(57)【要約】      （修正有）【課題】活性剤の増大した見かけの溶解度、溶解速度、低下した融点、及び、結晶化度の減少の実現。【解決手段】混合相共結晶物質とすることで達成した。活性剤と、活性剤の送達に有用な独特の特性を有する新規な物理的／結晶形態へ活性剤を改良することを可能とする１種以上の物質との該混合相共結晶物質は、水に懸濁した際に、長時間、活性剤の過飽和濃度を生じ、このことは、インビボでの吸収を促進する。活性剤の性質におけるこれらの変化は、活性剤の送達（例えば、経口投薬形態で）に特に有利である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合相共結晶組成物を調製する方法であって、
（ａ）溶媒に溶解した、第１の活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との第１の溶液を形成すること、
（ｂ）貧溶媒と該第１の溶液とを混合して、第２の溶液を形成すること、及び
（ｃ）混合相共結晶組成物を形成することを含み、
該活性剤と結晶格子調整剤が、該混合相共結晶組成物内に含まれている、方法。
【請求項２】
工程（ｂ）の後に、最初の準安定な結晶性（ｃｙｒｓｔａｌｌｉｎｅ）相が、前記第２の溶液中に形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の溶液が、（ａ）微結晶性セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、シリカ、粉末セルロース、クロスカルモロース、ベントナイト、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デキストリン、アミロース、グルコース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、炭酸カルシウム、圧縮性糖、シクロデキストリン、デキストラン、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、メチルセルロース、キシリトール、及びカルボマーからなる群から選ばれる医薬として許容可能な容積補充剤と混合され、前記第２の溶液が（ｂ）蒸発され、混合相共結晶組成物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、トランスエステル化植物油、１−ペンタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ピペリドン、２−ピロリドン、３−メチル−１−ブタノール、アセトン、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化されたモノグリセリド及びステロール、ベンジルアルコール、ブタンジオール及びその異性体、ブタノール、酢酸ブチル、Ｃｌ０脂肪酸、Ｃ８及びＣ１０モノ及びジグリセリドならびにそれらの混合物、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリド、クメン、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酪酸エチル、カプリル酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、オレイン酸エチル、プロピオン酸エチル、脂肪酸、グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、ヘプタン、水素化植物油、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、低級アルコール脂肪酸エステル、メトキシＰＥＧ、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油．ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ペンタエリスリトール、ペンタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００−６００、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、酢酸プロピル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、Ｃ８のプロピレングリコールエステル、不飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トランスクトール、トリアセチン、トリブチルクエン酸、トリエチルクエン酸、植物油、水、及び酢酸からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記貧溶媒が、トランスエステル化植物油、１−ペンタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ピペリドン、２−ピロリドン、３−メチル−１−ブタノール、アセトン、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化されたモノグリセリド及びステロール、ベンジルアルコール、ブタンジオール及びその異性体、ブタノール、酢酸ブチル、Ｃｌ０脂肪酸、Ｃ８及びＣ１０モノ及びジグリセリドならびにそれらの混合物、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリド、クメン、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酪酸エチル、カプリル酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、オレイン酸エチル、プロピオン酸エチル、脂肪酸、グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、ヘプタン、水素化植物油、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、低級アルコール脂肪酸エステル、メトキシＰＥＧ、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油．ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ペンタエリスリトール、ペンタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００−６００、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、酢酸プロピル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、Ｃ８のプロピレングリコールエステル、不飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トランスクトール、トリアセチン、トリブチルクエン酸、トリエチルクエン酸、植物油、水、及び酢酸からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記活性剤が、アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、嫌酒薬、アルドース還元酵素阻害剤、タンパク質同化剤、鎮痛剤、アンドロゲン、麻酔剤、食欲抑制薬、駆虫薬、抗にきび剤、抗アレルギー剤、抗アメーバ剤、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬／抗リウマチ薬、抗菌剤、抗コリン薬、抗けいれん薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、抗エストロゲン薬  抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗高リポタンパク血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺機能亢進症薬、抗低血圧薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、制嘔吐剤、抗腫瘍薬、
抗腫瘍補助薬、抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスチス薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、抗掻痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐剤、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿路結石症薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウム調節剤、強心薬、キレート剤、コレシストキニンアンタゴニスト、胆石溶解薬、利胆薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、中枢神経系刺激薬及び剤、充血除去剤、虫歯予防薬、脱色剤、利尿薬、ドパミンレセプターアゴニスト、外部寄生虫駆除剤、酵素誘導剤、エストロゲン、胃液分泌阻害薬、グルココルチコイド、性腺刺激成分、性腺刺激ホルモン、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長促進剤、溶血剤、ヘパリンアンタゴニスト、肝保護剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、イオン交換樹脂、泌乳刺激ホルモン、ＬＨ−ＲＨ作動剤、抗脂肝剤、紅斑性狼瘡抑制剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、麻薬拮抗剤、神経保護剤、向知性剤、眼用剤、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害剤、蠕動刺激剤、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン及びプロスタグランジンアナログ、プロテアーゼ阻害剤、呼吸刺激剤、硬化剤、鎮静剤及び睡眠剤、血栓溶解剤、甲状腺刺激ホルモン、尿酸排泄剤、血管拡張剤、血管保護剤、ビタミン、ビタミン源、ビタミン抽出物、ならびに外傷治療剤からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記結晶格子調整剤が、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ１０−１００リオニルフェノール系、ステアリン酸ＰＥＧ１−４、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、ジラウリン酸ＰＥＧ２０、ステアリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ２−５オレイルエーテル、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ５−２０大豆ステロール、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリシジル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２４コレステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０コレステロール、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−４トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ，ジ，トリ，テトラエステル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ
油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、テトラ，ヘキサステアリン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、テトラオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ジ，テトラステアリン酸，イソステアリン酸，オレイン酸，カプリル酸，又はカプリン酸  ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックＦ６８、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸，ステアリン酸又はイソステアリン酸  ポリグリセリル２−４、ペンタオレイン酸ポリグリセリル４−１０、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ジステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも１種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ，トリオレイン酸ソルビタン、モノ，トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００、トランスエステル化植物油、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、塩酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる酸調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
さらに、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、グルコサミン、トロラミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＴＲＩＳ、アルギニン、リジン、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる塩基調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、
ＢＨＡ、リンゴ酸、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる抗酸化剤調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ１０−１００リオニルフェノール系、ステアリン酸ＰＥＧ１−４、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、ジラウリン酸ＰＥＧ２０、ステアリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ２−５オレイルエーテル、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ５−２０大豆ステロール、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリシジル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２４コレステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０コレステロール、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−４トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ，ジ，トリ，テトラエステル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、テトラ，ヘキサステアリン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、テトラオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ジ，テトラステアリン酸，イソステアリン酸，オレイン酸，カプリル酸，又はカプリン酸  ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックＦ６８、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸，ステアリン酸，又はイソステアリン酸  ポリグリセリル２−４、ペンタオレイン酸ポリグリセリル４−１０、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ジステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水
素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも１種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ，トリオレイン酸ソルビタン、モノ，トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００、トランスエステル化植物油、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる界面活性剤調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ１０−１００リオニルフェノール系、ステアリン酸ＰＥＧ１−４、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、ジラウリン酸ＰＥＧ２０、ステアリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ２−５オレイルエーテル、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ５−２０大豆ステロール、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリシジル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２４コレステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０コレステロール、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−４トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ，ジ，トリ，テトラエステル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン
酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、テトラ，ヘキサステアリン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、テトラオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ジ，テトラステアリン酸，イソステアリン酸，オレイン酸，カプリル酸，又はカプリン酸  ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックＦ６８、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸，ステアリン酸，又はイソステアリン酸  ポリグリセリル２−４、ペンタオレイン酸ポリグリセリル４−１０、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ジステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも１種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ，トリオレイン酸ソルビタン、モノ，トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００、トランスエステル化植物油、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種のさらなる結晶格子調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性剤が、分子量約１０，０００ダルトン未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記混合相共結晶組成物を単離することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記混合相共結晶組成物を洗浄することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、前記混合相共結晶組成物を乾燥することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、前記貧溶媒と混和性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記貧溶媒が、軟ゼラチンカプセルに適合性の充填系である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記貧溶媒が、液体が充填された硬ゼラチンカプセルに適合性の充填系である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
混合相結晶性の物質が、直接封入又は打錠に適した乾燥粉末であるように、前記溶媒と貧溶媒が、該混合相結晶性物質から実質的に除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法によって調製された混合相共結晶組成物。
【請求項２２】
活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との混合相共結晶を含む、混合相共結晶組成物であって、
該活性剤の含有量が、該物質の総重量のうちの約５重量％から９５重量％までの範囲であり、
該結晶格子調整剤が、該物質の総重量のうち、各個々の調整剤について、２重量％から９５重量％までの範囲である、組成物。
【請求項２３】
前記活性剤単独と比べて、（ａ）水溶解度の増大、（ｂ）融点の低下、（ｃ）融解エンタルピーの低下、（ｄ）溶解速度の増加、（ｅ）結晶化度の減少、又は（ｆ）（ａ）〜（ｅ）の２つ以上の組み合わせを提供する、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、純粋形態の活性剤とは異なる独特な物理特性を有する混合相共結晶として活性剤を調製する方法、及び、混合相共結晶を含む組成物に関する。製剤化された混合相共結晶は、不均一なものであり、製造された粒子／顆粒内に結晶性領域を含む。混合相共結晶は、ヒト及び動物の医薬品、栄養補助食品ならびに農薬としての、活性剤の全身送達に有用である。さらに、混合相共結晶は、別のやり方では、純粋な活性剤の場合又は活性剤を組み込んだ物質との単なる製剤としての組み合わせで達成することができない、所望の物理特性及び安定特性を付与するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
共結晶は、天然に生じ、密接に関連した化学構造（例えば、化学異性体（ラセミ体、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒ）など））を持って自然に形成する。共結晶はまた、タンパク質リガンド、キレート、シクロデキストリンとのような包接錯体、及びリガンドなどの溶液中で一緒に錯体形成する物質であることが見出されている。米国特許第４，９７１，７９７号、同第６，３１２，７２３号及び同第６，３１２，７１２号には、シクロデキストリンと活性剤との錯体は、溶液から共に共結晶化されると記載されている。これらの錯体は、広く異なる化学構造を有する物質を組み込むための柔軟性に欠けており、そして、混合共結晶が与えうる多機能特性に欠けている。
【０００３】
特定の場合に、巨大分子（高分子及び生体高分子の両方とも）は、他の巨大分子と共結晶を形成することができる。これらの共結晶化された生成物は、構造的な特徴づけ用のタンパク質などの巨大分子を単離するために使用されている。この一例は、Ｍｕｒｐｈｙらによる論文（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  Ｄ  Ｂｉｏｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ，  ５５  （Ｐｔ  ９），  １５９４−１５９７  （１９９９））に見られる。これらの単純な共結晶は、吸収されにくい活性剤の溶解度、溶解又は吸収の向上には有益ではない。
【０００４】
少量の物質を粒子の部分構造に組み込むことができる。これらの成分は、当該粒子の結晶相と共に存在し、当該粒子内に共結晶領域を作る。得られる共結晶化された物質は、高いレベルの結晶化度を有し、かなりの量のアモルファス相を欠いている。これらの用途の例は、米国特許第６，２１４，４０２号及び同第６，３６５，２１６号において見られるような糖担体中での甘味剤の希釈を記載している特許に見出されうる。融解特性及び溶解度によって示されるように、生成される粒子が顕著な量のアモルファス相を持たないので、少量の単一構成成分の組み込みは、混合相共結晶とは異なる。さらに、これらの物質は活性剤を含まず、混合相共結晶が可能とする高い濃度を欠いており、混合相共結晶が薬物送達改良の点で提供する多機能な特徴を欠いている。
【０００５】
化学的に関連した物質の共結晶化は、共結晶化糖（米国特許第４，１０１，６８０号及び同第４，３３８，３３９号）、アセチレン化合物（米国特許第４，３８４，９８０号）、及び糖アルコール（米国特許第５，６７９，３９８号、同第５，９５８，４７１号及び同第６，０８３，４３８号）の調製により説明されている。これらに記載されている単純な共結晶は、広く異なる構造の特性及び物理化学的特性の向上について、混合相共結晶が有している広い有用性を有していない。
【０００６】
不確定な結晶構造の生成物を生じる「共結晶化」として記載されたプロセスによる少量
の成分の組み込みは、米国特許第６，３７６，４８１号及び同第６，２６７，９６３号（ステロールエステル）、同第６，２１４，４０２号（甘味剤の希釈）、同第４，７５１，２９４号（塩基による安定化）、同第５，９１０，５２３号（ナノ複合体）、同第５，８７６，５０６号（中間状態の糖）、同第５，０７５，２９１号（糖アルコール中への薬物の均一分散）、ならびに、同第５，４５１，４１６号により説明されている。不確定な構造のこれらの物質は、溶解度、溶解及び吸収を向上するように設計された機能性とともにアモルファス様の特性を付与しつつ、活性剤の主要な結晶特性を維持する混合相共結晶の能力が欠如している。
【０００７】
融解／凝固プロセスによって形成された結晶性物質の複合混合物が、米国特許第６，２６７，９６３号（ステロール−乳剤複合体）、同第４，８５５，３２６号及び同第５，８５３，７６２号（迅速に溶解する投薬単位）、ならびに同第５，０７５，２９１号に記載されている。溶媒系から蒸発又は冷却によって共結晶を調製するためのプロセスが、米国特許第４，１４５，２１４号（光伝導体）、同第４，７５１，２９４号、同第４，９７１，７９７号、及び同第６，２１４，４０２号に記載されている。活性剤が組み込まれていないものについての用途は、米国特許第４，１４５，２１４号及び同第４，３８４，９８０号に記載されている。不確定な構造のこれらの物質は、溶解度、溶解及び吸収を向上するように設計された機能性とともにアモルファス様の特性を付与しつつ、活性剤の主要な結晶特性を維持する混合相共結晶の能力が欠如している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
活性剤送達の分野では、粒径、安定性、溶解度、粉末の物理特性及び放出速度などの活性剤と関連した固有の問題が存在する。活性剤送達と関連する問題を解決するための新規で改良された方法が求められている。本発明は、そのような方法、及び、活性剤を含む混合相共結晶組成物を提供する。本発明のこれらの及び他の利点、ならびに、さらなる発明の特徴は、本明細書に提供される本発明の説明から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、（ａ）溶媒に溶解した第１の活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との第１の溶液を形成すること；（ｂ）貧溶媒と第１の溶液を混合して第２の溶液を形成すること；及び（ｃ）混合相結晶性物質を形成すること（ここで、活性剤と結晶格子調整剤は、混合相結晶性物質内に含まれる）を含む、混合相共結晶を調製する方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との混合相共結晶を含む混合相共結晶組成物に関し、ここで、活性剤の含有量が、物質の全重量の約５重量％から９５重量％までの範囲であり、結晶格子調整剤が、各個々の調整剤について、物質の全重量の約２重量％から９５重量％までの範囲である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】図１Ａは、活性剤の純粋形態の温度に対する熱流を示すグラフであり、ここで、活性剤は、酢酸ヒドロコルチゾンである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、混合相共結晶の温度に対する熱流を示すグラフであり、ここで、活性剤は、酢酸ヒドロコルチゾンである。
【図２Ａ】図２Ａは、純粋なステアリン酸のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンのグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、結晶格子調整剤（ステアリン酸）と活性剤（ヒドロコルチゾン）との混合相共結晶のＸＲＤパターンのグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、純粋な活性剤（ヒドロコルチゾン）のＸＲＤパターンのグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びセトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅｒｙｌ  ａｌｃｈｏｈｏｌ）の混合相共結晶のＸＲＤパターンのグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、純粋な酢酸ＨＣのＸＲＤパターンのグラフである。
【図４】図４は、実施例４に記載した方法を使用して調製したシクロスポリンの混合相共結晶の溶解プロフィール（経時のｍｃｇ／ｍＬ）を比較するグラフである。
【図５】図５は、３％ラウリル硫酸ナトリウム２０％イソプロパノール：０．１Ｎ  ＨＣｌ（１：１）溶媒中のイトラコナゾール混合相共結晶の固有溶解速度を示すグラフである。
