(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供する。【解決手段】2011231050.tif 000065（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のヘテロサイクリル等であり、Ｒ１及びＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環又は置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ＸはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり、ｍは０〜２の整数であり、ＹはＳ又はＯであり、Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン等であり、ｎは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2011231050.tif 000064
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１及びＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環又は置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
ＸはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ６は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｍは０〜２の整数であり、
ＹはＳ又はＯであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル又は置換若しくは非置換のアルコキシであり、
ｎは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２が置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルコキシである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している、請求項１に記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルコキシである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
ＸがＳ（Ｏ）２である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
ＹがＯである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環を形成している、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＸがＳ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ４及びＲ５が水素であり、又は
Ｒ４及びＲ５が一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ６が水素であり、
ｍは０であり、
ＹはＳ又はＯであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲンであり、
ｎは０〜２の整数である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１７】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規へテロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒト及び動物の中枢神経系及び末梢組織に広く分布している。
【０００３】
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防又は治療薬となる可能性がある。
【０００４】
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。
【０００５】
特許文献１〜３には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体が記載されている。また、特許文献４〜６には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド側鎖を有する誘導体が記載されている。これらの化合物は、本発明化合物とは構造が異なる。
【０００６】
本願化合物と類似構造を有する誘導体が特許７及び８に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／１２５９５２号
【特許文献２】国際公開第２００９／０５４４３４号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３４２２８号
【特許文献４】国際公開第００／６４８８０号
【特許文献５】国際公開第０１／０２３７９号
【特許文献６】国際公開第９７／２０８２３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８８６０号
【特許文献８】国際公開第２００５／０９７７３８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１５，  １５３（１９９４）
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１８，  ３７２（１９９７）
【非特許文献３】Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌ．１８，  ４４５（１９９７）
【非特許文献４】Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．１４，  Ｎｏ．９，  Ａ２３５（２００６）
【非特許文献５】Ｏｂｅｓｉｔｙ，  Ｖｏｌ．１５，  Ｎｏ．９，  Ａ５７（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規のヘテロ環化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。また、該化合物が強い摂食抑制効果を示すことを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物について、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性及び水溶性が良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2011231050.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１及びＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環又は置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
ＸはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ６は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｍは０〜２の整数であり、
ＹはＳ又はＯであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル又は置換若しくは非置換のアルコキシであり、
ｎは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２が置換若しくは非置換のシクロアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルコキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している、（１）に記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のシクロアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルコキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）ＸがＳ（Ｏ）２である、（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）ＹがＯである、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ３が水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ２及びＲ３が一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環を形成している、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）Ｒ７がハロゲンである、（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ３が水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＸがＳ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ４及びＲ５が水素であり、又は
Ｒ４及びＲ５が一緒になってオキソを形成してもよく、
Ｒ６が水素であり、
ｍは０であり、
ＹはＳ又はＯであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲンであり、
ｎは０〜２の整数である（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１７）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（１６）記載の医薬組成物。
（１８）（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（１９）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（２０）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１２】
（２１）式：
【化２】
2011231050.tif 000003
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）（２１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（２２）記載の医薬組成物。
（２４）（２１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（２５）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（２１）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（２６）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（２１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１３】
（２７）式：
【化３】
2011231050.tif 000004
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）（２７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２９）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（２８）記載の医薬組成物。
（３０）（２７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（３１）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（２７）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（３２）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（２７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１４】
（３３）式：
【化４】
2011231050.tif 000005
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３４）（３３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（３５）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（３４）記載の医薬組成物。
（３６）（３３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（３７）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（３３）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（３８）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（３３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１５】
（３９）式：
【化５】
2011231050.tif 000006
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４０）（３９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（４１）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（４０）記載の医薬組成物。
（４２）（３９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（４３）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（３９）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（４４）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（３９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１６】
（４５）式：
【化６】
2011231050.tif 000007
【化７】
2011231050.tif 000008
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４６）（４５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（４７）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（４６）記載の医薬組成物。
（４８）（４５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（４９）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（４５）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（５０）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（４５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１７】
（５１）式：
【化８】
2011231050.tif 000009
