(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2011088833.tif 000093（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、特定の置換基であり、またＲ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、Ｘはヘテロ環であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換してもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、ｍは０〜２の整数であり、ｎは０〜５の整数であり、Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル等であり、ｐは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011088833.tif 000087
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環または置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、または
Ｒ１およびＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘは芳香族ヘテロ環または非芳香族へテロ環であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換のアミノであり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2011088833.tif 000088
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環または置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、または
Ｒ１およびＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘは芳香族へテロ環または非芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換のアミノであり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である）で示される化合物（但し、式：
【化３】
2011088833.tif 000089
で示される基が、
【化４】
2011088833.tif 000090
である化合物は除く。）、
その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｘがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾール、ピリジン、イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾールである、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘがピラゾールである、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化５】
2011088833.tif 000091
で示される基が、
【化６】
2011088833.tif 000092
で示される基であり、
ｎが０または１である、
請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｍが１である、請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである、請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである、請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである、請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している、請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３がそれぞれ独立して、置換または非置換のフェニルである、
請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ４がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキルである、請求項２〜５いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１４】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規スルファミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
【０００３】
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
【０００４】
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。
【０００５】
特許文献１には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルホニル基を有するベンゾイミダゾール誘導体およびイミダゾピリジン誘導体が記載されている。また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルホニル基を有するアミン誘導体が特許文献２、３等に記載されている。その他、特許文献４、５等にはスルホニル基を有するアミド誘導体がＮＰＹ  Ｙ５拮抗活性を有する旨記載されている。これらの化合物は、本発明化合物とは構造が異なる。
また、本発明化合物と構造が異なるがＮＰＹ  Ｙ５拮抗活性を有する化合物が特許文献６等に開示されている。
【０００６】
本願化合物と類似構造を有する誘導体が特許７〜９に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
また、本発明化合物と類似構造を有するピラゾール誘導体が特許文献１０〜１３に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３４８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１２５９５２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／０５４４３４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／０３７８２６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／００１３１８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／１０４２５５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００１／００５７７０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０４３９６２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０５２８６２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９８／５２９４０号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第６９７９６８６号明細書
【特許文献１２】国際公開第２０００／３１０６３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００４／０７２０３３号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
【非特許文献２】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
【非特許文献３】Peptides, Vol.18, 445(1997)
【非特許文献４】Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006)
【非特許文献５】Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規スルファミド誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。また、該化合物が強い体重抑制効果を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2011088833.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環または置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、または
Ｒ１およびＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘは芳香族ヘテロ環または非芳香族へテロ環であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換のアミノであり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
（２）式（Ｉ）：
【化２】
2011088833.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環または置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、または
Ｒ１およびＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘは芳香族へテロ環または非芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイルまたは置換若しくは非置換のアミノであり、
Ｒ５は水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である）で示される化合物（但し、式：
【化３】
2011088833.tif 000004
で示される基が、
【化４】
2011088833.tif 000005
である化合物は除く。）、
その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｘがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾール、ピリジン、イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾールである、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｘがピラゾールである、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）式：
【化５】
2011088833.tif 000006
で示される基が、
【化６】
2011088833.tif 000007
で示される基であり、
ｎが０または１である、
（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）ｍが１である、（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである、（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである、（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１が水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである、（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している、（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｒ３がそれぞれ独立して、置換または非置換のフェニルである、
（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ４がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキルである、（２）〜（５）いずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）（２）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１４）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（１３）記載の医薬組成物。
（１５）上記（２）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療または予防方法。
（１６）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記（２）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１７）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記（２）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１５】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
【００１６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
【００１８】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基を意味する。炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５または６のシクロアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００１９】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜７個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環状不飽和脂肪族炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含まれる。
【００２０】
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。また、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）またはシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した縮合芳香族炭化水素環式基も包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニレニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２１】
「芳香族へテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する芳香族環を意味する。単環または多環の芳香族へテロ環を包含する。
「単環の芳香族ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環芳香族環を意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられる。特に、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環が好ましい。
「多環の芳香族ヘテロ環」とは、上記「単環の芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）またはシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した環を意味する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等の２環の芳香族へテロ環；カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等の３環の芳香族へテロ環等が挙げられる。
【００２２】
「含窒素芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１以上の窒素原子を環内に有する単環または多環の芳香族へテロ環を意味する。
「単環の含窒素芳香族へテロ環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
「多環の含窒素芳香族へテロ環」としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等の２環含窒素芳香族ヘテロ環；カルバゾール、アクリジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の３環含窒素芳香族ヘテロ環等が挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、上記「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、上記「多環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基を含有する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００２４】
「非芳香族へテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族環を意味する。単環または多環の非芳香族へテロ環を包含する。
