(57)【要約】【課題】口腔内で有効性を発揮する高分子化合物の口腔内での吸着性・滞留性を向上させ、よりその効果を発揮させる口腔用組成物を提供する。【解決手段】リゾチーム、キトサン、ラクトフェリン、ポリリジン、及びモノフルオロリン酸残基を有するカチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物から選ばれる、正電荷を有する高分子化合物を含有する組成物（Ａ）と、  ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ペクチン、及びモノフルオロリン酸残基を有するアニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物から選ばれる、負電荷を有する高分子化合物を含有する組成物（Ｂ）とを有する２剤式口腔用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リゾチーム、キトサン、ラクトフェリン、ポリリジン、及びモノフルオロリン酸残基を有するカチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物から選ばれる、正電荷を有する高分子化合物を含有する組成物（Ａ）と、
ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ペクチン、及びモノフルオロリン酸残基を有するアニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物から選ばれる、負電荷を有する高分子化合物を含有する組成物（Ｂ）とを有する２剤式口腔用組成物。
【請求項２】
組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）との混合物のｐＨが４〜１０であり、混合物中の下記電荷濃度が１〜３０であることを特徴とする請求項１記載の２剤式口腔用組成物。
電荷濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝（Ｑ1／Ｍ1×Ｃ1−Ｑ2／Ｍ2×Ｃ2）×１０
組成物（Ａ）中の正電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ1（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「正電荷数−負電荷数」
Ｍ1（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ1（質量％）：混合物中の配合濃度
組成物（Ｂ）中の負電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ2（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「負電荷数−正電荷数」
Ｍ2（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ2（質量％）：混合物中の配合濃度
【請求項３】
さらに、両性界面活性剤を含有する請求項１又は２記載の口腔用組成物。
【請求項４】
両性界面活性剤がベタイン型両性界面活性剤であることを特徴とする請求項３記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正電荷又は負電荷を有し、口腔内で様々な有効性を示す高分子化合物を、口腔内に付着させることにより、より効果を発揮させる口腔用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内で有効性を示す物質を口腔内に付着化させる技術としては、塩感応性高分子化合物と、電解質と、有効成分とを含む組成物を水で希釈することにより、有効成分とともに塩感応性高分子化合物と口腔内に付着化させる技術が提案されている(特許文献１：特開２００８−６３３３４号公報参照)。しかしながら、これらは塩感応のため電解質が必須であり、水で希釈することが必要であった。このことから、簡便な方法で、口腔内吸着性・滞留性のさらなる向上が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−６３３３４号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／１２５９８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、口腔内で有効性を発揮する高分子化合物の口腔内での吸着性・滞留性を向上させ、よりその効果を発揮させる口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、口腔内で有効性を発揮するイオン性の高分子化合物を含有する組成物と、これと反対電荷を持つ高分子化合物を含有する組成物とを有する２剤式口腔用組成物とし、使用前に混合して口腔内を処理することにより、形成されたコンプレックス（析出物）が、高い口腔内吸着性・滞留性を示すことを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は下記２剤式口腔用組成物を提供する。
［１］．リゾチーム、キトサン、ラクトフェリン、ポリリジン、及びモノフルオロリン酸残基を有するカチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物から選ばれる、正電荷を有する高分子化合物を含有する組成物（Ａ）と、
ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ペクチン、及びモノフルオロリン酸残基を有するアニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物から選ばれる、負電荷を有する高分子化合物を含有する組成物（Ｂ）とを有する２剤式口腔用組成物。
［２］．組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）の混合物のｐＨが４〜１０であり、混合物中の下記電荷濃度が１〜３０であることを特徴とする［１］記載の２剤式口腔用組成物。
電荷濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝（Ｑ1／Ｍ1×Ｃ1−Ｑ2／Ｍ2×Ｃ2）×１０
