(57)【要約】【課題】膨潤性粒子の製造方法が提供される。【解決手段】当該方法は、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含み、ここにおいて、前記混合は、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で行われる。この方法により調製された膨潤性粒子も提供される。さらに、少なくとも１種の後続モノマーをこの膨潤性粒子と混合し、前記の後続モノマーを重合させることを含むポリマー樹脂粒子の製造方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膨潤性粒子を製造する方法であって、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の油溶性開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含み、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で前記混合が行われ、前記初期粒子が有機化合物を含み、前記連鎖移動剤がハロメタン、ジスルフィド、チオール、金属錯体およびこれらの混合物からなる群から選択され、前記チオールがアリールチオール、アルキルチオール、アルキルジチオール、メルカプトアルカノール、チオアルキルカルボン酸のアルキルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項２】
前記初期粒子がポリマーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記膨潤性粒子の平均粒子直径が、前記初期粒子の平均粒子直径よりも、１．５倍以上大きい、請求項１記載の方法。
【請求項４】
膨潤性粒子を製造する方法であって、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の油溶性開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含み、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で前記混合が行われ、前記連鎖移動剤の量が、前記モノマーの合計重量基準で、２重量％以上である方法。
【請求項５】
膨潤性粒子を製造する方法であって、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の油溶性開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含み、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で前記混合が行われ、前記モノマーがビニル芳香族モノマー、アルキル（メタ）アクリレート、置換アルキル（メタ）アクリレートおよびこれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項６】
前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件を確立する前に、前記連鎖移動剤が前記初期粒子と混合されない請求項１、請求項４又は請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件を確立する前に、前記開始剤が前記初期粒子と混合されない請求項１、請求項４又は請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件を確立する前に、前記モノマー、前記連鎖移動剤、および前記開始剤が前記初期粒子と混合されない請求項１、請求項４又は請求項５記載の方法。
【請求項９】
請求項１、請求項４又は請求項５記載の方法により得られる膨潤性粒子であって、オリゴマーもしくは１００００未満の数平均分子量を有するポリマーまたはその混合物を含有する膨潤性粒子。
【請求項１０】
２次膨潤性粒子を製造する方法であって、該方法は、
（ａ）膨潤性初期粒子、
（ｂ）少なくとも１種のモノマー
（ｃ）少なくとも１種の油溶性開始剤、および
（ｄ）少なくとも１種の連鎖移動剤
を混合することを含み、
前記モノマー（ｂ）がオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の混合が行われ、かつ
ここにおいて前記膨潤性初期粒子は、請求項１、請求項４又は請求項５に記載される方法により製造される、２次膨潤性粒子を製造する方法。
【請求項１１】
前記膨潤性初期粒子がオリゴマーもしくは１００００未満の数平均分子量を有するポリマーまたはその混合物を含有する、請求項１０記載の方法により得られる２次膨潤性粒子。
【請求項１２】
ポリマー樹脂粒子を製造する方法であって、少なくとも１種の後続モノマーを膨潤性粒子と混合し、および前記後続モノマーを重合させることを含み、前記膨潤性粒子が、請求項１、請求項４又は請求項５に記載される方法により製造される方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法により製造されるポリマー樹脂粒子。
【請求項１４】
ポリマー樹脂粒子を少なくとも１種の試薬と反応させて、１以上の官能基を前記ポリマー樹脂粒子と化学的に結合させるか、または前記ポリマー樹脂粒子上の化学基を官能基に変換するか、またはその組み合わせを含む方法により製造される官能化ポリマー樹脂粒子であって、前記ポリマー樹脂が、少なくとも１種の後続モノマーを膨潤性粒子と混合し、および前記後続モノマーを重合させることを含むプロセスによって製造され、前記膨潤性粒子が請求項１、請求項４又は請求項５に記載される方法よって製造される、官能化ポリマー樹脂粒子。
【請求項１５】
混合された生体分子の水性溶液を精製する方法であって、前記水性溶液を請求項１４記載のポリマー樹脂粒子と接触させることを含む方法。
【請求項１６】
前記膨潤性粒子が０．５マイクロメートル以上の平均粒子直径を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記モノマーが、ビニル芳香族モノマー、アルキル（メタ）アクリレート、置換アルキル（メタ）アクリレートおよびその混合物からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記連鎖移動剤が、ベンゼンチオール、ドデシルメルカプタン、ヘキサンチオール、ブタンチオール、ブチル３−メルカプトプロピオネート、エチル３−メルカプトプロピオネート、ブチルメルカプトアセテート、１，６−ヘキサンジチオール、４−メルカプト−２−ブタノール、４−メルカプト−１−ブタノール、２−メルカプト−エタノール、クロロホルム、テトラブロモメタン、テトラクロロメタン、ブロモトリクロロメタン、ジエチルジスルフィド、ジベンジルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
膨潤性の粒子を提供することが望まれることが度々ある。このような膨潤性粒子は比較的大きいことが望まれる場合があり、このような膨潤性粒子は、比較的少ない「微粉」（すなわち、集団の平均粒子サイズと比較して小さな直径を有する粒子）を有する集団において提供されることが望まれる場合もある。このような膨潤性粒子の一つの用法は、ポリマー粒子の製造においてであり、このポリマー粒子は１以上の様々な目的に有用である。このようなポリマー粒子のいくつかは、例えば、次の目的：光散乱および／または拡散物質、表面コーティング、表面艶消剤、表面光沢低下剤、表面テクスチャー修飾剤、プラスチック添加剤、液晶ディスプレースペーサー、標準サンプル、ミクロフィルター、制御放出剤、クロマトグラフィー固相の調製用中間体、吸着剤、固相合成樹脂、触媒酵素支持体、ミリングメディア、分散メディア、酵素固定化物質、アフィニティークロマトグラフィーのための樹脂、またはイオン交換物質の１以上のために有用であるように選択または設計することができる。
粒子を製造する一方法は、Ｆｒａｚｚａらにより米国特許第５，１４７，９３７号に記載されており、これは、モノマー混合物を乳化重合されたポリマー粒子の水性分散物と、分散安定剤および油溶性開始剤の存在下で徐々に組み合わせることを開示しており、結果として得られる粒子は、Ｆｒａｚｚａらによるとポリマー粒子であると開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】米国特許第５，１４７，９３７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
膨潤性粒子を製造する方法を提供することが望まれる。比較的大きな平均粒子直径を有し、微粉が比較的少ない集団における膨潤性粒子を製造することも望まれる。さらに、ポリマー樹脂粒子の集団も、比較的大きな平均粒子直径および／または比較的少量の微粉を有するように、このような膨潤性粒子からポリマー樹脂粒子を製造することが望まれる。
さらに、実施に要する時間が比較的短いプロセスを用いて、ポリマー樹脂粒子のこのような集団を製造することが望まれる。独立して、一般的でない装置を必要とせずにポリマー樹脂粒子のこのような集団を製造することもまた望まれる。
【０００４】
いくつかの場合において、ポリマー樹脂粒子は官能化される。このような場合において、官能化ポリマー樹脂粒子はタンパク質分子に対する比較的高い容量を有することが望まれる場合がある。独立して、官能化ポリマー樹脂粒子は、ペプチドおよび／またはオリゴヌクレオチドの固相合成に有用であることが望まれる場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第一の態様において、膨潤性粒子を製造する方法が提供され、前記方法は、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含み、前記混合は、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその組み合わせを形成できる条件下で行われる。
【０００６】
本発明の第二の態様において、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含む方法であって、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその組み合わせを形成できる条件下で前記混合が行われる方法により製造された膨潤性粒子が提供される。
【０００７】
本発明の第三の態様において、少なくとも１種の後続モノマーを本発明の第二の態様において提供される膨潤性粒子と混合し、さらに前記の後続モノマーを重合させることを含む方法により製造されるポリマー樹脂粒子が提供される。
【０００８】
本発明の第四の態様において、本発明の第三の態様において提供されるポリマー樹脂粒子を少なくとも１種の試薬と反応させて、１以上の官能基を前記ポリマー樹脂粒子と化学的に結合させるか、前記ポリマー樹脂粒子上の化学基を官能基に変換するか、またはその組み合わせを含む方法により製造される、官能化されたポリマー樹脂粒子が提供される。
【０００９】
本発明の第五の態様において、膨潤性粒子を製造する方法が提供され、前記方法は、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の油溶性開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤を混合することを含み、ここにおいて、前記混合は、前記モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその組み合わせを形成できる条件下で行われる。
【００１０】
本発明の第六の態様において、２次膨潤性粒子を製造する方法が提供され、該方法は、
（ａ）膨潤性初期粒子、
（ｂ）少なくとも１種のモノマー
（ｃ）少なくとも１種の油溶性開始剤、および
（ｄ）少なくとも１種の連鎖移動剤
を混合することを含み、
前記モノマー（ｂ）がオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の混合が行われ、かつ
ここにおいて前記膨潤性初期粒子は、
（ｄ）初期粒子、
（ｅ）少なくとも１種のモノマー、ここで当該モノマー（ｅ）のいずれかまたはすべては前記モノマー（ｂ）と同一であっても、前記モノマー（ｂ）と異なっていても、またはその混合物であってもよい、
（ｆ）少なくとも１種の開始剤、ここで当該開始剤（ｆ）のいずれかまたはすべては前記開始剤（ｃ）と同じであっても、前記開始剤（ｃ）と異なっていても、またはその混合物であってもよい、
（ｇ）少なくとも１種の連鎖移動剤、当該連鎖移動剤のいずれかまたはすべては前記連鎖移動剤（ｄ）と同じであっても、前記連鎖移動剤（ｄ）と異なっていても、またはその混合物であってもよい、
を混合することを含み、前記モノマー（ｅ）がオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件下で、前記（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）の前記混合が行われる方法により製造される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
「ポリマー」とは、本明細書において用いられるように、またＦＷ  Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒ，ＪＲ．により、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版、１９７１年において定義されるように、より小さな化学的繰り返し単位の反応生成物から構成される比較的大きな分子である。ポリマーは、直線状、分岐、星形、ループ状、過剰分岐、架橋、またはその組み合わせである構造を有することができ；ポリマーは１種の繰り返し単位を有しうるか（ホモポリマー）、または２以上の種類の繰り返し単位を有することができる（コポリマー）。コポリマーは、ランダムに、連続して、ブロック形式で、他の配列で、またはその混合物または組み合わせで配列された様々な種類の繰り返し単位を有することができる。
【００１２】
「重合」とは、本明細書において、オリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成するモノマーの反応を意味する。
【００１３】
ポリマー分子量は、標準的方法、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーまたは固有粘度により測定することができる。一般に、ポリマーは、１０００以上の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。ポリマーは非常に高いＭｎを有することができ；あるポリマーは１００００００を超えるＭｎを有し；典型的なポリマーは１００００００以下のＭｎを有する。本明細書において用いられる場合、「低分子量ポリマー」とは、１００００未満のＭｎを有するポリマーを意味し；「高分子量ポリマー」とは、１００００以上のＭｎを有するポリマーを意味する。あるポリマーは架橋され、架橋ポリマーは無限の分子量を有すると考えられる。
【００１４】
本明細書において用いられる「オリゴマー」は、オリゴマーの有する繰り返し単位がより少なく、分子量がより低い以外は、ポリマーと類似した構造である。通常、オリゴマーは２以上の繰り返し単位を有する。一般に、オリゴマーは４００以上のＭｎおよび２０００未満のＭｎを有する。
【００１５】
互いに反応して、オリゴマーまたはポリマーの繰り返し単位を形成する分子は、本明細書において「モノマー」と呼ばれる。典型的なモノマーは４００未満の分子量を有する。本発明において有用なモノマーは、例えば少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する分子である。このようなモノマーには、例えば、ビニルモノマーがあり、これは少なくとも１つのビニル基（すなわち、ＣＨ２＝ＣＲ−、ここにおいて、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル基、置換アルキル基、または別の置換または非置換有機基である）を有する。いくつかの好適なビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、置換スチレン、ジエン、エチレン、エチレン誘導体、およびその混合物が挙げられる。エチレン誘導体としては、例えば、次のものの非置換または置換体が挙げられる：酢酸ビニル、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、塩化ビニル、ハロゲン化アルケン、およびその混合物。本明細書において用いられる場合、「（メタ）アクリル」とは、アクリルまたはメタクリルを意味し；「（メタ）アクリレート」とは、アクリレートまたはメタクリレートを意味し；「（メタ）アクリルアミド」とは、アクリルアミドまたはメタクリルアミドを意味する。いくつかの具体例において、「置換」モノマーとしては、例えば、１より多い炭素−炭素二重結合を有するモノマー、ヒドロキシル基を有するモノマー、他の官能基を有するモノマー、および官能基の組み合わせを有するモノマーが挙げられる。
【００１６】
いくつかの具体例において、使用されるモノマーは、塩化ビニルを含まない。いくつかの具体例において、使用されるモノマーは１気圧で１０℃以上の沸点を有する全ての化合物である。
【００１７】
ある物質は、本明細書においては、その物質中に溶解するポリマーの量が物質の重量基準で１重量％以下のポリマーであるならば、「ポリマーのための貧溶媒」と呼ばれる。関心のあるポリマーが架橋している場合において、試験ポリマーは、試験ポリマーが架橋を形成する官能基を有さない以外は関心のあるポリマーと同様に調製されることができ；ある物質がその試験ポリマーの貧溶媒であるならば、その物質は関心のあるポリマーの貧溶媒でもあると見なされる。場合によっては、物質中に溶解するポリマーの量が、物質の重量基準で、０．２重量％以下、または０．０５重量％以下のポリマーである場合、あるポリマーのための貧溶媒である物質が使用される。
【００１８】
粒子が本発明の実施において使用されることが意図される場合、粒子のサイズを特徴づけることが有用であることがある。粒子が球状または球状に近い場合、粒子の直径を特徴づけることによりサイズを特徴づけることが有用である。
【００１９】
粒子の集団の直径が特徴づけられた場合、集団は直径の分布を有することが明らかであることが多い。このような分布の一つの特性は、平均粒子直径である。かかる分布のもう一つ別の特性は、粒子直径の均一性である。
【００２０】
