(57)【要約】      （修正有）【課題】リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２阻害作用を有し、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中、脳梗塞等の予防・治療に有用な新規化合物、および該化合物を含有する医薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2011088847.tif 000060[式中、Ｒ1は置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基等、Ｒ3は水素原子またはハロゲン原子、Ｘ1は置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基、Ｘ2は酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよいメチレン、Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を示す。]で表される化合物またはその塩、および該化合物を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2011088847.tif 000059
[式中、Ｒ1は置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または式−ＯＣＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ５ＣＯＲ４もしくは−ＮＲ５ＣＯＮＲ４Ｒ６（式中、Ｒ４は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素原子またはＣ１−６ アルキル基を示し、あるいはＲ４とＲ５、Ｒ４とＲ６およびＲ５とＲ６は、それぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。）で表される基を示し、
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｘ１は置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示し、
Ｘ２は酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよいメチレンを示し、
Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基である請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬。
【請求項５】
リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
動脈硬化の予防または治療剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項７】
心血管イベント発症抑制剤である、請求項４記載の医薬。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における動脈硬化の予防または治療方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における心血管イベント発症抑制方法。
【請求項１０】
動脈硬化の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１１】
心血管イベント発症抑制剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として優れた性質を有する新規三環性化合物、その製造法および用途に関する。詳しくは、本発明は、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２阻害作用を有し、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中、脳梗塞等の予防・治療剤として有用な三環性化合物、もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグ、ならびにその製造法、用途等に関する。
【０００２】
（発明の背景）
リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、酸化修飾されたホスファチジルコリンのsn-２位を加水分解し、リゾホスファチジルコリンと酸化脂肪酸を生成することが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２によって生成するこれらの加水分解産物は炎症惹起・促進因子として機能し、循環血中の単球の血管内膜への浸潤や血管内皮細胞の障害等を促進することで動脈硬化を発症・進行させる。
【０００３】
また、冠動脈疾患患者における血中および動脈硬化病変中で Ｌｐ−ＰＬＡ２の発現が増加することが知られている(非特許文献３）。
【０００４】
さらに、ブタ (非特許文献４）およびヒト(非特許文献５、非特許文献６）において、Ｌｐ−ＰＬＡ２の特異的な阻害剤による抗動脈硬化作用も報告されている。
【０００５】
従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、動脈硬化症の治療に有用であると考えられる。
【０００６】
特許文献１には、式
【０００７】
【化２】
2011088847.tif 000002
（式中、R1およびR2の各々は独立にC1-6アルキルまたはC2-7アシル基を表し；XはOCH2または基CR3R4を表し(ここで、R3およびR4の各々は独立に水素原子またはC1-3アルキル基を表す)；R5は水素原子またはC1-3アルキル、C2-3アルケニルまたはC2-3アルキニル基を表し；R6は水素原子またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノまたはC2-7アシルアミノ基を表し；R7およびR8の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキル基を表し；R9は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキル基を表す。）で表される化合物またはその塩がＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬として開示されており、実施例には、式
【化３】
2011088847.tif 000003
で表される化合物またはその塩（以下、化合物Ａと略記する）が開示されている。
特許文献２には、式
【０００８】
【化４】
2011088847.tif 000004
で表される化合物が、真核生物に対する延命作用およびアポトーシスやストレスに対して細胞保護作用を有するとして開示されている。
非特許文献１には、式
【０００９】
【化５】
2011088847.tif 000005
（式中、RはH、O(CH2)3CH3、OC6H5、SCH3・HI、Cl、NHCH3・HCl・H2O等を表す。）で表される化合物が血圧降下薬として開示されている。
【００１０】
また、特許文献３〜５および非特許文献２には、化合物ＡがＰＤＥ阻害薬として開示されている。しかし、いずれの化合物についても本願化合物とは区別され、Ｌｐ-ＰＬＡ２阻害作用を有する旨の記載もない。
【００１１】
これまで、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害作用を有する化合物が、例えば特許文献６〜７および非特許文献３〜９等に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第００／５８３０９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／０１６３５４５号
【特許文献３】国際公開第２００９／０１１８９３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０１１８９７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／１０５９０２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／６０８０５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／３０９０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27(11), p.1470-1480
【非特許文献２】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, 318(2), p.840-848
【非特許文献３】Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology, 2005, 25, p.923-931
【非特許文献４】Nature Medicine, 2008, 14(10), p.1059-1166
【非特許文献５】Circulation, 2008, 118(11), p.1172-1182
【非特許文献６】Journal of the American Colledge of Cardiology,  2008(51), p.1632-1641
【非特許文献７】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(18), p.2603-2606
【非特許文献８】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(6), p.1067-1070
【非特許文献９】Bichemical Journal, 1999, 338, p.479-487
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中、脳梗塞等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質等を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、式：
【００１６】
【化６】
2011088847.tif 000006
[式中、
Ｒ1は置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基を示し、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または式−ＯＣＯＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ4、−ＮＲ5ＣＯＲ4もしくは−ＮＲ5ＣＯＮＲ4Ｒ6（式中、Ｒ4は水素原子または置換されていてもよいＣ1−6アルキル基を示し、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素原子またはＣ1−6 アルキル基を示し、あるいはＲ4とＲ5、Ｒ4とＲ6およびＲ5とＲ6は、それぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。）で表される基を示し、
Ｒ3は水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｘ1は置換されていてもよいＣ1−2アルキレン基を示し、
Ｘ2は酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよいメチレンを示し、
Ｙは置換されていてもよいＣ1−3アルキレン基を示す。]
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、Ｌｐ−ＰＬＡ２を強力に阻害し、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中、脳梗塞等の予防・治療に有用であることを初めて見出した。本発明者らは、この知見に基づき、鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
【００１７】
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）Ｘ1が、ハロゲン原子、Ｃ1−6アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−2アルキレン基である上記（１）記載の化合物；
（３）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（４）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬；
（５）リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ2阻害剤である、上記（４）記載の医薬；
（６）動脈硬化の予防または治療剤である、上記（４）記載の医薬；
（７）心血管イベント発症抑制剤である、上記（４）記載の医薬；
（８）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における動脈硬化の予防または治療方法；
（９）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における心血管イベント発症抑制方法；
（１０）動脈硬化の予防または治療剤を製造するための、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（１１）心血管イベント発症抑制剤を製造するための、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
【発明の効果】
【００１８】
化合物（Ｉ）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害作用を有し、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中および脳梗塞等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
【００２０】
本明細書中の「Ｃ1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００２１】
Ｒ1は、置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基を示す。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「５ないし１０員芳香族基」としては、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル等が挙げられる。好ましくは、チエニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル等であり、より好ましくは、チエニル、フェニル等である。
【００２３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「５ないし１０員芳香族基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００２４】
このような置換基としては、例えば、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（28）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（29）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
（30）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（31）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（32）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「置換基」として、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（5）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（8）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
（9）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１は、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（4）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（5）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（8）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）；
（9）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル等である。
【００２７】
Ｒ１は、より好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（3）シアノ基；
（4）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル、フェニル等である。
【００２８】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または式−ＯＣＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ５ＣＯＲ４もしくは−ＮＲ５ＣＯＮＲ４Ｒ６（式中、Ｒ４は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素原子またはＣ１−６ アルキル基を示し、あるいはＲ４とＲ５、Ｒ４とＲ６およびＲ５とＲ６は、それぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。）で表される基を示す。
【００２９】
Ｒ2で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（28）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３０】
Ｒ４は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
【００３１】
Ｒ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」が有する置換基と同様のものが挙げられる。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
