(57)【要約】【課題】ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）および／またはＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲを阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表される化合物を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＸは、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。【化１】2011001339.tif 000365【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2011001339.tif 000333
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示し、
Ｘは、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基を示し、Ｒ３は、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、
Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子を示し、
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ５で表される基を示し、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、
Ｘが、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基であり、
Ｒ３が、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
Ｒ４が、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子であり、
Ｒａが、−Ｙ−Ｒ５で表される基であり、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、または、ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成している請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
Ｂ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記一般式（２）
【化２】
2011001339.tif 000334
（一般式（２）中、ｎは０〜３のいずれかであり、環Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい。）で表される基
【請求項３】
一般式（１ａ）
【化３】
2011001339.tif 000335
［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲａ〜Ｒｃは、前記請求項２に記載のものと同義であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。]
で表される化合物またはその塩。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
【請求項４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子である請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒａが、下記の式Ｒａ１〜Ｒａ１１
【化４】
2011001339.tif 000336
から選択されるいずれか１（式Ｒａ５中、Ｒ６は、−ＳＯ2Ｒ８または −ＣＯＲ８を示し、ここでＲ８は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ｒａ８中、Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。）である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該４〜７員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｂとＲｃが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０
【化５−１】
2011001339.tif 000337
【化５−２】
2011001339.tif 000338
【化５−３】
2011001339.tif 000339
から選択されるいずれか１（式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、ＮＨ−Ｒ１０で表される基またはＮＲ１０Ｒ１１で表される基を示す。）である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
下記一般式（１ｂ）
【化６】
2011001339.tif 000340
[式中、Ｒ１２は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ１３は、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示し、
Ｒ１４は、下記群
【化７】
2011001339.tif 000341
から選ばれるいずれか１の基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその塩。
【化８−１】
2011001339.tif 000342
【化８−２】
2011001339.tif 000343
【請求項１２】
下記式
【化９】
2011001339.tif 000344
で表される化合物。
【請求項１３】
下記式
【化１０】
2011001339.tif 000345
で表される化合物。
【請求項１４】
下記式
【化１１】
2011001339.tif 000346
で表される化合物。
【請求項１５】
下記式
【化１２】
2011001339.tif 000347
で表される化合物。
【請求項１６】
下記式
【化１３】
2011001339.tif 000348
で表される化合物。
【請求項１７】
下記式
【化１４】
2011001339.tif 000349
で表される化合物。
【請求項１８】
下記式
【化１５】
2011001339.tif 000350
で表される化合物。
【請求項１９】
下記式
【化１６】
2011001339.tif 000351
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２０】
下記式
【化１７】
2011001339.tif 000352
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２１】
下記式
【化１８】
2011001339.tif 000353
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２２】
下記式
【化１９】
2011001339.tif 000354
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２３】
下記式
【化２０】
2011001339.tif 000355
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２４】
下記式
【化２１】
2011001339.tif 000356
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２５】
下記式
【化２２】
2011001339.tif 000357
で表される化合物のメシル酸塩。
【請求項２６】
下記式
【化２３】
2011001339.tif 000358
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２７】
下記式
【化２４】
2011001339.tif 000359
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２８】
下記式
【化２５】
2011001339.tif 000360
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項２９】
下記式
【化２６】
2011001339.tif 000361
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３０】
下記式
【化２７】
2011001339.tif 000362
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３１】
下記式
【化２８】
2011001339.tif 000363
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３２】
下記式
【化２９】
2011001339.tif 000364
で表される化合物の硫酸塩。
【請求項３３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
【請求項３４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）の阻害剤。
【請求項３５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）およびＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）の阻害剤。
【請求項３６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項３７】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項３８】
腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである請求項３７に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ＰＴＥＮ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変異がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項４４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
【請求項４５】
腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである請求項４４に記載の治療方法。
【請求項４６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ＰＴＥＮ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変異がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項４７】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項４８】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項４９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。
【請求項５０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
【請求項５１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なモルホリノプリン誘導体構造を有するホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）および／またはＭａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）阻害化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋは細胞の増殖、生存、運動等に重要な役割を果たすことが知られているリピッドキナーゼである。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ）は、受容体型チロシンキナーゼあるいはＧＰＣＲにより活性化されてｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３，４，５−ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰＩＰ３）を生成し、Ａｋｔを活性化することが知られている。活性化されたＡｋｔは、ＴＳＣ２、ＧＳＫ３β、ＭＤＭ２、ＦＯＸＯ、ＢＡＤ等をリン酸化することにより、細胞の増殖や生存、血管新生等を制御することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニットであるｐ１１０αは、その変異により、大腸癌、乳癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、卵巣癌等で活性化していることが知られている。また、ＰＩＰ３を脱リン酸化するＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）が不活化している癌（例えば前立腺癌、黒色腫）、ｐ１１０αが過剰発現している癌（例えば卵巣癌、肺癌）においても、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化していることが知られている。従って、ＰＩ３Ｋ阻害作用を示す薬剤は、Ａｋｔの活性化を抑制することにより、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を遮断し、癌の増殖、生存、血管新生等を阻害できることが示唆され、癌治療薬としての有用性が期待されている（非特許文献２、３）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ阻害活性を有する化合物として、ピリジニルフラノピリミジン誘導体（非特許文献４、特許文献１）、チエノピリミジン誘導体、及びフロピリミジン誘導体（特許文献２−５）、ピリミジン誘導体（特許文献６−１５）、ピリドピリミジノン誘導体（特許文献１６、１７）、イミダゾキノリン誘導体（非特許文献５、特許文献１８）等が報告されている。後記一般式（Ｉ）においてＲａ、及びプリン環８位が水素であり、２位に３−ヒドロキシフェニル基を有する化合物がＰＩ３Ｋ阻害剤として報告されている（特許文献１９）。
【０００５】
Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）は増殖因子（例えばインスリン等）からのシグナルによりＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して活性化されるセリン・スレオニンキナーゼである（非特許文献６）。ｍＴＯＲは、Ｓ６Ｋ１および４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することにより、ｍＲＮＡの翻訳等を活性化し、細胞増殖や血管新生等に関連する蛋白質（例えば、ｃ−ｍｙｃ、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、ＨＩＦ−１α等）の合成を促進すると考えられている。
【０００６】
マクロライド系抗菌剤であるｒａｐａｍｙｃｉｎは、細胞内でＦＫＢＰ１２およびｍＴＯＲと複合体を形成することにより、ｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害することが知られている。現在、ｒａｐａｍｙｃｉｎ誘導体であるＣＣＩ−７７９等は、抗癌剤として臨床試験が進められている。
【０００７】
一方、最近では、ｒａｐａｍｙｃｉｎで阻害されないｍＴＯＲキナーゼ活性（例えばＡｋｔをリン酸化する活性）があることが明らかになった。ｍＴＯＲは、少なくとも２つの複合体、すなわち、ｒａｐａｍｙｃｉｎ感受性のｍＴＯＲ  ｃｏｍｐｌｅｘ  １（ｍＴＯＲＣ１）（ｒａｐｔｏｒ等を含む複合体）およびｒａｐａｍｙｃｉｎ非感受性のｍＴＯＲ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ２（ｍＴＯＲＣ２）（ｒｉｃｔｏｒ等を含む複合体）を形成することが報告されている。ｍＴＯＲキナーゼ阻害作用を示す薬剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２をいずれも抑制できるため、抗癌剤として、ｒａｐａｍｙｃｉｎよりも広範な治療効果が期待されている（非特許文献７）。
【０００８】
ｍＴＯＲ阻害活性を有する化合物として、ピリドピリミジン誘導体（特許文献２０）、イミダゾピラジン誘導体（特許文献２１）等が報告されている。
【０００９】
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する化合物として、イミダゾロピリミジン誘導体（特許文献２２）、２−モルホリノプリン誘導体（特許文献２３）、６位がピリミジンで置換された２−モルホリノプリン誘導体（特許文献２４）等が報告されている。
ＰＩ３Ｋδにより選択的に阻害活性を有する化合物として、２位がインドール基で置換されたモリホリノプリン誘導体が報告されている（特許文献２５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００５／１２０１０２号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１２７１８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１２９１６１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１２２４１０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／０９８０５８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０３２０７２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０３２０６０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００８／０３２０３６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／０３２０３３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８／０３２０８９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００８／０３２０９１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／０３２０８６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０３２０２８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００７／０４４６９８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００７／０４４８１３号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００６／１２２８０６号パンフレット
【特許文献１９】ＧＢ２４３１１５６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００８／０２３１６１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００８／０５１４９３号パンフレット
【特許文献２２】米国公開公報第２００８／０２３３１２７号
【特許文献２３】国際公開第２００９／０４５１７４号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００９／０４５１７５号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００９／０５３７１６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５，９２１−９２９（２００５）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，４４１，３６６−３７０（２００６）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，７，６０６−６１９（２００６）
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６）
【非特許文献５】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，７（７），１８５１−１８６３（２００８）
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１２（１），９−２２（２００７）
【非特許文献７】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１２（３−４），１１２−１２４（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、強力かつ持続的なＰＩ３Ｋ阻害作用とそれに基づく抗腫瘍効果を示す、経口投与可能な新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、６−モルホリノプリン構造を有する新規な化合物が、マウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与で持続的に腫瘍内のＰＩ３Ｋの活性を阻害し、強い抗腫瘍効果を示すことを明らかにし、本化合物群が経口投与可能な抗腫瘍剤の有効成分として用いることができることを見出して本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の[１]〜[５１]に関する。
[１]一般式（１）
【化１】
2011001339.tif 000002
【００１５】
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示し、
Ｘは、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基を示し、
Ｒ３は、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、
Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子を示し、
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ５で表される基を示し、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。］
で表される化合物またはその塩。
【００１６】
[２]Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、
Ｘが、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基であり、
Ｒ３が、Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
Ｒ４が、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子であり、
Ｒａが、−Ｙ−Ｒ５で表される基であり、
ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ５は、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立して、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、または、ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成している[１]に記載の化合物またはその塩。
【００１７】
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
Ｂ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基
Ｅ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記一般式（２）
【００１８】
【化２】
2011001339.tif 000003
（一般式（２）中、ｎは０〜３のいずれかであり、環Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい。）で表される基
【００１９】
[３]一般式（１ａ）
【化３】
2011001339.tif 000004
【００２０】
［式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲａ〜Ｒｃは、前記請求項２に記載のものと同義であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。]
で表される化合物またはその塩。
【００２１】
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基
[４]Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子である[３]に記載の化合物またはその塩。
[５]Ｒ１およびＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素原子である[１]〜[４]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[６]Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子である[１]〜[５]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
【００２２】
[７]Ｒａが、下記の式Ｒａ１〜Ｒａ１１
【化４】
2011001339.tif 000005
【００２３】
から選択されるいずれか１（式Ｒａ５中、Ｒ６は、−ＳＯ2Ｒ８または −ＣＯＲ８を示し、ここでＲ８は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ｒａ８中、Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。）である[１]〜[６]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[８]ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該４〜７員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環である[１]〜[７]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[９]Ｒｂ、ＲｃおよびＲｂとＲｃが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０
【００２４】
【化５−１】
2011001339.tif 000006
【００２５】
【化５−２】
2011001339.tif 000007
【００２６】
【化５−３】
2011001339.tif 000008
【００２７】
から選択されるいずれか１（式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、ＮＨ−Ｒ１０で表される基またはＮＲ１０Ｒ１１で表される基を示す。）である[１]〜[８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
【００２８】
[１０]下記一般式（１ｂ）
【化６】
2011001339.tif 000009
[式中、Ｒ１２は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ１３は、１〜３個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示し、
Ｒ１４は、下記群
【００２９】
【化７】
2011001339.tif 000010
から選ばれるいずれか１の基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【００３０】
[１１]下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその塩。
【化８−１】
2011001339.tif 000011
【化８−２】
2011001339.tif 000012
【００３１】
[１２]下記式
【化９】
2011001339.tif 000013
で表される化合物。
【００３２】
[１３]下記式
【化１０】
2011001339.tif 000014
で表される化合物。
【００３３】
[１４]下記式
【化１１】
2011001339.tif 000015
で表される化合物。
【００３４】
[１５]下記式
【化１２】
2011001339.tif 000016
で表される化合物。
【００３５】
[１６]下記式
【化１３】
2011001339.tif 000017
で表される化合物。
【００３６】
[１７]下記式
【化１４】
2011001339.tif 000018
で表される化合物。
【００３７】
[１８]下記式
【化１５】
2011001339.tif 000019
で表される化合物。
【００３８】
[１９]下記式
【化１６】
2011001339.tif 000020
で表される化合物のメシル酸塩。
【００３９】
[２０]下記式
【化１７】
2011001339.tif 000021
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４０】
[２１]下記式
【化１８】
2011001339.tif 000022
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４１】
[２２]下記式
【化１９】
2011001339.tif 000023
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４２】
[２３]下記式
【化２０】
2011001339.tif 000024
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４３】
[２４]下記式
【化２１】
2011001339.tif 000025
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４４】
[２５]下記式
【化２２】
2011001339.tif 000026
で表される化合物のメシル酸塩。
【００４５】
[２６]下記式
【化２３】
2011001339.tif 000027
で表される化合物の硫酸塩。
【００４６】
[２７]下記式
【化２４】
2011001339.tif 000028
で表される化合物の硫酸塩。
【００４７】
[２８]下記式
【化２５】
2011001339.tif 000029
で表される化合物の硫酸塩。
【００４８】
[２９]下記式
【化２６】
2011001339.tif 000030
で表される化合物の硫酸塩。
【００４９】
[３０]下記式
【化２７】
2011001339.tif 000031
で表される化合物の硫酸塩。
【００５０】
[３１]下記式
【化２８】
2011001339.tif 000032
で表される化合物の硫酸塩。
【００５１】
[３２]下記式
【化２９】
2011001339.tif 000033
で表される化合物の硫酸塩。
【００５２】
[３３][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
[３４][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）の阻害剤。
[３５][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）およびＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）の阻害剤。
[３６][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[３７][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
[３８]腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである[３７]に記載の抗腫瘍剤。
[３９][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[４０][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ＰＴＥＮ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変異がみられる腫瘍の治療剤。
[４１][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。
[４２][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療剤。
[４３][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。
[４４][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
[４５]腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである[４４]に記載の治療方法。
[４６][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ＰＴＥＮ （ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇ）の変異がみられる腫瘍の治療方法。
[４７][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。
[４８][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ：ＰＩ３Ｋ）の変異がみられる腫瘍の治療方法。
[４９][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。
[５０][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[５１][１]〜[１８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の６−モルホリノプリン誘導体は、ＰＩ３Ｋ阻害活性、ｍＴＯＲ阻害活性、および抗腫瘍活性を示すので、強力な抗腫瘍剤として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下に本明細書中の置換基について説明する。
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基等の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」部分は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素からなる一価の基をいい、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基又はイソプロポキシ基が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」または、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基等における「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」部分は、炭素数３〜８の環状の飽和炭化水素からなる基をいう。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素からなる二価の基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。
【００５８】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基等における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」部分は、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がスルホニル基に置換した基をいう。メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００５９】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」または、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基等の「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」部分は、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基をいう。このうち、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基が置換する場合を示す。２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基が置換する場合、それらのＣ１〜Ｃ６アルキル基は同一であってもよいし異なっていてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられ、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はメチルエチルアミノ基等が挙げられる。
【００６０】
本明細書において、「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「＝Ｏ」で表される基を意味する。
【００６１】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基およびへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基等における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が置換した基を意味する。同様に、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基」とは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に上記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基が置換した基を意味する。
【００６２】
本明細書において、「フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１または複数個のフルオロ基が置換した上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいう。置換するフルオロ基は、１〜３個が好ましい。「フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基またはフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００６３】
本明細書において、「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１または複数個のヒドロキシ基が置換した上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいう。置換するヒドロキシ基は、１〜３個が好ましい。「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基等が挙げられる。
【００６４】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノが置換した基を意味する。
【００６５】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、上記、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」に上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」が置換した基を意味する。
【００６６】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」に上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」が置換した基を意味する。
【００６７】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」に、上記「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」が置換した基を意味する。
【００６８】
本明細書において、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」に、上記「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基が置換した基を意味する。
【００６９】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基に上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基」とは、スルホニル基に上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノが置換した基を意味する。
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基」とは、スルホニル基に上記ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
【００７０】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基に、上記ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
【００７１】
本明細書において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基に上記ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
【００７２】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基が置換した基を意味する。
【００７３】
本明細書において、「アリール基」、アリールスルホニル基等における「アリール基」部分は、芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、いずれの位置で結合していてもよい。
【００７４】
本明細書において、「ヘテロアリール基」、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基等における「ヘテロアリール基」部分は、環の構成原子に炭素以外に１または複数個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む５または６員の芳香族複素環基を意味し、例えば、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。これらの「ヘテロアリール基」の、スルホニル基等への結合はいずれの位置でもよい。
【００７５】
本明細書において、「１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基」とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも１つまたは２つ含む不飽和の６員複素環化合物から導かれる基をいう。この６員の芳香族含窒素複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい。１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。
【００７６】
本明細書において、「４〜７員の脂環式含窒素複素環基」とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも１個含む飽和の４〜７員の複素環化合物から導かれる基をいい、該基はいずれの位置で結合してもよい。４〜７員の脂環式含窒素複素環基としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピペラジンから導かれる基等が挙げられる。
【００７７】
本明細書において、「アリールスルホニル基」とは、上記「アリール基」が、スルホニル基に置換した基を意味し、例えば、ベンゼンスルホニル基等が挙げられる。
【００７８】
本明細書において、「ヘテロアリールスルホニル基」とは、上記ヘテロアリール基が、スルホニル基に置換した基を意味する。
【００７９】
本明細書において、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記へテロアリール基が、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルに置換した基を意味する。
【００８０】
本明細書において、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、上記へテロアリール基が、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基に置換した基を意味する。
【００８１】
次に、一般式（１）の各置換基について説明する。
【００８２】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示す。
【００８３】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置換基および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましく、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基が好ましい。置換基を複数個有する場合は同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい。
【００８４】
Ｒ１およびＲ２としては、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子が好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子がさらに好ましく、いずれかがＣ１〜Ｃ６アルキル基であって他方が水素原子であるか、Ｒ１とＲ２がともに水素原子であることが特に好ましい。
【００８５】
