(57)【要約】【課題】手足症候群の予防および／または治療剤を提供する。【解決手段】イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤を提供する。  イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤は、手足症候群の患者に対し、安全に投与することができ、かつ優れた予防および／または治療効果を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤。
【請求項２】
イミダフェナシンを含有する手足症候群の予防および／または治療剤。
【請求項３】
手足症候群が、抗癌剤投与に起因する手足症候群である請求項１または２記載の予防および／または治療剤。
【請求項４】
抗癌剤が、代謝拮抗剤または分子標的薬である請求項３記載の予防および／または治療剤。
【請求項５】
代謝拮抗剤がカペシタビンであり、分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である請求項４記載の予防および／または治療剤。
【請求項６】
抗癌剤が代謝拮抗剤である請求項４記載の予防および／または治療剤。
【請求項７】
抗癌剤が分子標的薬である請求項４記載の予防および／または治療剤。
【請求項８】
代謝拮抗剤がカペシタビンである請求項６記載の予防および／または治療剤。
【請求項９】
分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩、またはソラフェニブトシル酸塩である請求項７記載の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤およびビタミンＢ6製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる医薬。
【請求項１１】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、抗癌剤を組み合わせてなる医薬。
【請求項１２】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、手足症候群の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
手足症候群は、抗癌剤治療の副作用として起こる皮膚疾患であり、抗癌剤の用量規制因子のひとつとなっている。手足症候群の好発部位は、四肢末端、特に手掌、足底、爪であり、これらの部位に紅斑や色素沈着が出現する。軽症（手足症候群判定基準グレード１）では日常生活に特に制限を受けることはないが、重症化すると、疼痛を伴って腫脹、発赤がみられるようになる（同判定基準グレード２）。また、特に手掌や足底では角化や落屑が著明となるとともに、知覚過敏を伴って皮膚亀裂を生じることがあり、このような状態では、痛みのために物がつかめなくなったり、歩行困難に陥ったりすることがある（同判定基準グレード３）。
【０００３】
手足症候群の発症メカニズムは現在のところ解明されていない。例えば、皮膚基底細胞の増殖能の阻害、血管からの抗癌剤漏出（米国特許第６０６００８３号明細書；特許文献１参照）、エクリン汗腺からの抗癌剤分泌（アナルズ・オブ・オンコロジー（Annals of Oncology），１６巻，１２１０〜１２１１頁（２００５年）；非特許文献１参照）等がその原因のひとつである可能性も示されてはいるが、抗癌剤とその発症との因果関係は全くもって不明のままである。
【０００４】
このように、手足症候群の発症メカニズムは不明であるため、その予防方法や治療方法についても確立されたものは無い。現状行われている手足症候群の治療は、経験的な処置を主体とした対症療法を頼りとするものであり、例えば、手足の安静、腫脹が強い場合は四肢の挙上や手足の冷却；保湿を目的とした尿素軟膏、へパリン類似物質製剤またはビタミン含有軟膏等の外用剤を用いた局所治療；抗炎症作用を有するステロイド外用剤を用いた局所治療；全身療法としてプレドニゾロンやデキサメタゾン、または塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）の内服（インベスチゲーショナル・ニュー・ドラッグス（Investigational New Drugs），８巻，５７〜６３頁（１９９０年）；非特許文献２参照）；爪症状に対する洗浄、ガーゼ保護、テーピング、爪形成術、人工爪、クライオサージェリー等が行われている。
【０００５】
上記以外にも、例えば、リポソーマルドキソルビシンによって誘発された手足症候群の治療のための局所的ＤＭＳＯの使用（米国特許第６０６００８３号明細書；特許文献１参照）、フルオロウラシルまたはその前駆体によって誘発された手足症候群の治療のためのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、チミジンホスホリラーゼおよび／またはウリジンホスホリラーゼ酵素阻害剤の使用（国際公開第２００９／１００３６７号パンフレット；特許文献２参照）、および化学療法および／または放射線療法によって誘発された手足症候群を含む上皮細胞障害性副作用の予防および／またはその重篤度を軽減するためのサイクリン依存性キナーゼII阻害剤の使用（国際公開第２０００／０５２０１３号パンフレット；特許文献３参照）が提案されている。
しかしながら、これらの効果は満足できるものではない。
【０００６】
また、治療方法が無いゆえに、原因薬剤を休薬せざるを得ない場合もある。しかしながら、例えば、カペシタビンの国内第II相臨床試験における、休薬による手足症候群の回復までの期間は、例えば最高時の判定基準グレード３を示したような患者では平均して２、３ヶ月かかるといった報告（手足症候群（Hand-foot Syndrome Atlas），田口哲也 監修，２００７，中外製薬；非特許文献３参照）もあり、休薬という手段を用いても、その回復には時間を要している。
従って、より効果が高く即効性に優れた薬剤が望まれている。
【０００７】
一方、手足症候群については、その発症と汗との関連性を示す報告がいくつか存在する。例えば、特開２０１０−１８５６４号公報（特許文献４）には、粘着性基剤と、油、多価アルコール、および親水性高分子化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む抗癌剤治療中の皮膚用貼付材が開示されており、前記皮膚用貼付材が、抗癌剤を含有する汗や皮脂等の皮膚への貯蔵を防止し、また抗癌剤を含有する汗や皮脂等を吸収する作用を介して、手足症候群に有効性を示したことが記載されている。しかしながら、特許文献４は、特定の組成の皮膚用貼付材を用いて、汗や皮脂中に含まれる抗癌剤を除去することが手足症候群に有効であることに着目した文献である。さらに、同文献において、手足症候群の発症の原因となった抗癌剤は特定されていないし、汗や皮脂への抗癌剤の分泌経路として、血管とエクリン汗腺のいずれの経路が重要であるかの記載もない。
【０００８】
他方、アナルズ・オブ・オンコロジー（Annals of Oncology），１６巻，１２１０〜１２１１頁（２００５年）（非特許文献１）には、抗癌剤であるドキソルビシンが投与され、手足症候群を発症した患者の汗中にその薬物が検出されたこと、並びにその患者が多汗症を併発していたことが記載されており、手足症候群と多汗症との関連性が示唆されている。しかしながら、非特許文献１には汗中の薬物の存在が如何にして手足症候群の発症に繋がるかの検証は一切されていない。また、同文献は、手足症候群と汗とを関連付ける趣旨のものであるため、同文献では手足症候群の発症を抑えるのにイオントフォレシスや塩化アルミニウムといった制汗剤の使用が提唱されているものの、同文献が公表されて以降、５年の歳月を経ても、そのような制汗剤の使用により手足症候群の発症を抑えたという成功例の報告はない。
【０００９】
