(57)【要約】      （修正有）【課題】選択的セロトニン再取り込み阻害剤として知られており、うつ病、うつ状態、および社会不安障害の治療に用いられているマレイン酸フルボキサミンの口腔内の痺れを抑制した経口医薬組成物の提供。【解決手段】α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンから選択される少なくとも１種のシクロデキストリンを含有するマレイン酸フルボキサミン経口医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸フルボキサミンおよびシクロデキストリンを含有してなる経口医薬組成物。
【請求項２】
シクロデキストリンがα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンから選択される少なくとも１種のシクロデキストリンを含有する請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マレイン酸フルボキサミンの痺れを抑制した経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マレイン酸フルボキサミン（5-Methoxy-4’-trifluoromethylvalerophenone (E)-Ｏ-2-aminoethyloxime monomaleate）は選択的セロトニン再取り込み阻害剤として知られており、うつ病、うつ状態、強迫性障害、および社会不安障害の治療に使用されている。マレイン酸フルボキサミンは、苦味や舌の痺れを有することが知られている。市販されている錠剤自体は通常の服用方法において錠剤をそのまま水で飲み込むことから、口腔内でマレイン酸フルボキサミンが溶出せず、苦味や舌の痺れを感じない。しかし、錠剤を砕いて服用するなど、患者の服用方法によってはマレイン酸フルボキサミンの苦味や痺れを感じることがあることから、服用時は十分な水とともに服用し噛み砕かないよう指導が必要とされている。
一方、マレイン酸フルボキサミンは薬効の特性上、症状に応じて投与量を増減して用いられ、市販されている錠剤の薬物含有量では投与量の微調整が難しいことから、細粒剤など、投与量の調整可能な剤形が望まれている。また、嚥下困難な患者では、通常の錠剤の服用が困難であり、細粒剤、口腔内崩壊錠や液剤などの嚥下しやすい剤形が望まれている。しかし、これらの剤形ではマレイン酸フルボキサミンが口腔内に暴露されることから、苦味や痺れを感じ、服用に支障のでることが予想される。
マレイン酸フルボキサミンはすでに錠剤として市販されている。また、文献においては、マレイン酸フルボキサミンの製剤として、錠剤、坐剤、口腔内崩壊錠および経皮投与製剤について特許文献1から3で開示されており、いずれにもシクロデキストリン含有製剤の開示はない。特許文献3においては経皮吸収を目的としており、含有するラクトン化合物が薬物に基づく皮膚刺激を抑制可能であることが開示されている。特許文献2では、マレイン酸フルボキサミンが有する苦味をコーティングすることにより抑制することが記されている。しかし、口腔内、とりわけ舌の痺れを抑制するという示唆はない。また、特許文献4には、マレイン酸フルボキサミンの不快な味と、製剤の経時的な変色を抑制するために、ポリエチレングリコールを含有しないヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされている経口固形製剤が開示されている。
【０００３】
一方、特許文献５よび６においてシクロデキストリンにより有効成分の苦みを軽減すること、特許文献７では安定性向上、不快な臭い抑制、咽頭の刺激感軽減も示唆されている。特許文献８にはシクロデキストリンが活性物質を包接化することで皮膚刺激や粘膜刺激が著しく軽減される記載がある。しかし、これら特許の活性成分にはマレイン酸フルボキサミンの示唆、口腔内の痺れ抑制作用に関する示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公昭６０−２６７７６
【特許文献２】特開２００９−１１４１１３
【特許文献３】特開２００６−３３５７１４
【特許文献４】特開２００６−１４３５９８
【特許文献５】特表２００４−５１７８２５
【特許文献６】特開２００２-３３７９
【特許文献７】特表２００８−５２４１２４
【特許文献８】特開平５−５８９５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、マレイン酸フルボキサミンの有する口腔内の痺れを抑制し、患者が十分な水を服用しなくとも痺れ感を感じることなく服用可能な経口医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、シクロデキストリンを含有することによりマレイン酸フルボキサミンを服用した際の口腔内の痺れを抑制することができる。
すなわち、本発明はマレイン酸フルボキサミンおよびシクロデキストリンを含有してなる経口医薬組成物である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、シクロデキストリンを含有することによりマレイン酸フルボキサミンによる口腔内の痺れを抑制することができる。このことにより、患者がより服用しやすいマレイン酸フルボキサミン経口医薬組成物を提供することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
活性成分は、マレイン酸フルボキサミンである。
特許請求の範囲に記載の「シクロデキストリン」とは、薬学上許容されるシクロデキストリンを表し、シクロデキストリンを構成する糖数や側鎖が限定されるものではなく、これらの群より選択される少なくとも１種を含んでなる。好ましくは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンなどであり、さらに好ましくは、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。
「経口医薬組成物」とは、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、液剤、ゼリー製剤などが挙げられ、好ましくは、散剤、細粒剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠、液剤、ゼリー製剤、さらに好ましくは、細粒剤、口腔内崩壊錠、液剤等である。
配合方法としては、製剤において一般的に用いられる配合方法、たとえば混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれ、当業者において周知の製剤化方法、例えば日本薬局方製剤総則等に基づいて製造することができる。