Ｘは、１もしくは複数個の置換基を有していてもよい、１つまたは２つの窒素原子を含む６員の芳香族含窒素複素環基を示す。Ｘとしては、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。Ｘは、一般式（１）中のイミダゾロピリミジン環に対して、いずれの位置で結合してもよい。Ｘとしては、ピリミジンから導かれる基が好ましく、イミダゾロピリミジン環に対して、２位の位置で結合することが特に好ましい。
【００８６】
Ｘは無置換であるか、後述のＲ３で示される置換基を有することが好ましい。
【００８７】
Ｒ３は、上記Ｘを構成する炭素原子上の１もしくは複数個の置換基を意味する。Ｒ３は、いずれの炭素原子上の置換基であってもよい。
【００８８】
Ｒ３としては、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲノ基または水酸基が好ましい。
【００８９】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の置換としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましい。
【００９０】
Ｒ３としては、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基がより好ましい。
【００９１】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、上記Ｘがピリミジンから導かれる基である場合の、Ｘを構成する炭素原子上の基を意味する。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、上記Ｒ３の好ましいものとして述べた置換基または水素原子であることが好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子（Ｘが無置換）であることがより好ましい。  
【００９２】
Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子であることを意味する。Ｒ４は、一般式（１）中のモルホリン環を構成するいずれかの炭素原子上の置換基であるが、いずれの炭素原子上の置換基であってもよい。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましい。Ｒ４としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または水素原子が好ましい。
【００９３】
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ５で表される基を示し、ここでＹは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示す。
【００９４】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましく、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基」、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基が好ましく、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基」の置換基としては、１もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基が好ましい。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましい。
【００９５】
Ｒａとしては、Ｙが単結合もしくは直鎖のＣ１〜Ｃ３アルキレン基であって、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基が好ましく、下記の式Ｒａ１〜Ｒａ１１
【００９６】
【化３０】
2011001339.tif 000034
【００９７】
から選択されるいずれか１の基（式Ｒａ５中、Ｒ６は、−ＳＯ2Ｒ８または −ＣＯＲ８を示し、ここでＲ８は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ｒａ８中、Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。）であることがより好ましい。Ｒ8の「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましい。
さらに、Ｒａとしては、Ｙが単結合であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であることがより好ましい。
Ｒ９ａとしては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基が好ましい
【００９８】
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。
【００９９】
ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」の置換基および、「ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記一般式（２）
【０１００】
【化３１】
2011001339.tif 000035
（一般式（２）中、ｎは０〜３のいずれかであり、環Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい。）で表される基から選択される基が好ましい。
【０１０１】
ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに１もしくは複数個の置換基を有していてもよい４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該４〜７員の脂環式含窒素複素環部分は、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環であることが好ましく、ピペラジン環であることがさらに好ましい。
【０１０２】
ＲｂおよびＲｃとしては、いずれかが１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であって他方が水素原子であるか、ＲｂとＲｃが一緒になって、ＲｂとＲｃが結合する窒素原子とともに置換基を有する４〜７員の脂環式含窒素複素環基を形成することが好ましく、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｂとＲｃが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０
【０１０３】
【化３２−１】
2011001339.tif 000036
【化３２−２】
2011001339.tif 000037
【化３２−３】
2011001339.tif 000038
【０１０４】
から選択されるいずれか１（式Ｒｂｃ１〜Ｒｂｃ８０中、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、ＮＨ−Ｒ１０で表される基またはＮＲ１０Ｒ１１で表される基を示す。）であることがより好ましい。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはオキソ基が好ましく、さらに、下記群
【０１０５】
【化３３】
2011001339.tif 000039
から選ばれる１の基であることがより好ましい。
【０１０６】
さらに、一般式（１）の化合物は、実施例のいずれかおよび／または、後述の表１〜１８に記載の化合物であることが好ましい。
また、一般式（１）の化合物は、下記群
【０１０７】
【化３４−１】
2011001339.tif 000040
【化３４−２】
2011001339.tif 000041
から選ばれる１の化合物であることが好ましく、下記群
【０１０８】
【化３５】
2011001339.tif 000042
から選ばれるいずれか１の化合物であることがより好ましい。
【０１０９】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩および硫酸塩が好ましい。
【０１１０】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
【０１１１】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１１２】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
【０１１３】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素−１２５、（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１４】
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
【０１１５】
上記プロドラッグとしては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。
【０１１７】
本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物表１〜１１に記載の化合物を挙げることができる。これらの化合物は、下記の［製造法１］、［製造法２］又は実施例に記載の方法に従って合成することができる。表１〜１８中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、それぞれ、下記一般式（１ｂ）に示される基を意味する。
【０１１８】
【化３６】
2011001339.tif 000043
【０１１９】
【表１】
2011001339.tif 000044
【０１２０】
【表２】
2011001339.tif 000045
【０１２１】
【表３】
2011001339.tif 000046
【０１２２】
【表４】
2011001339.tif 000047
【０１２３】
【表５】
2011001339.tif 000048
【０１２４】
【表６】
2011001339.tif 000049
【０１２５】
【表７】
2011001339.tif 000050
【０１２６】
【表８】
2011001339.tif 000051
【０１２７】
【表９】
2011001339.tif 000052
【０１２８】
【表１０】
2011001339.tif 000053
【０１２９】
【表１１】
2011001339.tif 000054
【０１３０】
【表１２】
2011001339.tif 000055
【０１３１】
【表１３】
2011001339.tif 000056
【０１３２】
【表１４】
2011001339.tif 000057
【０１３３】
【表１５】
2011001339.tif 000058
【０１３４】
【表１６】
2011001339.tif 000059
【０１３５】
【表１７】
2011001339.tif 000060
【０１３６】
【表１８】
2011001339.tif 000061
【０１３７】
次に、一般式（１）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【０１３８】
一般式（１）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
【０１３９】
本発明の、一般式（１）で表される化合物（本明細書において化合物（１）ということもある。）（Ｒ１およびＲ２のいずれかが水素原子、または、Ｒ１およびＲ２がともに水素原子である化合物）は、下記の［製造法１］により製造することができる。ここで用いる原料は市販品として購入することができるか、実施例を参考にして容易に合成することができる。
【０１４０】
［製造法１］
【化３７】
2011001339.tif 000062
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘは前記と同義である。）
【０１４１】
以下に上記スキーム中の各工程を示す。
【化３８】
2011001339.tif 000063
【０１４２】
化合物１から化合物２への変換は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等の、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、又はトリエチルアミン等の有機塩基または無機塩基存在下、室温〜１５０℃において、アルキルハライド化合物、メタンスルホニルオキシアルキル化合物、もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物１の１モルに対してアルキルハライド、若しくは塩基はそれぞれ１から過剰モル、好ましくはそれぞれ１〜５モルを用いる。反応時間は３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。
【０１４３】
また、化合物１と対応するアルコール（ＲａＯＨ）との光延反応を用いても実施可能である。例えばトリフェニルホスフィンの存在下、化合物１と対応するアルコールの混合物を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート等を作用させることにより、化合物２を得ることができる。化合物１の１モルに対して、アルコールを１〜過剰モル、好ましくは１〜１．５モルを用いる。反応時間は３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間であり、反応温度は０℃〜８０℃であることが好ましい。
【０１４４】
【化３９】
2011001339.tif 000064
【０１４５】
化合物２から化合物５への変換は化合物３との共存下、適当な溶媒中（プロトン性、非プロトン性を問わない）加熱することにより行われる。化合物３は化合物２に対して１〜過剰モル、好ましくは１〜４モルを用いる。反応温度は６０℃〜１００℃程度であることが好ましく８０℃〜１００℃であることがより好ましい。反応時間は１時間〜１０時間程度が好ましい。
【０１４６】
【化４０】
2011001339.tif 000065
【０１４７】
化合物１から化合物４への変換は、化合物３との共存下、適当な溶媒中（プロトン性、非プロトン性を問わない）加熱することにより行われる。反応温度は６０℃〜１００℃程度であることが好ましい。反応時間は１時間〜１０時間程度が好ましい。
【０１４８】
【化４１】
2011001339.tif 000066
【０１４９】
化合物４から化合物５への変換は、化合物４を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン等の有機塩基または無機塩基存在下、室温〜１５０℃において、アルキルハライド化合物、メタンスルホニルオキシアルキル化合物、もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物４の１モルに対してアルキルハライド、若しくは塩基はそれぞれ１〜過剰モル、好ましくはそれぞれ１〜５モルを用いる。反応時間は３０分〜７２時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
【０１５０】
【化４２】
2011001339.tif 000067
【０１５１】
化合物５から化合物６への変換は、化合物５に公知の有機化学的手法を用いて、対応するホウ素試薬、スズ試薬等とカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、化合物５に適当な有機ボロン酸、有機ボロネート、有機スズ、有機亜鉛、または有機マグネシウム化合物等及び適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機塩基または、例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウムもしくはジイソプロピルエチルアミン等の無機塩基、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。
【０１５２】
上記カップリング反応において、溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、水等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃〜３００℃まで、好ましくは室温〜２００℃において行う。化合物５の１モルに対して有機ボロン酸、ボロン酸エステル等及び塩基は１〜過剰モル、好ましくは１〜５モルを用いることが好ましい。反応時間は１分〜６０時間が好ましく、５分〜２４時間がより好ましい。
【０１５３】
また、用いるボロン酸、ボロン酸エステル等がアミノ基を有する場合、そのアミノ基を適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基として通常使用できるもので保護し、同様にカップリング反応を行うこともできる。この場合、塩基を触媒として使用する条件においては、保護基の一部が除去されることがあるので、次に示した条件と同様な手法を用いて、化合物７に誘導することもできる。
【０１５４】
【化４３】
2011001339.tif 000068
【０１５５】
化合物６（図中、Ｘに結合する窒素原子上の置換基の一つ以上が水素の場合）から化合物７への変換は、化合物６の１モルに対して、Ｂｏｃ２Ｏを過剰モル、好ましくは２〜５モル用い、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基を触媒量加え、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中、室温〜８０℃にて、１時間〜１０時間程度反応させることにより行われる。
【０１５６】
【化４４】
2011001339.tif 000069
【０１５７】
化合物７から化合物８への変換は、通常用いられるハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、ＢｒＩ等を化合物７の１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１モル〜３モル用い、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン）中、室温〜８０℃にて、１時間〜２４時間反応させることにより行われる。場合によって、ラジカル開始剤を加えることもある。
【０１５８】
【化４５】
2011001339.tif 000070
【０１５９】
化合物８から化合物９への変換は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを作用させることにより行われる。反応温度は０℃〜１００℃であることが、０℃〜室温であることがより好ましい。適時、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を加えて実施することもある。
【０１６０】
【化４６】
2011001339.tif 000071
【０１６１】
化合物８から化合物１０への変換は、溶媒としてジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒を用い、対応するアミンを１モル〜過剰モル、好ましくは２モル〜１０モル使用し、８０℃〜２００℃の範囲で行われる。
【０１６２】
Ｒｂ、Ｒｃに上述のＥ群から選ばれる置換基を有する場合、対応するアミンにＥ群から選ばれる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要に応じて保護し、化合物８との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基（Ｅ群）導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物８との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。
【０１６３】
【化４７】
2011001339.tif 000072
【０１６４】
化合物９から化合物（１）への変換は、溶媒としてジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒を用い、対応するアミンを１モル〜過剰モル、好ましくは２モル〜１０モル使用し、８０℃〜２００℃の範囲で行われる。
Ｒｂ、Ｒｃに上述のＥ群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにＥ群よりなる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要によって保護し、化合物９との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基（Ｅ群）導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物９との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。
【０１６５】
【化４８】
2011001339.tif 000073
【０１６６】
化合物１０から化合物（１）への変換は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを作用させることにより行われる。反応温度は０℃〜１００℃であることが好ましく、０℃〜室温であることがより好ましい。適時、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を用いて実施することもある。
【０１６７】
また、本発明の式（１）を有する化合物は、以下に記載する方法に従っても容易に製造することができる。
【０１６８】
［製造法２］
【化４９】
2011001339.tif 000074
【０１６９】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘは前記に同じである。ＰＧは通常用いられる保護基で、例えばテトラヒドロピラニル基、アリールスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基等を示す。Ｈａｌｏｇｅｎはハロゲノ基、Ａｌｋｙｌは低級アルキル基を示す。）
【０１７０】
以下に上記スキーム中の各工程を示す。
【化５０】
2011001339.tif 000075
【０１７１】
公知の方法（例えばＢｒｕｎ，Ｖｉｒｇｉｎｉｅら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，７９１１‐７９２４）で合成することが可能である化合物１２から化合物１３への変換は化合物３との共存下、適当な溶媒中（プロトン性、非プロトン性を問わない。）加熱することにより行われる。反応温度は６０℃から１００℃程度が好ましく、は８０℃から１００℃であることがより好ましい。反応時間は１時間から１０時間程度が好ましい。
【０１７２】
【化５１】
2011001339.tif 000076
【０１７３】
化合物１３から化合物１４への変換は、化合物１３に公知の有機化学的手法を用いて、対応するハロゲン試薬、メシレート試薬等とカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、化合物１３と対応するハロゲン試薬、メシレート試薬等を遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機塩または例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、又はジイソプロピルエチルアミン等の無機塩基、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）および例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等公知の反応促進添加物を加えて行う。
【０１７４】
上記カップリング反応において、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、又は水等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は０℃〜３００℃までが好ましく、室温〜２００℃がより好ましい。化合物１３の１モルに対してハロゲン試薬、メシレート試薬等及び塩基は１から過剰モル、好ましくは１〜５モルを用いる。反応時間は１分〜６０時間が好ましく、５分〜２４時間がより好ましい。
【０１７５】
【化５２】
2011001339.tif 000077
【０１７６】
化合物１４の８位ハロゲン化は、通常用いられるハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、ＢｒＩ等を１モル〜過剰モル、好ましくは１モル〜３モル用い、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中、室温〜８０℃にて、１時間〜２４時間反応させることにより行われる。使用する試薬によっては、ハロゲン化工程において、９位保護基を同時に除去し、一気に化合物１５を得ることも可能である。ハロゲン化工程で９位保護基が保持される場合、その保護基（アリールスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基等）に対して、それぞれ公知の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基と区別して除去し、化合物１５を得ることも可能である。また、Ｘに結合する窒素原子上にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有している場合、脱保護工程でトリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸などの強酸性試薬を作用させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去と同時に９位保護基を除去することもできる。この際、適時、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を用いて実施することもある。
【０１７７】
【化５３】
2011001339.tif 000078
【０１７８】
化合物１５から化合物８への変換は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、又はアセトニトリル等の悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、有機塩基または無機塩基（炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはトリエチルアミン等）存在下、適当な添加物（例えばトリエチルベンジル塩化アンモニウム等）を加えて、室温〜１５０℃において、アルキルハライド化合物もしくはメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物１５の１モルに対してアルキルハライド、もしくは塩基はそれぞれ１〜過剰モル、好ましくはそれぞれ１〜５モルを用いることが好ましい。反応時間は３０分〜７２時間であることが好ましく、３０分〜２４時間であることがより好ましい。
【０１７９】
【化５４】
2011001339.tif 000079
【０１８０】
化合物８から化合物（Ｉ）への変換は上記［製造法１］に記載方法で実施することができる。
Ｒｂ、Ｒｃに上述のＥ群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにＥ群よりなる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要に応じて保護し、化合物８もしくは化合物９との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基（Ｅ群）導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物８若しくは化合物９との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。
【０１８１】
上記の方法で製造された本発明の化合物（１）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【０１８２】
また、本発明の化合物（１）又は製造中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を挙げることができる。
【０１８３】
前述のとおり、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は抗腫瘍剤として有用である。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性およびｍＴＯＲ阻害活性を有するので、抗腫瘍剤として有用である。
【０１８４】
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
【０１８５】
ＰＩ３Ｋ阻害活性、ｍＴＯＲ阻害活性および抗腫瘍活性は、実施例記載の方法により測定可能であるが、これに限定されず、いかなる方法であってもよい。
【０１８６】
ＰＩ３Ｋの阻害活性は、例えば、Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６）に記載の方法により測定することができる。また、ＰＩ３Ｋの活性化により、Ａｋｔの活性化が起こることが知られていることから、Ａｋｔのリン酸化を確認することにより、Ａｋｔの活性化を測定することができる（Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６））。
さらに、ｍＴＯＲＣ１の阻害活性は、Ｓ６のリン酸化を確認することにより間接的に測定することができる（Ｃｅｌｌ，１２５，７３３−７４７（２００６））。  
【０１８７】
本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、大腸癌、胃癌等の消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、脳腫瘍等の頭頚部癌、血液癌、腎癌、前立腺癌、悪性黒色腫等の皮膚癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。
【０１８８】
前述のとおり、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路は、癌の増殖、生存、血管新生等に関与していることが示唆されていることから、本願発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化している腫瘍に対して用いることがより好ましい。ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化している腫瘍とは、例えば、ＰＩ３Ｋ遺伝子および／または蛋白質の過剰発現や変異によって、ＰＩ３Ｋ活性の亢進がみられる癌、ＰＴＥＮの変異等によってＰＴＥＮ活性の低下がみられる癌、Ａｋｔのリン酸化亢進がみられる癌等が挙げられる。
【０１８９】
ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路が活性化は、患者の被検組織（例えば、採血、生検等により採取）中のＰＩ３Ｋ、ＰＴＥＮ等の遺伝子／蛋白質増幅や変異、Ａｋｔリン酸化等を、サザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップを用いた解析、病理学的手法等公知の手法を用いて確認することができる。
【０１９０】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
【０１９１】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
【０１９２】
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１９３】
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０１９５】
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【０１９６】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【０１９７】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０１９８】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
【０１９９】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【０２００】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【０２０１】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【０２０２】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ またはビタミンＡ 等が挙げられる。
【０２０３】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【０２０４】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン誘導体、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
【０２０５】
本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
【０２０６】
さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
【実施例】
【０２０７】
［実施例１］
５−｛９−イソブチル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化５５】
2011001339.tif 000080
【０２０８】
（工程１）  ２−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化５６】
2011001339.tif 000081
【０２０９】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（５ｇ，１７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）、イソブチルブロマイド（２ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３ｇ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（５．２ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．３０（４Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
【０２１０】
（工程２）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
【化５７】
2011001339.tif 000082
【０２１１】
２−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（４．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（３．２ｇ）に１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）を加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、再度反応容器内を窒素置換した後、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−６：４）で精製し、標記化合物（４．７ｇ，８４％）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．４８（１８Ｈ，ｓ），２．２９−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），９．６７（２Ｈ，ｓ）．
【０２１２】
（工程３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
【化５８】
2011001339.tif 000083
【０２１３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（４．７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−６：４）で精製し、標記化合物（４．６ｇ，９２％）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．４８（１８Ｈ，ｓ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．３１（４Ｈ，ｂｒｓ），９．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ）．
【０２１４】
（工程４）５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化５９】
2011001339.tif 000084
【０２１５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（４．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエンを加え、再度溶媒留去した。残留物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（２．９ｇ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．２３−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（２Ｈ，ｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０２１６】
（工程５）  ５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化６０】
2011001339.tif 000085
【０２１７】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）にピペラジン（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。Ｎ−メチルピロリドンが残存した状態で保存（液量１０ｍｌ）、次工程に用いた。
【０２１８】
(工程６)  ５−｛９−イソブチル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化６１】
2011001339.tif 000086
【０２１９】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ／ＮＭＰ１ｍｌ溶液２ｍｌ）にトリエチルアミン（１４３μｌ）、メシルクロリド（５０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。さらにメシルクロリド（５０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．３７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３０（８Ｈ，ｂｒｓ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），７．００（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０２２０】
［実施例２］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化６２】
2011001339.tif 000087
【０２２１】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ／Ｎ−メチルピロリドン１ｍｌ溶液、２ｍｌ）にトリエチルアミン（１４３μｌ）、アセチルクロリド（５０μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物にジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル−水に分配、有機層を同様に乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物（１５０ｍｇ，６１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０２２２】
［実施例３］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化６３】
2011001339.tif 000088
【０２２３】
（工程１）  ２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化６４】
2011001339.tif 000089
【０２２４】
２，６−ジクロロプリン（５０．９ｇ，２６９．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．２Ｌ）に室温にてモルホリン（４６．９ｍｌ，５３８．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌し、２．５時間加熱還流した。放冷後、溶媒が約半分になるまで濃縮し、固体を濾取した。固体をエタノールで洗い込み、５０℃で減圧乾燥して、標記化合物とモルホリン−塩酸塩の約１３：１混合物（６３．３ｇ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６７−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８４−４．５６（４Ｈ，ｂｒｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０２２５】
（工程２)  ２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化６５】
2011001339.tif 000090
【０２２６】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３２．４ｇ，純度約９６％，１３０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（４００ｍｌ）に炭酸カリウム（３６．０ｇ，２６０．５ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルメチルブロミド（２０．２ｇ，１４３．３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルに空け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた固体をジエチルエーテルで洗い濾取することで、標記化合物（２６．９ｇ，７０％）を無色針状晶として得た。更に母液を濃縮して同様の操作にて標記化合物の２次晶（７．６８ｇ，２０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．６９（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０５−４．５５（４Ｈ，ｂｒｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
【０２２７】
（工程３）  ５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化６６】
2011001339.tif 000091
【０２２８】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０．０ｍｌ）／水（３０．０ｍｌ）混合溶液に、室温にて炭酸ナトリウム（３．２５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下３時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルを加え分液操作した。水層中で析出している固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（３．６３ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．６４−０．７０（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３９（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．２８−４．４６（４Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．２７（２Ｈ，ｓ）．
【０２２９】
（工程４）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化６７】
2011001339.tif 000092
【０２３０】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１１．５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁溶液（３５０ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５．６ｇ，１６３．２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。淡橙色溶液の反応混合物を２２時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルに空け、１０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３〜３：２）にて精製し、標記化合物（１７．４ｇ、９６％）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４８（１８Ｈ，ｓ），３．８５−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．５０（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．６７（２Ｈ，ｓ）
【０２３１】
（工程５）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化６８】
2011001339.tif 000093
【０２３２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（１７．３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍｌ）にＮ−クロロスクシンイミド（４．６ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１４時間攪拌後、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を追加し、更に３．５時間後にＮ−クロロスクシンイミド（１．０５ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）を追加し２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３〜ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１６：４：０．３）にて精製し、標記化合物（１５．３１ｇ、８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．６３（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），３．８３−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．１９−４．４４（４Ｈ，ｂｒｍ），９．６４（２Ｈ，ｓ）．
