている。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存性活性化を誘導する変異は、
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管
間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に関係する。これらの変異としては、キナーゼドメインもしくは内
部直列重複における単一のアミノ酸変化、レセプターの膜近傍領域の点変異またはインフ
レーム欠失が挙げられる。変異を活性化することに加えて、過剰に発現した野生型ＦＬＴ
−３またはＣ−ＫＩｔリガンド依存性（オートクラインまたはパラクリン）刺激は、悪性
疾患遺伝子系に寄与し得る。（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ，Ｏｎｃｏ
ｇｅｎｅ，２００２，２１，３３１４−３３３３）。
【０００８】
ｃ−ｆｍｓは、単球／マクロファージ系統で優勢に発現されるマクロファージコロニー
刺激因子レセプター（Ｍ−ＣＳＦ−１Ｒ）をコードする（Ｄａｉ，ＸＭら、Ｂｌｏｏｄ，
２００２，９９，１１１−１２０）。ＭＣＳＦ−１Ｒおよびそのリガンドは、マクロファ
ージ系統の増殖および分化を調節する。他のファミリーメンバーのように、ＭＣＳＦ−１
Ｒは、レセプターのリガンド誘導性二量化の際に活性化される内因性のキナーゼドメイン
を含む。ＭＣＳＦ−１Ｒはまた、非造血性細胞（乳腺上皮細胞およびニューロンが挙げら
れる）で発現される。このレセプターにおける変異は、骨髄性白血病に関係する可能性が
あり、そしてその発現は、転移性乳癌、卵巣癌および子宮内膜癌に関連する（Ｒｅｉｌｌ
ｙ，ＪＴ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００２
，１１６，７４４−７５７、およびＫａｃｉｎｓｋｉ，ＢＭ，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ  ａ
ｎｄ  Ｄｅｖｅｌ．，１９９７，４６，７１−７４）。ＭＣＦ−１Ｒのアンタゴニストに
ついての別のあり得る兆候は、骨粗鬆症である（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ，Ｓ，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ  ２０００，２８９，１５０４−１５０８）。
【０００９】
ＰＤＧＦ−レセプター（ＰＤＧＦＲ）は、２つのサブユニット  ＰＤＧＦＲ−αおよび
ＰＤＧＦＲ−βを有し、これらは、リガンドに結合する際にホモダイマーまたはヘテロダ
イマーを形成し得る。いくつかのＰＤＧＦリガンドが存在する：ＡＢ、ＢＢ、ＣＣおよび
ＤＤ。ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄性細胞、間葉細胞、および平滑筋細胞
で発現される（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＪＤ，ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０
０２，２１，３３１４−３３３３）。ＰＤＧＦＲ−βは、通常は、Ｔｅｌ、Ｈｕｎｔｉｎ
ｇｔｉｎ結合タンパク質（ＨＩＰ１）またはＲａｂａｐｔｉｎ５と共に転位相手として骨
髄性白血病に関与している。最近、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインにおける活性化変異
が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に存在することが示された（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，ＭＣら
、Ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ，２００３）。
【００１０】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、βシートリッチなアミノ末端ローブ、および
大部分はαへリックスであるより大きいカルボキシ末端ローブからなるセリン／スレオニ
ンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、すべてのプロテインキナーゼに共通である１１
のサブドメインを示し、３３〜４４ｋＤの分子量の範囲である。このキナーゼのファミリ
ー（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６が挙げられる）は、完全に活性である
ために、ＣＤＫ２  Ｔｈｒ６０に対応する残基でのリン酸化を必要とする（Ｍｅｉｊｅｒ
，Ｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ２０００，３，８３−８８
）。
【００１１】
各々のＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、Ｂ１、
Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、およびＥ）ならびに触媒のキナーゼサブユニット（例えば、Ｃ
ＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。各々の異な
るキナーゼ／サイクリン対は、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、およびＭ期として公知の細胞周期の異な
りかつ特定の期を調節するように機能する（Ｎｉｇｇ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ  ２００１，２，２１−３２；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒ
ｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０００，３２，２８３−３０５）。
【００１２】
ＣＤＫは、細胞増殖性障害（特に、癌）に関与している。細胞増殖は、細胞分裂周期の
直接的または間接的な脱制御の結果であり、ＣＤＫは、この周期のうちの種々の期に関す
る制御において重要な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般に、多
くのヒト癌（乳癌、結腸癌、肝細胞癌および神経膠腫）に関係する（Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，
Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００
０，３２，２８３−３０５）。ＣＤＫ／サイクリン  Ｅ複合体は、細胞周期の初期Ｇ１期
からＳ期への進行において重要な役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形
腫瘍に関係している。従って、サイクリンＤ１、Ｅまたはそれらに関係するＣＤＫのイン
ヒビターは、癌治療に対する有用な標的である（Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．，Ｓｃｈｗａｒ
ｔｚ，Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０００，６，１９２−２１２）
。
【００１３】
ＣＤＫ（特に、ＣＤＫ２）はまた、アポトーシスおよびＴ細胞発達において役割を果た
す。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ，Ｏ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
２０００，７０９−７１３）。ＣＤＫキナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応じて、胸
腺細胞におけるアポトーシスの増殖に関係する。ＣＤＫキナーゼ活性の阻害は、このアポ
トーシスをブロックし、胸腺細胞の保護を生じる。
【００１４】
細胞周期およびアポトーシスの調節に加えて、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接関与す
る。多くのウイルスは、その複製プロセスのためにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫインヒビ
ターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇ
ａｋｏｖｉｒｕｓ）、ヘルペスウイルス、および水疱瘡ウイルスが挙げられる（ｅｉｊｅ
ｒ  Ｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ２０００，３，８３−８
８）。
【００１５】
ＣＤＫの阻害はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置のために有用
である。アルツハイマー病に関係する対になったらせん状フィラメント（Ｐａｉｒｅｄ  
Ｈｅｒｉｃａｌ  Ｆｉｌａｍｅｎｔ：ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕ
タンパク質の高リン酸化反応によって引き起こされる（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ  
Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，２０００  ３，８３−８８）。
【００１６】
特定の関心のある他のキナーゼファミリーは、キナーゼのＳｒｃファミリーである。こ
れらのキナーゼは、癌、免疫系機能不全および骨再形成疾患に関与する。一般的概説のた
めに、ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏ
ｌ．１９９７，１３，５１３；ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｎｎａｃｏｌ．Ｔ
ｈｅｒ．１９９８，７７，８１；ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）２０００，６５，４９；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕ
ｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）を参
照のこと。
【００１７】
Ｓｃファミリーのメンバーとしては、哺乳動物における以下の８つのキナーゼが挙げら
れる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、およびＢｌｋ。これ
らは、５２〜６２ｋＤの分子量の範囲である非レセプター型プロテインキナーゼである。
すべてが、共通の構造機構によって特徴付けられ、この構造機構は、６つの異なる機能ド
メインからなる：Ｓｒｃホモロジードメイン４（ＳＨ４）、固有のドメイン、ＳＨ３ドメ
イン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）、およびＣ末端調節領域。Ｔａｔｏｓｙ
ａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）２０００，６５，４９−５８。
【００１８】
公表された研究に基づき、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒト疾患について潜在的な治療標
的と考えられる。Ｓｒｃ欠損マウスは、破骨細胞による骨吸収の低下のために、大理石骨
病、または骨増強を発症する。このことは、異常に高い骨吸収の結果生じる骨粗鬆症が、
Ｓｒｃを阻害することによって処置され得ることを示唆する。Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌ
ｌ  １９９２，６９，５５１、およびＳｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，６
９３。
【００１９】
関節炎の骨破壊の抑制は、リウマチ様滑膜細胞および破骨細胞におけるＣＳＫの過剰発
現によって達成されている。Ｔａｋａｙａｎａｇｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１
９９９，１０４，１３７。ＣＳＫ、またはＣ末端Ｓｒｃキナーゼはリン酸化し、そしてそ
れによって、Ｓｒｃ触媒活性を阻害する。このことは、Ｓｒｃ阻害が、関節リウマチに罹
患している患者に特徴的な関節破壊を予防し得ることを暗示する。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら
、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７。
【００２０】
Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において役割を果たす。ウイルスのようにコー
ドされる転写因子ＨＢｘは、ウイルスの繁殖に必要な工程においてＳｒｃを活性化する。
Ｋｌｅｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９，１８，５０１９，およびＫｌｅｉｎら、Ｍｏｌ
．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，６４２７。
【００２１】
多くの研究が、Ｓｒｃ発現と、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌）、特
定のＢ細胞白血病およびリンパ腫を結び付けている。Ｔａｌａｍｏｎｔｉら、Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９１，５３；Ｌｕｔｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．１９９８  ２４３，５０３；Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９
８６，２６１，１３７５４；Ｂｏｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ  １９８７，８４，２２５１；Ｍａｓａｋｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９８，
２７，１２５７；Ｂｉｓｃａｒｄｉら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，７６
，６１；Ｌｙｎｃｈら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９３，７，１４１６。さらに、卵巣およ
び結腸腫瘍細胞で発現されるアンチセンスＳｒｃは、腫瘍増殖を阻害することが示されて
いる。Ｗｉｅｎｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９，５，２１６４；
Ｓｔａｌｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，１９９７，８，２６９。
【００２２】
他のＳｒｃキナーゼファミリーもまた、潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シ
グナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子欠損マウスは、胸腺細胞を発達させる能
力が乏しい。Ｔ細胞シグナル伝達のポジティブな活性剤としてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ
インヒビターが、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）を処置するために有用であり得
ることを示唆する。Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，１６１。Ｈｃｋ
、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血病におけるインテグリンシグナル伝達の重要なメデ
ィエーター（ｍｅｄｉａｔｏｒ）として同定されている。Ｌｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋ
ｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６５，３１３。従って、これらのキナーゼメディエーター
の阻害は、炎症の処置のために有用であり得る。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ  ｏ
ｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７。
【００２３】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ媒介性幹細胞脱顆粒および好酸球（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌ）活性
化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種
々のアレルギー性障害（特に、喘息）に関与する。Ｓｙｋが、Ｎ末端ＳＨ２ドメインを介
して、ＦｃεＲＩレセプターのリン酸化γ鎖に結合すること、そしてＳｙｋが、下流シグ
ナル伝達に不可欠であることが示されている（Ｔａｙｌｏｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉ
ｏｌ．１９９５，１５，４１４９）。
【００２４】
好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血中好酸球増加症および組織好酸球増加症
の発達のための重要な機構と提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息にお
いてアップレギュレートされ、好酸球アポトーシスの阻害によって血中好酸球増加症およ
び組織好酸球増加症を引き起こすと提案される。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息にお
ける血中好酸球増加症および組織好酸球増加症の発達のための重要な機構と提案されてい
る。Ｓｙｋキナーゼが、サイトカイン（アンチセンスを用いる）による好酸球アポトーシ
スの予防に必要とされることが報告されている（Ｙｏｕｓｅｆｉら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ
１９９６，１８３，１４０７）。
【００２５】
マクロファージ由来の骨髄におけるＦｃγＲ依存性応答およびＦｃγＲ非依存性応答に
おけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ  −／−  胎児由来の胎児肝細胞で再構成した照射マウス
キメラを使用して決定されてきた。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃγＲによって誘導
される貪食が不全であったが、補完物に応じて正常な貪食を示した（Ｋｉｅｆｅｒら、Ｍ
ｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９８，１８，４２０９）。エアロゾル化されたＳｙｋア
ンチセンスが、Ｓｙｋ発現およびマクロファージからのメディエーター放出を抑制するこ
ともまた、報告されている（Ｓｔｅｎｔｏｎら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００，
１６４，３７９０）。
【００２６】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から
なるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達におい
て重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流基質としては、シグナル伝達
因子および転写活性因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナ
ル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、
移植片拒絶）、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症）の媒介、ならび
に固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）に関与している。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入が、概説されている（Ｆｒａｎｋ  Ｍｏｌ．Ｍ
ｅｄ．５，４３２−４５６（１９９９）、およびＳｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １
９，２６４５−２６５６（２０００））。
【００２７】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は、遍在的に発現されるが、一方で、ＪＡＫ３は
、造血性細胞で優勢に発現される。ＪＡＫ３は、もっぱら共通のサイトカインレセプター
γ鎖（γｃ）にのみ結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１
５によって活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９によって誘導されるマウス幹細胞の増
殖および生存は、実際に、ＪＡＫ−３シグナル伝達およびγｃシグナル伝達に依存するこ
とが示されている（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ  ９６，２１７２−２１８０（２０００
））。
【００２８】
感作幹細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、前炎症性メディ
エーターの放出を導き、急性アレルギー性超過敏反応または炎症性（Ｉ型）超過敏反応を
生じる多くの血管作用サイトカインが挙げられる（Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４
６，２７４−２７６  （１９９０）、およびＧａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，
３２８，２５７−２６５（１９９３））。インビトロおよびインビボでのＩｇＥレセプタ
ー媒介性幹細胞応答におけるＪＡＫ３についての重要な役割が、確立されている（Ｍａｌ
ａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７，８０
７−８１３（１９９９））。さらに、ＪＡＫ３の阻害を介する幹細胞活性化によって媒介
されるＩ型超過敏反応（過敏症を含む）の予防もまた、報告されている（Ｍａｌａｖｉｙ
ａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｅｎｔ．２７４，２７０２８−２７０３８（１９９９））。
ＪＡＫ３インヒビターを用いて幹細胞を標的化することは、インビトロで幹細胞脱顆粒を
調節し、インビボでＩｇＥレセプター／抗原媒介性過敏症反応を予防した。
【００２９】
最近の研究は、免疫抑制および同種移植片受容についてのＪＡＫ３の首尾良い標的化を
記載した。その研究は、ＪＡＫ３のインヒビターの投与の際に、Ｗｉｓｔａｒ  Ｆｕｒｔ
ｈレシピエントにおけるバッファロー心臓同種移植片の用量依存性生存を実証し、このこ
とは、移植片対宿主疾患における望まれない免疫応答を調節する可能性を示す（Ｋｉｒｋ
ｅｎ，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．３３，３２６８−３２７０（２００１））。
【００３０】
ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、関節リウマチ（ＲＡ）の初期および後期に関係す
る機構として関与している。ＲＡ滑膜および滑液における前炎症性サイトカインのアップ
レギュレートは、この疾患に特徴的である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活
性化が、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および３）を介して媒介されること、そしてＩＬ
−４に関係するキナーゼが、ＲＡ滑膜で発現されることが実証されている（Ｍｕｌｌｅｒ
−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，３８９４−３９０１（２０００））。
【００３１】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、約１０％のＡＬＳ患者に影響を及ぼす致命
的な神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的レセプターを用い
る処置に基づいて増加した。このことは、ＪＡＫ３が、ＦＡＬＳにおいて役割を果たすこ
とを示唆した（Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ
．２６７，２２−２５（２０００））。
【００３２】
シグナル伝達因子および転写活性因子（ＳＴＡＴ）タンパク質は、とりわけＪＡＫファ
ミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究に由来する結果は、白血病の処置のた
めに、特定のインヒビターを用いるＪＡＫファミリーキナーゼを標的化することによるＪ
ＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性を示唆した（Ｓｕｄｂｅｃｋら、
Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５，１５６９−１５８２（１９９９））。ＪＡＫ３
特異的化合物が、ＪＡＫ３発現細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１；１９、ＮＡＬＭ
−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン化増殖を阻害することが示された。
【００３３】
動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質が、骨髄増殖性障害を誘導し、
そして造血性細胞において、ＴＥＬ／ＪＡＫ２の導入が、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴ
ＡＴ５の活性化、およびサイトカイン非依存性増殖を生じた（Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら、Ｅ
ＭＢＯＪ．１７，５３２１−５３３３（１９９８））。
【００３４】
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を破棄し、菌状息肉
腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の形成を阻害した。これらの結果は、菌状息肉腫に存在する構造
的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路におけるＪＡＫファミリーキナーゼに関与した（
Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４，６７６４
−６７６９（１９９７））。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡ２は
、最初にＬＣＫ過剰発現によって特徴付けられるマウスＴ細胞リンパ腫において構造的に
活性化されることが実証され、従って異常な細胞増殖におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路にさ
らに関与している（Ｙｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９，５２０６−５２１０（１９９
７））。さらに、ＩＬ−６媒介性ＳＴＡＴ３活性化は、ＪＡＫのインヒビターによってブ
ロックされ、このことは、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感作をもたらす（Ｃａｔｌ
ｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０，１０５−１１５（１９９９））
。
【００３５】
目的の１つのキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ関連コイル状コイル形成タンパク質セリン
／スレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これは、Ｒａｓ関連小ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｏ
のエフェクターであると考えられる。ＲＯＣＫファミリーとしては、ｐ１６０ＲＯＣＫ（
ＲＯＣＫ−１）（Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９６，１５，１８８５−１８
９３）およびＲＯＫα／Ｒｈｏキナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（Ｌｅｕｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２９０５１−２９０５４；Ｍａｔｓｕｉら、ＥＭＢお  
Ｊ．１９９６，１５，２２０８−２２１６；Ｎａｋａｇａｗａら、ＦＥＢＳ  ＬＥｔｔ．
１９９６、３９２、１８９−１９３）、プロテインキナーゼＰＫＮ（Ａｍａｎｏら、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ  １９９６、２７１、６４８−６５０；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
１９９６、２７１、６４５−６４８）、ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ（Ｍ
ａｄａｕｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８、３９４、４９１−４９４；Ｍａｄａｕｌｅら
、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９５、３７７、２４３−２４８）が挙げられる。キナーゼの
ＲＯＣＫファミリーは、種々の機能（アクチン張線維のＲｈｏ誘導性形成および焦点接着
が挙げられる）（Ｌｅｕｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６、１６、５３１
３−５３２７；Ａｍａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７、２７５、１３０８−１３１１
；Ｉｓｈｉｚａｋｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９７、４０４、１１８−１２４）、お
よびミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション（Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、１９９６、２７３、２４５−２４８）、血小板活性化（Ｋｌａｇｅｓら、Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９、１４４、７４５−７５４）、種々の刺激による大動脈平滑筋
収縮（Ｆｕら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９８、４４０、１８３−１８７）、大動脈平滑
筋細胞のトロンビン誘導性応答（Ｓｅａｓｈｏｌｔｚら、Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，１９９９、
８４、１１８６−１１９３）、心筋細胞の肥大（Ｋｕｗａｈａｒａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ
ｔ．，１９９９、４５２、３１４−３１８）、気管支平滑筋収縮（Ｙｏｓｈｉｉら、ＡＭ
．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９、２０、１１９０−１２
００）、平滑筋収縮および非筋細胞の細胞骨格再組織化（Ｆｕｋａｔａら、Ｔｒｅｎｄｓ
ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ２００１、２２、３２−３９）、容量調節アニオンチャン
ネルの活性化（Ｎｉｌｉｕｓら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９、５１６、６７−７４）、
軸索収縮（Ｈｉｒｏｓｅら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９８、１４１、１６２５−
１６３６）、好中球走化性（Ｎｉｇｇｌｉ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９９、４４５，
６９−７２）、創傷治癒（ＮｏｂｅｓおよびＨａｌｌ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９
９９、１４４、１２３５−１２４４）、腫瘍浸潤（Ｉｔｏｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９
９９、５、２２１−２２５）および細胞形質転換（Ｓａｈａｉら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．
，１９９９、９、１３６−１４５）に関係することが示されている。より具体的には、Ｒ
ＯＣＫは、種々の疾患および障害に関与しており、高血圧（Ｓａｔｏｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９４、１３９７−１４０３；Ｍｕｋａｉら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ
．２００１１５、１０６２−１０６４；Ｕｅｈａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９、３８９
、９９０−９９４；Ｍａｓｕｍｏｔｏら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００１、３８、
１３０７−１３１０）、脳血管痙攣（Ｓａｔｏｈら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００、８７
、１９５−２００；Ｍｉｙａｇｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０００、９３、４７１
−４７６；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１９９９
、１４１、１３−１９）、冠攣縮性狭心症（Ｓｈｉｍｏｌｋａｗａら、Ｊｐｎ．Ｃｉｒ．
Ｊ．２０００、６４、１−１２；Ｋａｎｄａｂａｓｈｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２
０００、１０１、１３１９−１３２３；Ｋａｔｓｕｍａｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
１９９７、９６、４３５７−４３６３；Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
．Ｒｅｓ．２００１、５１、１６９−１７７；Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．２００１、１３４、１７２４−１７３０；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ  ２００２、１０５、１５４５−１５４７）、気管支喘息（Ｃｈｉｂａｒａ
、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５、１１、３５１−３５７；Ｃｈｉｂａｒａ、Ｂｒ．
Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、１２７、５９７−６００；Ｃｈｉｂａら、Ｂｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３３，  ８６−８９０；Ｉｉｚｕｋａら、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０６，２７３−２７９）、早期陣痛（Ｎｉｒ
ｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３０，３
５６−３５９；Ｔａｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２００２，１４３，９２０
−９２９；Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００１，４
４３，１１２−１１４）、勃起不全（Ｃｈｉｔａｌｅｙら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１，
７，１１９−１２２；Ｍｉｌｌｓら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，９１，
１２６９−１２７３）、緑内障（Ｈｏｎｊｏら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０
０１，１１７１−１１７８；Ｒａｏら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．
Ｓｃｉ．２００１，４２，１０２９−１０３７）、血管平滑筋細胞増殖（Ｓｈｉｍｏｋａ
ｗａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｍｏｒｉｓ
ｈｉｇｅら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００１
，２１，５４８−５５４  Ｅｔｏｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＨｅａｒｔＣｉｒｃ
．Ｐｈｙｓｉｏ．２０００，２７８，Ｈ１７４４−Ｈ１７５０；Ｓａｗａｄａら、Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００，１０１，２０３０−２０２３；Ｓｈｉｂａｔａら、Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１，１０３，２８４−２８９）、心筋肥大（Ｈｏｓｈｉｊｉｍ
ａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７７２５−７７２３０；Ｓａｈら、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１１８５−３１１９０；Ｋｕｗａｈａｒ
ａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４５２，３１４−３１８；Ｙａｎａｚｕｍｅら、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｒｓ．２００２，２７７，８６１８−８６２５）、悪性腫瘍（ｍａ
ｌｉｇｎｏｍａ）（Ｉｔｏｈら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．１９９９，５，２２１−２２５；Ｇ
ｅｎｄａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，１０２７−１０３６；Ｓｏｍｌｙ
ｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６９，６
５２−６５９）、虚血／再潅流誘導性外傷（ｋｅｄａら、Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  
Ｒｅｓ．２００３，１０９，１５５−１６０；Ｍｉｚｎｕｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ
ａｔｉｏｎ  ２００３，７５，５７９−５８６）、内皮機能不全（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−
Ｐｅｒｅｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８７，６１６−６２２；Ｌａｕｆｓｒａ
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，２４２６６−２４２７１；Ｅｔｏｒａ，
Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１，８９，５８３−５９０），クローン病および結腸炎（Ｓｅ
ｇａｉｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１２４（５），１１８０−
１１８７）、神経突起伸長（Ｆｏｕｒｎｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２
３，１４１６−１４２３）、レイノルズ病（Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，３９，３１９−３２７）、ならびにアテローム
性動脈硬化症（Ｒｅｔｚｅｒら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６６，７０−７４；
Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９
０，１２３−１３０）が挙げられる。従って、ＲＯＣＫキナーゼのインヒビターの開発は
、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関与する障害の処置のための治療剤として有用である。
【００３６】
ＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ）は、哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク
質（ＭＡＰ）１キナーゼファミリーのメンバーである。（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内
シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼであり（ＣｏｂｂおよびＧｏｌ
ｄｓｍｉｔｈ，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ
，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．１９９５，４２，４５９）、マイトジェンおよび成長
因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，
４９，１１８７）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存性構
造ドメインを共有し、ＥＲＫ２に加えて、ＪＮＫ（Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）およびｐ３
８キナーゼを含む。ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α
およびインターロイキン−１に反応して、ならびに細胞性ストレス（例えば、熱ショック
、高浸透圧、ＵＶ照射、リポ多糖類およびタンパク質合成インヒビター）によって活性化
される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら、Ｃｅｌｌ  １９９４，７６，１０２５；Ｈａｎら、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  １９９４，２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．１９９５，２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９５，９２，１２２３０）。反対に、ＥＲＫは
、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、Ｋｉｄｎ
ｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。
【００３７】
ＥＲＫ２は、広範に分布するプロテインキナーゼであり、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１
８５の両方が上流のＭＡＰキナーゼキナーゼによってリン酸化される場合、最大活性を獲
得する。ＭＥＫ１（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４３，６５１；Ｃ
ｒｅｗｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４７８）。活性状態で、ＥＲＫ２は、
多くの調節性タンパク質をリン酸化する。これらの調節性タンパク質としては、プロテイ
ンキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７
０，１８８４８）、ＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、Ｃｅｌｌ  １９９４，７８，１０２
７）、ＡＴＦ２のような転写因子（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ
．１９９６，１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９３，９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏ
ｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５，２１０，１６
２）、が挙げられる。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍ
ｏｏｄｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１６５８）、これらの潜在的に発癌
性のタンパク質からのシグナルを中継するのに役立ち得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の
成長制御において役割を果たすことが示されている（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰
発現が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７
，９９，１４７８）。活性化ＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激性気道平滑筋細胞の増殖
に関与しており、このことは、喘息におけるこのキナーゼ役割を示唆している（Ｗｈｅｌ
ｃｈｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，
５８９）。
【００３８】
グリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、各々別の遺伝子によってコードされ
るαおよびβアイソフォームからなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃ
ｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，７，７９３−８０３
；ならびにＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  
Ｄｅｖ．，２０００  １０，５０８−５１４］。ＧＳＫ−３は、種々の疾患に関与してお
り、これらの疾患としては、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁うつ病
性障害および神経変性疾患）、心筋細胞肥大が挙げられる［ＰＣＴ出願番号：ＷＯ９９／
６５８９７およびＷＯ００／３８６７５；ならびにＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．
２０００，１５１，１１７−１３０］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定
の細胞シグナル伝達経路の異常な働きに関連する。ＧＳＫ−３が多くの調節性タンパク質
をリン酸化して、活性を調節することが見出された。これらのタンパク質としては、グリ
コーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素である）、微小管
関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、転写開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、および
ＡＴＰシトレートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１，ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、
ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、ならびにＣＥＰＢαが挙げられる。これらの広範なタンパク質標
的が、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面でＧＳＫ−３に関与する。
【００３９】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介性経路において、インシュリン誘導性シ
グナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を引き起こす。この経
路に沿って、ＧＳＫ−３は、インシュリン誘導性シグナルの負の調節因子である。通常、
インシュリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性のリン酸化およびグリコーゲン合成不活性化の
阻害を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みの
増加をもたらす［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ  １９９６，９３，８４５５−８４５９；Ｃｒ
ｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４，３０３，２１−２６）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，２１，５５５−５６７；およびＭａｓｓｉｌ
ｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９４，２９９，１２３−１２８］。しかし、糖尿病
患者においては、インシュリン反応は障害されており、グリコーゲン合成およびグルコー
ス取り込みは、比較的高い血液レベルのインシュリンの存在にもかかわらず、増加しない
。これは、急性および長期的作用によってグルコースの異常に高いレベルを引き起こし、
最終的に、心血管疾患、腎不全、および失明を生じ得る。このような患者においては、正
常なインシュリン誘導性ＧＳＫ−３阻害は起こらない。ＩＩ型糖尿病を有する患者におい
てＧＳＫ−３が過剰発現されることが、また報告されている［ＰＣＴ出願：ＷＯ００／３
８６７５を参照のこと］。したがって、ＧＳＫ−３の治療用インヒビターは、インシュリ
ンに対する障害性の反応に苦しむ糖尿病患者を処置するために有用である。
【００４０】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病に関係する。この疾患は、周知のβ−アミロ
イドペプチドおよび細胞内神経原線維もつれの形成によって特徴づけられる。Ａβペプチ
ドは、アスパラチルプロテアーゼＢＡＣＥ２によって触媒され、これにプレセニリン依存
性γ−セクレターゼ切断が続く、経時的なタンパク質分解によってアミロイド前駆体タン
パク質（ＡＰＰ）から誘導される。β−アミロイドプラークに対する抗体が、アルツハイ
マー病を有する患者の認知減退を遅延させることが示された（Ｈｏｃｋら、Ｎｅｕｒｏｎ
，２００３，３８，５４７−５５４）。したがって、他のβ−アミロイド減少戦略（例え
ば、β−アミロイドペプチドを阻害し得る薬剤の開発）は、アルツハイマー病ならびに他
の精神障害および神経変性障害の処置に有用である。加えて、神経原線維もつれは、Ｔａ
ｕが異常な部位でリン酸化された、過リン酸化されたＴａｕタンパク質を含む。したがっ
て、Ｔａｕタンパク質の過リン酸化を阻害し得る薬剤は、アルツハイマー病ならびに他の
精神障害および神経変性障害の処置に有用である。
【００４１】
細胞および動物モデルにおいてＧＳＫ−３がこれらの異常な部位をリン酸化することは
、公知である。さらに、ＧＳＫ−３の抑制が細胞内Ｔａｕの過リン酸化を防止することが
示された［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４，４，１
０７７−８６；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７，８，
３２５１−５５］。したがって、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維もつれの生成およびアル
ツハイマー病の進行を増強する。ＧＳＫ−３がＡＰＰプロセシングを促進すること、そし
てＧＳＫ−３インヒビター（リチウム）が、ＧＳＫ−３の阻害を通じてＡβペプチドの生
成を阻害することが、また示された（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４２３，
４３５−４３９）。したがって、ＧＳＫ−３のインヒビターの開発は、アミロイドプラー
クおよび神経原線維もつれ（アルツハイマー病の病理学的特徴）の形成の減少に有用であ
り、かつ他の精神障害および神経変性障害の処置のためにまた有用である。
【００４２】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化の
後に分解される。β−カテニンのレベルの減少は、統合失調症患者において報告されてお
り、またニューロンの細胞死の増加に関する他の疾患に関連している［Ｚｈｏｎｇら、Ｎ
ａｔｕｒｅ  １９９８，３９５，６９８−７０２；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ  １
９９３，９０，７７８９−９３；およびＰｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ
１９９７，５６，７０−７８］。
【００４３】
ＧＳＫ−３活性はまた、脳卒中に関連する［Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００
０，８５９，３８１−５；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１，２３，５
８８−９２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００２，２７７，３２
９８５−３２９９１］。
【００４４】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、それらの基質をセリンおよびスレオニン残基でリ
ン酸化し、そして種々の周知のシグナル伝達プロセス（サイクリックＡＭＰシグナル伝達
、インシュリンへの反応、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールシグナル伝達、およ
びタンパク質翻訳の制御が挙げられるが、これらに限定されない）に関与する（Ｐｅｔｅ
ｒｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ５２１）。このサブファミリーとし
ては、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１，２、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＰＤ
Ｋが挙げられる。
【００４５】
ＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしても公知である）、セリン／スレオニンプロ
テインキナーゼ、は、いくつかの型の癌において過剰発現されることが示されており、か
つ正常な細胞機能のメディエーターである［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９
９９，４０１，３３−３４）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．，ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００
，１９，２３２４−２３３０）；（Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．２０００，２０，２８７５−２８８６）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレクストリン相同性（
ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメインおよびＣ末端「尾部」領域を含む。ヒトＡＫＴキナー
ゼの３つのアイソフォーム（ＡＫＴ−１、−２、および−３）が、今までに報告されてい
る［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９
２，８９，９２６７−９２７１）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｚ．１９９９，２７４，９１３３−９１３６）］。ＰＨドメインは、３−ホスホイノシチ
ドを結合し、この３−ホスホイノシチドは、成長因子（例えば、血小板由来成長因子（Ｐ
ＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、およびインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１））に
よる刺激で、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される
［（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７，１５９５−１６０
６，）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６２８−
６３０）］。ＰＨドメインへの脂質結合は、ＡＫＴの細胞質膜への転移を促進し、かつ別
のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼＰＤＫ１による、ＡＫＴアイソフォーム１、２お
よび３それぞれについてのＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９およびＴｈｒ３０５におけるリン
酸化を促進する。第二に、まだ知られていないこととして、キナーゼは、十分に活性化さ
れたＡＫＴ酵素をもたらすために、ＡＫＴ−１、−２および−３それぞれのＣ末端尾部に
おけるＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４もしくはＳｅｒ４７２のリン酸化を必要とする。
【００４６】
一旦膜に配置された場合、ＡＫＴは、インシュリンの代謝効果（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ
．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７２０１−７２０４）、分化および
／もしくは増殖の誘導、タンパク質合成、ならびにストレス応答（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ
．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８，８，５５−６２，）を含む
細胞内のいくつかの機能を媒介する。
【００４７】
ＡＫＴ調節の変化の徴候は、障害および疾患の両方に現れ、最も重要な役割は、癌にお
いてである。ＡＫＴの最初の報告は、ヒト卵巣癌に関連し、この報告では、症例の１５％
においてＡＫＴの発現が増幅されたことが見出された（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，９２６７−９２７１）
。膵臓癌の１２％において過剰発現されたこともまた見出された（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．
ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９３，３６３６−
３６４１）。ＡＫＴ−２が卵巣癌の１２％で過剰発現したこと、そしてＡＫＴ−２の増幅
が未分化腫瘍の５０％において特に高頻度であったことが示され、これらは、ＡＫＴが腫
瘍の攻撃性にも関連し得ることを示唆する（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎ
ｃｅｒ  １９９５，６４，２８０−２８５）。
【００４８】
ＰＫＡ（ｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼとしても公知である）が、多くの生命機
能（エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、再生機能、分泌、神経活動、記憶、収縮
性、および運動性を含む）を調節することが示された（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｅｍｉ
ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２８５−２９４）。ＰＫＡは、四量体のホ
ロ酵素であり、ホモ二量体調節サブユニット（触媒サブユニットを阻害するように作用す
る）に結合した二つの触媒サブユニットを含む。ｃＡＭＰに結合すると（酵素活性化）、
この触媒サブユニットは調節サブユニットから解離し、活性なセリン／スレオニンキナー
ゼを生じる（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅ
ｓ．１９８８，４４，ｐｐ．３０７）。触媒サブユニットの３つのアイソフォーム（Ｃ−
α、Ｃ−βおよびＣ−γ）が、現在までに報告されており（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，２５５０５−２５５１２）、Ｃ−αサブユニ
ットは、原発性および転移性黒色腫におけるその機能増進のため、最も広範に研究されて
いる（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９０，５，１１３３）。これまで
に、Ｃ−αサブユニットの活性を調節するための戦略として、抗体、調節性二量体を標的
することによってＰＫＡ活性をブロックする分子の使用、およびアンチセンスオリゴヌク
レオチド発現の使用が挙げられる。
【００４９】
リボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２もまた、プロテインキナー
ゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーであり、リボソームタンパク質（タンパク質合成機
