(57)【要約】【課題】  必要な測定データだけを効率よく採取できるだけでなく、ＬＣ部からの溶出試料の濃度や定性情報に応じてＭＳ部の見かけ上のダイナミックレンジや動作条件を変更する操作を適切に実行できるようなＬＣ／ＭＳを提供する。【解決手段】  試料を含むキャリア液がまず副検出器に入り、更にそれより所定時間後に主検出器（質量分析計）に入るようにＬＣ／ＭＳの流路を構成する。分析中、制御装置は副検出器の出力信号からクロマトグラムを作成し、その波形処理により各ピークの時間範囲ｔｓ０〜ｔｅ０をリアルタイムで求める。また、制御装置は、前記時間範囲ｔｓ０〜ｔｅ０より所定時間Δｔだけ遅れた時間範囲ｔｓ１〜ｔｅ１を設定し、その時間範囲における主検出器の測定条件を変更する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
主検出器たる質量分析計と、該質量分析計とは別に設けられた副検出器とを備え、液体クロマトグラフ部からの試料がまず前記副検出器に入り、それより所定時間だけ遅れて前記質量分析計に入るように流路が構成された液体クロマトグラフ質量分析計であって、前記副検出器の出力信号から得られるクロマトグラムを波形処理することにより該クロマトグラムのピークを検出するピーク検出部、及び前記ピークの前記クロマトグラムにおける保持時間に応じて前記質量分析計の測定モードを変更する制御部を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ質量分析計。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）に関し、特に、ＬＣ／ＭＳの測定の自動制御に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＣ／ＭＳを用いた分析においては、液体クロマトグラフ部（ＬＣ部）の送液条件、質量分析部（ＭＳ部）による測定の開始／終了条件、測定すべき質量数の範囲、測定モード（例：ＭＳモード、ＭＳ／ＭＳモード、ＭＳnモードから選択）等の測定条件を、分析時間の経過に応じて適宜変更することがある。このような分析を行う場合、分析者は予め分析の内容に応じて測定条件の時間毎の設定（メソッド）を定め、制御装置に入力しておく。そして、制御装置は、そのメソッドに従って分析が行われるようにＬＣ／ＭＳの各部の動作を制御する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＬＣ／ＭＳを用いた分析において、例えば、分析対象の成分が既知の成分である場合、ＬＣ部による送液条件を定めれば、クロマトグラム上で目的成分のピークが現れる時間（保持時間）が求められ、更には、その目的成分がＭＳ部に入る時間も求められる。そこで、そのピークがＭＳ部を通過する特定の時間においてのみＭＳ部により測定データを採取するようにすれば、不要なデータを採取することがなくなる。しかし、分析対象の成分が未知であるような分析（例えば、不純物の検出）の場合、ピークがどの時間に現れるかを予め知ることはできない。このような場合への対処方法として、長い分析時間に渡り広範囲の質量数について測定データをもれなく採取し、記憶装置（固定磁気ディスク等）に保存することが考えられるが、このようにすると、結果として不要なデータ（クロマトグラムにおいてピークの存在しない区間に対応するデータ）まで保存されてしまうため、大きな記憶領域が無駄に消費されるという問題が生じる（図５参照）。
【０００４】
上記問題に鑑みて構成されたクロマトグラフ質量分析装置が特公平５−２４４５８号公報（特許第１８１６２１２号）に開示されている。このクロマトグラフ質量分析装置では、測定により得られた全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）のデータを別の記憶装置（半導体メモリ等）に一時保持し、そのデータを波形処理することによりクロマトグラムのピークが存在する時間範囲を求め、その時間範囲に得られた測定データのみを記憶装置に保存するようにしている。しかし、このような構成では、全イオンクロマトグラムの大量のデータを一時的に保持するための高速且つ大容量の記憶装置が必要となる。特に、ＭＳ部が飛行時間型（ＴＯＦ型）である場合、１回の質量走査毎に数１００キロバイト〜数メガバイトのデータが発生し、しかもクロマトグラム波形処理のためには波長走査を数回〜十数回実行しなければならない。このように大量のデータを保持するには高価な大容量の半導体メモリが必要であり、装置の製造コストがそれだけ増大してしまう。
【０００５】
また、ＭＳ部がイオントラップ型である場合、次のような問題がある。すなわち、イオントラップ型質量分析計では、電極空間にトラップされたイオンによる空間電荷の影響があるため、電極空間内にトラップ可能なイオン量には上限が存在する。従って、直線性を以て定量の可能な濃度範囲（ダイナミックレンジ）はある程度限定されたものとならざるを得ない。そこで、ＬＣ部から溶出する試料の濃度に応じてイオントラップへのイオンの導入時間を適宜制限することにより、見かけ上のダイナミックレンジを大きくする（上限を高くする）ことが従来より行われている。例えば、前記のような操作を自動的に行う方法としてＡＳＣ（Automatic Sensitivity Control）と呼ばれる手法が知られている。この方法では、１回前の質量走査で得られたデータに基づいて試料の濃度変化をモニタし、試料濃度が高いときには、図６に示したようにイオントラップへのイオンの導入時間を一時的に短くすることにより、電極空間内の空間電荷が過剰になることを防止する。しかし、この方法では、クロマトグラムのピークの立上りが急峻である場合にフィードバック処理が間に合わず、図７に示したような制御の遅れが発生し、クロマトグラムの波形が乱れてしまう。
