(57)【要約】      （修正有）【課題】４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド（１）またはその溶媒和物の結晶の提供。【解決手段】Ｃu−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが１１．５〜１１．７°の範囲内および１３．７〜１３．８°の範囲内に回折ピークを有する、（１）またはその溶媒和物の結晶。また、親水性有機溶媒と、（１）と、（１）１モルに対して０．４モル以下の水とを含んでなる溶液から、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドを晶析させる工程含む、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の結晶の製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に回折ピークを有する、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の結晶。
【請求項２】
無溶媒和物である、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない、請求項２記載の結晶。
【請求項４】
融点が１５５℃〜１５７℃である、請求項２または３記載の結晶。
【請求項５】
１アルコール和物である、請求項１記載の結晶。
【請求項６】
１エタノール和物である、請求項１記載の結晶。
【請求項７】
Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを有する、請求項６記載の結晶。
【請求項８】
親水性有機溶媒と、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドと、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド１モルに対して０．４モル以下の水とを含んでなる溶液から、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドを晶析させる工程含む、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の結晶の製造方法。
【請求項９】
溶液が、親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒をさらに含む、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
親水性有機溶媒が、アルコール類、脂肪族ケトン類、脂肪族ニトリル類、グリコール類、環状脂肪族エーテル類およびアミド類からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
親水性有機溶媒が、炭素数１〜３のアルコール類およびアセトンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１２】
親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒が、芳香族炭化水素類から選択される少なくとも１種である、請求項９記載の製造方法。
【請求項１３】
親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒がトルエンである、請求項９記載の製造方法。
【請求項１４】
疎水性有機溶媒の含有量が、親水性有機溶媒１重量部に対し、０．２〜５重量部である、請求項９記載の製造方法。
【請求項１５】
晶析した４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドの１アルコール和物を固液分離により単離した後、減圧下で加熱乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドの無溶媒和物を得る工程をさらに含む、請求項８記載の製造方法。
【請求項１６】
１アルコール和物が１エタノール和物である、請求項１５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管運動機能亢進薬の製造中間体として有用な、下記の式（Ｉ）で示される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の新規な結晶およびその製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2011225491.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド（以下、化合物（Ｉ）と略称する）は、式（ＩＩ）で示される４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド・クエン酸二水和物（以下、化合物（ＩＩ）と略称する）の製造中間体である。
【０００４】
【化２】
2011225491.tif 000004
【０００５】
化合物（Ｉ）の製造法としては、例えば特許文献１に記載された方法が知られている。当該方法では、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸を低級アルキルエステル類、活性エステル類、酸無水物等を用いて反応性誘導体に変換した後、２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンと反応させ、得られた反応混合物を水洗、溶媒留去等に付し、さらにエタノールで再結晶を行なうことにより、化合物（Ｉ）の結晶を得ている。特許文献１には、得られた結晶の融点範囲が１５１〜１５３℃であると記載されているが、その形状については記載がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公平３−５４９３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬品等の製造に用いられる化合物を商業的に生産する場合、当該化合物は取り扱い時の作業性等がより一層良好な嵩密度が高い結晶であることが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、特許文献１に記載された融点約１５１〜１５３℃を示す化合物（Ｉ）が針状結晶であることを確認した。
