(57)【要約】【課題】式（１）の化合物を使用する動物被験体の白血球数を上昇させるための方法を提供すること。【解決手段】これらの化合物は、式Ｚ−リンカー−Ｚ’またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、Ｚは、環メンバーの３〜８個が窒素原子である９〜３２個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり、この窒素原子が少なくとも２つの炭素原子によって互いから分離され、そしてここで、該複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得、および／またはさらなる環系に縮合され得；Ｚ’が、上記Ｚによって規定される通りであるか、あるいは式−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ2）n−Ｘであり、ここで、各Ｒが、独立してＨあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル（１−６Ｃ）であり、ｎが１または２であり、そしてＸが、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、またはメルカプタンである。【選択図】図１
2011088937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、治療および医化学の分野内にある。より詳細には、本発明は、特定の環式ポリアミンを投与することによって、被験体における白血球数（ｃｏｕｎｔ）を高めるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
白血球は、ヒトを含む動物の健康および生存度を維持する際に重要な役割を演じる。これらの白血球には、好中球、マクロファージ、および好塩基性細胞／肥満細胞ならびに免疫系のＢ細胞およびＴ細胞が挙げられる。白血球は、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）および種々のサイトカインのような多くの増殖因子に応答して、造血システムによって継続的に置き換えられる（赤血球およびクロット形成細胞と同様である）。多くのこれらの増殖因子をコードするヌクレオチド配列が、クローン化され、そして配列決定された。おそらく、これらのうち最も広く知られているものは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）であり、これは、化学療法のネガティブな効果を弱める際の使用について認められている。この因子の造血効果についての議論は、例えば、米国特許第５，５８２，８２３号に見出され得、これは本明細書中においてその全体が参考として援用される。
【０００３】
内因性増殖因子が薬理学的に有効であるものの、小分子と対称的に、製薬としてタンパク質およびペプチドを使用する周知の不利な点は、それら自身が小分子であるこのような増殖因子化合物のレパートリーに加える必要性に有る。別の局面において、このような小分子は、大量の生成が望ましい場合、タンパク質およびペプチドよりも有利である。
【０００４】
多くの環式ポリアミン抗ウイルス試薬が、過去数年に渡って一連の米国特許および出願において記載されている。これらの特許（米国特許第５，０２１，４０９号；第５，５８３，１３１号；第５，６９８，５４６号；および第５，８１７，８０７号）は、本明細書中において参考として援用される。また、１９９８年７月８日に出願された同時係属出願第０９／１１１，８９５号（これはさらなる化合物を記載する）も参考として援用される。これらの特許は、環式ポリアミン抗ウイルス試薬の構造的特徴を記載する。
【０００５】
さらに、これらの化合物のうちのいくつかの調製のための改良された方法は、米国特許第５，６１２，４７８号；第５，７５６，７２８号；第５，８０１，２８１号；および第５，６０６，０５３号に記載される。これらの米国特許の開示もまた、その全体において本明細書中で参考として援用される。
【０００６】
上記特許に記載される環式ポリアミン抗ウイルス試薬が、白血球の産生を高める効果ならびに抗ウイルス性を示す効果を有する。従って、これらの試薬は、処置が、白血球減少を生じる骨髄内の活性に影響する場合、従って、化学療法、放射線療法の副作用をコントロールする場合、骨髄移植の成功を高める場合、創傷治癒およびやけど処置を高める場合、および白血病における細菌感染と戦う場合、有用である。
【０００７】
上記文書の引用は、前記のうちのいずれもが適切な先行技術であるという承認として意図しない。これらの文書の日付に関する全ての記述または内容に関する表現は、出願人に入手可能な情報に基づいており、そしてこれらの文書の日付および内容の正確性に関する任意の承認を構成しない。さらに、この出願全体を通して参考にされる全ての文書は、その全体において本明細書中で参考として援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の開示）
本発明は、白血球（ＷＢＣ）数において欠損するか、またはＷＢＣレベルの増加で利益を得る動物被験体（特に、獣医学患者およびヒト患者）を処置する方法に関する。本発明の方法は、本明細書中上記で参考として援用された患者において記載されたものを含む環式ポリアミンを使用する。
【０００９】
従って、１つの局面において、本発明は、ＷＢＣ上昇の必要な被験体において、白血球（ＷＢＣ）数を上昇するための方法に関し、この方法は、ＷＢＣレベルを上昇するに有効な式（１）の化合物の量、またはその薬学的組成物の量をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００１０】
さらなる局面において、本発明は、動物被験体におけるＷＢＣ数上昇を行う際の使用のための式（１）の化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００１１】
