(57)【要約】      （修正有）【課題】製剤の取扱いにおいて必要とされる適切な強度を有し、しかも口腔内において速やかに崩壊する口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤の提供。【解決手段】糖アルコールから成る賦形剤と、難水溶性の崩壊剤と、滑沢剤を含有する、口腔内で速やかに崩壊する成型組成物において、エタノールの浸透速度が３．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上である滑沢剤を使用する、該組成物の健常成人の口腔内での崩壊時間を３０秒以内とする方法。該糖アルコールとしては、マンニトール及び／又はエリスリトールであることが好ましい。該崩壊剤としては、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどからなる群より選択されることが好ましい。該滑沢剤としては、ロイシン、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク又はステアリン酸からなる群より選択されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖アルコールから成る賦形剤と、難水溶性の崩壊剤と、滑沢剤を含有する、口腔内で速やかに崩壊する成型組成物において、エタノールの浸透速度が３．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上である滑沢剤を使用することを特徴とする、該組成物の健常成人の口腔内での崩壊時間を３０秒以内とする方法。
【請求項２】
エタノールの浸透速度が５．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
滑沢剤が、ロイシン、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク又はステアリン酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
滑沢剤が、ロイシン及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項５】
糖アルコールがマンニトール及び／又はエリスリトールであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項６】
難水溶性の崩壊剤が、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項７】
上記賦形剤を３２〜９９．２％、上記崩壊剤を０．５〜６０％、上記滑沢剤を０．３〜８．０％の割合で配合して成ることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項８】
組成物の錠剤強度が２０Ｎ以上であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項９】
（１）  中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官及び肛門用薬、ビタミン剤、滋養強壮変質剤、血液及び体液用薬、代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、診断用薬、物理的障害用薬、抗生物質、化学療法剤、生物学的薬剤、生理活性ペプチド類又は寄生動物に対する薬、並びにこれらの任意の混合薬からなる群より選択される薬効成分、
（２）糖アルコールから成る賦形剤、
（３）難水溶性の崩壊剤、及び
（４）滑沢剤、を含有する、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊型製剤において、
エタノールの浸透速度が３．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上である滑沢剤を使用することを特徴とする、該製剤の健常成人の口腔内での崩壊時間を３０秒以内とする方法。
【請求項１０】
エタノールの浸透速度が５．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
滑沢剤が、ロイシン、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク又はステアリン酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
滑沢剤が、ロイシン及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムであることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項１３】
糖アルコールがマンニトール及び／又はエリスリトールであることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１つの項に記載の方法。
【請求項１４】
難水溶性の崩壊剤が、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項９〜１３のいずれか１つの項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤に係り、更に詳細には、製剤の取扱い上必要な強度を有し、しかも口腔内において速やかに崩壊する口腔内崩壊組成物、及びこれを用いた口腔内崩壊型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会の到来に当たり、老化に関する多方面からの研究開発が盛んに行われるようになり、その一分野として、高齢者に投与最適な新規製剤についての調査研究報告がなされている。この調査研究報告では、内服薬の自己服薬の可否、服用する際に摂取する飲食物、及び剤形の服用性について調査が行われており、また、現在使用されている剤形の中で最も服用しやすい剤形、将来希望する剤形及び内服薬の味の嗜好についても患者の希望が調査された。
