(57)【要約】【課題】アノマー位フッ化糖の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】六炭糖ピラノース保護体、五炭糖ピラノース保護体、六炭糖フラノース保護体または五炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、六炭糖フラノシルフルオリド保護体または五炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造することができる。必要に応じて、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うこともできる。  本発明は、安価なフッ素化剤が使用でき、反応設備の材質に制限がなく、後処理での精製操作が簡便で、且つ隣接基関与が期待できる２位ヒドロキシル保護基を有する原料基質にも適応できる、アノマー位フッ化糖の工業的な製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2011093811.tif 000021
で示されるピラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
2011093811.tif 000022
で示されるピラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、ＲaはＲ1またはＣＯＲ2を表し、Ｒbは水素原子、ＣＨ2ＯＲ1またはＣＨ2ＯＣＯＲ2を表す。Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表す］
【請求項２】
一般式［３］
【化３】
2011093811.tif 000023
で示される六炭糖ピラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
2011093811.tif 000024
で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
【請求項３】
一般式［５］
【化５】
2011093811.tif 000025
で示されるマンノピラノースアシル保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［６］
【化６】
2011093811.tif 000026
で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
【請求項４】
一般式［７］
【化７】
2011093811.tif 000027
で示される五炭糖ピラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［８］
【化８】
2011093811.tif 000028
で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
【請求項５】
一般式［９］
【化９】
2011093811.tif 000029
で示されるフラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［１０］
【化１０】
2011093811.tif 000030
で示されるフラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、ＲaはＲ1を表し、Ｒbは水素原子またはＣＨ2ＯＲ1を表し、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
【請求項６】
一般式［１１］
【化１１】
2011093811.tif 000031
で示される六炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［１２］
【化１２】
2011093811.tif 000032
で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
【請求項７】
一般式［１３］
【化１３】
2011093811.tif 000033
で示される五炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［１４］
【化１４】
2011093811.tif 000034
で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
【請求項８】
請求項１乃至７の何れかにおいて、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項１乃至７の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として重要なアノマー位フッ化糖の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アノマー位フッ化糖は、医薬中間体として重要である（特許文献１）。該化合物の製造方法は数多く知られているが、実用的なものは限られており、さらに工業的な観点からは、高価なフッ素化剤の使用を回避する必要があった。非特許文献１および２は、フッ素化剤として安価な「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」を用いることができ、収率も高いため、比較的有用な製造方法と考えられていた。
【０００３】
本発明に関連する製造技術として、フッ素化剤にパーフルオロブタンスルホニルフルオリド、「第三級アミンとフッ化水素からなる錯体」および第三級アミンを用いる方法が報告されている（非特許文献３）。
【０００４】
一方、本特許出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と有機塩基の組み合わせによるアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を開示している（特許文献２）。
【特許文献１】ＵＳ５７１２３８７
【特許文献２】特開２００６−２９０８７０号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（日本），１９８４年，ｐ．１７４７−１７５０
【非特許文献２】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（オランダ），１９９９年，第３１７巻，ｐ．２１０−２１６
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（米国），２００４年，第６巻，ｐ．１４６５−１４６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、アノマー位フッ化糖の工業的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。
【０００６】
非特許文献１および２に対しては、フッ化水素存在下の酸性条件で反応を行うため、反応設備の材質に制限があり、工業的な製造方法として繰り返し実施するには特別な材質を必要とし、結果的に製造コストの高いものになった（実際に、非特許文献２の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの繰り返し製造において、汎用されている一般的な材質では腐食の問題を回避することができなかった）。
【０００７】
非特許文献３に対しては、量論的に副生するパーフルオロブタンスルホン酸の第三級アミン塩の後処理における精製除去が困難であり（特開２００５−３３６１５１号公報および特開２００６−８５３４号公報を参照）、工業的な製造方法としては採用され難いものであった。特に、本発明の目的生成物であるアノマー位フッ化糖には油状物質で高沸点のものが多く（非特許文献２）、簡便な蒸留精製が採用できずカラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製操作を必要とした。
【０００８】
また、アノマー位フッ化糖はグリコシル化反応の糖供与体として用いられるが、アノマー炭素上での反応を立体選択的に進行させるには、２位ヒドロキシル保護基の隣接基関与を旨く利用することが得策である。よって、この様な保護基を有するアノマー位フッ化糖が直接的に得られる製造方法は有用性が高い。しかしながら、非特許文献３においては、隣接基関与が期待できない２位ベンジル保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応が報告されているのみである。Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（オランダ），１９９１年，第２１１巻，ｐ．１６３−１６６には、隣接基関与が期待できる２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノースの脱ヒドロキシフッ素化反応が報告されているが、些細な反応条件の違いにより隣接基関与に起因する安定なオルトアシルフルオリド体が副生し、所望の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリドが収率良く得られないことが知られている（脱ヒドロキシフッ素化反応自体において隣接基関与が問題となる）。
【０００９】
特許文献２に対しては、本発明の原料基質を対象としていない。
【００１０】