【０２３３】
（工程６）  ５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化６９】
2011001339.tif 000094
【０２３４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（１５．３ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム：酢酸エチル（５：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮、乾固し、標記化合物（１０．２ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．２２−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），５．１６−５．２８（２Ｈ，ｍ），９．２
４（２Ｈ，ｓ）．
【０２３５】
（工程７）  ５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化７０】
2011001339.tif 000095
【０２３６】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０１．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とＮ−メシルピペラジン（１２５．８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し４時間攪拌した後、Ｎ−メシルピペラジン（８３．８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を追加し１４０℃にて更に３時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）にて精製し、標記化合物（８９．２ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．３２（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４９（８Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１８−４．３８（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０２３７】
(工程８)  ５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  メシル酸塩
【化７１】
2011001339.tif 000096
【０２３８】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１４９．４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：メタノール（３：２）混合溶媒中で攪拌し、室温にてメタンスルホン酸（１８．７μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を減圧下６０℃で乾燥して標記化合物（１７６．７ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４７（８Ｈ，ｂｒｓ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１６−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２３９】
［実施例４］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化７２】
2011001339.tif 000097
【０２４０】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１４０．５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とＮ−メシルピペラジン（１９０．２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し３時間攪拌した。Ｎ−メシルピペラジン（１９０．２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を追加して更に５．５時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（１２０．５ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ），３．３７−３．４８（８Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．１９−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）
，９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０２４１】
［実施例５］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化７３】
2011001339.tif 000098
【０２４２】
（工程１）  ２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン
【化７４】
2011001339.tif 000099
【０２４３】
２，６−ジクロロプリン（２１ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１１．５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルフォスフィン（３３ｇ，１２５ｍｍｏｌ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２４．５ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１−１：１−０：１）で精製し、標記化合物（４４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
【０２４４】
（工程２）  ２−クロロ−６−モリフォリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン
【化７５】
2011001339.tif 000100
【０２４５】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン（４１ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐飽和重曹水に分配し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，５：５−２：８−０：１０）で精製し、標記化合物（４１ｇ）を白色固体として得た。
【０２４６】
（工程３）  ５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化７６】
2011001339.tif 000101
【０２４７】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−モリホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン（３．７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３．６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．６５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、再度反応容器内を窒素置換し、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル、水を加え、不溶物を濾取後、酢酸エチル、水で洗浄、乾燥し、標記化合物（２．６ｇ，５９％）を淡オレンジ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．３７Ｈｚ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（５Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．１０（２Ｈ，ｓ）．
【０２４８】
（工程４）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化７７】
2011001339.tif 000102
【０２４９】
５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を飽和食塩水で２度洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８−４：６−５：５）で精製し、標記化合物（３．５ｇ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（１８Ｈ，ｓ），１．７１−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，４．５８Ｈｚ），３．７７−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｓ）．
【０２５０】
（工程５）  ジーｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化７８】
2011001339.tif 000103
【０２５１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（３．５ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，８：２−４：６）で精製し、標記化合物（３．３５ｇ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（１８Ｈ，ｓ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０２，５．１２Ｈｚ），３．７８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（６Ｈ，ｍ），９．６３（２Ｈ，ｓ）．
【０２５２】
（工程６）  ５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化７９】
2011001339.tif 000104
【０２５３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（２．７９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた後、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（２．１ｇ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．１５Ｈｚ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（６Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０２５４】
（工程７）  ５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化８０】
2011001339.tif 000105
【０２５５】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メシルピペラジン（１１８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム‐水に分配、有機層を再度水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０−２５：１−２０：１）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，４５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．５８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，６．５９Ｈｚ），３．７４−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０２５６】
［実施例６］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−アミン
【化８１】
2011001339.tif 000106
【０２５７】
（工程１）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化８２】
2011001339.tif 000107
【０２５８】
２−クロロ−９−シクロプロピルメチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（２．１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（３．１１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（２．３ｇ）に１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）を加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、再度反応容器内を窒素置換した後、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−５：５）で精製し、標記化合物（３．２５ｇ，８０％）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７０（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．３６（４Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．
【０２５９】
（工程２）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化８３】
2011001339.tif 000108
【０２６０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（３．２ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ）を加え２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９；１−６：４）で精製し、標記化合物（２．７３ｇ，８０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５０（１８Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
【０２６１】
（工程３）５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン
【化８４】
2011001339.tif 000109
【０２６２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（２．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．６７ｇ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４６−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．３３（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（２Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
【０２６３】
（工程４）５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−アミン
【化８５】
2011001339.tif 000110
【０２６４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１４０μｌ，１．０ｍｍｏｌ），メシルクロリド（５０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．５０（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．３９（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【０２６５】
［実施例７］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化８６】
2011001339.tif 000111
【０２６６】
（工程１）  ５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化８７】
2011001339.tif 000112
【０２６７】
４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時間攪拌後、室温にて１５時間攪拌した。塩化メチレン（５０ｍｌ）−１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え攪拌後、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（２．２ｇ，７５％）を淡オレンジ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
【０２６８】
（工程２）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
【化８８】
2011001339.tif 000113
【０２６９】
５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．９ｇ，４６ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物（５．３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２７０】
（工程３）  ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化８９】
2011001339.tif 000114
【０２７１】
６−クロロプリン（２５ｇ，１６２ｍｍｏｌ）、トシル酸１水和物（４６０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え６０℃に加熱した。ジヒドロピラン（１６ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、２８％アンモニア水溶液（１５ｍｌ）を加え、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（３５ｇ，９１％）を淡黄色固体として得た。
【０２７２】
（工程４）  ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（トリブチルスタニル）−９Ｈ−プリン
【化９０】
2011001339.tif 000115
【０２７３】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２６．５ｍｌ，１５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ｎブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、５４ｍｌ）を室温にて滴下し、滴下終了後１５分間攪拌した。−７８℃に冷却後、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７．５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて４０分間攪拌した。これにテトラブチルチンクロリド（２６ｍｌ，９４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−８：２−７：３−６：４−５：５）で精製し、標記化合物（１３．３ｇ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．１８−１．４０（１４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（９Ｈ，ｍ），２．０７−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１２，２．５６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０２７４】
（工程５）  ６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（トリブチルスタニル）−９Ｈ−プリン
【化９１】
2011001339.tif 000116
【０２７５】
６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（トリブチルスタニル）−９Ｈ−プリン（３．３ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２．２ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−８：２）で精製し、標記化合物（３．３ｇ，９１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．１７（６Ｈ，ｍ），１．３２−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（８Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，２．２９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
【０２７６】
（工程６）  ジーｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化９２】
2011001339.tif 000117
【０２７７】
６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（トリブチルスタニル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（０．７６ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液にビストリフェニルフォスフィノパラジウムジクロリド（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（触媒量）を加え、窒素雰囲気下、７時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−８：２−７：３）で精製し、標記化合物（０．６４ｇ，５７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（１９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｂｒｓ），５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，２．２９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
．
【０２７８】
（工程７）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル    ［５−（８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート
【化９３】
2011001339.tif 000118
【０２７９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル    ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（６００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２０８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−６：４）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（２０Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）．
【０２８０】
（工程８）５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化９４】
2011001339.tif 000119
【０２８１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル    ［５−（８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（１３６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ），シクロプロピルメチルブロミド（４５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、２時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレン−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０−２０：１）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．４０（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．２６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
【０２８２】
（工程９）５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化９５】
2011001339.tif 000120
【０２８３】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メタンスルホニルピペラジン（１３５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（４５ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４０（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３４（１６Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
【０２８４】
［実施例８］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化９６】
2011001339.tif 000121
【０２８５】
（工程１）  ２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン
【化９７】
2011001339.tif 000122
【０２８６】
実施例１、工程１と同様の方法に従い、アルキル化剤としてトリフルオロメタンスルホニックアシッド  ２，２，２−トリフルオロエチル  エステルを用いることにより合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．６２−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０２８７】
（工程２）  ５−［６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化９８】
2011001339.tif 000123
【０２８８】
実施例３、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．３７（４Ｈ，ｍ），５．１３−５．２６（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ）．
【０２８９】
（工程３）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化９９】
2011001339.tif 000124
【０２９０】
実施例３、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（１８Ｈ，ｓ），３．８５−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２６−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．６５（２Ｈ，ｓ）．
【０２９１】
（工程４）  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート
【化１００】
2011001339.tif 000125
【０２９２】
実施例３、工程５と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（１８Ｈ，ｓ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．４４（４Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．６２（２Ｈ，ｓ）．
【０２９３】
（工程５）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１０１】
2011001339.tif 000126
【０２９４】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．０５−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（２Ｈ，ｓ）．
【０２９５】
（工程６）  ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛８−［４−（メチルスフフォニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１０２】
2011001339.tif 000127
【０２９６】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（２Ｈ，ｓ）．
【０２９７】
（工程７）  ５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１０３】
2011001339.tif 000128
【０２９８】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０２９９】
（工程８）  ５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  メタンスルホン酸塩
【化１０４】
2011001339.tif 000129
【０３００】
実施例３、工程８と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（２Ｈ，ｓ）．
【０３０１】
［実施例９］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１０５】
2011001339.tif 000130
【０３０２】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１０６】
2011001339.tif 000131
【０３０３】
無水酢酸、ピリジンを用いる公知のアセチル化の方法に従い、合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（６Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０３０４】
（工程２）  ５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１０７】
2011001339.tif 000132
【０３０５】
実施例６、工程３と同様の方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０３０６】
［実施例１０］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１０８】
2011001339.tif 000133
【０３０７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（１６６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４８−０．５０（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．３８（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０３０８】
［実施例１１］
Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１０９】
2011001339.tif 000134
【０３０９】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１１０】
2011001339.tif 000135
【０３１０】
実施例３、工程４と同様の方法を用い、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．５７（９Ｈ，ｓ），  ２．０３−２．１５（３Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８８（５Ｈ，  ｍ），４．１５−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４４（４Ｈ，  ｍ），５．７３−５．８１（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．５６（２Ｈ，ｓ）．
【０３１１】
（工程２）  ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−イル］メチルカルバメート
【化１１１】
2011001339.tif 000136
【０３１２】
実施例７、工程７と同様の方法に従い、合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３１３】
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
【化１１２】
2011001339.tif 000137
【０３１４】
実施例７、工程８に記載のアルキル化と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５２（２Ｈ，ｓ）．
【０３１５】
（工程４）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１１３】
2011001339.tif 000138
【０３１６】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｓ），３．０３−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０３１７】
（工程５）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１１４】
2011001339.tif 000139
【０３１８】
実施例６、工程４と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５（２Ｈ，ｓ）．
【０３１９】
（工程６）  Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１１５】
2011001339.tif 000140
【０３２０】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ），３．２８−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ＝８．３  Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
【０３２１】
（工程７）  Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  メタンスルホン酸塩
【化１１６】
2011001339.tif 000141
【０３２２】
実施例３、工程８と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（４Ｈ，  ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ９．６７（１Ｈ，ｓ）．
【０３２３】
［実施例１２］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１１７】
2011001339.tif 000142
【０３２４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（７６．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とシス−２，６−ジメチルピペラジン（８７．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．８ｍｌ）を１４０℃に加熱し２．５時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（９１．１ｍｇ，定量的）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），１．２９−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ），３．０７−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２１−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０３２５】
［実施例１３］
５−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１１８】
2011001339.tif 000143
【０３２６】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１１９】
2011001339.tif 000144
【０３２７】
実施例1、工程5と同様の方法において、N-メチルピペラジンを過剰に用い、８０℃で３時間攪拌することにより合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（４Ｈ，  ｍ），４．２２−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０３２８】
（工程２）  ５−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１２０】
2011001339.tif 000145
【０３２９】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６４（４Ｈ，ｍ），  ３．２３−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），９．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０３３０】
［実施例１４］
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１２１】
2011001339.tif 000146
【０３３１】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル）｝カルバメート
【化１２２】
2011001339.tif 000147
【０３３２】
実施例1、工程5と同様の方法において、シス−２，６−ジメチルピペラジンを過剰に用い、８０℃で３時間攪拌することにより合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６（９Ｈ，ｓ），２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０３３３】
（工程２）  ｛５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１２３】
2011001339.tif 000148
【０３３４】
実施例６、工程３と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５９−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０３３５】
（工程３）  ｛５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン  メタンスルホン酸塩
【化１２４】
2011001339.tif 000149
【０３３６】
実施例３、工程８と同様の方法で合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０３３７】
［実施例１５］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン
【化１２５】
2011001339.tif 000150
【０３３８】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）にシス−２，６−ジメチルピペラジン（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ，７５％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４３（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．４９（２Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），１．３１−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．５８−２，６２（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０３３９】
［実施例１６］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１２６】
2011001339.tif 000151
【０３４０】
（工程１）  ５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１２７】
2011001339.tif 000152
【０３４１】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（２．２２ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）と２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２．３１ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４４．０ｍｌ）／水（２２．０ｍｌ）混合溶液に、室温にて炭酸ナトリウム（２．４０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下３．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルを加え分液操作した。水層中で析出している固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥した。一方、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた固体をジクロロメタンで洗い濾取した。これらをあわせ、標記化合物（１．６８ｇ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．６９（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２７−４．４５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２４−５．３４（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．２９（２Ｈ，ｓ）．
【０３４２】
（工程２）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
【化１２８】
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【０３４３】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．６８ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁溶液（５０ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０１ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。６０℃で３．５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルに空け、１０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物を淡黄白色アモルファス状物質として得た。本物質は精製することなく次工程（工程３）に用いた。
【０３４４】
（工程３）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
【化１２９】
2011001339.tif 000154
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート（２．１４ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）にＮ−クロロスクシンイミド（０．９２ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。４．５時間攪拌後、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を追加し、更に２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１７：３〜３：１）にて精製し、標記化合物（１．２９ｇ、５６％、２工程通算）を無色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．５９（９Ｈ，ｍ），３．４９−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｂｒｍ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０３４６】
