(57)【要約】【課題】  医薬品の製造中間体として有用である４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体を、工業的に簡便で有利な製造方法を用いることにより提供すること。【解決手段】  ３−(２−チエニル)アリルアルコールと一酸化炭素を、パラジウム触媒、リガンド、有機酸無水物及び塩基存在下、シクロカルボニル化反応を行いベンゾチオフェン骨格を構築し、当該中間体を単離又は単離することなく、その後加水分解反応することを特徴とする４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の工業的に有利な製造方法を解決手段とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
2011057575.tif 000007
（式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（Ｒは、水素原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルカルボニル基又は（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル基を示す。）を示し、Ｙは、同一又は異なっても良く、水素原子；フッ素原子；塩素原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基；（Ｃ１-Ｃ６）アルキルチオ基；アルキルスルフィニル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルキルスルホニル基又はアミノ基を示す。）で表されるアリルアルコール誘導体と一酸化炭素を、パラジウム触媒、リガンド、有機酸無水物及び塩基の存在下反応した後、加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２】
2011057575.tif 000008
（式中、Ｘ及びＹは前記に同じ。）で表される４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
リガンドが、トリフェニルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
有機酸無水物が、無水酢酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が、トリエチルアミンである請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用な４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体は、医薬品（例えば、特許文献１参照。）の中間体として有用である。当該誘導体の製造方法としては、３−（２−チエニル）アリル  アセテート又は１−（２−チエニル）アリル  アセテートからシクロカルボニル化反応によって製造することが知られている（例えば、非特許文献１及び特許文献２参照。）。これらの製造方法は、原料のアリル  アセテート誘導体を２−チオフェンカルボアルデヒド及びグリニャール試薬（塩化又は臭化ビニルマグネシウム）から製造すること、１７０℃の高温条件が必要なこと等、必ずしも工業的に有利な製造方法とはいえない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第１９９４／２７９９５号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−４８８７６号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，１９９２−１９９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本願発明の課題は、工業的に有利な製造方法で医薬品の中間体として有用な４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願発明者等は前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、２−チオフェンカルボアルデヒドから容易に変換できる３−（２−チエニル）アリルアルコールと一酸化炭素を、パラジウム触媒、リガンド、有機酸無水物及び塩基の存在下反応した後、加水分解することにより、高収率で４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体が製造できることを見出し、本願発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、
［１］一般式（ＩＩ）
【化１】
2011057575.tif 000002
（式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（Ｒは、水素原子、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルカルボニル基又は（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル基を示す。）を示し、Ｙは、同一又は異なっても良く、水素原子；フッ素原子；塩素原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基；（Ｃ１-Ｃ６）アルキルチオ基；アルキルスルフィニル基；（Ｃ１-Ｃ６）アルキルスルホニル基又はアミノ基を示す。）で表されるアリルアルコール誘導体と一酸化炭素を、パラジウム触媒、リガンド、有機酸無水物及び塩基の存在下反応した後、加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２】
2011057575.tif 000003