「単環の非芳香族へテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環非芳香族環を意味する。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン等が挙げられる。特に、５員または６員の単環非芳香族ヘテロ環が好ましい。
「多環の非芳香族へテロ環」とは、上記「単環の非芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環、単環の非芳香族へテロ環、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）またはシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した環を意味する。例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
【００２５】
「含窒素非芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１以上の窒素原子を環内に有する単環または多環の非芳香族へテロ環を意味する。
「単環の含窒素非芳香族へテロ環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン等が挙げられる。
「多環の含窒素非芳香族へテロ環」としては、例えば、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾチアジアゾール等が挙げられる。
【００２６】
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基を意味する。単環の非芳香族へテロ環式基（上記「単環の非芳香族へテロ環」から誘導される基）、または多環の非芳香族へテロ環式基（上記「多環の非芳香族へテロ環」から誘導される基）を含有する。
「単環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００２７】
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「アルキル」および「アルコキシ」に結合した基を意味する。
【００２９】
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、インダニルオキシ、インデニルオキシ、ビフェニリルオキシ、アセナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フルオレニルオキシ等が挙げられる。
【００３０】
「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」とは、上記「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００３１】
「アルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルケニルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロサイクリルチオ」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」が硫黄原子に結合した基を意味する。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」の酸素原子がカルボニル基に結合した基を意味する。
【００３３】
「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」および「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」がカルボニル基に結合した基を意味する。
【００３４】
「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロサイクリルスルホニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」がスルホニル基に結合した基を意味する。
【００３５】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」または「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換基を有していてもよい。  
【００３６】
「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環」、「置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」または「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ、アルキレン、アルキレンジオキシ、式：−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基、式：−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）−で示される基（Ｒ７はそれぞれ独立して水素またはアルキル）等が挙げられる。二価の基で置換されている場合は、該二価の基の結合手は、同一または異なる原子と結合していてもよい。該二価の基の結合手が隣接する原子に結合置換する場合のみならず、ビシクロ環やスピロ環を形成するように結合していてもよい。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３７】
例えば、「置換若しくは非置換のシクロアルキル（例：シクロヘキシル）」の置換基がアルキレン（例：−ＣＨ２−ＣＨ２−）の場合、以下のように置換していてもよい。
【化７】
2011088833.tif 000008
【００３８】
例えば、「置換若しくは非置換のアリール」の置換基がアルキレンジオキシの場合、以下の基等が例示される。
【化８】
2011088833.tif 000009
【００３９】
例えば、「置換若しくは非置換のアリール」の置換基が式：−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基の場合、以下の基等が例示される。
【化９】
2011088833.tif 000010
置換基が他の二価の基の場合も、上記と同様に置換されていてもよい。
【００４０】
「アシル」とは
（１）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、
（２）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび
（３）炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
【００４１】
「アシルオキシ」とは、上記「アシル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００４２】
本発明化合物は全てＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）における以下の化合物が挙げられる。
【００４３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである化合物。
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである化合物。
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素；アルキル；ハロゲンまたはシアノで置換されているアルキル；アルコキシ；シクロアルキル；である化合物。
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである化合物。
Ｒ１が水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルまたは置換若しくは非置換のアリールである化合物。
Ｒ１が水素；アルキル；またはシアノで置換されているアルキル；であり、
Ｒ２がアルキル；ハロゲンまたはシアノで置換されているアルキル；アルコキシ；シクロアルキル；アリールである化合物。
Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環または置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している化合物。
Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している化合物。
Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になってピペリジン、オキソで置換されているオキサゾリジンまたはモルホリンを形成している化合物。
Ｒ１およびＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している化合物。
式：
【化１０】
2011088833.tif 000011
で示される基が、
式：
【化１１】
2011088833.tif 000012
で示される基である化合物。
【００４４】
Ｒ３が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである化合物。
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである化合物。
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリル
（それぞれ置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイル、アミノアルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：−Ｎ（Ｒ７）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基から選ばれる１以上の基である）である化合物。
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のピリジル
（それぞれ置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１以上の基である）である化合物。
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニルまたはピリジル
（置換基は、ハロゲン、シアノ、アルコキシから選ばれる１以上の基である）である化合物。
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル
（置換基は、ハロゲン、シアノ、アルコキシから選ばれる１以上の基である）である化合物。
【００４５】
Ｒ４がハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノである化合物。
Ｒ４がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである化合物。
Ｒ４がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシ
（それぞれ置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１以上の基である）である化合物。
Ｒ４がハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキルである化合物。
Ｒ４がハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル
（それぞれ置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１以上の基である）である化合物。
Ｒ４がハロゲン、シアノ、アルキルである化合物。
【００４６】
Ｒ５が水素または置換若しくは非置換のアルキルである化合物。
Ｒ５が水素または炭素数１〜３のアルキルである化合物。
Ｒ５が水素である化合物。
【００４７】
ｍが１または２である化合物。
ｍが１である化合物。
ｎが０〜２である化合物。
ｎが０または１である化合物。
【００４８】
Rがハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである化合物。
ｐが０〜２の整数である化合物。
【００４９】
Ｘが芳香族へテロ環または非芳香族へテロ環である化合物。
Ｘがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾール、ピリジン、イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾールである化合物。
Ｘがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピラゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールである化合物。
Ｘがピラゾールである化合物。
Ｘが以下から選択される基である化合物。
【化１２】
2011088833.tif 000013
（なお、シクロヘキサン、（Ｒ３）ｍおよび（Ｒ４）ｎからの結合手は上記環上の置換可能ないずれの原子に結合していてもよい。）
【００５０】
式：
【化１３】
2011088833.tif 000014
で示される基が、
【化１４】
2011088833.tif 000015
（Ｘ’はシクロヘキサン環との結合手を環内の窒素原子の隣接位に有する芳香族ヘテロ環または非芳香族へテロ環である。）
で示される基である化合物。
【００５１】
式：
【化１５】
2011088833.tif 000016
で示される基が、式：
【化１６】
2011088833.tif 000017
で示される基である化合物。
式：
【化１７】
2011088833.tif 000018
で示される基が、式：
【化１８】
2011088833.tif 000019
で示される基である化合物。
【００５２】
なお、式：
【化１９】
2011088833.tif 000020
で示される基は、以下の式で示される基と同意義である。
式：
【化２０】
2011088833.tif 000021
式：
【化２１】
2011088833.tif 000022
で示される基は、以下の式で示される基と同意義である。
式：
【化２２】
2011088833.tif 000023
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物は、
式：
【化２３】
2011088833.tif 000024
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物、および／または
式：
【化２４】
2011088833.tif 000025
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式：
【化２５】
2011088833.tif 000026
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物である。
【００５４】
上記化合物は、以下のようにも記載できる。
【化２６】
2011088833.tif 000027
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
【００５５】
本発明化合物は、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【００５６】
本発明化合物は、その溶媒和物を包含する。好ましくは水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等である。
【００５７】
本発明化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
【００５８】
本発明化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明化合物のプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、本発明化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明「化合物」は、具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるがＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
【００５９】
本発明化合物である式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の方法で合成することができる。
【化２７】
2011088833.tif 000028
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
化合物（ＩＩＩ−１）に、式：Ｒ１（Ｒ２）ＮＳＯ２Ｈａｌで示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。また、式（ＩＩＩ−２）で示される化合物に、式：Ｒ５Ｈａｌで示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
上記反応は、塩基を用いて行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を使用することができる。
上記反応は、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができる。
Ｘ上のＲ３やＲ４を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
【００６０】
また、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化２８】
2011088833.tif 000029
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
化合物（ＩＩＩ−１）に、式：Ｒ１（Ｒ２）ＮＳＯＨａｌで示される化合物を反応させ、化合物（ＩＩＩ−３）を得る。さらに、得られた化合物（ＩＩＩ−３）を酸化し、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