（工程４）  ５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１３０】
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【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート（１．２９ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２６ｍｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１３ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム／酢酸エチル（５／１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮、乾固し、標記化合物（１．２５ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５−４．４２（４Ｈ，ｂｒｍ），５．４７−５．６８（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３４８】
（工程５）  ５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１３１】
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【０３４９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１１２．３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とシス−２，６−ジメチルピペラジン（１０５．７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し５時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（９８．２ｍｇ、８９％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），１．２９−１．３８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．０９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２７−５．３４（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０３５０】
［実施例１７］
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１３２】
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【０３５１】
５−［８クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），シス−２，６−ジメチルピペラジン（８２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８００μｌ）の混合物を１５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を飽和食塩水で２度洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物（６４ｍｇ，５７％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），１．２６−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．１５Ｈｚ），３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０３５２】
［実施例１８］
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１３３】
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【０３５３】
（工程１）  ５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１３４】
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【０３５４】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）に４０％メチルアミン水溶液（３５ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）を加え、３日間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン‐１Ｍ水酸化ナトリウムに分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（３．０ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ）．
【０３５５】
（工程２）  Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１３５】
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【０３５６】
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ），ビスピナコラトジボロン（４．８６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（４．７ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ））を加え、反応容器内を窒素置換した。[１，１’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（６５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、再度反応容器内を窒素置換し、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐飽和食塩水に分配し、セライト濾過後、有機層を飽和食塩水で２度洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−６：４）で精製し、標記化合物（３．８ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（１２Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３５７】
（工程３）  Ｎ−メチル−５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１３６】
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【０３５８】
Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．４５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン（２．０ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．３６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、再度反応容器内を窒素置換し、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に塩化メチレン‐エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（１．０ｇ，４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７６−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，７．７３Ｈｚ），４．３５（４Ｈ，ｓ），５．２９−５．３２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），９．２８（２Ｈ，ｓ）．
【０３５９】
（工程４）  ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化１３７】
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【０３６０】
Ｎ−メチル−５−［６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（０．９６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２９ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を５％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．２５ｇ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，７．７３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．３７（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），９．５６（２Ｈ，ｓ）．
【０３６１】
（工程５）  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート
【化１３８】
2011001339.tif 000163
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル｛５−［６モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１．２５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４４０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，５：５−０：１０）で精製し、標記化合物（１．３５ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（６Ｈ，ｍ），９．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０３６３】
（工程６）  ５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１３９】
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【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート（１．３０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．１ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７８−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３２，７．４５Ｈｚ），４．２５−４．２９（５Ｈ，ｍ），
５．３３（１Ｈ，ｓ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０３６５】
（工程７）  ５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１４０】
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【０３６６】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ），シス−２，６−ジメチルピペラジン（８０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を１５０℃で２時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６４ｍｇ、５４％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），１．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０９（６Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，４．５８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．３０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１８，８．３１Ｈｚ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０３，８．３１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），５．７７−５．８０（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０３６７】
［実施例１９］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１４１】
2011001339.tif 000166
【０３６８】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（７８．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とピペラジン（６７．６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．８ｍｌ）を１４０℃に加熱し２．５時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合物（７６．５ｍｇ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２１−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０３６９】
［実施例２０］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６，８−ジモルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１４２】
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【０３７０】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（７５．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とモルホリン（６５．８μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し４時間攪拌した。室温にてモルホリン（３２．９μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、１４０℃で更に２時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）にて精製し、標記化合物（８５．９ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５１−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（８Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２０−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０３７１】
［実施例２１］
Ｎ’−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１４３】
2011001339.tif 000168
【０３７２】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（７００μｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６４ｍｇ，５２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．４５（４Ｈ，ｍ），１．２２−１．２７（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．７０−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０８−４．１０（４Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
【０３７３】
［実施例２２］
２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−アミン
【化１４４】
2011001339.tif 000169
【０３７４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１６２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（７００μｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１０１ｍｇ，７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４１−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．２８（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
【０３７５】
［実施例２３］
５−［６，８−ジモルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１４５】
2011001339.tif 000170
【０３７６】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（６３μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム‐水に分配、有機層を再度水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０−２５：１−２０：１）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７１−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８８（８Ｈ，ｍ），３．９３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０３７７】
［実施例２４］
５−［６，８−ジモルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１４６】
2011001339.tif 000171
【０３７８】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ），モルホリン（６１μｌ，０．７０ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を１５０℃で３時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（５６ｍｇ，５０％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７１−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（８Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，８．０２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２６−５．２９（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０３７９】
［実施例２５］
Ｎ−メチル−５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１４７】
2011001339.tif 000172
【０３８０】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ），Ｎ−メタンスルホニルピペラジン（１１４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）の混合物を１５０℃で４時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（３２ｍｇ、２５％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８８，４．８７Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．３０Ｈｚ），３．７３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２９−５．３１（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０３８１】
［実施例２６］
５−｛８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１４８】
2011001339.tif 000173
【０３８２】
（工程１）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１４９】
2011001339.tif 000174
【０３８３】
２，６−ジクロロプリン（６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５．９４ｇ，３１．８ｍｍｏｌ），トリフェニルフォスフィン（９．２ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え均一溶液とした。氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．９ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した後、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３−６：４−５：５−４：６）で精製し、標記化合物（１０．５ｇ，９２％）を白色固体として得た。
【０３８４】
（工程２）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５０】
2011001339.tif 000175
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）にモルホリン（０．８ｍｌ），エタノール（１０ｍｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．７６ｇ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２６−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，６．３０Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
【０３８６】
（工程３）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５１】
2011001339.tif 000176
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８０６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（９４７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）、水（８ｍｌ）を加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、再度反応容器内を窒素置換した後、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：６−２：８）で精製し、標記化合物（１．２８ｇ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．４９（２７Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．９６−３．９８（１Ｈ，ｂｒｍ），４．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｓ）．
【０３８８】
（工程４）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カーボネート
【化１５２】
2011001339.tif 000177
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１．３２ｇ，９８％）を得た。
【０３９０】
（工程５）  ５−｛８−クロロ−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１５３】
2011001339.tif 000178
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（２−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。溶媒をトルエンで共沸下減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７０μｌ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、両層に溶解しない固体を濾取後、酢酸エチル、水でそれぞれ洗浄、乾燥した。本固体を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（０．３８ｇ、４２％）を淡灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．７８−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，７．４５Ｈｚ），４．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），５．３５−５．４１（１Ｈ，ｍ），９．５２（２Ｈ，ｓ）．
【０３９２】
（工程６）  ５−｛８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１５４】
2011001339.tif 000179
【０３９３】
５−｛８−クロロ−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルピペラジン（１１９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール，９：１）で精製し、標記化合物（９５ｍｇ，８２％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），２．３３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（５Ｈ，ｂｒｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０２−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０３９４】
［実施例２７］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１５５】
2011001339.tif 000180
【０３９５】
５−｛８−クロロ−９−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メシルピペラジン（１７１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール，１９：１）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ，８３％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８３（６Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），４．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０３９６】
［実施例２８］
Ｎ’−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１５６】
2011001339.tif 000181
【０３９７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１１３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（８５ｍｇ，６８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），２．３０（７Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１２−４．１４（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．０３（２Ｈ，ｓ）．
【０３９８】
［実施例２９］
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−９Ｈ−プリン−８−アミン
【化１５７】
2011001339.tif 000182
【０３９９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１６８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（８５ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４４−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．５５−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１２−４．１３（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．０２（２Ｈ，ｓ）．
【０４００】
［実施例３０］
２−｛［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］アミノ｝エタノール
【化１５８】
2011001339.tif 000183
【０４０１】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に２−アミノエタノール（７９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ），３．７１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１１−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），９．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ）．
【０４０２】
［実施例３１］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−［３−（フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１５９】
2011001339.tif 000184
【０４０３】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に３−（フェニルスルホニル）ピロリジン（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．１８−１．２３（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９８（２Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０４０４】
［実施例３２］
Ｎ−（２−｛［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］アミノ｝エチル）メタンスルホンアミド
【化１６０】
2011001339.tif 000185
【０４０５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１５０ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），メシルクロリド（２５μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（５７ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．５９−０．６３（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２２（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
【０４０６】
［実施例３３］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−アミン
【化１６１】
2011001339.tif 000186
【０４０７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２８５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物に塩化メチレン−エーテルを加え、析出物を濾取、エーテルで洗浄、減圧乾燥し、標記化合物（５５ｍｇ，４６％）を淡オレンジ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），３．７０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６１，６．５９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８９，７．４５Ｈｚ），４．２２−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
【０４０８】
［実施例３４］
Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１６２】
2011001339.tif 000187
【０４０９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−メチルアミノピロリジン（１３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），メシルクロリド（６０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（ＴＨＦ少量添加）−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、淡黄色固体（７５ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２５−１．３１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（６Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．４８−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【０４１０】
［実施例３５］
Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【化１６３】
2011001339.tif 000188
【０４１１】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノピロリジン（１３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），メシルクロリド（６０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２−０．４７（４Ｈ，ｍ），１．２７−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７４，５．１５Ｈｚ），３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，６．３０Ｈｚ），４．０４−４．０７（７Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０４１２】
［実施例３６］
１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１６４】
2011001339.tif 000189
【０４１３】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、イソニペコタミド（１９１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（８５ｍｇ，６９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４１−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０４１４】
［実施例３７］
｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
【化１６５】
2011001339.tif 000190
【０４１５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４９，１２．４６，３．５８Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６０，２．２９Ｈｚ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２６（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
【０４１６】
［実施例３８］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［シス−３，５−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１６６】
2011001339.tif 000191
【０４１７】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０５．９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２．０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（１２７．１μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３５．３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え同温で２．５時間、室温で４時間攪拌した。トリエチルアミン（１２７．１μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３５．３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を室温で追加し、１６時間攪拌した後、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）に溶解した。室温にてトリエチルアミン（１２７．１μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３５．３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１９時間攪拌した後、ジクロロメタンを加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合物（１６．３ｍｇ，１３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，４．５８Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８−４．３３（６Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０４１８】
［実施例３９］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６，８−ジモルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化１６７】
2011001339.tif 000192
【０４１９】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１０３．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とモルホリン（７４．３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍｌ）を１４０℃に加熱し３時間攪拌した。モルホリン（７４．３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を追加して更に３時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（８７．１ｍｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５２−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．３８（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．２６−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（８Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２１−４．３４（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３１−５．３７（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０４２０】
［実施例４０］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１６８】
2011001339.tif 000193
【０４２１】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（９９．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３８．３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物（３５．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６５．７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３８．２μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０．５時間攪拌した後、５０℃に昇温し、トリエチルアミン（３８．２μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え６時間攪拌した。更に室温で１７時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ−（ジクロロメタン：メタノ−ル＝５：１）にて精製し、標記化合物（８４．６ｍｇ，７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．４０（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８９（８Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．２０−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４２２】
［実施例４１］
５−［９−（シクロプロピルメチル）−８−｛４−［（メチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１６９】
2011001339.tif 000194
【０４２３】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１００．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（５２．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３５．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６５．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８６．２μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３日間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、濃縮し、残留物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合物（６７．１ｍｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：０．４９−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（６Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１０−４．４６（４Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｓ）．
【０４２４】
［実施例４２］
５−｛８−［４−（アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１７０】
2011001339.tif 000195