かかる調査研究報告によって、高齢者が医薬品の服用において剤形の面から多くの問題点を抱えていることが指摘され、この結果、現在用いられている剤形の多くは一般成人向けのものであることから、介添えを必要とする身体不自由な高齢者でも容易に服用でき、更に服用しにくさから服用拒否を示す高齢者のためにも服用しやすい剤形の開発が望まれるようになった。また、高齢者でも容易に服用できる剤形は、小児や一般成人にとっても好ましいものである。
【０００３】
更に、この調査研究報告によれば、高齢者にとって好ましい新規製剤として、口腔内崩壊型製剤、ペースト状製剤及びゼリー状製剤が提案されているが、特に口腔内崩壊型製剤はその流通過程での安定性等を考慮すると最も現実的な製剤であると考えられており、この観点から、このタイプの製剤がさかんに検討・開発されている。
上述のような背景において、特公昭６２−５０４４５号公報には、ゼラチン、デキストリン、加水分解デキストリン又はアルギネート、又は上記物質１種以上とポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン又はアラビアガムとの混合物、又はポリビニルアルコールとポリビニルピロリジンとの混合物又はアラビアガムとポリビニルピロリジンとの混合物から選んだ医薬的に許容可能な水溶性又は水分散性重合体単体物質のネットワークを含み、そして１０〜２００ｍｇ／ｍｌの密度を有する、経口投与用の固形医薬剤形が記載されている。
しかしながら、かかる製剤は、凍結乾燥により調製されるため、凍結乾燥のための製造設備が必要であり、コスト高となる。また、凍結乾燥で得られた製剤は強度が小さいため、一般に取扱が不便であるという課題がある。
【０００４】
また、国際公開ＷＯ９３／１２７６９号には、活性成分と乳糖及び／又はマンニトールからなる糖類と、固形成分に対し、０．１２〜１．２ｗ／ｗ％の寒天からなる密度が４００ｍｇ／ｍｌ乃至１０００ｍｇ／ｍｌである製剤取扱い上十分な強度を有する口腔内崩壊性の固形製剤が記載されている。
しかしながら、この固形製剤の製造方法は、懸濁液を鋳型に流し込み、この懸濁液を乾燥するというものであり、一般の錠剤の製造方法と異なり煩雑であるという課題がある。
国際公開ＷＯ９５／２０３８０号には、成形性の低い糖及び成形性の高い糖類を含有してなる、口腔内において速やかな崩壊性、溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物が記載されている。
しかしながら、この圧縮成型物を製造するに当たっては、成形性の高い糖類が造粒物の表面にあるため、打錠時にスティッキング等の打錠障害が発生するという課題が残されている。
特開平９−４８７２６号公報には、薬物及び加湿により成形可能に湿潤し且つ成形後の乾燥により該形状を維持する物質からなり、これら成分が低密度で加湿、成形されることにより崩壊容易に構成されてなる口腔内速崩壊性製剤が記載されている。また、特開平８−２９１０５１号公報には、薬剤、水溶性結合剤及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を錠剤の形態として次段の製造工程へ移行させる際にその形態を維持可能な硬度をとるために、最低必要な低圧力で加圧成形する打錠工程と、上記打錠工程で成形された錠剤に吸湿させるための加湿工程と、上記加湿工程で加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程とを備えることを特徴とする速溶解性錠剤の製造方法が記載されている。
【０００５】
しかしながら、何れの製剤又は製造方法においても、成形された成型物を加湿する工程が必要であり、この加湿工程で錠剤がふやけて錠剤の外観が損なわれ、商品価値が低下するという課題がある。
【０００６】
特開平５−２７１０５４号公報には、薬効成分と糖類と上記糖類の粒子表面が湿る程度の水分を含む混合物を打錠する口腔内溶解型錠剤の製造方法が記載されているが、この製造方法は、打錠用の混合物に強制的に水分を添加し、湿った状態で打錠を行う湿式打錠法を用いたものであり、打錠障害により生産性が十分でないという課題を残している。これと同様に湿式打錠法に分類されるものとして、欧州特許出願公開ＥＰ０５９０９６３Ａ１号記載の製造方法があるが、この製造方法では、湿式打錠時の打錠障害を解消するために、非常に特殊な製造機器を用いており、製造コスト及び生産性の問題を含んでいる。
また、国際公開ＷＯ９５／３４２９０号及び国際公開ＷＯ９３／１５７２４号公報記載の製造方法はともに湿式打錠法に分類されるが、特殊な賦形剤を使用しているか又は生産性が低いといった課題がある。
【０００７】
特公昭５８−２４４１０号公報には錠剤内容物を錠剤内容物に対して不活性な−３０°Ｃ乃至＋２５°Ｃで凍結する溶剤と混合し、この際、溶剤を全混合物の５乃至８０重量％とし、混合物を不活性冷却媒体中に入れることにより固化させ、溶剤の凍結点より低い温度で圧縮して錠剤とし、さらに凍結乾燥又は自然乾燥により溶剤を揮発させて崩壊性の良好な多孔性錠剤を製造する方法が記載されている。また、特開平３−８６８３７号公報には、水溶性、水和性のゲルあるいは泡沫物質からなる組成物から実質的に全ての水分が除去されるまで、約０°Ｃ又はそれ以下の温度で無水エタノールのような無水液体乾燥剤に接触させることによって得られる、十分な強度を備えた容易に溶解しうる担体物質が記載されている。
【０００８】
しかしながら、何れの製造方法も製造工程が複雑で、且つ凍結乾燥機等の製造設備が必要となりコストが高くなるという課題があった。
国際公開ＷＯ９３／０１８０５号と米国特許第５１７８５７８号明細書には、放出制御粒子を含む口腔内崩壊型製剤についての記載があるが、これは単なる混合物又は配合物を打錠するだけのことであるため、口腔内崩壊型製剤の特性である口腔内における速やかな崩壊性について検討の余地が残る。
【０００９】
また、特開平８−３０１７５１号公報には、未硬化剪断型マトリックスと放出制御型システムを混合し、成形・硬化する急速溶解性食用単位が記載されているが、未硬化剪断型マトリックスとして、具体的には非晶質化した糖類を使用しなければならず、かかる非晶質化処理が煩雑である。
