(57)【要約】      （修正有）【課題】３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を治療または予防するために使用される化合物及び医薬組成物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）2011057644.tif 000015（式中、Ｒ１はアルキル基等を表す。Ｒ２は水酸基を有するアリール基または水酸基を有するヘテロアリール基を表し、該アリール基またはヘテロアリール基は水酸基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。ＸおよびＹはそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための式（Ｉ）
2011057644.tif 000012
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水酸基を有するアリール基または水酸基を有するヘテロアリール基を表し、該アリール基またはヘテロアリール基は水酸基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。ＸおよびＹはそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項２】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための式（Ｉ）
2011057644.tif 000013
（式中、Ｒ１は置換基を有するアリール基、置換基を有するヘテロアリール基または置換基を有してもよいシクロアルキル基を表す。Ｒ２は水酸基以外の置換基を有していてもよい４−ヒドロキシフェニル基、または、水酸基以外の置換基を有していてもよい５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル基を表す。Ｒ３は水素原子を表す。Ｘは酸素原子を表し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項３】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための以下の群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−シアノフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンザミド；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メチルピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（シクロヘキシル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；および
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【請求項４】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分としての式（Ｉ）
2011057644.tif 000014
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水酸基を有するアリール基または水酸基を有するヘテロアリール基を表し、該アリール基またはヘテロアリール基は水酸基以外の置換基を有していてもよい。
Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。ＸおよびＹはそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用。
【請求項５】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することにより治療または予防可能となる疾患が、男性ホルモン依存性疾患であることを特徴とする請求項４記載の使用。
【請求項６】
以下の群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその溶媒和物。
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−シアノフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンザミド；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メチルピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（シクロヘキシル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；および
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための化合物の使用およびそのための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
男性ホルモン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、男性ホルモンの活性により促進される疾患は周知である。これらの疾患としては、例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群等が挙げられる。
【０００３】
男性ホルモンの活性は、その生合成の１つ以上の工程を触媒する酵素のインヒビターを用いて男性ホルモン生合成を抑制することにより低下させることができる。３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、精巣でアンドロステンジオンをテストステロンへ変換する主要な酵素である。３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００２−５０６０７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を治療または予防するために使用される化合物や医薬組成物が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる状況の下、本発明者らは３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を治療または予防するために使用される化合物や医薬組成物について検討した結果、本発明に至った。すなわち本発明は、下記＜１＞〜＜１０＞記載の発明等を提供するものである。
【０００７】
＜１＞３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための式（Ｉ）
2011057644.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水酸基を有するアリール基または水酸基を有するヘテロアリール基を表し、該アリール基またはヘテロアリール基は水酸基以外の置換基を有していてもよい。Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。ＸおよびＹはそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用；
＜２＞３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための式（Ｉ）
2011057644.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換基を有するアリール基、置換基を有するヘテロアリール基または置換基を有してもよいシクロアルキル基を表す。Ｒ２は水酸基以外の置換基を有していてもよい４−ヒドロキシフェニル基、または、水酸基以外の置換基を有していてもよい５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル基を表す。Ｒ３は水素原子を表す。Ｘは酸素原子を表し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用；
【０００８】
＜３＞３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための以下の群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−シアノフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンザミド；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メチルピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（シクロヘキシル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；および
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０００９】
＜４＞３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分としての式（Ｉ）
2011057644.tif 000004
（式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、これらの基はいずれも置換基を有していてもよい。Ｒ２は水酸基を有するアリール基または水酸基を有するヘテロアリール基を表し、該アリール基またはヘテロアリール基は水酸基以外の置換基を有していてもよい。
Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロアルキル基を表す。ＸおよびＹはそれぞれ同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の使用；
＜５＞３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することにより治療または予防可能となる疾患が、男性ホルモン依存性疾患であることを特徴とする＜４＞記載の使用；
【００１０】
＜６＞以下の群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその溶媒和物。
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−シアノフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンザミド；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メチルピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（シクロヘキシル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を治療または予防することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本明細書において用いる用語は、以下の定義によるものとする。
【００１４】
「アルキル基」とは直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１５】
「アルケニル基」とは１以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素であり、好ましいアルケニル基としては、ビニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
【００１６】
「アルキニル基」とは１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素であり、好ましいアルケニル基としては、エチニル基等の炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル基」とは環状の飽和炭化水素基であり、好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１８】
「アラルキル基」とはアルキル基に含まれる水素原子のうち少なくとも１つがアリール基で置換されたアルキル基であり、好ましいアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル等の炭素数７〜２０のアラルキル基が挙げられる。
【００１９】
「アリール基」とは炭素原子と水素原子とからなる芳香族基であり、好ましいアリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００２０】
「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する単環または多環の芳香族基であり、好ましいヘテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
【００２１】