測定される粒子の種類および形態に応じて、興味のある粒子の直径を特徴づけるために適当な技術が選択される。例えば、関心のある粒子が透明媒体中に分散されるならば、直径を特徴づけるために、光散乱を使用することができるか、あるいは（粒子が十分大きい場合）、光学顕微鏡を用いることができる。もう一つ別の例としては、粒子が乾燥状態であるならば、これらを様々なサイズの一連の篩に通すか、あるいは電子顕微鏡または光学顕微鏡でそれらを調べることにより特徴づけることができる。分散された関心のある粒子が、かかる粒子のサンプルを乾燥し、次いで乾燥されたサンプルを乾燥粒子に適当な技術を用いて特徴づけることにより、特徴づけることができると考えられる。
【００２１】
粒子の２つの分布（「第一」分布および「第二」分布）において微粉の量を比較する一つの方法は、次の通りである。粒子の第一分布を有する流体中の分散物を調製する。分散物を静置するか、あるいは、粒子の全部ではなく、一部が、容器の底部に、本明細書において「プラグ」と呼ばれる塊で集められるように、条件および期間を選択して、遠心分離器中に入れる。プラグは取出され、乾燥され、秤量される。分散物中に残存する粒子は最小粒子であることがわかっており、「微粉」と見なされる。「％プラグ」は、元の分散物中の全粒子の合計乾燥重量のパーセンテージとしてのプラグの乾燥重量である。「％微粉」は、１００−「％プラグ」である。次に粒子の第二の分布を有する分散物を、同じ方法により評価することができる。第二の分布が第一分布よりも低い「％微粉」を有するならば、第二の分布は第一分布よりも少ない量の微粉を有することがわかる。この方法は、通常、２５℃で行われる。
【００２２】
粒子が流体中に分散される場合、流体は水性流体であっても、あるいは非水性流体であってもよい。粒子が分散されている流体は「分散媒体」と呼ばれる。水性流体は、本明細書において、流体の重量基準で５０重量％〜１００重量％水を含有する流体と定義される。ある水性流体は、流体の重量基準で、７５重量％〜１００重量％、または９０重量％〜１００重量％の量で水を含有する。非水性流体は、水性流体でない流体である。粒子が流体中に分散される場合、分散物（すなわち、分散された粒子と、これらが分散される流体の組み合わせ）は、例えば、懸濁液、エマルジョン、ミニエマルジョン、ミクロエマルジョン、ラテックス、またはその組み合わせでありうる。水性流体中に分散される粒子の分散物は、本明細書において、「水性分散物」と呼ばれる。
【００２３】
本明細書において用いられる場合、「マイクロメートル」は１メートルの１００万分の１である。当該分野において、接頭語「マイクロ」は、ギリシャ文字の「ミュー」を用いて略記されることがあり、また、マイクロメートルは「ミクロン」と呼ばれることがある。
【００２４】
本明細書において用いられる場合、粒子により容易に吸収されて、粒子が化合物を吸収した後にさらに大きくなる化合物を見いだすことができるならば、粒子は「膨潤性」である。粒子の膨潤性を試験するならば、膨潤した粒子のサイズは、膨潤した粒子の種類に適当な任意の粒子サイズ試験により測定することができる。
【００２５】
本発明は、膨潤性粒子を製造する方法を含み、この方法は、粒子（本明細書において「初期粒子」と呼ぶ）を少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤と混合することを含む。本明細書において、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤のこの混合物は、「膨潤性粒子形成混合物」（ＳＰＦＭ）と呼ばれる。いくつかの具体例において、膨潤性粒子形成混合物は任意に、初期粒子、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の開始剤、および少なくとも１種の連鎖移動剤に加えて、さらなる成分を含有してもよい。
【００２６】
初期粒子は粒子状形態を有する任意の物質であってよい。いくつかの具体例において、初期粒子は流体中に分散されている。いくつかの具体例において、初期粒子は水性流体中に分散されている。
【００２７】
初期粒子は任意の組成を有することができる。いくつかの具体例において、初期粒子は有機化合物である。いくつかの具体例において、初期粒子は、例えば、塊状重合、溶液重合、乳化重合、分散重合、または懸濁重合をはじめとする任意の方法、あるいはその変法またはその組み合わせにより製造することができるポリマーを含有する。いくつかの具体例において、初期粒子は、ポリマーを含有する粒子を製造する重合法（例えば、懸濁重合または溶液重合またはその変法またはその組み合わせ）により製造され；場合によっては、このような粒子は本発明の初期粒子としての使用に好適である。
【００２８】
初期粒子が水性分散物の形態である具体例において、分散物は、例えば、懸濁液、エマルジョン、ミニエマルジョン、ミクロエマルジョン、ラテックス、またはその組み合わせであってよい。
【００２９】
初期粒子は、様々な方法の任意のものにより製造することができる。初期粒子を製造する方法が重合を含むならば、この重合は比較的単純な一段操作でありうるか、または重合はより複雑で、おそらくは複数の重合を含んでもよい。複数の重合が用いられるならば、様々な重合のそれぞれは、他の重合の任意のものと同じモノマーを使用してもよいし；あるいは他の重合の任意のものと異なるモノマーを使用してもよいし；あるいは他の重合の任意のものと同じモノマーと他の重合の任意のものと異なるモノマーの組み合わせを使用してもよい。複数の重合が用いられるならば、これらはすべて同じ種類（例えば、乳化重合または懸濁重合または分散重合）であってもよいし；異なる種類（例えば、先行する１以上の乳化重合および／またはそれに続く１以上の懸濁重合）であってもよいし；あるいは同じ種類と異なる種類の重合の組み合わせを使用してもよい。
【００３０】
いくつかの具体例において、初期粒子の一部または全部は、懸濁重合により製造された粒子を含有する。独立して、いくつかの具体例において、初期粒子の一部または全部は、分散重合により製造されたポリマーを含有する。独立して、いくつかの具体例において、初期粒子の一部または全部は高分子量ポリマーを含有する。
【００３１】
独立して、いくつかの具体例において、初期粒子の一部または全部は、乳化重合を含む方法により製造されたポリマーまたはオリゴマーまたはその混合物を含有する。このような具体例のいくつかにおいて、初期粒子におけるポリマーの一部または全部は低分子量ポリマーである。独立して、このような具体例のいくつかにおいて、乳化重合は、１以上の連鎖移動剤の使用を含む。
【００３２】
独立して、いくつかの具体例において、初期粒子の一部または全部は本発明の方法により製造される膨潤性粒子である。すなわち、いくつかの具体例において、本発明の方法は、本発明の膨潤性粒子を製造するための初期粒子の第一組（本明細書において「膨潤性初期粒子」と呼ぶ）に関して行われ、これは次いで、膨潤性粒子（本明細書において「２次膨潤性粒子」と呼ぶ）を製造するために本発明の方法のその後の実施において初期粒子として使用される。このような具体例において、２次膨潤性粒子を製造するために使用される、少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の連鎖移動剤、および少なくとも１種の開始剤、のいずれかまたはすべては、膨潤性初期粒子を製造するために使用される少なくとも１種のモノマー、少なくとも１種の連鎖移動剤、および少なくとも１種の開始剤、のいずれかまたはすべてと同じであるか、または異なっているか、またはその混合物であってよいと考えられる。さらに、いくつかの具体例において、このプロセス（すなわち、膨潤性粒子を製造するための本発明の方法の実施において、初期粒子として膨潤性粒子を使用）は、望まれるだけ多くの回数繰り返すことができることが意図される。
【００３３】
本発明のいくつかの具体例において、０．１マイクロメートル以上；または０．２マイクロメートル以上；または０．５マイクロメートル以上の平均粒子直径を有する初期粒子が使用される。独立して、本発明のいくつかの具体例において、５０マイクロメートル以下；または２５マイクロメートル以下；または１２マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する初期粒子が使用される。
【００３４】
本発明の実施において、膨潤性粒子を製造する方法は、初期粒子を、少なくとも１種のモノマーを含む成分と混合することを含む。いくつかの具体例において、ラジカル重合可能な、少なくとも１種のモノマーが使用される。いくつかの具体例において、少なくとも１種のビニルモノマーが使用される。独立して、いくつかの具体例において、低い水中溶解度を有する少なくとも１種のモノマーが使用される。いくつかの具体例において、２５℃での水中溶解度が、水の重量基準で１重量％以下；または０．５重量％以下；または０．２重量％以下；または０．１重量％以下である少なくとも１種のモノマーが使用される。いくつかの具体例において、膨潤性粒子の製造において使用される全てのモノマーは低い水中溶解度を有する。
【００３５】
膨潤性粒子の製造に有用なモノマーは、例えば、ビニル芳香族モノマー（例えば、スチレンおよび置換スチレンを包含する）、アルキル（メタ）アクリレート、置換アルキル（メタ）アクリレート、およびその混合物である。いくつかの好適なモノマーは、２個以上の炭素原子、または３個以上の炭素原子、または４個以上の炭素原子を有するアルキル基を有するアルキル（メタ）アクリレートである。独立して、いくつかの好適なモノマーは、２５個以下の炭素原子、または１２個以下の炭素原子、または８個以下の炭素原子を有するアルキル基を有するアルキル（メタ）アクリレートである。いくつかの具体例において、使用されるモノマーとしては、ビニル芳香族モノマー、アルキルアクリレート、およびその混合物が挙げられる。いくつかの具体例において、使用されるモノマーは、少なくとも１種のアルキルアクリレートを包含し、そのアルキル基は４〜８個の炭素原子を有する。いくつかの具体例において、使用されるモノマーはブチルアクリレートを包含する。独立して、いくつかの具体例において、使用されるモノマーは、スチレン、少なくとも１種の置換スチレン、またはその混合物を包含する。いくつかの具体例において、使用されるモノマーはスチレンを包含する。いくつかの具体例において、使用されるモノマーは、スチレンおよびブチルアクリレートの混合物を包含する。
【００３６】
本発明の実施において、膨潤性粒子を製造する方法は、少なくとも１種の連鎖移動剤の使用を含む。連鎖移動剤は、モノマーのラジカル重合の間の連鎖移動反応に関与できる化合物である。いくつかの好適な連鎖移動剤は、例えば、ハロメタン、ジスルフィド、チオール（メルカプタンとも呼ぶ）、および金属錯体である。少なくとも１種の容易に除去可能な水素原子を有する様々な他の化合物も連鎖移動剤として好適である。好適な連鎖移動剤の混合物も好適である。好適なチオールとしては、例えば、アリールチオール、アルキルチオール、アルキルジチオール、メルカプトアルカノール、およびチオアルキルカルボン酸のアルキルエステルが挙げられる。いくつかの好適なチオールは、例えば、ベンゼンチオール、ドデシルメルカプタン、ヘキサンチオール、ブタンチオール、ブチル３−メルカプトプロピオネート、エチル３−メルカプトプロピオネート、ブチルメルカプトアセテート、１，６−ヘキサンジチオール、４−メルカプト−２−ブタノール、４−メルカプト−１−ブタノール、および２−メルカプト−エタノールが挙げられる。好適なハロメタンは、例えば、クロロホルム、テトラブロモメタン、テトラクロロメタン、およびブロモトリクロロメタンを包含する。いくつかの好適なジスルフィドは、例えば、ジアルキルジスルフィド（例えば、ジエチルジスルフィド）、ジアルキルアリールジスルフィド（例えば、ジベンジルジスルフィド）、およびジアリールジスルフィド（例えば、ジフェニルジスルフィド）を包含する。
【００３７】
好適な連鎖移動剤の混合物も好適である。
【００３８】
膨潤性粒子を製造するための本発明のプロセスを実施する場合、いくつかの具体例において、連鎖移動剤の量は、膨潤性粒子を製造するための本発明のプロセスにおいて使用されるモノマーの合計重量基準で、２重量％以上；または５重量％以上；または１０重量％以上である。いくつかの具体例において、連鎖移動剤の量は、モノマーの重量基準で、３０重量％以下；または２５重量％以下である。
【００３９】
本発明の実施において、膨潤性粒子の製造方法は、少なくとも１種の開始剤の使用を含む。開始剤は、フリーラジカルがモノマーと相互作用できる条件下で、少なくとも１種のフリーラジカルを生成させることができる化合物である。いくつかの開始剤が少なくとも１種のフリーラジカルを生成させる条件は、例えば、高温、光子への暴露、電離放射線への暴露、ある化合物の反応（たとえば、化合物の酸化−還元対）、およびその組み合わせを包含する。
【００４０】
本発明の膨潤性粒子の製造方法における使用に好適であるいくつかの開始剤は、水溶性である。本明細書において使用される場合、開始剤は、水の重量基準で１重量％より高い水中溶解度を有するならば、「水溶性」である。いくつかの好適な水溶性開始剤は、例えば、過硫酸ナトリウムおよび過硫酸アンモニウムをはじめとする過硫酸塩である。いくつかの過硫酸塩開始剤は、加熱されるか、または還元剤、例えば、イソアスコルビン酸、ナトリウムスルホキシレートホルムアルデヒド、または硫化水素ナトリウムと反応させるかのいずれかにより、ラジカルを生成する。
【００４１】
本発明の膨潤性粒子の製造方法における使用に好適な他の開始剤は、油溶性である。本明細書において使用される場合、開始剤は、低い水中溶解度を有するならば、「油溶性」である。いくつかの好適な油溶性開始剤は、例えば、水の重量基準で１重量％以下；または０．１重量％以下；または０．０１重量％以下の水中溶解度を有する。
【００４２】
本発明の膨潤性粒子の製造方法における使用に好適ないくつかの開始剤は、例えば、油溶性過酸化物および油溶性アゾ化合物である。好適な油溶性過酸化物は、例えば、油溶性ペルオキシエステル（過カルボン酸エステルまたはペルオキシカルボン酸エステルという場合もある）、油溶性ペルオキシジカーボネート、油溶性過酸化物（例えば、油溶性ジアルキルペルオキシド、油溶性ジアシルペルオキシド、および油溶性ヒドロペルオキシド）、油溶性ペルオキシケタール、および油溶性ケトンペルオキシドを包含する。ペルオキシエステルは、化学構造：
【００４３】
【化１】
2011190463.tif 000002
【００４４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は有機基であり、互いに同一であっても、互いに異なっていてもよい）を有する。Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、直鎖、分岐鎖、環状、またはその組み合わせである。いくつかの具体例において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、アルキル基、アルケニル基、アリール基、その置換体、またはその組み合わせである。いくつかの具体例において、Ｒ１は４個以上の炭素原子を有するアルキル基、または６個以上の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの具体例において、Ｒ１は２０個以下の炭素原子を有するアルキル基、または１０個以下の炭素原子を有するアルキル基である。独立して、いくつかの具体例において、Ｒ２は１個以上の炭素原子を有するアルキル基、または３個以上の炭素原子を有するアルキル基である。独立して、いくつかの具体例において、Ｒ２は１０個以下の炭素原子を有するアルキル基、または６個以下の炭素原子を有するアルキル基である。好適な開始剤は、例えば、過オクタン酸ｔ−ブチルを包含する。好適な油溶性ジアシルペルオキシドには、例えば、芳香族ジアシルペルオキシド（例えば、ベンゾイルペルオキシド）および脂肪族ジアシルペルオキシド（例えば、ラウロイルペルオキシド）がある。
【００４５】
油溶性開始剤として好適ないくつかのアゾ化合物は、例えば、構造Ｒ３−Ｎ＝Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、非置換または置換有機基であり、その少なくとも１つはニトリル基を含有する）を有するものである。かかるアゾ化合物のいくつかの例は、構造：
【００４６】
【化２】
2011190463.tif 000003
【００４７】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、水素または有機基、例えば、メチル基、エチル基、３個以上の炭素原子を有するアルキル基、またはその置換体である）を有するものである。いくつかの具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される。いくつかの好適な開始剤は、例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルブタンニトリル）および２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を包含する。
【００４８】
好適な開始剤の混合物も好適である。
【００４９】
膨潤性粒子を製造するために本発明のプロセスを実施する場合、いくつかの具体例において、開始剤の量は、本発明の膨潤性粒子の製造方法において使用されるモノマーの合計重量基準で、０．１重量％以上、または０．２重量％以上、または０．５重量％以上である。いくつかの具体例において、開始剤の量は、本発明の膨潤性粒子の製造方法において使用されるモノマーの合計重量基準で、８重量％以下、または４重量％以下、または２重量％以下である。
【００５０】
いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子形成混合物は、任意に、１以上の安定剤をさらに含む。安定剤は、水溶性ポリマー、例えば、ポリ（ビニルアルコール）、セルロースエーテル、およびその混合物である。好適なセルロースエーテルとしては、例えば、エステル化に付されたセルロースであって、ヒドロキシル基のＨ原子の一部または全部がアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルキルエーテル基、またはその混合物で置換されているものが挙げられる。本発明の膨潤性粒子の製造方法において１以上の安定剤が使用されるいくつかの具体例において、安定剤の量は、初期粒子の乾燥重量基準で、１重量％以上；または２重量％以上である。独立して、本発明の膨潤性粒子の製造方法において１以上の安定剤が使用されるいくつかの具体例において、安定剤の量は、初期粒子の乾燥重量基準で、１５重量％以下；または７重量％以下である。いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子の製造方法において安定剤は使用されない。
