(57)【要約】【課題】検体として全血と血清・血漿が混在した検査においても効率的に検査できる検査装置及び検査方法を提供することにある。【解決手段】カートリッジテーブル１０１の無限軌道上には、固相抽出カートリッジ１０２若しくはフィルター１１７が設置される。カップテーブル１０３は、カートリッジテーブルの下方に位置し、その無限軌道には、カップ１０４が設置され、フィルター１１７により精製したサンプルを受ける。カートリッジテーブル１０１の無限軌道とカップテーブル１０３の無限軌道は上方から見た場合、位置ｍおよびサンプルプローブ１０７の稼動位置の２点で交差し、且つ血清・血漿の前処理はカートリッジテーブルを１周回転する間に完了し、全血の前処理はカートリッジテーブルを２周する間に完了する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固相抽出カートリッジおよびフィルターを無限軌道上に装着できるカートリッジテーブルと、
該カートリッジテーブルの上方に位置し、前記固相抽出カートリッジ及び前記フィルターの内部を加圧する複数の圧力負荷部と、
前記カートリッジテーブルの下方に位置し、カップを無限軌道上に装着でき、精製したサンプルを前記カップに受けるカップテーブルと、
前記固相抽出カートリッジおよび前記フィルターに試料を分注するサンプルプローブと、
前記固相抽出カートリッジおよび前記フィルターに試薬を分注する試薬プローブと、
前処理の終了した溶出液を分析する分析部とを備え、
血清・血漿の前処理は前記カートリッジテーブルを１周回転する間に完了し、全血の前処理は前記カートリッジテーブルを２周する間に完了することを特徴とする検査装置。
【請求項２】
請求項１記載の検査装置において、
前記カートリッジテーブルの無限軌道と前記カップテーブルの無限軌道は、上方から見た場合、第１の位置にて交差し、
前記カップテーブルの無限軌道は、前記サンプルプローブの稼動位置と第２の位置にて交差し、
前記第１の位置にて、前記カートリッジテーブルに設置されたフィルターから溶出した溶出液を前記カップテーブルに設置されたカップにて受け、
前記第２の位置にて、前記サンプルプローブにより、前記カップ内の溶出液を吸引し、
前記カートリッジテーブルに設置された前記固相抽出カートリッジに吐出することを特徴とする検査装置。
【請求項３】
請求項２記載の検査装置において、
前記カートリッジテーブルの複数の位置にて、前記固相抽出カートリッジの内部の液体に水を添加する水ディスペンサと、
前記カートリッジテーブルの複数の位置にて、前記固相抽出カートリッジの内部の液体にメタノールを添加するメタノールディスペンサと、
前記試薬プローブの稼働位置に配置され、複数の試薬を保持する試薬ディスクとを備え、
血清・血漿の前処理では、前記試薬ディスクに保持された内部標準物質を、前記カートリッジテーブルに設置された前記固相抽出カートリッジの内部に添加し、全血の前処理では、前記試薬ディスクに保持された前記内部標準物質を、前記カートリッジテーブルに設置された前記フィルターの内部に添加することを特徴とする検査装置。
【請求項４】
請求項１記載の検査装置において、
前記カートリッジテーブルの無限軌道上に１４個の固相抽出カートリッジまたはフィルターが設置されることを特徴とする検査装置。
【請求項５】
請求項１記載の検査装置において、
前記カートリッジテーブル上での各処理工程が一定時間毎に行われることを特徴とする検査装置。
【請求項６】
請求項１記載の検査装置において、
前記カートリッジテーブルの回転中心に対して、前記カップテーブルの回転中心が異なる位置に設けられ、
前記サンプルプローブおよび前処理サンプル導入機構が、前記カップテーブルの上方からアクセスできることを特徴とする検査装置。
【請求項７】
血清・血漿の前処理と、全血の前処理を行い、前処理の終了した溶出液を分析する検査方法であって、
カートリッジテーブルに設置された固相抽出カートリッジを用いて、血清・血漿の前処理を行い、
前記カートリッジテーブルに設置されたフィルターを用いて、全血のフィルタリング処理を行った後、前記フィルターからの溶出液をカップテーブルに設置されたカップにより受け、前記カップにて受けた溶出液を前記カートリッジテーブルに設置された固相抽出カートリッジに戻して、全血の前処理を行うことを特徴とする検査方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液などの生体サンプルを質量分析により検査する検査装置及び検査方法に係り、特に、固相抽出などの前処理を行う前処理装置を備えた検査装置及び検査方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床検査における普及した検査手法の一つである免疫法に対して、質量分析法（ＭＳ：Mass Spectrometry）は、対象成分の質量に基づいて測定するため、例えば、代謝物等の類似構造分子との識別が可能な測定技術である。特に、ＭＳ／ＭＳ解析やＭＳｎ解析の手法は、対象成分をフラグメント信号化することにより、類似構造成分どうしの高精度識別を可能にする技術である。このように、質量分析法は免疫法に比べて、選択性及び正確性に優れていることから、臨床検査に応用する動きが広まっている。
【０００３】
質量分析を用いた臨床応用は、血中濃度モニタリング（ＴＤＭ：Therapeutic Drug Monitoring）や代謝異常スクリーニングに用いることができる。ＴＤＭの一例として、薬物体内動態観察が挙げられる。医療の現場で患者に薬剤を投与する際には、適用する患者の症状に合わせて個別に投与計画することが、有効性・安全性を保障するうえで重要である。同一容量の薬剤を服用しても人によって治療効果の異なる原因として、薬物体内動態の個人差によって血中濃度に違いが出てくることがある。そこで、個々の患者の血中濃度を測定することにより、治療域に収まるように容量・用法を最適化する技術、つまり、ＴＤＭが行われている。例えば、移植した臓器に対する拒絶反応の抑制に用いられる免疫抑制剤は、必ずＴＤＭが行われる薬剤である。免疫抑制剤は、治療域が数ｎｇ／ｍＬから数百ｎｇ／ｍＬと低濃度である。加えて血中濃度が治療域を超えると高血圧、高血糖、消化性潰瘍、肝臓や腎臓の機能障害などの重大な副作用を引き起こす場合もある。そこで一般的には、副作用を軽減させるためにカクテル投与が行われ、ＴＤＭを行いながら数種類の免疫抑制剤とステロイド等の薬剤を併用し、投与する。
【０００４】
また、もうひとつの例として、代謝異常スクリーニングでは、全血を検体に用い、液／液抽出により対象成分を抽出し、質量分析計で測定することにより、アラニンやバリンのアミノ酸やアシルカルニチン類を定量し生体内での対象物質の代謝反応の度合いの検査を行うことが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
これら上記の２例に関して、ＭＳモードは、選択性の高い三連四重質量分析計のＭＲＭ（Multiple Reaction Monitoring）モードを用いている。ＭＲＭは、一段目の四重極でプリカーサ信号のみを通し、その信号を次のコリジョンセルで開裂させ、生成した化合物に特異的なプロダクト信号のみを二段目の四重極でモニターする方法である。この方法では、化合物の特異的な質量情報で同定され検査が可能となる。
【０００６】
一方、質量分析を用いた臨床応用の一連の操作に関して、サンプルの分析は装置が自動的に行うが、サンプルの前処理は検査技師が複数の前処理工程を複数の装置を駆使してマニュアルで行うこととなり効率が悪かった。そのため、一連の検査をより効率的に実施することで、検査の省力化、検査報告の迅速化、検査装置の集約による小型化が望まれている。
【０００７】
