(57)【要約】【課題】プロテインキナーゼとして有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明はまた、種々の疾患、状態または障害の処置に有用な、化合物を調製するための方法、この化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、およびこれら化合物または組成物を使用する方法に関する。特定の実施形態において、これらの化合物はＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、およびＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のプロテインキナーゼインヒビターとして効果的である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害を処置する際にこの化合物およびこの組成物を使用する方法を、提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新規治療剤についての探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造をよりよく理解することによって大きく促進されている。広範囲の対象となっている酵素の１つの重要なクラスが、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造上関連する酵素の巨大なファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の祖先の遺伝子から進化したと考えられる。ほとんど全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質、など）によって、ファミリーに分類され得る。これらのキナーゼファミリーの各々にほぼ対応する配列モチーフが、同定されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照のこと）。
【０００４】
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を達成することによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を媒介または制御し得る分子的なオン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して惹起される。このような刺激の例としては、環境的ストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関係する、１以上の細胞応答に影響し得る。
【０００５】
多くの疾患が、上記のプロテインキナーゼ媒介性事象によって惹起される異常な細胞応答に関係している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医薬化学において、治療剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出すため、相当な努力がなされている。
【０００６】
セリン／トレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリーは、細胞増殖に必須である（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。従って、Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーのインヒビターは、あらゆる腫瘍型の成長をブロックする潜在能力を有する。
【０００７】
３つの公知の哺乳動物ファミリーメンバー（Ａｕｒｏｒａ−Ａ（「Ａｕｒｏｒａ−２」）、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ（「Ａｕｒｏｒａ−１」）およびＡｕｒｏｒａ−Ｃ（「Ａｕｒｏｒａ−３」））は、染色体の分離、紡錘体の機能および細胞質分裂を担う、高い相同性のタンパク質である。Ａｕｒｏｒａの発現は、休眠細胞中では低いかまたは検出不能であり、発現および活性が細胞周期中のＧ２期および分裂期の間にピークとなる。哺乳動物細胞において、Ａｕｒｏｒａに対する提唱される基質としては、ヒストンＨ３、染色体濃縮に関与するタンパク質、およびＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ制御性軽鎖、プロテインホスファターゼ１、ＴＰＸ２が挙げられ、これらの全ては細胞分裂のために必要とされる。
【０００８】
１９９７年における発見より、哺乳動物のＡｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、腫瘍形成と密接に関連されてきた。このことの最も説得力ある証拠は、Ａｕｒｏｒａ−Ａの過剰発現が、げっ歯類線維芽細胞を形質転換することである（非特許文献１１）。このキナーゼのレベルが上昇した細胞は、複数の中心体および多数局の紡錘糸を含み、そして速やかに異数体となる。Ａｕｒｏｒａキナーゼの発癌性活性は、このような遺伝子の不安定性の形成と結び付けられるようである。実際に、乳癌および胃の腫瘍において、ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子座の増幅と、染色体の不安定性との間の相関が観察されている（非特許文献１２）。（非特許文献１３）。これらＡｕｒｏｒａキナーゼは、広範なヒトの腫瘍において過剰発現されることが報告されている。高発現のＡｕｒｏｒａ−Ａが、５０％より多くの結腸直腸癌において（非特許文献１１）（非特許文献１４）、卵巣癌において（非特許文献１５）、そして胃の腫瘍において（非特許文献１３）、そして９４％の乳房の浸潤性管腺癌（ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）において（非特許文献１６）、検出されている。高レベルのＡｕｒｏｒａ−Ａはまた、腎臓腫瘍細胞株、子宮頸部腫瘍細胞株、神経芽細胞腫の腫瘍細胞株、黒色腫の腫瘍細胞株、リンパ腫の腫瘍細胞株、膵臓の腫瘍細胞株および前立腺腫瘍細胞株において、報告されている（非特許文献１１、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９）。Ａｕｒｏｒａ−Ａの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、そしてＡｕｒｏｒａ−Ａの増幅は、異数性および急速進行性の臨床的挙動と関係する（非特許文献２０）。さらに、ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、非結節性乳癌を患う患者に対して、予後が乏しいことと相関がある（非特許文献２１）。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、白血病細胞（非特許文献２２）を含む、複数のヒト腫瘍細胞株において高度に発現される。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌におけるデューク段階の関数に従って増加する（非特許文献２３）。Ａｕｒｏｒａ−Ｃ（これは正常では生殖細胞にのみ見出される）も、高い割合の原発性結腸直腸癌細胞において、そして高い割合の子宮頸管腺癌細胞および乳癌細胞を含む種々の腫瘍細胞株において、過剰発現される（非特許文献１７．非特許文献１４）。
【０００９】
Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づき、これらの活性の阻害は、細胞分裂を破綻させ、細胞周期の停止へと導くはずである。従って、インビボにおいて、Ａｕｒｏｒａインヒビターは、腫瘍の成長を遅らせ、そして退行を引き起こす。
【００１０】
Ａｕｒｏｒａファミリーメンバーのレベルの上昇は、広範な腫瘍細胞株において観察される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト腫瘍において過剰発現され、そしてこのことは、乳癌における染色体の不安定性と関係することが報告される（非特許文献１２）。
【００１１】
Ａｕｒｏｒａ−２は、複数のヒト腫瘍細胞株において高度に発現され、そして原発性結腸直腸癌におけるデューク段階の関数に従ってレベルが増加する（非特許文献２３）。Ａｕｒｏｒａ−２は、細胞分裂の間に迅速な分離を制御する役割を果たす。細胞周期の誤制御は、細胞増殖および他の異常性につながる。ヒト結腸癌組織において、このＡｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている（非特許文献１１；非特許文献２４；非特許文献２５）。Ａｕｒｏｒａ−２は、大部分の形質転換細胞において過剰発現される。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、肺腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、黒色腫および乳房の腫瘍由来の細胞株のうちの９６％において、高レベルのＡｕｒｏｒａ−２を見出した（非特許文献１１）。２つの大規模な研究は、結腸直腸腫瘍のうちの５４％および６８％において（非特許文献１１）（非特許文献１４）、そして乳房の浸潤性管腺癌のうちの９４％において（非特許文献１６）、上昇したＡｕｒｏｒａ−２を示す。
【００１２】
Ａｕｒｏｒａ−１の発現は、結腸、乳房、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、ＣＮＳ、胃腸管および白血病の腫瘍由来の細胞株において高められる（非特許文献２６）。
【００１３】
高レベルのＡｕｒｏｒａ−３は、いくつかの腫瘍細胞株において検出されているが、正常細胞においては精巣に限定される（非特許文献１７）。結腸直腸癌のうちの高い百分率（５０％と比較して）において、Ａｕｒｏｒａ−３の過剰発現が、実証されている（非特許文献１４）。対照的に、Ａｕｒｏｒａファミリーは、大部分の正常細胞において低レベルで発現されるが、この例外は、甲状腺および精巣のような、高い割合で分裂中の細胞を有する組織である（非特許文献１１）。
【００１４】
Ａｕｒｏｒａキナーゼが増殖性障害において果たす役割についてのさらなる総説については、以下を参照のこと：非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；ならびに非特許文献２７。
【００１５】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、β−シートに富むアミノ末端片および主としてα−ヘリックスであるより大きなカルボキシ末端片からなる、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。これらＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼと１１個のサブドメインを共有し、そして分子量３３〜４４ｋＤに及ぶ。このファミリーのキナーゼ（これらにはＣＤＫ１、ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６が挙げられる）は、完全に活性であるために、ＣＤＫ２のＴｈｒ１６０に対応する残基でのリン酸化を必要とする（非特許文献２８）。
【００１６】
各々のＣＤＫ複合体は、制御性のサイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、およびサイクリンＥ）および触媒性キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。各々異なるキナーゼ／サイクリンの対は、Ｇｌ期、Ｓ期、Ｇ２期、およびＭ期として公知の細胞周期の異なる期および特定の期を制御するように機能する（非特許文献２９；非特許文献３０）。
【００１７】
これらのＣＤＫは、細胞増殖障害に、特に癌に関係している。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な制御の結果であり、そしてＣＤＫはこの周期の種々の期の制御において重要な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、通例、多数のヒトの癌（乳癌、結腸癌、肝細胞癌、および神経膠腫を含む）と関係する（非特許文献３０）。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期の初期のＧ１期からＳ期までの進行において重要な役割を果たし、そしてサイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関係している。従って、サイクリンＤ１、サイクリンＥまたはこれらの関連ＣＤＫのインヒビターは、癌治療のための有用な標的である（非特許文献３１）。
【００１８】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の発達において影響を与える。ＣＤＫ２は、胸腺細胞のアポトーシスの重要な制御因子として同定された（非特許文献３２）、ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応答して、胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関係する。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、このアポトーシスをブロックして、胸腺細胞の保護を生じる。
【００１９】
細胞周期およびアポトーシスを制御することに加え、ＣＤＫは、転写のプロセスに直接関与する。多数のウイルスは、それらの複製のためにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫインヒビターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、およびヒト水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられる（非特許文献２８）。
【００２０】
ＣＤＫの阻害はまた、アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置に有用である。アルツハイマー病と関係する、二重らせん状構造フィラメント（Ｐａｉｒｅｄ  Ｈｅｌｉｃａｌ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｓ（ＰＨＦ））の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕタンパク質の過剰リン酸化により引き起こされる（非特許文献２８）。
【００２１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、各々異なる遺伝子にコードされるαイソフォームおよびβイソフォームを含む、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである（非特許文献３３；および非特許文献３４）。ＧＳＫ−３は、種々の疾患に関係しており、これら疾患としては、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱性疾患および神経変性疾患）、および心筋細胞肥大が挙げられる（特許文献１および特許文献２；ならびに非特許文献３５）。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な動作と関係する。ＧＳＫ−３は、多くの制御タンパク質をリン酸化し、そしてこれら制御タンパク質の活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成に必要な律速酵素である）、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰシトレートリアーゼ、アキシン（ａｘｉｎ）、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様なタンパク質標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発達の多くの局面において、ＧＳＫ−３を関係付ける。
【００２２】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介性経路において、インスリン誘導性シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成へと導く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘導性シグナルに対する負の制御因子である。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化の阻害およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコースの取り込みの増加へと導く（非特許文献３６；非特許文献９７；非特許文献３７；および非特許文献３８）。しかしながら、インスリンレセプターの応答が弱い糖尿病患者においては、比較的高い血中レベルのインスリンの存在にもかかわらず、グリコーゲン合成およびグルコースの取り込みは増加し得ない。このことは、急性的かつ長期的作用性の、異常に高い血中グルコースレベルを引き起こし、この作用は最終的に、循環器疾患、腎不全および失明を生じる。このような患者において、正常なインスリン誘導性のＧＳＫ−３阻害は起こり得ない。ＩＩ型糖尿病を患う患者においてＧＳＫ−３が過剰発現されることもまた報告されている（特許文献２を参照のこと）。従って、ＧＳＫ−３の治療インヒビターは、インスリンに対する不完全な応答に罹患した糖尿病患者を処置するのに、潜在的に有用である。
【００２３】
ＧＳＫ−３活性は、アルツハイマー病と関係する。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維変化の形成により特徴付けられる。この神経原線維変化は、過剰にリン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、ここでＴａｕは異常な部位にリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいてこれらの異常な部位をリン酸化することが公知である。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は細胞内でＴａｕの過剰リン酸化を防止することが示されている（非特許文献３８；および非特許文献３９）。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の生成およびアルツハイマー病の進行を促進する。
【００２４】
ＧＳＫ−３の別の基質はβ−カテニンであり、これはＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。β−カテニンの低下したレベルが統合失調症患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関する他の疾患と関係している（非特許文献４１；非特許文献４２；および非特許文献４３）。
【００２５】
ＧＳＫ−３活性は、脳卒中と関係する（非特許文献４４；非特許文献４５；非特許文献４６）。
【００２６】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる、チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な影響を与える。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質としては、シグナルトランスデューサーおよび転写アクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症の媒介、ならびに固形悪性腫瘍物および血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における薬学的介入は、総説されている（非特許文献４７、および非特許文献４８）。
【００２７】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は普遍的に発現され、一方、ＪＡＫ３は造血細胞において優勢して発現される。ＪＡＫ３は、主として共通のサイトカインレセプターγ鎖（γｃ）に結合し、そしてＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５により活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９により誘導されたマウス肥満細胞の増殖および生存が、実際に、ＪＡＫ３シグナル伝達およびγｃシグナル伝達に依存することが示されている（非特許文献４９）。
【００２８】
感作した肥満細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、炎症誘発性媒介因子（血管作用性サイトカインを含む）の放出を起こして、急性アレルギー反応または即時型（Ｉ型）過敏反応を招く（非特許文献５０および非特許文献５１）。インビトロおよびインビボでのＩｇＥレセプター媒介性肥満細胞応答におけるＪＡＫ３の重要な役割は、確立されている（非特許文献５２）。さらに、ＪＡＫ３の阻害を介した肥満細胞の活性化により媒介されるＩ型過敏反応（アナフィラキシーを含む）の防止もまた、報告されている（非特許文献５３）。ＪＡＫ３インヒビターを用いて肥満細胞を標的化することは、インビトロでの肥満細胞の脱顆粒を媒介し、そしてインビボでＩｇＥレセプター／抗原媒介性過敏反応を防止した。
【００２９】
最近の研究は、免疫抑制および同種移植片の許容に対するＪＡＫ３の首尾よい標的化を記載する。この研究は、Ｗｉｓｔａｒ  Ｆｕｒｔｈレシピエントにおいて、ＪＡＫ３インヒビターの投与に対するバッファローの心臓同種移植片の用量依存性の生存を実証した。このことは、移植片  対  宿主疾患における所望されない免疫応答を制御する可能性を示唆する（非特許文献５４）。
【００３０】
ＩＬ−４媒介性のＳＴＡＴリン酸化は、初期および末期の慢性関節リウマチ（ＲＡ）に関与するメカニズムとして関わっている。ＲＡの滑膜および滑液における炎症誘発性サイトカインの上方制御は、この疾患特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活性化は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１およびＪＡＫ３）を介して媒介されること、およびＩＬ−４関連ＪＡＫキナーゼはＲＡの滑膜において発現されることが、実証されている（非特許文献５５）。
【００３１】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、胎児性の神経変性疾患であり、ＡＬＳ患者のうち約１０％に影響を与える。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的インヒビターを用いた処置において増加した。このことは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを示唆する（非特許文献５６）。
【００３２】
シグナルトランスデューサーおよび転写アクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質は、とりわけ、ＪＡＫファミリーのキナーゼにより活性化される。最近の研究の結果から、白血病の処置に関して、特異的インヒビターを用いてＪＡＫファミリーキナーゼを標的化することによる、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性が、示唆される（非特許文献５７）。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３発現細胞株であるＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１−１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３およびＨＬ−６０のクローン原性増殖を阻害することが示された。
【００３３】
動物モデルにおいて、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、造血性細胞株において骨髄増殖性障害を誘発し、そしてＴＥＬ／ＪＡＬ２の導入は、ＳＴＡＴ１非依存性増殖の活性化、ＳＴＡＴ３非依存性増殖の活性化、ＳＴＡＴ５非依存性増殖の活性化、およびサイトカイン非依存性増殖の活性化を生じた（非特許文献５８）。
【００３４】
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を抑止し、そして菌状息肉腫（皮膚Ｔ細胞リンパ腫の１形態）の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、菌状息肉腫において存在する構築的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路において、ＪＡＫファミリーキナーゼを関係付ける（非特許文献５９）。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、ＬＣＫ過剰発現により初期に特徴付けられたマウスＴ細胞リンパ腫において、構築的に活性化されることが実証された。従って、このことは、異常な細胞成長においてＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路をさらに関係付ける（非特許文献６０）。さらに、ＩＬ−６媒介性のＳＴＡＴ３活性化は、ＪＡＫのインヒビターによりブロックされた。このことは、骨髄腫細胞のアポトーシスへの感作を起こす（非特許文献６１）。
【００３５】
特に有益な別のキナーゼファミリーは、Ｓｒｃファミリーのキナーゼである。これらのキナーゼは、癌、免疫不全、および骨再造形疾患と結びつけられる。一般的な総説については、以下を参照のこと：非特許文献６２；非特許文献６３；非特許文献６４；非特許文献６５。
【００３６】
Ｓｒｃファミリーのメンバーとしては、哺乳動物において、以下の８つのキナーゼが挙げられる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、およびＢｌｋ。これらは、分子量５２〜６２ｋＤにわたる、非レセプタープロテインキナーゼである。これら全ては、以下の６つの異なる機能ドメインからなる共通の構造的体系により特徴付けられる：Ｓｒｃ相同性領域４（ＳＨ４）、独特な領域、ＳＨ３領域、ＳＨ２領域、触媒領域（ＳＨ１）、およびＣ末端制御領域。非特許文献６４。
【００３７】
公開された研究に基づき、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒト疾患に対する潜在的な標的とみなされる。Ｓｒｃを欠失したマウスは、破骨細胞による骨再吸収の抑制に起因して、骨粗鬆症、または骨の蓄積（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）を進行させる。このことは、異常に高い骨の再吸収から生じる骨粗鬆症が、Ｓｒｃを阻害することによって処置され得ることを示唆する（非特許文献６６）。
【００３８】
関節炎性骨破壊（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）の抑制は、リウマチ性滑膜細胞およびリウマチ性破骨細胞におけるＣＳＫの過剰発現によって達成されている。非特許文献６７。ＣＳＫ（すなわちＣ末端Ｓｒｃキナーゼ）は、リン酸化し、これによってＳｒｃの触媒活性を阻害する。このことは、リウマチ性関節炎に罹患した患者において特徴的である関節の破壊をＳｒｃ阻害が防止し得ることを意味する。非特許文献６８。
【００３９】
Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において役割を果たす。ウイルスにコードされた転写因子ＨＢｘは、ウイルスの伝播に必要とされる段階で、Ｓｒｃを活性化する。非特許文献６９、および非特許文献７０。
【００４０】
多くの研究が、Ｓｒｃ発現と癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌、特定のＢ細胞白血病およびリンパ腫）とを結びつけた。非特許文献７１；非特許文献７２；非特許文献７３；非特許文献７４；非特許文献７５；非特許文献７６；非特許文献７７。さらに、卵巣腫瘍細胞および結腸腫瘍細胞において発現されたアンチセンスＳｒｃは、腫瘍の成長を阻害することが示された。非特許文献７８；非特許文献７９。
【００４１】
他のＳｒｃキナーゼファミリーもまた潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠失するマウスは、胸腺を発達する能力が乏しい。Ｔ細胞シグナル伝達のポジティブなアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋインヒビターが慢性関節リウマチのような自己免疫疾患を処置するのに有用であり得ることを示唆する。非特許文献８０。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血病において、インテグリンのシグナル伝達の重要な調節因子として同定された。非特許文献８１。従って、これらのキナーゼ調節因子の阻害は、炎症を処置するのに有用であり得る。非特許文献６５。
【００４２】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ媒介性の脂肪細胞脱顆粒および好酸球活性化において、重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー性障害（特に、喘息）と関係付けられる。Ｓｙｋは、Ｎ末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲＩレセプターのリン酸化されたγ鎖に結合することおよび下流へのシグナル伝達に必須であることが、示されている。非特許文献８２。
【００４３】
好酸球のアポトーシスの阻害は、喘息において血中好酸球および組織好酸球の発達のための重要なメカニズムとして提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息において上方制御されており、そして好酸球のアポトーシスを阻害することにより血中好酸球および組織好酸球を生じさせると提案されている。好酸球のアポトーシスの阻害は、喘息における血中好酸球の発達および組織好酸球の発達の重要なメカニズムとして提案される。Ｓｙｋキナーゼはサイトカインによる好酸球のアポトーシスを防止するのに必要とされることが、（アンチセンスを使用して）報告されている。（非特許文献８３）。
【００４４】
骨髄由来マクロファージにおけるＦｃγＲ依存性応答およびＦｃγＲ非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ−／−胚由来の胎仔肝細胞を用いて再構築された、照射されたマウスキメラを使用することによって決定された。Ｓｙｋ欠失マクロファージは、ＦｃγＲにより誘導される食作用を欠いているが、補体に応答して正常な食作用を示した（非特許文献８４）。また、エアロゾル化されたＳｙｋアンチセンスは、Ｓｙｋ発現およびマクロファージからの調節因子の放出を抑制することが報告された（非特許文献８５）。
【００４５】
非レセプターチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、抗原−レセプター（例えば、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃεレセプター）を介したシグナル伝達において中心的な役割を果たす（非特許文献８６において概説される）。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｔ細胞活性化に必須である。Ｔｅｃファミリーのうち３つのメンバー（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ、およびＴｅｃ）が、Ｔ細胞において抗原レセプターの結合（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）の下流に活性化され、そして下流のエフェクター（ＰＬＣ−γを含む）にシグナルを伝える。マウスにおけるＩｔｋの欠失は、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）誘導性の増殖低下およびサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−γの分泌低下を生じる（非特許文献８７、非特許文献８８、非特許文献８９）。アレルギー性喘息の免疫学的症状は、Ｉｔｋ−／−マウスにおいて減弱される。肺の炎症、好酸球の浸潤および粘膜の産生は、アレルゲンＯＶＡを用いたチャレンジに対して応答するＩｔｋ−／−マウスにおいて、劇的に低減される（非特許文献９０）。Ｉｔｋはまた、アトピー性皮膚炎と関係付けられる。この遺伝子は、穏和なアトピー性皮膚炎に罹患したコントロールまたは患者よりも、中程度および／または重篤なアトピー性皮膚炎に罹患した患者由来の末梢血Ｔ細胞において、より高度に発現されると報告された（非特許文献９１）。
【００４６】
Ｒｌｋ−／−マウス由来の脾細胞は、ＴＣＲの結合に対する応答の際に、野生型動物によって産生されるＩＬ−２の半分を分泌し（非特許文献８７）、一方、マウスにおけるＩｔｋおよびＲｌｋの同時（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）欠失は、増殖ならびにサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦＮ−γの産生を誘導するＴＣＲ誘導性応答の重大な阻害に至る（非特許文献８９、非特許文献８７）。ＴＣＲの結合に続く細胞内シグナル伝達は、Ｉｔｋ／Ｒｌｋ欠失Ｔ細胞において達成される；イノシトール三リン酸の産生、カルシウムの流動、ＭＡＰキナーゼの活性化、転写因子ＮＦＡＴおよび転写因子ＡＰ−１の活性化は、全て低減される（非特許文献８７、非特許文献８９）。
【００４７】
Ｔｅｃファミリーキナーゼはまた、Ｂ細胞の発達および活性化に必須である。Ｂｔｋにおいて変異を有する患者は、Ｂ細胞の発達において深刻な阻害（ｂｌｏｃｋ）を呈し、Ｂリンパ球および形質細胞のほぼ完全な不在、著しく低減したＩｇレベル、および再起抗原（ｒｅｃａｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ）に対する液性応答の深刻な阻害を生じる（非特許文献９２に総説される）。Ｂｔｋにおける欠失マウスはまた、末梢血Ｂ細胞の数の低減、ならびにＩｇＭおよびＩｇＧ３のレベルの大きな減少を呈する。マウスにおけるＢｔｋの欠失は、抗ＩｇＭにより誘導されるＢ細胞増殖に対する深刻な効果を呈し、そして胸腺非依存性のＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（非特許文献９３）。
【００４８】
Ｔｅｃキナーゼはまた、高親和性のＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を介して、脂肪細胞の活性化において役割を果たす。ＩｔｋおよびＢｔｋは、脂肪細胞中に発現され、そしてＦｃεＲＩの架橋により活性化される（非特許文献９４）。Ｂｔｋ欠失マウス脂肪細胞は、脱顆粒を低減し、そしてＦｃεＲＩ架橋に続く炎症誘発性サイトカインの産生を減少していた（非特許文献９５）。Ｂｔｋ欠失はまた、マクロファージのエフェクター機能の減少を生じる（非特許文献９６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４９】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ００／３８６７５号パンフレット
【非特許文献】
【００５０】
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５，９，５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら，Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら，Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４，１３，２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（Ｔｈｅ  Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌｐ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９，４５４−４５９（１９９９）
【非特許文献８】Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌｐ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ，ａ  ｎｅｗ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１２，３５９１−３６０１（１９９９）
【非特許文献９】Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２，２１−３２（２００１）
【非特許文献１０】Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，およびＥａｍｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ（ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ  ｏｆ  ｍｉｔｏｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １１，４９−５４（２００１）
【非特許文献１１】Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら  Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１７，３０５２−３０６５（１９９８）
【非特許文献１２】Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．，Ｉｗａｏ，Ｋ．，Ｅｇａｗａ，Ｃ．，およびＮｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ  ｍＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２，３７０−３７３（２００１）
【非特許文献１３】Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら  Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ＢＴＡＫ  ｉｓ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｎｅｕｐｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ８４，８２４−８３１（２００１）
【非特許文献１４】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら  Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ  ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１  ａｎｄ  ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１，１００７−１０１４（２０００）
【非特許文献１５】Ｇｒｉｔｓｋｏ，Ｔ．Ｍ．ら  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９，１４２０−１４２６（２００３）
【非特許文献１６】Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら  Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ＡＩＫ１  ｉｓ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５９，２０４１−２０４４（１９９９）
【非特許文献１７】Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．，およびＯｋａｎｏ，Ｙ．Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｔｈｉｒｄ  ｈｕｍａｎ  Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４，７３３４−７３４０（１９９９）
【非特許文献１８】Ｚｈｏｕら  Ｔｕｍｏｕｒ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０：１８９−１９３（１９９８）
【非特許文献１９】Ｌｉら  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７（２００３）
【非特許文献２０】Ｓｅｎ  Ｓ．ら「Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ」Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９４（１７）：１３２０−９（２００２）
【非特許文献２１】Ｉｓｏｌａ，Ｊ．Ｊ．ら「Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｇｅｎｏｍｉｃ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４７，９０５−９１１（１９９５）
【非特許文献２２】Ｋａｔａｙａｍａら  Ｈｕｍａｎ  ＡＩＭ−１：ｃＤＮＡ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｎｄｏｍｉｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎｅ  ２４４：１−７
【非特許文献２３】Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら  Ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９１，１１６０−１１６２（１９９９）
【非特許文献２４】Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４３，１６３５−１６４６（１９９８）
【非特許文献２５】Ｋｉｍｕｒａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１３７６６−１３７７１（１９９７）
【非特許文献２６】Ｔａｔｓｕｋａら  １９９８  ５８，４８１１−４８１６
【非特許文献２７】Ｄｕｔｅｒｔｒｅ，Ｓ．，Ｄｅｃａｍｐｓ，Ｓ．，およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｐ．（Ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１，６１７５−６１８３（２００２）
【非特許文献２８】Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ２０００，３，８３−８８
【非特許文献２９】Ｎｉｇｇ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００１，２，２１−３２
【非特許文献３０】Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０００，３２，２８３−３０５
【非特許文献３１】Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０００，６，１９２−２１２
【非特許文献３２】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．，ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００，７０９−７１３
【非特許文献３３】Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，７，７９３−８０３
【非特許文献３４】ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，２０００  １０，５０８−５１４
【非特許文献３５】Ｈａｑら，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００，１５１，１１７−１３０
【非特許文献３６】Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ  １９９６，９３，８４５５−８４５９
【非特許文献３７】Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，２１，５５５−５６７
【非特許文献３８】Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９４，２９９，１２３−１２８
【非特許文献３９】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４，４，１０７−８６
【非特許文献４０】Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７，８，３２５１−５５
【非特許文献４１】Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９５，６９８−７０２
【非特許文献４２】Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ  １９９３，９０，７７８９−９３
【非特許文献４３】Ｐｅｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ  １９９７，５６，７０−７８
【非特許文献４４】Ｗａｎｇら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００，８５９，３８１−５
【非特許文献４５】Ｓａｓａｋｉら，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１，２３，５８８−９２
【非特許文献４６】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００２，２７７，３２９８５−３２９９１
【非特許文献４７】Ｆｒａｎｋ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９，５，４３２−４５６
【非特許文献４８】Ｓｅｉｄｅｌら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２６４５−２６５６
【非特許文献４９】Ｓｕｚｕｋｉら，Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９６，２１７２−２１８０
【非特許文献５０】Ｇｏｒｄｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４６，２７４−２７６
【非特許文献５１】Ｇａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３，３２８，２５７−２６５
【非特許文献５２】Ｍａｌａｖｉｙａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，２５７，８０７−８１３
【非特許文献５３】Ｍａｌａｖｉｙａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９  ２７４，２７０２８−２７０３８
【非特許文献５４】Ｋｉｒｋｅｎ，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．２００１，３３，３２６８−３２７０
【非特許文献５５】Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，３８９４−３９０１
