(57)【要約】      （修正有）【課題】脂肪族アルデヒドから、工業的に簡便な方法により、高純度かつ高収率で、医薬、農薬の原料として幅広く利用されている光学活性シアノヒドリン類を取得する方法を提供する。【解決手段】（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類と塩化アルミニウムとからなる有機金属錯体を触媒として用いることにより、脂肪族アルデヒド類と安価なシアン化水素、またはアセトンシアンヒドリンのようなシアノ化剤から高純度かつ高収率、工業的に容易に光学活性シアノヒドリン類を取得可能とした。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）に示される（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類と塩化アルミニウムからなり、該ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比が１．２〜１０である有機金属錯体触媒の存在下、
シアン化水素またはアセトンシアンヒドリンと、溶媒に対するモル濃度が１~３０  ｍｏｌ／Ｌである一般式（１）で示されるアルデヒドとを作用させることを特徴とする一般式（３）で示される光学活性シアノヒドリン類の製造方法。
【化１】
2011105608.tif 000009
（式中、Ｒ１は炭素数１〜９のアルキル基を表す。）
【化２】
2011105608.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、または炭素数６〜１４のアリール基を表す。但し、Ｒ２、Ｒ３が同じ置換基である場合を除く。）
【化３】
2011105608.tif 000011
（式中、Ｒ１は炭素数１〜９のアルキル基を表す。）
【請求項２】
前記（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類の置換基Ｒ２、Ｒ３が水素原子、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、またはナフチル基からなる群より選ばれた置換基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性シアノヒドリン類の製造法。
【請求項３】
前記一般式（１）に示されるアルデヒドの置換基Ｒ１がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、エチル基、シクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１から２に記載の光学活性シアノヒドリン類の製造法。
【請求項４】
前記溶媒が塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、１，４−ジオキサンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１から３に記載の光学活性シアノヒドリン類の製造法。
【請求項５】
反応温度が−２０℃から４０℃であることを特徴とする請求項１から４に記載の光学活性シアノヒドリン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪族アルデヒド類をシアン化水素またはアセトンシアンヒドリンをシアノ化剤として、（Ｒ，Ｒ）−、または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類と塩化アルミニウムからなる有機金属錯体を不斉誘起触媒とする光学活性シアノヒドリン類の製造法に関する。本発明により高収率かつ高光学純度で得られる光学活性シアノヒドリン類は医薬、農薬の原料として幅広く利用されているα−ヒドロキシ酸、α−ヒドロキシケトン、β−アミノアルコール、α−アミノ酸、合成ピレスレノイド中間体等に容易に誘導可能であり、医薬、農薬中間体の製造方法として大変有用である。
【背景技術】
【０００２】
光学活性シアノヒドリン類は、医薬、農薬の原料として幅広く利用されており、特にα−ヒドロキシ酸、α−ヒドロキシケトン、β−アミノアルコール、α−アミノ酸、合成ピレスレノイド中間体等の合成に重要である。
【０００３】
光学活性シアノヒドリン類の不斉選択的製造方法は、（１）バイオ触媒を利用した製造法、（２）不斉有機合成技術を利用した製造法に分類される。バイオ触媒を利用した製造法は、微生物等が有する酵素を利用した酵素反応が広く知られている。例えば、酵素反応に利用される酵素として、オキシニトリラーゼ、リパーゼ、ヒドロキシニトリルリアーゼ、アミノデヒドロゲナーゼなどが挙げられる。脂肪族アルデヒド類から光学活性シアノヒドリン類を取得する方法にはヘベアブラシリエンシス（Ｈｅｖｅａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）由来のオキシニトリラーゼ及びシアン化水素と立体選択的に反応させる製造法（特許文献１）が報告されている。しかし、バイオ触媒を利用した製造法は、酵素の基質適用範囲が非常に狭いため、特定の置換基を持つアルデヒド類のみにしか適用できない場合が多い。また、酵素反応に用いる酵素が使用できる温度、ｐＨ、基質濃度、溶媒等の条件は限定されており、使用条件を逸脱すると酵素の反応活性は著しく低下してしまう。したがって、酵素反応は穏やかな条件で行わなくてはならず、酵素反応の速度も遅いため、生産効率の面では問題がある。
【０００４】