（式中、Ｘ及びＹは前記に同じ。）で表される４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の製造方法、
［２］
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである［１］に記載の製造方法、
［３］
リガンドが、トリフェニルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである［１］に記載の製造方法、
［４］
有機酸無水物が、無水酢酸である［１］に記載の製造方法、
［５］
塩基が、トリエチルアミンである［１］に記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本願発明によれば、入手容易な原料を用い、簡便な操作で目的物を効率的且つ経済的に工業的規模で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本願発明の実施態様として、好ましくは、Ｘは硫黄原子、Ｙは水素原子である。
次に本明細書中に記載する各置換基を説明する。本発明の一般式（Ｉ）〜（IＶ）で表される誘導体の置換基の定義中、「（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリ−ブチル基、タ−シャリーブチル基、ノルマルヘキシル基又はイソヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
【００１０】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、セカンダリーブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を示し、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ノルマルプロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ノルマルブチルチオ基、セカンダリーブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ノルマルヘキシルチオ基又はイソヘキシルチオ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基を示し、
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」とは、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ノルマルプロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ノルマルブチルスルフィニル基、セカンダリーブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ノルマルヘキシルスルフィニル基又はイソヘキシルスルフィニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルフィニル基を示し、
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」とは、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ノルマルプロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ノルマルブチルスルホニル基、セカンダリーブチルスルホニル基、ターシャリーブチルスルホニル基、ノルマルヘキシルスルホニル基又はイソヘキシルスルホニル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示し、
【００１３】
「（Ｃ１-Ｃ６）アルキルカルボニル基」とは、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基が結合したカルボニル基を、「（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基が結合したカルボニル基を示す。また、「（Ｃ１-Ｃ６）」の表記は各種置換基の炭素原子数の範囲を示す。
【００１４】
本願発明に関与する反応は以下のように図示される。
一般式（ＩＩ）  →  一般式（Ｉ）
【化３】
2011057575.tif 000004
即ち、本願発明は、一般式（ＩＩ）で表されるアリルアルコール誘導体（Ｘ及びＹは、前記と同じ。）と一酸化炭素を、パラジウム触媒、リガンド、有機酸無水物及び塩基の存在下反応し生成した誘導体（ＩＩＩ）（Ｘ及びＹは、前記と同じくし、Ｒは、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基を示す。）を単離又は単離せずして、加水分解し、一般式（Ｉ）（Ｘ及びＹは、前記と同じ。）で表される４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体を製造することである。
【００１５】
本願発明で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム（PdCl2）、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PdCl2(tpp)2）、［１,４− ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（ＩＩ）で表されるアリルアルコール誘導体１モルに対して、０．００００１〜０．１モル当量の範囲で、好ましくは０．００００５〜０．０１モル当量の範囲で、特に好ましくは０．０００３〜０．０１モル当量の範囲で使用するのが好ましい。この範囲より少ない場合、反応の進行が遅く原料が多く残存する。また、この範囲より多い場合、反応の進行が早くジカルボニル体が多く生成する。
【００１６】