【０４２５】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（９６．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシン（４６．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３３．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６３．４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８２．９μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。３日間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、濃縮し、残留物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合物（１９．１ｍｇ，１８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：０．５０−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２５−４．３３（４Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，ｓ）．
【０４２６】
［実施例４３］
５−｛９−（シクロプロピルメチル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−２−アミン
【化１７１】
2011001339.tif 000196
【０４２７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−２−アミン（１９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３９５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を分取後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残留物にトリエチルアミン（１３０μｌ）、及びメシルクロリド（５０μｌ）を氷冷下加え、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１４０ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３９−３．４５（８Ｈ，ｍ），３．８３−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．１５−５．２１（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
【０４２８】
［実施例４４］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリミジン−２−アミン
【化１７２】
2011001339.tif 000197
【０４２９】
５−（８−クロロ−９−シクロプロピルメチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（６０％オイルディスパージョン、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。ヨウ化メチル（３２μｌ）を加え、５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）に溶解し、ピペラジン（２１５ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にトリエチルアミン（７０μｌ），メシルクロリド（４０μｌ）を加え、２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ，５８％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．３８（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２５（６Ｈ，ｓ），３．３９−３．４５（８Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
【０４３０】
［実施例４５］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７３】
2011001339.tif 000198
【０４３１】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）−ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（１ｍｌ）にトリエチルアミン（６４μｌ）、２−アセタミド−４−ジメチルカルバモイルクロライド（３５μｌ）を加え、２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配、不溶固体を濾取した後、濾液の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、別に濾別した固体と併せ、ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）を加え、攪拌後、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、淡黄色固体（５０ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．３６−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．７８（６Ｈ，ｓ），３．１８−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．１８（４Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０４３２】
［実施例４６］
５−｛９−イソプロピル−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１７４】
2011001339.tif 000199
【０４３３】
実施例１、工程１と同様の方法において、イソプロピルブロマイドを用いて得られる中間体を合成し、その後、該中間体を実施例１、工程２以降の方法を用いて標記化合物へと導いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．７２（６Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．２９（４Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０４３４】
［実施例４７］
１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化１７５】
2011001339.tif 000200
【０４３５】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、イソニペコタミド（１９１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（８５ｍｇ，６９％）を淡黄色固体として得た。このうち３９．５ｍｇにクロロホルム（３ｍｌ）、メタンスルホン酸／メタノール溶液（５０ｕｌ／１０ｍｌ、  １ｍｌ）を加え、溶解後、溶媒を留去、乾燥し、メシル酸塩（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．５０（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
【０４３６】
［実施例４８］
｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール  メタンスルホン酸塩
【化１７６】
2011001339.tif 000201
【０４３７】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン  （１００ｍｇ，  ０．２５ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（１７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ，５８  ％）を淡黄色固体として得た。このうち３５．２ｍｇにクロロホルム（３ｍｌ）、メタンスルホン酸／メタノール溶液（５０ｕｌ／１０ｍｌ、１ｍｌ）を加え、溶解後、溶媒を留去、乾燥し、メシル酸塩（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．５７（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．３８（１Ｈ，  ｍ），１．４８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ２４．７７，１２．４６，３．８７Ｈｚ），１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，  ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝１１．７４  Ｈｚ），３．６１−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２２（４Ｈ，ｓ），  ９．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０４３８】
［実施例４９］
５−｛９−イソブチル−８−［４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  
【化１７７】
2011001339.tif 000202
【０４３９】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にホモピペラジン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。これにトリエチルアミン（１１０μｌ）、メシルクロリド（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１５３ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），３．６０−３．６６（６Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４４０】
［実施例５０］
５−［８−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１７８】
2011001339.tif 000203
【０４４１】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）にトランス−２，５−ジメチルピペラジン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）を加え、１５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３−０．８６（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．４２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９６  （１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，７．４５Ｈｚ），４．２０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０４４２】
［実施例５１］
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１７９】
2011001339.tif 000204
【０４４３】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（４１２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物をを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物のギ酸塩（１９２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．８２（６Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．３６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
これをクロロホルム／メタノール（９：１）に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．８８（６Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．４４−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０４４４】
［実施例５２］
５−｛９−イソブチル−８−［（３R）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８０】
2011001339.tif 000205
【０４４５】
５−（８−クロロ−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（４１２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）  にＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物をを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物のギ酸塩（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．８２（６Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．３６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９８（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
これをクロロホルム／メタノール（９：１）に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１８０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．８８（６Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．４４−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０４４６】
［実施例５３］
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８１】
2011001339.tif 000206
【０４４７】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６８μｌ）、メシルクロリド（２８μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５−０：１０）  で精製し、白色固体（１１５ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４１−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０３，３．４４Ｈｚ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６０，２．８６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４４８】
［実施例５４］
５−｛９−イソブチル−８−［（３R）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８２】
2011001339.tif 000207
【０４４９】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６８μｌ）、メシルクロリド（２８μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５−０：１０）で精製し、白色固体（１３５ｍｇ，６２％）を得た。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．３０  （１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４１−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０３，３．４４Ｈｚ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６０，２．８６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４５１】
［実施例５５］
５−（８−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１８３】
2011001339.tif 000208
【０４５２】
５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１４０．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（５３．５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４８．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９１．８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６４．６μｌ，１．１８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２１時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）にて精製し、標題化合物（１０３．９ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．１９−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（８Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２０−４．３４（４Ｈ，ｂｒｍ），５．５３（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０４５３】
［実施例５６］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８４】
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【０４５４】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０９．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とイミダゾール−１−イル酢酸（３７．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（３．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（７１．８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５２．２μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１７．５時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６／１）にて精製し、標題化合物（１０８．０ｍｇ，７９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（６Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４５５】
［実施例５７］
５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８５】
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【０４５６】
（工程１）５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化１８６】
2011001339.tif 000211
【０４５７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝イミドジカーボネート（７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物にトルエンを加え、減圧留去し、残留物に飽和重曹水、及び少量のメタノールを加え、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物（４．５ｇ、９５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（２Ｈ，ｓ）．
【０４５８】
（工程２）５−｛８−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８７】
2011001339.tif 000212
【０４５９】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に４−メタンスルフォニルピペリジン塩酸塩（３８５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６７２μｌ，３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）を加え、１００℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（８１ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０４６０】
［実施例５８］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８８】
2011001339.tif 000213
【０４６１】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１．０２ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（１．２３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁溶液（１０ｍｌ）を１２０℃に加熱し溶解した後、１００℃で５時間攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた固体を少量の塩化メチレンで洗い、濾取して、標記化合物（３６２．９ｍｇ）を得た。濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜７／１）にて精製し、標記化合物（６２３．８ｍｇ）を得た。両ロットを合わせて標記化合物（９８６．７ｍｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，１０．３１Ｈｚ），２．９９−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），４．６３−４．７６（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４６２】
［実施例５９］
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１８９】
2011001339.tif 000214
【０４６３】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２．４２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２．９２ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁溶液（２４ｍｌ）を１２０℃に加熱し溶解した後、１００℃で６時間攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜９／１）にて精製し、標記化合物（２．５１ｇ，９０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，１０．０２Ｈｚ），３．００−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４６４】
［実施例６０］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１９０】
2011001339.tif 000215
【０４６５】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に氷冷下無水酢酸（６８μｌ），トリエチルアミン（２００μｌ）を加え、１時間攪拌後、酢酸エチル−飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（１２７ｍｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０１（２Ｈ，ｍ），６．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０４６６】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  メシル酸塩
【化１９１】
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【０４６７】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１００．４  ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（２／３）混合溶媒（３．５ｍｌ）に溶解し、室温にてメタンスルホン酸（１１．９μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮、乾燥し、標記化合物（１０７．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１０／１）δ：１．３５−１．５１（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．４０（４Ｈ，  ｍ），３．５９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．６０（５Ｈ，ｍ），４．６８−４．９６（３Ｈ，ｍ），９．３４（２Ｈ，ｓ）．
【０４６８】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  硫酸塩
【化１９２】
2011001339.tif 000217
【０４６９】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、室温にて９８％硫酸（０．０１２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌後、析出した固体を濾取、乾燥し、５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  硫酸塩（８９ｍｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４８（１Ｈ，  ｍ），３．７３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．０７（２Ｈ，ｍ），９．１１（２Ｈ，ｓ）．
【０４７０】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【化１９３】
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【０４７１】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１３７ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、５０℃にてｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５５．２ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくり室温まで戻した後、３日間撹拌して析出した固体を濾取、乾燥し、５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩（９４．２ｍｇ，５２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（１Ｈ，  ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５１（１Ｈ，  ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．９３−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝７．８０Ｈｚ），９．１６（２Ｈ，ｓ）．
【０４７２】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ベンゼンスルホン酸塩
【化１９４】
2011001339.tif 000219
【０４７３】
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２６ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（１．５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃にてベンゼンスルホン酸・一水和物（４６．８ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくり室温まで戻した後、１５時間撹拌、析出した固体を濾取、乾燥し、５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ベンゼンスルホン酸塩（１１０ｍｇ，６７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２４−１．３３（３Ｈ，ｍ），２．０４  （３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．９７−５．０９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），９．１７（２Ｈ，ｓ）．
【０４７４】
［実施例６１］
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１９５】
2011001339.tif 000220
【０４７５】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に氷冷下メシルクロリド（４５μｌ），トリエチルアミン（１３５μｌ）を加え、２０分間攪拌後、酢酸エチル−飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（２０４ｍｇ，７６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．６９−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．２６（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４７６】
［実施例６２］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１９６】
2011001339.tif 000221
【０４７７】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（４８０ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。
残留物の半量にトリエチルアミン（１３５μｌ）、メシルクロリド（４５μｌ）を氷冷下加え、２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（１２７ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．６９−４．７４（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．２６（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０４７８】
［実施例６３］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化１９７】
2011001339.tif 000222
【０４７９】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（４８０ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム−水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。
残留物の半量にトリエチルアミン（１３５μｌ）、無水酢酸（４５μｌ）を氷冷下加え、２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（１２５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．００−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０１（２Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０４８０】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  メシル酸塩
【化１９８】
2011001339.tif 000223
【０４８１】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（３３．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン（１／１）混合溶媒（１ｍｌ）に溶解し、室温にてメタンスルホン酸（３．９μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮、乾燥して、標記化合物（３１．４ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２５−１．３３（３Ｈ，ｍ），  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（１Ｈ，  ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），  ３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．１２（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｓ）．
【０４８２】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  硫酸塩
【化１９９】
2011001339.tif 000224
【０４８３】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（４８．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（１ｍｌ）に懸濁し、室温にて濃硫酸（５．４４μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で溶解させた後、室温にて５時間攪拌し、析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（４８．９ｍｇ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），  ４．９４−５．０９（２Ｈ，ｍ），９．１４（２Ｈ，ｓ）．
【０４８４】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【化２００】
2011001339.tif 000225
【０４８５】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（５６．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に１０％含水エタノール（０．５ｍｌ）を加え、５０℃にて溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間、氷冷下2時間攪拌後、室温で2時間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（５５．１ｍｇ，７４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．９２−５．１０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１２（２Ｈ，ｓ）．
【０４８６】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン  ベンゼンスルホン酸塩
【化２０１】
2011001339.tif 000226
【０４８７】
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（５３．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に１０％含水エタノール（０．６ｍｌ）を加え、５０℃にて溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物（２０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（５２．４ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），  ２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（１Ｈ，  ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．０８（２Ｈ，  ｍ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（２Ｈ，ｍ），９．１２（２Ｈ，ｓ）．
【０４８８】
［実施例６４］
５−｛９−（２，２−ジフルオロエチル）−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２０２】
2011001339.tif 000227
【０４８９】
実施例１、工程１と同様の方法において、２，２−ジフルオロエチルｐ−トルエンスルホネートを用いて得られる中間体を合成し、その後、該中間体を実施例１、工程２以降の方法を用いて標記化合物へと導いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．２，４．８Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０４９０】
［実施例６５］
１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソアセトン
【化２０３】
2011001339.tif 000228
【０４９１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピルボイルピペラジン−１−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化２０４】
2011001339.tif 000229
【０４９２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に２−オキソ−プロピオニックアシッド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（７４μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９１ｍｇ，５４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０４９３】
（工程２）１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソアセトン
【化２０５】
2011001339.tif 000230
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピルボイルピペラジン−１−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製した後、４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を加え溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物（７０ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（６Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．３７（２Ｈ，ｓ）．
【０４９５】
［実施例６６］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
【化２０６】
2011001339.tif 000231
【０４９６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−｛４−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート
【化２０７】
2011001339.tif 000232
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチル−オギザラミックアシッド（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（７４μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（１４８ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．４９（２Ｈ，ｓ）．
【０４９８】
（工程２）２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
【化２０８】
2011001339.tif 000233
【０４９９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−｛４−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残留物に塩酸／メタノールを加え、溶媒留去、乾燥し、標記化合物（１１８ｍｇ，８８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３４（０Ｈ，ｍ），３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（８Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ），９．３８（２Ｈ，ｓ）．
【０５００】
［実施例６７］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２０９】
2011001339.tif 000234
【０５０１】
（工程１）５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
【化２１０】
2011001339.tif 000235
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝カルバメート（１．１８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加え、再度減圧留去し、標記化合物（１．５ｇ、定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２９−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ）．
【０５０３】
（工程２）２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２１１】
2011001339.tif 000236
【０５０４】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に２−ヒドロキシ酢酸（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を無色固体として得た。
これに４Ｍ塩酸／１．４−ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩酸塩（７５ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．１６（２Ｈ，ｓ）．
【０５０５】
［実施例６８］
（２Ｓ）−１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２１２】
2011001339.tif 000237
【０５０６】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）にＬ−乳酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ）を加え、５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物を無色固体として得た。
これに４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩酸塩（７７ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．７６（８Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｓ）．
【０５０７】
［実施例６９］
（２Ｓ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２１３】
2011001339.tif 000238
【０５０８】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１６１μｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（８０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ），３．１７−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（５Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５０９】
［実施例７０］