そのため、不斉有機合成技術を利用した光学活性シアノヒドリン類の製造法は現在最も広く利用されている。有機金属錯体触媒を用いた触媒的不斉シアノ化反応は幅広い基質に適用可能であり、配位子の構造を変更することによる基質アルデヒド類の立体選択性の向上、反応性の向上が容易である。例えば、光学活性ビナフトール類と塩化ジエチルアルミニウムから調製される有機金属錯体触媒を用いる光学活性シアノヒドリン類の製造法（特許文献２）が報告されている。また、光学活性β−アミノアルコール類とサリチルアルデヒド類からなるシッフ塩基配位子とチタンテトラアルコキシド化合物および水から調製される有機金属錯体触媒を用いる光学活性シアノヒドリン類の製造法（特許文献３）も報告されている。しかし、光学活性ビナフトール類と塩化ジエチルアルミニウムから調製される有機金属錯体触媒はその配位子の合成に多段階を要することから入手困難なこと、反応温度が−４０℃以下の低温下でのみ高い光学収率が得られることなど工業的に使用することは困難である。また、シッフ塩基配位子とチタンテトラアルコキシド化合物および水から調製される有機金属錯体触媒は用いる配位子の合成が容易であり、反応に用いられる触媒量も少量でよいメリットがあるが、触媒調製時、もしくは反応溶液に含まれる水分含量が反応成績に大きく影響し、また、その水分量の制御も困難である。さらにシアノ化剤としてはトリメチルシリルシアニドが好適であり安価なシアノ化剤であるシアン化水素を用いた場合には反応の進行が認められないことからも工業的に使用することは困難である。したがって、安価かつ取り扱いの容易な有機金属錯体触媒を用いて高収率、高光学収率で脂肪族アルデヒド類のシアノ化反応を進行させる光学活性シアノヒドリン類の製造法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０９２７１３０号明細書
【特許文献２】特開２００１−３４８３９２号公報
【特許文献３】国際公開第２００６/０４１０００号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記実情に鑑み、より安価な不斉触媒、およびシアノ化剤を用いて光学活性シアノヒドリン類を高純度かつ高収率で製造する方法の開発が求められている。しかしながら、不斉有機合成技術を用いて脂肪族アルデヒド類から光学活性シアノヒドリン類を高収率、高光学収率で取得することは困難であり、実際に有機金属錯体触媒を用いて高光学収率で脂肪族アルデヒド類から光学活性シアノヒドリン類を取得した例は少ない。通常は、脂肪族アルデヒド類は触媒となる有機金属配位子との軌道の重なり等による相互作用が得られ難いため、有機金属錯体触媒による不斉誘起効果はそれ程期待できない。一方、これらの触媒的不斉シアノ化反応はシアノ化剤としてトリメチルシリルシアニド等のかさ高いシアノ化剤を用いた場合、効果的に生成物の光学純度を高める作用があることが提唱されている。しかしながら、トリアルキル置換シリルシアニド類等のシアノ化剤は高価であることから工業的に用いることは困難である。
【０００７】
そこで、本発明は、医薬、農薬の原料として幅広く利用されている光学活性シアノヒドリン類を、脂肪族アルデヒド類と安価なシアン化水素、またはアセトンシアンヒドリンのようなシアノ化剤から合成する際に、工業的に容易に実施可能な（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類と塩化アルミニウムからなる有機金属錯体を触媒として用いることで高純度かつ高収率に取得する方法を提供することを主目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
有機金属配位子と金属試薬から調製される有機金属錯体触媒を用いた不斉シアノ化反応を工業的に用いるためには反応条件に対する制限が緩やかであることが重要である。しかし、一般的に１）水分により触媒が失活する、２）−２０〜−７８℃程度の低温条件を必要とする、３）有機金属錯体触媒に用いる有機金属配位子が高価であり、かつ合成に多段階を要するものが多い、４）トリメチルシリルシアニド等の高価なシアノ化剤が必要である等の要因により、工業的には実施することが困難な場合が多い。
【０００９】
また、基質とするアルデヒド類による化学収率、光学収率の差も大きく、報告されている多くの有機金属錯体触媒が芳香族アルデヒド類では良好な成績を示す場合でも脂肪族アルデヒド類を基質とする場合には十分な成績が得られない場合が多い。したがって、脂肪族アルデヒド類を標的とした不斉シアノ化反応の立体選択性の予測は困難であり、脂肪族アルデヒド類に対しても高い選択性でシアノ化が進行する触媒の探索とその使用条件の探索を幅広く行う必要がある。
【００１０】
一般的に脂肪族アルデヒド類は芳香族アルデヒド類をシアノ化する場合と異なり、多くの不斉有機金属錯体触媒が持つ芳香環や共役二重結合との軌道の重なりを用いた相互作用や不斉誘起効果が期待できない。そのため、有機金属錯体触媒、シアノ化剤、およびアルデヒド類からなる反応の遷移状態において十分に立体選択性を出すことが困難であり、トリメチルシアニドのような立体的にかさ高いシアノ化剤を用いた場合でも得られるシアノヒドリンの光学純度は低いものとなる。つまり、立体障害がほとんどないシアン化水素のような安価なシアノ化剤を不斉シアノ化反応に用いることは非常に困難である。
【００１１】
そこで、安価で工業的に入手容易なシアン化水素あるいはアセトンシアンヒドリンを用いた場合にも脂肪族アルデヒド類のシアノ化反応を高い収率、高光学純度で進行させ得る有機金属錯体触媒のスクリーニングを行った。その結果、ビスオキサゾリルピリジン類と塩化アルミニウムからなる触媒を用いた場合に脂肪族アルデヒド類の化学収率、光学収率ともに良好な成績となることを見いだした。
【００１２】
