(57)【要約】      （修正有）【課題】分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の徐放性製剤の提供。【解決手段】塩基性で、酸に不安定な化合物のマトリックス型徐放性製剤処方について、水に難溶である塩基性の正塩および有機酸の使用により、ｐＨ非依存的な放出を示すマトリックス型徐放性製剤が調製でき、さらに、水に難溶である塩基性の正塩の使用は、主薬の分解を抑制する効果を示した。有機酸を中性低融点固形物中に分散させることにより、有機酸と、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、接触しないように配置されていることを特徴とする。【選択図】図１
2011057586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の徐放性製剤であって、水に難溶である塩基性の正塩、有機酸およびゲル化剤を含有する医薬品組成物。
【請求項２】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、有機酸と接触しないように配置されていることを特徴とする請求項１の医薬品組成物。
【請求項３】
有機酸を中性低融点固形物中に分散させることにより、有機酸と、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、接触しないように配置されていることを特徴とする請求項１の医薬品組成物。
【請求項４】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が一般式（１）：
【化１】
2011057586.tif 000012
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
R1は水素または、置換されてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されてもよいC３〜C８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、請求項1から３の何れかに記載の組成物。
【請求項５】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、vildagliptin、saxagliptin、melogliptin、MP-513、または、（２S,４S）−１−[[N-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、である請求項１から３の何れかに記載の組成物。
【請求項６】
塩基性の正塩が炭酸カルシウムである請求項１から５の何れかに記載の組成物。
【請求項７】
有機酸がフマル酸である、請求項１から６の何れかに記載の組成物。
【請求項８】
１）中性低融点固形物を加熱溶融して、溶融中性低融点物質を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点物質に有機酸を分散させて、有機酸分散物を得る工程、
３）前記有機酸分散物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体、水に難溶である塩基性の正塩、ゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
により、製造される請求項１から７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１から7の何れかに記載の組成物の製造方法であって、
１）中性低融点固形物を加熱溶融して、溶融中性低融点物質を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点物質に有機酸を分散させて、有機酸分散物を得る工程、
３）前記有機酸分散物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体、水に難溶である塩基性の正塩、ゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有することを特徴とする方法。
【請求項１０】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の徐放性製剤に、水に難溶である塩基性の正塩、有機酸およびゲル化剤を用いることにより、放出速度をpH非依存化させる方法。
【請求項１１】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体、水に難溶である塩基性の正塩、有機酸およびゲル化剤を含有し、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、有機酸と接触しないように配置することにより、放出速度をpH非依存化させ、製剤を安定化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性薬物の放出をpH環境に関係なく制御できるマトリックス型徐放性製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤の開発は、服用回数の低減、副作用の回避のために有用である。徐放性製剤は、形態から、消化管内で投与剤形が保たれたまま徐々に薬物を放出するシングルユニット型徐放性製剤と、投与された錠剤やカプセル剤が体内で崩壊し、放出された顆粒が徐放性を示すマルチプルユニット型の徐放性製剤に分類される。さらに、放出制御機構からは、リザーバー型徐放性製剤と、マトリックス型徐放性製剤に分類される。リザーバー型徐放性製剤は、薬物を含有する錠剤または顆粒を高分子皮膜でコーティングしたものであり、薬物の放出速度はこの皮膜の性質や厚さで決まる。一方、マトリックス型徐放性製剤は、薬物を高分子やワックスなどの基剤中に分散させたもので、薬物分子のマトリックス内の拡散速度により、放出速度が決まる。本発明は、シングルユニット型のマトリックス型徐放性製剤に関する。シングルユニット型のマトリックス型徐放性製剤はマルチプルユニット型、リザーバー型の徐放性製剤と比較して製造が簡単で安価であるというメリットがある。
【０００３】
一方、塩基性薬物の多くは、より低いpH環境において、より高い溶解度を示し、その放出速度はpHに依存する。従って、塩基性薬物を含有する製剤は、消化管部位によるpH変動（胃内、腸内）、消化液pHの個体差、食物や薬物が原因で起こる消化管のpH変動により、放出速度が不規則になる事が多く、高いpH環境においては、薬物放出の速度が低下し、生体利用効率が不十分なものとなる。特に、有効成分の放出を長時間一定速度に保つことが必要である徐放性製剤においては、pH非依存的な放出が望まれる。
【０００４】
塩基性薬物を含有するマトリックス型徐放性製剤に関して、以下のものが知られている。医薬組成物中に、pH調節剤として腸溶性基剤や酸性添加剤を加える方法（特許文献１、３〜７、非特許文献１）、pH依存型ポリマーのアルギン酸塩を加える方法（特許文献２）、塩基性物質を加える方法（非特許文献２）、塩基性物質と腸溶性ポリマーを加える方法（特許文献８）が知られている。
