(57)【要約】【課題】５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの新規な製造方法を提供すること。【解決手段】式（２）2011132224.tif 000024で表される化合物と、鉱酸と、亜硝酸塩とを混合する工程を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。式（２）で表される化合物は、例えば、式（１）2011132224.tif 000025（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）で表される化合物を加水分解することにより得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2011132224.tif 000015
で表される化合物と、鉱酸と、亜硝酸塩と
を混合する工程を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
【請求項２】
鉱酸が、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（１）
【化２】
2011132224.tif 000016
（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程を含む式（２）
【化３】
2011132224.tif 000017
で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１）
【化４】
2011132224.tif 000018
（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程と、
前記工程により得られた式（２）
【化５】
2011132224.tif 000019
で表される化合物と、鉱酸と、亜硝酸塩とを混合する工程と
を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
【請求項５】
鉱酸が、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（１）で表される化合物が、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）
【化６】
2011132224.tif 000020
（式中、Ｒは、請求項４記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを溶媒の存在下で混合する工程（１）と、
前記工程（１）により得られた、式（４）
【化７】
2011132224.tif 000021
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物及び式（１）で表される化合物を含む固液混合物を、固液分離する工程（２）と
を経て得られる溶液に含まれる化合物である請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、水又は水と有機溶媒との混合溶媒である請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項４〜７のいずれかに記載の方法により得られる５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）
【化８】
2011132224.tif 000022
（式中、Ｒは、請求項４記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを混合する工程を含む式（４）
【化９】
2011132224.tif 000023
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、医薬品、農薬品等の合成中間体として用いられている。その製造方法として、イソチオシアン酸アリル誘導体に塩素化剤を反応させた後、液体アンモニア又はヘキサメチレンテトラミンを反応させる方法が、特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平４−２３４８６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下、本発明者は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法について鋭意検討し、本発明に至った。
【０００６】
即ち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（２）
【０００７】
【化１】
2011132224.tif 000002
で表される化合物と、鉱酸と、亜硝酸塩と
を混合する工程を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
〔２〕  鉱酸が、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記〔１〕記載の方法。
〔３〕  式（１）
【０００８】
【化２】
2011132224.tif 000003
（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程を含む式（２）
【０００９】
【化３】
2011132224.tif 000004
で表される化合物の製造方法。
〔４〕  式（１）
【００１０】
【化４】
2011132224.tif 000005
（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程と、
前記工程により得られた式（２）
【００１１】
【化５】
2011132224.tif 000006
で表される化合物と、鉱酸と、亜硝酸塩とを混合する工程と
を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
〔５〕  鉱酸が、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記〔４〕記載の方法。
〔６〕  式（１）で表される化合物が、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）
【００１２】
【化６】
2011132224.tif 000007
（式中、Ｒは、前記〔４〕記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを溶媒の存在下で混合する工程（１）と、
前記工程（１）により得られた、式（４）
【００１３】
【化７】
2011132224.tif 000008
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物及び式（１）で表される化合物を含む固液混合物を、固液分離する工程（２）と
を経て得られる溶液に含まれる化合物である前記〔４〕又は〔５〕記載の方法。
〔７〕  前記溶媒が、水又は水と有機溶媒との混合溶媒である前記〔６〕記載の方法。
〔８〕  前記〔４〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法により得られる５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）
【００１４】
【化８】
2011132224.tif 000009
（式中、Ｒは、請求項４記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを混合する工程を含む式（４）
【００１５】
【化９】
2011132224.tif 000010
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの新規な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明の５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法は、式（２）
【００１９】
【化１０】
2011132224.tif 000011
