(57)【要約】【課題】イブプロフェン等の２−アリールプロピオン酸誘導体の速効性を向上させ、短時間で十分な薬効を発現させることができる医薬組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体と、（Ｂ）補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａとを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体と、（Ｂ）補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａとを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体がイブプロフェンである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
更に、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合割合が、質量比で、（Ｂ）／（Ａ）＝０．０００１〜２である請求項１乃至３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の配合割合が、質量比で、（Ｃ）／（Ｂ）が１００００以下である請求項１乃至４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
内服用、外用又は坐剤用である請求項１乃至５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェン等の２−アリールプロピオン酸誘導体の速効性に優れた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発熱や頭痛、筋肉痛等の改善に対しては、症状の改善と同時に速効性が強く求められている。イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬の薬効は、特に速効性において個人差が大きい場合があり、必ずしも十分でなかった。このため、投与直後では十分な薬効を発現していない状況を改善し、できるだけ短時間で最大効果を発現させることが求められている。
【０００３】
ところで、イブプロフェンは、通常ラセミ体であり、光学異性体（Ｓ体，Ｒ体）が各５０％の割合で存在し、そのうち有効性を発揮するのはエナンチオマー（Ｓ）−（＋）体（ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）である。市販のイブプロフェン（ラセミ体）が生体内に入ると、おそらくは細胞内の異性化酵素が作用し、（Ｒ）−（−）体は活性型の（Ｓ）−（＋）体に変換される。このため、投与されたイブプロフェンは４９〜７３％が有効成分として働く。しかしながら、このような異性化酵素による変換活性には、一般的に個人差があるため、薬剤効果の発現速度には個体差が生じる。なお、異性化酵素の詳細は明らかでない。
【０００４】
一方、補酵素Ａ（ＣｏＡ）は、殆どの生合成経路に関連する、生物学的に重要な化合物であるが、特に腸管での安定性に課題があった。
なお、本発明に関連する先行技術文献としては下記のものが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３０２６２１号公報
【特許文献２】特開２００７−０２２９２３号公報
【特許文献３】特開２００６−２９８９１１号公報
【特許文献４】特開２００３−３１３１４５号公報
【特許文献５】特表２００９−５０２９６８号公報
【特許文献６】特表２００１−５２３２２１号公報
【特許文献７】再表２００４／０６６９８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであって、イブプロフェン等の２−アリールプロピオン酸誘導体の速効性を向上させ、短時間で十分な薬効を発現させることができる医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、イブプロフェン等の２−アリールプロピオン酸誘導体を含む医薬組成物に、補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａを配合することで、鎮痛効果の発現が促進されることを見出した。また、更にヒドロキシプロピルセルロースを配合することで、鎮痛効果の発現促進が更に向上することを見出し、本発明をなすに至った。即ち、これは不明であるが、補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａにより生体内の異性化酵素の変換活性を高めることで、イブプロフェン等のＳ体の有効濃度が上がった可能性がある。また、ヒドロキシプロピルセルロースの配合により、腸管での補酵素Ａの失活が最小限に留められたと推測することもできる。
【０００８】
即ち、本発明は、下記の医薬組成物を提供する。
請求項１：
（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体と、（Ｂ）補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａとを含有することを特徴とする医薬組成物。
請求項２：
（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体がイブプロフェンである請求項１記載の医薬組成物。
請求項３：
更に、（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１又は２記載の医薬組成物。
請求項４：
（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合割合が、質量比で、（Ｂ）／（Ａ）＝０．０００１〜２である請求項１乃至３のいずれか１項記載の医薬組成物。
請求項５：
（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の配合割合が、質量比で、（Ｃ）／（Ｂ）が１００００以下である請求項１乃至４のいずれか１項記載の医薬組成物。
請求項６：
内服用、外用又は坐剤用である請求項１乃至５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イブプロフェン等の２−アリールプロピオン酸誘導体の速効性を向上させ、発熱、頭痛、筋肉痛等の痛み等の症状を早急に改善することができる医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の医薬組成物は、（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体と、（Ｂ）補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａとを含有することを特徴とする。
【００１１】
（Ａ）２−アリールプロピオン酸誘導体
２−アリールプロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン及びその塩、ケトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン等が挙げられる。これらは解熱鎮痛成分であり、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分の一つとして使われる薬剤である。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。（Ａ）成分は、一般用医薬品とする場合、医薬品承認基準量に従ってイブプロフェン１日服用量としては２００〜６００ｍｇが好ましく、３００〜４５０ｍｇが特に好ましい。また、（Ａ）成分の配合量は、通常、組成物全体に対して０．５〜５０質量％が好ましく、より好ましくは３〜４０質量％である。
【００１２】
（Ｂ）補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａ
補酵素Ａ及び酸化型補酵素Ａとしては、補酵素Ａ（パントテン酸）及びその塩、酸化型補酵素Ａ、アシル−コエンザイムＡ、脂肪酸ＣｏＡ、２，４−ジエノイルＣｏＡ、エノイル−ＣｏＡ、３−ヒドロキシアシルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、アセトアセチルＣｏＡ、カフェオイルＣｏＡ、クマロイルＣｏＡ（４−クマロイルＣｏＡ）、グルタリルＣｏＡ、クロトニルＣｏＡ、シナポイルＣｏＡ、シンナモイルＣｏＡ、スクシニルＣｏＡ（サクシニルＣｏＡ）、３−ヒドロキシブタノイルＣｏＡ、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ、フェルロイルＣｏＡ、プロピオニルＣｏＡ、マロニルＣｏＡ等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらのなかでも特に、安定性の点から、酸化型補酵素Ａを使用することが好ましい。
【００１３】
（Ｂ）成分の配合量は特に限定されないが、１日服用量として０．０２〜１２００ｍｇが好ましく、０．２〜６００ｍｇが更に好ましく、２〜６０ｍｇが特に好ましい。また、（Ｂ）成分の配合量は、組成物全体に対して０．０００１〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．００１〜１質量％である。少なすぎると（Ａ）成分の速効性が向上しない場合があり、多すぎると不経済であるばかりでなく、有効成分の混合均一性が低下するなど製剤上の不都合が生じる場合がある。
【００１４】
本発明の（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合割合は、（Ｂ）／（Ａ）の質量比として、０．０００１〜２が好ましく、より好ましくは０．００１〜１であり、更に好ましくは０．０１〜０．１である。上記範囲より小さいと（Ａ）成分の速効性が向上しない場合があり、大きいと有効成分の混合均一性が低下するなど製剤上の不都合が生じる場合がある。
【００１５】
（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース
本発明においては、補酵素Ａの腸管での安定性を向上させ、イブプロフェン等の（Ａ）成分の速効性を更に高める点から、必要に応じて（Ｃ）ヒドロキシプロピルセルロースを配合することが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、分子量及びヒドロキシプロポキシル基の置換度は特に限定されないが、日本曹達（株）のＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ等のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロポキシル基の置換度５〜１６質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が好ましい。また、旭化成ケミカルズ（株）の商品名：セオラスＫＧ−８０１、ＫＧ−１０００、ＰＨ−３０２、ＰＨ−１０１等の結晶セルロースを使用することもできる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１６】
