(57)【要約】【課題】非経口投与のための、保存安定性の濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的イフォスファミド調製物中へのイフォスファミドの溶解度を増大するための、メルカプトエタンスルホネート−ナトリウム（メスナ）の使用、ならびにそれらを製造するためのプロセスを提供すること。【解決手段】溶解度増加剤としてメスナを使用することによって、約１０％（重量／容積）〜５０％（重量／容積）の濃度範囲のイフォスファミドの物理的特性に関して、保存安定性濃度のイフォスファミドを、うまく製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年１０月１日に出願された仮出願番号第６０／５０５，７５０号からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、非経口投与のための、保存安定性の濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的調製物、保存安定性の濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）調製物中へのイフォスファミドの溶解度を増大するための、メルカプトエタンスルホネート−ナトリウム（メスナ（Ｍｅｓｎａ））の使用、ならびにそれらを製造するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（技術状態）
イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（２−（クロルエチルアミノ）−３−（２−クロルエチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン−２−オキシド）は、時々他の細胞増殖抑制剤と組み合わせて、種々の腫瘍疾患に対して投与される、アルキル化細胞増殖抑制剤である。メスナ（Ｍｅｓｎａ）（メルカプトエタンスルホネート−ナトリウム）は、イフォスファミドの副作用を減少させるために、イフォスファミドと同時投与される（特許文献１および特許文献２；特許文献３を参照のこと）。
【０００４】
水へのイフォスファミドの溶解度は、限度があり、室温では、最大で約１４０ｍｇ／ｍＬ（飽和濃度）である。補助剤の添加は、時々、例えば１０％（重量／容積）の下までイフォスファミドの溶解度を低下させ得、その結果、低濃度においてさえ、溶解度増加剤の使用が、透明な注射可能溶液を得るために必要である。
【０００５】
濃縮および／または高濃縮イフォスファミド溶液は、希釈溶液と比較して、操作することに重要な利点を有する。イフォスファミドの投薬量は、患者の体表または体重に依存し、一般的に、３ｇと５ｇとの間にあるが、個々の場合に、１０ｇより多くもあり得る。患者に特異的な投薬の調製を正確にするために、容易に操作され、かつ標準的な注入溶液に添加され得る、体積が有利である。例えば、２０％（重量／容積）活性成分の濃縮イフォスファミド溶液については、１５ｍｌ〜２５ｍｌが調薬されなければならず、これによって、十分に高度に正確な投薬、および単回投与の容易な操作を可能にする。これとは対照的に、現在販売されている４％（重量／容積）含量のイフォスファミド溶液は、７５ｍｌ〜１２５ｍｌで調薬されなければならず、個々の場合、２５０ｍｌほどでなければならない。
【０００６】
前述の溶解度の限度に基づいて、粒子および結晶を含まない、非経口的使用のための、＞１０％（重量／容積）の濃度のイフォスファミド溶液は、溶解度増加剤が添加される場合にのみ可能である。注射可能溶液としての提示形態に基づいて、これらの溶解度増加剤は、いずれの生理学的問題も含んではならない。先行技術では、溶解度増加剤として尿素が示唆されている（特許文献４を参照のこと）。しかし、尿素は、イフォスファミドの神経性の副作用を増大させると考えられる。
【０００７】
溶解度増加剤として、理論上、Ｔｅｎｓｉｄｅ（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ）が考慮され得る。しかし、これらを使用できる能力は、限定されるか、またはある場合では、それらの血液学的特徴のせいで禁じられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，７７０，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，２２０，６６０号明細書
【特許文献３】独国特許出願ＤＥ  ２８０６８６６
【特許文献４】ＷＯ  ９９／１８９７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この理由のために、尿素および／またはＴｅｎｓｉｄｅの添加を必要としない、保存安定性の濃縮および／または高濃縮薬学的イフォスファミド調製物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
