(57)【要約】      （修正有）【課題】骨疾患および関節症の処置に有用な組成物の提供。【解決手段】ストロンチウム塩、ビタミンＤおよびシクロデキストリンを含む、薬学的組成物。治療にストロンチウム塩を用いること、あるいはストロンチウム塩およびビタミンＤを含む組成物は公知だが、今回、ビタミンＤをシクロデキストリンと複合させ、組成物中のビタミンＤ含有量の安定性および均一性を同時に向上を見いだした。経口投与に際し、特に嚥下するための錠剤および糖衣錠、噛むための錠剤、発泡錠、分散性錠剤、舌下錠、カプセル剤、ならびにサシェー剤用顆粒に適切なもの。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのストロンチウム塩およびビタミンＤ、賦形剤としてのシクロデキストリン、ならびにその他の不活性で無毒性の薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の賦形剤または担体を含む薬学的組成物。
【請求項２】
ビタミンＤがコレカルシフェロール（ビタミンＤ3）である、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
ビタミンＤ3の用量が１，０００IUである、請求項２記載の薬学的組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンが置換β−シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
β−シクロデキストリンが一つまたはそれ以上のメチル、ヒドロキシプロピルまたはスルホブチルエーテル基で置換されている、請求項４記載の薬学的組成物。
【請求項６】
置換β−シクロデキストリンが、ＨＰＢＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ＳＢＥＣＤ（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、およびメチル化または部分メチル化β−シクロデキストリンから選ばれる、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項７】
置換β−シクロデキストリンがＲＡＭＥＢである、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ビタミンＤの量とシクロデキストリンの量との重量比が、両端を含む１／４０〜１／８００である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
ストロンチウム塩が、ラネリック酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、Ｌ−アスコルビン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、ホウ酸ストロンチウム、ショウノウ酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、ケトグルタル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、エタンスルホン酸ストロンチウム、ギ酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、リン酸水素ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、Ｌ−乳酸ストロンチウム、Ｌ−リンゴ酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、プロパンスルホン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウムおよびそれらの水和物から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
嚥下するための錠剤、噛むための錠剤、発泡錠、分散性錠剤、またはサシェー剤用顆粒の形態をなす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ストロンチウム塩がラネリック酸ストロンチウムである、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
サシェー剤用顆粒の形態をなす、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
骨疾患または関節症の処置に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウム塩、ビタミンＤおよびシクロデキストリンを含む薬学的組成物、ならびに骨疾患および関節症の処置におけるその使用に関するものである。
【０００２】
治療にストロンチウム塩を用いることが、特に欧州特許出願公開第０  ４１５  ８５０号、第０  ８１３  ８６９号、第１  ５３４  ３０５号および第１  ８４５  ０８２号公報などの特許明細書に記載されている。
【０００３】
ストロンチウム塩およびビタミンＤを含む組成物は、国際公開第２００４／０９８６１８号公報に包括的な仕方で記載されている。ラネリック酸ストロンチウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物は、中国特許出願第１８２３７６４号公報に記載されている。
【０００４】
本出願人は、ビタミンＤをシクロデキストリンと複合させることが、組成物中のビタミンＤ含有量の安定性および均一性を同時に向上させることを見出した。
【０００５】
ビタミンＤは、コレカルシフェロール（ビタミンＤ3）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ2）、カルシジオール（２５−ヒドロキシビタミンＤ3）またはカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）であるものとする。
本発明による組成物に好ましく用いられるビタミンＤはビタミンＤ3である。
【０００６】
本発明による組成物に用い得るシクロデキストリンのうちでは、置換または非置換形態でのα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【０００７】
置換シクロデキストリンのうちでは、一つまたはそれ以上のメチル、ヒドロキシプロピルもしくはスルホブチルエーテル基で置換された、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンをより格別に列挙し得る。
【０００８】
好適なシクロデキストリンは、置換β−シクロデキストリンである。
【０００９】