組成物（Ａ）中の正電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ1（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「正電荷数−負電荷数」
Ｍ1（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ1（質量％）：混合物中の配合濃度
組成物（Ｂ）中の負電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ2（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「負電荷数−正電荷数」
Ｍ2（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ2（質量％）：混合物中の配合濃度
［３］．さらに、両性界面活性剤を含有する［１］又は［２］記載の口腔用組成物。
［４］．両性界面活性剤がベタイン型両性界面活性剤であることを特徴とする［３］記載の口腔用組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、口腔内で有効性を発揮するイオン性の高分子化合物が口腔内吸着性・滞留性を示す、２剤式口腔用組成物を提供することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の口腔内で有効性を発揮するイオン性の高分子化合物は、正電荷を有する高分子化合物であっても、負電荷を有する高分子化合物であってもよく、組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）の両方に含まれていてもよい。
【０００９】
（Ａ）正電荷を有する高分子化合物を含有する組成物
組成物（Ａ）には、リゾチーム、キトサン、ラクトフェリン、ポリリジン、及びモノフルオロリン酸残基を有するカチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物が含まれる。リゾチーム、キトサン、ポリリジンは口腔内殺菌作用を有し、ラクトフェリンは口腔内抗菌作用を有する。カチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物はフッ素を有し、虫歯の抑制作用を有する。
【００１０】
（Ｂ）負電荷を有する高分子化合物を含有する組成物
組成物（Ｂ）には、ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ペクチン、及びモノフルオロリン酸残基を有するアニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物が含まれる。ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ペクチンは粘膜湿潤作用を有する。アニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物はフッ素を有し、虫歯の抑制作用を有する。
【００１１】
上記（Ａ）に含まれる高分子化合物と、上記（Ｂ）に含まれる高分子化合物との組み合わせにより、口腔内での吸着性・滞留性を顕著に向上させることができる。中でも、好ましい組み合わせとしては、リゾチーム、キトサンを含有する組成物（Ａ）と、モノフルオロリン酸残基を有するアニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物を含有する組成物（Ｂ）の組み合わせとした場合、高い口腔内滞留効果が得られる。
【００１２】
組成物（Ａ）及び（Ｂ）に含まれる高分子化合物の重量平均分子量は１，０００〜１０，０００，０００が好ましく、５，０００〜５，０００，０００がより好ましい。なお、重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、モノフルオロリン酸化反応後の水溶性高分子化合物を試料とし、１０ｍＭ硝酸ナトリウム、２０ｖｏｌ％アセトニトリルを含む水を溶離液とし、プルラン標準にて換算して重量平均分子量を算出する。
【００１３】
モノフルオロリン酸残基を有するカチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物又はアニオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物（以下、モノフルオロリン酸化高分子化合物と略す）中のモノフルオロリン酸残基は、下記一般式（１）で表されるものであり、モノフルオロリン酸は酸型、中和型、部分中和型のいずれでもよい。
【化１】
2011046633.tif 000002
（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属、アンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトリエチルアミンを示す。）
【００１４】
モノフルオロリン酸化高分子化合物は、例えば、分子中に水酸基、リン酸基、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する、合成高分子化合物又は天然高分子化合物の上記置換基の水素原子の一部又は全部が上記モノフルオロリン酸残基で置換したものが挙げられる。モノフルオロリン酸残基はアニオン基であるが、モノフルオロリン酸化高分子化合物が、カチオン性なのかアニオン性なのかは、モノフルオロリン酸化高分子化合物全体の電荷で決定する。
【００１５】
合成高分子化合物としては、水酸基を有するアクリルアミド誘導体を構成単位として含有する（共）重合体が好ましく、天然高分子化合物としては、水酸基を有する多糖類が好ましい。
【００１６】
水酸基を有するアクリルアミド誘導体としては、分子中に、ビニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基と、水酸基を有するものであれば特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、下記一般式（２）で表されるものが挙げられる。
【化２】
