(57)【要約】      （修正有）【課題】特に耐性の強い菌に対する治療を最大とし、その一方で耐性の（さらなる）発展を最小とする、最も効果的な薬物速度論的プロフィールを与える一方クラブラン酸塩の生物学的利用能を低下させないアモキシシリン／クラブラン酸塩に関する新規の投与方法の提供。【解決手段】細菌感染症はアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの高度な投与を使用して治療される。投与は二層錠剤によって提供される。具体的には、即時放出性および遅延放出性圧縮混合物を二層錠剤圧縮器で分離層として圧縮し、二層錠剤を形成することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける細菌感染症の治療用医薬であって、約１２時間の間隔での該医薬の投与により、１９００ないし２６００ｍｇのアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が２：１ないし２０：１となるような量のクラブラン酸カリウムが提供される、該医薬の製造におけるアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの使用。
【請求項２】
アモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が１４：１ないし２０：１である請求項１記載の使用。
【請求項３】
投与により、少なくとも４．４時間の間、４μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも１２μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１もしくは２記載の使用。
【請求項４】
投与により、少なくとも４．８時間の間、４μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも１６μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１ないし３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
投与により、少なくとも４．４時間の間、８μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られる、請求項１ないし４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
医薬が即時放出性処方である、請求項１ないし５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
医薬が修飾放出性処方である請求項１ないし５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
医薬が、各々、２０００／１２５、２２５０／１２５もしくは２５００／１２５ｍｇのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを提供する、請求項１ないし７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
ヒトにおける細菌感染症の治療用医薬であって、約１２時間の間隔での該医薬の投与により、１４００ないし１９００ｍｇのアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が２：１ないし１４：１となるような量のクラブラン酸カリウムが提供され、その投与方法により少なくとも４．４時間の間で４μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも１２μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られるような、医薬の製造におけるアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの使用。
【請求項１０】
アモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する比率が１２：１ないし１４：１である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
医薬が、少なくとも４．８時間の間、４μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均血漿中濃度を提供し、少なくとも１６μｇ／ｍｌのアモキシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項９もしくは１０に記載の使用。
【請求項１２】
医薬が修飾放出性処方である、請求項９ないし１１のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
医薬がアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを１５００／１２５または１７５０／１２５ｍｇで提供する、請求項９ないし１２のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
医薬が多数の錠剤として提供され、その中のいくつかは同じものであってもよく、その中のいくつかはアモキシリンのみでクラブラン酸カリウムを全く含まなくてもよい、請求項１ないし１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１５】
感染症が生物であるエス・ニュモニエ（薬剤耐性およびペニシリン耐性のエス・ニュモニエを含む）、エッチ・インフルエンザおよび／またはエム・カタラリスによって惹起される、請求項１ないし１４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
９５０ないし１３００または１９００ないし２６００ｍｇのアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が１４：１ないし２０：１となる量のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせた、即時放出性医薬処方。
【請求項１７】
（ａ）約１６：１の公称比率にて、１０００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含む錠剤；
（ｂ）各々、約１６：１、１８：１または２０：１の公称比率にて、２０００、２２５０または２５００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび１２５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを、またはそれに対応する半分の量を含む単一用量サッシェ；または
（ｃ）各々、約１６：１、１８：１または２０：１の公称比率にて、２０００、２２５０または２５００ｍｇのアモキシリンおよび１２５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを、またはそれに対応する半分の量を含む、チュワブル基剤および発泡性錠剤であるならば、発泡性カップルと合わせてなる、発泡性および／または分散性である分散またはチュワブル錠剤：
である、請求項１６記載の即時放出性医薬処方。
【請求項１８】
２：１ないし２０：１の比率でアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む修飾放出性医薬処方であって、クラブラン酸カリウム全体とアモキシリンの第一部分がクラブラン酸カリウムおよびアモキシリンの第一部分の即時放出を考慮した医薬上許容される賦形剤と一緒に処方されて即時放出性相を形成し、さらにアモキシリンの第二部分の遅延放出を考慮した医薬上許容される賦形剤と一緒に処方されるアモキシリンの第二部分を含み、遅延放出性相を形成する、修飾放出性処方。
【請求項１９】
アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの比率が１４：１ないし１６：１である、請求項１８記載の医薬処方。
【請求項２０】
アモキシリンについて二層式プロフィールを有する、請求項１８もしくは１９記載の医薬処方。
【請求項２１】
同じ投与期間にわたるＡＵＣ値が、従来の（即時放出性）錠剤として投与された対応する投与量のアモキシリンのＡＵＣ値の少なくとも８０％である、請求項１８ないし２０のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２２】
アモキシリンの即時放出性相および遅延放出性相の比率が３：１ないし１：３である、請求項１８ないし２１のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２３】
７００ないし１３００ｍｇまたは１４００ないし２６００ｍｇの範囲のアモキシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの単位投与量を含む、請求項１８ないし２２のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２４】
単位剤形が、各々、約１６：１、１４：１または１２：１の公称比率にて、１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％のアモキシリンおよび６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウム；あるいは２０００、１７５０または１５００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび１２５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、請求項１８ないし２３のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２５】
錠剤処方である請求項１８ないし２５のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２６】
約１６：１の公称比率にて１０００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび６２．５％±５％のクラブラン酸カリウムを含み、そのうち即時放出性相が約５６３ｍｇ±５％のアモキシリンおよび約６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含み、遅延放出性相が約４３８ｍｇ±５％のアモキシリンを含むことを特徴とする、請求項２５記載の医薬処方。
【請求項２７】
遅延放出性相のアモキシリンが本質的に結晶性アモキシリンナトリウムからなる、請求項１８ないし２６のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２８】
積層錠剤であり、そのうちの即時放出性および遅延放出性相が積層錠剤の別々の層として提供される、請求項１８ないし２７のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項２９】
遅延放出性層がｐＨ感受性ポリマー；水または水性媒体と接触して高い膨張度を有する放出遅延化ポリマー；水または水性媒体と接触してゲルを形成するポリマー物質；および水または水性媒体と接触して膨張およびゲル化特性の両方を有するポリマー物質、またはその混合物から選択される放出遅延化賦形剤を含む、請求項２８記載の積層錠剤。
【請求項３０】
放出遅延化ゲル化ポリマーがメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、および非架橋性ポリビニルピロリドン、またはキサンタンガムから選択される、請求項２９記載の積層錠剤。
【請求項３１】
放出遅延化賦形剤がキサンタンガムである請求項２９または３０記載の積層錠剤。
【請求項３２】
キサンタンガムがその層の１ないし２５重量％にて存在する、請求項３１記載の積層錠剤。
【請求項３３】
遅延放出性相がアモキシリン７０ないし８０％、キサンタンガム１ないし２５％、充填剤／圧縮助剤１０ないし２０％、および一般的な量の滑沢剤を含む、請求項２８ないし３２のいずれか一つに記載の積層錠剤。
【請求項３４】
遅延放出性相がアモキシリンナトリウムを含み、遅延放出性相がモル比率１００：１ないし１：１０（アモキシリン塩対有機酸）で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む、請求項２８記載の積層錠剤。
【請求項３５】
医薬上許容される酸がモル比率約５０：１ないし１：２で存在するクエン酸である、請求項３４記載の積層錠剤。
【請求項３６】
さらに放出遅延化ゲル化ポリマーを含む請求項３４または３５に記載の積層錠剤。
【請求項３７】
放出遅延化ゲル化ポリマーがキサンタンガムである請求項３６記載の積層錠剤。
【請求項３８】
キサンタンガムが遅延放出性相の０．５ないし８重量％にて存在する、請求項３７記載の積層錠剤。
【請求項３９】
各々、約１６：１、１４：１または１２：１の公称比率にて、７００ないし１２５０ｍｇのアモキシリンおよびそれに比例する量のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、請求項３４ないし３８のいずれか一つに記載の積層医薬錠剤。
【請求項４０】
１０００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含み、遅延放出性層では約４３８ｍｇ±５％の結晶性アモキシリンナトリウム、約７８ｍｇ±１０％のクエン酸を含み、約２重量％のキサンタンガムを含んでいてもよい、請求項３９記載の積層錠剤。
【請求項４１】
即時放出性相がアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性顆粒またはアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性顆粒と、さらにアモキシリンを含む即時放出性顆粒から形成され、遅延放出性相がアモキシリンを含む遅延放出性顆粒から形成される、請求項１８記載の修飾放出医薬処方。
【請求項４２】
単一用量のサッシェ、カプセル、単一錠剤、分散性錠剤、または発泡性および／または分散可能であってもよいチュワブル錠剤である、請求項４１記載の修飾放出性医薬処方。
【請求項４３】
約１６：１の公称比率にて１０００ｍｇ±５％のアモキシリンおよび６２．５ｍｇ±５％のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる請求項１８ないし４２のいずれか一つに記載の修飾放出性医薬処方。
【請求項４４】
アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを１：１ないし３０：１の比率で含み、アモキシリンがアモキシリン三水和物およびアモキシリンナトリウムが３：１ないし１：３の比率の混合物として提供される医薬処方。
【請求項４５】
アモキシリン三水和物およびアモキシリンナトリウムの比率が３：２ないし２：３である請求項４４記載の医薬処方。
【請求項４６】
