(57)【要約】【課題】        （２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムの保存安定性が向上した医療用固形製剤を提供すること。【解決手段】本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムにステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、タルクなどの安定化剤を配合してなる医療用固形製剤に関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分とし、油類を安定化剤として含有する医療用固形製剤。
【請求項２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムが結晶質である請求項１記載の医療用固形製剤。
【請求項３】
油類がステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール類及び安息香酸エステル類から選択されたものである請求項１又は２記載の医療用固形製剤。
【請求項４】
油類がステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクから選択されたものである請求項１又は２記載の医療用固形製剤。
【請求項５】
油類がステアリン酸である請求項１又は２記載の医療用固形製剤。
【請求項６】
油類を固形製剤の２〜３５％含有する請求項１〜５記載の医療用固形製剤。
【請求項７】
油類を固形製剤の５〜２５％含有する請求項１〜５記載の医療用固形製剤。
【請求項８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物をアルコール類を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤。
【請求項９】
アルコール類がエタノールまたはイソプロピルアルコールである請求項８記載の医療用固形製剤。
【請求項１０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を水を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤。
【請求項１１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を乾式造粒することにより製造される医療用固形製剤。
【請求項１２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物をエタノールを用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤。
【請求項１３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を水を用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤。
【請求項１４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を乾式造粒した後、打錠して製造される錠剤。
【請求項１５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量が０．０２％以下である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する散剤。
【請求項１６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量が０．５％以下である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する顆粒剤。
【請求項１７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量が０．５％以下である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する錠剤。
【請求項１８】
水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする水分に不安定な有効成分の安定化方法。
【請求項１９】
打錠圧により分解する有効成分を含有する錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする打錠圧により分解する有効成分の安定化方法。
【請求項２０】
乾式造粒のプレス圧により分解する有効成分を含有する顆粒剤又は錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とするプレス圧により分解する有効成分の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分として含有する医療用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム（以下、化合物Ａと略すこともある。）はカテプシン阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症等の治療薬として有用であることが知られている。（特許文献１）
ところで、非晶質状態の化合物Ａは吸湿性で、熱安定性が悪いことが知られている。
そこで、これを改良して、原薬として保存した場合、長期保存に耐え、熱安定性が向上した結晶質の化合物Ａに関する特許が出願されている（特許文献２）。
しかしながら、本発明者らの研究により、結晶質の化合物Ａを使用して製剤化した場合でも、水分や打錠圧により化合物Ａがごく僅かであるが分解することが判明した。
そこで、化合物Ａを有効成分とする安定性の向上した医療用固形製剤の提供が望まれている。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ９９／１１６４０
【特許文献２】ＷＯ  ２００４／９６７８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム製剤に関し、安定性の向上した医療用固形製剤に関する研究を行い、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを有効成分とし、油類を安定化剤として含有する医療用固形製剤に関する。
また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物をアルコール類を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤に関する。
また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を水を用いて造粒することにより製造される医療用固形製剤に関する。
また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類を混合し、得られた混合物を乾式造粒することにより製造される医療用固形製剤に関する。
また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物をエタノールを用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤に関する。
