(57)【要約】【課題】簡便かつ低コストで、高収率に、高純度の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を安価に製造する方法の提供。【解決手段】第四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩の存在下に、芳香族炭化水素溶媒中で、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体と、アルカリ金属水酸化物とを、副生する水を共沸蒸留により除去しながら反応させた後、得られた反応混合物に、カルバモイルクロライド類を加えて、反応させることを特徴とする、下記式（I）で表わされる１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法。2011241169.tif 000013［式中、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、ｎ及びｍは０〜５の整数を示す。］で表される１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第四級アンモニウム塩およびホスホニウム塩からなる群より選択される少なくとも１種の相間移動触媒の存在下に、芳香族炭化水素溶媒中で、
（ａ）下記式（II）で表される１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体と、
（ｂ）アルカリ金属水酸化物とを、副生する水を共沸蒸留により除去しながら反応させた後、
得られた反応混合物に、下記式（III）で表されるカルバモイルクロライド類を加えて、反応させることを特徴とする、下記式（I）で表わされる１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法。
【化１】
2011241169.tif 000010
［式（I）中において、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０〜５の整数を示す。］
【化２】
2011241169.tif 000011
［式（II）中において、Ｘおよびｎは前記式（I）と同義である。］
【化３】
2011241169.tif 000012
［式（III）中において、Ｙ、Ｒおよびｍは前記式（I）と同義である。］
【請求項２】
前記芳香族炭化水素溶媒が、トルエンおよび／またはキシレンであることを特徴とする、請求項１に記載の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（I）
【０００３】
【化１】
2011241169.tif 000002
［式中において、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、ｎおよびｍは０〜５の整数を示す。］
で表される１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体は、除草剤の有効成分として有用な化合物であり、その製造方法としては、有機溶媒中で下記式（II）
【０００４】
【化２】
2011241169.tif 000003
［式中において、Ｘおよびｎは前記と同義である。］
で表される１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体に、下記式（III）
【０００５】
【化３】
2011241169.tif 000004
［式中において、Ｙ、Ｒおよびｍは前記と同義である。］
で表されるカルバモイルクロライド類を、脱塩酸剤の存在下に反応させる方法（例えば、特許文献１参照）、または、相間移動触媒と脱塩酸剤の存在下に反応させる方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００６】
しかしながら、前記した特許文献１に記載の製造方法は、本願出願人が先に開示したものであるが、反応性などを考慮すれば、たとえば有機溶媒のアセトニトリルと、脱塩酸剤の炭酸カリウムとの組み合わせや、溶媒と脱塩酸剤両方の役割をするピリジンのように、比較的高価な有機溶媒と脱塩酸剤の組み合わせを用いる必要がある場合がある。また、有機溶媒と脱塩酸剤の組み合わせによっては反応速度が遅く、また反応が進行しても満足のいく収率で目的物が得られない場合がある。さらに、得られる目的物を精製する際には、反応溶媒を留去した後に、抽出溶媒をあらためて加えることが必要な場合がある。このため、操作が煩雑でコスト高となる場合があり、工業的に有利な製造方法とはいいがたい。
【０００７】
また、前記特許文献２に記載の製造方法は、本願出願人が先に開示したものであるが、この方法では、相間移動触媒の存在下に、たとえば有機溶媒のトルエンおよび/または水、脱塩酸剤の水酸化ナトリウムのような、工業的に比較的安価な有機溶媒と脱塩酸剤を用いて、前記の１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）とカルバモイルクロライド類（III）とを反応させて目的の誘導体（I）を得ている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８／３８１７６号パンフレット（第８４頁）
【特許文献２】特開２００４−１７５７５６公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献２に記載の方法により、目的物である１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）を、特に工業生産スケールで製造すると、溶媒として用いる水、または、反応により副生する水の影響により、反応原料であるカルバモイルクロライド類や、目的物の分解といった副反応が増大し、目的物の収率と純度が低下する場合がある。さらに、水が存在することにより反応温度が上がらずに、反応速度が遅くなるなどの影響が大きくなる場合がある。
【００１０】
そこで、より簡便かつ低コストで、高収率に、目的とする１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を製造することのできる工業的手法の開発が望まれていた。
【００１１】
本発明は、前記の従来技術に伴う問題点を解決しようとするものであって、簡便かつ低コストで、高収率に、高純度の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を製造する方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、前記１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）と、アルカリ金属水酸化物とを反応させ、さらにカルバモイルクロライド類（III）を反応させて、１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を製造するに際し、まず、
相間移動触媒の存在下に、特定の有機溶媒中で、前記１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）と、アルカリ金属水酸化物とを反応させると共に、この際に副生する水を溶媒と共に共沸蒸留により反応系中から除去し、
ついで、この反応混合物に、カルバモイルクロライド類（III）を添加するなどの方法で、カルバモイルクロライド類（III）を反応させると、
下記式（Ｉ）で表される１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を、高収率、かつ高純度で、工業的に有利（安価、高速など）に製造することができることを見出し、本発明に到達した。
【００１３】
すなわち本発明の下記式（Ｉ）で表される１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法は、
第四級アンモニウム塩およびホスホニウム塩からなる群より選択される少なくとも１種の相間移動触媒の存在下に、芳香族炭化水素溶媒中で、
（ａ）下記式（II）で表される１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体と、
（ｂ）アルカリ金属水酸化物とを、副生する水を共沸蒸留により除去しながら反応させた後、
得られた反応混合物に、下記式（III）で表されるカルバモイルクロライド類を加えて、反応させることを特徴としている。
【００１４】
【化４】
2011241169.tif 000005
［式（I）中において、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、ｎおよびｍは、それぞれ独立に０〜５の整数を示す。］
【００１５】
【化５】
2011241169.tif 000006
［式（II）中において、Ｘおよびｎは前記式（I）と同義である。］
【００１６】
【化６】
2011241169.tif 000007
［式（III）中において、Ｙ、Ｒおよびｍは前記式（I）と同義である。］
