(57)【要約】【課題】凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルの製造方法の提供。【解決手段】鋳型を使用して多孔質シリカカプセルを製造する方法であって、鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程と、撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程と、前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程と、を有し、前記液体を撹拌する工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする多孔質シリカカプセルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鋳型を使用して多孔質シリカカプセルを製造する方法であって、
鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程と、
撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程と、
前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程と、を有し、
前記液体を撹拌する工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする多孔質シリカカプセルの製造方法。
【請求項２】
前記シリカ被覆粒子を調製する工程と、前記多孔質シリカカプセルを形成する工程との間に、さらに、前記シリカ被覆粒子を含有する液体から、該粒子よりも小さい不溶物を除去する工程を有することを特徴とする請求項１に記載の多孔質シリカカプセルの製造方法。
【請求項３】
前記多孔質シリカカプセルを形成する工程の後に、さらに、該カプセルよりも大きい不溶物を除去する工程を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の多孔質シリカカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凝集が抑制された多孔質シリカカプセルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質シリカカプセルは、多孔質状のシリカの殻を有する中空状のカプセルである。このようなカプセルは、微小なマイクロカプセルとして、中空部に物質を充填して使用する用途が有望視されているが、シリカは生体適合性を有するので、そのカプセルは、ドラッグ・デリバリ・システム（ＤＤＳ）におけるドラッグ・キャリアへの応用が特に期待されている。
【０００３】
多孔質シリカカプセルの製造方法としては、粒子状の鋳型と、カプセルに細孔構造を形成する界面活性剤とを使用して、鋳型上にシリカ層を形成し、鋳型と界面活性剤を焼成等により除去する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。鋳型としては、気泡、エマルション、ベシクル、樹脂製の粒子等が使用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍｕ，Ｙ．；Ｇｅ，Ｗ．；Ｚｈｅｎｚｈｏｎｇ，Ｙ．  Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２００８，１１１，５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、これまでに開示されている製造方法で得られた多孔質シリカカプセルは、凝集し易くて分散性が劣っていたり、カプセルの厚さが不均一で形状に凹凸があるなど、カプセルに求められる性状のすべてを高い次元で備えるものが無いのが実情であった。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みて為されたものであり、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、
本発明は、鋳型を使用して多孔質シリカカプセルを製造する方法であって、鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程と、撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程と、前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程と、を有し、前記液体を撹拌する工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする多孔質シリカカプセルの製造方法を提供する。
本発明の多孔質シリカカプセルの製造方法においては、前記シリカ被覆粒子を調製する工程と、前記多孔質シリカカプセルを形成する工程との間に、さらに、前記シリカ被覆粒子を含有する液体から、該粒子よりも小さい不溶物を除去する工程を有することが好ましい。
