(57)【要約】      （修正有）【課題】(急性および慢性)虚血後腎不全の処置および虚血腎臓の保護のための特異的なＡＴ１−レセプターアンタゴニストを提供する．【解決手段】下記式2011256195.tif 000014の(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル−メチル]アミン（バルサルタン）、またはその塩またはその塩、特に薬学的に許容されるその塩は、(急性および慢性)虚血後腎不全の処置および虚血腎臓の保護のために使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のための医薬組成物の製造のためのＡＴ１−レセプターアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）酵素カスケードは一連の生化学反応を含み、既知であるように、調節的介入により、例えば高血圧の処置の可能性を開く種々の試みがある。
【背景技術】
【０００２】
α２−マクログリコプロテインであるアンギオテンシノーゲンは、レニン酵素により分解されて、それ自体生物学的には非常に弱い活性しかもたないデカペプチドであるアンギオテンシンＩとなる。カスケードの次の段階で、主に内皮に結合しているアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によりさらに２つのアミノ酸が除去され、アンギオテンシンIIが形成される。後者は最も強力な天然血管収縮剤の１つであると考えられている。
【０００３】
アンギオテンシンIIの血管収縮効果は、非横紋筋細胞に作用し、アドレナリン性ホルモンであるエピネフリンおよびノルエピネフリンの生成を刺激することにより、並びにノルエピネフリン生成の結果、交感神経系の活性が上昇することにより生じる。アンギオテンシンIIはまた電解質平衡に影響を与え、腎臓において例えば抗ナトリウム利尿効果および抗利尿効果を生じ、その結果一方で下垂体からのバソプレッシンペプチドの放出を、他方で副腎糸球体からのアルドステロンの放出を促進する。これらの影響は全て血圧調節に重要な役割を果す。
【０００４】
アンギオテンシンIIは標的細胞の表面上の特異的なレセプターと相互作用する。例えばＡＴ１−およびＡＴ２−レセプターと呼ばれるレセプターサブタイプの同定が可能となった。ＡＴ１−レセプターに結合する物質を同定するために、近年多くの努力がなされている。このような活性成分はしばしばアンギオテンシンIIアンタゴニストと呼ばれる。ＡＴ１−レセプターを阻害するために、このようなアンタゴニストは例えば抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用し得る。
【０００５】
アンギオテンシンIIアンタゴニストはＡＴ１−レセプターサブタイプに結合する活性成分を意味すると理解される。これらは異なる構造特徴をもつ化合物を含む。記載すべき化合物は例えば、ＥＰ−４４３９８３の化合物の請求項に記載された化合物であり、その対象は本明細書に引用して包含させる。
【０００６】
注目すべき化合物は、公開番号ＥＰ−４４３９８３の欧州特許出願の実施例１６に記載の式
【化１】
2011256195.tif 000002
で示される(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル−メチル]アミン
（以後バルサルタンと呼ぶ)、またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩である。
【０００７】
さらに、公開番号ＥＰ−２５３３１０の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【０００８】
注目すべき化合物は、下記の式
【化２】
2011256195.tif 000003
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０００９】
さらに、公開番号ＥＰ−４０３１５９の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００１０】
注目すべき化合物は下記の式
【化３】
2011256195.tif 000004
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００１１】
さらに、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４６７９の化合物の請求項に記載の化合物もまた、言及することにより、本明細書に包含させる。
【００１２】
注目すべき化合物は下記の式
【化４】
2011256195.tif 000005
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
さらに、公開番号ＥＰ−４２０２３７の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００１４】
注目すべき化合物は下記の式
【化５】
2011256195.tif 000006
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００１５】
さらに、公開番号ＥＰ−５０２３１４の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００１６】
注目すべき化合物は下記の式
【化６】
2011256195.tif 000007
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００１７】
さらに、公開番号ＥＰ−４５９１３６の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００１８】
注目すべき化合物は下記の式
【化７】
2011256195.tif 000008
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００１９】
さらに、公開番号ＥＰ−５０４８８８の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００２０】
注目すべき化合物は下記の式
