(57)【要約】      （修正有）【課題】タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、具体的には、細胞増殖性疾患及び状態、並びに眼科疾患、障害、及び状態を治療するための化合物、組成物、及び方法の提供。【解決手段】下記式等で表される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体。2011105735.tif 000123【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式から成る群から選択された化合物、
【化１】
2011105735.tif 000106
並びにその水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体。
【請求項２】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2011105735.tif 000107
【請求項３】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2011105735.tif 000108
【請求項４】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2011105735.tif 000109
【請求項５】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2011105735.tif 000110
【請求項６】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2011105735.tif 000111
【請求項７】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2011105735.tif 000112
【請求項８】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2011105735.tif 000113
【請求項９】
化合物が下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2011105735.tif 000114
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む組成物、並びに薬学的に受容可能な担体。
【請求項１１】
眼疾患、状態、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１０】
2011105735.tif 000115
【請求項１３】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１１】
2011105735.tif 000116
【請求項１４】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１２】
2011105735.tif 000117
【請求項１５】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１３】
2011105735.tif 000118
【請求項１６】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１４】
2011105735.tif 000119
【請求項１７】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１５】
2011105735.tif 000120
【請求項１８】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１６】
2011105735.tif 000121
【請求項１９】
化合物が下記式で表される、請求項１１に記載の方法。
【化１７】
2011105735.tif 000122
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年３月５日に出願された、米国特許仮出願第６１／０３４，００５号の利益を主張する。上記に参照した出願の教示全体を、参照することにより本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物に関する。具体的には、本発明は、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害して、受容体シグナル伝達の阻害、例えばＶＥＧＦ受容体シグナル伝達及びＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害を生じさせる化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達及びＨＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する化合物、組成物、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
チロシンキナーゼは、成長因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、及びｅｒｂＢ２）又は非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃ及びｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、約２０種の異なるサブファミリーで構成される。非受容体型チロシンキナーゼは、多数のサブファミリーで構成される。これらのチロシンキナーゼは、多様な生物活性を有する。受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にまたがる大きな酵素であり、成長因子の細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びキナーゼとして機能してタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化し、それ故細胞増殖に影響を与える細胞内部分を有する。異常な又は不適切なタンパク質キナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する病状の発生の原因となり得る。
【０００４】
血管新生は、胚発生及び創傷治癒等の特定の正常な生理的プロセスの重要な構成要素であるが、異常な血管新生は、一部の病理的障害、特に腫瘍成長の一因となる。ＶＥＧＦ−Ａ（血管内皮成長因子Ａ）は、腫瘍の新生血管形成（血管新生）を促進する鍵となる因子である。ＶＥＧＦは、２種の高親和性受容体、すなわち、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−１、及びキナーゼ挿入ドメイン含有受容体であるＫＤＲを通じたシグナル伝達により、内皮細胞の増殖及び遊走を誘導する。これらのシグナル応答は、受容体の二量化及び内因性受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の活性化に大きく依存している。ジスルフィド結合したホモ二量体としてのＶＥＧＦの結合は、受容体の二量化及びＲＴＫドメインの活性化を刺激する。キナーゼ活性は、細胞質受容体チロシン残基を自己リン酸化し、この残基は次いでシグナル伝達カスケードの伝播に関与する分子の結合部位として機能する。両方の受容体について複数の経路が解明されそうであるが、ＫＤＲシグナル伝達が最も広く研究されており、マイトジェン応答はＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２マイトジェン活性化タンパク質キナーゼが関与することが示唆されている。
【０００５】
ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の妨害は、非常に魅力的な癌の治療標的である、なぜなら血管新生は全ての固形腫瘍の成長に必須であり、成熟内皮は（女性生殖器系及び創傷治癒を除いて）比較的静止している状態で留まっているためである。中和抗体、受容体拮抗剤、可溶性受容体、アンチセンスコンストラクト、及びドミナントネガティブストラテジの使用を含む、ＶＥＧＦシグナル伝達を阻害する多数の実験的アプローチが検討されている。
【０００６】
ＶＥＧＦ阻害のみによる抗血管新生療法は、魅力的であるにもかかわらず、幾つかの問題がこのアプローチを制限する恐れがある。ＶＥＧＦ発現レベルは、それ自体多数の多様な刺激により上昇する場合があり、恐らく最も重要なことには、ＶＥＧＦｒ阻害から生じる腫瘍の低酸素状態が、それ自体腫瘍浸潤及び転移を促進する因子の誘導を導き、従って潜在的に癌治療薬としてのＶＥＧＦ阻害剤の効果を弱める恐れがある。
【０００７】
ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、及びＨＧＦ受容体であるｃ−ｍｅｔは、腫瘍細胞の、ＶＥＧＦ阻害活性を弱める能力に関係づけられている。腫瘍細胞を取り囲む間質線維芽細胞に由来するＨＧＦ又は腫瘍自体から発現するＨＧＦは、腫瘍血管新生、浸潤、及び転移において重要な役割を果たすことが示唆されている。例えば、特定の癌細胞の浸潤性成長は、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）経路が関与している腫瘍−間質相互作用により大幅に増強される。ＨＧＦは元々肝細胞の強力なマイトジェンとして同定されたが、主に間質細胞から分泌され、分泌されたＨＧＦは、パラクリン様式でｃ−Ｍｅｔを発現する種々の癌細胞の運動性及び浸潤を促進し得る。ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔへの結合は、受容体のリン酸化、及びＲａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化を導き、それにより癌細胞の悪性挙動を高める。更に、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ経路の刺激自体が、ＶＥＧＦ発現の誘導を導き、それ自体が血管新生活性の直接的な原因となる場合がある。
【０００８】
したがって、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦｒシグナル伝達又はＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔシグナル伝達を標的とする抗腫瘍抗血管新生ストラテジ又はアプローチは、改善された癌療法を意味し得る。
【０００９】
チロシンキナーゼはまた、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）及び糖尿病性網膜症（ＤＲ）等の、眼科疾患、障害、及び状態の病態の一因である。このような疾患から生じる失明は、網膜血管新生の異常に関連づけられている。新生血管の形成は、斑への血漿漏出を導き、視力喪失を引き起こす、シグナル伝達経路を開始させる受容体チロシンキナーゼを活性化するＶＥＧＦ及びＨＧＦ等の成長因子により調節される。したがって、キナーゼは、新生血管形成に伴って生じる眼疾患の治療の魅力的な標的である。
【００１０】
したがって、眼の新生血管形成を制御するストラテジの開発、及び眼疾患の治療のストラテジの開発に対する必要性が存在する。
【００１１】
ここでは、タンパク質チロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤である小分子について説明する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達の阻害に応答する疾患、又は例えば、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に応答する疾患を治療するための新規化合物及び方法を提供する。１つの実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患である。別の実施形態では、疾患は、眼科疾患である。本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性、例えば成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性等のキナーゼ活性、又は例えば受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達の阻害剤である。
【００１３】
第１の態様では、本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な式（Ｉ）
【化１】
2011105735.tif 000002
の化合物、並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック（scalemic）混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体を提供し、式中の、Ｄ、Ｍ、Ｚ、Ａｒ、及びＧは、本明細書に定義の通りである。本発明の化合物はキナーゼ阻害剤として有用であるため、したがって、それらは正常状態及び疾患状態の両方におけるキナーゼの役割を研究するための有用な研究手段である。幾つかの実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤として有用であり、したがって、正常状態及び疾患状態の両方におけるキナーゼの役割を研究するための有用な研究手段である化合物を提供する。
【００１４】
「式（Ｉ）の化合物」（また、同義に「第１の態様に係る化合物」又は「本発明の化合物」等）への言及は、本明細書では、特に指示しない限り、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー、鏡像異性体、及び互変異性体への言及を含むと理解される。
【００１５】
第２の態様では、本発明は、本発明に係る化合物と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む組成物を提供する。例えば、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤である化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００１６】
第３の態様では、本発明は、キナーゼ活性、例えばタンパク質チロシンキナーゼ、例えば成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する方法であって、キナーゼを、本発明に係る化合物、又は本発明に係る組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害する、例えばＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供する。阻害は、細胞内、又は多細胞生物内で起こり得る。細胞内の場合、本発明のこの態様に係る方法は、細胞を、本発明に係る化合物、又は本発明に係る組成物と接触させる工程を含む。多細胞生物内の場合、本発明のこの態様に係る方法は、生物に、本発明に係る化合物、又は本発明に係る組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、生物は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００１７】
第４の態様では、本発明は、血管新生を阻害する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、阻害される血管新生は、腫瘍成長に関与している。幾つかの他の実施形態では、阻害される血管新生は、網膜血管新生である。この態様の幾つかの実施形態では、患者は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００１８】
第５の態様では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療する方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達の阻害に応答する疾患、例えば、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、それを必要としている生物に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、生物は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００１９】
第６の態様では、本発明は、細胞増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、細胞増殖性疾患は、癌である。幾つかの実施形態では、患者は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００２０】
第７の態様では、本発明は、眼疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の本発明に係る化合物、又は治療有効量の本発明に係る組成物を投与する工程を含む方法を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、脈絡膜血管新生により引き起こされる。この態様の幾つかの実施形態では、患者は、哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。
【００２１】
第８の態様では、本発明は、キナーゼ活性を阻害するための、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するための、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するための薬品の製造のための、又はそれにおける本発明に係る化合物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害するための、例えば、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を阻害するための薬品の製造のための、又はそれにおける本発明に係る化合物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療するための薬品の製造のための、又はそれにおける本発明に係る化合物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患である。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達、例えばＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に応答する。幾つかの実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患、例えば癌である。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、眼疾患、障害、又は状態である。この態様の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態は、網膜血管新生により引き起こされる。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、又は網膜浮腫である。
【００２２】
第９の態様では、本発明は、キナーゼ活性を阻害するための、例えば、受容体型チロシンキナーゼ活性を阻害するための、例えば成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害するための、例えば、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を阻害するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。
【００２３】
第１０の態様では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達の阻害に応答する疾患、例えばＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に応答する疾患を治療するための、本発明に係る化合物、又はその組成物の使用を提供する。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患、例えば癌である。この態様の幾つかの実施形態では、疾患は、眼疾患、障害、又は状態である。この態様の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態は、脈絡膜血管新生により引き起こされる。
【００２４】
前述の内容は、本発明の幾つかの態様を単に要約したものであり、本発明を限定する性質を有することを意図しない。これらの態様及び他の態様、並びに実施形態は、以下でより十分に説明される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、キナーゼ活性、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性、例えば、受容体チロシンキナーゼ活性、例えば、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲを阻害するための、化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明はまた、血管新生を阻害するための、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療するための、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための、並びに眼疾患、障害、又は状態を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。本明細書で言及する特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知見を反映している。発行された特許、公開された特許出願、及び本明細書に引用した参考文献は、それぞれが具体的にかつ個別に参照することにより援用されることが示されるのと同程度に、参照することにより本明細書に援用される。矛盾がある場合、本開示を優先する。
【００２６】
本発明の目的のために、以下の定義を用いる（特に明確に指定しない限り）。
【００２７】
簡潔にするために、化学部分は、全体を通して、主として一価の化学部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、参照される。しかしながら、かかる用語は、当業者にとって明白である適切な構造環境下では対応する多価部分を示すのにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価ラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある種の環境では、二価結合部分が「アルキル」であってもよく、こうした場合には、そのアルキルは、「アルキレン」という用語と等価である二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることが当業者には理解されよう。同様に、二価部分が必要であり、「アリール」であるとして呼ばれる環境では、「アリール」という用語は対応する二価部分、アリ−レンを指すことが当業者には理解されよう。原子には全て、結合を形成するための標準価数（即ち、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、Ｓでは、Ｓの酸化状態に応じて２、４、又は６）があることが理解される。場合によっては、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−（式中、ａは０又は１である）として定義することができる。そうした場合では、ａが０であると、その部分はＢ−であり、ａが１であると、その部分はＡ−Ｂ−である。
【００２８】
簡潔にするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリル又は「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールという表示は、「ｎ」〜「ｍ」個の環原子を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味し、式中、「ｎ」及び「ｍ」は整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５又は６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）、並びにピペラジニル及びピペリジニル（Ｃ６）が挙げられ、Ｃ６ヘテロアリールとして、例えば、ピリジル及びピリミジルが挙げられる。
【００２９】
「ヒドロカルビル」という用語は、直鎖、分岐鎖又は環式のアルキル、アルケニル又はアルキニルを指し、それぞれは本明細書で定義された通りである。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すのに使用される。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルを含む。
【００３０】
「アルキル」という用語は、炭素原子１〜１２個、或いは、炭素原子１〜８個、或いは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味するものである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、炭素原子２〜１２個、或いは、炭素原子２〜８個、或いは、炭素原子２〜６個を有する。アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるような）「Ｃ０」アルキルは、共有結合である。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１２個、或いは、炭素原子２〜８個、或いは、炭素原子２〜６個を有する、１以上の炭素−炭素二重結合を含む不飽和の直鎖又は分岐鎖脂肪族基を意味するものである。アルケニル基の例として、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１２個、或いは、炭素原子２〜８個、或いは、炭素原子２〜６個を有する、１以上の炭素−炭素三重結合を含む不飽和の直鎖又は分岐鎖脂肪族基を意味するものである。アルキニル基の例として、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」という用語は、それぞれ、２つの他の化学基の間に位置し、それらを結合する働きをする、本明細書中上で定義される、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味するものである。アルキレン基の例として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられる。アルケニレン基の例として、限定されないが、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが挙げられる。アルキニレン基の例として、限定されないが、エチニレン、プロピニレン及びブチニレンが挙げられる。
【００３４】
用語「炭素環」は、本明細書で使用するとき、シクロアルキル又はアリール部分を意味することが意図される。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素約３〜１５個、或いは、炭素３〜１２個、或いは、炭素３〜８個、或いは、炭素３〜６個、或いは、炭素５又は６個を有する、飽和、部分不飽和又は不飽和のモノ−、ビ、トリ−又はポリ環式炭化水素基を意味するものである。幾つかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール又は複素環式基と縮合する。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアルキル」という用語は、飽和、部分不飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であり、基中の１以上の炭素原子が独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から選択されるヘテロ原子によって置換されているものを意味する。
【００３７】
「アリール」という用語は、１〜３個の芳香族環を含む、モノ−、ビ−、トリ−又はポリ環式芳香族部分を意味するものである。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分である、或いは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である、或いは、Ｃ６アリール基である。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフルオレニルが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に共有結合したアリール基を含む基を意味するものである。アラルキル基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合、アリール及びアルキル部分の一方又は双方が、それぞれ独立に、任意選択で置換又は非置換であってもよいことを意味するものである。幾つかの実施形態では、アラルキル基は、限定されないがベンジル、フェネチル及びナフチルメチルを含む（Ｃ１〜Ｃ６）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。簡単にするために、この用語を「アリールアルキル」と記載する場合、この用語及びそれに関連した用語は、化合物中の基の順序が「アリール−アルキル」であることを示すものである。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物中の基の順序が「アルキル−アリール」であることを示すものである。
