(57)【要約】【課題】分注精度の確認を含むメンテナンスの時間を大幅に削減することができる分注精度管理方法、分注量補正方法、攪拌性能管理方法、自動分析装置および分析キットを提供する。【解決手段】本発明の自動分析装置１は、１の反応容器２０内に、分注プローブにより異なるラマン試薬を分注し、分注された反応容器２０内のラマン試薬を攪拌し、測光部３４により測光し、分析部４３により分析するよう制御する分注制御部４６ａと、前記ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの分注量を算出する算出部４６ｂと、算出した前記分注プローブの分注量に基づき、分注異常か否かを判定する判定部４６ｃと、判定部４６ｃが分注異常であると判定した場合、分注異常のアラートを出力する出力部４５と、を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン散乱光により分析する自動分析装置における分注精度管理方法であって、
１の反応容器内に分注プローブにより異なるラマン試薬を分注する分注ステップと、
分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌する攪拌ステップと、
前記反応容器内の各ラマン試薬について、ラマン分光計により測光分析する測定ステップと、
前記測定ステップで測定したデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を求める分析ステップと、
前記分析ステップで求めた各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の分注量を算出する算出ステップと
前記算出ステップにより算出した分注量に基づき、分注異常であるか否かを判定する判定ステップと、
前記判定ステップにより分注異常であると判定された場合、分注異常のアラートを出力する出力ステップと、
を含むことを特徴とする自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項２】
前記分注ステップは、前記分注プローブとして２以上の試薬プローブを用いて分注し、
前記算出ステップは、前記各ラマン試薬の濃度から前記各試薬プローブの分注量を算出し、
前記判定ステップは、前記算出ステップにより算出した前記各試薬プローブの分注量が所定範囲内であるかを判定し、
前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記各試薬プローブの分注量が所定範囲外であると判定された場合、所定範囲外である試薬プローブについて分注異常のアラートを出力することを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項３】
前記分注ステップと前記測定ステップとを所定回数繰り返し行ない、
前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から前記各試薬プローブの平均分注量を算出し、
前記判定ステップは、前記各試薬プローブの平均分注量が所定範囲内であるかを判定することを特徴とする請求項１または２に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項４】
前記分注ステップと前記測定ステップとを所定回数繰り返し行ない、
前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から夫々の分注量を求め、該分注量に基づき前記各試薬プローブの分注量の変動係数を算出し、
前記判定ステップは、前記変動係数が所定値以下であるか否かを判定し、
前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記変動係数が所定値より大きいと判定された場合、分注プローブ毎に分注異常のアラートを出力することを特徴とする請求項２に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項５】
前記分注ステップは、１の反応容器内に、１の分注プローブにより同量の異なるラマン試薬を夫々分注し、
前記算出ステップは、前記各ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの夫々の分注量を求め、該分注量に基づき変動係数を算出し、
前記判定ステップは、前記変動係数が所定値以下であるか否かを判定し、
前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記変動係数が所定値より大きいと判定された場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項６】
前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの平均分注量を算出し、
前記判定ステップは、前記平均分注量が所定範囲内であるかを判定し、
前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記分注プローブの平均分注量が所定範囲外であると判定された場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする請求項５に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項７】
前記分注ステップは、１の反応容器内に、１の分注プローブにより異なるラマン試薬を、夫々分注量を変更して分注し、
前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の分注量を夫々算出し、
前記判定ステップは、前記算出ステップにより算出した各分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているか否かを判定し、
前記出力ステップは、前記判定ステップにより直線性から乖離があると判定された場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする請求項１に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項８】
前記分注ステップと前記測定ステップとを所定回数繰り返し行ない、
前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の平均分注量を夫々算出し、
前記判定ステップは、前記算出ステップにより算出した各平均分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているか否かを判定することを特徴とする請求項７に記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項９】
前記ラマン試薬は、前記測定ステップで同時に使用される他のラマン試薬と異なるラマン散乱スペクトルを有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一つに記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項１０】
前記ラマン試薬は、ラマン活性分子を修飾した金、銀、銅またはプラチナ粒子、あるいは銀／金、プラチナ／金、銅／金合金粒子であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一つに記載の自動分析装置の分注精度管理方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の自動分析装置の分注精度管理方法に使用するすべてのラマン試薬を、個別の反応容器に所定量収容した分析キットを使用する自動分析装置における分注量補正方法であって、
各ラマン試薬を収容する反応容器を測光手段に搬送して、そのままラマン分光計により各ラマン試薬の濃度を測定する分析キット測定ステップと、
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法により、自動分析装置の分注精度管理を行なう分注精度管理ステップと、
前記分注精度管理ステップにおいて分注精度異常とされた分注機構について、前記分析キット測定ステップで測定した各ラマン試薬の濃度に基づき補正を行う補正ステップと、
を含むことを特徴とする自動分析装置における分注量補正方法。
【請求項１２】
分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン散乱光により分析する自動分析装置における攪拌性能管理方法であって、
１の反応容器内に標的粒子で修飾された２種以上のラマン試薬を所定量分注する試薬分注ステップと、
前記反応容器内に、前記標的分子と結合する反応物質で修飾された磁性粒子を所定量分注する磁性粒子分注ステップと、
前記反応容器内の溶液を所定様式で攪拌する攪拌ステップと、
前記反応容器外に設置された磁性体により前記反応容器内の前記磁性粒子を集磁する集磁ステップと、
集磁された磁性粒子と結合する各ラマン試薬をラマン分光計により測光分析する測定ステップと、
前記測定ステップで測定したデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を求める分析ステップと、
前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から前記磁性粒子との反応比を算出する算出ステップと、
前記反応比が所定範囲内であるか否かを判定する判定ステップと、
前記判定ステップにより前記反応比が所定範囲外と判定された場合、攪拌異常のアラートを出力する出力ステップと、
を含むことを特徴とする自動分析装置の攪拌性能管理方法。
【請求項１３】
分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン分光により分析する自動分析装置であって、
所定のタイミングで、１の反応容器内に、分注プローブにより異なるラマン試薬を分注し、攪拌した後、前記反応容器内の各ラマン試薬について、ラマン分光計により測光分析し、各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する制御手段と、
前記分析手段により求めた前記ラマン試薬の濃度から前記ラマン試薬の分注量を算出する算出手段と、
前記算出手段が算出した前記ラマン試薬の分注量に基づき、分注異常であるか否かを判定する判定手段と、
前記判定手段が分注異常であると判定した場合、分注異常のアラートを出力する出力手段と、
を備えることを特徴とする自動分析装置。
【請求項１４】
前記制御手段は、１の反応容器内に、２以上の試薬プローブにより異なるラマン試薬を夫々分注し、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌後、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、
前記算出手段は、前記分析手段が求めた各ラマン試薬の濃度から前記各試薬プローブの分注量を算出し、
前記判定手段は、前記算出手段が算出した前記各試薬プローブの分注量が所定範囲内であるかを判定し、
前記出力手段は、前記判定手段が前記各試薬プローブの分注量が所定範囲外であると判定した場合、所定範囲外である試薬プローブについて分注量異常のアラートを出力することを特徴とする請求項１３に記載の自動分析装置。
【請求項１５】
前記制御手段は、１の反応容器内に、１の分注プローブにより同量の異なるラマン試薬を夫々分注し、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌後、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、
前記算出手段は、前記分析手段が求めた各ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの夫々の分注量を求め、該分注量に基づき変動係数を算出し、
前記判定手段は、前記変動係数が所定値以上であるか否かを判定し、
前記出力手段は、前記判定手段が前記変動係数が所定値以上であると判定した場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする請求項１３に記載の自動分析装置。
【請求項１６】
前記制御手段は、１の反応容器内に、１の分注プローブにより異なるラマン試薬を、夫々分注量を変更して分注し、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌後、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、