また、近年になって、汗中への薬物の分泌と手足症候群との因果関係を疑問視する知見も報告された（ファーマコセラピー（Pharmacotherapy），３０巻，５２〜５６頁（２０１０年）；非特許文献４参照）。同文献には、抗癌剤であるソラフェニブの投与により手足症候群を発症した患者の汗の中からこの薬物が検出されず、ソラフェニブによって発症した手足症候群と汗中の同薬物の分泌は無関係であると記載されている。そして、同文献は、今後更なる手足症候群のメカニズムの解明が必要であると締め括られている。
上述のとおり、手足症候群の予防および／または治療方法の開発は、抗癌治療を継続するために必須で、欠くべからざるものであるにも関わらず、未だ有効な手段は得られていない。
【００１０】
一方、イミダフェナシン（ステーブラ（登録商標），ウリトス（登録商標））は、抗コリン薬であり、過敏性腸症候群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自動運動性障害治療；胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治療；慢性気道閉塞性疾患の治療に有用であることが報告されている（特開平７−２１５９４３号公報；特許文献５参照）。
しかしながら、イミダフェナシンを手足症候群の予防および／または治療に適用した報告は一切ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６０６００８３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／１００３６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０００／０５２０１３号パンフレット
【特許文献４】特開２０１０−１８５６４号公報
【特許文献５】特開平７−２１５９４３号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】アナルズ・オブ・オンコロジー（Annals of Oncology），１６巻，１２１０〜１２１１頁（２００５年）
【非特許文献２】インベスチゲーショナル・ニュー・ドラッグス（Investigational New Drugs），８巻，５７〜６３頁（１９９０年）
【非特許文献３】手足症候群（Hand-foot Syndrome Atlas），田口哲也 監修，２００７，中外製薬
【非特許文献４】ファーマコセラピー（Pharmacotherapy），３０巻，５２〜５６頁（２０１０年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
手足症候群は、抗癌剤の投与によって起こる重大な副作用であり、その軽減および緩和には、抗癌剤の減量、休薬、または投与中止がひとつの有効な手段であるが、これは、本来の目的である癌治療の効果を減弱させること、癌治療を休止または中止することを意味し、癌治療における副作用の対処として相応しいものとは言えない。手足症候群に対する処置として、これまで知られている薬剤の効果が満足できるものではなく、抗癌剤の減量、休薬、または投与中止に頼らざるを得ない現状において、適切な癌治療を継続するためには、新たな手足症候群の有効な予防および／または治療法が必要である。
従って、本発明の課題は、手足症候群に対して、優れた予防および／または治療効果を有する安全な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、イミダフェナシンが手足症候群に対して優れた予防および／または治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。その効果は、当業者が到底予測し得ない驚くべきものである。具体的には本願明細書の実施例で示すとおり、抗癌剤治療により重篤な手足症候群を発症した患者にイミダフェナシンを投与した場合において、その投与を開始してわずか数日から数週間でその症状の顕著な緩和が認められるという驚くべきものである。
【００１５】
イミダフェナシンは、抗コリン薬であるが、抗コリン薬には、制汗作用が知られている。汗は、交感神経から汗腺にアセチルコリンが放出されることで分泌されるため、抗コリン薬は発汗を抑えることができるとされている。一方で、日本皮膚科学会から出された原発性局所多汗症診療ガイドライン（日本皮膚科学会雑誌，１２０（８），１６０７〜１６２５，２０１０）において、制汗剤としての抗コリン薬の推奨度は、十分な根拠がないとされるＣ１である。さらに、イミダフェナシンが、制汗作用を有することを示す報告は一切ない。
【００１６】
冒頭でも述べたとおり、非特許文献１には手足症候群の発症を抑えるのにイオントフォレシスや塩化アルミニウムといった多汗症の治療に有効な制汗剤の使用が示唆されている。しかしながら、手足症候群という病態の深刻度（特に、手足症候群判定基準グレード３等の場合）を鑑みると、制汗剤の使用でそのような深刻な症状の緩和が図られるとは考えにくいとされていた。さらに、原発性局所多汗症診療ガイドラインによると、塩化アルミニウムには副作用に刺激性皮膚炎があるため、皮膚障害のある手足症候群の患者に用いると、さらに皮膚障害を悪化させてしまう恐れがある。また、イオントフォレシスは、効果を示すまでに時間を要するため、即効性は期待できない。したがって、非特許文献１には手足症候群の発症を抑えるのに制汗剤の使用が示唆されてはいたものの、その有効性が疑問視されていたため、実際には見向きもされず、冒頭で述べたとおり手足症候群の治療は対症療法に頼らざるを得ないのが現状である。
【００１７】
一方、非特許文献１には制汗剤としてイミダフェナシンの使用の示唆は一切ない。また、多汗症治療における制汗剤としての効果が、イオントフォレシスや塩化アルミニウムほど確立されておらず、制汗作用効果において十分な根拠がないとされる抗コリン薬のうち、その効果について全く不明であるイミダフェナシンを積極的に使用しようとする根拠はない。
ましてや、イミダフェナシンの使用により、重篤な手足症候群を発症した患者に対してでさえも、投与してわずか数日から数週間でその症状の顕著な緩和効果が得られることを当業者が予測し得るものではない。
【００１８】
抗癌剤治療の副作用である手足症候群のイミダフェナシンの投与による治療は、抗癌剤の減量、休薬、または投与中止を要しないため、本来の目的である癌治療の効果を減弱させたり、癌治療を休止または中止することなく、癌治療における副作用を対処できる点で画期的である。
【００１９】
すなわち、本発明は、［１］イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［２］イミダフェナシンを含有する手足症候群の予防および／または治療剤；［３］手足症候群が、抗癌剤投与に起因する手足症候群である［１］または［２］の剤；［４］抗癌剤が、代謝拮抗剤または分子標的薬である［３］の剤；［５］代謝拮抗剤がカペシタビンであり、分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩またはソラフェニブトシル酸塩である［４］の剤；［６］抗癌剤が代謝拮抗剤である［４］の剤；［７］抗癌剤が分子標的薬である［４］の剤；［８］代謝拮抗剤がカペシタビンである［６］の剤；［９］分子標的薬がスニチニブリンゴ酸塩、またはソラフェニブトシル酸塩である［７］の剤；［１０］イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤およびビタミンＢ6製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる医薬；［１１］イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤と、抗癌剤を組み合わせてなる医薬；［１２］イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤およびビタミンＢ6製剤からなる群から選択される１以上を組み合わせてなる手足症候群の予防および／または治療剤；［１３］イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤を組み合わせてなる手足症候群の予防および／または治療剤；［１４］予防が再発予防である［１］の剤；［１５］イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、手足症候群の予防および／または治療方法等に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤を提供したものである。これまで、手足症候群に対処するため、抗癌剤の減量、休薬、または投与中止を余儀なくされていたが、本発明の剤を用いれば、適切な癌治療を継続することが可能となり、癌からの早期回復に繋がる。さらに、手足症候群の改善によって患者の生活の質（ＱＯＬ）も向上する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】カペシタビン投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、Ｃａｐはカペシタビン、ＬＴＺはレトロゾール、ＩＭＤはイミダフェナシン、ＨＦＳは手足症候群を示す。
