(57)【要約】【課題】 滅菌を行なっても形状が安定な、脳血管攣縮を予防するための、脳内埋め込み用の製剤の提供。【解決手段】滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆した、脳内埋め込み用の製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆することを特徴とし、生体内分解性の担体に保持された脳血管攣縮抑制物質を有効成分として含有する、脳内埋め込み用製剤であって、
滅菌処理により形状が変化しない材料がポリテトラフルオロエチレンであり、
生体内分解性の担体がポリ乳酸・グリコール酸共重合体であり、乳酸とグリコール酸の比率が乳酸：グリコール酸＝50:50乃至85:15であり、
脳血管攣縮抑制物質がニカルジピン、ニモジピンまたはこれらの薬理学上許容される塩である、
前記脳内埋め込み用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は脳血管攣縮を予防するための、脳内埋め込み用の製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
くも膜下出血後、７日をピークに３乃至１４日後に患者の４０乃至７０％に脳血管攣縮が発生し、重篤な場合は死に至る。この脳血管攣縮を予防する方法のひとつとして、血管拡張剤を投与する方法が挙げられるが、その薬物の投与形態のひとつとして、脳内埋め込み製剤が挙げられる。この製剤は、徐放化担体に薬物を担持させたもので、くも膜下出血の手術時に、攣縮の発生しやすい血管周囲に留置して使用するものであり、既にイヌでくも膜下出血後の脳血管攣縮予防効果が示されている（非特許文献１：脳神経外科,２６（１）：ｐ３７−４３,１９９８）。しかし、この製剤を治療に使用する場合は、この製剤を滅菌する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】脳神経外科,２６（１）：ｐ３７−４３,１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬品の製剤を滅菌する一般的な方法としては、加熱する方法、ろ過する方法、ガンマ線、紫外線もしくは高周波を照射する方法、ガスを用いる方法又は薬液を用いる方法が挙げられるが、固形製剤内部まで効率的に滅菌する方法として、加熱する方法又はガンマ線を照射する方法が挙げられる。しかし、上述のイヌに投与した製剤をそのまま加熱又はガンマ線で滅菌した場合、滅菌後に製剤の形状が著しく変化してしまう。
【０００５】
本発明者らは、滅菌しても製剤の形状が損なわれず、脳内に埋め込む際に無菌状態を保ったまま容易に使用することができる、脳血管攣縮予防のための製剤について鋭意研究を行なった。その結果、滅菌処理により形状が変化しない材料で上記製剤を被覆することによって目的を達成できることを見出し本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
（１） 滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆することを特徴とし、生体内分解性の担体に保持された脳血管攣縮抑制物質を有効成分として含有する、脳内埋め込み用製剤、
（２） （１）において、滅菌処理が加熱する方法又はガンマ線を照射する方法である脳内埋め込み用製剤、
（３） （１）において、滅菌処理がガンマ線を照射する方法である脳内埋め込み用製剤、
（４） （１）乃至（３）において、滅菌処理により形状が変化しない材料が、医薬品の包装材料である、脳内埋め込み用製剤、
（５） （１）乃至（３）において、滅菌処理により形状が変化しない材料が、フッ素樹脂である、脳内埋め込み用製剤、
（６） （１）乃至（３）において、滅菌処理により形状が変化しない材料が、ポリテトラフルオロエチレンである、脳内埋め込み用製剤、
（７） （１）乃至（６）において、滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆するものの形状が、チューブである、脳内埋め込み用製剤、
（８） （１）乃至（７）において、生体内分解性の担体が、生体内分解性高分子である、脳内埋め込み用製剤、
（９） （１）乃至（７）において、生体内分解性の担体が、ポリエステルである、脳内埋め込み用製剤、
（１０） （１）乃至（７）において、生体内分解性の担体が、ポリ乳酸又はポリ乳酸・グリコール酸共重合体である、脳内埋め込み用製剤、
（１１） （１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑制物質が、血管拡張作用を持つ物質である、脳内埋め込み用製剤、
