(57)【要約】      （修正有）【課題】抗増殖剤、アポトーシス剤、抗ＨＰＶ剤、局所用抗ＨＰＶ剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物。2011137029.tif 000131および、有効量の式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス感染（例えばヒト乳頭腫ウイルス）を処置するのに有用な化合物および組成物およびそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）は、世界中で最も流行している、性的に伝播される感染症の１つである。１００を超える異なる型のＨＰＶが存在し、そのほとんどは無害である。しかし、性的接触を介して広がる約３０の型が存在する。ＨＰＶのいくつかの型は生殖器の疣贅の原因となり、この疣贅は、膣、子宮頸、外陰部（膣の外側領域）、陰茎、および直腸を含む、男性および女性の生殖器領域に、単一の瘤または複数の瘤として現れる。にもかかわらず、ＨＰＶに感染した多くの人々が、何の症状も有さない。
【０００３】
ほとんどのＨＰＶサブタイプが良性の病変を生じるが、あるサブタイプはより重篤な病変を引き起こし得る。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８により生じる肛門性器の感染は、ＨＰＶ−６およびＨＰＶ−１１よりも一般的ではないが、最も頻繁に、形成異常と呼ばれる、子宮頸組織および肛門組織における前癌性病変に関連する。形成異常を有する患者は、しばしば無症候性であり、そしてスクリーニングの後のみにその病変を発見し得る。高度の形成異常は、処置されないままである場合、癌性の組織に変換し得る。軽度の形成異常は自発的に退行し得るが、他の形成異常は高度の損傷に進行し得る。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８は最も頻繁に形成異常に関連するが、いくつかの他の形質転換ＨＰＶサブタイプもまた、形成異常に関連する。最近の研究は、ＨＩＶ陽性である同性愛者の男性の８９％までが、これらの、ＨＰＶの３種類の危険度の高いサブタイプに感染され得ることを示す。ＨＩＶ陽性の患者はまた、同時に複数のサブタイプのＨＰＶに、より感染されがちであり、このことは形成異常の進行のより高い危険に関連する。
【０００４】
生殖器の疣贅は世界中で最も一般的な性的に伝播される疾患であり、年齢が１７〜３３歳の人々に最も流行している。ＨＰＶ−６およびＨＰＶ−１１は、全ての生殖器の疣贅のほとんど９０％の原因であるが、新生物の増殖にはほとんど関連しない。アメリカ社会保健協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によると、米国で少なくとも２０００万人の人々が現在ＨＰＶに感染され、性的に伝播されるＨＰＶ感染の新しい症例が、毎年５５０万人生じている。生殖器の疣贅は、通常、生殖器にまたは生殖器の近くに位置する無痛性で痒い瘤を生じるが、処置無しでは、より大きく、より明白な、カリフラワー様の腫瘍に進行し得る。生殖器の疣贅に感染した人と性的な接触を有する人の約３分の２は、接触から３ヶ月以内に疣贅を生じる。生殖器の疣贅の自発的な退行は、生殖器の疣贅の症例の１０〜２０％に生じる。しかし、病変が退行したとしても、生殖器の疣贅の再発は一般的であり、１年後に５０％の再発を有する。病変が見苦しいので、生殖器の疣贅の処置は一般的である。
【０００５】
最近２０年間にわたる証拠は、ＨＰＶ感染が子宮頸癌の発生に十分ではないが必要であることの幅広い容認をもたらした。子宮頸癌におけるＨＰＶの存在は９９．７％と見積もられる。肛門癌は、ＨＰＶ感染と肛門性形成異常および肛門癌の発生の間に、子宮頸癌の場合と類似した関連性を有すると考えられる。肛門癌を有するＨＩＶ陰性の患者の１つの研究において、ＨＰＶ感染が肛門癌の８８％において見出された。２００３年、米国において、１２，２００例の子宮頸癌の新たな症例、および４，１００例の子宮頸癌による死亡が、４０００例の肛門癌の新たな症例、および５００例の肛門癌による死亡と共に予測される。広範なスクリーニングによって、子宮頸癌の発生率が最近４０年間に減少してきたが、肛門癌の発生率は増加しつつある。肛門癌の発生率の増加はＨＩＶ感染に部分的に起因し得る。なぜなら、ＨＩＶ陽性患者は、一般の集団よりも高い、肛門癌の発生率を有するからである。一般の集団において、肛門癌は１００，０００人当たり０．９件の発生率を有するが、同性愛者の男性の集団においては、肛門癌は１００，０００人当たり３５件の発生率を有し、ＨＩＶ陽性である同性愛者の男性の集団においては、１００，０００人当たり７０〜１００件である。実際、ＨＩＶに感染した患者の間の肛門性形成異常の高い流行性と、肛門癌の高まる傾向とに起因して、２００３年のＵＳＰＨＡ／ＩＤＳＡの、ＨＩＶ陽性患者における日和見性感染処置のためのガイドラインは、肛門性形成異常と診断された患者のための処置のガイドラインを含む。
【０００６】
ＨＰＶのための公知の治療法は存在しない。生殖器の疣贅のための処置は存在するが、それらは多くの場合、処置がなくても消滅する。処置の方法は、生殖器の疣贅の大きさおよび位置のような因子に依存する。用いられる処置の中には、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄクリーム、２０％ポドフィリン抗有糸分裂性溶液、０．５％ポドフィロックス（ｐｏｄｏｆｉｌｏｘ）溶液、５％５−フルオロウラシルクリーム、およびトリクロロ酢酸がある。ポドフィリンまたはポドフィロックスの使用は妊娠中の女性には薦められない。なぜなら、これらは皮膚から吸収され、出生時欠損を生じ得るからである。５−フルオロウラシルクリームの使用もまた、妊娠中の女性には薦められない。小さな生殖器の疣贅は、凍結処置（冷凍外科）、焼灼処置（電気メス）、またはレーザー処置によって物理的に除かれ得る。他の処置に応じない大きな疣贅は、手術によって除かれるべきであり得る。生殖器の疣贅は、物理的な除去後に再発することが知られており、この場合、これらの疣贅に直接注射するためにα−インターフェロンが用いられてきた。しかし、α−インターフェロンは高価であり、そしてその使用は生殖器の疣贅の再発率を減らさない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、有効なＨＰＶ処置のための対処されていない必要性が存在する。ここで、驚くべきことに、この要求を満たし、そしてその上、他の利益を提供する化合物が見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
次式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【０００９】
【化１４】
2011137029.tif 000002
ここで：
Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、別個に、Ｙ１である；
ＲＸ１およびＲＸ２は、別個に、ＲＸである；
Ｙ１は、＝Ｏ、−Ｏ（ＲＸ）、＝Ｓ、−Ｎ（ＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、−Ｎ（ＯＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）または−Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））である；
ＲＸは、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ３または保護基である；
Ｒ１は、別個に、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ１基で置換されているか、または炭素原子で一緒になっており、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環であり、そして該環は、０個〜３個のＲ１基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２または−ＯＲ４である；
Ｒ３ｂは、＝Ｏ、−Ｏ（Ｒ４）、＝Ｓ、−Ｎ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｎ（ＯＲ４）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲ４）または−Ｎ（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ３ｃは、−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ４）、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、Ｗ３または−Ｒ５Ｗ３である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ３、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３または−Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子アルキニルである；
Ｒ５は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンである；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ６または−ＳＯＭ２Ｗ５であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；そして
Ｍ２は、０、１または２である。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2011137029.tif 000003
ここで：
Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、別個に、Ｙ１である；
ＲＸ１およびＲＸ２は、別個に、ＲＸである；
Ｙ１は、＝Ｏ、−Ｏ（ＲＸ）、＝Ｓ、−Ｎ（ＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、−Ｎ（ＯＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）または−Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））である；
ＲＸは、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ３または保護基である；
Ｒ１は、別個に、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または２個のＲ２基は、１個の炭素原子で一緒になって、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２または−ＯＲ４である；
Ｒ３ｂは、＝Ｏ、−Ｏ（Ｒ４）、＝Ｓ、−Ｎ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｎ（ＯＲ４）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲ４）または−Ｎ（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ３ｃは、−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ４）、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、Ｗ３または−Ｒ５Ｗ３である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ３、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３または−Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子アルキニルである；
Ｒ５は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンである；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ６または−ＳＯＭ２Ｗ５であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；そして
Ｍ２は、０、１または２である、
化合物。
（項目２）
ＲＸ１が、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＲＸ２が、Ｗ３である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｗ５が、シクロプロピルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
式ＩＡ：
【化２】
2011137029.tif 000004
を有する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂが、−Ｎ（ＲＸ）である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
ＲＸが、Ｒ２である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、Ｒ３ｄで置換されたＲ４である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、Ｒ３ｄで置換されたエチルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が、プロピルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４が、ｎ−プロピルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
次式：
【化３】
2011137029.tif 000005
を有する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、ｉ−プロピルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
次式：
【化４】
2011137029.tif 000006
を有する、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｗ５が、炭素環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ４が、Ｒ３ｄで置換されたプロピルである、項目９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４が、エチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
次式：
【化５】
2011137029.tif 000007
を有する、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ４が、ブチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ４が、ｎ−ブチルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
次式：
【化６】
2011137029.tif 000008
を有する、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ４が、プロピルである、項目２４に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４が、ｉ−プロピルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
次式：
【化７】
2011137029.tif 000009
を有する、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２が、２個のＲ３基で別個に置換されたＲ４である、項目８に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４が、２個のＲ３基で置換されたメチルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
一方のＲ３基が、Ｒ３ｃである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ３ｄが、−Ｒ５Ｗ３である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ５が、メチレンである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｗ５が、フェニルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
他のＲ３基が、Ｒ３ｄである、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ４が、ブチルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ４が、ｉ−ブチルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
次式：
【化８】
2011137029.tif 000010
を有する、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｙ１Ａが、−Ｎ（ＲＸ）である、項目６に記載の化合物。
（項目４７）
ＲＸが、Ｒ２である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ２が、Ｒ３ｄで置換されたＲ４である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ４が、Ｒ３ｄで置換されたエチルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ４が、プロピルである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ４が、ｉ−プロピルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｙ１Ｂが、−Ｎ（ＲＸ）である、項目４６に記載の化合物。
（項目５５）
ＲＸが、Ｒ２である、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ２が、２個のＲ３基で別個に置換されたＲ４である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ４が、２個のＲ３基で置換されたメチルである、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
一方のＲ３基が、Ｒ３ｃである、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ３ｃが、−Ｒ５Ｗ３である、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
−Ｒ５−が、メチレンである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
Ｗ５が、フェニルである、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
他のＲ３基が、Ｒ３ｄである、項目５８に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ４が、ブチルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ４が、ｉ−ブチルである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
次式：
【化９】
2011137029.tif 000011
