(57)【要約】【課題】増殖、分化、プログラム細胞死、遊走および化学侵襲のような細胞活性を調節することに関するプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供すること。【解決手段】なおさらに特定すると、本発明は、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性を調節するための化合物、ならびにこの化合物およびこの化合物の薬学的組成物を利用してｃ−Ｋｉｔ活性により媒介される疾患を処置する方法を、提供する。本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走および化学侵襲のような細胞活性を調節することに関するプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を含む薬学的組成物も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、発明者としてチェン，ウェイらが示された、「ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法」の表題で、２００３年８月２９日に出願された、米国仮特許出願第６０／４９９，２２４号の優先権を主張する；これは、すべての目的において、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走および化学侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）のような、細胞活性を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上述の細胞活性における変化に関するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、制御および／または調節する化合物、これら化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性の疾患および状態を処置するためにこれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術のまとめ）
癌を処置するために使用される因子の特異性の改良は、これら因子の投与に関連する副作用が軽減され得る場合に実現される治療上の利益に起因して、かなり重要なことである。伝統的に、癌の処置における劇的な改良は、新規機構を介して作用する治療因子の同定と関連する。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびトレオニン残基におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この表面上は単純な活性の結果は、驚異的である；細胞の分化および増殖；すなわち、一方向または別方向への細胞の生存についての、実際のすべての局面がプロテインキナーゼ活性に依存する。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、多数の障害と関係しており、この障害は乾癬のような相対的に生命を脅かさない疾患から、グリオブラストーマ（脳癌）のような極端に危険性の高い疾患にまで及ぶ。
【０００５】
プロテインキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分、および細胞内部分を有し、一方、非レセプター型チロシンキナーゼは、完全に細胞内である。
【０００６】
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な生物活性を有する非常に多くの膜貫通レセプターを含む。実際、約２０の異なるサブファミリーのレセプター型チロシンキナーゼが同定されている。１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＨＥＲサブファミリーと称され、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。このサブファミリーのレセプターのこれまでに同定されたリガンドとしては、上皮細胞増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、βセルリンおよびヒレグリンが挙げられる。これらレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、これらには、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが挙げられる。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αレセプターおよびＰＤＧＦ−βレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ＫｉｔならびにＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。次いでＦＬＫファミリーが存在し、これは、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、これら２つの群の類似性に起因して、通常一緒とみなされる。このレセプター型チロシンキナーゼの詳細な考察については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照のこと（これは本明細書中で参考として援用される）。
【０００７】
非レセプター型チロシンキナーゼもまた、非常に多くのサブファミリーを含み、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫが挙げられる。これらサブファミリーの各々はさらに、多様なレセプターへと細分化される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなもののうちの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが挙げられる。このＳｒｃサブファミリーの酵素は、発癌と関連付けられている。非レセプター型チロシンキナーゼのより詳細な考察としては、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照のこと（これは本明細書中で参考として援用される）。
【０００８】
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは種々の細胞活性において重要な役割を担うので、プロテインキナーゼの酵素活性の脱制御は、変化した細胞特性（例えば、癌と関連する制御されない細胞増殖）を導き得る。腫瘍学的指標に加え、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くの他の病理学的疾患に関係している。これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫学的障害、心臓血管疾患、炎症性疾患および変性疾患。従って、レセプタープロテインキナーゼおよび非レセプタープロテインキナーゼの両方は、低分子薬物探索のための魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節の治療的使用についての１つの魅力的な目標は、腫瘍学的指標に関する。例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および胃腸管支質癌（ＧＩＳＴ）の処置に対してＦＤＡが承認したＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪにより生産されるイマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））を用いて、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節が、良好に実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ−ＫｉｔキナーゼおよびＡｂｌキナーゼのインヒビターである。
【００１０】
腫瘍の増殖および生存のために必要とされる２つの主要な細胞プロセスである（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１  ６，１００５−１０２４）細胞増殖および新脈管形成の調節（特に阻害）は、低分子薬物の開発のための魅力的な目標である。抗脈管形成治療は、脱制御された血管新生に関連する固形腫瘍および他の疾患（例えば、虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチが挙げられる）の処置のための、潜在的に重要なアプローチを提示する。同様に、抗細胞増殖性因子は、腫瘍の増殖を遅滞または停止させるために所望され得る。
【００１１】
低分子調節のための１つの特に魅力的な標的は、ｃ−Ｋｉｔである。癌原遺伝子ｃ−ｋｉｔは、最初に、急性トランスフォーミングＨａｒｄｙ  Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ４−ネコ肉腫ウイルスの発癌性成分として同定された（Ｂｅｓｍｅｒら  Ｎａｔｕｒｅ  １９８６
３２０：４１５−４２１）。ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子レセプターまたはｓｔｅｅｌ因子レセプターとも呼ばれる）は、血小板由来増殖因子レセプターサブファミリーに属する３型レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−Ｋｉｔは、リガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）を結合し、そして複数のシグナル伝達経路（Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ホスファチジル−イノシトール３キナーゼ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍａｐキナーゼカスケード、およびホスホリパーゼＣが挙げられる）を誘発する（Ｂｒｏｕｄｙら  Ｂｌｏｏｄ  １９９９  ９４：１９７９−１９８６；Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９  １８：５５４６−５５５３；Ｔｉｍｏｋｈｉｎａら  ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９８  １７；６２５０−６２６２；Ｃｈｉａｎら  Ｂｌｏｏｄ  ２００１  ９８（５）１３６５−１３７３；Ｂｌｕｍｅ  Ｊｅｎｓｅｎら  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １９９８  ８：７７９−７８２；Ｋｉｓｓｅｌら  ＥＭＢＯ  Ｊ  ２０００  １９：１３１２−１３２６；Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９  １８：５５４６−５５５３；Ｓｕｅら  Ｂｌｏｏｄ，１９９８  ９２：１２４２−１１４９；Ｌｅｖら  ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９１  １０：６４７−６５４）。ｃ−Ｋｉｔは、正常な造血、メラニン産生（ｍｅｌａｎｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）および配偶子形成のために必要とされる。ｃ−Ｋｉｔは、マスト細胞、未成熟骨髄性細胞、メラノサイト、上皮乳房細胞、およびＣａｊａｌの間質細胞（ＩＣＣ）において発現される。マスト細胞において、ｃ−Ｋｉｔは、分化、成熟、化学走性および接触走性（ｈａｐｔｏｔａｘｉｓ）のためだけでなく、生存および増殖の促進のためにも必要とされる。
【００１２】
ｃ−Ｋｉｔにおける変異は、ヒトの疾患に関係している。膜近傍ドメインにおける変異は、多くのヒト胃腸管支質腫瘍において見出され、そしてキナーゼドメインにおける変異は、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫリンパ腫、および他の血液学的障害において見出される（Ｈｉｒｏｔａら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８  ２７９：５７７−５８０；Ｓｉｎｇｅｒら  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２  ２０３８９８−３９０５；Ｌｏｎｇｌｅｙら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９９：１６０９−１６１４；Ｔｉａｎら  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９９  １５４：１６４３−１６４７；Ｂｅｇｈｉｎｉら  Ｂｌｏｏｄ  ２０００  ９５：７２６−７２７；Ｈｏｎｇｙｏら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００  ６０：２３４５−２３４７）。これらの変異は、リガンド非依存性チロシンキナーゼ活性、Ｋｉｔの自己リン酸化、制御されない細胞増殖および下流シグナル伝達経路の刺激を引き起こす。ＫｉｔおよびＫｉｔリガンドの過剰発現はまた、他の腫瘍（小胞肺癌、神経芽細胞腫、婦人性腫瘍、および結腸癌が挙げられる）において記載されており、この過剰発現はオートクライン性またはパラクライン性のＫｉｔ活性化を引き起こし得る。
【００１３】
ＧＩＳＴは、最も一般的な胃腸管の間葉腫瘍であり、これらは一般的に化学治療および放射線治療に耐性である。悪性マスト細胞疾患は、しばしば、極端に乏しい予後を示唆し、そして信頼性ある効果的な化学治療剤は同定されていない（Ｍａｒｏｎｅら  Ｌｅｕｋ
Ｒｅｓ  ２００１  ２５：５８３−５９４）。組織的なマスト細胞の障害はインターフェロン−αで処置されているが、この治療法の効果は変動性であった（ＬｅｈｍａｎｎおよびＬａｍｍｌｅ  Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １９９９  ７８：４８３−４８４；Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８  １３８；４８９−４９５）。従って、活性化したＫｉｔは、ＧＩＳＴおよびマスト細胞疾患、ならびに活性化ｃ−Ｋｉｔに関連する他の障害における治療標的として役立ち得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、キナーゼ、特にｃ−Ｋｉｔのシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖と関連する疾患状態を処置または予防するための手段として望ましく、そして本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性を調節するための化合物、およびこの化合物を利用して、ｃ−Ｋｉｔ活性によって媒介される疾患を処置する方法、およびこの化合物の薬学的組成物を提供する。ｃ−Ｋｉｔ活性によって媒介される疾患としては、侵襲性細胞増殖に関連する遊走、侵襲、増殖および他の生物学的活性によって部分的に特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
別の局面において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ活性の調節因子のためのスクリーニングの方法を提供する。この方法は、本発明の組成物、ｃ−Ｋｉｔおよび少なくとも１つの候補因子を組み合わせる工程、ならびにｃ−Ｋｉｔ活性に対する候補因子の効果を決定する工程を含む。
【００１７】
なお別の局面において、本発明はまた、（本明細書に記載される１つ以上のｃ−Ｋｉｔ酵素活性調節因子を含め）１つ以上の薬学的化合物および／または本発明の組成物が充填された１つ以上の容器を備える薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または他の組成物（例えば、希釈剤、浸透増強剤、滑沢剤など）が、この化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、ならびに薬物もしくは生物製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた様式で書かれた指示書（この指示書はまた、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売についての機関による認可を反映し得る）を備え得る。
【００１８】
なおさらに別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物、ならびに必要に応じて薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む、診断薬を提供する。
【００１９】
本発明のこれらおよびその他の特徴および利点は、関連の図面を参照して、以下でより詳細に記載される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ
【化１】
2011190284.tif 000002
に従うｃ−Ｋｉｔ活性を調節するための化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくはプロドラッグであって、ここで、
環Ａは５員〜１４員のヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つの隣接したＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員環〜６員環を形成し得、該環は、２つまでのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて３つまでのＲ１０で置換され；
Ｌ１は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
環Ｂは、５員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロシクリルであり；
各々のＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つの隣接するＲ２は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員〜６員環を形成し得、該環は、２つまでのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて３つまでのＲ１５で置換され；
Ｌ２は、Ｃ４アルキレン、Ｃ４アルキリデン、Ｃ４アルキリジン、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＨ２）３Ｘ−、−ＸＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｍ−Ｍ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択され；ここで、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−から選択され；そしてＬ２のうち任意のＣ−Ｈは必要に応じてＣ−Ｒ２０であり；
環Ｃは、５員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールのどちらかであり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；但し、Ｒ３は、環状スルホンアミドの窒素を介して環Ｃに結合した環状スルホンアミドではなく；
２つの隣接したＲ３は、それらが結合する環原子と一緒になって５員環〜６員環を形成し得、該環は、２つまでのヘテロ原子を含み必要に応じて３つまでのＲ２５で置換され；
Ｒ４は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ４は、それらが結合する共通の窒素原子と一緒になったとき、必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルを形成し得、該必要に応じて置換された５員環〜７員環ヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキニルから選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；そして
各々のＲ１０、各々のＲ１５、各々のＲ２０、および各々のＲ２５は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
但し；
１）環Ｂおよび環Ｃの両方がフェニルである場合：
ａ）かつ該化合物が環Ｂ−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−環Ｃを含む場合、Ｌ１は単結合でなければならず；Ｒ３は、Ｌ２に対してオルト位である、式−Ｏ（ＣＨ２）２−４−Ｎ−ピペラジンの基を含み得ず；そして環Ａは５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルラジカルでも４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オン−３−イルラジカルでも４’−［２，２’；６’，２”］テルピリジニルラジカルでもあり得ず；
ｂ）かつＬ１が単結合以外である場合、Ｌ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−も−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｑ）Ｃ（Ｈ）ＣＮＣ（＝Ｏ）−も含み得ず（ここで、ＱはＳまたはＯである）；
ｃ）かつＬ１が単結合以外である場合、Ａはキノリン−２−イル−Ｌ１でもキノリン−３−イル−Ｌ１でもキノリン−４−イル−Ｌ１でもあり得ず；
２）環Ａが縮合アリール系である場合、Ｌ１は単結合でなければならず；
３）環Ｂがフェニルである場合、環ＣはＣ６−１６炭素環式であり、Ｌ１は単結合であり、そして該化合物が−環Ｂ−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む場合、環Ａは２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イルラジカルであり得ず；
４）Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）−でありかつ環Ｂがフェニルである場合、環Ａはピリミジン−２−イルラジカルであり得ず；
５）該化合物が以下の式
【化２】
2011190284.tif 000003
を含み、ここで、Ｖが＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、そして環Ｂに直接結合したＬ２の窒素が存在する場合、Ａは［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルラジカルを含み得ず；そして
６）該化合物は：
Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド
のうちの１つではない、
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｌ１が単結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが１〜４の間の環窒素を含む、項目２に記載の化合物。
（項目４）
項目３に記載の化合物であって、ここで環Ａは以下
【化３】
2011190284.tif 000004
から選択され、ここで、各々のＹは、独立して、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−のどちらかであり；そしてＺは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される、化合物。
（項目５）
環Ｂがフェニレンまたはピリジレンである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ１およびＬ２が結合する環Ｂの環原子が隣接しない、項目５に記載の化合物。
（項目７）
項目６に記載の化合物であって、ここでＬ２は、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−および−ＸＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択され；ここで、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され；そしてＬ２の任意のＣ−Ｈは必要に応じてＣ−Ｒ２０である、化合物。
（項目８）
