(57)【要約】      （修正有）【課題】３−置換−２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン、該化合物の調製方法、および該化合物を使用する治療方法の提供。【解決手段】該アザビシクロアルカンは、アザビシクロオクタン等である。該アリールアルキル部分のアリール基は、３−ピリジルおよび５−ピリジル残基であり、アルキル基は、Ｃ１−４アルキルである。該１−アザビシクロアルカンの３位の置換基は、アミド等の官能基である。該化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、特にａ７ｎＡＣｈＲサブタイプにおいて活性を示し、ならびに神経伝達の調節および神経伝達に関与するリガンドの放出に有用である。正常な神経伝達の変化によって特徴づけられる中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む状態および疾患を予防または治療するために有効である。また炎症、自己免疫疾患、疼痛および過剰血管新生（腫瘍成長に随伴するものなど）を治療するために有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011137009.tif 000012
（式中、
ｍおよびｎは、個別的に、１または２であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｘは、酸素またはＮＲ’であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、ＮＲ’、共有結合またはリンカー化学種、Ａであり；
Ａは、基−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’Ｒ”−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’＝ＣＲ’−、および−Ｃ２−から選択され；
ここで、Ｚが、共有結合またはＡであるとき、Ｘは、窒素でなければならず；
Ａｒは、非置換または置換、炭素環式または複素環式、単環式または融合多環式のアリール基であり；
Ｃｙは、非置換または置換５または６員ヘテロ芳香族環であり；
波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方が可変である（例えば、シスまたはトランス、ＲまたはＳ）ことを示し；ならびに
置換基は、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”から成る群より選択され；ここで、
Ｒ’およびＲ”は、個別的に、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ならびにＲ’およびＲ”は、一体になって環状官能基を形成することがあり；および
ｒは、１から６の整数である。）
の構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｃｙが、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＹが、Ｏであり、Ｚが、ＮＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−フェニルカルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−ブロモフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−ビフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−ビフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−ビフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−シアノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−メチルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−フェニルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−フェニルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−メチルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−フェニルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−チエニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−チエニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−ベンゾチエニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（１−ナフチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、および
Ｎ−（２−ナフチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル
から成る群より選択される化合物。
【請求項１０】
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−フェニル−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−ビフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−チエニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−ベンゾチエニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、および
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素
から成る群より選択される化合物。
【請求項１１】
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フルオロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フルオロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−クロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−クロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ブロモベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ブロモベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ブロモベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェニルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−シアノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−シアノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−シアノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ジメチルアミノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−メトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェノキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェノキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェノキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−メチルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェニルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモニコチンアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロニコチンアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−フェニルニコチンアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）フラン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−フェニルチオチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−アセチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−エトキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−アセチル−３−メチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）インドール−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−メチルインドール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−ベンジルインドール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチル−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ナフタレン−１−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アミノナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アセトキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−フリル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−チエニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ピリジニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ビフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（１−ナフチル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−チエニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−フリル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−エチル−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−ピリジニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３，４−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−ナフチル）プロプ−２−エナミド、および
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）プロプ−２−エナミド
から成る群より選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
【請求項１３】
Ｃｙが、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＸおよびＹが、Ｏであり、Ｚが、ＮＲ’である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項９に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１０に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１１に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
【請求項２３】
正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
【請求項２４】
Ｃｙが、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＸおよびＹが、Ｏであり、Ｚが、ＮＲ’である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項９に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
【請求項３２】
正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項１０に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
【請求項３３】
正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項１１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
【請求項３４】
前記中枢神経系障害が、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠損に随伴するものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記中枢神経系障害が、初老期痴呆（早発性アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、微小梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、レヴィー小体痴呆、進行性核上麻痺、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、失語症、精神分裂病、うつ病、強迫性障害およびツレット症候群から成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および／または脈管形成を制御するための方法。
【請求項３７】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疼痛が、神経痛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｃｙが、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ＸおよびＹが、Ｏであり、Ｚが、ＮＲ’である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
請求項９に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および／または脈管形成を制御するための方法。
【請求項４７】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疼痛が、神経痛である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１０に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および／または脈管形成を制御するための方法。
【請求項５０】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疼痛が、神経痛である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１１に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および／または脈管形成を制御するための方法。
【請求項５３】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記疼痛が、神経痛である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与して、ＴＮＦ生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
【請求項５６】
前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
抗生物質および／または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項９に記載の化合物の有効量を投与して、ＴＮＦ生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
【請求項５９】
前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗生物質および／または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項１０に記載の化合物の有効量を投与して、ＴＮＦ生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
【請求項６２】
前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
抗生物質および／または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項１１に記載の化合物の有効量を投与して、ＴＮＦ生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
【請求項６５】
前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
抗生物質および／または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
【請求項６８】
抗腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項９に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
【請求項７１】
抗腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項１０に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
【請求項７４】
抗腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項１１に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
【請求項７７】
抗腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ａ）請求項１に記載の組成物、
ｂ）抗腫瘍薬および／またはＶＥＧＦ阻害剤、ならびに
ｃ）医薬適合性担体
を含む医薬組成物。
【請求項８０】
媒介サイトカイン放出が必要な患者に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、α７媒介サイトカイン放出を抑制するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）に影響を与えることができる化合物が、例えば、特定のニコチン性受容体サブタイプ（具体的には、α７ｎＡＣｈＲサブタイプ）のモジュレータとして組み込まれている医薬組成物に関する。本発明は、多種多様な状態および疾患、特に、中枢および自律神経系の機能障害に随伴するものを治療するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンは多数の薬理作用を有することが提示されている。例えば、Ｐｕｌｌａｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１（１９９４）参照。これらの作用のうちのいくつかは、神経伝達物質放出に対する影響に関係し得る。例えば、ニコチンの神経保護作用が提示されている、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｒａ  Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３）参照。ニコチンの投与に基づく、ニューロンによるアセチルコリンおよびドーパミンの放出は、Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｅｎａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）によって報告されている。ニコチンの投与に基づく、ニューロンによるノルエピネフリンの放出は、Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）によって報告されている。ニコチンの投与に基づく、ニューロンによるセロトニンの放出は、Ｈｅｒｙら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）によって報告されている。ニコチンの投与に基づく、ニューロンによるグルタメートの放出は、Ｔｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）によって報告されている。確認報告および最近の追加研究には、グルタメート、窒素酸化物、ＧＡＢＡ、タキキニン、サイトカインおよびペプチドの中枢神経系（ＣＮＳ）における調節が含まれている（Ｂｒｉｏｎｉら，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：１５３（１９９７）に総説されている）。加えて、伝えられるところによると、ニコチンは、一定の疾患の治療に使用される一定の医薬組成物の薬理学的挙動を強化する。例えば、Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）およびＨｕｇｈｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）参照。さらに、ニコチンの様々な他の有益な薬理作用が提示されている。例えば、Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ９：２６５（１９８４）；Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら，ＪＰＥＴ  ２２１：９１（１９８２）およびＨａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６（１９９４）参照。  
ｎＡＣｈＲをターゲットにする様々な化合物が、多種多様な状態および疾患の治療に有用であると報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＤＮ＆Ｐ  ７（４）：２０５（１９９４）；Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１（１）：１（１９９５）；Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（１）：７９（１９９６）；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，ＪＰＥＴ  ２７９：１４１３（１９９６）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，ＪＰＥＴ  ２７９：１４２２（１９９６）；Ｄａｍａｊら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：３９０（１９９９）；Ｃｈｉａｒｉら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４４７（１９９９）；Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４５５（１９９９）；Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９（１９９７）；Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７（１９９８）；ＰＣＴ国際公開公報第９４／０８９９２号、同第９６／３１４７５号、同第９６／４０６８２号、ならびにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号、およびＣｏｓｆｏｒｄらの米国特許第５，８５２，０４１号参照。ニコチン性化合物は、多種多様なＣＮＳ障害の治療に有用であると報告されている。実際、多種多様な化合物が、治療特性を有すると報告されている。例えば、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３４９（２００２）；Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：４２３（２００２）；Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９（２００２）；Ｋｉｋｕｃｈｉらの米国特許第５，１８７１，  １６６号、Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａの米国特許第５，６７２，６０１号、ＰＣＴ国際公開公報第９９／２１８３４号および同第９７／４００４９号、英国特許出願第２２９５３８７号、ならびに欧州特許出願第２９７，８５８号参照。
【０００３】
ＣＮＳ障害は、神経障害の１タイプである。ＣＮＳ障害は、薬物誘発性であることがあり、遺伝的素因、感染もしくは外傷に帰するものであることがあり、または病因不明のものであることがある。ＣＮＳ障害は、神経精神障害、神経病および精神病を構成し、神経変性病、行動障害、認知障害および認知情動障害を含む。臨床症状がＣＮＳ機能障害に帰するものとされたいくつかのＣＮＳ障害（すなわち、不適切な神経伝達物質放出レベル、不適切な神経伝達物質受容体特性、および／または不適切な神経伝達物質−神経伝達物質受容体間相互作用に起因する障害）がある。いくつかのＣＮＳ障害は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠損に帰するものであり得る。比較的一般的なＣＮＳ障害には、初老期痴呆（早発性アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、微小梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、レヴィー小体痴呆、進行性核上麻痺、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、失語症、精神分裂病、うつ病、強迫性障害およびツレット症候群が挙げられる。
【０００４】
ＣＮＳ特有のｎＡＣｈＲは幾つかのサブタイプで発生することが証明されており、これらのうちの最も一般的なものは、α４β２およびα７サブタイプである。例えば、Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７：７４９（２０００）参照。α７  ｎＡＣｈＲサブタイプと相互作用するリガンドは精神分裂病の治療の際に有用であることが提示されている。精神分裂病患者の死後の脳組織では海馬ｎＡＣｈＲの数が減少している。また、喫煙していない精神分裂病患者に対し、喫煙している精神分裂病患者には、精神作用の改善がある。ニコチンは、動物および精神分裂病患者における感覚遮断障害を改善する。α７  ｎＡＣｈＲサブタイプの遮断は、精神分裂病において見られるものに類似した遮断障害を誘発する。例えば、Ｌｅｏｎａｒｄら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２２（３）：４３１（１９９６）参照。Ｐ５０聴覚誘発電位遮断障害を有する患者における感覚処理の生化学的、分子的および遺伝学的研究は、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプが、抑制性神経経路で機能し得ることを示唆している。例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３８（１）：２２（１９９５）参照。
