(57)【要約】【課題】本発明は、活性的に分裂する細胞に対し直接または間接に毒性があり、かつ癌、ウイルス性および細菌性感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫性疾患または乾癬の治療に有用である化合物を提供することを目標とする。【解決手段】微小管重合を調節するのに使用する、また関連の疾患状態の治療に使用するための一般式(I)、(II)、(III)および(V)の化合物2011093930.tif 000066を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における微小管重合を調節する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の一般式(I)
【化１】
2011093930.tif 000050
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態またはジアステレオマー
(式中、
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により、場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R6は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9から独立に選択された0〜2個の置換基であり、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR11から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R10は、H、C1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
Yは、ハロゲン、OH、NR12R13、NR14COR12、NR14CONR12R13、N14SO2R13であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、OH、OC1〜4アルキルまたはNR15R16で場合によって置換されたC1〜4アルキル、H、CH2F、CHF2、CF3、CN、シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜6員環を形成していてもよく、
R14、R15およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルから選択され、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択される)
を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物が、
【化２】
2011093930.tif 000051
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
過剰増殖性関連障害または疾患状態の治療において使用される、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、癌、感染性疾患、血管再狭窄および炎症性疾患からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
一般式(II)
【化３】
2011093930.tif 000052
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー
(式中、
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R6は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、C1〜4アルキルおよびOC1〜4アルキルから独立に選択された0〜2個の置換基であり、
Yは、CH2OH、OC1〜4アルキルOH、OC1〜4アルキルR12、OC1〜4アルキルNR12NR13、C(O)R12、CH2R12、COOR12、CONR12R13、OCONR12R13、CH2NR12R13、NHCOR12、NHCONR12R13であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜2アルキル、(CH2)3NEt2、(CH2)2NMe2、(CH2)5NH2、(CH2)2OH、
【化４】
2011093930.tif 000053
であり、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
YがCH2R12である場合、R12はH、C1〜2アルキルではない)。
【請求項６】
【化５Ａ】
2011093930.tif 000054
【化５Ｂ】
2011093930.tif 000055
【化５Ｃ】
2011093930.tif 000056
【化５Ｄ】
2011093930.tif 000057
【化５Ｅ】
2011093930.tif 000058
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
一般式(III)
【化６】
2011093930.tif 000059
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー
(式中、
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである）。
【請求項８】
前記化合物が一般式(IV)
【化７】
2011093930.tif 000060
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、もしくはジアステレオマー
(式中、
X1、X2、X3、X4は下記の:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6であり、但し、R5およびR6が、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、CHであり、
Wは、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜2個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
である、請求項7に記載の式(III)の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化８】
2011093930.tif 000061
からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式(V)
【化９】
2011093930.tif 000062
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー
(式中、
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、OH、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)。
【請求項１１】
【化１０】
2011093930.tif 000063
からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
式:
【化１１】
2011093930.tif 000064
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー。
【請求項１３】
式:
【化１２】
2011093930.tif 000065
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー。
【請求項１４】
担体と、請求項5ないし13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物とを含む組成物。
【請求項１５】
対象における過剰増殖性関連障害または疾患状態の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、または請求項14に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、微小管重合の調節によって治療可能である、請求項15に記載の治療方法。
【請求項１７】
前記過剰増殖性関連障害または疾患状態が、癌、感染性疾患、血管再狭窄または炎症性疾患からなる群から選択される、請求項15または請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
対象におけるプロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、または請求項14に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記プロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態が、アトピー、細胞媒介性過敏症、リウマチ性疾患、他の自己免疫性疾患およびウイルス性疾患からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
対象における炎症および感染関連の疾患および状態の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物、または請求項14に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チューブリンに結合することにより作用する化合物の投与によって、癌の成長および他の増殖性疾患を抑制する方法に関し、またこのような投与に適した新規な複素環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御されないもしくは異常な細胞増殖過程に由来する多くのヒトおよび獣医学的な疾患が存在する。これらの疾患の中で最も重要なものは癌であり、制御されない成長と、分化が無いこととにより特徴付けられる広い範囲の細胞性悪性疾患に与えられる一般的名称である。乾癬は、制御されないもしくは異常な細胞増殖により特徴付けられる他の疾患である。乾癬は、乾いた鱗屑およびプラークの存在により特徴付けられる一般的な慢性皮膚疾患である。この疾患は、表皮の過剰増殖、およびケラチン合成細胞の不完全な分化の結果として生じる。乾癬はしばしば頭皮、肘、膝、背部、臀部、爪、眉毛および性器の領域を包含し、また重症度において軽度から極めて重度にわたって、乾癬性関節炎、膿庖性乾癬、および剥脱性乾癬皮膚炎をもたらす恐れがある。現在、乾癬向けの一般的な、治療効果のある治療法が現れていない。より軽度な症例はしばしば局所用コルチコステロイドで治療するが、より重度の症例は、抗代謝剤メトトレキサート、DNA合成阻害剤ヒドロキシウレア、および微小管かく乱剤コルヒチンなどの抗増殖性薬剤で治療できる。
【０００３】
異常に高レベルな細胞増殖に関連した他の疾患には、血管平滑筋細胞に関連した再狭窄;内皮細胞、炎症細胞および糸球体細胞に関連した炎症性疾病状態;心筋細胞に関連した心筋梗塞;腎臓細胞に関連した糸球体腎炎;内皮細胞に関連した移植片拒絶反応;ならびに、ある種の免疫細胞および/または他の感染細胞に関連したHIV感染症およびマラリアなどの感染症、が含まれる。
【０００４】
なかんずく、アルキル化剤;トポイソメラーゼ阻害剤;ヌクレオチド類似体;抗生物質;ホルモン拮抗薬;および核酸損傷剤を含むいくつかの機序により、細胞増殖の阻害をもたらすことができる。細胞増殖を阻害する薬理学的に重要な1つの機序は、チューブリンに結合することによるものである。チューブリンは、アルファおよびベータサブユニットから構成される非対称二量体であり、重合して微小管と呼ばれる細胞骨格の構成要素を形成する。微小管は、多くのその機能を実行するために高度に動的でなければならない。細胞周期の特定の段階において、または特定の細胞型もしくは細胞器官において、軸索内での輸送のためまたは繊毛および鞭毛運動のためなどに安定な微小管が要求される。微小管は、細胞周期のG2期の間に組み立てられ、細胞分裂過程の間における姉妹染色分体の分離を促進する紡錘体の形成に参画する。細胞分裂における微小管の本質的な役割と、薬剤がチューブリンと相互作用して細胞周期に干渉する能力とにより、チューブリンが、抗癌薬、殺菌剤および除草剤を含む適用のための成功しやすい標的となっている。コルヒチン、パクリタキセル;ビンブラスチンなどのVincaアルカロイド;エポチロン、ハリコンドリン、ベノミル、およびメベンダゾールなど典型的なチューブリンのリガンドは、チューブリンに結合し、それにより有糸分裂のG2/M境界における細胞周期の停止をもたらすことによって、細胞分裂を直接阻害する。この機序が、コルヒチンで通風を、パクリタキセルで再狭窄を、パクリタキセル、ビンブラスチン、エポチロンおよびハリコンドリンで癌を、またベノミルで真菌感染症を、またメベンダゾールでマラリアおよび蠕虫を治療するなどの、このタイプの化合物の治療的価値の基礎になっている。
微小管の動力学または安定性に干渉することにより、いくつかのやり方で細胞分裂を阻害することができる。微小管を安定化すること、または微小管の重合を阻害することはいずれも、細胞分裂におけるいくつかの時点で要求される細胞骨格の再構成を妨げ、細胞周期において細胞が一段階から次の段階に進行するのを停止させることにつながるであろう。主な3種類のチューブリン結合薬、すなわちコルヒチン類似体、Vincaアルカロイド、およびタキサン、が特定されており、そのそれぞれが、β-チューブリン分子上に特異的な結合部位を有する。パクリタキセル(Taxol(登録商標))および関連するタキサンは、微小管を安定化する1の薬物群であり、この安定化により、終局的に微小管構造の「凍結」が導かれ、そのため微小管を再構成することができなくなる過程がおこる(Jordan M. A. and Wilson L.、1998)。その後の有糸分裂の停止が、アポトーシス機構を誘発し細胞死の原因となる。いくつかのコルヒチン類似体、ならびにβ-チューブリン上のコルヒチンと同一の部位に結合するいくつかの他の化合物は、チューブリンの重合をかく乱し、かつ微小管形成をかく乱する。ビンブラスチンおよびいくつかの他のビンカ関連薬剤は、コルヒチン部位とは別個のある部位に結合する。Vinca部位に結合する化合物は、微小管形成を妨げ、かつ微小管を不安定化する(Jordan et al、1986;Rai and Wolff(1996))。したがって本発明は、チュ-ブリンに結合することによって微小管の動力学を調節する可能性のある化合物を対象とする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Jordan M A. and Wilson L.、1998、Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cancer chemotherapy.、Curr.Op. Cell Biol.、10、123〜130
