(57)【要約】【課題】１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含む医薬組成物の提供。【解決手段】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びＺが明細書中に定義する通りであるような式（Ｉ）の化合物に関する。2011190277.tif 000029また、本発明は、この化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は概して、ホルモン依存性及び非依存性のガン、並びに、内分泌腺障害に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2011190277.tif 000027
のイミダゾール誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体であって、式中、：
・Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；
・Ｑは、直接的結合、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ（Ｏ）又は（ＣＨ２）ｎ（ｎは０、１又は２である）から選択される；
・Ｚは下記式で表される基である；
【化２】
2011190277.tif 000028
・ｐは１、２、３又は４である；
・ｑは０、１又は２である；
・破線は、Ｒ８及び／又はＲ９がベンゾチオフェン環の任意の位置にあってよいことを意味する；
・Ｒ３及びＲ８の一方がヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基であり、他方が水素、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２基である；
・Ｒ４が水素である；
・Ｒ９が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０基である。
【請求項２】
式中、：
・Ｒ３及びＲ８の一方がシアノ基である；かつ、
・他方が水素、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体。
【請求項３】
式中、：
・Ｒ９が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体。
【請求項４】
式中、：
・Ｒ９がヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ことを特徴とする請求項３に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体。
【請求項５】
式中、：
・Ｒ８が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＯＳＯ２ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２基である；
・Ｒ９が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・ｐ及びｑが請求項１に定義する通りである：
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体。
【請求項６】
式中、Ｒ８がＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である
ことを特徴とする請求項５に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体。
【請求項７】
式中、Ｒ９が水素、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ１０又はシアノ基である
ことを特徴とする請求項５又は６に記載の誘導体。
【請求項８】
式中、ＱがＳＯ２又はＣＯである
ことを特徴とする請求項５〜７のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項９】
式中、Ｒ３が水素、ハロゲン又はシアノ基である
ことを特徴とする請求項５〜８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１０】
式中、Ｒ１０及びＲ１１は水素である
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩及び立体異性体。
【請求項１１】
有効治療物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の誘導体、又は、その医薬品に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の誘導体、又は、その医薬品に許容される酸付加塩、及び、医薬品に許容される基剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記誘導体を０．１〜４００ｍｇ含む
ことを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
下記化合物から選択される：
５−ニトロ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）アセトアミド、４−｛Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、４−［Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［Ｎ−［（６−ベンジルオキシベンゾチエン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル、４−｛Ｎ−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−ヒドロキシベンゾチエン−３−イル）アセトアミド、４−［Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［Ｎ−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル、５−アミノ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、５−（アミノスルホニル）アミノ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、スルファミン酸３−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−１，１−ジオキシドベンゾチエン−６−イルエステル、スルファミン酸３−｛２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル、スルファミン酸３−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル、及び、スルファミン酸２−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル：
ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項１５】
下記化合物から選択される：
スルファミン酸３−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−１，１−ジオキシドベンゾチエン−６−イルエステル、スルファミン酸３−｛２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル、スルファミン酸３−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル、及び、スルファミン酸２−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル：
ことを特徴とする請求項１４に記載のイミダゾール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体、及び、これを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は一般的に、ホルモン依存性及び非依存性のガン及び内分泌腺障害の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
アロマターゼは、アンドロステンジオン又はテストステロンといった男性ホルモンがそれぞれエストロン及びエストラジオールといったエストロゲンに変わるという特定の転換の原因となる生理学的な酵素である（非特許文献１）。従って、女性の性的な分化、排卵、着床、妊娠、乳房及び子宮内膜における細胞増殖等の、エストロゲン誘導性又はエストロゲン依存性の正常又は異常な生物学的工程、並びに、男性における精子形成若しくは前立腺細胞増殖の調節、又は、骨構成若しくは免疫Ｔ細胞及びサイトカインのバランス等の非生殖機能の調節を妨害するために、アロマターゼの阻害が選択される（非特許文献２〜４参照）。
【０００４】
酵素ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２．、ＳＴＳ）は、エストロン硫酸からエストロンへの、及び、ＤＨＥＡ硫酸からＤＨＥＡへの加水分解を触媒する（非特許文献５及び６）。
【０００５】
ステロイドスルファターゼ経路は、乳ガンとの関連で、豊富な循環エストロン硫酸（Ｅ１Ｓ）プールからのエストロゲンの組織内局所的形成に関して、近年関心が集中している（非特許文献７及び８）。
【０００６】
この酵素の阻害により、Ｅ１Ｓからの遊離のエストロン（Ｅ１）（酵素的還元によってエストラジオール（Ｅ２）に転換可能）の生成が妨げられるであろう。エストロンスルファターゼ経路に加えて、現在、ＤＨＥＡ−Ｓが加水分解されたＤＨＥＡから得られるアンドロステンジオール（アジオール（ａｄｉｏｌ））という別の効果的なエストロゲンが、ホルモン依存性の乳房腫瘍の増殖及び発育を促進するもう一つの重要な一因である可能性があると考えられている。
【０００７】
女性におけるエストロゲンの形成を、図１中に概略的に表す。現在、ホルモン依存性のガン患者において、エストロゲン合成を阻害するためにアロマターゼ阻害剤が使用される。しかし、臨床試験によって、アロマターゼ阻害剤はエストロゲン受容体陽性腫瘍患者に対する効力が相対的に低いことが示された（非特許文献９及び１０）。このことは、ステロイドスルファターゼ経路が乳房腫瘍においてエストロゲン形成の別の重要な経路である可能性があることから説明される。
【０００８】
ＥＭＡＴＥ（非特許文献１１）、すなわちエストロン−３−スルファミン酸塩は歴史上標準的なステロイドスルファターゼ阻害剤であるが、その阻害機構からエストロゲン様であるという深刻な問題点を有する：酵素が不活性化される過程でスルファミン酸塩部が切断され、Ｅ１がＥ１ＳからではなくＥＭＡＴＥ自身から放出される（非特許文献１２）。
【０００９】
【化１】
2011190277.tif 000002
【００１０】
許容される薬剤の候補として、エストロゲン様特性を有さない誘導体を放出する他の非ステロイド系スルファミン酸塩化合物、６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥ等の標準的な非エストロゲン様スルファターゼ阻害剤が、文献中に提示されている（非特許文献１３）。
【００１１】
【化２】
2011190277.tif 000003
【００１２】
ヒトの炭酸脱水酵素は、二酸化炭素（ＣＯ２）と重炭酸塩イオン（ＨＣＯ３−）との転換を触媒し、生理学的及び病理学的過程に関与する。これらはホルモン依存性及び非依存性の発ガン性、転移侵襲過程、及び、古典的な化学／放射治療阻害剤に対する反応性が低い上記酵素を発現する低酸素症腫瘍を含む。特に、ＥＭＡＴＥは、ヒト炭酸脱水酵素阻害剤として知られるスルホンアミドであるアセタゾールアミドのヒト炭酸脱水酵素阻害能と類似する能力を有することが分かっている（非特許文献１４）。
【００１３】
従って、下記活性を少なくとも一つ、好ましくは少なくとも二つ有する化合物の取得に特に関心が持たれる：アロマターゼ阻害、ステロイドスルファターゼ阻害、及び、炭酸脱水酵素阻害。
【００１４】
最近、Ｂ．Ｐｏｔｔｅｒら（非特許文献１５）は、アロマターゼ阻害剤ＹＭ  ５１１のスルファモイル誘導体はＪＥＧ−３細胞のスルファターゼ及びアロマターゼ活性を阻害することを報告した。
【００１５】
【化３】
2011190277.tif 000004
【００１６】
エストロゲン依存性疾患の治療に有用であるとされる化合物が特許文献１中に記載されている。抗アロマターゼ特性を有するイミダゾール誘導体が特許文献２中に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許ＵＳ２００３／０００８８６２Ａ号
【特許文献２】国際特許ＷＯ２００４／０５４９８３号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＥＲら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９４，１５：３４２−３５５
【非特許文献２】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＥＲら，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５２：１８５−２１３
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９９，ｖｏｌｕｍｅ  ６，ｎ°２）の全体
【非特許文献４】Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（１９９８，ｖｏｌｕｍｅ  ４９，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｎ°１）の全体
【非特許文献５】Ｄｉｂｂｅｌｔ  Ｌ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９１，３７２，１７３−１８５
【非特許文献６】Ｓｔｅｉｎ  Ｃ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６４，１３８６５−１３８７２
【非特許文献７】Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ  ＪＲ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６９，２８７−２９２
【非特許文献８】Ｐｕｒｏｈｉｔ  Ａ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２００１，１７１，１２９−１３５
【非特許文献９】Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ−Ｇｅｒｔｓｃｈ  Ｍ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，３２Ａ，３９３−３９５
【非特許文献１０】Ｊｏｎａｔ  Ｗ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，３２Ａ，４０４−４１２
【非特許文献１１】Ａｈｍｅｄ  Ｓ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，９，２，２６３−２７３
【非特許文献１２】Ａｈｍｅｄ  Ｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，８０，４２９−４４０
【非特許文献１３】Ｐｕｒｏｈｉｔ  Ａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，６０，３３９４−３３９６
【非特許文献１４】Ｗｉｎｕｍ  Ｊら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２１９７−２２０４
【非特許文献１５】Ｂ．Ｐｏｔｔｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，２００３，３１９３−３１９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明において、１−Ｎ−フェニルアミノ基を含むイミダゾール誘導体が予想外にも高いアロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼ及び／又は炭酸脱水酵素の阻害能力を有していることが発見された。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明の目的の一つは、効果的なアロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼ及び／又は炭酸脱水酵素の阻害剤である１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体の提供である。
【００２１】
本発明の別の目的は、下記の１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体を有効成分として含む医薬組成物の提供である。
【００２２】
本発明の更に別の目的は、様々な疾患を治療又は予防するための、並びに、女性、男性、雌及び雄の野生動物又は家畜の生殖機能を管理するための薬の製造における、１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体の使用の提供である。
【００２３】
本発明の１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体は下記の一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化４】
2011190277.tif 000005
【００２５】
、並びに、その酸付加塩及び立体異性体で表わされ、式中、：
・Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；又は、Ｒ１及びＲ２が一緒になって飽和若しくは不飽和の５−，６−若しくは７−員環の炭素環を形成する；
・Ｑは（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａである；
・Ａは直接的結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５である；
・Ｘは直接的結合、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ５又はＣＲ６Ｒ７である；
・Ｚは次から選択される基である。
【００２６】
【化５】
2011190277.tif 000006
【００２７】
・ｍ及びｎは各々独立して０、１、２、３又は４である；
・ｐは１、２、３又は４である；
・ｑは０、１又は２である；
・破線は、Ｒ８及び／又はＲ９がベンゾチオフェン環の任意の位置にあってよいことを意味する；
・Ｒ３及びＲ８は各々独立して水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯ２ＯＲ１０、ＳＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＳＯ２ＯＲ１０、ＣＦ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２−テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＳＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾリル、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０−ＣＨＯ基である；
・Ｑ−Ｚが下式である場合、
【００２８】
【化６】
2011190277.tif 000007
【００２９】
