(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストとしてのフェニル誘導体の提供。【解決手段】2011093913.tif 000062の化合物、並びに全てのエナンチオマー並びに薬学的に許容しうる塩及び／又はエステル。更に、このような化合物を含む医薬組成物、その製造方法、並びにＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４４】
2011093913.tif 000047
で示される化合物及びエナンチオマー並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル［式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-7−アルキルであるか、あるいは、Ｘ1がＣＨ2であるならば、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化４５】
2011093913.tif 000048
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であり、かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、そして他は、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、２又は３であり、そしてｐは、０、１又は２であり、かつｍ、ｎ及びｐの合計は、１、２、３又は４である）で示される（ただし、
Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ6が、下記式：
【化４６】
2011093913.tif 000049
に等しく、
Ｘ2が、Ｏ又はＳであり、そしてｍが、０である、式（Ｉ）の化合物は除外される）］。
【請求項２】
Ｘ2が、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；そしてｐが、０、１又は２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ2が、ＮＲ9であり、そしてＲ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘ2が、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；そしてｐが、０、１又は２である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ9が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
（４−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸、及び
（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸；及び
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘ1及びＸ2が、Ｏであり、そしてＲ2が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1及びＸ2が、Ｏであり、そしてＲ2及びＲ3が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘ1及びＸ2が、Ｏであり、そしてｍが、１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、及び
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘ1が、Ｓである、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸、及び
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｘ1が、Ｏであり、Ｘ2が、Ｓであり、そしてｍが、１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、及び
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ13が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される、１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ13が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノから選択される、１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ13が、フェニル（ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されている）である、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ13が、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、水素である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの２つが、Ｎであり、そして他は、Ｃ−Ｒ12である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４７】
2011093913.tif 000050
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9は、請求項１と同義である）から選択される］で示される化合物を式（III）：
【化４８】
2011093913.tif 000051
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＲ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-1）：
【化４９】
2011093913.tif 000052
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化５０】
2011093913.tif 000053
で示され、そしてＸ2は、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｂ）  式（IV）：
【化５１】
2011093913.tif 000054
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−（ＣＨ2）p−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9及びｐは、請求項１と同義である）である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５２】
2011093913.tif 000055
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-2）：
【化５３】
2011093913.tif 000056
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化５４】
2011093913.tif 000057
で示され、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）p−ＮＲ9ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ、ｎ及びｐは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｃ）  式（VI）：
【化５５】
2011093913.tif 000058
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＨであり、そしてｐは、請求項１と同義である］で示される化合物を式（VII）：
【化５６】
2011093913.tif 000059
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-3）：
【化５７】
2011093913.tif 000060
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化５８】
2011093913.tif 000061
で示され、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ、ｎ及びｐは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項３４】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３５】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、及び増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項３３又は３４記載の使用及び／又は方法。
【請求項３６】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防のための、請求項３５記載の使用及び／又は方法。
【請求項３７】
実質的に本明細書に前述の、新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2011093913.tif 000002
【０００３】
で示される新規なフェニル誘導体及びエナンチオマー並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル［式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-7−アルキルであるか、あるいは、Ｘ1がＣＨ2であるならば、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【０００４】
【化２】
2011093913.tif 000003
【０００５】
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であり、かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、そして他は、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、２又は３であり、そしてｐは、０、１又は２であり、かつｍ、ｎ及びｐの合計は、１、２、３又は４である）で示される（ただし、
Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ6が、下記式：
【０００６】
【化３】
2011093913.tif 000004
【０００７】
に等しく、
Ｘ2が、Ｏ又はＳであり、そしてｍが、０である、式（Ｉ）の化合物は除外される）］に関する。
【０００８】
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル−スルファニル］−フェノキシ｝−酢酸のような化合物は、ＰＣＴ特許出願WO 03/084916に記載されている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、脂質調節物質及びインスリン増感剤として有用である。詳細には、式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲ活性化剤である。
【００１０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を調節し、かつ多数の代謝経路を制御する、リガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られている）、及びＰＰＡＲγの３つのサブタイプが報告されている。ＰＰＡＲδは、至るところで発現する。ＰＰＡＲαは、大体は肝臓、腎臓及び心臓において発現する。ＰＰＡＲγには少なくとも２つの主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、ほとんどの組織において発現し、長い方のアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ例外なく脂肪組織で発現する。ＰＰＡＲは、グルコース−及び脂質−ホメオスタシス及び代謝、エネルギー均衡、細胞分化、炎症並びに心血管系事象を含む、種々の生理的応答を調節する。
【００１１】
冠状動脈疾患の全患者の約半数は、血漿ＨＤＬコレステロールの濃度が低い。ＨＤＬのアテローム保護機能は、ほぼ２５年前に最初に脚光を浴び、そしてＨＤＬレベルに作用する遺伝子及び環境の因子の探索を促した。ＨＤＬの保護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム動脈硬化病変部における組織を含む末梢組織の細胞からのコレステロールの除去に介在している。次にＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁への変換及び排出のために肝臓及びステロール代謝臓器に送り出す。Framinghamの研究は、ＨＤＬ−Ｃレベルが、ＬＤＬ−Ｃレベルとは独立に冠状動脈疾患のリスクを予測していることを証明した。ＨＤＬ−Ｃが３５mg/dl未満の年齢２０歳以上のアメリカ人の推定年齢調整有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。種々の処方中のナイアシンでの処置により、ＨＤＬ−Ｃの実質的上昇が現在では達成されている。しかし実質的な副作用は、このアプローチの治療可能性を制限している。
【００１２】
米国内で２型糖尿病と診断された患者１４百万人のうち９０％もの人が、過体重又は肥満であり、そして２型糖尿病患者は、高い比率でリポタンパク質が異常濃度である。総コレステロール＞２４０mg/dlの有病率は、糖尿病男性では３７％、そして女性では４４％である。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlに関する各比率は、それぞれ３１％及び４４％であり、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg/dlについては、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に応じた部分的障害のため、血中グルコースレベルを制御する患者の能力が低下している疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）はまた、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国では全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。Ｔ２Ｄでは、膵臓のランゲルハンス島がインスリンを産生し続ける。しかしインスリン作用の標的臓器、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対する激しい抵抗性を示す。身体は、非生理的に高レベルのインスリンを産生する（膵インスリン産生能力の消耗及び不足のため、疾患の後期にはついに減少する）ことにより、補償し続ける。よってＴ２Ｄは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化を含む、多数の併存疾患を伴う心血管−メタボリック症候群である。
【００１３】
異脂肪血症及び糖尿病の一次治療は、一般に低脂肪及び低グルコース食、運動並びに減量を伴う。しかしコンプライアンスはせいぜい中等度であり、疾患の進行に伴い、例えば、異脂肪血症にはスタチン類やフィブラート類のような脂質調節剤での、そしてインスリン抵抗性には血糖降下薬、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンでの、種々の代謝欠陥の治療が必要になる。患者を自身のインスリンに再感作させ（インスリン増感剤）、それによって血中グルコース及びトリグリセリドレベルを正常まで回復させ、そして多くの場合に、外因性インスリンに対する要求を予め避けるか又は縮小する、見込みある新しい分類の薬物が最近導入されている。ピオグリタゾン（Pioglitazone）（アクトス（Actos）（登録商標））及びロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（Avandia）（登録商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）分類のＰＰＡＲγ−アゴニストに属しており、数カ国でＮＩＤＤＭに関してこれらの分類で最初に承認されたものである。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾン（troglitazone）で見られるように）を含む副作用に遭遇している。これらはまた、患者の体重を増加させる。したがって、より安全性が高く副作用が低い、新しくより効果のある薬物が緊急に必要とされている。最近の研究は、ＰＰＡＲδのアゴニズムが、治療ポテンシャルの強化された化合物をもたらすという証拠を提供している、即ち、このような化合物は、現在の治療に比較してＨＤＬ−Ｃ上昇に及ぼす優れた作用、及びインスリンレベルの正常化に及ぼす追加的なプラスの作用により、脂質プロフィールを改善するはずである（Oliverら; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5306-11）。最近の観察はまた、トリグリセリドを減少させることにおけるＰＰＡＲαの周知の役割に加えて、インスリン感作に及ぼす独立のＰＰＡＲα介在性作用が存在することを示唆している（Guerre-Milloら; J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642）。よって選択的ＰＰＡＲδアゴニスト、又は追加としてＰＰＡＲα活性を持つＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストに見られる体重増加のような副作用なしに、優れた治療効果を示すことができる。
【００１４】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲδに結合して選択的に活性化するか、又はＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαを同時かつ非常に効率的に共活性化するため、そして薬物動態的な性質がはるかに改善されているため、当該分野において既知の化合物よりも優れている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγには作用せず、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα活性化の抗異脂肪血症及び抗血糖作用を併せ持つ。その結果、ＨＤＬコレステロールが上昇し、トリグリセリドが低下して（＝脂質プロフィールが改善）、血漿グルコース及びインスリンが減少する（＝インスリン感作）。更に、このような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を下げ、そして炎症性アテローム動脈硬化を阻止することができるであろう。更には、このような化合物はまた、関節リウマチ、変形性関節症、及び乾癬のような炎症性疾患を治療するのに有用であろう。異脂肪血症とＴ２Ｄ症候群の組合せの多数の面が、ＰＰＡＲδ選択的アゴニスト並びにＰＰＡＲδ及びαコアゴニストによって対処されるため、これらは、当該分野において既知の化合物に比較して治療ポテンシャルが強化されていると期待される。
【００１５】
よって本発明の目的は、上述の基準を持つに相違ない化合物を提供することである。更には、本発明の化合物は、既知化合物に比較して薬理学的性質の改善を示す。
【００１６】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために述べられる。
【００１７】
単独又は他の基と組合せられた「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。
【００１８】
単独又は他の基と組合せられた「低級アルキル」又は「Ｃ1-7−アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価のアルキルラジカルを意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及び本明細書に具体的に例示される基のようなラジカルが典型例になる。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２０】
「フルオロ−低級アルキル」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がアルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。「低級アルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ」という用語は、Ｒ’が低級アルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００２２】
「アルキルチオ」という用語は、Ｒ’がアルキルである、Ｒ’−Ｓ−基を意味する。「低級アルキルチオ」又は「Ｃ1-7−アルキルチオ」という用語は、Ｒ’が低級アルキルである、Ｒ’−Ｓ−基を意味する。Ｃ1-7−アルキルチオ基の例は、例えば、メチルチオ又はエチルチオである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルキルチオ基である。
【００２３】
「モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ」という用語は、Ｃ1-7−アルキルで単置換又は二置換されている、アミノ基を意味する。モノ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ基は、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノを含む。「ジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はエチルメチルアミノを含む。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されるモノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキルアミノ基である。
【００２４】
「カルボキシ−低級アルキル」又は「カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル」という用語は、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。カルボキシ−低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ（カルボキシメチル）、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ（カルボキシエチル）及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００２５】
「アルカノイル」という用語は、Ｒ’がアルキルである、Ｒ’−ＣＯ−基を意味する。「低級アルカノイル」又は「Ｃ1-7−アルカノイル」という用語は、Ｒ’が低級アルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。低級アルカノイル基の例は、例えば、エタノイル（アセチル）又はプロピオニルである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００２６】
単独又は組合せられた「低級アルケニル」又は「Ｃ2-7−アルケニル」という用語は、１つのオレフィン結合及び７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００２７】
単独又は組合せられた「低級アルキニル」又は「Ｃ2-7−アルキニル」という用語は、１つの三重結合及び７個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、又は２−プロピニルである。
【００２８】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
【００２９】
「アリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロアルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシによって、場合により単置換又は多置換（特に単置換又は二置換）されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル、及び／又は低級アルコキシである。好ましいのは、具体的に例示されるアリール基である。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでいてよい、芳香族５員又は６員環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでよい、２個の５員又は６員環を含む、二環式芳香族基、あるいは例えば、インドリニルのような、部分水素化二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、上述のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで場合により置換されていてもよい、チエニル及びフリルである。
【００３１】
「保護基」という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジル、シリル、又はイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される基を意味する。周知の保護基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル若しくはジフェニルメチレン（アミノ基の保護に使用することができる）、又は低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（カルボキシ基の保護に使用することができる）である。ヒドロキシ基の保護に使用することができる保護基は、例えば、ベンジル、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００３２】
「異性体」は、同一の分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物である。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時に光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３３】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ−及びＫ塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ−及びＭｇ塩、並びにアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩など）のような、薬学的に許容しうる塩基との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩に関する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の帰結（水和）として起こりうる。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、薬学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３５】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。「薬学的に許容しうるエステル」という用語は更に、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸（生体に対して毒性がない）で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３７】
【化４】
2011093913.tif 000005
【００３８】
で示される化合物及びエナンチオマー並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル［式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-7−アルキルであるか、あるいは、Ｘ1がＣＨ2であるならば、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【００３９】
【化５】
2011093913.tif 000006
【００４０】
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であり、かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、そして他は、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、２又は３であり、そしてｐは、０、１又は２であり、かつｍ、ｎ及びｐの合計は、１、２、３又は４である）で示される（ただし、
Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ6が、下記式：
【００４１】
【化６】
2011093913.tif 000007
【００４２】
に等しく、
Ｘ2が、Ｏ又はＳであり、そしてｍが、０である、式（Ｉ）の化合物は除外される）］に関する。
【００４３】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ2が、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；そしてｐが、０、１又は２である、化合物である。
【００４４】
特に好ましいのは、Ｘ2がＮＲ9であり、そしてＲ9が水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
また好ましいのは、Ｘ2が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、Ｒ9が水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり、そしてｐが０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
このような化合物の好ましい例は、以下を含む：
２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸。
【００４７】
このような化合物の更に別の好ましい例は、以下である：
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸；及び
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸。
【００４８】
Ｘ2がＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、そしてＲ9がＣ1-7−アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、更に好ましい。
【００４９】
Ｘ2がＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9である、特に好ましい化合物の例は、以下である：
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
（４−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸、及び
（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸。
【００５０】
更に、Ｘ1及びＸ2がＯであり、そしてＲ2がＣ1-7−アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましく、Ｒ2及びＲ3がＣ1-7−アルキルである、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００５１】
このような化合物の例は、以下である：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸。
【００５２】
このような種類の化合物の更に別の好ましい例は、以下を含む：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸。
【００５３】
更に、以下の化合物がその例である：
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸。
【００５４】
本発明の更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘ1及びＸ2がＯであり、そしてｍが１であるものである。
【００５５】
Ｘ1及びＸ2がＯであり、そしてｍが１である、以下の化合物は、特に好ましい：
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、及び
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸。
【００５６】
また好ましいのは、Ｘ1がＳである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
このような化合物の例は、以下である：
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸、及び
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸。
【００５８】
本発明の更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘ1がＯであり、Ｘ2がＳであり、そしてｍが１であるものである。
【００５９】
Ｘ1がＯであり、Ｘ2がＳであり、そしてｍが１である、以下の化合物は、特に好ましい：
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、及び
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸。
【００６０】
Ｒ13がアリールである、式（Ｉ）の化合物は、好ましい。更に好ましいのは、Ｒ13が非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される、１〜３個の基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ13がＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノである化合物は、更に好ましく、そしてＲ13が、フェニル（ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されている）である化合物は、特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒ13が４−トリフルオロメチルフェニルである、化合物である。また好ましいのは、Ｒ13が４−トリフルオロメトキシフェニルである、化合物である。
【００６１】
特に好ましいのは、更に、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ6が下記式：
【００６３】
【化７】
2011093913.tif 000008
【００６４】
で示されるものである。
【００６５】
これらの化合物は、式（I-A）：
【００６６】
【化８】
2011093913.tif 000009
【００６７】
で示される。
【００６８】
しかし、Ｘ1がＯであり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｘ2がＯ又はＳであり、そしてｍが０である、式（I-A）の化合物は、除外される。
【００６９】
更に、Ｒ5又はＲ7が、下記式：
【００７０】
【化９】
2011093913.tif 000010
【００７１】
で示される、式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００７２】
これらの化合物は、式（I-B）又は（I-C）：
【００７３】
【化１０】
2011093913.tif 000011
【００７４】
で示される。
【００７５】
整数ｍは０又は１であり、整数ｎは０、１、２又は３であり、そして整数ｐは０、１又は２であるが、ただし、ｍ、ｎ及びｐの合計は、１、２、３又は４である。特に好ましいのは、ｍ、ｎ及びｐの合計が１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4はＮ又はＣ−Ｒ12を意味するが、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの１つ又は２つはＮであり、そして他のものはＣ−Ｒ12である。Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、及びＣ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキルから選択される。更に好ましくは、Ｒ12は、水素、Ｃ1-7−アルキル、及びＣ3-7−シクロアルキルから選択される。
【００７７】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの１つがＮであり、そして他のものはＣ−Ｒ12であるものであるが、これは即ち、ピリジル基を含む化合物を意味する。
【００７８】
特に好ましいのは、Ｙ1がＮであり、そしてＹ2、Ｙ3及びＹ4がＣ−Ｒ12である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００７９】
【化１１】
2011093913.tif 000012
【００８０】
で示される基を含む式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の更に別の好ましい化合物は、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの２つがＮであり、そして他のものはＣ−Ｒ12であるものであるが、これは即ち、ピラジニル基又はピリミジニル基又はピリダジニル基を含む化合物を意味する。
【００８２】
特に好ましいのは、Ｙ1及びＹ4がＮであり、そしてＹ2及びＹ3はＣ−Ｒ12である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００８３】
【化１２】
2011093913.tif 000013
【００８４】
で示されるピリミジニル基を含む式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
また好ましいのは、Ｙ1及びＹ3がＮであり、そしてＹ2及びＹ4はＣ−Ｒ12である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記式：
【００８６】
【化１３】
2011093913.tif 000014
【００８７】
で示されるピラジニル基を含む式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
Ｒ12は、好ましくは水素、Ｃ1-7−アルキル、又はＣ3-7−シクロアルキルである。
【００８９】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下である：
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
［rac］−（４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸、
（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
（４−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
（２−メチル−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−メチル−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛シクロペンチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
２−｛４−［６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
（２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸。
【００９０】
好ましい化合物の更に別の例は、以下を含む：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛４−［６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
２−｛４−［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛３−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−［３−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［３−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−エトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
３−｛３−エトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
３−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−５−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−３−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
３−｛３−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
［rac］−３−（３−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−（３−｛［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−［２−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（２−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
［rac］−２−（２−メトキシ−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
２−［３−メトキシ−５−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−メトキシ−５−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［２−メチル−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−エトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［４−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−エトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸及び２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（３：２）、
［rac］−３−（２−メチル−４−｛３−メチル−１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−メトキシ−５−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［３−クロロ−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−クロロ−４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−クロロ−４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−［３−クロロ−４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸。
【００９１】
好ましい化合物の更に別の例は、以下である：
２−（３−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバモイル｝−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニルスルファニル｝−酢酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸。
【００９２】
本発明の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下である：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸、
（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸。
【００９３】
更に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００９５】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、そしてこの方法は、
ａ）  式（II）：
【００９７】
【化１４】
2011093913.tif 000015
【００９８】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9は、上記と同義である）から選択される］で示される化合物を式（III）：
【００９９】
【化１５】
2011093913.tif 000016
【０１００】
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-1）：
【０１０１】
【化１６】
2011093913.tif 000017
【０１０２】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【０１０３】
【化３２】
2011093913.tif 000018
【０１０４】
で示され、そしてＸ2は、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｂ）  式（IV）：
【０１０５】
【化１７】
2011093913.tif 000019
【０１０６】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−（ＣＨ2）p−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9及びｐは、上記と同義である）である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【０１０７】
【化１８】
2011093913.tif 000020
【０１０８】
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-2）：
【０１０９】
【化１９】
2011093913.tif 000021
【０１１０】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【０１１１】
【化２０】
2011093913.tif 000022
【０１１２】
で示され、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）p−ＮＲ9ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ、ｎ及びｐは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｃ）  式（VI）：
【０１１３】
【化２１】
2011093913.tif 000023
【０１１４】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、上記と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＨであり、かつｐは、上記と同義である］で示される化合物を式（VII）：
【０１１５】
【化２２】
2011093913.tif 000024
【０１１６】
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-3）：
【０１１７】
【化２３】
2011093913.tif 000025
【０１１８】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【０１１９】
【化２４】
2011093913.tif 000026
【０１２０】
で示され、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ、ｎ及びｐは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする。
【０１２１】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患［例えば、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害、並びに炎症性成分を有する疾患（例えば、アルツハイマー病又は損傷した／改善可能な認知機能など）など］及び増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌のような癌）である。低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療用医薬としての使用が好ましい。
【０１２２】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
【０１２３】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防の方法に関し、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。
【０１２５】
本発明は更に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。
【０１２６】
更に、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚障害など）及び増殖性疾患である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含むことを特徴とする。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記述される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【０１２８】
一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ia）〜（Iq）の化合物の合成は、スキーム１〜スキーム７に記述される。スキーム８〜スキーム１１では、（１１）（スキーム３）、（８）（スキーム５）及び（８）（スキーム６）と同一である複素環（５）（スキーム１）；（８）（スキーム７）と同一である（５）（スキーム４）及び（９）（スキーム７）と同一である（６）（スキーム４）の合成を記述する。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物、特にＸ1及びＸ2が酸素に等しい式（Ia）の化合物の合成は、スキーム１により達成することができる。
【０１３０】
【化２５】
2011093913.tif 000027
【０１３１】
ヒドロキシアルデヒド又はヒドロキシアリールアルキルケトン（１）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。フェノール（１）と式（２）のアルファハロエステルとの、炭酸カリウム又はセシウムのような塩基の存在下で、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、室温〜１４０℃の間の温度範囲での反応により、対応するエーテル化合物（３）が得られる（工程ａ）。例えば、メタクロロ過安息香酸での、ジクロロメタンのような溶媒中でのバイヤー・ビリガー酸化（Baeyer Villiger oxidation）により、化合物（４）が得られる（工程ｂ）。複素環（５）（スキーム８〜１１に略述されるように調製）を周知の手順によりフェノール（４）と縮合させる（工程ｃ）：Ｒ14がヒドロキシ基を表すならば、例えば、光延反応を介して、トリフェニルホスフィンと、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートを試薬として縮合させる；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、周囲温度で行われる。あるいは、Ｒ14がハロゲン化物、メシラート、トシラート又はトリフラート残基を表すならば、複素環（５）は、フェノール（４）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中で、炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させることにより、エーテル化合物（Ia）を生成することができる（工程ｃ）。これらは場合により、標準的手順により、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリでの処理により、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中で加水分解することにより、カルボン酸（Ia）を得ることができる。