本発明においては、前記芳香族炭化水素は、トルエンおよび／またはキシレンであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製造方法によれば、高純度の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を高収率で、簡便かつ安価に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明に係る１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法について具体的に説明する。
本発明では以下の反応スキーム、すなわち工程１と工程２にて、１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）（以下、化合物（I）などともいう）を製造する。
【００１９】
【化７】
2011241169.tif 000008
【００２０】
【化８】
2011241169.tif 000009
［前記工程１，２中において、Ｘはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、ｎおよびｍはそれぞれ独立に０〜５の整数を示す。ｎ個のＸおよびｍ個のＹは、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。また、ＸとＹがハロゲン原子である場合、互いに同一でも異なっていてもよい。また、ＸとＲが低級アルキル基である場合、互いに同一でも異なっていてもよい。］
【００２１】
このように、本発明では、工程１で、第四級アンモニウム塩およびホスホニウム塩からなる群より選択される少なくとも１種の相間移動触媒（B）の存在下に、芳香族炭化水素溶媒（C）（以下、溶媒（C）などともいう）中で、
（ａ）前記式（II）で表される１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（以下、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、化合物（II）などともいう）と、
（ｂ）アルカリ金属水酸化物（A）とを反応させ、反応中間体である、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)を得ると共に副生する水を、前記溶媒（C）と一緒に共沸蒸留により系外に除去している。
【００２２】
なお、この工程１の反応は、アルカリ金属塩（IIa）が形成された後に、酸性条件（塩酸酸性以上）にするなどした場合には逆反応が進行することがあるが、本発明中では、酸性条件になる工程は含まれていないため、不可逆反応である。
アルカリ金属塩(IIa)が反応中間体として生成していることは、水の副生によって確認できる。
【００２３】
前記のような工程１の反応を行い、次いで、前記工程２の反応を行うと、前記中間生成物(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）とが反応して、目的の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）が得られる。
【００２４】
本発明の好適態様では、後で詳述するが、前記スキームに示すように、溶媒である芳香族炭化水素（C）中に、前記誘導体（II）、相間移動触媒（B）およびアルカリ金属水酸化物（A）を加えて、常圧下に、共沸混合物の留出（共沸）開始温度以上〜芳香族炭化水素溶媒の沸点以下である加熱条件下［例：水／トルエン系：８０〜１１０℃］に、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）と、アルカリ金属水酸化物（A）とを反応させながら、その際に副生する水を、前記溶媒（C）と共に共沸蒸留により反応系中から除去し、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体のアルカリ金属塩(IIa)を生成させる。
【００２５】
次いで、本発明では、前記相間移動触媒（B）、前記溶媒（C）および前記アルカリ金属塩(IIa)が含まれた反応混合物に、前記式（III）で表されるカルバモイルクロライド類（以下、カルバモイルクロライド類（III）、化合物（III）などともいう）を添加するなどして、前記アルカリ金属塩(IIa)とカルバモイルクロライド類（III）とを常圧で、室温（１５〜２５℃）あるいは加熱（例：５０〜１１０℃）条件下で反応させて、目的の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）を製造している。このような方法で工程１，２の反応を行うと作業効率、工程管理、反応速度、収率および純度などの点で好ましい。
【００２６】
なお、前記スキームにおいて、各記号Ｘ，Ｙ，Ｒの意味は、具体的には、以下の通りである。
本発明において、ＸおよびＲの定義における「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。具体的には、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−メチル−１−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、２−メチル−１−エチルプロピルおよび２−メチル−２−エチルプロピルなどが挙げられる。
【００２７】
本発明において、ＸおよびＹの定義における「ハロゲン原子」としては、具体的には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子である。
Ｘとしては、ハロゲン原子のうちの塩素原子、フッ素原子、また、低級アルキル基のうちの炭素数１〜３の直鎖状または分岐状の前記アルキル基、中でもメチル基が好ましく、これらハロゲン原子と低級アルキル基の何れか一方または両者が、化合物（II）、アルカリ金属塩(IIa)、目的化合物（I）のトリアゾール基に直接結合しているフェニル基に存在していてもよく、これら置換基Ｘがこのフェニル基の２，４位、２，３位または２位に結合しているものが、生成物（I）の収率の点から好ましい。
【００２８】
また、Ｒとしては、イソプロピル基が、生成物（I）の収率の点から好ましい。
Ｙとしてはハロゲン原子のうちのフッ素原子、塩素原子が好ましく、カルバモイルクロライド類（III）、目的化合物（I）のカルバモイル基のＮ原子に直接結合しているフェニル基の２，４位または４位にこれらハロゲン原子が結合しているものが、生成物（I）の収率の点から好ましい。
【００２９】
次に、工程１で用いられる１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、アルカリ金属水酸化物（A）、相間移動触媒（B）、芳香族炭化水素溶媒（C）について説明し、次いで、工程２で用いられるカルバモイルクロライド類（III）および、目的の生成物である１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）について順次説明する。
【００３０】
＜１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）＞
前記化合物（II）として、具体的には、たとえば１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（３−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５− オン、１−（２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，３−ジメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−ヨード−４−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−メチル−４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−メチル−４−ブロモフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、および１−（２−メチル−４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンなどが挙げられる。
【００３１】
これら化合物(II)のうちでも、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，３−ジメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンなどが好ましい。
【００３２】
化合物（II）は、相間移動触媒（B）の存在により、芳香族炭化水素溶媒（C）に対する溶解度が向上する。また、工程１を加熱条件下（共沸混合物の留出（共沸）開始温度以上〜芳香族炭化水素溶媒の沸点以下）で行う場合には、化合物（II）は芳香族炭化水素溶媒（C）に充分に溶解する。そのため、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)を形成する反応を引き起こすこと、あるいは該反応を促進することが可能となる。
【００３３】
これら原料化合物（II）の合成方法は、特に制限されないが、特開２００２−１７９６５５号公報の段落［００３９］〜［００８２］に記載の方法に準拠して合成することが好ましい。
【００３４】
＜アルカリ金属水酸化物（A）＞