前記算出手段は、前記分析手段が求めた各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の分注量を夫々算出し、
前記判定手段は、前記算出手段が算出した各分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているか否かを判定し、
前記出力手段は、前記判定手段が、各分注量が直線性から乖離があると判定した場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする請求項１３に記載の自動分析装置。
【請求項１７】
前記制御手段は、分析キットを構成する、所定量の異なるラマン試薬を夫々収容する反応容器毎に、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、
前記分析手段は、前記分析キットの測定により得られたデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を求め、
前記判定手段が前記分注プローブについて分注異常と判定した場合、前記分析キットの分析により得られた前記各ラマン試薬の濃度に基づき、記憶手段に記憶される前記各ラマン試薬の検量線を補正する補正手段と、
を備えることを特徴とする請求項１３〜１６のいずれか一つに記載の自動分析装置。
【請求項１８】
請求項１３〜１７に記載の自動分析装置において分注量を補正するための分析キットであって、
前記分析キットは、自動分析装置において分注精度管理用に使用するすべてのラマン試薬について個別の反応容器に所定量収容したものであることを特徴とする分析キット。
【請求項１９】
分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン散乱光により分析する自動分析装置であって、
所定のタイミングで、１の反応容器内に、標的粒子で修飾された２種以上のラマン試薬を分注し、さらに前記標的分子と結合する反応物質で修飾された磁性粒子を分注する分注機構と、
所定様式で前記反応容器に分注されたラマン試薬と磁性粒子とを所定様式で攪拌する攪拌手段と、
前記反応容器内の磁性粒子を集磁する集磁手段と、
前記集磁手段により集磁された磁性粒子と結合する各ラマン試薬をラマン分光計により測光分析する測光手段と、
前記測光手段により測光されたデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を分析する分析手段と、
前記分析手段により分析した前記各ラマン試薬の濃度から前記磁性粒子との反応比を算出する算出手段と、
前記反応比が所定範囲内であるか否かを判定する判定手段と、
前記判定手段により前記反応比が所定範囲外と判定された場合、攪拌異常のアラートを出力する出力手段と、
を備えることを特徴とする自動分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分注精度管理方法、分注量補正方法、攪拌性能管理方法、自動分析装置および分析キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、自動分析装置は、１日の分析開始時や、試薬切れによってロット番号の異なる試薬ボトルに試薬が変更された場合等に標準試料や精度管理試料を分析し、オペレータが分析結果に基づく測定値から正確性を確認した後、検体の分析を続行している。そして、自動分析装置は、分析中も、所定検体数を分析する都度、精度管理試料を自動的に分析することによって正確性の確認、即ち、精度管理を行っている。
【０００３】
精度管理試料の測定結果が管理範囲外となった場合、該測定結果に基づき試薬交換や検量線校正の要否、精度管理試料の再調整の要否等の判定を自動的に行なう自動分析装置が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
また、複数の不良要因別の吸光度パターンを記憶し、精度管理試料を多重測定して得た吸光度変化パターンと比較して不良要因を自動判定する自動分析装置が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−３６５１５号公報
【特許文献２】特許第４００６２０３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１および２に記載のものでは、分注不良と判定された場合であっても、検体分注ユニットと試薬分注ユニットのいずれに原因があるのか判定することはできない。
【０００７】
分注不良の原因を判定するには、個々の分注ユニットの分注精度を確認する必要がある。そのためには、分注ユニット毎に試料の分注・分析を行って分注精度を確認する必要があり、該作業に多くの時間を要する。
【０００８】
さらにまた、分注精度の確認結果に基づいて分注量補正を行う場合には、異なる複数の分注量で同様の作業を行い、直線性を確認した後分注量補正を行なうため、さらなる手間と時間を要する。
【０００９】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、分注精度の確認を含むメンテナンスの時間を大幅に削減することができる分注精度管理方法、分注量補正方法、攪拌性能管理方法、自動分析装置および分析キットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明の分注精度管理方法は、分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン散乱光により分析する自動分析装置における分注精度管理方法であって、１の反応容器内に分注プローブにより異なるラマン試薬を分注する分注ステップと、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌する攪拌ステップと、前記反応容器内の各ラマン試薬について、ラマン分光計により測光分析する測定ステップと、前記測定ステップで測定したデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を求める分析ステップと、前記分析ステップで求めた各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の分注量を算出する算出ステップと、前記算出ステップにより算出した分注量に基づき、分注異常であるか否かを判定する判定ステップと、前記判定ステップにより分注異常であると判定された場合、分注異常のアラートを出力する出力ステップと、を含むことを特徴とする。
【００１１】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記分注ステップは、前記分注プローブとして２以上の試薬プローブを用いて分注し、前記算出ステップは、前記各ラマン試薬の濃度から前記各試薬プローブの分注量を算出し、前記判定ステップは、前記算出ステップにより算出した前記各試薬プローブの分注量が所定範囲内であるかを判定し、前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記各試薬プローブの分注量が所定範囲外であると判定された場合、所定範囲外である試薬プローブについて分注異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００１２】
前また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、記分注ステップと前記測定ステップとを所定回数繰り返し行ない、前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から前記各試薬プローブの平均分注量を算出し、前記判定ステップは、前記各試薬プローブの平均分注量が所定範囲内であるかを判定することを特徴とする。
【００１３】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記分注ステップと前記測定ステップとを所定回数繰り返し行ない、前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から夫々の分注量を求め、該分注量に基づき前記各試薬プローブの分注量の変動係数を算出し、前記判定ステップは、前記変動係数が所定値以下であるか否かを判定し、前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記変動係数が所定値より大きいと判定された場合、分注プローブ毎に分注異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００１４】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記分注ステップは、１の反応容器内に、１の分注プローブにより同量の異なるラマン試薬を夫々分注し、前記算出ステップは、前記各ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの夫々の分注量を求め、該分注量に基づき変動係数を算出し、前記判定ステップは、前記変動係数が所定値以下であるか否かを判定し、前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記変動係数が所定値より大きいと判定された場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００１５】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの平均分注量を算出し、前記判定ステップは、前記平均分注量が所定範囲内であるかを判定し、前記出力ステップは、前記判定ステップにより前記分注プローブの平均分注量が所定範囲外であると判定された場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００１６】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記分注ステップは、１の反応容器内に、１の分注プローブにより異なるラマン試薬を、夫々分注量を変更して分注し、前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の分注量を夫々算出し、前記判定ステップは、前記算出ステップにより算出した各分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているか否かを判定し、前記出力ステップは、前記判定ステップにより直線性から乖離があると判定された場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００１７】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記分注ステップと前記測定ステップとを所定回数繰り返し行ない、前記算出ステップは、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の平均分注量を夫々算出し、前記判定ステップは、前記算出ステップにより算出した各平均分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているか否かを判定することを特徴とする。
【００１８】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記ラマン試薬は、前記測定ステップで同時に使用される他のラマン試薬と異なるラマン散乱スペクトルを有することを特徴とする。
【００１９】
また、本発明の分注精度管理方法は、上記発明において、前記ラマン試薬は、ラマン活性分子を修飾した金、銀、銅またはプラチナ粒子、あるいは銀／金、プラチナ／金、銅／金合金粒子であることを特徴とする。
【００２０】
また、本発明の自動分析装置における分注量補正方法は、上記の自動分析装置の分注精度管理方法に使用するすべてのラマン試薬を、個別の反応容器に所定量収容した分析キットを使用する自動分析装置における分注量補正方法であって、各ラマン試薬を収容する反応容器を測光手段に搬送して、そのままラマン分光計により各ラマン試薬の濃度を測定する分析キット測定ステップと、上記の自動分析装置の分注精度管理を行なう分注精度管理ステップと、前記分注管理ステップにおいて分注精度異常とされた分注機構について、前記分析キット測定ステップで測定した各ラマン試薬の濃度に基づき補正を行う補正ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２１】