【図２】スニチニブリンゴ酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、ＳＵはスニチニブリンゴ酸塩、ＩＭＤはイミダフェナシン、Ｕ軟膏は尿素軟膏、Ｈ軟膏はヘパリン類似物質軟膏、Ｃ軟膏はクロベタゾールプロピオン酸エステル軟膏、ＨＦＳは手足症候群を示す。
【図３】ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、ＳＯはソラフェニブトシル酸塩、ＩＭＤはイミダフェナシン、Ｇ軟膏はゲンタマイシン硫酸塩軟膏、Ｂ軟膏はビタミンＡ油軟膏、Ｈクリームはヘパリン類似物質クリーム、ＨＦＳは手足症候群を示す。
【図４】ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に及ぼすイミダフェナシンの効果を示す。図中、ＳＯはソラフェニブトシル酸塩、ＩＭＤはイミダフェナシン、Ｕ軟膏は尿素軟膏、ＨＦＳは手足症候群を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明において、イミダフェナシンとは、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドである。イミダフェナシンは、公知の方法、例えば、特開平７−２１５９４３号公報に記載された方法により製造することができる。また、イミダフェナシンは、市販されているもの（ステーブラ（登録商標），ウリトス（登録商標））を使用することもできる。
【００２３】
本発明において、イミダフェナシンの塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。イミダフェナシンの適当な塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、またはギ酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００２４】
本発明において、イミダフェナシンの適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は、低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、イミダフェナシンの溶媒和物には、上記塩の溶媒和物も含まれる。
イミダフェナシンは、公知の方法で上記塩、あるいは上記溶媒和物に変換することができる。
【００２５】
本発明において、イミダフェナシンのプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、イミダフェナシンに変換される化合物をいう。イミダフェナシンのプロドラッグは、公知の方法によって製造することができる。また、イミダフェナシンのプロドラッグは、水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、イミダフェナシンのプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で、イミダフェナシンに変化するものであってもよい。さらに、イミダフェナシンは、放射性同位元素（例えば、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよく、イミダフェナシンに含まれる任意の原子はそれぞれ対応する安定同位元素（例えば、重水素（2Ｈ）、重炭素（13Ｃ）、重窒素（15Ｎ）、重酸素（17Ｏ、18Ｏ）等）等に置換されていてもよい。
【００２６】
本発明は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等））、好ましくはヒト（患者）に投与して、手足症候群を予防および／または治療する方法（以下、本発明の方法と略記する場合がある。）、その方法に用いるイミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤（以下、本発明の剤と略記する場合がある。）、およびかかる予防および／または治療剤を製造するためのイミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用等を開示するものである。
【００２７】
本発明において、予防および／または治療の対象となる手足症候群は、抗癌剤投与、鎌状赤血球症、あるいはその他の要因に起因するものである。好ましくは、抗癌剤投与に起因する手足症候群である。また、手足症候群は、手掌・足底発赤知覚不全症候群、肢端紅斑、化学療法薬誘導性肢端紅斑、手掌・足底紅斑、手足皮膚反応等としても知られている。本発明において、手足症候群という用語は、これらすべての同意語を含む。
【００２８】
本発明において、抗癌剤とは、癌の化学療法で用いられる薬剤のうち、手足症候群を誘発するものを意味する。抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗生物質抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、生物製剤、葉酸代謝拮抗剤、分子標的薬等が挙げられる。
【００２９】
アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イホスファミド（イホマイド（登録商標））、ニトロソウレア、ダカルバジン（ダカルバジン（登録商標））、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、ニムスチン（ニドラン（登録商標））、ブスルファン（ブスルフェクス（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））、プロカルバジン（塩酸プロカルバジン（登録商標））、ラニムスチン（サイメリン（登録商標））、チオテパ（テスパミン（登録商標））等が挙げられる。
【００３０】
代謝拮抗剤としては、例えば、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、エノシタビン（サンラビン（登録商標））、カルモフール（ミフロール（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、テガフール（フトラフール（登録商標））、テガフール・ウラシル（ユーエフティ（登録商標））、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン（登録商標））、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、シタラビン（サイトサール−Ｕ（登録商標））、シタラビンオクホスファート（スタラシド（登録商標））、ネララビン（アラノンジー（登録商標））、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルダラビン（フルダラ（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ペントスタチン（コホリン（登録商標））、メトトレキサート、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、ドキシフルリジン（フルツロン（登録商標））、ヒドロキシカルバミド（ハイドレア（登録商標））、メルカプトプリン（ロイケリン（登録商標））等が挙げられる。