【００５１】
本発明の膨潤性粒子の製造方法において、成分の混合は、この方法が、ある時点で、（任意に、他の成分のうち）初期粒子、モノマー、連鎖移動剤、および開始剤を含む混合物を含み、モノマーが重合できる条件下で存在する限り、任意の方法により、任意の順序で行うことができる。いくつかの具体例において、成分は連続流リアクターを通って流れる際に連続して混合することができると考えられる。いくつかの具体例において、成分の一部は容器中に入れられ、他の成分は容器に（一緒に、または個々に；徐々にまたは急に）添加することができると考えられる。
【００５２】
本明細書において用いられる場合、「モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件」とは、重合が有用に、有効に迅速に進行できる条件を意味する。特定の条件の組が「モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件」であるかどうかを試験するために、任意の成分を添加または除去することなく条件を一定に保持することができ、存在するモノマーの量を測定することができる。「モノマーがオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成できる条件」下で、条件が１時間一定に保持された後、５％以上のモノマー（重量％、１時間の期間の始めに存在するモノマーの重量基準）が反応して、オリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成する。いくつかの場合において、１０％以上、または２０％以上、または５０％以上のモノマーが反応して、オリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成する。
【００５３】
膨潤性粒子を製造するための本発明の方法の実施において、重合は、モノマーが反応して、少なくとも１種のオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成する条件を提供することにより行われる。いくつかの具体例において、ポリマーの形成において消費されるモノマーの量は、膨潤性粒子の製造方法において使用されるモノマーの合計重量基準で、９０％以上；または９５％以上；または９９％以上である。
【００５４】
いくつかの具体例において（本明細書において「水性初期粒子例に加えて」または「ＡＡＩＰ例」と呼ぶ）、初期粒子の一部または全部は、水性分散物の形態であり；これらの初期粒子は、容器中に入れられ；「ＳＰＦＭ残存成分」（すなわち、初期粒子以外の、膨潤性粒子形成混合物の全成分）が次に容器に添加される。ＡＡＩＰ例において、ＳＰＦＭ残存成分は、個々に初期粒子を含む容器に添加してもよいし；あるいはＳＰＦＭ残存成分の一部または全部を、初期粒子を含む容器に混合物が添加される前に一緒に混合してもよいし；あるいは個々のＳＰＦＭ残存成分のいくつかの組み合わせ、およびＳＰＦＭ残存成分の混合物を、初期粒子を含む容器に添加してもよい。ＳＰＦＭ残存成分の全てが容器に添加される前に一緒に混合されるわけではないＡＡＩＰ例のうち、いくつかの具体例において、一緒に混合されない任意のＳＰＦＭ残存成分は、初期粒子を含む容器に、別々に、同時に添加することができることが意図される。
【００５５】
独立して、いくつかのＡＡＩＰ例において、１以上のＳＰＦＭ残存成分は、初期粒子を含む容器に添加される前には水性分散物の形態である。このような水性分散物が形成される場合、任意の分散物を形成する方法を使用することができる。例えば、１以上のＳＰＦＭ残存成分を水および１以上の界面活性剤と混合することができる。１以上のＳＰＦＭ残存成分が液体であるならば、得られる分散物は通常エマルジョンと呼ばれる。このような水性分散物はしばしば、機械的撹拌の存在下で、１以上のＳＰＦＭ残存成分と１以上の界面活性剤との混合物を混合することを含む方法により製造される。いくつかの具体例において、機械的撹拌は、「高剪断」を提供する（すなわち、成分に高剪断速度を付与する）。
【００５６】
機械的撹拌を使用して水性分散物が形成される場合、機械的撹拌は、任意の方法により供給することができ、その結果、水性分散物が得られる。いくつかの好適な機械的撹拌方法は、例えば、混合物を振盪するか、混合物を撹拌するか、または混合物を静的混合エレメントに通すことを含む。好適な撹拌法は、例えば、混合物を回転装置、例えば、マグネティックバーまたはインペラと接触させることを含む。回転装置の好適な配置は、例えば、撹拌装置をパイプまたは他の導管に固定し、混合物を連続してこのパイプまたは他の導管を通し、回転装置を通過させることである。回転装置のもう一つ別の好適な配置は、例えば、一定体積の混合物および回転装置を容器中に入れ、回転装置を一定体積の混合物内で、分散物が形成されるまで回転させることである。
【００５７】
いくつかの好適なインペラとしては、例えば、軸流インペラ（例えば、プロペラおよび傾斜ブレードタービンを包含する）、半径流インペラ（例えば、オープンフラットブレードインペラ、ディスクスタイルインペラ、後方に傾斜したオープンインペラ、および後方に傾斜したディスクインペラを包含する）、水中翼インペラ、高剪断インペラ（例えば、バータービン、鋸歯インペラ、およびローター／ステーターを包含する）、およびクローズ−クリアランスインペラ（例えば、アンカーインペラ、ヘリカルリボン、およびウォールスクレーパーを包含する）が挙げられる。時々、高剪断インペラを使用した分散物を形成するプロセスは、「均質化」と称される。
【００５８】
初期粒子以外の少なくとも１種の成分が水性分散物の形態であるいくつかの具体例において、成分の分散物は、１以上の分散剤および界面活性剤またはその混合物で安定化させることができる。分散剤または界面活性剤が使用される場合、望ましくは、本発明の実施において使用される任意の他の水性分散物と適合性であるように選択される。好適な界面活性剤には、例えば、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、およびアニオン性界面活性剤が含まれる。好適な非イオン性界面活性剤には、例えば、アルキルエーテルポリマー（ブロックポリマーを包含する）およびアルキルフェノールポリアルキルオキシレート（例えば、アルキルフェノールポリエトキシレート）がある。好適なアニオン性界面活性剤には、例えば、カルボキシレート界面活性剤、スルホネート界面活性剤、スルフェート界面活性剤、およびホスフェート界面活性剤がある。いくつかの好適なアニオン性界面活性剤は、例えば、アルキルカルボキシレート、アルケニルカルボキシレート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルスルフェート、およびアルキルホスフェートである。いくつかの具体例において、アルキルベンゼンスルホネートまたはアルキルスルフェートまたはその混合物が使用される。いくつかの具体例において、アルキルベンゼンスルホネートが使用される。好適な界面活性剤の混合物も好適である。
【００５９】
成分または成分の混合物が水性エマルジョンの形態である場合、いくつかの具体例において使用される界面活性剤の量は、エマルジョン中の成分の合計重量基準で、０．０５重量％以上；または０．１重量％以上の界面活性剤である。独立して、いくつかの具体例において、使用される界面活性剤の量は、エマルジョン中の成分の合計重量基準で、１０重量％以下；または５重量％以下の界面活性剤である。
【００６０】
膨潤性粒子を製造するための本発明のプロセスにおいて、成分は、モノマーが重合できる条件下で混合される。いくつかの具体例において、このような条件は、フリーラジカルを形成するために開始剤に必要な条件が存在する場合に確立される。例えば、このような具体例において、温度が十分高い時にフリーラジカルを生じる開始剤が使用される場合、成分が十分高い温度で混合され、従って、開始剤が十分なフリーラジカルを生成し、従って、混合物中のモノマーが重合できると考えられる。さらに、混合が起こる条件は、重合が起こるために必要でありうる他の態様、例えば、確実に混合するための十分な撹拌、および他の例については、フリーラジカルとモノマー分子との反応を可能にする輸送条件も提供すると考えられる。
【００６１】
本発明のいくつかの具体例において、膨潤性粒子形成混合物の形成前に、１以上の物質を初期粒子の一部または全部と混合してもよいし、混合しなくてもよい。例えば、初期粒子が分散物の形態で使用される具体例において、分散媒体よりも初期粒子と、より適合性であり、比較的低い分子量を有し、モノマーでない化合物である、本明細書において「膨潤剤」と呼ばれる物質を考慮することが有用である。いくつかの膨潤剤は、初期粒子の分散媒体中に、分散媒体の重量基準で、５重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下の溶解度を有する。独立して、いくつかの膨潤剤は、１０００以下；または５００以下の分子量を有する。一般的な膨潤剤は、例えば、可塑剤、溶媒、またはその混合物である。
【００６２】
いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、初期粒子との任意の混合物中に存在する可塑剤の量は、初期粒子の合計乾燥重量基準で、１０重量％以下；または３重量％以下；または１重量％以下；または０．３重量％佳；または０．１重量％以下；またはゼロである。独立して、いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形態の前に、初期粒子との混合物中に存在する溶媒の量は、初期粒子の合計乾燥重量基準で、１０重量％以下；または３重量％以下；または１重量％以下；０．３重量％以下；または０．１重量％以下；またはゼロである。独立して、いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、初期粒子との任意の混合物中に存在する任意の膨潤剤の量は、初期粒子の合計乾燥重量基準で１０重量％以下；または３重量％以下；または１重量％以下；または０．３重量％以下；または０．１重量％以下；またはゼロである。
【００６３】
膨潤性粒子を形成するための本発明の方法の実施において、いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、あるモノマーを初期粒子の一部または全部と混合してもよいし、混合しなくてもよい。いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、初期粒子との任意の混合物中に存在するモノマーの量は、初期粒子の合計乾燥重量基準で、１０重量％以下；３重量％以下；または１重量％以下；または０．３重量％以下；または０．１重量％以下；またはゼロである。
【００６４】
膨潤性粒子の形成のための本発明の方法の実施において、いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、ある連鎖移動剤を初期粒子の一部または全部と混合してもよいし、混合しなくてもよい。いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、初期粒子との任意の混合物中に存在する連鎖移動剤の量は、初期粒子の合計乾燥重量基準で、１０重量％以下；または３重量％以下；または１重量％以下；０．３重量％以下；または０．１重量％以下；またはゼロである。
【００６５】
膨潤性粒子を形成するための本発明の方法の実施において、いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、初期粒子の一部または全部と開始剤を混合させることが可能である。他の具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に初期粒子と開始剤を混合しない。
【００６６】
膨潤性粒子を形成するための本発明の方法の実施において、いくつかの具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に、あるモノマーを初期粒子の一部または全部と混合させることが可能である。他の具体例において、完全膨潤性粒子形成混合物の形成前に初期粒子とモノマーを混合しない。
【００６７】
膨潤性粒子を形成するための本発明の方法の実施において様々な方法が考えられる。いくつかの具体例において、初期粒子の一部または全部は、あるモノマー、ある連鎖移動剤、およびある開始剤の１、２、または３つとも全てと、モノマーが重合できる条件が確立される前に混合される。このような具体例において、連鎖移動剤、モノマー、および開始剤のそれぞれの残存する部分（または全部）を、モノマーが重合できる条件下で初期粒子と混合することが考えられる。膨潤性粒子形成混合物がまず形成され、およびモノマーの第一部分、連鎖移動剤の第一部分、および開始剤の第一部分が全て同時に（任意に、別々に）初期粒子に添加される場合に、モノマーが重合できる条件がまず確立される例も考慮される。
【００６８】
本発明の膨潤性粒子は、これらが製造された後に、膨潤剤を含んでも、含まなくてもよい。いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子中に存在する膨潤剤の量は、膨潤性粒子の合計乾燥重量基準で１０重量％以下；または３重量％以下；または１重量％以下；または０．３重量％以下；または０．１重量％以下；またはゼロである。
【００６９】
本発明は特定のメカニズムに限定されないが、いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子を製造する方法が行われる場合、初期粒子と混合される少なくとも１種のモノマーの一部または全部は次の工程を経る：このようなモノマーは、初期粒子上または粒子中に存在し、おそらくは初期粒子を膨潤させ；このようなモノマーは次いで、これも初期粒子上または粒子中に存在する１以上のフリーラジカル（おそらくは１以上の開始剤から形成される）と遭遇し；このようなモノマーは次いで、重合反応において他のかかるモノマーとともに関与する。例えば、いくつかのＡＡＩＰ例において、少なくとも１種のモノマーおよび少なくとも１種の開始剤は、ゆっくりと、同時に添加され（単一混合物中で一緒に、または同時であるが、別々に）添加され；このようなＡＡＩＰ例において、さらにモノマーがゆっくりと容器に添加される際に、あるモノマーは初期粒子中に侵入し、ここで重合する。かかるＡＡＩＰ例のいくつかにおいて、少なくとも１種の油溶性開始剤が使用される。
【００７０】
本発明のいくつかの具体例において、膨潤性粒子の平均粒子直径は、初期粒子の平均粒子直径よりも大きい。いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子の平均粒子直径は、初期粒子の平均粒子直径よりも、１．５倍以上；または２倍以上；または４倍以上大きい。独立して、いくつかの具体例において、膨潤性粒子は、０．２５マイクロメートル以上；または０．５マイクロメートル以上；または１マイクロメートル以上；または２マイクロメートル以上；または４マイクロメートル以上；または８マイクロメートル以上の平均粒子直径を有する。独立して、本発明のいくつかの具体例において、膨潤性粒子は、１００マイクロメートル以下；または５０マイクロメートル以下；または２５マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する。
【００７１】
いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子は、オリゴマーまたは低分子量ポリマーまたはその混合物を含有する。いくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子を製造するための方法の間に形成される物質は、オリゴマーまたは低分子量ポリマーまたはその混合物を含有する。
【００７２】
本発明の膨潤性粒子を製造するための方法の一つの利点は、この方法は、適度な期間で行うことができることである。この方法の期間は、ＳＰＦＭがまず形成される時間から、意図されるモノマーの全てが添加され、モノマーの重合が少なくとも９０％完了するまでの期間である。「％完了」とは、本明細書においては、膨潤性粒子を製造するための方法の実施の間に添加される全モノマーの重量基準での未反応モノマー（すなわち、オリゴマーまたはポリマー分子中に組み入れられなかったモノマー）の重量を意味する。いくつかの具体例において、方法の期間の最後は、モノマーの重合が、少なくとも９５％完了、または少なくとも９９％完了する場合に示される。いくつかの具体例において、方法の期間は、２４時間以下；または１２時間以下；または８時間以下である。
【００７３】
本発明の膨潤性粒子の一つの使用法は、ポリマー樹脂粒子の製造における成分としてである。本発明の膨潤性粒子がポリマー樹脂粒子の製造において使用される場合、かかるポリマー樹脂粒子の製造方法は、他の工程の中でも、本発明の膨潤性粒子を少なくとも１種のモノマー（本明細書において、膨潤性粒子の製造において使用されるモノマーと区別するために、「後続モノマー」と呼ぶ）と混合することを含む。後続モノマーのそれぞれは独立して、膨潤性粒子の製造において使用されるいずれかまたはすべてのモノマーと同一であっても、異なっていてもよい。かかるポリマー樹脂粒子の製造方法は、少なくとも１種の後続モノマーを重合させることをさらに含む。
【００７４】
本発明のポリマー樹脂の製造方法の実施における重合は、後続モノマーが反応でき、および反応して、少なくとも１種のオリゴマーまたはポリマーまたはその混合物を形成する条件を提供することにより行われる。いくつかの具体例において、ポリマーの形成において消費されるモノマーの量は、ポリマー樹脂の製造方法において使用される後続モノマーの合計重量基準で、９０％重量以上；または９５重量％以上；または９９％重量以上の消費されたモノマーである。後続モノマーは、重合の開始前、重合中、またはその組み合わせで、膨潤性粒子と混合することができる。いくつかの具体例において、膨潤性粒子を後続モノマーと混合するちょうど１工程、および後続モノマーを重合させるちょうど１工程が行われる。いくつかの具体例において、このような混合工程の１より多くを行うことができ、独立して、いくつかの具体例において、１より多くの重合工程を行うことができる。いくつかの具体例において、後続モノマーの第一部分が膨潤性粒子と混合され、重合した後、得られる組成物を後続モノマーの１以上のさらなる部分（そのそれぞれは独立して、後続モノマー中にあらかじめある部分中に含まれるモノマーと同一であってもよいし、あるいは異なっていてもよい）と混合することができ、これを次いで重合させる。