2011046633.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜６の２価炭化水素基、ポリエチレンオキサイド基（エチレンオキサイド基の繰り返し数：１〜５）、ポリプロピレンオキサイド基（プロピレンオキサイド基の繰り返し数：１〜５）、ポリエチレンオキサイド基（エチレンオキサイド基の繰り返し数：１〜５）及びポリプロピレンオキサイド基（プロピレンオキサイド基の繰り返し数：１〜５）を含むポリアルキレンオキサイド又はジメトキシエチル基である。）
【００１７】
上記一般式（２）で表されるものとしては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ポリエチレングリコール）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ジエチレングリコール）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（トリエチレングリコール）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（テトラエチレングリコール）（メタ）アクリルアミド等のＮ−（ポリエチレングリコール）（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。
【００１８】
また、水酸基を有するアクリルアミド誘導体としては、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジヒドロキシエチレン−ビス（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。
【００１９】
中でも、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシメチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ジエチレングリコール）（メタ）アクリルアミド及びＮ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アクリルアミドが特に好ましく、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミドが最も好ましい。なお、本発明において、「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸とメタクリル酸の一方又は両方を示し、「（メタ）アクリルアミド」は、アクリルアミドとメタクリルアミドの一方又は両方を示す。
【００２０】
水酸基を有するアクリルアミド誘導体以外のモノマーとしては、任意のものを用いることができる。例えば、粘膜への吸着性を向上させるためのイオン性モノマー、水溶性を向上させるための親水性（水溶性）非イオンモノマー、滞留性を向上させるための疎水性非イオンモノマー等が挙げられる。なお、上記水酸基を有するアクリルアミド誘導体は除かれる。
【００２１】
イオン性モノマーとしては、カチオン性モノマーや、アニオン性モノマー、両性モノマーが挙げられる。カチオン性モノマーとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド等のジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド（ジアルキル（炭素数１〜３）アミノアルキル（炭素数１〜３）（メタ）アクリルアミド）、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル等の（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル（（メタ）アクリル酸ジアルキル（炭素数１〜３）アミノアルキル（炭素数１〜３））、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、又はこれらのアンモニウム４級化物等が挙げられる。また、アンモニウム４級化物として、具体的には、トリメチルアンモニウムクロライド、エチルジメチルクロライド等が挙げられる。この中でも、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル、及びこれらのアンモニウム４級化物が好ましく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド及びそのアンモニウム４級化物がより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライドがさらに好ましい。
【００２２】
アニオン性モノマーとしては、アシッドホスホオキシエチル（メタ）アクリレート、３−クロロ−２−アシッドホスホオキシプロピル（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキシポリオキシエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート等のリン酸基を有するモノマー、（メタ）アクリル酸、マレイン酸等のカルボン酸基を有するモノマー、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸等のスルホン酸基を有するモノマーが挙げられる。
【００２３】
両性モノマーとしては、３−ジメチル（（メタ）アクリロイルオキシエチル）アンモニウムエタンホスフェート等のリン酸基を有するモノマー、３−ジメチル（メタクリロイルオキシエチル）アンモニウムエタンカルボキシレート等のカルボン酸基を有するモノマー、３−ジメチル（メタクリロイルオキシエチル）アンモニウムプロパンスルホネート等のスルホン酸基を有するモノマー等が挙げられる。
【００２４】
モノフルオロリン酸化高分子化合物の全モノマーからなる構成単位に対する、イオン性モノマーからなる構成単位の割合の下限は０質量％でもよく、上限は５０質量％でもよい。好ましくは０．５〜３０質量％であり、より好ましくは１〜２０質量％である。５０質量％を超えると、フッ素含有率の低下をもたらすおそれがある。
【００２５】
親水性非イオンモノマーとしては、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコール（ｐ＝２〜５０；ＥＯ（エチレンオキサイド）付加モル数が２〜５０個）等が挙げられる。モノフルオロリン酸化高分子化合物の全モノマーからなる構成単位に対する、水溶性モノマーからなる構成単位の割合の下限は０質量％でもよく、０．５〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは１〜３０質量％である。５０質量％を超えると、フッ素含有率の低下をもたらすおそれがある。