項目７に記載の化合物であって、ここでＬ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、および−ＸＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され；そしてＬ２の任意のＣ−Ｈは必要に応じてＣ−Ｒ２０である、化合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物であって、ここで環Ａは以下
【化４】
2011190284.tif 000005
から選択され、ここで各々のＹは、独立して＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−のどちらかであり；そしてＺは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される、化合物。
（項目１０）
環Ｃがフェニレンまたはピリジルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ハロゲンであるＲ３が少なくとも１つ存在する、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
トリハロメチルであるＲ３が少なくとも１つ存在する、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
トリフルオロメチルであるＲ３が少なくとも１つ存在する、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）
環Ｃが、Ｌ２に対してメタ位にトリフルオロメチルラジカルを含むフェニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
各々のＲ３が、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１６）
以下の式ＩＩ
【化５】
2011190284.tif 000006
に従うｃ−Ｋｉｔ活性を調節するための化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくはプロドラッグを含み、ここで、
Ｗは以下
【化６−１】
2011190284.tif 000007
【化６−２】
2011190284.tif 000008
から選択され、
各々のＲ２７は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５５、−Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−ＣＯ２Ｒ５５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５５）ＳＯ２Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＣＯ２Ｒ５５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５５、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
各々のＹは独立して＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−のどちらかであり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され；
ＥおよびＧは、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−および−Ｎ（Ｒ３３）−から選択され；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
各々のＲ２６およびＲ３０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）ＳＯ２Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つの隣接したＲ２６および２つの隣接したＲ３０は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員〜６員環を形成し得、該環は２つまでのヘテロ原子および必要に応じて置換された３つまでのＲ３５を含み；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）ＳＯ２Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３３は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４０は、−Ｈ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ４０は、それらが結合する共通の窒素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５０は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキニルから選択され；
Ｒ５５は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；そして
２つのＲ５５は、それらが結合する共通の窒素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員環ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、
化合物。
（項目１７）
ＷおよびＥが結合する環Ｂの環炭素が隣接しない、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
項目１７に記載の化合物であって、Ｒ３０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される、化合物。
（項目１９）
トリハロメチルであるＲ３０が少なくとも１つ存在する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
トリフルオロメチルであるＲ３０が少なくとも１つ存在する、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
式ＩＩＩ：
【化７】
2011190284.tif 000009
に従う、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
項目２１に記載の化合物であって、ここでＷは以下：
【化８】
2011190284.tif 000010
から選択され、そしてＲ２７は前記のように定義される、化合物。
（項目２３）
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−ＮＨ−から選択され；そしてＧは−ＣＨ２−である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｅは−ＣＨ２−または−ＮＨ−のいずれかであり；そしてＧは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
項目２３または項目２４のいずれかに記載される化合物であって、ここで各々のＲ３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択される、化合物。
（項目２６）
Ｒ３０のうち少なくとも１つは、−Ｅ−Ｇ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に対してメタ位のトリフルオロメチルラジカルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
項目１または項目１６のいずれかに記載の化合物であって、表３：
【化９】
2011190284.tif 000011
【化１０】
2011190284.tif 000012
【化１１】
2011190284.tif 000013
【化１２】
2011190284.tif 000014
【化１３】
2011190284.tif 000015
【化１４】
2011190284.tif 000016
【化１５】
2011190284.tif 000017
【化１６】
2011190284.tif 000018
【化１７】
2011190284.tif 000019
【化１８】
2011190284.tif 000020
【化１９】
2011190284.tif 000021
【化２０】
2011190284.tif 000022
【化２１】
2011190284.tif 000023
【化２２】
2011190284.tif 000024
【化２３】
2011190284.tif 000025
【化２４】
2011190284.tif 000026
【化２５】
2011190284.tif 000027
【化２６】
2011190284.tif 000028
【化２７】
2011190284.tif 000029
【化２８】
2011190284.tif 000030
【化２９】
2011190284.tif 000031
【化３０】
2011190284.tif 000032
【化３１】
2011190284.tif 000033
【化３２】
2011190284.tif 000034
【化３３】
2011190284.tif 000035
【化３４】
2011190284.tif 000036
【化３５】
2011190284.tif 000037
【化３６】
2011190284.tif 000038
【化３７】
2011190284.tif 000039
【化３８】
2011190284.tif 000040
【化３９】
2011190284.tif 000041
【化４０】
2011190284.tif 000042
【化４１】
2011190284.tif 000043
【化４２】
2011190284.tif 000044
【化４３】
2011190284.tif 000045
より選択される、化合物。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２９）
項目１〜２８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物の、代謝産物。
（項目３０）
キナーゼのインビボ活性を調節するための方法であって、該方法は、項目１〜２７のいずれか１つに記載の化合物またはＮ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミドから選択される化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３１）
前記キナーゼがｃ−Ｋｉｔである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ｃ−Ｋｉｔのインビボ活性を調節する工程がｃ−Ｋｉｔの阻害を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
制御されない細胞活性、異常な細胞活性および／または所望されない細胞活性に関係する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に対して、項目１〜項目２８のうちのいずれか１つに記載される化合物もしくは薬学的組成物の治療有効量、またはＮ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチル−オキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミドから選択される化合物もしくは該化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目３４）
ｃ−Ｋｉｔの調節因子についてスクリーニングする方法であって、該方法は、項目１〜項目２７のうちのいずれか１つに記載の化合物またはＮ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミドから選択される化合物と、少なくとも該候補因子とを組み合わせる工程、ならびにｃ−Ｋｉｔ活性に対する該候補因子の効果を決定する工程を含む、方法。
（項目３５）
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、項目１〜２７のいずれか１つに記載の化合物、またはＮ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミドから選択される化合物を含む有効量の組成物を、１細胞または複数の細胞に投与する工程を含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な細胞活性およびまたは制御されない細胞活性と関連する疾患を処置するために使用される。本明細書中に提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌（以下にさらに考察される）、免疫障害（例えば、慢性関節炎リューマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾鮮；心臓血管疾患（例えば、アテローム硬化症、心筋梗塞、虚血、発作および再狭窄）；他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸内疾患、骨関節炎、黄斑変性、糖尿病性網膜症）。
【００２１】
いくつかの場合において、細胞が過増殖状態でも貧増殖状態でもないかもしれないが、そして／または遊走状態（異常状態）でもないかもしれないが、それでも依然として処置を必要とし得ることが、理解される。例えば、創傷の治癒の間、細胞は「正常に」増殖し得るが、増殖増強および遊走増強が所望され得る。あるいは、「正常な」細胞増殖速度の低減および／または細胞遊走速度の低減が所望され得る。
【００２２】
本発明は、式Ｉ
【００２３】
【化４４】
2011190284.tif 000046
に従うｃ−Ｋｉｔの活性を調節するための化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくはプロドラッグを含み、ここで、環Ａは５員〜１４員のヘテロアリールであり；
各々のＲ１は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つの隣接したＲ１は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員環〜６員環を形成し得、この環は、２つまでのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて３つまでのＲ１０で置換され；
Ｌ１は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
環Ｂは、５員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロシクリルであり；
各々のＲ２は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つの隣接するＲ２は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員環〜６員環を形成し得、この環は、２つまでのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて３つまでのＲ１５で置換され；
Ｌ２は、Ｃ４アルキレン、Ｃ４アルキリデン、Ｃ４アルキリジン、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−（ＣＨ２）３Ｘ−、−ＸＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｍ−Ｍ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択され；ここで、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−から選択され；そしてＬ２のうち任意のＣ−Ｈは必要に応じてＣ−Ｒ２０であり；
環Ｃは、５員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり；
各々のＲ３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；但し、Ｒ３は、環状スルホンアミドの窒素を介して環Ｃに結合した環状スルホンアミドではない；
２つの隣接したＲ３は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員環〜６員環を形成し得、この環は、２つまでのヘテロ原子を含み、そして必要に応じて３つまでのＲ２５で置換され；
Ｒ４は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ４は、それらが結合する共通の窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルを形成し得、この必要に応じて置換された５員環〜７員環ヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキニルから選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；そして
各々のＲ１０、各々のＲ１５、各々のＲ２０、および各々のＲ２５は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
但し；
１）環Ｂおよび環Ｃの両方がフェニルである場合：
ａ）かつ本化合物が環Ｂ−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−環Ｃを含む場合、Ｌ１は単結合でなければならず；Ｒ３は、Ｌ２に対してオルト位である、式−Ｏ（ＣＨ２）２−４−Ｎ−ピペラジンの基を含み得ず；そして環Ａは５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルラジカルでも４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オン−３−イルラジカルでも４’−［２，２’；６’，２”］テルピリジニルラジカルでもあり得ず；
ｂ）かつＬ１が単結合である場合、Ｌ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−も−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｑ）Ｃ（Ｈ）ＣＮＣ（＝Ｏ）−も含み得ず（ここで、ＱはＳまたはＯである）；
ｃ）かつＬ１が単結合以外である場合、Ａはキノリン−２−イル−Ｌ１でもキノリン−３−イル−Ｌ１でもキノリン−４−イル−Ｌ１でもあり得ず；
２）環Ａが縮合アリール系である場合、Ｌ１は単結合でなければならず；
３）環Ｂがフェニルである場合、環ＣはＣ６−１６炭素環であり、Ｌ１は単結合であり、そしてこの化合物が−環Ｂ−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む場合、環Ａは２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イルラジカルであり得ず；
４）Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）−でありかつ環Ｂがフェニルである場合、環Ａはピリミジン−２−イルラジカルであり得ず；
５）本化合物が以下の式
【００２４】
【化４５】
2011190284.tif 000047
を含み、ここで、Ｖが＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、そして環Ｂに直接結合したＬ２のうち窒素が存在する場合、Ａは［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルラジカルを含み得ず；そして
６）この化合物は、以下のうちの１つではない：Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２、４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド。
【００２５】
１例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２２］に従い、ここでＬ１は単結合である。
【００２６】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２３］に従い、ここで環Ａは１〜４の間の環窒素を含む。
【００２７】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２４］に従い、ここで環Ａは以下から選択される：
【００２８】
【化４６】
2011190284.tif 000048
ここで、各々のＹは、独立して、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−のどちらかであり；そしてＺは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される。
【００２９】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２５］に従い、ここで環Ｂはフェニレンまたはピリジレンである。
【００３０】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２６］に従い、ここでＬ１およびＬ２が結合する環Ｂの環原子は、隣接しない。
【００３１】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２７］１に従い、ここでＬ２は、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＸＮ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−および−ＸＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択され；ここで、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され；そしてＬ２の任意のＣ−Ｈは必要に応じてＣ−Ｒ２０である。
【００３２】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２８］に従い、ここでＬ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、および−ＸＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され；そしてＬ２の任意のＣ−Ｈは必要に応じてＣ−Ｒ２０である。
【００３３】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００２９］に従い、ここで環Ａは以下から選択される：
【００３４】
【化４７】
2011190284.tif 000049
ここでＹは、独立して＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−のどちらかであり；そしてＺは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される。
【００３５】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００３０］に従い、ここで環Ｃはフェニレンまたはピリジルである。
【００３６】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００３１］に従い、ここでハロゲンであるＲ３が少なくとも１つ存在する。
【００３７】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００３１］に従い、ここでトリハロメチルであるＲ３が少なくとも１つ存在する。
【００３８】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００３１］に従い、ここでトリフルオロメチルであるＲ３が少なくとも１つ存在する。
【００３９】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００３４］に従い、ここで環Ｃは、Ｌ２に対してメタ位にトリフルオロメチルラジカルを含むフェニルである。
【００４０】
別の例において、本化合物は（国際公開公報の）段落［００３１］に従い、ここで各々のＲ３は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【００４１】
別の例において、本発明は、以下の式ＩＩ
【００４２】
【化４８】
2011190284.tif 000050
に従う、ｃ−Ｋｉｔ活性を調節するための化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくはプロドラッグを含み、ここで、
Ｗは以下から選択され：
【００４３】
【化４９】
2011190284.tif 000051