また、検査対象物質の物性によって局在位置が異なるため、検査対象物質が血球成分に存在する場合や血清・血漿成分に存在する場合があり、検体は全血または血清・血漿であり、したがってそれぞれ前処理工程が異なる。そのため、様々な検査項目つまり様々な前処理工程に対応した装置が望まれる。
【０００８】
なお、全血および血清・血漿の両方前処理可能な技術の一例として、検体として血清を用いる生化学検査や免疫血清検査と、全血を用いる血液凝固検査とを一台の装置内で一貫して行うことができる装置が知られている（例えば、特許文献２参照）。これは、生化学検査または免疫血清検査の前半の工程と血液凝固検査の工程とを同一の検査領域で併行させ、一貫して且つ効率的に２種の検査を実施するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国公開２００６／０００８９２２号
【特許文献２】特開２００１−１３１５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１記載のものでは、前処理をマニュアルで行う必要がある。
【００１１】
また、特許文献２記載のものでは、全血および血清・血漿の両方前処理可能であるが、質量分析を用いた臨床応用の前処理操作に対応していない。
【００１２】
また、特許文献１，２とも、前処理を含めた装置構成を例えば１つのディスク上で全ての前処理を行うように単純化することはできない問題があった。
【００１３】
本発明の目的は、検体として全血と血清・血漿が混在した検査においても効率的に検査できる検査装置及び検査方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（１）上記目的を達成するために、本発明は、固相抽出カートリッジおよびフィルターを無限軌道上に装着できるカートリッジテーブルと、該カートリッジテーブルの上方に位置し、前記固相抽出カートリッジ及び前記フィルターの内部を加圧する複数の圧力負荷部と、前記カートリッジテーブルの下方に位置し、カップを無限軌道上に装着でき、精製したサンプルを前記カップに受けるカップテーブルと、前記固相抽出カートリッジおよび前記フィルターに試料を分注するサンプルプローブと、前記固相抽出カートリッジおよび前記フィルターに試薬を分注する試薬プローブと、前処理の終了した溶出液を分析する分析部とを備え、血清・血漿の前処理は前記カートリッジテーブルを１周回転する間に完了し、全血の前処理は前記カートリッジテーブルを２周する間に完了するようにしたものである。  
かかる構成により、検体として全血と血清・血漿が混在した検査においても効率的に検査できるものとなる。
【００１５】
（２）上記（１）において、好ましくは、前記カートリッジテーブルの無限軌道と前記カップテーブルの無限軌道は、上方から見た場合、第１の位置にて交差し、前記カップテーブルの無限軌道は、前記サンプルプローブの稼動位置と第２の位置にて交差し、前記第１の位置にて、前記カートリッジテーブルに設置されたフィルターから溶出した溶出液を前記カップテーブルに設置されたカップにて受け、前記第２の位置にて、前記サンプルプローブにより、前記カップ内の溶出液を吸引し、前記カートリッジテーブルに設置された前記固相抽出カートリッジに吐出するようにしたものである。
【００１６】
（３）上記（２）において、好ましくは、前記カートリッジテーブルの複数の位置にて、前記固相抽出カートリッジの内部の液体に水を添加する水ディスペンサと、前記カートリッジテーブルの複数の位置にて、前記固相抽出カートリッジの内部の液体にメタノールを添加するメタノールディスペンサと、前記試薬プローブの稼働位置に配置され、複数の試薬を保持する試薬ディスクとを備え、血清・血漿の前処理では、前記試薬ディスクに保持された内部標準物質を、前記カートリッジテーブルに設置された前記固相抽出カートリッジの内部に添加し、全血の前処理では、前記試薬ディスクに保持された前記内部標準物質を、前記カートリッジテーブルに設置された前記フィルターの内部に添加するようにしたものである。
【００１７】
（４）上記（１）において、好ましくは、前記カートリッジテーブルの無限軌道上に１４個の固相抽出カートリッジまたはフィルターが設置されるようにしたものである。
【００１８】
（５）上記（１）において、好ましくは、前記カートリッジテーブル上での各処理工程が一定時間毎に行われるようにしたものである。
【００１９】
（６）上記（１）において、好ましくは、前記カートリッジテーブルの回転中心に対して、前記カップテーブルの回転中心が異なる位置に設けられ、前記サンプルプローブおよび前処理サンプル導入機構が、前記カップテーブルの上方からアクセスできるようにしたものである。
【００２０】
（７）また、上記目的を達成するために、本発明は、血清・血漿の前処理と、全血の前処理を行い、前処理の終了した溶出液を分析する検査方法であって、カートリッジテーブルに設置された固相抽出カートリッジを用いて、血清・血漿の前処理を行い、前記カートリッジテーブルに設置されたフィルターを用いて、全血のフィルタリング処理を行った後、前記フィルターからの溶出液をカップテーブルに設置されたカップにより受け、前記カップにて受けた溶出液を前記カートリッジテーブルに設置された固相抽出カートリッジに戻して、全血の前処理を行うようにしたものである。  
かかる方法により、検体として全血と血清・血漿が混在した検査においても効率的に検査できるものとなる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、検体として全血と血清・血漿が混在した検査においても効率的に検査できるものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の一実施形態による検査装置の全体構成を示す平面図である。
【図２】本発明の一実施形態による検査装置の要部構成を示す斜視図である。な
【図３】本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿および全血の前処理工程の説明図である。
【図４】本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿の前処理工程におけるカートリッジテーブルの回転動作の説明図である。
【図５】本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿の前処理工程の基本サイクルの説明図である。
【図６】本発明の一実施形態による検査装置における全血の前処理工程におけるカートリッジテーブルの回転動作の説明図である。
【図７】本発明の一実施形態による検査装置における全血の前処理工程の基本サイクルの説明図である。
【図８】本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿と全血が混在する場合の前処理工程におけるカートリッジテーブルの回転動作の説明図である。
【図９】本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿と全血が混在する場合の前処理工程の基本サイクルの説明図である。
【図１０】本発明の一実施形態による検査装置に用いる水ディスペンサの構成を示すブロック図である。
【図１１】本発明の一実施形態による検査装置に用いる撹拌機構の構成を示すブロック図である。
【図１２】本発明の一実施形態による検査装置に用いる圧力負荷部の構成を示すブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、図１〜図１２を用いて、本発明の一実施形態による検査装置の構成及び動作について説明する。ここでは、検査装置として、全血および血清・血漿の前処理を行い、質量分析により分析する薬物検査装置を例にして説明する。  
最初に、図１及び図２を用いて、本発明の一実施形態による検査装置の全体構成について説明する。
