(57)【要約】      （修正有）【課題】歯科用移植物上への歯肉の充分な取り込みを可能にし、これによって、とりわけ、歯肉溝および歯肉の細菌感染を予防する、コーティングされた歯科用移植物、ならびにこの移植物を患者に移植した際に、歯肉溝の形成および細菌感染を予防するための、このコーティングされた歯科用移植物を使用する方法の提供。【解決手段】コーティングは、この移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布されており、ここで、この生体適合性コーティングは、ポリマーのビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有し、（ｉ）歯肉縁の形成が実質的になく、（ｉｉ）コーティングされた歯科用移植物の近くの歯肉の細菌感染が実質的になく、そして（ｉｉｉ）コーティングされた歯科用移植物の、改善された長期間の耐性を生じる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯科用移植物であって、該歯科用移植物は、生体適合性コーティングを有する移植物材料を備え、該コーティングは、該移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布される、歯科用移植物。
【請求項２】
前記生体適合性コーティングが、一般式（Ｉ）：
【化１】
2011093911.tif 000003
を有するポリマーを含有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、同じかまたは異なり、そしてアルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基またはアリールオキシ基、あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の歯科用移植物。
【請求項３】
前記基Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのフッ素基で置換されたアルコキシ基である、請求項２に記載の歯科用移植物。
【請求項４】
前記生体適合性コーティングが、ビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有する、請求項１に記載の歯科用移植物。
【請求項５】
患者への移植の際に、歯科用移植物における歯肉溝の形成を防止する方法であって、該方法は、生体適合性コーティングを有する移植物材料を備える歯科用移植物の使用を包含し、該生体適合性コーティングは、該移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布されている、方法。
【請求項６】
前記生体適合性コーティングが、一般式（Ｉ）：
【化２】
2011093911.tif 000004
を有するポリマーを含有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、同じかまたは異なり、そしてアルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基またはアリールオキシ基、あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記基Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのフッ素基で置換されたアルコキシ基である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記生体適合性コーティングが、ビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
患者への移植の際に、歯科用移植物における歯肉の細菌感染を防止する方法であって、該方法は、生体適合性コーティングを有する移植物材料を備える歯科用移植物の使用を包含し、該生体適合性コーティングは、該移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布されている、方法。
【請求項１０】
前記生体適合性コーティングが、一般式（Ｉ）：
【化３】
2011093911.tif 000005
を有するポリマーを含有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、同じかまたは異なり、そしてアルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基またはアリールオキシ基、あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記基Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのフッ素基で置換されたアルコキシ基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体適合性コーティングが、ビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
患者への移植の際に、歯科用移植物に歯肉を取り込む方法であって、該歯科用移植物は、生体適合性コーティングを有する移植物材料を備え、該生体適合性コーティングは、該移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布されている、方法。
【請求項１４】
前記生体適合性コーティングが、一般式（Ｉ）：
【化４】
2011093911.tif 000006
を有するポリマーを含有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、同じかまたは異なり、そしてアルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基またはアリールオキシ基、あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記基Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのフッ素基で置換されたアルコキシ基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生体適合性コーティングが、ビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯科用移植物上への歯肉の充分な取り込みを可能にし、これによって、とりわけ、歯肉溝および歯肉の細菌感染を予防する、コーティングされた歯科用移植物、ならびにこの移植物を患者に移植する際の、歯肉溝の形成および細菌感染を予防するための、このコーティングされた歯科用移植物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工移植物に由来する、もっとも重大な公知の合併症の１つは、患者における移植物の表面での栓球の増加した体積である。この合併症を取り扱う可能性は、コーティングされた移植物を使用することである。例えば、ＤＥ  １９６  １３  ０４８は、生体適合性コーティングを有する人工移植物を記載し、このコーティングは、抗トロンボゲン特性を有する化合物を含有する。
