(57)【要約】【課題】  メトホルミン単独では２型糖尿病が適切にコントロールされない患者に対する追加手段の提供。【解決手段】  ２型糖尿病の治療方法であって、（ｃ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び（ｄ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含む方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病の治療方法であって、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｂ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を、それを必要とする対象者へ投与することを含む方法。
【請求項２】
デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩が皮下的により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メトホルミンが経口的に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩がメトホルミン投与に対する付加療法として投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
治療しようとする対象者が肥満体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
対象者が少なくとも３０のボディマス指数を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
治療しようとする対象者が成人の対象者である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
２型糖尿病がメトホルミン単独では適切にコントロールされない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１．５ｇ／日の用量のメトホルミン単独による３カ月間の治療が２型糖尿病を適切にコントロールしない、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
治療しようとする対象者が７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｂ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を含む薬学的組み合わせ物。
【請求項１２】
薬学的組み合わせ物が２型糖尿病の治療のためのものである、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
２型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び、
（ｂ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
の組み合わせ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、メトホルミン投与に対する付加療法（add-on therapy）としての、ＡＶＥ００１０（リキシセナチド）による２型糖尿病の治療方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
メトホルミンは、食事の改善に反応しない２型糖尿病の治療に用いられるビグアニド系血糖降下剤である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善することにより血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口投与される。しかし、肥満体の患者におけるメトホルミンによる２型糖尿病のコントロールは不十分であると考えられる。従って、これらの患者においては、２型糖尿病のコントロールのために追加手段が必要と考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の第１の側面は、２型糖尿病の治療方法であって、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｂ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を、それを必要とする対象者に投与することを含む方法である。
【０００４】
（ａ）及び（ｂ）の化合物は、それを必要とする対象者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与することが出来る。
【０００５】
化合物、デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、国際公開第０１／０４１５６号にＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９３として記載されている。
・ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１  ＡＶＥ００１０（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ2；
・ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２  エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ2。
【０００６】
エキセンジン類は、血中ブドウ糖濃度を低減することのできる１群のペプチドである。そのエキセンジン類似体であるＡＶＥ００１０は、天然のエキセンジン−４の配列のＣ末端の切断により特徴づけられている。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン−４に存在しない６個のＣ末端のリジンを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の文脈においては、ＡＶＥ００１０には薬学的に許容されるその塩が含まれる。ＡＶＥ００１０の薬学的に許容される塩は、当業者に知られている。本発明に使用される好ましいＡＶＥ００１０の薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。
【０００８】
ＡＶＥ００１０（デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2）又は／及び薬学的に許容されるその塩は、皮下注射により投与することが出来る。好適な注射デバイスとしては、例えば活性成分を含むカートリッジと注射針を含む、いわゆる「ペン」が知られている。ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、好適な量、例えば１日１回、投与当たり１０〜１５μｇ又は１５〜２０μｇ（１０から１５μｇ及び２０μｇまでの漸進漸増投与（progressive titration）、２０μｇが有効維持量）の範囲の量で投与することが出来る。