【００３３】
Ｒ4とＲ5、Ｒ4とＲ6およびＲ5とＲ6がそれぞれ互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における「環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含んでいてもよい４ないし１４員の含窒素非芳香族複素環が挙げられる。該含窒素非芳香族複素環の具体例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ4とＲ5、Ｒ4とＲ6およびＲ5とＲ6がそれぞれ互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「５ないし１０員芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のもの、オキソ基等が挙げられる。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００３５】
Ｒ2は、好ましくは、
（1）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（8）ヒドロキシ基；
（9）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（10）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（12）シアノ基；
（13）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（14）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基等である。
【００３６】
Ｒ2は、より好ましくは、
（1）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（10）シアノ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基等である。
【００３７】
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
【００３８】
Ｘ１は置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示す。
【００３９】
Ｘ１で示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」における「Ｃ１−２アルキレン基」としては、メチレンまたはエチレンが挙げられる。
【００４０】
Ｘ１で示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」における「Ｃ１−２アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「５ないし１０員芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のもの、オキソ基等が挙げられる。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４１】
Ｘ１は、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（4）ヒドロキシ基；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（8）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（9）オキソ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいメチレン、エチレンである。
【００４２】
Ｘ１は、より好ましくは、
（1）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（2）Ｃ１−６アルキル基；
（3）オキソ基；
（4）ヒドロキシ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいメチレン、エチレンである。
【００４３】
Ｘ２は酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよいメチレンを示す。
Ｘ２で示される「置換されていてもよいメチレン」における「メチレン」は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「５ないし１０員芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のもの、オキソ基等が挙げられる。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｘ２で示される「置換されていてもよいメチレン」における「メチレン」の置換基の好ましい例としては、例えば、
（1）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（2）Ｃ１−６アルキル基；
（3）オキソ基；
（4）ヒドロキシ基；
等が挙げられる。
【００４４】
Ｘ２は、好ましくは、酸素原子、硫黄原子等である。
【００４５】
Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等が挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし１０員芳香族基」における「５ないし１０員芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のもの、オキソ基等が挙げられる。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４６】
Ｙは、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（4）ヒドロキシ基；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（6）シアノ基；
（7）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（8）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレン、プロピレン等である。
【００４７】
Ｙは、より好ましくは、
（1）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレン、エチレン等である。
【００４８】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ１が、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（3）シアノ基；
（4）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル、フェニルであり；
Ｒ２が、
（1）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（5）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)４ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（10）シアノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３が、
水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｘ１が、
（1）ヒドロキシ基；
（2）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（3）Ｃ１−６アルキル基；
（4）オキソ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレンであり；
Ｘ２が、
酸素原子または硫黄原子であり；
Ｙが、
（1）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、メチレンまたはエチレンである；
化合物（Ｉ）。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００５０】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００５１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００５２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【００５３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００５４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【００５５】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【００５６】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【００５７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【００５８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００５９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００６０】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法（例えば、Katritzky,A.R., COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY, PERGAMON PRESS, 1984, Vol.3, pp.106-142等に記載の方法）又はそれに準ずる方法によって製造することができる。また、化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法またはそれに準ずる方法で製造することができる。
以下の反応式において、各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
【００６１】
原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
当該分野で公知の方法を用いて、官能基変換することにより、化合物（Ｉ）を式（Ｉ）で示される別の化合物（Ｉ）に変換することができる。例えば、式（Ｉ）のＲ２としての水酸基をアルキル化、アシル化等、あるいはアミノ基へ変換することなどにより、式（Ｉ）で示される別の化合物（Ｉ）に変換することができる。
また、各工程で得られた化合物は、粗生成物として（例えば、反応液のまま）、次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離してもよいし、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により精製してもよい。
【００６２】
【化７】
2011088847.tif 000007
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ脱離基を示し、Ｘ２は工程１、工程２、工程４、工程５、工程６および工程７の場合酸素原子または硫黄原子を、工程３の場合置換されていてもよいメチレンを示し、その他の記号は前記と同義である。）
Ｌ１、Ｌ２またはＬ３で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロアセタート等が挙げられる。
【００６３】
［工程１］
【化８】
2011088847.tif 000008
【００６４】
（式中の記号は前記と同義である。）
化合物（II）と化合物（III）を縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００６５】
本縮合反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６６】
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常約１／３〜５モル用いられる。
塩基は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１／５〜５モル用いられる。
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃であり、反応時間は、通常約１０分間ないし約５０時間である。
【００６７】
［工程２］
【化９】
2011088847.tif 000009
【００６８】
（式中の記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本縮合反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６９】
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１／３〜５モル用いられる。
塩基は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１／５〜５モル用いられる。
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃であり、反応時間は、通常約１０分間ないし約５０時間である。
【００７０】
［工程３］
【化１０】
2011088847.tif 000010
【００７１】
（式中、Ｍは、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、マグネシウム等の原子を示し；Ｚは、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子等を示し；あるいは、ＭＺｎで二環性脱離基を示し；Ｘ２は置換されていてもよいメチレンを示し；ｎは、１ないし３の整数を示し；その他の記号は前記と同義である。）
【００７２】
ここで、Ｃ１−８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロピル、ブチル等が挙げられる。
【００７３】
二環性脱離基としては、例えば、ボラビシクロ［３．２．２］ノニル等が挙げられる。
【００７４】
化合物（ＩＩ）を、触媒の存在下、化合物（ＶＩ）と縮合させ、生成物を必要に応じて還元することにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
本縮合反応は、無溶媒で、または不活性溶媒中で行うことができる。
このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、へキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃ないし約２００℃であり、反応時間は、通常、約５分間ないし約５０時間である。
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、約０．３〜約５モル、好ましくは、約０．５〜約２モル用いられる。
触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス−(トリフェニルホスフィン) パラジウム、ビス−トリ−オルト−トリルホスフィン−パラジウム塩化物、ジクロロ−（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒；塩化ニッケル、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、１、２−(ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)−ジクロロニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
【００７５】
該触媒は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、約０．０５〜約１モル、好ましくは、約０．１〜約０．２５モル用いられる。
なお、必要に応じて、適当な配位子、添加剤、および/または塩基を用いると、反応を円滑に進行させることができる。
このような配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリス−(ジメチルアミノ)−ホスフィン、トリス−(オルト−トリル)ホスフィン等が挙げられる。
添加剤としては、例えば、塩化リチウム、テトラエチルアンモニウムクロリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
【００７６】
配位子、添加剤、または塩基は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、約０．０５〜約１０モル、好ましくは、約０．１〜約３モル用いられる。
還元反応は、自体公知の方法で行うことが出来る。例えば、パラジウム等の触媒の存在下で水素添加する方法等により行われる。
本水素添加反応は、不活性溶媒中で行うことができる。
このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、へキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、水等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃ないし約１２０℃であり、反応時間は、通常、約５分間ないし約５０時間である。
触媒としては、例えば、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒、白金−炭素等の白金触媒、ラネイニッケル等のニッケル触媒、ロジウム触媒等が挙げられる。
該触媒は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、約０．０５〜約１モル、好ましくは、約０．１〜約１モル用いられる。
本還元反応は、好ましくは１〜１０気圧の水素雰囲気下で行われる。
【００７７】
［工程４］
【化１１】
2011088847.tif 000011
【００７８】
（式中の記号は前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩ）を閉環させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本閉環反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約１／５〜５モル用いられる。
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃であり、反応時間は、通常約１０分間ないし約５０時間である。
