(57)【要約】      （修正有）【課題】ジスコデルモリド類などのラクトン−含有化合物、その化学的及び／または生物学的活性に似た化合物、並びにそれらの製造で有用な方法及び中間体を提供する。【解決手段】下記化合物を基にしたジスコデルモリドの化学的及び／又は生物学的活性に似た化合物、それらの中間体、並びにそれらの製造法。2011046714.tif 000173【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011046714.tif 000146
〔式中、Ｒ11及びＲ12は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ14及びＲ15は独立して、酸不安定性保護基であり；そして
Ｒ16は水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択される〕の化合物の製造法であって、式：
【化２】
2011046714.tif 000147
〔式中、Ｒ22はＣ1〜Ｃ10アルキルである〕を有するアルデヒドと式：
【化３】
2011046714.tif 000148
〔式中、Ｒ50は酸不安定性保護基である〕のエノールエーテルとを、式：
【化４】
2011046714.tif 000149
のエノンを形成するのに有効な時間及び条件下でルイス酸の存在下で接触させ；前記エノンと還元剤とを、対応するエノールが形成するのに有効な時間及び条件下で接触させ；
前記エノールと、式Ｒ−Ｌ（式中、Ｌは離脱基であり、Ｒは酸不安定性保護基である）を有する化合物とを接触させ、前記接触は保護化エノールを形成するのに有効な時間及び条件下で実施し；次いで
前記保護化エノールと酸化剤とを、前記保護化エノールの前記炭素−炭素二重結合を酸化するのに有効な時間及び条件下で接触させる、各段階を含む方法。
【請求項２】
Ｒ11、Ｒ12、及びＲ22が独立してＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ11、Ｒ12、及びＲ22がメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式：
【化５】
2011046714.tif 000150
〔式中、Ｒ6は水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ9は酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ10は酸安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｘはハロゲンである〕をもつハロゲン化オレフィンの製造方法であって、式：
【化６】
2011046714.tif 000151
を有するアルデヒドと、式：
【化７】
2011046714.tif 000152
を有するα−ハロスルホンとを、前記ハロゲン化オレフィンを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させる段階を含む方法。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式：
【化８】
2011046714.tif 000153
〔式中、Ｒ6は水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ9は酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ10は酸安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｘはハロゲンである〕を有するハロゲン化オレフィンの製造方法であって、式：
【化９】
2011046714.tif 000154
を有する化合物とトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素とを、式：
【化１０】
2011046714.tif 000155
〔式中、Ｘ1及びＸ2はハロゲンである〕を有するジハロゲン化オレフィンを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させ；次いで
前記ジハロゲン化オレフィンと有機金属化合物とを、前記ハロゲン化オレフィンを形成するのに有効な時間及び条件下、触媒の存在下で接触させる、各段階を含む方法。
【請求項７】
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒がパラジウムまたはニッケルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式：
【化１１】
2011046714.tif 000156
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は独立してＣ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ3及びＲ6は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4及びＲ9は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ10及びＲ2は独立して、酸安定性ヒドロキシル保護基である〕を有する化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１２】
2011046714.tif 000157
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ3及びＲ6は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4及びＲ9は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ18はＣ6〜Ｃ14アリールであり；そして
Ｒ10及びＲ25は、酸安定性ヒドロキシル保護基である〕を有する化合物。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4及びＲ9はｔ−ブチルジメチルシリルであり；及びＲ10及びＲ25はｐ−メトキシベンジルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１３】
2011046714.tif 000158
〔式中、Ｒ7及びＲ8は独立してＣ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ9は酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ10は酸安定性ヒドロキシル保護基である〕を有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１４】
2011046714.tif 000159
〔式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、及びＲ13は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｘはハロゲンであり；
ＭはＬｉ、Ｃｕ、Ｍｇ、またはＺｎであり；
Ｒ9、Ｒ14、及びＲ15は独立して、酸不安定性ヒドロキシル基であり；そして
Ｒ16はＨ及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択される〕のひとつを有する化合物。
【請求項１７】
式：
【化１５】
2011046714.tif 000160
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、及びＲ13は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ6及びＲ3は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｚは０であり；
Ｒ4、Ｒ9、Ｒ14、及びＲ15は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ16は、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ24は水素であり；そして
Ｒ25は酸安定性ヒドロキシル保護基である〕を有する化合物。
【請求項１８】
式：
【化１６】
2011046714.tif 000161
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化１７】
2011046714.tif 000162
の化合物と、式：
【化１８】
2011046714.tif 000163
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ6及びＲ3は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ9、及びＲ14は、酸不安定性保護基であり；
Ｒ18はＣ6〜Ｃ14アリールであり；
Ｒ25は酸安定性保護基であり；そして
ＪはＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロシクロアルキルまたは、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロシクロアルケニルである〕のホスホニウム塩及び塩基とを接触させることを含む前記方法。
【請求項１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；そして
Ｊはメチル、フェニル、ピラニル、またはピランエニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式：
【化１９】
2011046714.tif 000164
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ6及びＲ3は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ10アルキルを含む群から選択され；そして
ＪはＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロシクロアルキル、またはＣ2〜Ｃ10ヘテロシクロアルケニルである〕を有する化合物。
【請求項２１】
式：
【化２０】
2011046714.tif 000165
〔式中、Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ10は酸安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
ＡｒはＣ6〜Ｃ14アリールである〕を有するアミドの製造方法であって、式：
【化２１】
2011046714.tif 000166
を有する化合物と、式：
【化２２】
2011046714.tif 000167
を有する化合物とを、前記アミドが形成するのに有効な時間及び条件下で接触させる段階を含む方法。
【請求項２２】
式：
【化２３】
2011046714.tif 000168
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ3及びＲ6は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4及びＲ9は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ18はＣ6〜Ｃ14アリールであり；
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ25は酸安定性ヒドロキシル保護基である〕の化合物の製造方法であって、式：
【化２４】
2011046714.tif 000169
を有するハロゲン化アルキルと、Ｐ(Ｒ18)3とを、前記化合物を製造するのに有効な時間及び条件下で接触させることを含む方法。
【請求項２３】
式：
【化２５】
2011046714.tif 000170
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、及びＲ8は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ6はＨ及びＣ1〜Ｃ10アルキルからなる群から選択され；
Ｚ1及びＺ2は独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ'であり；
Ｒ4、及びＲ9は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ5はＣ6〜Ｃ14アリールであり；そして
Ｒ18はＣ6〜Ｃ14アリールである〕の化合物の製造方法であって、式：
【化２６】
2011046714.tif 000171
を有するハロゲン化アルキルと、Ｐ(Ｒ18)3とを、前記化合物を製造するのに有効な時間及び条件下で接触させることを含む方法。
【請求項２４】
前記接触を、約５Ｋｂａｒ〜約２０Ｋｂａｒの圧力で、有機溶媒中で実施する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
以下の式：
【化２７】
2011046714.tif 000172
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、及びＲ12は独立して、Ｃ1〜Ｃ10アルキルであり；
Ｒ3及びＲ6は独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ9、Ｒ14、及びＲ15は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ25は酸安定性ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ16は、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択さる〕のひとつを有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、1996年12月3日出願の米国特許出願第08/759,817号の一部継続出願である。
本出願人は国立予防衛生研究所交付金GM-29028の援助を受けている。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、ジスコデルモリド(discodermolide)などのラクトン−含有化合物、その化学的及び／または生物学的活性に似た化合物、並びにそれらの製造で有用な方法及び中間体に関する。
【発明の背景】
【０００３】
1990年、Harbor Branch Oceanographic InstituteのGunasekera及び共同研究者らは、(＋)-ジスコデルモリド(1)、海綿Discodermia dissolutaの構造的新規代謝産物(0.002重量％)を単離したと報告した(Gunasekeraら、J.Org.Chem. 1990年、55巻、4912頁、訂正：J.Org.Chem. 1991年、56巻、1346頁参照)。
【化３１】
2011046714.tif 000002
【０００４】
当初の研究から、(＋)-ジスコデルモリドは、双方向の混合リンパ球反応と、細胞毒性を伴わずにin vitroネズミ脾細胞のコンカナバリンＡ−誘導有糸分裂誘発のいずれをも抑制することが判明した。さらに(＋)-1はF1レシピエントマウスに親の脾細胞を注入することによって誘発させたin vivoグラフト-対-ホスト脾腫応答を抑制し、サイクロスポリンＡとFK506との中間の有効性をもつ(Longleyら、Transplantation 1991年、52巻、650頁；Longleyら、Transplanataion 1991年、52巻、656頁；Longleyら、Ann.N.Y.Acad.Sci. 1993年、696巻、94)。これらの知見により近年の発見が刺激され、(＋)-1が有糸分裂の紡錘微細管を結合し安定化することによってM期で細胞の発育を抑制し；ジスコデルモリドはその作用形態はタクソールに似ているが、化合物１の微細管の結合親和力はずっと高いことが解った(ter Haarら、Biochemistry 1996年、35巻、243頁；Hungら、Chemi.&Biol. 1996年、3巻、287頁)。これら及び他の結果から(＋)-ジスコルデモリドは抗癌剤として非常に有望であることが示唆された。しかしながら天然材料の希少性からその生物学的プロフィールを完全に評価するのは不可能であった。
【０００５】
Schreiberらが化合物１の対掌体を両方とも合成するまで、ジスコデルモリドの完全な構造は不確定なままであった(Nerenbergら、J.Am.Chem.Soc. 1993年、115巻、12621頁；Hungら、Chem.& Biol. 1994年、1巻、67頁)。大変興味深いことに、自然物でない(−)対掌体も顕著な免疫抑制活性を示す。
【０００６】
従って、ポリヒドロキシ、ジエニルラクトン類、例えば、ジスコデルモリド類を製造する優れた合成法に対する需要、並びに同様の化学的及び／または生物学的活性をもつ化合物に対する需要がある。
【発明の目的】
【０００７】
本発明の目的は、ポリヒドロキシ、ジエニルラクトン類及びその模擬体を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、かかる化合物及びその模擬体の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、かかる方法で有用な中間体を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
これら及び他の目的は、一側面においてジスコデルモリド類及び他のポリヒドロキシラクトン類の合成法を提供する、本発明によって達成される。好ましい態様では、かかる方法は、式I：
【００１０】
【化３２】
2011046714.tif 000003
【００１１】
のホスホニウム塩を、塩基及び式II：
【００１２】
【化３３】
2011046714.tif 000004
【００１３】
のアルキルチオールと接触させて、式III：
【００１４】
【化３４】
2011046714.tif 000005
【００１５】
[式中、R1、R2、R3、R7、R8、R11、R12及びR13は独立して、C1〜C10アルキルであり；
R6はHまたはC1〜C10アルキルであり；
Xはハロゲンであり；
Z、Z1、及びZ2は独立して、O、SまたはNR'であり；
R4、R9、R14、及びR15は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
R5はC6〜C14アリールであり；
Yは、O、SまたはNR'であり；
R'及びR16は独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり；及び
R18はC6〜C14アリールである]のジエンを形成することを含む。
【００１６】
別の態様では、式Ｉの化合物を以下の式XXIII：
【００１７】
【化３５】
2011046714.tif 000006
【００１８】
の化合物と接触させて、式XXXXX：
【００１９】
【化３６】
2011046714.tif 000007
【００２０】
のジエンを形成させる。
別の側面では、本発明の方法は、式IVのアルケンの製造を含む。
【００２１】
【化３７】
2011046714.tif 000008
【００２２】
これは式Va：
【００２３】
【化３８】
2011046714.tif 000009
【００２４】
の有機金属試薬と、式VIa：
【００２５】
【化３９】
2011046714.tif 000010
【００２６】
[式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸安定性ヒドロキシル保護基であり、他の全ての変数は上記定義通りである]のハロゲン化ビニルとを接触させることによって実施することができる。或いは、式Vb：
【００２７】
【化４０】
2011046714.tif 000011
【００２８】
のハロゲン化ビニルを、式VIb：
【００２９】
【化４１】
2011046714.tif 000012
【００３０】
の有機金属化合物と接触させることができる。
別の側面では、本発明の方法は、式VII：
【００３１】
【化４２】
2011046714.tif 000013
【００３２】
を有する化合物を含み、該化合物は、式VIIIa：
【００３３】
【化４３】
2011046714.tif 000014
【００３４】
のジエンと、式Va[式中、R24は水素であり、R25は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基である]を有する有機金属化合物とを接触させることにより得る。或いは、式VIIIbを有する有機金属化合物は、式Vbを有するハロゲン化ビニルと接触させることができる。
【００３５】
【化４４】
2011046714.tif 000015
【００３６】
本発明の方法は、式IX：
【００３７】
【化４５】
2011046714.tif 000016
【００３８】
を有するホスホニウム塩と、塩基及び式IIを有するアルキルチオール化合物とを接触させることにより、式VIIIaを有するジエンを製造することも含む。
本発明は、式Ｉ〜IX及びX：
【００３９】
【化４６】
2011046714.tif 000017
【００４０】
[式中、R19、R20、R21及びR22は独立してC1〜C10アルキルであり；及び
R23はC7〜C15アラルキルである]を有する化合物を含む、ポリヒドロキシラクトン類の製
造において有用な合成中間体も提供する。
【００４１】
本発明は、ジスコデルモリド類と化学的及び／または生物学的に似た化合物も提供する。好ましい態様では、かかる化合物は、式XI：
【００４２】
【化４７】
2011046714.tif 000018
【００４３】
[式中、R30は置換又は非置換のC1〜C10アルキルであるか、式XIIまたはXIII：
【００４４】
【化４８】
2011046714.tif 000019
【００４５】
の部分であり、ここで、AはC1〜C20アルキル、-CH2NH(T)または式XIV：
【００４６】
【化４９】
2011046714.tif 000020
【００４７】
であり、ここでTは１〜約10個のアミノ酸を有するペプチドであり；
R32、R40、R42、R43、R46、R47、及びR48は独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり；
R41はアミノ酸の側鎖であり；
W1及びW2は独立して、-OR49または-NHP1であり；
P1は水素またはアミン保護基であり；
R33及びR36は独立して、水素、C1〜C10アルキル、-OR50、=Oであるか、または一緒になって-CH2-CH2-を形成し；
R34及びR35は独立して、水素であるか、一緒になって-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-を形成し；
R39は-OR51または-CH2-R51であるか；
R31及びR44は独立して、C1〜C10アルキルであり；
Q1及びQ2は独立して、水素、-ORQ、-NHR52、-OC(=O)NH2であるか、一緒になって-O-C(O)-NH-を形成し；
RQは、水素またはヒドロキシル保護基であり；
R51は、置換または非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル(例えば、テトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシル及びテトラメチルグルコシル)、C3〜C10ラクトニルまたは2-ピラノシルであり；
R45は、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルであり；及び
R49、R50及びR52は独立して、水素またはC1〜C6アルキルである]を有する。
【００４８】
別の側面では、本発明は、式XX：
【００４９】
【化５０】
2011046714.tif 000021
【００５０】
[式中、ArはC6〜C14アリールである]を有するアミドの製造方法であって、式XXI：
【００５１】
【化５１】
2011046714.tif 000022
【００５２】
を有する化合物と、式XXII：
【００５３】
【化５２】
2011046714.tif 000023
【００５４】
を有する化合物とを、前記アミドを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させる段階を含む、該方法を提供する。
本発明は、式XXIII：
【００５５】
【化５３】
2011046714.tif 000024
【００５６】
の化合物の製造方法であって、式XXIV：
【００５７】
【化５４】
2011046714.tif 000025
【００５８】
のアルデヒドと、式XXV：
【００５９】
【化５５】
2011046714.tif 000026
【００６０】
のエノールエーテルとを、チタン塩の存在下、式XXVI：
【００６１】
【化５６】
2011046714.tif 000027
【００６２】
のエノンを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させる段階を含む、該方法も提供す
る。次いで対応するエノールを形成するのに有効な時間及び条件下で、かかるエノン類を還元剤と接触させ、エノールを式R-L(式中、Lは離脱基である)を有する化合物と、保護化エノールを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させる。この保護化エノールを酸化剤と、前記保護化エノールの炭素−炭素二重結合を酸化させるのに有効な時間及び条件下で接触させる。
【００６３】
本発明は、式XXVII：
【００６４】
【化５７】
2011046714.tif 000028
【００６５】
のハロゲン化オレフィン類の製造方法であって、式XXVIII：
【００６６】
【化５８】
2011046714.tif 000029
【００６７】
のアルデヒドと、式XXIX：
【００６８】
【化５９】
2011046714.tif 000030
【００６９】
のα−ハロスルホンとを、前記ハロゲン化オレフィンを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させることによる、前記方法も提供する。
本発明は、式XXX：
【００７０】
【化６０】
2011046714.tif 000031
【００７１】
のハロゲン化オレフィン類の製造方法であって、式XXXI：
【００７２】
【化６１】
2011046714.tif 000032
【００７３】
の化合物と、トリフェニルホスフィン及び四ハロゲン化炭素とを、式XXXII：
【００７４】
【化６２】
2011046714.tif 000033
【００７５】
のジハロゲン化オレフィンを形成するのに有効な時間及び条件下で接触させる段階を含む、前記製造法も提供する。かかるジハロゲン化オレフィンを、触媒の存在下、前記ハロゲン化オレフィンを形成するのに有効な時間及び条件下で有機金属化合物(例えば、ジメチル銅酸リチウムまたはアルキル亜鉛化合物、例えば、塩化メチル亜鉛若しくは臭化メチル亜鉛)と接触させる。
【００７６】
本発明のさらなる方法は、式XXXIII：
【００７７】
【化６３】
2011046714.tif 000034
【００７８】
のジエン類の製造方法であって、式XXXIV：
【００７９】
【化６４】
2011046714.tif 000035
【００８０】
のホスホニウム塩と、塩基及び式XXXV：
【００８１】
【化６５】
2011046714.tif 000036
【００８２】
の化合物とを、前記ジエンが形成するのに有効な時間及び条件下で接触させることを含む、前記方法に関する。
本発明は、式XXXVI：
【００８３】
【化６６】
2011046714.tif 000037
【００８４】
の化合物の製造方法であって、式XXXVII：
【００８５】
【化６７】
2011046714.tif 000038
【００８６】