遅延放出性相で医薬上許容されるアモキシリンの可溶性塩を含み、さらにモル比率１００：１ないし１：１０（アモキシリン塩対有機酸）で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む修飾放出性医薬処方。
【請求項４７】
モル比率が５０：１ないし１：５である請求項４６記載の医薬処方。
【請求項４８】
有機酸がクエン酸である請求項４６または４７記載の医薬処方。
【請求項４９】
アモキシリンの可溶性塩がアモキシリンナトリウムである請求項４６ないし４８のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項５０】
アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性処方、アモキシリンを含む従来の（即時放出性）処方とからなっていてもよく、およびアモキシリン（クラブラン酸カリウム不含）を含む遅延放出性処方とを含むキット。
【請求項５１】
アモキシリンの処方からの遅延放出を引き起こす放出遅延化賦形剤で処方される（唯一の活性成分としての）アモキシリンを含む遅延放出性医薬処方であって、４００ないし５００ｍｇのアモキシリン三水和物または少なくとも７０％のアモキシリン三水和物および３０％までのアモキシリンナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む混合物を含む錠剤を除く、遅延放出性医薬処方。
【請求項５２】
１００ないし１２５０ｍｇのアモキシリンを含む請求項５１記載の医薬処方。
【請求項５３】
放出遅延化賦形剤がキサンタンガムである請求項５１または５２記載の医薬処方。
【請求項５４】
キサンタンガムが医薬等級キサンタンガム、２００メッシュである請求項５３記載の医薬処方。
【請求項５５】
キサンタンガムが０．５ないし２５重量％で存在する請求工５３または５４記載の医薬処方。
【請求項５６】
アモキシリン、希釈剤／圧縮助剤および有機酸（アモキシリンがその可溶性塩として存在する場合）または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む医薬処方に使用される圧縮顆粒。
【請求項５７】
アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースおよび有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む医薬処方に使用される圧縮顆粒。
【請求項５８】
アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースおよび有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を一緒に混合し、その混合物を圧縮し、ついで粉砕する工程を含む、請求項５５記載の圧縮顆粒の製法。
【請求項５９】
請求項５５で定義される遅延放出性圧縮顆粒を含む、請求項４２記載の医薬処方。
【請求項６０】
実質的に、図４（式ＩＶまたはＶＩＩ）に記載のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびｔｍａｘを有する請求項１８ないし５５のいずれか一つに記載の処方。
【請求項６１】
請求項５９に記載の処方と生物学的に均等な処方。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はアモキシシリン（amoxycillin）およびクラブラン酸カリウム（potassium clavulanate）を使用する新規治療法および当該方法で使用される、新規処方、特に錠剤処方に関するものである。
【０００２】
（従来技術）
アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムはそれぞれ既知のβ−ラクタム抗菌阻害剤および既知のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む製品は、スミスクライン・ビーチャム（Smithkline beecham）社より、商品名「オイグメンチン（Augmentin）」として販売されている。この製品は地域獲得感染症（community acquired infections）、特に成人における上気道感染症および小児における中耳炎の治療に特に有効である。
種々の重量および割合のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの種々の錠剤処方、例えば、アモキシシリン／クラブラン酸（クラブラン酸カリウムの形態で）２５０／１２５、５００／６２．５、および８７５／１２５ｍｇを含む一般的な嚥下錠の販売が認可されている。このような錠剤はそれぞれ２：１、４：１、８：１および７：１の比率でアモキシシリンおよびクラブラン酸を含む。８７５／１２５ｍｇの錠剤は一日２回の投与量で投与できる錠剤処方を得るために開発された。これはイタリアおよびスペインでは、一日３回の投与用としても販売されている。５００／６２．５ｍｇの錠剤もまた一日２回の投与計画で投与できる錠剤処方を得るために開発され、これら２種の錠剤は１２時間ごとに服用され、むしろ単一の１０００／１２５ｍｇ錠剤より好ましい。１０００／１２５ｍｇの単一用量もまたフランスで市販されているが、錠剤よりむしろ単一用量のサッシェとして市販されている。典型的には、認可された投与計画はクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの単一用量を提供する。
【０００３】
加えて、ＷＯ９７／０９０４２（SmithKline Beecham）には１２：１ないし２０：１の範囲の、好ましくは１４：１の比率のアモキシシリンおよびクラブラン酸を含む錠剤処方が記載されている。さらに、好ましい用量である１７５０／１２５ｍｇは二つの錠剤、アモキシシリンおよびクラブラン酸を８７５／１２５ｍｇにて含む第一の錠剤およびアモキシシリンを８７５ｍｇにて含む第二の錠剤として服用されることが提案されている。１４：１の比率は薬剤耐性エス・ニュモニエ（drug resistant S pneumoniae）（ＤＲＳＰ）によって引き起こされる可能性のある細菌感染症の経験的治療に有用であると言われている。当該特許出願にもまたアモキシシリン用量９０ｍｇ／ｋｇ／日を投与するための、１４：１の比率のアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含有する小児科処方が記載されている。データによると、このような用量はアモキシシリン＋／−クラブラン酸がＭＩＣｓ＜４μｇ／ｍｌ（Bottenfieldら、Padiatr Infect Dis J、1998、17、963-8）でＤＲＳＰを根絶するのに十分な抗菌濃度を提供するだろう。
【０００４】
ＷＯ９４／１６６９６（Smithkline Beecham）には、クラブラン酸はβ−ラクタマーゼを介在しない耐性機構を有する微生物に対し、アモキシシリンの効力を予期せぬ程に強化しうることが広く開示されている。
アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの既存の販売されている錠剤処方は該処方が胃に達するや、活性成分を即座に放出するというのが一般的である。また、放出プロフィールを修飾し、より長い服用間隔、例えば、８時間ごと（一日３回、ｑ８時間）よりむしろ、１２時間ごと（一日２回、ｑ１２時間）とする処方を開発することにもいくらか関心があった。
【０００５】
それ故、例えば、ＷＯ９５／２０９４６（SmithKline Beecham）には即時放出性（immediate release）層である第一層および遅延放出性（slow release）層である第二層を有する、アモキシシリンを含み、所望によりクラブラン酸カリウムを含んでいてもよい積層錠剤が記載されている。アモキシシリンのクラブラン酸カリウム対する最も幅のある比率は３０：１ないし１：１であり、好ましい範囲は８：１ないし１：１である。アモキシシリンはアモキシシリン三水和物の形態が適当である。このような二層錠剤として提供されるものに、例えば、即時放出性層内にアモキシシリン三水和物を含め、遅延放出性層内にアモキシシリンとクラブラン酸塩を配合したものがある。多層錠剤はＷＯ９４／０６４１６（jagotec AG）により包括的に記載されている。さらにクラブラン酸およびアモキシシリン含有の二層錠剤はＷＯ９８／０５３０５（Quadrant Holdings Ltd）に記載されている。このような錠剤では、第一層がアモキシシリンを含み、第二層がクラブラン酸塩および、クラブラン酸成分を安定化させるための賦形剤トレハロースを含む。
【０００６】
加えて、ＷＯ９５／２８１４８（SmithKline Beecham）には放出遅延化剤で被覆され、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの外被覆層で囲まれたアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の核を有するアモキシシリン／クラブラン酸カリウム錠剤処方が記載されている。放出遅延化剤は腸溶性被覆物であり、そのため外核の内容物の即時放出があり、つづいて核からの第二層の放出があり、その放出は核が腸に達するまで遅延される。さらに、ＷＯ９６／０４９０８（SmithKline Beecham）には、即時放出のために、マトリックス内にアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含み、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む遅延放出型の顆粒を含むアモキシシリン／クラブラン酸カリウム錠剤処方が記載されている。このような顆粒は腸溶性被膜物で覆われており、それ故、放出は顆粒が腸に達するまで遅延される。ＷＯ９６／０４９０８（SmithKline Beecham）にはアモキシシリンを含む層に囲まれた、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有する核を有する顆粒から形成されるアモキシシリン／クラブラン酸カリウム遅延放出性または徐放性処方が記載されている。ＷＯ９４／２７５５７（SmithKline Beecham）には熱導入の影響を受けやすい疎水性ロウ状物質を使用して調製されたアモキシシリンおよびクラブラン酸の放出制御処方が記載されている。
【０００７】
アモキシシリンを含む放出制御処方は複数のグループによって記述されている。例えば、Arancibiaら（（Int J of Clin Pharm、Ther and Tox、1987、25、97-100）はアモキシシリン５００ｍｇを包含する放出制御処方の薬物速度論的特性および生物学的利用能について記載している。放出のさらなる詳細は提供されていない。しかしながら、処方は最初の６０分間で２１ないし３５％、４時間で５１ないし６６％、６時間で７０ないし８０％、８時間で８１ないし９０％、１２時間で９４％以上を放出するように設計された。しかしながら彼らはインビトロでの溶解度と体内における薬物速度論的反応の間の相関を、あるにしても、ほとんど見出すことができなかった。Hiltonら（International Journal of Pharmaceutics、1992、86、79-88）は胃内の浮力を提供し、胃内残留時間を伸ばすような、親水性ポリマーマトリックスおよび胃放出機構を有する別の放出制御錠剤について記載している。これは従来のカプセル処方よりも利点を何ら示しておらず、生物学的利用能は減少している。対照的に、Hiltonら（Journal of Pharmaceutical Sciences、1993、82、737-743）は腸溶性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを導入している放出制御錠剤７５０ｍｇについて記載している。しかしながら、これは従来のカプセル処方よりも有利であることを示すことができなかった。特に、生物学的利用能はカプセルで提供されるのと同一の用量で比べると６４．６％まで減少していた。ごく最近では、Hoffmanら（Jounal of Controlled Release、1998、54、29-37およびＷＯ９８／２２０９１）はヒドロキシプロピルメチルセルロース含有マトリックス内にアモキシシリン５００ｍｇ含有する錠剤について記載し、最初の３時間でその内容物の５０％を放出し、８時間以上で薬剤放出過程を完了するように設計した。ＭＩＣを越える時間はカプセル処方に比べて、非常に拡張されるということが見出されたが、１２時間の投与間隔では十分ではない。ここではＭＩＣの理論値が０．２μｇ／ｍｌという状況下にある。
【０００８】
薬剤放出が有効に修飾されるアモキシシリンの処方を得るのに問題のある部分（および既に言及した研究の失敗に対する簡単な説明）は、小腸内で薬物を吸収する部位が相対的に狭いことであり、薬物の半減期が比較的短いことである。さらに、アモキシシリンは急速に排除され（排出半減期は１．３時間である）、体内からのクリアランスが非常に急速であるので血清中レベルを維持するのは困難である。
アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の既存の錠剤処方では、アモキシシリンはアモキシシリン三水和物の形態にて存在する。というのもこの形態を使用することでアモキシシリンがアモキシシリンナトリウムとして存在する場合の安定性よりも大きな貯蔵安定性のある錠剤が得られるからである（GB 2 005 538、Beecham Group Ltd参照）。しかしながらアモキシシリンナトリウムはＩＶ投与に適したアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの既存の処方におけるアモキシシリン成分として使用される。使用されるアモキシシリンナトリウムの形態は噴霧乾燥形態である。加えて、ＥＰ０１３１１４７−Ａ１（Beecham Group plc）にはアモキシシリンナトリウムの別の形態、いわゆる「結晶性アモキシシリンナトリウム」が記載されている。アモキシシリンナトリウムを含む、アモキシシリン塩の別の製法はＷＯ９９／６２９１０（SmithKline Beecham）に記載されている。アモキシシリンナトリウムはアモキシシリン三水和物に比べて比較的水溶性である。
【０００９】
クラブラン酸および医薬上許容される有機酸またはその塩類似誘導体、例えばクエン酸カルシウムを含む処方はＷＯ９６／０７４０８（SmithKline Beecham）に記載された。かかる処方では、クエン酸カルシウムの存在がクラブラン酸含有製品の経口服用に関連した胃腸不耐を抑制するに有用であると仮定される。
さらに、米国特許番号．５０５１２６２（Elan Corp）には部分的調整ｐＨが分解から活性成分を保護するのに有用である微生物環境を提供するための、修飾放出性処方への有機酸の取り込みが記載されている。
【００１０】