【０００６】
また、例えば、ＭＳのイオン検出器の信号をＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換器の分解能が低い（量子化ビット数が小さい）場合、それに応じてダイナミックレンジも小さくなるが、このような場合でも、イオン検出器の信号強度に応じてアナログアンプの倍率を適切に切り換える（信号強度が高いときに倍率を下げる）ことにより、見かけ上のダイナミックレンジを大きくすることができる。しかし、ＴＯＦ型のＭＳでは、５００ＭＨｚ〜数ＧＨｚという高速でＡ／Ｄ変換を行う必要があるため、測定中にリアルタイムでアナログアンプの倍率を切り換えようとしても、切り換え操作が間に合わず、図７に示したような制御の遅れが発生してしまう。
【０００７】
本発明は以上のような課題を解決するために成されたものであり、その目的とするところは、必要な測定データだけを効率よく採取できるだけでなく、ＬＣ部からの溶出試料の濃度に応じてＭＳ部の見かけ上のダイナミックレンジを変更する操作を適切に実行できるようなＬＣ／ＭＳを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために成された本発明は、主検出器たる質量分析計と、該質量分析計とは別に設けられた副検出器とを備え、液体クロマトグラフ部からの試料がまず前記副検出器に入り、それより所定時間だけ遅れて前記質量分析計に入るように流路が構成された液体クロマトグラフ質量分析計であって、前記副検出器の出力信号から得られるクロマトグラムを波形処理することにより該クロマトグラムのピークを検出するピーク検出部、及び前記ピークの前記クロマトグラムにおける保持時間に応じて前記質量分析計の測定動作を制御する制御部を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ質量分析計を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
以上のように、本発明によれば、質量分析計の測定データを全て記憶装置に保存するのではなく、試料成分のピークに対応する必要且つ十分な測定データのみ記憶装置に保存することができるため、記憶装置の記憶領域を効率的に利用できる。また、不要な測定データまで一時保存する必要がないため、比較的安価な小容量の記憶装置やメモリを利用して装置の製造コストを抑えることができる。また、従来は、カラムの状態やキャリア液の影響などで分析対象成分の保持時間が変化した場合、その変化に合わせてメソッドを修正する必要があったが、本発明によればそのような修正を行う必要がないため、メンテナンス性が向上する。また、質量分析計の見かけ上のダイナミックレンジをリアルタイムで自動的に変更することにより、装置の性能を飛躍的に向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に係るＬＣ／ＭＳの実施形態について図面を参照しながら説明する。図１のＬＣ／ＭＳ１０は、キャリア液を流路に供給するための送液装置１２、流路を流れるキャリア液に試料を導入するための試料導入部１４、キャリア液中の試料を成分毎に分離するためのカラム１６、キャリア液中の試料成分の濃度に応じた強度の信号を出力する２つの検出器１８、２０、及び、検出器の動作を制御する制御装置２２を備えている。
【００１１】
２つの検出器のうち、第１の検出器１８は本発明にいう副検出器であり、第二の検出器２０は主検出器（質量分析計）である。図１では副検出器１８として紫外線（ＵＶ）検出器が用いられているが、この他にも、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器等の非破壊型検出器が好適に利用できる。ただし、副検出器を非破壊型とすることは本発明にとって必須ではない。例えば、図１のＬＣ／ＭＳ１０において、カラム１６から流出する液をスプリッタで２方向に分岐させ、一方の分岐路には副検出器１８を配設し、他方の分岐路には主検出器２０を配設するというように流路を構成した場合、副検出器１８に非破壊型検出器を用いても、主検出器２０による試料の測定を正常に行うことができる。なお、上記のように流路を構成する場合、スプリッタから副検出器１８までキャリア液が流れるのにかかる時間は、同液がスプリッタから主検出器２０まで流れるのにかかる時間よりも十分に短くなるように分岐路の長さや容量を設計しておく。
【００１２】
図１のＬＣ／ＭＳ１０による分析手順は次の通りである。まず、分析者は分析目的に応じてメソッドを作成又は予め用意されたメソッドの一つを選択し、制御装置２２へ分析開始を指示する。ここでは、分析対象成分を特定せず、試料に含まれる全ての成分を分析対象とするものとする。前記指示を受けた制御装置２２は、送液装置１２によるキャリア液の供給流量やカラム１６の温度等をメソッドに従って設定し、十分な時間が経過した後、試料導入部１４によりキャリア液中に試料を導入する。キャリア液に導入された試料はカラム１６で成分毎に分離され、ＵＶ検出器１８に入る。ＵＶ検出器１８は各成分を検出し、その濃度に応じた信号を出力する。
【００１３】