ｎは０、１又は２であり、ｐは１であり、Ｒ３及びＲ８の一方はヒドロキシ、ニトロ、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯ２ＯＲ１０、ＳＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＳＯ２ＯＲ１０、ＣＦ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２−テトラゾリル、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１  ＯＳＯ２ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＳＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾリル、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０−ＣＨＯ基であり、他方は水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯ２ＯＲ１０、ＳＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＳＯ２ＯＲ１０、ＣＦ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２−テトラゾリル、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＳＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾリル、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０−ＣＨＯ基である；
・Ｒ４及びＲ９は各々独立して水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、  ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯ２ＯＲ１０、ＳＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＳＯ２ＯＲ１０、ＣＦ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２−テトラゾリル、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＳＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾリル、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０−ＣＨＯ基である；
・ｐが２、３又は４である場合、Ｒ９は同じであっても異なっていてもよい；
・Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；
・Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して水素、又は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；Ｒ１０は塩であってもよい；Ｒ１０及びＲ１１はこれらに結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一つ又は二つのヘテロ原子を含む５〜７員環の複素環を形成してもよい；
・Ｚが下式であり、
【００３０】
【化７】
2011190277.tif 000008
【００３１】
かつ、ｐが１である場合、Ｒ８及びＲ９はフェニル環と一緒になって、ベンズオキサチアジンジオキシド（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉａｚｉｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、ジヒドロベンズオキサチアジンジオキシド（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｔｈｉａｚｉｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、ベンズオキサチアジノンジオキシド（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉａｚｉｎｏｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、ベンズオキサチアゾールジオキシド（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉａｚｏｌｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、ベンズオキサジチアジアジンテトラオキシド（ｂｅｎｚｏｘａｄｉｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ  ｔｅｔｒａｏｘｉｄｅ）、ベンゾジチアジンテトラオキシド（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉａｚｉｎｅ  ｔｅｔｒａｏｘｉｄｅ）又はベンゾジオキサジチンテトラオキシド（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｄｉｔｈｉｉｎｅ  ｔｅｔｒａｏｘｉｄｅ）を形成してもよい；
・Ｚが下式であり、
【００３２】
【化８】
2011190277.tif 000009
【００３３】
ｐが１かつＱが（ＣＨ２）ｎであり、また、Ｒ８及びＲ９が独立してヒドロキシ、ニトロ、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯ２ＯＲ１０、ＳＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２ＳＯ２ＯＲ１０、ＣＦ２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ２−テトラゾリル、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＳＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾリル、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１０−ＣＨＯ基である場合、Ｒ３及びＲ４はこれらが属するフェニル環と一緒になってベンゾフラン又はＮ−メチルベンゾトリアゾールを形成してもよい。
【００３４】
これらが存在する場合、本発明は、本発明の化合物の付加塩又はその立体異性体に関する。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、効果的なアロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼ及び／又は炭酸脱水酵素の阻害剤である１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】女性におけるエストロゲンの形成を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
明細書及び特許請求の範囲中において、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味するものとする。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシル基である。好ましいアルキル基は炭素原子を１、２又は３つ有する。
【００３８】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味するものとする。
【００３９】
用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基」は、炭素原子を３〜８個有する飽和単環式炭化水素を意味するものとする。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基である。
【００４０】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、Ｒが上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるＯＲ基を意味するものとする。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はイソペンチルオキシ基である。好ましいアルコキシ基は炭素原子を１、２又は３つ有する。
【００４１】
用語「アシル基」は、下記の基を意味するものとする。
【００４２】
【化９】
2011190277.tif 000010
【００４３】
式中、Ｒ’は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（用語「アルキル基」は上記に定義する）である。アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はバレリル基である。好ましいアシル基はアセチル基及びホルミル基である。
【００４４】
Ｒ１０の定義において、「塩」は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩等のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又は、アンモニアとの塩、又は、トリエチルアミン、エタノールアミン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン等の有機アミンとの塩を意味するものとする。本発明の範囲内において、上記はＯＲ１０部位を有する基に適用する。
【００４５】
５〜７員環の複素環は不飽和又は飽和であってよく、例えばテトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンを含む。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸と、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びメタンスルホン酸等の有機カルボン酸と、酸付加塩を形成する。医薬品に許容される塩が特に好ましい。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のうち、下記条件の少なくとも一つを満たす化合物が好ましい：
・Ｒ３及びＲ８が各々独立して、水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ４及びＲ９が各々独立して、水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ１及びＲ２が各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；
・Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が  各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、式中、：
・Ｒ３及びＲ８の一方がヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；かつ、
・他方が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１  ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ものが特に好ましい。
【００４９】
これらの化合物は、式中、：
・Ｒ３及びＲ８の一方がヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；かつ、
・他方が水素、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２基である：
ものが特に好ましい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、式中、：
・Ｒ３及びＲ８の一方がシアノ基である；かつ、
・他方が水素、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ものが好ましい。
【００５１】
式中、：
・Ｒ４及びＲ９の一方が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；かつ、
・他方が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
である化合物が更に好ましい。
【００５２】
上記以外には、式中、：
・Ｒ４が水素、ヒドロキシ、シアノ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ９が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ基である：
である化合物が好ましい。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、式中、：
・Ｒ４が水素である；かつ、
・Ｒ９がヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
であるものが特に好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｚが下式であるものが特に好ましい。
【００５５】
【化１０】
2011190277.tif 000011
【００５６】
式中、Ｒ８及びＲ９は上記に定義する。
【００５７】
上記の定義した化合物において、Ｒ８及びＲ９は以下であることが好ましい。
・Ｒ８が水素、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＯＳＯ２ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２基である；
・Ｒ９が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である。
・ｐ及びｑが上記に定義するものである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｑが、直接的結合、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ（Ｏ）又は（ＣＨ２）ｎ（ｎは０、１又は２である）から選択されるものが特に好ましい。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【００６０】
【化１１】
2011190277.tif 000012
【００６１】
式中：
・Ｑは、ｎが０、１又は２の（ＣＨ２）ｎである；
・Ｒ３及びＲ８の一方がヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基であり、他方が水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ４及びＲ９は各々独立して、水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；
・ｐは１、２、３又は４である；
・Ｒ８及びＲ９はこれらが属するフェニル環と一緒になって、ベンズオキサチアジンジオキシド又はジヒドロベンズオキサチアジンジオキシドを形成してよい；
・Ｒ３及びＲ４はこれらが属するフェニル環と一緒になって、ベンゾフラン又はＮ−メチルベンゾトリアゾールを形成してよい。
【００６２】
これら式（ＩＩ）の化合物のうち、下記条件の少なくとも一つを満たす化合物が好ましい：
・Ｑは、ｎが０、１又は２の（ＣＨ２）ｎである；
・Ｒ８はヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ９は水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・ｐは１、２、３又は４である。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物は、式中、：
・ｎが０又は１である；
・Ｒ１及びＲ２が各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；
・Ｒ４及びＲ９が各々独立して、水素、ハロゲン、又は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ものが最も好ましい。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物は、式中、：
・ｎが０又は１である；
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が各々水素である；
・Ｒ９が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ものが特に好ましい。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物は、式中、：
・ｎ及びｐが１である；
・Ｒ８がヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＯＳＯ２ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２基である；
・Ｒ９がヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＨＯ基である。
・Ｒ３がシアノ、ヒドロキシ、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ４が水素、又は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である：
ものが特に好ましい。
【００６６】
これらの化合物のうち、下記条件の少なくとも一つを満たす化合物も好ましい：
・Ｒ３及びＲ８の一方がヒドロキシ、シアノ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基、好ましくはシアノ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；かつ、
・他方がヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基、好ましくはヒドロキシ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である。
【００６７】
これらの式（ＩＩ）の化合物のうち、Ｒ１０及びＲ１１が水素であるものが最も好ましい。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【００６９】
【化１２】
2011190277.tif 000013
【００７０】
式中、：
・Ｑが（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−である；
・Ａが直接的結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５である；
・Ｘが直接的結合、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ５又はＣＲ６Ｒ７である；
・ｍ及びｎが各々独立して０、１、２、３又は４である；
・Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は各々独立して水素、又は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＰＯ（ＯＲ１０）２、ＯＣＨＯ、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾリル、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＯＨ、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１ＯＨ、ＮＯＨ−ＣＨＯ、ＮＯＨＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＯＳＯ２ＮＲ１０ＯＨ基である；
・ｐは０、１又は２である；
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；Ｒ１０は塩であってもよい；Ｒ１０及びＲ１１はこれらに結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一つ又は二つのヘテロ原子を含む５〜７員環の複素環を形成してもよい；
・破線は、Ｑ及び／又はＲ８及び／又はＲ９がベンゾチオフェン環の任意の位置にあってよいことを意味する。
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物のうち、下記条件の少なくとも一つを満たす化合物が好ましい：
・Ｒ３が水素、ハロゲン又はシアノ基である；
・Ｒ８がＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ９が水素、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＯＲ１０又はシアノ基である；
・Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が  各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【００７２】
Ｑが（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａであり、式中、ｍが０、１又は２であり、Ｘが直接的結合、ＳＯ２又はＣＯであり、ｎが０であり、Ａが直接的結合である式（ＩＩＩ）の化合物もまた好ましい。
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物が特に好ましい。
【００７４】
【化１３】
2011190277.tif 000014
【００７５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びｐは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００７６】
式（ＩＶ）の化合物は、式中、：
・Ｒ３がシアノ又はＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基である；
・Ｒ８がヒドロキシ、シアノ、ＯＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＨＯ、テトラゾリル基である；
・Ｒ９が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はＣＯ２Ｒ１０基である；かつ、
・Ｑが式（Ｉ）の化合物について上記に定義する通りである：
ものが特に好ましい。
【００７７】
本発明の化合物は、酵素アロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼ及び／又は炭酸脱水酵素を阻害可能であるため、単独で又は他の有効成分と併用して、人間及び野生動物又は家畜の、任意のホルモン依存性又は非依存性ガンの治療又は予防に使用可能である。本発明の化合物は、アロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼを阻害可能であるため、人間及び野生動物又は家畜の、エストロゲンに調節される生殖機能の管理に好適である。
【００７８】
上記状態の治療又は予防において、本発明の化合物を、単独で、又は、エストロゲン阻害剤、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、アロマターゼ阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アンドロゲン阻害剤、ステロイドスルファターゼ阻害剤、リアーゼ阻害剤、プロゲスチン又はＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニストと併用して使用可能である。本発明の化合物は、放射線療法剤；シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド若しくはトロホスファミド（ｔｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）といったナイトロジェンマスタード類似体等の化学療法剤；チオテパといったエチレンイミン；カルムスチン  といったニトロソ尿素；テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）若しくはダカルバジンといった溶解式の薬剤；メトトレキサート若しくはラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）といった葉酸代謝拮抗剤；チオグアニン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）若しくはフルダラビンといったプリンアナログ；フルオロウラシル、テガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）若しくはゲムシタビンといったピリミジンアナログ；ビンブラスチン、ビンクリスチン若しくはビノレルビンといったビンカアルカロイド若しくはアナログ；エトポシド、タキサン剤、ドセタキセル若しくはパクリタクセルといったポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）誘導体；ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン若しくはミトキサントロンといったアントラサイクリン若しくはアナログ；ブレオマイシン若しくはマイトマイシンといった細胞傷害性抗生物質；シスプラチン、カルボプラチン若しくはオキサリプラチンといったプラチナ化合物；リツキシマブといったモノクローナル抗体；ペントスタチン、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン若しくはビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）といった抗腫瘍剤；又は、プロスタグランジン阻害剤（ＣＯＸ  ２／ＣＯＸ  １阻害剤）との併用でも使用可能である。
【００７９】
また、本発明の化合物は、単独で、又は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニスト、発情妊娠前（ｅｓｔｒｏｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）避妊薬、プロゲスチン、プロゲスチン阻害剤又はプロスタグランジン阻害剤等の一種又は数種の他の治療薬と併用して、人間及び野生動物又は家畜の、雄又は雌の生殖能力、妊娠、堕胎又は出産等のエストロゲンに調節される生殖機能の制御又は管理にも使用可能である。
【００８０】
乳房組織はエストロゲンに刺激される増殖及び／又は分化の影響を受けるため、アロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼ及び／又は炭酸脱水酵素の阻害剤を、女性の良性胸部疾患、男性の女性化乳房、並びに、男性及び女性における又は雄若しくは雌の家畜における、転移を伴う又は伴わない良性又は悪性の乳房腫瘍の治療又は予防に使用可能である。また、本発明の化合物は、良性又は悪性の子宮又は卵巣の疾患の治療又は予防にも使用可能である。いずれの場合においても、本発明の化合物を、単独で、又は、アンドロゲン阻害剤、エストロゲン阻害剤、プロゲスチン、若しくは、ＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニスト等の一種若しくは数種の他の性内分泌腺治療薬と併用して使用可能である。
【００８１】
酵素ステロイドスルファターゼがＤＨＥＡ硫酸を活性型男性ホルモン（テストステロン及びジヒドロテストステロン）の前駆体であるＤＨＥＡに転換することから、本発明の化合物は、単独で、又は、アンドロゲン阻害剤、エストロゲン阻害剤、ＳＥＲＭ、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤、若しくは、ＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニスト等の一種又は数種の他の性内分泌腺治療薬と併用して、男性ホルモン性脱毛症（男性型の脱毛）（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｒら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，１３４２−１３４８）、多毛症、座瘡（Ｂｉｌｌｉｃｈ  Ａら，１９９９，国際特許ＷＯ９９５２８９０号）等の男性ホルモン依存性疾患、前立腺又は精巣の良性又は悪性疾患（Ｒｅｅｄ  ＭＪ，Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９３，４５，５１−６２）の治療又は予防にも使用可能である。
【００８２】
また、ステロイドスルファターゼの阻害剤は、ラットにおいて学習及び空間記憶力を増強できることから、認知機能障害の治療に影響を与える可能性もある（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＤＡ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２０００，８６５，２８６−２９０）。神経ステロイドであるＤＨＥＡ硫酸は、アセチルコリン、グルタミン酸塩及びＧＡＢＡに関与するものを含む多くの神経伝達系に影響を及ぼし、その結果、神経細胞の興奮を増大させる（Ｗｏｌｆ  ＯＴ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，１９９９，３０，２６４−２８８）。従って、本発明の化合物は、中枢神経系中のＤＨＥＡレベルを増加させることにより、特にアルツハイマー病を含む老人性痴呆症の治療にとって、認知機能の増強にも有用である。
【００８３】
また、エストロゲンは、主要な免疫機能であるＴｈ１とＴｈ２との間のバランス調節に関与しているため、狼瘡、多発性硬化症及び慢性関節リウマチ等の性依存性自己免疫疾患の治療又は予防において有用である可能性がある（Ｄａｙｎｅｓ  ＲＡ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１９９０，１７１，９７９−９９６）。更に、ステロイドスルファターゼの阻害は、接触アレルギー及びコラーゲン誘発性関節炎のげっ歯類モデルにおいて保護的な役割を果たすことが分かった（Ｓｕｉｔｔｅｒｓ  ＡＪ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７，９１，３１４−３２１）。
【００８４】
２−ＭｅＯＥＭＡＴＥを使用した研究により、ステロイドスルファターゼ阻害剤は強力なエストラジオール非依存性の増殖阻害効果を有することが示された（ＭａｃＣａｒｔｈｙ−Ｍｏｏｒｏｇｈ  Ｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，６０，５４４１−５４５０）。本発明の化合物によって、予想外にも、腫瘍ステロイドスルファターゼはあまり阻害されていないのに腫瘍が小さくなった。これを考慮すると、本発明の化合物により、乳房、子宮内膜、子宮、前立腺若しくは精巣又はこれらから生じる転移組織を含む任意の組織のガン細胞内において上記新規化学物質と微小管ネットワークとが大きく相互作用し、これによって細胞分裂が減少したのであろう。従って、本発明の化合物は、エストロゲン非依存性のガンの治療に有用である可能性がある。
【００８５】
従って、本発明の化合物は、エストロゲン依存性疾患又は障害、すなわちエストロゲン誘導性又はエストロゲン刺激性の疾患又は障害の治療又は予防に特に有用である（Ｇｏｌｏｂ  Ｔ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，３９４１−３９５３）。
【００８６】
また、本発明の化合物は炭酸脱水酵素（ＣＡ）の阻害剤である。この特性を有するため、ホルモン非依存性ガンにおいて上記化合物が重要となる。ＣＡ  ＩＩについての免疫組織化学的研究により、悪性の脳腫瘍（Ｐａｒｋｋｉｌａ  Ａ−Ｋ．ら，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，１９９５，２７：９７４−９８２）並びに胃及び膵臓のガン（Ｐａｒｋｋｉｌａ  Ｓ  ら，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９５，２７：１３３−１３８）においてこれが発現していることが示され、最近では、ＣＡ  ＩＸ及びＸＩＩもいくつかの腫瘍において発現していて、機能的に腫瘍形成に関与する可能性があることが実証された。最近、Ｉｖａｎｏｖら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５：１２５９６−１２６０１）は、腫瘍に関連するＣＡ  ＩＸ及びＸＩＩが、ガン細胞周囲の細胞外媒体の酸性化に関与していて、腫瘍の成長及び拡大を補助する微小環境を作る可能性があるという仮定を提示した。アセタゾルアミドが４つの腎臓ガン細胞系における侵入能力を著しく阻害し（Ｐａｒｋｋｉｌａ  Ｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０００，９７：２２２０−２２２４）、この効果はこれらの細胞中に発現するＣＡ  ＩＩ、ＩＸ及びＸＩＩに起因するということが示されている。白血病細胞は循環により骨髄から他の器官へと容易に転移可能であるが、白血病は、髄外性腫瘍形成能、すなわち転移能がそれぞれ異なる。他のガン細胞による侵入においてＣＡ活性が必須である場合、同様に、活性ＣＡは白血病細胞中でも機能する可能性があると予測できる。
【００８７】
本明細書中において、用語「併用する」又は「併用」は、投与時間、及び、ある時間における任意の薬剤の投与量に関係なく、本発明の化合物と一種以上の他の薬剤とを併用投与する任意の方法を指す。上記併用投与は、例えば同時に、連続して、又は、時間をかけて実施可能である。
【００８８】
上記の任意の疾患又は障害を治療／予防するために、本発明の化合物を、例えば経口で、局所的に、非経口的に、医薬品に許容される従来の非毒性の基剤、補助剤及び媒体を含む投与単位型の調製物として投与可能である。このような投薬形態は例示として示すものであり、当業者であれば、本発明の化合物を投与するための調製物をこれら以外の投与形態で開発できる可能性がある。本明細書中において、用語「非経口的」は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は点滴を含む。本発明の化合物は、人間の治療以外にも、マウス、ラット、馬、畜牛羊（ｃａｔｔｌｅ  ｓｈｅｅｐ）、犬、猫等の温血動物の治療にも効果的である。
【００８９】
上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性若しくは油性懸濁液、分散可能粉末若しくは顆粒、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル、又は、シロップ若しくはエリキシル剤等の、経口使用に適した形態のものであってよい。経口用組成物は、従来既知の任意の医薬組成物製造法によって調製可能であり、このような組成物は、高品質で味の良好な医薬品とするために、甘味料、着香料、着色料及び防腐剤からなる群より選択される一種以上の物質を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な、医薬品に許容される非毒性の補形薬と有効成分とを混合して含む。上記補形薬は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム等の活性のない賦形剤；例えばコーンスターチ若しくはアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン若しくはアラビアゴム等の結合剤；並びに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルク等の滑剤であってよい。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、公知の方法で被覆して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることにより効果を長時間持続させたものであってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の時間遅延用物質を使用してよい。
【００９０】
また、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号中に記載されている方法で錠剤を被覆して、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００９１】
また、経口用調製物は、（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の）活性のない固体の賦形剤と有効成分とを混合して含むハードゼラチンカプセルとして、又は、水若しくは（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油等の）油状媒体と有効成分とを混合して含むソフトゼラチンカプセルとしてもよい。
【００９２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な補形薬と有効成分とを混合して含むものである。このような補形薬とは、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤；例えば（レシチン等の）天然リン脂質、又は、（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又は、（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル等の）エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合物、又は、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル等の）エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合物等の分散剤又は湿潤剤である。また、上記水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル等の一種以上の防腐剤、一種以上の着色料、一種以上の着香料、及び、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の一種以上の甘味料を含んでいてもよい。
【００９３】
油性懸濁液は、有効成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油等の植物油中に、又は、流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁することによって調製してよい。上記油性懸濁液は、例えば密蝋、固形パラフィン又はアセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてよい。上記甘味料及び着香料を添加することによって、味の良好な経口調製物を調製してもよい。このような組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによって保存してよい。
【００９４】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切な分散可能な粉末及び顆粒において、有効成分は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合されている。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の例としては、既に上述したものが挙げられる。また、上記以外の補形薬、例えば甘味料、着香料及び着色料等を使用してもよい。また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油等の植物油、又は、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又は、これらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば大豆レシチン等の天然リン脂質、及び、（例えばモノオレイン酸ソルビタン等の）脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステル又は部分エステル、及び、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってよい。また、上記エマルションは、甘味料及び着香料を含んでいてよい。
【００９５】
上記医薬組成物は、注射可能な無菌の水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び上述の懸濁剤を使用して公知の技術によって調製してもよい。また、上記注射可能な無菌の調製物は、非経口経路において許容される非毒性の賦形剤又は溶媒中に溶解又は懸濁した、注射可能な無菌の溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液等）であってもよい。許容される媒体及び溶媒のうちで使用できるのは、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の弱刺激性の不揮発性油を使用してもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸を注射可能薬剤の調製に使用することもできる。
【００９６】
