(57)【要約】      （修正有）【課題】低酸素誘導因子（HIF）の安定性および/または活性を調節することが可能な新規化合物の提供。【解決手段】下記式（I）で示される化合物。式中、qは、0または1を表し、XまたはYの一つは-S-を表し、他方は=C-R7を表し、R１は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、置換シクロアルコキシ基等を表し、R２、R３，R４およびR５は水素原子、アルキル基等を表し，R６およびR７は水素原子、ヒドロキシ基等を表す。2011225583.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ：
2011225583.tif 000038
式中、
qは、0または1であり；
XまたはYの一つは-S-であり、他方は=C-R7であり；
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され；
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され；
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
【請求項２】
化合物が式Iaのものである、請求項1記載の化合物：
2011225583.tif 000039
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。
【請求項３】
化合物が式Ibのものである、請求項1記載の化合物：
2011225583.tif 000040
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。
【請求項４】
qが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R2、R3、およびR4が、すべて水素である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R5が、水素、アルキル、ハロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルキニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R5が、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フェニル、フルオロフェニル、シアノ、エチニル、フラニル、およびチエニルからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびシアノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、水素、ブロモ、メチル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシフェニル、フルオロフェニル、フェニルスルファニル、フェネチル、フェニルエテニル、フェノキシ、およびシアノからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、水素、アリール、および置換アリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R7が、水素、フェニル、およびフルオロフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり；
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールチオ、アルケニル、置換アルケニル、またはアリールオキシであり；かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１４】
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、ハロ、アルキル、アルキニル、シアノ、アリール、置換アリール、またはヘテロアリールであり；
R6が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはシアノであり；かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１５】
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり；かつ
R6が、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールチオであり；かつ
R7が、水素または置換アリールである、
請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１６】
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシアノであり；
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アリール、アリールスルファニル、またはシアノであり；かつ
R7が、水素または置換アリールである、
請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１７】
[(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
2-(7-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸；
[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
2-(4-ヒドロキシ-7-(チオフェン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸；
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１８】
薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに請求項1および14〜17のいずれか一項記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
少なくとも一つの付加的な治療的薬剤をさらに含む、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
薬剤が、ビタミンB12、葉酸、硫酸鉄、組換えヒトエリスロポエチン、および赤血球生成刺激タンパク質（ESP）からなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
請求項18記載の薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物の患者に投与することを含む、低酸素誘導因子（HIF）および/またはエリスロポエチン（EPO）によって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させるための方法。
【請求項２２】
請求項1および14〜17のいずれか一項記載の化合物と酵素を接触させ、それによって、酵素の活性を阻害することを含む、低酸素誘導因子のαサブユニット上の少なくとも一つのアミノ酸残基をヒドロキシル化することが可能であるヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。
【請求項２３】
低酸素誘導因子（HIF）および/またはエリスロポエチン（EPO）によって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させるための薬を製造することにおける請求項1記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、低酸素誘導因子（HIF）の安定性および/または活性を調節することが可能な新規化合物に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、35 USC §119(e)下で、全体として参照により本明細書に組み入れられる、2005年3月2日に出願された、米国特許仮出願第60/658,131号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
最新の技術
低酸素誘導因子（HIF）は、細胞酸素濃度における変化に応答して遺伝子発現における変化を媒介する、塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックス（bHLH）PAS (Per/Arnt/Sim)転写活性化因子である。HIFは、アリール炭化水素受容体核トランスポーター（ARNT）としても公知の、酸素調節性α-サブユニット（HIFα）および構造的発現β-サブユニット（HIFβ）を含むへテロダイマーである。酸素化（酸素正常状態（normoxic））細胞において、HIFαサブユニットは、von Hippel-Lindau腫瘍サプレッサー（pVHL）E3リガーゼ複合体によるユビキチン化に関与するメカニズムによって迅速に分解される。低酸素条件下で、HIFαは分解されず、活性HIFα/β複合体は、核に蓄積し、かつ糖分解酵素、グルコーストランスポーター、エリスロポエチン（EPO）、および血管内皮成長因子（VEGF）を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化する。（Jiang, et al., (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778(非特許文献1); Iliopoulus, et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599(非特許文献2); Maxwell, et al., (1999), Nature, 399:271-275(非特許文献3); Sutter, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753(非特許文献4); Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741(非特許文献5); およびTanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309(非特許文献6)。）
【０００４】
HIFαのレベルは、低酸素症に応答してほとんどの細胞において上昇し、HIFαは、動物が貧血または低酸素症にさらされる場合にインビボで誘導される。HIFαレベルは、低酸素症の発症後数時間以内に上昇し、細胞保護効果、強化赤血球生成、および虚血または低酸素状況への生理学的適応を含む多くの有益な細胞プロセスを誘導する。HIFαの誘導は、心筋急性虚血、および早期梗塞、肺高血圧症、炎症、および貧血などの状態において、潜在的に有益である。
【０００５】
HIFαレベルは、デスフェリオキサミン（DFO）などの鉄キレーターおよびCoCl2などの二価金属塩を含む、低酸素症を模倣する多くの因子によっても増加する。付加的に、プロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤として元来同定された化合物は、HIFαを安定化することが見出されている。そのような化合物の例は、例えば、Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245(非特許文献7); Majamaa et al. (1985) Biochem J 229:127-133(非特許文献8); Kivirikko, and Myllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368(非特許文献9); Bickel et al. (1998) Hepatology 28:404-411(非特許文献10); Friedman et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741(非特許文献11); Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812-815(非特許文献12); およびFranklin et al. (2001) Biochem J 353:333-338(非特許文献13)において見出され得る。付加的に、HIFαを安定化する化合物は、例えば、国際公開公報第03/049686号(特許文献1)、国際公開公報第02/074981号(特許文献2)、国際公開公報第03/080566号(特許文献3)、および国際公開公報第2004/108681号(特許文献4)において記載されている。
【０００６】
貧血、ならびに例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、および肺塞栓症などの肺障害より生じる虚血によって引き起こされる組織損傷などを含む、HIFに関連する障害の予防において効果的である化合物に対する必要性が残っている。HIFを調節し、したがって貧血、虚血、および低酸素症に関与する状態を含むHIF関連障害を処置しかつ予防するために使用され得る化合物が、本明細書において提供される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開公報第03/049686号
【特許文献２】国際公開公報第02/074981号
【特許文献３】国際公開公報第03/080566号
【特許文献４】国際公開公報第2004/108681号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Jiang, et al., (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778
【非特許文献２】Iliopoulus, et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599
【非特許文献３】Maxwell, et al., (1999), Nature, 399:271-275
【非特許文献４】Sutter, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753
【非特許文献５】Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741
【非特許文献６】Tanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309
【非特許文献７】Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245
【非特許文献８】Majamaa et al. (1985) Biochem J 229:127-133
【非特許文献９】Kivirikko, and Myllyharju (1998) Matrix Biol 16:357-368
【非特許文献１０】Bickel et al. (1998) Hepatology 28:404-411
【非特許文献１１】Friedman et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741
【非特許文献１２】Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812-815
【非特許文献１３】Franklin et al. (2001) Biochem J 353:333-338
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、低酸素誘導因子（HIF）の安定性および/または活性を調節し得る新規の化合物および方法に向けられる。
【００１０】
一つの局面において、式Iによって示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグが提供される：
2011225583.tif 000002
式中、
qは、0または1であり；
XまたはYの一つは、-S-であり、他方は=C(R7)-であり；
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され；
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され；
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
【００１１】
本発明は、一つまたは複数の式Iの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物も提供する。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも一つの付加的な治療的薬剤をさらに含む。いくつかの態様において、薬剤は、ビタミンB12、葉酸、硫酸鉄、組換えヒトエリスロポエチン、および赤血球生成刺激タンパク質（ESP）からなる群より選択される。
【００１２】
本発明は、式Iの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、低酸素誘導因子（HIF）および/またはエリスロポエチン（EPO）によって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させる方法にも向けられる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本組成物および方法が記載される前に、記載される特定の方法論、プロトコール、細胞系、アッセイ、および試薬が変化し得るように、本発明がそれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、本発明の特定の態様を記載するよう意図され、かつ添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の範囲を限定するようには決して意図されないことも理解されるべきである。
【００１４】
1. 発明の化合物
上述のように、本発明は、式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに向けられる：
2011225583.tif 000003
式中、
qは、0または1であり；
XまたはYの一つは、-S-であり、他方は=C(R7)-であり；
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され；
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され；
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
【００１５】
一つの態様において、本発明は、式Iaの化合物に関する：
2011225583.tif 000004
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ibの化合物に関する：
2011225583.tif 000005
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。
【００１７】
いくつかの態様において、qは0である。
【００１８】
いくつかの態様において、R1はヒドロキシである。R1がヒドロキシである特定の態様において、R2、R3、およびR4は、すべて水素である。
【００１９】
いくつかの態様において、R5は、水素、アルキル、ハロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルキニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様において、R5は、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フェニル、フルオロフェニル、シアノ、エチニル、フラニル、およびチエニルから選択される。
【００２０】
いくつかの態様において、R6は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびシアノからなる群より選択される。特定の態様において、R6は、水素、ブロモ、メチル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシフェニル、フルオロフェニル、フェニルスルファニル、フェノキシ、フェネチル、フェニルエテニル、およびシアノからなる群より選択される。
【００２１】
いくつかの態様において、R7は、水素、アリール、または置換アリールである。特定の態様において、R7は、水素、フェニル、またはフルオロフェニルである。
【００２２】
別の態様において、本発明は、
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり；
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールチオ、アルケニル、置換アルケニル、またはアリールオキシであり；かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、ハロ、アルキル、アルキニル、シアノ、アリール、置換アリール、またはヘテロアリールであり；
R6が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはシアノであり；かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり；かつ
R6が、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールチオであり；かつ
R7が、水素または置換アリールである、
式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、
R1がヒドロキシであり；
R2、R3、およびR4が、水素であり；
R5が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシアノであり；
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アリール、アリールスルファニル、またはシアノであり；かつ
R7が、水素または置換アリールである、
式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
【００２６】
本出願に対する代表的な化合物は、表Aにおいて提示される。以下の構造および全体の構造における破線は、Xと隣接炭素またはYと隣接炭素との間に存在する二重結合を示すことが理解されると思われる。
2011225583.tif 000006
【表Ａ】
2011225583.tif 000007
2011225583.tif 000008
2011225583.tif 000009
2011225583.tif 000010
【００２７】
本発明の範囲内に含まれる化合物は、例えば、[(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸；{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸；2-(7-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸；[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；2-(4-ヒドロキシ-7-(チオフェン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸；[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸；[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸；ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグを含む。
【００２８】
2. 発明の組成物および方法
本発明は、以下に記載されるような様々な状態または障害を処置することにおける使用のための薬の製造に対する式I、Ia、および/またはIbの化合物の使用も提供する。一つの態様において、薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに式I、Ia、および/またはIbからなる群より選択される少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物が提供される。
【００２９】
本発明は、ビタミンB12、硫酸鉄、葉酸、および/または組換えエリスロポエチンもしくは赤血球生成刺激タンパク質（ESP）を含むがそれらに限定されない群より選択される少なくとも一つの付加的な治療的薬剤をさらに含む薬または組成物も企図する。
【００３０】
本発明は、低酸素誘導因子（HIF）および/またはエリスロポエチン（EPO）によって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させるための化合物またはその組成物もしくは薬の使用にも向けられる。使用は、式I、Ia、および/またはIbの一つまたは複数の化合物を含む薬または薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物の患者に投与することを含む。
【００３１】
状態は、貧血障害；発作、外傷、癲癇、および神経変性疾患の場合を含む神経学的障害および/または傷害；心筋梗塞、肝臓虚血、腎臓虚血、抹消血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷；肺塞栓症；ならびに虚血-再かん流傷害からなる群より選択され得る。
【００３２】
本発明は、低酸素誘導因子のαサブユニットを修飾する少なくとも一つのヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法にも向けられる。方法は、酵素を、式I、Ia、および/またはIbの化合物を含む群より選択される一つまたは複数の化合物の阻害有効量と接触させることを含む。
【００３３】
3. 定義
本明細書において使用されるように、および添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」、および「the」は、内容が明確に別途指図しない限り、複数の言及を含むことが留意されなければならない。
【００３４】
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様または等価の任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法、デバイス、および材料が、ここで記載される。本明細書において引用されるすべての刊行物は、本発明と関連して使用され得ると考えられる刊行物において報告される方法論、試薬、およびツールを記載しかつ開示する目的のために、全体として参照により本明細書に組み入れられる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明によるそのような開示に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。
