(57)【要約】【課題】Ｌ−カルニチンとチオクト酸を、重量比及び力価にばらつきが無く組み合わせ投与をすることを課題とする。【解決手段】式（Ｉ）、ＡＹ（Ｘ）ｘ、（式中、Ａは式（Ｉ）であり、Ｙは、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、または第四級アンモニウム基であり、ＸはＡまたはＯＨ-であり、ｘは、Ｙがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１である）を有するチオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を含む医薬組成物および健康補助食品を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の製造方法であって、
チオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を用いて医薬組成物を調製する工程を含み、
該塩は式（Ｉ）：ＡＹ（Ｘ）ｘで定義され、
Ａは
【化１】
2011088912.tif 000003
であり、
ここで、Ｙはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または４級アンモニウム基であり、
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘはＹがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１であることを特徴とする、
医薬組成物の製造方法。
【請求項２】
健康補助食品の製造方法であって、
チオクト酸のＬ−カルニチンとの塩を用いて健康補助食品を調製する工程を含み、
該塩は式（Ｉ）：ＡＹ（Ｘ）ｘで定義され、
Ａは
【化２】
2011088912.tif 000004
であり、
ここで、Ｙはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または４級アンモニウム基であり、
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘはＹがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１であることを特徴とする、
健康補助食品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、チオクト酸のＬ−カルニチンとの新規塩を含む、医薬組成物および健康補助食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
［技術の水準］
Ｌ−カルニチンは、脂肪酸の酸化的代謝に基本的な役割を果たすミトコンドリア代謝産物である。
【０００３】
細胞のエネルギー産生を増加させるその能力のおかげで、この分子は、医薬活性成分として、および健康補助食品としての両方で多数の応用に用いることができる。Ｌ−カルニチンは、例えば、心筋症および虚血性循環器疾患の治療におけるアジュバントとして、強壮剤として、そしてスポーツ選手にとっては筋肉の機能を高めるために用いられる。
【０００４】
Ｌ−カルニチンの、抗酸化剤、および特にチオクト酸との併用は、反応性酸素種の産生の増加を同時に招くことなく、細胞代謝の増加が得られることを可能にするので、特に有利である。
【０００５】
それにも関わらず、これらの２種の活性成分を別々の投薬単位で投与することは、両方の様々な投与が一日中要求されるという事実の点からも、患者にとって容易ではない。
【０００６】
この問題を解決するために、フランス国医薬特許（French  medicament  patent）第４５１２Ｍ号は、Ｌ−カルニチンとチオクト酸との酸性塩の投与を提案した。それにも関わらず、この塩を調製する方法の例は、その特許において挙げられていない。実際、本出願人らが本明細書中以下の実施例４〜６で証明するとおり、この文献に記載される酸型（acid  form）を調製することは不可能である。
【０００７】
上述の問題のさらなる解決法が、米国特許第５，９１６，９１２号に提案されており、その中で、Ｌ−カルニチンとチオクト酸とは同一の投薬単位中に含まれている。しかしながら、この特許の実施形態の１つの実施例においてのみ、両方の活性成分は酸型であり、これは生体利用度および許容度の両方に問題をもたらす。そのうえ、このタイプの医薬形態の生成もまた、技術的−医薬的観点から問題を引き起こす。実際、Ｌ−カルニチンとチオクト酸との完全な混合を達成することは難しいので、同一バッチの医薬単位において、２種の活性成分の重量比および力価（titre）にはばらつきが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】フランス国医薬特許第４５１２Ｍ号
【特許文献２】米国特許第５，９１６，９１２号
【発明の概要】
【０００９】
ここで、本出願人らは、本明細書中上記に記載される問題を招くことなく２種の活性成分の組み合わせ投与を可能にする、Ｌ−カルニチンのチオクト酸との塩を見いだした。
【００１０】
それゆえ、本発明は、Ｌ−カルニチンのチオクト酸との塩基性塩、ならびにそれを含有
する医薬組成物および健康補助食品に関する。本発明はまた、上記の塩を調製する方法に関する。