【００３９】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「ヘテロサイクル」という用語は、原子約３〜約１４個、或いは、原子３〜８個、或いは、原子４〜７個、或いは、原子５又は６個を有するモノ−、ビ−、又はポリ環式構造である基であって、１以上の原子、例えば原子１又は２個が独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択され、残りの環構成原子が炭素原子である基を意味するものである。環構造は、飽和、不飽和又は部分不飽和であってよい。幾つかの好ましい実施形態では、複素環式基は、非芳香族であり、この場合この基はヘテロシクロアルキルとしても知られる。二環式又は多環式構造では、１以上の環は、芳香族であってよく、例えば、インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンの場合のように、二環式ヘテロサイクルの１つの環、又は三環式ヘテロサイクルの１つ若しくは２つの環が芳香族であってよい。複素環式基の例として、限定されないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、モルホリノ、チエニル、ピリジル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びアゼパニルが挙げられる。幾つかの実施形態では、複素環式基は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基と縮合する。かかる縮合ヘテロサイクルの例として、限定されないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられる。環Ｏ又はＳ原子が別のＯ又はＳ原子に隣接する化合物はこの用語の範囲から特に除外される。
【００４０】
幾つかの実施形態では、へテロ環式基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、環原子５〜１４個、或いは、環原子５、６、９、又は１０個を有し、例えば環配列中で共有されたπ電子６、１０又は１４個を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を有するモノ−、ビ−、トリ−又は多環基を意味するものである。例えば、ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びインドリニルが挙げられる。他のヘテロアリール基の例として、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが挙げられる。
【００４１】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリレン」は、それぞれ、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結する働きをする、本明細書で既に定義した、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を意味するものである。
【００４２】
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例として、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンジドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、１，３−ジオキソラン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、フラニル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル等）、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロピリジル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアジニルアゼピニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）及びキサンテニルが挙げられる。
【００４３】
用語「アゾリル」は、本明細書で使用するとき、環原子として、窒素、硫黄、及び酸素から成る群から選択される、２以上のヘテロ原子であって、少なくとも１個が窒素原子であるヘテロ原子を含む、５員飽和又は不飽和複素環基を意味することが意図される。アゾリル基の例としては、限定されないが、任意選択で置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、別段の指示がなければ、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等）が、「任意選択で置換されている」と記載された場合、その基は、１〜４個、或いは、１〜３個、或いは、１又は２個の独立して選択される非水素置換基を任意選択で有することを意味する。適切な置換基として、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソによって置換された環−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が挙げられる。
【００４５】
それ自体はそれ以上置換されない（別段の指示がない限り）置換基の例としては以下のものが挙げられる：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル若しくはアルケニル若しくはアリールアルキル、イミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｌ〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくはヘテロサイクル若しくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロサイクル、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはアリールに縮合又はスピロ縮合したこれらの環のいずれかであって、前述のそれぞれは上記（ａ）で列挙された１以上の部分によって任意選択でさらに置換されているもの、並びに
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｓは０（この場合、窒素は置換された部分に直接結合する）〜６であり、
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール、アルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニル、アロイル−、アリール−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は保護基であり、前述のそれぞれは上記（ａ）で列挙された１以上の部分によって任意選択で更に置換されており、或いは、
Ｒ３０及びＲ３１は、それらは結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、それらは、それぞれ、上記の（ａ）、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）から成る群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、架橋されていてもよく（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋によって二環式部分を形成する）、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−から成る群から選択され、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−から成る群から選択される）。
【００４６】
置換される部分は、１以上の（例えば、１〜４個、或いは１〜３個、或いは１又は２個）の水素原子が、独立して別の化学置換基で置換されているものである。非限定的な例として、置換フェニルとして、２−フルロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。非限定的な別の例として、置換ｎ−オクチルとして、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが挙げられる。この定義内に、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成したメチレン（−ＣＨ２−）が含まれる。
【００４７】
例えば、フェニル、チオフェニル又はピリジニル等、環構造に隣接した原子に結合した２つの任意選択の置換基が存在する場合、その置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環ヘテロ原子１、２又は３個を有する５又は６員シクロアルキル又はヘテロサイクルを任意選択で形成する。
【００４８】
幾つかの実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環式、及び／又はアリール基は非置換である。
【００４９】
幾つかの実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環式、及び／又はアリール基は、１〜３個の独立して選択される置換基で置換される。
【００５０】
アルキル基に対する置換基の例として、限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基又は複数のハロ置換基；後者の場合、ＣＦ３又はＣｌ３を有するアルキル基等の基）、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル、アリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅが挙げられ、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル又はアリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロサイクルを任意選択で形成し、Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロサイクル又はアリールである。前述の例示的な置換基では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール等の基は、それ自体が任意選択で置換されていてもよい。
【００５１】
アルケニル及びアルキニル基に対する置換基の例として、限定されないが、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。
【００５２】
シクロアルキル基に対する置換基の例として、限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。他の置換基の例として、限定されないが、スピロ結合又は縮合環式置換基、例えば、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロサイクル（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクル、又は縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それら自体が任意選択で置換されていることができる。
【００５３】
シクロアルケニル基に対する置換基の例として、限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。他の好ましい置換基として、限定されないが、スピロ結合又は縮合環式置換基、例えばスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロサイクル（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクル又は縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それ自体が任意選択で置換されていることができる。
【００５４】
アリール基に対する置換基の例として、限定されないが、ニトロ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及びアルキル置換基の例として上に列挙された基が挙げられる。他の置換基として、限定されないが、縮合環式基、例えば縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクル又は縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それ自体が任意選択で置換されていることができる。アリール基（非限定的な例として、フェニル）に対する更なる他の置換基の例として、限定されないが、ハロアルキル及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。
【００５５】
複素環式基に対する置換基の例として、限定されないが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル、及びアルキル置換基の例として列挙された基が挙げられる。複素環式基に対する他の置換基の例として、限定されないが、任意の利用可能な結合点（１又は複数）におけるスピロ結合又は縮合環式置換基、例えば、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロサイクル（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアケニル、縮合ヘテロサイクル及び縮合アリールが挙げられ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクル及びアリール置換基は、それ自体が任意選択で置換されていることができる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、複素環式基は、１つ以上の位置で炭素、窒素、及び／又は硫黄上で置換されている。窒素に対する置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルが挙げられる。硫黄に対する置換基の例としては、限定されないが、オキソ及びＣ１〜６アルキルが挙げられる。幾つかの実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、独立に、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立に、任意選択で四級化されてもよい。
【００５７】
幾つかの実施形態では、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル等の環基に対する置換基として、ハロゲン、アルコキシ及びアルキルが挙げられる。
【００５８】
幾つかの実施形態では、アルキル基に対する置換基としては、ハロゲン及び／又はヒドロキシが挙げられる。
【００５９】
「ハロヒドロカルビル」は、本明細書で使用するとき、１から全ての水素が１以上のハロによって置換されたヒドロカルビル部分である。
【００６０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用するとき、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。本明細書で使用するとき、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子に結合したアミド基（即ち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基（即ち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、更に任意選択で置換される。「スルホンアミド」という用語は、硫黄又は窒素原子のいずれかで結合したスルホンアミド置換基を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルは同じであっても異なってもよい）、アリールアミノ及び環式アミノ基を含むことを意味する。本明細書で用いられるとき「ウレイド」という用語は、置換又は非置換の尿素部分を指す。
【００６１】
「ラジカル」という用語は、本明細書で使用するとき、１以上の不対電子を含む化学部分を意味するものである。
【００６２】
任意選択の置換基が、「１以上の」基から選択される場合、この定義には指定された基の１つから選択される全ての置換基、又は指定された基の全ての組み合わせから選択される全ての置換基が含まれることを理解されたい。
【００６３】
加えて、環式部分に対する置換基（即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）として、親環式部分に縮合してビ−又はトリ−環式縮合環系を形成する５〜６員のモノ−及び９〜１４員のビ−環式部分が挙げられる。環式部分に対する置換基としてはまた、共有結合によって親環式部分に結合してビ−又はトリ−環式二環系を形成する５〜６員のモノ−及び９〜１４員のビ−環式部分が挙げられる。例えば、任意選択で置換されたフェニルとして、限定されないが、以下
【化２】
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が挙げられる。
【００６４】
「非置換」部分（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリール等）とは、任意選択の置換基のいずれをも含まない、上記で定義された部分を意味する。
【００６５】
飽和、部分不飽和、又は不飽和、３〜８員炭素環は、例えば、４〜７員、或いは、５又は６員、飽和又は不飽和炭素環である。飽和又は不飽和３〜８員炭素環の例としては、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００６６】
飽和又は不飽和炭素環及び複素環式基は、別の飽和又は複素環式基と縮合して、二環式基、例えば、飽和又は不飽和９〜１２員二環式炭素環式又は複素環式基を形成することができる。二環式基としては、ナフチル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，４−ベンゾキアニル、インダニル、インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００６７】
炭素環又は複素環式基が２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されるとき、２個のアルキル基は一緒になって、アルキレン鎖、例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン鎖を形成することができる。この架橋構造を有する炭素環又は複素環式基としては、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びノルボルナニルが挙げられる。
【００６８】
用語「キナーゼ阻害剤」及び「キナーゼ活性阻害剤」等は、キナーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害することができる化合物を特定するために用いられる。
【００６９】
用語「キナーゼ酵素活性の阻害」は、ＡＴＰ等のドナー分子から、特定の標的分子（基質）へ、リン酸基を転移させる、キナーゼ活性を低下させることを意味する。例えば、キナーゼ活性の阻害は、少なくとも約１０％であってもよい。本発明の幾つかの実施形態では、かかるキナーゼ活性の低下は、少なくとも約２５％、或いは、少なくとも約５０％、或いは、少なくとも約７５％、或いは、少なくとも約９０％である。他の実施形態では、キナーゼ活性は、少なくとも９５％、或いは、少なくとも９９％低下する。ＩＣ５０値は、キナーゼ活性を、阻害されていない酵素の５０％まで低下させるキナーゼ阻害剤の濃度である。
【００７０】
用語「ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害」は、ＶＥＧＦ受容体と相互作用し、ＶＥＧＦ受容体の活性を阻害することができる、本明細書に定義するような構造を有する化合物を特定するために用いられる。幾つかの実施形態では、かかる活性の低下は、少なくとも約５０％、或いは、少なくとも約７５％、或いは、少なくとも約９０％である。幾つかの実施形態では、活性は、少なくとも９５％、或いは、少なくとも９９％低下する。
【００７１】
用語「阻害有効量」は、キナーゼ活性の阻害を引き起こすのに十分な用量を示すことを意味する。「阻害有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、キナーゼ等に応じて変動する。阻害有効量は、当業者により日常的に決定することができる。キナーゼは、細胞内に存在してもよい（更には、多細胞生物内に存在してもよい）。多細胞生物は、例えば、植物、真菌、又は動物、例えば哺乳類、及び例えばヒトであってもよい。真菌は、植物又は哺乳類、例えばヒトに感染してもよく、それにより植物又は哺乳類内及び／又は上に位置してもよい。
【００７２】
代表的な実施形態では、かかる阻害は特異的である、すなわち、キナーゼ阻害剤は、別の、無関係な生物学的効果を生じさせるのに必要な阻害剤の濃度より低い濃度で、ＡＴＰ等のドナー分子から、特定の標的分子（基質）へ、リン酸基を転移させる、キナーゼの能力を低下させる。例えば、キナーゼ阻害活性に必要な阻害剤の濃度は、無関係な生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度より、少なくとも２倍、或いは少なくとも５倍、或いは少なくとも１０倍、或いは少なくとも２０倍低い。
【００７３】
よって、本発明は、阻害有効量の本発明に係る化合物又は組成物をキナーゼと接触させる工程を含む、キナーゼの酵素活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、キナーゼは生物内に存在する。よって、本発明は、阻害有効量の本発明に係る化合物又は組成物を生物に投与する工程を含む、生物内のキナーゼ酵素活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、生物は、哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、生物はヒトである。
【００７４】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用するとき、患者に投与されたとき所望の治療効果を誘発する、本発明の化合物の量である。治療効果は、治療される疾患、及び望ましい結果に依存する。よって、治療効果は、病状の治療であってもよい。更に、治療効果は、キナーゼ活性の阻害であってもよい。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状及びその重篤度、治療される患者の年齢等に応じて変動する。治療有効量は、当業者により日常的に決定することができる。
【００７５】
幾つかの実施形態では、治療効果は、血管新生の阻害である。語句「血管新生の阻害」は、本発明に係る化合物の、阻害剤と接触していない血管に比べて、阻害剤と接触している血管等の血管の成長を遅延させる能力を示すために用いられる。幾つかの実施形態では、血管新生は、腫瘍血管新生である。語句「腫瘍血管新生」は、腫瘍等の癌腫に侵入する、又はそうでなければ癌腫に接触している血管の増殖を意味することを意図する。幾つかの実施形態では、血管新生は、眼における異常な血管形成である。
【００７６】
代表的な実施形態では、血管新生は、接触していない血管の血管新生に比べて、少なくとも２５％、或いは少なくとも５０％、或いは少なくとも７５％、或いは少なくとも９０％、或いは少なくとも９５％、或いは少なくとも９９％遅延する。或いは、血管新生は１００％阻害される（すなわち、血管の大きさも数も増加しない）。幾つかの実施形態では、語句「血管新生の阻害」は、接触していない血管と比べたときの、血管の数又は大きさにおける退行を含む。よって、血管新生を阻害する本発明に係る化合物は、血管成長遅延、血管成長停止、又は血管成長の退行を誘導することができる。
【００７７】
よって、本発明は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明に係る化合物又は組成物を投与する工程を含む、動物の血管新生を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、動物は、哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。
【００７８】
幾つかの実施形態では、治療効果は、眼疾患、障害、又は状態の治療である。語句「眼疾患、障害、又は状態の治療」は、本発明に係る化合物の、滲出性及び／若しくは炎症性眼疾患、障害、若しくは状態、網膜血管の透過性及び／若しくは一体性の不良に関連する障害、限局性出血を導く網膜微小血管の破裂に関連する障害、眼底疾患、網膜疾患、又は眼の前側の（the front of the eye）疾患、又は他の眼疾患、障害、又は状態を治療する能力を意味することを意図する。
【００７９】
幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態としては、限定されないが、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、滲出性黄斑変性症（「湿潤性」又は新生血管加齢性黄斑変性症（ｗｅｔ−ＡＭＤ）としても知られる）、黄斑浮腫、加齢性円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、網脈絡膜症、脈絡膜血管新生、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、閉塞性動脈及び静脈網膜症（例えば、網膜静脈閉塞又は網膜動脈閉塞）、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼球虚血症候群、網膜静脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症、及び他の異常血色素症、網膜色素線条、疾患等の病因の結果として生じる黄斑浮腫（例えば、糖尿病性黄斑浮腫）、眼外傷又は眼の手術、網膜虚血又は例えば外傷、傷害、又は腫瘍により生じる変性、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、サイジェソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌又はウイルス感染により、又は眼科手術により引き起こされる眼球炎症性疾患、眼への物理的外傷により引き起こされる眼球炎症性疾患、並びにそう痒、フレア、浮腫、及び潰瘍を含む眼球炎症性疾患、紅斑、多形浸出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、血管神経性浮腫、喉頭水腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎、又は中耳炎により引き起こされる症状が挙げられる。
【００８０】
幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態としては、限定されないが、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜浮腫、網膜静脈梗塞、血管新生緑内障、未熟児網膜症、色素性網膜変性、ブドウ膜炎、角膜新生血管形成、又は増殖性硝子体網膜症が挙げられる。
【００８１】
幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、又は網膜浮腫である。
【００８２】
よって、本発明は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む、動物の眼疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、動物は哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。
【００８３】
幾つかの実施形態では、治療効果は、網膜新生血管形成の阻害である。語句「網膜新生血管形成の阻害」は、本発明に係る化合物の、眼の血管、例えば網膜静脈に由来する新規血管の成長を遅延させる、例えば、網膜静脈に由来し、網膜の内面（硝子体）に沿って広がる新規血管の成長を遅延させる能力を意味することを意図する。
【００８４】
代表的な実施形態では、網膜新生血管形成は、接触していない血管の網膜新生血管形成に比べて、少なくとも２５％、或いは少なくとも５０％、或いは少なくとも７５％、或いは少なくとも９０％、或いは少なくとも９５％、或いは少なくとも９９％遅延する。或いは、網膜新生血管形成は１００％阻害される（すなわち、血管の大きさも数も増加しない）。幾つかの実施形態では、語句「網膜新生血管形成の阻害」は、接触していない血管と比べたときの、血管の数又は大きさにおける退行を含む。よって、網膜新生血管形成を阻害する本発明に係る化合物は、血管成長遅延、血管成長停止、又は血管成長の退行を誘導することができる。
【００８５】
