(57)【要約】【課題】キサントフモールの新規な用途を提供すること。【解決手段】下記一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤を提供する。2011256133.tif 000009［一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ２はジメチルアリル基又はゲラニル基を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤。
【化１】
2011256133.tif 000007
［一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ２はジメチルアリル基又はゲラニル基を表す。］
【請求項２】
一般式（１）で示される化合物が、下記式（２）で示される化合物である、請求項１に記載のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤。
【化２】
2011256133.tif 000008
【請求項３】
請求項１又は２に記載のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤を含む医薬品。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤を含む飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホップに含まれるプレニルフラボノイドであるキサントフモール（Ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ）は、乳がん、大腸がん、卵巣がん由来の培養細胞の増殖を抑制する作用を有することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。キサントフモールはまた、炎症性インターロイキンの産生を抑制する作用（特許文献１）、ＴＮＦ−αの産生を抑制する作用（特許文献２）、アディポネクチンの産生を増強する作用（特許文献３）を有することが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−１２０７２０
【特許文献２】特開２００８−１０６０１３
【特許文献３】特開２００７−２６２０５０
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ３７巻，２７１−２８５頁，１９９９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、キサントフモールの新規な用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、キサントフモールが、肝臓や副腎においてＨＤＬ（高比重リポタンパク）受容体として機能するＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現を亢進させる作用を有するという新規な知見を得た。本発明は、これらの新規な知見に基づくものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤を提供する。ここで、一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ２はジメチルアリル基又はゲラニル基を表す。
【化１】
2011256133.tif 000002
【０００８】
上記一般式（１）で示される化合物は、下記式（２）で示される化合物、すなわちキサントフモールとすることが好ましい。
【化２】
2011256133.tif 000003
【０００９】
本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、上記一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含んでいることにより、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現を亢進することができる。ＳＲ−Ｂ１タンパク質は、肝臓や副腎において、ＨＤＬと結合し、ＨＤＬのコレステリルエステルを選択的に細胞内に取り込む機能を有する受容体タンパク質である。ＨＤＬは末梢組織の余分なコレステロールを肝臓へと転送し、異化又は排泄する、いわゆるコレステロール逆転送系において中心的な役割を果たしている。本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤によって、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現が亢進し、ＨＤＬコレステロールからのコレステリルエステルの取込みが増加する。これにより、コレステロール逆転送系の活性化が生じる。このことから、本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現の亢進又はコレステロール逆転送系の活性化によって予防又は改善が期待できる疾患の予防又は改善のために使用することができる。本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤はまた、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の機能の研究、コレステロール逆転送系を中心としたコレステロール代謝メカニズムの研究等に有用なキットにも使用することができる。
【００１０】
