(57)【要約】【課題】対抗適応反応の誘発により神経伝達物質系を調節して、望ましくない精神状態および神経学的状態に対処する。【解決手段】本発明は対抗適応反応の誘発により内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのナロキソンなどのミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用に関する。患者に薬剤を反復投与することにより、薬剤中のミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストがミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合し、その結果、対抗適応は誘発される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において対抗適応を誘発することにより内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび／またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、
前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストを前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発し、
（ｉ）前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、
（ｉｉ）投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下であり、
（ｉｉｉ）各投与に関連する第２期間においては前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、
（ｉｖ）前記第２期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。
【請求項２】
患者において内因性エンドルフィン神経伝達物質系の調節を誘発する薬剤の調製のためのミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび／またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、
前記薬剤を患者に与えることにより対抗適応を誘発し、次いで、前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストをミューおよび／またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上し、
（ｉ）前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、
（ｉｉ）投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は１／２以下であり、
（ｉｉｉ）各投与に関連する第２期間においては前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、
（ｉｖ）前記第２期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。
【請求項３】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体のうちの相当数の受容体は、各第１期間において前記アンタゴニストによって結合される請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
各第１期間において、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％は前記アンタゴニストによって結合される請求項３に記載の使用。
【請求項５】
各投与はその投与に関連する第２期間を有し、第２期間はその投与に関連する第１期間に後続し、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体のちの相当数は、各第２期間において前記アンタゴニストに結合されないままである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
各第２期間において、前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の約５０％以
下、約２５％以下、または１０％以下は前記アンタゴニストに結合される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記アンタゴニストと組み合わせて抗不安薬を投与することをさらに含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記抗不安薬はＧＡＢＡ経路に影響を与える請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記抗不安薬はベンゾジアゼピンである請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記アンタゴニストと組み合わせて催眠剤を投与することをさらに含む請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記アンタゴニストと組み合わせて、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２Ｃ修飾薬およびセロトニン５Ｈ２Ｂ修飾薬の少なくともいずれか、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、およびサブスタンスＰアンタゴニストのいずれかを投与することをさらに含む請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係しており、
前記対抗適応は内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記対抗適応は、
受容体末端におけるか、脳下垂体によるかの少なくともいずれかのエンドルフィンの生合成または放出の増加、
前記受容体の数および前記受容体上におけるエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、
ミューおよび／またはデルタオピエートアゴニストおよびエンドルフィンの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大
のうちの少なくとも１つである請求項１２の使用。
【請求項１４】
前記非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストはナロキソンである請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
ナロキソンの最大投与量は３０００ｍｇ／投与以下である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ナロキソンの初期投与量は５〜５００ｍｇ／投与である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ナロキソンの初期投与量は１０〜５０ｍｇ／投与である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、時限放出性および除放性のいずれかの製剤形態を用いて投与される請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経粘膜投与のいずれかで投与されるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、イン
プラント、および懸濁液のいずれかによって投与される請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは経皮投与される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、２〜１２時間、２〜６時間、または６〜１２時間の継続期間にわたって放出される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与として投与される請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または時限放出性もしくは除放性の製剤形態との双方を用いて投与される請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、「うつ病および他の精神状態の治療のための対抗適応療法（COUNTER-ADAPTATION THERAPY FOR TREATMENT OF DEPRESSION AND OTHER MENTAL CONDITIONS)」と題された２００４年９月２３日に出願された米国仮特許出願番号第６０／６１２，１５５号の利益を主張する。上記で参照した仮出願は、参照によりその全容を本願に援用される。
【０００２】
本発明は、望ましくない精神状態および神経学的状態に関連する神経伝達物質系に関係する。本発明は、特に対抗適応的反応(counteradaptative responses）を誘発することにより、これらの神経伝達物質系を調節する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
気分、気分障害および関連する状態は、多数の神経伝達物質系を相互に関連付ける複雑に絡み合った中枢神経系の事象の結果である。最も一般的な気分障害はうつ病である。うつ病は、多数の神経伝達物質系の変調による、多数の身体的および精神的な症状を伴う臨床診断である。うつ病と最も一般に関連している神経伝達物質系はノルエピネフリンおよびセロトニン系であるが、現在の研究では、サブスタンスＰ系、ダイノルフィン系（カッパ受容体）および内因性エンドルフィン系（ミューおよびデルタオピエート受容体）のような他の系もうつ病に関係することも示されている。さらに、これらの神経伝達物質系は、双極性障害、強迫性障害、不安、恐怖症、ストレス障害、薬物濫用、性的障害、摂食障害、意欲障害(motivational disorders)および疼痛性障害を含む多数の他の望ましくない精神状態および神経学的状態にも関係する。
【０００４】
神経伝達物質に関係した状態を治療するための従来の方策は、異常に高レベルまたは低レベルのシナプス神経伝達物質の改善を中心としている。従来の治療薬は、直接に神経伝達物質系の機能を調節するように作用する。そのような薬剤は、抗不安薬、催眠剤または選択的再取込み阻害剤であり、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、フルラゼパムおよびクロルジアゼポキシド（chlodiazepoxide））、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ（例えば、塩酸フルオキセチン）、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬（modulating agent)、セロトニン、シナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２ｃおよび/または５Ｈ２Ｂ修飾薬、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、ダイノルフィンアンタゴニストおよびサブスタンスＰアンタゴニストが挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の治療薬および方法は、ある程度は有効であるが、いくつかの不都合を有する。例えば、多くの従来の治療薬の使用は、性機能不全、吐き気、神経過敏、疲労、口渇、視力障害および体重増加のような副作用を伴う。さらに、患者は、反復使用により、従来の治療薬に対して順応したり、耐性を有するようになったりすることがあり、それらの治療薬の効力は経時的に失われる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施形態は、患者における対抗適応の誘発により神経伝達物質系を調節する方法に関する。前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関連する一種の受容体を含む。前記方法は、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間において前記リガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を有する。前記対抗適応は神経伝達物質系の調節を引き起こし、投与間の期間に対する投与半減期の比率は１／２以下である。
【０００７】
本発明の別の実施形態において、患者における神経伝達物質系の調節を引き起こすため方法が提供される。前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に
関連する一種の受容体を含む。前記方法は、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に投与することにより、対抗適応を誘発する工程と、次いで、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間においてリガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上する工程とを有し、前記対抗適応は神経伝達物質系の調節を引き起こし、投与の間の期間に対する投与半減期の比率は１／２以下である。
【０００８】
本発明の一態様において、神経伝達物質系はＳＰ系である。一種の受容体はＳＰ受容体である。リガンドはＳＰ受容体アゴニストである。望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体と肯定的に関係している。また、対抗適応はＳＰ系のダウンレギュレーションを引き起こす。
【０００９】
本発明の別の態様において、神経伝達物質系は内因性的なエンドルフィン系である。一種の受容体はミューおよび／またはデルタオピエート受容体である。リガンドはミューおよび／またはデルタオピエート受容体アゴニストである。望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係している。また、対抗適応は内因性的なエンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす。
【００１０】
本発明のさらに別の態様において、神経伝達物質系はダイノルフィン系である。一種の受容体はカッパ受容体である。リガンドはカッパ受容体アゴニストである。望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に肯定的に関係している。また、対抗適応はダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こす。
【００１１】
本発明のさらに別の態様において、神経伝達物質系はセロトニン系である。また、対抗適応はセロトニン系のアップレギュレーションを引き起こす。したがって、本発明のこの態様の一実施形態において、一種の受容体は、セロトニンシナプス前自己受容体(serotonin pre-synaptic autoreceptors)である。リガンドは、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的な態は受容体に肯定的に関係している。本発明のこの態様の別の実施形態において、一種の受容体はセロトニンシナプス後受容体である。リガンドは、セロトニンシナプス後自己受容体アンタゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的状態はセロトニンシナプス後自己受容体に否定的に関係している。
【００１２】
本発明のさらに別の態様において、神経伝達物質系はノルエピネフリン系である。また、対抗適応はノルエピネフリン系のアップレギュレーションを引き起こす。したがって、本発明のこの態様の一実施形態において、一種の受容体はノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体である。リガンドは、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的な状態は前記受容体に肯定的に関係している。本発明のこの態様の別の実施形態において、一種の受容体はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体であり、リガンドはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体に否定的に関係している。
【００１３】
本発明さらに別の実施形態において、神経伝達物質系の調節を誘発する方法が提供され、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係する一種の受容体を含む。前記方法は、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第１期間においてリガンドをその種類の相当数の受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を有し、前記対抗適応は、各投与に関連し、前記第１期間に続く第２期間中において、神経伝達物質系の調節を引き起こす。
【００１４】
本発明の方法は先行技術方法に対して多くの利点をもたらす。例えば、本発明の方法を用いて、少ない副作用で、多くの望ましくない精神状態および神経学的状態に対処することができる。本発明のある実施形態において、所望の治療上の効用を、一日のうちの希望時間または患者によって行なわれる作業と一致するように設定することができる。
【００１５】
本発明のさらなる特徴および利点は、後続の詳細な説明において述べられ、ある程度は
その説明より当業者には容易に明らかとなり、あるいは明細書および特許請求の範囲、並びに添付図面に記載されている本発明を実施することにより認識されるであろう。
【００１６】
前述の概要および以下の詳細な説明は、いずれも本発明の代表的なものに過ぎず、請求される本発明の性質および特性を理解するために、概略または構成を提供することを意図している。
【００１７】
添付の図面は本発明についてのさらなる理解を提供するために備えられており、本明細書に組み込まれ、その一部を構成している。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、明瞭にするために諸要素のサイズを変更していることがある。図面は、本発明の１つ以上の実施形態を図示し、記載と共に本発明の法則および動作について説明する役目を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の一実施形態によってインビボにおけるリガンド濃度（部分ａ）および気分対時間（部分ｂ）のグラフ。
【図２】本発明の別の実施形態によるリガンドの数回の投与における気分対時間のグラフ。
【図３】比較的長い化合物半減期を有するリガンドの単回投与による投与におけるインビボのリガンド濃度対時間のグラフ。
【図４】比較的短い化合物半減期を有するリガンドの時限放出性経皮貼布による投与におけるインビボのリガンド濃度対時間のグラフ。
【図５】比較的短い合成の半減期を有するリガンドの時限放出性経皮貼布による投与において投与の間にパッチを除去した場合のインビボにおけるリガンド濃度対時間のグラフ。
【図６】本発明の別の実施形態によるインビボにおけるリガンド濃度（部分ａ）および気分対時間（部分ｂ）のグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、患者の臨床効果の改善ために、薬剤の直接効果に依存するのではなく、患者の医薬品に対する反応（「対抗適応」）を利用することによる、神経伝達物質系の調節に関する。一般に、医薬品は、対抗適応が患者に有益であり、最終的に所望の長時間効果を提供することができるように選択される。本発明の方法は、薬剤の直接効果が、一般に症状の悪化に関係する神経伝達物質受容体の調節である点において従来の方法と異なる。しかしながら、薬剤の直接効果に応じて、脳は、薬剤の任意の直接効果が減少すると、神経伝達物質系の所望の調節をもたらす対抗適応によって応答する。その調節は神経伝達物質機能の任意の変化であり得、例えばアップレギュレーションであってもよいし、あるいはダウンレギュレーションであってもよい。所望の長時間効果を間接的に生じさせるために、特定の急性応答が直接誘発される。簡単な例えとしては、ちょうどモルヒネおよびコカインのような多幸感を刺激する薬剤（euphoria-stimulating agents）が離脱症状においてうつを生じ、不快感を刺激する薬剤（dysphoria-stimulating agents）は離脱症状において「抗うつ」をもたらす。
【００２０】
本発明の一実施形態は、神経伝達物質系の調節を誘発する方法に関係する。一般に、神経伝達物質系は、中枢神経系の信号伝達に関与する、天然の神経伝達物質化合物およびシナプス受容体の系である。神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含む。図１は、本発明の一実施形態による方法におけるインビボのリガンド濃度対時間のグラフを含む。図１に図示されるように、前記方法は、患者に前記一種の受容体に対するリガンドを反復投与し、それにより各投与に関連する第１期間においてその種の受容体をリガンドに結合させる工程を有する。本願において用いられる場合、リガンドとは、前記一種の受容体の受容体に結合する（例えば、共有結合的に、または非共有結合的に相互作用する）化合物であり、リガンドは、例えば受容体に対するアゴニストであってもよいし、受容体に対するアンタゴニストであってもよい。リガンドが受容体に結合することにより対抗適応が誘発され、対抗適応は神経伝達物質系の調節を引き起こす。図１は、本方法の中間で行う何回かのリガンドの投与を示すものであり、初めの何回かの投与を示すものではない。各投与は、リガンドのインビボ濃度が、基線レ
ベルから始まって、最大レベルに達し、基線レベルまで下降して戻る単一サイクルである。図１のグラフは２回のそのような投与を示す。リガンドの各投与は、投与計画によって、例えば、患者に対して、単一単位投与（例えば錠剤、カプセル）または注射、複数単位投与または注射、あるいは連続投与（例えば静脈内投与または徐放性パッチ）を行うことにより実施され得る。
【００２１】
前記方法が実施され得る神経伝達物質系のタイプおよび受容体のタイプの例としては、一種の受容体がＮＫ−１、ＮＫ−２および／またはＮＫ−３受容体であり得るサブスタンスＰ系；一種の受容体がミューおよび／またはデルタオピエート受容体であり得る内因性エンドルフィン系；一種の受容体がカッパ受容体であり得るダイノルフィン系；一種の受容体が抑制性セロトニンシナプス前自己受容体（例えば、５ＨＴ１Ａおよび／または５ＨＴ１Ｂ自己受容体）および／またはセロトニンシナプス後受容体（例えば、５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６および／または５ＨＴ７受容体）であり得るセロトニン系；および一種の受容体が抑制性ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体および／またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体であり得るノルエピネフリン系が挙げられる。当業者であれば認識できるように、これらの神経伝達物質系および受容体のタイプは、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に関係している。
【００２２】
望ましくない精神状態または神経学的状態は、神経伝達物質系における一種の受容体に関係している。受容体がその天然神経伝達物質に結合することによって、望ましくない精神状態または神経学的状態が悪化する場合、その種の受容体に「肯定的に関係している」という。反対に、受容体がその天然神経伝達物質に結合することによって、望ましくない精神状態または神経学的状態が改善される場合、その種の受容体に「否定的に関係している」という。例えば、セロトニンシナプス後受容体はそれらの天然神経伝達物質のセロトニンに結合することによりうつ病を軽減するので、うつ病の望ましくない精神状態または神経学的状態は、セロトニンシナプス後受容体に否定的に関係している。カッパ受容体はそれらの天然神経伝達物質のダイノルフィンに結合することによりうつ病を増悪するので、うつ病の望ましくない精神状態または神経学的状態はカッパ受容体に肯定的に関係している。
【００２３】
本発明の方法は、神経伝達物質系を調節するために結合するリガンド受容体の直接的な効果に頼る代わりに、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係する神経伝達物質系を増強または抑制するために間接的な対抗適応作用を利用する。対抗適応は、リガンドの結合に対する脳の自然な反応である。リガンドの結合による初期効果として、望ましくない精神状態または神経学的状態が悪化することもある。しかしながら、系からリガンドが除去された後、対抗適応の効果は長期にわたって持続し、リガンドの反復投与を通じて増大し得るので、対抗適応は、神経伝達物質系の総体的な望ましい調節をもたらす。そして、神経伝達物質系の調節は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果を提供し得る。神経伝達物質系の調節は、例えば、（以下に記載する図２に示されるような）対抗適応反応の増大であってもよいし、または（以下に記載する図６に示されるような）既に誘発されている対抗適応反応の維持であってもよい。
【００２４】
対抗適応は、中枢神経系が恒常性を維持する方法である。対抗適応とは、身体が、その過剰刺激または過少刺激を妨げるために、神経伝達物質系をその本来の定常レベルへ調節しようとする試みの結果である。天然の神経伝達物質は、それらの受容体とほんの短期間だけ結合し、ほぼ直ちにシナプスから除去されるため、対抗適応反応を引き起こさない。しかしながら、リガンドが（例えばリガンドがより長い結合時間を有するか、連続的に投与されるので）より長期間にわたって受容体と相互に作用する場合、リガンド−受容体結合の直接効果を打ち消すように作用する細胞の機構が受容体／神経伝達物質レベルで徐々に生じる（すなわち、対抗適応）。対抗適応は、例えば、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の生合成または放出の変化、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の再取込みの変化、前記一種の受容体の数および／または前記一種の受容体の受容体上における結合部位の数の変化、天然神経伝達物質および／または受容体アゴニストによる
結合に対する前記一種の受容体の受容体の感受性の変化、あるいはそれらの組み合わせであり得る。リガンドの連用は、このようにリガンドの初期効果に対抗するプロセスを刺激することによって対抗適応を誘発する（すなわち、引き起こす）。そのような対抗適応は、経時的にリガンド−受容体結合の影響を低減する。
【００２５】
リガンドが受容体アゴニストである場合、対抗適応は神経伝達物質系の機能性を低下させるように作用する（すなわち「ダウンレギュレーション」）。ダウンレギュレーションは、例えば、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の生合成または放出の減少、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の再取込みの増加、前記一種の受容体の数および／または前記一種の受容体の受容体上における結合部位の数の減少、天然神経伝達物質および／または受容体アゴニストによる結合に対する前記一種の受容体の受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせによって生じ得る。上記に列挙した対抗適応反応のいずれも、神経伝達物質系の機能を低下させるように作用し、よって神経伝達物質系に肯定的に関係する望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果を提供することができる。
【００２６】
反対に、リガンドが受容体アンタゴニストである場合、対抗適応は神経伝達物質系の機能性を増強するように作用する（すなわち「アップレギュレーション」）。アップレギュレーションは、例えば、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の生合成または放出の増加、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の再取込みの減少、前記一種の受容体の数のおよび／または前記一種の受容体の受容体上における結合部位の数の増加、天然神経伝達物質および／または受容体アゴニストによる結合に対する前記一種の受容体の受容体の感受性の増大、あるいはそれらの組み合わせによって生じ得る。上記に列挙した対抗適応反応のいずれも、神経伝達物質系の機能性を増強するように作用し、よって神経伝達物質系に否定的に関係する望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療の利点を提供する。