【０００９】
本発明においては、ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日１回、１０〜１５μｇ又は１５〜２０μｇ（１０から１５μｇ及び２０μｇまでの漸進漸増投与、２０μｇが有効維持量）の範囲の日用量で投与することが出来る。ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日１回の注射で投与することが出来る。
【００１０】
本発明においては、デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物を使用することが出来る。非経口投与に好適なＡＶＥ００１０の液体組成物は、当業者に知られている。本発明の液体組成物は、酸性の又は生理学的なｐＨを有してよい。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、又はｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的ｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは薬学的に許容される希釈された酸（典型的にはＨＣｌ）又は薬学的に許容される希釈された塩基（典型的にはＮａＯＨ）により調整することが出来る。好ましいｐＨは、ｐＨ３．５〜５．０の範囲である。
【００１１】
液体組成物は、ホスフェート、シトレート、アセテートなどの緩衝液を含有することが出来る。好ましくは、５μｇ／ｍＬまで、４μｇ／ｍＬまで、又は２μｇ／ｍＬまでの量の酢酸緩衝液を含むことが出来る。
【００１２】
本発明の液体組成物は、好適な保存料を含むことが出来る。好適な保存料は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択することが出来る。好ましい保存剤は、ｍ−クレゾールである。
【００１３】
本発明の液体組成物は、等張化剤を含むことが出来る。好適な等張化剤は、グリセリン、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カルシウムのようなカルシウム又はマグネシウム含有化合物から選択することが出来る。グリセリン、乳糖、ソルビトール、マンニトール及びブドウ糖の濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲でよい。塩化ナトリウムの濃度は１５０ｍＭまででよい。好ましい等張化剤はグリセリンである。
【００１４】
更に、液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬまでの、好ましくは１μｇ／ｍＬから５μｇ／ｍＬまでのＬ−メチオニンを含有することが出来る。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含有する。
【００１５】
メトホルミンは、１、１−ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）の国際一般名である。本発明においては、用語「メトホルミン」には、またその薬学的に許容されるいずれの塩が含まれる。
【００１６】
本発明において、メトホルミンは経口的に投与することが出来る。経口投与による２型糖尿病の治療に好適なメトホルミン製剤は、当業者に知られている。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日又は少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与することが出来る。経口投与のためには、メトホルミンは、錠剤又は丸剤のような固形の剤形に製剤化することが出来る。
【００１７】
本発明において、デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容される塩は、メトホルミン投与の付加治療（add-on therapy）において投与される。
【００１８】
本発明において、用語「付加（add-on）」、「付加治療（add-on treatment）」及び「付加療法」は、メトホルミン及びＡＶＥ００１０による２型糖尿病の治療に関係する。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、２４時間の時間間隔内で投与することが出来る。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、それぞれ、１日１回の用量で投与することが出来る。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、異なった投与系路で投与することが出来る。メトホルミンは経口で投与してもよく、そしてＡＶＥ００１０は皮下投与でもよい。
【００１９】
本発明の方法で治療しようとする２型糖尿病に罹患している対象者は、肥満の対象者であり得る。本発明において、肥満の対象者は少なくとも３０のボディマス指数を有し得る。
【００２０】
本発明の方法で治療しようする対象者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。
【００２１】
本発明の方法で治療しようとする対象者は、成人の対象者であり得る。対象者は、１８〜５０歳の範囲の年齢を有し得る。
【００２２】
本発明の方法は、好ましくは２型糖尿病に罹患している対象者の治療方法であって、２型糖尿病がメトホルミン単独による治療、例えば少なくともメトホルミン１．０ｇ／日又は少なくともメトホルミン１．５ｇ／日の用量による３か月間の治療で適切にコントロールされない対象者の治療方法である。本発明において、適切にコントロールされない２型糖尿病の対象者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。
【００２３】
本発明の別の側面は、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｂ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を含む薬学的組み合わせ物である。
【００２４】
好ましくは、本発明の薬学的組み合わせ物は、２型糖尿病を治療するためのものである。
【００２５】
本発明の組み合わせ物は、本発明の方法の文脈の中で本明細書に記載されたように投与することが出来る。本発明の組み合わせ物の化合物（ａ）及び（ｂ）は、本発明の方法の文脈の中で本明細書に記載されたように製剤化することが出来る。
【００２６】
本発明の更に別の側面は、２型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び、
（ｂ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を含む組み合わせの使用である。
【００２７】