【００３５】
本発明の実施は、別途指示されない限り、当技術の技能の範囲内で、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学、および薬理学の従来的な方法を採用すると思われる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。（例えば、Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlagを参照されたい）
【００３６】
「HIFα」という用語は、低酸素誘導因子タンパク質のαサブユニットを指す。HIFαは、ヒトHIF-1α（Genbankアクセッション番号Q16665）、HIF-2α（Genbankアクセッション番号AAB41495）、およびHIF-3α（Genbankアクセッション番号AAD22668）；マウスHIF-1α（Genebankアクセッション番号Q61221）、HIF-2α（Genbankアクセッション番号BAA20130およびAAB41496）、およびHIF-3α（Genbankアクセッション番号AAC72734）；ラットHIF-1α（Genebankアクセッション番号CAA70701）、HIF-2α（Genbankアクセッション番号CAB96612）、およびHIF-3α（Genbankアクセッション番号CAB96611）；ならびにウシHIF-1α（Genebankアクセッション番号BAA78675）を含むがそれらに限定されない、任意のヒトもしくはその他の哺乳動物タンパク質、またはそのフラグメントであり得る。HIFαは、アフリカツメガエル（Xenopus laevis）HIF-1α（Genbankアクセッション番号CAB96628）、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）HIF-1α（Genbankアクセッション番号JC4851）、およびニワトリHIF-1α（Genbankアクセッション番号BAA34234）を含む、任意の非哺乳動物タンパク質またはそのフラグメントであってもよい。
【００３７】
HIFαのフラグメントは、HIFαの少なくとも一つの機能的または構造的特徴を保有する任意のフラグメントを含む。HIFαのフラグメントは、例えば、ヒトHIF-1α、アミノ酸401〜603（Huang et al., 前記）、アミノ酸531〜575（Jiang et al. (1997) J Biol. Chem 272:19253-19260）、アミノ酸556〜575（Tanimoto et al., 前記）、アミノ酸557〜571（Srinivas et al. (1999) Biochem Biophys Res. Commun 260:557-561）、およびアミノ酸556〜575（Ivan, and Kaelin (2001) Science 292:464-468）によって規定される領域を含む。さらに、HIFαフラグメントは、例えば、ヒトHIF-1α陰性配列L397〜P402およびL559〜P564において生じるような、モチーフLXXLAPの少なくとも一つの発生を含む任意のフラグメントを含む。
【００３８】
「HIF PH」という用語は、HIFタンパク質におけるプロリン残基をヒドロキシル化することが可能な任意の酵素を指す。好ましくは、HIF PHによってヒドロキシル化されるプロリン残基は、モチーフLXXLAP内で見出されるプロリンを含む。HIF PHは、Taylor (2001, Gene 275:125-132)によって記載され、かつAravind, and Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH 0007), Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54)、およびBruick and McKnight (2001, Science 294:1337-1340)によって特徴付けられる、Egl-Nine (EGLN)遺伝子ファミリーのメンバーを含む。本明細書において記載されるアッセイにおいて使用されるように、HIF PH2は、ヒトEGLN1（hEGLN1、GeneBankアクセッション番号AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54）、マウスEGLN1（GeneBankアクセッション番号CAC42515）、およびラットEGLN1（GeneBankアクセッション番号P59722）から選択され得る。あるいは、別のHIF PHが、アッセイにおいて使用され得る。そのようなHIF PH酵素は、ヒトEGLN2イソフォーム1（GeneBankアクセッション番号CAC42510; Taylor, 前記）、ヒトEGLN2イソフォーム3（GeneBankアクセッション番号NP_542770）、マウスEGLN2（GeneBankアクセッション番号CAC42516）、およびラットEGLN2（GeneBankアクセッション番号AAO46039）；ヒトEGLN3（GeneBankアクセッション番号CAC42511; Taylor, 前記）、マウスEGLN3（GeneBankアクセッション番号CAC42517）、およびラットEGLN3（SM-20）（GeneBankアクセッション番号AAA19321）を含むが、それらに限定されない。本発明のその他の態様において、EGLNは、シノラブディス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）EGL-9（GeneBankアクセッション番号AAD56365）およびキイロショウジョウバエCG1114遺伝子産物（GeneBankアクセッション番号AAF52050）を含み得る。HIF PHは、少なくとも一つの構造的または機能的特徴を保有する前述の全長タンパク質の任意のフラグメントも含む。
【００３９】
本明細書において使用されるような「貧血」という用語は、血液における低下した酸素レベルをもたらすヘモグロビンまたは赤血球における任意の異常を指す。貧血は、赤血球および/またはヘモグロビンの異常な産生、処理、または動作に関連し得る。貧血という用語は、赤血球の数および/または正常な血液レベルに対する血液におけるヘモグロビンのレベルにおける任意の低下を指す。
【００４０】
貧血は、急性または慢性腎疾患、感染、炎症、癌、照射、毒、糖尿病、および手術などの状態により生じ得る。感染は、例えば、ウィルス、細菌、および/または寄生生物などが原因であり得る。炎症は、感染または関節リウマチなどの自己免疫疾患などが原因であり得る。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔核、胃または大腸の癌、外傷、傷害、外科的措置などによる血液損失にも関連し得る。貧血は、さらに放射線治療、化学療法、および腎臓透析に関連する。貧血は、アジドチミジン（ジドブジン）またはその他の逆転写酵素阻害剤での処置を受けているHIV感染患者にも関連し、例えば周期的なシスプラチン含有または非シスプラチン含有化学療法薬での化学療法を受けている癌患者において発生し得る。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、赤血球の減少した産生を引き起こす骨髄不全に関連する疾患である。さらに、貧血は、小球性貧血、低色素性貧血などを含む障害などにおける、欠陥のあるまたは異常なヘモグロビンまたは赤血球に起因し得る。貧血は、例えば鉄芽球性貧血などの、鉄輸送、処理、および利用における障害に起因し得る。
【００４１】
「障害」、「疾患」、および「状態」という用語は、包含的に使用され、正常から逸脱するいかなる状態も指す。
【００４２】
「貧血状態」および「貧血障害」という用語は、貧血に関連するいかなる状態、疾患、または障害も指す。そのような障害は、上に列挙した障害を含むが、それらに限定されない。貧血は、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、骨髄移植、チャーグ-ストラウス症候群、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主拒絶反応、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間血色素尿症、骨骨髄線維症（osteomyelofibrosis）、汎血球減少症、赤芽球癆、シェーンライン-ヘノッホ紫斑病、鉄芽球性貧血、過剰なブラストをともなう不応性貧血、関節リウマチ、シュワックマン症候群、鎌状赤血球疾患、サラセミアメジャー、サラセミアマイナー、血小板減少性紫斑病などをさらに含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「エリスロポエチン関連状態」という用語は、包含的に使用され、エリスロポエチンの正常以下、異常、または不適当な調節に関連するいかなる状態も指す。エリスロポエチン関連状態は、EPOレベルにおける増加が治療的利益を提供すると考えられる任意の状態を含む。そのような状態に関連するエリスロポエチンのレベルは、当業者によって許容されかつ利用される任意の測定によって決定され得る。エリスロポエチン関連状態は、上に記載されるように貧血状態を含む。
【００４４】
エリスロポエチン関連状態は、エリスロポエチンが神経保護効果を提供し得る、発作、外傷、癲癇、神経変性疾患などの症例を含む神経学的障害および/または傷害をさらに含む。本発明によって企図される神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などを含む。
【００４５】
「エリスロポエチン」という用語は、例えばヒトエリスロポエチン（GenBankアクセッション番号AAA52400; Lin et al. (1985) Proc Nat'l Acad. Sci USA 82:7580-7584）、EPOETINヒト組換えエリスロポエチン（Amgen, Inc., Thousand Oaks CA）、ARANESPヒト組換えエリスロポエチン（Amgen）、PROCRITヒト組換えエリスロポエチン（Ortho Biotech Products, L.P., Raritan NJ）、米国特許第6,930,086号（参照により組み入れられる）において記載されるようにグリコシル化エリスロポエチンなどを含む、任意の組換えまたは天然のエリスロポエチンまたはESPを指す。
【００４６】
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、およびさらに好ましくは1〜3個の炭素原子を有する飽和一価ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの基によって例示される。
【００４７】
「置換アルキル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、および-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-アルキル、-NR40S(O)2-NR40-置換アルキル、-NR40S(O)2-NR40-アリール、-NR40S(O)2-NR40-置換アリール、-NR40S(O)2-NR40-ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-置換ヘテロアリール、-NR40S(O)2-NR40-複素環、および-NR40S(O)2-NR40-置換複素環からなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基を有する、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子のアルキル基を指し、各々のR40は、水素またはアルキルから独立に選択される。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む、「アルキル-O-」という基を指す。
【００４９】
「置換アルコキシ」という用語は、「置換アルキル-O-」という基を指す。
【００５０】
「アシル」という用語は、複素環または置換複素環の窒素原子が-C(O)-基に結合していないという条件で、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-という基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００５１】
「アミノアシル」という用語および「カルバモイル」または「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」または「置換カルボキサミド」という接頭辞は、-C(O)NR42NR42という基を指し、各々のR42は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され；または各々のR42は、複素環もしくは置換複素環を形成するために窒素原子と接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００５２】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、へテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-という基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００５３】
「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子、および好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、および好ましくは1〜2個のビニル（>C=C<）不飽和の部位を有する、ビニル不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。そのような基は、ビニル（エテン-1-イル）、アリル、but-3-エニルなどによって例示される。
【００５４】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、および好ましくは1〜2個の置換基を有するアルケニル基を指す。この用語は、必要に応じてE（シス）およびZ（トランス）異性体の両方を含む。それは、EおよびZ構成要素の両方の混合物も含む。
【００５５】
「アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子、および好ましくは2〜3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、および好ましくは1〜2個のアセチレン（-C≡C-）不飽和の部位を有する、アセチレン不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。この基は、エチン-1-イル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどによって例示される。
【００５６】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1〜3個の置換基、および好ましくは1〜2個の置換基を有するアルキニル基を指す。
【００５７】
「アミノ」という用語は、-NH2という基を指す。
【００５８】
「置換アミノ」という用語は、-NR41R41という基を指し、両方のR41基が水素ではないという条件で、各々のR41は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環、および-SO2-置換複素環からなる群より独立に選択され；またはR41基は、複素環もしくは置換複素環を形成するために窒素原子と接合され得る。
【００５９】
「アシルアミノ」という用語は、-NR45C(O)アルキル、-NR45C(O)置換アルキル、-NR45C(O)シクロアルキル、-NR45C(O)置換シクロアルキル、-NR45C(O)アルケニル、-NR45C(O)置換アルケニル、-NR45C(O)アルキニル、-NR45C(O)置換アルキニル、-NR45C(O)アリール、-NR45C(O)置換アリール、-NR45C(O)ヘテロアリール、-NR45C(O)置換ヘテロアリール、-NR45C(O)複素環、および-NR45C(O)置換複素環という基を指し、R45は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義される。
【００６０】
「オキシカルボニルアミノ」という用語は、-NR46C(O)O-アルキル、-NR46C(O)O-置換アルキル、-NR46C(O)O-アルケニル、-NR46C(O)O-置換アルケニル、-NR46C(O)O-アルキニル、-NR46C(O)O-置換アルキニル、-NR46C(O)O-シクロアルキル、-NR46C(O)O-置換シクロアルキル、-NR46C(O)O-アリール、-NR46C(O)O-置換アリール、-NR46C(O)O-ヘテロアリール、-NR46C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR46C(O)O-複素環、および-NR46C(O)O-置換複素環という基を指し、R46は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６１】
「オキシチオカルボニルアミノ」という用語は、-NR46C(S)O-アルキル、-NR46C(S)O-置換アルキル、-NR46C(S)O-アルケニル、-NR46C(S)O-置換アルケニル、-NR46C(S)O-アルキニル、-NR46C(S)O-置換アルキニル、-NR46C(S)O-シクロアルキル、-NR46C(S)O-置換シクロアルキル、-NR46C(S)O-アリール、-NR46C(S)O-置換アリール、-NR46C(S)O-ヘテロアリール、-NR46C(S)O-置換ヘテロアリール、-NR46C(S)O-複素環、および-NR46C(S)O-置換複素環という基を指し、R46は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６２】
「アミノカルボニルオキシ」という用語または「カルバモイルオキシ」もしくは「置換カルバモイルオキシ」という接頭辞は、-OC(O)NR47R47という基を指し、各々のR47は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され；または各々のR47は、複素環もしくは置換複素環を形成するために窒素原子と接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６３】
「アミノカルボニルアミノ」という用語は、-NR49C(O)NR49-という基を指し、各々のR49は、水素およびアルキルからなる群より独立に選択される。
【００６４】
「アミノチオカルボニルアミノ」という用語は、-NR49C(S)NR49-という基を指し、各々のR49は、水素およびアルキルからなる群より独立に選択される。
【００６５】
「アリール」または「Ar」という用語は、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する6〜14個の炭素原子の一価芳香族カルボサイクリック基を指し、縮合環は、付着点がアリール基であるという条件で、芳香族（例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど）である場合もあり、またはそうでない場合もある。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
【００６６】
「置換アリール」という用語は、本明細書において定義されるように、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換アルキル、-S(O)2-シクロアルキル、-S(O)2-置換シクロアルキル、-S(O)2-アルケニル、-S(O)2-置換アルケニル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-置換アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、-S(O)2-置換ヘテロアリール、-S(O)2-複素環、-S(O)2-置換複素環、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-複素環、-OS(O)2-置換複素環、および-OSO2-NR51R51、-NR51S(O)2-NR51-アルキル、-NR51S(O)2-NR51-置換アルキル、-NR51S(O)2-NR51-アリール、-NR51S(O)2-NR51-置換アリール、-NR51S(O)2-NR51-ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-置換ヘテロアリール、-NR51S(O)2-NR51-複素環、-NR51S(O)2-NR51-置換複素環からなる群より選択される、1〜4個、好ましくは1〜3個の置換基で置換されているアリール基を指し、各々のR51は、水素またはアルキルから独立に選択され、用語の各々は、本明細書において定義されるとおりである。
【００６７】
「アリールオキシ」という用語は、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリール-O-という基を指す。
【００６８】
「置換アリールオキシ」という用語は、置換アリール-O-基を指す。
【００６９】
「アリールオキシアリール」という用語は、-アリール-O-アリールという基を指す。
【００７０】
「置換アリールオキシアリール」という用語は、置換アリールに対して上で定義されるように、いずれかまたは両方のアリール環上で1〜3個の置換基で置換されるアリールオキシアリール基を指す。
【００７１】
「カルボキシル」という用語は、-COOHまたはその塩を指す。
【００７２】
「カルボキシルエステル」という用語は、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環、および-C(O)O-置換複素環という基を指す。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどを含む単または複数サイクリック環を有する3〜10個の炭素原子のサイクリックアルキル基を指す。
【００７４】
「置換シクロアルキル」という用語は、オキソ（=O）、チオキソ（=S）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜5個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００７５】
「シクロアルコキシ」という用語は、-O-シクロアルキル基を指す。
【００７６】
「置換シクロアルコキシ」という用語は、-O-置換シクロアルキル基を指す。
【００７７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００７８】
「ヘテロアリール」という用語は、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、ならびに環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニル、フリル、またはチエニル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。窒素および/または硫黄環原子は、N-オキシドまたはスルホキシド、およびスルホン誘導体を提供するために酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、チエニル、およびフリルを含む。
【００７９】
「置換ヘテロアリール」という用語は、置換アリールに対して定義される置換基の同じ群より選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【００８０】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、-O-ヘテロアリールという基を指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、-O-置換ヘテロアリールという基を指す。
【００８１】
「複素環（heterocycle）」または「複素環(の)（heterocyclic）」という用語は、単環または多重縮合環、1〜10個の炭素原子、および環内の窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和（芳香族ではない）基を指し、縮合環系において、環の一つまたは複数が、付着点が複素環であるという条件で、アリールまたはヘテロアリールであり得る。窒素および/または硫黄環原子は、N-オキシドまたはスルホキシド、およびスルホン誘導体を提供するために酸化されていてもよい。
【００８２】
「置換複素環(の)」という用語は、1〜3個の置換シクロアルキルに対して定義されるのと同じ置換基で置換されている複素環基を指す。
【００８３】
複素環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、それらに限定されない。
【００８４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、-O-複素環という基を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は、-O-置換複素環という基を指す。
【００８５】
「チオール」または「メルカプト」は、-SHという基を指す。「スルホニル」という用語は、-SO2Hという基を指す。
【００８６】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」、および「チオエーテル」は、-S-アルキルという基を指し、アルキルは、上で定義されるとおりである。
【００８７】
「置換アルキルチオ」および「置換アルキルスルファニル」は、-S-置換アルキルという基を指し、アルキルは、上で定義されるとおりである。
【００８８】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は、-S-シクロアルキルという基を指し、シクロアルキルは、上で定義されるとおりである。
【００８９】
「置換シクロアルキルチオ」は、-S-置換シクロアルキルという基を指し、置換シクロアルキルは、上で定義されるとおりである。
【００９０】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」は、-S-アリールという基を指し、「置換アリールチオ」は、-S-置換アリールという基を指し、アリールおよび置換アリールは、上で定義されるとおりである。