また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を水を用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造される錠剤に関する。
また本発明は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を乾式造粒した後、打錠して製造される錠剤に関する。
【０００６】
また本発明は、水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする水分に不安定な有効成分の安定化方法に関する。
また本発明は、打錠時の圧力によって製錠後の安定性が著しく低下する有効成分を含有する錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とする打錠圧により分解する有効成分の安定化方法に関する。
さらにまた、本発明は、乾式造粒のプレス圧により分解する有効成分を含有する顆粒剤又は錠剤において、油類を安定化剤として含有することを特徴とするプレス圧により分解する有効成分の安定化方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明を更に詳細に説明する。
本発明の有効成分である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムは、ＷＯ  ９９／１１６４０（特許文献１）、ＷＯ２００４／０２４６７２、ＷＯ  ２００４／９６７８５（特許文献２）等に記載の製造方法で得られたものを使用することができ、そして原薬としては結晶質であることが好ましい。
本発明の医療用固形製剤において、油類としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール類（ポリエチレングリコール等）及び安息香酸エステル類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等）が挙げられ、好ましくはステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクが挙げられ、さらに好ましくはステアリン酸が挙げられる。
油類は２種以上を用いても良い。
また本発明においては、安定化を目的として、上記の油類１又は２以上と他の公知の安定化剤を併用しても良い。
油類の量は、好ましくは固形製剤の２〜３５％で、更に好ましくは固形製剤の５〜２５％である。
本発明の医療用固形製剤の剤型は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤等が挙げられる。
本発明の医療用固形製剤において、有効成分である（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムは、例えば錠剤の場合、１錠中、１〜３００ｍｇ、好ましくは３０〜１５０ｍｇ含有する。
【０００８】
次に本発明の医療用固形製剤の製造方法について述べる。
本発明の医療用固形製剤のうち、散剤については、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムと油類に必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤を添加し、混合することにより製造することができる。
【０００９】
本発明の医療用固形製剤のうち、顆粒剤については、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合し、得られた混合物をアルコール類を用いて造粒した後、乾燥することで得ることができる。
ここで、アルコール類としては、エタノールまたはイソプロピルアルコールが好ましい。
また（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合し、得られた混合物を水を用いて造粒した後、乾燥することにより得ることもできる。
さらにまた（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合し、得られた混合物を乾式造粒することで得ることもできる。
【００１０】
本発明の医療用固形製剤のうち、錠剤については、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物をエタノールを用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造することで得ることができる。
また（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を水を用いて造粒し、乾燥後、打錠して製造することで得ることもできる。
さらにまた（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウム、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び油類を混合した後、得られた混合物を乾式造粒した後、打錠して製造することで得ることもできる。
【００１１】
ここで、賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、乳糖、結晶セルロース、アルファー化でんぷん、炭酸カルシウム、トウモロコシでんぷん、白糖、馬鈴薯でんぷん又はＤ−マンニトール等が挙げられ、好ましくはリン酸水素カルシウム、乳糖が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ又はコーンスターチ等が挙げられ、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウムが挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファー化でんぷん、プルラン又はゼラチン等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
さらに本発明の固形製剤が錠剤の場合、通常使用する滑沢剤、色素などを含有していても良い。
滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
また顆粒剤、錠剤はコーティングを施こしてもよい。
錠剤については、口腔内崩壊錠であっても良い。
本発明の医療用固形製剤が硬カプセル剤の場合、カプセル内に上記の散剤、顆粒剤に記載のものを含有したものが挙げられる。
【００１２】
（ｉ）  本発明の医療用製剤である散剤において、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウム（ジオール体と略すこともある）の含有量は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムに対して、０．５％以下が好ましく、さらに好ましくは０．０２％以下である。
（ｉｉ）  また、本発明の医療用製剤である顆粒剤において、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムに対して、０．８％以下が好ましく、さらに好ましくは０．５％以下である。
（ｉｉｉ）  また、本発明の医療用製剤がカプセル剤の場合は、内容物が粉末状の場合は、（ｉ）に、顆粒状の場合は（ｉｉ）に記載のものが適用される。