置換β−シクロデキストリンのうちでは、ＨＰＢＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ＳＢＥＣＤ（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、およびメチル化または部分メチル化β−シクロデキストリン、たとえばＤＩＭＥＢ（ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン）、ＲＡＭＥＢ（ランダムメチル化β−シクロデキストリン）またはＴＲＩＭＥＢ（ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン）を、より格別に列挙し得る。
【００１０】
ストロンチウム塩のうちでは、ラネリック酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、Ｌ−アスコルビン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、ホウ酸ストロンチウム、ショウノウ酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、ケトグルタル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、エタンスルホン酸ストロンチウム、ギ酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、リン酸水素ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、Ｌ−乳酸ストロンチウム、Ｌ−リンゴ酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、プロパンスルホン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、およびそれらの水和物を、より格別に列挙し得る。
【００１１】
本発明の薬学的組成物のうちでは、経口投与に、特に嚥下するための錠剤および糖衣錠、噛むための錠剤、発泡錠、分散性錠剤、舌下錠、カプセル剤、ならびにサシェー剤用顆粒に適切なものを、より格別に列挙し得る。
【００１２】
ストロンチウム塩、ビタミンＤおよびシクロデキストリンに加えて、本発明の薬学的組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色料、甘味料、香味料のような、一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体を含む。
【００１３】
賦形剤または担体を例示するためには、
・希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースを、
・潤滑剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコールを、
・結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびマグネシウム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン、マルトデキストリンを、
・崩壊剤として：アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムクロスカルメロースを、
・甘味料として：アスパルテーム、アセスルファム、スクラロースを列挙し得る。
【００１４】
該薬学的組成物中のストロンチウム塩の百分率は、両端を含む４０〜９９．９重量％であるのが好ましい。
【００１５】
該薬学的組成物中のストロンチウム塩の量は、両端を含む２００mg〜２gであるのが好ましい。該薬学的組成物中のビタミンＤ3の量は、両端を含む５μg（２００IU）〜１７５μg（７，０００IU）であるのが好ましい。該薬学的組成物中のシクロデキストリンの量は、好ましくは両端を含む２００μg〜１４０mg、より好ましくは両端を含む２〜７０mgである。
【００１６】
ビタミンＤの量とシクロデキストリンの量との重量比は、両端を含む１／４０〜１／８００であるのが好ましい。
【００１７】
本発明は、骨疾患、より特別には骨減少症および骨粗鬆症の処置、ならびに関節症の処置における本発明の薬学的組成物の使用にも関するものである。
【００１８】
略語／頭文字
ＤＩＭＥＢ：ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン。ＤＩＭＥＢの置換度は、１４メチル基／シクロデキストリンである。
ＨＰＢＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
ＲＨ：相対湿度。
ＲＡＭＥＢ：ランダムメチル化β−シクロデキストリン（Randomly Methylated Beta-cyclodextrin）。ＲＡＭＥＢの平均置換度は、１２．６メチル基／シクロデキストリンである。
ＳＢＥＣＤ：スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン。
ＩＵ：国際単位。１，０００IU＝ビタミンＤ２５μg。
ＴＲＩＭＥＢ：ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン。ＴＲＩＭＥＢの置換度は、２１メチル基／シクロデキストリンである。
【００１９】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００２０】
実施例１：ビタミンＤ3およびＲＡＭＥＢの複合体
実施例１Ａ
コレカルシフェロール２５μgを、水またはｔ-ブタノール中のＲＡＭＥＢ０．９７５mgに混ぜ込み；次いで、吹付けまたは凍結乾燥によって溶媒を除去した。
【００２１】
実施例１Ｂ
コレカルシフェロール２５μgを、水またはｔ-ブタノール中のＲＡＭＥＢ９．９７５mgに混ぜ込んだ。次いで、吹付けまたは凍結乾燥によって溶媒を除去した。
【００２２】
実施例１Ｃ
コレカルシフェロール２５μgを、水またはｔ-ブタノール中のＲＡＭＥＢ１９．９７５mgに混ぜ込んだ。次いで、吹付けまたは凍結乾燥によって溶媒を除去した。
【００２３】
実施例２：ラネリック酸ストロンチウム２gおよびビタミンＤ3１，０００IUを含有するサシェー剤用の薬学的組成物
実施例２Ａ
実施例１ＡのビタミンＤ3およびＲＡＭＥＢの複合体を、無水ラネリック酸ストロンチウム２gを含有するＰｒｏｔｅｌｏｓ（登録商標）顆粒４gに混ぜ込んだ。
無水ラネリック酸ストロンチウム                                            ２g
コレカルシフェロール                                                    ２５μg
