(57)【要約】      （修正有）【課題】少ない工程かつ温和な反応条件で、高収率の（トリフルオロメチル）アルキルケトンを製造できる製造方法の提供。【解決手段】以下の工程を含む式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。（ｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物を得る工程。（ｉｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表わされる化合物（ただし、Ｒ２はエステル残基を示す。）とを反応させてグリニヤール試薬付加物を得る工程。（ｉｉｉ）付加物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。2011190216.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表わされる化合物（ただし、Ｒ2はエステル残基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
【化６】
2011190216.tif 000007
【化７】
2011190216.tif 000008
【請求項２】
以下の工程を含む式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法。
（ｉｉ）(シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表わされる化合物（ただし、Ｒ2はエステル残基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
【化８】
2011190216.tif 000009
【化９】
2011190216.tif 000010
【請求項３】
以下の工程による式（Ｂ）で表される化合物の製造方法。
（ｉｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表わされる化合物（ただし、Ｒ２はエステル残基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
【化１０】
2011190216.tif 000011
【請求項４】
（ｉｉ）において、−２０℃〜＋１０℃の反応温度を保ちながら、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表わされる化合物（ただし、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）とを反応させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
（シクロアルキル）アルキルエーテルが、シクロヘキシルメチルエーテルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
反応収率７０％以上で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（トリフルオロメチル）アルキルケトンは医薬・農薬等の中間体として、また各種の機能材料の製造中間体として有用な化合物である。（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法に関しては、これまでに非特許文献１および２に記載の方法が提案されている。
【０００３】
非特許文献１に記載の方法は、クライゼン縮合を経由して（トリフルオロメチル）アルキルケトンを合成する方法である。非特許文献２には、トリフルオロ酢酸に低級アルキル基を有するグリニア試薬をジブチルエーテル中で１０〜１５℃で反応させた後に、加水分解反応を行う（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法が記載される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Burdon, J.; McLoughlin, V. C. R., Tetrahedron (1964), 20(10), pp.2163-2166
【非特許文献２】Sykes, A.; Tatlow, J. C.; Thomas, C. R.,Chemistry & Industry (London, United Kingdom) (1955),pp.630-631
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上記の方法には、次の欠点がある。非特許文献１に記載の方法は反応工程が多く工業的には不利である。また、非特許文献２に記載の方法は、収率が２５〜６３％であり、工業的な実施には十分な方法ではない。
【０００６】
本発明は、少ない工程かつ温和な反応条件で、高収率で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを製造できる製造方法を得ることを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は工業的な実施に有利な反応条件で（トリフルオロメチル）アルキルケトンを製造する方法を検討した結果、特定の反応溶媒とトリフルオロ酢酸エステルを用いたグリニャール反応を採用することにより、高い反応収率で（トリフルオロメチル）アルキルケトンができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の工程を含む（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法である。
（ｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表わされる化合物（ただし、Ｒ2はエステル残基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程。
（ｉｉｉ）式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程。
【化１】
2011190216.tif 000002
【化２】
2011190216.tif 000003