各々のＲ２７は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５５、−Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−ＣＯ２Ｒ５５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ５５）Ｒ５５、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５５）ＳＯ２Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＣＯ２Ｒ５５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５５、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
各々のＹは独立して＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−のどちらかであり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択され；
ＥおよびＧは、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−および−Ｎ（Ｒ３３）−から選択され；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
各々のＲ２６およびＲ３０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）ＳＯ２Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つの隣接したＲ２６または２つの隣接したＲ３０は、それらが結合する環原子と一緒になって、５員〜６員環を形成し得、この環は２つまでのヘテロ原子を含み、必要に応じて３つまでのＲ３５で置換され；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）ＳＯ２Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３３は、−Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−Ｃ（＝ＮＲ５０）Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４０は、−Ｈ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
２つのＲ４０は、それらが結合する共通の窒素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５０は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ４０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１−６アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキニルから選択され；
Ｒ５５は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；そして
２つのＲ５５は、それらが結合する共通の窒素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５員〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む。
【００４４】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００３７］に従い、ここでＷおよびＥが結合される環Ｂの環炭素は、共通ではない。
【００４５】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００３８］に従い、ここでＲ３０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される。
【００４６】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００３９］に従い、ここでトリハロメチルである少なくとも１つのＲ３０が存在する。
【００４７】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００３９］に従い、ここでトリフルオロメチルである少なくとも１つのＲ３０が存在する。
【００４８】
別の例において、本化合物は、式ＩＩＩ：
【００４９】
【化５０】
2011190284.tif 000052
に従う、（国際公開公報の）段落［００３９］に従う。
【００５０】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００４２］に従い、ここでＷは以下：
【００５１】
【化５１】
2011190284.tif 000053
から選択され、そしてＲ２７は上記のように定義される。
【００５２】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００４３］に従い、ここでＥは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−ＮＨ−から選択され；そしてＧは−ＣＨ２−である。
【００５３】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００４３］に従い、ここでＥは−ＣＨ２−または−ＮＨ−のどちらかであり；そしてＧは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される。
【００５４】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００４４］または段落［００４５］のどちらかに従い、ここで各々のＲ３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルから選択される。
【００５５】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００４６］に従い、ここでＲ３０のうち少なくとも１つは、−Ｅ−Ｇ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に対してメタ位のトリフルオロメチルラジカルである。
【００５６】
別の例において、本化合物は、（国際公開公報の）段落［００２２］または段落［００３７］のどちらかに従い、表１から選択される：
【００５７】
【化５２】
2011190284.tif 000054
【００５８】
【化５３】
2011190284.tif 000055
【００５９】
【化５４】
2011190284.tif 000056
【００６０】
【化５５】
2011190284.tif 000057
【００６１】
【化５６】
2011190284.tif 000058
【００６２】
【化５７】
2011190284.tif 000059
【００６３】
【化５８】
2011190284.tif 000060
【００６４】
【化５９】
2011190284.tif 000061
【００６５】
【化６０】
2011190284.tif 000062
【００６６】
【化６１】
2011190284.tif 000063
【００６７】
【化６２】
2011190284.tif 000064
【００６８】
【化６３】
2011190284.tif 000065
【００６９】
【化６４】
2011190284.tif 000066
【００７０】
【化６５】
2011190284.tif 000067
【００７１】
【化６６】
2011190284.tif 000068
【００７２】
【化６７】
2011190284.tif 000069
【００７３】
【化６８】
2011190284.tif 000070
【００７４】
【化６９】
2011190284.tif 000071
【００７５】
【化７０】
2011190284.tif 000072
【００７６】
【化７１】
2011190284.tif 000073
【００７７】
【化７２】
2011190284.tif 000074
【００７８】
【化７３】
2011190284.tif 000075
【００７９】
【化７４】
2011190284.tif 000076
【００８０】
【化７５】
2011190284.tif 000077
【００８１】
【化７６】
2011190284.tif 000078
【００８２】
【化７７】
2011190284.tif 000079
【００８３】
【化７８】
2011190284.tif 000080
【００８４】
【化７９】
2011190284.tif 000081
【００８５】
【化８０】
2011190284.tif 000082
【００８６】
【化８１】
2011190284.tif 000083
【００８７】
【化８２】
2011190284.tif 000084
【００８８】
【化８３】
2011190284.tif 000085
【００８９】
【化８４】
2011190284.tif 000086
【００９０】
【化８５】
2011190284.tif 000087
【００９１】
【化８６】
2011190284.tif 000088
。
【００９２】
本発明の別の局面は、（国際公開公報の）段落［００２２］〜［００４８］のうちいずれか１つに従う化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。
【００９３】
本発明の別の局面は、（国際公開公報の）段落［００２２］〜［００４９］のうちいずれか１つに従う化合物または薬学的組成物の代謝産物である。
【００９４】
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節するための方法であり、この方法は、（国際公開公報の）段落［００２２］〜［００４８］のうちの任意のものまたは以下より選択される化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む：Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド。
【００９５】
本発明の別の局面は、（国際公開公報の）段落［００５１］に従う方法であり、ここでキナーゼはｃ−Ｋｉｔである。
【００９６】
本発明の別の局面は、（国際公開公報の）段落［００５２］に従う方法であり、ここでｃ−Ｋｉｔのインビボ活性を調節する工程はｃ−Ｋｉｔの阻害を含む。
【００９７】
本発明の別の局面は、制御されない細胞活性、異常な細胞活性および／もしくは所望されない細胞活性に関係する疾患または障害を処置する方法であり、この方法は、処置を必要とする哺乳動物に対して、（国際公開公報の）段落［００２２］〜［００４９］のうちいずれか１つに記載される治療有効量の化合物もしくは治療有効量の薬学的組成物、または以下から選択される治療有効量の化合物もしくは以下から選択される化合物を含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む：Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロ−メチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド。
【００９８】
本発明の別の局面は、ｃ−Ｋｉｔの調節因子についてスクリーニングする方法であり、この方法は、（国際公開公報の）段落［００２２］〜［００４８］のうちのいずれか１つに従う化合物または以下から選択される１つの化合物と、少なくとも１つの候補因子とを組み合わせる工程、ならびにｃ−Ｋｉｔ活性に対するこの候補因子の効果を決定する工程を、含む：Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド。
【００９９】
本発明の別の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であり、この方法は、（国際公開公報の）段落［００２２］〜［００４８］のうちのいずれか１つに従う化合物、または以下から選択される化合物を含む、有効量の組成物を、１細胞または複数の細胞に投与する工程を含む：Ｎ−ナフタレン−１−イル−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［３−（エチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、メチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、エチル４−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］ベンゾエート、３−［（｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセチル）アミノ］安息香酸、Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド、およびＮ−（４−アセチルフェニル）−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド。
【０１００】
（定義）
本明細書中で使用される場合、以下の語句は、それら語句が使用される文脈がそれ以外のことを示す範囲またはそれら語句が異なる何かを意味することが明確に定義される範囲を除き、一般的に以下に記載するとおりの意味を有するよう意図される。
【０１０１】
記号「−」は単結合を意味し、記号「＝」は二重結合を意味し、記号「≡」は三重結合を意味する。記号
【０１０２】
【化８７−１】
2011190284.tif 000089
は、この記号に結合される二重結合の末端のどちらかの位置を占める、二重結合上の基をいう；すなわち、二重結合のうちのジオメトリ（Ｅ−またはＺ−）は両義にとれる。親の式から離れる基が記される場合、記号
【０１０３】
【化８７−２】
2011190284.tif 000090
が、その親の構造式からこの基を離すために理論上切断された結合の末端に使用される。
【０１０４】
基「Ｒ」が、例えば式：
【０１０５】
【化８７−３】
2011190284.tif 000091
におけるように環上に「浮遊して」いるように記される場合、他に定義されないのであれば、置換基「Ｒ」は環系の任意の原子に隣接し得、安定な構造が形成される限り、環原子の１つからの、記される水素の置換、暗示される水素の置換、または明確に定義される水素の置換とみなされる。
【０１０６】
例えば式：
【０１０７】
【化８８】
2011190284.tif 000092
におけように、基「Ｒ」が縮合環系上に浮遊するように記載される場合、他に定義されないのであれば、置換基「Ｒ」は融合環系の任意の原子に隣接し得、安定な構造が形成される限り、１つの環原子からの、記される水素（例えば、上記の式におけるＮＨ−）、暗示される水素（例えば、上記の式のように、水素は示されていないが存在することが理解される場合）または明確に定義される水素（例えば、上記の式における場合、「Ｘ」は＝Ｃ（Ｈ）−に等しい）の置換とみなされる。記される例において、「Ｒ」基は、融合環系の５員環または６員環のどちらかに存在し得る。上記式において、ｙが例えば２である場合、２つの「Ｒ」は環系の任意の２つの原子に存在し得、さらに、各々は環上の記される水素、暗示される水素、または明確に定義される水素を置換するとみなされる。
【０１０８】
例えば、２つの基（すなわち、「Ｒ」および親構造への連結を示す結合）が存在する式：
【０１０９】
【化８９】
2011190284.tif 000093
におけるように、このような記される「浮遊する」基が１より多く存在する場合；他に定義されないのであれば、これら「浮遊する」基は、環系の任意の原子に存在し得、さらに、各々が環系上に記される水素、環系上に暗示される水素または環系上に明確に記される水素を置換するとみなされる。
【０１１０】
例えば、式：
【０１１１】
【化９０】
2011190284.tif 000094
におけるように（この例において、「ｙ」は１より大きくあり得、各々が環上で現在記される水素、現在暗示される水素または現在明確に定義される水素を置換するとみなされる）、基「Ｒ」が飽和炭素を含む環系上に存在するように記される場合、他に定義されないのであれば（生じた構造は安定である場合）、２つの「Ｒ」は同じ炭素に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基である場合である；記される環の炭素（「環状」炭素）上に双子のジメチルが存在し得る。別の例において、同一の炭素上の２つの「Ｒ」は、この炭素を含め、環を形成し得、従って、例えば式：
【０１１２】
【化９１】
2011190284.tif 000095
におけるように記される環を有するスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を作り得る。
【０１１３】
化合物が「包含する」ように記載され、そして図での記載（例えば、式
【０１１４】
【化９２】
2011190284.tif 000096
）が使用される場合、これは、この化合物が、少なくとも記されるようなこの中心構造式を包含することを意味ことを意味し、ここで、記されない置換基（水素またはその他）が暗示される。この例はビフェニレン二価ラジカルを示し、従って、化合物が記されるような構造式を包含するといわれる場合、図において特定されるジオメトリの置換ビフェニレンラジカルまたは非置換ビフェニレンラジカルを含む任意の化合物は、このような定義に含まれると意味される。大部分の場合において、このような定義は、上記例（例えば特定の置換基または原子を表す文字の可変物を含む）におけるよりずっと狭く定義される。
【０１１５】
「アルキル」は、包括的に、直鎖状炭化水素構造、分枝状炭化水素水素または環状炭化水素構造、およびそれらの組み合わせを含むと意図される。例えば、「Ｃ８アルキル」とは、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチル、シクロヘキシルエチルなどをいい得る。低級アルキルとは、１〜６つの炭素原子のアルキル基をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８個より多くの炭素原子を含むアルキル基をいう。例示的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルの部分集合であり、そして３〜１３個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボニル、アダマンチルなどが挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル残基、アルケニル残基およびアルキニル残基（ならびにこれらの組み合わせ）をいう；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むことが意図される。従って、特定数の炭素を有するアルキル残基が、命名される場合、この数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図される；従って、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のどちらかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブト−２−インラジカルを含むことが意図される；そして例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は各々、ｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを含む。
【０１１６】
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、そして１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価ラジカルをいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレンは、アルキルの部分集合であり、２点の連結を有し、そして具体的には完全飽和を有すること以外はアルキルと同じ残基をいう。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【０１１７】
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和の二価ラジカルをいう（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルキリデンはアルキルの部分集合であり、２点の連結を有し、そして具体的には、二重結合不飽和を有すること以外はアルキルと同じ残基をいう。この存在する不飽和は、少なくとも１つの二重結合を含む。
【０１１８】
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルをいう（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）。アルキリジンは、アルキルの部分集合であり、２点の連結を有し、そして具体的には三重結合不飽和であること以外はアルキルと同じ残基をいう。この存在する不飽和は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【０１１９】
任意の上記ラジカル「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」は、必要に応じて置換される場合、それ自体が不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、２−（２フェニルエチニル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、このラジカルの２位でビニル置換基を有するｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含む。
【０１２０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基をいい、例えば、酸素原子を介して親構造に連結された、１〜８個の炭素原子の直鎖構造、分枝構造、環状構造の不飽和鎖およびその組み合わせを含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜６個の炭素を含む基をいう。
【０１２１】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換されたアルキル）基をいい、アルキル基における置換は一般的に、ただ一つより多くの炭素（アルコキシにより定義されるとおり）を含む。１つの例示的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−必要に応じて置換されたアルキレン−必要に応じて置換されたアルコキシ、であり、そして−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、ならびにポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＸＣＨ３のようなグリコールエーテルを含み、ここでｘは約２〜約２０の間の整数であり、別の例においては約２〜約１０の間の整数であり、そしてさらなる例において、約２〜約５の間の整数である。別の例示的な置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、ここでｙは例えば、約１〜約１０の間の整数である。別の例において、ｙは約１〜約４の間の整数である。
【０１２２】
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に連結された、直鎖構造、分枝構造、環状構造、飽和性、不飽和性および芳香族性ならびにそのその組み合わせの１〜１０個の炭素原子の基をいう。親構造への連結点がカルボニルのままである限り、アシル残基における１以上の炭素は、窒素、酸素または硫黄に置き換えられ得る。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜６個の炭素を含む基をいう。
【０１２３】
「α−アミノ酸」とは、天然に存在するアミノ酸および市販のアミノ酸、ならびにそれらの光学異性体をいう。代表的な天然のα−アミノ酸および市販のα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、トレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミシン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、およびヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上記に定義されるα−アミノ酸のα−炭素上に見出されるラジカル（例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）など）をいう。
