(57)【要約】【課題】  生体内において骨誘導性が高く、適度な強度と伸びを有し、補填時の操作性に優れたシート状骨補填材を提供する。【解決手段】  孔径が５〜５０μｍの連通小孔を有さない厚さ０．０２〜３ｍｍのシート状の生分解性高分子の表面に、平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物が保持されていることを特徴とするシート状骨補填材である。その作製方法は、生分解性高分子が溶解された溶液を凍結させないで乾燥させシート状の生分解性高分子を作製する行程において、シート状の生分解性高分子の表面に平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物を散布する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性高分子が溶解された溶液を凍結させずに乾燥させ厚さ０．０２〜３ｍｍのシート状の生分解性高分子を作製する行程において、シート状の生分解性高分子の表面に平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物を散布することを特徴とするシート状骨補填材の作製方法。
【請求項２】
孔径が５〜５０μｍの連通小孔を有さない厚さ０．０２〜３ｍｍのシート状の生分解性高分子の表面に、平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物が保持されていることを特徴とするシート状骨補填材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨腫瘍や骨髄炎等により病巣を取り除いた後の欠損部や歯科用インプラント埋入のための顎骨の補強や補填に用いられる、リン酸カルシウム系化合物と生分解性高分子との複合体からなるシート状骨補填材に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨組織，軟骨組織のような硬組織及び上皮組織，結合組織，神経組織のような軟組織の外傷，炎症，腫瘍あるいは再建美容術等により生じた生体内の欠損部は、従来から補綴による機能回復が行われており、それに用いる材料も研究されてきた。
【０００３】
このような材料としては、乳酸，グリコール酸，トリメチレンカーボネート，ε−カプロラクトン等のポリマー及びそれらの共重合体が検討されてきた。また、ポリ乳酸とポリε−カプロラクトンとポリグリコール酸とのブロック共重合体も検討されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、これらの材料は、骨誘導性に関しての作用は期待できない。
【０００４】
一方、アルミナ，バイオグラス，Ａ−Ｗ結晶化ガラス，リン酸カルシウム化合物等のバイオセラミックスは、生体親和性が高く、人工骨，歯科用インプラント等の材料として利用され、生体内において材料表面に新生骨の形成が行われるので補填機能と骨組織との接着性に優れている。しかしこれらの材料のほとんどは生体内において非吸収性の材料であるため形成された骨組織内に残存し新生骨の成長に悪影響を与え、新生骨の強度が低下する問題が指摘されている。バイオセラミックスの中でもリン酸三カルシウムは生分解性があるが、骨と比較して機械的強度が小さく負荷のかかる部位への使用制限がある。また、多くのバイオセラミックスは顆粒状を有するため、骨移植材の形態付与性及びその維持安定性に乏しく、複雑で広範囲な欠損に対しては充填操作が困難となり顆粒の流出に伴う治癒の遅延等の問題が残る。
【０００５】
これらの問題を解決する方法として、バイオセラミックスとポリマーを複合化した材料も数多く研究されている。例えば、溶剤中にリン酸カルシウム系化合物を懸濁したスラリーに生分解性高分子からなるシートを浸漬したり、該スラリーを生分解性高分子からなるシートに塗布した骨修復用複合材料（例えば、特許文献２参照。）、生分解性高分子からなるシートの少なくとも片側面にリン酸カルシウム系化合物粒子を付着させプレスした骨補填用シート（例えば、特許文献３参照。）、生分解性高分子とリン酸カルシウム系化合物を加熱混練した後にホットプレスすることによりシート状に成型させた生体材料（例えば、特許文献４参照。）、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させずに乾燥して該有機溶媒を取り除いたバイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体からなるシート状骨補填材（例えば、特許文献５参照。）等が開示されている。
【０００６】