従来、光学活性シアノヒドリン類の製造法としてビスオキサゾリルピリジン類と金属試薬からなる有機金属錯体を触媒とするアルデヒド類のシアノ化反応を用いる方法としては、Ｅｄｍｕｎｄｓ  Ｌｕｋｅｖｉｃｓらによるジイソプロピルオキサゾリルピリジンと塩化アルミニウムを有機金属錯体触媒として、トリメチルシリルシアニドをシアノ化剤とするベンズアルデヒドからの光学活性マンデロニトリルの合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ, １９９７, ８（８）, １２７９−１２８５）、Ｐｅｔｅｒ  Ｍ．Ｓｍｉｔｈらがビスオキサゾリルピリジン類とランタノイド類、特に塩化イッテルビウムからなる有機金属錯体触媒を用いたアルデヒド類からの光学活性シアノヒドリン類の合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ, １９９９, ４０, １７６３−１７６６）が、知られていた。これらの方法では有機金属錯体触媒を少なくとも１０  ｍｏｌ％以上必要とし、シアノ化剤としては高価なトリメチルシリルシアニドが使用されている。さらに、芳香族アルデヒドを基質とした場合には高い不斉収率で目的のシアノヒドリンを取得することに成功しているが脂肪族アルデヒドに関しては得られるシアノヒドリンの光学純度は約４０％ｅ．ｅ．であり、工業的に使用するためには実用的ではない。
【００１３】
しかし、本発明による該ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比を１．２〜１０となるように調製した有機金属錯体触媒の存在下、シアン化水素またはアセトンシアンヒドリンをシアノ化剤として基質アルデヒドのモル濃度を１〜３０  ｍｏｌ／Ｌの範囲で反応させる方法は、従来のトリアルキル置換シリルシアニド類をシアノ化剤としたビスオキサゾリルピリジン類と金属試薬からなる有機金属錯体触媒による脂肪族アルデヒド類からの光学活性シアノヒドリンの製造法と比較して、高収率、高光学純度の光学活性シアノヒドリン類が得られることに加え、通常２〜２４時間必要とする反応時間を短縮することができるという性質を有している。さらに、塩化アルミニウムに対してビスオキサゾリルピリジン類のモル比が過剰となるように調製することで、短時間、高収率、かつ高光学純度で光学活性シアノヒドリンを工業的に容易に取得できることを見出し、本発明に到達した。
【００１４】
即ち、本発明は、一般式（２）に示される（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類と塩化アルミニウムからなり、該ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比が１．２〜１０である有機金属錯体触媒の存在下、
シアン化水素またはアセトンシアンヒドリンと、溶媒に対するモル濃度が１~３０  ｍｏｌ／Ｌである一般式（１）で示されるアルデヒドとを作用させることを特徴とする一般式（３）で示される光学活性シアノヒドリン類の製造方法。
【化１】
2011105608.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数１〜９のアルキル基を表す。）
【化２】
2011105608.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、または炭素数６〜１４のアリール基を表す。但し、Ｒ２、Ｒ３が同じ置換基である場合を除く。）
【化３】
2011105608.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数１〜９のアルキル基を表す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明の（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比を１．２〜１０となるように調製した触媒の存在下、シアン化水素、またはアセトンシアンヒドリンをシアノ化剤として脂肪族アルデヒド類から光学活性シアノヒドリン類を製造する方法は、有機金属錯体触媒を用いた場合に不斉誘起が困難であり、通常脂肪族アルデヒド類から４０〜５０％ｅ．ｅ．程度の光学純度として得られる光学活性シアノヒドリン類の光学純度を約７５％ｅ．ｅ．まで向上させ、かつ高収率で工業的に容易に製造するものである。
【００１６】
シアノ化剤としてシアン化水素またはアセトンシアンヒドリンを用いた場合には、短時間で光学活性シアノヒドリン類の高収率、高光学純度での取得が可能となり、トリアルキル置換シリルシアニド等のシアノ化剤を用いる場合よりも触媒量を大幅に低減することが可能となった。
【００１７】
また、基質となる脂肪族アルデヒドのモル濃度を１〜３０  ｍｏｌ／Ｌの範囲にすることで、反応に必要な触媒量はさらに低減可能であることが判明し、本発明により少量の触媒使用でシアノ化剤添加後、短時間での反応完結が可能となった。
また、光学分割等の手法を組み合わせることで高光学純度の光学活性シアノヒドリン類が取得できるため、その場合ラセミ体の光学異性体分割を行うよりも効率的な光学活性シアノヒドリン類の取得が可能であり、工業的に安価な光学活性シアノヒドリン類の製造法として経済面からも有利なプロセスとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法において、出発原料として用いることのできるアルデヒド類は特に制限はないが、代表例としては、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ヘキサアルデヒド、へプトアルデヒド、オクチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒド、２−エチルヘキサナール、ピバルアルデヒド、２，２−ジメチルペンタナール、シクロプロパンカルボアルデヒド、シクロヘキサンカルボアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−メチルクロトンアルデヒド、メタクロレイン、またはトランス−２−ヘキセナールが挙げられ、とくにブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、ピバルアルデヒド、プロピオンアルデヒド、シクロヘキサンカルボキサルデヒドが好適に用いられる。