式：Ｒ１（Ｒ２）ＮＳＯＨａｌで示される化合物を使用する工程は、塩基存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。
上記反応は、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
酸化工程は、酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。
Ｘ上のＲ３やＲ４を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
【００６１】
Ｘがピラゾールの場合、以下に示す合成法を利用して本発明化合物の中間体である化合物（Ｘ−４）を合成することができる。
【化２９】
2011088833.tif 000030
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ａ
目的化合物に対応する置換基Ｒ５を有する化合物（Ｘ−１）と式：Ｒ１（Ｒ２）ＮＳＯ２Ｈａｌで示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｘ−２）を得る。０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジクロロメタンである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。化合物（Ｘ−１）に対して、１〜５等量の塩基を用いるのが好ましい。
工程Ｂ
化合物（Ｘ−２）を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｘ−３）を得る。０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはエタノールである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
工程Ｃ
化合物（Ｘ−３）を適当な溶媒中、ハロゲン化剤で処理し、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、酸ハロゲン化物を得る。
ハロゲン化剤としては、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルブロミド、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。好ましくはオキサリルクロリドである。化合物（Ｘ−３）に対して、１〜５等量のハロゲン化剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／またはジメチルホルムアミドである。これらの溶媒は、ハロゲン化剤との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
なお、ハロゲン化剤の代わりに、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチルを用いて、酸ハロゲン化物の代わりに活性エステルを得て、次の工程Ｄに使用してもよい。
工程Ｄ
工程Ｃで得られた酸ハロゲン化物または活性エステルと酢酸エチルを適当な溶媒中、ルイス酸とＮ-アルキルイミダゾール存在下、−１００℃〜０℃で数分〜数時間反応させた後、塩基を加えると、化合物（Ｘ−４）を得る。
ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化スズ、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）、二塩化亜鉛等を用いることができる。好ましくは、四塩化チタンである。
Ｎ−アルキルイミダゾールとしては、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等を用いることができる。好ましくは、Ｎ−メチルイミダゾールである。
塩基としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンである。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／または酢酸エチルである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
【００６２】
Ｘがピラゾールの場合、化合物（Ｘ−４）から以下に示す合成法を利用して、本発明化合物を合成することができる。
【化３０】
2011088833.tif 000031
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ６はＲ３、Ｒ４またはＲ３若しくはＲ４に誘導できる基である。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ｅ
化合物（Ｘ−４）を適切な溶媒中、ヒドラジン（例えば、ヒドラジンモノハイドレート）と反応させ、化合物（Ｘ−５）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
ヒドラジンのかわりに、式：ＮＨ２ＮＨＲ６で示される化合物を用いることもできる。この場合、ヒドラジン環に、ヒドロキシ基と同時にＲ６を導入することができる。
工程Ｆ
定法により、化合物（Ｘ−５）を用いて、目的化合物に対応する置換基Ｒ３およびＲ４を付し、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【００６３】
また、化合物（Ｘ−４）から式（Ｉ）で示される化合物を得る方法としては、以下の方法を用いることもできる。
工程Ｇ
化合物（Ｘ−４）と式：Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｘ−６）を得る。０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジクロロメタンである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属ナトリウム等を用いることができる。好ましくはピリジンである。化合物（Ｘ−４）に対して、１〜５等量の塩基を用いるのが好ましい。
該工程は、活性化剤の存在下で行うこともできる。活性化剤としては、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等を用いることができる。好ましくは、塩化マグネシウムである。化合物（Ｘ−４）に対して、１〜５等量の活性化剤を用いるのが好ましい。
工程Ｈ
化合物（Ｘ−６）を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｘ−７）を得る。０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルスルホキシドである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは塩化ナトリウムである。化合物（Ｘ−６）に対して、１〜５等量の塩基を用いるのが好ましい。
工程Ｉ
化合物（Ｘ−７）を適切な溶媒中、ヒドラジン（例えば、ヒドラジンモノハイドレート）と反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
【００６４】
なお、工程Ａにおいて、目的化合物に対応する置換基Ｒ５を有する化合物（Ｘ−１）のアミノ基を定法により保護し、式：
【化３１】
2011088833.tif 000032
（式中、Ｂは保護基、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物（Ｘａ−１）を得、工程Ｂ〜工程Ｉを行うこともできる。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、ベンジルオキシカルボニルである。
【００６５】
工程Ｉの後、定法により脱保護を行い、式：
【化３２】
2011088833.tif 000033
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物（Ｘａ−２）を得る。
【００６６】
化合物（Ｘａ−２）に式：Ｒ１（Ｒ２）−Ｎ−ＳＯ２−Ｈａｌで示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。反応条件は工程Ａと同様である。
【００６７】
なお、Ｘによっては、以下に示す合成法を利用して、本発明化合物の中間体である化合物（ＩＶ−４）を合成することができる。
【化３３】
2011088833.tif 000034
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程 a
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５を有する化合物（ＩＶ−１）（合成法はＷＯ２００７／１２５９５２に記載）とトリハロ酢酸ハライドおよびそのＮａ塩を適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、化合物（ＩＶ−２）を得る。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
工程ｂ
化合物（ＩＶ−２）とスルホニルハライドを適当な溶媒中で、塩基存在下で反応させ、化合物（ＩＶ−３）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
スルホニルハライドとしては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。化合物（ＩＶ−２）に対して、１〜５等量の塩基を用いるのが好ましい。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
触媒としては、DABCO (1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octane)、HCl、H2SO4、酢酸、CF3COOH、トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、DABCOである。
工程c
化合物（ＩＶ−３）を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（ＩＶ−４）を得る。−５０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。強塩基が好ましく、例えば、ｎ−ブチルリチウム等が好ましい。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはヘキサンである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
【００６８】
Ｘがインドールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化３４】
2011088833.tif 000035
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ｄ
化合物（Ｖ−１）に適当な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドを加え、化合物（Ｖ−２）を得る。−５０℃〜室温で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジクロロメタンおよび／またはメタノールである。
工程ｅ
化合物（Ｖ−２）に適当な溶媒中、ハロゲノ炭酸エチルを加え、化合物（Ｖ−３）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能であるが、無溶媒でも実施可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはピリジンである。
塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジメチルアニリン等を使用することができる。
【００６９】
工程ｆ
化合物（Ｖ−３）と化合物（ＩＶ−４）を適当な溶媒中、塩基存在下で反応させ、化合物（Ｖ−４）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸カリウム等である。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
触媒としては、Pd(PPh3)4 (テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、PdCl2(PPh3)2 (ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム)、Pd(DBA) (ビスジベンジリデンアセトンパラジウム)、ヨウ化銅、DABCO等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび／またはヨウ化銅である。
工程ｇ
化合物（Ｖ−４）を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｉ−３）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
【００７０】
Ｘがピロロピリミジンの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化３５】
2011088833.tif 000036
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ｈ
化合物（ＶＩ−１）を適当な溶媒中、塩基の存在下で、シアノギ酸エチルと反応させることにより、化合物（ＶＩ−２）を得る。−１００℃〜０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルリチウム等を用いることができる。好ましくは、リチウムジイソプロピルアミンである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
工程ｉ
化合物（ＶＩ−２）を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（ＶＩ−３）を得る。０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
【００７１】
工程ｊ
化合物（ＶＩ−３）を適当な溶媒中、塩基で処理し、ジフェニルリン酸アジドと反応させることにより、化合物（ＶＩ−４）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ｔ−ブタノールである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
工程ｋ
化合物（ＶＩ−４）と化合物（ＩＶ−４）を適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させ、化合物（ＶＩ−５）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。反応条件は、工程ｆと同様である。
工程ｌ
化合物（ＶＩ−５）を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（Ｉ−４）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、金属アルコキシド等を用いることができる。好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンである。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールおよび／または水である。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
上記工程ｈ〜ｌの化合物（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＶＩ−３）、（ＶＩ−４）、（ＶＩ−５）において、窒素原子の位置や数が異なる化合物を用いることにより、Ｘが各種の芳香族ヘテロ環である式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
【００７２】
Ｘがピロールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化３６】
2011088833.tif 000037
（式中、Ｙは式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ｍ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５を有する化合物（ＶＩＩ−１）（合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）を適当な溶媒中、脱水剤で処理し、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させて、酸ハロゲン化物に変換した後、さらに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を加え、適当な溶媒中、塩基存在下、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、化合物（ＶＩＩ−２）を得る。
脱水剤としては、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。好ましくはオキサリルクロリドである。化合物（ＶＩＩ−１）に対して、１〜５等量の脱水剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／またはジメチルホルムアミドである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
工程ｎ
化合物（ＶＩＩ−２）で示される化合物を適当な溶媒中、メチル化試薬で処理し、化合物（ＶＩＩ−３）を得る。−８０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
