(57)【要約】【課題】  患部へ盛り上げやすく、形状が崩れ難い顆粒状骨補填材を提供する。【解決手段】  小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が２００〜５０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず該ポリマーからポリマー粒径の２〜６０％長さが突出している突起部とから構成されている顆粒状骨補填材とその製造方法に関するものである。本発明に係る顆粒状骨補填材及びその製造方法において、生体吸収性ポリマーは、Ｌ−乳酸，Ｄ−乳酸，グリコール酸，ε−カプロラクトン，ジオキサン，リンゴ酸の重合体もしくはそれらの共重合体の中から選択される一種以上であることが好ましい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が２００〜５０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず該ポリマーからポリマー粒径の２〜６０％長さが突出している突起部とから構成されていることを特徴とする顆粒状骨補填材。
【請求項２】
突起部が、生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスである請求項１に記載の顆粒状骨補填材。
【請求項３】
生体吸収性ポリマーが、Ｌ−乳酸，Ｄ−乳酸，グリコール酸，ε−カプロラクトン，ジオキサン，ポリジオキサノン，リンゴ酸の重合体もしくはそれらの共重合体の中から選択される一種以上であり、生体活性なバイオセラミックスが、ハイドロキシアパタイト，ジカルシウムホスフェート，トリカルシウムホスフェート，テトラカルシウムホスフェート，カルサイト，ジオプサイト，天然珊瑚の中から選択される一種以上であることを特徴とする請求項２に記載の顆粒状骨補填材。
【請求項４】
小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が１００〜２０００μｍである生体吸収性ポリマーに、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず長径が１００〜１８００μｍで長径／短径の比が３〜３０である生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスを混合攪拌した後に、型に充填して加圧しながら加熱することを特徴とする顆粒状骨補填材の製造方法。
【請求項５】
小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が１００〜２０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず長径が１００〜１８００μｍで長径／短径の比が３〜３０である生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスとを交互に型に充填した後に加圧しながら加熱することを特徴とする顆粒状骨補填材の製造方法。
【請求項６】
小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が１００〜２０００μｍである生体吸収性ポリマーを型に入れ加圧しながら加熱して作製した粒径が２００〜５０００μｍの顆粒状の生体吸収性ポリマーと、該顆粒状の生体吸収性ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず長径が１００〜１８００μｍで長径／短径の比が３〜３０である生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスとを混合攪拌することを特徴とする顆粒状骨補填材の製造方法。
【請求項７】
生体吸収性ポリマーが、Ｌ−乳酸，Ｄ−乳酸，グリコール酸，ε−カプロラクトン，ジオキサン，ポリジオキサノン，リンゴ酸の重合体もしくはそれらの共重合体の中から選択される一種以上であり、生体活性なバイオセラミックスが、ハイドロキシアパタイト，ジカルシウムホスフェート，トリカルシウムホスフェート，テトラカルシウムホスフェート，カルサイト，ジオプサイト及び天然珊瑚の中から選択される一種以上であることを特徴とする請求項４〜６の何れか１項に記載の顆粒状骨補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体骨組織再生用の足場（Ｓｃａｆｆｏｌｄ），補填材，ボーンフィラー，インプラントと生体骨組織との間の介在物，海面骨の代替物，ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）の薬物徐放用キャリアなどの用途に適し、特に平坦な患部へ充填する際に盛り上げやすい顆粒状骨補填材に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用途を目的とする無機の多孔体として、例えば、セラミックスを仮焼または焼結して得られる多孔性セラミックスが知られている。多孔性セラミックスとしては、生体適合性及び骨伝導能に優れたリン酸カルシウム系セラミックスが使用されている。これらは、優れた骨伝導能を有するものの、生体骨組織再建用の足場や補填材などの用途に使用するには硬いが脆いという欠点があるので、術後のわずかな衝撃による破損してしまう虞がある。また手術現場で多孔性セラミックスの形状を生体骨組織の患部の形状に合うように加工したり成型したりすることも難しい。
【０００３】