制御装置２２は、上記のようにしてＵＶ検出器１８が出力する信号から得られる測定データを処理することによりリアルタイムでクロマトグラムを作成し、ピーク検出のための波形処理を行う。いま、図２のクロマトグラム中のピークＡの波形処理を行うことを考える。この処理において、制御装置２２は、まずピークＡの開始時刻ｔｓ０及び終了時刻ｔｅ０をメモリ（図示せず）に保存する。そして、ピークが完全に通過したら、制御装置２２は、時間範囲ｔｓ０〜ｔｅ０より所定時間Δｔだけ遅れた時間範囲ｔｓ１〜ｔｅ１を主検出器２０による測定範囲と定める。ここで、上記所定時間Δｔは、キャリア液の流量やＵＶ検出器１８から質量分析計２０までの流路の長さ・容量等に基づいて予め算出しておく。なお、測定範囲の決定は極めて短時間で完了するが、測定範囲の決定前にピークＡの成分が質量分析計２０に到達しないよう、Δｔが必要十分な長さになるように予め流路を構成しておく。
【００１４】
上記のように測定範囲を決定した後、制御装置２２は、時刻ｔｓ１に質量分析計２０による測定（すなわち質量分析計２０の出力信号から得られる測定データの採取）を開始し、時刻ｔｅ１に同データの採取を停止する。このようにすると、ピークＡに対応する測定データをもれなく採取することができる一方、それ以外の不要なデータは採取されないため、記憶装置（図示せず）の記憶領域を効率よく利用することができる。
【００１５】
図１のＬＣ／ＭＳ１０による分析において、分析対象成分に応じてＵＶ検出器１８の測定波長を適切に選択すると、制御装置２２は分析対象成分のピークをそれ以外の不純物のピークから区別することができる。また、副検出器１８としてＰＤＡ検出器のような定性能力のある検出器を利用しても同様に成分の区別が可能である。このような場合、制御装置２２は、分析対象成分を予め指定した測定モード（例えばＭＳnモード）で測定する一方、それ以外の成分（不純物）は別の測定モード（例えばＭＳモード）で測定するという制御を実行するような構成とすることができる。すなわち、図３に示したように、制御装置２２は、ピークを検出する度に、先に説明したような手順で質量分析計２０による測定の時間範囲を決定するとともに、そのピーク成分が分析対象成分であるかどうかを判定し、その判定結果に応じて測定モードを決定する。このようにすると、測定中に検出される成分に応じて分析モードをリアルタイムで変更することができるため、分析対象成分についての測定と不純物の測定を別個に行う必要がなくなり、分析効率が向上する。
【００１６】
図１のＬＣ／ＭＳによる分析において、成分の濃度に応じて質量分析計の見かけ上のダイナミックレンジを大きくする手順について図４を参照しながら説明する。なお、ここでは、質量分析計２０がイオントラップ型であるものとする。
【００１７】
制御装置２２は、副検出器１８の出力信号から得られる測定データに基づく波形処理において、先に説明したように各ピークの開始時刻及び終了時刻を取得するとともに、ピーク検出中の各時点における信号強度を求める。そして、例えば図中の符号Ｘで示したように、信号強度が質量分析計２０のダイナミックレンジの上限に対応する強度を超えている時間範囲が存在するとき、制御装置２２は、前記時間範囲Ｘと同じ又はＸより僅かに大きい時間範囲Ｘ０を設定し、更に、その時間範囲Ｘ０よりも所定時間Δｔだけ遅れた時間範囲Ｘ１をダイナミックレンジ変更時間と定める。その後、制御装置２２は、ダイナミックレンジ変更時間Ｘ１の間だけイオントラップへのイオン導入時間を短くする。このようにすると、図４の最下段に示したように、飽和した部分のない理想的な波形が得られる。
【００１８】
なお、図４の例では、ダイナミックレンジの変更は２段階とし、ダイナミックレンジ変更時間Ｘ１の間だけイオン導入時間を２分の１にしているが、ダイナミックレンジの変更方法はこれに限られないことは言うまでもない。例えば、副検出器１８のクロマトグラムの波形に応じてダイナミックレンジを連続的に変更することにより、質量分析計２０のクロマトグラムが略一定になるようにしてもよい。
【００１９】
なお、副検出器１８から得られる測定データが成分の吸収スペクトルを表す場合でも、制御装置２２により上記のような各種処理を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の一実施形態におけるＬＣ／ＭＳの概略構成図。
【図２】副検出器から得られる測定データに基づいて質量分析計の動作を制御する方法の一例を示す図。
【図３】分析対象成分とそれ以外の成分との間で異なる測定モードを選択する制御の一例を示す図。
【図４】成分の濃度に応じて質量分析計の見かけ上のダイナミックレンジを大きくする制御の一例を示す図。
【図５】クロマトグラムにおける不要データの発生時間を示す図。
【図６】試料濃度に応じて質量分析計の見かけのダイナミックレンジを変更する制御の例を示す図。
【図７】図６の制御においてダイナミックレンジの変更制御に遅れが発生する様子を示す図。
【符号の説明】
【００２１】
１０...液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ） １２...送液装置 １４...試料導入部 １６...カラム １８...ＵＶ検出器（副検出器）
２０...質量分析計（主検出器） ２２...制御装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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