本願発明で使用できるリガンドとしては、例えばトリｔ−ブチルホスフィン（ＴＢＰ）、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、トリo-トリルホスフィン、1,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ） 、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）等のホスフィン類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。リガンドの使用量は一般式（ＩＩ）で表されるアリルアルコール誘導体１モルに対して、０．００００１〜０．３モル当量の範囲で、好ましくは０．０００１〜０．１モル当量の範囲で、特に好ましくは０．００３〜０．０１モル当量の範囲で使用するのが良い。この範囲より少ない場合、反応の進行が遅く原料が多く残存する。また、この範囲より多い場合、反応の進行が早くジカルボニル体が多く生成する。
【００１７】
本願発明は常圧から加圧下で反応することができ、一酸化炭素の圧力は２０〜１００Ｋｇｆ／ｃｍ２の範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは２０〜５０Ｋｇｆ／ｃｍ２である。      
【００１８】
本願発明で使用できる有機酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、又は無水プロピオン酸、無水安息香酸等を挙げることができ、好ましくは無水酢酸である。有機酸無水物の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるアリルアルコール誘導体１モルに対して、０．１〜２０モル当量の範囲で、好ましくは１〜５モル当量の範囲で使用することが好ましい。
【００１９】
本願発明で使用できる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミンである。塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるアリルアルコール誘導体１モルに対して、１〜２０モル当量の範囲で、好ましくは２〜５モル当量の範囲で使用するのが良い。
【００２０】
本願発明で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の鎖状又は環状のアミド類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。反応温度は通常５０〜２００℃の範囲で行うことができ、好ましくは８０〜１２０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。
【００２１】
本願発明で行う加水分解反応は既知の方法で行えば良く、例えば、公知文献（日本化学会編、「新実験化学講座」、１４巻、ＩＩ、１９７７年、９２８〜９４３頁、丸善株式会社等を参照。）に記載されている方法から適宜選択すれば良い。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基類を用いたアルカリ加水分解が良い。塩基の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるアリルアルコール誘導体１モルに対して、１〜２０モル当量の範囲で、好ましくは１〜５モル当量の範囲で使用するのが良い。使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の鎖状又は環状のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、また２種以上の溶媒を混合して使用することもできる。好ましくは、トルエンと水との２層系混合溶媒又はメタノールで行うことが好ましい。反応温度は通常０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。
【００２２】
本反応終了後、必要に応じて目的物を含む反応系から常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００２３】
本願発明で使用するアリルアルコール誘導体（ＩＩ）は、既知の方法にて、製造することができる。
【化４】
2011057575.tif 000005
【００２４】
即ち、２−チオフェンカルボアルデヒド及びマロン酸とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ
Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  Ｄｏｅｂｎｅｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（Ｄｅｕｔｓｃｈ．
Ｃｈｅｍ． Ｇｅｓ．， １８９８, ３１, ２５９６〜２６１９、 ；  Ｂｅｒ．  Ｄｅｕｔｓｃｈ．
Ｃｈｅｍ． Ｇｅｓ．， １９００, ３３, ２１４０−２１４２.）により、３−（２−チオフェン）アクリル酸に誘導し、当該アクリル酸を常法（日本化学会編、「新実験化学講座」、１５巻、酸化と還元  ＩＩ、１９７７年、丸善株式会社、Ｓｙｎ.,１９８７、６４７などを参照。）により、還元して３−（２−チオフェン）アリルアルコールを製造することができる。
【実施例】
【００２５】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１．  ４−ヒドロキシベンゾチオフェンの製造方法