特開平２−３２０１４号公報には、経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製剤が記載されているが、スプレードライ工程、続いてエタノール／水又は水単独で湿潤塊を調製し、鋳型に入れ乾燥させて錠剤を得る方法であるため、製造工程が煩雑であり生産性が低いことが予想される。
また、特開昭６１−１５８３０号公報には、制酸剤と製菓用甘味料及び可塑剤を含む製菓用基材を含み、多孔性極微細結晶構造を有する制酸剤組成物が記載されているが、製造方法が煩雑であり生産性に課題がある。
【００１０】
発明の開示
本発明は、上述したような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、製剤の取扱いにおいて必要とされる適切な強度を有し、しかも口腔内において速やかに崩壊する口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、上記のような優れた特性を持った口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤を、複雑な工程及び特殊設備を要することなく、実質的に乾燥状態で打錠工程を行い、製造可能とすることにある。
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の賦形剤と崩壊剤を用い、これらの混合物又は造粒物に特定の滑沢剤を添加し、打錠することによって、予想外にも製造工程や保存及び流通過程で壊れない程度の適当な強度を有し、且つ口腔内での速やかな崩壊性を有する組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、口腔内崩壊型組成物は、口腔内で速やかに崩壊する成型組成物であって、糖アルコールから成る賦形剤と、崩壊剤と、滑沢剤を含有して成り、この滑沢剤に対するエタノールの浸透速度が３．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上であることを特徴とする。
この場合、上記滑沢剤に対するエタノールの浸透速度が５．０×１０−３ｇ２／ｓｅｃ以上であることが望ましい。
【００１２】
また、本発明の口腔内崩壊型組成物の好適形態は、上記滑沢剤が、ロイシン及び／又はフマル酸ステアリルナトリウム、あるいはステアリン酸及び／又はタルクであることを特徴とする。
更に、本発明の口腔内崩壊型組成物の他の好適形態は、上記糖アルコールがマンニトール及び／又はエリスリトールであることを特徴とする。
更にまた、本発明の口腔内崩壊型組成物の更に他の好適形態は、上記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンから成る群より選ばれた少なくとも１種の難水溶性の結合性崩壊剤であるか、あるいはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、水酸化アルミナマグネシウム、炭酸マグネシウム及びリン酸二水素カルシウムから成る群より選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする。
また、本発明の口腔内崩壊型組成物の他の好適形態は、上記賦形剤を３２〜９９．２％、上記崩壊剤を０．５〜６０％、上記滑沢剤を０．３〜８．０％の割合で配合して成ることを特徴とする。
更に、本発明の口腔内崩壊型組成物の更に他の好適形態は、錠剤強度が２０Ｎ以上であることを特徴とし、また、健常成人での口腔内崩壊時間が９０秒以内であることが好ましい。
【００１３】
一方、本発明の口腔内崩壊型製剤は、上述の如き口腔内崩壊型組成物に、薬効成分を添加して成ることを特徴とし、この場合、上記薬効成分としては、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官及び肛門用薬、ビタミン剤、滋養強壮変質剤、血液及び体液用薬、代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、診断用薬、物理的障害用薬、抗生物質、化学療法剤、生物学的薬剤、生理活性ペプチド類又は寄生動物に対する薬、並びにこれらの任意の混合薬を用いることができる。
以下、本発明の口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤について詳細に説明する。なお、本明細書において、「％」は特記しない限り質量百分率を表す。
上述の如く、本発明の口腔内崩壊型組成物は、代表的には、非多孔質の圧縮成型組成物であり、糖アルコールから成る賦形剤と、崩壊剤と、所定の滑沢剤を含有する。
ここで、賦形剤としては、水溶性で適度な甘味と冷涼感があるものが好ましく、各種糖アルコールを用いることができるが、特にマンニトール又はエリスリトール及びこれらの混合物を好適に使用することができ、特にマンニトールが望ましい。
【００１４】
また、崩壊剤としては、結合剤的性能をも併せ持つ難水溶性の結合性崩壊剤、例えばヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプン及びこれらの任意の混合物を使用することができる。
かかる結合性崩壊剤によれば、結合剤又は崩壊剤を添加した錠剤よりも速崩性に優れ、しかも成型性が良好な錠剤が得られやすいという利点がある。但し、本発明においては、結合剤は必須成分ではない。
【００１５】
一方、本発明においては、結合剤的性能を有さない通常の崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、水酸化アルミナマグネシウム、炭酸マグネシウム又はリン酸二水素カルシウム及びこれらの任意の混合物も使用することができる。
更に、本発明で用いる所定の滑沢剤は、この崩壊型組成物が口腔内で崩壊する際、組成物内部への水の浸入を容易にする機能を有し、当該滑沢剤に対するエタノールの浸透速度が３．０×１０−３ｇ２／秒以上であるものが該当する。
【００１６】