【０１２４】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。「置換されたアミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ基または−Ｎ（Ｒ）Ｒ基（ここで、各々のＲは独立して、以下の基から選択される：必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル、およびスルホニル）をいう（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルフォニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノ）。
【０１２５】
「アリール」とは、芳香族の６〜１４員炭素環式環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど）の多価ラジカルをいう。多価ラジカルとして、前述の環の例（フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニル）が挙げられる。
【０１２６】
「アリーレン」とは、包括的に、少なくとも２つの基が連結された任意のアリールをいう。より具体的な例として、「フェニレン」とは、二価フェニル環ラジカルをいう。従って、フェニレンは２より多くの基が連結され得るが、これに連結される最小で２つの基によって定義される。
【０１２７】
「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に連結される残基をいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のうちアリール部分、および対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分またはアルキリジンラジカル部分の両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、この基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するアリールアルキルをいう；これはまた、Ｃ１−６アリールアルキルともいわれ得る。
【０１２８】
「エクソ−アルケニル」とは、環炭素から突出し、そしてその環系内には存在しない二重結合をいい、例えば以下の式に記される二重結合である。
【０１２９】
【化９３】
2011190284.tif 000097
。
【０１３０】
いくつかの例において、当業者に理解されるように、芳香族環系上の２つの隣接基は、一緒に縮合されて環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含み得、そして必要に応じて１つ以上の基と置換され得る。このような縮合基のうちの飽和炭素（すなわち、飽和した環構造）は２つの置換基を含み得ることが、さらに留意されるべきである。
【０１３１】
「縮合多環式」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含む多環式の環系をいう；すなわち、ここで２つの環はその環構造において１より多くの共有原子を有する。本出願において、縮合多環式および縮合環系は、必ずしもすべてが芳香族環系であるわけではない。代表的に、縮合多環式はビシナルな組合せの原子を共有するが、必ずしもそうとは限らない（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義による縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環式の環系は、それら自体が、この縮合多環式のうちの１つの環原子を介して連結されたスピロ環を有し得る。
【０１３２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、包括的に、１以上のハロゲンで置換された、アルキルラジカルまたはアリールラジカルを、それぞれいう。従って、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルをいうが、必ずしも複数の同じハロゲンで置換されるわけではない；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアルキルの範囲内である。
【０１３３】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰをいう。
【０１３４】
「ヘテロアリーレン」とは、包括的に、少なくとも２つの基が連結された任意のヘテロアリールをいう。より具体的な例として、「ピリジレン」とは、二価ピリジル環ラジカルをいう。ピリジレンは、このように、２より多くの基が連結され得るが、連結される最小で２つの基によって定義される。
【０１３５】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、安定な３〜１４員環ラジカルをいう。本発明の目的のため、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系であり得、これらは縮合環系および架橋環系、ならびにスピロ環系を含み得る；そしてヘテロシクリルラジカルにおける窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて、種々の酸化状態へと酸化され得る。特定の例において、基−Ｓ（Ｏ）０−２−とは、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）をいう。便宜上、窒素（特に環の芳香族窒素として定義される窒素であるが、これに限らない）は、これの対応するＮ−酸化物形態を含むことが意図されるが、特定の例において、このように明確には定義されない。従って、例えばピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−酸化物は、本発明の別の化合物として含まれることが意図される。さらに、環窒素原子は、必要に応じて四級化され得る；そして環ラジカルは、部分的または完全に飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリルラジカルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキロラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノシアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリル。
【０１３６】
「ヘテロ脂環式」とは、特に、非芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。ヘテロ脂環式は、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
【０１３７】
「ヘテロアリール」とは、特に、芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。
【０１３８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に連結される残基をいう。例としては、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のうちのヘテロシクリル部分と、対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分またはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、この基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルをいう。「ヘテロ脂環式アルキル」とは、特に、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルをいう；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、特に、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルをいう。
【０１３９】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記述された事象または状況が起っても起らなくてもよいこと、そしてこの記述がその事象または状況が起る場合およびその事象または状況が起らない場合を含むことを、意味する。１以上の必要に応じた置換基を含むと記述された任意の分子に関して、立体的に実現可能な化合物および／または合成上実施可能な化合物が含まれることが意図されることを、当業者は理解する。「必要に応じて置換された」とは、ある用語におけるすべてのその後の修飾物をいい、例えば、用語「必要に応じて置換されたアリールＣ１−８アルキル」において、必要に応じた置換が、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分と「アリール」部分との両方に起こり得る；そして例えば、必要に応じて置換されたアルキルは、必要に応じて置換されたシクロアルキル基を含み、これは次いで、潜在的に無限に、必要に応じて置換されたアルキル基を含むと定義される。例示的な必要に応じた置換の一覧は、下記の「置換された」の定義において列挙される。
【０１４０】
「飽和した架橋環系」とは、芳香族でない、二環式環系または多環式環系をいう。このような環系は、孤立した不飽和または共役不飽和を含み得るが、その中心構造において芳香族環もヘテロ芳香族環も含まなくてもよい（しかしそこに芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、クラス「飽和した架橋環系」に含まれる。
【０１４１】
「スピロシクリル」または「スピロシクリル環」とは、別の環の特定の環状炭素から発する環をいう。例えば、以下に記されるように、飽和した架橋環系（環Ｂおよび環Ｂ’）の環原子は、これに連結される飽和した架橋環系とスピロシクリル（環Ａ）との間の共有原子であり得が、架橋ヘッド（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）の原子はそうであり得ない。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
【０１４２】
【化９４】
2011190284.tif 000098
。
【０１４３】
「置換された」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１個以上（例えば、約５個まで、別の例において約３個まで）の水素原子が以下から独立して選択される置換基に置き換えられたアルキル、アリールおよびヘテロシクリルをいう：必要に応じて置換されたアルキル（例えば、フルオロメチル）、必要に応じて置換されたアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピリジン−４−イル）、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、必要に応じて置換されたアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オクソ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミド。
【０１４４】
「スルファニル」とは、以下の基をいう：−Ｓ−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）。
【０１４５】
「スルフィニル」とは、以下の基をいう：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）。
【０１４６】
「スルホニル」とは、以下の基をいう：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリルオキシ）。
【０１４７】
本明細書中に記載される各々の反応についての「収率」は、理論収量の百分率として表される。
【０１４８】
本発明のいくつかの化合物は、芳香族ヘテロシクリル系のイミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示の目的のため、このようなイミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基は、対応する互変異体形態（すなわち、それぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）で存在し得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名規則の体系的適用に従って命名される。
【０１５０】
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、その構造中に不斉炭素原子、酸化硫黄原子、または四級化窒素原子を有し得る。
【０１５１】
本発明の化合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩は、単独の構造異性体、ラセミ体として、そしてエナンチオマーの混合物およびジアステレオマーの混合物として、存在し得る。本化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。このような単独の構造異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１５２】
化合物を構築する目的のための本発明の化合物の包括的な記載を考える場合、このような構築により安定な構造の創製されるとみなされる。すなわち、当業者は、通常は安定な化合物として（すなわち、立体的に実現可能および／または合成上実現可能、前述）は考えられないいくつかの構築物が理論上存在し得ることが、理解される。
【０１５３】
結合構造を有する特定の基が、２個のパートナーに結合されるように記載される場合（すなわち二価ラジカル、例えば−ＯＣＨ２−）、他に明確に述べられない場合、２個の潜在的パートナーのうちのどちらかは一方の末端でこの二価ラジカルに結合され得、そしてもう一方のパートナーは必然的にその二価ラジカルのもう一方の末端に結合されることが、理解される。別の方法で述べられると、二価ラジカルは、記された向きに限定されるよう解釈されるべきでない（例えば、「−ＯＣＨ２−」は、描かれるような「−ＯＣＨ２−」のみでなく、「−ＣＨ２Ｏ−」をも意味することが意図される）。
【０１５４】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単独の立体異性体の調製および／または分離ならびに単離のための方法は、当該分野で周知である。例えば光学活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来技術を使用して分割され得る。エナンチオマー（Ｒ−異性体およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法によって（例えば、以下によって）、分割され得る：ジアステレオ異性体塩または分離され得る錯体の形成（例えば、結晶化によって）；分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して（例えば、結晶化、エナンチオマー特異的試薬との１つのエナンチオマーの選択的反応（例えば、酵素的酸化または還元）、続いて修飾エナンチオマーおよび非修飾エナンチオマーの分離によって）；またはキラル環境におけるガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィー（例えば、キラル支持体上（例えば、キラルリガンドが結合したシリカまたはキラル溶媒の存在下でのシリカ））。所望のエナンチオマーが上記の分離手順のうちの１つにより別のキラル実体へと転換される場合、さらなる工程が所望のエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされ得ることが、理解される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、または不斉変換によるエナンチオマーの他のものへの転換によって、合成され得る。エナンチオマーの混合物について、特定のエナンチオマーが富化されると、主要成分のエナンチオマーは、再結晶によって（同時に収量の損失を伴って）さらに富化され得る。
【０１５５】
本発明の目的のための「患者」としては、ヒトおよび他の動物（特に哺乳動物）、ならびに他の生物体が挙げられる。従って、本方法は、ヒトの治療および獣医学的適用の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は哺乳動物であり、そして最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。
【０１５６】
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理学的状態をいう。キナーゼは、直接的または間接的のいずれかで、増殖、接着、遊走、分化および侵襲を含む種々の細胞活性のシグナル伝達経路に関与する。キナーゼ活性と関係した疾患としては、腫瘍増殖、病理学的新脈管新生、（これは固形腫瘍の増殖を支持する）、および過度の局在性脈管新生が関与する他の疾患（例えば、眼性疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リューマチなど）が挙げられる。
【０１５７】
理論と結び付けられることを所望しないが、ホスファターゼもまたキナーゼの同族体のものとして、「キナーゼ依存性疾患または状態」において役割を果たし得る：すなわち、キナーゼホスホリラーゼおよびキナーゼホスファターゼは、例えばタンパク質基質を脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるようにキナーゼ活性を調節しながら、直接的または間接的のいずれかで、ホスファターゼ活性も調節し得る。この追加的な調節は、存在する場合、関係するキナーゼもしくはキナーゼファミリー、または他の相互に依存するキナーゼもしくはキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗作用性であってもよい（または相乗作用性でなくてもよい）。先に述べたように、任意の場合において、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞遊走および細胞侵襲、ならびに腫瘍増殖と関係した新脈管形成により部分的に特徴付けられる疾患を処置するのに、有用である。
【０１５８】
「治療有効量」は、本発明の化合物の量であって、患者に投与される場合に疾患の症状を改善する量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物量は、その化合物、疾患状態および疾患の重篤度、処置される患者の年齢などに依存して、変動する。治療有効量は、当業者によって、その者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣用的に決定され得る。
【０１５９】
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、これには以下が挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーム、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、神経膠芽細胞腫多形（ｇｌｉｏｂｒａｓｔｏｒｎａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫、セルトーリライディヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎島：神経芽細胞腫。従って、本明細書中で提供される用語「癌性細胞」は、上記で定められた状態のうちの任意のものによって苦しめられる細胞を含む。
【０１６０】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）を用いて形成される塩であって、遊離塩基の生物学的有効性を維持し、そして生物学的にもそれ以外にも所望されないことがない塩、いう。
【０１６１】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基から誘導されるものが挙げられる（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機性無毒性塩基から誘導される塩としては、以下のものの塩が挙げられるが、これらに限定されない：一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、天然に存在する置換アミンを含め、置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（これは本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
【０１６２】
「プロドラッグ」とは、インビボで（代表的には迅速に）転換されて、（例えば、血中の加水分解によって）上記の式の親化合物を生じる化合物をいう。現在の例としては、カルボン酸部分を備える活性形態を有する化合物の、エステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）が挙げられるが、これに限定されない。受容可能なエステルとしてはまた、（例えばベンジルだが、これに限定されない）シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、一級アミド、ならびに二級アルキルアミドおよび三級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来方法に従って調製され得る。プロドラッグの全体的な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ
Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これら両者は全ての目的のため本明細書中で参考として援用される）に提供される。
【０１６３】
「代謝産物」とは、動物体内またはヒト体内で代謝または生体内変換（例えば、酸化、還元もしくは加水分解による、より極性の分子への生体内変換、または結合体への生体内変換）（生体内変換の考察について、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８追補版  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０を参照のこと）によって生じる、化合物またはその塩の崩壊生成物または最終生成物をいう。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内において化合物の生物学的に活性な形態であり得る。１例において、プロドラッグは、インビボで生物学的に活性な形態（代謝産物）が放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は偶発的に発見される、すなわち、プロドラッグの設計自体が行われなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示を考慮した当業者に公知である。
【０１６４】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に受容可能な溶媒を用いた溶媒和形態で、存在し得る。一般に、本発明の目的に対して溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【０１６５】
さらに、本発明は、標準的有機合成技術（コンビナトリアル化学を含む）を使用するか、または生物学的方法（例えば、細菌の消化、代謝、酵素的変換など）によるかのいずれかで作製された化合物を含むことが意図される。
【０１６６】
本明細書中で使用される場合、「処置すること」または「処置」は、ヒトの疾患状態の処置を含み、この疾患状態は、異常な細胞増殖および侵襲によって特徴付けられ、そして以下のうち少なくとも１つを含む：（ｉ）ヒトにおいて疾患状態が発生するのを予防すること、特に、そのようなヒトがその疾患状態に罹りやすいが未だ罹っているとは診断されていない場合；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その疾患状態の進行を留めること；および（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、その疾患状態の緩解を生じること。当該分野で公知のように、組織的送達  対  局所的送達、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度に対する調節は、必要であり得、そして当業者による慣用的実験を用いて確認可能である。
