(57)【要約】      （修正有）【課題】５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンの新規製造方法を提供する。【解決手段】下記の一般式に示す方法。2011057594.tif 000019（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基）すなわち、２−アミノ−５−メチルピリジンと４−ピペリドン−１−カルボン酸誘導体とを、溶媒中、ルイス酸と還元剤存在下で反応させることからなる、４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2011057594.tif 000016
で表される２−アミノ−５−メチルピリジンと、一般式（２）：
【化２】
2011057594.tif 000017
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基）で表される４−ピペリドン−１−カルボン酸誘導体を、溶媒中、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛またはオルトケイ酸テトラエチルからなる群より選ばれるルイス酸と還元剤存在下で反応させることからなる、一般式（３）
【化３】
2011057594.tif 000018
（式中、Ｒは、前記定義に同じ）で表される４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
溶媒が芳香族単環式炭化水素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、又は塩化メチレンである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルイス酸を用いたＮ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−フランカルボキサミド誘導体の合成中間体である、４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−フランカルボキサミド誘導体
【０００３】
【化１】
2011057594.tif 000002
【０００４】
はオピオイドμ拮抗薬であり、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防及び／又は治療薬として有用であることが、開示されている（特許文献１）。
その合成中間体である５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンは、
【０００５】
【化２】
2011057594.tif 000003
【０００６】
２−ブロモ−５−メチルピリジンと４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを反応させて２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジンとした後、水素雰囲気下で水酸化パラジウム存在下に脱ベンジル化する合成方法か、
【０００７】
【化３】
2011057594.tif 000004
【０００８】
２−ブロモ−５−メチルピリジンと４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチルをパラジウム触媒存在下に４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルとした後、脱エトキシカルボニル化する合成方法で得ている（特許文献１）。
しかし、前者の方法では、過剰の４−アミノ−１−ベンジルピペリジンが必要であり収率が低く、反応条件も１８０℃９時間と苛酷であったことから、工業的製法には不向きであった。
【０００９】
また、後者の方法はパラジウム触媒を使用する。医薬品合成でパラジウム触媒を用いると、残留パラジウムの除去が問題になることは、工業的製法では知られている（非特許文献１）。工業的にＮ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−フランカルボキサミド誘導体を合成する場合に、パラジウムが残留する可能性がある。
新たな方法として、２−アミノピリジン誘導体とピペリドン誘導体から、還元的アミノ化で製造することが考えられるが、２−アミノピリジン誘導体の還元的アミノ化は収率が良くないことが知られている（特許文献２）。
【００１０】
【化４】
2011057594.tif 000005
【００１１】
以上の理由から、工業的製法に利用用可能な５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンの製造方法の確立が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３５６４５号パンフレット
【特許文献２】ＵＳ４１２６６８９号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Chen, C. J. Org. Chem. 2003,  68(7),  2633-38。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−フランカルボキサミド誘導体の原料である、５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンおよびその前駆体である４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンの製造方法を鋭意研究した結果、５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンの前駆体である４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の、ルイス酸を用いた製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１）式（１）：
【００１６】
【化５】
2011057594.tif 000006
【００１７】
で表される２−アミノ−５−メチルピリジンと、一般式（２）：
【００１８】
【化６】
2011057594.tif 000007
【００１９】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基）で表される４−ピペリドン−１−カルボン酸誘導体を、溶媒中、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛またはオルトケイ酸テトラエチルからなる群より選ばれるルイス酸と還元剤存在下で反応させることからなる、一般式（３）
【００２０】
【化７】
2011057594.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒは、前記定義に同じ）で表される４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法。
【００２２】
２）溶媒が芳香族単環式炭化水素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、又は塩化メチレンである、１）記載の製造方法。
【００２３】
３）還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、１）記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