式（１）の化合物は、式：
Ｚ−リンカー−Ｚ’              １）
であり、
ここで、Ｚは、環メンバーの３〜８個が窒素原子である９〜３２個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり；
この窒素原子が少なくとも２個の炭素原子によって互いから分離され、
ここで、この複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得るか、またはさらなる環系に縮合され得る。
【００１２】
Ｚ’は、上記Ｚによって規定されるような形態で具体化され得るか、あるいは式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ2）n−Ｘ
であり得、
ここで、各Ｒが、独立してＨあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル（１−６Ｃ）であり、
ｎが１または２であり、そして
Ｘが、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、またはメルカプタンであり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１−６Ｃ）を表すか、あるいはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくはイオウ原子を含み得る。
【００１３】
本発明の化合物の好ましい形態は以下に議論される。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）  白血球（ＷＢＣ）数を上昇させることにより利益を受ける被験体を処置する方法であって、該方法は、
該被験体に式
Ｚ−リンカー−Ｚ’              （１）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体の該ＷＢＣ数を上昇させるのに有効な量で投与する工程を包含し、
ここで、Ｚは、環メンバーの３〜８個が窒素原子である９〜３２個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり、該窒素原子が少なくとも２つの炭素原子によっ て互いから分離され、そしてここで、該複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得、そして／またはさらなる環系に縮合され得；
Ｚ’が、上記Ｚによって規定される通りであるか、あるいは式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ2）n−Ｘ
であり得、
ここで、各Ｒが、独立してＨあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル（１−６Ｃ）であり、ｎが１または２であり、そしてＸが、複素芳香族環を含む芳香 族環であるか、またはメルカプタンであり；
「リンカー」が、結合、アルキレン（１−６Ｃ）を表すか、あるいはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくはイオウ原子を含み得る、方法。
【００１４】
（項目２）  ＺおよびＺ’が、共に環式ポリアミンである、項目１に記載の方法。
【００１５】
（項目３）  ＺおよびＺ’が、同一である、項目１に記載の方法。
【００１６】
（項目４）  Ｚが１０〜２４個のメンバーを含み、そして４個の窒素原子を含む、項目１の方法。
【００１７】
（項目５）  ＺおよびＺ’が、共に１，４，８，１１−テトラアゾシクロテトラデカンである、項目１に記載の方法。
【００１８】
（項目６）  前記リンカーが、２つのメチレン部分を付けられた芳香族環を含む、項目１に記載の方法。
【００１９】
（項目７）  前記リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、項目６に記載の方法。
【００２０】
（項目８）  前記式（１）の化合物が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）である、項目７に記載の方法。
【００２１】
（項目９）  前記式（１）の化合物が、
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノメチル）ピリジン；
７，７’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ−［１３．３．１］ヘプタデカ −１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ−［１３．３．１］ヘプタデカ −１（１７），１３，１５−トリエン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；または
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン、
である、項目１に記載の方法。
【００２２】
（項目１０）  式（１）がその酸付加塩の形態である、項目１に記載の方法。
【００２３】
（項目１１）  前記酸付加塩が臭化水素酸塩である、項目１０に記載の方法。
【００２４】
（項目１２）  前記被験体が化学療法または放射線療法由来の造血性欠陥を示す、項目１に記載の方法。
【００２５】
（項目１３）  前記被験体が再生不良性貧血、白血病、薬物性貧血からなる群から選択される状態を有する、項目１に記載の方法。
【００２６】
（項目１４）  前記被験体が移植のレシピエントである、項目１に記載の方法。
【００２７】
（項目１５）  前記ＷＢＣ数の上昇が創傷治癒を促進する、項目１に記載の方法。
【００２８】
