(57)【要約】【課題】風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉症状に対して即効的な改善作用があり極めて有効な鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供すること。【解決手段】２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉症状に対して即効的な改善作用がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項２】
粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である請求項１記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項３】
粘膜が鼻粘膜である請求項１または２記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項４】
鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための請求項１から３のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項５】
アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための請求項１から４のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項６】
鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための請求項１から５のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項７】
溶解液または粉末の形態にある請求項１から６のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項８】
有効成分として２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．００３％〜３％（ｗ／ｖ）含有する、溶解液の形態にある請求項から７のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項９】
２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０１％〜２％（ｗ／ｖ）含有する請求項８記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【請求項１０】
２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０３％〜１％（ｗ／ｖ）含有する請求項９記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉（鼻づまり）症状に対する抑制効果を示す２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤、特に、即効的に作用を発現する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
風邪やアレルギー素因が誘発するくしゃみ、鼻漏、鼻閉の三大鼻炎症状において、くしゃみは呼気を一気に放出することにより瞬時に異物を排出する反射運動であり、これに続いて分泌線の亢進により粘液分泌が起こり、侵入異物を物理的に排除する。さらに血管透過性の亢進及び好酸球の組織への浸潤により、感染やアレルゲンを細胞レベルで除去する生体反応が起きて炎症病態を形成し、結果として下鼻甲介を中心に鼻粘膜の腫脹が起こり、狭窄による鼻腔通気度の低下つまり鼻閉が現れる。この鼻閉は数時間から１日程度持続する。
【０００３】
そして、鼻閉は長時間に亘り鼻呼吸を阻害するため集中力や注意力が散漫になるほか、夜間睡眠の妨げにもなり、日常生活の質（ＱＯＬ：Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）を低下させる。さらに口呼吸により、のどの乾燥や痛みを誘発したり、さらに異物が気道に侵入することにより咳を生じることもある。したがって、鼻炎症状の中でも特にその軽減・除去が治療上の重要なポイントとなっている。
【０００４】
アレルギー性鼻炎の治療に用いられている薬剤としては、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウムなどのケミカルメディエーター遊離抑制剤；マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサミド、メタキジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸レボカバスチン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸オロパタジン、ロタラジンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；プランルカスト水和物などのロイコトリエン受容体拮抗薬；ラマトロバンなどのプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬；トシル酸スプラタストなどのＴｈ２サイトカイン阻害薬；プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンなどのステロイド薬がある（非特許文献１）。
【０００５】
通年性アレルギー性鼻炎で鼻閉が強い症例においては、ロイコトリエン受容体拮抗薬、プロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬および鼻噴霧用ステロイド薬の単独、もしくはロイコトリエン受容体拮抗薬またはプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬に鼻噴霧用ステロイド薬を併用した治療が行われている。また、花粉症で鼻閉が強い症例においてはロイコトリエン受容体拮抗薬が用いられ、重症の場合にはさらに鼻噴霧用ステロイド薬および抗ヒスタミン薬と組み合わせた治療が行われている（非特許文献１）。