で表される化合物（以下、この化合物を化合物（２）と記すことがある。）と、鉱酸と、亜硝酸塩とを混合する工程（以下、本工程を、脱カルバモイル工程と記すことがある。）を含む。
【００２０】
上記鉱酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等を挙げることができ、好ましくは硫酸である。
上記鉱酸は、水で希釈して用いてもよい。水で希釈する場合、鉱酸の濃度は、好ましくは５〜３５重量％の範囲である。
鉱酸の量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは２〜８モルの範囲、より好ましくは４〜６モルの範囲である。
【００２１】
上記亜硝酸塩としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸のアルカリ金属塩、亜硝酸カルシウム等の亜硝酸のアルカリ土類金属塩が挙げられ、好ましくは亜硝酸のアルカリ金属塩、より好ましくは亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
上記亜硝酸塩の量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１．１〜１．５モルの範囲である。
【００２２】
化合物（２）と鉱酸と亜硝酸塩との混合順序は特に限定されず、化合物（２）に鉱酸および亜硝酸塩を混合してもよいし、鉱酸および化合物（２）に亜硝酸塩を混合してもよいし、亜硝酸塩および化合物（２）に鉱酸を混合してもよいが、好ましくは鉱酸および化合物（２）を混合し、得られた混合物に亜硝酸塩を混合する。
上記混合は溶媒中で行ってもよい。かかる溶媒としては、特に限定されないが水が好ましい。
【００２３】
脱カルバモイル工程における温度は、例えば０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の範囲である。
脱カルバモイル工程の時間は、例えば１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜６時間の範囲である。
【００２４】
脱カルバモイル工程で得られた反応混合物（反応溶液等）において、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、例えば、鉱酸塩の形態となっている。この場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基で該反応混合物を中和することが好ましい。該中和における塩基の量は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの鉱酸塩１モルに対し、好ましくは１モル〜５モルである。該中和は、該反応混合物と塩基とを混合することにより行われる。
【００２５】
該反応混合物の中和により５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールを含む混合物（水溶液等）が得られる。該混合物は、さらに、抽出、水洗等の後処理を行ってもよいし、結晶化、抽出、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製を行ってもよい。該混合物は、上述の鉱酸を加えることにより、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの鉱酸塩として再結晶化してもよい。
【００２６】
化合物（２）は、例えば、式（１）
【００２７】
【化１１】
2011132224.tif 000012
（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物（以下、化合物（１）と記すことがある。）を加水分解することにより得ることができる。化合物（１）を加水分解する工程を含む化合物（２）の製造方法もまた、本発明の１つである。
【００２８】
式（１）におけるＲとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基等を挙げることができる。
前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。該置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられる。
【００２９】
置換基を有するアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等のハロアルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；フルオロシクロペンチル基、クロロシクロペンチル基等のハロアルキル基；メトキシシクロペンチル基、エトキシシクロペンチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；等が挙げられる。ここで、Ｃ１〜Ｃ４とは炭素原子数１〜４であることを、Ｃ３〜Ｃ６とは炭素原子数３〜６であることを表す。
【００３０】
Ｒとしては、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基であり、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基およびエチル基である。
【００３１】
化合物（１）の具体例として、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−メチル−イソ尿素、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−エチル−イソ尿素、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−プロピル−イソ尿素、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−ブチル−イソ尿素等が挙げられる。
【００３２】
化合物（１）の加水分解は、例えば酸又は塩基の存在下、好ましくは塩基の存在下で化合物（１）と水とを接触させることにより行われる。
【００３３】
加水分解に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。酸の量は、化合物（１）１モルに対し、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは２〜６モルの範囲である。
加水分解に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。塩基の量は、化合物（１）１モルに対し、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは２〜６モルの範囲である。
水の量は、化合物（１）１重量部に対し、好ましくは５〜１００重量部、より好ましくは１０〜８０重量部である。
【００３４】
化合物（１）と水との接触は、例えば、化合物（１）と水とを混合することにより行われる。
上記加水分解は、例えば５〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃、より好ましくは４０〜９０℃の温度下で行うことができる。上記加水分解の時間は、特に限定されないが、例えば１〜２４時間でよい。
【００３５】
上記加水分解により得られる化合物（２）は、例えば、結晶として回収することができる。化合物（２）の結晶は、上記加水分解により得られる反応液を−１０〜４０℃の温度下にすることにより効率よく析出させることができる。該結晶の回収は、ろ過、乾燥などの公知の方法により行うことができる。
【００３６】
上記加水分解の後、化合物（２）の結晶を析出させる前に、副生された不溶成分を除去することが好ましい。不溶成分の除去は、ろ過、有機溶媒での抽出等の方法で行うことができる。不溶成分の除去をろ過により行う場合、珪藻土等のろ過助剤を用いることが好ましい。なお、ろ過助剤は、加水分解を行う際に加えていてもよい。
【００３７】
化合物（１）は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）