【００１９】
また、本発明の反応において用いられるシアノ化剤としては、シアン化水素、またはアセトンシアンヒドリンがあげられ、とりわけシアン化水素を使用した場合に反応時間の短縮、光学収率の向上が顕著である。
【００２０】
本発明の方法はこれらの脂肪族アルデヒド類とシアノ化剤との反応において、一般式（２）
【化４】
2011105608.tif 000005
（Ｒ２，Ｒ３は水素原子、炭素数１〜９のアルキル基、または炭素数６〜１４のアリール基を表す。但し、Ｒ２、Ｒ３が同じ置換基である場合を除く。）で示される（Ｒ，Ｒ）−、または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類のアルミニウム錯体を触媒とすることを特徴とする。
【００２１】
オキサゾリン環の置換基としては一般式（２）で示される構造を有するものであればどのような置換基でも可能であり、例えば、イソブチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、またはナフチル基などがあげられる。アルミニウム化合物としては塩化アルミニウムが好適に用いられる。
【００２２】
すなわち本発明の方法は、一般式（Ａ）（式中Ｒ１は前記と同じ。＊の符号は不斉炭素原子を表わす。）のように、
【化５】
2011105608.tif 000006
アルデヒド類にシアノ化剤を作用させる際に、一般式（２）で示される触媒を用いて光学活性シアノヒドリン類を製造する方法である。
【００２３】
本発明の反応に用いる不斉シアノ化触媒は、（Ｒ，Ｒ）−、または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比が１．２〜１０となるように調製することが望ましい。該ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比が１．２未満の場合には反応性が低くなるとともに、光学純度の著しい低下が見られる。一方、該ビスオキサゾリルピリジン類の塩化アルミニウムに対するモル比が１０より大きい場合は特に問題ないが、該ビスオキサゾリルピリジン類を大量に用いることは、経費がかかり実用的ではない。
【００２４】
不斉シアノ化触媒の調製は、具体的には下記にあげたような、本発明の反応を行わせる際に使用する溶媒１００  ｍＬに対して、窒素気流下、塩化アルミニウムを１ミリモル〜０．５９モル、好ましくは２ミリモル〜０．２モル懸濁させ、 次いで、（Ｒ，Ｒ）−、または（Ｓ，Ｓ）−ビスオキサゾリルピリジン類を１．２ミリモル〜５.９モル、好ましくは２．４ミリモル〜２モル加えて−３０〜５０℃、好ましくは−１０〜３０℃の温度で、０．５〜１２時間攪拌することにより得られる。本発明の反応はさらに、引き続きこの溶液に反応剤を加えて実施すればよく、触媒を単離したのちに使用しても構わない。
【００２５】
本発明の反応には、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼンなどが溶媒として用いられ、中でも塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が好ましい。
【００２６】
溶媒はアルデヒド類１ミリモルに対して０．０３４〜１  ｍＬ（モル濃度が１~３０  mol／L）、好ましくは０．１〜１  ｍＬ（モル濃度が１〜１０ mol／L）程度用いることが好適である。基質アルデヒドのモル濃度が３０  ｍｏｌ／Ｌよりも大きい場合は溶媒による触媒の安定化効果が得られなくなることから反応性の低下、並びに生成するシアノヒドリンの光学純度の低下が見られる。一方、基質アルデヒドのモル濃度が１  ｍｏｌ／Ｌ未満になるとシアンヒドリンの収率、光学純度の低下が見られ、さらに基質アルデヒドの酸化反応が優先的に起こり対応するカルボン酸の副生を認めるため好ましくない。
【００２７】
本発明の反応においては、アルデヒド類１モルに対して１〜３モル、好ましくは１．２〜２．５モルのシアノ化剤を使用する。
【００２８】
すなわち、上記触媒は、アルデヒド類１モルに対して０．００１〜０．５モル、好ましくは０．０２〜０．１モル使用することになる。
【００２９】
本発明の反応は、これらのアルデヒド類、シアノ化剤を引き続き、前記の触媒溶液に加え、−２０〜４０℃、好ましくは−１０〜３０℃で０．１〜２４時間攪拌し、反応させることにより実施できる。
【００３０】
このように、本発明の方法を用いることによって、脂肪族アルデヒド類から光学活性シアノヒドリン類を高純度かつ高収率で工業的に容易に取得することが可能となり、例えば、医薬、農薬の原料として幅広く利用されているα−ヒドロキシ酸、α−ヒドロキシケトン、β−アミノアルコール、α−アミノ酸、合成ピレスレノイド中間体等を高純度かつ高収率で、特別な装置も必要とすることなく効率的かつ経済的に製造することも可能とした。
【実施例】
【００３１】
実施例および比較例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。また、以下の実施例において、シアノヒドリンの光学純度は、ＧＣ分析により決定した。なお、分析には下記条件を使用した。