ＲＡＭＥＢ                                                        ０．９７５mg
アスパルテーム                                                          ２０mg
マルトデキストリン                                                    ４００mg
マンニトール                                                          ９４８mg
【００２４】
実施例２Ｂ
実施例１ＢのビタミンＤ3およびＲＡＭＥＢの複合体を、無水ラネリック酸ストロンチウム２gを含有するＰｒｏｔｅｌｏｓ（登録商標）顆粒４gに混ぜ込んだ。
無水ラネリック酸ストロンチウム                                            ２g
コレカルシフェロール                                                    ２５μg
ＲＡＭＥＢ                                                        ９．９７５mg
アスパルテーム                                                          ２０mg
マルトデキストリン                                                    ４００mg
マンニトール                                                          ９４８mg
【００２５】
実施例２Ｃ
実施例１ＣのビタミンＤ3およびＲＡＭＥＢの複合体を、無水ラネリック酸ストロンチウム２gを含有するＰｒｏｔｅｌｏｓ（登録商標）顆粒４gに混ぜ込んだ。
無水ラネリック酸ストロンチウム                                            ２g
コレカルシフェロール                                                    ２５μg
ＲＡＭＥＢ                                                      １９．９７５mg
アスパルテーム                                                          ２０mg
マルトデキストリン                                                    ４００mg
マンニトール                                                          ９４８mg
【００２６】
実施例３：マロン酸ストロンチウム６００mgおよびビタミンＤ3５００IUを含有する錠剤
実施例３Ａ
無水マロン酸ストロンチウム                                            ６００mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                        ４８７．５μg
微結晶質セルロース                                                      ８７mg
ポリビドン                                                              ２４mg
無水コロイド状シリカ                                                      ５mg
ステアリン酸マグネシウム                                                  ５mg
【００２７】
実施例３Ｂ
無水マロン酸ストロンチウム                                            ６００mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                      ９．９８７５mg
微結晶質セルロース                                                      ８７mg
ポリビドン                                                              ２４mg
無水コロイド状シリカ                                                      ５mg
ステアリン酸マグネシウム                                                  ５mg
【００２８】
実施例３の錠剤の製造
約５，０００錠のため：
マロン酸ストロンチウム３，０００gおよび微結晶質セルロース１７０gを注意深く混合した。混合物をふるいにかけ、次いでポリビドン１２０gおよび精製水（均質な顆粒を得るための適量−約３７５g）を加えた。顆粒をふるいにかけ、４０℃で２．５〜３時間乾燥し、次いで再度ふるいにかけた。
【００２９】
無水コロイド状シリカ２５gおよび微結晶質セルロース２６５gを注意深く混合し、ふるいにかけ、次いで、予め調製した顆粒、および実施例１の複合体（実施例３Ａの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ａ２．５g；実施例３Ｂの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ｃ５０g）に加えた。
【００３０】
得られた混合物３００gを、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム２５gに加え、次いで、均質な混合物が得られたときに、残余の混合物を加えた。最終的な混合物を打錠した。
【００３１】
実施例４：酢酸ストロンチウム７９８mgおよびビタミンＤ3５００IUを含有する錠剤
実施例４Ａ
無水酢酸ストロンチウム                                                ７９８mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                        ４８７．５μg
微結晶質セルロース                                                    １１６mg
ポリビドン                                                              ３２mg