本発明で、前記１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）との反応に用いるアルカリ金属水酸化物（A）としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムなどが挙げられ、特にコスト面から水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３５】
用いるアルカリ金属水酸化物の量は、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）１当量に対して等量かもしくはやや過剰量（例：１．１当量程度まで）で用いるのがコスト、反応速度、収率および純度の点などで好ましい。
【００３６】
＜相間移動触媒（B）＞
本発明において、前記１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）とアルカリ金属水酸化物（A）との反応（工程１）の際に、また、この反応により得られたアルカリ金属塩(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）との反応（工程２）の際に、触媒として用いられる相間移動触媒（B）は、反応用原料化合物とイオン対などを形成して相間移動する触媒作用を示し、移動先で反応相手となる原料化合物と反応を行った後、元の相間移動触媒に戻ることにより、さらに次の反応用原料化合物に対して相間移動用の触媒作用を示すことができるように再生される。
【００３７】
このように、相間移動触媒は相間移動を繰り返し触媒として作用するものであり、たとえば脂肪酸セッケンなどの乳化剤のように、水相中に油相を、あるいは油相中に水相を分散、安定化するものとは区別される。
【００３８】
なお、相間移動触媒（B）が作用する反応用原料化合物は、工程１では、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）あるいはアルカリ金属水酸化物（A）であり、また工程２では、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)、あるいはカルバモイルクロライド類（III）である。
【００３９】
この反応(工程１、２)に用いる相間移動触媒としては、第四級アンモニウム塩、およびホスホニウム塩が挙げられる。
本発明では、有機溶媒として芳香族炭化水素を用いるため、相間移動触媒としては、第四級アンモニウム塩および／またはホスホニウム塩がコスト、反応速度、収率および純度などの点で好ましい。
【００４０】
第四級アンモニウム塩としては、具体的には、たとえばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリドおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどが挙げられる。
【００４１】
ホスホニウム塩としては、具体的には、たとえばテトラｎ−ブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミドおよびテトラオクチルホスホニウムブロミドなどが挙げられる。
【００４２】
これら第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩の中でも、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロミドがコスト、反応速度、収率および純度の点で好ましい。
【００４３】
なお、本発明では、前記相間移動触媒を、１種または２種以上組み合わせて用いてもよい。
相間移動触媒（B）の量は、工程１のアルカリ金属水酸化物（A）や工程２のカルバモイルクロライド類（III）を有機溶媒（C）に可溶化させ、反応効率を向上させること等を考慮すると、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のモル数(１００モル％)に対して、通常１．０〜２０モル％、好ましくは１．０〜１０モル％であり、
また、相間移動触媒（B）の量は、工程２で原料化合物として用いられるカルバモイルクロライド類（III）のモル数(１００モル％)に対して、通常１．０〜２０モル％、好ましくは１．０〜１０モル％である。
【００４４】
本発明では、反応系中に相間移動触媒（B）を添加することにより、特に前記量で添加することにより、工程１では、アルカリ金属水酸化物（A）などを有機溶媒である芳香族炭化水素（C）に良好に可溶化させることができ、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)を形成する反応を引き起こすこと、あるいは該反応を促進することが可能となる。
【００４５】
また、相間移動触媒（Ｂ）は、該アルカリ金属塩(IIa)を形成する、工程１の反応において、副生する水を溶媒（C）と共に共沸蒸留により反応系中から連続的に除去しても、有機溶媒（C）に不溶性の、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)を、有機相に可溶化させることができるので、該アルカリ金属塩(IIa)とカルバモイルクロライド類（III）との工程２の反応を誘引あるいは促進し、目的物である誘導体（I）の反応収率を向上させることが可能となっている。
【００４６】
本発明では、このような工程２の反応は、相間移動触媒（B）により有機溶媒（C）に対し可溶化された、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）とを含む有機相のみの単相系で進行させることを特徴としている。
【００４７】
＜芳香族炭化水素溶媒（C）＞
本発明に用いられる芳香族炭化水素溶媒（C）は、用いられる原料１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、カルバモイルクロライド類（III）、生成する１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）の全てに対して、溶媒としての役割を果たせば、特に限定されるものではない。
【００４８】
このような芳香族炭化水素溶媒（C）として、具体的には、例えば、トルエンおよびキシレンなどが挙げられ、本発明ではこれら溶媒を１種または２種以上組合わせて用いることができる。
【００４９】
本発明の好ましい態様では、該溶媒（C）のうちで、水と共沸混合物を形成し、反応溶媒および抽出溶媒両方の役割を果たし、安価であり、目的物(I)の精製工程時の洗浄、分液操作が容易となる点で、トルエンおよび／またはキシレンが特に好ましい。
【００５０】
この反応(工程１，２)に用いられる有機溶媒（C）の使用量としては、反応時に原料化合物（１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II））、カルバモイルクロライド類（III））などを溶解でき、かつ精製工程時に目的物である１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）を溶解可能な量が必要であり、たとえば原料の１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）１重量部に対して、好ましくは１．０〜２０重量部、さらに好ましくは５〜１５重量部、特に好ましくは８〜１２重量部（例：１０重量部程度）の量で使用されるが、必要量以上の溶媒を使用すると、反応系（反応釜）中の、原料濃度が低下し、１度の反応（バッチ）で得られる目的物の収量が少なくなる傾向にある。よって、一定量の目的物を得るためには、より多くのバッチが必要になり、時間的、コスト的に好ましくない場合がある。
【００５１】
＜カルバモイルクロライド類（III）＞
前記工程２では、工程１で得られた反応混合物にカルバモイルクロライド類（III）を添加して、（反応混合物中に含まれるアルカリ金属塩(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）とを反応させて）目的の誘導体（I）を得る。
【００５２】
この化合物（III）として、具体的には、たとえばＮ−メチル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−エチル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−エチル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライドおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライドなどが挙げられる。
【００５３】
これらの中でも、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライドなどが好ましい。
【００５４】
このようなカルバモイルクロライド類（III）の合成方法は、特に制限されないが、例えば、特開２００２−１４５８３３号公報に記載の段落［００２０］〜［００３３］に記載の方法、およびＣｈｅｍｉｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，８８巻，３０１号（１９５５）に記載の方法に準拠して合成することが好ましい。
【００５５】