また本発明者らは、検討を重ねた結果、化合物（Ｉ）の晶析を行う際、晶析溶液中の水分含有量を特定量以下に制限することにより、上記特許文献１に開示される針状結晶とは異なる立方体状の結晶である化合物（Ｉ）が得られることを見出した。この立方体状の結晶は、これまでに報告されていない形状であり、特許文献１が開示する針状結晶とは、融点、Ｘ線回折パターンおよび嵩密度（タップ密度）が異なるものである。
更に、晶析溶媒として特定の親水性有機溶媒（例えば、アルコール類）を用いた場合には、得られた化合物（Ｉ）の結晶は溶媒和物（例えば、１アルコール和物）を形成し、そして、この溶媒和物を特定の条件で加熱乾燥した結晶（即ち、無溶媒和物）は、当該乾燥前とはＸ線回折パターンが異なることも判明した。加熱乾燥することよって結晶に取り込まれていた親水性有機溶媒（例えば、アルコール類）が脱離し、その際に結晶構造の変換が起こり、Ｘ線回折パターンが変化すると考えられる。
このようにして得られた立方体状の結晶は、従来の針状結晶と比較して嵩密度（タップ密度）が高くなることを見出し、本発明に至った。
【０００９】
即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に回折ピークを有する、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の結晶。
［２］無溶媒和物である、上記［１］記載の結晶。
［３］Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない、上記［２］記載の結晶。
［４］融点が１５５℃〜１５７℃である、上記［２］または「３」記載の結晶。
［５］１アルコール和物である、上記［１］記載の結晶。
［６］１エタノール和物である、上記［１］記載の結晶。
［７］Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを有する、上記［６］記載の結晶。
［８］親水性有機溶媒と、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドと、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド１モルに対して０．４モル以下の水とを含んでなる溶液から、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドを晶析させる工程含む、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドまたはその溶媒和物の結晶の製造方法。
［９］溶液が、親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒をさらに含む、上記［８］記載の製造方法。
［１０］親水性有機溶媒が、アルコール類、脂肪族ケトン類、脂肪族ニトリル類、グリコール類、環状脂肪族エーテル類およびアミド類からなる群より選択される少なくとも１種である、上記［８］または［９］記載の製造方法。
［１１］親水性有機溶媒が、炭素数１〜３のアルコール類およびアセトンからなる群より選択される少なくとも１種である、上記［８］または［９］記載の製造方法。
［１２］親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒が、芳香族炭化水素類から選択される少なくとも１種である、上記［９］記載の製造方法。
［１３］親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒がトルエンである、上記［９］記載の製造方法。
［１４］疎水性有機溶媒の含有量が、親水性有機溶媒１重量部に対し、０．２〜５重量部である、上記［９］記載の製造方法。
［１５］晶析した４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドの１アルコール和物を固液分離により単離した後、減圧下で加熱乾燥して、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドの無溶媒和物を得る工程をさらに含む、上記［８］記載の製造方法。
［１６］１アルコール和物が１エタノール和物である、上記［１５］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来の針状結晶と比較して、嵩密度が高い化合物（Ｉ）またはその溶媒和物の新たな結晶を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその溶媒和物の結晶（以下、本発明の結晶またはβ晶と略称する場合がある）は、立方体状の結晶であり、化合物（Ｉ）の針状結晶よりも嵩密度が高いため、結晶の濾過性、流動性及び計量性等の工業スケールでの作業性の効率が良好となる。
【００１２】
本発明の結晶は、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に回折ピークを有する。この回折ピークは、本発明の結晶が有する回折ピークの中で主要なものである。
【００１３】
これに対して、化合物（Ｉ）の針状結晶（以下、単に針状結晶またはα晶と略称する場合がある）は、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが２０．４°〜２０．７°の範囲内および２５．９°〜２６．３°の範囲内に回折ピークを有する。また、上記の針状結晶は、回折角２θが１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない。
【００１４】