【００７５】
いくつかの具体例において、ポリマー樹脂粒子は、高分子量ポリマーまたは架橋ポリマーまたはその混合物を含む。いくつかの具体例において、少なくとも１種の後続モノマーを重合させることにより製造されるポリマーは、高分子量ポリマーまたは架橋ポリマーまたはその混合物を含有する。架橋ポリマーの存在を観察する一つの有用な方法は、関心のあるポリマーの溶解度を試験することであり；架橋ポリマーは一般に任意の溶媒中に溶解しない。ポリマー樹脂粒子の多くのサンプルにおいて、架橋するポリマーの量は、可溶性でないポリマー樹脂粒子の部分により特徴づけられる。いくつかの具体例において、少なくとも１種の後続モノマーを重合させることにより製造されるポリマー樹脂粒子は、ポリマー樹脂粒子の乾燥重量基準で５０重量％以上；または７５重量％以上；または９０重量％以上の可溶性でない物質を含有する。
【００７６】
本発明の実施において後続モノマーとして好適なモノマーとしては、例えば、ビニルモノマーが挙げられる。好適なビニルモノマーとしては、一つのビニル基を有するもの、複数のビニル基を有するもの、およびその混合物が挙げられる。いくつかの好適なビニルモノマーとしては、カルボン酸ビニル、ビニルウレタンモノマー、ビニル芳香族モノマー、（メタ）アクリレートエステル、置換（メタ）アクリレートエステル、およびその混合物が挙げられる。カルボン酸ビニルの一例は、酢酸ビニルである。ビニルウレタンモノマーの一例は、トリアリルイソシアヌレートである。好適なビニル芳香族モノマーの例としては、スチレン、ジビニルベンゼン、およびその置換体（例えば、アルファ−メチルスチレン）が挙げられる。ある好適な置換（メタ）アクリレートエステルとしては、例えば、多価アルコールの（メタ）アクリル酸とのエステル、例えば、エチレングリコールジメタクリレート、グリセロールジメタクリレート、およびその混合物が挙げられる。
【００７７】
後続モノマーとして好適なビニルモノマーのさらなる例は、アルキル基が官能基を有する（メタ）アクリル酸のアルキルエステルである。数例において、かかる官能基は、後続モノマーの重合中または重合後のいずれかに、他の基（官能基と同一であっても、異なっていてもよい）と反応できる。このような場合において、官能基を他の基と反応させることにより、ポリマーの分岐点または架橋点が生じ、この結果、後続モノマーが重合する。このような官能基の一例はグリシジル基である。この種類のモノマーの一例はグリシジルメタクリレートである。
【００７８】
後続モノマーとして好適なモノマーの混合物も、後続モノマーとして好適である。
【００７９】
いくつかの具体例において、ポリマー樹脂粒子は、１マイクロメートル以上；または３マイクロメートル以上；または１０マイクロメートル以上の平均粒子直径を有する。独立して、本発明のいくつかの具体例において、ポリマー樹脂粒子は、１０００マイクロメートル以下；または６００マイクロメートル以下；または２５０マイクロメートル以下；または１００マイクロメートル以下の平均粒子直径を有する。
【００８０】
本発明のポリマー樹脂粒子を製造する方法のいくつかの具体例において、膨潤性粒子の形成においてどのような連鎖移動剤が使用されようとも、それ以外の連鎖移動剤は使用されない。
【００８１】
本発明の膨潤性粒子が水性分散物として存在する場合、本発明のポリマー樹脂粒子を製造する方法のいくつかの具体例は、後続モノマーを水性分散物と混合し、かくして形成された混合物中、後続モノマーを重合させることを含む。このような具体例は、本明細書において「ＤＳＰ」例と称する。
【００８２】
いくつかのＤＳＰ例において、後続モノマーの重合は、例えば、乳化重合、懸濁重合、分散重合、またはその組み合わせを使用して行うことができる。独立して、いくつかのＤＳＰ例において、１以上の後続モノマーは水性エマルジョンに形成され、これは次いで膨潤性粒子の水性分散物に添加される。
【００８３】
いくつかのＤＳＰ例において、様々な任意の成分が膨潤性粒子の水性分散物および後続モノマーの混合物中に含まれていてもよいし、含まれていなくてもよい。このよな任意の成分は、例えば、後続モノマーの重合を行うのを助けるために、または最終ポリマー樹脂粒子の性質に影響を及ぼすために、添加することができる。このような任意の成分は、膨潤性粒子の水性分散物の後続モノマーとの混合前、混合中、または混合後に添加することができる。任意の成分には、例えば、１以上の開始剤、安定剤、ポロゲン、他の化合物、およびその混合物が含まれる。
【００８４】
１以上の開始剤がＤＳＰ例において使用される場合、本発明の膨潤性粒子の製造方法における使用に好適であると記載された開始剤と同じ開始剤が、後続モノマーの重合に好適である。１以上の開始剤がＤＳＰ例において使用される場合、使用される開始剤のそれぞれは、独立して、膨潤性粒子の製造において使用される開始剤と同じであってもよいし、あるいは異なっていてもよい。
【００８５】
本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法を実施する際、いくつかの具体例において、開始剤の量は、使用される後続モノマーの合計重量基準で、０．１重量％以上、または０．２重量％以上、または０．５重量％以上である。いくつかの具体例において、開始剤の量は、使用される後続モノマーの合計重量基準で８重量％以下、または４重量％以下、または２重量％以下である。
【００８６】
あるＤＳＰ例は、１以上の安定剤の使用を含み、あるＤＳＰ例は安定剤の使用を含まない。本明細書において本発明の膨潤性粒子の製造方法における安定剤として好適であると記載されている化合物は、本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法における安定剤としても好適である。１以上の安定剤を使用して製造される膨潤性粒子が、１以上の安定剤の使用を含む方法を用いて製造されるポリマー樹脂粒子の製造において使用されるこれらの具体例において、ポリマー樹脂粒子の製造において使用される安定剤は、膨潤性粒子の製造において使用された安定剤と独立して同じであるかまたは異なっていてもよい。１以上の安定剤がポリマー樹脂粒子の製造において使用される場合、いくつかの具体例において、安定剤の量は、膨潤性粒子の乾燥重量基準で、１重量％以上；または２重量％以上；または４重量％以上である。１以上の安定剤がポリマー樹脂粒子の製造において使用される場合、いくつかの具体例において、安定剤の量は、ポリマー樹脂粒子の乾燥重量基準で、５０重量％以下；または３０重量％以下である。
【００８７】
あるＤＳＰ例は、１以上のポロゲンの使用を含む。ポロゲンはモノマーでなく；水中よりも１以上の後続モノマー中に可溶性であり；後続モノマーの重合により形成されるポリマーの貧溶媒である化合物である。ある好適なポロゲンは、例えば、炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、およびエステルである。好適なポロゲン分子の炭化水素部分は、直鎖、分岐鎖、環状、またはその組み合わせでありうる。好適な炭化水素ポロゲンは、脂肪族炭化水素、例えば、イソオクタンである。さらなる好適な炭化水素ポロゲンは、芳香族含有炭化水素、例えば、キシレンまたはトルエンである。好適なエステルポロゲンは、例えば、芳香族カルボン酸のエステル、例えば、ジアルキルフタレートである。さらなる好適なエステルポロゲンは、例えば、脂肪族カルボン酸のエステル、例えば、酢酸ブチルである。好適なエーテルポロゲンは、例えば、アルキル基が３個以上の炭素原子を有するジアルキルエーテルポロゲン、例えば、ジブチルエーテルを包含する。好適なアルコールポロゲンは、例えば、５個以上の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、または環状アルキルのアルコール、例えば、シクロヘキサノールまたは４−メチル−２−ペンタノールを包含する。好適なケトンポロゲンは、例えば、ジアルキルケトン、例えば、メチルイソブチルケトンである。好適なポロゲンの混合物も好適である。
【００８８】
本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法のいくつかの具体例において、ポロゲンの重量の、全ての後続モノマーの合計重量に対する比は、０．１以上；または０．２５以上；または０．５以上である。本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法のいくつかの具体例において、ポロゲンの重量の、全ての後続モノマーの合計重量に対する比は、１０以下；または５以下；または２．５以下である。
【００８９】
本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法において、いくつかの具体例において、１以上の成分（１以上の後続モノマーまたは１以上の任意の成分またはその組み合わせのいずれか）は水性エマルジョンの形態において使用できる。
【００９０】
本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法における１以上の成分がエマルジョンの形態である場合、好適な分散剤および界面活性剤（およびその量）は、本発明の膨潤性粒子の製造方法において使用される成分のエマルジョンにおける使用に好適であると本明細書において記載されているものと同じである。本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法において使用される分散剤または界面活性剤は、独立して、膨潤性粒子の製造において使用される分散剤または界面活性剤と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。ポリマー樹脂粒子の製造における１より多い成分がエマルジョンの形態であるならば、成分は、単一のエマルジョン中で一緒に混合されてもよいし、あるいは異なるエマルジョン中にあってもよいし、あるいはその組み合わせであってもよい。成分の１より多いエマルジョンが本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法において使用されるならば、エマルジョン中において分散剤または界面活性剤は同一であってもよいし、異なっていてもよいし、あるいはその組み合わせであってもよい。好適なアニオン性界面活性剤としては、例えば、スルホネート界面活性剤、例えば、ジアルキルスルホスクシネート界面活性剤が挙げられる。
【００９１】
本発明のポリマー樹脂粒子は、官能化して、または官能化せずに使用することができる。「官能化」とは、本明細書において、ポリマー樹脂粒子が少なくとも１種の試薬と反応して、１以上の官能基（例えば、イオン）をポリマー樹脂粒子と化学的に結合するか、またはポリマー樹脂粒子上の化学基（例えば、エステル基）を官能基（例えば、カルボキシル基）に変換することを意味する。官能化されたポリマー樹脂粒子は、しばしば、イオン交換樹脂として有用である。本発明のポリマー樹脂粒子は、官能化させて、例えば、強カチオン交換樹脂、強アニオン交換樹脂、弱カチオン交換樹脂、弱アニオン交換樹脂、他の官能化樹脂、ならびにその組み合わせおよびその混合物を形成することができる。いくつかの具体例において、本発明のポリマー樹脂は、ポリマー樹脂粒子を１以上のスルホン化剤（例えば、ナトリウムジチオナイトまたは亜硫酸ナトリウム）と反応させることにより、強カチオン交換樹脂に形成される。いくつかの具体例において、本発明のポリマー樹脂粒子は、樹脂を１以上のアミン化合物、例えば、トリメチルアンモニウムクロリドと反応させることにより、強アニオン交換樹脂に形成される。いくつかの具体例において、本発明のポリマー樹脂粒子は、ポリマー樹脂粒子を１以上のアミン化合物、例えば、ジエチルアミン塩酸塩と反応させることにより、弱アニオン交換樹脂に形成される。いくつかの具体例において、本発明のポリマー樹脂粒子は、例えば、ポリマー樹脂粒子を水酸化ナトリウムと反応させて、ポリマー樹脂粒子上のエステル基を加水分解してカルボキシル基にすることにより、弱カチオン交換樹脂に形成される。
【００９２】
官能化された本発明のポリマー樹脂粒子は、タンパク質に関して使用された場合、例えば、本明細書の実施例３５に記載する方法を使用して測定すると、良好な容量および回収率を有する。独立して、本発明のある官能化された樹脂粒子は、塩化ナトリウムなどの塩が存在する場合、良好な性能を有する；すなわち、かかる樹脂粒子は、比較的高いレベルの塩の存在下でタンパク質と共に使用された場合、良好な容量および回収率を有する。塩の存在下での容量および回収率の測定の例は、本明細書において実施例３５に記載する。
【００９３】
独立して、本発明の官能化されたポリマー樹脂粒子は、例えば本明細書の実施例４２に記載された方法により測定すると、良好な剛性を有する。
【００９４】
本発明のポリマー樹脂粒子は、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、および他の生体分子）を精製するために有用である。このような精製は、ポリマー樹脂粒子を混合生体分子の水性溶液と接触させることにより、例えば、ポリマー樹脂粒子を液体クロマトグラフィーカラム中に入れ、水性溶液をカラムに通すことにより行われる場合がある。
【００９５】
本発明の官能化されたポリマー樹脂粒子は、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、および他の生体分子）を精製するために有用である。このような精製は、官能化されたポリマー樹脂粒子を混合生体分子の水性溶液と接触させることにより、例えば、官能化されたポリマー樹脂粒子を液体クロマトグラフィーカラム中に入れ、水性溶液をカラムに通すことにより行われる場合がある。
【００９６】
本発明の方法のいくつかの利点は、適度なレベルの生産性で行うことができることである。すなわち、いくつかの具体例において、本発明の方法は、商業的に有用な重合法（例えば、乳化重合、懸濁重合、および分散重合、ならびにその組み合わせ）を使用し、本発明の方法の実施者は、膨潤性粒子またはポリマー樹脂粒子あるいはどちらも、かかる商業的に有用な方法に関して通常の生産レベルで製造することができる。例えば、本発明の方法は、大規模で実施することができる。すなわち、比較的大規模の物質を製造するために比較的大きな容器を使用することができる。いくつかの具体例において、１０リットル以上；または１００リットル以上；または１０００リットル以上の膨潤性粒子のバッチを製造することができると考えられる。独立して、いくつかの具体例において、１０リットル以上；または１００リットル以上；または１０００リットル以上のポリマー樹脂粒子のバッチを製造することができると考えられる。独立して、いくつかの具体例において、乾燥重量で３ｋｇ以上；または３０ｋｇ以上；または３００ｋｇ以上の膨潤性粒子を有する膨潤性粒子のバッチを製造することができると考えられる。独立して、いくつかの具体例において、乾燥重量で、５ｋｇ以上；または５０ｋｇ以上；または５００ｋｇ以上の膨潤性粒子を有するポリマー樹脂粒子のバッチを製造することができると考えられる。
【００９７】
独立して、本発明の方法の利点は、通常の商業的重合装置を用いて行うことができることである。いくつかの具体例において、本発明の方法は、例えばジェットまたはフリットなどの通常でない装置を使用せずに行うことができる。
【００９８】
本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法のいくつかの別の独立した利点は、これらの方法が適度な期間で行うことができることである。この方法の期間は、任意の後続モノマーが任意の膨潤性粒子と混合されてから、意図される後続モノマーの全てが添加され、このモノマーの重合が少なくとも９０％完了するまでの時間である。「％完了」とは、本明細書において、本発明の膨潤性粒子の製造方法の実施の間に添加される全てのモノマーの重量基準での、未反応モノマー（すなわち、オリゴマーまたはポリマー分子中に組み入れられなかったモノマー）の重量を意味する。いくつかの具体例において、この方法の期間の最後は、後続モノマーの重合が少なくとも９５％完了、または少なくとも９９％完了した時にマークされる。いくつかの具体例において、ポリマー樹脂粒子の製造方法の期間は、４８時間以下；または３６時間以下；または２４時間以下；または１８時間以下である。
【００９９】
本発明のポリマー樹脂粒子の製造方法のいくつかの具体例において、本発明の膨潤性粒子は、後続モノマーと混合され、期間（本明細書においては「膨潤時間」と称する）は、重合が起こるまで経過することを許容され、次に後続モノマーが重合する条件が確立される。このような具体例のいくつかにおいて、膨潤時間は１２時間以下、または１０時間以下、または８時間以下、または６時間以下、または２時間以下である。
【０１００】
本発明のポリマー樹脂の製造方法のいくつかの利点は、膨潤時間が一般に、従来公知のポリマー樹脂粒子の製造方法の膨潤時間よりも本発明の方法において短いことである。この利点は、本発明の樹脂を類似のモノマーを使用して従来公知の方法により製造された樹脂と比較した場合、および従来公知の方法におけるシードと最終樹脂の比が、本発明の方法における膨潤性粒子と最終樹脂の比と類似している場合に特に観察される。
【実施例】
【０１０１】
以下の用語および略語を以下の実施例において使用する。「ＤＩ水」は脱イオン水である。「ｐｂｗ」は重量部である。「ＢＡ」はｎ−ブチルアクリレートである。「ＳＤＢＳ」はドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。「ＢＩ−９０」は、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＢＩ−９０型粒子サイズ分析装置である。「ＭＰＳ」は平均粒子サイズである。「濃度」は、溶液の合計重量基準での溶液中の濃度（重量基準）である。「ＳＤＯＳＳ］は、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムである。ＳＤＯＳＳ溶液は、Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから得られるＳｏｌｕｓｏｌ（商標）７５（ＳＤＯＳＳのエタノールおよび水の混合物中溶液（７３〜７５％濃度））から調製し；ＳＤＯＳＳ「水性溶液」は、Ｓｏｌｕｓｏｌ７５を水で希釈して、本明細書に記載する「濃度」（溶液の合計重量基準でのＳＤＯＳＳの濃度であった）を得ることにより調製した。「Ｔｒｉｔｏｎ（商標）  Ｘ−４０５」は、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得られる非イオン性界面活性剤であり、７０％濃度の水性溶液として供給され、使用される。「ＡＭＰＮ」は、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）である。「リアクター」は、スターラーおよび凝縮器を備えた容器であり；容器の内部の物質は、窒素ガスで覆われている。混合物は、Ｉｎｇｅｎｉｕｂｕｒｏ  ＣＡＴ、Ｍ．Ｚｉｐｐｅｒｅｒ  ＧＭＢＬＴから得られるＸ５２０型ホモジナイザーを用いて、強力ミキサー中でブレンドして、均質エマルジョンを形成することにより「乳化」される。「Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨ」安定剤は、ＳｈｉｎＥｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から入手可能な、セルロースヒドロキシル基中の水素原子の一部または全部がメチル基により置換されている非イオン性水溶性セルロースエーテルである。「ＧＭＡ」はグリシジルメタクリレートである。「ＥＧＤＭＡ」はエチレングリコールジメタクリレートである。「ＤＶＢ」はジビニルベンゼンである。「固形分」とは、本明細書において、エマルジョン、懸濁液、または分散物の合計重量基準でのエマルジョン、懸濁液、または分散物中の固体物質の量（重量）を意味する。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸である。「ｐＩ」は、タンパク質が中性であるｐＨである。