（Ｃ）成分の配合量は、組成物全体に対して０．０１〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは０．１〜４０質量％である。少なすぎると（Ａ）成分の速効性向上効果が十分に増強されない場合があり、多すぎると有効成分の混合均一性が低下するなど製剤上の不都合が生じる場合がある。
【００１７】
また、（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の配合割合は、（Ｃ）／（Ｂ）の質量比として、１００００以下が好ましく、０．０１〜１０００がより好ましく、０．１〜２００が更に好ましく、１〜５０が特に好ましい。上記範囲より小さいと（Ａ）成分の速効性向上効果が十分に増強されない場合があり、大きいと有効成分の混合均一性が低下するなど製剤上の不都合が生じる場合がある。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、内服用剤、外用剤、坐剤等として用いることができる。これらは、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分及び下記任意成分を配合することで得ることができるが、特に内服用剤、坐剤として使用する場合は、補酵素Ａの腸管での安定性の点から、（Ａ），（Ｂ）成分に加え、（Ｃ）成分を配合することが好ましい。内服用剤として用いる場合、上記（Ａ），（Ｂ）成分及び好ましくは（Ｃ）成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、アセトアミノフェン、アスピリン、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ジヒドロコデインリン酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩等の解熱鎮痛剤、去痰剤、鎮咳剤等、通常、感冒薬等に配合される成分や、アスコルビン酸、ＣｏＱ１０（コエンザイムＱ１０）等を含むことができる。また、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を配合し得る。任意成分としては、例えば、結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。
【００１９】
具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等を用いることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
【００２０】
また、外用剤としては、貼付剤、パップ剤、ローション、クリーム、ジェル、軟膏、液剤、エアゾール、ミスト等の剤型が挙げられる。例えば、貼付剤とする場合、本発明の（Ａ），（Ｂ）成分及び必要に応じて（Ｃ）成分に、本発明の効果を損なわない範囲で、ポリアクリル酸等の高分子基剤及び架橋剤、グリセリン等の湿潤剤、エデト酸等のキレート剤、油剤、白濁化剤、界面活性剤、着色剤、香料等の成分を加えることができ、これを膏体として用いることができる。また、坐剤として用いる場合、（Ａ），（Ｂ）成分及び好ましくは（Ｃ）成分に、本発明の効果を損なわない範囲で、カカオ等の基剤、乳化剤、ゲル化剤等の成分を加えたものを用いることができる。
【００２１】
本発明の組成物の製造方法は、常法に従って調製することができ、内服用剤は、例えば、上記成分を混合し、この混合物を打錠機内に充填し、打錠して錠剤として得ることができる。また、造粒機で造粒して顆粒剤、細粒剤、散剤とすることもでき、その他常法に従い、液剤、カプセル剤とすることもできる。
【００２２】
外用剤の場合、例えば貼付剤は、上記成分を含む膏体を、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、レーヨン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン・塩化ビニル共重合体及びポリウレタンから選ばれる少なくとも１種の樹脂を含むフィルムや、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン等の繊維を含む不織布、織編物からなる支持体に塗工等して積層することにより得ることができる。得られた積層体を適当な大きさに裁断することにより、貼付剤を得ることができる。
【００２３】
坐剤としては、例えば、上記成分を混合した後、加熱溶融し、坐剤の型に成形した容器に充填して固化させることで得ることができる。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、２−アリールプロピオン酸誘導体の速効性に優れる点から、速効性用製剤として使用することができる。なお、本発明において、速効性とは、後述するラット・ランダール−セリット法により測定した疼痛閾値が、３０分後に９０以上であることをいう。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２６】
［実施例１〜９、比較例１〜４］
イブプロフェンの鎮痛効果を、ラット・ランダール−セリット法（例えば、「応用薬理」、第２１巻、第５号、７５３−７７１頁、１９８１年）に準じて、以下のように測定した。
〈実験〉
ウィスター系雄性ラット１群６匹（４週齢、体重６０〜９０ｇ）を用い、左後肢足蹠皮下に２０質量％ビール酵母懸濁液０．１ｍＬを皮下注射して起炎した。
次いで、表１，２に示す実施例１〜９及び比較例１〜４の各成分をそれぞれ全部で１００ｍＬとなるよう調製した混合懸濁水溶液を、表１，２の投与量になるよう経口投与し、経口投与３０分後、６０分後の足蹠の疼痛閾値を、圧刺激鎮痛効果測定装置を用いて測定した。結果は、得られた疼痛閾値を、ビール酵母注射の１時間前（起炎前）に測定した疼痛閾値を１００％とした換算値（％）で表中に併記する。なお、表１のコントロールは起炎後蒸留水を１０ｍＬ投与したものである。
【００２７】
【表１】
2011046666.tif 000002
その他成分（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エタノール）は、イブプロフェンの溶解を促進する成分。
【００２８】
【表２】
2011046666.tif 000003
【００２９】
実施例１〜９の結果に示されるように、イブプロフェンと、補酵素Ａ及び／又は酸化型補酵素Ａとの併用により鎮痛効果の発現が促進され、更に、実施例３〜９に示されるようにヒドロキシプロピルセルロースの併用により、鎮痛効果の発現促進が向上した。
【００３０】
実施例１〜９及び比較例１〜４で使用した原料は下記の通りである。
【表３】
2011046666.tif 000004
【００３１】
［実施例１０］  錠剤
下記成分を混合し、この２６７ｍｇを計りとり、タブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回３錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １３０ｇ
アセトアミノフェン                                      １３０ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩                                        ４ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      ０．４５ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
アスコルビン酸                                          １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                                    ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                            ２０ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ２ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                            ３０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）                    １５０ｇ
乳糖                                                    １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスポビドン（ＸＬ−１０）                              ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ      
合計量                                                  ８０２．４５ｇ
【００３２】
［実施例１１］  錠剤
下記成分を混合し、この２５０ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回３錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １００ｇ
アセトアミノフェン                                      １００ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩                                        ４ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      ０．４５ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
アスコルビン酸                                          １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                                    ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                            ２０ｇ
酸化型ＣｏＡ                                              １０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                            ３０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）                    １５０ｇ