【０００５】
また、マトリックス型徐放性製剤に関するものではないが、フマル酸とトリプトファンを加えることにより放出速度をpH非依存化させる方法が知られている。（特許文献９）
【０００６】
塩基性のDPP-IV阻害剤として、アミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が既に知られている（特許文献１０〜１５）。これらの化合物は、水分、酸に弱く、加水分解により分解が進行することが知られている(特許文献１６〜２０)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０７０７８１パンフレット
【特許文献２】特許平０１−１００１３４
【特許文献３】特開昭６３−２２７５１９
【特許文献４】特表２００４−５１８６７６
【特許文献５】特開平０６−１９９６５７
【特許文献６】特開平０２−２２３５３３
【特許文献７】特表２００５−５０７９０９
【特許文献８】ＷＯ２００１／５１０３３  パンフレット
【特許文献９】特開平０８−０９９９０６
【特許文献１０】ＷＯ２００５／０７５４２１パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ９８／１９９９８  パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ００／３４２４１  パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ２００１／０６８６０３パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ２００６／０４０６２５パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ２００２／０１４２７１パンフレット
【特許文献１６】特開２００８−５４３７７３
【特許文献１７】特表２００８−５２７００４
【特許文献１８】特表２００８−５１０７６４
【特許文献１９】特表２００７−５１８７６０
【特許文献２０】特表２００８−５０１０２５
【０００８】
【非特許文献１】Journalof Pharmaceutical Sciences, vol.95, No.7, JULY 2006,1459-1468.
【非特許文献２】Journal of PharmaceuticalSciences, vol.95, No.7, JULY 2006, 1140-1148.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本願発明の解決しようとする課題は、酸に不安定な塩基性薬剤について、pH非依存的な放出を示すマトリックス型徐放性製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体のような、塩基性で、酸に不安定な化合物のマトリックス型徐放性製剤処方について鋭意研究を行った。その結果、水に難溶である塩基性の正塩および有機酸の使用により、ｐＨ非依存的な放出を示すマトリックス型徐放性製剤の開発に成功した。さらに、水に難溶である塩基性の正塩の使用は、主薬の分解を抑制する効果を示す。
【００１１】
すなわち本発明は、以下の発明を含有する。
［１］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の徐放性製剤であって、水に難溶である塩基性の正塩、有機酸およびゲル化剤を含有する医薬品組成物。
【００１２】
［２］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、有機酸と接触しないように配置されていることを特徴とする［１］に記載の医薬品組成物。
【００１３】
［３］有機酸を中性低融点固形物中に分散させることにより、有機酸と、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が接触しないように配置されていることを特徴とする［１］に記載の医薬品組成物。
【００１４】
［４］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が一般式（１）：
【化１】
2011057586.tif 000003
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
R1は水素または、置換されてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されてもよいC３〜C８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、［１］から［３］の何れかに記載の組成物。
【００１５】
［５］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、vildagliptin、saxagliptin、melogliptin、MP-513、または、（２S,４S）−１−[[N-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、である［１］から［３］の何れかに記載の組成物。
【００１６】
［６］塩基性の正塩が炭酸カルシウムである［１］から［５］の何れかに記載の組成物。
【００１７】
［７］有機酸がフマル酸である、［１］から［６］の何れかに記載の組成物。
【００１８】
［８］１）中性低融点固形物を加熱溶融して、溶融中性低融点物質を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点物質に有機酸を分散させて、有機酸分散物を得る工程、
３）前記有機酸分散物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体、水に難溶である塩基性の正塩、ゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
により、製造される［１］から［７］の何れかに記載の組成物。
【００１９】
［９］［１］から［７］の何れかに記載の組成物の製造方法であって、
１）中性低融点固形物を加熱溶融して、溶融中性低融点物質を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点物質に有機酸を分散させて、有機酸分散物を得る工程、
３）前記有機酸分散物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体、水に難溶である塩基性の正塩、ゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有することを特徴とする方法。
【００２０】
［１０］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体の徐放性製剤に、水に難溶である塩基性の正塩、有機酸およびゲル化剤を用いることにより、放出速度をpH非依存化させる方法。
【００２１】