なお、本発明では、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定は、Ｘ線回折測定装置（りがく社製：ＲＩＮＴ２５００Ｖ型）を用いて試料（結晶）の測定が行われる。
本発明において、「回折ピークを有する」とは、回折角２θが５°〜６０°の範囲内において最も強い回折ピークのピーク値を１００％としたとき、１５％以上、好ましくは２５％以上のピーク強度（相対ピーク強度）を有することを意味する。
また、本発明において、「実質的に回折ピークを有しない」とは、回折角２θが５°〜６０°の範囲内において最も強い回折ピークのピーク値を１００％としたとき、５％以下、好ましくは１％以下（特に好ましくは０％）程度のピーク強度（相対ピーク強度）を有する微小ピークしか観測されないことを意味する。
このように、Ｘ線回折測定により、本発明の結晶は、化合物（Ｉ）の針状結晶と明確に識別することができる。
【００１５】
本発明の結晶は、溶媒和物であるか、または無溶媒和物である。晶析溶媒として特定の親水性有機溶媒を使用した場合、溶媒和物となる場合があり、特に晶析溶媒としてアルコール類を使用した場合、化合物（Ｉ）の１アルコール和物（例えば、１エタノール和物）となる。無溶媒和物は、溶媒和物を減圧下で加熱乾燥することにより得られる。
【００１６】
本発明の結晶は、溶媒和物と無溶媒和物とでＸ線回折パターンが異なる。溶媒和物では溶媒が化合物（Ｉ）の結晶中に取り込まれているが、加熱乾燥によりこの溶媒が脱離し、その際に結晶構造の変換が起こり、Ｘ線回折パターンの一部が変化するためである。
【００１７】
１つの態様において、本発明の結晶は、無溶媒和物では、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが、１１．１°、１１．６°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、１６．８°、１９．７°、２０．９°、２４．１°、２４．９°、２５．６°および２８．３°に回折ピークを有する。
別の態様において、本発明の結晶は、１アルコール和物（例えば、１エタノール和物）では、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが、７．７°、１１．０°、１１．６°、１３．８°、１４．９°、１６．７°、１７．２°、１９．７°、２０．４°、２０．７°、２０．９°、２２．０°、２３．８°、２４．２°、２４．５°、２４．８°、２５．６°および２６．０°に回折ピークを有する。
【００１８】
本発明の結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定における代表的なＸ線回折パターンを図１（無溶媒和物）および図３（１エタノール和物）に、ピークを与える回折角２θおよびその相対ピーク強度を表１（無溶媒和物）および表２（１エタノール和物）に、それぞれ示す。但し、表１および表２には、回折角２θが５°〜６０°の範囲内において最も強い回折ピークのピーク値を１００％としたとき、５％以下の相対ピーク強度を有する微小ピークも示されている。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
【表２】
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【００２１】
化合物（Ｉ）の針状結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定における代表的なＸ線回折パターンを図２（無溶媒和物）および図４（１エタノール和物）に、ピークを与える回折角２θおよびその相対ピーク強度を表３（無溶媒和物）および表４（１エタノール和物）に、それぞれ示す。但し、表３および表４には、回折角２θが５°〜６０°の範囲内において最も強い回折ピークのピーク値を１００％としたとき、５％以下の相対ピーク強度を有する微小ピークも示されている。
【００２２】
【表３】
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【００２３】
【表４】
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【００２４】
本発明の結晶は、溶媒和物でも無溶媒和物でも、上述したように、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に回折ピークを有する。
【００２５】
本発明の結晶は、無溶媒和物の場合、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に実質的に回折ピークを有しない。
一方、１アルコール和物の場合、Ｃｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定において、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを有する。
【００２６】
本発明の結晶の融点は、無溶媒和物の場合、約１５５〜１５７℃である。一方、化合物（Ｉ）の針状結晶の融点は、無溶媒和物の場合、約１５１〜１５３℃である。従って、融点を測定することによっても、本発明の結晶は、化合物（Ｉ）の針状結晶と明確に識別することができる。本発明では、融点の測定は、融点測定装置（宮本理研社製：ＭＰＡ−５０型）を用い、１４５℃〜溶け終わりまで１℃／分の速度で昇温しながら測定が行われる。
【００２７】
本発明の結晶のタップ密度は、０．５０ｇ／ｍＬ以上となる。そして、好ましくは約０．５０〜０．７０ｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．５４〜０．６０ｇ／ｍＬのものを得ることができる。一方、化合物（Ｉ）の針状結晶のタップ密度は、通常約０．２〜０．４５ｇ／ｍＬである。従って、タップ密度を測定することによっても、本発明の結晶は、化合物（Ｉ）の針状結晶と明確に識別することができる。なお、本発明では、タップ密度の測定は、２０ｍＬメスシリンダーに試料（結晶）約１０ｇを入れ、試料（結晶）を上下に振動させ試料の容量が一定になるまで行われる。