【図６】図６は、２つのバッチ由来の市販のＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ  ２００ｍｇカプセルと比較した、活性成分プロゲステロンを含む混合相共結晶製剤４ロット（Ｆ８３３−０２３ｃ、−０２４Ａ、−０２５Ａ、及び−０２５Ｂ）についてのインビトロでの溶解速度の比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明により製造される混合相共結晶物質は、増大した見かけの溶解度、増大した溶解速度、活性剤の低下した融点、及び、活性剤の結晶化度の減少などの独特で予想外の性質を有する。さらに、混合相共結晶物質は、水に懸濁した際に、長時間、活性剤の過飽和濃度を生じ、このことは、インビボでの吸収を促進する。活性剤の性質におけるこれらの変化は、活性剤の送達（例えば、経口投薬形態で）に特に有利である。
【００１３】
さらに、１種より多い結晶格子調整剤と活性剤との組み合わせにより、単変的共結晶物質では得ることのできない相加及び超相加効果を得ることができる。混合相共結晶物質の
向上した性質は、活性剤の熱力学的に好ましい多形体が混合相共結晶構造の構成成分として存在しているときでさえ、得られる。透過性の改良、腸壁代謝の阻害剤、及び、過飽和溶液の安定化を介した薬物吸収プロセスを促進する調整剤と活性剤との集合体の形成を、混合相共結晶物質は可能とする。これらの物質は、集合体化した混合相共結晶構造を介して結合されているので、これらは、活性剤の溶解に合わせて作用し、活性剤非存在下での調整剤の早期溶解に耐性がある。このメカニズムにより、調整剤は完全な効果を与える。
【００１４】
混合相共結晶について本明細書で記載されるプロセスは、混合相共結晶物質を単離又は精製する必要なしに、剤形製造プロセスの一部として、混合相共結晶の直接形成及び組み込みによく適している。
【００１５】
従って、本発明は、混合相共結晶組成物及び混合相共結晶組成物を製造する方法に関する。混合相共結晶を調製する本発明の方法は、（ａ）溶媒に溶解した活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との第１の溶液を形成すること；（ｂ）貧溶媒と第１の溶液とを混合して、第２の溶液を形成すること；及び（ｃ）混合相共結晶組成物を形成すること（ここで、活性剤と結晶格子調整剤は混合相共結晶組成物内に含まれる）を含む。本発明の方法は、溶媒（単数又は複数）を蒸発させること、混合相共結晶組成物を単離すること、混合相共結晶組成物を洗浄すること、及び／又は混合相共結晶組成物を乾燥することをさらに含みうる。
【００１６】
混合相共結晶は、粒子構造中に不規則に分散した２つ以上の結晶相又は非結晶相から構成された粒子又は顆粒である。混合相共結晶の構成成分の１種以上は、室温で固体でなければならない。
【００１７】
１種以上の物質（添加剤）と共結晶化された活性剤は、純粋な活性剤又は純粋な添加剤（単数又は複数）とは区別可能な独特な物理特性を有する集合体化した粒子又は顆粒として振舞う、活性剤と添加剤（単数又は複数）との混合相共結晶性形態を形成する。これらの製剤化された混合相共結晶は、粒子マトリックス内に、結晶性、共結晶性、及びアモルファス領域を有する。活性剤の結晶格子構造の一部として添加剤（単数又は複数）が共結晶化されている以外は、活性剤の結晶性形態が通常は維持され、従って、共結晶性領域又はアモルファス領域又は結晶の欠陥がある半結晶性領域を形成する。これにより、活性剤の熱力学的に好ましい結晶性形態の融点及び結晶化度に特徴的な減少がもたらされる。
【００１８】
いずれの特定の理論にも束縛されることは望まないが、添加剤（単数又は複数）は、活性剤の結晶性マトリックスにおける副次的な不定比構成成分として共結晶化されていると考えられる。この共結晶性の相は、半結晶性の性質を有し、高頻度の結晶の欠陥を含む。活性剤と共結晶化されない任意の過剰の添加剤は、活性剤とは別の別個の相（添加剤相）を形成し、これにより、混合相共結晶組成物がもたらされる。添加剤相、及び共結晶化された添加剤を含む活性剤結晶は、混合相共結晶粒子を形成して、しっかりと集合体化されうる。調製のこのプロセスによって得られる独特の物理的性質には、見かけの溶解度、結晶化度、水湿潤性、溶解速度、物理的な粉末の性質（例えば、バルク密度、絶対密度、屈折率、Ｘ線回折、スペクトル、流動性、吸湿性、吸着、及び圧密）、生物学的利用能、見かけの透過性、見かけの風味、及び／又は安定性における変化が挙げられうる。例えば、組成物調製の本発明の方法は、活性剤それ自体に比べて、（ａ）水溶解度の増大、（ｂ）融点の低下、（ｃ）融解エンタルピーの減少、（ｄ）溶解速度の増大、（ｅ）結晶化度の減少、又は、（ａ）〜（ｅ）の２つ以上の組み合わせを提供する。
【００１９】
活性剤及び添加剤（単数又は複数）から形成する混合相共結晶は、純粋形態の化学量論的（ｓｔｉｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）共晶ではない。本発明により製造した混合相共結晶組成物は、熱力学的に好ましい。すなわち、結晶は、低いエネルギーの安定した状態で存
在する。
【００２０】
本発明の別の態様では、工程（ｂ）の後に、速度論的に好ましい結晶性の相が、第２の溶液中に形成される。速度論的に好ましい結晶性の相はまた、速度論的に誘導され、準安定性で熱力学的に好ましくないものとして特徴付けられる。準安定な（すなわち、速度論的に好ましい）結晶性の相は、典型的には、第２の溶液中に沈殿物として形成される。次いで、準安定な結晶性の相は、引き続いて、熱力学的に好ましい混合相共結晶組成物に変形（すなわち、変換）される。本発明の混合相共結晶性物質は、速度論的に好ましく、当初の準安定な結晶性の相を静置及び／又は混合した際に形成する。
【００２１】
速度論的に好ましい結晶性の相から混合相共結晶組成物への変形（すなわち、変換）を達成するために必要な時間は、第２の溶液中に存在する特定の活性剤及びその他の添加剤に依存する。初期の準安定な結晶性の相を含む第２の溶液は、通常混合されるか、又は、混合相共結晶性物質への完全な変換を可能とするのに十分な期間、静置される。この変形工程は、任意の適切な時間（例えば、約１０秒、約３０秒、約１分、約５分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約１０時間、約２０時間、約３０時間、約４０時間、約５０時間、又はそれ以上）、起こりうる。当業者は、速度論的に好ましい結晶性物質の熱力学的に好ましい混合相共結晶組成物への変換に必要な時間を理解するだろう。不完全な変換は、結晶性物質をろ過する問題を生じ、従って、より長い定温放置時間が必要とされる。
【００２２】
本発明の組成物及び方法において使用するための活性剤としては、任意の適切な活性剤が挙げられる。活性剤は、好ましくは、およそ１０，０００ダルトン未満（例えば、約９，０００ダルトン未満、約８，０００ダルトン未満、約７，０００ダルトン未満、約６，０００ダルトン未満、約５，０００ダルトン未満）である小さな化学物質である（例えば、薬理学的に活性な物質（薬物）、ビタミン、殺虫剤、殺真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤又はホルモン）。典型的な活性剤には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【００２３】
１．α−アドレナリン作動薬、例えば、アドラフィニル、アドレノロン（Ａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、アミデフリン（Ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎｅ）、アプラクロニジン、ブドララジン、クロニジン、シクロペンタミン、デトミジン、ジメトフリン、ジピベフリン、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、インダナゾリン、イソメトヘプテン、メフェンテルミン、メタラミノール、塩酸メトキサミン、メチルヘキサンアミン、メチゾレン（Ｍｅｔｉｚｏｌｅｎｅ）、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトドリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、フォレドリン、プロピルヘキセドリン、シュードエフェドリン、リルメニジン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン（Ｔｙｍａｚｏｌｉｎｅ）、チラミン、及びキシロメタゾリン。
【００２４】
２．β−アドレナリン作動薬、例えば、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、デノパミン、ジオキセテドリン（Ｄｉｏｘｅｔｈｅｄｒｉｎｅ）、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イボパミン、イソエタリン、イソプロテレノール（Ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎａｌ）、マブテロール、メタプロテレノール、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、ソテレノール、テルブテロール（Ｔｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、
及びキサモテロール。
【００２５】
３．α−アドレナリン遮断薬、例えば、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、メシル酸エルゴロイド、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ニセルゴリン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、トリマゾシン及びヨヒンビン。
【００２６】
４．β−アドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ベフェトロール（Ｂｅｆｅｔｏｌｏｌ）、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラナロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎａｌｏｌ）、メトプロロール、モプロロール、ナドキソロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール（Ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チモロール、トリプロロール、及びキシベノロール。
【００２７】
５．嫌酒薬、例えば、クエン酸カルシウムシアナミド、ジスルフィラム、ナダイド、及びニトレファゾール。
【００２８】
６．アルドース還元酵素阻害剤、例えば、エパルレスタット、ポナルレスタット、ソルビニル、及びトルレスタット。
【００２９】
７．タンパク質同化剤、例えば、アンドロイソキサゾール（Ａｎｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、アンドロステンジオール、ボランジオール、ボラステロン、クロステボル、エチルエストレノール。ホルミルジエノロン（Ｆｏｒｍｙｌｄｉｅｎｏｌｏｎｅ）、４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メタンドリオール、メテノロン、メチルトリエノロン、ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、ｐ−ヘキシルオキシフェニルプロピオン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノルボレトン、オキシメステロン、ピゾチリン（Ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、キンボロン、ステンボロン、及びトレンボロン。
【００３０】
８．鎮痛剤（麻薬性）、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、コデインメチルブロミド（Ｃｏｄｅｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート（Ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｏｎｅ  Ｅｎｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ）、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン（Ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｌｙｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、塩酸メサドン、メトポン、モルヒネ、モルヒネ誘導体、ミロフィン（Ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェオペリジン（Ｐｈｅｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール（Ｐｒｏ
ｍｅｄｏｌ）、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、及びチリジン。
【００３１】
９．鎮痛剤（非麻薬性）、例えば、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチルサリチル酸（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アロキシプリン（Ａｌｏｘｉｐｒｉｎ）、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アミノクロルテノキサジン（Ａｍｉｎｏｃｈｌｏｒｔｈｅｎｏｘａｚｉｎ）、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、サリチル酸アンモニウム、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、アスピリン、ベノリレート（Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン（Ｂｅｎｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ベンジダミン、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブセチン、ブフェキサマク、ブマジゾン（Ｂｕｍａｄｉｚｏｎ）、ブタセチン（Ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルベチジン、カルビフェン（Ｃａｒｂｉｐｈｅｎｅ）、カルサラム、クロラールアンチピリン（Ｃｈｌｏｒａｌａｎｔｉｐｙｒｉｎｅ）、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シラマドール、クロメタシン、クロプロパミド、クロテタミド（Ｃｒｏｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、デキソキサドロール、ジフェナミゾール、ジフルニサル、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジピロセチル、ジピロン、エモルファゾン、エンフェナム酸、エピリゾール、エテルサラート、エテンザミド、エトキサゼン（Ｅｔｈｏｘａｚｅｎｅ）、エトドラク、フェルビナク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクァゾン、フルルビプロフェン、ホスホサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、イブフェナク、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール（Ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソニキシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド（ｐ−Ｌａｃｔｏｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、レフェタミン、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチレート、アセチルサリチル酸マグネシウム、メトトリメプラジン、メトホリン、ミロプロフェン、モラゾン、モルホリンサリチレート、ナプロキセン、ネホパム、ニフェナゾン、５’ニトロ−２’プロポキシアセトアニリド、パルサルミド、ペリソキサール、フェナセチン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール（Ｐｈｅｎｏｃｏｌｌ）、フェノピラゾン（Ｐｈｅｎｏｐｙｒａｚｏｎｅ）、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、フェニラミドール（Ｐｈｅｎｙｒａｍｉｄｏｌ）、ピペブゾン、ピペリロン、プロジリジン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、プロキサゾール、サリチル酸キニン、ラミフェナゾン、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ（Ｓａｌｓａｌｔｅ）、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スルファミピリン（Ｓｕｌｆａｍｉｐｙｒｉｎｅ）、スプロフェン、タルニフルマート、テノキシカム、テロフェナマート、テトラドリン（Ｔｅｔｒａｄｒｉｎｅ）、チノリジン、トルフェナム酸、トル���ロニン、トラマドール、ビミノール、キセンブシン、及びゾメピラク。
【００３２】
１０．アンドロゲン、例えば、ボルデノン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロロン、メタンドロステノロン、１７−メチルテストステロン、メチルテストステロン、１７α−メチルテストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン（Ｎｏｒｍｅｔｈａｎｄｒｏｎｅ）、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロロン（Ｓｔａｎｌｏｌｏｎｅ）、スタノゾロール、テストステロン、テストステロン１７−クロラールヘミアセタール、テストステロン１７β−シピオネート、エナント酸テストステロン、ニコチン酸テストステロン、テストステロンフェイニルアセテート（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  Ｐｈｅｙｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸テストステロン、及びチオメステロン。
【００３３】
１１．麻酔剤（静脈内）、例えば、アセトアミドオイゲノール、酢酸アルファドロン、
アルファキサロン、アムカイン（Ａｍｕｃａｉｎｅ）、アモラノン、塩酸アミロカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、ビフェナミン（Ｂｉｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、ブピバカイン、ブタカイン、ブタベン（Ｂｕｔａｂｅｎ）、ブタニリカイン、ブレタミン（Ｂｕｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ブタリタールナトリウム、ブトキシカイン（Ｂｕｔｏｘｙｃａｉｎｅ）、カルチカイン（Ｃａｒｔｉｃａｉｎｅ）、塩酸２−クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、塩酸ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン（Ｄｉｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）、塩酸ジペラドン（Ｄｉｐｅｒａｄｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、アミノ安息香酸エチル、塩化エチル、エチドカイン、エトキサドロール、β−ユーカイン、ユープロシン（Ｅｕｐｒｏｃｉｎ）、フェナルコミン、ホモカイン（Ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、ヘキソバルビタール、塩酸ヘキシルカイン、ヒドロキシジオンナトリウム、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ケンタミン（Ｋｅｎｔａｍｉｎｅ）、メシル酸ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸メタブトキシカイン、メトヘキシタールナトリウム、塩化メチル、ミダゾラム、ミルテカイン、ネパイン（Ｎａｅｐａｉｎｅ）、オクタカイン、オルトカイン（Ｏｒｔｈｏｃａｉｎｅ）、オキセサゼイン、パレトキシカイン、塩酸フェナカイン、フェンシクリジン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン（Ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）、プリロカイン、プロカイン、プロパニジド、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポフォール、塩酸プロポキシカイン、シュードコカイン（Ｐｓｅｕｄｏｃｏｃａｉｎｅ）、ピロカイン、キニンウレアハイドクロライド（Ｑｕｉｎｉｎｅ  Ｕｒｅａ  Ｈｙｄｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リソカイン、サリチルアルコール、塩酸テトラカイン、チアルバルビタール、チミラール（Ｔｈｉｍｙｌａｌ）、チオブタバルビタール、チオペンタールナトリウム、トリカイン、トリメカイン、及びゾラミン。
【００３４】
１２．食欲抑制薬、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール（Ａｍｐｈｅｃｌｏｒａｌ）、アンフェタミン、ベンズアフェタミン（Ｂｅｎｚａｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン（Ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、硫酸デストロアンフェタミン（Ｄｅｓｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ）、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（Ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェンプロポレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボファセトペレート（Ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｔｅ）、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプロアモン（Ｍｅｔａｍｆｅｐｒｏａｍｏｎｅ）、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン（Ｐｈｅｎｐｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、塩酸フェニルプロパノールアミン、及びピシロレクス。
【００３５】
１３．駆虫薬（条虫）、例えば、アレコリン、アスピジン（Ａｓｐｉｄｉｎ）、アスピジノール（Ａｓｐｉｄｉｎｏｌ）、ジクロロフェン、エンベリン（Ｅｍｂｅｌｉｎ）、コシン（Ｋｏｓｉｎ）、ナプタレン（Ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、ニクロサミド、ペレルチエリン（Ｐｅｌｌｅｒｔｉｅｒｉｎｅ）、タンニン酸ペレルチエリン（Ｐｅｌｌｅｒｔｉｅｒｉｎｅ  Ｔａｎｎａｔｅ）、及びキナクリン。
【００３６】
１４．駆虫薬（線虫）、例えば、アラントラクトン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール（Ｃｙｃｌｏｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、ジエチルカルバマジン、ジフェナン（Ｄｉｐｈｅｎａｎｅ）、ヨウ化ジチアザニン、ジマンチン（Ｄｙｍａｎｔｈｉｎｅ）、ゲンチアナバイオレット、４−ヘキシルレソルシノール、カイニン酸、メベンダゾール、２−ナプトール（２−Ｎａｐｔｈｏｌ）、オキサンテル、パパイン、ピペラジン、アジピン酸ピペラジン、クエン酸ピペラジン、エデト酸ピペラジンカルシウム、酒石酸ピペラジン、ピランテル、
パモ酸ピルビニウム、α−サントニン、ヨウ化スチルバジウム、テトラクロロエチレン、テトラミソール、チアベンダゾール、チモール、チミルＮ−イソアミルカルバメート、トリクロフェノールピペラジン、及びウレアスチバミン（Ｕｒｅａ  Ｓｔｉｂａｍｉｎｅ）。
【００３７】
１５．駆虫薬（回旋糸状虫）、例えば、イベルメクチン及びスラミンナトリウム。
【００３８】
１６．駆虫薬（住血吸虫）、例えば、アモスカナート、アンホタリド、酒石酸アンチモンカリウム、グルコン酸アンチモンナトリウム、酒石酸アンチモンナトリウム、チオグリコール酸アンチモンナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｎｙ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、チオグリコールアミドアンチモン（Ａｎｔｉｍｏｎｙ  Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｍｉｄｅ）、ベカントン（Ｂｅｃａｎｔｈｏｎｅ）、ヒカントン、塩酸ルカントン、ニリダゾール、オキサムニキン、プラジカンテル、スチボカプタート、スチボフェン、及びウレアスチバミン。
【００３９】
１７．駆虫薬（Ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ）（吸虫）、例えば、アンチオリミン及びテトラクロロエチレン。
【００４０】
１８．抗にきび剤、例えば、アルゲストンアセトフェニド（Ａｌｇｅｓｔｏｎｅ  Ａｃｅｔｏｐｈｅｎｉｄｅ）、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、チオクトール（Ｃｙｏｃｔｏｌ）、シプロテロン、モトレチニド、レゾルシノール、レチノイン酸、及びテトロキノン。
【００４１】
１９．抗アレルギー剤、例えば、アンレキサノクス、アステミゾール、アゼラスチン、クロモリン、フェンピプラン、ヒスタミン、イブジラスト、ネドクロミル、オキサトミド、ペンチゲチド、ポイズンアイビー（Ｐｏｉｓｏｎ  Ｉｖｙ）抽出物、ポイズンオーク（Ｐｏｉｓｏｎ  Ｏａｋ）抽出物、ポイズンシュマック（Ｐｏｉｓｏｎ  Ｓｕｍａｃ）抽出物、レピリナスト、トラニラスト、トラキサノクス、及びウルシオール。
【００４２】
２０．抗アメーバ剤、例えば、アルスチノール、ビアラミコール、カルバルソン、セファエリン、クロルベタミド、クロロキン、クロルフェノキサミド（Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｏｘａｍｉｄｅ）、クロルテトラサイクリン、デヒドロエメチン、ジブロモプロパミジン（Ｄｉｂｒｏｍｏｐｒｏｐａｍｉｄｉｎｅ）、ジロキサニド、デフェタルゾン（Ｄｅｐｈｅｔａｒｓｏｎｅ）、エメチン、フマギリン、グラウカルビン（Ｇｌａｕｃａｒｕｂｉｎ）、グリコビアルソール、８−ヒドロキシ−７−ヨード−５−キノリンスルホン酸、ヨードクロルヒドロキシキン（Ｉｏｄｏｃｈｌｏｒｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎ）、ヨードキノール、パロモマイシン、ファンキノン、フェアルソンスルホキシレート（Ｐｈｅａｒｓｏｎｅ
Ｓｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ）、ポリベンザルソール、プロパミジン、キンファミド、セクニダゾール、スルファルシド（Ｓｕｌｆａｒｓｉｄｅ）、テクロザン、テトラサイクリン、チオカルバミジン（Ｔｈｉｏｃａｒｂａｍｉｚｉｎｅ）、チオカルバルソン、及びチニダゾール。
【００４３】
２１．抗アンドロゲン、例えば、ビフルラノール、チオクトール、シプロテロン、酢酸デルマジノン（Ｄｅｌｍａｄｉｎｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）、フルチミド（Ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ニルタミド、及びオキセンドロン。
【００４４】
２２．抗狭心症薬、例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アミオダロン、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、ベプリジル、ベバントロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カロゾロール（Ｃａｒｏｚｏｌｏｌ）、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、マレイン酸シ
ネパゼド、ジルチアゼム、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、イモラミン、インデノロール、硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニソルジピン、ニトログリセリン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、オザグレル、ペンブトロール、四硝酸五エリスリトール、ピンドロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタイオール（Ｓｏｔａｉｏｌ）、テロジリン、チモロール、トリプロロール、及びベラパミル。
【００４５】
２３．抗不整脈薬、例えば、アセブトール（Ａｃｅｂｕｔｏｌ）、アセカイン（Ａｃｅｃａｉｎｅ）、アデノシン、アジマリン、アルプレノロール、アミオダロン、アモプロキサン、アプリンジン、アロチノロール、アテノロール、ベバントロール、トシル酸ブレチリウム、ブブモロール（Ｂｕｂｕｍｏｌｏｌ）、ブフェトロール、ブナフチン、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトベンジン、カポベン酸、カラゾロール、カルテオロール、シフェンリン、クロラノロール、ジソピラミド、エンカイニド、エスモロール、フレカイニド、ガロパミル、ヒドロキニジン、インデカイニド、インデノロール、臭化イプラトロピウム、リドカイン、ロヤジミン（Ｌｏｒａｊｍｉｎｅ）、ロルカイニド、メオベンチン、メチプラノロール、メキシレチン、モリシジン、ナドキソロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ピルメノール、プラクトロール、プラジマリン、塩酸プロカインアミド、プロネタロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ピリノリン、硫酸キニジン、キニジン、ソタロール、タリノロール、チモロール、トカイニド、ベラパミル、ビキジル（Ｖｉｑｕｉｄｉｌ）、及びキシベノロール。