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５２）（５１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（５３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（５２）記載の医薬組成物。
（５４）（５１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（５５）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（５１）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（５６）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（５１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１８】
（５７）式：
【化９】
2011231050.tif 000010
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５８）（５７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（５９）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（５８）記載の医薬組成物。
（６０）（５７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（６１）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（５７）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（６２）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（５７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１９】
（６３）式：
【化１０】
2011231050.tif 000011
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６４）（６３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（６５）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（６４）記載の医薬組成物。
（６６）（６３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（６７）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（６３）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（６８）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（６３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００２０】
（６９）式：
【化１１】
2011231050.tif 000012
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７０）（６９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（７１）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（７０）記載の医薬組成物。
（７２）（６９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（７３）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（６９）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（７４）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（６９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００２１】
（７５）式：
【化１２】
2011231050.tif 000013
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７６）（７５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（７７）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（７６）記載の医薬組成物。
（７８）（７５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（７９）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（７５）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（８０）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（７５）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００２２】
（８１）式：
【化１３】
2011231050.tif 000014
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８２）（８１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（８３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、（８２）記載の医薬組成物。
（８４）（８１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防方法。
（８５）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、（８１）の記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（８６）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療又は予防するための、（８１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２３】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全又は睡眠障害等の治療又は予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療又は予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、又は他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００２５】
本発明化合物における各原子は、同位体であってもよい。例えば、水素は、水素同位体すなわち軽水素（Ｈ）、重水素（Ｄ）及び三重水素（Ｔ）のいずれであってもよい。
【００２６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
【００２７】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
【００３０】
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基を意味する。炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５又は６のシクロアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００３２】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜７個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環状不飽和脂肪族炭化水素基及びスピロ炭化水素基も含まれる。
【００３３】
「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。また、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）又はシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した縮合芳香族炭化水素環式基も包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニレニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００３４】
「芳香族へテロ環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する芳香族環を意味する。単環又は多環の芳香族へテロ環を包含する。
「単環の芳香族ヘテロ環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環芳香族環を意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられる。特に、５員又は６員の単環芳香族ヘテロ環が好ましい。
「多環の芳香族ヘテロ環」とは、上記「単環の芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）又はシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した環を意味する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等の２環の芳香族へテロ環；カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等の３環の芳香族へテロ環等が挙げられる。
【００３５】
「含窒素芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１以上の窒素原子を環内に有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味する。
「単環の含窒素芳香族へテロ環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
「多環の含窒素芳香族へテロ環」としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等の２環含窒素芳香族ヘテロ環；カルバゾール、アクリジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の３環含窒素芳香族ヘテロ環等が挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、上記「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、上記「多環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基を含有する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００３７】
「非芳香族へテロ環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族環を意味する。単環又は多環の非芳香族へテロ環を包含する。
「単環の非芳香族へテロ環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環非芳香族環を意味する。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン等が挙げられる。特に、５員又は６員の単環非芳香族ヘテロ環が好ましい。
「多環の非芳香族へテロ環」とは、上記「単環の非芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環、単環の非芳香族へテロ環、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）又はシクロアルケン（上記「シクロアルケニル」から誘導される環）が縮合した環を意味する。例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
【００３８】
「含窒素非芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１以上の窒素原子を環内に有する単環又は多環の非芳香族へテロ環を意味する。
「単環の含窒素非芳香族へテロ環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン等が挙げられる。
「多環の含窒素非芳香族へテロ環」としては、例えば、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾチアジアゾール等が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基を意味する。単環の非芳香族へテロ環式基（上記「単環の非芳香族へテロ環」から誘導される基）、又は多環の非芳香族へテロ環式基（上記「多環の非芳香族へテロ環」から誘導される基）を含有する。
「単環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族ヘテロ環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００４０】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」又は「置換若しくは非置換のアルコキシ」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換基を有していてもよい。
【００４１】
「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環」又は「置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環」の置換基としては、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００４２】
「アシル」とは
（１）炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、
（２）炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル及び
（３）炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等を包含する。
【００４３】
「アシルオキシ」とは、上記「アシル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「アルキル」及び「アルコキシ」に結合した基を意味する。
【００４５】
「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」及び「ヘテロサイクリルオキシ」とは、上記「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロサイクリル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００４６】
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、インダニルオキシ、インデニルオキシ、ビフェニリルオキシ、アセナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フルオレニルオキシ等が挙げられる。
【００４７】
「アルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルケニルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」及び「ヘテロサイクリルチオ」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロサイクリル」が硫黄原子に結合した基を意味する。
【００４８】
「アルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」及び「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」及び「ヘテロサイクリルオキシ」の酸素原子がカルボニル基に結合した基を意味する。
【００４９】
「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」及び「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロサイクリル」がカルボニル基に結合した基を意味する。
【００５０】
「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」及び「ヘテロサイクリルスルホニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロサイクリル」がスルホニル基に結合した基を意味する。
【００５１】
本発明化合物は全てＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）における以下の化合物が挙げられる。
【００５２】
（Ｒ１，Ｒ２−１）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである化合物。Ｒ１及びＲ２の置換基の例としては、シアノ、アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選ばれる１以上の基等が挙げられる。
（Ｒ１，Ｒ２−２）Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキルである化合物。Ｒ１及びＲ２の置換基の例としては、シアノ、アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選ばれる１以上の基等が挙げられる。
（Ｒ１，Ｒ２−３）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２が置換若しくは非置換のシクロアルキルである化合物。Ｒ１として好ましくは非置換のアルキル、Ｒ２として好ましくは非置換のシクロアルキルである。
（Ｒ１，Ｒ２−４）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルコキシである化合物。Ｒ１として好ましくは非置換のアルキル、Ｒ２として好ましくは非置換のアルコキシである。
（Ｒ１，Ｒ２−５）Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している化合物。含窒素非芳香族ヘテロ環としてはモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。含窒素非芳香族ヘテロ環の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル及びオキソから選ばれる１以上の基等が挙げられる。例えば、以下の化合物等が挙げられる。
【化１４】
2011231050.tif 000015
（Ｒ１，Ｒ２−６）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルキルである化合物。Ｒ２の置換基の例としては、ハロゲン等が挙げられる。
（Ｒ１，Ｒ２−７）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のシクロアルキルである化合物。Ｒ２として好ましくは、非置換のシクロアルキルである。
（Ｒ１，Ｒ２−８）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアルコキシである化合物。Ｒ２として好ましくは、非置換のアルコキシである。
（Ｒ１，Ｒ２−９）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアリールである化合物。Ｒ２の置換基の例としては、ハロゲン等が挙げられる。
（Ｒ１，Ｒ２−１０）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のヘテロアリール化合物。Ｒ２として好ましくは、非置換のピリミジンである。
（Ｒ１,Ｒ２−１１）Ｒ１及びＲ２が水素である化合物。
【００５３】
（Ｒ３−１）Ｒ３が水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである化合物。置換基の例としては、フェニル、シアノ及びハロゲンから選ばれる１以上の基等が挙げられる。
（Ｒ３−２）Ｒ３が水素；置換若しくは非置換のアルキル；置換若しくは非置換のシクロアルキル；置換若しくは非置換のアリール；又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである化合物。置換基の例としては、フェニル、シアノ及びハロゲンから選ばれる１以上の基等が挙げられる。
（Ｒ３−３）Ｒ３が水素；フェニルで置換されていてもよいアルキル；シアノで置換されていてもよいシクロアルキル；ハロゲン又はシアノで置換されていてもよいアリール；又はヘテロアリールである化合物。
【００５４】
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換若しくは非置換の含窒素芳香族ヘテロ環を形成していてもよい。例えば、式：
【化１５】
2011231050.tif 000016
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で示される化合物における記号と同意義である。）等が挙げられる。
【００５５】
以下に、Ｒ１〜Ｒ３以外の置換基について、式（Ｉ）で示される化合物における好ましい態様を説明する。
【００５６】
ＸはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）である。
【００５７】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。又は、Ｒ４及びＲ５は一緒になってオキソを形成してもよい。
【００５８】
Ｒ６は水素又は置換若しくは非置換のアルキルである。
【００５９】
Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。
ｍは０〜２の整数である。
【００６０】
ＹはＳ又はＯである。
【００６１】
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル又は置換若しくは非置換のアルコキシである。特に好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
ｎは０〜２の整数である。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物は、
式：
【化１６】
2011231050.tif 000017
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物、及び／又は
式：
【化１７】
2011231050.tif 000018
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式：
【化１８】
2011231050.tif 000019
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物である。
【００６３】
上記化合物は、以下のようにも記載できる。
【化１９】
2011231050.tif 000020
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
【００６４】
本発明化合物は、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【００６５】
本発明化合物は、その溶媒和物を包含する。好ましくは水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等である。
【００６６】
本発明化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体及び全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体及びＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
【００６７】
本発明化合物のプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。本発明化合物のプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、本発明化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明化合物は、具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるがＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）  に記述されている。
【００６８】
本発明化合物である式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の方法で合成することができる。
方法Ａ
【化２０】
2011231050.tif 000021
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｒはアルキルである。）
【００６９】
工程Ａ
化合物（ａ）に、置換基Ｒ６を導入する。例えば、Ｒ６−Ｈａｌ(Ｈａｌはハロゲン)を塩基存在下で反応させることにより、化合物（ｂ）を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を使用することができる。反応は、室温で行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
なお、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ６が水素である化合物は、本工程を行わない。
工程Ｂ
化合物（ｂ）に式：
【化２１】
2011231050.tif 000022
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される基を導入する。例えば、式：
【化２２】
2011231050.tif 000023
(式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである。)
で示される基を塩基存在下で反応させることにより、化合物（ｃ）を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は、室温下又は加温下で行うことができる。例えば、封管し、マイクロウェ−ブ反応装置を用いて行うこともできる。塩基としては、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
工程Ｃ
化合物（ｃ）を還元し、化合物（ｄ）を得る。還元剤として、水素化リチウムアルミニウム等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒロドフラン等を用いることができる。反応は、室温で行うことができる。
【００７０】
工程Ｄ
化合物（ｄ）をアジド化して、化合物（ｅ）に誘導する。例えば、化合物（ｄ）に、塩基としてトリエチルアミンを用い、メシルクロライドを反応させて、化合物（ｄ）をメシレートに誘導する。メシル化する際の溶媒としては、クロロホルム等を用いることができる。得られた化合物に、アジ化ナトリウムを反応させ、ジメチルホルムアミド中等で、室温下又は加温下で、アジド化を行い、化合物（ｅ）を得ることができる。
工程Ｅ
化合物（ｅ）を還元し、化合物（ｆ）を得る。接触還元で行うことができる。触媒としては、１０％パラジウム炭素等を用いることができる。溶媒としては、エタノール等を用いることができる。
工程Ｆ
化合物（ｆ）に、式（ＩＩ）：
【化２３】
2011231050.tif 000024
(式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである。)
で示される化合物を反応させ、化合物（Ｉ−Ａ）を得る。式（ＩＩ）で示される化合物として、各種のスルホニルクロライド、アシルクロライド等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができる。反応は、室温下又は加温下で行うことができる。塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を使用することができる。
なお、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素である化合物は、以降の工程Ｇを行わず、化合物（Ｉ−Ａ）が最終目的化合物となる。
式（Ｉ）で示される化合物において、置換基Ｒ４及びＲ５が水素以外である化合物については、適宜方法により、化合物（Ｉ−Ａ）に置換基Ｒ４及びＲ５を導入する工程を経て得ることができる。
また、Ｘ＝Ｓ又はＳＯである式（ＩＩ）で示される化合物を用いて反応させ、化合物（Ｉ−Ａ）を得て、その後に酸化して、ＸがＳＯ２である化合物に変換し、次の工程に用いても良い。酸化工程は、酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７１】
なお、化合物（ｄ）に、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2011231050.tif 000025
(式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。)
で示される化合物を反応させ、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることもできる。
例えば、化合物（ｄ）に、塩基としてトリエチルアミン、ピリジン等を用い、メシルクロライドを反応させて、化合物（ｄ）をメシレートに誘導する。メシル化する際の溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができる。得られた化合物に、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させ、化合物（Ｉ−Ａ）を得る。塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムペントキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、それらの混合溶媒等を使用することができる。式（ＩＩＩ）で示される化合物中のＮＨ２のうち１つの水素を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
また、化合物（ｄ）と式（ＩＩＩ）で示される化合物を、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）存在下で反応させ、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることもできる。式（ＩＩＩ）で示される化合物については、その保護体（例えば、Ｂｏｃ保護体）を使用し、上記反応後に脱保護してもよい。
【００７２】
方法Ｂ
【化２５】
2011231050.tif 000026
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｒはアルキル、Ｐｒｏは保護基である。）
【００７３】
工程Ｈ
