(57)【要約】【課題】本発明は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)の活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためのこのような組成物の使用を提供することを目的とする。【解決手段】式Ｉａ：2011190281.tif 000217〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書において定義されたとりである。〕で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することにより上記の課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2011190281.tif 000216
〔式中、
ＹはＯ、ＮＲ７およびＳからなる群から選択され；ここで、Ｒ７は水素、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はＣ３−１２シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；ここで、Ｒ１の該シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８およびＲ１０からなる群から選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２はＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され；ここで、Ｒ２の該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ８ＸＲ１０および−ＸＲ１０からなる群から選択される１〜３個の基で置換されており；ここで、各Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、メチル、メチル−スルホニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル、アミノ−カルボニル−メチル、メチル−[１,２,４]オキサジアゾリル、シアノ−メチル、カルボキシ、エトキシ−カルボニル、メチル−アミノ−カルボニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ベンジル、フラニル、ピリジニル、インドリル、モルホリノ−カルボニル、ピペリジニル−アミノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、イソプロポキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−アミノ−カルボニル、シアノ、メチル−スルホニル、メチル−ピペラジニル、ベンジルならびに所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ−メチル、エトキシ−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−アミノ、メチル−アミノ、シクロプロピル−アミノカルボニル、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｒ１１はＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ４の任意のアルキルはまた所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ８で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ４の任意のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＯＲ８、−ＸＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＯＲ９および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルからなる群から選択されるか；またはＲ８およびＲ９は、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そしてＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ１０またはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されている。〕
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩；ただし、式Ｉａの化合物は式II：
５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−５,６−ジ−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−５,６−ジ−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１,５−ジフェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−５−ｏ−トリル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−エトキシ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−イソプロピル−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−フルオロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−５−(４−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−６−ｍ−トリル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−５,６−ジ−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−エトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,６−ビス−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１,５−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−メトキシ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−５,６−ジ−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(２,４−ジメチル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−エトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３,５−ジメチル−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−５−ｍ−トリル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１,６−ジフェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−エトキシ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(３,５−ジメチル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フェニル−６−ｏ−トリル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１,５,６−トリフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１,６−ジフェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−エトキシ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および
１,６−ジフェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
で示される化合物を含まない。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルまたはシクロヘキシルから選択され；ここで、該フェニルおよびシクロヘキシルは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８およびＲ１０からなる群から選択される１〜３個の基で置換されており；ここで、Ｒ８およびＲ９が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから独立して選択されるか；またはＲ８およびＲ９が、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そしてＲ１０がＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ１の該フェニルおよびＲ１０またはＲ８とＲ９の組合せのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がピペラジニル、モルホリノ、ベンズチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され；ここで、該ピペラジニル、モルホリノ、ベンズチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、フェニルまたはフェノキシは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ８ＸＲ１０およびＸＲ１０からなる群から選択される１〜３個の基で置換されており；ここで、各Ｘが独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンからなる群から選択され；そしてＲ８およびＲ９が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル；またはＲ８およびＲ９は、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；そしてＲ１０がＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ１０またはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されている、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−カルボニルおよびＣ３−１２シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４の任意のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＯＲ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；ここで、各Ｘが結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから独立して選択され；各Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから独立して選択され；そしてＲ１０がＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ１０またはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されている、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＯである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニルまたはシクロヘキシルから選択され；ここで、該フェニルおよびシクロヘキシルの各々は所望によりクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、メチル−スルファニル、ｔ−ブチル、メトキシ−カルボニル、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、ピペリジニルおよび所望によりハロで置換されているフェニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されている、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され；ここで、該ピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルまたはフェノキシは所望により：ブロモ；クロロ；フルオロ；ヨード；ヒドロキシ；イソプロピル；メチル；シクロヘキシル；オキサゾリル；所望により１〜２個のメチル基で置換されているイソオキサゾリル；ピラゾリジニル；メチル−カルボニル；アミノ−カルボニル；モルホリノ；チエニル；フラニル；所望によりアミノ基で置換されているシクロヘキシル−アミノ；メチル−スルホニル；トリクロロメチル；メトキシ−カルボニル；クロロ−メチル；ブトキシ−エテニル；ブトキシ−エチル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；エトキシ−カルボニル；ｔ−ブチル；エチル；プロピル；メトキシ；メトキシ−メチル；カルボキシ；ピペリジニル；ピペリジニル−メチル；モルホリノ−メチル；ジエチル−アミノ−メチル；イソブチル−アミノ−メチル；シクロプロピル−メチル−アミノ−メチル；イソプロポキシ−メチル；エテニル；シクロプロピル；ブトキシ；所望によりメチルで置換されている[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル；所望によりメチル、イソプロピルおよびメチル−スルホニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピペリジン−１−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；所望によりメチルで置換されているピラゾリル；ピリダジニル；所望によりシアノおよびメチルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているピラジニル；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されているピリジニル；所望によりメチルで置換されているピリジニル−Ｎ−オキシド；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されているピリミジニル；所望によりハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているフェニル；所望によりメチル、エチルおよびシアノ−メチルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているイミダゾリル；および６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がメチル、ヒドロキシ−エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４の該フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルは所望によりメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メトキシ、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、メチル−スルファニル、ジメチル−アミノ、エトキシ−カルボニル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル−アミノカルボニル、ピリジニル−アミノカルボニル、シクロヘキシル−アミノカルボニル、イソオキサゾリル−アミノカルボニル、ジメチルアミノ−エチル−アミノカルボニル、メトキシ−エチル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニルおよびピペリジニル−カルボニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されている、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−キノリン−２−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−ピリジン−２−イル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−ピリジン−２−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−シクロヘキシル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−(３−フルオロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−５−(４−メチルスルファニル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[６−(２−フルオロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル]−安息香酸メチルエステル；
５−(４−ブトキシ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−ビフェニル−４−イル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−ベンジル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−シクロヘキシル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(モルホリン−４−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアミド；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリミジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド；
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イミダゾル−１−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−ベンゾチアゾル−２−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−ヨード−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−フェノキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−フラン−３−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３,５−ジメチル−イソキサゾル−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[１−(３−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸メチルエステル；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピラゾル−１−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸エチルエステル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[３−フルオロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[２−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[２−フルオロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[２−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−(４−アミノ−フェニル)−５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−安息香酸；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
(１−{４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−アセトニトリル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−エチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２,４−ジメチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(４−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−(モルホリン−４−カルボニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−３−(ピペリジン−１−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド；
６−[４−(２−ブトキシ−ビニル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(２−ブトキシ−エチル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−[４−(６−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
３−{４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−ピラジン−２−カルボニトリル；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３,６−ジメチル−ピラジン−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソキサゾル−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３,４−ジクロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−フルオロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(３−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および
５−(３−ブロモ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
カンナビノイド−１受容体が仲介する疾患の処置における使用のための請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物であって、カンナビノイド−１受容体が仲介する疾患が過度の摂食と関連する摂食障害である、化合物。
【請求項１１】
過度の摂食と関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症および心因性摂食障害からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
過度の摂食と関連する摂食障害が肥満である、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００４年１０月２６日出願の米国特許仮出願番号６０／６２２,５０８および２００５年４月１８日出願の米国特許仮出願番号６０／６７２,６７０の優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
背景技術
技術分野
本発明は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)の活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためのこのような組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
カンナビノイドはマリファナの精神賦活性成分であり、主としてデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールである。２個のカンナビノイド受容体、ＣＢ１およびＣＢ２がクローン化されている。ＣＢ１は主に中枢神経系に発現し、一方ＣＢ２は末梢組織、主として免疫系に発現される。両受容体ともＧ−タンパク質共役クラスであり、それらの阻害はアデニレートシクラーゼ活性に関連する。
【０００４】
本発明の新規化合物は、ＣＢ１の活性を阻害し、従って、例えば精神病、記憶欠損、認知障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症性障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、物質濫用(例えば禁煙)、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、骨粗鬆症、便秘、慢性偽性腸閉塞、肝臓の硬変、喘息、肥満、および過度の摂食が関連する他の摂食障害を含むが、これらに限定されないＣＢ１関連疾患または障害の処置に有用であることが期待される。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
一つの局面において、本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊおよびＩｋ：
【化１】
2011190281.tif 000002
【０００６】
〔式中、
【０００７】
ＹはＯ、ＮＲ７およびＳから選択され；ここで、Ｒ７は水素、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択され；
【０００８】
Ｒ１はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル(cyclolalkyl)、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、Ｒ１の該ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８およびＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
【０００９】
Ｒ２はＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、Ｒ２の該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ８ＸＲ１０および−ＸＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；
【００１０】
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＲ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；
【００１１】
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１１はＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ４の任意のアルキルは所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ８で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ４の任意のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＯＲ８、−ＸＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＯＲ９および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
【００１２】
Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＸＯＲ８、−ＯＸＲ１０、−ＮＲ８ＸＯＲ９、−ＯＸＮＲ８Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；
【００１３】
Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８ＸＯＲ９、−ＸＮＲ８ＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＳ(Ｏ)２Ｒ９、および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；
【００１４】
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル；またはＲ８およびＲ９は、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；そしてＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。〕
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体を提供する；ただし、式Ｉａの化合物は式IIの化合物(詳細は下記)を含まない。
【００１５】
第二の局面において、本発明は式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１個以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
第三の局面において、本発明は動物におけるＣＢ１活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減する疾患の処置法を提供し、その方法は、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１７】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＣＢ１活性が疾患の病状および／または症状が関与する疾患の処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１８】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１９】
発明の詳細な記載
定義
基または他の基、例えばハロ置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００２０】
“アリール”は６〜１０環個の炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基由来の二価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、アリールで定義の通りであり、ここで環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。ヘテロアリールはまたＮ−オキシド誘導体、例えば、下記構造式：
【化２】
2011190281.tif 000003
のピリジンＮ−オキシド誘導体も含む。
【００２１】
“シクロアルキル”は、示す数の環原子を含む飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義のシクロアルキルであるが、ただし、示す１個以上の環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている。例えば、本明細書で、本発明の化合物を記載するために使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。
【００２２】
“式IIの化合物”は：５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５,６−ジ−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５,６−ジ−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１,５−ジフェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５−ｏ−トリル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−エトキシ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−イソプロピル−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−フルオロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−５−(４−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−６−ｍ−トリル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５,６−ジ−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−エトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,６−ビス−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−���ェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１,５−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−メトキシ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５,６−ジ−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(２,４−ジメチル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００２３】
６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−エトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３,５−ジメチル−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５−ｍ−トリル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１,６−ジフェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−エトキシ−フェニル)−１,６−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(３,５−ジメチル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−フェニル−６−ｏ−トリル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１,５,６−トリフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−���−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１,６−ジフェニル−５−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−エトキシ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および１,６−ジフェニル−５−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンと定義される。
【００２４】
“ハロゲン”(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロであるが、またブロモまたはヨードでもよい。
【００２５】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状を緩和するまたは軽減する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物およびＣＢ１活性の阻害が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減する疾患の処置法を提供し、該方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２７】
一つの態様において、本発明の化合物を参照して、Ｒ１がフェニルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、該フェニルおよびシクロヘキシルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８およびＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ８およびＲ９が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９は、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そしてＲ１０がＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１の該フェニルおよびヘテロアリールまたはＲ１０のもしくはＲ８とＲ９の組合せヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。
【００２８】
他の態様において、Ｒ２がピペラジニル、モルホリノ、ベンズチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、該ピペラジニル、モルホリノ、ベンズチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、フェニルまたはフェノキシは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ８Ｒ１０およびＸＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｘが独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；そしてＲ８およびＲ９が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９が、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そしてＲ１０がＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。
【００２９】
他の態様において、Ｒ４がＣ１−６アルキル、フェニル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−カルボニルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ４の任意のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＯＲ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、各Ｘが独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；各Ｒ８が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；ここでＲ１０がＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８が独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。
【００３０】
他の態様において、Ｒ５がエトキシ、クロロ、ヒドロキシ、ジメチル−アミノ、モルホリノ−エトキシ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ−エトキシ、ジメチル−アミノ−エトキシ、ヒドロキシ−エチル−アミノ、モルホリノ−プロポキシおよびメチル−ピペラジニル−エトキシから選択される。
【００３１】
他の態様においては式Ｉａ：
【化３】
2011190281.tif 000004
【００３２】
〔式中、
ＹはＯであり；そしてＲ３は水素、シアノ、ハロ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９ａ、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ａＲ９ａ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８ａ、−ＸＲ１０および−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０から選択され；ここで、各Ｒ８ａおよびＲ９ａは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ８ａおよびＲ９ａは、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そしてＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８ａとＲ９ａの組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８ａＲ８ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ａから選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８ａは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物である。