気道感染症に見出されるような、病原性生物の、アモキシシリン／クラブラン酸カリウムのような抗感染症薬に対する、耐性増加、特に薬物耐性エス・ニュモニエが懸念されている。エス・ニュモニエのペニシリンへの耐性増加（修飾されたペニシリン結合蛋白による）は世界中に広まっており、臨床の成果に影響している（参照例Applebaum P C、ped Inf Dis J、1996、15（10）、932-9）。これらのペニシリン耐性エス・ニュモニエ（penicillin resistant S pneumoniae（ＰＲＳＰ））は、ペニシリンのみならずマクロライド、アザライド、ベータラクタム、スルホンアミドおよびテトラサイクリンを含む、広範囲の抗菌類に対しても感受性の減少を示すことが多いので、「ＤＲＳＰ」とも呼ばれる。アモキシシリン（クラブラン酸塩と共にまたはなしで）は、比較的新規なキノロン類とともに、これらの化合物のＭＩＣレベルおよび薬物速度論的特性に基づいた、エス・ニュモニエの耐性の増加した単離菌に対して最も活性のある経口薬剤の一つである。しかしながら、耐性率（およびＭＩＣ）は増加しつづけている。エス・ニュモニエにおけるペニシリン耐性は臨床研究基準に関する国際協議会（ＮＣＣＬＳ）によって推進された診断基準に従って評価され、以下の通りに：感受性菌はＭＩＣ＜０．０６μｇ／ｍｌを有し、中程度の耐性は０．１２ないし１．０μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣと定義されるのに対し、ペニシリン耐性はＭＩＣ＞２μｇ／ｍｌと定義される。さらに、今日のエス・ニュモニエ殺菌の約１０％が２μｇ／ｍｌのアモキシシリンＭＩＣを有しているということがわかった。
【００１１】
結果的に、エス・ニュモニエ、エッチ・インフルエンザおよびエム・カタラリスが病原体でありそうな気道感染症の経験的治療にてより高いＭＩＣを有する、ＰＲＳＰを含む、ＤＲＳＰに対する改善された活性と既知の安全なプロフィールおよび広域スペクトルを合するアモキシシリン／クラブラン酸塩の新規処方を提供する必要がある。
アモキシシリンを含む、β−ラクタムに関して、最小阻害濃度より上にある時間（Ｔ＞ＭＩＣ）は効力と最も密接した薬力学的なパラメーターであると認識されている。様々なβ−ラクタムに関して、血清中濃度が投与間隔の約４０％以上でＭＩＣを越える場合に、８５ないし１００％という細菌学的な治癒率が達成されている（CraigとAndes、Ped Inf Dis J、1996、15、255-259）。１２時間の投与間隔の場合、この時間は約４．８時間である。
【００１２】
重要な別のパラメーターはＭＩＣ値に対する最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の比率である。というのもこの比率は耐性を選択しうる可能性と関係しているためである。比率が低すぎると耐性菌の発生が促進される。血漿中Ｃｍａｘ値は、ＭＩＣ値より十分に大きい、例えば、ＭＩＣ値の少なくとも２倍であることが好ましく、より好ましくは少なくとも３倍、最も好ましくは少なくとも４倍であるとよい。
既存のオイグメンチン８７５／１２５ｍｇ錠剤を使用する臨床研究では、１２時間間隔で投与された場合、ＭＩＣより上にある時間は２μｇ／ｍｌのＭＩＣでは約４０％、４μｇ／ｍｌのＭＩＣでは約３０％だけであるということが見出された。既存のオイグメンチン８７５／１２５ｍｇ錠剤はＣｍａｘ値１１．６±２．８μｇ／ｍｌを有する（Physicians Desk Reference、Medical、Economics Co、52編、1998、2802）。
【００１３】
（発明の開示）
上記の考察に基づくと、継続して、特に耐性の強い菌に対する治療を最大とし、その一方で耐性の（さらなる）発展を最小とする、最も効果的な薬物速度論的プロフィールを与える一方クラブラン酸塩の生物学的利用能を低下させないアモキシシリン／クラブラン酸塩に関する新規の投与方法を提供する必要がある。この度、かかるようなことが以前に考えられていたより高用量のアモキシシリンを使用して達成されうることが見出された。
従って、第一の態様では、本発明は治療上有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを経口投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリン１９００ないし２６００ｍｇ、好ましくは１９５０ないし２５５０ｍｇ、クラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が２：１ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１、より好ましくは１４：１ないし２０：１となるような量のクラブラン酸カリウムを、約１２時間の間隔で経口投与することを特徴とする治療法を提供する。
【００１４】
好ましくは、該投与量は、少なくとも４．４時間、好ましくは少なくとも４．６時間、より好ましくは少なくとも４．８時間、最も好ましくは少なくとも約６時間またはそれ以上でアモキシシリンの平均血漿中濃度４μｇ／ｍＬを提供する。
より好ましくは、該投与量は、少なくとも４．４時間、より好ましくは少なくとも４．６時間、最も好ましくは少なくとも４．８時間でアモキシシリンの平均血漿中濃度８μｇ／ｍＬを提供する。
好ましくは、該投与量は、少なくとも８μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１２μｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも１４μｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも１６μｇ／ｍＬであるアモキシシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００１５】
好ましくは、アモキシシリンの平均血漿中濃度およびアモキシシリンの平均最大血漿中濃度は軽食開始時にアモキシシリンを含む処方を経口投与した後に測定される。
さらなる態様では、本発明は治療上有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が１４００ないし１９００ｍｇ、好ましくは１５００ないし１９００ｍｇであり、クラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が２：１ないし１４：１、好ましくは７：１ないし１４：１、より好ましくは１２：１ないし１４：１となるような量のクラブラン酸カリウムを、約１２時間の間隔で投与することを特徴とし、当該投与量が少なくとも４．４時間、好ましくは少なくとも４．６時間、より好ましくは４．８時間、最も好ましくは約６時間またはそれ以上でアモキシシリンの平均血漿中濃度４μｇ／ｍＬ；より好ましくは、少なくとも４．４時間、より好ましくは少なくとも４．６時間、最も好ましくは少なくとも４．８時間でアモキシシリンの平均血漿中濃度８μｇ／ｍＬを提供し、少なくとも８μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１２μｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも１４μｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも１６μｇ／ｍＬであるアモキシシリンの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００１６】
本発明に係る細菌感染症は、エス・ニュモニエ生物（薬剤耐性エス・ニュモニエ（ＤＰＳＰ）、例えばペニシリン耐性エス・ニュモニエ（ＰＲＳＰ））および／またはβ−ラクタマーゼ産生呼吸器病原体、最も有名なのはエッチ・インフルエンザおよびエム・カタラリスによって引き起こされる感染症、例えば地域獲得肺炎（ＣＡＰ）、慢性気管支炎の急性再発（ＡＥＣＢ）および急性細菌性副鼻腔炎（ＡＢＳ）を含む気道感染症を含み、ここでは改善した薬物速度論的プロフィールを通して達成されるより高いブレイクポイントは既存の抗菌剤に比べて特に有利であるだろう。大多数の外来患者の気道感染症は肺炎レンサ球菌および／またはβ−ラクタマーゼ産生細菌によって引き起こされ、経験的に治療されるので、本発明のような、かかる病原体全てを網羅する活性スペクトルを提供する、治療法の継続的な必要がある。治療期間は一般的に７ないし１７日間、典型的には慢性気管支炎の急性再発のような適応症では７日間であるが、急性細菌性副鼻腔炎では１０日間であろう。典型的には、投与方法は小児患者よりむしろ成人患者に対して設計される。
【００１７】
「アモキシシリン」なる語は、特記しない限り、一般に、アモキシシリンまたはそのアルカリ性塩、特にアモキシシリン三水和物および（結晶性）アモキシシリンナトリウムのことを言うのに使用される。
特記しない限り、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩（カリウム）の重量は対応する遊離酸に相当する量のことを言う。さらに、実際には、処方に取り込まれるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の重量は、従来の方法に従って、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の効力を考慮して、さらに調整されるということがわかるだろう。
【００１８】
第一の具体例では、１９００ないし２６００ｍｇのアモキシシリンおよび対応量のクラブラン酸カリウムの投与量は即時放出性処方よりデリバリーされる。従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が１９００ないし２６００ｍｇ、好ましくは１９５０ないし２５５０ｍｇの範囲で、クラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が２：１ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１、より好ましくは１４：１ないし２０：１となるような量のクラブラン酸カリウムを、約１２時間の間隔で投与することを特徴とする、投与量が即時放出性処方よりデリバリーされる治療法を提供する。
本発明書で用いる、「即時放出性」なる語は経口摂取後、比較的短時間、例えば１時間内、好ましくは３０分内で大部分の活性内容物を放出することを言う。このような即時放出性処方の例は従来の嚥下錠剤、分散性錠剤、チュワブル錠剤、単一用量のサッシェおよびカプセルを含む。
【００１９】
代表的な投与量は、各々、２０００／１２５、２２５０／１２５および２５００／１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む。好ましい投与量は２０００／１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムである。
即時放出性処方における投与は単一錠剤、例えば分散性錠剤、発泡性および／または分散性でもよいチュワブル錠剤、単一用量カプセルまたは単一用量サッシェとして、例えばアモキシシリン２０００、２２５０または２５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇ含むように提供されてもよい。別法として、用量は、多数の、例えば、２、３または４つのより小さな錠剤またはカプセルからできていてもよく、そのうちいくつかは同一のものもあってよく、かついくつかはアモキシシリンのみでクラブラン酸カリウムを含まななくてもよい。代表的なかかるより小さな錠剤は嚥下錠剤、分散性錠剤および発泡性および／または分散性でもよいチュワブル錠剤を含む。それ故、例えば、アモキシシリン２０００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの投与量は各々アモキシシリン５００ｍｇを含む３つの錠剤とアモキシシリン５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠剤を組合わせて提供されてもよい。別法として、かかる投与量は各々１０００／６２．５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む２つの錠剤で提供されてもよい。さらに、アモキシシリン２２５０ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの投与量はアモキシシリン５００ｍｇを含む４つの錠剤とアモキシシリン２５０ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠剤を合して提供される、またはアモキシシリン８７５ｍｇ含む２つの錠剤とアモキシシリン５００ｍｇとクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠剤を合して提供されてもよい。さらに、アモキシシリン２５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの投与はアモキシシリン５００ｍｇを含む４つの錠剤とアモキシシリン５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇを含む１つの錠剤を合して提供されてもよい。アモキシシリン５００および８７５ｍｇおよびアモキシシリン／クラブラン酸カリウム２５０／１２５、５００／１２５および８７５／１２５ｍｇを含む錠剤は既に市販されている。
【００２０】
１０００／６２．５ｍｇを含む即時放出性錠剤が新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリン１０００ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％を含む、公称比率１６：１の、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、即時放出性医薬錠剤処方を提供する。１０００／６２．５ｍｇを特徴とする即時放出性錠剤は８７５／１２５および１０００／１２５ｍｇ錠剤として前記の組成を調整することによって容易に調製されるだろう（ＷＯ９５／２８９２７およびＷＯ９８／３５６７２、SmithKline Beecham参照）。
【００２１】
２０００／１２５ｍｇ、２２５０／１２５ｍｇまたは２５００／１２５ｍｇ、またはその対応する半分の量を含む即時放出性単一用量サッシェが新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリン２０００、２２５０または２５００ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％を含む、公称比率、それぞれ、１６：１、１８：１または２０：１の、またはその対応する半分の量の、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、単一用量サッシェの形態の即時放出性医薬処方を提供する。かかるサッシェ８７５／１２５および１０００／１２５ｍｇサッシェとして前記の組成を調整することによって容易に調製されるだろう（ＷＯ９２／１９２７７およびＷＯ９８／３５６７２、SmithKline Beecham参照）。
【００２２】
２０００、２２５０または２５００／１２５ｍｇを含む即時放出性チュワブル錠剤が新規であるということがさらにわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリン２０００、２２５０または２５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％を含む、公称比率、それぞれ、１６：１、１８：１または２０：１の、またはその対応する半分の量の、チュワブル基剤および、発泡性錠剤であるならば、発泡性カップル、および他の医薬上許容される賦形剤または担体と合わせてなる、チュワブルの形態の、所望により発泡性でもよい、錠剤の即時放出性医薬処方を提供する。かかるチュワブル錠剤はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含むチュワブル錠剤として前記の組成を調整することによって容易に調製されるだろう（参照例ＥＰ−Ａ−０  ３９６  ３５５およびＷＯ９８／３５６７２、SmithKline Beecham）。