ところが、溶剤中にリン酸カルシウム系化合物を懸濁したスラリーに生分解性高分子物質からなるシートを浸漬または塗布した材料や、生分解性高分子物質からなる基材シートにリン酸カルシウム系化合物からなる粒子を付着させプレスしただけでは、リン酸カルシウム系化合物がシートに十分に固定されないので使用時の操作性が悪化する問題があった。また、使用時にシートから脱離して体内に散在したリン酸カルシウム系化合物粒子が部位によっては組織為害性を発現する虞があった。また、生分解性高分子とリン酸カルシウム系化合物を加熱混練した後にホットプレスした場合や、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させずに乾燥して該有機溶媒を取り除いた場合には、リン酸カルシウム系化合物がシート内に完全に埋没されていることが多く、リン酸カルシウム系化合物による骨伝導，骨誘導等の機能が発現されず骨の補填が効率よく進行しない。さらに、これらの過程で作製されたシート状の材料は伸び難く柔軟性に欠けるので操作性が悪く欠損部に補填する際にシートが千切れてしまったり崩れてしまう問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平０９−１３２６３８号公報
【特許文献２】特開平０２−２４１４６０号公報
【特許文献３】特開２０００−１２６２８０号公報
【特許文献４】特開２００１−０５４５６４号公報
【特許文献５】特開２００８−０８６５１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、生体内において骨誘導性が高く、適度な強度と伸びを有し、補填時の操作性に優れたシート状骨補填材を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意研究した結果、生分解性高分子が溶解された溶液を凍結させずに乾燥させ厚さ０．０２〜３ｍｍのシート状の生分解性高分子を作製する行程において、シート状の生分解性高分子の表面に平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物を散布すれば、孔径が５〜５０μｍの連通小孔を有さない厚さ０．０２〜３ｍｍのシート状の生分解性高分子の表面に、平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物が保持されているシート状骨補填材が作製ができることを見出した。このシート状骨補填材は、塗布やプレスと比較して顆粒状のリン酸カルシウム化合物がシートの表面に確実に保持されるので補填時の操作性に優れ、シートの表面に顆粒状のリン酸カルシウム化合物が確実に保持されているので生体内において骨誘導性が高く、加熱過程等を経ていないので使用時にも千切れたりすることなく適度な強度と伸びを有する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、生体内において骨誘導性が高く、適度な強度と伸びを有し、補填時の操作性に優れたシート状骨補填材である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は孔径が５〜５０μｍの連通小孔を有さない厚さ０．０２〜３ｍｍのシート状の生分解性高分子の表面に、平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物が保持されていることを特徴とするシート状骨補填材である。その作製方法は、生分解性高分子が溶解された溶液を凍結させないで乾燥させシート状の生分解性高分子を作製する行程において、シート状の生分解性高分子の表面に平均粒子径１００〜３０００μｍの顆粒状のリン酸カルシウム化合物を散布する。
【００１２】
本発明においてシート状の生分解性高分子を作製するには、生分解性高分子が溶解された溶液を型に注入した後に凍結させずに乾燥させる。生分解性高分子が溶解された溶液を乾燥させる温度は、凍結させない温度である必要があり、好ましくは常温常圧である。常温は日本工業規格（ＪＩＳ  Ｚ  ８７０３）で規定されている通り２０℃±１５℃（５〜３５℃）の範囲となる。凍結あるいは真空にして乾燥してしまうと、シートの伸び易さが低下してしまい欠損部への補填時の操作性が悪化してしまう。生分解性高分子が溶解された溶液を凍結あるいは真空にしない状態で乾燥し作製されたシート状の生分解性高分子は、孔径が５〜５０μｍの連通小孔を有していない。
【００１３】
孔径が５〜５０μｍの連通小孔を有さないシート状の生分解性高分子の厚みは、０．０２〜３ｍｍである必要がある。厚さが０．０２ｍｍ未満では薄く破れ易く操作性が低下し、３ｍｍを超えるとシートが固くなり過ぎて操作性が低下する。厚みは、生分解性高分子が溶解された溶液を型に注入する量で調節する。
【００１４】