を有する、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３である、項目６３に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｗ５が、炭素環である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
Ｙ１Ｂが、−Ｏ（ＲＸ）である、項目６に記載の化合物。
（項目７４）
Ｙ１Ｂが、−Ｏ（Ｗ３）である、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
Ｗ５が、炭素環である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
前記炭素環が、フェニルである、項目７６に記載の化合物。
（項目７８）
次式：
【化１０】
2011137029.tif 000012
を有する、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
Ｙ１Ａが、−Ｎ（ＲＸ）である、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
ＲＸが、Ｒ２である、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ２が、Ｒ３ｄで置換されたＲ４である、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
Ｒ４が、Ｒ３ｄで置換されたエチルである、項目８１に記載の化合物。
（項目８３）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目８３に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ４が、プロピルである、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｒ４が、ｎ−プロピルである、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
次式：
【化１１】
2011137029.tif 000013
を有する、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ４が、Ｒ３ｄで置換されたプロピルである、項目８１に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ４が、Ｒ３ｄで置換されたｎ−プロピルである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ４が、ブチルである、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
Ｒ４が、ｎ−ブチルである、項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
次式：
【化１２】
2011137029.tif 000014
を有する、項目９３に記載の化合物。
（項目９５）
ＲＸが、Ｒ２である、項目７９に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ２が、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄで置換されたＲ４である、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ４が、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄで置換されたエチルである、項目９６に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ３ｃが、−Ｒ５Ｗ３である、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
−Ｒ５が、メチレンである、項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
Ｗ３が、Ｗ５である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｗ５が、炭素環である、項目１００に記載の化合物。
（項目１０２）
前記炭素環が、フェニルである、項目１０１に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ３ｄが、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４である、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｒ３ｂが、＝Ｏである、項目１０３に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ４が、エチルである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０６）
次式：
【化１３】
2011137029.tif 000015
を有する、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂが、−Ｏ（ＲＸ）である、項目６に記載の化合物。
（項目１０８）
ＲＸ２が、Ｒ４である、項目２に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ４が、アルキルである、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ４が、アルケニルである、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ４が、アルキニルである、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ４が、２−プロペニルである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１３）
ＲＸ２が、Ｒ２である、項目２に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｒ２が、１個のＲ３で置換されたＲ４である、項目１１３に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｒ４が、１個のＲ３で置換されたメチルである、項目１１４
に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｒ３が、Ｒ３ａである、項目１１５に記載の化合物。
（項目１１７）
Ｒ３ａが、−ＣＦ３である、項目１１６に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｒ４が、−ＣＨ２−ＣＦ３である、項目１１５に記載の化合物。
（項目１１９）
抗増殖剤として使用される、項目１に記載の化合物。
（項目１２０）
アポトーシス剤として使用される、項目１に記載の化合物。
（項目１２１）
抗ＨＰＶ剤として使用される、項目１に記載の化合物。
（項目１２２）
局所用抗ＨＰＶ剤として使用される、項目１に記載の化合物。
（項目１２３）
抗増殖剤として使用される、項目１に記載の化合物。
（項目１２４）
アポトーシス剤として使用される、項目１に記載の化合物。
（項目１２５）
有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
（項目１２６）
前記組成物が、ゲル組成物である、項目１２５に記載の医薬組成物。
（項目１２７）
前記組成物が、軟膏組成物である、項目１２５に記載の医薬組成物。
（項目１２８）
有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、有効量の少なくとも１種の抗ウイルス剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
（項目１２９）
前記組成物が、ゲル組成物である、項目１２８に記載の医薬組成物。
（項目１３０）
前記組成物が、軟膏組成物である、項目１２８に記載の医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
次式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００１１】
【化１５】
2011137029.tif 000016
ここで：
Ａは、
【００１２】
【化１６】
2011137029.tif 000017
である；
Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、別個に、Ｙ１である；
ＲＸ１およびＲＸ２は、別個に、ＲＸである；
Ｙ１は、＝Ｏ、−Ｏ（ＲＸ）、＝Ｓ、−Ｎ（ＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、−Ｎ（ＯＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）または−Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））である；
ＲＸは、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ３または保護基である；
Ｒ１は、別個に、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ１基で置換されているか、または炭素原子で一緒になっており、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環であり、そして該環は、０個〜３個のＲ１基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２または−ＯＲ４である；
Ｒ３ｂは、＝Ｏ、−Ｏ（Ｒ４）、＝Ｓ、−Ｎ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｎ（ＯＲ４）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲ４）または−Ｎ（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ３ｃは、−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ４）、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、Ｗ３または−Ｒ５Ｗ３である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ３、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３または−Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子アルキニルである；
Ｒ５は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンである；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ６または−ＳＯＭ２Ｗ５であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；そして
Ｍ２は、０、１または２である。
【００１３】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１４】
【化１７】
2011137029.tif 000018
ここで：
Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、別個に、Ｙ１である；
ＲＸ１およびＲＸ２は、別個に、ＲＸである；
Ｙ１は、＝Ｏ、−Ｏ（ＲＸ）、＝Ｓ、−Ｎ（ＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、−Ｎ（ＯＲＸ）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）または−Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））である；
ＲＸは、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ３または保護基である；
Ｒ１は、別個に、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ１基で置換されているか、または炭素原子で一緒になっており、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環であり、そして該環は、０個〜３個のＲ１基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されているとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２または−ＯＲ４である；
Ｒ３ｂは、＝Ｏ、−Ｏ（Ｒ４）、＝Ｓ、−Ｎ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｎ（ＯＲ４）、−Ｎ（Ｏ）（ＯＲ４）または−Ｎ（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ３ｃは、−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ４）、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−ＳＣ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））、Ｗ３または−Ｒ５Ｗ３である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ３、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３または−Ｃ（Ｒ３ｂ）（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４））である；
Ｒ４は、−Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子アルキニルである；
Ｒ５は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンである；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｒ６、−Ｃ（Ｒ３ｂ）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ６または−ＳＯＭ２Ｗ５であり、ここで、Ｒ６は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；そして
Ｍ２は、０、１または２である。
【００１５】
本発明の実施態様は、式ＩＡの化合物を提供する：
【００１６】
【化１８】
2011137029.tif 000019
ここで、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、上で定義したとおりである。
【００１７】
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００１８】
【化１９】
2011137029.tif 000020
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００１９】
【化２０】
2011137029.tif 000021
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２０】
【化２１】
2011137029.tif 000022
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２１】
【化２２】
2011137029.tif 000023
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２２】
【化２３】
2011137029.tif 000024
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２３】
【化２４】
2011137029.tif 000025
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２４】
【化２５】
2011137029.tif 000026
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２５】
【化２６】
2011137029.tif 000027
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２６】
【化２７】
2011137029.tif 000028
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２７】
【化２８】
2011137029.tif 000029
本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する：
【００２８】
【化２９】
2011137029.tif 000030
本発明の実施態様は、抗増殖剤として使用される化合物を提供する。
【００２９】
本発明の実施態様は、アポトーシス剤として使用される化合物を提供する。
【００３０】
本発明の実施態様は、抗ＨＰＶ剤として使用される化合物を提供する。
【００３１】
本発明の実施態様は、局所用抗ＨＰＶ剤として使用される化合物を提供する。
【００３２】
本発明の実施態様は、有効量の式１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の実施態様の１局面は、ゲル組成物である医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の実施態様の他の局面は、軟膏組成物である医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明の実施態様は、有効量の式１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、有効量の少なくとも１種の抗ウイルス剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明の実施態様の１局面は、ゲル組成物である医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明の実施態様の他の局面は、軟膏組成物である医薬組成物を提供する。
【００３８】
（定義）
「ＰＭＥＧ」との用語は、化合物９−（２−ホスホニルメトキシエチル）グアニンを意味し、
【００３９】
【化３０】
2011137029.tif 000031
「ＰＭＥＤＡＰ」との用語は、化合物９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリンを意味し、
【００４０】
【化３１】
2011137029.tif 000032
「ｃｐｒＰＭＥＤＡＰ」との用語は、化合物９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２−アミノ−６−（シクロプロピル）プリンを意味する：
【００４１】
【化３２】
2011137029.tif 000033
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
【００４２】
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得る）を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）他の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の１実施態様では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）他の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物がこのような特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
