(57)【要約】      （修正有）【課題】プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と血管収縮剤とを含有する点眼剤の提供。【解決手段】プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、および血管収縮剤としてナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有する点眼剤。該点眼剤は外眼部、特に結膜および角膜周辺部の充血を除去または軽減するのに効果的である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、血管収縮剤を０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有する点眼剤。
【請求項２】
血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲１記載の点眼剤。
【請求項３】
外眼部の充血改善剤である、請求の範囲１または２記載の点眼剤。
【請求項４】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強剤。
【請求項５】
血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲４記載の増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外眼部、特に結膜および角膜周辺部の充血を除去または軽減する点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球結膜（白眼）は、光線、熱傷、タバコの煙、化学物質の蒸気など物理的および化学的刺激により容易に充血する。また、眼瞼炎や結膜炎なども充血の原因となる。これらの充血を除去するためには、血管収縮剤を配合した市販目薬が用いられ、これは一時的な効果をあげている。しかし、角膜周辺部の充血の程度がひどい角膜周擁充血は、角膜、強膜、ぶどう膜の炎症で起こり、血管収縮剤の点眼では充血は除去できない。また、アラントインやグリチルリチン酸二カリウムなどの消炎剤と塩酸ナファゾリンなどの血管収縮剤を配合した点眼剤を点眼しても、これらの炎症が原因となる充血を除去あるいは軽減するには不十分である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の開示
本発明の主な目的は、外眼部（特に結膜および角膜周辺部）の充血を除去または軽減するのに効果的な点眼剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸）またはその薬理学的に許容される塩と血管収縮剤とを含有する点眼剤が、外眼部の充血を除去または著しく軽減することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は以下のとおりである。
（１）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と血管収縮剤とを含有する点眼剤。
（２）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、血管収縮剤を０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有する上記（１）記載の点眼剤。
（３）血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（１）または（２）記載の点眼剤。
（４）外眼部の充血改善剤である、上記（１）記載の点眼剤。
（５）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強剤。
（６）血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（５）記載の増強剤。
（７）有効量のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と有効量の血管収縮剤とを患者に投与することを含む、外眼部充血の改善方法。
（８）血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（７）記載の方法。
（９）外眼部の充血改善剤を製造するための、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩および血管収縮剤の使用。
（１０）充血改善剤がプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、血管収縮剤を０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有するものである、上記（９）記載の使用。
（１１）血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（９）または（１０）記載の使用。
（１２）血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強剤を製造するためのプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１３）血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である上記（１２）記載の使用。
（１４）上記（４）記載の点眼剤および当該点眼剤を外眼部充血の改善に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（１５）上記（５）記載の血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強剤および当該増強剤を血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強のために使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と血管収縮剤とを含有する点眼剤を提供する。本発明はまた、後述するような血管収縮剤とともに用いることによって、当該血管収縮剤が有する外眼部充血改善作用を増強することができる、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強剤を提供する。以下、本発明の点眼剤および増強剤の両方を合わせて、「本発明の製剤」ともいう。
【０００７】
本発明において、血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強とは、本発明の増強剤をともに用いることによって、血管収縮剤を単独で適用した場合よりも、血管収縮剤が有する外眼部充血の除去または軽減作用が有意に向上されることを意味する。
【０００８】
本発明において用いられる血管収縮剤としては、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩などを挙げることができ、これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このうち、ナファゾリン、テトラヒドロゾリンおよびフェニレフリンがより好ましい。薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩、硝酸塩が挙げられる。血管収縮剤の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜決定すればよいが、一般に、０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％である。