【化８】
2011256195.tif 000009
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
さらに、公開番号ＥＰ−５１４１９８の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００２２】
注目すべき化合物は下記の式
【化９】
2011256195.tif 000010
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
さらに、公開番号ＥＰ−４７５２０６の欧州特許出願の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００２４】
注目すべき化合物は下記の式
【化１０】
2011256195.tif 000011
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
さらに、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／２０８１６の化合物の請求項に記載の化合物は、本明細書に引用して包含させる。
【００２６】
注目すべき化合物は下記の式
【化１１】
2011256195.tif 000012
で示される化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
バルサルタンの医薬的に許容される塩は、例えば、典型的には酸付加塩である。これらの酸付加塩は強無機酸、典型的には鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、強有機カルボン酸、典型的にはＣ１−Ｃ４アルカンカルボン酸（これは例えばハロゲンなどで置換され得る)、典型的には酢酸と、例えばジカルボン酸（これは不飽和であり得る)、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸と、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸と、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸と、または例えば安息香酸と、または、有機スルホン酸、例えばＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸（これは例えばハロゲンなどで置換され得る)、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸と形成される。適当な塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、典型的にはナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンなどの有機アミン、典型的にはエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミンまたはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、典型的にはモノ−、ジ−またはトリエタノールアミンとの塩である。対応する内部塩もまた使用し得る。
【００２８】
急性腎不全の場合、腎機能の急速な低下により、通常尿と共に排泄される物質がうっ滞する。急性腎不全の最も一般的な形態は腎前性腎不全である。これは腎虚血を含み、これは例えば出血性ショック、手術中低血圧または手術による腎血流阻害（例えば、意図的に腎血管をしばることにより、または非意図的に、腎臓を処置する場合の血管の痙縮による）が原因で起こり得る。腎虚血が短時間であれば、腎機能は腎潅流の回復時に直ちに正常化し得る。しかし長期に及ぶ腎虚血後には、腎血流の回復にもかかわらず、急性尿細管壊死がしばしば起こり得、これは今度は結果が知られた急性腎不全を引き起こし得る。血流阻害および結果として起こる酸素供給欠乏により、細胞膜が不安定化し、最終的に電解質濃度の細胞内および細胞外勾配の受動平衡が起こる。個々の細胞に対する直接の傷害に加えて（これは急速に増加するアシドーシスによりさらに悪化する)、血管収縮物質が放出され、これにより末梢腎内血管系の抵抗性が増加し得る。アンギオテンシンIIはこれらの物質の１つであり、従って、直ぐに虚血後の器官の血流が完全に回復することを妨害することに関与する。このような虚血後腎不全の予防および処置は、特に長期の腎虚血後に、正常の腎機能に戻すために大変重要である。
【００２９】
従って、虚血後腎不全に対して保護作用のある幅広いスペクトルの種々の有効成分の供給に大きな関心が寄せられている。一方で再潅流圧を維持するために血圧を下げる可能性が最も低く、他方で腎血流（ＲＢＦ）効果増加が生じることが保証されるような有効成分に重点が置かれている。腎血管抵抗（ＲＶＲ）が低いとＲＢＦは増加する。ＲＶＲ係数は中間の動脈血圧（ＭＡＰ）と腎血流量（ＲＢＦ）の比率で表され得る。正常に機能する腎臓ではＲＶＲ係数は低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
エンドセリン拮抗作用をもつ活性成分を虚血後腎不全の処置に使用できることは知られている。しかしながら、特異的なＡＴ１−レセプターアンタゴニストは、今までこのような効果をもつことが知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
驚くべきことに、今回、ごく僅かに血圧を下げるが、ＡＴ１−レセプターアンタゴニストはＲＶＲを低いまま維持することによりＲＢＦを上昇させ、従って、これらは虚血後腎不全の処置および虚血腎臓の保護に実質的な作用も持つことが発見された。
【００３２】
例えばバルサルタンの使用による虚血腎臓に対するＡＴ１−レセプターアンタゴニストの保護効果は、例えば、下記の実験方法で明示され得る。
【００３３】
血管カテーテルを、ハロタン吸入麻酔下で、２００〜２５０gの体重の雄のSprague-Dawleyラットの総頸動脈および外頸静脈に導入し、２つの管腔があるシリコンカテーテルを膀胱に埋め込む。全カテーテルを皮下的に挿入し、動物の手の届かない頸の皮膚の小さな切開部分から出し、そこに固定する。
