(57)【要約】【課題】CRTH2阻害作用を有し、喘息やアレルギー性鼻炎などの炎症性疾患の予防及び／または治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、CRTH2阻害作用を有する化合物について検討し、芳香族カルボン酸化合物が、CRTH2阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明の芳香族カルボン酸化合物は、CRTH2阻害作用を有し、喘息やアレルギー性鼻炎等の炎症性疾患の予防及び／または治療剤として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、その塩またはそのプロドラッグ。
【化１】
2011088826.tif 000070
[式中、
R1は、-(C1-6アルキレン)-COOH、または-Hであり、
１)R1が、-(C1-6アルキレン)-COOHの場合、
R2は、ハロゲンまたは-H、
R3は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)または-H、
２)R1が、-Hの場合、
R2とR3が一体となって、それらが結合するベンゼン環とともに式(II)
【化２】
2011088826.tif 000071
で示される基を形成する、
Vは、=CH-または=N-、
mは、１から6の整数を示す；
R4は、ハロゲン、または-H、
ただし、R3が-Hの場合、R4はハロゲンである、
R5は、-H、ハロゲンまたはC1-6アルキル、
R6は、それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは-N(R6a)(R6b)、
R6aは、-(C1-6アルキレン)-アリール、-(C1-6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C1-6アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、
R6bは、-HまたはC1-6アルキル、
Aは、-O-または-S-、
Dは、-C(=O)-、または-S(=O)2-
Eは、結合、C1-6アルキレン、またはC2-6アルケニレン、
Yは、=C(R5a)-または=N-、
R5aは、-H、ハロゲンまたはC1-6アルキル、
Zは、=CH-または=N-。
Uは、-C(R5b)=または-N=、
R5bは、-H、ハロゲンまたはC1-6アルキル。]
【請求項２】
式(I)において
R3が、ハロゲン、C1-6アルキルまたは-O-(C1-6アルキル)、
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に炎症性疾患治療用医薬組成物の有効成分として有用な芳香族カルボン酸化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー炎症のコンダクター細胞として知られる肥満細胞は、その細胞表面のFc epsilon RIを介して抗原特異的IgEと結合している。生体内に侵入した抗原がこの細胞表面上の特異的IgEに結合することにより肥満細胞は活性化され、様々な炎症性メディエーターを産生し、アレルギー炎症を誘発する(非特許文献１)。
【０００３】
プロスタグランジンD2(PGD2)は活性化された肥満細胞が産生する主要なプロスタノイドである。これまでに喘息患者気道では抗原暴露によりPGD2の顕著な産生亢進が数分以内に認められること(非特許文献２、非特許文献３)や、アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜やアトピー皮膚炎患者の皮膚に抗原を暴露すると炎症局所でのPGD2産生が亢進することが報告されている(非特許文献４)。また、PGD2をヒトに皮内投与すると紅斑が発症し、ラットにおいては血管透過性が亢進し浮腫が形成され(非特許文献５)、イヌ気管においてもPGD2が好酸球の蓄積を誘発すること(非特許文献６)が以前から報告されていた。Fujitaniらは抗原誘発喘息モデルを用い、正常マウスに比べPGD2産生が増加したPGD2合成酵素トランスジェニックマウスでは気道における好酸球浸潤及びTh2サイトカイン産生が亢進していることを報告し(非特許文献７)、PGD2がアレルギー炎症を促進することを示した。このようにPGD2はアレルギー炎症部位での産生が亢進し、アレルギー反応を促進しうることから、アレルギー疾患の発症及び増悪に密接に関与していると考えられてきた。
【０００４】
当初、PGD2受容体としてはG蛋白共役型受容体(GPCR)の一つであるDP(D type prostanoid receptor)が知られていた。しかしながら、モルモットにおいてPGD2は眼圧低下作用及び結膜における炎症誘発作用(特に好酸球浸潤)を示すが、DP選択的作動薬であるBW245Cは眼圧低下作用を示すものの結膜への好酸球浸潤を誘発せず、PGD2の好酸球浸潤誘発作用はDPを介していないことが示唆された(非特許文献８)。さらに、2001年にMonneretらは、ヒト血液から単離した好酸球を用い、PGD2は好酸球を活性化するがDP選択的作動薬であるBW245Cは好酸球を活性化しないこと及びDP拮抗薬であるBWA868CはPGD2による好酸球活性化を阻害しないことからPGD2の好酸球活性化作用は新規のPGD2受容体を介していることを提唱した(非特許文献９)。同時期にHiraiらはPGD2が、CRTH2(chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)のリガンドとして作用することにより、Th2細胞、好酸球、好塩基球の遊走を誘発することを報告した(非特許文献１０)。もともと、CRTH2はTh1細胞には発現が認められず、Th2細胞選択的に発現しているケモアトラクタント様受容体としてクローニングされたG蛋白共役型のオーファン受容体であり、活性化した肥満細胞の培養上清中にそのリガンド活性が存在すること及びTh2細胞以外にも好酸球、好塩基球といったアレルギー反応に関与する炎症性細胞に発現していることが報告されていた(非特許文献１１、非特許文献１２)。このようなことから現在、PGD2はCRTH2とDPの2種類の受容体を介してその生物活性を発揮していると考えれている。
【０００５】
CRTH2はcAMPを上昇させるGsカップル型GPCRであり、DPはcAMP上昇を阻害するGiカップル型GPCRであることから、細胞内シグナル伝達系が異なり、違った機能を有する。これまでのCRTH2及びDPに対する作動薬、拮抗薬を用いた検討から、CRTH2の機能としては細胞遊走活性化(Th2細胞、好酸球、好塩基球)、接着分子発現促進(Th2細胞、好酸球)、Th2サイトカイン産生促進(Th2細胞)などが報告されている。一方、DPの機能としては血小板凝集抑制、血管拡張、平滑筋弛緩、細胞遊走抑制(DP発現細胞、好酸球、樹状細胞)、好酸球アポトーシス誘導、睡眠誘導などが報告されている。PGD2は、DPの作用により局所での血管拡張を誘発し血管透過性を亢進させる一方、CRTH2の作用により炎症性細胞浸潤及び活性化を惹起することでアレルギー炎症を促進する考えられる。これらの点についてはNagataら及びPettipherらの総説に詳細に述べられている((非特許文献１３、非特許文献１４)。
【０００６】
以上から、抗原刺激により活性化された肥満細胞が産生する主要なプロスタノイドであるPGD2はCRTH2を介してTh2細胞や好酸球などの炎症性細胞を活性化し、炎症部位への遊走を促進し、さらにTh2細胞からのTh2サイトカイン産生を促進させることによりアレルギー炎症における中心的な役割を担っていると考えられ、CRTH2拮抗薬はアレルギー炎症に対する治療薬としてその開発が切望される。
【０００７】
例えば、CRTH2受容体拮抗作用を有し、抗喘息作用を有する化合物として、下記式(A)、(B)、(C)および(D)で示される化合物が知られている(それぞれ特許文献１、２、３、４)。
