(57)【要約】      （修正有）【課題】RSV感染の治療または予防に使用するための薬剤の提供。【解決手段】式(I)のベンゾジアゼピン誘導体、およびその製薬上許容しうる塩が、RSVに対して有効であることを見出した。式(I)：2011088907.tif 000031〔式中、R1はアリールまたはヘテロアリール等を、R2は水素等を、R3は各種置換基を表し、nは0〜3であり、R4は水素等を、R5はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-XR6等を表す。〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
RSV感染の治療または予防に使用するための薬剤の製造における、式(I)：
【化１】
2011088907.tif 000025
〔式中、 
- R1はC1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
- R2は水素またはC1-6アルキルを表し、
- 各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/、-S(O)NR/R//または-S(O)2NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、 
- nは0〜3であり、
- R4は水素またはC1-6アルキルを表し、
- R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-XR6を表し、
- Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-を表し、さらに
- R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表す〕
のベンゾジアゼピン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項２】
前記式中、
- 各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/または-S(O)NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、
- R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-XR6を表し、 
- Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-を表し、さらに 
- R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表す、
請求項1記載の使用。
【請求項３】
R1がC1-2アルキルまたはアリールである、請求項1または2記載の使用。
【請求項４】
R2が水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
R3がハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノまたはジ(C1-4アルキル)アミノである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
R3がフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキル、C1-2ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-2アルキル)アミノまたはジ(C1-2アルキル)アミノである、請求項5記載の使用。
【請求項７】
R4が水素またはC1-2アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
【請求項８】
R5がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-または-XR6である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
【請求項９】
R5がC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル-(C1-2アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-、フェニル-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-または-XR6である、請求項8記載の使用。
【請求項１０】
R5がC1-4アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル-CH2-、フラニル-CH2-、フェニル-C(O)-C(O)-、チエニル-C(O)-C(O)-または-XR6である、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
Xが-CO-または-S(O)2-である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１２】
R6が基-NR/R//である場合に、各R/およびR//が同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-4アルキル)-を表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１３】
R6が基-NR/R//である場合に、各R/およびR//が同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-CH2-を表す、請求項12記載の使用。
【請求項１４】
R6が基-NR/R//である場合に、R/およびR//の一方が水素である、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
R6がC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-、アリール-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-4アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-O-または-NR/R//である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１６】
R6がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-、フェニル-(C1-2ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-2ヒドロキシアルキル)-または-NR/R//である、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
R6がC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルまたは-NR/R//である、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
式(I)のベンゾジアゼピン誘導体が、式(Ia)：
【化２】
2011088907.tif 000026
〔式中、
- R1はフェニルまたはメチルであり、
- R3はメチルまたは塩素であり、
- nは0または1であり、
- R4は水素またはメチルであり、
- R5はフェニル-CH2-、フラニル-CH2-、チエニル-C(O)-C(O)-または-XR6であり、
- Xは-CO-または-S(O)2-であり、さらに
- R6はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルまたは-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表し、
基R1中のフェニル部分は、置換されていないかまたは1個のフッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルまたはC1-2ハロアルコキシ置換基で置換されており、
基R5およびR6中のアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルキル、C2-4アシル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、-CO2R/、-S(O)2R/および-S(O)2NH2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここでR/はC1-2アルキルを表し、
基R5およびR6中のヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびジ(C1-2アルキル)アミノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、さらに
R6基中のヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている〕
のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１９】
前記薬剤が、2歳未満の小児である患者の治療に使用するためのものである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２０】
前記小児が慢性的な肺疾患を患っている、請求項19記載の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が、在胎期間32週以下で産まれた6歳未満の乳児におけるRSV感染の予防に使用するためのものである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２２】
前記薬剤が鼻腔内または気管支内投与に適したものである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２３】
前記薬剤が抗炎症化合物または抗インフルエンザ化合物をさらに含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２４】
前記抗炎症化合物がブデゾニドまたはフルチカゾンである、請求項23記載の使用。
【請求項２５】
前記抗炎症化合物が、ロイコトリエン・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ4阻害剤またはTNFα阻害剤である、請求項23記載の使用。
【請求項２６】
前記抗炎症化合物がインターロイキン8またはインターロイキン9阻害剤である、請求項23記載の使用。
【請求項２７】
前記薬剤が、請求項24〜26のいずれか1項に記載の抗炎症化合物、または抗インフルエンザ化合物と併用されるものである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２８】
RSVに感染しているかまたは感染しやすい患者を治療する方法であって、該患者に、有効量の請求項1〜19のいずれか1項に記載の式(I)のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
前記患者が、請求項19〜21のいずれか1項に記載の患者である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記ベンゾジアゼピン誘導体またはその塩を鼻腔内または気管支内に投与する、請求項28または29記載の方法。
【請求項３１】
(a) 請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)のベンゾジアゼピンもしくはその製薬上許容しうる塩、および
(b) 製薬上許容しうる担体もしくは希釈剤、
を含む薬剤を含有する吸入器または噴霧器。
【請求項３２】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩と、請求項24〜26のいずれか1項に記載の抗炎症化合物または抗インフルエンザ化合物とを含む製品。
【請求項３３】
RSVとインフルエンザの同時感染の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項32記載の製品の使用。
【請求項３４】
ヒト・メタニューモウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、おたふくかぜ、黄熱病ウイルス(B5株)、2型デング熱ウイルスまたは西ナイルウイルスの治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩の使用。
【請求項３５】
式(Ib)：
【化３】
2011088907.tif 000027
〔式中、
- R1はC1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
- R2は水素、C1-6アルキルを表し、
- 各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/、-S(O)NR/R//または-S(O)2NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、 
- nは0〜3であり、
- R4は水素またはC1-6アルキルを表し、
- R5/はC3-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-X/を表すが、R5/がヘテロアリールである場合にR5/は2-キナルジルまたは6-クロロ-ピラジニルではなく、R5/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/は2-インドリルメチル、2-(3-インドリル)エチルまたは2-フラニルメチルではなく、R5/がアリールである場合にR5/は非置換フェニルではなく、またR5/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/は非置換フェニル-(C1-2アルキル)-または4-クロロフェニル-(C2-3アルキル)-ではないものとし、
- X/は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///を表し、
-R6/はC1アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表すが、(a) R6/がアリールである場合にR6/は非置換ナフチル、非置換フェニル、モノ-ハロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル、4-シアノフェニル、4-n-プロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-n-ペンチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチルチオフェニル、3-トリフルオロメチルチオフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、4-クロロ-2-アミノフェニルまたは4-1,1-ジメチルエチルフェニルではなく、(b) R6/がヘテロアリールである場合にR6/は2-ピロリル、2-ピラジニル、2-キナルジル、2-キノキサリニル、1-メチルインドリル、2-メチル-インドリル、2-ベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-チエニル、3-インドリル、非置換2-インドリル、5-フルオロインドール-2-イル、5-クロロインドール-2-イル、5-ブロモインドール-2-イル、5-ヒドロキシインドール-2-イルまたは5-メトキシインドール-2-イルではなく、(c)R6/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/は4-チアナフテン-(CH2)-、非置換フェニル-(CH2)-、4-トリフルオロメチルフェニル-(CH2)-、非置換フェニル-(CH2)3-、モノトリフルオロメチルフェニル-(CH2)2-、3-メトキシフェニル-(CH2)2-、4-クロロ-2-アミノフェニル-(CH2)2-、2,4-ジクロロフェニル-(CH2)2-、モノクロロフェニル-(CH2)2-、2,4-トリフルオロメチルフェニル-(CH2)2-、4-シアノフェニル-(CH2)2-または3-シアノフェニル-(CH2)2-ではなく、(d)R6/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はxが1、2、3であるインドリル-(CH2)x-、非置換フラニル-(CH2)2-、非置換チエニル-(CH2)3-ではなく、 (e) R6/がカルボシクリルである場合にR6/はシクロヘキシルではなく、(f)R6/がカルボシクリル-(C1-6アルキル)-である場合にR6/は非置換シクロヘキシル-(CH2)1-3-ではなく、(g) R6/がヘテロシクリルである場合にR6/はN-ピロリジニルまたは2-ジヒドロベンゾフラニルではなく、(h)R6/がアリール-(C1-6アルキル)-O-である場合にR6/は非置換フェニル-(CH2)-O-ではなく、また(i)R/が水素である場合、R//は非置換フェニル、4-ハロフェニル、3-ハロフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、2-クロロフェニル、4-メチルフェニル、ジクロロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノカルボニルフェニル、3-安息香酸、3-安息香酸エチルエステル、6-アミノ-3-ピリジル、5-(2-クロロ)ピリジル、5-(2-メトキシ)ピリジル、5-インダニル、非置換シクロヘキシル、1,1-ジメチルエチル、非置換フェニル-CH2-、非置換���フチルまたはベンゾトリアゾール-3-イルではなく、またR/がメチルである場合、R//はシクロプロピルベンゼンではないものとし、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表すが、R6///がアリールである場合にR6///は4-メチルフェニルではないものとし、式(Ib)の化合物はN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミドではないものとする〕
のベンゾジアゼピン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項３６】
前記式中、
- R5/はC3-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-X/であり、
- X/は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///であり、
- R6/はC1アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表す、
請求項35記載のベンゾジアゼピン誘導体。
【請求項３７】
R2が水素である、請求項35または36記載のベンゾジアゼピン誘導体。
【請求項３８】
式(Ic)：
【化４】
2011088907.tif 000028
〔式中、
- R1はフェニルまたはメチルであり、
- R3はメチルまたは塩素であり、
- nは0または1であり、
- R4は水素またはメチルであり、
- R5'はフェニル-CH2- チエニル-C(O)-C(O)-または-X'であり、
- X'は-CO-R6'、-CONR'R''、-S(O)2R6'''または-S(O)2-NR/R//であり、さらに
- R6/はC1アルキル、C1-4アルコキシ、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C2アルキル)-O-または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルであり、 
- R6'''はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルであり、
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表し、さらに
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表し、ここで
基R1中のフェニル部分は、置換されていないかまたは1個のフッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルもしくはC1-2ハロアルコキシ置換基で置換されており、
基R5'、R6'およびR6'''中のアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルキル、C2-4アシル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、-CO2R/、-S(O)2R/および-S(O)2NH2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここでR/はC1-2アルキルを表し、
基R5'、R6'およびR6'''中のヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびジ(C1-2アルキル)アミノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R6'''基中のヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R/およびR//中のアリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、さらに
R/およびR//中のアリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているが、
式(Ic)の化合物はN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミドではないものとする〕
のベンゾジアゼピン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項３９】
式(Id)：
【化５】
2011088907.tif 000029
〔式中のR6*は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R// -NH-S(O)2R/もしくは-NH-CO-R/から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているアリール基であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表すが、R6*は4-クロロフェニル基ではないものとする〕
のベンゾジアゼピン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項４０】
式(Ie)：
【化６】
2011088907.tif 000030
〔式中のR'*は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているアリール基である〕
のベンゾジアゼピン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項４１】
1,1-ジエチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ブチルアミド
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソブチルアミド
2,2-ジメチル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド
シクロペンタンカルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
シクロヘキサンカルボン酸2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
モルホリン-4-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
イソキサゾール-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-メタンスルホンアミド
プロパン-1-スルホン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
ブタン-1-スルホン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソブチルアミド
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソニコチンアミド
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
(S)-2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
(S)-1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
2-クロロ-4-メタンスルホニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
1-(4-ニトロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
4-メタンスルホニル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
2-メトキシ-4-メチルスルファニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)テレフタルアミド酸メチルエステル
5-アセチル-2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
3-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-テレフタルアミド酸メチルエステル
2-メチルスルファニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
(S)-2,4,5-トリフルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
(S)-5-アセチル-2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-5-シルファモイル-ベンズアミド
1-tert-ブチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
1-シクロヘキシル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
1-エチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
1-ブチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
4,5-ジメチル-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド
ピペリジン-1-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アセトアミド
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-イソブチルアミド
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]イソニコチンアミド
N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-イソブチルアミド
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
ピペリジン-1-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
ピペリジン-4-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
シクロヘキサンカルボン酸(8-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
6-モルホリン-4-イル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド
ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
6-ジメチルアミノ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド
2-エトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
9-オキソ-9H-フルオレン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
(S)-4,5-ジブロモ-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
(S)-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸エチルエステル
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸イソブチルエステル
2-オキソ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド、 
またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項４２】
ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、請求項35〜41のいずれか1項に記載のベンゾジアゼピン誘導体。
【請求項４３】
請求項35〜41のいずれか1項に記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項35〜41のいずれか1項に記載のベンゾジアゼピン誘導体の光学活性異性体を含む、請求項43記載の組成物。
【請求項４５】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁物、分散性粉末または顆粒の形態である、請求項43または44記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に対して有効な一連のベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