また、本発明の自動分析装置の攪拌性能管理方法は、分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン散乱光により分析する自動分析装置における攪拌性能管理方法であって、１の反応容器内に標的粒子で修飾された２種以上のラマン試薬を所定量分注する試薬分注ステップと、前記反応容器内に、前記標的分子と結合する反応物質で修飾された磁性粒子を所定量分注する磁性粒子分注ステップと、前記反応容器内の溶液を所定様式で攪拌する攪拌ステップと、前記反応容器外に設置された磁性体により前記反応容器内の前記磁性粒子を集磁する集磁ステップと、集磁された磁性粒子と結合する各ラマン試薬をラマン分光計により測光分析する測定ステップと、前記測定ステップで測定したデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を求める分析ステップと、前記分析ステップで求めた前記各ラマン試薬の濃度から前記磁性粒子との反応比を算出する算出ステップと、
前記反応比が所定範囲内であるか否かを判定する判定ステップと、前記判定ステップにより前記反応比が所定範囲外と判定された場合、攪拌異常のアラートを出力する出力ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２２】
また、本発明の自動分析装置は、分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン分光により分析する自動分析装置であって、所定のタイミングで、１の反応容器内に、分注プローブにより異なるラマン試薬を分注し、攪拌した後、前記反応容器内の各ラマン試薬について、ラマン分光計により測光分析し、各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する制御手段と、前記反応容器内の各ラマン試薬について、ラマン分光計により測光分析するよう制御する制御手段と、前記測光分析により測定されたデータに基づき、ラマン試薬の濃度を求める分析手段と、前記分析手段により求めた前記ラマン試薬の濃度から前記ラマン試薬の分注量を算出する算出手段と、前記算出手段が算出した前記ラマン試薬の分注量に基づき、分注異常であるか否かを判定する判定手段と、前記判定手段が分注異常であると判定した場合、分注異常のアラートを出力する出力手段と、を備えることを特徴とする。
【００２３】
また、本発明の自動分析装置は、上記発明において、前記制御手段は、１の反応容器内に、２以上の試薬プローブにより異なるラマン試薬を夫々分注し、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌後、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、前記算出手段は、前記分析手段が求めた各ラマン試薬の濃度から前記各試薬プローブの分注量を算出し、前記判定手段は、前記算出手段が算出した前記各試薬プローブの分注量が所定範囲内であるかを判定し、前記出力手段は、前記判定手段が前記各試薬プローブの分注量が所定範囲外であると判定した場合、所定範囲外である試薬プローブについて分注量異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００２４】
また、本発明の自動分析装置は、上記発明において、前記制御手段は、１の反応容器内に、１の分注プローブにより同量の異なるラマン試薬を夫々分注し、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌後、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、前記算出手段は、前記分析手段が求めた各ラマン試薬の濃度から前記分注プローブの夫々の分注量を求め、該分注量に基づき変動係数を算出し、前記判定手段は、前記変動係数が所定値以上であるか否かを判定し、前記出力手段は、前記判定手段が前記変動係数が所定値以上であると判定した場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００２５】
また、本発明の自動分析装置は、上記発明において、前記制御手段は、１の反応容器内に、１の分注プローブにより異なるラマン試薬を、夫々分注量を変更して分注し、分注された前記反応容器内のラマン試薬を攪拌後、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、前記算出手段は、前記分析手段が求めた各ラマン試薬の濃度から各ラマン試薬の分注量を夫々算出し、前記判定手段は、前記算出手段が算出した各分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているか否かを判定し、前記出力手段は、前記判定手段が、各分注量が直線性から乖離があると判定した場合、分注量異常のアラートを出力することを特徴とする。
【００２６】
また、本発明の自動分析装置は、上記発明において、前記制御手段は、分析キットを構成する、所定量の異なるラマン試薬を夫々収容する反応容器毎に、ラマン分光計により前記各ラマン試薬を測光分析するよう制御し、前記分析手段は、前記分析キットの測定により得られたデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を求め、前記判定手段が前記分注プローブについて分注異常と判定した場合、前記分析キットの分析により得られた前記各ラマン試薬の濃度に基づき、記憶手段に記憶される前記各ラマン試薬の検量線を補正する補正手段と、を備えることを特徴とする。
【００２７】
また、本発明の分析キットは、上記の自動分析装置において分注量を補正するための分析キットであって、前記分析キットは、自動分析装置において分注精度管理用に使用するすべてのラマン試薬について個別の反応容器に所定量収容したものであることを特徴とする。
【００２８】
また、本発明の自動分析装置は、分注機構により反応容器に分注された検体および試薬との反応物をラマン散乱光により分析する自動分析装置であって、所定のタイミングで、１の反応容器内に、標的粒子で修飾された２種以上のラマン試薬を分注し、さらに前記標的分子と結合する反応物質で修飾された磁性粒子を分注する分注機構と、所定様式で前記反応容器に分注されたラマン試薬と磁性粒子とを所定様式で攪拌する攪拌手段と、前記反応容器内の磁性粒子を集磁する集磁手段と、前記集磁手段により集磁された磁性粒子と結合する各ラマン試薬をラマン分光計により測光分析する測光手段と、前記測光手段により測光されたデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を分析する分析手段と、前記分析手段により分析した前記各ラマン試薬の濃度から前記磁性粒子との反応比を算出する算出手段と、前記反応比が所定範囲内であるか否かを判定する判定手段と、前記判定手段により前記反応比が所定範囲外と判定された場合、攪拌異常のアラートを出力する出力手段と、を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２９】
本発明は、分注部によりラマン試薬を分注して、分注されたラマン試薬を分析することにより、分注部の分注異常を簡易に判定することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、本発明の実施の形態１にかかる自動分析装置の構成を示す模式図である。
【図２】図２は、第１試薬分注部の構成を示す模式図である。
【図３】図３は、検体内の測定対象物と、試薬中に含まれる磁性粒子および標識粒子との反応を説明する図である。
【図４】図４は、図１に示す集磁機構の構成を示す図である。
【図５】図５は、図１に示す測光部の構成を示す図である。
【図６】図６は、各ラマン試薬のラマンシフトを示す図である。
【図７】図７は、本実施の形態１にかかるラマン標準粒子の生成方法を示す模式図である。
【図８】図８は、本実施の形態１にかかる各試薬プローブによるラマン試薬の分注動作図である。
【図９】図９は、本実施の形態１にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【図１０】図１０は、本発明の実施の形態２にかかる自動分析装置の構成を示す模式図である。
【図１１】図１１は、本実施の形態２にかかる分注プローブによるラマン試薬の分注動作図である。
【図１２】図１２は、本実施の形態２にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【図１３】図１３は、本発明の実施の形態３にかかる自動分析装置の構成を示す模式図である。
【図１４】図１４は、本実施の形態３にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【図１５】図１５は、本発明の実施の形態４にかかる自動分析装置の構成を示す模式図である。
【図１６】図１６は、本実施の形態４にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【図１７】図１７は、本発明の実施の形態５にかかる自動分析装置の構成を示す模式図である。
【図１８】図１８は、図１７の自動分析装置で使用される分析キットを示す図である。
【図１９】図１９は、本実施の形態５にかかる分注部補正処理のフローチャートである。
【図２０】図２０は、図１９の分析キット分析処理のフローチャートである。
【図２１】図２１は、本発明の実施の形態６にかかる自動分析装置の構成を示す模式図である。
【図２２】図２２は、本実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理の動作図である。
【図２３】図２３は、本実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、図面を参照して、本発明の分注精度管理方法、分注量補正方法、攪拌性能管理方法、自動分析装置および分析キットについて説明する。なお、本明細書の記載によりこの発明が限定されるものではない。また、図面の記載において、同一の部分には同一の符号を付している。
【００３２】
（実施の形態１）
図１は、本発明の実施の形態１にかかる自動分析装置１の構成を示す模式図である。図１に示すように、本発明の実施の形態１にかかる自動分析装置１は、検体と標識物質との複合体の凝集体に対してレーザ光を発し、凝集体からの表面増強されたラマン散乱光を測定する測定機構２と、測定機構２を含む自動分析装置１全体の制御を行なうとともに測定機構２における測定結果の分析を行なう制御機構４とを備える。自動分析装置１は、これらの二つの機構が連携することによって複数の検体に対する分析を自動的に行なう。
【００３３】
測定機構２について説明する。測定機構２は、大別して、検体移送レーン２１、検体分注部２２、チップ格納部２３、反応容器移送レーン２４、第１試薬庫２５、第２試薬庫２６、第１試薬分注部２７および２８、第２試薬分注部２９および３０、集磁テーブル３１、第１容器移送部３２、第２容器移送部３３および測光部３４を備える。
【００３４】
検体移送レーン２１は、検体を収容した複数の検体容器２１ａを保持し、図中の矢印方向に順次移送する複数の検体ラック２１ｂを備える。検体容器２１ａに収容された検体は、検体の提供者から採取した血液、尿および唾液などの体液である。
【００３５】
検体分注部２２は、鉛直方向への昇降および自身の基端部を通過する鉛直線を中心軸とする回転を自在に行うアームを備える。このアームの先端部には、検体の吸引及び吐出を行なうチップが着脱自在に取り付けられる。検体分注部２２は、図示しない吸排シリンジまたは圧電素子を用いた吸排機構を備える。検体分注部２２は、上述した検体移送レーン２１上の所定位置に移送された検体容器２１ａの中から検体プローブによって検体を吸引し、アームを図中時計回りに旋回させ、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０内に検体を吐出する。反応容器２０は、１回の分析ごとに使い捨てられる合成樹脂製の容器である。
【００３６】
チップ格納部２３は、複数のチップを整列したチップケースが設置されている。チップ格納部２３は、このケースからチップを検体分注部２２のノズルに供給する。このチップは、感染症項目測定時のキャリーオーバー防止のため、検体分注部２２のノズル先端に装着され、検体分注ごとに交換されるディスポーザブルタイプの検体分注用チップである。
【００３７】
反応容器移送レーン２４は、複数の反応容器２０を保持し、各反応容器２０を、図中の矢印方向に沿って、検体分注位置、第１試薬分注位置、第２試薬分注位置に順次移送する。
【００３８】
