(57)【要約】【課題】  低毒性で安全なβアミロイド線維生成阻害剤を提供すること。【解決手段】  本発明のβアミロイド線維生成阻害剤は、システインまたはそのアルキルエステル（これらは薬学的に許容される塩の形態であってもよい）を有効成分とすることを特徴とするものである。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
システインまたはそのアルキルエステル（これらは薬学的に許容される塩の形態であってもよい）を有効成分とすることを特徴とするβアミロイド線維生成阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なβアミロイド線維生成阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会の到来とともに認知症患者が増加しており、その数は現在では約２００万人、２０２０年には約３００万人になると推定されている。認知症のほとんどは神経変性疾患であるアルツハイマー病（以下「ＡＤ」と略記する）によるものであることから、ＡＤの予防や治療のための研究開発が盛んに行われていることは周知の通りであるが、いまだその有効な予防方法や治療方法が確立されるには至っていない。
ＡＤの病理的特徴として、脳の老人斑形成やタウ蛋白の異常リン酸化および神経原線維変化などが知られており、このうち老人斑は、アミロイドβ蛋白からβアミロイド線維が生成し、蓄積することによって形成され、神経機能を破壊する。従って、アミロイドβ蛋白からのβアミロイド線維の生成を阻害することでＡＤの予防や病状進行の阻止を行うべく、βアミロイド線維の生成を阻害する物質の探索が行われており、例えば特許文献１では、赤ワインや緑茶などに含まれるポリフェノール類を有効成分とするβアミロイド線維生成阻害剤が提案されている。しかしながら、高濃度のポリフェノール類の摂取は、副作用を引き起こすとの報告もあることから（非特許文献１）、低毒性で安全なβアミロイド線維生成阻害剤の有効成分となりうる物質が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００５−１０４８５０号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００５  Ｏｃｔ；１７（１０）：１１３５−７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明は、低毒性で安全なβアミロイド線維生成阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、動植物の組織に存在する含硫アミノ酸であるシステインとそのアルキルエステルが、βアミロイド線維の生成阻害作用を有することを知見した。
【０００７】
上記の知見に基づいてなされた本発明のβアミロイド線維生成阻害剤は、請求項１記載の通り、システインまたはそのアルキルエステル（これらは薬学的に許容される塩の形態であってもよい）を有効成分とすることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、低毒性で安全なβアミロイド線維生成阻害剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１におけるＬ−システインのβアミロイド線維生成阻害作用を示すグラフである。
【図２】実施例２におけるＬ−システインのβアミロイド線維生成阻害作用の濃度依存性とＬ−システインメチルエステルのβアミロイド線維生成阻害作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のβアミロイド線維生成阻害剤は、システインまたはそのアルキルエステル（これらは薬学的に許容される塩の形態であってもよい）を有効成分とすることを特徴とするものである。
【００１１】
システインは生体構成分子であり、副作用の心配がなく、既に医薬品や飲食品の成分などとして使用されているので、βアミロイド線維生成阻害剤の有効成分として好適である。システインにはＬ−システインとＤ−システインの光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を用いてもよいし、両者の混合物（即ちラセミ体）を用いてもよい。また、システインは天然由来のものであっても化学合成されたものであってもよい。天然に存在するシステインの多くはＬ−システインである。システインのアルキルエステルとしては、去痰剤の有効成分として知られているメチルエステルやエチルエステルに例示される、炭素数が１〜６のアルキルエステルが挙げられる。システインとそのアルキルエステルは薬学的に許容される塩の形態であってもよい。薬学的に許容される塩としては、塩酸塩などの無機酸塩や、フマル酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
【００１２】
本発明のβアミロイド線維生成阻害剤は、例えば、医薬品として人体に対して経口的や非経口的に投与することができる。経口的投与形態としては錠剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、非経口的投与形態としては注射剤などが挙げられるが、これらの形態における製剤組成は特段限定されるものではなく、自体公知の一般的なものを採用することができる。本発明のβアミロイド線維生成阻害剤の投与量は、適用対象者の年齢や性別、症状の程度などに基づいて適宜決定することができ、適切な投与量を投与することにより、βアミロイド線維生成阻害作用に基づいてＡＤの予防効果や病状進行の阻止効果をもたらすことができる。また、本発明のβアミロイド線維生成阻害剤は、種々の形態の飲食品（サプリメントを含む）に、βアミロイド線維生成阻害作用を発揮するに足る有効量を添加して飲食してもよい。
【実施例】
【００１３】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
【００１４】
実施例１：４０アミノ酸残基からなるアミロイドβ蛋白を用いたＬ−システインのβアミロイド線維生成阻害作用の評価