【非特許文献２】Jordan M A, Margolis R L, Himes R H., Wilson L.、1986、Identification of a distinct class of vinblastine binding sites on microtubules.、J. Mol. Biol. 187: 61〜73
【非特許文献３】Rai and Wolff(1996)、Localization of the vinblastine-binding site on β-tubulin.、J. Biol. Chem. 271:14707〜11
【非特許文献４】Miyaura, N. and Suzuki、Chem Rev.1995, 952457
【非特許文献５】Stille, J.K.,Angew. Chem.,Int. Ed. Engl.、1986, 25,508
【非特許文献６】Kumada, M.;Tamao, K.;Sumitani, K. Org. Synth. 1988、Coll. Vol.6, 407
【非特許文献７】Negishi, E.; J.Organomet. Chem. 2002、653, 34
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、活性的に分裂する細胞に対し直接または間接に毒性があり、かつ癌、ウイルス性および細菌性感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫性疾患または乾癬の治療に有用である化合物を提供することを目標とする。本発明はまた、前記病態を治療する治療用組成物をも対象とする。さらに本発明の態様は、癌性細胞、細菌性細胞、または上皮細胞などの活性的に増殖する細胞を殺す方法、および全てのタイプの癌、感染症、炎症、および一般的増殖性病態を治療する方法を提供することである。さらなる一態様は、乾癬および他の皮膚疾患などの急速に増殖する細胞の存在により特徴付けられる他の医学的状態を治療する方法を提供することに関する。
【０００７】
１の実施態様において、本発明の方法は、肉腫、癌腫および/または白血病の治療に用いられる。単独でまたは治療計画の一部として主題の方法を使用することができる例示的障害には次のものが含まれる:線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫。
【０００８】
特定の実施態様において、本発明の方法は、乳房、前立腺、腎臓、膀胱または結腸の組織からの癌腫形成などの障害を治療するのに使用すべきである。
【０００９】
他の実施態様において、本発明の方法は、脂肪細胞腫瘍、例えば脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫および/または脂肪肉腫などの、脂肪組織内に現れる増殖性もしくは腫瘍性疾患を治療するのに使用する。
【００１０】
さらに他の実施態様において、主題の組成物および化合物を使用して、病原体および寄生性媒介物(例えば細菌、トリパノソーマ、真菌類など)を制御することもできる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、置換された複素環式骨格に基づく一群の化合物が、癌細胞の成長および増殖を阻害することを見出している。本発明者らは、これらの化合物がチューブリンに結合できることをさらに示している。このような化合物はまた、他の過剰増殖性関連障害の治療に有用でもあろう。
【００１２】
したがって、第1の態様において、本発明は、対象における微小管重合を調節する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の一般式
【００１３】
【化１】
2011093930.tif 000002
【００１４】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R6は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9から独立に選択された0〜2個の置換基であり、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR11から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R10は、H、C1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
Yは、ハロゲン、OH、NR12R13、NR14COR12、NR14CONR12R13、N14SO2R13であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、場合によってOH、OC1〜4アルキルまたはNR15R16で置換されたC1〜4アルキル、H、CH2F、CHF2、CF3、CN、シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜6員環を形成していてもよく、
R14、R15およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルから選択され、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択される)を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
第2の態様において、本発明は、一般式
【００１６】
【化２】
2011093930.tif 000003
【００１７】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R6は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、C1〜4アルキルおよびOC1〜4アルキルから独立に選択された0〜2個の置換基であり、
Yは、CH2OH、OC1〜4アルキルOH、OC1〜4アルキルR12、OC1〜4アルキルNR12NR13、C(O)R12、CH2R12、COOR12、CONR12R13、OCONR12R13、CH2NR12R13、NHCOR12、NHCONR12R13であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜2アルキル、(CH2)3NEt2、(CH2)2NMe2、(CH2)5NH2、(CH2)2OH、
【００１８】
【化３】
2011093930.tif 000004
【００１９】
であり、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
YがCH2R12である場合、R12はH、C1〜2アルキルではない)
を提供する。
【００２０】
第3の態様において、本発明は、担体と、少なくとも1種の第2の態様の化合物とを含む組成物を提供する。
【００２１】
第4の態様において、本発明は、対象における過剰増殖性関連障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第2の態様の化合物、または第3の態様の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
第5の態様において、本発明は、一般式
【００２３】
【化４】
2011093930.tif 000005
【００２４】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
【００２５】
第6の態様において、本発明は、担体と、1種または複数の第5の態様の化合物とを含む組成物を提供する。
【００２６】
第7の態様において、本発明は、対象における過剰増殖性関連障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第5の態様の化合物、または第6の態様による組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
第8の態様において、本発明は、対象におけるプロテイン-キナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第5の態様の化合物、または第6の態様による組成物を投与することを含む方法にある。
【００２８】
第9の態様において、本発明は、一般式
【００２９】
【化５】
2011093930.tif 000006
【００３０】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2が、OH、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
【００３１】
第10の態様において、本発明は、担体と、1種または複数の第9の態様の化合物とを含む組成物を提供する。
【００３２】
第11の態様において、本発明は、対象における過剰増殖性関連障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第9の態様の化合物、または第10の態様による組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
第12の態様において、本発明は、対象におけるプロテイン-キナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第9の態様の化合物、または第10の態様による組成物を投与することを含む方法にある。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
第1の態様において、本発明は、対象における微小管重合を調節する方法であって、その方法が治療有効量の、少なくとも1種の一般式
【００３５】
【化６】
2011093930.tif 000007
【００３６】
の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、またR4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR6は、H、C1〜4アルキルから選択され、またR7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9から独立に選択された0〜2個の置換基であり、またR8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR11から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR10は、H、C1〜4アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され、またR11は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
Yは、ハロゲン、OH、NR12R13、NR14COR12、NR14CONR12R13、N14SO2R13であり、またR12およびR13は、それぞれ独立に、H;CH2F;CHF2;CF3;CN;場合によってOH、OC1〜4アルキルまたはNR15R16で置換されたC1〜4アルキル;シクロアルキル;シクロヘタルキル;C1〜4アルキルシクロアルキル;C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜6員環を形成していてもよく、またR14、R15およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルから選択され、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、またR15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR17は、H、C1〜4アルキルから選択される)
を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本方法は過剰増殖性関連障害の治療に使用するのが好ましい。
【００３８】
本化合物は、表2に記述している化合物から選択するのが好ましい。
【００３９】
第2の態様において、本発明は、一般式
【００４０】
【化７】
2011093930.tif 000008
【００４１】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
R1は、H、C1〜4アルキルであり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CH2F、CHF2、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR4R5、Oアリール、Oヘタリール、CO2R4、CONR4R5、ニトロ、NR4R5、C1〜4アルキルNR4R5、NR6C1〜4アルキルNR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5から独立に選択される置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、またR4、R5は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR6は、H、C1〜4アルキルから選択され、またR7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され、
R2は、C1〜4アルキルおよびOC1〜4アルキルから独立に選択された0〜2個の置換基であり、
Yは、CH2OH、OC1〜4アルキルOH、OC1〜4アルキルR12、OC1〜4アルキルNR12NR13、C(O)R12、CH2R12、COOR12、CONR12R13、OCONR12R13、CH2NR12R13、NHCOR12、NHCONR12R13であり、またR12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜2アルキル、(CH2)3NEt2、(CH2)2NMe2、(CH2)5NH2、(CH2)2OH、
【００４２】
【化８】
2011093930.tif 000009
【００４３】