一般式（１）で示される化合物の１つであるキサントフモールは、古くからビール等の飲食品の原料として使用されてきたホップ中に見出される成分であり、その安全性も確立されている。このことから、本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、例えば、医薬品、飲食品等の成分として使用するのに好適であると考えられる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、新規なＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ヒト肝癌由来細胞株におけるＳＲ−Ｂ１タンパク質発現を解析したウエスタンブロットの結果を示す図である。
【図２】ハムスターにおけるＳＲ−Ｂ１タンパク質発現を解析したウエスタンブロットの結果を示す図である。
【図３】血中総コレステロール値を示すグラフである。
【図４】血中ＨＤＬコレステロール値を示すグラフである。
【図５】大動脈沈着コレステロール値を示すグラフである。
【図６】大動脈沈着コレステロール値と血中ＨＤＬコレステロール値との相関関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１４】
本明細書において、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現亢進とは、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の産生増強又は分解抑制を通じて、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現レベルが上昇（存在量が増加）することを意味する。
【００１５】
本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するものである。
【化３】
2011256133.tif 000004
【００１６】
一般式（１）において、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ２はジメチルアリル基又はゲラニル基を表す。ここで、炭素数１〜５のアルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。また、炭素数１〜５のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−メチルエチル基（イソプロピル基）、１，１−ジメチルエチル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、プロピル基、１−メチルプロピル基（ｓｅｃ−ブチル基）、２−メチルプロピル基（イソブチル基）、２，２−ジメチルプロピル基（ネオペンチル基）、ブチル基、３−メチルブチル基、ペンチル基が挙げられる。
【００１７】
一般式（１）で示される化合物としては、例えば、Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（メチル基、エチル基、１−メチルエチル基、プロピル基）である化合物が好適であり、Ｒ１が水素原子、メチル基又はエチル基で、Ｒ２がジメチルアリル基である化合物が特に好適である。ホップ特有のフラボノイドであるキサントフモール（下記式（２）で示される化合物）は、特に好適な化合物の１つである。
【化４】
2011256133.tif 000005
【００１８】
一般式（１）で示される化合物は、薬学的に許容可能な塩としてＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤に含まれていてもよい。このような薬学的に許容可能な塩は、上記一般式（１）で示される化合物と無毒な塩を形成する塩基とにより形成されるものである。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【００１９】
一般式（１）で示される化合物としては、天然物（植物、微生物等）に由来するものであっても、人為的に合成したものであってもよい。また、市販のものがあれば、それを使用してもよい。
【００２０】
例えば、キサントフモールは、ホップ抽出物を分画、精製することによって得ることができる。ホップ抽出物としては、例えば、市販のホップエキスを使用してもよい。
【００２１】
ホップからの抽出を行う場合、抽出に供するホップ組織としては、毬花が好ましい。ホップは、乾燥、凍結、加工、粉砕、選別等の処理が施されたものであってもよく、例えば、ホップペレットを使用してもよい。
【００２２】
ホップの品種は特に制限されず、既存の品種（例えば、チェコ産ザーツ種、ドイツ産ハラタウ・マグナム種、ドイツ産ハラタウ・トラディション種、ドイツ産ペルレ種）のいずれでもよい。１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
ホップからの抽出は、例えば、ホップを溶媒に浸漬し、これをろ過することによって行うことができる。溶媒としては、例えば、水、エタノール、メタノールが好適である。溶媒は、１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。浸漬の際には超音波処理を行ってもよい。得られた抽出物に対しては、公知の方法（例えば、減圧濃縮、凍結乾燥）により濃縮又は乾燥を行ってもよく、更に粉砕等の処理を行ってもよい。
【００２４】
ホップ抽出物からのキサントフモールの分画、精製は、例えば次のようにして行うことができる。すなわち、まず、ホップ抽出物の水溶液又は水懸濁液をヘキサンで分配し、得られた水層を酢酸エチル（ｐＨ３）で分配する。そして、得られた有機層を、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ８〜９）で分配し、新たに生じた有機層を回収する。次に、この有機層に対して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジエチルエーテル／ヘキサン（３：７）→酢酸エチル／ヘキサン（４：６）→酢酸エチル／ヘキサン（６：４）→クロロホルム／メタノール（５：５）］を行って、キサントフモール溶出画分を分取する。最後に、これを、ＯＤＳカラムを用いて、又は再結晶により更に精製する。