【００２７】
脳内の受容体は、一般に、シナプス前否定的抑制制御ループ（pre-synaptic negative inhibition control loop）によって調節される。したがって、気分を高揚させるシナプス後受容体（つまり望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係する受容体）については、関連する抑制シナプス前受容体における反復アゴニスト治療を用いることが望ましい。シナプス前抑制受容体におけるアゴニストの反復投与は、その受容体のダウンレギュレーションを生じ、その抑制反応を減少させることにより、気分を高揚させるシナプス後受容体における神経興奮（neural firing）を増大させて、気分を向上させる。
【００２８】
気分を憂うつにさせるシナプス後受容体（すなわち望ましくない精神状態または神経学的状態に肯定的に関係する受容体）について用いるためには、反対の方策が望ましい。そのような受容体に対しては、関連する抑制シナプス前受容体における反復アンタゴニスト治療を用いることが望ましい。シナプス前抑制受容体におけるアンタゴニストの反復投与は、その受容体のアップレギュレーションを生じ、その抑制反応を減少させることにより、気分を憂うつにする後シナプス受容体における神経興奮を低減し、気分を向上させる。
【００２９】
第１期間において結合するリガンドの直接効果は、望ましくない精神状態または神経学的状態の初期の増悪である場合が多い。例えば、投与されたリガンドが望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係する一種の受容体に対するアンタゴニストである場合、結合の短期的効果は、受容体をブロックし、それら受容体が天然神経伝達物質に結合して興奮する（firing）するのを防止することである。同様に、投与されたリガンドが望ましくない精神状態または神経学的状態に肯定的に関係する一種の受容体に対するアゴニストである場合、結合の短期的効果は、受容体を興奮させることである。望ましくない精神状態または神経学的状態に肯定的に関係する受容体の興奮、および望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係する受容体の興奮の防止は、双方とも、初期における症状の悪化を引き起こすことがある。リガンド受容体結合の短期的効果が（例えば系からのリガンドの除去により）薄れると、対抗適応は神経伝達物質系の所望の調節を提供し続ける。反復投与により、神経伝達物質系の調節を徐々に増進させることができる。以下に記載する本発明のある実施形態においてあ、リガンド−受容体結合の直接効果の患者
に対する影響を制限する対策が取られる。
【００３０】
図１は、部分（ｂ）において、気分に関連する受容体に対する適切なリガンドの投与に対する気分対時間のグラフを含んでいる。図１の例で示されるように、リガンド投与の直接の効果は、各第１期間における気分の悪化であり得る。この気分の悪化は、リガンドのインビボ濃度がその定常状態レベルへと低下するにつれて漸減する。リガンド濃度がその低い定常状態レベルに戻った後、各投与に関連し第１期間に続く第２期間において、対抗適応はそのまま存続して、気分の全体的な向上をもたらす。図２は、本発明による方法の間におけるリガンドの数回の投与に対する気分対時間のグラフである。図２において上昇傾向にある気分（すなわち、グラフは概して時間に対して上向きに傾斜する）によって明示されるように、対抗適応の強さは、各投与が付加的な対抗適応反応を引き起こすことにより、時間と共に増大する。そのため、リガンドの反復間欠投与によって治療効果の増大が実現され得る。
【００３１】
リガンドの各投与は、投与半減期を有する。図１の部分（ａ）のグラフに示されるように、リガンドのインビボ濃度は、投与の開始（例えば、錠剤のえん下、経皮パッチの貼付、または静脈内投与の開始）の際には比較的低い基線レベルにあり、その後、ある最大レベルへと上昇する。最大値に達した後に、リガンドのインビボ濃度は（例えばリガンドの代謝／排泄により）低下して基線レベルに戻り、次の投与まで基線レベルのままとなる。図１に示されるように、投与半減期は、投与開始時と、その最大レベルから基線レベルまで濃度が低下する際にインビボ濃度が最大値の半分になる時点との間の期間として測定される。
【００３２】
投与半減期は、化合物の半減期（すなわちリガンド化合物自体のインビボにおける半減期）並びに投与経路の関数になるであろう。例えば、図３は、比較的長い化合物の半減期を有するリガンドの注射による単回投与におけるインビボ濃度対時間のグラフである。注射は非常に迅速にリガンドを血流に入れるので、投与半減期は化合物半減期に近似する。図４の例において、はるかに短い化合物の半減期を有するリガンドは時限放出性の経皮パッチを用いて投与される。ここで、その濃度は、よりゆっくりと定常状態の最大濃度へと上昇し、次いで、パッチが消耗されるようになるにつれて低下する。パッチを消耗する前に除去すると、図５に示されるように、インビボ濃度は基線レベルまで急速に低下するであろう。投与半減期は、例えば、約一週間未満であってもよいし、約３日未満であってもよいし、または約１日未満であってもよい。より望ましくは、投与半減期は約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約４時間未満であり得る。本発明のある実施形態、特に比較的長い化合物半減期を有するリガンドを使用する実施形態において、投与半減期は約４時間より長くてもよいし、約１２時間より長くてもよいし、約１６時間より長くてもよいし、あるいは約３０時間より長くてもよい。
【００３３】
リガンドは、リガンドおよびその活性代謝物（すなわち前記一種の受容体の受容体において活性である代謝物質）のインビボの半減期として定義される化合物半減期を有し、この化合物半減期は投与経路によるあらゆる影響には関係がない。本発明のある実施形態において、比較的短い化合物半減期を有する化合物を使用することが望ましいこともある。例えば、本発明のある実施形態において、化合物半減期は、約１週間未満、約３日未満または約１日未満である。より望ましくは、化合物の半減期は、約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、約４時間未満、または１時間未満であり得る。しかしながら、いくつかのリガンドは比較的より長い化合物半減期を有する。例えば、本発明のある実施形態において、リガンドの化合物半減期は約４時間より長くてもよいし、約１２時間より長くてもよいし、約１６時間より長くてもよいし、あるいは約３０時間より長くてもよい。
【００３４】
投与間の期間は、望ましくは、リガンド−受容体結合の直接効果を容認できるほど低く、許容可能に維持するとともに、リガンドに対する対抗適応反応を最大にするように選択される。例えば、リガンドの投与は毎日で行なわれてもよい。本発明の他の実施形態において、投与間の期間は、２日以上、３日以上、５日以上、１週間以上、２週間以上、または１か月以上であってもよい。同様に、各投与のリガンドの投与量は、対抗適応反応を引き起こすのに十分であるが、リガンド−受容体結合の直接効果が低く患者に耐えられるほ
ど十分に低くなるように選択される。
【００３５】
約１２時間より長い化合物半減期を有するリガンドを使用する場合、対抗適応を増大するために、前記一種の受容体に対する第２リガンドを反復投与することが望ましいことがある。第２リガンドの各投与は約８時間未満の投与半減期を有する。本発明による方法の例において、２４時間の化合物半減期を有するリガンドは２４時間の投与半減期で３日ごとに投与され、第２リガンドは６時間の投与半減期で毎日投与される。そのような場合において、前記リガンドが受容体アゴニストであるとき、第２リガンドは望ましくは受容体アゴニストであり、前記リガンドが受容体アンタゴニストであるときには、第２リガンドは望ましくは受容体アンタゴニストである。
【００３６】
投与間の期間に対する投与半減期の比率は、望ましくは、第１期間において結合するリガンドの任意の直接効果を低く許容可能なレベルに維持する一方で、対抗適応を最大にするように選択される。本発明の一実施形態によれば、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、１／２以下である。望ましくは、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、１／３以下である。本発明のある実施形態において、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、１／５以下、１／８以下、または１／１２以下である。しかしながら、対抗適応の所望のレベルを維持するために、リガンドを比較的頻繁に投与することが望ましいこともある。例えば、本発明のある望ましい実施形態において、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、１／１００より大きい、１／５０より大きい、１／２４より大きい、１／１２より大きい、１／８より大きい、１／５より大きい、１／４より大きい、または１／３より大きい。
【００３７】
前記一種の受容体のうち、相当数の受容体は、リガンド結合に対する対抗適応をもたらすように、各投与に関連する第１期間において、リガンドに結合される。例えば、前記一種の受容体の受容体の少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％は、各第１期間においてリガンドによって結合される。
【００３８】
同様に、各投与に関連する第１期間は、望ましくは、実質的な対抗適応を引き起こすのに十分なほど長い。例えば、各第１期間の継続時間は、望ましくは、少なくとも約５分間、少なくとも約３０分、約１時間、少なくとも約２時間、または少なくとも約４時間である。本発明のある望ましい実施形態において、第１期間の継続時間は約８時間である。しかしながら、リガンド結合の直接効果が望ましくない状態の顕著な悪化である場合、第１期間を、許容可能なレベルの対抗適応を得るのに必要な期間以下に維持することが望ましいこともある。例えば、本発明のある実施形態において、第１期間の継続時間は、望ましくは、約２４時間未満、約１６時間未満、約１２時間未満、約８時間未満、または約６時間未満である。
【００３９】
本発明の望ましい実施形態において、各投与に関連し、第１期間の後に続く第２期間においては、相当数の受容体はリガンドに結合されないままである。低レベルのリガンド−受容体結合は、直接リガンド結合のあらゆる有害な作用によって妨げられることなく、患者が対抗適応の効果（例えば治療効果）を享受することを可能にする。例えば、各第２期間中において、望ましくは、受容体の約５０％以下、約２５％以下、約１０％以下がリガンドに結合されている。
【００４０】
各投与に関連した第２の期間中において、前記一種の受容体のうち相当数の受容体は、リガンドに結合されていない。各第２期間においては、直接的なリガンド−受容体結合の効果は残存しないので、患者は対抗適応の任意の治療効果を享受し得る。そのため、各第２期間はできるだけ長いことが望ましい。例えば、各第２期間の継続時間は、望ましくは、少なくとも約２時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１５時間である。しかしながら、投与間の期間を短縮することにより、対抗適応を増大させるために、各第２期間を比較的短くしておくことが望ましい場合もある。例えば、本発明のある実施形態において、各第２期間の継続時間は、望ましくは、約２０時間以下、約３０時間以下、約５０時間以下である。
【００４１】
対抗適応を経時的に増大させ、かつあらゆる初期の望ましくない精神状態または神経学的状態の増悪を最小限にするために、各投与において比較的低投与量のリガンドで治療を
開始して、経時的に投与量を増量することが望ましいこともある。投与量の増量は、患者がリガンドに対して増す耐性を補償するために用いることもできる。便宜上、投与量を経時的に断続して増量する（すなわち、投与間の期間より長い期間で投与量を増量する）ことが望ましいこともある。例えば、本発明のある実施形態において、投与量は、増量から増量までに１週間以上、２週間以上、３週間以上、１か月以上、２か月以上、３か月以上、６か月以上、または１年以上の期間をおいて増量される。投与量の各増量においては、投与量は、望ましくは、初期量の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％を増量される。しかしながら、一定範囲内の最大投与量を維持することが望ましこともある。例えば、本発明のある実施形態において、最大投与量は、初期投与量の３００倍以内、初期投与量の１００倍以内、初期投与量の５０倍以内、または初期投与量の２０倍以内であり得る。
【００４２】
服薬スケジュールの一例において、低量のリガンドが１週間、２週間または３週間にわたって与えられる。これらの初期量は、対抗適応反応を誘発するには十分に高いが、最小限のリガンド−受容体結合による直接効果のみを生じるように十分に低い。その後、投与量は増量される。増量は１０％程度であってもよいが、対抗適応反応をより迅速に誘発するために、初期量の少なくとも２倍にすることが望ましい。４〜６週間後に、投与量を再び増量する。１か月、２か月、４か月または６か月毎に、このパターンに従う。最大投与量の終点は、リガンドに対する個々の耐性、並びにより多量の投与量による副作用および直接効果の発現に依存するであろう。
【００４３】
リガンド−受容体結合のあらゆる直接効果の影響を低減するために、患者に対する悪影響が最小限となる時間の間に第１期間が起こるように、リガンドの投与の時間を決めることが望ましいこともある。患者は、眠っている場合には、気分の低下に気づかないであろう。例えば、患者の睡眠中に、第１期間の相当部分が起こるように、リガンドの投与の時間を決めることが望ましいことがある。その結果、リガンド−受容体結合のいかなる直接効果も気づかれない。例えば、望ましくは、第１期間の少なくとも４０％、少なくとも６０％、または少なくとも８５％は患者の睡眠中に起こる。そのようなタイミングを達成するために、患者が就寝する前の一定時間内にリガンドの投与の相当部分を行なうことが望ましいこともある。例えば、望ましくは、リガンド投与の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、患者が就寝する前の一定時間内に行なわれる。
【００４４】
しかしながら、昼間投与は禁忌ではなく、本発明の他の実施形態においては、リガンドの各投与は、患者が就寝する１時間より前に行なわれる。本発明による方法の一例において、２か月または３か月の間にわたってリガンドを毎日投与された患者は、対抗適応を発現し、いくらかの関連する気分の改善をみせた。患者が昼間の気分の改善を所望する特定の時刻がある場合には、所望の時刻がその投与に関連する第２期間内に入るように、リガンド投与の時刻を移動することができる。患者が午後６時に爽快な気分を望む場合、患者は午後２時に適切なリガンド（例えば、１時間の化合物半減期を有するナロキソン、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニスト）を投与することができる。ナロキソン受容体−結合の直接効果（不快な気分）は２、３時間だけ続き、午後６時まで対抗適応によってもたらされるよい気分だけが残る。
【００４５】
リガンドの投与は、望ましくは、適切に大きな対抗適応効果を確立するのに十分なほど反復される。そのため、本発明の方法において、望ましくは、投与は少なくとも５回、少なくとも１０回、少なくとも２５回、または少なくとも５０回行われる。
【００４６】
リガンドの各投与は、経口投与、経皮投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、経粘膜投与によって行われるか、または浸透圧ポンプ、マイクロカプセル、インプラントまたは懸濁液を用いることによって行われ得る。当業者は、リガンドの独自性、その化合物半減期、所望の供与量、および所望の投与半減期に基づいて、投与経路を選択するであろう。
【００４７】
急速に吸収される負荷投与（速いリガンド−受容体結合を得るため）と、徐々に吸収される投与（所望の長さの第１期間以上にわたって結合するリガンド受容体を所望のレベル
に維持するため）との双方を用いて、リガンドを投与することが望ましいことがある。そのような投与には、急速吸収性の外層とより遅い吸収性の中心部とを有する肛門坐剤を使用することができる。これに代わって、負荷投与を舌下に施し、徐々に吸収される投与をパッチによって経皮的に施すこともできる。
【００４８】
血液中におけるキャリアは、それが循環していれば、リガンドの投与半減期を増大させるために使用され得る。例えば、それぞれ参照によりその全容が本願に援用される米国特許第６，６１０，８２５号および同第６，６０２，９８１号は、リガンドの投与半減期を延長するために、リガンドが血球またはタンパク質に結合される方法を記載している。アデシ（Adessi）ら（Curr Med Chem, 9(9); ２００２年５月；９６３−９７８頁）は、ペプチドリガンドを安定させる方法を記載している。
【００４９】
望ましくない精神状態または神経学的状態は神経伝達物質系に関係している任意の状態であってよい。そのような状態の例としては、慢性的疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、意欲および能力の問題、炎症状態、吐き気、嘔吐、尿失禁、皮疹、紅斑および発疹が挙げられる。望ましくない精神状態または神経学的状態のより多くの例について、以下に記載する。
【００５０】
リガンド−受容体結合の任意の直接効果を低減するために、リガンドと組み合わせて、抗不安薬を投与することが望ましいこともある。抗不安薬は、特に患者の睡眠について、リガンド−受容体結合の効果を緩和するのを助け得る。抗不安薬は、例えば、ＧＡＢＡ経路に影響を与えてもよい。抗不安薬は、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、フルラゼパムおよびクロルジアゼポキシド(chlodiazepoxide)のようなベンゾジアゼピンであり得る。同様に、リガンド−受容体結合の任意の直接効果を低減するために、リガンドと組み合わせて、催眠剤または選択的セロトニン再吸収阻害剤を投与することが望ましいこともある。これらの薬剤の各々は、リガンドと同時に投与されてもよいし、または異なる時に投与されてもよい。米国特許第４，３７７，５９５号および同第５，９５８，４２９号に記載されているように、患者の食事にトリプトファンを添加することも望ましい場合もある。それらの特許文献は、それぞれ参照によりその全容が本願に援用される。
【００５１】
リガンドと組み合わせて、従来の医薬品を（例えば同時にまたは連続して）投与することが望ましいかこともある。そのような薬剤は、その薬剤が対抗適応によって数および／または感受性が増している一種の受容体に対するアゴニストである場合、または対抗適応によって数および／または感受性が減少している一種の受容体に対するアンタゴニストである場合、特に望ましい。リガンドと組み合わせて投与される従来の医薬品の例としては、ＴＣＡ、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＮＲＩ、ＳＮＲＩ、ＣＲＦ修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬、セロトニン５Ｈ２ｃおよび／または５Ｈ２Ｂ修飾薬、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、Ｖ１Ｂアンタゴニスト、ＧＰＣＲ修飾薬、またはサブスタンスＰアンタゴニストが挙げられる。望ましくは、付加的な医薬品は、その効果がリガンドの次の投与までにはほぼなくなるようにその医薬品を第２期間中に投与することができるように、比較的短い投与半減期を有する。そのような投薬計画は、第２期間中において医薬品の効果を最大としながら、高レベルの対抗適応を維持する。
【００５２】
所望の臨床効果を提供するために、受容体の直接結合による利点を活かすことも望ましい場合がある。例えば、リガンドが受容体アゴニストである場合、各投与に関連し第１期間に後続する第２期間のうちの１つ以上中に、一種の受容体に対するアンタゴニストを投与することが望ましいこともある。しかしながら、一種の受容体に対するアンタゴニストは、望ましくは、各投与に関連する第１期間においては投与されない。同様に、リガンドが受容体アンタゴニストである場合、各投与に関連し第１期間に後続する第２期間のうちの１つ以上において、一種の受容体に対するアゴニストを投与することが望ましいこともある。しかしながら、一種の受容体に対するアゴニストは、望ましくは、各投与に関連する第１期間においては投与されない。好ましくは、アンタゴニストは、該アンタゴニスト
が後のアゴニストの投与に影響しないように、１２時間未満、８時間未満、または６時間未満のインビボの半減期を有する。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、図６のインビボのリガンド濃度（部分ａ）および気分対時間（部分ｂ）のグラフによって図示される。この方法においては、まず、患者に一種の受容体に対するリガンドの１回以上の投与を施すことにより対抗適応を誘発する。図６に示されるように、これは、高投与量のリガンドを反復してまたは連続的に投与することによって実施され得る。リガンドの比較的高く長期にわたる投与は、強い対抗適応効果を誘発するであろうが、図６の気分対時間のグラフに示されるように、患者にリガンド−受容体結合による著しい直接効果を我慢させることもある。そのような場合、初期における対抗適応反応の誘発の間、患者を入院させておくことが望ましいこともある。対抗適応反応が誘発された後、対抗適応反応は、投与間の期間に対する投与半減期の比率を１／２以下として、患者にリガンドを反復投与して維持される。反復投与は、上記に説明したようにほぼ行なわれ得る。
【００５４】
たとえ本発明の方法が望ましくない精神状態および神経学的状態を治癒することはできないとしても、本発明の方法を用いて、神経伝達物質系の機能の調節により、望ましくない精神状態および神経学的状態を改善することができる。本発明の方法は、望ましくない精神状態および神経学的状態を、伝統的療法に対して、より適するようにし得る。例えば、臨床的うつ病が治癒されなくても、本発明の方法を用いることによってもたらされる気分の向上は、うつ病を改善するのを助け得る。上述したように、従来の抗うつ薬の使用もより効果的になることもある。別の例において、癌は治癒されないとしても、神経伝達物質の調節は、腫瘍成長および／または転移を抑制するように作用し、従来の癌治療および／または免疫系が癌性増殖をより良好に排除できるようにし得る。神経伝達物質の調節によってもたらされる治療効果は、例えば、精神および神経学的状態に関連した症状の重症度の軽減、精神および神経学的状態に関連した症状の根絶、または精神および神経学的状態に関連した症状を隠す気分の上昇であり得る。
【００５５】
本発明による方法は、患者における望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために治療に使用され得る。例えば、本発明の方法は、患者に先在する望ましくない精神状態または神経学的状態を治療するために使用され得る。本方法はまた、例えば、将来の身体運動、物理的外傷、精神的外傷または医学的処置によって起こることが予想されるあらゆる将来の望ましくない精神状態または神経学的状態を軽減するために使用され得る。
【００５６】
（サブスタンスＰ系）
本発明の一実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてニューロキニンサブスタンスＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを含むサブスタンスＰ（「ＳＰ」）系である。ＳＰはポリペプチドであり、痛覚に対する神経伝達物質および媒介物質として作用することが知られている。ＳＰは、同様のＣ末端と、ＳＰ様活性に応じて変化するＮ末端とを有するポリペプチドの集合であるタヒキニン群の一つである。ＳＰ受容体は、ＮＫ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３受容体を含む。ＳＰは、ＮＫ−１受容体に選択的に結合し、ＮＫＡはＮＫ−２受容体に選択的に結合し、ＮＫＢはＮＫ−３受容体に選択的に結合する。
【００５７】
ＳＰおよびその受容体は、主として脳および脊髄組織に見られる。脊髄において、ＳＰ受容体は、脳に伝達される疼痛信号の原発部位である後角と呼ばれる領域に見られる。脳において、ＳＰおよびその受容体は、視床下部および扁桃体、すなわち、情動行動、ストレスに対する不安および反応、並びに疼痛に関連する領域において高濃度で見られる。さらに、ＳＰは、統合失調症、躁うつ病、性機能不全、薬物依存、認知障害、移動障害（locomotive disorders）およびうつ病のような多数の精神状態だけでなく、吐き気および嘔吐、防御行動、心血管の調子、唾液分泌、炎症、平滑筋の収縮および血管拡張にも関与している。
【００５８】
神経伝達物質系がＳＰ系である場合、前記一種の受容体は、望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係しているＳＰ受容体であり、リガンドはＳＰ受容体アゴニストである。対抗適応は、ＳＰ系のダウンレギュレーションを引き起こし、受容体末端に
おける、または脳下垂体による、ＳＰ、ＮＫＡおよび／またはＮＫＢの生合成または放出の減少、受容体の数および／または受容体上における結合部位の数の減少、またはＳＰ受容体アゴニストおよび／またはＳＰ、ＮＫＡおよび／またはＮＫＢによる結合に対する前記受容体の感受性の低下のうちの少なくとも１つであり得る。
【００５９】
ＳＰ受容体アゴニストは、例えば、ペプチドをベースとしてもよい。本発明のある実施形態において、ＳＰ受容体アゴニストは、ＳＰ、ＮＫＡ、および／またはＮＫＢの類似体、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは誘導体である。例えば、ＳＰ受容体アゴニストは、サブスタンスＰ；サブスタンスＰ、遊離酸；ビオチンサブスタンスＰ；［Ｃｙｓ３，６、Ｔｙｒ８、Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；（ジスルフィド架橋：３−６）、［Ｃｙｓ３，６、Ｔｙｒ８、Ｐｒｏ１０］−サブスタンスＰ；（ジスルフィド架橋：３−６）、［４−クロロ−Ｐｈｅ７’８］−サブスタンスＰ；［４−ベンゾイル−Ｐｈｅ８］−サブスタンスＰ；［スクシニル−Ａｓｐ６，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ８］−サブスタンスＰ（６−１１）（センクチド）；［Ｔｙｒ８］−サブスタンスＰ；［Ｔｙｒ９］−サブスタンスＰ；サメ  サブスタンスＰペプチド；ＧＲ７３６３２［Ｄ−Ａｌａ−［Ｌ−Ｐｒｏ９、Ｍｅ−Ｌｅｕ８］サブスタンスＰ（７−１１）］；［Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］ＳＰ；ＧＲ７３，６３２［デルタ−アミノバレリル［Ｐｒｏ９，Ν−Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１）］、［ＧＩｕ（ＯＢｚＩ）１１］サブスタンスＰおよびヘモキニン１（ＨＫ−１）（サブスタンスＰ同族体）；またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体であり得る。
【００６０】
本発明の他の実施形態において、ＳＰ受容体アゴニストは、ＮＫＡ（４−１０）またはＮＫＢ（４−１０）に類似したＣ末端ヘプタペプチド(heptapetpide)を有するＮＫＡまたはＮＫＢ類似体、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体であってもよい。例えば、ＳＰ受容体アゴニストは、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＡ、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＡ、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＡ、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９、Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ｎｌｅ１０］−ＮＫＡ（４−１０）、β―Ａｌａ８］−ＮＫＡ（４−１０）、［Ａｌａ５］−ＮＫＡ（４−１０）、＊［Ｇｌｎ４］−ＮＫＢ、［Ｇｌｎ４］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＢ、［Ｐｈｅ７］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＢ、［Ｉｌｅ７］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｌｙｓ５，ＭｅＬｅｕ９，Ｎｌｅ１０］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ｎｌｅ１０］−ＮＫＢ（４−１０）、β―Ａｌａ８］−ＮＫＢ（４−１０）、［Ａｌａ５］−ＮＫＢ（４−１０）またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体であり得る。同様に、ＳＰ受容体アゴニストは、ＭｅＰｈｅで置換されたＶａｌ７を有する［Ａｒｇ］−ＮＫＢ、ＮＫＡまたはＮＫＢ類似体、またはそれらの医薬として許容された塩もしくは担体であってもよい。