構の成分についてコードするｍＲＮＡの翻訳のアップレギュレーションに関係する）のリ
ン酸化およびその後の活性を触媒する。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始部位
にオリゴピリミジン路を含む、これは、５’ＴＯＰと称され、翻訳レベルの調節に必須で
あることが示されている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａ
ｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，６５，１０１−１８６）。ｐ７０Ｓ６Ｋ
依存性Ｓ６リン酸化は、種々のホルモンおよび成長因子に応答して、主にＰＩ３Ｋ経路を
介して刺激される（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９９４１９８，７８０−７８６）。これは、ｍＴＯＲの調節下にあ
る可能性がある。なぜならラパマイシンは、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害してタンパク質合
成をブロックし、結果としてｍＲＮＡのコードするリボゾームタンパク質をダウンレギュ
レーションするように作用するからである（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９
２，３５８，７０−７３）。
【００５０】
インビトロＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインの活性ループにおいて、Ｔｈｒ２５２のリ
ン酸化を触媒する。このことは、ｐ７０の活性に不可欠である（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．
，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，８，６９−８１）。ラパマイシンの使用、ならびに
ショウジョウバエ由来ｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウス由来ｄｐ７０ＳＫ１の遺伝子欠失研究
は、細胞増殖および増殖シグナル伝達の両方において働くｐ７０の中心的役割を確立した
。
【００５１】
３−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキ
ナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性の調節に重要な役割を果た
す。（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら、，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ  ２００１，２９
，１）。これらとしては、プロテインキナーゼＢのアイソフォーム（ＰＫＢ、ＡＫＴとし
ても公知である）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら、
Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，２６，１１５）、およびｐ９
０リボソームＳ６キナーゼ（Ｆｒｏａｄｉｎ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯＪ．２０００，１９，２
９２４−２９３４）が挙げられる。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、インシュリンおよび
成長因子に応答して、および細胞外基質への細胞の結合の結果として、活性化される（イ
ンテグリンシグナル伝達）。一旦活性化された場合、これらの酵素は、プロセス（例えば
、細胞生存、成長、増殖、およびグルコース調節）を制御する主要な役割を果たす重要な
調節性タンパク質をリン酸化することによって、多種多様な細胞性現象を媒介する［（Ｌ
ａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００１，１１４，２９０３−２９１
０）、（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２，２１，３７２８−３７３
８）］。ＰＤＫ１は、５５６アミノ酸のタンパク質であり、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ
末端プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを有し、これらのキナーゼをそれらの活性ル
ープにおいてリン酸化することによって、その基質を活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら
、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ９３−Ｒ９６）。前立腺およびＮＳＣＬを含む
多くのヒト癌は、多くの異なる遺伝的現象（例えば、ＰＴＥＮ突然変異もしくはある重要
な調節タンパク質の過剰発現）からの結果、上昇したＰＤＫ１シグナル伝達機能を有する
［（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０
０２，６，１０３−１１３），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．
２００１，６１，３９８６−  ３９９７）］。癌を処置するための可能性のある機構とし
てのＰＤＫ１の阻害は、ＰＤＫ１に対して向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドに
よるＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって示された
。結果として生じたＰＤＫ１タンパク質レベルの減少は、細胞の増殖および生存の減少を
もたらした（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．，ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−
１４４２）。結果として、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位インヒビターの設計は、数ある処置
の中でも、癌の化学療法のための魅力ある目標を提供する。
【００５２】
多様な範囲の癌細胞遺伝子型は、細胞生理における以下：増殖シグナル伝達の自給自足
、アポトーシスの回避、増殖阻害性シグナル伝達への悲感受性、制限のない複製可能性、
後の新脈管形成、および転移をもたらす組織侵襲の、６つの本質的変化の現れる原因とな
る（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ  ２０００，１００，５７−７０）。ＰＤＫ１は
、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、成長、増殖および生存を含
む多数の細胞機能を調節する。結果として、この経路の阻害は、癌の進行のための６つの
規定された要求のうちの４つ以上に影響を及ぼし得る。このように、ＰＤＫ１インヒビタ
ーが非常に広範囲のヒト癌の増殖に対して効果を有することが予測される。
【００５３】
特に、ＰＩ３Ｋ経路の活性レベルの増加は、多くのヒト癌の発生、攻撃的な不応状態へ
の進行（化学療法への抵抗性の獲得）、および悪い予後に直接的に関係する。この活性の
増加は、負の経路調節因子（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮ）の活性の減少、Ｒａｓの
ような正の経路調節因子の突然変異の活性化、および経路そのものの成分（例えば、ＰＫ
Ｂ）の過剰発現を含む、一連の重要な現象の原因となる。例としては、脳（神経膠腫）、
乳、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、肉腫、甲状腺が挙げ
られる［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９７  ５７，５２２１
−５２２５），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２００１，６１，
３９８６−３９９７），（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１），（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５
，６４，２８０），（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａ
ｒｇｅｔｓ  ２００２，６，１０３−１１３），（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，
１５９，４３１）］。
【００５４】
加えて、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、顕性不活性研究、およびその経路
の低分子インヒビターを通じた経路機能の減少が、一連の細胞株において、インビトロで
多くの癌表現型を逆転すること（例えば、増殖をブロックすること、生存率を減少するこ
と、および公知の化学療法に癌細胞を感作すること）が示された（いくつかの研究ではま
た、インビボで同様の効果を示した）。それらの細胞株は、以下の癌を表した：膵臓［（
Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３
６３６−３６４１），（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、肺［（Ｂｒｏ
ｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７），
（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、卵巣［（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら
、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，５９８８−５９９４），（Ｎｅｏｐｌａｓｉ
ａ  ２００１，３，２７８）］、乳（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００２，１，
７０７）、結腸［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）、（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．
ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２７６１３−２７６２１）］
、子宮頸（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）、前立腺［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ  ２００１，１４２，４７９５）、（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３８３６１−３８３６９）、（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら、Ｏｎ
ｃｏｇｅｎｅ  ２００１，２０，６０７３−６０８３）］、および脳（グリア芽細胞腫）
［（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）
］。
【００５５】
したがって、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテインキナ
ーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２、
ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫプロテイ
ンキナーゼのインヒビターを開発することが、強く必要とされる。これらのインヒビター
は、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテインキナーゼのＡＧ
Ｃサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰ
ＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫおよび／またはＳＹＫ活性に関連する種々の
疾患もしくは状態を処置するに有用であり、特に、これらの障害の大部分に関して現在の
ところ利用可能な、不適切な処置を施されている種々の疾患もしくは状態を処置するに有
用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００５６】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−Ｋ
ＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫ
Ａ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ
、ＲＯＣＫおよび／またはＳＹＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であるこ
とが、今や見出された。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＦＬＴ−３、ＪＡ
Ｋ−３、ＰＤＫ−１および／またはＳＹＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効
である。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００５７】
【化５６】
2011132263.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
は、以下のように規定される。
【００５８】
これらの化合物およびそれらの薬学的組成物は、種々の障害を処置もしくは防止するに
有用である。これらの障害としては、心疾患、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害
、炎症性疾患、高血圧、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗鬆
症）、増殖性障害、感染性疾患、免疫学的に媒介される疾患、およびウイルス性疾患が挙
げられるが、これらに限定されない。この組成物はまた、細胞死および過形成を予防する
ための方法に有用であり、したがって、脳卒中、心臓発作および器官の低酸素における再
灌流／虚血を処置もしくは防止するために使用され得る。この組成物はまた、トロンビン
誘導性血小板凝集を予防するための方法に有用である。この組成物は、慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性関節
リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌（卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌が挙げられる
が、これらに限定されない）、肝疾患（肝虚血を含む）、心疾患（例えば、心筋梗塞）、
うっ血性心不全、病的免疫状態（Ｔ細胞活性化を含む）、ならびに神経変性障害のような
障害に、本質的に有用である。
例えば、本願発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011132263.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、Ｒ１は、水素またはＹ−Ｒ’であり、ここで、Ｙは、必要に応じて置換された
Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここで、２つまでのメチレン単位が、必要に応じて、独
立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−で置き換
えられており；
Ｒの各存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であ
り；そしてＲ’の各存在は、独立して、水素、またはＣ１−６脂肪族基、３〜８員の飽和
、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または８〜１２員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、
酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応
じて置換された基であるか；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、またはＲ’の２つ
の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２
員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環
式環または二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘ
テロ原子を有し；
Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１または−（Ｔ）ｎＣｙ１であり、ここで、Ｔは、必要に応じ
て置換されたＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、−Ｎ
Ｒ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、
−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ
ＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き
換えられており；ｎは、０または１であり；Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式環または８〜１２員
の二環式環から選択される、必要に応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ１は
、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環系、または８〜１２員の飽和もしくは部
分不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換され
た基であるか
あるいはＲ１およびＲ２は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された５〜８員の
単環式環、または飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の８〜１２員の二環式環を形成
し、該二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜３個のさらな
るヘテロ原子を有し；
ここで、Ａｒ１、Ｃｙ１、または一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される任意
の環は、各々独立して、ｘ個の独立したＱ−ＲＸの存在で必要に応じて置換されており；
ここで、ｘは、０〜５であり、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここ
で、Ｑの２つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−
、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−
、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮ
Ｒ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２
−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；そしてＲＸの各存在は、独立
して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’
、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ
（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’
ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’であ
り；
Ｒ３は、該環の１位もしくは２位のいずれかの窒素原子に結合され、そして（Ｌ）ｍＡ
ｒ２または（Ｌ）ｍＣｙ２であり；ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１−４アル
キリデン鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、
−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｎ
ＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、
−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−
、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；ｍは、０または１
であり；Ａｒ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ
原子を有する、５〜６員の単環式環または８〜１２員の二環式環から選択される、必要に
応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽
和の単環式環系、または８〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式環系から選択され
る、必要に応じて置換された基であり、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から
独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は、窒素、酸素
、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有し、ここで、Ａｒ２
およびＣｙ２は、各々独立して、ｙ個のＺ−ＲＹで必要に応じて置換されており；ここで
、ｙは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、
ここで、Ｚの２つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ
２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ
２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣ
ＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−Ｐ
Ｏ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；そしてＲＹの各存在は、
独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ
Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、Ｃ
ＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ
Ｒ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’
であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ただし、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４も
また水素であり；
Ｒ５は、水素であるか；またはＲ３およびＲ５は、一緒になって、５〜７員の飽和、部
分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または８〜１０員の飽和、部分不飽和、ま
たは完全不飽和の二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単
環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を
有し、該二環式環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテ
ロ原子を有し；そして
Ｒ３およびＲ５が一緒になって形成される任意の環は、Ｗ−ＲＷから選択される５個ま
での置換基で必要に応じて置換され；ここで、Ｗは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６ア
ルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−ＮＲ
−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−
ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯ
ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で置き換えられており
、そしてＲＷの各存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、
Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ
Ｏ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’
、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、
またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’であり；
ただし：
ａ）Ｒ３が非置換のフェニルであり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は：
ｉ）非置換フェニル；
ｉｉ）非置換ピリジル；
ｉｉｉ）ｏ−ＯＭｅで置換されたベンジル；
ｉｖ）−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニル；もしくは
ｖ）
【化２】
2011132263.tif 000004
ｖｉ）−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−ナフチルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ナフチル
ではないか；
ｂ）Ｒ３が置換もしくは非置換のフェニルである場合、Ｒ２は、パラ位において、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾー
ル、ジアゾール、もしくはピロールで置換されているフェニルではないか；
ｃ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンもしくはシクロヘキシルであり、か
つ、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、メタ位においてＯＭｅの１つの存在で、かつ、パラ
位において、オキサゾールの１つの存在で同時に置換されたフェニルではないか；
ｄ）Ｒ３が４−Ｃｌフェニルもしくは３，４−Ｃｌ−フェニルである場合、Ｒ２はｐ−
Ｃｌフェニルではないか；
ｅ）Ｒ３が非置換のピリミジニルである場合、Ｒ２は非置換フェニルでも、ｐ−ＯＭｅ
置換フェニルでも、ｐ−ＯＥｔ置換フェニルでもｏ−ＯＭｅ置換フェニルでもないか、ま
たは、Ｒ３が４−Ｍｅピリミジニルもしくは４，６−ジメチルピリミジニルである場合、
Ｒ２は非置換のフェニルではないか；
ｆ）式Ｉの化合物は
【化３】
2011132263.tif 000005
を除外し；
ｇ）Ｒ２が３−ピリジニルであり、かつＲ１が水素である場合、Ｒ３は、トリメトキシ
ベンゾイルではないか；
ｈ）Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつＲ１が水素である場合、Ｒ２
は、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニルでも、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニルでも、−（Ｃ＝
Ｓ）ＮＨフェニルでも、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）フェニルでもないか；
ｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が非置換のベンジルである場合、Ｒ３は、必要に応じて置
換されたフェニルで置換されたチアジアゾールではないか；
ｊ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジルであり、かつＲ３がピリジルである場合、Ｒ２
は、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＢｒまたはＣｌの１つ以上で置換されないか；
ｋ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジルである場合、Ｒ３は、非置換ピリジルでも、非
置換キノリンでも、非置換フェニルでも、非置換イソキノリンでもないか；
ｌ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が非置換キノリンである場合、Ｒ３は、非置換ピリ
ジルでも非置換キノリンでもないか、
ｍ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルである
場合、Ｒ３は、非置換ピリジルではないか；
ｎ）式Ｉの化合物が、一般構造：
【化４】
2011132263.tif 000006
を有する化合物を除外し、該一般構造において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義
されたとおりであり、ＭおよびＫは、ＯまたはＨ２であり、ただし、ＫおよびＭは、異な
り、ＡおよびＢは、各々、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−アルキル−、Ｎ−アラルキル−
、−ＮＣＯＲａ、−ＮＣＯＮＨＲｂ、または−ＮＣＳＮＨＲｂであり、ここで、Ｒａは、
低級アルキルまたはアラルキルであり、そしてＲｂは、非置換であるかまたは１つ以上の
アルキルおよび／もしくはハロアルキル置換基で置換されているかのいずれかであり得る
、直鎖または分枝鎖のアルキル、アラルキル、またはアリールであるか；
ｏ）式Ｉの化合物が、一般構造：
【化５】
2011132263.tif 000007
を有する化合物を除外し、該一般構造において、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義されたと
おりであり、そしてｒおよびｓは、各々独立して、０、１、２、３、または４であり、た
だし、ｓとｒとの合計は、少なくとも１であるか；
ｐ）式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【化６】
2011132263.tif 000008
【化７】
2011132263.tif 000009
(ここで、Ｒ２は、ＮＨ（ＣＨ）（Ｐｈ）Ｃ＝Ｏ（Ｐｈ）である）；
ｖｉ）
【化８】
2011132263.tif 000010
(ここで、Ｒ２は、非置換フェニルまたはＯＭｅ、Ｃｌ、もしくはＭｅで置換されたフェ
ニルである)；
ｖｉｉ）
【化９】
2011132263.tif 000011
(ここで、Ｒ２は、非置換フェニルまたはＯＭｅ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅで置換されたフェ
ニルであるか、あるいはＲ２は、非置換ベンジルである)；
ｖｉｉｉ）
【化１０】
2011132263.tif 000012
(ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換されたアラルキルであり、そしてＲｃおよびＲｄは
、各々独立して、Ｍｅ、水素、ＣＨ２Ｃｌ、またはＣｌである)；
ｉｘ）
【化１１】
2011132263.tif 000013
【化１２】
2011132263.tif 000014
（ここで、Ｒｅは、必要に応じて置換されたフェニルである)；または
ｘｉｉ）
【化１３】
2011132263.tif 000015
(ここで、Ｒ２は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＢｒまたはＣｌで必要に応じて置換されたフェニルで
ある)；
ｘｉｉｉ）
【化１４】
2011132263.tif 000016
のうちのいずれか１つ以上、または全てを除外するか；あるいは
ｑ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、フェニルまたは必要に応じて置換されたフェニル
であり、そしてｍが１である場合、Ｌは、−ＣＯ−でも、−ＣＯＣＨ２−でも、−ＣＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−でもない
化合物。
（項目２）
Ａｒ１が、以下：
【化１５】
2011132263.tif 000017
【化１６】
2011132263.tif 000018
の基のうちの１つ選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａｒ１が、フェニル、ピリジル、またはピリミジニル、
【化１７】
2011132263.tif 000019
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、水素であり、Ａｒ１が、フェニル（ａ）であり、そして前記化合物が、式Ｉ−Ａ
およびＩ−Ａ’：
【化１８】
2011132263.tif 000020
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、−（Ｔ）ｎＣｙ１であり、そしてＣｙ１が、以下：
【化１９】
2011132263.tif 000021
のうちの１つの基のうちの１つ選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｃｙ１が、以下：
【化２０】
2011132263.tif 000022
のうちの１つの基のうちの１つ選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、水素であり、Ｃｙ１が、シクロヘキシル（ｖ）、テトラヒドロフラニル（ｅｅ）
、またはシクロプロピル（ｆｆ）であり、そして前記化合物が、式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−
Ｄ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｃ’、またはＩ−Ｄ’：
【化２１】
2011132263.tif 000023
のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、水素またはＣ１−４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｔ基が、存在する場合、ＣＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２−を含む、項目１に記載の化合物
。
（項目１１）
ｎが０であり、そしてＴが存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ｘが、０〜３であるか、またはｘが０でありかつＡｒ１もしくはＣｙ１が非置換である、
項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ＱＲＸ基が、各々独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−
ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）
２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ
’）２である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ＱＲＸ基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、
−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−
ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ
２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２
）４Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジ
ニル、Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ
（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（
ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（
ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ
（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノであるか、また
はＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシ
から選択される必要に応じて置換された基である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４およびＲ５が、各々水素であり、そして前記化合物が、一般式ＩＩまたはＩＩ’
【化２２】
2011132263.tif 000024
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が、水素であり、Ａｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルであり、そしてＲ３が
、−（Ｌ）ｍＡｒ２または（Ｌ）ｍＣｙ２であり、そして前記化合物が、一般式ＩＩ−Ａ
−（ｉ）、ＩＩ−Ａ−（ｉｉ）、ＩＩ−Ａ−（ｉ）’、またはＩＩ−Ａ−（ｉｉ）’：
【化２３】
2011132263.tif 000025
を有する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、水素であり、Ｃｙ１が、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、テトラヒドロ
フラニルまたはシクロプロピルであり、そしてＲ３が、−（Ｌ）ｍＡｒ２または（Ｌ）ｍ
Ｃｙ２であり、そして前記化合物が、式
【数１】
2011132263.tif 000026
【化２４】
2011132263.tif 000027
【化２５】
2011132263.tif 000028
【化２６】
2011132263.tif 000029
を有する、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３が、−（Ｌ）ｍＡｒ２であり、そしてＡｒ２が、以下の基：
【化２７】
2011132263.tif 000030
【化２８】
2011132263.tif 000031
のうちの１つから選択され、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子が、必要
に応じて、ＺＲＹによって置換されている、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ａｒ２が、以下の基：
【化２９】
2011132263.tif 000032
のうちの１つから選択され、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子が、必要
に応じて、ＺＲＹによって置換されている、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が、−（Ｌ）ｍＣｙ２であり、そしてＣｙ２が、以下の基：
【化３０】
2011132263.tif 000033
【化３１】
2011132263.tif 000034
のうちの１つから選択され、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子が、必要
に応じて、ＺＲＹによって置換されている、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目２１）
Ｃｙ２が、以下の基ｉ−ｂまたはｖｉｉｉ−ｂ：
【化３２】
2011132263.tif 000035
のうちの１つから選択される、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目２２）
Ａｒ２が、必要に応じて置換されたフェニル、２−ピリジル、２−チアゾリル、２−ピリ
ミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリジル、ベンゾチアゾリル、または２−キノリニル
であり、そして化合物が、構造
【数２】
2011132263.tif 000036
【化３３】
2011132263.tif 000037
【化３４】
2011132263.tif 000038
【化３５】
2011132263.tif 000039
【化３６】
2011132263.tif 000040
【化３７】
2011132263.tif 000041
のうちの１つを有する、項目１５に記載の化合物。
（項目２３）
Ｃｙ２が、シクロヘキシルであり、そして化合物が、式ＩＩ−Ｋ−（ｉ）、ＩＩ−Ｋ−（
ｉｉ）、ＩＩ−Ｋ−（ｉ）’、またはＩＩ−Ｋ−（ｉｉ）’：
【化３８】
2011132263.tif 000042
を有する、項目１５に記載の化合物。
（項目２４）
Ａｒ２が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはチアゾリルであり、
各々が、必要に応じて、０〜３個のＺＲＹの存在で置換されているか、あるいはＣｙ２が
、０〜３個のＺＲＹの存在で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、項目
１６または１７に記載の化合物。
（項目２５）
ｎが０であるか、またはｎが１であり、そしてＴがＣＨ２であり；ｍが０であり；ｘが０
〜３であり；ｙが０〜３であり；そしてＱＲＸまたはＺＲＹの各存在が、独立して、Ｒ’
、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２
ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）
２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２
）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ
（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である、項目２４に記載
の化合物。
（項目２６）
Ａｒ１が、フェニルから選択される必要に応じて置換された基であるか、またはＣｙ１が
、ＱＲＸの０〜３個の存在で必要に応じて置換されている、シクロヘキシル、フラニル、
またはシクロプロピルから選択される、項目２２または２３に記載の化合物。
（項目２７）
ｎが０であるか、またはｎが１であり、そしてＴがＣＨ２であり；ｘが０〜３であり；ｙ
が０〜３であり；そしてＱＲＸまたはＺＲＹの各存在が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ
Ｆ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰ
ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２
ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｏ
（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−
モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ
（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ
２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２
）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）
４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）
２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２
）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ
２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニルであり、上記フェニ
ル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基が、必要に応じて置換され
るか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリノ、もしくはベンジルオキシからなる群より選択される必要に
応じて置換された基である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
以下の式：
【化３９】
2011132263.tif 000043
【化４０】
2011132263.tif 000044
のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
ｘが０〜３であり；ｙが０〜３であり；そしてＱＲＸまたはＺＲＹの各存在が、独立して
、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−
ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（
Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（
ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ
’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−
Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である、項目２８
に記載の化合物。
（項目３０）
ＱＲＸまたはＺＲＹ基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２
ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、
−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリ
ノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２
）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジ
ニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−
ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｃ
ＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯ
ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ
２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｓ
Ｏ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−
ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニルであり、上記フェニル基、モルホリノ基、ピペ
ラジニル基、またはピペリジニル基が、必要に応じて置換されるか、またはＣ１−４アル
コキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリ
ノ、もしくはベンジルオキシからなる群より選択される必要に応じて置換された基である
、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５が、一緒になって、５〜７員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和
の単環式環系、または８〜１０員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式環系
から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単環式環系は、窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は
、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有する、必
要に応じて置換された基を形成し；
Ｒ３およびＲ５が、一緒になって、５〜７員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和
の単環式環系、または８〜１０員の、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式環系
から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単環式環系は、窒素、酸素もし
くは硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は
、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有する、必
要に応じて置換された基を形成し；そして
一緒になったＲ３およびＲ５から形成される任意の環が、Ｗ−ＲＷから選択される５個
までの置換基で必要に応じて置換され；ここで、Ｗは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６
のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｗの２つまでのメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｓ−、
−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、
−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、
−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており
、そしてＲＷの各存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、
Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ
Ｏ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’
、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、
またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’である、
項目１に記載の化合物。
（項目３２）
以下の式：
【化４１】
2011132263.tif 000045
【化４２】
2011132263.tif 000046
のうちの１つを有し、ここで、ｐが０〜５である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１が、水素であり、そしてＡｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル
【化４３】
2011132263.tif 000047
【化４４】
2011132263.tif 000048
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１が、水素であり、そしてＡｒ１が、必要に応じて置換されたピリジル
【化４５】
2011132263.tif 000049
【化４６】
2011132263.tif 000050
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、水素であり、そしてＡｒ１が、必要に応じて置換されたシクロヘキシル
【化４７】
2011132263.tif 000051
【化４８】
2011132263.tif 000052
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１が、水素であり、そしてＡｒ１が、必要に応じて置換されたテトラヒドロフリル
【化４９】
2011132263.tif 000053
【化５０】
2011132263.tif 000054
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ１が、水素であり、そしてＡｒ１が、必要に応じて置換されたシクロプロピル
【化５１】
2011132263.tif 000055
【化５２】
2011132263.tif 000056
である、項目３２に記載の化合物。
（項目３８）
ＷＲＷ基が、各々独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−
ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ
（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）
２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ
’）２である、項目３２に記載の化合物。
（項目３９）
ｎが０であるか、またはｎが１であり、そしてＴがＣＨ２であり；ｐが０〜３であり；ｙ
が０〜３であり；そしてＷＲＷまたはＺＲＹの各存在が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ
Ｆ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰ
ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２
ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｏ
（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−
モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ
（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ
２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２
）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）
４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）
２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２
）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ
２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニルであり、上記フェニ
ル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基が、必要に応じて置換され
るか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリノ、もしくはベンジルオキシからなる群より選択される必要に
応じて置換された基である、項目３２に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目４１）
薬学的組成物であって、以下の構造：
【化５３】
2011132263.tif 000057
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア
、アジュバントまたはビヒクルを含み、
ここで、Ｒ１は、水素またはＹ−Ｒ’であり、ここで、Ｙが、必要に応じて置換された
Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、２つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−で置換され；
Ｒの各々の出現例は、独立して水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基で
あり；そしてＲ’の各出現例は、独立して水素、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１−６脂肪族基、３〜８員飽和、部分不
飽和、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二
環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいは、ＲおよびＲ’
、Ｒの２つの出現例、またはＲ’の２つの出現例は、それらが結合する原子と一緒になっ
て、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または
二環式環を形成し；
Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１、または−（Ｔ）ｎＣｙ１であり、ここで、Ｔは、必要に応
じて置換されたＣ１−４アルキリデン鎖であり、Ｔの１つのメチレン単位は、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって必要に応じて置換
され；ｎは、０または１であり；Ａｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式環または８〜１２員の二環式環から選
択される必要に応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ１は、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、もしくは部
分不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘ
テロ原子を有する８〜１２員飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要
に応じて置換された基であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜８員
単環式または８〜１２員の二環式、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和を形成し；
ここで、Ａｒ１、Ｃｙ１、または一緒になってＲ１およびＲ２によって形成される任意
の環は、各々、Ｑ−ＲＸのｘ個の独立した出現例で独立して必要に応じて置換され；ｘは
、０〜５であり、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個
までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２
−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２
−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ
２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；そしてＲＸの各出現例は、独立して、Ｒ’、
ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯ
ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、
ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、
ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲであり；
Ｒ３は、環の１位または２位のいずれかの窒素原子に結合され、（Ｌ）ｍＡｒ２または
（Ｌ）ｍＣｙ２であり；ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキリデン鎖
であり、ここで、Ｌの１つのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−
、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲ
ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２
−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；ｍは、０または１であ
り；Ａｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有
する、５〜６員単環式環または８〜１２員の二環式環から選択される必要に応じて置換さ
れたアリール基であり；そしてＣｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、もしくは部分不飽和単環式環、または窒
素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員
飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり
、ここで、Ａｒ２およびＣｙ２は、各々、Ｚ−ＲＹのｙ個の出現例で独立して必要に応じ
て置換され；ここで、ｙは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アル
キリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；そして
ＲＹの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ
’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ
’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、または
ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は