【化３】
2011088826.tif 000002
［式中の記号は、それぞれ当該公報を参照のこと。］
【０００８】
【特許文献１】国際公開第WO2004/058164パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO2006/005909パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO2007/143745パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO2007/146838パンフレット
【非特許文献１】Current Opinion in Immunology、2002年、14(6)巻、p.688-693
【非特許文献２】New England Journal of Medicine、1986年、315(13)巻、p.800-804
【非特許文献３】American Review of Respiratory disease、1983年、128(4)巻、p.597-602
【非特許文献４】Journal of Immunology、1991年、146(2)巻、p.671-676
【非特許文献５】British Journal of Immunology、1976年、56(2)巻、p.229-233
【非特許文献６】Journal of Applied Physiology、1989年、67(3)巻、p.959-962
【非特許文献７】Journal of Immunology、2002年 168(1)巻、p.443-449
【非特許文献８】Investigate Opthlmology & Visual Science、1990年、1巻、p.138-146
【非特許文献９】Blood、2001年、98(6)巻、p.1942-1948
【非特許文献１０】The Journal of Experimental Medicine、2001年、193(2)巻、p.255-261
【非特許文献１１】Journal of Immunology、1999年 162(3)巻、p.1278-1286
【非特許文献１２】FEBS Letter、1999年、8巻、459(2)、p.195-199
【非特許文献１３】Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids、2003年、69(2-3)巻、p.169-177
【非特許文献１４】Natural Review Drug Discovery、2007年、6(4)巻、p.313-325
【非特許文献１５】Agents Actions、1992年、37(3-4)巻、p.162-164
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、CRTH2受容体拮抗作用に基づく、喘息やアレルギー性鼻炎等の炎症性疾患などの予防及び／または治療に有用な医薬組成物を提供すること、さらには、これらを含有する医薬を提供することを目的として研究を行った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、CRTH2受容体拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、式(I)の化合物が、CRTH2受容体拮抗作用として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、並びに、式(I)の化合物またはその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
【化４】
2011088826.tif 000003
[式中、
R1は、-(C1-6アルキレン)-COOHまたは-Hであり、
１)R1が、-(C1-6アルキレン)-COOHの場合、
R2は、ハロゲン、または-H、
R3は、ハロゲン、C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)、または-H、
２)R1が、-Hの場合、
R2とR3が一体となって、それらが結合するベンゼン環とともに式(II)
【化５】
2011088826.tif 000004
で示される基を形成する、
Vは、=CH-または=N-、
mは、１から6の整数を示す；
R4は、ハロゲン、または-H、
ただし、R3が-Hの場合、R4はハロゲンである、
R5は、-H、ハロゲンまたはC1-6アルキル、
R6は、それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは-N(R6a)(R6b)、
R6aは、-(C1-6アルキレン)-アリール、-(C1-6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C1-6アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、
R6bは、-HまたはC1-6アルキル、
Aは、-O-または-S-、
Dは、-C(=O)-、または-S(=O)2-
Eは、結合、C1-6アルキレン、またはC2-6アルケニレン、
Yは、-C(R5a)=または-N=、
R5aは、-H、ハロゲンまたはC1-6アルキル、
Zは、=CH-または=N-。
Uは、-C(R5b)=または-N=、
R5bは、-H、ハロゲンまたはC1-6アルキル。]
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【００１２】
また、本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含有する炎症性疾患治療用医薬組成物、即ち、式(I)の化合物またはその塩を含有する炎症性疾患治療剤に関する。
また、本発明は、炎症性疾患治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物またはその塩の使用、並びに、式(I)の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することからなる炎症性疾患治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
式(I)の化合物またはその塩は、CRTH2受容体阻害作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、結膜炎、じんましん、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、多発性硬化症、血管炎及び慢性閉塞性肺疾等の予防及び／または治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
「C1-6アルキル」は、直鎖または分枝状の炭素数が1から6のアルキルであり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルである。さらに別の態様としては、メチル、エチルである。
【００１６】
「C1-6アルキレン」は、直鎖または分枝状の炭素数が1から6のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンである。さらに別の態様としては、メチレン、エチレンである。
【００１７】
「C2-6アルケニレン」は、直鎖または分枝状の炭素数が2から6のアルケニレンであり、例えばビニレン、プロピレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレン等である。別の態様としては、C2-4アルケニレンである。
【００１８】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iである。別の態様としては、F、Clである。
【００１９】
