(57)【要約】      （修正有）【課題】ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせられたアゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを含む組み合わせ医薬の提供。【解決手段】単独で又は一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と併せて、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせられたアゴメラチン又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩を活性成分として含む医薬組成物。該組成物は大うつ病性障害、季節性情動障害、より具体的には、抵抗性うつ病の処置、及び気分障害に関連した精神医学的共存症：不安、パニック、ストレス、睡眠障害の処置に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチンもしくはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤又は細胞外レベルにおけるノルアドレナリン濃度が上昇することを可能にする薬剤との組み合わせ。
【請求項２】
ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がレボキセチンである、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
単独で又は一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と併せて、請求項１又は２記載のノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせられたアゴメラチン又はその水和物、結晶形もしくは医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項４】
大うつ病性障害、季節性情動障害、より具体的には、抵抗性うつ病の処置、及び気分障害に関連した精神医学的共存症：不安、パニック、ストレス、睡眠障害の処置のための、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
大うつ病性障害、季節性情動障害、より具体的には、抵抗性うつ病の処置、及び気分障害に関連した精神医学的共存症：不安、パニック、ストレス、睡眠障害の処置を目的とした医薬組成物を得るための、請求項１又は２記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病の処置、より具体的には、抵抗性うつ病の処置において有用な医薬組成物を得るための、アゴメラチン又は式（Ｉ）：
【化１】
2011088919.tif 000002
のＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤又は細胞外レベルにおけるノルアドレナリン濃度を上昇させ得る薬剤との新たな組み合わせに関する。
【０００２】
アゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、メラトニン作用系の受容体のアゴニストである一方で、５−ＨＴ2C受容体のアンタゴニストでもあるという二重の特徴を有している。これらの特性は、中枢神経系における活性、より具体的には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管病理、消化器系の病理、時差ぼけによる不眠及び疲労、並びに食欲障害及び肥満の処置における活性をそれに与える。
【０００３】
アゴメラチン、その調製、及び治療薬におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ  ０  ４４７  ２８５に記載されている。
【０００４】
出願人は、今回、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて使用されたアゴメラチン又はＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩が、大うつ病性障害、季節性情動障害の治療、より具体的には、抵抗性うつ病の処置において、そして気分障害に関連した精神医学的共存症：不安、パニック、ストレス、睡眠障害等の処置においても使用されることを可能にする貴重な特性を有していることを見出した。
【０００５】
うつ病及び不安のような中枢神経系の障害は、あらゆる年齢の多数の人々に影響を与える。この領域には多くの有効な分子が存在しているが、それらはいずれも、様々な病理学的状態が完全に治癒することを可能にしないし、それらのいくつかは、相当の副作用を有している。従って、新たな代替的な治療の開発が進行中であり、必要であり続けている。これは、特に、全ての治療に対して完全に抵抗性の患者の場合に当てはまる。従来のいわゆる「組み合わせ戦略」は、正の効果を得るために、異なる作用機序を有している複数の治療を組み合わせることからなる。概して、観察される有益な効果は、患者依存性であり、組み合わせの化合物のいずれかに対する応答から生じる。
【０００６】
文献中に記載されている大部分の従来の組み合わせが、リチウムのような気分安定剤、異なる臨床的プロファイル又は異なる神経化学的プロファイルのいずれかを有するその他の抗うつ薬との組み合わせに関連している。
【０００７】
出願人は、今回、驚くべきことに、アゴメラチンの効果が、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、又は細胞外レベルにおけるノルアドレナリン濃度を上昇させ得る薬剤によって、強化されることを発見した。これらの薬剤は、アゴメラチンの効果を強化するという特徴を有している。
【０００８】
その予測不可能な効果は、その組み合わせの使用が、大うつ病性障害、季節性情動障害、より具体的には、抵抗性うつ病、並びに気分障害に関連した精神医学的共存症：不安、パニック、ストレス及び睡眠障害の処置において検討されることを可能にする。さらに具体的には、その効果の強化は、全ての処置に対して抵抗性の患者の処置における本発明に係る組み合わせの使用を可能にするであろう。
【０００９】
本発明に係るノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、より具体的には、制限を意味するものではないが、レボキセチン及びデシプラミンが挙げられる。
【００１０】
本発明に係る好ましいノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、レボキセチンである。
【００１１】
従って、本発明は、大うつ病性障害、季節性情動障害、より具体的には、抵抗性うつ病の処置、並びに気分障害に関連した精神医学的共存症：不安、パニック、ストレス及び睡眠障害の処置を目的とした医薬組成物を得るための、アゴメラチン又はその水和物、結晶形及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、ノルアドレナリン再取り込み阻害化合物又は細胞外レベルにおけるノルアドレナリン濃度を上昇させ得る化合物との組み合わせの使用に関する。
【００１２】
本発明は、一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と併せて、アゴメラチン又はその水和物、結晶形、及び医薬的に許容される酸もしくは塩基による付加塩と、ノルアドレナリン再取り込み阻害化合物又は細胞外レベルにおけるノルアドレナリン濃度を上昇させ得る化合物との組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明に係る医薬組成物として、より具体的には、経口投与、非経口投与又は鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ（lozenges）、坐剤、クリーム、軟膏、経皮ゲル等が挙げられる。
【００１４】
アゴメラチン及びノルアドレナリン再取り込み阻害化合物の他に、本発明に係る医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸着剤、着色剤、甘味剤等から選択される一つ以上の賦形剤又は担体を含む。
【００１５】
例えば、制限を意味するものではないが、以下のものが挙げられる：
・希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として：ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００１６】
有用な投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、障害の性質、並びに組み合わせられる処置によって変動し、２４時間当たりアゴメラチン１〜５０mgの範囲であり、より好ましくは１日２５mgである。ノルアドレナリン再取り込み阻害剤の用量は、それのみが投与される場合に使用される用量より少ないであろう。
【００１７】
医薬組成物：
各々、活性成分２５mgを含有している錠剤１０００個の調製のための処方：
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド・・・・・２５g
乳糖一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６２g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．３g
ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・９g
無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３g
セルロースグリコール酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０g
ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．６g
【００１８】
臨床研究：
臨床研究は、６週間という期間にわたり、アゴメラチン及びプラセボ、又はアゴメラチン及びレボキセチンのいずれかにより処置された大うつ病性障害を有する患者において実施された。使用された診断システムは、ＤＳＭ−ＩＶのものであり；効力の主要な基準は、ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression）の総スコアであった。望ましくないイベントの編集が実施された。研究は、アゴメラチン単独と比較されたアゴメラチン−レボキセチン組み合わせのより優れた活性を証明した。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2011088919.tif 000003
2. Detailed Description of the Invention
2011088919.tif 000004
2011088919.tif 000005
2011088919.tif 000006
2011088919.tif 000007
1. Claims
2011088919.tif 000008
1. Abstract
2011088919.tif 000009
2. Representative Drawing
None