【００２５】
以上の抽出、分画、精製の際の温度は、キサントフモールのイソ化防止の観点から、５〜６５℃が好ましく、５〜５０℃がより好ましい。
【００２６】
得られた化合物がキサントフモールかどうかは、公知の方法（例えば、質量分析、元素分析、核磁気共鳴分光法、紫外分光法、赤外分光法）により確認することができる。
【００２７】
ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩のうちの１種のみを含有しても、２種以上を含有してもよい。また、ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進作用を有する他の化合物を更に含有してもよい。
【００２８】
ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、固体（例えば、粉末）、液体（水溶性又は脂溶性の溶液又は懸濁液）、ペースト等のいずれの形状でもよく、また、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、硬膏剤等のいずれの剤形をとってもよい。また、放出制御製剤の形態をとることもできる。さらに、一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩のみからなっていてもよい。
【００２９】
上述の各種製剤は、一般式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容される添加剤（賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤等）と、を混和することによって調製することができる。
【００３０】
例えば、賦形剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン、デキストリン等が挙げられる。結合剤としては、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。崩壊剤としては、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン等が挙げられる。乳化剤又は界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。基剤としては、セトステアリルアルコール、ラノリン、ポリエチレングリコール、米糠油、魚油（ＤＨＡ、ＥＰＡ等）、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０等が挙げられる。懸濁化剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３１】
ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、医薬品、飲食品（飲料、食品）、飲食品添加物、飼料、飼料添加物等の成分として使用することができる。例えば、飲料としては、水、清涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料、スポーツドリンク、栄養ドリンク等が挙げられる。食品としては、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類等が挙げられる。また、特定保健用食品、特別用途食品、栄養補助食品、健康食品、機能性食品、病者用食品等の成分として使用することもできる。
【００３２】
ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、ヒトに摂取されても、非ヒト哺乳動物に摂取されてもよい。摂取量及び摂取方法は、個体の状態、年齢等に応じて適宜決定することができる。好適な摂取方法としては、例えば、経口摂取が挙げられる。
【００３３】
本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれにおいてもＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現を亢進する作用を有する。ＳＲ−Ｂ１タンパク質はＨＤＬ受容体として働くタンパク質であり、いわゆるコレステロール逆転送系に関与している。本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現亢進又はコレステロール逆転送系の活性化により予防又は改善が期待できる疾患の予防又は改善のために使用することができる。本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤はまた、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の機能解析等の研究、又はコレステロール逆転送系を中心としたコレステロール代謝メカニズムの研究などに用いられるキットにも使用することができる。上記キットは、本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤を含むものであり、対象検体（例えば、培養細胞、マウス、ハムスター、ラット、サル、ヒト等）への投与により対象検体中のＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現を亢進させ、その影響を解析する研究等に好適に用いることができる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は、以下の実施例により限定されるものではない。
【００３５】
〔実施例１〕
ヒト肝癌由来細胞株におけるＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進
（キサントフモールの精製）