「アリール」とは、C6-14の単環から三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１個以上有する5または6員環芳香族へテロ環を意味し、これらは、シクロペンタン環またはベンゼン環と縮合していてもよい。別の態様としては、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはキノリルなどである。別の態様としては、インドリルである。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１個以上有する5から7員環の非芳香環を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい。別の態様としては、ピペリジニル、イソインダニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピニルなどである。さらに別の態様としては、テトラヒドロイソキノリルである。
【００２２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を1から6個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書中、R6の、「それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル」における置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン-C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(C1-6アルキル)-(ハロゲン、-S-(C1-6アルキル)、-N-(C1-6アルキル)2、アリール、-アリール-O-(C1-6アルキル)または-アリール‐N(C1-6アルキル)2であり、別の態様としては、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン-C1-6アルキルが挙げられる。別の態様としては、ハロゲンまたはC1-6アルキルである。
【００２４】
本発明のある態様を以下に示す。
(1)R1が-(C1-6アルキレン)-COOHである式(I)の化合物。
(2)R2が-Hである式(I)の化合物。
(3)R3がハロゲン、C1-6アルキルまたは-O-(C1-6アルキル)である式(I)の化合物。
(4)R4が-Hである式(I)の化合物。
(5)R5が-Hである式(I)の化合物。
(6)R6がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである式(I)の化合物。
(7)Aが-O-であるである式(I)の化合物。
(8)Dが-C(=O)-である式(I)の化合物。
(9)Eが結合である式(I)の化合物。
(10)Yが=C(-H)-または=C(-F)-である式(I)の化合物。
(11)Zが=CH-である式(I)の化合物。
(12)Uが-CH=である式(I)の化合物。
(13)上記(1)から(12)のうち、二以上の組み合わせである式(I)の化合物。
【００２５】
本発明の別の態様を以下に示す。
R1が-(C1-6アルキレン)-COOHであり、R2が-Hであり、R3が-F、-Clまたは-Brである式(I)の化合物。
【００２６】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物(1)から(3)、それぞれの塩およびそれぞれのプロドラッグが挙げられる。
(1)(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸。
(2)(3-クロロ-4-{2-フルオロ-4-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸。
(3)[3-クロロ-4-(4-{[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸。
【００２７】
式(I)の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００２８】
さらに、本発明は、式(I)で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻、分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００２９】
また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩または塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００３０】
さらに、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３１】
本明細書中における略号は以下のとおりである。
AcOEtまたはEtOAc：酢酸エチル、brine: 飽和食塩水、BuOH：ブタノール、Cs2CO3：炭酸セシウム、CHCl3：クロロホルム、CuCl2：塩化銅、DCM：ジクロロメタン、DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド、DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート、DMSO：ジメチルスルホキシド、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMAP：4-ジメチルアミノピリジン、DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン、DPPA：ジフェニルリン酸アジド、EtOH：エタノール、HOBt：N-ヒドロキシベンズトリアゾール、IPE：ジイソプロピルエーテル、K2CO3：炭酸カリウム、KOH：水酸化カリウム、mCPBA：メタクロロ過安息香酸、MeCN:アセトニトリル、MeOH：メタノール、MgSO4：無水硫酸マグネシウム、Na2CO3：炭酸ナトリウム、NaHCO3：炭酸水素ナトリウム、NaOH：水酸化ナトリウム、NMM：N-メチルモルホリン、TEA：トリエチルアミン、THF：テトラヒドロフラン、PdCl2(PPh3)2：ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、WSC・HCl：N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド 塩酸塩、Zn(CN)2：ジンクシアニド、ESI-MS：electrospray ionization mass spectrometry (電子スプレーイオン化法質量分析)。
【００３２】
(製造法)
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００３３】
(第一製法)
式（I）の化合物は、保護されたカルボン酸を脱保護して製造できる。当該脱保護は、加水分解、加水素分解または触媒的脱保護等により製造することができる。アルカリ加水分解の場合、無機塩基(例えばNaOH、KOH、NaHCO3、Cs2CO3等)を用いる事ができる。酸加水分解の場合、塩酸等を用いることができる。いずれも反応温度は氷冷下から還流条件下で、基質が分解しない条件で反応を行うことができる。溶媒としては、アルコール(MeOH、EtOH等)、DMFまたはDMSO等の有機溶媒や、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。加水素分解の場合、通常パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させることができる。DMF、MeOH等の溶媒中、室温から還流までの反応温度で製造できる。触媒的脱保護の場合、パラジウム等の触媒と塩基性条件下で製造できる。