【０１３２】
同反応順序での類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ib）の化合物が得られる：
【０１３３】
【化２６】
2011093913.tif 000028
【０１３４】
一般構造（Ｉ）の化合物、特にＸ1がＯに等しく、そしてＸ2が窒素に等しい式（Ic）の化合物の合成は、スキーム２及び３により達成することができる。
【０１３５】
【化２７】
2011093913.tif 000029
【０１３６】
スキーム２のニトロ−フェノール（２）は市販されているか、又は既知であるか、又はアニソール（３）から酢酸中で６２％  ＨＢｒ水溶液でのＲＴ〜１２０℃の間での脱メチル化により合成することができる（工程ｂ）。あるいは、フェノール（１）は、確立した方法により、例えば、Ｅｔ2Ｏのような溶媒中で水／濃塩酸中のＮａＮＯ3の溶液を用いてパラ位でニトロ化し、続いてＲＴで無水酢酸を付加する［P. Keller, Bull. Soc. Fr. 1994, 131, 27-29の手順による］ことによりフェノール（２）が得られる（工程ａ）。ニトロ−フェノール（２）は、次にＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのようなアルコール中でＰｄ／Ｃ及び場合によりＨＣｌ又はＡｃＯＨのような酸の存在下でＲＴで水素を用いて水素化することによって、アニリン（４）を得る（工程ｃ）。中間体（４）は次に、活性化エステル化合物（５）、例えば、ブロモ−アセタート（５）により、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の存在下で、アセトニトリル又はアセトンのような溶媒中で、１０℃〜ＲＴの間で酸素でアルキル化することにより、スキーム２の中間体（６）を得る（工程ｄ）。活性化エステル（５）は、市販されているか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。トリフラート（５）は、対応するアルコールから調製することができる。あるいはアニリン（６）は、化合物（５）及びニトロフェノール（２）から２工程の手順で合成することができる：最初に上述のようにＯ−アルキル化し、続いて場合によりＡｃＯＨ又はＨＣｌの存在下で、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール中でＰｄ／Ｃで水素化することによる（工程ｅ）。テトラヒドロフラン中でＲＴ〜還流温度での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでのＢＯＣ−保護により、化合物（７）が得られる（工程ｆ）。化合物（７）はまた、化合物（６）の合成に関して記述されたように、活性化エステル（５）及びＢＯＣ−保護アニリン（８）からＫ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3により直接合成することができる（工程ｇ）。
【０１３７】
スキーム３の中間体（７）は、場合により、水素化ナトリウム及び反応性アルキルハロゲン化物／メシラート又はトリフラートを用いて、窒素でアルキル化することにより、化合物（９）を得ることができる（工程ｈ、スキーム３）。０℃〜ＲＴでの標準的ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、又はジオキサン中ＨＣｌ）により、（工程ｉ、スキーム３）のアニリン（１０）が得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフラン中で、０℃〜ＲＴで、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウム、カリウム若しくはセシウムを用いる、活性化複素環（１１）（Ｒ14はハロゲン化物又はメタンスルホナートである）との反応により、化合物（Ic）が生じる（工程ｋ）。あるいはＲ14＝ＯＨである複素環（１１）は、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンでの処理によって、その場で対応するトリフラートに変換することができる。このトリフラートは次に、塩基として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下でニトロメタン中でＲＴ〜６０℃の間でアニリン（１０）と反応させることにより、化合物（Ic）が得られる［Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6の手順による］（工程ｋ）。第２級アニリン化合物（Ic）（Ｒ9＝Ｈ）は、ＲＴ〜６５℃の間でＮａＨ2ＰＯ3の水溶液及びホルムアルデヒドで、還元的にメチル化する［Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536］ことにより、Ｒ9＝Ｍｅである化合物（Ic）を得ることができる。次にテトラヒドロフラン／ＥｔＯＨ又は別の適切な溶媒中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液で加水分解することにより、遊離酸の形でスキーム３の化合物（Ic）が生成する。
【０１３８】
【化２８】
2011093913.tif 000030
【０１３９】
同じ反応順序の類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Id）の化合物が得られる：
【０１４０】
【化２９】
2011093913.tif 000031
【０１４１】
スキーム２に記載された反応順の代替として、窒素含有中間体は、フェノール性ヒドロキシル残基を有する適切な中間体から調製することができる。場合により１個以上の保護官能基を有する、このような中間体では、フェノール性ＯＨ基は、当該分野において既知の方法により、対応する芳香族ＮＨ2官能基により置換することができる。例えば、Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619(2002)に記載されるような３工程の反応順：ｉ）そのトリフルオロメタンスルホナートへのフェノール残基の変換（トリフリック無水物、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、ジクロロメタン、０℃〜室温）；ii）シュレンク管で約１２０℃の温度での、ベンゾフェノンイミン、ジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）複合体、Ｓ−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエンによる、このトリフラートの処理；iii）湿性テトラヒドロフラン中で好ましくは室温での触媒量の塩酸での処理によって、芳香族ＮＨ2残基が遊離する。
【０１４２】
一般構造（Ｉ）の化合物、特に式（Ie）及び（If）の化合物（Ｘ1が０に等しく、そしてＸ2が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9に等しい）の合成は、スキーム４により達成することができる。
【０１４３】
【化３０】
2011093913.tif 000032
【０１４４】
ニトリル（１）及びアルデヒド（２）は、対応するシアノ−又はホルミル−フェノール（これらは、既知であるか、市販されているか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる）から、活性化エステル化合物（スキーム２の化合物（５））との炭酸カリウム又はセシウムのような塩基の存在下でのアセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での室温〜１４０℃の間の温度範囲での反応によって、調製することができる。例えば、酢酸とエタノールの混合物中でのパラジウム担持活性炭でのニトリル化合物（１）の水素化、あるいは、対応するオキシムへのアルデヒド（２）の変換と、これに続く好ましくは約６５℃の酢酸中の亜鉛での還元によって、ｐ＝１である化合物（３）が得られる（工程ａ、ｃ）。ｐ＝０である化合物（３）の調製は、スキーム２及び３に記載されている（化合物（６）、スキーム２、及び化合物（１０）、スキーム３）。ｐ＝２である化合物（３）は、化合物（２）から２工程の手順：ｉ）約１１０℃の温度で酢酸中でのニトロ−メタン及び酢酸アンモニウムを用いた処理による、対応するニトロスチレン化合物の生成；ii）硫酸又は塩化水素のような強酸の存在下で、エタノール又は酢酸のような溶媒中で、そして室温〜１００℃の温度の温度範囲での、パラジウム担持活性炭による水素化、で調製することができる。化合物（３）にＲ9置換基を導入するために、ＢＯＣ−保護、これに続くアルキル化、次いでＢＯＣ基の脱離は、スキーム２及び３に記載されたのと同様に実施することができる。ｐ＝０である化合物（４）は、化合物（２）から、芳香族酸への芳香族アルデヒドの酸化の標準的手順（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールと水との混合物中で３−メチル−２−ブテンの存在下で室温周辺の温度で亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムによる）により調製することができる。ｐ＝１である化合物（４）は、化合物（２）から、塩化（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムを試薬として用いるウィッティッヒ（Wittig）反応、酸でのウィッティッヒ生成物の処理、及び対応する酸への生成したアルデヒドの酸化により調製することができる。ｐ＝２である化合物（４）は、化合物（２）から、例えば、ホスホン酸ジメチル（ベンジルオキシカルボニル）メチルとのホルナー−エモンズ（Horner-Emmons）反応、これに続く二重結合の同時還元、及び例えば、パラジウム担持活性炭での水素化による、エステル官能基の遊離によって、調製することができる。アミン（３）又は酸（４）と酸（５）又はアミン（６）との縮合は、０℃〜室温の間の温度でのジクロロメタン中でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び４−ジメチルアミノ−ピリジンの使用のような、アミド生成のための周知の手順を用いて実施することができ、化合物（Ie）（工程ｅ）又は（If）（工程ｄ）が得られる。これらは、標準的手順（例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリでの処理による）によって場合により加水分解することができ、カルボン酸（Ie）又は（If）が得られる。
【０１４５】
同じ反応順序の類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ig）及び（Ih）の化合物が得られる：
【０１４６】
【化３１】
2011093913.tif 000033
【０１４７】
一般構造（Ｉ）の化合物、特に、Ｘ1がＣＨ2に等しく、そしてＸ2が酸素に等しい、式（Ii）の化合物の合成は、スキーム５により達成することができる。
【０１４８】
【化３２】
2011093913.tif 000034
【０１４９】
アルデヒド（１）は、既知であるか、市販されているか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。アルデヒド（１）は、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド又は（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミドのようなウィッティッヒ塩（２）と、イソプロパノール、ジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン又はナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートのような塩基の存在下で、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の間で反応させることができ、Ｅ及び／又はＺ異性体としてアクリル酸エステル（３）が得られる（工程ａ）。あるいは、不飽和エステル（３）への化合物（１）の変換には、例えば、ホスホン酸ジメチル（メトキシカルボニル）メチル（場合によりメチレン基で置換されている）、テトラヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基を用いる、ホルナー−エモンズ反応を利用することができる。好ましくは室温及び１気圧の水素で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒中で、パラジウム担持活性炭を触媒として用いる、アクリル酸エステル（３）の水素化により、エステル（７）が得られる（ただし、保護基は還元的に開裂することができる）（工程ｅ）。
【０１５０】
あるいは、アルデヒド（１）は酢酸エステル（４）のエノラート（好ましくはリチウム−エノラート、−７８℃で（４）を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中のリチウム  ジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基で処理することにより調製）と、好ましくは約−７８℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることにより、ジアステレオマーの混合物としてアルドール生成物（５）が得られる（工程ｂ）。化合物（５）のベンジルのヒドロキシ基の脱離は、例えば、三フッ化ホウ素のようなルイス酸、又はトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸の存在下での、トリフルオロ酢酸自体又はジクロロメタンのような適切な溶媒中で０℃〜６０℃の間でのトリエチルシランのような還元剤により実施することによって、保護フェノール化合物（６）を得ることができる（工程ｄ）。次いで標準法、例えば、水素及びパラジウムのような触媒を用いる接触水素化によるか、又はジクロロメタンのような溶媒中で室温〜溶媒の還流温度の間での硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体を用いることによる、保護基（例えば、ベンジル基）の脱離によって、フェノール性化合物（７）が得られる（工程ｇ）。接触水素化はまた、化合物（６）へと不飽和エステル（３）を変換するために用いることができる（工程ｆ）。化合物（３）中の保護基がベンジル基である場合には、１工程水素化手順により、直接フェノール性化合物（７）が得られる。接触水素化はまた、好ましくはパラジウム担持活性炭を触媒として用いて、シュウ酸のような酸の存在下で、アルコールのような溶媒中で、室温周辺の温度及び１００bar以下の水素圧で、ベンジルのヒドロキシ官能基及びベンジル保護基の同時脱離のために用いることができ、こうして化合物（７）への化合物（５）の変換が１工程でできる（工程ｄ及びｇ）。代替法として、化合物（５）は、触媒量のパラトルエンスルホン酸のような酸で、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中で、好ましくは生成した水の除去が可能な条件下（例えば、ディーン・スターク（Dean Stark）トラップによるか、又はモレキュラーシーブの存在下で）で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で処理することにより、アクリル酸エステル（３）を得ることができる（工程ｃ）。化合物（Ii）が生成する、フェノール（７）と複素環（８）との縮合は、スキーム１に略述されたように実施することができる。
【０１５１】
同じ反応順序の類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ik）の化合物が得られる：
【０１５２】
【化３３】
2011093913.tif 000035
【０１５３】
一般構造（Ｉ）の化合物、特に、Ｘ1がＣＨ2に等しく、そしてＸ2が窒素に等しい、式（Il）の化合物の合成は、スキーム６により達成することができる。
【０１５４】
【化３４】
2011093913.tif 000036
【０１５５】
ニトロ−フェニル化合物（３）及び（５）は、ニトロアルデヒド（１）から調製されるが、これは、既知であるか、市販されているか、又はスキーム５の化合物（３）及び（５）の合成に関して記載された反応と類似のウィッティッヒ／ホルナー−エモンズ若しくはアルドール反応により、当該技術分野において既知の方法により調製することができる（工程ａ及びｂ）。ベンジルのヒドロキシ官能基（化合物（５））の同時脱離又は二重結合（化合物（３））の還元、及びニトロ基の還元には、場合によりシュウ酸のような酸の存在下で、アルコールのような溶媒中での、室温周辺の温度及び１００bar以下の水素圧での、好ましくはパラジウム担持活性炭を触媒として用いる、接触水素化を利用することができる（工程ｃ）。Ｒ9置換基が水素とは異なる化合物（７）は、スキーム２及び３に記載されたように、最初にＢＯＣ基を導入し、アルキル化し、そしてＢＯＣ保護官能基を脱離することにより得られる。化合物（Il）が生成する、アニリン（７）の複素環（８）との縮合は、スキーム３に略述されたように実施することができる。
【０１５６】
同じ反応順序の類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Im）の化合物が得られる：
【０１５７】
【化３５】
2011093913.tif 000037
【０１５８】
スキーム６に記載された反応順の代替として、窒素含有中間体は、フェノール性ヒドロキシル官能基を有する適切な中間体から調製することができる。場合により１個以上の保護官能基を有する、このような中間体において、フェノール性ＯＨ基は、当該技術分野において既知の方法により、対応する芳香族ＮＨ2官能基により置換することができる。例えば、Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619(2002)に記載され、そしてスキーム２及び３に照らして考察された３工程の反応順による。
【０１５９】
一般構造（Ｉ）の化合物、特に、Ｘ1がＣＨ2に等しく、そしてＸ2が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9に等しい、式（In）及び（Io）の化合物の合成は、スキーム７により達成することができる。
【０１６０】
【化３６】
2011093913.tif 000038
【０１６１】
保護アルデヒド官能基を有する、ホルミル−ニトリル（１ａ）又はアルデヒド（１ｂ）は、既知であるか、市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法により調製することができる。化合物（３）及び（５）は、アルデヒド（１）から、スキーム５の化合物（３）及び（５）の合成に関して記載された反応と類似のウィッティッヒ／ホルナー−エモンズ又はアルドール反応と、これに続くアルデヒドアセタール保護官能基の脱離（妥当な場合）により調製される（工程ａ及びｂ）。化合物（５）は、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中で、好ましくは生成した水の除去が可能な条件下（例えば、ディーン・スタークトラップによるか、又はモレキュラーシーブの存在下で）で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、触媒量のパラトルエンスルホン酸のような酸での処理によって、化合物（３）に変換することにより、アクリル酸エステル（３）が得られる（工程ｃ）。アルデヒド又はニトリル官能基を有するアクリル酸エステル（３）は、ニトリル（１）（スキーム４）及びアルデヒド（２）（スキーム４）の変換に関して略述されたような選択的変換を利用して、一般式（６）又は（７）の化合物へと更に変換することができる。続いての複素環（５）及び（６）とのアミド形成はまた、スキーム４に略述されたように実施することができ、エステル又は酸として一般式（In）及び（Io）の化合物が得られる。
【０１６２】
同じ反応順序の類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ip）及び（Iq）の化合物が得られる：
【０１６３】
【化３７】
2011093913.tif 000039
【０１６４】
一般構造（Ｉ）の化合物、特に、Ｘ1及び／又はＸ2がＳに等しい化合物の合成は、Ｘ1及び／又はＸ2が酸素に等しい対応する類似体の合成とほとんど同様に達成することができる。適切な硫黄含有中間体は、既知であるか、当該技術分野において既知の方法により調製することができるか、又はフェノール性中間体からW Zhi-LiangとAP Kozikowski（J. Org. Chem. 2003, web publication release Oct. 10, 2003）により記載されたように調製される：チオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウム及び臭素での、メタノールのような溶媒中で、好ましくは０℃〜室温の間でのフェノール性中間体の処理によって、対応する４−チオシアナト−フェノールが得られる；続いてテトラヒドロフランのような溶媒中で、約０℃の温度での水素化アルミニウムリチウムでの還元によって、対応する４−メルカプト−フェノールが遊離する。あるいは、芳香族ＳＨ残基を有する中間体は、フェノール性ヒドロキシル官能基を有する適切な中間体から調製することができる。場合により１個以上の保護官能基を有する、このような中間体では、フェノール性ＯＨ基は、当該技術分野において既知の方法により、対応する芳香族ＳＨ官能基により置換することができる。例えば、J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, (2000)に記載されるような３工程の反応順：ｉ）そのトリフルオロメタンスルホナートへのフェノール残基の変換（トリフリック無水物、トリエチルアミン、ジクロロメタン、低温、好ましくは約−３０℃で）；ii）６０℃〜１５０℃の間の温度範囲で、トルエン及びテトラヒドロフランのような溶媒混合物中での、トリイソプロピルシランチオラート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）によるこのトリフラートの処理；iii）メタノール中で好ましくは約０℃での、塩化水素によるこの硫化シリルの処理によって、フェノール性ＳＨ残基が遊離する。
【０１６５】
一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体の形で得ることができる。ラセミ化合物は、当該技術分野において既知の方法により［光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）との結晶化による、ジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離により、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により］その対掌体に分離することができる。
【０１６６】
スキーム８〜１１では、（１１）（スキーム３）、（８）（スキーム５）及び（８）（スキーム６）と同一である複素環（５）（スキーム１）；（８）（スキーム７）と同一である（５）（スキーム４）及び（９）（スキーム７）と同一である（６）（スキーム４）の合成を記述する。
【０１６７】
【化３８】
2011093913.tif 000040
【０１６８】
ピリジン（５）及び（７）は、ケトン（１）から３工程合成で合成することができる（スキーム８）。エタノールのような溶媒中で、ケトン（１）と、パラホルムアルデヒド及びジメチルアミン塩酸塩との混合物は、３７％  ＨＣｌのような酸の存在下で、２〜１０時間還流温度まで加熱することにより、アミノケトン（２）が得られる（工程ａ）。化合物（２）と３−アミノクロトン酸エステル（３）との酢酸中で還流温度での２〜８時間の反応により、エステル（４）が得られ（工程ｂ）、これは、加水分解（ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＳＯのような溶媒中の水酸化アルカリ）することにより、酸（５）を得ることができる（工程ｃ）。あるいは、エステル（４）は、−３０℃〜室温で３０分間〜３時間、ＴＨＦのような溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で還元することにより、アルコール（６）を得ることができる。ジクロロメタン中での０℃〜室温で５分間〜１時間のアルコール（６）と塩化チオニルとの反応により、塩化物（７）に接近することができる。あるいはピリジン（４）は、Al-Saleh, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmy（複素環合成におけるエナミノン類：２，３，６−三置換ピリジン、６−置換−３−アロイルピリジン及び１，３，５−トリアロイルベンゼンの新規な位置選択的合成。Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(5), 1035-1038）に記載される手順により、合成することができる。二置換ピリジン（４）は、Katsuyama, Isamu; Ogawa, Seiya; Yamaguchi, Yoshihiro; Funabiki, Kazumasa; Matsui, Masaki; Muramatsu, Hiroshige; Shibata, Katsuyoshi（４−（トリフルオロメチル）ピリジンの便利で位置選択的合成。Synthesis (1997), (11), 1321-1324）に記載される手順により調製することができる。
【０１６９】
【化３９】
2011093913.tif 000041
【０１７０】
クロロメチルピリミジン（８）及びピリミジン酸（６）の合成は、スキーム９に記述される。３−オキソ−エステル（１）とオルトギ酸トリエチルとの、無水酢酸中で室温〜還流温度での１〜８時間の反応によって、３−エトキシ−アクリル酸エステル（３）のＥ／Ｚ混合物が得られる（工程ａ）。ジケト−エステル（２）は、メチルトリフラートと、アセトニトリル中で炭酸セシウムの存在下で反応させることにより、Ｏ−メチル化生成物（３）が得られ（工程ｂ）［S.W. McCombieら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003), 567-571］、こうして置換エノールエーテル（３）が生成する（Ｒ12'はＨではない）。アミジン塩酸塩（４）とのエタノール中でアルカリｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で室温での反応により、エステル（５）に接近することができる（工程ｃ）。エステル（５）は、加水分解（ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＳＯのような溶媒中での水酸化アルカリ）することにより、酸（６）を得ることができる（工程ｄ）。あるいは、エステル（５）は、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）で、−３０℃〜室温で３０分間〜３時間、ＴＨＦのような溶媒中で還元することにより、アルコール（７）を得ることができる（工程ｅ）。アルコール（７）と塩化チオニルとのジクロロメタン中で０℃〜室温で５分間〜１時間の反応によって、塩化物（８）に接近することができる（工程ｆ）。
【０１７１】
【化４０】
2011093913.tif 000042
【０１７２】
酸（４）及び塩化物（６）の一般合成法は、スキーム１０に図解される。ボロン酸（１）及び６−ハロ−ピリダジン−３−カルボン酸エステル（２）、５−ハロ−ピラジン−２−カルボン酸エステル（２）、６−ハロ−ニコチン酸エステル（２）、５−ハロ−ピリジン−２−カルボン酸エステル（２）、２−ハロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステル（２）又は５−ハロ−ピリミジン−２−カルボン酸エステル（２）による、室温〜９０℃で２〜８時間の炭酸セシウム、炭酸カリウム又はフッ化セシウムを含む、トルエン、ジメトキシエタン、エタノール又はＤＭＦ中の、Ｐｄ（ＰｈＰ）4又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）×ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）］を用いたSuzukiカップリングによって、エステル（３）が得られる（工程ａ）。エステル（２）は、市販されているか、又は当業者には既知の方法により調製することができる。エステル（３）は、加水分解する（ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＳＯのような溶媒中の水酸化アルカリ）ことにより、酸（４）を得ることができる（工程ｂ）。クルティウス（Curtius）転位を用いることにより、酸（４）を類似のＢＯＣ−保護アニリンに変換することができる：最初に、酸塩化物は、例えば、ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ＤＭＦにより合成する。次にアジ化ナトリウムとのＤＭＦ／ジクロロメタン中の反応と、これに続く２−メチル−２−プロパノールの存在下での還流温度までの加熱によって、ＢＯＣ保護アニリンが得られる。あるいは、このようなＢＯＣ保護アニリンは、酸（４）から、２−メチル−２−プロパノール中のアジ化ジフェニルホスホリルでの、トリエチルアミン及び無水４−トルエンスルホン酸の存在下での約１００℃の温度での処理により、ワンポット手順で入手することができる。ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下で、これらのＢＯＣ保護アニリンのＲ9−ハロゲン化物でのアルキル化と、続くジオキサン中のＴＦＡ又はＨＣｌでのＢＯＣ−脱保護によって、アニリン（５）が得られる（工程ｃ）。あるいは、エステル（３）は、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中）により、−３０℃〜室温で３０分間〜３時間  ＴＨＦのような溶媒中で還元することにより、アルコール（６）が得られる（工程ｄ）。アルコール（６）と塩化チオニルとのジクロロメタン中での０℃〜室温で５分間〜１時間の反応によって、塩化物（７）に接近することができる（工程ｅ）。
【０１７３】
【化４１】
2011093913.tif 000043
【０１７４】
鎖長ｎが１又は２に等しい、スキーム１１のアルコール（１）は、当該技術分野において周知の方法により、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長の類似体に変換することができるが、これは例えば、適切な脱離基（例えば、ハロゲン化物（（２）、工程ａ））への第１級アルコールの変換と、これに続くシアン化物との反応により、ニトリル（３）を生成し（工程ｂ）、そして鹸化により酸（４）にする（工程ｃ）。酸（４）は、例えば、テトラヒドロフラン中のジボランを用いて、第１級アルコール（５）（Ｒ10＝Ｈ、Ｒ11＝Ｈ）に更に変換することができる（工程ｄ）。場合により、このようなアルコール（５）は、アルコール（１）から（５）に関して記述された合成を反復することにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長に伸長することができる。水素とは異なる置換基のＲ10及び／又はＲ11を導入するために、シアノ中間体（３）は、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で０℃〜溶媒の還流温度の間でアルキルグリニャール試薬：Ｒ10ＭｇＸと反応させることにより、対応するＲ10ＣＯ−アルキルケトン（６）（工程ｅ）を生成するか、あるいは水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、対応するアルデヒド（６）（Ｒ10＝Ｈ）を生成することができる。化合物（６）を、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中でアルキルリチウム試薬：Ｒ11Ｌｉで処理することにより、アルコール（５）が得られる（工程ｆ）；化合物（６）を、テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで処理するか、あるいはエタノール又はメタノールのような溶媒中で、好ましくは−１５℃〜４０℃の間の温度で水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、Ｒ11＝Ｈであるアルコール（５）が得られる（工程ｆ）。キラル中心を含む、このアルコール化合物（５）は、場合により、当該技術分野において周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィー）によって、又は光学的に純粋な酸で誘導体化することによりエステル（従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができる）を生成し、次にエナンチオマーとして純粋なアルコール（５）に変換して戻すことによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。スキーム１１の対応する第２級アルコール（５）へのケトン（６）の還元はまた、エナンチオ選択的な様式で実施することができ、例えば、Coreyら（E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553）により、テトラヒドロフラン中で好ましくは−７８℃〜周囲温度の間の温度で、ボラン−硫化ジメチル複合体及びキラル触媒として（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンで処理することにより、あるいはBrownら（P.V. Ramachandran, B. Gong, A.V. Teodorovic, H.C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074）により、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）で処理することにより、（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール（５）が得られる。アルデヒド（６）（Ｒ10＝Ｈ、ｎ＝０）はまた、第１級アルコール（１）から、当該技術分野において既知の方法により、例えば、ジクロロメタン中で好ましくは室温〜ジクロロメタンの還流温度の間の温度でクロロクロム酸ピリジニウムで処理することに���り、又はジクロロメタンのような溶媒中で好ましくは室温で二酸化マンガンで処理することにより、合成することができる（工程ｇ）。これらのアルデヒド（６）は、好ましくは上述の条件下でアルキル有機金属化合物との反応により、対応する第２級アルコール（５）に変換することができる。最後に、スキーム１１のアルコール（５）は、例えば、ジクロロメタン中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲でメタンスルホニルクロリドにより、又はジクロロメタン中で０℃〜室温で塩化チオニルにより処理することによって、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中で好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で四塩化炭素又は四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンとの反応により、あるいはジクロロメタン中で−３０℃〜室温の間でトリフリック無水物、２，６−ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより、式（７）の化合物に変換することができるが、こうして式（７）の化合物が、それぞれメタンスルホナート、トリフラート、塩化物又は臭化物として得られる（工程ｈ）。式（７）の化合物は、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で室温で過剰な対応するアミンによりアミン（８）に更に変換することができる（反応工程ｉ）。
【０１７５】
アルファ単置換又は二置換酸（９）（Ｒ10及び／又はＲ11はＨではない）は、化合物（４）のエステルを介して、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でＬＤＡ又はＨＭＤＳのような塩基で処理し、続いて１つ又は連続して２つの異なるハロゲン化アルキルを加え、好ましくは−７８℃〜室温の間で行われる反応と、これに続く酸（９）への加水分解により、合成することができる（工程ｋ）。化合物（９）は、キラルであってよく、そして場合により、当該技術分野において周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー）によって、又は光学的に純粋な酸で誘導体化することによりエステル（従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができる）を生成し、次にエナンチオマーとして純粋なアルコールに変換して戻すことによって、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。更に、（４）のキラルアミドで不斉アルキル化を行うことができるが、これは当業者には周知である。
【０１７６】
一般構造（Ｉ）の化合物、特に、Ｘ1及び／又はＸ2がＳに等しい、式（Ir）の化合物（スキーム１２）の合成は、Ｘ1及び／又はＸ2が酸素に等しい、対応する類似体の合成とほとんど同様に達成することができ、そして４１〜４２ページに一般的に記述されている。スキーム１２では、Ｘ1がＯに等しく、そしてＸ2がＳに等しい、一般合成法が示される。
【０１７７】
【化４２】
2011093913.tif 000044
【０１７８】
既知であるか、又は前に考察された（４１〜４２ページ）ように調製することができる、チオシアナトフェノール（１）は、水中で室温〜還流温度でＮａＯＨで加水分解し、ＤＭＳＯ中で高温（好ましくは約９５℃）でジチオール（２）に酸化することができる（工程ａ）。前述のチオフェノール（１）は、同様にジチオール（２）に酸化することができる（工程ａ）。炭酸カリウム又はセシウムのような塩基の存在下で、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、室温〜１００℃の間の温度範囲でのフェノール（２）と式（３）のアルファハロエステル又はトリフラートとの反応により、対応するエーテル化合物（４）が生じる（工程ｂ）。文献［Netherton, M.R.; Fu, G.C., Organic Letters 2001, 3(26), 4295-4298］に記載されたように、ＤＭＦ中で室温での（ｎ−Ｂｕ3ＰＨ）ＢＦ4及びヒューニッヒ（Huenig's）塩基でのジチオール還元によって、チオフェノール（５）（Ｒ15＝Ｈ）が得られる（工程ｃ）。この反応はまた、無水酢酸によって実施することにより、安定な化合物（５）（Ｒ15＝Ａｃ）が得られる（工程ｃ）。
【０１７９】
複素環（６）（スキーム８〜１１に略述されるように調製）は、周知の手順によりチオフェノール（５）（Ｒ15＝Ｈ）と縮合する（工程ｄ）：Ｒ13がヒドロキシ基を表すならば、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートとの光延反応を介する；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。あるいは、Ｒ13がハロゲン化物、メシラート又はトシラートを表すならば、複素環（６）は、Ｓ−アセチル保護（５）（Ｒ15＝Ａｃ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中で、メタノール及び炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、０℃〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは室温周辺で反応させることにより、エーテル化合物（Ir）を得ることができる（工程ｄ）。Ｒ13＝ＯＨである複素環（６）はまた、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンでの処理によって、対応するトリフラートにその場で変換することができる。次にこのトリフラートは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中で、炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、室温〜１４０℃の範囲の温度（好ましくは約５０℃）でチオフェノール（５）（Ｒ15＝Ｈ）と反応させることにより、エーテル化合物（Ir）が得られる（工程ｄ）。式（Ir）のエステルは、場合により、標準的手段によって、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリでの処理によって加水分解することができ、カルボン酸（Ir）が生じる。
【０１８０】
同じ反応順序の類似の反応スキームを一連の異性体化合物に適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Is）の化合物が得られる：
【０１８１】
【化４３】
2011093913.tif 000045
【０１８２】
Ｘ1＝Ｓである一般式（Ｉ）の化合物は、適切なチオフェノール前駆体から調製することができるが、これら自体、上述の方法を適用して、適切なフェノール中間体を対応するチオフェノールに変換することにより得ることができる。
【０１８３】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該技術分野において周知の方法により（例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィーにより）、又は光学的に純粋なアルコールで誘導体化することによりエステル（従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができる）を生成し、次にエナンチオマーとして純粋な酸（Ｉ）（Ｒ1＝Ｈ）に変換して戻すことによって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物は、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジン）との結晶化によりジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の活性を求めるために、以下の試験を実施した。
【０１８５】
実施した測定法に関する基礎情報は、Nichols JSら, 「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのためのシンチレーション近接アッセイの開発」, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見い出すことができる。
【０１８６】
ヒトＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα並びにマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、それぞれヒト脂肪細胞及びマウス肝臓のｃＲＮＡから、ＲＴ−ＰＣＲにより得て、プラスミドベクター中にクローン化して、ＤＮＡ配列決定により検証した。ＰＰＡＲδ（アミノ酸１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（アミノ酸１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（アミノ酸１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合した、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生させるために、細菌及び哺乳動物発現ベクターを構築した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の一部を、完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローン化した。最終的なクローンは、ＤＮＡ配列解析により検証した。
【０１８７】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で標準法（参考文献：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, Ausubelら編）により実行した。
【０１８８】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδ受容体結合は、ＨＮＭ１０（５０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、０．１５mg/ml無脂肪酸ＢＳＡ及び１５mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、５００ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば、２００００dpmの｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸を、振盪により５０μlの最終容量で１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム（Pharmacia Amersham））に結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＨＮＭ  ５０ulに再懸濁した。放射性リガンドを加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、試験化合物の存在下で実施したシンチレーション近接カウント数を求めた。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、オプティプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いるパッカードのトップカウント（Packard TopCount）で測定した。用量作用曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で三重測定で行った。
【０１８９】
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mM  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml無脂肪酸ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により５０μlの最終容量で１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム）に結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ  ５０μlに再溶解した。放射性リガンド結合のために、例えば、５０ul中の１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸又は２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション近接カウントを行った。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、オプティプレート（パッカード）を用いるパッカードのトップカウントで測定した。非特異結合は、１０-4Ｍの非標識化合物の存在下で求めた。用量作用曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で三重測定で行った。
【０１９０】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mM  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml無脂肪酸ＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で検定した。各９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪により５０ulの最終容量で１０μgのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム）に結合させた。生じたスラリーをＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ  ５０ulに再溶解した。放射性リガンド結合のために、例えば、５０μl中の１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション近接カウントを行った。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレートで実施し、結合リガンドの量は、オプティプレート（パッカード）を用いるパッカードのトップカウントで測定した。非特異結合は、１０-4Ｍの非標識化合物の存在下で求めた。用量作用曲線は、１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で三重測定で行った。
【０１９１】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で３７℃で９５％  Ｏ2：５％  ＣＯ2雰囲気で増殖させた。細胞は６ウェルプレートに１０5細胞／ウェルの密度で接種して、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれか＋レポータープラスミドでバッチ式にトランスフェクトした。トランスフェクションは、フュージーン（Fugene）６試薬（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））で提唱プロトコールにより達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理により細胞を回収し、９６ウェルプレートに１０4細胞個／ウェルの密度で接種した。細胞を接着させるために２４時間後、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含む、１００ulのフェノールレッド不含培地で置換した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。物質と一緒の２４時間の細胞のインキュベーション後、５０μlの上清を捨てて、次に細胞を溶解してルシフェラーゼ反応を開始させるために、５０μlのルシフェラーゼ一定光試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ）を加えた。パッカードのトップカウントでルシフェラーゼのルミネセンスを測定した。試験物質の存在下での転写活性化は、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性化の倍率として表した。ＸＬフィット（XLfit）プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いてＥＣ50値を算出した。
【０１９２】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1は水素である）は、ＰＰＡＲδに対して０．５nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１００nMのＩＣ50値を、そしてＰＰＡＲαに対して１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ50値を示す。Ｒ1が水素ではない化合物は、インビボでＲ1が水素である化合物に変換される。以下の表は、本発明の幾つかの選択化合物に関する測定値を示す。
【０１９３】
【表１】
2011093913.tif 000046
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１９５】
本製剤の製造は、当業者が精通しているやり方で、式（Ｉ）の記載化合物及びその薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の製剤補助剤と一緒にガレン製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１９６】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。よって、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールがある（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合に担体は必要でない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１９７】
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて、広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら、各特定の症例における個々の要求に合わせられるであろう。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を幾つかの投薬単位に分けて投与することが便利である。
【０１９９】
本製剤は、好都合には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２００】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するためにある。しかしこれらは、その範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２０１】
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液＝水素化ジイソブチルアルミニウム溶液、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ｅｑ．＝当量、ｈ＝時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉ．Ｖ＝真空下、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）＝（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＲＴ＝室温、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２０２】