一方、医療用途を目的とする有機の多孔体として、スポンジ状やシート状等が知られている（例えば、特許文献１，２参照。）。これらは、生体吸収性のポリ乳酸からなる連続気孔を有するスポンジで、ポリ乳酸をクロロホルムベンゼンやジオキサンに溶解し、そのポリマー溶液を凍結乾燥して溶剤を昇華させる方法によって製造され、所望の形状に加工，成型することが比較的容易な材料である。さらに自由な三次元形状に細工できるものとして、本出願人は欠損の細部にも充填可能であり任意形状の欠損部に適応できる生体吸収性顆粒状多孔質骨補填材を出願している（例えば、特許文献３参照。）。
【０００４】
しかしながら、顆粒状の補填材は切開部の皮膚組織に付着して除去しにくく補填時の操作性が悪い。また患部へ補填する際に顆粒状多孔体が散逸してしまい、希望の形状に盛り難いという問題がある。そこで、平坦な欠損への充填時や欠損部に盛り上げる際にも形が崩れ難い顆粒状骨補填材が開示されている（例えば、特許文献４参照。）。この顆粒状骨補填材は、互いに略等しい角度で放射状に設けられた４つの凸部から成るもので、いわゆる波消しブロックの形状やそれに類似した形状であるため顆粒が移動し難く、また顆粒間で組み合わせ力が得られるので、顆粒を盛った際にも崩れ難くなるものであるが、隣り合う顆粒の凸部同士が接した場合等は顆粒間で充分な組み合わせ力が十分に得られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６３−０６４９８８号公報
【特許文献２】特開２００２−０８５５４７号公報
【特許文献３】特開２００６−０３４４８５号公報
【特許文献４】特開２００８−０２９３７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、患部へ盛り上げやすく、形状が崩れ難い顆粒状骨補填材を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は前記課題を解決するために鋭意検討した結果、小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が２００〜５０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず該ポリマーからポリマー粒径の２〜６０％長さが突出している突起部とから構成されている顆粒状骨補填材であれば、隣り合う顆粒同士が接したときにはスポンジ状の生体吸収性ポリマーより硬い突起部が、他の隣接するスポンジ状の生体吸収性ポリマー部分に係合することで顆粒間に充分な組み合わせ力が得られ、患部へ盛り上げやすく、形状が崩れ難いことを見出して本発明を完成した。
【０００８】
即ち本発明は、小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が２００〜５０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず該ポリマーからポリマー粒径の２〜６０％長さが突出している突起部とから構成されている顆粒状骨補填材とその製造方法に関するものである。
【０００９】
本発明に係る顆粒状骨補填材及びその製造方法において、生体吸収性ポリマーは、Ｌ−乳酸，Ｄ−乳酸，グリコール酸，ε−カプロラクトン，ジオキサン，ポリジオキサノン，リンゴ酸の重合体もしくはそれらの共重合体の中から選択される一種以上であることが好ましい。
【００１０】
バイオセラミックスが、ハイドロキシアパタイト，ジカルシウムホスフェート，トリカルシウムホスフェート，テトラカルシウムホスフェート，カルサイト，ジオプサイト及び天然珊瑚の中から選択される一種以上である生体活性なバイオセラミックスであることが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る顆粒状骨補填材は、隣り合う顆粒同士が接したときに、突起部が他方の顆粒のスポンジ状の生体吸収性ポリマーに係合し、顆粒間で充分な組み合わせ力が得られるので患部へ盛り上げやすく形状が崩れ難い効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明に係る顆粒状骨補填材は、小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が２００〜５０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず該ポリマーからポリマー粒径の２〜６０％長さが突出している突起部とから構成されている。スポンジ状の生体吸収性ポリマーは、平均孔径は５〜５０μｍ、気孔率は７０〜９５％のスポンジ状であることが好ましい。このような小孔構造を有するスポンジ状の粒径が２００〜５０００μｍの生体吸収性ポリマーの製造方法としては、例えば特許文献３に記載の方法等が知られている。
【００１３】
スポンジ状の生体吸収性ポリマーの粒径は２００〜５０００μｍである必要があり、２００μｍ未満では粒径が小さすぎて補填部で安定せず固定されないことによる微動現象によって骨形成が妨げられてしまうばかりでなく、異物巨細胞などの貧食細胞により貧食されてしまい炎症反応が惹起されてしまうため好ましくない。また５０００μｍを超えると補填材間の空隙が大きくなり、骨再生よりも先に補填材間の空隙へ上皮細胞等が侵入してしまう。
【００１４】
本発明に係る顆粒状骨補填材のスポンジ状の生体吸収性ポリマーとしては、Ｌ−乳酸，Ｄ−乳酸，グリコール酸，ε−カプロラクトン，ε−カプロラクトン，ジオキサン，ポリジオキサノン，リンゴ酸の重合体もしくはそれらの共重合体の中から選択される一種以上であることが好ましく、重量平均分子量は５０００〜２００００００であることが好ましい。