[式中、JはC1〜C10アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクロアルケニル(好ましくは、4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル)である]の化合物と、式XXXIV：
【００８７】
【化６８】
2011046714.tif 000039
【００８８】
のホスホニウム塩及び塩基とを接触させることを含む、前記方法も提供する。
本発明は、式XXXIII〜XXXXV：
【００８９】
【化６９】
2011046714.tif 000040
【００９０】
【化７０】
2011046714.tif 000041
【００９１】
【化７１】
2011046714.tif 000042
【００９２】
を有する合成中間体も提供する。
本発明は、哺乳類の細胞と本発明の化合物とを接触させることにより、または本発明の化合物(若しくはかかる化合物を含む医薬組成物)を有害な細胞増殖に罹患している哺乳類に投与することにより、哺乳類の細胞増殖を阻害する方法も提供する。本発明の化合物または組成物を哺乳類臓器レシピエントに投与することを含む、哺乳類に移植した臓器の拒絶反応を阻害する方法も提供する。
【００９３】
本発明の多くの目的及び好都合な点は、付記図面を参照することにより当業者にはよりよく理解することができるだろう。
【発明の詳細な説明】
【００９４】
本発明により、ポリヒドロキシ、ジエニルラクトン類(例えば、ジスコデルモリド類)は、輻輳性(convergent)で立体構造を制御した合成方法によって合成することができることが知見された。
【００９５】
(−)-ジスコデルモリド対掌体に関して図１に示されているように、本出願人の分析から、C(8.9)及びC(13,14)のZ-オレフィン性結合によって分けられた、隣接する立体中心(stereocenter)の繰り返しの三連構造(triad)が明らかになった。C(8,9)、C(14,15)及びC(21,22)での切断によって、フラグメントＡ、Ｂ及びＣが生成し、これらはそれぞれ順に繰り返し立体化学的三連構造を含む共通の前駆体(5)から誘導される。
【００９６】
図２に示されているように、前駆体５は合成方法によって製造され、これによってヒドロキシエステル(−)-６が、酸性条件下でBundleトリクロロイミデート試薬７との処理によってp-メトキシベンジル(PMB)エーテルとして保護された。LiAlH4との還元によって、蒸留後にアルコール(−)-８が得られた。Swern酸化、Evansアルドール縮合、及びWeinrebアミド形成によって、共通の前駆体(＋)-５が完全に構築された。この簡単な５段階合成によって、全収率59%で50グラムスケールで日常的に実施することができた。
【００９７】
或いは、図３７に示されているように、(＋)-８のSwern酸化に続いて、ノルエフェドリンから誘導したオキサゾリジノン61を付加することによって、結晶性の生成物62が得られ、これを順に共通の前駆体(−)-５に転化することができる。
【００９８】
Ａフラグメントのポリプロピオネート構造を考慮して、本出願人は図３に示されているように第二の非対称アルドール反応を実施した。共通の前駆体(−)-５からのp-メトキシベンジリデンアセタール(−)-11の初期の形成(収率78%)は、末端ジエン及びカルバメート部分の導入に関してC(21)とC(19)のヒドロキシルが選択的に脱保護できるように設計した。アミド(−)-11からアルデヒドへの還元(収率80%)に続いて、オキサゾリジノン(＋)-９のアルドール反応(収率80%)により、アルコール(＋)-13が得られ、これはサブユニットＡの５個の立体中心を含んでいた。(＋)-13の構造は、単結晶X-線分析により確認した。TBSエーテルとしての二級アルコールの保護及びキラル助剤(LiBH4、EtOH、THF)の除去により一級アルコール(−)-15(収率81%、二段階)が得られ、これをトシレート(−)-16かヨウ化物(−)-Ａに効率的に転化することができた。
【００９９】
図１に概説されているように、本出願人の方法では、フラグメントＡと結合させるためにハロゲン化ビニルＢが必要であった。共通の前駆体(＋)-５から出発して、TBS保護(図４)、続くWeinrebアミドの還元[DIBAL(２当量)、THF、−78℃](Kimら、Tetrahedron Lett. 1989年、30巻、6697頁)により、２段階で収率88%でアルデヒド(＋)-18が得られた。本出願人は、ハロゲン化ビニルの導入に対して段階的なアプローチを採用し、これにより(＋)-18をZ α−ブロモ不飽和エステル(−)-19に転化した(Ph3PCBrCO2Et、PhH、還流；クロマトグラフィー後収率75%)。アリルアルコール(−)-20への還元、続くメシル化及びLiB
HEt3との置換により、19から全収率77%でZ 臭化ビニル(−)-22が得られた。
【０１００】
好ましい合成方法では、所望のＢセグメントとして臭化ビニルを使用した。(−)-Ｂの合成は、アルデヒド(＋)-18の直接オレフィン化(41%、6:1  Z/E)(図９)、続いて好ましくないE生成物をクロマトグラフィーで除去して得られた。或いは、図39に示されている二つの経路によってＢセグメントを製造することができる。最初の経路はヨウ化ビニルを一段階でつけるためにα−ヨードスルホン69を含んでいた。第二の経路は、二ヨウ化物70のトランスヨウ化物の高い反応性を利用する。
【０１０１】
本出願人の好ましい合成方法では、ＡＢ結合生成物((−)-39、図５)中、PMPアセタールの存在下で一級PMBエーテルを選択的に除去することを含む。PMBエーテル(−)-22とPMPアセタール(−)-15の1:1混合物をCH2Cl2/H2O中、DDQ(1.1当量)に暴露する(図６)。脱ベンジル化アルコール(−)-25が83%の収率で形成するが、アセタール(−)-15が殆ど完全なままで残っていた。
【０１０２】
図７に示されているように、本出願人は、共通の前駆体(＋)-５からＣを製造するためにTBSエーテル(＋)-17を再び使用した。PMB基の酸化的開裂(DDQ、CH2Cl2、H2O)により、対応するラクトンを伴って、種々の収率(60〜86%)でアルコール26が得られた。Pearlman触媒による水素化分解により、収率92%で(＋)-26が得られた。アルコールをSO3・ピリジンに暴露すると、アルデヒド(＋)-27(収率98%)が得られ、これを順にジチアン(＋)-28(79%)に転化した。後者の段階では、本出願人はジチアン生成に関するEvansのプロトコル[(TMSSCH2)2CH2、ZnCl2、Et2O]を変形することによって、TBSエーテルの除去を最小化してα，β−不飽和アミドを形成させた。DIBALによりアルデヒド(＋)-29へ還元(収率91%)させた後、ジメチルアセタール形成によって(＋)-30(99%)が得られた。ジチアン30とR-(−)-グリシジルベンジルエーテル[(−)-31]とを結合させると、収率79%でアルコール(−)-32が得られた。ケトン部分を外し[(CF3CO2)2IPh、80%]、Evans立体制御還元(97%)により、アンチジオール(−)-34が得られ、立体中心の全てがフラグメントＣに含まれた。
【０１０３】
(−)-34の酸−触媒化環化(TsOH、室温)により、α及びβアノマーの1:2混合物として収率87%でメトキシピラン35が得られた(図８)。36の脱ベンジル化(H2、Pd/C)により定量的にアルコール37が得られた。次いでEt2O中でEtSHとMgBr2に暴露すると、収率83%でβエチルへミチオアセタール(＋)-38とそのαアモマーの分離可能な6:1の混合物が得られた。(＋)-38のSwern酸化により、収率86%で最終フラグメント(＋)-Ｃが得られた。
【０１０４】
(−)-Ａの有機亜鉛誘導体と(−)-Ｂとの反応(図１０)は、t-BuLiを添加する前にヨウ化物Ａと乾燥固体ZnCl2とを予備混合(エーテル、−78℃)することにより実施した。最初の一当量はZnCl2と多分反応するため、(−)-Ａを完全に消費するには３当量のt-BuLiが必要であると考えられる。この変形によって、フラッシュクロマトグラフィー後で収率は66%に増加した。
【０１０５】
Z  三置換オレフィン(−)-39のヨウ化ホスホニウム(−)-49への転化は、本出願人のモデル研究(DDQ、CH2Cl2、H2O)のように、PMB基を選択的に除去することから出発し、収率87%で(−)-40が得られた(図１１)。図１２に示されているように、粗な物質のNMR実験により示されているように、アルコール(−)-40は殆ど独占的に必要なヨウ化物42を与えた。この非常に感受性のヨウ化物を精製せずに使用した。ヨウ化物42とI-Pr2NEt(３当量)をよく混合し、続いて、80℃で溶媒を加えずに過剰のPPh3(15当量)に暴露すると、２段階の収率37%で(−)-49が得られた。主な副生成物は(−)-50(収率35%)であることがキャラクタリゼーションより判明した。不飽和モデルアルコール(＋)-44は、低収率でウィッティヒ塩(＋)-46が与えたが(図１３)、飽和誘導体(＋)-51は殆ど定量的にヨウ化ホスホニウム(＋)-53を与えた。
【０１０６】
化合物49を製造する本出願人の好ましい方法では、ヨウ化物42とI-Pr2NEt(0.5当量)及びPPh3(４当量)とをベンゼン/トルエン(7:3)中で混合し、次いでこの混合物を10〜15Kbarの圧力にかけなければならない。
【０１０７】
図１４に示されているように、ジスコデルモリド骨格の組立には、アルデヒドＣとＡＢホスホニウム塩(−)-49から誘導したイリデとをウィッティヒ結合させて、(−)-54にC(8,9)  Zアルケンをつける(＞49:1、Z/E、収率76%)。DIBAL還元(収率88%)、続いて得られた一級アルコール(−)-55の酸化により、アルデヒド(−)-56(96%)が得られた。末端Ｚジエン(−)-57は、Yamamotoプロトコルにより高い選択性(16:1  Z/E)で収率70%で合成された。フラッシュクロマトグラフィー後、このヘミチオアセタールの加水分解及び温和なDMSO/Ac2O酸化により、２段階の収率82%でラクトン(−)-58が得られた。PMB基の除去(DDQ、CH2Cl2、H2O、収率95%)及びカルバメート形成(Cl3CONCO、CH2Cl2、中性Al2O3、83%)により、トリス(TBSエーテル)(−)-60が得られた。48%HF/CH3CN(1:9)による最終の脱保護により、(−)-ジスコデルモリドが得られ、これは基準試料と一致した(図１５)。
【０１０８】
或いは、ラクトン58は、図４２に示されているように、アルデヒド67と49から誘導したイリデとをウィッティヒ結合させることによって製造することができる。ベンジリデンアセタール76のDIBALによる部位選択的開環、続くピリジニウムジクロメートとの酸化により、アルデヒド77が得られた。Yamamotoオレフィン化プロトコルを適用すると化合物58が得られた。或いは、ジエンの組込みは、Hodgsonら、Tetrahedron Letters 1992年、33巻、4761頁の方法により生成したアルキルクロム試薬を使用することにより実施することができる。アルデヒド67はアルデヒド27とエノールエーテル63との間のMukaiyamaアルドール反応を実施してエノン64を形成させることにより、化合物(−)-27(一般的に、Smithら、J.Am.Chem.Soc. 1995年、117巻、12011頁の方法に従って製造)から製造することができる。エノン64の還元によりカルビノール類の9:1混合物が得られ、好都合な異性体が得られた。新しく形成したカルビノールをTBSClで保護し、続く三置換オレフィンのオゾン分解により、図３８に示されているように全体収率80%で化合物67が得られた。
【０１０９】
或いは、ジスコデルモリド骨格は、フラグメントＣとのウィッティヒ結合する前に、末端ジエンを組み込むことによって合成することができる。図４０に示されているように、ベンジリジンアセタール39のDIBAL-Hによる部位選択的開環、続く酸化及びYamamotoオレフィン化プロトコルの適用によりジエン73が得られた。それほど構造的にヒンダードになっていないPMBをDDQ/H2Oを使用して選択的に除去し、続いて一級のヨウ化物及びホスホニウム塩75に転化した。或いは、一級のPMBは、シークエンス中の初期にジメトキシベンジルエーテルまたはシリル保護基のいずれかに関して強化させることができる。Daubenの高圧条件を適用することにより、所望のホスホニウム塩が約75%で得られる。このジスコデルモリド骨格をさらに組み立てることに関しては、アルデヒド67とホスホニウム塩75から誘導したイリデとをウィッティヒ結合により58を得なければならない。上記の(図１５)如くさらに操作することにより、(＋)-ジスコデルモリドが得られる。
【０１１０】
本発明の好ましい方法は、式Iのホスホニウム塩と塩基及び式I：
【０１１１】
【化７２】
2011046714.tif 000043
【０１１２】
のアルキルチオールとを接触させて、式III：
【０１１３】
【化７３】
2011046714.tif 000044
【０１１４】
[式中、R1、R2、R3、R7、R8、R11、R12及びR13は独立して、C1〜C10アルキルであり；
Xはハロゲンであり；
R6は、H及びC1〜C10アルキルからなる群から選択され；
Z、Z1、及びZ2は独立して、O、SまたはNR'であり；
R4、R9、R14、及びR15は独立して、酸不安定性ヒドロキシル保護基であり；
R5はC6〜C14アリールであり；
YはO、SまたはNR'であり；
R'及びR16は独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり；及び
R18はC6〜C14アリールである]のジエンを形成させることも含む。
【０１１５】
かかる方法は、好ましくは−78℃〜０℃でテトラヒドロフランなどの溶媒中で実施する。かかる方法に好適な塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、及びヘキサメチルホスホルアミドと一緒に用いるn-ブチルリチウムが挙げられる。
【０１１６】
本発明のアルキル基としては、例えば、１〜約10個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を有するメチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、2-ブチル、イソブチル、2-メトキシブチル、イソペンチル部分などの直鎖及び分岐鎖炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、３〜10個の炭素原子を有する環式炭化水素類、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。複素環シクロアルキル基は、その環式骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子(即ち、炭素でない原子、例えば、O、SまたはN)を含むシクロアルキル基である。本発明のアルケニル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素類である。好ましいアルケニル基は、２〜10個の炭素原子をもつものである。本発明のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアルケニル基は、場合により非置換であってもよく、また例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、及びエポキシ基などの１つ以上の置換基を保持することができる。
【０１１７】
本発明のアリール基は、６〜14個の炭素原子、好ましくは６〜約10個の炭素原子を有する芳香族及びヘテロ芳香族基であり、例えば、ナフチル、フェニル、インドリル及びキシリル基並びにその置換された誘導体が挙げられ、特に、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、メルカプチル及びカルボキシ基により置換されたものが挙げられる。アルカリール基は、アルキルとアリール部分とを含み、且つベンジル基のようにアルキル部分を介して他の基に共有結合している基である。
【０１１８】
保護基は、ヒドロキシル及びアミン基などのように選択的に付加させたり官能基を除去することができ、化学化合物中に存在して、その化合物が暴露される特定の化学反応条件に対してその官能基を官能基的に不活性にさせることができる、それ自体化学官能基として公知のものである。Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、John Wiley & Sons、New York、1991年を参照されたい。多くのヒドロキシル保護基が当業界で公知であり、例えば、酸−不安定性t-ブチルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、及びテトラエチルシリル基、並びに酸−安定性アラルキル(例えば、ベンジル)、トリイソプロピルシリル、及びt-ブチルジフェニルシリル基が挙げられる。有用なアミン保護基としては、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、クロロベンジルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、イソニコチニルオキシカルボニル(I-Noc)基が挙げられる。
【０１１９】
式Iのホスホニウム塩は、式XXXXVI：
【０１２０】
【化７４】
2011046714.tif 000045
【０１２１】
の対応するハロゲンと、P(R18)3とを、塩を製造するのに有効な時間及び条件下で反応させることにより製造することができる。この反応は好ましくは、トルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素有機溶媒中で実施する。約５Kbar〜約10Kbarの圧力で、ベンゼンとトルエンとの7:3の割合の混合物が好ましい。
【０１２２】
本発明の方法は、式IV：
【０１２３】
【化７５】
2011046714.tif 000046
【０１２４】
のアルケン類の合成であって、式Va：
【０１２５】
【化７６】
2011046714.tif 000047
【０１２６】
の有機金属試薬と、式VIa：
【０１２７】
【化７７】
2011046714.tif 000048
【０１２８】
[式中、Mは、Li、Cu、MgまたはZnであり、R10は酸安定性ヒドロキシル保護基である]のハロゲン化ビニルとを接触させることによる、該方法に関する。或いは、式Vb：
【０１２９】
【化７８】
2011046714.tif 000049
【０１３０】
のハロゲン化ビニルを式VIb：
【０１３１】
【化７９】
2011046714.tif 000050
【０１３２】
の有機金属化合物と接触させる。かかる反応は、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(Cl2)(PPh3)2、Pd(Cl2)(dppf)2などのパラジウム−含有触媒の存在下で実施するのが好ましい。
【０１３３】
別の側面では、本発明の合成方法は、式VII：
【０１３４】
【化８０】
2011046714.tif 000051
【０１３５】
を有する化合物の製造であって、
式VIIIa：
【０１３６】
【化８１】
2011046714.tif 000052
【０１３７】
のジエンと、式Va[式中、R24は水素であり、R25は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基である]をもつ有機金属化合物とを接触させることによる、該製造に関する。或いは、式VIIIbをもつ有機金属化合物を式Vbを有するハロゲン化ビニルと接触させる。
【０１３８】
【化８２】
2011046714.tif 000053
【０１３９】
式V及びVIIIを持つ化合物の反応は、パラジウム−含有触媒またはニッケル−含有触媒の存在下、エーテル中で実施するのが好ましい。
本発明の方法は、式IIIaをもつジエン類を製造することであって、式IX：
【０１４０】
【化８３】
2011046714.tif 000054
【０１４１】
を有するホスホニウム塩と、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基及び式IIをもつアルキルチオール化合物とを接触させることによる、該製造も含む。かかる方法は、好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−78℃〜０℃で実施するのが好ましい。かかる方法に好適な塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、及びヘキサメチルホスホルアミドと一緒に用いるn-ブチルリチウムが挙げられる。
【０１４２】
本発明の方法は、式XXIII：
【０１４３】
【化８４】
2011046714.tif 000055
【０１４４】
の化合物を製造することであって、式XXIV：
【０１４５】
【化８５】
2011046714.tif 000056
【０１４６】
のアルデヒドと、式XXV：
【０１４７】
【化８６】
2011046714.tif 000057
【０１４８】
のエノールエーテルとを、チタニウム塩及び有機酸との存在下で接触させて、式XXVI：
【０１４９】
【化８７】
2011046714.tif 000058
【０１５０】
のエノンを形成させることも含む。好ましくは、アルデヒド27とエノールエーテル62との間の反応は、Mukaiyamaアルドール反応であり、該反応ではルイス酸はSn(IV)ルイス酸(例えば、SnCl4)のチタニウム塩(例えば、TiCl4)または他のTi(IV)であり、有機酸はトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、またはピリジニウムp-トルエンスルホネートである。アルドール反応後、エノン64を還元剤と接触させて、対応するエノール65を形成させる。好ましくは、還元剤はカリウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドまたはナトリウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド[それぞれK-Selectride(商標)及びN-Selectride(商標)としてTHF中の状態で市販されている]であるが、例えば、リチウムB-イソピノカンフェニル-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノニルヒドリド[Alpine-Hydride(商標)としてTHF中の状態で市販されている]などのキラル還元剤も含むことができる。
【０１５１】
本発明では、エノール65を式R-L(式中、Rは酸不安定性保護基であり、Lは離脱基である)を有する化合物と接触させる。好ましくはR-Lは、t-ブチルジメチルシリルクロリドまたはt-ブチルジメチルトリフレートである。
【０１５２】
次いで保護化エノールを、酸化剤(例えば、O3)またはNaIO4と触媒的OsO4との試薬混合物で、保護化エノールの炭素−炭素二重結合を酸化させるのに有効な時間及び条件下で酸化させる。
【０１５３】
本発明の方法は、式XXXIII：
【０１５４】
【化８８】
2011046714.tif 000059
【０１５５】
を有するジエンの合成であって、式XXXIV：
【０１５６】
【化８９】
2011046714.tif 000060
【０１５７】
のホスホニウム塩と、塩基及び式XXXV：
【０１５８】
【化９０】
2011046714.tif 000061
【０１５９】
の化合物とを接触させる、該合成も含む。かかる方法に好適な塩基としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム及びカリウムt-ブトキシドが挙げられる。好ましい溶媒はトルエンであり、好ましい温度は−78℃〜0℃である。
【０１６０】
式XXXIVのホスホニウム塩は、式XXXXVII：
【０１６１】
【化９１】
2011046714.tif 000062
【０１６２】
の対応するハロゲンと、P(R18)3とを、該塩を製造するのに有効な時間及び条件下で反応させることによって製造することができる。この反応は、好ましくは、トルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素有機溶媒中で実施する。約５Kbar〜約20Kbarの圧力でベンゼンとトルエンの7:3の割合の混合物が好ましい。
【０１６３】
本発明のさらなる方法としては、式XXXVI：
【０１６４】
【化９２】
2011046714.tif 000063
【０１６５】
を有する化合物を製造することであって、式XXXVII：
【０１６６】
【化９３】
2011046714.tif 000064
【０１６７】
の化合物と、塩基及び式XXXIV：
【０１６８】
【化９４】
2011046714.tif 000065
【０１６９】
のホスホニウム塩とを接触させることを含む、該製造を含む。好ましい塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ヘキサメチルホスホルアミドと一緒に用いるn-ブチルリチウムと、カリウムt-ブトキシドが挙げられる。−78℃〜0℃の温度において、好ましい溶媒はトルエンである。
【０１７０】
本発明の方法により、酸安定性保護基の除去及びカルバメート形成、続いて、最終の脱保護により、式：
【０１７１】
【化９５】
2011046714.tif 000066
【０１７２】
を有する化合物が得られる。
好ましい合成法は(＋)-ジスコデルモリド及び同様の立体化学を有する化合物に関連するものであるが、当業者には本発明で開示された方法を対掌体化合物、例えば、(−)-ジスコデルモリドの合成に容易に適用することができようし、また逆の場合も同様であろう。そのような合成法の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１７３】
本発明は、ジスコデルモリド類の化学的及び／または生物学的活性に似せた化合物を提供する。好ましい態様では、かかる化合物は、式XI：
【０１７４】
【化９６】
2011046714.tif 000067
【０１７５】
[式中、R30は置換又は非置換のC1〜C10アルキルであるか、式XIIまたはXIII：
【０１７６】
【化９７】
2011046714.tif 000068
【０１７７】
の部分であり、ここで、AはC1〜C20アルキル、-CH2NH(T)または式XIV：
【０１７８】
【化９８】
2011046714.tif 000069
【０１７９】
の部分であり、ここでTは１〜約10個のアミノ酸を有するペプチドであり；
R32、R40、R42、R43、R46、R47、及びR48は独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり；
R41はアミノ酸の側鎖であり；
W1及びW2は独立して、-OR49または-NHP1であり；
P1は水素またはアミン保護基であり；
R33及びR36は独立して、水素、C1〜C10アルキル、-OR50、=Oであるか、または一緒になって-CH2-CH2-を形成し；
R34及びR35は独立して、水素であるか、一緒になって-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-を形成し；
R39は-OR51または-CH2-R51であるか；
R31及びR44は独立して、C1〜C10アルキルであり；
Q1及びQ2は独立して、水素、-ORQ、-NHR52、-OC(=O)NH2であるか、一緒になって-O-C(O)-NH-を形成し；
RQは、水素またはヒドロキシル保護基であり；
R51は、置換または非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3〜C10ラクトニルまたは2-ピラノシルであり；
R45は、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルであり；及び
R49、R50及びR52は独立して、水素またはC1〜C6アルキルである]を有する。
【０１８０】
式XIを有する幾つかの好ましい化合物が図３３〜３６に示されている。