【００２６】
疎水性非イオンモノマーとしては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸ベンジル、スチレン等が挙げられる。この中でも、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が好ましく、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリルがより好ましい。ただし、疎水性非イオンモノマーはモノフルオロリン酸構造を有する高分子化合物の水溶性を損ねない程度の比率で共重合させるのが好ましい。モノフルオロリン酸化高分子化合物の全モノマーからなる構成単位に対する、疎水性非イオンモノマーからなる構成単位の割合の下限は０質量％でもよく、０．０５〜５０質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜４０質量％であり、５〜４０質量％がさらに好ましい。５０質量％を超えると、フッ素導入率の低下と溶解性の低下をもたらすおそれがある。
【００２７】
水酸基を有するアクリルアミド誘導体の水酸基の水素原子の一部又は全部はモノフルオロリン酸残基（アニオン）となり、水酸基を有するアクリルアミド誘導体の水酸基の水素原子の一部又は全部が、上記モノフルオロリン酸基で置換され、式（２）の構成単位を有する場合は、下記式（３）のようにモノフルオロリン酸基で置換される。また、置換されなかった水酸基を有するアクリルアミド誘導体（アニオン）となる。
【００２８】
【化３】
2011046633.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＭは上記と同じ。）
【００２９】
モノフルオロリン酸化高分子化合物が、カチオン性なのかアニオン性なのかは、モノフルオロリン酸化高分子化合物全体の電荷で決定する。カチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物にするためには、カチオン性モノマーが必要であり、適宜選定する。ただし、モノフルオロリン酸化高分子化合物中、モノフルオロリン酸基を有するモノマーは５〜５０質量％が好ましく、１０〜３０質量％がより好ましく、１２〜２９質量％がさらに好ましい。
【００３０】
多糖類は水酸基を有する高分子化合物であり、具体的には、デンプン、ヒドロキシメチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、グリコーゲン、イヌリン、リケニン、ヘミセルロース、アミロペクチン、ヘパリン、ヘパリチン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、寒天、カラギーナン、アルギン酸、ファーセレラン、ローカストビーンガム、ガラクトマンナン、グアガム、サイリュウガム、タマリンドガム、アラビアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ペクチン、アラビノガラクタン、キサンタンガム、ジェランガム、プルラン、デキストラン、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カチオン化セルロース等が挙げられる。これらの中でも、デンプン、ヒドロキシメチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシデンプン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、カラギーナン、アルギン酸、グアガム、タマリンドガム、キサンタンガム、デキストラン、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カチオン化セルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロース、カチオン化セルロース、ヒドロキシデンプン又はヒドロキシプロピルデンプンがより好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化セルロースがさらに好ましい。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは低置換度のものでもよい。なお、フッ素滞留性の点からは、カチオン化セルロースが特に好ましい。この中でも、カチオン化度０．１〜２．５質量％のものが好ましく、０．４〜２．０質量％のものがより好ましい。本発明におけるカチオン化度とは、カチオン化セルロース成分のグルコース環単位当たりの窒素原子の割合（質量％）を意味する。
【００３１】
モノフルオロリン酸化高分子化合物が、カチオン性なのかアニオン性なのかは、モノフルオロリン酸化高分子化合物全体の電荷で決定する。カチオン性モノフルオロリン酸化高分子化合物にするためには、カチオン性の多糖類を用いて、電荷が正電荷となるようにモノフルオロリン酸化の程度を調整すればよい。
【００３２】
モノフルオロリン酸化高分子化合物は、国際公開第２００７／１２５９８０号に記載の方法、及び下記工程により調製することができる。
（ｉ）モノフルオロリン酸化前の（共）重合体又は多糖類を調製する。
（ｉｉ）（ｉ）の（共）重合体又は多糖類をモノフルオロリン酸化する。
【００３３】
（ｉ）モノフルオロリン酸化前の（共）重合体又は多糖類の調製は、市販のものを用いてもよく、（共）重合体は、水酸基を有するアクリルアミド誘導体又は水酸基を有するアクリルアミド誘導体と、上記これ以外のモノマーを含むモノマーを（共）重合してもよい。
【００３４】
モノマーを重合させる重合方法は、特に限定されるものではなく、溶液重合法、乳化重合法、懸濁重合法、固相重合法等が用いられる。溶液重合法によって重合する場合、溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、テトラヒドロフラン等の芳香族、脂肪族又は複素環式化合物、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン等の各種有機溶剤が使用できる。重合濃度は特に制限されないが、通常溶媒中のモノマー合計濃度が１０〜５０質量％で重合するのがよい。なお、共重合はランダム共重合であってもブロック共重合であってもよい。