【００９１】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」は、-S-ヘテロアリールという基を指し、「置換ヘテロアリールチオ」は、-S-置換ヘテロアリールという基を指し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは、上で定義されるとおりである。
【００９２】
「複素環チオ」は、-S-複素環という基を指し、「置換複素環チオ」は、-S-置換複素環という基を指し、複素環および置換複素環は、上で定義されるとおりである。
【００９３】
「アミノ酸」という用語は、天然のアミノ酸ならびに合成類似体（例えば、D-トレオニンなどの天然のアミノ酸のD-立体異性体）およびその誘導体のいずれかを指す。α-アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる特有基に結合している炭素原子を含む。天然のアミノ酸の側鎖は、当技術分野において周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンにおけるように）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにおけるように）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アルパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリシンにおけるように）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにおけるように）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンにおけるように）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンにおけるように）を含む。非天然アミノ酸も、例えば、Williams, ed. (1989) Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press; Evans et al. (1990) J. Amer. Chem. Soc. 112:4011-4030; Pu et al. (1991) J. Amer. Chem. Soc. 56:1280-1283; Williams et al. (1991) J. Amer. Chem. Soc. 113:9276-9286;およびそこで引用されるすべての参照に規定されるように、当技術分野において公知である。本発明は、非天然アミノ酸の側鎖も同様に含む。
【００９４】
「薬学的に許容される塩」とは、当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンに由来し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む、化合物の薬学的に許容される塩；および、分子が塩基性官能性を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を指す。
【００９５】
本明細書において使用されるように、「プロドラッグ」という用語は、化合物のグリシンまたはアラニン置換基上のカルボキシレート基にインビボで変換され得る、かつ/またはアミドN-原子から分割され得る、かつ/またはチエノ[2,3-c]ピリジンの4-O原子もしくはチエノ[3,2-c]ピリジンの7-O原子から分割され得る；かつ/または活性薬物、その薬学的に許容される塩、もしくはその生物学的活性代謝産物を提供するためにピリジル環のN-原子から分割され得る化学基を含む式I、Ia、およびIbの化合物を指す。適した基は、当技術分野において周知であり、特に以下を含む：グリシンまたはアラニン置換基上のカルボン酸部分に対しての、例えば、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどに由来するものを含むがそれらに限定されないエステルから選択されるプロドラッグ；特に式HNR20R21のアミンに由来するアミドであり、R20およびR21は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである、アミド；ヒドロキシメチル、アルデヒド、およびその誘導体；ならびにピリジルN原子に対しての、例えば、N-オキシドおよびN-アルキル誘導体から選択されるプロドラッグ。
【００９６】
本明細書において使用されるような「賦形剤」という用語は、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮/封入補助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口剤、甘味剤もしくは香味料、懸濁化/ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を非限定的に含む、薬学的生成物またはその他の錠剤の生成において使用される不活性または不活性物質を意味する。結合剤は、例えば、カーボポール、ポビドン、キサンタンガムなどを含む；コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリンなどを含む；圧縮/封入補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc、ハチミツdc、ラクトース（無水物または一水和物；任意で、アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースとの組み合わせにおいて）、デンプンdc、スクロースなどを含む；崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどを含む；クリームおよびローションは、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどを含む；潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む；咀嚼錠に対する材料は、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース（一水和物、任意で、アスパルテームまたはセルロースとの組み合わせにおいて）などを含む；非経口剤は、例えば、マンニトール、ポビドンなどを含む；可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ポリ酢酸ビニルなどを含む；懸濁化/ゲル化剤は、例えば、カラギーナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンガムなどを含む；甘味剤は、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどを含む；ならびに湿式造粒剤は、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどを含む。
【００９７】
上で定義されるすべての置換基において、それら自体に対してさらなる置換基で置換基を定義することによって達成されるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書における包含に対して意図されない。そのような場合、そのような置換基の最大数は、3である。つまり、上の定義の各々は、例えば、置換アリール基が、-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定されるという制限によって制約される。
【００９８】
同様に、上の定義が、許容外の置換パターン（例えば、エテニルまたはアセチレン不飽和に対して5個のフルオロ基またはヒドロキシル基αで置換されたメチル）を含むようには意図されないことが理解される。そのような許容外の置換パターンは、当業者に周知である。
【００９９】
4. 化合物調製
本発明の化合物は、例えば以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用できる開始物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧など）が与えられる場合、別途述べられない限り、その他のプロセス条件が使用されてもよいことが高く評価されると思われる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒とともに変化し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
【０１００】
付加的に、当業者にとって明白であると思われるように、従来的な保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要であり得る。様々な官能基に対する適した保護基ならびに特定の官能基を保護するまたは脱保護するための適した条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基は、T.W. Greene and G.M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York、およびそこで引用される参照において記載される。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含み得る。従って、望ましい場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として、調製または単離され得る。すべてのそのような立体異性体（および濃縮混合物）は、別途指示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当技術分野において周知の光学活性開始物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤などを使用して分離され得る。
【０１０２】
以下の反応に対する開始物質は、概して公知の化合物である、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製され得る。例えば、開始物質の多くは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce、またはSigma (St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給業者から利用できる。その他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参照テキストにおいて記載される手順またはその明らかな改変によって調製され得る。
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【０１０３】
スキーム1は、本発明の中間体および化合物の調製に対する一般的な方法を図示する。これらの化合物は、当技術分野において公知のまたは市販されている開始物質から調製される。
【０１０４】
スキーム1において、市販されている3-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒドなどの式100の化合物は、従来的な方法を介してハロゲン化され、ハロゲンがR6またはR6およびR7位を占める式102の化合物を生成する。好ましいハロゲン化方法は、等量の臭素との臭素化であり、5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボキシアルデヒド、R6=BrかつR7=Hである式102の化合物を提供する。順に、式102の化合物のカルボキシアルデヒド置換基は、例えば、亜塩素酸ナトリウム、Jones試薬、または酸化銀での処置によって、従来的な条件下で酸化され、官能化-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸、式104の化合物を提供する。あるいは、R6=HかつR7=Brである3-メチル-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸またはR6=HかつR7=Hである3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸などの、式104の化合物の市販されているバージョンが利用され得る。あるいは、公知の合成方法を使用してもよく、R6またはR7が、H、Br、Cl、I、NO2、F、アリール、および置換アリールであり得る型104の中間体が生成される。式106のジカルボン酸化合物の対応する3-カルボン酸基への3-メチル置換基のその後の酸化は、再度、例えば酸化剤としての過剰な過マンガン酸カリウムを使用する従来的な方法によって進行する。あるいは、式102の化合物は、例えば過剰な過マンガン酸カリウムでの処置によって、式106の化合物へ直接的に酸化され得る。
【０１０５】
式106の化合物のジカルボン酸基のエステル化は、従来的に進行し、式108の化合物の対応するジエステルを提供する。一つの態様において、エステル化は、メタノールが好ましい、メタノール、エタノール、もしくはブタノールなどのアルコールの添加が後に続く、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルなどの活性化種での二酸（di-acid）の処置によって、または例えば、過剰なアルコールの存在下における強酸での106の処置によって、遂行される。式108の化合物のモノ脱エステル化は、等量の水酸化ナトリウムを使用して進行し、チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステルおよびチオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステル、式110および112の化合物の混合物を提供する。式110および112の化合物の遊離酸基は、従来的な方法を介してアミド化され、式114および116の化合物を提供する。
【０１０６】
n-ブタノールにおけるナトリウムn-ブトキシドが好ましい、ナトリウムアルコキシドなどの適した塩基の存在下における式114および116の化合物の環化は、官能化4,7-ジヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸アルキルエステルおよび官能化-4,7-ジヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸アルキルエステル、式118および120の化合物を提供し、n-ブチルエステルが好ましい。式118および120の化合物のピリジニル基における窒素原子に対するヒドロキシル基αは、実質的には、対合ヒドロキシル基よりも反応性があり、従って、対合ヒドロキシル基に対する選択的区別を可能にする。区別は、過剰なPOCl3またはPOBr3などのオキシハロゲン化リンで式118および120の化合物を処置することによって達成することができ、ハロゲン化が引き起こされ、R5がハロゲンである式122および124の化合物が生成される。次いで、式H2NCR2R3C(O)OHまたはそのエステルの化合物を使用する従来的なアミド化条件が、（エステルが使用される場合、脱エステル化の後に）式126および128の化合物を提供する。
【０１０７】
スキーム2は、本発明の化合物を調製することにおいて有用な中間体を調製するための代替方法を図示する。
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【０１０８】
具体的には、スキーム1におけるように調製された式106の化合物は、過剰な無水酢酸での処置によって、対応する無水物、式130の化合物に最初に変換される。無水物は、塩化チオニル、塩化ピバロイル、クロロギ酸誘導体、カルボジイミド、または塩化オキサリルなどのカルボン酸活性化種での処置が後に続く、グリシンエステル（GlyOR、Rは、メチル、エチル、またはn-ブチルであり得るが、それらに限定されない）との反応によって、対応するN-置換イミド、式132の化合物に変換される。次いで、官能化-4,7-ジヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸アルキルエステルおよび官能化-4,7-ジヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸アルキルエステル、式118および120の化合物の環拡大および生成は、n-ブタノールにおけるナトリウムn-ブトキシドが好ましい、アルコールにおけるナトリウムアルコキシドなどの適した塩基との反応を介して進行する。
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【０１０９】
あるいは、スキーム3は、本発明に関連する化合物への中間体の調製に対する第二の一般的な経路を図示する。
【０１１０】
実例的な目的のみに対して、R6およびR7は、水素またはハロゲンであり得る。Rが、メチル、エチル、またはn-ブチルであり得るがそれらに限定されない、式134aおよび134bの化合物は、例えば、従来的な方法によってスキーム1において記載される、式104の化合物のエステル化によって、調製され得る。式134aおよび134bの化合物は、以下の従来的な方法によって、メチル位でハロゲン化され、式136aの3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸エステルまたは式136bの2-ブロモメチル-チオフェン-3-カルボン酸エステルを生成する；例えば、適当な溶媒（四塩化炭素、ベンゼン、またはジクロロメタンなど）におけるハロゲン源（N-ブロモスクシンイミドなど）およびラジカル開始剤（過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなど）の添加、ならびに適当な長さの時間にわたって反応（熱的またはUV開始）させること、四塩化炭素におけるN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルの熱反応が好ましい。この転換の代替方法は、上で図示されるようなハロゲンまたは置換スルホネートなどの適当な離脱基へのヒドロキシ基の変換が後に続く、ヒドロキシメチルへのメチル置換基の酸化を含み得るが、それに限定されない。
【０１１１】
式136aおよび136bの化合物は、適当な塩基の存在下におけるDMFにおける攪拌などの従来的な条件下で、適当なN-保護グリシンエステルと反応し、それぞれ、式138aおよび138bの化合物を形成する。グリシン由来反応物質は、グリシン窒素上にtert-ブトキシカルボニル、トシル、ベンジル、または置換ベンジル基（P）；およびカルボキシレート上にメチル、エチル、またはn-ブチル基（R）を有する化合物を含み得るが、それらに限定されない；N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)グリシンエチルエステルが、好ましい反応物質である。式138aおよび138bの化合物は、中間体が精製することなく単離され得るまたは使用され得る一連の段階によって、それぞれ、式140aおよび140bの化合物に変換される。最初に、式138aおよび138bの化合物は、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの適当な塩基で処置され、Dieckman縮合に作用する。次いで、結果として生じた化合物は、保護基（P）の除去に対して適当な従来的な条件を使用して脱保護され、酸素含有雰囲気下での攪拌または臭素などの酸化剤での処置などの従来的な条件を使用して酸化され、式140aおよび140bの化合物を形成する。酸化および脱保護のプロセスは、酸化条件化で不安定である保護基の使用で、同時になされ得る。この転換の一つの好ましい方法は、炭酸カリウムをともなうDMFにおけるN-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)グリシンエチルエステルと式136aまたは136bの化合物を攪拌して縮合に作用し、THFにおけるカリウムtert-ブトキシドで環化し、次いで、ジクロロメタンにおける塩化チオニルでの処置によって、N-2,4-ジメトキシ-ベンジル基を酸化および開裂し、それぞれ、式140aまたは140bの化合物を提供することである。式140aおよび140bの化合物を、ピリジル環の窒素にハロゲンαを導入するために選択的にハロゲン化してもよく、それぞれ、R5がハロゲンである式122および124の化合物が生成される。ラジカル開始剤の存在下におけるN-ブロモスクシンイミドもしくはN-クロロスクシンイミドでの処置、またはアセトニトリルにおけるN-ブロモスクシンイミドの求電子反応などの、ハロゲン化の従来的な方法を使用してもよく、適当な期間にわたって還流温度で四塩化炭素溶液におけるN-ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル、および140aまたは140bを加熱することが好ましい。
【０１１２】
式140aおよび140bの化合物は、必要な場合に適当な脱エステル化が後に続く、式H2NCR2R3C(O)OHの化合物またはそのエステルを使用する従来的なアミド化条件によって、式126および128の化合物に変換されてもよい。
【０１１３】
以下のスキーム4〜6において例示されるように、R5、R6、および/またはR7位において例えば臭素などの一つまたは複数のハロゲンを含む中間体は、代わりの官能基へハロゲンを転換するための従来的な手段によって修飾され得る。例は、スキーム1〜3において例示される進行の一般的経路に沿っていくつかのポイントで生じ得る、水素、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル置換基への臭素の転換を含み得るが、それに限定されない。これらの転換は、Suzukiカップリング反応、Stilleカップリング反応、Heckカップリング、Castro-Stevens（Sonogashira）カップリング、遷移金属媒介カルボニル挿入、求核置換、水素化、金属交換、および求電子置換を含み得るが、それらに限定されない。中間体構造に組み入れられると、これらの新しい官能基は、一般的なスキーム上で示されない付加的な化学的転換を介してさらに化学的に修飾され得る。官能基適合性に依存して、代替置換基へのハロゲンの転換は、式102、104、106、108、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134a、134b、138a、138b、140a、および140bの化合物であるがそれらに限定されない化合物上でもたらしてもよく、次いで、R5、R6、および/またはR7位で新しい置換基を含む化合物を、上に示される一般的な合成スキームに従って、最終化合物へと作製してもよい。複数のハロゲンを有する化合物の逐次的な修飾は、スキーム6において例示されるように、不等価置換基を導入するために採用され得る。
【０１１４】
以下のスキーム4は、式Iの化合物の合成に対するいくつかの特定の変換経路、特に複数のハロゲンを含む中間体がどのように非ハロゲン化化合物に変換されるのかを図示する。
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【０１１５】
上記のような従来的なアミド化が後に続く、パラジウム/炭素触媒上での水素による全体的な脱ハロゲン化は、式144および146の化合物を提供する。上記のような従来的なアミド化が後に続く、パラジウム触媒カップリングは、ジ-メチル化合物148および150またはジ-フェニル化合物152および154などの複数のアルキルまたはアリール置換基を導入するために使用され得る。上記のような従来的なアミド化が後に続く、ピリジル基のR5ハロゲンの選択的脱ハロゲン化は、式156および158の化合物を提供する。
【０１１６】
スキーム5は、式Iの化合物の合成に対するいくつかの特定の変換経路、特にR5ハロゲンを含む中間体がどのように非ハロゲン化化合物に変換されるのかを図示する。
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【０１１７】
R5が臭素などのハロゲンであり、かつR6およびR7が水素である、式122および124の化合物は、従来的な方法を使用して、非ハロゲン種へ容易に転換される。例えば、従来的なアミド化方法が後に続く、シアン化銅などの適当な求核種での処置は、化合物122および124を、それぞれ、化合物160および162に変換するために使用される。あるいは、Pd(0)またはPd(II)試薬などの適当な遷移金属触媒、および例えばオルガノスズ試薬またはオルガノボラン試薬などの適当なオルガノ-金属種での処置は、R5位でのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール置換基の導入に対する従来的な方法を図示する。そのような生成物の例は、スキーム5において図示され、メチル、フェニル、置換フェニル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、およびエチニル置換基が、化合物164、166、168、170、172、または174の範囲内で図示される。標準的な条件下でのアルキニル基の水素化により、対応するアルケニルまたはアルキル化合物が提供され得る。
【０１１８】
スキーム6は、式Iの化合物の合成に対する特定の変換経路の一つの例を図示し、ハロゲンを含む中間体が、R5、R6、および/またはR7で不等価非ハロゲン置換基に変換される。
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【０１１９】
モノハロゲン化を含むスキーム1〜3に沿った中間体は、多くの従来的な方法によって、非ハロゲンに基づく中間体へ転換され得る。例えば、R6=4-フェノキシフェニルかつR5=メチルに対してスキーム6において図示されるように、式132の中間体は、Suzukiカップリングによって、R6=アリールまたはアルキルである式132の中間体へ転換することができ、順に、スキーム1および2において見出された反応順序に従って、式122および124の中間体に変換することができる。次いで、型122および124の中間体は、例えばR5位にメチル基を導入するために、第二のSuzukiカップリングを受け得る。一般的な反応スキーム1〜3に沿った二つの独立のハロゲン転換反応の導入は、式Iの例を可能にし、例えば、R6およびR5がハロゲンまたは水素に等しくなく、かつ不等価である。
【０１２０】
上の化合物のいずれか上のピリジル基の6-ヒドロキシルの誘導体化後、3-ヒドロキシル基の誘導体化が、従来的な方法を介して進行し得る。例えば、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）などの強い塩基との化合物122、124、126、または128の反応は、陰イオン性酸素置換基を提供する。この中間体は、典型的には、インサイチューで式R'-Z（ピリジル基のR'および3-酸素は、式IのR1基を提供し、Zは、ハロゲン化物などの離脱基である）の化合物と反応し、エーテル結合を提供する。