【００３１】
微小管阻害剤としては、例えば、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、ビンブラスチン（エクザール（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、ビンデシン（フィルデシン（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））等が挙げられる。
抗生物質抗癌剤としては、例えば、マイトマイシンＣ（マイトマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアシン（登録商標））、エピルビシン（エピルビシン塩酸塩（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン（登録商標））、ブレオマイシン（ブレオ（登録商標））、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））、アクラルビシン（アクラシノン（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、ピラルビシン（ピノルビン（登録商標））、ペプロマイシン（ペプレオ（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、アムルビシン（カルセド（登録商標））、ジノスタチンスチマラマー（スマンクス（登録商標））、リポソーマルドキソルビシン（ドキシル（登録商標））等が挙げられる。
【００３２】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン（カンプト（登録商標））、ノギテカン（ハイカムチン（登録商標））、エトポシド（ベプシド（登録商標））、ソブゾキサン（ペラゾリン（登録商標））等が挙げられる。
白金製剤としては、例えば、シスプラチン（アイエーコール（登録商標））、ネダプラチン（アクプラ（登録商標））、オキサリプラチン（エルプラット（登録商標））、カルボプラチン（カルボプラチン（登録商標））等が挙げられる。
【００３３】
生物製剤としては、例えば、インターフェロンα、βおよびγ、インターロイキン、ウベニメクス（ベスタチン（登録商標））、乾燥ＢＣＧ（イムノブラダー（登録商標））等が挙げられる。
葉酸代謝拮抗剤としては、ホリナート、レボホリナート等が挙げられる。
【００３４】
分子標的薬としては、例えば、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、テムシロリムス（トリセル（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））、ソラフェニブトシル酸塩（ネクサバール（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、タミバロテン（アムノレイク（登録商標））、トレチノイン（ベサノイド（登録商標））、ラパチニブトシル酸塩水和物（タイケルブ（登録商標））、サリドマイド（サレド（登録商標））、レナリドミド（レブラミド（登録商標））等が挙げられる。ここに特定する分子標的薬以外にも、ヒト上皮性増殖因子受容体２阻害剤、上皮性増殖因子受容体阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、上皮性増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体２阻害剤（α−ＶＥＧＦＲ−２抗体）等の血管新生を標的にした阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤等の各種キナーゼ阻害剤、サイトカインを標的とした阻害剤、プロテアソーム阻害剤および抗体−抗癌剤複合体等の分子標的薬等も含めることができる。これら阻害剤には抗体も含まれる。
また、本発明における抗癌剤には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【００３５】
アルキル化剤として好ましくは、シクロホスファミド、メルファランである。
代謝拮抗剤として好ましくは、フロクスウリジン、カルモフール、カペシタビン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミドであり、特に好ましくは、カペシタビンである。
微小管阻害剤として好ましくは、ビンクリスチン、ドセタキセル、パクリタキセルである。
【００３６】
抗生物質抗癌剤として好ましくは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、リポソーマルドキソルビシンである。
トポイソメラーゼ阻害剤として好ましくは、エトポシドである。
白金製剤として好ましくは、シスプラチン、オキサリプラチンである。
生物製剤として好ましくは、インターロイキン２である。
分子標的薬として好ましくは、トラスツズマブ、スニチニブリンゴ酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、またはラパチニブトシル酸塩水和物であり、特に好ましくは、スニチニブリンゴ酸塩、またはソラフェニブトシル酸塩である。
本発明において、予防および／または治療の対象となる好ましい抗癌剤は、代謝拮抗剤、および分子標的薬である。
【００３７】
２種以上の抗癌剤を組み合わせた併用療法も手足症候群を誘発する。手足症候群を誘発する併用療法としては、例えば、上記の抗癌剤の中から選択される１種以上の抗癌剤を含む併用療法等が挙げられる。具体的には、カペシタビンとレトロゾール（フェマーラ（登録商標））、カペシタビンとラパチニブトシル酸塩水和物、カペシタビンとトラスツズマブ、カペシタビンとオキサリプラチン、カペシタビンとドセタキセル、カペシタビンとシクロホスファミドの組み合わせ等である。
【００３８】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを手足症候群の予防および／または治療に用いる場合、その投与経路は、経口投与であっても、また非経口投与であってもよい。非経口投与は、例えば、静脈内投与のように全身投与であっても、また、例えば、経皮投与等のように局所投与であってもよい。好ましくは、経口投与、または局所投与可能な経皮投与である。
【００３９】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを上記の投与方法で哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））へ投与する場合には、それぞれの投与形態に応じた医薬組成物が用いられる。
【００４０】
経口投与のために用いる医薬組成物としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル）、散剤、顆粒剤等の内服用固形剤や、例えば、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の内服用液剤が挙げられる。また、錠剤には、舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠、口腔内崩壊錠等が含まれる。
【００４１】