化合物（ｂ）に、保護基を導入する。保護基としては、広く、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著）等に記載の保護基を用いることができる。酸性条件下で除去することができるアミノ保護基が好ましい。ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等があげられる。例えば、ＰｒｏＨａｌ（Ｈａｌはハロゲン、Ｐｒｏは保護基）、Ｐｒｏ−Ｏ−Ｐｒｏ（Ｐｒｏは保護基）を塩基存在下で反応させることにより、化合物（ｈ）を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を使用することができる。反応は、室温で行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
なお、Ｒ６が水素の化合物でも、同様に反応を行うことができる。
工程Ｉ
化合物（ｈ）を還元し、化合物（ｉ）を得る。還元剤として、水素化リチウムアルミニウム等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒロドフラン等を用いることができる。反応は、室温で行うことができる。
工程Ｊ
化合物（ｉ）をアジド化して、化合物（ｊ）に誘導する。例えば、化合物（ｉ）に、塩基としてトリエチルアミンを用い、メシルクロライドを反応させて、化合物（ｉ）をメシレートに誘導する。メシル化する際の溶媒としては、クロロホルムを用いることができる。得られた化合物に、アジ化ナトリウムを反応させ、ジメチルホルムアミド中等で、室温下又は加温下で、アジド化を行い、化合物（ｊ）を得ることができる。
【００７４】
工程Ｋ
化合物（ｊ）を還元し、化合物（ｋ）を得る。化合物（ｊ）を、トリフェニルホスフィン及び水を用いて、還元することにより、化合物（ｊ）を得る。反応は、加温下で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いることができる。トリフェニルホスフィンを用いた還元法以外にも、接触還元で行うことができる。接触還元の場合は、触媒としては、１０％パラジウム炭素等を用いることができる。溶媒としては、エタノール等を用いることができる。いずれの還元法を用いるかは、使用する保護基により、適宜選択することができる。
工程Ｌ
化合物（ｋ）に、式（ＩＩ）：
【化２６】
2011231050.tif 000027
(式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである。)
で示される化合物を反応させ、化合物（ｍ）を得る。式（ＩＩ）で示される化合物として、各種のスルホニルクロライド、アシルクロライド等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等を用いることができる。反応は、室温下又は加温下で行うことができる。塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を使用することができる。
また、Ｘ＝Ｓ又はＳＯである式（ＩＩ）で示される化合物を用いて反応させ、化合物（ｍ）を得て、その後に酸化して、ＸがＳＯ２である化合物に変換し、次の工程に用いても良い。酸化工程は、酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７５】
工程Ｍ
化合物（ｍ）の保護基を除去する。保護基の除去は、保護基によって各種の条件を選択して用いることができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は酸で外すことができる。ベンジルオキシカルボニル基は、接触還元等で外すことができる。
工程Ｎ
化合物（ｎ）に式：
【化２７】
2011231050.tif 000028
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される基を導入する。例えば、式：
【化２８】
2011231050.tif 000029
(式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである。)
で示される基を塩基存在下で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は、室温下又は加温下で行うことができる。例えば、封管し、マイクロウェ−ブ反応装置を用いて行うこともできる。塩基としては、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
式（Ｉ）で示される化合物において、置換基Ｒ４及びＲ５が水素以外である化合物については、適宜方法により、化合物（Ｉ−Ｂ）に置換基Ｒ４及びＲ５を導入する工程を経て得ることができる。
【００７６】
方法Ｃ
Ｒ２及びＲ３が一緒になって置換若しくは非置換の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成している化合物についても、以下のように合成することができる。
【化２９】
2011231050.tif 000030
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。式中のベンゼン環は置換基を有していてもよいし、ベンゼン環の代わりに他の環であってもよい。）
工程Ｏ
化合物（ｏ）とＨ２ＮＳＯ２ＮＨ２を塩基の存在下で反応させ、化合物（Ｉ−Ｃ）を得る。塩基としては、ピリジン等を用いることができる。
【００７７】
方法Ｄ
【化３０】
2011231050.tif 000031
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、ＸはＳＯ２である。）
【００７８】
工程Ｐ
２−クロロエタノールとクロロスルホニルイソシアネートを反応させ、その反応液を化合物（ｆ）に反応させ、化合物（Ｉ−Ｄ）を得る。この際、塩基を用いることが好ましく、塩基としては、例えば、１−メチルモルホリン等を用いることができる。溶媒としては、アセトニトリル等を用いることができる。
工程Ｑ
化合物（Ｉ−Ｄ）に式：ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）で示されるアミンを反応させ、化合物（Ｉ−Ａ）を得る。本工程は、塩基及びＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリルトリフラート）の存在下で行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
なお、式（Ｉ）で示される化合物において、置換基Ｒ４及びＲ５が水素以外である化合物については、適宜方法により、化合物（Ｉ−Ａ）に置換基Ｒ４及びＲ５を導入する工程を経て得ることができる。
【００７９】
方法Ｅ
【化３１】
2011231050.tif 000032
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
【００８０】
工程Ｒ
化合物（ｄ）を酸化して、化合物（ｑ）を得る。酸化剤としては、例えば、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）等を用いることができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。
工程Ｓ
化合物（ｑ）に式：Ｒ３−ＮＨ２で示される化合物を反応させ、化合物（ｒ）を得る。本工程は、還元剤の存在下で行うことができる。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等がを用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン等を用いることができる。
【００８１】
工程Ｔ
クロロスルホニルイソシアネートとｔ−ブタノールを反応させ、その反応液を化合物（ｒ）に反応させ、化合物（ｓ）を得る。この際、塩基を用いることが好ましく、塩基としては、例えば、トリエチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン等を用いることができる。
工程Ｕ
化合物（ｓ）と式：Ｒ１−ＯＨを、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）存在下で反応させ、化合物（Ｉ−Ｅ）を得ることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
なお、式（Ｉ）で示される化合物において、置換基Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素以外である化合物については、適宜方法により、化合物（Ｉ−Ｅ）に置換基Ｒ２、Ｒ４及びＲ５を導入する工程を経て得ることができる。
【００８２】
方法Ｆ
【化３２】
2011231050.tif 000033
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｒはアルキルであり、Ｐｒｏは保護基である。）
【００８３】
工程Ｖ
化合物（ｃ）を加水分解して化合物（ｔ）を得る。この際、塩基を用いることが好ましく、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等を用いることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
工程Ｗ
化合物（ｔ）に式（ＩＶ）：
【化３３】
2011231050.tif 000034
(式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義であり、Ｐｒｏは保護基である。)
で示される化合物を反応させ、化合物（ｕ）を得る。この際、縮合剤と塩基の存在下で反応させることが好ましい。縮合剤としては、ＨＡＴＵ等を用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
工程Ｘ
化合物（ｕ）を強酸性条件下で脱保護させることにより化合物（Ｉ−Ｆ）を得る。強酸としては、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン等を用いることができる。
なお、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１及びＲ２が水素である化合物は、以降の工程Ｙを行わず、化合物（Ｉ−Ｆ）が最終目的化合物となる。また、Ｘ＝Ｓ又はＳＯである式（ＩＩ）で示される化合物を用いて反応させ、化合物（Ｉ−Ｆ）を得て、その後に酸化して、ＸがＳＯ２である化合物に変換し、次の工程に用いても良い。酸化工程は、酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。
工程Ｙ
化合物（Ｉ−Ｆ）と式：Ｒ１−ＯＨを、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）存在下で反応させ、化合物（Ｉ−Ｇ）を得ることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
なお、式（Ｉ）で示される化合物において、置換基Ｒ２が水素以外である化合物については、適宜方法により、化合物（Ｉ−Ｇ）に置換基Ｒ２を導入する工程を経て得ることができる。
【００８４】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全又は睡眠障害に有効に作用するが、特に肥満症の予防及び／又は治療並びに肥満症における体重管理に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防及び／又は治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｃ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｅ）代謝安定性が高い。
ｆ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｇ）水溶性が高い。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）生殖毒性（例えば、催奇形性等）を起こさない。
ｊ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【００８５】
さらに、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ１及びＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
【００８６】
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
【００８７】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００８８】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００８９】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００９０】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００９１】
本発明の医薬組成物は他の抗肥満薬（肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
【００９２】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフラート
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸  メタンアミニウム
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
【実施例】
【００９３】
実施例１  化合物Ｉｄ−１の合成
第１工程
【化３４】
2011231050.tif 000035
化合物１（５ｇ，  ５２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍｌ）に溶解後、室温でピペリジン（３．９１ｍｌ，  ４６．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた固体をクロロホルム−ヘキサン（１：１、５ｍＬ）で洗い、化合物２（７．０５ｇ，  ９０％）を得た。
第２工程
【化３５】
2011231050.tif 000036
化合物３（１ｇ，  ３．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解後、室温にて撹拌しながらトリエチルアミン（１．０５ｍＬ，  ７．５７ｍｍｏｌ）、続けてメシルクロライド（０．３２４ｍＬ，  ４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗いした後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。そのまま精製なしで次の反応に用いた。
得られたメシレート（３００ｍｇ，  ０．８７６ｍｍｏｌ）と第１工程で得られた化合物２（１５８ｍｇ，  １．０５１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４２８ｍｇ，  １．３１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）溶媒中１００℃で４時間加熱した。その後、化合物２（１５８ｍｇ，  １．０５１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４２８ｍｇ，  １．３１４ｍｍｏｌ）を再び加え、７５℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉｄ−１（１１５ｍｇ，  ３３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.17-1.31 (m, 2H), 1.33-1.47 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 3.05-3.19 (m, 4H), 3.40-3.53 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 5.83 Hz), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.00 Hz).