【０１２１】
ピリジル基の6位におけるエーテル結合は、モノエーテル化（6位における）またはジ-エーテル化（3位および6位における）を促進するために化学量論が制御されるという条件で、上の様式において進行し得る。
【０１２２】
あるいは、6-ハロゲン化物のアミノ化は、アンモニア、一次アミンまたは二次アミンとの接触によって、従来的な条件下で進行する。
【０１２３】
さらに、対応するスルホキシドまたはスルホンへのチオフェン環における硫黄原子の酸化は、m-クロロ過安息香酸などの適した酸化剤の適当な化学量論的量の使用を含む従来的な酸化手順を介して進行する。
【０１２４】
本発明の化合物に到達するためのその他の修飾は、当技術の技能の範囲内である。
【０１２５】
7. 発明の化合物の使用
本発明の化合物は、HIFの安定性および/または活性を調節し、それによって、HIF調節性遺伝子発現を活性化するために使用され得る。化合物は、貧血、虚血、および低酸素状態を含むがそれらに限定されないHIFに関連する状態の進行または発症を処置する、前処置する、または遅延させるための方法において使用され得る。様々な態様において、化合物は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血発作、および腎臓虚血-再かん流傷害などの、急性虚血をもたらす状態の直後に投与される。別の態様において、化合物は、例えば、心臓性肝硬変、黄班変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸窮迫症候群、および鬱血性心不全などの、慢性虚血の発生に関連する状態を有すると診断された患者に投与される。さらに別の態様において、化合物は、外傷または傷害の直後に投与される。その他の態様において、化合物は、例えば、高血圧症、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、鬱血性心不全、および全身性硬化症などの素因的状態に基づいて、被験体に投与され得る。さらにその他の態様において、化合物は、虚血または低酸素症に関連する組織損傷の発生を低下させるまたは予防するために被験体を前処置するために投与され得る。
【０１２６】
特定の態様において、本発明の化合物は、内因性エリスロポエチン（EPO）を増加させるために使用され得る。化合物は、例えば、貧血および神経学的障害に関連する状態を含む、EPO関連状態を予防する、前処置する、または処置するために投与され得る。貧血に関連する状態は、急性または慢性腎疾患、糖尿病、癌、潰瘍、例えばHIVなどのウィルス、細菌、または寄生生物による感染；炎症などの障害を含む。貧血状態は、例えば、放射線治療、化学療法、透析、および手術を含む、措置または処置に関連するものをさらに含み得る。貧血に関連する障害は、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害において見出されるように、異常ヘモグロビンおよび/または赤血球を付加的に含む。
【０１２７】
化合物は、例えば、アジドチミジン（ジドブジン）もしくはその他の逆転写酵素阻害剤で処置されているHIV感染貧血患者、周期的なシスプラチン含有もしくは非シスプラチン含有化学療法薬を受けている貧血癌患者、または手術を受ける予定がある貧血もしくは非貧血患者などの、予防的にまたは同時に、特定の処置または措置を受けている被験体において、内因性EPOを増加させるために使用され得る。付加的に、化合物は、同種輸血に対する必要性を減らすために、または手術に先行して血液の貯蓄を促進するために、手術を受ける予定がある貧血または非貧血患者において、内因性EPOレベルを増加させるために使用され得る。
【０１２８】
8. 試験および投与
a. 生物学的試験
本発明の化合物の生物学的活性は、任意の従来的に公知の方法を使用して査定され得る。適したアッセイ方法は、当技術分野において周知である。以下のアッセイは、例としてのみ提示され、限定的であることを意図されない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも一つにおいて活性がある。
【０１２９】
i. 細胞に基づくHIFα安定化アッセイ
様々な組織に由来するヒト細胞を、35 mm培養皿へ別個に播種し、例えば、DMEM（ダルベッコ変法イーグル培地）、10％ FBS（ウシ胎児血清）などの、標準的な培養培地において、37℃、20％ O2、5％ CO2で成長させる。細胞層がコンフルエントに達したら、培地を、OPTI-MEM培地（Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA）で置換し、細胞層を、37℃で20％ O2、5％ CO2でおよそ24時間インキュベートする。次いで、化合物または0.013％ DMSO（ジメチルスルホキシド）を、既存の培地に添加し、インキュベーションを一晩継続する。
【０１３０】
インキュベーションの後、培地を、除去し、遠心分離し、かつ分析のために保存する（以下のVEGFおよびEPOアッセイを参照されたい）。細胞を、冷リン酸緩衝生理食塩水（PBS）で2回洗浄し、次いで、氷上で15分間、1 mlの10 mM Tris（pH 7.4）、1 mM EDTA、150 mM NaCl、0.5％ IGEPAL（Sigma-Aldrich, St. Louis MO）、およびプロテアーゼ阻害剤ミックス（Roche Molecular Biochemicals）に溶解する。細胞溶解物を、4℃で5分間3,000×gで遠心分離し、細胞質画分（上清）を収集する。核（ペレット）を、再懸濁し、100μlの20 mM HEPES（pH 7.2）、400 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mMジチオスレイトール、およびプロテアーゼミックス（Roche Molecular Biochemicals）に溶解し、4℃で5分間13,000×gで遠心分離し、核タンパク質画分（上清）を収集する。
【０１３１】
核画分は、製造業者の取扱説明書に従って、QUANTIKINE免疫アッセイ（R&D Systems, Inc., Minneapolis MN）を使用して、HIF-1αに対して分析される。
【０１３２】
ii. 細胞に基づくVEGFおよびEPO ELISAアッセイ
上に記載されるように細胞培養から収集された調整済み培地は、製造業者の取扱説明書に従って、適当なQUANTIKINE免疫アッセイ（R&D Systems）を使用して、血管内皮成長因子（VEGF）および/またはエリスロポエチン（EPO）発現に対して分析される。
【０１３３】
iii. HIF-PHアッセイ
ケトグルタル酸α-[1-14C]-ナトリウム塩、ケトグルタル酸-[1-14C]-ナトリウム塩、α-ケトグルタル酸ナトリウム塩、およびHPLC精製ペプチドは、それぞれ、例えば、Perkin-Elmer（Wellesley MA）、Sigma-Aldrich、およびSynPep Corp.（Dublin CA）などの、市販源から得ることができる。アッセイにおける使用に対するペプチドは、上に記載されるような、または参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/118836号において開示されるような、HIFαのフラグメントであり得る。例えばHIF-PH2（EGLN1）などのHIF-PFは、例えば昆虫Hi5細胞において発現されてもよく、例えばSPイオン交換クロマトグラフィーカラムを介して、部分的に精製され得る。酵素活性は、KivirikkoおよびMyllyla（1982, Methods Enzymol 82:245-304）によって記載されるアッセイを使用して14CO2を捕獲することによって決定される。アッセイ反応は、50μMペプチド基質および様々な濃度の本発明の化合物をともなうまたはともなわない、50 mM HEPES（pH 7.4）、100μM α-ケトグルタル酸ナトリウム塩、0.30μCi/mlケトグルタル酸α-[1-14C]-ナトリウム塩、40μM FeSO4、1mMアスコルベート、1541.8単位/mlカタラーゼを含む。反応は、HIF-PH酵素の添加によって開始される。
【０１３４】
ペプチド依存性ターンオーバー率（％）は、基質ペプチドの存在下におけるターンオーバー率（％）からペプチドの非存在下におけるターンオーバー率（％）を減算することによって計算される。阻害率（％）およびIC50は、与えられた阻害剤濃度におけるペプチド依存性ターンオーバー率（％）を使用して計算される。各々の阻害剤に対するIC50値の計算は、GraFitソフトウェア（Erithacus Software Ltd., Surrey UK）を使用して実施される。
【０１３５】
9. 薬学的製剤および投与経路
本発明の組成物は、当技術分野において周知であるように、直接的に、または適した担体もしくは賦形剤とともに薬学的組成物において送達され得る。処置の本方法は、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、AIDS、放射線治療、化学療法、腎臓透析、または手術により、貧血を有するまたはリスクがある被験体への本発明の化合物の有効量の投与を含み得る。好ましい態様において、被験体は、哺乳動物の被験体であり、最も好ましい態様において、被験体は、ヒト被験体である。
【０１３６】
そのような薬剤の有効量は、最も効果的でかつ都合の良い投与経路および最も適当な製剤と同様に、日常的な実験によって容易に決定され得る。様々な製剤および薬物送達系は、当技術分野において利用できる。例えば、Gennaro, A.R., ed (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 前記、を参照されたい。
【０１３７】
適した投与経路は、例えば、経口、直腸、局所、鼻腔、肺、眼、腸、および非経口投与を含み得る。非経口投与に対する一次経路は、静脈内、筋内、および皮下投与を含む。投与の二次経路は、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、嚢内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、髄腔内、子宮内、および心室内投与を含む。薬物の物理的、化学的、および生物学的特性に沿って処置される適応症により、使用される製剤の型および投与経路、ならびに局部または全身送達が好ましいかどうかが決められる。
【０１３８】
本発明の化合物の薬学的剤形は、即時放出、制御放出、持続放出、または標的薬物送達系において提供され得る。一般的に使用される剤形は、例えば、溶液および懸濁液、（マイクロ）乳液、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟または硬殻カプセル、坐剤、腔坐剤、インプラント、非晶質または結晶粉末、エアロゾル、ならびに凍結乾燥製剤を含む。使用される投与経路に依存して、例えば、注射器および針、吸入器、ポンプ、注入ペン、塗布器、または特別なフラスコなどの特別なデバイスが、薬物の適用または投与に対して必要とされ得る。薬学的剤形は、しばしば、薬物、賦形剤、および容器/密閉系から成る。不活性成分とも呼ばれる一つまたは複数の賦形剤が、薬物の製造、安定性、投与、および安全性を改善または促進するために、本発明の化合物に添加されてもよく、望ましい薬物放出プロファイルを達成するための手段を提供し得る。それ故に、薬物に添加される賦形剤の型は、例えば、薬物の物理的および化学的特性、投与経路、ならびに製造手順などの、様々な因子に依存し得る。薬学的に許容される賦形剤は、当技術分野において利用でき、様々な薬局方において列挙されているものを含む。（例えば、U.S. Pharmacopeia (USP), Japanese Pharmacopoeia (JP), European Pharmacopeia (EP),およびBritish Pharmacopeia (BP); the U.S. Food and Drug Administration (www.fda.gov) Center for Drug Evaluation and Research (CEDR) publications, 例えば、Inactive Ingredient Guide (1996); Ash and Ash, Eds. (2002) Handbook of Pharmaceutical Additives, Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY;などを参照されたい。）
【０１３９】
本発明の化合物の薬学的剤形は、例えば、従来的な混合、篩、溶解、融解、造粒、糖衣錠作製、錠剤化、懸濁化、押出加工、噴霧乾燥、粉末化、乳化、（ナノ/マイクロ）封入、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスなどの、当技術分野において周知の方法のいずれかによって製造され得る。上で留意されるように、本発明の組成物は、薬学的使用に対する調製物への活性分子の加工を促進する一つまたは複数の生理学的に許容される不活性成分を含み得る。
【０１４０】
適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。例えば、静脈内注入に対して、組成物は、必要であれば、例えば、製剤pHの調整のためにリン酸塩、ヒスチジン、またはクエン酸塩を含む生理学的に適合性のある緩衝液、および例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張化剤を使用して、水溶液において製剤化され得る。経粘膜または鼻腔投与に対して、おそらく浸透促進剤を含む、半固体、液体製剤、またはパッチが好ましい場合がある。そのような浸透剤は、概して、当技術分野において公知である。経口投与に対して、化合物は、液体または固体剤形において、および即時または制御/持続放出製剤として、製剤化され得る。被験体による経口摂取に対する適した剤形は、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬および軟殻カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、および乳液を含む。化合物は、例えば、カカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来的な坐剤基剤を含む、坐剤または滞留浣腸などの直腸組成物において製剤化されてもよい。
【０１４１】
固体経口剤形は、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾燥および湿潤）、溶解遅延剤、潤滑剤、流動促進剤、抗接着剤、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、抗酸化物質、保存剤、着色剤、および香料添加剤を含み得る賦形剤を使用して、得ることができる。これらの賦形剤は、合成または天然源のものであり得る。そのような賦形剤の例は、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム/ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカント粘液（mucilage）、植物油（水素化）、およびワックスを含む。エタノールおよび水は、造粒補助剤としての役目を果たし得る。特定の例において、例えば味マスキング（taste-masking）フィルム、胃酸耐性フィルム、または放出遅延フィルムでの錠剤のコーティングが望ましい。染料、糖、および有機溶媒または水との組み合わせにおいて、天然および合成ポリマーが、錠剤をコーティングするためにしばしば使用され、糖衣錠を生じる。カプセルが錠剤よりも好ましい場合、薬物粉末、懸濁液、またはその溶液は、適合性のある硬または軟殻カプセルにおいて送達され得る。
【０１４２】
一つの態様において、本発明の化合物は、皮膚パッチ、半固体、または例えばゲル、（マイクロ）乳液、軟膏、溶液、（ナノ/マイクロ）懸濁液、もしくは泡状物質などの液体製剤などを介して、局所的に投与され得る。皮膚および下層組織への薬物の浸透は、例えば、浸透促進剤を使用して；水、有機溶媒、ワックス、油、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む、親油性、親水性、および両親媒性賦形剤の適当な選択および組み合わせを使用して；pH調整によって；ならびに錯化剤の使用によって、調節され得る。イオン導入などのその他の技術が、本発明の化合物の皮膚浸透を調節するために使用され得る。経皮または局所投与は、例えば、最小の全身曝露による局部送達が望ましい状況において、好ましいと考えられる。
【０１４３】
吸入による投与または鼻への投与に対して、本発明に従う使用に対する化合物は、通常、例えばメタンおよびエタンに由来するハロゲン化炭素、二酸化炭素、または任意のその他の適した気体などの噴射器の使用により、加圧パックまたはネブライザーから溶液、懸濁液、乳液、または半固体エアロゾルの形態で都合良く送達される。局所エアロゾルに対して、ブタン、イソブテン、およびペンタンなどの炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適当な投薬量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器における使用に対して、例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。これらは、典型的には、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適した粉末基剤の粉末混合物を含む。
【０１４４】
注入による非経口投与に対して製剤化される組成物は、通常、無菌であり、例えば、アンプル、注射器、注入ペンにおいて、または多用量容器において、単位剤形において提供されてもよく、後者は、通常、保存剤を含む。組成物は、油性または水性媒体における懸濁液、溶液、または乳液などの形態を取っていてもよく、緩衝液、等張化剤、粘度促進剤、界面活性剤、懸濁化および分散剤、抗酸化物質、生体適合性ポリマー、キレート剤、ならびに保存剤などの製剤薬剤を含んでいてもよい。注入部位に依存して、媒体は、水、合成もしくは植物油、および/または有機共溶媒を含み得る。凍結乾燥生成物または濃縮物などをともなう特定の例において、非経口製剤は、投与に先行して再構成または希釈されると考えられる。本発明の化合物の制御または持続放出を提供するデポー製剤は、ナノ/マイクロ粒子またはナノ/マイクロもしくは非マイクロ化結晶の注入可能な懸濁液を含み得る。ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)などのポリマー、またはそのコポリマーは、当技術分野において周知のその他に加えて、制御/持続放出マトリクスとしての役目を果たし得る。その他のデポー送達系は、切開を必要とするインプラントおよびポンプの形態で提供され得る。
【０１４５】
本発明の分子に対する静脈内注入に適した担体は、当技術分野において周知であり、例えばイオン化化合物を形成するための水酸化ナトリウムなどの塩基、等張化剤としてのスクロースまたは塩化ナトリウムを含む水ベースの溶液を含み、例えば、緩衝液は、リン酸塩またはヒスチジンを含む。例えば、ポリエチレングリコールなどの共溶媒が添加され得る。これらの水ベースの系は、本発明の化合物を溶解することにおいて効果的であり、全身投与に対して低毒性をもたらす。溶液系の構成要素の比率は、可溶性および毒性特徴を壊すことなく、かなり変化し得る。さらに、構成要素の独自性（identity）が変化し得る。例えば、ポリエチレングリコールまたはその他の共溶媒と同様に、ポリソルベートまたはポロキサマーなどの低毒性界面活性剤を使用してもよく、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーを添加してもよく、その他の糖およびポリオールを、デキストロースの代わりにしてもよい。
【０１４６】
治療的有効用量は、当技術分野において周知の様々な技術を使用して、初めに推定され得る。動物研究において使用される初めの用量は、細胞培養アッセイにおいて確立された有効濃度に基づいていてもよい。ヒト被験体に対して適当な投薬量範囲は、例えば、動物研究および細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、決定され得る。
【０１４７】
例えば本発明の化合物などの薬剤の有効量または治療的有効量もしくは用量は、被験体における症状の改良または生存の延長を引き起こす薬剤または化合物の量を指す。そのような分子の毒性および治療的効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、LD50（集団の50％に対して致死的な用量）およびED50（集団の50％において治療的に有効な用量）を決定することによって、決定され得る。治療的効果に対する毒性の用量比は、治療指数であり、LD50/ED50比として表現され得る。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
【０１４８】
有効量または治療的有効量は、研究者、獣医師、医者、またはその他の臨床医によって追求されている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すと思われる化合物または薬学的組成物の量である。投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性をともなわないED50を含む循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、採用される剤形および/または利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。正確な製剤、投与経路、投薬量、および投薬間隔は、被験体の状態の細目を考慮して、当技術分野において公知の方法に従って選ばれるべきである。
【０１４９】
投薬量および間隔は、望ましい効果を達成するために十分である活性部分の血漿レベル；すなわち、最小有効濃度（MEC）を提供するために、個々に調整され得る。MECは、各々の化合物に対して変化すると思われるが、例えばインビトロデータおよび動物実験から推定され得る。MECを達成するために必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存すると思われる。局部投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局部濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
【０１５０】
投与される薬剤または組成物の量は、処置される被験体の性別、年齢、および体重、苦痛の重症度、投与の様式、ならびに処方する医師の判断を含む、様々な因子に依存し得る。
【０１５１】
本組成物は、望ましい場合、活性成分を含む一つまたは複数の単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供され得る。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、金属もしくはプラスチックのホイル、例えば、ブリスターパック、またはガラス、およびバイアルなどにおけるゴムストッパーを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与に対する取扱説明書が付随していてもよい。適合性のある薬学的担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物は、調製され、適当な容器に置かれ、かつ適応とされる状態の処置に対してラベル付けされてもよい。
【０１５２】
本発明のこれらの態様およびその他の態様は、本明細書における開示を考慮すれば当業者は容易に思いつくと考えられ、特に企図される。
【実施例】
【０１５３】
本発明は、本発明の純粋に例示であることを意図される以下の実施例への参照によってさらに理解される。本発明は、本発明の単一の局面の実例としてのみ意図される例示される態様によって範囲が限定されない。機能的に等価である任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書において記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、前述の説明および付随する図から当業者にとって明白になると思われる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まる。
【０１５４】
別途述べられない限り、すべての温度は、摂氏温度である。また、これらの実施例およびその他において、略語は、以下の意味を有する。
μl＝マイクロリットル
1-BuOH＝1-ブタノール
aq.＝水溶液
Atm＝雰囲気
Br s＝広幅一重項
Ca.＝約
Conc.＝濃縮
d＝二重項
DIEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMF＝ジメチルフラン
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EtOAc＝酢酸エチル
g＝グラム
Gly＝グリシン
GlyOEt＝グリシンエチルエステル
h＝時間
Hz＝ヘルツ
L＝リットル
M＝モル濃度
m＝多重項
m/z＝質量対電荷比
MeOH＝メタノール
mg＝ミリグラム
MHz＝メガヘルツ
min＝分
mL＝ミリリットル
mmol＝ミリモルの
mol＝モル
N＝規定
NaOBu＝ナトリウムブトキシド
NaOMe＝ナトリウムメトキシド
NMR＝核磁気共鳴
PSI＝平方インチあたりのポンド
q＝四重項
Rf＝保持因子（retention factor）
s＝一重項
t＝三重項
TEA＝トリエチルアミン
THF＝テトラヒドロフラン
【０１５５】
実施例1
[(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド
臭素（104 mL、2.02 mol）を、外部氷浴で冷却された1.7 Lのクロロホルムにおける255 gの3-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド（2.02 mol）の0℃溶液に滴下形式で添加した。添加が完了した後、混合物を、ゆっくりと室温に加温し、次いで、2時間還流温度で加熱した。赤色混合物を、1 L塩化メチレンで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、赤色油へと濃縮した。次いで、粗油を、約2トールで101〜106℃で溶出した画分を単離するために真空希釈し、301 gの淡黄緑色固体を生成した。
2011225583.tif 000017
【０１５６】
b) 5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸
131 mLの35％過酸化水素溶液が後に続く、600 mLの水における50.4 gのリン酸一ナトリウム（1.5 mol）の溶液を、1.5 Lのアセトニトリルにおける5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド（300 g、1.46 mol）、実施例1-a、の溶液に添加した。結果として生じた溶液を、外部氷浴で0℃に冷却し、2 Lの水における170 gの過塩素酸ナトリウムの溶液を、2時間の期間にわたって滴下形式で添加した。反応混合物を、室温に加温し、1.5時間攪拌した。反応を、10 gの亜硫酸ナトリウムの添加でクエンチし、15分間攪拌した。混合物を、1 N HCl溶液で約pH 3に酸性化し、0℃に冷却した。オフホワイト沈殿物を、中型ガラスフィルター漏斗上で収集した。沈殿物を、水で2回洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解した。アセトニトリル水溶液を、酢酸エチルで1回抽出し、有機画分を、以前の酢酸エチル溶液と組み合わた。組み合わせた有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、305 gの黄褐色固体を生成した。
2011225583.tif 000018
MS: (-) m/z 218.92, 220.94 (M-1, 79Br/81Br)。
【０１５７】
c) 5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸
3 Lの水における5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（177g、0.80 mol）、実施例1-b、および水酸化ナトリウム（720 g、18 mol）の懸濁液を、80℃に加熱した。過マンガン酸カリウム（513 g、3.25 mol）を、25 g部分に添加し、2〜3時間にわたって溶液を加温した。結果として生じた懸濁液を、2時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を、濾過し、1 N NaOHで2回、水で2回洗浄した。水溶液を、濃硫酸でpH<3に酸性化した。結果として生じた白色沈殿物を、中型フリットガラスフィルター上で収集し、冷水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、112 gの白色固体を生成した。MS: (-) m/z 248.91, 250.98 (M-1, 79Br/81Br)。
【０１５８】
d) (2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸（3.1 g）、実施例1-c、を、13 mLの無水酢酸に懸濁し、1.5時間還流まで加熱し、その間に、固体を完全に溶解した。反応混合物を、高真空下で濃縮し、固体残留物へと乾燥した。固体を、30 mLの無水ジクロロメタンに懸濁し、外部氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン（5.2 mL）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（2.6 g）を、冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に加温し、16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、1 N HClおよびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で3.7 gの淡黄色固体へと濃縮した。
【０１５９】
粗固体を、90 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。塩化チオニル（8 mL）を添加し、懸濁液を、1.25時間還流まで加熱した。溶液を冷却し、粗固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、3:7酢酸エチル:ヘキサンでシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2.3 gの白色固体を生成した。
2011225583.tif 000019
【０１６０】
e) 2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
(2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル（250 mg、0.786 mmol）、実施例1-d、を、n-ブタノール中の0.5 N ナトリウムn-ブトキシド3 mLに添加した。反応混合物を、1.25時間還流温度で加熱し、冷却し、8 mLの0.5 N HClを、望ましい生成物を沈殿させるために添加した。沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回洗浄した。粗生成物を乾燥し、ジクロロメタンにおける3〜30％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの生成物の混合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した：136 mgの表題の生成物の混合物を得た。
2011225583.tif 000020
【０１６１】
f) 2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物（100 mg、0.289 mmol）、実施例1-e、を、2 mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ塩化リン（43μL、0.462 mmol）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器（CEM, Matthews, North Carolina）を使用して、10分間125℃に加熱した。反応混合物を、10 mL酢酸エチルで希釈し、10 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を、15分間攪拌し、不溶性物質を除去するために濾過し、有機画分を単離するために分離した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、74 mgの表題の化合物の混合物を得た。
2011225583.tif 000021
【０１６２】
g) 2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
1 mLの氷冷酢酸における2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物（約1：1）（70 mg、0.192 mmol、実施例1-f）、赤リン（12 mg、0.384 mmol）、ならびに57％ HI(aq)溶液（43μL、0.576 mmol）を、30分間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、次いで、ジクロロメタンで2回洗浄し、組み合わせた有機画分を、高真空下で残留物へと濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける10〜40％酢酸エチルの勾配で2つの望ましい生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物A、第一画分、7 mg；MS: (+) m/z 329.91, 331.90 (M+1, 79Br/81Br)；生成物B、第二画分、8 mg、MS: (+) m/z 329.92, 331.91 (M+1, 79Br/81Br)。
【０１６３】
h) [(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（7 mg、0.020 mmol、実施例1.g）およびグリシン（38 mg、0.5 mmol）を、メタノール中の0.5 Nナトリウムメトキシド1 mLに懸濁した。結果として生じた混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120℃に加熱した。反応混合物を冷却し、高真空下で約0.2 mLに濃縮し、1 mLの1.0 N HClで希釈した。結果として生じた沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、7 mgの表題の化合物を得た。MS: (-) m/z 328.98, 331.03 (M-1, 79Br/81Br)。
【０１６４】
実施例2
[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同じように、2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例1-g-B）から調製した。
MS: (-) m/z 328.95, 330.97 (M-1, 79Br/81Br)。
【０１６５】
実施例3
{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) [2-(4-メトキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、(2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル、実施例1-d（431 mg、1.35 mmol）、4-メトキシ-フェニルボロン酸（309 mg、2.0 mmol）、炭酸セシウム（1.10 g、3.4 mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（157 mg、0.14 mmol）を、8 mLのエチレングリコールジメチルエーテルに懸濁した。反応混合物を、5時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける（5〜30％）酢酸エチルの勾配でシリカゲルから表題の化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、197 mgの白色固体を得た。MS: (+) m/z 348.05 (M+1)。
【０１６６】
b) 4,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例1-eと同様の条件下で、[2-(4-メトキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル、実施例3-aから調製した。MS: (+) m/z 374.00 (M+1)。
【０１６７】
c) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4-クロロ-7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例1-fと同様の条件下で、4,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3-bから調製した。MS: (+) m/z 390.24, 392.19 (M+1, 35C/37C)。
【０１６８】
d) 4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例1-gに対する実験的な条件と同じように、7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4-クロロ-7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3-cから調製した。低Rf異性体の単離をともなう。MS: (+) m/z 358.05 (M+1)。
【０１６９】
e) {[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例3-d、（23 mg、0.064 mmol）およびグリシン（63 mg、0.64 mmol）を、メタノール中の0.5 N NaOMe 1.3 mLに懸濁した。反応混合物を、16時間還流温度で加熱し、冷却し、白色固体を沈殿させるために1 N HClで希釈した。沈殿物を、微細ガラスフリットフィルター上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、20 mgの表題の化合物を単離した。MS: (+) m/z 359.04 (M+1)。
【０１７０】
実施例4
{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例1-gに対する実験的な条件と同じように、7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4-クロロ-7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3-cから調製した。高Rf異性体の単離をともなう。MS: (+) m/z 358.05 (M+1)。
【０１７１】
b) {[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例3-eと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例4.aから調製した。MS: (+) m/z 359.03 (M+1)。
【０１７２】
実施例5
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物（1.5 g、4.3 mmol）、実施例1-e、を、20 mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ臭化リン（1.85g、6.45 mmol）を添加し、反応混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、25分間100℃で加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を15分間攪拌し、有機画分を単離するために分離した。有機画分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、1.48 gの表題の化合物の混合物を得た。
2011225583.tif 000022
【０１７３】
b) 4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
窒素雰囲気下で、2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物（250 mg、0.61 mmol、実施例5-a）、トリメチルボロキサン（230 mg、1.83 mmol）、炭酸カリウム（422 mg、3.05 mmol）、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（282 mg、0.24 mmol）を、3 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、16時間100℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける15〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A（高Rf生成物）、35 mgの白色固体；MS: (-) m/z 278.23 (M-1)；B（低Rf生成物）、38 mgの淡黄色固体。
2011225583.tif 000023
【０１７４】
c) [(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（30 mg、0.11 mmol、実施例5-b-A）およびグリシン（75 mg、1.0 mmol）を、メタノール中の0.5 N NaOMe 2.0 mLに懸濁した。結果として生じた混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120℃に加熱した。反応混合物を冷却し、pH<3まで0.25 N HClで希釈した。混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、27 mgの淡黄色固体へと濃縮した。MS: (-) m/z 279.01 (M-1)。
【０１７５】
実施例6
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例5-cと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例5-b-Bから調製した。最終生成物を、メタノールでの研和によってさらに精製し、純粋な表題の化合物を提供した。MS: (-) m/z 279.06 (M-1)。
【０１７６】
実施例7
{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) [2-(4-フェノキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例3-aと同様の条件下で、(2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル、実施例1-d、および4-フェノキシ-フェニルボロン酸から調製した。
2011225583.tif 000024
【０１７７】
b) 4,7-ジヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例1-eと同様の条件下で、[2-(4-フェノキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル、実施例7-aから調製した。この反応混合物からの粗沈殿物は、さらなる精製を必要としなかった。MS: (+) m/z 346.03 (M+1)。
【０１７８】
c) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例5-aと同様の条件下で、4,7-ジヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7-bから調製した。表題の化合物を、ヘキサンにおける10〜30％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから混合物として溶出するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
2011225583.tif 000025
【０１７９】
d) 4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物（108 mg、0.217 mmol）、実施例7-c、トリメチルボロキサン（41 mg、0.33 mmol）、炭酸カリウム（105 mg、0.76 mmol）、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（52 mg、0.045 mmol）を、1.1 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、40時間70℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗油性残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける10〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A（高Rf生成物）、7 mg; MS: (-) m/z 432.30 (M-1)；B（低Rf生成物）、11 mg; MS: (-) m/z 432.35 (M-1)。
【０１８０】
e) {[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実施例5-cと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例7-d-Bから調製した。MS: (-) m/z 433.11 (M-1)。
【０１８１】
実施例8
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実施例5-cと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例7-d-Aから調製した。MS: (-) m/z 433.11 (M-1)。
【０１８２】
実施例9
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、低Rf異性体の単離をともなう実験的な実施例13-aと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7-cから調製した。MS: (+) m/z 420.06 (M+1)。
【０１８３】
b) {[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例5-cと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例9.aから調製した。MS: (+) m/z 421.01 (M+1)。
【０１８４】
実施例10
{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、高Rf異性体の単離をともなう実験的な実施例13-aと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7-cから調製した。MS: (+) m/z 420.03 (M+1)。
【０１８５】
b) {[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例5-cと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例10-aから調製した。MS: (+) m/z 421.00 (M+1)。
【０１８６】
実施例11
[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸（124 g、0.49 mol）、実施例1-c、を、750 mLの塩化チオニルに懸濁し、1時間還流温度に加熱した。溶液を冷却し、高真空下で固体残留物へと濃縮した。粗固体を、2.5 Lの冷メタノールに懸濁し、4時間還流温度に加熱した。結果として生じた混合物を、微量固体を除去するために濾過し、減圧下で約500 mLに濃縮した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、101 gの黄褐色液体へと濃縮した。MS (+): 278.77, 280.80 (M+1, 79Br/81Br)。
【０１８７】
b) 5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステルおよび5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステル
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル（124 g、444 mmol）を、888 mLのメタノールに溶解し、外部氷浴で0℃に冷却した。222 mLの2 N NaOHの溶液を、冷溶液に滴下形式で添加し、2時間0℃で攪拌した。反応混合物を、約300 mLに濃縮し、0.5 N HClと酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、酸性ブライン溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、固体残留物へと濃縮した。粗残留物を、200 mLのヘキサンで研和し、112 gの黄褐色固体へと高真空下で乾燥した。MS (+): 264.84, 266.86 (M+1, 79Br/81Br)。
【０１８８】
c) 2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステルおよび5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステルの混合物（110 g、415 mmol）を、500 mL THFに溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル（54.2 mL、0.622 mol）およびDMF（1 mL）を添加し、反応混合物を、15分間0℃で攪拌し、次いで、室温に加温し、1時間攪拌した。溶液を、高真空下で残留物へと濃縮し、200 mLの1,4ジオキサンに再溶解した。溶液を、外部氷浴で0℃に冷却し、300 mLの1:1 DMF:1,4ジオキサンにおけるグリシンエチルエステル塩酸塩（86.5 g、622 mmol）およびトリエチルアミン（173 mL、1.24 mol）の懸濁液を添加した。氷浴を除去し、300 mLの1,4ジオキサンを添加した。反応混合物を、2.5時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、2つの部分の0.5 N HCl、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、100gの粗固体へと濃縮した。粗固体を、ヘキサンにおける30％酢酸エチルでシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製し、80 gの黄褐色固体を得た。
【０１８９】
粗中間体（10g、28.6 mmol）の一部分を、n-ブタノール中の0.5 Nナトリウムn-ブトキシド120 mLに添加した。反応混合物を、45分間還流温度で加熱し、冷却し、望ましい生成物を沈殿させるために70 mLの1 N HCl、50 ml水、および20 mL酢酸エチルを添加した。沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回、酢酸エチルで2回洗浄し、6.0 gの2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物を得た。MS (+): 345.95, 347.94 (M+1, 79Br/81Br)。
【０１９０】
生成物混合物の一部分を、カラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタンにおける0〜20％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルからの2つの異性体の慎重な溶出により、純粋な生成物を提供した。（A）2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、高Rf異性体；1H NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ=11.12 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.33-4.27 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.50-1.32 (m,2H), 0.96-0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H)；（B）2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、低Rf異性体；