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、少ない工程数で、温和な反応条件下で、医薬・農薬等の合成中間体として、また、各種機能材料などの製造中間体として有用な（トリフルオロメチル）アルキルケトンを高収率で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の製造方法における（トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造工程の各工程を説明する。本発明の製造方法においては、まず、（ｉ）（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、マグネシウムと、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物（ただし、Ｒ１はアルキル基を示す。）とを反応させて式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物を得る工程（以下、工程（ｉ）とも言う）、を行う。
ここで、Ｒ１は、アルキル基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。Ｒ１は、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好ましく、エチル基が特に好ましい。
【００１１】
この工程は、下記反応式（Ｉ）で表される反応により、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物を得る工程である。
【００１２】
【化３】
2011190216.tif 000004
【００１３】
上記反応式（Ｉ）において、Ｒ１は上記の通りである。
【００１４】
本発明の製造方法における溶媒である（シクロアルキル）アルキルエーテルは、市販品から入手できる。（シクロアルキル）アルキルエーテルは、通常入手できる純度のものを、精製等を行わずにそのまま使用してもよく、精製して使用してもよい。（シクロアルキル）アルキルエーテルの使用量は、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物１モル当たり１〜１０モルとすることが好ましく、２〜８モルとすることがより好ましい。
【００１５】
（シクロアルキル）アルキルエーテルのシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基またはこれらの基の水素原子の一つ以上がアルキル基に置換された基が好ましい。アルキルエーテルのアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。（シクロアルキル）アルキルエーテルとしては、（シクロペンチル）メチルエーテルが好ましい。
【００１６】
本発明における出発原料であるマグネシウム及び式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物は、市販品から入手でき、通常入手できる純度のものを、精製等を行わずにそのまま使用してもよい。
【００１７】
工程（ｉ）における式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物の合成は、溶媒として（シクロアルキル）アルキルエーテルを用いる。（シクロアルキル）アルキルエーテルを用いることにより、工程（ｉ）の反応で生成する式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物の（シクロアルキル）アルキルエーテル溶液を、そのまま次の工程（ｉｉ）で用いることができる。
【００１８】
また、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物とマグネシウムを溶媒を用いずに直接反応させると高温を発して式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物が分解してしまう恐れがあることから、溶媒の存在下で反応を実施することにより、式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物を収率よく得ることができる。
【００１９】
マグネシウム及び式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物との反応においては、各々を（シクロアルキル）アルキルエーテルに混合した溶液にした上で反応させることが好ましい。具体的には、（シクロアルキル）アルキルエーテルを溶媒とするマグネシウム溶液に、（シクロアルキル）アルキルエーテルを溶媒とする式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物の溶液を滴下して反応させる方法が挙げられる。マグネシウムと式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物とが直接反応することを避ける他の方法としては、式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物を（シクロアルキル）アルキルエーテルに混合した溶液に、マグネシウムを混合して反応させる方法も採用できる。
【００２０】
（シクロアルキル）アルキルエーテルを溶媒とする溶液中のマグネシウムの濃度は、０質量％超１００質量％以下であることが好ましく、６質量％以上７０質量％以下であることがより好ましい。この範囲とすることで反応式（Ｉ）における発熱を安定に制御することができる。
【００２１】
（シクロアルキル）アルキルエーテルを溶媒とする溶液中の式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物の濃度は０質量％超１００質量％以下であることがより好ましく、１０質量％以上７０質量％以下であることが特に好ましい。式Ｒ１Ｂｒで表わされる化合物の濃度を当該範囲とすることにより、反応式（Ｉ）における発熱を安定に制御することができる。
【００２２】