【０００５】
さらに最近、Ｈｅｓｓｃｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：５２７（２００７）により記載されたように、α７  ｎＡＣｈＲは脈管形成の媒介因子であることが提案された。これらの研究において、前記α７サブタイプの阻害は炎症性脈管形成を減少させることが示された。また、α７  ｎＡＣｈＲは、神経発生および腫瘍成長を制御するためのターゲットとして提案されている（Ｕｔｓｕｇｉｓａｗａら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０６（１−２）：８８（２００２）および米国特許出願第２００２／００１６３７１号）。最後に、認知における前記α７サブタイプの役割（Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：４２３（２００２））、神経保護における前記α７サブタイプの役割（Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９（２００２））およびＪｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０９（２：２７５（２００２））、および神経障害性疼痛における前記α７サブタイプの役割（Ｘｉａｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳ）９９（１２）：８３６０（２００２））が、最近、認められた。
【０００６】
様々な化合物が、α７  ｎＡＣｈＲと相互作用すると報告されており、またこれを基づく治療法として提案されている。例えば、ＰＣＴ国際公開公報第９９／６２５０５号、同第９９／０３８５９号、同第９７／３０９９８号、同第０１／３６４１７号、同第０２／１５６６２号、同第０２／１６３５５号、同第０２／１６３５６号、同第０２／１６３５７号、同第０２／１６３５８号、同第０２／１７３５８号、Ｓｔｅｖｅｎｓら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１３６：３２０（１９９８）、Ｄｏｌｌｅら，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４：７８５（２００１）およびＭａｃｏｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：３１９（２００１）、ならびにこれらの中の参考文献、参照。これらの化合物の間に共通の構造テーマは、置換二環式第三アミン（例えば、キヌクリジン）のものである。類似の置換キヌクリジン化合物がムスカリン性受容体において結合するということも報告されている。例えば、Ｓａｂｂの米国特許第５，７１２，２７０号ならびにＰＣＴ国際公開公報第０２／００６５２号および同第０２／０５１８４１号参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９４／０８９９２号
【特許文献２】国際公開第９６／３１４７５号
【特許文献３】国際公開第９６／４０６８２号
【特許文献４】米国特許第５，５８３，１４０号
【特許文献５】米国特許第５，５９７，９１９号
【特許文献６】米国特許第５，６０４，２３１号
【特許文献７】米国特許第５，８５２，０４１号
【特許文献８】米国特許第５，１８７１，１６６号
【特許文献９】米国特許第５，６７２，６０１号
【特許文献１０】国際公開第９９／２１８３４号
【特許文献１１】国際公開第９７／４００４９号
【特許文献１２】英国特許出願公開第２２９５３８７号
【特許文献１３】欧州特許出願公開第２９７，８５８号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００２／００１６３７１号
【特許文献１５】国際公開第９９／６２５０５号
【特許文献１６】国際公開第９９／０３８５９号
【特許文献１７】国際公開第９７／３０９９８号
【特許文献１８】国際公開第０１／３６４１７号
【特許文献１９】国際公開第０２／１５６６２号
【特許文献２０】国際公開第０２／１６３５５号
【特許文献２１】国際公開第０２／１６３５６号
【特許文献２２】国際公開第０２／１６３５７号
【特許文献２３】国際公開第０２／１６３５８号
【特許文献２４】国際公開第０２／１７３５８号
【特許文献２５】米国特許第５，７１２，２７０号
【特許文献２６】国際公開第０２／００６５２号
【特許文献２７】国際公開第０２／０５１８４１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐｕｌｌａｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１（１９９４）
【非特許文献２】Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｒａ  Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３）
【非特許文献３】Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）
【非特許文献４】Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）
【非特許文献５】Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）
【非特許文献６】Ｖｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｅｎａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）
【非特許文献７】Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１８２９（１９７２）
【非特許文献８】Ｈｅｒｙら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）
【非特許文献９】Ｔｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）
【非特許文献１０】Ｂｒｉｏｎｉら，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：１５３（１９９７）
【非特許文献１１】Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ４６：３０３（１９９３）
【非特許文献１２】Ｈａｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１９９３）
【非特許文献１３】Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）
【非特許文献１４】Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：５０２（１９９０）
【非特許文献１５】Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２１：３０１（１９８８）
【非特許文献１６】Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ９：２６５（１９８４）
【非特許文献１７】Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）
【非特許文献１８】Ｔｒｉｐａｔｈｉら，ＪＰＥＴ  ２２１：９１（１９８２）
【非特許文献１９】Ｈａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６（１９９４）
【非特許文献２０】Ｗｉｌｌｉａｍｓら，ＤＮ＆Ｐ  ７（４）：２０５（１９９４）
【非特許文献２１】Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１（１）：１（１９９５）
【非特許文献２２】Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（１）：７９（１９９６）
【非特許文献２３】Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，ＪＰＥＴ  ２７９：１４１３（１９９６）
【非特許文献２４】Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，ＪＰＥＴ  ２７９：１４２２（１９９６）
【非特許文献２５】Ｄａｍａｊら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：３９０（１９９９）
【非特許文献２６】Ｃｈｉａｒｉら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４４７（１９９９）
【非特許文献２７】Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４５５（１９９９）
【非特許文献２８】Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９（１９９７）
【非特許文献２９】Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７（１９９８）
【非特許文献３０】Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３４９（２００２）
【非特許文献３１】Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：４２３（２００２）
【非特許文献３２】Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９（２００２）
【非特許文献３３】Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７：７４９（２０００）
【非特許文献３４】Ｌｅｏｎａｒｄら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２２（３）：４３１（１９９６）
【非特許文献３５】Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３８（１）：２２（１９９５）
【非特許文献３６】Ｈｅｓｓｃｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：５２７（２００７）
【非特許文献３７】Ｕｔｓｕｇｉｓａｗａら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０６（１−２）：８８（２００２）
【非特許文献３８】Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０９（２：２７５（２００２））
【非特許文献３９】Ｘｉａｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳ）９９（１２）：８３６０（２００２）
【非特許文献４０】Ｓｔｅｖｅｎｓら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１３６：３２０（１９９８）
【非特許文献４１】Ｄｏｌｌｅら，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４：７８５（２００１）
【非特許文献４２】Ｍａｃｏｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：３１９（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一定の状態または疾患になりやすい、または苦しんでいる患者にニコチン性化合物を投与することによる、こうした状態または疾患の予防および治療に有用な方法を提供することは、望ましいことだろう。一定の疾患（例えば、ＣＮＳ障害）に苦しんでいる個体に、（例えば、ＣＮＳの機能化に基づく）有益な作用をもたらすが、有意な関連副作用を一切もたらさない、ニコチン様薬理作用をもたらす活性成分を含有する医薬組成物を投与することにより、これらの疾患の症状の中断をもたらすことは、非常に有益であろう。ｎＡＣｈＲと相互作用する化合物、例えば、ＣＮＳの機能化に影響を与える可能性を有する化合物が組み込まれている医薬組成物を提供することは、非常に望ましいことであろう。こうした化合物が、ＣＮＳの機能化に影響を与えるために充分な量で使用されたとき、望ましくない副作用（例えば、心血管および骨格筋受容体部位での感知可能な活性）を誘発する可能性を有するｎＡＣｈＲサブタイプに有意には影響を与えないことは、非常に望ましいであろう。加えて、ニコチン性受容体と相互作用するが、ムスカリン性受容体とはしない化合物が組み込まれている医薬組成物を提供することは、非常に望ましいことであろう。後ろの方の受容体は、副交感神経系の機能に関連した副作用、例えば、過流涎、発汗、振戦、心血管および胃腸障害を随伴するからである（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９（１９９３）およびＢｒｏａｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｋｅｌｌｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ６：１４２（２００１）参照）。さらに、一定の状態または疾患（例えば、精神分裂病、認知障害および神経障害性疼痛）の治療用、組織損傷の予防用、および治癒の促進用（すなわち、神経保護および脈管形成制御用）の、α７  ｎＡＣｈＲに選択的な医薬組成物を提供することは、非常に望ましいことであろう。本発明は、こうした化合物、組成物および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、３−置換−２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製方法、および前記化合物を使用する治療方法に関する。より具体的には、本治療方法は、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプにより媒介される疾患を治療または予防するための化合物を１つ以上投与することによる、α７  ｎＡＣｈＲの活性の調節を含む。
【００１１】
前記アザビシクロアルカンは、一般にはアザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロノナンである。前記アリールアルキル部分におけるアリール基は、５または６員環ヘテロ芳香族、好ましくは３−ピリジニルおよび５−ピリミジニル部分であり、アルキル基は、典型的にはＣ１〜４アルキルである。前記１−アザビシクロアルカンの３位の置換基は、カルボニル含有官能基、例えば、アミド、カルバメート、尿素、チオアミド、チオカルバメート、チオ尿素または類似の官能基である。
【００１２】
本化合物は、一定のｎＡＣｈＲサブタイプでの選択的相互作用を必要とする治療用途に有益である。すなわち、本化合物は、一定のｎＡＣｈＲサブタイプ、特にα７  ｎＡＣｈＲサブタイプの活性を調節するが、ムスカリン性受容体に対する感知可能な活性は有さない。本化合物は、望ましくない副作用を誘発する可能性を有する受容体サブタイプには有意な影響を与えることなく（例えば、神経節および骨格筋ｎＡＣｈＲ部位ならびにムスカリン性受容体において感知可能な活性を有すことなく）、中枢神経系（ＣＮＳ）の機能化に影響を与えるために充分な量で投与することができる。従って、本化合物は、感知可能な副作用を伴わず神経伝達に関与するリガンドの放出を調節するために有用である。
【００１３】
本化合物は、正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を治療および／または予防するための治療薬として使用することができる。こうした疾患の例には、一定のＣＮＳの状態および疾患が挙げられる。本化合物は、神経保護をもたらすこと、痙攣を起こしやすい患者を治療すること、うつ病、自閉症および一定の神経内分泌障害を治療すること、ならびに卒中患者の管理を助長することができる。本化合物は、高血圧、ＩＩ型糖尿病および新形成の治療ならびに減量の遂行にも有用である。本化合物は、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択的であるので、一定の状態または疾患（例えば、精神分裂病、認知障害、および神経障害性疼痛）の治療、組織損傷の予防、および治癒の促進（すなわち、神経保護の提供および脈管形成の制御）に使用することができる。
【００１４】
本医薬組成物は、こうした状態または疾患に苦しんでいる個体およびこうした状態または疾患の臨床症状を示している個体に治療の恩恵をもたらす。本医薬組成物とともに投与される本化合物は、（ｉ）ニコチン様薬理作用を示し、関連ｎＡＣｈＲ部位に影響を与える（例えば、ニコチン性受容体において薬理学的作用薬として作用する）ために、ならびに（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を調節する、従って、これらの疾病に随伴する症状を予防および抑制するために有効な量で使用することができる。加えて、本化合物は、（ｉ）患者の脳のｎＡＣｈＲの数を増加させる、（ｉｉ）神経保護作用を示す、および（ｉｉｉ）有効量で使用されたとき、感知可能な有害副作用（例えば、血圧および心拍数の有意な増加、胃腸管に対する有意なマイナス作用、ならびに骨格筋に対する有意な作用））をもたらさない可能性を有する。本医薬組成物は、様々な状態または疾患の予防および治療に関して安全で有効であると考える。
【００１５】
本発明の上記および他の側面は、下に記載する詳細な説明および実施例において詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載の化合物は、式１および２によって表される構造を有する。
【００１７】
【化１】
2011137009.tif 000002
【００１８】
式１および２において、ｍおよびｎは、個別的に、１または２の値を有することができ、ｐは、１、２、３または４の値を有することができる。これらの式において、Ｘは、酸素または窒素（すなわち、ＮＲ’）のいずれかであり、Ｙは、酸素または硫黄のいずれかであり、Ｚは、窒素（すなわち、ＮＲ’）、共有結合またはリンカー化学種、Ａのいずれかである。Ａは、基−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’Ｒ”−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’＝ＣＲ’−、および−Ｃ２−（これらの式中のＲ’およびＲ”は、後で定義するとおりである）から選択される。Ｚが、共有結合またはＡであるとき、Ｘは、窒素でなければなない。Ａｒは、非置換であるか置換されている、炭素環式または複素環式いずれかの、単環式または融合多環式いずれかのアリール基であり；Ｃｙは、非置換であるか、置換されている５または６員ヘテロ芳香族環である。波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方（例えば、シスまたはトランス、ＲまたはＳ）が可変的であることを示す。本発明は、さらに、これらの医薬適合性の塩を包含する。本化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素を有し、従って、ラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができる。加えて、本化合物の一部は、炭素−炭素二重結合についてのＥおよびＺ異性体として存在する。これらの個々の異性体化合物およびこれらの混合物もすべて、本発明の範囲に入ると考える。
【００１９】
従って、本発明は、Ａｒが、カルボニル基含有官能基、例えば、アミド、カルバメート、尿素、チオアミド、チオカルバメートまたはチオ尿素官能基によってアザビシクロ環に結合している化合物を包含する。加えて、アミドおよびチオアミド官能基の場合、Ａｒは、カルボニル（またはチオカルボニル）基に直接結合していてもよいし、またはリンカーＡによってカルボニル（またはチオカルボニル）基に結合していてもよい。さらに、本発明は、５、６または７員環を含有し、合計７、８または９個の環原子を有する１−アザビシクロ環（例えば、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン）を含有する化合物を包含する。
【００２０】
ここで用いる「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖形態の炭素原子１から８個のアルキル基を包含し、酸素原子に結合しているＣ３〜８シクロアルキルも包含する。
【００２１】
ここで用いる「アルキル」は、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、好ましくはＣ１〜６アルキルを包含する。「置換アルキル」は、ＡｒおよびＣｙに関連して下で定義するような置換基１から３個を有するアルキル置換基を定義するものである。
【００２２】
ここで用いる「アリールアルキル」は、式１または２の化合物において示されている位置に結合しているアルキルに芳香族炭化水素が結合している、ベンジルなどの部分を指す。「置換アリールアルキル」は、ＡｒおよびＣｙに関連して下で定義するような置換基１から３個を有するアリールアルキル置換基を定義するものである。
【００２３】
ここで用いる「芳香族炭化水素」は、３から１０員、好ましくは５および６員の芳香族およびヘテロ芳香族環、ならびに５および／または６員芳香族および／またはヘテロ芳香族環を含む多環式芳香族炭化水素を指す。
【００２４】
ここで用いる「アリール」は、単環式、融合多環式、両方の炭素環式芳香族環と複素環式芳香族環の両方を包含し、この場合の芳香族環は、５または６員環であり得る。代表的な単環式アリール基には、フェニル、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。融合多環式アリール基は、融合環構造の中の１つ以上の環として５または６員芳香族またはヘテロ芳香族環を含む芳香族基である。代表的な融合多環式アリール基には、ナフタレン、アントラセン、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびアズレンが挙げられる。
【００２５】
ここで用いられる「カルボニル基含有部分」は、式−Ｘ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｚ−Ａｒであり、この式中のＸ、Ｃ、Ｙ、ＺおよびＡｒは、本明細書中で定義するとおりである。
【００２６】
ここで用いる「Ｃｙ」基は、５および６員環ヘテロ芳香族基である。代表的なＣｙ基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられる。
【００２７】
個別的に、ＡｒおよびＣｙは、非置換であってもよいし、またはアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、などの置換基１、２または３個で置換されていてもよい。この場合のＲ’およびＲ”は、個別的に、水素、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキル（ベンジルなど）であり、ｒは、１から６の整数である。Ｒ’およびＲ”は、一体になって環状官能基を形成することがある。
【００２８】
ここで用いるシクロアルキルラジカルは、炭素原子３から８個を含有する。適するシクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで用いるポリシクロアルキルラジカルは、アダマンチル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニルおよびノルボルネニルから選択される。
【００２９】
ここで用いるハロゲンは、塩素、ヨウ素、フッ素または臭素である。
【００３０】
ここで用いるヘテロアリールラジカルは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個またはそれ以上含む、３から１０員、好ましくは５または６員を有する環である。適する５員環へテロアリール部分の例には、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。適する６員環へテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられ、これらの中でもピリジニルおよびピリミジニルが好ましい。
【００３１】
ここで用いる「複素環式」または「ヘテロシクリル」ラジカルは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１個またはそれ以上含む、３から１０員の環を包含する。適する複素環式部分の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
適する医薬適合性の塩の例には、無機酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアルコルビン酸塩；アミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩；アンモニウム塩；有機塩基塩、例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩；ならびに塩基性アミノ酸との塩、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、場合により、水和物またはエタノール溶媒和物であることもある。代表的な塩は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号、およびＤｕｌｌらの同第５，６１６，７１６号、およびＲｕｅｃｒｏｆｔらの同第５，６６３，３５６号に記載されているように提供される。
【００３３】
ここで用いる、本明細書に記載の化合物により放出が調節される（すなわち、化合物が作動薬として機能するか、不完全作動薬として機能するか、または拮抗薬として機能するかによって増加されるか、減少される）神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートが挙げられるが、これらに限定されない。および本明細書に記載の化合物は、１つ以上のニコチン性受容体のモジュレータとして機能する。
【００３４】
ここで用いる「作動薬」は、この結合パートナー、すなわち、典型的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイに関連して定義され、または、当業者には理解されるように、文献において実質的に同様の状況のもとで特定の結合パートナーの「作動薬」としてまたは「拮抗薬」として認められている因子または物質と比較する本明細書中での考察からわかることもある。刺激は、結合パートナーとこの作動薬または不完全作動薬の相互作用によって誘発される、およびアロステリック効果を包含し得る、特定の作用または機能の増加を基準にして定義することができる。
【００３５】
ここで用いる「拮抗薬」は、この結合パートナー、すなわち典型的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイに関連して定義され、または当業者には理解されるように、文献において実質的に同様の状況のもとでこの特定の結合パートナーの「作動薬」としてまたは「拮抗薬」として認められている因子または物質と比較する本明細書中での考察からわかることもある。阻害は、結合パートナーとこの拮抗薬の相互作用によって誘発される、およびアロステリック効果を包含し得る、特定の作用または機能の低下にを基準にして定義することができる。
【００３６】
ここで用いる「不完全作動薬」は、全面的または完全な拮抗薬のものと作動薬活性に関するいずれかの公認基準によって定義された作動薬のものの中間のレベルの刺激をこの結合パートナーにもたらす物質である。刺激および従って阻害は、あらゆる物質について、または作動薬、拮抗薬もしくは不完全作動薬と定義することができる物質のカテゴリーについて、固有に定義されると理解されよう。ここで用いる「固有活性」または「有効度」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性のなんらかの尺度に関する。受容体の薬理作用に関しては、固有活性または有効度を定義すべき状況は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体の状況、および特定の生物学的結果に関連した活性の問題に依存するであろう。例えば、環境によっては、固有活性が、含まれる特定の第二メッセンジャー系に依存して変化することもある。Ｈｏｙｅｒ，Ｄ  ａｎｄ  Ｂｏｄｄｅｋｅ，Ｈ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１４（７）：２７０−５（１９９３）参照。どのような場合にこうした状況特異的評価が妥当であるか、またいかにそれらが本発明の状況下で妥当であろうかは、当業者には明白であろう。