（項目１６）  前記ＷＢＣ数の上昇が細菌炎症を回復させる、項目１に記載の方法。
【００２９】
（項目１７）  前記化合物が前記被験体に静脈内経路または皮下経路で投与される、項目１に記載の方法。
【００３０】
（項目１８）  前記式（１）の化合物が、約０．１μｇ／ｋｇ（体重）〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬量範囲で前記被験体に投与される、項目１に記載の方法。
【００３１】
（項目１９）  前記被験体において、白血球（ＷＢＣ）数を上昇させるための、単位用量内に有効量の項目１に記載される化合物を含む、薬学的組成物。
【００３２】
（項目２０）  動物被験体の白血球（ＷＢＣ）の産生を刺激し、これによってＷＢＣ数を上昇させるための方法であって、該方法が、
該被験体に式
Ｚ−リンカー−Ｚ’              （１）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体の該ＷＢＣ数を上昇させるのに有効な量で投与する工程を包含し、
ここで、Ｚは、環メンバーの３〜８個が窒素原子である９〜３２個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり、該窒素原子が少なくとも２つの炭素原子によっ て互いから分離され、そしてここで、該複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得、そして／またはさらなる環系に縮合され得；
Ｚ’が、上記Ｚによって規定される通りであるか、あるいは式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ2）n−Ｘ
であり得、
ここで、各Ｒが、独立してＨあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル（１−６Ｃ）であり、ｎが１または２であり、そしてＸが、複素芳香族環を含む芳香 族環であるか、またはメルカプタンであり；
「リンカー」が、結合、アルキレン（１−６Ｃ）を表すか、あるいはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくはイオウ原子を含み得る、方法。
【００３３】
（項目２１）  前記被験体がレトロウイルスに感染している、項目１または項目２０に記載の方法。
【００３４】
（項目２２）  前記レトロウイルスがＨＩＶである、項目２１に記載の方法。
【００３５】
（項目２３）  前記式（１）の化合物の前記被験体への投与が、単一用量においてか、連続的注入による、項目１または項目２０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本発明の化合物の静脈内投与に対する個々のヒト患者の応答を示すグラフである。
【図２】図２は、１０日までの連続した日の間の連続的注入によりＡＭＤ−３１００を受容したＨＩＶ感染患者において観測されたＷＢＣ数の上昇における応答を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
（発明の実施様式）
本発明において有用な化合物は、上記式（１）として記載される一般式を有する。ある特定の実施態様が好ましく、これらの中には、上記で援用される米国特許に記載される化合物が含まれる。
【００３８】
一般に、ＺおよびＺ’の好ましい実施形態は、３〜５個の窒素原子を含む、９〜２４Ｃを有する環式ポリアミン部分である。特に好ましいのは、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンなどであり、さらなる芳香族環もしくは複素芳香族環に縮合したような、そして／または環内に組み込まれた窒素以外のヘテロ原子を含むような、環式ポリアミンを含む。環式ポリアミンが縮合したさらなる環式系または１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む実施形態は、米国特許第５，６９８，５４６号（これは本明細書上記で参考として援用される）に記載される。また、以下が好ましい：
３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；および
４，７，１０−トリアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン。
【００３９】
Ｚ’がＺにおいて定義されるような環式ポリアミン以外である場合、その好ましい実施形態は、米国特許第５，８１７，８０７号に記載され、これはまた本明細書上記で参考として援用される。
【００４０】
リンカー部分の好ましい形態は、リンカーが結合であるもの、またはリンカーがアルキレン、好ましくはメチレン部分に隣接した芳香族部分を含むもの挙げられる。好ましい結合基には、１，３−フェニレン、２，６−ピリジン、３，５−ピリジン、２，５−チオフェン、４，４’−（２，２’−ビピリミジン）、２，９−（１，１０−フェナントロリン）などのメチレンをつけた（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｒａｃｋｅｔｅｄ）形態が挙げられる。特に好ましいリンカーは、１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）である。
【００４１】
式（１）の化合物の特に好ましい実施形態には、２，２’−ビシクラム（ｂｉｃｙｃｌａｍ）；６，６’−ビシクラム、米国特許第５，５８３，１３１号に記載される実施形態、そして特に、米国特許第５，０２１，４０９号に記載される１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、および本明細書中でＡＭＤ３１００と命名されるものが挙げられる。
【００４２】
他の好ましい実施形態には、以下が挙げられる：