また水素であり；
Ｒ５は、水素であるか；または、Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、窒素、酸素または
硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０
〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式
環系から選択される必要に応じて置換された基を形成し；そして
ここで、一緒になってＲ３およびＲ５から形成される任意の環は、Ｗ−ＲＷから選択さ
れる５個までの置換基で必要に応じて置換され；ここでＷは、結合またはＣ１〜Ｃ６アル
キリデン鎖であり、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−
ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−
、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−
ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され
；そしてＲＷの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’
、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、
ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ
’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’
、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲである、化合物。
（項目４２）
項目４１に記載の組成物であって、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハイマー病のた
めの処置、パーキンソン病のための処置、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、
喘息のための処置、精神分裂病を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫
抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するために薬剤、破骨性骨障害を処置するた
めの薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤、または免疫
欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、組成物。
（項目４３）
生物学的サンプルまたは患者において、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、
ＪＡＫ、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０
Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯ
ＣＫ、ならびに／あるいはＳＹＫキナーゼの活性を阻害する方法であって、該生物学的サ
ンプルまたは該患者と、以下：
ａ）項目４１に記載の組成物；または
ｂ）以下の構造：
【化５４】
2011132263.tif 000058
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
とを接触させる工程を包含し、
ここで、Ｒ１は、水素またはＹ−Ｒ’であり、ここで、Ｙが、必要に応じて置換された
Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、２つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−で置換され；
Ｒの各々の出現例は、独立して水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基で
あり；そしてＲ’の各出現例は、独立して水素、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１−６脂肪族基、３〜８員飽和、部分不
飽和、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二
環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいは、ＲおよびＲ’
、Ｒの２つの出現例、またはＲ’の２つの出現例は、それらが結合する原子と一緒になっ
て、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または
二環式環を形成し；
Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１、または−（Ｔ）ｎＣｙ１であり、ここで、Ｔは、必要に応
じて置換されたＣ１−４アルキリデン鎖であり、Ｔの１つのメチレン単位は、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって必要に応じて置換
され；ｎは、０または１であり；Ａｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式環または８〜１２員の二環式環から選
択される必要に応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ１は、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、もしくは部
分不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘ
テロ原子を有する８〜１２員飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要
に応じて置換された基であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜８員
単環式または８〜１２員の二環式、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和を形成し；
ここで、Ａｒ１、Ｃｙ１、または一緒になってＲ１およびＲ２によって形成される任意
の環は、各々、Ｑ−ＲＸのｘ個の独立した出現例で独立して必要に応じて置換され；ｘは
、０〜５であり、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個
までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２
−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２
−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ
２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；そしてＲＸの各出現例は、独立して、Ｒ’、
ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯ
ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、
ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、
ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲであり；
Ｒ３は、環の１位または２位のいずれかの窒素原子に結合され、（Ｌ）ｍＡｒ２または
（Ｌ）ｍＣｙ２であり；ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキリデン鎖
であり、ここで、Ｌの１つのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−
、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲ
ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２
−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；ｍは、０または１であ
り；Ａｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有
する、５〜６員単環式環または８〜１２員の二環式環から選択される必要に応じて置換さ
れたアリール基であり；そしてＣｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、もしくは部分不飽和単環式環、または窒
素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員
飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり
、ここで、Ａｒ２およびＣｙ２は、各々、Ｚ−ＲＹのｙ個の出現例で独立して必要に応じ
て置換され；ここで、ｙは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アル
キリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；そして
ＲＹの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ
’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ
’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、または
ＣＯＣＨ２ＣＯＲであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は
また水素であり；
Ｒ５は、水素であるか；または、Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、窒素、酸素または
硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０
〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式
環系から選択される必要に応じて置換された基を形成し；そして
ここで、一緒になってＲ３およびＲ５から形成される任意の環は、Ｗ−ＲＷから選択さ
れる５個までの置換基で必要に応じて置換され；ここでＷは、結合またはＣ１〜Ｃ６アル
キリデン鎖であり、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−
ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−
、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−
ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され
；そしてＲＷの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’
、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、
ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ
’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’
、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲである、
方法。
（項目４４）
項目４３に記載の方法であって、該方法が、ＦＬＴ−３活性またはｃ−ＫＩＴ活性を阻
害する工程を包含する、方法。
（項目４５）
項目４３に記載の方法であって、該方法が、ＪＡＫ−３活性を阻害する工程を包含する
、方法。
（項目４６）
項目４３に記載の方法であって、該方法が、ＰＤＫ−１活性を阻害する工程を包含する
、方法。
（項目４７）
アレルギー障害、増殖性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免
疫学的に媒介される障害、または破壊性骨障害から選択される状態の疾患を処置するかま
たはその重篤度を減少させる方法であって、該患者に、以下：
ａ）項目４１に記載の組成物；または
ｂ）以下の構造：
【化５５】
2011132263.tif 000059
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、
とを投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１は、水素またはＹ−Ｒ’であり、ここで、Ｙが、必要に応じて置換された
Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、２つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−で置換され；
Ｒの各々の出現例は、独立して水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基で
あり；そしてＲ’の各出現例は、独立して水素、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立
して選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１−６脂肪族基、３〜８員飽和、部分不
飽和、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二
環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であるか；あるいは、ＲおよびＲ’
、Ｒの２つの出現例、またはＲ’の２つの出現例は、それらが結合する原子と一緒になっ
て、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の、窒素
、酸素もしくは硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または
二環式環を形成し；
Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１、または−（Ｔ）ｎＣｙ１であり、ここで、Ｔは、必要に応
じて置換されたＣ１−４アルキリデン鎖であり、Ｔの１つのメチレン単位は、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって必要に応じて置換
され；ｎは、０または１であり；Ａｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され
る０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式環または８〜１２員の二環式環から選
択される必要に応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ１は、窒素、酸素もしく
は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、もしくは部
分不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘ
テロ原子を有する８〜１２員飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要
に応じて置換された基であるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立し
て選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜８員
単環式または８〜１２員の二環式、飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和環を形成し；
ここで、Ａｒ１、Ｃｙ１、または一緒になってＲ１およびＲ２によって形成される任意
の環は、各々、Ｑ−ＲＸのｘ個の独立した出現例で独立して必要に応じて置換され；ｘは
、０〜５であり、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個
までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２
−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２
−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ
２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；そしてＲＸの各出現例は、独立して、Ｒ’、
ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯ
ＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、
ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、
ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲであり；
Ｒ３は、環の１位または２位のいずれかの窒素原子に結合され、（Ｌ）ｍＡｒ２または
（Ｌ）ｍＣｙ２であり；ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１−４アルキリデン鎖
であり、ここで、Ｌの１つのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−
、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲ
ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２
−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；ｍは、０または１であ
り；Ａｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有
する、５〜６員単環式環または８〜１２員の二環式環から選択される必要に応じて置換さ
れたアリール基であり；そしてＣｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され
る０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、もしくは部分不飽和単環式環、または窒
素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員
飽和、もしくは部分不飽和二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基であり
、ここで、Ａｒ２およびＣｙ２は、各々、Ｚ−ＲＹのｙ個の出現例で独立して必要に応じ
て置換され；ここで、ｙは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アル
キリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲ
ＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され；そして
ＲＹの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ
’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ
’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ
２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、または
ＣＯＣＨ２ＣＯＲであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但し、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４は
また水素であり；
Ｒ５は、水素であるか；または、Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、窒素、酸素または
硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０
〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式
環系から選択される必要に応じて置換された基を形成し；そして
ここで、一緒になってＲ３およびＲ５から形成される任意の環は、Ｗ−ＲＷから選択さ
れる５個までの置換基で必要に応じて置換され；ここでＷは、結合またはＣ１〜Ｃ６アル
キリデン鎖であり、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−
ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−
、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−
ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−によって置換され
；そしてＲＷの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’
、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、
ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ
’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’
、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’である、
方法。
（項目４８）
項目４７に記載の方法であって、前記被験体に、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハ
イマー病のための処置、パーキンソン病のための処置、多発性硬化症（ＭＳ）を処置する
ための薬剤、喘息のための処置、精神分裂病を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節
剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するために薬剤、破骨性骨障害
を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤
、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与する工
程をさらに包含し、ここで、
該さらなる治療剤が、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤が、単一投薬量形態として該組成物と一緒に投与されるか、または複
数形態の一部として前記組成物とは別々に投与される、
方法。
（項目４９）
項目４７に記載の方法であって、前記疾患が、癌、アルツハイマー病、再狭窄、脈管形
成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬
化症、脱毛症、自己免疫疾患、ウイルス感染、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシス障害
と関連する障害、または増殖性障害から選択される、方法。
（項目５０）
項目４７に記載の方法であって、前記疾患が、造血性障害、特に、急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ急性白血病（ＡＬＬ）か
ら選択される、方法。
（項目５１）
項目４７に記載の方法であって、前記疾患が、アレルギー性過敏症反応またはＩ型過敏
症反応、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ
、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性
側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固形悪性疾患および血液学的悪性疾患（例えば、白
血病およびリンパ腫）から選択される、方法。
（項目５２）
項目４７に記載の方法であって、前記疾患が、増殖性障害または癌である、方法。
（項目５３）
項目４７に記載の方法であって、前記癌が、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌である、
【発明を実施するための形態】
【００５９】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００６０】
【化５７】
2011132263.tif 000060
ここで、Ｒ１は、水素またはＹ−Ｒ’であり、ここで、Ｙは、必要に応じて置換された
Ｃ１−６アルキリデン鎖であり、ここで、２つまでのメチレン単位が、必要に応じて、独
立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、または−ＣＯ−で置き換
えられており；
Ｒの各存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であ
り；そしてＲ’の各存在は、独立して、水素、またはＣ１−６脂肪族基、３〜８員の飽和
、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または８〜１２員の飽和、部分不飽和
、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、
酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応
じて置換された基であるか；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、またはＲ’の２つ
の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２
員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環
式環または二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘ
テロ原子を有し；
Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１または−（Ｔ）ｎＣｙ１であり、ここで、Ｔは、必要に応じ
て置換されたＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの１つのメチレン単位は、−Ｎ
Ｒ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、
−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−Ｃ
ＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き
換えられており；ｎは、０または１であり；Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式環または８〜１２員
の二環式環から選択される、必要に応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ１は
、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環系、または８〜１２員の飽和もしくは部
分不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独
立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、もしく
は硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換され
た基であるか
あるいはＲ１およびＲ２は、窒素と一緒になって、必要に応じて置換された５〜８員の
単環式環、または飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の８〜１２員の二環式環を形成
し、該二環式環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜３個のさらな
るヘテロ原子を有し；
ここで、Ａｒ１、Ｃｙ１、または一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される任意
の環は、各々独立して、ｘ個の独立したＱ−ＲＸの存在で必要に応じて置換されており；
ここで、ｘは、０〜５であり、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここ
で、Ｑの２つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−
、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−
、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮ
Ｒ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２
−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；そしてＲＸの各存在は、独立
して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’
、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ
（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’
ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’であ
り；
Ｒ３は、該環の１位もしくは２位のいずれかの窒素原子に結合され、そして（Ｌ）ｍＡ
ｒ２または（Ｌ）ｍＣｙ２であり；ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１−４アル
キリデン鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、
−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｎ
ＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、
−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−
、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；ｍは、０または１
であり；Ａｒ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ
原子を有する、５〜６員の単環式環または８〜１２員の二環式環から選択される、必要に
応じて置換されたアリール基であり；そしてＣｙ２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽
和の単環式環系、または８〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式環系から選択され
る、必要に応じて置換された基であり、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から
独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、そして該二環式環系は、窒素、酸素
、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有し、ここで、Ａｒ２
およびＣｙ２は、各々独立して、ｙ個のＺ−ＲＹで必要に応じて置換されており；ここで
、ｙは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、
ここで、Ｚの２つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ
２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ
２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣ
ＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−Ｐ
Ｏ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；そしてＲＹの各存在は、
独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ
Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、Ｃ
ＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ
Ｒ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’
であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ただし、Ｒ５が水素である場合、Ｒ４も
また水素であり；
Ｒ５は、水素であるか；またはＲ３およびＲ５は、一緒になって、５〜７員の飽和、部
分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または８〜１０員の飽和、部分不飽和、ま
たは完全不飽和の二環式環系から選択される、必要に応じて置換された基を形成し、該単
環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を
有し、該二環式環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテ
ロ原子を有し；そして
Ｒ３およびＲ５が一緒になって形成される任意の環は、Ｗ−ＲＷから選択される５個ま
での置換基で必要に応じて置換され；ここで、Ｗは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６ア
ルキリデン鎖であり、Ｗの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−ＮＲ
−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−
ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯ
ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で置き換えられており
、そしてＲＷの各存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、
Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ
Ｏ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’
、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、
またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’である。
【００６１】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物について、以下の条件のうちの1つ以上または
すべてが適用される：
ａ）Ｒ３が非置換のフェニルであり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は：
ｉ）非置換フェニル；
ｉｉ）非置換ピリジル；
ｉｉｉ）ｏ−ＯＭｅで置換されたベンジル；
ｉｖ）−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニル；もしくは
ｖ）
【００６２】
【化５８】
2011132263.tif 000061
ｖｉ）−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−ナフチルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ナフチル
ではないか；
ｂ）Ｒ３が置換もしくは非置換のフェニルである場合、Ｒ２は、パラ位において、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾー
ル、ジアゾール、もしくはピロールで置換されているフェニルではないか；
ｃ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンもしくはシクロヘキシルであり、か
つ、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、メタ位においてＯＭｅの１つの存在で、かつ、パラ
位において、オキサゾールの１つの存在で同時に置換されたフェニルではないか；
ｄ）Ｒ３が４−Ｃｌフェニルもしくは３，４−Ｃｌ−フェニルである場合、Ｒ２はｐ−
Ｃｌフェニルではないか；
ｅ）Ｒ３が非置換のピリミジニルである場合、Ｒ２は非置換フェニルでも、ｐ−ＯＭｅ
置換フェニルでも、ｐ−ＯＥｔ置換フェニルでもｏ−ＯＭｅ置換フェニルでもないか、ま
たは、Ｒ３が４−Ｍｅピリミジニルもしくは４，６−ジメチルピリミジニルである場合、
Ｒ２は非置換のフェニルではないか；
ｆ）式Ｉの化合物は
【００６３】
【化５９】
2011132263.tif 000062
を除外し；
ｇ）Ｒ２が３−ピリジニルであり、かつＲ１が水素である場合、Ｒ３は、トリメトキシ
ベンゾイルではないか；
ｈ）Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつＲ１が水素である場合、Ｒ２
は、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニルでも、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニルでも、−（Ｃ＝
Ｓ）ＮＨフェニルでも、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）フェニルでもないか；
ｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が非置換のベンジルである場合、Ｒ３は、必要に応じて置
換されたフェニルで置換されたチアジアゾールではないか；
ｊ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジルであり、かつＲ３がピリジルである場合、Ｒ２
は、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＢｒまたはＣｌの１つ以上で置換されないか；
ｋ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジルである場合、Ｒ３は、非置換ピリジルでも、非
置換キノリンでも、非置換フェニルでも、非置換イソキノリンでもないか；
ｌ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が非置換キノリンである場合、Ｒ３は、非置換ピリ
ジルでも非置換キノリンでもないか、
ｍ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルである
場合、Ｒ３は、非置換ピリジルではないか；
ｎ）式Ｉの化合物が、一般構造：
【００６４】
【化６０】
2011132263.tif 000063
を有する化合物を除外し、該一般構造において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で定義
されたとおりであり、ＭおよびＫは、ＯまたはＨ２であり、ただし、ＫおよびＭは、異な
り、ＡおよびＢは、各々、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−アルキル−、Ｎ−アラルキル−
、−ＮＣＯＲａ、−ＮＣＯＮＨＲｂ、または−ＮＣＳＮＨＲｂであり、ここで、Ｒａは、
低級アルキルまたはアラルキルであり、そしてＲｂは、非置換であるかまたは１つ以上の
アルキルおよび／もしくはハロアルキル置換基で置換されているかのいずれかであり得る
、直鎖または分枝鎖のアルキル、アラルキル、またはアリールであるか；
ｏ）式Ｉの化合物が、一般構造：
【００６５】
【化６１】
2011132263.tif 000064
を有する化合物を除外し、該一般構造において、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義されたと
おりであり、そしてｒおよびｓは、各々独立して、０、１、２、３、または４であり、た
だし、ｓとｒとの合計は、少なくとも１であるか；
ｐ）式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【００６６】
【化６２】
2011132263.tif 000065
【００６７】
【化６３】
2011132263.tif 000066
(ここで、Ｒ２は、ＮＨ（ＣＨ）（Ｐｈ）Ｃ＝Ｏ（Ｐｈ）である）；
ｖｉ）
【００６８】
【化６４】
2011132263.tif 000067
(ここで、Ｒ２は、非置換フェニルまたはＯＭｅ、Ｃｌ、もしくはＭｅで置換されたフェ
ニルである)；
ｖｉｉ）
【００６９】
【化６５】
2011132263.tif 000068
(ここで、Ｒ２は、非置換フェニルまたはＯＭｅ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅで置換されたフェ
ニルであるか、あるいはＲ２は、非置換ベンジルである)；
ｖｉｉｉ）
【００７０】
【化６６】
2011132263.tif 000069
(ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換されたアラルキルであり、そしてＲｃおよびＲｄは
、各々独立して、Ｍｅ、水素、ＣＨ２Ｃｌ、またはＣｌである)；
ｉｘ）
【００７１】
【化６７】
2011132263.tif 000070
【００７２】
【化６８】
2011132263.tif 000071
（ここで、Ｒｅは、必要に応じて置換されたフェニルである)；または
ｘｉｉ）
【００７３】
【化６９】
2011132263.tif 000072
(ここで、Ｒ２は、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＢｒまたはＣｌで必要に応じて置換されたフェニルで
ある)；
ｘｉｉｉ）
【００７４】
【化７０】
2011132263.tif 000073
のうちのいずれか１つ以上、または全てを除外するか；あるいは
ｑ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、フェニルまたは必要に応じて置換されたフェニル
であり、そしてｍが１である場合、Ｌは、−ＣＯ−でも、−ＣＯＣＨ２−でも、−ＣＯＣ
Ｈ＝ＣＨ−でもない。
【００７５】
式Ｉの化合物についての特定の他の実施形態において、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が
フェニルもしくは必要に応じて置換されたフェニルであり、かつ、ｍが１である場合、Ｌ
は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＳＮＲ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−
ＣＯＳＯ２−または−ＣＳＳＯ２−でない。
【００７６】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上に一般的に定義されるものを含み、そして、本明細書中に開示さ
れるクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書中で用いられる場合
、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素が、
Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉ
ｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５
にしたがって同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭ
ａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に
記載され、これらの全内容は、本明細書により、参考として援用される。
【００７７】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、例えば、上で一般に例示されるか、
または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示される１つ以上の置換
基で必要に応じて置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置
換の」と交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換された」は、用語
「必要に応じて」が前にあろうとなかろうと、特定の置換基のラジカルでの、所定の構造
における水素ラジカルの置換を意味する。他に示されない限り、必要に応じて置換された
基は、基の各置換位置において置換基を有し得、そして、任意の所定の構造における１つ
以上の位置が、特定の基から選択される１つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は
、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明により包含される置換基の
組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じ
るものである。本明細書中で使用される場合、用語「安定」とは、その生成、検出、およ
び好ましくはその回収、精製、ならびに、本明細書中に開示される目的のうちの１つ以上
のための使用を可能にする条件下に供される場合に、実質的に変更されない化合物を指す
。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分
または他の化学反応条件の非存在下で温度４０℃以下にて少なくとも１週間維持された場
合に、その化学構造が実質的には変化しない化合物である。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和で
あるかまたは１単位以上の不飽和を含む直鎖（すなわち非分枝鎖）または分枝鎖の飽和ま
たは不飽和の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む
単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく、（本明
細書中では、「炭素環」、「環式脂肪族」または「シクロアルキル」ともいわれる）この
分子の残りの部分への単一の結合点を有する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１〜
２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個
の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原
子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、
なお別の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの
実施形態において、「環式脂肪族」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、
完全に飽和であるかまたは１単位以上の不飽和を含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二
環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく、残りの分子への単
一の結合点を有し、ここで、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有す
る。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアル
ケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定
されない。
【００７９】
用語「ヘテロ脂肪族」とは、本明細書中で使用される場合、１つまたは２つの炭素原子
が、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素で独立して置換されている脂肪族基
を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしく
は非環式であり得、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」または「複素
環式」基を含む。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環
式」とは、１つ以上の環のメンバーが、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族
の単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基とは、１つ以上の環メンバーが、
酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環メ
ンバーを有し、系における各環が、３〜７個の環メンバーを含む。
【００８１】
用語「ヘテロ原子」とは、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫
黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環
式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように
）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるように）
）を含む）を意味する。
【００８２】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の不飽和の単位を有する
部分を意味する。
【００８３】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用される場合、酸素（
「アルコキシ」）原子または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主炭素鎖に結合され
た、以前に定義されたような、アルキル基を意味する。
【００８４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっ
て、１個以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意
味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００８５】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキ
ル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、５
〜１４の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで
、系における少なくとも１つの環が、芳香族であり、系における各環は、３〜７個の環の
メンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
用語「アリール」はまた、本明細書中以下で規定されるようなヘテロアリール環系もいう
。
【００８６】
単独または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより
大きな部分のうちの一部として用いられる、用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１
４個の環のメンバーを有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、ここで、
この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１つの
環は、１個以上のヘテロ原子を含み、そしてこの系における各々の環は、３個〜７個の環
のメンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「
ヘテロ芳香族」と交換可能に用いられ得る。
【００８７】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基または
ヘテロアリール（ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は
、１個以上の置換基を含み得、従って、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明
細書中で他に定義されない限り、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上
の適切な置換基は、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；必要に応じてＲＯで置換さ
れたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏ
で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ
（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ
）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ
２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯ
ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２
ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ
）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−
Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−ＳＯ３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（
Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−
Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）
２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル（Ｐ
ｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−（
ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；
から選択され、ここで、各個々のＲＯの存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６
脂肪族基、非置換の５〜６員環のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐ
ｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択されるか、あるいは、上記の定義にも関
わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲＯの２つの独立した存在は、各ＲＯ基が
結合している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４
個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、
もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する。
【００８８】
脂肪族基上の任意の置換基ＲＯは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂
肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４
脂肪族）から選択され、ここで、上記のＣ１〜４脂肪族基ＲＯの各々は置換されていない
。
【００８９】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換基
を含み得、従って、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明細書中に他に定義さ
れない限り、脂肪族基または非芳香族へテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリ
ール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙される置換基および以下か
ら選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、
＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊、ここで各
々のＲ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され
る。
【００９０】
上記および本明細書中で他に定義されない限り、非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の必要
に応じた置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、
−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋
より選択され；ここでＲ＋は水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じ
て置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された
−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて
置換された−ＣＨ＝ＣＨ（ＰＨ）；または、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子非置換５〜６員ヘテロアリール環もしくはヘテロ環式環である
か、あるいは、上記の定義にも関わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲ＋の２
つの独立した存在が、各Ｒ＋基が結合している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫
黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜
１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形
成する。
【００９１】
脂肪族基もしくはフェニル環上の必要に応じた置換基Ｒ＋は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１
〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（
Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ
（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、上記のＲ
＋のＣ１〜４脂肪族基は置換されていない。
【００９２】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るかまたは１以上の不飽和単位を有
し得、そして分子の残りに対して２箇所の結合を有し得る、直鎖状炭素鎖または分枝炭素
鎖をいう。
【００９３】
上記のように、いくつかの実施形態において、Ｒｏ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’、または
本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基）の２つの独立した存在は、それらが結
合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和、
もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は
、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する。
【００９４】
Ｒｏ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’、または本明細書中で同様に規定される任意の他の変数
）の２つの独立した存在が、各可変基が結合される原子と一緒になる場合に形成される例
示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合さ
れ、そしてその原子と一緒になって、環を形成するＲｏ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’、また
は本明細書中で同様に規定される任意の他の変数）の２つの独立した存在（例えば、Ｎ（
Ｒｏ）２）は、Ｒｏの両方の存在が、窒素原子と一緒になる場合、ピペリジン−１−イル
基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する；およびｂ）異
なる原子に結合され、そしてそれらの両方の原子と一緒になって環を形成するＲｏ（ある
いはＲ＋、Ｒ、Ｒ’、または本明細書中で同様に規定される任意の他の変数）の２つの独
立した存在、例えば、フェニル基が、ＯＲｏの２つの存在
【００９５】
【化７１】
2011132263.tif 000074
で置換される場合、これらのＲｏの２つの存在は、それらが結合される酸素原子と一緒に
なって、以下：
【００９６】
【化７２】
2011132263.tif 000075
を含む融合した６員の酸素を形成する。種々の他の環は、Ｒｏ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’
、または本明細書中で同様に規定される任意の他の変数）の２つの独立した存在が、各可
変基が結合される原子と一緒になる場合に形成され得ること、そして上記の例が、限定す
ることを意図しないことが理解される。
【００９７】
他に記載されない限り、本明細書中で示される構造はまた、その構造のすべての異性体
の形態、鏡像異性体の形態、ジアステレオマーの形態、および幾何学的（または立体配置
的）形態（例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重