【００３８】
【化１２】
2011132224.tif 000013
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物（以下、化合物（３）と記すことがある）とを混合することにより、殺虫剤の製造用中間体等として有用な式（４）
【００３９】
【化１３】
2011132224.tif 000014
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物（以下、化合物（４）と記すことがある）を得る操作において、副生物として得られうる。
【００４０】
上記化合物（４）を得る操作において、化合物（１）は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）とを溶媒の存在下で混合する工程（以下、工程（１）と記すことがある。）と、前記工程（１）により得られた、化合物（４）及び化合物（１）を含む固液混合物を、固液分離する工程（以下、工程（２）と記すことがある。）とを経て、溶液として回収することができる。該操作において、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、本発明の製造方法により得られた５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールであってもよい。
【００４１】
上記化合物（４）を得る操作は、特開平１０−１２０６６６号公報等に詳細に説明されている。５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合は、好ましくは、水中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で行われ、より好ましくは水中で行われる。該有機溶媒としては、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等の飽和炭化水素；ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン；アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド等の酸アミド；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等のアルコール；等が挙げられる。５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合は、化合物（３）を水で溶解させた後に行うことが好ましい。該操作において、化合物（４）は、結晶として得られる。
【００４２】
化合物（４）を効率よく得る点で、該混合は、好ましくはｐＨ５〜８、より好ましくはｐＨ６〜７．５の条件下で行う。該混合中、例えば、ｐＨをｐＨ５〜８の範囲内で、連続的又は段階的に変化させてもよい。該混合は、好ましくは−１０℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜３５℃程度の温度で行う。該混合中、例えば、温度を−１０℃〜５０℃の範囲内で、連続的又は段階的に変化させてもよい。
【００４３】
工程（１）は、より一層好ましくは、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）とを、水中又は水と有機溶媒との混合溶媒中、ｐＨ５〜８の条件下で混合する工程である。
【００４４】
固液分離は、ろ過、沈降分離、デカンテーション等の公知の手法により行うことができ、特に限定されない。沈降分離は、重力式、遠心式等により行なうことができる。ろ過の手法としては、重力式、真空式、圧力式、遠心式等が挙げられる。ろ過は、回分式で行なってもよいし、連続式で行なってもよい。固液分離における温度及びｐＨは、特に限定されず、例えば−１０℃〜５０℃、ｐＨ５〜８で行うことができる。
ろ過により固液分離を行った場合、ろ液だけでなく、ろ過物として得られた化合物（４）の結晶を洗浄する際に得られる液も、化合物（１）を含む溶液として回収することができる。回収された化合物（１）を使用する場合、回収された化合物（１）を含む溶液をそのまま用いることもできるし、該溶液を濃縮及び／又は精製して用いることもできる。
【００４５】
上記化合物（４）を得る操作の一例として、化合物（３）を水に溶解させた後、１０℃〜３５℃程度の温度で５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールを混合して、化合物（４）及び化合物（１）を含む混合物を得、固液分離して、結晶として化合物（４）を取り出す方法等が挙げられる。化合物（４）を取り出した液は、化合物（１）を含む溶液として得ることができる。化合物（１）を含む溶液としては、例えば、ろ液や、沈降分離又はデカンテーションにより得られる上澄液等が挙げられる。
【００４６】
化合物（１）を加水分解する工程と、前記工程により得られる化合物（２）と、鉱酸と、亜硝酸塩とを混合する工程とを含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法により、化合物（１）を有効に利用することができる。
【００４７】
かかる５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法において、化合物（１）が、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）とを溶媒の存在下で混合する工程（１）と、前記工程（１）により得られた、化合物（４）及び化合物（１）を含む固液混合物を、固液分離する工程（２）とを経て得られる溶液に含まれる化合物である態様も、好ましい態様として挙げられる。
【００４８】
化合物（３）は、例えば、炭素数１〜６のアルキル基を有するＯ−アルキルイソ尿素をニトロ化することにより得られる。上記ニトロ化は、例えば、濃硫酸や発煙硫酸の存在下で上記Ｏ−アルキルイソ尿素と硝酸とを接触させる等の方法により行うことができる。５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合において、化合物（３）の量は、限定されないが、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾール１モルに対し、例えば０．２〜５モル、好ましくは０．７〜１．５モルである。上記混合は、無溶媒で行ってもよいが、好ましくは、水、有機溶媒等の溶媒中で行われる。上記混合は、例えば０〜８０℃、好ましくは５〜５０℃の温度下で行うことができる。上記混合は、好ましくはｐＨ５〜９、より好ましくはｐＨ６〜８で行うことができる。
【００４９】
化合物（１）は、化合物（４）を脱ニトロアミド化させることにより得ることもできる。脱ニトロアミド化は、化合物（４）とアンモニアとを接触させる等により行うことができる。
【００５０】
脱ニトロアミド化は、有機溶媒中で行うことが好ましい。該有機溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒等が挙げられる。化合物（４）とアンモニアとの接触は、化合物（４）を上記有機溶媒中に溶解させた後、アンモニア水を滴下することにより行うことが好ましい。
【００５１】
脱ニトロアミド化において、アンモニアの量は、化合物（４）１モルに対して２〜１０モルであることが好ましい。脱ニトロアミド化において、好ましい温度は０〜４０℃であり、好ましい圧力は９０ｋＰａ〜大気圧である。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。  
【００５３】
参考例１＜化合物（１）の製造例＞
Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−ニトロイソ尿素５０ｇをアセトニトリル４００ｍＬ中で攪拌しながら２８％アンモニウム水５８．６ｇを２５〜３０℃で滴下した。得られた混合液を、該温度で１時間保温した後、減圧下アセトニトリルを留去した。
