(57)【要約】【課題】血液浄化治療中に、尿毒素を除去すると同時に、血液接触面に活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着して血液から除去する中空糸状血液浄化膜及び中空糸状血液浄化膜の製造方法を提供する。【解決手段】中空糸状血液浄化膜は、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する中空糸であって、前記中空糸の血液接触表面の中心線平均粗さＲａ値が３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満であり、十点平均粗さＲｚが２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する中空糸であって、前記中空糸の血液接触表面の中心線平均粗さＲａ値が３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満であり、十点平均粗さＲｚが２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有することを特徴とする中空糸状血液浄化膜。
【請求項２】
少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸状血液浄化膜。
【請求項３】
前記中空糸状血液浄化膜は、以下に示す化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂および化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリスルホン系樹脂からなる群から選択される少なくとも二種の疎水性高分子樹脂を含有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の中空糸状血液浄化膜。
【化１】
2011000145.tif 000011
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。    
【化２】
2011000145.tif 000012
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。    
【化３】
2011000145.tif 000013
【請求項４】
血液中の尿毒素を除去する血液除去器に用いることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の中空糸状血液浄化膜。
【請求項５】
さらに血液中の白血球及び血小板の除去に用いられることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の中空糸状血液浄化膜。
【請求項６】
少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する溶媒溶液を紡糸原液として紡糸される中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、
少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上であることを特徴とする中空糸状血液浄化膜の製造方法。
【請求項７】
前記紡糸原液における少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の含有率は、１０質量％以上、２０質量％以下であることを特徴とする請求項６に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法。
【請求項８】
二重管紡糸金口を用いて、紡糸原液を内部凝固液とともに押し出し、外部凝固液の浴に落とし込むことにより中空糸状血液浄化膜を製造する中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、
前記内部凝固液および外部凝固液は、それぞれ紡糸原液に用いた溶媒と水とを予め定められた比率で混合された溶液であり、
前記内部及び外部凝固液の温度が、０℃以上、１０℃以下であることを特徴とする請求項６または請求項７に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法。
【請求項９】
前記内部及び外部凝固液における有機溶媒の含有率が、５０容量％以上、７０容量％以下であることを特徴とする請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸状血液浄化膜及び中空糸状血液浄化膜の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析患者の数は、年々増加しており、２００５年末には２６万人弱に達している。血液透析患者に対しては、多孔質膜を中空状に紡糸した血液浄化膜を、例えば１万本程度束ねてケーシング内に装填した血液浄化装置を用いて人工透析療法が施される（例えば、特許文献１参照）。また、この血液透析患者の増加とともに、長期透析の例も増加しており、透析技術の進歩により長期生存が可能となる一方、心血管系合併症も増加してきている。
【０００３】
現在、心血管系合併症は、血液透析患者における罹患率および死亡率の主な原因となっており、例えば日本の血液透析患者の死亡原因のうち、心不全、脳血管障害、心筋梗塞が全体の半数近くを占めることから、心血管系合併症は、血液透析患者の生命予後に大きな影響を及ぼしていると言われている。