【非特許文献５６】Ｔｒｉｅｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６７，２２−２５
【非特許文献５７】Ｓｕｄｂｅｃｋら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５，１５６９−１５８２
【非特許文献５８】Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，５３２１−５３３３
【非特許文献５９】Ｎｉｅｌｓｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，６７６４−６７６９
【非特許文献６０】Ｙｕら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，１５９，５２０６−５２１０
【非特許文献６１】Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１０，１０５−１１５
【非特許文献６２】ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１３，５１３
【非特許文献６３】ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｕｅｒ．１９９８，７７，８１
【非特許文献６４】ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）２０００，６５，４９−５８
【非特許文献６５】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７
【非特許文献６６】Ｓｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ  １９９２，６９，５５１、およびＳｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，６９３
【非特許文献６７】Ｔａｋａｙａｎａｇｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０４，１３７
【非特許文献６８】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７
【非特許文献６９】Ｋｌｅｉｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９，１８，５０１９
【非特許文献７０】Ｋｌｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，６４２７
【非特許文献７１】Ｔａｌａｍｏｎｔｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９１，５３
【非特許文献７２】Ｌｕｔｚら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．１９９８  ２４３，５０３
【非特許文献７３】Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２６１，１３７５４
【非特許文献７４】Ｂｏｌｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８７，８４，２２５１
【非特許文献７５】Ｍａｓａｋｉら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９８，２７，１２５７
【非特許文献７６】Ｂｉｓｃａｒｄｉら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，７６，６１
【非特許文献７７】Ｌｙｎｃｈら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９３，７，１４１６
【非特許文献７８】Ｗｉｅｎｅｒら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９，５，２１６４
【非特許文献７９】Ｓｔａｌｅｙら，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．１９９７，８，２９
【非特許文献８０】Ｍｏｌｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，１６１
【非特許文献８１】Ｌｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６５，３１３
【非特許文献８２】Ｔａｙｌｏｒら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９
【非特許文献８３】Ｙｏｕｓｅｆｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，１４０７
【非特許文献８４】Ｋｉｅｆｅｒら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，４２０９
【非特許文献８５】Ｓｔｅｎｔｏｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００，１６４，３７９０
【非特許文献８６】Ｍｉｌｌｅｒ  Ａ，ら  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １４；３３１−３４０（２００２）
【非特許文献８７】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４；６３８−６４１（１９９９）
【非特許文献８８】Ｆｏｗｅｌｌら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１；３９９−４０９（１９９９），
【非特許文献８９】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２，１２；１１８３−１１８８（２００１）
【非特許文献９０】Ｍｕｅｌｌｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：５０５６−５０６３（２００３）
【非特許文献９１】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２９；３２７−３４０（２００２）
【非特許文献９２】Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５：ｄ９１７−９２８
【非特許文献９３】Ｅｌｌｍｅｉｅｒら，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：１６１１−１６２３（２０００）
【非特許文献９４】Ｋａｗａｋａｍｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；３５５６−３５６２（１９９５）
【非特許文献９５】Ｋａｗａｋａｍｉら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ６５：２８６−２９０
【非特許文献９６】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１６８，２９１４−２９２１（２００２）
【非特許文献９７】Ｃｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒ  １９９４，３０３，２１−２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５１】
従って、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物の開発が大いに必要である。特に、ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、およびＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用であり、これらプロテインキナーゼの活性化に関係付けられる大部分の障害に対して現在利用可能な化合物（特に、不十分な処置に投与される化合物）の開発が、望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
（発明の要旨）
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用であることが、ここで見出されている。特定の実施形態において、これらの化合物はＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、およびＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のプロテインキナーゼのインヒビターとして効果的である。これら化合物は、一般式Ｉ：
【００５３】
【化３１】
2011241231.tif 000002
またはこれの薬学的に受容可能な塩を有し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｃｙ１、Ｔ、ｎおよびＸは、以下に定義されるとおりである。
【００５４】
これらの化合物および薬学的に受容可能なこの組成物は、種々の疾患、障害および状態を処置または予防するのに有用であり、これら種々の疾患、障害および状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：心疾患、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、免疫性媒介性疾患、神経変性障害もしくは神経障害、またはウイルス疾患。これらの組成物はまた、細胞死および細胞の過増殖を予防するための方法に有用である。従って、脳卒中における再灌流／虚血、心臓発作、および組織低酸素症を処置または予防するのに使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビン誘導性の血小板凝集を予防するための方法に有用である。
【００５５】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新規キナーゼインヒビターの比較評価に有用である。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
以下の式Ｉ：
【化１】
2011241231.tif 000003
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘは、１つまたは２つの非隣接メチレン単位が独立してＣＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であり；
Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環、ならびにＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖Ｘは、各々必要に応じてかつ独立して、１つ以上の炭素原子において、−ＷＲｙのｙ個の存在で置換され、ここでｙは０〜５であり；そしてここで、該一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環の置換可能な１つ以上の窒素原子が必要に応じて−Ｒ３で置換され；
Ｗのうちの各々は、独立して、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立して、必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより置き換えられ；そしてＲｙの各々の存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＷＲｙは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’であり；
ＴはＣＨＲ’、ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは０または１であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環系、部分不飽和二環式環系、または完全不飽和二環式環系であり、ここで該Ｃｙ１は必要に応じて、１つ以上の炭素原子において−ＱＲｘのｘ個の独立した存在で置換され；ここでｘは０〜５であり；そして１つ以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ４で置換され；ここで、Ｑは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そして
Ｒｘの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、もしくはＣＮから選択されるか、あるいは
−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓ、またはＮＲ’であり；
Ｒ３の各々の存在およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＳＯ２Ｒ’であり；  Ｒの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；ここでＲおよびＲ’はこれらと結合する原子と一緒になるか、またはＲ’の２つの存在はこれらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し；そして
破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を表す；
但し：
ａ）ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてＸが−（Ｃ（Ｒ）２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＳＯＣＨ２−であり、ここでＲは水素またはＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＯＮＲ２、ＣＯ２Ｒ、縮合フェニル、ＮＯ２またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず；
ｂ）ｎが０であり、Ｃｙ１が３，４，５−トリメトキシフェニルであり、そしてＸが−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず；そして
ｃ）Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、ｎが０であり、そしてＣｙ１が以下の置換基：−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−ＯＭｅおよび−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＳ（Ｏ）２−ｐ−Ｔｏｌのうちの１つ以上を有するフェニル基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成しない、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
以下の式Ｉ：
【化２】
2011241231.tif 000004
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘは、１つまたは２つの非隣接メチレン単位が独立してＣＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であり；
Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環、ならびにＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖Ｘは、各々必要に応じかつ独立して、１つ以上の炭素原子において、−ＷＲｙのｙ個の存在で置換され、ここでｙは０〜５であり；そしてここで、該一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環の置換可能な１つ以上の窒素原子が必要に応じて−Ｒ３で置換され；
Ｗの各々の存在は、独立して、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｙの各々の存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＷＲｙは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’であり；
ＴはＣＨＲ’、ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＲ’ＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨＲ’ＣＨ２であり；
ｎは０または１であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環系、部分的飽和二環式環系、または完全不飽和二環式環系であり、ここで該Ｃｙ１は必要に応じて、１つ以上の炭素原子において−ＱＲｘのｘ個の独立した存在で置換され；ここでｘは０〜５であり；そして１つ以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ４で置換され；ここでＱは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで該Ｑのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立して、必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより置き換えられ；そして
ＲＸの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮから選択されるか、あるいは
−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、またはＮＲ’であり；
Ｒ３の各々の存在およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；ここでＲおよびＲ’は、これらと結合する原子と一緒になるか、またはＲ’の２個の存在は、これらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し；そして
破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を表す；
但し：
ａ）ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてＸが−（Ｃ（Ｒ）２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ）２−、Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＳＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、Ｃ＝Ｃ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、またはＮ＝Ｎであり、ここでＲが水素またはＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−ハロ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯ２Ｒ、縮合フェニル、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−ＮＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＣＨ３、−ＳＲ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、２−フリルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず；
ｂ）ｎが０であって、そしてＣｙ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合、
ｉ）Ｘが−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず；そして
ｉｉ）Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環を形成せず；
ｃ）Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、ｎが０であり、そしてＣｙ１が以下の置換基：−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−ＯＭｅおよび−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＳ（Ｏ）２−ｐ−Ｔｏｌのうちの１つ以上を有するフェニル基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成せず；そして
ｄ）ｎが１であり、ＴがＣＨ２であり、そしてＸが−ＯＣ（Ｈ）（ＯＨ）−である場合、Ｃｙは必要に応じて置換されたピリジルでない、
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここで：
ａ．ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、またはピリジル基であり、そしてＸが、１つ以上のハロゲン原子またはＣ１−３アルキル基で必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、ピリジル基もチエニル基も形成せず、ここで該ピリジル基または該チエニル基は非置換であるか、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され；
ｂ．ｎが０であり、Ｃｙ１が、必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１２単環式芳香族基または必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１２二環式芳香族基であり、そしてＸが１つ以上のハロゲン原子またはＣ１−３アルキル基で必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成せず、ここで該フェニル基は非置換であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環または完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され；
ｃ．ｎが０であり、Ｃｙ１が、必要に応じて置換された環式脂肪基またはヘテロ環式脂肪族基の少なくとも１つで置換されたアリール基またはヘテロアリール基であって、ここで該アリール基または該ヘテロアリール基はＣｙ１に直接結合されるかまたはアルキリデン鎖を介してＣｙ１に結合されており、そしてＸは必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたフェニル基を形成しない、
化合物。
（項目４）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、以下の基：
【化３−１】
2011241231.tif 000005
【化３−２】
2011241231.tif 000006
のうちの１つから選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、化合物。
（項目５）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−１、ｘｉｉｉ−２、ｘｉｉｉ−３、およびｘｉｉｉ−４）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、化合物。
（項目６）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＷＲｙの各々の存在は、存在する場合、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目７）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここで、−ＷＲｙ基は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルもしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目８）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここで、−ＷＲｙ基は各々独立して、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＯ（ピロリジニル）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニルもしくはＮ（Ｈ）ピロリジニルから選択される必要に応じて置換される基である、化合物。
（項目９）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここで、ｙは１でありそしてＷＲｙは必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であって、ここで該必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基に対する置換基は、−ＶＲＶから独立して選択され；ここでＶは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうち２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在はＲ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮから独立して選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目１０）
ｙは１であり、ＷＲｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｔ基が、存在する場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｔ基が、存在する場合、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１３）
ｎが０でありかつＴが存在しない、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｔが存在しない（ｎ＝０）かまたはＴが−ＣＯ−である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１５）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＣｙ１が以下の基： 
【化４−１】
2011241231.tif 000007
【化４−２】
2011241231.tif 000008
【化４−３】
2011241231.tif 000009
のうちの１つから選択される、化合物。
（項目１６）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＣｙ１が以下：
【化５】
2011241231.tif 000010
から選択される、化合物。
（項目１７）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＣｙ１が以下：
【化６】
2011241231.tif 000011
から選択される、化合物。
（項目１８）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＣｙ１がフェニル（ａ）であり、そして該化合物が式Ｉ−Ａ：
【化７】
2011241231.tif 000012
を有する、化合物。
（項目１９）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＱＲｘ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目２０）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＱＲｘ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ＝Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目２１）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目２２）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＸは必要に応じて置換されたメチレン基であり、そして該化合物は一般式ＩＩ：
【化８】
2011241231.tif 000013
を有する、化合物。
（項目２３）
項目２２に記載の化合物であって、ここでＣｙ１は必要に応じて置換されたフェニルであり、そして該化合物は式ＩＩ−Ａ：
【化９】
2011241231.tif 000014
を有する、化合物。
（項目２４）
項目２２に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−ｌ、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物がＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩ−Ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｋ、ＩＩ−Ｌ、またはＩＩ−Ｍの構造：
【化１０】
2011241231.tif 000015
のうちの１つを有する、化合物。
（項目２５）
Ｃｙ１は、ＱＲｘの０〜３個の存在で必要に応じて置換されたフェニルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
項目２４に記載の化合物であって、ここでｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目２７）
項目２４に記載の化合物であって、ここでｘは０〜３であり；そしてＱＲｘの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目２８）
項目２４に記載の化合物であって、ここでｙは０〜３であり；そしてＷＲｙの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目２９）
ｙは１であり、そしてＷＲｙは必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である、項目２４に記載の化合物。
（項目３０）
項目２４に記載の化合物であって、ここでｙは１であり、そしてＷＲｙは、置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であって、必要に応じて−ＶＲＶの１つ以上の存在で置換されており；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目３１）
項目２４に記載の化合物であって、ここでＷＲｙの１つの存在は必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、以下の式ＩＩ−Ｈ−ｉ：
【化１１】
2011241231.tif 000016
において、Ａｒ１で表される、化合物。
（項目３２）
項目３１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１は、置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であって、−ＶＲＶの１つ以上の存在により必要に応じて置換され；ここでＶは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮであるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目３３）
ｎは０であるか、またはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、もしくは−ＳＯ２である、項目２２〜２４のうちの１つに記載の化合物。
（項目３４）
ｎは０であるか、またはｎは１でありかつＴは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ）３−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、項目２２〜２４のうちの１つに記載の化合物。
（項目３５）
ｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてそしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、項目２２〜２４のうちの１つに記載の化合物。
（項目３６）
ｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、項目２２〜２４のうちの１つに記載の化合物。化合物。
（項目３７）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＸは、０個、１個または２個のメチレン単位が、Ｓ、Ｏまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−により必要に応じて置き換えられたＣ２−アルキリデン鎖であり、そして該化合物が構造ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸ：
【化１２】
2011241231.tif 000017
のうちの１つを有する、化合物。
（項目３８）
Ｃｙ１が上記のａ〜ｍｍ（特定の部分集合のｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、ｃ−ｉｉｉ、ｇ−ｉ、ｌｌ、ｏ−ｉ、またはｍｍを含む）のいずれか１つから選択される、項目３５または３６に記載の化合物。
（項目３９）
項目３７に記載の化合物であって、ここで、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたフェニルであり、そして該化合物が式ＩＩＩ−Ａ〜ＩＸ−Ａ：
【化１３】
2011241231.tif 000018
のうちの１つを有する、化合物。
（項目４０）
項目３７に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）およびチオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、化合物。
（項目４１）
項目３７に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−Ｇ、ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｉ、ＩＩＩ−Ｊ、ＩＩＩ−Ｋ、ＩＩＩ−Ｌ、またはＩＩＩ−Ｍ：
【化１４】
2011241231.tif 000019
のうちの１つを有する、化合物。
（項目４２）
項目３７に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、ＩＶ−Ｇ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−Ｊ、ＩＶ−Ｋ、ＩＶ−Ｌ、またはＩＶ−Ｍ：
【化１５−１】
2011241231.tif 000020
【化１５−２】
2011241231.tif 000021
のうちの１つを有する、化合物。
（項目４３）
項目３７に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、Ｖ−Ｇ、Ｖ−Ｈ、Ｖ−Ｉ、Ｖ−Ｊ、Ｖ−Ｋ、Ｖ−Ｌ、またはＶ−Ｍ：
【化１６−１】
2011241231.tif 000022
【化１６−２】
2011241231.tif 000023
のうちの１つを有する、化合物。
（項目４４）
項目３７に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物が、式ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、ＩＸ−Ｇ、ＩＸ−Ｈ、ＩＸ−Ｉ、ＩＸ−Ｊ、ＩＸ−Ｋ、ＩＸ−Ｌ、またはＩＸ−Ｍ：
【化１７−１】
2011241231.tif 000024
【化１７−２】
2011241231.tif 000025
のうちの１つを有する、化合物。
（項目４５）
Ｃｙ１がフェニルであって、ＱＲＸの０〜３個の存在で必要に応じて置換された、項目３７〜４４のうちの１つに記載の化合物。
（項目４６）
項目３７〜４５のうちの１つに記載の化合物であって、ここでｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目４７）
項目３７〜４６に記載の化合物であって、ここでｙは０〜３であり；そしてＷＲｙの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目４８）
項目３７〜４６に記載の化合物であって、ここで−ＷＲｙ基は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、もしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目４９）
項目３７〜４６のうちの１つに記載の化合物であって、ここで−ＷＲｙ基は、各々独立して、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＯ（ピロリジニル）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）ピロリジニル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくはＮ（Ｈ）ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目５０）
項目４７に記載の化合物であって、ここで、ＷＲｙの１つの存在は必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、以下の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉ、ＩＶ−Ｈ−ｉ、ＩＶ−Ｌ−ｉ、ＩＶ−Ｍ−ｉ、Ｖ−Ｈ−ｉ、Ｖ−Ｌ−ｉ、Ｖ−Ｍ−ｉ、ＩＸ−Ｈ−ｉ、ＩＸ−Ｌ−ｉ、またはＩＸ−Ｍ−ｉ：
【化１８−１】
2011241231.tif 000026
【化１８−２】
2011241231.tif 000027
のうちの１つにおいて、Ａｒ１で表され、
ここで、Ａｒ１は、−ＶＲＶの１つ以上の存在で必要に応じて置換され；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’である、
化合物。
（項目５１）
項目５０に記載の化合物であって、ここでｙは１であり、そしてＡｒｌは、−ＶＲＶの１つ以上の存在で必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であり；ここでＶは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目５２）
項目４７に記載の化合物であって、ここで１つの存在ＷＲＹは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２であり、そして該化合物は、以下：
【化１９−１】
2011241231.tif 000028
【化１９−２】
2011241231.tif 000029
の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉｉ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉｉ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉｉ、ＩＶ−Ｈ−ｉｉ、ＩＶ−Ｌ−ｉｉ、ＩＶ−Ｍ−ｉｉ、Ｖ−Ｈ−ｉｉ、Ｖ−Ｌ−ｉｉ、Ｖ−Ｍ−ｉｉ、ＩＸ−Ｈ−ｉｉ、ＩＸ−Ｌ−ｉｉ、またはＩＸ−Ｍ−ｉｉのうちの１つを有する、化合物。
（項目５３）
項目４７に記載の化合物であって、ここで、ＷＲｙの１つの存在は、−Ｎ（Ｒ’）２であり、そして該化合物は、以下の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉｉｉ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉｉｉ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉｉｉ、ＩＶ−Ｈ−ｉｉｉ、ＩＶ−Ｌ−ｉｉｉ、ＩＶ−Ｍ−ｉｉｉ、Ｖ−Ｈ−ｉｉｉ、Ｖ−Ｌ−ｉｉｉ、Ｖ−Ｍ−ｉｉｉ、ＩＸ−Ｈ−ｉｉｉ、ＩＸ−Ｌ−ｉｉｉ、またはＩＸ−Ｍ−ｉｉｉ：
【化２０−１】
2011241231.tif 000030
【化２０−２】
2011241231.tif 000031
のうちの１つを有する、化合物。
（項目５４）
項目４７に記載の化合物であって、ここでＷＲｙの１つの存在は−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり、そして該化合物は、以下の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉｖ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉｖ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉｖ、ＩＶ−Ｈ−ｉｖ、ＩＶ−Ｌ−ｉｖ、ＩＶ−Ｍ−ｉｖ、Ｖ−Ｈ−ｉｖ、Ｖ−Ｌ−ｉｖ、Ｖ−Ｍ−ｉｖ、ＩＸ−Ｈ−ｉｖ、ＩＸ−Ｌ−ｉｖ、またはＩＸ−Ｍ−ｉｖ：
【化２１−１】
2011241231.tif 000032
【化２１−２】
2011241231.tif 000033
のうちの１つを有する、化合物。
（項目５５）
項目５２、５３、または５４に記載の化合物であって、ここで−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、または−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）であり；−Ｎ（Ｒ’）２は、−Ｎ（ＣＨ２）３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル、必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル、または−必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルであり；そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２は、−ＣＯＮ（ＣＨ２）３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、または−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）である、化合物。
（項目５６）
項目５２、５３、または５４に記載の化合物でって、ここで−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、または−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）であり；−Ｎ（Ｒ’）２は、−Ｎ（ＣＨ２）３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル、必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル、または−必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルであり；そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２は、−ＣＯＮ（ＣＨ２）３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたピロリジニル）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）必要に応じて置換されたピロリジニル）、必要に応じて置換されたピロリジニル、または−Ｎ（Ｈ）（必要に応じて置換されたピロリジニル）である、化合物。
（項目５７）
ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２である、項目３７〜４５のうちの１つに記載の化合物。
（項目５８）
ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、項目３７〜４５のいずれか１つに記載の化合物。
（項目５９）
項目３７〜４５のうちの１つに記載される化合物であって、ここでｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目６０）
項目１または項目２に記載の化合物であって、ここでＸは必要に応じて置換されたＣ３アルキリデン部分であり、そして該化合物は、一般式ＶＩＩ：
【化２２】
2011241231.tif 000034
を有する、化合物。
（項目６１）
Ｃｙ１は、上記のａ〜ｍｍ（特定の部分集合ｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、ｃ−ｉｉｉ、ｇ−ｉ、ｌｌ、ｏ−ｉまたはｍｍを含む）のうちのいずれか１つから選択される、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
項目６０に記載の化合物であって、ここでＣｙ１は必要に応じて置換されたフェニルであり、そして該化合物は、式ＶＩＩ−Ａ：
【化２３】
2011241231.tif 000035
を有する、化合物。
（項目６３）
項目６０に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして該化合物は、式Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、Ｘ−Ｄ、Ｘ−Ｅ、Ｘ−Ｆ、Ｘ−Ｇ、Ｘ−Ｈ、Ｘ−Ｉ、Ｘ−Ｊ、Ｘ−Ｋ、Ｘ−Ｌ、またはＸ−Ｍ：
【化２４−１】
2011241231.tif 000036
【化２４−２】
2011241231.tif 000037
のうちの１つを有する、化合物。
（項目６４）
Ｃｙ１はフェニルであり、ＱＲＸの０〜３個の存在で必要に応じて置換された、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
項目６３に記載の化合物であって、ここでｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴは、ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目６６）
項目６３に記載の化合物であって、ここでｙは０〜３であり；そしてＷＲｙの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目６７）
項目６３に記載の化合物であって、ここでｙは１であり、そしてＷＲｙは、−ＶＲＶの１つ以上の存在で必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでＶは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目６８）
項目６３に記載の化合物であり、ここでｙは１であり、そしてＷＲｙは、−ＶＲＶの１つ以上の存在で必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であり；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮからから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目６９）
項目６３に記載の化合物であって、ここでｙは１であり、Ｗは、−ＣＨ２−、結合、または−ＣＯ−であり、そしてＲｙは−Ｎ（Ｒ’）２であり、そして該化合物は、以下：
【化２５】
2011241231.tif 000038