【００４３】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。このような化合物は、この実施態様で使用するのに適当である。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
【００４４】
本発明の化合物はまた、特定の場合、互変異性体として、存在できる。例えば、エン−アミン互変異性体は、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対して存在でき、それらの全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
【００４５】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
【００４６】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
【００４７】
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒおよびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、イソプロピルカルボニルオキシメトキシ、−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、イソプロピルカルボニルオキシメチルカーボネート、ＨＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２である。
【００４８】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、イソプロピルカルボニルオキシメトキシ基またはイソプロピルカルボニルオキシメチルカーボネート基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【００４９】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５  ４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００５０】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【００５１】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。
【００５２】
保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【００５３】
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用する「ゲル」との用語は、液体によって取り囲まれ浸透されている無機小粒子または有機大分子から構成されたいずれかの懸濁液から成る半固形物系を意味する。ゲル塊が小粒子の綿状沈殿物から成る場合、そのゲルは、２相系として分類され、時には、マグマと呼ばれる。水酸化アルミニウムゲルおよびベントナイトマグマゲルは、２相系の例である。単相ゲルは、分散された高分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体にわたって均一に分布された有機高分子から成る。このようなゲルの例には、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびトラガカントがある。ゲルは、通例、水性であるものの、アルコールおよびオイルは、連続相として、使用され得る。
【００５５】
本明細書中で使用する「軟膏」との用語は、塗擦法によって皮膚に容易に塗布され得るような硬度を有する外用半固形製剤を意味する。それらは、身体に塗布したときに軟化するが必ずしも融解しないような組成であるべきである。それらは、薬物を局所適用するためのビヒクルとして役立ち、また、皮膚に対する保護薬および皮膚軟化薬としても、機能する。
【００５６】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００５７】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００５８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００５９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００６０】
「アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ１８炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００６１】
「アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００６２】
「アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ１８炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００６３】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００６５】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００６６】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施態様では、「複素環」は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
【００６７】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル。
【００６８】
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００６９】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００７０】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル（ｃＰｒｏｐｙｌ）、シクロブチル（ｃＢｕｔｙｌ）、シクロペンチル（ｃＰｅｎｔｙｌ）、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００７１】
「リンカー」または「リンク」とは、共有結合または原子鎖または基（これは、ホスホネート基または薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。リンカーには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて）。
【００７２】
本明細書中で使用する「Ａｂａ」との用語は、アミノブタン酸の二価部分、
【００７３】
【化３３】
2011137029.tif 000034
を意味し、ここで、結合点は、「＊」で指定される。
【００７４】
本明細書中で使用する「Ａｌａ」との用語は、アラニンの二価部分、
【００７５】
【化３４】
2011137029.tif 000035
を意味し、ここで、結合点は、「＊」で指定される。
【００７６】
本明細書中で使用する「Ｐｈｅ」との用語は、フェニルアラニンの二価部分、
【００７７】
【化３５】
2011137029.tif 000036
を意味し、ここで、結合点は、「＊」で指定される。
【００７８】
本明細書中で使用する「Ａｌａ」との用語は、アラニンの二価部分、
【００７９】
【化３６】
2011137029.tif 000037
を意味し、ここで、結合点は、「＊」で指定される。
【００８０】
本明細書中で使用する「ＰＯＣ」との用語は、炭酸ヒドロキシメチルイソプロピルの二価部分、
【００８１】
【化３７】
2011137029.tif 000038
を意味し、ここで、結合点は、「＊」で指定される。
【００８２】
置換基Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、前述の二価アミノ酸部分およびアルキル部分（例えば、表８０−３のもの）を組み込む命名法を使用して、記述できる。
【００８３】
例えば、次式の化合物、
【００８４】
【化３８】
2011137029.tif 000039
は、式Ｉの命名法を使用して記述でき、ここで、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、−Ｎ（ＲＸ）であり、ここで、ＲＸは、Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｒ３ｄで置換されたＲ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｒ３ｄで置換されたエチルであり、さらに、ここで、Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＷ３であり、ここで、Ｒ３ｂは、＝Ｏであり、ここで、Ｗ３は、Ｗ５であり、ここで、Ｗ５は、炭素環であり、ここで、Ｒ４は、Ｒ３ｄで置換されたプロピルであり、ここで、Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４であり、ここで、Ｒ３ｂは、＝Ｏであり、そして、ここで、Ｒ４は、エチルである。あるいは、該化合物は、表８０−３のように、式Ｉとして記述でき、ここで、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、「Ａｂａ−Ｅｔ」であり、これは、以下の部分を描写し（ここで、「＊」は、結合点を示す）、
【００８５】
【化３９】
2011137029.tif 000040
これは、「Ｅｔ」（エチル）に連結された「Ａｂａ」である。
【００８６】
例えば、次式の化合物、
【００８７】
【化４０】
2011137029.tif 000041
は、式Ｉの命名法を使用して記述でき、ここで、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、−Ｎ（ＲＸ）であり、ここで、ＲＸは、Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｒ３ｄで置換されたＲ４であり、
ここで、Ｒ４は、Ｒ３ｄで置換されたエチルであり、ここで、Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｒ３ｂ）ＯＲ４であり、ここで、Ｒ３ｂは、＝Ｏであり、そして、ここで、Ｒ４は、プロピルである。あるいは、該化合物は、表８０−３のように、式Ｉとして記述でき、ここで、Ｙ１ＡおよびＹ１Ｂは、「Ａｌａ−ｎＰｔ」であり、これは、以下の部分を描写し（ここで、「＊」は、結合点を示す）、
【００８８】
【化４１】
2011137029.tif 000042
これは、「ｎＰｒ」（ｎ−プロピル）に連結された「Ａｌａ」である。
【００８９】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００９０】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００９１】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００９２】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００９３】
「処置」または「処置する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
【００９４】
「抗増殖」との用語は、細胞の成長を阻止するのに使用されるか阻止する傾向にある活性（例えば、腫瘍細胞に対する抗増殖効果またはウイルスに感染した細胞に対する抗増殖効果）を意味する。
【００９５】
「アポトーシス」との用語は、プログラム化された細胞死の主な種類の１つを意味する。そういうものとして、それは、多細胞生物において、不要な細胞による計画的自殺のプロセスであり、これは、急性の組織傷害から生じる形式の細胞死であり、アポトーシスは、秩序化されたプロセスで実行され、これは、一般に、生物のライフサイクルにおいて、利益をもたらす。アポトーシスは、細胞死の１種であり、ここで、細胞は、特殊な細胞機構を使用して、それ自体を殺す；これは、後生動物が細胞数を制御して動物の生存を脅かす細胞を排除できるようにする細胞自殺機構である。アポトーシスは、例えば、細胞が修復できない損傷を受けるかウイルスに感染したとき、起こり得る。アポトーシスの刺激は、細胞それ自体、それを取り囲む組織、または免疫系の一部である細胞に由来し得、それは、化学的、生物学的または物理的であり得る。関連した用語である「アポチチック（ａｐｏｐｔｉｔｉｃ）」とは、アポトーシスのプロセスを意味する。
【００９６】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００９７】
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【００９８】
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【００９９】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０１００】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０１０１】
（エーテルおよびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０１０２】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【０１０３】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
【０１０４】
金属塩は、典型的には、本発明の化合物と金属水酸化物とを反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０１０５】
それに加えて、塩基中心または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０１０６】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０１０７】
（ＨＰＶを阻害する方法）
本発明の他の局面は、ＨＰＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＰＶを含む疑いがある試料を本発明の化合物で処理する工程を包含する。
【０１０８】
本発明の組成物は、ＨＰＶの阻害剤として、このような阻害剤の中間体として作用するか、または下記の他の有用性を有する。
【０１０９】
本発明の処理工程は、この試料に本発明の組成物を加える工程を包含するか、この試料に本発明の組成物の前駆体を加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
【０１１０】
もし望ましいなら、この組成物を適用した後のＨＰＶの活性は、ＨＰＶの活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。ＨＰＶの活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法の全てが考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、任意の他の方法（例えば、生体の生理学的特性の観察）もまた、適用可能である。
【０１１１】
（ＨＰＶ阻害剤のスクリーニング）
本発明の化合物および組成物は、ＥＣ５０、すなわち、細胞成長の５０％阻害を達成する化合物の濃度を測定することにより、治療有用性についてスクリーニングされる。ＨＰＶに感染していない細胞および感染した細胞におけるＥ５０の比は、ウイルス感染した細胞に対する化合物の選択性の尺度となる。これらの尺度を得るために使用されるプロトコルは、実施例で教示する。
【０１１２】
（医薬品製剤および投与経路）
本発明の化合物は、キャリアおよび賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０１１３】
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、この文脈において、活性成分と呼んでいる）は、処置する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０１１４】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらのキャリアは、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０１１５】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分をキャリア（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状キャリアまたは細かく分割した固体キャリアまたはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０１１６】
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、調製される。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、提供される。
【０１１７】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当なキャリア（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０１１８】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０１１９】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０１２０】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０１２１】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２２】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０１２３】
目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０１２４】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０１２５】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０１２６】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のインフルエンザＡまたはＢ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０１２７】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０１２８】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０１２９】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０１３０】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０１３１】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０１３２】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放医薬処方物（「制御放出処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され規制される。