【００２３】
第二の具体例では、１９００ないし２６００ｍｇのアモキシシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの投与量は修飾放出性処方よりデリバリーされる。従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が１９００ないし２６００ｍｇ、好ましくは１９５０ないし２５５０ｍｇの範囲で、クラブラン酸カリウムがクラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が２：１ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１、より好ましくは１４：１ないし２０：１に対応する量にある、約１２時間の間隔で投与することを特徴とする、投与量が修飾放出性処方よりデリバリーされる治療法を提供する。
【００２４】
第三の具体例では、１４００ないし１９００ｍｇのアモキシシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの投与は修飾放出性処方に由来するだろう。従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が１４００ないし１９００ｍｇ、好ましくは１５００ないし１９００ｍｇの範囲で、クラブラン酸カリウムがクラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が２：１ないし１４：１、好ましくは７：１ないし１４：１、より好ましくは１２：１ないし１４：１に対応する量にある、約１２時間の間隔で投与することを特徴とする、投与量が修飾放出性処方よりデリバリーされる治療法を提供する。
【００２５】
本明細書で用いる、「修飾放出」なる語は即時放出性処方、例えば従来の嚥下錠剤またはカプセルに比べて遅い速度であり、即時放出性相および遅延放出性相を含んでいてもよい医薬処方からの薬物の放出を言う。修飾放出性処方は当業者に公知である、参照例Remington：The Science and Practice of Pharmacy、１９編、1995、Mack Publishing Co、Pennsylvania、USA。
好ましくは、本発明の修飾放出性処方はアモキシシリンの放出が腹部および小腸を通して優勢的になされるように処方され、その結果、小腸内の特異的なアモキシシリン吸収部位を通しての吸収が最大になる。好ましくは、アモキシシリン放出プロフィールは、即時放出性成分によりなされ、ついで遅延放出性成分により継続的になされることで補充、拡張されるように構成されることが好ましい。
好ましくは、処方が腹部に達し、そこから吸収される場合、クラブラン酸カリウムは処方から実質的に即座に放出され、それによって腹部に長時間曝されることからの分解の危険性を最小限にする。かかる処方はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの放出が処方の摂取から３時間内で生じるように処方されるのが好ましい。
【００２６】
典型的には、投与は１２５ｍｇ、アモキシシリンより少ない量が投与される既存の投与形態で認可されている量のクラブラン酸カリウムを提供するだろう。
代表的な修飾放出投与はそれぞれ、１５００／１２５、１７５０／１２５および２０００／１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む。好ましい投与は２０００／１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムである。
【００２７】
修飾放出性処方での投与量は、都合よくは、例えば、２、３または４つの多くの嚥下錠剤またはカプセルとして提供され、そのいくつかは同一のものもあってよく、かついくつかはアモキシシリンのみで、クラブラン酸カリウムを全く含まない。それ故、例えば、アモキシシリン２０００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの投与量は各々１０００／６２．５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む２つの錠剤、１０００ｍｇのアモキシシリンを含む１つの錠剤と１０００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む１つの錠剤、各々アモキシシリン５００ｍｇを含む２つの錠剤と１０００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む１つの錠剤または５００／３２．２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む４つの錠剤から提供されてもよい。さらに、アモキシシリン１７５０ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇの投与量は各々８７５／６２．５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む２つの錠剤またはアモキシシリン８７５ｍｇを含む１つの錠剤と８７５／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む１つの錠剤から提供されてもよい。好ましい錠剤は１０００／６２．５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む。
【００２８】
修飾放出性処方での投与量は単一錠剤として提供されてもよい。使用される薬剤物質の量から、嚥下錠剤より他の、例えば分散性錠剤および発泡性および／または分散性でもよいチュワブル錠剤または分散性錠剤が好ましいだろう。単一の単位剤形は単一用量サッシェとして提供されると便利である。剤形は多数のより小さな非嚥下錠剤またはサッシェ、例えば２×１０００／６２．５ｍｇまたは４×５００／３２．２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムとして提供されるのがわかるだろう。
好ましくは、修飾放出性処方では、クラブラン酸カリウムの全てが即時放出性相で提供されるのに対し、アモキシシリンは即時放出性相および遅延放出性相の両方で提供される。
【００２９】
従って、さらなる態様では、本発明は、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを２：１ないし２０：１、好ましくは７：１ないし２０：１より好ましくは１２：１ないし２０：１、最も好ましくは１４：１ないし１６：１の比率で含む修飾放出医薬処方であって、クラブラン酸カリウムの全ておよびアモキシシリンの第一部分が、即時放出性相を形成するために、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンの第一部分の即時放出性を考慮した医薬上許容される賦形剤で処方されることを特徴とし、さらに遅延放出性相を形成するために、アモキシシリンの第二部分の遅延放出性を考慮した医薬上許容される賦形剤で処方されるアモキシシリンの第二部分を特徴とする修飾放出医薬処方を提供する。
【００３０】
本明細書で用いる「遅延放出性」なる語は、経口摂取後、処方が胃に達すると崩壊／溶解し始める活性内容物（この場合はアモキシシリン）の比較的長期間にわたって逐次的であるが継続的または持続的な放出を言う。放出は一定期間に渡って継続し、処方が腸に達するまでおよび到達後も継続していてもよい。これは処方が胃に到達しても即座に活性成分の放出が開始されず、一定の期間、例えば処方が腸に到達し、ｐＨの増加により活性成分の処方からの放出を作動させるまで遅延される「ディレイド放出」なる語と対比させることができる。
【００３１】
好ましくは、修飾放出性処方はアモキシシリン内容物の４５ないし６５％、好ましくは４５ないし５５％が３０分内で溶解し；さらにアモキシシリン内容物の５０ないし７５％、好ましくは５５ないし６５％が６０分内で溶解し；さらにアモキシシリン内容物の５５ないし８５％、好ましくは６０ないし７０％が１２０分内で溶解し；さらにアモキシシリン内容物の７０ないし９５％、好ましくは７５ないし８５％が１８０分内で溶解し；さらにアモキシシリン内容物の７０ないし１００％、好ましくは７５ないし１００％が２４０分内で溶解するインビトロ溶解プロフィールを有する。一方、従来の、即時放出性アモキシシリン錠剤はほぼ完全に３０分内で溶解する。溶解プロフィールは、標準的な溶解アッセイ、例えば３７．０±０．５℃で、脱イオン水（９００ｍＬ）および７５ｒｐｍのパドル速度を使用して、ＵＳＰ２３、１９９５に示される、＜７１１＞溶解試験、装置２で測定することができる。
【００３２】
好ましくは、修飾放出性処方は、アモキシシリンについて、インビボにて、二層式プロフィール、すなわち、まず即時放出性相からバーストして、許容されるＣｍａｘ値を提供し、その値が遅延放出性相からによって補足され、Ｔ＞ＭＩＣパラメーターを許容される値まで拡張するプロフィールを有する。
好ましくは、修飾処方は、例えば、同一投与期間にわたって、従来の（即時放出性）処方として投与された対応する剤形のアモキシシリンの「薬物血中濃度時間曲線下面積」（ＡＵＣ）と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは約１００％同様の値を提供し、それによって遅延放出性成分からのアモキシシリン成分の吸収を最大にする。
【００３３】
本発明の剤形に関する薬物速度論的プロフィールはヒトボランティアにおける単一用量の生物学的利用能の研究から容易に決定されるだろう。アモキシシリンの血漿中濃度は当業者に周知の方法に従って患者から摂取された血液サンプルで容易に決定されるだろう。
代表的な修飾放出性処方は錠剤、例えば嚥下錠、分散錠、発泡性およびまたは分散性であってもよいチュワブル錠、およびカプセル、顆粒またはサッシェ、典型的には嚥下錠を含む。
【００３４】
即時放出性および遅延放出性相を有する代表的な修飾放出性処方は７００ないし１３００ｍｇ、好ましくは、９５０ないし１３００ｍｇの範囲にあるアモキシシリンの単位剤形を、例えばアモキシシリン／クラブラン酸塩１０００、８７５および７５０／６２．５ｍｇの単位剤形を提供する。別法として、剤形の物理的サイズは問題ではないので、単位剤形が全ての投与量を提供してもよく、例えば単一用量サッシェ、チュワブル錠または分散錠がアモキシシリン１４００ないし２６００ｍｇ、好ましくは、１９００ないし２６００ｍｇ、例えばアモキシシリン／クラブラン酸塩２０００、１７５０および１５００／１２５ｍｇの単位用量を含んでいてもよい。かかる１０００、８７５および７５０／６２．５ｍｇ処方は新規であることがわかるだろう。
【００３５】
従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相および遅延放出性相を有する医薬処方であって、
（ａ）７００ないし１３００ｍｇ、好ましくは、９５０ないし１３００ｍｇの範囲のアモキシシリン、および約１６：１、１４：１または１２：１の公称比率にて対応する量のクラブラン酸カリウムを含む単位剤形、例えばそれぞれ、アモキシシリン１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％の単位剤形、または
（ｂ）１４００ないし２６００ｍｇ、好ましくは、１９００ないし２６００ｍｇの範囲のアモキシシリン、および約１６：１、１４：１または１２：１の公称比率にて対応する量のクラブラン酸カリウムを含む単位剤形、例えばそれぞれ、アモキシシリン２０００、１７５０または１５００ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム１２５ｍｇ±５％の単位剤形：
を含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる医薬処方を提供する。
【００３６】
好ましくは、即時放出性相および遅延放出性相内のアモキシシリンの比率が３：１ないし１：３、より好ましくは２：１ないし２：３、さらにより好ましくは３：２ないし１：１である。代表的な比率は約２：１、９：７または１：１を含む。適切なＣｍａｘ値を確保するために、即時放出性相に過剰のアモキシシリンを使用すると有用であることが見出された。
本発明の修飾放出性処方では、即座に放出される一部のアモキシシリンがアモキシシリン三水和物またはそのアルカリ性塩、例えばアモキシシリンカリウムまたはナトリウム、好ましくは、（結晶性）アモキシシリンナトリウムまたはその混合物、好ましくはアモキシシリン三水和物として提供されてもよく；一方緩やかに放出される一部のアモキシシリンがアモキシシリン三水和物またはそのアルカリ性塩、例えば（結晶性）アモキシシリンカリウムまたはナトリウムまたはその混合物、好ましくは（結晶性）アモキシシリンナトリウムとして提供される。
【００３７】
好ましくは、修飾放出性処方は錠剤である。アモキシシリン１０００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ含有の好ましい修飾放出錠剤では、即時放出性相がアモキシシリン三水和物約５６３ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム約６２．５ｍｇ±５％を含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは（結晶性）アモキシシリンナトリウムとして約４３８ｍｇ±５％を含む。
本発明の代表的な修飾放出処錠剤では、即時放出性相がアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物約４３８ｍｇおよびクラブラン酸カリウム約６２．５ｍｇを含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは（結晶性）アモキシシリンナトリウム約４３８ｍｇを含む、全体で８７５／６２．５ｍｇ（１４：１）の錠剤を提供する。
【００３８】
本発明の別の代表的な修飾放出処錠剤では、即時放出性相がアモキシシリン約５００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム約６２．５ｍｇを含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは（結晶性）アモキシシリンナトリウム約２５０ｍｇを含む、全体で７５０／６２．５ｍｇ（１２：１）の錠剤を提供する。
アモキシシリン三水和物およびアモキシシリンナトリウムの混合物の使用がアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の他の医薬処方により広く適切であることがわかるだろう。
【００３９】