であり、
n=0〜4であり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、またR15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、またR17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
YがCH2R12である場合、R12はH、C1〜2アルキルではない)
を提供する。
【００４４】
第3の態様において、本発明は担体と、少なくとも1種の第2の態様の化合物とを含む組成物を含む。
【００４５】
第4の態様において、本発明は、対象における過剰増殖性関連障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第2の態様の化合物、または第3の態様の組成物を投与することを含む方法を含む。
【００４６】
この過剰増殖性関連障害は、微小管重合の調節により治療可能であることが好ましい。
【００４７】
第5の態様において、本発明は、一般式
【００４８】
【化９】
2011093930.tif 000010
【００４９】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
【００５０】
上記において、
C1〜4アルキルは、非置換のまたは場合によって置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味し、
アリールは、非置換のまたは場合によって置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘタリールは、O、N、Sから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換のまたは場合によって置換された5-もしくは6-員へテロ芳香環を意味し、
シクロアルキルは、3〜8員飽和環を意味し、
シクロヘタルキルは、O、S、NR24(但し、R24は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択されたヘテロ原子1〜3個を含む、場合によって置換された3〜8員飽和環を意味する
と理解される。
【００５１】
好ましい実施態様において、本化合物は、一般式
【００５２】
【化１０】
2011093930.tif 000011
【００５３】
の化合物、または医薬的に許容可能なそれらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
X1、X2、X3、X4は下記の:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X1およびX3はNであり、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ix)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2は、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、CHであり、
Wは、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜2個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
から選択される。
【００５４】
上記において、
C1〜4アルキルは、非置換のまたは場合によって置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味し、
アリールは、非置換のまたは場合によって置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘタリールは、O、N、Sから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換のまたは場合によって置換された5-もしくは6-員へテロ芳香環を意味し、
シクロアルキルは、3〜8員飽和環を意味し、
シクロヘタルキルは、O、S、NR24(但し、R24は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択されたヘテロ原子1〜3個を含む、場合によって置換された3〜8員飽和環を意味する
と理解される。
【００５５】
第6の態様において、本発明は担体と、1種または複数の第5の態様の化合物とを含む組成物を提供する。
【００５６】
第7の態様において、本発明は、対象における過剰増殖性関連障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第5の態様の化合物、または第6の態様による組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
この過剰増殖性関連障害は、微小管重合の調節により治療可能であることが好ましい。
【００５８】
第8の態様において、本発明は、対象におけるプロテイン-キナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第5の態様の化合物、または第6の態様による組成物を投与することを含む方法にある。
【００５９】
第9の態様において、本発明は、一般式
【００６０】
【化１１】
2011093930.tif 000012
【００６１】
の化合物、または医薬的に許容可能なそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー(式中、
X1、X2、X3、X4は、以下:
(i)X1およびX2はNであり、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(ii)X1およびX4はNであり、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iii)X2およびX4はNであり、X1およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(iv)X1はNであり、X2、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(v)X3はNであり、X1、X2およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vi)X4はNであり、X1、X2およびX3は、Yにより独立に置換されたCであり、
(vii)X2はNであり、X1、X3およびX4は、Yにより独立に置換されたCであり、
(viii)X1、X2およびX3はNであり、X4は、Yにより置換されたCである
から選択され、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルNR5R6、C1〜6アルキルNR5COR6、C1〜6アルキルNR5SO2R6、C1〜6アルキルCO2R5、C1〜6アルキルCONR5R6であり、但し、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR7から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R7は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R2が、OH、OC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOH、OC2〜6アルキルOH、C1〜6アルキルNR8R9、OC2〜6アルキルNR8R9、C1〜6アルキルNR8COR9、OC2〜6アルキルNR8COR9、C1〜6アルキルヘタリール、OC2〜6アルキルヘタリール、OCONR8R9、NR8COOR9、NR10CONR8R9、CONR8R9、NR8COR12から選択され、
R8、R9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R12は、C2〜4アルキル、C1〜4アルキルNR11R13、ヘタリール、シクロヘタルキルであり、
R11、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または、一緒になって、O、S、NR14から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R10は、H、C1〜4アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、CF3、OCF3であり、
Qは、結合、または、C1〜4アルキルであり、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、但し、C1〜4アルキルまたは、C2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR15R16で場合によって置換されていてもよく、
R15、およびR16は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR17から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R17は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘタリール、CO2R18、CONR18R19、NR18R19、C1〜4アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、NR20CONR18R19、NR18SO2R19から独立に選択された置換基0〜3個により場合によって置換されたアリール、ヘタリールであり、
R18、R19は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、または、一緒になって、O、S、NR21から選択された原子を場合によって含む、場合によって置換された3〜8員環を形成していてもよく、
R21は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R20は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、OH、NR22R23から選択され、
R22、R23は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルである)
を提供する。
【００６２】
上記において、
C1〜4アルキルは、非置換のまたは場合によって置換された直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味し、
アリールは、非置換のまたは場合によって置換されたフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘタリールは、O、N、Sから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換のまたは場合によって置換された5-もしくは6-員へテロ芳香環を意味し、
シクロアルキルは、3〜8員飽和環を意味し、
シクロヘタルキルは、O、S、NR24(但し、R24は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択されたヘテロ原子1〜3個を含む、場合によって置換された3〜8員飽和環を意味する
と理解される。
【００６３】
第10の態様において、本発明は担体と、1種または複数の第9の態様の化合物とを含む組成物を提供する。
【００６４】
第11の態様において、本発明は、対象における過剰増殖性関連障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第9の態様の化合物、または第10の態様による組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
この過剰増殖性関連障害は、微小管重合の調節により治療可能であることが好ましい。
【００６６】
第12の態様において、本発明は、対象におけるプロテイン-キナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の第9の態様の化合物、または第10の態様による組成物を投与することを含む方法にある。
【００６７】
本発明の化合物には、全ての配座異性体(例えばシスおよびトランス異性体)が含まれる。本発明の化合物は不斉中心を有し、したがって異なった鏡像異性体形態およびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用に関し、またそれらを使用もしくは含有できる全ての医薬組成物および治療方法に関する。式I、II、III、IVおよびVの化合物は、互変異性体としても存在できる。本発明は全てのこのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【００６８】
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシル基を有する式I、II、III、IVおよびVの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または、ペプチドにより共有結合している2つ以上(例えば2つ、3つ、または4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式I、II、III、IVおよびVの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、通常3つの文字記号で表示される20種の天然アミノ酸が含まれ、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグにはまた、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって式I、II、III、IVおよびVの上記置換基に共有結合している化合物も含まれる。プロドラッグにはまた、式I、II、III、IVおよびVの化合物の遊離ヒドロキシルに、リン-酸素結合により結合した式I、II、III、IVおよびVの化合物のリン酸塩もしくはエステル誘導体(酸、酸の塩、またはエステルなど)も含まれる。プロドラッグにはまた、アシルオキシアルキルもしくはホスホノオキシアルキル部分が、遊離ヒドロキシル基を有する式I、II、III、IVおよびVの化合物に共有結合している化合物も含まれる。アシルオキシアルキルもしくはホスホノオキシアルキル部分は、N-(アシルオキシアルキル)-もしくはN-(ホスホノオキシアルキル)-ピリジニウム塩を形成することにより、ピリジル環を有する式I、II、III、IVおよびVの化合物に共有結合することもできる。本発明はまた、式I、II、III、IVおよびVの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物をも包含する。さらに、本発明は、微小管の動力学の調節により治療または予防することができる障害を治療または予防する方法であって、式I、II、III、IVおよびVの化合物のプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。本発明はさらに、微小管のかく乱により治療または予防することができる障害を治療または予防する方法であって、式II、III、IVおよびVの化合物のプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。