具体的には、ロイシン、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク及びステアリン酸等を挙げることができ、ロイシン及びフマル酸ステアリルナトリウムを好適に用いることができ、これらは単独で又は２種以上を混合して使用することが可能である。
【００１７】
なお、本発明においては、従来から頻用されているステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤であってもエタノールの浸透速度が３．０×１０−３ｇ２／秒未満のもの自体の使用は望ましくなく、このような滑沢剤の使用は組成物や製剤の崩壊時間の延長を招く。
但し、本発明では、上述したエタノールの浸透速度を逸脱しない限りにおいて、他の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、水添植物油、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、含水二酸化ケイ素及びグリセリルベヘネートなどをロイシン等と併用することが可能であり、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、水添植物油、ショ糖脂肪酸エステル及び軽質無水ケイ酸を好ましく併用することができる。
【００１８】
更に、本発明においては、上記エタノールの浸透速度を満足するのであれば、一般に「滑沢剤」と称されているもののみならず、滑沢機能、即ち、
（１）「摩擦減少能」：粉体間又は粉体と打錠機の臼杵との摩擦を減少させ、錠剤の圧縮及び臼杵からの放出を容易にする機能、
（２）「流動性改善能」：粉体の流動性を改善する機能、及び
（３）「付着防止能」：粉体成形時に粉体が機器との接触面に付着するのを防止する機能、のいずれか又は組合せ、特に摩擦減少能を有する材料を滑沢剤と同様に用いることができる。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊型組成物における上記各成分の配合比は、特に限定されるものではないが、後述する錠剤強度と口腔内崩壊時間を実現できるように処方することが好ましく、代表的には、上記賦形剤を３２〜９９．２％、上記崩壊剤を０．５〜６０％、上記滑沢剤を０．３〜８．０％の割合で配合することが望ましい。
【００２０】
なお、上記結合性崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、その配合量は１０〜４０％が適量であり、結晶セルロース又はヒドロキシプロピルスターチを用いる場合、その配合量は１０〜６０％が適量である。また、上記崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムを用いる場合、その配合量は０．５〜５％とすることが好ましい。クロスポビドンを用いる場合は、その配合量は２〜２０％が適量である。
【００２１】
本発明の口腔内崩壊型組成物の必須成分は、上述した糖アルコールから成る賦形剤、結合性崩壊剤又は通常の崩壊剤、及び所定の滑沢剤であるが、後述する崩壊性その他の特性に悪影響を与えない限り、錠剤製造に一般に用いられる各種の添加剤を含有させることも可能である。
かかる添加剤としては、例えば、結合剤、甘味料、香料及び着色剤などが挙げられる。
【００２２】
結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ビニルピロリドン及びプルランなどが挙げられる。甘味料としては、アスパルテームやアセスルファムＫ等が挙げられ、香料としては、レモンライム、オレンジ及びメントール等が挙げられる。また、着色料としては、食用黄色５号、食用赤色５号、食用レーキ色素及び黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【００２３】
上述の添加剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、更に、これらの添加剤は、後述する本組成物の製造工程の何れの段階においても添加することができる。
上述した本発明の口腔内崩壊型組成物は、優れた特性を有し、代表的には、錠剤強度が２０Ｎ以上であり、健常成人での口腔内崩壊時間が通常９０秒以内、好ましくは４０秒以内、より好ましくは３０秒以内であることが望ましい。
かかる特性の兼備により、本発明の組成物や製剤は、製剤の取扱い上必要な強度を有し、しかも口腔内において速やかに崩壊するという優れた性能を発揮する。
【００２４】
次に、本発明の口腔内崩壊型組成物の製造方法について説明する。
本発明の口腔内崩壊型組成物は、上述した賦形剤、結合性崩壊剤（又は通常の崩壊剤）及び所定の滑沢剤を混合した後に打錠する方法、混合してから乾式造粒した後に打錠する方法、又は賦形剤と結合性崩壊剤（又は通常の崩壊剤）を湿式造粒後に乾燥し、乾燥状態の造粒物と所定の滑沢剤を混合後に打錠する方法、の３種類の一般的な製造方法によって製造され、特別な製造装置を必要としない。
【００２５】
また、上記製造方法において、混合、造粒、乾燥及び打錠方法は、特に限定されるものではないが、打錠するための混合物又は造粒物を実質的に乾燥状態にすることを要する。
混合物又は造粒物が乾燥状態でない場合は、打錠時にスティッキングを起こし易くなる他、原料粉体を打錠する際に連続的且つ定量的に供給できないことがあり、好ましくない。
【００２６】
次に、本発明の口腔内崩壊型製剤について説明する。
本発明の口腔内崩壊型製剤は、上述した口腔内崩壊型組成物に薬効成分を加えたものであり、原則として、本発明の組成物と同等の特性を有する。
ここで、薬効成分としては、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官及び肛門用薬、ビタミン剤、滋養強壮変質剤、血液及び体液用薬、代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、診断用薬、物理的障害用薬、抗生物質、化学療法剤、生物学的薬剤、生理活性ペプチド類、寄生動物に対する薬などを挙げることができ、所要に応じて、これらの薬効成分の一種又は複数の成分を混合して用いることができる。