本明細書中で使用するアミノ酸とは、当業界で公知の全ての天然アミノ酸及び合成アミノ酸を含むものとする。通常、アミノ酸は、構造H2N-CH(Rc)-C(O)OH(式中、Rcはアミノ酸側鎖である)を有する。代表的な天然の側鎖を表１に示す。
【０１８１】
【表１】
2011046714.tif 000070
【０１８２】
疎水性アミノ酸側鎖、例えば、CH3-、C6H5-CH2-、CH3-CH2-、CH3-S-CH2-CH2-、(CH3)2-CH-、(CH3)2-CH-CH2-、CH3-CH2-CH(CH3)-、及びCH3-CH2-CH2-CH2-側鎖などが好ましい。本発明のペプチド類は、少なくとも１個の共有結合したアミノ酸を含む線状、分岐、または環式化学構造である。
【０１８３】
本発明の特定の化合物はアミノ基を含むので、種々の無機酸及び有機酸と塩を形成することができる。かかる塩も本発明の範囲内である。代表的な塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩は、慣用手段、例えば、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体、または後で真空中若しくは凍結乾燥により除去できる水の様な溶媒中で、生成物の遊離塩基の形態と好適な酸の一種以上の等価物とを反応させることにより形成することができる。塩は、既存の塩のアニオンと好適なイオン交換樹脂上のもう一種のアニオンとを交換することによっても形成することができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、キャリヤ、賦形剤及び／または希釈剤と混合して新規組成物を形成することができる。かかる組成物は、予防、診断、及び／または治療法で使用することが
できる。かかる組成物の有効量を投与することにより、予防または治療応答をヒトまたは他の種の哺乳類で得ることができる。予防または治療応答としては、所望の応答の開始または増強、並びに不都合な応答の緩和、休止、または抑制が挙げられる。本発明の組成物は、例えば、不都合な細胞増殖(例えば、癌)の抑制、及び臓器移植方法での拒絶反応の抑制で使用できるものと予測される(Longleyら、Transplantation 1991年、52巻、650及び656頁参照)。
【０１８５】
本発明の組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., Easton、PA、1980年)に記載されているような医薬業界で公知の任意の方法により製造することができる。本発明の組成物は、例えば、経口投与用に好適な有機若しくは無機キャリヤまたは賦形剤と混合して、活性成分として本発明の化合物を含むことができる。他の好適な投与形態は、当業者には公知である。本発明の化合物は、錠剤、ペレット、カプセル、溶液、坐薬、懸濁液、及び使用に好適な他の任意の形態用に、例えば、通常の非−毒性の、医薬的に許容可能なキャリヤと配合することができる。使用し得るキャリヤは、水、グルコース、ラクトース、ガムアカシア、ゼラチン、マンニトール、スターチペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモスターチ、尿素及び固体、半固体、または液体形の、製剤を製造するのに好適な他のキャリヤであり、さらに助剤、安定化剤、増粘剤及び着色剤並びに香料を使用することができる。本発明の化合物は、疾病の状態または方法に応じて所望の効果を得るのに十分な量で医薬組成物中に配合する。
【０１８６】
経口投与に関しては、種々の賦形剤(例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン)を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びアカシアのような造粒バインダーと一緒に、種々の崩壊剤(例えば、スターチ及び、好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸及び特定の複雑な珪酸塩)と共に使用することができる。さらに、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク)も錠剤形成用に非常に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物は、好適な溶解性(例えば、ゼラチン)カプセル類中に充填剤としても使用することができ；この点に関して好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。
【０１８７】
水性懸濁液及び／またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、活性成分は、水、エタノール、グリセリン及びその種々の組合せなどの希釈剤と一緒に、種々の甘味剤若しくはフレーバー剤、着色剤または染料と、所望により乳化剤及び／または懸濁剤と混合することができる。
【０１８８】
非経口投与に関しては、例えば、水性プロピレングリコール中に本発明の化合物を含む懸濁液を使用することができる。懸濁液は必要により好適に緩衝(好ましくはpH＞8)されていなければならず、液体希釈剤を最初に等張にする。水性懸濁液は、静脈注射に好適である。滅菌条件下でかかる懸濁液を製造することは、当業者に公知の標準的な医薬方法により容易に実施することができる。さらに、本発明の化合物は局所適用することも可能であり、これは、標準的な医薬慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などによって実施することができる。
【０１８９】
本発明の化合物は、医薬組成物中の単独の活性剤として使用することも可能であり、また、疾病または疾患で有用な他の薬剤などの他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【０１９０】
一回の投与形を製造するためにキャリヤ物質と混合することができる活性成分量は、治療すべき宿主及び特定の投与形態に依存して変動する。任意の特定の患者に特異的な投与
レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、治療食、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ、及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存する。ある場合は、上記範囲の下限未満の投与レベルでも必要以上であることもあろうし、また別の場合には、ずっと多い投与量を一日を通して投与するために数回の小容量に最初に分割するという条件のもとで、危険な副作用を全く及ぼすことなく高い投与レベルを使用することができる。治療用組成物中の活性成分の濃度は、投与すべき薬剤の投与量、活性成分の化学的特徴(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む種々の因子に依存して変動し得る。典型的な投与範囲は、三分割した容量で１日当たり約285μg/体重kgからであり、好ましい投与範囲は、一日当たり約42μg/体重kg〜約171μg/体重kgである。投与すべき好ましい投与量は、疾病または疾患の種類及び進行程度、特定の患者の身体全体の健康、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、化合物賦形剤の配合、及びその投与経路、並びに当業者に公知の幾つかの因子によって順に影響を受ける生物学的利用能を含む他の因子などの変数に依存する。
【０１９１】
本発明のさらなる目的、好都合な点、及び新規特徴は、非限定的な以下の実施例を参照することにより当業者には明らかであろう。
全ての反応は、他に記載しない限り、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したか火炎乾燥したガラス容器中で実施した。全ての溶媒は試薬グレードであった。ジエチルエーテルとテトラヒドロフラン(THF)は、使用前にアルゴン下でナトリウム/ベンゾフェノンから新しく蒸留した。ジクロロメタン、ベンゼン及びジイソプロピルアミンは、使用前に水素化カルシウムから新しく蒸留した。トリエチルアミンとジイソプロピルエチルアミンは、水素化カルシウムから蒸留し、水酸化カリウム上で貯蔵した。ヘキサメチルホスホルアミドは水素化カルシウムから新しく蒸留した。無水ピリジン、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドは、Aldrich社から購入し、精製せずに使用した。n-ブチルリチウム及びt-ブチルリチウムはAldrich社から購入し、ジフェニル酢酸ですりつぶすことによって標準化した。
【０１９２】
他に記載しない限り、全ての反応は、機械的に撹拌し、0.25mmのE.Merckプレコート化シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィーによりモニターした。E.Merck製のシリカゲル-60(粒径0.040〜0.062mm)を使用して、表示溶媒でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。他に記載しない限り、収率はクロマトグラフィー及び分光的に純粋な化合物を参照する。
【０１９３】
全ての融点は、Bristoline加熱ステージ顕微鏡またはThomas-Hoover装置で測定し、補正した。他に記載しない限り、IR及びNMRはそれぞれCHCl3及びCDCl3溶液から得た。赤外線スペクトルは、外部標準としてポリスチレンを使用するPerkin-Elmer Model 283B分光計で記録した。プロトンNMRスペクトルは、Bruker AM-500分光計で記録した。炭素-13  NMRスペクトルは、Bruker AM-500またはAM-250分光計で記録した。化学シフトはプロトンに関して内部標準のテトラメチルシラン(d  0.00)、炭素-13に関してはクロロホルム(δ
77.0)またはベンゼン(δ  128.0)に対して報告した。旋光度は、表示溶媒中、Perkin-Elmer  モデル241偏光計で得た。高解像度マススペクトルは、VG  マイクロマス70/70H  高解像度二重焦点電子衝撃/化学イオン化分光計またはVG  ZAB-E分光計で、ペンシルバニア大学、質量分析法サービスセンターで得た。微量分析は、Robertson Laboratories、Madison、New Jerseyにより実施した。単結晶X-線回折構造決定は、Enraf Nonius CAD-4自動化回折計を使用してペンシルバニア大学で実施した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Ranin成分分析/セミプレップ系を使用して実施した。
【実施例】
【０１９４】
実施例６２
アルコール(−)-８
p-メトキシベンジルアルコール(200g、1.45mol)を、無水エーテル(450mL)中のNaH(鉱油中60%；5.82g、0.146mol)の懸濁液に室温で１時間で添加した。この混合物を1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。次いでトリクロロアセトニトリル(158mL、1.58mol)を80分で導入した。1.5時間後、40℃未満に保持した水浴温度でこの溶液を濃縮した。残渣をペンタン(1.5L)とMeOH(5.6mL)との混合物で処理し、室温で30分間撹拌し、短いセライトカラムを通して濾過した。濃縮すると赤い油状のトリクロロイミデート(394.3g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９５】
CH2Cl2/シクロヘキサン(1:2、1.5L)中の(R)-(−)-Rocheエステル(124.7g、1.06mol)の溶液を0℃に冷却し、トリクロロイミデート(364.3g)とPPTS(13.3g、52.9mmol)で処理した。３時間後、混合物を室温に温め、40時間撹拌し、濃縮した。短いセライトカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)を通して濾過すると、やや黄色い油状のエステル(303.5g)が得られた。
【０１９６】
このエステル(303.5g)を次の反応のために３分割した。それぞれの製造において、無水THF(1.0L)中の粗なエステル(112.8g)の溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(THF中1.0M、560mL、0.560mol)を１時間かけて添加した。この混合物をゆっくりと室温に温め、24時間撹拌した。エーテル(1.0L)で希釈した後、この混合物を0℃に冷却し、飽和ロシェル塩水(20mL)で注意深くクエンチした。得られた混合物を４Ｌフラスコに移し、エーテル(1.0L)で希釈し、固体が沈澱するまで振盪しながらさらにロシェル溶液(約300mL)で処理した。溶液を濾過、濃縮し、残渣(水性層を含む)をエーテル(700mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。３つの反応の粗な生成物を合わせ、真空下で蒸留すると、無色油状の(−)-８(142.7g、２段階で収率74%)が得られた。
【０１９７】
【化９９】
2011046714.tif 000071
【０１９８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  210.1252[M+；C12H18O3の計算値：210.1256]。
C12H18O3の元素分析：計算値；C，68.54；H，8.63。実測値；C，68.41；H，8.60。
実施例２
アルドール(＋)-１０
CH2Cl2(1.0L)中のDMSO(40.0mL、564mmol)の溶液を−78℃に冷却し、塩化オキサリル(23.0mL、263mmol)を１時間で添加した。さらに15分後、カニューレを介してCH2Cl2(50mL)中のアルコール(−)-８(38.0g、181mmol)の冷(−78℃)溶液を15分(20mL濯ぎ)で導入し、得られた乳状混合物を−78℃でさらに0.5時間撹拌した。I-Pr2NEt(150mL、861mmol)を15分で添加した。混合物を30分間撹拌し、ゆっくり(70分)と室温に温め、水性NaHSO4(1.0M、1.0L)でクエンチした。有機相を濃縮し、エーテル(500mL)で希釈し、水洗(6×500mL)し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮すると、無色油状の対応するアルデヒド(38.0g)が得られた
。
【０１９９】
CH2Cl2(500mL)中のオキサゾリジノン(＋)-９(44.3g、190mmol)の溶液を0℃に冷却した。n-Bu2BOTf(CH2Cl2中1.0M、199.0mL、199mmol)を0.5時間で導入し、続いてNEt3(30.2mL、217mmol)を10分で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、−78℃に冷却した。上記アルデヒドのCH2Cl2(100mL)中の予め冷却(−78℃)した溶液を30分かけてカニューレを介して添加した(2×20mL濯ぎ)。−78℃で２時間及び0℃で２時間後、反応をpH7リン酸塩緩衝液(200mL)で停止した。混合物をMeOH中30%H2O2溶液(1:2、600mL)で0℃でゆっくりと処理し、室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、混合した抽出物を飽和水性NaHCO3と水(それぞれ500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により(＋)-10(70.9g、８からの収率89%)が無色油状で得られた。
【０２００】
【化１００】
2011046714.tif 000072
【０２０１】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  442.2243[(M+H)+；C25H32NO6の計算値：442.2229]。
C25H31NO6の元素分析：計算値；C，68.01；H，7.08。実測値；C，67.81；H，7.26。
実施例３
共通の前駆体(＋)-５
THF(250mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(46.9g、481mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、AlMe3(ヘキサン中2.0M、240mL、480mmol)を30分で添加した。得られた溶液を室温に温め、0.5時間撹拌し、−30℃に冷却した。THF(150mL)中のオキサゾリジノン(＋)-10(70.9g、161mmol)の溶液をカニューレを介して20分で導入した(20mL濯ぎ)。３時間後、溶液を水性HCl(1.0N、1.2L)とCH2Cl2(1.0L)との混合物中に0℃でゆっくりと注ぎ、混合物を激しく１時間撹拌した。水性相をCH2Cl2(2×500mL)で抽出し、混合した有機抽出物を水(3×1.0L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質を酢酸エチル/ヘキサン(1:3、150mL)中に取り出し、激しく撹拌するとキラル助剤が殆ど沈澱した。濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)にかけると、無色油状の(＋)-５(46.2g、収率88%)が得られた。
【０２０２】
【化１０１】
2011046714.tif 000073
【０２０３】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  326.1962[(M+H)+；C17H28NO5の計算値：326.1967)。
C17H27NO5の元素分析：計算値；C，62.74；H，8.36。実測値；C，62.74；H，8.24。
実施例４
Weinrebアミド(−)-１１
共通の前駆体(＋)-５(337.3mg、1.04mmol)、４Åモレキュラーシーブ(344mg)、及びCH2Cl2(10mL)の混合物を0℃に冷却し、DDQ(310.3mg、1.37mmol)で処理した。1.5時間後、混合物を短いセライトカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)を通して濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3及び水(それぞれ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-11(255.6mg、収率76%)が得られた。
【０２０４】
【化１０２】
2011046714.tif 000074
【０２０５】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  323.1736[M+；C17H25NO5の計算値：323.1732)。
C17H25NO5の元素分析：計算値；C，63.14；H，7.79。実測値；C，63.18；H，7.74。
実施例５
アルデヒド(−)-12
THF(70mL)中のアミド(−)-11(2.07g、6.40mmol)の溶液を−78℃に冷却し、LiAlH4(THF中1.0M、3.40mL、3.40mmol)を15分で添加した。−78℃で10分及び0℃で10分後、混合物をMeOH(1.0mL)でクエンチし、酢酸エチルと飽和水性ロシェル塩(それぞれ100mL)との間で分配した。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-12(1.38g、収率80%)が得られた。
【０２０６】
【化１０３】
2011046714.tif 000075
【０２０７】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  265.1432[(M+H)+；C15H21O4の計算値：265.1439)。
実施例６
アルドール(＋)-13
CH2Cl2(200mL)中のオキサゾリジノン(＋)-９(21.6g、92.7mmol)の溶液を0℃に冷却し、n-Bu2BOTf(CH2Cl2中1.0M、86.1mL、86.1mmol)を0.5時間で添加し、続いてNEt3(15.7mL、112.5mmol)を10分で添加した。混合物を0℃で１時間撹拌し、−78℃に冷却した。CH2Cl2(50mL)中のアルデヒド(−)-12(17.5g、66.2mmol)の溶液を10分で添加した。さらに−78℃で20分及び0℃で１時間後、反応物をpH７リン酸塩緩衝液(100mL)とMeOH(300mL)でクエンチし、次いでMeOH中の30%H2O2溶液(1:1、100mL)で0℃でゆっくりと処理した。１時間後、飽和水性Na2S2O3(100mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。混合した抽出物を飽和水性Na2S2O3、水性NaHCO3(10%)、塩水(それぞれ200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により白色結晶状の(＋)-13(26.3g、収率80%)が得られた。
【０２０８】
【化１０４】
2011046714.tif 000076
【０２０９】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  497.2410[M+；C28H35NO7の計算値：497.2413)。
C28H35NO7の元素分析：計算値；C，67.58；H，7.09。実測値；C，67.42；H，7.02。
実施例７
アセタール(＋)-14
CH2Cl2(150mL)中のアルコール(＋)-13(26.3g、52.9mmol)と2.6-ルチジン(11.1mL、95.3mmol)の溶液を−20℃に冷却し、TBSOTf(20.5mL、79.3mmol)を30分で添加した。0℃でさらに２時間後、混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M、200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(＋)-14(32.4g、収率100%)が得られた。
【０２１０】
【化１０５】
2011046714.tif 000077
【０２１１】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  612.3340[(M+H)+；C34H50NO7Siの計算値：612.3356)。
C34H49NO7Siの元素分析：計算値；C，66.74；H，8.07。実測値；C，66.69；H，7.98。
実施例８
アルコール(−)-15
THF(600mL)中のアセタール(＋)-14(32.0g、52.3mmol)の溶液を−30℃に冷却し、EtOH(6.14mL、105mmol)を添加し、続いてLiBH4(THF中2.0M、52.3mL、105mmol)を15分で添加した。0℃でさらに１時間及び室温で12時間後、混合物をエーテル(1.0L)で希釈し、水性NaOH(1.0N、200mL)で注意深くクエンチし、室温で２時間撹拌した。層を分離し、有機相を塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により、無色油状の(−)-15(18.7g、収率81%)が得られた。
【０２１２】
【化１０６】
2011046714.tif 000078
【０２１３】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  439.2889[(M+H)+；C24H43O5Siの計算値：439.2879)。
C24H42O5Siの元素分析：計算値；C，65.71；H，9.65。実測値；C，65.51；H，9.54。
実施例９
トシレート(−)-16
無水ピリジン(30mL)中のアルコール(−)-15(5.00g、11.4mmol)の溶液を0℃に冷却し、TsCl(3.91g、20.5mmol)で処理した。0℃で30分及び室温で５時間後、反応を飽和水性NaHCO3(20mL)で停止した。混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M)、水性NaHCO3(10%)、塩水(それぞれ200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体状の(−)-15(6.76g、収率100%)が得られた。
【０２１４】
【化１０７】
2011046714.tif 000079
【０２１５】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  593.2955[(M+H)+；C31H49O7SSiの計算値：593.2968]。
実施例１０
フラグメント(−)-A
トシレート(−)-16から：無水THF(50mL)中のトシレート(−)-16(6.76g、11.4mmol)の溶液をNaI(17.1g、114.0mmol)で処理し、60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和水性Na2S2O3(100mL)、塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の(−)-A(5.87g、収率94%)が得られた。
【０２１６】
アルコール(−)-15から：ベンゼン/エーテル(1:2、75mL)中のアルコール(−)-15(4.70g、10.7mmol)、PPh3(4.21g、16.1mmol)及びイミダゾール(1.09g、16.1mmol)の溶液を、激しく撹拌しながらI2(4.08g、16.1mmol)で処理した。１時間撹拌し、エーテル(200mL)で希釈し、混合物を飽和Na2S2O3、塩水(それぞれ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の(−)-A(5.56g、収率95%)が得られた。
【０２１７】
【化１０８】
2011046714.tif 000080
【０２１８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  548.1833[(M)+；C24H41IO4Siの計算値：548.1819)。
C24H41O4ISiの元素分析：計算値；C，52.55；H，7.53。実測値；C，52.77；H，7.68。
実施例１１
アミド(＋)-17
CH2Cl2(90mL)中の共通の前駆体(＋)-５(12.1g、37.2mmol)及び2.6-ルチジン(7.80mL、70.0mmol)の溶液を0℃に冷却し、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(12.8mL、55.8mmol)を10分で添加した。1.5時間後、混合物をEt2O(100mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M)、塩水(それぞれ200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の(＋)-17(16.4g、収率100%)が得られた。
【０２１９】
【化１０９】
2011046714.tif 000081
【０２２０】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  440.2823[(M+H)+；C23H42NO5Siの計算値：440.2832]。
C23H41NO5Siの元素分析：計算値；C，62.83；H，9.40。実測値；C，63.05；H，9.32。
実施例１２
アルデヒド(＋)-18
THF(350mL)中のアミド(＋)-17(9.19g、20.9mmol)の溶液を−78℃に冷却し、DIBAL(ヘキサン中、1.0M、44.0mL、44.0mmol)を30分で添加した。−78℃で0.5時間後、反応をMeOH(10mL)で停止した。混合物をエーテル(500mL)で希釈し、飽和水性ロシェル塩、塩水(それぞれ300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、無色油状の(＋)-18(7.05g、収率89%)が得られた。
【０２２１】
【化１１０】
2011046714.tif 000082