【００３３】
さらなる態様において、式Ｉａの化合物を参照して、Ｒ１がフェニルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、該フェニルおよびシクロヘキシルは所望によりクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、シアノ、メチル−スルファニル、ｔ−ブチル、メトキシ−カルボニル、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、ピペリジニルおよび所望によりハロで置換されているフェニルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００３４】
さらなる態様において、Ｒ２がピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、該ピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルまたはフェノキシは所望により：ブロモ；クロロ；フルオロ；ヨード；ヒドロキシ；イソプロピル；メチル；シクロヘキシル；オキサゾリル；所望により１〜２個のメチルラジカルで置換されているイソオキサゾリル；ピラゾリジニル；メチル−カルボニル；アミノ−カルボニル；モルホリノ；チエニル；フラニル；所望によりアミノラジカルで置換されているシクロヘキシル−アミノ；メチル−スルホニル；トリクロロメチル；メトキシ−カルボニル；クロロ−メチル；ブトキシ−エテニル；ブトキシ−エチル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；エトキシ−カルボニル；ｔ−ブチル；アミノ−カルボニル；エチル；プロピル；メトキシ；メトキシ−メチル；カルボキシ；ピペリジニル；ピペリジニル−メチル；モルホリノ−メチル；ジエチル−アミノ−メチル；イソブチル−アミノ−メチル；シクロプロピル−メチル−アミノ−メチル；イソプロポキシ−メチル；エテニル；シクロプロピル；ブトキシ；所望によりメチルで置換されている[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル；所望によりメチル、イソプロピルおよびメチル−スルホニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピペリジン−１−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；所望によりメチルで置換されているピラゾリル；ピリダジニル；所望によりシアノおよびメチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピラジニル；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピリジニル；所望によりメチルで置換されているピリジニル−Ｎ−オキシド；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピリミジニル；所望によりハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているフェニル；所望によりメチル、エチルおよびシアノ−メチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているイミダゾリル；および６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００３５】
さらなる態様において、Ｒ３が水素、メチル、メチル−スルホニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル、アミノ−カルボニル−メチル、メチル−[１,２,４]オキサジアゾリル、シアノ−メチル、カルボキシ、エトキシ−カルボニル、メチル−アミノ−カルボニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ベンジル、フラニル、ピリジニル、インドリル、モルホリノ−カルボニル、ピペリジニル−アミノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、イソプロポキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−スルファニル、メチル−アミノ−カルボニル、シアノ、メチル−スルホニル、メチル−ピペラジニル、ベンジルおよび所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ−メチル、エトキシ−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−アミノ、メチル−アミノ、シクロプロピル−アミノカルボニル、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているフェニルから選択される。
【００３６】
さらなる態様において、Ｒ４がメチル、ヒドロキシ−エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルから選択されており；ここで、Ｒ４の該フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルは所望によりメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メトキシ、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、メチル−スルファニル、ジメチル−アミノ、エトキシ−カルボニル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル−アミノカルボニル、ピリジニル−アミノカルボニル、シクロヘキシル−アミノカルボニル、イソオキサゾリル−アミノカルボニル、ジメチルアミノ−エチル−アミノカルボニル、メトキシ−エチル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニルおよびピペリジニル−カルボニルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００３７】
他の態様においては式Ｉｃ：
【化４】
2011190281.tif 000005
【００３８】
〔式中、
ＹはＯであり；そしてＲ６は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＲ１０、−ＸＯＸＮＲ８Ｒ９および−ＸＮＲ８ＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、各Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；そしてＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。〕
の化合物である。
【００３９】
さらなる態様において、式Ｉｃの化合物を参照して、Ｒ１がフェニルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、該フェニルおよびシクロヘキシルは所望によりクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、シアノ、メチル−スルファニル、ｔ−ブチル、メトキシ−カルボニル、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、ピペリジニルおよび所望によりハロで置換されているフェニルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００４０】
さらなる態様において、Ｒ２がピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、該ピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルまたはフェノキシは所望により：ブロモ；クロロ；フルオロ；ヨード；ヒドロキシ；イソプロピル；メチル；シクロヘキシル；オキサゾリル；所望により１〜２個のメチルラジカルで置換されているイソオキサゾリル；ピラゾリジニル；メチル−カルボニル；アミノ−カルボニル；モルホリノ；チエニル；フラニル；所望によりアミノラジカルで置換されているシクロヘキシル−アミノ；メチル−スルホニル；トリクロロメチル；メトキシ−カルボニル；クロロ−メチル；ブトキシ−エテニル；ブトキシ−エチル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；エトキシ−カルボニル；ｔ−ブチル；アミノ−カルボニル；エチル；プロピル；メトキシ；メトキシ−メチル；カルボキシ；ピペリジニル；ピペリジニル−メチル；モルホリノ−メチル；ジエチル−アミノ−メチル；イソブチル−アミノ−メチル；シクロプロピル−メチル−アミノ−メチル；イソプロポキシ−メチル；エテニル；シクロプロピル；ブトキシ；所望によりメチルで置換されている[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル；所望によりメチル、イソプロピルおよびメチル−スルホニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピペリジン−１−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；所望によりメチルで置換されているピラゾリル；ピリダジニル；所望によりシアノおよびメチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピラジニル；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピリジニル；所望によりメチルで置換されているピリジニル−Ｎ−オキシド；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピリミジニル；所望によりハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているフェニル；所望によりメチル、エチルおよびシアノ−メチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているイミダゾリル；および６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００４１】
さらなる態様において、Ｒ４がメチル、ヒドロキシ−エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルから選択されており；ここで、Ｒ４の該フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルは所望によりメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メトキシ、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、メチル−スルファニル、ジメチル−アミノ、エトキシ−カルボニル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル−アミノカルボニル、ピリジニル−アミノカルボニル、シクロヘキシル−アミノカルボニル、イソオキサゾリル−アミノカルボニル、ジメチルアミノ−エチル−アミノカルボニル、メトキシ−エチル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニルおよびピペリジニル−カルボニルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００４２】
さらなる態様において、Ｒ６がメチル−スルホニル−アミノメチル、ブロモメチル、メチル−スルホニル−メチル、エチル(メチル)アミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、ジメチル−アミノ−エトキシ、メチル−アミノ−アミノおよびヒドロキシエチル(メチル)アミノおよびメトキシから選択される。
【００４３】
他の態様においては、式Ｉｅ、ＩｇおよびＩｈ：
【化５】
2011190281.tif 000006
【００４４】
〔式中、
ＹはＯであり；そしてＲ６は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＲ１０、−ＸＯＸＮＲ８Ｒ９および−ＸＮＲ８ＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、各Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され；ここでＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。〕
から選択される化合物である。
【００４５】
さらなる態様において、式Ｉｅ、ＩｇおよびＩｈの化合物を参照して、Ｒ１がフェニルおよびシクロヘキシルから選択され；ここで、該フェニルおよびシクロヘキシルは所望によりクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、シアノ、メチル−スルファニル、ｔ−ブチル、メトキシ−カルボニル、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、ピペリジニルおよび所望によりハロで置換されているフェニルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００４６】
さらなる態様において、Ｒ２がピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、該ピペラジニル、モルホリノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズチアゾリル、フェニルまたはフェノキシは所望により：ブロモ；クロロ；フルオロ；ヨード；ヒドロキシ；イソプロピル；メチル；シクロヘキシル；オキサゾリル；所望により１〜２個のメチルラジカルで置換されているイソオキサゾリル；ピラゾリジニル；メチル−カルボニル；アミノ−カルボニル；モルホリノ；チエニル；フラニル；所望によりアミノラジカルで置換されているシクロヘキシル−アミノ；メチル−スルホニル；トリクロロメチル；メトキシ−カルボニル；クロロ−メチル；ブトキシ−エテニル；ブトキシ−エチル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；エトキシ−カルボニル；ｔ−ブチル；アミノ−カルボニル；エチル；プロピル；メトキシ；メトキシ−メチル；カルボキシ；ピペリジニル；ピペリジニル−メチル；モルホリノ−メチル；ジエチル−アミノ−メチル；イソブチル−アミノ−メチル；シクロプロピル−メチル−アミノ−メチル；イソプロポキシ−メチル；エテニル；シクロプロピル；ブトキシ；所望によりメチルで置換されている[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル；所望によりメチル、イソプロピルおよびメチル−スルホニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピペリジン−１−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル；所望によりメチルで置換されているピラゾリル；ピリダジニル；所望によりシアノおよびメチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピラジニル；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピリジニル；所望によりメチルで置換されているピリジニル−Ｎ−オキシド；所望によりハロ、メチルおよびアミノから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているピリミジニル；所望によりハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているフェニル；所望によりメチル、エチルおよびシアノ−メチルから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているイミダゾリル；および６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００４７】
さらなる態様において、Ｒ３が水素、メチル、メチル−スルホニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル、アミノ−カルボニル−メチル、メチル−[１,２,４]オキサジアゾリル、シアノ−メチル、カルボキシ、エトキシ−カルボニル、メチル−アミノ−カルボニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ベンジル、フラニル、ピリジニル、インドリル、モルホリノ−カルボニル、ピペリジニル−アミノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、イソプロポキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−スルファニル、メチル−アミノ−カルボニル、シアノ、メチル−スルホニル、メチル−ピペラジニル、ベンジルおよび所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ−メチル、エトキシ−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−アミノ、メチル−アミノ、シクロプロピル−アミノカルボニル、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜２個のラジカルで置換されているフェニルから選択される。
【００４８】
さらなる態様において、Ｒ４がメチル、ヒドロキシ−エチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルから選択されており；ここで、Ｒ４の該フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピリジニル、フラニル、モルホリノ−カルボニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル１,１−ジオキシドおよびキノリニルは所望によりメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メトキシ、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、メチル−スルファニル、ジメチル−アミノ、エトキシ−カルボニル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル−アミノカルボニル、ピリジニル−アミノカルボニル、シクロヘキシル−アミノカルボニル、イソオキサゾリル−アミノカルボニル、ジメチルアミノ−エチル−アミノカルボニル、メトキシ−エチル−アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニルおよびピペリジニル−カルボニルから選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００４９】
さらなる態様において、Ｒ６がメチル−スルホニル−アミノメチル、ブロモメチル、メチル−スルホニル−メチル、エチル(メチル)アミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、ジメチル−アミノ−エトキシ、メチル−アミノ−アミノおよびヒドロキシエチル(メチル)アミノおよびメトキシから選択される。
【００５０】
好ましい本発明の化合物は５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−キノリン−２−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−ピリジン−２−イル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−ビフェニル−４−イル−５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジフェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−ピリジン−２−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００５１】
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−シクロヘキシル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−(３−フルオロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−ベンゾニトリル；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,６−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−メトキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；４−[６−(２−フルオロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル]−ベンゾニトリル；６−(２−フルオロ−フェニル)−５−(４−メチルスルファニル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−(２−フルオロ���フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[６−(２−フルオロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−５−イル]−安息香酸メチルエステル；５−(４−ブトキシ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−ビフェニル−４−イル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−ベンジル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００５２】
５−シクロヘキシル−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−オール；５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−７−イルアミン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(モルホリン−４−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジン；２−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルオキシ]−エタノール；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；[５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イル]−ジメチル−アミン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[５−(４−��ロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアミド；６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリミジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド；
【００５３】
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イミダゾル−１−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−ベンゾチアゾル−２−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−５−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−イソプロピル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−ピリジン−３−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−ヨード−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−５−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(４−メチル−ピペラジ���−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；{２−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルオキシ]−エチル}−ジメチル−アミン；２−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ]−エタノール；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
【００５４】
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−フェノキシ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−フラン−３−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３,５−ジメチル−イソキサゾル−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[１−(３−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾル−４−イル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸メチルエステル；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−モルホリン−４−イル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−イ��プロピル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピラゾル−１−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(２−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸エチルエステル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[３−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００５５】
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[３−フルオロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[２−フルオロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[２−フルオロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[２−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｏ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｍ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；７−ベンジル−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；９−ベンジル−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−シクロプロピル−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；３−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−７−イル]−ベンゾニトリル；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−メチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−ビフェニル−４−イル−２−(４−クロロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
【００５６】
１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−ｍ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−ｏ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−ニトロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−フラン−３−イル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２−イソプロポキシ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジメチル−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(３,５−ジメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(３−ニトロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；３−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フラン−３−イル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−フルオロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１,���−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(３−フルオロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(３',５'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−ピリジン−３−イル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；
【００５７】
１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−ピリジン−３−イル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−ピリジン−４−イル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２−フルオロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２−フルオロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−７−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；７−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；９−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２,５−ジクロロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２,５−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２−ニトロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２−ニトロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；３−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；３−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸エチルエステル；４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−７−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド；４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(３−メトキシ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(３−メトキシ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(４−メタンスルホニル−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(４−メタンスルホニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−７−(２−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(２,５−ジメチル−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２,５−ジメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
【００５８】
４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−７−イル]−安息香酸エチルエステル；４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸エチルエステル；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−７−(４−メチルアミノ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−メチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−エチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−プロピル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−９−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；３−[１−(４−ブロモ−フェニル)−６−オキソ−２−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；３−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−(４−プロピル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−２−(４−エチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−プロピル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−エチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；４−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル]−安息香酸メチルエステル；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−イソブチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００５９】
５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−(４−アミノ−フェニル)−５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；４−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−安息香酸；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−８−(エチル−メチル−アミノ)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−８−ジメチルアミノ−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル；８−ブロモ−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−(エチル−メチル−アミノ)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−モルホリン−４−イル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−(Ｎ'−メチル−ヒドラジノ)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−メトキシ−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；８−ブロモ−２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
【００６０】
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−ビフェニル−４−イル−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−メタンスルホニル−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−メチル−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−ビフェニル−４−イル−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；���−[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−アセトアミド；５−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−アセトニトリル；(１−{４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−アセトニトリル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−エチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２,４−ジメチル−イミダゾル−１−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００６１】
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−３−フェニル−５−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−５−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン；６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(４−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミ���ン−３−カルボン酸メチルアミド；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−(モルホリン−４−カルボニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−３−(ピペリジン−１−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００６２】
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド；６−[４−(２−ブトキシ−ビニル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(２−ブトキシ−エチル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリミジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジ��ドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−[４−(６−アミノ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；３−{４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−ピラジン−２−カルボニトリル；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３,６−ジメチル−ピラジン−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソキサゾル−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