１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量、又は、患者１人について１日当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量が、上記症状の治療において有用である。
【００９７】
基剤物質と併用することにより単回投与用の形態を作成できる有効成分の量は、治療対象及び各投与法によって異なるであろう。投与単位型の調製物は、一般的に、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、概して０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇ含むであろう。
【００９８】
しかし、当然のことながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、及び、治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって異なるであろう。
【００９９】
別の目的によれば、本発明は上記疾患、障害又は状態の治療又は予防に関する。上記方法は、治療を要する患者（人間又は動物）に治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬品に許容される酸付加塩を投与することを含む。
【０１００】
式（Ｉ）の１−Ｎ−アリール−アミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体及びその酸付加塩は、次の概略的なスキームＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶにより調製可能である；式中、（）ｍは（ＣＨ２）ｍ、（）ｎは（ＣＨ２）ｎを表わす。
【０１０１】
【化１４】
2011190277.tif 000015
【０１０２】
スキームＩａに従い、アニリン誘導体（１）とハロゲノ誘導体、アルキル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体（２）との標準条件における縮合により、Ｎ，Ｎ−二置換アニリン（３）を取得可能である（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））。ハロゲノ誘導体、アルキル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体（２）の大部分は市販されている、又は、通常の化学的方法（実験の部分を参照）により合成される。
【０１０３】
標準条件で化合物（３）をそのニトロソ誘導体に転化させた後、還元して、式（４）の１，１−二置換ヒドラジンを得る。
【０１０４】
また、上記１，１−二置換ヒドラジン（４）は、Ｕ．Ｌｅｒｃｈ及びＪ．Ｋｏｎｉｇが記載する条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，２，１５７−８）又はＪ．Ｃｈｕｎｇらが記載する条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３，４７１７−２０）で、式（５）のヒドラジンと式（２）の化合物とを選択的にＮ−アルキル化することによっても調製できる。その後、（４）とジアルキルオキシアルキルイソチオシアネート誘導体又はエチレンジオキシアルキルイソシアネート誘導体とを縮合させることによってチオセミカルバジド（６）が得られ、これを酢酸又は硫酸等の酸で処理することによって１−アミノイミダゾール−２−チオン（７）に変換する。
【０１０５】
Ｓ．Ｇｒｉｖａｓ及びＥ．Ｒｏｎｎｅが記載する条件（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９５，４９，２２５−２２９）で酢酸中において（７）を脱硫することによって、最終的に１−Ｎ−フェニル−アミノ−１Ｈ−イミダゾール（８）が得られ、これをその医薬品に許容される酸付加塩の一種に任意に転化させる。
【０１０６】
また、Ｎ−イミダゾロアニリン（ｉｍｉｄａｚｏｌｏａｎｉｌｉｎｅ）（９）とハロゲノ誘導体、アルキル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体（２）との標準条件における縮合により、Ｒ３又はＲ４が電子吸引基であるような上記化合物（８）を取得可能である（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））。
【０１０７】
Ｒ８がエステルである場合、通常の化学的方法による化合物（８）の鹸化によってカルボン酸誘導体を得る。
【０１０８】
Ｒ８がスルファミドである場合、上記は正確に置換されたアルキル誘導体又はハロゲノ誘導体（２）により直接取得可能である。
【０１０９】
Ｒ８がシアノ基である場合、アジ化ナトリウムを使用する反応によりテトラゾリル基を得る（Ｋｉｙｏｔｏ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，９１０−１４）。
【０１１０】
化合物（９）を、化合物（４）から化合物（８）を得るための本明細書記載の方法と類似する方法で得る。
【０１１１】
【化１５】
2011190277.tif 000016
【０１１２】
スキームＩｂに従い、三臭化ホウ素を使用する（ＭｃＯｍｉｅ．Ｊ．Ｆ．Ｗ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９−９２）、又は、ピペリジンを使用する（Ｎｉｓｈｉｏｋａ  Ｈ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００，２，２４３−４６）、又は、水素化による（Ｆｅｌｉｘ  Ａ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９７８，４３，４１９４−９７）メトキシ又はベンジルオキシ誘導体（８）の脱保護により、ヒドロキシ化合物（１０）を得る。塩化スズによる、又は、ルテニウム及びヒドラジンを使用するニトロ化合物（８）の還元により（国際特許ＷＯ０２０５１８２１号）、アミノ化合物（１２）を得る（Ｍａｔａｓｓａ  Ｖ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９０，３３，２６２１−２９）。
【０１１３】
これらの化合物は、水素化ナトリウム及びスルファモイルクロリドで処理することによって（Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ．Ｐ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００２，４５，４３１０−２０）、又は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中においてスルファモイルクロリドと反応させることによって（Ｍａｋｏｔｏ  Ｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，７０４７−５１）、対応するスルファミン酸塩（１１）又はアミノスルホニルアミン（１３）に転換される。
【０１１４】
これらのヒドロキシ化合物は、酢酸ホルミル（ｆｏｒｍｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）を使用する処理によりギ酸エステル誘導体に（Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ  Ｅ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００４，１４，４９９９−５００２）、又は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを使用する処理により１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸誘導体に（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，１，２９−３０）転換可能である。
【０１１５】
アミノ基と水酸基とをオルト位に有する化合物（１０）又は（１２）は、Ｋ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ（Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９１，５６，２３，６５０８−６５１６）が提案する条件に従って、対応するベンズオキサチアゾールに転換可能である。ＸがＣＯ又はＣＳである場合、ケトン、チオケトン、アミド、チオアミドの還元を、下記標準条件（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））により実施する。上記還元段階は合成工程の任意の段階において有効である可能性がある。
【０１１６】
【化１６】
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【０１１７】
スキームＩＩａに従い、化合物（１）及び（１４）からスキームＩａで化合物（３）を得る方法と同様に、又は、Ｎ−イミダゾロアニリン（９）とハロゲノ誘導体、アルキル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体（１４）との標準条件における縮合により、化合物（１５）を取得可能である（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））。ハロゲノ誘導体、アルキル誘導体、スルホニル誘導体又はスルフィニル誘導体（１４）の大部分は市販されている、又は、通常の化学的方法（実験の部分を参照）により合成される。
【０１１８】
Ｒ８がエステルである場合、通常の化学的方法による化合物（１５）の鹸化によってカルボン酸誘導体を得る。
【０１１９】
Ｒ８がスルファミドである場合、上記は正確に置換されたアルキル誘導体又はハロゲノ誘導体（１４）により直接取得可能である。
【０１２０】
Ｒ８がシアノ基である場合、アジ化ナトリウムを使用する反応によりテトラゾリル基を得る（Ｋｉｙｏｔｏ  Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，９１０−１４）。
【０１２１】
三臭化ホウ素を使用する（ＭｃＯｍｉｅ．Ｊ．Ｆ．Ｗ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９−９２）、又は、水素化による（Ｆｅｌｉｘ  Ａ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９７８，４３，４１９４−９７）メトキシ又はベンジルオキシベンゾチオフェン（１５）の脱保護により、ヒドロキシベンゾチオフェン（１６）を得る。塩化スズによるニトロベンゾチオフェン化合物（１５）の還元により、アミノベンゾチオフェン（１８）を得る（Ｍａｔａｓｓａ  Ｖ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９０，３３，２６２１−２９）。
【０１２２】
上記化合物（１６）及び（１８）は、化合物（１１）又は（１３）の合成における条件と同じ条件で、対応するスルファミン酸塩（１７）又はアミノスルホニルアミン（１９）に転換される。
【０１２３】
Ｇｒｉｖａｓ  Ｓ．及びＲｏｎｎｅ  Ｅ．が記載する条件（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９５，４９，２２５−２２９）でトリフルオロ酢酸中において過酸化水素により、又は、塩化メチレン中においてメタ−クロロ−過安息香酸によりベンゾチオフェンの硫黄を酸化することによって、酸化ベンゾチオフェンを得る（Ｏｎｇ  Ｈ．Ｈ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９８７，３０，１２，２２９５−２３０３）。
【０１２４】
ＸがＣＯ又はＣＳである場合のアミド、チオアミド、ケトン、チオケトンの還元、又は、酸化硫黄基の還元を、Ｅｌｌｅｆｓｏｎ  Ｃ．（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９８１，２４，  １１０７−１０）、Ｈａｊｏｓ  Ｊ．（Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｈｙｄｒｉｄｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７９）若しくはＤｒａｂｏｗｉｃｚ  Ｓ．（Ｏｒｇ  Ｐｒｅｐ  Ｐｒｏｃｅｄ  Ｉｎｔ，１９７７，９，６３−８３）及びＢｏｒｄｗｅｌｌ  Ｊ．  （Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９５１，７３，２２５１−５３）が記載する標準条件、又は、標準条件（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））により実施する。上記酸化及び還元段階は合成工程の任意の段階において有効である可能性がある。
【０１２５】
【化１７】
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【０１２６】
スキームＩＩｂに従い、化合物（１）及び（２０）又は（９）及び（２０）から化合物（３）を合成する方法と同様に、化合物（２０）を合成する。
【０１２７】
３−ハロゲノベンゾチオフェン誘導体（２１）を、金属水酸化物水溶液（Ｓｖｏｂｏｄａ  Ｊ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  ｃｏｍｍ，２０００，６５，７，１０８２−９２、又は、Ｓａｌｌ  Ｄ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，４，６４９−６３）で処理することにより３−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体（２２）を得る、又は、アセトン又はエタノール中でアンモニア水溶液で処理することにより（Ｂｏｒｄｗｅｌｌ  Ｆ．，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９４８，７０，１９５５−５８）３−アミノベンゾチオフェン誘導体（２４）を得る。
【０１２８】
２−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体（２２）又は２−アミノベンゾチオフェン誘導体（２４）は、ピリジン塩酸塩を使用する２−メトキシベンゾチオフェン誘導体（２１）の脱保護により（Ｃａｎｎｉｚｚｏ  Ｓ．，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，１９９０，２７，２１７５−７９）、又は、塩化スズによる２−ニトロベンゾチオフェン化合物（２１）の還元により（Ｍａｔａｓｓａ  Ｖ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９０，３３，  ２６２１−２９）、それぞれ実施される。
【０１２９】
化合物（１１）又は（１３）の合成における条件と同じ条件で上記化合物（２２）及び（２４）をスルファモイル化することにより、（２３）及び（２５）を取得可能である。
【０１３０】
リチウムアミド又はアルキルを使用する２−Ｈ−ベンゾチオフェン誘導体（２１）のプロトン脱付加により、Ｃ−２位をリチオ化する。塩化スルフリルの添加によりクロロスルホニル化合物を得、これをアセトン中においてアンモニア水溶液で処理（Ｇｒａｈａｍ  Ｓ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９８９，３２，２５４８−５４）して２−スルホンアミドベンゾチオフェン誘導体（２１）を得る、又は、ドライアイス添加後に加水分解することによって２−カルボン酸ベンゾチオフェン誘導体（２１）を得る（Ｍａｔｅｃｋａ  Ｄ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９７，４０，７０５−１６）。
【０１３１】
３−Ｈ−ベンゾチオフェン誘導体を塩化トリクロロアセチル／塩化アルミニウムで処理した後に水（Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ  Ｒ．，Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍ，１９８５，１５，８，  ７１１−１３）又はアンモニア水溶液（Ｔｕｒｎｂｕｌｌ  Ｋ．，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ，２０００，３７，２，３８３−８８）で加水分解することにより３−カルボン酸又はカルボキサミドベンゾチオフェン誘導体（２１）を調製する。
【０１３２】
Ｃｈａｐｍａｎ  Ｎ．（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０，１８，２４３１−３５）又は、Ｈａｇｅｍａｎ  Ｗ．（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，３４３５１７３，１１  Ａｐｒｉｌ  １９８５）が記載する条件により、３−スルホンアミド誘導体（２１）を調製する。
【０１３３】
ベンゾチオフェン上の硫黄の酸化、及び、カルボキサミド、チオアミド、ケトン、チオケトン、酸化硫黄基の還元を、合成の任意の段階において、本明細書に上述した条件と同様に実施可能である。
【０１３４】
【化１８】
2011190277.tif 000019
【０１３５】
スキームＩＩＩによれば、Ｎ−イミダゾロアニリン（９）とイソシアネート誘導体（２６）との標準条件における縮合により、化合物（２７）を得る（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））。イソシアネート誘導体（２６）の大部分は市販されている、又は、通常の化学的方法により合成される。
【０１３６】
化合物（２８）及び（３０）は、スキームＩｂ中の化合物（１０）及び（１２）の合成法と同様の方法で合成する。
【０１３７】
化合物（２９）及び（３１）は、スキームＩｂ中の化合物（１１）及び（１３）の合成法と同様の方法で合成する。
【０１３８】
【化１９】
2011190277.tif 000020
【０１３９】
スキームＩＶにより、ジアリール化合物（３３）を、誘導体（３２）を使用する化合物（８）の合成法と同様の方法で合成可能である。誘導体（３２）は市販されている、又は、通常の化学的方法（例えば、Ｂｕｒａｗａｙ  Ｓ，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９５５，２５５７；Ｔｉｌｌｅｙ  Ｊ  Ｗ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９８９，３２，８，１８１４）により合成される。
【０１４０】
【化２０】
2011190277.tif 000021
【０１４１】