【００３７】
一つの実施態様において、ｐの値は、１であり、Ｃｙは、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルであり、ＸおよびＹは、酸素であり、Ｚは、窒素であり、アザビシクロ環の２および３位の置換基の相対立体化学は、シスである。もう一つの実施態様において、ｐの値は、１であり、Ｃｙは、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルであり、ＸおよびＺは窒素であり、Ｙは、酸素であり、アザビシクロ環の２および３位の置換基の相対立体化学は、シスである。第三の実施態様において、ｐの値は、１であり、Ｃｙは、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルであり、Ｘは、窒素であり、Ｙは、酸素であり、Ｚは、共有結合（カルボニルとＡｒの間）であり、アザビシクロ環の２および３位の置換基の相対立体化学は、シスである。第四の実施態様において、ｐの値は、１であり、Ｃｙは、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルであり、Ｘは、窒素であり、Ｙは、酸素であり、Ｚは、Ａ（カルボニルとＡｒの間のリンカー化学種）であり、アザビシクロ環の２および３位の置換基の相対立体化学は、シスである。
【００３８】
本発明の代表化合物には、次のものが挙げられる：
Ｎ−フェニルカルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−ブロモフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−ブロモフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−ビフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−ビフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−ビフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−シアノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−シアノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−メチルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−フェニルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−フェニルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−メチルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（４−フェニルチオフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（２−チエニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−チエニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（３−ベンゾチエニル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、
Ｎ−（１−ナフチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、および
Ｎ−（２−ナフチル）カルバミン酸（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル。
【００３９】
本発明を代表する他の化合物には、次のものが挙げられる：
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−フェニル−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−ビフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−フェニルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルチオフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−チエニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（３−ベンゾチエニル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素、および
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素。
【００４０】
本発明を代表する他の化合物には、次のものが挙げられる：
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フルオロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フルオロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−クロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−クロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−クロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ブロモベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ブロモベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ブロモベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−メチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェニルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−シアノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−シアノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−シアノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ジメチルアミノベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−メトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェノキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェノキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェノキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−メチルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェニルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニルチオベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモニコチンアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−クロロニコチンアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−フェニルニコチンアミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）フラン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−フェニルチオチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−アセチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−エトキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−アセチル−３−メチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−メチルピロール−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）インドール−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）インドール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−メチルインドール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−ベンジルインドール−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチル−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ナフタレン−１−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アミノナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−アセトキシナフタレン−２−カルボキサミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−フリル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−チエニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ピリジニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ビフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（１−ナフチル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−チエニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−フリル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−エチル−３−フェニルプロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−ピリジニル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３，４−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エナミド、
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（２−ナフチル）プロプ−２−エナミド、および
（Ｒ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ：およびＳ，Ｓ）−Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−メチルチオフェニル）プロプ−２−エナミド。
【００４１】
前述の代表化合物のカルボニル基含有部分のいずれにおいても、ＮＨをＮＣＨ３で置換した結果生じる化合物は、同じく本発明の代表化合物である。前述の代表化合物のいずれにおいても、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンまたは１−アザビシクロ［３．２．２］ノナンのいずれかで置換した結果生じる化合物は、同じく本発明の代表化合物である。
【００４２】
より具体的には、式２の化合物は、下記一般式：
【００４３】
【化２】
2011137009.tif 000003
の化合物を含む。
【００４４】
これらの各化合物において、これらの個々の異性体、これらの混合物（これらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー互変異性体を含む。）、およびこれらの医薬適合性の塩は、本発明の範囲内であると考える。
【００４５】
Ｉ．化合物の調製方法
２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカンの調製
式１および２の化合物は、３−置換２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカンである。本発明の化合物を調製することができる手法は、様々であり得るが、それらは、２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカンの合成中に生成する中間体（ケトンおよびアルコール）を使用して適便に調製され、このことを今から説明する。他の合成戦略は、当業者には明らかであろうが、２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカンは、アルデヒドおよび一定のアザ二環式ケトンから形成されるアルドール縮合生成物の還元によって製造することができる。従って、塩酸３−キヌクリジノンを水酸化カリウムメタノール溶液の存在下でピリジン−３−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる）と反応させると、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンが結果として生じる。この共役エノン官能基の段階的還元を幾つかの異なる順序で遂行して、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生じさせることができる。例えば、前記エノンの触媒水素化（パラジウム触媒）によって、この飽和ケトン、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、本発明の化合物の合成における中間体が生成する（「置換−２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン」と題するセクションを参照のこと）。ケトンからアルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、アルミニウムイソプロポキシド、または同様の還元を行うための化学合成技術分野において公知である他の試薬を使用して、遂行することができる。このアルコール、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールは、シスジアステレオマーとトランスジアステレオマーの混合物（前のものが主）であり、本発明の化合物の合成における中間体でもある（「置換−２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン」と題するセクションを参照のこと）。還元剤の選択は、このシス／トランス比に影響を及ぼす。次に、塩化チオニルまたは同様の試薬を使用して、このアルコールを３−クロロ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに転化させることができる。次に、例えばラネーニッケルを使用して、この塩化物を２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに還元することができる。前記クロロ中間体は、このアルカン、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンに転化させることもでき、次いで、触媒水素化により、これをこのアルカンに還元することができる。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンは、Ｗｏｌｋｏｆｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：１９４４（１９８２）の方法に従って、脱ハロゲン化水素反応に使用することができる。また、次いで、この２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、先ず、このケトン官能基を還元することにより、��−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに転化させることができる。得られた不飽和アルコール、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールを、塩化チオニルで処理して（クロロ化合物を作り）、続いてラネーニッケルで処理して（このクロロ部分を還元除去し）、次いで、例えばパラジウム触媒を用いて水素化して（二重結合を還元して）、アルカンを得る。この後の方の経路を利用したときにアリル転位が観察されることは、注目に値する。例えば、このクロロ化合物のラネーニッケル還元の結果生じる材料は、環外アルカンと環内アルカンの混合物（後のものが主）である。この経路は、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンと２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン、両方の入手手段となる。
【００４６】
代替アプローチでは、アリール含有有機金属化合物をアザ二環式カルボニル化合物と反応させ、得られたアルコールを、次いで、上記の方法を使用してアルカンに還元することにより、２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカンを作ることができる。例えば、２−（（３−ピリジニル）ヒドロキシメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、３−ピリジニルリチウムをキノクリジン−２−カルボキシアルデヒドと反応させることによって生成させることができる。このアルコールを塩化チオニルと反応させて対応する塩化物を生成させ、次いで、ラネーニッケルで還元することにより、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが得られるだろう。必要なキヌクリジン−２−カルボキシアルデヒドの合成は、Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ  ａｎｄ  Ｄｏｕｋａｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４：９７１（１９８６）により記載されており、この３−ピリジニルリチウムは、エーテルまたはトルエン中、低温で、ｎ−ブチルリチウムを用いて処理することにより３−ブロモピリジンから生じさせることができる（Ｃａｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３：４２８５（２００２））。
【００４７】
２−（（４−、５−および６−置換−３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを合成することができる手法は、様々であり得る。例えば、５−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよび塩酸３−キヌクリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）は、Ｎｅｉｌｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１６：１（１９６８）に記載されているように、水酸化カリウムメタノール溶液の存在下で反応させることができる。次に、このアルドール縮合生成物、２−（（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、このアルコール、２−（（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールを結晶質固体として生じさせることができる。この中間体を室温でニートの塩化チオニルと反応させて、二塩酸３−クロロ−２−（（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを純粋な結晶質固体として得る。Ｍａｓａｍｕｎｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：６４５２（１９７３）によって記載されているように、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムおよびヨウ化銅を使用してこの塩素の還元除去を遂行して、所望の生成物、２−（（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを結晶質固体として得ることができる。次に、このメチレン中間体を、パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、所望の生成物、２−（（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに転化させることができる。この異性体化合物、２−（（４−ブロモ−３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２−（（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、上に与えた合成アプローチにおいて５−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドの代わりに４−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドまたは６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドをそれぞれ用いることにより、同様の手法で調製することができる。
【００４８】
必要なアルデヒド、５−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドは、５−ブロモニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）から調製することができる。Ａｓｈｍｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（９）：２４４６（１９９０）により報告されているように、５−ブロモニコチン酸をクロロ蟻酸エチルで処理して、混合無水物を形成することができ、次いで、これを、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、−７８℃で水素化アルミニウムリチウムで還元して、５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンを生じさせることができる。また、Ｎｕｔａｉｔｉｓら，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２４：１４３（１９９２）に報告されている技法に従って、５−ブロモニコチン酸を、例えば硫酸およびエタノールの存在下でエステル化し、この中間体エチルエステルを過剰な水素化ホウ素ナトリウムで還元して、５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンを生じさせることができる。得られた５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジンは、次に、Ｓｔｏｃｋｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６（３６）：６５５５（１９９５）およびＭａｎｃｕｓｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（２３）：４１４８（１９７９）の方法に従って、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを使用するＳｗｅｒｎ酸化により５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドに転化させることができる。このアルデヒド、４−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドは、ＣｈｉｎらによりＰＣＴ国際公開公報第９４／２９８９３号に記載された方法論に従って、またはＯｊｅａら，Ｓｙｎｌｅｔｔ．６：６２２（１９９５）により記載された方法論によって合成することができる。６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒドは、Ｗｉｎｄｓｃｈｉｅｆ  ａｎｄ  Ｖｏｅｇｔｌｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １：８７（１９９４）またはＦｅｙらのドイツ特許第９３／４３２０４３２号に記載されている手順に従って調製することができる。
【００４９】
上記の方法は、常用の実験法以外一切使用せず、アルドール縮合のアルデヒド成分を変化させることにより、様々な２−（アリールメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−（アリールメチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２−（アリールメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンの調製に適用することができる。置換および非置換、両方の炭素環式および複素環式芳香族アルデヒドを使用することができる。
【００５０】
有機合成技術分野の技術者には、一部の置換基は、使用する反応条件により転位し得るので、アルデヒドが有する置換基の反応性を注意深く評価しなければならないことは、理解されるだろう。反応条件下で潜在的に反応性である基の例は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および−ＣＯ２Ｈである。当業者には公知であるように、そうしなければアルドール縮合または後続の反応段階中に転位することがある置換基については、こうした置換基に適する保護基またはシントンを使用することができる。これらの「保護」基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第２版，Ｗｉｌｅｙ  −  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂ．（１９９１）により記載された方法に従って、選択し、導入し、切断することができる。適する合成シントンの例は、例えば、Ｈａｓｅ，Ｕｍｐｏｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｏｎｓ：Ａ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｒｃｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｅｕｒｏｐｅ（１９８７）に記載されている。これらの出版物の内容は、全体が本明細書に参照により組込まれる。
【００５１】
リンカーの長さの変化