本発明の結晶のタップ密度は化合物（Ｉ）の針状結晶よりも有意に高いため、濾過性および計量性が良好となる。
【００２８】
また、本発明の結晶は流動性が良好である。流動性は、スパチュラ角の測定により評価され、具体的には、スパチュラ上に堆積する粉体（結晶）の角度を測定することにより評価される。
【００２９】
本発明の結晶の純度は高ければ高いほど好ましい。該純度は例えば９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９８重量％以上、さらに好ましくは９９重量％以上、特に好ましくは実質的に１００重量％である。
【００３０】
針状結晶との混合物であっても、該混合物が上記タップ密度を有するものは本発明に含まれる。
【００３１】
本発明の結晶は、親水性有機溶媒と、化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モル以下の水とを含む溶液から化合物（Ｉ）を晶析（再結晶）させることにより製造される。
【００３２】
化合物（Ｉ）は、特許文献１等に記載された公知の方法により製造することができる。即ち、溶媒中で、必要に応じて塩基存在下で、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸を低級アルキルエステル類、活性エステル類、酸無水物等を用いて反応性誘導体に変換した後、２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンと反応させ、得られた反応混合物を水洗および溶媒留去等に付すことにより、粗製の化合物（Ｉ）を得ることができる。また、反応混合物中の溶媒を一部留去した後に、晶析を行ってもよいし、あるいは反応混合物を直接晶析してもよい。上記方法で得られた粗製の化合物（Ｉ）には、未反応物、副反応物および無機物等が含まれる場合が多く、好ましくは上記の粗製の化合物（Ｉ）を再結晶に付す。
【００３３】
本発明の結晶の製造方法（以下、本発明の方法と略称する場合がある）においては、晶析溶液中の水分含有量を化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モル以下に制御する。水分含有量が化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モルを超えると、針状結晶の形成が起こる。水分含有量が化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モルを超えかつ１．２モル以下の範囲内では立方体状の結晶と針状結晶との混合物が得られ、水分含有量が化合物（Ｉ）１モルに対して１．２モルを超えると、針状結晶のみが選択的に形成される。従って、立方体状の結晶のみを選択的に形成させるためには、晶析溶液中の水分含有量を化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モル以下に制御することが本発明では必須である。この水分含有量は、好ましくは化合物（Ｉ）１モルに対して０．３モル以下、より好ましくは０．２モル以下、特に好ましくは０．１モル以下である。
【００３４】
晶析溶液中の水分含有量を上記範囲に制限する方法としては、
（１）化合物（Ｉ）を予め減圧下で加熱乾燥して、化合物（Ｉ）中の水分含有量を低減する方法；
（２）親水性有機溶媒等の晶析溶媒を予めモレキュラーシーブや無水アルカリ金属塩等の乾燥剤で処理して、晶析溶媒の水分含有量を低減する方法；
（３）化合物（Ｉ）の晶析溶液に第２の溶媒（当該溶液に使用する溶媒とは異なり、かつ水と共沸可能な溶媒）を加えて共沸脱水して、晶析溶液中の水分含有量を低減する方法；
等が挙げられ、溶媒中の水分含有量に応じて、これらの方法を単独でまたは組み合わせて使用できる。
【００３５】
（１）の方法に関して、上記加熱乾燥は、好ましくは５０〜１５０℃の範囲、より好ましくは５５〜９０℃の範囲で行われる。温度が５０℃未満では十分に水分が除去できず、また温度１５０℃を超えると着色したり不純物が増加したりして好ましくない。減圧度は、乾燥温度によって異なるが、２０ｍｍＨｇ以下まで減圧することが好ましい。
【００３６】
（２）の方法に関して、モレキュラーシーブとしては、孔径が３〜５Å、特に３〜４Åのものが好ましい。無水アルカリ金属塩としては、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、無水硫酸マグネシウムが好ましい。
【００３７】
（３）の方法に関して、第２の溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族系炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
【００３８】
なお、本発明においては、水分含有量は、カールフィッシャー水分測定装置を用いて行われる。
【００３９】
本発明の方法においては、晶析は、親水性有機溶媒中、または親水性有機溶媒と当該親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒との混合溶媒中で行われる。
親水性有機溶媒としては、アルコール類、脂肪族ケトン類、脂肪族ニトリル類、グリコール類、環状脂肪族エーテル類、アミド類等を挙げることができる。
アルコール類としては、例えば、炭素数１〜８のアルコール類（例；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ヘキサノール、２−エチルヘキサノール等）が挙げられ、好ましくは炭素数１〜３のアルコール類（例；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール）であり、より好ましくはエタノールである。
脂肪族ケトン類としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジプロピルケトン等が挙げられ、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンであり、好ましくはアセトンである。
