(57)【要約】【課題】過度の微粉砕をすることなく、グリメピリドの溶解性を改善するとともに、長期間安定な固形製剤を提供する。【解決手段】（Ａ）グリメピリド、及び（Ｂ）脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を含有するグリメピリド含有固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）グリメピリド、及び（Ｂ）脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を含有するグリメピリド含有固形製剤。
【請求項２】
（Ｂ）脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル又はショ糖脂肪酸エステルである請求項１記載のグリメピリド含有固形製剤。
【請求項３】
造粒物、その圧縮成形物又はカプセルである請求項１又は２記載のグリメピリド含有固形製剤。
【請求項４】
（Ａ）グリメピリドの平均粒子径が２．５〜１０μｍである請求項１〜３のいずれか１項記載のグリメピリド含有固形製剤。
【請求項５】
（Ａ）グリメピリド１質量部に対し、（Ｂ）脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を０．１〜１質量部含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のグリメピリド含有固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病用薬であるグリメピリド含有固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリメピリドは、化学名１−〔４−〔２−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキシアミド）エチル〕−フェニルスルフォニル〕−３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−ウレアであるスルホニルウレア系の血糖降下剤である。膵臓ベータ細胞へのインスリン分泌刺激作用、末梢組織における糖の取り込み促進などの薬理作用から、２型糖尿病の改善のために広く使用されている。
【０００３】
グリメピリドは、現在錠剤が市販されているが、水に対する溶解性が低く、固形製剤を製造するには溶解性の向上が必要とされ、溶解性向上の技術が報告されている。特許文献１には平均粒子径が１０μｍ以下になるように微粉砕したグリメピリドを２％以上配合した製剤が、特許文献２にはグリメピリドを結合剤とともに乾式粉砕する技術、特許文献３にはグリメピリドをヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース含有溶液に懸濁もしくは分散させた液を用いて造粒する技術がそれぞれ記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−３１３７７号公報
【特許文献２】特開２００８−１６９１３５号公報
【特許文献３】特開２００９−５７３３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、微粉化、特に２μｍ以下に粉砕するには粉砕処理が煩雑になり、また粒子径が小さくなると飛散しやすい等の取り扱い性や安定性の面でも問題がある。また、特許文献２のように混合粉砕する技術は、機器によって条件が左右され、機器からの金属性の混入物発生のおそれがある。
従って、本発明の課題は、過度の微粉砕をすることなく、グリメピリドの溶解性を改善するとともに、長期間安定な固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、グリメピリドの溶解性を改善し、かつ安定性の良好な固形製剤を開発すべく種々検討した結果、グリメピリドに脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を配合して製剤化すると、グリメピリドの溶解性が向上するだけでなく、全く意外にも、微粉砕したグリメピリドを配合した場合に比べて長期保存しても分解物の発生が顕著に抑制され、長期間安定な固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、（Ａ）グリメピリド、及び（Ｂ）脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を含有するグリメピリド含有固形製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の固形製剤は、グリメピリドの水に対する溶解性が向上していることから、製剤から水中への溶出性が改善されている。また、高温多湿条件下で保存しても、分解物（不純物）の発生が抑制され、長期間安定である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明固形製剤の長期保存による分解物（スルホンアミド体）発生抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明固形製剤の有効成分は、（Ａ）グリメピリドである。グリメピリドは、化学名１−〔４−〔２−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキシアミド）エチル〕−フェニルスルフォニル〕−３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−ウレアであり、下記式（１）の構造を有する。