果糖                                                    １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                              ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
香料                                                        ０．５ｇ  
合計量                                                  ７５０．９５ｇ
【００３３】
［実施例１２］  錠剤
下記成分を混合し、この２５０ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回２錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
ナプロキセン                                            １００ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
ＣｏＡ                                                    １０ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            １０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）                    １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）                            ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
スクラロース                                                １．５ｇ
香料                                                        ０．５ｇ
合計量                                                  ５００．０ｇ
【００３４】
［実施例１３］  錠剤
下記成分を混合し、この４３３ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回２錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
フルルビプロフェン                                        ４０ｇ
ＣｏＱ１０                                                １０ｇ
ＣｏＡ                                                      ０．１ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．１ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                            ３０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）                    １５０ｇ
乳糖                                                    １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスポビドン（ＸＬ−１０）                              ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ    
合計量                                                  ４３３．２ｇ
【００３５】
［実施例１４］  錠剤
下記成分を混合し、この２５４ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回３錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １００ｇ
アセトアミノフェン                                      １００ｇ
アンブロキソール塩酸塩                                    １５ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      ０．４５ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
アスコルビン酸                                          １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                                    ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                            ２０ｇ
ＣｏＱ１０                                                １０ｇ
ＣｏＡ                                                      ０．１ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．１ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                            ３０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）                    １５０ｇ
果糖                                                    １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                              ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
香料                                                        ０．５ｇ  
合計量                                                  ７６２．１５ｇ
【００３６】
［実施例１５］  錠剤
下記成分を混合し、この３６３ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回２錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
フルルビプロフェン                                        ４０ｇ
アスピリン                                              ３００ｇ
ＣｏＱ１０                                                  ２ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．１ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            ３０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）                    １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）                            ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
スクラロース                                                ０．５ｇ
香料                                                        ０．５ｇ
合計量                                                  ７２６．１ｇ
【００３７】
［実施例１６］  錠剤
下記成分を混合し、この２７５ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧１ｔで打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。１回２錠、１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １５０ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
ＣｏＡ                                                    １０ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            １０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）                    １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        １５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）                            ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｇ
スクラロース                                                １．５ｇ
香料                                                        ０．５ｇ
合計量                                                  ５５０．０ｇ
【００３８】
［実施例１７］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回１００９．５ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １００ｇ