【０２２２】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  403.2304[(M+Na)+；C21H36O4SiNaの計算値：403.2280]。
実施例１３
ブロモエステル19
ベンゼン(20mL)中のアルデヒド(＋)-18(822.1mg、2.16mmol)の溶液をPh3P=CBrCO2Et(2.28g、5.34mmol)で処理し、還流下40時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を短いセライトカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)を通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によりZ-ブロモエステル(−)-19(861.4mg、収率75%)及びE-ブロモエステル(＋)-19(101.0mg、収率8.8%)が得られた。
【０２２３】
Z-ブロモエステル(−)-19：無色油；
【０２２４】
【化１１１】
2011046714.tif 000083
【０２２５】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  546.2270[(M+NH4)+；C25H45NO5BrSiの計算値：546.2251]。
C25H41O5BrSiの元素分析：計算値；C，56.70；H，7.80。実測値；C，56.96；H，7.86。
【０２２６】
E-ブロモエステル(＋)-19：無色油；
【０２２７】
【化１１２】
2011046714.tif 000084
【０２２８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  529.1982[(M+H)+；C25H42BrO5Siの計算値：529.1985]。
C25H41O5BrSiの元素分析：計算値；C，56.70；H，7.80。実測値；C，56.83；H，7.99。実施例１４
アリルアルコール(−)-20
CH2Cl2(16mL)中のエステル(−)-19(858.4mg、1.62mmol)の溶液を−78℃に冷却し、DIBAL(ヘキサン中、1.0M、3.60mL、3.60mmol)を10分で添加した。−78℃で５分及び室温で10分後、反応をMeOH(200mL)で停止し、続いて固体が沈澱するまで撹拌しながら飽和水性ロシェル塩を滴下添加した。溶液をデカンテーション(3×30mL、酢酸エチル)により分離し、混合した有機溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、無色油状の(−)-20(674.5mg、収率85%)が得られた。
【０２２９】
【化１１３】
2011046714.tif 000085
【０２３０】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  487.1873[(M+H)+；C23H40O4BrSiの計算値：487.1879]。
C23H39O4BrSiの元素分析：計算値；C，56.66；H，8.06。実測値；C，56.72；H，8.07。実施例１５
メシレート(−)-21
CH2Cl2(150mL)中のアルコール(−)-20(6.85g、14.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、MsCl(2.20mL、28.4mmol)を２分で添加した。10分後、反応を水性NaHSO4(1.0M、100mL)で停止した。有機相を水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-21(7.85g、収率99%)が得られた。
【０２３１】
【化１１４】
2011046714.tif 000086
【０２３２】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  582.1911[(M+NH4)+；C24H45NO6BrSSiの計算値：582.1920]。
実施例１６
臭化ビニル(−)-22
ベンゼン(120mL)中のメシレート(−)-21(6.43g、11.4mmol)の溶液を室温で、LiBHEt3(THF中1.0M、25mL、25.0mmol)で処理した。0.5時間後、反応を水性NaOH(1.0N、50mL)で停止した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、塩水(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-22(4.86g、91%)が得られた。
【０２３３】
【化１１５】
2011046714.tif 000087
【０２３４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  493.1763[(M+Na)+；C23H39O3BrSiNaの計算値：493.1750]。
実施例１７
ビニルシラン(−)-23
THF(2.0mL)中の臭化ビニル(−)-22(83.2mg、0.177mmol)の溶液を−78℃に冷却し、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、260mL、416mmol)を10分で添加した。−78℃で１時間及び室温で15分後、反応をH2O(200mL)で停止した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)中に溶解し、水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、乾燥し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-23(47.9mg、収率69%)が得られた。
【０２３５】
【化１１６】
2011046714.tif 000088
【０２３６】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  393.2821[(M+H)+；C23H41O3Siの計算値：393.2824]。
C23H40O3Siの元素分析：計算値；C，70.36；H，10.27。実測値；C，70.58；H，10.57。実施例１８
トランスオレフィン(＋)-24
エーテル(600μL)中の臭化ビニル(−)-22(27.8mg、0.0591mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t-BuLi(ペンタン中1.7M、103μL、0.175mmol)を２分で添加した。−78℃で10分及び室温で５分後、反応をMeOH(100mL)で停止した。混合物を短いシリカプラグを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(＋)-24(21.9mg、収率94%)が得られた。
【０２３７】
【化１１７】
2011046714.tif 000089
【０２３８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  393.2836[(M+H)+；C23H41O3Siの計算値：393.2824]。
実施例１９
アルコール(−)-25
CH2Cl2(2.0mL)中のPMBエーテル(−)-22(50.0mg、0.106mmol)とPMBアセタール(−)-15(46.5mg、0.106mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いでH2O(100mL)及びDDQ(26.5mg、0.117mmol)で処理した。30分後、混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(60mL)、塩水(3×60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)から(−)-25(31.0mg、収率83%)が得られ、(−)-15(40.0mg、86%回収)を回収した。
【０２３９】
【化１１８】
2011046714.tif 000090
【０２４０】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  351.1087[M+；C15H31O2BrSiの計算値：351.1093]。
実施例２０
アルコール(＋)-26
EtOH(8.0mL)中のアミド(＋)-17(323.5mg、0.738mmol)の溶液をH2雰囲気下、Perlman触媒(20%Pd(OH)2/C、104.1mg)の存在下で５時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10mLシリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(＋)-26(216.7mg、収率92%)が得られた。
【０２４１】
【化１１９】
2011046714.tif 000091
【０２４２】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  320.2265[(M+H)+；C15H34NO4Siの計算値：320.2256]。
実施例２１
アルデヒド(＋)-27
CH2Cl2(50mL)中のアルコール(＋)-26(8.80g、27.5mmol)とNEt3(15.3mL、110mmol)の溶液を−10℃に冷却し、DMSO(100mL)中のSO3・Pyr(13.1g、82.6mmol)で処理した。室温で20分後、混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M、200mL)、塩水(4×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の(＋)-27(8.55g、収率98%)が得られた。
【０２４３】
【化１２０】
2011046714.tif 000092
【０２４４】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  318.2096[(M+H)+；C15H32NO4Siの計算値：318.2100]。
実施例２２
ジチアン(＋)-28
エーテル(6.0mL)中のZnCl2(140℃、真空下で１時間乾燥、170.5mg、1.25mmol)の溶液を0℃に冷却し、(TMSSCH2)2CH2(175.0μL、0.628mmol)を添加した。得られた白色乳状懸濁液をエーテル(6.0mL)中のアルデヒド(＋)-27(180.0mg、0.567mmol)で処理した。混合物を0℃で4.5時間及び室温で1.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)とアンモニア水(30mL)との間で分配した。有機相を塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体状の(＋)-28(182.9mg、収率79%)が得られた。
【０２４５】
【化１２１】
2011046714.tif 000093
【０２４６】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  408.2081[(M+H)+；C18H38NO3S2Siの計算値：408.2062]。
C18H37NO3S2Siの元素分析：計算値；C，53.03；H，9.15。実測値；C，53.06；H，9.31。
実施例２３
アルデヒド(＋)-29
THF(40mL)中のジチアン(＋)-28(1.05g、2.58mmol)の溶液を−78℃に冷却し、DIBAL(ヘキサン中1.0M、5.15mL、5.15mmol)を15分で添加した。−78℃で10分後、混合物をMeOH(2.0mL)でクエンチし、エーテルと飽和水性ロシェル塩(それぞれ50mL)との間で分配した。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、白色固体状の(＋)-29(822mg、収率91%)が得られた。
【０２４７】
【化１２２】
2011046714.tif 000094
【０２４８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  349.1678[(M+H)+；C16H33O2S2Siの計算値：349.1691]。
C16H32O2S2Siの元素分析：計算値；C，55.12；H，9.25。実測値；C，55.08；H，9.28。実施例２４
ジメトキシアセタール(＋)-30
HC(OMe)3/MeOH(48mL、1:5)中のアルデヒド(＋)-29(792mg、2.27mmol)の溶液を室温でTsOH・H2O(8.6mg、0.045mmol)で処理した。30分後、NEt3(1.0mL)を添加し、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により白色固体状の(＋)-30(886mg、収率99%)が得られた。
【０２４９】
【化１２３】
2011046714.tif 000095
【０２５０】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  417.1934[(M+Na)+；C18H38O3S2SiNaの計算値：417.1930]。
C18H38O3S2Siの元素分析：計算値；C，54.78；H，9.70。実測値；C，54.80；H，9.66。実施例２５
ヒドロキシアセタール(−)-32
10%HMPA/THF(60mL)中のジチアン(＋)-30(3.60g、9.12mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t-BuLi(ペンタン中1.7M、5.63mL、9.58mmol)を15分で滴下添加した。混合物を−78℃で１時間、−42℃で１時間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。10%HMPA/THF(12mL)中のR-(−)-グリシジルエーテル(1.65g、10.0mmol)の溶液をカニューレを介して添加した。0.5時間後、反応混合物を−42℃に0.5時間で温め、飽和水性NH4Cl(20mL)で停止した。混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水、塩水(それぞれ200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-32(4.04g、収率79%)が得られた。
【０２５１】
【化１２４】
2011046714.tif 000096
【０２５２】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  581.2763[(M+Na)+；C28H50O3S2SiNaの計算値：581.2767]。
実施例２６
ケトン(＋)-33
H2O/MeOH(1:9、75mL)中のヒドロキシアセタール(−)-32(3.94g、7.05mmol)の溶液を0℃で(CF3CO2)2IPh(4.55g、10.6mmol)で処理した。５分後、混合物を飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、エーテル(200mL)で抽出した。有機相を塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(＋)-33(2.66g、収率80%)が得られた。
【０２５３】
【化１２５】
2011046714.tif 000097
【０２５４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  491.2821[(M+Na)+；C25H44N6SiNaの計算値：491.2805]。
実施例２７
ジオール(−)-34
HOAc/CH3CN(1:1、10.0mL)中のMe4NBH(OAc)3(1.80g、6.84mmol)の溶液を−40℃に冷却し、CH3CN(5mL)中のケトン(＋)-33(536mg、1.14mmol)を添加した。−20℃で12時間後、混合物を飽和水性ロシェル塩(20mL)で処理し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を飽和NaHCO3、塩水(それぞれ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1:1、CH2Cl2/エーテル/ヘキサン)により、無色油状の(−)-34(519mg、収率97%)が得られた。
【０２５５】
【化１２６】
2011046714.tif 000098
【０２５６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  493.2951[(M+Na)+；C25H46O6SiNaの計算値：493.2962]。
実施例２８
アルコール(−)-35
ベンゼン(10mL)中の(−)-34(123.3mg、0.262mmol)の溶液を室温でTsOH・H2O(2.0mg、0.0105mmol)で処理した。20分後、混合物をNEt3(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%エーテル/CH2Cl2)により無色油状の35(100.1mg、β/α=2:1、収率87%)が得られた。
【０２５７】
βアノマー(35)：
【０２５８】
【化１２７】
2011046714.tif 000099
【０２５９】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  461.2693[(M+Na)+；C24H42O5SiNaの計算値：461.2699]。
αアノマー(35)：
【０２６０】
【化１２８】
2011046714.tif 000100
【０２６１】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  461.2715[(M+Na)+；C24H42O5SiNaの計算値：461.2699]。
実施例２９
メチルピラノシド36
CH2Cl2(6.0mL)中の35(281.2mg、β/α=2:1、0.642mmol)及び2,6-ルチジン(224.0μL、1.92mmol)の溶液を0℃に冷却し、TBSOTf(295.0μL、1.28mmol)を５分間で添加した。0℃で１時間後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M、50mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の36(344.6mg、β/α=2:1、収率97%)が得られた。
【０２６２】
αアノマー：
【０２６３】
【化１２９】
2011046714.tif 000101
【０２６４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  575.3552[(M+Na)+；C30H56O5Si2Naの計算値：575.3564]。
βアノマー：
【０２６５】
【化１３０】
2011046714.tif 000102
【０２６６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  575.3560[(M+Na)+；C30H56O5Si2Naの計算値：575.3564]。
実施例３０
一級アルコール37
EtOH/EtOAc(1:8、9mL)中の36(331.6mg、0.600mmol)の溶液をH2雰囲気下で３時間、Pd/C(10%湿潤、E101  NE/W、51.2mg)で処理し、次いで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、無色油状の37(276.6mg、β/α=2:1、収率99%)が得られた。
【０２６７】
βアノマー：
【０２６８】
【化１３１】
2011046714.tif 000103
【０２６９】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  485.3080[(M+Na)+；C23H50O5SiNaの計算値：485.3094]。
αアノマー：
【０２７０】
【化１３２】
2011046714.tif 000104
【０２７１】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  485.3081[(M+Na)+；C23H50O5Si2Naの計算値：485.3094]。
実施例３１
アルコール38
Et2O(40mL)中の37(276.6mg、0.598mmol)の溶液を室温で、EtSH(8.90mL、120mmol)とMgBr2・Et2O(1.54g、5.96mmol)で処理した。60時間後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、塩水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(3%アセトン/ヘキサン)により38α(34.4mg、収率12%)と38β(211.3mg、収率71%)が得られた。
【０２７２】
βアノマー：無色油状；
【０２７３】
【化１３３】
2011046714.tif 000105
【０２７４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  515.3037[(M+Na)+；C24H52O4SSi2Naの計算値：515.3023]。
αアノマー：無色油状；
【０２７５】
【化１３４】
2011046714.tif 000106
【０２７６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  515.3045[(M+Na)+；C24H52O4SSi2Naの計算値：515.3023]。
実施例３２
フラグメント(＋)-Ｃ
CH2Cl2(2.0mL)中のDMSO(100μL、1.42mmol)の溶液を−78℃に冷却し、塩化オキサリル(55.0μL、0.630mmol)を滴下導入した。15分後、CH2Cl2(1.0mL)中の38α(104.8mg、0.213mmol)の冷(−78℃)溶液をカニューレを介して導入した(2×500μL濯ぎ)。得られた乳状溶液を−78℃で15分間撹拌し、I-Pr2NEt(370μL、2.12mmol)を滴下添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、ゆっくりと室温に温め(15分)、次いで水性NaHSO4(1.0M、4.0mL)で停止した。有機相をエーテル(30mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(＋)-C(88.8mg、収率86%)が得られた。
【０２７７】
【化１３５】
2011046714.tif 000107
【０２７８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  491.3058[(M+H)+；C24H51O4SSi2の計算値：491.3046]。
実施例３３
フラグメント(−)-B
臭化ビニル(−)-22から：HMPA/DMF(2:1、6mL)中の(−)-22(3.78g、8.04mmol)を、KI(4.15g、250mmol)、NiBr2(34.9mg、0.160mmol)、及びZn粉末(23.2mg、0.355mmol)の混合物に添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで90℃に加熱した。緑色の混合物が５分後に黒茶色に変化し、１時間後には暗緑色に変化した。さらに90℃で１時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、塩水(4×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状のB(3.59g、13%の未反応臭化ビニルを含む)が得られた。
【０２７９】
アルデヒド(＋)-18から：THF(200mL)中のEtPh3P+I-(15.1g、36.1mmol)の懸濁液をn-BuLi(ヘキサン中1.6M、23.0mL、36.8mmol)で室温で10分間処理した。さらに10分後、得られた赤色溶液をカニューレを介してTHF(300mL)中のI2(8.02g、31.6mmol)の冷(−78℃)溶液に15分で添加した。形成した黄色スラリーを−78℃で５分間及び−23℃で10分間撹拌した。NaHMDS(THF中1.0M、31.0mL、31.0mmol)を８分で添加し、混合物をさらに15分撹拌した。THF(50mL)中のアルデヒド(＋)-18(6.96g、18.3mmol)の溶液をカニューレを介して導入(10mL濯ぎ)し、反応混合物を−23℃で10分撹拌し、室温に温め、３時間撹拌し、次いでMeOH(10mL)でクエンチした。濃縮し、シリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)を通して濾過した後、濾液を飽和水性Na2S2O3、塩水(それぞれ300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状のB(6:1  Z/E、3.94g、収率41%)が得られた。
【０２８０】
(−)-Bの分析用サンプルは、逆相HPLC(勾配溶離、90%CH3CN/H2O〜100%CH3CN)により得た。
【０２８１】
【化１３６】
2011046714.tif 000108
【０２８２】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  541.1626[(M+Na)+；C23H39O3ISiNaの計算値：541.1611]。
実施例３４
オレフィン(−)-39
ZnCl2(1.32g、9.69mmol)を真空下160℃で一晩乾燥し、次いでカニューレ(2×25mL濯ぎ)を介して乾燥Et2O(50mL)中の(−)-A(5.25g、9.59mmol)の溶液を処理した。ZnCl2が殆ど溶解するまで混合物を室温で撹拌し、次いで−78℃に冷却した。t-BuLi(ペンタン中1.7M、17.0mL)を30分で添加し、得られた溶液をさらに15分間撹拌し、室温に温め、１時間撹拌した。溶液をB(3.21g、6.19mmol；6:1  Z/E)及びPd(PPh3)4(364.4mg、0.315mmol)の混合物にカニューレにより添加した。混合物をアルミホイルで覆い、一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、塩水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により白色半固体状の(−)-39(3.32g、収率66%)が得られた。
【０２８３】
【化１３７】
2011046714.tif 000109
【０２８４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  835.5315[(M+Na)+；C47H80O7Si2Naの計算値：835.5341]。
C47H80O7Si2の元素分析：計算値；C，69.41；H，9.91。実測値；C，69.52；H，10.10。実施例３５
アルコール(−)-40
CH2Cl2(32mL)中のオレフィン(−)-39(2.65g、3.26mmol)の溶液を0℃に冷却し、H2O(1.50mL)及びDDQ(774mg、3.41mmol)で処理した。４時間後、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、シリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)を通して濾過した。濃縮した後、残渣をEtOH(50mL)に溶解し、NaBH4(500mg、過剰)で室温で処理して、汚染されたp-メトキシベンジルアルデヒドを還元させた。0.5時間後、混合物を飽和水性NH4Cl(50mL)で0℃でクエンチし、次いで濃縮した。残渣をCH2Cl2(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機相を水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)から白色固体状の(−)-40(2.06g、収率91%)が得られた。
【０２８５】