次いで、２つの試験グループに対照物質（ＮaＣl ０.９％、１ml/kg）または例えばバルサルタン（０.３mg/kg）などのＡＴ１−レセプターアンタゴニストのいずれかを静脈内注射する。注射３０分後、左腎臓を側腹部を切開して暴露し、血管クランプを用いて全部の血管柄を６０分間しばる。この誘導虚血の間、動物を浅い麻酔状態に保つ。直腸の温度を連続的に測定し、体温を外部の赤色光照射を用いた制御システムを介して３７.８℃の定温に調節する。虚血６０分後、クランプを取り外し、対側の無傷腎臓を反対の側腹部の切開により除去する。
【００３４】
次いで、動物を２グループに分ける。
グループ１：急性試験（虚血３時間後までの腎機能の測定）
グループ２：慢性試験（虚血４８時間後の腎機能の測定）
【００３５】
グループ１：麻酔から覚めた後、動物を休息ケージに置く。ついで、平衡化するために、クリアランスマーカーであるイヌリンおよびパラアミノ馬尿酸を静脈飽和および長期投与する。尿をポンプで絶えず吸引除去し、虚血の９０分、１２０分および１５０分後に、３０分間の回収時間で３回の、および対応する血液サンプリングによる指示マーカー物質のクリアランス、並びに同時に血圧の動脈内測定により腎機能を評価する。動物は、この全期間において、ストレスから解放されており、意識がある。試験後に虚血による傷害を受けた腎臓を取り除く。
【００３６】
グループ２：虚血および腎摘除後、動物を４８時間ケージに移す。４８時間後、腎機能をグループ１に記載したように３つの測定期間で測定する。
【００３７】
回収した尿サンプルを重量測定する。尿および血漿中のクリアランスマーカーであるイヌリンおよびパラアミノ馬尿酸の濃度を慣用的な生化学的方法を用いた測光法により測定する。尿および血漿中の電解質およびクレアチニンをマルチアナライザーを用いて測定する。ヘマトクリット測定を各測定期間について別々に行う。尿量、動脈血圧、糸球体濾過率および腎血漿流量は直接測定するが、濾過率、腎血流量および腎血管抵抗は対応する測定値から計算する。正常または初期値（これを用いて虚血後の値を比較する）を同体重ラットの試験前グループから測定し、これを無傷腎臓における試験物質の生理学的変化の測定値として使用する。
【００３８】
対照グループ１の動物の薬理学実験評価は、低い糸球体濾過率（非虚血値と比較して８％）並びに低い腎血流量（非虚血値と比較して３％）を示す。それとは対照的に、糸球体濾過率（非虚血値と比較して２２％）の顕著な亢進並びに血流（非虚血値と比較して２３％）の有意な増加が、例えばバルサルタンで処置したグループ２のラットで観察できた。グループ２では高い腎血管抵抗（ＲＶＲ）が９５％減少できた。
【００３９】
それ故、ＡＴ１−レセプターアンタゴニストは（急性および慢性）虚血後腎不全の処置および虚血腎の保護に使用し得る。
【００４０】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニストは、特に、腎血管柄をしばる腎臓の意図的な虚血の場合（例えば、対応する手術、腎腫瘍手術、腎動脈手術、腎石手術、腎移植の間の腎臓の低潅流の場合）における、血管系または大動脈の手術の前後、例えば大きな心臓手術後に使用し得、または、腎臓移植におけるドナーに予防的に投与し得る。中程度の腎臓潅流により誘導される腎毒性問題、細胞外容量枯渇、心不全または腎不全並びに圧挫症候群もまた処置し得る。
【００４１】
本発明の目的は、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のための医薬組成物を提供することであり、該組成物はＡＴ１−レセプターアンタゴニスト、特にバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００４２】
本発明はまた、治療有効量のバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することによる虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎の保護のための医薬組成物の製造のための、ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト、特にバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００４３】
本発明はまた、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎の保護の方法に関するものであり、該方法は治療有効量のバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００４４】
本発明はまた、虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎を保護するためのＡＴ１−レセプターアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００４５】
該医薬組成物は、恒温動物に対して、例えば経口およびまた直腸などの経腸、または非経腸投与するためのものであり、薬理的有効成分は単独でまたは通常の医薬賦形剤と共にある。医薬組成物は、例えば、約０.１％〜１００％、好ましくは約１％〜約８０％の有効成分を含む。経腸または非経腸およびまた眼投与用の医薬組成物は、典型的に、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤およびまたアンプル剤などの単位投与形態である。これらは、例えば慣用的な混合、造粒、糖衣コーティング、溶解または凍結乾燥法などの既知方法で調製する。従って、経口使用する医薬組成物は有効成分を固形担体と合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により適当な賦形剤を添加した後、混合物または顆粒を処理し、錠剤または糖衣芯とすることにより得られ得る。
【００４６】