【００６３】
６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３,４−ジクロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；５−(３−フルオロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；５−(３−ブロモ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−メタンスルホンアミド；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸エチルエステル；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メタンスルホニルメチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−ビフェニル−４−イル−８−ブロモメチル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−ベンズアミド；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド；３−[��−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−ベンズアミド；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；４−[１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル]−安息香酸；２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ピラゾル−１−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−イミダゾル−１−イル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２,９−ジフェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；
【００６４】
１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−[４−(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(２−メチル−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロメチル−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ジエチルアミノメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(イソブチルアミノ−メチル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−イソプロポキシメチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ビニル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−シクロプロピル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−ブトキシ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−メチル−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−シクロヘキシル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−オキサゾル−５−イル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−７−フェニル−１−ｐ−トリル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−イソプロピル−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；８−ブロモ−１−(４−ブロモ−フェニル)−９−フェニル−２−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−メトキシ−９−フェニル−２−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−２−ｐ−トリル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル；１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；７−ベンジル−２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；
【００６５】
４−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンゾニトリル；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−ｐ−トリル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−シクロプロピル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；７−ベンジル−１−ビフェニル−４−イル−２−(４−クロロ−フェニル)−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−１−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−１−(３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；２−(４−クロロ−フェニル)−１−(２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−(４−トリクロロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル]−安息香酸メチルエステル；２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン；および１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンから選択される。
【００６６】
さらなる態様は、カンナビノイド−１受容体が仲介する疾患(例えば、肥満、神経性過食症、および心因性摂食障害のような過度の摂食が関連する摂食障害)の処置法であって、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊおよびＩｋ：
【化６】
2011190281.tif 000007
【００６７】
〔式中、
【００６８】
ＹはＯ、ＮＲ７およびＳから選択され；ここで、Ｒ７は水素、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択され；
【００６９】
Ｒ１はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル(cyclolalkyl)、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、Ｒ１の該ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８およびＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
【００７０】
Ｒ２はＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、Ｒ２の該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ８ＸＲ１０および−ＸＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；
【００７１】
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＲ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；
【００７２】
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１１はＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ４の任意のアルキルは所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ８で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ４の任意のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＯＲ８、−ＸＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＯＲ９および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
【００７３】
Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＸＯＲ８、−ＯＸＲ１０、−ＮＲ８ＸＯＲ９、−ＯＸＮＲ８Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；
【００７４】
Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８ＸＯＲ９、−ＸＮＲ８ＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＳ(Ｏ)２Ｒ９、および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；
【００７５】
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル；またはＲ８およびＲ９は、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；そしてＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルである。〕
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体を投与することを含む、方補を提供する。
【００７６】
他の態様は、肥満の危険があるヒトの肥満を予防する方法であって、該ヒトに約０.００１mg〜約１００mg／kgの式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊおよびＩｋ：
【化７】
2011190281.tif 000008
【００７７】
〔式中、
【００７８】
ＹはＯ、ＮＲ７およびＳから選択され；ここで、Ｒ７は水素、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択され；
【００７９】
Ｒ１はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル(cyclolalkyl)、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、Ｒ１の該ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８およびＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；
【００８０】
Ｒ２はＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、Ｒ２の該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ８、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８、−ＸＯＲ１０、−ＸＮＲ８ＸＲ１０および−ＸＲ１０から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；
【００８１】
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＲ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；
【００８２】
Ｒ４はＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ１１から選択され；ここで、Ｒ１１はＣ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ４の任意のアルキルは所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)０−２およびＮＲ８で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ４の任意のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＯＲ８、−ＸＲ１０、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ８、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１０、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８ＸＯＲ９および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてよく；
【００８３】
Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＸＯＲ８、−ＯＸＲ１０、−ＮＲ８ＸＯＲ９、−ＯＸＮＲ８Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；ここで、Ｘは独立して結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；
【００８４】
Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８ＸＯＲ９、−ＸＮＲ８ＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＸＮＲ８Ｒ９、−ＸＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−ＸＳ(Ｏ)２Ｒ９、および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ８から選択され；
【００８５】
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９は、両方が結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そしてＲ１０はＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０のまたはＲ８とＲ９の組合せの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルおよびさらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；ここで、各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択される。〕
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体を投与することを含む、方法を提供する。
【００８６】
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例および表Ｉに記載する。
【００８７】
薬理学および有用性
本発明の化合物はＣＢ１の活性を阻害し、それ自体、ＣＢ１の活性が疾患の病状および／または症状が関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＣＢ１活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置用医薬の製造に使用するための本発明の化合物を提供する。ＣＢ１仲介疾患または状態は、代謝障害ならびに肥満、神経性過食症、心因性摂食障害、糖尿病、動脈硬化症、高血圧、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、および高脂血症状態を含む代謝障害と関連する状態；物質濫用、精神病、鬱病、不安、ストレス、癲癇、躁病および統合失調症のようなまたは精神障害；またはアルツハイマー病、記憶欠損、短期記憶喪失および注意欠損障害を含む認知症のような認知障害；またはパーキンソン病、脳卒中および頭蓋脳損傷、低血圧、肺機能不全に関連する異化反応および人工呼吸器依存性のような神経変性障害；または心臓弁疾患、心筋梗塞、心肥大および鬱血性心不全を含む心機能不全；または全体的肺機能不全、移植拒絶、リウマチ性関節炎、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症、ギランバレー症候群、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管障害、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞仲介過敏疾患、乾癬、喘息、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、虚血性または再灌流傷害、頭部外傷および運動障害を含むが、これらに限定されない。本化合物はまた、特に亜鉛、アルコール、マリファナ、および禁煙を含むニコチンによる物質濫用障害の処置に有用である。本化合物はまた過剰な摂食ならびにその結果の肥満および左心室肥大を含むその合併症の阻止により、摂食障害の処置に有用である。本化合物はまた便秘および慢性偽性腸閉塞の処置、ならびに喘息、骨粗鬆症、および肝臓の硬変の処置にも有用である。
【００８８】
マリファナおよびその誘導体は、数世紀にわたり薬および娯楽目的で使用されている。マリファナおよびハシッシュの主活性成分はδ９−テトラヒドロカンナビノール(δ９−ＴＨＣ)でると決定されている。δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイド科の他のメンバーの生物学的活性は、ＣＢ１およびＣＢ２と名付けられた２個のＧ−タンパク質共役受容体を介して起こる。ＣＢ１受容体は主に中枢および末梢神経系で見られ、いくつかの末端臓器でそれより少ない程度に見られる。
【００８９】
ＣＢ２受容体は主にリンパ組織および細胞に見られる。カンナビノイド受容体のための３種のアラキドン酸由来の内因性リガンド(アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、および２−アラキドニルグリセロールエーテル)が同定されている。各々は、鎮静、低体温、腸不動、抗侵害受容、鎮痛、カタレプシー、制吐、および食欲刺激を含む、δ９−ＴＨＣと類似の活性を有するアゴニストである。
【００９０】
代表的カンナビノイド受容体の遺伝子が各々マウスで破壊されている。ＣＢ１受容体ノックアウトマウスは正常に見え、繁殖した。それらはδ９−ＴＨＣに対する作用に抵抗性であり、モルヒネの強化特性および離脱症候群の重症度の強い低下が証明された。それらはまた減少した運動活性および痛覚鈍麻も証明された。ＣＢ２受容体ノックアウトマウスも健康で、繁殖した。それらは投与したδ９−ＴＨＣの中枢神経系仲介効果に抵抗性ではなかった。それらは免疫細胞活性化に幾分作用し、免疫系機能におけるＣＢ２受容体の役割を強化した。
【００９１】
δ９−ＴＨＣへの過剰暴露は、過食、精神病、低体温、記憶喪失、および鎮静に至り得る。
【００９２】
ＣＢ１受容体モジュレーター(例えばＣＢ１インバースアゴニスト)での喘息での処置は、シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体がノルアドレナリン放出阻害を中介するとの発見により支持される。
【００９３】
ＣＢ１受容体モジュレーターでの肝臓の硬変の処置は、ＣＢ１受容体モジュレーターが四塩化炭素誘発肝硬変のラットで見られる低血圧を回復させ、上昇した腸間膜血流および門脈圧を低下させるとの発見により支持される。
【００９４】
前記によって、本発明は、さらに処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の処置法を提供し、該方法は、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。上記のいずれかの使用について、必要な投与量は投与形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。
【００９５】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、通常の許容される形態のいずれかを介して、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせて治療的有効量で投与する。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力および他の因子に依存して変化広範に変化し得る。一般に、約０.０３〜２.５mg／体重kgの一日両で、十分な結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて支持される一日量は、約０.５mg〜約１００mgであり、簡便には、例えば分割量で１日４回までまたは持続形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１〜５０mg活性成分を含む。
【００９６】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内にまたは坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、混合、造粒またはコーティング法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならばｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含み得る。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により本化合物を宿主の皮膚に長期間にわたり制御され、予定された速度で送達させる速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、張性促進剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９７】
本発明の化合物は、治療的有効量で１個以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。例えば、相乗効果が、精神病、記憶欠損、認知障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症性障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、禁煙のような物質濫用障害、骨粗鬆症、便秘、慢性偽性腸閉塞、肝臓の硬変、喘息、肥満、および過度の摂食が関連する他の摂食障害、肥満などのような疾患または障害(上記“薬理学および有用性”参照)の処置に使用される他の物質と起こり得る。本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用投与する化合物の量は、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存してもちろん変化する。
【００９８】
組合せ製剤または医薬組成物は、上記の本発明の化合物またはその医薬許容される塩および下記から選択される少なくとも１種の活性成分を含む：
【００９９】
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣物；インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に実施例４の化合物１９として記載の(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾンタイプＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤、例えばＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００４０９４６１８およびＷＯ２００４０４７７５５に記載のもの；
【０１００】
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許４,２３１,９３８に記載のもの、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許４,４４８,７８４および４,４５０,１７１に記載のもの、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許４,３４６,２２７に記載のもの、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許３,９８３,１４０に記載のもの、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび米国特許５,７５３,６７５に記載の関連スタチン化合物、リバスタチン(rivastatin)、米国特許４,６１３,６１０に記載のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に記載のメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許４,６４７,５７６に記載の６−[２−(置換−ピロル−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オンおよびその誘導体、Ｓｅａｒｌｅ'ｓ  ＳＣ−４５３５５(３−置換ペンタンジオイック酸誘導体)ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に記載のメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許２,５９６,３９３に記載の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、２,３−ジ置換ピロール、欧州特許出願０２２１０２５に記載のフランおよびチオフェン誘導体、米国特許４,６８６,２３７に記載のメバロノラクトンのナフチル類似体、例えば米国特許４、４９９,２８９に記載の、オクタヒドロナフタレン、欧州特許出願０,１４２,１４６Ａ２に記載のメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体、および米国特許５,５０６,２１９および５,６９１,３２２に記載のキノリンおよびピリジン誘導体。加えて、ここでの使用に適当なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの阻害に有用なホスフィン酸化合物がＧＢ２２０５８３７に開示されている；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
【０１０１】
ｃ)抗肥満剤または食欲調節剤、例えばメラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリンアゴニスト、例えばＡＪ９６７７(武田／大日本)、Ｌ７５０３５５(Merck)、またはＣＰ３３１６４８(Pfizer)または米国特許５,５４１,２０４、５,７７０,６１５、５、４９１,１３４、５,７７６,９８３および５,４８８,０６４に記載の他の既知のベータ３アゴニスト、甲状腺受容体ベータモジュレーター、例えばＷＯ９７／２１９９３(U. Cal SF)、ＷＯ９９／００３５３(KaroBio)およびＧＢ９８／２８４４２５(KaroBio)に記載の甲状腺受容体リガンド、ＷＯ２００５０１１６５５に記載のＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットまたはＡＴＬ−９６２(Alizyme)、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、ＢＶＴ−９３３(Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、例えばフェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドル、食欲低下剤、例えばトピラメート(Johnson & Johnson)、ＣＮＴＦ(繊毛様神経栄養因子)／Axokine(登録商標)(Regeneron)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキシフェンフルラミン、マジンドル、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリン；
【０１０２】
ｄ)抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびデュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、例えばＷＯ００／０１３８９に記載のもの。
【０１０３】
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
【０１０４】
ｆ)コレステロール吸収モジュレーター、例えばZetia(登録商標)およびＫＴ６−９７１；
【０１０５】
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
【０１０６】
ｈ)トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
【０１０７】
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストラゾール、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノン；
【０１０８】
ｊ)血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、クロピドグレルビスルフェート；
【０１０９】
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【０１１０】
ｌ)化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ({Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン})または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；および
【０１１１】
ｍ)５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えば米国特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロッド、マレイン酸水素テガセロッド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
【０１１２】
ｎ)タバコ濫用治療剤、例えば、ニコチン受容体部分的アゴニスト、ブプロピオンヒポクロライド(Zyban(登録商標)の商品名で既知)およびニコチン代替治療；
【０１１３】
ｏ)勃起不全処置剤、例えば、ドパミン作用剤、例えばアポモルヒネ)、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤(例えば、Ritalin(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標)およびAdderall(登録商標))；
【０１１４】
ｐ)アルコール依存処置剤、例えばオピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(商品名ReVia(登録商標))およびナルメフェンとしても既知)、ジスルフィラム(商品名Antabuse(登録商標)としても既知)、およびアカンプロセート(商品名Campral(登録商標)としても既知)。加えて、アルコール禁断症状を低下させる薬剤、例えばベンゾジアゼピン、ベータ−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびギャバペンチン(Neurontin(登録商標))も併用できる；
【０１１５】
ｑ)抗炎症剤(例えば、ＣＯＸ−２阻害剤)；抗鬱剤(例えば、フルオキセチンヒドロクロライド(Prozac(登録商標)))；認知改善剤(例えば、ドネペジルヒドロクロライド(Aircept(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護剤(例えば、メマンチン)；抗精神病薬物療法(例えば、ジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、およびオランザピン(Zyprexa(登録商標))を含む、他の有用な薬剤；
【０１１６】
または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【０１１７】
本発明はまたａ)ここに記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第一剤、および少なくとも１種の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【０１１８】
ここで使用される用語“共投与”または“併用投与”などは、選択した治療剤の単独の患者への投与を意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【０１１９】
ここで使用する用語“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に１個の物または投与量として同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも、患者に別々の物として、一緒に、同時にまたは具体的時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも的ようされる。
【０１２０】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた、本発明の化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を、標準法に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【０１２１】
下記スキームにおいて、本発明の化合物のいくつかの製造法を説明する。当業者は、これらの方法が代表例であり、いかなる意味でも本発明の化合物を製造するための全ての方法を包含するものではないことを認識するであろう。スキーム中のラジカルは式Ｉおいて説明した通りである。
【０１２２】
Ｒ１およびＲ２が所望により置換されたフェニル(例えばＡｒ１およびＡｒ２)から選択される式Ｉｂの本発明の化合物の製造例を、スキーム１に示す。１,２−ジアリールエタノン１−ａは、M. Wilsterman et al. WO03051850およびG.M. Anstead, et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2726により報告された方法を使用して合成できる。ジアリールエタノン１−ａを５−アミノ−ピラゾール−４−カルボニトリルと、ジクロロメタン中、ＴｉＣｌ４存在下で、高温(１００℃〜１６０℃、好ましくは１６０℃)で加熱し、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミン１−ｂを得る。化合物１−ｂの４−アミノ基をＲ５(Ｒ５はハロ、アルコキシおよびなどであり得る)を変換し、例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸ナトリウムで酸性条件下ジアゾ化し、その後適当な求核試薬で処理して、１−ｃを得る。
反応スキーム１
【化８】
2011190281.tif 000009
【０１２３】
本発明で使用する５−アミノ−ピラゾール−４−カルボニトリルは、(ａ)Peat, A. J. et al Bioorg. & Med. Chem. Lett. (2004), 14(9), 2127-2130；(ｂ)Meegalla, S. K. et al Bioorg. & Med. Chem. Lett. (2003), 13(22), 4035-4037；(ｃ)Dooley, M. J. et al Australian J. Chem.(1989), 42(5), 747-50；(ｄ)Reid, W. et al Tetrahedron(1988), 44(23), 7155-62に記載の通りに製造する。
【０１２４】
式Ｉａの本発明の化合物の製造例を反応スキーム２に示す。アミン２−ａを、酸クロライド２−ｂ(またはその対応するカルボン酸)と、標準アミド形成条件下で反応させ、２−ｃを得る。アミド２−ｃを塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ三塩化リン(oxyphosphorus  trichloride)などで処理し、２−ｄを得る。イミドイルクロライド２−ｄを５−アミノ−４−ピラゾール−カルボキシレート２−ｅ(Ｒａはメチルまたはエチルである)と、強ルイス酸(例えばＴｉＣｌ４)存在下で加熱し、アミジン中間体を得て、それをその場で(in situ)１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン２−ｆに環化する。アミドカップリング反応は、標準条件下、例えば(１)M. Bodanszky et al “The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlay 2nd ed. 1994；(２)A. R. Chamberlin, Chem. Rev. 1997, 97, 2243-66に記載のもので行った。
反応スキーム２
【化９】
2011190281.tif 000010
【０１２５】
本発明で使用する５−アミノ−４−ピラゾール−カルボキシレート２−ｅを、(ａ)Abass, M. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements(2003), 178(7), 1413-1432；(ｂ)Beck, James R. et al J. Heterocyclic Chem. (1987), 24(3), 693-5；(ｃ)Sunder, S. et al J.Heterocyclic Chem. (1980), 17(7), 1527-9；(ｄ)Beck, James R. et al J. Heterocyclic Chem.(1988), 25(3), 955-8；(ｅ)Ryckmans, T. et al Tetrahedron(1997), 53(5), 1729-1734；(ｆ)Organ, Michael G. et al J. Combi. Chem.(2003), 5(2), 118-124；(ｇ)Kopp, M. et al J. Heterocyclic Chem.(2001), 38(5), 1045-1050に記載の通り合成する。
【０１２６】
式Ｉｃの本発明の化合物の合成例を反応スキーム３に示す。エチルシアノグリコキシレート−２−オキシム３−ａを、先の文献(De Meester et al Heterocycl. Chem. 1987, 24, 441)に従い還元して、２−シアングリシンエチルエステル３−ｂを得る。アミン３−ｂを次いでオルトギ酸トリエチルと縮合する。精製せずに、得られるシアノ[(１−エトキシメチレン)アミノ]アセテート３−ｃを直接アミンＲ４ＮＨ２と反応させ、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート３−ｄを得る。化合物３−ｄの合成はまた(ａ)Collins. M. et al Inorg. Chem. Commun. 2000, 3, 453；(ｂ)Herr, R. et al J. Org. Chem. 2002, 67(1), 188-193；(ｃ)Suwinski, J. et al Eur. J. Org. Chem. 2003, (6), 1080-1084に記載されている。５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート３−ｄを１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン３−ｅにスキーム２に記載の方法で変換する。
反応スキーム３
【化１０】
2011190281.tif 000011
【０１２７】
式Ｉａの本発明の化合物はまた反応スキーム４に記載の方法でも合成できる。５−アミノ−ピラゾール−４−カルボキシレート２−ｅを酸クロライドＲ２(Ｃ＝Ｏ)Ｃｌと反応させてＮ,Ｎ−ジアシル化中間体４−ｂを得て、それを次いで過剰量のリチウムアミドＲ１ＮＨＬｉと反応させて、中間体４−ｃ(Ｒａはメチルまたはエチルである)を形成する。トリメチルシリルクロライドおよびトリエチルアミンでの処理による４−ｃの閉環により、１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン２−ｆを得る。ここで使用する環形成(annulation)工程と類似の方法が、Miyata, K. et alの米国特許５,９２２,８６６に記載されている。化合物４−ｃから化合物２−ｆへの変換を行うための他の方法は、(ａ)Brzozowski Z. et al J. Med. Chem. (2002), 45(2), 430-37；(ｂ)Zaher, H. A. et al Indian J. Chem. (1974), 12(11), 1212-15に記載されている。