【化１３８】
2011046714.tif 000110
【０２８６】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  693.4918[(M+H)+；C39H73O6Si2の計算値：693.4945]。
C39H72O6Si2の元素分析：計算値；C，67.58；H，10.47。実測値；C，67.30；H，10.54。
実施例３６
ホスホニウム塩(−)-49
PhH/Et2O(1:2、45mL)中のアルコール(−)-40(402.8mg、0.577mmol)の溶液をPPh3(532mg、2.03mmol)とイミダゾール(158mg、2.32mmol)で処理した。イミダゾールが溶解した後、I2(437mg、1.72mmol)を激しく撹拌しながら添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでNEt3(2mL)で処理した。得られた黄色懸濁液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和水性Na2S2O3(100mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)、及び塩水(2×100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。短いシリカカラム(NEt3/酢酸エチル/ヘキサン、2:10:90)を通して濾過することにより、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、これによって不純なヨウ化物42が得られた。分取TLC(500mmシリカゲルプレート、4%アセトン/ヘキサン)により、不安定な白色固体状の分析用サンプルが得られた。
【０２８７】
【化１３９】
2011046714.tif 000111
【０２８８】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  803.3935[(M+H)+；C39H72O5ISi2の計算値：803.3963]。
非常に感受性の不純なヨウ化物(シリカを通して濾過することにより得た)をI-Pr2NEt(300μL、1.72mmol)とPPh3(2.47g、9.42mmol)と迅速に混合した。混合物を80℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却し、ヘキサン(2×30mL)で抽出した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)により精製すると、淡黄色泡状の(−)-49(224.9mg、(−)-39からの収率37%)が得られた。ヘキサン抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、結晶生成物(200mg)の混合物が得られた。さらに順相HPLC(1.5%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、主な結晶生成物として(−)-50が得られた。
【０２８９】
ウィッティヒ試薬(−)-49：
【０２９０】
【化１４０】
2011046714.tif 000112
【０２９１】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  937.5708[(M−I)+；C57H86O5PSi2の計算値：937.5751]。
オレフィン(−)-50：白色固体；
【０２９２】
【化１４１】
2011046714.tif 000113
【０２９３】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  697.4642[(M+Na)+；C39H70O5Si2Naの計算値：697.4659]。
実施例３７
モデルオレフィン(＋)-43
NaHMDS(PhMe中0.6M、9.46mL、5.68mmol)を、室温で、PhMe(20mL)中の(CH3)2CHP+Ph3I-(2.52g、5.83mmol)の懸濁液に10分で添加した。15分後、混合物を−78℃に冷却し、PhMe(15mL)中のアルデヒド(＋)-18(1.46g、3.84mmol)をカニューレ(15mL濯ぎ)を介して導入した。−78℃で20分及び室温で30分後、反応をMeOH(1.0mL)で停止した。溶液を分離し、油性残渣をヘキサン(3×30mL)で抽出した。混合した有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(＋)-43(1.44g、収率92%)が得られた。
【０２９４】
【化１４２】
2011046714.tif 000114
【０２９５】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  407.2984[(M+H)+；C24H43O3Siの計算値：407.2981]。
実施例３８
アルコール(＋)-44
CH2Cl2(10mL)中のオレフィン(＋)-43(387.6mg、0.954mmol)の混合物をH2O(500μL)とDDQ(320mg、1.41mmol)で処理した。室温で30分後、混合物を短いシリカプラグ(50%酢酸エチル/ヘキサン)を通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の(＋)-43(273.1mg、収率99%)が得られた。
【０２９６】
【化１４３】
2011046714.tif 000115
【０２９７】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  287.2418[(M+H)+；C16H35O2Siの計算値：287.2406]。
実施例３９
ウィッティヒ試薬(＋)-46
ヨウ素(1.08g、4.24mmol)を、ベンゼン/エーテル(1:2、21mL)中のアルコール(＋)-44(8
10mg、2.83mmol)、PPh3(1.11g、4.24mmol)とイミダゾール(289mg、4.24mmol)との溶液に、室温で激しく撹拌しながら添加した。40分後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により、無色油状の45/47/48(1.06g、収率97%、18:1:1)が得られた。この物質をI-Pr2NEt(928μL、5.33mmol)及びPPh3(7.01g、26.7mmol)で処理し、次いで80℃で13時間加熱した。混合物をヘキサン(3×100mL)で抽出した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)により精製すると、淡黄色泡状のウィッティヒ試薬(＋)-48(207.1mg、(＋)-46からの収率38%)が得られた。ヘキサン抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製すると、２種類の環化生成物の混合物(380mg)が得られ、さらに分取TLC(ヘキサン)により精製すると、(−)-49と(−)-50が得られた。
【０２９８】
ウィッティヒ試薬(＋)-46：
【０２９９】
【化１４４】
2011046714.tif 000116
【０３００】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  531.3221[(M−I)+；C34H48OPSiの計算値：531.3213]。
オレフィン(−)-47：無色油状；
【０３０１】
【化１４５】
2011046714.tif 000117
【０３０２】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  269.2310[(M+H)+；C16H33OSiの計算値：269.2300]。
オレフィン(−)-48：無色油状；
【０３０３】
【化１４６】
2011046714.tif 000118
【０３０４】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  269.2315[(M+H)+；C16H33OSiの計算値：269.2300]。
実施例４０
アルコール（＋）-51
EtOH/EtOAc（1：3、4.5mL）中のオレフィン（＋）-44(70.9mg、0.28mmol)の溶液をPd/C(10％湿量、E101NE/W、15.2mg)によりＨ2雰囲気中にて18時間処理した。混合物を次にショートシリカピペットで濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル／ヘキサン）により（＋）-51（70.8mg、100％収量）が無色油状にて得られた。
【０３０５】
【化１４７】
2011046714.tif 000119
【０３０６】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  289.2565[(M+H)+；C16H33OSiの計算値：289.2562]。
実施例４１
ヨウ化物（＋）-52
ベンゼン／エーテル（1：2、6.0mL）中のアルコール（＋）-51（150mg、0.520mmol）、PPh3(205mg、0.780mmol)およびイミダゾール（53mg、0.780mmol）の溶液をヨウ素（198mg、0.780mmol）により激しい撹拌下にて室温において処理した。40分後に混合物をエーテル（100mL）で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン（100mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により（＋）-51（195mg、94％収量）が無色油状にて得られた。
【０３０７】
【化１４８】
2011046714.tif 000120
【０３０８】
高解像度マススペクトル(CI、NH3)m/z  399.1572[(M+H)+；C16H36OISiの計算値：399.1580]。
実施例４２
ウィッティヒ試薬(＋)-53
ヨウ化物(＋)-52(195mg、0.489mmol)とベンゼン(100mL)との混合物をI-Pr2NEt(85μL、0.488mmol)とPPh3(1.28g、4.88mmol)で処理し、次いで70℃で24時間加熱した。混合物をヘキサン(3×20mL)で抽出した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)で精製すると、白色泡状の(＋)-53(303mg,収率94%)が得られた。
【０３０９】
【化１４９】
2011046714.tif 000121
【０３１０】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  533.3369[(M−I)+；C34H50OPSiの計算値：533.3357]。
実施例４３
オレフィン(−)-54
ホスホニウム塩(−)-49を無水ベンゼンと共沸乾燥し、使用前に真空下で50℃で３時間加熱した。THF(700μL)中の(−)-49(97.7mg、0.0917mmol)の溶液を−78℃に冷却し、NaHMDS(THF中1.0M、85.5μL、0.0855mmol)で処理した。混合物を0℃で20分間撹拌し、−78℃に再び冷却し、THF(300μL)中のアルデヒドC(28.0mg、0.0570mmol)を添加した。−78℃で10分及び室温で２時間後、混合物を飽和水性NH4Cl(1.0mL)でクエンチし、エーテル(30mL)で抽出した。エーテル溶液を水、塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-56(50.0mg、収率76%)が得られた。
【０３１１】
【化１５０】
2011046714.tif 000122
【０３１２】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1171.7799[(M+Na)+；C63H120O8SSi4Naの計算値：1171.7781]。
実施例４４
ヒドロキシジエン(−)-55
CH2Cl2(4.4mL)中のオレフィン(−)-54(49.8mg、0.0434mmol)の溶液を−78℃に冷却し、DIBAL(トルエン中1.0M、430μL、0.430mmol)を５分で添加した。−78℃で10分及び0℃で30分後、反応を飽和水性ロシェル塩(500μL)で停止した。混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和水性ロシェル塩、塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-57(38.0mg、収率88%)が得られた。
【０３１３】
【化１５１】
2011046714.tif 000123
【０３１４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1173.7859[(M+Na)+；C63H122O8SSi4Naの計算値：1173.7835]。
実施例４５
アルデヒド(−)-56
CH2Cl2(200μL)中のアルコール(−)-55(13.8mg、0.0120mmol)とEt3N(42μL、0.30mmol)の溶液を0℃に冷却し、DMSO(600μL)中のSO3・ピリジン(40mg、0.251mmol)で処理した。0℃で45分後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M、30mL)、塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-56(13.2mg、収率96%)が得られた。
【０３１５】
【化１５２】
2011046714.tif 000124
【０３１６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1171.7670[(M+Na)+；C63H120O8SSiNaの計算値：1171.7676]。
実施例４６
テトラエン(−)-57
THF(1.0mL)中のPh2PCH2CH=CH2(40μL、0.19mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t-BuLi(ペンタン中1.7M、0.122mmol)を添加した。混合物を0℃で30分撹拌し、−78℃に再び冷却し、Ti(OiPr)4(45μL、0.15mmol)で処理した。30分後、THF(1.0mL)中のアルデヒド(−)-56(30.2mg、0.0262mmol)の冷(−78℃)溶液をカニューレを介して導入し、得られた混合物を−78℃で10分間及び0℃で１時間撹拌した。次いでMeI(20μL、0.32mmol)を添加し、反応を0℃で30分間継続し、室温に温め、アルミホイルで遮光し、一晩撹拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、水性NaHSO4(1.0M)、塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により油状のZ/E異性体の16:1混合物(20.0mg、収率70%)が得られた。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(20%ベンゼン/ヘキサン)により無色油状のZ-オレフィン(−)-57が得られた。
【０３１７】
【化１５３】
2011046714.tif 000125
【０３１８】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1195.8001[(M+Na)+；C66H124O7SSi4Naの計算値：1195.8042]。
実施例４７
ラクトン(−)-58
THF/CH3CN(2:1、1.50mL)中のジエン(−)-57(7.0mg、0.00597mmol)の溶液をpH7.0のリン酸塩緩衝液(500μL)とHgCl2(215mg)で処理した。懸濁液を室温で40分間撹拌し、エーテル(30mL)で希釈し、塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状のラクトール類の混合物が得られ、これを室温で２日間、DMSO(1.0mL)とAc2O(200mL)で処理した。混合物をエーテル(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)から
無色油状の(−)-58(5.5mg、(−)-57から収率82%)が得られた。
【０３１９】
【化１５４】
2011046714.tif 000126
【０３２０】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1149.7836[(M+Na)+；C64H118O8Si4Naの計算値：1149.7802]。
実施例４８
アルコール(−)-59
CH2Cl2(500μL)中の(−)-58(4.0mg、0.00355mmol)の溶液をH2O(50μL)及びDDQ(3.0mg、0.0132mmol)で0℃で処理した。１時間後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-59(3.4mg、収率95%)が得られた。
【０３２１】
【化１５５】
2011046714.tif 000127
【０３２２】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1029.7273[(M+Na)+；C56H110O7Si4Naの計算値：1029.7226]。
実施例４９
カルバメート(−)-60
CH2Cl2(500μL)中のアルコール(−)-59(2.2mg、0.00219mmol)の溶液を室温で、Cl3CON=C=O(20μL、0.168mmol)で処理した。30分後、混合物を常用CH2Cl2(2.0mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、短いシリカプラグを通して濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の(−)-60(1.9mg、収率83%)が得られた。
【０３２３】
【化１５６】
2011046714.tif 000128
【０３２４】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1072.7264[(M+Na)+；C57H111O8Si4Naの計算値：1072.7283]。
実施例５０
ジスコデルモリド[(−)-1]
48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)中のオレフィン(−)-60(5.8mg、5.5mmol)の溶液を室温で12時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3(5.0mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:30〜1:6、MeOH/CHCl3)により、白色アモルファス固体状の(−)-1(2.0mg、収率60%)が得られた。
【０３２５】
【化１５７】
2011046714.tif 000129
【０３２６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  616.3840[(M+Na)+；C33H55NO8Naの計算値：616.3826]。
実施例５１(図１６及び１７)
A.トシレート101
無水ピリジン(10mL)中のジエン16(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁)(1.15g、1.0mmol)の溶液を0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理した。混合物を室温に4〜6時間放置して温めた。ピリジンを真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、トシレート101が得られた。
【０３２７】
B.アレン102
フェニルリチウム(2.7mL、シクロヘキサン-エーテル70:30中1.8M)を無水ジエチルエーテル(5mL)中のヨウ化銅(I)(460mg、2.4mmol)の溶液に0℃で滴下添加した。得られた混合物にエーテル(5mL)中のトシレート101(780mg、0.6mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を撹拌しながら室温に温めた。４時間後、飽和塩化アンモニウム水(20mL)を添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると102が得られた。
【０３２８】
C.ラクトール103
テトラヒドロフラン-アセトニトリル(15mL、2:1)中の102(120mg、0.1mmol)の溶液に、リン酸塩緩衝液(pH7、5mL)と塩化水銀(II)(272mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物
を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し飽和塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、α及びβアノマーの混合物として103が得られた。
【０３２９】
D.ラクトン104
ジメチルスルホキシド(10mL)中の103(84mg、0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加した。室温で２日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)、飽和塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、104が得られた。
【０３３０】
E.アルコール105
ジクロロメタン(3mL)中の104(56mg、0.050mmol)の溶液に0℃で、水(50mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(52mg、0.018mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩水(3×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると105が得られた。
【０３３１】
F.カルバメート106
ジクロロメタン(2mL)中の105(10mg、0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(0.12mL、1.00mmol)を添加した。30分後、反応混合物をジクロロメタン(4mL)で希釈して、中性アルミナ(1g)を添加した。得られた懸濁液をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、106が得られた。
【０３３２】
G.テトラロール107
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の106(10mg、0.0096mmol)の溶液を周囲温度で撹拌した。12時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、107が得られた。
実施例５２(図１８〜２０)
A.アルコール203
無水トルエン(100mL)中の粉末4Åモレキュラーシーブ(2.0g)のスラリーに、ボロネート202(Roushら、J.Am.Chem.Soc.1990年、112巻、6348頁参照)(170mL、トルエン中1.0M)を添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。トルエン(100mL)中のアルデヒド201(Solladieら、Tetrahedron  Lett.1987年、28巻、797頁参照)(113mmol)の溶液を２時間かけて添加し、その後反応物を−78℃に10分間保持した。過剰のエタノール性ホウ水素化ナトリウム(約0.75g/10mL)を添加し、反応混合物を0℃に温めた。1N水酸化ナトリウム水(300mL)を添加し、混合物を激しく２時間撹拌した。層を分離し、水性層をエーテル(5×300mL)で抽出した。混合した有機層を炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、203が得られた。
【０３３３】
B.ビス-シリルエーテル204
ジメチルホルムアミド(150mL)中の203(75mmol)の溶液を0℃に冷却し、イミダゾール(150mmol)とtert-ブチルジメチルシリルクロリド(100mmol)で処理した。得られた溶液を室温に温めた。12時間後、反応混合物を水1500mLに注ぎ、エーテル(3×200mL)で抽出した。エーテル性抽出物を水(2×50mL)と飽和塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、204が得られた。
【０３３４】
C.アルコール205
メタノール(500mL)中の204(20mmol)の溶液を−78℃に冷却し、無色溶液がスチールブルー溶液に転化するまでオゾンと酸素の流れで処理した。粗な反応混合物をホウ水素化ナトリウム(100mmol)で慎重にクエンチし、得られた溶液を室温に温めた。３時間後、水を注意深く添加することによって過剰のホウ水素化ナトリウムを破壊した。メタノールを真空下で除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水(200mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。層を分離し、水性層をさらに酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、205が得られた。
【０３３５】
D.トリエチルシリルエーテル206
ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液を0℃に冷却し、イミダゾール(30mmol)と塩化トリエチルシリル(20mmol)で処理した。得られた溶液を室温に温めた。12時間後、反応混合物を水300mLに注ぎ、エーテル(3×40mL)で抽出した。エーテル性抽出物を水(2×25mL)及び飽和塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると206が得られた。
【０３３６】
E.アルコール207
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の206の溶液に、炭素上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下で３〜６時間撹拌し、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、207が得られた。
【０３３７】
F.アルデヒド208
ジクロロメタン(26mL)中の207(13mmol)とトリエチルアミン(50mmol)の−10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(50mL)中の三酸化硫黄−ピリジン(39mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、エーテル(150mL)で希釈した。有機相を重硫酸ナトリウム水(1M、100mL)、飽和塩水(4×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、208が得られた。
【０３３８】
G.ウィッティヒ生成物209
無水テトラヒドロフラン(2mL)中にホスホニウム塩15(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁参照)(0.2mmol)を溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中1.0M)の溶液を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。−78℃に冷却した後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド208(0.1mmol)の溶液を添加し、混合物を−78℃で10分間、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水(2mL)を添加し、得られた混合物をエーテル(3×20mL)で抽出した。エーテル層を水(2×25mL)及び飽和塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、209が得られた。