ホップをメタノールに浸漬し、超音波処理を行って、キサントフモールを含むホップ抽出物を得た。これをＨＰＬＣで精製し、キサントフモール標準品を調製した。これを５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）水溶液に段階希釈して、所定濃度の試験サンプルを得た。ＨＰＬＣは下記条件で行った。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８（φ１ｃｍ）（資生堂）
移動相：７７．５％ＣＨ３ＯＨ／５％ＣＨ３ＣＯＯＨ
流速：３ｍＬ／分
【００３６】
（細胞培養）
ヒト肝癌由来細胞株ＨｅｐＧ２（理研セルバンク、ＲＣＢ１８８６）を、１０％  ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。１００％コンフルエントに達したところで、所定濃度（０、１．８及び３．５μＭ）となるように、培地にキサントフモール（ＸＮ）を添加して更に３日間培養した。
【００３７】
（ウエスタンブロット解析）
培養後、培地を廃棄し、ＰＢＳで細胞を洗浄した。この細胞から細胞タンパク質回収溶液（ＰＲＯ−ＰＲＥＰ、コスモバイオ社）を用いてタンパク質を回収し、ウエスタンブロッティング解析に供した。ウエスタンブロットの検出は、１次抗体として抗ＳＲ−Ｂ１抗体（ａｂｃａｍ社製、ａｂ３９６）及び抗β−アクチン抗体（ａｂｃａｍ社製、ａｂ６２７６）を用い、２次抗体としてＨＲＰ結合抗ウサギＩｇＧ抗体（ａｂｃａｍ社製、ａｂ６７２１）を用いて、化学発光（ＥＣＬ）法により行った。
【００３８】
（結果）
ウエスタンブロットの結果を図１に示す。図１中のグラフは、β−アクチン（Ａｃｔｂ）の発光強度に対するＳＲ−Ｂ１の発光強度の値を、ＣＮＴ（ＸＮ濃度が０μＭ）を１としたときの相対値で表したものである。また、未処理のＨｅｐＧ２細胞から回収したタンパク質を、ネガティブコントロールとして用いた（ＮＣ）。なお、グラフの値は、独立に行った４回の試験結果の平均値を表し、エラーバーはその標準偏差を表す。
【００３９】
キサントフモールを添加した培養細胞（ＸＮ  １．８μＭ及び３．５μＭ。グラフ中、それぞれ、１．８及び３．５と表記）は、キサントフモールを添加しなかったＣＮＴ、ＮＣと比べて、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現レベルが顕著に上昇した（図１）。
【００４０】
〔実施例２〕
高コレステロール食負荷モデル動物におけるＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進
（試験動物の群分け）
ハムスター（５週齢、雄、ＳＰＦシリアンハムスター、日本ＳＬＣ）１６匹を、試験開始時の体重及び脂質パラメーター（血中の総コレステロール値、トリグリセリド値及びＨＤＬコレステロール値）が群間でバラつかないように各群８匹の２群（対照群（ＣＮＴ群）、キサントフモール投与群（ＸＮ群））に分けた。なお、ハムスターは、１週間の馴化飼育を経た後、６週齢の時点で試験に使用した。
【００４１】
（試験飼料の調製）
試験飼料（食餌）は、表１の組成（低脂肪、高コレステロール）となるように調製した。表１中、各成分量の単位はｇである。また、馴化飼育期間中は、飼料としてＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業）を用いた。
【表１】
2011256133.tif 000006
【００４２】
（飼育条件）
１週間の馴化飼育後、各群のハムスターに試験飼料及び水道水を１４日間自由に摂餌・摂水させた。馴化飼育期間及びその後の試験飼料投与期間を通じて、ハムスターは、飼育装置（温度２３±５℃、相対湿度５５±１０％、イノケージ、オリエンタル技研）中で個別飼育（１匹／ケージ）した。
【００４３】
（キサントフモールの投与）
キサントフモール（８５％純度キサントフモールパウダー、ホップシュタイナー社）を投与量が５ｍｇ／ｋｇ−体重／ｄａｙとなるように、２％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＤＭＳＯに溶解させ、浸透圧ポンプ（ＡＬＺＥＴ（登録商標）  ｍｏｄｅｌ  ２００６）に充填し、試験開始前に外科手術によりハムスター背面皮下に埋没させた。
【００４４】
（ＳＲ−Ｂ１タンパク質の測定）
試験飼料投与開始から１４日後、各群のハムスターについて、肝臓組織から細胞タンパク質回収溶液（ＰＲＯ−ＰＲＥＰ、コスモバイオ社）を用いてタンパク質を回収し、実施例１と同様にして、ウエスタンブロッティング解析を行った。
【００４５】
（結果）
ウエスタンブロットの結果を図２に示す。図２中のグラフは、β−アクチン（Ａｃｔｂ）の発光強度に対するＳＲ−Ｂ１の発光強度の値を、ＣＮＴ群を１としたときの相対値で表したものである。また、グラフの値は、各群８匹についての測定結果を平均した値を表し、エラーバーはその標準偏差を表す。
【００４６】
キサントフモールを投与したハムスター群（ＸＮ群）は、ＣＮＴ群と比べて、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現レベルが有意に上昇した（図２）。実施例１及び２の結果より、キサントフモールは、ＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進作用を有することが確認された。
【００４７】
〔実施例３〕
血中ＨＤＬコレステロールの低下及び血管へのコレステロールの沈着抑制
実施例２のハムスター（ＣＮＴ群及びＸＮ群）について、血中コレステロール、胸部大動脈弓コレステロール沈着量の測定を行った。
【００４８】
（血中コレステロールの測定）