カルバモイルクロライド類（III）は、原料の１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）とアルカリ金属水酸化物（A）との反応効率等にも依るが、例えば、この誘導体(II)１当量に対して、理論的には等量(１当量)で用いればよいが、通常、１．０〜１．１当量の量で用いるのがコスト、反応速度、収率および純度の点で好ましい。
【００５６】
＜１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）＞
前記工程２の反応で製造可能な、目的化合物（I）として、前記スキームに示す原料化合物｛誘導体（II）、カルバモイルクロライド類（III）｝の組合わせに対応するものが挙げられる。
【００５７】
このような化合物として、具体的には、たとえば１−フェニル−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−クロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（３−クロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロまたは２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、および、１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロ、および２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンなどが挙げられる。
【００５８】
これらの化合物（I）のうちで、前記好適態様の化合物（II）、カルバモイルクロライド類（III）に対応する、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２−クロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンなどが好ましい。
【００５９】
＜化合物（I）の製造方法＞
本発明では、前記したように、目的化合物である１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）を得るに、工程１に次いで、工程２の反応を実施して、目的の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）を得るが、まず、前記工程１について説明する。
【００６０】
＜工程１＞
本発明では、工程１で、第四級アンモニウム塩および第四級ホスホニウム塩からなる群より選択される少なくとも１種の相間移動触媒（B）の存在下に、芳香族炭化水素溶媒（C）中で、
（ａ）下記式（II）で表される１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体と、
（ｂ）アルカリ金属水酸化物（A）とを反応させ、反応中間体である、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)を得ると共に、副生する水を前記溶媒（C）と一緒に共沸蒸留により系外に除去する。
【００６１】
（温度と圧力と時間の条件）
このような工程１の反応は、常温(１５〜２５℃)で、あるいは、加熱｛溶媒（C）の種類等にも依るがトルエンの場合、温度：３０〜１１０℃｝して行うこともできるが、加熱して行うと、水と前記溶媒（C）の共沸蒸留効率がよく、中間生成物(IIa)の生成が促進される。
【００６２】
また、工程１の反応は、通常常圧（標準大気圧、１０１３．２５ｈＰａ）下で行えばよいが、加圧下で行うこともできる。常圧下での反応は、工程管理などの取扱・作業性もよい。
【００６３】
この工程１の反応は、温度、圧力、配合成分とその量等にも依るが、前記範囲（温度、圧力）で、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．２〜３時間程度で行われる。但し、後述する工程２との合計時間は、０．５〜６時間、好ましくは、０．５〜４時間程度である。
【００６４】
前記のような圧力と温度条件下で工程１の反応を行い、ついで、工程２の反応を行うと、前記中間生成物(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）との反応で得られる、１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）の収率が向上する。
【００６５】
（添加順序と添加量）
なお、前記工程１の反応を行う際に用いられる各成分である、相間移動触媒（B）、芳香族炭化水素溶媒（C）、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、アルカリ金属水酸化物（A）の添加順序は、特に限定されず、一度に、または任意の順序で添加可能である。
【００６６】
本発明では、例えば、溶媒である芳香族炭化水素（C）中に、前記１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、アルカリ金属水酸化物（A）、および相間移動触媒（B）を、常温及び常圧下に、順次、加えて、その後、常圧下に前記温度に加熱、攪拌して、これら成分を溶解または分散させ、反応を行うことが好ましい。
【００６７】
なお、工程１で用いられる原料の１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、アルカリ金属水酸化物（A）、相間移動触媒（B）、溶剤（C）や、工程２で用いられるカルバモイルクロライド類（III）の種類や配合量などは、それぞれ前記した通りである。
【００６８】
（副生する水）
この工程１では、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）と、アルカリ金属水酸化物（A）とを反応させながら、その際に副生する水を、前記溶媒（C）と共に共沸蒸留により反応系中から除去することが必要である。
【００６９】
このように工程１では、化合物（II）とアルカリ金属水酸化物（A）との反応の際に副生する水を共沸蒸留により、連続的に、効率よく反応系外に除去することにより、効率よくアルカリ金属塩(IIa)を生成させることができる。
【００７０】
工程１で、このような反応中間体であるアルカリ金属塩（IIa）が生成したことは、前記したとおり、水の副生により確認できる。
なお、化合物（II）とアルカリ金属水酸化物（A）との反応において、副生する水を共沸蒸留により有機溶媒（C）と共に反応系中から除去しない場合、有機溶媒（C）である芳香族炭化水素は水と共沸混合物を形成するために、有機溶媒（C）のみの単相系の場合よりも沸点が低下し、結果として反応温度が低下する。そのため、反応速度が遅くなる。
【００７１】
工程１の反応の終点は、副生する水の留出量の低減あるいは停止などから判断できる。
本発明では、このような工程１で得られたアルカリ金属塩(IIa)が含まれ、さらには、相間移動触媒（B）、溶媒（C）、過剰量あるいは未反応の原料化合物（化合物（II）、アルカリ金属水酸化物（A））などが含まれた反応混合物(反応液)は、工程管理の便宜と反応の迅速・効率化等を考慮すると、通常、そのまま、次の工程２に用いられるが、必要により、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)のみを精製・分取して、次の工程２に用いてもよい。
【００７２】
このような工程１では、ディーンスターク型装置を用いることが好ましい。当該装置は、共沸蒸留された混合物を有機溶媒と水に分離し、有機溶媒のみをほぼ完全に反応釜に逆戻りさせる装置であり、反応釜に戻りきらない、損失される有機溶媒の量は、反応に必要な有機溶媒の量に対して無視できるほどわずかな量である。
【００７３】
＜工程２＞
次いで、本発明では、前記相間移動触媒（B）の存在下に、前記芳香族炭化水素溶媒（C）中で、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)と、前記式（III）で表されるカルバモイルクロライド類とを反応させて、目的の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）を製造している。
【００７４】
このような工程２の反応は、通常、前記工程１で得られた反応混合物（反応液）に、カルバモイルクロライド類（III）を添加して行われる。
本発明では、この工程２で原料として用いられるアルカリ金属塩(IIa)が含まれた反応混合物には、実質上、水が少量（例：１０重量％以下、好ましくは、５重量％以下）程度しか含まれていないか、全く含まれていない（＝０重量％）ことが好ましい。
【００７５】
このカルバモイルクロライド類（III）は、少量（工程１での溶媒使用量の１／２０〜１／１０程度）の前記溶媒（C）に予め溶解させて、前記工程１で得られた反応混合物（反応液）に添加してもよく、このようにすれば、作業効率（迅速性）の点で好ましい。
【００７６】
なお、必要により、さらに、溶媒（C）、相間移動触媒（B）を添加して工程２の反応を行ってもよい。
また、前記工程１で得られた反応混合物（反応液）から、残存する少量の副生水や、過剰量で用いたことなどにより、余った原料（誘導体（II）、アルカリ金属水酸化物（A）など）を低減・除去して、実質上、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体のアルカリ金属塩(IIa)のみを一旦分取し、次いで、このアルカリ金属塩(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）とを、相間移動触媒（B）の存在下に、溶媒（C）中で反応させて、目的の誘導体（I）を製造してもよい。