【０１６７】
特定の結晶化されたタンパク質−リガンド複合体（具体的には、ｃ−Ｋｉｔ−リガンド複合体）およびそれらの対応するｘ線構造座標を使用して、本明細書中に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新規の構造情報を明らかにし得ることを、当業者は理解する。同様に、前述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法に、そして同様な特徴を有する他のタンパク質の構造を解決するのに、有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（リガンド成分として本発明の化合物を有する）は、本発明の１つの局面である。
【０１６８】
同様に、このような適切なｘ線品質の結晶が、キナーゼの結合可能な候補薬剤を同定する方法、およびキナーゼの活性を調節する方法の一部として使用され得ることを、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられる：ａ）適切なコンピュータープログラムに、立体構造においてキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報（例えば、上記の適切なｘ線品質の結晶から得られるｘ線構造座標によって定義されるもの）を導入すること（ここでこのコンピュータープログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作出する）、ｂ）コンピュータープログラムに候補薬剤の三次元構造モデルを導入すること、ｃ）リガンド結合ドメインモデルに対して候補薬剤モデルを重ね合わせること、およびｄ）この候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価すること。局面ａ−ｄは、必ずしも前述の順番で実行されるわけではない。このような方法はさらに、以下を必要とし得る：三次元構造モデルを用いて合理的な薬物設計を実施すること、およびコンピューターモデリングと併せて潜在的な候補薬剤を選択すること。
【０１６９】
さらに、当業者は、このような方法がさらに以下を必要とし得ることを理解する：キナーゼ調節のための生物学的活性のアッセイにおいて候補薬剤（リガンド結合ドメインに空間的に適合することがこのように決定されている）を使用すること、そしてこの候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定すること。このような方法はまた、例えば上記のようにキナーゼ調節により処置可能な状態を患う哺乳動物に候補薬剤（キナーゼ活性を調節することが決定されている）を投与することを、含み得る。
【０１７０】
また、試験薬剤がキナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に会合する能力を評価する方法において本発明の化合物が使用され得ることを、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられる：ａ）キナーゼの適切なｘ線品質の結晶から得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピューターモデルを作出すること、ｂ）コンピューターのアルゴリズムを使用して、試験薬剤と結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作を実施すること、およびｃ）試験薬剤と結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を定量化するため、適合操作の結果を分析すること。
【０１７１】
（一般的投与）
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の、純粋な状態でかまたは適切な薬学的組成物での投与は、任意の受容される投与形式または類似の有用性を提供するための薬剤を介して実行され得る。従って、投与は、固体形態、半固体形態、凍結乾燥粉末形態、または液体投薬形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性カプセルおよび硬ゼラチンカプセル、散剤、溶剤、懸濁剤、またはエアゾールなど）で、好ましくは、正確な投薬の１回の投与に適切な単位投薬形態で、例えば経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸的であり得る。
【０１７２】
組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性薬剤として本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医療的薬剤、薬学的薬剤、キャリア、佐剤などを含み得る。本発明の組成物は、癌について処置される患者に一般に投与される、抗癌剤または他の薬剤と組み合わせて使用され得る。佐剤としては、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤、および調剤用薬剤が挙げられる。微生物の作用の保護は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって確実にされ得る。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、望ましくあり得る。注射可能な薬学的形態の持続性吸収は、吸収を遅延する薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０１７３】
所望される場合、本発明の薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤などのような少量の補助物質（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなど）を含み得る。
【０１７４】
非経口の注入に適切な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌の水性または非水性の溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および滅菌した注入可能な溶液または分散物への再構築のための滅菌粉末を、含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈物、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブオイル）、および注入可能な有機エステル（例えば、エチルオレエート）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レチシンのようなコーティングの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１７５】
１つの好ましい投与経路は経口であり、処置されるべき疾患状態の重篤度に従って調節され得る、便利な毎日の投薬レジメンを使用する。
【０１７６】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、以下のような少なくとも１つの不活性な通常の賦形剤（またはキャリア）と混合される：クエン酸ナトリウムもしくはジカルシウムホスフェート、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギネート（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロース  ナトリウム、ケイ酸複合体、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）ぬれ剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、ならびに（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物）。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１７７】
上記のような固体投薬形態は、コーティングおよび外皮を用いて調製され得る（例えば、腸溶性コーティングまたは当該分野で周知の他のもの）。これらは、鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた遅延様式で腸管の特定の部分において活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびロウである。活性な化合物はまた、適切である場合、１つ以上の前述の賦形剤を有する、ミクロカプセル化された形態であり得る。
【０１７８】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにキャリア（例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）；可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚種油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル）；またはこれらの物質の混合物などの中の必要に応じた薬学的佐剤を溶解すること、分散させることなどにより調製されて、これにより溶液または懸濁物を形成する。
【０１７９】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれら物質の混合物など）を含み得る。
【０１８０】
直腸投与のための組成物は、常温では固体であるが、体温度で液体であり、従って、適切な体腔にある間に溶解し、そして中にある活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウ）と本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１８１】
本発明の化合物の局所的投与のための投薬形態としては、軟膏、粉剤、噴霧剤、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、必要とされ得るとおりに、生理学的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、またはプロペラントと無菌条件下で混合される。眼の処方物、眼軟膏、粉剤、および液剤はまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１８２】
一般的に、意図される投与形態に依存して、薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を有する。１例において、組成物は、約５重量％〜約７５重量％の間の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、残りは適切な薬学的賦形剤である。
【０１８３】
このような投薬形態を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。投与されるべき組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、疾患状態の処置のため、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１８４】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この量は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の形態および時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を受けている宿主を含む）に依存して変動する。本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。１例は、体重約７０ｋｇを有する正常なヒト成人について、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲での投薬量である。しかし、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、多くの要因（患者の要求、処置されている状態の重篤度、および使用されている化合物の薬理学的活性）に依存し得る。特定の患者に対する最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
【０１８５】
（スクリーニング因子としての本発明の化合物の有用性）
例えばｃ−Ｋｉｔレセプターキナーゼに結合する候補因子についてのスクリーニングの方法において本発明の化合物を使用するため、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物がアッセイに添加される。あるいは、本発明の化合物が支持体に結合され、そしてタンパク質が添加される。新規の結合性因子が求められ得るものの中での候補因子の分類は、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然の結合因子、ペプチドアナログなどを含むことが求められ得る。ヒト細胞に低毒性を有する候補因子についてのスクリーニングアッセイは、特に有益である。広範なアッセイがこの目的に使用され得、このようなアッセイとしては、インビトロでの標識されたタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についての免疫アッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる。
【０１８６】
例えば、ｃ−Ｋｉｔタンパク質への候補因子の結合の決定は、多くの方法でなされ得る。１例において、候補因子（本発明の化合物）は、例えば、蛍光性部分または放射性部分を用いて標識され、そして結合が直接的に決定される。例えば、このことは、固体支持体にｃ−Ｋｉｔタンパク質の全てまたは一部を連結すること、標識された因子（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体により置き換えられている本発明の化合物）を添加すること、過剰な試薬を洗い落とすこと、そして標識の量が固体支持体上に存在する量であるかどうかを決定することによって、なされ得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程は、当該分野で公知のように利用され得る。
【０１８７】
本明細書中で「標識される」によって、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例えば、放射性同位体、蛍光性タグ、酵素、抗体、磁性粒子のような粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子など）によって、直接的または間接的のいずれかで標識されることが意図される。特異的結合分子としては、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよび抗ジゴキシンなどのような対が挙げられる。特異的結合性メンバーについて、その相補的メンバーは通常、上記に概説したように、公知の手順に従って、検出を提供する分子によって標識される。標識は、直接的または間接的に検出可能なシグナルを提供し得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、成分のうちの１つのみが標識される。例えば、ｃ−Ｋｉｔタンパク質は、１２５Ｉを使用してかまたは発蛍光団を用いて、チロシン位置で標識され得る。あるいは、１より多くの成分が異なる標識で（例えば、タンパク質に対して１２５Ｉを、そして候補因子について発蛍光団を使用して）標識され得る。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補についてスクリーニングするための競合物として使用され得る。本明細書中で使用される場合、「候補の生物活性因子」もしくは「薬物候補」、または文法的等価物は、生物活性について試験されるべき任意の分子（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、ポリサッカリド、ポリヌクレオチドなど）を記載する。これらは、細胞増殖の表現型または細胞増殖の配列（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を、直接的または間接的に変更可能であり得る。他の場合において、細胞増殖のタンパク質結合および／またはタンパク質活性の変更が、スクリーニングされる。タンパク質結合またはタンパク質活性がスクリーニングされる場合、いくつかの実施形態は、その特定のタンパク質に結合することが既知の分子を取り除く。本明細書中に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、「外因性」因子として本明細書中で称される「候補因子」（これは内因性のネイティブな状態では標的タンパク質に結合しない）を含む。１つの例において、外因性因子はｃ−Ｋｉｔから抗体をさらに取り除く。
【０１９０】
候補因子は、代表的には約１００ダルトンより大きく約２，５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子であるが、多くの化学分類を包含し得る。候補因子は、タンパク質との構造的相互作用（特に水素結合および親油性結合）に必要な官能基を含み、そして代表的に、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基（例えば、少なくとも２つの化学官能基）を含む。候補因子はしばしば、１つ以上の上記官能基で置換された、環式炭素もしくはヘテロシクリル構造、および／または芳香族構造もしくは多芳香族構造を含む。候補因子はまた、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造アナログ、またはこれらの組合せを含む生体分子の中に見出される。
【０１９１】
候補因子は、合成化合物または天然の化合物のライブラリーを含む種々の広範な供給源から取得される。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含め、種々の広範な有機化合物および生体分子のランダムかつ直接的な合成についての多くの手法が、利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物中の天然化合物のライブラリーが利用可能であるか、または容易に作製される。さらに、天然でかまたは合成により作製されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的手段、物理的手段および生化学的手段を介して容易に修飾される。公知の薬理学的因子は、指向性またはランダムな化学修飾（例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化）に供されて、構造アナログを作製し得る。
【０１９２】
１例において、候補薬剤の因子は、競合的結合アッセイの使用を介して決定される。この例において、競合物はｃ−Ｋｉｔに結合することが公知の結合部分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。特定の環境の下で、結合部分が候補因子と置き換わる状態で、候補因子と結合部分との間に競合的結合が存在し得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、候補因子は標識される。候補因子もしくは競合物のいずれか、またはその両方は、結合が存在する場合に結合を可能にするのに十分な時間の間、ｃ−Ｋｉｔタンパク質に最初に添加される。最適な活性を促進する任意の温度（代表的に、４℃〜４０℃の間）で、インキュベーションが実施され得る。
【０１９４】
インキュベーション期間は、最適な活性に対して選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングを容易にするようにも最適化され得る。代表的に０．１〜１時間の間で十分である。過剰の試薬は、一般的に、除去されるかまたは洗い落とされる。次いで、第二成分が添加され、そして標識された成分の存在または不在が続けられ、結合が示される。
【０１９５】
１例において、競合物は最初に添加され、続いて候補因子が添加される。競合物の交換は、候補因子がｃ−Ｋｉｔに結合しており、従ってｃ−Ｋｉｔに結合し得、そしてｃ−Ｋｉｔの活性を潜在的に調節し得ることの指標である。この実施形態において、どちらかの成分が標識される。従って例えば、競合物が標識される場合、洗浄溶液中の標識の存在は、因子による交換を示唆する。あるいは、候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在は、交換を示す。
【０１９６】
代替的な実施形態において、候補因子が最初に添加され、そしてインキュベーションし、洗浄し、続いて競合物が添加される。競合物による結合の不在は、その候補薬剤がより高い親和性でｃ−Ｋｉｔに結合することを示し得る。従って、候補因子が標識される場合、支持体上での標識の存在は、競合物の結合の不在と関連して、候補因子がｃ−Ｋｉｔに結合し得ることを示し得る。
【０１９７】
ｃ−Ｋｉｔの結合部位を同定することは、価値があり得る。このことは、種々の方法においてなされ得る。１実施形態において、一旦、ｃ−Ｋｉｔが候補因子に結合すると同定されると、このｃ−Ｋｉｔはフラグメント化または改変され、そして結合に必要な成分を同定するため、アッセイが繰り返される。
【０１９８】
調節は、ｃ−Ｋｉｔの活性を調節し得る候補因子についてスクリーニングすることによって試験され、これは上記のように候補薬剤とｃ−Ｋｉｔとを組み合わせる工程、およびｃ−Ｋｉｔの生物学的活性における変更を決定する工程を含む。従って、この実施形態において、候補因子は、結合（しかし、これは必要でなくてもよい）するとともに、本明細書中に定義されるような生物学的活性または生化学的活性を変更するはずである。この方法は、インビトロスクリーニング方法および細胞の生存率、形態などにおける変更についての細胞のインビボスクリーニングの両方を含む。
【０１９９】
あるいは、差異的なスクリーニングが使用されて、ネイティブなｃ−Ｋｉｔに結合するが、改変されたｃ−Ｋｉｔには結合し得ない薬物候補が同定され得る。
【０２００】
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、アッセイにおいて使用され得る。例えば、全てのコントロールサンプルおよび試験サンプルは、統計学的に有意な結果を取得するため少なくとも三連で実施される。サンプルのインキュベーションは、この因子がタンパク質に結合するのに十分な時間の間である。インキュベーションの後、サンプルは洗浄されて非特異的に結合した物質が除去され、そして結合量（一般的に標識された因子の量）が決定される。例えば、放射性標識が使用される場合、サンプルはシンチレーションカウンタで計数されて、結合した化合物の量が決定され得る。
【０２０１】
種々の他の試薬がスクリーニングアッセイにおいて含まれ得る。これらとしては、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進するためおよび／または非特異的相互作用もしくはバックグラウンドの相互作用を軽減するために使用され得る試薬（例えば、塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤など）が挙げられる。また、他の場合にはアッセイの効率を向上させる試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗微生物剤など）が使用され得る。成分の混合物は、必要な結合を提供する任意の順序で添加され得る。
【０２０２】
（略号およびそれらの定義）
以下の略号および用語が、全体にわたって示された意味を有する：
【０２０３】
【化９５】
2011190284.tif 000099
【０２０４】
【化９６】
2011190284.tif 000100
【０２０５】
【化９７】
2011190284.tif 000101
。
【０２０６】
（化合物の合成）
スキーム１〜３は、本発明の化合物の一般的合成経路を記し、そして限定されることを意図しない。特定の例はこの一般的な合成の記載に続いて記載される。一般的経路およびこの後の特定の例の記載を用いて、当業者は、記載のように本発明の化合物を作製し得る。
【０２０７】
スキーム１は、一般に、式Ｉの化合物が、例えば一直線の経路を介して作製され得ることを示す。例えば、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ官能基ａ’およびｂ’を介して繋がれ得る。官能基ａ’およびｂ’を使用して、式Ｉの連結基Ｌ１を構築する。Ｌ１が不在の場合、官能基ａ’およびｂ’を使用して、単結合を介して直接的に環Ａと環Ｂとを結合する。同様に、官能基ｂ”およびｃ’を使用して、式Ｉの連結基Ｌ２を作製する。上記の工程の順序は変動され得る。すなわち、環Ａおよび環Ｂは最初に繋がれ得、続いて（Ａ−Ｌ１−Ｂの−部分としての）環Ｂに環Ｃが繋がれ得る；または環Ｂおよび環Ｃが最初に繋がれ得、続いて（Ｂ−Ｌ２−Ｃの−部分としての）環Ｂに環Ａが繋がれ得る。