【０３３９】
H.ヒドロキシジエン210
CH2Cl2(5mL)中の209(0.05mmol)の−78℃溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.5mL、トルエン中1.0M)で処理した。得られた溶液を−78℃で10分及び0℃で30分間撹拌した。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(50mL)で停止し、混合物をエーテル(60mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、210が得られた。
【０３４０】
I.アルデヒド211
ジクロロメタン(3mL)中の207(1.3mmol)及びトリエチルアミン(5.0mmol)の−10℃溶液に、ジメチルスルホキシド(5mL)中の三酸化硫黄−ピリジン(3.9mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、エーテル(15mL)で希釈した。有機相を重硫酸ナトリウム水(1M、10mL)、飽和塩水(4×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、211が得られた。
【０３４１】
J.テトラエン212
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を−78℃に冷却し、tert-ブチルリチウム(0.14mL、ペンタン中1.7M)を添加した。混合物を0℃に30分間温め、次いで、−78℃に再冷却し、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.30mmol)で処理した。30分後、アルデヒド211(0.30mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入した。得られた溶液を−78℃で15分間及び0℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、反応物を室温に12時間温めた。反応混合物をエーテル(60mL)で希釈し、重硫酸ナトリウム水(30mL、1.0M)、飽和塩水(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、212が得られた。
【０３４２】
K.アルデヒド213
塩化オキサリル(1.5mmol)をジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の−78℃溶液に滴下添加した。15分後、カニューレを介してジクロロメタン(2mL)中の212(1mmol)の−78℃溶液を添加した。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応物を徐々に１時間で室温に温め、重硫酸ナトリウム水でクエンチした。混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、213が得られた。
【０３４３】
L.エステル214
テトラヒドロフラン(5mL)中の(F3CCH2O)2POCH2CO2Et(2mmol)と18-クラウン-6(2.4mmol)の−78℃溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mmol)を添加した。得られた溶液を−78℃で10分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン4mL中のアルデヒド213(1.2mmol)で処理した。反応混合物を0℃に６〜８時間温め、次いで飽和塩化アンモニウム水(10mL)でクエンチした。水性層を分離し、ヘキサン(2×25mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、214が得られた。
【０３４４】
M.アルコール215
ジクロロメタン(3mL)中の214(0.050mmol)の溶液に、0℃で、水(50mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩水(3×25mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、215が得られた。
【０３４５】
N.カルバメート216
ジクロロメタン(2mL)中の215(0.010mmol)中の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加した。30分後、反応混合物をジクロロメタン(4mL)で希釈し、中性アルミナ(1g)を添加した。得られた懸濁液をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、216が得られた。
【０３４６】
O.トリオール217
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の216(0.010mmol)の溶液を周囲温度で撹拌した。12時間後、飽和重炭酸ナトリウム水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、217が得られた。
実施例５３(図２１及び２２)
A.ヒドロキシ−オキサゾール302
テトラヒドロフラン(15mL)中のオキサゾール(3mmol)の溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン中のn-BuLi(3mL)で処理した。(Hodgesら、J.Org.Chem.1991年、56巻、449頁参照)−78℃で30分後、先に製造したアルデヒド301(2mmol)(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁参照)をテトラヒドロフラン(10mL)に添加し、反応混合物を徐々に室温に放置して温めた。18〜24時間後、飽和塩化アンモニウム水(25mL)を添加して反応を停止した。水性層を分離し、エーテル(3×25mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、302が得られた。
【０３４７】
B.トシレート303
無水ピリジン(10mL)中の302(1.0mmol)の溶液を0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理した。混合物を室温に４〜６時間放置して温めた。ピリジンを真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、トシレート303が得られた。
【０３４８】
C.還元生成物304
テトラヒドロフラン(2mL)中のトシレート(0.5mmol)の0℃溶液に、リチウムトリエチルボロヒドリド(2mmol)をテトラヒドロフラン(1.0M)中の溶液として添加した。得られた溶液を室温に２〜４時間温め、次いで水(1mL)で停止し、エーテル(25mL)で希釈した。エーテル層を飽和塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、304が得られた。
【０３４９】
D.ラクトール305
テトラヒドロフラン-アセトニトリル(15mL、2:1)中の304(0.1mmol)の溶液に、リン酸塩緩衝液(pH7、5mL)と塩化水銀(II)(1.0mol)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、α及びβアノマーの混合物として305が得られた。
【０３５０】
E.ラクトン306
ジメチルスルホキシド(10mL)中の305(0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加した。室温で２日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水(50mL)、飽和塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、306が得られた。
【０３５１】
F.アルコール307
ジクロロメタン(3mL)中の306(0.050mmol)の溶液に、0℃で、水(50mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩水(3×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、307が得られた。
【０３５２】
G.カルバメート308
ジクロロメタン(2mL)中の307(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加した。30分後、反応混合物をジクロロメタン(4mL)で希釈し、中性アルミナ(1g)を添加した。得られた懸濁液をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、308が得られた。
【０３５３】
H.テトロール309
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の308(0.010mmol)の溶液を周囲温度で撹拌した。12時間後、飽和重炭酸ナトリウム水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×
20mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、309が得られた。
実施例５４
図２３に示されているように、48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)中の402(10.5mg、10.4mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。飽和NaHCO3(5.0mL)により反応を停止した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機相を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、401が得られた。
実施例５５(図２４)
A.PMB-エーテル503
ZnCl2(1.32g、9.69mmol)を真空下で一晩、160℃で乾燥し、次いで乾燥Et2O(50mL)中のヨウ化物502(2.46g、9.59mmol)の溶液で処理した。ZnCl2が殆ど溶解するまで混合物を室温で撹拌し、次いで−78℃に冷却した。t-BuLi(ペンタン中1.7M、17.0mL)を30分で添加し、得られた溶液をさらに15分撹拌し、室温に温め、１時間撹拌した。溶液をカニューレを介してヨードオレフィンB(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁参照)(3.21g、6.19mmol)とPd(PPh3)4(364.2mg、0.315mmol)の混合物に添加した。混合物をアルミホイルで覆い、一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、塩水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、503が得られた。
【０３５４】
B.ホスホニウム塩504
CH2Cl2(28mL)中のアルコール503(1.70g、3.26mmol)の溶液を0℃に冷却し、水(1.3mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(774mg、3.41mmol)で処理した。混合物を0℃で５時間撹拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのカラムを通して濾過した。真空下で濃縮した後、残渣を室温でエタノール(50mL)に溶解し、過剰のホウ水素化ナトリウムを添加した。30分後、反応物を0℃に冷却し、飽和水性NH4Cl(50mL)で停止し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(90mL)に溶解し、溶液を水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、アルコールが得られた。
【０３５５】
このアルコール(400mg、1.0mmol)の乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、50mL)中の溶液をトリフェニルホスフィン(923mg、3.6mmol)とイミダゾール(273mg、4.0mmol)で処理した。イミダゾールが全て溶解した後、反応混合物を激しく撹拌しながら、ヨウ素(761mg、3.0mmol)を添加した。混合物をさらに２時間撹拌し、トリエチルアミン(4mL)で処理した。得られた溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和水性Na2S2O3(100mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)、及び塩水(2×100mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルを通して濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去すると、ヨウ化物が得られた。ヨウ化物をジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.44mmol)とトリフェニルホスフィン(4.94g、18.8mmol)と混合した。混合物を80℃で24時間加熱し、室温に冷却し、ヘキサン(2×50mL)で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離すると、504が得られた。
【０３５６】
C.結合生成物505
ホスホニウム塩504(386mg、0.5mmol)を乾燥ベンゼンと一緒に共沸により乾燥し、使用前に真空下で３時間50℃で加熱した。次いで、テトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、0.48mL、0.48mmol)を−78℃で添加し、混合物を25分撹拌し、−78℃に再冷却した。テトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒドC(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁参照)(147mg、0.30mmol)の溶液を添加し、混合物を−78℃で10分間、室温で２時間撹拌した。反応を飽和水性NH4Cl(4.0mL)で停止し、得られた混合物をエーテル(120mL)で抽出し、エーテル層を
水(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりオレフィン505が得られた。
【０３５７】
D.ラクトン506
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(10mL、2:1)中の505(200mg、0.23mmol)の溶液に、リン酸塩緩衝液(pH=7.0、3.3mL)とHgCl2(1.3g)を添加した。懸濁液を室温で40分間撹拌し、次いでエーテル(150mL)で希釈し、塩水(2×70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりα/βアノマー類としてラクトール類の混合物が得られた。この物質を次の酸化に直接使用した：アルゴン下で、ジメチルスルホキシド(5.0mL)中のラクトール類の溶液に、無水酢酸(1.0mL)を添加した。室温で２日後、混合物をエーテル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりラクトンが得られた。メタノール(4mL)中のラクトン(160mg、0.20mmol)の溶液をピリジニウムp-トルエンスルホネート(10mg)で処理し、40℃で30分間撹拌した。混合物をエーテル(80mL)で希釈し、順に飽和水性NaHCO3溶液(90mL)、続いて塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに通すと、アルコール506が得られた。
【０３５８】
E.酸507
ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のアルコール506(140mg、0.19mmol)の溶液に、ピリジニウムジクロメート(210mg、0.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、水(120mL)で希釈した。混合物をエーテル(3×15mL)で抽出した。有機溶液を混合し、塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。次いで、真空下で濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、カルボン酸507が得られた。
【０３５９】
F.アミノ−アミド508
CH2Cl2(3mL)中の507(60.0mg、78.1mmol)とD-ロイシン塩酸塩(26.0mg、0.16mmol)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、23mg、0.12mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.0mg、0.14mmol)、続いてジイソプロピルアミン(40mL、0.23mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、5%KHSO4溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、508が得られた。
【０３６０】
G.類似体501
48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の508(52mg、59mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NaHCO3(5.0mL)で停止した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機相を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより501が得られた。
実施例５６(図２５)
A.ジエン603
ホスホニウム塩15(98.0mg、0.092mmol)を乾燥ベンゼンと一緒に共沸により乾燥し、使用前に真空下50℃で3時間乾燥した。次いでテトラヒドロフラン(0.7mL)に溶解した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン1.0M、86mL、0.0855mmol)を−78℃で添加し、混合物を20分間撹拌し、次いで−78℃に再冷却した。テトラヒドロフラン(300mL)中のアルデヒド602(13mg、60mmol)の溶液を添加し、混合物を−78℃で10分間と室温で２時間撹拌した。反応を飽和水性NH4Cl(1.0mL)で停止した。得られた混合物をエーテル(30mL)で抽出し、エーテル層を水(30mL)と塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより結合生成物が得られた。
【０３６１】
CH2Cl2中のオレフィン(39mg、44mmol)の溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルア
ルミニウム(トルエン中1.0M、440mL、0.40mmol)を５分で滴下添加し、得られた溶液を−78℃で10分間と0℃で30分間撹拌した。ロシェル塩の飽和溶液で反応を停止し、混合物をエーテル(60mL)で希釈し、ロシェル溶液と塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりアルコール603が得られた。
【０３６２】
B.アルカン604
ピリジン(1.5mL)中のアルコール603(82mg、0.93mmol)の溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(26.6mg、0.14mmol)を撹拌しながら添加した。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製するとトシレートが得られた。エーテル(5mL)中のこのトシレート(94mg、0.91mmol)の溶液に、ジイソプロピル銅酸リチウム(Pr2CuLi)(エーテル中約0.5M、10mL、過剰)を添加した。得られた溶液を８時間撹拌し、次いでNH4Cl(50mL)の飽和水溶液で停止した。さらに２時間撹拌し続けた。有機相を分離し、NH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより604が得られた。
【０３６３】
C.エノン605
メタノール(2mL)中の604(75mg、83mmol)の溶液をピリジニウム-トルエンスルホネート(約4mg)で処理し、40℃で30分間撹拌した。混合物をエーテル(20mL)で希釈し、順に飽和水性NaHCO3溶液(25mL)と塩水(10mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに通すと、アルコールが得られた。ベンゼン(2.0mL)中のアルコール(62.0mg、68.2mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(100mg、1.15mmol)を添加した。室温で８時間撹拌後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーによりα，β-不飽和ケトン605が得られた。
【０３６４】
D.トリオール506
CH2Cl2(2mL)中のα,β-不飽和ケトン605(45mg、56mmol)の溶液を0℃に冷却し、水(0.1mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(15mg、66mmol)で処理した。混合物を0℃で５時間撹拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのカラムで濾過した。真空下で濃縮後、残渣をさらに精製することなく次段階で使用した。48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の粗なアルコールの溶液を室温で12時間撹拌した。飽和NaHCO3(5.0mL)で反応を停止した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機相を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると601が得られた。
実施例５７(図２６)
A.アルカン702
エーテル(5mL)中のヨウ化物A(300mg、0.54mmol)の溶液に、ジブチル銅酸リチウム(Bu2CuLi)(エーテル中約0.5M、5.4mL、過剰)を−25℃で添加した。得られた溶液を８時間撹拌し、飽和水性NH4Cl(50mL)で停止した。さらに２時間撹拌し続け、有機相を分離した。有機溶液をNH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより702が得られた。
【０３６５】
B.アルコール703
CH2Cl2(6.0mL)中の702(240mg、0.50mmol)の溶液を−78℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.0M、1.50mL、1.50mmol)を５分で滴下添加し、得られた溶液を−78℃で10分間及び0℃で30分間撹拌した。ロシェル塩の飽和溶液で反応を停止し、混合物をエーテル(60mL)で希釈し、ロシェル溶液及び塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりアルコール703が得られた。
【０３６６】
C.ヨウ化物704
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、5mL)中のアルコール703(210mg、0.44mmol)の溶液をトリフェニルホスフィン(420mg、1.6mmol)とイミダゾール(123mg、1.8mmol)で処理した。イミダゾールが全て溶解したら、ヨウ素(335mg、1.32mmol)を激しく撹拌しながら添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(1.8mL)で処理した。得られた溶液をCH2Cl2(22mL)で希釈し、飽和水性Na2S2O3(40mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)及び塩水(２×40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ヨウ化物704が得られた。
【０３６７】
D.ホスホニウム塩705
ヨウ化物704をトリフェニルホスフィン(2.17mg、8.27mmol)と混合し、混合物を80℃で24時間加熱し、室温に冷却し、ヘキサン(2×20mL)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによりホスホニウム塩705が得られた。
【０３６８】
E.アルケン707
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の705(260mg、0.30mmol)の溶液を−10℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.0M、0.29mL、0.29mmol)を５分で滴下導入した。得られた溶液を室温で50分間撹拌し、次いで混合物を−78℃に再冷却し、アルデヒド706(39mg、0.3mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶液として添加した。混合物を−78℃で10分間及び0℃で１時間撹拌した。反応を飽和水性NH4Cl(1.0mL)で停止し、得られた混合物をエーテル(30mL)で抽出した。エーテル層を水(30mL)と塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オレフィン707(149mg、収率85%)が得られた。
【０３６９】
F.ジオール708
アセトニド707(147mg、0.25mmol)を80%酢酸水溶液(2.5mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合した有機層を飽和NaHCO3溶液と塩水(それぞれ10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、ジオール708が得られた。
【０３７０】
G.トシレート709
ピリジン(2mL)中のジオール708(134mg、0.25mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(52mg、0.27mmol)を添加した。３時間後、反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、氷冷1M塩酸(60mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)、次いで塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、モノトシレート709が得られた。
【０３７１】
H.エポキシド710