実施例１
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  （２−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
ｏ−ヨードフェノール９．１０ｇ（４１．４mmol）をアセトン１０２mlに溶解し、その後炭酸セシウム１４．８ｇ（１．１当量）及びブロモ酢酸エチル４．５７ml（１．０当量）で０℃にて処理した。周囲温度にて１時間激しく撹拌し濾過した後、大部分の溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに再溶解した。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、最終的に純粋な標記化合物１２．６６ｇを無色の油状物として生成した。
ＭＳ：３０６．０（Ｍ）＋。
【０２０３】
Ｂ］  ［２−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
三つ首反応フラスコに、連続して、上記で調製した（２−ヨード−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１２．６５ｇ（４１．３mmol）、アセトニトリル１２８ml、３−メトキシ−１−プロピン５．７９３ｇ（２当量）、ＮＥｔ3  １７．２８ml（３当量）、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2  １．４５ｇ（０．０５当量）及びＣｕＩ  ０．３９４ｇ（０．０５当量）を仕込んだ。４時間撹拌した後、溶媒の大部分を真空下で除去し、残渣をＨＣｌとＡｃＯＥｔとに分配した。有機相を冷水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物９．５４ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２４８．２（Ｍ）＋。
【０２０４】
Ｃ］  ［２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］酢酸エチルエステル９．５４ｇ（３８．４mmol）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．３９ｇを用いて、ＡｃＯＥｔ  １３０ml中、水素圧１atmの下で、室温にて水素化した。周囲温度にて２時間後、反応混合物をCeliteで濾過し、ＡｃＯＥｔで注意深くすすいだ。溶媒を蒸発させて、最終的に標記化合物９．３９ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ）＋。
【０２０５】
Ｄ］  ［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル４．００ｇ（１５．９mmol）を、ＴＦＡＡ  ５．０mlに溶解し、ＴＦＡＡ  ５mlと−１０℃に保持した濃ＨＮＯ3（６５％）４mlとの混合物に滴下漏斗を介してゆっくりと注意深く加え；次に反応を更に３０分間進行させた。氷で注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残った。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）により精製して、最終的に標記化合物３．００ｇを明褐色の油状物として得て、ＮＭＲによると、それは約３５％オルト異性体により汚染されていたが、次の工程後分離した。
ＭＳ：２９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
Ｅ］  ［４−アミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−ニトロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル３．００ｇ（約６５％、６．５６mmol）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．６０ｇを用いて、ＡｃＯＥｔ  ５０ml中、水素圧１atmの下で、室温にて水素化した。周囲温度で３時間後、反応混合物をCeliteで濾過し、ＡｃＯＥｔで注意深くすすいだ。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付し、標記化合物１．６９ｇを明褐色の油状物として生成した；極性の多い画分から、８−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．７８４ｇを単離した（環化還元したオルト−アミノ誘導体）。
ＭＳ：２６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；副生成物：２２１．１（Ｍ）＋。
【０２０７】
Ｆ］  ［４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［４−アミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル１．６８ｇ（６．２８mmol）を、ＴＨＦ  ７mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート１．６４６ｇ（１．２当量）で処理し、１時間還流した。冷却後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）に付し、標記化合物２．２２ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３８７．２（Ｍ）＋。
【０２０８】
Ｇ］  ［４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル２．２１ｇ（６．０１mmol）を、無水ＤＭＦ  １８mlに溶解し、それにＮａＨ（鉱油中約６０％、１．３当量）０．３１３ｇを０℃で加えた。５分後、ＭｅＩ  ０．７５ml（２当量）を加え、反応を、０℃で１０分間、周囲温度で１時間進行させた。砕氷／ＫＨＳＯ4溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物１．５５ｇを明黄色の油状物として得た。
【０２０９】
Ｈ］  ［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記で調製した［４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−（３−メトキシ−プロピル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル１．５５ｇ（４．０６mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2  ４１mlに溶解し、ＴＦＡ  １０mlを滴下して処理した。更に室温で３０分後、溶媒の大部分を真空下で除去し、残渣を冷ＮａＣＯ3溶液とＡｃＯＥｔとに分配した。冷水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１．１５ｇを褐色を帯びた油状物として得、それを次の工程にそのまま使用した。
【０２１０】
Ｉ］  （２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
上記で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル０．１０２ｇ（０．３６mmol）を、無水ＤＭＦ  １．４mlに溶解し、それに順次、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２当量）０．０１７ｇ、ＮａＩ  ０．０５４ｇ（１当量）及び３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（下記１Ｋ］を参照）０．１００ｇ（１当量）を０℃で加えた。反応を０℃で５分間、周囲温度で０．５時間進行させた。砕氷／ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）に付して、標記化合物０．１２６ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｊ］  （２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
上記で調製した（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．１２５ｇ（０．２４mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １．４４mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  ０．７２ml（３当量）で処理し、周囲温度で０．５時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化させて、最終的に標記化合物０．１０２ｇを融点７２〜７３℃のオフホワイトの結晶として生成した。
ＭＳ：５０１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
１Ｉ］で使用された試薬は下記のようにして調製した：
Ｋ］  ３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンヒドロクロリド
４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（４．９７ｇ、２６．４mmol）、パラホルムアルデヒド（１．５８６ｇ、２当量）及びジメチルアミンヒドロクロリド（３．２３１ｇ、１．５当量）を、ＥｔＯＨ  ７ml中で一緒に混合し、３７％ＨＣｌ  ０．０８mlで処理し、５時間加熱還流した。周囲温度に冷却し、濾過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、標記化合物４．５９ｇを、白色の結晶、融点１２８〜４２℃（分解）として得た。
ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
Ｌ］  ２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上記で調製した３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンヒドロクロリド４．５９ｇ（１６．３mmol）及び３−アミノクロトン酸メチルエステル１．８６ｇ（１．０当量）を、ＡｃＯＨ  ５０mlに溶解し、４時間加熱還流した。冷却後、溶媒の大部分を真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、最終的に標記化合物２．４０ｇを明黄色のロウ状固体として得た。
ＭＳ：２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
Ｍ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ  ７ml中の上記で合成した２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル１．００ｇ（３．３９mmol）を、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．２M、２．５当量）７．０６mlと１時間反応させた。氷／ＮＨ4Ｃｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）で精製して、最終的に標記化合物０．８７５ｇをオフホワイトの固体、融点７６〜７８℃として得た。
ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
Ｎ］  ３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール０．８７５ｇ（３．２７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  １６mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．４８ml（２当量）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．８７５ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２８５．１、２８７．１（Ｍ）＋。
【０２１６】
実施例２
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
全反応シーケンスを、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンで始め４−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりとした以外は、実施例１Ｎ］と同様にして、融点７３〜７５℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：２８５．１、２８７．１（Ｍ）＋。
【０２１７】
Ｂ］  （２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
工程Ｉ］において、３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１と同様にして、標記化合物を明褐色の粘性油状物として調製した。
ＭＳ：５０１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１８】
実施例３
［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
Ａ］  ２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド
［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（３−（トリフルオロメチル）−アセトフェノンで始め４−（トリフルオロメチル）−アセトフェノンの代わりとした以外は、実施例１Ｋ］〜Ｍ］に記載のように合成した）３．００ｇ（１１．２mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2  ５６mlに溶解し、ＭｎＯ2  １４．６ｇ（１５当量）で処理した。周囲温度で２時間激しく撹拌した後、反応混合物をCeliteで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で注意深くすすいだ。溶媒を蒸発させて、標記化合物２．６５９ｇを融点６１〜６３℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
Ｂ］  ［rac］−１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
上記で調製した２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド０．５００ｇ（１．８９mmol）を無水ＴＨＦ  ９．４mlに溶解し、３Mメチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）０．９４mlで−１０℃にて処理した。３０分後、反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、ＮＭＲによると純粋な標記生成物０．５３２ｇを得た。
ＭＳ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
Ｃ］  ［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［rac］−１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール０．５３０ｇ（１．８９mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2  ９．５mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．２７５ml（２当量）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．５８６ｇを明黄色の油状物として得た。
【０２２１】
Ｄ］  ［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記（実施例１Ｈ］）で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル０．０８２ｇ（０．２９mmol）を、無水ＤＭＦ  １．０mlに溶解し、それに順次、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２当量）０．０１４ｇ、ＮａＩ  ０．０４４ｇ（１当量）及び上記で調製した［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．０８７ｇ（１当量）を０℃で加えた。反応を０℃で５分間、周囲温度で０．５時間進行させた。砕氷／ＫＨＳＯ4に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．０１５ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
Ｅ］  ［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
上記で調製した［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル０．０１５ｇ（０．０３mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ０．２mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  ０．０９ml（３当量）で処理し、周囲温度で０．５時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物０．０１２ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：５１５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２３】
実施例４
［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
Ａ］  ［rac］−１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オール
上記で調製した２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（実施例３Ａ］）０．６００ｇ（２．２６mmol）を、無水ＴＨＦ  １１．３mlに溶解し、２Mプロピルマグネシウムクロリド溶液（ＥｔＯＥｔ中、１．０６当量）１．２mlで−７８℃にて処理した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．２８１ｇを融点８３〜８５℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：３０９．２（Ｍ）＋。
【０２２４】
Ｂ］  ［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［rac］−１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オール０．２７６ｇ（０．８９２mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2  ４．３mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．１３ml（２当量）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．２８９ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２７．２、３２９．１（Ｍ）＋。
【０２２５】
Ｃ］  ［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
上記（実施例１Ｈ］）で調製した［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル０．０９４４ｇ（０．３３６mmol）及び上記で調製した［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．１００ｇ（０．３０５mmol）を、無水ＤＭＳＯ  １．９mlに溶解し、それに順次、Ｋ2ＣＯ3  ０．０５０５ｇ（０．３６６mmol）及びＮａＩ  ０．０５０３ｇ（０．３３６mmol）を加えた。反応を５０℃で５時間進行させた。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．０８２ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
Ｄ］  ［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
上記で調製した［rac］−［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル０．０８２ｇ（０．１４３mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １．６４mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  ０．４３ml（３当量）で０℃にて処理し、周囲温度で２時間保持した。次に反応混合物を希ＨＣｌでｐＨ７に中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物０．０７０ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：５４３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２７】
実施例５
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを使用して［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの代わりとした以外は、実施例４と同様にして、標記化合物を黄色の泡状物として調製した。
ＭＳ：５８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
必要な構成単位は下記のようにして合成した：
Ｂ］  （２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
乾燥アセトニトリル３００ml中のブロモ酢酸メチル１５．７６ml（１７１mmol）及び２−メチル−４−ニトロフェノール２５．０ｇ（１６３mmol）の溶液を、Ｃｓ2ＣＯ3  ６１．３ｇ（１８８mmol）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2  ７００mlに懸濁し、濾過し、蒸発させて、（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３６．４ｇを黄色の結晶として得た。
ＭＳ：２２５（Ｍ＋）。
【０２２９】
Ｃ］  （４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ  ４００ml及びＡｃＯＨ  １１．２ml（１７７mmol）中の上記で調製した（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３６．３ｇ（１６１mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ３．６３ｇの存在下にて、大気圧で７時間水素化した。触媒を除去した後、反応物を蒸発させ、トルエンに溶解し、蒸発（５ｘ）させて、（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３２．５ｇを褐色の結晶残留物として得た。
ＭＳ：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
Ｄ］  （４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ  ２１０ml中の（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２１．１ｇ（１０８mmol）の溶液を、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート２４．７ｇ（１１１mmol）で処理し、８０℃で３時間加熱した。溶液を蒸発させ、ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥｔの勾配（９：１〜４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２８．１ｇを明ピンク色の結晶残留物として得た。
ＭＳ：２９５（Ｍ＋）。
【０２３１】
Ｅ］  ［４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ  ２３０ml中の氷冷却及び撹拌した上記で調製した（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２２．８ｇ（７７mmol）の溶液に、ＮａＨ  ３．７ｇ（油中５５％、８５mmol）を１０分以内に、１時間後にＣＨ3Ｉ  １４．５ml（２３２mmol）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和し、１０％ＫＨＳＯ4／Ｅｔ2Ｏ水溶液で抽出（３×）した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、［４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２５．８ｇを得た。
ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
Ｆ］  （２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2  ６００ml中の上記で調製した粗［４−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２５．８ｇ（７７mmol）の溶液を、ＴＦＡ  １９８mlで０℃にて処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、冷えた飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／Ｅｔ2Ｏで処理（３×）した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物１６．２ｇを得た。ｎ−ヘプタン：ＡｃＯＥの勾配（９：１〜４：１）を用いるＳｉＯ2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１２．７ｇを橙色の油状物として得た。
ＭＳ：２１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例６
［rac］−（４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール
酢酸２６０ml及びＨＢｒ水溶液（６２％）１３０ml中の６−メトキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド２４．７３ｇ（１１０．７mmol）の溶液を、９６時間加熱還流し、冷却し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／Ｅｔ2Ｏに取った（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、融点１０３〜１０４℃の標記化合物１９．２７ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：２０７（Ｍ＋）。
【０２３４】
Ｂ］  （４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例５Ｂ］〜５Ｆ］と同様にして、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール及びブロモ酢酸エチルを、明黄色のロウ状固体として、幾分かの（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを含む（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルに変換した。
ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）及び２６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
Ｃ］  ［rac］−（４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
上記で調製した（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．０８０ｇ（０．２９mmol）及び３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］を参照）０．１２４ｇ（０．４３mmol）を、無水ＤＭＳＯ  １．０mlに溶解し、それに順次、ＮａＩ  ０．０４８ｇ（０．３２mmol）及びＤＢＵ  ０．０６６ｇ（０．４３mmol）を加えた。ＴＬＣが依然として幾分かの出発アミンを示したので、反応を周囲温度で４時間進行させた。従って、更に３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン３３mg（０．４当量）を加え、撹拌を３時間続けた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Celiteで濾過し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、標記化合物０．０４６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
Ｄ］  ［rac］−（４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸
上記で調製した［rac］−（４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．０４６ｇ（０．０８７mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ０．５２mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  ０．２６ml（３当量）で処理し、周囲温度で３．５時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して放置し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させた後、標記化合物０．０３９ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４９７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
実施例７
（２，６−ジメチル−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、（２，６−ジメチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（米国特許第5905068号に記載）を使用して（４−メチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルの代わりとした以外は、実施例６と同様にして、標記化合物を融点１３７〜１３８℃の褐色を帯びた結晶として調製した。
ＭＳ：４５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例８
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１５０ｇ（０．６２９mmol）及び上記（実施例２Ａ］）で調製した３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．１８０ｇ（０．６２９mmol）を、無水アセトニトリル５．４mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．２２６ｇ（０．６９２mmol）を加えた。反応物を周囲温度で３．５時間撹拌した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、純粋な標記化合物０．２４８ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
Ｂ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル０．２４８ｇ（０．５０９mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ５．０mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．５０ml（３当量）で処理し、周囲温度で２０時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注いでｐＨを７にし、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して放置し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させた後、標記化合物０．２２４ｇを融点１０５〜１０７℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
実施例９
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  工程Ａ］において、５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例８と同様にして、標記化合物を融点１４９〜１５１℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４１】
Ｂ］  ５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（WO 01/060805に記載）から、実施例１Ｎ］と同様にして、工程Ａ］で必要なこの試薬を融点７３℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：２７２．１、２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例１０
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  工程Ａ］において、５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンを使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例８と同様にして、標記化合物を融点１４６〜１４８℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：４６０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４３】
工程Ａ］で必要な試薬は下記のようにして調製した：
Ｂ］  ［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール  
市販の６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド２．００ｇ（７．４８mmol）をＥｔＯＨ  ３７mlに溶解し、ＮａＢＨ4  ０．２８３ｇ（７．４８mmol）で０℃にて処理した。１０分後、冷却浴を取り外し、撹拌を周囲温度で続けた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物２．０８ｇを融点５７〜５８℃のオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：２６９．１（Ｍ）＋。
【０２４４】
Ｃ］  ５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール０．４００ｇ（１．４９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ７．２mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．２２ml（２当量）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．４１９ｇを融点３４〜３６℃のオフホワイトの固体として生成した。
ＭＳ：２８８．１、２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例１１
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例５と同様にして、標記化合物を黄色の固体として調製した。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４６】
必要な中間体
Ｂ］  ［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
エチルマグネシウムクロリドを使用してプロピルマグネシウムクロリドの代わりとした以外は、実施例４Ａ］〜Ｂ］の記載と同様にして、黄色を帯びた油状物として調製した。
ＭＳ：３１４．１１、３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例１２
（４−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（実施例５Ｆ］と同様にして調製）を使用し［２−（３−メトキシ−プロピル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステルの代わりとし、そして５−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−ピリジンを使用し［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例４と同様にして、標記化合物を融点１７４〜７６℃のオフホワイトの結晶として調製した。
ＭＳ：３９７．２、３９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
必要な中間体
Ｂ］  ５−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン
［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノールから、実施例１Ｎ］と同様にして、明褐色の固体として調製した。
ＭＳ：２３７．１、２３９．１、２４１．１（Ｍ）＋。
【０２４９】
実施例１３
（２−メチル−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン（実施例１０Ｃ］）を使用して５−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１２と同様にして、標記化合物を融点１３７〜１３８℃のオフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ：４４５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５０】
実施例１４
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例１Ｈ］）を使用して（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルの代わりとした以外は、実施例１３と同様にして、標記化合物を融点７３〜７５℃の明褐色の固体として調製した。
ＭＳ：５０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１５
（２−メチル−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ｃ］において、５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１３と同様にして、標記化合物を融点１９９℃のオフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
必要な中間体
Ｂ］  ５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例１０Ｃ］と同様にして、融点７３℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：２７２．１、２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例１６
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
工程Ｃ］において、［２−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチルアミノ−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを使用して（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルの代わりとした以外は、実施例１５と同様にして、標記化合物を融点７２〜７６℃の明褐色の固体として調製した。
ＭＳ：４８７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５４】
実施例１７
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  （２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．２２４ｇ（０．７５mmol）及び（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（下記実施例２８Ａ）〜Ｃ］に記載のように（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステルの標準的なアセチル化により調製した）０．２２２ｇ（０．７５mmol）を、アセトニトリル３．９ml及びＭｅＯＨ  ０．２mlに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3  ０．２９２ｇ（１．２当量）で処理した。次に反応を一晩進行させた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、極性がより小さい画分として純粋な標記化合物０．２１０ｇを得、そして極性がより大きい画分として対応するメチルエステル０．１１２ｇをロウ状の固体として得た。
【０２５５】
Ｂ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
幾分かのメチルエステルを含む上記で調製した（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル０．３２２ｇ（０．６２mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ３．８mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．８７ml（３当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に反応混合物を砕氷／希ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して放置し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させた後、標記化合物０．２７６ｇを融点１１５〜１１７℃のオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４６０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５６】
必要な試薬
Ｃ］  ［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
全反応シーケンスを、４−（トリフルオロメチル）アセトフェノンで始め３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりとした以外は、実施例３Ａ］〜Ｃ］と同様にして、無色の油状物として調製した。
ＭＳ：２９９．１、３０１．１（Ｍ）＋。
【０２５７】
実施例１８
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１７と同様にして、標記化合物を融点１２６〜１２８℃のオフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ：４７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５８】
必要な試薬
Ｂ］  ［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
グリニャール反応のためにエチルマグネシウムクロリドを使用してメチル誘導体の代わりとした以外は、実施例１７Ｃ］の記載と同様にして、無色の油状物として調製した。
ＭＳ：３１４．２、３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例１９
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例３Ｃ］）を使用して［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１７と同様にし、標記化合物を無色の泡状物として調製した。
ＭＳ：４６０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６０】
実施例２０
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸tert−ブチルエステル
上記で調製した［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１７Ｃ］）０．１１８ｇ（０．３９mmol）及び（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）−酢酸tert−ブチルエステル（下記実施例２０Ｃ］を参照）０．１００ｇ（０．３９mmol）を、無水アセトン  ２．０mlに溶解し、それに順次、ＫＩ  ０．０６５ｇ（０．３９mmol）及びＣｓ2ＣＯ3  ０．１５４ｇ（０．４７mmol）を加えた。ＴＬＣが依然として多量の出発物質を示したので、反応を周囲温度で２時間進行させた。従って、撹拌を４０℃で一晩続けた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Celiteで濾過し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物０．１４３ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
Ｂ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸
上記で調製した［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸tert−ブチルエステル０．１４３ｇ（０．２８mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２．７５mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．３８ml（３当量）で処理し、周囲温度で５時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して放置し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの再結晶化に失敗したので、標記化合物０．０９５ｇを無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６２】
２０Ａ］で使用された必要な試薬は下記のようにして調製した：
Ｃ］  （４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）−酢酸tert−ブチルエステル
４−メルカプト−３−メチル−フェノール（DE 2101359）１０ｇ（７１mmol）及びブロモ−酢酸tert−ブチルエステル１０．５ml（１当量、７１mmol）のＴＨＦ溶液２５０mlを、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１２．２ml（１当量、７１mmol）で室温にて処理した。懸濁液を１時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、水で処理した。次に反応混合物を０．１M  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔに注ぎ、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／トルエン／ＡｃＯＥｔ＝１０／１／１）により精製して、最終的に標記生成物５．６ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
実施例２１
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸
Ａ］  ［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例２０と同様にして、標記化合物を無色の泡状物として調製した。
ＭＳ：４８８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６４】
必要な試薬
Ｂ］  ［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
グリニャール反応のためにプロピルマグネシウムクロリドを使用してメチル誘導体の代わりとした以外は、実施例１７Ｃ］と同様にして、無色の油状物として調製した。
ＭＳ：３２８．２、３３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例２２
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ａ］において、［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例２１Ｂ］）を使用して［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１７と同様にして、標記化合物を無色の泡状物として調製した。
ＭＳ：４８８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６６】
実施例２３
［rac］−（４−｛シクロペンチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  工程Ａ］において、［rac］−３−（クロロ−シクロペンチル−メチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを使用して［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例１７と同様にして、標記化合物を無色の泡状物として調製した。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６７】
実施例２４
２−｛４−［６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  工程Ａ］において、３−クロロメチル−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンを使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例８と同様にして、標記化合物を融点１４１〜１４３℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：４７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
必要な試薬
Ｂ］  ３−クロロメチル−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン
全反応シーケンスを１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンで始め４−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりとした以外は、実施例１Ｋ］〜Ｎ］と同様にして、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ：３０３．１、３０５．１（Ｍ）＋。
【０２６９】
実施例２５
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  工程Ａ］において、［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例３Ｃ］）を使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例８と同様にして、標記化合物を白色の固体として調製した。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７０】
実施例２６
