(57)【要約】【課題】コンタクトレンズを着用する患者による使用に適する、局所的に投与され得る、多用量型抗アレルギー組成物であって、オロパタジンおよびエメダスチンからなる群から選択される薬物の抗アレルギー有効量；および保存剤として、眼に受容可能なポリマー性四級アンモニウム化合物を含むが、但し、該組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない、組成物を提供すること。【解決手段】オロパタジンおよびポリマー性四級アンモニウム保存剤を含む局所的に投与可能な抗アレルギー組成物は、コンタクトレンズを着用している患者による使用に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般的に、眼の抗アレルギー組成物に関連する。特に、本発明は、コンタクトレンズを着用する患者によって安全に適用され得る、局所的抗アレルギー組成物に関連する。
【０００２】
眼科用処方物は、一般的に、界面活性剤のような賦形剤、刺激緩和剤（ｃｏｍｆｏｒｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、安定剤、緩衝系、キレート剤、粘度剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）、もしくはゲル化ポリマー、および抗酸化剤と共に、１つ以上の活性な化合物を含む。多用量型使用が意図される眼科用処方物は保存剤を必要とする。塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）は最も広範囲に使用される眼科用保存剤である。
【０００３】
局所的に投与され得る多用量型眼科用製品は、一般的にコンタクトレンズでの使用に適していない。なぜならば、活性物質または保存剤がコンタクトレンズに結合し得るか、またはコンタクトレンズ中に蓄積され得、刺激または毒性作用を生じるからである。
【０００４】
オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）は公知の抗アレルギー薬物である。米国特許第５，６４１，８０５号（Ｙａｎｎｉら）を参照のこと。ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）という商標の塩酸オロパタジン眼科用溶液は、局所的抗アレルギー組成物として市販されている。エメダスチンは、公知の抗ヒスタミン薬である。ＥＭＡＤＩＮＥ（登録商標）という商標のフマル酸エメダスチン溶液は、局所的抗アレルギー組成物として市販されている。他の局所的に投与可能な抗アレルギー製品のように、これらの組成物はＢＡＣを用いて保存される。ＢＡＣはコンタクトレンズに結合するか、またはコンタクトレンズ中に蓄積されることが知られている。従って、ＢＡＣを含む他の局所的に投与可能な眼科用薬学的製品のように、ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）という商標の塩酸オロパタジン眼科用溶液およびＥＭＡＤＩＮＥ（登録商標）という商標のフマル酸エメダスチン眼科用溶液は、ラベル情報において（ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、使用前にコンタクトレンズを取り外し、そしてこの製品を投与した後、レンズを着用する前に１０分間待つようにという注意書きを含む。抗アレルギー製品に対する用量の投薬レジメンは、代表的に１日２〜４回の適用を要し、コンタクトレンズの使用者にとって眼のアレルギー症状を処置することを不便にしている。
【０００５】
ポリクオタニウム−１（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｍｉｕｍ−１）（商標名Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）の下で使用される）は、コンタクトレンズと適合性があることが知られている１つの保存剤である。ポリクオタニウム−１および他のポリマー性四級アンモニウム化合物はコンタクトレンズケアにおける殺菌剤および保存剤として、および人工涙溶液として使用されている。例えば、米国特許第５，０３７，６４７号；同第４，５２５，３４６号；および同第４，４０７，７９１号を参照のこと。現今市販されているＯｐｔｉ−Ｆｒｅｅ（登録商標）という商標のコンタクトレンズケア製品（多目的溶液および洗浄溶液を含む）は、殺菌剤および保存剤としてポリクオタニウム−１を含む。
【０００６】
コンタクトレンズケア製品に加えて、ポリクオタニウム−１もまた、特定の局所的に投与可能な眼科用薬物製品において保存剤として使用され得る。米国特許第５，６０３，９２９号は、酸性薬物（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）の局所的に投与可能な眼科用組成物を保存するための、ホウ酸と組み合わせたポリクオタニウム−１の使用を開示する。’９２９号特許は、ポリクオタニウム−１およびホウ酸保存剤系と共に使用するために適切な眼科用薬物組成物を、多くの型の酸性薬物の眼科的に受容可能な塩、アミド、エステル、およびプロドラッグを含むと規定するが、この特許は、抗アレルギー薬物についてもオロパタジンについても特に言及していない。’９２９号特許の３欄１２〜３０行を参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
ここで、保存剤としてポリクオタニウム−１を含むオロパタジンおよびエメダスチンの組成物は、コンタクトレンズでの使用に適していることが見出された。本発明は、保存剤としてポリマー性四級アンモニウム化合物（例えば、ポリクオタニウム−１）を含む、オロパタジンおよびエメダスチンの多用量型の局所投与可能な組成物に関する。本発明の組成物はＢＡＣを含まない。
【０００８】