メタノール(3.0mL)中のトシレート709(145mg、0.21mmol)の溶液に、室温で炭酸カリウム(10mg)を添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりエポキシド710が得られた。
【０３７２】
I.アルコール711
CH2Cl2(3.0mL)中の710(41mg、79mmol)の溶液に0℃で、水(0.15mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加した。混合物を0℃で５時間撹拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのカラムで濾過した。真空下で濃縮後、粗な711をさらに精製することなく使用した。
【０３７３】
J.カルバメート712
CH2Cl2(1.0mL)中の711(8.7mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加した。30分後、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、次いでシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、712が得られた。
【０３７４】
K.ヒドロキシ−ウレタン701
48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の712(6.0mg、14mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。飽和NaHCO3(5.0mL)を添加して反応を停止した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機相を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると701が得られた。
実施例５８(図２７及び２８)
A.ヨウ化物802
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、10mL)中のアルコール16(Smithら、J.Am.Chem.Soc.  1995年、117巻、12011頁参照)(410mg、0.360mmol)の溶液をトリフェニルホスフィン(378mg、1.44mmol)とイミダゾール(111mg、1.62mmol)で処理した。イミダゾールが完全に溶解したら、激しく撹拌しながらヨウ素(301mg、1.19mmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(1.7mL)で処理した。得られた溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈し、飽和水性Na2S2O3(40mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)、次いで塩水(2×40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製するとヨウ化物802が得られた。
【０３７５】
B.ホスホニウム塩803
ベンゼン(20mL)中のヨウ化物802(410mg、0.325mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.00g、3.81mmol)を添加した。混合物を80℃で24時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン(2×20mL)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによりホスホニウム塩803が得られた。
【０３７６】
C.アルケン805
テトラヒドロフラン(9.0mL)中の803(460mg、0.30mmol)の溶液を−10℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.0M、0.29mL、0.29mmol)の溶液を５分で滴下添加し、得られた溶液を室温で50分撹拌した。次いで混合物を−78℃に再冷却し、テトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒド804(39mg、0.3mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で10分間と0℃で１時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(20mL)で反応を停止し、得られた混合物をエーテル(40mL)で抽出し、エーテル層を水(30mL)と塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより805が得られた。
【０３７７】
D.ジオール806
アセトニド(280mg、0.22mmol)を80%酢酸水溶液(3.5mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水(40mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を飽和NaHCO3溶液、及び塩水(それぞれ10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製するとジオール806が得られた。
【０３７８】
E.トシレート807
ピリジン(2mL)中のジオール806(235mg、0.19mmol)の溶液に、0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(45mg、0.23mmol)を添加した。３時間後、反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、氷冷1M塩酸(30mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)、及び塩水(20mL)で洗浄し、真空下で濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製するとモノトシレート807が得られた。
【０３７９】
F.エポキシド808
メタノール(3.0mL)中のトシレート807(187mg、0.21mmol)の溶液に、室温で、炭酸カリウム(10mg)を添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりエポキシド808が得られた。
【０３８０】
G.ラクトン809
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(10mL、2:1)中の808(110mg、93mmol)の溶液に、リン酸塩緩衝液(pH=7.0、3.5mL)、とHgCl2(2.3g)を添加した。懸濁液を室温で40分撹拌し、次いでエーテル(30mL)で希釈し、塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりα/βアノマー混合物としてラクトールが得られた。この物質を次の酸化に直接使用した。アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド(3.0mL)中のラクトール類の溶液を無水酢酸(0.60mL)で処理した。室温で２日後、混合物をエーテル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより809が得られた。
【０３８１】
H.アルコール810
CH2Cl2(3.0mL)中の809(90mg、79mmol)の溶液に、0℃で水(0.15mL)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加した。混合物を0℃で５時間撹拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのカラムで濾過した。真空下で濃縮した後、粗な810をさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０３８２】
I.カルバメート811
CH2Cl2(1.0mL)中の810(22mg、22mmol)の溶液に、室温でトリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加した。30分後、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、次いでシリカゲルの短いカラムで濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより811が得られた。
【０３８３】
J.エポキシド類似体812
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の811(15mg、14mmol)の溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(0.14mL、0.14mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M溶液で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機相を塩水(10mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより801が得られた。
実施例５９(図２９)
A.アルコール903
ホスホニウム塩15(98.0mg、0.092mmol)を乾燥ベンゼンと一緒に共沸的に乾燥し、使用前に真空下50℃で３時間加熱した。次いでテトラヒドロフラン(0.7mL)に溶解した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、86mL、0.085mmol)を−78℃で添加し、混合物を20分間撹拌し、次いで−78℃に再冷却した。テトラヒドロフラン(300mL)中のアルデヒド902(60mmol)の溶液を添加し、混合物を−78℃で10分間及び室温で２時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(1.0mL)で反応を停止した。得られた混合物をエーテル(30mL)で抽出し、エーテル層を水(30mL)と塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりオレフィンが得られた。CH2Cl2中のオレフィン(44mmol)の溶液を−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、440mL、0.40mmol)を５分で滴下添加し、得られた溶液を−78℃で10分と0℃で30分撹拌した。ロシェル塩の飽和溶液で反応を停止し、混合物をエーテル(60mL)
で希釈し、ロシェル溶液と塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりアルコール903が得られた。
【０３８４】
B.ジエン905
CH2Cl2(2.0mL)中の903(0.012mmol)とEt3N(42mL、0.30mmol)の溶液を0℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(0.6mL)中のSO3-ピリジン錯体(40mg、0.251mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1.0M、30mL)及び塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりアルデヒドが得られた。テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアリルジフェニルホスフィン904(0.19mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t-ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、0.122mmol)を添加した。混合物を0℃で30分撹拌し、−78℃に再冷却し、チタニウムテトラ-I-プロポキシド(0.15mmol)で処理した。30分後、カニューレを介してテトラヒドロフラン(1.0mL)中のアルデヒド(0.26mmol)の冷(−78℃)溶液を導入し、混合物を−78℃でさらに10分及び0℃で１時間撹拌した。ヨードメタン(0.32mmol)を添加し、反応物を0℃で30分間保持し、室温に温め、遮光し、一晩撹拌した。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、1.0M水性NaHSO4と塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりジエン905が得られた。
【０３８５】
C.グリコシド908
メタノール(2mL)中の905(83mmol)の溶液をピリジニウムp-トルエンスルホネート(約4mg)で処理し、40℃で30分間撹拌した。混合物をエーテル(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)と塩水(10mL)で順に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムに通すと、アルコールが得られた。
【０３８６】
CH2Cl2(2.0mL)中の臭化グリコシル906(75mmol)の溶液に、HgBr2(7mmol)と粉末化モレキュラーシーブ(４Å、50mg)を添加し、室温で60分間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、上記の如く製造したアルコール(74mmol)をCH2Cl2(0.7mL)中で添加した。得られた混合物を0℃で６時間撹拌し、次いで室温に温め、CH2Cl2(10mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液をKI水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに通すと、グリコシド類のアノマー混合物908が得られた。
D.トリオール901
CH2Cl2(3.0mL)中の908(79mmol)の溶液に0℃で、水(0.15mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加した。混合物を０℃で５時間撹拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルカラムを通して濾過した。真空下で濃縮した後、粗なアルコールをさらに精製することなく次の段階で使用した。CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール(22mmol)の溶液に、室温でトリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加した。30分後、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルの短いカラムを通して濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりカルバメートが得られた。48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中のカルバメート(14mmol)の溶液を室温で12時間撹拌した。飽和NaHCO3(5.0mL)で反応を停止した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機相を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより901が得られた。
実施例６０(図３０)
A.オレフィン1001
THF(700mL)中のモデルホスホニウム塩(0.0917mmol)の溶液を−78℃に冷却し、NaHMDS(THF中1.0M、85.5mL、0.0855mmol)で処理した。混合物を0℃で20分間撹拌し、−78℃に再冷却し、THF(300mL)中のアルデヒドC(0.0570mmol)を添加した。−78℃で10分及び室温で２時間後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(1.0mL)でクエンチし、エーテル(30mL)で抽出した。エーテル溶液を水、塩水(それぞれ30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィーによりオレフィン1001が得られた。
【０３８７】
B.ラクトン1002
THF/CH2CN(2:1、1.50mL)中のオレフィン1001(0.00597mmol)の溶液をpH7.0のリン酸塩緩衝液(500mL)とHgCl2(215mg)で処理した。懸濁液を室温で40分間撹拌し、エーテル(30mL)で希釈し、塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により、無色油状のラクトール類の混合物が得られ、これを室温で２日間、DMSO(1.0mL)とAc2O(200mL)でさらに処理した。混合物をエーテル(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりラクトン1002が得られた。
【０３８８】
C.モデル化合物1003
48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)中のオレフィン1002(5.5mmol)の溶液を室温で12時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3(5.0mL)で停止した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した有機抽出物を塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:30〜1:6
MeOH/CHCl3)により1003が得られた。
実施例６１(図３１及び３２)
I.ヒドロキシアルデヒド類1104の一般的な合成方法
A.TBSエーテル1102a
エーテル(40mL)中の臭化物1101a(Jacquesyら、Tetrahedron  1981年、37巻、747頁参照)(20mmol)の溶液を、tert-ブチルリチウム(40mmol、ペンタン中1.7M)の−78℃溶液にゆっくりと添加した。−78℃で１時間後、冷溶液をエーテル中のヨウ化銅(I)(10mmol)の懸濁液に0℃で移した。0℃でさらに30分間後、エーテル(20mL)中の(S)-(+)-グリシジルエーテル(9mmol)の溶液を添加し、反応物を室温に放置して温めた。18〜24時間後、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(10mmol)を添加して反応を停止した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)に注いだ。水性相を分離し、エーテル(2×50mL)で抽出した。混合した有機相を飽和塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1102aが得られた。
【０３８９】
B.アルコール1103a
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の1102a(6mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下で3〜6時間撹拌し、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1103aが得られた。
【０３９０】
C.アルデヒド1104a
ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の−78℃溶液に、塩化オキサリル(1.5mmol)を滴下添加した。15分後、カニューレを介してジクロロメタン(2mL)中の1103a(1mmol)の−78℃溶液を添加した。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応物を１時間で室温に徐々に温め、重硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1104aが得られた。
II.1104のアレン類似体1111への一般的な転化方法
A.ジエン1105
ホスホニウム塩15(J.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁参照)(0.2mmol)を、無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中1.0M)の溶液を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。−78℃に冷却した後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド1104(0.1mmol)の
溶液を添加し、混合物を−78℃で２分間と室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水(2mL)を添加し、得られた混合物をエーテル(3×20mL)で抽出した。エーテル層を水(2×25mL)と飽和塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1105が得られた。
【０３９１】
B.ヒドロキシジエン1106
CH2Cl2(5mL)中の1105(0.05mmol)の−78℃溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム(0.5mL、トルエン中1.0M)で処理した。得られた溶液を−78℃で10分間及び0℃で30分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(50mL)で反応を停止し、混合物をエーテル(60mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1106が得られた。
【０３９２】
C.アルデヒド1107
塩化オキサリル(1.5mmol)をジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシドの−78℃溶液(3mmol)に滴下添加した。15分後、カニューレを介してジクロロメタン(2mL)中の1106(1mmol)の−78℃溶液を添加した。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応物を１時間で徐々に室温に温め、重硫酸ナトリウム水でクエンチした。混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1107が得られた。
【０３９３】
D.テトラエン1108
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を−78℃に冷却し、tert-ブチルリチウム(0.14mL、ペンタン中1.7M)を添加した。混合物を0℃に30分温め、再び−78℃に冷却し、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.30mmol)で処理した。30分後、アルデヒド1107(0.30mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入した。得られた溶液を−78℃で15分間及び0℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、反応物を12時間で室温に温めた。反応混合物をエーテル(60mL)で希釈し、重硫酸ナトリウム水(30mL、1.0M)、飽和塩水(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると1108が得られた。
【０３９４】
E.アルコール1109
ジクロロメタン(3mL)中の1108(0.050mmol)の溶液に、0℃で水(50mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩水(3×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1109が得られた。
【０３９５】
F.カルバメート1110
ジクロロメタン(2mL)中の1109(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加した。30分後、反応混合物をジクロロメタン(4mL)で希釈し、中性アルミナ(1g)を添加した。得られた懸濁液をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、1110が得られた。
【０３９６】
G.アレン類似体1111
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の1110(0.010mmol)の溶液を周囲温度で撹拌した。12時間後、飽和重炭酸ナトリウム水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1111が得られた。
実施例６２
アルデヒド67の合成
エノン(64)
CH2Cl2(50mL)中のアルデヒド27(1.94g、6.13mmol、J.Am.Chem.Soc. 1995年、117巻、12011頁に一般的に従う市販のメチル(S)-(+)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオネートから製造した)の−78℃溶液に、CH2Cl2(6mL)中のTiCl4(0.68mL、6.18mmol)の−78℃溶液を添加した(３分で滴下)。得られた溶液を−78℃でさらに３分間撹拌した。4-メチル-2-トリメチルシロキシ-1,3-ペンタジエン(1.89g、11.1mmol、Paterson、Tetrahedron Lett. 1979年、1519頁参照)を２分で滴下添加し、反応混合物を−78℃でさらに２時間撹拌した。pH8のリン酸塩緩衝液(100mL)と飽和重炭酸塩水(50mL)から構成される溶液を添加し、二相溶液を周囲温度に温め、水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。混合した抽出物を飽和塩水(75mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣の油をCH2Cl2/ヘキサン(1:1、30mL)で希釈し、0℃に冷却し、トリクロロ酢酸(1.54g、9.42mmol)で処理した。５時間後、反応混合物をヘキサン(75mL)で希釈し、水(2×50mL)、pH8のリン酸塩緩衝液(50mL)及び飽和塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2/酢酸エチル、12:4:1)により無色油状の64(1.21g、56%)が得られた。
【０３９７】
【化１５８】
2011046714.tif 000130
【０３９８】
アルコール(65)
トルエン(8mL)中のエノン64(109mg、0.307mmol)の溶液を−95℃に冷却し、K-Selectride(THF中1.0M、0.35mL)で処理した。２時間後、氷酢酸(0.015mL)を添加し、得られた溶液を周囲温度に温め、pH7のリン酸塩緩衝液(10mL)と30%過酸化水素水(0.5mL)で処理した。２時間後、水性層をCH2Cl2(4×20mL)で抽出し、混合した有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の65(70mg、64%)が得られた。
【０３９９】
【化１５９】
2011046714.tif 000131
【０４００】
シリルエーテル(66)
DMF(6mL)中のアルコール65(493mg、1.38mmol)とイミダゾール(306mg、4.49mmol)の溶液を0℃に冷却し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(386mg、2.56mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度で12時間撹拌し、エーテル(75mL)で希釈し、水(2×15mL)と飽和塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の66(615mg、95%)が得られた。