スキームＶにより、複素環式化合物（３４）を使用する化合物（８）の合成法と同様の方法で化合物（３５）を合成する（いずれの位置にも窒素原子が一つ又は二つ）。複素環式化合物（３４）は市販されている、又は、通常の化学的方法により合成される（次の例を参照）。次の文献（Ｂｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１９９６，６，２１，２６１３；Ｍｙｅｒｓ  Ａ  Ｇ，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９６，６１，８１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，１９，４０８５）に従い、又は、カルボン酸から（国際特許ＷＯ０１７７０７８号）、ハロゲノピリジン誘導体（３４）を取得可能である。アルキルピリミジンから（Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ，Ｃｏｌｌｅｃｔ，Ｃｚｅｃｈ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，１９６８，３３，７，２２６６；Ｋｕｎｉｅｄａ  Ｔ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９７１，９３，３４８７）通常のハロゲン化により（Ｉｓｏｄａ  Ｓ，Ｃｈｅｍ  ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，１９８０，２８，５，１４０８；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ニューヨーク））、又は、カルバルデヒドから（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ，１９６７，１００，１１，３６６４；Ａｄａｍｓ  Ｊ  Ｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１９９８，８，２２，３１１１）ハロゲノピリミジン誘導体（３４）を取得可能であり、また、カルボン酸（Ｈｕｆｆｍａｎ  Ｋ  Ｒ，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２７，１９６２，５５１；Ｄａｖｅｓ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９６１，２６，２７５５）を酸塩化物（３４）に変形可能である。アルキルピラジンから（Ｌｕｔｚ  Ｗ  Ｂ，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９６４，２９，４１５）臭素処理により、又は、カルバルデヒド（米国特許ＵＳ３５５８６２５号）からハロゲノピラジン誘導体（３４）を取得可能であり、また、カルボン酸（Ｓａｔｏ  Ｎ，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ，１９，１９８２，４０７−４０８；Ｆｅｌｄｅｒ  Ｐ，Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ，１９６４，４７，８７３）を酸塩化物（３４）に変形可能である。Ｐｉｒａｓ  Ｓ（Ｆａｒｍａｃｏ，１９９３，４８，９，１２４９）Ｙａｎａｉ，（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７６，４，１３３１）に従い、又は、アルキルピリダジンのハロゲン化により（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ  Ｐｒａｋｔ  Ｃｈｅｍ，１９７０，３１２，  ５９１；ドイツ特許ＤＥ１９５０４９１号）ハロゲノピリダジン誘導体（３４）を取得可能であり、また、カルボン酸（Ｂｏｇｅｒ  Ｄ  Ｌ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９８７，１０９，９，２７１７）を酸塩化物（３４）に変形可能である。
【０１４２】
全てのスキームＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖについて、スキームＩａについて上述した方法でカルボン酸誘導体、スルファミド誘導体及びテトラゾール誘導体を合成し、また、本明細書に上述した条件と同様にＲ８及び（Ｒ９）ｐを実施する。
【０１４３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９について記載した基を通常の化学的方法で取得可能である（参照文献、スルファターゼ（Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ  Ｐ，Ｍｅｄｅｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，２４，４，５２９−７６）、炭酸脱水酵素（Ｓｕｐｕｒａｎ  Ｃ  Ｔ，Ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ，２００４，Ｃ  Ｒ  Ｃ  ｐｒｅｓｓ）、並びに、Ｐａｒｋ  Ｊ  Ｄの文献（Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ，２０００，３７，２，３８３−８８）、Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ  Ｅ  Ｐの文献（Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００４，１４，４９９９−５００２）及びＴａｙｌｏｒ  Ｓ  Ｄの文献（Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００４，１４，１５１−１５５））。
【実施例】
【０１４４】
以下の例示は、本発明の範囲を説明するものであるが、制限を加えるものではない。
【０１４５】
＜Ｎ，Ｎ−二置換ヒドラジン（４）の調製＞
【実施例１】
【０１４６】
Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン
トルエン（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（４６．４０ｍｌ、３２９．８０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコ中にクロロメチルベンゾニトリル（２５ｇ、１６４．９０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら入れた。４−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２８．８０ｇ、１６４．９０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を還流しながら３時間撹拌した。冷却後、この混合物をろ過してトルエン（５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、白色の固体（２７．２０ｇ、６５％）を得た（ｍｐ：１１５℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．６５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ）．
【０１４７】
＜イミダゾール（９）の調製＞
【実施例２】
【０１４８】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ａ）４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２−チオン）アミノ］ベンゾニトリル
４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（６．００ｇ、３５．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）中に懸濁した懸濁液に、２，２−ジメトキシエチルイソチオシアネート（６．２５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を還流しながら２時間加熱した。冷却後に溶媒を真空下で蒸発させ、得た油を酢酸／水（９／１、３２ｍｌ）で希釈して、この懸濁液を還流しながら１．５時間加熱し、室温で一晩置いた。得た残渣を水（３００ｍｌ）中に流し入れ、褐色の沈殿を集めた。エタノールから粉砕した後、この褐色の固体から白色の固体を得た（４．６０ｇ、５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．５４（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０１４９】
ｂ）４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２−チオン）アミノ］ベンゾニトリル（４．００ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）中に懸濁して氷冷した懸濁液に、３５％過酸化水素（４．９０ｍｌ、５５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に反応したことをＴＬＣで確認し、この反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節して亜硫酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：６／４）にかけることによって純粋な油を得、エタノールから結晶化させることによって白色の結晶を得た（４．４０ｇ、５８％）（ｍｐ：１６２℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．５０（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０１５０】
＜ベンゾチオフェン誘導体（１４）及び（２０）の調製＞
【実施例３】
【０１５１】
１−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）スルファニルプロパン−２−オン
１，３−ジクロロ−２−プロパノン（１２．７０ｇ、０．１ｍｏｌ）をメタノール／水（１００ｍｌ、１：３）に溶解して撹拌している０℃の溶液に、３−メトキシベンゼンチオール（１４．０２ｇ、０．１ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（４．００ｇ、０．１０ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁した懸濁液を添加する。この混合物を０℃で７時間、及び、室温で１０時間撹拌する。沈殿をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出して水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、良好な生成物を得た（油、１８．７０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ）．
【実施例４】
【０１５２】
３−クロロメチル−６−メトキシベンゾチオフェン
上記チオ化合物（１７．５０ｇ、７５．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７００ｍｌ）に溶解した溶液を、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１０．６０ｍｌ、８３．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した溶液に室温で窒素雰囲気下において滴下した。この混合物を一晩撹拌してＮａＨＣＯ３水溶液で加水分解後、両相が透明になるまでこの反応混合物を撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮し、油を得た（１８．００ｇ）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／石油スピリット４０〜６０℃：５／５）にかけることによって、３−クロロメチル−４−メトキシベンゾチオフェン：３−クロロメチル−６−メトキシベンゾチオフェンの１：１０混合物を油として得た（１２．３５ｇ、５８％）。
主要な異性体１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）．
【実施例５】
【０１５３】
３−ブロモ−６−ベンジルオキシベンゾチオフェン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．７０ｇ、８３．９２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．７０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を、６−ベンジルオキシベンゾチオフェン（Ｚｈｅｎｇｙｉｎｇ  Ｃ．，中国特許ＣＮ１３７０５３３Ａ号、２１．２ｇ、８８．３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）に溶解した溶液に添加した。この混合物を８０℃で３５分間維持して氷浴中で冷却し、スクシンイミドをろ過によって除去した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油を得た。ペンタンから結晶化させることによって、白色の固体を得た（２１．６０ｇ、９２％、ｍｐ：６８℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）．
【実施例６】
【０１５４】
３−ブロモ−６−ベンジルオキシベンゾチオフェン−１，１−ジオキシド
３−ブロモ−６−ベンジルオキシベンゾチオフェン（２．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）に溶解した溶液に３５％過酸化水素水（２．００ｍｌ、１９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で８時間経過した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：９／１）にかけることによって、透明な油を得た（１．１０ｇ、５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例７】
【０１５５】
（６−ベンジルオキシベンゾチエン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎ）−２−イル）メタノール
６−ベンジルオキシベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（Ｎｏｍｕｒａ  Ｙ．記載（国際特許ＷＯ９６３５６８８Ａ１号、６．５０ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液に、−３０℃に冷却したＬｉＡｌＨ４（０．８５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。室温に暖めた後、この混合物を一晩撹拌して−１０℃に冷却し、氷冷水で加水分解してジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：７／３）にかけることによって、透明な油を得た（４．５０ｇ、６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．８０（ｍ，７Ｈ）．
【実施例８】
【０１５６】
６−ベンジルオキシ−２−（クロロメチル）−ベンゾチオフェン
（６−ベンジルオキシ−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（４．２０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した溶液に塩化スルホニル（２０ｍｌ）を添加する。この混合物を還流しながら２時間維持し、室温で冷却して真空下で濃縮し、油４．２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，７Ｈ）．
【０１５７】
＜式（８、３３、３５）のイミダゾールの調製＞
４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩を：
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン：
で置き換える以外は実施例２に記載の方法と同様にして次の化合物を得た。
【実施例９】
【０１５８】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］メチルベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．６０−７．００（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
【０１５９】
塩酸エタノール（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ｅｔｈａｎｏｌ）から結晶化させることによって、白色の結晶を得た（５．７０ｇ、６６％）。
ｍｐ：２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１０】
【０１６０】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチルベンゾニトリル
三臭化ホウ素（６０ｍｌ、６０．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した溶液を、冷却した（０〜５℃）４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］メチルベンゾニトリル（４．６０ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）溶液に添加する。室温で１時間維持した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で加水分解してろ過し、水（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄して、褐色の固体を得た（４．００ｇ）。アセトンから結晶化させることによって、褐色の固体を得た（３．００ｇ、６８％）（ｍｐ：１５０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．８４（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．９０（ｍ，３Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１１】
【０１６１】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−ヒドロキシベンジルブロミド（１５．６ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、Ｗｉｓｓｎｅｒ  Ａ．  ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１６５０）に従って調製）を、４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（１０．００ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．２０ｇ、５９．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に添加した混合物に室温で添加した。その後この混合物を室温で２時間撹拌し、水中に流し入れた後で酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（固体として１６．００ｇ）。酢酸エチルから結晶化させることによって、所望の生成物を得た（６．５０ｇ、４１％、ｍｐ：１８０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．８０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ）．
【０１６２】
４−ヒドロキシベンジルブロミドを：
・３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルブロミド
・３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジルブロミド
・４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルブロミド
・２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ヒドロキシベンジルクロリド（Ａｎｇｙａｌ  Ｓ．Ｊ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，２１４１）に従って調製）
・３−ホルミル−４−ヒドロキシベンジルクロリド（Ａｎｇｙａｌ  Ｓ．Ｊ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，２１４１）に従って調製）
・１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｊ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６，２１，２４９１−９４）に従って調製）
・２−クロロ−５−クロロメチル−ピリジン
・４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ  Ｒ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，４２３２−３５）に従って調製）
・４−（クロロメチル）−２−ニトロフェノール（バイエル社の特許ＤＥ１３２４７５号に従って調製）
・５−クロロメチル−２−メトキシ−安息香酸（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｆ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，８１２−１５）に従って調製）：
で置き換える以外は同様にして次の化合物をそれぞれ得た。
【実施例１２】