本発明の化合物は、ヘテロ芳香族環官能基とアザビシクロ環官能基の間のリンカーに１個またはそれ以上の炭素を含むことができる。２−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−（３−（３−ピリジニル）プロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、および２−（４−（３−ピリジニル）ブチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンのような化合物を調製することができる手法は、様々であり得る。例えば、２−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、異なる方法によって調製することができる。一つのアプローチでは、３−ピリジンアセトアルデヒド（２−（３−ピリジニル）エタナールとしても公知である）を、メタノール中の水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムまたはエタノール中のナトリウムエトキシドなどの塩基を使用して、直接アルドール反応で、塩酸３−キヌクリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている）と縮合させることができる。様々なエノールエーテルを利用する手順を含む反応の変更を伴うアルデヒドとケトンの間の直接アルドール縮合は、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｈｅｃｈａｎｉｓｍｓｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅＩｌｃｅ  Ｐｕｂｓ．，ｐｐ．１２２０−１２２１（２００１）に記載されている。反応条件に依存して、縮合生成物が自発的に脱水してエノンを与えることもあり、またはそうでないこともある。従って、当業者には公知の様々な脱水プロトコルのいずれかのもとで、２−（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンなどの中間縮合生成物を処理して、この場合には２−（２−（３−ピリジニル）エチリデン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを生じさせることが必要なことがある。この不飽和ケトンの炭素−炭素二重結合を水素化により還元して、ケトン、２−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを得ることができ、これを、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ条件下でさらに還元して、２−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生じさせることができる。Ｙａｎｉｎａら，Ｋｈｌｉｍ．−  Ｆａｒｍ．Ｚｈ．２１（７）：８０８（１９８７）により記載されたものに類似した方法を、後の方の還元に用いることができる。また、水素化ホウ素ナトリウムを使用してこのケトンをアルコールに還元し、次いで、このアルコールを、（塩化チオニルを使用する）クロロ中間体への転化、続くラネーニッケル還元により、アルカンに還元することができる。上の合成アプローチにおいて２−（３−ピリジニル）エタナールの代わりに３−（３−ピリジニル）プロパナールを用いることにより、２−（３−（３−ピリジニル）プロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび対応する合成中間体が導びかれる。上の合成アプローチにおいて、２−（３−ピリジニル）エタナールの代わりに４−（３−ピリジ���ル）ブタナールを用いることにより、２−（４−（３−ピリジニル）ブチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび対応する中間体が導かれる。すべての場合、この飽和ケトンおよびアルコール中間体は、本発明の化合物への合成アプローチとなる（「置換２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン」と題するセクションを参考のこと）。
【００５２】
上のアルドール縮合に必要なアルデヒドは、様々な方法により調製することができる。１つのアプローチでは、３−ピリジンアセトアルデヒド（２−（３−ピリジニル）エタナールとしても公知である）を、３−ピリジニル酢酸塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）から、エステルの中継を介して調製することができる。例えば、塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミンでの処理により、トリメチルシリルエステルが生じ、次いで、これを、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３９：９０９（１９９８）の方法に従って水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することができる。また、Ｈｅｙら，Ｊ．Ｃｌｉｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｔ  ＩＩ：１６７８（１９５０）の方法を用いて、３−ピリジンアセトアルデヒドを３−（３−ピリジニル）アクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）から調製することができる。この方法では、３−（３−ピリジニル）アクリル酸を、塩化チオニルでの処理により、この酸塩化物に転化させることができる。Ｐａｎｉｚｚａ，Ｈｅｌｖ．Ｃｌｉｉｎｔ．Ａｃｔａ  ２４：２４Ｅ（１９４１）の方法に従ってこの酸塩化物をアンモニアで処理することにより、β−（３−ピリジニル）アクリルアミドが生じる。続くアミドを次亜塩素酸ナトリウムでの処理によりホフマン転位させることによって、２−（３−ピリジニル）ビニルカルバミン酸メチルを生じさせ、これを、エタノール中３Ｍの硫酸を還流させながら加水分解して、３−ピリジンアセトアルデヒドを得ることができ、これを硫酸２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンとして単離することができる。
【００５３】
２−（３−（３−ピリジニル）プロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび関連化合物の調製に使用することができるアルデヒド、３−（３−ピリジニル）プロパナールは、３−（３−ピリジニル）プロパノール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）から調製することができる。Ｒａｔｃｌｉｆｆｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ８：１７６７（１９８５）の方法に従って、後ろの方のアルコールを、例えばピリジン中の酢酸鉛で、酸化することによって、３−（３−ピリジニル）プロパナールが生じる。また、３−（３−ピリジニル）プロパナールは、Ｓｔｏｃｋｓら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３６（３６）：６５５５（１９９５）およびＭａｎｃｕｓｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（２３）：４１４８（１９７９）の方法に従って、ジメチルスルホキシドおよびジクロロメタン中の塩化オキサリルを使用する３−（３−ピリジニル）プロパノールのＳｗｅｒｎ酸化によって調製することができる。
【００５４】
２−（４−（３−ピリジニル）ブチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび関連化合物の調製に必要なアルデヒド、４−（３−ピリジニル）ブタナールは、Ｓｏｌｌａｄｉｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８（５）：８０１（１９９７）の方法に従って、３−（３−ピリジニル）プロパノール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）から同族体化法により調製することができる。３−（３−ピリジニル）プロパノールをトリブロモイミダゾールおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより、１−ブロモ−３−（３−ピリジニル）プロパンを生じさせ、これを１，３−ジチアンのリチウム塩と縮合させることができる。得られた化合物のジチアニル基を塩化第二水銀水溶液および酸化水銀で加水分解することにより、４−（３−ピリジニル）ブタナールが生じる。
【００５５】
２−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの合成へのさらにもう一つのアプローチでは、３−ピコリンを、Ｆｒａｓｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：３２３２（１９８５）により記載されたようにこのリチウム誘導体、３−（リチオメチル）ピリジンに転化させ、キヌクリジン−２−カルボキシアルデヒドと反応させることができる。得られたアルコール、２−（１−ヒドロキシ）−２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを、次いで、前に説明した順序の一つ（すなわち、脱水、触媒水素化、塩化物への転化、脱ハロゲン化水素、触媒水素化、塩化物への転化、ラネーニッケル還元）により、２−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンに転化させることができる。キヌクリジン−２−カルボキシアルデヒドの合成は、Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ  ａｎｄ  Ｄｏｕｋａｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４：９７１（１９８６）によって記載されている。
【００５６】
アザビシクロ環の変化
本発明の化合物は、アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンであるものを含む。２−（（３−ピリジニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを合成することができる手法は、様々であり得る。一つのアプローチでは、ピリジン−３−カルボキシアルデヒドをアルドール縮合で１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと反応させることができる。次に、このアルドール縮合生成物、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンは、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの場合について前に記載した反応順序を使用して、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに転化させることができる。様々な非置換または置換、炭素環式または複素環式芳香族アルデヒドをこの順序に利用することができる。必要な１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンは、例えば、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら，米国特許第５，２１７，９７５号およびＳｔｒｅｅｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２６９０（１９９０）の方法に従って合成することができる。
【００５７】
本発明は、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンなどの、アザビシクロ環が、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである化合物を含む。２−（（３−ピリジニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの場合に関して記載したものに類似したアプローチを使用して、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを合成することができる。例えば、ピリジン−３−カルボキシアルデヒドと１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンのアルドール縮合（Ｓｔｅｒｎｂａｃｈら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４：２２１５（１９５２）参照）によって、異性体生成物、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンおよび４−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが生じるだろう。次に、これらをクロマトグラフで分離し、前に記載したように２−（（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを処理して、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを生成させることができる。様々な非置換または置換、炭素環式または複素環式芳香族アルデヒドをこの順序で利用することができる。必要な１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンは、例えば、Ｔｈｉｌｌ  ａｎｄ  Ａａｒｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３：４３７６（１９６９）の方法に従って合成することができる。すべての場合において、この飽和ケトンおよびアルコール中間体は、本発明の化合物の合成アプローチとなる。
【００５８】
置換２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン
記載した２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロ環合成中に生じる中間体が、置換誘導体を合成する多くの機会をもたらすことは、当業者にはすぐにわかるだろう。例えば、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンなどの共役エノンは、銅塩の存在下で有機リチウムおよび有機マグネシウム試薬にさらされると、１，４−付加反応を受けることが公知である。こうした化学は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９：１（１９７２）およびＨｏｕｓｅ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．９：５９（１９７６）により総説されている。場合によっては、共役１，４−付加は、銅塩が不在の状態でさえ観察される。例えば、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを、−１０℃、エーテル中で、臭化フェニルマグネシウムで処理することにより、主生成物として２−（１−フェニル−１−（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンが得られる。次に、このケトンを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、このアルコール、２−（１−フェニル−１−（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールを生じさせることができる。次に、このアルコールを室温で、ニートの塩化チオニルで処理して、３−クロロ−２−（１−フェニル）−１−（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを結晶質固体として得ることができる。この塩素を、Ｋｏｎｉｎｇ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．７：３１（１９７５）が記載しているように、ラネーニッケルの存在下での水素化により除去して、２−（１−フェニル）−１−（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを得ることができる。このアプローチの変形を用いて、多数のアルキルおよびアリール置換基を、ヘテロ芳香族（例えばピリジン）環とアザビシクロ（例えば、キヌクリジン）環の間のリンカー部分に取り付けることができる。
【００５９】
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンなどの飽和ケトン中間体も、誘導の機会をもたらす。一例は、アルケンを与える、リンイリド（ＷｉｔｔｇおよびＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬）との反応である。次に、これらのアルケンを触媒水素化によりアルカンに還元することができ、これは、このアザビシクロ環の３位にアルキルおよび置換アルキル置換基を有する２−（（ヘテロアリール）アルキル）−１−アザビシクロ環を生成させる手段となる。従って、例として、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンは、メチレントリフェニルホスホランと反応して、３−メチレン−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを与える。このアルカンの、例えば炭素担持パラジウム触媒での水素化によって、主としてシスジアステレオマーとして３−メチル−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが生じる。
【００６０】
飽和ケトン中間体の誘導のもう一つの説明は、アミンを与える還元アミノ化である。例えば、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンは、ギ酸アンモニウム、塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応して、３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを主としてシスジアステレオマーとして与える。同様に、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンとメチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの反応によって、３−（メチルアミノ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが生じる。これらのアミン誘導体は、それらを様々なアシル化試薬（例えば、酸塩化物、酸無水物、活性エステル、およびカップリング試薬存在下でのカルボン酸）およびイソシアネートと反応させて、この１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの３位にアミドおよび尿素置換基を有する２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（両方種類とも本発明の化合物である）を生成させることによる、ライブラリー形成のためのテンプレートとして使用することができる。
【００６１】
市販されていないイソシアネートは、対応するアミンと、トリエチルアミン存在下でのトリホスゲンとから、インサイチューで調製することができる。こうした誘導体は、３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび３（メチルアミノ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの単一のエナンチオマーを出発原料として使用して、単一のエナンチオマーとして生成させることができる。例えば、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、例えばジアステレオマーアミドを使用する、シス３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの分割により生成させることができる。従って、このシスアミンを、ジフェニルクロロホスフェートなどの適するカップリング試薬を使用して（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリンなどのキラル酸と反応させると、逆相クロマトグラフィーによって分離可能な一対のジアステレオマーアミドが生成する。次に、この分離プロリンアミドを、例えばトリフルオロ酢酸で処理によって脱保護する（ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去する）ことができ、次いで、このプロリンを、例えばＥｄｍａｎ分解条件（すなわち、フェニルイソチオシアネート、続いてトリフルオロ酢酸）を使用して、所望のアミンから切断することができる。
【００６２】
また、３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのラセミ還元アミノ化生成物は、ジ−Ｏ−ｐ−トルイル酒石酸塩の分画結晶化により、これらのエナンチオマーに分離することができる。この酸のＤ（Ｓ，Ｓ）異性体とＬ（Ｒ，Ｒ）異性体の両方が市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。例えば、ラセミ体シス３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンと０．５モル当量のジ−Ｏ−ｐ−トルイル酒石酸のいずれかのエナンチオマーを併せることにより、ジアステレオマー塩混合物が生じ、この混合物からの単一のジアステレオマーをメタノール溶液から沈殿させる。
【００６３】
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールなどの飽和アルコール中間体も、化合物ライブラリのためのテンプレートとして役立つ。例えば、これらのアルコールからエーテルを、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件またはＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ条件のいずれかを使用して、生じさせることができる。従って、一例として、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールを、ジエチルアジドカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング（Ｇｕｔｈｒｉｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ  ４５：２３２８（１９９８））により、フェノールと反応させると、３−フェノキシ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが生じる。同様に、２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールを水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理すると、不飽和エーテル、３−メトキシ−２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが形成される。これは、触媒水素化すると、飽和エーテル、３−メトキシ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（主としてシス）を与える。
【００６４】
これらの飽和アルコール中間体は、またアシル化剤（例えば、酸塩化物および無水物）も反応させて、エステルおよびカルバメートをそれぞれ生成させる。従って、例として、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールは、フェニルイソシアネートと反応して、３−（Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生じさせる。こうしたカルバメート化合物は、本発明の化合物である。
【００６５】
こうした誘導体は、２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールの単一のエナンチオマーを出発原料として使用して、単一のエナンチオマーとして生成させることができる。例えば、（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールは、ジアステレオマーエステルを使用するシス２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールの分割により、生成させることができる。従って、シスアルコールを（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させると、逆相クロマトグラフィーによって分離可能な一対のジアステレオマーエステルが生成する。次に、この分離エステルを、例えば、メタノール中の水酸化カリウムを使用して、エナンチオマー的に純粋なアルコールに加水分解することができる。また、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸塩化物を使用して、シス２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールのジアステレオマーカンファネートエステルを生成させることができる。次に、これらのエステルを、Ｓｗａｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４７９３（１９９５）により記載された手順を使用して、分画結晶化する。
【００６６】
ピリジン環の５位に置換基を有する多数の化合物を２−（（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンから調製することができ、この合成は、すでに記載している。例えば、５−アミノ置換化合物は、Ｚｗａｒｔら，Ｒｅｃｕｅｉｌ  Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ７４：１０６２（１９５５）の一般法に従って、銅触媒の存在下でアンモニアを使用して、対応する５−ブロモ化合物から調製することができる。５−アルキルアミノ置換化合物は、同様の方法で調製することができる。５−アルコキシ置換類似体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ナトリウムアルコキシドとともに加熱することにより、またはＣｏｍｉｎｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：６９（１９９０）およびｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇら，Ｒｅｃｕｅｉｌ  Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ７４：１１７１（１９５５）により記載された一般技法に従って銅触媒を使用することにより、対応する５−ブロモ化合物から調製することができる。５−エチニル置換化合物は、Ｃｏｓｆｏｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３２３５（１９９６）により記載された一般技法に従って、２−メチル−３−ブチン−２−オールを使用するパラジウムを触媒としたカップリング、続く塩基（水素化ナトリウム）を触媒とした脱保護により、適切な５−ブロモ化合物から調製することができる。この５−エチニル類似体を、逐次的触媒水素化反応によって対応する５−エテニルに、続いて、対応する５−エチル類似体に転化させることができる。５−フェニル類似体は、フェニルボロン酸とのスズキカップリングにより、５−ブロモ化合物から調製することができる。置換フェニルボロン酸を使用することもできる。５−アジド置換類似体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でのアジ化ナトリウムとの反応により、対応する５−ブロモ化合物から調製することができる。５−アルキルチオ置換類似体は、有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用して、ナトリウムの存在下で適切なアルキルメルカプタンと反応させることにより、対応する５−ブロモ化合物から調製することができる。
【００６７】