反応スキーム４
【化１１】
2011190281.tif 000012
反応スキーム５はビ−アリールまたはヘテロアリール−フェニル誘導体の製造を説明する。標準鈴木またはStilleカップリング条件下、ブロモ(またはヨード)置換１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン５−ａを適当なボロン酸またはスタンナンと結合させて所望のプリノン誘導体５−ｂを得る。
反応スキーム５
【化１２】
2011190281.tif 000013
反応スキーム６は、種々のアリールまたはヘテロアリールＲ４の化合物の、アリールボロン酸とイミダゾールの、J. Collman's labolatory(ref. Org. Lett. 2000, 2, 1233)から発展させた改変銅錯体−触媒クロスカップリング反応による合成を記載する。この合成に必要な出発物質、エチル４−アミノ−１−ベンジルイミダゾールカルボキシレートは、市販のＮ−ベンジルグリシンエチルエステルから容易に大規模に製造できる(Synthesis 1995, 855参照)。
反応スキーム６
【化１３】
2011190281.tif 000014
【０１２８】
本発明の化合物の合成の詳細は、下記実施例に示す。
【０１２９】
さらなる本発明の化合物の製造法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、本化合物の遊離塩基形を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を本化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【０１３０】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から各々製造できる。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物を、対応する遊離形態に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、対応する遊離酸に適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【０１３１】
酸化されていない形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。
【０１３２】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【０１３３】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、本発明の工程中、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便には製造できるか、または形成される。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により簡便には製造できる。
【０１３５】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は共有結合した本発明の化合物のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の差異に基づいた分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的な手段により回収する。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のさらに詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resokutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【０１３６】
要約すると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキーム１、２、３、４、５または６のもの；および
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形態の非塩形態への変換；
(ｄ)所望により本発明の化合物の酸化されていない形態の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形態の、その酸化されていない形態への変換；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその誘導体化されていない形態への変換。
【０１３７】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または同分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通り、製造できる。
【０１３８】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造法の代表であるだけであり、他の既知の用法を同様に使用できることを認識するであろう。
【実施例】
【０１３９】
本発明を、下記中間体(参考例)および本発明の化合物の製造を説明する実施例によりさらに説明するが、これらに限定されない。
【０１４０】
参考例１
５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
【化１４】
2011190281.tif 000015
丸底フラスコにシクロヘキシル−ヒドラジンヒドロクロライド(４.５ｇ、３０mmol)、２−シアノ−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステル(５.１ｇ、３０mmol)、重炭酸ナトリウム(２.６ｇ、３０.９mmol)および４０mLのエタノールを入れる。混合物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒除去後、固体を酢酸エチルから再結晶する：1HNMR(CDCl3):δ 7.40(1 H, s), 4.77(2 H, brs), 4.05(2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.50(1 H, m), 1.61-1.71(6 H, m), 1.50(1 H, m), 1.02-1.21(3 H, m), 1.11(3 H, t, J = 7.2 Hz)。
【０１４１】
実施例１
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ−[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１５】
2011190281.tif 000016
【化１６】
2011190281.tif 000017
工程Ａ：市販の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１、２.３１ｇ、１０mmol)をフラスコに入れ、１０mLの乾燥ピリジンを添加する。２,４−ジクロロ−ベンゾイルクロライド(４.１８ｇ、２０.０mmol)を、シリンジを介して撹拌している反応混合物に添加する。反応物を３時間加熱還流する。得られるスラリーを５００mLの１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、粗生成物を２×２００mLのＤＣＭで抽出する。有機層を１００mLの１Ｍ  ＨＣｌ、その後３００mL  飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を熱ヘキサンから最少量のジクロロメタンを添加して再結晶し、２を得る：ＬＣ／ＭＳ実測値：５７８.１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１４２】
工程Ｂ：４−クロロ−アニリン(６６３mg、５.２mmol)を、オイル・バブラーを備え、隔壁で密封された三首フラスコに添加し、乾燥窒素でパージする。無水ＴＨＦ(２０mL)を不活性雰囲気下シリンジを介して添加する。アミンをｎ−Ｂｕ−Ｌｉ(２.５Ｍ、２.０７mL、５.２mmol)で室温で脱プロトン化する。反応物を１０分撹拌し、５−[ビス−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２、５００mg、０.８６６mmol)を窒素の陽圧パージ下固体として添加する。得られる反応混合物を３０分撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムに注ぐことによりクエンチする。粗生成物を１００mLの酢酸エチルで抽出し、１Ｍ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機層を濾過し、濃縮乾固する。暗色粗物質を熱ＤＣＭから再結晶し、３の黄色結晶を得る：1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 10.7(s, 1H), 10.1(s, 1H), 8.4(s, 1H), 7.75(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73(s, br, 1H), 7.66-7.53(m, 6H), 7.5-7.46(m, 1H), 7.41(d, J = 8.9 Hz, 2H)。ＬＣ／ＭＳ実測値：４８５.０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１４３】
工程Ｃ：５−(２,４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド(３、１.１ｇ、２.２６mmol)を、大マイクロ波チューブに１２mLの乾燥ＴＥＡおよび５mLの新たに蒸留したＴＭＳＣｌと共に入れる。チューブを密閉し、得られるスラリーを１００℃で油浴中一晩加熱する。反応混合物を５００mLの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、生成物を２×２００mLのＤＣＭで抽出する。有機層を１００mLのＨＣｌ、３００mLの飽和水性重炭酸ナトリウム、および３００mLの塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.０ｇの４を白色固体として得る：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.3-7.28(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 7.04-7.0(m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ実測値：４６９.０(Ｍ＋１／ｚ)。
【０１４４】
実施例２
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１７】
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【化１８】
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４−ブロモアニリン(１、６０.０mg、０.３５mmol)のジクロロメタン(１.５mL)溶液に、ｐ−トルオイルクロライド(２、４６.１μL、０.３５mmol)およびＴＥＡ(９７.２μL、０.７０mmol)を添加する。反応混合物を室温で３０分撹拌し、Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−４−メチル−ベンズアミド(３)を得る。溶媒除去後、さらに精製せずに、３を塩化チオニル(０.５mL)に取り込み、混合物を８０℃で１時間加熱し、その後塩化チオニルを真空で除去して、イミドイルクロライド４を得る。さらに精製せずに、粗４をジクロロエタン(１.０mL)に溶解し、エチル５−アミノ−１−フェニル−４−ピラゾール−カルボキシレート(５、９６.８mg、０.４２mmol)およびＴｉＣｌ４(１５３.０μL、１.４０mmol)を添加する。反応混合物を１６０℃で、マイクロ波中２０分加熱し、冷却し、ジクロロエタン(５mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(５mL)でクエンチする。２層を分離する。水層をジクロロエタンで抽出する。合わせたジクロロエタン層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣで精製して、５−(４−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体生成物として得る：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.31(s, 1H), 8.16(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.47(d, 2H), 7.34(t, 1H), 7.22(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.02(d, 2H), 2.32(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５７.１、実測値４５７.１。
【０１４５】
実施例３
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミン
【化１９】
2011190281.tif 000020
２−(４−クロロ−フェニル)−１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エタノン(３００mg、０.９９mmol)のジクロロエタン(３mL)溶液を、ＴｉＣｌ４(３１１mg、１.６４mmol)を滴下する間室温で撹拌する。添加後、混合物を室温で５分撹拌し、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(１５０mg、０.８１５mmol)のジクロロエタン(３mL)溶液を滴下する。添加後、混合物を１２５℃で５時間加熱する。冷却後、混合物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(３０mL)の混合物に注ぐ。得られる沈殿をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾取後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミンを明黄色固体として得る：1H NMR(MeOD)d(ppm)8.38(s, 1H), 8.13(d, 2H), 7.48(t, 2H), 7.34(d, 1H), 7.27-7.31(m, 3H), 7.12-7.25(m, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４６５.０、実測値４６５.２。
【０１４６】
実施例４および５
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン；および
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ−[３,４−ｂ]ピリジン
【化２０】
2011190281.tif 000021
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミン(１０mg、０.０２２mol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３mg、０.２２mol)で処理し、８０℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(実施例４)を得て、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(実施例５)をまた副生成物として得る。実施例４：1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.35(d, 2H), 8.29(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.48(t, 2H), 7.37(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.23-7.17(m, 4H), 7.11(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４５０.０、実測値４５０.２。実施例５：1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.36(s, 1H), 8.30(d, 2H), 7.48(t, 2H), 7.32(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.05-7.14(m, 4H), 4.68(q, 2H), 1.42(t, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４９４.１、実測値４９４.２。
【０１４７】
実施例６および７
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；および
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ−[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化２１】
2011190281.tif 000022
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(５０mg、０.１０４mmol)を５mLの酢酸無水物に溶解する。濃硝酸(３００μL)を２分にわたり滴下する。反応混合物を１５分撹拌後、揮発物を除去し、得られる粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンおよび５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。
【０１４８】
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.34(s, 1H), 8.02(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.8(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.33-7.19(m, 4H), 7.16-7.08(m, 2H),6.96-6.89(m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ実測値：５１２.０(Ｍ＋１／ｚ)；
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.42(d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.34(s, 1H), 8.29(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.3-7.11(m, 6H), 7.01-6.95(m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ実測値：５１２.１(Ｍ＋１／ｚ)。
【０１４９】
実施例８
１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ−[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化２２】
2011190281.tif 000023
１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを、５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ニトロ−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１００mg、０.１９４mmol)を２０mLの９：１  ジオキサン／水に溶解することにより製造する。溶液を脱気し、１１mgのＰｔＯ２を窒素下添加する。スラリーを再び脱気し、バルーン圧水素下に置く。反応混合物を４時間撹拌し、脱気し、濾過し、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.08(s, 1H), 7.44(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.24(m, 2H), 7.19-7.17(m, 3H), 7.13(dd, J = 8.36, 2 Hz, 1H), 7.1-7.05(m, 1H), 6.6(d, J= 8.8 Hz, 2H)；ＬＣ／ＭＳ実測値：４８２.０(Ｍ＋１／ｚ)。
【０１５０】
実施例９
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−キノリン−２−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ−[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化２３】
2011190281.tif 000024
【化２４】
2011190281.tif 000025
工程Ａ：Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−ベンズアミジンの製造。２−フルオロベンゾニトリル(５.００ｇ、４１.３mmol)および４−ブロモ−アニリン(７.２０ｇ、４１.８mmol)を１５０mLの丸底フラスコに入れる。この撹拌している混合物に、ＡｌＣｌ３(５.６ｇ、４１.５mmol)を添加する。混合物を１９０℃で４時間加熱し、５０℃に冷却する。ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、混合物を２０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ〜８に中和する。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを酢酸エチルから再結晶する：1HNMR(CDCl3):δ 7.98(1 H, br), 7.33(4 H, m), 7.15(1 H, t, J = 6.8 Hz), 7.04(1H, dd, J = 8.4, 12.0 Hz), 6.76(1 H, d, J = 8.0 Hz), 5.06(1H, br)。
【０１５１】
工程Ｂ：１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−４−メチルスルファニル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルの合成。Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−ベンズアミジン(４.００ｇ、１３.７mmol)および２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(２.５０ｇ、１２.３mmol)を反応チューブ中で混合する。混合物を１３０℃で２.５時間加熱し、室温に冷却する。酢酸エチル(５０mL)を添加し、混合物を５分撹拌する。濾過後、純粋生成物(４.１ｇ)を得る。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製する：1HNMR(CDCl3):δ 7.34(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-732(1H, m), 7. 26(1H, dt, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.08(1H, dt, J = 0.8, 6.8 Hz), 6.91(2 H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 6.85(1H, dt, J = 0.8, 8.8 Hz), 2.56(3 H, s)。
【０１５２】
工程Ｃ：３−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−６−メチルスルファニル−５−(キノリン−２−イル−ヒドラゾノメチル)−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成。乾燥丸底フラスコに１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−４−メチルスルファニル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル(２.０ｇ、４.８mmol)を添加する。このフラスコに１５mLのジクロロメタンを入れる。溶液を−２０℃で冷却する。ＤＩＢＡＬ−Ｈ(６.５mL、ジクロロメタン中１Ｍ)をゆっくり５分にわたり添加する。得られる溶液を、この温度で２時間撹拌し、室温に温め、さらに１時間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、水でクエンチする。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒除去後、残渣をシリカゲルで精製する。
【０１５３】
工程ＤおよびＥ：５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−キノリン−２−イル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンの合成。反応チューブに３−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−６−メチルスルファニル−５−(キノリン−２−イル−ヒドラゾノメチル)−３Ｈ−ピリミジン−４−オン(２０mg、０.０５mmol)、キノリン−２−イル−ヒドラジン(７.５mg、０.０５mmol)、ジクロロメタン(１mL)および触媒ｐ−トルエンスルホン酸を添加する。溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を除去し、ＤＭＦ(０.５mL)を添加する。混合物を１３０℃で６時間加熱し、分取ＬＣ−ＭＳで精製する：1HNMR(CDCl3):δ 8.41(1 H, s), 8.32(1 H, d, J = 8.8 Hz), 8. 25(1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.16(1 H, d, J = 8.8 Hz), 7. 79(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.68(1 H, dt, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.51(1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.66(2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.32(2 H, m), 7.08(1 H, dt, J = 0.8, 6.8 Hz), 6.99(2 H, d, J = 6.8 Hz), 6.85(1 H, t, J = 9.2 Hz)。
【０１５４】
実施例６８
４−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化２５】
2011190281.tif 000026
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルアミン(１６mg、０.０３４mmol)のＣＨ３ＣＮ(０.４mL)溶液に、濃ＨＣｌ(０.８mL)を添加する。ＮａＮＯ２(２０mg、０.２９mmol)を混合物に０℃で添加する。添加後、混合物を室温に温め、２４時間撹拌する。混合物を次いでｐＨ〜７に飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により中和し、ＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る(４mg、２４％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.35(s, 1H), 8.28(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.27-7.37(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H), 7.07-7.16(m, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１３Ｃｌ４Ｎ３(Ｍ＋１＋)の計算値：４８４.０、実測値：４８４.１。
【０１５５】
実施例６９
５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−オール
【化２６】
2011190281.tif 000027
１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノン(１００mg、０.３８mmol)のジクロロエタン(１mL)溶液を、ＴｉＣｌ４(１４３mg、０.７５mmol)を滴下する間室温で撹拌する。添加後、混合物を室温で５分撹拌し、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(９７mg、０.４２mmol)のジクロロエタン(１mL)溶液を滴下する。添加後、混合物を１２５℃で５時間加熱する。混合物を冷却後、それを氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)およびＥｔＯＡｃ(１５mL)の混合物に注ぐ。得られる混合物をセライトを通して濾過して沈殿を除去し、ＥｔＯＡｃ(２×５mL)で洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾取後、濾液を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−オールを明黄色固体として得る(５５mg、３１％)。1H NMR(MeOD)d(ppm)8.37(s, 1H), 8.23(d, 2H), 7.53(t, 2H), 7.34(t, 1H), 7.31(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.15(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：４３２.１、実測値：４３２.２。
【０１５６】
実施例７４
１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化２７】
2011190281.tif 000028
工程Ａ：Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−２,４−ジクロロ−ベンズイミドイルクロライドの合成。
４−ブロモアニリン(０.５０ｇ、２.９mmol)および２,４−ジクロロベンゾイルクロライド(０.４１mL、２.９mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(０.４９mL、３.４９mmol)を添加する。室温で３０分撹拌後、溶媒を除去し、残渣を２mLの塩化チオニルに溶解する。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮する。生成物を次工程に精製せずに使用する。
【０１５７】
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成。
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(１.６４ｇ、１２.８mmol)およびオルトギ酸トリエチル(２.１３mL、１２.８mmol)のアセトニトリル溶液を、還流温度で４５分加熱する。反応混合物を室温に冷却後、アニリン(１.１７mL、１２.８mmol)を添加する。固体が、混合物を一晩、室温で撹拌した後に沈殿する。濾過により、生成物を白色固体として得る(２工程収率５９％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.59(m, 3H), 7.53(d, 2H), 7.21(s, 1H), 5.04(b, 2H), 4.41(q, 2H), 1.45(t, 3H);m/z 232.1(M+1)。
【０１５８】
工程Ｂ：１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンの合成。
Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−２,４−ジクロロ−ベンズイミドイルクロライド(０.２２mmol)および５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(６５mg、０.２７mmol)の１,２−ジクロロエタン溶液に、四塩化チタン(９８μL、０.８９mmol)を室温で滴下する。添加完了後、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱する。反応を水でクエンチ後、水層を酢酸エチルで抽出する。有機溶媒を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および濃縮により粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得る(４１mg、３工程収率３６％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.04(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.47(t, 2H), 7.38(m, 3H), 7.22(d, 1H), 7.15(b, 1H), 7.07(m, 2H), 6.91(b, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５１１.０、実測値５１１.０。
【０１５９】
実施例７７
１−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メチル−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化２８】
2011190281.tif 000029
４−ブロモアニリン(２９.２mg、０.１７mmol)および４−メチルベンゾイルクロライド(２２.５μL、０.１７mmol)から製造したＮ−(４−ブロモ−フェニル)−４−メチル−ベンズイミドイルクロライドならびに５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５０mg、０.２０mmol)の１,２−ジクロロエタン溶液に、四塩化チタン(７５μL、０.６８mmol)を室温で滴下する。添加後、反応混合物を１７０℃で３０分マイクロ波反応器で加熱する。水でクエンチし、その後酢酸エチルで抽出する。有機溶媒を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および濃縮、その後クロマトグラフィーでの精製により、生成物を白色固体として得る。1H NMR(400 MHz, CDCl3)d(ppm)8.12(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.55(t, 2H), 7.45(m, 3H), 7.15(d, 2H), 7.03(m, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４５７.０、実測値４５７.０。
【０１６０】
上記で使用する５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを下記の通り製造する。
【化２９】
2011190281.tif 000030
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(１.６４ｇ、１２.８mmol)およびオルトギ酸トリエチル(２.１３mL、１２.８mmol)のアセトニトリル溶液を、還流温度で４５分加熱した。室温に冷却後、アニリン(１.１７mL、１２.８mmol)を添加した。室温で一晩撹拌後、固体が沈殿した。濾過により生成物を白色固体として得た(２工程収率５９％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.59(m, 3H), 7.53(d, 2H), 7.21(s, 1H), 5.04(b, 2H), 4.41(q, 2H), 1.45(t, 3H);m/z 232.1(M+1)。
使用するＮ−(４−ブロモ−フェニル)−４−メチル−ベンズイミドイルクロライドを下記方法により製造する。４−ブロモアニリン(２９.２mg、０.１７mmol)および４−メチルベンゾイルクロライド(２２.５μL、０.１７mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(２８μL、０.２０mmol)を添加した。室温で３０分撹拌後、溶媒を除去した。残渣に０.５mLの塩化チオニルを添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮した。生成物を次工程反応に使用した。
【０１６１】
実施例７９
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(モルホリン−４−カルボニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３０】
2011190281.tif 000031
【化３１】
2011190281.tif 000032
工程Ａ：５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０８mg、０.４２３mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ＣＡＮ(１Ｍ水性溶液、１.７mL)を０℃で添加する。添加後、混合物を室温に温め、次いで８０℃で５時間加熱する。室温に冷却後、混合物を水(１０mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出する。有機層を合わせ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ＮａＨＳＯ３(１０％水性溶液)、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤の濾過による除去後、溶媒を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製し、所望の生成物５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る。(５１mg、３１％)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.26(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.13(t, 1H), 7.03(b, 2H), 6.92(t, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＦＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)３８５.０の計算値、実測値３８５.０。
【０１６２】
工程Ｂ：５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０５２mmol)の無水ピリジン(０.５mL)溶液に、４−モルホリンカルボニルクロライド(７.２７μL、０.０６２mmol)を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を除去する。残渣を分取ＬＣＭＳ、その後分取ＴＬＣで精製し、表題化合物(９.１mg、３５％収率)を白色固体生成物として得る；１H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.91(s, 1H), 7.42-7.28(m, 4H), 7.11(t, 1H), 7.02(d, 2H), 6.88(t, 1H), 4.15-3.84(m, 8H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＦＮ５Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９８.０、実測値４９８.０。
【０１６３】
実施例８０
５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジン
【化３２】
2011190281.tif 000033
工程Ａ：１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタン−１,２−ジオンをM. Wilsterman et al.   ＷＯ０３０５１８５０により記載の方法により製造する。反応粗生成物を直接次工程に精製せずに使用する。
【０１６４】
工程Ｂ：２−フェニル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(２５０mg、１.５７mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液にＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ、１.１５mL、４.６mmol)を添加する。混合物を次いで−１０℃に冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(１７８mg、１.７３mmol)を滴下する。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌する。沈殿を濾過により回収し、４−ニトロソ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(１８０mg、６０％)を黄色固体として得る。