【００７９】
化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）は、公知の方法で製造することが出来るが、例えば、以下のように製造することもできる。
［工程５］
化合物（ＶＩＩＩ）を、無溶媒または１，４−ジオキサンのような不活性な溶媒中で、クロル化剤（例、オキシ塩化リン等）と加熱することによって閉環させて、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
［工程６］
化合物（ＩＸ）を、無溶媒または不活性溶媒（例、クロロホルム、ピリジン）中、オキシ塩化リンまたは塩化チオニル等と反応させることによって化合物（ＩＩ）を製造することができる。この時、ジメチルホルムアミド等を添加することによって、反応を円滑に進行させることも出来る。
【００８０】
［工程７］
化合物（ＩＸ）を、不活性溶媒（例、ピリジン、１，４−ジオキサン）中、イオウ化試薬（例、５硫化リン、ローソン試薬等）で処理することによって化合物（ＩＶ）を製造することができる。  
【００８１】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００８２】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【００８６】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【００８８】
上記の各製造法により得られる化合物(Ｉ)は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【００８９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【００９０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００９１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【００９２】
ここで、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００９３】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【００９４】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【００９５】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００９６】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００９７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【００９８】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００９９】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０１００】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【０１０１】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１０２】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１０３】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０１０４】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１０５】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。  
【０１０６】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１０７】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１０８】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１０９】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１１０】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１１１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１１２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１１３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１１４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１１５】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１１６】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、モルモット、ウサギ等）に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
【０１１７】
本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性で安全であり、強力なＬｐ−ＰＬＡ２阻害作用を有するので、例えば、動脈硬化の予防または治療、心血管イベント発症抑制等に有用である。
ここで、「動脈硬化」としては、例えば、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥厚、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、アテローム性血栓症等が挙げられる。
「心血管イベント」としては、例えば、虚血性心疾患（不安定狭心症、急性心筋梗塞、急性心不全、心臓死等）、脳卒中、脳梗塞（一過性脳虚血を含む）等が挙げられる。
また、本発明の化合物（Ｉ）は、心疾患（心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全移行、肺性心、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等）、炎症性疾患（網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症；慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、肺炎、アトピー性皮膚炎、クローン病・壊死性全腸炎・虚血性腸壊死・瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、髄膜炎、炎症性眼疾患、肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等）、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫等）、統合失調症、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症等）、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、糖尿病性合併症（神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等）、代謝・栄養障害（肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、耐糖能異常等）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、内臓肥満症候群、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、糖尿病性ネフロパシー、免疫グロブリンＡネフロパシー、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、眼疾患、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、その他の循環器系疾患（虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍（悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸等）癌等）およびそれに伴う悪液質、内分泌疾患、泌尿器・男性性器疾患、婦人科疾患、毒血症（敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等）、呼吸困難症候群、滲出性中耳炎、大腿膝窩動脈バイパスの移植開存性、口内炎、歯周病、経口炎症、気道炎症および反応性亢進、HIV感染およびエイズの発症等の予防又は治療に有用であり、中でも Ｌｐ−ＰＬＡ２との関連が指摘されているアテローム性を含む動脈硬化の予防・治療、ならびに動脈硬化プラークの破綻によって生じる心血管イベントの発症抑制に使用することが望ましい。
【０１１８】
医薬組成物中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。
【０１１９】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、動脈硬化の治療または予防剤として成人に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
また、本発明化合物は安全性に優れていることから、長期に亘って投与することが可能である。
【０１２０】
本発明化合物は、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗痛風剤、抗血栓剤、抗炎症剤、心不全治療剤、不整脈治療剤、HDL増加剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁治療剤・排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチン等でも良い。
【０１２１】
上記「糖尿病治療剤」としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(Netoglitazone)（ＭＣＣ−５５５）、リボグリタゾン(Rivoglitazone)（ＣＳ−０１１）、ＦＫ−６１４、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール(Ragaglitazar)（ＮＮ−６２２）、ムラグリタザール(Muraglitazar)（ＢＭＳ−２９８５８５）、エダグリタゾン(Edaglitazone)（ＢＭ−１３−１２５８）、メタグリダセン(Metaglidasen)（ＭＢＸ−１０２）、ナベグリタザール(Naveglitazar)（ＬＹ−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、ＡＭＧ１３１（Ｔ−１３１）またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)（ＬＡＦ２３７）、Ｐ３２／９８、シタグリプチン(Sitagliptin)（ＭＫ−４３１）、アログリプチン（alogliptin）（SYR-322）、SYR-472、Ｐ９３／０１、ＰＴ−１００、サクサグリプチン(Saxagliptin)（ＢＭＳ−４７７１１８）、Ｔ−６６６６、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３(exendin-4)、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ(sodium-glucose cotransporter)阻害剤（例、Ｔ−１０９５、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５等に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害薬等が挙げられる。
【０１２２】
上記「糖尿病性合併症治療剤」としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
【０１２３】
上記「抗高脂血症剤」としては、例えば、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５等）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）、コレステロール吸収阻害剤（例、ゼチア）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol)）、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬、ＬＸＲ作動薬、ＦＸＲ拮抗薬、ＤＧＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬等が挙げられる。
【０１２４】
上記「抗動脈硬化剤」としては、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、メリナミド、（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ(Eflucimibe)等）やリピド・リッチ・プラーク退縮薬（例、国際公開第０２／０６２６４号パンフレット、国際公開第０３／０５９９００号パンフレット等に記載された化合物等）、5-リポキシゲネース阻害剤、FLAP阻害剤、sPLA2阻害剤、CTEP阻害剤、MMP阻害剤、キマーゼ阻害剤、ApoA-1およびその関連分子等が挙げられる。
【０１２５】
上記「降圧剤」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、TAK-491、TAK-536、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、βブロッカー（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロール等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１２６】
上記「抗肥満剤」としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる
【０１２７】
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１２８】
上記「抗痛風剤」としては、フェブキソスタット（febuxostat）、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、クエン酸塩等が挙げられる。
【０１２９】
上記「抗血栓剤」としては、血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（argatroban）、ダビガトラン（dabigatran））、活性化血液凝固第Ｘa因子阻害薬（例、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、Du-176b、YM-150、TAK-442、国際公開第２００４／０４８３６３号パンフレットに記載された化合物等）等〕、血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ、ウロキナーゼ〕、抗血小板薬〔例、アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、チクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例、レオプロ等）、クロピドグレル、プラスグレル（prasugrel）等〕等が挙げられる。
【０１３０】
上記「抗炎症剤」としては、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩等の非ステロイド性抗炎症剤等が挙げられる。
【０１３１】
上記「心不全治療剤」としては、例えば、強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジン等）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノン等）、カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタン等）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば前述のアンジオテンシン変換酵素阻害剤等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤(例えば前述のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤等)、βブロッカー(例えば前述のβブロッカー等)、利尿薬（例えば前述の利尿薬等）、ANP、sGC活性化剤、ミオシン感受性増強剤、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリン等が挙げられる。
【０１３２】
上記「不整脈治療剤」としては、例えば、ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトイン等）、β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロール等）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン等）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム等）等が挙げられる。
【０１３３】
上記「HDL増加剤」としては、例えば、スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬、内皮リパーゼ阻害薬等が挙げられる。
【０１３４】
上記「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。中でも、５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【０１３５】
上記「免疫療法剤」としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等が挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等が好ましい。
【０１３６】