本発明の多孔質シリカカプセルの製造方法においては、前記多孔質シリカカプセルを形成する工程の後に、さらに、該カプセルよりも大きい不溶物を除去する工程を有することが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルが得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実験例１における鋳型粒子の凝集有無の判定結果を示すグラフである。
【図２】実験例２における多孔質シリカカプセルの撮像データであり、エタノールの体積比が（ａ）０．２５９、（ｂ）０．３１１、（ｃ）０．３７３である場合の撮像データである。
【図３】実験例２における鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフであり、エタノールの体積比が（ａ）０．３１１、（ｂ）０．３７３である場合のグラフである。
【図４】実験例２における多孔質シリカカプセルの厚さとエタノールの体積比との関係を示すグラフである。
【図５】実験例３における多孔質シリカカプセルの撮像データであり、界面活性剤の濃度が（ａ）０．００１ｍｏｌ／Ｌ、（ｂ）０．００７ｍｏｌ／Ｌ、（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌ、（ｄ）０．０２７ｍｏｌ／Ｌ、（ｅ）０．０５４ｍｏｌ／Ｌである場合の撮像データである。
【図６】実験例３における鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフであり、界面活性剤の濃度が（ａ）０．００１ｍｏｌ／Ｌ、（ｂ）０．００７ｍｏｌ／Ｌ、（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌ、（ｄ）０．０２７ｍｏｌ／Ｌ、（ｅ）０．０５４ｍｏｌ／Ｌである場合のグラフである。
【図７】実験例３における多孔質シリカカプセルの厚さと界面活性剤の濃度との関係を示すグラフである。
【図８】実験例３（実験例３−４）におけるＸ線回折測定の結果示すグラフである。
【図９】実験例４における鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフである。
【図１０】実験例４における多孔質シリカカプセルの撮像データである。
【図１１】実験例４における多孔質シリカカプセルの厚さと界面活性剤の濃度との関係を、実験例３（実験例３−４）の場合と共に示すグラフである。
【図１２】混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．３１１である場合の、鋳型粒子含有液における界面活性剤の濃度と散乱光強度との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の多孔質シリカカプセルの製造方法は、鋳型を使用して多孔質シリカカプセルを製造する方法であって、鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程（以下、撹拌工程と略記する）と、撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程（以下、被覆工程と略記する）と、前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程（以下、カプセル化工程と略記する）と、を有し、前記撹拌工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする。
【００１１】
本発明は、撹拌工程での界面活性剤の濃度、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比を調節することにより、多孔質シリカカプセルの分散性と厚さの均一性を調節するものである。具体的には、界面活性剤の濃度、混合溶媒におけるアルコールの体積比を所定の範囲に設定することにより、撹拌工程において、鋳型となる粒子（以下、鋳型粒子と略記する）の凝集を効果的に抑制し、このような鋳型粒子を使用して多孔質シリカカプセルを形成することで、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルを得るものである。なお、本発明において、「カプセルの厚さ」とは、カプセルを構成する多孔質シリカ層の殻の厚さを指す。
本発明により得られる多孔質シリカカプセルは、例えば、ＤＤＳ等への適用に好適なものである。
【００１２】
（撹拌工程）
撹拌工程においては、鋳型粒子、界面活性剤並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する。
鋳型粒子の材質は、後述するカプセル化工程での焼成時の加熱で除去できるものであれば、特に限定されず、各種樹脂等、公知のものから任意に選択できる。好ましいものとして具体的には、ポリスチレン、スチレン−メタクリル酸共重合体等が例示できる。
鋳型粒子は表面処理が施されていても良く、例えば、マイナス電荷を帯びている表面をカチオン性物質でコーティングしたものや、プラス電荷を帯びている表面をアニオン性物質でコーティングしたものも使用できる。前記カチオン性物質又はアニオン性物質の好ましいものとしては、高分子電解質が例示できる。