（２Ｒ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２１４】
2011001339.tif 000239
【０５１０】
５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミンビストリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−３−ヒドロキシブタン酸（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１６１μｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標記化合物（７７ｍｇ，４８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ），３．１７−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（５Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２８−５．３０（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５１１】
［実施例７１］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２１５】
2011001339.tif 000240
【０５１２】
ベンゾトリアゾール−１−カルボアルデヒド（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、５−［６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈、１Ｍ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、白色固体（８０ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２０−５．２３（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５１３】
［実施例７２］
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【化２１６】
2011001339.tif 000241
【０５１４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ），（３Ｒ）−アミノピロリジン（５１６ｍｇ）にＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、トリエチルアミン（２６１μｌ）を加え、氷冷下メシルクロリド（７０μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。更にメシルクロリド（２５μｌ）を氷冷下加えた後、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル−水に分配した。有機層を３回水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、淡茶色固体（３５５ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．２９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９３−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（５Ｈ，ｍ），５．１７−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
これをクロロホルム（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下メタンスルホン酸（４３μｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩（４５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ），３．６４−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（５Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ），４．０５−４．１４（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
【０５１５】
［実施例７３］
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【化２１７】
2011001339.tif 000242
【０５１６】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ），（３Ｓ）−アミノピロリジン（５１６ｍｇ）にＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍｌ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、トリエチルアミン（２６１μｌ）を加え、氷冷下メシルクロリド（７０μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。更にメシルクロリド（２５μｌ）を氷冷下加えた後、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル−水に分配した。有機層を３回水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（３２８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
これをクロロホルム（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下メタンスルホン酸（４０μｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩（３７０ｍｇ，７９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ），３．６４−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（５Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ），４．０５−４．１４（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
【０５１７】
［実施例７４］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２１８】
2011001339.tif 000243
【０５１８】
（工程１）２−（Ｓ）−エチルピペラジン２塩酸塩
【化２１９】
2011001339.tif 000244
【０５１９】
２−（Ｓ）−エチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（９８６ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３ｍＬ）を加え２０分撹拌後、減圧濃縮、エタノール共沸して得られた固形物を２−プロパノールで洗浄し、標記化合物（６９４ｍｇ）を無色固体として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程に用いた。
【０５２０】
（工程２）５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２２０】
2011001339.tif 000245
【０５２１】
２−（Ｓ）−エチルピペラジン２塩酸塩（５２９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）および５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（３９１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁液（４ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ，８．４９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し４日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９７/３〜９０/１０）にて精製し、標記化合物（３７９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０５２２】
［実施例７５］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２２１】
2011001339.tif 000246
【０５２３】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に、氷冷下、無水酢酸（０．０３５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１．５時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９５/５）にて精製し、標記化合物（９２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）δ：０．９２−１．００（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．６４−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．７１−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．９２−５．０１（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０５２４】
［実施例７６］
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２２２】
2011001339.tif 000247
【０５２５】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温のまま２時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９５/５）にて精製し、標記化合物（８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，３．１７Ｈｚ），３．２１−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８３（５Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５２６】
［実施例７７］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２２３】
2011001339.tif 000248
【０５２７】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９５/１０）にて精製し、標記化合物（３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０２（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．８６（７Ｈ，ｍ），４．２７−４．５４（５Ｈ，ｍ），４．６３−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．６９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．７２−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．５５（７Ｈ，ｍ），４．７９−５．２２（３Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｓ），９．０８（２Ｈ，ｓ）．
【０５２８】
［実施例７８］
５−｛８−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２２４】
2011001339.tif 000249
【０５２９】
（工程１）２−（Ｒ）−エチルピペラジン２塩酸塩
【化２２５】
2011001339.tif 000250
【０５３０】
２−（Ｒ）−エチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（９１８ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３ｍＬ）を加え２０分撹拌後、減圧濃縮、エタノール共沸して得られた固形物を２−プロパノールで洗浄し、標記化合物（７５１ｍｇ）を無色固体として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程に用いた。
【０５３１】
(工程２)５−｛８−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２２６】
2011001339.tif 000251
【０５３２】
２−（Ｒ）−エチルピペラジン２塩酸塩（７５１ｍｇ）および５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（５０６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁液（５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｍＬ，１０．９８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し５日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９７/３〜９０/１０）にて精製し、標記化合物（５６２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５３３】
［実施例７９］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−エチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２２７】
2011001339.tif 000252
【０５３４】
５−｛８−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｌ−乳酸（２７．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２．６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７２．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で８時間撹拌した。酢酸エチル、水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝９０/１０）にて精製し、標記化合物（３８．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−１．０２（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．６９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．８９（７Ｈ，ｍ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７９（３Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ：０．８１−０．８３（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６６−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．３１（４Ｈ，ｍ），４．４８−４．７４（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．０８（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｓ），９．０８（２Ｈ，ｓ）
【０５３５】
［実施例８０］
４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール
【化２２８】
2011001339.tif 000253
【０５３６】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ０．６７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（７９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｓ），２．４６−２．５０（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（６Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５３７】
［実施例８１］
（２Ｒ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２２９】
2011001339.tif 000254
【０５３８】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ０．６７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（６２ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），２．３４−２．５７（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６７（２Ｈ，  ｍ），３．７４−３．８８（６Ｈ，  ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．２１−４．３３（５Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５３９】
［実施例８２］
（２Ｓ）−４−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２３０】
2011001339.tif 000255
【０５４０】
５−（９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２８ｍｇ０．６７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（９７ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３５−２．５６（３Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８１−３．８５（６Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５−４．２８（５Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５４１】
［実施例８３］
（２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２３１】
2011001339.tif 000256
【０５４２】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２７−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．６９−３．７１（０．５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），９．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０５４３】
［実施例８４］
（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２３２】
2011001339.tif 000257
【０５４４】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．６９−３．７１（０．５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），９．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０５４５】
［実施例８５］
（２Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２３３】
2011001339.tif 000258
【０５４６】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（２３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ），（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（１０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１３１ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．７２−３．７４（０．５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５４７】
［実施例８６］
（２Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン−２−オール
【化２３４】
2011001339.tif 000259
【０５４８】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（２３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）），ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ），（Ｓ）−３−ヒドロキシ−酪酸（１０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５、移動相：アセトニトリル／水／ギ酸）で精製し、標記化合物（１６７ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．３９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２７−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４−３．５６（０．５Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（０．５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（０．５Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（０．５Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），９．２２（２Ｈ，ｓ）．
【０５４９】
［実施例８７］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−｛２−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イル］アセトアミド
【化２３５】
2011001339.tif 000260
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｓ），２．９２−２．９４（３Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６３（０．５Ｈ，ｓ），３．６７（０．５Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），４．６４−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．３１（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０５５１】
［実施例８８］
（２Ｓ）−１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２３６】
2011001339.tif 000261
【０５５２】
５−［９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０４．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）にＬ−乳酸（２５．２μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６．７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（６８．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０．１μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１７時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８０．１ｍｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．９３−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９３（６Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．２２−４．３３（４Ｈ，ｂｒｍ），４．４９−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５５３】
［実施例８９］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２３７】
2011001339.tif 000262
【０５５４】
５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０８．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とグリコール酸（２２．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７１．２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１．７μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２１時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８９．２ｍｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．４１−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（６Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．２０−４．３３（６Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５５５】
［実施例９０］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２３８】
2011001339.tif 000263
【０５５６】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（４８．４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１２９．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、７５分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝４９／１〜３２／１）にて精製し、標題化合物（１０３．４ｍｇ，７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｂｒｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５５７】
［実施例９１］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２３９】
2011001339.tif 000264
【０５５８】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４７６．１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（６１６．４，６．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド懸濁液（５ｍｌ）を１００℃に加熱し溶解した後、８５℃で１８．５時間攪拌した。（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（１２３．３，１．２３ｍｍｏｌ）を追加し、８５℃で更に５．５時間攪拌した後、放冷し、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜９／１）にて精製し、標記化合物（５１６．０ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．３１−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ），２．９８−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．４１（４Ｈ，ｂｒｍ），５．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５５９】
［実施例９２］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２４０】
2011001339.tif 000265
【０５６０】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１５．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にＬ−乳酸（２７．１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３９．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５３．６μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０時間攪拌した後、Ｌ−乳酸（２７．１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５３．６μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、３日間攪拌した。Ｌ−乳酸（２７．１μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５３．６μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を更に追加し、２日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１５／１の二重展開）にて精製し、標題化合物（８９．７ｍｇ，６７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：０．４５−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３０−１．４４（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０６−４．２６（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０５６１】
［実施例９３］
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２４１】
2011001339.tif 000266
【０５６２】
５−［９−（イソブチル）−６−モルホリン−４−イル−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０６．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２．０ｍｌ）にＤ−乳酸（２６．３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（６９．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０．８μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。４日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８９．９ｍｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９８（９Ｈ，ｍ），４．２１−４．３４（４Ｈ，ｂｒｍ），４．４７−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５６３】
［実施例９４］
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２４２】
2011001339.tif 000267
【０５６４】
５−［８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（５０２．６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（６５０．７，６．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド懸濁液（５ｍｌ）を１００℃に加熱し溶解した後、８５℃で１８．５時間攪拌した。（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（１３０．１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を追加し、８５℃で更に５．５時間攪拌した後、放冷し、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜９／１）にて精製し、標記化合物（５５６．６ｍｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４８−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．１１−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ），２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．４０（４Ｈ，ｍ），５．３７−５．５９（２Ｈ，ｂｒｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５６５】
［実施例９５］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２４３】
2011001339.tif 000268
【０５６６】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１４．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にＬ−乳酸（２６．８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８．９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５３．０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２０時間攪拌した後、Ｌ−乳酸（２６．８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５３．０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を追加し、３日間攪拌した。Ｌ−乳酸（２６．８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７３．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５３．０μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を更に追加し、２日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（５４．３ｍｇ，４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：０．４５−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．１９−１．５０（７Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．１１−４．２６（５Ｈ，ｍ），４．４１−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７３（２Ｈ，ｂｒｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０５６７】
［実施例９６］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２４４】
2011001339.tif 000269
【０５６８】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０８．１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（８０．３μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２７．２μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝４９／１〜１９／１）にて精製し、標題化合物（１１５．８ｍｇ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４７−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．５３（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．２８（２．５Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（０．５Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．６４（０．５Ｈ，ｍ），４．８７−５．００（０．５Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５６９】
［実施例９７］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２４５】
2011001339.tif 000270
【０５７０】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０４．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（７７．３μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２６．２μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて９５分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３２／１〜１６／１）にて精製し、標題化合物（１１４．３ｍｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．５１（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．９１−３．２８（２．５Ｈ，ｍ），３．２９−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（０．５Ｈ，ｍ），４．２１−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．６３（０．５Ｈ，ｍ），４．８９−４．９９（０．５Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５７１】
［実施例９８］
５−｛８−［４−アセチル−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２４６】
2011001339.tif 000271
【０５７２】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０２．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）混合溶液に室温にてトリエチルアミン（７３．７μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２４．９μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３日間攪拌した後、無水酢酸（６．２μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を追加し、更に３日間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０７．７ｍｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５０−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．６０（７Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．２６（２Ｈ，ｂｒｍ），３．３３−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．１８（３Ｈ，ｂｒｍ），４．１９−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），４．５９−４．９７（１Ｈ，ｂｒｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５７３】
［実施例９９］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２４７】
2011001339.tif 000272
【０５７４】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０８．１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（７９．９μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２７．１μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１１０．９ｍｇ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．３３−１．５２（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．３４（３．５Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０１（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（０．５Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（０．５Ｈ，ｍ），４．８８−４．９８（０．５Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５７５】
［実施例１００］
（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２４８】
2011001339.tif 000273
【０５７６】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３９．６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０９．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、７０分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０７．９ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１２（１．５Ｈ，ｍ），３．１８−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（０．５Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．３７（４．５Ｈ，ｍ），４．６６−４．８３（０．５Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５７７】
［実施例１０１］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２４９】
2011001339.tif 000274
【０５７８】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１６．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（８６．３μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２９．２μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて７０分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０７．１ｍｇ，８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９４−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０５７９】
［実施例１０２］
（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２５０】
2011001339.tif 000275