この様に、安価なフッ素化剤が使用でき、反応設備の材質に制限がなく、後処理での精製操作が簡便で、且つ隣接基関与が期待できる２位ヒドロキシル保護基を有する原料基質にも適応できる、アノマー位フッ化糖の工業的な製造方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、六炭糖ピラノース保護体、五炭糖ピラノース保護体、六炭糖フラノース保護体または五炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、六炭糖フラノシルフルオリド保護体または五炭糖フラノシルフルオリド保護体が製造できることを見出した。原料基質としては、六炭糖ピラノース保護体の中でも、マンノピラノースアシル保護体が好ましく、得られるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体は医薬中間体として特に重要である。反応条件としては、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことが好ましく、目的生成物である六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、マンノピラノシルフルオリドアシル保護体、五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、六炭糖フラノシルフルオリド保護体または五炭糖フラノシルフルオリド保護体を特に高い収率で得ることができる。
【００１２】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明８］を含み、アノマー位フッ化糖の工業的な製造方法を提供する。
［発明１］
一般式［１］
【００１３】
【化１】
2011093811.tif 000002
【００１４】
で示されるピラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］
【００１５】
【化２】
2011093811.tif 000003
【００１６】
で示されるピラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、ＲaはＲ1またはＣＯＲ2を表し、Ｒbは水素原子、ＣＨ2ＯＲ1またはＣＨ2ＯＣＯＲ2を表す。Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表す］
［発明２］
一般式［３］
【００１７】
【化３】
2011093811.tif 000004
【００１８】
で示される六炭糖ピラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］
【００１９】
【化４】
2011093811.tif 000005
【００２０】
で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
［発明３］
一般式［５］
【００２１】
【化５】
2011093811.tif 000006
【００２２】
で示されるマンノピラノースアシル保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［６］
【００２３】
【化６】
2011093811.tif 000007
【００２４】
で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ2はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す］
［発明４］
一般式［７］
【００２５】
【化７】
2011093811.tif 000008
【００２６】
で示される五炭糖ピラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［８］
【００２７】
【化８】
2011093811.tif 000009
【００２８】
で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
［発明５］
一般式［９］
【００２９】
【化９】
2011093811.tif 000010
【００３０】
で示されるフラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［１０］
【００３１】
【化１０】
2011093811.tif 000011
【００３２】
で示されるフラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、ＲaはＲ1を表し、Ｒbは水素原子またはＣＨ2ＯＲ1を表し、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
［発明６］
一般式［１１］
【００３３】
【化１１】
2011093811.tif 000012
【００３４】
で示される六炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［１２］
【００３５】
【化１２】
2011093811.tif 000013
【００３６】
で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
［発明７］
一般式［１３］
【００３７】
【化１３】
2011093811.tif 000014
【００３８】
で示される五炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［１４］
【００３９】
【化１４】
2011093811.tif 000015
【００４０】
で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ1はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す］
［発明８］
発明１乃至７の何れかにおいて、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明１乃至７の何れかに記載の方法。
【発明の効果】
【００４１】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００４２】
本発明で用いるスルフリルフルオリドは燻蒸剤として広く利用されており、大量規模での入手が容易で安価である。さらに、有機塩基やフッ化水素も工業薬品として安価に入手できる。よって、高価なフッ素化剤の使用を回避することができる。
【００４３】
また、本発明はフッ素アニオン（Ｆ-）が存在しても塩基性条件で反応が行えるため、酸性条件の場合に比べて反応設備の材質に制限が少ない。
【００４４】
さらに、本発明では反応終了液にフルオロ硫酸と有機塩基の塩が量論的に副生するが、該塩は水溶性が高く、水洗等の簡便な後処理操作で除去することができる。
【００４５】
最後に、本発明においては、アシル基の様な隣接基関与する２位ヒドロキシル保護基を有する原料基質にも適応できることを新たに見出した。
【００４６】
この様に、本発明は従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施可能な製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明のアノマー位フッ化糖の製造方法について詳細に説明する。
【００４８】
本発明は、一般式［１］で示されるピラノース保護体または一般式［９］で示されるフラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるピラノシルフルオリド保護体または一般式［１０］で示されるフラノシルフルオリド保護体を製造する方法である。
【００４９】
具体的には、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［４］で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［６］で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体、一般式［８］で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［１２］で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体または一般式［１４］で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造する方法である。本反応は、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて行うこともできる。
【００５０】
