(57)【要約】【課題】  哺乳動物の癌治療等において生体負担が少なく、そして、悪性腫瘍を効果的に死滅させて優れた治療効果を得られる粒子線治療を併用する画期的な光線力学治療法を提供すること。【解決手段】  光線力学治療法において、哺乳動物の腫瘍組織に粒子線を照射する第一のステップと；前記粒子線が照射された哺乳動物に５-アミノレブリン酸を投与した後、当該５-アミノレブリン酸が代謝経路を経て変換されたプロトポルフィリンＩＸが集積した前記腫瘍組織に、６３０〜６７５ｎｍの波長のレーザ光を照射する第二のステップとを踏んで治療を行う。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の腫瘍組織に粒子線を照射する第一のステップと；前記粒子線が照射された哺乳動物に５-アミノレブリン酸を投与した後、当該５-アミノレブリン酸が代謝経路を経て変換されたプロトポルフィリンＩＸが集積した前記腫瘍組織に対し、６３０〜６７５ｎｍの波長のレーザ光を照射する第二のステップとを含むことを特徴とする粒子線治療を併用する光線力学治療法。
【請求項２】
第一のステップにおいて、粒子線として炭素線を用いることを特徴とする請求項１記載の粒子線治療を併用する光線力学治療法。
【請求項３】
第二のステップにおいて、６３０〜６４０ｎｍ及び６６５〜６７５ｎｍの二波長のレーザ光を同時に照射することを特徴とする請求項１または２に記載の粒子線治療を併用する光線力学治療法。
【請求項４】
第二のステップにおいて、プロトポルフィリンＩＸが集積した腫瘍組織に対し、４５０〜４９５ｎｍの青色レーザを照射しながら、蛍光発光した腫瘍組織に６３０〜６４０ｎｍ及び６６５〜６７５ｎｍの二波長のレーザ光を照射することを特徴とする請求項１〜３の何れか一つに記載の粒子線治療を併用する光線力学治療法。
【請求項５】
第二のステップにおいて、腫瘍組織の性質に応じて、６３０〜６４０ｎｍのレーザ光と６６５〜６７５ｎｍのレーザ光の照射強度の比率を変化させることを特徴とする請求項１〜４の何れか一つに記載の粒子線治療を併用する光線力学治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学治療法の改良、詳しくは、哺乳動物の癌治療等において生体負担が少なく、かつ、治療効果に優れた粒子線治療を併用する光線力学治療法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体の悪性腫瘍の治療において、外科手術や抗ガン化学療法等よりも生体への負担が少ない光線力学療法(photodynamic therapy;ＰＤＴ)への注目が集まっている。ちなみに、この「光線力学療法」とは、腫瘍組織に集積する特性を有する光増感剤を病巣に投与した後、腫瘍組織に集まった光増感剤に特定波長の光を照射し、その際、光増感剤の光化学反応で活性酸素(一重項酸素)を発生させて腫瘍細胞を破壊する治療法である。
【０００３】
また、上記の方法によれば腫瘍細胞のみを選択的に死滅させることが可能であるため、外科手術よりも正常組織の欠損を抑えることができ、また光増感剤そのものには抗ガン剤のような毒性がないため副作用の心配も少ないというメリットがある。
【０００４】
しかも、上記光線力学療法においては、腫瘍組織に集まった光増感剤に励起光を当てて蛍光発光させることにより腫瘍の発見や輪郭の確認を行う診断も同時に行えるため、癌の早期発見も容易となる。
【０００５】
ところで、上記光線力学療法において使用される光増感剤としては、ポルフィリン類やクロリン類などが知られているが、その中でも特に、５−アミノレブリン酸(５−ＡＬＡ)は、代謝によって腫瘍に対し高い親和性を有するプロトポルフィリンＩＸ(Ｐｐ−ＩＸ)が生成され、その優れた有効性が確認されていることから、臨床応用が進んでいる。
【０００６】
そして、上記５−アミノレブリン酸を使用する場合には、まず４８０〜５５０ｎｍ若しくは６３０ｎｍ付近にピーク波長を有する放射光を腫瘍組織に照射し、その後６７０ｎｍ付近のレーザ光を腫瘍組織に照射して治療を行うのが効率的とされていたが(特許文献１参照)、かかる従来方法では充分に満足できる治療効果を得るには至らなかった。
【０００７】
また、従来においては、上記光線力学治療法に粒子線治療を併用する試みも為されているが(非特許文献１参照)、当該文献中には、ＰＤＴ治療後に粒子線治療を行った臨床結果しか示されておらず、著しい治療効果の発見には至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００５−３４９０２８号公報（第２−９頁、第１−４図）
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「ＲＯＬＣに対するＰＤＴと放射線療法の併用例の検討」  気管支学：日本気管支研究会雑誌16(1)  pp.33-39