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−（３−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例５Ｄ］、５Ｅ］及び５Ｆ］に記載の手順と同様にして、２−（３−アミノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. WO 2003/063794 A2］を対応するtert−ブトキシカルボニルアミノ誘導体に変換し、窒素原子の箇所をメチル化し、再び脱保護して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；２２４．１［不純物として存在する対応メチルエステルの（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７１】
Ｂ］  ２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した２−メチル−２−（３−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル０．２４ｇ（１．００mmol）及び［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）０．３１ｇ（１．０５mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2  １５mlに溶解した。この溶液を、０℃に冷却し、次にＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド−ヒドロクロリド０．２４ｇ（１．２０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１９ｇ（１．５０mmol）を加え、反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。その後、それを砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し；有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜４：１）により精製して、標記化合物０．５０ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
Ｃ］  ２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル０．５０ｇ（０．９７mmol）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝２：１  １５mlに溶解した。撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ溶液（水中１モル）１．１６mlを加えた。６時間後、反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し；有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な標記化合物０．４７ｇを無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７３】
必要な構成単位［手順２６Ｂで使用した２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸］は下記のようにして調製した：
Ｄ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］）２７．２ｇ（９５．２mmol）をジメチルスルホキシド１００mlに溶解し；シアン化ナトリウム５．９ｇ（１２０mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、続いてtert−ブチルメチルエーテル４００mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、標記化合物２５．２ｇを淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ）＋。
【０２７４】
Ｅ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル２５ｇ（９０mmol）、水酸化ナトリウム２０ｇ（５００mmol）、水６０ml及びプロパノール２５０mlの混合物を、１００℃で激しく撹拌した。加水分解は２時間後に完了した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水７０mlに溶解し；次に８N  ＨＣｌ冷水溶液６０mlを加え、化合物を酢酸エチル２５０mlの３つの部分で抽出し；合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記生成物２５．１ｇを淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例２７
（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  （４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＤＭＳＯ  ８ml中の５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）４００mg（１．２８mmol）及び（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例５Ｆ］）２６８mg（１．２８mmol）の溶液に、炭酸カリウム１９４mg（１．４１mmol）及びヨウ化ナトリウム１９２mg（１．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、それをエーテルに取り、１０％ ＫＨＳＯ4水溶液（１０％）及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４０３mgを得た。
ＭＳ：４８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
Ｂ］  （４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ  ４ml中の（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３５１mg（０．７２mmol）及び１N  ＬｉＯＨ  １．４５mlの溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９に懸濁して、純粋な（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸９５．６４mgを得た。
ＭＳ：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例２７Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを下記のようにして合成した：
Ｃ］  （Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル
無水酢酸１００ml中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル１０ｇ（７０．３４mmol）、オルトギ酸トリエチル２３．４ml（１４０．６８mmol）の溶液を、１５０℃で５時間還流した。反応混合物を減圧下で９５℃にて濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル１４．３５ｇを得た。
ＭＳ：１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
Ｄ］  ４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ  ４．７４ｇ（１８．１９mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド１．８１８ｇ（１８．１８６mmol）を加えた。２分後、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル３．６０５ｇを加え、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．２５ｇを得た。
ＭＳ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
Ｅ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
トルエン中の１．２M  ＤＩＢＡＬＨ溶液３１．６ml（３７．９mmol）を、ＴＨＦ  ５０ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．２５ｇ（１２．６４mmol）のドライアイス冷却（−５０℃）した溶液に１０分以内に滴下した。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、温度を室温に上昇させた後で、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、純粋な［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール３．７２ｇを得た。
ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
Ｆ］  ５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン２０ml中の［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．９ｇ（６．４５６mmol）とチオニルクロリド０．５１５ml（７．１mmol）との混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン１．９７ｇを得た。
ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例２８
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ４，４′−ジチオ−ビス−（２−メチル−フェノール）
ジクロロメタン５０ml中のｏ−クレゾール５ｇ（４６．２３mmol）及びクロロ−トリメチル−シラン６．１５ml（４８．５４mmol）の溶液に、トリエチルアミン６．７６ml（４８．５５mmol）を氷冷却下で５分以内に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に−４０℃に冷却した。ジ−硫酸−ジ−クロリド１．８６ml（２３．１３mmol）を混合物に１０分以内でこの温度にて滴下した。反応物を室温にし、この温度で１時間撹拌した。ロットをエーテルに取り、水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４，４′−ジチオ−ビス−（２−メチル−フェノール）４ｇを得た。
ＭＳ：２７７．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８２】
Ｂ］  ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−フェニルジスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ  ５０ml中の４，４′−ジチオ−ビス−（２−メチル−フェノール）４．７５ｇ（１７．０６mmol）及びブロモ−酢酸tert−ブチルエステル５．５５ml（３７．６mmol）の氷冷却溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％）２０４mg（８５．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれをエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［４−（４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−フェニルジスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸tert−ブチルエステル３．４ｇを得た。
ＭＳ：５２４（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０２８３】
Ｃ］  （４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン３０ml中の［４−（４−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−フェニルジスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸tert−ブチルエステル３．３ｇ（６．５１mmol）の溶液に、亜鉛粉末４．２６ｇ（６５．１mmol）、酢酸１５ml及びＨＣｌ（２５％）数滴を氷冷却下で加えた。数分後、反応が完了した。次に溶液を濾過し、エーテルに取り、水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下で濃縮して、ほとんど純粋な（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル２．８６ｇを得た。
ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
Ｄ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ  ３ml中の［rac］−５−（１−クロロ−エチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２８Ｈ］）１８０mg（０．５５１mmol）及び（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル１４０mg（０．５５１mmol）の溶液に、炭酸セシウム３１５mg（０．６６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル、１N  ＨＣｌ及び水に分配した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：９を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル１５０mgを得た。
ＭＳ：５４４．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
Ｅ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
ジクロロメタン２ml中の［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル１４６mg（０．２６８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸０．５mlを加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９に懸濁した。得られた結晶性生成物を濾取して、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸１１８mgを得た。
ＭＳ：４８７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８６】
２８Ｄ］で使用した［rac］−５−（１−クロロ−エチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを下記のようにして合成した：
Ｆ］  ４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド
ジクロロメタン１０ml中のＤＭＳＯ  ０．８６ml（１２mmol）のドライアイス冷却溶液にオキサリルクロリド０．６８ml（７．７９mmol）を加えた。反応混合物を−７０℃で５分間撹拌した後、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．８ｇ（５．９９mmol）をジクロロメタン８mlに溶解し、５分以内に滴下した。次に反応混合物を−７０℃で更に１０分間撹拌し、トリエチルアミン４．１７ml（３０mmol）を加えた後、反応混合物を室温にし、それを室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド１．７５ｇを得た。
ＭＳ：２６４．１（Ｍ−ＣＯ）。
【０２８７】
Ｇ］  ［rac］−１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エタノール
ＴＨＦ  ５ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド０．７５ｇ（２．５７mmol）のドライアイス冷却溶液に、ＴＨＦ  ２．５ml中の３Mメチルマグネシウムブロミド溶液１．１１ml（３．３３mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、それをこの温度で１５分間撹拌した。次に反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン  １：６を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［rac］−１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エタノール ３８４mgを得た。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
Ｈ］  ［rac］−５−（１−クロロ−エチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン４ml中の［rac］−１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エタノール ３５７mg（１．１６mmol）及びチオニルクロリド０．０９ml（１．２２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、純粋な［rac］−５−（１−クロロ−エチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン３９０mgを得た。
ＭＳ：３２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例２９
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
［rac］−５−（１−クロロ−エチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２８Ｈ］）１８０mg（０．５５１mmol）、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（WO 02092590）１１６mg（０．５５１mmol）及び水素化ナトリウム（油中５５％）３１mg（０．７１mmol）を、ＤＭＦ  ３ml中で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルと水に分配した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１５７mgを得た。
ＭＳ：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
Ｂ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ  １．６ml中の［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１５４mg（０．３０７mmol）及び１N  ＬｉＯＨ  ０．６２mlを、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９に懸濁し、得られた結晶を濾取して、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸１２５mgを得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９１】
実施例３０
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
炭酸セシウム２３１mg（０．７mmol）を、ＤＭＦ  ３ml中の［rac］−５−（１−クロロ−ブチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例３０Ｄ］）２１０mg（０．５９mmol）及び（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例２８Ｃ］）１５１mg（０．５９mmol）の溶液に加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：９を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル２５７mgを得た。
ＭＳ：５７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
Ｂ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
ジクロロメタン２．５ml中の［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル２３４mg（０．４４mmol）及びトリフルオロ酢酸０．５mlの溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸１５５mgの泡状物を得るまで、粗生成物を真空下でエーテルを用いて繰り返し濃縮した。
ＭＳ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９３】
３０Ａ］で使用した［rac］−５−（１−クロロ−ブチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを下記のようにして合成した：
Ｃ］  ［rac］−１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブタン−１−オール
臭化メチルマグネシウムを臭化プロピルマグネシウムに代えた以外は、２８Ｃ］及び２８Ｄ］と同様の方法で、合成を達成した。［rac］−１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブタン−１−オールを得た。
ＭＳ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
Ｄ］  ［rac］−５−（１−クロロ−ブチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン４ml中の［rac］−１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブタン−１−オール３９２mg（１．１７mmol）及びチオニルクロリド０．０９ml（１．２２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、純粋な［rac］−５−（１−クロロ−ブチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン４２１mgを単離した。
ＭＳ：３５５．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例３１
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（油中５５％）２８mg（０．０．６４２mmol）を、ＤＭＦ  ３ml中の［rac］−５−（１−クロロ−ブチル）−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例３０Ｄ］）１７５mg（０．４９mmol）及び（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（WO 02/092590）１０４mg（０．４９mmol）の溶液に加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル １６５mgを得た。
ＭＳ：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
Ｂ］  ［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ  １．５ml中の［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル１５０mg（０．２６１mmol）及び１N水酸化リチウム溶液０．５２mlの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液を、エーテル、１N  ＨＣｌ及び水に分配し、次にエーテル層を減圧下で濃縮した。純粋な［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸１２１mgの泡状物を得るまで、粗生成物をエーテル中で繰り返し濃縮した。
ＭＳ：４７８．４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９７】
実施例３２
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例２９Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例２９Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を融点１９１．０〜１９２．２℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４８５．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９９】
実施例３３
（２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  （２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ＤＭＳＯ  ２ml中の炭酸カリウム５３mg（０．３９mmol）及びヨウ化ナトリウム５２mg（０．３５mmol）及び（２−メチル−４−メチルアミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例５Ｆ）７３mg（０．３５mmol）の懸濁液を、２−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン（実施例３３Ｅ］）３２mg（０．１２mmol）で処理した。室温で１．５時間後、２−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン ３２mg（０．１２mmol）の２番目の部分を加えた。２時間後、３番目の部分を加えた。反応混合物を室温で合計１９時間撹拌した。次に、それをエーテルに取り、１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び水で洗浄した。有機相をＮａＣｌ（１０％）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、純粋な（２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１２６mgを得た。
ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
Ｂ］  （２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
ＴＨＦ  ０．７５ml及びエタノール０．７５ml中の（２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル１１０mg（０．２５mmol）の溶液を、１N  ＬｉＯＨ  ０．７４mlで０℃にて処理し、室温で４５分間撹拌した。反応物を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物をエーテルから結晶化させて、純粋な（２−メチル−４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸を得た。
ＭＳ：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
３３Ａ］で使用した２−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジンを下記のようにして合成した：
Ｃ］  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル［Ford, Alan; Sinn, Ekkehard; Woodward, Simonの手順に従う。１，３−ジクロロイソキノリンにおける炭素−塩素結合の差次的な反応性を利用。新規なＮ，Ｎ−キレートリガンド及び１，３−二置換イソキノリンへの経路。Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 :Organic 及びBio-Organic Chemistry (1997), (6), 927-934]
脱気したＤＭＦ１５０ml中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル５．１８ｇ（３０mmol）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３．４７ｇ（０．１mmol）で処理して、８０℃で加熱した。４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸６．２７ｇ（３３mmol）及び炭酸セシウム１４  ６６ｇ（４５mmol）を加え、３．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（０℃）／Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜２：１）により精製して、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル２．３ｇ（２７％）を得た。
ＭＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
Ｄ］  ［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ  １０ml中の上記で合成した５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．５８５ｇ（２．０７mmol）を−３０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．２M、３当量）５．１８mlと１０分間反応させた。反応物を２．５時間の間に１０℃に温め、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液で０℃にて注意深くクエンチし、エーテルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）により精製して、最終的に標記化合物０．３２５ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：２５４．１（Ｍ）＋
【０３０３】
Ｅ］  ２−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン
上記で調製した［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−メタノール０．２０ｇ（０．７９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ８mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．１１ml（２当量）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を、０℃で１時間、室温で１８時間、３０℃で６時間保持した。溶媒を蒸発させ、エタノール及びヘプタンで溶解し、逐次蒸発させて、純粋な標記化合物０．２１ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ：２７２．１（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０３０４】
実施例３４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１１９ｇ（０．４９９mmol）及び上記（実施例１Ｎ］）で調製した３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．１５０ｇ（０．５２５mmol）を、無水アセトニトリル３．３mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．１７９ｇ（０．５４９mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、純粋な標記化合物０．２２１ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
Ｂ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル０．２２１ｇ（０．４５３mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２．７mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．３５ml（３当量）で処理し、周囲温度で４時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させて、最終的に標記化合物０．１９４ｇを融点１６４〜１６５℃の白色の固体として得た。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０６】
実施例３５
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（ｌ−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例２１Ｂ］）を使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例３４と同様にして、標記化合物を無色の泡状物として調製した。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０７】
実施例３６
Ａ］  ［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸によって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例３６Ｂ］）を使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例３４と同様にして、標記化合物を無色の泡状物として調製した。
ＭＳ：４８６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０８】
３６Ａ］で使用した［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを下記のようにして合成した：
Ｂ］  ［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
グリニャール反応のためにエチルマグネシウムクロリドを使用してメチル誘導体の代わりとした以外は、実施例１７Ｃ］と同様にして、無色の油状物として調製した。
ＭＳ：３１４．２、３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例３７
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸によって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１７Ｃ］）を使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例３４と同様にして、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１０】
実施例３８
２−｛４−［６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１３９ｇ（０．５８３mmol）及び３−クロロメチル−６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン（実施例３８Ｃ］）０．１７７ｇ（０．５８３mmol）を、無水アセトニトリル３mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．２２８ｇ（０．７００mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで二回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８８／１２）に付して、純粋な標記化合物０．２１９ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：５０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
Ｂ］  ２−｛４−［６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した２−｛４−［６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．２１４ｇ（０．４２３mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ０．８５mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．２７ml（３当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させて、最終的に標記化合物０．１９１ｇを融点１７５〜７６℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
実施例３８Ａ］で使用した３−クロロメチル−６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジンを、下記のようにして合成した：
Ｃ］  ３−クロロメチル−６−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−ピリジン
全反応シーケンスを１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンで始め１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンの代わりとした以外は、実施例２４Ｂ］と同様にして、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ：３０３．１、３０５．１（Ｍ）＋。
【０３１３】
実施例３９
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
全反応シーケンスを、４−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノンで始め４−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりとした以外は、実施例１Ｌ］と同様にして、ベージュ色の固体として調製した。
ＭＳ：３１１．０（Ｍ）＋。
【０３１４】
Ｂ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ  ２５ml中の上記で合成した２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル１．５４ｇ（４．９５mmol）を−２０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．０M、３当量）１４．８４mlと０．５時間反応させた。氷／希ＨＣｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）により精製して、最終的に標記化合物０．８７７ｇを融点６８〜６９℃のオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：２８３．０（Ｍ）＋。
【０３１５】
Ｃ］  ３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール０．３００ｇ（１．０５９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ５．３mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．１５ml（２当量）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．３１５ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３０１．０、３０３．０（Ｍ）＋。
【０３１６】
Ｄ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１２３ｇ（０．５１６mmol）及び上記で調製した３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン０．１６３ｇ（０．５４０mmol）を、無水アセトニトリル４．７mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．１８４ｇ（０．５６５mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、純粋な標記化合物０．２４３ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
Ｅ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル０．２４３ｇ（０．４８３mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２．９mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．４５ml（３当量）で処理し、室温で４時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させて、最終的に標記化合物０．２２１ｇを融点１４９〜１５１℃の白色の固体として得た。
ＭＳ：４７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
実施例４０
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル
無水ＥｔＯＨ  ６０ml中の活性化（連続して、２N  ＨＣｌ、水、ＥｔＯＨ及びエーテルでの洗浄による）及び乾燥させた亜鉛粉末６．５４ｇ（１００mmol）に、ブロモ酢酸エチル０．４ml加え、混合物をアルゴン下で２０分間還流し、それにより緑色を帯びた色に変化させた。次にシアン化シクロプロピル１．３４２ｇ（２０mmol）、続いて残りのブロモ酢酸エチル８．４７mlを加え（合計で８０mmol）、還流を更に１時間続けた。反応混合物を冷却し、砕氷／ＮａＨＣＯ3に注意深く注ぎ、Celiteで濾過した。水層をＡｃＯＥｔで更にもう１回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、ＮＭＲ及びＧＣ／ＭＳによると、主に所望の標記化合物の他に、更に幾分かの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（加水分解の生成物）及び３−オキソ−酪酸エチルエステル（試薬の自己縮合）を含む物質３．２１ｇを得たが；しかし、それをそのまま使用した。
ＭＳ：１５５（Ｍ）＋。
【０３１９】
Ｂ］  ２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
上記（実施例１Ｌ］）で調製した３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オンヒドロクロリド０．６５７ｇ（２．３３mmol）及び上記で合成した３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル０．３６２ｇ（１．０当量、不純物について補正せず）を、ＡｃＯＨ  ７mlに溶解し、３時間加熱還流した。冷却後、溶媒の大部分を真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９３／７）付して、標記化合物０．１０１ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
Ｃ］  ［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ  ３．０ml中の上記で調製した２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル０．１９３ｇ（０．５７６mmol）を、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．０M、２．６当量）１．５mlと１時間反応させた。氷で注意深くクエンチし、Celiteで濾過し、層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで再抽出し、合わせた有機層をＮＨ4Ｃｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて溶媒を蒸発させた。粗生成物を最終的にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により精製して、標記化合物０．１２８ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ：２９３．１（Ｍ）＋。
【０３２１】
Ｄ］  ３−クロロメチル−２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール０．１２７ｇ（０．４３３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ２．０mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．０６３ml（２当量）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で５分間、室温で６０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．１３７ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：３１２．１、３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
Ｅ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１０２ｇ（０．４２８mmol）及び上記で調製した３−クロロメチル−２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．１３４ｇ（０．４２９mmol）を、無水アセトニトリル２．５mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．１６８ｇ（０．５１６mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８８／１２）に付して、純粋な標記化合物０．２２１ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
Ｆ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．２２０ｇ（０．４２８mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２．６mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．３０ml（３当量）で処理し、室温で２時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させて、最終的に標記化合物０．１９８ｇを融点１７０〜１７１℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４８４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２４】
実施例４１
［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ［rac］−２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例４Ｂ］）を使用して３−クロロメチル−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例８と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として調製した。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２５】
実施例４２
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール１０ml中の市販の３−トリフルオロメチル−ベンズアミジンヒドロクロリド０．９５３ｇ（４．２４mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド０．４０８ｇ（４．２５mmol）を加えた。２分後、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパン−カルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（実施例２７Ｃ］、幾分かのＥｔ−エステルを含む）０．９０１ｇ（４．２５mmol）を加え、反応を室温で一晩進行させた。次に混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により、最終的に標記化合物１．２５３ｇを白色のロウ状固体（Ｍｅ／Ｅｔ−エステルの混合物）として得た。
ＭＳ：３２２．１、３３６．０（Ｍ）＋。
【０３２６】
Ｂ］  ［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ  １９ml中の上記で調製した４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．２５０ｇ（３．７１７mmol）を−１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．０M、３当量）１１．２mlと１／２時間反応させた。氷／希ＨＣｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）により精製して、最終的に標記化合物１．０９６ｇを融点１０８〜０９℃の白色の固体として得た。
ＭＳ：２９４．１（Ｍ）＋。
【０３２７】
Ｃ］  ５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
上記で調製した［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール０．３００ｇ（１．０１９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ５mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．１５ml（２当量）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で５分間、周囲温度で３０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．３１５ｇを融点９２〜９５℃の白色の固体として生成した。
ＭＳ：３１２．１、３１４．０（Ｍ）＋。
【０３２８】
Ｄ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１１４ｇ（０．４７８mmol）及び上記で調製した５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン０．１５７ｇ（０．５０２mmol）を、無水アセトニトリル４．４mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．１７１ｇ（０．５２５mmol）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／希ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付して、純粋な標記化合物０．２４０ｇを白色のロウ状固体として得た。
ＭＳ：５１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
Ｅ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．２４０ｇ（０．４６６mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２．８mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．４０ml（３当量）で処理し、周囲温度で７時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化させて、最終的に標記化合物０．１９６ｇを融点１７５〜１７６℃の白色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３０】
実施例４３
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