【００６１】
本発明において使用され得る他のＳＰ受容体アゴニストは、ＳＲ４８９６８、ＮＫ２受容体アンタゴニスト（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ［４−（４−アセチルアミノ−４−［フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル）］ベンズアミド］、並びに米国特許第４，８３９，４６５号、同第４，４７２，３０５号、同第５，１３７，８７３号、同第４，６３８，０４６号、同第４，６８０，２８３号、同第５，１６６，１３６号、同第５，４１０，０１９号、および同第６，６４２，２３３号に記載のものであってもよい。上記の各特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。
【００６２】
ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量（すなわち最初の投与の投与量）は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、リガンド−受容体結合による耐え難い直接効果を引き起こすほどには高くない。例えば、ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量は、第１期間における連続投与に対して、約０．５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分〜約２０ｐｍｏｌ／ｋｇ／分であり得る。本発明のある望ましい実施形態では、ＳＰ受容体アゴニストの初期投与量は、第１期間における連続投与に対して、３ｐｍｏｌ／ｋｇ／分〜１０  ｐｍｏｌ／ｋｇ／分であり得る。
【００６３】
本発明は、ペプチドをベースとするＳＰ受容体アゴニストの使用に限定されるものではない。本発明の方法において、実質的または完全に非ペプチド性ＳＰ受容体アゴニスト（
例えば、コーレフ（Chorev）ら、Biopolymers、１９９１年５月、３１（６）、７２５−３３頁に記載のもの。この文献は参照によりその全容を本願に援用される）を含む他のＳＰ受容体アゴニストを使用してもよい。
【００６４】
ＳＰ受容体アゴニストは、任意の適切な経路を用いて投与され得る。経粘膜投与はＳＰ受容体アゴニストを投与するのに特に望ましい方法である。例えば、投与は、舌下投与であってもよいし、または肛門坐剤による投与であってもよい。（ＳＰ受容体の迅速な結合を得るために）急速に吸収される負荷投与と、（所望の長さの第１期間にわたって所望レベルのアゴニスト−受容体結合を維持するために）徐々に吸収される投与との双方を用いて、ＳＰ受容体アゴニストを投与することが望ましいことがある。そのような投与には、急速吸収性の外層とより遅い吸収性の中心部とを有する肛門坐剤を使用することができる。これに代わって、負荷投与を舌下に施し、徐々に吸収される投与をパッチによって経皮的に施すこともできる。他の経路としては、疼痛に対する髄腔内または脊髄くも膜下腔内投与が挙げられる。
【００６５】
望ましくは、ＳＰ受容体アンタゴニストは、各投与に関連する第１期間においては投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、ＳＰ受容体アンタゴニストは複数の第２期間のうちの一つ以上において投与される。示唆した投与量と共に示されるＳＰ受容体アンタゴニストの非限定的な例は、以下の通りである：ＳＲ  ４８９６８（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ［４−（４−アセチルアミノ−４−［フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル）］ベンズアミド］）；米国特許第５，９７２，９３８号；同第６，５７６，６３８号；同第６，５９６，６９２号；同第６，５０９，０１４号；同第６，６４２，２４０号；同第６，８４１，５５１号；同第６，１７７，４５０号；同第６，５１８，２９５号；同第６，３６９，０７４号；および同第６，５８６，４３２号；並びに国際公開番号第ＷＯ９５／１６６７９号；同第９５／１８１２４号；および同第９５／２３７９８号に記載のオサネタントおよび化合物。
【００６６】
他のＳＰ（ＮＫ１）受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７６０７３５（［１−（５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−３−（４−フェニル）モルホリン−４−イル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン］）（ボイス  エス（Boyce, S）ら、Neuropharmacology、２００１年７月、４１（１）：第１３０−７頁参照）；ＣＰ−９６，３４５［（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−（ジフェニルメチル）−Ν−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン］（スナイダー(Snider)ら、Science、１９９１年１月２５日、２５１（４９９２）、第４３５−７頁参照）；ＳＳＲ２４０６００（［（Ｒ）−２−（１―｛２−［４−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−モルホリニル］エチル}−４−ピペリジニル）−２−メチルプロパンアミド］（スタインバーグ  アール（Steinberg, R.）ら、J Pharm ExperTher、３０３（３）、１１８０−１１８８頁、２００２年１２月、「ＳＳＲ２４０６００［（Ｒ）−２−（１−｛２−［４−｛２−［３，５−（ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル}−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−モルホリニル］エチル}−４−ピペリジニル）−２−メチルプロパンアミド］，タキキニン  ニューロキニン  １  受容体の中枢作用性非ペプチドアンタゴニスト：ＩＩ．神経化学的および行動的キャラクタリゼーション（"SSR240600 [(R)-2-(1-{2-[4-{2-[3,5-(Bis(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2-(3,4-dichlorophenyl)-2-morholinyl]ethyl}-4-piperidinyl)-2-methylpropanamide],a Centrally Active Nonpeptide Antagonist of the Tachykinin Neurokinin 1 Receptor:II.Neurochemical and Behavioral Characterization）」参照）；ＮＫＰ６０８［キノリン−４−カルボキシル酸［トランス−（２Ｒ，４Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド）］（スプーレン  ダブリュピー（Spooren WP）ら、Eur J Pharmacol.、２００２年１月２５日、４３５（２−３）、１６１−７０頁、およびファイル  エスイー(File,SE)、Psychopharmacology(Berl).、２０００年９月、１５２（１）、第１０５−９頁、
表題「ラットにおける社会的相互関係試験において不安緩解作用を有するＮＫＰ６０８、ＮＫｌ受容体アンタゴニスト（NKP608, an NKl receptor antagonist, has an anxiolytic action in the social interaction test in rats.）」参照）；Ｌ−ＡＴ（Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン  ３，５−ビスベンジルエステル）（クリスマン  エイ（Crissman、A)ら、３０２巻、第２号、６０６−６１１頁、２００２年８月、表題「中枢神経に投与したイソプレテノールを識別する訓練されたラットにおける抗うつ剤の効果（Effects of Antidepressants in Rats Trained to Discriminate Centrally Administered Isoproterenol）」参照）；ＭＫ−８６９［アプレピタント］（ヴァーティ  ジービー（Varty、GB）ら、Νeuropsychopharmacology（２００２年）、２７、３７１−３７９頁、「アレチネズミ高架式十字迷路ＩＩ：選択的ニューロキニンＮＫｌ受容体アンタゴニストの不安緩解様効果（The Gerbil Elevated Plus-maze II: Anxiolytic-like Effects of Selective
Neurokinin NKl Receptor Antagonists）」参照）；Ｌ−７４２，６９４［２（Ｓ）−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−オキシ）−（３（Ｓ）フェニル−４−（（３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）モルホリン）］（バーティ(Varty)ら参照）；Ｌ−７３３０６０［（２Ｓ，３Ｓ）３−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ）−２−フェニルピペリジン］（バーティら参照）；ＣＰ−９９，９９４［（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン］（マクレーン（McLean）ら、J Pharm Exp Ther、第267巻、第１号、４７２−４７９頁およびバーティらを参照）；ＣＰ−１２２，７２１［（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン］（マクレーン(McLean)ら、J Pharm Exp Ther、第２７７巻、第２号、９００−９０８頁およびバーティらを参照）；ＣＰ−９６，３４５［（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）−メチル）−１−アザビシクロ（２．２．２．）−オクタン−３−アミン（バン(Bang)ら、J Pharmacol Exp Ther.、２００３年４月、３０５（１）、３１−９頁参照）ＧＳＫ５９７５９９［ヴェスティピタント(Vestipitant)］；ＧＳＫ６７９７６９（ハンター(Hunter)らの米国特許公開番号第２００５０１８６２４５号参照）；ＧＳＫ８２３２９６（ハンター(Hunter)らの米国特許公開番号第２００５０１８６２４５号参照）；サレズタント(Saredutant)（ヴァン  スコアー(Van Schoor)ら、Eur Respir J、１９９８年、１２：１７−２３頁参照）、タルネタント(Talnetant)；オサネタント（カマリ  エフ(Kamali, F)、Curr Opin Investig Drugs.、２００１年７月、２（７）、９５０−６頁参照）；ＳＲ−４８９６８６（ベンズアミド，Ｎ−［４−［４−（アセチルアミノ）−４−フェニル−１−ピペリジニル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−（Ｓ）−）；ＳＢ−２２３４１２（ハンター(Hunter)ら米国特許公開番号第２００５０１８６２４５号を参照）；ＳＢ−２３５３７５（４−キノリンカルボキサミド−，３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−）、ＵＫ−２２６４７１（ハンター（Hunter)ら米国特許公開番号第２００５０１８６２４５号を参照）が挙げられる。
【００６７】
ＳＰ受容体アンタゴニストの適当だが非制限的な初期投与量としては、Ｌ−７６０７３５８では約１２ｍｇ／ｋｇ／時間／８時間投与（静脈内投与による）、ＣＰ−９６，３４５では約３０μｇ／ｋｇ／時間／８時間投与（静脈内投与による）、ＳＳＲ２４０６００では約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与（腹腔内投与または経口投与による）、ＮＫＰ６０８では約０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／投与（経口投与による）、Ｌ−ＡＴでは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＭＫ−８６９では約０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｌ−７４２，６９４では約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、Ｌ−７３３，０６０では約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与、ＣＰ−９９，９９４またはＣＰ−１２２，７２１では約３〜３０ｍｇ／ｋｇ／投与、およびサレズタントでは約１００ｍｇ／投与（経口投与による）が挙げられる。
【００６８】
ＳＰ神経伝達物質系は、種々様々の望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、慢性的疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常(motivational problem)、薬物濫用障害、炎症状態、吐き気または嘔吐（例えば、化学療法から生じる）、尿失禁、皮疹、紅斑、発疹、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢
性背部痛および慢性頭痛、慢性癌性疼痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、将来的に（例えば、医学的処置または身体運動により）起こることが予想される疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、注意欠陥多動性障害、トゥーレット症候群、ヒステリ性睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶障害による意欲喪失、麻薬、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物の濫用、喘息、関節炎、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、皮膚または粘膜の炎症、急性膵炎が含まれる。ＳＰ系のダウンレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。
【００６９】
実際は、すべてのタイプの疼痛は、急性の鋭痛を例外として、ＳＰ系に関連している。ＳＰは、刺し傷によって引き起こされる初期痛には関連しない。しかしながら、後に残る疼痛はＳＰ経路による。同様に、外科的処置後の一定期間に残る疼痛は、ＳＰ経路によって伝達される。
【００７０】
気分はＳＰ系によって媒介される。臨床的にうつ状態である患者には、ＳＰレベルの上昇が見られる。薬物濫用者では、濫用物質を使用しておらず、一般に憂うつな気分および／または不快な気分であるとき、ＳＰレベルが上昇する。このように臨床的うつ病および薬物濫用は双方とも、ＳＰ系のアップレギュレーションに関連している。ＳＰ受容体を欠くマウスにおいては、モルヒネの快適な経験は生じない。そのようなマウスは、モルヒネ中毒にはならない（マートラ(Murtra)ら、Nature 405、１８０−１８３頁、２０００年５月１１日）。オピエート（アヘン剤）は単独で多幸感を誘発することはできないので、マートラの研究は、ＳＰ系はそれによりオピエート多幸感が媒介される最終経路であることを示唆している。ＳＰアンタゴニストが急性的に気分を改善することができるという事実は、この発見と一致している。不安、ストレスに対する反応、性機能不全および摂食障害は、主として気分と関係しているため、ＳＰ系によって影響される。
【００７１】
ＳＰ系はまた、喘息（クドラクツ  イー．エム．(Kudlacz E.M.)、「呼吸器疾患の治療に対する組み合わせたタヒキニン受容体アンタゴニスト （Combined tachykinin receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases）」、Expert Opinion on Investigational Drugs、第７巻、第７号、１９９８年７月、１０５５−１０６２頁）、吐き気／嘔吐、癌性腫瘍成長および転移（パルマ  シー(Palma、C)ら、Br.J.Cancer、１９９９年１月、第７９（２）巻、２３６−４３頁、およびフリース（Ｆｒｉｅｓｓ）ら、Lab. Invest.、２００３年５月、第８３（５）巻、７３１−４２頁）、および尿失禁（アンデルソン  ケイイー(Andersson KE)、Experimental Physiology、第８４（１）巻、１９５−２１３頁）にも関与している。
【００７２】
リガンドとしてＳＰ受容体アゴニストを使用する本発明の方法は、患者における望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために使用され得る。例えば、本発明の本実施形態の方法は上記に列挙された状態のうちのいずれに対処するために使用されてもよい。本発明の本実施形態による方法はまた、癌に対する補助的な治療法として（例えば、腫瘍成長および転移を減少させるために）使用されてもよい。
【００７３】
片頭痛のような慢性的に繰り返される疼痛の状況においては、本発明の方法をＳＰアゴニストと共に用いることもできる。同様に、ＳＰ系は慢性疼痛症候群においてアップレギュレートされるので、それら慢性疼痛症候群は、ＳＰアゴニストを有する本発明の方法を使用して治療されてもよい。そのような慢性疼痛症候群は、神経損傷、神経病、慢性腰痛、反射性交感神経性ジストロフィー、癌性疼痛、帯状疱疹および関節炎による疼痛を含む。
【００７４】
本発明の方法は、疼痛に関連する事象に先立った疼痛の予防において、ＳＰアゴニストと共に使用することができる。本発明の方法は、術後痛を軽減するために使用されてもよいし、さらに麻酔性鎮痛剤に対する手術後の反応を増大させるために使用されてもよく、それにより鎮痛効果を得るための麻酔剤の投与量が低減される。同様に、フットボール、ホッケーおよびボクシングのようなそのような痛みを生じる競争競技の前に、本発明の方
法においてＳＰアゴニストを使用してもよい。長距離走のような任意の競争競技の前に、そのような筋肉および脚の酷使動作において避けられない疼痛の知覚を低下させるために、ＳＰアゴニストを使用してもよい。疼痛反応が低下することにより、最終的には、競技者が自己のより高い限界まで頑張ることを可能にし、成績の向上をもたらす。
【００７５】
本発明の方法はまた、ＳＰアゴニストＣＡＴプロトコルで改善され得る不安、ストレス反応、性機能不全および摂食障害に対処するために、ＳＰアゴニストと共に使用されてもよい、これらの状態は、気分に大きく関係する。よって、これらのような状態における改善は、直接効果とは対照的に、全体的な気分と間接的に関係する。
【００７６】
本発明の方法はまた、任意またはすべての習慣性障害に対処するために、ＳＰアゴニストと共に使用され得る。例えば、本発明の方法は、麻酔剤、アルコール、ニコチン／たばこ、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物の濫用に対処するために使用することができる。更に、ギャンブルおよび電子賭博依存症は、薬物濫用の問題を引き起こすのと同じ脳の異常の結果として生じるものであり、本発明の方法を用いて対処することができる。
【００７７】
本発明の方法はまた、喘息の発作の重症度を軽減することにより喘息に対処するために、ＳＰアゴニストと共に使用されてもよい。対抗適応効果をそれが最も必要とされる肺に集中させるために、吸入による投与経路が使用される。本発明の方法はまた、関節炎、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、皮膚および粘膜の炎症、並びに急性膵炎のような多数の炎症状態のいずれか１つにおける炎症反応を低減するために、ＳＰアゴニストと共に使用され得る。本発明の方法はまた、吐き気／嘔吐、特に癌に対する化学療法に関連する吐き気／嘔吐、および尿失禁に対処するために、ＳＰアゴニストと共に使用され得る。
【００７８】
（内因性エンドルフィン系）
本発明の別の実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてミューおよび／またはデルタオピエート受容体に選択的に結合するエンドルフィンを含む内因性エンドルフィン系である。エンドルフィンは、オピエート受容体の結合に対するそれらの影響を通じて作用する内因性のオピエート様化合物である。ミューおよびデルタ-オピエート受容体は調和して作用し、オピエートおよびオピエート様化合物によって刺激される。ミュー受容体は、主として疼痛を修飾するが、気分も修飾する。デルタ受容体は、反対の焦点を有し、主として気分を修飾するが、疼痛も修飾する。
【００７９】
神経伝達物質が内因性エンドルフィン系である場合、前記一種の受容体は、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体である。これらの受容体は望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係している。ミューオピエート受容体は、刺激されると、主としてより低レベルの疼痛に関連付けられ、一方、デルタオピエート受容体は、刺激されると、主として多幸感に関連付けられる。リガンドは、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストであり、対抗適応は、内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを生じる。対抗適応は、例えば、受容体末端における、かつ／または脳下垂体による、エンドルフィンの生合成または放出の増大、受容体の数および／または受容体上のエンドルフィン結合部位の数の増加、ミューおよび／またはデルタ受容体アゴニストおよび／またはエンドルフィンによる結合に対する前記受容体の感受性の増大、またはそれらの組み合わせであり得る。
【００８０】
本発明のこの実施形態による方法は、特異的なミュー受容体アンタゴニストまたは特異的なデルタ受容体アンタゴニストを使用して実施されてもよい。前記方法は、例えば、クロシンナモクス  メシレート（clocinnamox mesylate）、ＣＴＡＰ、ＣＴＯＰ、エトニタゼニル  イソチオシアネート（etonitazenyl isothiocyanate）、β−フナルトレキサミン塩酸塩（β-funaltrexamine hydrochloride）、ナロキサナジン二塩酸塩（naloxonazine dihydrochloride）、シプロジム（Cyprodime）、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のような特異的なミュー受容体アンタゴニストを使用して実施されてもよい。前記方法はまた、ナルトリンドール、Ｎ−ベンジルナルトリンドール塩酸塩（N-benzylnaltrindole HCl）、ＢＮＴＸマレイン酸塩（BNTX maleate）、ＢＮＴＸ、ＩＣＩ−１５４，１２９、ＩＣＩ−１７４，８６４（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ、前記式中、Ａｉｂはαアミノイソ酪酸である）、ナルトリベン  メシレート（naltriben mesylate）、ＳＤＭ２５Ｎ  ＨＣｌ、７−ベンジリデンナルトレキソン（7-benzylidenenaltrexone）、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のような特異的なデルタ受容体アンタゴニストを使用して実施されてもよい。当業者は、さらに本発明のこの実施形態による方法において、ナロキソンおよびナルトレキソンのような非特異的なミューおよび／またはオピエートアンタゴニストを使用してもよい。非特異的オピエートアンタゴニストの非限定的な代表例としては、ナロルフィン、ナルブフィン、レバロルフィン（levallorphin）、チクラゾシン、ジプレノルフィンが挙げられる。
【００８１】
本発明の方法において使用可能な他のミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、米国特許第５，９２２，８８７号、同第４，５１８，７１１号、同第５，３３２，８１８号、同第６，７９０，８５４号、同第６，７７０，６５４号、同第６，６９６，４５７号、同第６，５５２，０３６号、同第６，５１４，９７５号、同第６，４３６，９５９号、同第６，３０６，８７６号、同第６，２７１，２３９号、同第６，２６２，１０４号、同第５，５５２，４０４号、同第５，５７４，１５９号、同第５，６５８，９０８号、同第５，６８１，８３０号、同第５，４６４，８４１号、同第５，６３１，２６３号、同第５，６０２．０９９号、同第５，４１１，９６５号、同第５，３５２，６８０号、同第５，３３２，８１８号、同第４，９１０，１５２号、同第４，８１６，５８６号、同第４，５１８，７１１号、同第５，８７２，０９７号、同第５，８２１，２１９号、同第５，３２６，７５１号、同第４，４２１，７４４号、同第４，４６４，３５８号、同第４，４７４，７６７号、同第４，４７６，１１７号、同第４，４６８，３８３号、同第６，８２５，２０５号、同第６，４５５，５３６号、同第６，７４０，６５９号、同第６，７１３，４８８号、同第６，８３８，５８０号、同第６，３３７，３１９号、同第５，９６５，７０１号、同第６，３０３，５７８号、および同第４，６８４，６２０号に記載されたものを含む。上記各特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。
【００８２】
本発明のある望ましい実施形態において、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンまたはナルブフィン、あるいはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは誘導体である。ナルトレキソンは望ましいミューおよび／またはデルタ受容体アンタゴニストであるが、その長い化合物半減期（４８〜７２時間）により、すべての状況において使用可能ではない可能性がある。ナルトレキソン自体は９〜１０時間の半減期を有するが、その活性代謝物（例えば、６−ベータ−ナルトレキソール（6-beta-naltrexol）および２−ヒドロキシ−３−メトキシナルトレキソール（2-hydroxy-3-methoxynaltrexol））ははるかに長い半減期を有する。ナロキソンは、本発明の本実施形態において使用するのに特に望ましいミューおよび／またはデルタ受容体アンタゴニストである。ナロキソンは、約１時間の化合物の半減期を有するが、経口で投与することはできない。ナロキソンは、望ましくは、時限放出性の製剤形態を用いて、静脈内に、または経皮パッチによって、投与することができる。適当な経皮パッチは米国特許４，５７３，９９５に記載されている。この特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。
【００８３】
ミュー／またはデルタオピエート受容体の初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどには高くない。例えば、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの初期投与量は、ナロキソンでは約２ｍｇ／投与〜約２００ｍｇ／投与に相当し得る。本発明のある望ましい実施形態においては、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの初期投与量は、ナロキソンでは約１０ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与に相当し得る。
【００８４】
ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストとしてナロキソンを使用する場合、初期投与量は５〜５００ｍｇ／投与であり得る。望ましくは、前記初期投与量は１０〜５０ｍｇ／投与である。本発明のある実施形態において、ナロキソンの各投与量は１０ｍｇ／投与を超える、１０．５ｍｇ／投与を超える、１１ｍｇ／投与を超える、または１５ｍｇ／投与を超える。望ましくは、ナロキソンの初期量は、少なくとも約３０ｍ