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記の如き問題に鑑みて為されたものであり、その目的とするところは、哺乳動物の癌治療等において生体負担が少なく、そして、悪性腫瘍を効果的に死滅させて優れた治療効果を得られる粒子線治療を併用する画期的な光線力学治療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者が上記課題を解決するために採用した手段は次のとおりである。
【００１２】
即ち、本発明は、光線力学治療法において、哺乳動物の腫瘍組織に粒子線を照射する第一のステップと；前記粒子線が照射された哺乳動物に５-アミノレブリン酸を投与した後、当該５-アミノレブリン酸が代謝経路を経て変換されたプロトポルフィリンＩＸが集積した前記腫瘍組織に、６３０〜６７５ｎｍの波長のレーザ光を照射する第二のステップとを踏んで治療を行う点に特徴がある。
【００１３】
また、本発明は、必要に応じて上記手段に加え、第一のステップにおいて粒子線として炭素線を用いるという技術的手段を採用することができる。
【００１４】
また更に、本発明は、必要に応じて上記手段に加え、第二のステップにおいて、６３０〜６４０ｎｍ及び６６５〜６７５ｎｍの二波長のレーザ光を同時に照射するという技術的手段を採用することができる。
【００１５】
また、本発明は、必要に応じて上記手段に加え、第二のステップにおいて、プロトポルフィリンＩＸが集積した腫瘍組織に対し、４５０〜４９５ｎｍの青色レーザを照射しながら、蛍光発光した腫瘍組織に６３０〜６４０ｎｍ及び６６５〜６７５ｎｍの二波長のレーザ光を照射するという技術的手段を採用することができる。
【００１６】
また更に、本発明は、必要に応じて上記手段に加え、第二のステップにおいて、腫瘍組織の性質に応じて、６３０〜６４０ｎｍのレーザ光と６６５〜６７５ｎｍのレーザ光の照射強度の比率を変化させるという技術的手段を採用することができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明においては、腫瘍組織に対し光増感剤とレーザ光によるＰＤＴ治療を行う前に、重粒子線による粒子線治療を予め行っておくことで、ＰＤＴ治療または粒子線治療を単独で行う場合よりものガン細胞の死滅率を劇的に向上させることができた。
【００１８】
これは、表面付近のガン細胞を攻撃対象とするＰＤＴ治療と、表面から特定の深さにあるガン細胞を攻撃対象とする粒子線治療とを併用することにより、腫瘍全体を隈無く攻撃できるようになるためであり、特に深達度の大きい腫瘍を治療する際に有効である。
【００１９】
また、上記ＰＤＴ治療と粒子線治療において、ガン細胞中に生成される活性酸素種がそれぞれ異なっていることも上記効果の要因に挙げることができる。というのも、生体内には常に活性酸素種の消去作用が働いているが、細胞中に異なる活性酸素種が併存することによって活性酸素の消去作用の影響を受け難くなり、結果としてガン細胞への攻撃作用が高まるからである。
【００２０】
なお、上記ＰＤＴ治療と粒子線治療の順序を逆（ＰＤＴ治療を前、粒子線治療を後）にすると、同様の治療効果が得られないことから、粒子線治療の後にＰＤＴ治療を行うことで上記以外の作用が生じている可能性もある。
【００２１】
したがって、本発明により、哺乳動物の癌治療において、生体にできるだけダメージを与えずに、優れた治療効果を得られる光線力学治療法と粒子線治療の併用療法を提供できることから、本発明の実用的利用価値は頗る高い。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の実験例１における腫瘍組織量の変化を示す実証データである。
【図２】本発明の実験例１における２波長照射の効果を示す実証データである。
【図３】本発明の実験例２における腫瘍組織量の変化を示す実証データである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
『実施例１』
実施例１について以下に説明する。まず実施例１では、ＰＤＴ治療用の器具に、レーザ発振器にファイバプローブを接続して成るレーザ照射装置を使用する。なお、レーザ発振器には、１)450〜495nm、２)630〜640nm、及び３)665〜675nmの波長のレーザ光を発振できるものを用いる。
【００２４】
また実施例１では、上記レーザ光にＹＡＧレーザを用いているが、レーザ光の種類は特にＹＡＧレーザに限定されず、他の固体レーザや液体レーザ、半導体レーザ、気体レーザを用いることもできる。
【００２５】