第１試薬庫２５は、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０内に分注する第１試薬を収容した第１試薬容器２５ａが複数収納され、図示しない駆動部によって中心を通る回転軸の周りに回転される。この回転により、第１試薬庫２５は、収納した第１試薬容器２５ａを矢印で示す周方向に搬送する。検体内の測定対象物は、たとえば、抗体、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、炭水化物、ホルモン、ステロイド、ビタミン、細菌、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞、ウィルスに加え、任意の抗原物質、ハプテン、抗体およびこれらの組み合わせなどがある。第１試薬は、分析対象である検体内の測定対象物と結合する反応物質、もしくは、分析対象である検体内の測定対象物またはそのアナログを固相した磁性粒子を含む試薬である。また、第１試薬庫２５は、後述する第１試薬分注部２７および２８の分注精度確認試薬であるラマン試薬を収容したラマン試薬容器２５ｂを収容する。
【００３９】
第２試薬庫２６は、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０内に分注する第２試薬を収容した第２試薬容器２６ａを複数収納する。第２試薬庫２６は、図示しない駆動部によって中心を通る回転軸の周りに回転され、収納した第２試薬容器２６ａを矢印で示す周方向に搬送する。第２試薬は、検体内の測定対象物と結合する標識物質、もしくは、分析対象である検体内の測定対象物またはそのアナログを結合させた標識物質を含む試薬である。標識物質は、原子レベルの表面粗さを持つ金または銀を含む粒子であり、この金または銀を含む粒子の表面には、測定対象物と結合可能である反応物質、もしくは、分析対象である検体内の測定対象物またはそのアナログがコーティングされている。なお、第１試薬と第２試薬とは逆の試薬であってもよい。すなわち、第１試薬が検体内の測定対象物と結合する標識物質を含む試薬であって、第２試薬が分析対象である検体内の測定対象物と結合する反応物質を固相した磁性粒子を含む試薬であってもよい。また、第１試薬庫２６は、後述する第２試薬分注部３０および３１の分注精度確認試薬であるラマン試薬を収容した試薬容器２６ｂを収容する。
【００４０】
第１試薬分注部２７および２８は、第１試薬の吸引および吐出を行なうプローブが先端部に取り付けられ鉛直方向への昇降および自身の基端部を通過する鉛直線を中心軸とする回転を自在に行なうアームを備える。第１試薬分注部２７および２８は、第１試薬庫２５によって所定位置に移動された第１試薬容器２５ａ内の第１試薬を、プローブによって吸引し、アームを旋回させ、反応容器移送レーン２４によって第１試薬吐出位置に搬送された反応容器２０に分注する。
【００４１】
第１試薬分注部２７は、図２に示すように、第１試薬を分注する分注プローブ２７ａ、分注プローブ２７ａを支持するアーム２７ｂ、アームと駆動部を連結する連結部２７ｃ、分注プローブ２７ａを移送する駆動部２７ｄ、圧力を伝達する押し出し液Ｌ１を送液する配管２７ｅ、第１試薬の吸引および吐出圧を印加するシリンジポンプ２７ｆ、シリンジポンプ２７ｆを駆動するプランジャー駆動部２７ｈ、押し出し液Ｌ１の送液操作を管理する電磁弁２７ｉ、押し出し液Ｌ１を送液する送液ポンプ２７ｊ、および押し出し液Ｌ１を貯留するタンク２７ｋを有する。
【００４２】
第１試薬分注部２８は、第１試薬分注部２７と同様の構成を有し、第１試薬を分注する分注プローブ２８ａ、分注プローブ２８ａを支持するアーム２８ｂ、アームと駆動部を連結する連結部２８ｃ、分注プローブ２８ａを移送する駆動部２８ｄ、圧力を伝達する押し出し液Ｌ１を送液する配管２８ｅ、第１試薬の吸引および吐出圧を印加するシリンジポンプ２８ｆ、シリンジポンプ２８ｆを駆動するプランジャー駆動部２８ｈ、押し出し液Ｌ１の送液操作を管理する電磁弁２８ｉ、押し出し液Ｌ１を送液する送液ポンプ２８ｊ、および押し出し液Ｌ１を貯留するタンク２８ｋを有する。
【００４３】
第２試薬分注部２９および３０は、第１試薬分注部２７および２８と同様の構成を有し、第２試薬庫２６によって所定位置に移動された第２試薬容器２６ａ内の試薬を、プローブによって吸引し、アームを旋回させ、反応容器移送レーン２４によって第２試薬吐出位置に搬送された反応容器２０に分注する。
【００４４】
第２試薬分注部２９は、第１試薬分注部２７と同様の構成を有し、第２試薬を分注する分注プローブ２９ａ、分注プローブ２９ａを支持するアーム２９ｂ、アームと駆動部を連結する連結部２９ｃ、分注プローブ２９ａを移送する駆動部２９ｄ、圧力を伝達する押し出し液Ｌ１を送液する配管２９ｅ、第２試薬の吸引および吐出圧を印加するシリンジポンプ２９ｆ、シリンジポンプ２８ｆを駆動するプランジャー駆動部２９ｈ、押し出し液Ｌ１の送液操作を管理する電磁弁２９ｉ、押し出し液Ｌ１を送液する送液ポンプ２９ｊ、および押し出し液Ｌ１を貯留するタンク２９ｋを有する。
【００４５】
第２試薬分注部３０は、第１試薬分注部２７と同様の構成を有し、第２試薬を分注する分注プローブ３０ａ、分注プローブ３０ａを支持するアーム３０ｂ、アームと駆動部を連結する連結部３０ｃ、分注プローブ３０ａを移送する駆動部３０ｄ、圧力を伝達する押し出し液Ｌ１を送液する配管３０ｅ、第２試薬の吸引および吐出圧を印加するシリンジポンプ３０ｆ、シリンジポンプ３０ｆを駆動するプランジャー駆動部３０ｈ、押し出し液Ｌ１の送液操作を管理する電磁弁３０ｉ、押し出し液Ｌ１を送液する送液ポンプ３０ｊ、および押し出し液Ｌ１を貯留するタンク３０ｋを有する。
【００４６】
第１容器移送部３２は、検体、第１試薬および第２試薬が分注された反応容器２０を、所定タイミングで、反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。第１容器移送部２８は、反応容器２０を把持可能である把持装置を先端に有するアームを備える。第１容器移送部３２は、アームをステッピングモータ等の駆動手段により鉛直方向への昇降及び自身の基端部を回転軸として回転することにより、反応容器２０を反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。
【００４７】
集磁テーブル３１は、複数の反応容器２０を周方向に沿って収納できるとともに、回転することによって反応容器２０を周方向に沿って移送する。集磁テーブル３１は、反応容器２０内の反応液を攪拌する攪拌機構３５を備える。また、反応容器収納箇所にそれぞれ対応した位置に、複数の集磁機構３１ａが設けられている。この集磁機構３１ａは、収納された各反応容器２０の底面に近接または接触するように、集磁テーブル３１底部に設けられている。したがって、集磁テーブル３０は、二以上の集磁機構３１を有し、二以上の反応容器２０に対して並行して集磁処理を行なうことができる。
【００４８】
ここで、図３を参照して、集磁テーブル３１による集磁処理について説明する。図３は、検体内の測定対象物と、試薬中に含まれる磁性粒子６１および標識粒子６２との反応を説明する図である。まず、集磁テーブル３１に移送される反応容器２０内の状態について説明する。集磁テーブル３１内の反応容器２０には、検体移送レーン２１の吸引位置に移動された検体容器２１ａ内の検体を検体分注部２２により注入されるとともに、図３（１）に示すように、第１試薬分注装置２７または２８により磁性粒子６１を含む第１試薬が分注され、第２試薬分注装置２９または３０により標識物質である金粒子６２を含む第２試薬が分注される。この磁性粒子６１および金粒子６２は、検体中の測定対象物６０と反応し、この結果、図３（２）に示すように、磁性粒子６１、金粒子６２および測定対象物６０が結合した複合体６３が形成される。
【００４９】
集磁テーブル３１の集磁位置には、図４に示すように、全体が磁石で形成された集磁機構３１ａが設けられている。図４は、図１に示す集磁機構３１ａの構成を示す図である。集磁機構３１ａは、たとえば円柱上に一体として円錐が形成された形状である。集磁機構３１ａにおいては、円錐部の頂点が磁極として機能する。そして、この集磁機構３１ａの円錐部の頂点が集磁テーブル３１の底面に近接または接触するように設けられている。なお、集磁機構３１ａは、円柱上に一体として円錐が形成された形状に限らず、角柱上に錐形状が一体として形成された形状であってもよい。
【００５０】
反応容器２０内で形成された複合体６３は、磁性粒子を含むことから、集磁テーブル３１の集磁位置に搬送された場合に反応容器２０の底面に近接または接触した集磁機構３１ａから磁力を受けて引き寄せられる。そして、複合体６３は、図４のように、集磁機構３１ａの円錐部の先端に近接するように反応容器２０底面に徐々に凝集する。この結果、所定時間経過後、反応容器２０内には凝集体６４が形成される。このように、集磁機構３１ａは、反応容器２０の底面に磁極を近接または接触させて、反応容器２０の底面にそれぞれ凝集体６４を形成する。なお、集磁機構３１ａの磁力は、ターゲットとなる凝集体径に対応させて設定される。この凝集体の径は、後述する測光部３４におけるレーザ光のスポット径に応じて、たとえば、２００μｍ以上２０００μｍ以下、１０μｍ以上１０００μｍ以下、また、５０μｍ以上５００μｍ以下、または、１００μｍ以上５００μｍ以下に設定される。また、集磁機構３１ａの円錐部先端の頂点角度θは、凝集体形成が円滑に進むよう、９０°以下である必要があり、さらには、６０°以下であることが望ましい。
【００５１】
そして、第２容器移送部３３は、集磁テーブル３１によって集磁処理が行なわれ凝集体６４が形成された反応容器２０を、所定タイミングで、集磁テーブル３１の取出位置から測光部３４による測光位置に移送する。第２容器移送部３３は、第１容器移送部３２と同様の構成を有し、反応容器２０を把持可能である把持装置を先端に有するアームを備える。第２容器移送部３３は、アームをステッピングモータ等の駆動手段により鉛直方向への昇降及び自身の基端部を回転軸として回転することにより、反応容器２０を集磁テーブル３１から測光部３４に移送する。
【００５２】
測光部３４は、集磁機構３１ａによって集磁処理が行なわれた反応容器２０であって第２容器移送部３３によって移送された反応容器２０における凝集体に対し測光処理を行なって、凝集体６４の光学的特性を測定する。測光部３４は、磁性粒子、測定対象物および標識粒子の複合体を集磁処理によって反応容器２０内で凝集させた状態で、この凝集体６４の光学的特性を測定している。図５は、図１に示す測光部の構成を示す図である。測光部３４は、図５に示すように、レーザ光源３４ａと、レンズ３４ｂ，３４ｄ，３４ｅと、ダイクロイックミラー３４ｃと、ラマン分光計３４ｆとを備える。レーザ光源３４ａから発せられたレーザ光は、光路Ｌ１に示すように、レンズ３４ｂにおいて平行光に収束され、ダイクロイックミラー３４ｃで反射した後に、レンズ３４ｄで集光され凝集体６４に入射する。そして、凝集体６４で表面増強されたラマン散乱光は、光路Ｌ２に示すように、レンズ３４ｄにおいて平行光に収束され、ダイクロイックミラー３４ｃを透過した後、レンズ３４ｅで集光され、ラマン分光計３４ｆに入射する。ラマン分光計３４ｆの測定結果は、制御部４１に出力され、分析部４３において分析される。なお、測光部３４によって測光処理が終了した反応容器２０は、図示しない移送機構によって測光部３４から取り出され、廃棄される。
【００５３】
つぎに、制御機構４について説明する。制御機構４は、制御部４１、入力部４２、分析部４３、記憶部４４、出力部４５および分注精度管理部４６を備える。測定機構２および制御機構４が備えるこれらの各部は、制御部４１に電気的に接続されている。
【００５４】
制御部４１は、ＣＰＵ等を用いて構成され、分析装置１の各部の処理および動作を制御する。制御部４１は、これらの各構成部位に入出力される情報について所定の入出力制御を行い、かつ、この情報に対して所定の情報処理を行う。
【００５５】
入力部４２は、キーボード、マウス等を用いて構成され、検体の分析に必要な諸情報や分析動作の指示情報等を外部から取得する。分析部４３は、測光部３４から取得したラマン分光分析結果に基づいて検体の分析を行う。
【００５６】
記憶部４４は、情報を磁気的に記憶するハードディスクと、分析装置１が処理を実行する際にその処理にかかわる各種プログラムをハードディスクからロードして電気的に記憶するメモリとを用いて構成され、検体の分析結果等を含む諸情報を記憶する。記憶部４４は、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＰＣカード等の記憶媒体から情報を読み取ることができる補助記憶装置を備えてもよい。また、記憶部４４は、後述する試薬分注部の分注精度管理用の各ラマン試薬についての検量線を記憶する。