【００６９】
さらになお好ましい実施態様において、本化合物は、W含有キラル炭素(ここにWは、C1〜4アルキルまたは、C1〜4アルキルアミノである)においてSキラリティを有する。本化合物は精製した異性体として、または任意の比率の異性体の混合物として使用することができる。しかし、この混合物は少なくとも70%、80%、90%、95%、または99%の好ましい異性体を含むことが好ましい。
【００７０】
さらになお好ましい実施態様において、本発明は、表1の化合物から選択された化合物;担体と、1種または複数の表1の化合物とを含む組成物;ならびに、対象における過剰増殖性関連障害の治療方法であって、少なくとも1種の表1の化合物を投与することを含む方法、を提供する。
【００７１】
この過剰増殖性関連障害は、微小管重合の調節により治療可能であることがより好ましい。
【００７２】
本発明はさらに、対象において微小管重合を調節する方法であって、治療有効量の、式I、II、III、IVおよびVのいずれか1種の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
好ましい実施態様において、対象において微小管重合を調節する方法であって、治療有効量の、表1の化合物から選択した化合物を投与することを含む方法を提供している。
【００７４】
本発明は、式I、II、III、IVおよびVの化合物が過剰増殖性関連障害の治療のために投与できることをもたらしている。過剰増殖性関連障害は、微小管重合の調節により治療可能であることが好ましい。好ましい実施態様において、過剰増殖性関連障害または疾患状態は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫などの癌、ならびに乳房、前立腺、腎臓、膀胱または結腸の組織からの癌腫形成、ならびに脂肪細胞腫瘍、例えば脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫および/または脂肪肉腫などの、脂肪組織内に現れる腫瘍性疾患; ウイルス性、マラリア性、および細菌性感染症などの感染性疾患;血管再狭窄;自己免疫性疾患、糸球体腎炎、心筋梗塞および乾癬などの炎症性疾患、からなる群から選択される。
【００７５】
式II、IIおよびIVの化合物はまた、過剰増殖性関連障害または疾患状態、および/またはプロテイン-キナーゼ関連障害または疾患状態の治療においても使用できる。この疾患状態は、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎(湿疹)、およびアレルギー性鼻炎などのアトピー;アレルギー接触性皮膚炎および過敏性肺臓炎などの細胞媒介性過敏症;全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などのリウマチ性疾患;I型糖尿病、自己免疫性甲状腺障害、およびアルツハイマー病などの他の自己免疫性疾患;エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状ヘルペスウイルス(VZV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)などのウイルス性疾患、からなる群から選択することが好ましい。
【００７６】
過剰増殖性関連障害、および/またはプロテイン-キナーゼ関連障害の治療または予防において、適正な投薬量レベルは一般に、患者体重kg当り、1日当り約0.01〜500mgであり、単回または多数回用量として投与することができるであろう。投薬量レベルは1日当り約0.1〜約250mg/kgが好ましく; 1日当り約0.5〜約100mg/kgがより好ましいであろう。適切な投薬量レベルは、1日当り約0.01〜250mg/kg、1日当り約0.05〜100mg/kg、または1日当り約0.1〜50mg/kgとしてよい。この範囲内で、投薬量は1日当り0.05〜0.5、0.5〜5、または5〜50mg/kgとしてよい。経口投与について本組成物は、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、特に治療しようとする患者への投薬量の対症的調節として1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。本化合物は、1日当り1〜4回、好ましくは1日当り1回または2回の処方計画で投与できる。
【００７７】
しかし、任意の特定の患者について特異的な用量レベルおよび投薬頻度は変動でき、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の方式および時間、排泄速度、併用薬剤、特定の病態の重篤度、ならびに治療を受ける宿主、を含む様々な因子に応じて決まることが理解されるであろう。
【００７８】
本発明の方法によって、ヒトなどの霊長類のほかに、様々な他の哺乳動物を治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、または他のウシ(bovine)、ヒツジ(ovine)、ウマ(equine)、イヌ(canine)、ネコ(feline)、齧歯類もしくはマウス(murine)の種属を含むが、それらに限定されない哺乳類を治療することができる。しかし、本方法は、トリ(avian)の種属(例えばニワトリ)などの他の種属において実施することもできる。
【００７９】
本発明の方法を使用して、炎症および感染症に関連した疾患および状態を治療することができる。好ましい実施態様において、この疾患または状態は、炎症性応答を調節するために、好酸球および/またはリンパ球の作用を抑制または増進すべきものである。
【００８０】
その細胞成長の阻害が所望される、上記方法で治療される対象は哺乳動物であり、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、または他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類もしくはマウスの種属を含むが、それらに限定されず、またヒト、男性または女性、を含むことが好ましい。
【００８１】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により探究されている組織、系統、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発するであろう主題の組成物の量を意味する。
【００８２】
用語、化合物「の投与(administration of)」、および/または化合物「を投与する(administering a)」とは、治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味すると理解すべきである。
【００８３】
したがって本発明は、そのために有効な量において過剰増殖性関連障害を治療することが可能な、少なくとも1種の式I、II、III、IVおよびVの化合物と、医薬的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記に記述している他の治療剤を含有でき、また例えば、医薬的製剤の技術分野においてよく知られているものなどの技術によって、所望の投与方式に適したタイプの従来の固体もしくは液体の賦形剤または希釈剤、ならびに医薬的添加剤(例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など)を使用することにより製剤できる。
【００８４】
式I、II、III、IVおよびVの化合物は、任意の適切な手段で、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉末の形態など経口的に;舌下で;口内で;皮下、静脈内、筋肉内、もしくは槽内注射もしくは注入技術(例えば無菌注射用の水もしくは非水溶液または懸濁液)によるなど非経口的に;吸入スプレーによるなど鼻的に;クリームまたは軟膏の形態など局所的に;あるいは座薬の形態など直腸的に、無毒性の医薬的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤を含有する投薬量単位製剤として投与できる。本化合物は、例えば即時放出または長時間放出に適した形態で投与できる。即時放出または長時間放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用により、または特に長時間放出の場合、皮下注入もしくは浸透ポンプなどの装置の使用により達成できる。
【００８５】
本明細書において使用している用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された量における指定された成分の併用から直接もしくは間接に得られる任意の製品、を包含することを意図している。「医薬的に許容可能な」とは、担体、希釈剤または賦形剤がその製剤の他の成分と相容性でなければならず、かつその受容体に有害であってはならないことを意味する。
【００８６】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投薬量単位形態で提供でき、かつ製薬分野でよく知られている任意の方法で調製できるのが好都合である。全ての方法には、活性成分の、1種または複数の補助成分を構成する担体との関連性をもたらすステップが含まれる。一般に、本医薬組成物は、液体担体または微粉砕固体担体またはその両方との均質かつ密接な関連性をもたらすステップと、次いで必要な場合生成物を所望の製剤に成形するステップとにより調製される。本医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれている。本明細書において使用している用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された量における指定された成分の組合せから直接もしくは間接に得られる任意の製品、を包含することを意図している。
【００８７】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態における、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤、としてよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造向けの技術分野で知られている任意の方法によって調製でき、またこのような組成物は、医薬的に上品なかつ口当りのよい調製物をもたらすために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択された1種または複数の薬剤を含有できる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混和して含有する。これらの賦形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとしてよい。錠剤は無被覆としてよく、または、胃腸管内における崩壊および吸収を遅らせ、したがってより長期間にわたり持続する作用をもたらすため、既知の技術によって被覆できる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用できる。放出性を制御するため錠剤を被覆して、浸透性の治療用錠剤を形成させることもできる。
【００８８】
経口使用向け製剤は、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分を水、または油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤としても提供できる。
【００８９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和して活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムである;分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートとしてよい。水性懸濁液は、1種または複数の保存剤、例えばエチルもしくはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、1種または複数の着色剤、1種または複数の芳香剤、および、スクロースまたはサッカリンなどの1種または複数の甘味剤、をも含有できる。
【００９０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油中に、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤できる。この油性懸濁液は増粘剤、例えばみつろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。上記に示したものなどの甘味剤および芳香剤を添加して、口当りのよい経口調製物を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存できる。
【００９１】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散可能な粉末および顆粒は活性成分を、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、および1種または複数の保存剤と混和して提供する。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上記において既に言及したものにより例示している。追加的な賦形剤、例えば甘味、芳香および着色剤も存在できる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物としてよい。適切な乳化剤は天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルまたは部分エステル例えばソルビタンモノオレアート、また、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとしてよい。このエマルションは、甘味および芳香剤をも含有できる。
