(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品原薬として有用な化合物を、十分な溶解度および低い分解率をもって水へ溶解させ、晶析精製する方法を提供する。【解決手段】式（１）：2011057601.tif 000011（式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3はアミノ基の保護基を示し、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す。）の化合物を脱保護し、酸および塩基の存在下、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解し、貧溶媒を加えてカルバペネム化合物またはその溶媒和物を晶析。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2011057601.tif 000009
（式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3はアミノ基の保護基を示し、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物の保護基を脱保護し、式（２）：
【化２】
2011057601.tif 000010
（式中Ｒ1およびＲ4は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得て、酸および塩基の存在下、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解し、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（２）で表されるカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項２】
酸および塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液のｐHが５．５〜８．０である、請求項１に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項３】
酸および塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液のｐHが６．４〜７．５である、請求項１に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ2がアリル基、置換されていてもよいベンジル基、Ｒ3がアリルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ2がアリル基、Ｒ3がアリルオキシカルボニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項６】
脱保護工程において、水と混和しない有機溶媒中、パラジウム触媒で脱保護し、式（２）で表される化合物を得て、酸および塩基の存在下、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解し、有機層を除去した後に、貧溶媒を加えて晶析させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項７】
酸がアルキルカルボン酸、リン酸ジアルキルエステル、リン酸モノアルキルエステル、またはそれらの混合物であり、塩基が炭酸水素酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ金属塩、またはアルカリ金属の水酸化物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項８】
酸がリン酸ジアルキルエステル、リン酸モノアルキルエステル、またはそれらの混合物であり、塩基が炭酸水素酸のアルカリ金属塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項９】
酸がリン酸ジブチルエステル、リン酸モノブチルエステル、またはそれらの混合物であり、塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項１〜８のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
式（２）で表される化合物を得て、酸および塩基の存在下、水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１１】
水と混和する有機溶媒がアルコール系溶媒である、請求項１０に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１２】
水と混和する有機溶媒が２−プロパノールである、請求項１１に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１３】
貧溶媒が、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、またはアセトンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１４】
式（２）で表される化合物を得て、リン酸ジブチルエステル、リン酸モノブチルエステル、および炭酸水素ナトリウムの存在下、２−プロパノールと水との混合水溶液に溶解し、有機層を除去した後に、貧溶媒を加えて晶析させる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ1がメチル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ4がメチル基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ1がメチル基でありＲ4がメチル基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後述式（２）で表される化合物を、十分な溶解度および低い分解率をもって水に安定に溶解させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（２）：
【０００３】
【化１】
2011057601.tif 000002
（式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物は特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載されている式（２）で表される化合物の製造方法は、当該化合物を合成後、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解・抽出し、分液後ポリマークロマトグラフィーにより精製後、凍結乾燥するものである。ポリマークロマトグラフィーを用いる製法であるため工業的製造への適用は難しく、また、当該化合物のリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）への溶解度が低いという問題も明らかとなってきた。そのため、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で抽出する場合、大量の水が必要で容積効率が低下する。その点からも工業的製造が難しい。
医薬品原薬を工業的に製造する場合、水溶液状態で精製や結晶化を行う際には、効率よく製造するために大きな溶解度が必要となる。
また、一般に工業的な製造では実験室での小実験と比較して操作に時間がかかるため、化合物の水溶液中の安定性が原薬の品質や収率に与える影響はより大きくなる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは種々の検討を行った結果、溶解性を向上させようとしたところ分解率が高くなり安定性が低下する問題が生じたが、さらに検討を行った結果十分な溶解度および低い分解率をもって下記式（２）で表される化合物を水へ溶解する方法、また水溶液から直接結晶化させる方法を見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は以下のものに関する。
〔１〕  式（１）：
【０００７】
【化２】
2011057601.tif 000003
（式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3はアミノ基の保護基を示し、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物の保護基を脱保護し、式（２）：
【０００８】
【化３】
2011057601.tif 000004
（式中Ｒ1およびＲ4は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得て、酸および塩基の存在下、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解し、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（２）で表されるカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【０００９】