前述の化合物の多数の５−置換類似体を、対応する５−アミノ化合物から、この５−ジアゾニウム塩中間体経由で合成することができる。５−ジアゾニウム塩中間体から生成させることができる他の５−置換類似体の中には、５−ヒドロキシ類似体、５−フルオロ類似体、５−クロロ類似体、５−ブロモ類似体、５−ヨード類似体、５−シアノ類似体および５−メルカプト類似体がある。これらの化合物は、Ｚｗａｒｔら，Ｒｅｃｕｅｉｌ  Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ７４：１０６２（１９９５）に記載されている一般技法を使用して合成することができる。例えば、５−ヒドロキシ置換類似体は、対応する５−ジアゾニウム塩中間体と水の反応から調製することができる。５−フルオロ置換類似体は、この５−ジアゾニウム塩中間体とフルオロホウ酸の反応から調製することができる。５−クロロ置換類似体は、塩化銅の存在下での５−アミノ化合物と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸との反応から調製することができる。５−シアノ置換類似体は、対応する５−ジアゾニウム塩中間体とシアン化カリウム銅との反応から調製することができる。５−アミノ置換類似体は、アミノピリジンをニトロピリジンに転化させるためのＭｏｒｉｓａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０：１２９（１９７７）に記載されている一般技法に従って発煙硫酸と過酸化物を反応させることにより、対応する５−ニトロ類似体に転化させることもできる。適切な５−ジアゾニウム塩中間体を、Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：９５３（１９９３）に記載されている一般技法を使用するメルカプト置換類似体の合成に使用することもできる。次いで、今度はこの５−メルカプト置換類似体を、水素化ナトリウムおよび適切な臭化アルキルとの反応により、５−アルキルチオ置換類似体に転化させることができる。前述の化合物の５−アシルアミノ類似体は、有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用して、対応する５−アミノ化合物と適切な酸無水物または酸塩化物との反応により調製することができる。
【００６８】
前述の化合物の５−ヒドロキシ置換類似体を使用して、適切な酸、酸塩化物または酸無水物との反応により、対応する５−アルカノイルオキシ置換化合物を調製することができる。同様に、この５−ヒドロキシ化合物は、電子不足の芳香族環（例えば、４−フルオロベンゾニトリルおよび２，４−ジクロロピリジン）での求核芳香族置換による５−アリールオキシ類似体と５−ヘテロアリールオキシ類似体の両方の前駆体である。こうした化学は、有機合成技術分野の当業者には公知である。エーテル誘導体も、ハロゲン化アルキルおよび適する塩基でのアルキル化により、またはトリアルキル−もしくはトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを一般に使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ化学により、５−ヒドロキシ化合物から調製することができる。典型的なＭｉｔｕｎｏｂｕ条件については、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（Ｎ．Ｙ．）４２：３３５（１９９２）およびＨｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２８：１２７（１９９６）を参照のこと。
【００６９】
前述の化合物の５−シアノ置換類似体を加水分解して、対応する５−カルボキサミド置換化合物を生じさせることができる。さらなる加水分解により、対応する５−カルボン酸置換類似体が形成される。５−シアノ置換類似体の水素化アルミニウムリチウムでの還元により、対応する５−アミノメチル類似体が生じる。５−アシル置換類似体は、有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用して、適切なアルキルリチウム試薬との反応により対応する５−カルボン酸置換類似体から調製することができる。
【００７０】
前述の化合物の５−カルボン酸置換類似体は、適切なアルコールと酸性触媒の反応により、対応するエステルに転化させることができる。５−ピリジニル位にエステルを有する化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応する５−ヒドロキシメチル置換類似体を生成させることができる。および今度はこれらの類似体を、従来どおりの技法を使用して、例えば水素化ナトリウムおよび適切なハロゲン化アルキルと反応させることにより、５−ピリジニル位にアルコキシメチル部分を有する化合物に転化させることができる。また、この５−ヒドロキシメチル置換類似体を塩化トシルと反応させて、対応する５−トシルオキシメチル類似体を生じさせることができる。５−カルボン酸置換類似体は、塩化チオニルおよび適切なアルキルアミンで順次処理することにより、対応する５−アルキルアミノアシル類似体に転化させることもできる。これらのアミドのうちのいくつかは、容易に求核アシル置換を受けて、ケトンを形成することが公知である。例えば、いわゆるＷｅｉｎｒｅｂアミド（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド）は、アリールリチウム試薬と反応して、対応するジアリールケトンを形成する。例えば、Ｓｅｌｎｉｃｋら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３４：２０４３（１９９３）を参照のこと。
【００７１】
前述の化合物の５−トシルオキシメチル置換類似体は、水素化アルミニウムリチウムとの反応により、対応する５−メチル置換化合物に転化させることができる。前述の化合物の５−トシルオキシメチル置換類似体を使用して、アルキルリチウム塩との反応により５−アルキル置換化合物を生成させることもできる。前述の化合物の５−ヒドロキシ置換類似体を使用して、Ｎ−アルキルイソシアネートとの反応により５−Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ置換化合物を調製することができる。有機合成技術分野の技術者には公知の技法を使用し、上述の化合物の５−アミノ置換類似体を使用して、クロロ蟻酸アルキルエステルとの反応により、５−Ｎ−アルコキシカルボキサミド置換化合物を調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物の５−置換類似体の調製について上に記載したものに類似した化学を２−、４−および６−置換類似体の合成に利用することができる。これらの変換のための出発原料には、前述の２−（（４−および６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンならびに２（（２−、４−および６−アミノ−３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられ、これらは、Ｃｈｉｃｈｉｂａｂｉｎ反応（Ｌａｈｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２２２７（１９９９））により２−（（３−ピリジル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンから入手することができる。
【００７３】
本化合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィーおよび／または抽出を含む、当業者には公知の方法を使用して、単離および精製することができる。
【００７４】
式１および２の化合物は、通例の方法に従ってこれらのラセミ体を分離することにより、または光学的に純粋な出発原料を使用することにより、光学的に純粋な形態で得ることができる。
【００７５】
式１および２の化合物は、無機酸または有機酸との付加塩に、場合により転換することができ、これは、適切な溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒などの有機溶媒中でのこうした酸の作用による。これらの塩も、本発明の一部を形成する。
【００７６】
代表的な医薬適合性の塩には、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヘミガラクタル酸塩およびガラクタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
イメージング剤
本発明の一定の化合物（例えば、３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンのアミド誘導体）は、画像診断法の際に有用な放射性核種を組み込むように合成することができる。特に興味深いものは、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの放射性同位体部分を含む化合物である。本化合物は、様々な位置のいずれにおいても放射性標識することができる。例えば、ハロゲン系列の放射性核種をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール部分または官能基の中に用いてもよいし、一方、１１Ｃなどの放射性核種をアルキル（例えばメチル）部分または官能基とともに用いてもよい。
【００７８】
例えば、Ｗｉｌｌｓｔａｅｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｈｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．３７：４０６（１９９４）により記載されたように、市販のｐ−（ジメチルアミノ）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をメタノール中のヨードメタンでの処理によりｐ−（トリメチルアンモニウム）安息香酸塩に転換する。フッ化物によるこのトリメチルアンモニウム基の置換は、類似の化合物において数人の研究者により報告されている（例えば、Ｍａｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３７０７（１９９３）およびＪａｌａｌｉａｎら，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４３：５４５（２０００）参照）。一般に、これらの求核芳香族置換反応は、（水補助溶媒を伴う、または伴わない）ジメチルスルホキシド中で行われ、ＫＦまたはＣｓＦをフッ化物イオン源として使用する（ＫＦを使用するときには、多くの場合、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２が添加される）。こうした置換において１８Ｆを使用すると、ｐ−１８フルオロ安息香酸が生じる。当業者には公知の様々な技法（これらのうちの一部は、前に記載した）のいずれかを使用して、このカルボン酸を迅速に３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンとカップリングさせて、Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−１８フルオロベンズアミドを生じさせ、これを使用して特異的にα７  ｎＡＣｈＲの画像を形成することができる。
【００７９】
アミド官能基または尿素官能基を含む化合物（すなわち、Ｘおよび／またはＺ＝ＮＲ’、Ｒ’＝Ｈ）は、塩基の存在下、このアミドまたは尿素基を、放射性標識ハロアルカンでアルキル化することにより、容易に放射性標識する（すなわち、Ｒ’が放射性標識低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルである置換化合物を形成する）ことができる。こうした放射性標識ハロアルカンの一例は、１１Ｃ標識ヨウ化メチルである。Ａ．Ｇ．Ｈｏｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９９−４２０６（１９９８）により記載されたものに類似した方法を使用することができる。得られたＮ−［１１Ｃ］メチル含有化合物は、半分取または分取ＨＰＬＣにより精製し、再構成のために簡単に単離することができる。１１Ｃ標識ヨウ化メチルは、Ｂ．Ｌａｎｇｓｔｒｏｍら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２８（６）：１０３７−１０４０（１９８７）により記載された一般法に従って調製することができる。例えば、窒素ガスを１０ＭｅＶのプロトンで照射することにより、１１Ｃ−二酸化炭素が生成する。４Åのモレキュラーシーブを使用して、この１１Ｃ−二酸化炭素を捕捉し、次いで、これを鉛シールド内に保管する。この１１Ｃ−二酸化炭素を〜２５０℃に加熱することにより、この４Åモレキュラーシーブから遊離させる。次に、この１１Ｃ−二酸化炭素を窒素ガス流の中に持って行き、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを収容している容器内に捕捉する。加熱および窒素流によりこのテトラヒドロフランを除去し、次いで、ヨウ化水素酸での処理によりこの水素化アルミニウムリチウム錯体を加水分解することによって、１１Ｃ標識ヨウ化メチルが生じる。この１１Ｃ標識ヨウ化メチルは、メチル化すべき材料を収容している反応容器に、キャリアガスによって移送することができる。必要なアミド含有および尿素含有前駆化合物は、上に詳細に記載しており、得られた放射性標識化合物も、特異的にα７  ｎＡＣｈＲの画像を形成するために使用することができる。
【００８０】
ＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載する化合物は、医薬組成物に組み込むことができ、また一定の状態もしくは疾患を予防するためにこうした状態もしくは疾患になりやすい被験者において使用することができ、および／またはこの状態もしくは疾患に苦しんでいる被験者を治療するために使用することができる。本明細書に記載する医薬組成物は、式１および２の化合物の１つ以上ならびに／またはそれらの医薬適合性の塩を含む。キラル化合物をラセミ混合物として、または純粋なエナンチオマーとして利用することもできる。
【００８１】
本化合物を投与する手法は、様々であり得る。本組成物は、好ましくは、（例えば、水性もしくは非水性液などの溶媒中、または固体担体中の液体の形態で）経口投与される。経口投与に好ましい組成物には、硬質ゼラチンカプセルおよび持効性カプセルを含む、ピル、錠剤、カプセル、カプレット、シロップおよび溶液が挙げられる。組成物は、単位用量形で、複数回量もしくは小単位量で調合することができる。好ましい組成物は、液体または半固体形態である。水などの液体医薬不活性担体または他の医薬適合性の液体もしくは半固体を含む組成物を使用することができる。こうした液体および半固体の使用は、当業者には公知である。
【００８２】
本組成物は、注射により投与する、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、クモ膜下、および脳室内投与することもできる。静脈内投与は、好ましい注射方法である。注射に適する担体は、当業者によく知られており、５％デキストロース溶液、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。本化合物は、輸液または注射剤として（例えば、医薬適合性の液体または液体の混合物中の懸濁液またはエマルジョンとして）投与することもできる。
【００８３】
これらの調合物は、他の手段を使用して投与する、例えば直腸内投与することもできる。座薬などの直腸内投与に有用な調合物は、当業者には公知である。本化合物は、（例えば、経鼻的に、またはＢｒｏｏｋｓらの米国特許第４，９２２，９０１号（この開示は、この全文、本明細書に参照により組込まれる。）に記載されているタイプの送達物を使用して、エーロゾル形態で）吸入により投与；（例えば、ローション形態で）局所投与；または（経皮パッチを使用し、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ａｎｄ  Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの工業的に利用可能な技術を使用して）経皮投与することもできる。本化合物をバルク活性化学薬品の形態で投与することは可能であるが、効率的で有効な投与のために各化合物を医薬組成物または調合物の形態で提供するほうが好ましい。
【００８４】
こうした化合物を投与するための方法の具体例は、熟練した技術者には明らかであろう。これらの調合物の有用性は、使用される個々の組成物および治療を受ける個々の被験者に依存する。これらの調合物は、油性であってもよく、水性であってもよく、乳化していてもよい液体担体を含有していてもよく、またはこの投与方式に適する溶媒を含有していてもよい。
【００８５】
本組成物は、間欠的に、または漸進的、継続的、一定のもしくは制御された速度で、温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサル）に投与することができるが、有利には人間に投与する。加えて、本医薬調合物を投与する時刻および１日あたりの回数は、様々であり得る。
【００８６】
好ましくは、投与し次第、活性成分は、この被験者体内の受容体部位と相互作用し、その結果、ＣＮＳの機能化に影響を与える。より具体的には、ＣＮＳ障害を治療する際、好ましい投与は、ＣＮＳの機能化に対して効果がある関連ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに対する作用を最適にする一方で、筋肉型受容体サブタイプに対する作用を最少するように設計する。本発明の化合物の他の適する投与方法は、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号に記載されている。前記特許の内容は、本明細書に参照により組込まれる。
【００８７】
ある状況下において、ここに記載の化合物は、特定の疾患を予防または治療することを目的とした他の化合物とともに医薬組成物の一部として利用することができる。本明細書に記載の化合物の有効量に加えて、本医薬組成物は、様々な他の成分を添加剤または補助剤として含むこともできる。該当環境で利用することができる医薬適合性成分または補助剤の具体例には、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、細菌発育阻止剤、免疫抑制剤、抗凝固薬、緩衝剤、抗炎症薬、解熱薬、時効性結合剤、麻酔薬、ステロイド、ビタミン、鉱物および副腎皮脂ホルモンが挙げられる。こうした成分は、追加の治療恩恵をもたらすことができ、医薬組成物の治療作用に影響を与えるように作用することができ、または医薬組成物の投与の結果として負わされることがあるあらゆる潜在的副作用を防止するように作用することができる。
【００８８】
本化合物の適切な用量は、疾患の症状の発生を予防するために、または患者が苦しんでいる疾患の一部の症状を治療するために有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効用量」とは、所望の薬理効果または治療効果を惹起する、従って、その結果としてこの疾患の有効な予防または治療をもたらすために充分な量を意味する。
【００８９】
ＣＮＳ障害を治療する場合、化合物の有効量は、被験者の血液脳関門を横断する、被験者の脳内の関連受容体部位に結合するために、および関連ｎＡＣｈＲサブタイプの活性を調節する（例えば、神経伝達物質を分泌させ、従って、結果としてこの疾患の有効な予防または治療をもたらす）ために充分な量である。疾患の予防は、この疾患の症状の発現を遅らせることにより顕在化する。疾患の治療は、この疾患に随伴する症状の減少またはこの疾患の症状の再発の改善によって顕在化する。好ましくは、有効量は、所望の結果を得るために充分であるが、感知可能な副作用をもたらすには不充分な量である。
【００９０】
有効用量は、患者の状態、疾患の症状の重症度、および医薬組成物を投与する手法などの因子に依存して、様々であり得る。人間の患者については、典型的な化合物の有効用量には、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）の放出を生じさせるように関連ｎＡＣｈＲの活性を調節するために充分な量での化合物の投与が一般に必要であるが、この量は、如何なる有意な程度にも骨格筋および神経節に対する作用を誘発するには不充分でなければならない。化合物の有効用量は、勿論、患者によって異なるが、一般に、ＣＮＳへの作用または他の望ましい治療効果の発生を開始させるが筋肉への作用が観察される量より低い量を包含する。
【００９１】
本化合物は、本明細書に記載する方法に従って有効量で利用した場合、一定の関連ｎＡＣｈＲに対して選択的であり、望ましくない副作用に関連した受容体を、ドーパミンまたは他の神経伝達物質の放出を惹起するために必要なものより少なくとも高い濃度で有意に活性化しない。これは、ＣＮＳ障害の予防および／または治療に有効な化合物の個々の量が、神経伝達物質の放出の調節に必要なものより５倍高い、好ましくは１００倍高い、さらに好ましくは１，０００倍高い濃度で、ある神経節型ｎＡＣｈＲの活性化の惹起に本質的に有効でないことを意味する。心臓血管性副作用の原因である神経節型受容体に対する本明細書に記載の化合物のこの選択性は、これらの化合物が、ドーパミン放出の活性化に必要なものより高い濃度で副腎クロム親和性組織のニコチン様機能を活性化することができないことにより示される。
【００９２】
本明細書に記載する化合物は、本明細書に記載する方法に従って有効量で利用した場合、ＣＮＳ障害の進行をある程度予防する、ＣＮＳ障害の症状を改善する、およびＣＮＳ障害の再発をある程度改善することができる。これらの化合物の有効量は、感知可能なあらゆる副作用、例えば、骨格筋に関連する作用を惹起するために必要な閾値濃度より一般に低い。本化合物は、一定のＣＮＳ障害を治療する、および一定の副作用を回避する治療枠で投与することができる。理想的には、本明細書に記載する化合物の有効用量は、ＣＮＳに対して望ましい作用をもたらすために有効であるが、望ましくない副作用をもたらすには不充分である（すなわち、充分高いレベルでない）。好ましくは、本化合物は、ＣＮＳ障害を治療するために充分な用量であるが、一定の副作用をあらゆる有意な程度に惹起するために必要な量の１／５未満、多くの場合１／１０未満の用量で投与される。
【００９３】
最も好ましくは、有効用量は、最大の効果の発生が最少の副作用とともに観察される、非常に低い濃度である。典型的に、こうした化合物の有効用量には、患者の体重のｋｇあたり５ｍｇ未満の量での化合物の投与が一般に必要である。多くの場合、本発明の化合物は、患者の体重のｋｇあたり約１ｍｇ未満、通常、患者の体重のｋｇあたり約１００μｇ未満からの量であるが、多くの場合、患者の体重のｋｇあたり約１０μｇから１００μｇ未満の間の量で投与される。低濃度で筋肉型ニコチン性受容体に対する作用を誘発しない化合物については、有効用量は、患者の体重のｋｇあたり５ｍｇ未満であり、多くの場合、こうした化合物は、患者の体重のｋｇあたり５０μｇから５ｍｇ未満の量で投与される。前述の有効用量は、１回分の用量として、または２４時間の期間にわたって投与される１回以上分の用量として投与される量を一般に表す。
【００９４】
人間の患者について典型的な化合物の有効用量には、患者１人につき２４時間あたり少なくとも１ｍｇ、多くの場合少なくとも約１０ｍｇ、しばしば少なくとも約１００ｍｇの量でのこの化合物の投与が一般に必要である。人間の患者について典型的な化合物の有効用量には、患者１人につき２４時間あたり一般には約５００ｍｇを超えない、多くの場合約４００ｍｇを超えない、しばしば３００ｍｇを超えない化合物の投与が一般に必要である。加えて、本組成物は、患者の血漿中の化合物濃度が、通常は５０ｎｇ／ｍＬを超えない、多くの場合３０ｎｇ／ｍＬを超えない、しばしば１０ｎｇ／ｍＬを超えないような有効用量で有利には投与される。
【００９５】
ＩＩＩ．本化合物および／または医薬組成物の使用方法
本化合物は、他のタイプのニコチン性化合物が治療薬として提案されているタイプの状態および疾患の治療に使用することができる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃ．７（４）：２０５（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１（１）：１（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ５（１）：７９（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｌａｙｅｒ．２９１：３９０（１９９９）、Ｃｈｉａｒｉら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４４７（１９９９）、Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４５５（１９９９）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７），Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７（１９９８）、ＰＣＴ国際公開公報第９４／０８９９２号、同第９６／３１４７５号、ならびにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらの同第５，５９７，９１９号、およびＳｍｉｔｈらの同第５，６０４，２３１号、参照。これらの各々の開示は、それら全文、本明細書に参照により組込まれる。
【００９６】
より詳細には、本化合物は、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択性を有するニコチン性化合物が治療薬として提案されているタイプの状態および疾患の治療に使用することができる。例えば、Ｌｅｏｎａｒｄら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２２（３）：４３１（１９９６）、Ｆｒｅｅｄｍａｎら，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３８（１）：２２（１９９５）、Ｈｅｅｓｃｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：５２７（２００２）、Ｕｔｓｕｇｉｓａｗａら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０６（１−２）：８８（２００２）、米国特許出願第２００２／００１６３７１号、Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：４２３（２００２））、Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９（２００２）、Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０９（２）：２７５（２００２））、Ｘｉａｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳ）９９（１２）：８３６０（２００２））、ＰＣＴ国際公開公報第９９／６２５０５号、同第９９／０３８５９号、同第９７／３０９９８号、同第０１／３６４１７号、同第０２／１５６６２号、同第０２／１６３５５号、同第０２／１６３５６号、同第０２／１６３５７号、同第０２／１６３５８号、同第０２／１７３５８号、Ｓｔｅｖｅｎｓら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１３６：３２０（１９９８）、Ｄｏｌｌｅら，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４：７８５（２００１）およびＭａｃｏｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：３１９（２００１）ならびにこれらの中の参考文献、参照。これらの各々の内容は、それら全文、本明細書に参照により組込まれる。
【００９７】
本化合物は、前述のタイプの疾病および疾患の管理の際に、既存の治療薬と併用で補助治療薬として使用することもできる。こうした状況では、筋肉および神経節に関連するものなどのｎＡＣｈＲサブタイプに対する作用を最少にするような様式で活性成分を投与することが好ましい。これは、目標を定めた薬物送達により、および／または有意な副作用を達成するために求められる閾値投薬量を満たさず、望ましい効果が得られるように投薬量を調整することにより、達成することができる。本医薬組成物は、これらの状態、疾病および疾患に随伴するいずれかの症状を改善するために使用することができる。治療することができる疾患の代表的な種類は、下で詳細に論じる。
【００９８】
ＣＮＳ障害の治療
治療することができる状態および疾患の例には、神経疾患および神経変性疾患、特に、ＣＮＳ障害が挙げられる。ＣＮＳ障害は、薬物誘発性であることがあり、遺伝的素因、感染もしくは外傷に帰するものであることがあり、または病因不明のものであることがある。ＣＮＳ障害は、神経精神障害、神経病および精神病を構成し、神経変性病、行動障害、認知障害および認知情動障害を含む。臨床症状がＣＮＳ機能障害に帰するものとされたいくつかのＣＮＳ障害（すなわち、不適切な神経伝達物質放出レベル、不適切な神経伝達物質受容体特性、および／または不適切な神経伝達物質−神経伝達物質受容体間相互作用に起因する障害）がある。いくつかのＣＮＳ障害は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠損に帰するものであり得る。
【００９９】