の式Ｘ−Ｈ−ｉｉおよびＸ−Ｌ−ｉｉのうちの１つを有する、化合物。
（項目７０）
項目６３に記載の化合物であって、ここでＷＲｙの１つの存在は必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、以下の式Ｘ−Ｈ−ｉおよびＸ−Ｌ−ｉ：
【化２６】
2011241231.tif 000039
において、Ａｒ１で表される、化合物。
（項目７１）
項目７０に記載の化合物であって、ここで、Ａｒｌが、−ＶＲＶの１つ以上の存在で必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基であり；ここで、Ｖは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうち２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’である、化合物。
（項目７２）
項目６３に記載の化合物であって、ここで、ｎは０であるか、またはｎが１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、もしくは−ＳＯ２である、化合物。
（項目７３）
項目６３に記載の化合物であって、ここでｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
（項目７４）
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である、項目１、２、３〜１７、３１、３２、３４、３９〜４１、または４９のいずれか１つに記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ１およびＲ２が、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたチエノ環を形成する、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ１およびＲ２が、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたチアゾリル環を形成する、項目７４に記載の化合物。
（項目７７）
項目１に記載の化合物であって、ここで該化合物が、以下：
【化２７−１】
2011241231.tif 000040
【化２７−２】
2011241231.tif 000041
【化２７−３】
2011241231.tif 000042
【化２７−４】
2011241231.tif 000043
【化２７−５】
2011241231.tif 000044
【化２７−６】
2011241231.tif 000045
【化２７−７】
2011241231.tif 000046
【化２７−８】
2011241231.tif 000047
【化２７−９】
2011241231.tif 000048
【化２７−１０】
2011241231.tif 000049
【化２７−１１】
2011241231.tif 000050
【化２７−１２】
2011241231.tif 000051
【化２７−１３】
2011241231.tif 000052
【化２７−１４】
2011241231.tif 000053
【化２７−１５】
2011241231.tif 000054
【化２７−１６】
2011241231.tif 000055
から選択される、化合物。
（項目７８）
項目１に記載の化合物であって、ここで該化合物が、以下：
【化２８−１】
2011241231.tif 000056
【化２８−２】
2011241231.tif 000057
【化２８−３】
2011241231.tif 000058
【化２８−４】
2011241231.tif 000059
【化２８−５】
2011241231.tif 000060
【化２８−６】
2011241231.tif 000061
【化２８−７】
2011241231.tif 000062
【化２８−８】
2011241231.tif 000063
【化２８−９】
2011241231.tif 000064
【化２８−１０】
2011241231.tif 000065
【化２８−１１】
2011241231.tif 000066
【化２８−１２】
2011241231.tif 000067
（項目７９）
式Ｉ：
【化２９】
2011241231.tif 000068
の化合物またはこの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、佐剤またはビヒクルを含む組成物であって、ここで：
Ｘは、１つまたは２つの非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であり；
Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立してから選択される０〜３個のへテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される環、ならびにＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖Ｘは、各々必要に応じてかつ独立して、１つ以上の炭素原子において−ＷＲｙのｙ個の存在で置換され、ここでｙは０〜５であり；そして該一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される環の１つ以上の置換可能な窒素原子は、必要に応じて−Ｒ３で置換され；
Ｗの各々の存在は、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷのうち２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そして、Ｒｙの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＷＲｙは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’であり；
Ｔは、ＣＨＲ’、ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは０または１であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環または完全不飽和二環式環であって、ここでＣｙ１は、１つ以上の炭素原子において−ＱＲＸのｘ個の独立した存在で必要に応じて置換され；そして１つ以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ４で必要に応じて置換され；ここで、ｘは０〜５であり；ここで、Ｑは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲにより必要に応じて置き換えられ、そしてＲＸの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’であり；
Ｒ３の各々の存在およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から選択され；そして各々の存在Ｒ’は、独立して、水素、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換される基から独立して選択されるか、あるいはここで、ＲおよびＲ’がそれらと結合する原子と一緒になるか、またはＲ’の２個の存在がそれらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
破線の結合は、原子価の許容する単結合または二重結合を表す；
但し：
ａ）ｎが０であり、かつＣｙ１が必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、Ｘが−（Ｃ（Ｒ）２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＳＯＣＨ２−であって、ここで、Ｒが水素またはＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＯＮＲ２、ＣＯ２Ｒ、縮合フェニル、ＮＯ２、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず；
ｂ）ｎが０であり、かつＣｙ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合で、Ｘが−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず；そして
ｃ）Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、ｎが０であり、かつＣｙ１が１つ以上の以下の置換基：−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−ＯＭｅおよび−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＳ（Ｏ）２−ｐ−Ｔｏｌを有するフェニル基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成しない、
組成物。
（項目８０）
前記化合物が治療有効量で存在する、項目７９に記載の組成物。
（項目８１）
項目７９に記載の組成物であって、ここで該組成物がＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のプロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する、組成物。
（項目８２）
項目７９に記載の組成物であって、化学治療剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、および心臓血管疾患を処置するための薬剤、破骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される、さらなる治療因子をさらに含む、組成物。
（項目８３）
ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のキナーゼ活性を：
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル
において阻害する方法であって；該方法が、式Ｉ
【化３０】
2011241231.tif 000069
の化合物またはこの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、佐剤またはビヒクルを、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含し、ここで：
Ｘは、１つまたは２つの非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であり；
Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄からから独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環、およびＸのＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖は、各々必要に応じてかつ独立して、１つ以上の炭素原子において−ＷＲｙのｙ個の存在で置換され、ここでｙは０〜５であり；そしてここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環の１つ以上の置換可能な窒素原子は、必要に応じて−Ｒ３で置換され；
Ｗの各々の存在は、独立して、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｙの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮから選択されるか、または−ＷＲｙは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’であり；
ＴはＣＨＲ’、ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは０または１であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環であって、ここで該Ｃｙ１は、１つ以上の炭素原子において−ＱＲＸのｘ個の独立した存在で必要に応じて置換され；そして１つ以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ４で必要に応じて置換され；ここで、ｘは０〜５であり；ここで、Ｑは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＸの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から選択され；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、またはここでＲおよびＲ’がそれらと結合する原子と一緒になるか、もしくはＲ’の２つの存在がそれらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；そして
破線の結合は、原子価の許容する単結合または二重結合を表す、
方法。
（項目８４）
前記方法が、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のキナーゼ活性を阻害する工程を包含する、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記方法が、Ｉｔｋの活性を阻害する工程を包含する、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
前記方法が、Ｂｔｋの活性を阻害する工程を包含する、項目８３に記載の方法。
（項目８７）
増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関係する状態、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス疾患、または骨障害から選択される状態の疾患の重篤度を処置するかまたは減少させる方法であって、該方法は、項目７９に記載の組成物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目８８）
項目８７に記載の方法であって、該方法は、化学治療剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、および心臓血管疾患を処置するための薬剤、破骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される、さらなる治療剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで：
該さらなる治療剤が処置される疾患に適切であり；そして該さらなる治療剤が、単回の投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるかまたは複数の投薬形態の一部として該組成物と別個に投与される、
方法。
（項目８９）
患者におけるＴａｕタンパク質のリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、項目７９に記載の組成物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目９０）
前記疾患が、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および慢性関節リウマチのような自己免疫疾患から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９１）
項目９０に記載の方法であって、ここで前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽頭癌、多形性グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨の癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化の癌、乳頭状腺癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ球障害、ホジキン、毛様細胞の癌、口腔前庭および咽頭（口腔）の癌、唇の癌、舌の癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳の癌および中枢神経系の癌、ならびに白血病から選択される、方法。
（項目９２）
前記癌が、結腸癌、乳癌、胃癌および卵巣癌から選択される、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記疾患が造血障害から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９４）
前記疾患が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９５）
項目８８に記載の方法であって、ここで、前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経障害および神経変性障害、循環器病、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流障害／虚血、脳卒中、および禿頭症から選択される、方法。
（項目９６）
項目８８に記載の方法であって、ここで前記疾患が、免疫応答（例えば、アレルギー性反応またはＩ型過敏症反応）、喘息、免疫疾患（例えば、移植拒絶、移植片  対  宿主疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固形悪性腫瘍および血液学的悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）から選択される、方法。
（項目９７）
前記疾患が、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病）から選択される、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記疾患が、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経性障害、およびホルモン関連疾患から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９９）
前記疾患が、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法、パジェット病から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目１００）
前記疾患が、アレルギー性障害から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目１０１）
前記アレルギー性障害が、喘息である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
項目８８に記載の方法であって、ここで前記疾患が、気道の疾患、鼻粘膜の炎症、骨および関節の疾患、皮膚の疾患および障害、胃腸管の疾患および障害、他の組織および全身性の疾患から選択される、方法。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的記載）
本発明は、以下の式Ｉ：
【００５７】
【化３２】
2011241231.tif 000070
の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｘは、１つまたは２つの非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’により必要に応じて置き換えられた、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキリデン鎖であり；
Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し；
ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環、ならびにＣ１−３アルキリデン鎖Ｘは、各々必要に応じてかつ独立して、１つ以上の炭素原子において、−ＷＲｙのｙ個の存在で置換され、ここでｙは０〜５であり；そしてここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環の置換可能な１つ以上の窒素原子が必要に応じて−Ｒ３で置換され；
Ｗの各々の存在は、独立して、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そして
Ｒｙの各々の存在は独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または
−ＷＲｙは＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’であり；
ＴはＣＨＲ’、ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは０または１であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環系、部分飽和二環式環系、または完全不飽和二環式環系であり、ここでＣｙ１は必要に応じて、１つ以上の炭素原子において−ＱＲｘのｘ個の独立した存在で置換され；ここでｘが０〜５であり；そして１つ以上の窒素原子において−Ｒ４で置換され；ここで
Ｑは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＱのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲＸの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲＸは＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ’であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒの各々の存在は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択され；そして
Ｒ’の各々の存在は、独立して、水素、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；ここでＲおよびＲ’がこれらと結合する原子と一緒になるか、またはＲ’の２つの存在がこれと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し；そして
破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を表す；
但し：
ａ）ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてＸが−（Ｃ（Ｒ）２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＳＯＣＨ２−であり、ここでＲが水素またはＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＯＮＲ２、ＣＯ２Ｒ、縮合フェニル、ＮＯ２またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず；
ｂ）ｎが０であり、Ｃｙ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合であって、かつＸが−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず；そして
ｃ）Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、ｎが０であり、そしてＣｙ１が以下の置換基：−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−ＯＭｅおよび−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＳ（Ｏ）２−ｐ−Ｔｏｌのうちの１つ以上を有するフェニル基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を形成しない。
【００５８】
直ぐ上に記載の化合物に関する特定の他の実施形態において：
ａ）ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてＸが−（Ｃ（Ｒ）２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ）２−、Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＳＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、Ｃ＝Ｃ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、またはＮ＝Ｎであり、ここでＲが水素またはＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−ハロ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯ２Ｒ、縮合フェニル、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−ＮＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＣＨ３、−ＳＲ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、２−フリルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されたフェニル環を形成せず；
ｂ）ｎが０であって、そしてＣｙ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合、
ｉ）Ｘが−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のチエノ環を形成せず；そして
ｉｉ）Ｘが−Ｓ−ＣＲ２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環も塩素置換されたフェニル環も（または特定の実施形態において、置換のフェニルも非置換のフェニルも）形成せず；そして
ｉｉｉ）Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、非置換のフェニル環を（または特定の実施形態において、置換のフェニルも非置換のフェニルも）形成せず；そして
ｃ）Ｘが−（ＣＨ２）２−であり、ｎが０であり、そしてＣｙ１が以下の置換基：−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−ＯＭｅおよび−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＳ（Ｏ）２−ｐ−Ｔｏｌのうちの１つ以上を有するフェニル基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、メトキシで置換されたピリジル環を（または特定の実施形態において、置換のピリジルも非置換のピリジルも）形成せず；そして
ｄ）ｎが１であり、ＴがＣＨ２であり、そしてＸが−ＯＣ（Ｈ）（ＯＨ）−である場合、Ｃｙは必要に応じて置換されたピリジルでない。
【００５９】
上記の化合物に関する特定の他の実施形態において：
ａ．ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、またはピリジル基であり、そしてＸが、１つ以上のハロゲン原子またはＣ１−３アルキル基で必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、ピリジル基もチエニル基も形成せず、ここでピリジル基またはチエニル基は非置換であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環以外の置換基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され；
ｂ．ｎが０であり、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１２の単環式芳香族基または二環式芳香族基であり、そしてＸが１つ以上のハロゲン原子またはＣ１−３アルキル基で必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成せず、ここでフェニル基は非置換であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは完全不飽和単環式環以外の置換基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは完全不飽和二環式環以外の置換基で置換され；
ｃ．ｎが０であり；Ｃｙ１が少なくとも１つの必要に応じて置換された環式脂肪族基またはヘテロ環式脂肪族基で必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であって、ここでアリール基またはヘテロアリール基はＣｙ１に直接結合されるかまたはアルキリデン鎖を介して結合されており、そしてＸが必要に応じて置換されたＣ１−２アルキレン基である場合、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたフェニル基を形成しない。
【００６０】
特定の他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｘを含む必要に応じて置換された環は芳香族環（５員または６員のいずれかの芳香族環）であり、そしてＲ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員または６員のヘテロアリール環を形成する。この実施形態の好ましい形式において、このヘテロアリール環は、必要に応じて置換されたチエニル環またはチアゾリル環である。この実施形態における必要に応じた置換基および他の変数は、上記または本明細書中のいずれかの実施形態に定義したとおりであることが理解されるべきである。
【００６１】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、一般に上記の化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り、適用される。本発明の目的のため、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。従って、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、編者：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（本明細書によりこれらの全体の内容が参考として援用される）に記載される。
【００６２】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、一般に上記に記載したようにかまたは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例証されるように、必要に応じて1つ以上の置換基で置換され得る。句「必要に応じて置換される」は、句「置換または非置換の」と相互に交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が先行しようとそうでなくても、所定の構造中の水素ラジカルの特定される置換基ラジカルによる置換をいう。他に示されない限り、必要に応じて置換される基は、基のうちの各々置換可能な位置に置換基を有し得、そして任意の所定の構造中の1より多くの位置が、特定の群から選択される1より多くの置換基で置換され得る場合、この置換基は、全ての位置で同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明において想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組合せである。本明細書中で使用される場合、用語「安定」とは、化合物の生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製および本明細書中に開示される1つ以上の目的のための使用を可能にするための条件に供される場合に、実質的に変
化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、水分の非存在下でかまたは他の化学的に反応性の状態の非存在下で、温度４０℃以下で少なくとも１週間保存される場合、実質的に変化しない化合物である。
【００６３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書において使用される場合、完全に飽和している直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは非置換の飽和炭化水素鎖、または１以上の不飽和単位含む直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは非置換の飽和炭化水素鎖、あるいは完全に飽和している単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素、または１以上の不飽和単位を含むが芳香族でなく（「炭素環」、「脂環式」、または「シクロアルキル」ともいわれる）、かつ残りの分子に対する１つの結合点を有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を、意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、「環式脂肪族」（すなわち「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族でなく、残りの分子に対する１つの結合点を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素（ここで、この二環式における任意の別個の環は、３〜７員を有する）をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、およびこれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」または「アルキレン基」とは、完全に飽和した炭化水素基をいう。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ脂肪族」とは、１つまたは２つの炭素原子が１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素により独立して置き換えられた脂肪族を、意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝状または非分枝状、環式または非環式であり得、そしてこれらとしては、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素環脂肪族」基または「複素環式」基が挙げられ得る。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環脂肪族」または「複素環式」とは、１個以上の環員がヘテロ原子から独立して選択される、非芳香族の、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素環脂肪族」基または「複素環式」基は、１つ以上の環員が酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、そしてこの系におけるそ各々の環は、３〜７個の環員を含む。
【００６７】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンおよびケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ  ｆｏｒｍ）、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の場合）、ＮＨ（ピロリジニル中の場合）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニル中の場合））を包含する）を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「不飽和」とは、１つ以上の単位の不飽和を有する部分を意味する。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して根幹の炭素鎖に繋がれた、先に定義したアルキル基をいう。
【００７０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって１個以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。以下のことが理解されるべきである：１）ハロゲンで置換された脂肪族基（例えば、アルキル）は、ハロ脂肪族（例えば、ハロゲン置換されたアルキル基の場合、ハロアルキル）ともいわれること；および２）過フルオロ化された（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）基は本発明の範囲内であること。
【００７１】
単独でかまたはより大きな部分（「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」の場合）の一部として使用される用語「アリール」は、総計５〜１４個の環員を有する、単環式、二環式または三環式の環系（ここで、この系のうちの少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてここでこの系における各々の環は３〜７個の環員を含む）をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互に交換可能に使用され得る。
【００７２】
単独でかまたはより大きな部分（「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアリールアルコキシ」の場合）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、総計５〜１４個の環員を有する、単環式、二環式または三環式の環系（ここで、この系のうちの少なくとも１つの環は芳香族であり、この系のうちの少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含み、そしてここでこの系における各々の環は３〜７個の環員を含む）をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と相互に交換可能に使用され得る。
【００７３】
アリール基（アラルキル基、アラルコキシ基、アリールオキシアルキル基などを包含する）またはヘテロアリール基（ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルコキシ基などを包含する）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に対する適切な置換基は、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ○；−ＯＲ○；−ＳＲ○；１，２−メチレンジオオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ○で置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ○で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ○で置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ○で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ○；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○、ここで、Ｒ○の各々の独立した存在が、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール環または複素環式環（但し、複素環式環中の窒素原子は−Ｒ＋または−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋で必要に応じて置換され、ここでＲ＋は（Ｃ１−６アルキル）であり、好ましくは（Ｃ１−４アルキル））、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）である）から選択されるか、あるいは上記の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基について、Ｒ○の２個の独立した存在が、各々のＲＯと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒ○の脂肪族基に対する任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ○のうちの各々の上記Ｃ１−４脂肪族基は非置換である。
【００７４】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基のうちの飽和炭素上の適切な置換基、または非芳香族複素環式環のうちの飽和炭素に対する適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素上の上記に列挙された置換基から選択され、そしてさらにこれら置換基としては、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊、ここで各々のＲ＊は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基に対する必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）、ここでＲ＊のうちの各々の上記Ｃ１−４脂肪族基は非置換である。
【００７５】
非芳香族複素環式環の窒素原子について、必要に応じた置換基は、以下から選択される：−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員のヘテロアリール環または複素環式環、あるいは、上記の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基について、Ｒ＋の２つの独立した存在は、各々のＲ＋基と結合する原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環についての必要に応じた置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋のうちの各々の上記Ｃ１−４脂肪族基は非置換である。
【００７６】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和され得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を有し得、そしてその分子の残りに対する２つの結合点を有する、直鎖状炭素鎖または分枝状炭素鎖をいい、ここで、１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲを含む基（しかし、これらに限定されない）で置き換えられ得る。
【００７７】
上記に詳説したように、いくつかの実施形態において、Ｒ○（もしくはＲ＋、または本明細書中に同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在は、各々の変数と結合する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員のヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒ○（もしくはＲ＋、または本明細書中に同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在が各々の変数と結合する原子と一緒になる場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合され、そしてこの原子と一緒になって環を形成する、Ｒ○（すなわちＲ＋、または本明細書中に同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在（例えば、Ｎ（Ｒ○）２、ここでＲ○の両方の存在は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）２つの異なる原子に結合され、そしてこれらの原子の両方と一緒になって環を形成する、Ｒ○（すなわちＲ＋、または本明細書中に同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在（例えば、フェニル基がＲ○の２つの存在で置換された
【００７８】
【化３３】
2011241231.tif 000071
の場合、これらＲ○の２つの存在は、これらと結合する酸素原子と一緒になって、酸素含有縮合６員環：
【００７９】
【化３４】
2011241231.tif 000072
を形成する。種々の他の環は、Ｒ○（もしくはＲ＋、または本明細書中に同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在が各々の変数と結合する原子と一緒なる場合に形成され得ること、および上記に詳説した例は限定的であることを意図されないことを、理解される。
【００８０】
そうではないと述べられない限り、本明細書において示された構造はまた、その構造の全ての異性体形態（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何形態（すなわち立体配座形態）、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の立体配座異性体）を包含することを意図される。従って、単一の立体化学的異性体、ならびに本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（立体配座）の混合物は、本発明の範囲内である。他に述べられない限り、本明細書中の化合物の全ての互変異性型態は、本発明の範囲内である。さらに、他に述べられない限り、本明細書において示される構造はまた、１以上の同位体で富化された原子（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ａｔｏｍ）の存在においてのみ異なる化合物を包含することも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素を置換したことを除いて本発明の構造を有する化合物、または１３Ｃ−富化炭素もしくは１４Ｃ−富化炭素によって炭素を置換したことを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイのける分析ツールまたは分析プローブとして有用である。
【００８１】
（３．例示の化合物の説明）
式Ｉの化合物について一般に上記したように、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、以下の基のうちの１つから選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する：
【００８２】
【化３５−１】
2011241231.tif 000073
【００８３】
【化３５−２】
2011241231.tif 000074
ここで、Ｗ、Ｒｙ、ｙおよびＲ３は、一般に上記および本明細書中のクラスおよびサブクラスの中に定義されるとおりである。式Ｉに関して、環ｉ〜環ｘｘｉ−２の向きが以下のとおりであることが理解されるべきである：
【００８４】
【化３６】
2011241231.tif 000075
。
【００８５】
より好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はこれらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−１、ｘｉｉｉ−２、ｘｉｉｉ−３およびｘｉｉｉ−４）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する。