結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配置異性体）を包含することが意味される
。従って、単一の立体化学的異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマー混合物、ジ
アステレオマー混合物、および幾何学的（または立体配置的）混合物は、本発明の範囲内
である。他に記載されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範
囲内である。あるいは、他に記載されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１以
上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意味される。例え
ば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ標識炭素もしくは１４Ｃ
標識炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内であ
る。このような化合物は、生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして
有用である。
【００９８】
（３．例示的化合物の説明）
式Ｉの化合物について上記で一般的に記載したように、特定の実施形態において、Ｒ２
は、−（Ｔ）ｎＡｒ１である。特定の実施形態において、Ａｒ１は、以下の基のうちの１
つから選択され：
【００９９】
【化７３】
2011132263.tif 000076
【０１００】
【化７４】
2011132263.tif 000077
ここで、ＱおよびＲＸは、一般に上記で規定されるとおりであり、本明細書中のクラスお
よびサブクラス中であり、ｘは０〜５である。
【０１０１】
他の実施形態において、Ａｒ１は、フェニル（ａ）、ピリジル（ｂ）（好ましくは、ｂ
−ｉ、ｂ−ｉｉ、およびｂ−ｉｉｉによって示されるように２位、３位または４位に結合
される）、ピリミジニル（ｃ）（好ましくは、ｃ−ｉ、ｃ−ｉｉ、およびｃ−ｉｉｉによ
って示されるように２位、４位、または５位に結合される）である：
【０１０２】
【化７５】
2011132263.tif 000078
。
【０１０３】
なお他の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ａｒ１は、フェニル（ａ）であり、
そして化合物は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ａ’を有する：
【０１０４】
【化７６】
2011132263.tif 000079
。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＣｙ１である。好ましい実施形態において
、Ｃｙ１は、以下の基のうちの１つから選択され：
【０１０６】
【化７７】
2011132263.tif 000080
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、ＱＲＸで置換され
、そしてＱおよびＲＸは、一般に上記で定義されるとおりであり、本明細書中でクラスお
よびサブクラス中にあり、ｘは、０〜５である。
【０１０７】
さらに他の実施形態において、Ｃｙ１は、以下の基のうちの１つから選択される：
【０１０８】
【化７８】
2011132263.tif 000081
。
【０１０９】
他の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｃｙ１は、シクロヘキシル（ｖ）、テト
ラヒトロフラニル（ｅｅ）（好ましくは、２位に結合される）、またはシクロプロピル（
ｆｆ）であり、化合物は、以下の式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｂ’、Ｉ−Ｃ’、また
はＩ−Ｄ’のうちの１つを有する：
【０１１０】
【化７９】
2011132263.tif 000082
。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＯＲ’−Ｃ
Ｈ＝ＯＣＯＣＨＲＮＲＲ’、ＣＯＯＲ’、−ＣＯＣＨＲＯＣＯＲ’、ＣＯＲ’、−ＣＯ（
ＣＨ２）３ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルまたはアルキル−ジオキ
ソロンである。最も好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【０１１２】
存在する場合、例示的なＴ基としては、ＣＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
特定の他の実施形態において、ｎは０であり、Ｔは存在しない。
【０１１３】
上記のように、Ａｒ１またはＣｙ１は、必要に応じて、１以上の置換可能な炭素原子も
しくは窒素原子にて、５個までのＱＲＸの存在によって置換され得る。特定の実施形態に
おいて、ｘは、０〜３であり、そしてＡｒ１またはＣｙ１は、各々独立して、ＱＲＸの０
〜３個の存在で置換される。さらに他の実施形態において、ｘは０であり、Ａｒ１または
Ｃｙ１は、非置換である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＱＲＸ基は、各々独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−
ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’
）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−
ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２
、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、ＱＲＸ基は、各
々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）
２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−
ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ
２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホ
リノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ
２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２
Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ
−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−
モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−
モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ
−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４
Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニルであり、ここで、上記の各
々のフェニル基、モルホリノ基、ピペラザニル基、またはピペラジニル基は、必要に応じ
て置換されるか、あるいは必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキ
シ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンジルオキシから選
択される基で置換される。いくつかの実施形態において、ピペラジニル基またはピペラジ
ニル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＲ’で置換される。特定の実施形態において
、ピペリジニル基またはピペリジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＣＨ２ＣＮ
、または−ＣＯＣＨ３で置換される。例示的なＱＲＸ基もまた、以下の表１に示されるＱ
ＲＸ基を包含する。
【０１１５】
一般式Ｉの化合物の特定のクラスが、特に目的であることが理解される。特定の実施形
態において、本発明は、単環式チアゾール化合物提供し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各
々水素であり、化合物は、一般式ＩＩまたはＩＩ’を有し：
【０１１６】
【化８０】
2011132263.tif 000083
ここで、Ｒ１およびＲ２は、一般的に上記で規定され、本明細書中でクラスおよびサブ
クラスにあり；
Ｒ３は、（Ｌ）ｍＡｒ２、または（Ｌ）ｍＣｙ２であり；ここで、Ｌは、必要に応じて
置換されたＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１つのメチレン単位は、−ＮＲ
−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−
ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯ
ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換
えられており；ｍは０または１であり；Ａｒ２は、５〜６員の単環式環または８〜１２員
の二環式環から選択される、必要に応じて置換されたアリール基であり、この単環式環ま
たは二環式環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ
原子を有し；Ｃｙ２は、３〜８員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系
、または８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され
、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテ
ロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、０
〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された基であり、ここで、Ａｒ２および
Ｃｙ２は、各々独立してＺ−ＲＹのｙ個の存在で必要に応じて置換され；ここで、ｙは、
０〜５であり、Ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、
Ｚの２つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−
ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−
ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−
、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、
または−ＰＯＲ−で必要に応じて置き換えられており；そしてＲＹの各々の存在は、独立
して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’
、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ
（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’
ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’、またはＣＯＣＨ２ＣＯＲ’であ
り；
Ｒの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり
；そしてＲの各存在は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分
不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環系、または８〜１２員の飽和、部分不飽和、もし
くは完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環系は、窒素、酸素、もしくは硫黄
から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有し、該二環式環系は、窒素、酸素、
もしくは硫黄から独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置
換された基であるか；あるいはＲとＲ’、Ｒの２つの存在、またはＲ’の２つの存在は、
それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部
分不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該単環式環または二
環式環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有す
る。
【０１１７】
特定の実施形態において、上記で直接的に記載される式ＩＩの化合物について、以下の
条件のうちの１つ以上またはすべてが適用される：
ａ）Ｒ３が非置換のフェニルであり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は：
ｉ）非置換フェニル；
ｉｉ）非置換ピリジル；
ｉｉｉ）ｏ−ＯＭｅで置換されたベンジル；
ｉｖ）−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニル；もしくは
ｖ）
【０１１８】
【化８１】
2011132263.tif 000084
ｖｉ）−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−ナフチルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ナフチル
ではないか；
ｂ）Ｒ３が置換もしくは非置換のフェニルである場合、Ｒ２は、パラ位において、オキ
サゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾー
ル、ジアゾール、もしくはピロールで置換されているフェニルではないか；
ｃ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンもしくはシクロヘキシルであり、か
つ、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、メタ位においてＯＭｅの１つの存在で、かつ、パラ
位において、オキサゾールの１つの存在で同時に置換されたフェニルではないか；
ｄ）Ｒ３が４−Ｃｌフェニルもしくは３，４−Ｃｌ−フェニルである場合、Ｒ２はｐ−
Ｃｌフェニルではないか；
ｅ）Ｒ３が非置換のピリミジニルである場合、Ｒ２は非置換フェニルでも、ｐ−ＯＭｅ
置換フェニルでも、ｐ−ＯＥｔ置換フェニルでもｏ−ＯＭｅ置換フェニルでもないか、ま
たは、Ｒ３が４−Ｍｅピリミジニルもしくは４，６−ジメチルピリミジニルである場合、
Ｒ２は非置換のフェニルではないか；
ｆ）式Ｉの化合物は
【０１１９】
【化８２】
2011132263.tif 000085
を除外し；
ｇ）Ｒ２が３−ピリジニルであり、かつＲ１が水素である場合、Ｒ３は、トリメトキシ
ベンゾイルではないか；
ｈ）Ｒ３が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつＲ１が水素である場合、Ｒ２
は、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）フェニルでも、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニルでも、−（Ｃ＝
Ｓ）ＮＨフェニルでも、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）フェニルでもないか；
ｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が非置換のベンジルである場合、Ｒ３は、必要に応じて置
換されたフェニルで置換されたチアジアゾールではないか；
ｊ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジルであり、かつＲ３がピリジルである場合、Ｒ２
は、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＢｒまたはＣｌの１つ以上で置換されないか；
ｋ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピリジルである場合、Ｒ３は、非置換ピリジルでも、非
置換キノリンでも、非置換フェニルでも、非置換イソキノリンでもないか；
ｌ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が非置換キノリンである場合、Ｒ３は、非置換ピリ
ジルでも非置換キノリンでもないか、
ｍ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルである
場合、Ｒ３は、非置換ピリジルではないか；あるいは
ｎ）Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、フェニルまたは必要に応じて置換されたフェニ
ルであり、そしてｍが１である場合、Ｌは、−ＣＯ−でも、−ＣＯＣＨ２−でも、−ＣＯ
ＣＨ＝ＣＨ−でもない。
【０１２０】
特定の他の実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２
が、フェニル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、ｍが１である場合、Ｌは
、−ＣＯ−でも、−ＣＳ−でも、−ＣＯＮＲ−でも、−ＣＳＮＲ−でも、−ＳＯ２−でも
、−ＳＯ２ＮＲ−でも、−ＣＯＳＯ２−でも、−ＣＳＳＯ２−でもない。
【０１２１】
上記で一般的に記載されるように、特定の実施形態において、Ａｒ１は、上記のａから
ｕ（特定のサブセットｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、またはｃ−ｉ
ｉｉを含む）までのいずれか１つから選択され、そして特定の他の実施形態において、Ｃ
ｙ１は、上記のｖからｆｆのうちのいずれか１つから選択される。しかし、上記の式ＩＩ
の化合物について、特定のさらなる化合物が特に目的のものであることが理解される。例
えば、特定の例示的な実施形態において、上記の一般式ＩＩまたはＩＩ’の化合物につい
て、特に目的の化合物としては、Ｒ１が水素であり、Ａｒ１が必要に応じて置換されたフ
ェニルであり、そしてＲ３が、−（Ｌ）ｍＡｒ２または（Ｌ）ｍＣｙ２であり、化合物が
式ＩＩ−Ａ−（ｉ）、ＩＩ−Ａ−（ｉｉ）、ＩＩ−Ａ−（ｉ）’またはＩＩ−Ａ−（ｉｉ
）’：
【０１２２】
【化８３】
2011132263.tif 000086
【０１２３】
【化８４】
2011132263.tif 000087
である場合の化合物が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、上記で直接的に記載された化合物について、ｍおよびｎ
は、両方とも０である。
【０１２５】
特定の他の例示的実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｃｙ１は、必要に応じて置換
されたシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、またはシクロプロピルであり、そしてＲ
３は、−（Ｌ）ｍＡｒ２または（Ｌ）ｍＣｙ２であり、化合物は、以下の式：
【０１２６】
【数３】
2011132263.tif 000088
【０１２７】
【化８５】
2011132263.tif 000089
【０１２８】
【化８６】
2011132263.tif 000090
を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、上記で直接的に記載された化合物について、ｍおよびｎ
は、両方とも０である。
【０１３０】
特定の実施形態において、上記で直接的に記載された一般式ＩＩ、ならびにサブセット
ＩＩ−Ａ−（ｉ）、ＩＩ−Ｂ−（ｉ）、ＩＩ−Ｃ−（ｉ）、ＩＩ−Ｄ−（ｉ）、ＩＩ−Ａ
−（ｉ）’ＩＩ−Ｂ−（ｉ）’、ＩＩ−Ｃ−（ｉ）’、およびＩＩ−Ｄ−（ｉ）’につい
て、Ａｒ２は、以下の基：
【０１３１】
【化８７】
2011132263.tif 000091
【０１３２】
【化８８】
2011132263.tif 000092
のうちの１つから選択され、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、ＺＲＹで置換さ
れ、ここで、ＺおよびＲＹは、上記で一般的に記載されるとおりであり、そして本明細書
中でクラスおよびサブクラスにあり、ｙは０〜５である。
【０１３３】
さらに好ましい実施形態において、Ａｒ２は、以下の基：
【０１３４】
【化８９】
2011132263.tif 000093
のうちの１つから選択される。
【０１３５】
なお他の実施形態において、一般式ＩＩ、ならびにサブセットＩＩ−Ａ−（ｉｉ）、Ｉ
Ｉ−Ｂ−（ｉｉ）、ＩＩ−Ｃ−（ｉｉ）、ＩＩ−Ｄ−（ｉｉ）、ＩＩ−Ａ−（ｉｉ）’、
ＩＩ−Ｂ−（ｉｉ）’、ＩＩ−Ｃ−（ｉｉ）’、およびＩＩ−Ｄ−（ｉｉ）’の化合物に
ついて、Ｒ３は、−（Ｌ）ｍＣｙ２であり、そしてＣｙ２は、以下の基：
【０１３６】
【化９０】
2011132263.tif 000094
のうちの１つから選択され、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて、ＺＲＹで置換さ
れ、ここで、ＺおよびＲＹは、上記で一般的に記載されるとおりであり、本明細書中でク
ラスおよびサブクラスにあり、ｙは０〜５である。
【０１３７】
さらに他の実施形態において、Ｃｙ２は、以下の基ｉ−ｂまたはｖｉｉｉ−ｂ：
【０１３８】
【化９１】
2011132263.tif 000095
のうちの１つから選択される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｌは−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＣＨ２
−である。なお他の実施形態において、ｍは０である。
【０１４０】
特定の他の実施形態において、一般式ＩＩの化合物について、Ｒ１およびＲ２は、上記
で一般的に記載されるとおりであり、本明細書でクラスおよびサブクラスにあり、ｍは０
であり、そしてＡｒ２は、必要に応じて置換されたフェニル、２−ピリジル、２−チアゾ
リル、２−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリジル、ベンゾチアゾリル、または
２−キノリニルであり、化合物は、以下の構造：
【０１４１】
【数４】
2011132263.tif 000096
【０１４２】
【化９２】
2011132263.tif 000097
【０１４３】
【化９３】
2011132263.tif 000098
【０１４４】
【化９４】
2011132263.tif 000099
【０１４５】
【化９５】
2011132263.tif 000100
【０１４６】
【化９６】
2011132263.tif 000101
のうちの１つを有する。
【０１４７】
さらに他の好ましい実施形態において、Ｃｙ２はシクロヘキシルであり、化合物は式Ｉ
Ｉ−Ｋ−（ｉ）、ＩＩ−Ｋ−（ｉｉ）、ＩＩ−Ｋ−（ｉ）’またはＩＩ−Ｋ−（ｉｉ）’
：
【０１４８】
【化９７】
2011132263.tif 000102
を有する。
【０１４９】
上記のように、Ａｒ２またはＣｙ２は、必要に応じて、任意の置換可能な炭素原子また
は窒素原子にて、５個までのＺＲＹの存在で置換され得る。特定の好ましい実施形態にお
いて、ｙは０〜３であり、従って、Ａｒ２またはＣｙ２は、各々独立して、ＺＲＹの０〜
３個の存在で置換される。なお他の好ましい実施形態において、ｙは０であり、Ａｒ２ま
たはＣｙ２は、非置換である。
【０１５０】
好ましい実施形態において、ＺＲＹ基は、各々独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ
２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ
Ｈ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）
２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ
ＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ
（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、
または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、ＺＲＹ基は、各々
独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２
、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ
ＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２
）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリ
ノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ２
）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ
−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−
モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モ
ルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モ
ルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−
モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ
−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニルであり、ここで上記の各々の
フェニル基、モルホニル基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基は、必要に応じて置
換されるか、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンジルオキシから選択される必要に応じ
て置換された基である。いくつかの実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニ
ル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＲ’で置換される。特定の他の実施形態におい
て、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｎまたは−ＣＯＣＨ３で置換される。例示的なＺＲＹ基はまた、表１に示される基を包含
する。
【０１５１】
式：
【０１５２】
【数５】
2011132263.tif 000103
の上記化合物の特定のサブクラスが、特に目的であることが理解される。
【０１５３】
例えば、特定の好ましい実施形態において、式：
【０１５４】
【数６】
2011132263.tif 000104
の化合物について、Ａｒ２は、各々必要に応じて０〜３個のＺＲＹの存在で置換されたフ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル（より好ましくは、２−ピリミジニルまたは６−ピリミ
ジニル）、キノリニル、チアゾリル、またはベンゾチアゾリルであり、そしてＣｙ２は、
必要に応じて０〜３個のＺＲＹの存在で置換されたシクロヘキシルである。より好ましい
実施形態において、上記の化合物について、ｎは０であるかまたはｎは１であり、そして
ＴはＣＨ２であり；ｍは０であり；ｘは０〜３であり；ｙは０〜３であり；そして各々の
ＱＲＸまたはＺＲＹの存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２
、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ
ＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（
ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）
４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ
’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ
２）４Ｎ（Ｒ’）２である。より好ましい実施形態において、ＱＲＸまたはＺＲＹ基は、
各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３
）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モル
ホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）
２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３
Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ
−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ
−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３
Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）
４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニルであり、ここで上記の各
々のフェニル基、モルホニル基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基は、必要に応じ
て置換されるか、あるいはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはベンジルオキシから選択される必要に
応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、ピペリジニル基またはピペラ
ジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＲ’で置換される。特定の他の実施形態に
おいて、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＣＨ
２ＣＮまたは−ＣＯＣＨ３で置換される。
【０１５５】
式：
【０１５６】
【数７】
2011132263.tif 000105
の化合物について、Ａｒ１は、フェニルから選択される必要に応じて置換された基であり
、そしてＣｙ１は、必要に応じて０〜３個のＱＲＸの存在で置換されたシクロヘキシル、
フラニル、またはシクロプロピルから選択される。上記の化合物についてのより好ましい
実施形態において、ｎは０であるかまたはｎは１であり、そしてＴはＣＨ２であり；ｘは
０〜３であり；ｙは０〜３であり；そして各々のＱＲＸまたはＺＲＹの存在は、独立して
Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−Ｃ
Ｈ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ
’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（Ｃ
Ｈ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’
、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ
（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である。より好ましい
実施形態において、ＱＲＸまたはＺＲＹ基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、
Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２
、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）
３Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニ
ル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（
ＣＨ２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）
２Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３
Ｎ−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ
−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２
Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）
３Ｎ−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２
）４Ｎ−ピペラジニルであり、ここで上記の各々のフェニル基、モルホニル基、ピペラジ
ニル基、またはピペリジニル基は、必要に応じて置換されるか、あるいはＣ１−４アルコ
キシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ
、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実
施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、−
ＣＯＲ’で置換される。特定の他の実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニ
ル基の窒素原子は、必要に応じて、−ＣＯＣＨ２ＣＮまたは−ＣＯＣＨ３で置換される。
【０１５７】
なお他の実施形態において、以下の式：
【０１５８】
【化９８】
2011132263.tif 000106
の一つを有する化合物が提供される：
特定の好ましい実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｉ
Ｘ、Ｘ、またはＸＩの化合物に対して、ｘは、０〜３であり；ｙは、０〜３であり；そし
てＯＲＸまたはＺＲＹの各出現例は、独立にＲ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）
２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−
ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ
（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２
）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ
Ｒ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）４Ｎ（Ｒ’）２である。好ましい実施形態において、ＱＲＸ基またはＺＲＹ基は、
それぞれ独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ
３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２
、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ
−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、
Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ
２ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ
−ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−
ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピ
ペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−
ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ
−ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４
Ｎ−ピペラジニルであり、ここで、前述のフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、または
ピペリジニル基のそれぞれは、必要に応じて置換されるか、または、Ｃ１〜４アルコキシ
、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまた
はベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態
において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて−ＣＯＲ’
で置換される。他の特定の実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒
素原子は、必要に応じて、−ＣＯＣＨ２ＣＮまたは−ＣＯＣＨ３で置換される。
【０１５９】
なお他の実施形態において、式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物
（その部分集合を含む）は、ＰＤＫ−１のインヒビターとして好ましい。
【０１６０】
さらに他の実施形態において、式ＶＩおよびＶＩＩの化合物（その部分集合を含む）は
、ＪＡＫ−３のインヒビターとして好ましい。特定の好ましい実施形態において、ＪＡＫ
−３のインヒビターとして有用である式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、ＺＲＹの少なくと
も一つの出現例で置換され、ここで、ＺＲＹは、Ｎ（Ｒ’）および以下の構造：
【０１６１】
【化９９】
2011132263.tif 000107
を有する化合物である。
【０１６２】
なお他の実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物（その部分集
合を含む）は、ＦＬＴ−３のインヒビターとして好ましい。
【０１６３】
式Ｉの化合物に対する特別な目的の化合物の特定の他のクラスとしては、二環式または
三環式のトリアゾール化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、上に一般的に定義されるとおりであり、本明細書中のクラスおよび
サブクラス中に定義されるとおりであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は一緒に、５〜７員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和
の、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環、ま
たは８〜１０員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和の、窒素、酸素または
硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する二環系から選択された、必要に
応じて置換された基を形成し；
Ｒ３およびＲ５は一緒に、５〜７員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和
の、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環、ま
たは８〜１０員環の飽和、部分的に不飽和、もしくは十分に不飽和の、窒素、酸素または
硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する二環系から選択された、必要に
応じて置換された基を形成し；そして
ここで、Ｒ３およびＲ５を形成する任意の環が一緒に、必要に応じて、Ｗ−ＲＷから選
択される五個までの置換基で置換され、ここで、Ｗは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６
アルキリデン鎖であり、ここで、Ｗの二つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−
Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−
ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−
ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ２、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−；により必要に応じて独立に置換され；そ
してＲＷの各出現例は、独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（
Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＲ’、ＣＯ２
Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＣＯＲ’または
ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’である。
【０１６４】
特定の実施形態において、上に直接記載した化合物としては、以下の限定よりもっと多
くまたは以下の限定の全ての内の一つが挙げられる：
ａ）一般構造：
【０１６５】
【化１００】
2011132263.tif 000108
を有する化合物を除く式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定
義したとおりであり、ＭおよびＫは、ＯまたはＨ２であり、但し、ＫおよびＭは、異なり
、ＡおよびＢは、それぞれ、−ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ−アルキル−、Ｎ−アラルキル−
、−ＮＣＯＲａ、−ＮＣＯＮＨＲｂまたは−ＮＣＳＮＨＲｂであり、ここで、Ｒａは、低
級アルキルまたはアラルキルであり、そして、Ｒｂは、直鎖または分枝鎖のアルキル、ア
ラルキルまたはアリールであり、それらは、非置換または一つ以上のアルキル置換基およ
び／もしくはハロアルキル置換基で置換され得るかのいずれかである；
ｂ）一般構造：
【０１６６】
【化１０１】
2011132263.tif 000109
を有する化合物を除く式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、上に定義した
とおりであり、ｒおよびｓは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４であり、但し、
ｓおよびｒの合計は、少なくとも１である；
ｃ）以下の化合物：
【０１６７】
【化１０２】
2011132263.tif 000110
【０１６８】
【化１０３】
2011132263.tif 000111
の任意の一つ以上、または全てを除く式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ２は、ＮＨ（Ｃ
Ｈ）（Ｐｈ）Ｃ＝Ｏ（Ｐｈ）であるか；
【０１６９】
【化１０４】
2011132263.tif 000112
ここで、Ｒ２は、非置換フェニルまたはＯＭｅ、ＣｌまたはＭｅで置換されたフェニルで
あるか；
【０１７０】
【化１０５】
2011132263.tif 000113
ここで、Ｒ２は、非置換フェニルもしくはＯＭｅ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅで置換されたフェ
ニルであるか、またはＲ２は、非置換ベンジルであるか；
【０１７１】
【化１０６】
2011132263.tif 000114
ここで、Ｒ２は、必要に応じて置換されたアラルキルであり、そしてＲｃおよびＲｄはそ
れぞれ独立に、Ｍｅ、水素、ＣＨ２ＣｌまたはＣｌであるか；
【０１７２】
【化１０７】
2011132263.tif 000115
【０１７３】
【化１０８】
2011132263.tif 000116
ここで、Ｒｅは、必要に応じて置換されたフェニルであるか；
【０１７４】
【化１０９】
2011132263.tif 000117
ここで、Ｒ２は、必要に応じてＭｅ、ＯＭｅ、ＢｒまたはＣｌで置換されたフェニルであ
るか、または
【０１７５】
【化１１０】
2011132263.tif 000118
である。
【０１７６】
特定の好ましい実施形態において、化合物は、以下の式：
【０１７７】
【化１１１】
2011132263.tif 000119
【０１７８】
【化１１２】
2011132263.tif 000120
の内の一つを有し、
ここで、ＷおよびＲＷは、上ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスに一般的に
記載されたとおりであり、そして、ｐは、０〜５である。
【０１７９】
一般に上に記載されるとおり、特定の好ましい実施形態において、Ａｒ１は、上に示し
たａ〜ｕ（特定の部分集合ｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、またはｃ
−ｉｉｉを含む）の任意の一つから選択され、そして、特定の他の実施形態において、Ｃ
ｙ１は、上に示したｖ〜ｆｆのいずれか一つから選択される。しかし、上に直接記載され
る化合物に対するさらなる特定の化合物は、特別の目的の化合物であることが理解される
。例えば、特定の例示的な実施形態において、特別の目的の化合物としては、Ｒ１が水素
で、Ａｒ１が必要に応じて置換されたフェニルである化合物が挙げられる。
【０１８０】
【化１１３】
2011132263.tif 000121
【０１８１】
【化１１４】
2011132263.tif 000122
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
特定の他の例示的な実施形態において、特別な目的の化合物としては、Ｒ１が、水素であ
って、Ａｒ１が、必要に応じて置換されたピリジルである化合物が挙げられる。
【０１８２】
【化１１５】
2011132263.tif 000123
【０１８３】
【化１１６】
2011132263.tif 000124
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
特定の他の例示的な実施形態において、特別な目的の化合物としては、Ｒ１が、水素であ
って、Ａｒ１が、必要に応じて置換されたシクロヘキシルである化合物が挙げられる。
【０１８４】
【化１１７】
2011132263.tif 000125
【０１８５】
【化１１８】
2011132263.tif 000126
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
なお他の例示的な実施形態において、特定の目的の化合物としては、Ｒ１が、水素であっ
て、Ａｒ１が、必要に応じて置換されたテトラヒドロフリルである化合物が挙げられる。
【０１８６】
【化１１９】
2011132263.tif 000127
【０１８７】
【化１２０】
2011132263.tif 000128
上記化合物に対して、さらなる特定の化合物は、特別な目的の化合物である。例えば、
なお他の例示的な実施形態において、特別な目的の化合物としては、Ｒ１が、水素であっ
て、Ａｒ１が、必要に応じて置換されたシクロプロピルである化合物が挙げられる。
【０１８８】
【化１２１】
2011132263.tif 000129
【０１８９】
【化１２２】
2011132263.tif 000130
上に詳述するように、Ｒ３およびＲ５が一緒になって形成された任意の環は、必要に応
じてＷＲＷの５個までの出現例で置換され得る。特定の好ましい実施形態において、ｐは
０〜３である。なお他の好ましい実施形態において、ｐは０であって、Ｒ３およびＲ５に
よって形成される環は、置換されない。
【０１９０】
好ましい実施形態において、ＷＲＷ基は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−
ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’
）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−
ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、
Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２
、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態において、ＷＲＷ基は、そ
れぞれ独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３
）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−
モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ
（ＣＨ２）３Ｎ−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２
ＯＨ）フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−
ピペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピ
ペラジニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペ
ラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピ
ペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−
ピペラジニル、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ
−ピペラジニルであり、前述のフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、またはピペリジニ
ル基のそれぞれは、必要に応じて置換されるか、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル
、フェニルオキシ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはベンジル
オキシから選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、
ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて−ＣＯＲ’で置換され
る。他の特定の実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、
必要に応じて、−ＣＯＣＨ２ＣＮまたは−ＣＯＣＨ３で置換される。例示的なＺＲＷ基は
また、以下の表１に示される基を含む。
【０１９１】
上に記載される化合物に対するより好ましい実施形態において、ｎは、０であるか、ま
たはｎは、１であり、そして、Ｔは、ＣＨ２であり；ｐは、０〜３であり；ｙは、０〜３
であり；そして、ＷＲＷまたはＺＲＹの各出現例において、ＷＲＷまたはＺＲＹは、独立
に、Ｒ’、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、
−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ
（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ
（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮＲ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ
Ｒ’、Ｏ（ＣＨ２）３ＯＲ’、Ｏ（ＣＨ２）４ＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、
−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ’）２である。
【０１９２】
より好ましい実施形態において、ＷＲＷまたはＺＲＹ基は、それぞれ独立に、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅ
ｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３
、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−
Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ
−ピペリジニル、Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）フェニル
、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、−
ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル、−Ｓ
Ｏ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ−ピペラジニル、−
ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ−ピペラジニル、
−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）４Ｎ−ピペラジニル
であり、前述のフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、またはピペリジニル基のそれぞれ
は、必要に応じて置換されるか、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキ
シ、ベンジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはベンジルオキシから選択
される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、ピペリジニル基
またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて−ＣＯＲ’で置換される。他の特定の
実施形態において、ピペリジニル基またはピペラジニル基の窒素原子は、必要に応じて、
−ＣＯＣＨ２ＣＮまたは−ＣＯＣＨ３で置換される。
【０１９３】
他の好ましい実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。より好
ましい実施形態において、Ｒ４は、水素またはメチルである。最も好ましい実施形態にお
いて、Ｒ４は水素である。
【０１９４】
式Ｉの化合物の代表的な例を、以下の表１に示す。
【０１９５】
（表１．式Ｉの化合物の例）
【０１９６】
【化１２３】
2011132263.tif 000131
【０１９７】
【化１２４】
2011132263.tif 000132
【０１９８】
【化１２５】
2011132263.tif 000133
【０１９９】
【化１２６】
2011132263.tif 000134
【０２００】
【化１２７】
2011132263.tif 000135
【０２０１】
【化１２８】
2011132263.tif 000136
【０２０２】
【化１２９】
2011132263.tif 000137
【０２０３】
【化１３０】
2011132263.tif 000138
【０２０４】
【化１３１】
2011132263.tif 000139
【０２０５】
【化１３２】
2011132263.tif 000140
【０２０６】
【化１３３】
2011132263.tif 000141
【０２０７】
【化１３４】
2011132263.tif 000142
【０２０８】
【化１３５】
2011132263.tif 000143
【０２０９】
【化１３６】
2011132263.tif 000144
【０２１０】
【化１３７】
2011132263.tif 000145
【０２１１】
【化１３８】
2011132263.tif 000146
【０２１２】
【化１３９】
2011132263.tif 000147
【０２１３】
【化１４０】
2011132263.tif 000148
【０２１４】
【化１４１】
2011132263.tif 000149
【０２１５】
【化１４２】
2011132263.tif 000150
【０２１６】
【化１４３】
2011132263.tif 000151
【０２１７】
【化１４４】
2011132263.tif 000152
【０２１８】
【化１４５】
2011132263.tif 000153
【０２１９】
【化１４６】
2011132263.tif 000154
【０２２０】
【化１４７】
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【０２２１】
【化１４８】
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【０２２２】
【化１４９】
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【０２２３】
【化１５０】
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【０２２４】
【化１５１】
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【０２２５】
【化１５２】
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【０２２６】
【化１５３】
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【０２２７】
【化１５４】
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【０２２８】
【化１５５】
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【０２２９】
【化１５６】
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【０２３０】
【化１５７】
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【０２３１】
【化１５８】
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【０２３２】
【化１５９】
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【０２３３】
【化１６０】
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【０２３４】
【化１６１】
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【０２３５】
【化１６２】
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【０２３６】
【化１６３】
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【０２３７】
【化１６４】
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【０２３８】
【化１６５】
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【０２３９】
【化１６６】
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【０２４０】
【化１６７】
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【０２４１】
【化１６８】
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【０２４２】
【化１６９】
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【０２４３】
【化１７０】
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【０２４４】
【化１７１】
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【０２４５】
【化１７２】
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【０２４６】
【化１７３】
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【０２４７】
【化１７４】
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【０２４８】
【化１７５】
2011132263.tif 000183
【０２４９】
【化１７６】
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【０２５０】
【化１７７】
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【０２５１】
【化１７８】
2011132263.tif 000186
【０２５２】
【化１７９】
2011132263.tif 000187
【０２５３】
【化１８０】
2011132263.tif 000188
【０２５４】
【化１８１】
2011132263.tif 000189
【０２５５】
【化１８２】
2011132263.tif 000190
【０２５６】
【化１８３】
2011132263.tif 000191
【０２５７】
【化１８４】
2011132263.tif 000192
【０２５８】
【化１８５】
2011132263.tif 000193
【０２５９】
【化１８６】
2011132263.tif 000194
【０２６０】
【化１８７】
2011132263.tif 000195
【０２６１】
【化１８８】
2011132263.tif 000196
【０２６２】
【化１８９】
2011132263.tif 000197
【０２６３】
【化１９０】
2011132263.tif 000198
【０２６４】
【化１９１】
2011132263.tif 000199
【０２６５】
【化１９２】
2011132263.tif 000200
【０２６６】
【化１９３】
2011132263.tif 000201
【０２６７】
【化１９４】
2011132263.tif 000202
【０２６８】
【化１９５】