脂肪族ニトリル類としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
グリコール類としては、例えば、エチレングリコール、トリメチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等が挙げられる。
環状脂肪族エーテル類としては、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
アミド類としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
親水性有機溶媒としては、炭素数１〜３のアルコール類、アセトンが好ましい。
【００４０】
疎水性有機溶媒は親水性有機溶媒と混和可能なものである。ここで、「混和可能」とは、本発明の方法において親水性有機溶媒と疎水性有機溶媒とが分離しないことを意味し、「混和可能」な状態は、疎水性有機溶媒の種類と、親水性有機溶媒と疎水性有機溶媒の含有比に依存する。混合溶媒中の疎水性有機溶媒の含有量は、親水性有機溶媒１重量部に対し、好ましくは０．２〜５重量部、より好ましくは０．５〜３重量部である。
【００４１】
親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、好ましくは炭素数６〜１２の芳香族炭化水素類（例；トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、シメン、クロルベンゼン）であり、トルエンがより好ましい。芳香族炭化水素に対する化合物（Ｉ）の溶解度は小さいため、比較的溶解度の高い親水性有機溶媒と混合して用いられる。炭素数６〜１２の芳香族炭化水素類を単独で晶析用溶媒として用いた場合には、針状結晶が得られるため、疎水性有機溶媒を使用する場合には、親水性有機溶媒との混合が必須である。
【００４２】
晶析用の溶媒として、親水性有機溶媒のみを使用する場合は、親水性有機溶媒は１種であっても、２種以上を使用してもよい。また、親水性有機溶媒と当該親水性有機溶媒と混和可能な疎水性有機溶媒との混合溶媒を使用する場合には、親水性有機溶媒、疎水性有機溶媒は、それぞれ、１種であっても、２種以上を使用してもよい。
【００４３】
本発明における好適な溶媒としては、炭素数１〜３のアルキルアルコール、アセトン、およびこれらとトルエンとの混合溶媒である。
【００４４】
晶析操作は周知の方法により行われる。例えば、化合物（Ｉ）を上記溶媒に完全に溶解した（この時、晶析溶液中の水分含有量を化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モル以下となるように調整する。）後に、必要に応じて結晶の核となる種晶を加えて徐々に冷却し、結晶を析出させる。晶析に用いる溶媒量は、使用する溶媒に対する化合物（Ｉ）の溶解特性に応じて適宜設定されるが、化合物（Ｉ）１重量部に対し、好ましくは約２〜２０重量部、より好ましくは約５〜１５重量部である。
【００４５】
溶解時の溶媒の温度は用いる溶媒および溶媒量によって異なるが、化合物（Ｉ）の溶解を促進するため、好ましくは４５〜８２℃、より好ましくは５０〜８０℃である。
【００４６】
化合物（Ｉ）の溶液を、好ましくは３〜２４時間、より好ましくは５〜１２時間かけて、好ましくは２０〜−１０℃、より好ましくは１０〜０℃にまで徐々に冷却することにより、化合物（Ｉ）の立方体状の結晶が析出する。析出した結晶を、濾過等によって母液から分離し、洗浄することにより、目的とする本発明の結晶を得ることができる。溶媒として、アルコール類を使用した場合には、溶媒和物（例えば、１アルコール和物）の結晶が得られ、それ以外の場合は、無溶媒和物の結晶が得られる。
【００４７】
種晶を加える場合は、立方体状の結晶を用いる。添加する種晶の量は、化合物（Ｉ）１重量部に対して好ましくは０．０００５〜０．０２重量部、より好ましくは０．００１〜０．０１重量部である。
【００４８】
溶媒和物の結晶は、減圧下で加熱乾燥することにより、無溶媒和物の結晶に変換することができる。加熱乾燥は、好ましくは５０〜１５０℃の範囲、より好ましくは５５〜９０℃の範囲で行われる。温度が５０℃未満では十分に水分や溶媒が除去できず、また温度が１５０℃を超えると着色したり不純物が増加したりして好ましくない。減圧度は、乾燥温度によって異なるが、２０ｍｍＨｇ以下まで減圧することが好ましい。
【００４９】
結晶の乾燥の程度は、ガスクロマトグラフィー等の分析手段により判定することができる。結晶をＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折測定に付し、溶媒和物の結晶に特有の回折ピークの有無や高さを解析することにより判定することもできる。例えば、乾燥の程度が不足しており、溶媒和物の結晶が混入している場合には、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に特有の回折ピークを有する。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００５１】
（製造例１）
粗製４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドの製造