【０１０２】
実施例１
粒子の調製
リアクターに混合物Ａ（１４０ｐｂｗのＤＩ水；および０．４ｐｂｗの炭酸ナトリウム）を入れ、８３℃に加熱した。リアクター内容物に１０％の乳化した混合物Ｂ（９９．８ｐｂｗのＢＡ；０．２ｐｂｗのＡＬＭＡ；５．９１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液（１０．１６％濃度）；２７．３ｐｂｗのＤＩ水）および２５％の混合物Ｃ（０．０５３ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および６１．６ｐｂｗのＤＩ水）を添加した。温度を８３℃に維持し、混合物を６０分間撹拌し、その後、残存する混合物Ｂおよび混合物Ｃをリアクターに撹拌しながら２４０分かけて添加した。撹拌を８３℃で３０分間続け、その後、リアクターの内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢＩ−９０により測定すると０．２６マイクロメートルであった。
【０１０３】
実施例２
粒子の調製
リアクターに混合物Ａ（１５１ｐｂｗのＤＩ水；および０．４０ｐｂｗの炭酸ナトリウム）を入れ、８３℃に加熱した。リアクター内容物に１０％の乳化した混合物Ｂ（１００ｐｂｗのＢＡ；４．９８ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液（１０．０５％濃度）、および２７．６ｐｂｗのＤＩ水）および２５％の混合物Ｃ（０．０５３ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および４９．９ｐｂｗのＤＩ水）を添加した。温度を８３℃に維持し、混合物を６０分間撹拌し、その後、残存する混合物Ｂおよび混合物Ｃをリアクターに撹拌しながら１８０分かけて添加した。撹拌を８３℃で３０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢＩ−９０により測定すると０．２４マイクロメートルであった。
【０１０４】
実施例３
粒子の調製
成分（９０ｐｂｗのスチレン；２．１ｐｂｗのＡＭＰＮ；２８０ｐｂｗのエタノール；２３２ｐｂｗのメトキシエタノール；および１０．５ｐｂｗのポリビニルピロリドン、重量平均分子量４００００）をビーカー中で、溶液が透明になるまで撹拌した。溶液を次いで反応釜に移し、これを次に窒素で約３０分間スパージし、４０分にわたって７０℃に加熱し、７０℃で２４時間保持した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、デカントすることにより溶媒を除去した。粒子をラウリル硫酸ナトリウムの水性溶液（０．２５％濃度）中に再分散させて、懸濁液の合計重量基準で２０％固体重量のポリスチレンの懸濁液を形成した。得られた粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると１．７７マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１０５】
実施例４
粒子の調製
成分（９０ｐｂｗのスチレン；２．１ｐｂｗのＡＭＰＮ；２８０ｐｂｗのエタノール；２３２ｐｂｗのメトキシエタノール；および１０．５ｐｂｗのポリビニルピロリドン、重量平均分子量５５０００）を溶液が透明になるまでビーカー中で撹拌した。溶液を次いで反応釜に移し、これを次いで窒素で約３０分間スパージし、４０分にわたって７０℃に加熱し、７０℃で２４時間保持した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、デカントすることにより溶媒を除去した。粒子をラウリル硫酸ナトリウムの水性溶液（０．２５％濃度）中に再分散させて、懸濁液の合計重量基準で２０％固体重量のポリスチレンの懸濁液を形成した。得られた粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると３．０マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１０６】
実施例５
膨潤性粒子の調製
混合物Ａ（０．０８ｐｂｗの炭酸ナトリウム；０．０１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液；および１５６ｐｂｗのＤＩ水）をリアクターに添加し、撹拌しながら８８℃に加熱した。リアクター中の空気を窒素で置換した。リアクター温度が８８℃で安定したら、混合物Ｂ（３０．８５ｐｂｗの実施例１から得られる水性エマルジョン、３２．４％固形分）をリアクター中に入れた。乳化した混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ；１８．２ｐｂｗのスチレン；４．５３ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、９．７６％濃度；および５７．５ｐｂｗのＤＩ水）およびＤ（１８．８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；０．５８ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、９．７６％濃度；および１５ｐｂｗのＤＩ水）、および混合物Ｅ（０．１１ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および４７．４ｐｂｗのＤＩ水）を次にリアクターに撹拌しながら３３０分かけて添加した。撹拌を８８℃で３０分間続け、その後、リアクターの内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢＩ−９０により測定すると０．６３マイクロメートルであった。
【０１０７】
実施例６
膨潤性粒子の調製
混合物Ａ（０．０８ｐｂｗの炭酸ナトリウム；０．０１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および１５６ｐｂｗのＤＩ水）をリアクターに添加し、撹拌しながら８８℃に加熱した。リアクター中の空気を窒素で置換した。リアクター温度が８８℃で安定したら、混合物Ｂ（３３．０３ｐｂｗの実施例２から得られる水性エマルジョン、３０．３％固形分）をリアクター中に入れた。乳化した混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ；１８．２ｐｂｗのスチレン；４．４ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および５７．５ｐｂｗのＤＩ水）およびＤ（１８．８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；０．５６ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および２１．３ｐｂｗのＤＩ水）、および混合物Ｅ（０．１１ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および４３．６ｐｂｗのＤＩ水）を次にリアクターに撹拌しながら３００分かけて添加した。撹拌を８８℃で３０分間続け、その後、リアクターの内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ粒子サイズ分析器ＢＩ−９０により測定すると０．５３マイクロメートルであった。
【０１０８】
実施例６Ｒ
実施例６の繰り返し
実施例４の手順を繰り返した。得られたエマルジョンは０．５５マイクロメートルのＭＰＳを有し、２９．７２％の固形分を有していた。
【０１０９】
実施例７
膨潤性粒子の調製
リアクターに混合物Ａ（１ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ（商標）  Ｘ−４０５；および１０８ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（２．１７１ｐｂｗの実施例６Ｒにおいて製造された水性エマルジョン）を入れ、８７℃に加熱した。混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ、１８．２ｐｂｗのスチレン、２．６９ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；２．９２ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；および８７ｐｂｗのＤＩ水）、Ｄ（１８．８ｐｂｗのエタノール、１．３１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および４０．７ｐｂｗのＤＩ水）、およびＥ（０．９ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；０．３ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および４０．７ｐｂｗのＤＩ水）を個々に乳化させた。リアクター温度が８７℃で安定したら、乳化した混合物Ｂ、Ｃ、およびＤを次に別々にリアクター中に攪拌しながら３００分かけて添加した。攪拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子はＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子サイズ分析器Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅにより測定すると３．２マイクロメートルの直径を有していた。
【０１１０】
実施例７Ｒ
実施例７Ｒの繰り返し
実施例５の手順を繰り返した。得られたエマルジョンは３．２マイクロメートルのＭＰＳを有し、３０．０５重量％の固形分を有していた。
【０１１１】
比較例Ｃ８
比較粒子の調製
混合物Ａ（１ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および１００ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（２．１７１ｐｂｗの実施例６Ｒにおいて製造されたエマルジョン）をリアクターに添加し、攪拌しながら６０℃に加熱した。混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ、１８．２ｐｂｗのスチレン、２．６９ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；２．９２ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；および１００ｐｂｗのＤＩ水）を乳化させ、リアクターに添加した。攪拌を６０℃で６０分間続けた。混合物Ｄ（１８．８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール、１．３１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および５５ｐｂｗのＤＩ水）を乳化させ、リアクターに添加した。撹拌を６０℃で６０分間続けた。混合物Ｅ（０．９ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；０．３ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および２０ｐｂｗのＤＩ水）を強力機械的ミキサーでブレンドして、均質エマルジョンを形成し、リアクターに添加した。撹拌を６０℃で６０分間続けた。ゆっくりとリアクターに熱を加えて、リアクター温度を８７℃に徐々に上昇させた。撹拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子サイズ分析器Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅにより測定すると、３．１マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１１２】
実施例９
膨潤性粒子の調製
リアクターに、混合物Ａ（２．２９ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および３００ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（１７．５ｐｂｗの実施例７Ｒにおいて製造された水性エマルジョン）を入れ、８７℃に加熱した。混合物Ｃ（１３０．９ｐｂｗのＢＡ；２９．０７ｂｗのスチレン；１８０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．３％濃度；４．５ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度）；Ｄ（３０．０８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；１５０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．１３％濃度）；およびＥ（１．４４ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；および１２０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．０４％濃度）を個々に乳化させた。リアクター温度が８７℃で安定したら、均質化した混合物Ｂ、Ｃ、およびＤを次に別々にリアクター中に撹拌しながら３００分かけて添加した。撹拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると１０．２マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１１３】
実施例１０
膨潤性粒子の調製
スターラーおよび凝縮器を備え、窒素でブランケットされたリアクターに、混合物Ａ（２．２０ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および２２０ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（１１ｐｂｗの実施例３により製造された懸濁液、２０．０％固形分）を入れ、８５℃に加熱した。混合物Ｃ（１１０ｐｂｗのＢＡ；３０ｐｂｗのスチレン；７．１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、５．０５％濃度；４ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；１２０ｐｂｗのＤＩ水；および１．４４ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル）、およびＤ（２４ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；３．４５ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、５．０５％濃度；１３０ｐｂｗのＤＩ水）を個々に乳化させた。リアクター温度が８５℃で安定化したら、均質化した混合物ＣおよびＤを次に、独立したポンプを使用してリアクター中に６時間かけて次の供給特性で別々に添加した。最初の１時間、５重量％の混合物Ｃおよび混合物Ｄのそれぞれを一定速度で添加し、続いて８％のそれぞれを２番目の１時間に添加し、１２％のそれぞれを３番目の１時間で添加し；２０％のそれぞれを４番目の１時間で添加し；２５％のそれぞれを５番目の１時間で添加し；残り（すなわち３０％）のそれぞれを６番目の１時間で添加した。
【０１１４】
供給後、温度を８５℃でさらに２時間維持し、次いで室温に冷却した。得られた粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると６．９マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１１５】
実施例１１
膨潤性粒子の調製
スターラーおよび凝縮器を備え、窒素でブランケットされたリアクターに、混合物Ａ（２．２ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；１４０ｐｂｗのＤＩ水；および４０ｐｂｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液、０．８％濃度）およびＢ（実施例１０において製造された水性溶液）を入れ、３０分かけて８４℃に加熱した。混合物Ｃ（１１０ｐｂｗのＢＡ；３０ｐｂｗのスチレン；７．１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、５．０５％濃度；４ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；１３０ｐｂｗのＤＩ水；および１．５ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル）およびＤ（２４ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；３．４５ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、５．０５％濃度；１４５ｐｂｗのＤＩ水）を個々に乳化させた。リアクター温度が８４℃で安定化したら、均質化した混合物ＣおよびＤを次に、実施例１０において使用された同じ供給特性で６時間にわたってリアクター中に添加した。供給後、温度を８４℃でさらに２時間維持し、リアクターを次いで室温に冷却した。得られた粒子の分散物は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると２２マイクロメートルのＭＰＳを有し、２０％の固形分を有していた。