【００１３】
鋳型粒子の粒径は、目的に応じて適宜選択すれば良い。例えば、ＤＤＳ等のドラッグ・キャリアへの適用に好適なマイクロカプセルの製造には、通常、平均粒径が１００〜１０００ｎｍ程度であることが好ましく、２００〜８００ｎｍ程度であることがより好ましいが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
界面活性剤は、被覆工程で鋳型粒子表面上のシリカ層中で複合体を形成し、鋳型として機能して、後述するカプセル化工程で細孔を形成するものである。そして、その分子長を調整することで、細孔の孔径を調整できる。また、細孔を適度の規則性を持って配列させ、周期構造を形成する。さらに、界面活性剤は、その濃度を調整することで、撹拌工程においては、鋳型粒子の凝集を抑制して分散性を向上させ、その結果、カプセル化工程後においては、多孔質シリカカプセルの凝集を抑制して分散性を向上させる。
【００１５】
界面活性剤は、カプセル化工程で除去できるものから適宜選択すれば良いが、カチオン性界面活性剤が好ましく、第四級アンモニウム塩がより好ましく、具体的には、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩等のテトラアルキルアンモニウム塩；アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩等のトリアルキルアンモニウム塩が例示できる。塩を構成するアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン等のハロゲンイオンが好ましい。そして、特に好ましい界面活性剤として具体的には、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）が例示できる。
【００１６】
撹拌工程における界面活性剤の濃度は、０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌである。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高くなる効果が得られる。さらに、撹拌工程における界面活性剤の濃度は、０．００５〜０．０１７ｍｏｌ／Ｌであることがより好ましい。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの厚さが厚くなって表面の凹凸が少なくなり、形状がより真球に近くなる一層優れた効果が得られる。ここで、「界面活性剤の濃度」とは、撹拌工程における前記液体のうち溶媒成分の体積全量（Ｌ）に対する界面活性剤の量（ｍｏｌ数）を示す。
【００１７】
水及びアルコールの混合溶媒に使用するアルコールは、その混合溶媒における体積比を調整することで、撹拌工程においては、鋳型粒子の凝集を抑制して分散性を向上させ、その結果、カプセル化工程後においては、多孔質シリカカプセルの凝集を抑制して分散性を向上させる。
【００１８】
撹拌工程において、前記混合溶媒に使用するアルコールは、被覆工程で使用するアルコキシシランの種類に応じて選択することが好ましい。具体的には、アルコキシシランのアルコキシ基を構成する、酸素原子に結合しているアルキル基と同じアルキル基に水酸基が結合したものが好ましい。より具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等が例示できる。
【００１９】
前記混合溶媒におけるアルコールの体積比は、０．２７〜０．３５である。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高くなる効果が得られる。さらに、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比は、０．２９〜０．３３であることが好ましい。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの厚さが厚くなって表面の凹凸が少なくなり、形状がより真球に近くなる一層優れた効果が得られる。
【００２０】
撹拌工程において、前記液体は、本発明の効果を妨げない範囲内において、鋳型粒子、界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒以外のその他の成分を含有していても良い。例えば、被覆工程でのアルコキシシランの加水分解及び重縮合反応に必要な酸又は塩基を、予めその他の成分として、含有していても良い。
【００２１】
撹拌工程において、前記液体中における溶媒成分の総量に占める水及びアルコールの混合溶媒の比率は、９０体積％以上であることが好ましく、９５体積％以上であることがより好ましく、９８体積％以上であることが特に好ましく、１００体積％であっても良い。前記混合溶媒の比率が高いほど、一層優れた効果が得られる。
【００２２】
撹拌方法は、成分を混合して鋳型粒子を分散できるような方法であれば特に限定されず、撹拌翼や回転子を使用した撹拌、超音波による撹拌等、公知のいずれの方法も適用できる。例えば、撹拌する液体の量が３０ｍＬ以下程度である場合には、撹拌翼や回転子を３００〜４００ｒｐｍ程度の回転速度で回転させる方法が例示できる。回転速度は、液体の量に応じて、適宜調整すると良い。