本発明に従って治療することができるＣＮＳ障害の例には、初老期痴呆（早発性アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、レヴィー小体痴呆、微小梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、進行性核上麻痺、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、うつ病、失語症、精神分裂病性うつ病、強迫性障害、ツレット症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、若年性健忘症、ならびに加齢性であるかアルコール中毒もしくは免疫不全症候群の結果である、また血管疾患に関連する、遺伝子交代（例えば、トリソミー２１）に関連する、または注意不全もしくは学習不全、急性もしくは慢性神経変性状態、例えば筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、末梢性神経栄養、および脳もしくは脊髄損傷に関連する認知障害が挙げられる。加えて、本化合物は、ニコチン嗜癖、および／または依存症につながる物質（例えば、アルコール、コカイン、ヘロインおよびアヘン剤、精神刺激薬、ベンゾジアゼピンならびにバルビツレート）に関連した他の行動障害を治療するために使用することができる。
【０１００】
精神分裂病は、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプを調節することによる治療に特に適するＣＮＳ障害の一例である。本化合物を投与して、認知を改善することおよび／または神経保護をもたらすこともでき、これらの用途も、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに特異的である化合物、例えば本発明の化合物での治療に特に適する。
【０１０１】
これらの疾患は、ＣＮＳ障害の進行のある程度の予防をもたらす（すなわち、保護作用をもたらす）、前記障害の症状の改善をもたらす、および前記障害の再発の改善をもたらす化合物の有効な治療または予防量をこの治療または予防が必要な患者に投与することにより、治療および／または予防することができる。
【０１０２】
抗炎症用途
過剰な炎症および腫瘍壊死因子の合成は、様々な疾病における罹患率の、および死亡率までもの原因となる。これらの疾病には、内毒素血症、敗血症、関節リウマチおよび過敏性腸疾患が挙げられるが、それらに限定されない。神経系は、主として迷走神経を通じて、マクロファージ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を抑制することにより先天的免疫反応の大きさを調節することが公知である。この生理学的メカニズムは、「コリン作用性抗炎症経路」として公知である（例えば、Ｔｒａｃｅｙ，「炎症性反射（Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｆｌｅｘ）」，Ｎａｔｕｒｅ．４２０：８５３−９（２００２）参照）。
【０１０３】
ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニットは、マクロファージＴＮＦ放出のアセチルコリン抑制に必要であり、他のサイトカインの放出も抑制する。α７特異的受容体サブタイプでの作動薬（または高投薬量での不完全作動薬）は、ＴＮＦ調節炎症反応を抑制することができる。従って、α７作動薬である本明細書に記載の化合物は、ＴＮＦの過剰合成によって特徴づけられる炎症性疾患を治療するために使用することができる（Ｗａｎｇら，「ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニットは、炎症の本質的調節因子である（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α７  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）」，Ｎａｔｕｒｅ，４２１：３８４−８（２００３）も参照）。
【０１０４】
本明細書に記載する化合物を投与することにより治療または予防することができる炎症状態には、慢性および急性炎症、乾癬、痛風、急性偽性痛風、急性通風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、同種移植片拒絶反応、慢性移植片拒絶反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、単核食細胞依存性肺損傷、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、鎌状赤血球症における急性胸部症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、腎炎、ループス腎炎、血栓症、ならびに移植片対宿主反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
細菌および／またはウイルス感染に随伴する炎症反応の最小化
多くの細菌および／またはウイルス感染は、毒素の形成、およびこの細菌もしくはウイルスおよび／または毒素に対する身体の自然反応によってもたらされるそれらに関する副作用を随伴する。こうした細菌感染の例には、炭疽、ボツリヌス中毒および敗血症が挙げられる。上で論じたように、感染に対する身体の反応は、多くの場合、有意な量のＴＮＦおよび／または他のサイトカインの生成を含む。これらのサイトカインの過発現は、結果として、敗血症ショック（この細菌がセプシスである場合）、内毒素性ショック、尿路性敗血症および毒性ショック症候群などの有意な害をもたらすことがある。
【０１０６】
サイトカインの発現は、α７  ｎＡＣｈＲによって媒介され、これらの受容体の作動薬または不完全作動薬の投与により抑制することができる。従って、これらの受容体の作動薬または不完全作動薬である、本明細書に記載する化合物を使用して、細菌感染ならびにウイルスおよび真菌感染に関連した炎症反応を最小にすることができる。本化合物のうちの幾つかは、それら自体、抗微生物特性を有することもある。
【０１０７】
これらの化合物は、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬などの細菌、ウイルスおよび真菌感染を管理するための既存の治療薬と併用して補助治療薬として使用することもできる。抗毒素を使用して、感染因子により生じた毒素に結合させ、この結合した毒素が炎症反応を発生させることなく体内を通過できるようにすることもできる。抗毒素の例は、例えば、Ｂｕｎｄｌｅらの米国特許第６，３１０，０４３号に開示されている。前記特許は、本明細書に参照により組込まれる。細菌および他の毒素に対して有効な他の薬剤も、有効であり得、これらの治療効果は、本明細書に記載する化合物と共用投与することにより達成することができる。
【０１０８】
鎮痛用途
本化合物は、神経痛、神経障害性疼痛および／または慢性疼痛を含む疼痛を治療および／または予防するために投与することができる。本明細書に記載する化合物の鎮痛活性は、米国公開特許出願第２００１／００５６０８４  Ａ１（Ａｌｌｇｅｉｅｒら）に記載されているように行われる持続性炎症性疼痛モデルおよび神経痛モデル（例えば、炎症性疼痛の完全フロイトアジュバントラットモデルにおける機械的痛覚過敏および神経障害性疼痛のマウス坐骨神経一部結紮における機械的痛覚過敏）で実証することができる。
【０１０９】
この鎮痛作用は、様々な起源および原因の疼痛を治療するために、特に、炎症性疼痛および関連痛覚過敏、神経障害性疼痛および関連痛覚過敏、慢性疼痛（例えば、重症慢性疼痛、術後疼痛、ならびに癌、アンギナ、腎または胆石仙痛、月経、偏頭痛および痛風を含む、様々な状態に随伴する疼痛）を治療する際に適する。炎症性疼痛は、関節炎およびリウマチ性疾患、腱鞘炎ならびに脈管炎を含む様々な起源のものであり得る。神経障害性疼痛には、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、腰痛および求心路遮断症候群、例えば腕神経叢捻除が挙げられる。
【０１１０】
新血管形成の抑制
α７  ｎＡＣｈＲは、新血管形成にも関連する。例えばα７  ｎＡＣｈＲの拮抗薬（または一定の投薬量での不完全作動薬）の投与による新血管形成の抑制により、望ましくない新血管形成または脈管形成によって特徴づけられる状態を治療または予防することができる。こうした状態には、炎症性脈管形成および／または虚血誘発性脈管形成によって特徴付けられるものを挙げることができる。腫瘍成長に随伴する新血管形成も、α７  ｎＡＣｈＲの拮抗薬または不完全作動薬として機能する、本明細書に記載する化合物の投与によって抑制することができる。
【０１１１】
α７  ｎＡＣｈＲ特異的活性の特定の拮抗薬は、炎症、虚血および新形成に対する脈管形成性反応を低下させる。本明細書に記載する化合物を評価するための適切な動物モデル系に関するガイダンスは、例えば、Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら，「非神経性ニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される新規脈管形成経路（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｎｏｎ−ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０（４）：５２７−３６（２００２）において見出すことができる。前記論文は、脈管形成のα７特異的抑制、ならびに人間の疾病に関連した脈管形成活性の動物モデリング、特にルイス肺腫瘍モデル（インビボ、マウスに関して  −  特に、５２９頁および５３２〜５３３頁参照）に関し、参照により本明細書に組込まれる。
【０１１２】
本明細書に記載する化合物を使用して治療することができる代表的な腫瘍タイプには、ＮＳＣＬＣ；卵巣癌；膵臓癌；乳癌；結腸癌；直腸癌；肺癌；中咽頭癌；下咽頭癌；食道癌；胃癌；膵臓癌腫；肝臓癌；胆嚢癌；胆管癌；小腸癌；尿路癌；腎臓癌；膀胱癌；尿路上皮癌；女性生殖器管癌；子宮頚癌；子宮癌；卵巣癌；絨毛癌；妊娠性絨毛疾患；男性生殖器管癌；前立腺癌；精嚢癌；睾丸癌；胚細胞腫瘍；内分泌腺癌；甲状腺癌；副腎癌；下垂体癌；皮膚癌；血管腫；黒色腫；肉腫；骨および軟部組織肉腫；カポジ肉腫；脳の腫瘍；神経の腫瘍；眼部の腫瘍；髄膜の腫瘍；星状細胞腫；神経膠腫；グリア芽細胞腫；網膜芽細胞腫；神経腫；神経芽細胞腫；神経鞘腫；髄膜腫；造血性悪性疾患（白血病、緑色腫、プラスマ細胞腫、ならびに菌状息肉腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病のプラークおよび腫瘍など）から生じる充実腫瘍；ならびに白血病から生じる充実性腫瘍が挙げられる。
【０１１３】
本化合物は、他の形態の抗癌治療と併用で投与することもでき、これには、シス−プラチン、アドリアマイシンなどの抗新生物抗腫瘍薬、および／またはそれ自体当該技術分野において公知である抗ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）薬との共用投与を含む。
【０１１４】
本化合物は、腫瘍部位をターゲットにするような様式で投与することができる。例えば、本化合物は、微粒子を腫瘍部位に向ける様々な抗体に抱合させたマイクロスフェア、微粒子またはリポソームで投与することができる。加えて、本化合物は、動脈および静脈を通過するが、腫瘍周囲の毛細血管床に留まり、本化合物を局所的に腫瘍に投与するために適切なサイズに作られるマイクロスフェア、微粒子またはリポソームの中に存在することができる。こうした薬物送達装置は、当該技術分野では既知である。
【０１１５】
他の疾患
ＣＮＳ障害、炎症性疾患および血管新生疾患の治療、ならびに疼痛反応の抑制に加えて、本化合物は、他のある状態、疾病および疾患を予防または治療するために使用することもできる。例には、狼瘡などの自己免疫疾患；サイトカイン放出関連疾患；感染に続発する（例えば、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合症および新形成の際に発生するような）悪液質；ならびにＰＣＴ国際公開公報第９８／２５６１９号に記載の適応症が挙げられる。本化合物を投与して、癲癇の症候に基づくものなどの痙攣を治療する、ならびに梅毒およびクロイツフェルト−ヤコブ病などの状態を治療することもできる。
【０１１６】
診断用途
本化合物は、特に、適切な標識を含むように修飾されているとき、プローブなどの診断用組成物に使用することができる。これらのプローブを使用して、例えば、特異的受容体、特にα７受容体サブタイプの相対数および／または機能を判定することができる。本発明の化合物は、最も好ましくは、前で論じたような１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの放射性同位体部分で標識する。
【０１１７】
投与された化合物は、使用された標識に適する公知の検出方法を使用して検出することができる。検出方法の例には、陽電子放射形断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）が挙げられる。上に記載した放射性標識は、１１Ｃについては約２０．４分、１８Ｆについては約１０９分、１２３Ｉについては約１３時間および７６Ｂｒについては約１６時間の半減期での、ＰＥＴ（例えば、１１Ｃ、１８Ｆまたは７６Ｂｒ）およびＳＰＥＣＴ（例えば、１２３Ｉ）イメージングの際に有用である。選択した受容体サブタイプを非飽和濃度で視覚化するためには、高い特異的活性が望まれる。投与する用量は、典型的には毒性範囲より下であり、ハイコントラストイメージをもたらす量である。本化合物は、非毒性レベルで投与できることが求められる。用量の決定は、放射性標識イメージング技術分野の技術者には公知の手法で行う。例えば、Ｌｏｎｄｏｎらの米国特許第５，９６９，１４４号参照。
【０１１８】
本化合物は、公知の技法を使用して投与することできる。例えば、Ｌｏｎｄｏｎらの米国特許第５，９６９，１４４号参照。本化合物は、診断用組成物を調合する際に有用であるタイプのものなどの他の成分が組み込まれている調合組成物で投与することができる。本発明の実施に従って有用な化合物は、最も好ましくは、高純度の形態で利用する。例えば、Ｅｌｍａｌｃｈらの米国特許第５，８５３，６９６号参照。
【０１１９】
本化合物を被験者（例えば人間被験者）に投与すると、被験者体内のこの化合物の存在を適切な技法により画像化し、定量して、選択ニコチン性コリン作動性受容体サブタイプの存在、量および官能基を示すことができる。人間に加えて、本化合物は、マウス、ラット、イヌおよびサルなどの動物にも投与することができる。ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴイメージングは、適切な技法および装置を使用して行うことができる。代表的なイメージング技法の開示については、Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅら，Ｉｎ：Ａｒｎｅｒｉｃら（編集），Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ，２３５−２５０（１９９８）、およびＥｌｍａｌｃｈらの米国特許第５，８５３，６９６号を参照のこと。
【０１２０】
放射性標識化合物は、選択的ｎＡＣｈＲサブタイプ（例えば、α７）に対して高親和性で結合し、好ましくは、他のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプ（例えば、筋肉および神経節に関連した受容体のサブタイプ）に対しては無視できるほどの非特異的結合を示す。従って、本化合物は、様々なＣＮＳ疾患および障害に関連した診断のための、被験者の体内、特に脳内のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプの非侵襲的イメージング剤として使用することができる。
【０１２１】
一つの側面において、本診断用組成物は、人間患者などの被験者における疾病を診断するための方法に使用することができる。この方法は、本明細書に記載するような検出可能標識化合物を患者に投与すること、および選択ニコチン性受容体サブタイプ（例えば、α７受容体サブタイプ）に対するこの化合物の結合を検出することを含む。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴなどの診断ツールの使用に関する技術分野の技術者は、本明細書に記載する放射性標識化合物を使用して、中枢および自律神経系の機能不全に随伴する状態および疾患を含む、多種多様な状態および疾患を診断することができる。こうした疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病および精神分裂病を含む多種多様なＣＮＳ疾患および障害が挙げられる。評価することができるこれらおよび他の代表的な疾病および疾患には、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，９５２，３３９号に記載されているものが挙げられる。この特許の内容は、本明細書に参照により組込まれる。
【０１２２】
もう一つの側面において、本診断用組成物は、人間患者などの被験者の選択的ニコチン性受容体サブタイプをモニターするための方法に使用することができる。この方法は、本明細書に記載するような検出可能標識化合物をこの患者に投与すること、および選択ニコチン性受容体サブタイプ（例えば、α７受容体サブタイプ）に対するこの化合物の結合を検出することを含む。
【０１２３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供するものであり、本発明の制限とみなすべきではない。
【０１２４】
ＩＶ．合成例
以下の合成例は、本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲の制限とみなすべきではない。これらの例において、すべての部およびパーセントは、特に別様に言及しなければ、重量によるものである。反応収率は、モルパーセントで報告する。
【０１２５】
目的の化合物の合成の第一段階は、下に記載するような２−（（３−ピリミジニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成である：
２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
水酸化カリウム（５６ｇ、０．５４ｍｏｌ）をメタノール（４２０ｍＬ）に溶解した。塩酸３−キヌクリジノン（７５ｇ、０．４９ｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間、周囲温度で攪拌した。３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５８ｇ、０．５４ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物は、この期間に黄色になり、固体がフラスコの壁上にこびりついた。固体を壁からこすり落とし、これらのかたまりを粉砕した。急速攪拌しながら、水（３９０ｍＬ）を添加した。固体が溶解したら、この混合物を４℃で一晩冷却した。結晶を濾過により回収して、水で洗浄し、空気乾燥させて、８０ｇの黄色の固体を得た。濾液をこの以前の量の〜１０％に濃縮し、４℃で一晩冷却することにより、第二の収量（８ｇ）を得た。両方の収量は、さらなる変換のために充分純粋であった（８８ｇ、８２％）。
【０１２６】
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
２−（（３−ピリジニル）メチレン）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、４６ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌで処理した。１０％パラジウム／炭素（１．６ｇ）を添加し、この混合物を２５ｐｓｉの水素のもとで１６時間振盪した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、回転蒸発により濾液から溶媒を除去して、粗製塩酸２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを白色のゴム（２０ｇ）として得た。これを２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。クロロホルム層を分離し、水性相は、このｐＨを１０に上げるために充分な（約５ｍＬの）２ＮのＮａＯＨと、ＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）とで処理した。これをクロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発により濃縮した。残留物（１８ｇ）を温エーテル（３２０ｍＬ）に溶解し、４℃に冷却した。白色の固体を濾過して取り出し、少量の冷エーテルで洗浄して、空気乾燥させた。濾液をこの以前の量の〜１０％に濃縮し、４℃に冷却することにより、第二の収量を生じさせた。併せた収量１６ｇ（７９％）を得た。
【０１２７】
次に、この２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを使用して、残りの実施例を合成する骨格を生じさせることができる。３つの骨格の合成および個々のエナンチオマーへのこれらの分離は、以下の手順によって遂行した。
【０１２８】
骨格１：  ２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
Ｗａｒａｗａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（５）：４９７（１９７４）により報告された手順に従って、２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコにヴィグロウカラムおよび蒸留ヘッドを装着した。２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１６５ｍＬ）、アルミニウムイソプロポキシド（１０．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および沸石４個をこのフラスコに添加した。この混合物を窒素下でゆっくりと蒸留し、留出物を３時間にわたって回収した。留出物が、（２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンの形成による）アセトンの存在をもはや示さなくなったら、蒸留を停止し、この反応混合物を周囲温度に冷却した。回転蒸発により揮発成分を除去し、ゲル状の残留物をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。次に、この混合物をクロロホルム（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られたコハク色の油は、高圧処理すると、クリーム色の固体（３．０２ｇ、収率９９．７％）になった。ＧＣＭＳ分析は、この生成物が、ジアステレオマーの９３：７混合物であることを示した。２−［（ピリジン−３−イル）メチル］キヌクリジン−３−オールのシス相対立体配置が主ジアステレオマーであることは、この３−Ｈ化学シフトと、シス−およびトランス−２−（アリールメチル）キヌクリジン−３−オールの対応する化学シフトとの比較により示された（Ｗａｒａｗａ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９（２４）：３５１１（１９７４））。
【０１２９】
（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（シス）−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（１．９７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（３．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）の混合物を、窒素下、周囲温度で２４時間攪拌した。沈殿したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル尿素をこの反応混合物から濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃橙色の油（４．４５ｇ）を得た。このジアステレオマー混合物の一部（４．２ｇ）をアセトニトリル（８．４ｍＬ）に溶解し、溶離剤として９０：１０：０．１のアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を使用する分取ＨＰＬＣにより少しずつ分離した。これらのジアステレオマーは、３．８分と４．５分の保持時間を示した。様々な注入からの対応する画分を併せ、濃縮して、１．１ｇ（収率５６％）および０．７０ｇ（収率３６％）それぞれを透明無色の油として得た。これらの溶媒非含有エステルのＬＣＭＳ分析により、ジアステレオマー純度９２％（３．８分の画分について）および９５％（４．５分の画分について）を示すこれらの分離効率を確認した。
【０１３０】
別々のフラスコで、前記ジアステレオマー各々の一部（０．１７５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（３ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。これらの混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。蒸発によりメタノールを除去し、残留物をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｍＬ）と５０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）の混合物で希釈し、次いで、クロロホルム（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。前記加水分解各々について、有機層を併せ、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これによって、３．８分ピーク由来のエナンチオマー０．０６１ｇ（収率５１％）および４．５分ピーク由来のエナンチオマー０．０５６ｇ（収率５４％）を得た。両方とも透明無色の油であった。
【０１３１】
骨格２：  ３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
窒素下、乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エーテル中のＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、この混合物を固体ギ酸アンモニウム（１０．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理した。もう１時間、周囲温度で攪拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水（〜５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。この反応停止反応混合物を５ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）で分配した。水性層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これによって、２．９７ｇの黄色のゴムが残った。ＧＣ／ＭＳ分析は、この生成物が、微量の対応するアルコールを伴うシスアミンとトランスアミンの９０：１０混合物であることを示した（質量回収率９８％）。
【０１３２】
（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（５．３３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の粗製３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（６．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、９：１  シス／トランスのもの）の攪拌溶液に添加した。完全に溶解したら、この透明な溶液を回転蒸発により固体の塊になるまで濃縮した。この固体を最少量の沸騰メタノール（〜５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、最初は周囲温度に（１時間）、次に〜４時間にわたって５℃に、および最後に一晩にわたって−５℃に、ゆっくりと冷却した。沈殿した塩を吸引濾過により回収し、５ｍＬのメタノールから再結晶させた。残った１．４ｇの白色固体を乾燥させ、これをクロロホルム（５ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）とで分配した。クロロホルム層と、水性層のクロロホルム抽出物５ｍＬを併せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、無色の油（０．４３４ｇ）を得た。この遊離塩基のエナンチオマー純度は、一部をこのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンアミドに転化させることにより決定し、次いで、ＬＣＭＳを使用してこれをジアステレオマー純度について分析した（９８％）。