【００２４】
図１は、本発明の一実施形態による検査装置の全体構成を示す平面図である。図２は、本発明の一実施形態による検査装置の要部構成を示す斜視図である。なお、図１及び図２において、同一符号は同一部分を示している。
【００２５】
図１に示す本実施形態の検査装置は、血液成分の検査装置であって、全血および血清・血漿の前処理を行う前処理部１００と、前処理のされたサンプルを質量分析する質量分析部２００と、制御部３００とからなる。なお、本実施例でいう前処理は、質量分析部へ導入する前段までの工程またはその工程の各要素のことである。
【００２６】
最初に、前処理部１００の構成について説明する。前処理部１００は、カートリッジテーブル１０１と、カップテーブル１０３と、５カ所の圧力負荷部１０５と、サンプルディスク１０６と、サンプルプローブ１０７と、試薬ディスク１０８と、試薬プローブ１０９と、メタノールディスペンサー１１０と、水ディスペンサー１１１と、消耗品ラック１１２と、２カ所の攪拌機構１１３とから構成される。
【００２７】
質量分析部２００は、質量分析装置２０２と、イオン化部２０４と、前処理サンプル導入機構２０６とから構成される。
【００２８】
制御部３００は、前処理部１００の各部及び質量分析部２００の各部を制御する。
【００２９】
カートリッジテーブル１０１は、無限軌道上に１４個の固相抽出カートリッジ１０２を設置できる。カートリッジテーブル１０１は、無限軌道上を一定のピッチで回転することで、各工程の作業位置に固相抽出カートリッジ１０２を移送し効率良く前処理を行うことができる。本例では、カートリッジテーブル１０１は、円形であり、２０秒毎に、時計回りに約２６度（＝３６０度／１４）の角度回転する。カートリッジテーブル１０１が約２６度回転すると、その位置で暫く停止し、２０秒経過すると、さらに、約２６度回転する動作を繰り返す。
【００３０】
後述するように、全血の前処理工程の中で、その前半のフィルタリング処理（溶血および除タンパク質工程）の場合には、カートリッジテーブル１０１の固相抽出カートリッジ１０２が設置される位置には、フィルターが設置される。
【００３１】
なお、カートリッジテーブル１０１に設置できる固相抽出カートリッジ１０２の数は１４個に規定されるわけではなく少なくすると装置面積は小さくなるがスループットは低下し、数を多くすると装置面積は大きくなるが、各装置間の動作が干渉することが軽減される。また、本実施例では固相抽出カートリッジ間の間隔は一定であるが一定でなくてもよく、その場合にはピッチのスピードを調整することになる。
【００３２】
固相抽出カートリッジ１０２は、固相ビーズまたは膜状の固相抽出剤が充填された小容器ミニカラムやカートリッジである。固相抽出とは、検査対象物質を固相に通液させることでいったん固相に保持させ、固相を洗浄し、そして固相から回収する分離・精製・濃縮方法である。
【００３３】
全血の前処理工程の中で、その前半のフィルタリング処理で用いられるフィルターは、タンパク質を取り除くためのフィルター部材が設置されたカートリッジである。
【００３４】
圧力負荷部１０５は、カートリッジテーブル１０１の位置ｃ，ｅ，ｉ，ｋおよびｍの上方に５箇所配置されている。圧力負荷部１０５は、圧力負荷時には固相抽出カートリッジ１０２の上部と密着し、圧力を印加する。圧力負荷部１０５は図１２を用いて後述するように、シリンジのように空気を圧縮することで加圧を行うが、油圧式のように液体を圧縮してもよいものである。また、圧力負荷部１０５は、全血の前処理の前半のフィルタリング処理の工程では、カートリッジテーブル１０１に設置されたフィルターの上部と密着し、圧力を印加する。
【００３５】
血清・血漿の前処理および全血の前処理の後半の工程では、カートリッジテーブル１０１の位置ｃ，ｅ，ｉ，ｋおよびｍで圧力負荷が行われる。一方、全血の前処理工程の前半のフィルタリング処理工程では、カートリッジテーブル１０１の位置ｍでのみ圧力負荷が行われる。
【００３６】
カップテーブル１０３は、カートリッジテーブル１０１の下方に位置し、無限軌道上に複数のカップ１０４を設置できる。カップテーブル１０３は、時計回りに回転する。カップテーブル１０３の回転中心は、カートリッジテーブル１０１の回転中心とは異なっている。
【００３７】
また、上方から見た場合、カップテーブル１０３の無限軌道は、カートリッジテーブル１０１の位置ｍおよびサンプルプローブ１０７の稼動位置と交差する。すなわち、カートリッジテーブル１０１の位置ｍの下に、カップテーブル１０３の位置ｘが位置する。また、カップテーブル１０３の位置ｚは、サンプルプローブ１０７の稼動位置である。さらに、カップテーブル１０３の位置ｙは、前処理サンプル導入機構２０６の稼働位置である。
【００３８】
従って、血清・血漿の前処理工程及び全血の前処理工程の中で後半の工程の固相抽出処理の場合は、カートリッジテーブル１０１の位置ｍで、固相抽出カートリッジ１０２からサンプルが固相抽出された溶出液をカップ１０４に受ける。また、全血の前処理の前半のフィルタリング処理工程では、カートリッジテーブル１０１の位置ｍで、フィルターからフィルタリングされた溶出液をカップ１０４に受ける。
【００３９】
カップ１０４に入った固相抽出された溶出液は、カップテーブル１０３の位置ｙにおいて、前処理サンプル導入機構２０６を用いて、質量分析部２００に導入される。また、カップに入ったフィルタリング処理された溶出液は、カップテーブル１０３の位置ｚにおいて、サンプルプローブ１０７によりサンプリングされる。
【００４０】
以上のように、カップテーブル１０３はカートリッジテーブル１０１に対して同形状である必要はなく、回転軸も同位置でなくてもよい。このようにカップテーブル１０３とカートリッジテーブル１０１が交差する構成になっていることからカップテーブル１０３の上方に空間ができ、カップ１０４からサンプルプローブ１０７によりサンプルを吸引する際にカートリッジテーブル１０１が干渉することがない構成となっている。
【００４１】
サンプルディスク１０６には、複数のサンプル容器１０６ａが設置される。サンプル容器１０６ａには、検査対象のサンプルである血清・血漿若しくは全血が収納されている。
【００４２】
サンプルプローブ１０７は、サンプルディスク１０６に設置されたサンプル容器１０６ａからサンプルを吸引し、カートリッジテーブル１０１の位置ｆに設置された固相抽出カートリッジ１０２若しくはフィルターに吐出する。サンプルが血清・血漿の場合には、吸引されたサンプルは、カートリッジテーブル１０１の位置ｆに設置された固相抽出カートリッジ１０２に吐出される。サンプルが全血の場合には、吸引されたサンプルは、カートリッジテーブル１０１の位置ｆに設置されたフィルターに吐出される。
【００４３】
また、サンプルプローブ１０７は、カップテーブル１０３に設置されたカップ１０４から全血の前処理工程の中のフィルタリング処理された溶出液を吸引し、カートリッジテーブル１０１に設置された固相抽出カートリッジ１０２に吐出する。
【００４４】
以上のように、サンプルプローブ１０７の駆動範囲は、サンプルディスク１０６の円周上の一点および、カートリッジテーブル１０１の位置ｆで交差する。また、カップテーブル１０３の無限軌道とも位置ｚで交差する。サンプルプローブ１０７の駆動範囲は、円弧を描くように駆動するとともに、上下Ｚ軸にも移動できる機構となっている。サンプルプローブ１０７の構成については、図２を用いて後述する。なお、サンプルディスク１０６は、本例では無限軌道上に複数のサンプルを保管できるディスク方式であるが、多連にサンプルを設置できるラックが随時流れてくる方式でもよい。
【００４５】