ｇ／投与（８時間にわたる）であり、これはこの量がオピエート受容体の完全な遮断を生じるためである。望ましくは、ナロキソンの最大投与量は３０００ｍｇ／投与以下である。
【００８５】
ナロキソンに対する１日の投与計画の一例において、ナロキソンの初期投与量は、３０ｍｇ／８時間投与である。２週後に、投与量は２倍にされる。さらに２週間後には、投与量は１２０〜１６０ｍｇ／投与に増加される。さらに１月後には、投与量は３００ｍｇ／投与に増加され、その後、さらに２か月後には５００〜６００ｍｇ／投与まで増加される。さらに２か月後には、投与量は１０００ｍｇ／投与に増加され、その後、さらに２か月後には１５００〜２０００ｍｇ／投与まで増加される。これに代わって、対抗適応をより速やかに高めるために、はるかに大量の初期量（例えば、１００〜５００ｍｇ／投与）を用いることもできる。付加的な対抗適応効果を実現するために、ナロキソンと共に、低投与量（例えば、１０〜２５ｍｇ／投与）のナルトレキソンを使用することができる。
【００８６】
ナルトレキソンに対する投与計画の一例において、１０〜２５ｍｇの初期投与量のナルトレキソンを毎日投与する。これに代わって、より大投与量（例えば２５〜２００ｍｇ／投与）を、週に１回、２回または３回投与する。より大投与量のナルトレキソンによって、第１期間は比較的長くなり、時には患者が覚醒している時間と重なることもある。
【００８７】
ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、または経粘膜投与されてもよく、あるいは浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラントもしくは懸濁液によって投与されてもよい。本発明のある実施形態（例えば、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストが比較的短い化合物半減期を有する場合）において、十分な長さの投与半減期を提供するために、時限放出性または徐放性の製剤形態を用いて、または経皮的に（例えば、パッチを使用して）、前記受容体アンタゴニストを投与することが望ましい場合がある。ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストが経皮的に投与されるか、あるいは時限放出性または徐放性の製剤形態を用いて投与される場合、それらの受容体アンタゴニストは、望ましくは、２〜１２時間、２〜６時間、または６〜１２時間の継続期間にわたって放出される。リガンドの高いインビボ濃度を短時間で提供するために、急速に吸収される負荷投与を用いて、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストを投与することが望ましいこともある。リガンドの高いインビボ濃度を速やかに提供するため、並びに望ましい長い投与半減期を提供するために、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または除放性もしくは持続放出性製剤との双方を用いることが望ましい場合もある。ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルブフィン用の経皮パッチは、米国特許第４，５７３，９９５号に示されており、この特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。
【００８８】
本発明のある実施形態において、特異的なミューおよび／またはデルタ受容体アンタゴニストおよび非特異的なミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの双方を投与することが望ましいことがある。二種類のアンタゴニストは、ほぼ同時に投与されてもよいし、連続して投与されてもよい。非特異的なアンタゴニストは一般に、特異的なミューまたはデルタオピエートアンタゴニストがもたらすより大きな対抗適応効果を提供するので、本方法の初期段階において非特異的なアンタゴニストを投与することが望ましい。
【００８９】
身体は１回目の投与の約８日後に抗オピエートに対する耐性を発現するので、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの投与量を経時的に増加させることが望ましいことがある。例えば、１〜２週間の期間で、投与量を増加させることが望ましい場合がある。
【００９０】
望ましくは、エンドルフィン受容体アゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、エンドルフィン受容体アゴニストは第２期間のうちの１つ以上において投与される。エンドルフィンアゴニストの適切だが非限定的な例としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、フェンタニルおよびオキシコドンのようなオピエートが挙げられる。モルヒネは、静脈内投与(i.v.)では１−２
０−５０ｍｇの投与量で投与されてもよいし、あるいは経皮投与、静脈内投与、皮下投与（ＳＱ）、筋肉内投与（ＩＭ）、またはポンプのような任意の適切な手段による連続放出では１〜５０ｍｇ／時間の投与量で投与されてもよい。フェンタニルは、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与またはポンプのような任意の適切な手段による８時間にわたる徐放投与では０．１〜０．５ｍｇの投与量で投与され得る。コデインは、４〜６時間あたり１０〜１００ｍｇの経口投与量で投与され得る。ヒドロコドンは、４〜６時間あたり５〜２５ｍｇの経口投与量で投与され得る。オキシコドンは、４時間あたり５〜１００ｍｇの経口投与量で、４〜８時間にわたる徐放性の経皮投与、筋肉内投与または皮下投与のような任意の適切な手段によって投与され得る。
【００９１】
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨまたはＨ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＰｈｅＬｅｕ−ＯＨのアミノ酸配列、または薬理学的に容認された担体を有するこれらのアミノ酸配列の任意の活性類似体を有するエンケファリン。エンケファリンは、連続放出（経皮投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与（i.p.）、筋肉内投与、輸液ポンプ）では１．０μｇ／時間の投与量で投与され得る。
【００９２】
ベータエンドルフィン（３１アミノ酸ペプチド）または任意の全ての活性類似体、例えば、薬理学的に許容された担体を有する、ベータ−エンドルフィン−（１−２６）、［Ｄ−Ａｌａ２］β‐エンドルフィン、または［Ｌｅｕ５］β‐エンドルフィン。ベータエンドルフィンは、連続放出（例えば、経皮的、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、輸液ポンプ）では、１．０μｇ／ｈｒの投与量で投与され得る。
【００９３】
１〜２５μｇ／ｋｇの投与量で投与され得るカーフェンタニル（Carfentanil）のようなミュー選択的アゴニスト；［Ｄ−Ａｌａ２，ＮＭｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリンおよび薬理学的に容認された担体を有する任意の活性類似体。エンケファリンは、連続放出（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、ポンプ、あるいは経皮投与）では１．０μｇ／ｈｒの示唆投与量で投与され得る。
【００９４】
ＤＰＤＰＥ（［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン）、ＳＢ−２３５８６３、およびＳＮＣ８０のようなデルタ選択的アゴニスト。ＤＰＤＰＥは、連続放出（例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、ポンプ、あるいは経皮投与）では１．０〜５．０μｇ／ｈｒの示唆投与量で投与され得る。ＳＢ−２３５８６３（［８Ｒ−（４ｂＳ＊，８ａα，８ａβ，１２ｂβ）］７，１０−ジメチル−１−メトキシ−１１−（２−メチルプロピル）オキシカルボニル５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン塩酸塩）は、７０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与され得る。パオラ  ペトリロ（Paola Petrillo）ら、J.
Pharmacology and Experimental Therapeutics、２００３年１０月９日創刊；DOI:10.1124/jpet.103.055590を参照されたい。ＳＮＣ８０は、数時間にわたる徐放投与では（経皮投与、腹腔内投与、皮下投与、ポンプ等）５０〜７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。イージェイ  ビルスキー(EJ Bilsky)ら、Pharmacology and Experimental Therapeutics、第２７３巻、第１号（Issue 1）、pp.359-366、04/01/1995を参照されたい。
【００９５】
内因性エンドルフィン系およびそのミューおよび／またはデルタオピエート受容体は、様々の望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、免疫系関連状態、治療が必要な創傷、将来的に（例えば将来の手術、または将来の身体運動により）起こることが予想される疼痛、慢性疼痛症候群、急性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性的な癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶障害による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物濫用、所期の精神的または身体的活動（例えば体育、運動競技、学習または試験）に対する意欲の不足、感染症、ＡＩＤＳまたは癌のような免疫に関連する状態、ま
た治療が必要な創傷が含まれる。内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。
【００９６】
エンドルフィンは疼痛を媒介するオピエート受容体に結合することができ、痛みを誘発する物質であるＳＰの合成を低減することができるので、内因性エンドルフィン系は疼痛に関与している。内因性エンドルフィン系はまた、ストレス（米国特許第５，９２２，３６１号および同第５，１７５，１４４号）、創傷の治癒（ヴィノグラドフ  ヴィエイ（Vinogradov VA）、スペバク  エスイー(Spevak SE)ら、Ｂｉおよび米国特許第５，３９５，３９８号）、薬物濫用、摂食障害（Full & fulfilled :the science of eating to your soul's satisfaction、ナン  アリソン（Nan Allison）、キャロル  ベック（Carol Beck）著、出版社：ナッシュビル、テネシー：Ａ＆Ｂブックス、（著作権）１９９８年、ISBN:0965911799）、欲求異常（テジェドール−リアル（Tejedor-Real）ら、Eur J Pharmacol.、１９９８年７月３１日、３５４（１）：１−７）、免疫反応（ウィブラン(Wybran)、Fed Proc.、１９８５年１月、４４（１  パート１）：９２−４、および米国特許第５，８１７，６２８号）、および癌（ザゴン、ＩＳ(Zagon, IS)ら、Cancer Lett、１９９７年、１１２：１６７−１７５；米国特許第６，７３７，３９７号；同第６，１３６，７８０号；および同第４，８０１，６１４号）にも関与している。
【００９７】
内因性エンドルフィン系はまた気分にも関与する。多幸感はオピオイドの最も認識し得る情緒的な効果であり、高い幸福感および気楽な気分を与える。多幸感は内因性エンドルフィンによって修飾される。エンドルフィンは、摂食、運動、試合に勝つ、ロマンチックな出会いのような楽しい経験によって放出される。エンドルフィン放出は、「報酬」として幸福感を生じるものと考えられる。そのような報酬は、個体を栄養上および生殖上の要件を満たすように促すためにやる気を起こさせる機構として作用する。気分に関する内因性エンドルフィン系の別の機能は、特にストレス応答について、不安を軽減することである。ラング  エイチ．ピー．（Rang H. P.）（１９９５年）の「媒介物質としてのペプチド（Peptides as Mediators）」（ラング  エイチ．ピー．（Rang H. P. ）およびエム．エム．デール（M. M. Dale）、Pharmacology、チャーチル・リヴィングストン（Churchill Livingstone）、ニューヨーク州）では、情緒的ストレス時にエンドルフィンが放出され、不安が軽減されるように多幸感を誘発するように作用することがしめされている。
【００９８】
内因性エンドルフィンおよび合成オピエートの双方は多幸感を誘発し得る。その違いは、内因性エンドルフィンはそれらのシナプスおよび受容体部位において急速に分解されるので、その効果が短期的であるということである。効果が短期的であることにより、耐性または依存性の発現は見られない。麻酔剤のような合成オピエートは、はるかに長い反応性時間を有する。したがって、合成オピエートは、依存性の発現に関連している。強い鎮痛効果と、依存性を発現する可能性が殆どまたは全くないこととの双方を兼ね備える合成オピエートは開発されていない。内因性エンドルフィンは、オピエートが行うのと同様の多幸感を誘発する能力を有するので、爽快な気分を誘発するために内因性のエンドルフィンを使用することは有利である。しかしながら、合成エンドルフィンの比較的大量かつ長期間にわたる投与量の投与は、耐性および依存性の発現を伴う場合があるので、合成エンドルフィンは望ましい長期治療用の薬剤ではない。
【００９９】
ミューおよびデルタオピエート受容体の双方は、気分とある程度関わっている。これらの受容体がエンドルフィン／オピエート化合物によって結合される場合、ミュー受容体は主として疼痛知覚を媒介するだけでなく、多幸感を誘発する。疼痛調節におけるデルタ受容体の役割は明らかではないが、デルタ受容体は、多幸感により密接に関連しているものと思われる。デルタ受容体アゴニストは、ラットの強制水泳アッセイにおいて抗うつ性活性を示す。更に、動物研究からの証拠は、δ−オピオイド受容体が欲求活動に関与していることを示している。それらの選択的な関与はエンケファリン制御挙動（enkephalin-controlled behavior）によるものである。ブルーム（Broom）ら（Jpn J.Pharmacol.、２００２年９月）；９０（１）：１−６）は、デルタオピエート受容体がうつ病に重要な役割を果たすことを示している。
【０１００】
リガンドとしてミューおよび／またはデルタ受容体アンタゴニストを使用する本発明の
方法は、患者における望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために使用され得る。例えば、本発明の本実施形態の方法は、上記に列挙した状態のうちのいずれに対処するために使用され得る。本発明の本実施形態による方法はまた、癌に対する補助的な治療法として使用されてもよい。
【０１０１】
ミューおよび／またはデルタ受容体アンタゴニストを使用する本発明の方法は、将来的に起こることが予想される疼痛に対処するために使用されてもよい。例えば、患者が、例えば１か月以内に待機手術を予定されている場合、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体を使用して、手術前までの期間において夜間に高投与量を用いて、本発明の方法を実施することができる。手術の後、患者は、アップレギュレートされた内因性エンドルフィン系により、疼痛に対する反応が改善されているであろう。さらに、患者は、ミューおよび／またはデルタオピエート受容体の感受性が増強されていることにより、手術後に、全体としてより少ない投与量の麻酔性鎮痛剤を必要とするだろう。本方法は、受容体対抗の直接効果により術後痛が増大しないように、手術直後に中断されることが最善であると思われる。一旦、疼痛がおさまったならば、対抗適応反応を維持するために、数日以内に本方法を再開してもよい。
【０１０２】
本発明による手術前療法の例において、４９歳の男性が６週間以内に膝の再建手術を予定されている。前記男性は、上記に説明したように６〜８時間にわたって急速に吸収されるように製剤されたナロキソンパッチ、２００ｍｇを毎晩貼付することから開始される。これが誘発する不安を和らげるために、前記男性は、ナロキソンパッチに加えて、抗不安薬としてジアゼパム（１−５ｍｇ）を夜間に投与される。この投与の２週間後、ナロキソンは毎晩４００ｍｇに増加される。必要により、抗不安薬が使用される。さらに２週間後、ナロキソンは毎晩６０〜８００ｍｇに増加される。外科手術の夜、および手術直後の期間の数晩については、ナロキソンは投与されない。患者は、モルヒネおよびコデインのような標準的な手術後鎮痛剤のみを与えられる。これらの薬剤の投与量は、この患者のエンドルフィン系のアップレギュレーションにより、この種の手術を受ける平均的人物と比較して、著しく低減される。別法において、ナロキソン治療の最初の２週間後、同じ患者に、疼痛を修飾するミュー受容体のアップレギュレーションを増強するために、増量した投与量のナロキソンと共に、特異的なミュー受容体アンタゴニストを与える。
【０１０３】
本発明の方法は、うつ病および関連する状態の治療において患者の気分を向上するために、ミューおよび／またはデルタアンタゴニストと共に使用されてもよい。最初は、対抗適応反応を誘発するために、非特異的なオピエート受容体アンタゴニスト（例えばナロキソン）が投与され得る。その後、治療において、デルタオピエート受容体は気分に大きく関係しているので、特異的なデルタオピエート受容体アンタゴニストを投与することが望ましいことがある。もちろん、特に慢性的疼痛が憂うつな気分に関連している場合には、ミューオピエート受容体アンタゴニストを使用することもできる。既にうつ状態の患者を治療する場合には、当業者は、アンタゴニスト−受容体結合によるあらゆる気分の急激な悪化による有害な作用に対して患者を注意深く監視するであろう。
【０１０４】
本発明の方法を使用してうつ状態の患者を治療する方法の例において、臨床的うつ病の診断を有する３５歳の男性は、従来の抗うつ性薬剤に対して反応が乏しく、副作用を有していた。前記男性は、自殺傾向を含む抑うつ状態の一時的な悪化の可能性について特に診察される。潜在的に自殺する危険性が高い患者に対する治療の開始においては、病院または適切な精神病院の入院による治療が検討される。これが行われた後、患者は、非特異的なオピエートアンタゴニストナロキソンを用いて対抗適応療法プロトコルを開始される。経粘膜のナロキソン製剤が、２０ｍｇの負荷投与量を用いて、就寝前に始められる。同時に、６時間にわたって吸収されるように製剤された３０ｍｇの経皮投与量が適用される。この８時間当たり５０ｍｇの投与量が２週間与えられる。２週間で、経粘膜投与量は５０ｍｇに増加される。６時間の経皮投与量は５０ｍｇであり、合計１００ｍｇとなる。この投与量は１か月間にわたって与えられる。治療開始後の６週間においては、負荷投与量は、経粘膜投与量で１００ｍｇであり、６時間の経皮投与量は１００ｍｇである。さらに４〜６週間後には、負荷投与に２５０ｍｇ、および６時間投与に２５０ｍｇまでに増加され
、合計で５００ｍｇにされる。さらに２か月までの後、この投与量は負荷投与に５００ｍｇおよび後続の６時間投与に５００ｍｇまで増加される。さらに１か月後、２か月後、または３か月後、この投与量は、負荷投与に１０００ｍｇおよび６時間経皮投与に１０００ｍｇまで増加される。最大投与量を、この２０００ｍｇの総投与量に長期間にわたって維持することができる。または、その翌年以降に、２，５００ｍｇ、または３，０００ｍｇまたは４，０００ｍｇまで増量し続けることもできる。一たび、良好な臨床反応が得られるか、副作用があまりにも大きくなったならば、あるいは血液検査で肝機能酵素の上昇が見られた場合には、最大投与量は安定状態に達する。その後、維持療法のために、その最大許容投与量が長期間にわたって投与される。治療が中止される場合、患者は、気分障害の再発のあらゆる兆候について注意深く監視される。
【０１０５】
上述の患者に対する選択肢として、治療の最初の６週間後から３ヶ月までに、ナロキソンに、デルタオピエート受容体アンタゴニストを加えることがある。ナロキソンの投与量は増加され続けてもよし、あるいは、デルタアンタゴニストと組み合わされた場合には、ナロキソンの投与量はより早期に安定することもある。上記に議論された薬剤のナルトリンドール、ナトリベン（ｎａｔｒｉｂｅｎ）または上述した薬剤の一つのような非ペプチドデルタオピエート受容体アンタゴニストを使用することができる。ＩＣＩ−１５４，１２９またはＩＣＩ−１７４，８６４ペプチドのようなペプチドデルタアンタゴニストを使用することもできる。ナルトリンドールに対する開始投与量は、ナロキソンに対するそれよりも大きい。ナルトリンドールに対する開始投与量は、１０ｍｇ／ｋｇ／投与もの高さになり得る。ナルトリンドールは経皮的化合物として投与されてもよいし、または他の有効な製剤形態も使用して投与されてもよい。
【０１０６】
主な問題は、初期量が大きすぎる場合、自殺の危険性があり得る深刻なうつ病の人々に対する投薬である。本発明の望ましい実施形態において、臨床的うつ病を有する患者は、自殺の危険性であるので、そのような患者については、治療を行わないか、あるいは、その患者をより監視するために、入院病院または適切な施設で治療するかのいずれかとすべきである。これらの患者は、治療の初めにおいては比較的より低投与量で投薬され、投与量の増加はより遅い速度で行われる。したがって、うつ状態の患者のためには、わずか１０ｍｇのナロキソンの負荷量と、その後６時間にわたって吸収される１０ｍｇまたは２０ｍｇとの合計３０ｍｇの開始投与量で治療を開始する必要がある。同様に、２週間後の投与量の増加は、上記の例に対してよりもより緩やかである。２週間で、２０ｍｇの初期投与量と、その後の６時間にわたる２０〜４０ｍｇとを投与するであろう。この段階的な増加は最大の臨床反応を得るために必要であるのと同じ月数にわたって継続される。
【０１０７】
（ダイノルフィン系）
本発明の別の実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてダイノルフィンを含むダイノルフィン系である。ダイノルフィンはカッパ受容体に選択的に結合するエンドルフィン化合物の類である。ダイノルフィンは、一般にエンドルフィンとは反対の効果を有する。すなわち、ダイノルフィンのカッパ受容体への結合は、気分の悪化に関連している。
【０１０８】
神経伝達物質系がダイノルフィン系である場合、一種の受容体はカッパ受容体である。カッパ受容体は望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。カッパ受容体は、刺激されると、主として不快な気分に関連する。リガンドはカッパ受容体アゴニストであり、対抗適応は、ダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こす。対抗適応は、例えば、受容体末端における、かつ／または脳下垂体によるダイノルフィンの生合成または放出の減少、受容体の数および／または受容体上のダイノルフィン結合部位の数の減少、ミューおよび／またはデルタ受容体アゴニストおよび／またはダイノルフィンによる結合に対する前記受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせであり得る。対抗適応はまた、うつ病に否定的に関係しているＤ２（ドーパミン）受容体をアップレギュレートし得る。
【０１０９】
本発明において、様々なカッパ受容体アゴニストが使用され得る。例えば、カッパ受容体アゴニストは、ダイノルフィン[ダイノルフィン［Ａ１−１７］，Ｈ−ＴＹＲ−ＧＬＹ
−ＧＬＹ−ＰＨＥ−ＬＥＵ−ＡＲＧ−ＡＲＧ−ＩＬＥ８−ＡＲＧ−ＰＲＯ−ＬＹＳ−ＬＥＵ−ＬＹＳ−ＴＲＰ−ＡＳＰ−ＡＳＮ−ＧＬＮ−ＯＨ］並びにそのすべての活性ペプチドフラグメントおよび類似体、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体のようなペプチドをベースとするアゴニストであってもよい。例えば、カッパ受容体アゴニストは、ダイノルフィンＡ（１−８）の活性Ｃ末端フラグメント、またはその医薬として許容された塩もしくは担体であり得る。
【０１１０】
カッパ受容体アゴニストはさらに非ペプチド性であってもよい。例えば、カッパ受容体アゴニストは、ノンベンゾモルファン（nonbenzomorphan）；エナドリン；ＰＤ１１７３０２；ＣＡＭ５６９；ＰＤ１２３４９７；ＧＲ８９，６９６；Ｕ６９，５９３；ＴＲＫ−８２０；トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼン−アセトアミド；アシマドリン（ＥＭＤ−６１７５３）；ベンゼンアセトアミド；チオモルホリン；ピペリジン；ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセトアミド；トランス−（＋／−）−（ＰＤ−１１７３０２）；４−ベンゾフランアセトアミド（ＰＤ−１２９１９０）；２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ＭＲ−１２６８）；モルヒナン−３−オール（ＫＴ−９０）；ＧＲ−４５８０９；１−ピペラジンカルボン酸（ＧＲ−８９６９６）；ＧＲ−１０３５４５；ピペルザイン(piperzaine)；ＧＲ−９４８３９；キソルファンル(xorphanl)；ベンゼンアセトアミド（ＲＵ−４９６７９）；フェドトジン；ベンゼンアセトアミド（Ｄｕｐ−７４７）；ＨＮ−１１６０８；アパドリン（ＲＰ−６０１８０）；メシル酸スピラドリン（spiradoline mesylate）；ベンゼンアセトアミド  トランス−Ｕ−５０４８８メタン硫酸塩；３ＦＬＢ；ＦＥ２００６６５；ＦＥ２００６６６；ＭＰＣＢ−ＧＲＲＩまたはＭＰＣＢ−ＲＲＩの類似体；ブレマゾシンおよびエチルケトシクラゾシンのようなベンゾモルファン  カッパオピオイド；またはそれらの医薬として許容された塩もしくは担体であり得る。
【０１１１】
カッパ受容体アゴニストは、Ｕ５０，４８８（トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンズアセトアミド（benzeacetamide)およびスピラドリン（Ｕ６２，０６６Ｅ）であり得る。エナドリンおよびＰＤｌ１７３０２｛（エナドリン［（５Ｒ）−５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキスピロ（oxzspiro）［４，５］デカ−８−イル］−４−ベンゾフランアセトアミド一塩酸塩］、ＰＤｌ１７３０２［（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセトアミド一塩酸塩］およびそれらの、各（＋）−異性体（ＣＡＭ５６９およびＰＤ１２３４９７）（パーキーデービス  リサーチ  ユニット、ケンブリッジ、英国）｝は、高選択性のアリールアセトアミドカッパオピオイドである。ＧＲ８９，６９６（４−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジンカルボン酸メチルエステルフマレート）は、Ｕ５０，４８８Ｈの構造から開発された典型的なアリールアセトアミドである。それはＫ１アゴニストとして高い効果を有している。Ｕ６９，５９３［（（５α，７α，８β））−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）―１−オキサスピロ（４，５）デカ−８−イル）ベンゼンアセトアミド］もまたＫ１選択性を有するカッパアゴニストである。ＴＲＫ−８２０（（−）−１７−シクロプロピルメチル−３，１４ｂ−ジヒドロキシ−４，５ａ−エポキシ−６ｂ−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（東レ株式会社、日本）は、Ｋ１受容体アゴニストによって生じるものとは異なる薬理学的性質を有する有力なカッパアゴニストである。チフィウアドム(Tifiuadom)はベンゾジアゼピン  カッパアゴニスト（サンド  インコーポレイテッド（Sandoz, Inc.）、ニュージャージー州プリンストン）である。米国特許第ＵＳ４，７５８，５６２号もまた、カッパアゴニスト：トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルＮ−［１−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド）について記載している。
【０１１２】
カッパ受容体アゴニストは、米国特許第５，０５１，４２８号、同第５，９６５，７０１号、同第６，１４６，８３５号、同第６，１９１，１２６号、同第６，６２４，３１３号、同第６，１７４，８９１号、同第６，３１６，４６１号、同第６，４４０，９８７号
、同第４，７５８，５６２号、同第６，５８３，１５１号にも記載されている。これらの各特許文献は参照により本願に援用される。
【０１１３】
カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するのには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果を引き起こすほどには高くない。例えば、カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは０．０００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／投与、エナドリンでは５〜７００ｍｇ／投与、ＦＥ２０６６５では１〜５００μｇ／投与、０．５〜１００μｇ／投与、Ｕ６９，５９３では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与、ＴＲＫ８２０では０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｕ５０４８８では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与、またはＰＤ１１７３０２では０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／投与に相当し得る。望ましくは、カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは０．００５〜０．０２ｍｇ／ｋｇ／投与、エナドリンでは１００〜５００ｍｇ／投与、ＦＥ２０６６５では３〜１００μｇ／投与、ＦＥ２０６６６では１〜８０μｇ／投与；Ｕ６９，５９３では０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇ／投与、ＴＲＫ８２０では０．５〜３ｍｇ／ｋｇ／投与、Ｕ５０４８８では０．５〜７ｍｇ／ｋｇ／投与、またはＰＤ１１７３０２では０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇ／投与に相当し得る。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、カッパ受容体アゴニストはサルビノリンＡである。サルビノリンＡは、近年、カッパアゴニスト活性を有することが見出だされた非常に強力な幻覚剤であるネオクレロダンジテルペン（neoclerodane diterpene）化合物である。サルビノリンＡは、唯一既知の無窒素のカッパアゴニスト化合物にあたる。サルビノリンＡは、シソ科の稀少種である植物のサルビア・ディヴィノルム（S. divinorum）（神聖なるセージ（Diviner's sage））の主な活性成分である。サルビア・ディヴィノルムは、メキシコ、オアハカ州原住のマザテック族によって伝統的な宗教儀式において数世紀にわたって使用されてきている。サルビノリンＡの初期量は、望ましくは、５〜５０μｇ／投与であり、最高投与量は、望ましくは５０００μｇ／投与である。サルビノリンＡ（Salvornin A）は、経粘膜投与されてもよいし、望ましくは２〜６時間にわたる徐放性製剤として投与されてもよい。
【０１１５】
本発明のある実施形態において、ペプチド性カッパ受容体アゴニストおよび非ペプチド性カッパ受容体アゴニストの双方を投与することが望ましいことがある。それら２種類のアゴニストは、ほぼ同時に投与されてもよいし、または連続して投与されてもよい。
【０１１６】
他のペプチド性リガンドに関して上記で説明したように、ペプチド性カッパ受容体アゴニストは例えば、静脈内投与、経皮投与または経粘膜投与され得る。ナロキソンに関して上記に説明したように、経皮投与（広範なリガンド−受容体結合を提供するため）と共に、経粘膜投与（高レベルのリガンド受容体結合を迅速に行うため）を用いることが望ましい場合がある。
【０１１７】
身体は１回目の投与の約８日後に抗オピエートに対する耐性を発現するので、カッパ受容体アゴニストの投与量を経時的に増加させることが望ましいことがある。例えば、１週間〜２週間の期間で投与量を増加させることが望ましいこともある。
【０１１８】
サルビノルムＡ（Salvinorum A）を使用する本発明の方法の例において、潜在的な副作用を低減するために、サルビノルムＡの初期量は低量である。開始投与量は、５μｇ〜５０μｇである。２〜４週間後、投与量は特定のパーセンテージによって増加される。増加量は、５〜１０％程度であってもよいし、５０〜１００％以上であってもよい。一般に、初期量の二倍が推奨される。したがって、２〜４週後に、患者は、２０〜１００μｇのサルビノルムＡを投与される。この投与量の増加は２週、４週、６週または８週ごとに継続される。さらに、投与量を四半期、半年、または１年の基準で増加し続けてもよい。２００μｇの投与量は、不快な効果の増大を生じることがある。これは急性投与によって生じる。投与量を慢性的に徐々に増加させることにより、副作用は徐々に抑えられるだろう。投与量を慢性的に徐々に増加させる場合、サルビノルムＡの最高投与量は１０００μｇ〜５０００μｇ以上である。
【０１１９】
ダイノルフィン類似体を使用する本発明の方法の例において、肛門坐剤（経粘膜）製剤が使用される。初期量は、対抗適応反応を誘発するためには十分に高いが、アゴニスト−
受容体結合の不快な効果を最小限にするために十分に低い。２部構成の坐薬が存在する。外層は急速に溶解され、カッパ受容体アゴニスト化合物の初期の迅速な吸収を可能にする。第２の層は、徐々に吸収される付加的なカッパ受容体アゴニストをゆっくりと放出するために徐々に分解される。これは、ペプチドカッパ受容体アゴニスト化合物の連続的かつ徐放性の吸収をもたらす。対抗適応反応が誘発される時間である６〜８時間の間、カッパ受容体結合が存在するように、６〜８時間にわたって緩やかな吸収が続くことを目指している。この肛門坐剤は毎日（夜）投与される。２〜４週間後に、投与量は２倍にされる。その後、この投与量はさらに２−４−６−８週間にわたって与えられる。副作用の発現がさらなる増加を妨げるまで、投与量は断続的に増加される。投与量が増加されるにつれて、投与量を増加する時間間隔は延長され、その結果、投与量を増加するまでに数か月が経過し得る。加えて、一旦、高投与量が使用されると、初期のように投与量を倍増するのではなく、５〜１０％程度の増加がなされるように、増加量はそれほど劇的ではない。
【０１２０】
エナドリンは非ペプチド性カッパ受容体アゴニストである。エナドリンは、１〜１０ｍｇ／ｋｇの経口投与として摂取された場合、薬剤活性を有する。エナドリンを使用する本発明の方法の例においては、１００〜２００ｍｇの初期量が、患者の就寝直前に毎日投与される。２〜４週間後、投与量は２００〜５００ｍｇまで増加される。さらに２〜４週間後に、投与量は５００〜１０００ｍｇに増加される。さらに２週間、４週間、または８週間以上後に、投与量は１５００〜２０００ｍｇに増加される。副作用が抑制できなくならない限り、投与量は増加される。
【０１２１】
望ましくは、カッパ受容体アンタゴニストは各投与に関連する第１期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、カッパ受容体アンタゴニストは第２期間のうちの１つ以上に投与される。代表的なカッパ受容体アンタゴニストは、米国特許第５，０２５，０１８号、同第５，９２２，８８７号、および同第６，２８４，７６９号に記載された化合物を含む。米国特許第５，０２５，０１８号に記載された化合物については、適切な投与量として、１日当たり０．１〜１０ｍｇ／投与が挙げられ、米国特許第６，２８４，７６９号については、適切な投与量として、０．１〜５００ｍｇ／投与が挙げられる。
【０１２２】
ダイノルフィン神経伝達物質系およびそのカッパ受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、将来的に起こることが予想される疼痛（例えば将来の手術または将来の身体運動による）、慢性疼痛症候群、急性の疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性の癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全身化性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全身化性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶の問題による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナなどの薬物濫用、および体育、運動競技、学習または試験のような所期の精神的または身体活動に対する意欲の不足が含まれる。ダイノルフィン系のダウンレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。
【０１２３】
（セロトニン系）
本発明の別の実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてセロトニンを含むセロトニン系である。セロトニンはモノアミン神経伝達物質である。セロトニンレベルが低いことは、うつ病に関連している。対抗適応は、セロトニン系のアップレギュレーションを引き起こす。
【０１２４】
多数のセロトニン受容体（少なくとも１４）が同定されている。最大濃度のセロトニン（９０％）は、胃腸管に位置する。身体のセロトニンの残りのほとんどは、血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）中に見られる。セロトニンの影響は、心血管系、呼吸器および腸において気が付かれる。血管収縮はセロトニンに対する代表的な反応である。
【０１２５】
セロトニンの機能は、特異的な受容体とのその相互作用について発揮される。いくつかのセロトニン受容体はクローニングされており、５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６および５ＨＴ７として同定されている。５ＨＴ１グループ内には、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｂ、５ＨＴ１Ｄ、５ＨＴ１Ｅおよび５ＨＴ１Ｆのサブタイプがある。３つの５ＨＴ２のサブタイプ、すなわち５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂおよび５ＨＴ２Ｃ、並びに２つの５ＨＴ５のサブタイプ、すなわち５ＨＴ５Ａおよび５ＨＴ５Ｂがある。ほとんどのこれらの受容体は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣｇのいずれかの活性に影響するＧタンパク質に結合される。５ＨＴ３類の受容体はイオンチャネルである。
【０１２６】
いくつかのセロトニン受容体は、シナプス前性あり、他のものはシナプス後性である。５ＨＴ２Ａ受容体は、血小板の凝集および平滑筋の収縮を媒介する。この遺伝子を欠損したマウスは食物摂取の増大によって肥満になり、さらに、致命的な発作を起こすことがあるので、５ＨＴ２Ｃ受容体は食物摂取を制御しているものと思われる。５ＨＴ３受容体は胃腸管の中にあり、嘔吐と関係している。また、胃腸管の中にあるものとしては、分泌および蠕動に作用する５ＨＴ４受容もある。５ＨＴ６受容体および５ＨＴ７受容体は、脳の大脳辺縁系の全体にわたって分布しており、５ＨＴ６受容体は抗うつ剤に対して高い親和性を有する。
【０１２７】
気分およびうつ病に関連している最も一般的なセロトニン受容体は、１番目および２番目のセロトニン受容体であり、とりわけ特に５ＨＴ１Ａ受容体である。
セロトニンニューロンが刺激されて興奮すると、セロトニンがシナプスへ放出される。一部のセロトニン分子はシナプスを横断して、シナプス後受容体と結合し、その後、シナプス後セロトニンニューロンの興奮を引き起こす。セロトニンがシナプス後セロトニンニューロンへ結合することにより、そのニューロンを活性化させる。そのような活性化は、一般によい気分に関連する一連の神経事象を生じる。
【０１２８】
セロトニンがシナプス間隙へ放出されると、実際には、セロトニンの一部のみがシナプス後受容体に結合する。大多数のセロトニン分子は、再取込み機構によってシナプスから除去される。このセロトニンのうちの一部は、セロトニンおよびノルエピネフリンの双方を分解する酵素であるモノアミンオキシダーゼによって分解される。
【０１２９】
セロトニン分子の第３の標的は、シナプス前自己受容体である。シナプス前自己受容体は抑制性受容体である。シナプス前自己受容体は、神経伝達物質放出に対する制御機構として機能するフィードバック阻害ループにおいて作用する。フィードバック阻害ループは、身体がニューロンの活性化を制御する一般的な方法である。シナプス前自己受容体は、セロトニンまたはアゴニストによって結合されると、シナプス内へのセロトニンのさらなる放出を抑制する。シナプス前自己受容体は、５ＨＴ１Ａおよび５ＨＴ１Ｂシナプス前自己受容体と称される。５ＨＴ１Ａ自己受容体は、セロトニンの持続放出（tonic release）を抑制する。５ＨＴ１Ｂ自己受容体はセロトニンの誘発放出および合成を抑制するものと思われる。
【０１３０】
神経伝達物質系がセロトニン系である場合、一種の受容体は、例えば、５ＨＴ１Ａ自己受容体または５ＨＴ１Ｂ自己受容体のようなセロトニンシナプス前自己受容体であり得る。そのような場合、リガンドはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストであり、望ましくない精神状態または神経学的状態は、受容体に肯定的に関係している。対抗適応は、例えば、シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および／または放出の増加、セロトニンの再取込みの減少、セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、セロトニンおよび／またはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下、セロトニンシナプス後受容体の数の増加、セロトニンまたはセロトニンシナプス後受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１３１】
本発明の方法においては、様々なセロトニン前シナプス自己受容体アゴニストが使用され得る。例えば、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストは、ＥＭＤ−６８８４３、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、
ＭＤＬ−７３００５ＥＦ、またはＢＰ−５５４であってよい。
【０１３２】
セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどは高くない。例えば、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、ＥＭＤ−６８８４３では１〜４００ｍｇ／投与、バスピロンでは１〜５００ｍｇ／投与、レソピトロンでは１〜５００ｍｇ／投与、ゲピロンでは１〜５００ｍｇ／投与、タンドスピロンでは５〜５００ｍｇ、またはザロスピロンでは１〜２００ｍｇに相当する。望ましくは、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、ＥＭＤ−６８８４３では１０〜１００ｍｇ／投与、バスピロンでは１０〜１００ｍｇ／投与、レソピトロでは１０〜２００ｍｇ／投与、ゲピロンでは１０〜１００ｍｇ／投与、タンドスピロンでは２０〜２００ｍｇ、またはザロスピロンでは１０〜１００ｍｇに相当する。
【０１３３】
望ましくは、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは第２期間のうちの１つ以上において投与される。代表的なセロトニンシナプス前自己受容体５ＨＴ１Ａアゴニストおよびアンタゴニストとしては、エラゾナン(Elazonan)、ＡＲ−Ａ２（アストラゼネカ（AstraZeneca）、英国ロンドン）；ＡＺＤ−１１３４（アストラゼネカ（英国ロンドン）；ピンドロル、並びに米国特許第６，４６２，０４８号、同第６，４５１，８０３号、同第６，６２７，６２７号、同第６，６０２，８７４号、同第６，２７７，８５２号、および同第６，１６６，０２０号に記載された化合物が挙げられる。上記特許文献は参照により本願に援用される。
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、一種の受容体は、５ＨＴ１受容体、５ＨＴ２受容体、５ＨＴ３受容体、５ＨＴ４受容体、５ＨＴｓ受容体、５ＨＴ６受容体、５ＨＴ７受容体、あるいはそれらのサブタイプの受容体のようなセロトニンシナプス後受容体である。リガンドは、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的状態は、受容体に否定的に関係している。対抗適応は、シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および／または放出の増加、セロトニンの再取込みの減少、セロトニンシナプス後受容体の数の増加、セロトニンおよび／またはセロトニンシナプス後受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大、セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、セロトニンおよび／またはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１３５】
本発明の方法においては、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストとして様々な化合物が使用され得る。例えば、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、（Ｓ）−ＷＡＹ−１００１３５、ＷＡＹ−１００６３５、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、ＭＤＬ−７３００５ＥＦまたはＢＰ−５５４であってもよい。所望により、前述のセロトニン修飾薬と同時にまたは連続してＳＳＲＩを投与してもよい。これは、ＳＳＲＩ療法およびアゴニストシナプス前対抗適応療法の双方がシナプス前受容体のダウンレギュレーションを生じるので有益である。よって、ＳＳＲＩの効果は、そのような対抗適応効果により増幅される。第２に、ＳＳＲＩ療によって生じ得るシナプス後セロトニン受容体のいかなるダウンレギュレーションも、シナプス後アンタゴニスト対抗適応療法によって相殺される。
【０１３６】
セロトニンシナプス後アンタゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどは高くない。例えば、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、ＷＡＹ−１００６３５では約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する。望ましくは、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、ＷＡＹ−１００６３５では約０．０２５〜１ｍｇ／ｋｇ／投与に相当する。
【０１３７】
セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、上記に記載したようなセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストと組み合わせて投与されてもよい。さらに、セロトニンシナプス後受容体において結合する従来の抗うつ性薬剤がセロトニンシナプス前自己受容体ア
ゴニストと組み合わせて投与される場合、対抗適応によってセロトニンシナプス後受容体の数および／感受性が増大しているので、その効果は大幅に増大され得る。
【０１３８】
本発明のある望ましい実施形態においては、セロトニンシナプス後アンタゴニスト自体はまたセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストでもある。セロトニンシナプス後アンタゴニストまたはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストと組み合わせて、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニスト（以下に記載）を投与することも望ましい場合がある。
【０１３９】
望ましくは、セロトニンシナプス後受容体アゴニストは各投与に関連する第１期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、セロトニンシナプス後受容体アゴニストは第２期間の１つ以上において投与される。代表的なセロトニンシナプス後受容体アゴニストとしては、ＢＩＭＴ１７（１−［２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾイミダゾール−［１Ｈ］−２−オン）が挙げられ、その投与量は１〜１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内投与、または経皮投与、皮下投与など）である。ボルシーニ、エフ(Borsini,F)ら、Archives of Pharmacology、３５２（３）；１９９５年９月：２８３−２９０を参照されたい。適切な投与量範囲としては、ＢＩＭＴ１７では１〜１０ｍｇ／ｋｇ／投与（静脈内投与、経皮投与、または皮下投与による）が挙げられる。
【０１４０】
セロトニンシナプス後受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係しおり、セロトニンシナプス前自己受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、強迫性障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、将来的に（例えば、将来の手術または将来の身体運動により）起こることが予想される疼痛、および慢性疼痛症候群、急性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性の癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶の問題による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナなどの薬物濫用、および体育、運動競技、学習または試験のような所期の精神または身体活動に対する意欲不足が含まれる。セロトニン系のアップレギュレーションは、望ましくは望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。
【０１４１】
（ノルエピネフリン系）
本発明の別の実施形態において、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてノルエピネフリンを含むノルエピネフリン系であり、対抗適応は、ノルエピネフリン(norepinephine)系のアップレギュレーションを引き起こす。
【０１４２】
ノルエピネフリンは、エピネフリンとともに、中枢神経系における神経伝達物質として作用するカテコールアミンである。アドレナリン受容体には、二種類、すなわちアルファおよびベータが存在する。加えて、アドレナリン受容体には、少なくとも１０種の異なるサブタイプが存在する。ノルエピネフリンは、一般に、交感神経の神経伝達が興奮性であり、アルファ受容体によって媒介される部位において、より有力である。アルファ受容体には、２つの主なサブクラス、すなわちアルファ１およびアルファ２が存在する。
【０１４３】
ノルエピネフリンは、中枢神経系において神経修飾物質のように振舞う。他のインプットがない状態で、シナプス後ターゲットの活性に対するその影響ではなく、興奮性または抑制性のインプットを調節する場合、ＮＥの中枢神経系作用は最も顕著である。ノルエピネフリンの伝達および制御はセロトニンに対するそれに類似している。ノルアドレナリン作動性シナプス（noradrenergic synapse）へのノルエピネフリンの放出後に、大部分のノルエピネフリンを除去する再取込み機構が存在する。アルファ−２アドレナリン受容体として知られるものには、シナプス前抑制性自己受容体がある。
【０１４４】
神経伝達物質系がノルエピネフリン系である場合、一種の受容体は、例えば、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体であり得る。そのような場合、リガンドはノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストであり、望ましくない精神状態または神経学的状態は、前記受容体に肯定的に関係している。対抗適応は、シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成および／または放出の増大、ノルエピネフリンの再取込みの減少、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の数の減少、ノルエピネフリンおよび／またはノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の感受性の低下、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、ノルエピネフリンおよび／またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１４５】
本発明の方法において、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストとして様々な化合物が使用され得る。例えば、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストは、クロニジン、グアンファシン、ロフェキシジン、デトミジン、デキサメデトミジン、ミバゼロール、またはアルファ−メチルノルアドレニリン（methylnoradreniline）であり得る。
【０１４６】
ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどには高くない。例えば、初期投与量は、クロニジンでは０．１〜１０μｇ／ｋｇ／投与、グアンファシンでは０．０１〜１０ｍｇ／投与、ロフェキシジンでは０．０１〜１ｍｇ／投与、デトミジンでは１〜１００μｇ／ｋｇ／投与、デキサメデトミジンでは０．０５〜５μｇ／ｋｇ投与、ミバゼロールでは０．０５〜１０μｇ／ｋｇ／投与、またはアルファ−メチルノルアドレニリンでは５〜５００ｎｇ／ｋｇ／投与に相当し得る。望ましくは、初期投与量は、クロニジンでは０．１〜０．５ｍｇ／投与、グアンファシンでは０．１〜５ｍｇ／投与、ロフェキシジンでは０．０５〜０．５ｍｇ／投与、デトミジンでは１０〜８０μｇ／ｋｇ／投与、デキサメデトミジンでは０．１〜３μｇ／ｋｇ／投与、ミバゼロールでは０．５〜５μｇ／ｋｇ／投与、またはアルファ−メチルノルアドレニリンでは１０〜１００ｎｇ/ｋｇ/投与に相当し得る。
【０１４７】
望ましくは、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アンタゴニストは、第２期間のうちの１つ以上において投与される。シナプス前およびシナプス後Ａ２ＡＲアンタゴニストの適切かつ非限定的な例としては、ミルタザピンが挙げられる。
【０１４８】
本発明の別の実施形態によれば、一種の受容体は、アルファ受容体、ベータ受容体、またはそれらのサブタイプの受容体のようなノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体である。そのような場合、リガンドはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストであり、望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体に否定的に関係している。対抗適応は、シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成または放出の増加、ノルエピネフリンの再取込みの減少、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、ノルエピネフリンおよび／またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の数の減少、ノルエピネフリンおよび／またはノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１４９】
本発明の方法において、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストとして様々な化合物が使用され得る。例えば、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、イダゾキサン、ＳＫＦ１０４０７８またはＳＫＦ１０４８５
６であり得る。ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどには高くない。例えば、初期投与量は、イダゾキサンでは０．５〜１００ｍｇ／投与に相当し得る。望ましくは、初期投与量は、イダゾキサンでは５〜５０ｍｇ／投与に相当し得る。
【０１５０】