シート状の生分解性高分子の表面に顆粒状のリン酸カルシウム化合物を散布する方法としては、シート状の生分解性高分子の表面に上から振り掛ける方法が最も簡単である。ただし、生分解性高分子が溶解された溶液が完全に乾燥してから散布しても顆粒状のリン酸カルシウム化合物が生分解性高分子の表面に確実に保持されない。従って、シート状の生分解性高分子の表面に顆粒状のリン酸カルシウム化合物の散布は、溶液が完全に乾燥するより前、且つ、顆粒状のリン酸カルシウム化合物が生分解性高分子が溶解された溶液に完全に沈殿してしまわない条件で行わなければならない。
【００１５】
本発明で使用する生分解性高分子としては、生体に安全であり、一定期間、体内でその形態を維持できれば特に限定することなく用いることができる。例えば従来から用いられているポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ：Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＬＣ），ポリジオキサノン，ポリアミノ酸，ポリアンハイドライド，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される一種または二種以上の混合物を例示することができ、中でもポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸-グリコール酸共重合体，乳酸−ε−カプロラクトン共重合体がすでに本邦にて既承認品の原料として使用されていること及びその実績の面から最も好ましい。生分解性高分子の重量平均分子量は５０００〜２００００００であることが好ましく、より好ましくは１００００〜５０００００である。
【００１６】
本発明で使用する生分解性高分子を溶解させる溶媒としては、生分解性高分子は溶解させるがリン酸カルシウム化合物は溶解させない溶媒から適宜選択して使用すればよい。例えば、クロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選ばれる１種または２種以上の混合物が好ましく使用できる。
【００１７】
溶解される生分解性高分子の量は、溶媒１００に対して生分解性高分子が１〜２０重量部であることが好ましく、１重量部未満であると骨補填材が脆くなり欠損部へ補填する際の操作性が劣る傾向があり、２０重量部を超えるとシート状の骨補填材としての柔軟性が十分得られないので好ましくない。
【００１８】
本発明で使用する顆粒状のリン酸カルシウム化合物としては、人工骨や人工歯根として従来から用いられている水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，リン酸水素カルシウム（無水物または２水和物），リン酸三カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム等が挙げられ、これらは２種以上混合してもよい。特に生体内で崩壊性を示す低結晶性の炭酸アパタイトが好ましい。
【００１９】
本発明で使用する顆粒状のリン酸カルシウム化合物は、粒径が５０〜５０００μｍであることが好ましく、５０μｍ未満では生体内で炎症等を惹起させる虞があり、５０００μｍを超えると製造されたシート状の骨補填材を欠損部へ適用する際に操作性の点で問題がある。また、リン酸カルシウム化合物の表面が多孔質であると、生分解性高分子が生体内で分解されることにより生じたスペースに生体組織が侵入した際に、リン酸カルシウム化合物の多孔質部分へも侵入することにより骨組織再生が促進されるので好ましい。
【００２０】
本発明において、シート状の生分解性高分子の表面に散布される顆粒状のリン酸カルシウム化合物の量は、生分解性高分子を溶解させた溶液全体を１００重量部としたときに顆粒状のリン酸カルシウム化合物が１〜２０重量部であることが好ましい。１重量部未満であると骨補填材を欠損部へ補填した際の骨再生性に乏しく、２０重量部を超えると生分解性高分子の割合が減り、シート状の骨補填材の柔軟性が乏しくなって欠損部へ補填する際の操作性が劣るので好ましくない。
【実施例】
【００２１】
本発明の具体的実施例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
＜実施例１＞
ジオキサン１００重量部に対して、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体（乳酸：ε−カプロラクトン＝５０：５０，重量平均分子量約１０００００）を８重量部溶解させた溶液１．５ｇを底面の１辺が５０ｍｍ，高さ１０ｍｍのガラス型に流し込んだ。その後、２３℃，およそ１気圧下で３０分間放置し生分解性高分子が溶解された溶液の表面がべとつく程度まで乾燥させた。次いで平均粒径３００〜６００μｍの炭酸アパタイト２ｇを型の上方から均等に散布した後、続けて２３℃の常圧下で４８時間放置させることによってジオキサンを完全に蒸発させ、シート状骨補填材を得た。表面をデジタルマイクロスコープで観察したところ、炭酸アパタイト顆粒の表面は生分解性高分子では覆われておらず露出していた。