１００ｍｌのオートクレーブに３−（２−チオフェン）アリルアルコール ２．８ｇ(２０ｍｍｏｌ)、トルエン１２．０ｇ、無水酢酸４．９ｇ(４８ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン４．８６ｇ(４８ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム  ２２ｍｇ(０．１ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン２６２ｍｇ(１ｍｍｏｌ)を入れた。一酸化炭素３Ｋｇｆ／ｃｍ２で３回オートクレーブ内を置換し、その後一酸化炭素を２５Ｋｇｆ／ｃｍ２で封入した。内温を１１０℃まで加熱し同温度で３時間攪拌した。反応終了後、オートクレーブを６０℃以下に冷却し、排気した。水８ｇを加え、３０分間攪拌した。溶液を分液し、有機層を８％重曹水で洗浄し、溶媒を留去して黒褐色の油状物３．８ｇを得た。この残渣にメタノール６ｇ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液１２ｇを加え、２５℃で１時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣にトルエン及び水を加えて分液し、水層に濃塩酸３．４ｇをゆっくりと滴下した。その水溶液を酢酸エチルで抽出し、８％重曹水で洗浄後、濃縮し４−ヒドロキシベンゾチオフェンを１．９７ｇ（収率６５．６％）得た。融点：７６〜７８℃
【００２７】
実施例２．４−ヒドロキシベンゾチオフェンの製造方法
２Ｌのオートクレーブに３−（２−チオフェン）アリルアルコール ２１０．５ｇ(１．５０ｍｏｌ)、トルエン  ５２５．０ｇ、無水酢酸３６７．６ｇ(３．６０ｍｏｌ)、トリエチルアミン３６４．４ｇ(３．６０ｍｏｌ)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．１ｇ(０．００３ｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン  ６．３ｇ(０．０２４ｍｏｌ)を仕込み、一酸化炭素を３Ｋｇｆ／ｃｍ２で３回オートクレーブ内を置換し、次いで一酸化炭素を４５Ｋｇｆ／ｃｍ２で封入した。内温を１１０℃まで加熱し、この間、内圧４３〜４７Ｋｇｆ／ｃｍ２を維持するように一酸化炭素を供給し続け、同温度で３時間攪拌を続けた。反応後オートクレーブを６０℃以下に冷却し排気した。反応液に水を加えて分液し約１．５Ｋｇの反応液を得た。同様にして２回製造し、合わせて約４．５Ｋｇの反応液を得た。
【００２８】
１０Ｌの反応容器に、当該反応液及び水１１００ｇを加え1時間攪拌熟成し、その後分液した。有機層を１０％塩酸９９０ｇで洗浄し、次いで、水洗、飽和重曹水で洗浄した後、シリカゲル２８０ｇを通してろ過し反応液３Ｋｇを得た。
１０Ｌの反応容器に反応液及び１５％水酸化ナトリウム水溶液１６４３ｇ(６．１６ｍｏｌ)を加え、５０℃で２時間反応した。冷却後分液し塩基性水溶液３Ｋｇを得た。この溶液に活性炭(カルボラフィン)１９．６ｇを加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で３０分攪拌し、ろ過で固体を除去した。この水溶液を１０℃以下に冷却した後、濃塩酸４０８．４ｇ(３．９２ｍｏｌ)を徐々に滴下した。その後、１０℃以下で1時間熟成した。析出した結晶をろ集し、２回水洗して結晶４０８．６ｇを得た。４５℃で通風乾燥して、４−ヒドロキシベンゾチオフェンを２９８．５ｇ(収率７１．０％)得た。融点：７６〜７８℃
上記、実施例に準じて実施例３〜１３を実施し、結果を下記表１にまとめた。
【００２９】
【表１】
2011057575.tif 000006
１）ＨＰＬＣ（エリア％）
ＨＰＬＣ分析条件
カラム    ：ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相    ：ＭｅＯＨ：Ｈ３ＰＯ４＝６０：４０
流量      ：１ｍｌ／ｍｉｎ.
検出波長  ：２５４ｎｍ
注入量    ：２μｌ
分析時間  ：２０分
【００３０】
参考例１．  ３−(２−チエニル)アクリル酸の合成
１Lの反応容器に２-チオフェンカルボアルデヒド１１６．７ｇ(１．０４ｍｏｌ)、マロン酸１１３．７ｇ(１．０９ｍｏｌ)、ピリジン５７．６０ｇ(０．７３ｍｏｌ)を入れ、７０〜８０℃で５時間反応を行った。同温度で水１００ｇ次いで１０％塩酸３８５ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温まで冷却し、析出した結晶をろ集し、水１００ｍｌで３回洗浄した。得られた結晶を６０℃で通風乾燥して、３−(２−チエニル)
アクリル酸を淡褐色結晶として１３７．２ｇ(収率86％）得た。ｍｐ １４６−１４７℃
【００３１】
参考例２．  ３−(２−チエニル)アリルアルコール（ＩＩ）の合成
水酸化ナトリウム６．６７ｇ(０．１６ｍｏｌ)、炭酸水素ナトリウム６．７２ｇ（０．０８ｍｏｌ）を水７２ｍｌに溶解した。次いで３−（２−チエニル）アクリル酸３０．８４ｇ（０．２ｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ４８ｍｌで洗い込んだ。１５℃に冷却後、クロロ炭酸メチル２２．６８ｇ（０．２４ｍｏｌ）の４８ｍｌＴＨＦ溶液をこの温度を保ちながら滴下し、同温度で1時間を反応した。その後内温を１０℃に下げた。その反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム１１．３５ｇ（０．３ｍｏｌ）の４０ｍｌの０．２％水酸化ナトリウム水溶液を、内温を１０℃から２０℃の範囲に保つように滴下した。滴下終了後、１５℃で1時間反応を続けた。その反応溶液に1０％塩酸７３ｇを滴下して３０分間熟成した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、食塩水の順番で洗浄した。溶媒を留去して２４．８４ｇ（収率８９％）の３−（２−チエニル）アリルアルコールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ， ＴＭＳ−ＣＤＣｌ３，  δ)   １．９５
（ｂｒ ｓ， １Ｈ）、  ４．２８（ｄｄ， ２Ｈ）、  ６．２０（ｍ， １Ｈ）、  ６．７５（ｄ， １Ｈ）、 ６．９６（２ｄ， ２Ｈ）、  ７．１６（ｄｄ， １Ｈ）