驚くべきことに、メルカプトエタンスルホネート−ナトリウム（メスナ）の使用によって、高濃縮（過飽和）イフォスファミド水性溶液が、成功裏に調製され得、この溶液の濃度は、水へのイフォスファミドの飽和濃度より実質的に上であることが見出された。室温での約１４０ｍｇ／ｍｌの飽和濃度および約５℃での約１９０ｍｇ／ｍｌの飽和濃度は、メスナの使用によって、十分なゆとりで上回ることができる。溶解度増加剤としてメスナを使用することによって、約１０％（重量／容積）〜５０％（重量／容積）の濃度範囲のイフォスファミドの物理的特性に関して、保存安定性濃度のイフォスファミドを、うまく製造することができる。
【００１１】
上述の量および濃度を超えるイフォスファミド含有量を有する溶液は、本明細書中で以下において、高濃度および／または過飽和といわれ、それによって、用語「過飽和」とは、本発明に従う調製物が、保存安定性であり、かつイフォスファミドの高い濃度にも拘らず、イフォスファミドの沈殿を含まないことを意味する。
【００１２】
濃縮および／または高濃縮イフォスファミド溶液の製造における溶解度増加剤としてのメスナの使用は、先行技術に記載されてもいないし、先行技術によって示唆されてもいない。
【００１３】
本発明に従うメスナの使用は、イフォスファミドに対する溶解度増加剤としてメスナを使用して、水中でのイフォスファミドの飽和濃度より上の濃度（すなわち、１０％（重量／容積）より上の濃度）の、活性剤イフォスファミドの水性濃縮物の製造を可能にする。好ましくは、１０％（重量／容積）〜５０％（重量／容積）より多いイフォスファミド濃度を有する調製物が形成される。同時に、溶液温度は、０℃と３０℃との間、好ましくは２℃と２０℃との間、特に好ましくは５℃と１５℃との間から選択される。
【００１４】
濃縮物の製造は、必要とされる量のメスナ（例えば、５ｇ〜５０ｇ／１００ｍｌ、好ましくは１０ｇ〜２０ｇ／１００ｍｌ）および必要に応じて適切な緩衝剤（リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、好ましくはリン酸緩衝剤）を、注射用水（Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＷＦＩ））中に溶解し、次に、対応する量のイフォスファミドを、室温または好ましくは冷却したメスナ溶液に添加することによって行われ、これによって、イフォスファミド対メスナの比は、１：０．２５〜１：４であり、好ましくは１：０．５〜１：２であり、より好ましくは１：０．８〜１：１．２であり、最も好ましくは１：１．０〜１：１．２である。この比は、溶液中の物質の重量比を指す。その溶液は、ホモジナイズされ、濾過によって滅菌され、そして無菌条件下で充填される。製造は、窒素下で行われる。これらの溶液はまた、その薬学的調製物のより長期間の貯蔵寿命を得るために、凍結乾燥され得る。実施例に示される補助剤に加えて、上記溶液は、さらなる物質（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、エタノール、グルコース、二糖類、シクロデキストリン）も含み得る。
【００１５】
用語「冷却」溶液温度とは、約０℃〜およそ室温下（約２１℃より下）、好ましくは、約２℃〜約２０℃以下、より好ましくは、約５℃〜約１５℃、さらにより好ましくは、約５℃〜約１０℃を意味する。
【００１６】
本発明は、以下の実施形態によってより詳細に示されるが、それらの実施形態に制限されるべきでない。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
水性薬学的調製物中へのイフォスファミドの溶解度を改良するためのメスナの使用であって、該水性薬学的調製物は、該調製物の総重量に対して１０％（重量／容積）より多いイフォスファミド含量を有し（保存安定性の濃縮および／または高濃縮水性薬学的イフォスファミド調製物）、必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な補助剤を含む、使用。
（項目２）
項目１に記載のメスナの使用であって、イフォスファミド対メスナの重量比は、１：０．２５〜１：４の範囲、好ましくは、１：０．８〜１：１．２の範囲、より好ましくは、１：１の範囲であることを特徴とする、使用。
（項目３）
項目１または２に記載の使用であって、前記補助剤は、１種以上の緩衝剤、塩化ナトリウムおよびマンニトールからなる群より選択されることを特徴とする、使用。
（項目４）
項目１〜３の１項に記載の使用であって、ｐＨが、適切な緩衝剤によってｐＨ６〜８に設定されることを特徴とする、使用。
（項目５）
非経口投与のための、保存安定性の濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的調製物であって、１０％（重量／容積）より多い量のイフォスファミド、および存在するイフォスファミドの重量に対して、１：１〜１：４の重量比のメスナを含み、そして必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な補助剤を含む、調製物。
（項目６）
項目５に記載の保存安定性の濃縮および／または高濃縮水性薬学的調製物であって、ｐＨが、適切な緩衝剤によってｐＨ６〜８に設定されることを特徴とする、調製物。
（項目７）