【００４６】
２４．抗動脈硬化薬、例えば、カルバミン酸ピリジノール（Ｐｙｒｉｄｉｎｏｌ  Ｃａｒｂａｍａｔｅ）。
【００４７】
２５．抗関節炎薬／抗リウマチ薬、例えば、アロクプレイドナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、金チオグリカニド、アザチオプリン、３−金チオ−２−プロパノール−１−スルホン酸カルシウム、クロロキン、クロブザリット、クプロキソリン、ジアセレイン、グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、ケブゾン、ロベンザリット、メリチン、メトトレキサート、ミオラール（Ｍｙｏｒａｌ）、及びペニシラミン。
【００４８】
２６．以下を含む、抗菌（抗生）剤、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン（Ａｐｒａｍｙｃｌｎ）、アルベカシン、バンベルマイシン（Ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン（Ｄｉｈｄｒｏｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、フォーチミシン（類）、ゲンタマイシン、イスパマイシン（Ｉｓｐａｍｉｃｉｎ）、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド（Ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｃｏｚｉｄ）、及びトブラマイシン；アンフェニコール、例えば、アジダンフェニコール（Ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール；アンサマイシン、例えば、リファミド（Ｒｉｆａｍｉｄｅ）、リファンピン、リファマイシン、及びリファキシミン；以下を含む、β−ラクタム：カルバペネム、例えば、イミペネム；セファロスポリン、例えば、セファクター（Ｃｅｆａｃｔｏｒ）、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン（Ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド（Ｃｅｆｐｉｒｉｍｉｄｅ）、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジ
ン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジー（Ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｅ）、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン及びピブセファレキシン（Ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎ）；セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタン（Ｃｅｆｅｔａｎ）及びセフォキシチン；モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム（Ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）；オキサセフェム、例えば、フロモキセフ及びモキソラクタム（Ｍｏｘｏｌａｃｔａｍ）；ペニシリン、例えば、アミジノシリン（Ａｍｉｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アミジノシリンピボキシル（Ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ  Ｐｉｖｏｘｉｌ）、アモキシシリン、アンピシラン（Ａｍｐｉｃｉｌｌａｎ）、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン（Ａｚｉｄｏｃｉｌｌａｎ）、アズロシラン（Ａｚｌｏｃｉｌｌａｎ）、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸（Ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ）、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カルフェシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン（Ｃｌｏｍｅｔｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリンナトリウム、エピシリン（Ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）、フェンベニシリン（Ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキシシリン（Ｆｌｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン（Ｐｅｎａｍｅｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヒドリオジド（Ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  Ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｇ  Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシレンＮ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｅｎ
Ｎ）、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｖ  Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニメピシクリン（Ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバピシリン（Ｐｉｖａｐｉｃｉｌｌｉｎ）、プロピシリン、キナシリン（Ｑｕｉｎａｃｉｌｌｉｎ）、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリン；リンコサミド、例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトナート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン（Ｍｉｏｋａｍｙｃｉｎ）、オレアンドマイシン、プリマイシン（Ｐｒｉｍｙｃｉｎ）、ロキタマイシン、ロサラマイシン（Ｒｏｓａｒａｍｉｃｉｎ）、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン；ポリペプチド、例えば、アンホマイシン（Ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン（類）、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン（Ｔｙｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）、バンコマイシン、バイオマイシン、パントテン酸バイオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン；テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン（Ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン（Ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン（Ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、ライムサイクリン、メクロサイクリン（Ｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピクリン、ピパサイクリン（Ｐｉｐａｃｙｃｌｉｎｅ）、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン（Ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）、セノシクリン（Ｓｅｎｏｃｉｃｌｉｎ）及びテトラサイクリン；ならびに他の抗生剤、例えば、サイクロセリン、ムピロシン及びツベリン。
【００４９】
２７．以下を含む、抗菌剤（合成）：２，４−ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム及びトリメトプリム；ニトロフラン、例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール及びニトロフラントイン；キノロン及びアナログ、例えば、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ノメフロキサシン（ｎｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシン及びトスフロキサシン；スルホンアミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフイソキサゾール、アゾスルファミド（Ａｚｏｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール（Ｆｏｒｍｏｓｕｌｆａｔｈｉａｚｏｌｅ）、Ｎ．ｓｕｐ．２  ホルミルスルフイソミジン、Ｎ．ｓｕｐ．２−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン（Ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ）、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール（Ｓｕｌｆａｇｕａｎｏｌ）、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン（Ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｍｉｄｉｎｅ）、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン。スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸  トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ．ｓｕｐ．４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシラミド（Ｎ−ｓｕｌｆａｎｉｌｙｌ−３，４−ｘｙｌａｍｉｄｅ）、スルファニトラン、スルファペリン（Ｓｕｌｆａｐｅｒｉｎｅ）、スルファフェナゾール。スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン及びスルフイソキサゾール；スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、ｐ，ｐ’−スルホニルジアニリン−Ｎ．Ｎ’ジガラクトシド、スルホキソンナトリウム及びチアゾールスルホン；ならびにその他、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン及びキシボルノール。
【００５０】
２８．抗コリン薬、例えば、塩酸アジフェニン、アルベリン、臭化アンブトノミウム（Ａｍｂｕｔｏｎｏｍｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、アミノペンタミド（Ａｍｉｎｏｐｅｎｔａｍｉｄｅ）、アミキセトリン、リン酸アンプロトロピン（Ａｍｐｒｏｔｒｏｐｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、臭化メチルアニソトロピン、アポアトロピン、アトロピン、アトロピンＮ−酸化体、ベナクチジン、ベナプリジン（Ｂｅｎａｐｒｙｚｉｎｅ）、ベンゼチミド、臭化ベンジロニウム、メシル酸ベンズトロピン、メチル硫酸ベボニウム（Ｂｅｖｏｎｉｕｍ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ）、ビペリデン、臭化ブトロピウム、臭化Ｎ−ブチルスコポランモニウム（Ｎ−Ｂｕｔｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、ブゼピド、カミロフィン（Ｃａｍｙｌｏｆｉｎｅ）、塩酸カラミフェン、クロロベンゾキサミン、クロルフェノキサミン、臭化シメトロピウム、臭化クリジニウム、シクロドリン（Ｃｙｃｌｏｄｒｉｎｅ）、ヨウ化シクロニウム（Ｃｙｃｌｏｎｉｕｍ  Ｉｏｄｉｄｅ）、塩酸シクリミン、デプトロピン（Ｄｅｐｔｒｏｐｉｎｅ）、デキセチミド、硫酸ジブトリン（Ｄｉｂｕｔｏｌｉｎｅ  Ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸ジサイクロミン、ジエタ
ジン、ジフェメリン、ジヘキシベリン、メチル硫酸ジフェマニル（Ｄｉｐｈｅｍａｎｉｌ
Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）ニコチンアミド、ジピプロベリン、臭化ジポニウム、臭化エメプロニウム、臭化エンドベンジリン（Ｅｎｄｏｂｅｎｚｙｌｉｎｅ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、エトプロパジン、エチルベンズトロピン（Ｅｔｈｙｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、エチルベンズヒドラミン（Ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、エトミドリン、ユーカトロピン、臭化フェンピベリニウム、臭化フェントニウム、臭化フルトロピウム、グリコピロレート、臭化ヘテロニウム、メチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｈｅｘｏｃｙｃｌｉｕｍ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ）、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イソプロパミド、レボメペート（Ｌｅｖｏｍｅｐａｔｅ）、メクロキサミン、臭化メペンゾラート、メトカラフェン（Ｍｅｔｃａｒａｐｈｅｎ）、臭化メタンテリン、メチキセン、臭化メトスコポラミン、オクタミルアミン、塩酸オキシブチニン、オキシフェンサイクリミン、臭化オキシフェノニウム、ペンタピペリド、臭化ペンチエネート、フェンカルバミド（Ｐｈｅｎｃａｒｂａｍｉｄｅ）、フェングルタリミド、臭化ピペンゾラート、ピペリドレート、ピペリラート（Ｐｉｐｅｒｉｌａｔｅ）、メチル硫酸ポルジン（Ｐｏｌｄｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｓｕｌｆａｔｅ）、プリジノール、臭化プリフィニウム、プロサイクリジン、臭化プロパンテリン、プロペンゾレート（Ｐｒｏｐｅｎｚｏｌａｔｅ）、プロピロマジン、スコポラミン、スコポラミンＮ−酸化物、ヨウ化スチロニウム、ストラモニウム、スルトロポニウム（Ｓｕｌｔｒｏｐｏｎｉｕｍ）、チヘキシノール、チフェナミル（Ｔｈｉｐｈｅｎａｍｉｌ）、ヨウ化チエモニウム、臭化チメピジウム、臭化チキジウム、ヨウ化トリジヘキセチル、塩酸トリヘキシフェニジル、トロパシン（Ｔｒｏｐａｃｉｎｅ）、トロペンジル（Ｔｒｏｐｅｎｚｉｌｅ）、トロピカミド、塩化トロスピウム、臭化バレタメート及び臭化キセニトロピウム（Ｘｅｎｙｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）。
【００５１】
２９．  抗けいれん薬、例えば、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン（Ａｌｏｘｉｄｏｎｅ）、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド（Ａｔｒｏｌａｃｔａｍｉｄｅ）、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フルオレソン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン（Ｍｅｔｈｅｔｏｉｎ）、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール（Ｎａｒｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ニメタゼパム、ニトラゼパム、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（Ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、フェネトリド、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム（Ｐｈｅｔｈｅｎｙｌａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、臭化カリウム、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン（Ｔｅｔｒａｎｔｏｉｎ）、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン及びゾニサミド。
【００５２】
３０．以下を含む、抗うつ剤：二環系、例えば、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、インダルピン、フェンカミン（Ｆｅｎｃａｍｉｎｅ）、塩酸インデロキサジン（Ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｃｌｏｒｉｄｅ）、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン及びゾメタピン；ヒドラジド／ヒドラジン、例えば、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン及びフェネルジン；ピロリドン、例えば、コチニン、ロリシプリン（Ｒｏｌｉｃｙｐｒｉｎｅ）及びロリプラム；四環系、例えば、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン及びオキサプロチリン（Ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）。三環系、例えば、アジナゾラム、
アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド（Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン（Ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デメキシプチリン（Ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメトラクリン（Ｄｉｍｅｔｒａｃｒｉｎｅ）、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミン  Ｎ−オキシド（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  Ｎ−Ｏｘｉｄｅ）、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（Ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎ）、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン（Ｑｕｉｎｕｐｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン及びトリミプラミン；ならびにその他、例えば、アドラフィニル、ベナクチジン。ブプロピオン、ブタセチン、デアノル、デアノルアセグルメート（Ｄｅａｎｏｌ  Ａｃｅｇｌｕｍａｔｅ）、デアノルアセトアミドベンゾエート、ジオキサドロール、エトペリドン、フェバルバメート（Ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェモキセチン（Ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンペンタジオール（Ｆｅｎｐｅｎｔａｄｉｏｌ）、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ハイパーシニン（Ｈｙｐｅｒｃｉｎｉｎ）、レボファセトペラン、メジフォキサミン（Ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミナプリン、モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン（Ｐｒｏｌｉｎｔａｎｅ）、ピリスクシデアノル（Ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、塩化ルビジウム、スルピリド、スルトプリド、テニロキサジン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ビロキサジン及びジメルジン。
【００５３】
３１．以下を含む、抗糖尿病薬：ビグアニド、例えば、ブフォルミン、メトフォルミン及びフェンフォルミン；ホルモン、例えば、グルカゴン、インスリン、インスリン注射液、インスリン亜鉛懸濁液、イソファンインスリン懸濁液、プロタミン亜鉛インスリン懸濁液及び亜鉛インスリン結晶；スルホニルウレア誘導体、例えば、アセトヘキサミド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド（Ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド（Ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、及びトルシクラミド；ならびにその他、例えば、アカルボース、カルシウムメソキサレート及びミグリトール。
【００５４】
３２．止瀉薬、例えば、アセチルタンニン酸、タンニン酸アルブミン、アルコファノン（Ａｌｋｏｆａｎｏｎｅ）、塩基性サリチル酸アルミニウム、カテキン、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、リダミジン、ロペラミド、メビキン（Ｍｅｂｉｑｕｉｎｅ）、トリリウム及びウザリン（Ｕｚａｒｉｎ）。
【００５５】
３３．抗利尿薬、例えば、デスモプレシン、フェリプレシン、リプレシン、オルニプレシン（Ｏｒｎｉｐｒｅｓｓｉｎ）、オキシシンコフェン、下垂体−後部（Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）、テルリプレシン（Ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ）及びバソプレシン。
【００５６】
３４．抗エストロゲン薬、例えば、酢酸デルマジノン、エタモキシトリフェトール（Ｅｔｈａｍｏｘｙｔｒｉｐｈｅｔｏｌ）、タモキシフェン及びトレミフェン。
【００５７】
３５．以下を含む、抗真菌薬（抗生物質）：ポリエン、例えば、アンフォテリシン−Ｂ、カンジシジン（Ｃａｎｄｉｃｉｄｉｎ）、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン（Ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎ）、ハキマイシン（Ｈａｃｈｉｍｙｃｉｎ）、ハマイシン、ルセンソマイシン（Ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉｎ）、メパルトリシン（Ｍｅｐａｒｔｒｉｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン（Ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）及びペリマイシン；ならびにその他、例えば、アザセリン、グリセロフルビン、オリゴマイシン、ウ
ンデシレン酸ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン（Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）及びビリジン。
【００５８】
３６．以下を含む、抗真菌薬（合成）：アリルアミン、例えば、ナフチフィン及びテルビナフィン；イミダゾール、例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール（Ｆｅｎｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、ナイトレート、サルコナゾール、及びチオコナゾール；トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール及びテルコナゾール；ならびにその他、例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン（Ｃｈｌｏｐｈｅｎｅｓｉｎ）、シクロピロックス、クロキシキン（Ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート（Ｃｏｐａｒａｆｆｉｎａｔｅ）、ジアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール（Ｈａｌｅｔｈａｚｏｌｅ）、ヘキセチジン、ロフルカルバン（Ｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サルチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、サルベンチン（Ｓｕｌｂｅｎｔｉｎｅ）、テノニトロゾール（Ｔｅｎｏｎｉｔｒｏｚｏｌｅ）、トルシクレート、トルインデート、トルナフテート、トリセチン、ウジョチオン（Ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸、及びプロピオン酸亜鉛。
【００５９】
３７．抗緑内障薬、例えば、アセタゾールアミド、ベフノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、カルテオロール、ダピプラゾーク、ジクロルフェナミド、ジピベフリン、エピネフリン、レボブノロール、メタゾラミド、メチプラノロール、ピロカルピン、ピンドロール及びチモロール。
【００６０】
３８．抗ゴナドトロピン薬、例えば、ダナゾール、ゲストリノン及びパロキシプロピオン。
【００６１】
３９．抗痛風薬、例えば、アロプリノール、カルプロフェン、コルヒチン、プロベネシド、及びスルフィンピラゾン。
【００６２】
４０．以下を含む、抗ヒスタミン薬：アルキルアミン誘導体、例えば、アクリバスチン（Ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、バミピン（Ｂａｍｉｐｉｎｅ）、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、ジメチンデン、メットンＳ．（Ｍｅｔｔｏｎ  Ｓ．）、フェニラミン、ピロブタミン（Ｐｙｒｒｏｂｕｔａｍｉｎｅ）、テナルジン（Ｔｈｅｎａｌｄｉｎｅ）、トルプロパミン及びトリプロリジン；アミノアルキルエーテル、例えば、ビエタナチン（Ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン（Ｄｉｐｈｅｎｌｙｐｙｒａｌｉｎｅ）、ドキシラミン、エンブラミン、メドリラミン、メフェンフィドラミン（Ｍｅｐｈｅｎｐｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ｐ−メチルジフェンヒドラミン、オルフェナドリン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリネート（Ｐｉｐｒｉｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）及びセタシン；エチレンジアミン誘導体、例えば、アロクラミド、ｐ−ブロムトリペレナミン、クロロピラミン、クロロテン（Ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｎ）、ヒスタピロジン、メタフリレン、メタフェニレン、メタピリレン、フェンベンザミン（Ｐｈｅｎｂｅｎｚａｍｉｎｅ）、ピリラミン、タラスチン、テニルジアミン、トンジルアミン塩酸塩、トリペレナミン（Ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）及びゾラミン；ピペラジン、例えば、セチリジン（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルシクリジン、シンナリジン、クロシニジン、及びヒドロキシジン；以下を含む、三環系：フェノチアジン、例えば、アヒスタン（Ａｈｉｓｔａｎ）、エチメマジン、ヒドロキサジン、Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタジンクロリド、イソプロメタジン、メキタジン、プロメタジン、ピラチアジン、及びメチル硫酸チアジナミウム（Ｔｈｉａｚｉｎａｍｉｕｍ  Ｍ
ｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ）；ならびにその他、例えば、アザタジン、クロベンゼパム、シプロヘプタジン、デプトロピン（Ｄｅｐｔｒｏｐｉｎｅ）、イソチペンジル、ロラタジン、及びプロチペンジル；ならびにその他の抗ヒスタミン薬、例えば、アンタゾリン、アステミゾール、アゼラスチン、セトキシム、クレミゾール、クロベンズトロピン（Ｃｌｏｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、ジフェナゾリン、ジフェンヒドラミン、メブヒドロリン、フェニンダミン、テルフェナジン、及びトリトカリン。
【００６３】