一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体および一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体のＲ1は、それぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表す。“それぞれ独立に”とは、例えば、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体について言及すると、２位、３位、４位および６位の４つのヒドロキシル基が全て異なる保護基を採っても良いことを意味する。ヒドロキシル基の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載された保護基を用いることができる（２つのヒドロキシル基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。具体的には、アリル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、ヘプタノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、メトキシベンゾイル基、エチリデン基（ＣＨ3ＣＨ＝）、イソプロピリデン基［（ＣＨ3）2Ｃ＝］、ベンジリデン基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝）等が挙げられる。その中でもベンジル基、メトキシベンジル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、エチリデン基、イソプロピリデン基およびベンジリデン基が好ましく、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、イソプロピリデン基およびベンジリデン基が特に好ましい。
【００５１】
一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体のＲ2は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表す。該アルキル基は、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基およびｎ−ヘキシル基が好ましく、メチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。実施例２の原料基質である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノースは、Ｒ2がメチル基のマンノピラノースアシル保護体に対応する。
【００５２】
一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体の波線は、アノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す。
【００５３】
一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体および一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体においては、４つの内、任意の２つのヒドロキシル基の保護基が同じものが好ましく、任意の３つのヒドロキシル基の保護基が同じものが特に好ましく、４つ全てのヒドロキシル基の保護基が同じものが極めて好ましい。また、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体および一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体においては、３つの内、任意の２つのヒドロキシル基の保護基が同じものが好ましく、３つ全てのヒドロキシル基の保護基が同じものが特に好ましい。
【００５４】
本発明の原料基質である一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体の相対配置は、アロース、アラビノース、ガラクトース、グルコース、グロース、リキソース、マンノース、リボース、タロース、キシロース等と同じ立体化学を有するものが好ましく、また絶対配置は非天然型に比べて天然型の方が好ましく、アラビノース、ガラクトース、グルコース、マンノースおよびリボースの天然型が特に好ましい。これらの原料基質のアノマー炭素の立体化学は、α体、β体またはα体とβ体の混合物を採ることができる。
【００５５】
本発明の目的生成物である一般式［４］で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［６］で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体、一般式［８］で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［１２］で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体および一般式［１４］で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体のアノマー炭素の立体化学は、α体、β体またはα体とβ体の混合物を採ることができる。これらの目的生成物のアノマー炭素の立体化学は、対応する原料基質のアノマー炭素の立体化学、ヒドロキシル基の保護基（立体的効果、２位隣接基関与等）、反応条件等により大きく影響を受ける（反転、保持または非選択的）。一方、アノマー炭素以外の立体化学は、反応の前後で保持される。
【００５６】
本発明の原料基質は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），２００９年，第５０巻，ｐ．４５３６−４５４０等の公知文献を参考にして同様に製造することができる。また、その多くが市販されている。
【００５７】
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルグアニジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン（ＴＢＤ）、ＢＥＭＰ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｐ４等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独または組み合わせて用いることができる。
【００５８】
有機塩基の使用量は、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００５９】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルグアニジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン、ＢＥＭＰ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｐ４等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独または組み合わせて用いることができる。
【００６０】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲であり、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。さらに、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ ２００７−２００８カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」および「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を用いるのが便利である。
【００６１】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量は、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体１モルに対してフッ素アニオンとして０．３モル以上を用いれば良く、０．５から５０モルが好ましく、０．７から２５モルが特に好ましい。
【００６２】
系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行う場合、有機塩基と“該塩または錯体に含まれる有機塩基”の合計使用量（モル）が“該塩または錯体に含まれるフッ化水素”の使用量に比べて多い塩基性条件で行う反応が好ましい態様である。本態様により、反応設備の材質に制限が少なくなり、さらにトリフェニルメチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、エチリデン基、イソプロピリデン基、ベンジリデン基等の酸性条件に比較的不安定なヒドロキシル保護基を採用することができる。
【００６３】
スルフリルフルオリドの使用量は、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００６４】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００６５】
反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体１モルに対して０．０５Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。
【００６６】
反応温度は、−６０から＋１００℃の範囲で行えば良く、−４０から＋８０℃が好ましく、−２０から＋６０℃が特に好ましい。
【００６７】
反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６８】