望ましくは、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、各投与に関連する第１期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、第２期間のうちの１つ以上において投与される。
【０１５１】
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、上記に記載したようなノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与されてもよい。さらに、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体において結合する従来の抗うつ性薬剤が、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される場合、対抗適応によってノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数および／感受性が増大しているので、その効果は大幅に増大され得る。
【０１５２】
本発明のある望ましい実施形態において、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニスト自体もノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストである。ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストまたはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、（上記に記載したような）セロトニンシナプス後アンタゴニストおよび／または、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストを投与することも望ましいことがある。
【０１５３】
ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係しており、ノルエピネフリンシナプス前アルファ−２アドレナリン受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、強迫性障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、それは、将来的に（例えば将来の手術または将来の身体運動により）起こることが予想される疼痛、および慢性疼痛症候群、急性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性の癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶の問題による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物濫用、および体育、運動競技、学習または試験のような望ましい精神または身体活動に対する意欲の不足が含まれる。ノルエピネフリン系のアップレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。
【０１５４】
当業者であれば分かるように、種々の受容体に対して様々なリガンドを組み合わせて、連続してまたは同時に投与することができる。例えば、ミューおよび／またはデルタオピエートアンタゴニストの反復投与に続けて（あるいは同時に）、ＳＰ受容体アンタゴニストの反復投与を行うことができる。所望により、ＮＲＩを前述のＮＥ修飾薬と同時にまたは連続して投与してもよい。オピエート系およびＳＰ系はセロトニン系およびＮＥ系の双方と重複するので、同時または連続的な併用投与は望ましい。オピエートおよび／またはＳＰ系のあらゆる感受性の増大は、セロトニン系およびＮＥ系にも効果を有する。対抗適応療法の結果であるセロトニン系またはＮＥ系の感受性の増強は、ＳＳＲＩまたはＮＲＩ療法のいずれかに対する応答の改善を生じる。
【０１５５】
本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変形および変更をなすことができることは当業者には明白であろう。したがって、本発明は本発明の変形例および変形例を包含することが意図される。但し、それらの変形例および変更例は添付された
特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にあるものとする。ここに引用された参考文献はすべて、参照によってそれらの全容を本願に援用される。
【０１５６】
文献：
米国特許文献：
3980641 Sep., 1976 Monkovic, Process for the preparation of 14-hydroxymorph...
4059693 Nov., 1977 Stewart, Analgesic action of substance P
4217353 Aug., 1980 Smith, Method for inducing anorexia
4361553 Nov., 1982 Loh, Therapeutic uses of dynorphin
4377595 Mar, 1983 Wurtman, Process for reducing depression
4421744 Dec., 1983 Gormley, Aminoacyl derivatives
4462941 Jul., 1984 Lee, Dynorphin amide analogs
4464358 Aug., 1984 Cox, Homocyclic derivatives
4468383 Aug., 1984 Rodbard, Dimeric enkephalins
4472305 Sep., 1984 Hansen, Hexapeptide amides
4474767 Oct., 1984 Cotton, Peptide and pseudopeptide derivatives
4474799 Oct., 1984 Greenberg, Enkephalinase inhibitors
4476117 Oct., 1984 Morley, Dimers of peptide amides
4477457 Oct., 1984 Smith, Method for inducing anorexia using nalmetrene
4478840 Oct., 1984 Smith, Appetite suppressing compositions and methods
4481191 Nov., 1984 Wei, Method for controlling blood pressure
4504492 Mar., 1985 Wilkinson, Pharmaceutical amides, and preparation, ...
4518711 May., 1985 Hruby, Conformationally constrained cyclic enkephalin ..
4537878 Aug., 1985 Plotnikoff, Process for using endogenous enkephalins and ...
4546103 Oct., 1985 Huebner, Method of treating weight loss disorders
4567185 Jan., 1986 Sackner, Endorphin blockage
4573995 Mar., 1986 Chen, Transdermal therapeutic systems ...
4600718 Jul., 1986 Huebner, Method of treating weight loss disorders
4638046 Jan., 1987 Verdini, Retro-inverso C-terminal hexapeptide analogues..
4680283 Jul., 1987 Veber, Analogs of substance P and eledoisin
4684620 Aug., 1987 Hruby, Cyclic polypeptides having muspecificity
4684624 Aug., 1987 Hosobuchi, Method of treating cerebral ischemia
4689332 Aug., 1876 McLaughlin, Growth regulation and related applications...
4757049 Jul., 1988 Plotnikoff, Process for using endogenous enkephalins and...
4758562 Jul., 1988 Adler, Method for inducing hypothermia and/ or ...
4761429 Aug., 1988 Blum, Enkephalinase and endorphinase inhibitors as ...
4767764 Aug., 1988 Ciganek, Alkoxyalkyl and alkylmercaptoalkyl substituted..
4801614 Jan., 1989 Plotnikoff, Process for using endogenous enkephalins and...
4816586 Mar., 1989 Portoghese, Delta opioid receptor antagonists
4839465 Jun., 1989 Singh, Di-(D-tryptophyl and /or tetrahydropyridoindol..
4857533 Aug., 1989 Sherman, Method of treatment for autoimmune diseases
4888346 Dec., 1989 Bihari, Method for the treatment of persons ...
4910152 Mar., 1990 Meyers, Method for binding opioid receptors
5013739 May, 1991 Bihari, Method of treating chronic fatigue syndrome ..
5013740 May, 1991 Glover, Method for treating emotional numbness ...
5017689 May, 1991 Hruby, Dynorphin analogs specific for kappa opioid ...
5025018 Jun., 1991 Faden, Central nervous system injury treatment...
5028612 Jul., 1991 Glover, Method for treating emotional numbness
5051428 Sep., 1991 Horwell, 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides..
5096715 Mar., 1992 Sinclair, Method and means for treating alcoholism by ...
5137873 Aug., 1992 Yankner, Substance P and tachykinin agonists ...
5141962 Aug., 1992 Cosquer, Amine compounds
5166136 Nov., 1992 Ward, Spirolactam containing peptides
5175144 Dec., 1992 Walser, Method of retarding the progression of chronic ...
5266574 Nov., 1993 Zagon, Growth regulation and related applications...
5326751 Jul., 1994 Haaseth, Enkephalin analogs
5332818 Jul., 1994 Nagase, Immunosuppressive agent and process...
5352680 Oct., 1994 Portoghese, Delta opioid receptor antagonist to block opioid
5356900 Oct., 1994 Bihari, Method of treating chronic herpes virus ...
5376662 Dec., 1994 Ockert, Method of attenuating nerve injury induced pain
5395398 Mar., 1995 Rogozinski, Microelectric apparatus for the antisepsis, ...
5410019 Apr., 1995 Coy, Therapeutic peptides
5411965 May, 1995 Reid, Use of delta opioid receptor antagonists to treat ...
5426112 Jun., 1995 Zagon, Growth regulation and related applications...
5464841 Nov., 1995 Portoghese, Use of delta opioid receptor antagonists to treat...
5512593 Apr., 1996 Dante, Composition and method of treating depression..
5552404 Sep., 1996 Chang, Opioid compounds and methods for using same
5574159 Nov., 1996 Chang, Opioid compounds and methods for making ...
5602099 Feb., 1997 Schiller, .delta. opioid receptor antagonists
5610271 Mar., 1997 Dooley, Kappa receptor selective opioid peptides
5616562 Apr., 1997 Murphy, Methods and compositions using substance P to...
5631263 May, 1997 Portoghese, Use of delta opioid receptor antagonists to treat ...
5658908 Aug., 1997 Chang, Opioid diarylmethylpiperazines and piperdines
5681830 Oct., 1997 Chang, Opioid compounds
5807827 Sep., 1998 Lee, Des-Tyr dynorphin analogues
5817628 Oct., 1998 Kreek, Dynorphin a suppression of natural killer activity
5821219 Oct., 1998 Grandy, Opioid antagonists and methods of their use
5852032 Dec., 1998 Mason, Method of treating nicotine dependence
5872097 Feb., 1999 Fholenhag, Oligopeptides with affinity to opioid receptors
5891842 Apr., 1999 Kream, Methodology for eliciting an analgesic response
5922361 Jul., 1999 Bieser, Folic acid enriched dietary supplement...
5922887 Jul., 1999 Dondio, Diaryldiamine derivatives and their use as delta
5945508 Aug., 1999 Witten, Substance P treatment for immunostimulation
5958429 Sep,. 1999 Wong, Potentiation of serotonin response
5965701 Oct., 1999 Junien, Kappa receptor opioid peptides
5972938 Oct., 1999 Rupniak, Method of preventing psychoimmunological ...
5990125 Nov., 1999 Howard, NK-1 receptor antagonists for the treatment ...
5998376 Dec, 1999 Witten, Substance P treatment for immunostimulation
6063758 May, 2000 Lappi, Substance P-Saporin (SP-SAP) conjugates and ...
6096513 Aug., 2000 Bell, Polynucleotides encoding KAPPA opioid ...
6136780 Oct., 2000 Zagon, Control of cancer growth through the interaction..
6146835 Nov., 2000 Kieffer, Human kappa opioid receptor, nucleic acids ...
6159970 Dec., 2000 Berg, Combination of a monoamine oxidase inhibitor ...
6159971 Dec., 2000 Berg, Combination of a 5-HT reuptake inhibitor ...
6159972 Dec., 2000 Berg, Combination of a selective 5-HT1A antagonist...
6166020 Dec., 2000 Howard, Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene ...
6174891 Jan., 2001 Nagase, Antipruritic agent
6177450 Jan., 2001 Garret, Synergizing combination having an antagonist ...
6191126 Feb., 2001 Gamache, Topical use of .kappa. opioid agonists to treat...
6221878 Apr., 2001 Tyers, Method for treatment of depression
6262104 Jul., 2001 Dondio, Diarylalkenylamine derivatives
6271239 Aug., 2001 Porotghese, Delta opioid receptor-selective benzylidene-...
6277852 Aug., 2001 Howard, Piperazinyl 5-HT1 agonists and antagonists
6284769 Sep., 2001 Dunn, Nonpeptide kappa receptor antagonists
6288074 Sep., 2001 Bihari, Method of treating lymphoproliferative syndrome
6294520 Sep., 2001 Naito, Material for passage through the blood-brain ...
6303578 Oct., 2001 Zadina, Mu-opiate receptor peptides
6306876 Oct., 2001 Carson, 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)] amino...
6316461 Nov., 2001 Nagase, Antipruritic
6337319 Jan., 2002 Wang, mu.-Selective opiate peptides
6369074 Apr., 2002 Howard, Aminomethylene substituted non-aromatic ...
6384044 May, 2002 Bihari, Method of treating cancer of the prostate
6410773 Jun., 2002 Yasohara, Sulfonic acid ester derivatives, method for ...
6436959 Aug., 2002 Carson, 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
6437093 Aug., 2002 Lieberman, Methods of treatment comprising administration
6440987 Aug., 2002 Nagase, Antipruritic
6451803 Sep., 2002 Howard, N-acyl and n-aroyl aralkyl amides useful in ...
6451806 Sep., 2002 Farrar, Methods and compositions involving opioids ...
6455536 Sep., 2002 Brotchie, Treatment of dyskinesia
6462048 Oct., 2002 Howard, Benzyl(idene)-lactam derivatives...
6500818 Dec., 2002 Bernstein, Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor..
6500918 Dec., 2002 Ezrin, Conjugate comprising an antinociceptive agent ...
6509014 Jan., 2003 De Lacharriere, Therapeutic/cosmetic compositions comprising ...
6514975 Feb., 2003 Maw, Anti-inflammatory piperazinyl-benzyl-tetrazole..
6518295 Feb., 2003 Merce-Vidal, Utilization of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinol ...
6525062 Feb., 2003 Levine, Method of treating pain using nalbuphine and ...
6528518 Mar., 2003 Carlezon, Treatment of depression with kappa receptor ...
6534514 Mar., 2003 Portoghese, Kappa opioid receptor antagonists
6541478 Apr., 2003 O'Malley, Smoking cessation treatments using naltrexone ...
6552036 Apr., 2003 Boyd, 3-(Diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1] octane..
6559159 May, 2003 Carroll, Kappa opioid receptor ligands
6576638 Jun., 2003 Pompei, Use of substance P antagonists in the treatment ...
6576762 Jun., 2003 Hoffman, Heteroaromatic substituted amides with ...
6583151 Jun., 2003 Nagase, Remedies for drug addiction
6586432 Jul., 2003 Bernstein, Neurokinin-1 receptor antagonists
6586443 Jul., 2003 Bihari, Method of treating multiple sclerosis
6596692 Jul., 2003 Burman, Substance P analogs for the treatment of cancer
6602874 Aug., 2003 Howard, Heterocyclic carboxamides
6602981 Aug., 2003 Ezrin, Antinociceptive agent derivative
6610825 Aug., 2003 Ezrin, Method for alleviating pain or providing ...
6624313 Sep., 2003 DeVries, Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ...
6627627 Sep., 2003 Howard, Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams ...
6642233 Nov., 2003 Ducoux, 1-Phenacyl-3-phenyl-3-(piperidylethyl) ...
6642240 Nov., 2003 Alvaro, Treating emesis in a mammal
6696457 Feb., 2004 Clarke, Morphinoid compounds
6713488 Mar., 2004 Sadee, Neutral antagonists and use thereof in treating...
6716449 Apr., 2004 Oshlack, Controlled release compositions containing...
6737397 May, 2004 Zagon, Control of cancer growth ...
6740659 May, 2004 Brotchie, Treatment of dyskinesia
6770654 Aug., 2004 Sakami, Indole derivatives and use thereof in medicines
6790854 Sep., 2004 Tsushima, Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid..
6825205 Nov., 2004 Kyle, N-substituted hydromorphones and the use...
6838580 Jan., 2005 Okada, Opioid derivative
6841551 Jan., 2005 Nimmo, Brain, spinal, and nerve injury treatment
公開国際出願：
WO 95/16679
WO 95/18124
WP 95/23798
http://neurotransmitter.net/newdrugs.html "Treatments for Depression and Anxiety"
http://anaspec.com/products/productcategory.asp?id=192 "Substance P and analogues, from AnaSpec (San Jose, CA).
http://www.acnp.org/g4/GN401000110/CHl 08.html, Post, RM, et al., "the Neurobiology of Treatment-Resistant Disorders - Cocaine Induced Behavioral Sensitization and Its Cross Sensitization To Stress".
http://osiris.sunderland.ac.uk/autism/naltrexo.htm Naltrexone -- A Short Overview.
http://www.komabiotech.co.kr/product/neuro/categorv/mu_Receptor.htm Category >
Opioid Receptor Ligands > μ Receptor
http://www.komabiotech.co.kr/product/neuro/category/delta_Receptor.htm Category > Opioid Receptor Ligands > Delta Receptor
Adessi, C., et al., "Converting a peptide into a drug: Strategies to improve stability and bioavailability", Curr Med Chem, 2002 May; 9(9): 963-978.