４１．以下を含む、抗高リポタンパク血症薬：アリールオキシアルカン酸誘導体、例えば、ベクロルブラート（Ｂｅｃｌｏｒｂｒａｔｅ）、バザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトンフィブラート（Ｅｔｏｎｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート（Ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）及びテオフィブラート（Ｔｈｅｏｆｉｂｒａｔｅ）；胆汁酸抑制薬（Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｅｒａｎｔ）、例えば、コレスチラミン樹脂、コレスチポール、及びポリデキシド（Ｐｏｌｉｄｅｘｉｄｅ）；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、及びシンバスタチン；ニコチン酸誘導体  ニコチン酸アルミニウム、アシピモックス（Ａｃｉｐｉｍｏｘ）、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコモール、及びオキシニアシン酸（Ｏｘｉｎｉａｃｉｃ  Ａｃｉｄ）；甲状腺ホルモン及びアナログ、例えば、エチロキサート、チロプロピン酸（Ｔｈｙｒｏｐｒｏｐｉｃ  Ａｃｉｄ）及びチロキシン；ならびにその他、例えば、アシフラン、アザコステロール、ベンフルオレックス、β−ベンザルブチラミド、カルニチン、硫酸コンドロイチン、クロメストン、デタクストラン（Ｄｅｔａｘｔｒａｎ）、デキストラン硫酸ナトリウム、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、エリタデニン、フラズボール（Ｆｕｒａｚｂｏｌ）、メグルトール（Ｍｅｇｌｕｔｏｌ）、メリナミド、ミタトリエンジオール、オルニチン、γ−オリザノール、パンテチン、テトラ酢酸ペンタエリスリトール（Ｐｅｎａｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  Ｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ）、α−フェニルブチラミド、ピロザジル、プロブコール、α−シトステロール、スルトケイ酸（Ｓｕｌｔｏｓｉｌｉｃ  Ａｃｉｄ）、ピペラジン塩、チアデノール、トリパラノール及びキセンブシン。
【００６４】
４２．以下を含む、抗高血圧薬：アリールエタノールアミン誘導体、例えば、アモスラロール、ブフラロール、ジレバロール（Ｄｉｌｅｖａｌｏｌ）、ラベタロール、プロネタロール、ソタロール及びスルフィナロール；アリールオキシプロパノールアミン誘導体、例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテゾロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、エパノロール、インデノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、タリノロール、テトラオロール、チモロール及びトリプロロール；ベンゾチアジアジン誘導体、例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジアゾキシド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド（Ｐａｒａｆｌｕｔｉｚｉｄｅ）、ポリチアジド、テトラクロルメチアジド及びトリクロルメチアジド；Ｎ−カルボキシアルキル（ペプチド／ラクタム）誘導体、例えば、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル、モベルチプリル（Ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル及びラミプリル；ジヒドロピリジン誘導体、例えば、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン及びニトレンジピン；
【００６５】
４３．グアニジン誘導体、例えば、ベタニジン、デブリソキン、グアナベンズ、グアナクリン（Ｇｕａｎａｃｌｉｎｅ）、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアンファシン、グアノクロル（Ｇｕａｎｏｃｈｌｏｒ）、グアノキサベンズ（Ｇｕａｎｏｘａｂｅｎｚ）及びグアノキサン；ヒドラジン及びフタラジン、例えば、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドラカルバジン、ヒドララジン、フェニプラジン、ピルドララジン（Ｐｉｌｄｒａｌａｚｉｎｅ）及びトドララジン；イミダゾール誘導体、例えば、クロニジン、ロフェキシジン、フェントラミン、チアメニジン及びトロニジン；四級アンモニウム化合物  臭化アザメトニウム、塩化クロルイソンダミン、ヘキサメトニウム、ペンタシニウムビス（硫酸メチル）、臭化ペンタメトニウム、酒石酸ペントリニウム（Ｐｅｎｔｏｌｉｎｉｕｍ  Ｔａｒｔａｔｅ）、塩化フェナクトピニウム（Ｐｈｅｎａｃｔｏｐｉｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及びトリメチジウムメトサルフェート（ＴｒｉｍｅｔｈｉｄｉｕｎｕｍＭｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ）；キナゾリン誘導体、例えば、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラソシン、テラゾシン及びトリマゾシン；レセルピン誘導体、例えば、ビエタセルピン（Ｂｉｅｔａｓｅｒｐｉｎｅ）、デセルピジン、レシナミン、レセルピン及びシロシンゴピン；スルホンアミド誘導体、例えば、アンブシド（Ａｍｂｕｓｉｄｅ）、クロパミド、フロセミド、インダパミド、キネタゾン、トリパミド及びキシパミド；ならびにその他、例えば、アジマリン、γ−アミノ酪酸（γ−ＡｍｉｎｏｂｕｔＹｒｉｃ  Ａｃｉｄ）、ブフェニオド（Ｂｕｆｅｎｉｏｄｅ）、クロルタリドン、シクレタイン（Ｃｉｃｌｅｔａｉｎｅ）、シクロシドミン（Ｃｉｃｌｏｓｉｄｏｍｉｎｅ）、クリプテナミンタンニン酸、フェノルドパム（Ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、フロセキナン、インドラミン、ケタンセリン、メトブタメート（Ｍｅｔｂｕｔａｍａｔｅ）、メカミラミン、メチルドパ、メチル４−ピリジルケトンチオセミカルバルゾン、メトラゾン、ミノキシジル、ムゾリミン、パルジリン、ペンピジン、ピナシジル、ピペロキサン、プリマペロン、プロトベラトリン（Ｐｒｏｔｏｖｅｒａｔｒｉｎｅｓ）、ルバシン（Ｒａｕｂａｓｉｎｅ）、レシメトール、リルメニデン（Ｒｉｌｍｅｎｉｄｅｎｅ）、サララシン、ニトロプルシドナトリウム、チクリナフェン、カンシル酸トリメタファン、チロシナーゼ及びウラピジル。
【００６６】
４４．  抗甲状腺機能亢進症薬、例えば、２−アミノ−４−メチルチアゾール、２−アミノチアゾール、カルビマゾール、３，５−ジブロモ−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨードチロシン、ヒンデリン（Ｈｉｎｄｅｒｉｎ）、ヨウ素、イオチオウラシル（Ｉｏｔｈｉｏｕｒａｃｉｌ）、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、過塩素酸ナトリウム、チベンザゾリン（Ｔｈｉｂｅｎｚａｚｏｌｉｎｅ）、チオバルビタール（Ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔａｌ）及び２−チオウラシル。
【００６７】
４５．抗低血圧薬、例えば、メチル硫酸アメジニウム、アンジオテンシンアミド、ジメトフリン、ドパミン、エチフェルミン、エチレフリン、ゲペフリン、メタラミノール、ミドドリン、ノルエピネフリン、フォレドリニアド（Ｐｈｏｌｅｄｒｉｎｅａｄ）及びシネフリン。
【００６８】
４６．抗甲状腺機能低下症薬、例えば、レボチロキシンナトリウム、リオチロニン、チロイド（Ｔｈｙｒｏｉｄ）、チロイジン（Ｔｈｙｒｏｉｄｉｎ）、チロキシン（Ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、チラトリコール（Ｔｉｒａｔｒｉｃｏｌ）及びＴＳＨ。
【００６９】
４７．以下を含む、抗炎症（非ステロイド性）薬：アミノアリールカルボン酸誘導体、例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート（Ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メファナム酸（Ｍｅｆａｎａｍｉｃ  Ａｃｉｄ）、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート及びトルフェナム酸；アリール酢酸
誘導体、例えば、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ブフェキサマク（Ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、シンメタシン、クロピラク（Ｃｌｏｐｉｒａｃ）、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク（Ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェンクロジン酸（Ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  Ａｃｉｄ）、フェンチアザク（Ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、グルカメタシン（Ｇｌｕｃａｍｅｔａｃｉｎ）、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク（Ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ロナゾラク（Ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、メチアジニン酸（Ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ）、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン及びゾメピラク；アリール酪酸誘導体、例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン及びキセンブシン；アリールカルボン酸、例えば、クリダナク、ケトロラク及びチノリジン；アリールプロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（Ｂｕｃｌｏｘｉｃ  Ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン（Ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン、プロチジニン酸（Ｐｒｏｔｉｚｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ）、スプロフェン及びチアプロフェニン酸（Ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ  Ａｃｉｄ）；ピラゾール、例えば、ジフェナミゾール及びエピリゾール；ピラゾロン、例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スクシブゾン（Ｓｕｘｉｂｕｚｏｎｅ）及びチアゾリノブタゾン；サリチル酸誘導体、例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、リジンアセチルサリチレート、メサラミン、モルホリンサリチレート、１−ナフチルサリチレート、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミンＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート及びスルファサラジン；チアジンカルボキサミド、例えば、ドロキシカム、イソキシカム、ピロキシカム及びテノキシカム；ならびにその他、例えば、．イプシロン．−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン，ブコロム（Ｂｕｃｏｌｏｍｅ）、ジフェンピラミド（Ｄｉｆｅｎｐｉｒａｍｉｄｅ）、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド（Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、ピフォキシム（Ｐｉｆｏｘｉｍｅ）、プロカゾン、プロキサゾール及びテニダップ（Ｔｅｎｉｄａｐ）。
【００７０】
４８．抗マラリア薬、例えば、アセダプソン、アモジアキン、アルテエーテル（Ａｒｔｅｅｔｈｅｒ）、アルテメテール（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテスナート（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）、ベベリン、ベルベリン、キラート（Ｃｈｉｒａｔａ）、クロルグアニド、クロロキン、クロルプログアニル、シンコナ（Ｃｉｎｃｈｏｎａ）、シンコニジン（Ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）、シンコニン（Ｃｉｎｃｈｏｎｉｎｅ）、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、３−メチラルサセチン（３−Ｍｅｔｈｙｌａｒｓａｃｅｔｉｎ）、パマキン、プラスモシド（Ｐｌａｓｍｏｃｉｄ）、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニーネ、二硫酸キニーネ、炭酸キニーネ、二臭化水素酸キニーネ、二塩酸キニーネ、エチル炭酸キニーネ、ギ酸キニーネ、グルコン酸キニーネ、ヨウ化水素酸キニーネ（Ｑｕｉｎｉｎｅ  Ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、塩酸キニーネ、サリチル酸キニーネ、硫酸キニーネ、タンニン酸キニーネ、尿素塩酸キニーネ、キノシド（Ｑｕｉｎｏｃｉｄｅ）、キノリン及び二塩基性ヒ酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ａｒｓｅｎａｔｅ  Ｄｉａｂａｓｉｃ）。
【００７１】
４９．抗偏頭痛薬、例えば、アルピロプリド（Ａｌｐｉｒｏｐｒｉｄｅ）、ジヒドロエルゴタミン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソン酢酸塩、フォナジン、リスリド、メチセルギド、オキセトロン、ピゾチリン及びスマトリプタン。
【００７２】
５０．制嘔吐剤、例えば、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、ベンズキナミド、ビエタナチン（Ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、クレボプリド（Ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニオドール、ドンペリドン、グラニセトロン、メクリジン、メタルタール（Ｍｅｔｈａｌｌｔａｌ）、メトクロプラミド、メトピマジン、ナビロン、オンダンステロン、オキシペンジル、ピパマジン、ピプリンヒドリナート（Ｐｉｐｒｉｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）、プロクロルペラジン、スコポラミン、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペルザイン（Ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒｚａｉｎｅ）及びトリメトベンザミド。
【００７３】
５１．以下を含む、抗腫瘍薬：以下を含む、アルキル化剤：スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボクオン（Ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メトウレデパ（Ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）及びウレデパ；エチレンイミン及びメチルメラミン、例えば、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロロメラミン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、ククロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物、メルファラン、ノベンビチン（Ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（Ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロホスファミド及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホレムスチン（Ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；ならびにその他、例えば、ダカルバジン、マンノムスチン（Ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール及びピポブロマン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ１、アクチノマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン；以下を含む、代謝拮抗剤：葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン及びトリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアナイン（Ｔｈｉｏｇｕａｎａｉｎｅ）；ならびにピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル及びテガフール；酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；ならびにその他、例えば、アセグラトン、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン（Ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルシン、ジアジクオン（Ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド（Ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、エトポシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット（Ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ポドフィリニン酸（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃｃ  Ａｃｉｄ）、２−エチチドラジド（２−Ｅｔ���ｙｔｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）、ラ
ゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、タキソール、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン（Ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２’，２’’トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシン；
【００７４】
５２．以下を含む、抗腫瘍（ホルモン性）薬：アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；抗副腎剤（Ａｎｔｉａｄｒｅｎａｌｓ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン；抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド及びニルタミド；ならびに抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン及びトレミフェン。
【００７５】
５３．フロリニン酸（Ｆｒｏｌｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ）などの、葉酸を補給する物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）を含む、抗腫瘍補助薬（ａｄｊｕｎｃｔｓ）。
【００７６】
５４．抗パーキンソン病薬、例えば、アマンタジン、ベンセラジド、ビエタノウチン、ビペリデン、ブロモクリプチン、ブジピン、カルビドパ、デプレニル、デキセチミド、ジエタジン、ドロキシドパ、エトプロパジン、エチルベンズヒドラミン、レボドパ、ナキサゴリド（Ｎａｘａｇｏｌｉｄｅ）、ペルゴリド（Ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ピロヘプチン、プリジノール、プロジピン、テルグリド（Ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）、チグロイジン（Ｔｉｇｌｏｉｄｉｎｅ）及び塩酸トリヘキシフェニジル。
【００７７】
５５．抗褐色細胞腫薬、例えば、メチロシン、フェノキシベンザミン及びフェントラミン。
【００７８】
５６．抗ニューモシスチス薬（Ａｎｔｉｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｄｒｕｇ）、例えば、エフォルニチン（Ｅｆｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、ペンタミジン及びスルファメトキサゾール。
【００７９】
５７．抗前立腺肥大薬、例えば、カプロン酸ゲストノロン、メパルトリシン（Ｍｅｐａｒｔｒｉｃｉｎ）、オキセンドロン及びフィナステライド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））。
【００８０】
５８．抗原虫薬（リーシュマニア（Ｌｅｓｈｍａｎｉａ））、例えば、グルコン酸アンチモンナトリウム、エチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、Ｎ−メチルグルカミン、ペンタミジン、スチルバミジン及びウレアスチバミン。
【００８１】
５９．抗原虫薬（トリコモナス）、例えば、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、アザニダゾール、フォルミニトラゾール、フラゾリドン、ハキマイシン、ラウログアジン（Ｌａｕｒｏｇｕａｄｉｎｅ）、メパルトリシン、メトロニダゾール、ニフラテル、ニフロキシム（Ｎｉｆｕｒｏｘｉｍｅ）、ニモラゾール、セクニダゾール、ピクリン酸銀、テノニトロゾール及びチニダゾール。
【００８２】
６０．抗原虫薬（トリパノソーマ）、例えば、ベンズニダゾール、エフロルニチン（Ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、メラルソプロール（Ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、ニフルチモックス（Ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、オキソフェナルシン、塩酸塩、ペンタミジン、プロパミジン、プロマイシン、キナピラミン（Ｑｕｉｎａｐｙｒａｍｉｎｅ）、スチルバミジン、スラミンナトリウム、トリパンレッド及びトリパラスミド（Ｔｒｙｐａｒａｓｍｉｄｅ）。
【００８３】
６１．抗掻痒薬（Ａｎｔｉｐｕｒｉｔｉｃｓ）、例えば、カンフル、シプロヘプタジン、ジクロリゾン、グリシン、ハロメタゾン、３−ヒドロキシカンフル、メントール、メス
ルフェン、メトジラジン、フェノール、ポリドカノール、リソカイン、カンフル精（Ｓｐｉｒｉｔ  ｏｆ  Ｃａｍｐｈｏｒ）、テナルジン、トルプロパミン及びトリメプラジン。
【００８４】
６２．抗乾癬薬、例えば、アシトレチン（Ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、サリチル酸アンモニウム、アントラリン、６−アザウリジン、ベルガプテン、クリサロビン、エトレチナート（Ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）及びピロガロール。
【００８５】
６３．以下を含む、抗精神病薬：ブチロフェノン、例えば、ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、ハロペリドール、メルペロン、モペロン、ピパムペロン、スニペロン（Ｓｎｉｐｅｒｏｎｅ）、チミペロン及びトリフルペリドール；フェノチアジン、例えば、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジン、クロルプロエタジン、クロルプロマジン、クロスピラジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、イミクロパジン、メパジン、メソリダジン、メトキシプロマジン、メトフェナザート（Ｍｅｔｏｆｅｎａｚａｔｅ）、オキサフルマジン、ペラジン、ペリシアジン、ペリメチアジン、ペルフェナジン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、スルフォリダジン、チオプロパザート（Ｔｈｉｏｐｒｏｐａｚａｔｅ）、チオリダジン、トリフルオペラジン及びトリフルプロマジン；チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、クロペンチキソール（Ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、フルペンチキソール（Ｆｌｕｐｅｎｔｉｘｏｌ）及びチオチキセン；その他の三環系、例えば、ベンズキナミド、カルピプラミン、クロカプラミン、クロマクラン、クロチアピン、クロザピン、オピプラモール、プロチペンジル、テトラベナジン、及びゾテピン；ならびにその他、例えば、アリザプリド（Ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アミスルプリド、ブラマート、フルスピリレン、モリンドン、ペンフルリドール、ピモジド、スピリレン及びスルピリド。
【００８６】
６４．解熱薬、例えば、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アコニン、アコナイト（Ａｃｏｎｉｔｅ）、アコニチン、アルクロフェナク、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アミノクロルテノキサジン、アミノピリン、アスピリン、ベノリレート、ベンジダミン、ベルベリン、ｐ−ブロモアセトアニリド、ブフェキサマク、ブマジゾン、アセチルサリチル酸カルシウム、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、クリダナク、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジピロセチル、ジピロン、エピリゾール、エテルサラート、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、イソフェゾラク、ｐ−ラクトフェネチド、リジンアセチルサリチレート、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、モラゾン、モルホリンサリチレート、ナプロキセン、ニフェナゾン、５’−ニトロ−２’プロポキシアセトアニリド、プロポキシアセトアニリド、フェナセチン、フェニカルバジド、フェノコール、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、ピペブゾン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル酸ナトリウム、スルファミピリン、テトランドリン（Ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）及びチノリジン。
【００８７】
６５．抗リケッチア薬、例えば、ｐ−アミノ安息香酸、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、パントテン酸クロラムフェニコール及びテトラサイクリン。
【００８８】
６６．抗脂漏薬、例えば、クロロキシン（Ｃｈｌｏｒｏｘｉｎｅ）、３−Ｏ−ラウロイルピリドキソール二酢酸、ピロクトン、ピリチオン、レゾルシノール、硫化セレン及びチオキソロン（Ｔｉｏｘｏｌｏｎｅ）。
【００８９】
６７．以下を含む、防腐剤：グアニジン、例えば、アレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジン及びピクロキシジン；ハロゲン及びハロゲン化合物、例えば、ヨウ化ビスマス酸化物（Ｂｉｓｍｕｔｈ  Ｉｏｄｉｄｅ  Ｏｘｉｄｅ）、ビスマスヨードサブガレート（
Ｂｉｓｍｕｔｈ  Ｉｏｄｏｓｕｂｇａｌｌａｔｅ）、ビスマストリブロモフェネート（Ｂｉｓｍｕｔｈ  Ｔｒｉｂｒｏｍｏｐｈｅｎａｔｅ）、ボルニルクロライド（Ｂｏｒｎｙｌ
Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヨウ素酸カルシウム、塩素化石灰、クロフルカルバン（Ｃｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、フルロサラン（Ｆｌｕｒｏｓａｌａｎ）、ヨウ素酸、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、テトラヨードメテナミン（Ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ  Ｔｅｔｒａｉｏｄｉｎｅ）、オキシクロロセン、ポピドンヨード、次亜鉛素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン（Ｓｙｍｃｌｏｓｅｎｅ）、ヨウ化チモール（Ｔｈｙｍｏｌ  Ｉｏｄｉｄｅ）、トリクロカルバン、トリクロサン及びトロクロセンカリウム；水銀化合物、例えば、ヒドラガフェン（Ｈｙｄｒａｇａｐｈｅｎ）、メラレインナトリウム（Ｍｅｒａｌｅｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）、メルブロミン、塩化第二水銀、塩化第二水銀、アンモニア処理（Ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ）、第二水銀ナトリウムｐ−フェノールスルフォネート、第二水銀スクシンイミド、硫化第二水銀、レッド、マーキュロフェン、酢酸第一水銀、塩化第一水銀、ヨウ化第一水銀、ニトロメルゾール、四ヨウ化水銀（ＩＩ）カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｔｅｔｒａｉｏｄｏｍｅｒｃｕｒａｔｅ  （ＩＩ））、三ヨウ化水銀（ＩＩ）カリウム溶液（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｔｒｉｉｏｄｏｍｅｒｃｕｒａｔｅ  （ＩＩ）  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、チメルフォネートナトリウム（Ｔｈｉｍｅｒｆｏｎａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）及びチメロサール；ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジド及びニトロフラゾン；フェノール、例えば、アセトメロクトール、ビチオノール、サリチル酸カドミウム、カルバクロール、クロロキシレノール、クロロフェン、クレゾート、クレゾール、ｐ−クレゾール、フェンチクロルン（Ｆｅｎｔｉｃｌｏｒｎ）、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチル酸、２−ナフチルサリチル酸、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾール、及び３’，４’，５−トリクロロサリチルアニリド；キノリン、例えば、アミノキヌリド（Ａｍｉｎｏｑｕｉｎｕｒｉｄｅ）、ベンゾキシキン（Ｂｅｎｚｏｘｉｑｕｉｎｅ）、ブロキシキノリン、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン（Ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、エチルヒドロクプレイン、ユープロシン、ハルキノール（Ｈａｌｑｕｉｎｏｌ）、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリン（８−Ｈｙｄｒｏｘｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、８−ヒドロキシキノリン硫酸塩（８−Ｈｙｄｒｏｘｑｕｉｎｏｌｉｎｅ