工程（ｉ）の反応温度は、通常−１０℃〜＋３０℃が好ましく、特に目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０℃〜＋２０℃であるのが好ましい。該反応温度は、反応雰囲気における温度ではなく、反応容器内の温度（内部温度）として測定される温度であるのが好ましい。該反応時間は、目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから３０分から５時間が好ましい。（該反応圧力は目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０〜０．１ＭＰａ（ゲージ圧。以下同様。）が好ましい。）
【００２３】
本発明においては、工程（ｉ）のあとで、後述の工程（ｉｉ）を実施する。工程（ｉ）の反応生成物は、そのまま工程（ｉｉ）の反応に用いてもよく、通常の後処理工程や、精製工程を施したものを、工程（ｉｉ）の反応に用いてもよい。また、本発明においては、工程（ｉｉ）における式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物は、工程（ｉ）の反応で製造してもよく、他の方法で製造してもよく、市販品を用いてもよい。
【００２４】
工程（ｉｉ）は、（シクロアルキル）アルキルエーテルの存在下で、式Ｒ１ＭｇＢｒ（ただし、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物（ただし、Ｒ２はエステル残基を示す。）とを反応させて式（Ｂ）で表される化合物を得る工程、である。
【００２５】
ここで、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。また、Ｒ２はアルキル基、エーテル性酸素原子を含むアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基が特に好ましい。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好ましい。Ｒ２はエチル基が特に好ましい。本発明においては、トリフルオロ酢酸エステルを用いることにより、高収率でグリニア反応を実施できる。その理由は、必ずしも明らかではないが、トリフルオロ酢酸エステル、および生成物の式（Ｂ）で表される化合物の（シクロアルキル）アルキルエーテルへの溶解性が関与しているものと推測される。
【００２６】
工程（ｉｉ）は、下記反応式（ＩＩ）で表される反応により、式（Ｂ）で表される化合物を得る工程である。
【００２７】
【化４】
2011190216.tif 000005
【００２８】
上記反応式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである。
【００２９】
式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物は市販品から、または通常の合成方法で入手できる。
【００３０】
式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物を式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と反応させる際、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物は（シクロアルキル）アルキルエーテルを溶媒とし、０質量％超１００質量％以下であることが好ましく、２０質量％以上７０質量％以下であることがより好ましい。この範囲とすることで反応式（ＩＩ）における発熱を安定に制御することができる。０質量％超１００質量％溶液の（シクロアルキル）アルキルエーテル溶液として反応させることも可能である。
【００３１】
式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物の量はトリフルオロ酢酸エステルに対して０．５〜２倍モル使用するのが好ましく、特に目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから1〜８倍モルで使用するのがより好ましい。
【００３２】
工程（ｉｉ）において、式ＣＦ３ＣＯＯＲ２で表される化合物を式Ｒ１ＭｇＢｒで表される化合物と反応させる際、温度（内部温度）は−４０℃以上＋２０℃以下とすることが好ましく、−２０℃以上＋１０℃以下とすることがより好ましい。反応時間は、目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから２時間から１０時間が好ましい。また、反応圧力は目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０〜０．１ＭＰａが好ましい。
【００３３】
溶媒として（シクロアルキル）アルキルエーテルを用いた工程（ｉｉ）の反応を、従来法に比較して、高い温度で実施できることは、工業的実施においてきわめて有利であるだけでなく、本発明においては、該反応における収率も高い利点を有する。
【００３４】
本発明においては、工程（ｉｉ）のあとで、工程（ｉｉｉ）を実施する。工程（ｉｉ）の反応生成物は、そのまま工程（ｉｉｉ）の反応に用いてもよく、通常の後処理工程や、精製工程を施したものを、工程（ｉｉｉ）の反応に用いてもよい。
【００３５】
本発明においては、次に(ｉｉｉ)式（Ｂ）で表される化合物を加水分解することにより式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程、を行う。
【００３６】
工程（ｉｉｉ）は、下記反応式（ＩＩＩ）で表される反応により、式（Ａ）で表される（トリフルオロメチル）アルキルケトンを得る工程である。
【００３７】
【化５】
2011190216.tif 000006
【００３８】
上記反応式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである。
【００３９】
工程（ｉｉｉ）における加水分解反応は、公知の加水分解反応の条件および手法を適用することができ、本発明においては、水のみを加えて加水分解反応が実施できる。また、加水分解により生成する、水に不溶なマグネシウム塩（式ＨＯＭｇＢｒで表される化合物）を溶解させて、後の分離操作（たとえば、分液操作）を容易にする目的で酸性水溶液を加えて加水分解を実施してもよい。酸性水溶液を加えた場合、中和熱による発熱が顕著であるため、酸性水溶液を使用する場合には、まず水を加え、つぎに酸を加えて加水分解反応を実施する方法が好ましい。