【００８６】
一緒になったＲ１およびＲ２によって形成される環は、１つ以上の炭素原子において、−ＷＲｙのｙ個の独立した存在で必要に応じて置換され、ここでｙが０〜５であり；そして１つ以上の置換可能な窒素原子において、−Ｒ３で必要に応じて置換されることが、理解される。好ましい実施形態において、ＷＲｙの各々の存在は、存在する場合、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣ１−４アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、−ＷＲｙ基は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニルを含む）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、もしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である。別のより好ましい実施形態において、−ＷＲｙ基は、各々独立して、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニルを含む）、−ＣＯ（ピロリジニル）（必要に応じて置換されたピロリジニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）−ピロリジニル）（−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）を含み、ここで各々のピロリジニルは必要に応じて置換される）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくは−Ｎ（Ｈ）ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である。他の好ましい実施形態において、ｙは１であり、そしてＷＲｙは、必要に応じて置換されたアリール基、またはヘテロアリール基である。この必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基についての好ましい置換基としては、−ＶＲＶが挙げられる；ここで、Ｖは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２つ以下の非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在が独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮであるか、または−ＱＲＸが＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ’である。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、そしてＷＲｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。最も好ましいＷＲｙ基およびその置換基としては、以下の表１〜８に示される置換基が挙げられる。特定の実施形態において、ｙは０である。
【００８７】
存在する場合、好ましいＴ基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−および−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、存在する場合、Ｔ基としてはは、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。特定の他の実施形態において、ｎは０であり、そしてＴは存在しない。最も好ましい実施形態において、Ｔは存在しない（ｎ＝０）かまたはＴは−ＣＯ−である。
【００８８】
一般に上記に記載されたように、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和単環式環、部分的不飽和単環式環、または完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環式環系、部分的不飽和の二環式環系、または完全不飽和二環式環系である。特定の実施形態において、一般式Ｉの化合物に関して、Ｃｙ１は以下の基のうちの１つから選択される：
【００８９】
【化３７−１】
2011241231.tif 000076
【００９０】
【化３７−２】
2011241231.tif 000077
【００９１】
【化３７−３】
2011241231.tif 000078
ここで、Ｑ、Ｒ４およびＲＸは、一般に上記および本明細書中のクラスおよびサブクラスの中に定義したとおりであり、そしてｘは０〜５である。
【００９２】
より好ましい実施形態において、Ｃｙ１は以下から選択される：フェニル（ａ）、ピリジル（ｂ）（以下のｂ−ｉ、ｂ−ｉｉおよびｂ−ｉｉｉにより示されるように、好ましくは２位、３位、または４位で結合される）、ピリミジニル（ｃ）（ｃ−ｉ、ｃ−ｉｉおよびｃ−ｉｉｉにより示される場合、好ましくは２位、４位または５位で結合される）、イミダゾリル（ｇ）（ｇ−ｉによって示されるように、好ましくは２位、４位または５位で結合される）、チエニル（ｌ）、チアゾリル（ｏ）（ｏ−ｉによって示されるように、好ましくは２位で結合される）、シクロヘキシル（ｖ）、ピペラジニル（ａａ）、モルホリニル（ｂｂ）、チオモルホリニル（ｆｆ）、ピロリジニル（ｇｇ）、テトラヒドロフリル（ｈｈ）、テトラヒドロチオフリル（ｉｉ）、およびシクロプロピル（ｋｋ）：
【００９３】
【化３８−１】
2011241231.tif 000079
【００９４】
【化３８−２】
2011241231.tif 000080
他の好ましい実施形態において、Ｃｙ１は以下から選択される：フェニル（ａ）、ピリジル（ｂ）（ｂ−ｉ、ｂ−ｉｉおよびｂ−ｉｉｉにより示されるように、好ましくは２位、３位、または４位で結合される）、イミダゾリル（ｇ）（ｇ−ｉによって示されるように、好ましくは２位、４位または５位で結合される）、ベンズイミダゾリル−２−イル（ｌｌ）、チアゾリル（ｏ）（ｏ−ｉによって示されるように、好ましくは２位で結合される）、ベンズチアゾリル−２−イル（ｍｍ）、およびチエニル（ｌ）：
【００９５】
【化３９】
2011241231.tif 000081
最も好ましい実施形態において、Ｃｙ１は、フェニル（ａ）から選択され、そして化合物は式Ｉ−Ａを有する：
【００９６】
【化４０】
2011241231.tif 000082
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｔ、ＱおよびＲＸは、一般に上記およびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの中に定義したとおりであり、にあり、そしてｘは０〜５である。
【００９７】
上記に詳説したように、Ｃｙ１は、ＱＲＸの５個以下の存在で必要に応じて置換され得る。特定の好ましい実施形態において、ｘは０〜３であり、従ってＣｙ１は、ＱＲＸの０〜３個の存在で置換される。さらに他の実施形態において、ｘは０であり、そしてＣｙ１は非置換である。
【００９８】
好ましい実施形態において、ＱＲＸ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換される基である。あるいは、ＱＲＸ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ＝Ｒ’もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換される基である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基としては、以下の表１〜８に示されるものが挙げられる。
【００９９】
一般に上記に記載されるように、Ｘは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であり、ここで、１つまたは２つの非隣接メチレン単位が独立して、ＣＯ、ＣＯＮＲ’、ＮＲ’ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’により必要に応じて置き換えられる。特定の好ましい実施形態において、特に有益な化合物としては、Ｘが必要に応じて置換されたメチレン基でありそして化合物が一般式ＩＩ：
【０１００】
【化４１】
2011241231.tif 000083
を有する化合物が、挙げられる。
【０１０１】
一般に上記に記載されるように、特定の好ましい実施形態において、Ｃｙ１は上記のａ〜ｍｍ（特定の部分集合のｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、ｃ−ｉｉｉ、ｇ−ｉ、ｌｌ、ｏ−ｉまたはｍｍを含む）のいずれか１つから選択される。しかしながら、上記の式ＩＩの化合物に関して、特定のさらなる化合物が特に有益であることが理解される。例えば、特定の例示的な実施形態において、上記の一般式ＩＩの化合物に関して、特に有益な化合物としては、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたフェニルであり、そして化合物が一般式ＩＩ−Ａ：
【０１０２】
【化４２】
2011241231.tif 000084
を有する場合の化合物が挙げられる：
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｘ、Ｔ、ＱおよびＲＸは、一般に上記および本明細書中のクラスおよびサブクラスの中に定義したとおりである。
【０１０３】
特定の他の有益な化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−ｌ、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、そして化合物がＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩ−Ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｋ、ＩＩ−Ｌ、またはＩＩ−Ｍの構造：
【０１０４】
【化４３−１】
2011241231.tif 000085
【０１０５】
【化４３−２】
2011241231.tif 000086
のうちの１つを有する。
【０１０６】
式ＩＩおよび式ＩＩ−Ａ〜ＩＩ−Ｍの特定のサブクラスの前述の化合物は特に有益であることが、理解される。
【０１０７】
例えば、特定の好ましい実施形態において、式ＩＩおよび式ＩＩ−Ａ〜ＩＩ−Ｍの化合物に関して、Ｃｙ１は、ＱＲｘの０〜３個の存在で必要に応じて置換されたフェニルである。上記の化合物に関するより好ましい実施形態において、ｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲｘの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、Ｔは、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０８】
より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１０９】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＩ−Ａの化合物に関して、ｘは０〜３であり；そしてＱＲｘの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１１０】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＩ−Ｂ〜ＩＩ−Ｍの化合物に関して、ｙは０〜３であり；そしてＷＲｙの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、−ＷＲｙ基は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニルを含む）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、もしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、−ＷＲｙ基は、各々独立して、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニルを含む）、−ＣＯ（ピロリジニル）（必要に応じて置換されたピロリジニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）ピロリジニル）（−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）を含み、ここで各々のピロリジニルは、必要に応じて置換される）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくはＮ（Ｈ）ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１１１】
他の好ましい実施形態において、ｙは１であり、そしてＷＲｙは、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基に関する好ましい置換基としては、−ＶＲＶが挙げられ；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮであるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、そしてＷＲｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。最も好ましいＷＲｙ基およびその置換基としては、以下の表１〜８において示されるものが挙げられる。特定の実施形態において、ｙは０である。
【０１１２】
さらに他の好ましい実施形態において、化合物は一般式ＩＩ−Ｈを有し、そしてＷＲｙの１個の存在は必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、以下の式ＩＩ−Ｈ−ｉにおいてＡｒ１によって描かれる：
【０１１３】
【化４４】
2011241231.tif 000087
。
【０１１４】
さらに他の実施形態において、Ａｒ１は必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基またはフラニル基である。必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基に関する好ましい置換基としては、−ＶＲＶが挙げられ；ここで、Ｖは結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮであるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である。
【０１１５】
特定の他の実施形態において、式ＩＩおよび式ＩＩ−Ａ〜ＩＩ−Ｍの化合物に関して、ｎは０であるか、またはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１１６】
特定の他の実施形態において、式ＩＩおよび式ＩＩ−Ａ〜ＩＩ−Ｍの化合物に関して、ｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲｘの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基としては、以下の表１〜８に示されるものが挙げられる。
【０１１７】
他の好ましい実施形態において、Ｘは、０個、１個または２個のメチレン単位が必要に応じてＳ、Ｏまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−によって置き換えられた、必要に応じて置換されたＣ２−アルキリデン鎖であり、そしてこの化合物は、構造ＩＩＩ、構造ＩＶ、構造Ｖ、構造ＶＩ、構造ＶＩＩ、構造ＶＩＩＩまたは構造ＩＸのうちの１つを有する：
【０１１８】
【化４５】
2011241231.tif 000088
ここで、Ｗ、Ｒｙ、ｙ、およびＲ’は、一般に上記および本明細書中のクラスまたはサブクラスの中で定義されるとおりである；ここで、破線の結合は、原子価が許容する単結合または二重結合を示した。
【０１１９】
一般に上記に記載したように、特定の好ましい実施形態において、Ｃｙ１が上記のａ〜ｍｍ（特定の部分集合のｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、ｃ−ｉｉｉ、ｇ−ｉ、ｌｌ、ｏ−ｉ、またはｍｍを含む）のいずれか１つから選択される。しかしながら、上記に記載されるとおりの式ＩＩＩ〜式ＶＩの化合物に関して、特定のさらなる化合物化合物は特に有益であることが理解される。例えば、特定の例示的な実施形態において、上記の一般式ＩＩ〜式ＶＩの化合物に関して、有益な化合物としては、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたフェニルである化合物が挙げられ、そして化合物は、式ＩＩＩ−Ａ〜式ＶＩ−Ａのうちの１つを有する：
【０１２０】
【化４６】
2011241231.tif 000089
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｘ、Ｔ、ＱおよびＲＸは、一般に上記および本明細書中のクラスおよびサブクラスの中に定義されるとおりである。
【０１２１】
特定の好ましい実施形態において、式ＩＩＩ〜式ＩＸの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）およびチオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する。より好ましい実施形態において、一般式ＩＩＩの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして化合物は、式ＩＩＩ−Ｂ、式ＩＩＩ−Ｃ、式ＩＩＩ−Ｄ、式ＩＩＩ−Ｅ、式ＩＩＩ−Ｆ、式ＩＩＩ−Ｇ、式ＩＩＩ−Ｈ、式ＩＩＩ−Ｉ、式ＩＩＩ−Ｊ、式ＩＩＩ−Ｋ、式ＩＩＩ−Ｌ、または式ＩＩＩ−Ｍ：
【０１２２】
【化４７−１】
2011241231.tif 000090
【０１２３】
【化４７−２】
2011241231.tif 000091
のうちの１つを有する。
【０１２４】
１つより多くの環を通る結合に対する置換基が、それらの環のいずれかがこの置換基で置換され得る任意の環であることを示すことが、理解されるべきである。すなわち、式ＩＩＩ−Ｂの化合物は、シクロヘキシルまたはフェニルのいずれかの上で、ＷＲｙで置換され得る（ここで、ｙ１およびｙ２の総数はｙに等しい）。
【０１２５】
【化４８】
2011241231.tif 000092
他の好ましい実施形態において、一般式ＩＶの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして化合物は、式ＩＶ−Ｂ、式ＩＶ−Ｃ、式ＩＶ−Ｄ、式ＩＶ−Ｅ、式ＩＶ−Ｆ、式ＩＶ−Ｇ、式ＩＶ−Ｈ、式ＩＶ−Ｉ、式ＩＶ−Ｊ、式ＩＶ−Ｋ、式ＩＶ−Ｌ、または式ＩＶ−Ｍ：
【０１２６】
【化４９】
2011241231.tif 000093
のうちの１つを有する。
【０１２７】
他の好ましい実施形態において、一般式Ｖの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして化合物は、式Ｖ−Ｂ、式Ｖ−Ｃ、式Ｖ−Ｄ、式Ｖ−Ｅ、式Ｖ−Ｆ、式Ｖ−Ｇ、式Ｖ−Ｈ、式Ｖ−Ｉ、式Ｖ−Ｊ、式Ｖ−Ｋ、式Ｖ−Ｌ、または式Ｖ−Ｍ：
【０１２８】
【化５０】
2011241231.tif 000094
のうちの１つを有する。
【０１２９】
他の好ましい実施形態において、一般式ＩＸの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして化合物は、式ＩＸ−Ｂ、式ＩＸ−Ｃ、式ＩＸ−Ｄ、式ＩＸ−Ｅ、式ＩＸ−Ｆ、式ＩＸ−Ｇ、式ＩＸ−Ｈ、式ＩＸ−Ｉ、式ＩＸ−Ｊ、式ＩＸ−Ｋ、式ＩＸ−Ｌ、または式ＩＸ−Ｍ：
【０１３０】
【化５１−１】
2011241231.tif 000095
【０１３１】
【化５１−２】
2011241231.tif 000096
のうちの１つを有する。
【０１３２】
前述の化合物のうちの特定のサブクラスが特に有益であることが理解される。
【０１３３】
例えば、特定の好ましい実施形態において、直上に記した化合物に関して、Ｃｙ１は、ＱＲＸの０〜３個の存在で必要に応じて置換されたフェニルである。上記の化合物に関するより好ましい実施形態において、ｎは０であるか、あるいはｎは１でありかつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
特定の好ましい実施形態において、直上に記載した化合物に関して、ｙは０〜３であり；そしてＷＲｙの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＷＲｙ基は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニルを含む）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、もしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、−ＷＲｙ基は、各々独立して、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニルを含む）、−ＣＯ（ピロリジニル）（必要に応じて置換されたピロリジニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）ピロリジニル）（必要に応じて置換された−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）を含み、ここで各々のピロリジニルは必要に応じて置換される）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくはＮ（Ｈ）ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１３４】
他の好ましい実施形態において、ｙは１でありそしてＷＲｙが必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。これらの必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基に関する好ましい置換基としては、−ＶＲＶが挙げられる；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうち２個以下の非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在はＲ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮから独立して選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、ＷＲｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。最も好ましいＷＲｙ基およびその置換基としては、以下の表１〜８に示されるものが挙げられる。特定の実施形態において、ｙは０である。
【０１３５】
さらに他の実施形態において、化合物は一般式ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｌ、ＩＩＩ−Ｍ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｌ、ＩＶ−Ｍ、Ｖ−Ｈ、Ｖ−Ｌ、Ｖ−Ｍ、ＩＸ−Ｈ、ＩＸ−ＬまたはＩＸ−Ｍを有し、そしてＷＲｙの１つの存在は、以下：
【０１３６】
【化５２−１】
2011241231.tif 000097
【０１３７】
【化５２−２】
2011241231.tif 000098
の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉ、ＩＶ−Ｈ−ｉ、ＩＶ−Ｌ−ｉ、ＩＶ−Ｍ−ｉ、Ｖ−Ｈ−ｉ、Ｖ−Ｌ−ｉ、Ｖ−Ｍ−ｉ、ＩＸ−Ｈ−ｉ、ＩＸ−Ｌ−ｉ、またはＩＸ−Ｍ−ｉのうちの１つにおけるＡｒ１により表される、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。
【０１３８】
さらに他の実施形態において、Ａｒｌは必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基である。必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基に関する好ましい置換基としては、−ＶＲＶが挙げられる；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位が、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置き換えられ；そしてＲＶの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ’である。
【０１３９】
なお他の好ましい実施形態において、化合物は一般式ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｌ、ＩＩＩ−Ｍ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｌ、ＩＶ−Ｍ、Ｖ−Ｈ、Ｖ−Ｌ、Ｖ−Ｍ、ＩＸ−Ｈ、ＩＸ−ＬまたはＩＸ−Ｍを有し、そしてＷＲｙの１つの存在は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２であり、そして化合物は、以下：
【０１４０】
【化５３−１】
2011241231.tif 000099
【０１４１】
【化５３−２】
2011241231.tif 000100
の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉｉ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉｉ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉｉ、ＩＶ−Ｈ−ｉｉ、ＩＶ−Ｌ−ｉｉ、ＩＶ−Ｍ−ｉｉ、Ｖ−Ｈ−ｉｉ、Ｖ−Ｌ−ｉｉ、Ｖ−Ｍ−ｉｉ、ＩＸ−Ｈ−ｉｉ、ＩＸ−Ｌ−ｉｉ、またはＩＸ−Ｍ−ｉｉのうちの１つを有する。
【０１４２】
なお他の好ましい実施形態において、化合物は一般式ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｌ、ＩＩＩ−Ｍ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｌ、ＩＶ−Ｍ、Ｖ−Ｈ、Ｖ−Ｌ、Ｖ−Ｍ、ＩＸ−Ｈ、ＩＸ−ＬまたはＩＸ−Ｍを有し、そしてＷＲｙの１つの存在は−Ｎ（Ｒ’）２であり、そして化合物は、以下：
【０１４３】
【化５４−１】
2011241231.tif 000101
【０１４４】
【化５４−２】
2011241231.tif 000102
の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉｉｉ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉｉｉ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉｉｉ、ＩＶ−Ｈ−ｉｉｉ、ＩＶ−Ｌ−ｉｉｉ、ＩＶ−Ｍ−ｉｉｉ、Ｖ−Ｈ−ｉｉｉ、Ｖ−Ｌ−ｉｉｉ、Ｖ−Ｍ−ｉｉｉ、ＩＸ−Ｈ−ｉｉｉ、ＩＸ−Ｌ−ｉｉｉ、またはＩＸ−Ｍ−ｉｉｉのうちの１つを有する。
【０１４５】
なお他の好ましい実施形態において、化合物は一般式ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｌ、ＩＩＩ−Ｍ、ＩＶ−Ｈ、ＩＶ−Ｌ、ＩＶ−Ｍ、Ｖ−Ｈ、Ｖ−Ｌ、Ｖ−Ｍ、ＩＸ−Ｈ、ＩＸ−ＬまたはＩＸ−Ｍを有し、そしてＷＲｙの１つの存在は−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり、そして化合物は、以下：
【０１４６】
【化５５−１】
2011241231.tif 000103
【０１４７】
【化５５−２】
2011241231.tif 000104
の式ＩＩＩ−Ｈ−ｉｖ、ＩＩＩ−Ｌ−ｉｖ、ＩＩＩ−Ｍ−ｉｖ、ＩＶ−Ｈ−ｉｖ、ＩＶ−Ｌ−ｉｖ、ＩＶ−Ｍ−ｉｖ、Ｖ−Ｈ−ｉｖ、Ｖ−Ｌ−ｉｖ、Ｖ−Ｍ−ｉｖ、ＩＸ−Ｈ−ｉｖ、ＩＸ−Ｌ−ｉｖ、またはＩＸ−Ｍ−ｉｖのうちの１つを有する。
【０１４８】
さらに他の好ましい実施形態において、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２は、好ましくは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、または−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）であり；−Ｎ（Ｒ’）２は、好ましくは、−Ｎ（ＣＨ２）３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル、必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル、または必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルであり；そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２は、好ましくは、−ＣＯＮ（ＣＨ２）３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、または−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）である。あるいは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２は、好ましくは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、または−ＣＨ２（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）であり；−Ｎ（Ｒ’）２は、好ましくは、−Ｎ（ＣＨ２）３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル、必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル、または−必要に応じて置換されたＮ−モルホリニルであり；そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２は、好ましくは、−ＣＯＮ（ＣＨ２）３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペリジニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−モルホリニル）、−ＣＯ（必要に応じて置換されたピロリジニル（必要に応じて置換されたＮ−ピロリジニルを含む））、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）必要に応じて置換されたピロリジニル）、必要に応じて置換されたピロリジニル、または−Ｎ（Ｈ）（必要に応じて置換されたピロリジニル）である。
【０１４９】
特定の他の実施形態において、直上に記載の化合物に関して、ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５０】
特定の他の実施形態において、直上に記載の化合物に関して、ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基としては、以下の表１〜８に示されるものが挙げられる。
【０１５１】
特定の実施形態において、好ましい化合物は、式ＩＶ−Ｈの化合物（これらの亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）を含む）である。特定の他の実施形態において、好ましい化合物は、式ＩＶ−Ｍの化合物（これらの亜属を含む）である。
【０１５２】
特に有益な別のクラスとしては、Ｘが必要に応じて置換されたＣ３アルキリデン部分であり、そして化合物が一般式Ｘ：
【０１５３】
【化５６】
2011241231.tif 000105
を有する化合物が挙げられる。
【０１５４】
一般に上記のように、特定の好ましい実施形態において、Ｃｙ１は上記のａ〜ｍｍ（特定の部分集合のｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｂ−ｉｉ、ｂ−ｉｉｉ、ｃ−ｉｉ、ｃ−ｉｉｉ、ｇ−ｉ、ｌｌ、ｏ−ｉ、またはｍｍを含む）のいずれか１つから選択される。しかしながら、上記の式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関して、特定のさらなる化合物が特に有益であることが理解される。例えば、特定の例示的な実施形態において、上記一般式Ｘの化合物に関して、特に有益な化合物としては、Ｃｙ１が必要に応じて置換されたフェニルであり、かつ化合物が式Ｘ−Ａ：
【０１５５】
【化５７】
2011241231.tif 000106
を有する化合物が挙げられる。
【０１５６】
特に好ましい実施形態において、式Ｘの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する。より好ましい実施形態において、一般式ＶＩＩの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２は、これらと結合する炭素原子と一緒になって、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉ−１、ｉｉ−２、ｉｉ−３、ｉｉ−４）、ピラゾリル（ｘｉｉｉ−２）、オキサジアゾリル（ｘｉｖ）、チオフェニル（ｉｖ−１、ｉｖ−２、およびｘｖｉｉｉ）、もしくはチアゾリル（ｖｉｉｉ−１およびｖｉｉｉ−２）から選択される、必要に応じて置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、そして化合物は、式Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、Ｘ−Ｄ、Ｘ−Ｅ、Ｘ−Ｆ、Ｘ−Ｇ、Ｘ−Ｈ、Ｘ−Ｉ、Ｘ−Ｊ、Ｘ−Ｋ、Ｘ−Ｌ、またはＸ−Ｍ：
【０１５７】
【化５８−１】
2011241231.tif 000107
【０１５８】
【化５８−２】
2011241231.tif 000108
のうちの１つを有する。
【０１５９】
前述の式Ｘ−Ｂ〜Ｘ−Ｍの化合物のうちの特定のサブクラスは特に有益であることが、理解される。
【０１６０】
例えば、特定の好ましい実施形態において、式Ｘ−Ｂ〜Ｘ−Ｍの化合物に関して、Ｃｙ１は、ＱＲＸの０〜３個の存在で必要に応じて置換されたフェニルである。上記の化合物に関するより好ましい実施形態において、ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴは、ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。あるいは、Ｔは、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１６１】
特定の好ましい実施形態において、式Ｘ−Ｂ〜Ｘ−Ｍの化合物に関して、ｙは０〜３であり；そしてＷＲｙの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、−ＷＲｙ基は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルもしくはフラニルから選択される必要に応じて置換された基である。あるいは、−ＷＲｙ基は、各々独立して、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（必要に応じて置換されたＮ−ピペラジニル）、−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）（必要に応じて置換されたモルホリニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）（必要に応じて置換されたピペリジニルを含む）、−ＣＯ（ピロリジニル）（必要に応じて置換されたピロリジニルを含む）、−ＣＯ（Ｎ（Ｈ）ピロリジニル）（−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）を含み、ここで各々のピロリジニルは必要に応じて置換される）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、フラニル、ピロリジニル、もしくはＮ（Ｈ）ピロリジニルから選択される必要に応じて置換された基である。
【０１６２】
他の好ましい実施形態において、ｙは１でありそしてＷＲｙは必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。これらの必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基に対する好ましい置換基としては−ＶＲＶが挙げられ；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、ＷＲｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。最も好ましいＷＲｙ基およびその置換基としては、以下の表１〜８に示されるものが挙げられる。特定の実施形態において、ｙは０である。
【０１６３】
さらに他の好ましい実施形態において、化合物は一般式Ｘ−ＨまたはＸ−Ｌのうちの１つを有し、そしてＷＲｙの１つの存在は、以下の式Ｘ−Ｈ−ｉまたはＸ−Ｌ−ｉ：
【０１６４】
【化５９】
2011241231.tif 000109
におけるＡｒ１により示される、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。
【０１６５】
さらに他の好ましい実施形態において、Ａｒ１は必要に応じて置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チオフェニル基、またはフラニル基である。これらの必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基に対する好ましい置換基としては−ＶＲＶが挙げられ；ここでＶは、結合であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＶのうちの２個以下の非隣接メチレン単位は、独立してＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲにより必要に応じて置き換えられ；そしてＲｖの各々の存在は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮから選択されるか、または−ＱＲｘは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ’である。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、ＷＲｙは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。
【０１６６】
さらに他の好ましい実施形態において、化合物は一般式Ｘ−ＨまたはＸ−Ｌのうちの１つを有し、そしてＷは、−ＣＨ２−、結合または−ＣＯ−であり、そしてＲｙは−Ｎ（Ｒ’）２であり、そして化合物は以下の式Ｘ−Ｈ−ｉｉおよびＸ−Ｌ−ｉｉ：
【０１６７】
【化６０】
2011241231.tif 000110
のうちの１つを有する。
【０１６８】
特定の他の実施形態において、直上に記載の化合物に関して、ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１６９】
特定の他の実施形態において、直上に記載の化合物に関して、ｎは０であるか、またはｎは１であり、かつＴはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり；ｘは０〜３であり；そしてＱＲＸの各々の存在は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。あるいは、Ｔは−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。より好ましい実施形態において、ＱＲｘ基は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であるか、またはＣ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基としては、以下の表１〜８に示されるものが挙げられる。
【０１７０】
（４．一般的な合成方法論）
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームおよび続く調製実施例によって例示されるように、類似の化合物に関する当業者に公知の方法によって一般に調製され得る。これらのスキームにおいて、変数はこれらのスキーム中に定義されるとおりであるか、または本発明の化合物から容易に誘導され得る。
【０１７１】
【化６１】
2011241231.tif 000111
試薬および条件：（ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、−５℃、１時間；（ｂ）ＤＭＦ／ＤＭＡ  還流、１２時間；（ｃ）ＩＰＡ、ＮａＯＨ、還流、５時間；（ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、マイクロ波照射（１２０℃）、２時間。
【０１７２】
上記スキームＩは、Ｃｙ１およびＷＲｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物７を調製するために使用される一般の合成経路を示す。ブロモチオフェン２は、Ｐｉｎｎａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２９、４４７により記載される方法と実質的に同じ方法によって調製され得る。中間体３は、スキームＩ工程（ｂ）に従って調製される。工程（ｃ）に従って、Ｎ−置換グアニジン４を用いて化合物３が処理される。Ｋａｅｍｐｆら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０４、３２、１６８２により記載された方法と実質的に同じ方法により、式４の中間体グアニジンが、対応するアミンＣｙ１ＮＨ２とシアナミドとの反応により調製され得る。この反応は、式５の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。
【０１７３】
当該分野で周知のＳｕｚｕｋｉカップリング方法を使用することによって、触媒としてパラジウムの存在下でボロン酸誘導体を用いて臭化物５を処理することにより、ビアリール連結（ｌｉｎｋ）誘導体７の形成が達成される。この反応は、種々の置換されたアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸に対して適用可能である。
【０１７４】
【化６２】
2011241231.tif 000112
試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、１２０℃、１２時間；（ｂ）ＤＭＦ／ＤＭＡ、還流、１２時間；（ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１２０℃、１２時間。
【０１７５】
上記スキームＩＩは、Ｃｙ１およびＷＲｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物７を調製するために使用された、別の一般的な合成経路を示す。当該分野で周知のＳｕｚｕｋｉカップリング方法を使用することによって、触媒としてパラジウムの存在下でボロン酸誘導体を用いて臭化物５を処理することにより、ビアリール連結（ｌｉｎｋ）誘導体８の形成が達成される。この反応は、種々の置換されたアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸に対して適用可能である。中間体９は、スキームＩＩ工程（ｂ）に従って調製される。工程（ｃ）に従って、Ｎ−置換グアニジン４を用いて化合物９が処理される。Ｋａｅｍｐｆら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０４、３２、１６８２により記載された方法と実質的に同じ方法により、式４の中間体グアニジンが、対応するアミンＣｙ１ＮＨ２とシアナミドとの反応により調製され得る。この反応は、式７の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。
【０１７６】
【化６３】
2011241231.tif 000113
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３；ｉｉ）ＭｅＮＨＯＭｅ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３；（ｂ）１−ブロモ−３−メチルブタン、Ｍｇ、Ｉ２、Ｅｔ２Ｏ；（ｃ）カルボキシメトキシルアミン亜塩酸塩（ｈｅｍｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｄ）Ｋ２Ｓ２Ｏ８、ＮａＯＨ水溶液；（ｅ）Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬、ＤＭＥ、還流、１２時間；（ｆ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１２０℃、１２時間。
【０１７７】
上記スキームＩＩＩは、Ｃｙ１が本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物１４を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド９を介した２つの連続工程のにおいて、中間体１０は、チオフェン−３−カルボキシレート８から調製される。次いで、アルカリ性媒体中で、化合物１０はカルボキシメトキシルアミン亜塩酸塩と処理して、中間体１１が形成される。Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８１，９８４により記載された方法を使用して、この１１の環化が達成される。スキームＩＩＩ工程（ｅ）に従って、中間体１３が合成される。工程（ｆ）に従って、Ｎ−置換グアニジン４を用いて化合物１３が処理される。この反応は、式１４の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。
【０１７８】
以下の表１は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載された一般的方法に従って調製された例示的な化合物を示す。
【０１７９】
【化６４−１】
2011241231.tif 000114
【０１８０】
【化６４−２】
2011241231.tif 000115
【０１８１】
【化６４−３】
2011241231.tif 000116
【０１８２】
【化６４−４】
2011241231.tif 000117
【０１８３】
【化６５】
2011241231.tif 000118
試薬および条件：（ａ）ＤＤＱ、１，４−ジオキサン、還流、２〜３時間。
【０１８４】
上記スキームＩＶは、Ｃｙ１およびＷＲｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物１６を調製するために使用された、一般的な合成経路を示す。スキームＩＶの工程（ａ）に従って、ＤＤＱを用いた三環１５の処理によって１６の酸化が達成される。
【０１８５】
以下の表２は、スキームＩＶに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０１８６】
【化６６−１】
2011241231.tif 000119
【０１８７】
【化６６−２】
2011241231.tif 000120
【０１８８】
【化６６−３】
2011241231.tif 000121
【０１８９】
【化６７】
2011241231.tif 000122