Ｓｕｌｆａｔｅ）及びヨードクロルヒドロキシキン（Ｉｏｄｏｃｈｌｏｒｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎ）；ならびにその他、例えば、酢酸アルミニウム溶液、塩基性酢酸アルミニウム溶液、硫化アルミニウム、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、ホウ酸、クロルヘキシジン、クロロアゾジン、ｍ−酢酸クレシル、硫酸銅、ジブロモプロパミジン、イクタモール、ネガトール（Ｎｅｇａｔｏｌ）（登録商標）、ノキシチオリン（Ｎｏｘｙｔｉｏｌｉｎ）、オルニダゾール、β−プロピオラクトン、α−テルピネオール。
【００９０】
６８．鎮痙薬、例えば、アリベンドール、アンブセタミド、アミノプロマジン、アポアトロピン、メチル硫酸ベボニウム、ビエタミベリン（Ｂｉｅｔａｍｉｖｅｒｉｎｅ）、ブタベリン（Ｂｕｔａｖｅｒｉｎｅ）、臭化ブトロピウム、臭化Ｎ−ブチルスコポランモニウム（Ｎ−Ｂｕｔｙｌｓｃｏｐｏｌａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、カロベリン（Ｃａｒｏｖｅｒｉｎｅ）、臭化シメトロピウム、シナメドリン、クレボプリド（Ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、臭化水素酸コニイン、塩酸コニイン、ヨウ化シクロニウム、ジフェメリン、ジイソプロミン、ジオキサフェチルブチレート、臭化ジポニウム、ドロフェニン、臭化エメプロニウム、エタベリン、フェクレミン（Ｆｅｃｌｅｍｉｎｅ）、フェナラミド（Ｆｅｎａｌａｍｉｄｅ）、フェノベリン（Ｆｅｎｏｖｅｒｉｎｅ）、フェンピプラン（Ｆｅｎｐｉｐｒａｎｅ）、臭化フェンピベリニウム、臭化フェントニウム、フラボキサート、フロプロピオン、グルコン酸、グアイアクタミン（Ｇｕａｉａｃｔａｍｉｎｅ）、ヒドラミトラジン、ヒメクロモン、レイオピロール（Ｌｅｉｏｐｙｒｒｏｌｅ）、メベべリン、モキサベリン、ナフィベリン、オクタミルアミン、オクタベリン、ペンタピペリド、塩酸フェナマシド（Ｐｈｅｎａｍａｃｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フロログルシノール、臭化ピナベリウム（Ｐｉｎａｖｅｒｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、ピペリラート
、塩酸ピポキソラン、プラミベリン、臭化プリフィニウム、プロペリジン、プロピバン（Ｐｒｏｐｉｖａｎｅ）、プロピロマジン、プロザピン、ラセフェミン、ロシベリン、スパスモリトール、ヨウ化スチロニウム、スルトロポニウム、ヨウ化チエモニウム、臭化チキジウム、チロプラミド、トレピブトン、トリクロミル、トリフォリウム、トリメブチン、Ｎ，Ｎ−１トリメチル−３，３−ジフェニル−プロピルアミン、トロペンジル、塩化トロスピウム及び臭化キセニトロピウム。
【００９１】
６９．抗血栓薬、例えば、アナグレリド（Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルガトロバン、シロスタゾール、ダルトロバン、デフィブロチド（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、エノキサパリン、フラキシパリン（登録商標）、インドブフェン、ラモパラン、オザグレル、ピコタミド、プラフィブリド、テデルパリン、チクロピジン及びトリフルザル（Ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）。
【００９２】
７０．鎮咳薬、例えば、アロカミド（Ａｌｌｏｃａｍｉｄｅ）、アミシボン（Ａｍｉｃｉｂｏｎｅ）、ベンプロペリン、ベンゾナテート、臭化ビベンゾニウム、ブロモホルム、ブタミラート、ブテタメート（Ｂｕｔｅｔｈａｍａｔｅ）、エタンジスルホン酸カラミフェン、カルベタペンタン、クロフェジアノール、クロブチノール、クロペラスチン（Ｃｌｏｐｅｒａｓｔｉｎｅ）、コデイン、臭化メチルコデイン、コデインＮ−酸化物、リン酸コデイン、硫酸コデイン、シクレキサノン、デキストロメトルファン、ジブナートナトリウム（Ｄｉｂｕｎａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジメモルファン、ジメトキサネート、α，α−ジフェニル−２−ピペリジンプロパノール、ドロプロピジン、ドロテバノール、エプラジノン、エチルジブナート（Ｅｔｈｙｌ  Ｄｉｂｕｎａｔｅ）、エチルモルヒネ、ホミノベン、グイアイアペート（Ｇｕｉａｉａｐａｔｅ）、ヒドロコドン、イソアミニル、レボプロポキシフェン、モルクロフォン、ナルセイン、ノルメサドン、ノスカピン、オキセラジン、オキソラミン、フォルコジン（Ｐｈｏｌｃｏｄｉｎｅ）、ピコペリン、ピパゼタート（Ｐｉｐａｚｅｔｈａｔｅ）、ピペリジオン、塩酸プレノクスジアジン（Ｐｒｅｎｏｘｄｉａｚｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ラセメトルファン（Ｒａｃｅｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、塩酸タジプリノン（Ｔａｚｉｐｒｉｎｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チペピジン及びジペプロール。
【００９３】
７１．抗潰瘍薬、例えば、アセグルタミドアルミニウム錯体（Ａｃｅｇｌｕｔａｍｉｄｅ  Ａｌｕｍｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）、．イプシロン．−アセトアミドカプロン酸亜鉛塩、アセトキソロン（Ａｃｅｔｏｘｏｌｏｎｅ）、アルバプロスチル（Ａｒｂａｐｒｏｓｔｉｌ）、塩酸ベネキサート、（乾燥）ビスマスサブシトレートゾル（Ｂｉｓｍｕｔｈ
Ｓｕｂｃｉｔｒａｔｅ  Ｓｏｌ  （Ｄｒｉｅｄ））、カルベノキソロン（Ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、セトラキサート、シメチジン、エンプロスチル、エサプラゾール、ファモチジン、フタキシリド（Ｆｔａｘｉｌｉｄｅ）、ゲファルネート、グアイアズレン、イルソグラジン（Ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ミソプロストール、ニザチジン、オメプラゾール、オルノプロスチル、γ−オリザノール、ピファルニン（Ｐｉｆａｒｎｉｎｅ）、ピレンゼピン、プラウノトール、ラニチジン、リオプロスチル、ロサプロストール、ロトラキサート（Ｒｏｔｒａｘａｔｅ）、酢酸ロキサチジン、ソファイコン（Ｓｏｆａｉｃｏｎｅ）、スピゾフロン、スクラルファート、テプレノン、トリモプロスチル、スリチオジン（Ｔｈｒｉｔｈｉｏｚｉｎｅ）、トロキシピド及びゾリミジン。
【００９４】
７２．抗尿路結石症薬（Ａｎｔｉｕｒｏｌｉｔｈｉｃ  ｄｒｕｇ）、例えば、アセトヒドロキサム酸、アロプリノール、クエン酸カリウム及びスクシンイミド。
【００９５】
７３．以下を含む、抗ウイルス薬：プリン及びピリミジノン、例えば、アシクロビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドク
スウジン（Ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ガンシクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドクスウリジン（Ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、イノシンプラノベックス（Ｉｎｏｓｉｎｅ  Ｐｒａｎｏｂｅｘ）、ＭＡＤＵ、トリフルリジン、ビドラルビン（Ｖｉｄｒａｒｂｉｎｅ）及びジドブジイン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｉｎｅ）；ならびにその他、例えば、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセミカルブゾン（Ｃｕｍｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂｚｏｎｅ）、フォスカルネットナトリウム、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール（Ｋｅｔｈｏｘａｌ）、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジン及びキセナゾン酸（Ｘｅｎａｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ）。
【００９６】
７４．以下を含む、抗不安薬：アリールピペラジン、例えば、ブスピロン、ゲピロン及びイプサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）；ベンゾジアゼピン誘導体、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼパート、コチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エチルロフラゼパート、エチゾラム、フルイダゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ロキサピン、メダゼパム、メタクラゼパム、メキサゾラム、ノルダゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム及びトフィソパム；カルバメート、例えば、シクラルバメート、エミルカメート、ヒドロキシフェナメート、メプロバメート、フェンプロバメート及びチバメート（Ｔｙｂａｍａｔｅ）；ならびにその他、例えば、アルピデム、ベンゾクタミン、カプトジアミン、クロルメザノン、エチフォキシン、フルオレソン、グルタミン酸、ヒドロキシジン、メクロラルウレア（Ｍｅｃｌｏｒａｌｕｒｅａ）、メフェノキサロン（Ｍｅｐｈｅｎｏｘａｌｏｎｅ）、オキサナミド、フェナグリコドール、スリクロン（Ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）。
【００９７】
７５．ベンゾジアゼピン拮抗薬、例えば、フルマゼニル。
【００９８】
７６．以下を含む、気管支拡張薬：エフェドリン誘導体、例えば、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリン、エフェドリン、エピニフリン、エプロジノール、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、Ｎ−メチルエフェドリン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、ソテレノール、テルブタリン及びツロブテロール；四級アンモニウム化合物、例えば、メチル硫酸ベボニウム、臭化クルトロピウム、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム；キサンチン誘導体、例えば、アセフィリン、アセフィリンピペラジン、アンブフィリン、アミノフィリン、バミフィリン、コリンテオフィリネート（ｃｈｏｌｉｎｅ  Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、ドキソフィリン、ジフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、エトフィリン、ガイチリン（Ｇｕａｉｔｈｙｌｌｉｎｅ）、プロキシフィリン、テオブロミン、酢酸１−テオブロミン及びテオフィリン；ならびにその他、例えば、フェンスピリド、メジバジン、メトキシフェナニム（Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎａｎｉｍｅ）及びトレトキノール。
【００９９】
７７．以下を含む、カルシウムチャネルブロッカー：アリールアルキルアミン、例えば、ベプリジル、ジチアゼム、フェンジリン、ガロパニル、プレニルアミン、テロジリン及びベラパミル；ジヒドロピリジン誘導体、例えば、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン及びニトレンジピン；ピペラジン誘導体、例えば、シナリジン、フルナリシン及びリドフラジン；ならびにその他、例えば、ベンシクラン、エタフェノン及びペルヘキシリン（Ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ
）。
【０１００】
７８．カルシウム調節剤、例えば、カルシフェジオール、カルシトニン、カルシトリオール、クロドロン酸（Ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ）、ジヒドロタキステロール、エルカトニン、エチドロン酸、イプリフラボン、パミドロン酸、副甲状腺ホルモン及び酢酸テリパラチド（Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）。
【０１０１】
７９．強心薬、例えば、アセフィリン、アセチルジギチトキシン（Ａｃｅｔｙｌｄｉｇｉｔｉｔｏｘｉｎｓ）、２−アミノ−４−ピコリン、アムリノン、ベンフロジルヘミスクシネート（Ｂｅｎｆｕｒｏｄｉｌ  Ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ブクラスデシン（Ｂｕｃｌａｓｄｅｓｉｎｅ）、セルベロシド（Ｃｅｒｂｅｒｏｓｉｄｅ）、カンフォタミド（Ｃａｍｐｈｏｔａｍｉｄｅ）、コンバラトキシン（Ｃｏｎｖａｌｌａｔｏｘｉｎ）、シマリン、デノパミン、デスラノシド、ジタリン、ジギタリス、ジギトキシン、、ジゴキシン、ドブタミン、ドパミン、ドペキサミン、エノキシモン、エリスロフィレイン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｈｌｅｉｎｅ）、フェナルコミン、ジタリン、ジトキシン、グリコシアミン、ヘプタミノール、ヒドラスチニン（Ｈｙｄｒａｓｔｉｎｉｎｅ）、イボパミン、ラノトジス（Ｌａｎｏｔｏｄｉｓｅｓ）、メタミバム（Ｍｅｔａｍｉｖａｍ）、ミルリノン、ネリホリン（Ｎｅｒｉｉｆｏｌｉｎ）、オレアンドリン（Ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）、ウアバイン、オキシフェドリン、プレナルテロール、プロスシラリジン、レシブフォゲニン（Ｒｅｓｉｂｕｆｏｇｅｎｉｎ）、シラレン、シラレニン、ストロファンチン、スルマゾール、テオブロミン及びキサモテロール。
【０１０２】
８０．キレート剤、例えば、デフェロズミン（Ｄｅｆｅｒｏｚｍｉｎｅ）、ジチオカルブナトリウム（Ｄｉｔｉｏｃａｒｂ  Ｓｏｄｉｕｍ）、エデト酸カルシウム２ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸３ナトリウム、ペニシラミン、ペンテト酸カルシウム３ナトリウム、ペンテクト酸（Ｐｅｎｔｅｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ）、スクシメル（Ｓｕｃｃｉｍｅｒ）及びトリエンチン。
【０１０３】
８１．コレシストキニンアンタゴニスト、例えば、プログルミド。
【０１０４】
８２．胆石溶解薬（Ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ケノジオール（Ｃｈｅｎｏｄｉｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノオクタノイン及びウルソジオール
【０１０５】
８３．利胆薬、例えば、アリベンドール、アネトールトリチオン、アジンタミド、コール酸、シクロトン酸（Ｃｉｃｒｏｔｏｉｃ  Ａｃｉｄ）、クラノブチン、シクロブチロール、シクロバロン、シナリン、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、ジメクロト酸（Ｄｉｍｅｃｒｏｔｉｃ  Ａｃｉｄ）、α−エチルベンジルアルコール、エキシプロベン、フェグプロール、フェンシブチロール、フェニペントール、フロランチロン、ヒメクロモン、メンブトン、３−（ｏ−メトキシフェニル）−２−フェニルアクリル酸、メトカルコン、モキゾン、オサルミド（Ｏｓａｌｍｉｄ）、牛胆汁エキス（Ｏｘ  Ｂｉｌｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ）、４．４’−オキシジ−２−ブタノール、ピプロゾリン、プロザピン、４−サリチロイルモルフォリン、シンカリド（Ｓｉｎｃａｌｉｄｅ）、タウロコール酸、チモナシック（Ｔｉｍｏｎａｃｉｃ）、トカンフィル、トレピブトン及びバニチオリド。
【０１０６】
８４．コリン作動薬、例えば、アセクリジン、臭化アセチルコリン、塩化アセチルコリド、ナパジシル酸アクラトニウム、臭化ベンズピリニウム、塩化ベタネコール、カルバコール、塩化カルプロニウム、臭化デメカリウム、デクスパンテノール、ジイソプロピルパラオキソン、ヨウ化エコチオフェート、塩化エドロフォミウム（Ｅｄｒｏｐｈｏｍｉｕｍ
ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エセリジン、フルトレトニウム（Ｆｕｒｔｒｅｔｈｏｎｉｕｍ）
、イソフルロフェート、塩化メタコリン、ムスカリン、ネオスチグミン、ヨウ化オキサプロパニウム、フィゾスチグミン及び臭化ピリドスチグミン。
【０１０７】
８５．コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、塩化アンベノニウム、臭化ジスチグミン及びガランタミン。
【０１０８】
８６．コリンエステラーゼ再活性化薬、例えば、塩化オビドキシミン（Ｏｂｉｄｏｘｉｍｉｎｅ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び塩化プラリドキシム。
【０１０９】
８７．中枢神経系刺激薬及び剤、例えば、アミネプチン、アンフェチミン、アンフェタミニル、ベメグリド、ベンズフェタミン、ブルシン、カフェイン、クロルフェンテルミン、クロフェンシクラン（Ｃｌｏｆｅｎｃｉｃｌａｎ）、クロルテルミン、コカ、デマニルホスフェート（Ｄｅｍａｎｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デキソキサドロール、硫酸デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン（Ｄｉｅｔｈｌｐｒｏｐｉｏｎ）、Ｎ−エチルアンフェタミン（Ｎ−Ｅｔｈｙｔｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、エタミバン、エチフェルミン、エトリプタミン、フェンカムファミン（Ｆｅｎｃａｍｆａｍｉｎｅ）、フェネチリン、フェノソロン（Ｆｅｎｏｓｏｌｏｎｅ）、フルロチル（Ｆｌｕｒｏｔｈｙｌ）、ヘキサシクロネートナトリウム（Ｈｅｘａｃｙｃｌｏｎａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、ホモカムフィン（Ｈｏｍｏｃａｍｆｉｎ）、マジンドール、メゲキサミド（Ｍｅｇｅｘａｍｉｄｅ）、メタンフェタミン（Ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メチルフェニデート、ニケタミド、ペモリン、ペンチレンテトラゾール、フェニジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、ピクロトキシン、ピプラドロール、プロリンタン及びピロバレロン。
【０１１０】
８８．充血除去剤、例えば、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、ナファゾリン、塩酸ノルデフリン、オクトドリン、オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、プロピルヘキセドリン、シュードエフェドリン、テトラヒドロゾリン、チマゾリン及びキシロメタゾリン。
【０１１１】
８９．虫歯予防薬（Ｄｅｎｔａｌ  ｃａｒｒｉｅｓ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｓ）、例えば、フッ化ナトリウム。
【０１１２】
９０．脱色剤、例えば、ヒドロキニン、ヒドロキノン及びモノベンゾン。
【０１１３】
９２．以下を含む、利尿薬：有機水銀化合物、例えば、クロルメロドリン（Ｃｈｌｏｒｍｅｒｏｄｒｉｎ）、メラルリド（Ｍｅｒａｌｌｕｒｉｄｅ）、メルカムファミド（Ｍｅｒｃａｍｐｈａｍｉｄｅ）、メルカプトメリンナトリウム、メルクマリル酸（Ｍｅｒｃｕｍａｌｌｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ）、メルクマチリンナトリウム（Ｍｅｒｃｕｍａｔｉｌｉｎ
Ｓｏｄｉｕｍ）、塩化第一水銀及びマーサリル；プテリジン、例えば、フルテレン及びトリアムテレン（Ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）；プリン、例えば、アセフィリン、７−モルフォリノメチルテオフィリン、パマブロム（Ｐａｍａｂｒｏｍ）、プロテオブロミン及びテオブロミン；ステロイド、例えば、カンレノン、オレアンドリン（Ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）及びスピロノラクトン；スルホンアミド誘導体、例えば、アセタゾリミド、アンブシド（Ａｍｂｕｓｉｄｅ）、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソレン（Ｃｌｏｒｅｘｏｌｅｎｅ）、ジフェニルメタン−４．４’−ジスルホンアミド、ジスルファミド、エトクスゾラミド（Ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、インダパミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、キネタゾン、トラセミド、トリパミド及びキシパミド（Ｘｉｐａｍｉｄｅ）；ウラシル、例えば、アミノメトラジン及びアミソメトラジン；その他、例えば、アマノジン、アミロリド、アルブチン、クロラザニル、エタクリン酸、エトゾリン、ヒドラカルバジン
、イソソルビド、マンニトール、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリン、チクリナフェン及び尿素。
【０１１４】
９２．ドパミンレセプターアゴニスト、例えば、ブロモクリプチン、ドペキサミン、フェノルドパム、イボパミン、リスリド、ナキサゴリド及びペルゴリド。
【０１１５】
９３．外部寄生虫駆除剤（Ｅｃｔｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄｅｓ）、例えば、アミトラズ、安息香酸ベンジル、カルバリル、クロタミトン、ＤＤＴ、ジキサントゲン（Ｄｉｘａｎｔｈｏｇｅｎ）、イソボルニルチオシアノ酢酸−工業的（ｉｓｏｂｏｒｎｙｌ  Ｔｈｉｏｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ−Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）、硫化石灰液（Ｌｉｍｅ  Ｓｕｌｆｕｒａｔｅｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、リンダン（ＬＩｎｄａｎｅ）、マラチオン、オレイン酸第二水銀、メスルフェン及び硫黄−医薬的（Ｓｕｌｐｈｕｒ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）；ならびに粘液溶解酵素、例えば、リゾチーム。
【０１１６】
９４．酵素誘導剤（肝臓の）、例えば、フルメシノール。
【０１１７】
９５．以下を含む、エストロゲン：非ステロイド性エストロゲン、例えば、ベンゼストロール、ブロパロエストロール（Ｂｒｏｐａｒｏｅｓｔｒｏｌ）、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジエチルスチルベストロールジプロプリオネート（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  Ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ジメストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、メタレンストリル（Ｍｅｔｈａｌｌｅｎｅｓｔｒｉｌ）及びメテストロール；ならびにステロイド性エストロゲン、例えば、コルポルモン、抱合卵胞ホルモン（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、エキレニン、エキリン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオール１７β−シピオネート、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モキセストロール（Ｍｏｘｅｓｔｒｏｌ）、ミタトリエンジオール（Ｍｙｔａｔｒｉｅｎｅｄｉｏｌ）、キネストラジオール（Ｑｕｉｎｅｓｔｒａｄｉｏｌ）及びキネストロール。
【０１１８】
９６．胃液分泌阻害薬、例えば、エンテロガストロン及びオクトレオチド。
【０１１９】
９７．グルココルチコイド、例えば、２１−アセトキシプレフネノロン（２１−Ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｆｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アルクロメタゾン（Ａａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、ブロベタゾン、クロコルトロン（Ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（Ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト（Ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート（Ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（Ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ  Ｂｕｔｙｌ）、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（Ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド（Ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸イドロコルチゾン（ｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、コハク酸ヒドロコルチゾン２１−ナトリウム（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ２１−Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヒドロコルチゾンテブテート（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  Ｔｅｂｕｔａｔｅ）、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチオルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン２１−ジエチルアミノ（Ｐ
ｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ２１−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、リン酸プレドニゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、２１−ｍ−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  ２１−ｍ−Ｓｕｌｆｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、２１−ステアロイルグリコール酸プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ２１−Ｓｔｅａｒｏｙｌｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、プレドニゾロンテブテート（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  Ｔｅｂｕｔａｔｅ）、２１−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、２１−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン（Ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ  ２１−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、チキソコルタル（Ｔｉｘｏｃｏｒｔａｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド及びトリアムシノロンヘキサセトニド。
【０１２０】
９８．性腺刺激成分（Ｇｏｎａｄ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）、例えば、ブセレリン、クロミフェン、シクロフェニル、エピメストロール、ＦＳＨ、ＨＣＧ及びＬＨ−ＲＨ。
【０１２１】
９９．性腺刺激ホルモン、例えば、ＬＨ及びＰＭＳＧ。
【０１２２】
１００．成長ホルモン阻害剤、例えば、オクトレオチド及びソマトスタチン。
【０１２３】
１０１．成長ホルモン放出因子、例えば、セモレリン（Ｓｅｍｏｒｅｌｉｎ）。
【０１２４】
１０２．成長促進剤、例えば、ソマトトロピン。
【０１２５】
１０３．溶血剤、例えば、フェニルヒドラジン及び塩酸フェニルヒドラジン。
【０１２６】
１０４．ヘパリンアンタゴニスト、例えば、臭化ヘキサジメトリン及びプロタミン。
【０１２７】