RSVは、あらゆる年齢層の患者において、その呼吸器疾患の主な原因となっている。成人の場合、RSVは軽い風邪の症状を引き起こす傾向にある。学齢児童の場合、RSVは風邪や気管支咳を引き起こすことがある。乳幼児の場合、RSVは細気管支炎(肺の細い気道の炎症)または肺炎を引き起こすことがある。また、就学前の小児ではRSVがしばしば中耳感染症(中耳炎)の原因となることも分かっている。生後1年以内のRSV感染は、小児期の喘息の発症と関係があるとされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現行の抗RSV療法は、パリビズマブと呼ばれる、RSVに対するモノクローナル抗体の使用を含む。パリビズマブをこのように使用することは、RSVの治療的処置というよりはむしろ予防的処置に近い。ただ、この抗体は大抵の場合に有効であるものの、高価である。事実、その費用のせいで、抗RSV療法を必要とする多くの人々は該抗体を利用することができない。このため、既存の抗RSV療法に代わる有効な代替法が至急必要とされている。
【０００４】
驚いたことに、本発明者らは、下記一般式(I)で示される特定のベンゾジアゼピン誘導体がRSVに対して有効であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、第1の実施形態において、RSV感染の治療または予防に使用するための薬剤の製造における、式(I)：
【化１】
2011088907.tif 000002
【０００６】
〔式中、            
‐R1はC1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
‐R2は水素またはC1-6アルキルを表し、
‐各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/、-S(O)NR/R//または-S(O)2NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、 
‐nは0〜3であり、
‐R4は水素またはC1-6アルキルを表し、
‐R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)- アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-XR6を表し、
‐Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-を表し、さらに
‐R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表す〕
のベンゾジアゼピン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩の使用を提供する。典型的には、R/およびR//は同時に水素とはならない。
【０００７】
好ましくは、前記式(I)中、
‐各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、
-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/または-S(O)NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、
‐R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-XR6を表し、 
‐Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-を表し、さらに 
‐R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表す。典型的には、R/およびR//は同時に水素とはならない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中で使用する場合、C1-6アルキル基またはC1-6アルキル部分は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基またはアルキル部分、例えばC1-4アルキル基またはC1-4アルキル部分である。C1-4アルキル基およびC1-4アルキル部分の具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチルが挙げられる。誤解の無いよう記載しておくが、2個のアルキル部分が1個の基に存在している場合、これらのアルキル部分は同一であっても異なっていてもよい。
【０００９】
本明細書中で使用する場合、ヒドロキシアルキル基は、典型的には1個以上のヒドロキシ基で置換されている前記アルキル基である。典型的には、ヒドロキシアルキル基は1、2または3個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、ヒドロキシアルキル基は1個のヒドロキシ基で置換されている。好適なヒドロキシアルキル基は(モノヒドロキシ)エチル基である。
【００１０】
本明細書中で使用する場合、アシル基はC2-7アシル基、例えば-CO-R基であり、該Rは前記C1-6アルキル基である。
【００１１】
本明細書中で使用する場合、アリール基は、典型的にはフェニルまたはナフチルなどのC6-10アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は、置換されていなくても、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、アリール基は0、1、2または3個の置換基を担持する。
【００１２】
アリール基上の適切な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R// -NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。アリール基上の適切な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。
【００１３】
アリール基上の好適な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/および-S(O)2NR/R//が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-4アルキルを表す。アリール基上の好適な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノが挙げられる。
【００１４】
特に好適な置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルキル、C2-4アシル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、-CO2R/、-S(O)2R/および-S(O)2NH2が挙げられ、ここでR/はC1-2アルキルを表す。特に好適な置換基の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロが挙げられる。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、アリール基という表現には、アリール基が、単環式のカルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基と縮合した縮合環系、またはアリール基が、フェニル環と縮合している単環式のカルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基である縮合基と縮合した縮合環系が含まれる。典型的には、該縮合環系は、アリール基が単環式のカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基と縮合した系である。好適なかかる環系は、アリール基が、単環式のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基である縮合基と縮合した環系、またはアリール基が、フェニル環と縮合している単環式の炭素環式基と縮合した環系、特にアリール基がヘテロシクリルまたはヘテロアリール基と縮合した環系である。かかる縮合環系の具体例は、フェニル環がチエニル基またはテトラヒドロフラニル基と縮合してベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾフラニル基を形成している基である。かかる縮合環のさらなる具体例は、フェニル環がジオキサニル基、ピロリル基または2,3-ジヒドロインデン-1-オン基と縮合してベンゾジオキシニル、インドリルまたは9H-フルオレン-9-オン基を形成している基である。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、カルボシクリル基は、典型的には3〜6個の炭素原子を有する、非芳香族で飽和または不飽和の単環式炭化水素環である。好ましくは、カルボシクリル基は、3〜6個の炭素原子を有する飽和炭化水素環(すなわち、シクロアルキル基)である。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、カルボシクリル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、置換されていなくても、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、シクロアルキル基は0、1、2または3個の置換基を担持する。
【００１７】
カルボシクリル基上の適切な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、オキソ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。カルボシクリル基上の適切な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。
【００１８】
カルボシクリル基上の好適な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソが挙げられる。カルボシクリル基上の好適な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノが挙げられる。特に好適な置換基としては、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、ニトロおよびオキソが挙げられる。特に好適な置換基の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロが挙げられる。特に好適な置換基のさらなる具体例としては、フッ素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロが挙げられる。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、ヘテロシクリル基は典型的には5〜10個の炭素原子を有する非芳香族で飽和または不飽和の炭素環であり、その1個以上、例えば1、2または3個の炭素原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。具体例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびチオキサニルが挙げられる。さらなる具体例としては、ジチオラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジチアニルが挙げられる。ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、ヘテロシクリル基という表現には、ヘテロシクリル基がフェニル基と縮合した縮合環系が含まれる。好適なかかる縮合環系は、5〜6員のヘテロシクリル基がフェニル基と縮合した縮合環系である。かかる縮合環系の1例は、1H-イミダゾール-2(3H)-オニル基またはイミダゾリジン-2-オニル基がフェニル環と縮合して1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル基を形成している基である。しかし最も好ましくは、ヘテロシクリル基は単環式である。
【００２１】
複素環基は、置換されていなくても、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、複素環基は、0、1または2個の置換基を担持する。
【００２２】
ヘテロシクリル基上の適切な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、オキソ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。ヘテロシクリル基上の適切な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。
【００２３】
ヘテロシクリル基上の好適な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソが挙げられる。ヘテロシクリル基上の好適な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノが挙げられる。特に好適な置換基としては、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、ニトロおよびオキソが挙げられる。特に好適な置換基の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロが挙げられる。特に好適な置換基のさらなる具体例としては、フッ素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロが挙げられる。最も好ましくは、ヘテロシクリル基は、置換されていないかまたは1もしくは2個のC1-2アルキル基で置換されている。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、ハロゲンは、典型的には塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。ハロゲンは、好ましくは塩素、フッ素または臭素である。ハロゲンは、より好ましくは塩素またはフッ素である。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、アルコキシ基は、典型的には酸素原子と結合した前記アルキル基である。アルキルチオ基は、典型的にはチオ基と結合した前記アルキル基である。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、典型的には、1個以上の前記ハロゲン原子で置換された前記アルキルまたはアルコキシ基である。典型的には、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、1、2または3個の前記ハロゲン原子で置換されている。好適なハロアルキルおよびハロアルコキシ基としては、-CX3および-OCX3 (Xは前記ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素である)などのパーハロアルキルおよびパーハロアルコキシ基が挙げられる。特に好適なハロアルキル基は、-CF3および-CCl3である。特に好適なハロアルコキシ基は、-OCF3および-OCCl3である。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、ヘテロアリール基は、典型的には、O、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2もしくは3個のヘテロ原子)を含有する、5または6員環などの5〜10員の芳香族環である。具体例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基が挙げられる。さらなる具体例としては、オキサゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。好適なヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである。好適なヘテロアリール基の具体例は、ピリジル、チエニル、イソキサゾリルおよびフラニルである。本明細書中で使用する場合、ヘテロアリール基という表現には、ヘテロアリール基がフェニル基と縮合した縮合環系が含まれる。好適なかかる縮合環系は、5〜6員のヘテロアリール基がフェニル基と縮合した縮合環系である。かかる縮合環系の具体例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニルおよびイソキノリニル部分である。しかし最も好ましくは、ヘテロシクリル基は単環式である。
【００２７】
ヘテロアリール基は置換されていなくても、または任意の位置で置換されていてもよい。典型的には、ヘテロアリール基は、0、1、2または3個の置換基を担持する。  
ヘテロアリール基上の適切な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。ヘテロアリール基上の適切な置換基の具体例としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/が挙げられ、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表す。
【００２８】
ヘテロアリール基上の好適な置換基としては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノが挙げられる。特に好適な置換基としては、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロが挙げられる。さらなる好適な置換基としては、フッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびジ(C1-2アルキル)アミノが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、ヘテロアリール基という表現には、ヘテロアリール基が単環式の前記アリール、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル基、またはさらなるヘテロアリール基と縮合した縮合環系が含まれる。 好適なかかる環系は、ヘテロアリール基がアリール基、例えばフェニル基と縮合した環系である。かかる縮合環系の1例は、チエニル基がフェニル環と縮合してベンゾチエニル基を形成している基である。かかる縮合環系のさらなる具体例は、フラニル基がフェニル環と縮合してベンゾフラニル基を形成している基である。
【００３０】
R1がアリールまたはヘテロアリール基である場合、R1は、典型的には置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルもしくはC1-6ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。好ましくは、R1は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキルもしくはC1-4ハロアルコキシから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。最も好ましくは、R1は、置換されていないかまたは1個のフッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルもしくはC1-2ハロアルコキシ置換基で置換されている。
【００３１】
典型的には、R1はC1-6アルキルまたはアリールである。好ましくは、R1はC1-2アルキルまたはアリールである。より好ましくは、R1はC1-2アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、R1はフェニルである。
【００３２】
典型的には、R2は水素またはC1-4アルキルである。好ましくは、R2は水素である。
【００３３】
典型的には、R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノまたはジ(C1-4アルキル)アミノである。好ましくは、R3はフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキル、C1-2ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-2アルキル)アミノまたはジ(C1-2アルキル)アミノである。より好ましくは、R3はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素である。最も好ましくは、R3はメチルまたは塩素である。最も好適な基の1例は、R3が塩素となる場合である。
【００３４】
典型的には、nは0、1または2である。好ましくは、nは0または1である。  
典型的には、R4は水素またはC1-4アルキルである。好ましくは、R4は水素またはC1-2アルキルである。より好ましくは、R4は水素またはメチルである。最も好ましくは、R4は水素である。
【００３５】
R5がヘテロシクリル基である場合、R5は、典型的には炭素原子を介して結合している。典型的には、R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-または-XR6である。典型的なR5基の具体例は、R5がC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-または-XR6であるR5基である。
【００３６】
好ましくは、R5はC1-4アルキル、アリール(例えば、フェニルおよびジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル)、フェニル-(C1-2アルキル)-(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-、フェニル-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-または-XR6である。好適なR5基の具体例は、R5がC1-4アルキル、アリール(例えば、フェニルおよびジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル)、フェニル-(C1-2アルキル)-(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-または-XR6であるR5基である。
【００３７】
より好ましくは、R5はC1-4アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル-CH2-、フラニル-CH2-、フェニル-C(O)-C(O)-、チエニル-C(O)-C(O)-または-XR6である。より好適なR5基の具体例は、R5がC1-4アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル-CH2-、フラニル-CH2-または-XR6であるR5基である。
【００３８】
最も好ましくは、R5はフェニル-CH2-、フラニル-CH2-、-C(O)-C(O)-チエニルまたは-XR6である。最も好適なR5基の具体例は、R5がフェニル-CH2-、フラニル-CH2-または-XR6であるR5基である。
【００３９】
典型的には、Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-である。好ましくは、Xは-CO-または-S(O)2-である。
【００４０】
R6が基-NR/R//であり、かつR/またはR//がアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を含む場合、R6は、典型的には置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。好ましくは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。好適な置換の1例は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている場合である。より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。より好適な置換の1例は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分が、置換されていないかまたは1個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシもしくはニトロ置換基で置換されている場合である。 R/またはR//がヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である場合、R/またはR//は炭素原子を介して結合している。
【００４１】
典型的には、R/およびR//は同時に水素とはならない。典型的には、各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-4アルキル)-を表す。典型的なR/およびR//基の具体例は、各R/およびR//が同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、ヘテロアリール(例えば、チエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル）、またはフェニル-(C1-4アルキル)-を表すR/およびR//基である。典型的なR/およびR//基のさらなる具体例は、各R/およびR//が同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表すR/およびR//基である。好ましくは、各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、フェニル-CH2-、シクロヘキシルまたはシクロペンチルを表す。より好ましくは、R/およびR//の一方は水素を表す。最も好ましくは、R/およびR//の一方は水素であり、かつ他方はC1-4アルキル、フェニル、フェニル-CH2-、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。さらに好ましいものとしては、R/およびR//の一方は水素であり、かつ他方はC1-4アルキル、フェニル、チエニルまたはフェニル-CH2-である。
【００４２】
典型的には、R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-、アリール-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-4アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-O-または-NR/R//であり、ここでR/およびR//は先に定義した通りである。典型的なR6基の具体例は、R6がC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-または-NR/R//であり、R/およびR//が先に定義した通りであるR6基である。 
好ましくは、R6はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール(例えば、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニルおよびインドリル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル)、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、フェニル-(C1-2ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-2ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-または-NR/R//であり、ここでR/およびR//は先に定義した通りである。好適なR6基の具体例は、R6がC1-4アルキル、アリール(例えば、フェニルおよびジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、N-ヘテロシクリル)、フェニル-(C1-2アルキル)-(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-または-NR/R//であり、R/およびR//が先に定義した通りであるR6基である。
【００４３】
より好ましくは、R6はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルまたは-NR/R//であり、ここでR/およびR//は先に定義した通りである。最も好適なR6基の具体例は、R6がC1-4アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル(例えば、N-ピペリジニル)、モルホリニル(例えば、N-モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、N-ピペラジニル)、または-NR/R//であり、R/およびR//が先に定義した通りである、R6基である。
【００４４】
本発明の好適な化合物は、その式中、
-R1はC1-6アルキルまたはアリールであり、
-R2は水素またはC1-4アルキルであり、 
-R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノまたはジ(C1-4アルキル)アミノであるか、または好ましくはR3はフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキル、C1-2ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-2アルキル)アミノまたはジ(C1-2アルキル)アミノであり、
- nは0、1または2であり、
- R4は水素またはC1-4アルキルであり、
- R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-または-XR6であり、
- Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2であり、さらに 
- R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-、アリール-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-4アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-O-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-4アルキル)-を表し、