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ／ＤＭＡ  還流、１２時間；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１２０℃、１２時間。
【０１９０】
上記スキームＶは、Ｃｙ１およびＷＲｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物２２を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｚ．Ｃｈｅｍ  １９６７，７，４２２による文献に記載された方法によって、２位置換された５，６−ヒジドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン  ２０が調製され得る。スキームＶ工程（ａ）に従って、中間体２１が調製される。工程（ｂ）に従って、Ｎ−置換グアニジン４を用いて化合物２１が処理される。この反応は、式２２の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。
【０１９１】
以下の表３は、スキームＶに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０１９２】
【化６８−１】
2011241231.tif 000123
【０１９３】
【化６８−２】
2011241231.tif 000124
【０１９４】
【化６８−３】
2011241231.tif 000125
【０１９５】
【化６９】
2011241231.tif 000126
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ／ＤＭＡ  還流、１２時間；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１２０℃、１２時間。
【０１９６】
上記スキームＶＩは、Ｃｙ１およびＷＲｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物２５を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。Ｍａｉｌｌａｒｄら  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８４，１９，４５１による文献により記載された方法と実質的に同じ方法により、式２３の化合物が調製され得る。スキームＶＩ工程（ａ）に従って、中間体２４を調製する。工程（ｂ）に従って、Ｎ−置換グアニジンを用いて化合物２４が処理される。この反応は、式２５の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。
【０１９７】
【化７０】
2011241231.tif 000127
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ／ＤＭＡ  還流、１２時間；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１２０℃、１２時間；（ｃ）ＫＦ、ＴＢＡＦ（触媒）、ＴＨＦ；（ｄ）Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３；（ｅ）ピリジン  ５０℃、３時間。
【０１９８】
上記スキームＶＩＩは、Ｃｙ１およびＷＲｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物２５を調製するために使用される、別の一般的な合成経路を示す。２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシ）−シクロヘキサ−２−エノン  ２６は、文献（Ｃｒｉｍｍｉｎｓら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，８９６３）において周知である。スキームＶＩＩ工程（ａ）に従って中間体２７が調製される。工程（ｂ）に従って、Ｎ−置換グアニジン４を用いて化合物２７を処理する。この反応は、式２８の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。スキームＶＩＩ工程（ｅ）に従ってチオアミド１９を用いて中間体３０が処理される。この反応は、構造２５の化合物を形成するための、種々のチオアミドに対して適用可能である。
【０１９９】
以下の表４は、スキームＶＩおよびスキームＶＩＩに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０２００】
【化７１−１】
2011241231.tif 000128
【０２０１】
【化７１−２】
2011241231.tif 000129
【０２０２】
【化７２】
2011241231.tif 000130
試薬および条件：（ａ）Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、ＤＭＥ、６０℃、２時間；（ｂ）ＩＰＡ、ＮａＯＨ、還流、１２時間。
【０２０３】
上記スキームＶＩＩＩは、Ｃｙ１が本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の化合物３３を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。Ｍａｎｄａｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９９、２６３９によって記載される方法によって、７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−４−オン  ３１（ＷＲｙ＝Ｈ）が調製され得る。スキームＶＩＩＩ工程（ａ）に従って、中間体３２が調製される。工程（ｂ）に従って、Ｎ−置換グアニジン４を用いて化合物３２が処理される。この反応は、式３３の化合物を形成するために、種々のＮ−置換グアニジンに対して適用可能である。
【０２０４】
【化７３】
2011241231.tif 000131
試薬および条件：（ａ）ＮａＯＨ、Δ、次いでＨＣｌ；（ｂ）ｔＢｕ−トリクロロアセトアミデート、シクロヘキサン、ＤＣＭ、Ｆ３Ｂ：（Ｅｔ）２Ｏ；（ｃ）ＤＭＦ／ＤＭＡ、還流、１２時間；（ｄ）ＩＰＡ、ＮａＯＨ、還流  １２時間；（ｅ）ＤＤＱ、１，４−ジオキサン、還流、２〜３時間。
【０２０５】
上記スキームＩＸは、本発明の化合物３８および化合物３９を調製するために使用される、一般的な合成アプローチを示す。Ｌｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．により記載される方法と実質的に同じ方法によって、構造３４の化合物の形成が達成された。
【０２０６】
【化７４】
2011241231.tif 000132
試薬および条件：（ａ）１Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、（Ｒ’）２ＮＨ。
【０２０７】
上記スキームＸは、ＸおよびＣｙ１が本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の式４２の化合物を調製するための一般的方法を示す。上記工程の各々は、当業者に周知である。
【０２０８】
【化７５】
2011241231.tif 000133
試薬および条件：（ａ）Ｓ−メチルイソチオウロニウムサルフェート、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡ、１２０℃、２時間；（ｂ）ＤＤＱ、１，４−ジオキサン、還流、２〜３時間；（ｃ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、１時間；（ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｅ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ＲＲ’ＮＨ；（ｆ）ＴＦＡ、Ｃｙ１ＮＨ２、１，４−ジオキサン、１２０℃、１６時間；または（ｅ）ｉ）Ｃｙ１ＮＨＣＨＯ、ＴＨＦ、ＮａＨ；ｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、ＲＴ、３時間。
【０２０９】
上記スキームＸＩは、本発明の化合物７５を調製するために使用される、一般的な合成アプローチを示す。Ｓ−メチルイソチオウロニウムサルフェートの存在下での式６９の化合物の環化によって中間体７０が調製され、この中間体７０がスキームＸＩ工程（ｂ）に従ってＤＤＱを用いて芳香族化された。スルホン７２への酸化およびけん化の連続によって得られた酸７３は、当業者に周知のカップリング反応工程において、アミンＲＲ’ＮＨで処理された。この反応は、スキームＸＩの式７４の化合物を形成するために、種々のアミンＲＲ’ＮＨに対して適用可能である。アミンＣｙ１ＮＨ２でのスルホンの置き換えは、スキームＸＩ工程（ｆ）に従って達成される。この反応は、スキームＸＩの式７５の化合物を形成するために、種々のアミンＣｙ１ＮＨ２に対して適用可能である。
【０２１０】
以下の表５は、スキームＶＩＩＩ、スキームＩＸ、スキームＸおよびスキームＸＩに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０２１１】
【化７６−１】
2011241231.tif 000134
【０２１２】
【化７６−２】
2011241231.tif 000135
【０２１３】
【化７６−３】
2011241231.tif 000136
【０２１４】
【化７６−４】
2011241231.tif 000137
【０２１５】
【化７６−５】
2011241231.tif 000138
【０２１６】
【化７６−６】
2011241231.tif 000139
【０２１７】
【化７６−７】
2011241231.tif 000140
【０２１８】
【化７６−８】
2011241231.tif 000141
【０２１９】
【化７６−９】
2011241231.tif 000142
【０２２０】
【化７６−１０】
2011241231.tif 000143
【０２２１】
【化７６−１１】
2011241231.tif 000144
【０２２２】
【化７６−１２】
2011241231.tif 000145
【０２２３】
【化７７】
2011241231.tif 000146
試薬および条件：（ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；（ｂ）ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、Ｅｔ２Ｏ；（ｃ）Ｒ’Ｒ’ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０２２４】
上記スキームＸＩＩは、ＸおよびＣｙ１が本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の式４５の化合物を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。上記工程の各々は、当業者に周知である。
【０２２５】
以下の表６は、スキームＸＩＩに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０２２６】
【化７８−１】
2011241231.tif 000147
【０２２７】
【化７８−２】
2011241231.tif 000148
【０２２８】
【化７９】
2011241231.tif 000149
試薬および条件：（ａ）ｉ）２０当量  ＤＭＦ−ＤＭＡ；ｉｉ）ＣＨ３ＣＮ  一晩；（ｂ）１．２当量  Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬  ８０℃  一晩；（ｃ）ＤＭＦ、１００℃、一晩。
【０２２９】
上記スキームＸＩＩＩは、Ｘが本明細書中に記載されるとおりであり、かつＣｙ１、ＷＲＹおよびｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の式５８の化合物を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。上記工程の各々は、当業者に周知である。
【０２３０】
以下の表７は、スキームＸＩＩＩに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０２３１】
【化８０−１】
2011241231.tif 000150
【０２３２】
【化８０−２】
2011241231.tif 000151
【０２３３】
【化８０−３】
2011241231.tif 000152
【０２３４】
【化８１】
2011241231.tif 000153
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ；ｉｉ）ＣＨ３ＣＮ  室温；（ｂ）Ｒ３ＮＨＮＨ２、ＣＨ３ＯＨ；（ｃ）ＤＭＦ、１００℃。
【０２３５】
上記スキームＸＩＶは、Ｃｙ１およびＲ３が本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の式６２の化合物を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。上記工程の各々は、当業者に周知である。
【０２３６】
【化８２】
2011241231.tif 000154
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ；ｉｉ）ＣＨ３ＣＮ  室温；（ｂ）ＤＭＦ、１００℃。
【０２３７】
上記スキームＸＶは、Ｃｙ１が本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の式６５の化合物を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。上記工程の各々は、当業者に周知である。
【０２３８】
【化８３】
2011241231.tif 000155
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ；ｉｉ）ＣＨ３ＣＮ  室温；（ｂ）ＤＭＦ、１２０℃。
【０２３９】
上記スキームＸＶＩは、Ｃｙ１、ＷＲＹおよびｙが本明細書中に記載されるとおりである場合の、本発明の式６８の化合物を調製するために使用される、一般的な合成経路を示す。上記工程の各々は、当業者に周知である。
【０２４０】
以下の表８は、スキームＸＩＶ、スキームＸＶおよびスキームＸＶＩに記載された一般的方法に従って調製された例示的化合物を示す。
【０２４１】
【化８４】
2011241231.tif 000156
特定の例示的な実施形態が上記にそして本明細書中に、示されそして記載されるが、一般に上記の方法に従って、当業者に一般に利用可能な方法によって適切な出発物質を使用して、本発明の化合物は調製され得ることが理解される。従って、本発明の別の実施形態は、これらの方法に従う本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０２４２】
（５．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上記に考察されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、これによって本発明の化合物は、疾患、障害および状態の処置のために有用である。これら疾患、障害および状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、癌（以下が挙げられるが、これらに限定されない：結腸癌、乳癌、肝癌および膵臓臓癌）、特定のＢ細胞白血病およびＢ細胞リンパ腫、神経変性障害、糖尿病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱病障害および神経変性疾患）、心筋細胞肥大、免疫不全、骨再造形疾患、アレルギー性障害（例えば、喘息）、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は本明細書中に記載されるいずれかの化合物を含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含み得る。
【０２４３】
また、本発明の特定の化合物は、処置のために自由な形式でか、または適切な場合、薬学的に受容可能なその誘導体として存在し得ることが、理解される。本発明に従う、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者への投与の際に、その他の点では本明細書中に記載される化合物を、直接的もしくは間接的に提供し得る、任意の他の添加物もしくは誘導体、またはこれらの代謝物もしくは残基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などなしに、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触した使用において、妥当な医学的審査の見地に従って適切であり、そして合理的な利益／危険性の比率で釣り合うそれらの塩を、いう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物を直接的または間接的のいずれかで提供し得る本発明の化合物の任意の無毒性の塩もしくは任意の無毒性のエステル塩、またはインヒビター活性の代謝物もしくはその残基を、意味する。本明細書中で使用される場合、用語「インヒビター活性の代謝物またはその残基」は、代謝物またはその残基もまたＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣまたはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のプロテインキナーゼキナーゼのインヒビターであることを意味する。
【０２４５】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１〜１９（本明細書において参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な、無機および有機の酸および塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に受容可能な無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）と形成されたアミノ基の塩、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）と形成されたアミノ基の塩、またはイオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート塩、ベンゾアート塩、重硫酸塩、ボラート塩、ブチラート塩、ショウノウ酸（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）塩、ショウノウスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）塩、シトレート塩、シクロペンタンプロピオナート塩、ジグルコナート（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホナート塩、ホルメート塩、フマル酸塩、グルコヘプトナート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）塩、グリセロホスフェート塩、グルコナート塩、ヘミサルフェート塩、ヘプタノエート（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）塩、ヘキサノエート（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）塩、ヒドロヨウ化物（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート塩、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）塩、ラクタート塩、ラウレート塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレアート塩、マロネート塩、メタンスルホナート塩、２−ナフタレンスルホナート塩、ニコチネート塩、硝酸塩、オレアート塩、オキザラート塩、パルミテート塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）塩、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオナート塩、ホスファート塩、ピクリン酸塩、ピバラート（ｐｉｖａｌａｔｅ）塩、プロピオナート塩、ステアレート塩、スクシナート塩、サルフェート塩、酒石酸塩、チオシアナート塩、ｐ−トルエンスルホナート塩、ウンデカノエート（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）塩、吉草酸塩、など。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩以下が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性生成物もしくは油溶性産物または水分散可能な産物もしくはオイル分散可能な産物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、硝酸塩、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナート）を使用して形成さ���る、無毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０２４６】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルをさらに含み、これらは本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適合するように、任意かつ全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する場合に使用される種々のキャリア、およびこれを調製するための公知の技術を開示する。例えば、任意の所望されない生物学的効果を生じることか、または別に薬学的に重要可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することにより、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合である範囲を除き、この任意の従来のキャリア媒体の使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびポテトデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；オイル（例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エステルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性の適合可能な滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）。さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０２４７】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、ＧＳＫ−３媒介性疾患、ＳＹＫ媒介性疾患、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患、ＣＤＫ−２媒介性疾患、ＪＡＫ−３媒介性疾患、ＬＣＫ媒介性疾患、ＳＲＣ媒介性疾患、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患の処置またはこれら疾患の重篤度の軽減のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これを必要とする被験体に投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、ＧＳＫ−３媒介性疾患、ＳＹＫ媒介性疾患、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患、ＣＤＫ−２媒介性疾患、ＪＡＫ−３媒介性疾患、ＬＣＫ媒介性疾患、ＳＲＣ媒介性疾患、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患に対して有効な量である。本発明の方法に従う化合物および組成物は、ＧＳＫ−３媒介性疾患、ＳＹＫ媒介性疾患、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患、ＣＤＫ−２媒介性疾患、ＪＡＫ−３媒介性疾患、ＬＣＫ媒介性疾患、ＳＲＣ媒介性疾患、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患を処置するかまたはこれら疾患の重篤度を軽減するのに有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身の状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投薬形態などに依存して、被験体ごとに変動する。本発明の化合物は、投与の容易さのためおよび投薬量の統一のために、好ましくは投薬単位形態で処方される。本明細書中で使用される場合、「投薬単位形態」との表現は、処置されるべき患者に対して適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の見地に従って担当医により決定されることが理解される。特定の患者および生物体に対する具体的な有効投薬レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせて使用される薬物および同時に使用される薬物、および医学的分野において周知の同様の要因を含む、種々の要因に依存する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０２４８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、経口的に、直腸より、非経口的に、槽内的に、膣内に、腹膜内に、局所的に（散剤、軟膏または点眼薬によるように）、口腔内に、経口スプレーまたは鼻腔内スプレーとして、などによりヒトおよび他の動物に投与され得る。特定の実施形態において、本発明に化合物は、所望される治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベル、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０２４９】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、ミクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性な化合物に加え、液体投薬形態は、以下のような当該分野で通常使用される不活性希釈剤を含み得る：例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物。不活性な希釈剤に加え、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤のようなアジュバントを含み得る。
【０２５０】
注射可能な調製物（例えば、注射可能な滅菌水性懸濁物または滅菌油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを使用して、公知の従来技術に従って処方され得る。注射可能な滅菌調製物はまた、注射可能な滅菌の溶液、分散液または乳濁液であり得る。無毒性の非経口受容可能な希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌の溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁性媒体として通例使用される。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能物の調製において使用され得る。
【０２５１】
注射可能な処方物は、例えば、微生物保留性フィルターを通す濾過によってかまたは、使用前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散され得る滅菌性固形組成物の形態の滅菌薬剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０２５２】
本発明の化合物の効力を長期化させるため、しばしば、皮下注射または筋肉内注射により化合物の吸収を遅延させることが望ましい。このことは、水溶性の乏しい結晶物質または非結晶物質の液体懸濁物の使用により達成され得る。この場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次にこの溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物の遅延性吸収は、オイルビヒクル中の化合物の溶解または懸濁によって達成される。蓄積注射形態は、ポリラクチド−ポリグリコシドのような生体分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによりなされる。化合物  対  ポリマーの比および特定の使用されるポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は、制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射処方物はまた、体組織と適合であるリポソームまたはミクロエマルジョン中に化合物を捕捉させることによって、調製され得る。
【０２５３】
結腸投与および膣内投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固化しているが体温では液体であり、これによって直腸管腔または膣管腔において溶解しそして活性な化合物を放出する、適切な無刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス）と、本発明の化合物とを混合することにより調製され得る、坐薬である。
【０２５４】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、ならびに／または以下のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）およびｉ）と、混合される：ａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）；ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア）；ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）および；ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムならびにこれらの混合物）。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０２５５】
同様の型の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用した、軟質充填ゼラチンカプセルまたは硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、増量剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、コーティングおよび外殻（例えば、薬学的処方分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティング）を有して調製され得る。これらは必要に応じて乳白剤を含み、そしてまた、必要に応じて遅延性様式で、腸管の特定の部分においてのみ、またはその部分で優先的に、活性な成分を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用した、軟質充填ゼラチンカプセルまたは硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、増量剤として使用され得る。
【０２５６】
活性化合物も、1つ以上の上記の賦形剤を用いてミクロカプセル化された形態で存在し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、コーティングおよび外殻（例えば、薬学的処方分野において周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティング）を有して調製され得る。このような固形投薬形態において、活性化合物は、ショ糖、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施の場合、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、製錠の滑沢剤および他の製錠の補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは必要に応じて乳白剤を含み、そしてまた、必要に応じて遅延性様式で、腸管の特定の部分においてのみ、またはその部分で優先的に、活性な内容物を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０２５７】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、必要とされ得る薬学的に受容可能なキャリア、および任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合され得る。眼用処方物、点耳物（ｅａｒ  ｄｒｏｐ）、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であるように企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、生体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適正な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収相乗剤もまた、皮膚を横切る化合物の流入を増加させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供することによるかまたはポリマーマトリクス中もしくはゲル中に化合物を分散させることによるかのいずれかにより、制御され得る。
【０２５８】
一般に上記のように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。１実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＧＳＫ−３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＬＣＫキナーゼ、ＳＲＣキナーゼ、またはＴｅｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｔｅｃキナーゼ、Ｂｔｋキナーゼ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋキナーゼ、Ｂｍｘキナーゼ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋキナーゼ）のうちの１つ以上のインヒビターであり、従って、任意の特定の理論により束縛されることは所望されないが、化合物および組成物は、ＧＳＫ−３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＬＣＫキナーゼ、ＳＲＣキナーゼ、および／またはＴｅｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｔｅｃキナーゼ、Ｂｔｋキナーゼ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋキナーゼ、Ｂｍｘキナーゼ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋキナーゼ）のうちの１つ以上の活性化が疾患、状態または障害に関係している場合、この疾患、状態または障害を処置するためかまたはこれらの重篤度を軽減するために特に有用である。ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）が特定の疾患、状態または障害に関係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＧＳＫ−３媒介性の疾患、ＳＹＫ媒介性の疾患、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の疾患、ＣＤＫ−２媒介性の疾患、ＪＡＫ−３媒介性の疾患、ＬＣＫ媒介性の疾患、ＳＲＣ媒介性の疾患、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性の疾患」または病徴といわれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のうちの１つ以上の活性化が疾患状態に関係している場合の疾患、状態または障害を処置するためかまたはこれらの重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０２５９】
ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、インビトロでかインビボでかまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のリン酸化能またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的なインビトロアッセイは、インヒビターがＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）に結合する能力を定量化する。インヒビターの結合は、結合の前にそのインヒビターを放射性標識し、インヒビター／ＧＳＫ−３複合体、インヒビター／ＳＹＫ複合体、インヒビター／Ａｕｒｏｒａ−２複合体、インヒビター／ＣＤＫ−２複合体、インヒビター／ＪＡＫ−３複合体、インヒビター／ＬＣＫ複合体、インヒビター／ＳＲＣ複合体、および／またはインヒビター／Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）複合体を単離し、そして結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、インヒビターの結合は、公知の放射性リガンドに結合したＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）と新規インヒビターがインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。
【０２６０】
本明細書中で使用される場合、用語「測定可能に阻害する」とは、前記の組成物とＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）とを含むサンプルと、この組成物の非存在下でのＧＳＫ−３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＬＣＫキナーゼ、ＳＲＣキナーゼ、および／またはＴｅｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｔｅｃキナーゼ、Ｂｔｋキナーゼ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋキナーゼ、Ｂｍｘキナーゼ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋキナーゼ）を含む等価なサンプルとの間の、ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性についての測定可能な変化を意味する。
【０２６１】
本明細書中で使用される場合、「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」は、Ａｕｒｏｒａが役割を果たすと知られる、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。このような状態としては、限定なしに、結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」は、Ａｕｒｏｒａ−２が役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような疾患または状態としては、限定なしに、結腸癌および乳癌のような癌が挙げられる。
【０２６２】
本明細書中で使用される場合、用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」は、ＣＤＫ−２が役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」はまた、ＣＤＫ−２インヒビターを用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。このような状態としては、限定なしに、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられる。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７，１２１３−１２４５；Ｍａｎｉ，Ｓ．、Ｗａｎｇ，Ｃ．、Ｗｕ，Ｋ．、Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，９，１８４９；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，２，４０〜５９を参照のこと。
【０２６３】
本明細書中で使用される場合、用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」は、ＧＳＫ−３が役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような疾患または状態としては、限定なしに、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝病、神経性疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中、および禿頭症が挙げられる。
【０２６４】
本明細書中で使用される場合、用語「ＪＡＫ媒介性疾患」は、ＪＡＫファミリーキナーゼ、特にＪＡＫ−３が役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定なしに、免疫応答（例えば、アレルギー性反応またはＩ型過敏性反応）、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、移植片  対  宿主疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症）、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ））、ならびに固形悪性疾患および血液学的悪性疾患（例えば、白血病およびリンパ腫）が挙げられる。
【０２６５】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」は、Ｌｃｋが役割を果たすと知られる任意の疾患状態または他の有害な状態を意味する。用語「Ｌｃｋ媒介性疾患」または「Ｌｃｋ媒介性状態」はまた、Ｌｃｋインヒビターを用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。Ｌｃｋ媒介性疾患またはＬｃｋ媒介性状態としては、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、アレルギー、慢性関節リウマチ、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｃｋの種々と疾患との関係は、記載されている（Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，１６１）。
【０２６６】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」は、Ｓｒｃファミリーキナーゼが役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」はまた、Ｓｒｃファミリーキナーゼのインヒビターを用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。このような疾患または状態としては、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の対処療法、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片  対  宿主疾患、Ｔ細胞媒介性過敏症、橋本甲状腺炎、ギヤン−バレー症候群、慢性閉塞性肺障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、接触皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血性損傷または再灌流性損傷、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性鼻炎が挙げられる。種々の疾患におけるＳｒｃプロテインキナーゼおよびこれの関与は、記載されている（Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，１９９２、６９，５５１；Ｓｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，６９３；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０４，１３７；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９１，５３，Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．１９９８，２４３，５０３；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２６１，１３７５４；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８７，８４，２２５１；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｒｌｏｇｙ  １９９８，２７，１２５７；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，７６，６１；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９３，７，１４１６；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５，２１６４；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，１９９７，８，２６９）。Ｓｒｃ活性により影響される疾患としては、具体的に、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症癌、骨転移の対処療法、およびパジェット病が挙げられる。
【０２６７】
本明細書中で使用される場合、用語「ＳＹＫ媒介性疾患」または「ＳＹＫ媒介性状態」は、ＳＹＫプロテインキナーゼが役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定なしに、アレルギー性障害、特に喘息が挙げられる。
【０２６８】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態」は、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが役割を果たすと知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定なしに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、および過剰増殖性疾患および免疫媒介性疾患（移植された器官または組織の拒絶、および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む）が挙げられる。