［１１］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体、水に難溶である塩基性の正塩、有機酸およびゲル化剤を含有し、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、有機酸と接触しないように配置することにより、放出速度をpH非依存化させ、製剤を安定化する方法。
【発明の効果】
【００２２】
酸に不安定な塩基性薬剤について、pH非依存的な放出を示すマトリックス型徐放性製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、実施例１に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図２】図２は、実施例２に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図３】図３は、比較例１に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図４】図４は、比較例２に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図５】図５は、比較例３に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図６】図６は、比較例４に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図７】図７は、比較例５に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【図８】図８は、比較例６に従って調製された製剤の溶出試験の結果を、放出された薬物化合物の百分率と時間の関係で示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書中に示される「pH非依存的な放出」とは、液種によって製剤からの薬物放出速度が変化しないことを指し、特に生体内においては、胃及び腸において一定の速度で薬効成分が溶出する性質を示す。より詳しくは、第１５改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）を行った場合、第一液と第二液の溶出率の差が０〜６時間に渡り、１０％以下であることが好ましく、さらに好ましくは５％以下である。  
【００２５】
本明細書中に示される「Ｎ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」とは、一般式２
【化２】
2011057586.tif 000004
〔式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示す。〕
の部分構造を有する化合物であり、その例として、一般式１
【化３】
2011057586.tif 000005
〔式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
R1は水素または、置換されてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されてもよいC３〜C８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。〕
【００２６】
で表される、Ｎ−アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体が挙げられる。
【００２７】
本明細書中に示される「アミノ基」とは、一級アミノ基、二級アミノ基、Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基を意味し、より好ましくは二級アミノ基である。
【００２８】
本明細書中に示される「二級アミノ基」とは、窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基またブチルアミノ基ようなC１〜C６のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２.２.２］オクタニルアミノ基などのようなC３〜C１０の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）を意味する。
【００２９】
本明細書中に示される「Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
【００３０】
本明細書中に示される「置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し；
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができ、より好ましくは、エチル基である。
【００３１】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味し；
「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
【００３２】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３３】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基、またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３４】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。
【００３５】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。
【００３６】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環）を意味する。
【００３７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を意味し：
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、及びヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００３８】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味し：
「アリールオキシ基」とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などを挙げることができる。
【００３９】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基及びイソバレリル基などを挙げることができる。
【００４０】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４１】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基などを挙げることができる。
【００４２】
本明細書中に示される「モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味し：