〔２〕  酸および塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液のｐHが５．５〜８．０である、〔１〕に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１０】
〔３〕  酸および塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液のｐHが６．４〜７．５である、〔１〕に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１１】
〔４〕  Ｒ2がアリル基、置換されていてもよいベンジル基、Ｒ3がアリルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１２】
〔５〕  Ｒ2がアリル基、Ｒ3がアリルオキシカルボニル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１３】
〔６〕  脱保護工程において、水と混和しない有機溶媒中、パラジウム触媒で脱保護し、式（２）で表される化合物を得て、酸および塩基の存在下、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解し、有機層を除去した後に、貧溶媒を加えて晶析させる、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１４】
〔７〕  酸がアルキルカルボン酸、リン酸ジアルキルエステル、リン酸モノアルキルエステル、またはそれらの混合物であり、塩基が炭酸水素酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ金属塩、またはアルカリ金属の水酸化物である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１５】
〔８〕  酸がリン酸ジアルキルエステル、リン酸モノアルキルエステル、またはそれらの混合物であり、塩基が炭酸水素酸のアルカリ金属塩である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１６】
〔９〕  酸がリン酸ジブチルエステル、リン酸モノブチルエステル、またはそれらの混合物であり、塩基が炭酸水素ナトリウムである、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１７】
〔１０〕  式（２）で表される化合物を得て、酸および塩基の存在下、水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液に溶解する、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１８】
〔１１〕  水と混和する有機溶媒がアルコール系溶媒である、〔１０〕に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００１９】
〔１２〕  水と混和する有機溶媒が２−プロパノールである、〔１１〕に記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００２０】
〔１３〕  貧溶媒が、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、またはアセトンである、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
〔１４〕  式（２）で表される化合物を得て、リン酸ジブチルエステル、リン酸モノブチルエステル、および炭酸水素ナトリウムの存在下、２−プロパノールと水との混合水溶液に溶解し、有機層を除去した後に、貧溶媒を加えて晶析させる、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００２１】
〔１５〕  Ｒ1がメチル基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００２２】
〔１６〕  Ｒ4がメチル基である、〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【００２３】
〔１７〕  Ｒ1がメチル基でありＲ4がメチル基である、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載のカルバペネム化合物またはその溶媒和物の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、医薬品原薬として有用な化合物を、十分な溶解度および低い分解率をもって水へ溶解させ、クロマトグラフィーを用いることなく晶析精製することができる。リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で抽出する場合と比較して容積効率が改善され、工業的製造も可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００２６】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００２７】
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−（Ｃ1〜Ｃ5）低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような置換されていてもよいベンジル基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基等が挙げられる。更に好適にはPd触媒で脱保護できる保護基が挙げられ、例えばアリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。
【００２８】
アミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換されていてもよい炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばプロパルギルオキシカルボニルのような置換されていてもよい炭素数３〜７の低級アルキニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような炭素数３〜９のトリアルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリルのようなフェニル基を有するシリル基等が挙げられる。更に好適にはPd触媒で脱保護できる保護基が挙げられ、アリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、4-ニトロシンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ブロモベンジルオキシカルボニル基、p-クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、ベンジル基等が挙げられる。
【００２９】
次に本発明の製造方法および製造中間体について詳細に説明する。
【００３０】
【化４】
2011057601.tif 000005
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記と同じ意味を表す。）
【００３１】
式（１）で表される化合物の保護基を脱保護し、式（２）：
【００３２】
【化５】
2011057601.tif 000006
（式中Ｒ1、およびＲ4は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得ることが出来る。
【００３３】
式（１）で表される化合物の脱保護には、特許文献１で示される方法や、その他文献既知の条件を用いることができる。例えば、式（１）で表される化合物のＲ2がアリル基、Ｒ3がアリルオキシカルボニル基である場合、式（１）で表される化合物の溶液に、求核剤存在下、パラジウム触媒を加えて、カルボン酸およびアミンの保護基いずれも脱保護することが出来る。
【００３４】
その際に使用される溶媒としては、式（１）で表される化合物を溶解させ、式（１）や（２）で表される化合物と反応せず、水と混合しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン等の芳香族系溶媒が挙げられ、好ましくはモノクロロベンゼンが挙げられる。
【００３５】
求核剤としては、水素化トリn-ブチルすず等の水素化すず化合物や、アニリン、メチルアニリンなどのアニリン系化合物などが挙げられ、好ましくはアニリン、メチルアニリンが挙げられる。
【００３６】