【０４０１】
【化１６０】
2011046714.tif 000132
【０４０２】
アルデヒド(67)
CH2Cl2(20mL)中のオレフィン66(615mg、1.30mmol)の溶液を−78℃に冷却し、無色溶液がスチールブルーに変わるまでオゾンと酸素の流れで処理した。反応混合物を空気流で10分間パージし、トリフェニルホスフィン(375mg、1.42mmol)を慎重に添加した。冷却浴を外し、溶液を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると無色油状の67(486mg、84%)が得られた。これを0℃で放置すると固化した。
【０４０３】
【化１６１】
2011046714.tif 000133
【０４０４】
実施例６３
超高圧を使用するホスホニウム塩(49)の合成
ヨウ素(132mg、0.52mmol)を、ベンゼン/エーテル(1:2、1.5ml)中のアルコール40(122mg、0.176mmol、SmithらのJ.Am.Chem.Soc.1995年、117巻、12011頁に一般的に従う市販のメチル(S)-(+)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオネートから製造)、PPh3(172mg、0.656mmol)とイミダゾール(42mg、0.62mmol)の激しく撹拌した溶液に一度に添加した。得られた溶液を0℃で１時間、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をエーテル(10mL)で希釈し、飽和メタ重硫酸ナトリウム水(5mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより無色油(147mg、収率100%)が得られた。この物質を、プラスチックシリンジ中、ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL、0.091mmol)、トリ
フェニルホスフィン(152mg、0.58mmol)とベンゼン/トルエン(7:3、10.mL)と混合し、12.8kbarの圧力に暴露した。６日後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(10%MeCN/CHCl3)にかけると、淡黄色泡状の物49[138mg、40から収率74%]が得られた。
【０４０５】
【化１６２】
2011046714.tif 000134
【０４０６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  937.5708[(M−I)+；C57H86O5PSi2の計算値：937.5751]。
実施例６４
ジエン(76)の合成
ホスホニウム塩49(166mg、0.156mmol)を真空下(0.1トール)50℃で18時間加熱し、トルエン0.8mLに溶解し、0℃に冷却した。得られた溶液をビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M、0.32mL)で処理し、0℃で20分間及び周囲温度で20分間撹拌し、−78℃に再び冷却した。この反応混合物に、カニューレを介してトルエン(0.3mL＋2×0.2mL濯ぎ)中のアルデヒド67(58mg、0.13mmol)の溶液を移した。得られた溶液を１時間で−20℃にゆっくりと温めた。pH7のリン酸塩緩衝溶液を添加し、二相溶液を周囲温度に温め、CH2Cl2(4×20mL)で抽出した。混合した有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、無色油状の76(83mg、57%)が得られ、これを放置すると固化した。
【０４０７】
【化１６３】
2011046714.tif 000135
【０４０８】
ヘキサンから再結晶すると微細な針状晶が得られた。融点：117〜119℃。
実施例６５
アルデヒド(77)の合成
CH2Cl2(2mL)中のアセタール76(20mg、0.018mmol)の溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、0.18mL、0.18mmol)を５分で添加した。−78℃でさらに10分及び0℃で30分後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水(0.5mL)で反応を停止した。次いで混合物をエーテル(20mL)で希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水と塩水(それぞれ10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により、無色油状のヒドロキシ−ラクトール類(14.7mg、収率74%)のエピマー混合物が得られた。CH2Cl2(2mL)中のラクトール類の混合物(14.mg、0.0133mmol)を0℃に冷却し、ピリジニウムジクロメート(26mg、0.069mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、濾過(セライト)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の77(12.4mg、76から62%)が得られた。
【０４０９】
【化１６４】
2011046714.tif 000136
【０４１０】
実施例６６
テトラエン(58)の合成
方法A.  無水THF中のアリルジフェニルホスフィン(0.0035mL、0.0162mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t-BuLi(ペンタン中1.7M、0.010mL、0.017mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、−78℃に再冷却し、Ti(OiPr)4(0.005mL、0.017mmol)で処理した。30分後、THF(0.25mL＋0.25mL濯ぎ)中のアルデヒド77(3.5mg、0.0032mmol)の冷(−78℃)溶液をカニューレを介して導入し、混合物を−78℃でさらに10分間と0℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.0025mL、0.04mmol)を添加し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をエーテル(10mL)で希釈し、1.0M水性NaHSO4と塩水(それぞれ5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により油状のZ/E異性体の1.2:1混合物(2.1mg、58%)が得られた。10%硝酸銀−シリカゲル(5%エーテル/ヘキサン)上のピペットフラッシュクロマトグラフィーにより無色油状のZ-オレフィン58が得られた。
【０４１１】
【化１６５】
2011046714.tif 000137
【０４１２】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1195.8001[(M+Na)+；C66H124O7SSi4Naの計算値：1195.8042]。
方法B.  無水THF(0.6mL)中の塩化クロム(III)(7.8mg、0.048mmol)の激しく撹拌した懸濁液を0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(エーテル中1.0M、0.022mL、0.022mmol)で処理した。得られた溶液を室温で20分間撹拌し、0℃に再冷却した。アルデヒド77(3.9mg、0.035mmol)をTHF(0.4mL)に添加した。10分後、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロペンと3-ブロモ-3-トリメチルシリル-1-プロペンの混合物(3:1、0.002mL、0.01mmol、Hodgsonら、Tetrahedron Lett. 1992年、33巻、4761頁参照)を添加した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いでヘキサン−酢酸エチル(9:1)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヒドロキシシラン類の2.8:1混合物(3.8mg、89%)が得られた。混合物をTHF(0.6mL)に溶解し、0℃に冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M、0.068mL、0.34mmol)で処理した。15分後、トリクロロ酢酸(5mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物をヘキサンで希釈し、水と塩水で洗浄した。混合した有機洗浄液をさらにヘキサンで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより無色油状のテトラエン58(2.6mg、２段階で収率65%)が得られた。
【０４１３】
方法C.  ホスホニウム塩75(120mg、0.11mmol)を真空下(0.1トール)で50℃で18時間加熱し、無水トルエン0.4mL中に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、カリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド(トルエン中0.5M、0.23mL、0.115mmol)で処理した。得られた溶液を0℃で20分間及び周囲温度で20分間撹拌し、−78℃に冷却した。アルデヒド67(46mg、0.10mmol)をトルエン(0.4mL)に添加し、反応混合物を2.5時間、0℃に温めた。反応物をヘキサン(10mL)とpH7のリン酸塩緩衝液(10mL)との間で分配した。水性層をCH2Cl2(4×15mL)で抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりテトラエン58(49mg、収率42%)が得られた。
実施例６７
アルコール(71)の合成
CH2Cl2中の(＋)-39(106mg、0.13mmol、Smithら、J.Am.Chem.Soc. 1995年、117巻、12011頁に記載の如く市販のメチル(S)-(＋)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオネートから製造)の溶液を0℃に冷却し、ニートの水素化ブチルアルミニウム(0.15mL、0.84mmol)で処理した。１時間後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水(10mL)の溶液を(水素放出が停止するまで滴下)添加し、得られた二相混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水性層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状のアルコール71(88mg、83%)が得られた。
【０４１４】
【化１６６】
2011046714.tif 000138
【０４１５】
実施例６８
アルデヒド(72)の合成
CH2Cl2(2mL)とジメチルスルホキシド(1mL)中のアルコール71(88mg、0.108mmol)とトリエチルアミン(0.075mL、0.54mmol)の溶液を、三酸化硫黄−ピリジン(55mg、0.34mmol)で処理した。90分後、混合物をエーテル(30mL)で希釈し、水(10mL)、水性NaHSO4(0.1M、10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の72(84mg、収率94%)が得られた。
【０４１６】
【化１６７】
2011046714.tif 000139
【０４１７】
実施例６９
トリエン(73)の合成
水素化リチウムアルミニウム(エーテル中1.0M、0.022mL、0.022mmol)の溶液を、無水THF(2mL)中の塩化クロム(III)(40mg、0.25mmol)の激しく撹拌している懸濁液に0℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で45分間撹拌し、0℃に再冷却した。カニューレを介してアルデヒド72(50mg、0.061mmol)をTHF(3nL)に添加した。10分後、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロペンと3-ブロモ-3-トリメチルシリル-1-プロペンの混合物(3:1、0.025mL、0.13mmol)を添加した。反応混合物を0℃でさらに30分間と周囲温度で12時間撹拌した。メタノール(1mL)と水酸化カリウム水溶液(6M、2mL)を添加し、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。水性層をヘキサン(3×15mL)で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより単一幾何異性体としてトリエン73(47mg、92%)が得られた。
【０４１８】
【化１６８】
2011046714.tif 000140
【０４１９】
実施例７０
アルコール(74)の合成
方法A：CH2Cl2と水の混合物(19:1)中にビス−エーテル73を溶解し、0℃に冷却した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(１当量)を添加し、得られた溶液を0℃で２時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより化合物74が得られた。
【０４２０】
方法B：CH2Cl2中の化合物73とエタンチオールとの溶液を−78℃に冷却し、ルイス酸(例えば、臭化マグネシウム、ボロントリフルオリドエーテレート、塩化錫(IV)、塩化チタン(IV)等)で処理した。反応が続いて起きるまで、得られた溶液をゆっくりと温めた。次いで水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると化合物74が得られた。
【０４２１】
【化１６９】
2011046714.tif 000141
【０４２２】
実施例７１
ホスホニウム塩(75)の合成
ベンゼン/エーテル(1:1)中のアルコール74(120mg、0.167mmol)、トリフェニルホスフィン(156mg、0.595mmol)とイミダゾール(40mg、0.59mmol)の激しく撹拌している溶液に、ヨウ素(127mg、0.50mmol)を−10℃で一度に添加した。得られた溶液を−10℃で30分及び周囲温度で30分撹拌し、30mLヘキサンで希釈し、水(2×10mL)、飽和メタ重硫酸ナトリウム水(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム水(10mL)と飽和塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%エーテル/ヘキサン)から無色油状物が得られた。油状物を、プラスチックシリンジ中、ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.086mmol)、トリフェニルホスフィン(199mg、0.758mmol)とベンゼン/トルエン(7:3、1.0mL)と混合し、12.8kbarの圧力に暴露した。16日後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(10%アセトニトリル/クロロホルム)にかけると、淡黄色フィルム状のホスホニウム塩75(126mg、２段階で76%)が得られた。
【０４２３】
【化１７０】
2011046714.tif 000142
【０４２４】
実施例７２
アルコール(＋)-59の合成
0℃で、CH2Cl2(0.5mL)中のPMBエーテル(+)-58(4.0mg、3.55mmol)の溶液をH2O(50mL)とDDQ(3.0mg、13.2mmol)で処理した。混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル(30mL)で希釈し、塩水(3×30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)から無色油状の化合物59(3.4mg、収率95%)が得られた。
【０４２５】
【化１７１】
2011046714.tif 000143
【０４２６】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1029.7273[(M+Na)+；C56H110O7Si4Naの計算値：1029.7226]。
実施例７３
カルバメート(＋)-60の合成
CH2Cl2(0.5mL)中のアルコール59(2.2mg、2.19mmol)の溶液を、室温で30分間、トリクロロアセチルイソシアネート(20mL、0.17mmol)で処理した。CH2Cl2(2.0mL)と中性アルミナ(500mg)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、シリカの短いプラグを通して濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により無色油状の60(1.9mg、収率83%)が得られた。
【０４２７】
【化１７２】
2011046714.tif 000144
【０４２８】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  1072.7264[(M+Na)+；C57H111NO8Si4Naの計算値：1072.7283]。
実施例７４
(＋)-ジスコデルモリドの合成
テトラシリル誘導体(+)-60(5.8mg、5.5mmol)を48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)に室温で溶解した。12時間後、反応混合物を飽和水性NaHCO3(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合した抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離；1:30〜1:6MeOH/CHCl3)により、白色アモルファス固体状の化合物(+)-1(2.0mg、収率60%)が得られた。
【０４２９】
【化１７３】
2011046714.tif 000145
【０４３０】
高解像度マススペクトル(FAB、NBA)m/z  616.3840[(M+Na)+；C33H55NO8Naの計算値：616.3826]。
実施例７５
I.シロキシアルデヒド類(85)の一般的な合成方法
A.  エーテル(40mL)中のタイプ80〜83のオルガノリチウム(M=Li、図41)(20mmol)の溶液を、エーテル(20mL)中のベンジル(S)-(+)-グリシジルエーテル(9mmol)の0℃溶液にゆっくりと添加した。反応物を放置して室温に温めた。18〜24時間後、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(10mmol)を添加して反応混合物をクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水(100mL)に注いだ。水性層を分離し、エーテル(2×50mL)で抽出した。混合した有機層を飽和塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、アルファ−シロキシベンジルエーテルが得られた。
【０４３１】
B.  酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の上記ベンジルエーテル(6mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム(100%湿潤、500mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下で３〜６時間撹拌し、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、アルコールが得られた。
【０４３２】
C.アルデヒド85
塩化オキサリル(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)
の−78℃溶液に滴下添加した。15分後、ジクロロメタン(2mL)中のパートBで製造したアルコール(1mmol)の−78℃溶液をカニューレを介して添加した。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応物を１時間で室温に徐々に温め、重硫酸ナトリウム水で停止した。混合物をエーテル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、飽和塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物85が得られた。
【０４３３】
II.化合物(85)のテトラエン(86)への一般的な転化方法
D.  ホスホニウム塩75(0.2mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中0.5M)の溶液を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。−78℃に冷却した後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド85(0.1mmol)の溶液を添加し、混合物を−78℃で10分間及び室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水(2mL)を添加し、得られた混合物をエーテル(3×20mL)で抽出した。エーテル層を水(2×25mL)と飽和塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、テトラエンが得られた。
【０４３４】
E.  ジクロロメタン(3mL)中のパートDで製造したテトラエン(0.050mmol)の溶液に、水(0.050mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を0℃で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩水(3×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、アルコールが得られた。
【０４３５】
F.  ジクロロメタン(2mL)中のパートEで製造したアルコール(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加した。30分後、反応混合物をジクロロメタン(4mL)で希釈し、中性アルミナ(1g)を添加した。得られた懸濁液をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、カルバメートが得られた。
【０４３６】
G.類似体86
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中のパートFで製造したカルバメート(0.010mmol)の溶液を周囲温度で撹拌した。12時間後、飽和重炭酸ナトリウム水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物86が得られた。
【０４３７】
当業者は、本発明の好ましい態様に対して種々の変化及び変形を考えつくであろうが、かかる変化及び変形は本発明の範囲を逸脱するものではない。従って、付記請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲内に含まれる全ての等価な変形を含むものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０４３８】
【図１】図１は、化合物(−)-ジスコデルモリド１のレトロ合成分析を示す。
【図２】図２は、化合物(＋)-5の合成スキームを示す。
【図３】図３は、フラグメントＡの合成スキームを示す。
【図４】図４は、化合物22の合成スキームを示す。
【図５】図５は、化合物39の合成スキームを示す。
【図６】図６は、化合物15及び25の合成スキームを示す。
【図７】図７は、化合物34の合成スキームを示す。
【図８】図８は、フラグメントCの合成スキームを示す。
【図９】図９は、フラグメントＢの合成スキームを示す。
【図１０】図１０は、化合物39の合成スキームを示す。
【図１１】図１１は、化合物40の合成スキームを示す。
【図１２】図１２は、化合物49の合成スキームを示す。
【図１３】図１３は、化合物53及び46の合成スキームを示す。
【図１４】図１４は、化合物56の合成スキームを示す。
【図１５】図１５は、化合物１の合成スキームを示す。
【図１６】図１６は、化合物104の合成スキームを示す。
【図１７】図１７は、化合物107の合成スキームを示す。
【図１８】図１８は、化合物206の合成スキームを示す。
【図１９】図１９は、化合物212の合成スキームを示す。
【図２０】図２０は、化合物217の合成スキームを示す。
【図２１】図２１は、化合物305の合成スキームを示す。
【図２２】図２２は、化合物309の合成スキームを示す。
【図２３】図２３は、化合物401の合成スキームを示す。
【図２４】図２４は、化合物501の合成スキームを示す。
【図２５】図２５は、化合物601の合成スキームを示す。
【図２６】図２６は、化合物701(R=アルキルである)の合成スキームを示す。
【図２７】図２７は、化合物808の合成スキームを示す。
【図２８】図２８は、化合物801の合成スキームを示す。
【図２９】図２９は、化合物901の合成スキームを示す。
【図３０】図３０は、化合物1003の合成スキームを示す。
【図３１】図３１は、化合物1104[Ar=2,4-ジメチル-3-メトキシフェニル(a)、2-メチル-5-メトキシフェニル(b)、2,4-ジメチル-5-メトキシフェニル(c)、2,4-ジメチルフェニル(d)、及び4-メチルフェニル(e)である]の合成スキームを示す。
【図３２】図３２は、化合物1111の合成スキームを示す。
【図３３】図３３は、本発明の代表的な化合物を示す。
【図３４】図３４は、本発明の代表的な化合物を示す。
【図３５】図３５は、本発明の代表的な化合物を示す。
【図３６】図３６は、本発明の代表的な化合物を示す。
【図３７】図３７は、化合物(−)-5の合成スキームを示す。
【図３８】図３８は、化合物67の合成スキームを示す。
【図３９】図３９は、化合物(＋)-Ｂの合成スキームを示す。
【図４０】図４０は、化合物58の合成スキームを示す。
【図４１】図４１は、化合物86の合成スキームを示す。
【図４２】図４２は、化合物58の合成スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２４】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３７】
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【図３８】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図７】
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【図１４】
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【図１９】
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【図２３】
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【図２５】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３９】
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