よって、本発明は、動物の網膜新生血管形成を阻害する方法を提供し、当該方法は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、動物は哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。
【００８６】
幾つかの実施形態では、治療効果は、細胞増殖の阻害である。語句「細胞増殖の阻害」は、本発明に係る化合物の、接触していない細胞に比べて、阻害剤と接触している細胞の増殖を遅延させる能力を意味することを意図する。細胞増殖の評価は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．）又は血球計を用いて、接触している細胞及び接触していない細胞の数を数えることにより行うことができる。細胞が固形腫瘍（例えば、固形腫瘍又は器官）内に存在する場合、かかる細胞増殖の評価は、カリパスで成長を測定する、又は接触している細胞と接触していない細胞の成長の大きさを比較することにより、行うことができる。
【００８７】
代表的な実施形態では、阻害剤と接触している細胞の増殖は、接触していない細胞の網膜新生血管形成に比べて、少なくとも２５％、或いは少なくとも５０％、或いは少なくとも７５％、或いは少なくとも９０％、或いは少なくとも９５％、或いは少なくとも９９％遅延する。或いは、細胞増殖は１００％阻害される（すなわち、接触した細胞の数が増加しない）。幾つかの実施形態では、語句「細胞増殖の阻害」は、接触していない細胞と比べたときの、接触している細胞の数又は大きさにおける退行を含む。よって、接触している細胞の細胞増殖を阻害する本発明に係る化合物は、接触している細胞の増殖遅延、増殖遅停止、プログラム細胞死（すなわち、アポトーシス）、又は壊死性細胞死を誘導することができる。
【００８８】
幾つかの実施形態では、接触している細胞は、新生細胞である。用語「新生細胞」は、異常な細胞増殖を示す細胞を示すために用いられる。幾つかの実施形態では、新生細胞の異常な細胞増殖は、増加した細胞増殖である。新生細胞は、増生細胞、インビトロで増殖を接触阻害しない細胞、インビボで転移することができない良性腫瘍細胞、又はインビボで転移でき、除去を試みた後も再発し得る癌細胞であってもよい。用語「腫瘍形成」は、腫瘍性成長の発達を導く細胞増殖の誘導を示すために用いられる。
【００８９】
幾つかの実施形態では、接触している細胞は動物である。よって、本発明は、かかる治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与する工程を含む、動物の細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態では、動物は哺乳類、例えば家畜哺乳類である。幾つかの実施形態では、動物はヒトである。
【００９０】
用語「細胞増殖性疾患又は状態」は、異常に増加した細胞増殖等の、異常な細胞増殖を特徴とするいずれかの状態を指すことを意味する。阻害及び治療に対して感受性の高いかかる細胞増殖性疾患又は状態の例としては、限定されないが、癌が挙げられる。具体的な癌の種類の例としては、限定されないが、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、白血病、及び腎臓癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、本発明は、体内に少なくとも１個の新生細胞を有し、それが存在する動物に、治療有効量の本発明の化合物又はその組成物を投与する工程を含む、動物の新生細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【００９１】
本発明の目的のために本明細書で用いられるとき「患者」という用語には、ヒト及びその他の動物、例えば哺乳類、並びに他の生物が含まれる。したがって、本発明の化合物、組成物及び方法は、ヒトの治療と獣医学的な応用の双方に適用可能である。幾つかの実施形態では、患者は哺乳類、例えばヒトである。
【００９２】
本明細書で使用するとき「治療すること」、「治療」等という用語は、生物の病状の治療を網羅し、（ｉ）特に、かかる動物が病状になりやすくなっているが、罹患したとは診断されていないときに、病状が発生するのを予防すること、（ｉｉ）病状を阻害すること、即ち、その発現を部分的に又は完全に停止させること、（ｉｉｉ）病状を緩和すること、即ち、病状の症状を退行させること、又は疾患の症状を寛解させること、及び（ｉｖ）病状を逆行又は退行させること、例えば、疾患をなくす又は治癒させることのうちの少なくとも１つを含む。本発明の幾つかの実施形態では、生物は、動物、例えば哺乳類、例えば霊長類、例えばヒトである。当技術分野で公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、全体の健康度、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、及び状態の重篤度等に対する調整が必要になる場合があり、それらは、当業者による日常的な実験によって確認可能であろう。幾つかの実施形態では、「治療すること」、「治療」等という用語は、本明細書で使用するとき、生物の病状の治療を網羅し、上記の（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）のうちの少なくとも１つを含む。
【００９３】
非眼疾患、障害、又は状態のための投与は、制限されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、いずれの経路であってもよい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、病院の設定で静脈内投与される。幾つかの実施形態では、投与は、経口経路であってもよい。
【００９４】
眼疾患、障害、又は状態のための投与経路の例としては、限定されないが、全身、眼周囲、眼球後方、小管内、硝子体内注入、局所（例えば、点眼薬）、結膜下注入、テノン下（subtenon）、経強膜（transcleral）、前房内、網膜下、エレクトロポレーション、及び徐放性インプラントが挙げられる。眼科的状況のための他の投与経路、他の注入部位、又は他の投与形態は、当業者に既知である、又は当業者が想到するものであり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００９５】
本発明の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態の投与経路としては、眼科手術後の患者に対する、局所、結膜下注入、硝子体内注入、又は他の眼球経路、全身、又は当業者に既知の他の方法が挙げられる。
【００９６】
本発明の幾つかの他の実施形態では、眼疾患、障害、又は状態のための投与経路としては、局所、硝子体内、経強膜、眼周囲、結膜、テノン下、前房内、網膜下、結膜下、眼球後方、又は小管内が挙げられる。
【００９７】
本発明の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態のための投与経路としては、局所投与(例えば、点眼薬)、全身投与（例えば、経口又は静脈内）、結膜下注入、眼周囲注入、硝子体内注入、及び外科的移植が挙げられる。
【００９８】
本発明の幾つかの実施形態では、眼疾患、障害、又は状態のための投与経路としては、硝子体内注入、眼周囲注入、及び徐放性インプラントが挙げられる。
【００９９】
本発明の幾つかの実施形態では、眼球内注入は、硝子体（硝子体内）、結膜の下（結膜下）、眼の後ろ（眼球後方）、強膜内、テノンのカプセルの下（テノン下）に行ってもよく、デポー形態であってもよい。
【０１００】
本発明の化合物は塩類を形成し、これらもまた本発明の範囲内である。本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物への参照は、本明細書では、特に明記しない限り、その塩類への参照を含むと理解される。
【０１０１】
本明細書で用いられるとき、「塩（１又は複数）」という用語は、無機及び／又は有機の酸及び塩基とともに形成される酸性及び／又は塩基性塩類を指す。加えて、本発明の化合物が、限定されないが、ピリジン又はイミダゾール等の塩基性部分と、限定されないが、カルボン酸等の酸性部分の双方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、それも本明細書で使用される「塩（１又は複数）」という用語内に含まれる。他の塩類も、例えば、調製の際に用いる場合がある単離工程又は精製工程において有用であるが、薬剤的に許容可能な（即ち、非毒性（非所望の毒性作用が最小であるか、又は全くない）、生理学的に許容可能な）塩類が好ましい。本発明の化合物の塩類は、例えば、塩類が沈殿するような媒体中で、又は凍結乾燥する前の水性媒体中で当量等のある量の酸又は塩基と本発明の化合物を反応させることによって形成することができる。
【０１０２】
限定されないが、アミン又はピリジン又はイミダゾール環等の塩基部分を含む本発明の化合物は、多様な有機及び無機酸とともに塩を形成することができる。酸付加塩類の例として、アセテート（酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸等とともに形成される塩等）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロキシエタンスルホネート（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホネート）、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート（例えば、２−ナフタレンスルホネート）、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、フェニルプロピオネート（例えば、３−フェニルプロピオネート）、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート（硫酸とともに形成されるもの等）、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート等のトルエンスルホネート、ウンデカノエート等が挙げられる。
【０１０３】
限定されないが、カルボン酸等の酸性部分を含む本発明の化合物は、多様な有機及び無機塩基とともに塩類を形成することができる。塩基性塩類の例として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンとともに形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）等の剤によって四級化することができる。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、「薬剤的に許容可能な塩類」という用語は、上で特定された化合物の所望の生物活性を保持しつつ、不所望の毒性作用が最小又は全くない塩を意味するものである。かかる塩の例として、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成される塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びポリガラクツロン酸等の有機酸と形成される塩が挙げられる。他の塩類としては、当業者に周知の薬剤的に許容可能な第四級塩が挙げられ、そうした第四級塩として、具体的に、式−ＮＲ＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩（式中、Ｒは、水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート及びジフェニルアセテート等の）を含む対イオンである）が挙げられる。
【０１０５】
本発明の別の態様は、本発明に係る化合物を含む組成物を提供する。例えば、本発明の幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも約３０％鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する、化合物、本発明に係る化合物の、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグを含む。本発明の幾つかの実施形態では、化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグは、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、又は更には少なくとも約９０％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の幾つかの実施形態では、化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグは、少なくとも約９５％、或いは少なくとも約９８％、或いは少なくとも約９９％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の他の実施形態では、化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩、錯体、又はプロドラッグは、実質的にラセミ混合物として存在する。
【０１０６】
本発明の一部の化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、本発明は、かかる光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の全てを包含することを理解されたい。本発明はまた、本明細書で開示された化合物の互変異性体も全て含む。本発明の化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、かかる化合物の鏡像異性的及び／又はジアステレオマー的に純粋な異性体、かかる化合物の鏡像異性的及び／又はジアステレオマー的に富む混合物、並びにかかる化合物のラセミ及びスカレミック混合物を包含する。例えば、ある組成物は、少なくとも約３０％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含むことができる。幾つかの実施形態では、化合物は、少なくとも約５０％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率、少なくとも約８０％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率、又は少なくとも約９０％もの鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の幾つかの実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、或いは少なくとも約９８％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率、或いは少なくとも約９９％の鏡像異性体又はジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１０７】
本発明のキラル中心は、Ｓ又はＲ構造を有することができる。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。個別の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性な酸との塩形成とその後の結晶化等の従来の方法を含む任意の適切な方法によってキラル前駆体／中間体から、又はラセミ体から出発することによって得ることができる。
【０１０８】
本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。用語「プロドラッグ」は、担体に共有結合している化合物を表すことを意図し、このプロドラッグは、哺乳類被験体に投与されたとき、活性成分を放出することができる。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に既知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、日常的な操作により、又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、又は類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）等が挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物は、そのままで又はプロドラッグとして、例えば、インビボで加水分解可能なエステル又はインビボで加水分解可能なアミドの形態で投与することができる。カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物体内で加水分解して親酸又はアルコールを生成する薬剤的に許容可能なエステルである。カルボキシに対する適切な薬剤的に許容可能なエステルとして、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、ＣＣ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルエチル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が挙げられ、本発明の化合物中の任意の適切なカルボキシ基において形成され得る。
【０１１０】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルとして、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及びエステルのインビボにおける加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基をもたらす関連の化合物等の無機エステルが挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択例として、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルをもたらすための）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらすための）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルに対する置換基の例として、メチレン基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３又は４位に結合したモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なアミドの適切なものは、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミド等のＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドである。
【０１１１】
患者に投与すると、プロドラッグは代謝又は化学過程による化学変換を受けて本発明の化合物、例えばその塩及び／又は溶媒和物をもたらす。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
【０１１２】
明細書全体を通して、１以上の化学置換基の好ましい実施形態が、特定されている。種々の実施形態の組合せも包含される。例えば、本発明は、化合物中のＤの幾らかの実施形態を記載し、基Ｇの幾らかの実施形態を記載する。したがって、１例として、Ｄの例が記載された通りであり、基Ｇの例が記載された通りである化合物も、本発明の範囲内であることが企図されている。
【０１１３】
化合物
１つの実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2011105735.tif 000004
の化合物、並びにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬剤的に許容可能な塩類、プロドラッグ、及び錯体、並びにラセミ及びスカレミック混合物、そのジアステレオマー及び鏡像異性体を提供し、
ここで式中、
Ｄは、芳香環系、芳香族複素環系、シクロアルキル環系、又は複素環系から成る群から選択され、それらは、それぞれ、任意選択で１〜５個の独立して選択されるＲ38で置換され；
Ｍは、任意選択で置換された縮合複素環式部分であり；
Ｚは−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基で置換された５〜７員芳香環系であり；
Ｇは、基Ｂ−Ｌ−Ｔであり、式中、
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−又は−Ｃ（＝Ｓ）−であり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選択されて、式中、上述のＬ基のアルキル基は任意選択で置換され；
Ｔは、−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、−Ｃ０〜Ｃ５アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ５アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜Ｃ５アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜Ｃ５アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜Ｃ５アルキルから成る群から選択されて、式中、各Ｃ０〜Ｃ５アルキルは任意選択で置換され；
式中、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（任意選択で置換されたヘテロシクリル）、任意選択で置換された−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル＝Ｎ−ヘテロサイクル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換された−ＣＨ＝Ｎ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊ（ＣＨ）（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｊＲ９９、及び−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＣＯＯＨから成る群から選択され；
式中、
各ｊは、独立して０〜４、或いは１〜２の範囲の整数であり；
ｎは、０〜６の範囲の整数であり；
ｘは、０〜６、或いは２〜３の範囲の整数であり；
各ｉは、独立して２又は３であり；
前述のＲ３８基の−（ＣＨ２）ｎ−部分は、任意選択でＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され；
Ｒ３６は、Ｈ又は−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、
式中、
ｎ３は、０〜６の範囲の整数であるが、但し、Ｒ３６及びＲ３９が両方とも同じ窒素に結合しているとき、Ｒ３６及びＲ３９の双方共が酸素を通して直接窒素に結合することはなく；
各Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ａＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ）（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ）（ＣＨ２）ｎＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ａＯ−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ）（ＣＨ２）ｎＯ−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ）（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択されて、式中、各ｎは独立して０〜６の範囲の整数であり、ａは２〜６の範囲の整数であって、前述のＲ３７のアルキル及びシクロアルキル部分は、任意選択で１つ以上の独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）１〜４ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２］ＮＲ３Ｒ３、及び２級アミノ基を保護するために用いられる保護基から成る群から選択されるが、但し、Ｒ３６及びＲ３９が両方とも同じ窒素に結合しているとき、Ｒ３６及びＲ３９の双方共が酸素を通して直接窒素に結合することはなく；
Ｒ９９は、存在時各々、独立して−Ｈ、−ＮＨ２、又は−ＯＲ３であり；
Ｒ２は、存在時各々、独立して−Ｈ及びハロゲンから選択され；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ及びＲ４から成る群から選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｑは、任意選択で０〜４個のＲ２０で置換された、３〜１０員環系であり；
各Ｒ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から成る群から選択されて、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６アルキルは任意選択で置換される。
【０１１４】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、芳香環系又は芳香族複素環系であり、それらは、それぞれ、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換される。
【０１１５】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、５又は６員芳香族複素環系であり、それらは、それぞれ、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換される。
【０１１６】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、６員芳香環系又は６員芳香族複素環系であり、それらは、それぞれ、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換される。
【０１１７】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換された、６員芳香環系である。
【０１１８】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換された、６員芳香族複素環系である。
【０１１９】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換された、５員芳香族複素環系である。
【０１２０】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、
【化４】
2011105735.tif 000005
から成る群から選択され、式中、前記群のメンバーは、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換される。
【０１２１】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、
【化５】
2011105735.tif 000006
から成る群から選択され、式中、前記群のメンバーは、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換される。
【０１２２】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個のＲ38基で置換される。
【０１２３】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、又はテトラヒドロピリジルであり、それらは、それぞれ、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換される。
【０１２４】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ38は、
【化６】
2011105735.tif 000007
である。
【０１２５】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個のＲ38基で置換されたフェニルである。
【０１２６】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１又は２個の独立して選択されるＲ38基で置換されたピリジルである。
【０１２７】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個のＲ38基で置換されたピリジルである。
【０１２８】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１又は２個のＲ38基で置換されたイミダゾリルである。
【０１２９】
本発明に係る化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、２個のＲ38基で置換されたイミダゾリルである。
【０１３０】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個のＲ38基で置換されたテトラヒドロピリジルである。