【０１６５】
４−ニトロソ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(１００mg、０.５３mmol)のＥｔＯＨ(１mL)中の懸濁液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(２４０mg、１.０６mmol)を添加する。混合物を次いで６０℃で３０分加熱する。混合物を冷却後、それをＥｔＯＡｃ(２０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)の混合物に注ぐ。固体をセライトを通した濾過により除去する。濾液を分液漏斗に入れ、有機層を回収し、それを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。乾燥剤を濾取後、濾液を濃縮して、粗２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３,４−ジアミン(〜２５mg)を得て、直ぐに次工程に使用する。
【０１６６】
工程Ｃ：工程Ａからの１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタン−１,２−ジオン(〜２０mg)、工程Ｂからの２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３,４−ジアミン(２５mg)およびｐ−ＴＳＡの混合物のＭｅＯＨ(１mL)溶液を８０℃で２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジンを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.51(s, 1H), 8.34(d, 2H), 7.56(t, 2H), 7.46(d, 2H), 7.32~7.43(m, 7H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４１７.１、実測値：４１７.１。
【０１６７】
実施例８２
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３３】
2011190281.tif 000034
工程Ａ：テトラヒドロ−チオピラン−４−オン(２２６mg、２.０mmol)およびヒドラジン水和物(１２０mg、２.４mmol)の混合物のＥｔＯＨ(３mL)溶液を室温で２時間撹拌し、その時ＮａＢＨ４(１４８mg、４.０mmol)を一度に添加する。混合物を次いで室温で１４時間撹拌する。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(１mL)で室温で３０分の処理によりクエンチした後、エチル(エトキシメチレン)シアノ−アセテート(６７７mg、４.０mmol)を一度に添加する。混合物を次いで８０℃で２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を水(２０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾取後、溶媒を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、３０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、所望の生成物５−アミノ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得る(３００mg、５９％)。
【０１６８】
工程Ｂ：５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを５−アミノ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよびＮ−(４−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−ベンズイミドイルクロライドから、実施例２に記載の方法に従い製造する。粗物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＦＮ４ＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４８５.０、実測値：４８５.０。
【０１６９】
実施例８３
[５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イル]−ジメチル−アミン
【化３４】
2011190281.tif 000035
工程Ａ：実施例６９からの５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−オール(４０mg、０.０９mmol)のＰＯＣｌ３(０.５mL)中の混合物を８０℃で２時間加熱する。反応混合物を次いで室温に冷却し、濃縮する。残渣を直接次工程に精製せずに使用する。
【０１７０】
工程Ｂ：工程Ａからの４−クロロ−５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(１５mg、０.０３３mmol)をジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、１mL、２mmol)で密閉チューブ中１００℃で１４時間処理する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製し、表題化合物[５,６−ビス−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イル]−ジメチル−アミン(１１mg、７３％)を得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.35(s, 1H), 8.32(d, 2H), 7.47(t, 2H), 7.27(t, 1H), 7.23(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.03(d, 2H), 2.91(s, 6H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４５９.１、実測値：４５９.１。
【０１７１】
実施例８４
５−(４−ブロモ−フェニル)−１−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３５】
2011190281.tif 000036
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(５mg、０.０１mmol)のＣＨＣｌ３(０.５mL)溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(９mg)を０℃で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌後、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製し、表題化合物５−(４−ブロモ−フェニル)−１−(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る(３.５mg、６８％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.18(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.34(qd, 1H), 7.28(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.00(bd, 2H), 6.92(t, 1H), 5.07(m, 1H), 3.58(td, 2H), 3.13(td, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 2.53-2.59(m, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５１７.０、実測値：５１７.０。
【０１７２】
実施例８５
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３６】
2011190281.tif 000037
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸メチルエステル(５０mg、０.１１mmol)のジオキサン溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ、４００μL、０.４mmol)を添加し、室温で１４時間撹拌する。混合物を次いでＨＣｌ(１Ｎ、４００μL、０.４mmol)の添加により中和し、濃縮する。得られる残渣をＳＯＣｌ２(１mL)で室温で１時間処理し、過剰のＳＯＣｌ２を真空下除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン(１２mg、０.１６mmol)、その後Ｅｔ３Ｎ(１７mg、０.１６mmol)を添加する。室温で１時間撹拌後、混合物を水(２mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をＥｔＯＨ(４mL)に溶解し、ＮａＯＡｃ(４０mg)を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.35(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.48-7.54(m, 4H), 7.37(t, 1H), 7.32(d, 2H), 7.10(d, 2H), 2.47(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４８１.１、実測値：４８１.１。
【０１７３】
実施例８６
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３７】
2011190281.tif 000038
工程Ａ：６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(５０mg、０.１１mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１mL)の混合物を８０℃で１４時間加熱する。室温に冷却後、過剰のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空下除去して、５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを黄色固体として得る(５６mg、１００％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４９６.２、実測値：４９６.２。
【０１７４】
工程Ｂ：５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(８.０mg、０.０１６mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)中のスラリーに、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(１.５mg、０.０２２mmol)を添加する。混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。真空で濃縮後、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４６６.１、実測値：４６６.１。
【０１７５】
実施例８７
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３８】
2011190281.tif 000039
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１１mg、０.０２２mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)中の懸濁液に、ヒドラジン水和物(２.０mg、０.０４mmol)およびＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、１０μL、０.０４mmol)を添加する。混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。混合物を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４６５.１、実測値：４６５.１。
【０１７６】
実施例８８
６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化３９】
2011190281.tif 000040
方法１：４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸メチルエステル(４５０mg、０.９８mmol)のジオキサン(６mL)溶液に、ＮａＯＨ(２Ｎ、１.５mL、３mmol)を添加し、室温で１４時間撹拌する。混合物を次いで濃縮し、ＳＯＣｌ２(４mL)で室温で１時間処理する。過剰のＳＯＣｌ２を真空下除去し、トルエン(２×２mL)でフラッシュする。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３mL)に溶解し、新たに製造したＭｅ２ＣｕＬｉ(２.０mmol)のＥｔ２Ｏ(４mL)溶液に−７８℃でゆっくり滴下する。混合物をその温度に１時間放置し、その時ＭｅＯＨ(１mL)を添加して反応をクエンチする。混合物を次いで室温に温め、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０mL)で処理する。ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出後、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾取後、溶媒を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、表題化合物６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４４１.１、実測値：４４１.１。
【０１７７】
方法２：反応チューブに６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０mg、０.０４２mmol)、ブチルビニルエーテル(２１mg、０.２１mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１.０mg、０.００４mmol)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(３.５mg、０.００８mmol)およびＫ２ＣＯ３(７mg、０.０５mmol)を入れ、水(０.０５mL)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加する。系をＮ２でパージし、密封し、１００℃で１４時間加熱する。室温に冷却後、混合物を１mLの１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより３０分加水分解する。混合物を次いでＨ２Ｏ(５mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンおよび６−[４−(２−ブトキシ−ビニル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(実施例３６０)を副生成物として得る(比率約１：２)。実施例８６：ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：４４１.１、実測値：４４１.１。実施例３６０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：４９７.２、実測値：４９７.２。
【０１７８】
方法３：６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(０.５ｇ、１.０５mmol)、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.４９ｇ、１.３６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０６１ｇ、０.０５３mmol)およびトルエン(５mL)を入れた反応容器をＮ２でパージし、１００℃で２時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を真空下除去し、残渣をアセトニトリル(１０mL)および１Ｎ  ＨＣｌ(４０mL)で１時間処理する。混合物を次いでＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＫＦ溶液(２０mL)で洗浄する。得られる沈殿を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾取後、溶媒を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、表題化合物６−(４−アセチル−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(４５０mg、９５％)を得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：４４１.１、実測値：４４１.１。
【０１７９】
実施例８９
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアミド
【化４０】
2011190281.tif 000041
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−安息香酸メチルエステル(７０mg、０.１５３mmol)のジオキサン(１mL)溶液に、ＮａＯＨ(２Ｍ、０.２５mL、０.５mmol)を添加し、室温で１４時間撹拌する。混合物を次いで濃縮し、ＳＯＣｌ２(１mL)で室温で１時間処理する。過剰のＳＯＣｌ２を真空下除去し、トルエン(２×１mL)でフラッシュする。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解し、激しく撹拌している氷冷水性ＮＨ４ＯＨ溶液(３０％、４mL)に滴下する。添加後、混合物をＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアミドを白色固体として得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.34(s, 1H), 8.12(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.51(t, 2H), 7.43(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.32(d, 2H), 7.09(d, 2H), 5.99(b, 1H), 5.63(b, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４４２.１、実測値：４４２.１。
【０１８０】
実施例９０
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４１】
2011190281.tif 000042
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２４mg、０.０４８mmol)のＭｅＯＨ(１mL)中の懸濁液をグアニジンヒドロクロライド(１２mg、０.１３mmol)およびＮａＯＨ(４mg、０.１mmol)で８０℃で１４時間処理する。室温に冷却後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、表題化合物６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.35(b, 1H), 8.34(s, 1H), 8.14(d, 2H), 7.92(d, 2H), 7.51(t, 2H), 7.46(d, 2H), 7.35(t, 1H), 7.32(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.03(d, 1H), 5.34(b, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４９２.１、実測値：４９２.２。
【０１８１】
実施例９３
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４２】
2011190281.tif 000043
工程Ａ：４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアミド(２０mg、０.０４５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.５mL)中の混合物を１２０℃で１.５時間加熱し、室温に冷却する。過剰のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空下除去して、所望の生成物４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンズアミドをさらに精製せずに得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４９７.１、実測値：４９７.１。
【０１８２】
工程Ｂ：４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンズアミド(７.０mg、０.０１４mmol)およびヒドラジン水和物(５mg、０.１mmol)の酢酸(２００μL)中の混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却する。溶媒を真空下除去し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る(４.８mg、７３％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.40(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.51(t, 2H), -7.45(d, 2H), 7.34(t, 1H), 7.31(d, 2H), 7.11(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４６６.１、実測値：４６６.１。
【０１８３】
実施例９４
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４３】
2011190281.tif 000044
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンズアミド(１０mg、０.０２mmol)の酢酸(２００μL)溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(５mg、０.０７２mmol)のＮａＯＨ(１Ｍ、５０μL、０.０５mmol)中の混合物を添加する。混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却する。溶媒を真空下除去し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製し、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る(８mg、８５％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.50(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.06(d, 2H), 7.48-7.54(m, 4H), 7.37(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.11(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４６７.１、実測値：４６７.１。
【０１８４】
実施例９５
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド
【化４４】
2011190281.tif 000045
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(１８mg、０.０３３mmol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液をＬｉＯＨ(１Ｍ、５０μL)で室温で１４時間処理する。溶媒除去後、残渣をＳＯＣｌ２(０.５mL)と共に８０℃で３時間加熱し、室温に冷却する。過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去後、得られる残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、激しく撹拌している氷冷水性ＮＨ４ＯＨ溶液(３０％、２mL)に滴下する。添加後、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミドを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)10.11(b, 1H), 8.19(d, 2H), 7.51~7.57(m, 6H), 7.38~7.47(m, 8H), 7.18(d, 2H), 6.65(b, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５１８.１、実測値：５１８.１。
【０１８５】
実施例９６
６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2011190281.tif 000046
工程Ａ：２,３−ジシアノ−ブト−２−エンジオイック酸ジエチルエステル(３.９ｇ、１７.６mmol、C.J. Ireland and J.S. Pizey, J. C.S. Chem.. Comm. 1972, 1, 4の方法により製造)、フェニルヒドラジン(２.２８ｇ、２１.１mmol)およびＮＨ４ＯＡｃ(１３５.５mg、１.７６mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)中の混合物を８０℃で３０分加熱する。室温に冷却後、混合物を水(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾取後、溶媒を真空下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製し、所望の生成物３−アミノ−４−フェニル−シクロペンタ−２,５−ジエン−１,２−ジカルボン酸ジエチルエステルを赤色油状物として得る(２.１ｇ、３８％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)7.50-7.55(m, 4H), 7.44(t, 1H), 5.40(b, 2H), 4.41(q, 2H), 4.31(q, 2H), 1.40(t, 3H), 1.35(t, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：３０４.１、実測値：３０４.１。
【０１８６】
工程Ｂ：６−ビフェニル−４−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３,４−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびＮ−(４−クロロ−フェニル)−ビフェニル−４−カルボキシイミドイルクロライドから、実施例２に記載の方法に準じて製造し、分取ＬＣ／ＭＳで精製する。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.14(d, 2H), 7.36~7.57(m, 12H), 7.33(d, 2H), 7.14(d, 2H), 4.53(q, 2H), 1.46(t, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５４７.２、実測値：５４７.２。
【０１８７】
実施例９７
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４６】
2011190281.tif 000047
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−ヨード−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(７４.９mg、０.１４３mmol)、３−フルオロフェニルボロン酸(３９.９mg、０.２８５mmol)、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１６.５mg、０.０１４mmol)を入れたマイクロ波反応チューブを窒素でパージする。トルエン(３.５mL)およびＮａ２ＣＯ３水性溶液(２.０Ｍ、０.７５mL)をシリンジを介して添加する。反応混合物をマイクロ波中、１７０℃で２０分加熱し、水および酢酸エチルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３７.７mg、５４％収率)を白色固体生成物として得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.34(s, 1H), 8.16(dd, 2H), 7.52(t, 2H), 7.48(d, 2H), 7.43-7.33(m, 7H), 7.25(dt, 1H), 7.13(d, 2H), 7.07(td, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９３.１、実測値４９３.１。
【０１８８】
実施例９８
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４７】
2011190281.tif 000048
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−ヨード−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１００.０mg、０.１９１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７.５mg、０.０１９mmol)、ＢＩＮＡＰ(２３.７mg、０.０３８mmol)、およびＣｓ２ＣＯ３(１２４.２mg、０.３８１mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。無水トルエン(１.０mL)およびモルホリン(３３.２μL、０.３８１mmol)をシリンジを介して添加する。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、水および酢酸エチルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(６４.３mg、７０％収率)を黄色固体生成物として得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.29(s, 1H), 8.17(dd, 2H), 7.50(t, 2H), 7.35(m, 3H), 7.28(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.77(d, 2H), 3.86(t, 4H), 3.21(t, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８４.１、実測値４８４.１。
【０１８９】
実施例９９
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イミダゾル−１−イル−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４８】
2011190281.tif 000049
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１００.０mg、０.２０９mmol)、イミダゾール(８５.５mg、１.２６mmol)、ＣｕＩ(４.０mg、０.０２１mmol)、(１Ｒ,２Ｒ)−ジアミノメチルシクロヘキサン(６.０mg、０.０４２mmol)、およびＫ３ＰＯ４(８８.９mg、０.４２９mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。無水１,４−ジオキサン(４.０mL)をシリンジを介して添加する。反応混合物を１００℃で５日間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液および酢酸エチルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７８.７mg、８１％収率)を白色固体生成物として得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.91(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.10(dd, 2H), 7.59(d, 2H), 7.52(m, 3H), 7.44-7.36(m, 6H), 7.13(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６５.１、実測値４６５.１。
【０１９０】
(１Ｒ,２Ｒ)−ジアミノメチルシクロヘキサンの代わりにｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサンをリガンドとして使用したとき、副製生物６−[４−(２−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンもまた実施例１４４として得られる；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１１.２、実測値５１１.１。
【０１９１】
実施例１００
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化４９】
2011190281.tif 000050
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(４０.０mg、０.０８４mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(９.７mg、０.００８４mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。２−トリブチルスタンナニル−ピリジン(６１.６mg、０.１６８mmol)の無水トルエン(１.０mL)溶液をシリンジを介して添加する。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、水および酢酸エチルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、濃縮し、分取ＬＣＭＳ、その後シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１８.４mg、４６％収率)を白色固体生成物として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７６.１、実測値４７６.１。
【０１９２】
実施例１０１
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化５０】
2011190281.tif 000051
【化５１】
2011190281.tif 000052
工程Ａ：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(５００mg、２.４６mmol)の塩化チオニル(２.０mL)中の懸濁液を室温で約１５分撹拌し、その後それは透明溶液になる。溶媒除去後、粗酸クロライドを無水ＤＣＭ(５.０mL)に取り込み、４−クロロアニリン(３７６.７mg、２.９５mmol)およびＴＥＡ(１.０３mL、７.３８mmol)の無水ＤＣＭ(５.０mL)溶液に０℃で滴下しながら移す。反応混合物を１時間で室温に温め、多量の沈殿が産生される。濾過後、沈殿を水、その後少量のＤＣＭで洗浄し、空気乾燥させて、粗５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド(５０６.２mg、６６％収率)を白色固体生成物として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３１３.１、実測値３１３.０。
【０１９３】
工程ＢおよびＣ：工程Ａの粗生成物を無水ピリジン(５.０mL)に取り込み、トリホスゲン(３２１.８mg、１.０８mmol)を添加する。混合物を１００℃で１時間加熱し、その後溶媒を除去する。残渣をＰＯＣｌ３(３.０mL)に取り込み、１１０℃で３時間加熱する。ＰＯＣｌ３を真空で除去後、残渣を冷飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液に取り込み、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗６−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(４０８.８mg、７１％収率)を灰色固体生成物として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３５７.０、実測値３５７.０。
【０１９４】
工程Ｄ：工程Ｃからの粗６−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０５６mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、１−フェニルピペラジン(１７.１μL、０.１１２mmol)およびＴＥＡ(１５.６μL、０.１１２mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒除去後、残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.18(s, 1H), 8.11(d, 2H), 7.52(m, 4H), 7.38-7.29(m, 5H), 7.00(m, 3H), 3.44(t, 4H), 3.07(t, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８３.２、実測値４８３.２。
【０１９５】
実施例１０２
６−ベンゾチアゾル−２−イル−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化５２】
2011190281.tif 000053
６−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０５６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(６.５mg、０.００５６mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。２−トリブチルスタンナニル−ベンゾチアゾール(４７.６mg、０.１１２mmol)の無水トルエン(１.０mL)溶液をシリンジを介して添加する。反応混合物を１００℃で２日間加熱する。溶媒除去後、残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.36(s, 1H), 8.21(d, 2H), 7.90(t, 1H), 7.69(t, 1H), 7.59(t, 2H), 7.46-7.40(m, 5H), 7.24(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＮ５ＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５６.１、実測値４５６.１。
【０１９６】
実施例１０３
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−ｐ−トリルオキシ−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化５３】
2011190281.tif 000054
６−クロロ−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０５６mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液に、ｐ−クレゾール(１１.７μL、０.１１２mmol)およびＫ２ＣＯ３(１５.５mg、０.１１２mmol)を添加する。混合物を１００℃で一晩加熱する。Ｋ２ＣＯ３を次いで濾取する。濾液を濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.20(s, 1H), 7.91(dd, 2H), 7.54(d, 2H), 7.32(m, 4H), 7.22(m, 3H), 7.03(d, 2H), 2.39(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)４２９.１の計算値、実測値４２９.２。
【０１９７】
実施例１０４
６−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−５−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化５４】
2011190281.tif 000055
【化５５】
2011190281.tif 000056