得られた残渣を酢酸エチル１２０ｍＬで希釈し、無水硫酸マグネシウム５ｇで脱水した後、得られた混合物より不溶成分を濾過して、得られた液を減圧濃縮した。得られた油状物質にトルエン５０ｍＬおよびｎ−ヘキサン３０ｍＬを加えて溶解し、更にｎ−ヘキサンを徐々に加えていくことにより結晶を析出させた。
該結晶を濾取した後、上記と同様にトルエンとｎ−ヘキサンとを加えることにより再結晶を行い、得られた結晶を濾取し、該結晶を減圧乾燥することにより、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチルイソ尿素の白色結晶１８ｇを得た。
高速液体クロマトグラフィー面積百分率による純度：９８．３％
融点：７１〜７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ：３．７（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、４．９（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）
【００５４】
参考例２＜化合物（３）の製造例＞
Ｏ−メチルイソ尿素１／２硫酸塩６５ｇ（含量９８重量％、０．５ｍｏｌ）を発煙硫酸（三酸化イオウ濃度１０重量％）１００ｇに溶解し、得られた混合物に１０℃で９８重量％硝酸８２ｇ（１．３ｍｏｌ）を１時間で滴下した。滴下後の混合物を上記温度下で６時間撹拌することにより、Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素を含む溶液２３６ｇを得た。
高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、該反応液はＯ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素を２３重量％含有していた。
【００５５】
参考例３＜化合物（４）の製造例＞
Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素を含む溶液２３６ｇを水１７０ｇへ攪拌しながら１０℃以下で滴下し、次いで２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４９０ｇを２０℃以下で加えてｐＨ７〜８まで中和した。
中和した混合物に５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾール塩酸塩水溶液（含量３４．６重量％）２１１ｇを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、得られた混合物をｐＨ６．５〜７に調整した。得られた溶液を２０℃で１４時間、攪拌した後、３０℃に昇温してさらに１２時間攪拌することにより、結晶を含む混合液を得た。上記攪拌の間、５重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５〜７に維持させた。
該混合液を濾過し、得られた結晶を温水で洗浄して、濾液および洗液を併せて１５００ｇ回収した。回収された液は、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチルイソ尿素を１．４重量％の濃度で含んでいた。
一方、得られた結晶を減圧乾燥することにより、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−ニトロイソ尿素を７１ｇ得た。
【００５６】
実施例１−１
参考例３と同様の方法で得られたＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−イソ尿素を１．５重量％含む溶液３０００ｇに、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇを加え、８０℃に加熱して３時間保温した。その後、得られた混合物を室温（約２０℃）まで冷却してＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素を含む結晶を得、該結晶を濾過、水洗、減圧乾燥して３６ｇの結晶を得た。
該結晶におけるＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素の含有量は９３重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素からの収率は７５％であった。
【００５７】
実施例１−２
実施例１−１と同様にして得られたＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素１５０ｇ（含有量９３重量％）を３０％硫酸１３３０ｇに４０℃で溶解した。
得られた硫酸溶液に、３０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液２４５ｇを同温度で２時間かけて滴下した。得られた混合液を同温度でさらに１時間かけて攪拌した後、得られた反応液を室温まで冷却し、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１２９０ｇを加えてｐＨ１３に調整し、続いてトルエン７５０ｇで２回抽出した。
合一したトルエン層に水１４０ｇと３５重量％濃塩酸６７ｇを加え、トルエン層を分離すると、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾール塩酸塩の水溶液３１５ｇが得られた。
該水溶液を高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの含有量は３６．５重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素からの収率は８５％であった。
【００５８】
実施例２
参考例３と同様の方法により、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチルイソ尿素を１．５重量％含む溶液を得た。該溶液１０００ｇに２７重量％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇと珪藻土（ラヂオライト＃７００）とを５ｇ加え、得られた８０℃に加熱して３時間保温した後、同温度で不溶成分を濾過した。
濾液を室温まで冷却してＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素を含む結晶を得、該結晶を濾過、水洗、減圧乾燥して３６ｇの結晶を得た。
該結晶におけるＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素の含有量は９３重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素からの収率は６９％であった。
【００５９】
実施例３
参考例３と同様の方法により、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−イソ尿素を１．５重量％含む溶液を得た。該溶液８００ｇに、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４０ｇを加え、８０℃に加熱して３時間保温した。
同温度でトルエン８０ｇを加え攪拌した。次に、トルエン層と水層とに分離し、得られた水層を室温（約２０℃）まで冷却してＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素を含む結晶を得、該結晶を濾過、水洗、減圧乾燥して９．１ｇの結晶を得た。
該結晶におけるＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素の含有量は９７重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素からの収率は７２％であった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、医薬品、農薬品等の合成中間体として用いられている。本発明は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法として産業上利用することができる。