メチル化試薬としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、メチルリチウムを用いることができる。好ましくは、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリドである。化合物（ＶＩＩ−２）に対して、１〜５等量のグリニャール試薬を用いるのが好ましい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはジエチルエーテルである。これらの溶媒は、メチル化試薬との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
【００７３】
工程ｏ
化合物（ＶＩＩ−３）と目的化合物に対応する置換基Ｒ３を有するアルデヒドを適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（ＶＩＩ−４）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ナトリウムメトキシド等を用いることができる。好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
工程ｐ
化合物（ＶＩＩ−４）とニトロメタンを適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物（ＶＩＩ−５）を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはジエチルアミンである。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。これらの溶媒は、塩基との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
【００７４】
工程ｑ
化合物（ＶＩＩ−５）を適当な溶媒中、塩基で０℃〜１００℃で数分〜数時間処理し、さらに、メタノールで０℃〜６５℃で数分〜数時間処理した後、酸で処理することにより、化合物（ＶＩＩ−６）を得る。
塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化カリウムである。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等を用いることができる。好ましくは、濃硫酸である。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランである。これらの溶媒は、塩基や酸との組み合わせで適宜選択して使用すればよい。
工程ｒ
化合物（ＶＩＩ−６）を適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと反応させ、化合物（Ｉ−５）を得る。室温〜１５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
【００７５】
Ｘがイミダゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化３７】
2011088833.tif 000038
（式中、Ｈａｌはハロゲン、ＹおよびＺはそれぞれ式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ｓ
目的化合物に対応するＲ３を有する化合物（ＶＩＩＩ−１）とテトラブチルアンモニウムハライドを適当な溶媒中、１００℃〜２００℃で(場合によってはマイクロウェーブ反応装置を用いて)数分〜数時間反応させ、化合物（ＶＩＩＩ−２）を得る。
溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、アセトニトリルである。
工程ｔ
化合物（ＶＩＩＩ−２）を適当な溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ−３）を得る。室温〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、クロロホルムである。
【００７６】
工程ｕ
化合物（ＶＩＩＩ−３）を適当な溶媒中、酸と反応させ、化合物（ＶＩＩＩ−４）を得る。室温〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等を用いることができる。好ましくは濃塩酸である。
溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
工程ｖ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５を有する化合物（ＶＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩＩ−４）を反応させることによって、化合物（ＶＩＩＩ-５）を得る。反応条件は、上記工程ｍと同様である。
工程ｗ
化合物（ＶＩＩＩ-５）を上記工程ｒと同様の方法に付せば、化合物（Ｉ−６）を得ることができる。
【００７７】
Ｘがトリアゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化３８】
2011088833.tif 000039
（式中、Ｙは式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ｘ
目的化合物に対応する置換基Ｒ３、Ｒ４を有する化合物（ＩＸ−１）を適切な溶媒中、ハロゲノメチルと反応させ、化合物（ＩＸ−２）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、アセトニトリルである。
工程ｙ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５を有する化合物（ＶＩＩ−１）を適当な溶媒中、脱水剤で処理し、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、さらに、ヒドラジン一水和物を加え、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、化合物（ＩＸ-３）を得る。
脱水剤としては、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロベンゼンボロニックアシッド、ビス（ビストリメチルシリルアミノ）スズ等が挙げられる。好ましくはカルボニルジイミダゾールである。化合物（ＶＩＩ−１）に対して、１〜５等量の脱水剤を用いるのが好ましい。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
工程ｚ
化合物（Ｘ-３）と化合物（Ｘ−２）を適切な溶媒中、塩基で処理することによって、化合物（ＶＩ−７）を得る。５０℃〜１５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンである。
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
Ｘが上記に示した芳香族ヘテロ環以外の環であっても、有機化学の知識を用いて、Ｘが各種の芳香族ヘテロ環または非芳香族へテロ環である化合物についても、製造することができる。
Ｒ１およびＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している化合物についても、以下のように合成することができる。
【化３９】
2011088833.tif 000040
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。式中のベンゼン環は置換基を有していてもよいし、ベンゼン環の代わりに他の環であってもよい。）
化合物（Ｘ−１）とＨ２ＮＳＯ２ＮＨ２を塩基の存在下で反応させ、化合物（Ｉ−８）を得る。塩基としては、ピリジンなどを用いることができる。
【００７８】
上記の工程において、以下の中間体は有用である。
式：
【化４０】
2011088833.tif 000041
（式中、Ｒ５は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ５が水素である。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。なお、シクロヘキサン環に置換している−≡は、式：−Ｃ≡ＣＨで示される基を表す。
【００７９】
式：
【化４１】
2011088833.tif 000042
（式中、Ｒ５は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。好ましくは、Ｒ５が水素である。）で示される化合物。
【００８０】
式：
【化４２】
2011088833.tif 000043
（式中、Ｒ５は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ８は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ５が水素であり、Ｒ８がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。
【００８１】
式：
【化４３】
2011088833.tif 000044
（式中、Ｒ５は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ５が水素である。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。
【００８２】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害に有効に作用するが、特に肥満症の予防および／または治療並びに肥満症における体重管理に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防および／または治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｃ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｅ）代謝安定性が高い。
ｆ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｇ）水溶性が高い。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）生殖毒性（例えば、催奇形性等）を起こさない。
ｊ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【００８３】
さらに、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
【００８４】
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
【００８５】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００８６】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００８７】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００８８】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００８９】
本発明の医薬組成物は他の公知の抗肥満薬（肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、既知の食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
【００９０】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフラート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＩＳ：Ｎ-ヨードスクシンイミド
【実施例】
【００９１】
実施例１  化合物Ｉａ−１の合成
第１工程
【化４４】
2011088833.tif 000045
化合物１(10 g, 48.1 mmol)に塩化メチレン(50 ml)を加えた後、氷冷下でジメチルスルファモイルクロリド (10.4 ml, 96.0 mmol)とトリエチルアミン(26.7 ml , 193 mmol)を加え、氷冷下のまま４時間攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより化合物２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.39 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 4.11 (2.0H, q, J = 7.1 Hz), 3.20-3.11 (1.0H, m), 2.97 (6.0H, s), 2.25-2.12 (3.0H, m), 2.03 (2.0H, br-d, J = 15.7 Hz), 1.56-1.46 (2.0H, m), 1.30-1.20 (5.0H, m).
第２工程
【化４５】
2011088833.tif 000046
化合物２をエタノール(15 ml)とテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解させた後、水10mlに溶解した水酸化ナトリウム(2.89 g, 72.2 mmol)を加え、５時間室温で攪拌した。有機溶媒の一部を減圧留去した後、反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより化合物３を定量的に得た。
第３工程
【化４６】
2011088833.tif 000047
化合物３ (10.7 g, 42.7 mmol)に塩化メチレン(50 ml)を加えた後、氷冷下でオキザリルクロリド(3.85 ml, 44.0 mmol)とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(0.1 ml, 1.28 mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮して酸クロリドを得た。
Ｎ−メチルイミダゾール(4.09 ml, 51.3 mmol)の塩化メチレン(50 ml)−酢酸エチル(6.70 mL, 68.4 mmol)溶液に、-60℃で酸クロリド(42.7 mmol)の塩化メチレン(50 ml)溶液を加え、さらに同温度で四塩化チタン(15.6 ml, 141 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(26.9 ml, 154 mmol)を加え、-40℃で40分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物４ (9.61 g, 収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.19 (2.0H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (1.0H, d, J = 8.1 Hz), 3.47 (2.0H, s), 3.19-3.11 (1.0H, m), 2.79 (6.0H, s), 2.47-2.39 (1.0H, m), 2.19-2.16 (2.0H, m), 1.99 (2.0H, br-d, J = 13.69 Hz), 1.51-1.40 (2.0H, m), 1.31-1.19 (5.0H,m).
【００９２】
第４工程
【化４７】
2011088833.tif 000048
塩化マグネシウム(1.48 g, 15.6 mmol)に塩化メチレン(20 ml)を加えた後、化合物４(5.0 g, 15.6 mmol)を加えた。この懸濁液に氷冷下にてピリジン(2.52 ml, 31.2 mmol)を加え、15分間攪拌した。その後、氷冷下のまま3-フルオロベンゾイルクロリド(1.90ml, 15.6 mmol)の塩化メチレン(5 ml)溶液を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより化合物５(6.68 g, 収率97%)を得た。
第５工程
【化４８】
2011088833.tif 000049
化合物５ (6.68 g, 15.1 mmol)にジメチルスルホキシド(25ml)を加えた後、塩化ナトリウム(970 mg, 16.6 mmol)と水(0.54ml, 30.2 mmol)を加え、140℃で1時間攪拌した。反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物６ (942 mg, 収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1.0H, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (1.0H, d, J = 9.6 Hz), 7.45-7.40 (1.0H, m), 7.24-7.20 (1.0H, m), 6.13 (1.0H, s), 4.07 (1.0H, d, J = 8.1 Hz), 3.25-3.18 (1.0H, m), 2.81 (6.0H, s), 2.31-2.17 (3.0H, m), 2.02 (2.0H, br-d, J = 13.2 Hz), 1.64-1.55 (2.0H, m), 1.34-1.24 (2.0H, m).
第６工程
【化４９】
2011088833.tif 000050
化合物６ (433 mg, 1.17 mmol)にメタノール(6 ml)を加えた後、ヒドラジン一水和物(0.068 ml, 1.40 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物Ｉａ−１(320 mg, 収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.33 (3.0H, m), 7.01 (1.0H, td, J = 8.4, 2.5 Hz), 4.14 (1.0H, d, J = 7.6 Hz), 3.30-3.23 (1.0H, m), 2.82 (6.0H, s), 2.68-2.62 (1.0H, m), 2.18 (4.0H, dd, J = 42.6, 13.2 Hz), 1.58 (2.0H, q, J = 13.0 Hz), 1.36 (2.0H, q, J = 12.5 Hz).