工程Ａ：４−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、ベンジルシアニドおよびエチルジアゾアセテートから、Rochais, C.;Lisowski, V.;Dellemagne, P.;Rault, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6353に記載の条件を使用して製造する。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３２.１、実測値２３２.２。
【０１９８】
工程Ｂ：６−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−５−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンを、実施例２に記載の通り、エチル５−アミノ−１−フェニル−４−ピラゾール−カルボキシレートの代わりに工程Ａの４−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから製造する。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.41(dd, 2H), 7.48(m, 4H), 7.39(t, 1H), 7.21(d, 2H), 7.05(m, 4H), 2.32(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４５７.１、実測値４５７.１。
【０１９９】
実施例１２１
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化５６】
2011190281.tif 000057
２−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−４−イルオキシ]−エタノール(１３mg、０.０２５mmol、エチレングリコールを溶媒として使用する以外、実施例５に記載の通り、８４％収率で製造)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)溶液に、Ｈ３ＳＯ２Ｃｌ(５μL)、その後Ｅｔ３Ｎ(２０μL)を添加する。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、モルホリン(２０μL)を添加する。得られる混合物を６０℃で１０時間撹拌後、それを室温に冷却し、水(４mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジンを得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５７９.１、実測値：５７９.１。
【０２００】
実施例１６４
９−ベンジル−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
工程１：５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造：
【化５７】
2011190281.tif 000058
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(１.２ｇ、９.３８mmol)およびオルトギ酸トリエチル(１.５６mL、９.３８mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を還流温度で４５分加熱する。室温に冷却後、ベンジルアミン(１.１mL、９.８５mmol)を添加する。室温で撹拌すると、固体が沈殿する。濾過により、生成物を白色固体として得る(２工程収率５１％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.37(m, 3H), 7.15(d, 3H), 4.99(s, 2H), 4.68(b, 2H), 4.34(q, 2H), 1.39(t, 3H)；ｍ／ｚ  ２４６.１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０１】
工程２：１−ベンジル−５−[ビス−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
【化５８】
2011190281.tif 000059
５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１.１５ｇ、４.６９mmol)およびトリエチルアミン(１.９６mL、１４.１mmol)の２０mLのジクロロメタン中の懸濁液を０℃に冷却する。２,４−ジクロロベンゾイルクロライド溶液(１.６５mL、５mLのジクロロメタン中１１.７mmol)を次いで滴下する。添加後、反応混合物を室温で１時間温め、その後水でクエンチする。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮、その後フラッシュクロマトグラフィーでの精製により、所望の化合物を薄黄色固体として得る(１.５ｇ、収率５５％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.57(d, 2H), 7.38(m, 4H), 7.31(d, 2H), 7.21(m, 4H), 5.12(s, 2H), 4.41(q, 2H), 1.41(t, 3H);m/z 590.0(M+H+)。
【０２０２】
工程３：１−ベンジル−５−(２,４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド：
【化５９】
2011190281.tif 000060
４−クロロアニリン(３９０mg、３.０５mmol)およびテトラヒドロフラン(６mL)を入れた乾燥フラスコを０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中１.６Ｍ)を滴下する。反応混合物を室温で１０分温め、その後再び０℃に冷却する。得られる溶液を１−ベンジル−５−[ビス−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(３００mg、０.５１mmol)のテトラヒドロフラン溶液にカニューレで添加する。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応を水でクエンチ後、１Ｍ  ＨＣｌを添加する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮、その後フラッシュクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物(８１mg、３２％収率)を得る。1H NMR(CDCl3)δ 9.01(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.59(m, 3H), 7.47(d, 1H), 7.35(m, 4H), 7.27(m, 3H), 7.18(m, 2H), 5.35(s, 2H)；ｍ／ｚ  ４９９.０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０３】
工程４：９−ベンジル−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン：
【化６０】
2011190281.tif 000061
１−ベンジル−５−(２,４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド(６０mg、０.１２mmol)、トリエチルアミン(６７０μL、４.８mmol)およびトリメチルシリルクロライド(３０３μL、２.４mmol)の反応混合物を１００℃で２日間加熱する。室温に冷却後、得られる混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよびジクロロメタンでクエンチする。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濃縮、その後クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(４１mg、７１％収率)を得る。
【０２０４】
実施例１６６
１−(４−ブロモ−フェニル)−９−シクロプロピル−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
工程１：５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
【化６１】
2011190281.tif 000062
アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(３３３mg、２.６mmol)およびオルトギ酸トリエチル(４５４μL、２.７３mmol)のアセトニトリル溶液を還流温度で４５分加熱する。室温に冷却後、シクロプロピルアミン(１８０μL、２.６mmol)を添加する。室温で一晩撹拌後、溶液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製する。所望の生成物を得る生成物を白色固体として得る(２９０mg、５７％収率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.08(s, 1H), 5.01(b, 2H), 4.27(q, 2H), 2.95(m, 1H), 1.31(t, 3H), 1.04(m, 2H), 0.91(m, 2H)；ｍ／ｚ  １９６.１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２０５】
工程２：Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−２,４−ジクロロ−ベンズイミドイルクロライド：
【化６２】
2011190281.tif 000063
４−ブロモアニリン(４０mg、０.１２mmol)および２,４−ジクロロベンゾイルクロライド(６９μL、０.１２mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(２０μL、０.１４４mmol)を添加する。室温で３０分撹拌後、溶媒を除去する。残渣に０.５mLの塩化チオニルを添加する。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮する。生成物を次工程反応に使用する。
【０２０６】
工程３：１−(４−ブロモ−フェニル)−９−シクロプロピル−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン：
【化６３】
2011190281.tif 000064
化合物７７の製造と類似の方法で、所望の生成物をＨＰＬＣでの精製後に得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４７４.９、実測値４７４.９。
【０２０７】
実施例１６８
１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−チオフェン−３−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化６４】
2011190281.tif 000065
１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(２０mg、０.０３８mmol)、３−チオフェンボロン酸(９.７mg、０.０７６mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４.４mg、０.００３８mmol)の１mLのトルエン溶液に、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(２００μL)を添加する。反応混合物を１７０℃で電子レンジで２０分加熱する。冷却後、得られる溶液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製する。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.12(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.57(t, 2H), 7.47(m, 4H), 7.38(m, 1H), 7.33(m, 5H), 7.14(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４８１.０、実測値４８１.０。
【０２０８】
実施例１７１
１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化６５】
2011190281.tif 000066
１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(２０mg、０.０３８mmol)、４−トリブチルスタンニルピリジン(１４mg、０.０３８mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４.４mg、０.００３８mmol)を入れた乾燥フラスコを１００℃で一晩加熱する。濾過および濃縮、その後精製により、所望の生成物を得る。1H NMR(メタノール-d4)d(ppm)8.69(d, 2H), 8.49(s, 1H), 8.04(d, 2H), 7.81(m, 4H), 7.60(m, 4H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 4H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４７６.２、実測値４７６.２。
【０２０９】
実施例１７４
１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−７−フェニル−１,７−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化６６】
2011190281.tif 000067
フェニルボロン酸(１８.７mg、０.１５mmol)、プリノン(３０mg、０.０７７mmol)および[Ｃｕ(ＯＨ)ＴＭＥＤＡ]２Ｃｌ２(１７.８mg、０.０３９mmol)の乾燥ジクロロメタン中の混合物を室温で一晩撹拌する。セライト濾過して銅塩を除去し、濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−７フェニルプリノンを主要生成物として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４３３.１、実測値４３３.１
【０２１０】
実施例２５５
１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化６７】
2011190281.tif 000068
５−アミノ−２−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル(４００mg、３.１２mmol)およびトリエチルオルトプロピオネート(６２９μL、３.１２mmol)のアセトニトリル溶液を、還流温度で４５分加熱する。室温に冷却後、アニリン(２８５μL、３.１２mmol)を添加する。室温で一晩撹拌後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。薄黄色固体を所望の生成物として得る：1H NMR(CDCl3)δ 7.56(m, 3H), 7.29(m, 2H), 4.77(b, 2H), 4.37(q, 2H), 2.49(q, 2H), 1.40(t, 3H), 1.11(t, 3H);m/z 260.1(M+1)。
【０２１１】
１−(４−ブロモ−フェニル)−８−エチル−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン：実施例７７の化合物の製造に使用したのと類似の方法を、所望の生成物の製造に使用する：1H NMR(CDCl3)d(ppm)7.58(m, 3H), 7.43(m, 6H), 7.31(d, 2H), 7.02(d, 2H), 2.84(q, 2H), 1.32(t, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５３９.１、実測値５３９.１。
【０２１２】
実施例２７０
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化６８】
2011190281.tif 000069
【化６９】
2011190281.tif 000070
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(５０.０mg、０.１０７mmol)を３mLの酢酸無水物に溶解する。濃硝酸(３００μL、４.７４mmol)を反応混合物に室温で滴下する。酸の添加により穏やかな温度の上昇が起こる。反応混合物を短く沸騰直前まで加熱し、室温に冷却する。反応混合物を氷／重炭酸ナトリウム混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。オルトおよびパラ異性体をカラムクロマトグラフィーで分離する：1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.40(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.61(t, 1H), 7.33-7.27(m, 4H), 7.22(d, 2H), 6.97(d, 1H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ５Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１２.０、実測値５１２.０。
【０２１３】
実施例２７１
１−(４−アミノ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化７０】
2011190281.tif 000071
【化７１】
2011190281.tif 000072
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ニトロ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１００mg、０.１９５mmol)を２０mLのジオキサンに溶解する。酸化白金(１１.０mg、０.０４８４mmol)を２mLの水中のスラリーとして反応混合物に窒素雰囲気下添加した。混合物を水素のバルーン圧下に置き、反応を１時間以内に終了させる。固体を濾取し、溶液を濃縮する。逆相ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 8.78(s, 1H), 8.15(d, 2H), 7.97-7.95(m, 2H), 7.90(m, 3H), 7.84(dd, 1H), 7.78(m, 1H), 7.30(d, 2H), 6.00(s, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ５Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８２.０、実測値４８２.０。
【０２１４】
実施例２７６
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化７２】
2011190281.tif 000073
【化７３】
2011190281.tif 000074
５−アミノ−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを下記の通り製造する。市販の２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(２.１８ｇ、１０.０mmol)を１００mLの乾燥エタノールに溶解し、１−メチル−ピペラジン(１.０ｇ、１０mmol)を添加し、反応物を１.５時間加熱還流する。フェニルヒドラジン(１.１９ｇ、１０mmol)をシリンジを介して添加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱する。溶媒を蒸発させ、得られる固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３６０mgの所望の生成物ならびに８００mgの５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得る。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.50(m, 4H), 7.35(m, 1H), 4.35(q, 2H), 3.38(m, 4H), 2.65(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.39(t, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値３３０.１８、実測値３３０.１８。
【０２１５】
実施例２７６の表題化合物を、この物質から実施例１に記載の方法に従い製造した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.94(d, 2H), 7.33(t, 3H), 7.20(d, 2H), 7.06(m, 2H), 6.90(m, 1H), 3.74(m, 4H), 2.67(m, 4H), 2.37(broad s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５６５.１、実測値５６５.１。
【０２１６】
実施例２７７
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化７４】
2011190281.tif 000075
【化７５】
2011190281.tif 000076
５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造：市販の２−シアノ−３,３−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(２.１８ｇ、１０mmol)を１００mLの乾燥エタノールに溶解する。フェニルヒドラジン(１.１９ｇ、１０.０mmol)をシリンジを介して添加し、反応混合物を還流温度で３時間加熱する。溶媒を次いで除去し、得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、２.５ｇの最終生成物を得る。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.54(m, 4H), 7.40(m, 1H), 4.35(q, 2H), 2.55(s, 3H), 1.41(t, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２７８.１、実測値２７８.１。
【０２１７】
実施例２７７の表題化合物を、５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから実施例１に記載の方法に従い製造する。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.08(d, 2H), 7.47(m, 4H), 7.33(m, 2H), 7.18(m, 3H), 6.95(m, 1H), 2.73(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ４ＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５５７.０、実測値５５７.０。
【０２１８】
実施例２７８
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化７６】
2011190281.tif 000077
【化７７】
2011190281.tif 000078
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２００mg、０.３５８mmol)を１０mLのジクロロメタンに溶解する。ｍＣＰＢＡ(２５４mg、１.０７mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで後処理し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.05(d, 2H), 7.59-7.40(m, 5H), 7.35(m, 1H), 7.21(dd, 2H), 7.16(d, 1H), 6.98(m, 1H), 3.54(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９１.０、実測値５９１.０。
【０２１９】
実施例２８０
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化７８】
2011190281.tif 000079
【化７９】
2011190281.tif 000080
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−安息香酸(１１５mg、０.２２５mmol)を６mLのＴＨＦに溶解する。この溶液に、ＴＥＡ(６８.０mg、０.６７４mmol)およびイソブチルクロロホルメート(４６.０mg、０.３３７mmol)を添加し、混合物を１.５時間撹拌する。得られる混合物を水素化ホウ素ナトリウム(３３.３mg、０.８９８mmol)の３mLの水溶液に添加し、次いで３時間撹拌し、濃縮し、水／酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。1H NMR(ジオキサン, 400 MHz)δ 8.33(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.39(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.29-7.19(m, 5H), 7.03(m, 1H), 4.53(d, 2H), 3.71(t, 1H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９７.０、実測値４９７.０。
【０２２０】
実施例２８１
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化８０】
2011190281.tif 000081
【化８１】
2011190281.tif 000082
４−[５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]−安息香酸(５４.１mg、０.１０６mmol)を１mLの塩化チオニルに溶解し、１時間、還流温度で撹拌する。塩化チオニルを次いで乾燥窒素流中除去し、得られる固体を２mLの乾燥ジクロロメタンに溶解する。Ｎ−メチルピペラジン(５００mg、５.００mmol)を次いでこの溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌する。揮発物を蒸発後、得られる残渣を１Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、酢酸エチルで抽出する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで抽出する。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.36(s, 1H), 8.28(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.36-7.29(m, 3H), 7.23-7.16(m, 2H), 7.03(m, 1H), 3.97(m, 3H), 3.48(m, 2H), 2.83(m, 6H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ６Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５９３.１、実測値５９３.１。
【０２２１】
実施例２８４
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化８２】
2011190281.tif 000083
【化８３】
2011190281.tif 000084
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(９０.０mg、０.１８１mmol)を１０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。トリクロロイソシアヌール酸(４２.０mg、０.１８１mmol)およびＴＥＭＰＯ(１mg)を反応混合物に連続的に添加する。反応混合物を３０分撹拌し、有機層を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、故に純粋アルデヒドが得られる。アルデヒド(４０.０mg、０.０８０７mmol)の一部を２mLの乾燥メタノールに溶解する。２００μLの酢酸および１００μLのＮ−メチルピペラジンを反応混合物に添加し、混合物を１０分、室温で撹拌する。ナトリウムシアノボロハイドライド(１５mg、０.２３８mmol)を添加し、反応混合物を１０分撹拌し、次いで水酸化アンモニウムでクエンチする。粗物質をカラムクロマトグラフィーで抽出する。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.34(s, 1H), 8.06(d, 2H), 7.44(m, 2H), 7.34-7.28(m, 3H), 7.18(m, 2H), 7.03(m, 1H), 5.31(s, 2H), 3.66(m, 2H), 2.89(m, 6H), 2.71(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５７９.１、実測値５７９.１。
【０２２２】
実施例２８７
１−(４−クロロ−フェニル)−８−(エチル−メチル−アミノ)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化８４】
2011190281.tif 000085
【化８５】
2011190281.tif 000086
工程Ａ：１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(５０.０mg、０.１０７mmol)およびナトリウムアセテート(３００mg)を１０mLの酢酸に溶解する。２５０μLの臭素を添加し、反応混合物を３時間撹拌する。揮発物を蒸発後、残渣をＤＣＭおよび水に分配する。有機層を回収し、蒸発乾固する。粗物質をカラムクロマトグラフィーで抽出し、７８mg(８４％)の８−ブロモ−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを得る。1H NMR(DMSO,400 MHz)δ 7.63(m, 5H), 7.57(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.39(d, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１３ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５４５.０、実測値５４５.０。
【０２２３】
工程Ｂ：８−ブロモ−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１９.０mg、０.０３４８mmol)、炭酸カリウム(４００mg、２.８９mmol)、およびエチル−メチル−アミン(１７２mg、２.９１mmol)をマイクロ波チューブ中で１mLの乾燥アセトニトリルと混合する。チューブを次いでふたし、２００℃で４０分、電子レンジで加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過する。濾液を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで抽出し、９mg(４９％)の表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.54(m, 4H), 7.47(m, 1H), 7.42(d, 2H), 7.30(d, 4H), 7.08(d, 2H), 3.17(q, 2H), 2.90(s, 3H), 1.03(t, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２４.１、実測値５２４.１。
【０２２４】
実施例２８９
１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル
【化８６】
2011190281.tif 000087
【化８７】
2011190281.tif 000088
８−ブロモ−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１０.０mg、０.０１８３mmol)、カリウムシアニド(１１０mg、１.６８mmol)および１８−クラウン−６(１２.０mg、０.０４５４mmol)をマイクロ波チューブに１mLの乾燥アセトニトリルと添加する。チューブをふたし、２００℃で４５分、電子レンジ中で加熱する。反応混合物を次いで濾過し、濾液を蒸発乾固する。粗物質をカラムクロマトグラフィーで抽出し、６.２mg(６９％)の表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.64(m, 5H), 7.52(d, 2H), 7.38(m, 4H), 7.12(d, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９２.１、実測値４９２.１。
【０２２５】
実施例２９７
１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−メトキシ−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化８８】
2011190281.tif 000089
【化８９】
2011190281.tif 000090
マイクロ波チューブに水素化ナトリウム(２４.０mg、１.０mmol)および乾燥メタノールを入れる。反応混合物を３分撹拌後、８−ブロモ−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(８.０mg、０.０１５mmol)を添加する。チューブを次いでふたし、混合物を油浴中、３時間８０℃で加熱する。反応混合物を溶媒の蒸発により後処理する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.63(m, 4H), 7.43(m, 1H), 7.28(m, 4H), 7.11(d, 2H), 7.03(m, 1H), 4.25(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９７.０、実測値４９７.０。
【０２２６】
実施例３０３
６−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化９０】
2011190281.tif 000091
【化９１】
2011190281.tif 000092
工程Ａ：４−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、アセトフェノンからYuan, J.;Gulianello, M.;De Lombaert, S.;Brodbeck, R.;Kieltyka, A.;Hodgetts, K. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 2133に記載の条件を使用して製造する；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２４６.１、実測値２４６.１。
【０２２７】
工程Ｂ：６−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンを、実施例２に記載の通り、工程Ａからの４−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをエチル５−アミノ−１−フェニル−４−ピラゾール−カルボキシレートの代わりに使用して製造する；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.66(d, 2H), 7.54(t, 2H), 7.47(t, 1H), 7.43(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.98(d, 2H), 4.19(s, 3H), 2.26(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４７１.１、実測値４７１.１。
【０２２８】
あるいは、６−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンはまた、実施例３０４に記載の通りにして、小量の副生成物として製造できる。
【０２２９】
実施例３０４
６−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化９２】
2011190281.tif 000093
６−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−５−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(１１.０mg、０.０２４mmol)のアセトニトリル(０.３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(６.６mg、０.０４８mmol)およびＭｅＩ(５.９９μL、０.０９６mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去する。濾液を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.36(d, 2H), 7.47(t, 2H), 7.44(d, 2H), 7.35(t, 1H), 7.22(d, 2H), 7.04(m, 4H), 4.37(s, 3H), 2.31(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)４７１.１、実測値４７１.１の計算値。
【０２３０】
実施例３０３の６−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチル−３−フェニル−５−ｐ−トリル−２,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンはまたこの反応で小量の副生成物として製造される。
【０２３１】
実施例３０５
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−１−メタンスルホニル−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化９３】
2011190281.tif 000094
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(２０.０mg、０.０４５mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＭｓＣｌ(７.０５μL、０.０９１mmol)およびＴＥＡ(１２.６４μL、０.０９１mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後溶媒を除去する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.47(dd, 2H), 7.48(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.14(m, 4H), 3.77(s, 3H), 2.87(m, 1H), 1.22(s, 3H), 1.21(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１９.１、実測値５１９.１。
【０２３２】
実施例３０６
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【化９４】
2011190281.tif 000095
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−１,６−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(２０.０mg、０.０４５mmol)の無水ピリジン(０.３mL)溶液に、ジメチルカルバミルクロライド(４１.６μL、０.４５mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後溶媒を除去する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.43(dd, 2H), 7.48(t, 2H), 7.41(t, 1H), 7.30(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.11(m, 4H), 3.24(s, 3H), 3.12(s, 3H), 2.86(m, 1H), 1.22(s, 3H), 1.20(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５１２.２、実測値５１２.２。
【０２３３】
実施例３１１
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化９５】
2011190281.tif 000096