R1基中のアリール部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルもしくはC1-6ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、 
基R5およびR6中のアリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R//、-NH-S(O)2R/もしくは-NH-CO-R/から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素もしくはC1-6アルキルを表し、
基R5およびR6中のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、オキソ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R//、-NH-S(O)2R/もしくは-NH-CO-R/から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素もしくはC1-6アルキルを表し、さらに
R6のアリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-基中のアルキル部分は、置換されていないかまたは1もしくは2個のヒドロキシ置換基で置換されている、
化合物である。
【００４５】
好ましくは、本発明のこれらの好適な化合物において、基R/およびR//中のアリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
【００４６】
本発明の好適な化合物の具体例は、R1、R2、R3、R4およびnは本発明の好適な化合物について先に定義した通りであり、
- R5はC1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-または-XR6であり、
- Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-であり、さらに
- R6はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-4アルキル)-、カルボシクリル-(C1-4アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-4アルキル)-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール-(C1-4アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-4アルキル)-を表し、
基R5およびR6中のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物である。
【００４７】
本発明のさらなる好適な化合物は、その式中、
- R1はC1-2アルキルまたはフェニルであり、
- R2は水素またはC1-4アルキルであり、
- R3はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素であり、
- nは0または1であり、
- R4は水素またはC1-2アルキルであり、
- R5はC1-4アルキル、アリール(例えば、フェニルおよびジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル)、フェニル-(C1-2アルキル)-(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-、フェニル-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-または-XR6であるが、R5がヘテロシクリルである場合にR5は炭素原子を介して結合しているものとし、
- Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-であり、さらに
- R6はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール(例えば、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニルおよびインドリル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニルおよびベンゾフラニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル)、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、フェニル-(C1-2ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-2ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、ヘテロアリール(例えば、チエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル）、またはフェニル-(C1-4アルキル)-を表し、
R1基中のフェニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキルもしくはC1-4ハロアルコキシから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
基R5およびR6中のアリール部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/および-S(O)2NR/R//から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-4アルキルを表し、
基R5およびR6中のヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、さらに
基R5およびR6中のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、さらに
R6のフェニル-(C1-2アルキル)-およびヘテロアリール-(C1-2アルキル)中のアルキル部分は、置換されていないかまたは1個のヒドロキシ置換基で置換されている、
化合物である。
【００４８】
好ましくは、本発明のこれらのさらなる好適な化合物において、基R/およびR//中のフェニル、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。  
本発明のさらなる好適な化合物の具体例は、R1、R2、R3、R4およびnは本発明のさらなる好適な化合物について先に定義した通りであり、
- R5はC1-4アルキル、アリール(例えば、フェニルおよびジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル)、フェニル-(C1-2アルキル)-(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-または-XR6であるが、R5がヘテロシクリルである場合にR5は炭素原子を介して結合しているものとし、
- Xは-CO-、-S(O)-または-S(O)2-であり、さらに
- R6はC1-4アルキル、アリール(例えば、フェニルおよびジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジルおよびベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、N-ヘテロシクリル)、フェニル-(C1-2アルキル)-(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール-(C1-2アルキル)-または- NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはフェニル-CH2-を表し、
基R5およびR6中のアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている、
化合物である。
【００４９】
さらに好適なものとしては、本発明のさらなる好適な化合物において、基R/およびR//中のシクロヘキシル、シクロペンチルおよびフェニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。
【００５０】
本発明の特に好適な化合物は、式(Ia)：
【化２】
2011088907.tif 000003
【００５１】
〔式中、
- R1はフェニルまたはメチルであり、
- R3はメチルまたは塩素であり、
- nは0または1であり、
- R4は水素またはメチルであり、
- R5はフェニル-CH2-、フラニル-CH2-、チエニル-C(O)-C(O)-または-XR6であり、
- Xは-CO-または-S(O)2-であり、さらに
- R6はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルまたは-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表し、
基R1中のフェニル部分は、置換されていないかまたは1個のフッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルもしくはC1-2ハロアルコキシ置換基で置換されており、
基R5およびR6中のアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルキル、C2-4アシル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、-CO2R/、-S(O)2R/および-S(O)2NH2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここでR/はC1-2アルキルを表し、
基R5およびR6中のヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびジ(C1-2アルキル)アミノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、さらに
R6基中のヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている〕
の化合物およびその製薬上許容しうる塩である。
【００５２】
式(Ia)の特に好適な化合物の具体例は、式(Ia')：
【化３】
2011088907.tif 000004
【００５３】
〔式中、
- R1はフェニルまたはメチルであり、
- R3は塩素であり、
- nは0または1であり、
- R5はフェニル-CH2-、フラニル-CH2-または-XR6であり、
- Xは-CO-または-S(O)2-であり、さらに
- R6はC1-4アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル(例えば、N-ピペリジニル)、モルホリニル(例えば、N-モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、N-ピペラジニル)、または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはフェニル-CH2-を表し、
基R5およびR6中のフェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている〕 
の化合物およびその製薬上許容しうる塩である。
【００５４】
好ましくは、本発明のこれらの特に好適な化合物において、基R/およびR//のシクロヘキシル、シクロペンチルおよびフェニル部分は、置換されていないかまたは1個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシもしくはニトロ置換基で置換されている。
【００５５】
1個以上のキラル中心を持つ式(I)の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして純粋な形で、または異性体混合物の形で使用することができる。誤解の無いよう記載しておくが、本明細書中に描写した化学構造は、ラセミ体および非ラセミ体混合物ならびに純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを含む、前記化合物の全ての立体異性体を包含することを意図したものである。
【００５６】
本発明の好適な化合物は光学活性異性体である。従って、例えば、ただ1つのキラル中心を持つ式(I)の好適な化合物には、実質的に純粋な形のRエナンチオマー、実質的に純粋な形のSエナンチオマー、および過剰なRエナンチオマーまたは過剰なSエナンチオマーを含有するエナンチオマー混合物が含まれる。誤解の無いよう記載しておくが、式(I)の化合物は、必要に応じて、溶媒和物の形態で使用することができる。
【００５７】
本明細書中で使用する場合、製薬上許容しうる塩は、製薬上許容しうる酸または塩基との塩である。製薬上許容しうる酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸と、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が含まれる。製薬上許容しうる塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物ならびにアルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環アミンなどの有機塩基が含まれる。
【００５８】
本発明の特に好適な化合物としては、以下の化合物：
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
1,1-ジエチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ブチルアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソブチルアミド、
2,2-ジメチル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド、
シクロペンタンカルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
シクロヘキサンカルボン酸2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
3-メトキシN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
4-メトキシN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-メトキシN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
チオフェン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-アミド、
フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
ピペリジン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
モルホリン-4-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
3-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
3,4-ジクロロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
4-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-メチル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-クロロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、 
2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、 
(S)-2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
イソキサゾール-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
チオフェン-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソニコチンアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-メタンスルホンアミド、
プロパン-1-スルホン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
ブタン-1-スルホン酸--(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
2-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
3-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
4-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド、
3-(2-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
3-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
3-(4-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
3-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
3-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
5-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
5-フェニル-3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
5-フェニル-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
3-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン、
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソブチルアミド、
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-メタンスルホンアミド、
フラン-2-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
チオフェン-2-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
シクロヘキサンカルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド、
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド、
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-ニトロ-ベンズアミド、
2-(2-メトキシ-フェニル)N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
2-(3-メトキシ-フェニル)N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
2-(4-メトキシ-フェニル)N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
2-(4-ニトロ-フェニル)N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
2-(3-ニトロ-フェニル)N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-ニトロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-クロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-p-トリル-尿素、
1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、 
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
(S)-1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
4-メタンスルホニル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
(S)-4-メタンスルホニル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
5-アセチル-2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
(S)-5-アセチル-2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(S)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(S)-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
2,4,5-トリフルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
(S)-2,4,5-トリフルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
1H-インドール-7-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(S)-1H-インドール-7-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(S)-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
N-[7-クロロ-5-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド、
1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(3-メチル-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
4-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
4-メトキシ-3-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-2-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
5-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)ベンズアミド、
5-フルオロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
5-メトキシ-2-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
3-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
3-(2-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)プロピオンアミド、
3-(3-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド、
3-(4-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-2-メトキシ-ベンズアミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-2-ニトロ-ベンズアミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-ニトロ-ベンズアミド、
4-メトキシ-N-[2-オキソ-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[2-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド、
4-メトキシ-N-[2-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド、
2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2,4-ジメトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-ブロモ-5-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド、
N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-ニトロ-ベンズアミド、
2-メトキシ-N-(8-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-クロロ-4-メタンスルホニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-ジメチルアミノ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
1-(3,5-ジメチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2,6-ジメチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(4-ニトロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
5-tert-ブチル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2,5-ジメトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
2-メトキシ-4-メチルスルファニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
4-メタンスルホニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)テレフタルアミド酸メチルエステル、
2-フルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2,6-ジフルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-プロポキシ-ベンズアミド、
2-ヨード-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-テレフタルアミド酸メチルエステル
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-m-トリル-尿素、
2-メチルスルファニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-5-スルファモイル-ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド、
3-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド、
3-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
2-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド、
1-tert-ブチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-シクロヘキシル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-エチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
1-ブチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素、
4,5-ジメチル-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド、
ピペリジン-1-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アセトアミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-イソブチルアミド、
フラン-2-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
チオフェン-2-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
ピペリジン-1-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]イソニコチンアミド、
5-メチル-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
ピラジン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-イソブチルアミド、
チオフェン-2-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
ピペリジン-1-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
ピペリジン-4-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド、
シクロヘキサンカルボン酸(8-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