溶媒中、ルイス酸と還元剤存在下で、２−アミノ−５−メチルピリジンと４−ピペリドン−１−カルボン酸誘導体を反応させることによる、４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の収率の優れた製造方法を確立した。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中に表されるＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基若しくはｔ−ブチル基などが挙げられる。
アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルオキシ基またはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基で１−３個置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、などが挙げられる。
４−ピペリドン−１−カルボン酸誘導体の量は、２−アミノ−５−メチルピリジン１モルに対し、好ましくは０．７モルから１０モル、より好ましくは１モルから２モルで行なうことができる。
【００２６】
還元剤は、ヒドリド系の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
還元剤の量は、２−アミノ−５−メチルピリジン１モルに対し、好ましくは０．８モルから１０モル、より好ましくは１モルから２モルで行なうことができる。
反応温度は好ましくは０℃から溶媒の還流温度、より好ましくは２５℃から８０℃で行なうことが出来る。
反応時間は好ましくは１０分から１２０時間、より好ましくは６０分から５時間で行なうことが出来る。
【００２７】
溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族単環式炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒なども用いることができる。
溶媒量は、２−アミノ−５−メチルピリジン１ｋｇに対し、好ましくは０．５Ｌから３０Ｌ、より好ましくは３Ｌから１５Ｌで行なうことが出来る。
【００２８】
ルイス酸は、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、オルトケイ酸テトラエチルなどを用いることが出来る。
ルイス酸量は、０．０５から１．２当量が望ましい。
本反応で得られた４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体は、既知の脱保護条件である、酸或いは塩基による加水分解反応により５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンに変換することが出来る。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜比較例１＞  ルイス酸を用いない反応
【００３０】
【化８】
2011057594.tif 000009
【００３１】
ルイス酸を用いずに、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン誘導体の合成を検討したが、ピリジンの２−アミノ基上への還元的アミノ化反応の収率は、２０％未満と低かった。
＜試験例１＞  添加剤の検討
【００３２】
【化９】
2011057594.tif 000010
【００３３】
２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２ｇ〜１．０ｇ）と４−ピペリドン−１−カルボン酸エチル（１．２当量）のテトラヒドロフラン溶液に、表中の添加剤（１．２当量）を室温で加えた。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３〜２．０当量）を室温で加え、同温で１〜２４時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣを用いて評価し、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、オルトケイ酸テトラエチルについて反応の促進効果を認めた。
【００３４】
【表１】
2011057594.tif 000011
【００３５】
＜試験例２＞  溶媒の検討
【００３６】
【化１０】
2011057594.tif 000012
【００３７】
２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２ｇ〜０．５ｇ）と４−ピペリドン−１−カルボン酸エチル（１．２当量）の表中各溶媒溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．２当量）を室温で加えた。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を室温で加え、同温で５〜２４時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣを用いて評価し、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンを用いた場合に、反応促進効果を認めた。
【００３８】
【表２】
2011057594.tif 000013
【００３９】
＜試験例３＞  ルイス酸削減の検討
【００４０】
【化１１】
2011057594.tif 000014
【００４１】
２−アミノ−５−メチルピリジン（０．２ｇ〜０．５ｇ）と４−ピペリドン−１−カルボン酸エチル（１．２当量）のトルエン溶液中に、表中量のチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドを室温で加えた。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を室温で加え、同温で表中時間撹拌した。反応の進捗をＨＰＬＣを用いて評価し、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドは触媒量でも反応は円滑に進行した。
【００４２】
【表３】
2011057594.tif 000015
【００４３】
HPLC 条件
カラム：φ4.6mm×250mm,、Wakosil-II 5C18 HG, Wako製
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：240 nm)
カラム温度：40
℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム 2.72 g を水 550 mLに溶かし、リン酸を加えて pH を 2.5 に調整した後、アセトニトリル450 mL及びラウリル硫酸ナトリウム 1.44 g を混和する。
流量：1.0
mL / min
２−アミノ−５−メチルピリジン：tR = 4.65 min
４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル：tR= 8.49 min
【産業上の利用可能性】
【００４４】
２−アミノ−５−メチルピリジンと４−ピペリドン−１−カルボン酸誘導体から、５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンの前駆体である４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体のルイス酸を用いた製造方法を確立した。本製法で得られた５−メチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンを原料として、オピオイドμ拮抗薬であるＮ−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−フランカルボキサミド誘導体を、製造することが可能である。