【０００４】
また、動脈硬化の指標である大動脈脈波伝播速度（aortic pulse wave velocity：ＰＷＶ）が大きくなっている症例では、炎症反応の急性期指標の一つであるＣＲＰ（Ｃ−反応性蛋白質）が高い値を示す傾向がある（非特許文献１を参照）。一方、血液透析患者において明らかな感染症がない場合であっても、上記ＣＲＰの値は上昇する傾向があることが知られている。また、ＣＲＰの上昇傾向と動脈硬化との因果関係は明らかではないが、血液透析患者において、慢性的な炎症状態と心血管系合併症との間に何らかの因果関係が存在すると考えられている。
【０００５】
一方、近年、炎症性腸疾患（例えば、漬瘍性大腸炎、クローン病など）や関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に使用されている白血球吸着器は、血液中の活性化した白血球を吸着除去することにより炎症状態を抑制し、高い治療効果が得られることが分かっている。この詳細な作用機序について明らかではないが、活性化した白血球成分（特に好中球などの顆粒球）を除去することにより、骨髄より幼弱且つ活性化の低い細胞が放出され、これらの細胞が傷害を受けた組織の修復にあたると、いわれている（非特許文献２を参照）。また、これらの白血球吸着器は、白血球だけでなく、血小板もかなりの割合で吸着除去していると、いわれている。また、血小板は、それ自身もサイトカイン、ケモカインの放出能をもっているばかりでなく、白血球の凝集を形成することにより、活性酸素を放出するといわれており、血小板も炎症反応に関与しているものと考えられている。
【０００６】
上述した白血球吸着器として、例えば、ビーズ状の吸着材として「アダカラム」（ＪＩＭＲＯ社製）や、不織布状の吸着材として「セルソーバ」（旭化成クラレメディカル社製）等がある。上記「アダカラム」は、酢酸セルロースビーズに血液を接触させ、主に顆粒球の吸着を行うものであり、一方、上記「セルソーバ」は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の不織布により血液を濾過し、リンパ球、顆粒球、血小板を除去するものであり、両者とも炎症性腸疾患や関節リウマチへの治療効果を発揮するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−６６２３３号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】倉持元、他、「日本農村医学会雑誌」、社団法人  日本農村医学会、２００４年１月、５２巻５号、ｐ．８３７−８４２
【非特許文献２】柏木伸仁、他、「炎症と免疫」、先端医学社、１９９９年、７巻４号、ｐ．３７１−３７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述した「アダカラム」（ＪＩＭＲＯ社製）や「セルソーバ」（旭化成クラレメディカル社製）は、白血球等の炎症に関わる血球成分を吸着や濾過の原理を用いて除去するものであって、自己免疫疾患治療用デバイスである。
【００１０】
したがって、上記「アダカラム」や「セルソーバ」は、尿素やクレアチニン、低分子量蛋白質（β２−ミクログロブリン）などの尿毒素を除去する血液透析治療用の透析器（ダイアライザー）に用いられることはない。このため、尿毒素と血球成分とを同時に除去することが可能な中空糸状血液浄化膜が望まれていた。
【００１１】
本発明は、血液浄化治療中に、尿素やクレアチニン、低分子量蛋白質（β２−ミクログロブリン）などの尿毒素を除去すると同時に、血液接触面に活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着して血液から除去することにより、炎症性細胞が原因となって引き起こされる炎症状態を改善する中空糸状血液浄化膜及び中空糸状血液浄化膜の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示す本発明を完成するに至った。本願発明は、以下の特徴を有する。
【００１３】
（Ｉ）少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する中空糸であって、前記中空糸の血液接触表面の中心線平均粗さＲａ値が３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満であり、十点平均粗さＲｚが２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有する中空糸状血液浄化膜である。
【００１４】
（ＩＩ）少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上である上記（Ｉ）に記載の中空糸状血液浄化膜である。
【００１５】
（ＩＩＩ）前記中空糸状血液浄化膜は、以下に示す化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂および化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリスルホン系樹脂からなる群から選択される少なくとも二種の疎水性高分子樹脂を含有する上記（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の中空糸状血液浄化膜である。    