従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを１：１ないし３０：１、好ましくは２：１ないし２０：１、より好ましくは１２：１ないし２０：１、さらにより好ましくは１４：１ないし１６：１の比率で含有する医薬処方であって、アモキシシリンが３：１ないし１：３、より好ましくは２：１ないし２：３、さらに好ましくは３：２ないし１：１の比率でアモキシシリン三水和物およびアモキシシリンナトリウムの混合物として提供される医薬処方を提供する。好ましくは、アモキシシリンナトリウムは結晶性アモキシシリンナトリウムである。代表的な処方型として、本明細書に記載の即時放出性および修飾放出錠剤を含む錠剤、ならびにカプセル、単一用量サッシェおよび顆粒などの他の固体投与剤形が挙げられる。代表的な錠剤はアモキシシリン１０００、８７５、５００および２５０ｍｇおよび相当する重量のクラブラン酸カリウム含有のものを含む。代表的な比率は４：１、７：１、８：１、１４：１、および１６：１（アモキシシリン：クラブラン酸塩）を含む。好ましくは、本発明の修飾放出性処方では、即時放出性相におけるアモキシシリンは本質的にアモキシシリン三水和物から成り、遅延放出性相のアモキシシリンは本質的にアモキシシリンナトリウムから成る。
【００４０】
錠剤処方では、即時放出性相および遅延放出性相は多様な型で提供されるだろう。
好ましい態様では、即時放出性相および遅延放出性相が積層錠剤の分離層として提供される。
従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相にクラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンを含有し、遅延放出性相にアモキシシリンを含有する積層錠剤処方を提供する。積層錠剤は２つの層、または２つの層と１またはそれ以上のバリア層を有していてもよい。本明細書で用いる、「二層」錠剤なる語は即時放出性相および遅延放出性層、所望により被覆層を有する錠剤を言う。
【００４１】
即時放出性層は、例えば、即座にまたは急速に崩壊する層であってもよく、即座にまたは急速に崩壊する既知の錠剤の組成に類似する組成を有している。例えば、層は活性内容物に加えて、微結晶セルロースのような希釈剤；架橋性ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、スターチグリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；コロイド状二酸化ケイ素および微結晶セルロースのような圧縮助剤；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含む賦形剤を含有していてもよい。かかる即時放出性層は約６０ないし８５％、好ましくは７０ないし８５％の（特記しない限り、本明細書で示す％は全て重量％に基づく）活性内容物、約１０ないし３０％、好ましくは１０ないし２０％の充填剤／圧縮助剤、および従来通りの量の崩壊剤および滑沢剤、典型的には約０．５ないし３％等を含んでいてもよい。
【００４２】
別の型の即時放出性層は水または水性媒体と接触して即座にかつ広範囲に膨張し、水透過性であるが比較的大きな膨張集積物を形成するような、ポリマー物質を配合する組成を有する膨張性層であってもよい。活性内容物はこの集積物から即座に浸出することができる。
遅延放出性相はアモキシシリンおよびアモキシシリンの遅延放出性を考慮した放出遅延化賦形剤を同時に含む組成を有する。適当な放出遅延化賦形剤は、ｐＨ感受性ポリマー、例えばオイドラギット（Eudragit）（商標）ポリマー、例えば、単独でまたは可塑剤とともに使用される、オイドラギットＬ（商標）のようなメタクリル酸共重合体に基づいたポリマー；水または胃内容物のような水性媒体と接触して高い膨張度を有する放出遅延化ポリマー；水または水性媒体と接触してゲルを形成するポリマー物質；および水または水性媒体と接触して膨張およびゲル化特性を有するポリマー物質を含む。
【００４３】
高い膨張度を有する放出遅延化ポリマーは、特に、架橋性ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋性ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、ジビニルベンゼンメタクリル酸カリウム共重合体、ポリメタクリル酸メチル、架橋性ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコールなどを含む。
放出遅延化ゲル化ポリマーはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋性ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどを含む。
膨張およびゲル化特性を同時に有する放出遅延化ポリマーは中粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび中粘性ポリビニルアルコールを含む。
【００４４】
好ましい放出遅延化ポリマーはキサンタンガム、特に微細メッシュ等級のキサンタンガムで、好ましくは、２００メッシュの医薬等級キサンタンガム、例えば製品キサンチュラル７５（Xantural 75）（ケルトロールＣＲ（Keltrol CR）、商標、モンサント社、８００ＮリンドバーグＢｌｖｄ、セントルイス、ＭＯ６３１６７、ＵＳＡとしても知られる）である。キサンタンガムは水和して錠剤の周りに粘性ゲル層を形成し、これを通して活性成分が拡散する必要がある、多糖類である。粒度が小さいほど、放出速度が緩やかになることが示された。
加えて、薬物の放出速度は使用されるキサンタンガムの量に依存し、所望のプロフィールを与えるように調整することができる。７．５ないし２５％のキサンタンガムを含む放出制御処方がＥＰ０２３４６７０−Ａ（Boots Co plc）に記載されている。好ましい具体例は薬物としてイブプロフェンをおよび１５−２０％キサンタンガムを含む、一日一回投与される、錠剤である。
【００４５】
使用することのできる他のポリマーはメトセルＫ４Ｍ（Methocel K4M）（商標）、メトセルＥ５（Methocel E5）（商標）、メトセルＥ５Ｏ（Methocel E5O）（商標）、メトセルＥ４Ｍ（Methocel E4M）（商標）、メトセルＫ１５Ｍ（Methocel K15M）（商標）およびメトセルＫ１００Ｍ（Methocel K100M）（商標）を含む。適当なポリマー混合物の例は、例えば１：１、ｗ：ｗの、メトセルＥ５（Methocel E5）およびＫ４Ｍの混合物である。
【００４６】
配合することのできる他の既知の放出遅延化ポリマーは天然または合成ガムのような親水コロイド、上記されたのとは別のセルロース誘導体、炭水化物由来の物質、例えばアカシアガム、トラガカントガム、イナゴマメガム、グアガム、寒天、ペクチン、カラゲナン、可溶性および不溶性アルギン酸塩、カルボキシポリメチレン、カゼイン、ゼイン等、およびゼラチンのような蛋白様物質を含む。
かかる遅延放出性相は水または水性媒体と接触させて即座に膨張するポリマーを含有してもよく、その結果それらは腹部から腸へ即座に放出されない比較的大きい膨張集積物を形成する。
【００４７】
遅延放出性相はラクトースのような希釈剤；微結晶セルロースのような圧縮助剤；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含んでいてもよい。さらに遅延放出性相は崩壊剤、例えば架橋性ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）およびスターチグリコール酸ナトリウム；ポビドン（ポリビニルピロリドン）のような結合剤；二酸化ケイ素のような、乾燥剤；および可溶性賦形剤、例えばマンニトールまたは他の糖類を含んでもいてもよい。典型的には、遅延放出性相は約６０ないし８０重量％のアモキシシリン；１０ないし２０重量％の希釈剤／圧縮助剤および１ないし２．５重量％の滑沢剤を含有する。
キサンタンガムが放出遅延化ポリマーとして使用される場合、層は６０ないし８０％のアモキシシリン、１ないし２５％、好ましくは２ないし１５％、より好ましくは４ないし１５％のキサンタンガム、１０ないし２０％の充填剤／圧縮助剤、および従来通りの量の滑沢剤を含有し、全％は層の重量に対してである。好ましい具体例では、遅延放出性相は７０ないし８０％のアモキシシリン、４ないし１０％、のキサンタンガム、１０ないし２０％の微結晶セルロース、および１ないし２．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、全％は層の重量に対してである。
【００４８】
キサンタンガムとは別の放出遅延化ポリマーを使用する場合、遅延放出性相は約３０ないし７０％、好ましくは４０ないし６０％、のアモキシシリン、１５ないし４５％の放出遅延化ポリマー、０ないし３０％の充填剤／圧縮助剤、および従来通りの量の滑沢剤、および５ないし２０％の可溶性賦形剤を含有し、全％は相の重量に対してである。
驚くべきことに遅延放出性相内のアモキシシリンが可溶性塩、例えばアモキシシリンナトリウムの形態であると、その放出が有機酸の導入によって遅延させられるということが見出された。
従って、さらなる態様において、本発明は医薬上許容されるアモキシシリンの可溶性塩、例えばアモキシシリンカリウムまたはナトリウム、好ましくはアモキシシリンナトリウムを含有する処方において放出遅延化賦形剤として医薬上許容される有機酸の使用することを提供する。
【００４９】
放出遅延化賦形剤としての有機酸の使用は本発明書に記載の特異的な処方に限らずより一般的に適しているということがわかるだろう。
従って、本発明はさらに医薬上許容されるアモキシシリンの可溶性塩、例えばアモキシシリンナトリウムを含み、遅延放出性相内に１００：１ないし１：１０、好ましくは５０：１ないし１：５、より好ましくは２０：１ないし１：２（アモキシシリン対有機酸）のモル比率で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む医薬処方を提供する。
医薬処方における有機酸およびアモキシシリン塩の密接な関係は、例えば、圧縮顆粒形態または錠剤内の直接圧縮の結果として処方からのアモキシシリン成分の処方を修飾するある種の相互作用を引き起こす。
【００５０】
可溶性の医薬上許容されるアモキシシリン塩はナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩；マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアモキシシリン塩酸塩のような酸性塩を含む。
本明細書で用いる、「医薬上許容される有機酸」なる語はそれ自体で薬理学的な効果を持たない、感覚刺激特性を有し、許容される密度を有し、過剰なｐＨを持たない、好ましくは固体の有機酸を言う。その例は２ないし２５、好ましくは２ないし１０個の、炭素原子を有するモノカルボン酸およびポリカルボン酸；安息香酸のような単環式および多環式アリール酸；多価の酸の一水素、二水素等の金属塩も含む。単一の医薬上許容される有機酸を使用してもよいし、２またはそれ以上のかかる酸を合わせて使用してもよい。好ましくは、有機酸が１、２または３個のカルボン酸基を有する、所望により１またはそれ以上のヒドロキシ置換基または炭素鎖内にさらにＣＯ基を有していてもよいＣ（２−１０）アルキル−またはアルケニル−カルボン酸、例えばマロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アジピン酸、乳酸、レブリン酸、ソルビン酸、または果汁酸、例えば酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはクエン酸、またはそれらの酸性塩で、より好ましくはクエン酸、特に無水クエン酸である。
【００５１】
有機酸は単独でまたは本明細書に記載の放出遅延化ポリマーと合わせて使用されるだろう。好ましい組み合わせはクエン酸および放出遅延化ゲル化ポリマー、特にキサンタンガムを含む。有機酸、例えばクエン酸がある場合、キサンタンガムだけが含まれる場合よりも、さらに低レベルで、例えば、遅延放出性層の、０．５ないし８重量％、好ましくは１ないし５重量％、典型的には約２重量％で使用することができる。
【００５２】
有機酸が放出遅延化賦形剤として使用される場合、遅延放出性層は６０ないし８０％のアモキシシリンの可溶性塩、１０ないし３０％、好ましくは１０ないし２０％の充填剤／圧縮助剤、および通常量の滑沢剤を含有し、全％は層の重量に対してである。
代表的な例では、積層錠剤は遅延放出性相内に結晶性アモキシシリンナトリウムおよびクエン酸を、約５０：１ないし１：２、好ましくは２０：１ないし１：２より好ましくは２：１ないし１：１．２、さらに好ましくは約１：１のモル比率で含む。好ましい具体例では、遅延放出性相は結晶性アモキシシリンナトリウム約４３８ｍｇ±５％、クエン酸約７８ｍｇ±１０％およびキサンタンガム約２重量％を含有する。
【００５３】
アモキシシリン１０００ｍｇおよびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ含有の好ましい積層錠剤では、即時放出性層がアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物約５６３ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム約６２．５ｍｇ±５％を含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは、結晶性アモキシシリンナトリウム約４３８ｍｇ±５％、クエン酸約７８ｍｇ±１０％およびキサンタンガム２重量％を含む。
本発明の錠剤処方は１またはそれ以上のバリア層を含んでいてもよく、それは第一層および第二層の間、および／または１またはそれ以上の第一層および第二層の外皮上に、例えば、実質上円柱状の錠剤の層の端面に位置してもよい。かかるバリア層は、例えば、実質的にまたは完全に水または水性媒体に不透過である、または水または水性媒体または生物学的液体に緩やかに侵食される、および／または水または水性媒体と接触して膨張するポリマーから構成することができる。適当には、バリア層は少なくとも活性内容物を周囲の媒体に移送するのを完全にまたは実質的に完了させるまでこれらの特性を維持するようなものでなければならない。
【００５４】
バリア層に適したポリマーはアクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸の共重合体、セルロースおよびその誘導体、例えばエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオン酸塩、ポリエチレンおよびポリビニルアルコールなどを含む。水または水性媒体と接触して膨張するポリマーを含むバリア層は膨張した相が比較的大きな膨張集積物を形成するような範囲まで膨張し、その大きさは胃から腸へ即座に放出されるのを遅延させる程度である。バリア層はそれ自身、活性内容物を含んでもよく、例えばバリア層が遅延放出性または遅延性相であってもよい。バリア層は個々で２ｍｍないし１０ミクロンの厚さを有するのが典型的であろう。
水に比較的不透過であるバリア層に適したポリマーは上記のメトセル（商標）ポリマーシリーズ、例えばメトセルＫ１００Ｍ、メトセルＫ１５Ｍ、メトセルＥ５およびメトセルＥ５０を含み、単一でまたは合わせて使用され、またはエトセル（Ethocel）（商標）ポリマーと合わせてもよい。適当にはかかるポリマーは水素化ヒマシ油のような可塑剤と合わせて使用することができる。バリア層はポリビドンＫ３０（Polyvidon K30）（商標）、ステアリン酸マグネシウム、および二酸化ケイ素、例えばシロイド２４４（Syloid 244）（商標）などの一般的な結合剤、充填剤、滑沢剤および圧縮助剤等を含んでいてもよい。