【０５８０】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（４４．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２３．４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３５分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９８．３ｍｇ，７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９３（６Ｈ，ｍ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．４２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（１．５Ｈ，ｍ），３．１９−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（０．５Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（６Ｈ，ｍ），４．１７−４．３３（４．５Ｈ，ｍ），４．６９−４．８１（０．５Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０５８１】
［実施例１０３］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２５１】
2011001339.tif 000276
【０５８２】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１１．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）にＬ−乳酸（２５．９μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７０．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１．３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（２５．９μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７０．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１．３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を追加した。２５時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を塩化メチレン（３．０ｍｌ）に溶解し、Ｌ−乳酸（２５．９μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７０．５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１．３μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１８時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（６４．８ｍｇ，５０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０５８３】
［実施例１０４］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２５２】
2011001339.tif 000277
【０５８４】
５−｛９−イソブチル−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２７．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍｌ）にＬ−乳酸（２９．６μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４３．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（８０．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５８．８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（２９．６μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（８０．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３．０ｍｌ）を追加した。１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（７７．９ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），４．０８−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０５８５】
［実施例１０５］
Ｎ−メチル−５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２５３】
2011001339.tif 000278
【０５８６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバマート（１５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１４５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて精製した。
得られた残留物、メタンスルホニルクロリド（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８８μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１９／１）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（９４ｍｇ，５７％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（５Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２６−５．３３（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０５８７】
［実施例１０６］
Ｎ−メチル−５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２５４】
2011001339.tif 000279
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバマート（１５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（１４５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製した。
得られた残留物、メタンスルホニルクロリド（４５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（９４ｍｇ，５７％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（５Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２６−５．３３（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０５８９】
［実施例１０７］
５−｛８−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化２５５】
2011001339.tif 000280
【０５９０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバマート（１５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（１４４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）にて精製した。
得られた残留物、無水酢酸（５４μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（７７ｍｇ，５０％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０５９１】
［実施例１０８］
５−｛８−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−ピリン−２−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化２５６】
2011001339.tif 000281
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝マチルカルバマート（１５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（１４５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製した。
得られた残留物、無水酢酸（５５μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（９０ｍｇ，５８％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０５９３】
［実施例１０９］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２５７】
2011001339.tif 000282
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１３２．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）混合溶液にＬ−乳酸（４８．７μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０６．３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７７．３μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。５日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（４８．７μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１０６．３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７７．３μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を追加した。１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（７２．４ｍｇ，４７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），２．８９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０４（２Ｈ，ｍ），６．４４（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０５９４】
［実施例１１０］
（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２５８】
2011001339.tif 000283
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１３１．１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）混合溶液にＬ−乳酸（４８．２μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、塩酸１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０５．１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７６．４μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。５日間攪拌した後、Ｌ−乳酸（４８．２μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１０５．１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７６．４μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を追加した。１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（５３．９ｍｇ，３６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０４（２Ｈ，ｍ），６．４４（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ）．
【０５９５】
［実施例１１１］
（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２５９】
2011001339.tif 000284
【０５９６】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３６．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０７．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、４５分間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１００．２ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．０１−３．３１（３．５Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（０．５Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（０．５Ｈ，ｍ），４．１７−４．３６（４．５Ｈ，ｍ），４．６６−４．８３（２．５Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５９７】
［実施例１１２］
（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２６０】
2011001339.tif 000285
【０５９８】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３４．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０１．９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１０５分間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９６．８ｍｇ，９０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．０１−３．３１（３．５Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（０．５Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（０．５Ｈ，ｍ），４．１７−４．３５（４．５Ｈ，ｍ），４．６６−４．８２（２．５Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），８．０７（０．５Ｈ，ｓ），８．１９（０．５Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０５９９】
［実施例１１３］
（２Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２６１】
2011001339.tif 000286
【０６００】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１５．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とＤ−乳酸（２５．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１．３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７１．６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６４．５μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１８．５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７１．６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で２２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（６８．７ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．４４−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３１−１．４３（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３９（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０６０１】
［実施例１１４］
（２Ｒ）−１−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２６２】
2011001339.tif 000287
【０６０２】
５−｛９−（シクロプロピルメチル）−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１０．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＤ−乳酸（２６．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、塩化メチレン（３．０ｍｌ）混合液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６．１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０２．８μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１８．５時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６．１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で２２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９８．１ｍｇ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．４３−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），１．３１−１．４４（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．６５（３Ｈ，ｍ），６．３９（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０６０３】
［実施例１１５］
５−［８−（４−アセチル−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２６３】
2011001339.tif 000288
【０６０４】
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０８．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（７３．８μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、無水酢酸（２５．０μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３日間攪拌した後、無水酢酸（８．３μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）を追加し１日間攪拌した。更に無水酢酸（４．２μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を追加し、１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレンにあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０９．８ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｂｒｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．４１（５Ｈ，ｍ），４．６８−４．８９（３Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６０５】
［実施例１１６］
４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化２６４】
2011001339.tif 000289
【０６０６】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（３３．８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０１．７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１日間攪拌した。１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（５．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を追加し、更に１日間攪拌した後、反応液を塩化メチレンにあけ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９８．０ｍｇ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３１，４．３０Ｈｚ），３．１９−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３６（４Ｈ，ｂｒｍ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８６（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６０７】
［実施例１１７］
５−［６−モルホリン−４−イル−８−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２６５】
2011001339.tif 000290
【０６０８】
実施例９と同様の方法により、プロピオニルクロリドをアシル化剤として用い、合成を実施した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６０９】
［実施例１１８］
５−［８−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２６６】
2011001339.tif 000291
【０６１０】
（工程１）エチルＮ−ベンジル−Ｎ−［（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］グリシナート
【化２６７】
2011001339.tif 000292
【０６１１】
１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（２３．５ｇ，１００ｍｍｏｌ），エチルＮ−ベンジルグリシナート（１９．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３５ｍｌ）溶液に氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（３５．７ｇ，８７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（２Ｈ，ｂｒ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｂｒ），１．６６（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．３１（１０Ｈ，ｍ）．
【０６１２】
（工程２）７−ベンジル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
【化２６８】
2011001339.tif 000293
【０６１３】
上記工程１で得た化合物（３５．５ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（３．６ｇ）を加え水素雰囲気下、２時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物（２０ｇ，１００％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．００（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．５９（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０６１４】
（工程３）７−ベンジル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
【化２６９】
2011001339.tif 000294
【０６１５】
上記工程２で得た化合物（２０ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に，氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３７５ｍｌ，０．３５ｍｏｌ）を加え，次いで１９時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液にメタノール（１３０ｍｌ）を加え６０分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール（４５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物（１０．４ｇ，５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｂｒ），２．２２（２Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
【０６１６】
（工程４）７−ベンジル−４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
【化２７０】
2011001339.tif 000295
【０６１７】
上記工程３で得た化合物（１０．３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｌ，１２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（８．５０ｍｌ，６１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５．５ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０６１８】
（工程５）４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
【化２７１】
2011001339.tif 000296
【０６１９】
上記工程４で得た化合物（１５．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に，１規定塩酸／エタノール（１０５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（３ｇ）を加え、水素雰囲気下１５時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール／ジエチルエーテルからなる混合溶媒を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１０．３ｇ，８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．１８（４Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【０６２０】
（工程６）５−［８−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２７２】
2011001339.tif 000297
【０６２１】
４−（トリフルオロアセチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１．０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に室温にて炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。放冷後、濾過により炭酸カリウムを除き、濾液を濃縮して粗製の４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを得た。これを５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（２７７．４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁液に加え、１２０℃にて溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍｌ，６．６９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４日間攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２４／１〜１２／１）にて精製し、標記化合物（８３．３ｍｇ，２６％）を茶色アモルファス固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．７５（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．１１−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６２２】
［実施例１１９］
５−［８−（４−アセチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２７３】
2011001339.tif 000298
【０６２３】
５−［８−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（８３．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（５６．８μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（１９．２μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（４４．０ｍｇ，４９％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ：０．９２−１．００（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．１０（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（６Ｈ，ｍ），４．１４−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．８７−４．９９（２Ｈ，ｍ），６．４３（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０６２４】
［実施例１２０］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２７４】
2011001339.tif 000299
【０６２５】
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（９２．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（５７．８μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）、及びアセトキシアセチルクロライド（２３．０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２５時間攪拌した後、トリエチルアミン（１５．８μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）、及びアセトキシアセチルクロライド（６．３μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を追加し、１７時間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール（９．０ｍｌ）懸濁液に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８６．３μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）を加え、４０℃で１６．５時間攪拌した後、減圧下メタノールを半量まで濃縮し、塩化メチレンにあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８２．６ｍｇ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５９（６Ｈ，ｍ），３．０８−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．４２（６Ｈ，ｂｒｍ），４．６４−４．９２（３Ｈ，ｂｒｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６２６】
［実施例１２１］
５−［８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２７５】
2011001339.tif 000300
【０６２７】
５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（４９２．８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルピペラジン（ＪＭＣ，１９９５，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．２２，４３８９）（５７１．３ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン懸濁溶液（５．０ｍｌ）を１２０℃に加熱し溶解した後、１００℃で１２時間攪拌した。放冷後、塩化メチレン／メタノール（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝４９／１〜１３／１）にて精製し、標記化合物（５５４．４ｍｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｓ），３．０６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），９．１７（２Ｈ，ｓ）．
【０６２８】
［実施例１２２］
５−［８−（４−アセチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
【化２７６】
2011001339.tif 000301
【０６２９】
５−［８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０７．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（７２．８μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（２４．６μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、氷冷下、無水酢酸（４．１μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて４．５時間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１０２．６ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），３．８４−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（４Ｈ，ｂｒｍ），４．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６３０】
［実施例１２３］
２−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２７７】
2011001339.tif 000302
【０６３１】
５−［８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１０１．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（６３．１μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、アセトキシアセチルクロライド（２７．４μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、氷冷下、トリエチルアミン（１７．２μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）、及びアセトキシアセチルクロライド（６．８μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて更に１６時間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール／テトラヒドロフラン（３／１）混合溶液（８．０ｍｌ）に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９４．１μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（９４．２ｍｇ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１０／１）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．３６−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３３（４Ｈ，ｂｒｍ），４．７４−４．８５（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｓ）．
【０６３２】
［実施例１２４］
１−｛４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−オール
【化２７８】
2011001339.tif 000303
【０６３３】
５−［８−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（１１２．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（７．０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（７０．２μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロライド（３２．９μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、氷冷下、（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロライド（９．０μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１日間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を塩化メチレン（７．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１４０．３μｌ，１．０１ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロライド（６５．７μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール（６．０ｍｌ）溶液に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５７．０μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２２時間攪拌した。放冷後、反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（１３２．６ｍｇ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），１．５５−１．６１（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．３７（４Ｈ，ｂｒｍ），４．３８−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．９０（３Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６３４】
［実施例１２５］
２−｛（２Ｓ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２７９】
2011001339.tif 000304
【０６３５】
５−｛８−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（８７．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（５５．８μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、アセトキシアセチルクロライド（２４．２μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて９０分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた白色固体のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）混合溶液（１２．０ｍｌ）に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８３．３μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５．５時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８５．０ｍｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．８４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．４１（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８４−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ），４．１５−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．３１−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０６３６】
［実施例１２６］
２−｛（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール
【化２８０】
2011001339.tif 000305
【０６３７】
５−｛８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（８７．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン懸濁液（３．０ｍｌ）に室温にてトリエチルアミン（５５．９μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、アセトキシアセチルクロライド（２４．２μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン／メタノ−ル（１０／１）にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた白色固体のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）混合溶液（１２．０ｍｌ）に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（８３．３μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物（８５．２ｍｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），２．８４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８２−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
【０６３８】
［実施例１２７］
５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２８１】
2011001339.tif 000306
【０６３９】
（工程１）２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン
【化２８２】
2011001339.tif 000307
【０６４０】
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１８７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチル−モルホリン（１００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２μｌ，１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９８／２〜９７／３）にて精製し、標記化合物（１３２ｍｇ，５３％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋１）＋．
【０６４１】
（工程２）２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン
【化２８３】