【化１】
2011000145.tif 000002
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。    
【化２】
2011000145.tif 000003
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。    
【化３】
2011000145.tif 000004
【００１６】
（ＩＶ）血液中の尿毒素を除去する血液除去器に用いる上記（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれか１つに記載の中空糸状血液浄化膜である。
【００１７】
（Ｖ）さらに血液中の白血球及び血小板の除去に用いられる上記（Ｉ）から（ＩＶ）のいずれか１つに記載の中空糸状血液浄化膜である。
【００１８】
（ＶＩ）少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する溶媒溶液を紡糸原液として紡糸される中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上である中空糸状血液浄化膜の製造方法である。
【００１９】
（ＶＩＩ）前記紡糸原液における少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の含有率は、１０質量％以上、２０質量％以下である上記（ＶＩ）に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法である。
【００２０】
（ＶＩＩＩ）二重管紡糸金口を用いて、紡糸原液を内部凝固液とともに押し出し、外部凝固液の浴に落とし込むことにより中空糸状血液浄化膜を製造する中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、前記内部凝固液および外部凝固液は、それぞれ紡糸原液に用いた溶媒と水とを予め定められた比率で混合された溶液であり、前記内部及び外部凝固液の温度が、０℃以上、１０℃以下である上記（ＶＩ）または（ＶＩＩ）に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法である。
【００２１】
（ＩＸ）前記内部及び外部凝固液における有機溶媒の含有率が、５０容量％以上、７０容量％以下である上記（ＶＩ）から（ＶＩＩＩ）のいずれか１つに記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法である。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、血液浄化治療中に、尿素やクレアチニン、低分子量蛋白質（β２−ミクログロブリン）などの尿毒素を除去すると同時に、血液接触面に活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着して血液から除去することにより、血液透析患者において、いわゆる透析治療を行うとともに、炎症性細胞が原因となって引き起こされる炎症状態が改善される。
【００２３】
本発明によれば、中空糸状血液浄化膜自体に、尿毒素除去に加え、活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着除去する特性を有しているので、従来の血液浄化膜を用いた場合に比べ、別途血球除去用手段を設ける必要がない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】中心線平均粗さＲａの求め方を説明する図である。
【図２】十点平均粗さＲｚの求め方を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の実施の形態における中空糸状血液浄化膜及び中空糸状血液浄化膜の製造方法について、以下説明する。
【００２６】
本発明の実施の形態における中空糸状血液浄化膜は、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する中空糸であって、前記中空糸の血液接触表面の中心線平均粗さＲａ値が３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満であり、前記中空糸の血液接触表面の十点平均粗さＲｚが２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有する中空糸状血液浄化膜である。
【００２７】
次に、本実施の形態の中空糸状血液浄化膜として用いられる中空糸について、具体的に説明する。本実施の形態における中空糸の血液接触表面のＲａを３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満とすることにより、血液浄化治療中に、尿素やクレアチニン、低分子量蛋白質（β２−ミクログロブリン）などの尿毒素を除去すると同時に、中空糸の血液接触面に活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞が吸着し血液から除去されるので、炎症性細胞が原因となって引き起こされる炎症状態が改善される。
【００２８】