【０００６】
現在市販されているロイコトリエン受容体拮抗薬は、内服１週間後になって鼻閉に対する治療効果を発現する。また、現在市販されているプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬による自覚症状の改善のピークは４週間後である（非特許文献１）。そのため、即効的に鼻閉を改善する薬物の開発が期待されている。
【０００７】
一方、２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸（以下ＫＰ−４９６と略記することもある）は、ロイコトリエンＤ４受容体拮抗作用とトロンボキサンＡ２受容体拮抗作用をあわせもち、喘息および慢性炎症性肺疾患の治療に有用である（特許文献１，２）。
【０００８】
【非特許文献１】鼻アレルギー診療ガイドライン、２００５年版（改訂第５版）、ライフサイエンス社
【特許文献１】国際公開９８／５７９３５号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００６／００９２０９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、前記のように治療上のポイントとなっている鼻閉症状に対して、即効的な鼻閉改善作用を有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、システイニルロイコトリエン及びトロンボキサンＡ２が鼻閉反応発症に寄与することから、両物質の受容体に対して拮抗作用を有するＫＰ−４９６の点鼻投与を検討した。その結果、従来のロイコトリエン受容体拮抗薬と比較して、ＫＰ−４９６の点鼻製剤が鼻粘膜の炎症病変に起因する鼻閉症状を即効的に軽減・除去する優れた効果を発揮することを見出した。
【００１１】
すなわち、前記課題を解決するための手段である本発明は、以下の（１）から（１０）の通りである。
（１）  ２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（２）  粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である上記（１）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（３）  粘膜が鼻粘膜である上記（１）または（２）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（４）  鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための上記（１）から（３）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（５）  アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための上記（１）から（４）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（６）  鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための上記（１）から（５）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（７）  溶解液または粉末の形態にある上記（１）から（６）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（８）  有効成分として２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．００３％〜３％（ｗ／ｖ）含有する、溶解液の形態にある上記（１）から（７）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
（９）  ２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０１％〜２％（ｗ／ｖ）含有する上記（８）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；および
（１０）  ２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０３％〜１％（ｗ／ｖ）含有する上記（９）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
【発明の効果】
【００１２】
以後に記載する実施例に示されるように、本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤の有効成分であるＫＰ−４９６は、モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対して用量依存的な抑制作用を示した。さらに、ＫＰ−４９６はモルモット結膜血管透過性亢進反応モデルにおいて、経粘膜への投与直後に誘発した血管透過性の亢進を抑制し、従来の経口ロイコトリエン受容体拮抗薬と異なり、経粘膜投与したＫＰ−４９６は即効的に作用を発現することが示された。これらの結果から、ＫＰ−４９６を経粘膜投与、特に点鼻投与することで即効的に鼻閉症を治療できることが示された。すなわち、本発明のＫＰ−４９６を有効成分とする鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が従来にない画期的な鼻閉症治療剤となることが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤に有効成分として用いるＫＰ−４９６は国際公開９８／５７９３５号パンフレットに記載される化学合成法により製造することができる。また、ＫＰ−４９６の薬学的に許容し得る塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩が挙げられる。ＫＰ−４９６またはその薬学的に許容し得る塩は、水和物などの溶媒和物であってもよい。
【００１４】