2011225583.tif 000026
【０１９１】
d) 2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例5-aと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例11.c-Aから調製した。
2011225583.tif 000027
【０１９２】
e) [(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例11-dから調製した。MS (-): 406.94, 408.96, 410.96 (M-1, 79Br/81Br)。
【０１９３】
実施例12
[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例1-fと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例11.c-Aから調製した。
2011225583.tif 000028
【０１９４】
b) [(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例12-aから調製した。MS (-): 363.00, 365.00, 366.98 (M-1, 79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
【０１９５】
実施例13
[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物（165 mg、0.40 mmol）、実施例5-a、を、7 mLの1:1メタノール:酢酸エチルに溶解した。酢酸ナトリウム（100 mg、1.2 mmol）および10％パラジウム炭素（115 mg）を添加し、混合物を、5時間20 PSIでH2雰囲気下で振盪した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、粗残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける10〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A、高Rf異性体：29 mg; MS (+): 252.00 (M+1)；B、低Rf異性体：31 mg; MS (+): 252.01 (M+1)。
【０１９６】
b) [(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1.hと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例13.a-Bから調製した。MS (+): 253.05 (M+1)。
【０１９７】
実施例14
[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例13-a-Aから調製した。MS (-): 251.09 (M-1)。
【０１９８】
実施例15
[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例1-fと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例11-c-Bから調製した。MS (-): 362.06, 364.20, 366.26 (M-1, 79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
【０１９９】
b) [(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例15-aから調製した。MS (-): 362.96, 364.93, 366.99 (M-1, 79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
【０２００】
実施例16
[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例5-aと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例11-e-Bから調製した。MS (-): 406.18, 408.15, 410.20 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２０１】
b) [(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例16-aから調製した。MS (-): 406.95, 408.97, 410.97 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２０２】
実施例17
[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル
1.5 mLのベンゼンチオールに懸濁された2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステルの混合物、実施例1.e、（750 mg、2.16 mmol）を、CEMマイクロ波反応器を使用して、45分間145℃に加熱した。混合物を、高真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンにおける0〜20％酢酸エチルの勾配で望ましい生成物を含む混合物および開始物質の画分を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。336 mgの黄褐色油；MS (+) m/z 375.98 (M+1)。
【０２０３】
b) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な条件5.aと同様の条件下で、4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステルの混合物、実施例17.aから調製した。生成物を、2つの異性体の混合物として得た。MS: (+) m/z 437.91, 439.91 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２０４】
c) 7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステル（A）および4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル（B）
表題の化合物を、実験的な実施例1.gと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステルの混合物、実施例17.bから調製した。生成物を、ヘキサンにおける20〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物A、（低Rf生成物）；MS: (+) m/z 360.01 (M+1)；生成物B、（高Rf生成物）；MS: (+) m/z 360.02 (M+1)。
【０２０５】
d) [(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステル、実施例17.c.A、（25 mg、0.07 mmol）およびグリシン（52 mg、0.7 mmol）を、メタノール中の0.5 N NaOMe 1.4 mLに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120℃で加熱し、冷却し、白色固体を沈殿させるために0.25 N HClで希釈した。沈殿物を、微細ガラスフリットフィルター上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、23 mgの表題の化合物を単離した。MS: (+) m/z 361.4 (M+1)。
【０２０６】
実施例18
[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル、実施例17.c.Bから調製した。MS: (+) m/z 361.3 (M+1)。
【０２０７】
実施例19
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
窒素雰囲気下で、2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物（150 mg、0.366 mmol、実施例5-a）、フェニルボロン酸（133 mg、1.09 mmol）、炭酸セシウム（475 mg、1.46 mmol）、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（58 mg、0.05 mmol）を、1.8 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器において20分間120℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、トルエンにおける0〜20％エチルエーテルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を単離した。A（高Rf生成物）MS: (+) m/z 404.60 (M+1)；B（低Rf生成物）MS: (+) m/z 404.53 (M+1)。
【０２０８】
b) [(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル、実施例19.a.Aから調製した。MS: (+) m/z 405.38 (M+1)。
【０２０９】
実施例20
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例19.a.Bから調製した。MS: (+) m/z 405.20 (M+1)。
【０２１０】
実施例21
[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（実施例1.b、10.0 g、45.2 mmol）を、40 mLの塩化チオニルに懸濁した。混合物を、1時間還流温度で加熱し、次いで、外部氷浴で0℃に冷却した。冷エチルアルコール（150 mL）を、慎重に添加し、溶液を、16時間還流温度で加熱した。減圧下で、溶液を、元の容量の約3分の1に濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、7.9 gの黄色油へと濃縮した。
2011225583.tif 000029
【０２１１】
b) 5-ブロモ3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（実施例21.a、5.0g、20.0 mmol）、N-ブロモスクシンイミド（3.65g、20.5 mmol）、および過酸化ベンゾイル（484 mg、2.00 mmol）を、50 mLのベンゼンに懸濁し、16時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンにおける0〜20％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから、二臭素化生成物を含む6.34 gの粗混合物を溶出した。
【０２１２】
6.10 gの粗混合物（約14.1 mmolのジブロモ中間体）を、35 mLの乾燥ベンゼンに溶解した。N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)グリシンエチルエステル（4.0 g、14.2mmol）および炭酸カリウム（2.14g、15.5 mmol）を添加し、反応混合物を、18時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、200 mLの2:1エチルエーテル-ヘキサンに溶解した。およそジオキサン中の4 N HCl 3.6 mLを、白色固体/ゴムを沈殿させるために添加した。溶液をデカントし、固体を冷エーテルで3回洗浄した。これらの組み合わせた洗浄をやめ、次いで、1 N HClで逆抽出した。水溶液を、固体重炭酸ナトリウムで塩基性化し、エーテルで抽出した。次いで、エーテル溶液を、ブラインで洗浄し、以下のエーテル溶液と組み合わせた。
【０２１３】
固体、粗HCl-塩を、エチルエーテルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、7.26 gの黄褐色油へと濃縮した。MS: (+) m/z 500.2, 502.2 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２１４】
c) 2-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
5-ブロモ3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（実施例21.b、7.0 g、14.1 mmol）を、140 mLの無水THFに溶解し、ブライン乾燥氷浴において-15℃に冷却した。THF中の1.0 Mカリウムtert-ブトキシドの溶液30 mLを、冷溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を、30分間-15℃で、次いで、2時間室温で攪拌した。反応を、29 mLの1N HClおよび400 mL塩化アンモニウムでクエンチし、300 mL酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、5.67 gの黄褐色粘性油へと濃縮した。MS: (+) m/z 453.6, 455.5 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２１５】
d) 2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
2-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（実施例21.c、5.66g、12.5 mmol）を、85 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液に、1.37 mLの塩化チオニルを添加し、反応混合物を、5時間攪拌した。溶液を、白色固体沈殿物を収集するために、微細ガラスフリットフィルター上で濾過した。固体を、冷ジクロロメタンで2回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、3.1gのオフホワイト固体へと濃縮した。MS: (+) m/z 300.0, 301.9 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２１６】
e) 7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、エステル2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（250 mg、0.83 mmol、実施例21.d）、スチレンボロン酸（185 mg、1.25 mmol）、炭酸セシウム（675 mg、2.08 mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（92 mg、0.08 mmol）を、4 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器において30分間120℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける20〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。224 mgのオフホワイト固体。MS: (+)m/z 326.0 (M+1)。
【０２１７】
f) [(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.eから調製した。MS: (+)m/z 354.9 (M+1)。
【０２１８】
実施例22
[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボアルデヒド
150 mLの無水トルエンにおける5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド（実施例1.a、30.8 g、150 mmol）、フェノール（28.2 g、300 mmol）、炭酸セシウム（97 g、300 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン銅(I)錯体（90％、7.5 g、15 mmol）、および酢酸エチル（750μL、7.5 mmol）の溶液を、48時間還流温度で加熱した。結果として生じた混合物を、ジクロロメタンおよび2 N NaOH(aq)で希釈し、セライトの小パッドを介して濾過し、固体を、付加的なジクロロメタンおよびNaOH溶液で洗浄した。二相混合物を分離し、引き続いて、有機画分を、2 N NaOHおよびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける5〜30％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、6.4gの生成物を提供した。MS: (+) m/z 219.4 (M+1)。
【０２１９】
b) 3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸
3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボアルデヒド、（実施例22.a、5.68 g、25.9 mmol）を、26 mLのエタノールに添加した。混合物に、21 mLの5 N NaOH(aq)および硝酸銀（8.81g、52 mmol）を添加し、結果として生じた混合物を、室温で19時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、約50〜100 mL部分の1 N NaOH溶液で3回固体を洗浄した。塩基性溶液を、エチルエーテルで洗浄し、次いで、濃H2SO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、5.7 gの黄色固体へと高真空下で濃縮した。MS: (-) m/z 232.9 (M-1)。
【０２２０】
c) 3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.aと同じように、3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸、実施例22.bから調製した。生成物を、ヘキサンにおける0〜30％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離した。MS: (+)m/z 262.9 (M+1)。
【０２２１】
d) 3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
四塩化炭素における3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（実施例22.a、693 mg、2.64 mmol）、N-ブロモスクシンイミド（494 mg、2.77 mmol）、および過酸化ベンゾイル（50 mg、0.2 mmol）の溶液を、20時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの短カラムに通し、粗臭素化中間体の混合物を単離した。
【０２２２】
粗混合物を、残留物へと濃縮し、4 mLの無水DMFに溶解した。溶液に、N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)グリシンエチルエステル（281 mg、1 mmol）および炭酸カリウム（138 mg、1 mmol）を添加し、反応混合物を、室温で19時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける5〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離し、357 mgの粘性黄色油を得た。
2011225583.tif 000030
【０２２３】
e) 5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-2-フェノキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例21.cと同様の実験的な条件下で、3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、実施例22.bから調製した。MS: (-) m/z 466.1 (M-1)。
【０２２４】
f) 7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実施例21.dと同様の実験的な条件下で、5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-2-フェノキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例22.cから調製した。MS: (+) m/z 344.9 (M+1)。
【０２２５】
g) [(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例22.dから調製した。MS: (+)m/z 344.9 (M+1)。
【０２２６】
実施例23
[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
20 mLの1:1酢酸エチル:エチルアルコールにおける7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（実施例21.g、0.44 mmol）および10％パラジウム炭素（100 mg）の混合物を、パーシェーカー上で19 PSIで水素雰囲気下に置いた。7時間目に、付加的な60 mgの10％ Pd/Cを添加し、24時間後に、付加的な75 mgの10％ Pd/Cを添加し、反応を29時間目に止めた。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ヘキサンにおける20〜80％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、77 mgの望ましい生成物を得た。MS: (+)m/z 327.9 (M+1)。
【０２２７】
b) [(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例23.aから調製した。MS: (+)m/z 357.0 (M+1)。
【０２２８】
実施例24
{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.eと同様の条件下で、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.dから調製した。MS: (+)m/z 368.0 (M+1)。
【０２２９】
b) {[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例24.bから調製した。MS: (+)m/z 396.9 (M+1)。
【０２３０】
実施例25
{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
0.8 mLの四塩化炭素における7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（実施例24.b、120 mg、0.32 mmol）、N-ブロモスクシンイミド（60 mg、0.34 mmol）、および過酸化ベンゾイル（7.3 mg、0.03 mmol）の懸濁液を、5時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサンにおける30％酢酸エチルで望ましい生成物を溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィー法で分離し、126 mgの白色固体を提供した。MS: (+) m/z 445.9, 447.9 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２３１】
b) {[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例25.aから調製した。MS: (-)m/z 472.9, 475.0 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２３２】
実施例26
{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
1 mL DMFに懸濁された4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（実施例25.a、108 mg、0.24 mmol）およびシアン化銅(I)（45 mg、0.5 mmol）の混合物を、CEMマイクロ波反応器において15分間135℃で加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける10〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、48 mgの白色固体を得た。MS: (+) m/z 392.9 (M+1)。
【０２３３】
b) {[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例26.aから調製した。MS: (-)m/z 420.0 (M-1)。
【０２３４】
実施例27
[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
2 mL DMFに懸濁された2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（実施例21.d、150 mg、0.5 mmol）およびシアン化銅(I)（90 mg、1.0 mmol）の混合物を、CEMマイクロ波反応器において30分間140℃で加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける20〜70％の勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、24 mgの白色固体を得た。MS: (+) m/z 248.9 (M+1)。