【００３４】
(原料合成)
【化６】
2011088826.tif 000005
[R1'、R2'、R3'は、いずれかに保護されたカルボキシ基を示し、脱保護によりそれぞれR1、R2、R3へと変換できる基を示す。]
【００３５】
化合物(2a)は、化合物(1)のアミノ基と対応するカルボン酸とを縮合させて製造できる(Step1-1)。この反応では、化合物(1)と対応するカルボン酸とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃で、0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエンまたはキシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等)、DMF、DMSO、EtOAc、MeCNまたは水、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。縮合剤の例としては、WSC、DCC、DPPA、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤(例えばHOBt等)を用いることが反応に好ましい場合がある。有機塩基(例えばTEA、DIPEAまたはNMM等)、または無機塩基(例えば、K2CO3またはKOH等)の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００３６】
また、化合物(2a)は、カルボン酸を反応性誘導体へ変換した後に、化合物(1)と反応させて得ることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、ハロゲン化剤(例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等)と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。化合物(1)と反応性誘導体との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から60℃で行うことができる。なお、反応に際して塩基（例えば、NMM、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン、ピコリン、ルチジン等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジンは溶媒と兼ねることもできる。
[文献]S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００３７】
化合物(2b)は、Step1-1の条件を援用して製造できる。すなわち、試薬のカルボン酸遊離酸またはその反応性誘導体を用いる代わりに、スルホン酸の遊離酸またはその反応性誘導体を用いることにより化合物(Ib)が製造できる(Step1-2)。
【００３８】
化合物(2c)は、化合物(1)にトリホスゲン等とHN(R6a)(R6b)とを反応させて製造できる。反応は、通常塩基（例えば、NMM、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン、ピコリン、ルチジン等）の存在下で行う。溶媒はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、MeCN、DMFまたはDMSO等の反応に不活性な有機溶媒、またはそれらの混合溶媒が用いられる。また、反応は冷却下、冷却から室温下、あるいは室温から加熱下に行われる。
【００３９】
【化７】
2011088826.tif 000006
［式中、Xはハロゲン等の脱離基を意味する。］
化合物(5)は、アルコールまたはチオールの化合物(3)と化合物(4)とをカップリングさせて、製造できる(Step2-1)。塩基としては、無機塩基(例えばNaOH、KOH、NaHCO3、Cs2CO3等)を用い、反応溶媒は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、EtOAc等のエステル類、MeCN、DMFまたはDMSO等の反応に不活性な有機溶媒、または、それらの混合溶媒が用いられる。また、反応は室温から加熱下に行われる。
【００４０】
化合物(1)は、化合物(4)のニトロ基を還元して製造できる(Step2-2)。反応は、芳香族ニトロ基の還元方法が用いられ、通常、塩酸条件下で鉄粉末を反応、または接触還元等によって製造することができる。
なお、上述の製造法および中間体製造法に記載した以外の実施例化合物および中間体を製造する場合には、本明細書の参考例、もしくは実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法を採用することもでき、さらに、公知の方法、当業者にとって自明である方法により製造することができる。
【００４１】
さらに、式(I)で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護など当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
【００４２】
式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００４３】
式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例1-1：膜標本の調製
ヒトCRTH2 cDNAを持続的に発現させたHEK293細胞をバッファー(10 mM BES(N,N-bis (2-hydroxyethyl)-2-amino-ethane-sulfonic acid)、1 mM EDTA、10 mM MnCl2、pH=7.0、以下アッセイバッファーと記す)中で26ゲージ注射針内をすばやく通過させ破砕することにより調製した細胞膜を含む懸濁液を膜標本として-80℃で保存した。以後、用時融解して試験を行った。
【００４４】
試験例1-2：CRTH2結合実験
膜標本(1アッセイ当たり蛋白量として50 μg使用)、被験化合物及びトリチウムラベルされたPGD2(最終濃度：2 nM)を0.2 mLのアッセイバッファー中で4℃にて2時間インキュベートした後、反応液をGF/Bプレート(PerkinElmer)のフィルター上に吸引濾過し、洗浄用バッファー(10mM BES、0.01% BSA)で3回洗浄後、フィルターに吸着した放射活性をTopCount(PerkinElmer)で測定した。尚、CRTH2特異的な結合は10 μMのDK-PGD2を添加した際に阻害される放射活性部分として求めた。
【００４５】
その結果、本発明化合物である以下の実施例化合物はそれぞれ以下の活性値(IC50値、単位nM)を示した。実施例化合物1：9.1、実施例化合物30：2.9、実施例化合物34：10、実施例化合物35：5.6、実施例化合物37：4.8、実施例化合物55：4.1、実施例化合物56：8.7、実施例化合物109：4.9、実施例化合物140：0.53、実施例化合物151:1.0。
【００４６】
試験例2：モルモット抗原誘発気道反応性亢進モデル
本発明化合物の抗喘息作用はBurgessらの方法(非特許文献15)に若干の変更を加えたモルモット抗原誘発気道反応性亢進モデルにより評価した。
即ち、雄性Hartley系モルモットに20 mg/mLの卵白アルブミン(以下、OVAと記す)生理食塩液を1 mL腹腔内投与(初回感作，Day 0とする)し、さらにDay 2に1 mg/mLのOVA生理食塩液を1 mL腹腔内投与することにより能動的に抗原感作を行った。Day 14から21に超音波ネブライザ(オムロン)を用いて、動物に0.5 % OVA生理食塩液を1日1回10分間吸入曝露(生理食塩液対照群は生理食塩液を吸入曝露)した。被験化合物は抗原吸入曝露開始の1時間前に経口投与した。また、アナフィラキシーを防ぐために吸入曝露開始の30分前にピリラミンを10 mg/kgにて腹腔内投与した。