本発明はまた、コンタクトレンズを着用する患者における眼のアレルギーを処置または制御するための方法に関し、この方法は、オロパタジンまたはエメダスチンおよび保存剤としてポリマー性四級アンモニウム化合物を含む組成物を局所的に投与する工程を包含し、ここで、この組成物は、コンタクトレンズを取り外すことなく適用される。例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）  コンタクトレンズを着用する患者による使用に適する、局所的に投与され得る、多用量型抗アレルギー組成物であって、オロパタジンおよびエメダスチンからなる群から選択される薬物の抗アレルギー有効量；および保存剤として、眼に受容可能なポリマー性四級アンモニウム化合物を含むが、但し、該組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない、組成物。
（項目２）  前記薬物がオロパタジンであり、かつオロパタジンの抗アレルギー有効量が約０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）である、項目１に記載の組成物。
（項目３）  オロパタジンの前記抗アレルギー有効量が約０．００１〜０．２５％（ｗ／ｖ）である、項目２に記載の組成物。  
（項目４）  前記オロパタジンが塩酸オロパタジンであり、かつオロパタジンの前記抗アレルギー有効量が約０．１〜０．２５％（ｗ／ｖ）である、項目３に記載の組成物。
（項目５）  前記薬物がエメダスチンであり、かつエメダスチンの前記抗アレルギー有効量が約０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）である、項目１に記載の組成物。
（項目６）  エメダスチンの前記抗アレルギー有効量が約０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）である、項目５に記載の組成物。  
（項目７）  前記エメダスチンがフマル酸エメダスチンであり、かつエメダスチンの前記抗アレルギー有効量が約０．０８８４％（ｗ／ｖ）である、項目５に記載の組成物。  
（項目８）  前記ポリマー性四級アンモニウム化合物が、ポリクオタニウム−１である、項目１に記載の組成物。  
（項目９）  前記ポリマー性四級アンモニウム化合物が、約０．００００１〜約３％（ｗ／ｖ）の量で存在する、項目８に記載の組成物。  
（項目１０）  前記ポリマー性四級アンモニウム化合物が、約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の量で存在する、項目９に記載の組成物。  
（項目１１）  項目１に記載の組成物であって、該組成物がさらに張度調整剤；緩衝剤；キレート剤；ｐＨ調整剤；および粘度改変剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含む、組成物。
（項目１２）  コンタクトレンズを着用する患者における眼のアレルギー処置または制御するための方法であって、オロパタジンおよびエメダスチンからなる群から選択される薬物の抗アレルギー有効量；および保存剤としてのポリマー性四級アンモニウム化合物を含む組成物を局所的に投与する工程を包含し、ここで、該組成物は該コンタクトレンズを取り外すことなく適用され、そして該組成物が塩化ベンザルコニウムを含まない、方法。
（項目１３）  前記薬物がオロパタジンであり、かつオロパタジンの前記抗アレルギー有効量が約０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）  前記オロパタジンが塩酸オロパタジンであり、かつオロパタジンの前記抗アレルギー有効量が約０．１〜０．２５％（ｗ／ｖ）である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）  前記薬物がエメダスチンであり、かつエメダスチンの前記抗アレルギー有効量が約０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）である、項目１２に記載の方法。  
（項目１６）  前記エメダスチンがフマル酸エメダスチンであり、かつエメダスチンの前記抗アレルギー有効量が約０．０８８４％（ｗ／ｖ）である、項目１５に記載の方法。  
（項目１７）  前記ポリマー性四級アンモニウム化合物が、ポリクオタニウム−１である、項目１２に記載の方法。      
（項目１８）  前記ポリマー性四級アンモニウム化合物が、約０．００００１〜約３％（ｗ／ｖ）の量で存在する、項目１７に記載の方法。    
（項目１９）  項目１２に記載の方法であって、前記組成物がさらに、張度調整剤；緩衝剤；キレート剤；ｐＨ調整剤；および粘度改変剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
オロパタジンは、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸である。オロパタジンは、米国特許第５，１１６，８６３号中に開示される方法（その内容の全体は本明細書中によって参考として援用される）を用いて作製され得る。本発明の組成物におけるオロパタジンの濃度は、滅菌精製水に基づいて約０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜０．２５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．１〜０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲である。このオロパタジン成分は、薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。別な方法で示されない限り、本明細書中で使用される「オロパタジン」はオロパタジンおよびその薬学的に受容可能な塩の両方をいう。オロパタジンの最も好ましい形態は、塩酸オロパタジンである。塩酸オロパタジンの最も好ましい濃度は、約０．１１１〜０．２２２％（ｗ／ｖ）であり、これは０．１〜０．２％（ｗ／ｖ）オロパタジンと等価である。