（１２） （１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑制物質が、ニカルジピン、アムロジピン又はアゼルニジピン又はそれらの薬理上許容される塩である、ヒト脳内埋め込み用製剤、
（１３） （１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑制物質が、ニカルジピン又はその薬理上許容される塩である、ヒト脳内埋め込み用製剤、である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の、滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆した、脳血管攣縮予防のための脳内埋め込み用製剤は、滅菌処理しても、製剤の形状が損なわれることがない。また脳内に埋め込む際にも、無菌状態を保ったまま、容易に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明における、「滅菌処理」とは、第１３改正日本薬局方の一般試験法における滅菌法を行なうことを意味する。これらの滅菌法のうち、好適には加熱する方法又はガンマ線を照射する方法が挙げられ、更に好適にはガンマ線を照射する方法が挙げられる。
【０００９】
本発明の製剤で使用される「生体内分解性の担体」としては、生体内に投与後、生体組織に適合して生体への障害反応などを示さず、その後生体内で代謝分解されて、最終的には体外に排出される物質であれば特に限定されない。このような物質としては、例えば「ドラッグデリバリーシステム、第３章（ＣＭＣ，１９８６年）」又は「Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｏｌ．１ Ｃｈａｐｔｅｒ３（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８６年）」に記載された物質が挙げられるが、好適には水に難溶または不溶である生体内分解性高分子が挙げられる。
【００１０】
このような生体内分解性高分子としては、例えば次のような天然又は合成高分子を挙げることができる。
Ａ）天然高分子ａ）デンプン、デキストラン又はキトサン等の多糖類。
ｂ）コラーゲン又はゼラチン等の蛋白質。
Ｂ）合成高分子ｃ）ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリロイシン、ポリアラニン又はポリメチオニン等のポリアミノ酸。
ｄ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ酸無水物又はフマル酸・ポリエチレングリコール・ビニルピロリドン共重合体等のポリエステル。
ｅ）ポリオルソエステル。
ｆ）ポリメチル−α−シアノアクリル酸等のポリアルキルシアノアクリル酸。
ｇ）ポリエチレンカーボネート又はポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート。
【００１１】
これらの生体内分解性高分子のうち、好適にはポリエステルが挙げられ、更に好適にはポリ乳酸又は乳酸・グリコール酸共重合体が挙げられる。
【００１２】
上記ポリ乳酸及び乳酸・グリコール酸共重合体の重量平均分子量は、好適には２０００乃至２０００００であり、更に好適には２０００から１０００００であり、特に好適には３０００から５００００である。
【００１３】
上記乳酸・グリコール酸共重合体の乳酸とグリコール酸の比率は、好適には乳酸：グリコール酸＝２５：７５乃至９９：１であり、更に好適には乳酸：グリコール酸＝３０：７０乃至９０：１０であり、特に好適には乳酸：グリコール酸＝５０：５０乃至８５：１５である。
【００１４】
本発明の製剤で使用される「脳血管攣縮抑制物質」としては、血管拡張作用を持つ物質、例えばニカルジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、ジルチアゼム、パパベリン、ニコランジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニトログリセリン又はフルナリジン及びこれらのうち塩を形成するものについては、これらの薬理上許容される塩等が挙げられる。これらの「脳血管攣縮抑制物質」のうち好適には、ニカルジピン又はその薬理上許容される塩、アムロジピン又はその薬理上許容される塩又はアゼルニジピン又はその薬理上許容される塩が挙げられ、更に好適にはニカルジピン又はその薬理上許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明において「被覆」とは、隙間のないようにおおいかぶせることをいう。
【００１６】