【０２３５】
b) [(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例27.aから調製した。粗沈殿生成物を、酢酸エチルにおける溶解および水での洗浄によって、さらに精製した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、望ましい生成物を得た。MS: (-)m/z 276.0 (M-1)。
【０２３６】
実施例28
{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.eと同様の条件下で、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.dから調製した。MS: (+)m/z 367.9 (M+1)。
【０２３７】
b) {[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例28.aから調製した。MS: (-) m/z 395.0 (M-1)。
【０２３８】
実施例29
{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.eと同様の条件下で、2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.dから調製した。MS: (+)m/z 367.9 (M+1)。
【０２３９】
b) {[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例29.aから調製した。MS: (-) m/z 395.0 (M-1)。
【０２４０】
実施例30
{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（3.75 N、154.8 mL、0.58 mol）における4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（7.37g、33.3 mmol、Oakwood Productsから購入）の懸濁液を、80℃に加熱した。過マンガン酸カリウム（21.1 g、0.133 mmol）を、4.21 g部分に、2時間にわたって温溶液に添加した。結果として生じた懸濁液を、3時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過し、1 N NaOHで2回、水で2回洗浄した。水溶液を、濃塩酸でpH<3に酸性化し、塩化メチレンで2回洗浄し、固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、水から再結晶化し、4.46 gの白色固体を生成した。MS: (-) m/z 248.8, 250.9 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２４１】
b) 4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル
4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸（0.5 g、1.99 mmol）、実施例30-a、を、塩化チオニル（10 mL）に懸濁し、1.5時間還流まで加熱し、その間に、固体を完全に溶解した。反応混合物を、高真空下で濃縮し、固体残留物へと乾燥した。固体を、無水メタノール（15 mL）に懸濁し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜40％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.17 gの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 278.8, 280.8 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２４２】
c) 4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステルおよび4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステル
水酸化ナトリウム水溶液（2 N、3.14 mL、6.28 mmol）を、0℃でメタノール（12.6 mL）における4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル（1.67 g、5.98 mmol）、実施例30-b、の溶液に添加した。次いで、反応混合物を、2時間常温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水（15 mL）を添加した。水溶液を、酢酸エチルで洗浄し、pH 1〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、1.41 gの表題の化合物の混合物を生成した。MS: (-) m/z 262.7, 264.7 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２４３】
d) 4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび4-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド（13μL）を、0℃でテトラヒドロフラン（6.4 mL）における塩化オキサリル（0.696 mL、7.97 mmol）、4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステルおよび4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステル（1.41 g、5.32 mmol）、実施例30-c、の溶液に添加した。反応混合物を、15分間0℃で、次いで、1時間常温で攪拌した。反応混合物を、濃縮し、かつ高真空下で乾燥した後、残留物を、1,4-ジオキサン（2.5 mL）に溶解し、外部氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン（2.22 mL、16.0 mmol）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（1.11 g、7.97 mmol）を、冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に加温し、2.5時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、0.5 N HCL、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.0 gの4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび0.1 gの4-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを生成した。4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルに対するMS：(+) m/z 349.9, 351.9 (M+1, 79Br/81Br)。4-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルに対するMS：(+) m/z 349.9, 351.9 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２４４】
e) 2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェニル-3-カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、実施例30-d（1.0 g、2.86 mmol）、4-フルオロ-フェニルボロン酸（0.479 mg、3.43 mmol）、炭酸カリウム（1.42 g、10.3 mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（495 mg、0.43 mmol）を、45 mLの1,4-ジオキサンに懸濁した。反応混合物を一晩還流温度で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、油残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける（0〜50％）酢酸エチルの勾配でシリカゲルから表題の化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.54 gの茶色油を得た。MS: (+) m/z 365.9 (M+1)。
【０２４５】
f) 3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェニル-3-カルボン酸メチルエステル（0.54 g、1.48 mmol）、実施例30-e、を、n-ブタノール中の0.44 Nナトリウムn-ブトキシド6.8 mLに添加した。反応混合物を、2時間100℃で加熱し、冷却し、0.62 mLの6 N HClを添加した。反応混合物を、固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンにおける0〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、78 mgの3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび252 mgの3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルを生成した。3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルに対するMS：(+) m/z 362.0 (M+1)。3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルに対するMS：(+) m/z 361.9 (M+1)。
【０２４６】
g) 4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（77.9 mg、0.216 mmol）、実施例30-f、を、1.1 mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ臭化リン（0.155 g、0.539 mmol）を添加し、反応混合物を、CEMマイクロ波反応器（CEM, Matthews, North Carolina）を使用して、20分間120℃で加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を、15分間攪拌し、有機画分を単離するために分離した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンでシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、51.2 mgの表題の化合物を生成した。MS: (-) m/z 422.1, 424.1 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２４７】
h) {[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（49.2 mg、0.116 mmol）、実施例30-g、およびグリシン（183 mg、2.44 mmol）を、メタノール中の0.5 Nナトリウムメトキシド4.64 mLに懸濁した。反応混合物を一晩還流温度で加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、水（15 mL）に溶解し、溶液を、2 N HClでpH 1〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、49.3 mgの黄色固体を生成した。MS: (-) m/z 423.0, 425.0 (M-1, 79Br/81Br)
【０２４８】
実施例31
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
エーテルにおける(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液（2.0 M、41.2 mL、82.3 mmol）を、常温で、メタノール（50 mL）およびテトラヒドロフラン（50 mL）における4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（13.0 g、58.8 mmol、Oakwood Productsから購入）の溶液に滴下形式で添加した。反応混合物を30分間常温で攪拌した後、過剰な(トリメチルシリル)ジアゾメタンを分解するために、黄色が消えるまで、酢酸を添加した。溶媒のほとんどを蒸発させ、酢酸エチルを添加した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12.8 gの白色固体を生成した。
2011225583.tif 000031
【０２４９】
b) 4-ブロモ-3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（3.0 g、12.8 mmol）、実施例31-a、N-ブロモスクシンイミド（2.33 g、13.1 mmol）、および過酸化ベンゾイル（310 mg、1.28 mmol）を、32 mLのベンゼンに懸濁し、16時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、反応混合物を、飽和重炭酸溶液、ブライン、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶媒を、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜40％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2.28 gの黄色固体を生成した。
2011225583.tif 000032
【０２５０】
c) 4-ブロモ-3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
4-ブロモ-3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（2.28 g、7.31 mmol）、実施例31-b、を、18 mLの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)グリシンエチルエステル（1.75 g、7.31 mmol）および炭酸カリウム（1.11 g、8.04 mmol）を添加し、反応混合物を、18時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3.18 gの黄褐色油を生成した。MS: (+) m/z 494.1, 496.1 (M+Na+, 79Br/81Br)。
【０２５１】
d) 3-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
4-ブロモ-3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（13.3 g、28.2 mmol）、実施例31-c、を、277 mLの無水THFに溶解し、ブライン乾燥氷浴において-15℃に冷却した。THF中の1.0 Mカリウムtert-ブトキシドの溶液62.0 mLを、冷溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を、30分間-15℃で、次いで、2時間室温で攪拌した。反応を、62.0 mLの1N HClおよび500 mL塩化アンモニウムでクエンチし、600 mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12.4 gの黄色泡を生成した。MS: (+) m/z 461.9, 463.9 (M+Na+, 79Br/81Br)。
【０２５２】
e) 5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-eと同様の条件下で、3-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例31-dから調製した。MS: (+) m/z 478.1 (M+Na+)。
【０２５３】
f) 3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル（0.39g、0.86 mmol）、実施例31-e、を、6 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液に、93.7μLの塩化チオニルを添加し、反応混合物を、5時間攪拌した。溶液を、白色固体沈殿物を収集するために、微細ガラスフリットフィルター上で濾過した。固体を、冷ジクロロメタンで2回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、0.16 gの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 304.0 (M+1)。
【０２５４】
g) {[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例31-fから調製した。MS: (-) m/z 345.0 (M-1)。
【０２５５】
実施例32
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
0.83 mLの四塩化炭素における3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル（100 mg、0.33 mmol）、実施例31-f、N-ブロモスクシンイミド（61.6 mg、0.346 mmol）、および過酸化ベンゾイル（8.0 mg、0.033 mmol）の懸濁液を、5時間還流温度で加熱した。引き続いて、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける0〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、77.9 mgの薄黄色固体を生成した。MS: (-) m/z 380.3, 382.1 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２５６】
b) 3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル（77.9 mg、0.204 mmol）、実施例32-a、トリメチルボロキサン（57.0μL、0.408 mmol）、炭酸カリウム（169 mg、1.22 mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)（35.3 mg、0.031 mmol）の混合物を、3.5 mLの無水1,4-ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、16時間100℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜50％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、36.8 mgの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 318.0 (M+1)。
【０２５７】
c) {[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例32-bから調製した。MS: (-) m/z 359.0 (M-1)。
【０２５８】
実施例33
{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
1.5 mLのDMFに懸濁された4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル（58.5 mg、0.153 mmol）、実施例32-a、およびシアン化銅(I)（27.4 mg、0.306 mmol）の混合物を、30分間150℃で加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける0〜20％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、15.1 mgの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 329.0 (M+1)。
【０２５９】
b) {[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例33-aから調製した。MS: (-) m/z 370.0 (M-1)。
【０２６０】
実施例34
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-eと同様の条件下で、5-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび5-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例11.c粗中間体から調製した。MS: (+) m/z 366.1 (M+1)。
【０２６１】
b) 2-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-fと同様の条件下で、2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例34-aから調製した。MS: (+) m/z 362.2 (M+1)。
【０２６２】
c) 4-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-gと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-bから調製した。MS: (+) m/z 424.0, 425.9 (M+1, 79Br/81Br)。
【０２６３】
d) 2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
酢酸エチル（1.5 mL）におけるパラジウム炭素（10％、20 mg）、ギ酸アンモニウム（74.4 mg、1.18 mmol）、4-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（50 mg、0.118 mmol）、実施例34-c、の混合物を、2.5時間還流した。触媒を濾過し、結果として生じた溶液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、11.0 mgの2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび10.0 mgの2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルを生成した。2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルに対するMS：(+) m/z 346.0 (M+1)。2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルに対するMS: (+) m/z 346.0 (M+1)。
【０２６４】
e) {[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-dから調製した。MS: (-) m/z 345.0 (M-1)。
【０２６５】
実施例35
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例32-bと同様の条件下で、4-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-cから調製した。2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルに対するMS：(+) m/z 360.0.0 (M+1)。2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルに対するMS: (+) m/z 360.0.0 (M+1)。
【０２６６】
b) {[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例35-aから調製した。MS: (-) m/z 359.0 (M-1)。
【０２６７】
実施例36
{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例31-aと同様の条件下で、3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（VWRから購入）から調製した。MS: (+) m/z 156.9 (M+1)。
【０２６８】
b) 4,5-ジブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
臭素（8.59 mL、0.168 mol）および3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（2.62 g、16.8mmol）、実施例36-a、の混合物を、1.5時間0℃で攪拌した。塩化メチレンを添加し、溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、5.01 gのオフホワイト固体を生成した。
2011225583.tif 000033
【０２６９】
c) 4,5-ジブロモ-3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例31-bと同様の条件下で、4,5-ジブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例36-bから調製した。
2011225583.tif 000034
【０２７０】
d) 4,5-ジブロモ-3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例31-cと同様の条件下で、4,5-ジブロモ-3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例36-cから調製した。MS: (+) m/z 550.0 (M+1)。
【０２７１】