【００１０】
エメダスチンの化学名は、１−（２−エトキシエチル）−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−ベンゾイミダゾールである。エメダスチンの眼科用使用は、米国特許第５，４４１，９５８号中に開示される。エメダスチンは、米国特許第４，４３０，３４３号に開示される方法を使用して作製され得、その内容の全体は本明細書中によって参考として援用される。本発明の組成物におけるエメダスチンの濃度は、約０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲である。このエメダスチンの成分は、薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。別な方法で示されない限り、本明細書中で使用される「エメダスチン」はエメダスチンおよびその薬学的に受容可能な塩の両方をいう。エメダスチンの最も好ましい形態は、フマル酸エメダスチンである。フマル酸エメダスチンの最も好ましい濃度は、約０．０８８４％（ｗ／ｖ）であり、これは０．０５％（ｗ／ｖ）エメダスチンと等価である。
【００１１】
オロパタジンもしくはエメダスチン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に加え、本発明の組成物は保存剤としてポリマー性四級アンモニウム化合物を含む。本発明の組成物において有用なポリマー性四級アンモニウム化合物は、抗微生物作用を有し、かつ眼科的に受容可能なものである。この型の好ましい化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号および同第５，３００，２８７号およびＰＣＴ出願ＷＯ９１／０９５２３（Ｄｚｉａｂｏら）に記載される。最も好ましいポリマー性アンモニウム化合物はポリクオタニウム−１であり、これはＰｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）またはＯｎａｍｅｒ  Ｍ（登録商標）としても知られ、２，０００〜３０，０００の間の数平均分子量を有する。好ましくは、この数平均分子量は３，０００〜１４，０００の間である。
【００１２】
ポリマー性四級アンモニウム化合物は、一般的に、本発明の組成物において、約０．００００１〜約３％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の量で使用される。最も好ましくは、本発明の組成物は約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリマー性四級アンモニウム化合物を含む。
【００１３】
この組成物にホウ酸を加えることが、所望されるレベルの保存効力を達成するために必要であり得るか、または所望され得る。米国特許第５，６０３，９２９号を参照のこと。その内容の全体は本明細書中によって参考として援用される。本発明の組成物における使用に適するホウ酸としては、ホウ酸のみならず、その眼科的に受容可能な酸付加塩、および米国特許第５，３４２，６２０号（Ｃｈｏｗｈａｎ）に記載される型のボレート−ポリオール複合体も挙げられる。存在するならば、ホウ酸の量は、一般的に、約０．３〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００１４】
本発明の組成物は、眼科的に受容可能な張度（例えば、２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、および眼科的に受容可能なｐＨ（例えば、ｐＨ５〜８、そして好ましくはｐＨ６．８〜７．６）を有するべきである。本発明の局所投与可能な多用量型組成物は、必要に応じて、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）；緩衝剤；キレート剤；およびｐＨ調整剤のような他の賦形剤を含む。例えば、塩化ナトリウム、マンニトールなどは等張化剤として使用され得る；リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ホウ酸などは緩衝剤として使用され得る；エデト酸ナトリウムなどはキレート剤または安定剤として使用され得る；そして水酸化ナトリウム、塩酸などはｐＨ調整剤として使用され得る。
【００１５】
本発明の組成物はまた、以下のような粘度改変剤を含み得る；セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）；カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；アルギネート；カラゲナン；ならびにグアールガム、カラヤガム、アガロースガム、ローカストビーン（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ）ガム、およびキサンタンガム。
【００１６】
以下の実施例が提示され、本発明のさらなる種々の局面を説明するが、いかなる点でも本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００１７】
【表１】
2011132259.tif 000002
【００１８】
【表２】
2011132259.tif 000003
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されている；しかしながら、本発明は、本発明の趣旨または本質的特徴から切り離されることなく、それらの他の特定の形態またはバリエーションにおいて具体化され得ることが理解されるべきである。それゆえ上記に記載される実施形態は、全ての局面における例示であって、かつ限定的でないとみなされ、本発明の範囲は、上記の明細書によってよりもむしろ、添付された特許請求の範囲によって示される。
【外国語明細書】
2011132259000001.pdf