内服用固形剤は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグをそのまま、または賦形剤（例えば、ラクトース、ラクトース水和物、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、グルコース、結晶セルロース、微結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール部分けん化物、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、クロスポビドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等とともに混合し、常法に従って製剤化することができる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、酸化チタン、三二酸化鉄、カルナウバロウ等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。カプセル剤とする場合には、例えば、ゼラチンやコラーゲン等の蛋白質、例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等の多糖類、例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等の生分解性プラスチック、例えば、中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド等の硬化油脂を主成分とするカプセル皮膜に充填すればよい。
【００４２】
内服用液剤は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁、または乳化して製剤化することができる。この液剤にはさらに、例えば、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を添加することもできる。
【００４３】
動脈内投与、静脈内投与、または局所注射のために用いる医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、および用時溶剤に溶解、または懸濁して用いる固形の注射剤のいずれであってもよい。これらの医薬組成物は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを溶剤に溶解、懸濁、または乳化させて製造される。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等、およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの医薬組成物は、安定化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、界面活性剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等の、例えば、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を含んでいてもよい。また、点滴投与のために輸液製剤とする場合はこれらの添加剤に加え、電解質類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、糖類（例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等）、蛋白アミノ酸類（例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＣ等）等の一般的に輸液に用いられる成分を用いることができる。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化、または無菌の注射用蒸留水、または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００４４】
局所注射のための医薬組成物は、マイクロスフェア注射剤であってもよい。マイクロスフェアの製造方法、使用方法等に関しては、必要に応じて、小石眞純監修「マイクロ／ナノ系カプセル・微粒子の開発と応用」（株）シーエムシー出版（２００３年）を参照すればよい。また、一般的な生理活性物質の徐放化に関しては、必要に応じて、宮尾興平著「ドラッグ・デリバリー・システムの実際」医薬ジャーナル社（１９８６年）を参照すればよい。マイクロスフェア注射剤とした前記の医薬組成物は、筋肉内や、好ましくは皮下に注射して、局所でイミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを持続放出することが可能となる。かかるマイクロスフェア注射剤は、所望によって、静脈内、または動脈内に投与することもできる。
【００４５】
経皮投与に用いられる医薬組成物としては、例えば、液体スプレー剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゾル剤、エアロゾル、パップ剤、プラスター剤、テープ剤等が挙げられる。これらの組成物には、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、一般的に外用剤に用いられる油性基剤［例えば、植物油（例えば、綿実油、胡麻油、オリーブ油等）、ロウ類（例えば、カルナバワックス、ミツロウ等）、高級炭化水素類（例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、プラスチベース等）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸等）、およびそのエステル、高級アルコール類（例えば、セタノール等）、シリコン類（例えば、シリコンフルイド、シリコンゴム等）等］、水溶性基剤［例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体等の溶液、または高分子ハイドロゲル、ポリエチレングリコール（局方マクロゴール）、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール、グリセリン等］、テープ剤に用いられる粘着剤［例えば、合成ゴム系粘着剤（例えば、メタアクリル酸エステル共重合体、天然ゴム系粘着剤、合成イソプレン等）、シリコンポリマー系粘着剤等］、フィルム基剤［例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合体、ＰＥＴ、アルミラミネート等］、ゲル基剤［例えば、乾燥寒天、ゼラチン、水酸化アルミニウム、ケイ酸等］、または油性基剤と水溶性基剤に界面活性剤［例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル、アルコールリン酸エステル等）、陽イオン界面活性剤（例えば、４級アンモニウム塩、複素環アミン等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、リゾレシチン等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）等］等を加えた乳剤性基剤等が用いられる。また、必要に応じて、通常使用される添加剤、例えば、界面活性剤［例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル、アルコールリン酸エステル等）、陽イオン界面活性剤（例えば、４級アンモニウム塩、複素環アミン等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、リゾレシチン等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）等］、増粘剤［例えば、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース等）、ポリカルボン酸（例えば、ポリアクリル酸、メトキシメチレン無水マレイン酸共重合体等）、非イオン水溶性高分子（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）等］、安定化剤［例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ等）等］、ｐＨ調整剤［例えば、リン酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム等］、保存剤［例えば、パラベン類、アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）等］、吸収促進補助剤［例えば、脂肪酸およびそのエステル類（例えば、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル等）、リン脂質類（例えば、ホスファチジルコリン等）、テルペン類（例えば、リモネン等）、アザシクロアルカン類（例えば、Ａｚｏｎｅ（商標名、ネルソンリサーチ社）等）等］等を添加することもできる。イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有するこれらの経皮投与用製剤は、前記の各種基剤、粘着剤、またはその他必要に応じて添加される添加物を用いて常法により製造することができる。