無水コロイド状シリカ                                                ６．６６mg
ステアリン酸マグネシウム                                            ６．６６mg
【００３２】
実施例４Ｂ
無水酢酸ストロンチウム                                                ７９８mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                      ９．９８７５mg
微結晶質セルロース                                                    １１６mg
ポリビドン                                                              ３２mg
無水コロイド状シリカ                                                ６．６６mg
ステアリン酸マグネシウム                                            ６．６６mg
【００３３】
実施例４の錠剤の製造
約５，０００錠のため：
酢酸ストロンチウム３，９９０gおよび微結晶質セルロース２２７gを注意深く混合した。混合物をふるいにかけ、次いでポリビドン１６０gおよび精製水（均質な顆粒を得るための適量−約５００g）を加えた。顆粒をふるいにかけ、４０℃で２．５〜３時間乾燥し、次いで再度ふるいにかけた。
【００３４】
無水コロイド状シリカ３３．３gおよび微結晶質セルロース３５３gを注意深く混合し、ふるいにかけ、次いで、予め調製した顆粒、および実施例１の複合体（実施例４Ａの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ａ２．５g；実施例４Ｂの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ｃ５０g）に加えた。
【００３５】
得られた混合物４００gを、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム３３．３gに加え、次いで、均質な混合物が得られたときに、残余の混合物を加えた。最終的な混合物を打錠した。
【００３６】
実施例５：コハク酸ストロンチウム７９０mgおよびビタミンＤ3５００IUを含有する錠剤
実施例５Ａ
無水コハク酸ストロンチウム                                            ７９０mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                        ４８７．５μg
微結晶質セルロース                                                １１４．５mg
ポリビドン                                                          ３１．６mg
無水コロイド状シリカ                                                  ６．６mg
ステアリン酸マグネシウム                                              ６．６mg
【００３７】
実施例５Ｂ
無水コハク酸ストロンチウム                                            ７９０mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                      ９．９８７５mg
微結晶質セルロース                                                １１４．５mg
ポリビドン                                                          ３１．６mg
無水コロイド状シリカ                                                  ６．６mg
ステアリン酸マグネシウム                                              ６．６mg
【００３８】
実施例５の錠剤の製造
約５，０００錠のため：
コハク酸ストロンチウム３，９５０gおよび微結晶質セルロース２２４gを注意深く混合した。混合物をふるいにかけ、次いでポリビドン１５８gおよび精製水（均質な顆粒を得るための適量−約５００g）を加えた。顆粒をふるいにかけ、４０℃で２．５〜３時間乾燥し、次いで再度ふるいにかけた。
【００３９】
無水コロイド状シリカ３３gおよび微結晶質セルロース３４８gを注意深く混合し、ふるいにかけ、次いで、予め調製した顆粒、および実施例１の複合体（実施例５Ａの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ａ２．５g；実施例５Ｂの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ｃ５０g）に加えた。
【００４０】
得られた混合物４００gを、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム３３gに加え、次いで、均質な混合物が得られたときに、残余の混合物を加えた。最終的な混合物を打錠した。
【００４１】
実施例６：ケトグルタル酸ストロンチウム９００mgおよびビタミンＤ3５００IUを含有する錠剤
実施例６Ａ
無水ケトグルタル酸ストロンチウム                                      ９００mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                        ４８７．５μg
微結晶質セルロース                                                １３０．５mg
ポリビドン                                                              ３６mg
無水コロイド状シリカ                                                  ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム                                              ７．５mg
【００４２】
実施例６Ｂ