（実験方法）
４０アミノ酸残基からなるアミロイドβ蛋白（以下「Ａβ（１−４０）蛋白」と略記する）は、膜貫通部位を持つアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）がβセクレターゼとγセクレターゼによりプロセシングされることによって生成するアミロイドβ蛋白の主要な分子種であり、重合することによってβアミロイド線維を生成する。Ａβ（１−４０）蛋白からのβアミロイド線維の生成反応は、核形成反応相と線維伸長反応相からなり、核形成は熱力学的に起こりにくく律速段階となるが、いったん核が形成されると、形成した核にＡβ（１−４０）蛋白が立体構造を変化させながら一次反応的に次々と結合し、速やかに線維伸張が進行する。βアミロイド線維の生成反応の進行の度合いは、βアミロイド線維のβシート構造に結合して蛍光を発するチオフラビンＴを反応溶液に添加し、その蛍光強度を測定することによって把握することができる。従って、この方法によってＬ−システインのβアミロイド線維生成阻害作用の評価を行った。
Ａβ（１−４０）蛋白（塩酸塩：Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．社製）をジメチルスルホキシドに終濃度が１ｍＭとなるように溶解し、使用するまで−２８℃にて保存した。このＡβ（１−４０）蛋白溶液を用いて、Ａβ（１−４０）蛋白の濃度が１００μＭ、塩化ナトリウムの濃度が１００ｍＭ、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）の濃度が５０ｍＭの試験溶液を調製した。この試験溶液にＬ−システイン（和光純薬工業社製）を濃度が１０ｍＭとなるように添加した後、３７℃で静置し、約１日おきにβアミロイド線維の生成反応の進行の度合いをチオフラビンＴの蛍光強度を測定することにより調べた。その測定は、５μＭのチオフラビンＴ（和光純薬工業社製）と５０ｍＭのグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．５）を含む溶液１．５ｍＬに試験溶液１０μＬを添加し、蛍光分光光度計（ＦＰ−６５００、ＪＡＳＣＯ社製）を用いて行った（励起光：４４０ｎｍ、蛍光波長：４８０ｎｍ）。
【００１５】
（実験結果）
図１に示す（ｎ＝３）。なお、図１には、Ｌ−システインを添加せずに実験を行った結果をあわせて示す（ｎ＝３）。図１の縦軸は、Ｌ−システインを添加せずに実験を行った場合の実験開始から１２６時間後のチオフラビンＴの蛍光強度を１００％としてその相対値（％）を示すものである。図１から明らかなように、Ｌ−システインを添加せずに実験を行った場合、βアミロイド線維の生成反応は典型的なシグモイド曲線を描いて進行し、実験開始から３日後に反応が平衡に達した（Ｎｏ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ）。一方、Ｌ−システインを添加して実験を行った場合、βアミロイド線維の生成反応の進行の度合いを表す蛍光強度は、Ｌ−システインを添加せずに実験を行った場合の蛍光強度と比較して劇的に減少した（１０ｍＭ  Ｃｙｓ）。以上の結果から、Ｌ−システインのβアミロイド線維生成阻害作用を確認することができた。
【００１６】
実施例２：Ｌ−システインのβアミロイド線維生成阻害作用の濃度依存性とＬ−システインメチルエステルのβアミロイド線維生成阻害作用の評価
Ｌ−システインを各種の濃度となるように試験溶液に添加した場合の実験開始から１２６時間後のβアミロイド線維の生成反応の進行の度合いと、Ｌ−システインメチルエステル（塩酸塩：国産化学社製）を濃度が１０ｍＭとなるように試験溶液に添加した場合の実験開始から１２６時間後のβアミロイド線維の生成反応の進行の度合いを、実施例１と同様にしてチオフラビンＴの蛍光強度を測定することにより調べた結果を図２に示す（ｎ＝３）。図２から明らかなように、Ｌ−システインは濃度依存的にβアミロイド線維生成阻害作用を示した（右から２番目〜左端の４つの棒グラフ）。また、Ｌ−システインとＬ−システインメチルエステルのβアミロイド線維生成阻害作用を同じ１０ｍＭの濃度で比較した場合、前者の作用（左端の棒グラフ）の方が後者の作用（右端の棒グラフ：ＭＥ）よりも優れていた。
【００１７】
製剤例１：錠剤
以下の成分組成からなるβアミロイド線維生成阻害のための錠剤を自体公知の方法で製造した。
Ｌ−システイン                              １
乳糖                                      ８０
ステアリン酸マグネシウム                  １９   （単位：重量％）
【００１８】
製剤例２：ビスケット
以下の成分組成からなるβアミロイド線維生成阻害のためのビスケットを自体公知の方法で製造した。
Ｌ−システイン                              １
薄力粉                                    ３２
全卵                                      １６
バター                                    １６
砂糖                                      ２４
水                                        １０
ベーキングパウダー                          １   （単位：重量％）
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明は、低毒性で安全なβアミロイド線維生成阻害剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図１】
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【図２】
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