【００７７】
この場合に、用いられる相間移動触媒（B'）、および溶媒（C'）としては、前記工程１の場合と同様であっても異なっていてもよいが、同一であることがこれら成分量の管理など、工程管理上便利であるなどの点で好ましい。
【００７８】
（温度、圧力、時間の条件）
本発明の好適態様では、前記したように、工程１で得られ、アルカリ金属塩(IIa)が含まれた反応混合物中に、カルバモイルクロライド類（III）を添加して、室温（１５〜２５℃）〜溶媒（C）の沸点、好ましくは、「５０℃」〜「溶媒（C）の沸点」、より好ましくは、「８０℃」〜「溶媒の沸点」の温度下で反応させることにより、前記１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（Ｉ）を製造することができる。
【００７９】
また、工程２の反応は、通常常圧（標準大気圧、１０１３．２５ｈＰａ）下で行えばよいが、加圧下で行うこともできる。常圧下での反応は、工程管理などの取扱・作業性もよい。
【００８０】
この工程２の反応は、温度および圧力にも依るが、前記範囲（温度、圧力）で、例えば、１．０〜４．０時間程度で行われる。
工程２の反応の終点は、前記反応時間によって判断してもよいが、ＨＰＬＣ（例えば、株式会社島津製作所製ＨＰＬＣシステム、ＵＶ検出器ＳＰＤ−１０ＡＶＰ、ポンプＬＣ−１０ＡＴＶＰ、カラムオーブンＣＴＯ−１０ＡＳＶＰ）による分析にて判断することが好ましい。具体的には、反応原料の一方である、カルバモイルクロライド類（III）のＨＰＬＣ面積％数値の減少停止と、目的物の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）のＨＰＬＣ面積％数値の増加停止によって反応が終了したと判断する。
【００８１】
なお、前述した特許文献２に記載の製造方法によれば、副生した水を反応系中から除去することなく反応を継続しても、相間移動触媒（B）の効果により、目的物である１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）は生成する。
【００８２】
しかしながら、前記反応(工程２)において、反応系中に水が存在する（工程１において、水を除去せずに工程２を行う）と、主反応である、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)と、カルバモイルクロライド類（III）との反応が生ずるとともに、副反応である、水とカルバモイルクロライド類（III）との反応による化合物（III）の分解反応、および、水と目的物である１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）との反応による化合物（I）の分解反応が競争的(競合的)に起こる。
【００８３】
通常行われる程度のラボスケール｛例：反応釜容積：０．１〜１０L程度｝では、前記した副反応の影響による目的物（I）の収率低下はごくわずかであるが、工業生産スケール｛例：反応釜容積：１００〜１０，０００L程度｝の場合には収率が大幅に低下することが判明した。
【００８４】
よって、反応溶媒（C）として、本発明では、水は使用せず、また、反応により副生する水を反応溶媒（C）との共沸蒸留によって反応系中から除去することにより、工程２では、目的物（I）の分解と、反応原料であるカルバモイルクロライド類（III）の分解が抑制されると、反応収率の低下を防ぐことができ、さらに、この分解に伴い生成する副生成物が減少することになり、結果として目的物（I）の純度をさらに向上させることができる。
【００８５】
なお、この副反応は、塩基（アルカリ金属水酸化物（A））を、前記範囲を超えて過剰に用いる場合に特に影響が大きくなる傾向がある。
また、カルバモイルクロライド類（III）は、アルカリ金属水酸化物（A）により徐々に分解する。そのため、反応速度が遅ければ、それだけ分解するカルバモイルクロライド類（III）の量が多くなり、このことが反応収率と目的物の純度の低下につながる。
【００８６】
これに対し、副生する水を、共沸蒸留により反応系中から除去すると、反応溶媒は、前記したように、実質上有機溶媒のみの単相系となり、沸点が上昇するため、結果として反応温度の上昇とともに反応速度を速めることが可能となる。
【００８７】
よって、反応時間が短縮し、反応効率（変換率）の向上による目的物収率の向上をも可能にする。さらに、目的物の純度を向上させることができる。
したがって、本発明では、工程１において、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩（IIa）を形成する反応を、相間移動触媒（B）の存在下に、副生する水を共沸蒸留により反応系中から溶媒（C）と共に、連続的に低減・除去しながら行ったのち、工程２において、得られた反応混合物に、カルバモイルクロライド類（III）を加えて前記のように反応を行うことで、前記したような副反応(加水分解反応など)の影響を抑えることが可能となり、結果として、目的物である、１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）の反応収率および純度を向上させることが可能となっている。
【００８８】
本発明では、目的化合物（Ｉ）の製造における、工程1〜２の一連の反応温度は通常、室温から溶媒（C）の沸点までの範囲の温度であり、好ましくは２０〜溶媒（C）の沸点である。反応時間は、反応温度や化合物２（１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II））、カルバモイルクロライド類（III）、溶媒（C）、アルカリ金属水酸化物（A）である触媒などの種類などにより異なるが、工程１〜２の全体で通常３０分〜６時間程度、多くの場合は３０分〜４時間程度で完結する。
【００８９】
(精製工程)
この工程1〜２の一連の反応が終了したのちには、反応の際に用いられた過剰分の１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）、アルカリ金属水酸化物（A）、相間移動触媒（B）が、１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）が含まれた反応物中に残存していることがある。
【００９０】
反応物中に残存している１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）は、反応時にアルカリ金属水酸化物（A）を過剰量で用いている場合にはその塩（１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)）として存在しており、目的物の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）の精製工程時に行う水洗操作により、水溶液として容易に除去できる。
【００９１】
水溶液として除去された１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）のアルカリ金属塩(IIa)は、その水溶液を塩酸、硫酸などで酸性にすることにより、１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）の結晶として析出するので、これをろ取することで再生、再利用が可能である。
【００９２】
また、目的物（Ｉ）の精製工程時における分液は、通常、常圧、常温下で行えばよいが、所望により加熱下（加圧下）で行ってもよい。
アルカリ金属水酸化物（A）は水溶性であり、先に述べた１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）の塩(IIa)を除去する操作によって同時に水溶液として除去できる。
【００９３】
相間移動触媒（B）は、用いる触媒の性質により除去する方法は異なるが、「水溶性の高い触媒」は先に述べた１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（II）の塩を除去する操作によって同時に水溶液として除去できる。
【００９４】
混合物固体の洗浄処理あるいは再結晶化による目的物（I）の損失はごくわずかであり、高収率（例：９０〜９５％）かつ高純度（例：９９．０〜９９．８(％)）で目的物の１−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体（I）が得られる。
【実施例】
【００９５】
以下、本発明の具体的態様を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例によって限定されるものではない。
なお、本発明では、前述したような種々の化合物（II）、化合物（III）、アルカリ金属水酸化物（A）、芳香族炭化水素溶媒(C)および相関移動触媒(B)を任意に選択して、以下に示した実施例に準じた方法により、所望の化合物（I）を製造することができ、実施例と同様の効果を得ることができる。
反応および純度の分析は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて以下の条件で行った。