撹拌条件は、撹拌方法に応じて調整すれば良いが、通常、温度は２０〜４０℃であることが好ましく、２５〜３５℃であることが好ましい。そして、撹拌時間は３〜３０分であることが好ましく、５〜１５分であることがより好ましい。
【００２３】
撹拌工程で得られた鋳型粒子含有液中では、鋳型粒子が良好に分散し、凝集が抑制される。鋳型粒子の凝集を抑制するだけであれば、前記界面活性剤の濃度は０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌよりも広い範囲に設定でき、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比も０．２７〜０．３５よりも広い範囲に設定できる。例えば、前記界面活性剤の濃度を０〜０．７ｍｏｌ／Ｌとし、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．１〜０．９５として、それぞれ適切な数値範囲を選択して組み合わせることで、鋳型粒子を良好に分散させることができる。特に、前記界面活性剤の濃度を好ましくは０〜０．７ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．０５〜０．６ｍｏｌ／Ｌとし、且つアルコールの体積比を好ましくは０．１〜０．２５、より好ましくは０．１〜０．２とすることで、あるいは前記界面活性剤の濃度を好ましくは０〜０．１５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．０１〜０．１３ｍｏｌ／Ｌとし、且つアルコールの体積比を好ましくは０．１〜０．６、より好ましくは０．２５〜０．５８とすることで、鋳型粒子の凝集を抑制し、良好に分散させる一層優れた効果が得られる。
一方、本発明のように、多孔質シリカカプセルの凝集を抑制して、厚さの均一性を高めるためには、界面活性剤の濃度及びアルコールの体積比をさらに特定の範囲にまで狭めることが必要となる。
【００２４】
（被覆工程）
被覆工程においては、撹拌工程で撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、鋳型粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する。
アルコキシシランは、多孔質シリカカプセルを形成する材料であり、鋳型粒子表面上を被覆して、シリカ層を形成するものである。この時、前記界面活性剤が、シリカ層中で複合体を形成する。
【００２５】
アルコキシシランは、二つ以上のアルコキシ基が酸素原子においてケイ素原子と結合したものであり、アルコキシ基の加水分解反応、及び重縮合反応により、オリゴマー又はポリマーを形成可能なものであれば特に限定されず、公知のものから適宜選択して使用できる。アルコキシシランのアルコキシ基を構成するアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であることが好ましい。そして、トリアルコキシシラン又はテトラアルコキシシランが好ましく、テトラアルコキシシランがより好ましく、テトラエトキシシラン（以下、ＴＥＯＳと略記する）が特に好ましい。
【００２６】
重縮合反応はゾル−ゲル法で行うことが好ましい。この場合、反応温度は２０〜４０℃であることが好ましく、２５〜３５℃であることがより好ましい。また、反応時間は０．５〜１２時間であることが好ましく、１〜５時間であることがより好ましい。
さらに本発明においては、アルコキシシランの加水分解及び重縮合反応を促進するために、酸又は塩基を使用することが好ましい。酸又は塩基は、通常使用するもので良く、カプセル化工程において良好に焼失させることができる点から、酸であれば有機酸が、塩基であればアンモニアが好ましい。
そして、加水分解及び重縮合反応は、被覆工程の場合と同様の方法で反応液を撹拌しながら行うことが好ましい。
【００２７】
（シリカ被覆粒子よりも小さい不溶物を除去する工程）
本発明においては、前記被覆工程と、後述するカプセル化工程との間に、さらに、前記シリカ被覆粒子を含有する液体から、該粒子よりも小さい不溶物を除去する工程（以下、第一の除去工程と略記する）を有することが好ましい。第一の除去工程を有することにより、カプセル化工程後の多孔質シリカカプセルの凝集を一層抑制する共に、純度を一層向上させることができる。ここで、「シリカ被覆粒子よりも小さい不溶物」としては、重縮合反応時の副生成物や未反応物、あるいはこれらの凝集物が例示できる。
【００２８】
第一の除去工程は、本発明の効果を妨げない範囲内で、任意の方法が選択できる。例えば、遠心分離により、前記不溶物を含有する上澄みを除去し、沈殿しているシリカ被覆粒子を回収する方法が例示できる。この時の遠心分離は、「シリカ被覆粒子よりも小さい不溶物」が沈降しない程度の、低い遠心力で遠心分離する。
【００２９】
（カプセル化工程）
カプセル化工程においては、前記シリカ被覆粒子から、焼成により鋳型粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する。