非経口投与のための、濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的調製物を再構成するための凍結乾燥物であって、１０％（重量／容積）より多い量のイフォスファミド、および存在するイフォスファミドの重量に対して、１：１〜１：４の重量比のメスナを含み、そして必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な補助剤を含む、凍結乾燥物。
（項目８）
項目７に記載の凍結乾燥物であって、前記濃縮および／または高濃縮水性薬学的調製物の再構成の後のｐＨが、適切な緩衝剤によってｐＨ６〜８に設定されることを特徴とする、凍結乾燥物。
（項目９）
非経口投与のための、保存安定性の濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的調製物を製造するためのプロセスであって、該水性薬学的調製物は、１０％（重量／容積）より多い量のイフォスファミド、および存在するイフォスファミドの重量に対して、１：１〜１：４の重量比のメスナを含み、そして必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な補助剤を含み、該プロセスは、（１）メスナを、注射用水の一部、好ましくは水の総量の９０％に添加する工程、（２）イフォスファミドを添加する工程、ならびに（３）注射用水の残りを添加する工程を特徴とする、プロセス。
（項目１０）
項目９に記載のプロセスであって、使用される前記水が、約０℃〜室温下（約２１℃）の範囲の温度、好ましくは、約２℃〜約２０℃以下の範囲の温度、より好ましくは、約５℃〜約１５℃の範囲の温度、さらにより好ましくは、約５℃〜約１０℃の範囲の温度であることを特徴とする、プロセス。
（項目１１）
項目９または１０に記載のプロセスであって、前記必要に応じた１種以上の補助剤が、前記工程（１）、（２）および（３）の前、その間、またはその後に、一度にまたは少しずつ添加されることを特徴とする、プロセス。
（項目１２）
項目９〜１１のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記のように得られた調製物は、無菌濾過されて、そして無菌条件下で１つ以上の適切な容器中に充填されることを特徴とする、プロセス。
（項目１３）
非経口投与のための、濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的調製物の再構成のための凍結乾燥物を製造するためのプロセスであって、該水性薬学的調製物は、１０％（重量／容積）より多い量のイフォスファミド、および存在するイフォスファミドの重量に対して、１：１〜１：４の重量比のメスナを含み、そして必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な補助剤を含み、該プロセスは、（１）メスナを、注射用水の一部、好ましくは水の総量の９０％に添加する工程、（２）イフォスファミドを添加する工程、（３）注射用水の残りを添加する工程、および（４）そのように得られた調製物を凍結乾燥する工程を特徴とする、プロセス。
（項目１４）
項目１３に記載のプロセスであって、使用される前記水が、約０℃〜室温下（約２１℃）の範囲の温度、好ましくは、約２℃〜約２０℃以下の範囲の温度、より好ましくは、約５℃〜約１５℃の範囲の温度、さらにより好ましくは、約５℃〜約１０℃の範囲の温度であることを特徴とする、プロセス。
（項目１５）
項目１３または１４に記載のプロセスであって、前記必要に応じた１種以上の補助剤が、前記工程（１）、（２）および（３）の前、その間、またはその後に、一度にまたは少しずつ添加されることを特徴とする、プロセス。
（項目１６）
項目１３〜１５のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記工程（４）の前に、前記調製物が、無菌濾過されて、そして無菌条件下で１つ以上の適切な容器中に充填されることを特徴とする、プロセス。
（項目１７）
非経口投与のための、濃縮および／または高濃縮（過飽和）水性薬学的調製物を製造するためのプロセスであって、該水性薬学的調製物は、１０％（重量／容積）より多い量のイフォスファミド、および存在するイフォスファミドの重量に対して、１：１〜１：４の重量比のメスナを含み、そして必要に応じて、１種以上の薬学的に受容可能な補助剤を含み、該プロセスは、（１）メスナを、注射用水の一部、好ましくは水の総量の９０％に添加する工程、（２）イフォスファミドを添加する工程、（３）注射用水の残りを添加する工程、（４）そのように得られた調製物の、その全部または適切な部分を凍結乾燥して、そしてすぐに、またはその後に、所望の量の注射用水を添加して、該濃縮（過飽和）薬学的調製物を得る工程を特徴とする、プロセス。
（項目１８）
項目１７に記載のプロセスであって、使用される前記水が、約０℃〜室温下（約２１℃）の範囲の温度、好ましくは、約２℃〜約２０℃以下の範囲の温度、より好ましくは、約５℃〜約１５℃の範囲の温度、さらにより好ましくは、約５℃〜約１０℃の範囲の温度であることを特徴とする、プロセス。
（項目１９）
項目１７または１８に記載のプロセスであって、前記必要に応じた１種以上の補助剤が、前記工程（１）、（２）および（３）の前、その間、またはその後に、一度にまたは少しずつ添加されることを特徴とする、プロセス。
（項目２０）