１０５．肝保護剤、例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン、ベタイン、カテキン、シトロン（Ｃｉｔｏｌｏｎｅ）、マロチラート、オラザミド、ホスホリルコリン、プロトポルフィリンＩＸ、シリマリングループ（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ−Ｇｒｏｕｐ）、チオクト酸（Ｔｈｉｏｔｉｃ  Ａｃｉｄ）及びチオプロニン。
【０１２８】
１０６．免疫調節剤、例えば、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イノシンプラノベクス、インターフェロン−ｙ、インターロイキン−２、レンチナン、ムロクタシン、プラトニン、プロコダゾール、テトラミソール、チモモデュリン、チモペンチン及びウベニメクス。
【０１２９】
１０７．免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン及びミゾリビン。
【０１３０】
１０８．イオン交換樹脂、例えば、カルバクリル樹脂、コレスチラミン樹脂、コレスチポール、ポリデキシド、レソデック（Ｒｅｓｏｄｅｃ）及びポリスチレンスルホン酸ナトリウム。
【０１３１】
１０９．泌乳刺激ホルモン、例えば、プロラクチン。
【０１３２】
１１０．ＬＨ−ＲＨ作動剤、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン及びトリポレリン。
【０１３３】
１１１．抗脂肝剤、例えば、Ｎ−アセチルメチオニン、塩酸コリン、デヒドロコール酸コリン、クエン酸二水素コリン、イノシトール、レシチン及びメチオニン。
【０１３４】
１１２．紅斑性狼瘡抑制剤、例えば、ビスマスナトリウム−トリグリコラメイト、次サリチル酸ビスマス、クロロキン及びヒドロキシクロロキン。
【０１３５】
１１３．鉱質コルチコイド、例えば、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、酢酸デオキシコルチコステロン及びフルドロコルチゾン。
【０１３６】
１１４．縮瞳薬、例えば、カルバコール、フィゾスチグミン、ピロカルピン及びジャボランジ（Ｐｉｌｏｃａｒｐｕｓ）。
【０１３７】
１１５．モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、デプレニル、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、オクタモキシン（Ｏｃｔｏｍｏｘｉｎ）、パルギリン、フェネルジン、フェノキシプロパジン、ピバリルベンズヒドラジン（Ｐｉｖａｌｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、プロジピン、トロキサトン及びトラニルシプロミン。
【０１３８】
１１６．粘液溶解剤、例えば、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、レトステイン、リゾチーム、メシステイン塩酸塩、メスナ、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン及びチロキサポール。
【０１３９】
１１７．筋弛緩剤（骨格の）、例えば、アフロクアロン、アルクロニウム、ベシル酸アトラクリウム、バクロフェン、ベンゾクタミン、塩化ベンゾキノニウム、Ｃ−カレバスチン（Ｃ−Ｃａｌｅｂａｓｓｉｎｅ）、カリソプロドール、クロルメザノン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルプロエタジン、クロルゾキサゾン（Ｃｈｌｏｚｏｘａｚｏｎｅ）、クラーレ、シクラルバマート、シクロベンザプリン、ダントロレン、臭化デカメトニウム、ジアゼパム、エペリゾン、臭化ファザジニウム、フルメトラミド、ガラミントリエチオジド、臭化ヘキサカルバコリン、臭化ヘキサフルオレニウム、イドロシラミド、メチル硫酸ローエキシウム（Ｌａｕｅｘｉｕｍ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ）、レプトダクチリン（Ｌｅｐｔｏｄａｃｔｙｌｉｎｅ）、メマンチン、メフェネシン、メフェノキサロン、メタキサロン、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン、ニメタゼパム、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、フェンプロバメート、フェニラミドール、臭化ピペクリウム（Ｐｉｐｅｃｕｒｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ）、プロモキソラン、硫酸キニーネ、スチラマート、臭化サクシニルコリン、塩化サクシニルコリン、ヨウ化サクシニルコリン、臭化スキセトニウム、テトラゼパム、チオコルチコシド、チザニジン、トルペリゾン、塩化ツボクラリン、臭化ベクロニウム及びゾキソラミン（Ｚｏｘｏｌａｍｉｎｅ）。
【０１４０】
１１８．麻薬拮抗剤、例えば、アミフェナゾール、シクラゾシン、レバロルファン、ナダイド、ナルムフェン（Ｎａｌｍｆｅｎｅ）、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート（Ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ  Ｄｉｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、ナロキソン及びナルトレキソン。
【０１４１】
１１９．神経保護剤、例えば、ジゾシルピン。
【０１４２】
１２０．向知性剤、例えば、アセグルタミド、アセチルカルニチン、アニラセタム、ビフェマトラン（Ｂｉｆｅｍａｔｌａｎｅ）、エキシホン、フィペキシド、イデベノン、インデロキサズン塩酸塩（Ｉｎｄｅｌｏｘａｚｕｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ニゾフェノン、オキシラセタム、ピラセタム、プロペントフィリン、ピリチノール及びタクリン。
【０１４３】
１２１．眼用剤、例えば、１５−ケトプロスタグランジン。
【０１４４】
１２２．卵巣ホルモン、例えば、レラキシン。
【０１４５】
１２３．子宮収縮薬、例えば、カルボプロスト、カルグトシン、デアミノオキシトシン（Ｄｅａｍｉｎｏｏｘｙｔｏｃｉｎ）、エルゴノビン、ゲメプロスト、メチルエルゴノビン、オキシトシン、下垂体（Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ）（後部）、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ及びスパルテイン。
【０１４６】
１２４．ペプシン阻害剤、例えば、アミロ硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ａｍｙｌｏｓｕｌｆａｔｅ）。
【０１４７】
１２５．蠕動刺激剤、例えば、シサプリド。
【０１４８】
１２６．プロゲストゲン、例えば、アリルエストレノール、アナゲストン（Ａｎａｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストン（Ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチステロン、エチノジオール、酢酸フルロゲストン（Ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）、ゲストデン、ゲストノロンカプロン酸、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、１７α−ヒドロキシゲステロンカプロン酸、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（Ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、ノルビニステロン（Ｎｏｒｖｉｎｉｓｔｅｒｏｎｅ）、ペンタゲストロン（Ｐｅｎｔａｇｅｓｔｒｏｎｅ）、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲストロン及びトレンゲストン（Ｔｒｅｎｇｅｓｔｏｎｅ）。
【０１４９】
１２７．プロラクチン阻害剤、例えば、メテルゴリン。
【０１５０】
１２８．プロスタグランジン及びプロスタグランジンアナログ、例えば、アルバプロスチル、カルボプロスト、エンプロスチル、ベメプロスト（Ｂｅｍｅｐｒｏｓｔ）、リマプロスト、ミソプロストール、オルノプロスチル、プロスタサイクリン、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、リオプロスチル、ロサプロストール、スルプロストン及びトリモプロスチル。
【０１５１】
１２９．プロテアーゼ阻害剤、例えば、アプロチニン、カモスタット、ガベキサート及びナファモスタット。
【０１５２】
１３０．呼吸刺激剤、例えば、アルミトリン、ベメグリド、二酸化炭素、クロプロパミド、クロテタミド、ジメフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、エタミバン、ホミノベン、ロベリン、メピキサノクス、メタミバン（Ｍｅｔａｍｉｖａｍ）、ニケタミド、ピクロトキシン、ピメクロン、ピリドフィリン（Ｐｙｒｉｄｏｆｙｌｌｉｎｅ）、コハク酸ナトリウム及びタクリン。
【０１５３】
１３１．硬化剤、例えば、エタノールアミン、エチルアミン、２−ヘキシルデカン酸、ポリドカノール、二硫酸キニーネ、塩酸キニーネ尿酸（Ｑｕｉｎｉｎｅ  Ｕｒｅａ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リシノール酸ナトリウム、硫酸テトラデシルナトリウム及びトリベノシド。
【０１５４】
１３２．以下を含む、鎮静剤及び睡眠剤：非環式ウレイド、例えば、アセカルブロマール、アプロナリド、ボミソバルム（Ｂｏｍｉｓｏｖａｌｕｍ）、カプリド、カルブロマー
ル及びエクチル尿素；アルコール、例えば、クロルヘキサドール（Ｃｈｌｏｒｈｅｘａｄｏｌ）、エトクロルビノール、メパルフィノール、４−メチル−５−チアゾールエタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール及び２，２，２−トリクロロエタノール；アミド、例えば、ブトクタミド、ジエチルブロモアセトアミド、イブロタミド、イソバレリルジエチルアミド、ニアプラジン、トリセタミド（Ｔｒｉｃｅｔａｍｉｄｅ）、トリメトジン、ゾルピデム及びゾピクロン；バルビツール酸誘導体、例えば、アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、バルビタール、ブララバルビタール（Ｂｒａｌｌａｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタバルビタールナトリウム、ブタルビタール、ブタリロナール（Ｂｕｔａｌｌｙｌｏｎａｌ）、ブテタール、カルブバルブ、シクロバルビタール、シクロペントバルビタール、エナリルプロピマル、５−エチル−５−（１−ピペリジル）バルビツール酸、５−フルフリル−５−イソプロピルバルビツール酸、ヘプタバルビタール、ヘキセタールナトリウム、ヘキソバルビタール、メホバルビタール、メチツラール、ナルコバルビタール、ネアルバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェナリマル（Ｐｈｅｎａｌｌｙｍａｌ）、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニルメチルバルビツール酸、プロバルビタール、プロパリロナール、プロキシバルビタール、レポサール（Ｒｅｐｏｓａｌ）、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、テトラバルビタール、ビンバルビタールナトリウム及びビニルビタール；ベンゾジアゼピン誘導体、例えば、ブロチゾラム、ドキセファゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム、テマゼパム（Ｔｅｍａｓｅｐａｍ）及びトリアゾラム；臭化物、例えば、臭化アンモニウム、臭化カルシウム、ブロモラクトビオン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｂｒｏｍｏｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、臭化リチウム、臭化マグネシウム、臭化カリウム及び臭化ナトリウム；カルバメート、例えば、三級アミルカルバミン酸（Ａｍｙｌ  Ｃａｒｂａｍａｔｅ−Ｔｅｒｔｉａｒｙ）、エチナメート、ヘキサプロピマート（Ｈｅｘａｐｒｐｙｍａｔｅ）、カルバミン酸メパルフィノール、ノボナール（Ｎｏｖｏｎａｌ）及びトリクロロウレタン；クロラール誘導体、例えば、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールホルムアミド、クロラール水和物、クロラールアンチピリン、ジクロラールフェナゾン（Ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、クロラールペンタエリスリトール及びトリクロホス；ピペリジンジオン、例えば、グルテチミド（Ｇｌｕｔｅｈｉｍｉｄｅ）、メチプリロン、ピペリジオン、ピリチルジオン、タグルチミド及びサリドマイド；キナゾロン（Ｑｕｉｎａｚｏｌｏｎｅ）誘導体、例えば、エタクアロン、メクロカノン及びメタカロン；ならびにその他、例えば、アセタール、アセトフェノン、アルドール、吉草酸アンモニウム、アンフェニドン、ｄ−ボルニルα−ブロモイソ吉草酸、ｄ−ボルニルイソ吉草酸、ブロモホルム、２−エチルブタン酸カルシウム、カルフィネート（Ｃａｒｆｉｎａｔｅ）、α−クロ���ロース（α−Ｃｈｌｏｒｏｌｏｓｅ）、クロメチアゾール、シペリペジウム、ドキシラミン、エトドロキシジン、エトミダート、フェナジアゾール、ホモフェナジン、臭化水素酸、メクロキサミン、メンチル吉草酸、アヘン、パラアルデヒド、ペルラピン、プロピオマジン、リルマザホン、オキシベートナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｘｙｂａｔｅ）、スルホエチルメタン（Ｓｕｌｆｏｎｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅ）及びスルホメタン。
【０１５５】
１３３．血栓溶解剤、例えば、ＡＰＳＡＣ、プラスミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子及びウロキナーゼ。
【０１５６】
１３４．甲状腺刺激ホルモン、例えば、ＴＲＨ及びＴＳＨ。
【０１５７】
１３５．尿酸排泄剤、例えば、ベンズブロマロン、エテベネシド（Ｅｔｈｅｂｅｎｅｃｉｄ）、オロチン酸、オキシシンコフェン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、チクリナフェン及びゾキサゾラミン。
【０１５８】
１３６．血管拡張剤（脳）、例えば、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ  Ｄｉｃｈｌｏｒａｃｔｅｔａｔｅ）、エブルナモニン、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ナフロニル（Ｎａｆｒｏｎｙｌ）、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、ペンチフィリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン及びビキジル。
【０１５９】
１３７．血管拡張剤（冠血管）、例えば、アモトリフェン（Ａｍｏｔｒｉｐｈｅｎｅ）、ベンダゾール、ベンフロジルヘミスクシナート、ベンジオダロン、クロアシジン（Ｃｈｌｏａｃｉｚｉｎｅ）、クロモナール（Ｃｈｒｏｍｏｎａｒ）、クロベンフロール（Ｃｌｏｂｅｎｆｕｒｏｌ）、クロニトラート、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、エリスリトール、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストールビス（β−ジエチルアミノエチルエーテル）、ヘキソベンジン、トシル酸イトラミン、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニコランジル、ニトログリセリン、四硝酸五エリスリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン（Ｐｉｍｅｆｙｌｌｉｎｅ）、プレニラミン、硝酸プロパチル、ピリドフィリン（Ｐｙｒｉｄｏｆｙｌｌｉｎｅ）、トラピジル、トリクロミル（Ｔｒｉｃｒｏｍｙｌ）、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート及びビスナジン。
【０１６０】
１３８．血管拡張剤（末梢）、例えば、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフォニオド（Ｂｕｆｏｎｉｏｄｅ）、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデレート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ  Ｄｉｃｈｌｏｒａｃｅｔａｔｅ）、エレドイシン、フェノキシジル（Ｆｅｎｏｘｉｄｉｌ）、フルナリジン（Ｆｌｕｎａｒｉｓｉｎｅ）、ヘロニカート（Ｈｅｒｏｎｉｃａｔｅ）、イフェンプロジル、ニコチン酸イノシトール、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル（Ｎａｆｒｏｎｙｌ）、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、ナイドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンＥ１、スロクチジル及びニコチン酸キサンチナール（Ｘａｎｔｈｉｎａｌ  Ｎｉａｃｉｎａｔｅ）。
【０１６１】
１３９．血管保護剤（Ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、例えば、ベンザロン、バイオフラボノイド、クロモカルブ、クロベオシド（Ｃｌｏｂｅｏｓｉｄｅ）、ジオスミン、ドベシル酸カルシウム、エスシン、ロレスクトール、ロイコシアニジン、メテスクフィリン（Ｍｅｔｅｓｃｕｆｙｌｌｉｎｅ）、ケルセチン、ルチン及びトロキセルチン。
【０１６２】
１４０．ビタミン、ビタミン源及びビタミン抽出物、例えば、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＫならびにそれらの誘導体、カルシフェロール、カンゾウ及びメコバラミン。
【０１６３】
１４１．外傷治療剤、例えば、アセチルシステイン、アラントイン、アシアチコシド、ヨウ素カデキソマー、キチン、デキストラノマー及びオキセサプロール。
【０１６４】
プロセスの最初の結晶化段階は、溶媒及び貧溶媒の使用を必要とし、ここで、この溶媒及び貧溶媒の系は、１種以上の医薬として許容可能な溶媒（ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ）、２００２、第４版において指定されたクラス３溶媒としてここでは定義されるか、あるいは、ヨーロッパ薬局方又は米国薬局方（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ）中にモノグラフとして登場する）からなる。
【０１６５】
溶媒及び貧溶媒の例としては、非プロトン性溶媒（ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、及びエーテル）、アルコール（エタノール、メタノール、ベンジルアルコール及びイソプロパノール）、炭化水素（ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタン）、ならびにその他のプロトン性溶媒（水及び酢酸）が挙げられる。本発明の組成物及び本発明の方法で使用するための溶媒（例えば、共通の溶媒及び貧溶媒）の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：トランスエステル化（ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｆｉｅｄ）植物油、１−ペンタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ピペリドン、２−ピロリドン、３−メチル−１−ブタノール、アセトン、アセチルトリブチルクエン酸、アセチルトリエチルクエン酸、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化されたモノグリセリド及びステロール、ベンジルアルコール、ブタンジオール及びその異性体、ブタノール、酢酸ブチル、Ｃｌ０脂肪酸、Ｃ８及びＣ１０モノ及びジグリセリドならびにそれらの混合物、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリド、クメン、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酪酸エチル、カプリル酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、オレイン酸エチル、プロピオン酸エチル、脂肪酸、グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、ヘプタン、水素化植物油、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、低級アルコール脂肪酸エステル、メトキシＰＥＧ、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ペンタエリスリトール、ペンタン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００−６００、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、酢酸プロピル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、Ｃ８のプロピレングリコールエステル、不飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ラウリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、トリアセチン、トリブチルクエン酸、トリエチルクエン酸、植物油、水、及び酢酸。
【０１６６】
選択した溶媒系は、効率的な処理を可能とするのに十分な濃度の活性剤及び添加剤を周囲温度又は高温で溶解するのを可能とする。貧溶媒系は、１種以上の溶媒（好ましくは、共溶媒、懸濁化剤、及び／又はｐＨ調整剤などの調整剤とともに、水）からなる。貧溶媒のその他の例には、アルコール、エーテル、酸及び炭化水素が挙げられる。溶媒及び貧溶媒の系は、これら２つの混合を可能にするために、混和性であることが好ましい。溶媒系は、均一な懸濁液が形成するように、溶質に対する十分な親和性を持っていなければならない。
【０１６７】
プロセスの最初の結晶化段階は、活性剤及び添加剤（単数又は複数）を含む溶媒と、貧溶媒との混合を含む。均一な混合相共結晶の形成を可能とするために、均一な懸濁液の形成を可能とする系を選択することが重要である。
【０１６８】
貧溶媒は、任意の適切な方法によって、活性剤及び添加剤を含む第１の溶液と混合すればよい。貧溶媒を第１の溶液に添加して、第２の溶液を形成してもよい。あるいは、第１の溶液を貧溶媒に添加して、第２の溶液を形成してもよい。第２の溶液の混合は、撹拌（例えば、マグネチックスターラー又はその他の機械的な撹拌装置を用いることによるものを含む）を必要に応じて含んでいてもよい。
【０１６９】
溶媒は、溶質の首尾よい組み込み及び一時的な準安定な画分の形成に重要である。溶媒はまた、活性剤及び添加剤について達成される装填濃度の決定において重要である。
【０１７０】
貧溶媒は、活性剤及び添加剤（単数又は複数）の首尾よい最初の結晶化を可能とするため、そして、得られる混合相共結晶性懸濁液及び粉末の物理特性の決定において、重要である。
【０１７１】
混合相共結晶は、従来のろ過方法、遠心分離又は沈殿によって単離することができる。バルクの溶媒及び貧溶媒成分の除去は、単離した固体を洗浄することによって行うことができる。好ましくは、単離した混合相共結晶を、周囲温度又は高温で、減圧乾燥する。次いで、粉砕又は篩プロセスを用いて、乾燥した粉末をバラバラにする（ｄｅａｇｇｒｅｇａｔｅｄ）。
【０１７２】
本発明の方法及び組成物で使用するための添加剤（単数又は複数）としては、任意の適切な添加剤が挙げられる。
【０１７３】
添加剤（例えば、結晶格子調整剤）は、第１の溶液に添加することができる。これらの調整剤は、医薬又は意図する用途に許容可能なものでなければならず、通常、室温で固体である。結晶格子調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：脂肪酸、脂肪族アルコール、ＰＥＧエステル、ＰＥＧエーテル、セルロース誘導体、ペクチン、グリセリド、脂肪族エステル、蝋、エーテル、ポリオール、シクロデキストリン（アルファ、ベータ及びガンマ）、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ソルビタンエステル、プロピレングリコールエステル、アセチル化タンパク質、ステアロイル（ｓｔｅａｒｏｌ）、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、トリグリセリド、酢酸セルロース及び糖エステル。好ましくは、結晶格子調整剤は、以下からなる群から選択される：アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド（ａｌｋｙｌｇｌｕｃｅｏｓｉｄｅｓ）、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ１０−１００リオニル（ｌｉｏｎｙｌ）フェノール系（ｓｅｒｉｅｓ）、ステアリン酸ＰＥＧ１−４、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、ジラウリン酸ＰＥＧ２０、ステアリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ２−５オレイルエーテル、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ５−２０大豆ステロール、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、ステアリ
ン酸ＰＥＧ−１５、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリシジル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２４コレステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０コレステロール、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−４トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ，ジ，トリ，テトラエステル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、テトラ，ヘキサステアリン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、テトラオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ジ，テトラステアリン酸，イソステアリン酸，オレイン酸，カプリル酸（ｃａｐｒｙｌａｔｃ），又はカプリン酸  ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックＦ６８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸，ステアリン酸又はイソステアリン酸  ポリグリセリル２−４、ペンタオレイン酸ポリグリセリル４−１０、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ジステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも１種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ，トリオレイン酸ソルビタン、モノ，トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００、トランスエステル化（ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｅｆｉｅｄ）植物油、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、ならびにこれらの混合物。
【０１７４】
結晶格子調整剤は、結晶性、半結晶性、アモルファス、又はリガンドの形状である。結晶格子調整剤は、化学構造において、活性剤とは密接には関連しない。それらは、典型的には、溶媒系に可溶で、貧溶媒系に不溶である。これらの物質は、混合相共結晶中に組み込むことができ、活性剤に対する混合相共結晶の融点を低下又は増大するが、好ましくは、融点を低下する。結晶性活性剤は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で観察した場合に、融点における低下及び吸熱の広がりを生じる。活性剤の適用及び相対的疎水性によって、添加剤は、活性剤に対する混合相共結晶の水溶解度及び湿潤性（ｗｅｔａｂｉｌｉｔｙ）を増大又は減少しうる。用途及び所望の特性に応じて、結晶格子調整剤の総量は、組成物中で、広範囲でありうる。１種より多い結晶格子調整剤を１種以上の活性剤と共結晶化することが望ましい。従って、本発明の方法は、１種以上の結晶格子調整剤を含みうる。
【０１７５】
混合相共結晶組成物の活性剤（単数又は複数）及び結晶格子調整剤（単数又は複数）とともに、少量又は低濃度の添加剤を結晶化することも可能である。これらさらなる添加剤は、混合相共結晶粒子の形成に寄与し得、その結果、これらの添加剤の追加は、粒子構造にに不可欠なものとなる。混合相共結晶組成物において使用するためのさらなる添加剤の例としては、調整剤（例えば、安定化剤及び特定の特性を付与する添加剤）が挙げられる。
【０１７６】
調整剤（例えば、安定化剤）は、通常、主成分に比べて比較的低いレベルで混合相共結晶中に組み込まれる（混合相共結晶組成物の約１０％未満（例えば、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％）の典型的な濃度で）。調整剤（例えば、安定化剤）は、好ましくは、溶媒系において可溶で貧溶媒系において不溶な、結晶性固体である。化学的に、これらの調整剤は、酸、塩基、抗酸化剤、光保護剤、粘度調整剤、及び／又は界面活性剤として機能する。
【０１７７】
本発明で使用するための酸調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、塩酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、及びこれらの混合物。
【０１７８】