【０２０８】
置換Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物の合成の任意の段階で、導入およびまたは改変され得る。
【０２０９】
【化９８】
2011190284.tif 000102
。
【０２１０】
スキーム２は、別の例を示し、ここでこの場合、環Ａは、既存の環として官能基に結合されるよりもむしろ、官能基ｂ’から合成される。これらの例において、一般にＬ１は環Ａと環Ｂとの間の直接結合であるが、必ずしもそうとは限らない。一旦、環Ａが作製されると、次いで官能基ｂ”を使用して環Ｃを結合し、これによって連結基Ｌ２を形成する（例えば、以下の「実施例１」を参照のこと）。
【０２１１】
【化９９】
2011190284.tif 000103
。
【０２１２】
スキーム３は、なお別の例を示し、ここでこの場合、例えば、官能基ｌ２’およびｌ２”を有する連結基Ｌ２が予め存在する。この例において、環Ｂは、環Ｂ上の官能基（記されない）および連結基Ｌ２上の官能基ｌ２’を使用することにより連結基Ｌ２に結合され、中間体ｂ’−Ｂ−Ｌ２−Ｃを作成する。あるいは、環Ｂは、官能基ｌ２”を使用することにより連結基Ｌ２上に合成され、中間体ｂ’−Ｂ−Ｌ２−Ｃを作成する。いずれの方法であっても、次いで官能基ｂ’を使用して、例えば、記されるように環Ａを環Ｂに合成するかまたは連結させる。
【０２１３】
【化１００】
2011190284.tif 000104
。
【０２１４】
当業者は、スキーム１〜３と関係する記載が一般的なものであると認識する；以下に提供するのは、スキーム１〜３および式Ｉに従う化合物を作製するために使用される例示的な化学である。当業者はまた、本発明の化合物を作製するために使用され得る、工程と化学との他の組合せが存在することを理解する。
【実施例】
【０２１５】
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をより完全に記載すること、ならびに本発明の種々の局面を実施することが企図される最良の形態を記載するのに、役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するのにはいかようにも役立たず、むしろ例示的な目的のために提供されることが、理解される。本明細書中に引用されるあらゆる参考文献は、それらの全体が参考として援用される。一般的に、以下に示された各々の実施例は、上記で概説されたように、多段階合成を記載するが、必ずしもそうとはは限らない。
【０２１６】
（実施例１）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−フェニル］オキシ｝アセトアミド  ４の合成）
【０２１７】
【化１０１】
2011190284.tif 000105
（３−アミノフェノキシ酢酸  ２）３−ニトロフェノキシ酢酸  １（２１．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（６００ｍＬ）を、２Ｌ加圧容器に加えた。この得られた溶液を、Ｎ２で５分間パージした。この溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を加え、そして容器を３時間５０ｐｓｉでＰａｒｒヒドロジェネーター上に置いた。Ｐａｒｒ装置から取り出した後、この反応混合物は色が灰白色であり、このことは生成物の沈殿を示す。ＤＭＦ（４００ｍＬ）を添加し、そして沈殿した生成物が溶媒相に溶解したことが明らかであるまで撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除き、そして濾液を高減圧下で濃縮して、暗褐色固形物（１４ｇ、７６％）を得た。
【０２１８】
【数１】
2011190284.tif 000106
（３−テトラゾール−１−イルフェノキシ酢酸  ３）２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノフェノキシ酢酸  ２（１０．３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を加えた。トリエチルオルトホルメート（３３ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてアジ化ナトリウム（５．００ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）および酢酸（５６ｍＬ、９８６ｍｍｏｌ、１６当量）を添加した。この粘性混合物を油浴中で撹拌しながら２時間８０℃で加熱した。加熱によって、この混合物は均一になった。この反応混合物を油浴から取り出し、そして５００ｍＬ三角フラスコに移した。このフラスコを氷浴中で０℃に冷却し、０℃になったところでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）を加えた。別のフラスコ中で、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５ｇ）の溶液を調製した。このＮａＮＯ２溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。激しい発泡が明らかであった。添加が完了したら、フラスコ中に灰白色の沈殿が形成された。この懸濁物を濾過して、明灰白色固形物（８．３１ｇ、６１％）を得た。
【０２１９】
【数２】
2011190284.tif 000107
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−フェニル］オキシ｝−アセトアミド  ４）３−テトラゾール−１−イルフェノキシ酢酸  ３（２００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。このフラスコに１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（３００μＬ、２．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌させておいた。このフラスコを５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリド（３５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、そして得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして連続してＨ２Ｏ（５０ｍＬで１回）、１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、ならびに飽和（ｓａｔ’ｄ）ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬで１回）で洗浄した。この水相を合わせ、そして酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固形物（１６５ｍｇ、４６％）を得た。これは、さらなる精製を必要としなかった。
【０２２０】
【数３】
2011190284.tif 000108
。
【０２２１】
（実施例２）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド  ８の合成）
【０２２２】
【化１０２】
2011190284.tif 000109
（（３−アジドフェノキシ）−酢酸  ５）３−アミノフェノキシ酢酸  ２（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。このフラスコに、酢酸（５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、０℃になったところでＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２溶液（０．９０８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０秒間にわたって添加した。この混合物を５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮ３溶液（０．８５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、この反応混合物にゆっくりと添加した。この際この混合物は、泡立った。この反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、そしてさらに１時間室温で撹拌した。明褐色の固形物が溶液から析出した。この懸濁物を濾過し、そして冷Ｈ２Ｏで洗浄して、明褐色の固形物（１．４８ｇ）を得た。乾燥により、より多くの沈殿物が濾液中に形成された。この沈殿物を再度濾過して、より多くの生成物（０．１７ｇ）を生じた。総収量：１．６５ｇ、７１％。
【０２２３】
【数４】
2011190284.tif 000110
。
【０２２４】
（［３−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  ６）（３−アジドフェノキシ）−酢酸  ５（５２７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチルシリルアセチレン（１０ｍＬ）および撹拌子を、１５ｍＬ密封チューブに加えた。このチューブを密封し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして固形物をエチルエーテルで洗浄して、暗灰白色の固形物（４８３ｍｇ、６１％）を得た。
【０２２５】
【数５】
2011190284.tif 000111
。
【０２２６】
（Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−［３−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェノキシ］−アセトアミド  ７）［３−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  ６（４８３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、２５ｍＬの回収フラスコに加えた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、およびＮ−メチルモルホリン（５０３μＬ、４．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を３０分間室温で撹拌した。５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（６４９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして連続して、１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で、洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、灰色がかった固形物を生じた。この固形物を熱メタノール中で再結晶させて、明灰白色の固形物を生じた。これは、ＬＣ／ＭＳにより、生成物および対応する脱シリル化された物質（２００ｍｇ）の混合物であった。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程へと持って行った。ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＭＳＤ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋１。
【０２２７】
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド  ８）Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［３−（４−トリメチルシラニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−フェノキシ］−アセトアミド  ７およびＮ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−アセトアミド  ８（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物ならびに撹拌子を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２日間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮して、オフホワイトの固形物（１８２ｍｇ、６からの２回の工程にわたって２８％）を生じた。
【０２２８】
【数６】
2011190284.tif 000112
。
【０２２９】
（実施例３）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ヒドラジンカルボキサミド１３の合成）
【０２３０】
【化１０３】
2011190284.tif 000113
（１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール  １０）３−ニトロアニリン  ８（１０．００ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、２５０ｍＬ回収フラスコに加えた。トリエチルオルトホルメート（３８．５ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、続いてアジ化ナトリウム（５．８８ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）および酢酸（６６．０ｍＬ、１．１６ｍｏｌ、１６当量）を加えた。粘性混合物を、油浴中で８０℃に加熱した。加熱により、この混合物は凝固した。追加の酢酸（７０ｍＬ）を加え、そして生じた懸濁物をスパチュラでかき混ぜた。この反応混合物は、２時間加熱する間に、均一になった。この反応混合物を油浴から取り出し、そして５００ｍＬ三角フラスコに移した。このフラスコを氷浴中で０℃に冷やし、０℃になったところでＨ２Ｏ（７０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。別のフラスコ中に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．５ｇ）溶液を調製した。このＮａＮＯ２溶液を、反応混合物にゆっくりと加えた。激しい発泡が明らかであった。添加が完了したら、フラスコ中に明黄色の沈殿を形成した。この懸濁物を濾過して、明黄色の固形物（１０．４ｇ、７５％）を生じた。
【０２３１】
【数７】
2011190284.tif 000114
。
【０２３２】
（１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾール  １１）１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール  １０（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（５００ｍＬ）を２Ｌ加圧容器に加えた。得られた溶液をＮ２で５分間パージした。この溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、そしてこの容器をＰａｒｒヒドロゲネーター上に５０ｐｓｉで３時間置いた。濾過によりＰｄ／Ｃを取り除き、そして濾液を濃縮して明灰白色の固形物（７．６６ｇ、９１％）を得た。
【０２３３】
【数８】
2011190284.tif 000115
。
【０２３４】
（（３−テトラゾール−１−イル−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド  １２）１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾール  １１（１．６０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。このフラスコに、濃ＨＣｌ（２３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を添加した。得られた懸濁物を、−２０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６８５ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を調製し、そして−２０℃の温度を維持しながら反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（１７ｍＬ）中のＳｎＣｌ２ジヒドレート（８．９６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を調製し、そして−２０℃に冷却した。この溶液を反応混合物に速やかに加え、そしてこの反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物中に明灰白色沈殿が形成された。この混合物を濾過して、明灰白色の固形物（１．４８ｇ、７０％）を得た。
【０２３５】
【数９】
2011190284.tif 000116
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ヒドラジンカルボキサミド  １３）１−クロロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチルベンゼン（６２７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）を、５０ｍＬ回収フラスコに加えた。この溶液を氷浴中で０℃に冷却した。別のフラスコに、アセトニトリル（６ｍＬ）中の（３−テトラゾール−１−イル−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド  １２（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を調製した。ヒドラジンの溶解性を助長するため、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加した。この溶液を１分間かけて反応フラスコに加えた。この反応混合物は、添加の際に均一であった。室温に温めながら１時間の撹拌後、沈殿が形成された。この反応混合物を濾過し、そして固形物をアセトニトリルで洗浄して、白色の固形物（５５２ｍｇ、４９％）を得た。さらなる精製は必要でなかった。
【０２３６】
【数１０】
2011190284.tif 000117
。
【０２３７】
（実施例４）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−フェニル］オキシ｝アセトアミド  １５の合成）
【０２３８】
【化１０４】
2011190284.tif 000118
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−フェニル］オキシ｝アセトアミド  １５）２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾール  １１（７１０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、３当量）ならびにＤＭＦ（１０ｍＬ）を、５０ｍＬ回収フラスコに加えた。触媒量のヨウ化カリウムを添加した。この反応混合物を、一晩７０℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして連続的に、１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮して黄褐色の固形物を生じた。この固形物をメタノールおよびアセトニトリル（１０：１）中で再結晶させて、白色固形物（６３ｍｇ）を得た。その母液から次の収得物（９１ｍｇ）を単離した。総収量：１５４ｍｇ、２６％。
【０２３９】
【数１１】
2011190284.tif 000119
。
【０２４０】
（実施例５）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド  １７の合成）
【０２４１】
【化１０５】
2011190284.tif 000120
（［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  １６）３−アミノフェノキシ酢酸  ２（３０８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。トリエチルオルトアセテート（０．７５ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、続いてアジ化ナトリウム（１５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２５当量）および酢酸（１．７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ、１６当量）を加えた。この粘性混合物を、２時間撹拌しながら油浴中で８０℃に加熱した。加熱により、この混合物は均一になった。この反応混合物を油浴から取り出し、そして氷浴中で０℃に冷やし、０℃になったところでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。別のフラスコに、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１ｇ）の溶液を調製した。このＮａＮＯ２溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。激しい発泡が明らかであった。添加が完了したら、フラスコ中に灰白色の沈殿が形成された。この懸濁物を濾過して、明灰白色の固形物（４２４ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＭＳＤ）ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋１。
【０２４２】
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド  １７）［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  １６（４２４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。このフラスコに、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（５２１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応フラスコに、ＤＭＦ（１２ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（６１１μＬ、５．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌させておいた。このフラスコに、５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリド（７０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌させておいた。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして連続してＨ２Ｏ（５０ｍＬで１回）、１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬで１回）で洗浄した。水相を合わせ、そして酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。この合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固形物（４０ｍｇ、５％）を得た。
【０２４３】
【数１２】
2011190284.tif 000121
。
【０２４４】
（実施例６）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛［３−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］チオ｝アセトアミド  ２０の合成）
【０２４５】
【化１０６】
2011190284.tif 000122