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００４３】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」とは、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などが挙げられる。
【００４４】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」とは、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４５】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」とは、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００４６】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味し：
「アリールスルホニルアミノ基」とは、フェニルスルホニルアミノ基、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基などを挙げることができる。
【００４７】
本明細書中に示される「Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などを挙げることができる。
【００４８】
一般式（１）で表される化合物としては、好ましくは（２S,４S）−１−[[N-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルである。
【００４９】
本明細書中に示される「Ｎ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」のもう一つの例として、vildagliptin、saxagliptin、melogliptin、MP-513、が挙げられる。
【化４】
2011057586.tif 000006
【００５０】
本明細書中に示される「水に難溶な塩基性の正塩」とは、塩のうち、酸の水素イオンと塩基の水酸化物イオンとが過不足なく反応して生じた塩基性の添加剤のうち、水に難溶なものを意味する。例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸カルシウムなどが挙げられる。好ましくは、炭酸カルシウムである。なお、これらの塩基性の正塩については、単独で又は二種以上組み合わせても使用できる。
【００５１】
ここで「水に難溶」とは、溶質1ｇ又は1ｍＬを溶かすために必要な溶媒量が１０００ｍＬ以上である溶解性を意味する。溶解性とは、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜた場合に、３０分以内に溶ける度合いをいう。
【００５２】
本明細書中に示される「有機酸」の例として、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ソルビン酸、コハク酸及び酒石酸などが挙げられ、より好ましくはフマル酸である。
【００５３】
有機酸の配合量は、特に限定されないが、ｐＨ依存性を軽減した溶出を得るという観点から、塩基性の正塩に対し０．４０〜０．６０倍量の有機酸を使用することが好ましく、更に好ましくは、０．４５〜０．５５倍量の有機酸を使用することが好ましい。
【００５４】
本明細書中に示される「中性低融点固形物」とは、通常その融点が４０〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃であり、更に好ましくは５５〜６５℃である常温で固体の中性物質を意味する。
【００５５】
中性低融点固形物としては、塩基性薬物に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えば、炭化水素や、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシドなどが好適に挙げられ、好ましくは、高級アルコールまたはポリアルキレングリコール、更に好ましくは高級アルコールである。
【００５６】
本発明で使用することができる炭化水素としては、例えば、n−ヘプタデカンや、n−オクタデカン、n−ノナデカン、n−エイコサン、n−ヘンエイコサン、n−ドコサン、n−トリコサン、n−テトラコサン、n−ペンタコサン、n−トリアコンタン、n−ペンタトリアコンタン、n−テトラコンタン、n−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のn−アルカン及びこれらの混合物(ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)などが挙げられる。
【００５７】
本発明で使用することができる高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコールや、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、及びステアリルアルコールなどが挙げられ、好ましくは、ステアリルアルコールである。
【００５８】
本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５−ソルビタン、１、４−ソルビトール、３、６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど)と脂肪酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など)とのエステル、
【００５９】
例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、
【００６０】
エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリルモノアセテート、グリセリルモノプロピオネート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステル、
【００６１】
ショ糖モノラウレート、ショ糖モノミリステート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノステアレート、ショ糖トリミリステート、ショ糖トリパルミテート、ショ糖トリステアレートなど分子量４００〜１３００のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００６２】
本発明で使用することができる多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール(上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの)と高級脂肪酸アルコール(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール)とのエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。これらの中性低融点固形物は単独で用いても又は二種以上を併用してもよい。