チオフェン-2-カルボン酸(8-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-チオフェン-2-イル-尿素、
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-尿素、
ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
6-ジメチルアミノ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド、
2-エトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
9-オキソ-9H-フルオレン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル、
(S)-4,5-ジブロモ-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(S)-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド、
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル、
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸エチルエステル、
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸イソブチルエステル、および
2-オキソ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド、
ならびにそれらの製薬上許容しうる塩が挙げられる。
【００５９】
式(I)の化合物は、グリオキシル酸(HCO-CO2H)、ベンゾトリアゾールおよび適当なカルバミン酸ベンジルを、Dean-Stark条件下、トルエン中で還流しながら反応させて式(II)：
【化４】
2011088907.tif 000005
【００６０】
の重要な保護アミノ酸を得ることにより調製できる。 
次に、前記のようにして取得した式(II)のアミノ酸を、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤と反応させた後に式(III)：
【化５】
2011088907.tif 000006
【００６１】
の2-アミノベンゾフェノンと反応させることにより、式(IV)：
【化６】
2011088907.tif 000007
【００６２】
の中間アミドを得ることができるが、これについて特性決定を行う必要は無い。
【００６３】
次に、式(IV)の化合物をアンモノリシスに供し、続いて酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で閉環させることにより、式(V)：
【化７】
2011088907.tif 000008
【００６４】
の保護ベンゾジアゼピンを取得することができる。
【００６５】
次に、式（V）の化合物を、酢酸中の臭化水素を用いて脱保護することにより、式(VI)：
【化８】
2011088907.tif 000009
【００６６】
の脱保護アミンを得ることができる。
【００６７】
R5がXR6でありかつXが-CO-である式（I）の化合物は、前記式（VI）の化合物を、適切な溶媒中(好ましくは周囲温度でピリジン中)の酸無水物と反応させることにより、または塩基の存在下で適切な溶媒中(好ましくは、トリエチルアミンの存在下、周囲温度でTHF中)の酸塩化物と反応させることにより調製できる。あるいは、前記化合物は、式(VI)の化合物を、塩基およびカップリング剤の存在下で適切な溶媒中(好ましくは、トリエチルアミンおよびOベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下、周囲温度でTHF中)の酸と反応させることにより製造できる。
【００６８】
使用する酸塩化物が塩化アミノカルボニルである場合、式(I)の化合物は第3級尿素である。R6がNH-R/である場合、かかる化合物は、式(VI)の化合物とイソシアナートとの反応により調製することができる。この反応は、好ましくは周囲温度にてTHF中で実施する。あるいは、該イソシアナートを、塩基（通常はトリエチルアミン）の存在下、この場合もやはりTHF中で、関連アミンおよびホスゲンからin situで調製することができる。
【００６９】
R5がXR6でありかつXが-S(O)2-である式（I）の化合物は、式(VI)の化合物と適切な塩化スルホニルとの反応により調製することができる。同様に、R5がXR6でありかつXが-S(O)-である式（I）の化合物は、式(VI)の化合物と適切な塩化スルフィニルとの反応により調製することができる。
【００７０】
R5がXR6ではない式(I)の化合物は、公知の方法により調製することができる。例えば、式(VI)の化合物を、式R5-L(Lは塩素原子、メシラート基またはトリフラート基などの脱離基である)の化合物と反応させることができる。R5がアリールまたはヘテロアリールである場合、Lは-B(OH)2であってよく、またその反応は酢酸銅の存在下で生じうる。かかるボロン酸カップリング反応は、無論、当業者には馴染み深いものであろう。R5がアリールまたはヘテロアリールである化合物は、Buchwald反応により、または式(VI)の化合物と適当なフルオロアリールもしくはフルオロヘテロアリール化合物との反応により調製することもできる。また、R5がヘテロアリール基である化合物は、式(VI)の化合物と適切なクロロヘテロアリールまたはブロモヘテロアリール化合物との反応により調製することもできる。また、R5がカルボシクリル基である化合物は公知の方法により調製することも可能であり、例えばR5がシクロヘキシルである化合物は、還元剤存在下の式(VI)の化合物とシクロヘキサノンとの反応により調製することができる。
【００７１】
また、R5基がアリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-である式(I)の化合物は、還元剤の存在下における式(VI)の化合物とアルデヒドとの反応により調製することもできる。好ましくは、式(VI)の化合物とアルデヒドとのかかる反応は、周囲温度で(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ジクロロメタンと酢酸との混合物中で実施する。
【００７２】
ベンゾジアゼピン骨格の調製時には、入手可能であれば、市販されている式(III)のアミノベンゾフェノン化合物を使用することができる。市販されていない式(III)の化合物は、公知の方法により、例えば、式(VII)：
【化９】
2011088907.tif 000010
【００７３】
のWeinreb型アミドと基R1-LiまたはGrignard試薬(R1-MgBrなど)との反応により調製することができる。好ましくは、この反応は、THF中で-100℃にて実施する。
【００７４】
式(VII)の化合物は公知の化合物であるか、または公知の方法から類推して調製することができる。例えば、それらは、標準的な反応条件下における式(VIII)：
【化１０】
2011088907.tif 000011
【００７５】
のイサトイン酸無水物とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとの反応により調製することができる。
【００７６】
式(II)、(III)、(VII)、および(VIII)の出発物質は公知の化合物であるか、または公知の方法から類推して調製することができる。
【００７７】
前記のようにして取得した式(I)の化合物のさらなる合成操作を従来の方法で実施することにより、さらなる式(I)の化合物を得ることができる。式(I)のベンゾジアゼピンは、適当な酸または塩基を用いた処理により加塩することができる。
【００７８】
本発明の特許請求の範囲に記載した化合物に至る前記経路により実験室規模の調製には十分な合成が提供されるが、製造経路として有望な代替経路が求められていた。いずれの経路においても同一の出発物質(2-アミノ-ベンゾフェノン)(1)を使用するが、代替経路では、最初に臭化ブロムアセチル(またはこれと等価な試薬)と反応させてからアンモニアで閉環させることによりベンゾジアゼピン環系を形成させる。これらの反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、-20〜150℃の範囲の適切な温度で実施する。NHの官能性を保護するため、この段階で、非置換ベンゾジアゼピンを塩基およびアルキル化剤と反応させる。例えば、DMF中の水素化ナトリウムおよびその後の塩化4-メトキシ-ベンジルの添加により、後述の中間体(2)が生じる。この物質と適切な溶媒(例えば、THFまたはDMF)中の塩基(例えば、tert-ブトキシドカリウム)とをさらに反応させてから亜硝酸イソアミル(または別の類似した試薬)でクエンチすることによりオキシム中間体(3)を提供し、これを水素および適切な触媒の使用を伴う方法によりラセミ1級アミンへと転換することができる。次に、このアミンをDynamic Kinetic Resolution (DKR)手順に供することにより、適切な光学活性酸および適切なアルデヒドの存在下で、ラセミアミンを高収率でかつエナンチオマーを極めて多く含む所望の(S)-アミン(4)の塩として析出させる。この転換のための適切な酸は、例えば、カンファースルホン酸、Boc-フェニルアラニンなどであってよく、また適切なアルデヒドは、3,5-ジクロロサリチルアルデヒドなどのベンズアルデヒドであってよい。
【００７９】
次に、前記のようにして形成させた光学活性アミンは、アミドまたは尿素などの所望の誘導体へ変換することができる。アミドの形成は、適切なカルボン酸およびカップリング試薬、または塩化カルボニルまたは他の適切な試薬、および適切なイソシアナートを使用するかもしくはホスゲンに続いて適切なアミンと反応させることにより調製した尿素、を使用して実施することができる。
【００８０】
次に、前記のようにして形成させたこれらの誘導体は、その保護基を除去することができる。これは、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどルイス酸の存在下で実施することができる。これらの反応は、ジクロロメタンなどの適切な不活性溶媒中で実施する。反応温度は-20〜150℃の範囲をとりうるが、典型的には室温以下で実施する。
【化１１】
2011088907.tif 000012
【００８１】
先に説明した通り、本発明の化合物はRSVに対して有効である。従って、本発明は、RSVに感染しているかまたは感染しやすい患者を治療するための方法を提供し、該方法は、該患者に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与することを含む。
【００８２】
RSVは2歳未満の小児の間で流行している。慢性的な肺疾患を患っている全てのそうした小児にとって、RSVは特に深刻な危険因子である。従って、前記の薬剤は、典型的には2歳未満の小児である患者の治療に使用するためのものである。典型的には、かかる小児は慢性的な肺疾患を患っている。
【００８３】
さらに、在胎期間32週以下で産まれた乳児の場合、その子らが6ヶ月齢に達するまでは抗RSV予防策をとることが推奨される。従って、前記の薬剤は、典型的には、在胎期間32週以下で産まれた6歳未満の乳児におけるRSV感染の予防に使用するためのものである。
【００８４】
RSV感染は炎症反応を伴うことが明らかとなっている(Noah et al、Clinical Immunology 2000, Vol 97, 43-49)。また本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩と抗炎症化合物との組み合わせ、およびRSVの治療におけるかかる組み合わせの使用にも関する。典型的には、該抗炎症化合物は、ステロイド(例えば、ブデゾニドもしくはフルチカゾン)、非ステロイド(例えば、ロイコトリエン・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ4阻害剤もしくはTNFα阻害剤)またはインターロイキン8もしくはインターロイキン9阻害剤である。
【００８５】
従って、ある実施形態では、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩を、ステロイド性抗炎症化合物(例えば、ブデゾニドもしくはフルチカゾン)と組み合わせる。好適な実施形態では、ステロイドを低用量で投与することにより免疫抑制作用を最小限に抑える。別の実施形態では、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩を、非ステロイド性抗炎症化合物(例えば、シングレア(Merck)またはアコレート(Astra Zeneca)などのロイコトリエン・アンタゴニスト、ロフルミラスト(Altana)などのホスホジエステラーゼ4阻害剤、エンブレル (Amgen)、レミケード(Centocor)、ヒューミラ(Abbott)もしくはCDP870 (Celltech)などのTNFα阻害剤)、すなわちNSAIDと組み合わせる。さらなる実施形態では、式(I)の化合物を、インターロイキン8またはインターロイキン9阻害剤と組み合わせる。従って本発明は、RSVの治療において同時に、個別に、または連続的に使用するための、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩および抗炎症化合物を含有する製品にも関する。
【００８６】
また本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩と抗インフルエンザ化合物との組み合わせ、ならびにRSVとインフルエンザの同時感染の治療における、かかる組み合わせの使用にも関する。従って、本発明は、RSVとインフルエンザの同時感染の治療において同時に、個別に、または連続的に使用するための、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩および抗インフルエンザ化合物を含有する製品にも関する。
【００８７】
本発明の化合物がヒト・メタニューモウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルスおよびおたふくかぜに対して有効であることは、本発明のさらに驚くべき知見である。従って、本発明は、ヒト・メタニューモウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルスおよびおたふくかぜの治療に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩の使用を提供する。本発明の化合物が黄熱病ウイルス(B5株)、2型デング熱ウイルスおよび西ナイルウイルスに対して有効であることは、本発明のさらに驚くべき知見である。従って、本発明は、黄熱病ウイルス(B5株)、2型デング熱ウイルスおよび西ナイルウイルスの治療に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩の使用を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、様々な投与形態で投与することができる。従って、それらを、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁物、分散性粉末または顆粒として、経口的に投与することができる。また本発明の化合物は、皮下、静脈内、筋内、胸骨内、経皮によるものであるかまたは注入技術によるものであるかに関わらず、非経口的に投与することもできる。該化合物は、坐剤として投与することもできる。
【００８９】
好適な実施形態では、本発明の化合物を、鼻腔内または気管支内投与により投与する。また本発明は、(a) 前記の式(I)のベンゾジアゼピン誘導体、もしくはその製薬上許容しうる塩、および(b) 製薬上許容しうる担体もしくは希釈剤、を含む薬剤を含有する吸入器または噴霧器も提供する。
【００９０】
また本発明は、かかるベンゾジアゼピン誘導体またはその製薬上許容しうる塩、および製薬上許容しうる担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
【００９１】
前記医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物を最大で85 wt％まで含有する。より典型的には、医薬組成物は、本発明の化合物を最大で50 wt％まで含有する。好適な医薬組成物は、無菌でかつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。
【００９２】
本発明の化合物は、典型的には、製薬上許容しうる担体または希釈剤と共に投与するために製剤化する。例えば、固形の経口剤形は、活性化合物と共に、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたは片栗粉)、滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン)、分解剤(例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコールデンプンナトリウム)、発泡混合物(effervescing mixtures)、染料、甘味料、湿潤剤(レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩など)、ならびに一般に医薬製剤に使用される無毒かつ薬理学的に不活性な物質を含有していてもよい。かかる医薬調製物は、公知の手法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣、またはフィルムコーティング手順を用いて製造することができる。
【００９３】
経口投与用の液体分散物は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁物であってよい。シロップは、担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースと共にグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールを含有していていもよい。
【００９４】
懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有していてもよい。筋内注射用の懸濁物または溶液は、活性化合物と共に、製薬上許容しうる担体(例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、および必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含有していてもよい。
【００９５】
注射または注入用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有していてもよいが、好ましくは、それらを無菌で水性の等張食塩水の形態とする。
【００９６】
治療上有効な量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な投与量は、特定の化合物の活性、治療しようとする被験者の年齢、体重および症状、疾患の種類および重症度ならびに投与の頻度および経路に応じて、体重1 kg当たり約0.001〜50 mgとする。好ましくは、1日投与量は5 mg〜2 gとする。
【００９７】
式(I)のあるベンゾジアゼピン誘導体は、それ自体が新規である。本発明は、これらの新規化合物およびその製薬上許容しうる塩を包含する。従って、本発明は、式(Ib)：
【化１２】
2011088907.tif 000013
【００９８】
〔式中、
- R1はC1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
- R2は水素、C1-6アルキルを表し、
- 各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、
-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/、-S(O)NR/R//または-S(O)2NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、
- nは0〜3であり、
- R4は水素またはC1-6アルキルを表し、
- R5/はC3-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-X/を表すが、R5/がヘテロアリールである場合にR5/は2-キナルジル(quinaldyl)または6-クロロ-ピラジニルではなく、R5/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/は2-インドリルメチル、2-(3-インドリル)エチルまたは2-フラニルメチルではなく、R5/がアリールである場合にR5/は非置換フェニルではなく、またR5/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/は非置換フェニル-(C1-2アルキル)-または4-クロロフェニル-(C2-3アルキル)-ではないものとし、
- X/ は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///を表し、
- R6はC1アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表すが、(a) R6/がアリールである場合にR6/は非置換ナフチル、非置換フェニル、モノ-ハロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル、4-シアノフェニル、4-n-プロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-n-ペンチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチルチオフェニル、3-トリフルオロメチルチオフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、4-クロロ-2-アミノフェニルまたは4-1,1-ジメチルエチルフェニルではなく、(b)R6/がヘテロアリールである場合にR6/は2-ピロリル、2-ピラジニル、2-キナルジル、2-キノキサリニル、1-メチルインドリル、2-メチル-インドリル、2-ベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-チエニル、3-インドリル、非置換2-インドリル、5-フルオロインドール-2-イル、5-クロロインドール-2-イル、5-ブロモインドール-2-イル、5-ヒドロキシインドール-2-イルまたは5-メトキシインドール-2-イルではなく、(c)R6/がアリール-(C1-6アルキル)である場合にR6/は4-チアナフテン-(CH2)-、非置換フェニル-(CH2)-、4-トリフルオロメチルフェニル-(CH2)-、非置換フェニル-(CH2)3-、モノトリフルオロメチルフェニル-(CH2)2-、3-メトキシフェニル-(CH2)2-、4-クロロ-2-アミノフェニル-(CH2)2-、2,4-ジクロロフェニル-(CH2)2-、モノクロロフェニル-(CH2)2-、2,4-トリフルオロメチルフェニル-(CH2)2-、4-シアノフェニル-(CH2)2-または3-シアノフェニル-(CH2)2-ではなく、(d)R6/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はxが1、2、3であるインドリル-(CH2)x-、非置換フラニル-(CH2)2-、非置換チエニル-(CH2)3-ではなく、(e) R6/がカルボシクリルである場合にR6/はシクロヘキシルではなく、(f)R6/がカルボシクリル-(C1-6アルキル)-である場合にR6/は非置換シクロヘキシル-(CH2)1-3-ではなく、(g)R6/がヘテロシクリルである場合にR6/はN-ピロリジニルまたは2-ジヒドロベンゾフラニルではなく、(h)R6/がアリール-(C1-6アルキル)-O-である場合にR6/は非置換フェニル-(CH2)-O-ではなく、また(i)R/が水素である場合、R//は非置換フェニル、4-ハロフェニル、3-ハロフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、2-クロロフェニル、4-メチルフェニル、ジクロロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノカルボニルフェニル、3-安息香酸、3-安息香酸エチルエ���テル、6-アミノ-3-ピリジル、5-(2-クロロ)ピリジル、5-(2-メトキシ)ピリジル、5-インダニル、非置換シクロヘキシル、1,1-ジメチルエチル、非置換フェニル-CH2-、非置換ナフチルまたはベンゾトリアゾール-3-イルではなく、またR/がメチルである場合、R//はシクロプロピルベンゼンではないものとし、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表すが、R6///がアリールである場合にR6///は4-メチルフェニルではないものとし、式(Ib)の化合物はN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミドではないものとする〕
の化合物およびその製薬上許容しうる塩も提供する。
【００９９】
好ましくは、式(Ib)において、 
- 各R3は同一であるかまたは異なりかつハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-CONR/R//、-NH-CO-R/、
-S(O)R/、-S(O)2R/、-NH-S(O)2R/または-S(O)NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表し、 
- R5/はC2-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-X/を表すが、R5/がヘテロアリールである場合にR5/は2-キナルジルまたは6-クロロ-ピラジニルではなく、またR5/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/は2-インドリルメチルまたは2-(3-インドリル)エチルではないものとし、
- X/は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///を表し、
- R6/はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表すが、(a) R6/がアリールである場合にR6/は非置換ナフチル、非置換フェニル、モノ-ハロフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル、4-シアノフェニル、4-n-プロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-n-ペンチルフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチルチオフェニル、3-トリフルオロメチルチオフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニルまたは2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルではなく、(b) R6/がヘテロアリールである場合にR6/は2-ピロリル、2-ピラジニル、2-キナルジル、2-メチル-インドリル、2-ベンゾフラニル、2-ベンゾチエニル、3-チエニル、3-インドリル、非置換2-インドリル、5-フルオロインドール-2-イル、5-クロロインドール-2-イル、5-ブロモインドール-2-イル、5-ヒドロキシインドール-2-イルまたは5-メトキシインドール-2-イルではなく、(c) R6/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/は4-チアナフテン-(CH2)-ではなく、(d) R6/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はxが1、2、3である-インドリル-(CH2)x-ではなく、また(e) R/が水素である場合、R//は4-ハロフェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-アミノフェニル、3-アミノカルボニルフェニル、3-安息香酸、3-安息香酸エチルエステル、6-アミノ-3-ピリジル、5-(2-クロロ)ピリジル、5-(2-メトキシ)ピリジル、5-インダニルまたはベンゾトリアゾール-3-イルではないものとし、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表すが、R6///がアリールである場合にR6///は4-メチルフェニルではないものとする。
【０１００】
式(Ib)中の好適なR1、R2、R3およびR4基としては、式(I)中の好適なR1、R2、R3およびR4基として先に記載した好適な基が挙げられる。式(Ib)の好適な化合物としては、先に名称を記載した式(I)の特に好適な化合物が挙げられる。
【０１０１】
典型的には、式(Ib)において、R2は水素である。
【０１０２】
式(Ib)の好適な化合物は、その式中、
- R5/はC3-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)、-アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-X/を表すが、R5/がヘテロアリールである場合にR5/はキナルジルまたはピラジニルではなく、R5/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/はxが1もしくは2であるインドリル-(CH2)x-、またはフラニルメチルではなく、R5/がアリールである場合にR5/はフェニルではなく、またR5/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/はフェニル-(C1-3アルキル)-ではないものとし、
- X/は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///を表し、