2011132263.tif 000203
【０２６９】
【化１９６】
2011132263.tif 000204
（ＩＩＩ．一般的合成方法論）
本発明の化合物は、一般的に、以下の一般的スキームおよび以下の調製実施例に示され
るように、類似した化合物についての当業者に公知である方法によって、調製され得る。
【０２７０】
（スキーム１）
【０２７１】
【化１９７】
2011132263.tif 000205
上記スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示す。例えば、本発明
の化合物は、中間体（Ａ）を生成するための適切なアミンとの開始物質（Ｑ）の反応によ
って調製され得る。その後の（Ａ）の適切なヒドラジンとの反応は、一般式Ｉの所望の化
合物を生じる。
【０２７２】
以下のスキーム２は、特定の例示的な化合物の合成を示し、ここで、Ｒ３は、−（Ｌ）
ｍＡＲ２であって、その化合物も、上記の一般的手順に従って調製され得る。
【０２７３】
（スキーム２）
【０２７４】
【化１９８】
2011132263.tif 000206
以下のスキーム３、４および５は、特定の例示的な化合物の合成を示し、ここで、Ｒ３
およびＲ５は一緒に、必要に応じて置換された、本明細書中に定義される環を形成する。
特定の化合物の合成は、以下に示されるが、本明細書中に一般的に定義される他の二環式
および三環式化合物もまた、本明細書中に記載される方法に従って調製され得る。
【０２７５】
（スキーム３）
【０２７６】
【化１９９】
2011132263.tif 000207
スキーム４および５は、一般式：
【０２７７】
【化２００】
2011132263.tif 000208
を有する化合物の一般的合成を示す。
【０２７８】
（スキーム４）
【０２７９】
【化２０１】
2011132263.tif 000209
（スキーム５）
【０２８０】
【化２０２】
2011132263.tif 000210
特定の例示的な実施形態は、上および本明細書中に示され、記載されるが、本発明の化
合物は、適切な開始物質を使用して上に一般に記載される方法に従って調製され得る。
【０２８１】
（５．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上に議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を
提供し、従って、本発明の化合物は、疾患、障害、および状態の処置に有用であり、それ
らとしては、増殖性障害、心臓性障害、神経変性性障害、精神病性障害、自己免疫障害、
器官移植と関連する状態、炎症性障害、免疫学的に仲介される障害、ウイルス性疾患また
は骨性障害が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合
物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病
、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化
症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、禿頭症、癌、肝
腫、心臓血管疾患（心臓肥大が挙げられる）、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫
疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循
環障害、早産、動脈硬化症、血管痙攣（大脳血管痙攣、冠動脈血管痙攣）、網膜症、勃起
性機能不全（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗しょう症、クローン病および大腸炎、神経炎増殖、
およびレイノー病の処置に有用である。好ましい実施形態において、疾患、状態または障
害は、アテローム性硬化症、高血圧、勃起性機能不全（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、
脳卒中）、または血管痙攣（大脳血管痙攣、冠動脈血管痙攣）である。
【０２８２】
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、
これらの組成物は、本明細書中に記載される任意の化合物を含有し、そして、必要に応じ
て、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する。特定の実
施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、一種以上のさらなる治療薬
を含有する。
【０２８３】
本発明の化合物の一部が処置のための遊離形態、または、適切な場合、その化合物の薬
学的に受容可能な誘導体として存在し得ることも理解される。本発明に従って、薬学的に
受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このよう
なエステルの塩、または必要とする患者への投与の際に、直接的にか、または間接的に、
提供され得る任意の他の付加物または誘導体、本明細書中に記載される別のものとしての
化合物、またはこれらの代謝物もしくは残留物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健康な医学的判断
の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などのない、ヒトおよび下等動物の組織
との接触における使用に適していて、そして、適切な恩恵／危険度比と釣り合いのとれた
塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に、直接的に、また
は間接的に提供され得る本発明の化合物のエステルの任意の非毒性の塩もしくは塩、本発
明の化合物または阻害的に活性な代謝産物またはこれらの残基を意味する。本明細書中で
使用される場合、用語「阻害的に活性な代謝産物またはこれらの残基」は、これらの代謝
産物または残基がまた、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテ
インキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およ
び−２、およびＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫおよび／またはＳＹＫのイ
ンヒビターであることを意味する。
【０２８５】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９（こ
れは、本明細書中に参照として援用される）中に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する
。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸ならびに
無機塩基および有機塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、無毒性の酸付
加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または
有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロ
ン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは、イオン交換のような当該分野で使
用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に
受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩
（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラ
クトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩
、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３
−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ス
テアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩として
は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキ
ル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の塩基性窒素含有
基の四級化を記載する。水溶性もしくは油溶性または水分散可能なもしくは油に分散可能
な生成物は、このような四級化により獲得され得る。代表的なアルカリ金属塩、またはア
ルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、無毒性
のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン、水酸化物、カルボン酸
、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸）を用いて形
成されたアミン性カチオンが挙げられる。
【０２８６】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキ
ャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、本明細書中で使用される場合、それらと
しては、所望の特定の投薬形態に適した任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液
体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤
、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、薬学的に受容可能な組成
物の処方に使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知技術を開示する。任意
の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合性である範囲を除いて、例えば、任意の
所望ではない生物学的効果または薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分との有害な
様式での相互作用を生じることによって、その使用は、本発明の範囲内であるべきことが
企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役目を果たし得る物質のいくつかの例と
しては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清
タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸、グリシン、ソ
ルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩
または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム
、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック
ポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、スクロース）；デンプン（例
えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）
；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤ワ
ックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩
衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質
を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶
液ならびに他の無毒性の適合性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステア
リン酸マグネシウム）ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤お
よび芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、
処方者の判断に従って、組成中に存在し得る。
【０２８７】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病性障害、自己免
疫障害、器官移植関連状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患、または骨障
害の処置またはこれらの重症度の軽減のための方法が提供され、この方法は、化合物また
は化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投
与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可
能な組成物の「有効量」は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病性障害、自己
免疫障害、器官移植関連状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患、または骨
障害の処置またはこれらの重症度の軽減のために有効な量である。本発明の方法に従う化
合物および組成物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病性障害、自己免疫障
害、器官移植関連状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、ウイルス性疾患、または骨障害の
処置またはこれらの重症度の軽減に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投
与され得る。正確な所要量は、被験体の種、年齢、および一般状態、感染の重症度、特定
の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体間で変動する。本発明の化合物は、好まし
くは、投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位用量形態で処方される。表現「単
位用量形態」は、本明細書中で使用される場合、処置されるべき患者にとって適切な、物
理的に分離した薬剤の単位である。しかし、本発明の化合物および組成物の一日あたりの
使用総量が、担当医によって、医療診断の範囲内で決定される。任意の特定の患者または
生物に対する特定の有効用量レベルは、種々の因子に依存し、これらの因子としては、以
下が挙げられる：処置されるべき障害および障害の重症度；特定の使用される化合物の活
性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；投与時
間、投与経路、および使用される特定の化合物の排出率；処置の間隔；使用される特定の
化合物と併用されるかまたは同時使用される薬物、および類似の医療分野で周知の因子。
用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も
好ましくはヒトを意味する。
【０２８８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与されるか、直
腸投与されるか、非経口投与されるか、槽内投与されるか、膣内投与されるか、腹腔内投
与されるか、（粉末、軟膏または滴下薬（ｄｒｏｐ）によって）局所的投与されるか、頬
側（ｂｕｃａｌ）投与されるか、経口スプレーとして投与されるかまたは鼻用スプレーと
して投与されるか、などであり、処置されるべき感染の重症度に依存する。特定の実施形
態において、本発明の化合物は、一日当たり、被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日１
回以上投与され得、所望の治療効果を得る。
【０２８９】
経口投与のための液体用量形態としては、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジ
ョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定され
ない。活性化合物に加え、液体用量形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤を
含み得、これらの希釈剤は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（ｅｍｕ
ｌｓｉｆｉｅｒ）（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩
、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１
，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ
油、コーン油、胚芽油（ｇｅｒｍ  ｏｉｌ）、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、
グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソル
ビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）である。不活性希釈物に加えて、経
口組成物は、加湿剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ
ａｇｅｎｔ）および懸濁化剤、甘味料、香料、および芳香剤もまた、含み得る。
【０２９０】
注射可能調整物、例えば無菌注射可能水溶液または無菌注射可能油性懸濁液は、好適な
分散剤または加湿剤および懸濁化剤を用いて、公知技術に従って処方され得る。無菌注射
可能調製物はまた、非毒性、非経口の受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能
な液剤、懸濁剤または乳剤であり得、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であり得
る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およ
び生理食塩水である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用
される。この目的のために、任意の配合の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成時
グリセリドを含む）が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能剤
の調製において使用される。
【０２９１】
注射可能処方物は、例えば、細菌を通さない（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎ
ｇ）フィルターを通してろ過すること、または無菌固体組成物の形態（無菌水または他の
無菌注射可能媒体中に、使用前に溶解または分散させ得る）に滅菌剤（ｓｔｅｒｉｌｉｚ
ｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２９２】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を
遅らせることが、しばしば望ましい。これは、低い水可溶性を有する結晶性物質または無
定形物質の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。従って、化合物の吸収速度は、その
溶解の速度に依存し、これは、血漿サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非
経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、オイルビヒクル中に化合物を溶解または懸濁
することによって達成され得る。注射可能貯蔵形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドの
ような生分解性ポリマー中で化合物の微小カプセル化マトリックスを形成することによっ
て作製され得る。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存し
て、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーとしては、ポリ（オルト
エステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射可能処方物はまた、化合物を、
身体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に補足することによっても
また、調製され得る。
【０２９３】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは座剤であり、本発明の化合物を
好適な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール
または座剤ろう）と混合することにより調製され得、これらは、室温で固体であるが、体
温で液体であり、従って、直腸または膣内において溶解し、活性化合物を放出する。
【０２９４】
経口投与のための固体用量形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒
剤が挙げられる。このような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不
活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと、混合される。これらの不活性な、
薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸
二カルシウムおよび／またはａ）フィラーまたは増量剤（例えば、デンプン、乳糖、ショ
糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチル
セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビア
ゴム、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えばグリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば
、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の
ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉ
ｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えばパラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４アンモニウム
化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート
）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、およびｉ）潤滑剤（例
えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物である。カプセル剤、錠剤
および丸剤の場合、用量形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０２９５】
類似の種類の固体組成物はまた、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）すなわち乳糖（ｍｉｌｋ  ｓ
ｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質充
填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして使用され得
る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の形態の固体用量は、腸溶コーティン
グおよび薬学処方分野で周知の他のコーティングのような、コーティングおよび外皮を用
いて調製され得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、そして腸の特定の部位
で、必要に応じて徐放様式で、活性成分のみを放出するかまたはこれを優先的に放出する
組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙
げられる。類似の種類の固体組成物はまた、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）すなわち乳糖（ｍｉ
ｌｋ  ｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて
、軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして使
用され得る。
【０２９６】
活性化合物はまた、１以上の上述の賦形剤を含む、微小カプセル化形態でもあり得る。
カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤の固体用量形態は、腸溶コーティング、放
出制御コーティングおよび薬学処方分野で周知の他のコーティングのような、コーティン
グおよび外皮を用いて調製され得る。このような固体用量形態において、活性化合物は、
少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、ショ糖、乳糖またはデンプン）と混合され得る
。このような用量形態はまた、通常の慣行として、不活性物質以外の更なる物質（例えば
、ステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶性セルロースのような錠剤形成潤滑剤および
他の錠剤形成補助剤）を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、用量形態はまた
、緩衝化剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、そして腸の特定の
部位で、必要に応じて徐放様式で、活性成分のみを放出するかまたはこれを優先的に放出
する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろう
が挙げられる。
【０２９７】
本発明の化合物の局所的投与または経皮投与のための用量形態としては、軟膏、ペース
ト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末、液剤、スプレー、吸入薬またはパッチ
が挙げられる。活性成分は、無菌条件下で薬学的に受容可能なキャリア、および所望され
得る場合、任意の必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼用処方物、点耳剤（ｅａｒ
ｄｒｏｐｓ）、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに
、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の身体への制御された送達を提
供するさらなる利点を有する。このような用量形態はまた、この化合物を適切な媒体に溶
解するかまたは分散させることにより、作製され得る。吸収増強剤がまた使用され得、化
合物の皮膚を横切る流束を増加する。この速度は、速度制御膜の提供または化合物のポリ
マーマトリックスまたはゲル中への分散によって、制御され得る。
【０２９８】
上に概説したように、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼのインヒビターとして有
用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、
ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば
、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤ
Ｋ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫのうちの１以上のインヒビターで
あり、従って、いかなる特定の理論にも囚われることを望まないが、この化合物および組
成物は、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼの
ＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ
−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫの
うちの１以上の活性化が疾患において関係する、疾患、状態もしくは障害の処置または重
傷度の軽減のために、特に有用である。ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、
ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０
Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯ
ＣＫ、および／またはＳＹＫのうちの１以上の活性化が特定の疾患、状態または障害に関
係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、Ｐ
ＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤ
Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、Ｓ
ＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫ媒介性疾患」または疾患症状とも呼ばれる。従っ
て、別の局面において、本発明は、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡ
Ｋ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６
Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ
、および／またはＳＹＫのうちの１以上の活性化が疾患状態において関係する、疾患、状
態もしくは障害を処置するかまたは重傷度を軽減するための方法を、提供する。
【０２９９】
本発明においてＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キ
ナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７
０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／または
ＳＹＫのインヒビターとして利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細
胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性型ＦＬＴ−３、ＦＭ
Ｓ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例
えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、
ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫのリン酸化活性またはＡＴＰ
アーゼ活性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、イン
ヒビターが、ＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナー
ゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ
６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹ
Ｋに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、インヒビター／ＦＬＴ−３、ＦＭＳ
、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例え
ば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、Ｃ
ＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫ複合体の結合、単離の前に、イ
ンヒビターを放射性標識すること、および放射性標識結合の量を測定することによって測
定され得る。あるいは、あるいは、インヒビター結合は、新しいインヒビターが、公知の
放射性リガンドと結合したＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タン
パク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１お
よびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および
／またはＳＹＫと共にインキュベートされる競合実験を行うことにより、測定され得る。
【０３００】
用語「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用される場合、上記組成物ならびにＦ
ＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブ
ファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、なら
びにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫのキナーゼを
含むサンプルと、上記組成物の非存在下におけるＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤ
ＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ
、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲ
Ｃ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫのキナーゼを含む等価サンプルとの間の、ＦＬＴ−
３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミ
リー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰ
ＫＢ）、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／またはＳＹＫの活性の測定可能な
変化を意味する。
【０３０１】
用語「ＦＬＴ−３媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＦＬＴ−３ファミリ
ーキナーゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する
。このような状態としては、非限定で、造血性障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病が挙げられる。
【０３０２】
別の実施形態に従い、本発明は、患者におけるＦＭＳ媒介性疾患または状態を処置する
かまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に従う
組成物を投与する工程を包含する。
【０３０３】
用語「ＦＭＳ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳファミリーキナー
ゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このよ
うな状態としては、非限定で、癌（卵巣癌、子宮内膜癌、および乳癌が挙げられるが、こ
れらに限定されない）、炎症性障害、および高血圧が挙げられる。
【０３０４】
別の実施形態に従い、本発明は、患者におけるｃ−ＫＩＴ媒介性疾患または状態を処置
するかまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に
従う組成物を投与する工程を包含する。
【０３０５】
用語「ｃ−ＫＩＴ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ｃ−ＫＩＴファミリ
ーキナーゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する
。このような状態としては、非限定で、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞
症、未分化大細胞リンパ腫、ＡＬＬ、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、Ｔ細胞リンパ腫、腺
様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｔｓｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管肉腫、子宮内膜
癌腫、甲状腺癌腫、悪性黒色腫および結腸癌腫が挙げられる。
【０３０６】
別の実施形態に従い、本発明は、患者におけるＣＤＫ−２媒介性疾患または状態を処置
するかまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に
従う組成物を投与する工程を包含する。
【０３０７】
用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＣＤＫ−２が役割を
果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。従って、これらの
化合物は、ＣＤＫ−２キナーゼの活性によって影響を受けることが公知である疾患又は状
態を処置するために有用である。このような疾患または状態としては、非限定で、癌、ア
ルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、子宮体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘ
ルペス、乾癬、アテローム硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウ
マチ）、ウイルス感染、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシス関連障害、または細胞周期
（特にＧ１期からＳ期への進行）の制御解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）から生じる増
殖性障害が挙げられる。
【０３０８】
別の実施形態に従い、本発明は、患者におけるＧＳＫ−３媒介性疾患または状態を処置
するかまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に
従う組成物を投与する工程を包含する。
【０３０９】
別の実施形態に従い、本発明は、患者におけるＳｒｃ媒介性疾患または状態を処置する
かまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に従う
組成物を投与する工程を包含する。
【０３１０】
用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、Ｓｒｃキナーゼが役割を
果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このような疾患ま
たは状態としては、非限定で、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌）、自己
免疫疾患（例えば、移植片拒絶、アレルギー、慢性関節リウマチ）、白血病、骨再構築疾
患（例えば、骨粗鬆症）およびウイルス性疾患（例えば、Ｂ型肝炎）が挙げられる。
【０３１１】
別の実施形態に従い、本発明は、患者におけるＳｙｋ媒介性疾患または状態を処置する
かまたは重症度を軽減するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、本発明に従う
組成物を投与する工程を包含する。
【０３１２】
用語「Ｓｙｋ媒介性疾患」または「Ｓｙｋ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場
合、Ｓｙｋタンパク質キナーゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有
害性状態を意味する。このような疾患または状態としては、非限定で、アレルギー性障害
（特に喘息）が挙げられる。
【０３１３】
用語「ＪＡＫ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫファミリーキナー
ゼが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このよ
うな疾患または状態としては、非限定で、免疫応答（例えば、アレルギー性反応またはＩ
型過敏反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リ
ウマチ）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経変性疾患（例えば、家族性筋萎縮性
側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固体悪性腫瘍および血液性（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉ
ｃ）悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）が挙げられる。
【０３１４】
用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＰＤＫ
１が役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。用語「
ＰＤＫ１媒介性状態」または「疾患」はまた、ＰＤＫ１インヒビターを用いた処置によっ
て緩和される疾患または状態も意味する。ＰＤＫ１媒介性の疾患または状態としては、非
限定で、増殖性障害および癌が挙げられる。好ましくは、上記癌は、膵臓癌、前立腺癌、
または卵巣癌から選択される。
【０３１５】
用語「ＰＫＡ媒介性状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＰＫＡが
役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。用語「ＰＫ
Ａ媒介性状態」または「疾患」はまた、ＰＫＡインヒビターを用いた処置によって緩和さ
れる疾患または状態も意味する。ＰＫＡ媒介性の疾患または状態としては、非限定で、増
殖性障害および癌が挙げられる。
【０３１６】
用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ｐ
７０Ｓ６Ｋが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する
。用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または「疾患」はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋインヒビターを
用いた処置によって緩和される疾患または状態も意味する。ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性の疾患ま
たは状態としては、非限定で、増殖性障害（例えば、癌）および結節硬化症が挙げられる
。
【０３１７】
用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を
果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。このような疾患ま
たは状態としては、非限定で、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経疾患および
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病および
納棺神経節運動障害、舞踏病、失調、ウィルソン病、ピック病、前頭葉変性、進行性核上
麻痺（ＰＳＰ）、クロイツフェルト−ヤーコブ病、タウ病理学（ｔａｕｐａｔｈｏｌｏｇ
ｙ）および皮質基底核変性症（ＣＢＤ））、精神病性障害（例えば、精神分裂病、ＡＩＤ
Ｓ関連痴呆、うつ、双極性障害、および不安障害）、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、
糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、心
筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中および禿頭症が挙げられる。
【０３１８】
用語「ＲＯＣＫ媒介性状態」または「疾患」は、本明細書中で使用される場合、ＲＯＣ
Ｋが役割を果たすことが知られる、任意の疾患または他の有害性状態を意味する。用語「
ＲＯＣＫ媒介性状態」または「疾患」はまた、ＲＯＣＫインヒビターを用いた処置によっ
て緩和される疾患または状態も意味する。このような疾患または状態としては、非限定で
、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、抹消循環障害、早産、癌、勃起不全、アテローム
硬化症、痙縮（大脳血管痙攣、および冠状動脈血管痙攣、網膜症（例えば、緑内障）、炎
症性障害、自己免疫障害、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘導性傷害、お
よび内皮不全が挙げられる。
【０３１９】
他の実施形態において、本発明は、必要な患者におけるグリコーゲン合成を増強し、そ
して／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、式Ｉの化合
物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病
患者に特に有用である。
【０３２０】
なお別の実施形態において、本発明は、必要な患者における過剰リン酸化Ｔａｕタンパ
ク質の生成を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物を含む治療的有効量の組成
物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止さ
せるかまたは遅延させることにおいて特に有用である。
【０３２１】
なお別の実施形態において、本発明は、必要な患者におけるβ−カテニンのリン酸化を
阻害する方法に関し、式Ｉの化合物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程
を包含する。この方法は、精神分裂病を処置するために特に有用である。
【０３２２】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、組み合わせ療法において使用され
得、すなわち、その化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１種以上の他の望ましい
治療または医療手順と同時、その前またはその後に投与され得ることもまた理解される。
組み合わせレジメンにおいて使用するための治療（治療または手順）の特定の組み合わせ
は、その望ましい治療および／または手順の適合性ならびに達成されるべきその望ましい
治療効果を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害に望ましい効果を達成し得る（例
えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与さ
れ得る）か、またはそれらが、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果を制
御し得る）こともまた理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態
を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または
状態に適切である」として知られる。
【０３２３】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本
発明の化合物とともに組み合わされ。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されず、例えば、本発明の抗癌剤との組み合わせにおいて使用され得る
他の治療または抗癌剤としては、手術、放射線療法（ほんの数例ではあるが、いくつか例
を挙げると、ガンマ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、プロトン療法
、近接照射療法および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物的応答改変剤（いくつか挙
げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱
療法および低温療法、任意の有害な効果を和らげる薬剤（例えば、制吐剤）および他の認
可された化学療法剤が挙げられ、この化学療法剤としては、アルキル化薬物（メクロレタ
ミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮
抗物質（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（
６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒
（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｉｓｏｎ）（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、
パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗
生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルム
スチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラ
ギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲ
ステロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロ
ホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌治療のより包括的な議論
に関しては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡにより認可され
た腫瘍学薬物の列挙ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／
ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１
７版．１９９９（それらの開示は、参考として援用される）を参照のこと。
【０３２４】
本発明のインヒビターの他の例はまた、以下と組み合わされ得、以下が挙げられるが、
これらに限定されない：アルツハイマー病の処置（例えば、Ａｌｉｃｅｐｔ（登録商標）
およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病のための処置（例えば、Ｌ−ドパ／
カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペル
ゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置す
るための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）および
Ｒｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン；
喘息のための処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；精
神分裂病のための処置（例えば、ジプレキサ、リスペルダール（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、
セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブ
ロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラ
ジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマ
イシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロ
ホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、ア
セチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙
攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン剤）；心血管疾患
を処置するための薬剤（例えば、β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カル
シウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば
、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血
液障害を処置するための薬剤（コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；な
らびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、ガンマグロブリン）。
【０３２５】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を
含む組成物において正常に投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物におけ
るさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物に通常
存在する量の約５０％〜１００％の量の範囲である。
【０３２６】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイ
ス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティ
ングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、上記で
一般に記載される、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物、なら
びに上記の移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリアを含む移植可能
なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、
上記に一般に記載される、本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスにおける本発
明の化合物、ならびに上記の移植可能なデバイスをコーティングするために適したキャリ
アを含む組成物でコーティングされる移植可能なデバイスを含む。
【０３２７】
血管ステントは、例えば、再狭窄（手術後のその血管壁が再び狭くなること）を克服す
るために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患
者は、血塊形成または血小板活性化を危険性がある。これらの望ましくない効果は、キナ
ーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物でそのデバイスを予めコーティングす
ることによって、予防または軽減され得る。コーティングされた移植可能なデバイスの適
切なコーティングおよび一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８
６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に開示される。そのコーティングは、代
表的には、生物適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロ
キサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセ
テート、およびこれらの混合物）である。そのコーティングは、必要に応じて、フルオロ
シリコン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わ
せの適したトップコーティングによってさらにコーティングされて、その組成物における
制御された放出特性が付与され得る。
【０３２８】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者の中のＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−Ｋ
ＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテインキナーゼ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６
Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）のＡＧＣサブファミリー、ＣＤＫ、Ｇ
ＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、ならびに／またはＳＹＫ活性を阻害することに関し、この方法
は、その患者に式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物をその患者に投与する工程、
またはその生物学的サンプルと、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物とを接触さ
せる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、細
胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検による材料またはその抽出物；な
らびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはこれらの抽出物が挙
げられるが、これらに限定されない。
【０３２９】
生物学的サンプル中のＦＬＴ−３、ＦＭＳ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、プロテ
インキナーゼ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、な
らびにＰＫＢ）のＡＧＣサブファミリー、ＣＤＫ、ＧＳＫ、ＳＲＣ、ＲＯＣＫ、および／
またはＳＹＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このよう
な目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本保存、および生物学的アッセイが挙
げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０３３０】
Ａ）本発明の例示的化合物の合成：
一般式Ｉの化合物を、以下のような一般的手順（スキーム１および２に言及する）に従
って調製した。
【０３３１】
出発物質（Ｑ）を、２−プロパノール中に１Ｍ溶液へと溶解し、１００℃に加熱した。
そのアミンを、次いで、その熱い混合物に添加し、密封したチューブ中で１時間攪拌した
。そのＨＰＬＣにより、その反応が完了したことが示され、乾燥するまで濃縮した。その
サンプルを、次いで、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ順相系で精製した。溶媒系は、ジクロロメタ
ン：メタノールであった。化合物の特性に依存して、０％  メタノールで出発し、経時的
に増大させて、最大１０％  メタノールまで。
【０３３２】
その出発物質（Ａ）を、２−プロパノール中、１Ｍ溶液へと溶解した。１等量の（Ｂ）
を、次いで、この溶液に添加した。この反応を、密封したチューブ中、１００℃で一晩行
った。ヒドラジンがＨＣｌ塩であった場合、１等量のトリエチルアミンを添加した。
【０３３３】
この反応系を、以下のように、進めた：この反応物を乾燥するまで濃縮し、ＬＣ／ＭＳ
を行って、その反応が完了したことを決定した。その生成物残渣を、メタノール中に溶解
し、予め調節したＳＣＸカラムを通して洗浄した。その生成物を、次いで、メタノール／
アンモニア溶液で溶出した。これを、乾燥するまで濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取用クロ
マトグラフィーによってさらに精製した。
【０３３４】
以下の実施例は、種々の出発物質および本発明の化合物の合成を例示する。手順の以下
の各セットは、本発明の方法によって調整された特定の例示的化合物の列挙である。
【０３３５】
（実施例１）
【０３３６】
【化２０３】
2011132263.tif 000211
４−（３−ヨード−フェニル）−モルホリン：
１，３−ジヨードベンゼン（５．０５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１
６ｍＬ）溶液に、窒素下で、モルホリン（１．３３ｇ、１．３３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ
）、リン酸カリウム（６．５０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．９０
ｇ、１．７０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１４６ｍｇ、０．７６５
ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５時間にわたって８０℃で加熱し、次いで、室温
まで冷却した。その固体を、濾過により除去し、その溶液を濃縮した。その残渣を、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（５〜２５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、４−（３−ヨード−フェニル）−モルホリン（１．８１ｇ、４１
％）を無色のオイルとして得た。
【０３３７】
【化２０３Ａ】
2011132263.tif 000212
（実施例２）
【０３３８】
【化２０４】
2011132263.tif 000213
Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル：
４−（３−ヨード−フェニル）−モルホリン（１．８１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（６．５ｍＬ）溶液に、窒素下でｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（９９３ｍｇ、７．５