【０２６９】
例えば、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態としては、気道の疾患が挙げられ、この気道の疾患としては、可逆性の閉塞性気道疾患（喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば、遅発性の喘息性気道過剰応答）、および気管支炎が挙げられる）が挙げられるが、これに限定されない。さらに、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ疾患としては、限定なしに、鼻粘膜の炎症により特徴付けられる状態（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎（ａｔｒｏｐｈｉｃ  ｔｈｉｎｉｔｉｓ）および慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む）；膜性鼻炎（クループ性鼻炎、線維素性鼻炎、偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を含む）、季節性鼻炎（神経性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｎｅｒｖｏｓａ）（枯草熱）および血管運動鼻炎を含む）、サルコイドーシス、農夫肺および農夫肺関連疾患、肺線維症ならびに特発性間質性肺炎を含む）が挙げられる。
【０２７０】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態としては、骨および関節の疾患が挙げられ、この疾患としては、限定なしに、慢性関節リウマチ（におけるパンヌス形成）、セロネガティブ脊柱・骨端異形成症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｒｎｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）が挙げられる。
【０２７１】
また、Ｔｅｃファミリーキナーゼ媒介性状態としては、皮膚の疾患および障害が挙げられ、この皮膚の疾患および障害としては、限定なしに、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、および春季結膜炎が挙げられる。
【０２７２】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態としては、胃腸管の疾患および障害が挙げられ、この疾患および障害としては、限定なしに、セリアック病、直腸炎、走好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から遠隔性の効果を有する食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹）が挙げられる。
【０２７３】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態としては、他の組織の疾患および状態ならびに全身性疾患が挙げられ、これらとしては、限定なしに、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）、アテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ならびに全身性紅斑性狼瘡が挙げられる。
【０２７４】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態としては、同種移植片拒絶が挙げられ、この同種移植片拒絶としては、限定なしに、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の同種移植片拒絶、ならびに慢性の移植片  対  宿主疾患が挙げられる。
【０２７５】
他の実施形態において、本発明は、必要とする患者においてグリコーゲン合成を増強するための方法および／または血中グルコースレベルを低下するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。
【０２７６】
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者において過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させるのに特に有用である。
【０２７７】
さらに別の実施形態において、本発明は、必要とする患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物を含む治療有効量の組成物をその患者に投与する工程を包含する。この方法は、統合失調症を処置するために特に有用である。
【０２７８】
また、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順と同時にか、その前にかまたはその後に投与され得ることが、理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療法（治療剤または手順）の特定の組合せは、所望の治療剤および／または所望の手順、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。また、使用される治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）ことか、またはそれら治療法が異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることが、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に対して適切」として公知である。
【０２７９】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法剤の例としては、例えば、本発明の抗癌剤と併用され得る他の治療法または抗癌剤が挙げられ、これらとしては、外科手術、放射線治療法（少数の例としては、数例挙げると、γ線照射、中性子線放射線治療法、電子線放射線治療法、陽子治療法、近接照射療法、および全身性の放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答変更因子（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の有害な反応を軽減する薬剤（例えば、制吐薬）、および他の認可された化学治療剤（これら化学治療剤としては、アルキル化薬物（メクロレタミン、クロランブシル、クロランブシル、メルファラン、イホスファミド）、抗代謝剤（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。最新の癌治療法のより包括的な考察に関しては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡに認可された腫瘍学的薬物の一覧（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ）、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２８０】
本発明のインヒビターも組合わせて使用され得る薬剤の他の例としては、限定なしに、以下が挙げられる：アルツハイマー病に対する処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病に対する処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息に対する処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群薬剤）；循環器病を処置するための薬剤（例えば、β遮断剤、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド）、抗白血病剤、および増殖因子）；および免疫障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０２８１】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性の薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％に及ぶ。
【０２８２】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス、プロテーゼ、人口弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物中に、組み込まれ得る。従って、別の局面において、本発明は、一般に上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載される本発明の化合物、およびその移植可能なデバイスをコーティングするのに適切なキャリアを含有する、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面において、本発明は、一般に上記ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載される本発明の化合物、および移植可能デバイスをコーティングするのに適切なキャリアを含む組成物を用いてコーティングされた、移植可能デバイスを含む。
【０２８３】
例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝血塊の形成または血小板の活性化という危険にある。これらの所望されない効果はキナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物を用いてそのデバイスを予めコーティングすることによって、予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号、および同第５，３０４，１２１号に記載される。これらのコーティングは、代表的に、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。これらのコーティングは、組成物の制御性放出特性を付与するため、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、ポリリン脂質、またはそれらの組合せの適切なトップコートによりさらに覆われ得る。
【０２８４】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者において、ＧＳＫ−３、ＳＹＫ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＣＤＫ−２、ＪＡＫ−３、ＬＣＫ、ＳＲＣ、および／またはＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程、または式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物にその生物学的サンプルを接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から採取された生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が挙げられる。
【０２８５】
生物学的サンプル中のＧＳＫ−３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ、ＣＤＫ−２キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＬＣＫキナーゼ、ＳＲＣキナーゼ、および／またはＴｅｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｔｅｃキナーゼ、Ｂｔｋキナーゼ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋキナーゼ、Ｂｍｘキナーゼ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋキナーゼ）の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２８６】
（合成実施例）
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」とは、化合物と関連したＨＰＬＣ保持時間を分単位でいう。他に示されない限り、報告される保持時間を得るために利用されるＨＰＬＣ方法は、以下のとおりである：
カラム：Ａｃｅ  ５  Ｃ８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ  内径
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール（５０：５０）（２０ｍＭ  リン酸緩衝化トリス（ｐＨ７．０））
流速：１．５ｍｌ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０２８７】
【化８５】
2011241231.tif 000157
（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン：）
５０％酢酸（１００ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１０．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６１．５ｍＬ）中の臭素溶液（３．４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下した。この混合物を−５℃で１時間撹拌した。
【０２８８】
１Ｍ  ＮａＯＡｃ（水溶液）の溶液を加え、そして得られた沈殿を濾過により取り出した。これをさらに水で洗浄し、灰色粉末として表題の化合物（１０．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３２。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，Ｔ）、２．９６（２Ｈ，ｔ）および７．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
【化８６】
2011241231.tif 000158
（３−（８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：）
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（７．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ溶液（９．２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を窒素下で１８時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製の深紅の生成物（２−ブロモ−５−ジメチルアミノメチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン）を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
【０２９０】
上記のものを、無水プロパン−２−オール（３０ｍＬ）中に溶解し、そして３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１０．５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）および粉末水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を激しく撹拌しながら５時間還流した。この反応の間に黄色沈殿を形成し、そしてさらなるアルコールを添加してこのスラリーを維持した。
【０２９１】
この混合物を室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。得られた固形物を熱ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中でスラリーにし、そして冷却後、濃緑色の固形生成物６．５ｇ）を濾過により取り出した。ＭＳ（ＥＳ＋）４３９、（ＥＳ−）４３７。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）および９．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０２９２】
【化８７】
2011241231.tif 000159
（３−（８−フェニル−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：）
１０ｍＬマイクロ波反応チューブ中の３−（８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、フェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（９２０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、３：４  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）およびＤＭＥ（２．５ｍＬ）を添加した。
【０２９３】
このチューブに蓋をし、そして１２０℃で２時間、マイクロ波照射に供した。冷却する際、反応混合物から有機層が分離し、そして分取用液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分の凍結乾燥の後、黄色粉末として所望の化合物（６７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３５、（ＥＳ−）４３３。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）および９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０２９４】
式Ｉの種々の他の化合物を、実施例３に記載される方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物についての特徴データは、以下の表９にまとめられ、そしてＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下の表９にまとめ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性が取れることが見出された。化合物番号は、表１に列挙される化合物番号と一致する。
【０２９６】
【化８８−１】
2011241231.tif 000160
【０２９７】
【化８８−２】
2011241231.tif 000161
【０２９８】
【化８８−３】
2011241231.tif 000162
【０２９９】
【化８９】
2011241231.tif 000163
（２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン：）
２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）に、３−メトキシフェノールボロン酸（３．６３ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（４３．５ｍＬ、８６．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３：４  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３７．５ｍＬ）およびＤＭＥ（６２．５ｍＬ）を連続して加えた。この反応混合物を脱気し、そして１２時間加熱して還流した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、そして粗反応混合物を水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として９５％の収率で表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５９。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．１３（２Ｈ，五重線）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｔ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０３００】
【化９０】
2011241231.tif 000164
（４−［８−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：）
２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ溶液（２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物（５−ジメチルアミノメチレン−２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン）を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
【０３０１】
この上記のものを無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中に溶解し、そして４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を激しく撹拌しながら、１２時間、１２０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷まし、そして分取用の逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５μＭ、１００Ａカラム、勾配１０％〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：水中の０．０５％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）１０分間にわたって２５ｍＬ／分］により精製して、黄色粉末として表題の化合物（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６５、（ＥＳ−）４６３。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．９９（２Ｈ，ｔ）、３．１０（２Ｈ，ｔ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ）、７．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．７６（２Ｈ，ｄ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｄ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
式Ｉの他の化合物を、実施例５に記載される方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１０にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１０にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表１に列挙した化合物番号と一致する。
【０３０４】
【化９１−１】
2011241231.tif 000165
【０３０５】
【化９１−２】
2011241231.tif 000166
【０３０６】
【化９２】
2011241231.tif 000167
（８−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミン：）
２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１．７８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ溶液（１２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で１２時間還流させた。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物（５−ジメチルアミノメチレン−２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン）を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
【０３０７】
上記のものを無水ＤＭＡ（１８ｍＬ）中に溶解し、そしてグアニジン塩酸塩（７２４ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（５２４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を激しく撹拌しながら１２時間１２０℃に加熱した。この混合物を室温に冷ました。水を添加し、そして固形物を濾過し、そしてさらにリンスして、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１０。
【０３０８】
【化９３】
2011241231.tif 000168
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［８−（３−メトキシフェニル）−（５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イル）−ベンズアミド：）
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．１７１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の８−（３−メトキシフェニル）−（５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミン（０．１２９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に抽出し、水（２０ｍＬで２回）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬで２回）で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベージュの固形物として表題の化合物（７５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７０、（ＥＳ−）４６８。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）１．３２（９Ｈ，ｓ）、３．０２−３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ）、７．１７（１Ｈ，ｔ）、７．２２（１Ｈ，ｄ）、７．３６（１Ｈ，ｔ）、７．５４（２Ｈ，ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、１０．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０３０９】
式Ｉの種々の他の化合物を、実施例７に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１１にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１１にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表１に列挙した化合物番号と一致する。
【０３１１】
【化９４】
2011241231.tif 000169
【０３１２】
【化９５】
2011241231.tif 000170
（３−（８−フェニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：）
無水１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の３−（８−フェニル−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の暗色溶液にＤＤＱ（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で２〜３時間還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製残渣を、２Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物中で摩砕した。得られた固形物を濾過し、そしてＤＣＭおよび水で洗浄して、淡黄色／淡緑色粉末として５０ｍｇ（収率３９％）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３３、（ＥＳ−）４３１。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）７．３９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．５１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．９６（３Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、９．４０（１Ｈ，ｓ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）および１０．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０３１３】
式ＩＩの種々の他の化合物を、実施例８に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１２にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１２にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表２に列挙した化合物番号と一致する。
【０３１５】
【化９６−１】
2011241231.tif 000171
【０３１６】
【化９６−２】
2011241231.tif 000172
【０３１７】
【化９７】
2011241231.tif 000173
（３−（４Ｈ−３，５−ジチア−７，９−ジアザシクロペンタ［α］−ナフタレン−８−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：）
無水ＤＭＥ（５ｍＬ）中に溶解した７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−４−オン（４９５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋの試薬（０．９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間、６０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として収率５８％でエナミノンを得た。
【０３１８】
上記のもの（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水プロパン−２−オール（５ｍＬ）中に溶解し、そして３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および粉末化水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を激しく撹拌しながら１２時間還流した。この混合物を室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として表題の化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７７。δＨ（ＣＤＣｌ３）４．２０（２Ｈ，ｄ）、４．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．８０（４Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
【化９８】
2011241231.tif 000174
（３−（５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：）
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ溶液（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物（５−ジメチルアミノメチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン）を、さらなる精製なしに次の工程に移した。
【０３２０】
この上記のものを無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中に溶解し、そして４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１．２３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（３４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１２時間激しく撹拌しながら１２０℃に加熱した。この混合物を室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、熱酢酸エチル（３０  ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、そして水および酢酸エチルで洗浄して、淡緑色の粉末として収率４６％で表題の化合物（５４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５９、（ＥＳ−）３５７。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｔ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｄ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）および１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３２１】
式Ｉの種々の他の化合物を、実施例１０に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１３にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１３にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物の番号は、表１に列挙した化合物番号と一致する。
【０３２３】
【化９９】
2011241231.tif 000175
【０３２４】
【化１００】
2011241231.tif 000176
（２−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）
５−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．３６ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．１７ｇ、７７．０９ｍｍｏｌ）およびＳ−メチルイソチオウロニウムサルフェート（１９．５１ｇ、７０．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（１４０ｍＬ）中に懸濁／溶解させ、そして１２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた褐色固形物塊を、超音波処理を用いて熱ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）でさらに抽出し、そして合わせた有機物を、希ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬで１回）［乳化した混合物が完全に分離するのに１５分かかった］、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬで１回）、およびブライン（１００ｍＬで１回）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄土色〜褐色の固形物を得た。この固形物をＤＣＭ中に再溶解し、シリカ（約１００ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃ、約１Ｌシリカ）に供して、明黄色の固形物（８．７８ｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３５、（ＥＳ−）３３２。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．６（９Ｈ，ｓ）、２．６（３Ｈ，ｓ）、３．０−３．２（４Ｈ，ｍ）、８．２（１Ｈ，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｓ）。
【０３２５】
【化１０１】
2011241231.tif 000177
（２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）
２−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１２．２２ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中に懸濁／溶解させ、そして加熱して１時間還流した。さらにＤＤＱ（１２．２２ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を加熱して１．５時間還流した。室温に冷ました後、この混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出し、そして合わせた有機物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の粘性物質を熱アセトンに再溶解し、シリカ（約６０ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィーに供し（勾配溶出、ヘキサン中２０〜３０％のアセトン、約６００ｍＬのシリカ）、明褐色の固形物（６．５０ｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３３。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．７（９Ｈ，ｓ）、２．８（３Ｈ，ｓ）、７．８（１Ｈ，ｄ）、７．９（１Ｈ，ｄ）、８．８（１Ｈ，ｓ）、９．２（１Ｈ，ｓ）。
【０３２６】
【化１０２】
2011241231.tif 000178
（２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５０ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に懸濁／溶解させ、そして氷浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸（２２．４９ｇ、９７．７６ｍｍｏｌ、純度約７５％）を一度に添加し、そして得られた懸濁物を０℃で５分間撹拌し、そして室温さらに５５分間撹拌した。次いで、この混合物を、１：１：１の飽和Ｎａ２ＣＯ３と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３とブラインとの混合物（約５００ｍＬ）に慎重に添加した。有機層を分離し、そして水層をさらにＤＣＭ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色固形物を、アセトン中に再溶解し、シリカ（約８０ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ中の５〜１０％のＥｔＯＡｃ、約６００ｍＬのシリカ）に供して、黄色固形物を得た（６．２５ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３６５。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．７（９Ｈ，ｓ）、３．５−３．６（３Ｈ，ｓ）、８．０（１Ｈ，ｄ）、８，２（１Ｈ，ｄ）、８，９（１Ｈ，ｓ）、９．６（１Ｈ，ｓ）。
【０３２７】
【化１０３】
2011241231.tif 000179
（２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸：）
２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＦｌｏｒｅｎｔｉｎｅ中に入れ、そして氷浴中で冷却した。予め混合したＴＦＡ：ＤＣＭ：水（１：１：０．０２５、４．５ｍＬ）を一度に添加し、そして得られた溶液を０℃で０．７５時間撹拌し、そしてさらに室温で０．７５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬで５回）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬで５回）の部分と共沸させた。得られた固形物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（５ｍＬで３回）で洗浄して、淡黄色の粉末（３．５１ｇ、収率９９％）を得た。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）３．６−３．７（３Ｈ，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｄ）、８．６（１Ｈ，ｄ）、８．８（１Ｈ，ｓ）、９．９−１０．０（１Ｈ，ｓ）、１３．８−１４．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３２８】
【化１０４】
2011241231.tif 000180
（４−（２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：）２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸（３．５１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシアザトリアゾール（１．７０ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジンカルボキシレート（２．７６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＥＤＣ（２．４０ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして得られた懸濁物を０℃で２０分間撹拌し、そして室温でさらに１６時間撹拌した。この反応物を、減圧下で濃縮し、そして熱ＤＣＭとブラインとの間で分配した。この水層をＤＣＭ（５０ｍＬを３回）で抽出し、そして合わせた有機相を、希ＨＣｌ（５０ｍＬで１回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色のろう状物質を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５０％  ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中にロードされる、約３５０ｍＬのシリカ）に供してクリーム色の固形物を得、この固形物を直ちにＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、そしてペンタン（２０ｍＬで３回）で洗浄して、クリーム色粉末（４．３３ｇ、収率７５％）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた固形物をＥｔＯＡｃで摩砕し濾過し、そしてペンタン（５ｍＬで３回）で洗浄して、二番目の回収物のクリーム色粉末（０．５８ｇ、収量１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１１。δＨ（ＣＤＣｌ３）３．５（３Ｈ，ｓ）、３．７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）、８．０（１Ｈ，ｄ）、８．２−８．３（１Ｈ，ｄ）、８．５（１Ｈ，ｓ）、９．６（１Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
【化１０５】
2011241231.tif 000181
（４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：）４−（２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（α−メチル）ベンジルアミン（０．４７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁／溶解し、そして１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭと希ＨＣｌとの間で分配した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬで１回）およびブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色粘性物質をＤＣＭ中に再溶解し、シリカ（約５ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２５％  ＥｔＯＡｃ、約７５ｍＬのシリカ）に供して、淡黄色粘性物質（１９８．４ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５２、（ＥＳ−）５５１。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．７（３Ｈ，ｄ）、３．６−３．７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８−４．０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、５．２（２Ｈ，ｓ）、５．４（１Ｈ，ｍ）、５．７−５．８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）、７．６（２Ｈ，ｓ）、８．１−８．２（１Ｈ，ｓ）、９．０（１Ｈ，ｓ）。
【０３３０】
【化１０６】
2011241231.tif 000182
（４−［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−Ａｔ］キナゾリン−８−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：）ホルミル［（３−ピペラジニル）−アニリン］（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、オイル中６０重量％）を一度に添加した。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌し、そして氷浴中で冷却した。４−（２−メタンスルホニル−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして得られた懸濁液を０℃で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（ｌｍＬ、６Ｍ）を添加し、そして均質な反応物を室温で３時間撹拌した。減圧下での濃縮の後、この反応混合物をＤＣＭと希ＨＣｌとの間で分配した。有機層を非常に希釈したＮａ２ＣＯ３（高度な希釈はエマルジョン形成の問題を軽減する）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色粘性物質を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ、ＤＣＭでロードされた、約５０ｍＬのシリカ）に供し、そして明黄色粉末（２１２ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６０７、（ＥＳ−）６０５。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．６（２Ｈ，ｍ）、１．８（４Ｈ，ｍ）、３．３（４Ｈ  ｍ）、３．６−３．７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８−４．０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、５．２（２Ｈ，ｓ）、６．７（１Ｈ，ｍ）、７．３（３Ｈ，ｍ）、７．４（６Ｈ，ｍ）、７．６（１Ｈ，ｍ）、７．７（２Ｈ、ｍ）、８．３（１Ｈ、ｓ）、９．１（１Ｈ、ｓ）。