【０１６３】
４−［Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．８８（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１３】
【０１６４】
４−［Ｎ−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．９０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１４】
【０１６５】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：２１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．７０（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５】
【０１６６】
４−［Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：２４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１６】
【０１６７】
４−［Ｎ−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．９５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１７】
【０１６８】
４−｛Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］｝ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．０３−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１８】
【０１６９】
４−｛Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル
ｍｐ：１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１９】
【０１７０】
４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
ｍｐ：１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１５（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．９０（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２０】
【０１７１】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：２０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２１】
【０１７２】
５−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチル｝−２−メトキシ安息香酸
ｍｐ：１８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７９（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．８５（ｍ，３Ｈ）．
【実施例２２】
【０１７３】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム塩（６．６９ｇ、５９．７３ｍＭ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に懸濁した懸濁液に４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（１０．００ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で撹拌しながら徐々に添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、４−ニトロフルオロベンゼン（７．６０ｇ、５４．００ｍＭ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に添加したものを、３０℃未満の温度を維持しながら滴下した。２時間後、この混合物を水（８００ｍｌ）中に流し入れ、生じた沈殿をろ過して集め、エタノールから結晶化させることによって精製した（１．００ｇ、４８％、ｍｐ：１８８℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．００（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ）．
【０１７４】
４−ニトロフルオロベンゼンを：
・６−クロロニコチノイル（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）クロリド
・４−フルオロフェニルアセチルクロリド
・４−ヒドロキシフェニルアセチルクロリド
・４−ヒドロキシフェニルプロパノイルクロリド（Ｅｌｉａｓ  Ｈ．ら（Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９８１，１８２，６８１−８６）に従って調製）
・４−フェニルメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｔｏｊａ  Ｅ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２６，４０３−１３）に従って調製）：
で置き換える以外は同様にして次の化合物をそれぞれ得た。
【実施例２３】
【０１７５】
６−クロロ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
ｍｐ：１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．９８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２４】
【０１７６】
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
ｍｐ：１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．５７（ｓ，２Ｈ），７．００−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２５】
【０１７７】
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．３２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２６】
【０１７８】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド
ｍｐ：１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：２．２５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２７】
【０１７９】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（フェニルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）．
【０１８０】
＜式（１５）、（２１）のイミダゾールの調製＞
【実施例２８】
【０１８１】
５−ニトロ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
５−ニトロ−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリド（市販化合物、１０．００ｇ、４１．００ｍｍｏｌ）を、４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（７．５５ｇ、４１．００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０ｍｌ、１４３．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に添加したものの混合物に室温で添加した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿をろ過してＴＨＦ、水で洗浄し、粗生成物を固体として得た（９．２６ｇ）。エタノールで結晶化させることによって、白色の結晶を得た（３．５０ｇ、ｍｐ：２２１℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．１５−８．４０（ｍ，３Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】
５−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリドを：
６−メトキシベンゾチオフェン−３−アセチルクロリド（Ｓａｕｔｅｒ  Ｆ．（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  Ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９６８，９９，２，６１０−１５）記載）：
で置き換える以外は同様にして次の化合物を得た。
【実施例２９】
【０１８３】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）アセトアミド
ｍｐ：１０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７５−３．８５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３０】
【０１８４】
４−｛Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
３−クロロメチル−６−メトキシベンゾチオフェン（１２．３５ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）を、４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（９．７２ｇ、５２．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．６０ｇ、１０５．５６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍｌ）に添加したものの混合物に室温で添加した。その後この混合物を室温で一晩撹拌し、水中に流し入れた後で酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を固体として得た（１４．３０ｇ）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：６／４）にかけることによって、所望の生成物（１０．５０ｇ、５５％、粉末）を得た。エタノールで結晶化させることによって、白色の結晶を得た（７．３０ｇ、ｍｐ：１６４℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）．
【実施例３１】
【０１８５】
４−［Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム塩（０．３５ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁した懸濁液に４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（０．５０ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で撹拌しながら徐々に添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、３−ブロモ−６−ベンジルオキシベンゾチオフェン−１，１−ジオキシド（１．１０ｇ、３１．３３ｍＭ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に、３０℃未満の温度を維持しながら滴下した。一晩経過後、この混合物を水（２００ｍｌ）中に流し入れて酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を油として得た（２．５０ｇ）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン：７／３）にかけ、エタノール中で結晶化させることによって、薄褐色の結晶を得た（１．２０ｇ、９５％、ｍｐ：１４６℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．２２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ）．
【０１８６】
３−ブロモ−６−ベンジルオキシベンゾチオフェン−１，１−ジオキシドを：
６−ベンジルオキシ−２−（クロロメチル）−ベンゾチオフェン：
で置き換える以外は同様にして次の化合物を得た。
【実施例３２】
【０１８７】
４−［Ｎ−［（６−ベンジルオキシベンゾチエン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１２（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．９０（ｍ，１１Ｈ）．
【０１８８】
＜式（１０）、（１６）のイミダゾールの調製＞
【実施例３３】
【０１８９】
４−｛Ｎ−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル
４−｛Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解した溶液を、三臭化ホウ素を塩化メチレン（１．５０ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）に溶解した１Ｍの溶液に室温で添加する。室温で２時間経過した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：６／４）にかけて精製し、所望の生成物を得た（０．３０ｇ、６２％、粉末）。エタノールで結晶化させることによって、白色の結晶を得た（０．１０ｇ、ｍｐ：１６９℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９０】
４−｛Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルを：
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−メトキシベンゾチエン−３−イル）アセトアミド：
で置き換える以外は同様にして次の化合物を得た。
【実施例３４】
【０１９１】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−ヒドロキシベンゾチエン−３−イル）アセトアミド
ｍｐ：１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３５】
【０１９２】
４−［Ｎ−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
Ｐｄ／Ｃ（炭素換算１０重量％、０．２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁した懸濁液を使用して、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を水素化した。完全に反応したことをＴＬＣで確認し、この混合物をｃｅｌａｔｕｍでろ過してＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で濃縮した。ＥｔＯＨ／石油エーテルから結晶化させることによって、オレンジ色の結晶を得た（１．１ｇ、６０．５％、ｍｐ：２０８℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．６０（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．４０−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．８０（ｍ，３Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９３】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリルを：
・４−｛Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝｝ベンゾニトリル
・Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（フェニルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：
で置き換える以外は同様にして次の化合物をそれぞれ得た。
【実施例３６】
【０１９４】
４−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル
ｍｐ：１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．９９（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），６．４０−６．８５（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３７】
【０１９５】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ｍｐ：２４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．９５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３８】
【０１９６】
４−［Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［Ｎ−［（６−ベンジルオキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びギ酸アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中に２５％、３０ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌してろ過した。この混合物を水中に流し入れて酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（固体として２．５０ｇ）。エタノールから結晶化させることによって、白色の結晶を得た（０．８０ｇ、２６％、ｍｐ：２６０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．２５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０１９７】
４−［Ｎ−［（６−ベンジルオキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリルを：
４−［Ｎ−［（６−ベンジルオキシベンゾチエン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル：
で置き換える以外は同様にして次の化合物を得た。
【実施例３９】
【０１９８】
４−［Ｎ−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：２３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．２８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，３Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．
【０１９９】
＜式（１２）、（１８）のイミダゾールの調製＞
【実施例４０】
【０２００】