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸１１１．８重量部およびメチルイソブチルケトン１７３６重量部を仕込み、攪拌下２０℃以下でトリエチルアミン８０重量部を２０℃以下で滴下し、ついでクロロ炭酸エチル５９．６重量部を１５℃以下で１時間をかけて滴下し、同温で１時間攪拌保温した。その後、２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリン１１９．２重量部にメチルイソブチルケトン１７９重量部を加えた混合液を２０〜１０℃で、０．５時間かけて滴下し、同温度で３時間攪拌保温して反応を完結させた。その後、メチルイソブチルケトン３５００重量部を加えたのち、水洗浄、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液洗浄および飽和食塩水洗浄の順で洗浄を行ない、ついで無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を行なうことにより、メチルイソブチルケトンの混合溶液を得た。さらにこの混合溶液の溶媒を減圧留去して、粗製４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミドの白色結晶  １９０重量部を得た。この結晶をカールフィッシャー水分測定装置を用いて水分測定を行った結果、水分含有量は０．６重量％（化合物（Ｉ）１モルに対して０．１４モル）であった。
【００５２】
（実施例１）
温度計、攪拌装置、還流冷却管を備えた容器中に、製造例１で得た粗製４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド２０重量部およびエタノール１７０重量部を加え、７０℃で溶解させたのち、１０℃まで６時間をかけて徐々に冷却し、得られた結晶を同温度で濾過し、１エタノール和物の結晶１９．０重量部を得た。この１エタノール和物の結晶を２．０重量部採取してＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図３および表２のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に鋭い回折ピークを示した。その後、残りの１エタノール和物の結晶を６０℃／５ｍｍＨｇで乾燥して、融点１５５〜１５６℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１６．７重量部を得た。この無溶媒和物のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図１および表１のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを示さず、１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に鋭い回折ピークを示す立方体状の結晶であった（図６）。
【００５３】
（実施例２）
温度計、攪拌装置、還流冷却管を備えた容器中に、製造例１で得た粗製４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−〔〔４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル〕メチル〕ベンズアミド２０重量部およびアセトン１４０重量部を加え、６２℃で溶解させたのち、１０℃まで６時間をかけて徐々に冷却し、得られた結晶を同温度で濾過し、６０℃／５ｍｍＨｇで乾燥して、融点１５５〜１５７℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１６．３重量部を得た。この無溶媒和物のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図１のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを示さず、１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に鋭い回折ピークを示す立方体状の結晶であった（図７）。
【００５４】
（実施例３）
水０．１４重量部を加えて、化合物（Ｉ）１モルに対し、晶析溶液中の水分総含有量を０．４０モルとした以外は実施例１と同様の操作を行い、融点１５５〜１５６℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１８．３重量部を得た。この無溶媒和物の結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図１のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを示さず、１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に鋭い回折ピークを示す図６のような立方体状の結晶であった。
【００５５】
（実施例４）
アセトンの代わりにアセトンとトルエンとの混合溶媒（各５０重量％）１７２重量部を用い、種晶０．０２重量部を４６℃で加えた以外は実施例２と同様の操作を行うことにより、融点１５５〜１５６℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１６．１重量部を得た。この無溶媒和物の結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図１のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に回折ピークを示さず、１１．５°〜１１．７°の範囲内および１３．７°〜１３．８°の範囲内に鋭い回折ピークを示す立方体状の結晶であった（図８）。
【００５６】
（比較例１）
水５．０重量部を晶析用溶媒に加えて、化合物（Ｉ）１モルに対し、晶析溶液中の水分総含有量を６．０９モルとした以外は実施例１と同様の操作を行い、１エタノール和物の結晶２４．０重量部を得た。この１エタノール和物の結晶を２．０重量部採取してＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図４および表４のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に鋭いピークを示した。その後、残りの１エタノール和物の結晶を７０℃／５ｍｍＨｇで乾燥して、融点１５２〜１５３℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１７．６重量部を得た。この無溶媒和物の結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図２および表３のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが２０．４°〜２０．７°の範囲内および２５．９°〜２６．３°の範囲内に鋭い回折ピークを示す針状結晶であった（図９）。