【００４６】
液体スプレー剤、ローション剤、ゾル剤、またはエアロゾルは、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、水、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール、グリセリン等の溶媒中に、溶解、または分散させることによって製造することができる。また、所望によって前記の添加剤を加えることもできる。
【００４７】
軟膏剤またはクリーム剤は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、前記水溶性基剤、前記油性基剤および／または水、植物油等の当該技術分野で通常用いられる溶剤と混合し、必要に応じて界面活性剤を加え、乳化処理を施すことによって製造することができる。また、所望によって前記の添加剤を加えることもできる。
【００４８】
パップ剤、プラスター剤、またはテープ剤は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグおよび前記粘着剤を含有する溶液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を前記フィルム基剤上に塗布し、必要に応じて架橋処理や乾燥操作を施すことによって製造することができる。
【００４９】
ゲル剤は、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグおよび前記ゲル基剤を含有する溶液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を型に流し込み、必要に応じて架橋処理や乾燥操作を施すことによって製造することができる。
【００５０】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与量は、生体でイミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、顕著な毒性を示すことなく、手足症候群に対して有効性を示す用量であれば、如何なる用量であっても構わないが、通常、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇの範囲で用いられる。なお、前記のように投与方法を変えることにより、望ましい効果を得るために必要な投与量も変化するので、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与する際には、その投与方法に応じて適した投与量を選択すればよい。
【００５１】
イミダフェナシンの投与量の目安としては、例えば、経口投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約０．０２５ｍｇ乃至約０．８ｍｇであり、より好ましくは約０．０５ｍｇ乃至約０．４ｍｇであり、さらに好ましくは約０．１ｍｇ乃至約０．２ｍｇであり、特に好ましくは約０．１ｍｇまたは約０．２ｍｇである。また、例えば、経皮投与する場合、その一回あたりの投与量として好ましくは、約０．０５ｍｇ乃至約５ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇ乃至約２ｍｇであり、さらに好ましくは約０．２ｍｇ乃至約１ｍｇである。なお、イミダフェナシンの塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いる場合、イミダフェナシンの量として上記に示した投与量が好適である。
【００５２】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、手足症候群に対する予防および／または治療剤として使用する場合、その投薬期間は、有効性を示す期間であれば、どのような期間でもよい。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投薬しても構わない。
【００５３】
本発明の剤における具体的な投薬期間として、例えば、１日乃至５年間、１日乃至１年間、１日乃至６ヶ月間、１日乃至２ヶ月間等が挙げられる。
これらの投薬期間中における１日あたりの投薬回数としては、経口的な投与および静脈内投与の投与形態では、例えば、１回乃至１０回が挙げられる。１日あたりの投薬回数として好ましくは、経口的な投与の投与形態では、１回乃至３回であり、より好ましくは１回乃至２回であり、さらに好ましくは２回である。また、経皮投与の投与形態では、投与回数としては、例えば、１日２回、１日１回、または２乃至７日の間に一回が挙げられ、１日１回、または２乃至４日の間に一回が好ましい。
【００５４】
本発明において、本発明の剤を、手足症候群を発症または再発する前から予防目的で投与しても、手足症候群を発症した後に治療目的で投与しても良い。
本発明において、本発明の剤は、例えば、手足症候群を誘発する抗癌剤の投薬開始と同時、抗癌剤の投薬を開始する前または抗癌剤の投薬を開始した後のいずれに投与を開始しても良い。例えば、化学療法において抗癌剤等と本発明の剤とを併用することも可能であり、この場合、抗癌剤等の投与量は、癌化学療法に通常使用される治療に有効な量とすればよい。
【００５５】
本発明において、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが手足症候群に及ぼす予防および／または治療効果は、例えば、以下の表１、表２、または表３に示す手足症候群の判定基準を用いて評価することができる。表１は、ブルム（Blum）らによって提唱された手足症候群の判定基準であり、ジャーナル・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．），１７巻，４８５〜４９３頁（１９９９年）に記載されている。グレード０については特に言及されていないが、症状がない場合はグレード０と理解される。表２は、共通毒性基準第２版（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria Version2.0（NCI-CTC v2.0））、表３は有害事象共通用語規定題３版（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0（NCI-CTCAE v3.0））によるものである。表３でもグレード０については特に言及されていないが、症状がない場合はグレード０と理解される。
【００５６】
【表１】
2011225553.tif 000002
該当する症状のグレードが両基準（臨床領域、機能領域）で一致しない場合は、より適切と判断できるグレードを採択する。
【００５７】
【表２】
2011225553.tif 000003
【００５８】
【表３】
2011225553.tif 000004
【００５９】