Alcaraz, C, et al., "Chronic naloxone treatment induces supersensitivity to a mu but not to a kappa agonist at the hypothalamus-pituitary-adrenocortical axis level" J Pharmacol Exp Ther. 1993 Sep 1; 266(3): 1602-1606.
Andersson, KE, "Advances in the pharmacological control of the bladder" Exper Physiol. 1999; 84(1): 195-213.
Arango, V, et al., "Serotonin 1A receptors, serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brainstem of depressed suicide victims" Neuropsychopharmacology. 2001 Dec; 25(6): 892-903.
Argyropoulos, SV, et al., "Substance P antagonists: novel agents in the treatment of depression" Exper Opin Investig Drugs. 2000 Aug; 0(8): 1871-1875.
Arnsten, AF, et al., "Postsynaptic alpha-2 receptor stimulation improves memory in aged monkeys: indirect effects of yohimbe versus direct effects of clonidine" Neurobiol Aging. 1993 Nov-Dec; 14(6): 597-603.
Artigas, F, et al., "Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5-HT1A antagonists." Trends Neurosci. 1996 Sep; 19(9):
378-83.
Artigas, F, "Role of 5-HT1Aand 5-HT2ASerotonergic Receptors in the Treatment of Depression and Schizophrenia" Methods and Findings in Experimental and Clinical "Pharmacology, 2004; 25(Suppl A).
Avidor-Reiss, T, et al., "Adenylylcyclase Supersensitization in μ-Opioid Receptor-transfected Chinese hamster Ovary Cells Following Chronic Opioid Treatment"
J Biol Chem. 1995 Dec 15; 270(50): 29732-29738.
Baby, S, et al., "Substance P antagonists: the next breakgthrough in treating depression?" REVIEW Article. J Clin Pharmacy & Therapeutics. 1999 Dec; 24(6): 461-9.
Badgery-Parker, T, et al., "A novel, selective radioligand, [1251]- Lys5,Tyr(I2)7,MeLeu9,Nle10]-NKA(4-10), for the tachykinin NK-2 receptor" Regul Pept. 1993JuI 2; 46(1-2): 455-7.
Bailey, A, et al., "Quantitative autoradiography of adenosine receptors in brains of chronic naltrexone-treated mice" British J Pharmacol. 139: 1187-1195.
Bang, R et al., "Neurokinin-1 receptor antagonists CP-96,345 and L-733,060 protect mice from cytokine-mediated liver injury" J Pharmacol Exp Ther, 2003 Apr; 305(1): 31-9.
Belcheva, MM, et al., "Antagonist-induced transient down-regulation of delta-opioid receptors in NG108-15 cells" Molecular Pharmacol. 1992; 42(3): 445-452.
Bennett, VJ, et al., "Analysis of fluorescently labeled substance P analogs: binding, imaging and receptor activation" BMC Chemical Biology. 2001; 1:1.
Bennett, VJ, et al., "A Novel Mechanism of Neurokinin-1 Receptor Resensitization" J Pharmcol Exp Ther. 2002; 303(3): 1155-1162.
Bernard, JM, et al., "Comparison of intravenous and epidural clonidine for postoperative patient-controlled analgesia" Anesthesia & Analgesia; 81: 706-712.
Bhatia, M, et al., "Tachykinins as Therapeutic Targets in Inflammation" Curr Med Chem-Anti-Imflammatory & Anti-Allergy Agetns. 2003 Mar; 2(1): 12-27.
Bhatia, P, et al., "Dexmedetomidine: A New Agent In Anaesthesia & Critical Care Practice" from: The Indian Anaesthetists' Forum, 2002 Apr - web address: http://www.theiaforum.org/apr2002.htm.
Bidlack, JM, "Detection and Function of Opioid Receptors on Cells from the Immune system" Clinical & Diagnostic Lab Immunology. 2000 Sep; 7(5): 719-723.
Bihari, B., et al., "Low Dose Naltrexone in the Treatment of Acquired Immune Deficiency Syndrome", June, 1988, Oral presentation at the IV International AIDS Conference, Stockholm,  Sweden.
Bilkei-Gorzo, et al., "Diminished Anxiety- and Depression-Related Behaviors in
Mice with Selective Deletion of the Tac1 Gene" J Neurosci. 2002 Nov 15; 22(22):
10046-52.
Bilsky, EJ., et al., "SNC 80, a selective, nonpeptidic and systemically active
opioid delta agonist" Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1995 Apr 1; 273(1): 359-366.
Binder, W, PhD, et al., "Analgesic and Antiinflammatory Effects of Two Novel [kappa]-Opioid Peptides" Anesthesiology. 2001; 94(6): 1034-1044.
Biver, F, et al., "Serotonin 5-HT2 receptor imaging in major depression: focal
changes in orbito-insular cortex" Br J Psychiatry. 1997 Nov; 171: 444-8.
Blier, P, et al., "Selective activation of postsynaptic 5-HT1A receptors induces rapid antidepressant response." Neurosychopharmacol. 1977 May, 16(5): 333-8.
Blier, P, et al., "Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of depression?" Biol Psychiatry. 2003 Feb 1; 53(3): 193-2036.
Blier, P, et al., "The pharmacology of putative early-onset antipdressant strategies" Eur Neuropsychopharmacol. 2003 Mar; 13(2): 57-66.
Blier, P, et al., "Electrophysiological investigation of the adaptive response
of the 5-HT system fo the administration of 5-HT1A receptor agonists" J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 15 Suppl 7: S42-8.
Blier, P, "Pharmacology of rapid-onset antidepressant treatment strategies" J Clin Psychiatry. 2001; 62 Suppl 15: 12-7.
Bodkin, JA, "Buprenorphine treatment of refractory depression" J Clin Psychopharmacol. 1995 Feb; 15(1): 49-57.
Boehm S, "Presynaptic alpha2-adrenoceptors control excitatory, but not inhibitory, transmission at rat hippocampal synapses" J Physiol (Lond). 1999 Sep 1; 519(Pt 2): 439-449.
Bondy, B, et al., "Substance P serum levels are increased in major depression:
preliminary results" Psychiatry. 2003 Mar 15; 53(6): 538-42.
Borsini, F., et al., "BINT 17, a 5-HT1Areceptor agonist/5 -HT2Areceptor antagonist, directly activates postsynaptic 5HT inhibitory responses in the rat cerebral cortex" Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (Historical Archive), 1995 Sep; 352(3): 283-290.
Boyce, S., et al., "Intra-amygdala injection of the substance P [NK(1) receptor] antagonist L-760735 inhibits neonatal vocalizations in guinea-pigs" Neuropharmacology, 2001 Jul; 41(1): 130-7.
Briner, K, et al., "New approaches to rapid-onset antidepressants" Curr Pharm Des. 1998 Aug; 4(4): 291-302.
Broom, DC, et al., "BU48: A Novel Buprenorphine AnalogThat Exhibits delta-Opioid-Mediated Convulsions but No delta-Opioid-Mediated Antinociception in mice" J Pharmacol Exp her. 2000; 294: 1195-1200.
Broom, DC, et al., "Behavioral effects of delta-opioid receptor agonists: potential andepressants?" Jpn J Pharmacol, 2002 Sep; 90(1): 106.
Burnett, FE, "The effect of naloxone on adrenocorticotropin and cortisol release: evidence for a reduced response in depression" J Affect Disord. 1999 Jun; 53(3): 263-8.
Butelman, ER, et al., "The plant-derived hallucinogen, salvinorin A, produces kappa-opioid agonist-like discriminative effects in rhesus monkeys" Psychopharmacol. 2003, Oct 30.
Cadieux, RJ, "Practical Management of Treratmment-Resistant Depression" American Family Physician. 1998 Dec: pg 3-4. 
Cao, T, et al., "Neurokinin-1 Receptor Agonists Are Involved in Mediating Neutrophil Acculumation in the Inflamed, But Not Normal, Cutaneous Microvasculature: An In Vivo Study using Neurokinin-Receptor Knockout Mice" J Immunology. 2000; 164: 5424-5429.
Chandrashekar, IR, et al., "Tachykinin Peptide Neurokinin A Bound to Lipid Micelles" Biophysical Journal. 2004; 85: 4002-4011.
Charney, DS, et al., "Alpha-2 adrenergic receptor sensitivity and the mechanism of action of antidepressant therapy. The effect of long-term amitriptyline treatment" Br J Psychiatry. 1983; 142: 265-275.
Chavkin, C, et al., "Salvinorin A, an Active Component of the Hallucinogenic Sage Salvia divinorum is a Highly Efficacious κ-Opioid Receptor Agonist: Structural and Functional Considerations" J Pharmacol Exp Ther. 2004; 308(3): 1197 - 1203.
Chorev, M, et al., "Toward nonpeptidal substance P mimetic analogues: design, synthesis and biological activity" Biopolymers. 1991; 31(6): 725-33.
Cleare, AJ, et al., "Do noradrenergic reuptake inhibitors affedt serotonergic function in depression?" Psychopharmacol (Berl). 1997 Dec; 134(4): 406-10.
Cohen, MR, et al., "High dose naloxone in depression" Biol Psychiatry. 1984 Jun; 19(6): 825-32.
Cote, TE, et al., "Naltrexone-induced upregulation of mu opioid receptors on 7315c cell and brain membraines: enhancement of opioid efficacy in inhibiting ade
nylyl cyclase" J Pharmacol Exp Ther. 1993 Oct 1; 267(1): 238-244.
Coull, JT, "Pharmacological manipulations of the alpha 2-noradrenergic system.
Effects on cognition" Drugs Aging. 1994 Aug; 5(2): 116-26
Courteix, C, et al., "RP-67580, a specific tachykinin NK1 receptor antagonist,
relieves chronic hyperalgesia in diabetic rats" Eur J Pharmacol. 1993 Sep 14; 241(2-3): 267-70.
Crabtree, BL, "Review of naltrexone, a long-acting opiate antagonist" Clin Pharm. 1984 May-Jun; 3(3): 273-80.
Crowley, TJ, et al., "Naltrexone-induced dysphoria in former opioid addicts" Am J Psychiatry. 1985 Sep; 142(9): 1081-4.
Dalman, FC, et al., "Kappa-Opioid tolerance and dependence in cultures of dopaminergic midbrain neurons" J Neurosci. 1999 Jul 15; 19(14): 5750-7.
De Groote L, et al., "Role of extracellular serotonin levels in the effect of 5-HT(1B) receptor blockade" Psychopharmacol (Berl). 2003 May; 167(2): 153-8.
Del Campo, M, "The use of the plasma concentration-effect relationship as a tool for the study of the mechanism of action of naloxone effects on mood and endocrine function" J Psychopharmacol (Oxf). 1997; 11(4): 361-5.
Del Campo, M, et al., "Diurnal variations in endocrine and psychological responses to 0.2 mg/kg naloxone administration in patients with major depressive disorder and matched controls" J Affect Disord. 2000 Jan-Mar; 57(1-3): 37-47.
Delgado, PL, et al., "Role of norepinephrine in depression" J Clin Psychiatry.
2000; 61 Suppl 1: 5-12.
DeVane, C Lindsey, "Substance P: A New Era, a New Role" Pharmacotherapy. 2001;
21(9): 1061-1069.
De Vry, J, "5HT-1A receptor agonists: recent developments and controversial issues" Psychopharmacol (Berl). 1995 Sep; 121(1): 1-26.
Diener, H-C, "RPR 100893, a substance-P antagonist, is not effective in the treatment of migraine attacks" Cephalgia. 2004 Apr; 23(3): 183-185.
Drapeau, G, et al., "Selective agonists for substance P and neurokinin receptors" Neuropeptides. 1987 Jul; 10(1); 43-54.
Dzivenu, OK, et al., "Cancer and the Immune System: The Vital Connection" Cancer Research Institute. http://cancerresearch.org/immunology/immuneindex.html. Copyright Cancer Research Institute 2003.
Eikelboom, R "Naloxone, naltrexone and body temperature" Life Sci. 1987 Mar 16; 40(11): 1027-32.
Ellen, M, et al., "Chronic opioid antagonist administration upregulates mu opioid receptor binding without altering mu opioid receptor mRNA levels" Molecular Brain Res. 1995 Nov; 33(2): 351-355.
Extein, I, et al., "Methadone and Morphine in Depression" (Fair Oaks Hospital,
Summit, New   Jersey); from http://opioids.com/antidepressant/.
Fagergren, Pernilla, "Cocaine effects on striatal dynorphin and CART neuropeptides: Association of mood disorder" from Doktorsavhandling vid Karolinska Institutet - Fredagen den 6 Juni 2003, kl. 9.00. Leksells auditorium, Medicinhistoriska museet, Karolinska Sjukhuset. ISBN: 91-7349-515-8.
Fava, GA, "Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course
of depression?" J Clin Psychiatry 2003 Feb; 64(2): 123-33.
Fawcett, J, et al., "Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression" J Affect Disord. 1998 Dec; 51(3): 267-85.
File, SE. "NKP608, an NK1 receptor antagonist, has an anxiolytic action in the
social interaction test in rats" Psychopharmacology (Berl) 2000 Sep; 152(1): 105-9.
Flaumenhaft, R, "Platelets feel your pain" Blood. 2004; 104(4): 913.
Fletcher, A, et al., "Electrophysiological, biochemical, neurohormonal and behavioural studies with WAY-100635, a potent, selective and silent 5-HT1A receptor
antagonist" Behav Brain Res. 1996; 73(1-2): 337-53.
Fornal, CA, et al., "Effects of the putative 5-hydroxytryptamine1A antagonists
BMY 7378, NAN 190 and (-)-propanolol on serotonergic dorsal raphe unit activity
in behaving cats" J Pharmacol Exp Ther. 1994 Sep 1; 270(3): 1359-1366.
Fornal, CA, et al., "WAY-100635, a potent and selective 5-hydroxytryptamine1A antagonist, increases serotonergic neuronal activity I behaving cats: comparison
with (S)-WAY-100135" 1996 Aug 1; 278(2): 752-762.
Friess, H., et al., "Neurokinin-1 receptor expression and its potential effects on tumor growth in human pancreatic cancer" Lab Invest, 2003 May; 83(5): 731-42.
Gardier, AM, et al., "5-HT1B serotonin receptors and antidepressant effects of
selective serotonin reuptake" C R Acad Sci III. 2001 May; 324(5): 433-41.
Gaveriaux-Ruff, C, et al., "Immunosuppression by δ-Opioid Antagonist Naltrindole: δ-and Tripleμ/δ/κ-Opioid Receptor Knockout Mice Reveal a Nonopioid Activity" J Pharmacol Exp Ther. 2001 Sep; 298(3): 1193-1198.
Gobert, A, et al., "Alpha2-adrenergic receptor blockade markedly potentiates duloxetine- and fluoxetine-induced increases in noradrenaline, dopamine, and serotonin levels in the frontal cortex of freely moving rats" J Neurochem. 1997 Dec;
69(6): 2616-9.
Gobert, A, et al., "Buspirone modulates basal and fluoxetine-sitmulated dialysate levels of dopamine, noradrenaline and serotonin in the frontal cortex of freely moving rats: activation of serotonin 1A receptors and blockade of alpha2-adrenergic receptors underlie its actions" Neurosci. 1999; 93(4): 1251-62.
Gorman, JM, et al., "Noradrenergic approaches to antidepressant therapy" J Clin Psychiatry. 2000; 61 Suppl 1: 13-16.
Greenwald, M., et al., "Human Pharmacology of the Opioid Neuropeptide Dynorphin A(1-13)" Pharmacol Exper Ther. 1997; 281(3): 1154-1163.
Haddjeri, N, et al., "Effect of the alpha-2 adrenoceptor antagonist mirtazapine on the 5- hydroxytryptamine system in the rat brian." Pharmacol Exp Ther. 1996
May 1 ; 277(2): 861-871.
Haddjeri, H, et al., "Long-Term Antidepressant Treatments Result in a Tonic Activation of Forebrain 5-HT1AReceptors" J Neuroscience. 1998 Dec 1; 18(23): 10150-10156.
Hay, D, "Tachykinin Antagonists" from New Drugs for Asthma, Allergy and COPD. Hansel TT, Barnes PJ (eds): Prog Respir Res. Basel, Karger, 2001, vol. 31: 145-150.
Hayes, RH, et al., "The selectivity of the opioid antagonist, naltrindole, for
delta-opioid receptors" J Pharm Pharmacol. 1990 Mar; 42(5): 358-9.
Heidi, MB, et al., "Receptor-selective changes in μ-, δ- and κ-opioid receptors after chronic naltrexone treatment in mice" Eur J Neurosci. 2003 Mar; 17(4): 1006.
Helmstetter, FJ, et al., "Strain Differences in Reversal of Conditional Analgesia by Opioid Antagonists" Behavioral Neurosci. 1987; 101(5): 735-737.
Hensler, JG, et al., "Effect of chronic Serotonin-2 Receptor Agonist or Antagonist Administration on Serotonin 1A Receptor Sensitivity." Neuropsychopharmacolo
gy. 1998; 19: 354-364.
Hirschfeld, RM, "History and evolution of the monoamine hypothesis of depression" J Clin Psychiatry. 2000; 61 Suppl 6: 4-6.
Hjorth, S, et al., "Serotonin autoreceptor function and antidepressant drug action" J Psychopharmacol. 2000 Jun; 14(2): 177-85.
Hollt, V, "Multiple endogenous opioid peptides" Trends in Neuroscience. 1983; 16:24-26
Holter, SM, et al., "Effects of opiate antagonist treatmente on the alcohol deprivation effect in Ion-term ethanol-experienced rats" Psychopharmacol. 1999 Aug; 145(4): 360-9.
Hurd, Y. "The Dynorphin/Kapp Mesolimbic System in Heroin Abuse" R01 DA 15446-01 NIDA from Karolinska Institute. From web page: http://www.varimed.hu/bridges/abs_8_4.htm.
Hurd, YL, "Subjects with major depression or bipolar disorder show reduction of prodynorphin mRNA expression in discrete nuclei of the amygdaloid complex" Mol
Psychiatry. 2002; 7(1): 75-81.
Jang, TS, et al., "Structure-Contractile Activity Relationships of Neurokinin A on Guinea Pig Tracheal Smooth Muscle" Bull Korean Chem Soc. 1999; 20(2); 1-4.
Jenab, S, et al., "Ethanol and naloxone differentially upregulate delta opioid
receptor gene expression in neuroblastoma hybrid (NG108-15) cells" Molecular Brain Res. 1994; 27(1): 95-102.
Joca, SR, et al., "Activation of post-synaptic 5-HT(1A) receptors in the dorsal hippocampus prevents learned helplessness development" Brain Res. 2003 Jul 18;
978(1-2): 177-84.
Jouvet, M, et al., "Noradrenaline and cerebral aging' Encephale. 1991 May-Jun;
17(3): 187-95.
Kamali, F. "Osanetant Sanofi-Synthelabo." Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jul; 2(7): 950-6.
Kennett, GA, (Assistant Director, Neurobehavioural Research, SmithKline Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM195AW, UK.) "Serotonin Receptors and their Function"
Kidd, BL, et al., "Inhibition of inflammation and hyperalgesia in NK-1 receptor knock-out mice" Neuroreport. 2003 Dec 2; 14(17): 2189-92.
Koek, W, et al., "F 11440, a potent, selective, high efficacy 5-HT1A receptor agonist with marked anxiolytic and antidepressant potential" J Pharmacol Exp Ther. 1998 Oct; 237(1): 266-83.
Koek, W, et al., "5-HT(1A) receptor activation and antidepressant-like effects. F 13714 has high efficacy and marked antidepressant potential" Eur J Pharmacol. 2001 May 25; 420(2-3): 103-112.