【０１３１】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、各Ｒ38は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊ（ＣＨ）（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、及び−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（任意選択で置換されたヘテロサイクル）から成る群から選択される。
【０１３２】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、各Ｒ38は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、及び−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６から成る群から選択される。
【０１３３】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、各Ｒ38は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６である。
【０１３４】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ38は、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり、式中、ｊは１であり、ｎは２である。
【０１３５】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ38は、−（ＣＨ２）ＮＲ３９（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０１３６】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ38は、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９である。
【０１３７】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ38は、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９であって、式中、ｊは１であり、ｘは２又は３である。
【０１３８】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、或いは１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたピリジルであって、式中、ｊは１であり、ｎは２である。
【０１３９】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、或いは１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＯＭｅで置換されたピリジルであって、式中、ｊは１であり、ｉは２であり、ｘは２又は３である。
【０１４０】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊ（ＣＨ）（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）で置換されたピリジルである。
【０１４１】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（任意選択で置換されたヘテロサイクル）、例えば−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（１個のオキソで置換されたヘテロサイクル）で置換されたピリジルである。
【０１４２】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＣＯＯＨで置換されたピリジルである。
【０１４３】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｊＯＲ３で置換されたピリジルである。
【０１４４】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の任意選択で置換された−ＣＨ＝Ｎ−ヘテロサイクルで置換されたテトラヒドロピリジルである。
【０１４５】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたテトラヒドロピリジルである。
【０１４６】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル及び１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルである。
【０１４７】
本発明の化合物の幾つかの実施形態では、Ｄは、１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９で置換されたフェニルである。
【０１４８】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ３９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）１〜４ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２］ＮＲ３Ｒ３から選択される。
【０１４９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨＭｅ２）ＮＨ２から成る群から選択される。
【０１５０】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ３９は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅである。
【０１５１】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ３９は、Ｈである。
【０１５２】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ３６は、−ＯＭｅである。
【０１５３】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ９９は、−ＯＭｅである。
【０１５４】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｍは、
【化７】
2011105735.tif 000008
であり、
式中、
＊は、Ｄへの結合点を表し、
†は、Ｚへの結合点を表す。
【０１５５】
本発明の幾つかの実施形態では、Ａｒは、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピリジンから成る群から選択され、前記フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピリジンは、それぞれ任意選択で０〜４個のＲ２基で置換される。
【０１５６】
本発明の幾つかの実施形態では、Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、或いは１又は２個のＲ２基、或いは０、１、又は２個のハロで置換されたフェニルである。
【０１５７】
本発明の幾つかの実施形態では、Ａｒは、１個のハロ、例えば１個のＦで置換されたフェニルである。
【０１５８】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｇは、
【化８】
2011105735.tif 000009
から成る群から選択される。
【０１５９】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｇは、
【化９】
2011105735.tif 000010
から成る群から選択される。
【０１６０】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｇは、
【化１０】
2011105735.tif 000011
から成る群から選択される。
【０１６１】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、任意選択で０〜２個のＲ２０で置換された、フェニル、シクロプロピル、イソキサゾリル、シクロへキシル、チアゾリル、テトラヒドロフラン、ピラゾリル、シクロブチル、及びシクロペンチルから成る群から選択される。
【０１６２】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、任意選択で０〜２個のＲ２０で置換された、フェニルである。
【０１６３】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、シクロプロピルである。
【０１６４】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、テトラヒドロフランである。
【０１６５】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、任意選択で１個のＲ２０で置換された、ピラゾリルである。
【０１６６】
本発明の幾つかの実施形態では、各Ｒ２０は、独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）２、メチル、ハロ（例えばＦ）、トリハロメチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、及び−ＳＯ２Ｍｅから成る群から選択される。
【０１６７】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）２、メチル、及びメトキシから選択される１個のＲ２０で置換される。
【０１６８】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、１個の−Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）２で置換されたフェニルである。
【０１６９】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｑは、１個のメチルで置換された、ピラゾリル、イソキサゾリル、又はチアゾリルである。
【０１７０】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、又はテトラヒドロピリジルであり、それらは、それぞれ、１又は２個の独立して選択されるＲ３８基で置換され；
Ｍは、
【化１１】
2011105735.tif 000012
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば０〜４個のハロで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化１２】
2011105735.tif 000013
から成る群から選択されて、式中、Ｑは、任意選択で０〜４個の独立して選択されるＲ２０で置換される。
【０１７１】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（任意選択で１又は２個のオキソで置換されたヘテロサイクル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｊＲ９９、又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊ（ＣＨ）（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）で置換されたピリジルであり；
Ｍは、
【化１３】
2011105735.tif 000014
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化１４】
2011105735.tif 000015
であって、式中、Ｑは、任意選択で０〜４個の独立して選択されるＲ２０で置換される。
【０１７２】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（１個のオキソで置換されたヘテロサイクル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＣＯＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊ（ＣＨ）（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）で置換されたピリジルであり；
Ｒ９９はＯＭｅであり；
Ｍは、
【化１５】
2011105735.tif 000016
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化１６】
2011105735.tif 000017
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑは、任意選択で１又は２個の独立して選択されるＲ２０で置換されたフェニルであり、各Ｒ２０は、独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）２、メチル、ハロ（例えばＦ）、トリハロメチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、及び−ＳＯ２Ｍｅから成る群から選択されるか、又はＱは、任意選択でメチルで置換されたピラゾリルであるか、又はＱは、シクロプロピル、シクロブチル、若しくはテトラヒドロフランであるか、又はＱは、メチルで置換されたイソキサゾリルである。
【０１７３】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（１個のオキソで置換されたヘテロサイクル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＣＯＯＨ、又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊ（ＣＨ）（ＮＨ２）（ＣＯＯＨ）で置換されたピリジルであり；
Ｒ９９はＯＭｅであり；
Ｍは、
【化１７】
2011105735.tif 000018
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化１８】
2011105735.tif 000019
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑはシクロプロピルである。
【０１７４】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（任意選択で置換されたヘテロサイクル）で置換されたピリジルであり；
Ｍは、
【化１９】
2011105735.tif 000020
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化２０】
2011105735.tif 000021
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑはシクロプロピルである。
【０１７５】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−（任意選択で１又は２個のオキソで置換されたヘテロサイクル）、例えば−ＣＨ２−（０、１、又は２個のオキソで置換された５又は６員ヘテロシクリル）で置換されたピリジルであり；
Ｍは、
【化２１】
2011105735.tif 000022
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化２２】
2011105735.tif 000023
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑはシクロプロピルである。
【０１７６】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、
【化２３】
2011105735.tif 000024
で置換されたピリジルであり；
Ｍは、
【化２４】
2011105735.tif 000025
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化２５】
2011105735.tif 000026
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑはシクロプロピルである。
【０１７７】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９で置換されたピリジルであり；
Ｒ９９はＯＭｅであり；
Ｍは、
【化２６】
2011105735.tif 000027
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化２７】
2011105735.tif 000028
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑはシクロプロピルである。
【０１７８】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル及び１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり；
Ｍは、
【化２８】
2011105735.tif 000029
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化２９】
2011105735.tif 000030
であって、式中、Ｑは、任意選択で０〜４個の独立して選択されるＲ２０で置換される。
【０１７９】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル及び１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり；
Ｍは、
【化３０】
2011105735.tif 000031
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化３１】
2011105735.tif 000032
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑは、任意選択で０〜４個の独立して選択されるＲ２０で置換されるフェニルである。
【０１８０】
本発明の幾つかの実施形態では、
Ｄは、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル及び１個の−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり；
Ｍは、
【化３２】
2011105735.tif 000033
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ａｒは、任意選択で０〜４個のＲ２基、例えば１個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｇは、
【化３３】
2011105735.tif 000034
であって、
式中、
Ｒ１３はＨであり；
Ｑは、任意選択で、独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｍｅ）２、メチル、ハロ（例えばＦ）、トリハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリール（例えばオキサゾリル）から成る群から選択される、１若しくは２個の基で置換されたフェニルであるか、又はＱはシクロプロピルである。
【０１８１】
上式の化合物は、一般に、以下のスキームに従って調製することができる。上式の化合物の互変異性体及び溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内である。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野において既知である。したがって、本発明の化合物は、遊離、水和物、又は塩形態であってもよく、以下のスキームにより代表される方法により得ることができる。
【０１８２】
以下の例及び調製は、本発明を製造及び使用する方式並びにプロセスについて記載し、例示であって、限定するものではない。本明細書に添付の特許請求の範囲に定義するように、本発明の趣旨及び範囲内である他の実施形態が存在し得ることを理解すべきである。
【０１８３】
本発明に係る化合物としては、以下の実施例に記載するものが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１０．０又はバージョン８．０．３（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ，１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０を通して入手可能である）を用いて命名した、又はそれに由来するものであった。
【０１８４】
本明細書に提示するデータは、本発明のキナーゼ阻害剤の阻害効果を示す。これらのデータは、本発明の化合物がキナーゼ活性、タンパク質チロシンキナーゼ活性、又はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達等のその実施形態の阻害だけではなく、癌及び腫瘍の増殖、並びに眼疾患、障害、及び状態を含む増殖性疾患の治療のための治療剤としても有用であることを合理的に予測させる。
【０１８５】
合成スキーム及び実験手順
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を利用して、以下に例示する反応スキーム又は実施例に従って調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するために用い得る幾つかの手順を例証するために役立つ。当業者は、他の一般的な合成手順用いてもよいことを理解するであろう。本発明の化合物は、市販の出発物質から調製することができる。当業者に周知の手順に従って本発明の化合物を得るために、出発物質に任意の種類の置換を施すことができる。
【０１８６】
具体例
【化３４】
2011105735.tif 000035
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４６）
工程１．５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３８）［Ｓｈａｆｉｅｅ  Ａ．，Ｒａｓｔｋａｒｙ  Ｎ．，Ｊｏｒｊａｎｉ  Ｍ．，Ｓｈａｆａｇｈｉ  Ｂ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，２，６９−７６］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、プロパン−１，３−ジオール（４．０１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）及びＣＳＡ（０．３０６ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して、２４時間、発生した水の共沸除去を行いながら還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃの８０％ヘキサン溶液からＥｔＯＡｃ）、黄色油として３８（２．５３ｇ、収率５７％）を得、放置すると、黄色固体に固化した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８８】
工程２．５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９）
−７８℃で、３８（２９５ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７７２ｍＬ、１．９２９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。ヨウ素（４４５ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、温度を−７８℃に維持しながらゆっくりと滴下し、反応混合物を更に３０分間攪拌し、水を添加することにより反応停止し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として３９（３０５ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８９】
工程３．２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４０）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１）［Ｋｌｅｍｍ，Ｌ．Ｈ．；Ｌｏｕｒｉｓ，Ｊ．Ｎ．；Ｂｏｉｓｖｅｒｔ，Ｗ．；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｃ．；Ｍｕｃｈｉｒｉ，Ｄ．Ｒ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２２，１９８５，１２４９−１２５２］（１１．７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３０．４６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）溶液を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。ＺｎＣｌ２（７６．１５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）溶液を添加し、混合物を１０分間室温で攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２８７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、３９（５．８２ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）とともに添加し、反応混合物を加熱して、４時間Ｎ２ガス雰囲気下で還流させた。次いで、反応物を室温にまで冷却し、水酸化アンモニウム及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた物質をＥｔ２Ｏとともに粉砕して、白色固体として標題の化合物４０（５．７９ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９０】
工程４．２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン，（４１）
４０（５．９ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．５２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．３４６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（７ｍＬ）中混合物を、１８０℃にまで４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として４１（２．５ｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９１】
工程５．２−（５−（ジメトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４２）
４１（２．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＣＳＡ（１２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して、５時間還流させた。次いで、室温にまで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残った固体をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏとともに粉砕して、４２（１．８ｇ、収率７４％）を得、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９２】
工程６．２−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（４３）
４２（１．８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液及び水（１００ｍＬ）に、希釈したＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、濃縮して乾燥させた。残った固体をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏとともに粉砕して、４３（１．３ｇ、収率８１％）を得、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９３】
工程７．  Ｎ−（（２−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン（４４）
４３（１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、２−メトキシエタンアミン（１．２２６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９８ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、更なるＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、乾燥させ、黄色油として４４（１．５ｇ、収率１００％）を得、更に精製することなく次の工程で粗製物を用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