【００１１】
【化１】
2011046665.tif 000002
【００１２】
本発明に用いるグリメピリドの平均粒子径は１〜３０μｍ程度のものでよく、１〜１０μｍ程度がより好ましく、特に微粉砕を必要としない点から２．５〜１０μｍ程度のものが好ましい。このような平均粒子径のグリメピリドは、通常の粉砕手段、例えば振動ミル、ロッドミル、ボールミル、ハンマーミル、ジェットミルにより粉砕し整粒するのが好ましい。ここで、平均粒子径は、レーザー回折・光散乱法により測定した値を用いる。
【００１３】
本発明の固形製剤中のグリメピリドの含有量は、溶出性及び服用性の点から、０．４〜６質量％、さらに０．５〜２質量％が好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、グリメピリドに加えて（Ｂ）脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を含有する。グリメピリドの製剤化にあたって、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤（比較例２）やポリオキシエチレングリコール（比較例１）では、十分な溶解性の向上は得られず、脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤の配合によって溶解性が向上する。用いられる脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、このうちポリオキシエチレン脂肪酸エステルがより好ましい。また、これらの非イオン界面活性剤のうち、常温（２５℃）で固体状のものが、グリメピリドの溶解性及び長期保存安定性の点から、より好ましい。
【００１５】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖Ｃ8−Ｃ24脂肪酸エステルが好ましい。また、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンＣ8−Ｃ24脂肪酸エステルが挙げられ、具体的にはポリオキシエチレンカプリン酸エステル、ポリオキシエチレンラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンミリスチン酸エステル、ポリオキシエチレンパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンオレイン酸エステル等が挙げられる。このうち、ポリオキシエチレンＣ8−Ｃ20脂肪酸エステルがより好ましく、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルが特に好ましい。また、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン数は、５〜１００、さらに５〜８０が好ましい。医薬用としては、経口投与用のポリオキシエチレン数が約４０のものが、日局ステアリン酸ポリオキシル４０として利用できる他、ポリオキシエチレン数がそれぞれ４５又は５０のステアリン酸ポリオキシル４５又はステアリン酸ポリオキシル５５が入手可能である。
【００１６】
本発明の固形製剤中の脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤の含有量は、グリメピリドの溶解性及び長期保存安定性の点から、０．２〜１．２質量％、さらに０．３〜０．８質量％が好ましい。また、同様の点から、グリメピリド１質量部あたり、脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤は０．１〜１質量部、さらに０．１５〜０．５質量部含有するのが好ましい。
【００１７】
本発明の固形製剤には、上記グリメピリド及び脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などの種々の添加剤を使用することができる。
賦形剤としては、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトールなどが、結合剤としては、ポビドン、結晶セルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが、崩壊剤としてはデンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、部分α化デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、クロスポビドンなどが、滑沢剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マクロゴール６０００などが挙げられる。
【００１８】
本発明の固形製剤は、前記の成分を配合していればよいが、グリメピリドを造粒する際に脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤を添加するのが、本発明の効果を得るうえで好ましい。従って、本発明の固形製剤の剤形としては、細粒剤、顆粒剤等の造粒物、錠剤等の造粒物の圧縮成形物、造粒物を充填したカプセルが好ましい。
【００１９】
このような造粒物の調製は、例えばグリメピリドに脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤及び他の添加剤を混合し、必要量の水を加えて常法により造粒すればよい。また、得られた造粒物はそのまま細粒や顆粒としてもよく、必要に応じてコーティングを施してもよい。また錠剤は、造粒物を通常の打錠機で打錠すればよい。錠剤はさらにフィルムコーティングなどを施してもよい。