- R6/はC1アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表すが、(a) R6/がアリールである場合にR6/はフェニルまたはナフチルではなく、(b) R6/がヘテロアリールである場合にR6/はチエニル、ピロリル、ピラジニル、キナルジル、キナゾリジニル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルではなく、(c) R6/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はチアナフテン-(CH2)-またはフェニル-(CH2)1-3-ではなく、(d) R6/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はxが1、2もしくは3であるインドリル-(CH2)x-、チエニル-(CH2)3-またはフラニル-(CH2)2-ではなく、(e) R6/がカルボシクリルである場合にR6/はシクロヘキシルではなく、(f) R6/がヘテロシクリルである場合にR6/はピロリジニルまたはジヒドロベンゾフラニルではなく、(g) R6/がカルボシクリル-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はシクロヘキシル-(C1-3アルキル)-ではなく、(h) R6/がアリール-(C1-6アルキル)-O-である場合にR6/はフェニル-(CH2)-O-ではなく、また(i)R/が水素である場合、R//はフェニル、ピリジル、インダリル、C4アルキル、シクロヘキシル、ナフチル、フェニル-CH2-、ベンゾトリアゾリルではなく、またR/がメチルである場合、R//はシクロプロピルベンゼンではないものとし、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-18アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、 カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表すが、R6///がアリールである場合にR6///はメチルフェニルではないものとする、
化合物である。
【０１０３】
式(Ib)の好適な化合物の具体例は、式(Ib)の好適な化合物として先に定義した化合物であって、その式中、
- R5/はC2-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-X/を表すが、R5/がヘテロアリールである場合にR5/はキナルジルまたはピラジニルではなく、またR5/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR5/はxが1または2であるインドリル-(CH2)x-ではないものとし、
- R6/はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表すが、(a) R6/がアリールである場合にR6/はフェニルまたはナフチルではなく、(b) R6/がヘテロアリールである場合にR6/はチエニル、ピロリル、ピラジニル、キナルジル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルではなく、(c) R6/がアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はチアナフテン-(CH2)-ではなく、(d) R6/がヘテロアリール-(C1-6アルキル)-である場合にR6/はxが1、2、3であるインドリル-(CH2)x-ではなく、また(e) R/が水素である場合、R//はフェニル、ピリジル、インダリルまたはベンゾトリアゾリルではないものとし、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表すが、R6///がアリールである場合にR6///はメチルフェニルではないものとする。
【０１０４】
式(Ib)のさらなる好適な化合物は、その式中、
- R5/はC3-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)、アリール-C(O)-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-C(O)-、カルボシクリル-C(O)-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-C(O)-または-X/であり、
- X/は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///であり、
- R6/はC1アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-、アリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、カルボシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6ヒドロキシアルキル)-、アリール-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-O-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-O-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-O-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-またはヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-を表す、
化合物である。
【０１０５】
式(Ib)のさらなる好適な化合物の具体例は、式(Ib)のさらなる好適な化合物について先に定義した化合物であって、その式中、
- R5/はC2-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)または-X/であり、
- X/は-CO-R6/、-S(O)-R6//または-S(O)2-R6///であり、
- R6/はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し、
- R6//はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール-(C1-6アルキル)-、ヘテロアリール-(C1-6アルキル)-、カルボシクリル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//を表し、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表し、さらに
- R6///はC1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル-(C1-6アルキル)-、ヘテロシクリル-(C1-6アルキル)-または-NR/R//であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-6アルキル)-またはヘテロアリール-(C1-6アルキル)-を表す。
【０１０６】
好ましくは、前記の式(Ib)のさらなる好適な化合物において、基R5/、R6/、R6//およびR6///中のシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
【０１０７】
より好ましくは、前記の式(Ib)のさらなる好適な化合物において、基R/およびR//中のシクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
【０１０８】
好ましくは、前記の式(Ib)のさらなる好適な化合物において、基R5/、R6/、R6//およびR6///中のシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
【０１０９】
より好ましくは、前記の式(Ib)のさらなる好適な化合物において、基R/およびR//中のシクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。
【０１１０】
本発明の特に好適な新規化合物は、式(Ic)：
【化１３】
2011088907.tif 000014
【０１１１】
〔式中、
- R1はフェニルまたはメチルであり、
- R3はメチルまたは塩素であり、
- nは0または1であり、
- R4は水素またはメチルであり、
- R5'はフェニル-CH2-チエニル-C(O)-C(O)-または-X'であり、
- X'は-CO-R6'、-CONR'R''、-S(O)2R6'''または-S(O)2-NR/R//であり、さらに
- R6'はC1アルキル、C1-4アルコキシ、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、シクロペンチル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C2アルキル)-O-または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルであり、 
- R6'''はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H-フルオレン-9-オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル-(C1-2アルキル)-、フェニル-CH2-CH(OH)-、フェニル-CH(OH)-CH2-、フェニル-(C1-2アルキル)-O-または1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニルであり、 
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表し、さらに
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフェニル-(CH2)-を表し、ここで
基R1中のフェニル部分は、置換されていないかまたは1個のフッ素、塩素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルもしくはC1-2ハロアルコキシ置換基で置換されており、
基R5'、R6'およびR6'''中のアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルキル、C2-4アシル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、-CO2R/、-S(O)2R/および-S(O)2NH2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここでR/はC1-2アルキルを表し、
基R5'、R6'およびR6'''中のヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびジ(C1-2アルキル)アミノから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R6'''基中のヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R/およびR//中のアリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、さらに
R/およびR//中のアリール、ヘテロアリールおよびカルボシクリル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているが、
式(Ic)の化合物はN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミドではないものとする〕
の化合物およびその製薬上許容しうる塩である。
【０１１２】
本発明の特に好適な新規化合物の具体例は、式(Ic')：
【化１４】
2011088907.tif 000015
【０１１３】
〔式中、
- R1はフェニルまたはメチルであり、
- R3は塩素であり、
- nは0または1であり、
- R5/はフェニル-CH2-、フラニル-CH2-または-X/であり、
- X/は-CO-R6/、-CO-NR/R//、-S(O)2-R6///または-S(O)2-NR/R//であり、 
- R6/はC1-4アルキル、2-チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル(例えば、N-ピペリジニル)、モルホリニル(例えば、N-モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、N-ピペラジニル)であり、
- R6///はC1-4アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル(例えば、N-ピペリジニル)、モルホリニル(例えば、N-モルホリニル)またはピペラジニル(例えば、N-ピペラジニル)であり、 
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはフェニル-CH2-を表し、さらに
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはフェニル-CH2-を表し、
基R5およびR6/中のフェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
基R6///中のチエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
基R6///中のフェニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C2-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
基R/およびR//中のシクロヘキシルおよびシクロペンチル部分は、置換されていないかまたは1個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシもしくはニトロ置換基で置換されており、
基R/およびR//中のフェニル部分は、置換されていないかまたは1個のメトキシもしくはニトロ置換基で置換されており、さらに
基R/およびR//中のフェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチル部分は、置換されていないかまたは1個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシもしくはニトロ置換基で置換されている〕
の化合物およびその製薬上許容しうる塩である。
【０１１４】
本発明のさらなる好適な新規化合物は、式(Ic)の化合物およびその製薬上許容しうる塩であって、その式中、
- R5/は-X/であり、
- X/は-CO-R6/、-CO-NR/R//、-S(O)2-R6///または-S(O)2-NR/R//であり、 
- R6/はC1-4アルキル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル(例えば、N-ピペリジニル)、モルホリニル(例えば、N-モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、N-ピペラジニル)であり、
- R6///はC1-4アルキル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル(例えば、N-ピペリジニル)、モルホリニル(例えば、N-モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、N-ピペラジニル)であり、
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルを表し、さらに
- 各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素、C1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはフェニル-CH2-を表し、
基R6/およびR6///中のピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル部分は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、さらに
基R/、R//、R/およびR//中のフェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチル部分は、置換されていないかまたは1個のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシもしくはニトロ置換基で置換されている。
【０１１５】
本発明のさらなる好適な新規化合物は、式(Id)：
【化１５】
2011088907.tif 000016
【０１１６】
〔式中のR6*は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、-CO2R/、-CONR/R//、-S(O)R/、-S(O)2R/、-S(O)NR/R//、-S(O)2NR/R//、-NH-S(O)2R/または-NH-CO-R/から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているアリール基であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-6アルキルを表すが、R6*は4-クロロフェニル基ではないものとする〕
の化合物およびその製薬上許容しうる塩である。
【０１１７】
典型的には、式(Id)の化合物において、R6*は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-6アルキル、C2-7アシル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-6アルキル)アミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、-CO2R/、-S(O)R/、-S(O)2R/および-S(O)2NR/R//から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニル基であり、ここで各R/およびR//は同一であるかまたは異なりかつ水素またはC1-4アルキルを表すが、R6*は4-ハロフェニル基ではないものとする。
【０１１８】
好ましくは、式(Id)の化合物において、R6*は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルキル、C2-4アシル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、-CO2R/、-S(O)2R/および-S(O)2NH2から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニル基であり、ここでR/はC1-2アルキルを表すが、R6*はモノハロフェニル基ではないものとする。
【０１１９】
より好ましくは、式(Id)の化合物において、R6*は、置換されていないかまたはC1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキル、C1-2ハロアルコキシおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているフェニル基である。
【０１２０】
本発明のさらなる好適な新規化合物は、式(Ie)：
【化１６】
2011088907.tif 000017
【０１２１】
〔式中のR'*は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているアリール基である〕
の化合物およびその製薬上許容しうる塩である。
【０１２２】
好ましくは、式(Ie)の化合物において、R'*は、置換されていないかまたはフッ素、塩素、臭素、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルチオ、C1-2ハロアルキルおよびニトロから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているフェニル基である。  
より好ましくは、式(Ie)の化合物において、R'*は、置換されていないかまたは1個のフッ素、塩素もしくは臭素置換基で置換されているフェニル基である。
【０１２３】
また、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、前記の新規化合物またはその製薬上許容しうる塩にも関する。また本発明は、前記の新規化合物および製薬上許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物にも関する。好ましくは、該医薬組成物は、前記の新規化合物の製薬上許容しうる塩を含む。製薬上許容しうる塩は、前記の通りである。本発明の新規化合物は、典型的には前記の手法で投与し、また該化合物は、典型的には前記の手法で投与するために製剤化する。
【０１２４】
好ましくは、前記医薬組成物は、本発明の新規化合物の光学活性異性体を含む。従って、例えば、ただ1つのキラル中心を持つ本発明の好適な新規化合物には、実質的に純粋な形のRエナンチオマー、実質的に純粋な形のSエナンチオマー、および過剰なRエナンチオマーまたは過剰なSエナンチオマーを含有するエナンチオマー混合物が含まれる。前記医薬組成物が実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有していることが特に好ましい。誤解の無いよう記載しておくが、本発明の新規化合物は、必要に応じて、溶媒和物の形態で使用することができる。
【０１２５】
以下の実施例を用いて本発明を説明する。しかし、これらの実施例は決して本発明を限定するものではない。これに関連して、実施例の節で使用する特定のアッセイが抗RSV活性の指標を提供するためだけに設計されていることを理解するのは重要なことである。所与の化合物のRSVに対する活性を測定するために利用可能なアッセイは数多く存在するため、いずれか1つの特定のアッセイにおける否定的な結果が決定要素となることはない。
【実施例】
【０１２６】
本節では、全ての温度を℃で示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merck 9385シリカを用いて実施した。固相抽出(SPE)クロマトグラフィーは、15 mm Hgの減圧下でJones Chromatography(Si)カートリッジを使用し、段階的勾配溶出により実施した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プラスチックプレート上で実施した。
【０１２７】
LC-MS条件
試料をMicroMass ZMD上に流し、エレクトロスプレーを利用して同時に陽-陰イオンを検出した。
【０１２８】
カラム：YMC-PACK FL-ODS AQ、50×4.6 mm I.D S-5μm
勾配：4分間で95：5〜5：95 v/v H2O/CH3CN + 0.05％ギ酸と変化させて、3分間維持し、0.2分間で95：5 v/v H2O/CH3CN + 0.05％ギ酸に戻し、さらに95：5 v/v H2O/CH3CN + 0.05％ギ酸で3分間維持する。
【０１２９】
検出：PDA 250〜340 nm
流速：1.5 mL/分
調製中間体1
ベンゾトリアゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルアミノ-酢酸
グリオキシル酸1水和物(4.60 g)、ベンゾトリアゾール(5.95 g)およびカルバミン酸ベンジル(7.55 g)の混合物を、Dean-Stark条件下、トルエン(100 mL)中で18時間加熱還流した。次に、該混合物を室温まで冷まし、得られた析出物をろ過により回収した。次に、これをジエチルエーテルから再結晶させることにより、オフホワイトの固体を得た(11.66 g)。
【０１３０】
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.07 (q+s, 3H) 7.25 (d, 1H) 7.3-7.63 (m, 6H) 7.92-8.10 (m, 2H) 9.32 (d, 1H)  
LC/MS 実測 ES- = 325 RT = 4.68分
調製中間体2
(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
無水THF(100 mL)中の中間体1(11.6 g)の冷(0℃)溶液を窒素下で攪拌し、これに無水ジクロロメタン(50 mL)中の塩化オキサリル(4.4 g)の溶液を滴下し、続いて無水ジメチルホルムアミド(2 mL)で処理した。この得られた混合物を2時間攪拌し、次いで無水THF(50 mL)中の2-(アミノ-フェニル)-フェニル-メタノン(6.1 g)およびN-メチルモルホリン(7.07 g)の溶液で30分かけて処理した。次に、この反応混合物を室温に温め、次いでろ過することにより、無機塩を除去した。次に、母液をメタノール(100 mL)中7Mのアンモニアで処理し、18時間攪拌し続けた。次に、溶媒を蒸発させて、その残渣を酢酸エチルと1Mの水酸化ナトリウムの間に分配した。乾燥させた抽出物を蒸発させて、得られた粗油を酢酸アンモニウムを(13.4 g)を含有する酢酸(200 mL)中に溶かした。次に、この混合物を室温で18時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させて、その残渣を酢酸エチル：ジエチルエーテル(1：3)(200 mL)中に懸濁した。1Mの水酸化ナトリウムをpHが8となるまで加え、次いでこの混合物を0〜5℃まで冷却し、得られた固体をろ過により回収した(6.94 g)。
【０１３１】
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.05 (s, 1H) 5.09 (m, 2H) 7.25-7.69 (m, 14H) 8.38 (d, 1H) 10.85 (s, 1H)
LC/MS 実測 ES+ = 386 RT = 5.46分
調製中間体3
3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
中間体2 (1.07 g)を、酢酸(30 mL)中48％の臭化水素酸中に溶かし、70℃まで30分間加熱した。次に、この混合物を冷却し、ジエチルエーテル(30 mL)で希釈した。これにより黄色固体が形成されたので、該固体をろ過により回収した。次に、この物質を酢酸エチルと1Mの炭酸カリウム溶液の間に分配した。抽出物を乾燥させて、その後蒸発させることにより油が得られたので、これをジエチルエーテルとともに粉砕することにより、オフホワイトの固体を得た(0.35 g)。
【０１３２】
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.25 (s, 1H) 7.17-7.66 (m, 9H) 10.65 (brs, 1H)
LC/MS RT = 3.23分であったが、該当する分子イオンは確認されなかった。
【０１３３】
調製中間体4
[ベンゾトリアゾール-1-イル(2-ベンゾイル-4-クロロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
中間体1の酸塩化物を、5 gの中間体1から前記の通りに調製した。これを、0℃でTHF (40 mL)中の(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-フェニル-メタノン(3.48 g)およびN-メチルモルホリン(3.1 g)の攪拌溶液に加えた。添加後、この混合物を室温に温めてから1時間攪拌した。析出物をろ過により除去し、溶媒を蒸発させることにより粘着性の固体が得られたので、これを精製または特性決定を行わずに使用した。
【０１３４】
調製中間体5
(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
メタノール(100 mL)中7Mのアンモニア中の中間体4の溶液を、室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、その残渣を酢酸エチルと1Mの水酸化ナトリウムの間に分配した。乾燥させた有機層を蒸発させて、その残渣を酢酸アンモニウム(5.8 g)を含有する酢酸(200 mL)中に溶かした。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル中に溶かし、水酸化ナトリウムを用いてpHを約8に調整した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させて、その残渣をジエチルエーテルで粉末化とすることにより、ベージュ色の固体を得た(3.27 g)。
【０１３５】
LC/MS 実測ES+ = 420,422  (C23H13ClN3O3 = 419.5)
調製中間体6
3-アミノ-7-クロロ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
酢酸(85 mL)中45％の臭化水素中の中間体5(3.25 g)の溶液を、70℃まで2時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。表題化合物の臭化水素酸塩をろ過により取得し、乾燥させることにより、山吹色の固体を得た(2.7 g)。
【０１３６】
NMR (δ, d6 DMSO) 5.18 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.40 (d, 1H) 7.47-7.53 (m, 5H) 7.77 (dd, 1H) 9.07 (brs, 2H) 11.41 (s, 1H)
調製中間体7
[(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルカルバモイル)-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(1000 mL)中の中間体3 (34.9 g)、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸(55.3 g)、トリエチルアミン(100 mL)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(116 g)の溶液を、窒素下、室温で18時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させて、その残渣を10％クエン酸溶液と酢酸エチルと間に分配した。有機相を2Mの水酸化ナトリウム、水および塩水でさらに洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。該有機相を蒸発させることにより油が得られたので、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０１３７】