【０１３４】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）にまたは能動的なインフルエンザ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日；さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である；最も典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、吸入には、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０１３５】
本発明の活性成分はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、処置する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、呼吸器系のウイルス感染（特に、インフルエンザ感染）を処置するとき、本発明の組成物は、抗ウイルス薬（例えば、アマンチジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、リマンタジンおよびリバビリン）、ムコ多糖類加水分解剤（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃｓ）、去痰薬、気管支拡張薬、抗生物質、解熱剤または鎮痛剤と組み合わされる。通常、抗生物質、解熱剤および鎮痛剤は、本発明の化合物と共に投与される。
【０１３６】
（本発明の化合物の代謝物）
本発明の化合物はまた、本明細書中で記述された化合物のインビボ代謝産物を、このような産物が先行技術より新規かつ非自明である限り、提供する。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４ＣまたはＨ３）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のノイラミニダーゼ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０１３７】
（本発明の化合物についてのさらなる使用）
本発明の化合物、あるいは、加水分解またはインビボでの代謝によってこれらの化合物から生成される生物学的に活性な物質が、免疫原として、またはタンパク質との結合体化のために用いられ、それによって、これらは免疫原性組成物の成分として役立ち、タンパク質、化合物、または免疫学的に認識されるエピトープ（抗体結合の部分）のままである、それらの代謝産物と特異的に結合し得る抗体を調製する。それゆえ、これらの免疫原性組成物は、診断方法、品質管理方法などにおける、あるいは、上記の化合物またはその新規な代謝産物についてのアッセイにおける使用のための抗体の調製において、中間体として有用である。これらの化合物は、改変されていない結合タンパク質と交差反応する免疫応答を刺激するハプテン部分として役立つという点で、他の非免疫原性ポリペプチドに対する抗体の産生に有用である。
【０１３８】
目的の加水分解産物としては、上記で考察した、保護された酸性基および塩基性基の加水分解の産物が挙げられる。上記で注記したように、免疫原性ポリペプチド（例えば、アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニン）を含む酸性アミドまたは塩基性アミドは、一般的に免疫原として有用である。上記に記載した代謝産物は、本発明の化合物との免疫学的な交差反応性を、実質的な度合いで保持し得る。したがって、本発明の抗体は、保護された化合物に結合することなく、本発明の保護されていない化合物に結合し得るか；あるいは、上記の代謝産物は保護された化合物と結合し得、そして／または、本発明の保護された化合物と結合することなく上記の代謝産物と結合し得るか、あるいは、任意の１つかまたは３つ全てに特異的に結合し得る。上記の抗体は、望ましくは、天然に存在する物質とは実質的に交差反応しない。実質的な交差反応性とは、アッセイ結果を妨害するに十分な、特異的な分析物に対する特異的なアッセイ条件下での反応性である。
【０１３９】
本発明の免疫原は、免疫原性物質と会合する所望のエピトープを提示する、本発明の化合物を含む。本発明の文脈の中で、このような会合は、（適用可能な場合）免疫原性結合体を形成する共有結合か、または非共有結合性物質の混合物、あるいは上記の組み合わせを意味する。免疫原性物質としては、アジュバント（例えばフロイントアジュバント）、免疫原性タンパク質（例えば、ウイルスポリペプチド、細菌ポリペプチド、酵母ポリペプチド、植物ポリペプチド、および動物ポリペプチド）が挙げられ、特に、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター、および免疫原性多糖類が挙げられる。代表的には、所望のエピトープの構造を有する化合物は、多機能性（通常、二機能性）架橋剤の使用によって、免疫原性ポリペプチドまたは免疫原性多糖類と共有結合する。ハプテン免疫原の製造方法は、それ自体は慣習的であり、そして、ハプテンを免疫原性ポリペプチドなどに結合するために従来用いられた方法の任意のものが、上記の免疫原性物質とは対照的に、目的のエピトープに特異的な抗体を提供する架橋などを可能にする、前駆体または加水分解産物上の官能基に配慮して、なお本明細書中で適切に用いられる。
【０１４０】
代表的には、上記のポリペプチドは、本発明の化合物上の、認識されるべきエピトープから離れた部位に結合体化される。
【０１４１】
上記の結合体は従来の様式で調製される。例えば、架橋剤であるＮ−ヒドロキシスクシニミド、コハク酸無水物、またはａｌｋＮ＝Ｃ＝Ｎａｌｋが、本発明の結合体の調製に有用である。この結合体は、上記の免疫原性物質に、１〜１００個の炭素原子、代表的には１〜２５個の炭素原子、より代表的には１〜１０個の炭素原子の結合または架橋によって付着された、本発明の化合物を含む。この結合体は、開始物質から、クロマトグラフィーなどを用いる製品によって分離され、次いで滅菌濾過され、そして保存のためにガラス瓶に入れられる。
【０１４２】
代表的には、動物が上記の免疫原性結合体または誘導体、および、通常の様式で調製された抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫される。
【０１４３】
本発明の化合物は、親和性吸収マトリックス、プロセス制御のための固定化酵素、または免疫アッセイ試薬の調製における、リンカーまたはスペーサーとして有用である。本明細書中において、この化合物は、所望の物質を架橋するための部位として適切である、多数の官能基を含む。例えば、不溶性物質に親和性の試薬（例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物など）と結合することが慣習的である。これらの不溶化試薬は公知の様式で用いられて、製造された調製物、診断サンプル、および他の不純な混合物から親和性試薬に対する結合パートナーを吸収する。同様に、固定化酵素が用いられて、触媒性変換を実施し、酵素を容易に回収する。二機能性化合物は、診断試薬の調製において、検出可能な基へ分析物を結合するために、一般的に用いられる。
【０１４４】
スクリーニングアッセイは、好ましくは、ＨＰＶ感染に感受性である特定の組織に由来する細胞を用いる。当該分野で公知であるアッセイは、インビボでのバイオアベイラビリティーを決定するために適切であり、このようなアッセイとしては、腸管腔安定性アッセイ、細胞浸透アッセイ、肝臓ホモジネート安定性アッセイ、および血漿安定性アッセイが挙げられる。しかし、エステル、アミド、または他の保護された誘導体が、インビボにおいて、遊離のカルボキシル基、アミノ基、またはヒドロキシル基に変換されない場合でさえ、これらは化学的中間体として有用なままである。
【０１４５】
本発明の有用性は、抗増殖アッセイを用いて教唆された。抗増殖アッセイは、培養細胞の増殖に対する化合物の効果を測定する。細胞は、種々の濃度の化合物の存在下で、７日間培養される。７日目に、細胞は色素で染色され、そして分光光度計によって染色強度（細胞数に比例する）が測定される。データが化合物濃度に対してプロットされ、Ｓ字用量応答曲線に当てはめられ、それによって細胞増殖率を５０％まで減少させる化合物濃度（５０％有効濃度またはＥＣ５０）が決定される。抗増殖アッセイにおける活性な化合物は、細胞増殖抑制性（細胞分裂を阻害する）であり得、そして／または、細胞破壊性（細胞を殺す）であり得る。ＨＰＶ陽性癌細胞および正常な細胞において抗増殖アッセイを実施することで、発明者らは、正常なヒト組織に由来する細胞よりも、ＨＰＶ陽性癌細胞の増殖をより効果的に阻害する化合物を同定する。
【０１４６】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を製造する多くの方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０１４７】
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０１４８】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０１４９】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０１５０】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０１５１】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０１５２】
本発明の化合物を調製する代表的な方法は、以下のスキームで示す、これらの方法の詳細な説明は、以下の実験セクションで見られ、そして特定のスキームに参照されている。
【０１５３】
（スキーム）
（スキーム１）
【０１５４】
【化４２】
2011137029.tif 000043
（スキーム２）
【０１５５】
【化４３】
2011137029.tif 000044
（スキーム３）
【０１５６】
【化４４】
2011137029.tif 000045
（スキーム４）
【０１５７】
【化４５】
2011137029.tif 000046
（スキーム５）
【０１５８】
【化４６】
2011137029.tif 000047
（スキーム６）
【０１５９】
【化４７】
2011137029.tif 000048
（スキーム７）
【０１６０】
【化４８】
2011137029.tif 000049
（スキーム８）
【０１６１】
【化４９】
2011137029.tif 000050
（スキーム９）
【０１６２】
【化５０】
2011137029.tif 000051
（スキーム１１）
【０１６３】
【化５１】
2011137029.tif 000052
（スキーム１３）
【０１６４】
【化５２】
2011137029.tif 000053
（スキーム１４）
【０１６５】
【化５３】
2011137029.tif 000054
（スキーム１５）
【０１６６】
【化５４】
2011137029.tif 000055
（スキーム１６）
【０１６７】
【化５５】
2011137029.tif 000056
（スキーム１７）
【０１６８】
【化５６】
2011137029.tif 000057
（スキーム１８）
【０１６９】
【化５７】
2011137029.tif 000058
（スキーム１９）
【０１７０】
【化５８】
2011137029.tif 000059
（スキーム２０）
【０１７１】
【化５９】
2011137029.tif 000060
（スキーム２１）
【０１７２】
【化６０】
2011137029.tif 000061
（スキーム２２）
【０１７３】
【化６１】
2011137029.tif 000062
（スキーム２３）
【０１７４】
【化６２】
2011137029.tif 000063
以下の各工程の生成物の各々は、必要に応じて、それに続く工程で使用する前に、分離、単離および／または精製される。
【０１７５】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、化学プロセス、プロトコルまたは調製の状況で使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
【０１７６】
化学プロセス、プロトコルまたは調製の状況では、「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０１７７】
上記代表的なスキームの各々を改良すると、上で生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０１７８】
上記代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法、小規模分析および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。
【０１７９】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１８０】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０１８１】
上記の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている。本発明は、当業者が上記請求の範囲の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記請求の範囲の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。
【０１８２】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されており、いずれの様式でも本発明の範囲を限定するとは解釈できない。
【実施例】
【０１８３】
（一般）
いくつかの実施例は、複数回行った。繰り返し実施例において、反応条件（例えば、時間、温度、濃度など）および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、示されたように改変した同じ基であると解釈される。
【０１８４】
実施例１〜３５は、上記スキーム１〜９に言及する。
【０１８５】
（実施例１）
塩化アセトキシエチルオキシメチル１：５Ｌの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、温度計、５００ｍＬ滴下漏斗を取り付け、そしてアルゴンでパージした。無水Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）および１．０Ｍ  ＺｎＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ（７．５ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）中の１，３−ジオキサラン（Ｄｉｏｘａｌａｎｅ）（１４０ｍＬ、２．００ｍｏｌ）を加えた。２０分間にわたって、滴下漏斗を経由して、塩化アセチル（１５７ｍＬ、２．２０ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。冷水浴を使用して、初めから終わりまで、温度を１９〜２７℃の間に維持した。外部から冷却することなく、４時間にわたって、撹拌を継続し、反応物を、２０〜２５℃で、約４時間自然に加熱した。無色透明の溶液を、アルゴン下にて、一晩維持した。３日間放置すると、橙色溶液が形成された。３５℃浴で、それ以上蒸留されなくなるまで、ロータバプ（ｒｏｔａｖａｐ）（水アスピレーター）で、Ｅｔ２Ｏをストリップした。定量収量の生成物３１８ｇ（理論収量３０６ｇ）が得られた。
【０１８６】
（実施例２）
ホスホン酸ジイソプロピル２：５００ｍＬ三ッ口フラスコに、粗クロロメチルエーテル１（３１７ｇ、２．００ｍｏｌ）を充填した。亜リン酸トリイソプロピル１２５℃の油浴で加熱し激しく撹拌しつつ、滴下漏斗を経由して、亜リン酸トリイソプロピル（４９４ｍＬ）を滴下した。ドライアイス冷却レシーバー（アルゴンブランケット）において、ショートパスヘッドを経由して、２−クロロプロパン留出物を集め、１４０ｇの留出物（理論値１５７ｇ）を集めた。ホスファイトブランチ反応（Ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ  ｂｌａｎｃｈｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、黄色になり、１２５℃油浴で、さらに２時間加熱し続け、次いで、真空ポンプを使用する真空蒸留の手配をした。黄色のフロントカット（ｆｒｏｎｔ  ｃｕｔ）（１４０ｇ、１３５℃に加熱、底部は、１９０℃に加熱）を蒸留し、次いで、クリーンレシーバーに変えた。２２２〜２２８℃の浴温で、未知の真空を使って、１７８〜１８７℃（殆ど、１８５〜１８７℃）のヘッド温度で、主な画分を集めた。２５８ｇの生成物２が得られた（１，３−ジオキソランからの収率４７％）。
【０１８７】
（実施例３）
アルコール３：２（１２５ｇ、０．４４３ｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４４０ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（１１．２ｍＬ、０．１１２ｍｏｌ）で処理し、そしてアルゴン下にて、６時間にわたって、還流状態まで加熱した。ロータバプ（水アスピレーター）で、５５℃まで、ＭｅＯＨをストリップすると、１１５ｇの透明油状物が残り、これを、トルエン（２×２００ｍＬ）と共に、再蒸発させた。その粗生成物を真空乾燥して、油状物（１０２ｇ、９６％）を得た。
【０１８８】
（実施例４）
ホスホン酸ジイソプロピル４：トリフェニルホスフィン（２５．５７ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）およびアルコール３（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を６−クロロプリン（１２．７２ｇ、７５ｍｍｏｌ）で処理し、そして−１５℃まで冷却した。滴下漏斗を経由して、８０分間にわたって、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．６８ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−１５℃で、２時間保持し、次いで、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。濁った反応混合物は、山吹色溶液に変わった。減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、トルエン（３×）と共に蒸発させ、そして一晩真空乾燥して、精製した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、ホスホン酸ジイソプロピル（１８．５２ｇ、６３％）を得た：
【０１８９】
【化６３】
2011137029.tif 000064
（実施例５）
ホスホン酸ジイソプロピル５：ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の４（１１．００ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４．８６ｇ、８５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を反応ボンベに入れ、そして４時間にわたって、１００℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。生成物を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）とブラインとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、５（１０．４２ｇ、９０％）を得た：