焼成の条件は、シリカ層をガラス化できると共に、鋳型粒子及び界面活性剤を除去できる限り、特に限定されない。通常は、４００℃以上の温度で４時間以上行うことが好ましい。
【００３０】
本発明においては、撹拌工程での界面活性剤の濃度及びアルコールの体積比を、それぞれ所定の範囲に設定することにより、カプセル化工程では、鋳型粒子と類似の粒径分布を有する多孔質シリカカプセルが好適に得られる。すなわち、鋳型粒子の粒径を適宜選択することで、所望の粒径の多孔質シリカカプセルを容易に形成できる。
【００３１】
（多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物を除去する工程）
本発明においては、前記カプセル化工程の後に、さらに、多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物を除去する工程（以下、第二の除去工程と略記する）を有することが好ましい。第二の除去工程を有することにより、カプセル化工程後の多孔質シリカカプセルの凝集を一層抑制する共に、純度を一層向上させることができる。ここで、「多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物」としては、焼成時の副生成物やその凝集物が例示できる。
【００３２】
第二の除去工程は、本発明の効果を妨げない範囲内で、任意の方法が選択できる。例えば、焼成後の不純物（多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物等）を含有する多孔質シリカカプセルを水中に分散させ、遠心分離により、多孔質シリカカプセルを含有する上澄みを回収して、沈殿している前記不溶物を除去する方法が例示できる。水中への分散時には、撹拌工程における液体の撹拌方法と同様の方法で撹拌を行えば良い。また、遠心分離は第一の除去工程の場合と同様に行えば良い。ただしこの時は、「多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物」よりも小さい多孔質シリカカプセルが沈降しない程度の、低い遠心力で遠心分離する。
【００３３】
カプセル化工程後は、前記第二の除去工程や、その他の精製工程を経ることで、高純度の多孔質シリカカプセルが得られる。例えば、溶媒中に分散された状態の多孔質シリカカプセルをろ過することで、容易に多孔質シリカカプセルを取り出せる。
【００３４】
上記のように本発明によれば、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルが得られる。
また、細孔を適度の規則性を持って配列させて、周期構造を形成し、多孔質構造の均質性に優れた多孔質シリカカプセルが得られる。
また、界面活性剤の濃度及びアルコールの体積比としてさらに特定の範囲を選択することにより、多孔質シリカカプセルを真球に一層近い形状としたり、カプセルの厚さを調節することができる。
【実施例】
【００３５】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
【００３６】
＜測定条件＞
各種物性の測定は下記条件で行った。
（１）鋳型粒子の凝集有無の確認
ＨｅＮｅレーザを使用して、鋳型粒子の凝集の有無を観察した。具体的には、アルコキシシランを添加する前の、鋳型粒子、界面活性剤並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体（鋳型粒子含有液）をサンプルとして、これを充填したサンプル瓶の側方から、これに直交するようにＨｅＮｅレーザを照射し、このレーザ直進方向でサンプル瓶から８．１ｃｍ離間した位置に、散乱光強度測定用のスクリーンを配置した。そして、光軸から１３．８７°の角度で、サンプル瓶の円筒軸方向に散乱された光の強度をスクリーン上で測定した。散乱光強度は、粒子が凝集していると大きく観測され（強度：ＩＬａｒｇｅ）、粒子が凝集していないと小さく観測され（強度：ＩＳｍａｌｌ）る。そこで、散乱光強度がＩＬａｒｇｅに分類される場合は「凝集あり（×）」と判定し、散乱光強度がＩＳｍａｌｌに分類される場合は「凝集なし（分散している）（○）」と判定し、中間（（ＩＬａｒｇｅ−ＩＳｍａｌｌ）／２＋ＩＳｍａｌｌ）付近の散乱光強度を示した場合は「中間（△）」と判定した。
【００３７】
鋳型粒子の凝集有無の判定例を、図１２を引用しながら説明する。図１２は、混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．３１１である場合の、鋳型粒子含有液における界面活性剤の濃度と散乱光強度との関係を示すグラフである。図１２に示すように、界面活性剤の濃度が０．１１〜０．２２ｍｏｌ／Ｌの場合に、散乱光強度の増加が見られる。そこで、界面活性剤の濃度が０．２２ｍｏｌ／Ｌ以上の場合には、「散乱光強度がＩＬａｒｇｅ、凝集あり（×）」と判定できる。また、界面活性剤の濃度が０．１１ｍｏｌ／Ｌ以下の場合には、「散乱光強度がＩＳｍａｌｌ、凝集なし（○）」と判定できる。そして、界面活性剤の濃度が０．１６ｍｏｌ／Ｌ程度の場合には、「中間（△）」と判定できる。