表１、２、および３の判断基準のいずれにおいても、手足症候群のグレードが２以上になると、抗癌剤の減量、休薬、または投与中止が必要となる場合がある。そのため、手足症候群をグレード１以下で抑えることが、適切な癌治療を継続するために必要である。また、患者の生活の質（ＱＯＬ）を維持または向上させるためにも、手足症候群をグレード１以下に抑えることが重要である。
【００６０】
本発明において、治療とは、手足症候群の症状を和らげることを意味する。具体的には、例えば、患者の自覚症状を改善することや、イミダフェナシンを投与する前の段階からグレードを１つ以上下げることであり、好ましくは、グレードを１以下にすることである。
【００６１】
本発明において、予防とは、手足症候群の発症を防ぐこと、または発症しても軽度の症状、例えばグレード１に留めることを意味する。また、予防には、再発の手足症候群に対する発症予防（再発予防）も含まれる。
【００６２】
本発明において、イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、単剤で使用してもよいし、手足症候群の治療に用いられる他の薬剤、手足症候群のその他の対処法、および／または癌治療で用いられる抗癌剤以外の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００６３】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを他の薬剤と組み合わせて使用する場合は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。別々の製剤としての投与には、同時投与および時間差による投与が含まれる。
【００６４】
手足症候群の治療に用いられる他の薬剤として、例えば、保湿剤、抗生物質、ステロイド外用剤、ステロイド内服薬、非ステロイド性消炎鎮痛剤、ビタミンＢ6製剤等が挙げられる。
【００６５】
保湿剤としては、例えば、尿素含有製剤（例えば、尿素（ウレパール（登録商標）、ケラチナミン（登録商標）、パスタロン（登録商標）等）、ヘパリン類似物質含有製剤（例えば、ヘパリン類似物質（ヒルドイド（登録商標）、ヒルドイドソフト（登録商標）等）、ビタミン含有軟膏（例えば、ビタミンＡ油（ザーネ（登録商標））、ビタミンＥを含有するトコフェロール ビタミンＡ油（ユベラ（登録商標））等）、グアイアズレン含有軟膏（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物（アズレン）等）、白色ワセリン等が挙げられる。
【００６６】
抗生物質としては、例えば、ゲンタマイシン硫酸塩（ゲンタシン（登録商標））、硫酸フラジオマイシン、フシジン酸ナトリウム等が挙げられる。
ステロイド外用剤としては、例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル（デルモベート（登録商標））、ジフロラゾン酢酸エステル（ジフラール（登録商標）、モメタゾンフランカルボン酸エステル（フルメタ（登録商標））、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン（アンテベート（登録商標））、フルオシノニド（トプシム（登録商標））、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（リンデロンDP（登録商標））、ジフルプレドナート（マイザー（登録商標））、アムシノニド（ビスダーム（登録商標））、吉草酸ジフルコルトロン（テクスメテン（登録商標））、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（パンデル（登録商標））、デプロドンプロピオン酸エステル（エクラー（登録商標））、プロピオン酸デキサメタゾン（メサデルム（登録商標））、デキサメタゾン吉草酸エステル（ボアラ（登録商標））、ハルシノニド（アドコルチン（登録商標））、ベタメタゾン吉草酸エステル（ベトネベート（登録商標））、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（プロパデルム（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（フルコート（登録商標））等が挙げられる。
【００６７】
ステロイド内服薬としては、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
【００６８】
非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、セレコキシブ等が挙げられる。
ビタミンＢ6製剤としては、例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール（ピリドキサールリン酸エステル水和物（ピドキサール（登録商標）））等が挙げられる。
【００６９】
本発明において、手足症候群のその他の対処法としては、例えば、手や足を冷たい水に浸す、過度の温度、圧力、摩擦を避ける、やわらかいパッド等を患部に当てる方法、また、爪症状に対する洗浄、ガーゼ保護、テーピング、爪形成術、人工爪、クライオサージェリー等が挙げられる。
【００７０】
癌治療で用いられる抗癌剤以外の薬剤としては、例えば、癌の痛みの治療に使用される薬剤および抗癌剤による副作用を軽減させる薬剤等が挙げられる。
【００７１】
癌の痛みの治療に使用される薬剤としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、リン酸コデイン等が挙げられる。
抗癌剤の副作用を軽減させる薬剤としては、例えば、制吐剤、食欲促進剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、癌化学療法に起因する末梢神経障害に有用な薬剤等が挙げられる。
制吐剤としては、例えば、ニューロキニン１受容体拮抗薬（例えば、アプレピタント、フォサプレピタント・ジメグルミン等）、５ＨＴ3受容体拮抗薬（例えば、グラニセトロン塩酸塩、塩酸オンダンセトロン、アザセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩等）、抗ドーパミン作動性薬（例えば、メトクロプラミド等）、ステロイド薬（例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン等）、ベンゾジアゼピン系薬剤等が挙げられる。
【００７２】
食欲促進剤としては、例えば、塩酸リモナーデ、グレリン様作用薬（アナモレリン塩酸塩等）等が挙げられる。
貧血の治療に有用な薬剤としては、例えば、エリスロポエチン製剤（エポエチンアルファ等）等が挙げられる。
好中球減少症の治療に有用な薬剤としては、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等が挙げられる。
癌化学療法に起因する末梢神経障害に有用な薬剤としては、例えば、ＰＧＥ1製剤（リマプロスト・アルファデックス等）等が挙げられる。
【００７３】
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと組み合わせて使用する前記の薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。これらの薬剤の投与方法は、特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【００７４】
［毒性］
イミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの毒性は、十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全である。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、症例１〜４では、イミダフェナシンとして、ステーブラ（登録商標）錠、またはウリトス（登録商標）錠を使用した。
【００７６】
実施例１：カペシタビン投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果（症例１）