【００９４】
実施例２  化合物Ｉｄ−２及び化合物Ｉａ−１の合成
第１工程
【化３６】
2011231050.tif 000037
２−クロロエタノール（０．１２３ｍＬ，  １．８３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル  （１５ｍＬ）溶液に０℃でクロロスルホニルイソシアネート（０．１５９ｍＬ，  １．８３５ｍｍｏｌ）を滴下し０℃で３０分撹拌した（反応液Ａ）。化合物５（５００  ｍｇ，  １．６６８  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で１−メチルモルホリン（０．９７２ｍＬ，  ８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。先に調製した反応液Ａを０℃で滴下し、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉｄ−２（４７７ｍｇ，  ６９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.10 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.95 (t, 2H, J = 7.86 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 7.86 Hz), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H J = 7.60 Hz), 8.36 (s, 1H).
第２工程
【化３７】
2011231050.tif 000038
化合物Ｉｄ−２（２００ｍｇ，  ０．４８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し室温で撹拌しながらジエチルアミン（０．１００ｍＬ，  ０．９７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３４ｍＬ，  ０．９７０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．０８８ｍＬ，  ０．４８５ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉａ−１（１８５ｍｇ，  ９６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.05 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J = 7.10 Hz), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.87-7.05 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H J = 7.60 Hz).
【００９５】
実施例３  化合物Ｉｅ−１の合成
第１工程
【化３８】
2011231050.tif 000039
化合物８（３．０７ｍＬ，  ３５．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でｔ−ＢｕＯＨ（３．３６ｍＬ，  ３５．３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。ピリジン（６．２７ｍＬ，  ７８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。４０％メチルアミン水溶液（１６．４６ｍＬ，  ２１２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。トルエン層を分離した後、水層をｐＨ２にまで酸性にした後、クロロホルムで抽出を行なった。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物９（６．０２ｇ，  ８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (9.5H, s), 2.49 (3H, d, J = 1.52 Hz), 7.33 (1.0H, d, J = 4.56 Hz), 10.76 (1.0H, s).
第２工程
【化３９】
2011231050.tif 000040
化合物１０（３ｇ，  １１．３５ｍｍｏｌ）、化合物９（３．５８ｇ，  １７．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５７ｇ，  １３．６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、室温でＤＩＡＤ（２．７９ｍＬ，  １３．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにて、原料である化合物１０の消失を確認した。
第３工程
【化４０】
2011231050.tif 000041
第２工程の反応液にトリフルオロ酢酸（１５．７２ｍＬ，  ２０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。０℃に冷却した後に２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、塩化メチレンで抽出した。減圧下溶媒を半分量留去したところで結晶が析出した。これをろ取し、塩化メチレンで洗浄後、化合物Ｉｅ−１（３．６２ｇ，  ９０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.10 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.45 (d, 3H, J = 5.07 Hz), 2.61-2.70 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.30-7.49 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
【００９６】
実施例４  化合物Ｉｅ−２の合成
第１工程
【化４１】
2011231050.tif 000042
ＩＢＸ（５．００ｇ，  １６．７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）  に溶解し、化合物３（３．００ｇ，  １１．３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液中の不溶物をセライトでろ過して取り除き、水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール）にて精製後、得られた固体をクロロホルム／ヘキサンにて再結晶化し、化合物１３（２．７６ｇ，  ６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.43 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.22-2.34  (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.32-7.7.36 (m, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.59 (s, 1H)
第２工程
【化４２】
2011231050.tif 000043
化合物１３（１５０ｍｇ，  ０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解させた。そこへ、シクロヘキシルアミン（０．０７２ｍｌ，  ０．６２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で４０分間攪拌させた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ，  ０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２０時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで化合物１３が消失したのを確認し、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物１４（１５７ｍｇ，  ７９％）を得た。
【００９７】
第３工程
【化４３】
2011231050.tif 000044
氷冷下、塩化メチレン（３．０ｍＬ）にクロロスルホニルイソシアネート（０．０４４ｍｌ，  ０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、そこへｔ−ＢｕＯＨ（０．０４８ｍｌ，  ０．５００ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま４０分間攪拌させた。そこへ、塩化メチレン（３．０ｍＬ）に化合物１４（１５７ｍｇ，  ０．４５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２６ｍｌ，  ０．９０９ｍｍｏｌ）を溶解させた反応液を滴下し、室温に上げて２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで化合物１４が消失したのを確認し、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をクロロホルム／ヘキサンにて再結晶化し、化合物１５（１９７ｍｇ，  ７４％）を得た。
第４工程
【化４４】
2011231050.tif 000045
化合物１５（１００ｍｇ，  ０．１９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、そこへ室温下にてメタノール（０．０７７ｍＬ，  １．９０６ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３−ｐｏｌｙｍｅｒ（１５０ｍｇ，  ０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、最後にＤＩＡＤ（０．０７８ｍＬ，  ０．３８１ｍｍｏｌ）を滴下し、１７時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで化合物１５が消失したのを確認し、反応液中の不溶物をセライトでろ過して取り除き、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を、塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍｌ，  ３．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１９時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで反応が終了したのを確認し、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、化合物Ｉｅ−２（６３ｍｇ，  ７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01-1.18 (m, 4H), 1.34-1..51 (m, 4H), 1.62-2.00 (m. 9H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.69 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 3.04 (d, 2H, J = 7.7Hz), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.98-6.02 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz), 7.23-7.28 (m, 1H)
【００９８】
実施例５  化合物Ｉｊ−１、Ｉｅ−３の合成
第１工程
【化４５】
2011231050.tif 000046
化合物１７（１０．２ｇ，  ３３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中で攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて３時間加熱還流した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨを３．５とした。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥することで化合物１８（７１９０ｍｇ，  収率７７％）を得た。
第２工程
【化４６】
2011231050.tif 000047
化合物１８（５００ｍｇ，  １．７９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ，  ２．１５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５４８ｍｌ，  ３．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌した。反応液に化合物９（４５３ｍｇ，  ２．１５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。トリエチルアミン（０．５４８ｍｌ，  ３．９５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で３時間攪拌した後、１０％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化した。析出した結晶をろ取し、乾燥させることで化合物１９（５２４ｍｇ，  収率６２％）を得た。
【００９９】
第３工程
【化４７】
2011231050.tif 000048