【０１９０】
【化６４】
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（実施例６）
ｃＰｒＰＭＥＤＡＰ  ６：５（１１．００ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）溶液を、ブロモトリメチルシラン（２１．１ｍＬ、１６０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルミ箔で包むことにより、その反応物を光から保護した。この反応混合物を室温で、一晩撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させた。その残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化アンモニウムでｐＨを９に調節した。この反応混合物を濃縮し、そして黄色固形物を得た。その固形物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、そして１０％ＨＣｌでｐＨを２に調節した。微細な固形物を集め、そして真空乾燥して、白色固形物として、６（７．８８ｇ、９０％）を得た。
【０１９１】
（実施例７）
モノホスホン酸塩酸塩７：スルホラン（９．２ｍＬ）中の酸６（３．００ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を７０℃まで加熱した。１時間の期間にわたって、塩化チオニル（１．６６ｍＬ、２２．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を９０℃まで上げ、そしてＴＭＳＯＰｈ（１．７４ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、よく撹拌した氷冷アセトン（１００ｍＬ）に滴下した。その生成物を沈殿させて除いた。その固形物を、Ａｒ下にて、濾過し、冷アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、固形物として、モノホスホン酸塩酸塩（３．７０ｇ、９２％）を得た。
【０１９２】
（実施例８）
モノホスホンアミデート８：ピリジン（３ｍＬ）中のモノホスホン酸７（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）新たに調製した山吹色ピリジン（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート（９７ｍｇ、３９％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９３】
（実施例９）
モノホスホンアミデート９：ピリジン（８ｍＬ）中のモノホスホン酸７（０．８８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．８４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（１．５６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（８ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．４０ｇ、４１％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９４】
（実施例１０）
モノホスホンアミデート１０：ピリジン（８ｍＬ）中のモノホスホン酸７（０．８８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニン第三級ブチルエステル塩酸塩（１．３１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（１．５４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（８ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡橙色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．３８ｇ、３６％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９５】
（実施例１１）
モノホスホンアミデート１１：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（７４ｍｇ、４８％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９６】
【化６５】
2011137029.tif 000066
（実施例１２）
モノホスホンアミデート１２：ピリジン（８．０ｍＬ）中のホスホン酸６（１．５０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−プロピルブチルエステル塩酸塩（１．５９ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、フェノール（２．２５ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５０ｍＬ、５４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（６．５４ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．３２ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（８．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．４３ｇ、１８％、化合物Ｅ、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９７】
【化６６】
2011137029.tif 000067
（実施例１３）
モノホスホンアミデート１３：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（８７ｍｇ、５５％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９８】
【化６７】
2011137029.tif 000068
（実施例１４）
モノホスホンアミデート１４：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（８０ｍｇ、５０％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０１９９】
【化６８】
2011137029.tif 000069
（実施例１５）
モノホスホンアミデート１５：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ヘキシルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．１０ｇ、５９％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２００】
【化６９】
2011137029.tif 000070
（実施例１６）
モノホスホンアミデート１６：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−オクタニルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．１３ｇ、７３％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０１】
【化７０】
2011137029.tif 000071
（実施例１７）
モノホスホンアミデート１７：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸エチルエステル塩酸塩（７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（６６ｍｇ、６０％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０２】
【化７１】
2011137029.tif 000072
（実施例１８）
モノホスホンアミデート１８：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸６（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩（１．１９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、フェノール（１．４３ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１０ｍＬ、３６．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（４．７０ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５９ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．７ｇ、４２％、化合物Ｇ、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０３】
【化７２】
2011137029.tif 000073
（実施例１９）
モノホスホンアミデート１９：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸ｎ−オクタニルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．１２ｇ、６４％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０４】
【化７３】
2011137029.tif 000074
（実施例２０）
モノホスホンアミデート２０：ピリジン（８．０ｍＬ）中のホスホン酸６（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２．１０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、フェノール（２．１５ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６４ｍＬ、５４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（７．０５ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．３９ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（７．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｈ）で精製して、約１０％の不純物を含有する淡黄色固形物１．３２ｇを得た。この黄色固形物（１．３２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．２７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の熱ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）溶液に移し、そして８０℃で、３０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで徐々に冷却し、そして０℃で、そのフマル酸塩を集めた。得られたフマル酸塩を、ＮａＨＣＯｓ（２×）およびＥｔＯＡｃから分配することにより、中和した。有機相をブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を真空乾燥して、白色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．７０ｇ、２６％、化合物Ａ、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０５】
【化７４】
2011137029.tif 000075
（実施例２１）
モノホスホンアミデート２１：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（３０ｍｇ、２３％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０６】
【化７５】
2011137029.tif 000076
（実施例２２）
モノホスホンアミデート２２：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（６５ｍｇ、５０％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２０７】
【化７６】
2011137029.tif 000077
（実施例２３）
ビスホスホンアミデート２３：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．２８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（８０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２０８】
【化７７】
2011137029.tif 000078
（実施例２４）
ビスホスホンアミデート２４：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸６（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−プロピルブチルエステル塩酸塩（３．０６ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１０ｍＬ、３６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（４．７０ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５９ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（１．１３ｇ、７１％、化合物Ｆ）を得た。
【０２０９】
【化７８】
2011137029.tif 000079
（実施例２５）
ビスホスホンアミデート２５：ピリジン（３．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．６０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．８４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（２．８２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３６ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．５３ｇ、５２％、化合物Ｂ）を得た。
【０２１０】
【化７９】
2011137029.tif 000080
（実施例２６）
ビスホスホンアミデート２６：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（９７ｍｇ、５５％）を得た。
【０２１１】
【化８０】
2011137029.tif 000081
（実施例２７）
ビスホスホンアミデート２７：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ヘキシルエステル塩酸塩（０．３８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．１３ｇ、６５％）を得た。
【０２１２】
【化８１】
2011137029.tif 000082
（実施例２８）
ビスホスホンアミデート２８：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−オクタニルエステル塩酸塩（０．４３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．１３ｇ、６１％）を得た。
【０２１３】
【化８２】
2011137029.tif 000083
（実施例２９）
ビスホスホンアミデート２９：ピリジン（３．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸エチルエステル塩酸塩（２．１５ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（３．２９ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．７１ｇ、６０％、化合物Ｄ）を得た。
【０２１４】
【化８３】
2011137029.tif 000084
（実施例３０）
ビスホスホンアミデート３０：ピリジン（３．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．７０ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩（２．５０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（３．２９ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．４０ｇ、３１％、化合物Ｃ）を得た。
【０２１５】
【化８４】
2011137029.tif 000085
（実施例３１）
ビスホスホンアミデート３１：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸ｎ−オクタニルエステル塩酸塩（０．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．１２ｇ、５５％）を得た。
【０２１６】
【化８５】
2011137029.tif 000086
（実施例３２）
ビスホスホンアミデート３２：ピリジン（３．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．６０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２．５１ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（２．８２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．５３ｇ、４３％）を得た。
【０２１７】
【化８６】
2011137029.tif 000087
（実施例３３）
ビスホスホンアミデート３３：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．１１ｇ、７０％）を得た。
【０２１８】
【化８７】
2011137029.tif 000088
（実施例３４）
ビスホスホンアミデート３４：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩（０．３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（７８ｍｇ、５０％）を得た。
【０２１９】
【化８８】
2011137029.tif 000089
（実施例３５）
ｃＰｒＰＭＥＤＡＰのビスＰＯＣ３５：１−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、６０℃まで加熱した。ＰＯＣＣｌ（０．４５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、３時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、固形物として、ｃＰｒＰＭＥＤＡＰのビスＰＯＣ（０．１３ｇ、３９％）を得た：
【０２２０】
【化８９】