Day 22にウレタン(1.5 g/kg、腹腔内投与)麻酔下で動物の気管に人工呼吸器(Model 683，Harvard社)に接続されたカニューレを挿入し、ガラミン(6 mg/kg、腹腔内投与)で自発呼吸を停止させ、機械的換気(換気速度：毎分60ストローク，換気量：体重100 g当たり1 mL)下でメサコリン(0、2、4、6、8、10、12、14 μg/kg)を3分間隔で順次静脈内投与した。圧トランスデューサーにより気道内圧の上昇を測定し、メサコリン投与量と気道内圧上昇をプロットした際の濃度曲線下面積(AUC)を算出した。
【００４７】
その結果、本発明化合物中、例えば実施例化合物34、55は有効な活性を示すことが判明した。
【００４８】
上記試験の結果、式(I)の化合物はCRTH2に対しアンタゴニスト活性作用を有することが確認された。従って、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、結膜炎、じんましん、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、多発性硬化症、血管炎及び慢性閉塞性肺疾患等の治療等に使用できる。
【００４９】
式(I)の化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤溶担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５０】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種または2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５１】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。
【００５２】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００５３】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体または半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調製剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００５４】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001から100 mg/kg、好ましくは0.1から30 mg/kg、更に好ましくは0.1から10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回から4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10 mg/kgが適当で、1日1回から複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001から100 mg/kgを1日1回から複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００５５】
式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤または予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式(I)の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００５７】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。Pr：製造例番号、Ex：実施例番号、Structure：構造式、Data：物理化学データ、NMR：1H-NMR(d6-DMSO)、NMR(CDCl3)：1H-NMR(CDCl3)、ESI：ESI-MS、Syn：製造法(数字は、当該実施例化合物がその実施例化合物と同様の製造法で製造されたことを示す)。
【００５８】
製造例1
3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸エチル(5.66 g)のDMF(100 mL)溶液に、K2CO3 (4.74 g)とジメチルチオカルバモイルクロライド(3.75 g)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(500 mL)に注ぎ、EtOAc(300 mL)で抽出した。有機層を水(200 mL)、飽和食塩水(200 mL)で洗浄後、MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮することにより、3-クロロ-4-(ジメチルアミノカルボノチオニルオキシ)フェニル酢酸エチル(7.69 g)を橙色オイルとして得た。
【００５９】
製造例2
{3-クロロ-4-(ジメチルアミノカルボノチオニルオキシ)フェニル}酢酸エチル(7.6 g)を、外温240℃で3時間撹拌した。反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc)で精製し、(3-クロロ-4-((ジメチルカルバモイル)スルファニル)フェニル)酢酸エチル(1.65 g)を橙色オイルとして得た。
【００６０】
製造例3
{3-クロロ-4-(ジメチルカルバモイルスルファニル)フェニル}酢酸エチル(1.64 g)をMeOH(16.4 mL)に溶かし、KOH(1.52 g)の水(8.2 mL)溶液を加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(10 mL)に溶解し、室温撹拌下、1M 塩酸(40 mL)へ滴下した。30分間以上撹拌後、析出物をろ取した。ろ取物を乾燥させて、(3-クロロ-4-スルファニルフェニル)酢酸(0.93 g)を淡黄色粉末として得た。
【００６１】
後記表に示す製造例3-1から3-2の化合物を、製造例3と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００６２】
製造例4
{4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル}酢酸エチル(1.50 g)のDCM(30 mL)溶液に3,4-ジクロロ安息香酸(1.12 g)、WSC・HCl(1.13 g)、HOBt(795 mg)を加え室温で6 時間攪拌した。反応液を水(150 mL)に注いだ後、EtOAc(300 mL)で抽出した。有機層を水(150 mL)、飽和食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、3-クロロ-4-{4-(3,4-ジクロロベンゾイルアミノ)フェノキシ}フェニル酢酸エチル(1.90 g)を淡黄色固体として得た。
【００６３】
後記表に示す製造例4-1から4-119の化合物を、製造例4と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００６４】
製造例5
{4-(6-アミノピリジン-3-イルオキシ)-3-クロロフェニル}酢酸エチル(150 mg)のDCM(3 mL)溶液 に3,4-ジクロロベンゾイルクロライド(108 mg)、 TEA(82 μL)、DMAP(12 mg)を加え、室温下、一晩攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane:EtOAc=3:1)で精製し、[3-クロロ-4-({6-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-3-イル}オキシ)フェニル]酢酸エチル(209.5 mg)を無色ガム状物として得た。