工程８．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４５）
４４（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０７３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として４５（１．３ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９５】
工程９．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４６）．
４５（１．１ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（２１１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１．６１ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して、２４時間還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで濃縮して乾燥させた。残留物をＤＣＭと水に分配し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物４６（１．０４ｇ、収率１００％）を得、更に精製することなく次の工程で粗製物のままで用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）．
【化３５】
2011105735.tif 000036
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２６）
工程１．  Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン（１４３）
６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２−メトキシエチルアミン（２．８０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．９８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、１７時間室温で攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬの水（５０ｍＬ及びＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機相を回収し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機溶液を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出剤  ９８／２〜９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、茶色油として標題の１４３（２．９５８ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９７】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１４４）
１４３（１３．０７２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．８６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３，６／４，５／５）、黄色油として標題化合物１４４（１６．１９６ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９８】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１４５）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１）（８．８４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２０．８６ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、塩化亜鉛（５２．１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）（１Ｍエーテル溶液）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温にまで加温した。１時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．００４ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）及び１４４（６ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を加熱して、１時間還流させた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、まとめた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／５，３／７，０／１０）、化合物１４５（５．４１ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９９】
工程４．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２６）
４−アミノ−２−フルオロフェノール（１．９３３ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２．０１７ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、塩化物１４５（６ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、次いで４０〜４５℃にて水に水（２５０ｍＬ）注ぎ、３０分間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させた。粗固体をＥｔ２Ｏとともに１時間粉砕して（５０ｍＬ）、茶色固体として標題化合物１２６（４．１８ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
【化３６】
2011105735.tif 000037
【０２００】
実施例１７９
１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（２８９）
【０２０１】
工程１．  １−（ジメチルホスホリル）−３−ニトロベンゼン（２８６）
耐圧瓶内の１−ヨード−３−ニトロベンゼン（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン溶液（２４ｍＬ）に、窒素下、室温にて、ジメチルホスフィンオキシド［国際公開第２００５／００９３４８号］（１．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素を溶液に１０分間吹きこむことにより脱気した。耐圧瓶を閉じ、９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％、メタノール／酢酸エチル；２５Ｍカラム）、茶色固体ととして標題化合物２８６（１．５２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０２】
工程２．  ３−（ジメチルホスホリル）アニリン（２８７）
化合物２８６（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）溶液に、窒素下、室温にて塩化アンモニウム（０．６０４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及び鉄（１．６８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して、３０分間還流させ、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅパッドをメタノールですすいだ。濾液及び洗浄液をまとめ、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％、メタノール／ジクロロメタン；２５Ｍ  カラム）、黄色固体として化合物２８７（１．２７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、定量的）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０３】
工程３．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−（３−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（２８８）
化合物１２６（スキーム６又は９）（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、窒素下、−２０℃にて、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１５ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌した。３−（ジメチルホスホリル）アニリン２８７（９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）混合物の、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、−２０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、更に１６時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅを介して精製することにより（直線勾配  ０〜２０％、メタノール／ジクロロメタン；２５Ｍ  カラム）、化合物２８８（２３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０４】
工程４．１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（２８９）
化合物２８８（２３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍＬ）に、窒素下、室温にて、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、まとめた有機層を濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％、メタノール／ジクロロメタン；２５Ｍ  カラム）、オフホワイトの固体として化合物２８９（７５．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、３８．０  ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．３４（２Ｈ，水シグナル下に隠れていた），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０５】
実施例１８０
１−（４−（ジメチルホスホリル）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（２９０）
化合物２８９（実施例１７９）について上述した手順に従って化合物２９０を得た。化合物２９０及び化合物２９５〜３００の特性を表１に提供する。
【表１】
2011105735.tif 000038
【表１−２】
2011105735.tif 000039
【表１−３】
2011105735.tif 000040
【化３７】
2011105735.tif 000041
【０２０６】
実施例２０２
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−（３−イソプロピルウレイド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３１４）
アニリン４６（２００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及び２−イソシアナトプロパン（６４．５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、マイクロ波反応器内で１５分間１００℃に加熱した。反応混合物Ｂｉｏｔａｇｅに直接充填した（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、ＨＲ、１２ｇ  カラム、５０〜１００％  ＥＡ／ヘキサン、次いでＭｅＯＨ／ＥＡ、０〜２０％）。回収した画分から白色固体ととして所望の生成物３１４（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率６４．６％）が得られた。ＭＳ：６１３（ＭＨ）＋、非常に弱いシグナル。
【０２０７】
工程２．  １−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−イソプロピル尿素（３１５）
尿素３１４（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３飽和溶液に分配した。固体を濾過により回収し、有機層と合わせた。混合物を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製した（ＥＡ／ＭｅＯＨ  ０〜４０％、１２ｇ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＨＲカラム）。回収した画分から、白色固体として所望の生成物３１５（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１３．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ，１．０５（ｓ，３Ｈ）（推定上モノ−ＴＦＡ塩）．ＭＳ：５１３．４（ＭＨ）＋
【化３８】
2011105735.tif 000042
【０２０８】
工程４．  ４−（２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３１９）
工程１．  ２−ブロモ−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン（３１６）
６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液に、１，３−プロパンジオール（２０．４５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）及び１０−カンファースルホン酸（３．１２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して、５０分間、発生した水を共沸除去しながら、還流させた、室温にまで冷却し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機画分を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体を得、それをＥｔ２Ｏ及びヘキサン（１０／２００ｍＬ）とともに粉砕して、ベージュの固体として中間体３１６（２７．７ｇ、収率８４％）を得た．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．１，２４６．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．０２８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ  ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０９】
工程２．  ２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３１７）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１）（１３．３３ｇ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０４ｍＬ）溶液に、−５℃／−１０℃で、５０分にわたってｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３１．６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、塩化亜鉛のエーテル溶液（１Ｍ，７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を−５℃／−１０℃で５０分にわたって添加し、反応混合物を室温にまで加温させた。４５分後、２−ブロモ−５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン（３１６）（１５．９８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．２７ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を添加し、混合物を加熱して、２時間還流させ、室温にまで冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。  残留物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）とともに粉砕して、ベージュの固体として中間体３１７（１２．７９６ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６６−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１０】
工程３．  ２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３１８）
３１７（２２．４８ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）のフェニルエーテル（６５ｍＬ）懸濁液に、炭酸ナトリウム（１４．３２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５．９２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃で２時間加熱し、４０℃にまで冷却し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌し、濾過した。濾液を回収し、最小体積に濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、形成された懸濁液を３０分間攪拌した。固体物質を濾過により回収して、ベージュの固体として中間体３１８（２５．２０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６３−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１１】
工程４．  ４−（２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３１９）
方法Ａ
３１８（１０ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２１６ｍＬ）及び水（１０８ｍＬ）懸濁液に、鉄粉末（１０．４７ｇ、１８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０１５ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して、３０分間還流させ、濾過した白色熱固体をエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液をまとめ、濃縮して、ベージュの固体として標題化合物３１９（９．６２ｇ、収率９９％）を得た。この物質を、更に精製することなく次の工程（スキーム１８）で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１２】
方法Ｂ
４−アミノ−２−フルオロフェノール（７．４２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（７．７５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ））を添加した。３０分後、中間体３１７（１７．６７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱し、室温にまで冷却し、４０〜４５℃にて水（３００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、２時間乾燥させた。この物質を、エーテル（６０ｍＬ）とともに粉砕して、茶色固体として標題化合物３１９（１９．８０ｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
【化３９】
2011105735.tif 000043
【０２１３】
実施例２０３
１−（４−（２−（５−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル尿素（３２３）
工程１：１−（４−（２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル尿素（３２０）
１００ｍＬの丸底フラスコに、３１９（０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液を充填して、無色の溶液を得た。反応混合物を０℃にまで冷却し、次いでトリホスゲン（０．１５４ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでシクロプロピルアミン（１．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。最終的に、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルに分配し、高粘度の白色固体が形成された。これを、吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させて、粗製物３２０（０．６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１４】
工程２：１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−ｆｏｒｍｙｌピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３２１）．
３２０（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の５：２：１  アセトン／水／ＴＦＡ（１００ｍＬ）懸濁液を加熱して、６時間還流させた。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。得られた固体残留物を水に懸濁させ、吸引濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、３２１（０．４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１５】
工程３．  ２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミン（３２２）
テトラエチレングリコールモノメチルエーテル（１０．０ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ），フタルイミド（７．２０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁させて、無色の懸濁液を得た。ジエチルアゾジカルボキシレート（８．０ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を、シリンジにより滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を更に３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で２時間攪拌し、得られた白色沈殿物を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し（１３．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、収率８４％）し、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２１６】
上記粗生成物を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解させて、無色の溶液を得た。ヒドラジン水和物（２．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して、４時間還流させた。次いでそれを冷却し、濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を更に１時間還流させた。次いでそれを室温にまで冷却し、白色沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を、水及びジエチルエーテルに分配した。水相をエーテルで抽出し（主にＰＰｈ３Ｏを含有している有機相をＭＳにより廃棄した）、次いで３Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でｐＨ＝１３に塩基性化した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、繰り返しジクロロメタン（約１０×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３２２（７．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、収率８４％、２段階で７１％）を得た。これを更に精製することなく後の工程で用いた。ＭＳ（ｍ＋１）＝２０８．１．
【０２１７】
工程４：１−（４−（２−（５−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２−アザペンタデシルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル尿素（３２３）．
カルボキシアルデヒド３２１（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアミン３２２（１．４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）懸濁液に、酢酸（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。次いで、混合物を水及びジクロロメタンに分配し、１Ｍ  ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（３５〜７５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）により精製し、凍結乾燥させた。精製した生成物（ＨＰＬＣから、幾らかのギ酸を含有している）を、温ジクロロメタン及び１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物３２３（０．２６４ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．２，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．５６−４５（ｍ，１２Ｈ）；３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）；２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ）；０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）；０．４４−０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ）．
【化４０】
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【０２１８】
実施例２０４
（Ｓ）−２−アミノ−６−（（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ヘキサン酸（３２４）