後処理は、反応終了液に無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を加え、有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等）で抽出し、回収有機層を（必要に応じて、水または食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に）減圧濃縮し、真空乾燥することにより、一般式［４］で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［６］で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体、一般式［８］で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［１２］で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体または一般式［１４］で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体の粗生成物を得ることができる。本発明においては所望の反応が良好に進行し、フルオロ硫酸塩（有機塩基塩またはアルカリ金属塩）も効率的に除去できるため、得られた粗生成物の純度が高く、さらに精製することなく医薬中間体として次反応に供することができる。当然、粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い純度に精製することもできる。
【００６９】
本発明においては、一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体、一般式［７］で示される五炭糖ピラノース保護体、一般式［１１］で示される六炭糖フラノース保護体または一般式［１３］で示される五炭糖フラノース保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［４］で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［８］で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［１２］で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体または一般式［１４］で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体を製造することができる（態様１）。
【００７０】
さらに、態様１の一般式［３］で示される六炭糖ピラノース保護体の中でも、一般式［５］で示されるマンノピラノースアシル保護体が好ましく、得られる一般式［６］で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体は医薬中間体として特に重要である（態様２）。
【００７１】
最後に、態様１または態様２において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことが好ましく、目的生成物である一般式［４］で示される六炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［６］で示されるマンノピラノシルフルオリドアシル保護体、一般式［８］で示される五炭糖ピラノシルフルオリド保護体、一般式［１２］で示される六炭糖フラノシルフルオリド保護体または一般式［１４］で示される五炭糖フラノシルフルオリド保護体を特に高い収率で得ることができる（態様３）。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｂｎ、ＡｃおよびＰｉｖは、それぞれベンジル基、アセチル基、ピバロイル基を表す。
【実施例１】
【００７２】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００７３】
【化１５】
2011093811.tif 000016
【００７４】
で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース１６８ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル０．３０ｍＬ（１．０Ｍ）、トリエチルアミン１２６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、４．０２ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素錯体５０．０ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）６３．０ｍｇ（０．６１７ｍｍｏｌ、１．９８ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液に１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００７５】
【化１６】
2011093811.tif 000017
【００７６】
で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシルフルオリドの粗生成物を得た。収率は定量的であった。アノマー炭素の異性体比はα体：β体＝４６：５４であった。α体およびβ体の帰属はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９９１年，第５６巻，ｐ．５０９−５１３を参考にした。1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲの特徴的なピークを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／α体５．５５（ｄｄ，５３．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、β体５．２５（ｄｄ，５３．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／α体１２．２１（ｄｄ，５３．４Ｈｚ，２６．０Ｈｚ，１Ｆ），β体２３．７５（ｄｄ，５１．９Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，１Ｆ）．
上記の粗生成物にフルオロ硫酸塩（トリエチルアミン塩またはカリウム塩）は殆ど含まれていなかった。
【実施例２】
【００７７】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００７８】
【化１７】
2011093811.tif 000018
【００７９】
で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノース２．００ｇ（５．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル５．７ｍＬ（１．０Ｍ）、トリエチルアミン２．３２ｇ（２２．９ｍｍｏｌ、３．９９ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素錯体９２５ｍｇ（５．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１．１７ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加え、トルエン５０ｍＬで抽出し、回収有機層を水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００８０】
【化１８】
2011093811.tif 000019
【００８１】
で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物を１．５４ｇ得た。収率は７７％であった。アノマー炭素の異性体比はα体：β体＝７５：２５であった。α体およびβ体の帰属はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），１９９６年，第５２巻，ｐ．１４９−１５６を参考にした。1Ｈ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲの特徴的なピークを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／α体５．５８（ｄｄ，４８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），β体５．５４（ｄｄ，５０．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／α体２３．４５（ｄ，４８．９Ｈｚ，１Ｆ），β体１９．６３（ｄｄ，４９．７Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｆ）．
上記の粗生成物にフルオロ硫酸塩（トリエチルアミン塩またはカリウム塩）は殆ど含まれていなかった。この粗生成物はさらに精製することなく特許文献１に従い、下記式
【００８２】
【化１９】
2011093811.tif 000020
【００８３】
で示される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオリドに誘導した。その結果、トータル収率は該文献記載の値に比べて遜色なく、目的生成物（テトラピバロイル体）を結晶として単離することができた。アノマー炭素の異性体比（α体：β体）は誘導の前後で殆ど変化しなかった。