【００９３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、ならびに芳香および着色剤をも含有できる。
【００９４】
本医薬組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態におけるものとしてよい。この懸濁液は、上記において言及しているものなどの適切な分散もしくは湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当分野で知られている技術により製剤できる。この無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油も慣習的に用いられる。この目的のため、合成モノ-またはジグリセリドを含む、任意の無菌不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能剤の製剤に有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、本薬剤を直腸投与するための座薬の形態でも投与できる。これらの組成物は、本薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料は、カカオ脂、およびポリエチレングリコールである。
【００９６】
局所使用のため、本発明の化合物を含んでいるクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用する(この適用のために、局所適用物には口内洗剤および咽頭洗浄剤が含まれるものとする)。
【００９７】
本発明の化合物は、リポソーム(脂質小胞)の形態で投与することもできる。当技術分野において知られているようにリポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から由来する。リポソームは、水性媒体中に分散している単層状もしくは多重層状水和液晶により構成される。リポソームを形成することが可能な任意の非毒性の、生理学的に許容可能なかつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態における本組成物は、本発明の化合物のほかに、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成する方法は、当技術分野において知られている。
【００９８】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病理学的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療的に活性な化合物をさらに含んでよい。併用療法に使用する適正な薬剤の選択は、従来の医薬的原則により、当分野における通常の技術者により実施できる。治療剤の併用は、上記の種々の障害の治療または予防を行うのに相乗的に作用する可能性がある。この手法を使用して、各薬剤の用量を減らし、それにより副作用の可能性を低減しながら、治療効果を得られる可能性がある。
【００９９】
他の治療剤の例には、下記のものが含まれる:
チロシンキナーゼ阻害剤、とりわけイマチニブ(Glivec(登録商標))およびゲフィチニブ(Iressa(登録商標))など、シクロスポリン(例えばシクロスポリンA)、CTLA4-Ig、抗体、例えば、ICAM-3、抗IL-2受容体(Anti-Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86など、CD40とgp39の相互作用を遮断する薬剤、たとえばCD40および/またはgp39に特異的な抗体(すなわちCD154)、CD40およびgp39から構築された融合タンパク質(CD401gおよびCD8gp39)など、阻害剤、たとえばデオキシスパガリン(DSG)などのNF-カッパB機能の核転座阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン)などのコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、およびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのステロイド、金化合物、メトトレキサート、FK506(タクロリムス、プログラフ)、ミコフェノレートモフェチルなどの抗増殖剤、アザチオプリン、VP-16、エトポシド、フルダラビン、シスプラチン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファランおよびシクロホスファミドなどの抗腫瘍剤、テニダップ、抗TNF抗体、または可溶性TNF受容体などのTNF-α阻害剤、およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)、あるいはそれらの誘導体である。
【０１００】
本発明の化合物と併用して他の治療剤を使用する場合、それらの治療剤は、例えばPhysician Desk Reference(医薬品集)(PDR)に示される量で、または他の方法で当分野の技術者によって決定される量で使用できる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物および方法は、既知の薬物流出系もしくは薬物解毒および排泄系阻害剤または基剤である、本明細者で記載の他の治療的に活性な化合物をさらに含んでよい。このような系には、P-糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質、肺耐性タンパク質およびグルタチオンS-転移酵素イソ酵素アルファ、ミュー、パイ、シグマ、シータ、ゼータおよびカッパが含まれる。これらの系の活性を阻害または低下させることが知られている薬剤の同時投与は、細胞内における治療剤の量を増加させることにより、本発明において記述している化合物の効力を増加できる。この手法を使用して、各薬剤のより低い投薬量で治療の有効性を達成し、したがって有害な副作用の可能性を低減させることができる可能性がある。これらの系向けの阻害剤または基剤の例には;ベラパミル、プロベネシド、ジピリダモール、エタクリン酸、インドメタシン、スルファサラジン、ブチオニンスルホキシミン、シクロスポリンA、およびタモキシフェンが含まれる。
【０１０２】
本明細書にわたって、語「含む(comprise)」、あるいは「含む(comprises)」または「含んでいる(comprising)」などの変形は、記載した要素、整数またはステップ、あるいは要素、整数またはステップの群、を包含することを意味するが、何らかの他の要素、整数またはステップ、あるいは要素、整数またはステップの群、を排除するものではないことが理解されるであろう。
【０１０３】
本明細書に記載した全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０４】
本明細書に含まれている資料、行為、材料、装置、論文などのどんな考察も、単に本発明の背景を提供する目的のためのものである。何らかのまたは全てのこれらの事柄が、従来の技術の基礎の一部を構成し、あるいは、本出願の各特許項の優先日前にオーストラリアに存在したものとして、本発明に関連した分野における共通の一般知識であるなどということは、容認すべきではない。
【０１０５】
本発明の特性がより明確に理解されるように、その好ましい形態を、以下の非限定的な実施例を参照することによりここに記述するであろう。
【０１０６】
(実施例)
材料および方法:
化合物の合成
化合物は一般に、ジハロ複素環から出発して2-ステップ方法で調製される。
【０１０７】
第1のステップは、モノアミノ-モノハロ中間体を生成するための求核芳香族置換である。
【０１０８】
この求核芳香族置換は、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジオキサン、THF、DMF、エトキシエタノール、トルエンまたはキシレンなどの溶媒内におけるジハロゲン化複素環への第1級もしくは第2級アミンの添加によって典型的に行われる。反応は、過剰のアミン、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性塩基、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの無機塩基が存在する状態で、高温において典型的に行われる。
【０１０９】
別法として、遷移金属の触媒作用によるアミノ化反応によって、アミノ置換基を導入できる。このような変換向けの典型的な触媒には、Pd(OAc)2/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3/BINAP、およびPd(OAc)2/BINAPが含まれる。これらの反応は、トルエンもしくはジオキサンなどの溶媒内で、炭酸セシウム、またはtert-ブトキシナトリウムもしくはカリウムなどの塩基が存在する状態で、室温〜還流の範囲にある温度で典型的に行われる。
【０１１０】
これらの化合物を合成する第1のステップに使用しているアミンは、商業的に得られ、または当分野の技術者によく知られている方法を使用して調製する。特に有用なものは、オキシムの還元により調製できるα-アルキルベンジルアミンである。典型的な還元剤には、水素化アルミニウムリチウム;木炭触媒上のパラジウムの存在における水素ガス;塩酸の存在における亜鉛;TiCl3、ZrCl4、NiCl2、MoO3などのルイス酸の存在における水素化ホウ素ナトリウム;またはAmberlyst H15イオン交換樹脂およびLiClと一緒の水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。
【０１１１】
α-アルキルベンジルアミンは、対応するケトンの還元的アミノ化によっても調製できる。触媒条件(HCO2NH4、[(CH3)5C5RhCl2]2)、または代替的手順(例えばNH4OAc、Na(CN)BH3)を使用することもできるが、このような変換向けの古典的な方法は、Leuckart-Wallach反応である。
【０１１２】
α-アルキルベンジルアミンは、対応するα-アルキルベンジルアルコールからも調製できる。このような方法には、メシラートまたはトシラートとしてのヒドロキシルの誘導体化、および、従来の合成方法を使用して第1級アミンに変換されるフタルイミドまたはアジドなどの窒素求核剤による置換;または、Mitsunobu-様条件下における適切な窒素求核剤によるヒドロキシの置換が含まれる。α-アルキルベンジルアルコールは、メタノールなどの溶媒中における水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による対応するケトンの還元により調製することができる。別法としてα-アルキルベンジルアルコールは、テトラヒドロフランなどの溶媒中において室温以下で典型的に行われるベンズアルデヒド誘導体へのアルキル金属化学種(グリニャール試薬など)の添加により得ることができる。
【０１１３】
上記に概説した方法を使用してキラルα-アルキルベンジルアルコールから高光学的純度のα-アルキルベンジルアミンを調製できる。キラルα-アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンのキラル還元により得ることができる。キラル還元方法は有機化学において現在よく知られており、酵素方法、不斉水素化手順、およびキラルオキサザボロリジンが含まれる。
【０１１４】
本合成の第2のステップは、典型的には、適切に官能基化したカップリングパートナーによるモノアミノ-モノクロロ中間体のパラジウム媒介クロスカップリングを包含する。典型的なカップリングパートナーは、ボロン酸またはエステル(Suzukiカップリング:例えばMiyaura, N. and Suzuki、Chem Rev.1995, 952457を参照されたい)、スタンナン(Stilleカップリング:例えばStille, J.K.,Angew. Chem.,Int. Ed. Engl.、1986, 25,508を参照されたい)、グリニャール試薬(Kumadaカップリング:Kumada, M.;Tamao, K.;Sumitani, K. Org. Synth. 1988、Coll. Vol.6, 407)、または有機亜鉛化学種(Negishiカップリング:Negishi, E.; J.Organomet. Chem. 2002、653, 34)である。
【０１１５】
Suzukiカップリングが好ましいカップリング方法であり、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基が存在する状態でDME、THF、DMF、エタノール、プロパノール、トルエン、または1,4-ジオキサンなどの溶媒内において典型的に行われる。反応は高温で実施でき、また使用するパラジウム触媒はPd(PPh3)4、Pd(OAc)2、[PdCl2(dppf)]、Pd2(dba)3/P(t-Bu)3から選択できる。
【０１１６】
この反応順序から生成される生成物は、当分野の技術者によく知られている技術を使用してさらに誘導体化できる。別法としてモノ-アミノモノ-ハロ中間体の誘導体化は、ハロ置換基の置換の前に実施できる。この誘導体化は典型的にはアミン化学種上に最初に存在する官能基を包含し、当分野の技術者によく知られている方法を使用する。
【０１１７】
別法として、この調製順序は、モノ-ハロ複素環化学種を提供するパラジウム媒介クロスカップリング反応から始めて、逆にすることができる。次いで上記に概説した手順を使用してハロ置換基のアミン置換を行うことができる。
【０１１８】
本発明の特質がより明確に理解されるよう、以下の非限定的な実施例を参照して、その好ましい形態をここに記述するであろう。
【０１１９】
(実施例1)
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-オール
【０１２０】
【化１２】
2011093930.tif 000013
【０１２１】