【００９３】
実施例２  化合物Ｉａ−９及び化合物ＩＩａ−３の合成
第１工程
【化５０】
2011088833.tif 000051
化合物１ (10 g, 48.1 mmol)にアセトニトリル(40 ml)と水(20 ml)を加えた後、氷冷下でベンジルオキシカルボニルクロリド (8.25 ml, 57.8 mmol)とトリエチルアミン(26.7 ml , 193 mmol)を加え、氷冷下のまま４時間攪拌した。反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより化合物８ (11.9 g, 収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.31 (5.0H, m), 5.09 (2.0H, s), 4.12 (2.0H, q, J = 7.1 Hz), 2.21 (1.0H, tt, J = 12.2, 3.5 Hz), 2.10-2.00 (4.0H, m), 1.59-1.49 (2.0H, m), 1.24 (3.0H, t, J = 7.1 Hz), 1.14 (2.0H, q, J = 12.5 Hz).
第２工程
【化５１】
2011088833.tif 000052
化合物８(14.7 g, 48.1 mmol)をエタノール(60 ml)とテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解させた後、2規定水酸化ナトリウム水溶液(120 ml, 240 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄した。この時目的物の一部が結晶として析出したため、それらを濾取した。濾液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより結晶を得た。先に濾取した結晶と合わせ、酢酸エチル―ヘキサンの混合溶媒から再結晶精製することで、化合物９ (5.49 g, 収率41%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (5.0H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.99 (2.0H, s), 3.25-3.22 (1.0H, m), 2.12-2.06 (1.0H, m), 1.90-1.82 (4.0H, m), 1.33 (2.0H, dd, J = 25.1, 10.4 Hz), 1.17 (2.0H, q, J = 11.3 Hz).
【００９４】
第３工程
【化５２】
2011088833.tif 000053
化合物９ (3.00 g, 10.8 mmol)に塩化メチレン(50 ml)を加えた後、氷冷下でオキザリルクロリド(0.975 ml, 11.1 mmol)とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(0.025 ml, 0.325 mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮して酸クロリドを得た。
Ｎ−メチルイミダゾール(1.04 ml, 13.0 mmol)の塩化メチレン(50 ml)−酢酸エチル(1.69 mL, 17.3 mmol)溶液に、-60℃で酸クロリド(10.8 mmol)の塩化メチレン(50 ml)溶液を加え、さらに同温度で四塩化チタン(3.94 ml, 35.7 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。反応液にN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(6.80 ml, 38.9 mmol)を加え、-40℃で40分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物１０ (1.75 g, 収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.31 (5.0H, m), 5.08 (2.0H, s), 4.70 (1.0H, d, J = 5.6 Hz), 4.19 (2.0H, q, J = 7.10 Hz), 3.47-3.44 (3.0H, m), 2.45-2.39 (1.0H, m), 2.12 (2.0H, br-d, J = 10.1 Hz), 1.97 (2.0H, br-d, J = 13.2 Hz), 1.52-1.42 (2.0H, br-d, J = 13.7 Hz), 1.29-1.24 (3.0H, m), 1.15 (2.0H, dd, J = 24.8, 9.6 Hz).
第４工程
【化５３】
2011088833.tif 000054
塩化マグネシウム(1.03 g, 10.8 mmol)に塩化メチレン(20 ml)を加えた後、化合物１０(3.12 g, 8.98 mmol)を加えた。この懸濁液に氷冷下にてピリジン(1.45 ml, 18.0 mmol)を加え、15分間攪拌した。その後、氷冷下のまま3-フルオロベンゾイルクロリド(1.31 ml, 10.8 mmol)の塩化メチレン(5 ml)溶液を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物１１ (3.04 g, 収率72%)を得た。
第５工程
【化５４】
2011088833.tif 000055
化合物１１ (3.04 g, 6.47 mmol)にジメチルスルホキシド(20ml)を加えた後、塩化ナトリウム(416 mg, 7.12 mmol)と水(0.23ml, 13.0 mmol)を加え、140℃で1時間攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、β-ジケトンを定量的(2.57 g)に得た。
得られたβ-ジケトン(2.57 g, 6.47 mmol)にメタノール(30 ml)を加えた後、ヒドラジン一水和物(0.377 ml, 7.76 mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物１２ (1.41g, 収率55%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.9H, s), 7.59-7.24 (9.0H, m), 7.08 (1.0H, s), 6.53 (1.0H, s), 5.02 (2.0H, s), 3.38-3.34 (1.0H, m), 2.61-2.55 (1.0H, s), 2.01-1.90 (4.0H, m), 1.50-1.29 (4.0H, m).
第６工程
【化５５】
2011088833.tif 000056
化合物１２ (1.41 g, 3.58 mmol)にメタノール(50ml)を加えた後、水酸化パラジウム触媒(282 mg, 2.01 mmol)を加え、常圧室温にて3時間攪拌しながら水素添加反応を行なった。反応液をセライト濾過した後、濾液の溶媒を減圧下留去し、残渣をジオキサン(50 ml)に再度溶解した。氷冷下にて４規定塩酸のジオキサン溶液(1.34 ml, 5.38 mmol)を加え30分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去することにより化合物１３を定量的(1.06 g)に得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61-7.54 (2.0H, m), 7.43 (1.0H, dd, J = 14.2, 8.1 Hz), 7.11 (1.0H, td, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.57 (1.0H, s), 3.03 (1.0H, br-s), 2.61 (1.0H, t, J = 8.4 Hz), 2.05 (4.0H, br-d, J = 8.6 Hz), 1.55-1.42 (4.0H, m).
【００９５】
第７工程
【化５６】
2011088833.tif 000057
2-クロロエタノール(0.374 ml, 5.58 mmol)にアセトニトリル(20 ml)を加えた後、氷冷下でクロロスルホニルイソシアナート (0.484 ml, 5.58 mmol)を加え、同温度にて30分間攪拌し、反応活性種を得た。
化合物１３(1.50 g, 5.07 mmol)にアセトニトリル(100 ml)を加えた後、氷冷下でN-メチルモルフォリン(2.79 ml, 25.4 mmol)を加え、さらに同温度にて上記で調製した反応活性種を滴下した。室温で３時間攪拌後、反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物Ｉａ−９ (1.68g, 収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.7(1H, s), 8.45 (1H, s), 7.50 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.52 (1H, s), 4.39 (2.6H, t, J = 7.60 Hz), 3.96 (2.6H, t, J = 7.6 Hz), 3.36 (1H, m), 2.63 (1H,m)), 1.97 (4H,m), 1.43 (4H, m).
第８工程
【化５７】
2011088833.tif 000058
化合物Ｉａ−９ (50.0 mg, 0.122 mmol)にジオキサン(5 ml)を加えた後、プロパン-1-アミン(0.012 ml, 0.147 mmol)、トリエチルアミン(0.051 ml, 0.367 mmol)、トリメチルシリルトリフラート(0.015 ml, 0.122 mmol)を順次加え、80℃で8時間攪拌した。反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物ＩＩａ−３ (33.0 mg, 収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.8H, s), 7.57 (2.0H, m), 7.42 (1.0H, m), 7.08 (1.0H, m), 6.80 (1.0H, m), 6.73 (1.0H,m), 6.53 (0.9H, s), 3.00 (1.0H, m), 2.78 (2.0H, q, J = 6.76 Hz), 2.57 (1.0H,m), 2.00 (4.0H,m), 1.52-1.29 (6.0H, m), 0.87 (3.0H, t, J = 7.60 Hz).