【００２７】
上記薬効成分の配合量は、その性質にもよるが、固形成分、即ち本発明の口腔内崩壊型組成物全体の８０％以下、好ましくは０．０３〜５０％、更に好ましくは０．０３〜２０％とすることが望ましい。
薬効成分の配合量が８０％を超えると、最終製品の口腔内崩壊性と錠剤強度との良好なバランスが得られず、好ましくない。
【００２８】
なお、本発明の製剤は、固形製剤、代表的には錠剤形態を採るが、従来公知の手法により、苦味マスキング等のマスキングを施すことができる。
かかるマスキングは、薬効成分の原末や顆粒に施し、これを打錠することによって行える。
本発明の製剤は、上述した本発明の組成物の製造方法と同様にして製造できるが、この際、薬効成分の添加は上記打錠前までに行えばよい。
発明を実施するための最良の形態
【００２９】
以下、本発明を実施例及び比較例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、各例で得られた組成物や製剤につき、下記の性能評価を行った。
また、実施例において、ヒドロキシプロピルスターチにはＨＰＳ−１０１（フロイント産業（株）製商品名）を、結晶セルロースにはアビセルＰＨ−１０２（旭化成工業（株）製商品名）を、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにはＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）（信越化学工業（株）製商品名）を使用した。
【００３０】
［錠剤強度］
錠剤硬度計（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製，型式：６Ｄ）を用いて測定した。測定は５回行い、その平均値を示した。
［口腔内崩壊時間］
健康な成人男子の口腔内で唾液により、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。測定は実施例１〜３については５人、実施例４〜１８については３人、実施例１９〜２６及び比較例１〜６については４人を被験者として行い、その平均値を示した。
［エタノールの浸透速度］
計測には自動表面張力計（ＫＲＵＳＳ ＧｍｂＨ社製、ｔｙｐｅ；Ｋ１２１）を用いた。対象とする滑沢剤サンプルを内径１．２ｃｍのサンプルホルダーに測定に必要な十分量を充填する。その後、ホルダー内のサンプルをシリンダーにより荷重２００ｇで１０秒間圧縮して測定に供する。
浸透溶媒にはエタノールを用いた。測定は３回行い、その平均曲線について浸透速度を算出した。
液体の粉体に対する浸透速度は、Ｗａｓｈｂｕｒｎの式（Ｗａｓｈｂｕｒｎ，Ｅ．Ｗ．：Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．，２７２７３（１９２１））において、Ｌ２／ｔ（Ｌは粉体層への液面の浸透距離、ｔは時間を示す）と表されるが、ここでは、液体の浸透距離Ｌの代わりに浸透した液体の重量増加Ｗに置き換えたＷ２／ｔ［ｇ２／ｓｅｃ］を浸透速度とした。
［各種滑沢剤に対するエタノールの浸透速度］
７種の滑沢剤について、上述の方法によりエタノールの浸透速度を測定した。得られた結果を表１に示す。なお、ショ糖脂肪酸エステルとステアリン酸についてはエタノールに溶解するため、予めショ糖脂肪酸エステルとステアリン酸で飽和させたエタノールを浸透液とした。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
次に、結合性崩壊剤として３種（ヒドロキシプロピルスターチ：４０％、結晶セルロース：３０％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：１０％）、滑沢剤として７種（Ｌ−ロイシン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク及びショ糖脂肪酸エステル）、いずれも添加量は滑沢剤も含めた顆粒全体の３％）、賦形剤としてはマンニトール（適量）から成る計２１種の製剤処方について、錠剤化して口腔内崩壊時間を評価した。
以下、結合性崩壊剤の種類ごとに製法を記載する。なお、造粒はいずれも１００ｇスケールで複数バッチ行った。
【００３３】
（実施例１）
［結合性崩壊剤がヒドロキシプロピルスターチの場合］
６０ｇのマンニトール粉末と、４０ｇのヒドロキシプロピルスターチ粉末を乳鉢で約５分間混合した。得られた混合物１００ｇに対して１５ｍｌの精製水を添加し、約５分間混合して造粒した後、目開き１７００μｍ（１０メッシュ）の篩を通し、６０°Ｃで４時間乾燥した。この乾燥混合物を目開き６００μｍ（２８メッシュ）の篩を介して整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒の１４．５５ｇに対し、上記滑沢剤の１種を選択して全体重量に対して３％（０．４５ｇ）になるように添加した。
次いで、この顆粒を蓋付き容器に充填し、この容器をタービュラーシェーカー（Ｗｉｌｌｙ Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ Ｍａｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ ｔｙｐｅ：Ｔ２Ｃ）で５０回転処理に供し、滑沢剤を顆粒になじませて滑沢化を行った。
しかる後、滑沢化を行った顆粒を、表２に示すように、錠剤硬度が約２０〜３０Ｎになるような圧力で油圧式プレスを用いて圧縮し、錠剤に成型した。なお、錠剤形状は直径７．９４ｍｍ、重量２００ｍｇの隅角平錠である。得られた錠剤につき上述の性能評価を行い、その結果を表２に示した。なお、滑沢剤として、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ又はショ糖脂肪酸エステルを用いたものは、本発明の範囲外の処方に相当する。
【００３４】
【表２】
2011225588.tif 000003
【００３５】
（実施例２）