2011137029.tif 000090
実施例３６〜３８は、スキーム１０に言及する。
【０２２１】
（実施例３６）
ビスホスホンアミデート３７：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸３６（０．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンブチルエステル塩酸塩（０．４７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．４３ｇ、７５％）を得た。
【０２２２】
（実施例３７）
モノホスホン酸３８：スルホラン（３５ｍＬ）中の二酸３６（１．３０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を７０℃まで加熱した。１時間の期間にわたって、塩化チオニル（０．５４ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を９０℃まで上げ、そしてＴＭＳＯＰｈ（０．７５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、よく撹拌した氷冷アセトン（１００ｍＬ）に滴下した。その生成物を沈殿させて除いた。その固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてｐＨを、４５％ＫＯＨで、３に調節した。濾過により、固形物を集めた。生成物を、ＭｅＯＨに溶解することにより、４５％ＫＯＨでｐＨを６に調節することにより、そして氷冷アセトンから結晶化することにより、さらに精製して、灰白色固形物として、モノホスホン酸（０．２０ｇ、１２％）を得た。
【０２２３】
（実施例３８）
モノホスホンアミデート３９：ピリジン（２．０ｍＬ）中のモノホスホン酸３８（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．３９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート（０．１４ｇ、５４％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２２４】
実施例３９は、スキーム１１に言及する。
【０２２５】
（実施例３９）
ビスホスホンアミデート４１：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸４０（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．４７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．３２ｇ、３５％）を得た。
【０２２６】
実施例４０〜５６は、スキーム１２〜１６に言及する。
【０２２７】
（実施例４０）
ビスホスホンアミデート４３：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸４２（０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．４７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．５３ｇ、８５％）を得た。
【０２２８】
（実施例４１）
ビスホスホンアミデート４５：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸４４（０．５５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンブチルエステル塩酸塩（０．９４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（１．５４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．４８ｇ、４５％）を得た。
【０２２９】
（実施例４２）
モノホスホン酸４６：スルホラン（３５ｍＬ）中の二酸４４（１０．００ｇ、３６．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物を７０℃まで加熱した。１時間の期間にわたって、塩化チオニル（４．７２ｍＬ、６４．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を９０℃まで上げ、そしてＴＭＳＯＰｈ（６．６５ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、よく撹拌した氷冷アセトン（１００ｍＬ）に滴下した。その生成物を沈殿させて除いた。その固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてｐＨを、４５％ＫＯＨで、３に調節した。濾過により、固形物を集め、そして真空乾燥して、固形物として、モノホスホン酸（１２．４０ｇ、９７％）を得た。
【０２３０】
（実施例４３）
モノホスホンアミデート４７：ピリジン（５．０ｍＬ）中のモノホスホン酸４６（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．８０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（２．２１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（５．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色油状物として、モノホスホンアミデート（０．８０ｇ、６４％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２３１】
（実施例４４）
モノホスホンアミデート４８：ピリジン（２．０ｍＬ）中のモノホスホン酸４６（０．３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ある程度の不純物を含有するモノホスホンアミデートを得た。得られた化合物を、熱ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中にて、フマル酸（７７ｍｇ）で処理し、そして室温まで冷却した。生成物を沈殿させて除き、そして真空乾燥して、固形物として、モノホスホンアミデートのフマル酸塩（０．１３ｇ、２２％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２３２】
（実施例４５）
ＰＭＥＧ５０のベンジルエーテル：二酸４９（０．６２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．２４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、１時間にわたって、１００℃まで加熱した。ベンジルアルコール（２０ｍＬ）および水素化ナトリウム（０．１２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を追加した。その反応物を、１４０℃で、１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、そのｐＨを、ＮａＯＨで、１１に調節した。生成物をトルエン（３×）とＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、そして０℃で、一晩保持した。生成物を集め、そして真空乾燥して、黄褐色固形物として、ベンジルエーテル（０．１８ｇ、２２％）を得た。
【０２３３】
（実施例４６）
モノホスホンアミデート５１：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸５０（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．５２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、濃厚油状物として、モノホスホンアミデート（５０ｍｇ、２６％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２３４】
（実施例４７）
モノホスホンアミデート５２：ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中のモノホスホンアミデート５１（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、室温で、１ａｔｍのＨ２（バルーン）下にて、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて、ロータバプで溶媒を除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート（４０ｍｇ、９５％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た。
【０２３５】
（実施例４８）
ビスホスホンアミデート５４：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸５３（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンブチルエステル塩酸塩（０．３８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．５３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（２５ｍｇ、１３％）を得た：
【０２３６】
【化９０】
2011137029.tif 000091
（実施例４９）
ホスホン酸ジイソプロピル５５：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４（３．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）の混合物を、室温で、１ａｔｍのＨ２（バルーン）下にて、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてロータバプで溶媒を除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、濃厚油状物として、ホスホン酸ジイソプロピル（２．０８ｇ、７６％）を得、これは、放置すると、固化した：
【０２３７】
【化９１】
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（実施例５０）
ホスホン酸５６：ホスホン酸ジイソプロピル５５（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ブロモトリメチルシラン（０．１８ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、そして室温まで一晩温めた。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、溶液を形成し、そして２時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させた。残留しているＤＭＦ溶液を氷冷ＣＨ３ＣＮにゆっくりと加え、そして生成物を沈殿させて除いた。固形物を集め、そして真空乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸（７４ｍｇ、９５％）を得た。
【０２３８】
（実施例５１）
ビスホスホンアミデート５７：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸５６（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（１７ｍｇ、３８％）を得た：
【０２３９】
【化９２】
2011137029.tif 000093
（実施例５２）
モノホスホンアミデート５８：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸５６（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェノール（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート（１３ｍｇ、３４％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２４０】
【化９３】
2011137029.tif 000094
（実施例５３）
ホスホン酸ジイソプロピル５９：ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の化合物４（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（３ｍＬ）の混合物をシンチレーションバイアルに入れ、そして５時間にわたって、６５℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この生成物を最小量のＣＨ３ＣＮに溶解し、Ｈ２Ｏを加え、そして凍結乾燥して、ホスホン酸ジイソプロピル（１．００ｇ、９５％）を得た。
【０２４１】
（実施例５４）
ホスホン酸６０：ホスホン酸ジイソプロピル５９（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ブロモトリメチルシラン（０．３１ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、そして室温まで一晩温めた。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、溶液を形成し、そして２時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させた。残留しているＤＭＦ溶液を氷冷ＣＨ３ＣＮにゆっくりと加え、そして生成物を沈殿させて除いた。固形物を集め、そして真空乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸（０．４８ｇ、６０％）を得た。
【０２４２】
（実施例５５）
モノホスホンアミデート６１およびビスホスホンアミデート６２：ピリジン（３．０ｍＬ）中の二酸６０（０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．４９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．６８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（１．８４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（３．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、モノホスホンアミデート６１（０．５２ｇ、３７％、１：１ジアステレオマー混合物）およびビスホスホンアミデート６２（０．１３ｇ、２０％）を得た。
【０２４３】
（実施例５６）
ビスホスホンアミデート６３：ピリジン（５．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．３３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンブチルエステル塩酸塩（０．４７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．７７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（０．３２ｇ、５５％）を得た。
【０２４４】
実施例５７は、スキーム１７に関する。
【０２４５】
（実施例５７）
６−アリルＰＭＥＤＡＰ６４のビスＰＯＣ：１−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、６０℃まで加熱した。ＰＯＣＣｌ（０．４５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、３時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、固形物として、６−アリルＰＭＥＤＡＰのビスＰＯＣ６４（０．１１ｇ、３２％、ＧＳ１９２７２７）を得た：
【０２４６】
【化９４】
2011137029.tif 000095
実施例５８〜６１は、スキーム１８に関する。
【０２４７】
（実施例５８）
ビスホスホンアミデート６５：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（２３ｍｇ、４１％）を得た：
【０２４８】
【化９５】
2011137029.tif 000096
（実施例５９）
ビスホスホンアミデート６６：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンシクロブチルエステル塩酸塩（０．３３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（４５ｍｇ、２６％）を得た：
【０２４９】
【化９６】
2011137029.tif 000097
（実施例６０）
ビスホスホンアミデート６７：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ヘキシルエステル塩酸塩（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（８０ｍｇ、４１％）を得た：
【０２５０】
【化９７】
2011137029.tif 000098
（実施例６１）
ビスホスホンアミデート６８：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（３２ｍｇ、４９％）を得た：
【０２５１】
【化９８】
2011137029.tif 000099
実施例６２〜７１は、スキーム１９に関する。
【０２５２】
（実施例６２）
ビスホスホンアミデート６９：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（２８ｍｇ、３９％）を得た：
【０２５３】
【化９９】
2011137029.tif 000100
（実施例６３）
ビスホスホンアミデート７０：ピリジン（０．５ｍＬ）中のリン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（４９ｍｇ、６３％）を得た：
【０２５４】
【化１００】
2011137029.tif 000101
（実施例６４）
ビスホスホンアミデート７１：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩（０．３１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（９４ｍｇ、４２％）を得た：
【０２５５】
【化１０１】
2011137029.tif 000102
（実施例６５）
モノホスホロアミデート７２：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェノール（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（１２ｍｇ、２２％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２５６】
【化１０２】
2011137029.tif 000103
（実施例６６）
モノホスホロアミデート７３：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェノール（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（１６ｍｇ、２８％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２５７】
【化１０３】
2011137029.tif 000104
（実施例６７）