上記「骨粗鬆症治療剤」としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカルトニン(elcaltonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium) 等が挙げられる。
【０１３７】
上記「抗痴呆剤」としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galantamine) 等が挙げられる。
【０１３８】
上記「勃起不全改善剤」としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、ＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ５）阻害剤（例、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)）等が挙げられる。
【０１３９】
上記「尿失禁治療剤」としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。
上記「排尿困難治療剤」としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１４０】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
【０１４１】
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１４２】
また、これらの併用薬剤は、２種類以上を適宜の割合で組み合わせても良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。  
【０１４３】
このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１４４】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatis ら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法等に従った。
【０１４５】
以下の参考例および実施例において、「％」は、特記しない限り、収率はmol/mol％を、その他は重量％を示す。「室温」は、特記しない限り、１〜３０℃の温度を示す。
【０１４６】
また、参考例および実施例において、融点、マススペクトル（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を次の条件下で測定した。
融点測定装置：柳本微量融点測定装置、またはＢuｃｈｉ融点測定装置タイプＢ−５４５を用いた。
【０１４７】
ＭＳ測定装置：ウォーターズ社ＺＭＤ、ウォーターズ社ＺＱ２０００、マイクロマス社プラットフォームＩＩまたはウォーターズ社Ｗａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ４−ｃｈ  ＬＣ／ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ
イオン化法：電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）。特に断らなければ、ＥＳＩを用いた。
【０１４８】
ＮＭＲ測定装置：バリアン社Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００  （３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−４００  （４００ＭＨｚ）、ブルカーバイオスピン社ＡＶＡＮＣＥ  ３００またはブルカーバイオスピン社ＡＶ４００。ケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍで表示され、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表示される。
【０１４９】
参考例および実施例において、分取ＨＰＬＣでの精製を次の条件下で行った  
分取ＨＰＬＣ装置：ウォーターズ社、ＵＶ精製装置
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧ−１０
溶液：溶液Ａ；０．１％トリフルオロ酢酸含有水
溶液Ｂ；０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
グラディエント：１０分グラディエント、５−１００％グラディエント
グラディエントサイクル：０．００分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、１．００分（Ａ／Ｂ＝９５／５）、２．００分（Ａ／Ｂ＝８０／２０）、５．００分（Ａ／Ｂ＝５／９５）、５．１０分（Ａ／Ｂ＝０／１００）、７．００分（Ａ／Ｂ＝１００／０）
流速：１５０ｍＬ／分、
検出方法：ＵＶ２２０ｎｍ
【０１５０】
または、
分取ＨＰＬＣ装置：ギルソン社  ハイスループット  ピューリフィケーション  システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ，Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＲＳ  Ｓ−５μｍ，２０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶液：溶液Ａ；０．１％トリフルオロ酢酸含有水
溶液Ｂ；０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
グラディエントサイクル：０．００分（Ａ／Ｂ＝９８／２）、１．１０分（Ａ／Ｂ＝９８／２）、５．００分（Ａ／Ｂ＝０／１００）、６．４０分（Ａ／Ｂ＝０／１００）、６．５０分（Ａ／Ｂ＝９８／２）
流速：２０ｍＬ／分
検出方法：ＵＶ２２０，２５４ｎｍ
【０１５１】
参考例および実施例中の略号は、本技術分野で現在通常用いられている用例に従うものであり、例えば、次のような意味である。
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：カルテット（quartet）
dd      ：ダブル  ダブレット（double doublet）
dt      ：ダブル  トリプレット（double triplet）
dq      ：ダブル  カルテット（double quartet）
ddd     ：ダブル  ダブル  ダブレット（double double doublet）
td      ：トリプル  ダブレット（triple doublet）
tt      ：トリプル  トリプレット（triple triplet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
J       ：カップリング定数（coupling constant）
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ２ｄｂａ３：（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
【０１５２】
参考例１
6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン  
【０１５３】
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド（０．４４ｇ）および５％ナトリウムエトキシド‐エタノール溶液（１２．６ｍｌ）の混合溶液に、炭酸ジエチル（１．６ｇ）を室温で加えた。反応溶液を８時間還流下で撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。１Ｎ塩酸を加え、生成した固体をろ取し、水、続いてジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物（０．４０ｇ）を無晶系固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:  2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.92 - 4.02 (m, 2 H), 6.20 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.45 - 7.60 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 11.34 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 215.
【０１５４】
参考例２
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１５５】
6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン（０．５０ｇ）に、オキシ塩化りん（５．３ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、１０５℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈して、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、題記化合物（０．４２ｇ）を茶色の無晶系固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.02 - 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.45 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+), M+H+: 233.
【０１５６】
参考例３
tert-ブチル 5-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
【０１５７】
tert-ブチル 5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（４．０ｇ）、のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウム（０．６４ｇ）を加え、室温に昇温しながら３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合溶液に０℃で加え、室温に昇温しながら１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、題記化合物（２．６ｇ）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.49 (s, 9 H), 2.57 - 2.71 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.66 - 6.91 (m, 2 H), 7.08 - 7.23 (m, 1 H).
【０１５８】
参考例４
(2Z)-2-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド
【０１５９】
tert-ブチル 5-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（２．６ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液、１０ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。生成した固体をろ取し、濾取した固体に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣（２．６ｇ）とタングステン（ＶＩ）酸ナトリウム二水和物（０．３０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃に氷冷し、３０％過酸化水素水（１．６ｍＬ）を滴下した後、室温に昇温しながら３時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ＴＨＦで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残留物（１．３ｇ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を、あらかじめ０℃で１０分間攪拌したシアノメチルホスホン酸ジエチル（１．２ｍＬ）、水素化ナトリウム（０．３６ｇ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合溶液中へ加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、水を加え、減圧下、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残留物（１．３ｇ）およびポリリン酸（７．９ｇ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し題記化合物（０．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 5.14 (s, 1 H), 6.37 (br. s., 2 H), 6.99 - 7.09 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 9.45 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 219.
【０１６０】
参考例５
8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン
【０１６１】
(2Z)-2-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド（０．７２ｇ）および５％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１８ｍＬ）の混合溶液に炭酸ジエチル（２．４ｍＬ）を室温で加え、９０℃で３時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残留物を１Ｎ塩酸で処理した。析出物を濾取、水洗、乾燥し、題記化合物（０．７０ｇ）を無晶系個体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.17 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 11.34 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 245.
【０１６２】
参考例６
2-クロロ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１６３】
8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン（０．２ｇ）およびオキシ塩化リン（１．９ｍＬ）の混合物を１１０℃で３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。残留物を０℃に氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、題記化合物（０．１９ｇ）を無晶系固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 263.
【０１６４】
参考例７
2-[(E)-2-フェニルエテニル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１６５】
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．５ｇ）、[(E)-2-フェニルエテニル]ボロン酸（０．３８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ）、水（１．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を１５０℃で３０分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ）を加え、さらに１５０℃で１時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０９３ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.66 (m, 7 H), 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.27 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 301.
【０１６６】
参考例８
(2Z)-2-(8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド
【０１６７】
アルゴン雰囲気下、8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（１．８ｇ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．０７３ｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物を０℃に氷冷し、３０％過酸化水素水（３．７ｇ）を滴下した。その後氷浴を外して反応溶液を徐々に室温に昇温し４時間撹拌した。反応溶液に食塩水を加え、ＴＨＦで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解させ、あらかじめ０℃で１０分間撹拌したシアノメチルホスホン酸ジエチル（１．７ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．４６ｇ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合溶液中へ加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残留物にポリりん酸（１０ｇ）を加え、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し題記化合物（０．３１ｇ）を無晶系固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.67 - 2.83 (m, 2 H), 3.11 - 3.27 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 5.53 (s, 1 H), 6.36 (br. s, 2 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 1 H), 9.77 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 219.