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウム炭素等の０価パラジウムや、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価パラジウムとトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンを予めあるいは反応混合物中で混合して生成させた０価パラジウム等が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。
【００３７】
脱保護反応によって得られた式（２）で表される化合物は、反応液にそのまま酸、塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液を加えてもよいし、脱保護反応により結晶が析出する場合は該結晶をろ取後、得られた結晶に酸、塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液を加えてもよい。また、得られた水溶液は水と混和しない有機溶媒で洗浄することによりさらに精製することもできる。脱保護反応に水と混和しない溶媒を使用している場合は、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液を加えた後、分離した有機相を分液により除去してもよい。
【００３８】
使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸モノアルキルエステル、リン酸ジアルキルエステルなどの有機酸、あるいはそれらの混合物などが挙げられる。好ましくはリン酸ジブチル、リン酸モノブチル、それらの混合物などが挙げられる。また、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、それらの混合物は、水洗分液などの方法により含有する無機塩を除去してから使用してもよい。
【００３９】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンや、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの炭酸水素酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ金属塩、またはアルカリ金属の水酸化物などに代表される無機塩基、あるいはそれらの混合物などが挙げられる。好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００４０】
酸および塩基、および、水、または水と混和する有機溶媒と水との混合水溶液のｐHの範囲としては５．５〜８．０が挙げられ、好ましくは６．４〜７．５が挙げられる。
【００４１】
水と混和する有機溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトン、２−プロパノールが挙げられる。
【００４２】
酸、塩基、水と混和する有機溶媒の組み合わせとしては、好適には、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、２−プロパノールの組み合わせが挙げられる。好適な割合としては、水溶液のpＨの範囲が上述の範囲であれば特に限定されないが、リン酸ジブチルが原料に対して２．７〜３．９モル倍、リン酸モノブチルが原料に対して１．２〜１．８モル倍、炭酸水素ナトリウムが原料に対して３．８〜６．３モル倍、２−プロパノールが原料に対して１〜１０重量倍が挙げられる。さらに好適には、リン酸ジブチルが原料に対して３．１〜３．８モル倍、リン酸モノブチルが原料に対して１．４〜１．７モル倍、炭酸水素ナトリウムが原料に対して４．３〜６．１モル倍、２−プロパノールが原料に対して２〜６重量倍が挙げられる。
【００４３】
溶解温度としては、通常−１５℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃、さらに好ましくは０℃〜２０℃、が挙げられる。
【００４４】
酸、塩基、水、および／または水と混和する有機溶媒の仕込順序は特に限定されず、あらかじめ混合してから式（２）で表される化合物または式（２）で表される化合物を含む反応マスに加えてもよく、逆に混合水溶液中に式（２）で表される化合物を加えてもよく、式（２）で表される化合物を含む反応マス中に酸、水と混和する有機溶媒、塩基水溶液を順番に加えてもよい。好ましくは、あらかじめ混合水溶液を調製しておき、これを式（２）で表される化合物を含む反応マス中に加えるか、逆にあらかじめ調製しておいた混合水溶液中に式（２）で表される化合物を含む反応マスを加える方法が挙げられる。
【００４５】
得られた水溶液を水と混和しない有機溶媒で洗浄する場合、使用される有機溶媒としては、水と混和せず、式（２）で表される化合物と反応しないものであれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン等が挙げられ、好ましくはトルエン、モノクロロベンゼンが挙げられる。
【００４６】
こうして得られた水溶液に貧溶媒を加えることにより、結晶を析出させることができる。使用する溶媒により得られる結晶が溶媒和晶となることもある。晶析は、式（２）で表される化合物を水に溶解し、さらに貧溶媒を加えることで実施することができる。貧溶媒としては、当該化合物の水溶液に添加したときに、水と均一に混合し、また、当該化合物を溶解しにくいものであれば特に限定されず、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが挙げられ、好適には２−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００４７】
晶析温度としては、通常０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃が挙げられる。結晶化させたのち、冷却してさらに結晶析出を促進させてもよい。また、結晶化のために種晶を添加してもよい。
【００４８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００４９】
実施例１
各種溶解液中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の溶解度および分解率を測定した。溶解度は、溶解液に化合物を加えて溶かし、溶け残りをろ過して除き、ろ液中の化合物の濃度をHPLC法で下記HPLC条件にて測定した。また、溶液中の化合物量を経時的にHPLC法にてモニタリングし、溶解直後の量と比較して各温度での分解率を算出した。その結果は下表１の通りであった。
HPLC条件
カラム                ：SUMIPAX ODS A-212 (5μm, 6mmφ x 15cm)
カラム温度        ：25℃付近の一定温度
移動相                ：(A液)5mMリン酸緩衝液(pH7.0)
(B液)アセトニトリル
グラジエント条件：B液濃度  10%(0分) → 70%(20分) → 80%(20.01分) → 80%(40分) 10%(40.01分) → STOP(50分)
流量                  ：1mL/分
検出                  ：UV254nm
【００５０】
【表１】
2011057601.tif 000007
【００５１】
上記の通り、本発明者らが見出した溶解液を用いて当該化合物を溶解した場合、当該化合物の溶液中の分解率は低く抑えられ、かつ、実用的な溶解度を得ることが出来る。
【００５２】
実施例２
【００５３】
【化６】
2011057601.tif 000008
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート16.0gのクロロベンゼン溶液270gに−10℃下、アニリン22g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1gを加えた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム13g、水179g、２−プロパノール64g、リン酸ジブチル23g、リン酸モノブチル6gの混合物を加え、分離した水層にアセトン512gを加え、析出した結晶をろ過し、アセトン水(67%, 50g, 2回)、アセトン50g(3回)で洗浄後、乾燥し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶12g(収率83%)を得た。
【００５４】
以上より、本発明は、医薬品原薬として有用で分解しやすい化合物を、十分な溶解度および低い分解率をもって水へ溶解させ、クロマトグラフィーを用いることなく晶析精製することができる方法であり、カルバペネム化合物の製造に有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によれば、医薬品原薬として有用な化合物を、十分な溶解度および低い分解率をもって水へ溶解させ、クロマトグラフィーを用いることなく晶析精製することができる。