【０００３】
人工歯科用移植物の頻繁な問題は、歯肉と歯科用移植物との間の不十分な接続にある；すなわち、患者への移植の際の、歯肉上への歯科用移植物の不十分な組織一体化である。不十分な接続は、しばしば、歯肉溝の形成、および細菌感染の増加した危険性を生じる。これは、最悪の場合には、歯科用移植物の損失に関連する、重篤な炎症を引き起こし得る。
【０００４】
現在まで、歯肉溝の形成なしで、もしくは少なくとも減少させて、そして／または細菌感染の危険性なしで、もしくは少なくとも減少させて、歯肉を歯科用移植物上に十分に取り込むための、有望な解決法は、当該分野において公知ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、患者への移植の際に、歯科用移植物上への歯肉の充分な取り込みを可能にし、これによって、歯肉溝の形成を十分に予防し、細菌感染の危険性を少なくとも最小にし、そしてこの歯科用移植物の長期間の耐性を改善する、人工歯科用移植物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
具体的には、本発明は、生体適合性コーティングを有する歯科用移植物材料を備える歯科用移植物に関し、このコーティングは、この移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布されており、ここで、この生体適合性コーティングは、この歯科用移植物上への歯肉の充分な取り込みを可能にし、（ｉ）歯肉縁の形成が実質的になく、（ｉｉ）コーティングされた歯科用移植物の近くの歯肉の細菌感染が実質的になく、そして（ｉｉｉ）コーティングされた歯科用移植物の、改善された長期間の耐性を生じる。
【０００７】
表現「表面の少なくとも一部分」とは、移植物材料の表面の、移植の際に患者の歯肉と接触するべき一部分を意味する。
【０００８】
本発明の別の目的は、本願の歯科用移植物の、患者への移植の際に、（ｉ）歯科用移植物における歯肉溝の形成を予防する方法、（ｉｉ）歯科用移植物における歯肉の細菌感染を予防する方法、および（ｉｉｉ）歯肉を歯科用移植物上に取り込む方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態において、歯科用移植物は、生体適合性コーティングを有する移植物材料を備え、このコーティングは、この移植物材料の表面の少なくとも一部分に塗布されており、ここで、この生体適合性コーティングは、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2011093911.tif 000002
【００１１】
を有するポリマーを含有する。
ここで、ｎは、２〜∞であり、
Ｒ１〜Ｒ６は、同じかまたは異なり、そしてアルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基、またはアリールオキシ基、あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す。
【００１２】
式（Ｉ）のポリマーにおいて、基Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシであることが好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）のポリマーにおいて、アルコキシ基、アルキルスルホニル基およびジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、例えば、直鎖または分枝鎖の、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基であり、ここで、これらのアルキル基は、例えば、少なくとも１つのハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で置換され得る。
【００１４】
アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、およびブトキシ基であり、これは、好ましくは、少なくとも１つのフッ素原子で置換され得る。２，２，２−トリフルオロエトキシ基が、特に好ましい。
【００１５】
アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基およびブチルスルホニル基である。
【００１６】
ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基およびジブチルアミノ基である。
【００１７】
アリールオキシ基におけるアリール基は、例えば、１つ以上の芳香族環系を有する化合物であり、ここで、このアリール基は、例えば、上で定義されるような少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。
【００１８】
アリールオキシ基の例は、フェノキシ基およびナフトキシ基、ならびにこれらの誘導体である。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル基は、例えば、３〜７個の原子を含み、これらの環原子のうちの少なくとも１つが窒素原子である、環系である。このヘテロシクロアルキル基は、例えば、上で定義されるような少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基およびモルホリニル基、ならびにこれらの誘導体である。
【００２０】
ヘテロアリール基は、例えば、１つ以上の芳香族環系を有し、少なくとも１つの環原子が窒素原子である、化合物である。ヘテロアリール基は、例えば、上で定義されるような少なくとも１つのアルキル基で置換され得る。ヘテロアリール基の例は、ピロリル基、ピリジニル基、ピリジノリル基、イソキノリニル基、およびキノリニル基、ならびにこれらの誘導体である。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態において、生体適合性コーティングは、ポリマーのビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有する。