本発明で使用するための塩基調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、グルコサミン、トロラミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＴＲＩＳ、アルギニン、リジン、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム、及びこれらの混合物。
【０１７９】
本発明で使用するための抗酸化剤調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リンゴ酸、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物。
【０１８０】
本発明で使用するための粘度調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：メチルセルロース、エチルセルロース、アセチル化ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル、ポリビニルアセチルフタル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、アカシア、トラガカント、カラギーン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、キサンタンゴム、及びこ
れらの混合物。
【０１８１】
本発明で使用するための界面活性剤調整剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド（ａｌｋｙｌｇｌｕｃｅｏｓｉｄｅ）、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジグリセリドの乳酸結合体、モノ及びジグリセリドの乳酸結合体、モノグリセリドの乳酸結合体、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ１０−１００リオニルフェノール系、ステアリン酸ＰＥＧ１−４、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、ジラウリン酸ＰＥＧ２０、ステアリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ２−５オレイルエーテル、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ５−２０大豆ステロール、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリシジル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２４コレステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０コレステロール、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−４トリグリセリド、植物油及びソルビトールのモノ，ジ，トリ，テトラエステル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、テトラ，ヘキサステアリン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、テトラオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ジ，テトラステアリン酸，イソステアリン酸，オレイン酸，カプリル酸（ｃａｐｒｙｌａｔｃ），又はカプリン酸  ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、プルロニックＦ６８、プルロニック、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸，ステアリン酸，又はイソステアリン酸  ポリグリセリル２−４、ペンタオレイン酸ポリグリセリル４−１０、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ジステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンア
ルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールからなる群より選ばれる少なくとも１種のメンバーとの反応混合物、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ，トリオレイン酸ソルビタン、モノ，トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、大豆油、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００、トランスエステル化植物油、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、ならびにこれらの混合物。安定化剤の例としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、酸化チタン、酢酸、安息香酸、グリシン、アルギニン、モノエタノールアミン、Ｎ−グルコサミン、メチスルホン酸（ｍｅｔｈｙｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸及びＵＶ遮断剤が挙げられる。
【０１８２】
特定の特性（例えば、改良された腸膜透過性、酵素による生物変換に対する耐性、生体接着など）を付与するために、その他の添加剤を混合相共結晶粒子中に組み込むこともできる。これらの例としては、カプリル酸、オレイン酸、胆汁塩、ＰＥＧエーテル、グレープフルーツ抽出物、ナイアシン、セルロース誘導体、二酸化ケイ素、デンプンなどが挙げられる。
【０１８３】
混合相共結晶の特徴的な性質としては、活性剤（単数又は複数）の結晶形態の維持、活性剤の結晶化度減少、添加剤の結晶性形態の維持、及び混合相共結晶粉末の物理特性向上が挙げられる。例えば、活性剤の結晶化度減少については、活性剤は、融点におけるわずかな低下及び吸熱の広がりを示す（図１Ａ及び１Ｂ）。これは、活性な結晶格子中の結晶格子調整剤の共結晶化、従って、結晶化度の明らかな減少によってもたらされる。添加剤相の存在は、ＤＳＣにおける特徴的な融点又は吸熱の存在によって示される。活性な相及び添加剤相両方の存在も、混合相共結晶粉末のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンで明らかである（図２）。ＸＲＤパターンにおけるＳＮ比の減少は、混合相共結晶粉末中の活性剤の結晶化度減少の別の指標である（図３）。
【０１８４】
表１、２、４、６、及び７において、純粋な活性剤（ＡＰＩ）と比較した場合に、混合相共結晶組成物の融点の減少が観察される。これは、調整剤と活性剤との共結晶化によってもたらされた活性剤の結晶化度減少の現れである。
【０１８５】
表２、６、及び７において、純粋な活性剤と比較した場合に、混合相共結晶組成物におけるエンタルピーの減少が観察される。これもまた、調整剤と活性剤との共結晶化によってもたらされた活性剤の結晶化度減少の現れである。
【０１８６】
表１、２、３、４、６、及び７において、活性剤と比較した水溶解度の増大が、これらの表に示された混合相共結晶性物質について得られる。これは、本発明の混合相共結晶組成物の水溶解度向上についての特徴的な性質を示している。別の特徴的な性質は、表５ならびに図４、５、及び６に示されるような活性剤の溶解の向上である。
【０１８７】
製剤化された混合相共結晶性物質は、混合相共結晶性粒子を事前に単離することなしに、製剤化プロセスの一部として、医薬として許容可能な剤形中に直接組み込むことができる。これは、すべての溶媒、貧溶媒及び結晶調整剤が、主要な薬局方（ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ）に列挙されたＧＲＡＳ物質であるか、又は、医薬剤形において不活性な成分と認められていることを必要とする。溶媒及び貧溶媒は、揮発性でなくてはならないか、又は、剤形の構成成分として残存しうる。溶媒／貧溶媒が剤形中に残存する場合は、これらは、医薬として許容可能で、商取引で見られる医薬剤形での先使用があるものでなくてはならない（参考文献：ＵＳＰ、ＥＰ、ＰＤＲ及びＦＤＡの不活性成分リスト）。
【０１８８】
あるいは、混合相共結晶は、ろ過、沈殿又は遠心分離によって単離することができる。単離された物質は、次いで、水で洗浄し、熱又は真空を用いて乾燥することができる。
【０１８９】
混合相共結晶性物質の調製で使用されるプロセスは、プロセスの乾燥工程の間に除去される１種以上の揮発性溶媒／貧溶媒を利用する。これは、医薬剤形の加工に一般に使用されているいくつかの方法によって達成することができる。これらは、溶媒／貧溶媒系に懸濁された結晶化した混合相共結晶性物質を、医薬として許容可能な容積補充剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と混合することを含みうる。揮発性溶媒／貧溶媒を、製剤化された混合相共結晶及び容積補充剤（単数又は複数）を含む得られた顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を乾燥することによって、除去する。あるいは、溶媒系は、容積補充剤、及び混合相共結晶性物質を事前に結晶化することなしに蒸発を介して除去される揮発性溶媒と混合することもできる。
【０１９０】
任意の適切な容積補充剤を使用できる。好ましくは、容積補充剤は、医薬として許容可能な容積補充剤である。適切な容積補充剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：微結晶性セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、シリカ、粉末セルロース、クロスカルモロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｏｌｌｏｓｅ）、ベントナイト、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デキストリン、アミロース、グルコース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、炭酸カルシウム、圧縮性糖、シクロデキストリン、デキストラン、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、メチルセルロース、キシリトール、及びカルボマー。
【０１９１】
容積補充賦形剤の好ましい例としては、安全と通常認識されている（ＧＲＡＳ）か又は主要な薬局方に列挙されている医薬として許容可能な粉末が挙げられる。粉末の例としては、セルロース系物質（微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ及びクロスポピドン）、糖（ラクトース及びスクロース）、デンプン（アルファ化デンプン及びコーンスターチ）、無機塩類（リン酸二カルシウム及び硫酸カルシウム）ならびに還元糖（マンニトール及びソルビトール）が挙げられる。
【０１９２】
揮発性溶媒を除去するための好ましい方法は、流動層噴霧造粒、スプレードライ、又は真空造粒／乾燥プロセスを利用する。得られた粉末又は顆粒を、さらなる粉末混合及び硬ゼラチンカプセル、錠剤、又はその他の剤形への封入による引き続く剤形製造に適切な５０〜３００ミクロンのサイズ範囲（例えば、約７５ミクロン、約１００ミクロン、約１２５ミクロン、約１５０ミクロン、約１７５ミクロン、約２００ミクロン、約２２５ミクロン、約２５０ミクロン、約２７５ミクロン、又はこれらの範囲）の平均粒径に整粒する。
【０１９３】
混合相共結晶形成の第２の代替プロセスは、活性剤及び調整剤を溶解するのに十分な溶
媒能を有する揮発性溶媒系を利用する。混合相共結晶は、摂取可能（ｉｎｇｅｓｔａｂｌｅ）（ＧＲＡＳ）である物質を使用する非溶媒系での沈殿によって形成され、軟ゼラチン及び２ピースの硬ゼラチンカプセルの充填物として製剤化できる。これらの液体の例としては、トリグリセリド（ゴマ油、大豆油及び分留ココナッツオイル）、プロピレングリコールエステル、脂肪酸（オレイン酸、カプリル酸及びミリスチン酸）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ３３５０など）、混合相グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｌａｂｒａｓｏｌ及びＬａｂｒａｆｉｌ）、ＰＥＧエステル、ポリソルベート、グリセリン、ポリオール溶液（ソルビトール、マンニトール、マルトースなど）、水、ならびにその他の医薬として許容可能な油が挙げられる。この場合、揮発性溶媒／貧溶媒は、キャリアガス、真空、及び／又は熱の適用を用いて、混合相共結晶性粒子の結晶化後に部分的に又は完全に除去される。キャリアガスを用いる場合、キャリアガス（例えば、窒素又は圧縮空気）での得られた懸濁液の分散が好ましい方法である。混合相共結晶の調製により、軟ゼラチン又は硬ゼラチンカプセルと同様、オイル（ａｎｏｉｌ）ベース又は親水性ベースの充填物製剤としての封入に適切な懸濁液が得られる。
【０１９４】
本発明は、添加剤（単数又は複数）とともに活性剤の最初の結晶化、及び、混合相共結晶形体（単数又は複数）への引き続く変換を含むか、又は、共結晶性の構成成分を含む揮発性溶媒の蒸発による、混合相共結晶の製剤化方法を提供する。構成成分の割合又は組成は、広い範囲で変化し製造されうる。混合相共結晶形体の組成及び達成される共結晶化の程度は、特定の物理特性を決定する。従って、添加剤（単数又は複数）の性質及び組み込まれる添加剤（単数又は複数）の組成に基づき、所望の特性を有する混合相共結晶を製剤化することが可能である。所望の特性は、活性剤（単数又は複数）と共結晶化される慎重にバランスが取られた構成成分を使用することによって、最適化することができることが見出されている。
【０１９５】
本発明の好ましい実施態様において、混合相結晶性物質が、直接封入又は打錠に適した乾燥粉末であるように、溶媒及び貧溶媒は、混合相結晶性物質から実質的に除去される。
【０１９６】
本発明者は、混合相共結晶が、活性剤の送達システムの首尾よい開発を可能とする活性剤の固有の特性を改良することができることを見出した。これらの混合相共結晶性物質は、剤形加工工程の一部として形成されつつ、製剤に組み込むことができる。
【０１９７】
好ましい実施態様において、混合相共結晶組成物は、活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との混合相共結晶を含み、ここで、活性剤の含有量は、この物質の総重量のうちの重量で、約５％から９５％までの範囲（例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又はこれらの範囲）であり、結晶格子調整剤は、２％から９５％までの範囲（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又はこれらの範囲）である。好ましくは、結晶格子調整剤は、この物質の総重量のうち、各個々の調整剤について、１０重量％から４０重量％の範囲である。
【０１９８】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、もちろん、いかなる方法でもその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、使用されうる活性剤又は結晶格子調整剤の全範囲を構成しない。
【実施例】
【０１９９】
実施例１
本実施例は、ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を調製するための方法を示す。
成分                                                    量
１  ヒドロコルチゾン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）    ３００ｍｇ
２  モノパルミチン酸ソルビタン（ＩＣＩ）                    １００ｍｇ
３  ジメチルスルホキシド                                    １．６ｍＬ＊
４  脱イオン水                                              ８．０ｍＬ＊
＊−除去
【０２００】
ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を、活性剤（ヒドロコルチゾン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）及び結晶格子調整剤（モノパルミチン酸ソルビタン；ＩＣＩ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｆｉｓｈｅｒ）に、熱（約６０℃）を適用し、ボルテックス混合しながら溶解することによって調製した。得られた溶液を、５分間かけて、ボルテックス混合するか又は磁気撹拌子で撹拌しながら、３０〜４０℃の脱イオン水に徐々に添加した。形成する沈殿を、３０〜４０℃で１〜２時間混合した。反応混合物を室温まで放冷し、さらに１２〜４８時間穏やかに混合した。得られた混合相共結晶生成物を、ワットマンろ紙を使用してブフナー漏斗で収集した。フィルターケーキをさらに水で繰り返し洗浄して、１日以上、２５℃で減圧乾燥した。
【０２０１】
実施例２
本実施例は、ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  ヒドロコルチゾン                                        ３００ｍｇ
２  セトステアリルアルコール                                ８４ｍｇ
３  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ                                ８００ｍｇ
（ＤＭＳＯ＊中２％溶液として）
４  Ｎ−メチルピロリドン                                    １．６ｍｌ＊
５  脱イオン水                                              ８．０ｍＬ＊
＊−除去
【０２０２】
混合相共結晶を調製するために、ヒドロコルチゾン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ）及びセトステアリルアルコール（Ｃｒｏｄａ）を、熱（約６０℃）を適用し、ボルテックス混合しながら、Ｎ−メチルピロリドン（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に溶解した。これらの成分を、ＤＭＳＯ中Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ（メチルセルロース）２％溶液（８００ｍｇ）に添加し、溶解するまで混合した。得られた溶液を、５分間かけて、ボルテックス混合するか又は磁気撹拌子で撹拌しながら、３０〜４０℃の脱イオン水（８．０ｍＬ）に徐々に添加した。形成した沈殿を、３０〜４０℃で１〜２時間混合した。反応混合物を室温まで放冷し、さらに１２〜４８時間穏やかに混合した。得られた混合相共結晶生成物を、ワットマンろ紙を使用してブフナー漏斗で収集した。フィルターケーキをさらに水で繰り返し洗浄して、１日以上、２５℃で減圧乾燥した。
【０２０３】
実施例３
本実施例は、酢酸ヒドロコルチゾンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  酢酸ヒドロコルチゾン                                    ３２０ｍｇ
２  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ                                ２００ｍｇ
（ＤＭＳＯ＊中２％溶液として）
３  モノステアリン酸ソルビタン                              ４ｍｇ
４  ステアリン酸                                            ４ｍｇ
５  セトステアリルアルコール                                ４ｍｇ
６  ラノリン                                                ４ｍｇ
７  ジメチルスルホキシド                                    １．６ｍＬ＊
８  脱イオン水                                              ８．０ｍＬ＊
＊−除去
【０２０４】
混合相共結晶を調製するために、酢酸ヒドロコルチゾン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）、モノステアリン酸ソルビタン（ＩＣＩ）、ステアリン酸（Ｃｒｏｄａ）、セトステアリルアルコール（Ｃｒｏｄａ）、ラノリン（Ｃｒｏｄａ）を、熱（約６０℃）を適用し、ボルテックス混合しながら、ジメチルスルホキシドに溶解した。ＤＭＳＯ中Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ（メチルセルロース）２％溶液（２００ｍｇ）を添加し、溶解するまで先の成分と混合した。得られた溶液を、５分間かけて、ボルテックス混合するか又は磁気撹拌子で撹拌しながら、室温の上記水に徐々に添加した。形成した沈殿を、さらに１２〜４８時間穏やかに混合した。得られた混合相共結晶生成物を、ワットマンろ紙を使用してブフナー漏斗で収集した。フィルターケーキをさらに水で繰り返し洗浄して、１日以上、２５℃で減圧乾燥した。
【０２０５】
実施例４
本実施例は、シクロスポリンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  シクロスポリン（Ｇａｌｌｉｐｏｔ）                      ４０ｍｇ
２  Ｃｒｏｔｅｉｎ  ＡＤＷ（エタノール＊中１０％）          １００μＬ
３  モノステアリン酸ソルビタン                              １ｍｇ
４  ラノリン                                                １ｍｇ
５  ステアリン酸                                            １ｍｇ
６  Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ                      １ｍｇ
７  Ｎ−メチルピロリドン                                    ０．２ｍＬ＊
８  脱イオン水                                              １．０ｍＬ＊
＊−除去
【０２０６】
混合相共結晶を調製するために、シクロスポリン（Ｇａｌｌｉｐｏｔ）、Ｃｒｏｔｅｉｎ  ＡＤＷ（ＡＭＰ−イソステアロイル加水分解小麦タンパク質；エタノール中１０％）、モノステアリン酸ソルビタン、ラノリン（Ｃｒｏｄａ）、ステアリン酸、及びＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセロール；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を、熱（約６０℃）を適用し、ボルテックス混合しながら、Ｎ−メチルピロリドン（ＩＳＰ）に溶解した。１．０ｍＬの脱イオン水をこの溶液に添加し、得られた反応混合物を室温でボルテックスした。反応混合物を室温で１８〜４８時間撹拌した。得られた混合相共結晶生成物を、ワットマンろ紙を使用してブフナー漏斗で収集した。フィルターケーキをさらに水で繰り返し洗浄して、１日以上、２５℃で減圧乾燥した。
【０２０７】
実施例５
本実施例は、イトラコナゾールの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
Ａ部分：
１  イトラコナゾール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）                    ３００ｍｇ
２  Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０（Ｃｒｏｄａ）                ５０ｍｇ
３  Ｃｒｏｄａｃｉｄ（Ｃｒｏｄａ）                          ５０ｍｇ
４  ＤＭＳＯ＊                                              ９００ｍｇ
５  尿素                                                    ２００ｍｇ
６  Ｎ−メチルピロリドン                                    ８００ｍｇ
Ｂ部分：
７  尿素                                                    ４０００ｍｇ
８  脱イオン水＊                                            ４０００ｍｇ
＊−除去
【０２０８】
混合相共結晶を調製するために、Ｃｒｏｄｅｓｔａ（ステアリン酸スクロース）及びＣｒｏｄａｃｉｄ（ベヘン酸）をＤＭＳＯに溶解した。尿素をＮ−メチルピロリドンに加熱しながら溶解した。得られた溶液を合わせ、イトラコナゾール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を添加し、加熱して溶解して、Ａ部分の溶液を完成した。
【０２０９】
尿素を水に加熱しながら溶解し、次いで、溶液を室温まで放冷することによって、Ｂ部分の溶液を調製した。次いで、Ａ部分の溶液を、混合しながらゆっくり添加することによってＢ部分に添加して、沈殿を形成した。得られた懸濁物を室温で２日間穏やかにボルテックスした。混合相共結晶をろ過によって単離し、小分量の水で洗浄し、オーブンにて４０℃で乾燥した。
【０２１０】
実施例６
本実施例は、イトラコナゾールの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  イトラコナゾール                                        ５０００ｍｇ
２  Ｓｔｅａｒｔｈ−２０（Ｃｒｏｄａ）                      ２５００ｍｇ
３  プルロニックＦ−６８                                    ２５００ｍｇ
４  エタノール＊                                            ２００ｍＬ
５  精製大豆油                                              １００ｍＬ
＊−除去
【０２１１】
混合相共結晶を調製するために、イトラコナゾール、Ｓｔｅａｒｔｈ−２０、及びプルロニックＦ−６８（ポロキサマー１８８）を、熱エタノール（＞７０℃）に、混合しこの温度を維持しながら溶解した。冷たいまま（０〜１０℃）に保った大豆油に、激しく混合しながら、熱エタノール溶液を徐々に添加した。得られた混合相共結晶の懸濁物を、残存するアルコールが１０重量％未満（１０５℃での乾燥時の損失によって決定される）に減少するまで室温で懸濁物を圧縮空気でバブリングしながら、撹拌した。次いで、この調製した懸濁物を、硬ゼラチン及び軟ゼラチンのカプセルに封入した。
【０２１２】
実施例７
本実施例は、ニモジピンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  ニモジピン（Ｌｕｓｏｃｈｉｍｉｃａ）                    ３００ｍｇ
２  Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＳ（Ｃｒｏｄａ）                      ５ｍｇ
３  Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（Ｃｒｏｄａ）        ５ｍｇ
４  Ｃｒｏｄａｃｉｄ  Ｂ（Ｃｒｏｄａ）                      ５ｍｇ
５  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ＢＡＳＦ）                  ５ｍｇ
６  ジメチルスルホキシド                                    １．０ｍＬ＊
７  Ｎ−メチルピロリドン                                    ８００ｍｇ＊
８  脱イオン水                                              １．０ｍＬ＊
＊−除去
【０２１３】
混合相共結晶を調製するために、ニモジピン、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＳ（モモステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｍｏｓｔｅａｒａｔｅ））、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセロール）、Ｃｒｏｄａｃｉｄ  Ｂ（ベヘン酸）、及びＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ６６０）を、熱（約６０℃）を適用し、ボルテックス混合しながら、Ｎ−メチルピロリドン及びＤＭＳＯに溶解した。得られた溶液を、５分間かけて、ボルテックス混合するか又は磁気撹拌子で撹拌しな
がら、室温の脱イオン水に徐々に添加した。形成した沈殿を、さらに１２〜４８時間穏やかに混合した。得られた混合相共結晶生成物を、ワットマンろ紙を使用してブフナー漏斗で収集した。フィルターケーキをさらに水で繰り返し洗浄して、１日以上、２５℃で減圧乾燥した。
【０２１４】
実施例８
本実施例は、プロゲステロンの混合相共結晶（図６のバッチ番号Ｆ−８３３−０２５Ｂ）を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  プロゲステロン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）      ２０００ｍｇ
２  プルロニックＦ６８（ＢＡＳＦ）                          ６００ｍｇ
３  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５                                ３００ｍｇ
４  エタノール＊                                            ２．０ｍＬ
５  大豆油                                                  ３．０ｍＬ
６  Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０                                  ３．０ｍＬ
＊−除去
【０２１５】