カペシタビンの投薬（Ｂ法：２４００ｍｇ／日、２週間連日経口投与し、その後１週間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。）とレトロゾール２．５ｍｇ／日の投薬の併用療法において、手足症候群を発症した再発乳癌患者（女性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図１に示した。
手足症候群がグレード３となったカペシタビン３コース目終了後から、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回経口投与した。
その結果、イミダフェナシンは、投与開始から１４日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード１にまで改善した。また、その後も次コース開始に伴う手足症候群の悪化を認めることなくグレード１を維持したため、癌化学療法を変更（抗癌剤の減量、スケジュール以外の休薬、または投与中止）せずに、癌治療を継続させることができた。
これらのことから、イミダフェナシンは、カペシタビン、またはカペシタビンとレトロゾールの併用療法に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
【００７７】
実施例２：スニチニブリンゴ酸塩投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果（症例２）
スニチニブリンゴ酸塩の投薬（スニチニブとして５０ｍｇ／日、４週間連日経口投与し、その後２週間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。）において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（男性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図２に示した。
手足症候群がグレード３となった２コース目の投薬終了後から、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回経口投与した。
その結果、イミダフェナシンは、投与開始から４日間という短期間で、手足症候群の症状をグレード１にまで改善した。その後、皮膚科受診に伴い、保湿剤である尿素軟膏、ヘパリン類似物質軟膏、および抗炎症作用を有するステロイド外用剤であるクロベタゾールプロピオン酸エステル軟膏が処方されたため、イミダフェナシンとの併用を開始したところ、併用８日後には、手足症候群の完治を認めた。さらに、これらの治療を継続した結果、２コース目では４週間のスニチブリンゴ酸塩の投薬によってグレード３に悪化した手足症候群が、３コース目ではグレード１に留まった。
これらのことから、イミダフェナシンは、スニチニブリンゴ酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
【００７８】
実施例３：ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果（症例３）
ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者（男性）に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図３に示した。
ソラフェニブトシル酸塩の投薬開始直後から、患者には、グレード３の手足症候群が発現したため、抗生物質であるゲンタマイシン硫酸塩軟膏、続いて、保湿剤であるビタミンＡ油軟膏が処方された。しかしながら、ビタミンＡ油軟膏を追加して３５日が経過しても、手足症候群の症状は不変であった。
そのため、この時点から、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンＡ油軟膏に加えて、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇの１日２回経口投与を開始した。
その結果、イミダフェナシン投与開始３５日後（次の通院時）には、手足症候群の症状はグレード１にまで改善を認めた。ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンＡ油軟膏では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対し、イミダフェナシンの追加処方は改善効果を示したことから、本効果が、イミダフェナシンによるものであることは明らかである。さらに、手足症候群の症状改善に伴い、ゲンタマイシン硫酸塩軟膏およびビタミンＡ油軟膏から、保湿剤であるヘパリン類似物質クリームに併用薬を切り替え、イミダフェナシンの経口投与を継続した。その結果、２２日後には、手足症候群の完治を認めた。また、完治後もイミダフェナシンと保湿剤の薬剤投与を継続することで、手足症候群の再発を防ぐことができた。
これらのことから、イミダフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
【００７９】
実施例４：ソラフェニブトシル酸塩投与に起因する手足症候群に対するイミダフェナシンの効果（症例４）
ソラフェニブトシル酸塩の投薬において、手足症候群を発症した腎臓癌患者(女性)に対するイミダフェナシンの効果を検討した。
手足症候群の程度は、上記表１に示した判定基準にて評価し、評価結果を図４に示した。
患者に、ソラフェニブトシル酸塩（ソラフェニブとして８００ｍｇ／日）の投薬を開始したところ、投薬開始２１日後にグレード２の手足症候群が発現したため、休薬を行った。休薬開始から２８日目に、手足症候群がグレード１に回復したため、ソラフェニブトシル酸塩の用量を段階的に増量する方法（ソラフェニブとして２００ｍｇ／日からスタート）で治療を再開した。その後、再び手足症候群が発現し、ソラフェニブとして８００ｍｇ／日の用量では、手足症候群はグレード３にまで悪化した。そのため、保湿剤である尿素軟膏の処方を行い、続いてソラフェニブトシル酸塩の減量（ソラフェニブとして４００ｍｇ／日）を行ったが、減量後５０日目においても、症状の改善は見られなかった。
この時点から、尿素軟膏に加えて、患者に、イミダフェナシン０．１ｍｇの１日２回経口投与を開始した。
その結果、イミダフェナシン投与により、手足症候群は段階的に改善され、投与開始４２日後には、手足症候群はグレード１にまで改善した。尿素軟膏およびソラフェニブトシル酸塩の減量では、改善効果が得られなかったソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対し、イミダフェナシンの追加処方は改善効果を示したことから、本効果が、イミダフェナシンによるものであることは明らかである。また、その後も手足症候群の症状は、グレード１で維持されていた。
これらのことから、イミダフェナシンは、ソラフェニブトシル酸塩に起因する手足症候群に対して、治療効果および予防効果を有することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明で開示するイミダフェナシン、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する手足症候群の予防および／または治療剤は、手足症候群の患者に対し、安全に投与することができ、かつ優れた予防および／または治療効果を示すことから、医薬として実に有用である。これまで、手足症候群に対処するため、抗癌剤の減量や中断、または投与中止を余儀なくされていたが、本発明の剤を用いれば、適切な癌治療を継続することが可能となり、さらに、手足症候群が改善されることにより、患者の生活の質（ＱＯＬ）も向上する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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