【００９６】
［合成例１］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンの合成
反応および純度の分析は、高速液体クロマトグラフィーを用いて以下の条件で行った。
【００９７】
装置；（株）島津製作所ＨＰＬＣシステム、ＵＶ検出器；ＳＰＤ−１０ＡＶＰ、ポンプ；ＬＣ−１０ＡＴＶＰ、カラムオーブン；ＣＴＯ−１０ＡＳＶＰ、 カラム；ＧＬサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ （カラム充填剤の粒子サイズ；５μｍ、カラム内径；４．６ｍｍ、カラム長さ；２５０ｍｍ） 、ＵＶ検出波長；２５４ｎｍ、移動層溶媒容量比および流速；アセトニトリル：蒸留水＝６０：４０、 １．０ｍｌ/ｍｉｎ．（第１中間生成物ヒドラゾン分析時）、メタノール：蒸留水＝１０：３、０．５ｍｌ/ｍｉｎ．（第２中間生成物トリアゾリジノン、目的化合物分析時）
また、化合物の融点は、ヤマト科学（株）融点測定器 ＭＰ−２１を用い、マススペクトルは、日本電子（株）質量分析計 ＳＵＮ−２００を用いて測定した。
【００９８】
２０００Ｌ容量の反応釜に、第三級ブタノール ２００ｋｇと２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩 ５０ｋｇ（２３４．２ｍｏｌ）を加え、窒素置換した。次いで、２５℃ において、水酸化ナトリウム ９．８ｋｇ（２４５．９ｍｏｌ）を水 ５０ｋｇに溶解した水溶液を一度に加えた。２５℃で１０分攪拌した後、１０℃に冷却し、３６％ホルムアルデヒド水溶液 ２０．５ｋｇ（２４５．９ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、３０分間１０℃にて攪拌した後、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のアセトニトリルに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析し、原料である２，４−ジクロロフェニルヒドラジンが０．２％（保持時間 ６．６ｍｉｎ．）、第１中間生成物である２，４−ジクロロフェニルヒドラジンホルムアルデヒドヒドラゾンが９７．０％（保持時間 １５．１ｍｉｎ．）の面積％組成であることを確認した。
【００９９】
次いで、１０℃で、ナトリウムシアナート ２０．１ｋｇ（３０９．２ｍｏｌ）を水 ８０ｋｇ中に溶解した水溶液を一度に加えた後、直ちに酢酸 １８．４ｋｇ（３０６．７ｍｏｌ）を同温度で３０分かけて滴下した。
【０１００】
次いで、反応混合物の温度を２５℃まで上げ、２時間攪拌した後、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のメタノールに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析し、第１中間生成物である２，４−ジクロロフェニルヒドラジンホルムアルデヒドヒドラゾンが２．０％（保持時間 ２０．８ｍｉｎ．）、第２中間生成物である２，４−ジクロロフェニルトリアゾリジノンが９３．０％（保持時間 ７．４ｍｉｎ．）の面積％組成であることを確認した。次いで、反応混合物を再び１０℃に冷却し、５％次亜塩素酸ソーダ水溶液 ３５７ｋｇ（２３９．６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、１０℃のまま１時間攪拌し、さらに２５℃で４時間攪拌した後、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のメタノールに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析し、第２中間生成物である２，４−ジクロロフェニルトリアゾリジノンが０．５％（保持時間 ７．４ｍｉｎ．）、目的化合物である１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンが９０．０％（保持時間 ８．６ｍｉｎ．）の面積％組成であることを確認した。攪拌中に褐色の結晶が析出し、析出結晶を濾過して水洗した。結晶を、風乾し、標記の目的化合物４６．８ｋｇ（収率８７％）を得た。この化合物の純度、融点およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９７．２％、融点：１８８〜１８９℃、ＥＩ−ＭＳ：m/z２２９Ｍ+
【０１０１】
［合成例２］
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドの合成
反応および純度の分析は、ガスクロマトグラフィーを用いて以下の条件で行った。
【０１０２】
装置；（株）島津製作所 ＧＣ−１４Ｂ、 カラム；Ｇ−１００ （Ｃｏｌｕｍｎ Ｌｅｎｇｔｈ ２０ｍ, Ｆｉｌｍ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ０．５μｍ, ＩＤ 1.2ｍｍ)、 分析条件；８０℃ （Ｉｎｉｔｉａｌ）, ２０℃／ｍｉｎ．（昇温〜２８０℃（Ｆｉｎａｌ））、 検出器；ＴＣＤ (３００℃) 、キャリアガス；ヘリウム (２０ｍｌ/ｍｉｎ．) 
また、化合物のマススペクトルは、日本電子（株）質量分析計 ＳＵＮ−２００を用いて測定した。
【０１０３】
［合成例２-１］
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンの合成
２００Ｌ容量の反応釜に、２，４−ジフルオロアニリン ４０ｋｇ（３１０．１ｍｏｌ）およびイソプロピルブロマイド １８ｋｇ（１４６．３ｍｏｌ）を加え、加熱を開始した。温度が徐々に上昇し、１２０℃に達した時点でイソプロピルブロマイド ２８ｋｇ（２２７．６ｍｏｌ）を１２０℃に保持しながら少量ずつ滴下した。４時間で全量を滴下し、更に温度を上げて１３０℃で３０分間加熱すると、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンの臭化水素酸塩懸濁液が生成した。反応懸濁液を少量サンプリングし、２５％水酸化ナトリウムを適当量加え、分離した油状物をガスクロマトグラフィーにより分析し、原料である２，４−ジフルオロアニリンが５．２％（保持時間 ３．５ｍｉｎ．）、目的物のＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンが９１．０％（保持時間 ５．１ｍｉｎ．）の面積％組成であることを確認して反応を終了した。反応終了後、反応混合物を１００℃に冷却し、水 ４０ｋｇを加え、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンの臭化水素酸塩を溶解した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液 ５４．６ｋｇ（３４１．３ｍｏｌ）を加え、２０分間２５℃で攪拌し、有機層と水層を得た。得られた水層をトルエン ８．５ｋｇで２回抽出した。得られた有機層と、水層を抽出したトルエン層を合わせ、飽和食塩水 １０ｋｇで２回洗浄し、減圧下(圧力：４０ｋＰａ)にトルエンを留去すると、目的とするＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンが淡赤色油状物として５０．６ｋｇ得られた。減圧蒸留にて精製すると、目的とするＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンが無色の油状物として４７．１ｋｇ得られた（収率８８．７％，沸点８６〜８７℃／２．４ｋＰａ）。
この化合物の純度およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９９．９％、ＥＩ−ＭＳ：m/z１７１Ｍ+
【０１０４】
［合成例２-２］
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドの合成
２５０Ｌ容量の反応釜に、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリン ４５ｋｇ（２６３．２ｍｏｌ）およびトルエン ９０ｋｇを加えた。次いで、トリホスゲン ２７．３ｋｇ（９２．１ｍｏｌ）をトルエン ５５ｋｇに溶かした溶液を２０〜３０℃に保持しながら１時間かけて滴下した。滴下終了後、温度を１１０℃まで上げて２時間反応した。反応混合物を少量サンプリングし、ガスクロマトグラフィーにより分析し、原料であるＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロアニリンが２．２％（保持時間 ５．０ｍｉｎ．）、目的物のＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが９２．６％（保持時間 ６．２ｍｉｎ．）の面積％組成であることを確認して反応を終了した。反応終了後、減圧下(圧力：４０ｋＰａ)にトルエンを留去すると、目的とするＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが褐色油状物として６２．０ｋｇ得られた。減圧蒸留にて精製すると、目的とするＮ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが無色の油状物として５０．４ｋｇ得られた（収率８２．０％，沸点１２０〜１２５℃／０．６７ｋＰａ）。