［結合性崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの場合］
９０ｇのマンニトール粉末と、１０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を乳鉢で約５分間混合した。得られた混合物１００ｇに対して２０ｍｌの精製水を添加し、約５分間混合して造粒した後、目開き１７００μｍ（１０メッシュ）の篩を通し、６０°Ｃで４時間乾燥した。この乾燥混合物を目開き６００μｍ（２８メッシュ）の篩を介して整粒し、顆粒を得た。
以下、実施例１と同様に錠剤を調製し性能評価を行った。但し、錠剤硬度は約３０〜４０Ｎになるように圧縮成型した。その結果を表３に示した。なお、滑沢剤として、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ又はショ糖脂肪酸エステルを用いたものは、本発明の範囲外の処方に相当する。
【００３６】
【表３】
2011225588.tif 000004
【００３７】
（実施例３）
［結合性崩壊剤が結晶セルロースの場合］
目開き８４０μｍ（２０メッシュ）の篩を通過させた７０ｇのマンニトール粉末と、３０ｇの結晶セルロースを乳鉢で約５分間混合した。得られた混合物１００ｇに対して２０ｍｌの精製水を添加し、約５分間混合して造粒した後、目開き１７００μｍ（１０メッシュ）の篩を通し、６０°Ｃで３時間乾燥した。この乾燥混合物を目開き６００μｍ（２８メッシュ）の篩を介して整粒し、顆粒を得た。
以下、実施例１と同様に錠剤を調製し性能評価を行った。但し、錠剤硬度は約３０〜４０Ｎになるよう圧縮成型した。その結果を表４に示した。なお、滑沢剤として、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ又はショ糖脂肪酸エステルを用いたものは、本発明の範囲外の処方に相当する。
【００３８】
【表４】
2011225588.tif 000005
【００３９】
上述した実施例１〜３の処方系ごとに、横軸に錠剤の口腔内崩壊時間、縦軸に該錠剤に使用した滑沢剤に対するエタノールの浸透速度をとった相関図を図１〜図３に示す。
これらの図から分かるように、浸透速度が５×１０−３ｇ２／秒以上であるロイシン、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムはいずれの処方系でも口腔内崩壊時間が最短の群（３０秒以内）に属し口腔内崩壊時間短縮に有用であることがわかった。
【００４０】
（実施例４）
乳鉢に、マンニトールと、ヒドロキシプロピルスターチを表５に示した配合で添加し、約３分間混合した。次いで、得られた混合物３９．２ｇに対して６ｍｌの精製水を添加して約２分間混合した後、６０°Ｃで２時間乾燥した。この乾燥した混合物を６００μｍ目開きの篩を介して整粒し、さらにフマル酸ステアリルナトリウムを添加し混合した。油圧式プレスを用いて、この混合物を１９８ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に成型した。得られた錠剤は、直径７．９４ｍｍ、重量２００ｍｇの隅角平錠である。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００４１】
【表５】
2011225588.tif 000006
【００４２】
（実施例５）
実施例４と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、マンニトールやヒドロキシプロピルスターチの配合割合は表６に従い、また、１３９ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００４３】
【表６】
2011225588.tif 000007
【００４４】
（実施例６）
実施例４と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、マンニトールやヒドロキシプロピルスターチの配合割合は表７に従い、また、１１９ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００４５】
【表７】
2011225588.tif 000008
【００４６】
（実施例７）
表８に示すように、ヒドロキシプロピルスターチの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例４と同様の操作を行い錠剤を得た。但し、この場合の精製水の添加量は１０ｍｌであり、錠剤成型圧力は９９ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００４７】
【表８】
2011225588.tif 000009
【００４８】
（実施例８）
実施例７と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、マンニトールや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合は表９に従い、また、５９ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００４９】
【表９】
2011225588.tif 000010
【００５０】
（実施例９）
実施例７と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、マンニトールや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合は表１０に従い、また、７９ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００５１】
【表１０】
2011225588.tif 000011
【００５２】
（実施例１０）
表１１に示すように、ヒドロキシプロピルスターチの代わりに結晶セルロースを用いた以外は、実施例５と同様の操作を行い、錠剤を得た。但し、この場合の精製水の添加量は８ｍｌであり、錠剤成型圧力は５９ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００５３】