【００５７】
出力部４５は、プリンタ、スピーカー等を用いて構成され、検体の分析結果を含む諸情報を出力する。出力部４５は、図示しない通信ネットワークを介して所定の形式にしたがった情報を外部装置に出力してもよい。また、後述する分注管理部４６の判定部４６ｃが、試薬プローブの分注量が所定範囲外であると判定した場合、出力部４５は、所定範囲外である試薬プローブについて分注量異常のアラートを出力する。
【００５８】
分注精度管理部４６は、分注制御部４６ａと、算出部４６ｂと、判定部４６ｃとを備え、自動分析装置１が備える第１試薬分注部２７および２８、ならびに第２試薬分注部２９および３０の各試薬プローブの分注精度を確認する。
【００５９】
分注制御部４６ａは、所定のタイミングまたはオペレータが指示するタイミングで、１の反応容器２０内に、第１試薬分注部２７および２８、ならびに第２試薬分注部２９および３０により、第１試薬庫２５および第２試薬庫２６内のラマン試薬容器２５ｂおよび２６ｂに収容される異なるラマン試薬を夫々分注させ、分注された反応容器２０内のラマン試薬を攪拌後、測光部３４により前記各ラマン試薬を測光分析し、分析部４３で各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する。
【００６０】
本明細書において、分注精度管理に使用されるラマン試薬は、ラマン活性を有する、コアとなるナノ粒子（ナノコロイド、ナノロッド、ビーズ、ＧＡＮ粒子を含む）に、ラマン活性分子を修飾したものをいう。ここで、修飾とは、コアナノ粒子とラマン活性分子が結合した状態、またはコアナノ粒子にラマン活性分子が会合した状態をいう。
【００６１】
ナノ粒子は、金、銀、銅またはプラチナ粒子、あるいは銀／金、プラチナ／金、銅／金合金などが使用され、特に金ナノ粒子が安定性の点で好ましい。
【００６２】
本明細書において、ラマン活性分子は、コアナノ粒子を修飾することにより、コアナノ粒子の散乱光をラマンシフトさせることができる物質をいい、たとえば、多環式芳香族化合物または複素環式芳香族化合物であり、好ましくは、ベンゾトリアゾール、ｔｒａｎｓ―１―（２―ピリジル）―２−（４−ピリジル）エチレン、１，２−ジ（４−ジピリジル）エチレン、２−イミノチオラン、２−ナフタレンチオール、ローダミン６Ｇ、ピリジン、４−メルカプト安息香酸、３−メルカプト安息香酸、チオフェノール、４−アミノベンゼンチオール、２−アミノベンゼンチオール、ベンゼンチール、オクタデカンチール、１１−アミノー１−ウンデカンチールから選択される。
【００６３】
本実施の形態１の自動分析装置１では、コアナノ粒子にラマン活性分子を修飾したラマン試薬であって、ラマンシフトが異なるものを試薬プローブ数だけ用意し、各試薬プローブで夫々異なるラマン試薬を１の反応容器２０に分注し、攪拌した後、測光部３４で分析を行う。図６は、各ラマン試薬のラマンシフトを示す図である。図６（６−１）はラマン試薬Ａのラマンシフト、図６（６−２）はラマン試薬Ｂのラマンシフト、図６（６−３）はラマン試薬Ｃのラマンシフト、図６（６−４）はラマン試薬Ｄのラマンシフトを示す。図６（６−５）は、試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの混合溶液のラマンシフトである。各ラマン試薬のラマンシフトは、図６に示すように、主ピークの位置が異なる。したがって、同一の反応容器２０に各ラマン試薬を分注しても、図６（６−５）に示すように、主ピークの位置が重なることがないため１度に多重分析を行うことができ、分注精度確認に要する時間が大幅に短縮できる。
【００６４】
本実施の形態１で使用されるラマン試薬は、上述したようにナノ粒子にラマン活性分子を修飾したものが使用可能であるが、ラマン試薬のスペクトル強度はその濃度に比例するため、少量のラマン試薬でスペクトル強度を稼ぐことを目的として、上記ラマン試薬と磁性粒子を結合させ（以後、ラマン試薬と磁性粒子との結合体を「ラマン標準粒子」という）、集磁後ラマン散乱光分析を行うことにより少量のラマン標準粒子で分析精度を向上することも可能である。
【００６５】
ここで、本実施の形態１にかかるラマン標準粒子の生成方法の概要について、図７を参照して説明する。図７は、本発明の実施の形態１にかかるラマン標準粒子の生成方法を示す模式図である。
【００６６】
まず、図７（ａ）において、金属粒子７１に対し、少なくとも一つのラマン活性分子７２を接触させて反応させる。具体的には、金属粒子７１の表面に、ラマン活性分子７２を吸着させる。これにより、金属粒子７１と少なくとも一つのラマン活性分子７２とが共有結合したＳＥＲＳ粒子である第１複合体７３が生成される（図７（ｂ））。ここで、金属粒子７１は、金粒子、銀粒子、銅粒子または白金粒子であり、表面プラズモン増強を生じさせる粒子である。ラマン活性分子７２は、４−メルカプト安息香酸、３−メルカプト安息香酸、４−アミノベンゼンチオール、２−アミノベンゼンチオール、ベンゼンチール、オクタデカンチール、１１−アミノー１−ウンデカンチールなどであり、金属粒子７１に対して特徴的なラマンピークを生じさせる。
【００６７】
次に、第１複合体７３に対し、縮合剤により架橋剤７４を接触させて反応させる（図７（ｃ））。具体的には、縮合剤の存在下でラマン活性分子７２のカルボキシル基またはチオール基に架橋剤７４を共有結合させる。これにより、第１複合体７３に架橋剤７４が共有結合した第２複合体７５が生成される（図７（ｄ））。ここで、縮合剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（EDC，WSC）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル（EDC  ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ポロパンジアミン／塩酸（ＥＤＣ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＥＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−ｐ−トルエンスルホナート（ＣＭＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメタンジイミン、１，３−ビス（ｐ−トリル）カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。架橋剤７４は、エチレンジアミン、３，３’−ジアミノジプロピルアミン、１，６−ジアミンノヘキサンまたは１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタンである。
【００６８】
最後に、第２複合体７５に対し、磁性粒子７６を接触させて反応させる（図７（ｅ））。具体的には、第２複合体７５の架橋剤７４のアミノ基を反応させて、表面官能基にトシル基を持つ磁性粒子７６を共有結合させる。これにより、第２複合体７５に磁性粒子７６が共有結合したラマン標準粒子７７が生成される（図７（ｆ））。ここで、磁性粒子７６は、核がフェライトであり、この核を樹脂またはシリカで被覆した粒子である。また、磁性粒子７６は、核が樹脂またはシリカであり、この核をフェライトで被覆した粒子でもよい。
【００６９】
算出部４６ｂは、分注制御部４６ａの制御のもと測光部３４で測定され、分析部４３で求められた前記各ラマン試薬またはラマン標準粒子の濃度から、第１試薬分注部２７および２８、ならびに第２試薬分注部２９および３０の各試薬プローブから実際に分注されたラマン試薬の分注量を算出する。
【００７０】
判定部４６ｃは、算出部４６ｂが算出した前記各試薬プローブの分注量が所定範囲内であるか否かを判定する。
【００７１】
以上のように構成された自動分析装置１では、順次搬送される反応容器２０に対して、検体分注部２２が検体容器２１ａ中の検体を分注し、第１試薬分注部２７または２８が第１試薬容器２５ａ中の第１試薬を分注した後、第２試薬分注部２９または３０が第２試薬容器２６ａ中の第２試薬を分注し、攪拌された後、集磁テーブル３１に搬送されて集磁処理の後、測光部３４が検体と試薬とを反応させた形成した凝集体６４のラマン散乱光測定を行い、この測定結果を分析部４３が分析することで、検体の抗原抗体反応分析等が自動的に行われる。
【００７２】
続いて、図８を参照して、本実施の形態１にかかる分注精度管理処理について説明する。図８は、各試薬プローブによるラマン試薬の分注動作図である。
【００７３】
まず、本実施の形態１にかかる分注精度管理を行うために、分注精度管理部４６は、試薬分注部の分注精度管理のタイミングあるいはオペレータの分注精度確認の指示がなされた場合、第１試薬分注部２７および２８、第２試薬分注部２９および３０により、異なるラマン試薬を、所定量同一の反応容器２０に分注させるよう制御する。
【００７４】
始めに、分注精度管理部４６の分注制御部４６ａは、第１試薬分注部２７の分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ａを反応容器２０に所定量分注させる（図８（８−１）参照）。次に、分注制御部４６ａは、第１試薬分注部２８の分注プローブ２８ａにより、第１試薬庫２５内の別のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ｂを、分注プローブ２８ａによりラマン試薬Ａが分注された反応容器２０に所定量分注させる（図８（８−２）参照）。続いて、分注制御部４６ａは、第２試薬分注部２９の分注プローブ２９ａにより、第２試薬庫２６内のラマン試薬容器２６ｂに収容されるラマン試薬Ｃを、分注プローブ２９ａによりラマン試薬ＡおよびＢが分注された反応容器２０に所定量分注させる（図８（８−３）参照）。そして、分注制御部４６ａは、第２試薬分注部３０の分注プローブ３０ａにより、第２試薬庫２６内の別のラマン試薬容器２６ｂに収容されるラマン試薬Ｄを、分注プローブ３０ａによりラマン試薬Ａ、ＢおよびＣが分注された反応容器２０に所定量分注させる（図８（８−４）参照）。反応容器２０に分注されたラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて（図８（８−５）参照）、攪拌機構３５により攪拌後、測光部３４にてラマン散乱光分析を行ない、分析部４３によりラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各濃度を分析した後、算出部４６ｂがラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの濃度に基づき各分注プローブの分注量を算出することにより、各分注プローブの分注精度を確認することができる。ラマン試薬のかわりにラマン標準粒子を使用する場合は、攪拌機構３５により攪拌し、集磁機構３１ａによって集磁処理をした後、測光部３４にてラマン散乱光分析を行なう。
【００７５】
次に、図９を参照して、本実施の形態１にかかる分注精度管理処理について説明する。図９は、本実施の形態１にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【００７６】
第１および第２試薬分注部の分注精度管理のタイミングあるいはオペレータの分注精度確認の指示がなされた場合、まず、分注制御部４６ａは、第１試薬分注部２７の分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内の試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ａを吸引し（ステップＳ１０１）、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０に吐出するよう制御する（ステップＳ１０２）。分注制御部４６ａは、自動分析装置１が備えるすべての試薬分注プローブによるラマン試薬の分注が終了したか否かを確認する（ステップＳ１０３）。本実施の形態１では、図７に示すように、試薬分注プローブの数が４の場合について説明するが、これに限定されるものではなく、２以上であれば本実施の形態１を適用しうる。
【００７７】