３２１（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−リシン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）懸濁液に、酢酸（０．０６６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタンに分配し、固体残留物を、ｃｅｌｉｔｅを通して吸引濾過により除去した。生成物は大部分が固体濾過ケーキ中に存在していたため、これを１：１ジクロロメタン／メタノールで洗浄することにより溶解した。この溶液を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（３５〜７５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）により精製し、凍結乾燥させて、ＢＯＣ−保護生成物を得た。これを、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、３時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（３５〜７５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）により精製し、凍結乾燥させて、標題化合物３２４（４４ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．３，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ）；２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．３０（ｍ，６Ｈ）；０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；０．４４−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：５７９．５（Ｍ＋Ｈ）．
【化４１】
2011105735.tif 000045
【０２１９】
実施例２０５
１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素
工程１：６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（３２５）．
３１８（２．６４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の８０％含水酢酸（４２ｍＬ）懸濁液を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を吸引濾過により回収した。固体を丸底フラスコに移し、残りの水をトルエンを用いて共沸蒸留により除去し（４回）、固体を真空中で乾燥させて、３２５（１．７６ｇ、７６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９６．３
【０２２０】
工程２：２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン（３２６）
ジエチルグリコールモノメチルエーテル（９．８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１４．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁させて、無色の懸濁液を得た（スキーム１８、工程３を参照）。ジエチルアゾジカルボキシレート（１５．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を更に３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を１：１  酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で２時間攪拌し、得られた白色沈殿物を吸引濾過により除去した。濾液を濃縮し、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２２１】
上記粗生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させて、無色の溶液を得た。ヒドラジン水和物（５．１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して、４時間還流させた。次いでそれを冷却し、濃ＨＣｌ（１６ｍＬ）を添加し、混合物を更に１時間還流させた。次いでそれを室温にまで冷却し、白色沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチル（主にＰＰｈ３Ｏを含有している有機相をＭＳにより廃棄）で抽出し、次いで３Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でｐＨ＝１３に塩基性化した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、繰り返しジクロロメタン（約１０×５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３２６（６．６ｇ、５６ｍｍｏｌ、２段階で収率６７％）を得た。これを更に精製することなく後の工程で用いた。ＭＳ（ｍ＋１）＝１２０．２．
【０２２２】
工程３：Ｎ−（（６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン（３２７）．
カルバルデヒド  ３２５（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、アミン３２６（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液を、室温で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。次いで、更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を添加し、２時間攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン及び１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。黄色懸濁液を濾過により除去し、．ジクロロメタン及び１Ｎ  ＮａＯＨですすいだ。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％、メタノール／ジクロロメタン；Ｓｎａｐ  １００ｇカラム）、黄色固体として３２７（２８０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９９．４
【０２２３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カルバメート（３２８）．
化合物３２７（０．２８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで混合物を水、飽和塩化アンモニウム、及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル）、化合物３２８（０．２０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９９．５
【０２２４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カルバメート（３２９）
ニトロ化合物３２８（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、鉄塵（０．３７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０８９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を加熱して、４時間還流させ、次いで冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物３２９（０．１８ｇ、９５％）を、次の工程で粗製物として用いた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６９．５
【０２２５】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カルバメート（３３０）
アミン３３０（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリホスゲン（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。シクロプロピルアミン（０．２６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、１８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物３３０（０．１５ｇ、収率７７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５２．６
【０２２６】
工程７：１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３３１）．  
化合物３３０（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（４０〜８０％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）により精製し、凍結乾燥させた。精製した生成物（ＨＰＬＣから幾らかのギ酸を含有している）を、温ジクロロメタン及び１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物３３１（０．１１０ｇ、収率７２％）（ＮａＯＨによる処理にもかかわらずモノＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．５，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）；６．６８−６．６４（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）；０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ）；０．４４−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：５５２．５．
【化４２】
2011105735.tif 000046
【０２２７】
実施例２０６及び２０７
４−（（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン酸（３３２）、及び１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３３３）
カルバルデヒド  ３２１（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ酪酸（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）懸濁液に、酢酸（０．０５１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。次いで、混合物を水及びジクロロメタンに分配し、固体沈殿物をｃｅｌｉｔｅを通して吸引濾過することにより除去した。ＭＳ分析は、環化産物３３３は濾液中に存在するが、一方酸生成物３３２は大部分が固体濾過ケーキ中に存在していることを示した。濾液から有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（１０％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）、精製された３３３（３５ｍｇ、収率１５％）を得た。ｃｅｌｉｔｅ濾過ケーキ中の生成物を、１：１  ジクロロメタン／メタノールで洗浄することにより溶解した。この溶液を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ  で精製し（３５〜７５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）、凍結乾燥させて、酸３３２（４４ｍｇ、収率６９％）を得た。化合物３３２の特性を以下に提供する。
化合物３３２（実施例２０６）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：９．２３（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ）；７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）；２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）；１．６５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）；０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）；０．４４−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５３６．４．
化合物３３３（実施例２０７）：：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．５，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．３０−３．２０（ｔ，２Ｈ，水ピークにより不明瞭）；２．５５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝３．３，１Ｈ）；２．３１（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）；１．９５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）；０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；０．４５−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）５１８．４
【化４３】
2011105735.tif 000047
【０２２８】
実施例２０８及び２０９
工程１．（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（１−メトキシプロパン−２−ｙｌアミノ）メチル）−ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３３４）
カルバルデヒド３２１（３３６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ），（Ｓ）−１−メトキシ−２−アミノプロパン（２００ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（６８ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温、窒素下にて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１８ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、１０％のＨＣｌ溶液で反応停止した。層を分離し、水層を回収し、ＤＣＭで２回洗浄し、４Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ１２）で塩基性化して、懸濁液を形成し、３０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、水ですすぎ、空気乾燥させ、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  水酸化アンモニウムの２％ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ：１０／９０）、黄色のふわふわした固体として標題の化合物３３４（１８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２９】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−（（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）アセトアミド（３３５）
尿素  ３３４（６６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）懸濁液を、２日間室温で攪拌した。反応混合物を、メタノール及び水の添加により反応停止し、ＡｃＯＥｔで分配した。分離後、有機層を回収し、水、１Ｎ  ＮａＯＨ（×４）、水及び塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗固体を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  水酸化アンモニウムの２％ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ：０５／９０〜１０／９０）、オフホワイトのふわふわした固体として標題の化合物３３５（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物，８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３４及び８．３０（２ｓ，１Ｈ），８．２７及び８．１９（２ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５及び３．１３（２ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６及び１．９６（２ｓ，３Ｈ），１．０９及び１．０４（２ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．４（Ｍ＋Ｈ）．
【化４４】
2011105735.tif 000048
【０２３０】
実施例２１０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３３７）
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３３６）
アニリン１２６（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下にて、ＤＩＰＥＡ（１２７μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルカルボニルクロリド（５０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物ゆっくりと室温にまで加温させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（×４）、１Ｎ  ＮａＯＨ（×２）、水、及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を最低限のＡｃＯＥｔのヘキサン溶液中に共沈させた。固体を濾過により回収し、ヘキサンですすぎ、空気乾燥させ、高真空下で乾燥させて、薄茶色固体として標題の化合物Ａ（定量的収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３１】
工程２．  Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３３７）
アミド３３６（２１５ｍｇ、粗混合物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、水及びＡｃＯＥｔに分配し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。層の分離後、有機層を回収し、１Ｎ  ＮａＯＨ（×２）、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  水酸化アンモニウムの２％ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ：０５／９５〜１５／９５）、鮭肉色の粘着性固体として、標題の化合物３３６（８７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，４Ｈ），１つのＮＨが失われた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．４（Ｍ＋Ｈ）．
【化４５】
2011105735.tif 000049
【０２３２】
実施例３４０及び３４１
メチル（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３４０）、及び（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタンアミド（３４１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３３８）
アミン１２６（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリホスゲン（０．０５４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．２６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温にまで加温し、３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチルから５％  メタノール／酢酸エチル）、３３８（０．１９ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３３】
工程２：１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３３９）
３３８（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。溶液を６時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を、９８：２  ジクロロメタン／メタノール混合物及び１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）に分配し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた油を、ジエチルエーテル及び酢酸エチルとともに粉砕して、３３９（０．１３ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．２，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）；２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）；０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）；０．４４−０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３４】
工程３．  メチル（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３４０）
化合物３３９（２２０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（５０．２μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨとともに粉砕し、固体懸濁液を濾過により回収し、Ｂｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％、メタノール／ジクロロメタン；Ｓｎａｐ  ２５ｇカラム）、ベージュの固体として化合物３４０（１２３．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３５】
工程４：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（６−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタンアミド（３４１）
３３９（４８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−バリン（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水に分配し、１Ｍ  ＨＣｌ及び塩水に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗ＢＯＣ−保護生成物を得た。この物質を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製し（３５〜９５％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０  分）、凍結乾燥させた。残留物（ＨＰＬＣから幾らかのギ酸を含有している）を、ジクロロメタン及び１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲ  による７：３  回転異性体の混合物として３４１（１８ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．５７−８．５１（ｍ，２Ｈ）；８．３６（ｓ，０．３Ｈ）；８．３２（ｓ，０．７Ｈ）；８，２９−８．２４（ｍ，１Ｈ）；７．８４−７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６，０．３Ｈ）；４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６，０．７Ｈ）；４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．１，０．３Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６，０．７Ｈ）；３．７３−３．３９（ｍ，５Ｈ）；３．２５（ｓ，２．２Ｈ）；３．２２（ｓ，１．１Ｈ）；２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）；０．８９−０．８４（ｍ，６Ｈ）；０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）；０．４５−０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）６０７．５．
【化４６】
2011105735.tif 000050
【０２３６】
実施例２１３及び２１４
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）マロンアミド（３４５）、及びＮ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）マロンアミド（３４６）
工程１：メチル３−（４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパノエート（３４２）
化合物１２６（４８０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７９μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、室温で、メチル  マロニルクロリド（１９６μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水相をＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％，メタノール／ジクロロメタン；Ｓｎａｐ  ５０ｇカラム）、黄色油として化合物３４２（５４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３７】
工程２．  ３−（４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（３４３）
化合物３４２（５４０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ一水和物（３６３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。懸濁液を濾過し、沈殿物を高真空下で乾燥させて、ベージュの固体として化合物３４３（４８５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３８】
工程３及び４．  Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）マロンアミド（３４５）
化合物３４３（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ），３−メチルスルホニルアニリン  ヒドロクロリド（８２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７２μＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ  試薬（２６１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％，メタノール／ジクロロメタン；Ｓｎａｐ  ２５ｇカラム）、黄色固体として（キャラクタライズされていない）化合物３４４を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（４．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、まとめた有機層を濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜３０％，メタノール／ジクロロメタン；Ｓｎａｐ  ５０ｇカラム）、ベージュの固体として化合物３４５（３９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
工程５．  Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）マロンアミド（３４６）