【０１６８】
参考例９
11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン
【０１６９】
2-(8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド（０．３１ｇ）、炭酸ジエチル（１．０３ｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合液に２０％ナトリウムエトキシド‐エタノール溶液（０．３９ｇ）を室温で加えた。反応溶液を１２時間還流下で撹拌し、室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し題記化合物（０．２２ｇ）を無晶系固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 11.28 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 245.
【０１７０】
参考例１０
2-クロロ-11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１７１】
11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン（０．２２ｇ）およびオキシ塩化りん（１．８ｍＬ）の混合液を１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した後、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し題記化合物（０．２１ｇ）を無晶系固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.89 - 3.08 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.99 - 4.13 (m, 2 H), 6.88 - 7.11 (m, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.48 - 7.64 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 263.
【０１７２】
参考例１１
(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンニトリル
【０１７３】
参考例１１a) 
6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン 2-オキシド
アルゴン雰囲気下、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（５．８ｇ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．４ｇ）およびメタノール（２７０ｍＬ）の混合物を０℃に氷冷し、３０％過酸化水素水（２０ｍＬ）を滴下した。その後氷浴を外して反応溶液を徐々に室温に昇温し３時間撹拌した。反応溶液に食塩水を加え、ＴＨＦで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、続いて食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し題記化合物（６．４ｇ）を油状物として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 178.
【０１７４】
参考例１１b) （参考例１１）
(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンニトリル
6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン 2-オキシド（１８．６ｇ）を、あらかじめ０℃で１０分間撹拌したシアノメチルホスホン酸ジエチル（１９．２ｇ）、６０％水素化ナトリウム（５．４ｇ）およびＤＭＥ（１５０ｍＬ）の混合溶液中へ加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し題記化合物（７．１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.25 (td, J = 6.2, 3.0 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.40 (s, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.29 (br.s, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 201.
【０１７５】
実施例１
2-(ベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１７６】
【化１２】
2011088847.tif 000012
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１０ｇ）とベンジルアルコール（１３４μＬ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１８ｇ）を加えて、混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、題記化合物（０．０３０ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.24 - 7.75 (m, 8 H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+), M+H+: 305.
【０１７７】
実施例２
2-(ベンジルスルファニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１７８】
【化１３】
2011088847.tif 000013
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）とフェニルメタンチオール（２２７μＬ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加えて、混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で終夜攪拌した。反応混合物に水、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、続いて酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、題記化合物（０．０２６ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.05 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.21 - 7.47 (m, 7 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+), M+H+: 321.
【０１７９】
実施例３
2-(ピリジン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１８０】
【化１４】
2011088847.tif 000014
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．０１５ｇ）と３−ピリジンメタノール（１９０μＬ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加えて、混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で６時間攪拌した。反応混合物に水、１Ｎ塩酸を加え、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、ついで、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、題記化合物（０．０１１ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 4 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+), M+H+: 306.
【０１８１】
実施例４
2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１８２】
【化１５】
2011088847.tif 000015
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌した(4-フルオロフェニル)メタノール（０．２１ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（０．０７７ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０２２ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.11 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H), 7.93 - 8.05 (m, 1 H).
LCMS (ESI+)M+H+: 323. 
Anal. Calcd for C19H15N2O2F:C,70.80;H,4.69;N,8.69.Found:C,70.66;H,4.71;N,8.74.
【０１８３】
実施例５
2-(2-フェニルエトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１８４】
【化１６】
2011088847.tif 000016
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌した２−フェニルエタノール（０．２３２ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（０．０７７ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら５時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０４９ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.94 - 3.09 (m, 4 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 4.42 - 4.57 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 7.16 - 7.44 (m, 8 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H), 7.93 - 8.05 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 319.
【０１８５】
実施例６
2-[(4-フルオロベンジル)スルファニル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１８６】
【化１７】
2011088847.tif 000017
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）、(4-フルオロフェニル)メタンチオール（０．２８ｇ）、炭酸カリウム（０．５４ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．１０ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.09 - 7.33 (m, 2 H), 7.29 - 7.62 (m, 5 H), 7.85 - 8.08 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 339.
Anal. Calcd for C19H15N2OSF:C,67.44;H,4.47;N,8.28.Found:C,67.23;H,4.49;N,8.27.
【０１８７】
実施例７
2-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１８８】
【化１８】
2011088847.tif 000018
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-A]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌したピリジン-2-イルメタノール（０．１９ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（０．０７７ｇ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０３５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.19 - 7.71 (m, 5 H), 7.73 - 7.96 (m, 1 H), 7.96 - 8.21 (m, 1 H), 8.41 - 8.79 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 306.
【０１８９】
実施例８
2-(2-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１９０】
【化１９】
2011088847.tif 000019
水素雰囲気下、2-[(E)-2-フェニルエテニル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．０５ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）およびメタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物を白色結晶（０．００６ｇ）として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.96 - 3.12 (m, 4 H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 4 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 1 H), 7.97 - 7.99 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 303.
【０１９１】
実施例９
2-(3-フェニルプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１９２】
【化２０】
2011088847.tif 000020
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-A]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌した3-フェニルプロパン-1-オール（０．２５ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（０．０７７ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０４１ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.92 - 2.12 (m, 2 H), 2.70 - 2.75 (m, 2 H), 2.98 - 3.03 (m,2 H), 4.00 - 4.05 (m, 2 H), 4.25 - 4.30 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.13 - 7.36 (m, 5 H), 7.35 - 7.46 (m, 2 H), 7.46 - 7.61 (m, 1 H), 7.94 - 8.07 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 333.
Anal. Calcd for C21H20N2O2:C,75.88;H,6.06;N,8.43.Found:C,75.93;H,6.19;N,8.47.
【０１９３】
実施例１０
2-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１９４】
【化２１】
2011088847.tif 000021
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-A]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌した１，３−チアゾール−２−イルメタノール（０．２２ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．０７７ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０７７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.79 - 7.81 (m, 1 H), 7.85 - 7.86 (m, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 312.
Anal. Calcd for C16H13N3O2S:C,61.72;H,4.21;N,13.50.Found:C,61.81;H,4.25;N,13.53.
【０１９５】
実施例１１
2-(チオフェン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１９６】
【化２２】
2011088847.tif 000022
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-A]イソキノリン-4-オン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌したチオフェン-2-イルメタノール（０．２２ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．０７７ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０２７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.97 - 8.00 (m, 1H).
LCMS (ESI+) M+H+: 311.
Anal. Calcd for C17H14N2O2S:C,65.79;H,4.55;N,9.03.Found:C,65.62;H,4.52;N,8.97.
【０１９７】
実施例１２
2-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０１９８】
【化２３】
2011088847.tif 000023
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-A]イソキノリン-4-オン（０．１０ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌した1,3-チアゾール-5-イルメタノール（０．１５ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．０５２ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０５９ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 - 7.62 (m, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 312.
Anal. Calcd for C16H13N3O2S:C,61.72;H,4.21;N,13.50.Found:C,61.57;H,4.28;N,13.39.
【０１９９】
実施例１３
2-[(1-フェニルエチル)スルファニル]-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２００】
【化２４】
2011088847.tif 000024
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-A]イソキノリン-4-オン（０．１０ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で３０分間攪拌した1-フェニルエタンチオール（０．０７１ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．０２１ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら２日間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウム（０．０５９ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、題記化合物（０．０４５ｇ）を無晶系固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 - 1.73 (m, 3 H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 5.17 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.21 - 7.58 (m, 8 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 335.
【０２０１】
実施例１４
2-(ベンジルスルファニル)-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２０２】
【化２５】
2011088847.tif 000025
2-クロロ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．０９ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で１５分間攪拌したフェニルメタンチオール（０．１４ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（０．０４１ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０７３ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.92 - 2.97 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.99 - 4.03 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.17 - 7.47 (m, 7 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 351.