【００２２】
式（Ｉ）のポリマー（例えば、ビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼン）の生成は、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンで開始され、当該分野において公知である。ヘキサクロロシクロトリホスファゼンの重合は、Ｋｏｒｓａｋら、Ａｃｔａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃａ  ３０，Ｎｏ．５，２４５−２４８頁（１９７９）に明瞭に記載されている。この重合によって生成されるポリジクロロホスファゼンのエステル化は、Ｆｅａｒ，ＴｈｏｗｅｒおよびＶｅｉｔｃｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２４頁（１９５８）に記載されている。
【００２３】
本発明による歯科用移植物の生体適合性コーティングは、例えば、約１ｎｍ〜約１００μｍ、好ましくは、約１０ｎｍ〜約１０μｍ、そしてより好ましくは、約１μｍまでの厚さを有する。
【００２４】
コーティングされていない歯科用移植物に対して使用されるべき材料には、特定の限定はない。これは、歯科用移植物のために有用な任意の移植物材料であり得る。具体的には、この歯科用移植物材料は、金属、合金、ポリマー材料またはセラミック材料であり得る。例えば、金属材料は、チタンであり得る。本発明の好ましい実施形態において、チタンは、電気研磨されて、コーティングされていない歯科用移植物のＴｉＯ２表面を得る。
【００２５】
本発明の１つの実施形態において、接着促進剤を含有する層が、コーティングされていない歯科用移植物の表面と、生体適合性コーティングとの間に提供される。この接着促進剤（またはスペーサー）は、例えば、有機ケイ素化合物であり、好ましくは、アミノ末端を有するシランまたはアミノシランに基づく化合物、あるいはアルキルリン酸である。アミノプロピルトリメトキシシランが、特に好ましい。
【００２６】
この接着促進剤は、この接着促進剤を歯科用移植物材料の表面に結合させること（例えば、イオン結合および／または共有結合による）によって、そしてさらに、この接着促進剤を反応性成分（特に、生体適合性コーティングのポリマー）に結合させること（例えば、イオン結合および／または共有結合による）によって、歯科用移植物材料の表面への生体適合性コーティングの接着を、特に改善する。
【００２７】
本発明の歯科用移植物上への歯肉の驚くべきほど改善された取り込みは、本発明による歯科用移植物の生体適合性コーティングが、生物学的表面および生理学的表面の模倣を生じる変性なしでの、可逆的なネイティブタンパク質を吸着する機構に基づき得るが、これに限定されない。本発明の歯科用移植物のこの独特の特性は、歯肉溝の形成なしでの、改善されかつ加速された、歯肉の歯科用移植物上への取り込みを可能にする。さらに、歯肉の細菌感染が、本発明による歯科用移植物の患者への移植の際に、この移植物において、予防され得、そして本発明の歯科用移植物の長期間の耐性が、改善され得る。
本発明は、ここで、以下の実施例おいてさらに説明されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
（細胞試験）
コーティングされたチタンプレートおよびコーティングされていないチタンプレートを、それらの生体適合性に関して試験した。
【００２９】
試験を、３００００細胞／ｃｍ２の密度を有するＨＥＫｎ−Ｋｅｒａｔｉｎｏｚｙｔｅを用いて、異なるコーティングされたチタンプレートおよびコーティングされていないチタンプレートに対して実施した。これらの細胞のインキュベーションを、ＥｐｉＬｉｆｅ培地中で、３７℃で５％ＣＯ２の雰囲気で、インキュベーター内で実施した。新たな細胞の増殖を、試験段階の間に新たに発生した細胞をブロモデスオキシウリジンでマーキングし、そして抗体反応によって生じた色の、Ｅｌｉｓａ−Ｒｅａｄｅｒで６２０ｎｍでの強度を比較することによって、測定した。
【００３０】
（結果）
Ｐｏｌｙｚｅｎｅ−Ｆでコーティングされたチタンプレートは、２４時間後に、むき出しのチタンにおいて見出されたものよりも有意に多数の新たに発生した細胞を示した。Ｔｉ＝１００％に対して、Ｔｉ−Ｐｏｌｙｚｅｎｅ−Ｆ＝１５０％。
【００３１】
（実施例２）
１５個の従来の歯科用移植物（Ｄｒ．Ｉｈｄｅ  Ｄｅｎｔａｌ  ＧｍｂＨ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ａｌｌｆｉｔ（登録商標）  ＳＴＩ，から市販されており、直径４．１ｍｍ、それぞれ長さ１１ｍｍおよび１３ｍｍの大きさ）（純粋なチタン製）を、電気研磨した（Ａｄｍｅｄｅｓ  Ｓｃｈｕｅｓｓｌｅｒ  ＧｍｂＨ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍから市販されている）。この手順は、純粋なＴｉＯ２表面を提供する。１２００万を超える分子量を有し、Ｃｌ濃度が０．０００５％未満である、非常に精製された線状Ｐｏｌｙｚｅｎｅ−Ｆ（ビス−ポリ−トリフルオロ−エトキシ−ホスファゼン、Ｐｏｌｙｚｅｎｉｘ  ＧｍｂＨ，Ｕｌｍから市販されている）を、歯科用移植物の表面全体に塗布した。いかなるコーティングもされていない１５個の歯科用移植物を、コントロールとして使用した。これらの歯科用移植物の各々を、患者の顎骨に移植し、そして歯肉組織のこの歯科用移植物上への一体化を評価した。
【００３２】
移植の約８週間後、本発明に従う歯科用移植物は、この歯科用移植物上への歯肉の完全な取り込みを示し、そして歯肉溝が観察されなかった。これと対照的に、コントロール群の歯科用移植物は、この歯科用移植物上への歯肉の充分な取り込みを示さず、そして２ｍｍより大きい深さでの歯肉溝の明らかな形成を示した。いくつかの場合には、すでに細菌感染を伴ったことが、この患者において観察された。
【００３３】
本発明による歯科用移植物は、患者への移植の際に、歯肉の、歯科用移植物上への取り込みを急激に改善する。この驚くべき結果は、歯肉溝の形成を予防し、従って、細菌感染の危険性が、予防されない場合には、最小化され得る。その結果として、本発明の歯科用移植物上への歯肉の充分な取り込みは、この歯科用移植物の損失をかなり減少させるか、または予防し、そしてこの歯科用移植物の長期間の耐性を改善する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月11日(2011.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングされた歯科用移植物であって、
歯科用移植物材料と、
生体適合性コーティングと、を備え、