【０１３３】
最初の結晶化からの母液を２ＭのＮａＯＨで塩基性（〜ｐＨ１１）にし、クロロホルム（１０ｍＬ）で二回抽出した。これらのクロロホルム抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、油を得た。このアミン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２．７６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）で処理した。溶解を助長するためにこの混合物を温め、次いで、−５℃にゆっくりと冷却し、そのまま一晩置いた。吸引濾過により沈殿を回収し、再結晶させ、乾燥させた。これによって、１．０５ｇの白色の固体が残った。この塩を他の異性体について上で説明したように遊離塩基に転化させ（収量＝０．３６４ｇ）、上で説明したプロリンアミド法を使用してこのエナンチオマー純度を評定した（９７％）。
【０１３４】
骨格３：  ３−アミノメチル−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（２．１６ｇ、０．０１ｍｏｌ）、メチルアミン（２５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）および塩化亜鉛（５ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を乾燥メタノール（３０ｍＬ）に添加し、室温で３０分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を注意深く添加し、この混合物を室温で４８時間攪拌した。２Ｎの水酸化カリウムを使用してこの混合物をｐＨ１０にし、次いで、回転蒸発により溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製の所望のアミンを淡黄色の油として得た（２．４０ｇ、８３％）。この生成物は、さらに精製せずに次の段階に持ち越した。
【０１３５】
次の実施例は、骨格１を基に作られる、様々なＮ−アリールカルバミン酸２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルの合成を説明するものである。表１は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。
【実施例１】
【０１３６】
Ｎ−アリールカルバミン酸２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル
様々なアリールイソシアネート（０．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１ｍＬ）中の２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（０．２ｍｍｏｌ）と併せた。これらの反応混合物を１００℃で３時間加熱し、遠心蒸発により濃縮した。残留物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の傾斜を溶離剤として使用するＣ１８シリカゲルカラムでのＨＰＬＣにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、ＬＣＭＳにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度９０％以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をＮＭＲ分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
【０１３７】
【表１】
2011137009.tif 000004
【０１３８】
（Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル・塩酸塩（化合物１）のスケールアップ
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（０．２１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびｐ−ブロモフェニルイソシアネート（０．１９８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、１８０℃で５分間加熱した（マイクロ波反応器）。揮発成分を回転蒸発によって除去し、最初にクロロホルム／ヘキサン／メタノール／アンモニア（６８：２５：７：１）、次にクロロホルム／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）を溶離剤として使用するフラッシュ（シリカゲル）カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。選択画分の濃縮により、０．２６０ｇ（収率６２．５％）の無色の油を得、これを周囲温度で放置すると蝋様の白色固体になった。ＮＭＲ分析により、この物質が主としてシスジアステレオマーであることを確認した。この物質をジオキサン中４ＭのＨＣｌに溶解し、濃縮乾固すると、吸湿性の白色固体が残った。
【０１３９】
次の実施例は、骨格２を基に作られる、様々なＮ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アリールカルボキサミドの合成を説明するものである。表２は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。
【実施例２】
【０１４０】
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アリールカルボキサミド
ジフェニルクロロホスフェート（０．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の様々なアリールカルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）の溶液を前記混合無水溶液の各々に添加した。これらの反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで、クロロホルム（２ｍＬ）で希釈して、５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮し、残留物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解して、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の傾斜を溶離剤として使用するＣ１８シリカゲルカラムでのＨＰＬＣにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、ＬＣＭＳにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度９０％以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をＮＭＲ分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
【０１４１】
【表２】
2011137009.tif 000005
2011137009.tif 000006
【０１４２】
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物９）のスケールアップ
ジフェニルクロロホスフェート（０．３５ｍＬ、０．４６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアリールカルボン酸（０．２８０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３３７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで、１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。この二相混合物を相濾過により分離し、有機層をＧｅｎｅｖａｃ遠心蒸発器で濃縮した。残留物をメタノール（６ｍＬ）に溶解して、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の傾斜を溶離剤として使用するＣ１８シリカゲルカラムでのＨＰＬＣにより精製した。選択画分の濃縮により、０．３１０ｇ（収率４２％）の白色の粉末（ＧＣＭＳにより純度９５％）を得た。
【０１４３】
次の実施例は、骨格２および３を基に作られる、様々なＮ−アリール−Ｎ’−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素の合成を説明するものである。表３は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。
【実施例３】
【０１４４】
Ｎ−アリール−Ｎ’−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）尿素
様々なアリールイソシアネート（０．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で４８時間、クロロホルム溶液（１ｍＬ）中の３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。これらの反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解して、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の傾斜を溶離剤として使用するＣ１８シリカゲルカラムでのＨＰＬＣにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、ＬＣＭＳにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度９０％以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をＮＭＲ分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
【０１４５】
【表３】
2011137009.tif 000007
2011137009.tif 000008
【０１４６】
次の実施例は、骨格２を基に作られる、様々なＮ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）シンナムアミドの合成を説明するものである。表４は、合成したこの実施例の中の様々な化合物のリストを示すものである。
【実施例４】
【０１４７】
Ｎ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）シンナムアミド
乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２５ｍＬ）の攪拌溶液に、３−アミノ−２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、３０分間攪拌した。次に、様々な塩化シンナモイル（０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、これらの混合物を０℃で３０分間攪拌させておき、次いで、室温に温めて、一晩攪拌した。これらの混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍＬ）とクロロホルム（２５ｍＬ）とで分配した。有機層をブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の傾斜を溶離剤として使用するＣ１８シリカゲルカラムでのＨＰＬＣにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、ＬＣＭＳにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度９０％以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をＮＭＲ分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
【０１４８】
【表４】
2011137009.tif 000009
2011137009.tif 000010
【０１４９】
Ｖ．バイオアッセイ
【実施例５】
【０１５０】
ＣＮＳ  ｎＡＣｈＲにおける放射リガンド結合
α４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプ
体重１５０から２５０ｇのラット（雌、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を１２時間の昼夜サイクルで維持し、水およびＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを７０％ＣＯ２で麻酔して、断頭した。脳を除去し、氷冷プラットホーム上に置いた。大脳皮質を除去し、２０容量（重量：容量）の氷冷分取バッファ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ  ＫＣｌ、５．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（酸非含有）、５ｍＭ  ヨードアセトアミド、１．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）の中に置き、メタノールに溶解して最終濃度１００μＭにしたＰＭＳＦを添加して、この懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎにより均質化した。このホモジネートを１８，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離し、得られたペレットを２０容量の氷冷水に再び懸濁させた。氷上で６０分間インキュベートした後、１８，０００ｘｇで２０分間、４℃での遠心分離により、新たなペレットを回収した。この最終ペレットを１０容積のバッファに再び懸濁させ、−２０℃で保管した。アッセイ当日、組織を解凍し、１８，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、次いで、氷冷ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ  ＫＣｌ、１．４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．４）に再び懸濁させて、蛋白質約４ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５（１９５１）の方法により、蛋白質を測定した。
【０１５１】
Ｒｏｍａｎｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１０：６７４（１９８０）およびＭａｒｋｓら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：４２７（１９８６）の方法の変形を用いて、［３Ｈ］ニコチンの結合を測定した。この［３Ｈ］ニコチン（比放射能＝８１．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手した。［３Ｈ］ニコチンの結合は、４℃での３時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウエルのマイクロタイタープレート内で行い、最終インキュベーション容量３００μＬで１ウエルあたり約４００μｇの蛋白質を収容していた。インキュベーションバッファはＰＢＳであり、［３Ｈ］ニコチンの最終濃度は、５ｎＭであった。結合反応は、４℃でＢｒａｎｄｅｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用するガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｂｒａｎｄｅｌ）での蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。０．３３％ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを氷冷バッファ（３ｘ１ｍＬ）で洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに１０μＭの非放射性Ｌ−ニコチン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を含めることにより測定した。
【０１５２】
試験化合物による［３Ｈ］ニコチン結合の阻害は、選択ウエルに７つの異なる濃度の試験化合物を含めることにより判定した。各濃度は、三重に反復測定した。ＩＣ５０値は、特異的［３Ｈ］ニコチン結合の５０パーセントを阻害する化合物の濃度として概算した。ｎＭで報告する阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を使用してＩＣ５０値から計算した。
【０１５３】
初期スクリーニングについては、単一濃度の試験化合物を、以下の変形を施した上記アッセイ形式で試験した。［３Ｈ］エピバチジンの結合を測定した。この［３Ｈ］エピバチジン（非放射能＝４８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手した。［３Ｈ］エピバチジンの結合は、２１℃（室温）での２時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、最終インキュベーション容積１５０μＬで１ウエルあたり約２００μｇ分の蛋白質を収容している９６ウエルのＭｉｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（ＭＡＦＢ）プレートで行った。インキュベーションバッファはＰＢＳであり、［３Ｈ］エピバチジンの最終濃度は、０．３ｎＭであった。結合反応は、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートのガラス繊維フィルタベースでの蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。０．３３％ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを氷冷バッファ（３ｘ０．２５ｍＬ）で洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに１０μＭの非放射性Ｌ−ニコチン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を含めることにより判定した。前記試験化合物の単一濃度は、５μＭであり、試験は、三重で行った。「活性」化合物は、競合物質不在の状態での［３Ｈ］エピバチジンの結合と比較して、受容体に対する［３Ｈ］エピバチジンの結合を少なくとも５０％阻害した化合物と定義した。単点スクリーニングにおいて活性であると判明した化合物についての阻害定数（Ｋｉ値）を、このセクションの前のパラグラフで説明したようにして測定した。
【０１５４】
α７  ｎＡＣｈＲサブタイプ
体重１５０から２５０ｇのラット（雌、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を１２時間の昼夜サイクルで維持し、水およびＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを７０％ＣＯ２で麻酔して、断頭した。脳を除去し、氷冷プラットホーム上に置いた。海馬体を除去し、１０容量（重量：容量）の氷冷分取バッファ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ  ＫＣｌ、５．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（酸非含有）、５ｍＭ  ヨードアセトアミド、１．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）の中に置き、メタノールに溶解して最終濃度１００μＭにしたＰＭＳＦを添加して、この組織懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎにより均質化した。このホモジネートを１８，０００ｘｇで２０分間、４℃で遠心分離し、得られたペレットを１０容量の氷冷水に再び懸濁させた。氷上で６０分間インキュベートした後、１８，０００ｘｇで２０分間、４℃での遠心分離により、新たなペレットを回収した。この最終ペレットを１０容積のバッファに再び懸濁させ、−２０℃で保管した。アッセイ当日、組織を解凍し、１８，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、次いで、氷冷ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ  ＫＣｌ、１．４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．４）に再び懸濁させて、蛋白質約２ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５（１９５１）の方法により、蛋白質を測定した。
【０１５５】
Ｄａｖｉｅｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍｃｏｌ．３８：６７９（１９９９）の方法の変形を用いて、［３Ｈ］ＭＬＡの結合を測定した。この［３Ｈ］ＭＬＡ（比放射能＝２５から３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｔｏｃｒｉｓから入手した。［３Ｈ］ＭＬＡの結合は、２１℃での２時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウエルのマイクロタイタープレート内で行い、最終インキュベーション容量３００μＬで１ウエルあたり約２００μｇの蛋白質を収容していた。インキュベーションバッファはＰＢＳであり、［３Ｈ］ＭＬＡの最終濃度は、５ｎＭであった。結合反応は、室温でＢｒａｎｄｅｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用するガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｂｒａｎｄｅｌ）での蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。０．３３％ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを室温のＰＢＳ（３ｘ１ｍＬ）で洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに５０μＭの非放射性ＭＬＡを含めることにより測定した。
【０１５６】
試験化合物による［３Ｈ］ＭＬＡ結合の阻害は、選択ウエルに７つの異なる濃度の試験化合物を含めることにより判定した。各濃度は、三重に反復測定した。ＩＣ５０値は、特異的［３Ｈ］ＭＬＡ結合の５０パーセントを阻害する化合物の濃度として概算した。ｎＭで報告する阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を使用してＩＣ５０値から計算した。
【０１５７】
初期スクリーニングについては、単一濃度の試験化合物を、以下の変形を施した上記アッセイ形式で試験した。インキュベーションは、最終インキュベーション容積１５０μＬで９６ウエルプレート内で行った。ガラス繊維フィルタでの濾過により結合反応を停止させたら、濾液を室温、約２５０μＬのＰＢＳで４回洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに１０μＭの非放射性ＭＬＡを含めることにより測定した。前記試験化合物の単一濃度は、５μＭであり、試験は、三重で行った。「活性」化合物は、競合物質不在の状態での［３Ｈ］ＭＬＡの結合と比較して、受容体に対する［３Ｈ］ＭＬＡの結合を少なくとも５０％阻害した化合物と定義した。単点スクリーニングにおいて活性であると判明した化合物についての阻害定数（Ｋｉ値）を、このセクションの前のパラグラフで説明したようにして決定した。
【０１５８】
ドーパミン放出の測定
ドーパミン放出は、ラットの脳から得た線条体シナプトソームを使用し、Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５４：９７３（１９９０）により記載された手順に従って測定した。体重１５０から２５０ｇのラット（雌、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を１２時間の昼夜サイクルで維持し、水およびＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを７０％ＣＯ２で麻酔して、断頭した。脳を迅速に除去し、線条体を解剖した。２匹のラット各々からの線条体組織をプールし、ガラス／ガラスホモジナイザーを使用して、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する０．３２Ｍの氷冷スクロース（５ｍＬ）中で均質化した。次に、この組織を１，０００ｘｇで１０分間、遠心分離した。このペレットは廃棄し、上清を１２，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する潅流バッファ（１２８ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２．４ｍＭ  ＫＣｌ、３．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  アスコルビン酸、０．０２ｍＭ  塩酸パルジリンおよび１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４）に再び懸濁させ、１５分間、２５，０００ｘｇで遠心分離した。この最終ペレットを、早々使用するために潅流バッファ（１．４ｍＬ）に再び懸濁させた。
【０１５９】
このシナプトソーム懸濁液を１０分間、３７℃でインキュベートして、代謝活性を回復させた。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ、非放射能＝２８．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を最終濃度０．１μＭで添加し、この懸濁液を３７℃でもう１０分間インキュベートした。組織のアリコート（５０μＬ）および潅流バッファ（１００ｍＬ）をＢｒａｎｄｅｌ  Ｓｕｐｒａｆｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（シリーズ２５００、メリーランド州、ゲーサーズバーグ）のスプラフージョンチャンバに充填した。８分間の洗浄時間の間、潅流バッファ（室温）をこのチャンバに３ｍＬ／分の速度でポンプ移送した。次に、試験化合物（１０μＭ）またはニコチン（１０μＭ）を４０秒間、この潅流の流れにあてた。この実験を通して継続的に各チャンバから画分（各１２秒）を回収して、基底放出および作動薬誘発ピーク放出を捕捉し、作動薬適用後に基線を再び設定した。潅流物をシンチレーションバイアルに直接回収し、それにシンチレーション液を添加した。［３Ｈ］ＤＡ放出は、シンチレーション計数法により定量した。各チャンバについて、ピークの積分面積を、この基線に対して正規化した。
【０１６０】
放出は、等濃度のＬ−ニコチンで得られた放出のパーセンテージとして表した。各アッセイの中で、２から３のチャンバを使用して各試験化合物を反復測定し、反復測定値を平均した。適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も定義した。
【実施例６】
【０１６１】
末梢性ｎＡＣｈＲに対する選択性
ヒト筋肉ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