【００４０】
加水分解に用いる水の量は、マグネシウムに対して２倍モル〜１０倍モルが好ましい。酸を用いる場合の酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が挙げられ、塩酸が好ましい。酸の量はマグネシウムに対して２倍モル〜４倍モルが好ましい。
【００４１】
工程（ｉｉｉ）における加水分解反応の反応時間は、目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから２時間から１０時間が好ましい。また、反応圧力は目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから０〜０．１ＭＰａが好ましい。
【００４２】
工程（ｉｉｉ）における加水分解反応の温度は、−２０℃以上＋２０℃以下とすることが好ましく、特に目的物の選択率と原料の転化率との兼ね合いから−２０℃以上＋１０℃以下とすることがより好ましい。
【００４３】
工程（ｉｉｉ）で得られる（トリフルオロメチル）アルキルケトンは、そのまま目的とする用途に用いてもよい。通常の場合には、（トリフルオロメチル）アルキルケトンの反応生成物は、精製を行い、所望の純度としたものを、目的とする用途に用いるのが好ましい。精製方法としては、ろ過、蒸留、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、分液等の方法が挙げられるが、これらに限定されない。また（トリフルオロメチル）アルキルケトンを保存する場合には、安定に保存するために、低温で保管、遮光下に保管等の方法で保存するのが好ましい。
【００４４】
本発明の製造方法で生成する（トリフルオロメチル）アルキルケトンとしては、トリフルオロメチルエチルケトンが好ましい。
【００４５】
本発明の製造方法によれば、（トリフルオロメチル）アルキルケトンを高収率で得ることできる。特に本発明の製造方法では、（トリフルオロメチル）アルキルケトンを７０％以上の高収率で得ることができる。
【実施例】
【００４６】
以下、例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。また、反応収率は、生成物を蒸留する前の抽出油層を、ＧＣを用いた内部標準分析法で分析することによって求めた値であり、臭化エチルからの収率である。
［例１（実施例）］
５００ｍＬの４つ口フラスコに、マグネシウム（１２ｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。そこに温度１０〜２０℃を保ちつつ臭化エチル（５５ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に混合した混合液を１．５時間で滴下した。発熱がなくなったことを確認した後、反応器を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させた混合液を内部温度を０℃〜１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２．５時間かけて滴下した。発熱がなくなったことを確認した後、水（１００ｍＬ）を滴下しグリニャール塩を分解した。更に５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１００ｍＬ）を添加した後、有機層と水槽層を分離した。有機層をガスクロマトグラフにより分析した結果、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認され、反応収率は７２％であった。有機層は常圧下、３０℃〜８０℃留分を単蒸留により得、それを更に常圧において長さ２００ｍｍ、内径２５ｍｍの蒸留塔にヘリパックＲを充填した蒸留塔により精製蒸留を行うことにより、４４〜４５℃の留分を得、これを製品とした。反応から製品を得るまでの収率は５５％であった。得られた製品は遮光下にて−４℃以下の冷蔵保管を行った。
【００４７】
［例２（実施例）］
例１における反応器温度を−２０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）の混合液を内部温度−２０℃〜−１０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２．５時間かけて滴下したこと以外は同様に反応を行い、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認された。また反応収率は８３％であった。
【００４８】
［例３（参考例）］
例１におけるトリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）をトリフルオロ酢酸（２９ｇ）に変更した以外は、同様に反応を行い、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認された。また反応収率は４５％であった。
【００４９】
［例４（参考例）］
例１における反応器温度を１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル（７３ｇ）および（シクロペンチル）メチルエーテル（５０ｍＬ）の混合液を内部温度１０℃〜２０℃の反応温度を保ちながら滴下速度を調節しつつ２．５時間かけて滴下したこと以外は同様に反応を行い、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認された。また反応収率は２２％であった。
【００５０】
［例５（参考例）］
例１におけるシクロペンチルメチルエーテルをテトラヒドロフランに変更した以外は、同様に反応を行い、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンが確認された。また反応収率は１０％であった。
【００５１】
以上の結果から、本発明による例１〜３は、本発明によらない例４及び５と比較して、温和な反応条件下で、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンを高い反応収率で製造できることが分かった。