【０１１６】
実施例１２
膨潤性粒子の調製
反応釜に、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、３００ｇのＤＩ水、および２３．７５ｇの実施例６において製造されたエマルジョンを入れた。反応釜を４５分かけて８７℃に加熱した。以下の調製手順を次に行った：第一のボトル中、２９．０７ｇのスチレン、１３０．９３ｇのＢＡ、および１８０ｇのＳＤＢＳ水性溶液（０．３％濃度）の混合物を乳化することによりモノマーエマルジョンを調製した。第二のボトル中、１５０ｇのＳＤＢＳの水性溶液（０．１３％濃度）中３０．０８ｇの１−ヘキサンチオールを１２０００回転／分（すなわち、１２ｋｒｐｍ）で３分間乳化させた。第三のボトル中、１２０ｇのＳＤＢＳ水性溶液（０．０４％濃度）中１．４４ｇの過オクタン酸ｔ−ブチルを３分間１１ｋｒｐｍで乳化させた。３つのエマルジョンを次に別々かつ同時に前記反応釜中に３００分かけて一定速度で供給した。供給後、反応釜を８５℃で１時間保持した。
【０１１７】
得られた膨潤性粒子を以下に記載する実施例２６において使用した。実施例２６において使用される物質の量および実施例２６において得られた粒子サイズに基づいて、標準法を用いて、実施例１２において製造された粒子のＭＰＳは１マイクロメートルであると計算された。
【０１１８】
実施例１３
膨潤性粒子の調製
反応釜に、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、３００ｇのＤＩ水、および２．９ｇの実施例６において製造されたエマルジョンを入れた。実施例１２において記載された調製手順を次に行った。得られた膨潤性粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると２マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１１９】
実施例１４
膨潤性粒子の調製
反応釜に、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、３００ｇのＤＩ水、および１．４８ｇの実施例５において製造されたエマルジョンを入れた。実施例ＳＰ１において記載された調製手順を次に行った。得られた膨潤性粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると３マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１２０】
実施例１５
膨潤性粒子の調製
反応釜に、５０ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ（商標）  ４００  ９０ＳＨ水性溶液（０．５％濃度）、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、２５０ｇのＤＩ水、および５．２３ｇの実施例７において製造されたエマルジョンを入れた。実施例１２において記載された調製手順を次に行った。得られた膨潤性粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると２０マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１２１】
実施例１６
膨潤性粒子の調製
リアクターに、混合物Ａ（２．２９ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および３００ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（１７．５ｐｂｗの実施例４において製造された水性エマルジョン）を入れ、８７℃に加熱した。混合物Ｃ（１３０．９ｐｂｗのＢＡ；２９．０７ｐｂｗのスチレン；１８０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．３％濃度；４．５ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度）、Ｄ（３０．０８ｐｂｗの１−ヘキサンチチオール；１５０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．１３％濃度）、およびＥ（１．４４ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；および１２０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．０４％濃度）を個々に乳化させた。リアクター温度が８７℃で安定したら、乳化した混合物Ｃ、Ｄ、およびＥを次に別々にリアクター中に撹拌しながら３００分かけて添加した。撹拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると１２．１マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１２２】
実施例１７
ポリマー樹脂の調製
混合物Ａ（９．２４４ｐｂｗの実施例７において製造された水性エマルジョン；０．１９ｐｂｗｎＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１００ｐｂｗのポリ（ビニルアルコール）の水性溶液、５％濃度；および３３３ｐｂｗのＤＩ水）を耐圧瓶中に添加した。混合物Ｂ（１００ｐｂｗのＤＶＢ；１９．２２ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１８．０５ｐｂｗのメチルベータ−シクロデキストリンの水性溶液、５０．８％濃度；および６６．７ｐｂｗのＤＩ水）を乳化させ、瓶に添加した。瓶中の空気を窒素で置換した後、瓶にキャップをし、６０℃のシェーカー浴中に入れた。シェーカー速度を８４ストローク／分に維持し、振盪を１２０分間続けた。混合物Ｃ（１ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；０．５８ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；０．０４４ｐｂｗの亜硝酸ナトリウム；および１６．７ｐｂｗのＤＩ水）を乳化させ、瓶中に注入した。瓶を６０℃のシェーカー浴中で６０分間、次に８８℃で１２０分間振盪し、その後、瓶の内容物を室温に冷却した。
【０１２３】
実施例１８
ポリマー樹脂の調製
混合物Ａ（４．６８７ｐｂｗの実施例７において製造された水性エマルジョン；０．１９ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１００ｐｂｗのポリ（ビニルアルコール）の水性溶液、５％濃度；および３３３ｐｂｗのＤＩ水）を耐圧瓶に添加した。実施例１７の成分および手順を用いて、混合物ＢおよびＣを調製し、乳化させ、使用した。
【０１２４】
実施例１９
ポリマー樹脂の調製
混合物Ａ（２．６８４ｐｂｗの実施例７において製造された水性エマルジョン；０．１９ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１００ｐｂｗのポリ（ビニルアルコール）の水性溶液、５％濃度；および３３３ｐｂｗのＤＩ水）を耐圧瓶に添加した。実施例１７の成分および手順を用いて、混合物ＢおよびＣを調製し、乳化させ、使用した。
【０１２５】
比較例Ｃ２０
比較ポリマー樹脂の調製
混合物Ａ（９．２２２ｐｂｗの比較例Ｃ８において製造された水性エマルジョン；０．１９ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１００ｐｂｗのポリ（ビニルアルコール）の水性溶液、５％濃度；および３３３ｐｂｗのＤＩ水）を耐圧瓶に添加した。実施例１７の成分および手順を用いて、混合物ＢおよびＣを調製し、乳化させ、使用した。
【０１２６】
比較例Ｃ２１
比較ポリマー樹脂の調製
混合物Ａ（４．６７６ｐｂｗの比較例Ｃ８において製造された水性エマルジョン；０．１９ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１００ｐｂｗのポリ（ビニルアルコール）の水性溶液、５％濃度；および３３３ｐｂｗのＤＩ水）を耐圧瓶に添加した。実施例１７の成分および手順を用いて、混合物ＢおよびＣを調製し、乳化させ、使用した。
【０１２７】
比較例Ｃ２２
比較ポリマー樹脂の調製
混合物Ａ（２．６７７ｐｂｗの比較例Ｃ８において製造された水性エマルジョン；０．１９ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液、４．１２％濃度；１００ｐｂｗのポリ（ビニルアルコール）の水性溶液、５％濃度；および３３３ｐｂｗのＤＩ水）を耐圧瓶に添加した。実施例１７の成分および手順を用いて、混合物ＢおよびＣを調製し、乳化させ、使用した。
【０１２８】
実施例２３
ポリマー樹脂の調製
リアクターに、混合物Ａ（６０ｐｂｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液、０．８％濃度；２ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；２０ｐｂｗのＤＩ水；２０ｐｂｗの実施例１１において製造された水性エマルジョン）を入れた。リアクターを１５分にわたって６０℃に加熱した。混合物Ｂ（６９ｐｂｗのＤＶＢ；３７．５ｐｂｗのキシレン；３７．５ｐｂｗのメチルイソブチルカルビトール（ＭＩＢＣ）；７０ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液；１％濃度；２０ｐｂｗのＤＩ水）およびＣ（１ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；２．５ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液；６ｐｂｗのＳＤＯＳＳの水性溶液；１％濃度）を個々に乳化させた。混合物Ｂエマルジョンをリアクター中に入れ、リアクターを６０℃で２時間保持した。混合物Ｃエマルジョンおよび混合物Ｄ（２０ｐｂｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液、０．８％濃度）をリアクター中に入れ、これを次に４５分間６０℃で保持した。リアクターを３０分かけて７０℃に加熱し、１時間保持した。リアクターを８０℃に加熱し、１２時間保持した。リアクターを室温に冷却した後、白色マイクロビーズを濾過により単離した。固体粒子を次に水、アセトンおよび水で洗浄し、オーブン中６０℃で乾燥した。走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により測定して、７０マイクロメートルのＭＰＳを有する不透明マイクロビーズを得た。このマイクロビーズは多孔質であり；光学的に不透明であり、多孔性はＳＥＭにより観察した。
【０１２９】
実施例２４
ポリマー樹脂の調製
反応釜に、７３ｇの水、６．３ｇの実施例１０の膨潤性粒子の分散物（１８％固形分）、７．７ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨ（１％濃度）の水性溶液を添加した。撹拌を６０ＲＰＭで開始した。１ｇの過オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１３ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５の水性溶液（１％濃度）、および１０．４ｇのジエチルフタレートを組み合わせ、この混合物を１１ｋｒｐｍで１分間乳化させることにより開始剤エマルジョンを調製した。開始剤エマルジョンを反応釜に添加し、混合物を２０分間平衡化させた。２０分後、２２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。３３．６ｇのＧＭＡ、２２．４ｇのＥＧＤＭＡ、９３．６ｇのジエチルフタレート（ポロゲン）、および７０ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせ、この混合物を１１ｋｐｒｍで２分間乳化させることによりモノマーエマルジョンを調製した。モノマーエマルジョンを反応釜に添加し、混合ジャーを６０ｇの水でリンスし、これを反応釜に添加した。反応釜を１５分にわたって４０℃に加熱し、この温度で２時間保持した。この時点で、反応釜を４５分にわたって７０℃に加熱し、１時間保持した。次に、反応釜を３０分にわたって８０℃に加熱し、この温度で１２時間保持した。最後に、反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、アセトン、メタノール、および再度水で洗浄することによりポロゲンを除去した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。樹脂は光学顕微鏡法により測定すると３２マイクロメートルの平均粒子サイズを有していた。
【０１３０】
実施例２５
６０マイクロメートルＧＭＡ／ＥＧＤＭＡポリマー樹脂の調製
反応釜に、７３ｇの水、６．３ｇの実施例１６の膨潤性粒子の分散物（１８％固形分）、７．７ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。実施例２４の手順に従った。得られた樹脂は、光学顕微鏡法により測定すると５７マイクロメートルの平均粒子サイズを有していた。
【０１３１】
実施例２６
１０マイクロメートルＳＴＹ／ＤＶＢポリマー樹脂の調製
反応釜に、８８．３ｇの水、１０．９ｇの実施例１４において製造された膨潤性粒子の分散物（３０％固形分）、５ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。攪拌機を８０ＲＰＭで起動した。０．８ｇの過オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１０．９ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および５．２ｇの４−メチル−２−ペンタノールを組み合わせ、この混合物を１１ｋｒｐｍで１分間乳化させることにより開始剤エマルジョンを調製した。開始剤エマルジョンを反応釜に添加し、混合物を２０分間平衡化させた。２０分後、２２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。５８．１ｇのスチレン、１９．４ｇのＤＶＢ、４６．５ｇの４−メチル−２−ペンタノール、および８６．６ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせ、この混合物を１１ｋｐｒｍで２分間乳化させることによりモノマーエマルジョンを調製した。モノマーエマルジョンを反応釜に添加し、混合ジャーを６０ｇの水でリンスし、これを反応釜に添加した。反応釜を１５分にわたって４０℃に加熱し、この温度で２時間保持した。この時点で、反応釜を４５分にわたって７０℃に加熱し、１２時間保持した。次に、反応釜を３０分にわたって８０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。反応釜を室温に冷却した。１２．５ｇのＤｅｅｒｌａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｓｅ４０００（商標）酵素の５２．３ｇの水中溶液を添加し、混合物を３０分にわたって５０℃に加熱し、この温度で５時間保持した。反応釜を次に室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、アセトン、メタノールで洗浄することによりポロゲンを除去した。樹脂を真空中で乾燥した。樹脂は光学顕微鏡法により測定すると１０マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１３２】
実施例２７
ポリマー樹脂の調製
反応釜に、７３ｇの水、６．３ｇの実施例１０の膨潤性粒子（７μｍ）の分散物（１８％固形分）、７．７ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。攪拌機を６０ＲＰＭで起動した。１ｇの過オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１３ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および８ｇのシクロヘキサノールおよび乳化剤を組み合わせ、この混合物を１１ｋｒｐｍで１分間乳化させることにより開始剤エマルジョンを調製した。開始剤エマルジョンを反応釜に添加し、混合物を２０分間平衡化させた。２０分後、２２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。４８ｇの酢酸ビニル、３２ｇのトリアリルイソシアヌレート、７２ｇのシクロヘキサノール、および７０ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせ、この混合物を１１ｋｐｒｍで２分間乳化させることによりモノマーエマルジョンを調製した。モノマーエマルジョンを反応釜に添加し、混合ジャーを６０ｇの水でリンスし、これを反応釜に添加した。反応釜を１５分にわたって４０℃に加熱し、この温度で１時間保持した。この時点で、反応釜を４５分にわたって７０℃に加熱し、１時間保持した。次に、反応釜を３０分にわたって８０℃に加熱し、この温度で１２時間保持した。最後に、反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、アセトン、メタノール、および再度水で洗浄することによりポロゲンを除去した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。樹脂は光学顕微鏡法により測定すると３０マイクロメートルの平均粒子サイズを有していた。
【０１３３】
実施例２８
３マイクロメートルＧＭＡ／ＥＧＤＭＡポリマー樹脂の調製