２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５９．５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェ
ナントロリン（１１３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８５ｇ、８
．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃にて１８時間加熱し、次いで、室温ま
で冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２５〜５
０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１．１４ｇ、６２％）を黄色オイルとして得た。
【０３３９】
【化２０４Ａ】
2011132263.tif 000214
（実施例３）
【０３４０】
【化２０５】
2011132263.tif 000215
（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジンＨＣｌ塩：
Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（４６８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  
ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌し、次
いで、濃縮して、（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジン３ＨＣｌ塩（４
８４ｍｇ、１００％）を得黄色オイルとして得た。
【０３４１】
【化２０５Ａ】
2011132263.tif 000216
（実施例４）
【０３４２】
【化２０６】
2011132263.tif 000217
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−ニコチノイルクロリド（０．５４０ｇ、
３．０７ｍｍｏｌｅｓ）に、モルホリン（０．２９４ｇ、１．１当量）を添加し、続いて
、トリエチルアミン（９４０μＬ、２．２当量）を添加した。その反応系を室温で一晩攪
拌して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンを得た
。出発物質６−クロロ−ニコチノイルクロリドは全く残らず、質量分析により、正確なＭ
＋イオンが示された。水性ワークアップを行い、その粗製物質を次の工程へと持って行っ
た。水性ワークアップの後、その粗製残渣（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホ
リン−４−イル−メタノンの重さは、０．６１０ｇ（８８％収率）であった。
【０３４３】
以下の化合物を、同様に調製した：
【０３４４】
【化２０７】
2011132263.tif 000218
【０３４５】
【化２０８】
2011132263.tif 000219
（実施例５）
【０３４６】
【化２０９】
2011132263.tif 000220
（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．６４９
ｇ、２．８６ｍｍｏｌｅｓ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、０．２７０μＬ（３．０当
量）のヒドラジン、続いて、トリエチルアミン４３８．９μＬ（１．１当量）を添加した
。その反応系を一晩１１０℃で攪拌して、（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−モ
ルホリン−４−イル−メタノンを得た。その反応物を濾過し、次いで、乾燥するまで濃縮
した。その粗製残渣（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−
メタノンの重さは、０．３７２ｇ（７６％収率）であった。
【０３４７】
以下の化合物を同様に調製した：
【０３４８】
【化２１０】
2011132263.tif 000221
（実施例６）
【０３４９】
【化２１１】
2011132263.tif 000222
６−ヒドラジノ−ニコチノニトリル（ＣＦ＃Ｈ−１）：
６−クロロ−ニコチノニトリル（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水化物（１
５ｍＬ）との混合物を、１００℃で３時間攪拌し、エバポレートした。その残渣をエーテ
ル中に懸濁し、濾過し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁し、濾過し、水で洗浄
し、乾燥させて、６−ヒドラジノ−ニコチノニトリル（１．２５ｇ、４６％収率）を黄褐
色固体として得た。
【０３５０】
【化２１１Ａ】
2011132263.tif 000223
以下の化合物を同様に調製した：
【０３５１】
【化２１２】
2011132263.tif 000224
（実施例７）
【０３５２】
【化２１３】
2011132263.tif 000225
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン：
２，４−ジクロロピリミジン（１．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍ
Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２．７８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）および
ヒドラジン（３２１ｍｇ、０．３２１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物
を、室温で２時間攪拌した。水を添加し、その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。そ
の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、メタノール：ジクロロメタン
（２〜５％  メタノール）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（３３０ｍｇ，２３％）を白
色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１４４．９。
【０３５３】
（実施例８）
【０３５４】
【化２１４】
2011132263.tif 000226
ピリミジン−４−イル−ヒドラジン：
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンのメタノール溶液に、ギ酸アンモ
ニウムおよびＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。その混合物を、５５℃に１５時間加熱した
。その混合物を、室温まで冷却し、濾過し、その濾液を濃縮した。水を添加し、その混合
物をジクロロメタンで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピリミ
ジン−４−イル−ヒドラジン（６２．０ｍｇ、２５％）を、黄色固体として得た。
【０３５５】
【化２１４Ａ】
2011132263.tif 000227
（スキーム６）
【０３５６】
【化２１５】
2011132263.tif 000228
（実施例９）
【０３５７】
【化２１６】
2011132263.tif 000229
（３−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン：
０℃で、メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中の３−フ
ェノキシ−フェニルアニリン（２．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）
中の亜硝酸ナトリウム（０．８７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に滴下して添加し
た。その反応系を、１０分攪拌し、次いで、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の塩化スズ二水和物
（６．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液を迅速に滴下して処理した。その反応系を、１
時間攪拌し、次いで、約ｐＨ７に６Ｎ  ＮａＯＨおよび炭酸水素ナトリウムで調節し、次
いで、セライトを通して濾過し、１：３  メタノール：ジクロロメタンで洗浄した。その
濾液を分離し、その水相を、１：３  メタノール：ジクロロメタン（２×）で抽出した。
その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、次いで、３５：６５
酢酸エチル：ヘキサンで溶出されるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により
精製して、（３−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン（１．７８ｇ、７１％収率）を橙
色オイルとして得た。
【０３５８】
【化２１６Ａ】
2011132263.tif 000230
以下の化合物を、同様に調製した：
【０３５９】
【化２１７】
2011132263.tif 000231
（スキーム７）
【０３６０】
【化２１８】
2011132263.tif 000232
（実施例１０）
【０３６１】
【化２１９】
2011132263.tif 000233
４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジンおよび２−クロロ−４−ピペリジ
ン−１−イル−ピリミジン：
これらの中間体を、Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ
Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  Ｉ．，（１９９２），９１９−９２２による手順に従って
調製した。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（４．００
ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペリジン（３．２５ｍＬ、２９．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、１００℃で３日間攪拌し、次いで、冷却し、エバポレートした。１５：８
５  酢酸エチル：ヘキサンで溶出されるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によ
り精製して、４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（０．５８ｇ、１２％
収率）を淡黄色固体として：
【０３６２】
【化２１９Ａ】
2011132263.tif 000234
および２−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（１．８７ｇ、３８％収率）
を白色固体として：
【０３６３】
【化２１９Ｂ】
2011132263.tif 000235
得た。
【０３６４】
以下の化合物を、同様に調製した：
【０３６５】
【化２２０】
2011132263.tif 000236
（スキーム８）
【０３６６】
【化２２１】
2011132263.tif 000237
４−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン
４，６−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピペラジ
ン（１．５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＴＨＦ中にＴＥＡ（１．９ｍＬ、１
３．４ｍｍｏｌ）とともに溶解し、１８時間攪拌した。そのＴＨＦをエバポレートし、１
０ｍＬの水を添加し、次いで、ＤＣＭで抽出した。そのＤＣＭを硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、エバポレートして、２．４ｇの４−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）−ピリミジンを黄色ワックス状固体として得、これをさらに精製しないで使用
した。
【０３６７】
【化２２２】
2011132263.tif 000238
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン
４−クロロ−６−  （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン（２００ｍｇ
、０．９４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン水化物（２００μｌ、４ｍｍｏｌ）を、Ｐｅｒ
ｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で、１８０℃まで６０分間加熱
した。その溶媒をエバポレートして、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピ
リミジン−４−イル］−ヒドラジンを黄褐色結晶として得、これをさらに精製せずに使用
した。
【０３６８】
以下の化合物を、同様の様式で作製した：
【０３６９】
【化２２３】
2011132263.tif 000239
【０３７０】
（実施例１１）
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン
４，６−ジクロロピリミジン（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  イソプロパノ
ール中に溶解し、炭酸カリウム（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルピペラジン（
８４３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１８時間攪拌し、次いで、ヒドラジン
（１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して２２時間還流する。冷却し、濾過し、次
いで、その濾液から溶媒をエバポレートする。２０ｍＬの沸騰しているアセトニトリル中
にその残渣を溶解し、濾過する。冷却の際に、白色の沈澱が形成される。濾過して、約１
ｇの［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジ
ンを白色固体（６０％）として得る。ＭＳ  ＥＳ＋  ２２３．２。
【０３７１】
（スキーム９）
【０３７２】
【化２２４】
2011132263.tif 000240
（４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジン
標題化合物を、実施例１０に記載されるように調製した：
【０３７３】
【化２２４Ａ】
2011132263.tif 000241
以下の化合物を、同様に調製した：
【０３７４】
【化２２５】
2011132263.tif 000242
（スキーム１０）
【０３７５】
【化２２６】
2011132263.tif 000243
（実施例１２）
【０３７６】
【化２２７】
2011132263.tif 000244
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジン：
１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１．３５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と
チオ−セミカルバジド（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）とのエタノール（３５ｍＬ）中の混
合物を、１．５時間還流し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２）により精製して、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−ヒドラジン（
１．０１ｇ、５９％収率）橙色固体として得た。
【０３７７】
【化２２７Ａ】
2011132263.tif 000245
以下の化合物を、同様に調製した：
【０３７８】
【化２２８】
2011132263.tif 000246
（実施例１３）
【０３７９】
【化２２９】
2011132263.tif 000247
４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェノール：
４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（３．７５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、メタ−クロロペルオキ
シ安息香酸（７５％  純度、４．９０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフ
ルオロ酢酸（１．０５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を室温で１８時
間攪拌し、次いで、０℃に再び冷却した。過剰な試薬を５％  重亜硫酸ナトリウム溶液で
クエンチし、濾過により沈澱を除去し、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液の有機相を
、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレ
ートして、黄色固体を得た。この中間体を、メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、２Ｎ  
ＮａＯＨ（１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応物を１
Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濾過し、メタノールで洗浄して、４，５−ジメトキシ−２−ニト
ロ−フェノール（２．００ｇ、７１％  収率）を淡黄色として得た。
【０３８０】
【化２２９Ａ】
2011132263.tif 000248
【０３８１】
【化２３０】
2011132263.tif 000249
１，２，４−トリメトキシ−５−ニトロ−ベンゼン：
ＤＭＦ中の４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェノール（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．７５ｍＬ、１
２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した試験管に入れ、７５〜８０℃で２０時間加熱した。そ
の反応系を冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を、水（
第１の洗浄液は、酢酸エチルで逆抽出した）、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗
浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートした。１：１  酢酸エチル：ヘキサン
で溶出されるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、１，２，４−
トリメトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１．２０ｇ、５７％  収率）を黄色固体として得
た。
【０３８２】
【化２３０Ａ】
2011132263.tif 000250
【０３８３】
【化２３１】
2011132263.tif 000251
２，４，５−トリメトキシ−フェニルアラニン：
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の１，２，４−トリメトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１．
２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および塩化スズ二水和物（３．８１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）
を、６５〜７０℃で２０時間攪拌した。反応系を冷却し、炭酸水素ナトリウムで注意深く
中和し、セライトを通して濾過した。その有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、エバポレートした。３：７  酢酸エチル：ヘキサンで溶出されるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、２，４，５−トリメトキシ−フェニル
アラニン（０．５６ｇ、５４％  収率）を黄褐色固体として得た。
【０３８４】
【化２３１Ａ】
2011132263.tif 000252
（スキーム１１）
【０３８５】
【化２３２】
2011132263.tif 000253
（実施例１４）
【０３８６】
【化２３３】
2011132263.tif 000254
２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−フェノール：
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（４．１８ｇ、２７．
１ｍｍｏｌ）、メチルクロロジフルオロアセテート（３．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）お
よび炭酸セシウム（１１．０５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２４時間加熱
した。その反応系を冷却し、エバポレートし、酢酸エチルで希釈した。生成物を、１Ｎ  
ＮａＯＨに２回抽出し、合わせた水相を酸性化し、酢酸エチル（２回）で抽出し、その有
機層を、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレー
トした。２：８  酢酸エチル：ヘキサンで溶出されるフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２）により精製して、２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−フェノール（１．５０
ｇ、２７％  収率）を淡黄色固体として得た。
【０３８７】
【化２３３Ａ】
2011132263.tif 000255
以下の化合物を、同様に調製した：
【０３８８】
【化２３４】
2011132263.tif 000256
１−ジフルオロメトキシ−２−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン：密封したチュ
ーブにおいてＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−フェノール
（１．４９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ヨード−イソ−プロパン（０．８７ｍＬ、８．７２
ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、９０℃にて２０時
間加熱した。この反応物を冷却およびエバポレートし、水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出した（２回）。合わせた有機相を、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、そしてエバポレートして、１−ジフルオロメトキシ−２−イソプロポキ
シ−４−ニトロ−ベンゼン（１．７１２ｇ、９５％の収率）をオレンジ色のオイルとして
得た
【０３８９】
【化２３４Ａ】
2011132263.tif 000257
以下の化合物を同様に調製した：
【０３９０】
【化２３５】
2011132263.tif 000258
４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシ−フェノルアミン：０℃の濃ＨＣｌ（７
ｍＬ）中の塩化スズ二水和物（５．４６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（７ｍＬ
）中の１−ジフルオロメトキシ−２−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１．７１
２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１時間攪拌した。反応物をＮａＯＨ
でｐＨ７に調整し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を
分離させ、そして水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてエバポレートした。２：８の酢酸エチル：ヘキサン
で溶出させたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、４−ジフ
ルオロメトキシ−３−イソプロポキシ−フェノルアミン（０．５５ｇ、３７％の収率、回
収された出発物質に基づいて５７％の収率）をオレンジ色のオイルとして得た。
【０３９１】
【化２３５Ａ】
2011132263.tif 000259
以下の化合物を同様に調製した：
【０３９２】
【化２３６】
2011132263.tif 000260
スキーム１２
【０３９３】
【化２３７】
2011132263.tif 000261
（実施例１５）
【０３９４】
【化２３８】
2011132263.tif 000262
４−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メトキシ
−ベンゼン−１，２−ジオール（１．１６１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物をブロモ−
クロロ−メタン（６１１μｌ、１．１当量）に添加し、そして９０℃で４時間攪拌した。
この混合物を水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を、相分離カートリ
ッジを通して注ぎ、濃縮乾固した。粗製生成物は、黄色液体である。この液体を、カラム
クロマトグラフィーによって精製して、１．２１ｇ（９６％）を得た。
【０３９５】
【化２３８Ａ】
2011132263.tif 000263
（スキーム１３）
【０３９６】
【化２３９】
2011132263.tif 000264
（実施例１６）
【０３９７】
【化２４０】
2011132263.tif 000265
４−メトキシ−６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール：４−メトキシ−ベンゾ［
１，３］ジオキソール（２．０３ｇ、１３．３４ｍｍｏｌｅ）を無水酢酸（２０ｍＬ）中
に溶解し、そして攪拌しながら氷浴中で冷却した。添加漏斗を用いて３０分間かけて硝酸
（１．５ｍＬ）を滴下した。この氷浴を除去し、そして混合物を一晩攪拌して、反応物を
室温まで加熱した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして生成物を砕き、濾過し、そして水
で洗浄した。この沈澱物をデシケータにおいて減圧下で乾燥して、（１．２１ｇ、４６％
の収率）の４−メトキシ−６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールを得た。
【０３９８】
【化２４０Ａ】
2011132263.tif 000266
（スキーム１４）
【０３９９】
【化２４１】
2011132263.tif 000267
（実施例１７）
【０４００】
【化２４２】
2011132263.tif 000268
４−（４−ニトロ−ベンジル）−モルホリン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモメ
チル−４−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２
．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ゆっくりとした流れでモルホリン（６．３５ｍＬ、
７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２４時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して
濾過し、そしてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精
製により、４−（４−ニトロ−ベンジル）−モルホリン（５．２７ｇ、８１％の収率）が
淡黄色固体として得られた。
【０４０１】
【化２４２Ａ】
2011132263.tif 000269
以下の化合物を同様に調製した：
【０４０２】
【化２４３】
2011132263.tif 000270
４−モルホリン−４−イルメチル−フェノルアミン：実施例１．Ｃに記載の手順に従う
。表題化合物を、オレンジ色の固体として得た（１．７０ｇ、９８％の収率）。
【０４０３】
【化２４３Ａ】
2011132263.tif 000271
以下の化合物を同様に調製した：
【０４０４】
【化２４４】
2011132263.tif 000272
（実施例１８）
【０４０５】
【化２４５】
2011132263.tif 000273
４−ピロリジン−１−イルメチル−フェノルアミン：表題化合物を、上記の手順に従っ
て調製して、黄色のオイル（０．３７ｇ、２０％の収率）として得た。
【０４０６】
【化２４５Ａ】
2011132263.tif 000274
（実施例１９）
【０４０７】
【化２４６】
2011132263.tif 000275
４−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェノルアミン（ＣＦ＃Ａ−５）
：メタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジ
ン（３．０９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（４．２９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）および
塩化アンモニウム（２．８１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、冷却し、
Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過（メタノールを用いて洗浄する）し、そしてエバポレートして
、４−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェノルアミン（２．６７ｇ、９
９％の収率）を淡黄色の蝋質固体として得た。
【０４０８】
【化２４６Ａ】
2011132263.tif 000276
（実施例２０）
【０４０９】
【化２４７】
2011132263.tif 000277
１−（１−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン：四塩化炭素（３０ｍＬ）中の１
−エチル−４−ニトロ−ベンゼン（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（４．３８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．０４ｇ、０
．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、冷却し、そして濾過し、１：１の酢酸エチル
：ヘキサンで洗浄した。濾液をエバポレートし、２：９８の酢酸エチル：ヘキサンを用い
て溶出したフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、１−（１−ブ
ロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（５．１８ｇ、９０％の収率）を黄色オイルとし
て得た。
【０４１０】
【化２４７Ａ】
2011132263.tif 000278
【化２４８】
2011132263.tif 000279
４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−モルホリン：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中
の１−（１−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（１．２４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．２ｍＬ、１
３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでエバポレートした。この残渣
を酢酸エチル中に懸濁し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そし
てエバポレートして、４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−モルホリン（１
．２２５ｇ、９５％の収率）を黄色オイルとして得た。
【０４１１】
【化２４８Ａ】
2011132263.tif 000280
以下の化合物を同様に調製した：
【０４１２】
【化２４９】
2011132263.tif 000281
４−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノルアミン：表題化合物を上記の方
法によって調製した。
【０４１３】
【化２４９Ａ】
2011132263.tif 000282
以下の化合物を同様に調製した：
【０４１４】
【化２５０】
2011132263.tif 000283
（実施例２１）
【０４１５】
【化２５１】
2011132263.tif 000284
２−メトキシ−４−モルホリンノ−４−イル−フェノルアミン：Ｎ２下でＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）中の５−モルホリノ−２−ニトロアニソール（０．７６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）
の懸濁物に、５％  Ｐｄ／Ｃを添加した。この反応物をＨ２下で室温にて４時間攪拌し、
Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生
成物を粘性のある紫色の固体（０．６３ｇ、９５％の収率）として得た。
【０４１６】
【化２５２】
2011132263.tif 000285
（スキーム１５）
【０４１７】
【化２５３】
2011132263.tif 000286
（実施例２２）
【０４１８】
【化２５４】
2011132263.tif 000287
２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル：メタノール（１００ｍＬ）中の
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（６．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合物をクロロトリメ
チルシラン（１４．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌し、そして
エバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そしてエバポレートして、２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸
メチルエステル（７．０１ｇ、９９％の収率）を淡黄色オイルとして得た。
【０４１９】
【化２５４Ａ】
2011132263.tif 000288
【０４２０】
【化２５５】
2011132263.tif 000289
３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸メチルエス
テル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３
．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（３．
９９ｇ、２１ｍｍｏｌ）および固体Ｋ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物をＮ２下で３０時間６０℃にて加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し
、そしてＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水相を抽出し、そして合わせた有機物をブラ
インで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、生成物を褐
色固体として得た（４．７９ｇ、定量的）。
【０４２１】
【化２５５Ａ】
2011132263.tif 000290
以下の化合物を同様に調製した：
【０４２２】
【化２５６】
2011132263.tif 000291
【０４２３】
【化２５７】
2011132263.tif 000292
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−安息香酸メチルエステル：Ｎ−メチルピロリ
ジノン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３．５１
ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．９５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カ
リウム（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌した。この反
応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。この濾液を
水で４回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてエバポレー
トした。２：８の酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２）による精製によって、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−安息香酸メ
チルエステル（３．０８ｇ、６５％の収率）が白色固体として得られた。
【０４２４】
【化２５７Ａ】
2011132263.tif 000293
【０４２５】
【化２５８】
2011132263.tif 000294
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル：メタノール（５０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−モル
ホリン−４−イル−安息香酸メチルエステル（３．０８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および６
Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで２
Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈澱物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥して、２−クロロ−
４−モルホリン−４−イル−安息香酸（２．５６ｇ、８８％の収率）を白色固体として得
た。この中間体（１０．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、
ジフェニルホスホリルアジド（２．３０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリ
エチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、還流で２０時間攪拌し、そ
してエバポレートした。２：８の酢酸エチル：ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−
フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．８４ｇ）が、２−クロロ−４−
モルホリン−４−イル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの混合物（１：１）として
得られた。この混合物をさらなる精製を行うことなく用いた。
【０４２６】
【化２５８Ａ】
2011132263.tif 000295
【０４２７】
【化２５８Ｂ】
2011132263.tif 000296
以下の化合物を、類似の様式で調製した：
【０４２８】
【化２５９】
2011132263.tif 000297
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェノルアミン：ジクロロメタン（３０ｍＬ
）中の不純な（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（２．８４ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）で処理
し、室温で２４時間攪拌し、そしてエバポレートした。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１
Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてエバポレ
ートした。３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２）による精製によって、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェノルア
ミン（０．７７ｇ、４０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２９】
【化２５９Ａ】
2011132263.tif 000298
（実施例２３）
【０４３０】
【化２６０】
2011132263.tif 000299
４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル：表題化合物を、実施例ＳＴ−３に記載の手順に従って、４−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ｄｉメトキシ−フェノキシ）−ピペリジン
−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．２
。
【０４３１】
（実施例２４）
【０４３２】
【化２６１】
2011132263.tif 000300
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル：表題化合物を、実施例ＳＴ−１に記載の手順に従って、４−ヨードアニリンおよびｔ
ｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２
７８．２。
【０４３３】
（実施例２５）
【０４３４】
【化２６２】
2011132263.tif 000301
４−（４−アミノ−ベンゾイル）−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル：室温のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（４１１ｍｇ、３．００ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（８６２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０８ｍｇ、４
．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０６ｍｇ、０．８３５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ
）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート（６７１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を２２時間攪拌し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、
ｐＨを１０未満に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０〜９０％のＥｔＯＡｃ）を用いて
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−アミノ−ベ
ンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９６ｍｇ、８７
％）を無色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０６．２。
【０４３５】
（実施例２６）
【０４３６】
【化２６３】
2011132263.tif 000302
１−シクロプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン：窒素下のメタノー
ル（２５ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（１．０４ｇ、５．００ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブ（１．０ｇ）、酢酸（３．００ｇ、２．８６ｍＬ
、５０．０ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（
５．２２ｇ、５．９９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．
４１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５日間攪拌し、濾過し
、そして濃縮した。残渣に水および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨを１１に調整
した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し
て、表題化合物（１．２４ｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｆ，Ｓ＋）：ｍ
／ｚ＝２４７．８。
【０４３７】
（実施例２７）
【０４３８】
【化２６４】
2011132263.tif 000303
４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェノルアミン：メタノール（
２５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（１．
２４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（ｌ０％、１００ｍｇ）およびトリフル
オロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１気圧の水素（バルーン）下で一晩攪
拌し、濾過し、そして濃縮した。残渣に水および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ
を１１に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で抽出し、
そして表題化合物（１．０８ｇ、１００％）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：
ｍ／ｚ＝２１８．１。
【０４３９】
（実施例２８）
【０４４０】
【化２６５】
2011132263.tif 000304
シス−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン：１−フルオロ
−４  ニトロベンゼン、２，６−ジメチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）お
よびジイソプロピルアミンの混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後
、この混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５〜３５％  ＥｔＯＡｃ）を用いて溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−２，６−ジメチル−４−
（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（２５８ｍｇ）およびシス−２，６−ジメチル−
４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（８３８ｍｇ）の両方を黄色固体として得た
。トランス−異性体：
【０４４１】
【化２６５Ａ】
2011132263.tif 000305
（実施例２９）
【０４４２】
【化２６６】
2011132263.tif 000306
４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェノルアミン：表題化合物を、
上記の手順に従って、シス−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホ
リンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０７．３。
【０４４３】
（実施例３０）
【０４４４】
【化２６７】
2011132263.tif 000307
２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−エタノール：表題化合物を、上記の手順に従っ
て、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび２−アミノエタノールから調製した。ＭＳ
（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ３．４１
（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）。
【０４４５】
（実施例３１）
【０４４６】
【化２６８】
2011132263.tif 000308
２−（４−アミノ−フェニルアミノ）−エタノール：表題化合物を、上記の手順に従っ
て、２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−エタノールから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：
ｍ／ｚ＝１５３．０。
【０４４７】
（スキーム１６）
【０４４８】
【化２６９】
2011132263.tif 000309
（実施例３２）
【０４４９】
【化２７０】
2011132263.tif 000310
１−（２−クロロ−エトキシ）−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン：密封したチュ
ーブにおいてＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロフェノール（２．５０ｇ
、１４．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（１．３５ｍＬ、１６．３ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（４．０８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１
８時間加熱した。反応物を冷却して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過を重炭酸ナトリ
ウム、水（４回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレ
ートした。３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンを用いて抽出したフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２）による精製によって、１−（２−クロロ−エトキシ）−２−メトキシ
−４−ニトロ−ベンゼン（１．９３ｇ、５６％の収率）をオフホワイトの固体として得た
。
【０４５０】
【化２７０Ａ】
2011132263.tif 000311
以下の化合物を同様に調製した：
【０４５１】
【化２７１】
2011132263.tif 000312
４−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン：エタ
ノール（５ｍＬ）中の１−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼ
ン（０．６０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２８ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）
、ヨウ化ナトリウム（０．３９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７１ｇ
、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したチューブ中で９０℃にて１８時間加熱し、冷
却し、濾過し、そしてエバポレートした。２：９８のメタノール：ジクロロメタンを用い
て溶出したフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製により、４−［２−（
２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（０．３７ｇ、５１％
の収率）を淡黄色固体として得た。
【０４５２】
【化２７１Ａ】
2011132263.tif 000313
以下の化合物を同様に調製した：
【０４５３】
【化２７２】
2011132263.tif 000314
３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノルアミン：表題
化合物を、上記の手順に従って調製して、（０．１４ｇ、４３％の収率）を赤色オイルと
して得た。
【０４５４】
【化２７２Ａ】
2011132263.tif 000315
以下の化合物を同様に調製した：
【０４５５】
【化２７３】
2011132263.tif 000316
（スキーム１７：）
【０４５６】
【化２７４】
2011132263.tif 000317
［３−（２−クロロ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル：３−（２−クロロ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−安息香
酸（５ＯＯｍｇ、ｌ．９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＴＥ
Ａ（２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのｔ−ブタノール中で合わせて、５時間還流した。ｔ−ブタノ
ールを減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／
ＤＣＭ）によって精製して、９０ｍｇの［３−（２−クロロ−エトキシ）−４，５−ジメ
トキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４５７】
【化２７４Ａ】
2011132263.tif 000318
【０４５８】
【化２７５】
2011132263.tif 000319
（［３，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ｌｍＬのエタノール中の［３−（２−クロロ−エトキシ）−４，５−ジメトキシ−フェ
ニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９Ｏｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２０
０μＬのモルホリンで処理し、そして１８時間還流した。溶媒および過剰なモルホリンを
エバポレートし、そして残渣を分種ｔｌｃによって精製して、７９ｍｇの［３，４−ジメ
トキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ  ＥＳ＋  ３８３。
【０４５９】
【化２７６】
2011132263.tif 000320
（３，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノルアミ
ン）
［３，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ｌｍＬ  Ｄ
ＣＭおよびｌｍＬ  ＴＦＡ中で攪拌した。約１時間後、ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレー
トし、そして２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出し、こ
れをエバポレートして、６０ｍｇの３，４−ジメトキシ−５−（２−モルホリン−４−イ
ルエトキシ）−フェノルアミンを得た。ＭＳ  ＥＳ＋２８３．１。
【０４６０】
以下のアニリンを、類似の手順を用いて調製した：
【０４６１】
【化２７７】
2011132263.tif 000321
（実施例３３）
【０４６２】
【化２７８】
2011132263.tif 000322
４−（３−クロロ−プロポキシ）−３，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル：表
題化合物を、上記の手順に従って調製した。
【０４６３】
【化２７８Ａ】
2011132263.tif 000323
以下の化合物を同様に調製した：
【０４６４】
【化２７９】
2011132263.tif 000324
［４−（３−クロロ−プロポキシ）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル：表題化合物を、実施例７．Ｃ．に記載の手順に従って調製し
た。
【０４６５】
【化２７９Ａ】
2011132263.tif 000325
以下の化合物を同様に調製した：
【０４６６】
【化２８０】
2011132263.tif 000326
［３，５−ジメトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：表題化合物を、上記に記載の手順に従って調
製した。
【０４６７】
【化２８０Ａ】
2011132263.tif 000327
以下の化合物を同様に調製した：
【０４６８】
【化２８１】
2011132263.tif 000328
【０４６９】
【化２８２】
2011132263.tif 000329
【０４７０】
【化２８３】
2011132263.tif 000330
３，５−ジメトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェノルアミ
ン：表題化合物を、上記の手順に従って調製した。表題化合物を粗製形態で用い、分析に
は供さなかった。
【０４７１】
以下の化合物を同様に調製した：
【０４７２】
【化２８４】
2011132263.tif 000331
（スキーム１８：）
【０４７３】
【化２８５】
2011132263.tif 000332
（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェノルアミン）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロ−フェノルアミン（４．
６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に
、トリフルオロ酢酸無水物（５．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。１時間後
、反応混合物を水、希ＨＣ１（ｐＨ２）および水で洗浄し、濃縮して、粗製２，２，２−
トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１２．９
ｇ）を得た。
【０４７４】
粗製アセトアミドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で３時
間、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）と混合した。濾過によって、Ｎ−（５−アミノ−２
−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８．４２ｇ）を得た
。
【０４７５】
トルエン（１００ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５ｍＬ）の混合物中の
アニリン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．５ｇ
、６．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の混合
物を、５日間還流した。濃縮およびカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  
７：３）によって、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−モルホリン−
４−イル−フェニル）アセトアミド（１．４５ｇ）を得た。
【０４７６】
【化２８５Ａ】
2011132263.tif 000333
（スキーム１９）
【０４７７】
【化２８６】
2011132263.tif 000334
（５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノルアミ
ン）
−１０℃において、９０％発煙硝酸（２５ｍＬ）を、温度を０℃未満に保って、濃硫酸
（５０ｍＬ）にゆっくりと添加した。−２０℃において、１−フルオロ−４−トリフルオ
ロメトキシ−ベンゼン（５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度を０℃未満に保
って、少しずつ添加した。添加後、反応混合物を０℃にて３０分間保持し、氷水に注ぎ、
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮して、３：１の比の４−フルオロ−２−ニトロ−１
−トリフルオロメトキシ−ベンゼンおよび１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロ
メトキシ−ベンゼンの混合物（６．０５ｇ）を得た。粗製ニトロ化生成物（６．０５ｇ）
をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で３．５時間、１０％  Ｐ
ｄ／Ｃ（３１０ｍｇ）および濃ＨＣ１（２．８ｍＬ）と一緒にした。濾過および濃縮によ
って、３：１の比で、混合物（８．０ｇ）の５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−