【００１１】
［発明の詳細な説明］
本発明の目的は、式、
ＡＹ（Ｘ）ｘ
式中、Ａは
【化１】
2011088912.tif 000002
であり、式中Ｙは、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、または第四級アンモニウム基であり、
ＸはＡまたはＯＨ-であり、
ｘは、Ｙがアルカリ金属のカチオンまたは第四級アンモニウム基の場合は０であり、かつＹがアルカリ土類金属の場合は１である、
を有する塩である。
【００１２】
第四級アンモニウムカチオンはテトラアルキルアンモニウムカチオンであり、そのアルキル基は互いに同じでも異なっていてもよく、直鎖または分岐鎖の、炭素原子の数が１〜１０のアルキル基である。
【００１３】
本発明の塩は、チオクト酸を、ラセミ体で、またはＲ（＋）−チオクト酸もしくはＳ（−）チオクト酸などの光学活性体で含む。ラセミ体またはＲ（＋）もしくはＳ（−）形の光学活性のチオクト酸は、市場で入手可能であるか、または同一出願人の名前による、ＷＯ０２３０９１７号、ＷＯ０２３０９１８号、およびＷＯ０２３０９１９号にそれぞれ記載される技法に従って調製することができる。
【００１４】
Ｌ−カルニチンとチオクト酸とが本発明による塩基性塩として投与される場合、それらは高レベルの生体利用度を有する。
【００１５】
本発明はまた、適した賦形剤および／または希釈剤と一緒に、本発明による塩を活性物質として含む、医薬組成物および健康補助食品に関する。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、以下の、
ａ）１０％〜３０％ｗ／ｖの間のＬ−カルニチン濃度を有する、Ｌ−カルニチンのアルカリ塩、アルカリ土類金属塩、または第四級アンモニウム塩の、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ5アルコール溶液を調製し、
ｂ）工程ａ）の該溶液を、７５℃を超える沸点を持つケトン、７５℃を超える沸点を持つエステル類、アセトニトリル、および３個より多い数の炭素原子を持つ直鎖または分岐アルコールから選択される溶媒中に、５％〜１５％の間の濃度のチオクト酸を含む溶液にゆっくりと加え、そして
ｃ）式（Ｉ）の塩を単離する、工程を含む、上記塩を調製する方法である。
【００１７】
本発明の方法の工程（ａ）で示される濃度範囲は、重要である。実際、３０％より高い濃度を用いると、チオクト酸を含有するバッチに滴下されたＬ−カルニチンは塩を形成せずに直接沈殿し、１０％より多く希釈された溶液を用いると生産性に顕著な損失が出る。
【００１８】
好ましくは、工程ｂ）で得られる混合物において、チオクト酸とＬ−カルニチンとの間のモル比は０．８５〜１．１５の間である。
【００１９】
特に好ましい応用によると、工程ｃ）は、以下の：
ｉ）Ｌ−カルニチンを溶解させた溶媒が、減圧蒸留により一部除去され、
ｉｉ）チオクト酸を溶解させた同一溶媒が、好ましくは工程ｉ）で除去した溶媒と置き換えるのに必要な量で、加えられ、
ｉｉｉ）混合物が、０℃〜３０℃の間の温度に冷却され、そして完全に沈殿するまで撹拌下に置かれ、そして
ｉｖ）得られた沈殿が分離される、操作段階を含む。
【００２０】
好ましくは、工程ｉｖ）の後、沈殿は洗浄されていかなる不純物も除去され、そして乾燥される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ここで、本発明は、本明細書中以下の実験的実施例からより良く示されるだろうが、これらは決して本発明の範囲を制限しない。
【実施例１】
【００２２】
５０．５ｇ（０．２４５ｍｏｌ）のチオクト酸を、２０℃〜２５℃で、７５０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解させる。１５．５ｇの水酸化カリウムペレット（０．２４９ｍｏｌ）および３９．５ｇ（０．２４５ｍｏｌ）のＬ−カルニチンの、２００ｍｌメチルアルコール溶液を１５〜２０分で滴下して加える。
【００２３】
その後、溶液を３０℃〜３５℃に加熱し、そして内容物の体積が３３０〜３５０ｍｌ（開始体積の約１／３に等しい）に達するまで溶媒を低圧で蒸留する。
【００２４】
蒸留により体積の約二分の一が除去されたところで、生成物が沈殿し始める。
【００２５】
蒸留の完了後、６００ｍｌのメチルエチルケトンを加え、そして混合物を２５℃〜３０℃で３０分間攪拌下に置く。
【００２６】
混合物を、０．５℃に冷却し、そして１時間この温度に保つ。
【００２７】
固体をろ過し、２００ｍｌのメチルエチルケトンで洗い、そして５０℃で２４時間、減圧下で乾燥させる。
【００２８】
ＨＰＬＣによる測定の結果、９８％の純度のチオクト酸−カルニチン−カリウム塩が７７ｇ得られる。
【００２９】
得られた生成物を、Ｈ1−ＮＭＲおよび質量分析でキャラクタライズした。
【００３０】
Ｈ1−ＮＭＲ分析
δＮＭＲ：
４．５１ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（−ＣＨ−（ＯＨ）−、カルニチン）；３．６８ｐｐｍ、１Ｈ