試薬ディスク１０８には、複数の試薬容器１０８ａが設置されている。試薬容器１０８ａには、複数の検査対象物質にそれぞれ対応した内部標準物質と、血清・血漿の前処理で使用する希釈液と、全血の前処理の前半のフィルタリング処理工程で使用する硫酸亜鉛水溶液が保管されている。なお、薬物検査装置等においては、内部標準物質も、試薬の一種として扱われる。さらに、試薬ディスク１０８には、検量線を作成する際に用いる検査対象物質の濃度の異なる標準試料を設置することもできる。
【００４６】
試薬プローブ１０９は、試薬ディスク１０８に保管された試薬を吸引し、カートリッジディスク１０１に設置された固相抽出カートリッジ１０２若しくはフィルターに添加する。試薬プローブ１０９の駆動範囲は、カートリッジディスク１０１のの位置ｇおよびｈと交差している。試薬プローブ１０９は、カートリッジテーブル１０１の位置ｇで、固相抽出カートリッジ１０２に内部標準物質を添加する。また、試薬プローブ１０９は、カートリッジテーブル１０１の位置ｈで、血清・血漿の前処理で使用する希釈液を添加する。さらに、試薬プローブ１０９は、カートリッジテーブル１０１の位置ｇで、フィルターに内部標準物質を添加する。また、試薬プローブ１０９は、カートリッジテーブル１０１の位置ｈで、全血の前処理工程の前半のフィルタリング処理で使用する硫酸亜鉛水溶液添加する。
【００４７】
なお、希釈液は水であるため、水ディスペンサー１１１から供給してもよいし、硫酸亜鉛水溶液は独立したディスペンサーとして供給してもよい。硫酸亜鉛水溶液をディスペンサー方式で供給する場合には、試薬ディスク１０８が小型化され装置のさらなるコンパクト化を図ることができる。
【００４８】
メタノールディスペンサー１１０は、メタノールを充填したタンクを備え、カートリッジテーブル１０１の位置ｂおよび位置ｌに設置された固相抽出カートリッジ１０２にメタノールを供給する。本例では、メタノールディスペンサー１１０は、カートリッジテーブル１０１の内側で且つ、軸は位置ｂおよびｌから同距離に配置されているが、カートリッジテーブル１０１の外側に２本の独立したメタノールディスペンサー１１０を備える配置でもよい。
【００４９】
水ディスペンサー１１１は、水を充填したタンクを備え、カートリッジテーブル１０１の位置ｄおよび位置ｊに設置された固相抽出カートリッジ１０２に水を供給する。本例では、水ディスペンサー１１１はカートリッジテーブル１０１の内側で且つ、軸は位置ｄおよびｊから同距離に配置されているが、カートリッジテーブル１０１の外側に２本の独立した水ディスペンサー１１１を備える配置でもよい。
【００５０】
撹拌機構１１３は、カートリッジテーブル１０１の位置ｈおよび位置ｌに保持されている固相抽出カートリッジ１０２およびフィルター内の溶液を撹拌する。撹拌機構１１３の詳細は、図１１を用いて後述するが、本例では撹拌棒で撹拌を行うものである。なお、撹拌機構１１３としては、超音波で撹拌を行うものや、撹拌子を超音波で回転させて撹拌を行うものや、固相抽出カートリッジ自体を振動させ撹拌を行うものを用いることもできる。
【００５１】
血清・血漿の前処理および全血の前処理の後半では、カートリッジテーブル１０１の位置ｈで固相抽出カートリッジ１０２内の溶液の撹拌操作を行う。全血の前処理の前半のフィルタリング処理では、カートリッジテーブル１０１の位置ｈおよび位置ｌでフィルター内の溶液の撹拌を行う。
【００５２】
消耗品ラック１１２は、固相抽出カートリッジ１０２が収納されたラック１１２Ａと、カップ１０４が収納されたラック１１２Ｂと、フィルター１１７が収納されたラック１１２Ｃと、使用済みの固相抽出カートリッジ１０２，カップ１０４やフィルター１１７を廃棄する廃棄ボックス１１２Ｄと、固相抽出カートリッジ１０２，カップ１０４やフィルター１１７を搬送する搬送機構１１２Ｅとを備えている。
【００５３】
搬送機構１１２Ｅは、Ｙ軸アーム１１２Ｅａと、Ｘ軸アーム１１２Ｅｂと、ハンドリング部１１２Ｅｃと、駆動源１１２Ｅｄとを備えている。Ｘ軸アーム１１２Ｅｂは、駆動源１１２Ｅｄの動力により、Ｙ軸アーム１１２Ｅａに対してＹ軸方向に移動可能である。ハンドリング部１１２Ｅｃは、Ｘ軸アームに取り付けられＸ軸方向に移動可能であるとともに、Ｚ軸方向に移動可能である。
【００５４】
全血の前処理の前半のフィルタリング処理では、ハンドリング部１１２Ｅｃは、ラック１１２Ｃに設置されたフィルター１１７をカートリッジテーブル１０１の位置ａに移送した後に設置する。また、ハンドリング部１１２Ｅｃは、カートリッジテーブル１０１の位置ｎから使用済みのフィルターを廃棄ボックス１１２Ｄに移送し、廃棄する。
【００５５】
血清・血漿の前処理および全血の前処理の後半では、ハンドリング部１１２Ｅｃは、ラック１１２Ａに設置された固相抽出カートリッジ１０２をカートリッジテーブル１０１の位置ａに移送した後に設置する。また、ハンドリング部１１２Ｅｃは、カートリッジテーブル１０１の位置ｎから使用済みの固相抽出カートリッジ１０２を廃棄ボックス１１２Ｄに移送し、廃棄する。
【００５６】
また、ハンドリング部１１２Ｅｃは、ラック１１２Ｂに設置されたカップ１０４を、カップテーブル１０３の位置ｘに移送した後に設置する。また、ハンドリング部１１２Ｅｃは、使用済みのカップを廃棄ボックス１１２Ｄに移送し、廃棄する。固相抽出カートリッジ１０２、カップ１０４およびフィルター１１７を移送、設置および廃棄するタイミングは、制御部３００で制御され、固相抽出カートリッジ１０２上での前処理の一連の工程内で規則的に行われる。
【００５７】
ここで、図２に示すように、平面ＰＬ−Ａと、平面ＰＬ−Ｂは、Ｘ−Ｙ軸上に存在する平面であり、両平面は、Ｚ軸上で離間している。平面ＰＬ−Ｂは、平面ＰＬ−Ａの下方に位置する。カートリッジテーブル１０１の上面と、サンプルテーブル１０６の上面と、試薬テーブル１０８の上面は、平面ＰＬ−Ａ内に位置している。カップテーブル１０３の上面は、平面ＰＬ−Ｂ内に位置している。
【００５８】
カートリッジテーブル１０１の位置ｍの下方には、カップテーブル１０３の位置ｘが位置する。
【００５９】
図１にて説明したように、カートリッジテーブル１０１の位置ｃ，ｅ，ｉ，ｋおよびｍの上方には、圧力負荷部１０５が配置されている。ここで、例えば、図２に示すように、位置ｋの下方には、受け皿１１８が設置されている。固相抽出カートリッジ１０２やフィルターの上部から圧力負荷部１０５により圧力を加えたとき、固相抽出カートリッジ１０２やフィルターの下部から排出する廃液は、受け皿１１８により受けられ、廃液タンク１１９に廃棄される。なお、カートリッジテーブル１０１の位置ｃ，ｅ，ｉおよびｍの下方にも、同様に、受け皿１１８が配置され、廃液は廃液タンク１１９に廃棄される構成となっている。
【００６０】
サンプルプローブ１０７は、その先端にプローブ１０７ａを備えている。プローブ１０７ａは、平面ＰＬ−Ａと平行な平面内で回動可能であるとともに、Ｚ軸方向に往復動可能である。サンプル容器１０６ａ内のサンプル中若しくはカップ１０４内の溶出液中にプローブ１０７ａの先端を挿入し、シリンジを一方向に動作させることで、プローブの内部に所定量のサンプル若しくは溶出液を吸引できる。その後、カートリッジテーブル１０１の位置ｆにプローブが移動して、カートリッジテーブル１０１に設置された固相抽出カートリッジ１０２やフィルターの内部に、プローブを挿入し、シリンジを他方向に動作させることで、サンプルや溶出液を吐出できる。
【００６１】
試薬プローブ１０９は、その先端にプローブ１０９ａを備えている。プローブ１０９ａは、平面ＰＬ−Ａと平行な平面内で回動可能であるとともに、Ｚ軸方向に往復動可能である。試薬容器１０８ａ内の試薬中にプローブ１０９ａの先端を挿入し、シリンジを一方向に動作させることで、プローブの内部に所定量の試薬を吸引できる。その後、カートリッジテーブル１０１の位置ｇや位置ｈにプローブが移動して、カートリッジテーブル１０１に設置された固相抽出カートリッジ１０２やフィルターの内部に、プローブを挿入し、シリンジを他方向に動作させることで、試薬を吐出できる。