Anal. Calcd for C20H18N2O2S:C,68.55;H,5.18;N,7.99.Found:C,68.45;H,5.17;N,7.98.
【０２０３】
実施例１５
2-[(4-フルオロベンジル)スルファニル]-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２０４】
【化２６】
2011088847.tif 000026
2-クロロ-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．０９ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、あらかじめ０℃で１５分間攪拌した(4-フルオロフェニル)メタンチオール（０．１５ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（０．０４１ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を加え、室温に昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンにより結晶化し、題記化合物（０．０７６ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 369.
Anal. Calcd for C20H17N2O2SF:C,65.20;H,4.65;N,7.60.Found:C,65.17;H,4.64;N,7.62.
【０２０５】
実施例１６
2-(ベンジルスルファニル)-8-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２０６】
【化２７】
2011088847.tif 000027
2-(ベンジルスルファニル)-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．２２ｇ）および臭化水素酸（１８ｍＬ）の混合物を１５０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残留物の一部（０．０９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＴＨＦ／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．００９８ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.47 (m, 3 H), 10.02 (s, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 337.
【０２０７】
実施例１７
2-(ベンジルスルファニル)-8-エトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２０８】
【化２８】
2011088847.tif 000028
2-(ベンジルスルファニル)-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．２２ｇ）および臭化水素酸（１８ｍＬ）の混合物を１５０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残留物の一部（０．０９０ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にヨードエタン（０．０５１ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）を順に加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０１５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 - 1.40 (m, 3 H), 2.93 - 2.97 (m, 2 H), 3.99 - 4.04 (m, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.16 - 7.47 (m, 7 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 365.
【０２０９】
実施例１８
2-(ベンジルスルファニル)-8-ブトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２１０】
【化２９】
2011088847.tif 000029
2-(ベンジルスルファニル)-8-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．２２ｇ）および臭化水素酸（１８ｍＬ）の混合物を１５０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。反応溶液を減圧下、濃縮した。残留物の一部（０．０９０ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にヨードブタン（０．０５１ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）を順に加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−へキサンを用いて結晶化し、題記化合物（０．０１５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 - 0.97 (m, 3 H), 1.37 - 1.56 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 2.93 - 2.97 (m, 2 H), 3.91 - 4.12 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.16 - 7.47 (m, 7 H), 7.56 - 7.58 (m, 1 H). 
LCMS (ESI+) M+H+: 393.
【０２１１】
実施例１９
2-(ベンジルスルファニル)-11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２１２】
【化３０】
2011088847.tif 000030
2-クロロ-11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）、フェニルメタンチオール（０．０４７ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ｎ−へキサンからの結晶化により題記化合物（０．０７４ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 3 H), 7.38 - 7.51 (m, 3 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 351.
【０２１３】
実施例２０
2-[(4-フルオロベンジル)スルファニル]-11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２１４】
【化３１】
2011088847.tif 000031
2-クロロ-11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．１ｇ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）、(4-フルオロフェニル)メタンチオール（０．０５４ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ｎ−へキサンからの結晶化により題記化合物（０．０６５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.86 - 7.03 (m, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 4 H), 7.40 - 7.58 (m, 3 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 369.
【０２１５】
実施例２１
2-(ベンジルスルファニル)-11-ブトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２１６】
【化３２】
2011088847.tif 000032
2-(ベンジルスルファニル)-11-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．２４ｇ）と４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）の混合物を１０分間、１５０℃でマイクロウェーブ照射した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で炭酸カリウム（０．２９ｇ）およびヨウ化ブチル（０．１３ｇ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した後に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、題記化合物（０．００８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 1.76 - 1.90 (m, 2 H), 2.87 - 3.03 (m, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 4.13 - 4.21 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 6.74 - 6.96 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 7.36 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 393.
【０２１７】
実施例２２
2-(ベンジルスルファニル)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２１８】
実施例２２a) 
2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド
【化３３】
2011088847.tif 000033
(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンニトリル（１．２ｇ）およびポリりん酸（１５ｇ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し題記化合物（１．２ｇ）を無晶系固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 219.
【０２１９】
実施例２２ｂ) 
9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン
【化３４】
2011088847.tif 000034
2-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)エタンアミド（１．２ｇ）、炭酸ジエチル（４．０ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合液に２０％ナトリウムエトキシド‐エタノール溶液（７．８ｍＬ）を室温で加えた。反応溶液を１２時間還流下で撹拌し、室温に冷却した後、１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）を加えた。黄色析出物を濾取、水洗、乾燥し題記化合物（１．１ｇ）を無晶系固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 245.
【０２２０】
実施例２２c)
2-クロロ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化３５】
2011088847.tif 000035
9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2,4(3H)-ジオン（０．５ｇ）およびオキシ塩化りん（７．７ｇ）の混合液を１１０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した後に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し題記化合物（０．４３ｇ）を無晶系固体として得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 263.
【０２２１】
実施例２２d) （実施例２２）
2-(ベンジルスルファニル)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化３６】
2011088847.tif 000036
2-クロロ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．４３ｇ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）、フェニルメタンチオール（０．４ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記化合物（０．４５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.00  (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.01 - 4.06  (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.93 - 6.98 (m, 3 H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28  (m, 1 H), 7.30 - 7.35  (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 351.
【０２２２】
実施例２３
2-(ベンジルスルファニル)-9-エトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２２３】
【化３７】
2011088847.tif 000037
2-(ベンジルスルファニル)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．３０ｇ）と４８％臭化水素酸（３０ｍＬ）の混合物を１０分間、１５０℃でマイクロウェーブ照射した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をＴＨＦで洗浄し固体（０．４１ｇ）を得た。得られた固体（０．２ｇ）、ヨウ化エチル（０．２２ｇ）、炭酸カリウム（０．３３ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄して題記化合物（０．０３５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.99  (t, J = 6.5 Hz 2 H), 4.03 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2 H). 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 365. 
【０２２４】
実施例２４
2-(ベンジルスルファニル)-9-ブトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２２５】
【化３８】
2011088847.tif 000038
2-(ベンジルスルファニル)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（０．３０ｇ）と４８％臭化水素酸（３０ｍＬ）の混合物を１０分間、１５０℃でマイクロウェーブ照射した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をＴＨＦで洗浄し固体（０．４１ｇ）を得た。得られた固体（０．２ｇ）、ヨウ化ブチル（０．２６ｇ）、炭酸カリウム（０．３３ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄して題記化合物（０．０３１ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.40 - 1.47  (m, 2 H), 1.68 - 1.74  (m, 2 H), 2.99  (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.01 - 4.09  (m, 4 H), 4.43 (s, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28  (m, 1 H), 7.30 - 7.35  (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 393. 