2011001339.tif 000308
【０６４２】
２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン（１３２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメチルスルホネート（８３μｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応混合物を５０℃にて２時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ，７６％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋１）＋．
【０６４３】
（工程３）５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２８４】
2011001339.tif 000309
【０６４４】
２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン（３６１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２６１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４２ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィン（６２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、１０％メタノール／クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製し、固体を得た。得られた固体を５０％酢酸エチル／ヘキサンにて洗浄し、乾燥後、標記化合物（４２３ｍｇ）を粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．００−５．６１（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），９．２６（２Ｈ，ｓ）．
【０６４５】
（工程４）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【化２８５】
2011001339.tif 000310
【０６４６】
５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（４２３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１７ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン=１／１）にて精製し、標記化合物（６０６ｍｇ，９５％）をアモルファス状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５０（２１Ｈ，ｍ），３．５１−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０１−５．６５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．６５（２Ｈ，ｓ）．
【０６４７】
（工程５）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【化２８６】
2011001339.tif 000311
【０６４８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート（６０６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１７７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を５０℃にて１時間攪拌した。反応溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１３６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌し、室温に戻した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、標記化合物（３０６ｍｇ，４８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），３．５０−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９３−５．４８（２Ｈ，ｍ），９．６２（２Ｈ，ｓ）．
【０６４９】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化２８７】
2011001339.tif 000312
【０６５０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート（３０６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２１０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７規定アンモニアメタノール溶液／塩化メチレン＝９７／３）にて精製した。
得られた残留物、トリエチルアミン（１２２μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５７μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応溶液を室温にて１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル＝６／４）にて精製し、標記化合物（１９９ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５６（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（５Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．００−５．４０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），９．４８（２Ｈ，ｓ）．
【０６５１】
（工程７）５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２８８】
2011001339.tif 000313
【０６５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート（１９９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１．５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９６／４）にて精製し、固体を得た。得られた固体をエーテル／ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、標記化合物（１４０ｍｇ，８３％）を粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９８−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｓ）．
【０６５３】
［実施例１２８］
５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピペラジン−２−アミン
【化２８９】
2011001339.tif 000314
【０６５４】
（工程１）２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン
【化２９０】
2011001339.tif 000315
【０６５５】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン（５２２ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（１６３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４８ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９Ｍトルエン溶液：１．３ｍｌ）を氷冷にて加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝４／１）にて精製し、標記化合物（５１６ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋１）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．７０（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．９３−５．６４（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
【０６５６】
（工程２）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【化２９１】
2011001339.tif 000316
【０６５７】
２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン（２４８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート（１７８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）懸濁液を３時間加熱還流し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、標記化合物（４２６ｍｇ，８４％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４４−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．７１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．０６−５．６９（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
【０６５８】
（工程３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【化２９２】
2011001339.tif 000317
【０６５９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート（４２６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を室温にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、標記化合物（３４４ｍｇ，７６％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，＝６．８Ｈｚ），１．５０（１８Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．９９−５．４７（２Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
【０６６０】
（工程４）５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピペラジン−２−アミン
【化２９３】
2011001339.tif 000318
【０６６１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−４−メチルピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート（３４４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物、１−アセチルピペラジン（７１７ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を１２０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）にて精製した。得られた残渣をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、固体を得た。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、乾燥後、標記化合物（７９ｍｇ，２８％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．５９（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．４２（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１２（３Ｈ，ｍ），５．２７−５．４３（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
【０６６２】
［実施例１２９］
５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２９４】
2011001339.tif 000319
【０６６３】
（工程１）２−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン
【化２９５】
2011001339.tif 000320
【０６６４】
２−クロロ−６−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン（８３９ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（７３０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９４ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液を５０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、標記化合物（８６８ｍｇ，８５％）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．９１−５．６５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
【０６６５】
（工程２）５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２９６】
2011001339.tif 000321
【０６６６】
２−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン（３１７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２２６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）懸濁液を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９６／４）にて精製した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２８７ｍｇ，７６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．１４−５．２６（３Ｈ，ｍ），５．３９−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．２７（２Ｈ，ｓ）．
【０６６７】
（工程３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート
【化２９７】
2011001339.tif 000322
【０６６８】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（２８７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、二炭酸ｔｅｒｔ−ジカーボネート（８５０ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製した。
得られた残留物、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を室温にて５時間攪拌した。反応混合物にＮ−クロロスクシンイミド（５０ｍｇ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）をアモルファス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（３Ｈ，ｍ），４．９９−５．４８（２Ｈ，ｍ），９．６４（２Ｈ，ｓ）．
【０６６９】
（工程４）５−｛８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化２９８】
2011001339.tif 000323
【０６７０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート（２９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた残留物、１−アセチルピペラジン（６１６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を１５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）にて精製した。残留物をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（１６０ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ），５．０３−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．３１−５．４４（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６７１】
［実施例１３０］
２−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエタノール
【化２９９】
2011001339.tif 000324
【０６７２】
（工程１）５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化３００】
2011001339.tif 000325
【０６７３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−イル）イミドジカーボネート（１．２２ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を室温にて１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（９３４ｍｇ）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）＋．
【０６７４】
（工程２）５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン
【化３０１】
2011001339.tif 000326
【０６７５】
５−｛８−クロロ−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（３０７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３２８ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を１５０℃にて９０分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５〜８５／１５）にて精製し、標記化合物（２４５ｍｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．１８（３Ｈ，ｍ），５．３２−５．４７（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６７６】
（工程３）２−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエタノール
【化３０２】
2011001339.tif 000327
【０６７７】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて２日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９６／４）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（１１０ｍｇ，７７％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９９−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．０４−５．２２（３Ｈ，ｍ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６７８】
［実施例１３１］
（２Ｓ）−１−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
【化３０３】
2011001339.tif 000328
【０６７９】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１１９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて２日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）にて精製し、固体を得た。得られた固体をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９９／１）にて精製し、標記化合物（６３ｍｇ，４６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３６−１．４２（６Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．９４（１１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．４２（４Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６８０】
［実施例１３２］
４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−カルボアルデヒド
【化３０４】
2011001339.tif 000329
【０６８１】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（１０３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルバデヒド（３７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（８６ｍｇ，７９％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．７８（６Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．２９−５．４５（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６８２】
［実施例１３３］
（２Ｓ）−４−（４−｛２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン−２−オール
【化３０５】
2011001339.tif 000330
【０６８３】
５−｛９−イソブチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−８−ピペラジン−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（９４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて２１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９５／５）にて精製し、アモルファス状物質を得た。得られたアモルファス状物質に酢酸エチル−ヘキサンを加え、固体化し、ろ取後、乾燥し、標記化合物（９１ｍｇ，８１％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３−２．５８（３Ｈ，ｍ），３．１６−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．２１（３Ｈ，ｍ），５．２９−５．４５（１Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０６８４】
［実施例１３４］
５−［８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化３０６】
2011001339.tif 000331
【０６８５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［８−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ピリミジン−２−イル｝メチルカルバメート（１５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１２８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ）溶液を９０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９８／２〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製した。
残留物、無水酢酸（５６μｌ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を室温にて１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９６／４）にて精製した。
残留物、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温にて３時間攪拌した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９７／３〜９５／５）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物（８７ｍｇ，５６％）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１３−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２５−５．３３（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０６８６】
［製剤例］
（製剤例１）散剤
実施例の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及びトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
【０６８７】
（製剤例２）顆粒剤
実施例の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。
【０６８８】
（製剤例３）錠剤
実施例の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０６８９】
[試験例１]ＰＩ３Ｋのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下及び非存在下で、ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性を測定した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、ＡＴＰ溶液（３０μＭ  ＡＴＰ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０５％ＣＨＡＰＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ））で系列希釈した。初めに、系列希釈した被験化合物溶液を、黒色の３８４ウェルプレートの各ウェルに７μｌずつ分注した。次に、ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ４，５−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰＩＰ２）溶液（４５μＭ  ＰＩＰ２，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０５％ＣＨＡＰＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＤＴＴ）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに７μｌずつ分注した。最後に、ＰＩ３Ｋαを含む溶液（５０ｎＭ  ＰＩ３Ｋα，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０５％ＣＨＡＰＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＤＴＴ）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに７μｌずつ分注し、反応を開始した。室温で２時間反応させた後に、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を３８４ウェルプレートの各ウェルに２１μｌずつ分注し、反応を停止した。反応停止後の溶液を１５分間放置してから、ＡＲＶＯ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）でｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定することにより、反応溶液中に残ったＡＴＰを検出した。
【０６９０】
反応で消費したＡＴＰ量を各ウェルで算出し、これをＰＩ３Ｋαキナーゼ活性の指標とした。被験化合物が添加されなかったウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性は、下記式（１）で計算した。また、被験化合物が添加されたウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性は、下記式（２）で計算した。被験化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性（％）は、下記式（３）で算出した。
被験化合物が添加されなかったウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性＝Ｂ−Ｃ  （１）
被験化合物が添加されたウェルのＰＩ３Ｋαキナーゼ活性＝Ｂ−Ｐ  （２）
被験化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性（％）＝１００−１００×［（Ｂ−Ｐ）／（Ｂ−Ｃ）］  （３）
Ｂ：ＰＩ３Ｋα及び被験化合物を含まないウェルの測定値
Ｃ：ＰＩ３Ｋαを含み、被験化合物を含まないウェルの測定値
Ｐ：ＰＩ３Ｋα及び被験化合物を含むウェルの測定値
【０６９１】
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＰＩ３Ｋα阻害活性（％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４で計算し、５０％阻害を示す濃度をＰＩ３Ｋα阻害活性のＩＣ５０値として算出した。
【０６９２】
実施例３、６〜８、１０、１３〜１４、３１、３６、３９、４１〜４２、４９、５２、５５〜６３、６５〜６７、６９、７１〜７３、７５〜７７、７９〜８１、８４〜８９、９１、９３〜９４、９６、９８、１００、１０２、１０５〜１０７、１０９〜１１２、１１４〜１１７、１１９〜１２０、１２２、１２５〜１２７、１３２、１３３〜１３４の化合物はＩＣ５０＝１０ｎＭ未満、実施例１〜２、４〜５、９、１１〜１２、１９〜２２、２８〜３０、３４〜３５、３７〜３８、４０、４３、４７〜４８、５０〜５１、５３〜５４、６４、６８、７０、８２〜８３、９０、９２、９５、９７、９９、１０１、１０３〜１０４、１０８、１１３、１２３〜１２４、１２８〜１３１、の化合物は、ＩＣ５０＝１０ｎＭ以上２０ｎＭ未満、実施例５、１２、１５〜１７、２３、２５〜２７、３２、３３、４５、４６の化合物は、ＩＣ５０＝２０ｎＭ以上５０ｎＭ未満、実施例１８、２４の化合物は、ＩＣ５０＝５０ｎＭ以上１００ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ阻害活性を示した。
【０６９３】
［試験例２］ｍＴＯＲのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下又は非存在下における、ｍＴＯＲのキナーゼ活性を測定した。基質ペプチドはｍＴＯＲのキナーゼ活性によりリン酸化を受ける。このリン酸化ペプチドにはｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５と抗リン酸化Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）抗体・抗マウスＩｇＧ−クリプテート複合体が結合する。この際、励起光の照射を行うと、励起状態になったクリプテートからＸＬ６６５への蛍光共鳴エネルギー転移が起こり、６６５ｎｍの蛍光を発する。この原理を用い、ｍＴＯＲキナーゼ活性を検出した。ｍＴＯＲの阻害剤が存在する場合には、基質ペプチドのリン酸化が阻害され、複合体の基質ペプチドへの結合が阻害される。その結果、蛍光共鳴エネルギー転移が阻害され、６６５ｎｍの蛍光が減弱する。
【０６９４】
（１）試料の調製と酵素反応
ヒトのｍＴＯＲのＣ末端側１３６２−２５４９ａａに対応する部分のＮ末端側にＨｉｓタグを導入し、ＨＥＫ２９３細胞で恒常的に発現するようにしたセルラインを作製した。このＨＥＫ２９３  Ｈｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ｍＴＯＲ（１３６２Ｃ）恒常発現細胞から、細胞溶解液を調製し、Ｈｉｓタグを利用して定法に従いＨｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ｍＴＯＲ（１３６２Ｃ）を粗精製した。
【０６９５】
次に、上記のＨｉｓ−ｔａｇｇｅｄ  ｍＴＯＲ（１３６２Ｃ）酵素と８μｇ／ｍＬのビオチン化ペプチド（Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＫＫＡＮＱＶＦＬＧＦＴＹＶＡＰＳＶＬＥＳＶＫＥ−ａｍｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ））、その他に成分として５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、適量のｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ  ｆｒｅｅ、Ｒｏｃｈｅ）、１００ｎｇ／ｍｌ  Ｃａｌｙｃｕｌｉｎ  Ａ、４μｇ／ｍｌ  Ｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎを含むｍＴＯＲ酵素溶液を調製した。
【０６９６】
被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイに必要な濃度になるように２０μＭ  ＡＴＰ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０μＭ  ＡＴＰ）で希釈系列を調製した。この化合物溶液をＧｒｅｉｎｅｒ  社の３８４  ｗｅｌｌ  ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｗｈｉｔｅ  ｐｌａｔｅに５μｌずつ用意した。
【０６９７】
上記の被験化合物を含むｗｅｌｌにｍＴＯＲ酵素溶液５μｌを添加し、混合した後、３時間室温に放置し、酵素反応を進行させた。
【０６９８】
ポジティブコントロールとしてはＤＭＳＯを２０μＭ  ＡＴＰ溶液に溶かしたものを使用し、ネガティブコントロールとしては、ＤＭＳＯを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）に溶かしたものを使用し同様の操作を行った。
【０６９９】
（２）酵素反応の検出
酵素反応後に、ユーロピウム溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡに抗マウスＩｇＧ−クリプテート（セティ・メディカルラボ株式会社）と抗リン酸化Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を溶かした溶液）及びＸＬ６６５溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．８Ｍ  ＫＦ、１．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡにＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５（セティ・メディカルラボ株式会社）を溶かした溶液）を５μｌずつこの順番で加えた後、混合し、４℃で一晩放置した。翌日、室温に戻した後、３３７ｎｍの励起光を照射し、６２０ｎｍの蛍光及び６６５ｎｍの蛍光をＲＵＢＹｓｔａｒ（ＢＭＧ社）で測定した。
【０７００】
測定値から計算したＲａｔｉｏを酵素活性の指標とし、ｍＴＯＲ阻害活性（％）を算出した。ここでＲａｔｉｏは下記式（１）で計算した。
【０７０１】
Ｒａｔｉｏ＝１００００×６６５ｎｍ蛍光値／６２０ｎｍ蛍光値  （１）
ｍＴＯＲ酵素阻害活性（％）は下記式（２）で算出した。
【０７０２】
ｍＴＯＲ酵素阻害活性（％）＝１００×［（Ｐ−Ｓ）／（Ｐ−Ｎ）］  （２）
Ｐ：ポジティブコントロールのｗｅｌｌのＲａｔｉｏ
Ｎ：ネガティブコントロールのｗｅｌｌのＲａｔｉｏ
Ｓ：被験化合物を含むｗｅｌｌのＲａｔｉｏ
さらに、希釈系列で調製された被験化合物の各濃度とその濃度におけるｍＴＯＲ酵素阻害活性（％）を用いて最適な曲線を計算し、５０％阻害を示す濃度をｍＴＯＲ酵素阻害活性のＩＣ５０値として算出した。
【０７０３】
実施例８〜９、１１、５７、６０、６２〜７１、７５〜７６、７９、８３、８５、９６、９８、１０１〜１０２、１０５〜１１３、１１５〜１１７、１２０、１２２〜１２７、１３０、１３４の化合物はＩＣ５０＝１０ｎＭ未満、実施例１〜３、５、１０、１３〜１４、３８、４９、５１、５３、５６、５８〜５９、６１、７７、８０〜８２、８４、８６〜８７、８９〜９５、９７、９９〜１００、１０３〜１０４、１１４、１１９、１２９、１３１〜１３２の化合物はＩＣ５０＝１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満、実施例４、１６、１９〜２０、２３、２５、２７、３０〜３１、３９、４１〜４２、４５〜４６、５０、５２、５４〜５５、８８の化合物はＩＣ５０＝３０ｎＭ以上１００ｎＭ未満、実施例６、７、１５、１７、１８、２４、２６、２８、２９、３４、３６、３７、４０、４３、４７、４８、１２８の化合物はＩＣ５０＝１００ｎＭ以上５００ｎＭ未満、実施例２１、２２、３２、３３、３５、４４、７２、７３の化合物は、ＩＣ５０＝５００ｎＭ以上のｍＴＯＲ阻害活性を示した。
【０７０４】
[試験例３]被験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験：細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）法によって生細胞数を測定することで実施した。
【０７０５】
ヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ、ヒト卵巣癌細胞株ＩＧＲＯＶ１およびヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９を９６穴プレートの１ウェルあたり各々５０００、１０００、５０００個となるように播種した。播種翌日、所定の濃度の被験化合物を添加して、３７℃、５％ＣＯ２下での培養を３日間継続した。培養最終日に、ＭＴＴ反応溶液を添加し４時間反応させて生細胞が保有するデヒドロゲナーゼによるホルマザン形成反応を行った。次いで、培養液を除去し、ＤＭＳＯを添加してホルマザンを可溶化した後、マイクロプレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を測定し生成したホルマザン量を定量した。
【０７０６】
生成したホルマザン量と生細胞数が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。
被験化合物添加時の細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］
Ａ：被験化合物を含まないウェルの吸光度（培養最終日）
Ｂ：被験化合物を含むウェルの吸光度（培養最終日）
Ｃ：被験化合物を添加する直前のウェルの吸光度（細胞播種翌日）
【０７０７】
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度における細胞増殖率を求め、５０％を挟む２点の濃度と増殖率を選抜し、これらの値から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出した。
【０７０８】
本願、実施例１〜４３、４５〜７３、７５〜７７、７９〜１１７、１１９〜１２０、１２２〜１３４の化合物は、ヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ、ヒト卵巣癌細胞株ＩＧＲＯＶ１およびヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９に対し、５μＭ以下の濃度において抗細胞効果を示した。
【０７０９】
[試験例４]被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：ＸｅｎｏｇｒａｆｔにおけるＡｋｔおよびＳ６のリン酸化阻害試験
雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ腫瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに皮下移植してＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルを作成した。所定の濃度の被験化合物を経口投与して一定時間後に麻酔下でマウスを放血屠殺し、腫瘍塊を摘出した。蛋白質分解酵素および脱リン酸化酵素に対する阻害剤を含むＬｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）中で腫瘍塊を破砕後、遠心操作によって上清を分離して腫瘍抽出液とした。腫瘍抽出液の蛋白質含量をＤＣ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（ＢＩＯ−ＲＡＤ社）によって測定し、同一蛋白質量となる腫瘍抽出液を用いて、定法に従いウェスタンブロッティング法でＡｋｔ（トレオニン３０８）およびＳ６（セリン２３５および２３６）のリン酸化状態を解析した。各分子の検出に用いた一次抗体／二次抗体は、ｒａｂｂｉｔ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）抗体／ＨＲＰ標識  ｇｏａｔ  ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ抗体およびｍｏｕｓｅ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓ６（Ｓ２３５／２３６）抗体／ＨＲＰ標識  ｓｈｅｅｐ  ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ抗体である。
【０７１０】
画像解析装置Ｔｙｐｈｏｏｎ９４００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用いて検出されたシグナル強度を定量し、下式によってリン酸化阻害率（％）を算出した。
被験化合物投与によるＡｋｔならびにＳ６のリン酸化阻害活性（％）＝１００−１００×（Ｂ／Ａ）
Ａ：被験化合物未投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強度
Ｂ：被験化合物投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強度
実施例３、６、８、６０〜６１、６３、６８〜７１、７５〜７７、７９、８１〜９０、９２〜９３、９５〜９６、１００〜１０４、１０６〜１１６、１３１〜１３３の化合物は、用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＡｋｔのリン酸化を６０％以上阻害した。
実施例５３〜５４、５７、６２、６４〜６７、８０、９７〜９９、１０５、１１７、１１９、１２８、１３０、１３４の化合物は、用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＡｋｔのリン酸化を３０％以上６０％未満の範囲で阻害した。
実施例３、８、５７、６０〜６５、６８〜７１、７５〜７７、７９〜８６、９０、９２〜９３、９６、９８、１００〜１１６、１１９、１３０〜１３４の化合物は用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＳ−６のリン酸化を９０％以上阻害した。
実施例６６〜６７、８８〜８９、９５、９７、１１７、１２９の化合物は用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、６時間後のＳ−６のリン酸化を７０％以上９０％未満の範囲で阻害した。
【０７１１】
[試験例５]被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株ＡＮ３ＣＡ腫瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに移植してｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルを作成した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が８０−２００ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積および体重の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。所定の投与量で被験化合物を８日間連続で経口投与し、最終投与日の翌日に担癌マウスを麻酔下で放血屠殺し、腫瘍塊を摘出して腫瘍重量を測定した（実施例１、３、６、８、１１、１２、１４の化合物）。また、同様の試験として５日間連続して経口投与した後、最終投与日に屠殺して腫瘍重量を測定する試験も実施した（実施例２、１０、５３、５４、５５、６０、６３、７５、７７、７９、８１、８８、８９、９０、９２、９３、９５、１００、１０１、１０２、１０７、１０８、１０９、１１０、１２７の化合物）。
【０７１２】
いずれの試験においても、抗腫瘍効果は、次式により算出した。
｛１−（化合物投与群の腫瘍重量／陰性対照群の腫瘍重量）｝×１００
結果を表１９に示す。
【０７１３】
【表１９】
2011001339.tif 000332