【００６２】
次に、質量分析部２００について説明する。
【００６３】
質量分析装置２０２は、検査対象物質を質量分析する。本例では、質量分析装置として三連四重極質型量分析計を用いている。なお、質量分析装置として、四重極型質量分析計、イオントラップ型質量分析計、飛行時間型質量分析計およびフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型質量分析計やそれを２段に組合わせＭＳ／ＭＳを行う質量分析計を用いてもよいものである。なお、質量分析計の他に、高速液体クロマトグラムＨＰＬＣ、超高速液体クロマトグラム、ガスクロマトグラフィーまたはキャピラリー電気泳動等を用いることもできる。
【００６４】
イオン化部２０４は、電圧を負荷することでサンプルのイオン化を行う。サンプルは液体状態でイオン化部２０４に供給される。イオン化部２０４としては、ＬＣ−ＭＳに用いられるイオン化部を用いることができる。
【００６５】
前処理サンプル導入機構２０６は、カップテーブル１０３の無限軌道上にあり、血清・血漿および全血の前処理が行われたサンプルを位置ｙのカップ１０４内から吸引し、イオン化部２０４に導入する。前処理サンプル導入機構２０６は、ポンプにより押し出された液体中に、カップ１０４から吸引された液体を導入するものであり、オートサンプラーの機構を用いることができる。
【００６６】
制御部３００は、カートリッジテーブル１０１の回転動作、カップテーブル１０３の回転動作、圧力負荷部１０５の圧力負荷、サンプルディスク１０６の回転動作、サンプルプローブ１０７のサンプル吸引吐出動作、試薬ディスク１０８の回転動作、試薬プローブ１０９の試薬吸引吐出動作、メタノールディスペンサー１１０のメタノール供給動作、水ディスペンサー１１１の水供給動作、消耗品ラック１１２の固相抽出カートリッジ１０２等の供給廃棄動作、攪拌機構１１３の撹拌動作、質量分析装置２００の分析動作、イオン化部２０４のイオン化動作、前処理サンプル導入機構２０６のサンプル導入動作を制御する。
【００６７】
次に、図３〜図９を用いて、本実施形態による検査装置における血清・血漿および全血の前処理工程について説明する。  
最初に、図３を用いて、本実施形態による検査装置における血清・血漿および全血の前処理工程について説明する。  
図３は、本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿および全血の前処理工程の説明図である。
【００６８】
検体に血清を用いる検査項目は、例えば、抗てんかん剤があげられ、フェニトイン、バルプロ酸、カルバマゼピン、ジアゼパムおよびフェノバルビタール等がある。抗てんかん剤の他に抗真菌剤、抗菌剤、喘息治療薬、ＨＩＶ治療薬、抗がん剤および不正薬物等様々な項目も検査される。また、検体に全血を用いる検査対象項目は、例えば移植した臓器に対する拒絶反応の抑制に用いられる免疫抑制剤があげられ、具体的にはタクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムスおよびミコフェノール酸等である。
【００６９】
全血および血清・血漿等の生体サンプルに含まれる微量な検査対象物質、例えば薬物等を検査する場合、検査する成分が微量であるため精製・濃縮する必要がある。精製・濃縮作業の効率的に行うために、固相抽出を用いることで、コンパクトでより多種類の検査ができ、かつ処理速度を高くすることができる。
【００７０】
固相抽出は、対象物質をいったん固相ビーズまたは膜状を充填した小容器ミニカラムやカートリッジに保持させ、固相を洗浄し、そして固相から回収する分離・精製・濃縮方法である。工程は、１）有機溶媒を固相に通液させる固相のコンディショニング工程、２）水系溶媒を固相に通液させる固相の平衡化工程、３）サンプルを固相に通液させる対象物質の固相への保持工程、４）水を固相に通液させる洗浄工程、５）有機溶媒を固相に通液させ対象物質を固相から溶出させる工程  からなる。
【００７１】
具体的には、図３に示すように、血清・血漿の前処理は、工程１〜工程１４からなる。すなわち、工程１：カートリッジ搬送、工程２：メタノール添加、工程３：圧力負荷、工程４：水添加、工程５：圧力負荷、工程６：サンプル添加、工程７：内部標準物質添加、工程８：希釈液添加及び撹拌、工程９：圧力負荷、工程１０：水添加、工程１１：圧力負荷、工程１２：メタノール添加、工程１３：圧力負荷、工程１４：カートリッジ廃棄からなる。
【００７２】
また、全血の場合は、血球中に対象物質が局在しているために、固相抽出工程の前半に、溶血工程およびタンパク質成分を除タンパク質操作により凝集、沈殿させ除去するフィルタリング工程が必要となる。これは硫酸亜鉛水溶液を添加し浸透圧により溶血工程を行い、その後に有機溶媒を添加し、遠心分離またはフィルターによりろ過する工程である。
【００７３】
全血の前処理は、前半の工程１〜工程７のフィルタリング処理と、後半の工程８〜工程１９の固相抽出処理からなる。すなわち、工程１：フィルター位相、工程２：サンプル添加、工程３：内部標準物質添加、工程４：硫酸亜鉛水溶液添加、工程５：メタノール添加、工程６：圧力負荷、工程７：フィルター移送、工程８：カートリッジ搬送、工程９：メタノール添加、工程１０：圧力負荷、工程１１：水添加、工程１２：圧力負荷、工程１３：サンプル添加、工程１４：圧力負荷、工程１５：水添加、工程１６：圧力負荷、工程１７：メタノール添加、工程１８：圧力負荷、工程１９：カートリッジ廃棄からなる。
【００７４】
ここで、全血の前処理の後半（工程番号８番以降）、つまり固相抽出処理以降は血清の前処理とほぼ同様な操作である。すなわち、血清の工程７と工程８は、全血の前処理の後半（工程番号８番以降）では行われない。ここで、血清の工程７の内部標準物質添加は、全血の工程３で行われている。
【００７５】
このように、全血の前処理については、血清の前処理と兼用できる機構は兼用することで、血清・血漿の前処理のスループットを低下させずに、処理できる装置構成が最も効率的である。そして、これらの知見に基づき更に検討した結果、血清・血漿の前処理はカートリッジテーブルを１周回転する間に完了し、全血の前処理はカートリッジテーブルを２周する間に完了する、つまり血清・血漿と全血の同一工程である固相抽出工程を兼用し、且つ全血の前処理の前半部分固相抽出処理の前段までも固相抽出工程と同じ機構上で行うこととで、装置構成を簡素化でき、加えて血清・血漿のスループットを出来る限り落とさずに血清・血漿および全血の前処理を行える装置構成とすることができる。
【００７６】
さらに、検体に全血または血清・血漿を用いる割合は、一般的には免疫抑制剤を投与する病院は、移植手術を行うような大規模な病院であり投与しない病院が多いのが実情である。また、免疫抑制剤を投与する現場においても患者数は抗真菌剤、抗菌剤および抗てんかん剤を投与する割合に比べては比較的少ない。そのようなユーザーニーズから本装置のコンセプトは出来る限り血清・血漿の前処理のスループットを向上させて、よりコンパクトな装置であることが基本となる。
【００７７】
次に、図４及び図５を用いて、本実施形態による検査装置における血清・血漿の前処理工程について説明する。ここでは、血清・血漿からの前処理が必要な抗てんかん剤であるジアゼパムの検査を行う場合について説明する。
【００７８】
図４は、本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿の前処理工程におけるカートリッジテーブルの回転動作の説明図である。図５は、本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿の前処理工程の基本サイクルの説明図である。
【００７９】