LC/MS RT = 5.98 分、実測 ES+ = 498
1H NMR (DMSO, δ) 1.29 (s, 9H) 2.72-2.84 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.16-7.68 (m, 14H), 9.17-9.21 (d, 1H), 10.90 (s, 1H)
調製中間体8
2-アミノ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-フェニル-アセトアミド
中間体7(81.94 g)を、酢酸エチル(1 L)中のHCl(34 g)の冷(-10℃)溶液に一度に加えた。反応物をこの温度で1時間攪拌した後、20℃まで温めてからさらに2時間攪拌した。次に、この反応物を0℃まで冷却し、温度が10℃未満に維持されるような速度で水(300 mL)を加えた。次に、水層を酢酸エチル(2×150 mL)で洗浄し、該水層を反応フラスコに戻した。反応物を再び0℃まで冷却し、pHが9.0となるまで、温度が5℃未満に維持されるような速度で濃アンモニア水を加えた。次に、反応物を酢酸エチル(5×150 mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を蒸発させることにより、黄色の油を得た。次に、この黄色の油を、粘度の高い白色の析出物が形成されるまで、酢酸エチル中の5%メタノール溶液と共に素早く攪拌した。該析出物をろ過し、母液を再び蒸発させた。残った粘性物質を、粘度の高い析出物が形成されるまで、再び酢酸エチル中の5%メタノールと共に攪拌した。この手順を数回繰り返した。その都度、析出物をTLC(SiO2, DCM：EtOH：NH3, 200：8：1)により分析して、そのジアステレオマー過剰率を評価した。各ジアステレオマーの純粋またはほぼ純粋なバッチを別に取っておき、混合物をまずジクロロメタン中の5%メタノールの混合物中に溶かしてから蒸発段階の析出手順に戻した。純粋またはほぼ純粋な所要のジアステレオマー(Rf = 0.25、より高い位置のスポット)を含有する合わせたバッチを、酢酸エチル中5％メタノール中のスラリーとして10分間攪拌してからろ過することにより、所要のジアステレオマー(＞99％d.e.)、すなわち純粋な試料を白色の粉末として得た(26.1 g)。
【０１３８】
LC/MS RT = 3.83 分  実測 ES+ = 399
1H NMR (CDCl3, δ) 1.36 (bs, 2H), 2.72 (dd, 1H,), 3.24 (dd, 1H,), 3.63 (dd, 1H,), 5.46 (d, 1H,), 7.44-7.03 (m, 14H), 8.43 (s, 1H), 8.79 (d, 1H,)
調製中間体9
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-フェニル-2-(3-フェニル-チオウレイド)-アセトアミド
ジクロロメタン(500 mL)中の中間体8(26.1 g)の溶液をイソチオシアナート-ベンゼン(14.7 g)で処理し、この混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒および過剰な試薬を蒸発により除去し、その残渣をジクロロメタン中に再度溶かし、次いで石油で希釈することにより無色の固体が得られたので、これをろ過により回収した(36.1 g)。
【０１３９】
LC/MS 実測 ES- = 532 RT = 5.47分
1H NMR (CDCl3, δ) 3.83-5.0 (m, 2H), 5.58-6.87 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.89-7.40 (m, 19H), 7.56 (d, 1H), 8.20 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H)
調製中間体10
(S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
中間体9(24 g)を50℃まで加熱し、次いでトリフルオロ酢酸(64 mL)で処理した。この混合物を40分間素早く攪拌し、次いで蒸発乾固させることにより、黄色の油を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(90：10：1：1)で溶出することにより、アミンの酢酸塩を淡黄色の泡として得た(13.1 g)。
【０１４０】
LC/MS RT = 3.64分 実測 ES+ = 252
1H NMR (CDCl3, δ) 2.17 (s, 3H) 4.68 (brs, 1H) 6.98-7.47 (m, 9H) 9.56 (brs, 1H) 10.68 (brs, 1H)
この物質の遊離塩基は、次の通りに単離することができる。この物質0.5 gをジクロロメタン(1 mL)中に溶かし、0.880アンモニア(1 mL)を加えて塩基性化することにより、無色の析出物が得られるので、これをろ過により回収して乾燥させた(380 mg)。
【０１４１】
実施例1
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
ピリジン(5 mL)中の中間体3(300 mg)の溶液を無水酢酸(183 mg)で処理した。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。乾燥させた抽出物を蒸発させて、その残渣を石油エーテルとともに粉砕することにより、無色の固体を得た(231 mg)。
【０１４２】
LC/MS RT = 3.82分  実測ES- = 292
NMR (δ, d6 DMSO) 1.99 (s, 3H) 5.25 (d, 1H) 7.21-7.66 (m, 9H) 9.06 (s, 1H) 10.81 (s, 1H)
実施例2
1,1-ジエチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
ジイソプロピルエチルアミン(62 mg)を含有するジクロロメタン：ジメチルホルムアミド(9：1、2 mL)中の中間体3(100 mg)の溶液を、塩化ジエチルカルバモイル(0.05 mL)で処理した。得られた混合物を、窒素下、室温で18時間攪拌し、次いで水とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出物を蒸発させて、その残渣をシリカゲルSPEカートリッジ上で精製した。酢酸エチル中の10％メタノールで溶出することにより、無色の固体を得た(34 mg)。
【０１４３】
LC/MS RT = 4.37分  実測ES+ = 351
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.11 (t,6H) 2.50(br,4H) 5.20(d,1H) 6.83(d,1H) 7.20-7.66 (m,9H) 10.78 (brs,1H)
実施例3
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド
この物質を、塩化プロピオニル(0.035 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(11 mg)。
【０１４４】
LC/MS RT = 4.03分  実測ES+ = 308
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.03 (t,3H) 2.31 (q,2H) 5.26 (d,1H) 7.20-7.67 (m,9H) 8.94 (d,1H) 10.80 (s,1H)
実施例4
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ブチルアミド
この物質を、塩化ブチリル(0.041 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(31 mg)。
【０１４５】
LC/MS RT = 4.31分  実測ES+ = 320
1H NMR (d6 DMSO, δ) 0.90 (brt,3H) 1.55(br,2H) 2.27 (brq,2H) 5.26 (brd,1H) 7.20-7.70 (m,9H) 8.95 (brd,1H) 10.80 (s,1H)
実施例5
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソブチルアミド
この物質を、塩化イソブチリル(41 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(35 mg)。
【０１４６】
LC/MS RT = 4.30分  実測ES+ = 322
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.03 (d,6H) 2.72 (septet,1H) 5.23 (d,1H) 7.20-7.68 (m,9H) 8.90 (d,1H) 10.77 (brs,1H)
実施例6
2,2-ジメチル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド
この物質を、塩化2,2-ジメチルプロピオニル(0.049 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(22 mg)。
【０１４７】
LC/MS RT = 4.74分  実測ES+ = 336
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.20 (s,9H) 5.23 (d,1H) 7.20-7.68 (m,9H) 8.22 (d,1H) 10.80 (br,1H)
実施例7
シクロペンタンカルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化シクロペンタンカルボニル(0.048 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(40 mg)。
【０１４８】
LC/MS RT = 4.81分  実測ES+ = 348
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.48-1.90 (m,8H) 2.89 (m,1H) 5.24 (d,1H) 7.20-7.68 (m,9H) 8.90 (d,1H) 10.77 (brs,1H)
実施例8
シクロヘキサンカルボン酸2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化シクロヘキサンカルボニル(0.053 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(57 mg)。
【０１４９】
LC/MS RT = 5.54分  実測ES+ = 362
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.10-1.43 (5H) 1.60-1.82 (m,5H) 2.44 (m,1H) 5.22 (d,1H) 7.20-7.67 (m,9H) 8.81 (d,1H) 10.75 (s,1H)
実施例9
3-メトキシN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化3-メトキシ-ベンゾイル(0.056 mL)を使用したことを除いては実施例1の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(23 mg)。
【０１５０】
LC/MS RT = 5.10分  実測ES+ = 386
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.84 (s,3H) 5.51 (d,1H) 7.11-7.71 (m,13H) 9.51 (d,1H) 10.87 (s,1H)
実施例10
4-メトキシN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化4-メトキシ-ベンゾイル(68 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(60 mg)。
【０１５１】
LC/MS RT = 5.00分  実測ES+ = 386
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.83 (s,3H) 5.50 (d,1H) 7.02 (d,2H) 7.21-7.79 (m,9H) 8.02 (d,2H) 9.28 (d,1H) 10.85 (s,1H)
実施例11
2-メトキシN-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化2-メトキシ-ベンゾイル(0.059 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(69 mg)。
【０１５２】
LC/MS RT = 5.12分  実測ES+ = 386
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.05 (s,3H) 5.44 (d,1H) 7.11 (t,1H) 7.24-7.70 (,m11H) 7.97 (dd,1H) 9.50 (d,1H) 10.97 (s,1H)
実施例12
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
この物質を、塩化3-トリフルオロメチル-ベンゾイル(0.06 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(88 mg)。
【０１５３】
LC/MS RT = 5.27分  実測ES+ = 424
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.41 (d,1H) 7.22-7.82 (m,13H) 9.71 (d,1H) 10.86 (brs,1H)
実施例13
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化ベンゾイル(0.046 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(41 mg)。
【０１５４】
LC/MS RT = 4.96分  実測ES+ = 356
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.51 (d,1H) 7.22-7.70 (m,12H) 8.03 (m,2H) 9.44 (d,1H) 10.87 (s,1H)
実施例14
チオフェン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-アミド
この物質を、塩化チオフェン-2-カルボニル(0.043 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(81 mg)。
【０１５５】
LC/MS RT = 4.87分  実測ES+ = 362
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.46 (d,1H) 7.19-7.82 (m,11H) 8.20 (m,1H) 9.57 (d,1H) 10.88 (s,1H)
実施例15
フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化フラン-2-カルボニル(0.039 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(17 mg)。
【０１５６】
LC/MS RT = 4.53分  実測ES+ = 346
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.42 (d,1H) 6.68 (m,1H) 7.24-7.70 (m,10H) 7.90 (m,1H) 9.02 (d,1H) 10.95 (s,1H)
実施例16
ピペリジン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化ピペリジン-1-カルボニル(0.049 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(34 mg)。
【０１５７】
LC/MS RT = 4.47分  実測ES+ = 363
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.40-1.62 (m,6H) 3.36-3.42 (m,4H) 5.21 (d,1H) 7.20-7.67 (m,10H) 10.76 (s,1H)
実施例17
モルホリン-4-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化モルホリン-4-カルボニル(0.046 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(22 mg)。
【０１５８】
LC/MS RT = 3.88分  実測ES+ = 365
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.36-3.42 (m,4H) 3.55-3.62 (m,4H) 5.21 (d,1H) 7.22-7.67 (m,10H) 10.80 (s,1H)
実施例18
4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化4-ニトロ-ベンゾイル(74 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(90 mg)。
【０１５９】
LC/MS RT = 5.25分  実測ES+ = 401
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.50 (d,1H) 7.23-7.70 (m,9H) 8.25 (d,2H) 8.33 (d,2H) 9.94 (d,1H) 10.92 (s,1H)
実施例19
3-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化3-ニトロ-ベンゾイル(74 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(94 g)。
【０１６０】
LC/MS RT = 5.25分  実測ES+ = 401
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.51 (d,1H) 7.22-7.85 (m,10H) 8.40-8.48 (m,2H) 8.86 (m,1H) 10.06 (d,1H) 10.91 (s,1H)
実施例20
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化4-メチル-1-ピペラジンカルボニル(79 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(35 mg)。
【０１６１】
LC/MS RT = 3.29分  実測ES- = 376
1H NMR (d6 DMSO, δ) 2.19 (s,3H) 2.28 (m,4H) 3.40 (m,4H) 5.19 (d,1H) 7.19-7.65 (m,10H) 10.75 (s,1H)
実施例21
3,4-ジクロロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化3,4-ジクロロ-ベンゾイル(83 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(42 mg)。
【０１６２】
LC/MS RT = 3.29分  実測ES+ = 424, 426
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.48 (d,1H) 7.22-7.70 (m,9H) 7.78 (d,1H) 7.98 (dd,1H) 8.31 (d,1H) 9.82 (d,1H) 10.91 (s,1H)
実施例22
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド
この物質を、塩化2-トリフルオロメチル-ベンゾイル(83 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(90 mg)。
【０１６３】
LC/MS RT = 5.47分  実測ES+ = 424
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.41 (d,1H) 7.25-7.83 (m,13H) 9.81 (d,1H) 10.93 (s,1H)
実施例23
4-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化4-ブロモ-ベンゾイル(87 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(159 mg)。
【０１６４】
LC/MS RT = 5.76分  実測ES+ = 434, 436
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.5 (d,1H) 7.23-7.68 (m,9H) 7.72 (d,2H) 7.98 (d,2H) 9.7 (d,1H) 10.94 (s,1H)
実施例24
2-メチル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化2-メチル-ベンゾイル(62 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(113 mg)。
【０１６５】
LC/MS RT = 5.29分  実測ES+ = 370
1H NMR (d6 DMSO, δ) 2.42 (s,3H) 5.45 (d,1H) 7.23-7.55 (m,12H) 7.65 (dt,1H) 9.39 (d,1H) 10.90 (s,1H)
実施例25
2-クロロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化2-クロロ-ベンゾイル(70 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(108 mg)。
【０１６６】
LC/MS RT = 5.28分  実測ES+ = 390, 392
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.43 (d,1H) 7.26-7.7 (m,13H) 9.71 (d,1H) 10.94 (s,1H)
実施例26
2-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、塩化2-ニトロ-ベンゾイル(74 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(50 mg)。
【０１６７】
LC/MS RT = 4.94分  実測ES+ = 401
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 7.25-7.89 (m, 12H) 8.07 (d,1H) 10.05 (d, 1H) 10.96 (s, 1H)
実施例27a
2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン(3 mL)中の中間体3(40 mg)、2-メトキシ-4-ニトロ-安息香酸(47 mg)、トリエチルアミン(0.07 mL)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N/,N/-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(121 mg)の混合物を、窒素雰囲気下、20℃で18時間攪拌した。次に、この混合物を炭酸カリウム溶液とジクロロメタンの間に分離した。有機相を疎水性フリットに通してから蒸発させた。残渣をシリカゲルSPEカートリッジ上で精製した。ジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン：エタノール：0.880アンモニア(400の後は200：8：1)で溶出することにより油が得られたので、これをジエチルエーテルとともに粉砕することにより、表題化合物を無色の固体として得た(51 mg)。
【０１６８】
LC/MS RT = 5.28分  実測ES+ = 431
1H NMR (CDCl3, δ) 4.09 (s, 3H) 5.69 (d, 1H) 7.08-7.49 (m, 9H) 7.80-7.86 (m, 2H) 8.27 (s, 1H) 8.31(s, 1H) 9.52 (d, 1H)
実施例27b
(S)-2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、中間体3の代わりに中間体10を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物を無色の固体として得た(37 mg)。
【０１６９】
1H NMR (DMSO, δ) 4.13 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.29-7.70 (m, 9H) 7.97-8.10 (m, 3H) 9.63 (d, 1H) 11.05 (s, 1H)
実施例28
ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル(39 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(60 mg)。
【０１７０】
LC/MS RT = 5.85分  実測ES+ = 412
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.57 (d, 1H) 7.27-7.71 (m, 11H) 8.06 (m, 1H) 8.47 (m, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.57 (d, 1H) 10.95 (s, 1H)
実施例29
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボニル(36 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(75 mg)。
【０１７１】
LC/MS RT = 5.16分  実測ES+ = 398
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.24 (t, 2H) 4.61 (t, 2H) 5.48 (d, 1H) 6.84 (d,1H) 7.22-7.95 (m,11H) 9.25 (d,1H) 10.89 (s,1H)
実施例30
イソキサゾール-5-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化イソキサゾール-5-カルボニル(26 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(22 mg)。
【０１７２】
LC/MS RT = 4.58分  実測ES+ = 347
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.44 (d,1H)  7.23-7.72 (m, 10H) 8.80 (d, 1H) 9.98 (d,1H) 11.03 (s,1H)
実施例31
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル(39 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(33 mg)。
【０１７３】
LC/MS RT = 5.90分  実測ES+ = 412
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.49 (d,1H) 7.25-7.72 (m,11H) 7.95-8.07 (m,2H) 8.56 (s,1H) 9.92 (d,1H) 10.96 (s,1H)
実施例32
チオフェン-3-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化チオフェン-3-カルボニル(29 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(30 mg)。
【０１７４】
LC/MS RT = 4.96分  実測ES+ = 362
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.47 (d,1H) 7.23-7.70 (m,11H) 8.48 (m,1H) 9.40 (d,1H) 10.91 (s,1H)
実施例33
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソニコチンアミド
この物質を、イソニコチノイルクロリド塩酸塩(71 mg)ならびに過剰当量のトリエチルアミンを使用したことを除いては、実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(22 mg)。
【０１７５】
LC/MS RT = 3.98分  実測ES+ = 357
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.50 (d,1H) 7.24-7.70 (m,9H) 7.93 (d,2H) 8.76 (d,2H) 9.89 (d,1H) 10.91 (s,1H)
実施例34
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド
この物質を、ニコチノイルクロイド塩酸塩ならびに過剰当量のトリエチルアミンを使用したことを除いては、実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(16 mg)。
【０１７６】
LC/MS RT = 3.90分  実測ES+ = 357
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.51 (d,1H) 7.23-7.70 (m,10H) 8.37 (ddd,1H) 8.75 (dd,1H) 9.15 (d,1H) 9.90 (d,1H) 10.93 (s,1H)