【００５５】
本発明の錠剤処方は被覆層に全体または一部分が覆われていてもよく、保護層となり水分の進入または錠剤への損傷を防ぐ。被覆層はそれ自身、活性内容物を含んでいてもよく、例えば、水または水性溶媒と接触して即座に崩壊して、その活性内容物、例えばアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを放出する、即時放出性相であってもよい。好ましい被覆物質は例えばＷＯ９５／２８９２７（SmithKline Beecham）に記載の、混濁剤として二酸化チタンを使用する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。
活性内容物等と同様に、本発明の錠剤は、ｐＨ緩衝剤のような、ｐＨ修飾剤を含んでいてもよく、即時放出性または遅延放出性層のいずれか、または錠剤の全体または一部を覆う被覆剤に含まれていてもよい。適当な緩衝剤はリン酸水素カルシウムである。
【００５６】
バリア層のない錠剤では、即時放出性相が錠剤の総重量の５０ないし６０％および遅延放出性相が４０ないし５０％を占める。バリア層のある場合、典型的には即時放出性相が錠剤の総重量の４０ないし５０％、遅延放出性相が３５ないし４５％、およびバリア層が５ないし２０％占める。
満足のいく薬物速度論的プロフィールがバリア層を含む必要のない本発明の二層錠剤から得られることが見出された。従って、二層錠剤が好ましい。これは製造過程の複雑もまた減らす。
【００５７】
即時放出性相および遅延放出性相を有する１０００、８７５および７５０／６２．５ｍｇの積層錠剤は新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相および遅延放出性相を含み、公称比率、それぞれ約１６：１、１４：１または１２：１にて、７００ないし１２５０ｍｇのアモキシシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウム、好ましくはアモキシシリン１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％およびクラブラン酸カリウム６２．５ｍｇ±５％を含む、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、積層医薬錠剤処方を提供する。好ましくは、積層錠剤は二層錠剤である。
適当には、本明細書に記載の錠剤処方は既知の圧縮錠剤化法で、例えば既知の多層錠剤化圧縮器を使用して形成することができる。好ましくは、予備工程で、充填またはローラー圧縮器を用いて顆粒を形成する。ついで、滑沢剤および圧縮助剤（使用するなら）を加え、その後に圧縮するための圧縮混合物を形成する。
【００５８】
本発明の好ましい二層錠剤は、初期相として、遅延放出性圧縮顆粒の処方を含む方法によって製造され、アモキシシリンナトリウム、微結晶セルロースのような一部の希釈剤／圧縮助剤（典型的には約３０％）、一部の滑沢剤（典型的には約７０％）および果汁酸のような医薬上許容される有機酸、例えばクエン酸を粉砕し、配合するならば、キサンタンガムのような放出遅延化ポリマーと、コロイド状二酸化ケイ素のような圧縮助剤と混合し、例えばローラー圧縮器でまたは充填して混合物を圧縮し、ついで粉砕して、遅延放出性顆粒を形成する工程を含む方法で製造されてもよい。好ましくはかかる顆粒は１００ないし１０００ミクロンの範囲の大きさを有する。キサンタンガムの配合また、明らかに加工操作性に予期せぬ利益がある。
ついで、かかる遅延放出性圧縮顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースのような他の賦形剤と一緒に混合し、遅延放出性圧縮混合物を形成してもよい。
【００５９】
加えて、アモキシシリン三水和物、クラブラン酸カリウム（好ましくは微結晶セルロースとの１：１混合として）、微結晶セルロース（全体の一部を使用）を粉砕し、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤（好ましくは全体の約５０％）と混合し、例えばローラー圧縮器でまたは充填して混合物を圧縮し、粉砕して、即時放出性顆粒を形成する。これらの即時放出性圧縮顆粒を他の賦形剤、例えば残りのステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース（約１３％）、コロイド状二酸化ケイ素のような圧縮助剤、およびスターチグリコール酸ナトリウムと混合して、即時放出性圧縮混合物を形成してもよい。
ついで、即時放出性および遅延放出性圧縮混合物を二層錠剤圧縮器で分離層として圧縮し、二層錠剤を形成することができる。
【００６０】
かかる遅延放出性顆粒は新規である。従って、さらなる態様では、本発明は該明細書記載の、アモキシシリンの可溶性塩、例えばアモキシシリンナトリウム、希釈剤／圧縮助剤、および有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む圧縮顆粒を提供する。その上さらなる態様では、本発明は該発明書記載のアモキシシリン三水和物、希釈剤／圧縮助剤、および放出遅延化ポリマーを含む圧縮顆粒もまた提供する。
別法として、乾燥濃縮（dry densification）、例えばブリコット法（briquetting）が使用されてもよい。典型的には、活性内容物、ｐＨ修飾剤、緩衝剤、充填剤および／または希釈剤、放出遅延剤、崩壊剤および結合剤を使用する場合に混合し、ついで滑沢剤および圧縮助剤を加える。錠剤圧縮器を使用して最終混合物を高圧下で圧縮してもよい。湿式顆粒化法を使用してもよい、例えば溶媒としてイソプロパノールを、および湿式顆粒化助剤としてポリビドンＫ−３０（商標）を使用してもよい。
【００６１】
バリア層は、もしあるならば、典型的には湿式顆粒化法、またはローラー圧縮のような乾式顆粒化法で設計されてもよい。典型的には、バリア物質、例えばメトセル（商標）をエトセルまたはポリビドンＫ−３０（商標）のような顆粒化助剤を含むエタノールのような溶媒中に懸濁させ、続いて粉砕し、ふるいにかけ、造粒する。典型的には、第一層を形成し、続いてバリア層を、例えば、圧縮、噴霧または液浸方法でその上に沈着させ、それから第二層をバリア層が第一層および第二層の間に挟まれるように形成することができる。加えて、または別法として、第一層および第二層を形成し、錠剤の１またはそれ以上の端面上に、例えば、圧縮、噴霧または液浸させて、バリア層を形成してもよい。
結晶性アモキシシリンナトリウムの製法はＥＰ−Ａ−０１３１１４７（Beecham Group plc）に記載されている。
クラブラン酸カリウムは極度に水感受性であることが知られている。それ故、クラブラン酸含有の錠剤処方は乾燥条件、好ましくは３０％相対湿度またはそれ以下で設計されるべきであり、処方の成分は適当には予め乾燥させておくべきである。本発明の錠剤処方は大気中の水分の進入に対して密封された容器内に貯蔵されるべきである。
【００６２】
錠剤核を、水性または有機溶媒系、好ましくは水性溶媒系を形成するのに用いることのできる被覆層で覆うと、フィルムコーティング錠剤が得られる。
本発明はまた、該第一層および第二層、および存在してもよいいくつかのバリア層および被膜層を形成する工程を含む上記の錠剤処方の製造法を提供する。
本明細書に記載の積層錠剤処方に加えて、他の型の錠剤を用いて、本明細書に記載の賦形剤を使用して、即時放出性相および遅延放出性相を得ることもできるが、異なる型の相を得ることもできる。かくして、遅延放出性相が錠剤の核を形成し、ついでその核を、所望により、核の周囲の直接フィルムコートおよび／または外被覆物の周囲の最終被覆層と一緒に、即時放出性相を形成する外被覆物で囲むことができる（ＷＯ９５／２８１４８、SmithKline Beecham参照）。遅延放出性相はまた顆粒として供給することができ、それをアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムのマトリックスに分散させ、そのマトリックスが即時放出性相を形成してもよい（ＷＯ９６／０４９０８、SmithKline Beechamを参照のこと）。
さらに別法として、単一修飾放出錠剤がアモキシシリン、微結晶セルロースのような希釈剤／圧縮助剤、および果汁酸のような医薬上許容される有機酸、例えばクエン酸（アモキシシリンがその可溶性塩としてある場合）、またはキサンタンガムのような放出遅延化ポリマーまたはその混合物、好ましくは放出遅延化ポリマー（上記したポリマー）を含む遅延放出性圧縮顆粒；およびアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性圧縮顆粒（上記した顆粒）またはアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを、例えば２：１の比率で含む即時放出性圧縮顆粒、さらにアモキシシリンを含む即時放出性圧縮顆粒（ＷＯ９８／３５６７２、SmithKline Beecham Laboratories Pharmaceutiques）から調製し、顆粒を顆粒外賦形剤と合わせて錠剤を形成してもよい。かかる顆粒を他の医薬処方、例えば本明細書に記載の単位剤形を含む単一用量サッシェ、カプセルまたはチュワブル錠に処理することができる。
【００６３】
本発明のチュワブル錠剤は典型的には例えば、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、フルクトースまたはラクトースから単独でまたは合わせて形成されるチュワブル基剤を含む。チュワブル錠剤は別の賦形剤、例えば崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着色料およびフレーバーを含んでいてもよい。かかる別の賦形剤は合計で錠剤の好ましくは３ないし１０重量％、より好ましくは４ないし８重量％、さらにより好ましくは４ないし７重量％を含むであろう。崩壊剤は錠剤の１ないし４重量％、好ましくは１ないし３重量％、より好ましくは１ないし２重量％にて配合することができる。代表的な崩壊剤はクロスポビドン（crospovidone）、スターチグルコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンおよびコメデンプンのようなスターチ、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムおよび微結晶セルロース、微細化セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース生成物を含み、単独または混合して使用される。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドンがよい。滑沢剤は錠剤の０．２５ないし２．０重量％、好ましくは０．５ないし１．２重量％にて配合することができる。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを包含する。好ましくは、甘味料はサッカリンナトリウムまたはアスパルテームのような人工甘味料、好ましくはアスパルテームで、錠剤の０．５ないし１．５重量％にて配合することができる。好ましくは、本発明の錠剤はショ糖（シュークロース）を実質的には含まない。好ましいフレーバーは天然または合成であってよい果物フレーバー、例えばペパーミント、チェリーおよびバナナ、またはその混合物を含む。
【００６４】
本発明の単一用量サッシェは、薬物に加えて、サッシェ処方に典型的に含まれる賦形剤、例えばアスパルテームのような甘味料、果物フレーバーのようなフレーバーを含み、乾燥剤として作用する、二酸化ケイ素同様にキサンタンガムのような懸濁剤を含んでいてもよい。
本発明のカプセルは、薬剤物質に加えて、カプセル内に典型的に含まれる賦形剤、例えば、スターチ、ラクトース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを含む。クラブラン酸塩の吸湿特性によって、カプセルを形成するためのゼラチンのような物質の使用は避けられるべきであるということがわかるだろう。好ましくは、カプセルはＨＰＭＣまたはゼラチン／ＰＥＧの組み合わせなどの物質から調製される。
【００６５】
さらなる具体例では、遅延放出性相が別々の成分、例えば別々の錠剤として提供されてもよく、単位剤形はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムが即座に放出される従来の成分と、所望により、錠剤のような従来のアモキシシリン処方およびアモキシシリンが緩やかに放出されるアモキシシリンを含む（クラブラン酸カリウムを含まない）別の処方、例えば錠剤との組み合わせとして提供される。クラブラン酸カリウムの重量および従来の遅延放出性処方内のアモキシシリンの合わせた重量は全体の単位投与量を提供するだろう。かくして、例えば２０００／１２５ｍｇの投与は既存の５００／１２５ｍｇアモキシシリン／クラブラン酸カリウム錠剤および５００ｍｇアモキシシリン錠剤を１０００ｍｇのアモキシシリンを含む遅延放出性錠剤とともに合わせて提供されてもよい。さらに、１７５０／１２５ｍｇの投与は既存の８７５／１２５ｍｇ錠剤で提供されるだろう（ＷＯ９５／２８９２７、SmithKline Beecham記載）。さらに、１５００／１２５ｍｇの投与は既存の５００／１２５ｍｇ錠剤および既存の５００ｍｇアモキシシリン錠剤を５００ｍｇのアモキシシリンを含む遅延放出性錠剤と合わせて提供されるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む従来の（即時放出性）錠剤、アモキシシリンを含む従来の（即時放出性）錠剤であってもよく、およびアモキシシリンを含む（クラブラン酸カリウムを含まない）遅延放出性錠剤を含むキットを提供する。
【００６６】
さらなる態様では、本発明は、医薬処方、好ましくは錠剤であって、該処方からのアモキシシリンの遅延放出性を生じさせる放出遅延化賦形剤で処方されたアモキシシリンを（唯一の活性成分として）含む医薬処方を提供する。ただし、アモキシシリンが本質的にアモキシシリン三水和物として存在する７５０ｍｇ以下のアモキシシリンを含む錠剤；またはアモキシシリンが少なくとも７０％のアモキシシリン三水和物および３０％までのアモキシシリンナトリウムを放出遅延化ポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロースと合わせて含む混合物として存在する４００ないし５００ｍｇのアモキシシリン含む錠剤を除く。
【００６７】
かかる処方はアモキシシリン三水和物または（結晶性）アモキシシリンナトリウムまたはその混合物あってよいアモキシシリン１００ないし１２５０ｍｇ、例えばアモキシシリン５００、８７５、または１０００ｍｇを含んでもよい。遅延放出性に適した賦形剤は遅延放出性に関して本明細書に記載された通りである。処方は１ないし２５％、好ましくは２ないし１５％、より好ましくは４ないし１０％のキサンタンガム、または１０ないし２５、好ましくは１５ないし２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばメトセルＫ１００ＬＶまたはメトセルＫ４Ｍを含む。別法として、かかる処方は本明細書に記載のクエン酸を含み、キサンタンガムを含んでもよい。
【００６８】