【００６５】
後記表に示す製造例5-1から5-17の化合物を、製造例5と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００６６】
製造例6
[4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル]酢酸エチル(300 mg)のTHF(6 mL)溶液に氷冷下、TEA(410 μL)とトリホスゲン(146 mg)を加え１時間攪拌した後、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(137 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をEtOAcで希釈した後、1M 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸エチル(243 mg)を淡褐色アモルファスとして得た。
【００６７】
後記表に示す製造例6-1から6-8の化合物を、製造例6と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００６８】
製造例7
[3-クロロ-4-(4-{(4-ニトロフェノキシカルボニル)アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸エチル(250 mg)とTEA(148 μL)のTHF(5 mL)溶液に氷冷下、フェネチルアミン(80.4 μL)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をIPEを用いて洗浄し、[3-クロロ-4-(4-{[(2-フェニルエチル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸エチル(203 mg)を白色粉末として得た。
【００６９】
後記表に示す製造例7-1及び7-2の化合物を、製造例7と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００７０】
製造例8
(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(3.00 g)のEtOH(30 mL)溶液に濃硫酸(89.3 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮して(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(3.30 g)を褐色油状物質として得た。
【００７１】
後記表に示す製造例8-1及び8-5の化合物を、製造例8と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００７２】
製造例9
{3-クロロ-4-(4−アミノフェノキシ)フェニル}酢酸エチル(1.50 g)のDCM(30 mL)溶液に氷冷下ピリジン(1.31 mL)を加え10分間攪拌し、クロロギ酸(４−ニトロフェニル)(1.19 g)を徐々に加え室温で２時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加え10分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥しろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-hexane：EtOAc＝3:2−0:1)で精製し、得られた粗結晶を混合溶媒(DCM：IPE=1:4)で洗浄して[3-クロロ-4-(4-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸エチル(2.36 g)を白色粉末として得た。
【００７３】
製造例10
[4-(4-{[(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)-3-クロロフェニル]酢酸エチルのDMF(5 mL)溶液に Zn(CN)2(133 mg) とPd(PPh3)4(175 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下で 150 ℃で1時間反応させた。不溶物をろ別し、ろ液に水(50 mL)を加え、EtOAc(40 mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、褐色オイル(570 mg)を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane:EtOAc=2:1)で精製し、[3-クロロ-4-(4-{[(5-シアノ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸エチル(199.3 mg)を白色固体として得た。
【００７４】
製造例11
{3-クロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル}酢酸エチル(300 mg)のDCM(6 mL)溶液にピリジン(95.2 μL)とベンゼンスルホニルクロリド(138 μL)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を水に注いだ後、EtOAcを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、MgSO4で乾燥ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3-クロロ-4-{4-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸エチル(410 mg)を白色粉末として得た。
【００７５】
後記表に示す製造例11-1の化合物を、製造例11と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００７６】
製造例12
ボラン-THF錯体(1.17 M, 12.8 mL)に氷冷下、シクロヘキセン(3.04 mL)を加え５分間攪拌した後、{[2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]エチニル}(トリメチル)シラン(1.63 g)のTHF(25 mL)溶液を加え同温で２時間攪拌した。反応液に1M NaOH水溶液(10.7 mL)とMeOH(12.5 mL)を加えた後、過酸化水素水(30%, 4.86 mL)を加え同温で１時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をEtOH(5 mL)に溶解した後、濃硫酸を１滴加え、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]酢酸エチル(510 mg)を茶色油状物質として得た。
【００７７】
製造例13
1-ブロモ-2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン(1.85 g)とTEA(1.07 mL)のMeCN(10 mL)溶液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(358 mg)、ヨウ化銅(I)(194 mg)、(トリメチルシリル)アセチレン(2.12 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、80℃で２時間反応させた。反応液を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、{[2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]エチニル}(トリメチル)シラン(1.63 g)を茶色油状物質として得た。