化合物１９（２００ｍｇ，  ０．４２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１０００μｌ，  １２．９８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。冷凍室で一晩保存した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８．６に調製した。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した後、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化した。析出した結晶をろ取し、乾燥させることで化合物Ｉｊ−１（７０ｍｇ，  収率４５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.49 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 4H), 3.49-3.51 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
第４工程
【化４８】
2011231050.tif 000049
化合物Ｉｊ−１（５６ｍｇ，  ０．１５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（４７．６ｍｇ，  ０．１８１ｍｍｏｌ）とメタノール  （０．０６１ｍｌ，  １．５１２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でＤＩＡＤ（０．０３７ｍｌ，  ０．１８１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した後、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化した。析出した結晶をろ取し、乾燥させることで化合物Ｉｅ−３（１５ｍｇ，  収率２６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.45 (m, 4H), 1.87-1.89 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.03-3.04 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H).
【０１００】
以下、同様にして式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
【化４９】
2011231050.tif 000050
【０１０１】
Ia-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98-1.03 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 2H), 1.38-1.39 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44-3.46 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Ia-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.04 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H J = 7.60 Hz).
Ia-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.08 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 6.88-7.00 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 1H), 7.87 (d, 1H J = 7.60 Hz).
Ia-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.10 Hz), 1.17-1.31 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.67-2.83 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, 1H J = 7.60 Hz).
Ia-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.40-3.53 (m, 3H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.11 Hz).
Ia-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 9H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, 1H J = 7.60 Hz).
Ia-8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ia-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.10 (m, 2H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.41-3.54 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ia-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.09 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 4.69-4.75 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ia-11
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.05 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.11 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ia-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.06 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ia-13
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97-1.11 (m, 2H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.74-2.80 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ia-14
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.50 (m, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０１０２】
【化５０】
2011231050.tif 000051
Ib-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.68 (m, 4H), 0.90-1.08 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, 1H J = 7.60 Hz).
【０１０３】
【化５１】
2011231050.tif 000052
Ic-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.10 (m, 2H), 1.17-1.31 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
【０１０４】
【化５２】
2011231050.tif 000053
【０１０５】
Id-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99-1.03 (m, 2H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 2.88-3.10 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 4H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Id-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.03 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.33-1.58 (m, 7H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 2.99-3.10 (m, 4H), 3.40-3.54 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Id-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.11 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 13.18 Hz), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.00 Hz).
Id-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 12.00 Hz), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
【０１０６】
【化５３】
2011231050.tif 000054
【化５４】
2011231050.tif 000055
【０１０７】
Ie-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 5.07 Hz), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.11 Hz).
Ie-5
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.03 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.10 Hz), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
【０１０８】
Ie-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.10 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.11 Hz).
Ie-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.05 (m, 2H), 1.09 (s, 3H,), 1.11 (s, 3H), 0.90-1.05 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.61-6.79 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.11 Hz).
Ie-8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77-0.90 (m, 6H), 0.90-1.10 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.33-1.53 (m, 5H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.90-7.01 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ie-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.90 (m, 3H), 0.90-1.06 (m, 2H), 1.17-1.31 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.69-6.82 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ie-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 4.00 Hz), 2.60-2.71 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 1H), 6.59-6.69 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.11 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.11 Hz).
【０１０９】
Ie-11
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.07 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 5.07 Hz), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 6.50-6.69 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 1.52 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.11 Hz).