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、常法により、溶解液として製造することができる。また、乳糖等の適当な賦形剤で倍散し粉末製剤とすることができる。
【００１５】
具体的には、溶解液を製造するには、基剤として精製水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、これらの混合物などを用いることができる。これらの基剤に、ＫＰ−４９６またはその薬学的に許容し得る塩、さらに必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤（防腐剤）、安定化剤、溶解補助剤、清涼化剤などを添加して所定の濃度となるように溶解して製造すればよい。ｐＨ調整剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸などが用いられる。これらのｐＨ調整剤に加えて、更に適当な緩衝剤、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クエン酸などを加えることができる。鼻粘膜または眼粘膜投与用の溶解剤のｐＨとしては６から８が好ましい。また、浸透圧は等張であるのが好ましく、グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖などの等張化剤を用いて等張に調整するのが好ましい。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した溶解液の形態にあるときには、ＫＰ−４９６またはその薬学的に許容し得る塩を０．００３％〜３％（ｗ／ｖ）の濃度で含有するのが好ましく、特に０．０１％〜２％（ｗ／ｖ）、なかでも０．０３％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度で含有するのが好ましい。
【００１６】
溶解液に用いる安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ酢酸、システイン、メチオニン、グルタチオン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素等のイオウ化合物、もしくは、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、もしくは、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類、もしくは、アセトアミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド、もしくは、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸等の多価アルコールおよび糖類、もしくは、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール類、もしくは、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等のアミノ酸およびタンパク質などが用いられる。保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、もしくは、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、もしくは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石ケン類、もしくは、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体、もしくは、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、もしくは、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類、もしくは、チメロサール、硝酸フェノール水銀、ホウ酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ニトロメゾール等の有機水銀剤、もしくは、硫酸ポリミキシンＢなどが用いられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。清涼化剤としては、例えば、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフルなどが用いられる。
【００１７】
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を粉末製剤として製造するには、例えば、精製水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、これらの混合物などに賦形剤を溶解した溶液に、ＫＰ−４９６またはその薬学的に許容し得る塩を混合し、これを噴霧乾燥し、粉末を得ることによって製造することができる。賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、ラクトース、イノシトール、シュクロース、マンニトールなどの糖類；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、バレイショデンプンなどデンプン類；炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸カルシウムなどの無機質類等が挙げられる。更に必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤、溶解液に用いる上記した保存剤（防腐剤）、安定化剤、清涼化剤などを用いることもできる。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した粉末製剤の形態にあるときには、ＫＰ−４９６またはその薬学的に許容し得る塩を０．０１％〜３０％（ｗ／ｗ）の濃度で含有するのが好ましく、特に０．０３％〜２０％（ｗ／ｗ）、なかでも０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度で含有するのが好ましい。