（３−テトラゾール−１−イル−ベンゼンチオール  １９）３−アミノベンゼンチオール  １８（３．５３７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。トリエチルオルトホルメート（１５ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、続いてアジ化ナトリウム（２．３０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）および酢酸（２５．９ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ、１６当量）を加えた。粘性混合物を、油浴中で８０℃に加熱した。２時間の加熱の間に、この反応混合物は均一になった。この反応混合物を油浴から取り出し、５００ｍＬ三角フラスコに移した。このフラスコを氷浴中で０℃に冷やし、０℃になったところでＨ２Ｏ（７０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。別のフラスコに、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１ｇ）の溶液を調製した。このＮａＮＯ２溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。激しい発泡が明らかであった。添加が完了したら、フラスコ中に褐色沈殿が形成された。この懸濁物を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄して、明黄褐色の固形物（５．００ｇ、９９％）を得た。
【０２４６】
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−｛［３−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］チオ｝アセトアミド  ２０）３−テトラゾール−１−イル−ベンゼンチオール  １９（２２８ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。この溶液を、１５分間６０℃で撹拌し、次いで室温に冷ました。この反応フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３．５当量）、および触媒量のＫＩを添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして連続して１０％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮して固形物を得、これを最初にカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜１％のＣＨ３ＯＨ）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物（２０ｍｇ、７．５％）を生じた。ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００
ＭＳＤ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋１。
【０２４７】
（実施例７）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（４−アリール−フェニル−オキシ］アセトアミド  ２３についての一般的な手順）
【０２４８】
【化１０７】
2011190284.tif 000123
（２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド  ２１）クロロアセチルクロリド（２．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷却し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロ−ベンゾトリフルオリド（４．８８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（３．５６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を滴下した。次いで、この反応を１．５時間０℃で撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ロータリーエバポレーションを介した濃縮により、黄色固形物としてアセトアミド  ２１（５．７２ｇ、収率８４．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ，Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ、１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４９】
（２−（４−ブロモ−フェノキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アセトアミド  ２２）４−ブロモフェノール（１．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトアミド  ２１（２．７９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ヨウ化カリウム（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびアセトニトリル（３５．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。次いで、この反応混合物を２時間激しく撹拌して還流した（ｒｅｌｕｘｅｄ）。次いで、熱い反応物を濾過して、不溶性の炭酸カリウムを取り除いた。この濾液を濃縮して、明褐色の固形物として、３．８ｇの粗製ブロモ−フェノキシ−アセトアミド  ２２を生じた。次いで、固形物を１０ｍＬの冷アセトニトリルで粉砕し、濾過し、そして５ｍＬの冷アセトニトリルでリンスして、純粋なブロモ−フェノキシ−アセトアミド  ２２（１．８５ｇ、収率４５％）を得た。注記：母液中には豊富な量の粗生成物が依然として存在した。
【０２５０】
【数１３】
2011190284.tif 000124
（ビフェニル−フェノキシ−アセトアミド  ２３）ブロモ−フェノキシ−アセトアミド
２２（４０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、適切なボロン酸（１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を、密封チューブに加えた。次いで、この混合物を、Ｎ２流中でおよそ１分間、発泡により脱気し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、このチューブを密封し、そして１．５〜３時間、またはこの反応が完了するまで、９０℃に加熱した。完了したら、この反応を室温に冷まし、そして濾過した。濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを用いて抽出した。次いで、有機相を１０％  ＬｉＣｌで３回洗浄してＤＭＦを取り除き、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。多くの場合に関して、濃縮は固形物を生じ、この固形物をエーテルを用いた粉砕を介して精製し得る。次いで、粉砕を介しては精製され得ない化合物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製した。
【０２５１】
上記の手順は、  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（４−ピリミジン−５−イルフェニル）オキシ］アセトアミドを作製するために使用した：
【０２５２】
【数１４】
2011190284.tif 000125
。
【０２５３】
（実施例８）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシアセトアミド  ２５の合成｝
【０２５４】
【化１０８】
2011190284.tif 000126
【０２５５】
【化１０９】
2011190284.tif 000127
（（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−酢酸  ２４）（３−アミノ−フェノキシ）−酢酸  ２（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（５．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート（２０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびｓｙｍ−ジホルミルヒドラジン（９６．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、丸底フラスコに加えた。この混合物を一晩還流した。ＲＴに冷ましたところ、この反応混合物は、二層に分離し、生成物は下側の褐色のオイル層中に、そしてトルエンは清澄な上側の層中にあった。このトルエン層を取り除き；水を褐色オイルに加え、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、次いでエーテルで粉砕して、橙色固形物として、（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−酢酸  ２４（６５．０ｍｇ、収率３０％）を得た。
【０２５６】
【数１５】
2011190284.tif 000128
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝アセトアミド  ２５）トリアゾール  ２４（４３．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２９．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、丸底フラスコに加えた。この反応物を３０分間ＲＴで撹拌し、その後、５−アミノ−２−クロロ−ベンゾトリフルオリド（７８．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そしてＲＴで一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、１０％  ＬｉＣｌで洗浄してＤＭＦを取り除き、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーションにより濃縮した。エーテルで粉砕して、わずか純度８０％でトリアゾール  ２５を生じた。次いで、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、白色固形物として純粋なトリアゾール  ２５（２１ｍｇ、収率３０％）を生じた。
【０２５７】
【数１６】
2011190284.tif 000129
。
【０２５８】
（実施例９）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ウレア  ２８の合成）
【０２５９】
【化１１０】
2011190284.tif 000130
（１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−ニトロ−ベンジル）−ウレア  ２６）４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネート（４４３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル（３．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷まし、その後、３−ニトロベンジルアミンＨＣｌ（３７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を滴下した。次いで、この反応物を徐々にＲＴまで温めておき、次いでさらに２時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して、アセトニトリルを取り除いた。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、そして混合物を抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させそして濃縮して、オイルを生じた。ＲＴに静置したところ、このオイルは再結晶し、ウレア  ２６（７２８ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０２６０】
【数１７】
2011190284.tif 000131
（１−（３−アミノ−ベンジル）−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア  ２７）ウレア２６（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１５ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。次いで、このフラスコにＮ２を流し、その後１０％  Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、５％重量）を加えた。この反応物をＨ２雰囲気下に置き、そして２時間ＲＴで撹拌させておき、その後セライトで濾過し、そしてメタノールでリンスした。ロータリーエバポレーションを介して濃縮し、続けてシリカゲルおよび１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーを介して濃縮し、白色固形物として純粋なウレア  ２７（４１５ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０２６１】
【数１８】
2011190284.tif 000132
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ウレア  ２８）ウレア  ２７（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルオルトホルメート（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、６．４当量）、アジ化ナトリウム（２５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２５当量）、および酢酸（０．２６ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ、１６．０当量）を、丸底フラスコに加えた。この反応混合物を、１分間ＲＴで撹拌し、その後１時間７５℃に加熱した。この反応物をＲＴに冷まし、そして水（０．２ｍＬ）、６Ｎ  ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）、および２５％  ＮａＮＯ２水溶液（０．０６４ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ロータリーエバポレーションにより濃縮し、続けて６０：４０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濃縮し、黄色固形物としてウレア  ２８（７．５ｍｇ、収率６％）を得た。
【０２６２】
【数１９】
2011190284.tif 000133
（実施例１０）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛３−（１Ｈ）−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝プロパンアミド  ３２の合成）
【０２６３】
【化１１１】
2011190284.tif 000134
（３−テトラゾール−１−イル−フェノール  ２９）トリエチルオルトホルメート（２４．４ｍｌ、１４６．５ｍｍｏｌ、３．２当量）中の３−アミノフェノール（５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を収容した、磁気撹拌子を備えた２００ｍｌ丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（３．７３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）および酢酸（４１．９５ｍｌ、７３２．８ｍｍｏｌ、１６．０当量）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１．５時間８０℃に加熱した。加熱後、この混合物は青銅色かつ均一であった。この混合物を室温に冷ました。水（３０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を氷浴で冷やしながら、２５％  ＮａＮＯ２水溶液（６ｍＬ）を徐々に加えた。濾過および水での洗浄により、白色固形物の３−テトラゾール−１−イル−フェノール  ２９（５．３ｇ、収率７２％）を得た。
【０２６４】
【数２０】
2011190284.tif 000135
（２−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−プロピオン酸メエチルエステル  ３０）無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−テトラゾール−１−イル−フェノール  ２９（０．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびヨウ化カリウム（２５ｍｇ、触媒量）を収容した、磁気撹拌子を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、メチル２−ブロモプロピオネート（４４８μＬ、４．０２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌させておいた。この反応混合物を１０倍量のＥｔＯＡｃで希釈し、続けて水で２回、１０％  ＬｉＣｌで５回、そしてブラインで２回、洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させそして濃縮して、オイル（７２３ｍｇ）を生じた。カラムクロマトグラフィー（３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、固形物２−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル  ３０（３２６ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０２６５】
【数２１】
2011190284.tif 000136
（２−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−プロピオン酸  ３１）磁気撹拌子を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、２−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル  ３０（３２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２Ｎ  ＬｉＯＨ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、および１，４−ジオキサン（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで、この反応混合物を、３時間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝３．５に調整）で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで３回（各々２５ｍＬ）抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮しそして高減圧下で乾燥させて、２−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−プロピオン酸  ３１（２３０．３ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０２６６】
【数２２】
2011190284.tif 000137
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛３−（１Ｈ）−テトラゾール−１−イル）フェニル］オキシ｝プロパンアミド  ３２）無水ＤＭＦ（３μＬ）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２３０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（１４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＥＡ（５２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を収容した、磁気撹拌子を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、５−アミノ−２クロロベンゾトリフルオリド（２１４．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で一晩撹拌させておいた。この反応混合物を濃縮し、そして１０倍量のＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、この溶液を１０％  ＬｉＯＨで２回、そしてブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。固形物をＭｅＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により、白色固形物として３２（１１４．８ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０２６７】
【数２３】
2011190284.tif 000138
（実施例１１）
【０２６８】
【化１１２】
2011190284.tif 000139
（１−（３−ブロモ−ベンジル）−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア  ３３）。４−クロロ−（３−トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネート（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡＣＮ（１２ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷やし、その後ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）およびアセトニトリル（６．０ｍＬ）中の、３−ブロモベンジルアミンＨＣｌ（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を滴下した。次いで、この反応物をＲＴに温めそして３時間撹拌し、その後ロータリーエバポレーションにより濃縮した。２５ｍＬの水を添加すると、ウレア  ３３の沈殿物を生じ、次いでこれを濾過し、水でリンスし、そして減圧下で乾燥させて、白色固形物としてウレア  ３３（３．６ｇ、収率９７．８％）を得た。
【０２６９】
【数２４】
2011190284.tif 000140
（ビフェニルウレア  ３４）ブロモウレア  ３３（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＥ（５．０ｍＬ）またはＤＭＦ（５．０ｍＬ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）またはＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、密封チューブに加えた。次いで、この混合物をＮ２流の中で発泡によりおよそ１分間脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで、このチューブを密封し、そして一晩または反応が完了するまで、９０℃に加熱した。この反応物をＲＴに冷まし、濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスした。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７０】
【化１１３】
2011190284.tif 000141
（１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−キノキサリン−６−イル−ベンジル）ウレア  ３４ａ）
【０２７１】
【数２５】
2011190284.tif 000142
。
【０２７２】
（実施例１２）
【０２７３】
【化１１４】
2011190284.tif 000143