【０００９】
本発明の点眼剤の剤形としては、水溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられるが、好ましくは、水溶液である。
【００１０】
本発明の増強剤は、眼軟膏剤および点眼剤といった投与形態をとることができる。該点眼剤の剤形としては上述したようなものが挙げられるが、好ましくは、水溶液である。
【００１１】
本発明において、プラノプロフェンの薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペラジンなどの有機塩基との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の製剤におけるプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量は、プラノプロフェンとして、通常、０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜１．０ｗ／ｖ％を標準とし、使用目的に応じて適宜増減される。
【００１３】
本発明の製剤には、上記のような成分の他に必要に応じて任意の成分を追加してもよく、例えば、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール等のビタミン類、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、メチル硫酸ネオスチグミン等の抗コリンエステラーゼ剤を配合してもよい。
【００１４】
本発明の製剤には、さらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘性基剤、キレート剤、清涼化剤のような添加剤を適宜添加してもよい。
【００１５】
緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
【００１６】
等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類、ホウ酸などが挙げられる。
【００１７】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニックなどの非イオン性界面活性剤、グリセリン、マクロゴールなどの多価アルコールなどが挙げられる。
【００１８】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、ソルビン酸、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００１９】
粘性基剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類などが挙げられる。
【００２０】
キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが、清涼化剤としては、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００２１】
本発明の製剤のｐＨは、通常、６．０〜８．５、好ましくは約７．０〜８．０に調整される。
【００２２】
本発明の点眼剤は、自体公知の調製法（例えば、第１３改正日本薬局方、製剤総則に記載された方法）に従って製造される。例えば、水に緩衝剤、等張化剤、防腐剤その他の添加剤を溶解し、次いで血管収縮剤、プラノプロフェンを溶解し、滅菌することにより本発明の点眼剤を製造することができる。
【００２３】
本発明の増強剤は、その剤形に応じて、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第１３改正日本薬局方、製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
【００２４】
本発明はさらに、有効量のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と有効量の血管収縮剤とを患者に投与することを含む外眼部充血の改善方法を提供する。本発明の方法において、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩および血管収縮剤は、それぞれを別々の製剤として製剤化し投与してもよいし、両成分を含む単一の製剤として製剤化して投与してもよい。
【００２５】
本発明において、「外眼部」とは眼科分野で一般的に用いられているように、眼球付属器を構成する要素のうち、体表に面した部分を指し、これには、具体的には、眼瞼、結膜、角膜、前部強膜等が含まれる。また、本発明において、外眼部充血の改善とは、外眼部における充血、特に結膜および角膜周辺部の充血を除去または軽減することを意味する。
【００２６】
本発明の外眼部充血の改善方法には、前述のようにして製造された本発明の製剤を用いることができる。本発明の点眼剤を用いる場合、その投与量は充血を軽減させる効果を奏するのに十分な量であればよく、例えば、塩酸ナファゾリンを０．００３ｗ／ｖ％、プラノプロフェンを０．０５ｗ／ｖ％含有する点眼剤の場合、１回０．０５〜０．１ｍｌを１日３〜５回点眼することにより、外眼部の充血を除去または顕著に軽減することができる。
【実施例】
【００２７】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２８】
実験例１：家兎外眼部充血に対する効果
プラノプラフェンと血管収縮剤として塩酸ナファゾリンまたは塩酸テトラヒドロゾリンを含有する表１に示す処方の点眼剤Ａ〜Ｅを常法により調製した。家兎眼に５０μｌの０．１％アラキドン酸ナトリウム液を１回点眼して眼粘膜の充血および浮腫を惹起し、それらを観察した。惹起１時間前に、家兎眼に各点眼剤５０μｌを１回点眼し、惹起５分後、１０分後および６０分後に充血の程度を表２に示す５段階で、浮腫の程度を表３に示す６段階で判定した（例数５）。充血の程度および浮腫の程度の結果（５例の平均値）をそれぞれ表４および５に示す。
【００２９】
【表１】
2011093923.tif 000002
【００３０】
【表２】
2011093923.tif 000003
【００３１】
【表３】
2011093923.tif 000004
【００３２】
【表４】
2011093923.tif 000005
【００３３】
【表５】
2011093923.tif 000006
【００３４】
表４に示した結果から明らかなように、プラノプロフェン、塩酸ナファゾリンまたは塩酸テトラヒドロゾリン単独では、充血の軽減効果は認められなかった。一方、プラノプロフェンと血管収縮剤とを配合した点眼剤ＤおよびＥは、惹起直後から外眼部充血を改善する優れた効果が認められた。
【００３５】
浮腫の程度も表５に示したように、プラノプロフェン、塩酸ナファゾリンまたは塩酸テトラヒドロゾリン単独では、惹起６０分後でも著しい膨潤が認められたが、プラノプロフェンと血管収縮剤を配合した点眼剤ＤおよびＥは、惹起直後から浮腫は認められなかった。