上記（実施例１Ｎ］）で調製した３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン２７．２ｇ（９５．２mmol）をジメチルスルホキシド１００mlに溶解し；シアン化ナトリウム５．９ｇ（１２０mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、続いてtert−ブチルメチルエーテルの４００mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、標記化合物２５．２ｇを淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２７６．１（Ｍ）＋。
【０３３１】
Ｂ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル２５ｇ（９０mmol）、水酸化ナトリウム２０ｇ（５００mmol）、水６０ml及びプロパノール２５０mlの混合物を、１００℃で激しく撹拌した。加水分解は２時間後に完了した。次に反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水７０mlに再溶解し；次に８N  ＨＣｌ冷水溶液６０mlを加え、酸を酢酸エチル２５０mlの３つの部分で抽出し；合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。それにより、標記化合物２５．１ｇを淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
Ｃ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル
メタノール２５ml中の上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸２．５５ｇ（８．６３mmol）の溶液を、−１０℃に冷却し；チオニルクロリド１．８８ml（２５．９mmol）を加え、次に反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、溶液を氷水に注ぎ、次にtert−ブチルメチルエーテル５０mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、標記化合物２．６０ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ）＋。
【０３３３】
Ｄ］  ２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル２．６０ｇ（８．４０mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン１５mlに溶解し、テトラヒドロフラン５ml中の水素化アルミニウムリチウム０．３８ｇ（１０mmol）の撹拌した懸濁液にアルゴン雰囲気下で１５分以内に加えた。反応は発熱性であった。その後、混合物を室温で１時間撹拌して還元を完了した。次に、酢酸エチル１mlを滴下して過剰量の試薬を破壊し、続いてアルゴン下で撹拌及び冷却しながら水を１滴づつ加えた。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとtert−ブチルメチルエーテルの混合物（４：１）を用いるＳｉＯ2でのクロマトグラフィーにより精製した。それにより、標記化合物１．８８ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：２８１．１（Ｍ）＋。
【０３３４】
Ｅ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール ０．１８１ｇ（０．６４２mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１５３ｇ（０．６４２mmol）を、無水ＴＨＦ  ８mlに溶解し、それを順次、トリブチルホスフィン０．１５６ｇ（０．７７１mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド０．１３３ｇ（０．７７０mmol）で０℃にて処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を一晩続けた。Celiteパッドで濾過し、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標記化合物０．０７０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
Ｆ］  ２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル０．０７０ｇ（０．１４０mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ０．８４mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  ０．４２ml（３当量）で処理し、周囲温度で４時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記生成物０．０５７ｇを明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３６】
実施例４４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
既知の６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル０．４００ｇ（２．３２mmol）を無水ＤＭＦ  １２mlに溶解し、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4  ０．２６８ｇ（０．２３２mmol）で処理した。８０℃に加熱した後、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸 ０．５７２ｇ（３．０１mmol）及びＣｓ2ＣＯ3  １．１３３ｇ（３．４８mmol）を加え、反応を同じ温度で３．５時間進行させた。冷却後、混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、赤色を帯びた固体０．３１６ｇを得、それをヘキサン／ＡｃＯＥｔから再結晶化させて、残留不純物を除去した。それにより、標記化合物０．２３０ｇを単離した。
ＭＳ：２８２．１（Ｍ）＋。
【０３３７】
Ｂ］  ［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メタノール  
無水ＴＨＦ  ２０ml中の上記で調製した６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル０．５８２ｇ（２．０６２mmol）を−１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．０M、２．５当量）５．１６mlと１／２時間反応させた。氷／希ＨＣｌで注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物０．１５５ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ：２５４．１（Ｍ）＋。
【０３３８】
Ｃ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−メタノール０．１７０ｇ（０．６６９mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１６３ｇ（０．６８４mmol）を、無水ＴＨＦ  ８mlに溶解し、それを順次、トリブチルホスフィン０．１６２ｇ（０．８００mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド０．１３９ｇ（０．８０４mmol）で０℃にて処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を一晩続けた。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付し、ヘキサン／ＡｃＯＥｔから再結晶化させた後、無色の固体０．２０８ｇを得た。
ＭＳ：４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
Ｄ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル０．１８３ｇ（０．３８６mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ８mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．１６ml（３当量）で処理し、周囲温度で一晩保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔから再結晶化させた後で、標記化合物０．１６０ｇを融点１９１〜１９２℃の明黄色の結晶として得た。
ＭＳ：４４５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４０】
実施例４５
２−｛４−［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−ブロモメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）１．９７ｇ（６．６７mmol）を、ＣＣｌ4  ２０mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．７８１ｇ（１０．０mmol）及びジベンゾイルペルオキシド０．１２６ｇ（０．６６９mmol）で処理した。混合物を還流（油浴温度９５℃）し、臭素化の推移をＧＣで追跡した。５時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、続いて注意深くフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９２／８）に付して、約５％のジブロモ類似体に汚染されている標記化合物１．３９ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ：３７３．９、３７５．９（Ｍ）＋。
【０３４１】
Ｂ］  ２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上記で調製した２−ブロモメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．４０１ｇ（１．０７２mmol）を、無水ＭｅＯＨ  ４．０mlに溶解し、そこにナトリウムメトキシド０．１１６ｇ（２．１５mmol）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その時ＴＬＣが出発物質の完全な消滅を示した。
砕氷／ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、純粋な標記化合物０．２７９ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
Ｃ］  ［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
無水ＴＨＦ  ６ml中の上記で調製した２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．３６４ｇ（１．１１９mmol）を、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１．０M、２．５当量）２．８mlと１時間反応させた。氷水で注意深くクエンチし、Celiteパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）により精製して、最終的に標記化合物０．３１２ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
Ｄ］  ３−クロロメチル−２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
上記で調製した［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール０．３１１ｇ（１．０４６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ４mlに溶解し、ＳＯＣｌ2  ０．１５ml（２当量）で０℃にて処理した。反応混合物を０℃で５分間、周囲温度で６０分間保持した。砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、純粋な標記化合物０．３３０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３１６．０、３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
Ｅ］  ２−｛４−［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．０９７ｇ（０．４０７mmol）及び上記で調製した３−クロロメチル−２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン０．１４５ｇ（０．４５９mmol）を、無水アセトニトリル２．５mlに溶解し、それにＣｓ2ＣＯ3  ０．１８０ｇ（０．５５２mmol）を加えた。反応物を周囲温度で２２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８８／１２）に付して、純粋な標記化合物０．２１４ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
Ｆ］  ２−｛４−［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した２−｛４−［２−メトキシメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．２１３ｇ（０．４１２mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ２．６mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  １．３ml（３当量）で処理し、周囲温度で一晩保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔから再結晶化させた後で、標記化合物０．１８６ｇを融点１２１〜１２２℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４８８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４６】
実施例４６
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（WO 02092590）を使用して２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの代わりとした以外は、実施例３５と同様にして、標記化合物を無色の粘性油状物として調製した。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４７】
実施例４７
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例３Ｃ］）を使用して［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例４６と同様にして、標記化合物を無色の固体として調製した。
ＭＳ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４８】
実施例４８
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（１−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例４Ｂ］）を使用して［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例４７と同様にして、標記化合物を明黄色の油状物として調製した。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４９】
実施例４９
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（ｌ−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例３６Ｂ］）を使用して［rac］−３−（ｌ−クロロ−ブチル）−２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例４８と同様にして、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５０】
実施例５０
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Ａ］  ［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルによって、しかし工程Ａ］においては［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１７Ｃ］）を使用して［rac］−３−（１−クロロ−プロピル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの代わりとした以外は、実施例４９と同様にして、標記化合物をオフホワイトの泡状物として調製した。
ＭＳ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５１】
実施例５１
２−｛４−［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
上記（実施例４５Ａ］）で調製した２−ブロモメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．１０２ｇ（０．２７３mmol）をアセトニトリル１．５mlに溶解し、ジメチルアミンヒドロクロリド０．０２７ｇ（０．３３１mmol）及びトリエチルアミン０．０８０ml（２当量）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を砕氷／ＫＨＳＯ4溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3＝９／１／０．０５）に付して、純粋な標記化合物０．０４７ｇをオフホワイトの結晶として生成した。
ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
Ｂ］  ［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
上記で調製した２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．０４６ｇ（０．１３６mmol）を無水ジエチルエーテル１mlに溶解し、−１０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4  ０．００５ｇ（１モル当量）を加え、撹拌を同じ温度で２時間続けた。次に反応混合物を濃ＮａＯＨ  ２滴でクエンチし、更に３時間激しく撹拌した後、Celiteパッドで濾過した。ＡｃＯＥｔで注意深く洗浄し、溶媒を蒸発させて、最終的に標記化合物０．０３８ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
Ｃ］  ２−｛４−［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール０．１７０ｇ（０．５４８mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．１２２ｇ（０．５１２mmol）を、無水ＴＨＦ  ６mlに溶解し、それを順次、トリブチルホスフィン０．１３３ｇ（０．６５８mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド０．１１４ｇ（０．６５９mmol）で０℃にて処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を更に６時間続けた。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２５／７５）に付して、標記生成物０．０１６ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
Ｄ］  ２−｛４−［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した２−｛４−［２−ジメチルアミノメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．０１５ｇ（０．０２８mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １．０mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ  ０．５ml（１８当量）で処理し、周囲温度で一晩保持した。次に反応混合物を砕氷／希ＨＣｌに注いでｐＨを３に調整し、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物０．０１４ｇをオフホワイトで無定形の固体として得た。
ＭＳ：５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例５２
２−メチル−２−｛３−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
３−ヒドロキシベンゾニトリル５．０ｇ（４２．０mmol）及びエチル−ブロモイソブチラート１６．２５ml＝２１．２９ｇ（１０９mmol）を、アセトニトリル７０mlに溶解し；次に炭酸カリウム１７．４０ｇ（１２６mmol）を加え、反応混合物を８０℃（還流）で１６時間撹拌した。次にそれを周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とエーテルに分配し、エーテルで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、最終的に標記化合物９．１０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２３３．２（Ｍ）＋。
【０３５６】
Ｂ］  ２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル８．５６ｇ（３６．７mmol）をエタノール６５mlに溶解し；次に酢酸６．５ml、続いてＰｄ−Ｃ（１０％）０．９ｇを加え、反応混合物を水素圧１atm下で５時間水素化した。次に、それを濾過（Celite）し、フィルターケーキをエタノールで２回洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を砕氷／１N  ＮａＯＨ／ＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物７．７１ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
Ｃ］  ２−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例５Ｄ］、５Ｅ］及び５Ｆ］に記載の手順と同様にして、ジオキサン／水中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート及び炭酸水素ナトリウムを用いる室温での処理により２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを対応するtert−ブトキシカルボニルアミノ誘導体に変換し、窒素原子の箇所をメチル化し、再び脱保護して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
Ｄ］  ２−メチル−２−｛３−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−｛３−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４９９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５９】
実施例５３
２−［３−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ｃ］）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［３−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６０】
上記手順で使用した必要な構成単位４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸は下記のようにして調製した：
Ｂ］  ４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール４０ml中の４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例２７Ｄ］）３．６ｇ（１０．７mmol）の溶液とＨ2Ｏ  ５ml中の水酸化ナトリウム１．０７ｇ（２６．７mmol）の溶液を混合し、次に１時間還流した。周囲温度に冷却し、４N塩酸水溶液６．７mlを加えた。反応混合物を酢酸エチルの３つの部分で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を蒸発により濃縮すると、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸が晶出した。氷浴で冷却後、白色の結晶３．０８ｇ（理論値の８４％）を得た。
ＭＳ：３０７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６１】
実施例５４
２−メチル−２−［３−（｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ｃ］）を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［３−（｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６２】
実施例５５
２−メチル−２−［３−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］  ２−（３−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして、３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させて、標記化合物を灰色の粘性油状物の形態で得た。
【０３６３】
Ｂ］  ２−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
２−（３−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル７．８ｇ（３３mmol）を氷酢酸５０mlに溶解し；次にニトロメタン１０．７ml＝１２．０９ｇ（１９８mmol）及び酢酸アンモニウム７．９３ｇ（１０６mmol）を加え、反応混合物を還流温度で３０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、それを砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物６．５６ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２７９．２（Ｍ）＋。
【０３６４】
Ｃ］  ２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル７．８２ｇ（２８．０mmol）をエタノール１５０mlに溶解し；エタノール中の塩酸６．２ml（３９．７mmol）及びパラジウム担持炭（１０％）１．６ｇを加え、次に反応混合物を水素圧１atm下で５時間水素化した。続いて、それを濾過（Celite）し、フィルターケーキをエタノールで２回洗浄し、濾液を蒸発させた。次に残渣を砕氷／Ｎａ2ＣＯ3溶液／ＭｅＣｌ2に分配し、ＭｅＣｌ2で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物４．３６ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
Ｄ］  ２−メチル−２−［３−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−［３−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６６】
実施例５６
２−メチル−２−［３−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５５Ｃ］）を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［３−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６７】
実施例５７
２−［３−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５５Ｃ］）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［３−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６８】
実施例５８
２−［３−（｛２−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６Ａ］）を［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２７Ｃ］〜２７Ｆ］及び実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステルから出発して調製した）と反応させて、２−［３−（｛２−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：５２８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６９】
実施例５９
２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
２−（３−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５５Ａ］）３．３３ｇ（１４．１mmol）をtert−ブタノール６０mlに溶解し；２−メチル−２−ブテン ７．５ml（７０．５mmol）を加え、続いて水３５ml中の塩化ナトリウム４．１４ｇ（３６．６mmol）及びリン酸二水素ナトリウム３．３０ｇ（２１．１mmol）の溶液を加えた。２時間後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化により精製して、標記化合物３．１９ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：２５１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７０】
Ｂ］  ２−メチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
３−（１−エトキシカルボニル−ｌ−メチル−エトキシ）−安息香酸１．０ｇ（４．０mmol）をメチレンクロリド５０mlに溶解し；次にエタノール中のメチルアミン溶液１．５ml（４．０mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．９１ｇ（４．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン１．５０ｇ（１１．９mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、それを砕氷／ＨＣｌ（１N）に注ぎ、ＭｅＣｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．９７ｇを無色の針状形態として得た。
ＭＳ：２６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
Ｃ］  ２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル０．２８ｇ（１．０５mmol）及びメタンスルホン酸２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルエステル（実施例５９Ｅ］）０．３６ｇ（１．０５mmol）を、ＤＭＦ  １５mlに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．０５ｇ（１．２０mmol）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物０．２４９ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
Ｄ］  ２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル−フェノキシ−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７３】
実施例５９Ｃ］で使用したメタンスルホン酸２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルエステルを下記のようにして合成した：
Ｅ］  メタンスルホン酸２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルエステル
［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例１Ｍ］）２．６０ｇ（９．７mmol）をＭｅＣｌ2  ５０mlに溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン２．５５ml＝１．９３ｇ（１４．６mmol）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド０．８５ml＝１．２５ｇ（１０．７mmol）を一滴ずつ加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。これにより粗標記化合物３．４４ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：３４５．０（Ｍ）＋。
【０３７４】
実施例６０
３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
Ａ］  （Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
無水エタノール２５ml中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド１１．２ｇ（５０mmol）［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/092084/A1］とトリエチルホスホノアセタート１２．３３ｇ（５５mmol）との混合物を、ナトリウムエチラート（ナトリウム１．３８ｇ（６０mmol）及び無水エタノール２５mlから新たに調製した）の冷却溶液（０℃）に加えた。その後、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をtert−ブチルメチルエーテルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最終的に蒸発させた。ジクロロメタンとｎ−ヘプタンとの混合物から結晶化させた後、（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル１２．９ｇをベージュ色の結晶として得た（理論値の８７％）。
ＭＳ：２９６．１（Ｍ）＋。
【０３７５】
Ｂ］  ３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル５ｇ（１６．８mmol）を、テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、触媒として１０％パラジウム担持炭０．８ｇにより周囲温度及び大気圧で水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させて、標記化合物３．５ｇを明黄色の油状物として得た（理論値の１００％）。
ＭＳ：２０８．１（Ｍ）＋。
【０３７６】
Ｃ］  ３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）と反応させて、３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５５．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７７】
実施例６１
３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−エトキシ−フェニル｝−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル［Eur. Pat. Appl. (1996), EP 710659/A1］を５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）と反応させて、３−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−エトキシ−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７８】
実施例６２
３−｛３−エトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル［Eur. Pat. Appl. (1996), EP710659/A1］を３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］）と反応させて、３−｛３−エトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５８．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７９】
実施例６３
３−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Ａ］  実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例６０Ｂ］）を２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例６３Ｃ］）と反応させて、３−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８０】
上記手順で使用した必要な構成単位２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして調製した：
Ｂ］  ２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
水１５ml中の炭酸ナトリウム７．９５ｇ（７５mmol）の溶液を、１，２−ジメトキシ−エタン５０mlとエタノール３０mlとの混合物中の、５−ブロモ−２−メチルピリミジン［Coll. Czech. Chem. Comm. 14 (1949), 223-235］２．６ｇ（１５mmol）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸 ４ｇ（２１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．５２ｇ（０．４５mmol）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し；その後、それを有機溶媒の大部分を留去により濃縮した。その後、残渣をtert−ブチルメチルエーテルの３つの部分で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最終的に蒸発させた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとtert−ブチルメチルエーテル（９／１  vol./vol.）の混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。標記化合物３ｇを緑色を帯びた固体として得た。
ＭＳ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
Ｃ］  ２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン０．３１ｇ（１．３mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．２５５ｇ（１．４３mmol）及び２，２′−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）０．１５ｇ（０．９１mmol）を、四塩化炭素５mlに溶解し、混合物を７５℃で撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド０．１３ｇ（０．７３mmol）及び２，２′−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）０．０７５ｇ（０．０４６mmol）の２つの部分を、反応混合物に加え、４時間及び８時間後、それぞれ、加熱を更に１６時間続けた。周囲温度に冷却後、混合物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。標記化合物０．１４５ｇを淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：３１６．０（Ｍ）＋、１Ｂｒ。
【０３８２】
実施例６４
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６Ａ］）を［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び実施例２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８３】
実施例６５
２−［３−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５５Ｃ］）を［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［３−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５２６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８４】
実施例６６
２−［３−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ｂ］）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［３−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８５】
実施例６７
２−メチル−２−［３−（｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ｂ］）を［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−［３−（｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８６】
実施例６８
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ｂ］）を［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０３８７】
実施例６９
２−メチル−２−［３−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ｂ］）を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［３−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８８】
実施例７０
２−メチル−２−（２−メチル−５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ２−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及びエチル−ブロモイソブチラートから調製した）５．１０ｇ（１４．９mmol）を、エタノール１００mlに溶解し、Ｐｄ−Ｃ（５％）１．０ｇ、水素２bar、２５℃で、２時間水素化した。反応混合物を濾過（Celite）し、フィルターケーキをＥｔＯＨで２回洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物３．３７ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２３７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８９】
Ｂ］  ２−メチル−２−（２−メチル−５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した２−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．２４ｇ（１．０mmol）、２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール（下記実施例７０Ｅ］を参照）０．３１ｇ（１．１０mmol）及びトリフェニルホスフィン０．３２ｇ（１．２０mmol）をＴＨＦ  １０mlに溶解した。撹拌した反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ  ５ml中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．２７ｇ（１．１５mmol）の溶液を一滴ずつ加えた。次に、反応物を周囲温度に温めた。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜９：１）により精製して、標記化合物０．２３ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
Ｃ］  ２−メチル−２−（２−メチル−５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（２−メチル−５−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９１】
上記手順で使用した必要な構成単位２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノールは下記のようにして調製した：
Ｄ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル
メタノール２５ml中の［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）２．５５ｇ（８．６３mmol）の溶液を、−１０℃に冷却し；チオニルクロリド１．８８ml（２５．９mmol）を加えた。次に反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その後、溶液を氷水で撹拌し、次にtert−ブチルメチルエーテル５０mlの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、標記化合物２．６ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．１（Ｍ）＋。
【０３９２】
Ｅ］  ２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン１５mlに溶解した上記で調製した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル２．６ｇ（８．４０mmol）を、テトラヒドロフラン５ml中の水素化アルミニウムリチウム０．３８ｇ（１０mmol）の撹拌した懸濁液にアルゴン雰囲気下で１５分以内に加えた。反応は発熱性であった。その後、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、酢酸エチル１mlを反応混合物に滴下し、続いてガスの発生が停止するまで撹拌及び冷却しながらアルゴン下で水を一滴ずつ加えた。次に反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとtert−ブチルメチルエーテル（４／１  vol./vol.）との混合物を用いるＳｉＯ2でのクロマトグラフィーに付した。それにより、標記化合物１．８８ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：２８１．１（Ｍ）＋。
【０３９３】
実施例７１
２−メチル−２−｛２−メチル−５−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例７０Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７０Ａ］）をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例１Ｍ］）と反応させて、２−メチル−２−｛２−メチル−５−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９４】
実施例７２
［rac］−３−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例６０Ｂ］）を［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１７Ｃ］）と反応させて、［rac］−３−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９５】
実施例７３
３−｛３−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Ａ］  ３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例６０Ａ］及び６０Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13 (3), 399-403］をトリエチルホスホノアセタートと反応させて、（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを得、その後それを水素化して、標記化合物を灰色の固体の形態で得た。
ＭＳ：２０８．１（Ｍ）＋。
【０３９６】
Ｂ］  ３−｛３−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］）と反応させて、３−｛３−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４２８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９７】
実施例７４
［rac］−３−（３−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７３Ａ］）を［rac］−３−（１−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１７Ｃ］）と反応させて、［rac］−３−（３−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９８】
実施例７５
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール［PCT Int. Appl. (1994), WO 94/20467A1］をブロモイソ酪酸エチルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２１．０（Ｍ）＋。
【０３９９】
Ｂ］  ２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル １３．８ｇ（４３mmol）をエタノール３００mlに溶解し、Ｐｄ−Ｃ（１０％）１．１４ｇ、水素１bar、２５℃で２時間水素化した。次に反応混合物を濾過（Celite）し、フィルターケーキをエタノールで２回洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物１１．０ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
Ｃ］  ２−メチル−２−（３−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例５Ｄ］、５Ｅ］及び５Ｆ］に記載の手順と同様にして、ジオキサン／水中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート及び炭酸水素ナトリウムを用いる室温での処理により、２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを２−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルに変換し、窒素原子の箇所をメチル化して、２−［３−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、再び脱保護して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
Ｄ］  ２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５８０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０２】
実施例７６
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７５Ｃ］）を［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５５３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０３】
実施例７７
２−［４−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［４−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０４】