項目１７〜１９のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記工程（４）の前に、前記調製物が、無菌濾過されて、そして無菌条件下で１つ以上の適切な容器中に充填されることを特徴とする、プロセス。
（項目２１）
項目９〜１２の１項に記載のプロセスに従って製造されたかまたは製造可能な、イフォスファミド濃縮物。
（項目２２）
項目１３〜１６の１項に記載のプロセスに従って製造されたかまたは製造可能な、イフォスファミド凍結乾燥物。
（項目２３）
項目１７〜２０の１項に記載のプロセスに従って製造されたかまたは製造可能な、イフォスファミド再構成物。
【実施例】
【００１７】
（実施例１）
（２０％（重量／容積）メスナ含量を有する、２０％（重量／容積）イフォスファミド濃縮物）
溶液の組成：
イフォスファミド    ２０００．０ｍｇ
メスナ              ２０００．０ｍｇ
リン酸緩衝剤        １０００．０ｍｇ
水（ＷＦＩ）        ６５４０．０ｍｇ
製造において、注射用水の９０％を、約５℃〜１０℃に冷却し、この注射用水にリン酸緩衝剤を溶解する；次にメスナを添加し、均一に溶解する。最後に、イフォスファミドを上記溶液に溶解し、オルトリン酸を使用してｐＨを７．４に設定する。このように得られた溶液を、冷却注射用水を用いて特定の重量にし、無菌濾過し、そして無菌条件下で注射バイアル中に充填する。滅菌および充填は、冷却下では行わない。
【００１８】
（実施例２）
（５％（重量／容積）メスナを有する、２０％（重量／容積）イフォスファミド濃縮物）
溶液の組成：
イフォスファミド    ２０００．０ｍｇ
メスナ                ５００．０ｍｇ
リン酸緩衝剤        １０００．０ｍｇ
水（ＷＦＩ）        ８０４０．０ｍｇ
この溶液を、実施例１の手順に従って同様に製造する。
【００１９】
（実施例３）
（５％（重量／容積）メスナを有する、２０％（重量／容積）イフォスファミド濃縮物、凍結乾燥物およびその凍結乾燥物の再構成物）
充填前かつ再構成後の溶液の組成：
イフォスファミド    ２０００．０ｍｇ
メスナ                ５００．０ｍｇ
マンニトール          ５００．０ｍｇ
水（ＷＦＩ）        ８０４０．０ｍｇ
製造において、順番に、メスナ、イフォスファミドおよびマンニトールを、約５℃〜１０℃に予冷した注射用水の約９０％に添加し、それによって、各々を、透明な溶液が得られるまでホモジナイズする。続いて、この溶液を無菌濾過し、注射バイアル中に無菌条件下で凍結乾燥のための特定の重量まで充填する。凍結乾燥を、適切な凍結乾燥デバイスおよび以下の凍結乾燥プロセスを使用して行う：例えば、
凍結      −４５℃で１時間
−４５℃に維持して３．５時間；
主乾燥    ０．４ｍｂａｒ、−４５℃〜−１５℃で１．５時間以内
０．４ｍｂａｒ、−１５℃で１２０時間；
乾燥後    ０．４ｍｂａｒ、４時間かけて２０℃に上昇させる
最大減圧、２０℃で６時間；
上記注射バイアルを、窒素下で密封する；
凍結乾燥物の組成：
イフォスファミド    ２０００．０ｍｇ
メスナ                ５００．０ｍｇ
マンニトール          ５００．０ｍｇ
凍結乾燥物の再構成。
【００２０】
再構成については、上記凍結乾燥物を、８ｍｌの注射用水または適切な注入溶液（例えば、等張塩溶液、注入用のグルコース溶液、リンガー乳酸溶液など）と混合し、その結果、イフォスファミドの約２０％（重量／容積）の溶液が形成される。次いで、この濃縮物を、注入調製物用の添加物として個々の投薬量で使用することができる。その結果、凍結乾燥物の製造およびその凍結乾燥物の再構成は、補助剤（例えば、マンニトール、グルコース、二糖類または当該分野で公知の類似の凍結乾燥充填剤）を添加して行うことができる。
【００２１】
（実施例４）
（５％（重量／容積）メスナを有する、１２％（重量／容積）イフォスファミド濃縮物）
イフォスファミド    ３ｇ
メスナ              １．２５ｇ
水                ２４．５ｇ。
【００２２】
（実施例５）
（１０％（重量／容積）メスナを有する、２５％（重量／容積）イフォスファミド濃縮物）
イフォスファミド    ６．２５ｇ
メスナ              ２．５ｇ
水                ２３．７５ｇ。
【００２３】
（実施例６）
（２０％（重量／容積）メスナを有する、５０％（重量／容積）イフォスファミド濃縮物）
イフォスファミド    １２．５ｇ
メスナ                ５．０ｇ
水                  １７．５ｇ。
【００２４】
実施例４、５および６の製造を、実施例１の記載と同様に行う。イフォスファミドに対するメスナの溶解度増加特性は、広範囲の濃度および比率にわたって示される。緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤）の添加は、溶解度の増加に大きく影響しない。しかし、活性剤の分解を最小にし、かつ溶液の十分な保存能力を得るために、緩衝剤の添加は、調製物の化学的安定化のために必要である。それとは別に、メスナは、溶解度増加剤として、結晶化を防ぐ物理的安定化を提供する。
【外国語明細書】
2011137048000001.pdf