この化合物の純度およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９９．７％、ＥＩ−ＭＳ：m/z２３３Ｍ+
【０１０５】
［実施例］
反応および純度の分析は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて以下の条件で行った。
【０１０６】
装置；島津ＨＰＬＣシステム、ＵＶ検出器；ＳＰＤ−１０ＡＶＰ、ポンプ；ＬＣ−１０ＡＴＶＰ、カラムオーブン；ＣＴＯ−１０ＡＳＶＰ、 カラム；ＧＬサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ （カラム充填剤の粒子サイズ；５μｍ、カラム内径；４．６ｍｍ、カラム長さ；２５０ｍｍ）、 ＵＶ検出波長；２５４ｎｍ 、移動層溶媒容量比および流速；アセトニトリル：蒸留水＝５０：５０、１．５ｍｌ/ｍｉｎ．
また、化合物の融点は、ヤマト科学（株）融点測定器 ＭＰ−２１を用い、マススペクトルは、日本電子（株）質量分析計 ＳＵＮ−２００を用いて測定した。
【０１０７】
［実施例１］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造；
ディーン・スターク型の共沸蒸留装置を備え付けた１０００Ｌ容量の反応釜に、トルエン５００ｋｇを入れ、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン ５０ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム８．７ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド ７．０ｋｇ（２１．７ｍｏｌ）を常圧下に、室温（２０℃）で順次加え、激しく攪拌しながら加熱を開始した。反応混合物の温度が８０℃を超え始めると、徐々にトルエンと水の共沸混合物が脱水装置内に留出し始めた。２時間加熱を継続すると、反応混合物の温度は１１０℃まで上昇し、この間に３．９ｋｇの水が留出した。
【０１０８】
次いで、この反応混合物１００℃中に、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド ５０．８ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）をトルエン２５ｋｇに溶解した溶液を、３０分間かけて加えたのち、激しく攪拌しながら１１０℃で２時間反応した。反応温度が１１０℃に到達してから１時間後と２時間後に、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のアセトニトリルに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析した結果を比較したところ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが０．５％（保持時間 １９．８ｍｉｎ．）、目的化合物である１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンが９７．０％（保持時間  ２９．６ｍｉｎ．）の面積％組成に変化がなかったことから、反応の終了を確認した。
【０１０９】
反応終了後、反応混合物の温度を８５℃まで冷却し、水１５０ｋｇを加え、温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌した。攪拌を停止し、反応混合物が上層のトルエン層と下層の水層に分離したのち、水層を抜き出した。先と同様に、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）に水１５０ｋｇを加えて温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌し、分離した水層を除去する操作を２回繰り返した。
【０１１０】
次いで、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）から、減圧下(圧力：４０ｋＰａ)にトルエン ４００ｋｇを留去した後、攪拌しながら、常圧下、７５〜８０℃でヘキサン３７０ｋｇを加えたのち、５〜１０℃まで冷却した。
【０１１１】
析出した固体を常圧下に反応釜より取出して、ろ取し、５〜１０℃に冷却したメタノール９０ｋｇで洗浄したのち、４０〜５０℃で乾燥して、標記の目的化合物（固体）８８．２ｋｇ（収率９５％）を得た。この化合物の純度、融点およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９９．８％、融点：１２９〜１３０℃、ＥＩ−ＭＳ：m/z４２６Ｍ+
【０１１２】
［実施例２］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造；
ディーン・スターク型の共沸蒸留装置を備え付けた１０００Ｌ容量の反応釜に、トルエン５００ｋｇを入れ、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン ５０ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム８．７ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド ７．０ｋｇ（２１．７ｍｏｌ）を常圧下に、室温（２０℃）で順次加え、激しく攪拌しながら加熱を開始した。反応混合物の温度が８０℃を超え始めると、徐々にトルエンと水の共沸混合物が脱水装置内に留出し始めた。２時間加熱を継続すると、反応混合物の温度は１１０℃まで上昇し、この間に３．９ｋｇの水が留出した。
【０１１３】
次いで、この反応混合物１００℃中に、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライド ４６．８ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）をトルエン２５ｋｇに溶解した溶液を、３０分間かけて加えたのち、激しく攪拌しながら１１０℃で２時間反応した。反応温度が１１０℃に到達してから１時間後と２時間後に、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のアセトニトリルに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析した結果を比較したところ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイルクロライドが０．３％（保持時間 １７．９ｍｉｎ．）、目的化合物である１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンが９７．４％（保持時間  ２３．０ｍｉｎ．）の面積％組成に変化がなかったことから、反応の終了を確認した。
【０１１４】
反応終了後、反応混合物の温度を８５℃まで冷却し、水１５０ｋｇを加え、温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌した。攪拌を停止し、反応混合物が上層のトルエン層と下層の水層に分離したのち、水層を抜き出した。先と同様に、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）に水１５０ｋｇを加えて温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌し分離した水層を除去する操作を２回繰り返した。
【０１１５】
次いで、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）から、減圧下(圧力：４０ｋＰａ)にトルエン ４００ｋｇを留去した後、攪拌しながら、常圧下、７５〜８０℃でヘキサン３５０ｋｇを加えたのち、５〜１０℃まで冷却した。
【０１１６】
析出した固体を常圧下に反応釜より取出して、ろ取し、５〜１０℃に冷却したメタノール８０ｋｇで洗浄したのち、４０〜５０℃で乾燥して、標記の目的化合物（固体）８２．７ｋｇ（収率９３％）を得た。この化合物の純度、融点およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９９．７％、融点：１７０〜１７２℃、ＥＩ−ＭＳ：m/z４０８Ｍ+
【０１１７】
［実施例３］
１−（２−クロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造；
ディーン・スターク型の共沸蒸留装置を備え付けた２０００Ｌ容量の反応釜に、トルエン６００ｋｇを入れ、１−（２−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン ６０ｋｇ（３０６．９ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１２．３ｋｇ（３０６．９ｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド ９．９ｋｇ（３０．７ｍｏｌ）を常圧下に、室温（２０℃）で順次加え、激しく攪拌しながら加熱を開始した。反応混合物の温度が８０℃を超え始めると、徐々にトルエンと水の共沸混合物が脱水装置内に留出し始めた。２時間加熱を継続すると、反応混合物の温度は１１０℃まで上昇し、この間に５．５ｋｇの水が留出した。