【００３８】
（２）粒径分布測定
鋳型粒子含有液中の鋳型粒子の粒径分布、多孔質シリカカプセル含有液（２５．０℃の水）中の多孔質シリカカプセルの粒径分布を、動的光散乱法で測定した。測定には、ゼータ電位・粒径測定装置（ＥＬＳＺ、大塚電子株式会社製）を使用した。
【００３９】
（３）多孔質シリカカプセルの凝集有無の確認
多孔質シリカカプセル含有液を使用して、多孔質シリカカプセルの電子顕微鏡写真を撮像し、多孔質シリカカプセルの凝集の有無を観察した。電子顕微鏡としては、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ、ＪＥＭ−１２００ＥＸＩＩ、日本電子株式会社製）を使用した。パラフィルム上に、グリッド（コロジオン膜貼付メッシュ２００、日新ＥＭ株式会社製）を載置し、多孔質シリカカプセル含有液１．０μＬをグリッド上に滴下して、室温で乾燥させた。これをＴＥＭに挿入して、撮像した。加速電圧は８０ｋＶとした。
【００４０】
（４）Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折装置（ＧｅｉｇｅｒＦｌｅｘ４０３７，ＲＩＧＡＫＵ社製）を使用して、多孔質シリカカプセルの細孔構造を解析した。装置の仕様は以下の通りである。
ターゲット：Ｃｕ、フィルタ：Ｎｉ、Ｘ線波長：１．５４２Å、発散スリット：１／６ｄｅｇ．、散乱スリット：１／６ｄｅｇ．、受光スリット：０．１５ｍｍ、スキャン速度：０．２５°／ｍｉｎ、サンプリング幅：０．０１°、電圧：４０ｋＶ、電流：３０ｍＡ
【００４１】
＜鋳型粒子の凝集の有無の確認＞
［実験例１］
界面活性剤としてカチオン性界面活性剤ＣＴＡＢ（９８％ＣＴＡＢ（和光純薬工業株式会社製））、アルコールとしてエタノール（９９．５％、和光純薬工業株式会社製）、鋳型粒子分散液としてポリスチレン粒子分散液（１０質量／体積％、粒径３３０ｎｍ、標準偏差７ｎｍ、（Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ社製：ＰＳ−Ｒ−０．３５））を使用して、以下の実験を行った。
【００４２】
界面活性剤（目的に応じた所定量）、超純水及びエタノール（目的に応じた所定の混合比で総量１５ｍＬ）を混合し、これにアンモニア水（２５質量％、和光純薬工業株式会社製）（０．１ｍＬ）を添加して、混合液を得た。そして、鋳型粒子分散液２５μＬに超純水を添加して全量を１ｍＬとした希釈分散液を調製し、これを前記混合液に添加して、３０℃で１０分間、回転子を３５０ｒｐｍで回転させることにより撹拌して、鋳型粒子含有液を得た。
以上の操作を、界面活性剤の濃度、超純水及びエタノールの混合溶媒におけるエタノールの体積比を種々変えて行うことで、鋳型粒子の分散を試み、得られた鋳型粒子含有液中の鋳型粒子の凝集の有無を観察した。
得られた結果を図１に示す。図１は、界面活性剤の濃度とエタノールの体積比ごとの、鋳型粒子の凝集有無の判定結果を示すグラフである。図１中の実線は、鋳型粒子の分散状態と凝集状態との境界線を示す。
【００４３】
＜エタノールの体積比を変化させた場合の多孔質シリカカプセルの製造＞
［実験例２］
界面活性剤の濃度が０．０２７ｍｏｌ／Ｌとなるように、また、超純水及びエタノールの混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．１８７（実験例２−１）、０．２５９（実験例２−２）、０．３１１（実験例２−３）及び０．３７３（実験例２−４）となるように、実験例１と同様の方法で４種類の鋳型粒子含有液を調製した。
鋳型粒子は、実験例２−１〜２−４のいずれの場合も凝集せずに、分散性が良好であった。
【００４４】
次いで、鋳型粒子含有液に、アルコキシシランとしてＴＥＯＳ（和光純薬工業株式会社製）（５０μＬ）を添加し、３０℃で２時間、回転子を３５０ｒｐｍで回転させることにより撹拌して、ゾル−ゲル反応を行い、ＴＥＯＳを重縮合反応させて、シリカ被覆粒子を調製した。
次いで、超純水を１０ｍＬ添加し、７０００Ｇで３分間遠心分離して上澄みを除去する工程を二回繰り返し、さらに、エタノール（９９．５％、和光純薬工業株式会社製）を１０ｍＬ添加し、３０００Ｇで３分間遠心分離して上澄みを除去する工程を二回繰り返して、シリカ被覆粒子よりも小さいサイズの不溶物を除去した。
次いで、上澄みを除去して乾燥させた後の試料をオーブンにセットし、９時間かけて５５０℃まで昇温させ、６時間この温度を維持することで焼成を行い、多孔質シリカカプセルを形成してから、室温まで自然冷却した。
次いで、得られた焼成物に超純水を添加し、これを超音波洗浄機に３０秒間かけることで焼成物を水中に分散させ、２０００Ｇで２０秒間遠心分離して上澄みを採取し、凝集物を除去することで、多孔質シリカカプセルよりもサイズが大きい不溶物を除去した。
【００４５】