アセトアミノフェン                                      １００ｇ
アンブロキソール塩酸塩                                    １５ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      ０．４５ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
アスコルビン酸                                          １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                                    ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                            ２０ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．０２ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            ６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）                    １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
スクラロース                                                ０．５ｇ
香料                                                        ０．５ｇ
合計量                                                  ９５９．４７ｇ
【００３９】
［実施例１８］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回７４７．４ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          ３００ｇ
アセトアミノフェン                                      ３００ｇ
塩酸ブロムヘキシン                                        １２ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                  １３４ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                              ６０ｇ
リン酸ジヒドロコデイン                                    ２４ｇ
無水カフェイン                                            ７５ｇ
酸化型ＣｏＡ                                              ０．２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      ３０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                          ３００ｇ
Ｄ−マンニトール                                        ５００ｇ
乳糖                                                    ７００ｇ    
合計量                                                ２４３５．２ｇ
【００４０】
［実施例１９］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回９５１．５ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                            ８０ｇ
アセトアミノフェン                                      １４０ｇ
アンブロキソール塩酸塩                                    １５ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      ０．４５ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
アスコルビン酸                                          １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                                    ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                            ２０ｇ
ＣｏＡ                                                      １ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                １ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            ３０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）                    １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
スクラロース                                                ０．５ｇ
香料                                                        ０．５ｇ
合計量                                                  ９５１．４５ｇ
【００４１】
［実施例２０］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回６８４．３ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          ２２５ｇ
アセトアミノフェン                                      ４５０ｇ
塩酸ブロムヘキシン                                        １２ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      １．３４ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                              ６０ｇ
リン酸ジヒドロコデイン                                    ２４ｇ
無水カフェイン                                            ７５ｇ
ＣｏＡ                                                      ０．５ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      ３０ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                              ５ｇ
Ｄ−マンニトール                                        ５００ｇ
乳糖                                                    ７００ｇ      
合計量                                                ２０８３．０４ｇ
【００４２】
［実施例２１］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回１００９．８ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １３０ｇ
アセトアミノフェン                                      １３０ｇ
アンブロキソール塩酸塩                                    １５ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                      ０．４５ｇ
無水カフェイン                                            ２５ｇ
アスコルビン酸                                          １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                                    ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                            ２０ｇ
ＣｏＡ                                                      ０．２ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．１ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            ６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）                    １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ３０ｇ
スクラロース                                                ０．５ｇ
香料                                                        ０．５ｇ  
合計量                                                １０１９．７５ｇ
【００４３】