【００３２】
カラム；β−Ｄｅｘ３２５（３０  ｍ×０．２５  ｍｍ×０．２５  μｍ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ＳＵＰＥＬＣＯ社製） 
キャリヤーガス；ヘリウム
検出；ＦＩＤ
検出温度；２３０℃
インジェクション温度；１８０℃
カラム温度；１２０℃
【００３３】
実施例１
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）
【００３４】
【化６】
2011105608.tif 000007
【００３５】
１．１３  ｇ（３．８ミリモル）を塩化メチレン５０  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム０．３４  ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド４．３３  ｇ（５０ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却してシアン化水素１．６  ｇ（６０ミリモル）を加えて、１０分間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９９．８%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は７５．７％ｅ．ｅ．であった。
【００３６】
実施例２
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）４５０  ｍｇ（１．５ミリモル）を塩化メチレン５０  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム１３６  ｍｇ（１ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド４．３３  ｇ（５０ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却してシアン化水素１．６  ｇ（６０ミリモル）を加えて、４時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は８２．７%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は６５．８％ｅ．ｅ．であった。
【００３７】
実施例３
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）６０４  ｍｇ（２．０４ミリモル）を塩化メチレン２  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム２２３  ｍｇ（１．７ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド１．４４  ｇ（１６．６ミリモル）、アセトンシアンヒドリン１．６８  ｇ（２０ミリモル）を加えて、室温で１時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９９．８%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は６７．１％ｅ．ｅ．であった。
【００３８】
比較例１
溶媒量を１００  ｍＬとした以外は、実施例３と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は６４．２％でピバリン酸のみが生成した。
【００３９】
実施例４
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１８１  ｍｇ（０．６ミリモル）を塩化メチレン２  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム６７  ｍｇ（０．５ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド２１６  ｍｇ（２．５ミリモル）、アセトンシアンヒドリン２３４  ｍｇ（２．８ミリモル）を加えて、室温で２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９７．７%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は６６．４％ｅ．ｅ．であった。
【００４０】
比較例２
シアノ化剤をトリメチルシリルシアニド２９５  ｍｇ（２．８ミリモル）とした以外は、実施例４と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は８８．４％、シロキシ基の除去を行った後、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は３８．６％ｅ．ｅ．であった。
【００４１】
比較例３
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１５１  ｍｇ（０．５ミリモル）を塩化メチレン２  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム６７  ｍｇ（０．５ミリモル）を加え、室温にて２時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド２１６  ｍｇ（２．５ミリモル）、アセトンシアンヒドリン２９８  ｍｇ（３．５ミリモル）を加えて、室温で２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は１０%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は５３．８％ｅ．ｅ．であった。