【００３５】
モノマー重合の際に用いる重合開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等の過硫酸塩、ベンゾイルパーオキサイド、ラウロリルパーオキサイド等のパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ハイドロパーオキサイド等のハイドロパーオキサイド、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物等が挙げられる。重合開始剤濃度は、通常、使用するモノマー合計量に対して０．１〜１０モル％が好ましい。さらに、分子量を規制するためにアルキルメルカプタンのような連鎖移動剤、ルイス酸化合物等の重合促進剤、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸等のｐＨ調整剤を使用してもよい。重合温度は、用いられる溶媒、重合開始剤により適宜定められるが、通常、室温（２５℃）〜１５０℃がよい。重合時間は、１〜１０時間である。なお、本発明の高分子化合物は、使用する開始剤の量、重合溶媒の種類、重合時のモノマー濃度等の重合条件を調整することで、分子量を制御することができる。なお、モノフルオロリン酸構造を、共有結合を介して有するモノマーを重合させる場合も同様の重合方法によって得ることができる。
【００３６】
（ｉｉ）（ｉ）の（共）重合体又は多糖類をモノフルオロリン酸化する。
（共）重合体又は多糖類をモノフルオロリン酸化する方法としては特に限定されないが、（共）重合体又は多糖類と、ジフルオロリン酸又はその塩とを反応させる方法が挙げられる。モノフルオロリン酸構造を有するモノマーを重合させる方法では、重合反応中にモノフルオロリン酸が加水分解を受けて脱離するおそれがあるため、モノフルオロリン酸の導入量を高くさせるためには、（共）重合体又は多糖類と、ジフルオロリン酸又はその塩とを反応させる方法が好ましい。
【００３７】
（共）重合体又は多糖類と、ジフルオロリン酸又はその塩とを反応させることにより、（共）重合体又は多糖類中の水酸基の水素原子の一部又は全部が、上記モノフルオロリン酸基で置換され、（共）重合体又は多糖類にモノフルオロリン酸基が導入され、モノフルオロリン酸化される。
【００３８】
（共）重合体又は多糖類と、ジフルオロリン酸又はその塩とを反応させるにあたり、上記高分子化合物から、水、エタノール等のプロトン供与性溶剤を除去することが望ましい。十分に除去されない場合、ジフルオロリン酸が加水分解を受けて、上記高分子化合物と効果的に反応できなくなる。プロトン供与性溶剤の除去の方法としては、減圧下又は真空下へ放置することによる除去、シリカゲル、モレキュラーシーブ等の乾燥剤、脱水剤を用いた除去等が挙げられる。また、反応の均一性、操作の安全性の点から、上記（共）重合体又は多糖類を各種非プロトン性溶媒に溶解する場合は、溶解させて反応させることが好ましい。非プロトン性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、この中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルが好ましい。また、上記非プロトン性溶媒に混入している、水、エタノール等のプロトン供与性溶剤を除去することが望ましい。また、工程の簡略化の点から、モノマーを重合させる際の溶媒を、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、リン酸トリメチル及びリン酸トリフェニルから選ばれる溶媒にし、共重合反応後の（共）重合反応後の反応液に、ジフルオロリン酸又はその塩を添加し、（共）重合体とジフルオロリン酸又はその塩とを反応させてもよい。
【００３９】
（共）重合体又は多糖類と、ジフルオロリン酸又はその塩との反応は、外界からの水、エタノール等のプロトン供与性溶剤の混入を防止するため、窒素又はアルゴン等不活性雰囲気下で行うことが好ましい。また、水酸基とジフルオロリン酸との反応は発熱を伴うため、反応温度−２０〜５０℃、好適には−１０〜４０℃で、ジフルオロリン酸と高分子化合物溶液のいずれか、又は両方を徐々に滴下しながら混合することが好ましい。高分子化合物溶解液と、ジフルオロリン酸又はその塩とを混合して得られた反応液中のジフルオロリン酸の割合は、３０〜９５質量％が好ましく、より好ましくは３５〜９０質量％である。この範囲とすることで、反応液中のジフルオロリン酸濃度増大による、モノフルオロリン酸構造を有する高分子化合物中のフッ素含有率の向上をより図ることができる。高分子化合物中の水酸基と、ジフルオロリン酸又はその塩とのモル比率は、目的とする高分子化合物中のモノフルオロリン酸構造の割合に応じて適宜変更できる。
【００４０】
なお、（共）重合体又は多糖類を、ジメチルスルホキシド、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、リン酸トリブチル及びリン酸トリフェニルから選ばれる１種又は２種以上の溶媒からなる非プロトン性溶媒に溶解させて反応させる場合、水酸基に対するジフルオロリン酸又はその塩（モル比）を５以上とすることが好ましく、より好ましくは７〜１００、さらに好ましくは１１〜６０である。また、モノマーを重合させる際の溶媒を、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、リン酸トリメチル及びリン酸トリフェニルから選ばれる溶媒にし、共重合反応後の（共）重合反応後の反応液に、ジフルオロリン酸又はその塩を添加する場合は、上記比率を４以下にすることができる。また、水酸基とジフルオロリン酸との反応温度は、特にジメチルスルホキシド等、融点が０℃以上の溶媒の場合は、融点以上の反応温度とすることが好ましく、ジメチルスルホキシドの場合、具体的には２０〜５０℃、好適には２５〜４０℃である。反応時間は１〜７２時間が好ましい。
【００４１】
反応物には、未反応のジフルオロリン酸が残存しているため、減圧乾燥によって除く、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性水溶液等の添加によってモノフルオロリン酸塩へと反応させることが好ましい。また、反応液は、ろ過しても、ろ過しなくてもよいが、微量不溶分を除去するためにろ過することが好ましい。ろ過を行う手順は、モノフルオロリン酸化高分子化合物を、透析後にろ過した後に中和してもよいし、透析し中和した後にろ過してもよい。