【００７８】
製造例14   
{3-クロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル}酢酸エチル(2.30 g)のEtOH(46 mL)-水(11.5 mL)溶液に塩化アンモニウム(3.66 g)と鉄粉末(3.83 g)を加え、３時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過した後、減圧濃縮し、飽和NaHCO3を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮することにより、{4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル}酢酸エチル(2.30 g)を褐色油状物質として得た。
【００７９】
後記表に示す製造例14-1から14-15の化合物を、製造例14と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００８０】
製造例15
氷冷下、(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)酢酸エチル (4.4 g) のDCM(44 mL)溶液 に 1M BBr3の DCM溶液 (24.1 mL)を滴下した。5℃で5時間攪拌した後、反応混合物にEtOH (30 mL) を氷冷下、滴下して反応を停止し、減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc(150 mL)で抽出した。有機層を水(100 mL) 、飽和食塩水(100 mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をn-hexane/IPEで粉末化後ろ取し、減圧乾燥することにより、 (2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(2.56 g) を白色固体として得た。
【００８１】
製造例16
(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(2.00 g)のDMF(30 mL)溶液にK2CO3(2.58 g)と４−ニトロフルオロベンゼン(1.03 mL)を加え、60 ℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-hexane：EtOAc＝4:1)を用いて精製し、{3-クロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル}酢酸エチル(2.30 g)を褐色油状物質として得た。
【００８２】
後記表に示す製造例17-1から17-15の化合物を、製造例17と同様に、対応する原料を用いて製造した。
【００８３】
製造例17
4-ベンジロキシ-1-インドール(2.98 g)とK2CO3 (1.12 g)のDMF(30 mL)懸濁液を室温で撹拌下に、エチルブロモアセテート(1.9 mL)をすこしづつ加え、一夜室温で撹拌した。K2CO3(1.12 g)とエチルブロモアセテート(1.9 mL)を追加し、室温で更に8時間撹拌した。反応混合物に水を加えEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン)で精製し、エチル(4-ベンジロキシ-1H-インドール-1-イル)アセテート(1.66 g)を白色固体として得た。
【００８４】
製造例18
インドール-2-カルボン酸エチル(1 g) の DMF(10 mL) 溶液に氷冷下、 60% 水素化ナトリウム(240 mg)を加え室温で 10分間撹拌したのち、1-ブロモ-2-フルオロエタン(1 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈したのち1M 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、1-(2-フルオロエチル)インドール-2-カルボン酸エチル(1.1 g)を無色オイルとして得た。
【００８５】
製造例19
エチル(4-ベンジロキシ-1H-インドール-1-イル)アセテート(1.75 g)をEtOH(17.5 mL)とTHF(17.5 mL)の混合溶媒に溶かし、10%パラジウム炭素(50 %水含有)(1.2 g)を加え、水素ガス雰囲気下、室温、常圧で4時間接触還元した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。エチル(4-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)アセテート(1.37 g)を淡茶色オイルとして得た。
【００８６】
製造例20
2-ブロモ−N,N−ジメチルアニリン (500 mg)と3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(582 mg)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に2M Na2CO3水溶液(2.75 mL)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (204 mg)を加え、窒素雰囲気下で90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸エチル(620 mg)を淡黄色油状物質として得た。
【００８７】
製造例化合物の構造および物理化学的データを表１から表２８に示す。
【００８８】
【表１】
2011088826.tif 000007
【００８９】
【表２】
2011088826.tif 000008
【００９０】
【表３】
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【００９１】
【表４】
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【００９２】
【表５】
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【００９３】
【表６】
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【００９４】
【表７】
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【００９５】
【表８】
2011088826.tif 000014
【００９６】
【表９】
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【００９７】
【表１０】
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【００９８】
【表１１】
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【００９９】
【表１２】
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【０１００】
【表１３】
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【０１０１】
【表１４】
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【０１０２】
【表１５】
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【０１０３】
【表１６】
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【０１０４】
【表１７】