４−［Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（３．００ｇ、９．８０ｍＭ）、及び、炭素換算５重量％のルテニウム（０．３０ｇ、０．１５ｍＭ）をエタノール（３５ｍｌ）に懸濁した懸濁液にヒドラジン（１．５２ｍｌ、４９．００ｍｍｏｌ）を還流して撹拌しながら徐々に添加した。完全に反応したことをＴＬＣで確認し、この混合物を冷却して触媒をろ過した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を水中に流し入れてジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（固体として２．５０ｇ）。酢酸エチルからエタノールで結晶化させることによって、所望の生成物を得た（１．３０ｇ、５０％、ｍｐ：１４７℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．５０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４１】
【０２０１】
５−アミノ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
５−ニトロ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（４．５０ｇ、１１．６ｍＭ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解して撹拌している溶液に、塩化スズ二水和物（１３．１０ｇ、５８．００ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この混合物を還流しながら加熱した。完全に反応したことをＴＬＣで確認し、この混合物を冷却して飽和重炭酸塩溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を固体として得た（３．９０ｇ）。メタノールから結晶化させることによって、所望の生成物を得た（２．６０ｇ、６３％、ｍｐ：２１４℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯｄ６）：６．７０−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．９６（ｍ，３Ｈ）．
【０２０２】
スルファモイル化の基本手順
＜スルファミン酸塩（１１、１７、２３）及びアミノスルホニルアミン（１３、１９、２５）の調製＞
【実施例４２】
【０２０３】
スルファミン酸４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］フェニルエステル
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチルベンゾニトリル（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡｃ（３６ｍｌ）に溶解した溶液にスルファモイルクロリド（２．３９ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）を氷冷しながら添加した。その後、この混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＥＡ（３．４０ｍｌ、２４．７３ｍｌ）添加後、この混合物を冷ブライン中に流し入れて酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（固体として０．７０ｇ）。酢酸エチルから結晶化させることによって、所望の生成物を得た（０．４０ｇ、３１％、ｍｐ：６０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．００（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ）．
【０２０４】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチルベンゾニトリルを：
・４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・４−［Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・４−［Ｎ−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・４−［Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・４−［Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・４−［Ｎ−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・４−［Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
・４−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル
・Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
・Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド
・４−［Ｎ−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・５−アミノ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
・４−［Ｎ−［（６−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドベンゾチエン−３−イル）］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
・Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−２−イル）］アセトアミド
・４−｛Ｎ−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−３−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル
・４−｛Ｎ−［（６−ヒドロキシベンゾチエン−２−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ｝ベンゾニトリル：
で置き換える以外は同様にして次の化合物をそれぞれ得た。
【実施例４３】
【０２０５】
スルファミン酸−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝フェニルエステル
ｍｐ：１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．００（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ）．
【実施例４４】
【０２０６】
スルファミン酸２−クロロ−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝フェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．０５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ）．
【実施例４５】
【０２０７】
スルファミン酸２−ブロモ−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝フェニルエステル塩酸塩
ＥｔＯＨ／ＨＣ中で結晶化を実施した（ｍｐ：１４５℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．８５（ｓ，５Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４６】
【０２０８】
スルファミン酸２−メトキシ−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチル｝フェニルエステル
ｍｐ：２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．７７（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ）．
【実施例４７】
【０２０９】
スルファミン酸２，３，５，６−テトラフルオロ−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝フェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．３７（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ）．
【実施例４８】
【０２１０】
４−［Ｎ−［（２，２−ジオキシド−１，２，３−ベンズオキサチアジン−６−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４９】
【０２１１】
Ｎ−｛４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］フェニル｝スルファミド
ｍｐ：１２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．３８（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）
【実施例５０】
【０２１２】
スルファミン酸４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］スルホニル｝フェニルエステル塩酸塩
ＥｔＯＨ／ＨＣ中で結晶化を実施した。
ｍｐ：２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：７．５７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８０−８．１０（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５１】
【０２１３】
スルファミン酸４−｛２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］エトキシ｝フェニルエステル
ｍｐ：１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．０８（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ）．
【実施例５２】
【０２１４】
スルファミン酸４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）−カルバモイル］メチル｝フェニルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．０５（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５３】
【０２１５】
スルファミン酸４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニルエステル
ｍｐ：１００℃  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：２．４５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５４】
【０２１６】
スルファミン酸３−（アミノスルホニル）アミノ−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝フェニルエステル
ｍｐ：１９７℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．００（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ）．
【実施例５５】
【０２１７】
５−（アミノスルホニル）アミノ−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）］ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ｍｐ：１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．８０−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５６】
【０２１８】
スルファミン酸３−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−１，１−ジオキシドベンゾチエン−６−イルエステル
ｍｐ：１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．２４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５７】
【０２１９】
スルファミン酸３−｛２−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．８４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．９８（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５８】
【０２２０】
スルファミン酸３−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル
ｍｐ：１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ）．
【実施例５９】
【０２２１】
スルファミン酸２−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝ベンゾチエン−６−イルエステル
ｍｐ：１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ）．
【０２２２】
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチルベンゾニトリルを
・４−［Ｎ−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル：
で置き換える以外は実施例１３に記載の方法と同様の方法を実施した。次の化合物を副産物として得た。
【実施例６０】
【０２２３】
２−ブロモ−４−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）アミノ］メチル｝フェニルアミドイミド二硫酸（ａｍｉｄｉｍｉｄｏｄｉｓｕｌｆａｔｅ  ａｃｉｄ）
ｍｐ：２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：５．００（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
＜他の化合物（８）の調製＞
【実施例６１】
【０２２５】
４−［Ｎ−［（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズオキサチアジン−６−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［Ｎ−［（２，２−ジオキシド−１，２，３−ベンズオキサチアジン−６−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に懸濁した懸濁液にＮａＢＨ４（０．０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加した後、得た沈殿をろ過して水で洗浄し乾燥させて、白色の固体を得た。酢酸エチルからエタノールを使用して結晶化させることによって、所望の生成物を得た（０．４０ｇ、８２％、ｍｐ：１９０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：４．５５（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ）．
【実施例６２】
【０２２６】
５−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチル｝−２−ヒドロキシ安息香酸
５−｛［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］メチル｝−２−メトキシ安息香酸（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．４２ｍｌ、８．５７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍｌ）に添加した混合物を１５０℃で加熱した。出発原料が消失したとき（ＴＬＣにより観察）、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン：５／９５）にかけ、エタノールから結晶化させることによって、白色の結晶を得た（５３ｍｇ、６％、ｍｐ：２６０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．８５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）．
【実施例６３】
【０２２７】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（フェニル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（３．９１ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を水素化用フラスコに入れ、無水酢酸（６０ｍｌ）及び酢酸（６０ｍｌ）に溶解した。Ｃ換算１０％のパラジウム０．２０ｇを添加し、ボトルをＰａｒｒ水素化装置に取り付けた。３時間Ｈ２（２５ｐｓｉ）で震盪しながら水素化を実施した。触媒はろ過して除去し、この溶液を浴中で３０分間冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．９７ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、容器に軽く蓋をする。フラスコを氷浴中で２時間維持し、一晩かけて室温にした。この混合物を氷水中に流し入れ、固体をろ過して水（５０ｍｌ）で洗浄し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：６／４）にかけ、酢酸エチルからエタノールを使用して結晶化させることによって、所望の生成物を得た（０．４０ｇ、８％、ｍｐ：１６２℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．６０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，９Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
【０２２８】
＜ベンズオキサチアゾール（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉａｚｏｌｅ）（８）の調製＞
【実施例６４】
【０２２９】
４−［Ｎ−（３−トシルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
塩化トシル（３．５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に添加したものを、（ＴＸ  １８４０）（５．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１９．４７ｍｍｏｌ、１．６ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した溶液に０℃で滴下した。その後この混合物を室温で４時間撹拌し、水中に流し入れてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（オレンジ色の固体として８．１ｇ）。
【０２３０】
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン  ジオキサン７／３）にかけることにより、黄色の固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ）．
【実施例６５】
【０２３１】
４−［Ｎ−［（２，２−ジオキシド−３−トシル−３Ｈ−１，２，３−ベンズオキサチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