【００４２】
本発明の２剤式口腔用組成物は、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）を使用前に混合し、この混合物で口腔内を処理して使用するものである。組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）との混合物とした１剤式の製品であると、高分子化合物の口腔内吸着性・滞留性の向上が不十分となる。組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）の混合物のｐＨ（２５℃）は、４〜１０が好ましく、５〜９がより好ましい。また、口腔内での吸着性・滞留性向上の点から、混合物中の下記電荷濃度は１〜３０が好ましく、１〜２６がより好ましく、１０〜２５がさらに好ましい。
電荷濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝（Ｑ1／Ｍ1×Ｃ1−Ｑ2／Ｍ2×Ｃ2）×１０
組成物（Ａ）中の正電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ1（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「正電荷数−負電荷数」
Ｍ1（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ1（質量％）：混合物中の配合濃度
組成物（Ｂ）中の負電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ2（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「負電荷数−正電荷数」
Ｍ2（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ2（質量％）：混合物中の配合濃度
【００４３】
上記は混合物中の電荷濃度を示すものである。口腔粘膜はムチン等の糖タンパク質を主とする成分で覆われており、負の表面電位を有することから、電荷濃度が正であることが好ましく、また、電荷濃度が大きすぎると、電荷反発によりコンプレックス形成が起こりにくく、また、水への溶解性が向上することから、電荷濃度の値は大きすぎないことが望ましい。
【００４４】
このような電荷濃度を有するためには、組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）中の高分子化合物の電荷と、その配合量を調整することにより、得ることができる。正電荷を有する高分子化合物、負電荷を有する高分子化合物の（Ａ），（Ｂ）各組成物中の配合量は、上記電荷濃度になるように、０．０５〜２０質量％、好ましくは０．０７〜１０質量％の範囲から適宜選定される。また、混合物中の組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）の割合も適宜調整され、各高分子化合物の混合物中の配合量は、０．０２〜１０質量％、好ましくは０．０５〜５質量％の範囲から、それぞれ適宜選定される。
【００４５】
本発明の２剤式口腔用組成物には、高分子化合物間のコンプレックス形成のための電荷バランスを損なわない点から、両性界面活性剤を配合することが好ましい。両性界面活性剤は、組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）いずれでも、また両方に配合してもよい。両性界面活性剤としては、ベタイン型両性界面活性剤が好ましく、カルボキシベタイン界面活性剤、スルホベタイン界面活性剤、ホスホベタイン界面活性剤等が挙げられ、カルボキシベタイン界面活性剤が好ましく、特にラウリン酸アミドプロピルベタイン等のアルキルアミドプロピルベタイン、アルキルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリウムベタインが好ましい。両性界面活性剤の配合量は、混合物中０．０１〜１０質量％が好ましく、０．０３〜１質量％がより好ましく、０．０５〜０．５質量％がさらに好ましい。
【００４６】
口腔用組成物としては、歯磨剤、洗口剤、歯面コーティング剤、貼付剤、義歯洗浄剤等、チューインガム、トローチ等が挙げられるが、混合のしやすさから洗口剤が好ましい。なお、その剤型に応じて、任意成分としてその他の添加剤を配合できる。
【００４７】
任意の成分としては、例えば、口腔用組成物に配合される有効成分、両性界面活性剤以外の界面活性剤、洗浄剤、湿潤剤、増粘剤、研磨剤、粘結剤、粘稠剤、油分、本発明の高分子化合物以外の高分子化合物、防腐剤、包接化合物、酸化防止剤・抗酸化剤、キレート剤、無機粉体、ガムベース、酸味料、軟化剤、着色料、光沢剤、乳化剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、生薬、糖類、塩類、アミノ酸類、上記以外の薬効成分、抗菌剤、さらに水、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン等の溶媒等が挙げられる。
【００４８】
本発明の２剤式口腔用組成物は、組成物（Ａ）及び組成物（Ｂ）共に、上記高分子化合物、水及びその他の任意成分を混合することにより得ることができる。
【００４９】
本発明の２剤式口腔用組成物の使用方法は、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）を使用前に混合し、この混合物、好適には混合液で口腔内を処理すればよく、混合は使用前に容器内で行ってもよく、口腔内で行ってもよい。混合は使用前であれば特に限定されないが、処理直前が好ましい。また、口腔内処理時間は１秒〜１０分であり、３秒〜３分が好ましい。処理後は口腔用組成物を吐き出してもよく、経口摂取できるものであれば、飲む込むことも可能である。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、表中の各成分の量は純分換算した量である。
【００５１】
[製造例１]ＭＦＰ−ＤＭＱの製造
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド（ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ）＝６０／４０共重合体の調製