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリジン−４−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１５.０mg、０.０３２mmol)のＤＣＭ(０.３mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(１２.０mg、７７％、０.０５４mmol)およびＮａＨＣＯ３(９.０mg、０.１０７mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後溶媒を除去する。残渣を水(１.５mL)に取り込み、酢酸エチル(３×１mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル層を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.53(d, 2H), 8.36(s, 1H), 8.12(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.53(m, 6H), 7.38(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.13(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９２.１、実測値４９２.１。
【０２３４】
実施例３１４
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化９６】
2011190281.tif 000097
【化９７】
2011190281.tif 000098
工程Ａ：４−ニトロ−５−フェニル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、ベンゾイルニトロメタンおよびエチルクロロオキシイミノアセテートから、Dal Piaz, V.;Pinzauti, S.;Lacrimini, P. Synthesis 1975, 664に記載の条件を使用して製造する；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.93(d, 2H), 7.65(t, 1H), 7.58(t, 2H), 4.53(q, 2H), 1.44(t, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２６３.１、実測値２６３.１。
【０２３５】
工程Ｂ：４−ニトロ−５−フェニル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル(７３.０mg、０.２７８mmol)のＥｔＯＨ(２.０mL)溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを添加し、混合物を水素(バルーン)下一晩撹拌する。反応混合物を次いでセライトを通して濾過し、真空で蒸発させ、粗４−アミノ−５−フェニル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル(６１.７mg、９５％収率)を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３３.１、実測値２３３.１。
【０２３６】
工程Ｃ：Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−イソプロピル−ベンズアミド(２０.０mg、０.０７３mmol)の塩化チオニル(０.５mL)中の懸濁液を８０℃で１.５時間加熱し、その後塩化チオニルを真空で除去する。反応残渣を次いで無水アセトニトリル(１.５mL)に取り込み、その後工程Ｂの４−アミノ−５−フェニル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１８.７mg、０.０８１mmol)および無水Ｋ２ＣＯ３(２５.２mg、０.１８２mmol)を添加する。反応混合物を窒素雰囲気下、１８０℃で、マイクロ波中２時間加熱し、次いで室温に冷却する。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去する。濾液を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.37(dd, 2H), 7.53(m, 3H), 7.31(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.11(m, 4H), 2.87(m, 1H), 1.22(s, 3H), 1.20(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４４２.１、実測値４４２.２。
【０２３７】
実施例３１８
２−[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−アセトアミド
【化９８】
2011190281.tif 000099
【化９９】
2011190281.tif 000100
工程Ａ：[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０.０mg、０.０３６mmol)に、ＤＣＭ(０.５mL)およびＴＦＡ(０.５mLを添加する)。得られる溶液を室温で４時間撹拌する。溶媒の減圧下の除去により、粗[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−酢酸を得、それをさらに精製せずに次反応に直接使用する。
【０２３８】
工程Ｂ：前工程で製造した粗[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−酢酸、ＨＡＴＵ(４１.１mg、０.１０８mmol)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(３７.６μL、０.２１６mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を室温で１時間撹拌し、その後７Ｎ  アンモニアのメタノール溶液(１.０mL)に０℃で滴下して移す。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下除去する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９８.２、実測値４９８.２。
【０２３９】
実施例３２０
[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−アセトニトリル
【化１００】
2011190281.tif 000101
２−[６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−７−オキソ−３−フェニル−６,７−ジヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−１−イル]−アセトアミド(１０.０mg、０.０２０mmol)およびＰＯＣｌ３(０.５mL)の混合物を１００℃で３０分加熱する。完了後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去する。残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４８０.１、実測値４８０.１。
【０２４０】
実施例３２７
６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化１０１】
2011190281.tif 000102
【化１０２】
2011190281.tif 000103
工程Ａ：ベンゾイルニトロメタン(３００.０mg、１.８２mmol)およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(１２６.２mg、１.８２mmol)のＥｔＯＨ(１.５mL)および酢酸(０.５mL)中の溶液を１００℃で７時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)に取り込み、酢酸エチル(３×１０mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、粗２−ニトロ−１−フェニル−エタノンオキシムを得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用する。
【０２４１】
工程Ｂ：前工程の粗２−ニトロ−１−フェニル−エタノンオキシムの無水エーテル(２.０mL)溶液に、エチルオキサリルクロライド(１９５.２μL、１.７４mmol)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＴＥＡ(２０２.６μL、１.４５mmol)を添加する。反応混合物を次いで室温でさらに２日間撹拌し、その後溶媒を除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、４−ニトロ−３−フェニル−イソキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを油状物様生成物として得る(２９９.０mg、６３％収率)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２６３.１、実測値２６３.１。
【０２４２】
工程Ｃ：４−ニトロ−３−フェニル−イソキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル(６２.３mg、０.２３８mmol)のＥｔＯＨ(２.０mL)溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを添加し、混合物を水素(バルーン)下一晩撹拌する。反応混合物を次いでセライトを通して濾過し、真空で蒸発させ、粗４−アミノ−３−フェニル−イソキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル(５３.３mg、９７％収率)を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値２３３.１、実測値２３３.１。
【０２４３】
工程Ｄ：６−(４−クロロ−フェニル)−５−(４−イソプロピル−フェニル)−３−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを、実施例２に記載の通り、工程Ｃの４−アミノ−３−フェニル−イソキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルをエチル５−アミノ−１−フェニル−４−ピラゾール−カルボキシレートの代わりに、およびＮ−(４−クロロ−フェニル)−４−イソプロピル−ベンズアミドをＮ−(４−ブロモ−フェニル)−４−メチル−ベンズアミドの代わりに使用して、製造する；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.42(dd, 2H), 7.53(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.12(m, 4H), 2.87(m, 1H), 1.22(s, 3H), 1.20(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４４２.１、実測値４４２.１。
【０２４４】
実施例３３０
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１０３】
2011190281.tif 000104
【化１０４】
2011190281.tif 000105
工程Ａ：６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２.８５ｇ、５.９７mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１.７４ｇ、６.８５mmol)、ＫＯＡｃ(１.７６ｇ、１７.９mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１５ｇ、０.１８４mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。無水ＤＭＦ(２４.０mL)をシリンジを介して添加する。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、Ｈ２Ｏ(３００mL)に取り込み、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２.５０ｇ、８０％収率)を白色固体生成物として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５２５.２、実測値５２５.２。
【０２４５】
工程Ｂ：５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(５００.０mg、０.９５３mmol)、２−アミノ−５−ブロモピリジン(２４７.３mg、１.４３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(６２０.８mg、１.９１mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(３８.９mg、０.０４８mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。無水ＤＭＦ(９.５mL)をシリンジを介して添加する。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ(１００mL)および酢酸エチル(５０mL)に取り込む。不溶性固体を濾取し、２層の濾液を分離する。水層を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２４４.２mg、５２％収率)を明黄色固体生成物として得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.33(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.16(d, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.51(t, 2H), 7.40(m, 4H), 7.35(m, 3H), 7.13(d, 2H), 6.59(d, 1H), 4.72(br, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９１.１、実測値４９１.１。
【０２４６】
実施例３３２
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１０５】
2011190281.tif 000106
イミダゾール(１５.６mg、０.２２９mmol)およびＭｇＯ(９.２mg、０.２２８mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(１.０mL)に懸濁し、室温で１０分撹拌して均質懸濁液を得る。ＣｕＩ(１４.５mg、０.０７６mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.４mg、０.００２mmol)およびＰＰｈ３(２.０mg、０.００８mmol)を反応混合物に添加する。反応チューブを次いで密封し、窒素でパージする。５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−ヨード−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０３８mmol)を乾燥１,４−ジオキサン(０.５mL)に溶解し、この溶液にシリンジを介して滴下し、混合物を１５０℃で一晩加熱する。混合物を次いで酢酸エチル(１０mL)で希釈し、セライトを通して濾過する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ、その後分取ＬＣ／ＭＳで精製し、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４６５.１、実測値４６５.１。Ｃ−アリール化反応条件の詳細はSezen, B.;Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274に記載。
【０２４７】
実施例３３４
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１０６】
2011190281.tif 000107
【化１０７】
2011190281.tif 000108
工程Ａ：４−ブロモ−２−メチル−ピリジン１−オキシドを２−メチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシドから、特許ＵＳ５７０５４９９(実施例６７)に記載の方法を使用して製造する；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値１８８.０、実測値１８８.０。
【０２４８】
工程Ｂ：５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを実施例３３０(工程Ｂ)に記載の通り、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに工程Ａの４−ブロモ−２−メチル−ピリジン１−オキシドから製造する;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.60(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.54(m, 7H), 7.38(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.13(d, 2H), 2.73(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値５０６.１、実測値５０６.１。
【０２４９】
実施例３３７
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１０８】
2011190281.tif 000109
６−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２８.１mg、０.０５７mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液に、ＮａＮＯ２(５.４mg、０.０７８mmol)のＨ２Ｏ(０.５mL)溶液を０℃で添加し、その後濃Ｈ２ＳＯ４１滴を添加する。反応混合物を次いで１００℃で３０分加熱し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝４〜５に中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.34(s, 1H), 8.14(d, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.52(t, 2H), 7.44(d, 2H), 7.36(m, 5H), 7.13(d, 2H), 6.88(d, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  の計算値Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９２.１、実測値４９２.１。
【０２５０】
実施例３３８
６−[４−(４−アミノ−ピリジン−２−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１０９】
2011190281.tif 000110
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２０.０mg、０.０３８mmol)、４−アミノ−２−クロロピリジン(９.８mg、０.０７６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２４.８mg、０.０７６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１.７mg、０.００２mmol)、および１,３−ビス−(２,６−ジイソプロピル−フェニル)−３Ｈ−イミダゾル−１−イウムクロライド(１.６mg、０.００４mmol)を入れた反応チューブを窒素でパージする。無水１,４−ジオキサン(０.５mL)をシリンジを介して添加する。反応混合物を１２０℃で３日間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ(５mL)に取り込み、酢酸エチル(３×３mL)で抽出する。合わせた有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る；1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.34(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8.06(d, 1H), 7.63(d, 2H), 7.54(t, 2H), 7.44(d, 2H), 7.39(t, 1H), 7.29(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.89(s, 1H), 6.59(d, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値４９１.１、実測値４９１.１。
【０２５１】
実施例３４０
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸
【化１１０】
2011190281.tif 000111
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸を、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３,４−ジカルボン酸ジエチルエステルおよび４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズイミドイルクロライドから、反応混合物を１７０℃でマイクロ波中、２０分の代わりに４５分加熱する以外、実施例２に記載の方法に準じて製造する。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸を主要生成物として得、６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル(実施例３４１)を副生成物として得る。実施例３４０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋１＋)の計算値：５２０.０、実測値：５２０.０。実施例３４１：1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.10(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.41(m, 3H), 7.34(d,2H), 7.20(d, 2H), 7.09(d, 2H), 4.52(q, 2H), 1.45(t, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋１＋)の計算値：５４９.０、実測値：５４９.０。
【０２５２】
実施例３４２
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化１１１】
2011190281.tif 000112
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸(２０mg、０.０３８mmol)をＳＯＣｌ２で５０℃で１時間処理し、室温に冷却する。ＳＯＣｌ２を真空下除去し、残渣を無水ジクロロメタン(０.５mL)に溶解し、ＭｅＮＨ２(ＭｅＯＨ中２Ｎ、０.２mL)を溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空下除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸メチルアミドを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)9.95(b, 1H), 8.16(d, 2H), 7.51(t, 2H), 7.41(m, 5H), 7.22(d,2H), 7.13(d, 2H), 3.05(d, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１７ＢｒＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：５３４.０、実測値：５３４.０。
【０２５３】
実施例３４７
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１１２】
2011190281.tif 000113
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸(２０mg、０.０３８mmol)をＳＯＣｌ２(０.５mL)で８０℃で１時間処理し、室温に冷却する。ＳＯＣｌ２を真空下除去し、残渣を無水ジクロロメタン(０.５mL)に溶解し、イソプロパノール(０.０５mL)、その後Ｅｔ３Ｎ(０.０５mL)添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空下除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸イソプロピルエステルを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.10(d, 2H), 7.51(t, 2H), 7.41(m, 3H), 7.33(d,2H), 7.19(d, 2H), 7.09(d, 2H), 5.38(m, 1H), 1.44(d, 6H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋１＋)の計算値：５６３.０、実測値：５６３.１。
【０２５４】
実施例３４８
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2011190281.tif 000114
６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸(６mg、０.０１２mmol)の無水ベンゼン(０.５mL)中の懸濁液を８０℃で加熱し、その時Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール(０.０２mL)を添加する。添加後、混合物を８０℃で３０分撹拌すうｒ。室温に冷却後、溶媒を真空下除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物６−(４−ブロモ−フェニル)−５−(４−クロロ−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)d(ppm)8.12(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.41(m, 3H), 7.33(d,2H), 7.19(d, 2H), 7.09(d, 2H), 1.67(s, 9H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋１＋)の計算値：５７７.１、実測値：５７７.１。
【０２５５】
実施例３５１
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１４】
2011190281.tif 000115
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸(１５mg、０.０３１mmol)をＳＯＣｌ２(０.５mL)で８０℃で１時間処理し、室温に冷却する。ＳＯＣｌ２を真空下除去し、残渣を無水ジクロロメタン(０.５mL)に溶解する。Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン(９mg、０.１２mmol)、その後Ｅｔ３Ｎ(０.０２mL)を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水(５mL)に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出する。合わせた抽出物を濃縮後、真空下で５時間乾燥させ、残渣を無水ジオキサン(０.５mL)に溶解し、その後ＮａＯＡｃ(１５mg)を添加する。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、変換を完了させる。室温に冷却後、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−３−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾル−５−イル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.21(d, 2H), 7.54(t, 2H), 7.42(t, 1H), 7.32(d,2H), 7.29(d, 2H), 7.12(m, 4H), 2.87(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.20(d, 6H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：５２３.２、実測値：５２３.２。
【０２５６】
実施例３５２
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１５】
2011190281.tif 000116
工程Ａ：４−(３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−安息香酸メチルエステル(１ｇ、４.２９mmol；S. Murahashi et al. Bulletin of Chemical Society of Japan, 1987, 60, 3285により報告の方法により製造)のＭｅＯＨ(８.５mL)中の懸濁液に、グアニジンヒドロクロライド(１.２３ｇ、１２.８６mmol)およびＮａＯＨ(４１２mg、１０.３mmol)を添加する。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却する。混合物を濃縮し、Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ(１：１、２０mL)で処理し、１２０℃で１４時間加熱する。室温に冷却後、混合物を氷冷ＮＨ４ＯＨ(５０mL)への添加により塩基性化し、濃塩化水素溶液の添加によりｐＨ＝１に酸性化する。沈殿を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブンで２４時間乾燥させ、６８０mgの粗４−(２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル)−安息香酸を得る。
【０２５７】
粗４−(２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル)−安息香酸をＰＯＣｌ３(４mL)で１００℃で１４時間処理し、室温に冷却する。ＰＯＣｌ３を真空下除去し、残渣を１回トルエン(３mL)でフラッシュする。残渣を無水ジクロロメタン(４mL)に溶解し、氷浴に入れる。４−クロロアニリン(７９０mg、６.２８mmol)を添加し、その後Ｅｔ３Ｎ(１.２ｇ、１２mmol)を添加する。０℃で１時間撹拌後、混合物を水(１００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、所望のＮ−(４−クロロ−フェニル)−４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ベンズアミドを黄色固体として得る(６５０mg、４４％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：３４４.０、実測値：３４４.０。
【０２５８】
工程Ｂ：５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを、Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ベンズアミドおよび５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例２に記載の方法に準じて製造する。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.68(d, 1H), 8.15(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.49(m, 4H), 7.32(m, 3H), 7.11(d, 2H), 2.73(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６ＯＳ(Ｍ＋１＋)の計算値：５５７.１、実測値：５５７.１。
【０２５９】
実施例３５３
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１６】
2011190281.tif 000117
工程Ａ：５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(１０mg、０.０１８mmol)のプロパノール(０.５mL)中の懸濁液に、４−メトキシルベンジルアミン(１５μL)を添加する。混合物を１００℃で１４時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空下除去し、残渣を次工程にさらに精製せずに直接使用する。
【０２６０】
工程Ｂ：前記工程の残渣をＴＦＡ(０.５mL)に溶解し、６０℃で５時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.23(d, 1H), 8.12(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.52(m, 4H), 7.33(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.11(d, 2H), 2.73(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２０ＣｌＮ７ＯＳ(Ｍ＋１＋)の計算値：５３８.１、実測値：５３８.１。
【０２６１】
実施例３５５
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１１７】
2011190281.tif 000118
５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸アミド(１０mg、０.０２１mmol；５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボン酸から実施例３４２に記載の通り製造)をＰＯＣｌ３で８０℃で３０分処理する。混合物を次いで室温に冷却し、真空下濃縮する。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を次いで濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−(４−イソプロピル−フェニル)−４−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−カルボニトリルを白色固体として得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.13(d, 2H), 7.54(t, 2H), 7.44(t, 1H), 7.33(d,2H), 7.25(d, 2H), 7.10(m, 4H), 2.87(m, 1H), 1.20(d, 6H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：４６６.１、実測値：４６６.１。
【０２６２】
実施例３５６
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１８】
2011190281.tif 000119
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２３０mg、０.４１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(２４０mg、１.３９mmol)を０℃で添加する。混合物を０℃で５分撹拌し、次いで室温に温める。室温で５時間撹拌後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×２０mL)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。小量を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.69(d, 1H), 8.09(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.54(t, 3H), 7.50(d,2H), 7.44(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.15(d, 1H), 3.53(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓ(Ｍ＋１＋)の計算値：５８９.１、実測値：５８９.１。残りを実施例３５７に直接使用する。
【０２６３】
実施例３５７
６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１９】
2011190281.tif 000120
工程Ａ：粗５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(実施例３５６から)のＥｔＯＨ(６mL)中の懸濁液に、４−メトキシルベンジルアミン(０.４mL)を添加する。混合物を１００℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却する。沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＨ(２×３mL)で洗浄する。固体を１４時間空気乾燥させ、所望の５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−６−{４−[２−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−フェニル}−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る(２３０mg、８０％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ(Ｍ＋１＋)の計算値：６９０.２、実測値：６９０.２。
【０２６４】
工程Ｂ：５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−６−{４−[２−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−フェニル}−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(２３０mg、０.３３mmol)のＴＦＡ(４mL)溶液を５０℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却する。過剰のＴＦＡを真空下除去し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５mL)で処理する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、表題化合物６−[４−(２−アミノ−ピリミジン−４−イル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−３−メタンスルホニル−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを得る。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.36(d, 1H), 8.11(d, 2H), 7.94(d, 2H), 7.54(t, 2H), 7.45(m, 3H), 7.34(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.03(d, 1H), 5.34(b, 2H), 3.55(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ(Ｍ＋１＋)の計算値：５７０.１、実測値：５７０.１。
【０２６５】
実施例３６１
６−[４−(２−ブトキシ−エチル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２０】
2011190281.tif 000121
６−[４−(２−ブトキシ−ビニル)−フェニル]−５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(５mg、０.０１mmol)のＥｔＯＨ(１mL)溶液に、(２mg)を添加するＰｄ／Ｃ。系を真空およびＨ２を交互に３回適用することにより脱気する。混合物を次いで室温でＨ２下２４時間撹拌する。触媒を濾過により除去後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物を白色固体として得る(３.５mg、６９％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：４９７.２、実測値：４９７.２
【０２６６】
実施例３６２
５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２１】
2011190281.tif 000122