筋肉型ｎＡＣｈＲの活性化は、胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系統ＴＥ６７１／ＲＤ（Ｓｔｒａｔｔｏｎら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  １０：８９９（１９８９））を用いて確立した。これらの細胞は、筋肉型ｎＡＣｈＲに類似した薬理学的プロフィール（Ｌｕｋａｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：１７５（１９８９））、電気生理学的プロフィール（Ｏｓｗａｌｄら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９６：２０７（１９８９））および分子生物学的プロフィール（Ｌｕｔｈｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９：１０８２（１９８９））を有する受容体を発現する。
【０１６２】
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞は、常用のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６（１９９１））に従って、増殖成長期で維持した。１０％ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）５％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，ユタ州、ローガン）、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０，０００単位のペニシリン・ストレプトマイシン（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するダルベッコの変性イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）で細胞を培養した。細胞が、８０％集密になったら、６ウエルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）にプレーティングした。これらの細胞が１００％集密に達したとき、実験を行った。
【０１６３】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能を、８６Ｒｂ＋外向き流束を使用し、Ｌｕｋａｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７５：２１２（１９８８）により記載された方法に従ってアッセイした。実験当日、増殖培地をウエルから穏やかに除去し、塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を各ウエルに添加した。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。このローディング期間の後、過剰な８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を侵害しないように注意しながら、細胞を無標識のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ  ＫＣｌ、１．４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。次に、１００μＭの試験化合物、１００μＭのＬ−ニコチン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）またはバッファのみのいずれかに４分間暴露した。暴露期間の後、放出された８６Ｒｂ＋を含有する上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を添加し、放出された放射能を液体シンチレーション計数法により測定した。
【０１６４】
各アッセイの中で、各ポイントは、２回反復測定し、それらを平均した。８６Ｒｂ＋の放出量を、陽性対照（１００μＭのＬ−ニコチン）と陰性対照（バッファのみ）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものを基準とした放出率を決定した。
【０１６５】
適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も決定した。
【０１６６】
ラット神経節ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
ラット神経節ｎＡＣｈＲの活性化は、ラット副腎髄質腫瘍から誘導される、神経堤由来の連続クローン細胞系統であるクロム親和性細胞腫クローン系統ＰＣ１２を用いて確立した。これらの細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Ｗｈｉｔｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２７：５１５（１９８７）；  Ｌｕｋａｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：１７５（１９８９）；  Ｗｈｉｔｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０：６１（１９９０）参照）。
【０１６７】
ラットＰＣ１２細胞は、常用のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６（１９９１））に従って、増殖成長期で維持した。１０％ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）５％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，ユタ州、ローガン）、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０，０００単位のペニシリン・ストレプトマイシン（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するダルベッコの変性イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）で細胞を培養した。細胞が、８０％集密になったら、６ウエルのＮｕｎｃプレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ）にプレーティングし、０．０３％ポリ−Ｌ−リシン（Ｓｉｇｍａ、１００ｍＭのホウ酸に溶解したもの）で覆った。これらの細胞が８０％集密に達したとき、実験を行った。
【０１６８】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能を、８６Ｒｂ＋外向き流束を使用し、Ｌｕｋａｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７５：２１２（１９８８）により記載された方法に従ってアッセイした。実験当日、増殖培地をウエルから穏やかに除去し、塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を各ウエルに添加した。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。このローディング期間の後、過剰な８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を侵害しないように注意しながら、細胞を無標識のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ  ＫＣｌ、１．４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。次に、１００μＭの試験化合物、１００μＭのニコチンまたはバッファのみのいずれかに４分間暴露した。暴露期間の後、放出された８６Ｒｂ＋を含有する上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を添加し、放出された放射能を液体シンチレーション計数法により測定した。
【０１６９】
各アッセイの中で、各ポイントは、２回反復測定し、それらを平均した。８６Ｒｂ＋の放出量を、陽性対照（１００μＭのニコチン）と陰性対照（バッファのみ）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものを基準とした放出率を決定した。
【０１７０】
適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も決定した。
【０１７１】
ヒト神経節ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
細胞系統ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、親細胞系統、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ（元はヒト末梢神経芽腫から得られたもの）の逐次サブクローニングにより誘導される連続系統である。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Ｌｕｋａｓら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：１（１９９３））。
【０１７２】
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、常用のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６（１９９１））に従って、増殖成長期で維持した。１０％ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）５％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ，ユタ州、ローガン）、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０，０００単位のペニシリン・ストレプトマイシン（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するダルベッコの変性イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）で細胞を培養した。細胞が、８０％集密になったら、６ウエルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ）にプレーティングした。これらの細胞が１００％集密に達したとき、実験を行った。
【０１７３】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能を、８６Ｒｂ＋外向き流束を使用し、Ｌｕｋａｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７５：２１２（１９８８）により記載された方法に従ってアッセイした。実験当日、増殖培地をウエルから穏やかに除去し、塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を各ウエルに添加した。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。このローディング期間の後、過剰な８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を侵害しないように注意しながら、細胞を無標識のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ  ＫＣｌ、１．４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。次に、１００μＭの試験化合物、１００μＭのニコチンまたはバッファのみのいずれかに４分間暴露した。暴露期間の後、放出された８６Ｒｂ＋を含有する上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を添加し、放出された放射能を液体シンチレーション計数法により測定した。
【０１７４】
各アッセイの中で、各ポイントは、２回反復測定し、それらを平均した。８６Ｒｂ＋の放出量を、陽性対照（１００μＭのニコチン）と陰性対照（バッファのみ）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものを基準とした放出率を決定した。
【０１７５】
適する場合には、試験化合物の用量反応曲線を決定した。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）は、Ｌ−ニコチンにより誘発された最大活性のパーセンテージとして決定した。特定のイオンフラックスの最大活性の半分が生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も決定した。
【実施例７】
【０１７６】
非ニコチン性受容体ムスカリン性Ｍ３サブタイプでの結合の測定
胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系統ＴＥ６７１／ＲＤ（Ｓｔｒａｔｔｏｎら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  １０：８９９（１９８９））を使用して、ムスカリン性Ｍ３受容体サブタイプに対する結合を定義した。薬理学的研究（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６（１９９１）およびＬｕｋａｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１：１７５（１９８９））、電気生理学的研究（Ｏｓｗａｌｄら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．９６：２０７（１９８９））および分子生物学的研究（Ｌｕｔｈｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９：１０８２（１９８９））により証明されているように、これらの細胞は、ムスカリン様ニコチン性受容体を発現する。
【０１７７】
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞は、常用のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５２（１９９１）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６（１９９１））に従って、増殖成長期で維持した。それらを２０から１５０ｍｍ組織培養処理プレートで集密になるまで増殖させた。次に、培地を除去し、８０ｍＬのＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ  ＫＣｌ、１．４７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｐＨ７．４）を使用して細胞をこすり落として、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、上清を吸引除去し、ペレット（複数を含む）を使用時まで−２０℃で保管した。
【０１７８】
アッセイ当日、ペレットを解凍し、ＰＢＳで再び懸濁させて、１８，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、次いで、ＰＢＳに再び懸濁させて、蛋白質約４ｍｇ／ｍＬの最終濃度にし、Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより均質化した。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５（１９５１）の方法により、蛋白質を測定した。
【０１７９】
Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５７：９４６（１９９１）の方法の変形を用いて、［３Ｈ］ＱＮＢの結合を測定した。この［３Ｈ］ＱＮＢ（比放射能＝３０から６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手した。［３Ｈ］ＱＮＢの結合は、４℃での３時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウエルのマイクロタイタープレート内で行い、最終インキュベーション容量３００μＬで１ウエルあたり約４００μｇの蛋白質を収容していた。インキュベーションバッファはＰＢＳであり、［３Ｈ］ＱＮＢの最終濃度は、１ｎＭであった。結合反応は、４℃でＢｒａｎｄｅｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用するガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｂｒａｎｄｅｌ）での蛋白質含有結合リガンドの濾過によって停止させた。０．３３％ポリエチレンイミンを含有する脱イオン水にフィルタを浸漬して、非特異的結合を減少させた。各フィルタを氷冷バッファ（３ｘ１ｍＬ）で洗浄した。非特異的結合は、選択ウエルに１０μＭの非放射性アトロピンを含めることにより測定した。
【０１８０】
試験化合物による［３Ｈ］ＱＮＢ結合の阻害は、選択ウエルに７つの異なる濃度の試験化合物を含めることにより測定した。各濃度は、三重に反復測定した。ＩＣ５０値は、特異的［３Ｈ］ＱＮＢ結合の５０パーセントを阻害する化合物の濃度として概算した。ｎＭで報告する阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を使用してＩＣ５０値から計算した。
【実施例８】
【０１８１】
α７  ｎＡＣｈＲサブタイプでの活性の測定
選択的α７作動薬は、市販の高処理能アッセイ（カリフォルニア州、サニーヴェールのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であるＦＬＩＰＲでの機能アッセイ（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第００／７３４３１号Ａ２参照。前記特許の内容は、本明細書に参照により組込まれる）を使用して見出すことができる。ＦＬＩＰＲは、９６または３８４ウエルプレートの各ウエルからの蛍光シグナルを３０分までの間、１秒に２回ほどの速さで読み取るように設計されている。このアッセイを用いて、α７  ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒサブタイプの機能薬理を正確に測定することができる。薬物ターゲットとしてα７／５−ＨＴ３チャネルを使用して機能的形態のα７  ｎＡＣｈＲサブタイプを発現する細胞系統、および／または機能的５−ＨＴ３を発現する細胞系統を使用してこのアッセイを行う。両方の場合、リガンド依存性イオンチャネルが、ＳＨ−ＥＰ１細胞において発現される。両方のイオンチャネルが、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを生じさせることができる。ＦＬＩＰＲアッセイを使用して、本明細書に記載する化合物をα７  ｎＡＣｈＲサブタイプにおいて作動薬、不完全作動薬または拮抗薬として機能するこれらの能力について評価することができる。
【実施例９】
【０１８２】
生物活性の要約
化合物１から３４は、０．５から６０ｎＭの平行定数（Ｋｉ）値で、ラット脳海馬体α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する放射性標識ＭＬＡの結合を競合的に阻害した。これは、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対して非常に高い親和性を有することを示している。高処理能スクリーニングは、如何なる有意な親和性（Ｋｉ値＞１０μＭ）でもα４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプに結合する化合物がないことを示した。
【０１８３】
化合物１から３４は、筋肉型受容体（ヒトＴＥ６７１／ＲＤクローン細胞におけるα１β１γδサブタイプ）または神経節型受容体（ラットクロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞のＳｈｏｏｔｅｒサブクローンにおける、およびヒトＳＨＳＹ−５Ｙクローン細胞におけるα３β４サブタイプ）を有する機能的モデルにおいて、殆どまたは全く作動薬活性を示さず、これらのサブタイプにおいてニコチンの反応の１から１２％（ヒト筋肉）、１から１９％（ラット神経節）および１から１５％（ヒト神経節）しか生じなかった。これらのデータは、ＰＮＳ  ｎＡＣｈＲに勝るＣＮＳに対する選択性を示している。類似化合物はムスカリン様活性を示すと他の者が記載していた（例えば、Ｓａｂｂの米国特許第５，７１２，２７０号ならびにＰＣＴ国際公開公報第０２／００６５２号および同第０２／０５１８４１号参照）ため、代表化合物（＃１、２、４、９および１１）を、ヒトクローン系統ＴＥ６７１／ＲＤにおけるムスカリン様部位で［３Ｈ］ＱＮＢ結合を阻害するこれらの能力について評価した。［３Ｈ］ＱＮＢ結合を阻害することができる化合物はなかった。これは、これらの化合物が、ヒトＭ３受容体に結合しないことを示している。従って、本発明の化合物は、これらの構造において１−アザビシクロ環の２位に３−ピリジニルメチル置換基を含めることにより、これらのインビトロでの薬理に関して参照化合物（例えば、Ｓａｂｂの米国特許第５，７１２，２７０号ならびにＰＣＴ国際公開公報第０２／００６５２号および同第０２／０５１８４１号参照）とは区別される。
【０１８４】
この興味をそそる発見に関して追跡するために、α７  ｎＡＣｈＲの結合親和性の比較に取り組んで、この２−（３−ピリジニル）メチル置換基の作用を測定した。結果を表５に示す。この構造に２−（３−ピリジニル）−Ｃ１〜４アルキル置換基、好ましくは２−（３−ピリジニル）メチル置換基を含めることにより、結合親和性が実質的に上昇することは、このデータから、明らかである。従って、本発明の化合物は、２−（３−ピリジニル）アルキル置換基、好ましくは２−（３−ピリジニル）メチル置換基が無い化合物より、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプにおける大きな親和性とα７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する大きな選択性の両方を示す。
【０１８５】
【表５】
2011137009.tif 000011
【０１８６】
このデータは、本発明の化合物が、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプにおいて選択的に結合する強力なα７ニコチン性リガンドであることを示している。対照的に、本発明の化合物は、末梢神経系の特徴であるｎＡＣｈＲのサブタイプでは、およびＭ３ムスカリン性受容体では充分に結合しない。従って、本発明の化合物は、末梢神経系との相互作用に関連した副作用をもたらすことなく中枢神経系障害を治療する、治療の可能性を有する。α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対するこれらのリガンドの親和性は、多種多様なアリール（式１におけるＡｒ）基およびそれらにある置換基に対して寛容である。さらに、この合成は、簡単であり、効率的であり、大規模並列プロトコルに適用できる。
【０１８７】
本発明の主題を開示したが、本発明についての多数の変更、置換および変型が、本発明に照らして可能であることは、はっきりと理解されるべきである。本発明は、具体的に記載した以外にも実施することができる。こうした変更、置換および変型は、本出願の範囲内であると考える。
【手続補正書】
【提出日】平成23年3月1日(2011.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2011137009.tif 000013
（式中、
ｍは、２であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｘは、酸素またはＮＲ’であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、ＮＲ’、共有結合またはリンカー化学種、Ａであり；
Ａは、基−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’Ｒ”−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’＝ＣＲ’−、および−Ｃ２−から選択され；
ここで、Ｚが、共有結合またはＡであるとき、Ｘは、窒素でなければならず；
Ａｒは、非置換あるいは、置換されたフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
Ｃｙは、非置換あるいは、置換された５または６員ヘテロ芳香族環であり；
波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方がシスまたはトランス、ＲまたはＳであることを示し；ならびに
置換基は、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”から成る群より選択され；ここで、
Ｒ’およびＲ”は、個別的に、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ならびにＲ’およびＲ”は、一体になって環状官能基を形成することがあり；および
ｒは、１から６の整数である。）
の構造を有する化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｃｙが、３−ピリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが１またはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが共有結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化２】
2011137009.tif 000014
（式中、
ｍは、２であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｘは、酸素またはＮＲ’であり；
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、ＮＲ’、共有結合またはリンカー化学種、Ａであり；
Ａは、基−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’Ｒ”−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’＝ＣＲ’−、および−Ｃ２−から選択され；
ここで、Ｚが、共有結合またはＡであるとき、Ｘは、窒素でなければならず；
Ａｒは、非置換あるいは、置換されたフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
Ｃｙは、非置換あるいは、置換された５または６員ヘテロ芳香族環であり；
波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方がシスまたはトランス、ＲまたはＳであることを示し；ならびに
置換基は、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”から成る群より選択され；ここで、
Ｒ’およびＲ”は、個別的に、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ならびにＲ’およびＲ”は、一体になって環状官能基を形成することがあり；および
ｒは、１から６の整数である。）
の構造を有する化合物、またはそれらの医薬適合性の塩；および医薬適合性担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｃｙが、３−ピリジニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが置換されたフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが１またはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されたフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが共有結合である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＹがＯである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＸがＮＨである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｐが１である請求項９に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2011137009000001.pdf