無水ケトグルタル酸ストロンチウム                                      ９００mg
コレカルシフェロール                                                １２．５μg
ＲＡＭＥＢ                                                      ９．９８７５mg
微結晶質セルロース                                                １３０．５mg
ポリビドン                                                              ３６mg
無水コロイド状シリカ                                                  ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム                                              ７．５mg
【００４３】
実施例６の錠剤の製造
約５，０００錠のため：
ケトグルタル酸ストロンチウム４，５００gおよび微結晶質セルロース２５５gを注意深く混合した。混合物をふるいにかけ、次いでポリビドン１８０gおよび精製水（均質な顆粒を得るための適量−約５６０g）を加えた。顆粒をふるいにかけ、４０℃で２．５〜３時間乾燥し、次いで再度ふるいにかけた。
【００４４】
無水コロイド状シリカ３７．５gおよび微結晶質セルロース３９７gを注意深く混合し、ふるいにかけ、次いで、予め調製した顆粒、および実施例１の複合体（実施例６Ａの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ａ２．５g；実施例６Ｂの錠剤を製造するのが望みのときは複合体１Ｃ５０g）に加えた。
【００４５】
得られた混合物５２５gを、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム３７．５gに加え、次いで、均質な混合物が得られたときに、残余の混合物を加えた。最終的な混合物を打錠した。
【００４６】
実施例７：実施例１ＢのビタミンＤ3＋ＲＡＭＥＢ複合体の安定性
実施例１ＢのビタミンＤ3＋ＲＡＭＥＢ複合体の４０℃／ＲＨ７５％での安定性を試験し、（１）純粋なビタミンＤ3、（２）粉末形態のビタミンＤ3濃縮物（ＤＳＭ）の安定性と比較した。
【００４７】
研究は、密封したコハク色ガラスの丸薬容器（抗生物質用形式のストッパー、クロロブチル、グレー、Ｄ１３アルミニウム自然圧着キャップ、直径２０mm、切り取り式の蓋）内で実施した。
【００４８】
【表１】
2011111458.tif 000002
【００４９】
上の表は、本発明によるビタミンＤ3およびＲＡＭＥＢの複合体の安定性が向上したことを示している。
【００５０】
実施例８：実施例２Ｂの薬学的組成物の安定性
本発明による実施例２Ｂの薬学的組成物のサシェー剤中での安定性を、様々な温度および湿度の条件下で試験した。
【００５１】
サシェー剤は、多層複合体で構成した（紙／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレン）。
【００５２】
【表２】
2011111458.tif 000003
【００５３】
上の表は、本発明によるラネリック酸ストロンチウム、ビタミンＤおよびシクロデキストリンからなるサシェー剤配合物に含まれるビタミンＤが、高温高湿（４０℃／ＲＨ７５％）の条件下でさえ、優れた安定性を有することを示している。
【００５４】
実施例９：実施例２Ｂの薬学的組成物の（ビタミンＤ3の）含有量の均一性
試験は、１０個のサシェー剤で実施した。各サシェー剤の内容を円錐フラスコに導入し、次いでメタノール２５mlを加えた。混合物を、１時間撹拌し、次いで毎分４，０００回転で１０分間遠心分離した。メタノール中のビタミンＤ3の参照溶液（濃度：１μg/ml）も調製した。試験下の溶液を、逆相液体クロマトグラフィーの手法を用い、ＵＶ分光分析によって検出して調べた。
【００５５】
ｉ番目（ｉは１〜１０）のサシェー剤のビタミンＤ3含有量Ｘiを、下記のように算出した：
Ｘi＝ＡＴi／ＡＲ
［式中、ＡＴiは、ｉ番目のサシェー剤についてのビタミンＤ3のピーク下の面積であり、ＡＲは、参照溶液のクロマトグラムにおけるビタミンＤ3のピーク下の面積である］。
【００５６】
平均含有量Ｘmは、下記のように表される：
Ｘm＝（ΣＸi）／１０
【００５７】
許容値（ＡＶ）は、理論値の百分率として表されて、下記の式によって与えられる：
ＡＶ＝（Ｍ−Ｘm）＋ｋｘｓ
［式中、
Ｘmは、理論値の百分率として表される平均含有量であり；
Ｍは、理論値の百分率として表される参照値であって、すなわち、Ｘm＜９８．５ならばＭ＝９８．５であり；９８．５≦Ｘm≦１０１．５ならばＭ＝Ｘmであり；Ｘm＞１０１．５ならばＭ＝１０１．５であり；
ｋは、許容度定数であり（サシェー剤１０個についてｋ＝２．４）；
ｓは、含有量の値Ｘiの標準偏差である］
【００５８】
結果：
【００５９】
【表３】
2011111458.tif 000004
【００６０】
欧州薬局方第２章９．４０項によれば、１５未満の許容値は、含有量均一性が要件を満たすことを意味する（レベルＬ１）。
【００６１】
したがって、上の表は、本発明によるラネリック酸ストロンチウム、ビタミンＤおよびシクロデキストリンのサシェー剤配合物に含有されるビタミンＤが、規制の要件に合致する含有量均一性を有することを示している。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2011111458.tif 000005
2. Detailed Description of Invention
2011111458.tif 000006
2011111458.tif 000007
2011111458.tif 000008
2011111458.tif 000009
2011111458.tif 000010
2011111458.tif 000011
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2011111458.tif 000014
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2011111458.tif 000016
2011111458.tif 000017
2011111458.tif 000018
1.Claims
2011111458.tif 000019
2011111458.tif 000020
1. Abstract
2011111458.tif 000021
2. Representative Drawing
None