【表１１】
2011225588.tif 000012
【００５４】
（実施例１１）
表１２に示すように、マンニトールの代わりにエリスリトールを用いた以外は、実施例５と同様の操作を行い、錠剤を得た。但し、この場合の精製水の添加量は６ｍｌであり、錠剤成型圧力は１１９ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００５５】
【表１２】
2011225588.tif 000013
【００５６】
（実施例１２）
実施例１１と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、エリスリトールやヒドロキシプロピルスターチの配合割合は表１３に従い、また、７９ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００５７】
【表１３】
2011225588.tif 000014
【００５８】
（実施例１３）
表１４に示すように、マンニトールの代わりにエリスリトールを用いた以外は、実施例７と同様の操作を行い錠剤を得た。但し、この場合の精製水の添加量は８ｍｌであり、錠剤成型圧力は１３９ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００５９】
【表１４】
2011225588.tif 000015
【００６０】
（実施例１４）
実施例１３と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、配合割合は表１５に従い、精製水の添加量は１０ｍｌ、錠剤成型圧力は５９ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００６１】
【表１５】
2011225588.tif 000016
【００６２】
（実施例１５）
実施例１３と同様の操作を繰り返し錠剤を得た。但し、配合割合は表１６に従い、精製水の添加量は８ｍｌ、錠剤成型圧力は４０ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００６３】
【表１６】
2011225588.tif 000017
【００６４】
（実施例１６）
表１７に示すように、マンニトールの代わりにエリスリトールを用いた以外は、実施例１０と同様の操作を行い錠剤を得た。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００６５】
【表１７】
2011225588.tif 000018
【００６６】
（実施例１７）
ヒドロキシプロピルスターチの代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いた以外は、実施例４と同様の操作を行い錠剤を得た。但し、配合割合は表１８に従い、またこの場合の精製水の添加量は６ｍｌであり、錠剤成型圧力は１５８ＭＰａである。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００６７】
【表１８】
2011225588.tif 000019
【００６８】
（実施例１８）
乳鉢にエリスリトール、ヒドロキシプロピルスターチ、アスパルテーム及び萬有製薬（株）化合物コード：Ｊ−１０４１３５を表１９に示す割合で添加し、約３分間混合した。次いで、この混合物１５．６８ｇに対して精製水を２ｍｌ添加して約２分間混合した後、６０°Ｃで６時間乾燥した。乾燥した混合物を６００μｍ目開きの篩を介して整粒し、さらにフマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合した。油圧式プレスを用いて、この混合物を２３８ＭＰａの圧力で圧縮し、錠剤に成型した。錠剤形状は実施例４と同様である。得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い、得られた結果を表２０に示した。
【００６９】
【表１９】
2011225588.tif 000020
【００７０】
【表２０】
2011225588.tif 000021
【００７１】
表２０より、本発明の範囲に属する実施例４〜１８によれば、製造時及び流通時の衝撃に十分耐え、且つ速やかに口腔内にて崩壊する錠剤が得られることが分かる。なお、現時点では、低い成型圧力で高い硬度が得られ、口腔内崩壊時間が短いという観点から、実施例７及び１０が最も良好であるといい得る。
【００７２】
（実施例１９〜２４、比較例１〜３）
目開き８４０μｍ（２０メッシュ）の篩を通過させた６０ｇのマンニトール粉末と、４０ｇのヒドロキシプロピルスターチ粉末を乳鉢で約５分間混合した。得られた混合物１００ｇに対して１５ｍｌの精製水を添加し、約５分間混合して造粒した後、目開き１７００μｍ（１０メッシュ）の篩を通し、６０°Ｃで３時間乾燥した。この乾燥混合物を６００μｍ目開きの篩を介して整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒に対し、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）又はステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ−Ｓｔ）を表２１に示す割合で添加し、即ち実施例１９、２１及び２３、比較例１〜３では、上記顆粒２９．７ｇに対してＳＳＦ又はＭｇ−Ｓｔを３００ｍｇ添加し、実施例２０、２２及び２４では上記顆粒２９．４ｇに対してＳＳＦを６００ｍｇ添加した。
次いで、この顆粒を蓋付き容器に充填し、この容器を（１）１０回の倒立回転（蓋と底が逆転する回転方式）、（２）１０回の傾斜付き倒立回転、（３）１０回の倒立回転を１セットとする回転処理に供し、滑沢剤たるＳＳＦ又はＭｇ−Ｓｔを顆粒になじませて滑沢化を行った。なお、この際の合計回転数は３０×Ｎ（セット数）になる。各例での回転数を表２１に示す。
しかる後、滑沢化を行った顆粒を、表２１に示すように、錠剤硬度が約４０Ｎになるような圧力で圧縮し、錠剤に成型した。なお、錠剤形状は実施例４と同様である。