適当な担体は好ましくは充填剤、典型的には例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖、セルロース組成物および／または例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウム、さらに典型的には例えばコーンデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンなどを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を用いて、および、所望により例えば上記のデンプン、さらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、典型的にはアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤である。賦形剤は主として流度調節剤および滑沢剤、典型的にはシリカゲル、滑石、ステアリン酸またはその塩、典型的にはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。適当な有機溶媒または溶媒混合物中で、とりわけ濃縮糖溶液（これは所望によりアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタニウムを含有する)、コーティング溶液、または胃液抵抗性コーティングの調製のための適当なセルロース組成物溶液、典型的にはフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、糖衣芯に適当なコーティング（これは、所望により胃液に抵抗性がある）を施す。例えば、異なる量の有効成分の同定または識別のために、着色料または色素を錠剤または糖衣コーティングに添加し得る。
【００４７】
経口投与用の別の医薬組成物は乾燥充填ゼラチンカプセル剤、並びにゼラチンおよび例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟封カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、顆粒の形で、典型的には例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤、および／または例えば滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合した有効成分を含有し得る。軟カプセル剤においては、有効成分は好ましくは例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁し、安定剤もまた添加し得る。
【００４８】
直腸投与に適当な医薬組成物は典型的には坐剤基剤と有効成分の組合せからなる坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセライド、パラフィン炭化水素および高級アルカノールである。さらに、坐剤基剤と有効成分の組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤も使用し得る。適当な基剤物質は、例えば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。
【００４９】
非経腸投与に適当な組成物は主として水溶性形の有効成分の水溶液、典型的には水溶性塩、およびまた適当な親油性溶媒または媒体、典型的には例えばゴマ油などの脂肪酸、または合成脂肪酸エステル、典型的にはオレイン酸エチルまたはトリグリセライドを用いた、例えば適当な油状注射懸濁液などの有効成分の懸濁液、または、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランなどの粘度増加物質および所望により安定化剤を含有する水性注射懸濁液である。
【００５０】
予防処置においては、経口投与用の単位投与形態が好ましく、典型的には錠剤またはカプセル剤、および急性処置には静脈内適用形が好ましい。
【００５１】
有効成分の用量は、例えば適用形態、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態などの種々の因子に依存し得る。約７５kgの体重の患者への経口投与用の概算される標準量はおよそＡＴ１−レセプターアンタゴニストが約１０mg〜約２５０mgの用量である。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、バルサルタンを含有する医薬的に許容される組成物を使用する。単一薬用形のＡＴ１−アンタゴニストバルサルタンの経口投与の一日量は好ましくは約２０mg〜約１６０mg、より好ましくは約４０mg〜約８０mgである。
【実施例】
【００５３】
下記の実施例は上記発明を説明するものであるが、いずれにしてもその範囲を狭めるものではない。
【００５４】
調剤実施例１：
有効成分として例えば(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル−メチル]アミンを含有する硬ゼラチンカプセル剤は、例えば下記のように調剤し得る：
【表１】
2011256195.tif 000013
【００５５】
成分(１)および(２)を成分(３)および(４)の水溶液と造粒する。成分(５)および(６)を乾燥顆粒に加え、混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【外国語明細書】
2011256195.tif 000015
2011256195.tif 000016
2011256195.tif 000017
2011256195.tif 000018
2011256195.tif 000019
2011256195.tif 000020
2011256195.tif 000021
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2011256195.tif 000023
2011256195.tif 000024
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2011256195.tif 000026
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2011256195.tif 000028
2011256195.tif 000029
2011256195.tif 000030