【０３３１】
【化１０７】
2011241231.tif 000183
（ピペラジン−１−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−イル］−メタノン：）４−［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＢｒ（２ｍＬのＡｃＯＨ中、３３重量％溶液）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色粘性物質を、Ｅｔ２Ｏと希ＨＣｌとの間で分配した。水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬで１回）で抽出した。次いで、水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、そしてＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。このＤＣＭ有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘性物質をＤＣＭ中で再溶解し、シリカ（約５ｍＬ）を添加し、そして減圧下で濃縮した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％  ＭｅＯＨ、約１００ｍＬのシリカ）に供して、明黄色固形物を得た。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（５ｍＬで３回）およびペンタン（５ｍＬで３回）で洗浄して、黄色粉末（９６．４ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７３、（ＥＳ−）４７２。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．５−１．９（６Ｈ，ｍ）、２．９−３．１（４Ｈ，ｍ）、３．２−３．３（４Ｈ，ｍ）、３．８−３．９（４Ｈ，ｍ）、６．７（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）、７．４（１Ｈ，ｓ）、７．６−７．７（３Ｈ，ｍ）、８．２−８．３（１Ｈ，ｓ）、９．１（１Ｈ，ｓ）。
【０３３２】
【化１０８】
2011241231.tif 000184
（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ，Ｈ．；Ｆａｌｋｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６６，９９，３３０９）（７．６９ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのシクロヘキサン：ジクロロメタン（２：１）に懸濁させた。Ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１７．１３ｇ、７８．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、引き続き三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８７．８ｍｇ、６．１９μｍｏｌ、０．１６ｍｏｌ％）を添加した。得られたスラリーを１．５時間激しく撹拌し、そしてさらなる部分のｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（８．５７ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩続けた。さらなる部分のｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（８．５７ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）を、１．５時間および３時間の時点で添加し、そしてさらに３時間後、固形ＮａＨＣＯ３（約ｌｇ）を用心して添加することにより、この反応をクエンチした。シリカを添加し（約８０ｍＬ）、そして得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１Ｌのシリカに対して、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固形物として表題の化合物（８．８１ｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５３。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．５−１．６（９Ｈ，ｓ）、２．２−２．３（２Ｈ，ｍ）、２．５−２．６（２Ｈ，ｍ）、３．０−３．１（２Ｈ，ｍ）、７．９（１Ｈ，ｓ）。
【０３３３】
【化１０９】
2011241231.tif 000185
（５−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７５ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（６．６５ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を加熱して２時間還流し、その時間の間に全ての出発物質が溶解した。これを室温まで冷まし、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１Ｌのシリカに対してヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン中で溶液としてロードした）により精製し、褐色固形物として表題の化合物（６．２１ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０８。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．５−１．６（９Ｈ，ｓ）、２．９−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．０−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．１（６Ｈ，ｓ）、７．６（１Ｈ，ｓ）、８．０（１Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
【化１１０】
2011241231.tif 000186
（２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）５−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２１ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）、３−グアニジノフェニルスルホンアミド塩酸塩（５．０７ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．８１ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２５０ｍＬ）中に懸濁し、そして撹拌しながら一晩還流した。この反応物を室温に冷まし、そして水（約２００ｍＬ）に希釈した。得られた沈殿を濾過により分離し、そして得られた固形物を水（１００ｍＬで１回）、イソプロパノール（５０ｍＬで１回）、ジエチルエーテル（５０ｍＬで２回）、およびペンタン（１００ｍＬで３回）で洗浄した。風乾により、黄土色（ｏｃｈｒｅ）粉末（４．９２ｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５９。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）１．５−１．６（９Ｈ，ｓ）、２．９−３．０（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．２（２Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．１（１Ｈ，ｓ）、８．４（１Ｈ，ｓ）、８．６（１Ｈ，ｓ）、９．９（１Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
【化１１１】
2011241231.tif 000187
（２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４．８５ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に懸濁し、そして加熱して一晩還流した。この反応物を室温に冷まし、この混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと飽和Ｎａ２ＣＯ３：ブライン（１：１）との間で分配した。有機層を、さらなる部分の飽和Ｎａ２ＣＯ３：ブライン（１：１）（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。シリカ（約６０ｍＬ）を濾液に添加し、そして得られた懸濁物を減圧下で濃縮した。得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（約８００ｍＬのシリカに対してヘキサン中の８０〜９０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固形物の表題の化合物（１．８４ｇ、収率３８％）およびさらに不純物（約２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５７。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）１．６（９Ｈ，ｓ）、７．３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）、７．８−７．９（１Ｈ，ｍ）、８．０（２Ｈ，ｍ）、８．７（１Ｈ，ｓ）、９．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．４（１Ｈ，ｓ）、１０．４−１０．５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
式Ｖの他の化合物を、実施例２２に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１４にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１４にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、ＣＤＣｌ３中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表５に列挙した化合物番号と一致する。
【０３３８】
【化１１２】
2011241231.tif 000188
【０３３９】
【化１１３】
2011241231.tif 000189
２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸：２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのフロレンチン（ｆｌｏｒｅｎｔｉｎｅ）に入れ、そして氷浴中で冷却した。予め混合したＴＦＡ／ジクロロメタン／水（１：４：０．１、９ｍＬ  ＴＦＡ）を一度に添加し、そして得られた懸濁物を０℃で１０分間撹拌した。室温でさらに２．５時間撹拌しそして４０℃で１．５時間撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮した。得られた固形物を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬで３回）と共沸させ、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過により単離した。得られた固形物をジエチルエーテル（５ｍＬで４回）で洗浄し、乾燥用ピストル中に４０℃で一晩乾燥させて、黄色粉末として表題の化合物（１．２４当量のＴＦＡを含む、１．４４ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４００。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）７．２−７．４（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．５（１Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、ｍ）、８．０（３Ｈ、ｍ）、８．７（１Ｈ、ｓ）、８．８−８．９（１Ｈ、ｓ）、９．４（１Ｈ、ｓ）、１０．４−１０．５（１Ｈ、ｓ）、１３．４−１３．８  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３４０】
【化１１４】
2011241231.tif 000190
（２−｛（２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−エチレンジアミン（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＥＤＣ（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして得られた懸濁物を一晩撹拌し、氷浴を解けるに任せた。この反応物を減圧下で濃縮し、イソプロパノール（約１０ｍＬ）に再溶解し、そして水（約５ｍＬ）を添加した。形成された沈殿を濾過により単離し、そして水（５ｍＬで１回）、希ＮａＨＳＯ４（５ｍＬで１回）、水（５ｍＬで１回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬで１回）、水（５ｍＬで１回）、イソプロパノール（５ｍＬで１回）、ジエチルエーテル（５ｍＬで２回）およびペンタン（５ｍＬで２回）洗浄して、黄土色の粉末（１０２ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４３。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）１．２−１．５（９Ｈ，ｓ）、３．３−３．５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、６．６（０．１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０（０．９Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１−７．４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）、７．８−８．０（２Ｈ，ｍ）、８．２（１Ｈ，ｍ）、８．６−９．０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、９．４（１Ｈ，ｓ）、１０．３−１０．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３４１】
【化１１５】
2011241231.tif 000191
２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボン酸（２アミノ−エチル）−アミド：（２−｛［２−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｈ］キナゾリン−８−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのフロレンチン（ｆｌｏｒｅｎｔｉｎｅ）に入れ、そして氷浴中で冷却させた。予め混合したＴＦＡ／ジクロロメタン／水（１：４：０．１、０．５ｍＬ  ＴＦＡ）を一度に添加し、そして得られた懸濁液を０℃で３５分間撹拌した。さらに室温での１．７５時間後、この溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（１０ｍＬを３回）と共沸させ、ジエチルエーテルで磨砕し、そして濾過により単離した。収集した固形物を、ジエチルエーテル（５ｍＬで３回）およびペンタン（５ｍＬで３回）で洗浄し、そして乾燥用ピストル中に４０℃で一晩置いて、黄色粉末（１４５．５ｍｇ、収率９５％、約１．５当量のＴＦＡを含む）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４２。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）３．０−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）、７．３−７．４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．５（１Ｈ，ｍ）、７．６（１Ｈ，ｍ）、７．８−８．１（５Ｈ，ｍ）、８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）、８．７−８．９（３Ｈ，ｍ）、９．４（１Ｈ，ｓ）、１０．５（１Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
式Ｖの他の化合物を、実施例１８または２５に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１５にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１５にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表５に列挙した化合物番号と一致する。
【０３４４】
【化１１６−１】
2011241231.tif 000192
【０３４５】
【化１１６−２】
2011241231.tif 000193
【０３４６】
【化１１６−３】
2011241231.tif 000194
【０３４７】
【化１１６−４】
2011241231.tif 000195
【０３４８】
【化１１６−５】
2011241231.tif 000196
【０３４９】
【化１１６−６】
2011241231.tif 000197
【０３５０】
【化１１６−７】
2011241231.tif 000198
【０３５１】
【化１１６−８】
2011241231.tif 000199
【０３５２】
【化１１６−９】
2011241231.tif 000200
【０３５３】
【化１１６−１０】
2011241231.tif 000201
【０３５４】
【化１１６−１１】
2011241231.tif 000202
【０３５５】
【化１１６−１２】
2011241231.tif 000203
【０３５６】
【化１１６−１３】
2011241231.tif 000204
【０３５７】
【化１１６−１４】
2011241231.tif 000205
【０３５８】
【化１１６−１５】
2011241231.tif 000206
【０３５９】
【化１１６−１６】
2011241231.tif 000207
【０３６０】
【化１１６−１７】
2011241231.tif 000208
【０３６１】
【化１１６−１８】
2011241231.tif 000209
【０３６２】
【化１１７】
2011241231.tif 000210
（チオフェン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド：）
チオフェン−３−カルボキシレート（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５００ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（６．８３ｍｌ、９３．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして加熱して２時間還流させた。次いで、クロロホルム（１００ｍｌ）中のＷｅｉｎｅｒｂアミン（１１．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｌ、２１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレによりこの溶液を添加する。次いで、この反応を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で１００ｍｌに減らし、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎa
２ＳＯ４で）乾燥させ、そして濃縮した。得られた橙色のオイルを、減圧蒸留（５ｍｂａｒで１５０℃）により精製して、淡黄色オイルとして表題の化合物（８．５０ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１７２。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）：３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．５６（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
【化１１８】
2011241231.tif 000211
（４−メチル−１−チオフェン−３−イル−ペンタン−１−オン：）
マグネシウム粉末（１．４９ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に添加した。１粒のヨウ素結晶（触媒）を添加し、引き続き１−ブロモ−３−メチルブタン（６．３ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、超音波処理により３０℃で開始し、そして自発的に還流させた。一旦発熱反応が鎮まると、乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のチオフェン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７．５０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレによりエーテル中のこの混合物を添加した。一旦添加が完了すると、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍｌで２回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製黄色オイルを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして表題の化合物（１．５５ｇ、１９％）を得た。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）：０．８８（６Ｈ，ｄ）、１．４９（２Ｈ，ｑ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
【化１１９】
2011241231.tif 000212
（（４−メチル１−チオフェン−３−イル−ペンチリデンアミノオキシ）−酢酸：）
４−メチル−１−チオフェン−３−イル−ペンタン−１−オン（３２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥メタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、カルボキシメチルアミンヘミ塩酸塩（１９４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で減らし、そして得られたオイルをヘキサンで磨砕して、白色固形物として表題の化合物（３０７ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）：１．００（６Ｈ，ｄ）、１．４５（２Ｈ，ｑ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｔ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、１２．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
【化１２０】
2011241231.tif 000213
（７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン：）
（４−メチル１−チオフェン−３−イル−ペンチリデンアミノオキシ）−酢酸（２．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９３．５ｍｌ）に添加し、そして加熱して還流した。水（１０ｍｌ）中の過硫酸カリウム（３．４５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして加熱を継続した。２時間後、この反応混合物を、乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルとして表題の化合物（１９６ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１８。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）：１．４２（６Ｈ，ｓ）、２．０３（２Ｈ，ｔ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）、７．２２（１Ｈ，ｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）。
【０３６６】
【化１２１】
2011241231.tif 000214
（３−（６，６−ジメチル-５，６−ジヒドロチエオン［２，３−ｈ］キナゾリン−２
−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミド：）
７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍｌ）中に溶解し、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（３３６μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）で処理し、そして加熱して１２時間還流した。次いで、この溶媒を減圧下で除去して橙色固形物を得、これをペンタンで磨砕して、黄色固形物としてエナミノン（１４１ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３６．２。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）：０．８０−０．８８（６Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｓ）、３．０８（６Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。
【０３６７】
３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間５０℃に加熱した。５−ジメチルアミノメチレン−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を加熱して１２時間還流した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に抽出し、そして水（１００ｍｌで２回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させそして濃縮して、橙色オイルを得た。これは、最初にフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで逆相分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−１００％  Ｂ（溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、１０分間にわたって２５ｍＬ／分］により精製して、白色固形物として表題の化合物（２２ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８５．２。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）：１．３０（６Ｈ，ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｔ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０３６８】
【化１２２】
2011241231.tif 000215
３−（８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド：乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニロキシ）−シクロヘキサ−２−エノン（６．９ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（９．４４ｍｌ、４５．７２ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で２４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、半固形状の褐色の残渣として２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニロキシ）−６−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサ−２−エノンを得、そのままで次の工程において使用した。
【０３６９】
ＤＭＡ（７５ｍＬ）中のこの粗製２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニロキシ）−６−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサ−２−エノンを、塩酸塩としての３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド（７．７９ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。この混合物を高減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で磨砕して、淡黄色を呈する沈殿を得た。この沈殿を濾過し、母液を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として３−（８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ、６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１９、（ＥＳ−）３１７。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．６６−２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．８４−２．９０（２Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｔ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，２）、１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０３７０】
【化１２３】
2011241231.tif 000216
３−（２−メチル４，５−ジヒドロ−３−チア−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：クロロホルム（１ｍＬ）中の３−（８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）溶液を、クロロホルム（１ｍＬ）中の臭素溶液（３２μｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌して、不溶性の黒色残渣を得た。この溶媒をデカントし、そしてこの残渣をエタノール（３ｍＬ）中のチオアセタミド（４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０℃で３時間撹拌しそして濾過して、黒色固形物（７５ｍｇ）を得た。この固形物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして逆相分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−１００％Ｂ（溶媒Ａ：水中の０．０５％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）  １０分間にわたって２５ｍＬ／分］により精製して、黄色固形物（６．９ｍｇ）を得た。これをさらに、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固形物として表題の化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７４、（ＥＳ−）３７２。δＨ（ＣＤ３ＯＤ）２．７８（３Ｈ，ｓ）、３．０１−３．０７（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１６（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｓ、部分的に交換）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）。
【０３７１】
【化１２４】
2011241231.tif 000217
３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド：ジエチルエーテル（６ｍＬ）中のナトリウム（７６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、ギ酸エチル（０．１４６ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）および２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（０．２５１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷やし、そしてエタノール（０．１９３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却バスを取外し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗生成物をさらなる精製なしに、次の工程に移した。
【０３７２】
この上記のものを無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中に溶解し、そして３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３８４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を激しく撹拌しながら１２０℃に１２時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２０ｍｌ）に抽出し、そして水（２０ｍｌで２回）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させそして減圧下で濃縮した。これを、最初にフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで逆相分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−１００％Ｂ  （溶媒Ａ：水中の０．０５％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）  １０分間にわたって２５ｍＬ／分］により精製して、黄色粉末として表題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７４、（ＥＳ−）３７２。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）  ２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．００（４Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｔ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、９．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０３７３】
式ＩＩＩの種々の他の化合物を、実施例３３に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１６にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１６にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表３に列挙した化合物番号と一致する。
【０３７５】
【化１２５−１】
2011241231.tif 000218
【０３７６】
【化１２５−２】
2011241231.tif 000219
【０３７７】
【化１２６】
2011241231.tif 000220
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル：ピリジン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−シクロヘキサン−１，３−ジオン（３．８４ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）およびエチルチオオキサメート（１．３３９ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。この粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に移し、そして水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してそして減圧下で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２０％の収率で表題の化合物（０．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２６。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．４７（３Ｈ，ｔ）、２．２８（２Ｈ，５重）、２．７１（２Ｈ，ｔ）、３．１８（２Ｈ，ｔ）、４．５３（２Ｈ，ｑ）。
【０３７８】
【化１２７】
2011241231.tif 000221
８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−４、５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル：７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１１２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ溶液（３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で１時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物（６−ジメチルアミノメチレン−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル）を、さらなる精製なしに次の工程に移した。上記のものを無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中に溶解し、そして３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１２８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を激しく撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、そして水に希釈した。得られた固形物を濾過し、さらなる水、ごく少量のＰｒＯＨおよびＥｔ２Ｏでリンスした。この粗製固形物をシリカゲルにより精製して、褐色固形物として収率２４％で表題の化合物（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３２、（ＥＳ−）４３０。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）１．３６（３Ｈ，ｔ）、３．０５（２Ｈ，ｔ）、３．１７（２Ｈ，ｔ）、４．４２（２Ｈ，ｑ）、７．３３（２Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｔ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、８．４３（１Ｈ，ｔ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、１０．０４（１Ｈ，ｓ）。
【０３７９】
【化１２８】
2011241231.tif 000222
８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル：無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル（６０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（４８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で２時間還流した。この反応混合物を室温に冷まし、そしてＤＤＱ残渣を濾過した。その母液を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物中で磨砕した。得られた固形物を濾過して、黄色固形物として５２３ｍｇ（８６％収率）の表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３０、（ＥＳ−）４２８。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）１．４２（３Ｈ，ｔ）、４．５１（２Ｈ，ｑ）、７．３７（２Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｔ）、８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、９．５５（１Ｈ，ｓ）、１０．５９（１Ｈ，ｓ）。
【０３８０】
【化１２９】
2011241231.tif 000223
８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボン酸：８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル（４９４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および１Ｎ  水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物中に溶解した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、そして残渣の粗製混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で中和した。得られた固形物を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、０．４７３ｇの茶色がかった固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０２、（ＥＳ−）４００。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）７．３７（２Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｔ）、８．０６（２Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、１０．５２（１Ｈ，ｓ）、１４．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３８１】
【化１３０】
2011241231.tif 000224
｛１−［８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボン酸（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３６．２ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（９ｌｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（６８μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、イソプロパノール（約１０ｍＬ）に溶解し、そして水（約５ｍＬ）を添加した。形成された沈殿を濾過により分離し、そして水（５ｍＬで１回）、希ＮａＨＳＯ４（５ｍＬで１回）、水（５ｍＬで１回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬで１回）、水（５ｍＬで１回）、イソプロパノール（５ｍＬで１回）、ジエチルエーテル（５ｍＬで４回）で洗浄し、黄色粉末（８７ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５７０、（ＥＳ−）５６８。
【０３８２】
【化１３１】
2011241231.tif 000225
３−［２−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の｛１−［８−（３−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を逆相分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−１００％Ｂ  （溶媒Ａ：水中の０．０５％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）  １０分間にわたって２５ｍＬ／分］により精製して、黄色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４７０、（ＥＳ−）４６８。δＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）２．０−２．５（４Ｈ，ｍ）、３．７０−４．０５（３Ｈ，ｍ）、４．３１−４．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｔ）、８．０２−８．１３（６Ｈ，ｍ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、９．５５（１Ｈ，ｄ）、１０．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０３８３】