反応釜に、７３ｇの水、８．７ｇの実施例５の膨潤性粒子（０．６３μｍ）の分散物（３０％固形分）、７．７ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。攪拌機を６０ＲＰＭで起動した。１．６ｇの過オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１３ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせることにより開始剤エマルジョンを調製した。開始剤エマルジョンを反応釜に添加し、混合物を２０分間平衡化させた。２０分後、２２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。９６ｇのＧＭＡ、６４ｇのＥＧＤＭＡ、および７０ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせ、混合物を１１ｋｒｐｍで２分間乳化させることにより、モノマーエマルジョンを調製した。モノマーエマルジョンを反応釜に添加し、混合ジャーを６０ｇの水でリンスし、これを反応釜に添加した。反応釜を１５分にわたって４０℃に加熱し、この温度で２時間保持した。この時点で、反応釜を４５分にわたって７０℃に加熱し、１時間保持した。次に、反応釜を３０分にわたって８０℃に加熱し、この温度で１２時間保持した。最後に、反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、樹脂を水、アセトン、メタノール、および再度水で洗浄した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。樹脂は光学顕微鏡法により測定すると３マイクロメートルの平均粒子サイズを有していた。
【０１３４】
実施例２９
強カチオン交換樹脂の調製
実施例２４のポリマー樹脂を真空乾燥した。反応釜に、１００ｇの真空乾燥された樹脂、２７０ｇのナトリウムジチオナイト、および７００ｇのＤＩ水を添加した。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより、過剰の塩を除去した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。
【０１３５】
動的インシュリン容量を次のようにして試験した。１．２５ｇのインシュリンを２５０ｇの溶媒（溶媒の重量基準で、６０重量％水、０．１重量％トリフルオロ酢酸、および４０重量％エタノール）中に溶解させた。この実施例の官能化樹脂の粒子で充填されたカラムを使用して、約２ｍｌ／分で、ＵＶ検出器を２８０ｎｍに設定された、ＨＰ１１００高性能液体クロマトグラフィーシステムにインシュリン溶液を通した。破過曲線を作成し、標準的クロマトグラフィー技術により分析し、１％破過での容量を記録する。
【０１３６】
この物質の動的インシュリン容量は、１％破過で１３０ｍｇ／ｍＬであることが示された。
【０１３７】
実施例３０
強カチオン交換樹脂の調製
実施例２４のポリマー樹脂を真空乾燥した。反応釜に、１００ｇの真空乾燥された樹脂、１６０ｇの亜硫酸ナトリウム、および７００ｇのＤＩ水を添加した。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより、過剰の塩を除去した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。この物質の動的インシュリン容量（実施例２９と同じ方法により測定）は１％破過で１４０ｍｇ／ｍＬであった。
【０１３８】
実施例３１
強アニオン交換樹脂の調製
実施例２４のポリマー樹脂を真空乾燥した。反応釜に、１００ｇのこの真空乾燥された樹脂、２５０ｇのトリメチルアンモニウムクロリドおよび２５０ｇの水を添加した。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより、過剰の塩を除去した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。この物質の動的ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）容量（実施例２９の方法を用い、インシュリンの代わりにウシ血清アルブミンを使用して測定）は、１％破過で９０ｍｇ／ｍＬであることが示された。
【０１３９】
実施例３２
コポリマー樹脂の加水分解
実施例２７のポリマー樹脂を真空乾燥した。反応釜に、４７．６ｇのこの真空乾燥された樹脂および２５０ｇの３％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水性溶液を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。樹脂を濾過により単離し、洗浄液が中性ｐＨになるまで水で洗浄することにより過剰の塩を除去した。樹脂を２０％水性エタノール中で保存した。
【０１４０】
実施例３３
弱アニオン交換樹脂の調製
実施例２８のポリマー樹脂を真空乾燥した。反応釜に、１００ｇのこの真空乾燥された樹脂、２８６．６ｇのジエチルアミン塩酸塩、および２５０ｇの水を添加した。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより、過剰の塩を除去した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。
【０１４１】
実施例３４
粒子サイズ分布の試験結果
約１５グラムの実施例７〜１２のそれぞれから得たエマルジョンサンプルをガラス試験管中に秤取した。エマルジョンサンプルを含有するガラス試験管を、２に設定されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＩＥＣ）臨床用遠心分離器で室温で１０分間スピンさせた。上清中に懸濁されたままである小粒子を、沈降させた粒子の主集団から分離した。各サンプル中の小粒子の量を次に重量法により測定し、懸濁された粒子の重量の、ポリマー樹脂の合計乾燥重量に対する比（％）として記録した。結果は以下の表の通りである。
【０１４２】
【表１】
2011190463.tif 000004
【０１４３】
実施例１７では、匹敵するカウンターパート（比較例Ｃ２０）よりも懸濁された（すなわち、小さいサイズの）粒子は少なかった。同様に、実施例１８では、匹敵する比較例Ｃ２１よりも懸濁された粒子は少なく；実施例１９では、匹敵する比較例Ｃ１２よりも懸濁された粒子は少なかった。実施例１７、１８、および１９は、実施例７の膨潤性粒子を用いて調製されるが、カウンターパートは比較例Ｃ８の粒子を用いて調製されたので、実施例１７、１８および１９は、その比較カウンターパートよりも小さいサイズの粒子は少ない。従って、実施例７も比較例Ｃ８よりも少ない小さなサイズの粒子を含有すると結論づけられる。
【０１４４】
実施例３５
官能化樹脂の容量および回収率
４種の商業的に入手可能な樹脂：Ｓｏｕｒｃｅ（商標）  ３０Ｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手）；Ｍａｃｒｏｐｒｅｐ（商標）  ２５Ｓ（Ｂｉｏ−Ｒａｄから入手）；Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（商標）  ＳＰ−６５０Ｓ（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）；およびＰｒｅｐＥｘ（商標）  ＳＰ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉから入手）を試験した。１％容量および合計容量はどちらも、前記実施例２９において記載された方法を用いて、３種の試験物質（インシュリン、リソザイム、およびヘモグロビン）について測定された。各容量測定後、カラムから試験物質を除去するために溶媒を変え、回収率（使用した試験物質の重量（％）として）を測定した。
【０１４５】
試験条件は次の通りであった。溶媒ｐＨは必要に応じて、表示されたｐＨになるようにＨＣｌまたはＮａＯＨで調節した。サンプルを低い塩レベルおよび高い塩レベルで試験した。低い塩レベル試験において、存在する塩は様々な成分により試験中に持ち込まれる比較的少ない量であった。高い塩レベル試験において、塩化ナトリウムの濃度は２００ｍＭであった。
【０１４６】
【表２】
2011190463.tif 000005
【０１４７】
１％容量についての結果：
【０１４８】
【表３】
2011190463.tif 000006
【０１４９】
合計容量についての結果：
【０１５０】
【表４】
2011190463.tif 000007
【０１５１】
回収率結果
【０１５２】
【表５】
2011190463.tif 000008
【０１５３】
実施例の樹脂の１％容量および合計容量は、商業的に入手可能な樹脂よりも優れている。実施例の樹脂の回収率は、有用であるために十分高く、各試験物質について、商業的に入手可能な樹脂の少なくとも１つの回収率と少なくとも同程度の高さである。
【０１５４】
実施例３６
ＳＴＹ／ＤＶＢポリマー樹脂の調製
反応釜に、８８．３ｇの水、６．０ｇの実施例１４において製造された膨潤性粒子の分散物（３０％固形分）、５ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。攪拌機を８０ＲＰＭで開始した。０．８ｇの過オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１０．９ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および５．２ｇの４−メチル−２−ペンタノールを組み合わせ、この混合物を１１ｋＨｚで１分間乳化させることにより、開始剤エマルジョンを調製した。開始剤エマルジョンを反応釜に添加し、混合物を２０分間平衡化させた。２０分後、２２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。５８．１ｇのスチレン、１９．４ｇのＤＶＢ、４６．５ｇの４−メチル−２−ペンタノール、および８６．６ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせ、この混合物を１１ｋＨｚで２分間乳化させることにより、モノマーエマルジョンを調製した。モノマーエマルジョンを反応釜に添加し、混合ジャーを６０ｇの水でリンスし、これを反応釜に添加した。反応釜を１５分にわたって４０℃に加熱し、この温度で２時間保持した。この時点で、反応釜を４５分にわたって７０℃に加熱し、１２時間保持した。次に、反応釜を３０分にわたって８０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。反応釜を室温に冷却した。１２．５ｇのＤｅｅｒｌａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｓｅ４０００（商標）酵素の５２．３ｇの水中溶液を添加し、混合物を３０分にわたって５０℃に加熱し、この温度で５時間保持した。反応釜を次に室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、水、アセトン、メタノールで洗浄することによりポロゲンを除去した。樹脂を真空中で乾燥した。樹脂は光学顕微鏡法により測定すると１２マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【０１５５】
実施例３７
カチオン交換樹脂の調製
次の手順を使用して、イオン交換樹脂を製造した：
実施例３６のポリマー樹脂を真空乾燥した。反応釜に、１０００ｇの９６％硫酸および２５ｇのこの乾燥樹脂を撹拌しながら添加した。混合物を４時間１３０℃に加熱した。混合物を６０℃に冷却し、続いて希釈された酸溶液を添加し、その後、温度を１１０℃より低く維持しながら、残存する酸の合計量が５％未満になるまで希釈された酸溶液を除去した。樹脂を次に水で２回（各回、５００ｍＬの脱イオン水）で洗浄した。
【０１５６】
実施例３８
疎水性相互作用クロマトグラフィー用樹脂の調製
次の手順を使用して、疎水性相互作用樹脂を調製できた：
実施例２８のポリマー樹脂を真空乾燥する。反応釜に、この真空乾燥された樹脂、ｎ−ブタン−１−オールおよび触媒酸を添加する。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を１６時間８０℃に加熱する。反応釜を室温に冷却する。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより過剰のブタノールを除去する。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存する。
【０１５７】
実施例３９
不動化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）樹脂の調製
次の手順を使用して、ＩＭＡＣ樹脂を調製できた：
実施例２８のポリマー樹脂を真空乾燥する。反応釜に、この真空乾燥された樹脂、イミノ二酢酸ナトリウムおよび０．１Ｎ炭酸ナトリウムを添加する。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を１６時間８０℃に加熱する。反応釜を室温に冷却する。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより過剰の塩を除去する。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存する。
【０１５８】
実施例４０
タンパク質アフィニティー樹脂の調製
次の手順を使用して、タンパク質アフィニティー樹脂を調製できた：
実施例２８のポリマー樹脂を真空乾燥する。反応釜に、この真空乾燥された樹脂、プロテインＡおよび緩衝剤を添加する。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を室温で７２時間インキュベートする。樹脂を濾過により単離し、緩衝剤および水で樹脂を洗浄する。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存する。
【０１５９】
実施例４１
メルカプトエチルピリジン（ＭＥＰ）アフィニティー樹脂の調製
次の手順を使用して、ＭＥＰアフィニティー樹脂を調製できた：
実施例２８のポリマー樹脂を真空乾燥する。反応釜に、この真空乾燥された樹脂、メルカプトエチルピリジンおよび触媒酸または塩基を添加する。混合物を撹拌しながら懸濁させ、混合物を８０℃に１６時間加熱する。反応釜を室温に冷却する。樹脂を濾過により単離し、水、メタノール、そして再度水で洗浄することにより過剰のメルカプタンを除去する。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存する。
【０１６０】
実施例４２
官能化樹脂の剛性
各樹脂をスラリーとしてカラムに添加した。カラムの内径（ＩＤ）は２．５ｃｍまたは９ｃｍであった。安定床が形成されるまで樹脂を沈殿させた。溶液を樹脂床を通してポンプで供給しつつ、カラムの入口から出口までの圧力降下を測定した。
【０１６１】
試験結果を、ＮＶ＝ＬＶ＊Ｌｃ＊η／（４＊ｄｐ２）（式中、ＬＶは線速度であり、Ｌｃは樹脂床高さであり、ηは粘度であり、ｄｐは樹脂粒子直径である）として定義される標準化速度（ＮＶ）の関数としての圧力降下（ΔＰ）として記録する。
【０１６２】
第一の対照サンプル（Ｃ１）はＴｏｙｏｐｅａｒｌ  ＳＰ６５０Ｓであった（カラムＩＤは２．５ｃｍであり、溶媒は水であり、Ｌｃは１５ｃｍであり、ηは１．０ｍＰａ＊ｓであり、ｄｐは３５マイクロメートルであった）。第二の対照サンプル（Ｃ２）はＳＰ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＨＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手）であった（カラム内径は２．５ｃｍであり、溶媒は水であり、Ｌｃは１５ｃｍであり、ηは１．０Ｐａ＊ｓであり、ｄｐは３４マイクロメートルであった）。実施例３０からの樹脂も試験した（カラムＩＤは９．０ｃｍであり、溶媒は水であり、Ｌｃは８ｃｍであり、ηは１．８ｍＰａ＊ｓであり、ｄｐは３０マイクロメートルであった）。
【０１６３】
【表６】
2011190463.tif 000009
【０１６４】
対照サンプルと異なり、実施例３０は、ΔＰ値が１．５であり、標準化速度以下では１．１を超え、従って実施例３０の剛性は優れていることが示された。
【０１６５】
実施例４３
インシュリンの精製
長さ２５ｃｍ×内径１．１ｃｍの液体クロマトグラフィーカラムに、典型的な方法を用いて、実施例３０の官能化ポリマー樹脂を充填した。カラムを液体クロマトグラフィーシステム中に配置し、１ｍＬの官能化ポリマー樹脂あたり１８ｍｇの粗ヒトインシュリンの濃度を、０．８３ｍＬ／分の流量で、５０ｍＭ酢酸および０．１Ｍの塩化ナトリウム含有４０％エタノールの水性混合物（ｐＨ３．７）を用いてロードした。初期緩衝液から５０ｍＭ酢酸および０．４２Ｍ塩化ナトリウム含有４０％エタノール最終水性混合物（ｐＨ３．７）までの線形勾配を適用することにより、精製されたインシュリンを溶出させた。粗インシュリンの初期および最終純度は、ＨＰＬＣにより測定すると、それぞれ６６％および７２％であった。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
製造例１
初期粒子の調製
リアクターに混合物Ａ（１４０ｐｂｗのＤＩ水；および０．４ｐｂｗの炭酸ナトリウム）を入れ、８３℃に加熱した。リアクター内容物に１０％の乳化した混合物Ｂ（９９．８ｐｂｗのＢＡ；０．２ｐｂｗのＡＬＭＡ；５．９１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液（１０．１６％濃度）；２７．３ｐｂｗのＤＩ水）および２５％の混合物Ｃ（０．０５３ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および６１．６ｐｂｗのＤＩ水）を添加した。温度を８３℃に維持し、混合物を６０分間撹拌し、その後、残存する混合物Ｂおよび混合物Ｃをリアクターに撹拌しながら２４０分かけて添加した。撹拌を８３℃で３０分間続け、その後、リアクターの内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢＩ−９０により測定すると０．２６マイクロメートルであった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
製造例２
初期粒子の調製