混合相共結晶を調製するために、プロゲステロン、プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、エタノール（＞７０℃）に溶解した。大豆油及びＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０（トリ−カプリル酸／カプリン酸グリセロール）を５℃で混合し、次いで、上記温エタノール溶液を添加し、混合した。得られた懸濁物を、５℃で２時間混合する。この油懸濁物に室温で圧縮空気を分散して、およそ１８時間エタノールを蒸発させた。得られた懸濁物を滑らかな粘稠度まで挽くか又は篩にかけ、硬ゼラチンカプセルに封入した。同じ製剤のスケールアップしたものを、軟ゼラチンカプセルに封入した。
【０２１６】
実施例９
本実施例は、プロゲステロンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
Ａ部分：
１  プロゲステロン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）      ４０．０ｇ
２  モノステアリン酸スクロース                              １２．０ｇ
３  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３                            ６．０ｇ
４  エタノール（２００プルーフ）＊                          ５０ｇ
５  精製水＊                                                ２００ｇ
Ｂ部分：
６  Ａ部分の懸濁物                                          ３０８ｇ
７  ラクトース（水和）                                      ４００ｇ
＊−除去
【０２１７】
混合相共結晶を調製するために、プロゲステロン、モノステアリン酸スクロース、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、エタノール（＞７０℃）に溶解した。この熱エタノール溶液を、精製水（５℃）に徐々に添加し、混合した。得られた懸濁物を室温で２時間混合した。次いで、この懸濁物を３０メッシュの篩に通し、流動層乾燥機中で、ラクトース上に噴霧した。次いで、最終の乾燥した顆粒を、２ピースの硬ゼラチンカプセルに封入した。
【０２１８】
実施例１０
本実施例は、本発明の方法によって調製した混合相共結晶が有利な特性を有することを示す。
【０２１９】
混合相共結晶製剤４ロットを、以下の組成を用いて、実施例８に記載した方法によって調製した：
成分                                           量
バッチ番号              F-833-025B   F-833-023C   F-833-024A   F-833-025A
１  プロゲステロン              2000mg      1000mg      1000mg      2000mg
（Pharmacia-
Upjohn）
２  プルロニックF68             600mg       300mg       300mg       600mg
（ポロキサマー188）
３  Methocel E15                300mg        −          −          −
（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）
４  Stearth 20                   −           −         300mg        −
５  エタノール＊                2.0mL        1.0mL       1.0mL      2.0mL
６  PVP K30                      −           −          −        300mg
（ポリビニルピロリドン）
７  大豆油                      3.0mL        1.5mL       1.5mL      3.0mL
８  Miglyol 810                 3.0mL        1.5mL       1.5mL      3.0mL
(トリ−カプリル酸／
カプリン酸グリセロール）
＊−除去
【０２２０】
図６は、２つのバッチ由来の市販のＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ  ２００ｍｇソフトゲルカプセルと比較した、プロゲステロンを活性成分として含む混合相共結晶製剤４ロット（Ｆ８３３−０２３ｃ、−０２４Ａ、−０２５Ａ及び−０２５Ｂ）についてのインビトロでの溶解の結果の比較を示している。溶解方法は、ＵＳＰ装置Ｉ（５０ｒｐｍのパドル、３７℃）、及びイソプロピルアルコール：水（１：１）の溶媒を使用した。プロゲステロンは、ＨＰＬＣにより分析した。各混合相共結晶製剤は、市販のプロゲステロンカプセルに比べ、溶解速度の増大を示した（図６）。
【０２２１】
従って、本発明の方法によって調製した混合相共結晶製剤は、向上した特性（例えば、溶解速度）を示す。
【０２２２】
実施例１１
本方法は、プロゲステロンの混合相共結晶を調製する方法を示す。
成分                                                    量
１  プロゲステロン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）      ２０．０ｇ
２  プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）                ６．０ｇ
３  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５                                ３．０ｇ
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
４  エタノール（２００プルーフ）＊                          ８０ｇ
５  精製水＊                                                １５０ｇ
＊−除去
【０２２３】
混合相共結晶を調製するために、プロゲステロン、プルロニックＦ６８（ポロキサマー１８８）、及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、熱エタノール（沸点）に溶解した。この溶液を、２０分間かけて、混合しながら５℃の水に徐々に添加した。混合相共結晶物質の最初の結晶化後、５℃でさらに２時間、混合を続けた。懸濁物を２４時間室温に放置した。混合相共結晶をろ過によって単離し、さらに水
で洗浄し、４０℃で乾燥した。
【０２２４】
顕微鏡写真を、混合相共結晶の製造において異なる時点の後に、１００倍の倍率の偏光顕微鏡で撮影した。アルコール溶液の添加直後に撮影した画像は、大きな針状様結晶及び大きな板状様結晶が形成されたことを示していた。これらの結晶形態は一過性のものであり、従って、速度論的に好ましい生成物であった。５℃での混合の１時間後及び２時間後に撮影した顕微鏡写真に見られるように、これらの結晶形態は、より小さなサイズで均一形態の熱力学的に好ましい混合相共結晶に、時間とともに徐々に変換した。
【０２２５】
実施例１２
本実施例は、本発明の方法によって製造した様々な混合相共結晶物質の物理特性を示す。
【０２２６】
表１及び２はそれぞれ、ヒドロコルチゾン及び酢酸ヒドロコルチゾンの混合相共結晶の物理特性を示す。表１及び２の混合相共結晶を調製するために、活性剤及び結晶格子調整剤を、ＤＭＳＯもしくはｎ−メチル−ピロリドン又はこれら２つのブレンドに、穏やかに加熱（６０℃）し、ボルテックス混合しながら溶解した。混合相共結晶の結晶化を始めるために得られた溶液を水と合わせ、室温で１８〜４８時間ボルテックスした。混合相共結晶をろ過によって単離し、水で洗浄し、乾燥した。
【０２２７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４は、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドを示し、Ｅｔｈｏｃｅｌは、エチルセルロース樹脂を示し、Ｅｍｕｃｉｒｅは、セチルアルコール（及び）ｃｅｔｅｔｈ−２０（及び）ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０を示し、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ
Ｅ３は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを示し、Ｓｕｐｐｉｒｃｉｒｅは、モノ−，ジ−，及びトリ−グリセリドのブレンドを示す。
【０２２８】
【表１】
2011256175.tif 000002
【０２２９】
【表２−１】
2011256175.tif 000003
【０２３０】
【表２−２】
2011256175.tif 000004
【０２３１】
表３及び４は、シクロスポリンの混合相共結晶の物理特性を示す。これらの物質は、実施例４に記載した方法によって調製した。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎは、精製大豆由来レシチンを示す。
【０２３２】
【表３】
2011256175.tif 000005
【０２３３】
【表４−１】
2011256175.tif 000006
【０２３４】
【表４−２】
2011256175.tif 000007
【０２３５】
表５及び６は、イトラコナゾールの混合相共結晶の物理特性を示す（図５も参照）。混合相共結晶を調製するために、イトラコナゾール及び結晶格子調整剤を、穏やかに加熱（６０℃）し、ボルテックス混合しながら、ＤＭＳＯもしくはｎ−メチル−ピロリドン又はこれら２つのブレンドに溶解した。混合相共結晶の結晶化を始めるために得られた溶液を水と合わせ、室温で１８〜４８時間ボルテックスした。混合相共結晶をろ過によって単離し、水で洗浄し、乾燥した。
【０２３６】
８３３−２Ａ、−２Ｂ、−２Ｃ、及び−２Ｄの場合、結晶化を始めるために尿素水溶液（５０％）を溶媒相と合わせた。得られた懸濁物を、室温で１８〜４８時間混合させ、ろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。
【０２３７】
Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０は、モノカプリン酸グリセリルを示し、ＳＰＡＮ  ４０は、パルミチン酸ソルビタンを示し、Ｐｈａｒｍａｌａｎ  ＵＳＰは、ラノリンを示し、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１０は、ジステアリン酸スクロースを示し、Ｃｒｏｄａｃｏｌ  Ｃ−９５は、セチルアルコールを示し、Ａｃｙｌａｎは、アセチル化ラノリンＰｒｏｔａｌａｎ  ＭＯＤを示し、ＳＰＡＮ  ６０は、モノステアリン酸ソルビタンを示し、Ｃｒｏｄａｆｏｓ  ＣＥＳは、リン酸ジセチル、セテアリルアルコール、リン酸ｃｅｔｅｔｈ−１０を示し、Ｐｏｌｙｃｈｏｌ  ５は、ｌａｎｅｔｈ−５を示し、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを示し、Ｖｏｌｐｏ  Ｓ−１０は、ｓｔｅａｒｅｔｈ−１０を示し、Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１１０は、ステアリン酸スクロース（及び）ジステアリン酸スクロースを示す。
【０２３８】
【表５】
2011256175.tif 000008
【０２３９】
【表６−１】
2011256175.tif 000009
【０２４０】
【表６−２】
2011256175.tif 000010
【０２４１】
【表６−３】
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【０２４２】
【表６−４】
2011256175.tif 000012
【０２４３】
表７は、イントラコナゾールの混合相共結晶の物理特性を示す。混合相共結晶を調製するために、イトラコナゾール及び結晶格子調整剤を、穏やかに加熱（６０℃）し、ボルテックス混合しながら、ＤＭＳＯもしくはｎ−メチル−ピロリドン又はこれら２つのブレンドに溶解した。混合相共結晶の結晶化を始めるために得られた溶液を水と合わせ、室温で１８〜４８時間ボルテックスした。混合相共結晶をろ過によって単離し、水で洗浄し、乾
燥した。
【０２４４】
Ｖｏｌｐｏ  Ｓ−２は、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２を示し、Ｓｙｎｃｒｏｗａｘ  ＡＷ１−Ｃは、硬酸ワックスを示し、Ｐｒｏｌｉｐｉｄ  １４１は、ステアリン酸グリセリル、ベヘニルアルコール、パルミチン酸、ステアリン酸、レシチン、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びセチルアルコールの組成物を示し、Ｌｉｐｏｓｏｒｂ  Ｓ−４は、ポリソルベート６１を示し、Ｇａｎｅｘ  ＷＰ−６６０及びＧａｎｅｘ  Ｖ−２２０は、ＰＶＰ／エイコセン共重合体を示し、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｋは、メチルセルロースを示す。
【０２４５】
【表７−１】
2011256175.tif 000013
【０２４６】
【表７−２】
2011256175.tif 000014
【０２４７】
本明細書において引用した、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての引用文献は、各引用文献が、参照によって援用されることが個々に具体的に示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度まで、参照により本明細書に援用される。
【０２４８】
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」との語ならびに類似の指示物の使用は、本明細書中で他のように記載されていないか又は文脈により明確に矛盾しなければ、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含
む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」との語は、他のように記載されていなければ、制限のない（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書に他のように記載されていなければ、その範囲内に含まれる各別々の値を個々に参照する略記法として働くことを単に意図しており、各別々の値は、それが本明細書に個々に列挙されているかのように、本明細書中に含まれる。本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書に他のように示されていないか又は他のように文脈によって明確に矛盾しなければ、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提供される、任意の及び全ての例又は例示的言葉（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をより良好に明らかにすることのみを意図しており、他のように特許請求されていなければ、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書における言葉は、任意の特許請求されていない要素を本発明の実施に必須のものとして示していると解釈されるべきではない。
【０２４９】
本発明を実施するのに本発明者らが知る最良の態様を含む、本発明の好ましい実施態様を本明細書に記載する。それらの好ましい実施態様の変形は、上述の説明を読めば、当業者に明らかとなりうる。本発明者らは、当業者がそのような変形を必要に応じて採用することを予期し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載された方法以外の方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法によって認められる、本明細書に添付した特許請求の範囲に列挙した主題のすべての改変物及び等価物を包含する。さらに、そのすべての可能な変形における上記した要素の任意の組み合わせは、他のように本明細書に示されているか又は他のように文脈によって明らかに矛盾しなければ、本発明によって包含される。
【図１Ａ】
2011256175.tif 000015
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年8月4日(2011.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合相共結晶組成物を調製する方法であって、
（ａ）１−ペンタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ピペリドン、２−ピロリドン、３−メチル−１−ブタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選ばれる溶媒に溶解した、第１の活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との第１の溶液を形成すること、
（ｂ）水、植物油、及びトランスエステル化植物油からなる群から選ばれる貧溶媒と該第１の溶液とを混合して、第２の溶液を形成すること、
（ｃ）該第２の溶液中に最初の準安定な結晶性（ｃｙｒｓｔａｌｌｉｎｅ）相を形成すること、及び
（ｄ）該準安定な結晶性（ｃｙｒｓｔａｌｌｉｎｅ）相から混合相共結晶組成物を形成することを含み、
該活性剤と結晶格子調整剤が、該混合相共結晶組成物内に含まれている、方法。
【請求項２】
前記第１の溶液が、（ａ）微結晶性セルロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、シリカ、粉末セルロース、クロスカルモロース、ベントナイト、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デキストリン、アミロース、グルコース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、炭酸カルシウム、シクロデキストリン、デキストラン、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、メチルセルロース、キシリトール、及びカルボマーからなる群から選ばれる医薬として許容可能な容積補充剤と混合され、前記第２の溶液が（ｂ）蒸発され、混合相共結晶組成物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤が、アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、嫌酒薬、アルドース還元酵素阻害剤、タンパク質同化剤、鎮痛剤、アンドロゲン、麻酔剤、食欲抑制薬、駆虫薬、抗にきび剤、抗アレルギー剤、抗アメーバ剤、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬／抗リウマチ薬、抗菌剤、抗コリン薬、抗けいれん薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、抗エストロゲン薬  抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗高リポタンパク血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺機能亢進症薬、抗低血圧薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、制嘔吐剤、抗腫瘍薬、抗腫瘍補助薬、抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスチス薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、抗掻痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐剤、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿路結石症薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、カルシウム調節剤、強心薬、キレート剤、コレシストキニンアンタゴニスト、胆石溶解薬、利胆薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、中枢神経系刺激薬及び剤、充血除去剤、虫歯予防薬、脱色剤、利尿薬、ドパミンレセプターアゴニスト、外部寄生虫駆除剤、酵素誘導剤、エストロゲン、胃液分泌阻害薬、グルココルチコイド、性腺刺激成分、性腺刺激ホルモン、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長促進剤、溶血剤、ヘパリンアンタゴニスト、肝保護剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、イオン交換樹脂、泌乳刺激ホルモン、ＬＨ−ＲＨ作動剤、抗脂肝剤、紅斑性狼瘡抑制剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、麻薬拮抗剤、神経保護剤、向知性剤、眼用剤、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害剤、蠕動刺激剤、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン及びプロスタグランジンアナログ、プロテアーゼ阻害剤、呼吸刺激剤、硬化剤、鎮静剤及び睡眠剤、血栓溶解剤、甲状腺刺激ホルモン、尿酸排泄剤、血管拡張剤、血管保護剤、ビタミン、ビタミン源、ビタミン抽出物、ならびに外傷治療剤からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記結晶格子調整剤が、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のアセチル化モノグリセリド、アルキルグルセオシド、アルキルマルトシド、胆汁塩、コレステロール、トウモロコシ油、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のジグリセリド、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸塩、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、脂肪族アルコール、分留ココナッツオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ジカプリン酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸、ラウリルマクロゴールグリセニド、低級アルコール脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸のモノグリセリド、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ１０−１００リオニルフェノール系、ステアリン酸ＰＥＧ１−４、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系、ジラウリン酸ＰＥＧ２０、ステアリン酸ＰＥＧ２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ２−４、ＰＥＧ２−５オレイルエーテル、ＰＥＧ３−１６ヒマシ油、ＰＥＧ５−１０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ５−２０大豆ステロール、ＰＥＧ６−２０扁桃油、ＰＥＧ６−２０トウモロコシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ＰＥＧ−２セチルエーテル、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０扁桃油、ＰＥＧ−２０トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリシジル、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２４コレステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０コレステロール、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−４トリグリセリド、植物油のモノ，ジ，トリ，及びテトラソルビトールエステル、ジラウリン酸ＰＥＧ−４、ジオレイン酸ＰＥＧ−４、ジステアリン酸ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ジオレイン酸ＰＥＧ−６、ジステアリン酸ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６落花生油、テトラ，ヘキサステアリン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、テトラオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ジオレイン酸ＰＥＧ−８、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ジステアリン酸ペンタエリスリトール、ジイソステアリン酸ペンタエリスリトール、ジオレイン酸ペンタエリスリトール、ジカプリル酸ペンタエリスリトール、ジカプリン酸ペンタエリスリトール、テトラステアリン酸ペンタエリスリトール、テトライソステアリン酸ペンタエリスリトール、テトラオレイン酸ペンタエリスリトール、テトラカプリル酸ペンタエリスリトール、テトラカプリン酸ペンタエリスリトール、リン脂質、リン酸ポリオキシメチレンアルキルエーテル、フィトステロール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリル２−４、ステアリン酸ポリグリセリル２−４、イソステアリン酸ポリグリセリル２−４、ペンタオレイン酸ポリグリセリル４−１０、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジオレイン酸ポリグリセリル−３、ジステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ポリグリセリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸脂肪酸のプロピレングリコールモノ又はジエステル、オレイン酸プロピレングリコール、ゴマ油、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ，トリオレイン酸ソルビタン、モノ，トリステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、ステロール、スクログリセリド、ジパルミチン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース、糖エステル、糖エーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１０００、トランスエステル化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、塩酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる酸調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
さらに、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、グルコサミン、トロラミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＴＲＩＳ、アルギニン、リジン、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる塩基調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
さらに、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リンゴ酸、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる抗酸化剤調整剤を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記活性剤が、分子量約１０，０００ダルトン未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
さらに、前記混合相共結晶組成物を単離することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、前記混合相共結晶組成物を洗浄することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、前記混合相共結晶組成物を乾燥することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、前記貧溶媒と混和性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
混合相結晶性の物質が、直接封入又は打錠に適した乾燥粉末であるように、前記溶媒と貧溶媒が、該混合相結晶性物質から実質的に除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法によって調製された混合相共結晶組成物。
【請求項１５】
活性剤と少なくとも１種の結晶格子調整剤との混合相共結晶を含む、混合相共結晶組成物であって、
該活性剤の含有量が、該物質の総重量のうちの約５重量％から９５重量％までの範囲であり、
該結晶格子調整剤が、該物質の総重量のうち、各個々の調整剤について、２重量％から９５重量％までの範囲である、組成物。
【請求項１６】
前記活性剤単独と比べて、（ａ）水溶解度の増大、（ｂ）融点の低下、（ｃ）融解エンタルピーの低下、（ｄ）溶解速度の増加、（ｅ）結晶化度の減少、又は（ｆ）（ａ）〜（ｅ）の２つ以上の組み合わせを提供する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性剤が、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、イトラコナゾール、ニモジピン、及びプロゲステロンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【外国語明細書】
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2011256175000003.pdf
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