N2下で0℃に冷却した乾燥THF(10ml)中のこのアルデヒド(1.14g、6.6ミリモル)の溶液に、エーテル(4ml、8ミリモル)中の塩化プロピルマグネシウムの2M溶液を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、その時点の後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、かつ酢酸エチル層を乾燥しまた濃縮して、純粋な生成物(1.4g、98%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.41 (m, 2H, CH2)、1.75 (m, CH2, 2H)、4.77 (br s, 1H, CH)、7.44〜7.62 (m, 4H, ArH)
【０１２２】
(実施例2)
1-(1-アジドブチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
【０１２３】
【化１３】
2011093930.tif 000014
【０１２４】
N2下で-10℃に冷却したTHF(6mL)中の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-オール(1.4g、6.4ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(2.8ml、12.8ミリモル)の溶液を、DBU(1.9mL、12.8ミリモル)で処理した。得られた溶液を室温で20時間攪拌し、次いでエーテルと水との混合物で希釈した。有機相を乾燥しかつ濃縮し、また残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(10:1)を使用したカラムクロマトグラフィにより精製して、純粋なアジド(0.85g、54%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.37 (m, 2H, CH2)、1.75 (m, 2H, CH2)、4.50 (t, 1H, CH)、7.42 (d, J = 7.8Hz, 2H, ArH)、7.64 (d, 2H, J = 7.8Hz, ArH)
【０１２５】
(実施例3)
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-アミン
【０１２６】
【化１４】
2011093930.tif 000015
【０１２７】
酢酸エチル(6ml)中の1-(1-アジドブチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.84g、3.5ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.8g、6.9ミリモル)の混合物および10%HCl(6ml)を、室温で64時間攪拌した。水相を集め、また有機相を10%HClで抽出した(3×5mL)。水層を集合し、5M NaOHで塩基性にし、次いで酢酸エチル(5×15mL)で抽出した。有機相を乾燥し、また濃縮して純粋なアミン(0.4g、54%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.91 (t, J = 7.4Hz, 3H CH3)、1.31 (m, 2H, CH2)、1.62 (m, 2H, CH2)、3.97 (m, 1H, CH)、7.43 (AA'XX', 2H, ArH)、7.58 (AA'XX', 2H, ArH)
【０１２８】
(実施例4)
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【０１２９】
【化１５】
2011093930.tif 000016
【０１３０】
ジクロロメタン(2.5mL)中の3-フルオロ安息香酸(140mg、1ミリモル)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(107mg、1.1ミリモル)の懸濁液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(211mg、1.1ミリモル)を添加し、混合物を室温で75時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、また残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(4:6)を使用してクロマトグラフ処理して、純粋な生成物(130mg、71%)を分離した。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.36 (s, 3H, N-Me)、3.55 (s, 3H, N-OMe)、7.1.〜7.2 (m, 1H, ArH)、7.3〜7.5 (m, 3H, Ar)
【０１３１】
(実施例5)
1-(3-フルオロフェニル)ブタン-1-オン
【０１３２】
【化１６】
2011093930.tif 000017
【０１３３】
-10℃に冷却した乾燥THF(2ml)中の3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(130mg、0.71ミリモル)の溶液に、窒素下で塩化プロピルマグネシウム(532μl、エーテル中の2M溶液、1.1ミリモル)を添加した。-10℃で1時間および室温で75分、溶液を攪拌した。この溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した(3×25mL)。有機層を集合し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、かつ濃縮して淡(pale)黄色の油状物をもたらし、このものを酢酸エチル:ヘキサン(1:9)を使用したクロマトグラフィにより精製して、純粋な生成物(78mg、66%)を分離した。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.01 (t, 3H, J = 7.4Hz, Me)、1.77 (m, 2H, CH2CH3)、2.93 (t, J = 7.2Hz, 2H, COCH2)、7.15〜7.30 (m, 1H, Ar)、7.35〜7.50 (m, 1H, Ar)、7.60〜7.70 (m, 1H, Ar)、7.70〜7.80 (m, 1H, Ar)。
【０１３４】
(実施例6)
1-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-アミン
【０１３５】
【化１７】
2011093930.tif 000018
【０１３６】
窒素下でメタノール(5ml)中の1-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン(800mg、4.9ミリモル)およびギ酸アンモニウム(1.55g、24.5ミリモル)の溶液に、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)二量体(45mg、0.074ミリモル)を添加した。この溶液を還流させて8時間加熱し、その後溶液を室温まで冷却し、2M HClでpH〜2まで酸性にした。混合物をジクロロメタン(3×15ml)で洗浄し、次いで固体KOHの添加により水相をpH〜12まで塩基性にした。水相をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、集合した有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ濃縮して、純粋な生成物(620mg、77%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.91 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH2CH2CH3)、1.14〜1.82 (m, 6H, 2×CH2, NH)、2.33 (s, 3H, CH3)、3.91 (t, 1H, J = 6.8Hz, CHNH2)、7.47 (s, 1H, ArH)、8.32 (br s, 2H, Ar)。
【０１３７】
(実施例7)
(1R)-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オール
【０１３８】
【化１８】
2011093930.tif 000019
【０１３９】
窒素下で0℃に冷却した乾燥THF(20ml)中の(1S,2R)-1-アミノインダン-2-オール(201mg、1.4ミリモル)の溶液に、ジエチルアニリン-ボラン錯体(2.4mL、13.4ミリモル)を5分にわたって1滴ずつ添加した。40分後、THF(40mL)中のケトンの溶液を90分にわたって1滴ずつ添加した。次いで冷却浴を取り外し、この溶液を次いでRTで5時間攪拌した。アセトン(6mL)を添加し、得られた溶液をRTで60分間攪拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。残渣をトルエン(100mL)中に溶解し、1M H2SO4(4×50mL)、H2O(2×50mL)、および食塩水(50mL)で逐次洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH2CH2CH3)、1.17〜1.51 (m, 2H, CH2CH2CH3)、1.58〜1.82 (m, 2H, CH2CH2CH3)、4.66 (t, J = 6.6Hz, CHNH2)、6.98〜7.07 (m, 2H, ArH)、7.26〜7.34 (m, 2H, ArH)。
【０１４０】
(実施例8)
(1R)-1-ピリジン-3-イルブタン-1-オール
【０１４１】
【化１９】
2011093930.tif 000020
【０１４２】
THF(20mL)中のS‐(-)-α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノール(500mg、2ミリモル)およびホウ酸トリメチル(0.27ml、2.4ミリモル)の溶液に、ボラン-硫化ジメチル錯体(20mL、THF中における2M、40ミリモル)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、1-ピリジン-3-イルブタン-1-オンを4時間にわたって1滴ずつ添加した。この溶液をRTで1晩にわたって攪拌し、次いで2M HCl(175mL)で処理し、かつ4時間攪拌を継続した。減圧下で揮発物を除去し、得られた濁った溶液をアンモニア水溶液でpH 11まで塩基性にした。生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、集合した有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、また乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去することにより〜3gの生成物をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH2CH2CH3)、1.20〜1.54 (m, 2H, CH2CH2CH3)、1.60〜1.91 (m, 2H, CH2CH2CH3)、2.64 (br s, 1H, OH)、4.73 (t, 1H, J = 6.6Hz, CHOH)、7.24〜7.30 (m, 1H, Ar)、7.68〜7.74 (m, 1H, Ar)、8.47〜8.52 (m, 2H, Ar)。
【０１４３】
(実施例9)
3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール
【０１４４】
【化２０】
2011093930.tif 000021
【０１４５】
N2下で0℃に冷却した乾燥THF(45mL)中の3-アミノ-3-フェニルプロパン酸(2.0g、12.1ミリモル)の懸濁液に、固体LiAlH4(920mg、24.2ミリモル)を20分にわたって少しずつ添加した。室温で24時間攪拌を継続し、その時点の後、攪拌しながら重質白色沈殿が僅かに生じるまで固体Na2SO4.10H2Oを添加した。有機層をエーテルで希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、1N HCl(3×40mL)で抽出した。水層を集合し、5M NaOHでpH〜12まで塩基性にした。水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、また集合した有機相を乾燥し(Na2SO4)、かつ真空中で濃縮して、生成物を分離し、このものをさらに精製せずに使用した(0.9g、49%)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.84〜1.94 (m, 2H, CH2CH2OH)、2.68 (br s, 1H, NH2)、3.79 (t, 2H, J = 5.8Hz, CH2CH2OH)、4.08〜4.15 (m, 1H, CHNH2)、4.77 (q, 1H, CH)、7.21〜7.38 (m, 5H, ArH)
【０１４６】
(実施例10)
6-クロロ-N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]ピラジン-2-アミン
【０１４７】
【化２１】
2011093930.tif 000022
【０１４８】
1,4-ジオキサン(6mL)中の1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-アミン(0.40g、1.9ミリモル)および2,6-ジクロロピラジン(0.55g、3.7ミリモル)の溶液に、無水炭酸カリウム(0.39g、2.8ミリモル)を添加した。得られた混合物を還流して18時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルおよびH2Oで希釈した。有機相を集め、乾燥し、かつ濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、純粋な生成物(0.03g、5%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.95 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、1.39 (m, 2H, CH2)、1.81 (m, 2H, CH2)、4.77 (q, 1H, CH)、5.09 (br d, 1H, NH)、7.42〜7.62 (m, 5H, ArH)、7.80 (s, 1H, pyraz.-H)
【０１４９】
(実施例11)