すべての試薬分注プローブによるラマン試薬の分注が終了するまで（ステップＳ１０３、Ｎｏ）、ステップＳ１０１およびステップＳ１０２が繰り返され、分注制御部４６ａが、すべての試薬分注プローブによるラマン試薬の分注が終了したと確認した後（ステップＳ１０３、Ｙｅｓ）、第１容器移送部３２は、反応容器２０を反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。集磁テーブル３１に反応容器２０が移送された後、攪拌機構３５により反応容器２０内のラマン試薬を攪拌する（ステップＳ１０４）。第２容器移送部３３は、反応容器２０を集磁テーブルから測光部３４へ移送し、その後、測光部３４は、反応容器２０内のラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて、ラマン散乱光分析を行う（ステップＳ１０５）。分析部４３は、測光部で測光したラマン測光分析のデータに基づき、各ラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの濃度を分析する（ステップＳ１０６）。続いて算出部４６ｂは、各ラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの濃度から試薬プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａの分注量を算出する（ステップＳ１０７）。
【００７８】
判定部４６ｃは、算出部４６ｂが算出した試薬プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａから分注されたラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの分注量が、所定範囲内であるか否かを判定する（ステップＳ１０８）。すべてのラマン試薬の分注量が所定範囲内である場合には（ステップＳ１０８、Ｙｅｓ）、分注精度管理処理を終了する。一方、所定範囲外のラマン試薬の分注量がある場合には（ステップＳ１０８、Ｎｏ）、所定範囲外となったラマン試薬を分注下試薬プローブを備える第１および／または第２試薬分注部について分注精度が範囲外である旨のアラートを出力部４５により出力して（ステップＳ１０９）、分注精度管理処理を終了する。
【００７９】
本実施の形態１にかかる分注精度管理によれば、異なるラマン試薬を複数の試薬分注部により分注させラマン散乱光分析を行うことにより、多重測定を行うことが可能となるため、１度の分析で複数の試薬分注部の精度管理を行なうことができる。これにより、試薬分注部のメンテナンスにかかる時間を大幅に低減することが可能となる。
【００８０】
（実施の形態２）
本実施の形態２にかかる自動分析装置１Ａは、１の分注プローブにより同量の異なるラマン試薬を夫々分注させ、測光部３４により各ラマン試薬の濃度を分析し、各ラマン試薬の分注量および該分注量の変動係数を算出することにより、該分注プローブの分注精度を確認する。
【００８１】
図１０は、本発明の実施の形態２にかかる自動分析装置１Ａの構成を示す模式図である。自動分析装置１Ａは、分注精度管理部４７を有する点で、実施の形態１の自動分析装置１と異なる。
【００８２】
実施の形態２の分注精度管理部４７は、分注制御部４７ａと、算出部４７ｂと、判定部４７ｃとを備え、自動分析装置１Ａが備える第１試薬分注部２７および２８、第２試薬分注部２９および３０から選択されるいずれか１つの分注プローブの分注精度を確認する。
【００８３】
分注制御部４７ａは、所定のタイミングまたはオペレータが指示するタイミングで、オペレータから指示された分注プローブまたはあらかじめ定められた順番の分注プローブにより、１の反応容器２０内に、第１試薬庫２５または第２試薬庫２６内のラマン試薬容器２５ｂおよび２６ｂに収容される異なるラマン試薬を夫々分注させ、分注された反応容器２０内のラマン試薬を攪拌後、測光部３４により前記各ラマン試薬を測光分析し、分析部４３で各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する。
【００８４】
算出部４７ｂは、分析部４３で求めた前記各ラマン試薬の濃度から分注プローブの夫々の分注量を求め、該分注量の変動係数を算出する。
【００８５】
判定部４７ｃは、算出部４７ｂが算出した変動係数が所定値以下であるか否かを判定する。
【００８６】
続いて、図１１を参照して、本実施の形態２にかかる分注精度管理処理について説明する。図１１は、実施の形態２にかかる指定された分注プローブによるラマン試薬の分注動作図である。
【００８７】
まず、本実施の形態２にかかる分注精度管理を行うために、分注精度管理部４７は、試薬分注部の分注精度管理のタイミングあるいはオペレータの分注精度確認の指示がなされた場合、オペレータから指示された分注プローブまたは予め定められた順番の分注プローブにより、異なるラマン試薬を、所定量同一の反応容器２０に分注をさせる。
【００８８】
以下、第１試薬分注部２７の分注プローブ２７ａの分注精度を管理する場合について説明する。始めに、分注制御部４７ａは、分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ａを、反応容器２０に所定量分注させる（図１１（１１−１）参照）。次に、分注制御部４７ａは、同様に、分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内の別のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ｂを、ラマン試薬Ａが分注された反応容器２０に所定量分注させる（図１１（１１−２）参照）。続いて、同様に、分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内の別のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ｃを、ラマン試薬ＡおよびＢが分注された反応容器２０に所定量分注させる（図１１（１１−３）参照）。実施の形態２では、変動係数をｎ＝５で算出しているため、引き続き分注プローブ２７ａにより、ラマン試薬Ｄおよびラマン試薬Ｅを同一の反応容器２０に所定量分注させる（図１１（１１−４）および（１１−５）参照）。実施の形態２では、１の分注プローブ２７ａにより異なるラマン試薬を分注するため、分注間には分注プローブ２７ａの洗浄を行なうことが好ましい。また、変動係数により分注精度を管理するため、各ラマン試薬の分注量を同量に設定する。なお、変動係数の算出においてｎ＝５に限定されるものではなく、オペレータが所望する精度管理のための数を任意に設定できるものであり、たとえば、ｎ＝１０の場合は、異なる１０のラマン試薬を使用して行ってもよい。
【００８９】
反応容器２０に分注されたラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについて（図１１（１１−６）参照）、攪拌機構３５で攪拌後、測光部３４にてラマン散乱光分析を行ない、分析部４３によりラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの各濃度を分析した後、算出部４７ｂがラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの濃度に基づき分注プローブ２７ａによる各ラマン試薬の分注量および該分注量の変動係数を算出することにより、各分注プローブの分注精度を確認する。
【００９０】
次に、図１２を参照して、本実施の形態２にかかる分注精度管理処理について説明する。図１２は、本実施の形態２にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【００９１】
まず、分注制御部４７ａは、第１試薬分注部２７の分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ａを吸引し（ステップＳ２０１）、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０に吐出するよう制御する（ステップＳ２０２）。分注制御部４７ａは、分注プローブ２７ａにより設定された回数のラマン試薬の分注が終了したか否かを確認する（ここではｎ＝５）（ステップＳ２０３）。
【００９２】
設定された回数のラマン試薬の分注が終了するまで（ステップＳ２０３、Ｎｏ）、ステップＳ２０１およびステップＳ２０２が繰り返され、分注制御部４７ａが、設定された回数の分注プローブ２７ａによるラマン試薬の分注が終了したと確認した後（ステップＳ２０３、Ｙｅｓ）、第１容器移送部３２は、反応容器２０を反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。集磁テーブル３１に反応容器２０が移送された後、攪拌機構３５により反応容器２０内のラマン試薬を攪拌する（ステップＳ２０４）。第２容器移送部３３は、反応容器２０を集磁テーブルから測光部３４へ移送し、その後測光部３４は、反応容器２０内のラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについて、ラマン散乱光分析を行う（ステップＳ２０５）。分析部４３は、測光部で測光したラマン散乱光のデータに基づき、各ラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの濃度を分析する（ステップＳ２０６）。続いて算出部４７ｂは、各ラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの濃度から試薬プローブ２７ａによる各ラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの分注量と、該分注量の変動係数を算出する（ステップＳ２０７）。
【００９３】
判定部４７ｃは、算出部４７ｂが算出した試薬プローブ２７ａにより分注された所定分注量の変動係数が、所定値以下であるか否かを判定する（ステップＳ２０８）。所定値以下である場合には（ステップＳ２０８、Ｙｅｓ）、分注精度管理処理を終了する。所定値より大きい場合には（ステップＳ２０８、Ｎｏ）、試薬プローブ２７ａを備える第１試薬分注部２７について分注精度が範囲外である旨のアラートを出力部４５により出力して（ステップＳ２０９）、分注精度管理処理を終了する。
【００９４】
本実施の形態２にかかる分注精度管理によれば、異なるラマン試薬を、１の分注部により分注させてラマン散乱光分析を行うことにより、多重測定を行うことが可能となるため、１度の分析で所定分注部における分注量の変動係数による精度管理を行なうことが可能となり、分注部のメンテナンスにかかる時間を大幅に低減することが可能となる。また、本実施の形態２によれば、特定の分注部を指定して、単独で分注精度管理を行なうことも可能であるため、メンテナンス時間を短縮するだけでなく、より簡易に個々の分注部についてメンテナンスを行なうことができる。
【００９５】
さらに、本実施の形態２では、第１および第２試薬分注部のみならず検体分注部２２の分注プローブの精度管理を行うことも可能である。検体分注部２２の分注精度管理を行なう場合は、検体移送レーン２１に、検体移送レーン２１で移送可能な形状の、ラマン試薬を収容するラマン試薬容器を設置して、該ラマン試薬容器からラマン試薬を吸引させて分析を行なえばよい。
【００９６】
また、本実施の形態２にかかる自動分析装置１Ａの変形例として、１の分注プローブにより、同量の異なるラマン試薬を反応容器２０に夫々分注し、測光部３４により各ラマン試薬の濃度を分析し、算出部４７ｂは各ラマン試薬の平均分注量を算出して、該平均分注量が所定範囲内であるか否かにより該分注プローブの分注精度を確認するものが例示される。また、分析した各ラマン試薬の濃度により、算出部４７ｂは平均分注量と変動係数との両方を算出し、平均分注量と変動係数とのいずれかが範囲外の場合に、出力部４５によりアラートを出すこととしてもよい。
【００９７】
（実施の形態３）
本実施の形態３にかかる自動分析装置１Ｂは、実施の形態１と同様に、異なる試薬プローブにより異なるラマン試薬を夫々分注させ、測光部３４により各ラマン試薬の濃度を分析する処理を複数回繰り返すことにより、試薬プローブ毎に平均分注量と各分注量の変動係数とを算出して、各試薬プローブの分注精度を確認する。
【００９８】
図１３は、本発明の実施の形態３にかかる自動分析装置１Ｂの構成を示す模式図である。自動分析装置１Ｂは、分注精度管理部４８を有する点で、実施の形態１の自動分析装置１と異なる。
【００９９】
実施の形態３の分注精度管理部４８は、分注制御部４８ａと、算出部４８ｂと、判定部４８ｃとを備え、第１試薬分注部２７および２８、第２試薬分注部２９および３０の分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａの分注精度を確認する。
【０１００】