、ｍ（−ＣＨ−（Ｓ）−、チオクト酸）；３．３８ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ（−Ｎ−（ＣＨ3）3−ＣＨ2、カルニチン）３．１８ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ（チオクト酸環の２位にあるメチレン）３．１８ｐｐｍ、９Ｈ、ｓ（−Ｎ−（ＣＨ3）3−ＣＨ2−、カルニチン）；２．４５ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（チオクト酸環の３位にある２個の水素原子のうちの１つ）；２．３９ｐｐｍ、２Ｈ、ｄｄ（−ＣＨ2−ＣＯＯ-、カルニチン）；２．１４ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ（ＣＨ2−（ＣＯＯＨ）チオクト酸）；１．９６ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ（チオクト酸環の３位にある２個の水素原子のうちの１つ）、１．３〜１．８ｐｐｍ、６Ｈ、ｍ（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、チオクト酸）。
【００３１】
質量
以下のピークが観測される：
２０６（ｍ／ｅ）：チオクト酸の分子ピーク
１６１（ｍ／ｅ）：カルニチンの分子ピーク
【実施例２】
【００３２】
１０．１ｇ（０．０４９ｍｌ）のチオクト酸を、２０℃〜２５℃で、１５０ｍｌのメチルエチルケトンに溶解させる。８．９ｇの３０％ナトリウムメトキシド（０．０４９ｍｌ）および７．９ｇ（０．０４９ｍｌ）のＬ−カルニチンの、４０ｍｌメチルアルコール溶液を１５〜２０分で滴下して加える。
【００３３】
その後、溶液を３０℃〜３５℃に加熱し、そして内容物の体積が約１００ｍｌ（開始体積の半分に等しい）に達するまで溶媒を低圧で蒸留する。
【００３４】
蒸留の際、生成物は沈殿する。
【００３５】
蒸留の完了後、１００ｍｌのメチルエチルケトンを加え、そして２５℃〜３０℃で３０分間攪拌下に置く。
【００３６】
固体をろ過し、６０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄し、そして５０℃で２４時間、減圧下で乾燥させる。
【００３７】
ＨＰＬＣ分析による測定の結果、９７．６％の純度のチオクト酸−カルニチン−ナトリウム塩が１６ｇ得られた。
【実施例３】
【００３８】
１００ｇのチオクト酸を、１７℃の温度で、１３００ｍｌのメチルエチルケトンに溶解する。３００ｍｌのメタノールに溶解させた７８ｇのＬ−カルニチンおよび２９．５ｇの水酸化カリウムを５分間滴下して加える。溶液を５分間攪拌下に維持した後、ボイラー中３５℃を超えることなく、二分の一体積の溶媒を減圧下蒸留して除去する。蒸留完了後、２０℃で、４００ｍｌのメチルエチルケトンを３０分で滴下して加える。得られる懸濁液を１５℃に冷却し、そしてこの温度に２時間保つ。形成した沈殿を不活性雰囲気下でろ過し、固体を２００ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄する。３７０ｇの黄色がかった固体が得られ、これを減圧下４０℃で２０時間、オーブンで乾燥させ、１２２ｇの乾燥生成物を得た。
【００３９】
得られた生成物は、５１．６％のチオクト酸のＨＰＬＣ力価を有する（理論値５０．８％）。そのうえ、得られた生成物の１０％水溶液のｐＨは、８．１４である。
【実施例４】
【００４０】
２８ｇのチオクト酸、２２ｇのＬ−カルニチン、および１５０ｍｌのメタノールを、完
全に溶解するまで、２０℃〜２５℃の温度で攪拌する。粘稠または油状の黄色残渣（５２ｇ）が得られるまで、減圧下４０℃未満の温度で、溶媒を蒸留して除去する。完全な溶液が得られるようにすることなく、残渣を２００ｍｌの水で戻す；巨大な粘着性の凝集体（チオクト酸の重合体）が溶液中に分離する。
【実施例５】
【００４１】
２８ｇのチオクト酸、２２ｇのＬ−カルニチン、および１５０ｍｌのメタノールを、完全に溶解するまで攪拌する。粘稠油状の黄色残渣が得られるまで、減圧下４０℃未満の温度で、溶媒を蒸留により除去する。残渣を２００ｍｌのアセトンで戻し、１時間攪拌下に置く。得られる懸濁液をろ過して、２３ｇの湿った生成物（白色固体）を得た。
【００４２】
ＴＬＣ分析は、得られた生成物がＬ−カルニチンであり、チオクト酸は存在しないことを示す。
【００４３】
ろ過した黄色の母液を濃縮して、３０ｇの粘稠油状物を示す残渣を得た。
【００４４】
ＴＬＣ分析は、油状残渣がチオクト酸であることを示す。
【実施例６】
【００４５】
１９．５ｇのＬ−カルニチンを１００ｍｌのメタノールに溶解させる。得られた溶液を、２５ｇのチオクト酸の１９０ｍｌのメチルエチルケトン中の溶液に、２５分間滴下して加え、１０℃〜１５℃の温度で攪拌する。１５分間、溶液を攪拌下に維持した後、ボイラー中３５℃を超えることなく、溶媒の２／３を減圧下蒸留により除去する。蒸留完了後、２０℃で、３００ｍｌのメチルエチルケトンを１５分間滴下して加える。得られた懸濁液を３℃で３時間にわたり冷却し、そして不活性雰囲気下でろ過して、固体を１００ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄する。１５．１ｇの白色固体が得られ、これを減圧下４０℃で２０時間、オーブンで乾燥させ、１３．８ｇの乾燥生成物を得た。
【００４６】
ＨＰＬＣ分析は、得られた生成物が微量（約０．０３５％）のチオクト酸を有するＬ−カルニチンであることを示す。