【００９６】
実施例３
第１工程
【化５８】
2011088833.tif 000059
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環または置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよい。）
化合物１６ (１当量)をジオキサンに溶解させ、Ｎ-ヨードスクシンイミド(1.2当量)を加え80℃で数時間攪拌する。その後、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液へあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで化合物１７を得る。
第２工程
【化５９】
2011088833.tif 000060
（Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。）
化合物１７(1当量)、亜鉛粉末(0.2当量)、青酸亜鉛(0.6当量) をジメチルアセトアミドに溶解させ、窒素気流下Pd(PtBu3)2(0.1当量)を加え95℃で数時間攪拌する。その後、反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで目的物１８を得る。
これら化合物１６〜１８も本発明化合物である。
【００９７】
以下、同様にして式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
【化６０】
2011088833.tif 000061
【化６１】
2011088833.tif 000062
【化６２】
2011088833.tif 000063
【化６３】
2011088833.tif 000064
【化６４】
2011088833.tif 000065
【化６５】
2011088833.tif 000066
【化６６】
2011088833.tif 000067
【化６７】
2011088833.tif 000068
【化６８】
2011088833.tif 000069
【化６９】
2011088833.tif 000070
【化７０】
2011088833.tif 000071
【化７１】
2011088833.tif 000072
【化７２】
2011088833.tif 000073
【化７３】
2011088833.tif 000074
【化７４】
2011088833.tif 000075
【化７５】
2011088833.tif 000076
【化７６】
2011088833.tif 000077
【化７７】
2011088833.tif 000078
【化７８】
2011088833.tif 000079
【化７９】
2011088833.tif 000080
【化８０】
2011088833.tif 000081
【化８１】
2011088833.tif 000082
【化８２】
2011088833.tif 000083
【化８３】
2011088833.tif 000084
【００９８】
Ia-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.33 (2.9H, m), 7.01 (1.0H, td, J = 8.36, 2.53 Hz), 4.14 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 3.30-3.23 (1.1H, m), 2.82 (5.9H, s), 2.68-2.62 (1.2H, m), 2.18 (4.5H, dd, J = 42.58, 13.18 Hz), 1.58 (2.2H, q, J = 13.01 Hz), 1.36 (2.2H, q, J = 12.50 Hz).
Ia-2
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1.0H, t, J = 9.38 Hz), 7.43 (1.0H, s), 7.18 (1.0H, dt, J = 14.53, 5.07 Hz), 6.29 (1.0H, s), 4.04 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 3.29-3.25 (1.1H, m), 2.82 (6.2H, s), 2.68-2.62 (1.2H, m), 2.24 (2.2H, d, J = 13.18 Hz), 2.12 (2.2H, d, J = 12.67 Hz), 1.58 (6.1H, dd, J = 23.83, 11.66 Hz), 1.37 (2.8H, dd, J = 24.59, 9.38 Hz).
Ia-3
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (0.9H, s), 7.55 (1.3H, dd, J = 12.42, 8.36 Hz), 7.46 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 6.33 (0.9H, s), 4.06 (1.1H, d, J = 7.60 Hz), 3.28 (1.0H, dt, J = 13.01, 4.82 Hz), 2.82 (5.9H, s), 2.65 (1.1H, dd, J = 13.43, 10.39 Hz), 2.18 (4.2H, dd, J = 48.67, 11.66 Hz), 1.58 (7.4H, dd, J = 24.08, 11.41 Hz), 1.37 (3.2H, dd, J = 24.33, 9.63 Hz).
Ia-4
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.33 (3H, m), 7.02 (1H,m), 6.34 (1H, s), 4.21 (1H, d, J = 8.11 Hz), 3.28 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.24 (2H, br-d, J = 11.66 Hz), 2.13 (2H, br-d, J = 13.18 Hz), 1.59 (2H, m), 1.39 (2H,m), 0.76 (4.H, m).
Ia-5
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41 (3H,m), 7.00 (1.0H, m), 6.34 (1H, s), 4.47 (1H, t, J = 7.86 Hz), 4.13 (1H, d, J = 8.11 Hz), 3.65 (1H, t, J = 7.86 Hz), 3.31-3.20 (5H, m), 2.63 (1H, m), 2.17 (4H, m), 1.58 (2H,m), 1.36 (2H, m), 1.20 (6H, t, J = 7.10 Hz).
【００９９】
Ia-6
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.37 (3.1H, m), 7.01 (1.0H, td, J = 8.24, 2.20 Hz), 6.35 (1.0H, s), 4.06-4.05 (1.1H, br m), 3.24 (5.3H, dq, J = 10.00, 5.00 Hz), 2.66-2.63 (1.2H, m), 2.23-2.12 (4.9H, m), 1.66-1.55 (10.6H, m), 1.38-1.29 (4.2H, m).
Ia-7
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.34 (3H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.36 Hz), 6.35 (1.0H, s), 4.28 (1.0H, d, J = 8.62 Hz), 4.16 (2.0H, s), 3.32 (1.0H, m), 2.98 (3H, s), 2.66 (1H, m), 2.28 (2H, d, J = 10.65 Hz), 2.15 (2H, d, J = 12.67 Hz), 1.60 (2H, m), 1.43 (2H, m).
Ia-8
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41 (3H,m), 7.01 (1.0H, t, J = 8.36 Hz), 6.35 (1.0H, s), 4.18 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.59 Hz), 3.30 (1.0H, m), 2.94 (3H, s), 2.72-2.63 (3H, m), 2.24 (2H, d, J = 12.67 Hz), 2.14 (2H, d, J = 12.17 Hz), 1.61 (2H, dd, J = 24.59, 12.42 Hz), 1.38 (2H, dd, J = 26.11, 11.41 Hz).
Ia-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.7(1H, s), 8.45 (1H, s), 7.50 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.52 (1H, s), 4.39 (2.6H, t, J = 7.60 Hz), 3.96 (2.6H, t, J = 7.6 Hz), 3.36 (1H, m), 2.63 (1H,m)), 1.97 (4H,m), 1.43 (4H, m)
Ia-10
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42 (3.0H, m), 7.01 (1.0H, m), 6.35 (1.0H, s), 4.00 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 3.77 (4.0H, t, J = 4.56 Hz), 3.32-3.28 (1.0H, m), 3.21 (4.0H, t, J = 4.56 Hz), 2.66 (1.0H,m), 2.25 (2.0H, m), 2.14 (2.0H, m), 1.61 (2.0H, m), 1.40 (2.0H, m).
【０１００】
Ia-11
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.35 (3.0H, m), 7.01 (1.0H, m), 6.36 (1.0H, s), 4.19 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 3.82 (2.0H, q, J = 8.62 Hz), 3.27 (1.0H, m), 2.99 (3H, s), 2.66 (1.0H,m), 2.23 (2.0H,m), 2.12 (2.0H, m), 1.59 (2.0H, m), 1.38 (2.0H, m).
Ia-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.9H, s), 7.56 (2.0H, t, J = 13.43 Hz), 7.40-7.30 (7H, m), 7.09 (1.0H, s), 6.54 (1.0H, s), 4.22 (2.0H, s), 3.11-3.07 (1.0H, m), 2.58 (1.0H, m), 2.00 (4.0H, m), 1.43 (4.0H, m).
Ia-13
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.35 (3.0H, m), 7.02 (1.0H, d, J = 6.59 Hz), 6.35 (1.0H, s), 4.46 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 3.50 (2.0H, t, J = 6.59 Hz), 3.30 (3.0H,m), 2.69 (3.0H, m), 2.17 (4.0H,m), 1.58 (2.0H, m), 1.33 (5.0H, m).