得られた多孔質シリカカプセル含有液を使用して、多孔質シリカカプセルの電子顕微鏡写真を撮像し、多孔質シリカカプセルの凝集の有無を観察した。多孔質シリカカプセルの撮像データを図２に示す。図２は、エタノールの体積比が（ａ）０．２５９（実験例２−２）、（ｂ）０．３１１（実験例２−３）、（ｃ）０．３７３（実験例２−４）である場合の撮像データである。また、多孔質シリカカプセルの粒径分布を測定したので、図３に鋳型粒子の粒径分布の測定結果とあわせて示す。図３は、エタノールの体積比が（ａ）０．３１１（実験例２−３）、（ｂ）０．３７３（実験例２−４）である場合の、鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフである。そして、図３中、白抜きで表示している棒グラフが、多孔質シリカカプセルの粒径を示し、パターンを入れて表示している（白抜きではない）棒グラフが、鋳型粒子の粒径を示す。
【００４６】
エタノールの体積比が０．１８７の場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていなかったが、図２に示すように、０．２５９〜０．３７３の場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていた。特にエタノールの体積比が０．３１１の場合、カプセルの厚さが厚く、表面の凹凸が少なく、より真球に近い形状であり、単分散性が一層良好であった。一方、エタノールの体積比が０．２５９の場合には、カプセル表面の凹凸が非常に粗く、エタノールの体積比が０．３７３の場合には、多孔質シリカカプセルの凝集と、カプセルと同程度の大きさの不溶物の形成が見られた。多孔質シリカカプセルの厚さとエタノールの体積比との関係を図４に示す。
また、図３に示すように、鋳型粒子と多孔質シリカカプセルの粒径分布は類似していた。それぞれの平均粒径と標準偏差を表１に示す。
【００４７】
＜界面活性剤の濃度を変化させた場合の多孔質シリカカプセルの製造＞
［実験例３］
超純水及びエタノールの混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．３１１となるように、また、界面活性剤の濃度が０ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−１）、０．００１ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−２）、０．００７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−３）、０．０１４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−４）、０．０２７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−５）及び０．０５４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−６）となるように、実験例１と同様の方法で６種類の鋳型粒子含有液を調製した。
鋳型粒子は、実験例３−１〜３−６のいずれの場合も凝集せずに、分散性が良好であった。
【００４８】
そして、以下、実験例２と同様の方法で多孔質シリカカプセル含有液を調製し、電子顕微鏡写真を撮像し、多孔質シリカカプセルの凝集の有無を観察した。多孔質シリカカプセルの撮像データを図５に示す。図５は、界面活性剤の濃度が（ａ）０．００１ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−２）、（ｂ）０．００７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−３）、（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−４）、（ｄ）０．０２７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−５）、（ｅ）０．０５４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−６）である場合の撮像データである。また、多孔質シリカカプセルの粒径分布を測定したので、図６に鋳型粒子の粒径分布の測定結果とあわせて示す。図６は、界面活性剤の濃度が（ａ）０．００１ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−２）、（ｂ）０．００７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−３）、（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−４）、（ｄ）０．０２７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−５）、（ｅ）０．０５４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−６）である場合の、鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフである。そして、図６中、白抜きで表示している棒グラフが、多孔質シリカカプセルの粒径を示し、パターンを入れて表示している（白抜きではない）棒グラフが、鋳型粒子の粒径を示す。
【００４９】