【０１１８】
次いで、この反応混合物１００℃中に、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド ７１．７ｋｇ（３０６．９ｍｏｌ）をトルエン３５ｋｇに溶解した溶液を、３０分間かけて加えたのち、激しく攪拌しながら１１０℃で２時間反応した。反応温度が１１０℃に到達してから１時間後と２時間後に、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のアセトニトリルに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析した結果を比較したところ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが０．４％（保持時間 １９．７ｍｉｎ．）、目的化合物である１−（２−クロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンが９７．０％（保持時間  １５．８ｍｉｎ．）の面積％組成に変化がなかったことから、反応の終了を確認した。
【０１１９】
反応終了後、反応混合物の温度を８５℃まで冷却し、水２００ｋｇを加え、温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌した。攪拌を停止し、反応混合物が上層のトルエン層と下層の水層に分離したのち、水層を抜き出した。先と同様に、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）に水１５０ｋｇを加えて温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌し分離した水層を除去する操作を２回繰り返した。
【０１２０】
次いで、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）から、減圧下(圧力：４０ｋＰａ)にトルエン ５００ｋｇを留去した後、攪拌しながら、常圧下、７５〜８０℃でヘキサン４００ｋｇを加えたのち、５〜１０℃まで冷却した。
【０１２１】
析出した固体を常圧下に反応釜より取出して、ろ取し、５〜１０℃に冷却したメタノール１００ｋｇで洗浄したのち、４０〜５０℃で乾燥して、標記の目的化合物（固体）１１２．０ｋｇ（収率９３％）を得た。この化合物の純度、融点およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９９．８％、融点：１４６〜１４７℃、ＥＩ−ＭＳ：m/z３９２Ｍ+
【０１２２】
［実施例４］
１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造；
ディーン・スターク型の共沸蒸留装置を備え付けた２０００Ｌ容量の反応釜に、キシレン５５０ｋｇを入れ、１−（２，３−ジメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン ５５ｋｇ（２９１．０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１１．６ｋｇ（２９１．０ｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルホスホニウムブロミド ９．９ｋｇ（２９．１ｍｏｌ）を常圧下に、室温（２０℃）で順次加え、激しく攪拌しながら加熱を開始した。反応混合物の温度が８０℃を超え始めると、徐々にキシレンと水の共沸混合物が脱水装置内に留出し始めた。２時間加熱を継続すると、反応混合物の温度は１４４℃まで上昇し、この間に５．２ｋｇの水が留出した。
【０１２３】
次いで、この反応混合物１００℃中に、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド ６７．９ｋｇ（２９１．０ｍｏｌ）をキシレン３５ｋｇに溶解した溶液を、３０分間かけて加えたのち、激しく攪拌しながら１４４℃で２時間反応した。反応温度が１４４℃に到達してから１時間後と２時間後に、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のアセトニトリルに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析した結果を比較したところ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが０．７％（保持時間 １９．６ｍｉｎ．）、目的化合物である１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンが９５．１％（保持時間 ２１．３ｍｉｎ．）の面積％組成に変化がなかったことから、反応の終了を確認した。
【０１２４】
反応終了後、反応混合物の温度を８５℃まで冷却し、水２００ｋｇを加え、温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌した。攪拌を停止し、反応混合物が上層のキシレン層と下層の水層に分離したのち、水層を抜き出した。先と同様に、反応釜中に残存する混合物（キシレン層）に水１５０ｋｇを加えて温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌し分離した水層を除去する操作を２回繰り返した。
【０１２５】
次いで、反応釜中に残存する混合物（キシレン層）から、減圧下(圧力：３０ｋＰａ)にキシレン ５００ｋｇを留去した後、攪拌しながら、常圧下、７５〜８０℃でヘキサン４００ｋｇを加えたのち、５〜１０℃まで冷却した。
【０１２６】
析出した固体を常圧下に反応釜より取出して、ろ取し、５〜１０℃に冷却したメタノール９０ｋｇで洗浄したのち、４０〜５０℃で乾燥して、標記の目的化合物（固体）１０３．３ｋｇ（収率９２％）を得た。この化合物の純度、融点およびマススペクトルデータを以下に記載する。
純度：９９．６％、融点：１０９〜１１０℃、ＥＩ−ＭＳ：m/z３８６Ｍ+
【０１２７】
［比較例１］
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造（特許文献２に記載の方法）；
１０００Ｌ容量の反応釜に、トルエン５００ｋｇを入れ、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−オン ５０ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム ８．７ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド ７．０ｋｇ（２１．７ｍｏｌ）を室温で順次加え、激しく攪拌しながら９０℃で１時間加熱した。反応混合物を６０℃に放冷し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライド ５０．８ｋｇ（２１７．４ｍｏｌ）をトルエン２５ｋｇに溶解した溶液を３０分間かけて加えたのち、再度激しく攪拌しながら９０℃で６時間加熱した。反応温度が９０℃に到達してから５時間後と６時間後に、反応混合物を少量サンプリングし、適当量のアセトニトリルに溶解した溶液をＨＰＬＣにより分析した結果を比較したところ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイルクロライドが２．４％（保持時間 １９．８ｍｉｎ．）、目的化合物である１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，４−トリアゾール−５−オンが８０．０％（保持時間  ２９．６ｍｉｎ．）の面積％組成に変化がなかったことから、反応の終了を確認した。
【０１２８】
反応終了後、水１５０ｋｇを加え、温度を５０〜６０℃に保ちながら１０分間激しく攪拌した。攪拌を停止し、反応混合物が上層のトルエン層と下層の水層に分離したのち、水層を抜き出した。先と同様に、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）に水１５０ｋｇを加えて１０分間激しく攪拌し分離した水層を除去する操作を２回繰り返した。次いで、反応釜中に残存する混合物（トルエン層）から、減圧下(圧力：４０ｋＰａ)にトルエン ４００ｋｇを留去した後、反応釜に残存する混合物に、攪拌しながら７５〜８０℃でヘキサン３７０ｋｇを加えたのち、５〜１０℃まで冷却した。析出した固体をろ取し、５〜１０℃に冷却したメタノール８０ｋｇで洗浄したのち、４０〜５０℃で乾燥して、標記の目的化合物固体６９．６ｋｇ（収率７５％）を得た。この化合物の純度、融点およびマススペクトルデータを以下に記載する。
【０１２９】
純度：９９．３％、融点：１２９〜１３０℃、ＥＩ−ＭＳ：m/z４２６Ｍ+
比較例１は、実施例１から水を除去する工程のみを行わないで１−置換−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体を製造する方法である。
【０１３０】
実施例１と比較例１を比較すると、反応により副生する水を除去することにより、目的化合物を高収率で得ることができることが分かる。
なお、比較例１では、反応により副生する水を除去していないため、反応温度を９０度以上にすることはできない。そのため、反応時間は長時間になる。