分注制御部４８ａは、所定のタイミングまたはオペレータが指示するタイミングで、分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａにより、１の反応容器２０内に、第１試薬庫２５または第２試薬庫２６内の試薬容器２５ｂおよび２６ｂに収容される異なるラマン試薬を夫々分注させ、分注された反応容器２０内のラマン試薬を攪拌後、測光部３４により前記各ラマン試薬を測光分析し、分析部４３で各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する。分注制御部４８ａは、分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａによるラマン試薬の分注、および測光部３４による分析を所定回数繰り返す。ここで、分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａのラマン試薬の分注量は異なっていてもよいが、所定回数繰り返される各分注プローブの分注量は、平均分注量および変動係数を算出するため同量とする。
【０１０１】
算出部４８ｂは、分析部４３で求めた前記各ラマン試薬の濃度から分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａの夫々の分注量を求め、該分注量から平均分注量と該分注量の変動係数とを算出する。
【０１０２】
判定部４８ｃは、算出部４８ｂが算出した平均分注量が所定範囲内であるか、および変動係数が所定値以下であるか否かを判定する。
【０１０３】
以下、図１４を参照して、本実施の形態３にかかる分注精度管理処理について説明する。図１４は、本実施の形態３にかかる分注精度管理処理のフローチャートである。
【０１０４】
まず、分注制御部４８ａは、第１試薬分注部２７の分注プローブ２７ａにより、第１試薬庫２５内のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ａを吸引し（ステップＳ４０１）、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０に吐出するよう制御する（ステップＳ４０２）。分注制御部４８ａは、自動分析装置１Ｂが備えるすべての試薬分注プローブによるラマン試薬の分注が終了したか否かを確認する（ステップＳ４０３）。
【０１０５】
すべての試薬分注プローブによるラマン試薬の分注が終了するまで（ステップＳ４０３、Ｎｏ）、ステップＳ４０１およびステップＳ４０２が繰り返され、分注制御部４８ａが、すべての試薬分注プローブによるラマン試薬の分注が終了したと確認した後（ステップＳ４０３、Ｙｅｓ）、第１容器移送部３２は、反応容器２０を反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。集磁テーブル３１に反応容器２０が移送された後、攪拌機構３５により反応容器２０内のラマン試薬を攪拌する（ステップＳ４０４）。第２容器移送部３３は、反応容器２０を集磁テーブルから測光部３４へ移送し、その後測光部３４は、反応容器２０内のラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて、ラマン散乱光分析を行う（ステップＳ４０５）。分析部４３は、測光部で測光したラマン散乱光分析のデータに基づき、各ラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの濃度を分析する（ステップＳ４０６）。
【０１０６】
その後、分注制御部４８ａは、測光部３４による分析が所定回数（ｎ回）行なわれたか否かを確認する（ステップＳ４０７）。分注制御部４８ａが、ラマン試薬の分注、測光処理が所定回数（ｎ回）行なわれていないと判定した場合（ステップＳ４０７、Ｎｏ）、ステップＳ４０１〜ステップＳ４０６を繰り返す。分注制御部４８ａが、ラマン試薬の分注、測光処理が所定回数（ｎ回）行なったと判定した場合（ステップＳ４０７、Ｙｅｓ）、算出部４８ｂは、各ラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの濃度（ｎ回分）から試薬プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａの平均分注量と変動係数とを算出する（ステップＳ４０８）。
【０１０７】
判定部４８ｃは、算出部４８ｂが算出した試薬プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａから分注されたラマン試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの平均分注量が、所定範囲内であるか否かを判定する（ステップＳ４０９）。所定範囲内である場合には（ステップＳ４０９、Ｙｅｓ）、算出部４８ｂが算出した変動係数が、所定値以下であるか否かを判定する（ステップＳ４１１）。ステップＳ４０９で所定範囲外の場合には（ステップＳ４０９、Ｎｏ）、所定範囲外となった試薬プローブを備える試薬分注部について分注精度が範囲外である旨のアラートを出力部４５により出力する（ステップＳ４１０）。ステップＳ４１１で所定値以下である場合には（ステップＳ４１１、Ｙｅｓ）、分注精度管理処理を終了し、所定値より大きい場合には（ステップＳ４１１、Ｎｏ）、所定値より大きい試薬プローブを備える試薬分注部について分注精度が範囲外である旨のアラートを出力部４５により出力して（ステップＳ４１２）、分注精度管理処理を終了する。
【０１０８】
（実施の形態４）
本実施の形態４にかかる自動分析装置１Ｃは、実施の形態２と同様に、１の分注プローブにより、異なるラマン試薬について分注量を変更して夫々分注させ、測光部３４により各ラマン試薬の濃度を分析し、各ラマン試薬の分注量を算出することにより、各分注量と予定分注量との関係が直線性を保っているかを判定することにより、分注プローブの分注精度を確認する。
【０１０９】
図１５は、本発明の実施の形態４にかかる自動分析装置１Ｃの構成を示す模式図である。自動分析装置１Ｃは、分注精度管理部４９を有する点で、実施の形態１の自動分析装置１と異なる。
【０１１０】
実施の形態４の分注精度管理部４９は、分注制御部４９ａと、算出部４９ｂと、判定部４９ｃとを備え、第１試薬分注部２７および２８、第２試薬分注部２９および３０の分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａから選択されるいずれか１つの分注プローブの分注量の直線性により分注精度を確認する。
【０１１１】
分注制御部４９ａは、所定のタイミングまたはオペレータが指示するタイミングで、オペレータから指示された分注プローブまたはあらかじめ定められた順番の分注プローブにより、１の反応容器２０内に、第１試薬庫２５または第２試薬庫２６内のラマン試薬容器２５ｂおよび２６ｂに収容される異なるラマン試薬を、分注量を変更して夫々分注させ、分注された反応容器２０内のラマン試薬を攪拌後、測光部３４により前記各ラマン試薬を測光分析し、分析部４３で各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する。
【０１１２】
算出部４９ｂは、分析部４３で求めた前記各ラマン試薬の濃度から分注プローブの夫々の分注量を算出する。
【０１１３】
判定部４９ｃは、算出部４９ｂが算出した各分注量が直線性を保っているか否かを判定する。
【０１１４】
以下、図１６を参照して、本実施の形態４にかかる分注精度管理処理について説明する。図１６は、本実施の形態４にかかる分注精度管理のフローチャートを示す。
【０１１５】
まず、分注制御部４９ａは、指定されたまたは所定の分注プローブにより、第１試薬庫２５内のラマン試薬容器２５ｂに収容されるラマン試薬Ａを所定量吸引し（ステップＳ５０１）、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０に吐出するよう制御する（ステップＳ５０２）。分注制御部４９ａは、分注プローブが、設定されたすべての分注量のラマン試薬の分注を終了したか否かを確認する（ステップＳ５０３）。ここで、直線性を確認するためには、少なくとも３点以上の分注量を選択するが、５点以上の分注量で確認するのが好ましい。
【０１１６】
設定されたすべての分注量のラマン試薬の分注が終了するまで（ステップＳ５０３、Ｎｏ）、ステップＳ５０１およびステップＳ５０２が繰り返され、分注制御部４９ａが、設定されたすべての分注量の分注が終了したと確認した後（ステップＳ５０３、Ｙｅｓ）、第１容器移送部３２は、反応容器２０を反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。集磁テーブル３１に反応容器２０が移送された後、攪拌機構３５により反応容器２０内のラマン試薬を攪拌する（ステップＳ５０４）。第２容器移送部３３は、反応容器２０を集磁テーブルから測光部３４へ移送し、その後測光部３４は、反応容器２０内の各ラマン試薬について、ラマン散乱光分析を行う（ステップＳ５０５）。分析部４３は、測光部で測光したラマン測光分析のデータに基づき、各ラマン試薬の濃度を分析する（ステップＳ５０６）。続いて、算出部４９ｂは、各ラマン試薬の濃度から分注プローブによる各ラマン試薬の分注量を算出する（ステップＳ５０７）。
【０１１７】
判定部４９ｃは、算出部４９ｂが算出した分注プローブの各分注量と予定分注量との関係が、直線性を保っているか否か判定する（ステップＳ５０８）。各分注量と予定分注量との関係が直線性から乖離している場合には（ステップＳ５０８、Ｙｅｓ）、乖離が認められる分注量について出力部によりアラートが出力される。または、１点でも乖離している場合には、該分注プローブについて、分注精度が範囲外である旨のアラートを出力部４５により出力してもよい（ステップＳ５０９）。各分注量の直線性が保たれている場合には（ステップＳ２０８、Ｎｏ）、分注精度管理処理を終了する。
【０１１８】
本実施の形態４は、試薬分注部のみならず検体分注部２２の分注プローブの分注量の直線性を判定して精度管理することもできる。検体分注部２２の分注精度管理を行なう場合は、検体移送レーン２１に、検体移送レーンで移送可能な形状の、ラマン試薬を収容するラマン試薬容器を設置して、該ラマン試薬容器からラマン試薬を吸引させてラマン分析を行なえばよい。
【０１１９】
（実施の形態５）
本実施の形態５は、自動分析装置で分注精度管理用に使用する各ラマン試薬を、個別の反応容器２０に所定量収容した分析キットを使用して、各分注部の分注量を補正する自動分析装置である。
【０１２０】
図１７は、本発明の実施の形態５にかかる自動分析装置１Ｄの構成を示す模式図である。自動分析装置１Ｄは、分注精度管理部５０を有する点で、実施の形態１の自動分析装置１と異なる。
【０１２１】
実施の形態５の分注精度管理部５０は、分注制御部５０ａと、算出部４０ｂと、判定部５０ｃと、補正部５０ｄとを備え、第１試薬分注部２７および２８、第２試薬分注部２９および３０の分注プローブ２７ａ、２８ａ、２９ａおよび３０ａの分注量または該分注量の変動係数に基づき分注精度を管理するとともに、分注異常の場合、分析キットの分析結果に基づき各分注部を補正することにより分析精度の向上を図ることができる。
【０１２２】
分注制御部５０ａは、所定のタイミングまたはオペレータが指示するタイミングで、１の反応容器２０内に、第１試薬分注部２７および２８、ならびに第２試薬分注部２９および３０により、第１試薬庫２５および第２試薬庫２６内のラマン試薬容器２５ｂおよび２６ｂに収容される異なるラマン試薬を夫々分注させ、分注された反応容器２０内のラマン試薬を攪拌後、測光部３４により前記各ラマン試薬の濃度を測定するよう制御する。また、分注制御部５０ａは、分析キット１００を構成する所定量の異なるラマン試薬を夫々収容する反応容器２０について、反応容器移送レーン２４に設置された反応容器２０を測光部３４に搬送し、測光部３４によりラマン散乱光分析を行い、分析部４３により前記各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する。
【０１２３】
本実施の形態５で使用する分析キット１００は、図１８に示すように、分注精度確認用試薬として使用するラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを所定量収容する反応容器２０からなる。各反応容器２０の上部は、蓋またはシールにより密閉されている。
【０１２４】
算出部５０ｂおよび判定部５０ｃは、実施の形態１と同様の役割を担う。
【０１２５】
補正部５０ｄは、分析キット１００の測定により得られた各ラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの濃度に基づき、記憶部４４ｄに記憶される各ラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの検量線を補正する。
【０１２６】
以下、図１９および図２０を参照して、本実施の形態５にかかる分注部補正処理について説明する。図１９は、本実施の形態５にかかる分注部補正処理のフローチャートを示す。図２０は、図１９の分析キット分析処理のフローチャートを示す。