Ia-14
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 7.37 (7.0H, m), 7.01 (1.0H, m), 6.35 (1.0H, s), 4.41 (2.0H, s), 4.13 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 3.22 (3.0H, m), 2.63 (1.0H, tt, J = 12.17, 3.46 Hz), 2.14 (4.0H, dd, J = 26.87, 12.17 Hz), 1.54 (2.0H, dd, J = 25.35, 10.65 Hz), 1.32 (2.0H, dd, J = 26.36, 11.66 Hz), 1.16 (3.0H, t, J = 7.10 Hz).
Ia-15
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (1.0H, s), 7.56 (3.0H, m), 7.42 (1.0H, dd, J = 13.43, 5.83 Hz), 7.09 (1.0H, t, J = 8.11 Hz), 6.51 (1.0H, s), 3.45 (4.0H, t, J = 6.59 Hz), 3.10 (1.0H, m), 2.82 (4.0H, t, J = 6.84 Hz), 2.58 (1.0H, m), 2.01 (4.0H, m), 1.42 (4.0H, m).
Ia-16
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.9H, s), 7.61-7.41 (3.0H, m), 7.09 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 6.77-6.70 (2.0H, m), 6.54 (1.0H, s), 3.07-3.00 (1.0H, m), 2.59 (2.0H, d, J = 6.59 Hz), 2.01 (4.0H, br-t, J = 10.90 Hz), 1.48-1.28 (4.0H, m), 0.88 (9.0H, s).
【０１０１】
IIa-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (0.6H, s), 7.57 (2.0H, m), 7.42 (1.0H, m), 7.08 (1.0H, m), 6.86 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 6.61 (1.0H, d, J = 5.07 Hz), 6.52 (1.0H, s), 2.99 (1.0H, m), 2.57 (1.0H, m), 2.46 (3.0H, d, J = 4.56 Hz), 2.00 (4.0H, m), 1.39 (4.0 H, dq, J = 44.10, 12.25 Hz).
IIa-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (0.7H, s), 7.56 (2.0H, m), 7.42 (1.0H, q, J = 7.27 Hz), 7.09 (1.0H, t, J = 8.11 Hz), 6.82 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 6.71 (1.0H, t, J = 5.83 Hz), 6.54 (1.0H, s), 2.99 (1.0H, m), 2.89-2.82 (2.0H, m), 2.57 (1.0H, m), 2.00 (4.0H, m), 1.39 (4.0H, m), 1.07 (3.8H, t, J = 7.35 Hz).
IIa-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.8H, s), 7.57 (2.0H, m), 7.42 (1.0H, m), 7.08 (1.0H, m), 6.80 (1.0H, m), 6.73 (1.0H,m), 6.53 (0.9H, s), 3.00 (1.0H, m), 2.78 (2.0H, q, J = 6.76 Hz), 2.57 (1.0H,m), 2.00 (4.0H,m), 1.52-1.29 (6.0H, m), 0.87 (3.0H, t, J = 7.60 Hz).
IIa-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.9H, s), 7.51 (3.0H, m), 7.08 (1.0H, m), 6.70 (2.0H, m), 6.53 (1.0H, s), 3.00 (1.0H, br-s), 2.54 (2.0H, m), 2.01 (4.0H, m), 1.50-1.32 (4.0H, m), 1.11 (6.0H, d, J = 6.08 Hz).
IIa-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (0.9H, s), 7.61-7.42 (3.0H, m), 7.11 (2.0H, m), 6.94 (1.0H, d, J = 7.10 Hz), 6.53 (1.0H, s), 3.06-3.02 (1.0H, m), 2.58 (1.0H, t, J = 10.39 Hz), 2.30 (1.0H, td, J = 6.34, 2.37 Hz), 2.05 (4.0H, m), 1.50-1.31 (4.0H, m), 0.53 (4.0H, m).
【０１０２】
IIa-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.8H, s), 7.57 (2.0H, dd, J = 25.85, 8.62 Hz), 7.42 (1.0H, t, J = 7.86 Hz), 7.08 (1.0H, t, J = 8.62 Hz), 6.77 (2.0H, dd, J = 6.59, 3.55 Hz), 6.53 (1.0H, s), 3.48 (1.0H, m), 3.02-2.99 (1.0H, m), 2.57 (1.0H, m), 2.01 (4.0H, m), 1.81 (2.0H, m), 1.61 (2.0H, m), 1.37 (10.0H, m).
IIa-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.63 (0.8H, s), 9.65 (1.0H, s), 7.50 (4.0H, m), 7.28 (2.1H, t, J = 7.86 Hz), 7.17 (2.0H, d, J = 7.60 Hz), 7.07 (1.0H, s), 6.98 (1.0H, t, J = 7.35 Hz), 6.50 (1.0, s), 3.05 (1.0H, dt, J = 13.52, 4.44 Hz), 2.55 (1.0H, m), 1.93 (2.0H, d, J = 11.66 Hz), 1.83 (2.0H, d, J = 10.65 Hz), 1.38 (2.0H, q, J = 12.67 Hz), 1.25 (2.0H, dd, J = 22.31, 12.67 Hz).
IIa-8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.42 (1.0H, s), 7.50 (6.0H, m), 7.15 (4.0H, m), 6.52 (1.0H, s), 3.15-3.12 (1.0H, m), 2.56 (1.0H, m), 1.93 (4.0H, dd, J = 25.85, 12.17 Hz), 1.47-1.26 (4.0H, m).
IIa-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (1.0H, s), 7.50 (3.0H, ddd, J = 64.89, 20.53, 8.11 Hz), 7.08 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 6.81 (1.0H, d, J = 7.10 Hz), 6.71 (1.0H, t, J = 5.58 Hz), 6.53 (1.0H, s), 3.04-2.97 (1.0H, m), 2.81 (2.0H, q, J = 6.76 Hz), 2.58 (1.0H, t, J = 11.91 Hz), 2.00 (4.0H, m), 1.49-1.27 (8.0H, m), 0.88 (3.0H, t, J = 7.35 Hz).
IIa-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.8H, s), 7.57 (2.0H, dd, J = 27.88, 9.12 Hz), 7.41 (1.0H, dd, J = 14.45, 7.35 Hz), 7.08 (1.0H, t, J = 8.62 Hz), 6.81 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 6.71 (1.0H, t, J = 5.32 Hz), 6.52 (1.0H, s), 2.99 (1.0H, dq, J = 14.83, 3.55 Hz), 2.80 (2.0H, q, J = 6.76 Hz), 2.58 (1.0H, t, J = 11.41 Hz), 2.00 (4.0H, d, J = 10.14 Hz), 1.46-1.26 (10.0H, m), 0.87 (3.0H, t, J = 6.59 Hz).
【０１０３】
IIa-11
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (1.0H, s), 7.57 (2.0, dd, J = 26.87, 8.62 Hz), 7.41 (1.0H, dd, J = 14.19, 7.10 Hz), 7.08 (1.0H, s), 6.78 (2.0H, dd, J = 15.46, 6.84 Hz), 6.53 (1.0H, s), 3.01 (1.0H, tt, J = 10.65, 3.89 Hz), 2.64-2.55 (3.0H, m), 2.00 (4.0H, t, J = 4.31 Hz), 1.77-1.67 (1.0H, m), 1.38 (4.0H, dq, J = 45.62, 11.74 Hz), 0.88 (6.0H, d, J = 6.60 Hz)
IIa-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.8H, s), 7.57 (2.0H, dd, J = 27.63, 9.38 Hz), 7.41 (1.0H, dd, J = 14.19, 7.60 Hz), 7.08 (1.0H, s), 6.87-6.78 (2.0H, m), 6.53 (1.0H, s), 3.04-3.00 (1.0H, m), 2.71 (2.0H, t, J = 6.34 Hz), 2.57 (1.0H, t, J = 10.90 Hz), 2.02-1.98 (4.0H, m), 1.39 (4.0H, dq, J = 49.81, 12.34 Hz), 0.98-0.92 (1.0H, m), 0.43 (2.0H, q, J = 6.08 Hz), 0.17 (2.0H, q, J = 4.90 Hz).