【００１８】
本発明のＫＰ−４９６またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉（鼻づまり）症状に対する抑制効果を示す。特に、即効的に作用を発現するという特徴を持つ。また、特に、アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制し、また、鼻粘膜血管透過性亢進を抑制する効果を有する。
本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、溶解液あるいは粉末として、通常用いられる鼻粘膜投与用デバイスまたは眼粘膜投与デバイスを用いて１日に１乃至数回に分けて鼻粘膜投与または眼粘膜投与することができる。この投与量及び投与回数は年齢、体重、症状に応じて適宜に増減することができる。例えば、１噴霧が１００μＬの点鼻液用のデバイスを用いた場合、成人に１回あたり有効成分の濃度が０．００３〜３％（ｗ／ｖ）である溶解液の形態にある製剤を１日１回乃至２回投与することが好ましく、より好ましくは有効成分の濃度が０．０３〜１％（ｗ／ｖ）である溶解液の形態にある製剤を投与することが好ましい。溶解液の形態にある製剤は、一日１〜２回、有効成分の量にして０．０００１〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜０．０７ｍｇ／ｋｇ／日の量で、患者に投与すればよい。
また、粉末製剤を、例えば鼻粘膜投与する場合には、粉末製剤を内包するカプセルを小型噴霧器（パブライザー（登録商標））にセットし、カプセルに穴をあけた後、ノズルを鼻孔に挿入し、鼻で息を吸いながら、ゴム球を押さえることにより、鼻腔内に粉末製剤を噴霧すればよい。粉末製剤は、一日１〜２回、有効成分の量にして０．０００１〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜０．０７ｍｇ／ｋｇ／日の量で、患者に投与すればよい。
【００１９】
さらに本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、症状に応じて経口及び点鼻用抗ヒスタミン剤、経口及び点鼻用抗アレルギー剤、経口及び点鼻用ステロイド剤、点鼻用血管収縮剤などとの任意の組み合わせで併用することも可能である。
【００２０】
以下、実施例に沿って本発明を更に詳細に解説するが、以下の記載は本発明の範囲を何ら限定するものでない。
実施例１
下記の処方の製剤を常法を用いてＫＰ−４９６を含有する溶解液の形態にある製剤を調製した。
製剤処方：
成分               量        
ＫＰ−４９６                １００ｍｇ
ＰＥＧ４００                ５０００ｍｇ
リン酸二ナトリウム          １０００ｍｇ
クエン酸                    ５０ｍｇ
メチルパラベン              ２６ｍｇ
プロピルパラベン            １４ｍｇ
精製水                      １００ｍＬ    
【００２１】
実施例２
モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対するＫＰ−４９６の抑制作用
ＫＰ−４９６を含有する溶解液の形態にある製剤を下記の通りに調製した。
適当量のＫＰ−４９６を秤量後、ＫＰ−４９６の２．８倍モル量の１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム（以下、ＮａＯＨと記載する）を加え、ＫＰ−４９６を溶解させた。溶解後、本液をビーカーに移し、最終調製容量の３／４程度の日本薬局方  生理食塩液（以下、生理食塩液と記載する）を加えた。その後、ｐＨメーターを用いてｐＨを測定し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（以下、ＨＣｌと記載する）及び０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌを添加してｐＨ７．５〜８．０に調整した。ｐＨ調整後、生理食塩液を加え、所定の容量にした。この溶液をメンブレンフィルター（０．２２μｍ）でろ過したものを０．３％ＫＰ−４９６製剤とした。また、ＫＰ−４９６製剤の調製方法に従い、ＫＰ−４９６を含まない製剤媒体を調製した。０．００３〜０．０３％ＫＰ−４９６製剤は、０．３％ＫＰ−４９６製剤を製剤媒体で段階希釈して調製した。ＫＰ−４９６製剤（０．００３〜０．０３％）及びその媒体を点鼻用被験薬及び点鼻媒体として使用した。
【００２２】
対照薬として、１カプセルのオノン（登録商標）カプセル（１カプセル中に１１２．５ｍｇのプランルカスト水和物を含有）の内容物をメノウ乳鉢中で細かく粉砕後、経口媒体とする０．５％メチルセルロースを添加し３ｍｇ／ｍＬのプランルカスト懸濁液を調製した。
【００２３】
雄性モルモットに、０．１％卵白アルブミン生理食塩液溶液を０．５ｍＬ腹腔内投与（初回感作）し、さらに２日後に、０．２％卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットに０．５ｍＬ腹腔内投与した。初回感作から１７、１９、２２、２６、３１、３６及び４１日後にそれぞれ０．１、０．２、０．４、０．８、１．０、２．０及び４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットの両鼻腔内にそれぞれ２０μＬずつ点鼻投与し、アレルギー性鼻炎モデルを作製した。
【００２４】
初回感作から４６日後に、４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットの両鼻腔にそれぞれ２０μＬずつ点鼻投与し、鼻腔抵抗値を測定した。鼻腔抵抗値はｄｏｕｂｌｅ  ｆｌｏｗ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ法に基づく総合呼吸測定システムを用いて、４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与前、点鼻投与より１５分後及び２、３、４、５、６及び７時間後に測定した。なお総気道抵抗の変化は、一般に上気道及び下気道抵抗の総和とされているが、本試験においては抗原を点鼻にて感作を行った後であることから、主に鼻腔抵抗の変化が反映されたものであると考えられる。