ここで、中空糸状血液浄化膜としての中空糸の血液接触表面のＲａを３ｎｍより小さくすることは製造上困難である。一方、中空糸状血液浄化膜の中空糸の表面のＲａが１０ｎｍより大きいと、血小板（大きさ２〜４μｍ）の吸着への寄与が減少する。中空糸状血液浄化膜の中空糸の表面のＲａは、ＡＦＭ（原子間力顕微鏡）により測定することができる。本実施の形態における中空糸状血液浄化膜の中空糸の血液接触表面のＲａの測定は、ＡＦＭとして、セイコーインスツルメンツ社製「ＳＰＡ４００」を用い、探針として「ＤＭＦ  ＳＺＤＦ２０ＡＬ」（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ＡＦＭによる測定領域は１μｍ×１μｍである。
【００２９】
また、上記中空糸の血液接触表面の表面粗さＲａの範囲に加え、中空糸の血液接触表面の十点平均粗さＲｚを２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下とすることにより、血液浄化治療中に、尿素やクレアチニン、低分子量蛋白質（β２−ミクログロブリン）などの尿毒素を除去すると同時に、中空糸の血液接触面に活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞をより吸着し、血液から除去することができるので、炎症性細胞が原因となって引き起こされる炎症状態がより改善される。
【００３０】
上述した表面粗さＲａの値は、「中心線平均粗さＲａ」であり、図１に示すように、粗さ曲線からその平均線の方向に基準長ｌ（エル）だけ抜き取り、この抜き取り部分の平均線から測定曲線までの偏差の絶対値を合計して、平均した値である。
【数１】
2011000145.tif 000005
【００３１】
一方、十点平均粗さＲｚの値は、図２に示すように、粗さ曲線から、その平均線の方向に基準長ｌ（エル）を抜き取り、この抜き取り部分の平均線から、最も高い山頂から５番目までの山頂の標高（Ｙｐ）の絶対値の値と、最も低い谷底から５番目までの谷底の標高（Ｙｖ）の絶対値の平均値との和である。
【数２】
2011000145.tif 000006
【００３２】
中空糸状血液浄化膜の中空糸の血液接触表面の十点平均粗さＲｚを２０ｎｍより小さくすることは製造上困難である。また、Ｒａは、上記定義から、平均線からの偏差すべての合計の平均値となり、平均から外れた深い谷や高い山は平均化される傾向にあるが、上記Ｒｚは、最も深い谷から５番目の偏差の平均値と最も高い山から５番目の偏差の平均値の和であるため、特に深い谷や高い山を強調した値として表現される。さらに、Ｒａは上述したように血球等の吸着に関与しているが、Ｒｚは中空糸状血液浄化膜のいわゆる生体適合性に対してより関与している。特に、中空糸状血液浄化膜の血液接触表面のＲｚが１００ｎｍを超える場合には、中空糸状血液浄化膜の血液接触表面の局所的な深い谷や高い山において血液の流れに乱流が生じ、シェアストレス等の影響によって凝固系が活性化し、治療中の血液凝固や中空糸状血液浄化膜への残血の原因となる。
【００３３】
中空糸状血液浄化膜の中空糸の血液接触表面の十点平均粗さＲｚは、上述したＡＦＭ（原子間力顕微鏡）により測定することができる。本実施の形態における中空糸状血液浄化膜の中空糸の表面の凹凸平均間隔Ｓｍ値の測定は、ＡＦＭとして、上述したセイコーインスツルメンツ社製「ＳＰＡ４００」を用い、探針として「ＤＭＦ  ＳＺＤＦ２０ＡＬ」（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ＡＦＭによる測定領域は１μｍ×１μｍである。
【００３４】
本実施の形態における血液浄化膜として用いられる中空糸は、疎水性高分子樹脂を含有する。中空糸が疎水性の表面を有することにより、血液中の蛋白質を吸着し易くなり、その吸着した蛋白質を介して白血球や血小板等の血球性分の吸着も起こりやすくなる。また、白血球や血小板等の血球成分の吸着量は、吸着される表面の粗さによって影響を受けることが知られている（例えば、特許第２５０１５００号）。一方、従来の血液浄化療法に用いられる膜は、主に高分子材料の凝固速度を制御することにより、拡散、濾過を行うための細孔の形成を行っているが、単一の高分子材料では、膜細孔の形成を行うことは困難であったため、通常、ポリビニルピロリドンなどの親水性高分子材料を添加することにより、基材となるポリスルホン、ポリエーテルスルホン等の疎水性高分子材料の凝固速度を調節し、細孔のある膜を形成している。しかし、従来の方法では、加えた親水性高分子材料が膜に存在するため、膜の表面が親水性になり、血球成分を十分に吸着する膜を得ることは難しかった。
【００３５】
そこで、本発明の実施の形態では、後述するように、中空糸状血液浄化膜として用いられる中空糸に含有される疎水性高分子樹脂の種類、紡糸原液濃度、血液浄化膜として用いる中空糸の紡糸における凝固温度や凝固浴濃度などの条件を調整して、血液が接触する表面の粗さを一定範囲に制御して、尿毒素の除去のみならず、より効率的に血球成分の吸着を促進させている。
【００３６】
また、本発明の実施の形態における中空糸に含有される少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上である。
【００３７】
ここで、凝固価は、本発明の中空糸状血液浄化膜として用いられる中空糸を製造するにあたり使用される溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）５０ｇに高分子樹脂１ｇを溶解した溶液を５０℃に保ち、この溶液を撹拌しながら本発明の中空糸状血液浄化膜に使用する中空糸の製造方法で使用される後述する凝固液を溶液中に少量ずつ添加し、この溶液中に高分子樹脂が析出し始める時点（すなわち、目視により溶液が白濁した時点）における凝固液の添加量（ｍＬ）により定義される。