実施例７８
２−メチル−２−［４−（｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−［４−（｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４８５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０５】
実施例７９
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０６】
実施例８０
２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０７】
実施例８１
２−メチル−２−（３−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例５９Ｃ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェノキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５９Ｂ］）を５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｃ］〜２７Ｆ］に記載の手順と同様にしてメチルアセトアセタートから調製した）と反応させて、２−メチル−２−（３−｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４８６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０８】
実施例８２
２−（３−｛［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例５９Ｃ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（実施例５９Ｂ］）を５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１８Ｇ］）と反応させて、２−（３−｛［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：５４４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０９】
実施例８３
２−メチル−２−｛４−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−（４−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルをエチル−ブロモイソブチラートと反応させて、２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て；次に実施例５Ｅ］に記載の手順と同様にして、この化合物を、水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと反応させて、２−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後実施例５Ｆ］に記載の手順と同様にして脱保護し、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
Ｂ］  ２−メチル−２−｛４−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（４−メチルアミノメチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルを［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−｛４−［（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１１】
実施例８４
２−メチル−２−［４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］  ２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルをエチル−ブロモイソブチラートと反応させて、２−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後実施例５Ｆ］に記載の手順と同様にして脱保護し、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
Ｂ］  ２−メチル−２−[４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［４−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１３】
実施例８５
２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例８４Ａ］）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［４−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１４】
実施例８６
２−メチル−２−［４−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例８４Ａ］）を［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−［４−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例８７
２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［４−（２−アミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例８４Ａ］）を［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［４−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例８８
２−メチル−２−｛４−［２−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルをエチル−ブロモイソブチラートと反応させて、２−［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て；その後実施例５Ｅ］に記載の手順と同様にして、この化合物を、水素化ナトリウム、ヨウ化メチルと反応させて、２−｛４−［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て；その後実施例５Ｆ］に記載の手順と同様にして脱保護し、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
Ｂ］  ２−メチル−２−｛４−［２−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−メチル−２−｛４−［２−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−エチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１８】
実施例８９
２−メチル−２−［４−（２−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステル（実施例８８Ａ］）を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［４−（２−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例９０
２−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］及び６０Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェノール［Journal of Organic Chemistry (1980), 45 (2), 208-12］をエチル−ブロモイソブチラートと反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを水素化して、標記化合物を灰色の粘性油状物の形態で得た。
ＭＳ：２５３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２０】
Ｂ］  ２−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］）と反応させて、２−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２１】
実施例９１
［rac］−２−（２−メトキシ−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９０Ａ］）を［rac］−３−（ｌ−クロロ−エチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１７Ｃ］）と反応させて、［rac］−２−（２−メトキシ−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２２】
実施例９２
３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Ａ］  ３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例６０Ａ］及び６０Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドをトリエチルホスホノアセタートと反応させて、（Ｅ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを得、その後それを水素化して、標記化合物を灰色の固体の形態で得た。
ＭＳ：２２４．０（Ｍ）＋。
【０４２３】
Ｂ］  ３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］）と反応させて、３−｛２−メトキシ−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２４】
実施例９３
２−［３−メトキシ−５−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−［３−（２−アミノ−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド［Journal of Organic Chemistry (1985), 50 (13), 2236-40］をエチル−ブロモイソブチラートと反応させて、２−（３−ホルミル−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て；その後実施例５５Ｂ］及び５５Ｃ］に記載の手順と同様にして、この化合物を２−［３−メトキシ−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルに変換し、次にそれを水素化して、２−［３−（２−アミノ−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
Ｂ］  ２−［３−メトキシ−５−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）と反応させて、２−［３−メトキシ−５−（２−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２６】
実施例９４
２−［３−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９３Ａ］）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［３−（２−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２７】
実施例９５
２−［３−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９３Ａ］）を［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−酢酸（実施例２６Ｄ］及び２６Ｅ］に記載の順序と同様にして５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）から調製した）と反応させて、２−［３−（２−｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例９６
２−［３−メトキシ−５−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−［３−（２−アミノ−エチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９３Ａ］）を［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６Ｅ］）と反応させて、２−［３−メトキシ−５−（２−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５２９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２９】
実施例９７
２−メチル−２−［２−メチル−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］  ２−［４−（Ｚ，Ｅ−ヒドロキシイミノ−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド及びエチル−ブロモイソブチラートから調製した）１９．３５ｇ（７７．３mmol）を、エタノール２００mlに溶解し；撹拌しながら、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド８．６８ｇ（１２３．７mmol）、続いて水２００ml中の酢酸ナトリウム１９．２２ｇ（２３２．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発により除去し、次に残渣を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ2で３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物２０．６１ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
Ｂ］  ２−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−［４−（Ｚ，Ｅ−ヒドロキシイミノ−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１９．９ｇ（７５．０mmol）を、氷酢酸３００mlに溶解し、６５℃に加熱した。撹拌しながら、亜鉛末４４．１３ｇ（６７５mmol）を数個の小さな部分に分けて加えた。９０分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過（Celite）し、濾液を蒸発させた。残渣を、水と酢酸エチルに分配し、ＮａＯＨ／Ｈ2ＯでｐＨを＞１２に調整し、混合物を再び濾過（Celite）し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１５．７２ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
Ｃ］  ２−メチル−２−［２−メチル−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）と反応させて、２−メチル−２−［２−メチル−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３２】
実施例９８
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９７Ｂ］）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：５１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３３】
実施例９９
２−［４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９７Ｂ］）を４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２７Ｃ］及び２７Ｄ］に記載の手順と同様にして４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから調製し、続いて実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−［４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３４】
実施例１００
２−［４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９７Ｂ］）を４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２７Ｃ］及び２７Ｄ］に記載の手順と同様にして５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから調製し、続いて実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−［４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５３０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３５】
実施例１０１
２−｛４−［４−（２−エトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル１２ml中の５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例１０１Ｆ］）１３３mg（０．４０mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）９５mg（０．４０mmol）の溶液に、炭酸セシウム１４３mg（０．４４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロロメタンに取り、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１１９mgを明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：５３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
Ｂ］  ２−｛４−［４−（２−エトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）１．２ml中の２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１１０mg（０．２１mmol）の溶液を、冷却（０℃）し、１N  ＬｉＯＨ  ０．６２mlで処理し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。粗生成物をエーテル／ペンタンに懸濁し、濾過して、標記化合物８７mgを融点１２２〜１２４℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：５１８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３７】
１０１Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジンは下記のようにして合成した：
Ｃ］  （Ｅ，Ｚ）−２−［１−エトキシ−メチリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
無水酢酸２４０ml中の５−メトキシ−３−オキソ吉草酸メチルエステル２１．９６ｇ（１１６．５mmol）、オルトギ酸トリエチル３５．２５ml（２３３．１mmol）との溶液を、１５０℃で２．５時間還流した。反応混合物を減圧下で５０℃にて濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−［１−エトキシ−メチリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル２９．０６ｇを得た。
ＭＳ：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
Ｄ］  ４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル及び４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール２００ml中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ベンズアミジンＨＣｌ  １６．２４ｇ（７２．０mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド７．６１ｇ（９６．１mmol）を加えた。５分後、エタノール７０ml中の粗（Ｅ，Ｚ）−２−［ｌ−エトキシ−メチリデン］−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル１５．５７ｇ（７２．０mmol）を加えた。次に反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で部分的に除去し、残渣をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン／エーテル  ９９：１〜９５：５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルと４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルとの混合物１８．３６ｇを得た。
ＭＳ：３４２．２及び３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
Ｅ］  ［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
ＴＨＦ  １００ml中の４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルと４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル６．８３ｇ（２０mmol）のドライアイス冷却（−３０℃）溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１．２M溶液）５０ml（６０mmol）を２０分以内に滴下した。反応物を温め（０℃で１時間）、室温で１時間撹拌した。反応物を冷却し（０℃）、ＫＨＳＯ4溶液（１０％）で中和した。混合物をエーテルで抽出し（３×）、有機相をＮａＣｌ溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。粗生成物を結晶化（ジクロロメタン／エーテル、０℃）して、純粋な［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール６．７２ｇを得た。
ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
Ｆ］  ５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン
ジクロロメタン３０ml中の［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール０．９４ｇ（３mmol）の冷却（０℃）した溶液を、チオニルクロリド０．４４ml（６mmol）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ヘプタンに２回溶解し、蒸発させて、純粋な５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン１．０ｇを得た。
ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０４４１】
実施例１０２
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１．５ml中の２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０１Ａ］）１３３mg（０．２５mmol）の溶液を、冷却（０℃）し、１N  ＬｉＯＨ  ０．７５mlで処理し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。粗生成物をエーテル（室温〜４℃）に懸濁し、濾過して、標記化合物６６mgを融点１４０．５〜１４１．５℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：５０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４２】
実施例１０３
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン１ml中の２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０１Ａ］）１３３mg（０．２５mmol）の溶液を、ＢＢｒ3（ジクロロメタン中１M、０．３１mmol）０．３１mlを用いて−７８℃で処理した。反応物を温め（室温で２．５時間）、室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出し（３×）、有機相をＮａＣｌ溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜４：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２１mgをオフホワイトの粘性油状物として得た。
ＭＳ：５２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
Ｂ］  ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０２］に記載のけん化と同様にして、２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから、標記化合物を融点１８７〜１８８℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４４】
実施例１０４
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１０１Ｃ］〜１０１Ｆ］に記載の手順と同様にして４−メトキシアセト酢酸メチル及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−ベンズアミジンヒドロクロリドから調製した）と反応させて、２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１２０〜１２１℃のオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４８９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４５】
実施例１０５
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（実施例１０１Ｃ］〜１０１Ｆ］に記載の手順と同様にして３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチル及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジンヒドロクロリドから調製した）と反応させて、２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１８５．０〜１８５．５℃のオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４８６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４６】
実施例１０６
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  １００ml中の２，３−ジメチルヒドロキノン８．０ｇ（５７．９mmol）及び炭酸セシウム３９．６ｇ（１２１．６mmol）の懸濁液を、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル９．４５ml（６３．７mmol）で処理し、室温で２日間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液と氷との混合物に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．４ｇを暗褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．１（Ｍ＋）。
【０４４７】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０６Ａ］）を５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）と反応させて、２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点２１４〜２１５℃（分解）のオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：４９９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４８】
実施例１０７
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１０７Ｄ］）と反応させて、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１４９〜１５１℃（分解）のオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：５１３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４９】
１０７Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして合成した：
Ｂ］  ４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１０１Ｃ］及び１０１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジンヒドロクロリドから、標記化合物を明黄色の粉末として得た。
ＭＳ：３６３．９（Ｍ）＋。
【０４５０】
Ｃ］  ［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール  
ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中の１．２M溶液）５．５ml（６．６mmol）を、ＴＨＦ  １５ml中の４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．０９ｇ（３．０mmol）のドライアイス冷却（−３０℃）した溶液に１０分以内に滴下した。反応物を−３０℃で２．５時間撹拌し、温め（０℃で２時間）、０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し（３×）、有機相をＮａＣｌ溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／イソプロパノール  ９：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール０．１６ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：３２２．０（Ｍ）＋。
【０４５１】
Ｄ］  ５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン２．５ml中の［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール０．０８１ｇ（０．２５mmol）の冷却（０℃）した溶液を、チオニルクロリド０．０４ml（０．５０mmol）で処理し、室温で１４時間撹拌した。反応物を蒸発させ、エーテルに及びヘプタンに２回溶解し、蒸発させて、純粋な５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン０．０７７ｇを得た。
ＭＳ：３３９．９（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０４５２】
実施例１０８
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１０８Ｄ］）と反応させて、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１４８〜１４９℃のオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：５１２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５３】
１０８Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンは下記のようして合成した：
Ｂ］  ４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
［Kaoru Inada 及びNorio Miyaura, Tetrahedron (2000), 56, 8661-8664の手順に従った］
脱気したトルエン２００ml中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）フロリド０．８４ｇ（１．２mmol）、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル９．５８ｇ（４０mmol）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸１０．０８ｇ（５２mmol）の溶液を、２M  Ｋ3ＰＯ4  ４０ml水溶液で処理し、８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（０℃）／Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン  ２：１〜１：１）により精製して、標記化合物９．９１ｇをオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３４８．９（Ｍ）＋。
【０４５４】
Ｃ］  ［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中の１．２M溶液）２５ml（３０mmol）を、ＴＨＦ  ５０ml中の５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル３．４９ｇ（１０mmol）のドライアイス冷却（−３０℃）した溶液に１５分以内に滴下した。反応物を、−３０℃で１．２５時間、０℃で１時間撹拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し（３×）、有機相をＮａＣｌ溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて、純粋な［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール３．２１ｇを明黄色の粉末として得た。
ＭＳ：３２１．０（Ｍ）＋。
【０４５５】
Ｄ］  ５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例１０１Ｆ］に記載の手順と同様にして、［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例１０８Ｃ］）から、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：３３９．０（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０４５６】
実施例１０９
２−｛４−［４−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を４−クロロ−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンヒドロクロリド（実施例１０９Ｂ］）及び炭酸セシウムの３．１５当量と反応させて、２−｛４−［４−クロロ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１７９〜１８１℃（分解）の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４９４．２（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０４５７】
１０９Ａ］で使用した４−クロロ−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンヒドロクロリドは下記のようにして合成した：
Ｂ］  ４−クロロ−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンヒドロクロリド
実施例１０８Ｂ］〜１０８Ｄ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から、標記化合物を白色の粉末として得た。
ＭＳ：３２１．０（Ｍ、２Ｃｌ）＋。
【０４５８】
実施例１１０
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を２−［５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノール（実施例１１０Ｃ］）及び炭酸セシウムの５．１当量と、触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、反応させて、２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１５５．０〜１５５．５℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４８９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５９】
１１０Ａ］で使用した２−［５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノールは下記のようにして合成した：
Ｂ］  ５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
実施例１０１Ｃ］〜１０１Ｆ］に記載の手順と同様にして、５−メトキシ−３−オキソ吉草酸メチルエステル及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジンヒドロクロリドから、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２９．９（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０４６０】
Ｃ］  ２−［５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノール
実施例１０３Ａ］に記載の手順と同様にして、５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン及びＢＢｒ3（ジクロロメタン中１M）から、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
ＭＳ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌ）＋。
【０４６１】
実施例１１１
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）をクロロ亜硫酸 ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチルエステル（実施例１１１Ｆ］）と反応させて、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１５３．５〜１５４．５℃の白色の粉末として得た。
ＭＳ：５２９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６２】
１１１Ａ］で使用したクロロ亜硫酸 ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチルエステルは下記のようにして合成した：
Ｂ］  ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１０８Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３７９．９（Ｍ）＋。
【０４６３】
Ｃ］  ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸
実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を白色の粉末として得た。
ＭＳ：３５１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６４】
Ｄ］  ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニルクロリド
ジクロロメタン８ml中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸０．４３ｇ（１．２２mmol）の溶液をＤＭＦ  ２滴で室温にて処理した。オキサリルクロリド０．１２ml（１．３４mmol、１．１当量）を５分以内に加え、撹拌を２時間続けた。溶液を蒸発させて、減圧下で乾燥させて、標記化合物０．４５ｇを得た。
ＭＳ：３７０．０（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０４６５】
Ｅ］  ［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン４ml中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニルクロリド０．４５ｇ（１．２１mmol）を、冷却（−３０℃）し、ＤＩＢＡＬＨ溶液（トルエン中１．２M）２．２３ml（２．２０mmol）で１０分間処理した。溶液を０℃にした（１．５時間）。次に、反応物を氷冷却１０％ＫＨＳＯ4水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２９ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ）＋。
【０４６６】
Ｆ］  クロロ亜硫酸 ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルメチルエステル
ジクロロメタン１２ml中の［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−メタノール０．４０ｇ（１．２０mmol）の冷却（０℃）した溶液を、チオニルクロリド０．１０ml（１．３２mmol）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を冷却（０℃）し、チオニルクロリド０．０８ml（１．０８mmol）で処理し、室温で３０分間撹拌した。溶液を蒸発させ、エーテルに及びヘプタンに２回溶解し、蒸発させて、標記化合物０．４４ｇをオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ−ＳＯＣｌ）＋、ＩＲ：１２２７ｃｍ−1。
【０４６７】
実施例１１２
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（３．５ml）中の２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３５mg、１４７μmol；WO 02/092590に記載）、［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール（５２mg、１４８μmol；実施例１１２Ｅ］）及びトリブチルホスフィン（５０μl、１７８μmol）の氷冷却溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（３０mg、１７８mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１４時間続けた。混合物をCeliteで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物６３mg（１１０μmol、７５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
Ｂ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例１１２Ａ］で使用した［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールは下記のようにして合成した：
Ｃ］  （Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン
カリウムｔ−ブトキシド（３．３ｇ、２９mmol）及び１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（３．９ml、２４mmol）のトルエン懸濁液（５０ml）に、エチルトリフルオロアセタート（３．４ml、２９mmol）をアルゴン雰囲気下、１０℃で滴下した。懸濁液を周囲温度で１４時間撹拌した。１０％Ｈ2ＳＯ4で混合物のｐＨ値を６に調整し、溶液をt−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物２．９ｇ（９．７mmol、４０％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：３１９．２（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０４７０】
Ｄ］  ２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン（２．９ｇ、１０mmol）のアセトニトリル溶液（３５ml）に、エチル−３−アミノクロトナート（２．５ｇ、１９mmol）をアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物１．９ｇ（４．８mmol、５０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
Ｅ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
ジエチルエーテル（６ml）中の２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（４００mg、１mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（１２ml）中の水素化アルミニウムリチウム（７７mg、２mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で５分以内に加えた。混合物を還流下１２時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（１２ml）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（６ml）で注意深く処理した。反応混合物をCeliteで濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え、層を分離した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルでもう１回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、橙色の油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１４０mg（４００mol、３９％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例１１３
２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ３ml中の５−クロロメチル−４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１３Ｈ］）２００mg（０．５６mmol）、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）１３４mg（０．５６mmol）及び炭酸セシウム２３７mg（０．７３mmol）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、純粋な２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２５７mgを単離することができた。
ＭＳ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン２．５ml中の２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２１５mg（０．３８５mmol）及び１N  ＬｉＯＨ溶液  １．１mlの溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗残渣をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９中で懸濁した。得られた無定形の結晶を濾取して、純粋な２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸１６４mgを得た。
ＭＳ：５２９．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７４】
実施例１１３Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして合成した：
Ｃ］  ２−シクロプロパンカルボニル−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル
３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル１０ｇ（７０．３５mmol）及び無水マグネシウムクロリド６．６９ｇ（７０．３５mmol）の氷冷却溶液に、ピリジン１１．３２ml（１４０ ７mmol）を１０分以内に滴下した。１５分後、無水メトキシ酢酸１２．５４ｇ（７７．３８mmol）を加え、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテルに取り、水、１N  ＨＣｌ及び再び水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、粗２−シクロプロパンカルボニル−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル１３．１７ｇを得た。
ＭＳ：２１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
Ｄ］  （Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３，４−ジメトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル
アセトニトリル６０ml中の２−シクロプロパンカルボニル−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル６．４３ｇ（３０mmol）の氷冷却溶液を、炭酸セシウム９．７８ｇ（３０mmol）で処理した。氷浴を取り外した後、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル３．３９ml（３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、エーテルに取り、水で洗浄した。エーテル層を減圧下で濃縮して、粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３，４−ジメトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル６．４８ｇを得た。
ＭＳ：２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
Ｅ］  ４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル及び
Ｆ］  ４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール４０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ  ７．４ｇ（２８．２８mmol）の溶液を、ナトリウムtert−ブトキシド２．８１ｇ（２８．２８mmol）で処理した。４分後、エタノール３０ml中の粗（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３，４−ジメトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル６．４８ｇ（２８．２８mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、エーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｅ］）２．８６ｇを得た。
ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