IIa-13
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (0.9H, s), 7.74 (1.0H, s), 7.57 (2.0H, dd, J = 26.87, 8.62 Hz), 7.41 (1.0H, dd, J = 14.45, 7.35 Hz), 7.16-7.06 (2.0H, m), 6.53 (1.0H, s), 3.61 (2.0H, ddd, J = 15.84, 9.76, 6.46 Hz), 3.04 (1.0H, tt, J = 11.41, 3.46 Hz), 2.58 (1.0H, t, J = 11.66 Hz), 2.01 (4.0H, t, J = 9.12 Hz), 1.39 (4.0H, dq, J = 47.40, 11.74 Hz).
IIa-14
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (0.8H, s), 7.62-7.41 (4.0H, m), 7.10 (2.0H, d, J = 7.1 Hz), 6.53 (1.0H, s), 6.19-5.89 (1.0H, m), 3.27-3.17 (2.0H, m), 3.08-3.00 (1.0H, m), 2.62-2.56 (1.0H, m), 2.02-2.00 (4.0H, m), 1.50-1.29 (4.0H, m).
IIa-15
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (0.7H, s), 7.56 (2.0H, m), 7.42 (1.0H, m), 7.12 (3.0H,m), 6.52 (1.0H, s), 3.06 (3.0H, m), 2.69 (2.0H, t, J = 6.59 Hz), 2.58 (1.0H, t, J = 11.15 Hz), 2.02 (4.0H, t, J = 11.15 Hz), 1.39 (4.0H, dq, J = 45.37, 11.74 Hz).
【０１０４】
IIa-16
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.9H, s), 7.61-7.41 (3.0H, m), 7.09 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 6.77-6.70 (2.0H, m), 6.54 (1.0H, s), 3.07-3.00 (1.0H, m), 2.59 (2.0H, d, J = 6.59 Hz), 2.01 (4.0H, br-t, J = 10.90 Hz), 1.48-1.28 (4.0H, m), 0.88 (9.0H, s).
IIa-18
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (0.8H, s), 9.65 (1.0H, s), 7.61-7.39 (4.0H, m), 7.09 (1.0H, t, J = 7.9 Hz), 6.53 (1.0H, s), 3.64 (3.0H, s), 3.11-3.06 (1.0H, m), 2.58-2.54 (1.0H, m), 2.00-1.97 (4.0H, m), 1.48-1.31 (4.0H, m).
IIa-19
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (1.0H, s), 9.51 (1.0H, s), 7.62-7.38 (4.0H, m), 7.08 (1.0H, t, J = 7.9 Hz), 6.52 (1.0H, s), 3.87 (2.0H, q, J = 7.1 Hz), 3.12-3.06 (1.0H, m), 2.59-2.54 (1.0H, m), 1.99 (4.0H, br-d, J = 10.7 Hz), 1.45-1.24 (4.0H, m), 1.15 (3.0H, t, J = 7.1 Hz).
IIa-20
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (0.8H, s), 9.33 (0.9H, s), 7.61-7.40 (4.0H,m), 7.08 (1.0H, t, J = 7.4 Hz), 6.53 (1.0H, s), 4.06-4.00 (1.0H, m), 3.14-3.07 (1.0H, m), 2.59-2.53 (1.0H, d, J = 12.2 Hz), 2.00-1.98 (4.0H, m), 1.48-1.31 (4.0H, m), 1.14 (6.0H, d, J = 6.08 Hz).
【０１０５】
試験例１−１  マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １３２８：  ８３−８９，  １９９７参照）を、発現ベクター  ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ４６６−４７２）にクローニングした。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％  牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％  ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［Ｉｎｕｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３１，  ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
【表１】
2011088833.tif 000085
【０１０６】
試験例１−２  ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（ＷＯ９６／１６５４２号参照）を、発現ベクター  ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ４６６−４７２）にクローニングする。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得る。
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％  牛血清アルブミンを含む２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求める。非特異的結合は２００  ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求める［Ｉｎｕｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３１，  ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。
【０１０７】
試験例２  ラットおよびマウス脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）；  ２９，  ９５７−９６６参照）を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）については静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）３０分後、マウス（Ｊｃｌ；Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ，  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）については経口投与（２ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）３時間または５時間後の血漿および脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価した。
【０１０８】
試験例３  ラットにおける薬物動態評価
カセットドージング法を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）後の血漿中濃度推移から、半減期（ｔ１／２）および全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を評価した。
【０１０９】
試験例４  ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ生成抑制作用
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、２．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ社）存在下で３７℃、２０分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し５分間インキュベーションし、その後５０ｎＭＮＰＹおよび１０μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ社）を加えて３０分間インキュベーションした。１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止した後、上清中のｃＡＭＰ量をＥＩＡ  ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬＩＦＥ  ＳＩＥＮＣＥ社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成に対するＮＰＹの抑制作用を１００％とし、このＮＰＹ作用に対する本発明に係る化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【表２】
2011088833.tif 000086
【０１１０】
試験例５  ＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性
Ｙ１発現細胞（ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）膜標品およびＹ２発現細胞（ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ＳＭＳ−ＫＡＮ）膜標品を使用して試験例１−２と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のＮＰＹ  Ｙ１受容体およびＮＰＹ  Ｙ２受容体に対する親和性を測定する。その結果により、本発明に係る化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができる。
【０１１１】
試験例６  摂食抑制作用
エーテル麻酔下、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１２−１４  週齢、２５−３０ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部ｂｒｅｇｍａ  よりｌａｍｂｄａに向かって約  １  ｍｍ後方、正中線から左側に約１ｍｍの位置に電気ドリルを用いて直径約１ｍｍの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与１時間後、ＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アゴニスト（［  ｃＰＰ１−７，ＮＰＹ１９−２３，Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］−ｈＰａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ：Ｔｏｃｒｉｓ社製）０．１ｎｍｏｌを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入２時間後および４時間後にマウスの摂食量を測定し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を１２．５  ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
例えば化合物Ｉａ−３  １２．５  ｍｇ／ｋｇの用量で投与した群（Ａ群）の注入２時間後および４時間後の摂食量はそれぞれ０．２８±０．０５ｇ、０．５７±０．０８ｇであった。一方、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｂ群）の注入２時間後および４時間後の摂食量はそれぞれ０．６２±０．０６ｇ、１．３７±０．０８ｇであった。また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アゴニストを注入しない０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｃ群）の摂食量は０．１０±０．０３ｇ、０．１３±０．０２ｇであり、Ｃ群の値をＡ，Ｂ群から差し引いて換算すれば、Ａ群における注入２時間後および４時間後のＢ群に対する摂食抑制率はそれぞれ６５．１％，  ６４．１％になる。
【０１１２】
試験例７  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、  デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
【０１１３】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１１４】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０１１５】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
結果を以下に示す。
化合物Ｉａ−１：５種  ＞２０μＭ
化合物Ｉａ−４：５種  ＞２０μＭ
化合物ＩＩａ−６：５種  ＞２０μＭ
化合物ＩＩａ−１１：５種  ＞２０μＭ
【０１１６】
試験例８  代謝安定性について
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および各化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
以下に化合物濃度０．５μＭでの残存率を示す。
化合物Ｉａ−１：８７．４％
化合物Ｉａ−１１：７６．４％
化合物ＩＩａ−３：９２．７％
化合物ＩＩａ−５：９９．３％
【０１１７】
試験例９  粉末溶解度試験
９６ウェルプレートに検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し３７℃で１時間振とうする。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行う。
【０１１８】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉ）                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１１９】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉ）                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１２０】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉ）                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全、睡眠障害等の予防または治療のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。