モノホスホロアミデート７４：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンシクロブチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（２８ｍｇ、１７％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２５８】
【化１０４】
2011137029.tif 000105
（実施例６８）
モノホスホロアミデート７５：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｌ−ヘキシルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（２８ｍｇ、１６％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２５９】
【化１０５】
2011137029.tif 000106
実施例６９〜７２は、スキーム２１に関する。
【０２６０】
（実施例６９）
モノホスホロアミデート７６：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−２−アミノ酪酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェノール（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（１７ｍｇ、２９％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２６１】
【化１０６】
2011137029.tif 000107
（実施例７０）
モノホスホロアミデート７７：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェノール（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（１４ｍｇ、２３％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２６２】
【化１０７】
2011137029.tif 000108
（実施例７１）
モノホスホロアミデート７８：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６０（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェノール（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（１８ｍｇ、２８％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２６３】
【化１０８】
2011137029.tif 000109
（実施例７２）
モノホスホロアミデート７９：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸６０（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（１９ｍｇ、１０％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２６４】
【化１０９】
2011137029.tif 000110
実施例７３〜７６は、スキーム２２に関する。
【０２６５】
（実施例７３）
モノホスホロアミデート８０：ピリジン（２ｍＬ）中のモノホスホン酸６（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンシクロブチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）に続いてＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート（３３ｍｇ、２０％、１：１ジアステレオマー混合物）を得た：
【０２６６】
【化１１０】
2011137029.tif 000111
（実施例７４）
ビスホスホンアミデート８１：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンシクロブチルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（３０ｍｇ、２８％）を得た。
【０２６７】
【化１１１】
2011137029.tif 000112
（実施例７５）
ビスホスホンアミデート８２：ピリジン（１．０ｍＬ）中のホスホン酸６（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンシクロペンチルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（３０ｍｇ、２７％）を得た。
【０２６８】
【化１１２】
2011137029.tif 000113
（実施例７６）
ビスホスホンアミデート８３：ピリジン（０．５ｍＬ）中のホスホン酸６（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンシクロブチルエステル塩酸塩（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（２０ｍｇ、２２％）を得た。
【０２６９】
【化１１３】
2011137029.tif 000114
実施例７７〜７８は、スキーム２３に関する。
【０２７０】
（実施例７７）
ホスホン酸ジイソプロピル８４：ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の４（５．０ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエチルアミン（６．３５ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ）の混合物を反応ボンベに入れ、そして４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。生成物を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）とブラインとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）に続いてＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、淡黄色発泡体として、８４（３．２６ｇ、５６％）を得た。
【０２７１】
（実施例７８）
ビスホスホンアミデート８５：ピリジン（２．０ｍＬ）中のホスホン酸４２（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンシクロブチルエステル塩酸塩（０．３１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間にわたって、６０℃まで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール（０．４７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の新たに調製した山吹色ピリジン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、６０℃で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート（９７ｍｇ、５４％）を得た。
【０２７２】
【化１１４】
2011137029.tif 000115
（実施例７９）
この実施例は、抗増殖活性を実証するために用いられるアッセイを教唆する。
【０２７３】
（抗増殖アッセイに用いられる細胞型）
抗増殖アッセイにおいて使用されたヒト癌細胞株としては、３種の型のＨＰＶ（ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３９）、１種のＨＰＶ陰性子宮頸部癌細胞株、および舌に由来する２種のケラチノサイト様癌腫を有する６種の子宮頸部癌細胞株が挙げられた。試験された正常なヒト細胞としては、皮膚ケラチノサイト、子宮頸部ケラチノサイト、および肺線維芽細胞が挙げられた。皮膚ケラチノサイトおよび子宮頸部ケラチノサイトをＣａｍｂｒｅｘ（Ｅａｓｔ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）から入手し、そして他の全ての細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。表７９−１に、それぞれの細胞型の特性および培養条件をまとめる。
【０２７４】
（抗増殖アッセイ手順）
（１．細胞培養）
トリプシンを用いて、細胞を培養フラスコから剥離させ、計数し、そして９６ウェル培養プレートにプレートした（細胞型に依存して、１ウェルあたり２５０〜１０００細胞）。翌日（０日目と定義）、プレートの底に細胞を付着した後、化合物の５倍連続希釈液を二連で加えた。コントロールのウェルには、化合物を添加せず、および１０μＭのコルヒチン（細胞分裂インヒビター）を添加した。これらはそれぞれ、１００％の増殖および０％の増殖を表す。
【０２７５】
（２．スルホローダミンＢによる細胞の染色）
化合物の添加の７日後、培養プレートを、１０％のトリクロロ酢酸で、４℃にて１時間処理し、次いで水で洗浄した。この手順により、細胞由来タンパク質の、プレートの底部表面への結合を可能とする。タンパク質を、１％酢酸中の０．４％スルホローダミンＢにて１０分間染色し、次いで１％酢酸で完全に洗浄した。プレートの底部に結合した残存色素を、１０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基に溶解した。このことにより、分光高度計を用いて、５１０ｎｍの波長における吸収を測定することにより定量される紫色を生成した。
【０２７６】
（３．データ分析）
実験データから、Ｓ字用量応答曲線を生成し、そしてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０１  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡ）を用いて、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を計算した。
【０２７７】
（表７９−１．抗増殖アッセイにおいて用いた細胞型）
【０２７８】
【化１１５】
2011137029.tif 000116
＊培養培地
細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにて、以下の培養培地内で維持した。
Ａ１：培養維持のための培地：１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、アールのＢＳＳを含むイーグルＭＥＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｅａｓｔ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）。
Ａ２：抗増殖アッセイのための培地：５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、アールのＢＳＳを含むイーグルＭＥＭ。
Ｂ１：培養維持のための培地：０．０１ｍｇ／ｍＬウシ下垂体抽出物、０．００１μｇ／ｍＬ組換え上皮増殖因子、１００ユニット／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、ケラチノサイト−ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）。
Ｂ２：抗増殖アッセイのための培地：Ｂ１およびＡ２の４：１混合物。
【０２７９】
（結果）
（１．正常な線維芽細胞と比較した、ＨＰＶ陽性ＳｉＨａ細胞における、アミデートプロドラッグの選択的抗増殖活性）
目的は、表皮および真皮における正常な細胞（例えば、ケラチノサイトおよび線維芽細胞）に影響を与えることなく、ＨＰＶ形質転換病変の増殖を阻害する化合物を発見することであった。ＳｉＨａ細胞およびＨＥＬ細胞（それぞれ、モデルＨＰＶ形質転換損傷および正常な線維芽細胞）を用いて、インビトロの抗増殖アッセイを準備した。ＳｉＨａ細胞は、ＨＰＶ−１６感染に起因する子宮頸部の扁平上皮細胞癌腫に由来し、ＨＥＬ線維芽細胞は、正常なヒト胎児の肺に由来する（表７９−１）。表７９−２に示されるように、ＳｉＨａ細胞における７つのアミデートプロドラッグの５０％有効濃度（ＥＣ５０）は０．１３〜３．２ｎＭの範囲であり、一方、ＨＥＬ細胞におけるＥＣ５０は１２〜７２７ｎＭであった。このことは、これらの化合物が、ＨＥＬ細胞よりもＳｉＨａ細胞の増殖をより効果的に阻害したことを示した。ＨＥＬ／ＳｉＨａ選択性指数（ＨＥＬのＥＣ５０をＳｉＨａのＥＣ５０で割る）は、７２〜５５９の範囲であった（表７９−２）。
【０２８０】
７つのアミデートプロドラッグ全ては、同じ代謝産物（ｃｐｒＰＭＥＤＡＰ）を産生する。ｃｐｒＰＭＥＤＡＰはさらにＰＭＥＧに代謝される［Ｃｏｍｐｔｏｎら、１９９９；Ｈａｓｔｅら、１９９９］。ＳｉＨａ細胞におけるこれらの化合物の抗増殖ＥＣ５０は、プロドラッグのそれよりはるかに高く（表７９−２）、このことは、アミデート部分の付着が効力を増加したことを示した。さらに、ｃｐｒＰＭＥＤＡＰおよびＰＭＥＧのＨＥＬ／ＳｉＨａ選択性指数は、それぞれ１７および４．１であり（表７９−２）、このことは、これらのプロドラッグがｃｐｒＰＭＥＤＡＰよりも良好な選択性を有し、そしてｃｐｒＰＭＥＤＡＰがＰＭＥＧよりも良好な選択性を有することを示した。
【０２８１】
ＰＭＥＧはＰＭＥＧｐｐ（細胞性ＤＮＡポリメラーゼの鎖末端化インヒビターとして働く）にリン酸化されることが公知である［Ｃｏｍｐｔｏｎら、１９９９；Ｈａｓｔｅら、１９９９］。４つの公知のＤＮＡポリメラーゼインヒビター（シドフォビル、Ａｒａ  Ｃ、ドキシフルリジン、およびアフィディコリン）、および異なる作用機構を有する他の抗癌薬剤（ＤＮＡトポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｏｍａｒａｓｅ）インヒビター（ダカルバジン、エリプチシン）、ＤＮＡアルキレーター（ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン）、およびチューブリンインヒビター（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、およびインダノシン）を含む）を、ＳｉＨａ細胞およびＨＥＬ細胞において試験した（表７９−２）。ＳｉＨａ細胞におけるこれらの化合物の抗増殖ＥＣ５０は異なり、そしていくつかは上記の７つのアミデートプロドラッグと同じくらい強力であるか、またはそれ以上に強力であった。にもかかわらず、これらの全ては、上記の７つのアミデートプロドラッグと比べて、少ないＨＥＬ／ＳｉＨａ選択性指数（０．０１〜３．９８）を示した。
【０２８２】
まとめると、化合物の特有のセットが教唆され、これらは、ＨＰＶ−１６陽性のＳｉＨａ癌細胞において、ｎＭ未満の抗増殖ＥＣ５０を示し、そしてＨＥＬ線維芽細胞と比べた場合、５０倍を超える選択性を示す。
【０２８３】
（２．正常なケラチノサイトと比較した、ＨＰＶ陽性ＳｉＨａ細胞における、アミデートプロドラッグの選択的抗増殖活性）
表皮由来の正常細胞における上記の化合物の効果を試験するために、一次ヒトケラチノサイト（皮膚から単離したケラチノサイト（ＰＨＫ）および子宮頸部から単離したケラチノサイト（ＣＫ））を用いて、抗増殖アッセイを実施した。ＰＨＫおよびＣＫにおける、上記の７種のプロドラッグにより得られた抗増殖ＥＣ５０値は、ＨＥＬにおけるそれよりも低く、このことは、ケラチノサイトが線維芽細胞よりもより感受性であることを示した（表７９−２および表７９−３）。にもかかわらず、これらのプロドラッグおよびｃｐｒＰＭＥＤＡＰのＰＨＫ／ＳｉＨａ選択性指数およびＣＫ／ＳｉＨａ選択性指数は、コントロール化合物であるＰＭＥＧおよびＤＮＡポリメラーゼインヒビターであるＡｒａＣよりもなお良好であった（表７９−３）。したがって、上記のプロドラッグは、皮膚および子宮頸部由来の正常なケラチノサイトに比べて、ＨＰＶ−１６陽性のＳｉＨａ細胞の増殖を優先的に阻害した。
【０２８４】
（３．他のＨＰＶ陽性細胞における抗増殖活性）
次いで、抗増殖アッセイにおいて、ＨＰＶ誘導性子宮頸部癌腫に由来する５種のさらなる細胞株（表７９−１に列挙される）にて上記の７つのプロドラッグを試験し、そしてデータを、ＳｉＨａのデータと共に表４に示す。ＳｉＨａ細胞、Ｃ−４Ｉ細胞、およびＭＳ７５１細胞において、化合物Ｃを除く全ての化合物が、ｎＭ未満の抗増殖ＥＣ５０を示した。しかし、ＣａＳｋｉ、ＨｅＬａ、およびＭＥ−１８０において、全ての化合物は効果が有意に低く、ＥＣ５０は７．８〜４１０ｎＭの範囲であった。抵抗性とＨＰＶの型（１６、１８、または３９）との間、または抵抗性と転移（ＣａＳｋｉ、ＭＳ７５１、およびＭＥ１８０は転移部位に由来する）との間に相関は無いようである。コントロール化合物であるＡｒａＣ（ＤＮＡポリメラーゼインヒビター）は、全ての細胞株を均一に阻害し、ＥＣ５０値は９４〜２５７ｎＭの範囲であった。
【０２８５】
（４．ＨＰＶ陰性癌細胞における抗増殖活性）
ＨＰＶ陰性癌細胞株に対する上記の化合物の効果を調査するために、３種の細胞株（ＨＴ−３、ＳＣＣ４、ＳＣＣ９、表７９−１）を抗増殖アッセイにおいて試験した。表７９−４に示すように、７種のプロドラッグ全てが、コントロール化合物であるＡｒａＣと同じ程度に強力であるか、またはそれ以上に強力であった。
【０２８６】
（表７９−２．ＨＥＬ線維芽細胞と比較した、ＨＰＶ１６＋のＳｉＨａ細胞の選択的阻害）
【０２８７】
【化１１６】
2011137029.tif 000117
（表７９−３．一次ケラチノサイトと比較した、ＨＰＶ１６＋のＳｉＨａ細胞の選択的阻害）
【０２８８】
【化１１７】
2011137029.tif 000118
（表７９−４．他のＨＰＶ陽性癌細胞およびＨＰＶ陰性癌細胞における抗増殖活性）
【０２８９】
【化１１８】
2011137029.tif 000119
（実施例８０）
（抗増殖アッセイ）
抗増殖アッセイは、培養細胞の増殖に対する化合物の効果を測定する。抗増殖アッセイにおいて活性な化合物は、細胞増殖抑制性（細胞分裂を阻害する）であり得、そして／または、細胞破壊性（細胞を殺す）であり得る。ＨＰＶ陽性の癌細胞および正常な細胞を用いる抗増殖アッセイを実施することにより、本発明者らは、正常なヒト組織に由来する細胞と比較して、ＨＰＶ陽性の癌細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を同定する。表８０−１は、それぞれの細胞型（ＨＰＶ、正常なヒト皮膚ケラチノサイト（ＰＨＫ）、およびヒト肺線維芽細胞（ＨＥＬ）に形質転換された６種の子宮頸部癌細胞株を含む）の特性をまとめる。皮膚ケラチノサイトはＣａｍｂｒｅｘ（Ｅａｓｔ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）から入手した。他の全ての細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。
【０２９０】
トリプシンを用いて、細胞を培養フラスコから剥離させ、計数し、そして９６ウェル培養プレートにプレートした（細胞型に依存して、１ウェルあたり２５０〜１００細胞）。翌日（０日目と定義）、化合物の５倍連続希釈液を二連で加えた。化合物の添加の７日後、培養プレートを、１０％のトリクロロ酢酸で、４℃にて１時間処理し、そして水で洗浄した。この手順により、細胞性タンパク質の、プレートの底部表面への結合を可能とする。タンパク質を、１％酢酸中の０．４％スルホローダミンＢにて１０分間染色し、次いで１％酢酸で完全に洗浄した。プレートの底部に結合した残存色素を、１０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基に可溶化し、紫色を生成した。分光高度計を用いて、５１０ｎｍの波長における吸光度を測定することにより、色の強度（細胞数に比例する）を定量した。薬物で処理しない細胞（＝１００％の増殖）、および１０μＭのコルヒチン（細胞分裂インヒビター）で処理した細胞（＝０％の増殖）をコントロールとして用いて、％阻害を決定した。％阻害値を化合物濃度に対してプロットし、Ｓ字用量応答曲線に当てはめて、そこから、細胞増殖率を５０％まで減少させた化合物濃度（＝ＥＣ５０）を決定した。曲線の当てはめおよびＥＣ５０算出のために、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡ）を用いた。