本発明の製剤で使用される、滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆するものの形状は、好適にはチューブである。
【００１７】
本発明の製剤で使用される、「滅菌処理により形状が変化しない材料」としては、好適には滅菌処理により形状が変化しない医薬品の包装材料として使用できるものであれば特に制限はなく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンもしくはポリスチレン等のポリオレフィン；ナイロン６もしくはナイロン６６等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；ポリアクリル酸メチル又はポリメタクリル酸メチル等のアクリル樹脂；又はエチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ポリエチレンフタレート樹脂もしくはポリテトラフルオロエチレン等のフッ素樹脂；が挙げられる。
【００１８】
これらの材料のうち、好適にはフッ素樹脂が挙げられ、更に好適にはポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標）等）が挙げられる。
【００１９】
本発明の製剤から、滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆したものを除いた製剤の大きさは、取り扱いが容易で、哺乳動物（好適にはヒト）の脳内に埋め込める大きさであれば特に限定はない。とくに被覆するものの形状が、チューブの場合、好適には直径が０．５ｍｍ乃至５ｍｍで、長さが１ｍｍ乃至２５ｍｍである製剤が挙げられ、更に好適には直径が１ｍｍ乃至３ｍｍで、長さが５ｍｍ乃至２０ｍｍである製剤が挙げられる。
【００２０】
本発明の製剤における、生体内分解性の担体と脳血管攣縮抑制物質の配合比率は特に限定はないが、好適には、生体内分解性の担体に対して、脳血管攣縮抑制物質が０．０１％乃至３０％含まれる製剤が挙げられ、更に好適には、生体内分解性の担体に対して、脳血管攣縮抑制物質が０．１％乃至２０％含まれる製剤が挙げられる。
【００２１】
本発明の製剤は、好適には、滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆したものを除いて、哺乳動物（好適にはヒト）の脳内に埋め込んだ後、２４時間までに製剤から放出する脳血管攣縮抑制物質の量が、製剤中の脳血管攣縮抑制物質の量の１０％以下であり、その後少なくとも１４日目まで持続的に脳血管攣縮抑制物質を放出する徐放性の製剤である。
【００２２】
本発明の製剤には、脳血管攣縮抑制物質及び生体内分解性の担体の他に、公知の医薬品の添加物を含むこともできる。このような添加物としては、例えば崩壊剤、安定化剤、抗酸化剤、浸潤剤、結合剤等が挙げられる。
【００２３】
本発明に使用する生体内分解性の担体は、「ドラッグデリバリーシステム、第３章（ＣＭＣ，１９８６年）」又は「Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｏｌ．１ Ｃｈａｐｔｅｒ３（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８６年）」に記載された方法又は該文献で引用された文献に記載された方法により製造することができる。
【００２４】
例えば、ポリ乳酸は乳酸をイオン交換樹脂を触媒として弱い減圧下に加熱し、重合させることにより製造することができ、乳酸・グリコール酸共重合体は、乳酸とグリコール酸をイオン交換樹脂を触媒として弱い減圧下に加熱し、縮合重合させることにより製造することができる。
【００２５】
また、乳酸・グリコール酸共重合体は、和光純薬工業(株)又は多木化学(株)から市販されている。
【００２６】
本発明に使用する脳血管攣縮抑制物質は市販されているものを使用することができる。またニカルジピンは、米国特許第３９８５７５８号公報記載の方法により、アムロジピンは米国特許第４５７２９０９号公報記載の方法により、アゼルニジピンは日本国特許第１６６６７５５号公報記載の方法により製造することができる。
【００２７】
本発明に使用する滅菌処理により形状が変化しない材料は、一般に市販されている材料を使用することができる。このうち医薬品の包装材料は、例えば(株)サンプラテック又はフロン工業(株)等から市販されている。本発明の製剤は、以下に記載される方法により製造することができるが、本発明は該製造方法により製造されるものに限定されない。
【００２８】
まず、生体内分解性の担体と脳血管攣縮抑制物質を、両物質を溶解することのできる溶媒（必要であれば複数の溶媒を混合したものを用いてもよい。）に溶解し溶液とする。その後、溶媒をエバポレーター等を用いて留去する。さらに真空乾燥機等を用いて、製剤が適用される動物（好適にはヒト）に対して溶媒の毒性が問題ない程度まで溶媒を除去する。