実施例35
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-メタンスルホンアミド
この物質を、塩化メタンスルホニル(0.031 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(40 mg)。
【０１７７】
LC/MS RT = 4.20分  実測ES+ = 330
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.13 (s,3H) 4.81 (brd,1H) 7.22-7.70 (m,9H) 8.43 (brd,1H) 10.95 (brs,1H)
実施例36
プロパン-1-スルホン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化プロパン-1-スルホニル(0.054 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(56 mg)。
【０１７８】
LC/MS RT = 4.79分  実測ES+ = 358
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.03 (t,3H) 1.84 (m,2H) 3.14 (t,2H) 4.79 (d,1H) 7.23-7.69 (m,9H) 8.49 (d,1H) 10.94 (s,1H)
実施例37
ブタン-1-スルホン酸-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、塩化ブタン-1-スルホニル(0.062 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(30 mg)。
【０１７９】
LC/MS RT = 5.18分  実測ES+ = 372
1H NMR (d6 DMSO, δ) 0.93 (t,3H) 1.44 (m,2H) 1.80 (m,2H) 3.14 (t,2H) 4.78 (brd,1H) 7.21-7.68 (m,9H) 8.47 (brd,1H) 10.94 (brs,1H)
実施例38
2-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド
この物質を、塩化2-ブロモ-ベンゼンスルホニル(122 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(137 mg)。
【０１８０】
LC/MS RT = 5.53分  実測ES+ = 470, 472
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.95 (s,1H) 7.03-7.71 (m,12H) 7.88 (m,1H) 8.22 (m,1H) 8.70 (br,1H) 11.04 (s,1H)
実施例39
3-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド
この物質を、塩化3-ブロモ-ベンゼンスルホニル(122 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(90 mg)。
【０１８１】
LC/MS RT = 5.63分  実測ES+ = 470, 472
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.81 (s,1H) 6.89 (m,2H) 7.20-7.70 (m,9H) 7.82 (m,1H) 7.94 (m,1H) 9.3 (br,1H) 10.97 (s,1H)
実施例40
4-ブロモ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド
この物質を、塩化4-ブロモ-ベンゼンスルホニル(122 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(130 mg)。
【０１８２】
LC/MS RT = 5.66分  実測ES+ = 470, 472
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.80 (brd,1H) 6.75 (m,2H) 7.20-7.70 (m,7H) 7.78-7.91 (m,4H) 9.40 (brd,1H) 10.95 (s,1H)
実施例41
2-フルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド
この物質を、塩化2-フルオロ-ベンゼンスルホニル(93 mg)を使用したことを除いては実施例1の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(140 mg)。
【０１８３】
LC/MS RT = 5.26分  実測ES+ = 410
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.94 (d,1H) 7.07 (m,2H) 7.23-7.97 (m,11H) 9.36 (d,1H) 10.97 (s,1H)
実施例42
3-(2-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
ジクロロメタン(6 mL)および酢酸(1 mL)中の中間体3 (50 mg)および(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(106 mg)の溶液を、2-ニトロ-ベンズアルデヒド(45 mg)で処理した。得られた混合物を窒素下で18時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を慎重に加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、蒸発させた。次に、残渣をシリカゲルSPEカートリッジ上で精製した。石油中10〜18％の酢酸エチルで勾配溶出することにより、表題化合物を無色の固体として得た(33 mg )。
【０１８４】
LC/MS RT = 4.83分  実測ES+ = 387
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.4 (br, 1H) 4.17 (brs, 1H) 4.31 (q, 2H) 7.15-7.95 (m, 13H) 10.74 (s, 1H)
実施例43
3-(3-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、3-ニトロ-ベンズアルデヒド(45 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(32 mg)。
【０１８５】
LC/MS RT = 4.95分  実測ES+ = 387
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.45 (br, 1H) 4.16 (brs, 1H) 4.23 (brm, 2H) 7.15-7.63 (m, 10H) 7.85 (d, 1H) 8.08 (dd, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.76 (s, 1H)
実施例44
3-(4-ニトロ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、4-ニトロ-ベンズアルデヒド(45 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(33 mg)。
【０１８６】
LC/MS RT = 4.88分  実測ES+ = 387
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.42 (br, 1H) 4.11-4.30 (brm, 3H) 7.16-7.63 (m, 9H) 7.70 (d, 2H) 8.20 (d, 2H) 10.77 (s, 1H)
実施例45
3-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、2-メトキシ-ベンズアルデヒド(41 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(48 mg)。
【０１８７】
LC/MS RT = 4.95分  実測ES+ = 372
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.73 (s, 3H) 3.97 (q, 2H) 4.17 (s, 1H) 6.85-6.96 (m, 2H) 7.15-7.63 (m, 11H) 10.72 (s, 1H)
実施例46
3-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、3-メトキシ-ベンズアルデヒド(41 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(43 g)。
【０１８８】
LC/MS RT = 5.03分  実測ES+ = 372
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.71 (s, 3H) 3.81-4.18 (m, 3H) 6.74 (m, 1H) 6.80-6.86 (m, 2H) 7.15-7.64 (m, 10H) 10.74 (s, 1H)
実施例47
5-フェニル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(52 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(29 mg)。
【０１８９】
LC/MS RT = 5.02分  実測ES+ = 410
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.18 (s, 1H) 4.23 (brs, 2H) 7.15-7.70 (m, 12H) 7.91 (d, 1H) 10.76 (s, 1H)
実施例48
5-フェニル-3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(52 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(34 mg)。
【０１９０】
LC/MS RT = 5.28分  実測ES- = 408
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.12 (q, 2H) 4.18 (s, 1H) 7.15-7.78 (m, 13H) 10.74 (s, 1H)
実施例49
5-フェニル-3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(52 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(25 mg)。
【０１９１】
LC/MS RT = 5.27分  実測ES- = 408
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.13 (q, 2H) 4.20 (s, 1H) 7.15-7.70 (m, 13H) 10.76 (s, 1H)
実施例50
3-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン
この物質を、2-フルアルデヒド (29 mg)を使用したことを除いては実施例42の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(56 mg)。
【０１９２】
LC/MS RT = 4.07分  実測ES+ = 332
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.05 (m, 1H) 3.80-4.13 (m, 2H) 4.18 (d, 1H) 6.19 (brs, 1H) 6.32 (brs, 1H) 7.15-7.65 (m, 10H)
実施例51
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
この物質を、中間体6(57 mg)を使用したことを除いては実施例1の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(17 mg)。
【０１９３】
LC/MS RT = 4.21分  実測ES+ = 328, 330
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.34 (s, 3H) 5.26 (d, 1H) 7.28-7.31 (m, 2H) 7.31-7.58 (m, 5H) 7.71 (dd, 1H) 9.14 (d, 1H) 10.96 (s, 1H)
実施例52
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-イソブチルアミド
この物質を、中間体6および塩化イソブチル(0.021 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(49 mg)。
【０１９４】
LC/MS RT = 4.78分  実測ES+ = 356, 358
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.04 (d, 6H) 2.72 (septet、1H) 5.27 (d, 1H) 7.29-7.55 (m,7H) 7.71 (dd, 1H) 9.00 (d, 1H) 10.92 (s, 1H)  
実施例53
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-メタンスルホンアミド
この物質を、中間体6および塩化メタンスルホニル(0.015 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(18 mg)。
【０１９５】
LC/MS RT = 4.61分  実測ES+ = 364, 366
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.13 (s,3H) 4.85 (brd, 1H) 7.29-7.58 (m, 7H) 7.71 (dd, 1H) 8.46 (brd, 1H) 11.04 (brs, 1H)
実施例54
フラン-2-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、中間体6および塩化2-フランカルボニル(0.020 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(50 mg)。
【０１９６】
LC/MS RT = 5.07分  実測ES+ = 380, 382
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.45 (d, 1H) 6.68 (m, 1H) 7.28-7.70 (m, 7H) 7.73 (dd, 1H) 7.91 (m,1H) 9.15 (d, 1H) 11.07 (s, 1H)
実施例55
チオフェン-2-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、中間体6および塩化2-チオフェンカルボニル(0.021 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(49 mg)。
【０１９７】
LC/MS RT = 5.40分  実測ES+ = 396, 398
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.49 (d, 1H) 7.22-7.83 (m, 10H) 8.21 (dd, 1H) 9.67 (d, 1H) 11.04 (s, 1H)
実施例56
シクロヘキサンカルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、中間体6および塩化シクロヘキサンカルボニル(0.027)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(52 mg)。
【０１９８】
LC/MS RT = 5.61分  実測ES+ = 396, 398
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.2-1.33 (m, 5H) 1.60-1.83 (m, 5H) 2.45 (m, 1H) 5.25 (d, 1H) 7.27-7.73 (m, 8H) 8.93 (d, 1H) 10.92 (s, 1H)
実施例57
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド
この物質を、中間体6および塩化2-メトキシ-ベンゾイル(0.030 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(55 mg)。
【０１９９】
LC/MS RT = 5.58分  実測ES+ = 420, 422
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.05 (s,3H) 5.47 (d, 1H) 7.12 (t, 1H) 7.25-7.61 (m, 9H) 7.72 (dd, 1H) 7.98 (dd,1H) 9.54 (d,1H) 11.14 (s, 1H)
実施例58
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド
この物質を、中間体6および塩化4-メトキシ-ベンゾイル(0.027 mL)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(61 mg)。
【０２００】
LC/MS RT = 5.48分  実測ES+ = 420, 422
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.84 (s, 3H) 5.53 (d, 1H) 7.03 (d, 2H) 7.31-7.59 (m, 8H) 8.04 (d, 2H) 9.39 (d, 1H) 11.01 (s, 1H)
実施例59
N-(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-ニトロ-ベンズアミド
この物質を、中間体6および塩化2-ニトロ-ベンゾイル(0.027)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(61 mg)。
【０２０１】
LC/MS RT = 5.25分  実測ES+ = 435, 437
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.45 (d, 1H) 7.36-7.88 (m, 11H) 8.07 *d, 1H) 10.03 (d, 1H) 11.03 (s, 1H)
実施例60
2-(2-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
この物質を、塩化(2-メトキシ-フェニル)-アセチル(33 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(13 mg)。
【０２０２】
LC/MS RT = 4.98分  実測ES+ = 400
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.63 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 5.25 (d, 1H) 6.89-6.99 (m, 2H) 7.20-7.33 (m, 5H) 7.45-7.68 (m, 6H) 9.01 (d, 1H) 10.87 (s, 1H)
実施例61
2-(3-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
この物質を、塩化(3-メトキシ-フェニル)-アセチル(33 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(12 mg)。
【０２０３】
LC/MS RT = 4.95分  実測ES+ = 400
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.62 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 5.23 (d, 1H) 6.78-6.96 (m, 3H) 7.19-7.70 (m, 10H) 9.33 (d, 1H) 10.86 (s, 1H)
実施例62
2-(4-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
この物質を、塩化(4-メトキシ-フェニル)-アセチル(33 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(20 mg)。
【０２０４】
LC/MS RT = 4.86分  実測ES+ = 400
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.58 (s, 2H) 3.73 (s, 3H) 5.22 (d, 1H) 6.87 (d, 2H) 7.23-7.71 (m, 11H) 9.25 (d, 1H) 10.85 (s, 1H)
実施例63
2-(4-ニトロ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
この物質を、塩化(4-ニトロ-フェニル)-アセチル(36 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(18 mg)。
【０２０５】
LC/MS RT = 5.03分  実測ES+ = 415
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.86 (s, 2H) 5.24 (d, 1H) 7.24-7.70 (m, 11H) 8.19 (d, 2H) 9.53 (d, 1H) 10.88 (s, 1H)
実施例64
2-(3-ニトロ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アセトアミド
この物質を、塩化(3-ニトロ-フェニル)-アセチル(36 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(25 mg)。
【０２０６】
LC/MS RT = 5.02分  実測ES+ = 415
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.86 (s, 2H) 5.24 (d, 1H) 7.24-7.67 (m, 10H) 7.89 (d, 1H) 8.12 (dd, 1H) 8.26 (s, 1H) 9.53 (d, 1H) 10.89 (s, 1H)
実施例65
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
この物質を、塩化(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチル(41 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(9 mg)。
【０２０７】
LC/MS RT = 5.43分  実測ES+ = 438
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.92 (s, 2H) 5.26 (d, 1H) 7.24-7.70 (m, 13H) 9.41 (d, 1H) 10.87 (s, 1H)
実施例66
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
この物質を、塩化(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチル(41 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(20 mg)。
【０２０８】
LC/MS RT = 5.56分  実測ES+ = 438
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.80 (s, 2H) 5.24 (d, 1H) 7.24-7.75 (m, 13H) 9.49 (d, 1H) 10.89 (s, 1H)
実施例67
N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
この物質を、塩化(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチル(41 mg)を使用したことを除いては実施例2の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(13 mg)。
【０２０９】
LC/MS RT = 5.57分  実測ES+ = 438
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.79 (s, 2H) 5.23 (d, 1H) 7.24-7.70 (m, 13H) 9.48 (d, 1H) 10.87 (s, 1H)
実施例68
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
無水ジクロロメタン(3 mL)中の2-メトキシ-アニリン(37 mg)の溶液を、トリエチルアミン(0.04 mL)で処理し、続いてトルエン(0.08 mL)中の20％ホスゲンで処理した。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで中間体3(37 mg)を加え、18時間攪拌し続けた。該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を疎水性フリットに通し、蒸発させて、残渣をシリカゲルSPEカートリッジ上で精製した。ジクロロメタン中0〜5％のメタノールで勾配溶出することにより、表題化合物を無色の固体として得た(24 mg)。
【０２１０】
LC/MS RT = 5.05分  実測ES+ = 401
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.86 (s, 3H) 5.21 (d, 1H) 6.78-7.02 (m, 3H) 7.23-7.70 (m, 9H) 7.98 (m 1H) 8.26 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) 10.89 (s, 1H)
実施例69
1-(2-ニトロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
この物質を、2-ニトロ-アニリン(21 mg)を使用したことを除いては実施例68の記載通りに調製した。表題化合物は黄色の固体であった(23 mg)。
【０２１１】
LC/MS RT = 5.30分  実測ES+ = 416
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.19 (d, 1H) 7.15-7.70 (m, 11H) 8.05 (dd, 1H) 8.17 (d, 1H) 8.82 (d,1H) 9.68 (s, 1H) 10.95 (s, 1H)
実施例70
1-(2-クロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
この物質を、2-クロロ-アニリン(0.017 mL)を使用したことを除いては実施例68の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(21 mg)。
【０２１２】
LC/MS RT = 5.34分  実測ES+ = 405
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.21 (d, 1H) 6.94-7.70 (m, 12H) 8.08 (m, 1H) 8.47 (d, 1H) 8.57 (s, 1H) 10.93 (s, 1H)
実施例71
1-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
無水THF(4 mL)中の中間体3 (30 mg)および4-クロロ-1-イソシアナート-ベンゼン (0.011 mL)の混合物を、トリエチルアミン(0.05 mL)で処理した。この混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を疎水性フリットに通し、次いで蒸発させた。残渣を石油エーテルとともに粉砕することにより、表題化合物をベージュ色の固体として得た(34 mg)。
【０２１３】
LC/MS RT = 5.45分  実測ES+ = 405
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.17 (d, 1H) 7.25-7.70 (m, 14H) 9.18 (s, 1H) 10.95 (s, 1H)
実施例72
1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-p-トリル-尿素
この物質を、1-イソシアナート-4-メチル-ベンゼン (0.011 mL)を使用したことを除いては実施例71の記載通りに調製した。表題化合物はオフホワイトの固体であった(32 mg)。
【０２１４】
LC/MS RT = 5.18分  実測ES+ = 385
1H NMR (d6 DMSO, δ) 2.22 (s, 3H) 5.19 (d, 1H) 7.05 (d, 2H) 7.23-7.70 (m, 12H) 8.92 (s, 1H) 10.92 (s, 1H)
実施例73a
1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
この物質を、2-フルオロ-1-イソシアナート-ベンゼン (0.010 mL)を使用したことを除いては実施例71の記載通りに調製した。表題化合物はベージュ色の固体であった(29 mg)。
【０２１５】
LC/MS RT = 5.09分  実測ES+ = 389
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.21 (d, 1H) 6.90-7.70 (m, 12H) 8.07 (m, 2H) 8.93 (s, 1H) 10.94 (s, 1H)