血清・血漿の前処理は、固相抽出を行うことである。固相抽出は５つの工程から成り立ち、その各工程は具体的には、１）有機溶媒を固相に通液させる固相のコンディショニング工程、２）水系溶媒を固相に通液させる固相の平衡化工程、３）サンプルを固相に通液させる検査対象物質の固相への保持工程、４）水を固相に通液させる洗浄工程、５）有機溶媒を固相に通液させ検査対象物質を固相から溶出させる工程からなる。
【００８０】
まず、有機溶媒を固相に通液させる固相のコンディショニング工程について説明する。カートリッジテーブル１０１の位置ａに消耗品ラック１１２から固相抽出カートリッジ１０２が移送され、設置される。
【００８１】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｂに回転し、メタノールディスペンサー１１０により２００μＬのメタノールが固相抽出カートリッジ１０２に添加される。
【００８２】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｃに回転し、圧力負荷部１０５が固相抽出カートリッジ１０２の上部に密着して加圧され、メタノールが固相抽出カートリッジ１０２を通液することで固相のコンディショニングが完了する。溶出した廃液であるメタノールは、固相抽出カートリッジ１０２の下方に位置し、位置ｃ，ｅ，ｉ，ｋからの溶出液を受けることができる受皿１１８に落下する。この受皿１１８は水平方向より傾いており溶出液が廃液タンク１１９に自然と流れ込む仕組みになっている。
【００８３】
次に、水系溶媒を固相に通液させる固相の平衡化工程について説明する。カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｄに回転し、水ディスペンサー１１１から２００μＬの水が固相抽出カートリッジ１０２に添加される。
【００８４】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｅに回転し、圧力負荷部１０５が固相抽出カートリッジ１０２の上部に密着して加圧され、水が固相抽出カートリッジ１０２を通液することで固相の平衡化工程が完了する。
【００８５】
次に、サンプルを固相に通液させる検査対象物質の固相への保持工程について説明する。カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｆに回転するのと同期して、サンプルディスク１０６からサンプルがサンプルプローブ１０７で吸引され、位置ｆの固相抽出カートリッジ１０２に吐出される。本実施例では９０μＬのジアゼパムが投与された患者血清が固相抽出カートリッジ１０２に添加される。また、サンプルプローブ１０７は、吸引、吐出の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【００８６】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｇに回転するのと同期して、試薬ディスク１０８から内部標準溶液が試薬プローブ１０９で吸引され、位置ｇの固相抽出カートリッジ１０２に吐出される。本実施例では１０μＬのジアゼパム用内部標準物質溶液デスメチルジアゼパムが５０００ｎｇ／ｍＬの濃度になるようにメタノール溶液で調製された溶液が固相抽出カートリッジ１０２に添加される。また、試薬プローブ１０９は、吸引、吐出の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【００８７】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｈに回転するのと同期して、試薬ディスク１０８から希釈液が試薬プローブ１０９で吸引され、位置ｈの固相抽出カートリッジ１０２に吐出される。本実施例では水が希釈液として用いられ、１００μＬの希釈液が固相抽出カートリッジ１０２に添加される。そののち、撹拌機構１１３により、固相抽出カートリッジ１０２のサンプル、内部標準物質および希釈液の撹拌が行われる。撹拌機構１１３は、撹拌の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【００８８】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｉに回転し、圧力負荷部１０５が固相抽出カートリッジ１０２の上部に密着して加圧され、サンプルを含む溶液が固相抽出カートリッジ１０２を通液することで検査対象物質の固相への保持工程が完了する。
【００８９】
なお、本実施例では希釈液を添加したが、治療域が低く希釈を必要としない検査対象物質の場合は位置ｈでは希釈液の添加は行わないこととなる。
【００９０】
次に、水を固相に通液させる洗浄工程について説明する。カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｊに回転するのと同期して、水ディスペンサー１１１から１００μＬの水が固相抽出カートリッジ１０２に添加される。
【００９１】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｋに回転し、圧力負荷部１０５が固相抽出カートリッジ１０２の上部に密着して加圧され、水が固相抽出カートリッジ１０２を通液することで洗浄工程が完了する。
次に、有機溶媒を固相に通液させ検査対象物質を固相から溶出させる工程について説明する。カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｌに回転するのと同期して、メタノールディスペンサー１１０から１００μＬのメタノールが固相抽出カートリッジ１０２に添加される。
【００９２】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｍに回転するのと同期して、カップテーブル１０３の位置ｘに消耗品ラック１１２からカップ１０４が移送され、設置される。その後、圧力負荷部１０５が固相抽出カートリッジ１０２の上部に密着して加圧され、サンプルが固相抽出カートリッジ１０２を通液し、固相抽出が行われたサンプルがカップ１０４に溶出される。
【００９３】
そして、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２が位置ｎに回転し、カートリッジの廃棄が行われる。一方、カップテーブル１０３のカップ１０９は、前処理サンプル導入機構２０６の駆動位置ｙまで回転し、前処理（固相抽出）が行われたサンプルをカップ１０４内から吸引し質量分析装置２０２に導入され、質量分析計で分析されたジアゼパムおよびデスメチルジアゼパムのデータが制御部３００にて解析され検査結果が出力される。
【００９４】
このような一連の流れで検査は行われるが、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２の回転は一定時間で常に隣の位置に回転することとなる。図５は、血清・血漿を検体とした場合の基本サイクルの動作例を示しているが、このように併行して検査が行える。本実施例では最大１４サンプルが併行処理され、隣の位置に回転する間隔は２０秒に設定しているため、４分４０秒で１サンプルの検査は完了する（図４のｎの地点）。最大１４サンプル併行して処理した場合、１時間（実際は１時間と２０秒）あたり１６８サンプルを検査可能である。
【００９５】
次に、図６及び図７を用いて、本実施形態による検査装置における全血の前処理工程について説明する。ここでは、全血からの前処理が必要な免疫抑制剤であるタクロリムスの検査を行う場合について説明する。
【００９６】
図６は、本発明の一実施形態による検査装置における全血の前処理工程におけるカートリッジテーブルの回転動作の説明図である。図７は、本発明の一実施形態による検査装置における全血の前処理工程の基本サイクルの説明図である。
【００９７】