e) 2,3-ジブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例31-dと同様の条件下で、4,5-ジブロモ-3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例36-dから調製した。MS: (+) m/z 517.6 (M+1)。
【０２７２】
f) 2,3-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例31-fと同様の条件下で、2,3-ジブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例36-eから調製した。MS: (+) m/z 365.8 (M+1)。
【０２７３】
g) 3-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-eと同様の条件下で、2,3-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例36-fから調製した。MS: (-) m/z 380.1, 382.1 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２７４】
h) 2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
3-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル（0.34 g、0.89 mmol）、実施例36-g、4-フルオロ-フェニルボロン酸（0.373 mg、2.67 mmol）、ナトリウムメトキシド（0.433 g、8.01 mmol）、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（257 mg、0.22 mmol）を、15 mLの1,4-ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器（CEM, Matthews, North Carolina）を使用して、30分間120℃で加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60％酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.179 gの黄色固体を生成した。MS: (+) m/z 398.0 (M+1)。
【０２７５】
i) {[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例36-hから調製した。MS: (-) m/z 439.1 (M-1)。
【０２７６】
実施例37
{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-gと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例30-fから調製した。MS: (-) m/z 422.1, 424.2 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２７７】
b) {[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例37-aから調製した。MS: (-) m/z 423.0, 424.9 (M-1, 79Br/81Br)。
【０２７８】
実施例38
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例34-dと同様の条件下で、7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例37-aから調製した。MS: (+) m/z 346.0 (M+1)。
【０２７９】
b) {[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例38-aから調製した。MS: (-) m/z 345.0 (M-1)。
【０２８０】
実施例39
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-dから調製した。MS: (-) m/z 344.9 (M-1)。
【０２８１】
実施例40
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例35-aから調製した。MS: (-) m/z 359.0 (M-1)。
【０２８２】
実施例41
[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) チオフェン-2,3-ジカルボン酸
15％ NaOH水溶液（2300 ml）における3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸（0.5 mol; 71.09 g）の溶液を、75〜80℃に加熱し、KMnO4（0.42 mol; 67.05 g）を、攪拌しながら添加した。30分間75〜80℃での攪拌の後、KMnO4（0.42 mol; 67.05 g）の別の部分を添加した。これを、さらに3回繰り返した。KMnO4の最後の部分を添加した後、攪拌を、30分間75〜80℃で継続し、混合物を、攪拌しながら3時間還流した。熱い混合物を、真空濾過にかけ、濾液を、濃HCl水溶液上への添加によって酸性化した。形成された沈殿物を分離し、水で洗浄し、80℃で真空で乾燥し、わずかに帯黄色の固体として表題の化合物を得た（43.9 g）。
2011225583.tif 000035
【０２８３】
b) (4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸メチルエステル
チオフェン-2,3-ジカルボン酸（0.24 mol; 41.32 g）および無水酢酸（240 ml）の混合物を、2時間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物を、1時間80℃で真空で乾燥し、それを無水CH2Cl2（480 ml）に溶解した。次いで、グリシンメチルエステル塩酸塩（0.36 mol; 45.66 g）を添加し、混合物を、氷浴で冷却した。その後、トリエチルアミン（0.72 mol、101 ml）を、攪拌しながら滴下形式で添加した。次いで、氷浴を除去し、攪拌を18時間常温で継続し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、H2O（1200 ml）に溶解し、溶液を、6 N HClの添加によって酸性化した。結果として生じた沈殿物を分離し、H2Oで徹底的に洗浄し、80℃で真空で乾燥し、オフホワイト固体を得た（52.4 g）。51.09 gのこの固体を、1,4-ジオキサン（600 ml）における塩化チオニル（60 ml）の溶液に添加した。混合物を、80分間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物を、EtOAc（600 ml）に溶解し、溶液を、濃NaHCO3水溶液（100 ml）で徹底的に洗浄し、それをMgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た（46.5 g）。
2011225583.tif 000036
【０２８４】
c) 4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（A）および4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（B）
ナトリウム（20.5 mmol; 476 mg）を、攪拌しながら90〜95℃でn-ブタノール（20 ml）に溶解し、熱いn-ブタノール（20 ml）における(4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸メチルエステル（10 mmol; 2.25 g）の溶液を、攪拌しながら添加した。次いで、攪拌を、1時間95〜100℃で継続し、反応混合物を、攪拌しながら60℃に冷却した。その後、H2O（10 ml）および6 N HCl（3.5 ml）を、攪拌しながら添加した。混合物を、30分間激しく攪拌し、それを真空濾過にかけた。フィルターケーキを、H2O（500 ml）で徹底的に洗浄し、80℃で真空で乾燥し、黄褐色固体を得た（1.736 g）。1.70 gのこの混合物を、CH2Cl2:EtOAc=9:1で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。第一主要画分の濃縮により、Aを得た（645 mg）。
2011225583.tif 000037
位置異性体AおよびBの分離は、完了しなかった。位置異性体混合物（729 mg; A:B=約1:6）を、混合画分の濃縮によって単離した。
【０２８５】
d) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（267 mg、1 mmol）、POCl3（217 mg、1.4 mmol）、およびトルエン（4 ml）の混合物を、15分間140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。同じ手順を、第二のバッチで繰り返した。両方のバッチを組み合わせ、濃NaHCO3水溶液（40 ml）およびEtOAc（40 ml）を添加し、混合物を、45分間激しく攪拌した。次いで、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体を得た（410 mg）。溶離剤としてCH2Cl2:EtOAc=9:1を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄褐色固体（297 mg、第一主要画分）として表題の化合物を得た。MS-(-)-イオン: M-1=284.3。
【０２８６】
e) [(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（143 mg、0.5 mmol）、グリシン（751 mg、10 mmol）、およびメタノールにおけるMeONaの0.5 M溶液（20 ml、10 mmol）の混合物を、24時間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物に、H2O（10 ml）を添加し、混合物のpHを、6 N HClの添加によって、1〜2に調整した。結果として生じた懸濁液を、EtOAc（1×25 ml）で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た（138 mg）。MS-(-)-イオン: M-1=285.0。
【０２８７】
実施例42
[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例41 d)と同じように、4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例41 c）から得た。MS-(-)-イオン: M-1=284.4。
【０２８８】
b) [(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=285.1。
【０２８９】
実施例43
[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例41 d)と同じように、4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例41 c）およびPOBr3から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=330.3 (79Br), 331.9 (81Br)。
【０２９０】
b) [(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=331.5 (79Br), 333.3 (81Br)。
【０２９１】
実施例44
[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例41 d)と同じように、4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例41 c）およびPOBr3から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=330.3 (79Br), 331.9 (81Br)。
【０２９２】
b) [(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=331.5 (79Br), 333.3 (81Br)。
【０２９３】
実施例45
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a、165 mg、0.5 mmol）、フェニルボロン酸（94 mg、0.75 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（59 mg、0.05 mmol）、炭酸カリウム（208 mg、1.5 mmol）、および無水1.4-ジオキサン（3 ml）の混合物を、15分間140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、帯黄色油として表題の化合物を得た（95 mg）。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=328.0。
【０２９４】
b) [(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=329.0。
【０２９５】
実施例46
[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=328.4。
【０２９６】
b) [(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=329.2。
【０２９７】
実施例47
{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a）および4-フルオロフェニルボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=346.2。
【０２９８】
b) {[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=345.3。
【０２９９】
実施例48
{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）および4-フルオロフェニルボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=346.2。
【０３００】
b) {[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=345.1。
【０３０１】
実施例49
[(7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a）および2-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=318.0。
【０３０２】
b) [(7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=317.0。
【０３０３】
実施例50
[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）および2-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=318.0。
【０３０４】
b) [(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=318.9。
【０３０５】
実施例51
[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a）および3-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=317.9。
【０３０６】
b) [(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=318.9。
【０３０７】
実施例52
[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）および3-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=317.9。
【０３０８】
b) [(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=318.9。
【０３０９】
実施例53
[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a）および2-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
【０３１０】
b) [(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=333.0。
【０３１１】
実施例54
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）および2-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
【０３１２】
b) [(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=334.9。
【０３１３】
実施例55
[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a）および3-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
【０３１４】
b) [(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=334.9。
【０３１５】
実施例56
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）および3-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
【０３１６】
b) [(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=334.9。
【０３１７】
実施例57
[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a、165 mg、0.5 mmol）、トリメチルボロキシン（70μl、0.5 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（118 mg、0.1 mmol）、炭酸カリウム（208 mg、1.5 mmol）、および無水1.4-ジオキサン（3 ml）の混合物を、15分間140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、帯黄色油として表題の化合物を得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=266.0。
【０３１８】
b) [(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=267.1。
【０３１９】
実施例58
[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例57 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a）から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=265.9。
【０３２０】
b) [(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=267.0。
【０３２１】
実施例59
[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-トリメチルシラニルエチニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a、165 mg、0.5 mmol）、エチニル-トリメチル-シラン（87μl、0.6 mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（11 mg、0.015 mmol）、CuI（5 mg、0.025 mmol）、およびトリエチルアミン（1.5 ml）の混合物を、15分間攪拌しながら100℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水（20 ml）を添加し、混合物を、ジエチルエーテル（1×30 ml）で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、暗色油として表題の化合物を得た（75 mg）。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=348.4。
【０３２２】
b) [(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
4-ヒドロキシ-7-トリメチルシラニルエチニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（70 mg、0.2 mmol）およびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの0.5 M溶液（10 ml、5 mmol）の混合物を、1時間攪拌しながら還流し、グリシン（375 mg、5 mmol）を添加した。還流および攪拌を18時間継続し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、水（20 ml）に溶解し、溶液のpHを、6 N HCl水溶液の添加によって、2〜3に調整した。結果として生じた懸濁液を、酢酸エチル（1×20 ml）で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た（56 mg）。MS-(+)-イオン: M+1=277.1。
【０３２３】
実施例60
[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a、165 mg、0.5 mmol）、エチニル-トリメチル-シラン（87μl、0.6 mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（11 mg、0.015 mmol）、CuI（5 mg、0.025 mmol）、およびトリエチルアミン（1.5 ml）の混合物を、15分間攪拌しながら100℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水（20 ml）を添加し、混合物を、ジエチルエーテル（1×30 ml）で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、暗色油として表題の化合物を得た（30 mg）。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=275.9。
【０３２４】
b) [(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=276.9。
【０３２５】
実施例61
[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル（実施例43 a、165 mg、0.5 mmol）、CuCN（91 mg、1 mmol）、およびジメチルホルムアミド（2 ml）の混合物を、15分間攪拌しながら160℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水（20 ml）を添加し、混合物を、酢酸エチル（1×60 ml）で抽出した。結果として生じた混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。有機相を、水（2×25 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た（72 mg）。MS-(-)-イオン: MS-(-)-イオン: M-1=275.1。
【０３２６】
b) [(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=276.1。
【０３２７】
実施例62
[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル（実施例44 a、165 mg、0.5 mmol）、CuCN（181 mg、2 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（46 mg、0.05 mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（114 mg、0.2 mmol）、シアン化テトラエチルアンモニウム（83 mg、0.5 mmol）、および無水1.4-ジオキサン（3 ml）の混合物を、15分間攪拌しながら140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=1:1での溶出および真空濃縮により、黄褐色固体を得た（209 mg）。酢酸エチル:ヘキサン=3:7、次いで、1:1を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄褐色固体として表題の化合物を得た（63 mg）。MS-(+)-イオン: MS-(-)-イオン: M-1=275.1。
【０３２８】
b) [(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=276.0。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ：
2011225583.tif 000042
式中、
qは、0または1であり；
XまたはYの一つは-S-であり、他方は=C-R7であり；
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され；
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され；
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され；
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。