薬剤は、本明細書に記載したように、別々の製剤のデスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2及びメトホルミンを含む。
【００２８】
本発明を、以下の実施例により更に説明する。
【００２９】
〔実施例１〕
５０歳より若年の肥満型２型糖尿病の患者における、メトホルミンの付加としてのリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）をシタグリプチンに対して比較する２４週間の研究
本実施例の主題は、５０歳より若年で、メトホルミンで適切にコントロールされない肥満体の２型糖尿病患者における、メトホルミンの追加治療としてのリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）の有効性及び安全性をシタグリプチン（ＣＡＳ番号４８６４６０−３２−６）と比較する、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、２治療群、並行群間比較、多施設共同の２４週間の研究である。シタグリプチンは、ジぺプチジル・ぺプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤として作用し、その結果、グルカゴン様ペプチド１のレベルを上昇させ、それにより糖尿病患者の血中ブドウ糖レベルを低下させる抗糖尿病薬である。
【００３０】
研究の第一目的
本研究の第一目的は、５０歳より若年の肥満型の２型糖尿病患者における、メトホルミンの付加治療としてリキシセナチドの血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ）及び体重の複合エンドポイントに関する有効性を、シタグリプチンとの比較において２４週間の期間に亘って評価することである。
【００３１】
研究の第二目的
本研究の第二目的は：
・ＨｂＡ１ｃ及び体重の絶対値の変化量；
・空腹時血漿中ブドウ糖；
・２時間の標準食試験の間の血漿中ブドウ糖、インスリン、Ｃ−ペプチド、グルカゴン及びプロインスリン；
・ＨＯＭＡ−ＩＲで評価するインスリン抵抗性；
・ＨＯＭＡ−βで評価するβ細胞機能；
・リキシセナチドの安全性と忍容性を評価すること；
・母集団薬物動態学的アプローチを用いてのリキシセナチドの薬物動態を評価すること及び抗リキシセナチド抗体の発現を評価すること；
に関し、リキシセナチドの効果の評価である。
【００３２】
特定の脆弱性集団：
避妊をしている妊娠の可能性がある女性。
【００３３】
組み入れ基準
ＷＨＯ（２１）により定義された２型糖尿病の患者（男性及び女性）であって、スクリーニングビジット（screening visit）の時に少なくとも１年間診断を受けていて、そのスクリーニングビジット前の少なくとも３カ月間、少なくとも１．５ｇ／日の一定用量のメトホルミンで十分にコントロールされない患者。肥満（ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上）及び年齢１８歳から５０歳未満の患者。
【００３４】
除外基準
・スクリーニング時のＨｂＡ１ｃが７．０％未満、又はＨｂＡ１ｃが１０％超；
・１型糖尿病；
・妊娠又は授乳；
・有効な避妊法を行っていない、妊娠の可能性がある女性；
・スクリーニング時の空腹時血漿ブドウ糖が２５０ｍｇ／ｄＬ（１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える；
・スクリーニングビジット前の３カ月間に５ｋｇを超える体重変化；
・原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵臓摘出術、腹部／胃手術、炎症性腸疾患の既往；
・スクリーニング前１年以内の糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの既往；
・異常血色素症若しくは溶血性貧血、又はスクリーニング時前２か月以内の血液又は血漿製剤の受容；
・スクリーニングの直前６カ月以内の心筋梗塞、脳卒中、又は入院を要する心不全の既往；
・スクリーニング時の前６カ月以内の薬物又はアルコール乱用の明らかな既往；
・スクリーニング時の身体検査、臨床検査、心電図又はバイタルサインに認められた何らかの臨床上有意な異常であって、重要な全身疾患、臨床的に有意な糖尿病性網膜症の存在、又は研究期間内にレーザー治療が必要と思われる黄斑浮腫の存在のような、治験実施責任医師又は何れかの副責任者の判断において、試験の安全な完了を妨げる又は有用性評価を制約すると考えられる異常；
・スクリーニングの時にコントロールされていない又は不適切にコントロールされている高血圧であって、安静時の収縮期又は拡張期血圧が、それぞれ、１８０ｍｍＨｇを超える又は１１０ｍｍＨｇを超える高血圧；
・スクリーニング時に臨床検査所見が：
−アミラーゼ及び／又はリパーゼが、正常臨床検査値範囲上限の３倍を超える；
−総ビリルビンが、正常臨床検査値範囲上限の１．５倍を超える（ギルバート症候群の症例を除く）；
−ヘモグロビンが１１ｇ／ｄＬ未満、及び／又は好中球が１，５００／ｍｍ  3未満、及び／又は血小板が１００，０００／ｍｍ3未満；
−Ｂ型肝炎表面抗原及び／又はＣ型肝炎抗体検査が陽性；
−妊娠の可能性がある女性において血清妊娠試験が陽性；
・スクリーニング時前３カ月以内における、メトホルミン以外の経口又は注射用抗糖尿病薬又は血糖降下剤（例えば、スルホニル尿素、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、エキセナチド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリンなど）の使用；
・スクリーニング時前３カ月以内の不安定な食事療法、不安定な抗肥満治療；
・スクリーニング時前３カ月以内の、１週間以上のグルココルチコイドの全身使用（局所塗布又は吸入形態を除く）；
・スクリーニング時前３カ月以内の何れかの治験薬の使用；
・スクリーニング時前６カ月以内の、胃不全麻痺及び医学的治療を必要とする胃食道逆流症を含むがそれらに限定されない、遷延した吐き気及び嘔吐に関連した消化管疾患に臨床的に関連ある既往；
・リキシセナチドを用いた何れかの以前の治療（例えば、リキシセナチドを用いた以前の研究への参加）；
・過去における何れかのＧＬＰ−１作動薬（例えば、エクセナチド、リラグルチド）又はメタクレゾールに対するアレルギー反応；
・シタグリプチンに対する重篤な過敏症反応の既往；
・中等度又は重症度の腎障害（５０ｍｌ／分を下回るクレアチニン・クリアランス）。
【００３５】
被験者当たりの研究継続期間
最大継続期間は２７週±７日（３週間のスクリーニング＋２４週間の二重盲検、ダブルダミー、実薬対照治療＋３日のフォロ−アップ）であった。
【００３６】
【表１】
2011105609.tif 000002
【００３７】
【表２】
2011105609.tif 000003
【００３８】
【表３】
2011105609.tif 000004
【配列表】
2011105609000001.app
【外国語明細書】
2011105609000001.pdf