【０１２７】
本実施の形態５にかかる分注精度管理処理において、まず、分注制御部５０ａは、分析キット１００の分析処理を行う（ステップＳ６０１）。ステップＳ６０１の分析キットの分析処理では、分析キット１００を反応容器移送レーン２４にセット後、第１容器移送部３２および第１容器移送部３３により、ラマン試薬を収容した反応容器２０を測光部３４に搬送し（ステップＳ７０１）、測光部３４によりラマン測光分析を行う（ステップＳ７０２）。分注制御部５０ａは、分析キット１００のすべての反応容器２０について分析が終了したかを確認し（ステップＳ７０３）、終了していない場合は（ステップＳ７０３、Ｎｏ）、ラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを夫々収容する反応容器２０について分析が終了するまで、ステップＳ７０１およびステップＳ７０２を繰り返す。分析が終了した場合は（ステップＳ７０３、Ｙｅｓ）、図１９のステップＳ６０２に移行する。なお、分析キット１００は、測光部３４で測光処理後、廃棄せずに冷暗所に保存することにより、繰り返し使用が可能である。
【０１２８】
ステップ６０２の分注精度管理処理は、実施の形態１で説明したステップＳ１０１〜ステップＳ１０９（図９参照）を行う（ステップＳ６０２）。
【０１２９】
ステップ６０２の分注精度管理処理終了後、分注制御部５０ａは、判定部４６ｃにより分注異常と判定された試薬プローブがあるか否かを確認し（ステップＳ６０３）、分注異常と判定された試薬プローブがある場合は（ステップＳ６０３、Ｙｅｓ）、該分注プローブの分注精度管理用のラマン試薬についての、ステップＳ６０１で分析した分析キット１００の分析結果に基づき、ラマン試薬の検量線を補正する（ステップＳ６０４）。分注異常と判定された試薬プローブがない場合は（ステップＳ６０３、Ｎｏ）、実施の形態５にかかる分注精度管理処理を終了する。
【０１３０】
本実施の形態５の自動分析装置１Ｄは、分注異常の試薬分注部を出力部４５により報知できるだけでなく、分析キット１００の分析結果に基づき、分注異常の第１および／または第２試薬分注部について検量線を補正することにより、メンテナンス処理で中断することなく分析を続行することができる。なお、分析キット１００は、各ラマン試薬を個別の反応容器２０に収容して組み合わせたものが好ましいが、各ラマン試薬の濃度が既知のラマン試薬混合液を１の反応容器２０に収容したものであってもよい。
【０１３１】
本実施の形態５の変形例として、実施の形態４の分注精度管理処理用の分析キットを使用する検量線補正処理が例示される。該分析キットは、分注量の直線性確認用の分析キットであり、各反応容器２０には、分注量を変更したラマン試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが夫々収容されている。本変形例では、該分析キットを使用して分析処理を行った後、実施の形態４の分注精度管理処理（ステップＳ５０１〜ステップＳ５０９、図１６参照）を行い、直線性から乖離する分注量について検量線の補正を行うことができる。
【０１３２】
（実施の形態６）
本実施の形態６の自動分析装置は、複数の異なるラマン試薬を使用して、装置内の攪拌機構の攪拌性能を自動的に管理する。
【０１３３】
図２１は、本発明の実施の形態６にかかる自動分析装置１Ｅの構成を示す模式図である。自動分析装置１Ｅは、攪拌性能管理処理に使用するラマン試薬を収容するラマン試薬容器２５ｃを収納する第１試薬庫２５ｅと、攪拌性能管理部５１を備える。
【０１３４】
本実施の形態６の攪拌性能管理処理は、第１試薬として試薬容器２５ａ内に収容される磁性粒子６１と、該磁性粒子６１と特異的に反応するラマン試薬を使用する。攪拌性能管理処理に使用するラマン試薬は、ラマン活性を有する、コアとなるナノ粒子（ナノコロイド、ナノロッド、ビーズ、ＧＡＮ粒子を含む）に、ラマン活性分子を修飾したものに、前記磁性粒子と特異的に反応する標的分子をさらに修飾したものをいう。ここで、前記磁性粒子６１と特異的に反応するラマン試薬を、ラマン試薬ＦおよびＧとして以下説明する。ラマン試薬ＦおよびＧは、ラマン散乱光測定時の主ピークの位置が異なるラマン活性分子を修飾したラマン試薬である。
【０１３５】
攪拌性能管理部５１は、分注制御部５１ａと、算出部５１ｂと、判定部５１ｃとを備え、攪拌機構３５の攪拌性能を管理する。
【０１３６】
分注制御部５１ａは、所定のタイミングまたはオペレータが指示するタイミングで、１の反応容器２０内に、標的粒子で修飾されたラマン試薬ＦおよびＧを分注し、前記標的分子と結合する反応物質で修飾された磁性粒子６１をさらに分注後、所定様式で攪拌し、反応させて複合体を形成させ、反応容器２０外に設置された集磁機構３１ａにより反応容器２０内の磁性粒子６１を含む複合体を集磁した後、集磁により生成した凝集体中のラマン試薬ＦおよびＧを測光部３４により測光し、分析４３により各ラマン試薬の濃度を分析するよう制御する。
【０１３７】
算出部５１ｂは、分析部４３により求めたラマン試薬ＦおよびＧの濃度から、磁性粒子６１とラマン試薬ＦおよびＧとの反応比を算出する。
【０１３８】
判定部５１ｃは、算出部５１ｂが算出した反応比が所定範囲内であるか否かを判定する。
【０１３９】
図２２を参照して、本実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理について説明する。図２２は、実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理における動作図である。
【０１４０】
本実施の形態６の自動分析装置１Ｅでは、まず、第１試薬分注部２７または２８の試薬プローブ２７ａまたは２８ａにより、ラマン試薬容器２５ｃに収容されるラマン試薬Ｆを反応容器２０に所定量分注する（図２２（２２−１）参照）。その後、同一の反応容器２０に、別のラマン試薬容器２５ｃに収容されるラマン試薬Ｇを試薬プローブ２７ａまたは２８ａにより所定量分注する（図２２（２２−２）参照）。さらに、試薬プローブ２７ａまたは２８ａにより、第１試薬容器に収容される磁性粒子６１を所定量分注する（図２２（２２−３）参照）。ここで、磁性粒子６１の分注量は、ラマン試薬ＦおよびＧの合計量以下とする。各試薬を分注後、攪拌機構３５により攪拌し、所定時間反応させると、ラマン試薬Ｆと磁性粒子６１とが反応した複合物６５と、ラマン試薬Ｇと磁性粒子６１とが反応した複合物６６とが生成する（図２２（２２−４）参照）。生成した複合体６５および６６を、集磁機構３１ａにより集磁する。複合体６５および６６は、磁性粒子を含むことから、集磁位置に搬送された場合に反応容器２０の底面に近接または接触した集磁機構３１ａの磁力に引き寄せられ、反応容器２０底面に徐々に凝集して、凝集体６７が形成される（図２２（２２−５）参照）。この凝集体６７中のラマン試薬ＦおよびＧの濃度を分析することにより、磁性粒子６１とラマン試薬ＦおよびＧとの反応比を算出して、該反応比に基づき攪拌機構３５の攪拌性能を管理する。
【０１４１】
以下、図２３を参照して、本実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理について説明する。図２３は、本実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理のフローチャートを示す。
【０１４２】
本実施の形態６にかかる攪拌性能管理処理において、まず、分注制御部５１ａは、第１試薬分注部２７または２８の試薬プローブ２７ａまたは２８ａにより、第１試薬庫２５内のラマン試薬容器２５ｃに収容されるラマン試薬Ｆを吸引し（ステップＳ８０１）、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０に吐出するよう制御する（ステップＳ８０２）。分注制御部５１ａは、すべてのラマン試薬の分注が終了したか否かを確認する（ステップＳ８０３）。本実施の形態６では、２種のラマン試薬ＦおよびＧを使用し、各ラマン試薬と第１試薬である磁性粒子６１との反応比を算出する。
【０１４３】
すべてのラマン試薬の分注が終了するまで（ステップＳ８０３、Ｎｏ）、ステップＳ８０１およびステップＳ８０２を繰り返し、分注制御部５１ａが、すべてのラマン試薬の分注が終了したと確認した後（ステップＳ８０３、Ｙｅｓ）、分注制御部５１ａは、第１試薬分注部２７または２８の試薬プローブ２７ａまたは２８ａにより、第１試薬庫２５内の第１試薬容器２５ａに収容される磁性粒子６１を吸引し（ステップＳ８０４）、反応容器移送レーン２４上の反応容器２０に吐出するよう制御する（ステップＳ８０５）。ラマン試薬ＦおよびＧ、ならびに磁性粒子６１を同一の試薬プローブで分注する場合には、各試薬の分注間に試薬プローブの洗浄を行なうものとする。磁性粒子６１の分注後、第１容器移送部３２は、反応容器２０を反応容器移送レーン２４から集磁テーブル３１に移送する。反応容器２０の移送後、攪拌機構３５により反応容器２０内のラマン試薬を攪拌し（ステップＳ８０６）、磁性粒子６１とラマン試薬ＦおよびＧとを所定時間反応させて、複合体６５および６６とを生成させる（ステップＳ８０７）。所定の反応時間経過後、集磁機構３１ａにより生成した複合体６５および６６を反応容器２０底部に集磁し、凝集体６７を形成する（ステップＳ８０８）。
【０１４４】
その後、第２容器移送部３３は、反応容器２０を集磁テーブルから測光部３４へ移送し、測光部３４は、反応容器２０内の凝集体６７についてラマン散乱光分析を行う（ステップＳ８０９）。分析部４３ｅは、測光部３４で測光したラマン散乱光分析のデータに基づき、凝集体６７内のラマン試薬ＦおよびＧの濃度を分析し（ステップＳ８１０）、算出部５１ｂは、ラマン試薬ＦおよびＧの濃度から、磁性粒子６１とラマン試薬ＦおよびＧとの反応比を算出する（ステップＳ８１１）。
【０１４５】
判定部５１ｃは、算出部５１ｂが算出したラマン試薬ＦおよびＧの磁性粒子６１との反応比が、所定範囲内であるか否かを判定する（ステップＳ８１２）。所定範囲内である場合には（ステップＳ８１２、Ｙｅｓ）、攪拌性能管理処理を終了する。所定範囲外の場合には（ステップＳ８１２、Ｎｏ）、攪拌機構３５の攪拌性能が不良である旨のアラートを出力部４５により出力して（ステップＳ８１３）、攪拌性能管理処理を終了する。
【０１４６】
本実施の形態６にかかる自動分析装置１Ｅは、ラマン試薬と磁性粒子との反応を利用して、装置内の攪拌機構の攪拌性能を、簡易な手法で自動的に管理することができるものである。
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
以上のように、本発明の分注性能管理方法、分注量補正方法、攪拌性能管理方法、自動分析装置および分析キットは、メンテナンスに要する時間を低減するために非常に有用であり、特に、分析精度が要求される分野に適している。
【符号の説明】
【０１４８】
１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ  自動分析装置
２  測定機構
４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ  制御機構
２０  反応容器
２１  検体移送レーン
２１ａ  検体容器
２１ｂ  検体ラック
２２  検体分注部
２３  チップ格納部
２４  反応容器移送レーン
２５  第１試薬庫
２５ａ  第１試薬容器
２５ｂ、２６ｂ  ラマン試薬容器
２６  第２試薬庫
２６ａ  第２試薬容器
２７、２８  第１試薬分注部
２９、３０  第２試薬分注部
３１  集磁テーブル
３１ａ  集磁機構
３２  第１容器移送部
３３  第２容器移送部
３４  測光部
３４ａ  レーザ光源
３４ｂ，３４ｄ，３４ｅ  レンズ
３４ｃ  ダイクロイックミラー
３４ｆ  ラマン分光計
４１、４１ａ、４１ｂ、４１ｃ、４１ｄ、４１ｅ  制御部
４２  入力部
４３  分析部
４４  記憶部
４５  出力部
４６、４７、４８、４９、５０  分注精度管理部
４６ａ、４７ａ、４８ａ、４９ａ、５０ａ、５１ａ  分注制御部
４６ｂ、４７ｂ、４８ｂ、４９ｂ、５０ｂ、５１ｂ  算出部
４６ｃ、４７ｃ、４８ｃ、４９ｃ、５０ｃ、５１ｃ  判定部
５０ｄ  補正部
５１  攪拌性能管理部
６０  測定対象物
６１、７６  磁性粒子
６２  金粒子
６３、６５、６６  複合体
６４、６７  凝集体
７１  金属粒子
７２  ラマン活性粒子
７４  架橋剤
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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