フェノルアミンおよびその異性体２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェノルア
ミンを得た。精製なしで、このフェノルアミン（７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（１００ｍＬ）中に懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物（７１ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（２０ｍＬ）で１６時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラ
インで洗浄した。有機相を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９
：１）によってさらに精製して、１：４の比の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フ
ルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミドおよびその異性体の混合
物（５．２９ｇ）を得て、これを、第１工程と同じ手順でニトロ化した。このニトレート
（３ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で３時間、還元下でモルホリン（１
０ｍＬ）とともに加熱した。エバポレーションによって過剰のモルホリンを除去した。残
渣をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＦ
Ｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜１：１）によって精製して、表題化合物５−モルホ
リン−４−イル−４−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノルアミン（２．４８ｇ
）を得た。
【０４７８】
【化２８６Ａ】
2011132263.tif 000335
メタノール（２ｍＬ）中のアセトアミド（２１０ｍｇ）の溶液を、メチルアミンの４０
％水溶液（０．５ｍＬ）で１６時間処理した。エバポレーションをし、そして残渣を水に
懸濁し、そして濾過して、表題生成物（９０ｍｇ）を得た。ＦＩＡ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９
７．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４７９】
（実施例３４）
【０４８０】
【化２８７】
2011132263.tif 000336
４−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２．５−ジメトキシ−ベンズアミド
（ＤＣ−１７８７−１６２）：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン（２６３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２８ｍｇ，２．２３ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（２０１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチレ
ンジアミン（７７７μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて４８時
間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、オフホワイトの固
体（４２３ｍｇ、微量の不純物を含む）を得た。
【０４８１】
【化２８７Ａ】
2011132263.tif 000337
（実施例３５）
【０４８２】
【化２８８】
2011132263.tif 000338
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノカルボ
ニル）−フェニル）−Ｏ−フェニルイソ尿素：ジメチルアセトニトリル（３．０ｍＬ）中
の４−（４−アミノ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（５２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボンイミド（４０６
ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を濃縮
し、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５〜３５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出したシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７７ｍｇ、２３％）を白色固体
として得た。
【０４８３】
【化２８８Ａ】
2011132263.tif 000339
（実施例３６）
【０４８４】
【化２８９】
2011132263.tif 000340
トルエン（１．０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５７．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）お
よびジフェニルシアノカルボンイミド（４２．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を
、１００℃にて一晩加熱した。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０〜６
０％  ＥｔＯＡｃ）を用いて溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物（６５．３ｍｇ、８２％）を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：
ｍ／ｚ＝５３１。
【０４８５】
（実施例３７）
【０４８６】
【化２９０】
2011132263.tif 000341
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（４−モルホリノ−フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア：イソプ
ロパノール（２Ｌ）中の４−モルホリノ−アニリン（１９６ｇ＜１．１０ｍｏｌ）に、０
．５時間にわたって、ジフェニル−シアノカルボン−イミデート（２５０ｇ、１．０５ｍ
ｏｌ）を添加し、２２時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄物が無色になるまでイソプロパ
ノールで洗浄し、次いで、ＭＴＢＥ中でスラリーして、再度濾過した。化合物を乾燥させ
てオフホワイトの固体としてＮ−シアノ−Ｎ’−（４−モルホリノ−フェニル）−Ｏ−フ
ェニルイソウレア（３１９ｇ、９５％収率）を得た。
【０４８７】
【化２９０Ａ】
2011132263.tif 000342
以下の化合物を、同様に調製した：
【０４８８】
【化２９１】
2011132263.tif 000343
【０４８９】
【化２９２】
2011132263.tif 000344
【０４９０】
【化２９３】
2011132263.tif 000345
【０４９１】
【化２９４】
2011132263.tif 000346
（実施例３８）
【０４９２】
【化２９５】
2011132263.tif 000347
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア：イソ
プロパノール（１５ｍＬ）中のジフェニル−シアノカルボン−イミデート（３．０ｇ、１
２．５９ｍｍｏｌ）に、２，４−ジメトキシアニリン（２．０２ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を室温にて２４〜４８時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノ
ールで洗浄し、高度の減圧下で乾燥させて、褐色の固体（３．５５ｇ、９５％収率）とし
て表題化合物を得た。
【０４９３】
【化２９５Ａ】
2011132263.tif 000348
以下の化合物を、同様に調製した：
【０４９４】
【化２９６】
2011132263.tif 000349
【０４９５】
【化２９７】
2011132263.tif 000350
（実施例３９）
【０４９６】
【化２９８】
2011132263.tif 000351
Ｎ−シアノ−１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２，５−ジメトキシ
フェニル］−２−フェニルイソウレア：蒸留水（１ｍＬ）中のＮ−（２−ジメチルアミノ
エチル）−２，５−ジメトキシベンゼン１，４−ジアミンヒドロクロリド（０．０５ｇ、
０．１４３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。
これを、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、ジフェニルシアノ−カルボンイミデート（０．
０３２ｇ、０．１３６ｍｍｎｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１８時間撹拌した。沈
殿を濾過し、最小限のＥｔＯＡｃで洗浄し、淡紫色の固体（０．０１５ｇ、２９％収率）
として表題化合物を得た。
【０４９７】
【化２９８Ａ】
2011132263.tif 000352
【化２９９】
2011132263.tif 000353
（実施例４０）
【０４９８】
【化３００】
2011132263.tif 000354
Ｎ−シアノ−１−［３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリノ４−イル−エトキシ）
フェニル］−２−フェニルイソウレア：イソプロパノール（５ｍＬ）およびトリエチルア
ミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）中の３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリ
ン−４−イル−エトキシ−フェニルアミン（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１０分
間撹拌した。イソプロパノール（１ｍＬ）中のジフェニルシアノカルボンイミデート（１
６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応を６０℃まで３時間加熱した。溶媒
をエバポレートし、ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜５％  ＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。黄色固体（０．２７５ｇ、当量）として表題化合物を単離した。
【０４９９】
【化３００Ａ】
2011132263.tif 000355
【化３０１】
2011132263.tif 000356
（実施例４１）
【０５００】
【化３０２】
2011132263.tif 000357
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア
：イソプロパノール（３０ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシアニリン（１．８３ｇ、
１０ｍｍｏｌ）およびジフェニル−シアノカルボン−イミデート（２．６２ｇ、１１ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、１００〜１１０℃にて１時間撹拌した。反応を冷却し、濾過し、エー
テルで洗浄して、白色固体として表題化合物（２．７９ｇ、８５％収率）を得た。
【０５０１】
【化３０２Ａ】
2011132263.tif 000358
【０５０２】
【化３０３】
2011132263.tif 000359
以下の化合物を、同様に調製した：
【０５０３】
【化３０４】
2011132263.tif 000360
【０５０４】
【化３０５】
2011132263.tif 000361
【０５０５】
【化３０６】
2011132263.tif 000362
【０５０６】
【化３０７】
2011132263.tif 000363
【０５０７】
【化３０８】
2011132263.tif 000364
【０５０８】
【化３０９】
2011132263.tif 000365
【０５０９】
【化３１０】
2011132263.tif 000366
【０５１０】
【化３１１】
2011132263.tif 000367
【０５１１】
【化３１２】
2011132263.tif 000368
【０５１２】
【化３１３】
2011132263.tif 000369
以下は、ジアミノトリアゾールの調製において用いられる方法を例示する。これらの実
施例はまた、いくつかの精製法も記載するのに役立つ。これらの化合物についてのデータ
は、以下の表に含まれる。
【０５１３】
（実施例４２）
【０５１４】
【化３１４】
2011132263.tif 000370
（方法Ａ）
Ｎ３−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−２−イ
ル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：イソプロパノール（３ｍＬ
）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（２−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−Ｏ−フェニルイ
ソウレア（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノピリジン（０．０４６
ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃にて２０時間加熱した。沈殿を濾過し、イソ
プロパノールで洗浄し、２：９８  メタノール：ジクロロメタンで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（０．０８０ｇ、７９％収
率）を得た。
【０５１５】
（実施例４３）
【０５１６】
【化３１５】
2011132263.tif 000371
（方法Ａ＊）
Ｎ３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−フルオローフェニル）−１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：イソプロパノール（３ｍＬ）中のＮ−
シアノ−Ｎ’−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．１０ｇ
、０．３４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−フェニルヒドラジンヒドロクロライド（０．０８
ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）の
混合物を１００℃にて１８時間加熱し、蒸発させた。１：１  酢酸エチル：ヘキサンで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１０ｇ、８５％
収率）を得た。
【０５１７】
（実施例４４）
【０５１８】
【化３１６】
2011132263.tif 000372
（方法Ａ＊＊）
４−［５−アミノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］ト
リアゾール−１−イル］−ベンゾニトリル：イソプロパノール（３ｍＬ）中のＮ−シアノ
−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．２１５ｇ，
０．７２３ｍｍｏｌ）に、０．１８４ｇ（１．５当量）の４−ヒドラジノ−ベンゾニトリ
ルヒドロクロライドを添加し、その後、トリエチルアミン１５２μＬ（１．５当量）およ
び触媒量（０．２当量）の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応を１００℃にて
一晩撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋な分画を乾燥して、黄褐色固体として４−［５−アミノ−３−（３，
４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ベンゾ
ニトリルを得た（１８．３ｍｇ，７．５％収率）。
【０５１９】
（方法Ｂ）
Ｎ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−ピリジ
ン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：イソプロパノー
ル（８ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（４−（４−メチル）ピペラジンイルメチル−フェ
ニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．６０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジ
ノピリジン（０．２３ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃にて１０分間、マイ
クロ波（Ｅｍｒｙｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により加熱し、その後、蒸発させた。０．
２：２：９８  ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィー（Ｓｉ２Ｏ）により精製して、淡黄褐色固体として表題化合物を得た（０．５
４ｇ，８７％収率）。
【０５２０】
（実施例４５）
【０５２１】
【化３１７】
2011132263.tif 000373
（方法Ｃ）
１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−Ｎ３−（４−モルホリン−４−イル−
フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：ジメチルアセトア
ミド（４ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（４−モルホリノ−フェニル）−Ｏ−フェニルイ
ソウレア（０．６９ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨード−フェニル
ヒドラジン（０．６５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にて２４時間加熱した
。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸
ナトリウム）、蒸発させた。４：９６  メタノール：ジクロロメタンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、その後、半分取ＨＰＬＣで精製して、
白色の親油性物質として表題化合物（０．０３ｇ，５％収率）を得た。
【０５２２】
（実施例４６）
【０５２３】
【化３１８】
2011132263.tif 000374
（方法Ｃ＊）
Ｎ３−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメトキシ−フェニル］
−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミ
ン：ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の２−フルオロ−フェニルヒドラジンヒドロクロ
ライド（０．１５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．
９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中
のＮ−シアノ−Ｎ’−（４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメトキシ
−フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（トリエチルアミン−トリフルオロ酢酸塩との混
合物として０．３０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１２０℃にて２０時間撹拌
した。沈殿を除去し、濾液をエーテルで洗浄した。残った有機相を蒸発させ、半分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、黄色の親油性物質として表題化合物（０，０１ｇ，４％収率）を得
た。
【０５２４】
（実施例４７）
【０５２５】
【化３１９】
2011132263.tif 000375
（方法Ｄ）
Ｎ３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシ−フェニル）−１−ピリジン−
２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：ジメチルアセトアミ
ド（３ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソ−プロピルオ
キシフェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および２−
ヒドラジノ−ピリジン（０．０６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置内
で、２２０℃にて１５分加熱した。反応物を冷却させ、氷水中に注ぎ、０．５時間撹拌し
た。沈殿を濾過して除き、冷水で洗浄し、乾燥させて、淡いピンクの固体として表題化合
物（０．１０ｇ，９７％収率）を得た。
【０５２６】
（実施例４８）
【０５２７】
【化３２０】
2011132263.tif 000376
（方法Ｄ＊：）
４−［５−アミノ−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−イソプロポキシ−フェニルア
ミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ベンゾニトリル：ジメチルアセトア
ミド（３ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（３−ジフルオロメトキシ−４−イソ−プロピル
オキシフェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ），４−シ
アノ−フェニル−ヒドラジン（０．０９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．０８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置内で、２２０℃にて５分
間加熱した。冷やした反応物を氷水中に注ぎ、濾過して粗生成物を得た。半分取ＨＰＬＣ
により精製して、淡橙色固体として表題化合物（０．０７ｇ，５１％収率）を得た。
【０５２８】
【化３２１】
2011132263.tif 000377
（実施例４９）
（方法Ｅ）
１−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−Ｎ３−（２−メトキシ−４−モルホリン
−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：ジメ
チルアセトアミド（３ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）−Ｏ−フ
ェニルイソウレア（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、（４−エチル−チアゾール−２−
イル）−ヒドラジン（０．０６０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（いくつかの結
晶）の混合物を、マイクロ波装置内で２２０℃にて７分間加熱した。半分取ＨＰＬＣによ
り精製して、表題化合物を得た（０．０１ｇ，８％収率）。
【０５２９】
（実施例５０）
【０５３０】
【化３２３】
2011132263.tif 000378
（方法Ｇ）
１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ３−
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５
−ジアミン：Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（４−モルホリノ
フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．１０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および［２−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（０．０８
ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置内で２２０℃にて５分間加熱した。
半分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０９ｇ，２％収率）。
【０５３１】
（実施例５１）
【０５３２】
【化３２４】
2011132263.tif 000379
（方法Ｇ＊）
１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（４−モルホリン−４−イル−フ
ェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：Ｎ−メチル−ピロリ
ドン（５０ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（４−モルホリノフェニル）−Ｏ−フェニルイ
ソウレア（８．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヒドラジノ−ピリミジン
（４．１２ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８．９ｍＬ，
１０９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置内で２２０℃にて５分間加熱し、冷却し、氷
水中に注ぎ、０．５時間撹拌し、濾過して、粗生成物（９．３０ｇ）を得た。２：９８  
メタノール：ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によ
り精製して、黄色粉末として表題化合物（３．９１ｇ，３９％収率）を得た。
【０５３３】
（実施例５２）
【０５３４】
【化３２５】
2011132263.tif 000380
（方法Ｈ）
４−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド：テトラヒ
ドロフラン（５０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，
２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−安息香酸（４．６３５ｇ，１５．６４３ｍｍ
ｏｌ）に、（７．１２ｇ，１．２当量）のＨＢＴＵを添加し、その後、２−モルホリン−
４−イル−エチルアミン（２．２４ｇ，１．１当量）およびトリエチルアミン（５．４５
ｍＬ，２．５当量）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、テトラヒ
ドロフラン、冷エタノール、水、エタノール、そして最後にエーテルで洗浄した。化合物
を乾燥させて、白色固体として４−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル
）−ベンズアミド（１．１７ｇ，１８％収率）を得た。生成物を含む有機相は、さらに単
離しなかった。
【０５３５】
精製手順：
１．溶媒から沈殿させる
２．シリカゲル
３．半分取ＨＰＬＣ。
【０５３６】
他に示されない限りは、ＬＣ−ＭＳからの保持時間を示す。
【０５３７】
【化３２６】
2011132263.tif 000381
【０５３８】
【化３２７】
2011132263.tif 000382
【０５３９】
【化３２８】
2011132263.tif 000383
【０５４０】
【化３２９】
2011132263.tif 000384
【０５４１】
【化３３０】
2011132263.tif 000385
【０５４２】
【化３３１】
2011132263.tif 000386
【０５４３】
【化３３２】
2011132263.tif 000387
【０５４４】
【化３３３】
2011132263.tif 000388
【０５４５】
【化３３４】
2011132263.tif 000389
【０５４６】
【化３３５】
2011132263.tif 000390
【０５４７】
【化３３６】
2011132263.tif 000391
【０５４８】
【化３３７】
2011132263.tif 000392
【０５４９】
【化３３８】
2011132263.tif 000393
【０５５０】
【化３３９】
2011132263.tif 000394
【０５５１】
【化３４０】
2011132263.tif 000395
【０５５２】
【化３４１】
2011132263.tif 000396
【０５５３】
【化３４２】
2011132263.tif 000397
【０５５４】
【化３４３】
2011132263.tif 000398
【０５５５】
【化３４４】
2011132263.tif 000399
【０５５６】
【化３４５】
2011132263.tif 000400
【０５５７】
【化３４６】
2011132263.tif 000401
【０５５８】
【化３４７】
2011132263.tif 000402
【０５５９】
【化３４８】
2011132263.tif 000403
【０５６０】
【化３４９】
2011132263.tif 000404
【０５６１】
【化３５０】
2011132263.tif 000405
【０５６２】
【化３５１】
2011132263.tif 000406
【０５６３】
【化３５２】
2011132263.tif 000407
【０５６４】
【化３５３】
2011132263.tif 000408
【０５６５】
【化３５４】
2011132263.tif 000409
【０５６６】
【化３５５】
2011132263.tif 000410
【０５６７】
【化３５６】
2011132263.tif 000411
【０５６８】
【化３５７】
2011132263.tif 000412
【０５６９】
【化３５８】
2011132263.tif 000413
【０５７０】
【化３５９】
2011132263.tif 000414
【０５７１】
【化３６０】
2011132263.tif 000415
【０５７２】
【化３６１】
2011132263.tif 000416
【０５７３】
【化３６２】
2011132263.tif 000417
【０５７４】
【化３６３】
2011132263.tif 000418
【０５７５】
【化３６４】
2011132263.tif 000419
【０５７６】
【化３６５】
2011132263.tif 000420
【０５７７】
【化３６６】
2011132263.tif 000421
【０５７８】
【化３６７】
2011132263.tif 000422
【０５７９】
【化３６８】
2011132263.tif 000423
【０５８０】
【化３６９】
2011132263.tif 000424
【０５８１】
【化３７０】
2011132263.tif 000425
【０５８２】
【化３７１】
2011132263.tif 000426
【０５８３】
【化３７２】
2011132263.tif 000427
【０５８４】
【化３７３】
2011132263.tif 000428
【０５８５】
【化３７４】
2011132263.tif 000429
【０５８６】
【化３７５】
2011132263.tif 000430
【０５８７】
【化３７６】
2011132263.tif 000431
【０５８８】
【化３７７】
2011132263.tif 000432
【０５８９】
【化３７８】
2011132263.tif 000433
【０５９０】
【化３７９】
2011132263.tif 000434
【０５９１】
【化３８０】
2011132263.tif 000435
【０５９２】
【化３８１】
2011132263.tif 000436
【０５９３】
【化３８２】
2011132263.tif 000437
【０５９４】
【化３８３】
2011132263.tif 000438
【０５９５】
【化３８４】
2011132263.tif 000439
【０５９６】
【化３８５】
2011132263.tif 000440
【０５９７】
【化３８６】
2011132263.tif 000441
【０５９８】
【化３８７】
2011132263.tif 000442
【０５９９】
【化３８８】
2011132263.tif 000443
【０６００】
【化３８９】
2011132263.tif 000444
【０６０１】
【化３９０】
2011132263.tif 000445
【０６０２】
【化３９１】
2011132263.tif 000446
【０６０３】
【化３９２】
2011132263.tif 000447
（実施例５３）
（スキーム２０）
【０６０４】
【化３９３】
2011132263.tif 000448
４−［５−アミノ−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，
４］トリアゾール−１−イル］−ベンズアミド；０℃にて、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［５−アミノ−３
−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−
イル］−安息香酸（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室
温にて１時間撹拌し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ，１ｍＬ）を添加した。反応混合
物を室温にて２日間撹拌した。混合物を次いで、半分取ＨＰＬＣにて精製した。
【０６０５】
【化３９３Ａ】
2011132263.tif 000449
（スキーム２１）
【０６０６】
【化３９４】
2011132263.tif 000450
Ｎ３−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［
１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンおよびＮ３−（２−メトキシ−５−モルホ
リン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ
ール−３，５−ジアミン
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）の混合溶媒中でＮ３−（５−ニトロ−２−メトキシ−
フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジ
アミンを１０％  Ｐｄ／Ｃで水素化し、Ｎ３−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）
−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを得
た。
【０６０７】
【化３９４Ａ】
2011132263.tif 000451
トルエン（３０ｍＬ）およびＤＭＡＣ（３ｍＬ）の混合物中のＮ３−（５−アミノ−２
−メトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３，５−ジアミン（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エ
ーテル（１４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ，
２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃にて７０時間加熱した。濃縮した。残留物をＨＰＬＣに
より精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
【０６０８】
【化３９４Ｂ】
2011132263.tif 000452
（スキーム２２）
【０６０９】
【化３９５】
2011132263.tif 000453
３−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イルアミノ）−４−メトキシ−安息香酸
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒中の３−（
５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルア
ミノ）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．３１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の懸
濁液を５０℃にて２Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物を室温まで冷
却し、６Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿が生じ、濾過により回収して、９５％の収率で表題
化合物（１．２０ｇ）を得た。少量をさらにＨＰＬＣにより精製した。
【０６１０】
【化３９５Ａ】
2011132263.tif 000454
（スキーム２３）
【０６１１】
【化３９６】
2011132263.tif 000455
３−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イルアミノ）−４−メトキシ−ベンズアミド
ＴＨＥ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合溶媒中の３−（５−アミノ−１−
ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−４−メト
キシ−安息香酸（１０８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（１９４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＭｅＯＨ（
７．０Ｍ，１ｍＬ）中のアンモニアを添加した。反応混合物を、５０℃にて１６時間撹拌
し、水中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して、ＨＰＬＣによりさらに精製し、３−（
５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルア
ミノ）−４−メトキシ−ベンズアミド（１１２ｍｇ）を得た。
【０６１２】
【化３９６Ａ】
2011132263.tif 000456
【０６１３】
【化３９６Ｂ】
2011132263.tif 000457
以下の化合物を、同様に調製した。
【０６１４】
【化３９７】
2011132263.tif 000458
（スキーム２４）
【０６１５】
【化３９８】
2011132263.tif 000459
４−［５−アミノ−３−（２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−メチル−フェニルア
ミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）およびベンゼン（１０ｍＬ）中の４−［５−アミノ−３−（３，
５−ジメトキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ル１−ベンゾニトリル（１５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（１０ｍｇ）
を添加した。反応混合物を１８時間還流した。濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し
て、表題化合物を得た（８０ｍｇ）。
【０６１６】
【化３９８Ａ】
2011132263.tif 000460
（スキーム２５）
【０６１７】
【化３９９】
2011132263.tif 000461
Ｎ３−（４−アミノ−５−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニ
ル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
およびＮ−［４−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリア
ゾール−３−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル］−アセトアミド
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の１−シアノ−３−（５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−
２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−フェニル−イソウレア（３．６０ｇ，８ｍ
ｍｏｌ）、２−ヒドラジノピリジン（２．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に
て１８時間撹拌した。高度の真空下で蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）中に懸濁させ
、濾過した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物中に固体を懸
濁させ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（８３５ｍｇ）および６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）と共にＨ２（５
０ｐｓｉ）下で１８時間浸透した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｃｅｌ
ｉｔｅをＤＭＦで洗浄した。濾液および洗浄物を合わせて、高度の減圧下で蒸留して、次
いで、凍結乾燥させて、表題化合物（２．３５ｇ）を得た。生物学的アッセイのために、
少量をさらにＨＰＬＣで精製した。
【０６１８】
【化３９９Ａ】
2011132263.tif 000462
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ３−（４−アミノ−５−モルホリン−４−イル−２−トリフル
オロメトキシ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾー
ル−３，５−ジアミン（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃にて、ピリジ
ン（０．１ｍＬ）および無水酢酸（０．０４０ｍＬ）で４時間処理した。濃縮し、残留物
をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（４３ｍｇ）。ＦＩＡ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
【化３９９Ｂ】
2011132263.tif 000463
（実施例５４）
【０６２０】
【化４００】
2011132263.tif 000464
［４−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−
３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン：４−［４−（５−ア
ミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）
−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．１ｍｇ
）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）の混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応
混合物を濃縮して、白色固体として表題化合物（１３．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）
：ｍ／ｚ＝３６５．１；
【０６２１】
【化４００Ａ】
2011132263.tif 000465
（実施例５５）
【０６２２】
【化４０１】
2011132263.tif 000466
Ｎ３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［
１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：表題化合物を、上記の手順に従って、４
−［４−（５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−
３−イルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から調製した。
【０６２３】
【化４０１Ａ】
2011132263.tif 000467
（実施例５６）
【０６２４】
【化４０２】
2011132263.tif 000468
１−（４−アミノメチル−フェニル）−Ｎ３−［３，５−ジメトキシ−４−（ピペリジ
ン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３．５−ジア
ミン：この表題化合物を、４−｛４−［５−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２，６−ジメトキシ−フェノキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、上に記載の手順に従って調製した
。
【０６２５】
【化４０２Ａ】
2011132263.tif 000469
（スキーム２６）
【０６２６】
【化４０３】
2011132263.tif 000470
（実施例５７）
【０６２７】
【化４０４】
2011132263.tif 000471
４−［５−アミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，
４］トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾニトリル：ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の
１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−Ｎ３−（４−モルホリノ−フェニル）１
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（０．４８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）
およびシアン化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加
熱し、次いで水（７５ｍＬ）中に注ぎ込み、そして濾過し、水で洗浄した。その濾過ケー
クをクロロホルム（１００ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中に懸濁し、２時間還流し
、冷却し、濾過し、そしてエバポレートした。半分取ＨＰＬＣ（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ）による精製により、上記表題化合物（０．０４ｇ、９％収率）を
淡黄褐色の親液性の塩（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ）として得た。
【０６２８】
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した：
【０６２９】
【化４０５】
2011132263.tif 000472
（実施例５８）
【０６３０】
【化４０６】
2011132263.tif 000473
４−［５−アミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，
４］トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾニトリル：ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の
１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−Ｎ３−（４−モルホリノ−フェニル）１
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（０．４８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）
およびシアン化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加
熱し、次いで水（７５ｍＬ）中に注ぎ込み、そして濾過し、水で洗浄した。その濾過ケー
クをクロロホルム（１００ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中に懸濁し、２時間還流し
、冷却し、濾過し、そしてエバポレートした。半分取ＨＰＬＣ（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ）による精製により、上記表題化合物（０．０４ｇ、９％収率）を
淡黄褐色の親液性の塩として得た。
【０６３１】
【化４０７】
2011132263.tif 000474
【０６３２】
【化４０８】
2011132263.tif 000475
（スキーム２７）
【０６３３】
【化４０９】
2011132263.tif 000476
（実施例５９）
【０６３４】
【化４１０】
2011132263.tif 000477
｛４−［５−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルアミノ）−［１，
２，４］トリアゾール−１−イル］−フェニル）｝−モルホリン−４−イル−メタノン：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［５−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル
アミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−安息香酸（０．１５ｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．２１
ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。その反応物を水で希釈し、メ
タノール／ジクロロメタンで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そしてエバポレートした
。２回の連続する半分取ＨＰＬＣによる精製により、上記表題化合物（０．００８ｇ、５
％収率）を淡桃色の親液性の塩として得た。
【０６３５】
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した：
【０６３６】
【化４１１】
2011132263.tif 000478
（実施例６０）
【０６３７】
【化４１２】
2011132263.tif 000479
Ｎ３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
４−［５−アミノ−３−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−［１，２，４］ト
リアゾール−１−イル］−ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリメ
チルシリルアジド（２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのトルエン中に、触媒量
のジブチルスズオキシドとともに懸濁させ、１１０℃まで１８時間加熱した。そのトルエ
ンをエバポレートし、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、１３ｍｇの生成物を、そのＴＦ
Ａ塩として得た。
【０６３８】
【化４１３】
2011132263.tif 000480
（スキーム２８）
【０６３９】
【化４１４】
2011132263.tif 000481
（ａ）ＮＭＰ、２２０℃、マイクロ波（ｂ）置換方法Ａ：アミン、ＴＨＦ、ＤＩＥＡ、還
流；置換方法Ｂ：アミン、ＮＭＰ、２２０℃、マイクロ波
（実施例６１）
【０６４０】
【化４１５】
2011132263.tif 000482
Ｎ３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（６−ピペラジン−１−ピリミ
ジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン：ＴＨＦ（１
００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−（４−モルホリン−
４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（０．１
１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｉ
ｓｏ−プロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）の混合物を、還流で３日間攪拌し、次いで
冷却し、そしてエバポレートした。半分取ＨＰＬＣによる精製により、上記表題化合物（
０．１３ｇ、６４％収率）を淡黄色の固体として得た。
【０６４１】
以下の化合物を、示されるような類似の方法（スキーム２８）を用いて調製した。
【０６４２】
【化４１６】
2011132263.tif 000483
【０６４３】
【化４１７】
2011132263.tif 000484
【０６４４】
【化４１８】
2011132263.tif 000485
【０６４５】
【化４１９】
2011132263.tif 000486
【０６４６】
【化４２０】
2011132263.tif 000487
【０６４７】
【化４２１】
2011132263.tif 000488
【０６４８】
【化４２２】
2011132263.tif 000489
【０６４９】
【化４２３】
2011132263.tif 000490
【０６５０】
【化４２４】
2011132263.tif 000491
【０６５１】
【化４２５】
2011132263.tif 000492
【０６５２】
【化４２６】
2011132263.tif 000493
【０６５３】
【化４２７】
2011132263.tif 000494
【０６５４】
【化４２８】
2011132263.tif 000495
【０６５５】
【化４２９】
2011132263.tif 000496
【０６５６】
【化４３０】
2011132263.tif 000497
（スキーム２９）
【０６５７】
【化４３１】
2011132263.tif 000498
（ａ）アミン、ＤＩＥＡ、ｐ−ジオキサン、１００℃（ｂ）ヒドラジン、ＴＨＦ、還流（
ｃ）４、ＤＭＦ、２２０℃（マイクロ波）
以下の化合物を、スキーム２９に図示されそして記載されるように、作製した：
【０６５８】
【化４３２】
2011132263.tif 000499
【０６５９】
【化４３３】
2011132263.tif 000500
【０６６０】
【化４３４】
2011132263.tif 000501
（実施例６２）
【０６６１】
【化４３５】
2011132263.tif 000502
（（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）フェニル−アミン）
２−メチル−４，６−ジクロロピリミジン（４３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をｐ−ジ
オキサン１０ｍＬ中で、ＤＩＥＡ（５７５μＬ；４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびア
ニリン（２３９μＬ；２４７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）とともに、Ｎ２下で、４８時間還
流した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ  ＨＣｌと
の間に分配した。その有機画分を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
そしてその溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＭＴＢＥで粉砕し、吸引濾過で単離し、そ
してより多くのＭＴＢＥで洗浄し、そして風乾し、３７５ｍｇの白色固体を得た（６４．
５％収率）。
【０６６２】
【化４３５Ａ】
2011132263.tif 000503
（実施例６３）
【０６６３】
【化４３６】
2011132263.tif 000504
（６−ヒドラジノ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミン  （６−
クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミン（２．８３ｇ；１２．
９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（３５ｍＬ）で、無水ヒドラジン（５ｍＬ；４．９ｇ；１５３
ｍｍｏｌ）とともに、Ｎ２下で２６時間還流した。反応物を冷却し、そしてその溶媒を減
圧下で除去した。その残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、その有機相を再度水で洗浄
し、ブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を減圧下で除去した
。粗物質を最少量の（熱）塩化メチレン中に溶解し、１００ｍＬの熱ヘキサンを添加し、
そして物質を攪拌し、その間にその物質を室温まで冷却した。その固体を吸引濾過によっ
て単離し、より多くのヘキサンで洗浄し、そして風乾し、２．５ｇの白色粉末を得た（８
９％収率）。
【０６６４】
【化４３６Ａ】
2011132263.tif 000505
（実施例６４）
【０６６５】
【化４３７】
2011132263.tif 000506
（１−（２−メチル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−フェニル
−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
封止されたフラスコ中で、（６−ヒドラジノ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−
フェニル−アミン（５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの２−プロパノールおよ
び６０ｍｇのＮ−シアノ−Ｎ’−フェニル−Ｏ−フェニルイソ尿素中で８時間加熱した。
反応物を冷却し、水を用いてクエンチし、そして吸引濾過し固体を単離した。粗物質を温
２−プロパノールで粉砕し、吸引濾過によって集め、１５ｍｇの白色物質を得た（１８％
収率）。
【０６６６】
【化４３７Ａ】
2011132263.tif 000507
（スキーム３０）
【０６６７】
【化４３８】
2011132263.tif 000508
アミン、ＤＩＥＡ、ｐ−ジオキサン、１００℃（ｂ）ヒドラジン、ＴＨＦ、還流（ｃ）
４、ＤＭＦ、２２０℃（マイクロ波）（ｄ）ｍＣＰＢＡ、ＴＨＦ／ｐ−ジオキサン（ｅ）
ＺＲＹがＣＮ、ＣＯＮＨ２である化合物に対しては：ｉ）ＫＣＮ、ＤＭＳＯ  ｉｉ）Ｋ２
ＣＯ３、３０％Ｈ２Ｏ２、ＤＭＳＯ；ＺＲＹがＯＲである化合物に対しては：ｉｉｉ）Ｎ
ａＯＲ、ＤＭＦ；ＺＲＹがＯＨである化合物に対しては：ｉｖ）ＮａＯＨ、ＤＭＦ；ＺＲ
ＹがＮ（Ｒ’）２である化合物に対しては：ｖ）ＨＮ（Ｒ’）２、ＴＨＦ、８０℃
以下の化合物を、スキーム２９に記載されるように作製した：
【０６６８】
【化４３９】
2011132263.tif 000509
【０６６９】
【化４４０】
2011132263.tif 000510
【０６７０】
【化４４１】
2011132263.tif 000511
（実施例６５）
（（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミ
ン）
【０６７１】
【化４４２】
2011132263.tif 000512
２０ｍＬのｐ−ジオキサン中の２．００ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の２−チオメチル−４
，６−ジクロロピリミジンの混合物を、（１．８ｍＬ；１．３５ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）
のＤＩＥＡおよび（０．９３ｍＬ；０．９６ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）のアニリンとともに
、Ｎ２雰囲気下で２４時間、１００℃まで加熱した。その反応物を冷却し、そしてその溶
媒を減圧下で除去した。その残渣を水と酢酸エチルとの間に分配し、その有機相を０．１
Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）；その溶媒を減圧下
で除去した。静置により物質は固化し、２．５７ｇの白色固体を得た（８８％収率）。Ｍ
Ｓ  ｍ／ｅ（ＦＩＡ＋）２５０／２５２
（（６−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェニル−
アミン）
【０６７２】
【化４４３】
2011132263.tif 000513
６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミン（
２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＴＨＦ中で、（２．５ｍＬ；２．４４ｇ；７６
ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンとともに、Ｎ２雰囲気下で５時間、還流した。その反応物を
冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その混合物を１００ｍＬの水とともに攪拌
し、その間に白色固体が生成した。その物質を吸引濾過により集め、より多くの水で洗浄
し、風乾し２．６９ｇの白色粉末を得た（９５％収率）。
【０６７３】
【化４４３Ａ】
2011132263.tif 000514
（１−（２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ
３−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
【０６７４】
【化４４４】
2011132263.tif 000515
（６−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェニル−ア
ミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、封管中の０．５ｍＬのＤＭＳＯ中で、（９６
ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）のＮ−シアノ−Ｎ’−フェニル−Ｏ−フェニルイソ尿素ととも
に１００℃で４時間加熱した。その反応物を、水を用いてクエンチし、そしてその得られ
た固体を吸引濾過によって単離した。その固体を水で洗浄し、アセトニトリルを用いて丸
底フラスコへ移し、その溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣ（勾配：水−アセトニトリル
、０．１％ＴＦＡ溶出液）により、１５ｍｇのベージュの粉末を得た（１１％収率）。
【０６７５】
【化４４４Ａ】
2011132263.tif 000516
（１−（２−メタンスホニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−
フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
【０６７６】
【化４４５】
2011132263.tif 000517
１０ｍＬのｐ−ジオキサンおよび１０ｍＬのＴＨＦ中の（２４０ｍｇ；０．６１５ｍｍ
ｏｌ）の１−（２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）
−Ｎ３−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンに、（４１３
ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）の７７％  ｍＣＰＢＡを添加した。その反応物を室温で２時間攪
拌した。反応物を水の中へクエンチした。その得られた固体を吸引濾過によって単離し、
その固体をより多くの水で洗浄した。その固体をアセトニトリルとともに丸底フラスコに
移し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その得られた固体をＭＴＢＥで粉砕し、そし
てその固体を吸引濾過によって集め、そして風乾し、２１４ｍｇの黄白色粉末を得た（８
２．３％収率）。
【０６７７】
【化４４５Ａ】
2011132263.tif 000518
（４−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）
−６−フェニルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル）
【０６７８】
【化４４６】
2011132263.tif 000519
２ｍＬのＤＭＳＯ中の（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の１−（２−メタンスホニル−
６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３，５−ジアミンの溶液に、８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のシアン化カリ
ウムを添加し、そして反応物を、１時間、室温で攪拌した。その溶媒を減圧下で除去した
。その残渣を水で粉砕し、そしその固体を吸引濾過によって単離した。カラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）および続くジエチルエーテルによる
粉砕により、５ｍｇの黄白色粉末を得た（１１％収率）。
【０６７９】
【化４４６Ａ】
2011132263.tif 000520
（４−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）
−６−フェニルアミノ−ピリミジン−２−カルボン酸アミド）
【０６８０】
【化４４７】
2011132263.tif 000521
５００μＬのＤＭＳＯ中の（２０ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ−３
−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−フェニルアミノ−ピ
リミジン−２−カルボニトリルに、室温で、（５ｍｇ；０．０３６ｍｍｏｌ）の無水Ｋ２
ＣＯ３を添加し、次いで１０滴の３０％水性Ｈ２Ｏ２を添加した。その反応物を、１０分
間攪拌し、水でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機フラ
クションを合わせ、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そ
して濃縮した。その固体を、熱２−プロパノールで粉砕し、冷却し、そしてその固体を吸
引濾過によって集め、２−プロパノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして風乾し、黄白色
粉末を得た（６１％収率）。
【０６８１】
【化４４７Ａ】
2011132263.tif 000522
（４−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）
−６−フェニルアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン）
【０６８２】
【化４４８】
2011132263.tif 000523
１−（２−メタンスホニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−フ
ェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（１２ｍｇ；０．０２８
ｍｍｏｌ）を、５００μＬのＤＭＦ中で、２００μＬの１Ｎ  ＮａＯＨとともに、室温で
２時間攪拌した。その反応物を水でクエンチし、沈殿を溶液から析出させた。その濾液を
デカントして除き、その固体を、水を用いて再び懸濁させ、静置し、再びデカントした。
その固体を、アセトニトリルを用いて丸底フラスコへ移し、そしてその溶媒を減圧下で除
去した。その得られた物質（ベージュがかった黄色固体）は９０％収率をもたらした。
【０６８３】
【化４４８Ａ】
2011132263.tif 000524
（１−（２−メトキシ−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−フェニ
ル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
【０６８４】
【化４４９】
2011132263.tif 000525
１−（２−メタンスホニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−フ
ェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（１２ｍｇ；０．０２８
ｍｍｏｌ）を、５００μＬのＤＭＦ中で、２００μＬの新しく調製したナトリウムメトキ
シドの溶液とともに、室温で２時間攪拌した。その反応物を水でクエンチし、沈殿を溶液
から析出させた。その濾液をデカントして除き、物質を水で洗浄し、再びデカントし、そ
の固体を、アセトニトリルを用いて丸底フラスコへ移し、そしてその溶媒を減圧下で除去
した。分取ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル−水、０．１％ＴＦＡ溶出液）により、１２
ｍｇのベージュの固体を得た（９０％収率）。
【０６８５】
【化４４９Ａ】
2011132263.tif 000526
（６−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）
−Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−Ｎ４−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン）
【０６８６】
【化４５０】
2011132263.tif 000527
１−（２−メタンスホニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−フ
ェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（７５ｍｇ；０．１８ｍ
ｍｏｌ）を、封管中の１ｍＬのＴＨＦ中で、（２００μＬ；１．５ｍｍｏｌ）のＮ−エチ
ル−メチルアミンとともに、１０時間、８０℃で攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、
その得られた沈殿をペレット状にまで遠心分離した。そのペレットを水に懸濁し、そして
再びペレット状にまで遠心分離した。分取ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル−水、０．１
％ＴＦＡ溶出液）により、上記表題化合物を得た。その精製した物質を１Ｎ  ＨＣｌの添
加によりそのＨＣｌ塩に変換し、その溶媒を減圧下で除去した。その物質を黄白色固体（
５ｍｇ、６％収率）として得た。
【０６８７】
【化４５０Ａ】
2011132263.tif 000528
（スキーム３０）
【０６８８】
【化４５１】
2011132263.tif 000529
反応条件：Ａ．ピペラジン、ＮＭＰ、２２０℃、６分；Ｂ．酸塩化物、Ｈｕｎｉｇの塩
基、ＣＨ２Ｃｌ２
（実施例６６）
【０６８９】
【化４５２】
2011132263.tif 000530
（Ｎ３−フェニル−１−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
５ｍＬのＮＭＰ中の２００ｍｇの１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ３−
フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（０．６９ｍｍｏｌ、
１当量）の溶液に、２００ｍｇのピペラジン（２．３２ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加し
た。その反応容器を封止し、マイクロ波照射によって、６分間、２２０℃まで温め、そし
て冷却した。その得られた溶液を５０ｍＬの水に注ぎ込み、そしてその沈殿を濾過し、水
で洗浄した（３×２０ｍＬ）。その得られたワックス状固体（１５０ｍｇ）を、さらなる
精製なしで使用した。
【０６９０】
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分、３３８．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
（実施例６７）
【０６９２】
【化４５３】
2011132263.tif 000531
（３−｛４−［６−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール
−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピ
オニトリル）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１００ｍｇの２−シアノ酢酸（１．２ｍｍｏｌ、７．９当
量）の攪拌溶液に、３００μＬの塩化オキサリル（４３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２３
当量）および１滴のＤＭＦを順に滴下した。その反応物を、発泡が停止するまで、２５℃
で攪拌した。その反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２から共沸し（１０ｍＬで３回）、その後
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再び溶解した。この溶液に、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０
ｍｇのＮ３−フェニル−１−（６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−１
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）を
添加した。引き続く２００μＬのＨｕｎｉｇの塩基の添加ののち、その反応物を２５℃で
１２時間、攪拌した。その反応物を、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、２．９ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ、５％収率）を得た。
【０６９３】
【化４５３Ａ】
2011132263.tif 000532
（スキーム３１）
【０６９４】
【化４５４】
2011132263.tif 000533
（ａ）Ｋ２ＣＯ３、３０％Ｈ２Ｏ２、ＤＭＳＯ
５−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−
２−メトシキ−ベンズアミド：
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の５−（５−アミノ−３−フェニルアミノ−［１，２，４］
トリアゾール−１−イル）−２−メトシキ−ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍ
ｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２ｍｇ）の溶液に、室温で、３０％水性Ｈ２Ｏ２の溶液（０．
３ｍＬ）を添加する。１時間後、さらなる３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．１５ｍＬ）を添加す
る。４０分後、５％水性Ｎａ２ＣＯ３とともに水を添加し、そしてその混合物を数分間攪
拌する。その固体を集め、数回の水でリンスし、そして真空中で乾燥し、白色固体（１８
ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０６９５】
【化４５４Ａ】
2011132263.tif 000534
（スキーム３２）
【０６９６】
【化４５５】
2011132263.tif 000535
（（２−クロロピリジン−４−イル）−ヒドラジン）
２−クロロピリジン−４−イルアミン、（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１Ｍ
ＨＣｌおよび４ｍＬの濃ＨＣｌ中に溶解し、そして０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム
、（１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、を２ｍＬの水に溶解し、上記ピリジン溶液に滴下した。その
混合物を、０〜５℃で２時間攪拌し、次いで３５ｍＬの濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２の懸濁液
に０℃で滴下した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでそのｐＨを、効率的な冷却
と攪拌を用いて、注意深くｐＨ９〜１０に上げた。その水性混合物を、１０％ＭｅＯＨ／
クロロホルムで抽出し、そしてその有機層を分配し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして
エバポレートした。その粗生成混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（シリ
カ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、４００ｍｇの（２−クロロピリジン−４−イル）−ヒドラ
ジンを得た。ＭＳ  ＥＳ＋  １４４．０、１４６．３
そのジアミノトリアゾール、１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−モ
ルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミ
ンおよび上記スキームおよび表に記載される他のジアミノトリアゾールを、（２−クロロ
ピリジン−４−イル）−ヒドラジンおよびイミド酸エステルから、本明細書の他の箇所に
記載される手順を用いて、生成した。
【０６９７】
５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｎ２−（
４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−イミダゾール−２，４−ジアミン：１−
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）
−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン、（１００ｍｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）、およびＮ−メチルピペラジン、（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１ｍＬ中のｎ−ブ
タノール中に混合し、パーソナルマイクロ波装置中で２３０℃まで３６０秒間加熱した。
その溶媒を真空下でエンバポレートし、そしてその残渣を分取ｔｌｃ、（１％ＮＨ４ＯＨ
／１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４５ｍｇの、５−［２−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−Ｎ２−（４−モルホリン−４−イル−フェ
ニル）−５Ｈ−イミダゾール−２，４−ジアミンを得た。
【０６９８】
以下の化合物を、類似の方法で調製した。
【０６９９】
【化４５６】
2011132263.tif 000536
（実施例６８）
【０７００】
【化４５７】
2011132263.tif 000537
（Ｎ３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−１−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
Ｎ３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−
イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン、（４０ｍｇ、０．１２
ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのエタノール中で、１気圧の水素下、１０％Ｐｄ−Ｃとともに１８
時間攪拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒をエバポレートした。その
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１１ｍｇのＮ３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−
５−イル−１−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−
ジアミンを、ＴＦＡ塩として得た。
【０７０１】
【化４５７Ａ】
2011132263.tif 000538
以下の化合物を、類似の方法で調製した。
【０７０２】
【化４５８】
2011132263.tif 000539
（２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［
１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシ−フェ
ニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン）
【０７０３】
【化４５９】
2011132263.tif 000540
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−シア
ノ−２−フェニル−イソ尿素（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロジノ安息香酸塩酸
塩（２−ｈｙｄｒｏｚｉｎｏｂｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（
７６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ）の溶液を、還流下、２
４時間加熱した。エバポレーション。その残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁した。濾過。そ
の固体をＨＰＬＣにより精製し、２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン（２６３ｍｇ）およびそ
の異性体（７２ｍｇ）を得た。２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４Ｈ−［
１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンのデータ：
【０７０４】
【化４５９Ａ】
2011132263.tif 000541
２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンのデータ：
【０７０５】
【化４５９Ｂ】
2011132263.tif 000542
（４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル
）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アミン）
【０７０６】
【化４６０】
2011132263.tif 000543
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４Ｈ−
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン（５７ｍｇ）の懸濁物を
９０℃で２時間加熱した。エバポレーション。その残渣をジクロロメタン中に懸濁し、冷
たい炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃
縮により、粗（５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−
イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（６８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
０℃で、水素化ホウ素ナトリウムの溶液（２．０Ｍ、０．２５ｍＬ）を、クロロホルム
（５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）（またはＤＭＦおよびＭｅＯＨ）中の上記塩化物
（３８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を、室温に１時間
保持し（分析ＨＰＬＣによりモニターする）、トリフルオロ酢酸により酸性にし、そして
ＨＰＬＣにより精製し、上記表題化合物（１２ｍｇ）を与えた。
【０７０８】
【化４６０Ａ】
2011132263.tif 000544
以下の化合物を同様にして調製した。
【０７０９】
【化４６１】
2011132263.tif 000545
（スキーム３３）
【０７１０】
【化４６２】
2011132263.tif 000546
試薬：（ａ）（ＰｈＯ）２ＣＮ（ＣＮ）、ｉＰｒＯＨ、７５℃；（ｂ）ヒドラジン一水和
物、ｉＰｒＯＨ、７０℃；（ｃ）Ｉｍ２ＣＳ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、次いでアニ
リン、０℃；（ｄ）Ｂｒ２、ＤＭＦ、室温
上記スキーム３３は、いくつかの６−置換トリアゾリルベンゾチアゾールを調製するた
めの一般的方法を示し、ここでＲはエーテル基またはアミン基のいずれかである。
【０７１１】
（実施例６９）
【０７１２】
【化４６３】
2011132263.tif 000547
４−（３−シアノ−２−フェニル−イソウレイド）−ベンゼンスルホンアミド：４−ア
ミノベンゼンスルホンアミド（２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール中のジフェノキシシア
ノイミデート（２ｍｍｏｌ）の溶液に１度に添加した。その反応混合物を７５℃で４時間
攪拌した。その反応混合物を、次いで室温まで冷却した。固体を沈殿させ、濾別した。そ
れをイソプロパノールで洗浄し、上記表題化合物（０．３３ｇ、７０％収率）を得た。
【０７１３】
【化４６３Ａ】
2011132263.tif 000548
（実施例７０）
【０７１４】
【化４６４】
2011132263.tif 000549
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゼン
スルホンアミド：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３−シアノ−２−フェニル−イソウレイド
）−ベンゼンスルホンアミド（１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２ｍ
ｍｏｌ；１．５当量）の溶液を添加した。その溶液を７０℃で１６時間攪拌した。その反
応混合物を室温まで冷却した。白色固体が沈殿した。それを濾過により取り除き、そして
エタノールで洗浄し、上記表題化合物（３００ｍｇ、８７％収率）を得た。
【０７１５】
【化４６４Ａ】
2011132263.tif 000550
（実施例７１）
【０７１６】
【化４６５】
2011132263.tif 000551
５−アミノ−３−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾ
ール−１−カルボチオ酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド：チオカルボニルジイミ
ダゾール（０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−フェ
ノキシアニリン（０．６ｍｍｏｌ、１．６当量）およびイミダゾール（０．０７ｍｍｏｌ
、０．２当量）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。４−（５−
アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミ
ド（０．３７ｍＭ、１当量）を一度に添加した。その反応混合物を、５０℃で１６時間攪
拌した。ＤＭＦ（１Ｍ）の添加後、その反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。その反応
混合物を真空中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ：ペンタン（３０：７０〜０：１０
０）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、上記表題化合物（４
０ｍｇ；４０％収率）を得た。
【０７１７】
【化４６５Ａ】
2011132263.tif 000552
（実施例７２）
【０７１８】
【化４６６】
2011132263.tif 000553
（４−［５−アミノ−１−（６−フェノキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド）
臭素（７μｌ、１当量）を、５−アミノ−３−（４−スルファモイル−フェニルアミノ
）−［１，２，４］トリアゾール−１−カルボチオ酸（４−フェノキシ−フェニル）−ア
ミドのジクロロメタン（３ｍｌ）攪拌懸濁物に、添加した。この反応混合物を、室温で１
８時間攪拌した。その後、臭素（７μｌ）の酢酸溶液を添加して、この反応が完了させた
。この反応混合物を、さらに４時間攪拌した。白色固体が沈殿した。この白色固体を濾過
によって除去して、表題化合物を得た（５ｍｇ；７％収率）。
【０７１９】
【化４６６Ａ】
2011132263.tif 000554
（スキーム３４）
【０７２０】
【化４６７】
2011132263.tif 000555
試薬：（ａ）ＮＨ３，ＥｔＯＨ，９０℃、その後、ベンゾチアゾール−２−イル−ヒド
ラジン，ＮＭＭ，１１０℃；ＲＣＯＣｌ，ピリジン。
【０７２１】
上記のスキーム３４は、Ｎ−（５−アミノ−１−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミドを調製するための一般的方法を示す。
【０７２２】
（実施例７３）
【０７２３】
【化４６８】
2011132263.tif 000556
（１−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジ
アミン）
密封可能なバイアル中にあるジフェノキシシアノイミデート（２ｍｍｏｌ）のエタノー
ル懸濁物に、２Ｍエタノール性アンモニア溶液（４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合
物を、９０℃にて４８時間攪拌し、その後、真空中で濃縮した。その残渣を、Ｎ−メチル
モルホリン（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ベンゾチアゾール−２−イル−ヒドラ
ジン（２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃にて２４時間攪拌した。一
旦冷却した後、蒸留水（２０ｍｌ）を、この反応混合物に添加した。その後、これを、酢
酸エチルとブライン（１００ｍｌ／１００ｍｌ）との間で分配した。この段階で、固体を
、濾過によって除去した。この白色固体を、より多くの酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾
燥して、純粋な表題化合物（１７０ｍｇ；３７％収率）を得た。
【０７２４】
【化４６８Ａ】
2011132263.tif 000557
（実施例７４）
【０７２５】
【化４６９】
2011132263.tif 000558
（Ｎ−（５−アミノ−１−ベンゾチアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリア
ゾール−３−イル）−ベンズアミド）
塩化ベンゾイル（０．３４ｍｍｏｌ）を、１−ベンゾチアオゾール−２−イル−１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３，５−（０．３４ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁物（３ｍｌ
）に滴下した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、その後、これを真空中で濃縮し
た。この残渣を、酢酸エチルと１０％水性クエン酸との間で分配した。この段階で、白色
固体を、濾過して除去した。この固体を真空中で乾燥して、純粋な表題化合物（１０ｍｇ
；１５％収率）を得た。
【０７２６】
【化４６９Ａ】
2011132263.tif 000559
（スキーム３５）
【０７２７】
【化４７０】
2011132263.tif 000560
（実施例７５）
【０７２８】
【化４７１】
2011132263.tif 000561
（フェニル−（３−ピリジル）−Ｎ−シアノカルビンイミデート）
ジフェニル−Ｎ−シアノカルボジイミデート（１．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノ
ール（４ｍＬ）溶液に、３−アミノピリジン（１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物
を加熱して、３時間還流した。室温まで冷却させて、生じた白色沈殿物を、減圧下での濾
過によって収集し、少量の冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、その後、４０℃において真空中で３時間
乾燥させて表題化合物（０．２３ｍ、５４％）を得た。
【０７２９】
【化４７１Ａ】
2011132263.tif 000562
（実施例７６）
【０７３０】
【化４７２】
2011132263.tif 000563
（Ｎ３−（３−ピリジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン）
フェニル−（３−ピリジル）−Ｎ−シアノカルボジイミデート（１．０ｍｍｏｌ）のイ
ソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍｍｏｌ）を添加し、その混
合物を、加熱して２．５時間還流した。室温まで冷却して、生じた白色沈殿物を、減圧下
での濾過によって収集し、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、その後、真空中で４０℃
にて６時間乾燥させて、表題化合物（０．１５ｇ、８７．５％収率）を得た。
【０７３１】
【化４７２Ａ】
2011132263.tif 000564
（実施例７７）
【０７３２】
【化４７３】
2011132263.tif 000565
（５−アミノ−３−（３−ピリジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−１−カル
ボン酸フェニルアミン）
Ｎ３−（３−ピリジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（０
．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中での溶液に、フ
ェニルイソシアネート（０．４３ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、その混合物を、室温
で２時間攪拌した。その反応混合物を、真空中で濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグ
ラフィー［Ｍｅｒｃｋシリカ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（４：１）で溶出］によって精
製して、表題化合物（２２．０ｍｇ、１７．０％）を得た。
【０７３３】
【化４７３Ａ】
2011132263.tif 000566
本発明の化合物さらなるデータ：
【０７３４】
【化４７４】
2011132263.tif 000567
【０７３５】
【化４７５】
2011132263.tif 000568
【０７３６】
【化４７６】
2011132263.tif 000569
【０７３７】
【化４７７】
2011132263.tif 000570
【０７３８】
【化４７８】
2011132263.tif 000571
【０７３９】
【化４７９】
2011132263.tif 000572
【０７４０】
【化４８０】
2011132263.tif 000573
【０７４１】
【化４８１】
2011132263.tif 000574
【０７４２】
【化４８２】
2011132263.tif 000575
【０７４３】
【化４８３】
2011132263.tif 000576
【０７４４】
【化４８４】
2011132263.tif 000577
【０７４５】
【化４８５】
2011132263.tif 000578
【０７４６】
【化４８６】
2011132263.tif 000579
（Ｂ）生物学的データ）
（実施例１：ＦＬＴ−３の阻害）
化合物を、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力について、放射測定フィルター結合アッセイ
を使用してスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（
ｐＥ４Ｙ）中への３３Ｐ組み込みをモニターする。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐ
Ｈ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％
ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最
終基質濃度は、９０ｍＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍ
ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得た）であった。化合物の最終濃
度は、概して、０．０１μＭと５μＭとの間であった。代表的には、１２点滴定を、試験
化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから連続希釈物を調製することによって、実行した
。反応は、室温で実行した。
【０７４７】
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙおよび１８０μＭ
ＡＴＰ（各反応について、０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液
２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  Ｎａ
Ｃｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＬＴ−３を含む。このアッ
セイは、各々５０μＬの溶液１と、２．５ｍＬの試験化合物とを混合することによって、
９６ウェルプレートにて実行した。この反応を、溶液２で開始した。室温で２０分間イン
キュベートした後、この反応を、０．４ｍＭのＡＴＰを含む５０μＬの２０％  ＴＣＡを
用いて停止した。その後、その反応体積すべてを、濾紙に移し、ＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄ
ｅｎ，ＣＴ）から得たＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００によって、５％  ＴＣＡを用いて洗浄
した。ｐＥ４ｙ中への３３Ｐ組み込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉ
ｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃ
Ｔ）によって分析した。このデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してフィットさせ
て、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０７４８】
一般的に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ＦＬＴ−３の阻害のために有
効である。
【０７４９】
（実施例２：ｃ−ＫＩＴの阻害）
化合物を、ｃ−ＫＩＴ活性を阻害する能力について、放射測定フィルター結合アッセイ
を使用してスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（
ｐＥ４Ｙ）中への３３Ｐ組み込みをモニターする。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐ
Ｈ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％
ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最
終基質濃度は、７００ｍＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇ
ｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得た）であった。化合物の最終
濃度は、概して、０．０１μＭと５μＭとの間であった。代表的には、１２点滴定を、試
験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから連続希釈物を調製することによって、実行し
た。反応は、室温で実行した。
【０７５０】
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙおよび１．４ｍＭ
ＡＴＰ（各反応について、０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液
２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  Ｎａ
Ｃｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび２５ｎＭ  ｃ−ＫＩＴを含む。このア
ッセイは、３３μＬの溶液１と、１．６５μＬの試験化合物とを混合することによって、
９６ウェルプレートにて実行した。この反応を、３３μＬの溶液２で開始した。室温で２
０分間インキュベートした後、この反応を、０．２ｍＭのＡＴＰを含む５０μＬの１０％
ＴＣＡを用いて停止した。その後、その反応体積すべてを、濾紙に移し、ＴＯＭＴＥＣ
（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）から得たＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００によって、５％  ＴＣＡを
用いて洗浄した。ｐＥ４ｙ中への３３Ｐ組み込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕ
ｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉ
ｄｅｎ，ＣＴ）によって分析した。このデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してフ
ィットさせて、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０７５１】
一般的に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ｃ−ＫＩＴの阻害のために有
効である。
【０７５２】
（実施例３：ＧＳＫ−３の阻害）
化合物を、ＧＳＫ−３β（ＡＡ  １〜４２０）活性を阻害する能力について、標準的共
役酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用してス
クリーニングした。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣ
ｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  
ＤＭＳＯを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０ｍＭ  
ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得た）および３
００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で
あった。反応は、３０℃および２０ｎＭ  ＧＳＫ−３βにて実行した。この共役酵素系の
成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３
０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった
。
【０７５３】
アッセイストック緩衝溶液に、上記に列挙した試薬（ＡＴＰおよび目的とする試験化合
物以外）を含めて、調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、最終濃
度が０．００２μＭ〜３０μＭである目的の試験化合物５μｌとともに、９６ウェルプレ
ート中で３０℃にて１０分間インキュベートした。代表的には、１２点滴定を、ＤＭＳＯ
を用いて娘プレート中で試験化合物の連続希釈物を（１０ｍＭ化合物ストックから）調製
することによって、実施した。この反応は、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を添
加することによって開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐ
ｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を３０℃にて１０分間
にわたって使用して、得た。Ｋｉ値を、この速度データから、インヒビター濃度の関数と
して決定した。
【０７５４】
一般的に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ＧＳＫ−３の阻害のために有
効であった。
【０７５５】
（実施例４：ＣＤＫ−２の阻害）
化合物を、ＣＤＫ−２／サイクリンＡ活性を阻害する能力について、標準的共役酵素系
（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用してスクリーニ
ングした。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２
５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、実行し
た。このアッセイにおける最終基質濃度は、１００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ）および１００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃および２５ｎＭ  ＣＤＫ−２／サイク
リンＡにて実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノール
ピルビン酸、３５０μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μ
ｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０７５６】
アッセイストック緩衝溶液に、上記に列挙した試薬（ＣＤＫ−２／サイクリンＡ、ＤＴ
Ｔ、目的とする試験化合物以外）を含めて、調製した。５６μｌのこの試験反応物を、３
８４ウェルプレート中に配置し、その後、試験化合物（最終化合物濃度３０μＭ）を含む
２ｍＭ  ＤＭＳＯストック１μｌを添加した。そのプレートを、３０℃にて約１０分間プ
レインキュベートした。反応を、１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）を添加することに
よって開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈ
ｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を３０℃にて５分間の読み取り時間にわたって使用して、得た。
Ｋｉ値を、標準的方法に従って決定した。
【０７５７】
一般的に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ＣＤＫ−２の阻害のために有
効であった。
【０７５８】
（実施例５：ＳＲＣの阻害）
上記の化合物を、放射能ベースアッセイまたは分光光度アッセイのいずれかを使用して
、ヒトＳｒｃキナーゼのインヒビターとして評価した。
【０７５９】
（Ｓｒｃ阻害アッセイＡ：放射能ベースアッセイ）
上記化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製された全長組換えヒトＳｒｃ
キナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号１４−１１７か
ら得る）のインヒビターとして、アッセイする。Ｓｒｃキナーゼ活性を、ＡＴＰから、組
成Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質（Ｓｉｇｍａ、カ
タログ番号Ｐ−０２７５）中への３３Ｐの組み込みを追跡することによって、モニターす
る。以下は、上記アッセイ成分の最終濃度である：０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６
）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１０μＭ  
ＡＴＰ（１〜２μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ／反応）、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、お
よび１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。代表的アッセイにおいて、ＡＴＰ以外の反
応成分すべてを、予め混合し、アッセイプレートウェル中に分注する。ＤＭＳＯ中に溶解
したインヒビターをこのウェルに添加して、最終ＤＭＳＯ濃度２．５％を得る。アッセイ
プレートを、３０℃にて１０分間インキュベートした後、３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始
する。２０分間反応した後、その反応を、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％  トリク
ロロ酢酸（ＴＣＡ）１５０μｌで止める。その後、この止めたサンプルを、フィルタープ
レート真空マニホルド中に接地した９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｕ
ＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｅｔｅｒ、カタログ番
号７７００−３３１０）に移す。フィルタープレートを、２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む
１０％  ＴＣＡで４回洗浄し、その後、メタノールで４回洗浄する。その後、２００μｌ
のシンチレーション液を、各ウェルに添加する。そのプレートをシールし、そのフィルタ
ーに結合した放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて定量する
。組み込まれた放射能を、上記インヒビターの濃度の関数としてプロットする。そのデー
タを、競合阻害速度論モデルに適合させて、その化合物についてのＫｉを得る。
【０７６０】
（Ｓｒｃ阻害アッセイＢ：分光光度アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＳｒｃキナーゼ触媒リン酸化によってＡＴＰから
生成されるＡＤＰを、共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ
７，２２４９）を使用して定量する。このアッセイにおいて、このキナーゼ反応におい
て生成されるＡＤＰの各分子について、１分子のＮＡＤＨが、ＮＡＤへと酸化される。Ｎ
ＡＤＨの消失は、３４０ｎｍにて簡便に追跡される。
【０７６１】
以下は、アッセイ成分の最終濃度である：０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１
０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ポリＧｌｕ−Ｔｙｒおよび
２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ
ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ
、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼである。
【０７６２】
代表的アッセイにおいて、ＡＴＰ以外の反応成分すべてを、予め混合し、アッセイプレ
ートウェル中に分注する。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをこのウェルに添加して、
最終ＤＭＳＯ濃度２．５％を得る。アッセイプレートを、３０℃にて１０分間インキュベ
ートした後、１００μＭ  ＡＴＰとの反応を開始する。時間経過による３４０ｎｍでの吸
光度の変化（反応速度）を、分子デバイスプレートリーダーにてモニターする。インヒビ
ター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデルに適合させて、その化合物
についてのＫｉを得る。
【０７６３】
一般に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ＳＲＣの阻害のために有効であ
る。
【０７６４】
（実施例６：ＳＹＫの阻害）
化合物を、Ｓｙｋを阻害する能力について、標準的共役酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）
Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用してスクリーニングした。反応は、１０
０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍ
Ｍ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおけ
る最終基質濃度は、２００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）および
４μＭポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）であった。
アッセイを、３０℃および２００ｎＭ  Ｓｙｋにて実行した。この共役酵素系の成分の最
終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３５０μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／
ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０７６５】
アッセイストック緩衝溶液に、上記に列挙した試薬（Ｓｙｋ、ＤＴＴ、目的とする試験
化合物以外）を含めて、調製した。５６μｌのこの試験反応物を、９６ウェルプレート中
に配置し、その後、試験化合物（最終化合物濃度３０μＭ）を含む２ｍＭ  ＤＭＳＯスト
ック１μｌを添加した。そのプレートを、３０℃にて約１０分間プレインキュベートした
。反応を、１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）を添加することによって開始した。反応
速度を、ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ
）を３０℃にて５分間の読み取り時間にわたって使用して、得た。Ｋｉ値を、標準的方法
に従って決定した。
【０７６６】
一般的に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ＳＹＫの阻害のために有効で
あった。
【０７６７】
（実施例７：ＦＭＳの阻害）
化合物を、ＦＭＳ活性を阻害する能力について、放射測定フィルター結合アッセイを使
用してスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ
４Ｙ）中への３３Ｐ組み込みをモニターする。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７
．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｂ
ＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で、実行した。このアッセイにおける最終基
質濃度は、９０ｍＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得た）であった。化合物の最終濃度は
、概して、０．０１μＭと５μＭとの間であった。代表的には、１２点滴定を、試験化合
物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから連続希釈物を調製することによって、実行した。反
応は、室温で実行した。
【０７６８】
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙおよび１８０μＭ
ＡＴＰ（各反応について、０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液
２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  Ｎａ
Ｃｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＭＳを含む。このアッセイ
は、各々５０μＬの溶液１と、２．５μＬの試験化合物とを混合することによって、９６
ウェルプレートにて実行した。この反応を、３３μＬの溶液２で開始した。室温で２０分
間インキュベートした後、この反応を、０．４ｍＭのＡＴＰを含む５０μＬの２０％  Ｔ
ＣＡを用いて停止した。その後、その反応体積すべてを、濾紙に移し、ＴＯＭＴＥＣ（Ｈ
ａｍｄｅｎ，ＣＴ）から得たＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００によって、５％  ＴＣＡを用い
て洗浄した。ｐＥ４ｙ中への３３Ｐ組み込みの量を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ
Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅ
ｎ，ＣＴ）によって分析した。このデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してフィッ
トさせて、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０７６９】
一般的に、本発明の化合物（表１中の化合物を含む）は、ＦＭＳの阻害のために有効で
ある。
【０７７０】
（実施例８：Ｒｏｃｋ阻害アッセイ）
化合物を、ＲＯＣＫ  Ｉ（ＡＡ  ６〜５５３）活性を阻害する能力について、標準的共
役酵素系（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用してス
クリーニングした。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣ
ｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で
、実行した。このアッセイにおける最終基質濃度は、４５ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ）および２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ
，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および４５ｍＭ  ＲＯＣＫ  Ｉ
にて実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビ
ン酸、３５０μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍ
ｌ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０７７１】
本発明の特定の化合物は、ＲＯＣＫを阻害することが見出された。
【０７７２】
（実施例９：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
ＪＡＫの化合物阻害を、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．２０００，ｖｏｌ．１０，ｐｐ５７５〜５７９によって記載された方法によって
、以下の様式でアッセイした。Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１を用いて
４℃で予めコートした後に、リン酸緩衝化生理食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢ
ＳＴ）で洗浄した、Ｍａｘｉｓｏｒｂプレート中に、２μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ
２、およびＤＭＳＯ中の化合物溶液を添加した。この反応を、ＪＡＫ酵素を用いて開始し
、そのプレートを、３０℃にて６０分間インキュベートした。その後、プレートを、ＰＢ
ＳＴで洗浄し、１００μＬのＨＲＰ結合体化４Ｇ１０抗体を添加し、そのプレートを、３
０℃にて９０分間インキュベートした。このプレートを、再びＰＢＳＴで洗浄し、１００
μＬ  ＴＭＢ溶液を添加し、このプレートを、３０℃にてさらに３０分間インキュベート
した。硫酸（１Ｍを１００μＬ）を添加して、反応を停止した。プレートを、４５０ｎｍ
にて読み取って、分析用の光学密度を得て、Ｋｉ値を決定する。
【０７７３】
化合物は、ＪＡＫ−３を阻害することが見出された。
【０７７４】
（ＰＤＫ−１阻害アッセイ）
化合物を、ＰＤＫ−１活性を阻害する能力について、放射性リン酸組込みアッセイ（Ｐ
ｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，（１９９６）１、４７）を使
用してスクリーニングした。アッセイは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０
ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実行した。このア
ッセイにおける最終基質濃度は、４０ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）
および６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，
ＮＹ）であった。アッセイは、約２７．５ｎＣｉ／μＬの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の存在下
で、３０℃にて２５ｎＭ  ＰＤＫ−１にて実施した。アッセイストック緩衝溶液に、上記
に列挙した試薬（ＡＴＰおよび目的の試験化合物以外）を含めて、調製した。１５μｌの
このストック溶液を、９６ウェルプレート中に配置し、その後、試験化合物（最終化合物
濃度３０μＭ）を含む０．５ｍＭ  ＤＭＳＯストック１μｌを添加した。そのプレートを
、３０℃にて約１０分間プレインキュベートした。反応を、４μｌのＡＴＰ（最終濃度４
０ｎＭ）を添加することによって開始した。
【０７７５】
この反応を、１０分間後に、１００μＬの１００ｍＭリン酸、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ
−２０を添加することによって、停止した。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉ
ｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００μＬ  １００ｍＭリン酸
、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０で予備処理した後に、上記反応混合物（１００μＬ）を
添加した。そのスポットを、少なくとも５分間浸漬させた後、洗浄工程を行った（４×２
００μＬ  １００ｍＭリン酸、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）。乾燥後、２０μＬのＯ
ｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  
Ｅｌｍｅｒ）を、このウェルに添加した後、シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒ
ｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅ，Ｗａｌｌａｃ
）を行った。
【０７７６】
上記アッセイ混合物およびＤＭＳＯを含んで試験化合物を含まない標準ウェルに対して
５０％を超える阻害を示す化合物を滴定して、ＩＣ５０値を決定した。
【０７７７】
本発明の化合物を試験し、それらがＰＤＫ−１を阻害することを見出した。
【外国語明細書】
2011132263000001.pdf