全血の前処理はカートリッジテーブルが２周する間に完了する。図６（Ａ）は全血の前処理工程の前半部分を示しており、図３の工程１〜工程７の処理を示している。図６（Ｂ）は、全血の前処理工程の後半部分を示しており、図３の工程８以降の処理を示している。なお、全血の前処理の後半部分（図３の全血の前処理の工程番号８番以降）である固相抽出工程は、血清・血漿の前処理工程とほぼ同様であるため、ここでは、図４と異なる点のみを説明する。
【００９８】
全血の前処理は、その前半に、固相抽出工程の前段に溶血工程およびタンパク質成分を除タンパク質操作により凝集、沈殿させ除去する工程が必要となる。溶血工程および除タンパク質工程はフィルターを設置したカートリッジテーブルが１周することで完了する。
【００９９】
まず、溶血工程について説明する。カートリッジテーブル１０１の位置ａに消耗品ラック１１２からフィルター１１７が移送され、設置される。
【０１００】
そして、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｂに回転する。続いて、一定間隔で位置ｃ→ｄ→ｅまで移動する。次に、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｆに回転するのと同期して、サンプルディスク１０６からサンプルがサンプルプローブ１０７で吸引され、位置ｆのフィルター１１７に吐出される。本実施例では９０μＬのタクロリムスが投与された患者全血がフィルター１１７に添加される。また、サンプルプローブ１０７は、吸引、吐出の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【０１０１】
そして、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｇに回転するのと同期して、試薬ディスク１０８から内部標準溶液が試薬プローブ１０９で吸引され、位置ｇの固相抽出カートリッジ１０２に吐出される。本実施例では１０μＬのタクロリムス用内部標準物質溶液アスコマイシンが２００ｎｇ／ｍＬの濃度になるようにメタノール溶液で調製された溶液がフィルター１１７に添加される。また、試薬プローブ１０９は、吸引、吐出の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【０１０２】
そして、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｈに回転するのと同期して、試薬ディスク１０８から溶血のための硫酸亜鉛水溶液が試薬プローブ１０９で吸引され、位置ｈのフィルター１１７に吐出される。本実施例では２００μＬの０．５Ｍの硫酸亜鉛水溶液がフィルター１１７に添加されることになる。そののち、撹拌機構１１３でフィルター１１７のサンプル、内部標準物質および希釈液の撹拌が行われる。撹拌機構１１３は、撹拌の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【０１０３】
そして、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が、一定間隔で位置ｉ→ｊ→ｋまで移動し、その間に浸透圧により溶血が行われる。
【０１０４】
次に、除たんぱく質工程について説明する。カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｌに回転するのと同期して、メタノールディスペンサー１１０から３００μＬのメタノール（有機溶媒）がフィルター１１７に添加される。そののち、撹拌機構１１３でフィルター１１７のサンプル、内部標準物質および希釈液の撹拌が行われる。撹拌機構１１３は、撹拌の後に適宜洗浄ポート図上では省略にて洗浄される。
【０１０５】
そして、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｍに回転するのと同期して、カップテーブル１０３の位置ｍに消耗品ラック１１２からカップ１０４が移送され設置される。その後、圧力負荷部１０５がフィルター１１７の上部に密着して加圧され、サンプルがフィルター１１７を通液し、フィルタリングが行われたサンプルがその下のカップテーブル１０３に設置されたカップ１０４に溶出される。
【０１０６】
そして、カートリッジテーブル１０１上のフィルター１１７が位置ｎに回転しフィルターの廃棄が行われる。一方、カップテーブル１０３のカップ１０９は、サンプルプローブ１０７の駆動位置ｚまで回転する。このようにカートリッジテーブルが１周することで、全血の前処理の前半（図３では全血の前処理の工程番号１〜７番）が完了する。
【０１０７】
次に、全血の前処理の後半部分（図３では全血の前処理の工程番号８番以降）について説明する。ここでは、図４に示した血清・血漿の前処理と同様に固相抽出が行われる。異なる点は位置ｆでのサンプル添加であるが、サンプルディスク１０６からではなく、さきほどフィルタリングが行われたサンプルを保持したカップ１０４からサンプルプローブ１０７で吸引され、位置ｆの固相抽出カートリッジ１０２に吐出される。カップ１０４は、カップテーブル１０３の無限軌道上を移動し、位置ｎまで達して廃棄される。サンプルプローブ１０７の駆動範囲は、サンプルディスク１０６の円周上の一点、カートリッジテーブル１０１の位置ｆおよびカップテーブル１０３の無限軌道と交差することとなり、カップテーブル１０３上からカートリッジテーブル１０１にサンプルを移送する必要があることから、円弧を描くように駆動するとともに上下Ｚ軸にも移動できる機構となっている。
【０１０８】
その後、位置ｇ〜位置ｍまで移動する間に、図４と同様の前処理が実行され、位置ｍにおいて、サンプルが固相抽出カートリッジ１０２を通液し、固相抽出が行われたサンプルがカップ１０４に溶出される。
【０１０９】
そして、固相抽出カートリッジ１０２が位置ｎに回転し、カートリッジの廃棄が行われる。一方、カップテーブル１０３のカップ１０９は、前処理サンプル導入機構２０６の駆動位置ｙまで回転し、前処理（固相抽出）が行われたサンプルをカップ１０４内から吸引し質量分析装置２０２に導入され、質量分析計で分析されたタクロリムスおよびアスコマイシンのデータが制御部３００にて解析され検査結果が出力される。
【０１１０】
このような一連の流れで検査は行われるが、カートリッジテーブル１０１上の固相抽出カートリッジ１０２の回転は一定時間で常に隣の位置に回転することとなる。図７は、血清・血漿を検体とした場合の基本サイクルの動作例を示しているが、このように併行して検査が行える。本実施例では最大１４サンプルが併行処理され、隣の位置に回転する間隔は２０秒に設定しているため、９分２０秒で１サンプルの検査は完了する（図６の位置ｎの地点）。最大１４サンプル併行して処理した場合、１時間（実際は１時間と２０秒）あたり８４サンプルを検査可能である。
【０１１１】
次に、図８及び図９を用いて、本実施形態による検査装置における血清・血漿と全血が混在する場合の前処理工程について説明する。  
図８は、本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿と全血が混在する場合の前処理工程におけるカートリッジテーブルの回転動作の説明図である。図９は、本発明の一実施形態による検査装置における血清・血漿と全血が混在する場合の前処理工程の基本サイクルの説明図である。
【０１１２】
図８（Ａ）は、全血と血清・血漿の処理能力が１：１０の場合の例を示している。この場合、黒丸で示す２個のポートを全血に割り当て、白丸で示す１０個のポートを血清・血漿に割り当てている。なお、残りの２個のポートは、救急検体用のポートに用いており、必要な緊急検体の検査を行う場合に、この２個のポートが使用される。全血の前処理はカートリッジテーブル１０１が２周して完了し、血清・血漿の前処理は１周して完了するのでスループットは２倍である。