式Ｖの種々の他の化合物を、実施例３８および３９に記載の方法と実質的に同じ方法によって調製した。これらの化合物の特徴付けデータは以下の表１７にまとめられ、そしてＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳデータ（実測値）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表１７にまとめられ、ここで１Ｈ  ＮＭＲデータは、他に示されない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で４００ＭＨｚで得られ、そして構造と整合性がとれることが見出された。化合物番号は、表５に列挙した化合物番号と一致する。
【０３８５】
【化１３２】
2011241231.tif 000226
【０３８６】
【化１３３】
2011241231.tif 000227
２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオン：シクロヘキサン−１，３−ジオン２．２４ｇ（０．０２ｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ  １１．９ｇ（０．１ｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を室温で４時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物を、精製せずに次の工程に使用した。
【０３８７】
１−メチル−１，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インダゾール−４−オン：メチルヒドラジン  ０．０４６ｇ（０．０１ｍｏｌ）および２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオン  １．６７ｇ（０．０１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を室温でｌ時間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。粗製原料のＮＭＲにより、この反応が完了したことが示された。ワークアップ：この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を回転させながらエバポレートさせた。この粗生成物をシリカゲルにて濾過し、そして１．０３ｇの純粋な生成物を得た。収率は６９％である。
【０３８８】
５−ヒドロキシメチレン−ｌ−メチル１，３ａ，５，６，７，７α−ヘキサヒドロ−インダゾール−４−オン：１−メチル１，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インダゾール−４−オン  １．０３ｇ（０．００６８６ｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬  １．７９ｇ（０．０１０ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７５℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が主成分であることが示された。、従って３当量のＤＭＦ−ＤＭＡを添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この溶媒をエバポレートさせ、そしてこの粗製物質を次の工程に使用した。
【０３８９】
３−（７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン−２−イルアミノ）−フェノール：粗製５−ヒドロキシメチレン−１−メチル１，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インダゾール−４−オンのＤＭＦ溶液に、１０当量のＮ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジンを添加し、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより２つのピークのうちの１つが所望の生成物であることが示された。この反応混合物のＤＭＦ溶液を分取用ＨＰＬＣに直接注入し、ごく１部の生成物混合物を精製した。
【０３９０】
【化１３４】
2011241231.tif 000228
５−ジメチルアミノメチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−オン：４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−オン  １ｇ（０．００７２５ｍｏｌ）およびＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬  １．８９ｇ（０．０１０９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温で２日間撹拌した。この結晶性沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄しそして乾燥させ、０．８ｇの所望の生成物を得た。収率は５７％である。
【０３９１】
３−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ−１，３，７，９−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルアミノ）−フェノール：５−ジメチルアミノメチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−オン  ０．１ｇ（０．０００５２ｍｏｌ）および３当量のＮ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジンのＤＭＦ溶液を、１１０℃で一晩撹拌し、このＤＭＦ反応溶液を分取用ＨＰＬＣに直接注入することにより、最終生成物を精製した。
【０３９２】
【化１３５】
2011241231.tif 000229
３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニトリル：ＴＨＦ中の３−メチルスルファニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニトリル（０．４４６ｇ）およびジメチルアミン（過剰量）の溶液を、密封チューブ中で８０℃で１０日間加熱した。水性のワークアップおよび精製により０．２ｇの３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５，６，７−ヘトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニトリル（４５％）を得た。
【０３９３】
３−（３−シアノ−１−ジメチルアミノ−４，５−ジヒドロ−２−チア−７，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
１．ＭｅＣＮ中の３−ジメチルアミノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボニトリル  ０．２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）および過剰量のＤＭＦ−ＤＭＡの溶液を、一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、そして粗製物質を精製せずに次の工程に使用した。
２．粗製エナミノンをＤＭＦ中の３−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミドと一緒に１２０℃で一晩加熱した。水性ワークアップの後に、その生成物を分離用ＨＰＬＣにより精製した。
【０３９４】
（実施例４３：Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎが０でありかつＣｙ１が必要に応じて置換されたフェニルである化合物の例示的合成：）
【０３９５】
【化１３６】
2011241231.tif 000230
２−ジメチルアミノメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−ｌ−オン（５７）：ＭｅＣＮ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンおよび２０当量のＤＭＦ−ＤＭＡの溶液を９０℃で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより、所望の生成物はほとんど存在しないことを示した。従って、１．２当量のＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗製物質をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０３９６】
（５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イル）−フェニル−アミン（５８）：５ｍｌのＤＭＦ中の２−ジメチルアミノメチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン  １００ｍｇおよび３当量のＮ−フェニル−グアニジンの溶液を１１０℃で一晩撹拌した。このＤＭＦ反応溶液を分取用ＨＰＬＣに直接注入することにより、生成物を精製した。
【０３９７】
（生物学的実施例）
（実施例１：Ａｕｒｏｒａ−２阻害アッセイ：）
標準的な結合化（ｃｏｕｐｌｅｄ）酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について、化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０ｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、４００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および５７０μＭ  ペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。アッセイを３０℃かつ４０ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ−２の存在下で実行した。
【０３９８】
Ａｕｒｏｒａ−２および目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストックの緩衝溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度７．５μＭから開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。このプレートを１０分間３０℃でインキュベートし、そして１０μｌのＡｕｒｏｒａ−２を添加することにより反応を開始させた。初期反応速度を、１０分間にわたるタイムコースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データおよびＫｉデータを、非線形回帰分析により計算した。
【０３９９】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＡｕｒｏｒａ−２を阻害することを示された。全体的に、本発明の化合物はＡｕｒｏｒａ−２の阻害に有効である。
【０４００】
（実施例２：ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
標準的な結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ｃｄｋ２／サイクリンＡを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、５００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１５０μＭ  ペプチド（ヒストンＨ１、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＵＫ）であった。アッセイを３０℃かつ９ｎＭ  Ｃｄｋ−２／サイクリンＡの存在下で実行した。
【０４０１】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストックの緩衝溶液を調製した。６０μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度７．５μＭから開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。このプレートを１０分間３０℃でインキュベートし、そして５μｌのＡＴＰを添加することにより反応を開始させた。初期反応速度を、１０分間にわたるタイムコースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ
Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データおよびＫｉデータを、非線形回帰分析により計算した。
【０４０２】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＣＤＫ−２を阻害することを示された。全体的に、本発明の化合物はＣＤＫ−２の阻害に有効である。
【０４０３】
（実施例３：ｃ−ＫＩＴの阻害）
放射測定のフィルター結合アッセイを使用して、ｃ−ＫＩＴの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。基質のポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）  ４：１（ｐＥ４Ｙ）中への３３Ｐの取り込みを、このアッセイはモニタリングする。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で反応を実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、７００μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ｐＥ４Ｙ（両者ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯより）であった。化合物の終濃度は、一般に０．０１〜５μＭの間である。代表的に、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからの系列希釈を調製することにより、１２点の滴定を行った。室温で反応を実行した。
【０４０４】
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙおよび１．４ｍＭ  ＡＴＰ（各々の反応に対して０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび２５ｎＭ  ｃ−ＫＩＴを含む。３３μＬの溶液１および１．６５μＬの試験化合物を混合することにより、９６ウェルプレート上でこのアッセイを実行した。３３μＬの溶液２を用いてこの反応を開始させた。２０分間の室温でのインキュベーションの後、０．２ｍＭのＡＴＰを含む５０μＬの１０％  ＴＣＡを用いてこの反応を停止させた。次いで、全ての反応量をフィルタープレートに移し、そしてＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）からのＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００により、５％  ＴＣＡで洗浄した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）により、ｐＥ４ｙ中への３３Ｐの取り込み量を分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してこれらのデータを当てはめ、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０４０５】
全体的に、本発明の化合物は、ｃ−ＫＩＴの阻害に有効である。
【０４０６】
（実施例４：ｃＭＥＴ阻害アッセイ）
標準的な結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、ｃＭＥＴキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質終濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および１０μＭ  ポリＧｌｕＴｙｒ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ）であった。３０℃および８０ｎＭ  ｃＭｅｔで反応を実行した。この結合化酵素系の成分の終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０４０７】
ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストックの緩衝溶液を調製した。０．００６μＭ〜１２．５μＭにわたる終濃度で５μｌの本発明の試験化合物と共にこのアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を９６ウェルプレート中で３０℃で１０分間インキュベートした。代表的に、ドータープレート中の本発明の試験化合物のＤＭＳＯで系列希釈（１０ｍＭの化合物ストックより）を調製することにより、１２点の滴定を行った。２０μｌのＡＴＰの添加（終濃度２００μＭ）により、この反応を開始させた。反応速度を、３０℃での１０分間にわたってＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて得た。これらの速度データからインヒビター濃度の関数としてＫｉ値を決定した。
【０４０８】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してｃＭＥＴを阻害することが示された。全体的に、本発明の化合物はｃＭＥＴの阻害に有効である。
【０４０９】
（実施例５：ＥＲＫ阻害アッセイ）
分光測定の結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）によって、ＥＲＫ２の阻害について化合物をアッセイした。このアッセイにおいて、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼおよび２００μＭ  エルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中（ｐＨ７．５）で、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の本発明の化合物と共に固定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、１０分間３０℃でインキュベートした。６５μＭ  ＡＴＰの添加により、反応を開始させた。３４０ｎＭにおける吸収の減少速度をモニタリングした。反応速度データから、インヒビター濃度の関数としてＫｉ値を決定した。
【０４１０】
全体的に、本発明の化合物はＥＲＫ−２の阻害に有効である。
【０４１１】
（実施例６：ＦＬＴ−３阻害アッセイ）
放射測定のフィルター結合アッセイを使用して、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。基質のポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）  ４：１（ｐＥ４Ｙ）中への３３Ｐの取り込みを、このアッセイはモニタリングする。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で反応を実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、９０μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙ（両者ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯより）であった。本発明の化合物の終濃度は、一般に０．０１〜５μＭの間である。代表的に、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからの系列希釈を調製することにより、１２点の滴定を行った。室温で反応を実行した。
【０４１２】
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙおよび１８０μＭ  ＡＴＰ（各々の反応に対して０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含む。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＬＴ−３を含む。５０μＬの溶液１および２．５ｍｌの本発明の化合物を混合することにより、９６ウェルプレート上でこのアッセイを実行した。溶液２を用いてこの反応を開始させた。２０分間の室温でのインキュベーションの後、０．４ｍＭのＡＴＰを含む５０μＬの２０％  ＴＣＡを用いてこの反応を停止させた。次いで、全ての反応量をフィルタープレートに移し、そしてＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）からのＨａｒｖｅｓｔｅｒ  ９６００により、５％  ＴＣＡで洗浄した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）により、ｐＥ４ｙ中への３３Ｐの取り込み量を分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してこれらのデータを当てはめ、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０４１３】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＦＬＴ−３を阻害することが示された。全体的に、本発明の化合物はＦＬＴ−３の阻害に有効である。
【０４１４】
（実施例７：ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
標準的な結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、ＧＳＫ−３βを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、６０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および３００μＭ  ペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。アッセイを３０℃かつ３５ｎＭ  ＧＳＫ−３βの存在下で実行した。
【０４１５】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストックの緩衝溶液を調製した。６０μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度７．５μＭから開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。このプレートを１０分間３０℃でプレインキュベートし、そしてこの反応を５μｌのＡＴＰを添加することにより開始させた。初期反応速度を、１０分間にわたるタイムコースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データおよびＫｉデータを、非線形回帰分析により計算した。
【０４１６】
全体的に、本発明の化合物はＧＳＫ−３の阻害に有効である。
【０４１７】
（実施例８：ＪＡＫ阻害アッセイ）
（方法Ａ）
Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、１０、５７５−５７９により記載される方法を以下の様式で使用して、ＪＡＫ活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。予めポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）  ６：３：１でコーティングし、次いで０．０５％リン酸緩衝化生理食塩水およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレート中に、２μＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、およびＤＭＳＯ中の本発明の化合物の溶液を添加した。ＪＡＫ酵素を用いてこの反応を開始させ、そしてこれらのプレートを６０分間３０℃でインキュベートした。次いで、これらのプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μｌのＨＲＰ結合体化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを３０℃で９０分間インキュベートした。このプレートを再度ＰＢＳＴで洗浄し、１００μｌのＴＭＢを添加し、そしてこれらのプレートを３０℃でさらに３０分間インキュベートした。硫酸（１００μｌの１Ｍ溶液）を添加して反応を停止させ、そしてプレートを４５０ｎｍで読み取って、分析のための光学密度を得、ＩＣ５０値およびＫｉ値を決定した。
【０４１８】
（方法Ｂ）
ＪＡＫ−３アッセイ成分：
「キナーゼ緩衝液」：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４；１ｍＭ  ＤＴＴ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２５ｍＭ  ＮａＣｌ；０．０１％；ＢＳＡ。
【０４１９】
１ｎＭ  ＪＡＫ３（酵素）
１μＭ  ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ（基質）
５μＭ  ＡＴＰ（基質、２００μＣｉ／μモル  ＡＴＰ）
（手順）
９６ウェルのポリカーボネートプレートの各々のウェルに、１．５μｌのＪＡＫ３候補インヒビターを、２μＭ  ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭ  ＡＴＰを含む５０μｌのキナーゼ緩衝液と共に添加した。次いで、これを混合し、そしてＪＡＫ−３酵素を含む５０μｌのキナーゼ緩衝液を添加して反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分後、２０％  トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（これは０．４ｍＭ  ＡＴＰも含む）を用いてこの反応を停止させた。次いで、ＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、各々のウェルの全内容物を９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション液を添加し、そしてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで３３Ｐの取り込みを検出した。
【０４２０】
（ＪＡＫ−２アッセイ：）
ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒの終濃度が１５μＭでありそしてＡＴＰの終濃度が１２μＭであることを除き、上記のとおりである。
【０４２１】
全体的に、本発明の化合物はＪＡＫ（特にＪＡＫ−３）の阻害に有効である。
【０４２２】
（実施例９：ＳＲＣ阻害アッセイ：）
標準的な結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ｓｒｃを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．２ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および０．２８ｍｇ／ｍｌ  ペプチド（ポリ４Ｇｌｕ：Ｔｙｒ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であった。アッセイを３０℃かつ２５ｎＭ  Ｓｒｃの存在下で実行した。
【０４２３】
ペプチドおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。６０μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度７．５μＭから開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。このプレートを１０分間３０℃でプレインキュベートし、そしてこの反応を５μｌのペプチドを添加することにより開始させた。初期反応速度を、１０分間にわたるタイムコースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データおよびＫｉデータを、非線形回帰分析により計算した。
【０４２４】
全体的に、本発明の化合物はＳＲＣの阻害に有効である。
【０４２５】
（実施例１０：ＬＣＫ阻害アッセイ：）
ウシ胸腺（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより、カタログ番号１４−１０６）から精製したｌｃｋキナーゼのインヒビターとして、化合物をアッセイした。組成物のうちのランダムなポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５））のうちのチロシンへのＡＴＰ由来の３３Ｐの取り込みを追跡することにより、Ｌｃｋキナーゼアッセイをモニタリングした。得られたものは、アッセイ成分の終濃度：０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ（反応あたり１〜２μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌ  ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位のｌｃｋキナーゼであった。代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除く全ての反応成分を、予め混合し、そしてアッセイプレートのウェルにアリコートした。ＤＭＳＯ中に溶解したインヒビターをウェルに添加して、２．５％のＤＭＳＯ終濃度を得た。このアッセイプレートを３０℃で１０分間インキュベートし、その後３３Ｐ−ＡＴＰで反応を開始させた。反応の２０分後、反応物を１５０μｌの２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）でクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート吸引マニホールド上に取り付けた９６ウェルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ、カタログ番号７７００−３３１０）に移した。２０ｍＭ  Ｎａ３ＰＯ４を含む１０％  ＴＣＡでフィルタープレートを４回洗浄し、次いでメタノールで４回洗浄した。次いで、２００μｌのシンチレーション液を各々のウェルに添加した。これらのプレートを密封し、そしてフィルターに結合した放射活性量をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで定量した。
【０４２６】
全体的に、本発明の化合物はＬＣＫの阻害に対して有効である。
【０４２７】
（実施例１１：ＳＹＫ阻害アッセイ：）
標準的な結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ｓｙｋを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２０μＭ  ペプチド（ポリ４Ｇｌｕ：Ｔｙｒ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であった。アッセイを３０℃かつ２０ｎＭ  Ｓｙｋの存在下で実行した。
【０４２８】
Ｓｙｋ酵素および目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度７．５μＭから開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。このプレートを１０分間３０℃でインキュベートし、そしてこの反応を１０μｌのＳｙｋ酵素を添加することにより開始させた。初期反応速度を、１０分間にわたるタイムコースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データおよびＫｉデータを、非線形回帰分析により計算した。
【０４２９】
全体的に、本発明の化合物はＳＹＫの阻害に有効である。
【０４３０】
（実施例１２：ＩＴＫ阻害アッセイ：）
放射活性ベースのアッセイ、分光学的アッセイまたはアルファスクリーンアッセイのいずれかを使用して、ヒトＩｔｋキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物を評価した。
【０４３１】
（Ｉｔｋ阻害アッセイ：放射活性ベースのアッセイ（方法Ａ）
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ＢＳＡ、および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中でアッセイを実行した。基質終濃度は、１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ  Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭ  ペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質  Δ３３２−４４３）であった。３０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下で２５℃でアッセイを実行した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。５０μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度１５μＭから２倍系列希釈で開始する）を含む２連の１．５μｌのＤＭＳＯストック（ＤＭＳＯ終濃度１．５％）を添加した。このプレートを１０分間２５℃でインキュベートし、そしてこの反応を５０μＬ  ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することにより開始させた。
【０４３２】
１０分後に５０μＬのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（２０％  ＴＣＡ、０．４ｍＭ  ＡＴＰ）の添加により、この反応を停止させた。各々の全反応混合物（１５０μＬ）の添加の前に、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ  ９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６００５１７４）を５０μＬ  Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で予め処理した。このプレートを、２００μＬ  Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で洗浄し、続いて２００μＬのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（５％  ＴＣＡ、１ｍＭ  ＡＴＰ）で洗浄した。この洗浄サイクルをさらに２回反復した。乾燥後、３０μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｅｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーション計測した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０４３３】
Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データを、非線形回帰分析により計算した。
【０４３４】
（Ｉｔｋ阻害アッセイ：アルファスクリーンアッセイ（方法Ｂ））
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中でアッセイを実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭ  ペプチド（ビオチン化ＳＡＭ６８  Δ３３２−４４３）であった。２５℃かつ１０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下でアッセイを実行した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。２５μｌのストック溶液を９６ウェルプレートの各々のウェル中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度１５μＭから開始する）を含む２連の１μｌのＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度２％）を添加した。このプレートを１０分間２５℃でインキュベートし、そしてこの反応を２５μＬ  ＡＴＰ（終濃度１００μＭ）を添加することにより開始させた。ＡＴＰでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを収容するコントロールウェルへの５μＬ  ５００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により、バックグラウンドの計数を決定した。５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中に反応物を２２５倍に希釈することによって、３０分後にこの反応を停止させて、ペプチドの終濃度を９ｎＭに導いた。
【０４３５】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を、製造業者の指示書（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｅｍｅｒカタログ番号６７６０６２０Ｃ）に従って調製した。弱めた光の下で、３０μＬの停止され希釈されたキナーゼ反応物と共に２０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を白色の半分の領域の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．−ＣＯＳＴＡＲ３６９３）の各ウェル中に入れた。暗所で６０分間プレートをインキュベートし、その後Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｅｍｅｒ）で読み取った。
【０４３６】
全てのデータ点からの平均のバックグラウンド値を減算した後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、非線形回帰分析により計算した。
【０４３７】
（Ｉｔｋ阻害アッセイ（方法Ｃ））
標準的な結合化酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、Ｉｔｋを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。
【０４３８】
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを実行した。アッセイにおける基質の終濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および３μＭ  ペプチド（ビオチン化ＳＡＡＭ６８  Δ３３２−４４３）であった。アッセイを２５℃かつ１００ｎＭ  Ｉｔｋの存在下で実行した。
【０４３９】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。６０μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度１５μＭから開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、そしてこの反応を５μＬのＡＴＰを添加することにより開始させた。初期反応速度を、１０分間にわたるタイムコースでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、ＩＣ５０データおよびＫｉデータを、非線形回帰分析により計算した。
【０４４０】
全体的に、本発明の化合物はＩｔｋの阻害に有効である。
【０４４１】
放射活性取り込みアッセイ（方法Ａ）において、１μＭ未満でＩＣ５０を示した好ましい化合物。
【化１３７】
2011241231.tif 000231
【０４４２】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭアッセイ（方法Ｂ）において、１μＭ未満でＫｉを示した好ましい化合物。
【化１３８】
2011241231.tif 000232
【０４４３】
標準的な酵素結合化アッセイ（方法Ｃ）において、１μＭ未満でＫｉを示した好ましい化合物。
【化１３９】
2011241231.tif 000233
【０４４４】
（実施例１３：ＢＴＫ阻害アッセイ：）
放射活性ベースのアッセイ、またはアルファスクリーンアッセイのいずれかを使用して、ヒトＢｔｋキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物を評価した。
【０４４５】
（Ｂｔｋ阻害アッセイ：放射活性ベースのアッセイ）
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡ、および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中でアッセイを実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２００μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭ  ペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質  Δ３３２−４４３）であった。２５℃でかつ２５ｎＭ  Ｂｔｋの存在下でアッセイを実行した。ペプチドおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。７５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度１５μＭから開始する）を含む２連の２μｌのＤＭＳＯストック（ＤＭＳＯ終濃度２％）を添加した。このプレートを１５分間２５℃でプレインキュベートし、そしてこの反応を２５μＬ  ペプチド（終濃度２μＭ）を添加することにより開始させた。ペプチドでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを収容するコントロールウェルへの１００μＬの０．２Ｍ  リン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮの添加により、バックグラウンドの計数を決定した。
【０４４６】
１０分後に１００μＬの０．２Ｍ  リン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮの添加により、この反応を停止させた。１７０μＬの停止用アッセイ混合物の添加の前に、マルチスクリーンホスホセルロースフィルタ  ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬ  ０．２Ｍ  リン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０で前処理した。このプレートを、２００μＬ  ０．２Ｍ  リン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０で４回洗浄した。乾燥後、３０μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｅｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーション計測した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０４４７】
全てのデータ点からの平均のバックグラウンド値を減算した後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、非線形回帰分析により計算した。
【０４４８】
（Ｂｔｋ阻害アッセイ：アルファスクリーンアッセイ）
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中でアッセイを実行した。このアッセイにおける基質終濃度は、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭ  ペプチド（ビオチン化ＳＡＭ６８  Δ３３２−４４３）であった。２５℃かつ２５ｎＭ  Ｂｔｋの存在下でアッセイを実行した。ペプチドおよび目的の試験化合物を除き、上記に列挙した全ての試薬を含むアッセイのストック緩衝溶液を調製した。３７．５μｌのストック溶液を９６ウェルプレートの各々のウェル中に入れ、その後、試験化合物の系列希釈（代表的に、終濃度１５μＭから開始する）を含む１μｌのＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度２％）を２つ組で添加した。このプレートを１０分間２５℃でプレインキュベートし、そしてこの反応を１２．５μＬ  ペプチド（終濃度２μＭ）を添加することにより開始させた。ビオチン−ＳＡＭ６８での開始の前に、アッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを収容するコントロールウェルへの５μＬ  ５００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により、バックグラウンドの計数を決定した。
【０４４９】
５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中に反応物を２２５倍に希釈することによって、３０分後にこの反応を停止させて、ペプチドの終濃度を９ｎＭに導いた。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を、製造業者の指示書（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｅｍｅｒカタログ番号６７６０６２０Ｃ）に従って調製した。弱めた光の下で、３０μＬの停止され希釈されたキナーゼ反応物と共に２０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を白色の半分の領域の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．−ＣＯＳＴＡＲ３６９３）の各ウェル中に入れた。暗所で６０分間プレートをインキュベートし、その後Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｅｍｅｒ）で読み取った。
【０４５０】
全てのデータ点からの平均のバックグラウンド値を減算した後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、非線形回帰分析により計算した。
【０４５１】
全体的に、本発明の化合物はＢｔｋの阻害に有効である。
【０４５２】
本出願人は、本発明の多くの実施形態について記載したが、本出願人の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、上記の実施例として代表された特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
【外国語明細書】
2011241231000001.pdf