【００６３】
本発明で使用することができるポリアルキレングリコールとは、ポリエチレングリコールなどを指し、例えば分子量１０００以上のポリエチレングリコールを意味する。より好ましい分子量としては、２５００〜４００００が挙げられる。ポリアルキレングリコールの例として、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００が挙げられ、好ましくは、ポリエチレングリコール６０００である。
【００６４】
本発明で使用することができるポリアルキレンオキシドとしては、例えば、ポリエチレンオキシドなどがあげられる。
【００６５】
本明細書中に示される「ゲル化剤」とは、水膨潤性重合体を意味し、水または他の水性媒体と接触すると、そのような水または水溶性媒体を吸収してある程度膨潤する重合体物質よりなる。ゲル化剤の例としては、ヒプロメロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、ポリエチレンオキシド、カルボキシビニルポリマー、またはそれらの類縁物質等が挙げられる。さらに、pH依存的な薬物放出を軽減するという観点から、ヒプロメロースなどのｐＨ非依存性ゲル化剤が好ましい。これらのゲル化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００６６】
ゲル化剤の配合量は、特に限定されないが、ｐＨ依存性を軽減した溶出を得るという観点から、塩基性の正塩に対し３倍量以下のゲル化剤を用いることが好ましく、２倍量以下のゲル化剤を使用することが更に好ましい。
【００６７】
本発明における医薬組成物においては、本発明における効果を損なわない限り、必要に応じて賦形剤、ゲル化剤、結合剤、滑沢剤、フィルムコーティング基剤、糖衣コーティング基材、可塑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料を配合することができる。
【００６８】
本明細書中に示される「賦形剤」とは、結晶セルロースコメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、αデンプン、デキストリン、デキストラン、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、マルチトール、ソルビトール）、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記賦形剤は、特にマンニトール、乳糖が好ましい。
【００６９】
本発明で使用することができる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられる。本発明で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。本発明で使用することができるフィルムコーティング基剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。本発明で使用することができる糖衣コーティング基剤としては、例えば、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。本発明において、フィルムコーティング、糖衣コーティングを行う場合、必要とあれば、賦形剤、可塑剤、着色剤等を配合することができる。賦形剤としては、例えば、タルク、炭酸カルシウム、酸化チタン等が挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール６０００、コポリビドン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。本発明で使用することができる矯味剤としては、例えば、白糖、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。本発明で使用することができる矯臭剤としては、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。本発明で使用することができる香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、メントール等が挙げられる。
【００７０】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が、有機酸と接触しないように配置することにより、酸に不安定なＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体を安定化できる効果がある。その方法として、例えば、有機酸を中性低融点固形物中に分散させることにより、有機酸と、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体および水に難溶である塩基性の正塩が接触しないように配置する方法がある。
【００７１】
(実施例)
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。なお、実施例中で用いている（２Ｓ,４Ｓ）−１−[Ｎ-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルは、ＷＯ２００５／０７５４２１パンフレットに記載の方法により合成できる。
【実施例１】
【００７２】
表１に記載の処方に従い、７０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）（一次添加）を溶融させ、これにフマル酸（和光純薬工業）を加えて、懸濁後、室温で冷却固化、８５０粉砕機（大阪ケミカル、ワンダーブレンダー  ＷＢ−１）を用いて粉砕し、５００μｍの篩を通し、これに（２Ｓ,４Ｓ）−１−[Ｎ-(４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル)アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（以下、化合物１と表す）、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）、炭酸カルシウム（関東化学）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）（二次添加）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。さらに、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇ、下杵圧が１５００ｋｇとなるように打錠した。
【実施例２】
【００７３】