【００３８】
本実施の形態における中空糸に含有される少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ未満の場合には、表面のＲａを３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満であって十点平均粗さＲｚが２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下の中空糸を製造することができず、尿毒素を除去することも、また、活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着して除去することもできない。一方、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１５ｍＬを超える場合には、表面のＲａが１０ｎｍを超え、また十点平均粗さＲｚが１００ｎｍを超え、その結果、顆粒球や血小板（大きさ２〜４μｍ）の吸着への寄与が減少し、さらに治療中の血液凝固や残血が生じてしまう。
【００３９】
本実施の形態における中空糸に含有される少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が、１ｍＬ未満の場合には、表面のＲａを３ｎｍ以上、１０ｎｍ未満であって十点平均粗さＲｚが２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下の中空糸を製造することができず、尿毒素を除去することも、また、活性化した白血球や血小板等の炎症性細胞を吸着して除去することもできない。
【００４０】
疎水性高分子樹脂として、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）、ポリスルホン樹脂（ＰＳＦ）またはこれらの樹脂のポリマーアロイが好適である。
【００４１】
ポリアリレート樹脂は、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有する樹脂である。ポリアリレート樹脂の数平均分子量は、２０，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリアリレート樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリアリレート樹脂の数平均分子量が２０，０００より小さいと、中空糸状血液浄化膜の強度が低くなり、中空糸状血液浄化膜の製造歩留まりが悪くなる。
【００４２】
【化４】
2011000145.tif 000007
【００４３】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ１およびＲ２としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
【００４４】
なお、ポリアリレート樹脂は、化学式（１）で表される繰り返し単位を主たる繰り返し単位とする限り特に制限がなく、本発明の目的を阻害しない限り他の繰り返し単位を含有していてもよい。
【００４５】
ポリスルホン系樹脂は、下記化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有する樹脂である。ポリスルホン系樹脂の数平均分子量は、１５，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリスルホン系樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリスルホン系樹脂の数平均分子量が１５，０００より小さいと、中空糸状血液浄化膜の強度が低くなり、中空糸状血液浄化膜の製造歩留まりが悪くなる。なお、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）およびポリスルホン樹脂（ＰＳＦ）は、ポリスルホン系樹脂の一種である。
【００４６】
【化５】
2011000145.tif 000008
【００４７】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ３およびＲ４としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
【００４８】
【化６】
2011000145.tif 000009
【００４９】
そして、本実施の形態における中空糸状血液浄化膜は、血液中の尿毒素を除去する血液除去器に用いられ、さらに、血液中の白血球及び血小板の除去に用いられる。
【００５０】
次に、本発明の実施の形態における中空糸状血液浄化膜の製造方法について、以下に説明する。
【００５１】
本実施の形態における中空糸状血液浄化膜の製造方法は、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を含有する溶媒溶液を紡糸原液として紡糸される中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価が１ｍＬ以上、１５ｍＬ以下であり、且つ該二種類の疎水性高分子樹脂の凝固価の差が１ｍＬ以上である中空糸状血液浄化膜の製造方法である。
【００５２】