撹拌機、環流冷却器及び窒素導入管を取り付けた３００ｍＬの４つ口セパラブルフラスコに、エタノール８５ｇを入れ、撹拌しながら窒素導入管より窒素ガスを導入した。次いで、９０℃のオイルバスで加温しながら、ここにＮ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（興人製）１８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド（ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ）（興人製）１２ｇをエタノール５０ｇに混合したモノマー溶液と、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（商品名Ｖ−５９：和光純薬工業製）０．４８ｇをエタノール３５ｇに溶解した重合開始剤溶液とを、それぞれ１時間かけて連続的に滴下して重合反応を行った。
滴下終了後、窒素を導入しながら５時間加温を続けた後、その反応液を３日間流水中で透析し（透析膜の分画分子量１４，０００、三光純薬株式会社製）、最後に、水をエバポレータおよび凍結乾燥（ＮＥＯＣＯＯＬ、ヤマト科学株式会社製）で除くことによって、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド（ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ）＝６０／４０（質量比）共重合体２４ｇを得た。
【００５２】
上記により調製したＮ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド（ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ）＝６０／４０共重合体１ｇをジメチルスルホキシド（ドライ：ＭＥＲＣＫ製）９ｇに溶解させてから、５０ｍＬの２つ口ナスフラスコに入れ、窒素ガスを導入した。２５℃の水浴中にフラスコを浸漬しながら、ジフルオロリン酸（０．５水和物、シンクエスト製、比重１．５８）８ｍＬを徐々に滴下した（ＨＥＡＡ重合体の水酸基とジフルオロリン酸とのモル比は、水酸基：ジフルオロリン酸＝１：１７．７）。５時間撹拌したのち、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨ７に中和した。反応液を７２時間流水中で透析し（透析膜の分画分子量１４，０００、三光純薬株式会社製）、ろ紙（１０１、アドバンテック東洋株式会社製）を用いてろ過した後、水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ７に調整した。最後に、水をエバポレータ、及び凍結乾燥（ＮＥＯＣＯＯＬ、ヤマト科学株式会社製）で除くことによって、モノフルオロリン酸ナトリウム化Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド共重合体＝６０／４０（Ｆ−ＨＥＡＡ／ＨＥＡＡ／ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ＝１９／４１／４０）を０．８ｇ得た。
なお、「Ｆ−」とは、水酸基の水素原子がモノフルオロリン酸基に置換されたことを示し、Ｆ−ＨＥＡＡとは、水酸基の水素原子がモノフルオロリン酸基に置換されたＮ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミドをいう。
【００５３】
［製造例２］ＭＦＰ−ＬＭＡの製造
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／メタクリル酸ラウリル（ＬＭＡ）＝８０／２０共重合体の調製
製造例１において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（興人製）の量を２４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド（ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ）  （興人製）をアクリル酸ラウリル（ＬＭＡ）（東京化成製）６ｇとし、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（商品名Ｖ−５９：和光純薬工業製）の量を０．４４ｇとした以外は、同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／メタクリル酸ラウリル（ＬＭＡ）＝８０／２０共重合体２５ｇを得た。
製造例１におけるＮ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド  メチルクロライド（ＤＭＡＰＡＡ−Ｑ）＝６０／４０共重合体をＮ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＨＥＡＡ）／メタクリル酸ラウリル（ＬＭＡ）＝８０／２０共重合体に変更した以外は同様に調製し、モノフルオロリン酸ナトリウム化Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド／メタクリル酸ラウリル共重合体＝８０／２０（水酸基：ジフルオロリン酸＝１：１６．５）を０．８ｇ得た。
【００５４】
製造例で得られた高分子化合物について、下記測定を行った。結果を表１に示す。
１．重量平均分子量（Ｍｗ）
１０ｍＭ硝酸ナトリウム、２０ｖｏｌ％アセトニトリルを含む水を溶離液とし、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより測定し、分子量５，８００〜８５３，０００のプルラン標準（Ｐ−８２、昭和電工製）にて換算して重量平均分子量を算出した。具体的には、乾燥物を１０ｍＭ硝酸ナトリウム、２０ｖｏｌ％アセトニトリルを含む水に溶解させ、０．５質量％溶液を調製した。カラムには東ソー（株）製ＴＳＫ−ＧｅｌＧ２５００ＰＷＸＬとＴＳＫ−ＧｅｌＧＭＰＷＸＬを連結して設置し、カラムオーブン設定温度４０℃、溶離液は１０ｍＭ硝酸ナトリウムと２０ｖｏｌ％アセトニトリルを含む水を用い、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出はＲＩにて行った。
【００５５】
２．フッ素導入率