及び純粋な４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例Ｆ］）１．２ｇを得た。
ＭＳ：３５１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７８】
Ｇ］  ［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン３０ml中の４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル２．８６ｇ（７．８mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬＨ溶液（トルエン中の１．２M）２０ml（２４mmol）を−７８℃で滴下した。反応物を−７０℃で１５分間撹拌し、次にドライアイス浴を除去し、反応の温度を室温にし、溶液を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物に、６N  ＨＣｌ  １３mlを氷冷却下、注意深く滴下した。次に反応混合物をエーテルに取り、水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な結晶質の［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール１．２９ｇを得た。
ＭＳ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
Ｈ］  ５−クロロメチル−４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン１２ml中の［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール １．２９ｇ（３．８mmol）の溶液をチオニルクロリド０．２９ml（３．９９mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な結晶質の５−クロロメチル−４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン１．３５ｇを得た。
ＭＳ：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例１１４
２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ３ml中の５−クロロメチル−４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１３Ｈ］）２００mg（０．５６mmol）、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［Newman, Melvin S.; Cella, James A. Monoalkylation of hydroquinon. Journal of Organic Chemistry (1974), 39 (2), p214-15］１２５mg（０．５６mmol）及び炭酸セシウム２３７mg（０．７３mmol）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、純粋な２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２２３mgを単離した。
ＭＳ：５４４．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン２．５ml中の２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１９８mg（０．３８５mmol）及び１N  ＬｉＯＨ溶液  １．１mlとの溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗残渣を酢酸エチル／ヘプタン  １：１９中で懸濁した。得られた結晶を濾取して、純粋な２−｛４−［４−シクロプロピル−６−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸１７０mgを得た。
ＭＳ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８２】
実施例１１５
２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ４ml中の４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１５Ｃ］）４００mg（１．２２mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）２９０mg（１．２２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％）９０mg（２．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、エーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル３４７mgを得た。
ＭＳ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
Ｂ］  ２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン３ml中の２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル３２４mg（０．６１mmol）及び１N  ＬｉＯＨ  １．８３mlの溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９中で懸濁した。得られた結晶を濾取して、純粋な２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸２８２mgを得た。
ＭＳ：５０１．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８４】
実施例１１５Ａ］で使用した４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして合成した：
Ｃ］  ４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン  
実施例２７Ｆ］に記載の手順と同様にして、３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌから、標記化合物を得た。
ＭＳ：３２９．０（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０４８５】
実施例１１６
２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ４ml中の４−ブチル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１５Ｃ］）３６７mg（１．１１mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［Newman, Melvin S.; Cella, James A. Monoalkylation of hydroquinone. Journal of Organic Chemistry (1974), 39 (2), p 214-15］２５０mg（１．１１mmol）の溶液を、炭酸セシウム４３６mg（１．３４mol）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次にそれをエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル３４４mgを得た。
ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
Ｂ］  ２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン３ml中の２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２９７mg（０．５７５mmol）及び１N  ＬｉＯＨ  ２mlを、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９中で懸濁した。得られた結晶を濾取して、純粋な２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸２５８mgを得た。
ＭＳ：４８７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８７】
実施例１１７
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ５ml中の５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン４１８mg（１．３４mmol）及び２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［Newman, Melvin S.; Cella, James A. Monoalkylation of hydroquinone. Journal of Organic Chemistry (1974), 39 (2), p 214-15］３００mg（１．３４mmol）との溶液を、炭酸セシウム５２３mg（１．６１mmol）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にそれをエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。エーテル層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル５５０mgを得た。
ＭＳ：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン５ml中の２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル４４５mg（０．８８９mmol）及び１N  ＬｉＯＨ  ２．７mlを、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９で懸濁した。得られた結晶を濾取して、純粋な２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸３９３mgを得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８９】
実施例１１８
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ５ml中の５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１８Ｇ］）３５０mg（１mmol）、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）２３５mg（１mmol）及び炭酸セシウム４１７mg（１mmol）との溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、純粋な２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２８３mgを単離した。
ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
Ｂ］  ２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン２．５ml中の２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２４４mg（０．４４６mmol）及び１N  ＬｉＯＨ溶液  １．３４mlの溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗残渣をＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：１９中で懸濁した。得られた結晶を濾取して、純粋な２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸１８８mgを得た。
ＭＳ：５１７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９１】
実施例１１８Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして合成した：
Ｃ］  ２−アセチル−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
ジクロロメタン５０ml中の５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル５．２８ｇ（３２．９６mmol）及び無水マグネシウムクロリド３．１４ｇ（３２．９６mmol）の氷冷却溶液に、ピリジン５．３ml（６５．９２mmol）を３分以内に滴下した。次に無水酢酸３．２７ml（３４．６１mol）を３分以内に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した後、それをエーテル、１N  ＨＣｌ及び水に分配した。エーテル溶液を減圧下で濃縮して、純粋な２−アセチル−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル５．８７ｇを得た。
ＭＳ：２０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
Ｄ］  ５−メトキシ−２−［１−メトキシ−エタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
アセトニトリル５０ml中の２−アセチル−５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル５．８７ｇ（２９．０２mmol）の氷冷却溶液を、炭酸セシウム９．４６ｇ（２９．０２mmol）で処理した。氷浴を取り外した後、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル３．２８ml（２９．０２mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、エーテルに取り、水で洗浄した。エーテル層を真空下で濃縮して、粗５−メトキシ−２−［１−メトキシ−エタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル６ｇを得た。
ＭＳ：２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
Ｅ］  ４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
エタノール３０ml中の４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ  ７．２３ｇ（２７．４７mmol）の溶液を、ナトリウムtert−ブトキシド２．６７ｇ（２７．４７mmol）で処理した。４分後、エタノール３０ml中の粗５−メトキシ−２−［１−メトキシ−エタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル６ｇ（２７．７４mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次にエーテルに取り、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：３を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル４．９ｇを得た。
ＭＳ：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
Ｆ］  ［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン５０ml中の４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル４．９ｇ（１３．８３mmol）のドライアイス冷却溶液に、ＤＩＢＡＬＨ溶液（トルエン中の１．２M）３４．５７ml（４１．４８mmol）を滴下した。反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌し、次にドライアイス浴を除去し、反応の温度を室温にし、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物に、６N  ＨＣｌ  １０mlを氷冷却下、注意深く滴下した。４分後、全体をエーテルに取り、水で洗浄した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な結晶質の［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール４．６７ｇを得た。
ＭＳ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
Ｇ］  ５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
メチレンクロリド２５ml中の［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール ２．４７ｇ（７．４８mmol）の溶液をチオニルクロリド０．５７ml（７．８５mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル相を減圧下で濃縮して、純粋な５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン２．４２ｇを得た。
ＭＳ：３４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例１１９
２−｛４−［４−（２−エトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸及び２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（３：２）
Ａ］  ２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１０Ｂ］）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
Ｂ］  ２−｛４−［４−（２−エトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸及び２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（３：２）
実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをＴＨＦ／ＥｔＯＨ中でけん化して、標記化合物を白色の結晶として得た。
ＭＳ：５１９．５及び５０５．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９８】
実施例１２０
［rac］−３−（２−メチル−４−｛３−メチル−１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例８Ａ］及び３１Ｂ］に記載の手順と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例６０Ｂ］）を［rac］−３−（１−クロロ−３−メチル−ブチル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例１Ｍ］）を、ｉ）実施例３Ａ］に記載の手順と同様にしてＭｎＯ2で酸化し２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒドを得；ｉｉ）イソブチルマグネシウムクロリドで処理し、そしてｉｉｉ）実施例４Ａ］及び４Ｂ］に記載の手順と同様にしてＳＯＣｌ2と反応させて、調製する）と反応させて、［rac］−３−（２−メチル−４−｛３−メチル−１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９９】
実施例１２１
２−［４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２７Ｃ］及び２７Ｄ］に記載の手順と同様にして４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから調製し、続いて実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−［４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：５０２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５００】
実施例１２２
２−［４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２７Ｃ］及び２７Ｄ］に記載の手順と同様にして５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから調製し、続いて実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−［４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５１６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０１】
実施例１２３
２−（３−メトキシ−５−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン（実施例１２３Ｄ］）を３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド［Journal of Organic Chemistry (1985), 50 (13), 2236-40］をエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例５２Ａ］及び５９Ａ］に記載の手順と同様にしてナトリウムクロリドで酸化することにより調製した）と反応させて、２−（３−メトキシ−５−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０２】
上記手順で使用した必要な構成単位メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミンは下記のようにして調製した：
Ｂ］  ２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール（実施例１Ｍ］）０．２５ｇ（０．９４mmol）、フタルイミド０．１５ｇ（１．０３mmol）及びトリフェニルホスフィン０．３２ｇ（１．２０mmol）を、ＴＨＦ  １０mlに溶解した。撹拌した反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ  ２ml中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．２７ｇ（１．１５mmol）の溶液を一滴ずつ加えた。次に、反応物を周囲温度に温めた。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣｌ2及びｎ−ヘプタンからの結晶化により精製して、標記化合物０．３２ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：３９６．０（Ｍ）＋。
【０５０３】
Ｃ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン
ヒドラジン水和物３．０４ml＝３．１３ｇ（６２．５mmol）を、ＥｔＯＨ  １３０ml中の２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン６．２０ｇ（１５．６mmol）のスラリーに周囲温度で加えた。次に、反応混合物を還流下（油浴＝１１０℃）で１時間撹拌した。その後、それを周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水とＭｅＣｌ2に分配し、ＮａＯＨ／Ｈ2ＯでｐＨを＞１２に調整した。次に混合物をＭｅＣｌ2で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物４．１０ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
Ｄ］  メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン
実施例５Ｄ］、５Ｅ］及び５Ｆ］に記載の手順と同様にして、ジオキサン／水中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート及び炭酸水素ナトリウムを用いる室温での処理により［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンを対応するtert−ブトキシカルボニルアミノ誘導体に変換し、窒素原子の箇所をメチル化し、再び脱保護して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例１２４
２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ］  ２−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル
２−（４−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル及びtert−ブチルアルファ−ブロモイソブチラートから調製した）６．２７ｇ（２０．３mmol）を、ジオキサン１００mlに溶解し；その撹拌した溶液に、１N  ＬｉＯＨ  ４０．７mlを一滴ずつ加えた。３０分後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ／Ｈ2ＯでｐＨを＜３に調整し、それをＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物６．０１ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：２９３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０６】
Ｂ］  ２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例２６Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステルを［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン（実施例１２３Ｃ］）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
Ｃ］  ２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
２−メチル−２−［４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル０．２３ｇ（０．４２mmol）を、ＭｅＣｌ2  １０mlに溶解した。次にアニソール０．１４ml＝０．１３９ｇ（１．２８mmol）を加え、続いてトリフルオロ酢酸０．３２ml＝０．４８ｇ（４．２mmol）を加えた。反応混合物を還流下（油浴５０℃）で１６時間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ2で２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．１７ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０８】
実施例１２５
２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  実施例２６Ｂ］及び１２４Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１２５Ｃ］）を２−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例１２４Ａ］）と反応させて、２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得、その後それをトリフルオロ酢酸により開裂して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０９】
上記手順で使用した必要な構成単位２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミンは下記のようにして調製した：
Ｂ］  ［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）４．３０ｇ（１５．３mmol）を、２−メチル−２−プロパノール８５mlに溶解し、トリエチルアミン３．１８ml＝２．３２ｇ（２２．９mmol）を加えた。５分後、ジフェニルホスホリルアジド（９５％）４．９７ml＝６．６４ｇ（２２．９mmol）を加えた。次に反応混合物を還流下（油浴１００℃）で撹拌した。１０分後、無水４−トルエン−スルホン酸０．５３ｇ（３．１mmol）を加え、撹拌を還流下１時間続けた。次に溶媒を高真空下で蒸発により完全に除去し；残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｈ2Ｏ、１N  ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を結晶化（ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物４．０５ｇを無色の固体として得た。
ＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
Ｃ］  ２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
実施例５Ｆ］に記載の手順と同様にして、［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例１２６
２−［３−クロロ−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載のように２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例９７Ａ］及び９７Ｂ］に記載のようにオキシム形成及び還元により調製した）を２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にして２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１Ｌ］）から調製した）と反応させて、２−［３−クロロ−４−（｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：５０５．１（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０５１２】
実施例１２７
２−［３−クロロ−４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載のように２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例９７Ａ］及び９７Ｂ］に記載のようにオキシム形成及び還元により調製した）を４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］）と反応させて、２−［３−クロロ−４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５３２．２（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０５１３】
実施例１２８
２−［３−クロロ−４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載のように２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例９７Ａ］及び９７Ｂ］に記載のようにオキシム形成及び還元により調製した）を４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２７Ｃ］及び２７Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから調製し、続いて実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−［３−クロロ−４−（｛［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：５３６．２（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０５１４】
実施例１２９
２−［３−クロロ−４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載のように２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例９７Ａ］及び９７Ｂ］に記載のようにオキシム形成及び還元により調製した）を４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例２７Ｃ］及び２７Ｄ］に記載の手順と同様にして、５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから調製し、続いて実施例５３Ｂ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−［３−クロロ−４−（｛［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５５０．１（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０５１５】
実施例１３０
２−（３−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバモイル｝−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミン（実施例１３０Ｃ］）を３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−５−メトキシ−安息香酸（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド［Journal of Organic Chemistry(1985), 50 (13), 2236-40］をエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例５２Ａ］及び５９Ａ］に記載の手順と同様にしてナトリウムクロリドで酸化して調製した）と反応させて、２−（３−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバモイル｝−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１６】
上記手順で使用した必要な構成単位［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミンは下記のようにして調製した：
Ｂ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバミン酸エチルエステル
５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）１．００ｇ（３．２mmol）をＤＭＦ  ２０mlに溶解した。次に反応混合物を０℃に冷却した。メチル−カルバミン酸エチルエステル０．３６ml＝０．３６６ｇ（３．５２mmol）を、撹拌した溶液に加え、続いて水素化ナトリウム（５５％）０．１４ｇ（３．２mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ／Ｈ2ＯでｐＨを＜３に調整し、次にそれをＥｔ2Ｏで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃの勾配、ｎ−ヘプタン）により精製して、標記化合物０．８７ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：３８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
Ｃ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミン
［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−カルバミン酸エチルエステル０．８３ｇ（２．２mmol）を、エチレングリコール１５mlに溶解した。次に、水酸化カリウム（８６％）１．７２ｇ（２６．４mmol）及びヒドラジン水和物０．４４ml＝０．４６ｇ（９．０mmol）を加え、反応混合物を１９０℃（油浴、２１０℃）に９０分間加熱した。８０℃未満に冷却した後、反応混合物に氷を数個、続いてＥｔＯＡｃを加えた。次にそれをＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2の勾配、ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．５９ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例１３１
２−メチル−２−［４−（｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び１２４Ｃ］に記載の手順と同様にして、メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン（［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１２５Ｂ］）をＮ−メチル化し、続いて実施例５Ｅ］及び５Ｆ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ−開裂により調製した）を２−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例１２４Ａ］と反応させて、２−メチル−２−［４−（｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得、その後それをトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
実施例１３２
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載のように２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例９７Ａ］及び９７Ｂ］に記載のようにオキシム形成及び還元により調製した）を４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］と同様にしてけん化により４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１０８Ｂ］から調製した）と反応させて、２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無定形で明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５５９．２（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０５２０】
実施例１３３
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例５２Ａ］に記載のように２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをエチル−ブロモイソブチラートと反応させ、続いて実施例９７Ａ］及び９７Ｂ］に記載のようにオキシム形成及び還元により調製した）を４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］と同様にして４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１０７Ｂ］）からけん化して調製した）と反応させて、２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無定形で明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５６０．２（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−。
【０５２１】
実施例１３４
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例５３Ｂ］と同様にして４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（実施例１０８Ｂ］）からけん化により調製した）と反応させ、２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無定形で明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５２５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２２】
実施例１３５
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アミノメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. (2002), WO 2002/096895A1］を４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例５３Ｂ］と同様にして４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１０７Ｂ］）からけん化により調製した）と反応させて、２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５２６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２３】
実施例１３６
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び１２４Ｃ］に記載の手順と同様にして、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１２５Ｂ］及び１２５Ｃ］に記載の手順と同様にして４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸、実施例１３３］を参照、から調製した）を２−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例１２４Ａ］）と反応させて、２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得、その後それをトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２４】
実施例１３７
２−（３−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び１２４Ｃ］に記載の手順と同様にして、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１２５Ｂ］及び１２５Ｃ］に記載の手順と同様にして４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸、実施例１３３］を参照、から調製した）を２−（３−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及びtert−ブチル アルファ−ブロモイソブチラートから調製し、続いて実施例１２４Ａ］に記載の手順と同様にしてけん化した）と反応させて、２−（３−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得、その後それをトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４９８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２５】
実施例１３８
２−メチル−２−（３−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２６Ｂ］及び１２４Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１２５Ｃ］）を２−（３−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例５２Ａ］に記載の手順と同様にして（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルとtert−ブチルアルファ−ブロモイソブチラートから、続いて実施例１２４Ａ］に記載の手順と同様にしてけん化により調製した）と反応させて、２−メチル−２−（３−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステルを得、その後それをトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２６】
実施例１３９
２−メチル−２−（４−｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
Ａ］  ２−メチル−２−（４−｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
２−（４−カルボキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例１２４Ａ］）０．２９５ｇ（１．０mmol）をメチレンクロリド１０mlに室温で溶解し；次に、ＤＭＦ  １滴、続いてオキサリルクロリド０．０９ml（０．１３０ｇ＝１．０mmol）を加え；反応物を３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発により２０℃で除去した。残渣をメチレンクロリド５mlに溶解し、メチレンクロリド５ml中のＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．３３ml＝０．２５ｇ（２．０mmol）の溶液に加えた。メチレンクロリド５ml中の４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例１３２］）と２−メチル−２−プロパノール／ジフェニルホスホリルアジドから、続いて実施例１２５Ｂ］及び１２５Ｃ］に記載の手順と同様にしてトリフルオロ酢酸でＢｏｃ開裂により調製した）０．２７９ｇ（０．９５mmol）の溶液を室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン０．１８ｇ（１．５mmol）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。その後、溶媒を真空下で蒸発により除去し、残渣をＭｅＣｌ2とＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３９ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５８２．３（Ｍ）＋。
【０５２７】
Ｂ］  ２−メチル−２−（４−｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１２４Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−（４−｛［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５２５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２８】
実施例１４０
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１１０Ｂ］）と、触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、反応させて、２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０２］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１１９．５〜１２０．０℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：５０３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２９】
実施例１４１
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−（４−アセチル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ２００ml中の２−フルオロ−４−ヒドロアセトフェノン１２．０ｇ（７７．９mmol）、炭酸セシウム２７．９ｇ（８５．６mmol）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル１１．６ml（７７．９mmol）の懸濁液を、５０℃で３日間加熱した。追加の炭酸セシウム１２．７ｇ（３８．９mmol）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル５．８ml（３８．９mmol）を、１日２回加えた（合計２．５当量）。混合物を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和し、エーテルで抽出した（３×）。有機相を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜６：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６．７ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２６８．２（Ｍ）＋。
【０５３０】
Ｂ］  ２−（４−アセトキシ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン３０ml中の２−（４−アセチル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル３．０ｇ（１１．２mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸４．１ｇ（７０％、１６．８mmol）で処理した。反応物を室温で撹拌した。追加の３−クロロ過安息香酸を、１日後１．２ｇ（７０％、４．７mmol）、２日後０．８ｇ（７０％、３．１mmol）及び３日後０．６ｇ（７０％、２．３mmol）加えた。混合物を氷／１０％ピロ亜硫酸ジナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した（３×）。有機相を、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、標記化合物３．２ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋ＮＨ4）＋。
【０５３１】
Ｃ］  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール３０ml中の２−（４−アセトキシ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル３．１０ｇ（１０．９mmol）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3  ２．２６ｇ（１６．４mmol）で０℃にて処理した。混合物を室温で１日撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和し、エーテルで抽出した（３×）。有機相を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９７．５：２．５〜４：１を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．４８ｇを無色の結晶として得た。
ＭＳ：２４２．３（Ｍ）＋。
【０５３２】
Ｄ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）と、触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、反応させて、２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得、その後それを実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にけん化し、標記化合物を融点１７７．５〜１７８．０℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４８９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３３】
実施例１４２
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ４，４′−ジチオジ−ｏ−クレゾール
水２００ml中のＮａＯＨ  ３３．０ｇ（８２５．６mmol）の撹拌した溶液に、２−メチル−４−チオシアナト−フェノール４４．０ｇ（２６６．３mmol）を８５℃で加えた［Wei, Zhi-Liang; Kozikowski, Alan P. , A Short and Efficient Synthesis of the Pharmacological Research Tool GW501516 for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta, Journal of Organic Chemistry (2003), 68 (23),9116-9118］。温度を９５℃に上げ、混合物を一晩撹拌した。冷却（１０℃）後、エーテルおよび濃ＨＣｌ水溶液９０mlを加えた。水相をエーテルで抽出した（２×）。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ  ３００mlに溶解し、９５℃で２時間加熱した。その後、溶液を氷水に注ぎ、ＴＢＭＥ  １Ｌの３つの部分で抽出した。有機層を水７００mlで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物４２．１ｇを得た。