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【０１０５】
【表１８】
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【０１０６】
【表１９】
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【０１０７】
【表２０】
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【０１０８】
【表２１】
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【０１０９】
【表２２】
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【０１１０】
【表２３】
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【０１１１】
【表２４】
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【０１１２】
【表２５】
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【０１１３】
【表２６】
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【０１１４】
【表２７】
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【０１１５】
【表２８】
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【０１１６】
実施例１
(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸エチル(210 mg)のEtOH(4.2 mL)溶液に2M NaOH水溶液(439 μL)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１M塩酸を加えpHを3から4に調製した後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化したのち乾燥し、(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸(182 mg)を白色粉末として得た。
【０１１７】
以下の表２９から表４９に示す実施例2から実施例134の化合物を、実施例1と同様に、対応する原料を用いて製造した。実施例化合物の構造を表２９から表４９に、物理化学的データを表５０から表６３にそれぞれ示す。
【０１１８】
【表２９】
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【０１１９】
【表３０】
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【０１２０】
【表３１】
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【０１２１】
【表３２】
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【０１２２】
【表３３】
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【０１２３】
【表３４】
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【０１２４】
【表３５】
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【０１２５】
【表３６】
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【０１２６】
【表３７】
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【０１２７】
【表３８】
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【０１２８】
【表３９】
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【０１２９】
【表４０】
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【０１３０】
【表４１】
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【０１３１】
【表４２】
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【０１３２】
【表４３】
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【０１３３】
【表４４】
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【０１３４】
【表４５】
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【０１３５】
【表４６】
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【０１３６】
【表４７】
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【０１３７】
【表４８】
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【０１３８】
【表４９】
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【０１３９】
【表５０】
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【０１４０】
【表５１】
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【０１４１】
【表５２】
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【０１４２】
【表５３】
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【０１４３】
【表５４】
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【０１４４】
【表５５】
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【０１４５】
【表５６】
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【０１４６】
【表５７】
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【０１４７】
【表５８】
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【０１４８】
【表５９】
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【０１４９】
【表６０】
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【０１５０】
【表６１】
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【０１５１】
【表６２】
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【０１５２】
【表６３】
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