実施例73b
(S)-1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
この物質を、中間体10を使用したことを除いては実施例73の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(33 mg)。
【０２１６】
1H NMR (DMSO, δ) 5.24 (d, 1H) 6.90-7.75 (m, 12H) 8.11-8.17(m, 2H) 8.95 (d, 1H) 10.95 (s, 1H)
実施例74
1-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
この物質を、4-フルオロ-1-イソシアナート-ベンゼン(0.010 mL)を使用したことを除いては実施例71の記載通りに調製した。表題化合物はオフホワイトの固体であった(26 mg)。
【０２１７】
LC/MS RT = 5.02分  実測ES+ = 389
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.18 (d, 1H) 7.08 (t, 2H) 7.25-7.70 (m, 12H) 9.07 (s, 1H) 10.94 (s, 1H)
実施例75a
4-メタンスルホニル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、4-メタンスルホニル-2-メトキシ-安息香酸 (69 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(54 mg)。
【０２１８】
1H NMR (DMSO, δ) 3.33 (s, 3H) 4.13 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.33-7.71 (m, 11H) 8.10 (d, 1H) 9.61 (d, 1H) 11.06 (s, 1H)
実施例75b
(S)-4-メタンスルホニル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、4-メタンスルホニル-2-メトキシ-安息香酸 (46 mg)を使用したことを除いては実施例76bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(55 mg)。
【０２１９】
1H NMR (DMSO, δ) 3.33 (s, 3H) 4.13 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.33-7.71 (m, 11H) 8.10 (d, 1H) 9.61 (d, 1H) 11.06 (s, 1H)
実施例76a
5-アセチル-2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、5-アセチル-2-エトキシ-安息香酸 (41 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(45 mg)。
【０２２０】
1H NMR (DMSO, δ) 1.59 (t, 3H) 2.59 (s, 3H) 4.42 (q, 2H) 5.44 (d, 1H) 7.30-7.54 (m, 10H) 8.17 (ddd, 1H) 8.58 (d, 1H) 9.71 (d, 1H) 11.07 (s, 1H)
実施例76b
(S)-5-アセチル-2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、5-アセチル-2-エトキシ-安息香酸 (83 mg)を使用したことを除いては実施例76bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(108 mg)。
【０２２１】
1H NMR (DMSO, δ) 1.59 (t, 3H) 2.59 (s, 3H) 4.42 (q, 2H) 5.44 (d, 1H) 7.30-7.54 (m, 10H) 8.17 (ddd, 1H) 8.58 (d, 1H) 9.71 (d, 1H) 11.07 (s, 1H)
実施例77a
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(36.2 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(40 mg)。
【０２２２】
1H NMR (DMSO, δ) 5.02 (s, 2H) 5.42 (d, 1H) 5.54 (s, 2H) 7.26-7.70 (m, 12H) 9.37 (d, 1H) 11.06 (s, 1H)
実施例77b
(S)-6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸(86 mg)を使用したことを除いては実施例76bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(65 mg)。
【０２２３】
1H NMR (DMSO, δ) 5.02 (s, 2H) 5.42 (d, 1H) 5.54 (s, 2H) 7.26-7.70 (m, 12H) 9.37 (d, 1H) 11.06 (s, 1H)
実施例78
(S)-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド
この物質を、2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-安息香酸 (26 mg)を使用したことを除いては実施例76bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(32 mg)。
【０２２４】
1H NMR (DMSO, δ) 4.12 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.30-7.68 (m, 11H) 8.09 (d, 1H) 9.59 (d, 1H) 11.06 (s, 1H)
実施例79a
2,4,5-トリフルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、2,4,5-トリフルオロ-安息香酸 (39 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(56 mg)。
【０２２５】
1H NMR (DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 7.29-7.85 (m, 11H) 9.43-9.47 (m, 1H) 11.02 (s, 1H)
実施例79b
(S)-2,4,5-トリフルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、2,4,5-トリフルオロ-安息香酸 (70 mg) を使用したことを除いては実施例75bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(74 mg)。
【０２２６】
1H NMR (DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 7.29-7.85 (m, 11H) 9.43-9.47 (m, 1H) 11.02 (s, 1H)
実施例80a
2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、2-ヒドロキシ-安息香酸 (30 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(40 mg)。
【０２２７】
1H NMR (DMSO, δ) 5.47 (d, 1H) 6.92 (t, 1H) 7.00 (d, 1H) 7.34-7.66 (m, 10H) 8.01 (dd, 1H) 10.07 (brs, 1H) 11.01 (s, 1H)
実施例80b
(S)-2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
この物質を、2-ヒドロキシ-安息香酸 (55 mg)を使用したことを除いては実施例75bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(63 mg)。
【０２２８】
1H NMR (DMSO, δ) 5.48 (d, 1H) 6.95 (t, 1H) 7.04 (d, 1H) 7.28-7.70 (m, 10H) 8.06 (dd, 1H) 9.94 (d, 1H) 11.02 (s, 1H) 11.74 (brs, 1H)
実施例81a
1H-インドール-7-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、1H-インドール-7-カルボン酸(35 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(49 mg)。
【０２２９】
1H NMR (DMSO, δ) 5.65 (d, 1H) 6.54 (m, 1H) 7.17-8.10 (m, 13H) 9.56 (d, 1H) 
実施例81b
(S)-1H-インドール-7-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、1H-インドール-7-カルボン酸(64 mg)を使用したことを除いては実施例75bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(69 mg)。
【０２３０】
1H NMR (DMSO, δ) 5.65 (d, 1H) 6.54 (m, 1H) 7.17-8.10 (m, 13H) 9.56 (d, 1H) 
実施例82a
3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(40 mg)を使用したことを除いては実施例27の記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(73 mg)。
【０２３１】
1H NMR (DMSO, δ) 4.15 (s, 3H) 5.51 (d, 1H) 7.37-7.63 (m, 12H) 7.95 (d, 1H) 8.03 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.69 (d, 1H) 11.05 (s, 1H)
実施例82b
(S)-3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
この物質を、3-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸(80 mg)を使用したことを除いては実施例75bの記載通りに調製した。表題化合物は無色の固体であった(113 mg)。
【０２３２】
1H NMR (DMSO, δ) 4.15 (s, 3H) 5.51 (d, 1H) 7.31-7.68 (m, 12H) 7.95 (d, 1H) 8.03 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.71 (d, 1H) 11.08 (s, 1H)
上記のものに類似した手順を用いて、以下の化合物も調整した。
【０２３３】
実施例83  N-[7-クロロ-5-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド
実施例84  1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例85  1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例86  1-(3-メチル-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例87  1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
実施例88  4-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例89  4-メトキシ-3-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)ベンズアミド
実施例90  3-メトキシ-2-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例91  5-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)ベンズアミド
実施例92  5-フルオロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例93  2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例94  5-メトキシ-2-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例95  3-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例96  3-(2-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)プロピオンアミド
実施例97  3-(3-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド
実施例98  3-(4-メトキシ-フェニル)-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-プロピオンアミド
実施例99  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-2-メトキシ-ベンズアミド
実施例100  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド
実施例101  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-2-ニトロ-ベンズアミド
実施例102  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-ニトロ-ベンズアミド
実施例103  4-メトキシ-N-[2-オキソ-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド
実施例104  2-メトキシ-N-[2-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド
実施例105  4-メトキシ-N-[2-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド
実施例106  2-エトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例107  2,4-ジメトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例108  2-ブロモ-5-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例109  2-メトキシ-N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-ベンズアミド
実施例110  N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-4-ニトロ-ベンズアミド
実施例111  2-メトキシ-N-(8-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例112  2-クロロ-4-メタンスルホニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例113  2-ジメチルアミノ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例114  (2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
実施例115  1-(3,5-ジメチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例116  1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素
実施例117  1-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例118  1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例119  1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例120  1-(2,6-ジメチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例121  1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例122  1-(4-ニトロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例123  1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例124  1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例125  5-tert-ブチル-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例126  2,5-ジメトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例127  1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例128  1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例129  1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例130  1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
実施例131  1-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例132  2-メトキシ-4-メチルスルファニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例133  4-メタンスルホニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例134  N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)テレフタルアミド酸メチルエステル
実施例135  2-フルオロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例136  2,6-ジフルオロ-N_(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例137  N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-プロポキシ-ベンズアミド
実施例138  2-ヨード-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例139  3-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-テレフタルアミド酸メチルエステル
実施例140  4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例141  1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-m-トリル-尿素
実施例142  2-メチルスルファニル-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例143  2-メトキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-5-シルファモイル-ベンズアミド
実施例144  2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド
実施例145  3-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド 
実施例146  3-(2-フルオロ-フェニル)-1-メチル-1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例147  2-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ベンズアミド
実施例148  1-tert-ブチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例149  1-シクロヘキシル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例150  1-エチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例151  1-ブチル-3-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-尿素
実施例152  4,5-ジメチル-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミド
実施例153  ピペリジン-1-カルボン酸(7-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例154  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)アセトアミド
実施例155  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-イソブチルアミド
実施例156  フラン-2-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例157  チオフェン-2-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例158  シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例159  ピペリジン-1-カルボン酸[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例160  N-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]イソニコチンアミド
実施例161  5-メチル-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例162  ピラジン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例163  N-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-イソブチルアミド
実施例164  チオフェン-2-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例165  シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例166  ピペリジン-1-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例167  ピペリジン-4-カルボン酸[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]-アミド
実施例168  シクロヘキサンカルボン酸(8-クロロ-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例169  チオフェン-2-カルボン酸(8-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例170  1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-チオフェン-2-イル-尿素
実施例171  1-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-尿素
実施例172  ピリジン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例173  1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例174  6-ジメチルアミノ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-ニコチンアミド
実施例175  2-エトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例176  9-オキソ-9H-フルオレン-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例177  2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例178  (2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例179  (S)-4,5-ジブロモ-フラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例180  (S)-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-アミド
実施例181  (2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例182  (2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸エチルエステル
実施例183  (2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-カルバミン酸イソブチルエステル
実施例184  2-オキソ-N-(2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド
活性例1
実施例1〜74および83〜124について、以下のプロトコルを用いて試験を行った。
【０２３４】
XTTアッセイプロトコル
96ウェル組織培養用プレートの内側60ウェルにおいて、100または150μLの培地中に3×104細胞／ウェル(毒性試験の場合は1×104細胞／ウェル)のVero細胞を播き、37℃で一晩、またはほぼコンフルエントになるまでインキュベートした。1次スクリーニングのために、25μLの化合物を同一ウェル中の100μLの培地に直接加えて複製プレートを作った。同時に毒性研究を行うために、3枚目のプレートを調製した。
【０２３５】
フォローアップ研究のために、複製ウェル中の化合物70μLを、3.2×最終濃度の培養培地およびこれを1/2 logで連続希釈して作成したプレートの各列に直接加えた。同時に毒性研究を行うために、複製プレートを調製した。
【０２３６】
細胞に25μLのRSVを感染させて、m.o.i.を約0.2とした。およそ100μLの滅菌蒸留水をプレート外側のウェルに加え、33℃で6日間インキュベートした。およそ0.25μL／mLのPMSをXTTのストック溶液に加え、最終濃度を25μM PMSとした。次に、25μLの温めたXTT/PMS溶液を各ウェルに加え、37℃で5時間インキュベートした。プレートを10分間激しく振盪し(DynaTech Vari-Shaker)、15分間冷ましてから密閉した。450 nｍにおける吸光度を測定し、Microsoft Excelソフトウェアを使用してデータを分析した。
【０２３７】
最大OD450 nm測定値(感染せず、処理も行っていない対照細胞)は、100％阻害に対応していた。最小OD450 nm測定値(感染した対照細胞)は、0％阻害に対応していた。log10濃度をOD450 nmに対してプロットし、グラフ中の測定値の50％に相当する値から、または回帰分析を用いて、IC50(表1)値を算出した。
【０２３８】
実施例75〜82および125〜184については、下記のプロトコルに従って試験を行った。
【０２３９】
XTTアッセイプロトコル
96ウェル組織培養用プレートの内側60ウェルにおいて、化合物の活性および毒性を調べるために、培地100μL中に4×104細胞／ウェルのHep-2細胞を播き、37℃で一晩、またはほぼコンフルエントになるまでインキュベートした。
【０２４０】
細胞に予め力価測定を行った25μLのRSVを感染させたところ、80％の細胞が死滅した。各ウェルに25μMの試験化合物を加えた。最終的なDMSO濃度は0.5％であった。およそ200μLの滅菌蒸留水をプレート外側のウェルに加え、37℃で6日間インキュベートした。およそ0.25μL／mLのPMSをXTTのストック溶液に加え、最終濃度を25μM PMSとした。次に、25μLの温めたXTT/PMS溶液を各ウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。
【０２４１】
最大OD450 nm測定値(感染せず、処理も行っていない対照細胞)は、100％阻害に対応していた。最小OD450 nm測定値(感染した対照細胞)は、0％阻害に対応していた。log10濃度をOD450 nmに対してプロットし、グラフ中の測定値の50％に相当する値から、または回帰分析を用いて、IC50値を算出した。
【０２４２】
実施例75a〜184のLC-MSデータについても表2に示す。
【表１】
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2011088907.tif 000019
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【表２】
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