（ボロン酸  ３６）適切に置換したイソシアネート（１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡＣＮ（２４ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷やし、その後、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のベンジルボロン酸  ３５（１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、滴下した。次いで、この反応物をＲＴに温めて１．５時間撹拌し、その後ロータリーエバポレーションにより濃縮した。次いで、このオイルをＥｔＯＡｃおよび水に加え、そして分配した。有機層を１０％  ＬｉＣｌで２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させそして濃縮して、比較的純粋なボロン酸  ３６を得た。水での溶解後のそれほど純粋でないボロン酸を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７４】
（ウレア  ３７）ボロン酸  ３６（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、適切なハライド（０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＥ（５．０ｍＬ）またはＤＭＦ（５．０ｍＬ）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）またはＥｔ３Ｎ（０．１４０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、密封チューブに加えた。次いで、この混合物をＮ２流中で発泡により１分間脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで、このチューブを密封し、そして一晩または反応が完了するまで９０℃に加熱した。この反応物をＲＴに冷まし、濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスした。合わせたＥｔＯＡｃを、次いで水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後カラム精製した。
【０２７５】
（３−アミノ−６−｛３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−ピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド  ３７ａ）
【０２７６】
【数２６】
2011190284.tif 000144
。
【０２７７】
（実施例１３）
【０２７８】
【化１１５】
2011190284.tif 000145
（３−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド  ３８）３−アミノベンズアミド（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（９．１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、１６．０当量）、トリエチルオルトホルメート（５．４ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、３．２当量）、およびアジ化ナトリウム（０．８１２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、丸底フラスコに加えた。次いで、この反応混合物を、全ての固形物が溶解するまで８０℃に加熱した。この反応をさらに２時間８０℃で撹拌し、その後ＲＴに冷ました。水（６．０ｍＬ）を加え、続いて６Ｎ  ＨＣｌ（５．３ｍＬ）を添加し、次いで２５％  ＮａＮＯ２（２．１ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、そして水でリンスして、純粋なテトラゾール  ３８（１．５ｇ、収率８０％）を得た。
【０２７９】
【数２７】
2011190284.tif 000146
（１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−テトラゾール−１−イル−ベンゾイル）−ウレア  ３９）テトラゾール  ３８（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。このフラスコを０℃に冷却し、その後水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、この反応物をＲＴに温め、そしてさらに１５分間撹拌し、その後０℃に下げ戻し、そして４−クロロ−３−トリフルオロメチルイソシアネート（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応物を再びＲＴに温め、そして１５分間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。得られた固形物をアセトニトリルで粉砕し、濾過し、冷アセトニトリルでリンスし、そして減圧下で乾燥させて、純粋なウレア  ７（２３０ｍｇ、収率５６．１％）を得た。
【０２８０】
【数２８】
2011190284.tif 000147
。
【０２８１】
（実施例１４）
【０２８２】
【化１１６】
2011190284.tif 000148
（Ｎ−ブロモフェニル−Ｎ−メチルヒドラジン  ４１）３−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロライド  ４０（２．００ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）および撹拌子を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１７．９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を１分間かけて滴下した。この反応物を室温に温めながら３０分間撹拌した。このフラスコを再び０℃に冷却し、そしてＣＨ３Ｉ（５５７μＬ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応物を９０分間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄橙色オイルのＮ−ブロモフェニル−Ｎ−メチルヒドラジン  ４１を生じた（７５９ｍｇ、４２％）。これについてのＬＣ／ＭＳトレースおよびＴＬＣは、さらなる精製なしにこの後の反応で使用するのに十分であった。
【０２８３】
【数２９】
2011190284.tif 000149
（ブロモフェニルアミノウレア  ４２）４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（７５９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）を、５０ｍＬ回収フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷やした。ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のＮ−ブロモフェニル−Ｎ−メチルヒドラジン  ４１（７５９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（５２９μＬ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、別のフラスコに調製した。この溶液にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加して、ヒドラジン付加物の溶解を助けた。この溶液を、シリンジを介して反応フラスコに滴下した。１時間の撹拌の後、ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。この反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。併せた水相をＥｔＯＡｃ（３０ＭＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮して、黄色がかったオイルを生じ、これを後に結晶化した（２５１ｍｇ、１６％）。この粗物質を、さらなる精製なしに使用した。
【０２８４】
（ピリジルフェニルアミノウレア  ４３）４２  （２５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ピリミジンボロン酸（７４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４３ｍｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（１６６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を１５ｍＬ加圧容器に加えた。この容器を密封し、そして９０℃で一晩加熱すると、その際この反応混合物が暗赤色から黒色に変わった。この反応混合物を冷やし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮して、黒色オイルを生じた。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、白色粉末（３２ｍｇ、１０％）を得た。
【０２８５】
【数３０】
2011190284.tif 000150
。
【０２８６】
（実施例１５）
【０２８７】
【化１１７】
2011190284.tif 000151
（カルバメート）トリホスゲン（０．６当量）および撹拌子を回収フラスコに加えた。ＣＨＣｌ３を添加し、そしてこの溶液を−１０℃に冷却した。別のフラスコに、ＣＨＣｌ３中のアリールアミンまたはヘテロアリールアミン（１．０当量）の溶液を調製し、そしてこの反応フラスコにシリンジを介して添加した。この反応混合物を５分間撹拌した。触媒量のＤＭＡＰを加えた。適切に置換したテトラゾール−１−イルベンジルアルコール（１．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物は混濁した。３０分間の撹拌後、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。この反応物を濃縮し、そして予備的なＨＰＬＣを介して精製して、粉末を得た。
【０２８８】
【化１１８】
2011190284.tif 000152
【０２８９】
【数３１】
2011190284.tif 000153
。
【０２９０】
（実施例１６）
【０２９１】
【化１１９】
2011190284.tif 000154
（３−（３−ピリジル）−ベンジルアルコール  ４６）３−（３−ピリジル）−安息香酸  ４５（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。得られた懸濁物を撹拌する。ＢＨ３（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を一晩還流した。不完全な還元がＬＣ／ＭＳにより観察された。さらなるＢＨ３（１０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をさらに６時間還流した。ＬＣ／ＭＳは、安息香酸の完全な還元を示す。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、連続して水、ＨＣｌ、ブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、清澄なオイルを生じた。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、白色固形物（９９５ｍｇ、５３％）を得た。
【０２９２】
（カルバメート  ４７）ＣＨ３ＣＮおよびアリールイソシアネート（１．０当量）を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷やし、これにシリンジを介して、ＣＨ３ＣＮ中の３−（３−ピリジル）−ベンジルアルコール  ４６（１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０当量）の溶液を加えた。この反応物を室温に温めながら１．５時間撹拌した。薄色の沈殿物が反応進行の間に形成された。この反応混合物を濃縮し、そして少量のＣＨ３ＯＨ中に入れた。この懸濁物を超音波処理すると、この時、細かい白色微粉末が生じる。この固形物を濾過して、白色粉末として純粋な生成物４７を生じた。
【０２９３】
（実施例１７）
【０２９４】
【化１２０】
2011190284.tif 000155
（４−（５−ピリミジニル）−ベンジルアルコール  ４９）４−（５−ピリミジニル）−ベンズアルデヒド  ４８（１．０１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。得られた懸濁物を撹拌し、これに、ＮａＢＨ４（３１１ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。ＮａＢＨ４を添加したところ、この反応物は均一になった。室温で２時間撹拌後、ＬＣ／ＭＳによればこの反応は完了した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、これを、連続して水およびブラインで洗浄した。水相を合わせ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の微粉末（５２３ｍｇ、５１％）を生じた。この微粉末を、さらなる精製なしに続く反応に使用した。
【０２９５】
（カルバメート  ５０）ＣＨ３ＣＮおよびアリールイソシアネート（１．０当量）を２５ｍＬ回収フラスコに加えた。この溶液を０℃に冷やし、この時、ＣＨ３ＣＮ中の４−（５−ピリミジニル）−ベンジルアルコール  ４９（１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．０当量）の溶液をシリンジを介して添加した。この反応物を、室温に温めながら１．５時間撹拌した。この反応の進行の間、薄色の沈殿物が形成された。この反応混合物を濃縮し、そして少量のＣＨ３ＯＨ中に入れた。この懸濁物を超音波処理し、この時、白色微粉末が生じた。この固形物を濾過して、白色粉末として純粋な生成物５０を得た。
【０２９６】
（実施例１８）
【０２９７】
【化１２１】
2011190284.tif 000156
（４−（２−ヒドロキシテトラゾール−１−イル）−１−ベンジルオキシベンゼン  ５２）ＴＨＦ（２０ｍＬ）および撹拌子を１００ｍＬ回収フラスコに加えた。このフラスコを０℃に冷却し、すぐに、ＡｌＣｌ３（７５１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、すぐにＮａＮ３（１．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および４−ベンジルオキシ−フェニルイソシアネート  ５１（１．１５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、そして合わせた水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固形物（５１５ｍｇ、３７％）を得た。これを、さらなる精製なしに、続く反応に使用した。
【０２９８】
（４−（２−ヒドロキシテトラゾール−１−イル）−フェノール  ５３）４−（２−ヒドロキシテトラゾール−１−イル）−１−ベンジルオキシベンゼン  ５２（５１５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）を、１００ｍＬ回収フラスコに加えた。この溶液をＮ２でパージし、これに、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。このフラスコを密封し、Ｈ２を満たしたバルーンを取り付けた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をセライトのパッドに通して濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固形物（３００ｍｇ、９３％）を得た。この固形物を、さらなる精製なしに、引き続く反応に使用した。
【０２９９】
（アミド  ５５）フェノール  ５３（１５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、クロロアセトアミド  ５４（２２９ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を、２５ｍＬ回収フラスコに加えた。触媒作用量のＫＩを添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、これについてのＬＣ／ＭＳ分析は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を濾過して過剰なＫ２ＣＯ３を取り除き、次いで濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、白色粉末（１５  ｍｇ、４％）を得た。
【０３００】
【数３２】
2011190284.tif 000157
。
【０３０１】
（アッセイ）
固定したミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−３３Ｐ  ＡＴＰの取り込みの測定により、キナーゼアッセイを実施した。Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ）中の２０μｇ／ｍｌのＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−１８９１）をウェルあたり６０μｌ、２４時間４℃でインキュベーションすることにより、高結合性の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）をＭＢＰでコーティングした。プレートを１００μｌのＰＢＳで３回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．６、１５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で総量３４μｌで実行した。化合物の希釈をＤＭＳＯ中で実施し、そしてＤＭＳＯ終濃度１％までアッセイウェルに添加した。各々のデータ点を二連で測定し、そして各々の化合物の決定のため少なくとも２つの二連アッセイを実施した。酵素を、例えば終濃度１０ｎＭまたは２０ｎＭまで添加した。未標識ＡＴＰおよびγ−３３Ｐ  ＡＴＰの混合物を添加して反応を開始した（代表的には、ウェルあたり２×１０６ｃｐｍのγ−３３Ｐ  ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および１０μＭまたは３０μＭのいずれかの未標識ＡＴＰ）。この反応を、振盪しながら室温で１時間実施した。プレートをＴＢＳで７回洗浄し、続いてウェルあたり５０μｌのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターを使用して読み取った。このことは、単なる１つの例示的なアッセイである：当業者に公知なように、種々の形式が可能である。
【０３０２】
上記のアッセイ手順を使用して、阻害に対するＩＣ５０および／または阻害定数Ｋｉを決定し得る。このＩＣ５０は、アッセイ条件下で酵素活性を５０％軽減するの必要な化合物濃度として定義される。例示的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてさらなる例として、約１００ｎＭ未満、そしてなおさらなる例として、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物についてのＫｉは、３つの前提に基づきＩＣ５０から決定され得る。第一に、１つの化合物分子のみが酵素に結合し、そして協同性がない。第二に、活性な酵素の濃度および試験される化合物の濃度が既知である（すなわち、調製物において、有意な量の不純物も不活性形態も存在しない）。第三に、酵素−インヒビター複合体の酵素学的速度がゼロである。この速度（すなわち、化合物濃度）データは、以下の式（１）に当てはめられる；ここで、Ｖは観察された速度であり、Ｖｍａｘは遊離酵素の速度であり、Ｉ０はインヒビター濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、そしてＫ０は酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
【０３０３】
【化１２２】
2011190284.tif 000158
。
【０３０４】
（キナーゼ特異的アッセイ）
キナーゼ活性および化合物の阻害は、以下に記載される３つのアッセイ様式のうち１つ以上を使用して調べられる。各々のアッセイについてのＡＴＰ濃度は、各々別個のキナーゼについて、ほぼＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数（ＫＭ）に近くなるように選択される。用量応答実験を、３８４ウェルプレートの様式で１０個の異なるインヒビター濃度で実施する。これらのデータを以下の４パラメーターの式（２）に当てはめる；ここで、Ｙは観察されたシグナルであり、Ｘはインヒビター濃度であり、Ｍｉｎは酵素の非存在下（０％の酵素活性）でのバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘはインヒビター非存在下（１００％の酵素活性）でのシグナルであり、ＩＣ５０は５０％酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そしてＨは協同作用を測定するための経験的なＨｉｌｌの傾きを示す。代表的に、Ｈは１に近い。
【０３０５】
【化１２３】
2011190284.tif 000159
。
【０３０６】
（ｃ−Ｋｉｔアッセイ）
ｃ−Ｋｉｔの生化学的反応を、上記のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）技術を使用して評価した。試験化合物、ＡＴＰ、ビオチン化ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）およびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、３８４ウェルの結合が中間の白色マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）において容量２０μＬで併せた。反応混合物を周囲温度で１時間インキュベーションした。７５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡおよび０．０３％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１５〜３０ｍｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁物を１０μＬ添加することにより反応をクエンチした。周囲温度で１６時間のインキュベーション後、プレートを、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。
【０３０７】
（構造−活性の相関）
表３は、選択された本発明の化合物についての構造−活性の相関データを示す。阻害は、以下のキーを用いてＩＣ５０として示される：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭを超えるが５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭを超えるが５０００ｎＭ未満のＩＣ５０、およびＤ＝５，０００ｎＭ以上のＩＣ５０。
【０３０８】
【化１２４】
2011190284.tif 000160
【０３０９】
【化１２５】
2011190284.tif 000161
【０３１０】
【化１２６】
2011190284.tif 000162
【０３１１】
【化１２７】
2011190284.tif 000163
【０３１２】
【化１２８】
2011190284.tif 000164
【０３１３】
【化１２９】
2011190284.tif 000165
【０３１４】
【化１３０】
2011190284.tif 000166
【０３１５】
【化１３１】
2011190284.tif 000167
【０３１６】
【化１３２】
2011190284.tif 000168
【０３１７】
【化１３３】
2011190284.tif 000169
【０３１８】
【化１３４】
2011190284.tif 000170
【０３１９】
【化１３５】
2011190284.tif 000171
【０３２０】
【化１３６】
2011190284.tif 000172
。
【外国語明細書】
2011190284000001.pdf