【００５７】
（比較例２）
水０．４重量部を加えて、化合物（Ｉ）１モルに対し、晶析溶液中の水分総含有量を０．７１モルとした以外は実施例１と同様の操作を行い、得られた１エタノール和物のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、回折角２θが７．６°〜７．８°の範囲内に鋭い回折ピークを示した。またこの１エタノール和物を実施例１と同様の操作にて加熱乾燥し、融点１５２〜１５５℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１８．５重量部を得た。この結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図５のようなＸ線回折パターンを有する針状結晶と立方体状の結晶との混合物であった（図１０）。
【００５８】
（比較例３）
水２１．３重量部を加えて、化合物（Ｉ）１モルに対し、晶析溶液中の水分総含有量を２５．３モルとした以外は実施例２と同様の操作を行ない、融点１５２〜１５３℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１８．５重量部を得た。この結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図２および表３のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが２０．４°〜２０．７°の範囲内および２５．９°〜２６．３°の範囲内に鋭い回折ピークを示す針状結晶であった（図１１）。
【００５９】
（比較例４）
エタノールの代わりにトルエン１０００重量部を用い、８５℃で溶解した以外は、実施例１と同様の操作を行ない、融点１５２〜１５３℃を有する白色の無溶媒和物の結晶１９．６量部を得た。この結晶のＣｕ−Ｋα波長のＸ線回折を行ったところ、図２および表３のようなＸ線回折パターンが得られ、回折角２θが２０．４°〜２０．７°の範囲内および２５．９°〜２６．３°の範囲内に鋭い回折ピークを示す針状結晶であった（図１２）。
【００６０】
実施例１〜４および比較例１〜４について、溶媒中の水分含有量、晶析溶液中の水分総含有量、無溶媒和物の結晶形、収率、融点およびタップ密度を表５にまとめて示す。
尚、Ｃu−Ｋα波長のＸ線回折測定は、Ｘ線回折測定装置（りがく製：ＲＩＮＴ２５００Ｖ型）によって測定した。水分含有量は、カールフィッシャー水分測定装置（京都電子社製：ＭＫＣ−５１０Ｎ型）を用い測定した。融点は、融点測定装置（宮本理研社製：ＭＰＡ−５０型）を用い、１４５℃〜溶け終わりまで１℃／分の速度で昇温しながら測定した。タップ密度の測定は、２０ｍＬメスシリンダーに試料（結晶）約１０ｇを入れ、試料の容量が一定になるまでメスシリンダーを上下に振動させることにより行った。
【００６１】
【表５】
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【００６２】
実施例１〜５および比較例１〜３について結晶の流動性試験を行うと、実施例１〜５で得られた結晶は、比較例１〜３で得られた結晶と比較して高い流動性を示す。
また、本発明の結晶のタップ密度は、比較例１、３および４で得られた結晶のタップ密度と比較して高い値を示す。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明の化合物（Ｉ）またはその溶媒和物の新たな結晶は、従来の針状結晶と比較して嵩密度が高い。従って、結晶の濾過性、流動性、計量性が良好となり、工業的スケールでの作業性に優れ、式（ＩＩ）の化合物の製造に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】実施例１〜４で得た化合物（Ｉ）の立方体状の結晶（無溶媒和物）の代表的なＸ線回折パターンである。
【図２】比較例１および比較例３〜４で得た化合物（Ｉ）の針状結晶（無溶媒和物）の代表的なＸ線回折パターンである。
【図３】実施例１で得た化合物（Ｉ）の立方体状の結晶（１エタノール和物）のＸ線回折パターンである。
【図４】比較例１で得た化合物（Ｉ）の針状結晶（１エタノール和物）のＸ線回折パターンである。
【図５】比較例２で得た化合物（Ｉ）の結晶（針状結晶と立方体状の結晶の混合物）のＸ線回折パターンである。
【図６】実施例１で得た化合物（Ｉ）の立方体状の結晶（無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図７】実施例２で得た化合物（Ｉ）の立方体状の結晶（無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図８】実施例４で得た化合物（Ｉ）の立方体状の結晶（無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図９】比較例１で得た化合物（Ｉ）の針状結晶（無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図１０】比較例２で得た化合物（Ｉ）の結晶（立方体状の結晶と針状結晶の混合物、無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図１１】比較例３で得た化合物（Ｉ）の針状結晶（無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図１２】比較例４で得た化合物（Ｉ）の針状結晶（無溶媒和物）の結晶形状を示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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