塩化スルフリル（０．６０ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に添加したものを、４−［Ｎ−（３−トシルアミノ−４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（３．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１０ｍｌ、１４．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に添加したものに、撹拌しながら３０分間かけて−７８℃で滴下した。更に１５分後、この混合物を室温で４時間置いた。この反応混合物を水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：５／５）にかけることによって、純粋な油を得た（１．６０ｇ、４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：２．３９（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６６】
【０２３２】
４−［Ｎ−［（２，２−ジオキシド−３Ｈ−１，２，３−ベンズオキサチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
フッ化カリウム（０．３６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に添加したものを、４−［Ｎ−［（２，２−ジオキシド−３−トシル−１，２，３−ベンズオキサチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（１．６０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に添加したものに室温で添加した。この溶液を一晩撹拌して濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：５／５）にかけることによって油を得、エタノールから結晶化させることによって所望の生成物を得た（０．１７ｇ、１５％、ｍｐ：２３０℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．８４（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
＜フェニル尿素（２７）の調製＞
【実施例６７】
【０２３４】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ’−フェニル尿素
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液にフェニルイソシアネート（３，６ｍｌ、３２，６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌し、蒸発させた後、アセトン／ＥｔＯＨ中で結晶化させることによって、白色の結晶を得た（２．５ｇ、３０．３％、１７８℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．５９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３５】
「生物学的試験の結果」
＜＜ステロイドスルファターゼ、アロマターゼ及び炭酸脱水酵素ＩＩのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける阻害＞＞
エストロン硫酸（Ｅ１Ｓ）は主要な循環血漿エストロゲンであり、酵素ステロイドスルファターゼによってエストロン（Ｅ１）に変換された後、酵素的還元によってエストラジオール（Ｅ２）に転換される可能性がある。
【０２３６】
アロマターゼ阻害剤によるＥ２合成の阻害はホルモン依存性乳房腫瘍の進行を止めるよい方法であることが臨床的に証明されている。最近では、ステロイドスルファターゼ経路の阻害が代案として存在する。従って、アロマターゼ及びステロイドスルファターゼの両方を阻害可能な化合物の開発は、腫瘍の成長を阻害するための新しい好適なアプローチである。
【０２３７】
ヒトの炭酸脱水酵素は、二酸化炭素（ＣＯ２）と重炭酸塩イオン（ＨＣＯ３−）との転換を触媒し、多数の生理学的及び病理学的過程に関与する。これらはホルモン依存性及び非依存性の発ガン性、転移過程、及び、古典的な化学／放射療法に対する反応性が低い低酸素症腫瘍を含む。従って、ヒト炭酸脱水酵素の阻害は、アロマターゼ及びスルファターゼ両阻害（ＤＡＳＩ）化合物にとって追加的な有用活性であろう。特に、ＥＭＡＴＥは、公知のヒト炭酸脱水酵素阻害剤スルホンアミドであるアセタゾールアミドのヒト炭酸脱水酵素阻害能と類似する能力を有することが分かっている。上記実験は、アロマターゼ及び／又はステロイドスルファターゼ活性に対する新しい化合物の阻害能力のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける評価を目的とする。また、これらのうちいくつかについて、（ヒト炭酸脱水酵素の例としての）ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ活性の阻害を６，６，７ＣＯＵＭＡＴＥ及びアセタゾールアミドと比較した。
【０２３８】
材料及び方法
ａ）アロマターゼ活性
ヒト胎盤性絨毛ガン由来のＪＥＧ−３細胞系はヒトアロマターゼを本質的に過剰発現し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて推定されるアロマターゼ阻害剤を分析する適切なモデルである。アロマターゼ活性をトリチウム水法で決定した。簡単に述べると、細胞をまず９６ウェルマイクロプレート中の何も補足していないウシ胎仔血清（ｄＦＣＳ）を添加した培地中に播種した。２４時間後、細胞を洗浄し、アロマターゼ基質として１β−３Ｈ−アンドロステンジオンを含む新しい培地を、濃度１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの試験化合物と共に添加した。２時間インキュベート後、培地の一部を同型の９６ウェルマイクロプレートに移し、デキストラン被覆炭溶液を各ウェルに添加した。氷上に１０分間静置後、マイクロプレートを遠心分離した（１５００ｇ；４℃）。放射性基質及び新たに生合成されたエストロゲンを含むステロイドの全てを炭に吸着させた；１β−３Ｈ−アンドロステンジオンを芳香族化する間に特に形成された３Ｈ水のみが上清に残った。上清中の放射活性を液体シンチレーションカウント法で測定した。同時に、エチレンジアミンテトラアセテート溶液中で細胞可溶化を実施した。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８蛍光色素を使用する標準的な蛍光測定法によりＤＮＡ含量を測定した。最後に、２時間でＤＮＡ１μｇ当たりに形成された３Ｈ水（ｆｍｏｌｅ）でアロマターゼ活性を表し、また、アロマターゼ阻害を阻害剤を使用しないコントロールの活性に対する割合で表した。阻害剤濃度に対する阻害割合％の非線形の適合度分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した：ＩＣ５０が最も小さい阻害剤が最も効果的である（表１）。
【０２３９】
ｂ）ステロイドスルファターゼ活性
ＪＥＧ−３細胞系は、本質的にヒトエストロンスルファターゼを非常に多量に含んでいるため、新規ステロイドスルファターゼ阻害剤をｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて評価する際の有用な生物系である。対数増殖期の細胞について９６ウェルマイクロプレート上でアッセイを実施した。アッセイの２４時間前に、何も補足していないウシ胎仔血清（ｄＦＣＳ）を添加した培地中に細胞を播種した。２４時間後に培地を除去して細胞をＰＢＳで洗浄し、ｄＦＣＳを完全に除去した。その後、３Ｈ−Ｅ１ＳをｄＦＣＳ非含有培地に添加し、続いて試験化合物を１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍ濃度添加した。処理して４時間後に、９６深ウェルマイクロプレートに培地を移し、２００×ｇで１０分間遠心分離して細胞をペレット状にした後、トルエンで抽出した。培地の分画をトルエンで抽出し、結合している基質と結合していない物質とを分離した。トルエン相中の放射活性を液体シンチレーションカウント法で測定した。同時に、エチレンジアミンテトラアセテート溶液中で細胞を可溶化した後、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８蛍光色素を使用する標準的な蛍光測定法によりＤＮＡ含量を測定した。最後に、エストロンスルファターゼ活性を、４時間でＤＮＡ１ｍｇ当たりに形成された「（３Ｈ−Ｅ１）＋（３Ｈ−Ｅ２）」（ｐｍｏｌｅ）で表し、また、エストロンスルファターゼ阻害を阻害剤を使用しないコントロールの活性に対する割合で表した。阻害剤濃度に対する阻害割合％の非線形の適合度分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した：ＩＣ５０が最も小さい阻害剤が最も効果的である（表１）。
【０２４０】
ｃ）アロマターゼ及びステロイドスルファターゼ両活性
ＤＡＳＩ化合物の阻害能力をヒトのアロマターゼ及びステロイドスルファターゼ活性の両方について同時に調べるため、ＪＥＧ−３細胞を使用して新たなｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを設定した。従来記載のステロイドスルファターゼモデルの実験条件を少し変更して使用した：培地中の二種の基質３−ＨＥ１Ｓ及び１β−３Ｈ−アンドロステンジオンの存在、並びに、インキュベート２時間。結果を、２時間でＤＮＡ１ｍｇ当たりに形成された「（３Ｈ−Ｅ１）＋（３Ｈ−Ｅ２）又は３Ｈ２Ｏ」（ｐｍｏｌｅ）で表した（表１）。
【０２４１】
ｄ）アルカリフォスファターゼ活性
試験の４８時間前にＩｓｈｉｋａｗａ  ｃｅｌｌを９６ウェルマイクロプレートに平らに播種した。翌日、培地を５％炭で除去したフェノールレッド非含有ｄＦＣＳ培地で置き換えた。２４時間後に培地を交換して化合物を培養細胞に添加し、更に４日間インキュベートした。各化合物について、試験濃度は１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍであり、培地最終濃度は０．１％未満であった。インキュベート時間終了時に、リン酸−ニトロフェニルからｐ−ニトロフェノールへの加水分解に関する方法、及び、４０５ｎｍにおける生成物の分光測光によりアルカリフォスファターゼ活性（ＡＰａｓｅ）を調べた。
【０２４２】
簡単に述べると、まずマイクロプレートを冷リン酸バッファーで二回洗浄した後、−８０℃において少なくとも１５分間静置した。室温で解凍後、５ｍＭリン酸ｐ−ニトロフェニルを含む氷冷溶液５０μｌを各ウェルに添加した。室温で１５〜６０分間インキュベートした後、ｐ−ニトロフェノールの生成により生じた黄色の強度を４０５ｎｍで各ウェルについて測定した。
【０２４３】
各試験濃度について、まず、吸光度が反映するＡＰａｓｅ活性をコントロール（ＦＩ）に対する増加倍率で表し、Ｅ２活性（１０−８Ｍ）（１００％とする）に対する割合として表した。Ｓ字状の投与量反応曲線をプロットし（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を各化合物について計算した（表１）。
【０２４４】
ｅ）ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ活性
このアッセイは文献（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｊ．ら．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅｓ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９６６，２４１：５１３７−５１４９）中の記載に従って実施した。簡単に述べると、このアッセイでは、ヒト炭酸脱水酵素ＩＩはｐ−ニトロフェニル酢酸のｐ−ニトロフェノールへの転換を触媒する。試験化合物が阻害作用を有するかどうかを、酵素反応中に生じたｐ−ニトロフェノールの比色定量により調べた。阻害剤を使用せずに得た光学濃度レベルを「総活性」と呼ぶこととする。阻害剤も酵素も使用せずに得たレベルを「ブランク」と呼ぶこととし、アッセイ中の基質に対するあらゆる干渉を調べる（表２）。
【０２４５】
表１：アロマターゼ、エストロンスルファターゼ及びエストロゲン様能力の阻害
【０２４６】
【表１】
2011190277.tif 000022
【０２４７】
Ａ＊：スルファミン酸、３−シクロヘプチルメチルベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド−エステル
（国際特許ＷＯ２００４／１０１５４５号中に記載）
ｎｄ：不検出
材料及び方法：ａアロマターゼ活性単独；ｂスルファターゼ活性単独；ｃアロマターゼ及びステロイドスルファターゼ両活性、ｄエストロゲン様能力
【０２４８】
試験化合物のうち、実施例４３、実施例４５及び実施例４６について、ヒトエストロンスルファターゼ活性が強く阻害された（ＩＣ５０：約１０ｎＭ）。また、この化合物はアロマターゼ活性の強力な阻害剤であることも示された（ＩＣ５０＜１ｎＭ）。このように両活性を有するが、これらはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてエストロゲン様ではなかった。
【０２４９】
表２：ヒト炭酸脱水酵素ＩＩの阻害
【０２５０】
【表２】
2011190277.tif 000023
【０２５１】
実施例４５及び実施例５１はヒト炭酸脱水酵素ＩＩをｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて阻害した。
【０２５２】
＜ｉｎ  ｖｉｖｏにおける子宮阻害／抗ステロイドスルファターゼ活性＞
ウィスター系雌ラットの卵巣を切除し、機能を停止させるために４週間静置した。処理する前に、周期がないことを膣スミアにより確認した。単独で、又は、潜在的スルファターゼ阻害剤を１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で４日間経口投与するのと併用して、エストロン硫酸（Ｅ１Ｓ）を５０μｇ／ｋｇ／日の割合で皮下注射によってラットに投与した。子宮を摘出し、隣接する組織から分離して含水重量を計量した（表３）。
【０２５３】
エストロンスルファターゼ活性を、Ｐｕｒｏｈｉｔらの記載する方法を少し変えた方法で測定する。簡単に述べると、子宮を解凍して計量し、ホモジナイズした。上清を分取して、デキストランで被覆した炭で処理し、スルファターゼについてアッセイした。基質である３Ｈ−Ｅ１Ｓ  ５ｎＭ及び非標識Ｅ１Ｓ  ２０μＭと共に３０分間インキュベートした後に、Ｅ１Ｓ活性を調べる。エストロンスルファターゼ活性をｐｍｏｌ／時間／タンパク質（ｍｇ）として表し、Ｅ１Ｓに対する阻害の割合として報告した。子宮重量についての結果は、Ｅ１Ｓに誘発された刺激の阻害割合％で表す。
【０２５４】
表３：子宮重量に対する阻害
【０２５５】
【表３】
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【０２５６】
スルファターゼ阻害及び子宮重量阻害（国際特許ＷＯ２００４／１０１５４５号）の間には直接的な一次相関があるため、この子宮活性はＥ１Ｓの顕著な阻害（＞９０％）に起因すると結論付けることが可能である。実施例４５はエストロゲン様でなく、またステロイドスルファターゼを著しく阻害するため、これをエストロンスルファターゼ活性の潜在的な阻害剤として選択した。これらのｉｎ  ｖｉｖｏにおける結果は、ＪＥＧ−３において得たｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける結果と一致した。
【０２５７】
＜ｉｎ  ｖｉｖｏアロマターゼ阻害モデルとしてのエストラジオールのピークの阻害＞
この実験は、雌ラットに一回経口投与して２４時間後の、試験化合物の１７β−エストラジオールレベルに対する対投与量活性をアナストロゾールと比較して決定することを目的とする。アナストロゾールは効果的な非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤であり、雌ラットに３μｇ／ｋｇを一回経口投与して２４時間後にエストラジオールレベルを著しく阻害する。体重１８０〜２００ｇのＩＯＰＳ  Ｗｉｓｔａｒ系雌ラット１００匹を４群に分け、ステンレスメッシュケージに入れた。Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ社より入手の標準飼料２０１６ペレットをラットに自由に摂取させた。毎朝各ラットについて膣スミアを実施し、周期中の種々の状態を確立した。規則的な性周期を示さないラットを実験から除外した。午後４時に開始し、ラットに調製物を経口投与した。２４時間後に血清サンプルを回収し、従来の記載と同様にエストラジオールレベルを調べた（表４）。
【０２５８】
表４：エストラジオールのピークの阻害
【０２５９】
【表４】
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【０２６０】
実施例４５はｉｎ  ｖｉｖｏにおいてエストラジオールのピークを阻害した。
【０２６１】
＜腫瘍の成長の阻害＞
（ヌードマウスへのＭＣＦ−７異種移植）
ヒト乳腺ガン由来のＭＣＦ−７細胞を、卵巣を切除してエストロン硫酸を毎日皮下投与した胸腺欠損ヌードマウスに皮下注射した。異種移植片の体積を週一回測定する。腫瘍の体積が著しく増加したら、試験化合物を１ｍｇ／ｋｇ／日で８週間経口投与する。異種移植片を測定し、取り出して重量を量り、急速冷凍して、ラット子宮の場合に実施した方法でスルファターゼ活性を測定する。
【０２６２】
（ヌードラットへのＥＲ＋ヒト乳房腫瘍組織異種移植）
ヒト乳腺ガン由来のＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）を、卵巣を切除してエストラジオールを毎日皮下投与した胸腺欠損ヌードマウスに皮下注射した。異種移植片の体積を週一回測定した。８週間後、腫瘍の体積が１０００ｍｍ３に達し、各動物についてエストロゲンに反応する組織のサンプル５００ｍｇを取得した。このとき、各腫瘍を薄片に切り、卵巣を切除した未投薬のヌードラット（Ｒｎｕ／Ｒｎｕ）に再移植した。その後、ステロイドスルファターゼ経路においてエストラジオール前駆体である硫酸エストロンで、ラットを処理した。腫瘍の体積がプラセボとは異なって著しく増加したら、ラットを無作為に選んで二群に分けた。第一群は実施例４５で処理し、硫酸エストロンを毎日投与した。第二群には媒体を投与し、同量の硫酸エストロンを与えた。実施例４５は、５ｍｇ／ｋｇ／日で５週間経口投与した。異種移植片を電気カリパスで毎週測定し、硫酸エストロン群と比較した（表５）。
【０２６３】
表５：ヒト乳房腫瘍の阻害
【０２６４】
【表５】
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【０２６５】
ラットを実施例４５で処理した場合には、腫瘍の体積は増加しなかった。一方、同時に、硫酸エストロン（Ｅ１Ｓ）単独で処理した群の方が腫瘍の体積が大きかった。５週間毎日処理した後、実験終了時に、実施例４５では腫瘍の体積が４０％減少し、抗ガン能力が明瞭かつ十分に確立された。
【０２６６】
（ヌードマウスへのＪＥＧ−３異種移植）
ＪＥＧ−３細胞系はヒトアロマターゼ及びエストロンスルファターゼ酵素の両方を過剰発現している。この細胞系を、卵巣を切除して硫酸エストロンを毎日皮下投与し、試験化合物（投与量５ｍｇ／ｋｇ／日）を投与した又はしない胸腺欠損ヌードマウスに皮下注射した。この特定の場合において、かつ、これらが半液体状であるため（絨毛膜ガン由来）、腫瘍の測定は適切でない。しかしながら、主として腫瘍組織により合成されるエストラジオールの間接的な影響を、子宮重量について得る。一方、アロマターゼ及びスルファターゼはこの腫瘍において過剰発現しているため、酵素レベルを測定可能である。酵素活性は上記方法で調べる。
【０２６７】
（硫酸エストロン及びΔ４−アンドロステンジオンを与えたヌードラットへのＪＥＧ−３異種移植）
ラットにＪＥＧ−３細胞を注射する１５日前に、血液サンプルを取得して、エストラジオール血漿のベースレベルを測定する。その後、ＪＥＧ−３細胞を、卵巣を切除した胸腺欠損（Ｒｎｕ／Ｒｎｕ）ヌードラットに皮下注射する。ラットに硫酸エストロン及びΔ４−アンドロステンジオンを毎日皮下投与し、試験化合物は投与する（投与量１ｍｇ／ｋｇ／日）又はしない。２１日経過後に血液採取を、ガン異種移植の１日後、及び、実験終了時に実施する。この実験において、硫酸エストロン及びΔ４−アンドロステンジオンはエストラジオール前駆体である。エストラジオールの効果は屠殺後の子宮重量に反映される。血漿ホルモンレベルは実験終了時に供給元の標準的な方法で調べる（ＤＳＬ、アメリカ合衆国テキサス州ウェブスター）。
【図１】
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