【００２９】
得られた固体が粉末でない場合は粉砕等を行ない粉末とする。得られた粉末を滅菌処理により形状が変化しない材料で被覆する（好適には、得られた粉末を、加熱又はガンマ線の照射により形状が変化しない医薬品の包装材料で作ったチューブに詰める。更に好適には、得られた粉末を、フッ素樹脂で作ったチューブに詰める。）。
【００３０】
その後、得られた製剤中の粉末を、単発打錠機等の適当な粉末圧縮装置を用いて、２０乃至３００ｋｇ/ｃｍ2の圧力（好適には５０乃至２００ｋｇ/ｃｍ2の圧力）で圧縮し、本発明の製剤を製造する。
【００３１】
本発明の製剤は以下の方法に従って使用することができるが、本発明は該使用方法により使用されるものに限定されない。
【００３２】
まず、上記のようにして得られた製剤を、滅菌処理する。滅菌処理は第１３改正日本薬局方の一般試験法における滅菌法又はそれに準ずる方法により行なう。
【００３３】
例えば、ガンマ線を照射する場合は、コバルト６０を線源とし、照射線量は２０乃至７０ｋＧｙ(キログレイ)（好適には、３０乃至５０ｋＧｙ）となるように、ドライアイス等により冷却しながら照射する方法が挙げられる。
【００３４】
得られた製剤は、手術時まで無菌状態で保存する。開頭手術（例えば、くも膜下出血の手術等）後、無菌状態で、本発明の製剤から、被覆しているものを取り除き（例えばチューブの場合は、チューブの内径とほぼ同じ直径の針金を、チューブの片側からさしこんで、チューブの中身を押し出してチューブを取り除き）、脳内の適当な部位（例えば、くも膜下出血の手術の場合は、破裂した動脈の周囲数カ所）に留置し使用する。
【実施例】
【００３５】
次に実施例等を用いて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（製造例１） ニカルジピンの製造
塩酸ニカルジピン（シグマケミカル社製）１．５ｇをメタノール水溶液（メタノール：水＝９：１）１５ｍｌに溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、さらにジクロロメタン計２０ｍｌでニカルジピンを抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ニカルジピンのジクロロメタン溶液を得た。この時のニカルジピン濃度は３２ｍｇ／ｍＬであった。
（実施例１） テフロン（登録商標）で被覆したニカルジピンの徐放化製剤
乳酸・グリコール酸共重合体（商品名；ＰＬＧ1600ＭＬ：多木化学(株)製）１．８ｇに、製造例１で得られたニカルジピンのジクロロメタン溶液６．３ｍｌ(ニカルジピンとして０．２ｇ)を加え、さらにジクロロメタン５ｍｌを加えて攪拌し溶液とした。ロータリーエバポレーター（商品名；ＲＥ１２１：柴田化学機械工業(株)製）を使用してジクロロメタンを留去し、一晩真空乾燥することにより、乳酸・グリコール酸共重合体とニカルジピンの混合粉末２ｇを得た。この粉末４０ｍｇを内径２ｍｍ、長さ１０ｍｍの円筒形のテフロンチューブ（フロン工業(株)製）に詰め、３５℃乃至３７℃に保温した状態で、インテスコ圧縮引張試験機（２０２０型：(株)インテスコ製）を用いて１００ｋｇ/ｃｍ2の圧力で圧縮し、黄色透明な製剤を得た。
【００３６】
得られた製剤を、ガンマ線を照射して滅菌した。ガンマ線はコバルト６０を線源とし、照射線量が約４０ｋＧｙ(キログレイ)となるように照射した。また、ガンマ線の照射はドライアイスにより冷却しながら行った。滅菌後の製剤の形状に変化は見られなかった。
（試験例１） 無菌試験
実施例１で得られた製剤の無菌試験を、「第１３改正日本薬局方」の無菌試験法に従って実施した。試料は無菌条件下でテフロンチューブから取り出し粉砕して、得られた粉末を培地に添加し、直接法で行なった。結果は無菌試験に適合であった。
（試験例２） くも膜下出血の患者の脳内への投与
実施例１の製剤を、ヒトの脳動脈瘤破裂くも膜下出血症例２０例に使用した。重症度の分類であるハントヘス分類では、軽症例（グレード１，２）８例、重症例（グレード３，４）１２例であった。くも膜下出血のＣＴ上のフィッシャー分類では軽症（グループ２）が２例、その他は重症（グループ３）であった。破裂動脈瘤の部位は中大脳動脈瘤７例、内頚動脈後交通動脈分岐部動脈瘤３例、前大動脈瘤８例、その他２例であった。
【００３７】
これらの脳動脈瘤部位にクリッピング処置を行なった。その後、無菌状態で直径２ｍｍの針金を実施例１の製剤のチューブの片側からさしこみ、チューブの中身を押し出して、攣縮の起こりそうな血管の脇に並べるように留置した。留置部位は、内頚動脈、中大脳動脈水平部、シルビウス裂部、前大脳動脈水平部又は前大脳半球間裂部であり、留置個数は２乃至９個であった。