【００１５】
本発明に係る顆粒状骨補填材の突起部は小孔構造を有しておらず、その硬さはスポンジ状の生体吸収性ポリマーより硬い。これは、隣り合う顆粒同士が接したときに、一方の顆粒の突起部が隣り合うもう他方の顆粒のスポンジ状の生体吸収性ポリマーに係合し、顆粒間で充分な組み合わせ力を得るためである。また突起部の長さはスポンジ状の生体吸収性ポリマーの粒径の２〜６０％の長さがスポンジ状の生体吸収性ポリマーから突出している。２％未満であると係合の具合が小さく効果が弱くなり、６０％を超えると補填材間の空隙が大きくなり、骨再生よりも先に補填材間の空隙へ上皮細胞等が侵入してしまう。好ましくは２〜１０％である。
【００１６】
本発明に係る顆粒状骨補填材の突起部を構成する材料としては、Ｌ−乳酸，Ｄ−乳酸，グリコール酸，ε−カプロラクトン，ジオキサン，ポリジオキサノン，リンゴ酸の重合体もしくはそれらの共重合体の中から選択される一種以上の生体吸収性ポリマーや、ハイドロキシアパタイト，ジカルシウムホスフェート，トリカルシウムホスフェート，テトラカルシウムホスフェート，カルサイト，ジオプサイト及び天然珊瑚の中から選択される一種以上の生体活性なバイオセラミックスを挙げることができる。生体吸収性ポリマーであれば小孔構造を有していなければスポンジ状の生体吸収性ポリマーよりも硬いと言える。また、小孔構造を有していないバイオセラミックスはスポンジ状の生体吸収性ポリマーよりも硬い。
【００１７】
本発明に係る顆粒状骨補填材の製造方法は、小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が１００〜２０００μｍである生体吸収性ポリマーに、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず長径が１００〜１８００μｍで長径／短径の比が３〜３０である生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスを混合攪拌した後に、型に充填して加圧しながら加熱することにより製造する。製造された顆粒状骨補填材の平均粒子径は２００〜５０００μｍである。
【００１８】
他の方法では、小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が１００〜２０００μｍである生体吸収性ポリマーと、該ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず長径が１００〜１８００μｍで長径／短径の比が３〜３０である生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスとを交互に型に充填した後に加圧しながら加熱して製造する。製造された顆粒状骨補填材の平均粒子径は２００〜５０００μｍである。
【００１９】
更に他の方法では、小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒子径が１００〜２０００μｍである生体吸収性ポリマーを型に入れ加圧しながら加熱して作製した粒径が２００〜５０００μｍの顆粒状の生体吸収性ポリマーと、該顆粒状の生体吸収性ポリマーよりも硬く小孔構造を有さず長径が１００〜１８００μｍで長径／短径の比が３〜３０である生体吸収性ポリマー及び／または生体活性なバイオセラミックスとを混合攪拌して製造する。製造された顆粒状骨補填材の平均粒子径は２００〜５０００μｍである。
【００２０】
加圧の条件は、顆粒状骨補填材の材質，形状，大きさによって異なるが、５００〜３０００ｇ／ｃｍ２であることが好ましい。５００ｇ／ｃｍ２未満では、顆粒状骨補填材の形状が安定し難いため好ましくなく、３０００ｇ／ｃｍ２を超えると骨格部の孔が残り難いばかりでなく、突起部の高さが充分でなくなるため好ましくない。より好ましくは、１０００〜２０００ｇ／ｃｍ２である。
【実施例】
【００２１】
＜実施例１＞
平均孔径１５μｍ，気孔率７９％の小孔構造を有するスポンジ状であって平均粒径が６１０μｍの乳酸グリコール酸共重合体と、長径５８０μｍ，短径３０μｍのβトリカルシウムホスフェート粉末を１:３の重量比率で５０ｍｌガラスバイアル中で攪拌した後に直径２０００μｍ球形の金型に入れ、１ｋｇｆ／ｃｍ２で加圧した状態で１００℃で１０分間加熱して顆粒状骨補填材を得た。顆粒状骨補填材の平均粒径は１９５０μｍ，突起部の長さは１２０μｍであった。
【００２２】
＜実施例２＞
平均孔径３０μｍ，気孔率８１％の小孔構造を有するスポンジ状の平均粒径が１００８μｍの乳酸グリコール酸共重合体と長径６００μｍ，短径７０μｍの針状ハイドロキシアパタイト粉末を、１辺が３０００μｍの底面積の金型に５００μｍずつ交互に１２層充填し、１ｋｇｆ／ｃｍ２で加圧した状態で９０℃１２分間加熱して顆粒状骨補填材を得た。顆粒状骨補填材の平均粒径は１９００μｍ，突起部の長さは８０μｍであった。
【００２３】
＜実施例３＞
平均孔径４０μｍ，気孔率７９％の小孔構造を有するスポンジ状の平均粒径が６００μｍの乳酸グリコール酸共重合体を直径２０００μｍ球形の金型に入れ、１ｋｇｆ／ｃｍ２で加圧した状態で９０℃で１２分間加熱して作製した平均粒径が２０００μｍの骨格部と長径６００μｍ，短径５０μｍの針状ハイドロキシアパタイトを１０：１の重量比率でガラスバイアル中で攪拌して顆粒状補填材を得た。顆粒状骨補填材の平均粒径は２０００μｍ，突起部の長さは１６０μｍであった。