化合物３４５（１８．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１．３１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）溶液を室温で６０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とともに３時間粉砕した。固体懸濁液を濾過し、沈殿物を水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、ベージュの固体として化合物３４６（６．４ｍｇ、９．０７μｍｏｌ、３２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：回転異性体の混合物，１０．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．７１及び４．５９（２ｓ，２Ｈ），３．５８−３．２３（ｍ，１４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３及び２．０５（２ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６．５（Ｍ＋Ｈ）．
【化４７】
2011105735.tif 000051
【０２４０】
実施例２１５
Ｎ−（（２−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド（３４９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３４７）．
アニリン４６（４００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（１１２５ｍｇ、５ｅｑ、３．７９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（４９０ｍｇ、５ｅｑ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。シクロプロピルアミン（６１０３ｍｇ、１４１ｅｑ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２０％  ＥｔＯＡｃ溶液）、黄色油として所望の化合物３４７（４２６ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６１１．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４１】
工程２：１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３４８）
３４７（４２６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（０．７ｍＬ、４．０１ｅｑ、２．８０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで十分抽出し、次いで有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２５％ＥｔＯＡｃ溶液〜ＭｅＯＨの５０％ＥｔＯＡｃ溶液）、黄色粉末として所望の化合物３４８（２１１ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１１．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４２】
工程３：Ｎ−（（２−（７−（４−（３−シクロプロピルウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド（３４９）
アミン３４８（６１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に、塩化メタンスルホニル（２０．５３ｍｇ、１．５ｅｑ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（４６．３ｍｇ、３ｅｑ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２５％ＥｔＯＡｃ溶液）薄黄色固体として所望の化合物３４９（３４ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，２Ｈ）．
【化４８】
2011105735.tif 000052
【０２４３】
実施例２１６
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３５０）
アニリン４６（５００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロ−１−イソシアナトベンゼン（４４１ｍｇ、３ｅｑ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの１０％ＥｔＯＡｃ溶液）、白色固体として３５０（６００ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６８３．７（Ｍ＋Ｈ）
【０２４４】
工程２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３５１）
３５０（６００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ  のジオキサン溶液（２ｍＬ、７．１７ｅｑ、８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとともに粉砕することにより、オフホワイトの固体として所望の化合物３５１（３１４ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０２４５】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（（２−（７−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）（２−メトキシエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３５２）
化合物３５１（２８０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２０９ｍｇ、２ｅｑ、０．９６１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５２ｍＬ、３ｅｑ、０．１．４４２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、２ｅｑ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物  を一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２０％ＥｔＯＡｃ溶液）、オフホワイトの固体として所望の化合物３５２（２００ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７８２．７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４６】
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（２−（７−（４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルブタンアミド（３５３）
化合物３５２（２００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にに、ＨＣｌのジオキサン（０．７ｍＬ、１０．９５ｅｑ、２．８０ｍｍｏｌ，ジオキサン中４Ｍ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３  を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの３０％ＥｔＯＡｃ溶液）、薄黄色粉末として所望の化合物３５３（１５５ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２９５（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，６Ｈ）．
【化４９】
2011105735.tif 000053
【０２４７】
実施例２１７
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３５５）
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−（３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３５４）
アニリン４６（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、酸２（２２４ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３９７ｍＬ、２．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水に分配し、有機層を回収し、水、１Ｍ  ＮａＯＨ、及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濾過して、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅにより精製して（溶出剤  １〜３０％ＭｅＯＨ／ＥＡ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  １２ｇカラム）、ベージュの固体として３５４（２３０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ＝０．３５（溶出剤  １０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ），
【０２４８】
工程２．  Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３５５）
３５４（２３０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（０−５０％ＭｅＯＨ／ＥＡ；１０ｇ  ＳＮＡＰカラム）、赤みを帯びた固体を得、これを再びフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨ／ＥＡ，２０−２５％）、黄色を帯びた固体を得、エーテとともに粉砕して、オフホワイトの固体として標題化合物３５５（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を得た。ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：１０．５３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．ＭＳ：６０７．２（ＭＨ）＋．
【０２４９】
実施例２１８
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（３５７）
工程１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−（２−フルオロベンズアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３５６）
アニリン４６（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１９９ｍＬ、１．１３７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾイルクロリド（１３５ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して（溶出剤  ＥｔＯＡｃ、２５ｇ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＨＲ  カラム）、白色固体として標題の化合物３５６（４００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。
ＭＳ：６５０（ＭＨ）＋．
【０２５０】
工程２．  ２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（３５７）
３５６（４００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０４７ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液に分配した、生成物は両層で見出された。層をまとめ、濃縮した。残留物をＭｅＯＨで抽出し、無機固体を濾し取った。濾液を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して（溶出剤  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０〜５０％、２５ｇ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカラム）、固体を得、ＥｔＯＡｃ／エーテルの混合物とともに粉砕して、白色固体として３５８（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１１．８２％）を得た。ＨＮＭＲ：（ｄｍｓｏ）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：５５０（ＭＨ）＋
【化５０】
2011105735.tif 000054
【０２５１】
実施例２１９
１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３６０）
工程１．  ４−（（６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（３５８）
カルバルデヒド３２１（０．５ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．６５ｍＬ）懸濁液に、モルホリン０．２２０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１４５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８０４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌を続けた。次いで、混合物をＤＣＭ及び１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。相を分離し、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅを介して精製して（直線勾配  ０〜２０％，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ；１０ｇ  ＳＮＡＰカラム）、ベージュの固体として標題の化合物３５８（３４１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を得た。ＭＳ：４６７（ＭＨ）＋．
【０２５２】
工程２．  ３−フルオロ−４−（２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（３５９）
ニトロ化合物３５８（４３２ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、鉄粉（４４０ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（４２．６ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の混合物の、水（３．００ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）混合物溶液を３０分間８０℃に加熱した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して加熱しながら、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して（溶出剤  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，１０ｇ  ＳＮＡＰ  カラム）、白色固体としてアミン３５９（１３６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を得た。ＭＳ：４３７（ＭＨ）＋．
【０２５３】
工程３．  １−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）尿素（３６０）
アニリン３５９（１３６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃にまで冷却し、次いでトリホスゲン（４６．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いてシクロプロピルアミン（８９ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に３時間攪拌し、次いで濃縮し、水及び酢酸エチルに分配した。高粘度の固体が形成され、これを吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させた。次いで、この物質をＧｉｌｓｏｎを用いて精製して（溶出剤  ２０〜９５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，１ｈ）、白色固体として標題の化合物３６０（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１８．５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：ＨＮＭＲ  ９．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ＨＺ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．６Ｈｚ，Ｊ２＝１３．９Ｈｚ），６．９７−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．１８（ｔ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），０．２３−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．００５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：５２０．４（ＭＨ）＋．
【化５１】
2011105735.tif 000055
【０２５４】
実施例２２０
１−（４−（２−（４−５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素（３６８）
工程１：４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３６２）
ヨードチエノピリジン３６１（米国特許出願公開第２００６／０２８７３４３号）（２．１０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ），４−ホルミルフェニルボロン酸（１．５１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解させた。フッ化セシウム（０．９２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を水（各５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に添加し、これをＮ２流で脱気し、次いで加熱して３時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、高粘度の沈殿物を得た。これを吸引濾過により単離し、水及び酢酸エチルですすいで、３６２（１．９２ｇ、９６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９５．２
【０２５５】
工程２：Ｎ  Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（３６４）
３６２（０．９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、アミン３６３（０．９３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）［アミン３６３は、アミン３２２（スキーム１８）及び３２６（スキーム２０）の合成に使用した手順に従って合成した］、及び酢酸（０．２６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液を、室温で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）を添加し、２時間攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン及び１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機相を廃棄した。水相を３Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ＝１３）、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として３６４（０．７２ｇ、５８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４２．４
【０２５６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（３６５）
３６４（０．７２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＡＰ（０．０４１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間更に攪拌し、次いで混合物を水，塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＥｔＯＡｃ次いでＭｅＯＨの１％ＥｔＯＡｃ溶液）、化合物３６５（０．５１ｇ、収率６０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４２．５
【０２５７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（３６６）
３６５（０．４９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、鉄塵（０．４３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して４時間還流させ、次いで冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２％ＥｔＯＡｃ溶液）、３６６（０．４１ｇ、収率８８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１２．６
【０２５８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（３６７）
３６６（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．０８０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリホスゲン（０．０２９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にまで加温し、３時間攪拌し、次いで１ｍＬの水で反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２％ＥｔＯＡｃ溶液）、３６７（０．０７４ｇ、収率４％）を得た。
【０２５９】
工程７：１−（４−（２−（４−５，８，１１−トリオキサ−２−アザドデシルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素（３６８）
３６７（０．０７４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮し、残留物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して（３５〜７５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）、凍結乾燥させた。精製した生成物（ＨＰＬＣから幾らかのギ酸を含有している）をジクロロメタン及び１Ｍ  ＮａＯＨ）に分配した。有機相を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物３６８（０．０３３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：９．７１（ｓ，１Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５，１Ｈ）７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．５１−３．４５（ｍ，８Ｈ）；３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）；２．３５（ｄ，Ｊ＝０．６，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３６．５
【化５２】
2011105735.tif 000056
【０２６０】
実施例２２１
Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（３７１）
工程  １：Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（３６９）
３６４（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４），濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤ＥｔＯＡｃ）、３６９（０．３６ｇ、収率６７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８４．４
【０２６１】
工程２：Ｎ−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（３７０）．
３６９（０．３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、鉄塵（０．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して４時間還流させ、次いで冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＭｅＯＨの２％ＥｔＯＡｃ溶液）、３７０（０．３５ｇ、収率１００％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５４．４
【０２６２】
工程３：Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（３７１）
３７０（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．０８０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリホスゲン（０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌した。３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（０．０７４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にまで加温し、３時間攪拌し、次いで１ｍＬの水で反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に分配し、有機相を回収し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨの１０％ＥｔＯＡｃ溶液）、続いてＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して（３５−６５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３０分）、凍結乾燥させた。残留物（ＨＰＬＣから幾らかのギ酸を含有している）を、ジクロロメタン及び１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲにより２：１回転異性体の混合物として３７１（６５ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１Ｈ：９．６４（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，０．４Ｈ）；８．０１（ｓ，０．６Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２，０．４Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２，０．６Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ）；６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ）；４．６８（ｓ，０．４Ｈ）；４．５９（ｓ，０．６Ｈ）；３．５２−３．３８（ｍ，１２Ｈ）；３．２１（ｓ，１．８Ｈ）；３．２０（ｓ，１．２Ｈ）；２．３５（ｄ，Ｊ＝０．４，３Ｈ）；２．１２（ｓ，１．８Ｈ）；２．００（１．２  Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７８．８