リアクターに混合物Ａ（１５１ｐｂｗのＤＩ水；および０．４０ｐｂｗの炭酸ナトリウム）を入れ、８３℃に加熱した。リアクター内容物に１０％の乳化した混合物Ｂ（１００ｐｂｗのＢＡ；４．９８ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液（１０．０５％濃度）、および２７．６ｐｂｗのＤＩ水）および２５％の混合物Ｃ（０．０５３ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および４９．９ｐｂｗのＤＩ水）を添加した。温度を８３℃に維持し、混合物を６０分間撹拌し、その後、残存する混合物Ｂおよび混合物Ｃをリアクターに撹拌しながら１８０分かけて添加した。撹拌を８３℃で３０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢＩ−９０により測定すると０．２４マイクロメートルであった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
製造例３
初期粒子の調製
成分（９０ｐｂｗのスチレン；２．１ｐｂｗのＡＭＰＮ；２８０ｐｂｗのエタノール；２３２ｐｂｗのメトキシエタノール；および１０．５ｐｂｗのポリビニルピロリドン、重量平均分子量４００００）をビーカー中で、溶液が透明になるまで撹拌した。溶液を次いで反応釜に移し、これを次に窒素で約３０分間スパージし、４０分にわたって７０℃に加熱し、７０℃で２４時間保持した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、デカントすることにより溶媒を除去した。粒子をラウリル硫酸ナトリウムの水性溶液（０．２５％濃度）中に再分散させて、懸濁液の合計重量基準で２０％固体重量のポリスチレンの懸濁液を形成した。得られた粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると１．７７マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
製造例４
初期粒子の調製
成分（９０ｐｂｗのスチレン；２．１ｐｂｗのＡＭＰＮ；２８０ｐｂｗのエタノール；２３２ｐｂｗのメトキシエタノール；および１０．５ｐｂｗのポリビニルピロリドン、重量平均分子量５５０００）を溶液が透明になるまでビーカー中で撹拌した。溶液を次いで反応釜に移し、これを次いで窒素で約３０分間スパージし、４０分にわたって７０℃に加熱し、７０℃で２４時間保持した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、デカントすることにより溶媒を除去した。粒子をラウリル硫酸ナトリウムの水性溶液（０．２５％濃度）中に再分散させて、懸濁液の合計重量基準で２０％固体重量のポリスチレンの懸濁液を形成した。得られた粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると３．０マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
製造例５
初期粒子の調製
混合物Ａ（０．０８ｐｂｗの炭酸ナトリウム；０．０１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液；および１５６ｐｂｗのＤＩ水）をリアクターに添加し、撹拌しながら８８℃に加熱した。リアクター中の空気を窒素で置換した。リアクター温度が８８℃で安定したら、混合物Ｂ（３０．８５ｐｂｗの製造例１から得られる水性エマルジョン、３２．４％固形分）をリアクター中に入れた。乳化した混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ；１８．２ｐｂｗのスチレン；４．５３ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、９．７６％濃度；および５７．５ｐｂｗのＤＩ水）およびＤ（１８．８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；０．５８ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、９．７６％濃度；および１５ｐｂｗのＤＩ水）、および混合物Ｅ（０．１１ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および４７．４ｐｂｗのＤＩ水）を次にリアクターに撹拌しながら３３０分かけて添加した。撹拌を８８℃で３０分間続け、その後、リアクターの内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢＩ−９０により測定すると０．６３マイクロメートルであった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
製造例６
初期粒子の調製
混合物Ａ（０．０８ｐｂｗの炭酸ナトリウム；０．０１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および１５６ｐｂｗのＤＩ水）をリアクターに添加し、撹拌しながら８８℃に加熱した。リアクター中の空気を窒素で置換した。リアクター温度が８８℃で安定したら、混合物Ｂ（３３．０３ｐｂｗの製造例２から得られる水性エマルジョン、３０．３％固形分）をリアクター中に入れた。乳化した混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ；１８．２ｐｂｗのスチレン；４．４ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および５７．５ｐｂｗのＤＩ水）およびＤ（１８．８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；０．５６ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および２１．３ｐｂｗのＤＩ水）、および混合物Ｅ（０．１１ｐｂｗの過硫酸ナトリウム；および４３．６ｐｂｗのＤＩ水）を次にリアクターに撹拌しながら３００分かけて添加した。撹拌を８８℃で３０分間続け、その後、リアクターの内容物を室温に冷却した。得られたＭＰＳはＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ粒子サイズ分析器ＢＩ−９０により測定すると０．５３マイクロメートルであった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
製造例６Ｒ
製造例６の繰り返し
製造例６の手順を繰り返した。得られたエマルジョンは０．５５マイクロメートルのＭＰＳを有し、２９．７２％の固形分を有していた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
実施例７
膨潤性粒子の調製
リアクターに混合物Ａ（１ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ（商標） Ｘ−４０５；および１０８ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（２．１７１ｐｂｗの製造例６Ｒにおいて製造された水性エマルジョン）を入れ、８７℃に加熱した。混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ、１８．２ｐｂｗのスチレン、２．６９ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；２．９２ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；および８７ｐｂｗのＤＩ水）、Ｄ（１８．８ｐｂｗのエタノール、１．３１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および４０．７ｐｂｗのＤＩ水）、およびＥ（０．９ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；０．３ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および４０．７ｐｂｗのＤＩ水）を個々に乳化させた。リアクター温度が８７℃で安定したら、乳化した混合物Ｂ、Ｃ、およびＤを次に別々にリアクター中に攪拌しながら３００分かけて添加した。攪拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子はＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子サイズ分析器Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ＩＩｅにより測定すると３．２マイクロメートルの直径を有していた。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例７Ｒ
実施例７の繰り返し
実施例７の手順を繰り返した。得られたエマルジョンは３．２マイクロメートルのＭＰＳを有し、３０．０５重量％の固形分を有していた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
比較例Ｃ８
比較粒子の調製
混合物Ａ（１ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および１００ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（２．１７１ｐｂｗの製造例６Ｒにおいて製造されたエマルジョン）をリアクターに添加し、攪拌しながら６０℃に加熱した。混合物Ｃ（８１．８ｐｂｗのＢＡ、１８．２ｐｂｗのスチレン、２．６９ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；２．９２ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；および１００ｐｂｗのＤＩ水）を乳化させ、リアクターに添加した。攪拌を６０℃で６０分間続けた。混合物Ｄ（１８．８ｐｂｗの１−ヘキサンチオール、１．３１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および５５ｐｂｗのＤＩ水）を乳化させ、リアクターに添加した。撹拌を６０℃で６０分間続けた。混合物Ｅ（０．９ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；０．３ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、１０．０５％濃度；および２０ｐｂｗのＤＩ水）を強力機械的ミキサーでブレンドして、均質エマルジョンを形成し、リアクターに添加した。撹拌を６０℃で６０分間続けた。ゆっくりとリアクターに熱を加えて、リアクター温度を８７℃に徐々に上昇させた。撹拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子サイズ分析器Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅにより測定すると、３．１マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例１０
膨潤性粒子の調製
スターラーおよび凝縮器を備え、窒素でブランケットされたリアクターに、混合物Ａ（２．２０ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および２２０ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（１１ｐｂｗの製造例３により製造された懸濁液、２０．０％固形分）を入れ、８５℃に加熱した。混合物Ｃ（１１０ｐｂｗのＢＡ；３０ｐｂｗのスチレン；７．１ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、５．０５％濃度；４ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度；１２０ｐｂｗのＤＩ水；および１．４４ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル）、およびＤ（２４ｐｂｗの１−ヘキサンチオール；３．４５ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、５．０５％濃度；１３０ｐｂｗのＤＩ水）を個々に乳化させた。リアクター温度が８５℃で安定化したら、均質化した混合物ＣおよびＤを次に、独立したポンプを使用してリアクター中に６時間かけて次の供給特性で別々に添加した。最初の１時間、５重量％の混合物Ｃおよび混合物Ｄのそれぞれを一定速度で添加し、続いて８％のそれぞれを２番目の１時間に添加し、１２％のそれぞれを３番目の１時間で添加し；２０％のそれぞれを４番目の１時間で添加し；２５％のそれぞれを５番目の１時間で添加し；残り（すなわち３０％）のそれぞれを６番目の１時間で添加した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
実施例１２
膨潤性粒子の調製
反応釜に、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、３００ｇのＤＩ水、および２３．７５ｇの製造例６において製造されたエマルジョンを入れた。反応釜を４５分かけて８７℃に加熱した。以下の調製手順を次に行った：第一のボトル中、２９．０７ｇのスチレン、１３０．９３ｇのＢＡ、および１８０ｇのＳＤＢＳ水性溶液（０．３％濃度）の混合物を乳化することによりモノマーエマルジョンを調製した。第二のボトル中、１５０ｇのＳＤＢＳの水性溶液（０．１３％濃度）中３０．０８ｇの１−ヘキサンチオールを１２０００回転／分（すなわち、１２ｋｒｐｍ）で３分間乳化させた。第三のボトル中、１２０ｇのＳＤＢＳ水性溶液（０．０４％濃度）中１．４４ｇの過オクタン酸ｔ−ブチルを３分間１１ｋｒｐｍで乳化させた。３つのエマルジョンを次に別々かつ同時に前記反応釜中に３００分かけて一定速度で供給した。供給後、反応釜を８５℃で１時間保持した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
実施例１３
膨潤性粒子の調製
反応釜に、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、３００ｇのＤＩ水、および２．９ｇの製造例６において製造されたエマルジョンを入れた。実施例１２において記載された調製手順を次に行った。得られた膨潤性粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると２マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
実施例１４
膨潤性粒子の調製
反応釜に、２．２９ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５、３００ｇのＤＩ水、および１．４８ｇの製造例５において製造されたエマルジョンを入れた。実施例ＳＰ１において記載された調製手順を次に行った。得られた膨潤性粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると３マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例１６
膨潤性粒子の調製
リアクターに、混合物Ａ（２．２９ｐｂｗのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−４０５；および３００ｐｂｗのＤＩ水）およびＢ（１７．５ｐｂｗの製造例４において製造された水性エマルジョン）を入れ、８７℃に加熱した。混合物Ｃ（１３０．９ｐｂｗのＢＡ；２９．０７ｐｂｗのスチレン；１８０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．３％濃度；４．５ｐｂｗのｐ−ニトロソフェノール酸ナトリウムの水性溶液、１２％濃度）、Ｄ（３０．０８ｐｂｗの１−ヘキサンチチオール；１５０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．１３％濃度）、およびＥ（１．４４ｐｂｗの過オクタン酸ｔ−ブチル；および１２０ｐｂｗのＳＤＢＳの水性溶液、０．０４％濃度）を個々に乳化させた。リアクター温度が８７℃で安定したら、乳化した混合物Ｃ、Ｄ、およびＥを次に別々にリアクター中に撹拌しながら３００分かけて添加した。撹拌を８７℃で６０分間続け、その後、リアクター内容物を室温に冷却した。得られたエマルジョン粒子は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒにより測定すると１２．１マイクロメートルのＭＰＳを有していた。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
参考例２８
３マイクロメートルＧＭＡ／ＥＧＤＭＡポリマー樹脂の調製
反応釜に、７３ｇの水、８．７ｇの製造例５の初期粒子（０．６３μｍ）の分散物（３０％固形分）、７．７ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）、および２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。攪拌機を６０ＲＰＭで起動した。１．６ｇの過オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１３ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせることにより開始剤エマルジョンを調製した。開始剤エマルジョンを反応釜に添加し、混合物を２０分間平衡化させた。２０分後、２２５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ４００  ９０ＳＨの水性溶液（１％濃度）を添加した。９６ｇのＧＭＡ、６４ｇのＥＧＤＭＡ、および７０ｇのＳＤＯＳＳの水性溶液（１％濃度）を組み合わせ、混合物を１１ｋｒｐｍで２分間乳化させることにより、モノマーエマルジョンを調製した。モノマーエマルジョンを反応釜に添加し、混合ジャーを６０ｇの水でリンスし、これを反応釜に添加した。反応釜を１５分にわたって４０℃に加熱し、この温度で２時間保持した。この時点で、反応釜を４５分にわたって７０℃に加熱し、１時間保持した。次に、反応釜を３０分にわたって８０℃に加熱し、この温度で１２時間保持した。最後に、反応釜を室温に冷却した。樹脂を濾過により単離し、樹脂を水、アセトン、メタノール、および再度水で洗浄した。樹脂を２０％水性エタノール溶液中で保存した。樹脂は光学顕微鏡法により測定すると３マイクロメートルの平均粒子サイズを有していた。
【外国語明細書】
2011190463000001.pdf
2011190463000002.pdf
2011190463000003.pdf