経口医薬組成物は、賦形剤、増量剤、結合剤、増粘剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、甘味剤、香料、安定化剤などの通常使用される1種以上の薬学上許容される添加剤を用いて常法により製造することができる。
薬学上許容される添加剤としては、例えば、医薬品添加物事典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行）に記載の添加物が挙げられ、当業者は医薬組成物の形態に応じて適宜の添加剤を選択し、常法により所望の形態の医薬組成物を製造することができる。より具体的には、ゼラチン、乳糖、白糖、精製白糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、酸化チタン、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、プルラン、カルメロースナトリウム、デキストリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、タウマチン、l-メントール、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、アラビアゴム、プロピレングリコールまたはポリアルキレングリコールなどの添加剤を用いることができるが、これらに限定されない。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、治療又は予防の目的、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて、適宜の投与量及び投与回数を決定することができる。投与量、投与回数としては、成人１日あたり有効成分量として0.5〜1000 mg、好ましくは1〜500mgとなるように、1日あたり1回又は数回投与するのが好ましい。
本発明の「経口医薬組成物」は、マレイン酸フルボキサミンとシクロデキストリンを混合等の方法により得ることができる。特段包接化や錯体化の工程を有さないが、当業者において周知の方法により包接化や錯体化工程を経て得られるマレイン酸フルボキサミンおよびシクロデキストリンを含有してなる経口医薬組成物も包含する。
【実施例】
【０００９】
以下の例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００１０】
参考例１および実施例１〜３
表１に示す配合比率でマレイン酸フルボキサミンとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを水に溶解し、水溶液を得た。
【００１１】
【表１】
2011088858.tif 000002
【００１２】
試験例１
参考例１および実施例１〜３について、被験者７名で官能試験を行った。具体的には、マレイン酸フルボキサミン２５ｍｇ相当量の試料を１５秒間、口に含んだ後、試料を吐き出し、水で１回だけ口をすすいだ後、痺れの強度および程度を判定した。強度は参考例１を１００％として表し、程度は以下の４段階評価とした。結果を表２に示す。
１：痺れを感じない（服用に支障なし）
２：痺れをわずかに感じる（服用に支障なし）
３：痺れを感じる（服用に支障あり）
４：痺れを強く感じる（服用に支障あり）
【００１３】
【表２】
2011088858.tif 000003
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの添加により、マレイン酸フルボキサミンの痺れが軽減された。
【００１４】
参考例２および実施例４〜７
表３に示す配合比率でマレイン酸フルボキサミンとα-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを混合して、均一な粉末混合物を得た。
【００１５】
【表３】
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【００１６】
試験例２
参考例２および実施例４〜７について、被験者７名で試験例１と同様の方法で官能試験を行った。強度は参考例２を１００％として表し、程度は試験例１と同様の４段階評価とした。結果を表４に示す。
【００１７】
【表４】
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α-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの添加により、マレイン酸フルボキサミンの痺れが軽減された。
【００１８】
参考例４および実施例８〜１０
表５に示す配合比率で細粒剤を製造した。賦形剤２および香料を除く成分を常法により湿式造粒した後、賦形剤２および香料を混合し細粒剤を得た。
【００１９】
【表５】
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【００２０】
試験例３
参考例４、実施例８および９について、被験者６名で官能試験を行った。具体的には、マレイン酸フルボキサミン５０ｍｇ相当量の試料を３０秒間、口に含んだ後、試料を吐き出し、吐き出した３０秒後の痺れの強度、程度および水なしでの服用可否を判定した。強度は参考例４を１００％として表し、程度は試験例１と同様の４段階評価とした。結果を表６に示す。
【００２１】
【表６】
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ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの添加により、マレイン酸フルボキサミンの痺れが軽減され、水なしでの服用が可能である比率が増加した。
【００２２】
試験例４
参考例４および実施例１０について、被験者６名で官能試験を行った。具体的には、マレイン酸フルボキサミン２５ｍｇ相当量の試料を口に含み、３０秒後の痺れの強度および程度を判定した。その後、試料を吐き出し、水で１回だけ口をすすいだ後、痺れの強度および程度を判定した。強度は参考例４を１００％として表し、程度は試験例１と同様の４段階評価とした。結果を表7に示す。
【００２３】
【表７】
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β-シクロデキストリンの添加により、マレイン酸フルボキサミンの痺れが軽減された。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
口腔内の痺れ感を抑制したマレイン酸フルボキサミン経口医薬組成物を提供することが出来る。