Ie-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.04 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 4.56 Hz), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ie-13
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89-1.05 (m, 2H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.98-1.27 (m, 2H), 2.53 (d, 3H, J= 4.8 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.37-3.52 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 1H), 5.86-5.95 (m, 1H), 6.70-6.98 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 4.8 Hz)
Ie-14
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.05 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 5.07 Hz), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ie-15
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.21 (m, 5H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.53(d, 3H, J = 4.8 Hz), 3.42 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz)
【０１１０】
Ie-16
1H-NMR (CDCl3) δ:0.99-1.28 (m, 4H), 1.51-1.67 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.72 (d. 3H, J = 4.6 Hz), 3.57-3.69 (m, 3H), 4.10-4.28 (m, 1H), 4.72 (d. 1H, J = 7.5 Hz) 6.84-6.92 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.32-7.36 (m,1H), 7.40-7.48 (m, 2H)
Ie-17
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10-1.31 (m, 4H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.77 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 3.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.50-3.61 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 6H)
Ie-18
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.10 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 5.07 Hz), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ie-19
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.44 (d, 3H, J = 4.56 Hz), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ie-20
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.25 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.71 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 2.84 (m, 3H), 3.04 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.61-3.78 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H)
【０１１１】
Ie-21
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.37 (m, 4H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.67 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 3.06 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H)
Ie-22
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.30 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.66 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.85 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.62-4.70 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.06-7.26 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 1H)
Ie-23
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.22 (m, 4H), 1.33-1.47 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.77 (d. 3H, J = 5.4 Hz), 3.57-3.69 (3H, m), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.62-8.67 (m, 1H)
Ie-24
1H-NMR (CDCl3) δ:  0.77-0.80 (m, 4H), 1.14-1.18 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65-3.78 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H, 7.30-7.35 (m, 1H)
【０１１２】
Ie-25
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.19 (m, 9H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 3H), 3.47-3.71 (m, 1H), 3.89 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.21-7.26 (m. 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 4H)
Ie-26
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.34-1.59 (m, 5H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.56 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.76 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.26-7.47 (m, 6H)
Ie-27
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.1.15-1.33 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 3H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.68 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 3.61-3.75 (m, 2H), 3.79 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.75-4.82 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.97-6.71 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz)
Ie-28
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.36 (m, 4H), 1.89-2.04 (m, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.61-3.74 (m, 1H), 4.05 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.73-4.84 (m, 1H), 6.09-6.18 (m, 1H), 6.84-7.02 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 1H), 8.53 (d, 2H, J = 4.2 Hz)
Ie-29
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.23 (m, 2H), 1.30-1.53 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.79 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 3.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.28-7.42 (m. 2H), 7.44-7.52 (m, 1H) 
【０１１３】
Ie-30
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.26(4H, m), 1.81-1.88(1H, m), 2.18-2.29(3H, m), 2.83(3H, d, J = 5.4 Hz), 3.41-3.51(1H, m), 3.53-3.58(1H, m), 3.62-3.72(1H, m), 4.17-4.27(1H, m), 4.64(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85-6.94(1H, m), 6.96-7.01(1H, m), 7.03-7.11(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.38-7.45(1H, m), 7.54-7.59(1H, m), 7.93-7.97(1H, m)
Ie-31
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.22 (m, 4H), 1.28-1.43 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.92 (brs, 3H), 3.36 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.59-3.70 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz),  6.85-6.92 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.7 Hz), 7.45-7.7.50 (m, 1H)), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H)
Ie-32
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.86-1.87 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
Ie-33
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01-1.16 (m, 2H), 1.18-1.33 (8H, m), 1.67-1.82 (m, 1H), 1.89-1.20 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.69 (d, 3H. J = 5.4 Hz), 2.97 (d, 2H, J = 7.3Hz), 3.60-3.74 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 2H), 4.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H)
Ie-34
1H-NMR (CDCl3) δ 1.08-1.20 (m, 2H), 1.22-1.35 (4H, m), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.78-1.95 (m, 3H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.89 (d, 3H, J = 5.6 Hz),3.25 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.53-3.76 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H) 
Ie-35
1H-NMR (CDCl3) δ:  1.12-1.35 (m, 4H), 1.79-1.96 (m, 3H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.70 (d, 3H, J = 8.1 Hz), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.77 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.71-5.81 (m, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 0.91 Hz)
【０１１４】
【化５５】
2011231050.tif 000056
If-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.43-0.59 (m, 4H), 0.90-1.09 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
If-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 5H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 6.69-6.80 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
【０１１５】
【化５６】
2011231050.tif 000057
Ig-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.11 Hz), 9.36 (s, 1H).
Ig-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.06 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 9.68 (s, 1H).
【０１１６】
【化５７】
2011231050.tif 000058
Ih-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.00 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.23-7.38 (m, 3H), 7.40-7.56 (brs, 1H）, 7.83 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 9.54 (s, 1H).
Ih-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-1.00 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.11 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
【０１１７】
【化５８】
2011231050.tif 000059
Ii-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.97 (m, 2H), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.62 Hz), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 4.06 Hz), 10.20-10-50 (brs, 1H).
【０１１８】
【化５９】
2011231050.tif 000060
【０１１９】
Ij-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-1.06 (m, 2H), 1.17-1.32 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 6.48-6.55 (brs, 2H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.60 Hz).
Ij-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-1.26 (m, 5H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 3H), 6.90 (brs, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.24-7.42 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz)
Ij-4 
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.79-0.85 (m, 2H), 0.94-1.08 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 1H), 1.59-1.60 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.84 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.20 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.87-6.96 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.76 (d, 1H, J = 0.9 Hz)
Ij-5
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.37 (m, 4H), 1.71-1,83 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 3.22 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.62-3.77 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.23-7.41 (m, 6 H)
【０１２０】
Ij-6