【００２５】
くしゃみ及び鼻汁分泌過多による影響を除くため、４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与の３０分前に１０ｍｇ／ｍＬのマレイン酸ピリラミン生理食塩液溶液を１ｍＬ／ｋｇの容量で背部皮下に投与した。
【００２６】
４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与３時間後以降を遅発型鼻閉反応とし、点鼻投与前の鼻腔抵抗値からの上昇値の経時変化及び反応曲線下面積で結果を示した。
【００２７】
表１に示すように、コントロール群（Ａ群）、被験薬３群（Ｂ、Ｃ及びＤ群）、対照薬１群（Ｅ群）に分け、各群１６匹にて実験を行った。結果を図１及び図２に示す。被験薬にはＫＰ−４９６、対照薬にはプランルカスト水和物を用いた。被験薬、対照薬及び媒体は４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与の１時間前及び２時間後に投与した。なお、コントロール群では、点鼻媒体及経口媒体をそれぞれ投与し、被験薬群では被験薬を点鼻投与するとともに経口媒体を投与した。対照薬群は、点鼻媒体を投与するとともに対照薬を経口投与した。
【００２８】
【表１】
2011088825.tif 000002
【００２９】
図１及び２より、鼻腔抵抗値の上昇は、被験薬群（Ｂ、Ｃ及びＤ群）で用量依存的に低値となっており、被験薬が鼻閉反応を著明に軽減することが明らかとなった。
【００３０】
実施例３
結膜血管透過性亢進反応に対するＫＰ−４９６の即効的な抑制作用
実施例２に示した方法に従い調製したＫＰ−４９６及びその媒体を点眼用被験薬及び点眼媒体として使用した。対照薬には、実施例２と同様に調製したプランルカスト懸濁液を使用した。
【００３１】
雄性モルモットに、色素溶液としてエバンスブルー溶液を１ｍＬ／ｋｇの容量で静脈内に投与した。色素溶液投与の７分後に、表２に示すように試験物質を投与した。試験物質投与の５分後に、モルモットをエーテル麻酔し、７ｎｍｏｌ／ｍＬのロイコトリエン（ＬＴ）Ｄ４溶液を両眼の下方結膜内に５０μＬずつ注入した。また、表２に示すように非惹起群の動物には、３．５ｖｏｌ％のエタノール含有生理食塩溶液を同様に注入した。ＬＴＤ４注入より５分後に、モルモットをエーテル麻酔し、放血致死させた後、両眼の結膜を摘出した。結膜摘出後、色素抽出液１ｍＬを加えて密封し遮光下室温で５日間浸漬放置した。その後、遠心分離（１５００ｒｐｍ、１０分間、室温）を行い、上清を回収し、波長６２０ｎｍの吸光度を測定した。同時にエバンスブルー標準溶液及び色素抽出溶液の吸光度も測定し、検量線を作成して各検体の色素濃度（μｇ／ｍＬ）及び総漏出色素量（μｇ／ｓｉｔｅ）を算出した。
【００３２】
表２に示すように、コントロール群（Ａ群）、被験薬１群（Ｂ群）、対照薬１群（Ｃ群）及び非惹起群（Ｄ群）に分け、各群８匹にて実験を行った。被験薬あるいは点眼媒体を２０μＬずつモルモットの両眼に滴下投与した。滴下後は、試験物質の流出を防ぐため６０秒間滴下時の姿勢を保持した。その直後に、プランルカスト懸濁液あるいは経口媒体を経口投与した。
【００３３】
【表２】
2011088825.tif 000003
【００３４】
図３より、コントロール群と比べ、被験薬群では総色素漏出量が有意に低下したのに対して、対照群では有意な低下は認められなかった。試験物質投与の５分後に結膜血管の透過性亢進反応を惹起していることから、被験薬の経粘膜投与により、投与直後から即効的に被験薬の作用が発揮されることがわかった。結膜では多層性扁平上皮を透過したＫＰ−４９６により作用が発現すると考えられるが、アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜では線毛多列円柱上皮から重層扁平上皮に変わる化生現象が起こって結膜に類似した層構造に変化する為（Ｍｙｇｉｎｄ  Ｎ，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  Ｈ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｃ．Ｂ：  Ｔｈｅ  ｎａｓａｌ  ｍｕｃｏｓａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｃｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ａｅｒｏｓｏｌ．  Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，８５，４３７−４４３，１９７８）、本モデルの成績からＫＰ−４９６の鼻粘膜血管に対する作用が類推できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明により、鼻閉症状の即効的な軽減・除去に有効な鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供することが可能となった。また、鼻閉を伴う風邪症候群または鼻炎等に他の薬剤と併用して利用することも可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】モルモットの鼻腔抵抗値の経時変化を示すグラフである。
【図２】モルモットの鼻腔抵抗値変化の反応曲線下面積を示すグラフである。  ＊＊：ｐ＜０．０１（コントロールＡ群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較）
【図３】モルモットの結膜血管透過性亢進反応での即効的な作用発現を示すグラフである。  ＊＊：ｐ＜０．０１（コントロール群Ａ群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較）＃＃：ｐ＜０．０１（非惹起Ｄ群とのｔ−ｔｅｓｔ）
【図１】
2011088825.tif 000004
【図２】
2011088825.tif 000005
【図３】
2011088825.tif 000006