N-(3-{1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]ブチル}フェニル)アセトアミド
【０１５０】
【化２２】
2011093930.tif 000023
【０１５１】
0℃まで冷却したジクロロメタン(3mL)中のN-[1-(3-アミノフェニル)ブチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(0.10g、0.36ミリモル)およびトリエチルアミン(100μl、0.72ミリモル)の攪拌溶液に、塩化アセチル(31μL、0.43ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いでジクロロメタン(10mL)で希釈し、H2O(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を集め、乾燥しかつ濃縮し、その残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、純粋な生成物(94mg、82%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J = 7.4Hz, Me)、1.28〜1.43 (m, 2H, CH2)、1.76〜1.85 (m, 2H, CH2)、2.16 (s, 3H, COCH3)、4.48〜4.59 (m, 1H, CHCH2CH2CH3)、5.15 (br d, J = 6.8Hz, 1H, NH)、7.06 (d, 1H, J = 7.4Hz, Ar)、7.23〜7.33 (m, 3H, Ar)、7.54 (s, 1H, CONH)、7.60 (s, 1H, pyraz-H)、7.77 (s, 1H, pyraz-H)。
【０１５２】
(実施例12)
N-[2-メトキシ-4-(6-{[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]アミノ}ピラジン-2-イル)フェニル]-N'-エチル尿素
【０１５３】
【化２３】
2011093930.tif 000024
【０１５４】
窒素雰囲気下で、トルエン-n-プロパノール(2.6mL、3:1)中の6-クロロ-N-[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]ピラジン-2-アミン(53g、0.2ミリモル)、4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールジエステル(69mg、0.23ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02ミリモル)の混合物を、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.15mL、0.3ミリモル)で処理した。得られた混合物を100℃で加熱しながら22時間激しく攪拌した。冷却すると直ぐに、酢酸エチル(10mL)を添加し、この混合物を、H2O(6×10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。真空中で溶媒を除去すると粗生成物を生じ、これを溶離液としてジクロロメタン-メタノール-アンモニア水(93:7:1)を使用したカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物(60mg)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、1.14 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.36〜1.52 (m, 2H, CH2)、1.78〜1.98 (m, 2H, CH2)、2.27 (s, 3H, CH3)、3.23〜3.37 (m, 2H, CH2)、4.84〜4.94 (m, 2H, CH, NHCONH)、5.19 (d, 1H, J = 6.2Hz, CHNH)、6.31 (s, 1H, ArNH)、7.24〜7.30 (m, 1H, ArH)、7.55〜7.73 (m, 4H, ArH)、7.75 (s, 1H, pyraz.-H)、8.21 (s, 1H, pyraz.-H)、8.49〜8.52 (m, 1H, ArH)、8.69 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
【０１５５】
(実施例13)
4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-3-メチルフェニルボロン酸ピナコールジエステル
【０１５６】
【化２４】
2011093930.tif 000025
【０１５７】
ピリジン(5mL)中にアニリン(500mg、2.7ミリモル)を溶解し、これにエチルイソシアネート(424μL、5.4ミリモル)を添加した。得られた溶液を1晩にわたり攪拌して、その間に濃い沈殿が生成し、これを濾過しかつ真空中で乾燥して、エチル尿素(595mg、86%)をもたらした。
1H-n.m.r. (d6-DMSO) δ1.05 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、2.15 (s, 3H, CH3)、3.09 (dq, 2H, J = 7.4, 5.4Hz, CH2)、6.55 (br t, 1H, J = 5.4Hz, NH)、7.24 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2Hz, Ar-H)、7.30 (d, 1H, J = 2.2Hz, Ar-H)、7.66 (s, 1H, NH)、7.82 (d, 1H, J = 8.8Hz, ArH)。
【０１５８】
エタノール(10mL)とジオキサン(2mL)との混合物中のエチル尿素ブロミド(514mg、2ミリモル)、酢酸カリウム(784mg、8ミリモル)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(508mg、2ミリモル)の脱気した懸濁液に、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(44mg、0.06ミリモル)を添加した。この溶液を還流させて2時間加熱し、次いでそのままRTまで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(60mL)に溶解した。これを、H2O(2×30mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。この残渣を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(1:1)を使用しクロマトグラフ処理して、純粋な生成物を固体(351mg、58%)として分離した。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.12 (t, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、1.34 (s, 12H, CH3)、2.26 (s, 3H, CH3)、3.09 (dq, 2H, J = 6.8, 5.2Hz, CH2)、4.69 (br t, 1H, NH)、6.06 (s, 1H, NH)、7.49 (d, 1H, J = 7.8Hz, Ar-H)、7.67 (m, 2H, ArH)。
【０１５９】
(実施例14)
5-ブロモ-N-(1-フェニルブチル)ピリジン-3-アミン
【０１６０】
【化２５】
2011093930.tif 000026
【０１６１】
乾燥トルエン(10mL)中の3,5-ジブロモピリジン(0.4g、1.7ミリモル)、tert-ブトキシドナトリウム(227mg、3.6ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(145mg、0.09ミリモル)、およびrac-BINAP(105mg、0.2ミリモル)の脱気した溶液に、1-フェニルブタン-1-アミン(0.2mL)を添加した。この混合物を、還流させて24時間加熱し、かつ室温まで冷却するとすぐに、エーテルで希釈しかつ食塩水(3×30mL)で洗浄した。この溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮しまた残渣を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(40:60)を使用しクロマトグラフ処理した。初期の画分から、97mgの純粋な生成物が得られた。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.21〜1.53 (m, 2H, CH2)、1.68〜1.87 (m, 2H, CH2)、4.19〜4.32 (m, 2H, CHおよびNH)、6.86 (t, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、7.20〜7.38 (m, 5H, ArH)、7.88 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、7.92 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
【０１６２】
(実施例15)
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]-3-クロロ-6-メチル-1,2,4-トリアジン
【０１６３】
【化２６】
2011093930.tif 000027
【０１６４】
ジメトキシエタン(5mL)中の3,5-ジクロロ-6-メチル-1,2,4-トリアジン(151mg、0.9ミリモル)、4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシベンゼンボロン酸(236g、0.9ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(55mg、0.05ミリモル)、およびリン酸三カリウム(249mg、1.2ミリモル)の脱気した溶液を、還流させて24時間加熱した。室温まで冷却してすぐに、CHCl3で溶液を希釈し、かつCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、また生成物を溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(25:75)を使用しカラムクロマトグラフィにより精製して、(75mg、22%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.88 (s, 3H, Ar-CH3)、3.98 (s, 3H, OCH3)、5.26 (s, 2H, CH2)、6.99 (d, 1H, J = 8.5Hz, ArH)、7.25〜7.44 (m, 7H, ArH)。
【０１６５】
(実施例16)
5-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]-6-メチル-N-(1-フェニルプロピル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【０１６６】
【化２７】
2011093930.tif 000028
【０１６７】
エトキシエタノール(2.5mL)中のトリアジン(50mg、0.14ミリモル)の溶液を、ジイソプロピルアミン(50μL、0.28ミリモル)、および1-フェニルブタン-1-アミン(46μL、0.28ミリモル)で処理し、得られた溶液を110℃で3日間加熱した。次いで真空中で溶媒を除去して、橙色の残渣をもたらし、これを、溶離液として酢酸エチル-ジクロロメタン(20:80)を使用しクロマトグラフ処理して、淡黄色の固体(60mg、90%)として生成物を分離した。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.94 (t, 3H, CH3)、1.21〜1.53 (m, 2H, CH2)、1.78〜1.97 (m, 2H, CH2)、□.62 (s, 3H, Ar-CH3)、3.89 (s, 3H, OCH3)、5.10 (br q, 1H, CH2)、5.22 (s, 2H, CH2)、5.65 (br s, 1H, NH)、6.87 (d, 1H, J = 9.2Hz, ArH)、7.12〜7.44 (m, 12H, Ar-H)。
【０１６８】
(実施例17)
2-クロロ-5-メチル-N-[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]ピリミジン-4-アミン
【０１６９】
【化２８】
2011093930.tif 000029
【０１７０】
エタノール(20mL)中の(1S)-1-ピリジン-3-イルブタン-1-アミン(600mg、4.0ミリモル)の溶液に、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(717mg、4.4ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8ミリモル)を添加した。この溶液を還流させて24時間加熱し、その時点の後減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)中に溶解しかつH2O(2×15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。真空中で濃縮後残留している残渣を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(9:1)を使用しクロマトグラフ処理して、所望の生成物(370mg)を分離した。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.96 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.23〜1.52 (m, 2H, CH2)、1.85〜1.99 (m, 2H, CH2)、2.03 (d, 3H, J = 0.8Hz, Ar-Me)、5.03 (br d, 1H, J = 7.2Hz, NH)、5.22〜5.33 (m, 1H, CH)、7.24〜7.30 (m, 1H, ArH)、7.65〜7.71 (m, 1H, ArH)、7.81 (d, 1H, J = 0.8Hz, ArH)、8.51 (dd, J = 5.6, 1.4Hz, 1H, ArH)、8.64 (d, 1H, J = 1.8Hz, ArH)。