1H-NMR (CDCl3) δ:1.10-1.26 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.67 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H)
Ij-7
1H-NMR (CDCl3) δ 1.09-1.33 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.14 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60-3.73 (m, 1H), 4.41 (s, 2H)), 4.83 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 8.4 Hz)
Ij-8
1H-NMR (CDCl3) δ 1.07-1.36 (m, 4H), 1.6-1.68 (m, 1H), 1,86-1.96 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.94 (d, 2H, 7.2 Hz), 3.60-3.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.90 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.85-6.93 (m, 1H), 6.97-6.02 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz), 7.22-.7.26 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 8.4 Hz)
Ij-9
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.30 (m, 4H), 1.56-1.74 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 3.62-3.76 (m, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 5.20 (brs, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.00-7.26 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H)
Ij-10
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.32 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.61-4.74 (m, 1H), 3.91 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.69 (d, 1H,  J = 8.4 Hz), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.09-7.26 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H)
【０１２１】
【化６０】
2011231050.tif 000061
【０１２２】
Ik-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.37 (m, 4H), 1.76-1.93 (m, 3H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 3H), 6.83-7.00 (m,, 5H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 11.3 (brs, 1H)
Ik-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.31 (m, 4H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 1H), 3.65 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 6.90-7.03 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.85-7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 10.8 (s, 1H)
Ik-3
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.37 (m, 4H), 1.56-1.72 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.87 (s, 2.25H), 2.00 (d, 1.5H, J = 6.4 Hz), 3.35 (s, 0.75H), 3.60 (d, 0.5H, J = 6.6 Hz), 3.66-3.77 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 1.5H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.97-7.03 (m. 1.5H), 7.22-7.28 (m, 1H)
Ik-4
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.38 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 3H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.76 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.68-4.75 (m, 1H), 6.85-6.2 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.22-7.26 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.4 Hz)
Ik-5
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.36 (m, 4H), 1.92-2.08 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.67 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.64-4.69 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H)
【０１２３】
試験例１−１  マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １３２８：  ８３−８９，  １９９７参照）を、発現ベクター  ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ４６６−４７２）にクローニングした。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％  牛血清アルブミンを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％  ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は２００ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［Ｉｎｕｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３１，  ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して親和性を示した。
【表１】
2011231050.tif 000062
【０１２４】
試験例１−２  ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列（ＷＯ９６／１６５４２号参照）を、発現ベクター  ｐＭＥ１８Ｓ（Ｔａｋｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ４６６−４７２）にクローニングする。得られた発現ベクターを、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞ＣＨＯにトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得る。
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び３０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（終濃度６０ｐＭ：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．１％  牛血清アルブミンを含む２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｈａｎｋｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求める。非特異的結合は２００  ｎＭペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求める［Ｉｎｕｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３１，  ２０９０−２０９６（１９９２）参照］。
【０１２５】
試験例２−１  ラット脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）；  ２９，  ９５７−９６６参照）を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）への静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）３０分後の血漿及び脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価した。
その結果、本発明化合物は、良好な脳移行性を示した。例えば、化合物Ｉｃ−１、化合物Ｉｅ−１はそれぞれ脳Ｋｐ：１．７０、０．７２であった。
【０１２６】
試験例２−２  マウス脳移行性評価
カセットドージング法（Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．（２００１）；  ２９，  ９５７−９６６参照）を用いて、マウス（Ｊｃｌ；Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ，  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）への経口投与（２ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）３時間又は５時間後の血漿及び脳内濃度から、脳移行性（脳／血漿分配係数；Ｋｐ）を評価する。
【０１２７】
試験例３  ラットにおける薬物動態評価
カセットドージング法を用いて、ラット（Ｃｒｌ；ＣＤ（ＳＤ），  ♂，  ８ｗｅｅｋｓ）静脈内投与（０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）後の血漿中濃度推移から、半減期（ｔ１／２）及び全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を評価した。
【０１２８】
試験例４  ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ生成抑制作用
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、２．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ社）存在下で３７℃、２０分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し５分間インキュベーションし、その後５０ｎＭＮＰＹ及び１０μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ社）を加えて３０分間インキュベーションした。１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止した後、上清中のｃＡＭＰ量をＥＩＡ  ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬＩＦＥ  ＳＩＥＮＣＥ社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成に対するＮＰＹの抑制作用を１００％とし、このＮＰＹ作用に対する本発明に係る化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【表２】
2011231050.tif 000063
【０１２９】
試験例５  ＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性
Ｙ１発現細胞（ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）膜標品及びＹ２発現細胞（ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ，  ＳＭＳ−ＫＡＮ）膜標品を使用して試験例１−２と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のＮＰＹ  Ｙ１受容体及びＮＰＹ  Ｙ２受容体に対する親和性を測定する。その結果により、本発明に係る化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができる。
【０１３０】
試験例６  摂食抑制作用
エーテル麻酔下、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１２−１４  週齢、２５−３０ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部ｂｒｅｇｍａ  よりｌａｍｂｄａに向かって約  １  ｍｍ後方、正中線から左側に約１ｍｍの位置に電気ドリルを用いて直径約１ｍｍの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与１時間後、ＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アゴニスト（［  ｃＰＰ１−７，ＮＰＹ１９−２３，Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］−ｈＰａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ：Ｔｏｃｒｉｓ社製）０．１ｎｍｏｌを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入２時間後及び４時間後にマウスの摂食量を測定し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
例えば化合物Ｉｃ−１  １２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した群（Ａ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ０．２７±０．０２ｇ、０．５０±０．０９ｇであった。一方、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｂ群）の注入２時間後及び４時間後の摂食量はそれぞれ０．６９±０．０６ｇ、１．３０±０．１２ｇであった。また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体特異的アゴニストを注入しない０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（Ｃ群）の摂食量は０．１２±０．０２ｇ、０．２５±０．０３ｇであり、Ｃ群の値をＡ，Ｂ群から差し引いて換算すれば、Ａ群における注入２時間後及び４時間後のＢ群に対する摂食抑制率はそれぞれ７４．２％、７５．３％になる。
【０１３１】
試験例７  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、  デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
【０１３２】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１３３】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０１３４】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
結果を以下に示す。
化合物Ｉａ−１３：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｂ−１：４種 ＞２０μＭ、３Ａ４  １０μＭ
化合物Ｉｃ−１：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｄ−１：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｅ−７：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｆ−１：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｇ−２：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｉ−１：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｉｊ−８：５種 ＞２０μＭ
【０１３５】
試験例８  代謝安定性について
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）及び各化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分及び３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分及び３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
以下に化合物濃度０．５μＭでの残存率を示す。
化合物Ｉａ−２：９２．１％
化合物Ｉｂ−１：６５．８％
化合物Ｉｃ−１：９４．３％
化合物Ｉｄ−３：８９．１％
化合物Ｉｅ−５：９５．９％
化合物Ｉｆ−２：８４．１％
化合物Ｉｇ−２：９７．８％
化合物Ｉｈ−２：７２．９％
化合物Ｉｉ−１：９４．２％
化合物Ｉｊ−９：９５．２％
化合物Ｉｋ−１：１００％
【０１３６】
試験例９  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
例えば、化合物Ｉｅ−１８の結果は以下のとおりである。
ＪＰ−１液；＞１０００μｇ／ｍＬ，
ＪＰ−２液：７．５９μｇ／ｍＬ，２０ｍｍｏｌ／Ｌ  
ＴＣＡ／ＪＰ−２液：４０．４μｇ／ｍＬ
【０１３７】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉ）                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１３８】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉ）                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１３９】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉ）                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は摂食障害、肥満症、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全、睡眠障害等の予防又は治療のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療又は予防のための医薬として非常に有用である。