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノメチル）ピリジン；
７，７’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ−［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；および
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン。
【００４３】
本発明の方法において有用な化合物を合成するための方法は、本明細書上記で参考として援用された、米国特許および米国出願に記載される。
【００４４】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、本発明の化合物を被験体に投与した後に放出する保護形態で調製され得る。典型的に、保護基は、体液中（例えば、血流中）で加水分解され、次いで、活性化合物を放出するか、またはインビボで酸化または還元されて、活性化合物を放出する。プロドラッグの議論は、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．，Ｗｒｉｇｈｔ、第２版、Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）に見られる。
【００４５】
本発明の化合物がポリアミンの場合、これらはその酸付加塩またはその金属錯体の形態で調製され投与され得る。適切な酸付加塩には、生体適合性である無機酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸などを含む）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸など）、ならびに１つより多いカルボキシル基を含む酸（例えば、シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸など）が挙げられる。典型的に、本発明の化合物は、生理学的ｐＨにおいて、酸付加塩の形態である。特に好ましいのは、臭化水素酸塩である。さらに、精製された形態として調製される場合、これらの化合物はまた、水和物として結晶化され得る。
【００４６】
本発明の化合物は、単一の活性成分として、式（１）の様々な化合物の混合物として、および／または治療的もしくは栄養的に有用なさらなる活性成分（例えば、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎症剤、ブドウ糖、解熱剤、鎮痛剤など）と混合して、投与され得る。
【００４７】
本発明の化合物は、動物被験体に投与するために、当該分野で周知の一般的に理解された処方技術を使用して、処方され得る。特定の様式の投与に、および式（１）の化合物により表されるタイプの化合物に適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出され得る。
【００４８】
好ましくは、これらの化合物は、注射によって、最も好ましくは静脈内注射によって投与され、皮下注射または腹腔内注射などによってもまた投与され得る。投与のさらなる非経口経路には、筋肉内注射および関節内注射が挙げられる。静脈内投与または非経口投与の場合、これらの化合物は、適切な液体形態で、必要に応じて賦形剤と共に処方される。これらの組成物は、リポソームまたは他の適切なキャリアを含み得る。静脈内注射の場合、この溶液は、ハンクス溶液にような標準調製物を使用して等張性にされる。
【００４９】
注射に加えて、投与の他の経路もまた使用され得る。化合物は、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または経口投与に適切な他の形態に処方され得る。適切な賦形剤を使用することによって、これらの化合物はまた、坐剤または鼻腔内スプレーを使用して粘膜を通して投与され得る。経皮投与はまた、適切な浸透剤を使用すること、および放出速度を制御することによって行われ得る。
【００５０】
選択された処方物および投与の経路は、個々の被験体、被験体における処置される状態の特徴、および一般に、主治医の判断に合わせて変更される。
【００５１】
式（１）の化合物に適切な投薬量範囲は、これらの考慮すべき事柄に従って変わるが、一般に、これらの化合物は、約１μｇ／ｋｇ（体重）〜５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され；好ましくは、この範囲は、約１μｇ／ｋｇ（体重）〜３００μｇ／ｋｇであり；より好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ（体重）〜１００μｇ／ｋｋｇの範囲で投与される。従って、典型的な７０ｋｇのヒト被験体について、投薬量範囲は、約０．７μｇ〜３５０ｍｇ；好ましくは、約７００μｇ〜２１ｍｇ；最も好ましくは、約７００μｇ〜７ｍｇである。化合物が経口または経皮投与される場合、投薬量は、例えば、静脈内投与と比べて大きくなり得る。
【００５２】
これらの化合物はまた、単一ボーラス用量、または長時間にわたる一用量で投与され得るか、静脈内投与もしくは経皮投与として投与され得るか、または複数の投薬で投与され得る。
【００５３】
本発明の方法に順調に反応する被験体には、一般的にヒト患者を含む医用被験体および獣医学的被験体が挙げられる。本発明の方法に有用な被験体は、とりわけ、ネコ、イヌ、大動物、トリ（例えば、ニワトリなど）である。一般に、白血球欠乏症を有するか、またはより一般的には、上昇した白血球数により利益を受ける任意の被験体が、本発明の方法の投与に適切である。
【００５４】