［実施例２２］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回７４８．２ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          ３００ｇ
アセトアミノフェン                                      ３００ｇ
塩酸ブロムヘキシン                                        １２ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                  １３４ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                              ６０ｇ
リン酸ジヒドロコデイン                                    ２４ｇ
無水カフェイン                                            ７５ｇ
ＣｏＡ                                                      ２ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      ３０ｇ
二酸化珪素（サイリシア７４０）                          ３００ｇ
Ｄ−マンニトール                                        ５００ｇ
乳糖                                                    ７００ｇ    
合計量                                                ２４３７．２ｇ
【００４４】
［実施例２３］  散剤
下記成分を混合し、散剤とした。１回６０１．６ｍｇで１日３回量である。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          １５０ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素                            ６０ｇ
無水カフェイン                                            ８０ｇ
ＣｏＡ                                                      １ｇ
二酸化珪素（サイリシア３５０）                            １０ｇ
Ｄ−マンニトール                                        １５０ｇ
乳糖                                                    １５０ｇ
ソーマチン                                                  ０．１ｇ
香料                                                        ０．５ｇ
合計量                                                  ６０１．６ｇ
【００４５】
［実施例２４］  貼付剤
下記成分をヘンシェルミキサーで練合し、ポリエステル不織布からなる支持体に１００ｇ／１００ｃｍ2となるよう展延して貼付剤とした。粘着面にはポリプロピレン製の剥離フィルムを施した。
（成分）                                              （配合量）
ポリアクリル酸                                            ６０ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム                                  ２０ｇ
カルボキシメチルセルロース                                ４０ｇ
合成ヒドロタルサイト                                        ３ｇ
濃グリセリン                                            ２００ｇ
エデト酸二ナトリウム                                        ０．５ｇ
ヒマシ油                                                  ３０ｇ
フルルビプロフェン                                          ５ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．５ｇ
精製水                                                      残量    
合計量                                                １０００ｇ
【００４６】
［実施例２５］  貼付剤
下記成分をヘンシェルミキサーで練合し、ポリエステル不織布からなる支持体に１００ｇ／１００ｃｍ2となるよう展延して貼付剤とした。粘着面にはポリプロピレン製の剥離フィルムを施した。
（成分）                                              （配合量）
ポリアクリル酸                                            ４０ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム                                  １０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                      ３０ｇ
ｌ−メントール                                            １０ｇ
クロタミトン                                              １０ｇ
グリセリン                                              ２００ｇ
ソルビトール液                                          １５０ｇ
カオリン                                                  ６０ｇ
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート                    ２ｇ
ポリソルベート８０                                        １０ｇ
ヒマシ油                                                  １０ｇ
ケトプロフェン                                              ３ｇ
イブプロフェン                                              ３ｇ
酸化型ＣｏＡ                                                ０．１ｇ
ＣｏＡ                                                      ０．１ｇ
精製水                                                      残量    
合計量                                                １０００ｇ
【００４７】
［実施例２６］  坐剤
下記成分を８０℃にて加熱溶融し、坐剤の型に成形したアルミニウムフィルム容器に２ｇ充填し、室温で固化させ坐剤とした。
（成分）                                              （配合量）
ハードファット（イソカカオ）                          ８５．５ｇ
パルミチン酸デキストリン                                ３ｇ
デカステアリン酸デカグリセリル                          ３ｇ
イブプロフェン                                          ７．５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ０．５ｇ
酸化型ＣｏＡ                                            ０．５ｇ
合計量                                              １００ｇ
【００４８】
［実施例２７］  クリーム
油分、界面活性剤などを含む油相と、多価アルコール、精製水などを含む水相とをそれぞれ７０℃で混合溶解した後、真空乳化機（ホモミキサー）にて乳化してクリーム状製剤とした。
（成分）                                              （配合量）
イブプロフェン                                          ５ｇ
フルルビプロフェン                                      ５ｇ
ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油                              ２ｇ
モノステアリン酸ソルビタン                              ２ｇ
スクワラン                                            １０ｇ
イソステアリン酸イソセチル                              ２ｇ
ベヘニルアルコール                                      ２ｇ
グリセリン                                              ６ｇ
１，３−ブチレングリコール                              ４ｇ
メチルパラベン                                          ０．４ｇ
カルボキシビニルポリマー                                ０．３ｇ
酸化型ＣｏＡ                                            ０．１ｇ
精製水                                                  残量    
合  計                                              １００ｇ
【００４９】
実施例１０〜２７の鎮痛効果、抗炎症効果は、実施例１〜９と同様に速く効くものであった。