好ましくは、本発明の単位投与形は大気中の水分の進入を阻害する容器、例えば当業者に公知のブリスターパック、密封ビンまたは乾燥ポーチパックなどに封入される。ビンはクラブラン酸塩を保存するために、乾燥剤も含むことが好ましい。好ましいビンはＨＤＰＥビンを含む。好ましいブリスターパックは、各ブリスターが１の錠剤、または単位剤形が２つの錠剤、例えば２×１０００／６２．５ｍｇ錠剤である場合、２つの錠剤を含み、患者の承諾を改善する冷却型ブリスターパックを含む。
【００６９】
本発明を添付図面を用いて説明する。その図面では、図１は本発明の様々な型の積層錠剤の構造を示し、特に実質的に円柱状に圧縮された錠剤の構造を縦断面にて示す。図１Ａでは、錠剤は第一層（１）および第二層（２）を含み、バリア層またはフィルムコートを全く持たない。図１Ｂでは、錠剤は第一層（１）、第二層（２）および第一および第二層（１）および（２）の間に挟まれたバリア層（３）を含む。図１Ｃでは，錠剤は第一層（１）、第二層（２）、および第二層（２）の端面に位置したバリア層（３）を含む。図１Ｄでは、錠剤は第一層（１）、第二層（２）、第一および第二層（１）および（２）の間に挟まれたバリア層（３）、および部分的に錠剤を覆う被覆層（４）を含む。点線は錠剤全体を覆う被覆層（４Ａ）の可能性を示す。図１Ｅでは、錠剤は第一層（１）、第二層（２）、第一および第二層（１）および（２）の間に介在する第三層（３）を含む。これら３つ全ての層（１）、（２）および（３）は活性内容物を含む。
【００７０】
本明細書で引用した特許および特許出願を含め、これらに限定するものではないが、すべての刊行物および参照例は、仮に十分に記載されており、たとえ各々個々の刊行物または参照例が具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書の一部とするとしていても、その出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。本明細書が優先権を請求するいかなる特許出願もまた上記の方法でその出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。
【００７１】
実施例１−１０００／６２．５ｍｇの修飾放出性錠剤
成分                              ｍｇ／一錠            ％ｗ／ｗ
即時放出性層
アモキシシリン三水和物              ６５４．１＊          ４０．８８
クラブラン酸カリウム                ７６．２＃            ４．７６
微結晶セルロース                  １３６．４              ８．５２
スターチグリコール酸ナトリウム      １８．０              １．１２
コロイド状二酸化ケイ素                ６．３              ０．３９
ステアリン酸マグネシウム              ９．０              ０．５６
総量（即時放出性層）              ９００．０            ５６．２３
【００７２】
遅延放出性層
結晶性アモキシシリンナトリウム      ４８０．８＊＊        ３０．０５
微結晶セルロース                  １１３．２              ７．０８
キサンタンガム                      １４．０              ０．８７
無水クエン酸                        ７８．０              ４．８７
コロイド状二酸化ケイ素                １．５０            ０．０８
ステアリン酸マグネシウム            １４．０              ０．８７
総量（即時放出性層）              ７００．０            ４３．７４
【００７３】
フィルムコート
オパドライ（Opadry）YS-1-1700-組成：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０  ６ｃｐ                    １１．６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０  １５ｃｐ                    ３．９
二酸化チタン                        １５．１
ポリエチレングリコール３３５０        ２．３
ポリエチレングリコール８０００        ２．３
被覆錠剤の総重量                １６３５．２
＊８６．０％のアッセイに基づき、アモキシシリン５６２．５ｍｇに相当
＃８２．０％のアッセイに基づき、クラブラン酸６２．５ｍｇに相当
＊＊９１．０％のアッセイに基づき、アモキシシリン４３７．５ｍｇに相当
【００７４】
実施例２−１０００／６２．５ｍｇの修飾放出性錠剤
即時放出性層およびフィルムコートについては実施例１の通り
成分                                ｍｇ／一錠            ％ｗ／ｗ
遅延放出性層
結晶性アモキシシリンナトリウム      ４８０．８＊＊        ３０．０５
微結晶セルロース                  １２７．２              ７．９５
無水クエン酸                        ７８．０              ４．８７
コロイド状二酸化ケイ素                １．５              ０．０９
ステアリン酸マグネシウム            １４．０              ０．８７
総量（即時放出性相）              ７００．０            ４３．７４
被覆錠剤の総重量                １６３５．２
＊＊９１．０％のアッセイに基づき、アモキシシリン４３７．５ｍｇに相当
【００７５】
修飾放出性錠剤の調製
修飾放出性錠剤を即時放出性および遅延放出性混合物からそれぞれ９００おいび７００ｋｇの規模でバッチ法を使用して調製した。即時放出性混合物に関して、容器に乾燥微結晶セルロース（１）、アモキシシリン三水和物（２）および（５）（１：１の比率で）、クラブラン酸カリウム／乾燥微結晶セルロース混合物（１：１）およびステアリン酸マグネシウム（全体の約５０％）（４）を充填した。容器の内容物（１）および（２）をメッシュに通し、１５００ｒｐｍで作動する「Fitzmill」で粉砕し、容器の内容物（３）と混合した。容器の内容物（４）をスクリーンし、粉砕し、開始混合物と混合し、それから予めスクリーニングおよび粉砕の工程を施した容器の内容物（５）と混合した。冷却器を使用してこの混合物を１０００ｐｓｉ±２００ｐｓｉの圧力で作動するローラー圧縮器に曝し、生成物を粉砕し、１４および８０メッシュの振動性スクリーンを通してスクリーンすると、即時放出性顆粒が生成された。残りの賦形剤（コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、乾燥微結晶セルロースおよび乾燥スターチグリコール酸ナトリウム）をスクリーンし、粉砕し、ブレンダー内で即時放出性顆粒の一部と合わせて混合し、それから残りの顆粒と合わせて混合してＩＲ混合物を得た。
【００７６】
遅延放出性混合物に関して、容器に乾燥微結晶セルロース（約７０％）および無水クエン酸（１）、アモキシシリンナトリウム（２）および（４）（１：１の比率で）、およびステアリン酸マグネシウム（約７０％）、コロイド状二酸化ケイ素およびキサンタンガム（３）を充填した。容器の内容物（１）および（２）をスクリーンし、Fitzmillで粉砕し、容器の内容物（３）と混合し、予備工程で粉砕し、スクリーンした容器の内容物（４）と混合した。この混合物を冷却器上で６００ｐｓｉ±１００ｐｓｉの圧力で作動するローラー圧縮器に曝し、粉砕し、スクリーンすると、遅延放出性顆粒が生成された。残りの賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、乾燥微結晶セルロース）をスクリーンし、即時放出性顆粒の一部と合わせて、混合し、それから残りの遅延放出性顆粒を加えて混合し、ＳＲ混合物を得た。
【００７７】
ＩＲおよびＳＲ混合物を長さが０．０４０６インチｘ０．８７３０インチで、修飾カプセル形を有するパンチ搭載の二層錠剤圧縮機で分離層として圧縮した。第一層（即時放出性）では、予め圧縮せず、主な圧縮を１０ＫＮ以下行った。第二層では、２０ＫＮ以下で予備の圧縮を行い、主な圧縮を６０ＫＮ以下で行った。それ故生成した錠剤は総重量１６００ｍｇ±４８ｍｇ、８ないし１８の範囲の硬度および０．５％以下のもろさであった。最終的に、錠剤の核を３００ｋｇ準バッチ上で操作して、６０インチ被覆パンの水性フィルムコートで被覆した。パンは４スプレー噴射機を有し、３ないし５ｒｐｍで回転させた。流入気体は５６ないし６０℃の範囲の温度で湿気除去され、一方排出気体の湿度は４ないし１２％の範囲であり、温度は４３ないし５０℃であった。スプレーの割合は８０ないし１２０ｍｌ／分／スプレー噴射機であった。
【００７８】
実施例３−遅延放出性錠剤（８７５ｍｇ）
（ａ）アモキシシリンナトリウム錠剤
ｍｇ／一錠                ％
結晶性アモキシシリンナトリウム９１％＊  ９６１．５４          ７３．９６
乾燥微結晶セルロース                  ２７３．４６          ２１．０４
ステアリン酸マグネシウム                １３．０              １．００
キサンタンガム２００メッシュ＊＊        ５２．０              ４．００
計                            １３００              １００
【００７９】
（ｂ）クエン酸含有アモキシシリンナトリウム錠剤
ｍｇ／一錠                ％
結晶性アモキシシリンナトリウム９１％＊  ９６１．５４          ６６．３１
乾燥微結晶セルロース                  ２８８．９６          １９．９２
ステアリン酸マグネシウム                １４．５０            １．００
クエン酸                                  １５６            １０．７５
キサンタンガム２００メッシュ＊＊        ２９．０              ２．００
計                                      １４５０              １００
【００８０】
（ｃ）アモキシシリン三水和物錠剤
ｍｇ／一錠                ％
アモキシシリン三水和物８６％＊        １０１７．４            ７８．２６
乾燥微結晶セルロース                  ２１７．６            １６．７４
ステアリン酸マグネシウム                １３．０              １．００
キサンタンガム、２００メッシュ＊＊      ５２．０              ４．００
計                                      １３００              １００
＊アモキシシリン成分の効力をアモキシシリン８７５ｍｇに対応するように調節
＊＊キサンチュラル７５（Xantural75）
【００８１】
実施例４−８７５／６２．５ｍｇの修飾放出性錠剤
遅延放出性層
これはアモキシシリン約４３８ｍｇを含む遅延放出性相に関して、上記に与えられた量の半分を用いて形成することができる。
即時放出性層−１
アモキシシリン三水和物                            ５０７ｍｇ
（アモキシシリン遊離酸に相当する量）              （４３８）
クラブラン酸カリウム                              ７１．８
（クラブラン酸に相当する量）                    （６２．５）
微結晶セルロース（Avicel PH102）                  １２５
スターチグリコール酸ナトリウム（Explotab）          ２６
ステアリン酸マグネシウム                            ６．５
即時放出性層は公称アモキシシリン／クラブラン酸塩４３８／６２．５ｍｇを含有する。
【００８２】
即時放出性層−２
アモキシシリン三水和物                            ５０７ｍｇ
（アモキシシリン遊離酸に相当する量）              （４３８）
クラブラン酸カリウム                              ７１．８
（クラブラン酸に相当する量）                    （６２．５）
微結晶セルロース（Avicel PH102）                  １３５
スターチグリコール酸ナトリウム（Explotab）          ３４
タルク                                              ６７
ステアリン酸マグネシウム                            ２５
二酸化ケイ素（シロイド）                            １７
即時放出性層は公称アモキシシリン／クラブラン酸塩４３８／６２．５ｍｇを含有する。
【００８３】
バリア層
バリア層およびそれらの製法はＷＯ９５／２０９４６（SmithKline Beecham）に記載されている。
【００８４】
錠剤の調製
活性成分、充填剤および希釈剤（微結晶セルロース）、放出調節剤（配合するとすれば）、崩壊剤（クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム）などを混合する。滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム）およびコロイド状二酸化ケイ素（Syloid２４４）を加え、混合をさらに１分間続ける。完了生成物を錠剤圧縮器またはローラー圧縮器で充填し（ブリコット手法）、続いて大きさを縮小し（Apex、Fitzmill、Frewitt）、発振器ふるいまたは粒度分粒器（Kason、Sweco）に通す。流動性が満足いくものでないのなら、ブリコット手法を繰り返す。分離圧縮混合物を即時放出性および遅延放出性層、配合するとするならば、バリア層のために調製する。
【００８５】
場合によって、膨張度が非常に低いので、各層の公称重量を得るために濃縮する工程（ブリコット手法で予め錠剤化し、ふるいにかける）が必要とされる。
混合物を層形成錠剤圧縮器で分離層として圧縮すると、二層錠剤が形成する。錠剤を白色の不透明な被膜、例えばOpadry、Opaspray製品（Colorcon）で被覆してもよい。
【００８６】
実施例５−溶解試験法
錠剤から静的な媒体へのアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の放出はＵＳＰ２３、１９９５に示される、＜７１１＞溶解試験、装置２を使用して測定された。
試験条件：
温度：                  ３７．０±０．５℃
媒体：                  脱イオン水、９００ｍＬ
パドル速度：                ７５ｒｐｍ
【００８７】
方法