【００４２】
実施例５
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１．５１  ｇ（５ミリモル）を塩化メチレン２５  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム０．３４  ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド２．１５  ｇ（２５ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却してシアン化水素  １．０１ｇ（３８ミリモル）を加えて、２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９２．３%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は７０．３％ｅ．ｅ．であった。
【００４３】
比較例４
（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）の使用量を７６０  ｍｇ（２．５ミリモル）とした以外は、実施例５と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は５２．１％、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は５０．８％ｅ．ｅ．であった。
【００４４】
実施例６
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１５１  ｍｇ（０．５１ミリモル）を塩化メチレン１．５  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム２２  ｍｇ（０．１７ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド１４４  ｍｇ（１．６６ミリモル）、アセトンシアンヒドリン１６８  ｍｇ（２ミリモル）を加えて、室温で１時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９８．８%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は６９．８％ｅ．ｅ．であった。
【００４５】
比較例５
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１０１  ｍｇ（０．３４ミリモル）を塩化メチレン２  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム２２  ｍｇ（０．１７ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド１４４  ｍｇ（１．６６ミリモル）、トリメチルシリルシアニド１６８  ｍｇ（２ミリモル）を加えて、室温で２２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は７８．２%、シロキシ基の除去を行った後、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は４２．０％ｅ．ｅ．であった。
【００４６】
実施例７
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）７６  ｍｇ（０．２３ミリモル）を塩化メチレン１  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム２２  ｍｇ（０．１７ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド２８８  ｍｇ（３．３２ミリモル）、アセトンシアンヒドリン３３６  ｍｇ（４ミリモル）を加えて、室温で２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９５．４%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は６８．３％ｅ．ｅ．であった。
【００４７】
比較例６
溶媒量を０．１  ｍＬとした以外は、実施例７と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は５２．１％、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの化学収率は２４．７％、光学純度は４１．１％ｅ．ｅ．であった。
【００４８】
実施例８
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）６０  ｍｇ（０．２ミリモル）を塩化メチレン１  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム２２  ｍｇ（０．１７ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にイソブチルアルデヒド１２０  ｍｇ（１．６６ミリモル）、アセトンシアンヒドリン１６８  ｍｇ（２ミリモル）を加えて、室温で２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９８．４%、生成した２−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリルの光学純度は６７．６％ｅ．ｅ．であった。
【００４９】
実施例９