【０１１３】
前述したように、検体に全血または血清・血漿を用いる割合は、一般的には免疫抑制剤を投与する病院は、移植手術を行うような大規模な病院であり投与しない病院が多いのが実情である。また、免疫抑制剤を投与する現場においても患者数は抗真菌剤、抗菌剤および抗てんかん剤を投与する割合に比べては比較的少ない。このような場合には、図８（Ａ）に示すように、全血に使用するポート数を少なくして、血清・血漿の前処理のスループットを向上させる。
【０１１４】
図８（Ａ）に示す割り当ての場合、図９に示すように、全血（サンプル１，２）と血清・血漿（サンプル３〜）とが混在した場合でも、検査が行える。本実施例では、全血２サンプルと、血清・血漿１０サンプルが併行処理され、隣の位置に回転する間隔は２０秒に設定しているため、１時間（実際は１時間と２０秒）あたり全血１２サンプルと、血清・血漿１２０サンプルと、緊急検体１２サンプルを検査可能である。
【０１１５】
図８（Ｂ）は、全血と血清・血漿の処理能力が１：４の場合の例を示している。この場合、黒丸で示す４個のポートを全血に割り当て、白丸で示す８個のポートを血清・血漿に割り当てている。なお、残りの２個のポートは、救急検体用のポートに用いている。この例では、１時間（実際は１時間と２０秒）あたり全血は２４サンプル、血清・血漿は９６サンプル検査できる。
【０１１６】
図８（Ｃ）は、全血と血清・血漿の処理能力が１：１の場合の例を示している。この場合、黒丸で示す８個のポートを全血に割り当て、白丸で示す４個のポートを血清・血漿に割り当てている。なお、残りの２個のポートは、救急検体用のポートに用いている。この例では、１時間（実際は１時間と２０秒）あたり全血は４８サンプル、血清・血漿は４８サンプル検査できる。
【０１１７】
図８（Ｄ）は、全血と血清・血漿の処理能力が５：２の場合の例を示している。この場合、黒丸で示す１０個のポートを全血に割り当て、白丸で示す２個のポートを血清・血漿に割り当てている。なお、残りの２個のポートは、救急検体用のポートに用いている。この例では、１時間（実際は１時間と２０秒）あたり全血は６０サンプル、血清・血漿は２４サンプル検査できる。
【０１１８】
なお、ポートの割り振り方は、ユーザーが扱う検体の種類全血および血清・血漿や緊急検体用に空けておくポートも含めてフレキシブルに設定可能であり、利便性に優れている。
【０１１９】
また、カートリッジテーブルの回転時間について本実施例では２０秒であるが、この回転時間各工程に要する時間は全ての工程で同時間に設定しており、この時間は圧力負荷部での加圧工程が最も時間が掛かり律速になっているが、固相抽出の充填剤およびフィルターの径をより抵抗が少ない大きいものに変更することで回転時間を短くもしくは長く設定することでスループットの変更も可能である。
【０１２０】
このように、本実施形態の検査装置は、装置を大型化することなく、検体として全血および血清・血漿が混在した検査においても効率的に高精度かつ低コストで行うことができる。カートリッジテーブル１０１上のポートの使用を血清・血漿に優先的に割り振ることによって出来る限り血清・血漿の前処理のスループットを落とさずに検査可能となる。
【０１２１】
次に、図１０を用いて、本実施形態による検査装置に用いる水ディスペンサ１１１の構成について説明する。  
図１０は、本発明の一実施形態による検査装置に用いる水ディスペンサの構成を示すブロック図である。
【０１２２】
水ディスペンサ１１１は、プローブ１１１ａと、シリンジ１１１ｂと、給水バルブ１１１ｃと、ポンプ１１１ｄと、貯留タンク１１１ｅとからなる。貯留タンク１１１ｅの内部には、水が貯留されている。貯留タンク１１１ｅの内部の水は、ポンプ１１１ｄによりシリンジ１１１ｂに供給されている。そして、シリンジ１１１ｂの内部のプランジャを一定量移動することで、所定量の水をプローブ１１１ａの先端から吐出することができる。
【０１２３】
なお、メタノールディスペンサ１１０の構成も、水ディスペンサ１１１と同様である。但し、貯留タンク１１１ｅの内部には、メタノールが貯留されている。
【０１２４】
次に、図１１を用いて、本実施形態による検査装置に用いる撹拌機構１１３の構成について説明する。  
図１１は、本発明の一実施形態による検査装置に用いる撹拌機構の構成を示すブロック図である。
【０１２５】
撹拌機構１１３は、先端に羽根１１３ａのついた撹拌棒１１３ｂを固相抽出カートリッジ１０２等の内部に挿入し、羽根１１３ａを回転させることで、カートリッジ等の内部の溶液を撹拌する。
【０１２６】
次に、図１２を用いて、本実施形態による検査装置に用いる圧力負荷部１０３の構成及び動作について説明する。  
図１２は、本発明の一実施形態による検査装置に用いる圧力負荷部の構成を示すブロック図である。
【０１２７】
圧力負荷部１０５は、圧力負荷部ホールダ１０５ａと、加圧用シリンジ１０５ｂとを備えている。圧力負荷部ホールダ１０５ａは、固相抽出カートリッジ１０２の上部に隙間無く装着される。
【０１２８】
一方、固相抽出カートリッジ１０２は、カートリッジ本体１０２ａと、上段フィルタ１０２ｂと、下段フィルタ１０２ｃと、固相抽出剤１０２ｄとから構成されている。固相抽出剤１０２ｄは、上段フィルタ１０２ｂと下段フィルタ１０２ｃの間に挟まれて、カートリッジ本体１０２ａの内部に保持されている。固相抽出剤１２１は、疎水性相互作用により血液試料溶液中の免役抑制剤を吸着する作用がある、一般に逆相系と呼ばれる充填剤を用いることができる。例えば日立ハイテクノロジーズ社製ＮＯＢＩＡＳ  ＲＰ−ＯＤ１のような有機高分子表面にオクダデシル基を付加した微小粒子を用いることができる。上段フィルタ１０２ｂ及び下段フィルタ１０２は、例えば、フィルタ径が１．０μｍ程度のものを用いている。
【０１２９】
加圧用シリンジ１０５ｂを固相抽出カートリッジ１０２側（図１２の下方向）に移動させることで、カートリッジ内部の気体を圧縮し、カートリッジ内部の圧力を上昇させる。加圧することにより、溶液はフィルタ１０２ｃを通じて外部に排出される。
【０１３０】
なお、全血の前処理の前半に用いられるフィルター１１７は、固相抽出カートリッジ１０２のカートリッジ本体１０２ａと、フィルタ１０２ｃとから構成されているものであり、固相抽出カートリッジ１０２と同じ外形寸法を有している。
【０１３１】
以上説明したように、本実施形態によれば、質量分析を用いた臨床応用に関して全血および血清・血漿が混在した検査において、血清・血漿の前処理はカートリッジテーブルを１周回転する間に完了し、全血の前処理はカートリッジテーブルを２周する間に完了するように各要素を配置した。これにより、装置を大型化することなく、検体として全血および血清・血漿が混在した検査においても効率的に、特に出来る限り血清・血漿の前処理のスループットを落とさずに、高精度かつ低コストで行うことができる。
【０１３２】
従って、装置を大型化することなく、検体として全血と血清・血漿が混在した検査においても効率的に、高精度かつ低コストで行うことができるものとなる。
【符号の説明】
【０１３３】
１０１…カートリッジテーブル
１０２…固相抽出カートリッジ
１０３…カップテーブル
１０４…カップ
１０５…圧力負荷部
１０６…サンプルディスク
１０７…サンプルプローブ
１０８…試薬ディスク
１０９…試薬プローブ
１１０…メタノールディスペンサー
１１１…水ディスペンサー
１１２…消耗品ラック
１１３…撹拌機構
１１７…フィルター
２００…質量分析部
２０２…質量分析装置
２０４…イオン化部
２０６…前処理サンプル導入機構
３００…制御部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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