Kondo, I, et al., "Spinal Morphine Withdrawal-Induced Hyperalgesia Is Mediated
by Increased Release of Substance P and Activaton of NK1 Receptors" Anesthesiology. 2003; 99: A1095.
Kramer, T, "Substance P Research in Psychiatry" XXIInd Congress of the Collegium Innternationale Neuro-Psychopharmacologicum - Depression and Anxiety Disorders.
Kreek, MJ, et al., "Dynorphin A (1-13) Analgesia in Opioid-Treated Patients with Chronic Pain: A Controlled Pilot Study" Clin Drug Investig. 1999 Jan; 17(1): 33-42.
Kshirsagar, TA, et al., "14-Desoxy Analogues of Naltrindole and 7-Spiroindanyloxymorphone: The Role of the 14-Hydroxy Group at δ Opioid Receptors" J Med Chem
. 1998; 41: 2657-2660.
Kudlacz EM, et al., "Combined tachykinin receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases" Expert Opinion on Invest Drugs, 1998 Jul; 7(7): 1055-1062.
Lai, J, et al., "Neuropathic Pain: The Paradox of Dynorphin: Review" Molecular
Interventions. 2001; 1: 160-167.
Laughlin, TM, et al., "Mechanisms of Induction of Persistent Nociception by Dynorphin" J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct; 299(1): 6-11.
Lecci, A, "Pharmacology and Function of Tachykinin Receptors" Tocris Reviews. 2003 Sep; 24: 1-12.
Lepaul, E., et al., "Early desensitization of somato-dendritic 5-HT1A autoreceptors in rats treated with fluoxetine or paroxetine" Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995 Aug; 352(2): 141-8.
Li, X, et al., "Opioid-Induced Hyperalgesia and Incisional Pain" Anesth Analg.
2001; 93: 204-209.
Lieb, K, et al., "Effects of the Neuropeptide Substance P on Sleep, Mood and Neuroendocrine Measurers in Healthy Young Men" Neuropsychopharmacology. 2002; 27:
1041-1049.
Ling, GS, et al., "Naloxonazine actions in vivo" 1986 Sep 23; 129(1-2): 33-8.
Linner, L, et al., "Locus coeruleus neuronal activity and noradrenaline availability in the frontal cortex of rats chronically treated with imipramine: effect
of alpha 2-adrenoceptor blockade" Biol Psychiatry. 1999 Sep 15; 46(6): 766-74.
Lopez, JF, et al., "Regulation of 5-HT receptors and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Implications for the neurobiology of suicide" Ann NY Acad Sci. 1997 Dec 29; 836: 106-34.
Lucki, I, "Behavioral studies of serotonin receptor agonists as antidepressant
drugs" J Clin Psychiatry. 1991 Dec; 52 (Suppl): 24-31.
Malberg, Jessica, et al., "Sustained Use of Anti-Depressants Increases Cell Growth and Protects Cells in the Brain", 2000 Dec 15, from: http://www.sciencedaily.com/releases/2000/12/001215081931.htm.
Malison, RT, et al., "Reduced brain serotonin transporter availability in major depression as measured by [1231]-2 beta-carbomethoxy-3 beta-(4-iodophenyl) tropane and single photon emission computed tomography." 1998 Dec 1; 44(11): 1090-8.
Marki, A, et al., "Mu-opioid receptor specific antagonist cyprodime: characterization by in vitro radioligand and [35S]GTPgammaS binding assays" Eur J Pharmacol. 1999 Oct 27; 383(2): 209-214.
Marriott, I, et al., "IL-4 and IFN-γ Up-Regulate Substance P Receptor Expression in murine Peritoneal Macrophages" J Immunology. 2000; 165: 182-191.
Masand, PS, et al., "Long-term side effects of newer-generaiton antidepressants: SSRIs, venlafaxine, nefazodone, bupropion, and mirtazapine" Ann Clin Psychiatr. 2002 Sep; 14(3): 175-82.
Mehta, A, et al., "Endomorphin-1: Induction of Motor Behavior and Lack of Receptor Desensitization" J Neurosci. 2001 Jun 15; 21(12): 4436-4442.
Meini, S, et al., "GR 73,632 and [Glu(OBzl)l1]substance P are selective agonists for the septide-sensitive tachykinin NK1 receptor in the rat urinary bladder"
Neuropeptides. 1995 Feb; 28(2): 99-106.
Millan, MJ, et al., "Antagonist-induced opioid receptor up-regulation. I. Characterization of supersensitivity to selective mu and kappa agonists" J Pharmacol
Exp Ther. 1988 Nov 1; 247(2): 721-728.
Minabe, Y, et al., "Effect of the acute and chronic administration of the selective neurokinin2 receptor antagonist SR 48968 on midbrain dopamine neurons in the rat: An in vivo extracellular single cell study" Synapse. 1997; 25: 196-204.
Morris, BJ, et al., "Antagonist-induced opioid receptor up-regulation. II. Regionally specific modulation of mu, delta and kappa binding sites in rat brain revealed by quantitative autoradiography" J Pharmacol Exp Ther. 1988 Nov 1; 247(2): 729-736.
Morteau, O, et al., "Hemokinin 1 is a full agonist at the substance P receptor" Nature Immunology. 2002; 2: 1988.
Murtra, P, et al., "Rewarding effects of opiates are absent in mice lacking the receptor for substance P." Nature, 2000 May 11; 405: 180-183.
Nakagawa, Y, et al., "The 5-HT3 receptor agonist attenuates the action of antidepressants in the forced swim test in rats" Jpn J Pharmacol. 1999 Jul; 80(3): 185-9.
Negus, Stevens, S, et al., "Behavioral Effects of the Delta-Selective Opioid Agonist SNC80 and Related Compounds in Rhesus Monkeys" J Pharmacol Exp Ther. 1998
Jul; 286(1): 362-375.
Nelson, JC, et al., "Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanism for treatment of depression: a double-blind, randomized study: Biol Psychiatry. 2004 Feb 1; 55(3): 296-300.
Nutt, DJ, et al., "Mechanism of actions of selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of psychiatric disorders" Eur Neuropsychophannacol. 1999 Jul; 9 Suppl 3: S81-6.
O'Neill, WM, et al., "The cognitive and psychomotor effects of morphine in healthy subjects: a randomized controlled trial of repeated (four) oral doses of dextro-propoxyphene, morphine, lorazepam and placebo" Pain. 2000 Mar; 85(1-2): 209-15.
Pacher, P, et al., "Current trends in the development of new antidepressants" Curr Med Chem. 2001 Feb; 8(2): 89-100.
Palma, C, et al., "Substance P activates responses correlated with tumour growth in human glioma cell lines bearing tachykinin NK 1 receptors" Br J Cancer, Jan 1999; 79(2): 236-43.
Paronis, CA, et al., "Increased analgesic potency of mu agonists after continuous naloxone infusion in rats" J Pharmacol Exp Ther. 1991 Nov 1; 259(2): 582-589.
Patel, A, et al., "Inhibitors of enkephalin-degrading enzymes as potential therapeutic agents" Prog Med Chem. 1993; 30: 327-78.
Perez, V, et al., "A Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pindolol Augmentation in Depressive Patients Resistant to Serotonin Reuptake Inhibitors" Arch Gen 'Psychiatry. 1999; 56: 375-379.
Petrillo, P., et al., "Evidence for a Selective Role of the δ-Opioid Agonist ([8R-(AbS*, 8aα, 8aβ, 12bβ)]7, 10-Dimethyl-1-methoxy-11-(2-methylpropyl)oxycarbonyl 5,6,7,8,12,12b-hexahydro-(9H)-4,8-methanobenzofuro[3,2-e]pyrrolo[2,3-g]isoquinoline Hydrochloride (SB235863) in Blocking Hyperalgesia Associated with Inflammatory and Neuropathic Pain Responses" J Pharmacology, First published on 2003 Oct 9; DOI: 10.1124/jpet.lO3.055590.
Pomeranz, Bruce, PhD, "Acupuncture and the Raison D'Etre for Alternative Medicine" In: Alternative Therapies in Health and Medicine, 1996 Nov; 2(6): 85-91.
Porter, SJ, et al., "In vivo and in vitro potency studies of 6beta-naltrexol, the major human metabolite of naltrexone" Addict Biol. 2002 Apr; 7(2): 219-225.
Portoghese, PS, "Molecular recognition at kappa opioid receptors" Pure Appl Chem. 2001; 73(9): 1387-1391.
Puttfarcken, PF, et al., "Effects of chronic morphine exposure on opioid inhibition of adenylyl cyclase in 7315c cell membranes: a useful model for the study of tolerance at mu opioid receptors" Molecular Pharmacol. 1988; 33(5): 520-527.
Ramboz, et al., Proc Natl Acad Sci,  USA. 1998; 95: 14480-14481.
Rasmussen, K, et al., "The Novel 5-Hydroxytryptamine1A Antagonist LY 426965: Effects on Nicotine Withdrawal and Interactions with Fluoxetine" J Pharmacol Exp Ther. 2000 Aug; 294(2): 688-700.
Ripley, TL, et al., "Lack of self-administration and behavioural sensitization
to morphine, but not cocaine, in mice lacking NK1 receptors" Neuropharmacol. 2002 Dec; 43(8): 1258-68.
Roberts, C, et al., "SB-236057-A: A Selective 5-HT(1B) Receptor Inverse Agonist" CNS Drug Rev. 2001 Winter; 7(4): 433-444.
Robinson, DS, et al., "Clinical effects of the 5-HT1A partial agonists in depression: a composite analysis of buspirone in the treatment of depression" J Clin
Psychopharmacol. 1990 Jun; 10(3 Suppl): 65S-76S.
Rogoz, Z, et al., "Effect of repeated treatment with reboxetine on the central
alpha1- adrenergic and dopamine D2/D3 receptors" Pol J Pharmacol 2002 Nov-Dec; 54(6): 593-603.
Romero, L, et al., "Effect of pindolol on the function of pre-synaptic 5-HT1A receptors: in vivo microdialysis and electrophysiological studies in the rat brain." Neuropsychopharmacology. 1996 Oct; 15(4): 349-60.
Ronsisvalle G, et al., "Nonpeptide analogues of dynorphin A(l-8): design, synthesis, and pharmacological evaluation of kappa-selective agonists" J Med Chem. 2000 Aug 10; 43(16): 2992-3004
Roth, BL, et al., "Salvinorin A: A potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist" PNAS. 2002 Sep 3; 99(18): 11934-11939.
Rupniak, NM, "Elucidating the antidepressant actions of substance P (NK1 receptor) antagonists" Pharmacotherapy. 2001 Sep; 21(9): 1061-9.
Sakurada, C, et al, "Spinal actions of GR73632, a novel tachykinin NK1 receptor agonist" Peptides. 1999; 20(2): 301-4.
Sarnyai, Z, et al., "Impaired hippocampal-dependent learning and funcgtinal abnormalities in the hippocampus in mice lacking serotonin 1A receptors" Proc Natl
Acad Sci, Neurobiology. 2000 Dec 19; 97(26): 14731-14736.
Sax, DS, et al., "Lack of hepatotoxicity with naltrexone treatment" J Clin Pharmacol. 1994 Sep; 34(9): 898-901.
Schatzberg AF, "Clinical efficacy of reboxetine in major depression" J Clin Psychiatry. 2000; 61 Suppl 10: 31-8.
Schindler, CW, et al., "Pharmacological specificity of enhanced sensitivity to
naltrexone in rats" Psychopharmacol (Berl). 1993; 110(1-2); 60-8.
Schlicker E, et al., "Interactions between the presynaptic alpha2-autoreceptor
and presynaptic inhibitory heteroreceptors on noradrenergic neurone' Brain Res Bull. 1998 Sep 15; 47(2): 129-32.
Schmidhammer, H, et al., "Synthesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 3. Extensive study on cyprodime-related compounds" J Med Chem. 1990 Apr;
33(4): 1200-6.
Schuh, KJ, "Onset, magnitude and duration of opioid blockade produced by buprenorphine and naltrexone in humans" Psychopharmacology (Berl). 1999 Jul; 145(2); 162-74.
Serres, F, et al., "Coadministration of 5-Hydroxytryptamine1A  Antagonist WAY-100635 Prevents Fluoxetine-Induced Desensitization of Postsynaptic 5-Hydroxytryptamine1AReceptors in Hypothalamus" Pharmacology. 2000 Jul; 294(1): 296-301.
Sheffler, DJ, et al., "Salvinorin A: the 'magic mint' hallucinogen finds a molecular target in the kappa opioid receptor" TRENDS Pharmacological Sci. 2003 Mar; 24(3): 107-109.
Shirayama, Y, et al., "Stress increases dynorphin immunoreactivity in limbic brain regions and dynorphin antagonism produces antidepressant-like effects" J Neurochemistry. 2004 Sept; 90(5): 1258.
Silva, RM, et al., "Dynorphin A1-17-Induced Feeding: Pharmacological Characterization Using Selective Opioid Antagonists and Antisense Probes in Rats" J Pharmacol Exp Ther. 2002 May; 301(2): 513-518.
Singh, A, et al., "Antidepressant-like activity of cojmpounds with varying efficacy at 5-HT1A receptors" Neuropharmacology. 1993 Apr; 32(4): 331-40.
Slassi, A, "Recent Advances in 5-HT1B/1D Receptor Antagonists and Agonists and
their Potential Therapeutic Applications" Curr Top Med Chem. 2002 Jun; 2(6): 559-74.
Snider, RM, et al., "A potent nonpeptide antagonist of the substance P (NK1) receptor" Science. 1991 Jan 25; 251(4992): 435-7.
Sofuoglu, M., et al., "Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice; evidence for delta opioid receptor subyypes" J Pharmacol Exp Ther. 1991 May 1; 257(1): 676-680.
Spevak, SE, et al., "The opioid component of the effect of the lacrimal glands
on wound healing" Biull Eksp Biol Med. 1987 Dec; 104(12): 730-3.
Spinks, D., et al., "Serotonin Reuptake Inhibition: An Update on Current Research Strategies" Curr Med Chem. 2002 Apr; 9(8): 799-810.
Spreekmeester, E, et al., "Selective mu and delta, but not kappa, opiate receptor antagonists inhibit the habituation of novelty-induced hypoalgesia in the rat" Psychopharmacol (Berl). 2000 Jan; 148(1): 99-105.
Spooren, WP, et al., "Pharmacological and endocrinological characterization of
stress-induced hyperthermia in singly housed mice using classical and candidate
anxiolytics (LY314582, MPEP and NKP608)" Eur J Pharmacol. 2002 Jan 25; 435(2-3): 161-70.
Sramek, JJ, et al., "Establishing the Maximum Tolerated Dose of Lesopitron in Patients with Generalized anxiety Disorder: A Bridging Study" J Clin Psychopharmacol, 1996 Dec; 16(6): 454-458.
Steinberg, R, et al., "Selective blockade of neurokinin-2 receptors produces antidepressant-like effects associated with reduced corticotropin-releasing factor function" J Pharmacol Exp Ther. 2001 Nov; 299(2): 449-58.
Stenfors, Carina, "The search of a rapid onset of action through 5-HT presynaptic receptors" Bioscience, Local Discovery, AstraZeneca R&DD Sodertalje, S-151 85 Sodertalje, Sweden from: http://www.pasteur.fr/applications/euroconf/depression/stenfors.pdf.
Stockmeier, CA, et al., "Increase in serotonin-1A autoreceptors in the midbrain of suicide victims with major depression - postmortem evidence for decreased serotonin activity" J Neurosci. 1998 Sep 15; 18(8): 7394-401.
Suzuki, T., et al., "Opioid receptor types and dependence" Nippon Yakurigaku Zasshi. 1997 Apr; 109(4): 165-7.
Tejedor-Real, P, et al., "Effect of mixed (RB 38A) and selective (RB 38B) inhibitors of enkephalin degrading enzymes on a model of depression in the rat" Biol
Psychiatry. 1993 Jul 1-15; 34(1-2): 100-7.
Tejedor-Real, P, et al., "Implication of endogenous opioid system in the learned helplessness model of depression" Pharmacol Biochem Behav. 1995 Sep; 52(1): 145-52.
Tejedor-Real, P., et al., "Involvement of delta-opioid receptors in the effects induced by endogenous enkephalins on learned helplessness model." Eur J Pharmacol. 1998 Jul 31 : 354(1): 1-7.
Tempel, A, et al., "Neurochemical and functional correlates of naltrexone-induced opiate receptor up-regulation" J Pharmacol Exp Ther. 1985 Feb 1; 232(2): 439-444.
Todtenkopf, MF, et al., "Effects of kappa-opioid receptor ligands on intracranial self- stimulation in rats" Psychopharmacol (Berl). 2004 Apr; 172(4): 463-70.
Tome, MB, et al., "Paroxetine and pindolol: a randomized trial of serotonergic
autoreceptor blockade in the reduction of antidepressant latency." Int Clin Psychopharmacol. 1997 Mar; 12(2): 81-9.
Tottori, K, et al., "Antidepressant-like responses to the combined sigma and 5-HT1A receptor agonist OPC-14523" Neuropharmacol. 2001 Dec; 41(8): 976-988.
Valles, J, et al., "Oral idazoxan bioavailability in rat. Relevance of intestinal and hepatic first-pass effect." Drug Metab Dispos. 1989 Nov-Dec; 17(6): 673-6.
Vanderah, T, et al., "Dynorphin Promotes Abnormal Pain and Spinal Opioid Antinociceptive Tolerance" J Neurosci. 2000 Sept 15; 20(18): 7074-7079.
Van Schoor, J., et al., "The effect of the NK2 tachykinin receptor antagonist SR 48968 (saredutant) on neurokinin A-induced bronchoconstriction in asthmatics"
Eur Respir J, 1998; 12: 17-23.
Varty, GB, et al., "The Geril Elevated Plus-maze II: Anxiolytic-like Effects of Selective Neurokinin NK1 Receptor Antagonists" Neuropsychopharmacology 2002; 27: 371-379.
Vinogradov, VA., et al., "Opioid activity of peptides and wound healing of the
skin" [Article in Russian] Biull Eksp Biol Med. 1987 Jul; 104(7): 89-91
Wang, Y, et al., "Comparison of Pharmacological Activities of Three Distinct κ-ligands (Salvinorin A, TRK-820 and 3 FLB) on κOpioid Receptors in vitro and their Antipruritic and Antinociceptive Activities in vivo" J Pharmacol Exp Ther.
2004 Sep 21; 10.1124
Wang, Z, et al., "Pronociceptive Actions of Dynorphin Maintain Chronic Neuropathic Pain" J Neurosci. 2001 Mar; 21(5): 1779-1786.
Wen, HL, et al., "Treatment of pain in cancer patients by intrathecal administration of dynorphin" Peptides. 1987 Jan-Feb; 8(1): 191-3.
Wybran, J, "Enkephalins and endorphins as modifiers of the immune system: present and future." Fed Proc. 1985 Jan; 44(1 Pt 1): 92-4.
Xu, M, et al., "Kappa opioid receptor activation in the spinal cord dorsal horn following partial sciatic nerve ligation in mice" Annual Meeting, American Pain Society, B. Systems (Physiology, Anatomy, Animal Models) B17 - Spinal Nociceptive Mechanisms, Poster #695.
Yamamoto, T, et al., REGIONAL ANESTHESIA AND PAIN MANAGEMENT, "The Role of Spinal Opioid Receptor Like 1 Receptor, the NK-1 Receptor, and Cyclooxygenase-2 in Maintaining Postoperative Pain in the Rat" Anesth Analg. 1999; 89: 120
Yasuno, F, et al., "Inhibitory Effect of Hippocampal 5-HT1A Receptors on Human
Explicit Memory" Am J Psychiatry. 2003 Feb; 160: 334-340.
Ybema, CE, et al., "Discriminative stimulus effect of flesinoxan: effect of 5-
HT1A antagonists and PCPA" Pharmacol Biochem Behav. 1994 Apr; 47(4): 957-62.
Yilmaz, B, et al., "Delta opioid modulation of hypothalamic serotonergic neurotransmission in the ovariectomized and steroid-primed rat" Neuroendocrinology Letters. 2000; 21(2): 115-120.
Zadina, JE, et al., "Mu opiate receptor down-regulation by morphine and up-regulation by naloxone in SH-SY5Y human neuroblastoma cells" J Pharmacol Exp Ther. 1993 Apr; 265(1): 254-262.
Zadina, JE, et al., "Differential regulation of mu and delta opiate receptors by morphine, selective agonists and antagonists and differentiating agents in SH-SY5Y human neuroblastoma cells" J Pharmacol Exp Ther. 1994 Sep; 270(3): 1086-96.
Zernig, G, et al., "In vivo determination of mu opioid receptor turnover in rhesus monkeys after irreversible blockade with clocinnamox" J Pharmacol Exp Ther.
1994 Apr 1; 269(1) 57-65.
Zurita, A, et al., "An endogenous opiate mechanism seems to be involved in stress-induced anhedonia" Eur J Pharmacol. 1996 Mar 28; 299(1-3): 1-7.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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