（ｉｖ）  また、本発明の医療用製剤である錠剤において、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウムの含有量は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムに対して、１．０％以下が好ましく、更に好ましくは０．５％以下である。
【００１３】
次に本発明の医療用固形製剤の安定性試験の結果を示す。
後記の表１から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例１の混合末は、含有しない比較例１の混合末と比較してジオール体の生成量（即ち、含有量。以下同じ。）が少なかった。
同じく、油類（ステアリン酸）を含有する実施例２の調剤末は、含有しない比較例２の調剤末と比較してジオール体の生成量が少なかった。
また後記表３から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例３，４の錠剤は、油類を含有しない比較例１０，１１の錠剤と比較して、ジオール体の生成量が少なかった。
従って、油類を含有する本発明の医療用固形製剤は、油類を含有しない固形製剤に比べ化合物Ａの分解が抑えられた有用な製剤である。
また、ジオール体の生成量に関し、表１，３から次の結果が得られた。
比較例１／実施例１＝０．０２０／０．００３＝６．７
比較例１１／実施例４＝０．２８９／０．０２３＝１２．６
即ち、油類（ステアリン酸）の有無による混合末段階での比較例と実施例とのジオール体の生成量の比に対し、水を用いた造粒した錠剤での比を比較するとその比は拡大しており、水造粒工程で油類を添加することで、水を用いて造粒することによる化合物Ａの分解が抑制されることを確認できた。
【００１４】
水分に不安定な有効成分を含有する医療用固形製剤において、製剤の混合工程で、油類を配合することで、活性成分に被膜を設けることで、水分による分解が抑えられた安定な医療用固形製剤を得ることができる。
また打錠圧により分解する有効成分を含有する錠剤において、製剤の混合工程で、油類を配合することで、調剤末の製錠において、油類が緩衝材となり有効成分の分解を防ぐことができ、安定な医療用固形製剤を得ることができる。
【００１５】
本発明の化合物Ａを有効成分として含有する医療用固形製剤は、他の公知の関節リウマチの治療剤や骨粗鬆症治療剤等と配合することにより配合剤とすることも可能である。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例に記載の混合末は、散剤として使用やカプセル剤の内容物としての使用の他、引き続き造粒することで調剤末として使用することもできる。同じく、調剤末は、顆粒剤としての使用やカプセル剤の内容物としての使用の他、引き続き打錠することにより錠剤として使用することもできる。
【実施例】
【００１６】
（化合物Ａの安定性の評価）
化合物Ａの安定性の評価は、次の測定機器、評価方法を用いて化合物Ａの類縁物質であるジオール体（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウム）の生成量を測定することで行った。
なお、以下の参考例、実施例記載の化合物Ａは、ＷＯ  ２００４／９６７８５（特許文献２）に記載の製造方法で得られた結晶質のものを使用した。
【００１７】
ＨＰＬＣ条件
測定機器：ＨＰＬＣ（１０Ａｖｐ）（島津製作所製）
カラム：ＯＤＳ  ５μｍ×４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
流速：１．１〜１．３ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入量：１５μＬ
移動相：ｐＨ３．０  ０．１％リン酸二水素ナトリウム：アセトニトリル＝５：２
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
（化合物Ａ及びジオール体のリテンションタイムはそれぞれ約１３分、約１０分）
試験溶液：
（１）原薬、混合末、調剤末
主薬の２０ｍｇに相当する量を正確にはかり移動相２０ｍｌを加え攪拌する。
こ  の溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過する。
初めのろ液１５ｍｌを除き、残りを試料溶液とする。
（２）錠剤
錠剤１錠に移動相５０ｍｌを加え崩壊させる。この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過する。
初めのろ液１５ｍｌを除き、残りを試料溶液とする。
錠剤の硬度測定
測定機器：木屋式デジタル硬度計（藤原製作所）
評価方法
加速試験（４０℃、７５％ＲＨ、アルミピロ包装（乾燥剤入り））１２週間後の化合物Ａに対するジオール体の生成量（％）で評価した。
【００１８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］スクシンアミド酸モノナトリウム
【００１９】
【化１】
2011241148.tif 000002
【００２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：  ０．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，  Ｊ＝１４，９，５Ｈｚ），１．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，  Ｊ＝１４，１０，５Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：  ３４０６，２９５６，２８７１，２８０２，１６５３，１６１８，１５３５，１４７０，１３８５，１３６７，１２８６，１１２０，９４９，７８１，６７９．
【００２１】
比較例１
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１５０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、混合末を得た。
【００２２】
比較例２
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１５０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、乾式造粒機を用いて造粒し、調剤末を得た。
【００２３】
実施例１
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖６０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、ステアリン酸９０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、混合末を得た。
【００２４】
実施例２
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖６０．０ｇ、リン酸水素カルシウム６３．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース９．０ｇ、ステアリン酸９０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６．０ｇを均一に混合し、乾式造粒機を用いて造粒し、調剤末を得た。
【００２５】
安定性試験１