【０２９１】
（アポトーシスアッセイ（カスパーゼ３誘導法））
カスパーゼの誘導は、アポトーシスまたはプログラム細胞死に付随する初期の事象のうちの１つである。カスパーゼ活性は、蛍光性基質を用いて定量的に検出され得る。アポトーシス経路に直接的に作用する化合物は、比較的短いインキュベート期間（２４時間未満）にカスパーゼを誘導し得る。他の細胞生理学を妨害する化合物は、最終的にアポトーシスを引き起こし、これはカスパーゼの誘導よりも長いインキュベート期間（４８時間よりも長い）を必要とし得る。
【０２９２】
９６ウェル培養プレートに１０，０００細胞をプレートし、そして化合物の５倍連続希釈液と共に、２４時間、４８時間、および７２時間インキュベートした。細胞を溶解し、そして、製造業者の使用説明書（Ｃａｓｐａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ、Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に従って、蛍光性基質を用いて細胞溶解物中のカスパーゼ活性を測定した。
【０２９３】
（アポトーシスアッセイ（アネキシンＶ染色法））
細胞膜の内部から外部へのホスファチジルセリンの移行は、アポトーシスまたはプログラム細胞死に付随する初期／中間の事象の１つである。移行したホスファチジルセリンは、ＦＩＴＣで標識したアネキシンＶ（これは、Ｃａ＋＋依存性リン脂質結合タンパク質である）と共に細胞をインキュベートすることにより、検出され得る。細胞がアネキシン−ＦＩＴＣおよびヨウ化プロピジウム（死細胞を染色する）と共に染色される場合、生細胞は両方の色素に対して陰性であり、死細胞は両方に対して陽性であり、一方でアポトーシス細胞はアネキシンーＦＩＴＣに対してのみ陽性である。
【０２９４】
ＨＰＶ−１６  ＳｉＨａ細胞を、異なる３種の濃度の化合物と共に３日間または７日間培養し、そして同時に、アネキシン−ＦＩＴＣおよびヨウ化プロピジウムで染色した。それぞれの個々の細胞の染色を、フローサイトメトリーで調べた。
【０２９５】
（結果）
（選択的抗増殖活性）
この手順の目的は、表皮および真皮における正常細胞（例えば、ケラチノサイトおよび線維芽細胞）に影響を与えることなく、ＨＰＶ形質転換損傷の増殖を阻害する化合物を同定することである。それゆえ、ＳｉＨａ細胞、ＰＨＫ細胞、およびＨＥＬ細胞（それぞれ、ＨＰＶ形質転換細胞モデル、正常ケラチノサイトモデル、および正常線維芽細胞モデル）において、化合物を試験した。
【０２９６】
本発明の代表的な化合物（例えば、表８０−２に列挙される化合物）は、ＳｉＨａ細胞において検出可能なレベルの抗増殖活性を示し、５０％有効濃度（ＥＣ５０）は２５，０００ｎＭより低かった。活性な化合物を、ＨＥＬ細胞においても試験した。全ての場合において、ＨＥＬ細胞におけるＥＣ５０はＳｉＨａ細胞におけるＥＣ５０より高く、このことは、その活性な化合物が、ＨＥＬ細胞の増殖よりもＳｉＨａ細胞の増殖をより効率的に阻害したことを示した。他のヌクレオチドアナログ／ヌクレオシドアナログ（例えば、ＰＭＥＧ（２−ホスホノメトキシエチルグアニン）、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン、ＣＡＳ＃１４７−９４−４）、およびゲムシタビン（ＣＡＳ＃９５０５８−８１−４））は、このような選択性を示さなかった。ポドフィロックス（ＣＡＳ＃５１８−２８−５）（抗疣贅薬物であるコンジロックス（Ｃｏｎｄｙｌｏｘ）の活性成分）もまた、全く選択性を示さなかった。
【０２９７】
本発明の代表的なプロドラッグ化合物（例えば、表８０−３に列挙される化合物）は活性を示す。ほとんどの場合、このプロドラッグは、そのそれぞれの親の化合物よりも強力であり、かついくつかの場合、そのそれぞれの親の化合物よりも選択的である。ホスホアミデートプロドラッグの大多数は、ポドフィロックスよりも活性かつ選択的であった。
【０２９８】
まとめると、ＨＰＶ−１６陽性ＳｉＨａ細胞においてｎＭ未満の抗増殖ＥＣ５０を有し、そしてＰＨＫケラチノサイトまたはＨＥＬ線維芽細胞と比較して５０倍よりも大きな選択性を有する化合物を同定した。
【０２９９】
（他のＨＰＶ＋の細胞株における抗増殖活性）
選択した化合物を、ＨＰＶ誘導性子宮頸部癌腫に由来する、５種のさらなる細胞株（実施例７９および表８０−４を参照のこと）においても試験した。それぞれの化合物は、存在するＨＰＶの型にかかわらず、６種のＨＰＶ＋の細胞株において異なるレベルの活性を示した。一般的に、化合物は、ＣａＳｋｉ細胞（ＨＰＶ−１６）、ＨｅＬａ細胞（ＨＰＶ−１８）、およびＭＥ−１８０細胞（ＨＰＶ−３９）においてよりも、ＳｉＨａ細胞（ＨＰＶ−１６）、Ｃ−４Ｉ細胞（ＨＰＶ−１８）、およびＭＳ７５１細胞（ＨＰＶ−１８）において強力であった。
【０３００】
（アポトーシスの誘導（カスパーゼ３誘導法））
本発明の代表的な化合物を、ＳｉＨａ細胞におけるアポトーシスの誘導について試験した。細胞を７２時間インキュベートした場合（黒棒）、カスパーゼの有意な用量応答誘導が観察された。このことは、この化合物がアポトーシスを誘導したことを示した（図８０−１）。カスパーゼの誘導は、４８時間のインキュベート（斜線の棒）においてはより明白でなく、そして２４時間のインキュベートでは見出さなかった（データは示さず）。
【０３０１】
（アポトーシスの誘導（アネキシンＶ染色法））
ＰＭＥＧ、Ｎ６−シクロプロピルＰＭＥＤＡＰ、および本発明の代表的な化合物を、ＳｉＨａ細胞におけるアポトーシスの誘導について、アネキシンＶ−ヨウ化プロピジウム二重染色法を用いて、３種の異なる濃度にて試験した。３種の化合物全てについて、３日目よりも７日目に、より高い割合のアポトーシス細胞を観察した。上述の本発明の代表的な化合物は、アポトーシスの誘導において最も活性であり；７日目には、０．２μｇ／ｍのこの化合物で処理した培養物において、６３．８％の細胞がアポトーシスで死んでいた。対照的に、０．２μｇ／ｍＬのＰＭＥＧおよび０．５μｇ／ｍＬのＮ６−シクロプロピルＰＭＥＤＡＰで処理した培養物は、それぞれ１．２％および１５．９％のアポトーシス細胞しか有さなかった。
【０３０２】
（表８０−１．抗増殖アッセイにて用いられる細胞型）
【０３０３】
【化１１９】
2011137029.tif 000120
＊細胞性ＤＮＡに組み込まれたＨＰＶ  ＤＮＡのサブタイプ
＊＊培養培地
細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにて、以下の培養培地内で維持した。
【０３０４】
Ａ１：培養維持のための培地：１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、アールのＢＳＳを含むイーグルＭＥＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｅａｓｔ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）
Ａ２：抗増殖アッセイのための培地：５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、アールのＢＳＳを含むイーグルＭＥＭ
Ｂ１：培養維持のための培地：０．０１ｍｇ／ｍＬウシ下垂体抽出物、０．００１μｇ／ｍＬ組換え上皮増殖因子、１００ユニット／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、ケラチノサイト−ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）
Ｂ２：抗増殖アッセイのための培地：Ｂ１およびＡ２の４：１混合物。
【０３０５】
（表８０−２．ＨＰＶ１６＋のＳｉＨａ細胞およびＨＥＬ線維芽細胞における、Ｎ６置換ＰＭＥＤＡＰの抗増殖活性）
【０３０６】
【化１２０】
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【０３０７】
【化１２１】
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（表８０−３．ＨＰＶ１６＋のＳｉＨａ細胞、ＰＨＫケラチノサイト、およびＨＥＬ線維芽細胞における、Ｎ６−置換ＰＭＥＤＡＰのホスホアミデートプロドラッグの抗増殖活性）
【０３０８】
【化１２２】
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【０３０９】
【化１２３】
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【０３１０】
【化１２４】
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（表８０−４．６種の異なるＨＰＶ陽性細胞における、Ｎ６−シクロプロリルＰＭＥＤＡＰおよびそのホスホアミデートプロドラッグの抗増殖活性）
【０３１１】
【化１２５】
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（実施例８１）
（化合物Ａおよび化合物Ｂの、ウサギ皮膚刺激研究）
本発明の２つの化合物を、連続７日間、皮膚への適用を介してオスのウサギへ投与された場合に刺激を生じる能力を評価するために、研究を実施した。合計６羽のオスを、以下の表に示されるようにこの研究に割り当てた。
【０３１２】
【化１２６】
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ビヒクル、陽性コントロール物品、および試験物品を、研究の間７日間にわたって毎日１回経皮的に投与した。試験物品は、０．０１％、０．０３％、および０．１％の濃度にて投与した。陽性コントロール物品は、０．１％の濃度（ＰＭＥＧ）、または１％の濃度（シドフォビル（登録商標））にて投与した。全ての処方物の用量体積は、一定体積（１００μＬ）であった。
【０３１３】
最初の投与に先立って、そして研究の間に必要な場合、それぞれの動物について試験部位を剃毛した。左背部にて２つの部位を刈り取り、そして右背部にて３つの部位を刈り取った。それぞれの投薬の輪郭（それぞれ約１平方インチ）を、消えないインクで印をした。全刈り込み面積は、それぞれの動物の総体表面の１０％以上を構成した。ビヒクルおよび適切な陽性コントロールおよび試験物品を、それぞれの動物に、約１平方インチの投薬部位以内に投与した。ビヒクルを左吻側部位（投与部位１）に投与し、そして適切な陽性コントロール物品を左尾側部位（投与部位２）に投与した。適切な試験物品を以下のように投与した：右吻側部位（投与部位３）に０．０１％、右中部位（投与部位４）に０．０３％、そして右尾側部位（投与部位５）に０．１％。投与の直後に１時間または２時間、動物に首輪をした。
【０３１４】
１日目の投与の前、およびその後毎日、それぞれの投与の約２４時間後、および次の投与の前に、上記部位を紅斑および水腫について評価した。それぞれの部位に、皮膚刺激のスコアリングのためのＤｒａｉｚｅスケール（Ｄｒａｉｚｅ  ＪＨ、Ｗｏｏｄａｒｄ  Ｇ、Ｃａｌｖｅｒｙ  ＨＯ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９４４；８２：３７７−９０）に基づいて、刺激スコアを割り当てた。
【０３１５】
死亡率、罹患率、ならびに食物および水の利用度についての観察を、全ての動物について１日に２回実施した。詳細な臨床的検査を、無作為化の前に、１日目の投与の前に、およびその後毎日実施した。到着の翌日、無作為化の前、ならびに１日目、３日目、および７日目の投与の前に、体重を測定しそして記録した。塩化ペントバルビタールベースの安楽死溶液を用いた過量の静脈内麻酔、および大腿血管を切断することによる失血によって、安楽死させた。動物を、外部の異常（質量を含む）について注意深く試験した。皮膚を腹側正中切開から折り返し、そしてあらゆる異常を同定して、存命中の知見と相関させた。腹腔、胸腔、および頭蓋腔を異常について検査し、そしてそれらの器官を取り出し、試験し、そして必要な場合には中性の緩衝化ホルマリン中に置いた。それぞれの動物の投与部位、腎臓、およびあらゆる肉眼的病変を収集し、保存した。固定化したヘマトキシリンおよびエオシンで染色したパラフィン切片の顕微鏡検査を、全ての動物のそれぞれの投与部位について実施した。そのスライドガラスは、獣医病理学研究者に試験された。用量群間の比較について段階的な損傷を定義するために、４ステップの段階分けシステムを使用した。
【０３１６】
（結論）
上記の２つの試験物品は、いかなる用量濃度においても、著しい臨床的な知見、皮膚刺激、体重変化、または肉眼的な知見および顕微鏡的な知見も生じなかった。上記の陽性コントロールのうちの１つは、臨床的知見と、わずか〜中程度の肉眼的な知見および顕微鏡的な知見とに関連した。
【０３１７】
（実施例８２）
（化合物Ｂおよび化合物Ｈのウサギ皮膚刺激研究）
本発明の２つの化合物が、オスのウサギに連続７日間経皮適用を介して投与した場合に、刺激を産生する能力を評価するために、研究を実施した。合計２４羽のオスをこの研究に割り当てた。
【０３１８】
【化１２７】
2011137029.tif 000128
試験物品およびコントロール物品を、この研究の間の連続７日間、１日あたり１回経皮的に投与した。化合物Ｂについての用量レベルは０．０３％、０．１％、および０．３％であった。化合物Ｈについての用量レベルは０．０３％、０．１％、および０．３％であった。ＰＭＥＧ（陽性コントロール）についての用量レベルは０．１％であった。ｃＰｒＰＭＥＤＡＰ（陽性コントロール）についての用量レベルは１．０％であった。ビヒクルコントロールについての用量レベルは０．０％（これは、ゲル処方物および軟膏処方物として投与した）であった。全ての部位についての用量体積は、一定に１００μＬであった。最初の投与の２４時間未満前に、毛を動物の背中から刈り込んだ。この刈り込まれた面積は、総体表面積の１０％以上を構成した。皮膚の擦りむきを避けるように注意を払った。
【０３１９】
試験物品、陽性コントロール物品、およびビヒクルコントロール物品を、約１”×１”の投与部位以内に投与した。２つの投与部位を、左背側表面に沿って位置させた。ビヒクルコントロール物品および陽性コントロール物品を頭側部位に投与し、そして低用量の試験物品を尾側に投与した。２つの投与部位を右背側表面にそって位置させた。中用量の試験物品を頭側部位に投与し、そして高用量の試験物品を尾側部位に投与した。投与の直後約２時間、首輪を動物に付けた。首輪をつけた時間を生データに記録した。
【０３２０】
死亡率、罹患率、ならびに食物および水の利用度についての観察を、全ての動物について１日に２回実施した。試験部位を、最初の投与の前、およびそれぞれの投与の約２４時間後（次に計画された投与の前）、および７日間の回復期間の間毎日、試験部位を紅斑および水腫について評価した。皮膚観察と同じ時間に、この研究の間毎日、臨床的徴候についての観察を実施した。体重を測定し、受容の翌日、無作為化の前、１日目、７日目、および１４日目の試験物品の投与の前、ならびに剖検（８日目および１５日目）の時に、体重を測定し、記録した。受容時および無作為化の前に測定される体重を報告はしないが、研究ファイルに維持する。血液サンプル（４〜６ｍＬ）を、終了時に群あたり６羽の動物、および、臨床的病理学パラメーターの評価のために、頸静脈または他の静脈からの回収時に、１群あたり３羽の動物から、収集された。
【０３２１】
試験物品の血清濃度を決定するために全ての動物の頚静脈または他の適切な静脈から、７日目の投与の約２時間後に、さらなる血液サンプル（約１ｍＬ）を採取した。サンプルを、カリウムＥＤＴＡを含有するチューブに入れ、遠心分離するまで氷のブロック上で保存した。動物は、血液回収の前に断食させなかった。サンプルを、試験まで−７０℃で保存した。
【０３２２】
全部の検死試験を、全ての動物に対して獣医病理学者によって承認されている手順に従って実施した。安楽死を、耳の静脈／動脈または他の適切な静脈を介するペントバルビタールナトリウムベースの安楽死溶液での麻酔の過剰投与により行い、そして瀉血を、大腿の血管を切断することにようぃ行った。この動物を、塊を含む外部の異常性について注意深く試験した。この皮膚を腹側の正中切開から折り返し、そしてあらゆる異常性を同定し、生前の知見と相関させた。腹腔、胸腔および頭蓋腔を異常性について試験し、そして器官を取り出し、試験し、そして必要な場合は中性緩衝化ホルマリンに入れた。固定したヘマトキシリンおよびエオジン染色したパラフィン切片の顕微鏡試験を、投薬部位（動物ごとに４箇所）、腎臓および任意の肉眼的病編由来の組織の切片に対して実施した。
【０３２３】
検死の時点（主要な研究動物については８日目、そして回復動物については１５日目）で、動物ごとに４箇所の投薬部位を確認した。各投薬部位の約半分を、組織学的な処理のために上記のように切り出し、次いで回収および保存した。一方、各投薬部位の他方の約半分は動物上で無傷のままであり、以下の手順を実施する。この投薬部位を、３枚のエタノール（９５％）ガーゼで拭き取り、そして完全に乾燥させた。テープ（３Ｍ（登録商標）梱包用テープまたは等価物）を、各投薬部位に１０回適用した。清潔な小片のテープを、各適用のために使用した。次いで、投薬部位の残りの部分を鋏で切除した。各投薬部位の間、および各動物の間にこの鋏を、アセトンまたはエタノールで洗浄した。投薬部位切り出しの順序は、ビヒクルコントロール部位または陽性コントロール部位、低用量部位、中用量部位、および高用量部位とした。１ｃｍ２の組織を、各投薬部位から切り出した。この組織サンプルを計量し、記録した。皮膚穿孔を、個別の適切な大きさのシンチレーションバイアルにおいて、清潔な鋏で細かく刻んだ。冷リン酸緩衝化生理食塩水（５ｍＬ）を、このシンチレーションバイアルに添加した。次いでこの組織を、機械式ホモジナイザーを用いて２０秒のパルスでホモジナイズした。このホモジネートを、約−２０℃で素早く凍結した。
【０３２４】
（結論）
皮膚刺激性スコアおよび顕微鏡による知見に基づき、試験物品の１つは、ビヒクルゲル中で非刺激性であったが、ビヒクル軟膏中で軽度から中程度に刺激性であった。第２の試験物品は、ビヒクルゲル中でごくわずかに刺激性であり、ビヒクル軟膏に配合された場合には軽度に刺激性であった。
【０３２５】
（実施例８３）
（局所ゲル状薬学的組成物の調製）
本実施例は、式Ｉの活性化合物を含有する代表的な局所ゲル状組成物の調製を示す。
【０３２６】
以下の組成を有する局所ゲル状組成物を調製する：
【０３２７】
【化１２８】
2011137029.tif 000129
式Ｉの他の化合物（例えば、本明細書に従って調製される化合物）が、本実施例のゲル状処方物の調製における活性化合物として使用され得る。
【０３２８】
以下の成分もまた、この処方物の開発中に適合性を評価する：
イソプロピルミスリテート（溶媒／共溶媒／浸透増強剤）、
ポリエチレングリコール、トリアセチン（溶媒）、
セチルアルコールおよびステアリルアルコール（硬化剤）、
カルボマー（粘性増強剤）、ならびに
Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ（乳化剤）。
【０３２９】
（実施例８４）
（局所軟膏薬学的組成物の調製）
本実施例は、式Ｉの活性化合物を含有する代表的な局所軟膏組成物の調製を示す。
【０３３０】
以下の組成を有する局所軟膏組成物を調製する：
【０３３１】
【化１２９】
2011137029.tif 000130
式Ｉの他の化合物（例えば、本明細書に従って調製される化合物）が、本実施例の軟膏処方物の調製における活性化合物として使用され得る。
【０３３２】
以下の成分もまた、この処方物の開発中に適合性を評価する：
イソプロピルミスリテート（溶媒／共溶媒／浸透増強剤）、
ポリエチレングリコール、トリアセチン（溶媒）、
セチルアルコールおよびステアリルアルコール（硬化剤）、
カルボマー（粘性増強剤）、ならびに
Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ（乳化剤）。
【外国語明細書】
2011137029000001.pdf