一方、粒子線治療用の器具としては、所定エネルギーの炭素線(重粒子線)をターゲットに照射できる粒子加速器を使用する。なお実施例１では、粒子加速器にタンデム加速器を入射器とするシンクロトロン加速器を使用している。
【００２６】
［実験例１］
次に、上記器具を用いて行った実験例１について説明する。まず実験対象にマウスを選択し、このマウスの腫瘍組織(マウス由来扁平上皮がん)に、粒子加速器から55MeV/Broad-Beamの炭素線を5Gy照射した。そして、それを４日間繰り返した後(計20Gy照射)、治療開始日から８日目に、このマウスに5-アミノレブリン酸を経口投与し、７時間経過後に上記レーザ照射装置による診断及び治療を開始した。
【００２７】
なおこの時間中に、5-アミノレブリン酸は代謝経路を経てプロトポルフィリンＩＸに変換され、変換されたプロトポルフィリンＩＸは、正常組織よりもフェロケラターゼ酵素活性の劣る腫瘍組織に自然に集積される。
【００２８】
しかる後、レーザ照射装置のプローブの出射端部を操作して、マウスの腫瘍組織を含む病巣に460nmの青色レーザを照射し、蛍光発光の有無により正常組織と腫瘍組織の肉眼による識別を行った。
【００２９】
次いで、レーザ発振器を操作してレーザ光の波長を635nmと670nmの二波長に切り替え、この二波長のレーザ光を上記蛍光発光した腫瘍組織に対して照射した。なお、実験例１では、両波長のレーザ光の照射強度を共に150mW/cm2、150Jに設定している。
【００３０】
また、上記レーザ発振器の波長の切り替え時においては、青色レーザをそのまま残して三波長のレーザ光を同時に腫瘍組織に照射することも有効であり、その場合には腫瘍組織の輪郭をより精確に判断することができる。
【００３１】
そして、上記治療を開始してから３５日経過するまでの腫瘍組織量の変化を調べたところ、ＰＤＴ治療を行った直後から組織量が急激に減少していることが確認できた(図１参照)。この組織量の著しい減少は、炭素線による粒子線治療のみを行った結果と、先にＰＤＴ治療を行ってから粒子線治療を行った結果と比較すればはっきりと認識できる。
【００３２】
また、上記腫瘍組織を採取してこれを培養し、635nmのレーザ光のみを単独照射した腫瘍組織と比較したところ、二波長照射した方が単独照射よりも高い治療効果が得られることも確認できた（図２参照）。
【００３３】
ちなみに、上記効果が得られる理由は、635nmのレーザ光の照射によって生成されたプロトポルフィリンＩＸの光生成物(クロリンＥ６誘導体)が、670nm付近に励起スペクトルのピーク波長を持つためであり、また二波長の同時照射によって両者の光化学反応が促進されて活性酸素が効率的に発生したためと推測される。
【００３４】
［実験例２］
次に実験例２について説明する。この実験例２では、上記実験例１と同じ器具・方法で異なる腫瘍組織を用いて実験を行った。その結果、実験例１と同様にＰＤＴ治療の直後に組織量の著しい減少がみられ、他の方法よりも早期にガン細胞を死滅させることができた(図３参照)。またこれにより、本発明に係る治療法が、従来以上の治療効果を有していることを再確認できた。
【００３５】
本発明は、概ね上記の方法によって行われるが、決して実施例に限定されるものではなく、「特許請求の範囲」の記載内において種々の変更が可能であって、例えば、上記治療法は、マウス以外の犬や猫等を含む哺乳類全般に対し適用することができる。
【００３６】
また、粒子線治療には、炭素線でなく陽子線を用いることも勿論可能である。また上記実験例では、ＰＤＴ治療において、630〜640nmのレーザ光と665〜675nmのレーザ光の照射強度の比率を１：１としていたが、腫瘍組織の性質によってはこの比率を変化させた方が腫瘍細胞の死滅率が向上する場合もある。
【００３７】
そしてまた、ＰＤＴ治療に用いるレーザ光は、630〜640nmと665〜675nmの各波長を少なくとも一つずつ含んでいれば、三波長以上を含むレーザ光であってもよく、何れのものも本発明の技術的範囲に属する。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
近年、ペットブームの過熱により人間だけでなく犬や猫等の動物に対しても最新の癌治療を求める声が大きくなっている。また動物園においては、高価な動物が飼育されているため、健康状態を維持するための高度な治療技術は必須となる。
【００３９】
そのような中で、本発明の粒子線治療を併用する光線力学治療法は、哺乳動物のがん治療を生体に負担をかけずに効果的に行うことのできる有用な技術であるため、市場における需要は大きく、その産業上の利用価値は非常に高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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