得られた錠剤につき上述の性能評価を行い、得られた結果を表２１に併記するとともに、図４に示した。
【００７３】
【表２１】
2011225588.tif 000022
【００７４】
表２１及び図４より、ＳＳＦを使用した実施例１９〜２４では、Ｍｇ−Ｓｔを使用した比較例１〜３よりも、錠剤の口腔内崩壊時間が約１０秒短縮されていることが分かる。なお、各例の錠剤硬度を揃えたことから、かかる差異はＳＳＦの添加に起因するものと考えられる。
また、滑沢化における回転数が増大するほど、即ち滑沢剤が顆粒に十分に混合されるにつれて、Ｍｇ−Ｓｔでは高い打錠圧を必要とし、口腔内崩壊時間も長くなる傾向にあるが、ＳＳＦはこのような傾向を示さず、安定した効果を発現することも分かる。
【００７５】
（比較例４）
４９．０ｇのエリスリトールを目開き８４０μｍ（＃２０）の篩で篩過し、これに、０．５ｇの水溶性結合剤たるポリビニルピロリドンＫ２５を精製水２．５ｍｌに溶解した液を添加して造粒を行った。
次いで、この造粒物を目開き１７００μｍ（＃１０）の篩で篩過し、６０°Ｃで３時間乾燥した後、目開き６００μｍ（＃２８）の篩で篩分して整粒を行い、顆粒を得た。
この顆粒に対してＳＳＦを１％の割合で添加し、上述のように、蓋付き容器を用い、（１）４０回の倒立回転、（２）４０回の傾斜付き倒立回転、（３）４０回の倒立回転を１セットとする回転処理に供し、ＳＳＦを顆粒になじませて滑沢化を行った後、表２２に示す打錠圧で加圧成型し、実施例４と同様の錠剤形状を有する本例の錠剤を得た。
得られた錠剤につき上記同様の性能評価を行い、得られた結果を表２２に併記した。
【００７６】
（比較例５）
比較例４と同様の操作を行い、滑沢化した顆粒を得た。次いで、この顆粒を７９ＭＰａ（４００ｋｇｆ）圧力で打錠した後、４０°Ｃ、相対湿度７５％ＲＨの条件下で約５分間加湿し、更に５分間の乾燥を行い、実施例４と同様の錠剤形状を有する本例の錠剤を得た。
得られた錠剤につき上記同様の性能評価を行い、得られた結果を表２２に併記した。
【００７７】
（比較例６）
ポリビニルピロリドンＫ２５を１．０ｇ用いた以外は、比較例４と同様の操作繰り返し、本例の錠剤を得た。得られた錠剤につき上記同様の性能評価を行い、得られた結果を表２２に併記した。
【００７８】
【表２２】
2011225588.tif 000023
【００７９】
表２２より、比較例４及び６では、錠剤硬度が極めて小さく、通常の使用に耐えない錠剤しか得られなかった（通常は、２０Ｎ程度の錠剤硬度が必要）。
なお、比較例５によれば、良好な特性を有する口腔内崩壊型錠剤が得られたものの、低圧打錠及び錠剤の加湿・乾燥を要する特殊な製造方法の適用を必要とし、この点で問題が残った。また、比較例４と比較例５の配合処方が同一であることから、通常の製造方法を適用するのであれば、比較例５の配合処方によっては良好な特性を有する口腔内崩壊型錠剤が得られないことも明らかである。
【００８０】
（実施例２５）
実施例４と同様の操作を繰り返した。但し、フマル酸ステアリルナトリウムの代わりにＬ−ロイシンとステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた。配合割合は表２３に従い、また、１７８ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い得られた結果を表２５に示した。
【００８１】
【表２３】
2011225588.tif 000024
【００８２】
（実施例２６）
実施例４と同様の操作を繰り返した。但し、フマル酸ステアリルナトリウムの代わりにタルクとステアリン酸カルシウムを滑沢剤として用いた。配合割合は表２４に従い、また、１７８ＭＰａの圧力で錠剤を成型した。
得られた錠剤につき、上述の性能評価を行い得られた結果を表２５に示した。
【００８３】
【表２４】
2011225588.tif 000025
【００８４】
【表２５】
2011225588.tif 000026
【産業上の利用の可能性】
【００８５】
以上説明してきたように、本発明によれば、特定の賦形剤と崩壊剤を用い、これらの混合物又は造粒物に特定の滑沢剤を添加し、打錠することなどとしたため、製剤の取扱いにおいて必要とされる適切な強度を有し、しかも口腔内において速やかに崩壊する口腔内崩壊型組成物及び口腔内崩壊型製剤が提供される。
また、本発明によれば、特殊設備を必要とせず一般的な製造方法によって、優れた特性を有する口腔内崩壊型組成物や製剤を簡単に得ることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】ヒドロキシプロピルスターチ系処方錠剤の口腔内崩壊時間と該錠剤に使用した滑沢剤に対するエタノールの浸透速度の関係を示すグラフである。
【図２】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース系処方錠剤の口腔内崩壊時間と該錠剤に使用した滑沢剤に対するエタノールの浸透速度の関係を示すグラフである。
【図３】結晶セルロース系処方錠剤の口腔内崩壊時間と該錠剤に使用した滑沢剤に対するエタノールの浸透速度の関係を示すグラフである。
【図４】ヒドロキシプロピルスターチ系処方錠剤における口腔内崩壊時間と滑沢剤の種類及び滑沢化での回転数との関係を示すグラフである。なお、図中で滑沢剤を次のように略記する。Ｌｅｕｃｉｎｅ…Ｌ−ロイシン、Ｍｇ−Ｓｔ…ステアリン酸マグネシウム、Ｃａ−Ｓｔ…ステアリン酸カルシウム、ＳＳＦ…フマル酸ステアリルナトリウム、Ｔａｌｃ…タルク、ＳＥＦＡ…ショ糖脂肪酸エステル、Ｓｔ…ステアリン酸
【図１】
2011225588.tif 000027
【図２】
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【図３】
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【図４】
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