本実施の形態における中空糸状血液浄化膜は、相転換法（「凝固法」ともいう）を用い、上述した少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解させて紡糸原液を調製し、予め定められたドラフト率により紡糸することによって製造される。
【００５３】
有機溶媒としては、疎水性高分子樹脂に対して相溶性を有する良溶剤であれば特に制限がなく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶媒として好ましい。ここで、「相溶性」とは、二種またはそれ以上の物質が相互に親和性を有し、溶液または混和物を形成する性質、すなわち物質同士の混ざりやすさをいう。本願では、二種類の疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解した際、溶液が澄明な状態を相溶性があると表現し、白濁したり分離したりする場合には相溶性がないと表現する。相溶性がない場合、上述した疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解してなる溶液を使用しても、相転換法では中空糸膜は製造できたとしても、適正な膜構造が形成されず、溶質透過性が得られなかったり、十分な強度が得られなかったりして、中空糸膜として使用することができない場合がある。
【００５４】
本実施の形態における中空糸状血液浄化膜は、上述した少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を有機溶媒に溶解してなる紡糸原液を、二重管紡糸金口から内部凝固液（水を含んだ有機溶媒）とともに押し出し、外部凝固浴中の外部凝固液（水を含んだ有機溶媒）に落とし込むことにより製造される。
【００５５】
上記紡糸原液における少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の含有率は、中空糸状血液浄化膜が形成可能であれば、特に制限はないが、例えば、１０質量％以上、２０質量％以下である。少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の含有率が１０質量％未満の場合には、形成される中空糸状血液浄化膜の強度が低くなり、実用的な中空糸状血液浄化膜が得られない場合がある。一方、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の含有率が２０質量％を超える場合には、紡糸原液中の樹脂濃度が高くなりすぎて、中空糸状血液浄化膜の膜孔径（ポアサイズ）を制御しにくく、また膜孔径が低下し、膜としての性能も低下するおそれがある。
【００５６】
上記紡糸原液における疎水性高分子樹脂の総含有量に対する少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂の含有率が、それぞれ３０質量％以上である。これにより、凝固速度の最も小さい疎水性高分子樹脂の分子による、析出した凝固速度の最も大きい疎水性高分子樹脂の凝集に対する適度な立体障害が生じ、その結果、形成された中空糸状血液浄化膜に適当な径を有する孔が適度な数だけ形成され、すなわち所望の膜孔径（ポアサイズ）が得られ、好適な透過性を有する中空糸状血液浄化膜を製造することができる。一方、紡糸原液中に含まれる疎水性高分子樹脂の片方の比率が３０質量％を超えて高すぎる又は３０質量％未満で低すぎる場合、中空糸状血液浄化膜の所望の膜孔径（ポアサイズ）への制御が困難になる。
【００５７】
上述した有機溶媒中に上述した少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂を溶解させるときの温度は、例えば、３０℃から１００℃であり、好ましくは５０℃から８０℃である。
【００５８】
内部凝固液及び外部凝固液は、紡糸原液に用いた有機溶媒と水とを所定の割合で混合したものを用い、内部凝固液及び外部凝固液における有機溶媒の含有率は、５０容量％以上、７０容量％以下である。内部凝固液及び外部凝固液における有機溶媒の含有率が５０容量％未満の場合、所望の膜孔径（ポアサイズ）を有する中空糸状血液浄化膜を得ることが難しく、一方、内部凝固液及び外部凝固液における有機溶媒の含有率が７０容量％を超える場合、中空糸状血液浄化膜の膜孔径の制御が困難になるばかりでなく、凝固が不十分になり、紡糸中の中空糸の強度が低下し、実用的な中空糸状血液浄化膜を得ることが難しい。特に、内部凝固液における有機溶媒の含有率（濃度）は、中空糸状血液浄化膜の血液接触面（中空糸内表面）の表面粗さＲａ，Ｒｚ及び膜孔径に影響を与えるため、上記範囲内に制御される。
【００５９】
また、外部凝固浴の温度は、０℃以上、１０℃以下である。外部凝固浴の温度が０℃未満の場合、所望の膜孔径（ポアサイズ）を有する中空糸状血液浄化膜を得ることが難しく、一方、外部凝固浴の温度が１０℃を超えても、所望の膜孔径（ポアサイズ）を有する中空糸状血液浄化膜を得ることが困難である。
【００６０】
本実施の形態における中空糸状血液浄化膜の製造方法において、少なくとも二種類の疎水性高分子樹脂と上述した相溶性のある有機溶媒とを含有する紡糸原液を用いて紡糸する際のドラフト率は１．０〜４．０である。
【００６１】