媒体のアリコートを１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０および４８０分後のアッセイのために取り出し、各アリコートを一定の体積を維持するために同時に同体積の媒体で取り替えた。薬物の量を２７２ｎＭで、紫外線分光法によって決定した。実施例１および２の錠剤の溶解プロフィールを図２に示す。
【００８８】
処方のインビボ薬物速度論的評価
本発明の剤形の生物学的利用能を二人のボランティアを対象に、調査Ａおよび調査Ｂとして評価した。これらは健康なボランティアを対象とした開放的、無作為のクロスオーバーな研究であった。各投与を軽い朝食の開始時におよび一夜断食した後に、約２００ｍＬの水を加えて行われた。アモキシシリンおよびクラブラン酸塩血漿中濃度のアッセイのために、血液サンプルを投与前の公称時間および投与開始０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０および１２時間後にＥＤＴＡ含有の試験管に収集した。サンプルを次の工程で使用する氷浴で冷却した。血漿を４℃で冷凍遠心分離によって分離し、適宜標識したポリプロピレン標本容器に移し、約−７０℃で測定されるまで冷凍保存した。
【００８９】
サンプルをアセトニトリルによる蛋白質沈着に基づいた方法を使用してアモキシシリンに関して測定した。内部標体を含むアセトニトリルを使用して、蛋白質沈着によってアモキシシリンをヒト血漿（５０μＬ）から抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測量した。具体的には、ヒト血漿（５０μＬ）を１．５ｍＬエペンドルフ管にピペットで移し、続いて内部標体（[１３Ｃ６]−アモキシシリン、２００μＬ）を含むアセトニトリルを加えた。管を密封し、約１５分間攪拌混合し、振盪した。サンプルを遠心分離した（約１１０００ｘｇ、１５分間）後に、上澄みを５ｍＭ酢酸アンモニウム溶液２００μＬ含有のシラン処理した１．１ｍＬのテーパーを付したオートサンプラーバイアルに移した。抽出物のアリコートをアッセイのためにＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入した。ターボイオンスプレー界面を使用して、質量分光計を陽イオン型で操作した。多反応モニター（ＭＲＭ）を使用して、成分、アモキシシリンおよび[１３Ｃ６]−アモキシシリンを検出した。ＭＲＭ法は（１）最初の四極子質量分析器における所望の薬剤または内部標体の特徴的イオンの質量選択（２）器械の衝突細胞内で選択されたイオンの分画化（３）目的とする化合物に特有のフラグメントイオンの検出に関係している。測量は内部標体の面積に関係する薬剤のクロマトグラフィー最大面積を比較することで行われた。分析物／内部標体の最大面積比の直線反応が０．０５μｇ／ｍＬ（測量の下限；ＬＬＱ）ないし１０μｇ／ｍＬ（測量の上限：ＵＬＱ）の範囲にあるように分析物濃度に関して観察された。
【００９０】
サンプルをアセトニトリルによる蛋白質沈着に基づいた方法を使用してクラブラン酸塩に関して測定した。内部標体を使用して液体／液体によってクラブラン酸塩をヒト血漿から抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測量した。具体的には、ヒト血漿（５０μＬ）を１．５ｍＬエペンドルフ管にピペットで移し、続いて０．２ｍＭ酢酸アンモニウム（２００μＬ）を加え、内部標体（６−アミノペニシラン酸、４００μＬ）を含むアセトニトリルを加えた。管を密封し、約２０分間攪拌混合して振盪した。サンプルを遠心分離した（約１４５００ｘｇ、１５分間）後に、上澄みを新しいエペンドルフ管に移し、ジクロロメタンを加えた。さらに混合および遠心分離した（約１４５００ｘｇ、１０分間）後に、上澄み（多くて１５０μＬ）をテーパーを付した１．１ｍＬのオートサンプラーバイアルに移し、わずかなジクロロメタンを蒸発させるために少なくとも２０分間開封して放置した。抽出物のアリコートをアッセイのためにＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入した。ターボイオンスプレー界面を使用して、質量分光計を陽イオン型で操作した。多反応モニター（ＭＲＭ）を使用して、成分、クラブラン酸塩および６−アミノペニシラン酸を検出した。ＭＲＭ法は（１）最初の四極子質量分析器における所望の薬剤または内部標体の特徴的イオンの質量選択（２）器械の衝突細胞内で選択されたイオンの分画化（３）目的とする化合物に特有のフラグメントイオンの検出に関係している。測量は内部標体の面積に関係する薬剤のクロマトグラフィー最大面積を比較することで行われた。分析物／内部標体の最大面積比の直線反応が０．０５μｇ／ｍＬ（測量の下限；ＬＬＱ）ないし１０μｇ／ｍＬ（測量の上限：ＵＬＱ）の範囲にあるように分析物濃度に関して観察された。
【００９１】
ＱＣサンプルを別々に調製した検定標体に対する各バッチのサンプルで測定した。ＱＣサンプルの結果をアッセイの日々の成果を評価するのに使用した。
非分画的な薬物速度論的分析プログラムWinNonlin Professional Version1.5を使用する非分画的な方法で各投与における各対象に関する血漿濃度時間のデータを分析した。計算全ては実際のサンプリング時間に基づいた。決定された薬物速度論的パラメーターは最大観察血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含んだ。見かけ終端速度定数（ｌｚ）は該データを視覚検査しながら線状最小自乗回帰法を用いて濃度−時間曲線の対数−直線配置期より由来するもので、ｌｚを計算するための適当数の点を決定した。見かけ終端半減期（Ｔ１／２）はｌｎ（２）／ｌｚとして計算された。
【００９２】
時間ゼロから終わりまでの定量可能な血漿中濃度の血漿濃度時間曲線下面積［ＡＵＣ（０−ｔ）］を各増加する台形に対しては直線台形法則および減少する台形に対しては対数台形法則を使用して決定した[Chiou WL.、J.Pharmacokinet.Biopharm.、1978、6、539-547]。無限まで推定される血漿濃度時間曲線下面積［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］をＡＵＣ（０−ｔ）およびＣ（ｔ）／ｌｚ、ただしＣ（ｔ）は最終的に測定可能な時間点での対数−直線回帰分析から推定される濃度である、の合計として計算した。
最小阻害血漿濃度より上にある時間（Ｔ＞ＭＩＣ）をグラフ内挿法によって手計算した、ただし最少阻害血漿濃度はアモキシシリンでは４μｇ／ｍＬと定義された。
アモキシシリンおよびクラブラン酸塩に関する平均濃度時間プロフィールを各公称サンプリング時間で各処方に関して誘導した。投与後の値が計測不能である場合には、ＬＬＱの１／２の値（０．０５０μｇ／ｍＬ）を選定し、平均値を決定した。計算した平均値がＬＬＱ以下であるまたは５０％ＮＱ値よりも大きい場合、そのサンプリング時間に対するＮＱ値を選定した。
【００９３】
各処方に関する自然対数に変換したＣｍａｘおよび無変換のＴ＞ＭＩＣを、処方に対して単一項に適合し、共変数として対照処方からのデータに適合する共変分析法（Analysis of Covariance）（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。各処方の平均値についての９５％信頼区間をそのモデルの残りの可変数を使用して構築した。Ｃｍａｘでは、対数法による信頼区間予測値を回帰変換し、幾何平均の９５％信頼区間を得た。これらの結果をグラフに示した。
その分析の基礎を成す仮定を残りのプロットの検分することによって評価した。変数の同次性はモデルからの予測値に対して研究された残りの部分をプロットして評価され、一方平均値は標準的な予測プロットを使用して評価された。対照処方で観察されたいかなる微細な値にも特に注意が払われた。
【００９４】
研究Ａ
最初の研究では、以下に示す、１７５０／１２５ｍｇの即時放出性剤形（処方Ｖ）に対して１７５０／１２５ｍｇの３種の修飾放出性剤形（処方ＩないしＩＩＩ）および第４の１５００／１２５ｍｇの修飾放出性剤形（処方ＩＶ）を比較した。
（ａ）８７５／１２５ｍｇのアモキシシリン三水和物／クラブラン酸塩および４％キサンタンガムを含む１の修飾放出錠剤と８７５ｍｇのアモキシシリン三水和物を含む１の即時放出性錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方Ｉ）；
（ｂ）８７５／１２５ｍｇの結晶性アモキシシリンナトリウム／クラブラン酸塩および４％キサンタンガムを含む１の修飾放出錠剤と８７５ｍｇのアモキシシリン三水和物を含む１の即時放出性錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＩＩ）；
（ｃ）８７５／１２５ｍｇの結晶性アモキシシリンナトリウム／クラブラン酸塩、クエン酸（１５６ｍｇ）および２％キサンタンガムを含む１の修飾放出錠剤と８７５ｍｇのアモキシシリン三水和物を含む１の即時放出性錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＩＩＩ）；
（ｄ）５００／１２５ｍｇの結晶性アモキシシリンナトリウム／クラブラン酸塩を含む１の修飾放出錠剤と５００ｍｇのアモキシシリン三水和物（Amoxyl、SmithKline Beecham）を含む２つの即時放出性錠剤を合わせて作った、１５００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＩＶ）；
（ｅ）８７５／１２５ｍｇのアモキシシリン三水和物／クラブラン酸塩（オイグメンチン、SmithKline Beecham）および４％キサンタンガムを含む１の即時放出性錠剤と８７５ｍｇのアモキシシリン三水和物（Amoxyl、SmithKline Beecham）を含む１の修飾放出錠剤を合わせて作った、１７５０／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方Ｖ）。
【００９５】
結果
処方      ｎ    Ｃｍａｘ１            Ｔ＞ＭＩＣ１，２      ＡＵＣ１，３
Ｉ      ８    １２.７５（４.９６）  ４.５（１.８）      ４７.８３
ＩＩ    ８    １８.５６（４.７２）  ４.４（１.０）      ５７.４６
ＩＩＩ  ８    １３.０３（２.３４）  ５.７３（２.５４）  ５４.９３
ＩＶ    ８    １７.３３（４.６６）  ４.８（０.９）      ５６.７１
Ｖ    ４０    ２０.２１（６.０９）  ４.２（０.９）      ５６.３３
（）標準偏差
１  相加平均値
２  Ｔ＞ＭＩＣはアモキシシリン濃度４μｇ／ｍｌより上にある時間（ｈ）
３  曲線下面積（０ないし１２時間、μｇ．時間／ｍＬ）
【００９６】
研究Ｂ
次の研究では、以下のように、２０００／１２５ｍｇの即時放出性剤形（処方ＶＩＩＩ）２０００／１２５ｍｇの二つの異なる修飾放出性剤形（処方ＶＩおよびＶＩＩ）を調査した。
（ａ）実施例１記載の２つの二層錠剤より作った、２０００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＶＩ）；
（ｂ）実施例２記載の２つの二層錠剤を作った、２０００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＶＩＩ）；
（ｃ）各々５００ｍｇアモキシシリン（Amoxyl、SmithKline Beecham）を含む３つの錠剤と５００ｍｇアモキシシリンおよび１２５ｍｇクラブラン酸カリウム（オイグメンチン、SmithKline Beecham）を含む１の錠剤を合わせて作った、２０００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの剤形（処方ＶＩＩＩ）。
【００９７】
結果
処方        ｎ  Ｃｍａｘ１  Ｔ＞ＭＩＣ１，２  Ｔ＞ＭＩＣ１，３  ＡＵＣ１，４
ＶＩ      ７  １７.４１    ６.０          ４.８          ７４.９
（１.９３）  （１.３）      （１.２）
ＶＩＩ    ８  １７.４６    ５.９          ４.０          ７１.５
（６.０２）  （１.３）      （１.３）
ＶＩＩＩ  １２  ２３.７５    ４.９          ３.５          ６９.２
（５.７３）  （１.１）      （１.０）
（）標準偏差
１  相加平均値
２  Ｔ＞ＭＩＣはアモキシシリン濃度４μｇ／ｍｌより上にある時間（ｈ）
３  Ｔ＞ＭＩＣはアモキシシリン濃度８μｇ／ｍｌより上にある時間（ｈ）
４  曲線下面積（０ないし１２時間、μｇ．時間／ｍＬ）
【００９８】
処方ＶＩおよびＶＩＩ（二層錠剤）に関するＡＵＣ値をＶＩＩＩ（即時放出性錠剤）のＡＵＣ値と比較するとアモキシシリン成分の吸収がその部分を遅延放出性層で処方しても減少しないということがわかる。これは特別な未吸収のアモキシシリンがなく、言いかえれば例えば、共生細菌の吸収および破壊によって、胃腸管内でさらに低下する問題を引き起こす可能性があることを意味する。
【００９９】
処方ＶＩに関して、処方ＶＩＩに比べてアモキシシリン血漿濃度における被験者間の変動性が低いことも見出された。これの処方は、処方ＶＩが遅延放出性層にキサンタンガム（２％）を含むことを除いて、同一である。
アモキシシリン血漿濃度に関する薬物速度論的プロフィールが図４（図中Ａが処方ＶＩ、Ｂが処方ＶＩＩ、Ｄが処方ＶＩＩＩ）に示されている。
クラブラン酸成分に関する薬物速度論的プロフィールは実質的には二層錠剤および即時放出性錠剤で同一であり、その生物学的利用能は二層錠剤を即時放出性相に配合することによって減少しないということが示された。
【０１００】
本発明は、吸収率およびその程度という観点から、処方ＶＩおよびＶＩＩの錠剤に生物学的に均等である処方、例えば米国食品医薬局で定義され、いわゆる「オレンジブック」（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations、US Dept of Health and Human Services、19編、1999）に記載されているようなものまでも包含する。
【０１０１】
参考データ
既存のオイグメンチン８７５／１２５ｍｇ錠剤は１１．６±２．８μｇ／ｍｌのＣｍａｘ値を有する（Physicians Desk Reference、Medical Economics Co、52編1998、2802）。ＭＩＣより上にある時間は２μｇ／ｍｌのＭＩＣで１２時間の投与間隔の約４０％であり、４μｇ／ｍｌのＭＩＣで約３０％であった（SmithKline Beechamデータ）。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】種々の型の積層錠剤の断面を示す。
【図２】実施例１および２で得られた錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図３】研究Ａに関するアモキシシリンの平均血漿中濃度プロフィールを示す。
【図４】研究Ｂに関するアモキシシリンの平均血漿中濃度プロフィールを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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