【００２０】
本発明の固形製剤において、グリメピリドは脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤により表面を被覆された状態にあると考えられる。製剤周囲に溶媒が存在する状態では、脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤が速やかに溶解し、グリメピリドの濡れ性や溶解性を改善する。製剤周囲に溶媒が存在しないか、存在しても極微量である場合では、脂肪酸エステル型非イオン界面活性剤は溶解せずにグリメピリドを環境から保護し、安定性を向上させると考えられる。
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
グリメピリド（平均粒子径９．８７μｍ）８．８ｇ、乳糖水和物３５９．５ｇ、結晶セルロース７５．０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０．０ｇを高速撹拌造粒機ＦＳ−ＧＳ−１Ｊ（深江パウテック社製）に加え、予備混合を行なった後に水６０ｍＬにポビドン１０．０ｇステアリン酸ポリオキシル４０  １．５ｇを溶かした後、軽質無水ケイ酸２．５ｇを加えた結合液を加えて造粒した。この顆粒を棚式乾燥機ＰＨ−２０１（タバイ社製）にて５０℃で乾燥した。この顆粒を目開き５００μｍのふるいで整粒し、Ｖ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、打錠末を得た。この打錠末を連続式打錠機ＨＴ−ＡＰ６（畑鉄工所製）１錠質量が１７０ｍｇになる様に調節して打錠し、製剤１錠中にグリメピリド３ｍｇを含有する錠剤を得た。
【００２３】
実施例２
上記実施例１のステアリン酸ポリオキシル４０をショ糖脂肪酸エステルに変更する以外は、実施例１と同様に製造して錠剤を得た。
【００２４】
比較例１
上記実施例１のステアリン酸ポリオキシル４０をポリオキシエチレングリコール４００に変更する以外は、実施例１と同様に製造して錠剤を得た。
【００２５】
比較例２
上記実施例１のステアリン酸ポリオキシル４０をラウリル硫酸ナトリウムに変更する以外は、実施例１と同様に製造して錠剤を得た。
【００２６】
実施例３
グリメピリド（平均粒子径９．８７μｍ）５．９ｇ、乳糖水和物３８６．９ｇ、結晶セルロース５０．０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０．０ｇを高速撹拌造粒機ＦＳ−ＧＳ−１Ｊ（深江パウテック社製）に加え、予備混合を行なった後に水６０ｍＬにポビドン１０．０ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０  ２．５ｇを溶かした後、軽質無水ケイ酸２．５ｇを加えた結合液を加えて造粒した。この顆粒を棚式乾燥機ＰＨ−２０１（タバイ社製）にて５０℃で乾燥した。この顆粒を目開き５００μｍのふるいで整粒し、Ｖ型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、打錠末を得た。この打錠末を連続式打錠機ＨＴ−ＡＰ６（畑鉄工所製）１錠質量が８５ｍｇになる様に調節して打錠し、製剤１錠中にグリメピリド１ｍｇを含有する錠剤を得た。
【００２７】
比較例３
ジェットミル粉砕を行なったグリメピリド（平均粒子径２．３７μｍ）５．９ｇ、乳糖水和物３８６．９ｇ、結晶セルロース５０．０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０．０ｇをポビドン１０．０ｇ、軽質無水ケイ酸２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを加えて混合し、混合末を得た。
【００２８】
試験例１（実施例１、２及び比較例１、２の溶出試験）
グリメピリド錠剤１錠をとり、日局第２法（パドル法）に準じて溶出試験を行なった。パドルの回転数は５０ｒｐｍとし、試験液は、精製水及びｐＨ６．０のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液とした。
試料中のグリメピリドの測定は、高速液体クロマトグラフィーを用いた。
上記の試験結果を下記表１に示す。
【００２９】
【表１】
2011046665.tif 000003
【００３０】
試験液としてｐＨ６．０のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いた場合において、６０分時の溶出率では、一般に可溶化剤として用いられることの多いラウリル硫酸ナトリウムを用いた比較例２に比べ、ステアリン酸ポリオキシル４０及びショ糖脂肪酸エステルを用いた実施例１及び２は２倍近い溶出率を示した。他の比較例に比べても高い可溶化効果を示した。
【００３１】
試験例２（実施例３及び比較例３の保存安定性比較試験）
グリメピリドは、式（１）のような構造をしており、保存中に発生する不純物として、式（２）のスルホンアミド体が存在する。
実施例３の打錠工程前の打錠末と比較例３をガラス瓶に入れ、蓋は閉めずに白箱に入れ、４０℃７５％ＲＨ条件下の保存試験を行ない、スルホンアミド体の増加を比較した。
【００３２】
【化２】
2011046665.tif 000004
【００３３】
上記の試験結果を下記表２及び図１に示す。
【００３４】
【表２】
2011046665.tif 000005
【００３５】
微粉砕を行なった比較例３に比べ、実施例３は６箇月保存後のスルホンアミド体の生成が３分の１に抑えられ、安定であった。
【図１】
2011046665.tif 000006