比較例１，２及び実施例１，２で得られた混合末及び調剤末について、加速試験１２週間後のジオール体の生成量を表１に示す。
試験結果１
【００２６】
【表１】
2011241148.tif 000003
【００２７】
表１から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例１の混合末は、含有しない比較例１の混合末と比較してジオール体の生成量が少なかった。
同じく、油類（ステアリン酸）を含有する実施例２の調剤末は、含有しない比較例２の調剤末と比較してジオール体の生成量が少なかった。
造粒工程の前後に関し、比較例１と２を比較することで化合物Ａが造粒することで分解することが判明したが、実施例１，２においては、造粒による化合物Ａの分解が効果的に押さえられた。
【００２８】
比較例３
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００２９】
比較例４
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、１〜２ｋｇとなるように設定した。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３０】
比較例５
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、４〜５ｋｇとなるように設定した。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３１】
比較例６
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、７〜８ｋｇとなるように設定した。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３２】
比較例７
化合物Ａ１５０．０ｇに乳糖１１４．０ｇ、リン酸水素カルシウム９０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。この錠剤の硬度は、１１ｋｇ以上となるように設定した。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３３】
安定性試験２
比較例３〜７で得られた調剤末及び錠剤について、加速試験１２週間後のジオール体の生成量を表２に示す。
【００３４】
【表２】
2011241148.tif 000004
【００３５】
表２から明らかなように、比較例３の調剤末は、比較例４〜７の錠剤と比較して、類縁物質であるジオール体の量が少なかった。また、比較例４〜７から、化合物Ａを含有する錠剤は、硬度が大きいほどジオール体が多く、不安定であることが判明した。
【００３６】
比較例８
化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３７】
比較例９
化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３８】
比較例１０
化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００３９】
比較例１１
化合物Ａ５．０ｇに乳糖５．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００４０】
実施例３
化合物Ａ５．０ｇに乳糖２．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、ステアリン酸３．０ｇを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００４１】
実施例４
化合物Ａ５．０ｇに乳糖２．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、ステアリン酸３．０ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００４２】
実施例５
化合物Ａ５．０ｇに乳糖２．３ｇ、リン酸水素カルシウム１．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、ステアリン酸３．０ｇを均一に混合し、精製水を用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、調剤末を得た。
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００４３】
実施例６
化合物Ａ１００．０ｇに乳糖６６．０ｇ、リン酸水素カルシウム４０．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム８．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇ、ステアリン酸３０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１０．０ｇを均一に混合し、乾式造粒機を用いて造粒し、調剤末を得た。得られた調剤末を１６Ｍの篩で篩過した後、再度、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠を得た
（フマル酸ステアリルナトリウムの量は、化合物Ａの１／１０を使用した。）
【００４４】
安定性試験３
比較例８〜１１及び実施例３〜６で得られた調剤末及び錠剤について、加速試験１２週間後のジオール体の生成量を表３に示す。
試験結果３
【００４５】
【表３】
2011241148.tif 000005
【００４６】
表３から明らかなように、油類（ステアリン酸）を含有する実施例３，４の錠剤は、油類を含有しない比較例１０，１１の錠剤と比較して、類縁物質であるジオール体の量が少なかった。
このことから、処方中に油類（ステアリン酸）を配合させることで、製錠後の安定性が向上することが判明した。
また、造粒溶媒の精製水及びエタノールの効果に関し、比較例８と９，比較例１０と１１及び実施例３，４のジオール体の生成量から、エタノールを用いることによりジオール体の生成を効果的に抑えられることが判明した。
さらに比較例９と油類を含有する実施例５から、油類の添加によって、調剤末（顆粒剤）であっても精製水造粒による分解を効果的に防ぐことが判明した。
【００４７】
実施例７
化合物Ａに乳糖、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースを均一に混合し、エタノールを用いて造粒した。次いで、得られた調剤末を乾燥した。乾燥後、１６Ｍの篩で篩過した後、油類及びフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合し、打錠した。これにより１錠重量１３０．０ｍｇの素錠（表４〜７記載の製剤１〜１３）を得た。
これらの製剤に関し、加速試験を行い、１２週間後のジオール体の生成量を表８に示す。
【００４８】
【表４】
2011241148.tif 000006
【００４９】
【表５】
2011241148.tif 000007
【００５０】
【表６】
2011241148.tif 000008
【００５１】
【表７】
2011241148.tif 000009
【００５２】
【表８】
2011241148.tif 000010
【００５３】
表８から明らかなように製剤１〜１２は、ジオール体の生成が抑えられた有用な製剤であることが判明した。