【０１７１】
(実施例18)
N-エチル-N'-[2-メトキシ-4-(5-メチル-4-{[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]アミノ}ピリミジン-2-イル)フェニル]尿素
【０１７２】
【化２９】
2011093930.tif 000030
【０１７３】
窒素雰囲気下で、トルエン-n-プロパノール(12mL、3:1)中の2-クロロ-5-メチル-N-[(1S)-1-ピリジン-3-イルブチル]ピリミジン-4-アミン(277mg、1.0ミリモル)、4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールジエステル(416mg、1.3ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg、0.1ミリモル)の混合物を、2M炭酸ナトリウム水溶液(750μL、1.5ミリモル)で処理した。得られた混合物を100℃で加熱しながら17時間激しく攪拌した。冷却すると直ぐに酢酸エチル(25mL)を添加し、混合物をH2O(6×15mL)、食塩水(20mL)で洗浄しかつ乾燥した(Na2SO4)。真空中で溶媒を除去すると粗生成物を生じ、これを溶離液としてジクロロメタン-メタノール-アンモニア水(93:7:1)を使用しカラムクロマトグラフィにより精製して、生成物(110mg、57%)をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.99 (t, 3H, J = 7.4Hz, CH3)、1.18 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.33〜1.60 (m, 2H, CH2)、1.82〜2.02 (m, 2H, CH2)、2.11 (s, 3H, Ar-Me)、3.25〜3.39 (m, 2H, CH2)、3.87 (s, 3H, OMe)、4.80〜4.96 (m, 2H, 2×NH)、5.26〜5.36 (m, 1H, CH)、6.98 (br s, 1H, Ar-NHCONH)、7.22〜7.28 (m, 1H, ArH)、7.67〜7.72 (m, 2H, ArH)、7.83〜7.88 (m, 1H, ArH)、8.05 (d, 1H, J = 0.8Hz, ArH)、8.10 (d, 1H, J = 8.2Hz, ArH)、8.47 (dd, 1H, J = 6.6, 1.8Hz, ArH)、8.69 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
【０１７４】
(実施例19)
6-クロロ-N-(1-ピリジン-3-イルブチル)ピリミジン-4-アミン
【０１７５】
【化３０】
2011093930.tif 000031
【０１７６】
エタノール(4mL)中の1-ピリジン-3-イルブタン-1-アミン(100mg、0.67ミリモル)の溶液に、4,6-ジクロロピリミジン(109mg、0.73ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(232μL、1.33ミリモル)を添加した。この溶液を3日間攪拌し、その時点の後減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(25mL)中に溶解し、かつH2O(3×15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。真空中で濃縮した後残留している残渣を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(4:6〜9:1)を使用しクロマトグラフ処理して、所望の生成物(28mg)を分離した。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.96 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.22〜1.51 (m, 2H, CH2)、1.76〜1.96 (m, 2H, CH2)、4.76 (br s, 1H, CH)、5.63 (br s, 1H, NH)、6.23 (s, 1H, ArH)、7.26〜7.32 (m, 1H, ArH)、7.59〜7.65 (m, 1H, ArH)、8.33 (s, 1H, ArH)、8.53〜8.56 (m, 1H, ArH)、8.60 (d, 1H, J = 1.8Hz, ArH)。
【０１７７】
(実施例20)
2-メトキシ-4-{6-[(1-ピリジン-3-イルブチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}フェノール
【０１７８】
【化３１】
2011093930.tif 000032
【０１７９】
実施例12において記述したものと同様の手順を使用して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(27mg、0.11ミリモル)との6-クロロ-N-(1-ピリジン-3-イルブチル)ピリミジン-4-アミン(24mg、0.09ミリモル)の反応により、褐色発泡物(12mg)として所望の生成物をもたらした。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.97 (t, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、1.32〜1.55 (m, 2H, CH2)、1.83〜1.95 (m, 2H, CH2)、3.94 (s, 3H, OMe)、4.87 (br s, 1H, CH)、5.43 (br s, 1H, NH)、6.50 (s, 1H, ArH)、6.93 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.25〜7.31 (m, 2H, ArH)、7.55 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、7.66〜7.71 (m, 1H, ArH)、8.53 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6Hz, ArH)、8.58 (d, 1H, J = 1.6Hz, ArH)、8.66 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)。
【０１８０】
スクリーニング
化合物の希釈
スクリーニングの目的のため、化合物を96ウェルプレートにおいて20μMの濃度に希釈した。アッセイ前にプレートを37℃で30分間加温した。
【０１８１】
癌細胞株の成長および保持
American Type Culture Collection(ATCC)からK562(慢性骨髄性白血病)、PC3(前立腺癌)、およびDU145(前立腺癌)を入手した。K562は、10% FBSおよびGlutamx添加RPMIにおいて成長させたものである。DU145細胞は、10% FBS、GlutamxおよびMEM非必須アミノ酸を添加したDMEDにおいて培養したものである。PC3細胞は、10% FBS、GlutamxおよびMEM非必須アミノ酸を添加したF12K培地で成長させたものである。全ての細胞は、CO2 5%において37℃で成長させた。
【０１８２】
TEL:JAK細胞株の確立
オリゴヌクレオチド5TEL(5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3')および3TEL(5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3')、ならびにテンプレートとしてU937 mRNAを使用して、PCRによりTELのヌクレオチド1〜487を包含するコード領域を増幅した。5TELプライマー中にBamH I部位を提供し、3TELプライマー中にSal I部位を組み込んだ。Taq DNAポリメラーゼ(Gibco/BRL)およびテンプレートとしてU937 mRNAを使用して、PCRによりJAK2(ヌクレオチド2994〜3914;;JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3')およびJAK3(ヌクレオチド2520〜3469;JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3'; JAK3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3')のキナーゼドメインを包含する領域を生成させた。JAK2およびJAK3のフォワードプライマー中にSal I部位を組み込み、JAK2リバースプライマー中にNot I部位を組み込み、またJAK3のリバースプライマーにXba I部位を加えた。
【０１８３】
TEL/JAK2融合は、BamH I/Sal IについてのTELPCR生成物の消化、Sal I/Not IについてのJAK2 PCR生成物の消化、それに続く、BamH I-Not Iについて消化された哺乳動物発現ベクターpTRE2(Clontech)へのライゲーションおよびサブクローニングにより生じさせた(pTELJAK2)。JAK3のSal I/Not I切断キナーゼドメインについては、PCR生成物をBamH I/Sal I切断TEL生成物について連結し、続いてBamH I/Not I切断pTRE2へとライゲーションした(pTELJAK3)。
【０１８４】
pTET-オフプラスミド(Clontech)を含有する成長因子依存性骨髄単核細胞株BaF3に、pTELJAK2またはpTELJAK3のいずれかをトランスフェクトし、因子非依存性成長のための細胞を選択した。DMEM 10% FCS、10% WEHI 3B調整培地において、BaF3野生型細胞を培養した。DMEM 10% Tet-System Approved FBS(WEHI 3B調整培地なしで)において、BaF3 TELJAK細胞を培養した。
【０１８５】
細胞アッセイは下記の通り実施した:
培養物から細胞を収集することにより細胞懸濁液を調製した。(この試験において使用する細胞は、その後に対数期成長に入る、かつ高生存度のものとすべきである。) 妥当な増殖培地において、細胞を1.1x最終濃度(細胞株に応じて、細胞50000個/mL〜細胞200,000個/mL)まで希釈した。
【０１８６】
試験しようとする化合物(10μL、10x最終濃度)を、平底型96-ウェルプレートに添加した。細胞懸濁液(ウェル当り90μL)を添加し、このプレートを37℃、CO2 5%で40時間インキュベートした。MTT(ウェル当り20μL、PBSとして5mg/mL)を添加し、またプレートをインキュベータに戻してさらに6時間置いた。溶解緩衝液(ウェル当り100μL、10% SDS、0.01N HCl)を添加し、インキュベータ内でプレートを1晩にわたって貯蔵した。次いでプレートについて、590nmで読取りを行った。
【０１８７】
チューブリンアッセイ
サーモスタット制御した分光光度計においてキュベット内の微小管タンパク質を37℃でインキュベートし、時間に対する340nmにおける吸光度の変化を測定することにより、微小管組立体の濁度アッセイを実施した。各試験用化合物とともに0℃において微小管タンパク質をインキュベートし、37℃に加熱する前に、1mMのGTPを添加することにより重合を開始させた。
【０１８８】
結果
一連の化合物の活性を、表1および2に示している。濃度20μMで50%を超えて細胞成長を阻害する能力を示した化合物を「+」として表し; 20μMで細胞成長を50%阻害しなかった化合物を「-」として表し;試験しなかった化合物を「NT」として表している。同様に、50μMで50%を超えるまでチューブリンの重合を阻害した化合物を「+」として表し;50μMで50%までチューブリンの重合を阻害しなかった化合物を「-」として表し;試験しなかった化合物を「NT」として表している。
【０１８９】
【表１Ａ】
2011093930.tif 000033
【表１Ｂ】
2011093930.tif 000034
【表１Ｃ】
2011093930.tif 000035
【表１Ｄ】
2011093930.tif 000036
【表１Ｅ】
2011093930.tif 000037
【表１Ｆ】
2011093930.tif 000038
【表１Ｇ】
2011093930.tif 000039
【表１Ｈ】
2011093930.tif 000040
【表１Ｉ】
2011093930.tif 000041
【表１Ｊ】
2011093930.tif 000042
【表１Ｋ】
2011093930.tif 000043
【表１Ｌ】
2011093930.tif 000044
【表１Ｍ】
2011093930.tif 000045
【表１Ｎ】
2011093930.tif 000046
【表１Ｏ】
2011093930.tif 000047
【表１Ｐ】
2011093930.tif 000048
【０１９０】
【表２】
2011093930.tif 000049
【０１９１】
本出願全体にわたって、語「含む(comprise)」、あるいは「含む(comprises)」または「含んでいる(comprising)」などの変形は、記載した要素、整数またはステップ、あるいは要素、整数またはステップの群、を包含することを意味するが、何らかの他の要素、整数またはステップ、あるいは要素、整数またはステップの群、を排除するものではないことが理解されるであろう。
【０１９２】
本明細書に記載した全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書中に含まれている資料、行為、材料、装置、論文などのどんな考察も、単に本発明について背景を提供する目的のためのものである。何らかのまたは全てのこれらの事柄が、従来の技術の基礎の一部を構成し、あるいは、本出願の各特許請求項の優先日の以前にどこかに存在したものとして、本発明に関連した分野における共通の一般知識であるなどということは、容認すべきではない。
【０１９３】
幅広く記載した本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施態様において示される本発明について数多くの変形形態および/または修正を実施できることは、当分野の技術者により理解されるであろう。したがって、本実施態様は、全ての点で例示的なものであり、限定的なものではないと見なすべきである。
【配列表】
2011093930000001.app