試験開始時及び試験飼料投与開始から７日後、各群のハムスターについて、ヘパリン処理した毛細管を用いて眼窩から採血した。また、試験飼料投与開始から１４日後、各群のハムスターについて、ジエチルエーテル麻酔下で心採血した。採血した血液は、遠心分離（５，０００×ｇ、５分間、室温）して血球と分離した後、コレステロールの測定に供した。総コレステロール値、ＨＤＬコレステロール値は、コレステロールＥ−テストワコー（和光純薬工業株式会社、Ｃｏｄｅ４３９−１７５０１）、ＨＤＬ−コレステロールＥ−テストワコー（和光純薬工業株式会社、Ｃｏｄｅ４３１−５２５０１）を用いて測定した。なお、ＨＤＬコレステロール値測定時のＨＤＬ以外のリポ蛋白の沈殿操作は、キット添付の沈殿試薬を用いず、ポリエチレングリコール沈殿法により行った。
【００４９】
（大動脈沈着コレステロールの測定）
試験飼料投与開始から１４日後、各群のハムスターについて、ジエチルエーテル麻酔下で開胸し、上行大動脈（心臓（左心室）から３ｍｍ程度）の端からアーチ状の血管に沿って約１ｃｍ弱程度（大動脈弓に相当する）を摘出した。これをＰＢＳで洗浄後、クロロホルム／メタノール（２／１［ｖ／ｖ］）中でホモジナイズして、コレステロールを抽出した。残渣をろ過し、ろ液を定溶した後に、５％コール酸抱合下で乾固させて、コレステロールの測定に供した。コレステロールの測定には、コレステロールＥ−テストワコー（和光純薬工業株式会社、Ｃｏｄｅ４３９−１７５０１）を用いた。
【００５０】
（統計解析）
各測定項目について、統計解析ソフトＳＰＳＳ（ｖｅｒ．１３．０Ｊ）を用いてスチューデントのｔ−検定を行った。
【００５１】
（結果）
結果を図３〜６に示す。図３〜５は、それぞれ、血中総コレステロール値、血中ＨＤＬコレステロール値及び大動脈沈着コレステロール値の測定結果を示す。各グラフの値は、各群８匹の測定結果の平均値を表し、エラーバーはその標準偏差を表す。図６は、個々の被検ハムスターにおける大動脈沈着コレステロール値と血中ＨＤＬコレステロール値をプロットしたものである。
【００５２】
ＣＮＴ群とＸＮ群との間で、血中総コレステロール値に有意な差は認められなかった（図３）。一方、ＸＮ群の血中ＨＤＬコレステロール値は、ＣＮＴ群に対して減少が認められた（図４）。ＸＮ群における血中ＨＤＬコレステロール値の減少は、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現レベルの上昇と相関しており、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現亢進によりＨＤＬコレステロールからのコレステリルエステルの取込みが増加したことを反映したものと考えられる。
【００５３】
他方、ＸＮ群の大動脈沈着コレステロール値は、ＣＮＴ群に対して減少が認められた（図５）さらに、大動脈沈着コレステロール値と血中ＨＤＬコレステロール値との間に正の相関傾向が認められた（図６）。
【００５４】
一般にＨＤＬコレステロールは、体内の血管などに付着するコレステロールを除去する働きがあることから善玉コレステロールと呼ばれ、血中の値が高いほど、動脈硬化などのリスクを下げることができると考えられている。一方、本実施例において、キサントフモールによって血中ＨＤＬコレステロール値は減少したものの、同時に大動脈沈着コレステロール値を減少させた。このキサントフモールによる作用は、動脈硬化抑制剤、高脂血症治療剤として知られているプロブコールが有する作用と共通点が多い（例えば、寺本民生編、コレステロール−基礎から臨床へ−、２００９年、ライフサイエンス出版株式会社、１９７−２０１頁参照）。プロブコールは、コレステロール逆転送系を活性化することにより血中ＨＤＬコレステロール値を低下させ、これを通じて抗動脈硬化作用、高脂血症治療作用を奏しているといわれている。本実施例において確認されたキサントフモールによる作用は、ＨＤＬ受容体であるＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現を亢進して、コレステロール逆転送系を活性化すること、及び血中ＨＤＬコレステロール値を低下させることであり、キサントフモールとプロブコールとが同様の作用機構を有していることを示唆している。
【００５５】
以上の実施例により、キサントフモールは、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現亢進作用を有することが確認された。さらに、キサントフモールは、血中ＨＤＬコレステロール値を低下させる作用を有すること、及び血中ＨＤＬコレステロール値の低下を通じてコレステロールの血管への沈着を抑制する作用を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれにおいてもＨＤＬ受容体であるＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現を亢進することができ、これを介してコレステロール逆転送系を活性化する。したがって、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の発現亢進又はコレステロール逆転送系の活性化により予防又は改善が期待できる疾患の予防又は改善のために使用することができる。さらに、本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤は、コレステロールの血管への沈着を抑制する作用を有することから、コレステロール沈着抑制剤としても使用することができる。本発明のＳＲ−Ｂ１タンパク質発現亢進剤はまた、ＳＲ−Ｂ１タンパク質の機能研究、コレステロール逆転送系を中心としたコレステロール代謝メカニズムの研究等に用いるキットにも使用することができる。
【図３】
2011256133.tif 000010
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１】
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【図２】
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