表１に記載の処方に従い、８０〜９０℃に加温させたウォーターバスを用いてマクロゴール６０００（商品名  マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂）を溶融させ、これにフマル酸（和光純薬工業）を加えて、懸濁後、室温で冷却固化、スクリーンサイズ５００μｍのメッシュ型スクリーンを取り付けた粉砕機（岡田精工、スピードミル  ＮＤ−１０）を用いて粉砕し、化合物１、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）、炭酸カルシウム（関東化学）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）（二次添加）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。さらに、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇ、下杵圧が１０００〜１２００ｋｇとなるように打錠した。
【表１】
2011057586.tif 000007
(比較例１）
表２に記載の処方に従い、化合物１、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、マンニトール（商品名  ペアリトール２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。さらに、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量３００ｍｇ、下杵圧が１１００ｋｇとなるように打錠した。
(比較例２)
表２に記載の処方に従い、マンニトールの代わりに乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）を用い、打錠時の圧力を１１００ｋｇとして、比較例１と同様の方法により錠剤を作成した。
(比較例３)
表２に記載の処方に従い、化合物１、ヒプロメロース（商品名  メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、マンニトール（商品名  ペアリトール２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、炭酸カルシウム（関東化学）を、乳鉢を用いて３分間混合後、スクリーンサイズ５００μｍ及び２５０μｍを用いて順次、破砕型造粒整粒機（岡田精工、ＮＤ−１０あるいはＮＤ−３０Ｓ）で粉砕したステアリルアルコール（商品名  ＮＡＡ−４５、日本油脂）及び、ステアリン酸マグネシウム（商品名  ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加えて１分間混合した。さらに、ポリエチレン袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量３００ｍｇ、下杵圧が１１００ｋｇとなるように打錠した。
(比較例４)
表２に記載の処方に従い、マンニトールの代わりに乳糖水和物（商品名  ＬＡＣＴＯＳＥ  ２００Ｍ、Ｆｏｎｔｅｒｒａ．Ｌｔｄ．）を用い、打錠時の圧力を９８０〜１０５０ｋｇとして、比較例３と同様の方法により錠剤を作成した。
(比較例５)
表２に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりにフマル酸（和光純薬工業）を用い、打錠時の圧力を１０００〜１２００ｋｇとして、比較例３と同様の方法により錠剤を作成した。
(比較例６)
表２に記載の処方に従い、炭酸カルシウムの代わりに、乳鉢粉砕した後スクリーンサイズ３５０μｍの篩を通したクエン酸（日興製薬）を用い、打錠時の圧力を１０００〜１２００ｋｇとして、比較例３と同様の方法により錠剤を作成した。
【表２】
2011057586.tif 000008
（試験例１）溶出試験
【００７４】
下記の方法に従って行った。測定結果は表３、４に示した。
（試験方法）
【００７５】
試験液に溶出試験第１液及び第２液９００ｍＬを用い、パドル法により毎分１００回転で溶出試験を行った。なお、錠剤はシンカーに入れて試験を行った。溶出試験開始後１、２、３、４、５及び６時間後に孔径０．４５μｍのメンブランフィルターを通してサンプリングを行い、以下の条件で液体クロマトグラフ法にて溶出率（％）を算出した。
（液体クロマトグラフィーによる試験条件）
【００７６】
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を一定とした。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
【表３】
2011057586.tif 000009
【００７７】
実施例１、２の溶出試験結果をそれぞれ、図１、２に示す。
【表４】
2011057586.tif 000010
【００７８】
比較例１、２、３、４、５、６の溶出試験結果をそれぞれ、図３、４、５、６、７、８に示す。
【００７９】
本発明の組成物である実施例１〜２は、比較例１〜５に比べ、溶出試験１液と溶出試験２液との差Ａが小さく、ｐＨ非依存的な放出を示していることが分かる。実施例１〜２では、溶出試験１液と溶出試験２液との差Ａは、溶出試験後６時間まで、９％以下であり、酸性液中でも良好な徐放性を示している。一方、比較例１〜５では、溶出試験１液と溶出試験２液との差Ａが大きく、液種により溶出速度が著しく異なっている。
（試験例２）安定性試験（純度試験）
【００８０】
下記の方法に従って行った。測定結果は表５に示した。
（試験方法）
【００８１】
錠剤をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃に４週間保存し、化合物１の分解物生成量を下記の液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。錠剤は薄めたリン酸（１→５００）／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液（７：３）を用いて抽出した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
（液体クロマトグラフィーによる試験条件）
【００８２】
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
【表５】
2011057586.tif 000011
【００８３】
本発明の組成物である実施例１〜２は、有機酸と、水に難溶である塩基性の正塩の両方を含む組成物であるが、有機酸のみを含む比較例５〜６に比べ、分解物が少ない。実施例１〜２は、比較例５〜６に比べ、４週間の保存後における錠剤中の主薬の化学的安定性が優れていることが分かる。なお、比較例１〜４は、有機酸を含有しないので、分解生成物は検出されていない。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明により、Ｎ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体のpH非依存的な放出を示すマトリックス型徐放性製剤を提供することが可能となり、産業上有用である。
【図１】
2011057586.tif 000013
【図２】
2011057586.tif 000014
【図３】
2011057586.tif 000015
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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