高分子化合物０．１質量％水溶液１．６ｇに、１ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸水溶液２．４ｇを添加し、密封したＰＥ製蓋付チューブ中に入れて、１０５℃で１０分加熱した。その後、液０．４ｇを採取し、１．６ｇの１ｍｏｌ／Ｌクエン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．５）と混合した後、フッ素電極計（Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＥＡ９２０，Ｏｒｉｏｎ社製）によりフッ素量：Ｘp（ｐｐｍ）を定量した。高分子化合物全質量に対するフッ素の質量濃度（フッ素導入率：Ｆ（質量％））を、以下の式により算出した。
Ｆ＝Ｘp×１．２５
【００５６】
【表１】
2011046633.tif 000005
【００５７】
［実施例１〜１３］
下記表２に示す組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）を、各高分子化合物を水に溶解させて調製し、２剤式口腔用組成物を調製した。組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）を等量混合した混合物（混合液）の電荷濃度を表中に示す。なお、混合物（混合液）のｐＨは５〜７（室温：２５℃）であった。得られた２剤式口腔用組成物について、下記滞留率評価を行った。結果を表中に併記する。
【００５８】
[電荷濃度]
電荷濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝（Ｑ1／Ｍ1×Ｃ1−Ｑ2／Ｍ2×Ｃ2）×１０
組成物（Ａ）中の正電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ1（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「正電荷数−負電荷数」
Ｍ1（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ1（質量％）：混合物中の配合濃度
組成物（Ｂ）中の負電荷を有する高分子化合物において、
Ｑ2（電荷ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）：分子あたりの「負電荷数−正電荷数」
Ｍ2（ｇ／ｍｏｌ）：分子量
Ｃ2（質量％）：混合物中の配合濃度
【００５９】
[滞留率]
組成物（Ａ）５ｇと組成物（Ｂ）５ｇを同時に口腔内に入れ、３分洗口処理をした後、吐出して液を採取した。吐出液のフッ素量を、質量測定とフッ素電極による濃度測定から算出し、組成物（Ａ）５ｇと組成物（Ｂ）５ｇの混合液のフッ素に対する、フッ素減少分をフッ素滞留量として、口腔内のモノフルオロリン酸残基を有する高分子の滞留率を次式から算出した。
滞留率（質量％）＝（１−吐出液フッ素量／混合液フッ素量）×１００
【００６０】
[質量測定とフッ素電極による濃度測定]
洗口処理前の混合液の質量Ｍ0（ｇ）と、処理後の吐出液の質量Ｍ1（ｇ）を測定し、次に、洗口処理前の混合液のフッ素濃度Ｆ0（ｐｐｍ）と処理後の吐出液のフッ素濃度Ｆ1（ｐｐｍ）を下記のフッ素濃度定量法により測定した。採取した液の質量とフッ素濃度から、液中のフッ素量を次式により算出した。
混合液フッ素量（μｇ）＝Ｆ0（ｐｐｍ）×Ｍ0（ｇ）
吐出液フッ素量（μｇ）＝Ｆ1（ｐｐｍ）×Ｍ1（ｇ）
【００６１】
[フッ素濃度定量法]
試料溶液に等量の２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素水溶液を加え、５０℃で３時間加熱した後、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを加え中和した。次に、フッ素イオン電極（Ｔｈｅｒｍｏ ＥＬＥＣＴＲＯＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯ製Ｏｒｉｏｎ９６０９ＢＮＷＰフッ素複合電極）を用いてフッ素濃度の定量を行った。測定は、緩衝液として１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸カリウム液を用い５倍希釈して行った。
【００６２】
【表２】
2011046633.tif 000006
＊上段は、組成物（Ａ）又は（Ｂ）中の高分子化合物濃度（質量％）を示す。
下段は、混合物中の高分子化合物濃度（質量％）を示す。
【００６３】
［実施例１４，１５］
下記表３に示す組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）を、各高分子化合物を水に溶解させて調製し（なお、両性界面活性剤は組成物（Ｂ）に配合する）、２剤式口腔用組成物を調製した。組成物（Ａ）及び（Ｂ）の混合物の電荷濃度を表中に示す。得られた２剤式口腔用組成物について、上記滞留率評価を行った。結果を表中に併記する。
【表３】
2011046633.tif 000007
＊上段は、組成物（Ａ）又は（Ｂ）中の高分子化合物濃度（質量％）を示す。
下段は、混合物中の高分子化合物濃度（質量％）を示す。
【００６４】
［比較例１〜３］
下記表４に示す組成物（Ａ）、組成物（Ｂ）を、各高分子化合物を水に溶解させて調製し、２剤式口腔用組成物を調製した。組成物（Ａ）及び（Ｂ）の混合物の電荷濃度を表中に示す。得られた２剤式口腔用組成物について、上記滞留率測定を行った。結果を表中に併記する。
【００６５】
［比較例４］
リゾチーム（ｇ当たりの正電荷数０．６３（ｍｍｏｌ／ｍｏｌ））を０．４６質量％、ＭＦＰ−ＬＭＡ（ｇ当たりの負電荷数１．１０（ｍｍｏｌ／ｍｏｌ））を０．０９質量％含む１剤式口腔用組成物を調製した。１剤式口腔用組成物について、調製の次の日に上記滞留率測定を行った。結果を表中に併記する。
【００６６】
【表４】
2011046633.tif 000008
＊上段は、組成物（Ａ）又は（Ｂ）中の高分子化合物濃度（質量％）を示す。
下段は、混合物中の高分子化合物濃度（質量％）を示す。
【００６７】
［実施例１６］
下記組成の２剤式洗口剤を調製し、上記方法で滞留率を測定した。組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）から算出される電荷濃度は５であった。
【００６８】
【表５】
2011046633.tif 000009