【化５３】
2011105735.tif 000057
【０２６３】
実施例２２２
２，２，２−トリフルオロエチル３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバメート（３７３）
工程１．  ４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル２，２，２−トリフルオロエチルメチルカルバメート（３７２）
ジホスゲン（０．０１７ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）をアニリン１２６（０．１５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８６ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を２時間激しく攪拌した。反応混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０４２ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８６ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を一晩激しく攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ１０カラム、勾配：３％１０ＣＶ、３％〜５％２ＣＶ、及び１０ＣＶ  ＭｅＯＨの５％ＤＣＭ溶液）、薄黄色固体として３７２（０．１０９７ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を得た。ｍ／ｚ：６５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
工程２．  ２，２，２−トリフルオロエチル３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバメート（３７３）
３７２（０．１０９７ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として３７３（０．０５４３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５５１．４．
【化５４】
2011105735.tif 000058
【０２６５】
実施例２２３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンスルホンアミド（３７６）
工程１：エチルシクロプロピルスルホニルカルバメート（３７４）
シクロプロパンスルホンアミド（Ｌｉ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００６，５，７２５−７２８）（８００ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７３８ｇ、３ｅｑ、１９．８１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１．０７５ｇ、１．５ｅｑ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１）、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＥｔＯＡｃの３０％ヘキサン溶液）、無色の油として３７４（８００ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）１１．４７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３９（ｍ，４Ｈ）．
【０２６６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−（３−（シクロプロピルスルホニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３７５）
アミン１２６（５００ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、カルバメート３７４（４６０ｍｇ、２．５ｅｑ、２．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１日間１２０℃にまで加熱した。混合物を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤  ＥｔＯＡｃ〜アセトンの５０％ＥｔＯＡｃ溶液）、茶色の油として３７５（１３０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６７２．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２６７】
工程３：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンスルホンアミド（３７６）
３７５（１４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、９．６ｅｑ、ジオキサン中４Ｍ）溶液を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ／アセトンで抽出した。有機相を回収し、廃棄した。水相を濃縮し、残留物をＤＣＭ及びアセトンの混合物に懸濁させた。溶液相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、更にＥｔ２Ｏとともに粉砕した後、ベージュの固体として３７６を得た（収量８ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２８，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５７１．６４（実測値）５７２．５８（ＭＨ）＋．
【０２６８】
本発明の係る更なる化合物としては、表２に示すものが挙げられる。
【表２−１】
2011105735.tif 000059
【０２６９】
【表２−２】
2011105735.tif 000060
【０２７０】
【表２−３】
2011105735.tif 000061
【０２７１】
【表２−４】
2011105735.tif 000062
【０２７２】
【表２−５】
2011105735.tif 000063
【０２７３】
本発明の係る更なる化合物としては、表３に示すものが挙げられる。
【表３−１】
2011105735.tif 000064
【０２７４】
【表３−２】
2011105735.tif 000065
【０２７５】
【表３−３】
2011105735.tif 000066
【表３−４】
2011105735.tif 000067
【０２７６】
【表３−５】
2011105735.tif 000068
【０２７７】
【表３−６】
2011105735.tif 000069
【０２７８】
【表３−７】
2011105735.tif 000070
【０２７９】
【表３−８】
2011105735.tif 000071
【０２８０】
【表３−９】
2011105735.tif 000072
【０２８１】
【表３−１０】
2011105735.tif 000073
【表３−１１】
2011105735.tif 000074
【０２８２】
【表３−１２】
2011105735.tif 000075
【０２８３】
【表３−１３】
2011105735.tif 000076
【０２８４】
【表３−１４】
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【０２８５】
【表３−１５】
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【０２８６】
【表３−１６】
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【０２８７】
【表３−１７】
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【０２８８】
【表３−１８】
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【０２８９】
【表３−１９】
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【０２９０】
【表３−２０】
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【０２９１】
【表３−２１】
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【０２９２】
【表３−２２】
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【表３−２３】
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【０２９３】
【表３−２４】
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【０２９４】
【表３−２５】
2011105735.tif 000088
本発明の係る更なる化合物としては、表４に示すものが挙げられる。
【０２９５】
【表４−１】
2011105735.tif 000089
【表４−２】
2011105735.tif 000090
【０２９６】
本発明の係る更なる化合物としては、表５に示すものが挙げられる。
【表５−１】
2011105735.tif 000091
【表５−２】
2011105735.tif 000092
【０２９７】
【表５−３】
2011105735.tif 000093
【表５−４】
2011105735.tif 000094
【０２９８】
本発明の係る更なる化合物としては、表５ａに示すものが挙げられる。
【表５ａ−１】
2011105735.tif 000095
【表５ａ−２】
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【０２９９】
【表５ａ−３】
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【表５ａ−４】
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【０３００】
医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に係る化合物と、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、当該技術分野において周知である任意の方法により配合することができ、制限されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含む、任意の経路により投与するために調製することができる。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、病院の設定で静脈内投与される。幾つかの実施形態では、投与は、経口経路によってもよい。
【０３０１】
担体、賦形剤、又は希釈剤の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用するとき、用語「薬剤的に許容可能な」とは、細胞、細胞培養物、組織、又は生物のような生体系に適合性があり、活性成分（１又は複数）の生物活性の有効性に干渉しない、非毒性物質を意味する。よって、本発明に係る組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において周知の他の物質を含有してもよい。薬剤的に許容可能な製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
【０３０２】
活性化合物は、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤中に、治療される患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量含まれる。薬剤的に許容可能な誘導体の有効な用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体活性を示す場合、有効な用量は、誘導体の重量を用いて、又は当業者に既知の他の手段を用いて、上記のように推定することができる。
【０３０３】
ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害
幾つかの実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害が望ましい細胞を、本発明に係るＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤と接触させることを含む、細胞内のＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を阻害するため、それらは、生物学的プロセスにおけるＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の役割をインビトロで研究するための有用な研究手段である。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の阻害は、接触した細胞の細胞増殖阻害を引き起こす。
【０３０５】
アッセイ例
ＶＥＧＦ活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物をアッセイした。
【０３０６】
アッセイ例１
インビトロ受容体型チロシンキナーゼアッセイ（ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ）
この試験は、化合物の、組み換えヒトＶＥＧＦ受容体酵素活性の酵素活性を阻害する能力を測定する。
ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ０３５１２１のアミノ酸８０６〜１３５６）の触媒ドメインに対応する、１．６ｋｂのｃＤＮＡを、その酵素のＧＳＴ−タグ付バージョンを作製するために、ｐＤＥＳＴ２０  Ｇａｔｅｗａｙベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＰｓｔＩ部位にクローニングする。このコンストラクトを用いて、製造業者の取扱説明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（商標）システムを用いて、組み換えバキュロウイルスを作製する。
【０３０７】
ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６タンパク質は、組み換えバキュロウイルスコンストラクトを感染させると、Ｓｆ９細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）内で発現する。簡潔に述べると、懸濁液中で増殖させ、約２×１０６細胞／ｍＬの細胞密度で、血清を含まない培地（ゲンタマイシンを添加したＳｆ９００ＩＩ）中で維持したＳｆ９細胞に、ロータリーシェイカー上で１２０ｒｐｍにて攪拌しながら、２７℃で７２時間、感染多重度（ＭＯＩ）０．１で、上述のウイルスに感染させる。感染した細胞を、１５分間、３９８ｇで遠心分離することにより集菌する。細胞のペレットを、精製するまで、−８０℃で凍結させる。
【０３０８】
細胞抽出及び精製について記載する全ての工程は、４℃で実施する。ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６組み換えバキュロウイルスに感染させた、凍結Ｓｆ９細胞ペレットを解凍し、細胞１グラムあたり３ｍＬの緩衝液を用いて、バッファーＡ（１μｇ／ｍＬのペプスタチン、２μｇ／ｍＬのアプロチニン、及びロイペプチン、５０μｇ／ｍＬのＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍＬのＴＬＣＫ、及び１０μＭのＥ６４、及び０．５ｍＭのＤＴＴを添加した、ｐＨ７．３のＰＢＳ）に穏やかに再懸濁させる。懸濁液をＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで均質化し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００をホモジネートに添加し、その後４℃、２２５００ｇで３０分間遠心分離する。上清（細胞抽出物）を、ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６の精製のための出発物質として用いる。
【０３０９】
上清を、ｐＨ７．３のＰＢＳで平衡化したＧＳＴ−アガロースカラム（Ｓｉｇｍａ）に充填する。４カラム体積（ＣＶ）のＰＢＳ  ｐＨ７．３＋１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で洗浄し、４ＣＶのバッファーＢ（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、２０％グリセロール、及び１００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した後、結合したタンパク質を、５ｍＭのＤＴＴ及び１５ｍＭのグルタチオンを添加した５ＣＶのバッファーＢで段階溶出する。このクロマトグラフィー工程から得られるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６に富む画分、すなわちＯ．Ｄ．２８０の高い画分を、Ｕ．Ｖ．トレースに基づいてプールする。最終ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６タンパク質製剤濃度は、約０．７ｍｇ／ｍＬ（純度約７０％）である。精製したＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６タンパク質ストックを分注し、−８０℃で凍結させ、その後酵素アッセイで用いる。
【０３１０】
ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲの阻害を、ＤＥＬＦＩＡＴＭアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。基質ポリ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ）を、黒色高結合ポリスチレン９６ウェルプレート上に固定する。コーティングされたプレートを洗浄し、４℃で保管する。アッセイ中、酵素を阻害剤及びＭｇ−ＡＴＰとともに、氷上のポリプロピレン９６ウェルプレート内で、４分間プレインキュベートし、次いでコーティングされたプレートに移す。その後、１０〜３０分間３０℃でキナーゼ反応を行わせる。アッセイにおけるＡＴＰ濃度は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ（２×Ｋｍ）で０．６μＭである。酵素濃度は５ｎＭである。インキュベート後、キナーゼ反応をＥＤＴＡで反応停止し、プレートを洗浄する。リン酸化産物を、ユーロピウムで標識した抗ホスホチロシンＭｏＡｂとともにインキュベートすることにより検出する。プレートを洗浄した後、結合したＭｏＡｂを、Ｇｅｍｉｎｉ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、時間分解蛍光により検出する。化合物を、濃度範囲にわたって評価し、ＩＣ５０（酵素活性の５０％が阻害される化合物の濃度）を決定する。結果を表６に示す。表では、「ａ」は、２５０ｎＭ未満の濃度で阻害活性を示し、「ｂ」は、２５０ｎＭ以上５００ｎＭ未満での濃度で阻害活性を示し、「ｃ」は、５００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満で阻害活性を示し、「ｄ」は、１０００ｎＭ以上で阻害活性を示す。
【０３１１】
アッセイ例２
ＶＥＧＦ依存性Ｅｒｋリン酸化
細胞及び増殖因子：ＨＵＶＥＣ細胞をＣａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｉｎｃから購入し、販売者の取扱説明書に従って培養した。ＶＥＧＦ１６５の完全長コード配列を、Ｇａｔｅｗａｙ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、バキュロウイルス発現Ｓｆ９細胞にクローニングした。ＶＥＧＦ１６５を、ＨｉＴｒａｐヘパリンカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からＮａＣｌ勾配溶出、続いてＨｉＴｒａｐキレート化カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からイミダゾール勾配溶出を用いて、条件培地から精製し、次いで０．１％ＢＳＡを添加したＰＢＳ中に緩衝液に保存し、濾過滅菌した。
【０３１２】
細胞アッセイ：細胞を、９６ウェルプレートに８０００細胞／ウェルで播種し、４８時間増殖させた。次いで、細胞を血清、及び成長因子を含まない培地中で一晩増殖させ、１．５時間化合物希釈液に曝露した。培地中で１５分インキュベートした後、ＶＥＧＦ１６５（１５０ｎｇ／ｍＬ）細胞を、１ｍＭの４−（２アミノエチル）ベンゼンスルホニルフッ化物塩酸塩、２００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのペプスタチン、及び５０μｇ／ｍＬのＮａ−ｐ−トシル−Ｌ−リシンクロロメチルケトン塩酸塩を含有する氷冷溶解緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％のグリセロール）中に溶解させ、ウエスタンブロットとして処理して、抗ホスホＥＲＫ１／２（Ｔ２０２／Ｙ２０４）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を検出した。
【０３１３】
ウエスタンブロット分析：単回処理ウェルから、溶解物サンプルを、５〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離し、イモビロンポリビニリデン二フッ化物膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、製造業者の取扱説明書に従って免疫ブロッティングを実施した。ブロットを、０．１％のＴｗｅｅｎ２０洗剤（ＴＢＳＴ）を含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水で洗浄し、ホスホ−Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４−ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する抗体をプローブした。イメージング及び濃度計分析のために、Ｓｔｏｒｍ濃度計（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；８００ＰＭＴ、１００ｎＭ解像度）を用いて、製造業者の取扱説明書に従って、化学発光検出（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＥＣＬ  ｐｌｕｓ）を実施した。希釈範囲にわたる値を用いて、４−パラメータ適合モデル（ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｉｔ  ｍｏｄｅｌ）を用いてＩＣ５０曲線を準備した。これらの曲線を、ＧｒａＦｉｔ５．０ソフトウェアを用いて計算した。結果を表６に示す。表では、「ａ」は、２５０ｎＭ未満の濃度で阻害活性を示し、「ｂ」は、２５０ｎＭ以上５００ｎＭ未満の濃度で阻害活性を示し、「ｃ」は、５００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満で阻害活性を示し、「ｄ」は、１０００ｎＭ以上で阻害活性を示す。
【表６−１】
2011105735.tif 000099
【０３１４】
【表６−２】
2011105735.tif 000100
【０３１５】
【表６−３】
2011105735.tif 000101
【０３１６】
【表６−４】
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【０３１７】
【表６−５】
2011105735.tif 000103
【表６−６】
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【０３１８】
アッセイ例２
インビトロ固形腫瘍疾患モデル
この試験は、化合物の、固形腫瘍増殖を阻害する能力を測定する。
【０３１９】
１Ｘ１０６個のＵ８７、Ａ４３１、又はＳＫＬＭＳ細胞／マウスの皮下注射により、腫瘍異種移植片を、雌胸腺欠損ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｎｃ．）の側腹部で確立する。いったん確立すると、次いで腫瘍を、連続継代してヌードマウス宿主に皮下注射する。これらの宿主動物の腫瘍断片を、後の化合物評価実験で用いる。化合物評価実験では、体重約２０ｇの雌のヌードマウスに、ドナー腫瘍から約３０ｇの腫瘍断片を外科的に移植することにより、皮下移植する。腫瘍の大きさが約１００ｍｍ３になったとき（移植後約７〜１０日後）、動物を無作為に、処理群及び対照群に分ける。各群は、６〜８匹の腫瘍を有するマウスを含み、その各マウスの耳にタグを付け、実験全体にわたって個別に追跡する。
【０３２０】
マウスの体重を計り、１日目から始めて週３回カリパスにより腫瘍を測定する。これらの腫瘍測定値を、周知の式（Ｌ＋Ｗ／４）３  ４／３πにより腫瘍体積に変換する。対照腫瘍の大きさが約１５００ｍｍ３に達したとき、実験を終了する。このモデルでは、化合物処理群の平均腫瘍体積変化／対照群（未処理又はビヒクル処理）の平均腫瘍体積変化×１００（ΔＴ／ΔＣ）を、１００から減じて、各試験化合物についての腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ（％））を求める。腫瘍体積に加えて、動物の体重を最長３週間週２回モニタする。
【０３２１】
アッセイ例３
インビボ脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）モデル
この試験は、化合物のＣＮＶ進行を阻害する能力を測定する。ＣＮＶは、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している患者の重篤な視力喪失の主な原因である。
【０３２２】
これらの研究では雄の茶色ドブネズミ（Ｊａｐａｎ  Ｃｌｅａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いた。
【０３２３】
ラットをペントバルビタールの腹腔内注入により麻酔し、右の瞳孔を０．５％のトロピカミド及び０．５％の塩酸フェニレフリンで散大させた。右目に、Ｇｒｅｅｎレーザー光凝固装置（Ｎｉｄｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｊａｐａｎ）の細隙灯送達システム及びＨｅａｌｏｎ（商標）（ＡＭＯ  Ｉｎｃ）の顕微鏡スライドグラス（コンタクトレンズとして使用）を用いて、網膜血管間を６回レーザー焼灼した。レーザー出力は、０．１秒間１００又は２００ｍＷであり、スポット直径は１００μｍであった。レーザー焼灼時、気泡の発生が観察され、これはＣＮＶ発現に重要なブルッフ膜の破裂の指標である。
【０３２４】
レーザー照射後（０日）、ＳＡＳソフトウェア（ＳＡＳ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｊａｐａｎ，Ｒ８．１）を用いて、体重に基づき、ラットをグループ分けした。動物に麻酔をした後、右の瞳孔を散大させ（上述の通り）、３日目に、３０ｎｍｏｌ／眼の用量で、動物の右目に化合物又はビヒクルを注入（１０μＬ／眼）した。化合物は、注入前に、ＣＢＳ、ＰＢＳ、又は他の適切なビヒクルに溶解させた、又は懸濁させた。
【０３２５】
１０日目に、動物を、エーテルで麻酔し、高分子量フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストラン（ＳＩＧＭＡ、２×１０６ＭＷ）を尾静脈を介して注入した（２０ｍｇ／ラット）。ＦＩＴＣ−デキストラン注入の約３０分後、動物をエーテル又は二酸化炭素により安楽死させ、眼を取り出し、１０％ホルマリン中性緩衝溶液で固定した。固定の１時間以上後、眼球から角膜、水晶体、及び網膜を取り除くことにより、ＲＰＥ−脈絡膜−強膜の平坦標本（ｆｌａｔ  ｍｏｕｎｔｓ）を得た。平坦標本を、顕微鏡用スライドグラス上の５０％グリセロール中に置き、レーザーで焼灼した部分を蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、励起フィルター：４６５〜４９５ｎｍ、吸収フィルター：５１５〜５５５ｎｍ）を用いて撮影した。ＣＮＶ領域を、Ｓｃｉｏｎイメージを用いて写真上で観察された超蛍光領域を測定することにより得た。
【０３２６】
６回の焼灼の平均ＣＮＶ領域を、ＣＮＶ領域の個別の値として用いて、化合物処理群の平均ＣＮＶ領域を、ビヒクル処理群と比較した。本発明の数種の化合物についての結果を表７に示し、ＣＮＶ進行の阻害の百分率として示した（「Ａ」は、６０％以上の阻害を示し、「Ｂ」は４０％以上６０％未満の阻害を示す）。
【表７】
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