アルデヒドをプロピオンアルデヒド９６  ｍｇ（１．６６ミリモル）とした以外は、実施例８と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は９９．１％、生成した２−ヒドロキシブタンニトリル光学純度は６８．５％ｅ．ｅ．であった。
【００５０】
実施例１０
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１．１３  ｇ（３．８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン５０  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム０．３４  ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド４．３３  ｇ（５０ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却してシアン化水素１．６  ｇ（６０ミリモル）を加えて、１０分攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は１００%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は７６．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５１】
実施例１１
溶媒を１，４−ジオキサン５０  ｍLとした以外は、実施例１０と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は９２．９％、生成した２−ヒドロキシブタンニトリルの光学純度は７１．７％ｅ．ｅ．であった。
【００５２】
実施例１２
溶媒をトルエン５０  ｍLとした以外は、実施例１０と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は９５．８％、生成した２−ヒドロキシブタンニトリルの光学純度は６５．８％ｅ．ｅ．であった。
【００５３】
実施例１３
溶媒をクロロベンゼン５０  ｍLとした以外は、実施例１０と同様に反応を行った。不斉シアノ化反応の攪拌開始から２時間後に分析を行ったところ、基質の転化率は９７．５％、生成した２−ヒドロキシブタンニトリル光学純度は７２．６％ｅ．ｅ．であった。
【００５４】
比較例７
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１１２  ｍｇ（０．３７ミリモル）をアセトニトリル５  ｍＬに溶解させ、さらに塩化イッテルビウム１０２  ｍｇ（０．３７ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。０℃でこの溶液にピバルアルデヒド３２０  ｍｇ（３．７ミリモル）、アセトンシアンヒドリン３７６  ｍｇ（４．４ミリモル）を加えて、０℃で２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は０％であった。
【００５５】
比較例８
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（４）１９８  ｍｇ（０．６６ミリモル）をアセトニトリル１０  ｍＬに溶解させ、さらに塩化イッテルビウム１８３  ｍｇ（０．６６ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。０℃でこの溶液にピバルアルデヒド５７０  ｍｇ（６．５７ミリモル）、トリメチルシリルシアニド９８７  ｍｇ（７．８８ミリモル）を加えて、０℃で２時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９５．４％、シロキシ基の除去を行った後、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は１３．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５６】
実施例１４
窒素雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−２，６−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（５）
【００５７】
【化７】
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【００５８】
１．０  ｇ（２．７１ミリモル）を塩化メチレン３５  ｍＬに溶解させ、さらに塩化アルミニウム０．２５  ｇ（１．９６ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にピバルアルデヒド３．５７  ｇ（４１．４ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却してシアン化水素１．９６  ｇ（７２．５ミリモル）を加えて、４時間攪拌して反応させ、ＧＣ分析を行ったところ、基質の転化率は９３．２%、生成した２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンニトリルの光学純度は５６．４％ｅ．ｅ．であった。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
医薬、農薬の分野に有用である。特に医薬、農薬の原料として幅広く利用されているα−ヒドロキシ酸、α−ヒドロキシケトン、β−アミノアルコール、α−アミノ酸、合成ピレスレノイド中間体等を高純度かつ高収率で、特別な装置も必要とすることなく効率的かつ経済的に製造することが可能である。