前記生体適合性コーティングは、前記歯科用移植物材料の表面に塗布され、前記移植物が患者に移植されると前記患者の歯肉に前記表面が接触し、前記歯肉の細胞増殖を支えることで歯肉溝の形成を低減させ、一般式（Ｉ）：
【化１】
2011093911.tif 000007
を有するポリマーを含有し、ここで、ｎは２以上であり、Ｒ１乃至Ｒ６は、同じかまたは異なり、そしてアルコキシ基、アルキルスルホニル基、ジアルキルアミノ基またはアリールオキシ基、あるいはヘテロ原子として窒素を有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す、コーティングされた歯科用移植物。
【請求項２】
前記基Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのフッ素基で置換されたアルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項３】
前記アルコキシ基と、前記アルキルスルホニル基と、および前記ジアルキルアミノ基とに含まれるアルキルは、１から２０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルであり、前記アルキルは少なくとも１つのハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項４】
前記アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基から選ばれ、少なくとも１つのフッ素原子で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項５】
前記アルキルスルホニル基は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、及びブチルスルホニル基から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項６】
前記ジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、及びジブチルアミノ基から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項７】
前記アリールオキシ基、前記ヘテロシクロアルキル基、および前記へテロアリール基の少なくとも１つのアリールは、１から２０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基で置換されており、前記アルキル基は少なくとも１つのハロゲン原子で任意的に置換されていることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項８】
前記アリールオキシ基は、フェノキシ基およびナフトキシ基、ならびにそれらの誘導体から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項９】
前記ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基およびモルホリニル基、ならびにこれらの誘導体から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物．
【請求項１０】
前記へテロアリール基は、ピロリル基、ピリジニル基、ピリジノリル基、イソキノリニル基およびキノリニル基、ならびにこれらの誘導体から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１１】
前記へテロアリール基および前記ヘテロシクロアルキル基の少なくとも１つは、少なくとも１つの窒素環原子を含むことを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１２】
前記生体適合性コーティングが、ビス−ポリ−トリフルオロエトキシ−ポリホスファゼンを含有する、請求項１に記載の歯科用移植物。
【請求項１３】
前記歯科用移植物材料は、金属、合金、ポリマー材料、およびセラミック材料から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１４】
前記歯科用移植物材料はチタンであることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１５】
前記チタンの歯科用移植物材料の表面は電気研磨されたＴｉＯ２を含むことを特徴とする、請求項１４に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１６】
前記歯科用移植物材料の前記表面と前記生体適合性コーティングとの間に、接着促進剤を含む層が提供されることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１７】
前記接着促進剤は有機ケイ素化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１８】
前記接着促進剤は、アミノプロピルトリメトキシシランであること特徴とする、請求項１６に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項１９】
前記接着促進剤は、イオン結合および共有結合から選ばれた少なくとも１つの結合を介して前記生体適合性コーティングを前記歯科用移植物材料の前記表面に結合させることを特徴とする、請求項１６に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項２０】
前記生体適合性コーティングは、１ｎｍ乃至１００μｍの厚さを有することを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項２１】
前記生体適合性コーティングは、１０ｎｍ乃至１０μｍの厚さを有することを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項２２】
前記生体適合性コーティングは、１μｍまでの厚さを有することを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項２３】
前記生体適合性コーティングは、前記歯科用移植物を顎骨と一体化することを可能にすることを特徴とする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【請求項２４】
前記生体適合性コーティングは、前記歯科用移植物が移植されると、前記歯肉が前記歯科用移植物に充分に付着することを可能にする、請求項１に記載のコーティングされた歯科用移植物。
【外国語明細書】
2011093911000001.pdf