【０２２６】
実施例２５
2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-メトキシエトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２２７】
【化３９】
2011088847.tif 000039
2-(ベンジルスルファニル)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（２３．５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に炭酸カリウム（６９ｍｇ）、2-ブロモエチルメチルエーテル（２９．２ｍｇ）を加え６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水（3mL）と酢酸エチル（２ｍＬ）加えしばらく攪拌し、有機層のみをフェーズセパレーションフィルターに通した。ろ液を濃縮した後、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ分取ＨＰＬＣで精製、濃縮し表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 395, purity 100%．
【０２２８】
実施例２６
2-(ベンジルスルファニル)-9-(シクロヘキシルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２２９】
【化４０】
2011088847.tif 000040
実施例２５と同様に（ブロモメチル）シクロヘキサン（３７．２ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97-1.10 (m, 2 H), 1.12 - 1.32 (m, 3 H), 1.60 - 1.84 (m, 6 H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.87 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)． 
LCMS (ESI+) M+H+: 433 [M + H], purity 100%．
【０２３０】
実施例２７
3-{[2-(ベンジルスルファニル)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]オキシ}プロパナミド
【０２３１】
【化４１】
2011088847.tif 000041
2-(ベンジルスルファニル)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（２３．５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に炭酸カリウム（６９ｍｇ）、3-ブロモプロピオンアミド（３１．９ｍｇ）を加え６０℃で３時間攪拌した。反応溶液にさらに3-ブロモプロピオンアミド（３１．９ｍｇ）、カリウムt-ブトキシド（１２．０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１５．０ｍｇ）を加え７０℃で１５時間攪拌した。反応終了後水（３ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加えしばらく攪拌し、有機層のみをフェーズセパレーションフィルターに通した。ろ液を濃縮した後、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ分取ＨＰＬＣで精製、濃縮し表題化合物(２．６ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 408, purity 100%．
【０２３２】
実施例２８
{[2-(ベンジルスルファニル)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]オキシ}酢酸エチル
【０２３３】
【化４２】
2011088847.tif 000042
実施例２５と同様にブロモ酢酸エチル（３５．１ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１３．７ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 423, purity 100%．
【０２３４】
実施例２９
2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン  トリフルオロ酢酸塩
【０２３５】
【化４３】
2011088847.tif 000043
実施例２７と同様にN-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩（７１．４ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(８．２ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 434, purity 100%．
【０２３６】
実施例３０
(±)-2-(ベンジルスルファニル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２３７】
【化４４】
2011088847.tif 000044
実施例２５と同様に2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン（３７．６ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１０．７ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 435, purity 100%．
【０２３８】
実施例３１
2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-フェニルエトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２３９】
【化４５】
2011088847.tif 000045
実施例２５と同様に2-(ブロモエチル)ベンゼン（３８．９ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１７．０ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 441, purity 100%．
【０２４０】
実施例３２
2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン  トリフルオロ酢酸塩
【０２４１】
【化４６】
2011088847.tif 000046
実施例２５と同様に4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（３９．１ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(２３．９ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 450, purity 100%．
【０２４２】
実施例３３
2-(ベンジルスルファニル)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２４３】
【化４７】
2011088847.tif 000047
実施例２７と同様に2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（１０６．２ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１１．１ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 428, purity 100%．
【０２４４】
実施例３４
2-(ベンジルスルファニル)-9-[(4-フルオロベンジル)オキシ] -6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２４５】
【化４８】
2011088847.tif 000048
実施例２５と同様に4-フルオロベンジルブロミド（３９．７ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１８．２ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 445, purity 100%．
【０２４６】
実施例３５
2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-オキソブトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２４７】
【化４９】
2011088847.tif 000049
実施例２５と同様に1-ブロモ-2-ブタノン（３１．７ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（９．２ｍｇ）を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 407, purity 100%．
【０２４８】
実施例３６
(±)-2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-ヒドロキシプロポキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２４９】
【化５０】
2011088847.tif 000050
実施例２７と同様に1-ブロモ-2-プロパノール（２９．２ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１．６ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 395, purity 100%．
【０２５０】
実施例３７
2-(ベンジルスルファニル)-9-(ピリジン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン  トリフルオロ酢酸塩
【０２５１】
【化５１】
2011088847.tif 000051
実施例２５と同様に3-（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩（５３．１ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 428, purity 100%．
【０２５２】
実施例３８
2-(ベンジルスルファニル)-9-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエトキシ] -6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【０２５３】
【化５２】
2011088847.tif 000052
実施例２５と同様に4-フルオロフェナシルブロミド（４５．６ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 473 [M + H], purity 100%．
【０２５４】
実施例３９
2-(ベンジルスルファニル)-9-(2-ヒドロキシエトキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン  
【０２５５】
【化５３】
2011088847.tif 000053
実施例２５と同様に2-ブロモエタノール（２６．２ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 381 [M + H], purity 100%．
【０２５６】
実施例４０
｛[2-(ベンジルスルファニル)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]オキシ｝アセトニトリル
【０２５７】
【化５４】
2011088847.tif 000054
実施例２５と同様にブロモアセトニトリル（２５．２ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.08-7.15 (m, 2 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). LCMS (ESI+) M+H+: 376 [M + H], purity 100%．
【０２５８】
実施例４１
2-(ベンジルスルファニル)-9-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン トリフルオロ酢酸塩
【０２５９】
【化５５】
2011088847.tif 000055
実施例２７と同様に2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩（５４．８ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(２．２ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 436, purity 100%．
【０２６０】
実施例４２
2-｛[2-(ベンジルスルファニル)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]｝-N,N-ジエチルアセタミド 
【０２６１】
【化５６】
2011088847.tif 000056
実施例２５と同様に2-ブロモ-N,N-ジエチルアセタミド（４０．７ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物(１１．１ｍｇ)を得た。
LCMS (ESI+) M+H+: 450, purity 100%．
実施例４３
2-(ベンジルスルファニル)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化５７】
2011088847.tif 000057
2-(ベンジルスルファニル)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン（１．６５ｇ）の塩化メチレン（１２ｍL）溶液に氷冷下、三臭化ホウ素（１．０M塩化メチレン溶液、１４ｍｌ）を加え、室温で5時間かき混ぜた。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、1時間かき混ぜた後、生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物（１．４７ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ：2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.72 - 6.80 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.21 - 7.46 (m, 5 H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 10.27 - 10.52 (m, 1 H).
LCMS (ESI+) M+H+: 337.