本発明の方法によって回復するか、そうでなければ利益を受ける典型的な状態には、造血障害（例えば、再生不良性貧血、白血病、薬物性貧血および化学療法または放射線治療による造血欠陥）が挙げられる。本発明の方法はまた、免疫抑制処置の間およびその後の首尾良い移植を向上する際、およびより有効な創傷治癒および細菌性炎症の処置を行う際に有用である。本発明の方法は、免疫無防備状態である患者、またはそうでなければ免疫系に障害のある患者を処置するのにさらに有用である。本発明の方法によって回復するか、そうでなければ利益を受ける典型的な状態には、被験体がレトロウイルスに感染した状態、より詳細には、被験体がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した状態が挙げられる。従って、本発明の方法は、白血球数の欠乏によって特徴付けられるか、または上昇したＷＢＣ数により利益を受ける広範な状態を標的にする。
【００５５】
ここでは本発明を一般的に記載してきたが、同じものが以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、以下の実施例は例示の目的で提供され、特定されない限り、本発明を制限すると意図されない。
【実施例】
【００５６】
（実施例１）
（ＷＢＣレベルの臨床的上昇−健康なボランティア）
４，０００〜６，５００細胞／ｍｍ3の初期白血球数を有する１１人のヒト患者を、この研究に使用した。ＡＭＤ３１００（すなわち、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）の静脈内投薬溶液を、滅菌条件下で、ストック溶液（これは、０．９％生理食塩水（正常生理食塩水）中、１ｍｇ／ｍｌ濃縮物の１：１０希釈である）から調製した。このストック溶液のアリコートを、静脈内注射用の０．９％生理食塩水の５０ｍｌバッグに、所望の投薬量レベル（１０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇ）を達成する量添加した。
【００５７】
この実施例に記載される被験体は、すでに、留置末梢静脈内カテーテルを入れられている。所定の量のＡＭＤ３１００を、静脈内注入（ｆｕｓｉｏｎ）によって、単一用量で、１５分間掛けて投与した。血液サンプルを、この投与の前、および用量投与の後、２４時間までの様々な時間で取った。
【００５８】
１１人のヒト被験体は、１０、２０、４０および８０μｇ／ｋｇのＡＭＤ−３１００の静脈内投与を受けた。５人の被験体はまた、４０および８０μｇ／ｋｇの用量で、ＡＭＤ−３１００の単回の皮下注射を受けた。これら１１人のヒト被験体に静脈内投与したＡＭＤ３１００の効果を図１に示す。３人の患者には、１０μｇ／ｋｇの投薬量を投与した（白丸）；３人の患者には、２０μｇ／ｋｇの投薬量を投与した（黒丸）；３人の患者には、４０μｇ／ｋｇを投与した（白三角）；そして２人の患者には、８０μｇ／ｋｇを投与した（黒三角）。
【００５９】
図１に示すように、全ての患者は、全ての投与レベルにおいて、投与後の続く５〜１０時間にわたって、白血球数の顕著な増加を示し、ＷＢＣ数は約２４時間後に減少するが、いずれの場合においても、もとのレベルまで戻らなかった。一般に、ＷＢＣのレベルは、血流中の化合物の濃度レベルに関連する。例えば、８０μｇ／ｋｇを受けた１人の患者は、６，０００細胞／ｍｍ3から１９，０００細胞／ｍｍ3のピーク値まで、白血球数が増加を経験した。２０μｇ／ｋｇを投与された最小の応答を示した患者でさえ、約６，３００細胞／ｍｍ3から約９，０００細胞／ｍｍ3までの増加を経験した。
【００６０】
従って、ＡＭＤ３１００は、ヒト患者において、ＷＢＣ数を一貫して増加し得るようである。
【００６１】
いずれの理論にも束縛されることを意図しないが、様々な種および式（１）の様々な化合物の使用にわたってＷＢＣ数を増加する能力は、その抗ウイルス適用におけるこの化合物の作用の類似性およびＷＢＣ数を増加するための可能なメカニズムに起因すると考えられる。本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスの２次レセプター、ＣＸＣＲ−４の結合を阻害することによって、それらの抗ウイルス効果を発揮し、従ってそのウイルスの細胞への侵入を阻害すると考えられる。これらの特定のレセプターは、広範な種（マウス、ラット、ネコおよびヒトを含む）にわたって相同的なようである。
【００６２】
（実施例２）
（ＷＢＣレベルの臨床的上昇−ＨＩＶ感染患者）
ＷＢＣ数の上昇はまた、連続１０日間まで、連続注入によってＡＭＤ−３１００を受けたＨＩＶ感染患者においても観測された（図２）。８人の患者は、２．５μｇ／ｋｇ／ｈｒ（患者１〜４）および５．０μｇ／ｋｇ／ｈｒ（患者５〜８）の注入用量速度で、ＡＭＤ−３１００を受けた。ベースラインに対する上昇は、注入期間の２、６および１１日目（注入の終わる直前）に採取したサンプルで、示された。ＷＢＣ数量（１１日目のサンプル）の上昇は、ベースラインの１．４〜２．８倍の範囲であった。ＷＢＣ数は、この注入の中断後７日目で、ベースラインに戻った。従って、ＡＭＤ３１００は、ヒト患者において、単回用量または連続注入に続いてＷＢＣを一貫して増加し得るようである。
【００６３】
いずれの理論にも束縛されることを意図しないが、様々な種および式（１）の様々な化合物の使用にわたって、ＷＢＣ数を増加する能力は、その抗ウイルス適用におけるこの化合物の作用の類似性およびＷＢＣ数を増加するための可能なメカニズムに起因すると考えられる。本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスの２次レセプター、ＣＸＣＲ−４の結合を阻害することによって、それらの抗ウイルス効果を発揮し、従ってそのウイルスの細胞への侵入を阻害すると考えられる。これらの特定のレセプターは、広範な種（マウス、ラット、ネコおよびヒトを含む）にわたって相同的なようである。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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