界面活性剤の濃度が０ｍｏｌ／Ｌの場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていなかった。界面活性剤の濃度が０．００１〜０．０５４ｍｏｌ／Ｌの場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていた。特に０．００７ｍｏｌ／Ｌ、０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合には、カプセルの厚さが厚く、表面の凹凸が少なく、より真球に近い形状であり、単分散性が良好であった。一方、界面活性剤の濃度が０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．０２７ｍｏｌ／Ｌ、０．０５４ｍｏｌ／Ｌの場合には、多孔質シリカカプセルの凝集が見られた。多孔質シリカカプセルの厚さと界面活性剤の濃度との関係を図７に示す。
【００５０】
また、図６に示すように、特に界面活性剤の濃度が０．００７ｍｏｌ／Ｌ、０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合には、鋳型粒子と多孔質シリカカプセルの粒径分布は類似していた。それぞれの平均粒径と標準偏差を表１に示す。
【００５１】
界面活性剤の濃度が（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合（実験例３−４）で調製した試料を焼成して、得られた多孔質シリカカプセルをオーブンから取り出し、粉末Ｘ線回折装置（ＧｅｉｇｅｒＦｌｅｘ４０３７，ＲＩＧＡＫＵ社製）を使用して、その細孔構造を解析した。この時得られた測定結果を図８に示す。
また、鋳型粒子として、表面をカチオン性高分子電解質でコーティングすることで、表面電荷をプラスにしたものを使用し、界面活性剤の濃度を０ｍｏｌ／Ｌとし、エタノールの体積比を０．９２４とし、アンモニア水を０．３３３ｍＬ使用し、ＴＥＯＳを１６７μＬ使用したこと以外は、実験例３−４と同様にカプセルを形成し、取り出した。この時、シリカカプセルは形成できたが、分散性が悪いことが、電子顕微鏡写真の撮像データから確認できた。そして、得られたカプセルを、上記と同様に粉末Ｘ線回折装置（ＧｅｉｇｅｒＦｌｅｘ４０３７，ＲＩＧＡＫＵ社製）を使用して解析した。
【００５２】
その結果、図８に示すように、界面活性剤の濃度が０ｍｏｌ／Ｌの場合には、回折ピークが全く観測されなかったが、界面活性剤の濃度が（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合（実験例３−４）には、２θ＝１．３７°、２．５６°に相当する部位にそれぞれ回折ピークが観測された。このように、界面活性剤を使用することで、多孔質シリカカプセルとして、適度の規則性を持って細孔が配列され（周期構造を有し）、多孔質構造の均質性に優れたものを形成できることが確認できた。
【００５３】
＜鋳型粒子の使用量を変化させた場合の多孔質シリカカプセルの製造＞
［実験例４］
鋳型粒子分散液５０μＬに超純水を添加して全量を２ｍＬとした希釈分散液を調製し、これを全量使用（鋳型粒子を二倍量使用）して、界面活性剤の濃度が０．０１４ｍｏｌ／Ｌとなるように鋳型粒子含有液を調製したこと以外は、実験例３（実験例３−４）と同様に多孔質シリカカプセル含有液を調製した。この時の鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を図９に示す。また、多孔質シリカカプセルの撮像データを図１０に示す。さらに、多孔質シリカカプセルの厚さと鋳型粒子の量との関係を、実験例３の界面活性剤の濃度が（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合（実験例３−４）と共に図１１に示す。図１１中、横軸が「１倍」のものが実験例３−４に、「２倍」のものが実験例４にそれぞれ該当する。
【００５４】
上記の実験例３−４の場合に対して、鋳型粒子を二倍量使用しても、鋳型粒子は凝集せず、分散性が良好であった。また、多孔質シリカカプセルは、凝集が見られず、カプセルの厚さが厚く、表面の凹凸が少なく、より真球に近い形状であり、単分散性が良好であった。また、鋳型粒子と多孔質シリカカプセルの粒径分布も類似していた。それぞれの平均粒径と標準偏差を表１に示す。
【００５５】
【表１】
2011001205.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明は、ドラッグ・デリバリ・システム（ＤＤＳ）におけるドラッグ・キャリア等、マイクロカプセル全般に利用可能である。
【図１】
2011001205.tif 000003
【図３】
2011001205.tif 000004
【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図２】
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【図５】
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【図１０】
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