【０２６２】
実験例1
(1) 発現ベクターの作製
ヒト Ｌｐ−ＰＬＡ２を発現させるためのベクターは以下のように作製した。まず pTriEx-3（Novagen）を鋳型として 2 種類のプライマーPrimer 1及びPrimer 2を用いて PCR を行なった。
Primer 1: 5’-CCTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAG-3’（配列番号：1）
Primer 2: 5’-CGCATGCTTTCAGCAAAAAACCCCTCAAGACC-3’（配列番号：2）
反応は Pyrobest DNA Polymease（タカラバイオ）を用いて 98℃ で 1 分間処理後、98℃ で 10 秒、67℃ で 1 分を 35 回繰り返した後、72℃ で 5 分間処理し、得られた約1.6 kbp の PCR 産物をアガロースゲル電気泳動により回収した。この DNA 断片を、Sna BI 及びAvr II（ともにタカラバイオ）で切断し Blunting High（東洋紡）を用いて平滑末端化した pFastBac1（インビトロジェン）に挿入し、大腸菌 JM109（ニッポンジーン）にクローニングして発現ベクター pFastTriEx を作製した。
次に合成 DNA を用いて Tag の導入を行った。Primer 3及びPrimer 4をアニールさせて 2 本鎖 DNA 断片 HPA-F/HPA-R を得た。
Primer 3: 5’-TAAAATACTATACTGTAAATTACATTTTATTTACAATCAAAGGAGGTTAAC-3’（配列番号：3） 
Primer 4: 5’-CATGGTTAACCTCCTTTGATTGTAAATAAAATGTAATTTACAGTATAGTATTTTAAT-3’ （配列番号：4）
同様にしてPrimer 5及びPrimer 6、Primer 7及びPrimer 8、Primer 9及び Primer 10をそれぞれアニールさせて、それぞれ FNCONHE-F/NCONHE-R ・FNHENOT-F/NHENOT-R ・PBGLNHE-F/PBGLNHE-R を得た。
Primer 5: 5’-CATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGGGATCCG-3’ （配列番号：5）
Primer 6: 5’-CTAGCGGATCCCTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTC-3’（配列番号：6）
Primer 7: 5’-CTAGCGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGAGC-3’ （配列番号：7）
Primer 8: 5’-GGCCGCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCG-3’ （配列番号：8）
Primer 9: 5’-GATCTCTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCGGATCCG-3’（配列番号：9）
Primer 10: 5’-CTAGCGGATCCGGGCCCCTGGAACAGAACTTCCAGA-3’ （配列番号：10） 
このうち 3 つの 2 本鎖 DNA 断片 HPA-F/HPA-R ・FNCONHE-F/NCONHE-R ・FNHENOT-F/NHENOT-R を、Pac I （ニューイングランドバイオラブズ）及び Not I （タカラバイオ）で切断した pFastTriEx に挿入し、大腸菌 JM109 にクローニングして発現ベクター pFTF(-) を作製した。また pFTF(-) を BamH I （タカラバイオ）及び Nhe I （タカラバイオ）で切断し 2 本鎖 DNA 断片 PBGLNHE-F/PBGLNHE-R を挿入して発現ベクター pFTF(+) を作製した。さらにPrimer 11及び Primer 12、Primer 13及び Primer 14をアニールさせて2 本鎖 DNA 断片 HNCONHE-F/HNCONHE-R ・HNHENOT-F/HNHENOT-R を得た。
Primer 11: 5’-CATGGCACACCATCACCACCATCACGGATCCG-3’ （配列番号：11） 
Primer 12: 5’-CTAGCGGATCCGTGATGGTGGTGATGGTGTGC-3’ （配列番号：12） 
Primer 13: 5’-CTAGCCATCACTATCATCATCACTGAGC-3’ （配列番号：13） 
Primer 14: 5’-GGCCGCTCAGTGATGATGATAGTGATGG-3’ （配列番号：14） 
3 つの 2 本鎖 DNA 断片 HPA-F/HPA-R ・HNCONHE-F/HNCONHE-R ・HNHENOT-F/HNHENOT-R を、同様に Pac I 及び Not I で切断した pFastTriEx に挿入してクローニングし、発現ベクター pFTH(-) を作製した。また pFTH(-) を BamH I 及びNhe I で切断し 2 本鎖 DNA 断片 PBGLNHE-F/PBGLNHE-R を挿入して発現ベクター pFTH(+) を作製した。
【０２６３】
(2) ヒトＬｐ−ＰＬＡ２遺伝子細胞内領域のサブクローニング
ヒトＬｐ−ＰＬＡ２遺伝子細胞内領域のサブクローニングはインビトロジェンから購入した全長ヒトＬｐ−ＰＬＡ２ cＤＮＡ遺伝子（インビトロジェン，カタログNo.FL1002）10ngを鋳型とし、この遺伝子塩基配列情報を参考に作製したプライマーセット、Primer 15およびPrimer 16を用いたPCR法により行った。
Primer 15: 5’-AGGAGGTTAACCATGTTTGACTGGCAATAC-3’（配列番号：15）
Primer 16: 5’-CTTGTAGTCGCTAGCATTGTATTTCTCTAT-3’（配列番号：16）
PCR反応は全量50μLとなるようにPCR用反応チューブへKOD DNA Polymerase（東洋紡）2.5U/reaction、鋳型量10ng、各プライマー25pmoles、dNTP濃度0.2mM、MgCl2濃度1mM、KOD DNA Polymerase用10× バッファー1および滅菌水を添加し、Gene Amp PCR System 9700（アプライドバイオシステムズ）を用いて96.0℃で5分間変性後、96.0℃で30秒、50.0℃で30秒、72.0℃で40秒を25サイクルの反応条件で行った。得られたPCR断片を制限酵素Hpa I（タカラバイオ）およびNhe I（タカラバイオ）で消化した後、アガロースゲル電気泳動してＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片と、制限酵素Hpa I（タカラバイオ）およびNhe I（タカラバイオ）で消化したバキュロウイルス発現用プラスミドpFTF(+)を混合し、DNA Ligation Kit Ver.2（タカラバイオ）で連結して、大腸菌JM109のコンピテントセルを形質転換することでプラスミドpFTF(+)/hLpPLA2-2を得た。
【０２６４】
(3) ヒトＬｐ−ＰＬＡ２の発現用プラスミドの作製と組換えバキュロウイルスの作製
上記プラスミドpFTF(+)/hLpPLA2-2とBAC-to-BAC  Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックを調製した。
【０２６５】
(4) ヒトＬｐ−ＰＬＡ２の調製
0.3×106細胞／mLにしたHigh Five細胞（インビトロジェン）5Lを10%(v/v)FBSを含むExpress Five培地（インビトロジェン）に播種した後、27℃で3日間培養した。
10%(v/v)FBSを含むExpress Five培地（インビトロジェン）を5L加え、細胞密度を2×106細胞/mLとした後、ヒトＬｐ−ＰＬＡ２のバキュロウイルスストックを36mL加え、3日間培養した。培養液から遠心分離（4,000rpm、10min）により、細胞を分離した後、PBSで細胞を洗浄した。2L分の細胞を150mLのLysis  buffer（TBS+163mM  NaCl+10%(v/v)  Glycerol＋0.1%w/v  CHAPS）に懸濁した後、ホモジナイザー（ポリトロン）で20,000rpm、20秒処理を2回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（40,000rpm、40min）して得た上清をAnti-FLAG M2 agarose gelへ吸着、洗浄(Lysis buffer)を行なった後、0.1mg/mL FLAG peptideを含むLysis bufferで溶出した。
TBS+163mMNaCl+10%(v/v)Glycerol で平衡化したSuperdex200カラムで更に精製を行い、組換え型ヒトＬｐ−ＰＬＡ２を調製した。
【０２６６】
(5) 組換え型ヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素阻害活性の測定
300ng/mLの組換え型ヒトＬｐ−ＰＬＡ２を含む3μLの酵素溶液（100mM Tris-HCl, 1mM EGTA, 0.1%（w/v）BSA(pH7.2)）に、3%(v/v)DMSOに溶解した表１の実施例化合物3μLを混合し、室温で10分間インキュベートした。次に、6μMのRed/Green BODIPY PC-A2（インビトロジェン）を3μL添加、混合することにより反応を開始した。さらに、室温で30分間反応させた後、0.4Nリン酸溶液を3μL添加、混合することで反応を停止した。Envision（パーキンエルマー）にて、2種の蛍光値（Excitation485nm/Emission535nm, Excitation485nm/Emission590nm）を測定し、これらのRatio（（Excitation485nm/Emission535nm）/（Excitation485nm/Emission590nm）)から酵素活性を算出した。実施例化合物のヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素活性に与える効果は、阻害率(%)で示した。これは、実施例化合物無添加および酵素添加時の値をtとし、実施例化合物および酵素無添加時の値をb、実施例化合物および酵素添加時の値をt’として、100-100X(t’-b)/(t-b)の式から算出した。結果を表１に示す。
【０２６７】
【表１】
2011088847.tif 000058
【０２６８】
表１から明らかなとおり、本発明化合物は優れたＬｐ−ＰＬＡ２阻害活性を示した。
【０２６９】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０ mg
２）微粉末セルロース                                    １０ mg
３）乳糖                                                １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                              １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０２７０】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                              ３０ g
２）乳糖                                          ５０ g
３）トウモロコシデンプン                          １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム          ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                        １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２７１】
本発明化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２作用を有し、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症等の冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、脳卒中、脳梗塞等の予防・治療に有用である。
【配列表】
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