【０５３４】
Ｂ］  ２−｛４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニルジスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ６００ml中の４，４′−ジチオジ−ｏ−クレゾール２５．０ｇ（８９．８mmol）及びエチル−ブロモイソブチラート５２．７ml（３６０mmol）の溶液に、炭酸セシウム１１７ｇ（３６０mmol）を４５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を４５℃で５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）に付して、純粋な標記化合物２１．６ｇを得た。
【０５３５】
Ｃ］  ２−（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（アルゴンで脱気した）１５０ml中の［（ｎ−Ｂｕ）3ＰＨ］ＢＦ4［Netherton, Matthew R.; Fu, Gregory C., Air-Stable Trialkylphosphonium Salts:Simple, Practical, and Versatile Replacements for Air-Sensitive Trialkylphosphines. Applications in Stoichiometric and Catalytic Processes, Organic Letters (2001), 3 (26), 4295-4298］９．２ｇ（３１．７mmol）の溶液を、２−｛４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニルジスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１１．５ｇ（２２．６mmol）に加えた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．４３ml（３１．７mmol）及び水０．４１６ml（２３．１mmol）を加えた。２時間４０分後、無水酢酸５．１４ml（５４．４mmol）を加え、１時間２０分後、反応物を酢酸イソブチルで希釈し、０．１N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２．５６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３６】
Ｄ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例１５０Ｄ］）０．３９９ｇ（１．２mmol）及び２−（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４２Ｃ］）０．３００ｇ（１．０mmol）を、アセトニトリル２．０ml及びＭｅＯＨ  ０．０８mlに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3  ０．４６２ｇ（１．４mmol）で処理した。周囲温度にて２７時間激しく撹拌し、濾過した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解し、もう一度濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン  １：２〜４：１、そして次にＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物０．４２８ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４６．３（Ｍ）＋。
【０５３７】
Ｅ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
上記で調製した２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．３８６ｇ（０．７mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）１２mlに溶解し、１N  ＬｉＯＨ  ２．１２ml（２．１mmol）で０℃にて処理し、周囲温度で２３時間保持した。反応混合物をエーテルに取り、１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出した（２×）。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。粗生成物をエーテル／ペンタン（室温〜４℃）に沈殿させ、濾過して、標記化合物０．２８９ｇを融点１２７〜１２８℃（分解）の白色の結晶として得た。
ＭＳ：５１７．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３８】
実施例１４３
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４２Ｄ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４２Ｃ］）を３−クロロメチル−２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン（実施例１４３Ｆ］）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４５．３（Ｍ）＋。
【０５３９】
Ｂ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１４２Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４０】
１４３Ａ］で使用した３−クロロメチル−２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジンは下記のようにして調製した：
Ｃ］  （Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン（Gammill, R. B. A new and efficient synthesis of 3-halogenated 4H-1-benzopyran-4-ones. Synthesis (1979), (11), 901-3に記載された手順に従った。）
ジメチルホルミアミドジメチルアセタール２０ml（１５０．０mmol）中の１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン２０．４ｇ（１００．０mmol）の溶液を、１００℃で２３．５時間加熱した。反応物を蒸発させ、エーテル／ｎ−ペンタンから沈殿させて、標記化合物２３．１ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
Ｄ］  ２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（Al-Saleh, Balkis; Abdelkhalik, Mervat Mohammed; Eltoukhy, Afaf Mohammed; Elnagdi, Mohammed Hilmyに記載された手順に従った。複素環式合成におけるエナミノン：２，３，６−三置換ピリジン、６−置換−３−アロイルピリジン及び１，３，５−トリアロイルベンゼンの新規な位置選択的合成。Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39 (5), 1035-1038）
酢酸８ml中の（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン２．０ｇ（７．７２mmol）、３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチル１．３２ｇ（９．２６mmol）及び酢酸アンモニウム０．７７（１０．０mmol）の混合物を、１．５時間加熱還流し、室温に冷却した。反応物を１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し（３×）；有機相を、１０％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させた。副産物（（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン）を、エーテル／ペンタンから沈殿させ、母液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９７．５／２．５）により精製して、標記化合物１．０７ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３７．１（Ｍ）＋。
【０５４２】
Ｅ］  ［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例１０８Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルを還元して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：３０９．２（Ｍ）＋。
【０５４３】
Ｆ］  ５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
実施例１０１Ｆ］に記載の手順と同様にして、［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノールから０℃で、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３２７．１（Ｍ、１Ｃｌ）＋。
【０５４４】
実施例１４４
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４２Ｄ］に記載の手順と同様にして、２−（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４２Ｃ）を５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例２７Ｆ］）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１４２Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化し、エーテル／ｎ−ペンタン（４℃）で沈殿させた後に、標記化合物を融点１２９〜１３１℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：５０１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４６】
実施例１４５
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１４３Ｆ］）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
Ｂ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１０１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を融点１３１〜１３３℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：５００．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４８】
実施例１４６
｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニルスルファニル｝−酢酸
実施例２０Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例２０Ｃ］）を３−クロロメチル−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（実施例１Ｎ］）と反応させて、｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェニルスルファニル｝−酢酸tert−ブチルエステルを得、その後それを実施例２０Ｂ］に記載の手順と同様にけん化して、標記化合物を融点１６８〜１６９℃の白色の固体として得た。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４９】
実施例１４７
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１１３Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１４７Ｅ］）と反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５０】
実施例１４７Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして合成した：
Ｃ］  （Ｅ，Ｚ）−３−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル
実施例１１３Ｃ］及び１１３Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及び無水メトキシ酢酸（メトキシアセチルクロリド及びピリジンを含むメトキシ酢酸から）から、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
Ｄ］  ［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
実施例１１３Ｅ］及び１１３Ｇ］に記載の手順と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−３−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル及び４−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌから、標記化合物を明黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
Ｅ］  ５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
実施例１１３Ｈ］に記載の手順と同様にして、［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール及びチオニルクロリドから、標記化合物を明赤色の油状物として得た。
ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０５５３】
実施例１４８
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１１３Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（実施例１４８Ｄ］）と反応させて、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
Ｂ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５０３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５５】
実施例１４８Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして調製した：
Ｃ］  ［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
実施例１１３Ｅ］及び１１３Ｇ］に記載の手順と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−３−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（実施例１４７Ｃ］）及び３−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌから、標記化合物を明黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｄ］  ５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
実施例１１３Ｈ］に記載の手順と同様にして、［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール及びチオニルクロリドから、標記化合物を褐色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０５５６】
実施例１４９
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１１３Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例１４９Ｄ］）と反応させて、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
Ｂ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１９．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５８】
実施例１４９Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして調製した：
Ｃ］  ［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
実施例１１３Ｅ］及び１１３Ｇ］に記載の手順と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−３−メトキシ−２−（２−メトキシ−アセチル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（実施例１４７Ｃ］）及び４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミジンＨＣｌから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
Ｄ］  ５−クロロメチル−４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン
実施例１１３Ｈ］に記載の手順と同様にして、［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール及びチオニルクロリドから、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３４７．５（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０５６０】
実施例１５０
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１１３Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例１５０Ｄ］）と反応させて、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：５３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
Ｂ］  ２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６２】
実施例１５０Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして調製した：
Ｃ］  ［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
実施例２７Ｄ］及び２７Ｅ］に記載の手順と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−エトキシ−アクリル酸メチルエステル（実施例２７Ｃ］）及び４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミジンＨＣｌから、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
Ｄ］  ５−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン
実施例１１３Ｈ］に記載の手順と同様にして、［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール及びチオニルクロリドから、標記化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：３２９．０（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０５６４】
実施例１５１
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例１０８Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸を６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルと、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド及び２M  Ｋ3ＰＯ4水溶液の存在下で反応させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
Ｂ］  ［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例４３Ｄ］に記載の手順と同様にして、６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムと還流条件下で１２時間処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
Ｃ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例４３Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールと、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド及びトリブチルホスフィンの存在下で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
Ｄ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを１N  ＬｉＯＨ水溶液で処理して、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
実施例１５２
２−｛４−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−シクロプロピル−アセトイミド酸メチルエステルヒドロクロリド
ジエチルエーテル６０ml中のシクロプロピルアセトニトリル１１．２ml（１２０mmol）の溶液に、メタノール４．９ml（１２０ml）を加えた。溶液を４℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液中に３時間泡立てた。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をペンタン及びジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物１０．３ｇ（６９mmol、５８％）を無色の結晶として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０５６９】
Ｂ］  ５−（１−アミノ−２−シクロプロピル−エチリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
２−シクロプロピル−アセトイミド酸メチルエステルヒドロクロリド１ｇ（７mmol）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン ９６３mg（７mmol）及びトリエチルアミン１．０７ml（８mmol）を、クロロホルム７ml中で１４時間加熱還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブライン／氷水  １／１で中性になるまで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１２８mg（０．６mmol、９％）を黄色の結晶として得た。
【０５７０】
Ｃ］  ３−アミノ−４−シクロプロピル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
５−（１−アミノ−２−シクロプロピル−エチリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン３９７mg（２mmol）を、エタノール３ml中のナトリウム４５mg（２mmol）溶液に加えた。反応混合物を１４時間加熱還流し、ジクロロメタンで希釈し、氷水／ブライン  １／１に注いだ。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物２３１mg（１．４mmol、７７％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：１７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
Ｄ］  （Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン
１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン２５ｇ（１２２mmol）を、トルエン２５０ml中のカリウムtert−ブチラート１６．５ｇ（１４７mmol）の懸濁液に加えた。懸濁液を２℃に冷却し、エチルトリフルオロアセタート１７．５ml（１４７mmol）を１５分以内に加えた。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、２℃に冷却し、１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液でｐＨを６にした。tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、続いて合わせた抽出物をブライン／氷水  １／１で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物３０．５ｇ（１０２mmol、８３％）を赤色の油状物として得た。
ＭＳ：３０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
Ｅ］  ２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
３−アミノ−４−シクロプロピル−ブタ−２−エン酸エチルエステル２３１mg（１．４mmol）を、アセトニリル２．７ml中の（Ｚ）−４，４，４，−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン８１９mg（２．７mmol）の溶液に加えた。混合物を還流条件下で１２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２４２mg（０．５６mmol、４１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
Ｆ］  ［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例４３Ｄ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
Ｇ］  ［２−｛４−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例４３Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールと、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド及びトリブチルホスフィンの存在下で反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
Ｈ］  ２−｛４−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［２−シクロプロピルメチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを１N  ＬｉＯＨ水溶液で処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：５８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例１５３
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
実施例１５２Ｅ］に記載の手順と同様にして、３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル（J. P. Celerier, E. Deloisy, P. Kapron, G. Lhommet, P. Maitte, Synthesis 1981, 130-133）を（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ｌ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン（実施例１５２Ｄ］）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
Ｂ］  ［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例４３Ｄ］に記載の手順と同様にして、２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
Ｃ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例４３Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールと、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド及びトリブチルホスフィンの存在下で反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
Ｄ］  ２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを１N  ＬｉＯＨ水溶液で処理して、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
実施例１５４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
Ａ］  ６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
実施例１４３Ｄ］に記載の手順と同様にして、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン（実施例１４３Ｃ］）を４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチルエステルと、酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
Ｂ］  ［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
実施例４３Ｄ］に記載の手順と同様にして、６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
Ｃ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例４３Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノールと、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド及びトリブチルホスフィンの存在下で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
Ｄ］  ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例２６Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステルを１N  ＬｉＯＨ水溶液で処理して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８４】
実施例１５５
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Ａ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例１１３Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例１５５Ｅ］）と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
Ｂ］  ２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルをけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：５０５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８６】
１５５Ａ］で使用した５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジンは下記のようにして調製した：
Ｃ］  （Ｅ，Ｚ）−２−エトキシメチレン−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例２７Ｃ］に記載の手順と同様にして、４−メトキシアセト酢酸メチル及びオルトギ酸トリエチルから標記化合物を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：２０１．９（Ｍ）＋。
【０５８７】
Ｄ］［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
実施例２７Ｄ］及び２７Ｅ］に記載の手順と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−２−エトキシメチレン−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及び４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミジンＨＣｌから、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
Ｅ］  ５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン
実施例１１３Ｈ］に記載の手順と同様にして、［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール及びチオニルクロリドから、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋。
【０５８９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は常法により製造することができる。
成分                                              １錠あたり
核：
式（Ｉ）の化合物                            １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                            ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                                    ６０．０mg      ７０．０mg
Povidone K30                                １２．５mg       １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム              １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      １．５mg        ４．５mg
（核重量）                                  １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                ０．８mg      １．６mg
タルク                                        １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                  ０．８mg      １．６mg
【０５９０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムコートの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０５９１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分                                    １カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物                        ２５．０mg
乳糖                                  １５０．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
タルク                                    ５．０mg
【０５９２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０５９３】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ゼラチン                          １５０．０mg
フェノール                            ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨが７になる量
注射剤用水                        １．０mlになる量
【０５９４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
カプセル剤処方
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄色のロウ                              ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール  ８５％                  ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０５９５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０５９６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                                ５０．０mg
乳糖、微細粉末                              １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）           １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム            １４．０mg
ポリビニルピロリドン K30                        １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                        １０．０mg
風味添加剤                                        １．０mg
【０５９７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月14日(2011.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４４】
2011093913.tif 000063
で示される化合物及びエナンチオマー並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル［式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2であり、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-7−アルキルであるか、あるいは、Ｘ1がＣＨ2であるならば、Ｒ2は、水素、Ｃ1-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、シアノ−Ｃ1-7−アルキル又はシアノであり；かつ
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化４５】
2011093913.tif 000064
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、Ｎ又はＣ−Ｒ12であり、かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、そして他は、Ｃ−Ｒ12であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルであり；
Ｒ12は、存在毎に相互に独立に、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルキルチオ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ−Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1-7−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ1-7−アルキル−アミノ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルカノイル−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、及びＣ2-7−アルキニルから選択され；
Ｒ13は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、２又は３であり、そしてｐは、０、１又は２であり、かつｍ、ｎ及びｐの合計は、１、２、３又は４である）で示される（ただし、
Ｘ1が、Ｏであり、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ6が、下記式：
【化４６】
2011093913.tif 000065
に等しく、
Ｘ2が、Ｏ又はＳであり、そしてｍが、０である、式（Ｉ）の化合物は除外される）］。
【請求項２】
Ｘ2が、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；そしてｐが、０、１又は２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ2が、ＮＲ9であり、そしてＲ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘ2が、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯ、又は（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、
Ｒ9が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルであり；そしてｐが、０、１又は２である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ9が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
（２−（３−メトキシ−プロピル）−４−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
［rac］−［２−メチル−４−（メチル−｛１−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブチル｝−アミノ）−フェノキシ］−酢酸、
（４−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸、及び
（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
２−メチル−２−（３−｛メチル−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
２−［３−（｛２−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［３−（メチル−｛２−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェノキシ］−プロピオン酸、
２−［４−（｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−メチル−２−（４−｛［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
２−［３−クロロ−４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸；及び
２−（４−｛［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘ1及びＸ2が、Ｏであり、そしてＲ2が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1及びＸ2が、Ｏであり、そしてＲ2及びＲ3が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
２−｛４−［４−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−６−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、及び
２−｛４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘ1及びＸ2が、Ｏであり、そしてｍが、１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、及び
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘ1が、Ｓである、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸、及び
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ブトキシ｝−フェニルスルファニル）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｘ1が、Ｏであり、Ｘ2が、Ｓであり、そしてｍが、１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
［rac］−（２−メチル−４−｛１−［２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸、及び
［rac］−（４−｛１−［４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ13が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択される、１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ13が、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノから選択される、１〜３個の基で置換されている）である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ13が、フェニル（ハロゲン又はフルオロ−Ｃ1-7−アルキルで置換されている）である、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ13が、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、水素である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が、Ｃ1-7−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの２つが、Ｎであり、そして他は、Ｃ−Ｒ12である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４７】
2011093913.tif 000066
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9は、請求項１と同義である）から選択される］で示される化合物を式（III）：
【化４８】
2011093913.tif 000067
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義であり、そしてＲ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-1）：
【化４９】
2011093913.tif 000068
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化５０】
2011093913.tif 000069
で示され、そしてＸ2は、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｂ）  式（IV）：
【化５１】
2011093913.tif 000070
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−（ＣＨ2）p−ＮＨＲ9（ここで、Ｒ9及びｐは、請求項１と同義である）である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５２】
2011093913.tif 000071
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-2）：
【化５３】
2011093913.tif 000072
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化５４】
2011093913.tif 000073
で示され、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）p−ＮＲ9ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ、ｎ及びｐは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｃ）  式（VI）：
【化５５】
2011093913.tif 000074
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１と同義であり、そしてＲ5、Ｒ6又はＲ7のうちの１つは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＨであり、そしてｐは、請求項１と同義である］で示される化合物を式（VII）：
【化５６】
2011093913.tif 000075
［式中、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（I-3）：
【化５７】
2011093913.tif 000076
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの１つは、下記式：
【化５８】
2011093913.tif 000077
で示され、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＸ1、Ｙ1〜Ｙ4、Ｒ2〜Ｒ13並びにｍ、ｎ及びｐは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、及び場合によりエステル基を加水分解することにより、Ｒ1が水素である、式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により製造される、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲαアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリドレベル、アテローム動脈硬化症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、肥満症、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、及び増殖性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３５】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベル、及びメタボリック症候群（シンドロームＸ）の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の医薬組成物。