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(１Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(４mg、０.００８mmol)のＭｅＣＮ(０.５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５mg)その後ＭｅＩ(０.０５mL)を添加する。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を次いで水(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、３０％ＥｔＯＡ／ヘキサン)で精製し、表題化合物５−(４−クロロ−フェニル)−６−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)−フェニル]−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを白色固体として得る(３.８mg、９２％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.33(s, 1H), 8.17(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.51(t, 2H), 7.38(m,4H), 7.11(d, 2H), 6.54(d, 1H), 3.97(s, 3H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：４７９.１、実測値：４７９.１。
【０２６７】
実施例３６３
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２２】
2011190281.tif 000123
工程Ａ：３,６−ジクロロ−ピリダジン(５００mg、３.３６mmol)のＥｔＯＨ(６mL)溶液にに、ヒドラジン水和物(８４０mg、１６.８mmol)を添加する。混合物を８０℃で１４時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空下除去し、残渣を水(２mL)でトリチュレートし、濾取し、乾燥させて、６−クロロ−３−ピリダジニル−ヒドラジン(２８０mg、５８％)を白色固体として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ４Ｈ５ＣｌＮ４(Ｍ＋１＋)の計算値：１４５.０、実測値：１４５.０。
【０２６８】
工程Ｂ：激しく撹拌している黄色酸化水銀(II)(８４０mg、３.８８mmol)の水(１０mL)中の懸濁液に、６−クロロ−３ピリダジニル−ヒドラジン(２８０mg、１.９４mmol)を少しずつ添加する。得られる混合物を次いで室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、所望の生成物３−クロロピリダジンを褐色がかった固体(１３０mg、３４％)として得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ４Ｈ３ＣｌＮ２(Ｍ＋１＋)の計算値：１１５.０、実測値：１１５.０。
【０２６９】
工程Ｃ：５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピリダジン−３−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを３−クロロピリダジンおよび５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンから、実施例３３８の記載と類似の方法を使用して精製する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製する。1H NMR(CDCl3)d(ppm)9.19(b, 1H), 8.34(s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.51(m, 5H), 7.33(m, 3H), 7.15(d, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：４７７.１、実測値：４７７.１。
【０２７０】
実施例３７１
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１２３】
2011190281.tif 000124
５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンを５−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−６−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンおよび２−クロロ−ピラジンから、反応混合物を１００℃で１４時間撹拌する以外、実施例３３８に記載の方法を使用して製造する：1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.02(d, 1H), 8.67(t, 1H), 8.55(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.15(d, 2H), 7.95(d, 2H), 7.51(m, 4H), 7.37(t, 1H), 7.33(d, 2H), 7.14(d, 2H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：４７７.１、実測値：４７７.１。
【０２７１】
実施例３７７
５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オン
【化１２４】
2011190281.tif 000125
工程Ａ：新たに製造したＮａＯＥｔ(１.１８mmol)のＥｔＯＨ(０.７５mL)溶液に、エチルシアノアセテート(１００mg、０.８８mmol)を０℃で添加する。０℃で１０分撹拌後、アジド−ベンゼン(１００mg、０.８４mmol、M. Kurumi et al. Heterocycles. 2000, 53, 2809に報告の方法に従い製造)を添加する。添加後、混合物をゆっくり室温に温め、１４時間撹拌するする。混合物を次いで水(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得る(１００mg、５１％)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２(Ｍ＋１＋)の計算値：２３３.１、実測値：２３３.１。
【０２７２】
工程Ｂ：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(３０mg、０.１３mmol)、４−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−ベンズイミドイルクロライド(５１mg、０.１６mmol)およびＴｉＣｌ４(２０μL)の無水ジクロロエタン(１mL)中の混合物を電子レンジで１７０℃で１時間、次いで１１５℃で４８時間、油浴中で加熱する。室温に冷却後、混合物を実施例２の通りにフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、表題化合物５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(４−クロロ−フェニル)−３−フェニル−３,６−ジヒドロ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−７−オンを白色固体として得る。(４５mg、７３％)。1H NMR(CDCl3)d(ppm)8.15(d, 2H), 7.59(t, 2H), 7.49(t, 1H), 7.43(d,2H), 7.37(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.10(d, 2H), 2.87(m, 1H)。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ(Ｍ＋１＋)の計算値：４７８.０、実測値：４７８.０。
【０２７３】
実施例３８３
３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンズアミド
【化１２５】
2011190281.tif 000126
工程Ａ：３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸エチルエステル(２００mg、０.３７mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ３：２：１(５mL)溶液を０℃に冷却し、３Ｎ水性ＬｉＯＨ(１８３μL、０.５５mmol)で処理した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。得られる白色沈殿を吸引濾過により回収し、３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸(１５５mg、８２％)を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５１９.１、実測値５１９.１。
【０２７４】
工程Ｂ：３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸(４０mg、０.０７７mmol)のＳＯＣｌ２(１mL)溶液を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨの５０％水性溶液(１５mL)に注いだ。得られる混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、表題化合物３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−ベンズアミドを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.67(s, 1H), 8.29(t, 1H), 8.15(br s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.64(d, 2H), 7.58(d, 3H), 7.46(br s, 2H), 7.44(m, 6H), 7.37(m, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  の計算値Ｃ３０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)：５１８.１、実測値５１８.１。
【０２７５】
実施例３８４
Ｎ−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化１２６】
2011190281.tif 000127
工程Ａ：２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(５１mg、０.１０４mmol)のＣＣｌ４(２mL)溶液を、ＮＢＳ(２４mg、０.１３５mmol)、その後ＡＩＢＮ(２２mg、０.１３５mmol)で連続的に処理した。反応物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、０−３０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２−ビフェニル−４−イル−８−ブロモメチル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(４６mg、７８％)を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５６７.１、実測値５６７.１。
【０２７６】
工程Ｂ：Ｎ−(４−メトキシ−ベンジル)−メタンスルホンアミド(７.８mg、０.０３５mmol)の無水ＤＭＦ(０.３mL)溶液を、ＮａＨの６０％分散(１.４mg、０.０５９mmol)で処理した。反応混合物を水素の発生が止むまで撹拌し、２−ビフェニル−４−イル−８−ブロモメチル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(２０mg、０.３５mmol)の無水ＤＭＦ(０.１mL)溶液にシリンジを介して添加した。得られる反応混合物を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチした。得られる白色沈殿を吸引濾過により回収し、Ｎ−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−Ｎ−(４−メトキシ−ベンジル)−メタンスルホンアミド(１８mg、７２％)を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３９Ｈ３２ＢｒＣｌＮ５Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：７０２.２、実測値７０２.２。
【０２７７】
工程Ｃ：Ｎ−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−Ｎ−(４−メトキシ−ベンジル)−メタンスルホンアミド(１８mg、０.０２６mmol)のＴＦＡ(１mL)溶液を、９０℃で密閉チューブ中１２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られる粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、表題化合物Ｎ−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−９−フェニル−６,９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル]−メタンスルホンアミドを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.64-7.54(m, 3H), 7.51-7.45(m, 4H), 7.44-7.38(m, 4H), 7.37-7.30(m, 4H), 7.28(s, 1H), 7.13(d, 2H), 5.92(br s, 1H), 4.48(s, 2H), 2.99(s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５８２.１、実測値５８２.１。
【０２７８】
実施例３８６
２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メタンスルホニルメチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化１２７】
2011190281.tif 000128
工程Ａ：２−ビフェニル−４−イル−８−ブロモメチル−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１７mg、０.０３０mmol)の無水ＤＭＦ(０.２mL)溶液を、ナトリウムチオメトキシド(３mg、０.０４２mmol)で処理した。反応混合物を１０分撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。得られる沈殿を濾過により回収して、２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メチルスルファニルメチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１４mg、８６％)を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５３５.１、実測値５３５.１。
【０２７９】
工程Ｂ：２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メチルスルファニルメチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１４mg、０.０２６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)溶液を、ＭＣＰＢＡ(９mg、０.０５２mmol)で処理した。反応混合物を４０℃で２時間穏やかに加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗無定形固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製し、表題化合物２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−８−メタンスルホニルメチル−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを白色固体として得た。１H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.65-7.53(m, 5H), 7.49(d, 2H), 7.41-7.39(m, 4H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.29-7.24(m, 2H, CHCl3で部分的に不明瞭), 7.16(d, 2H), 4.43(br s, 2H), 3.35(br s, 3H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５６７.１、実測値５６７.１。
【０２８０】
実施例３９１
３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−ベンズアミド
【化１２８】
2011190281.tif 000129
３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−安息香酸(５０mg、０.０９６mmol)のＳＯＣｌ２(１mL)溶液を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に溶解し、３−アミノイソキサゾール(２.９７mg、０.０３５mmol)で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０−３０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物３−[２−ビフェニル−４−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−プリン−９−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−ベンズアミドを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.94(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.49(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.39(t, 2H), 7.35-7.29(m, 5H), 7.25(br s, 1H), 7.14(d, 2H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５８５.１、実測値５８５.１。
【０２８１】
実施例４４７
２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化１２９】
2011190281.tif 000130
工程Ａ：２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１９０mg、０.４０mmol)の無水ＤＭＦ(３.５mL)溶液をビス(ピナコラート)ジボロン(１０８mg、０.４６mmol)、ＫＯＡｃ(１１７mg、１.１９mmol)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１６mg、０.０２mmol)で連続的に処理した。得られる懸濁液をＮ２で脱気し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１８０mg、８６％)を明黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：５２５.２、実測値５２５.２。
【０２８２】
工程Ｂ：１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１８０mg、０.３４mmol)および２−アミノ−５−ブロモピリジン(８９mg、０.５１mmol)の無水ＤＭＦ(３mL)溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(２２４mg、０.６９mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１４mg、０.０１７mmol)で連続的に処理した。反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、表題化合物２−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.19(s, 1H), 7.95(m, 2H), 7.72(d, 2H), 7.61(明瞭なt, 2H), 7.52(明瞭なt, 1H), 7.42(d, 2H), 7.35(m, 4H), 7.17(d, 2H), 6.95(d, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４９１.１、実測値４９１.１。
【０２８３】
実施例４４８
１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン
【化１３０】
2011190281.tif 000131
−[４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−１−(４−クロロ−フェニル)−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オン(１０mg、０.０２mmol)のアセトニトリル(０.４mL)およびＨ２Ｏ(０.４mL)中の溶液をＮａＮＯ２および５μLの濃Ｈ２ＳＯ４で処理した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水性Ｎａ２ＣＯ３で中和した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られる粗物質を分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル)−フェニル]−９−フェニル−１,９−ジヒドロ−プリン−６−オンを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.21(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.58(明瞭なt, 2H), 7.49(m, 1H), 7.39(d, 2H), 7.33(m, 3H), 7.14(d, 2H), 6.98(d, 1H)；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)の計算値：４９２.１、実測値４９２.１。
【０２８４】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定する式Ｉの化合物を得る。
【表１】
2011190281.tif 000132
【表２】
2011190281.tif 000133
【０２８５】
【表３】
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【表４】
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【０２８６】
【表５】
2011190281.tif 000136
【表６】
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【０２８７】
【表７】
2011190281.tif 000138
【表８】
2011190281.tif 000139
【０２８８】
【表９】
2011190281.tif 000140
【表１０】
2011190281.tif 000141
【０２８９】
【表１１】
2011190281.tif 000142
【表１２】
2011190281.tif 000143
【０２９０】
【表１３】
2011190281.tif 000144
【表１４】
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【０２９１】
【表１５】
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【表１６】
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【０２９２】
【表１７】
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【表１８】
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【０２９３】
【表１９】
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【表２０】
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【０２９４】
【表２１】
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【表２２】
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【０２９５】
【表２３】
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【表２４】
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【０２９６】
【表２５】
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【表２６】
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【０２９７】
【表２７】
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【表２８】
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【０２９８】
【表２９】
2011190281.tif 000160
【表３０】
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【０２９９】
【表３１】
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【表３２】
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【０３００】
【表３３】
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【表３４】
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【０３０１】
【表３５】
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【表３６】
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【０３０２】
【表３７】
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【表３８】
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【０３０３】
【表３９】
2011190281.tif 000170
【表４０】
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【０３０４】
【表４１】
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【表４２】
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【０３０５】
【表４３】
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【表４４】
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【０３０６】
【表４５】
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【表４６】
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【０３０７】
【表４７】
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【表４８】
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【０３０８】
【表４９】
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【表５０】
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【０３０９】
【表５１】
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【表５２】
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【０３１０】
【表５３】
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【表５４】
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【０３１１】
【表５５】
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【表５６】
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【０３１２】
【表５７】
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【表５８】
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【０３１３】
【表５９】
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【表６０】
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【０３１４】
【表６１】
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【表６２】
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【０３１５】
【表６３】
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【表６４】
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【０３１６】
【表６５】
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【表６６】
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【０３１７】
【表６７】
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【表６８】
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【０３１８】
【表６９】
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【表７０】
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【０３１９】
【表７１】
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【表７２】
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【０３２０】
【表７３】
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【表７４】
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【０３２１】
【表７５】
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【表７６】
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【０３２２】
【表７７】
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【表７８】
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【０３２３】
【表７９】
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【表８０】
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【０３２４】
【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【０３２５】
ＣＢ１生物学的アッセイ
均質化した膜を、ヒトカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)またはヒトカンナビノイド受容体２(ＣＢ２)を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。細胞を増殖させ、１５cm組織培養プレートから掻き取り、次いで遠沈させる。細胞を１回冷ＰＢＳで洗浄し、≦２０mlの緩衝液Ａ(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０mM  ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／２５ml])に再懸濁する。細胞懸濁液を、Polytronホモゲナイザーを２５０００rpmで各１５秒の３回のインターバルで使用して氷上で均質化する。ホモゲネートを最初に２０００rpmで卓上低速遠心分離器で１０分遠心分離する。上清を、細胞ストレーナーを通した後、次いで５０,０００×ｇで２５分、４℃で遠心分離する。ペレットを緩衝液Ｂ(１５％グリセロール、２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、０.１mM  ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／１０ml])に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキットでＢＳＡを標準として使用して決定する。膜を等分し、−８０℃で凍結保存する。
【０３２６】
[３Ｈ]−ＣＰ５５９４０リガンド結合アッセイ：１００μMから０.０１nMの範囲の試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中に調製する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２.５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＭｇＣｌ２、０.０５％ＢＳＡ、ｐＨ７.４)で希釈し、十分にボルテックス処理する。２μlまたはそれ未満の化合物を、丸底９６ウェルポリスチレンアッセイプレートに分配し、その後１００μlの希釈した膜(３−１０μg／ウェル)を添加し、混合物を熱ＣＰ５５９４０(最終濃度０.５nM)の添加まで氷上に置く。[３Ｈ]−ＣＰ５５９４０を１：６３００(ｖ／ｖ)に冷アッセイ緩衝液で希釈し、１００μlを各ウェルに添加する。反応を室温で１２０分行い、その後膜をPerkinElmer Unifilter GF/B-96フィルタープレートにPackard filtermate Harvesterを使用して回収する。洗浄緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２.５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＭｇＣｌ２、０.０５％ＢＳＡ、ｐＨ７.)で９回洗浄後、フィルターを３７℃で３０分乾燥させる。MicroScint-20を添加し、プレートをTopCountでのシンチレーション計側のために密封する。ＥＣ５０値を、GraphPad Prismのシグモイド用量応答曲線適合ツールでデータを適合させることにより得る。８種または１２種の異なる濃度を使用して、濃度応答曲線を産生する(濃度あたり３データ点を使用)。
【０３２７】
ＧＴＰγＳ結合アッセイ：１００μMから０.０１nMの範囲の試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイ緩衝液(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪酸ＢＳＡ、５μM  ＧＤＰ)で希釈し、十分ボルテックス処理する。２μlまたはそれ未満の化合物を丸底９６ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分配し、その後１００μlの希釈した膜(３−１０μg／ウェル)を添加し、熱ＧＴＰγＳの添加まで混合物を氷上に置く。[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ(Perkin Elmer NEG030H；１μCi／μl、１２５０Ci／mmol)を１：１０００(ｖ／ｖ)に冷アッセイ緩衝液で希釈し、１００μlを各ウェルに添加する。反応を室温で９０分行い、その後膜をPerkinElmer Unifilter GF/B-96フィルタープレートにPackard filtermate Harvesterを使用して回収する。洗浄緩衝液(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２)で数回洗浄し、９５％エタノールで濯いだ後、フィルターを３７℃オーブンで３０分乾燥させる。MicroScint-20を添加し、プレートをTopCountでのシンチレーション計側のために密封する。ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合データを、GraphPad Prismのシグモイド用量応答曲線適合ツールで適合させることにより得る。６種または１２種の異なる濃度を使用して、濃度応答曲線を産生する(濃度あたり３データ点を使用)。
【０３２８】
各アッセイのために、Cheng-Prusoff補正(Cheng and Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22:3099-3103)を使用して、ＥＣ５０を阻害定数Ｋｉに変換する。故に、
【数１】
2011190281.tif 000215
(式中、[Ｌ]はアッセイに使用する放射リガンドの濃度であり、そしてＫｄは放射リガンドの平衡結合解離定数である)。
【０３２９】
食物摂取および体重増加
本発明の化合物の食物摂取および体重増加に対する阻害効果を評価するために、遺伝的に肥満の(Ｌｅｐｏｂ／Ｌｅｐｏｂ)マウスおよび食事が原因の肥満(ＤＩＯ)マウスを各々急性および亜慢性モデルとして使用する。
【０３３０】
雄ｏｂ／ｏｂマウス(年齢７−８週齢、Jackson Labs, Bar Harbor, Maine)を４匹のグループで飼育し、市販の標準ペレット餌(Lab Diet 5001, PMI Nutrition International, LLC)を与える。食事が原因の肥満マウスを、６−７週齢Ｃ５７ＢＬ６マウス(Jackson Labs, Bar Harbor, Maine)を、高脂肪餌(D12331, Research Diets)で１２−１７週間飼育することにより作る。全マウスを１２時間明／暗サイクル(０６：００に点灯)で、湿度および温度制御した環境で、餌および水を自由に摂取できるようにして飼育する。
【０３３１】
各試験を開始する前の週に、マウスを１匹ずつで飼育し、処置への馴化を行い、基準の食物摂取および体重を確立する。動物をそれらの最初の体重および食物摂取に基づいて、処置群に無作為化する。
【０３３２】
本発明の化合物(試験化合物)の食物消費に対する１回投与の急性効果を決定するために、ｏｂ／ｏｂマウスを媒体、ポジティブコントロールとして既知アンタゴニスト、または試験化合物(複数もある)のいずれかで処置する。同様に、食物消費および体重増加に対する試験化合物のより慢性の効果を決定するために、ＤＩＯマウスを媒体、ポジティブコントロールとして既知アンタゴニスト、または試験化合物(複数もある)のいずれかで７−３５日間処置する。試験化合物を０.１から１００mg／kgまでの範囲で投与する。動物を暗サイクル開始１時間前に処置する。食物摂取および体重を電子天秤で、処置前、処置１６時間後、続いて、試験開始後７−３５日間毎日手動で記録する。化合物効果を、食物摂取および体重データを媒体処置、標準ポジティブコントロール処置、および試験化合物処置マウス間で比較して決定する。
【０３３３】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、本発明で記載のインビトロ試験で示される通り、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、１×１０−５〜１×１０−１０Ｍ、好ましくは５００nM未満、より好ましくは１００nM未満のＫｉを有する。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ２よりもＣＢ１に対して１０倍、好ましくは２０倍、５０倍および１００倍選択性を有する。例えば、５−(４−ブロモ−フェニル)−６−(２−フルオロ−フェニル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(化合物１９)は、ＣＢ１およびＣＢ２の各々に５nMおよび＞５μMのＫｉを有する。ここに記載の実施例および態様は説明の目的のためだけであり、それに照らした種々の修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限の範囲内ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるべきであることは理解すべきである。ここに引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的についてここに引用して包含させる。