ここで、ドラフト率とは、紡糸原液を二重管紡糸金口から内部凝固液（芯液）とともに外部凝固液中に吐出することにより紡糸する際、二重管紡糸金口から紡糸原液が吐出されるときの吐出線速度と中空糸の巻き取り速度との比（巻き取り速度／吐出線速度）をいう。この紡糸原液の吐出線速度とは、二重管紡糸金口から紡糸原液が吐出されるときの線速度であって、単位時間あたりの紡糸原型の吐出流量を二重管紡糸金口の紡糸原液吐出断面積で除した値である。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６３】
実施例１〜７，比較例１〜６：
［紡糸方法］
高分子樹脂（Ａ）を８質量部と、高分子樹脂（Ｂ）を８質量部と、有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンを８４質量部とを６０℃で加熱しながら溶解、撹拌、混合して紡糸原液を調製した。この紡糸原液を二重管紡糸金口（スリット幅：２５０μｍ）から、表１に示すように有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンを所定濃度で含有し水を一定割合で含有する内部凝固液（芯液）とともに、表１に示すように有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン所定濃度で含有し水を一定の割合で含有する外部凝固液の浴中に吐出し、ドラフト率２．８で紡糸して中空糸状血液浄化膜を製造した。このときのギャップ長は１０ｍｍとした。なお、実施例１〜７，比較例１〜６に用いられた上記高分子樹脂（Ａ）および高分子樹脂（Ｂ）は、以下に示す表１の通りである。
【００６４】
また、実施例１〜７，比較例１〜６で用いられた疎水性高分子樹脂および表１に用いられた略称は、次の通りである。
（ｉ）ＰＥＳ：ポリエーテルスルホン樹脂（住友化学社製、商品名：「スミカエクセル  ４８００Ｐ」）
（ｉｉ）ＰＡＲ：ポリアリレート樹脂（ユニチカ製、商品名：「Ｕポリマー」）
（ｉｉｉ）ＰＳＦ：ポリスルホン樹脂（ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社製、商品名：「ユーデルＰ−１７００」）
（ｉｖ）ＰＳｔ：ポリスチレン樹脂（旭化成社製、商品名：「ＧＰスタイロン」）
（ｖ）ＰＭＭＡ：ポリメチルメタクリレート樹脂（住友化学社製、商品名：「ＬＧ」）
【００６５】
比較例２に用いられる親水性高分子樹脂および表１に用いられた略称は、次の通りである。
（ｖｉ）ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、商品名：「ルビテック９０ＰＨ」）
【００６６】
［凝固価］
中空糸を製造するにあたり使用される有機溶媒であるＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｇに高分子樹脂（Ａ）１ｇまたは高分子樹脂（Ｂ）１ｇを溶解した溶液を５０℃に保ち、この溶液を撹拌しながら本発明の中空糸状血液浄化膜に使用する中空糸の製造方法で使用される後述する凝固液を溶液中に少量ずつ添加し、この溶液中に高分子樹脂が析出し始める時点（すなわち、目視により溶液が白濁した時点）における凝固液の添加量（ｍＬ）により定義した。
【００６７】
［中空糸状血液浄化膜の表面粗さＲａおよび表面粗さＲｚの評価］
本実施例の中空糸状血液浄化膜の表面粗さＲａ，Ｒｚを、ＡＦＭ（１μｍ×１μｍ、セイコーインスツルメンツ社製ＳＰＡ４００、探針：ＤＦＭ  ＳＺＤＦ２０ＡＬ（セイコーインスツルメンツ社製））を用いて測定した。
【００６８】
［クレアチニンクリアランス］
１．０ｍ２のモジュールを製造し、日本透析医学界のガイドラインに沿って測定した。
【００６９】
［ミニモジュールを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ血球吸着試験］
上述の紡糸方法により、内径２００μｍ、膜厚３０μｍの中空糸を紡糸した。得られた血液浄化膜としての中空糸を十分に洗浄後、乾燥させ、全長１７ｃｍ、本数１００本の中空糸束をミニモジュールのケースに挿入し、端部をポリウレタンにより封止して、有効長１４．５ｃｍ、膜面積（内表面換算）約０．０１ｍ２のミニモジュールを作製した。このミニモジュールに、ウサギの頸動脈から脱血した血液を２．５ｍＬ／ｍｉｎで通液し、ミニモジュール前後の顆粒球（好中球）数、血小板数、リンパ球数の変化により、各中空糸状血液浄化膜への吸着率を算出した。結果を以下の表１に示す。
【００７０】
【表１】
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【００７１】
実施例１〜７は、比較例１〜２と比較し、リンパ球の吸着能およびクレアチニンクリアランスが同等以上であり、かつ顆粒球および血小板の吸着能が高いことが判明した。また、実施例１〜７は、比較例５に比べ、顆粒球およびリンパ球の吸着能が同等以上であり、かつ血小板の吸着能が高く、クレアチニンクリアランスが高いことが分かった。また、紡糸原液を作製する際に、有機溶媒中に高分子樹脂をドープした際のドープ状態が澄明である実施例１〜７では、中空糸状血液浄化膜の表面に所望の表面粗さが発現したが、比較例３，４，６のように、ドープ状態が分離または白濁した状態では、所望の表面粗さが得られないことが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明は、血液浄化治療の用途に好適である。
【図１】
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【図２】
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