【００３６】
実施例１
プラノプロフェン                0.05 g
塩酸テトラヒドロゾリン          0.05 g
ホウ酸                          1.6 g
ホウ砂                          適量
塩化ベンザルコニウム            0.005 g
ポリソルベート８０              0.1 g
滅菌精製水                      全量100 ml
【００３７】
滅菌精製水約７０ｍｌにポリソルベート８０、ホウ酸、塩酸テトラヒドロゾリン、プラノプロフェン、塩化ベンザルコニウムを順次溶解し、ホウ砂でｐＨ７．０に調整後、滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。この溶液を濾過滅菌し、点眼用容器に充填する。
【００３８】
実施例２
プラノプロフェン                0.05 g
塩酸フェニレフリン              0.1 g
リン酸二水素ナトリウム          0.2 g
塩化ナトリウム                  0.8 g
塩化ベンザルコニウム            0.005 g
ポリソルベート８０              0.1 g
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量100 ml
【００３９】
滅菌精製水約７０ｍｌにポリソルベート８０、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩酸フェニレフリン、プラノプロフェン、塩化ベンザルコニウムを順次溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整後、滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。この溶液を濾過滅菌し、点眼用容器に充填する。
【００４０】
実施例３
プラノプロフェン                0.05 g
塩酸ナファゾリン                0.003 g
塩化ナトリウム                  0.8 g
クエン酸                        0.2 g
ホウ砂                          適量
塩化ベンザルコニウム            0.005 g
ポリソルベート８０              0.1 g
滅菌精製水                      全量100 ml
【００４１】
滅菌精製水約７０ｍｌにポリソルベート８０、クエン酸、塩化ナトリウム、塩酸ナファゾリン、プラノプロフェン、塩化ベンザルコニウムを順次溶解後、ホウ砂でｐＨ７．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。この溶液を濾過滅菌し、点眼用容器に充填する。
【００４２】
実施例４
プラノプロフェン                0.05 g
塩酸ナファゾリン                0.003 g
メチル硫酸ネオスチグミン        0.005 g
塩化ナトリウム                  0.8 g
ホウ酸                          0.2 g
塩化ベンゼトニウム              0.005 g
ポリソルベート８０              0.1 g
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量100 ml
【００４３】
滅菌精製水約７０ｍｌにポリソルベート８０、ホウ酸、塩化ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、プラノプロフェン、塩化ベンゼトニウムを順次溶解後、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。この溶液を濾過滅菌し、点眼用容器に充填する。
【００４４】
実施例５
プラノプロフェンのナトリウム塩    0.055 g
塩酸ナファゾリン                  0.003 g
塩化ナトリウム                    0.8 g
ホウ酸                            0.2 g
塩化ベンゼトニウム                0.005 g
ポリソルベート８０                0.1 g
水酸化ナトリウム                  適量
滅菌精製水                        全量100 ml
【００４５】
滅菌精製水約７０ｍｌにポリソルベート８０、ホウ酸、塩化ナトリウム、塩酸ナファゾリン、プラノプロフェンのナトリウム塩、塩化ベンゼトニウムを順次溶解後、水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。この溶液を濾過滅菌し、点眼用容器に充填する。
【００４６】
実施例６
プラノプロフェン                  0.05 g
塩酸ナファゾリン                  0.003 g
塩化ナトリウム                    0.8 g
クエン酸                          0.2 g
ホウ砂                            適量
ソルビン酸                        0.1 g
ｌ−メントール                    0.002 g
ポリソルベート８０                0.1 g
滅菌精製水                        全量100 ml
【００４７】
滅菌精製水約７０ｍｌにクエン酸、塩化ナトリウム、ソルビン酸、塩酸ナファゾリン、プラノプロフェンを順次溶解後、ホウ砂を加えてｐＨ７．３に調整する。得られる溶液に、l−メントールをポリソルベート８０で分散して加え、滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。この溶液を濾過滅菌し、点眼容器に充填する。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩と血管収縮剤とを組み合わせて使用することによって、外眼部の充血を効果的に除去または軽減することができる。
【００４９】
本出願は、日本で出願された特願２０００−１４５６４１を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月3日(2011.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、血管収縮剤を０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有する、外眼部の充血改善用の点眼剤。
【請求項２】
血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、血管収縮剤の外眼部充血改善作用の増強剤。
【請求項４】
血管収縮剤がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である請求項３記載の増強剤。