「ハロアルキル基」とはアルキル基に含まれる水素原子のうち少なくとも１つがハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、好ましいハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基等が挙げられる。
【００２２】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシ基」とは−ＯＲａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００２４】
「ハロアルコキシ基」とは−ＯＲｂで示される基であり、Ｒｂは前記ハロアルキル基を表す。
【００２５】
「アルキルチオ基」とは−ＳＲａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００２６】
「アルキルアミノ基」とは−ＮＨＲａまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００２７】
「アルコキシカルボニル基」とは−ＣＯＯＲａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００２８】
「アルキルカルバモイル基」とは−ＣＯＮＨＲａまたは−ＣＯＮ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００２９】
「アシル基」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３０】
「アシルオキシ基」とは−ＯＣ（Ｏ）Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３１】
「アシルアミノ基」とは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３２】
「アルキルカルバモイルオキシ基」とは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３３】
「アルキルスルホニル基」とは−ＳＯ２Ｒａで示される基であり、Ｒａは前記アルキル基を表す。
【００３４】
「アルキルスルファモイル基」とは−ＳＯ２ＮＨＲａまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ’で示される基であり、ＲａおよびＲａ’は独立に前記アルキル基を表す。
【００３５】
「置換基を有していてもよい」または「置換基を有する」とは、対象となる基に含まれる水素原子のうち少なくとも１つが、前記いずれかの置換基で置換されていてもよい、または、前記いずれかの置換基で置換されていることを表す。
【００３６】
「有効量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている、組織系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または薬剤の量を意味する。生物学的または医学的応答は、予防応答または治療応答であるとみなすことができる。
【００３７】
「治療的に有効な量」とは、そのような量の投与を受けていない対応対象と比べて、疾患、障害または副作用の、改善した治療、治癒、予防または軽減、あるいは疾患または障害の進行速度の遅延をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量をも含む。療法における使用では、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の治療的に有効な量を、化合物原体として投与することが可能である。また、有効成分は医薬組成物として提供されうる。
【００３８】
従って、本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩またはその溶媒和物の有効量と１以上の薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤中のその他の成分に適合可能であり該医薬組成物の被投与体に有害でないという意味において許容しうるものでなければならない。  
【００３９】
次に、式（Ｉ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記載することもある。）もしくはその塩またはその溶媒和物について説明する。
【００４０】
式（Ｉ）におけるＲ１としては、置換基を有するアリール基、置換基を有するヘテロアリール基または置換基を有してもよいシクロアルキル基が好ましい。
【００４１】
ここで、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基が有する置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、ホルミル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、水酸基、アシルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルホニル基、スルホナト基、スルファモイル基およびアルキルスルファモイル基からなる群から選ばれる少なくとも１つの基が好ましい。
【００４２】
上記の置換基を有するフェニル基、上記の置換基を有するピリジル基または５〜７員環のシクロアルキル基がより好ましい。
【００４３】
Ｒ２としては、水酸基以外の置換基を有していてもよい４−ヒドロキシフェニル基、および、水酸基以外の置換基を有していてもよい５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル基が好ましい。より好ましくは、その３位の水素原子がハロゲン原子およびアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されている４−ヒドロキシフェニル基、または、その４位または６位の水素原子がハロゲン原子およびアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されている５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル基である。
【００４４】
Ｒ３としては、水素原子が好ましい。
【００４５】
化合物（Ｉ）としては、以下の群から選ばれる化合物が好ましい。
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−シアノフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンザミド；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メチルピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（シクロヘキシル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン；および
５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【００４６】
化合物（Ｉ）の塩は医薬上許容されるものであり、酸付加塩が挙げられる。具体的には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナートヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸（エンボナート）塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩等が挙げられる。
【００４７】
化合物（Ｉ）もしくはその塩の「溶媒和物」とは化合物（Ｉ）もしくはその塩と溶媒との複合体を意味する。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸等が挙げられる。より好ましくは水、エタノールおよび酢酸であり、さらに好ましくは水である。
【００４８】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物は、その結晶構造として２以上の多形体を示すことがある。多形体は、一般には、結晶を析出させる際の溶媒、温度、圧力等の条件に応じて生じうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点等の物理的特徴により識別されうる。
【００４９】
次に、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の製造方法について説明する。
【００５０】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の製造に必要な中間体であるロダニン誘導体は、例えば、下式記載の反応により製造することができる。かかる反応は、例えば、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下でアミン化合物とトリチオ炭酸ビス（カルボキシメチル）誘導体とをカップリング反応させてチオグリコール酸誘導体を得、次いで、該チオグリコール酸誘導体を、例えば、硫酸水溶液中等の酸性条件化で環化反応させることにより実施されうる。また、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下でアミン化合物とトリチオ炭酸ビス（カルボキシメチル）誘導体とを反応させてアミド誘導体を得、次いで、該アミド誘導体を加熱条件下で環化反応させることによっても実施されうる。Ｒ１がアリール基の場合は前者の条件が好ましく、Ｒ１がアルキル基の場合は後者の条件が好ましい。
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【００５１】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物は、例えば、下式記載のロダニン誘導体と、アルデヒドまたはケトンとのクネーベナーゲル（Kneovenagel）反応により製造することができる。かかる反応は、通常、塩基存在下で実施される。塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；ピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、β−アラニン等の有機塩基；が挙げられる。本反応は、通常、溶媒の存在下で実施され、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−メトキシ−１−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸等の極性溶媒；等が好ましい。反応温度は、８０〜１２０℃が好ましい。
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【００５２】
かくして得られる化合物（Ｉ）を表１〜表３に例示する。
【００５３】
【表１】
2011057644.tif 000007
【００５４】
【表２】
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【００５５】
【表３】
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【００５６】
次に、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の使用について説明する。
【００５７】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することにより治療または予防可能となる疾患用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【００５８】
本発明は、男性ホルモン依存性疾患の治療または予防に有用であり、この治療または予防における化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の使用を包含する。
【００５９】
本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、男性ホルモン性脱毛症または多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防に有用であり、この治療または予防における化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の使用を包含する。
【００６０】
本発明は、男性ホルモン依存性疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの抗男性ホルモン性薬剤（即ち、男性ホルモン合成または男性ホルモン活性を低下させる薬剤）とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。
【００６１】
本発明は、良性前立腺肥大を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの良性前立腺肥大の治療または予防において有用な薬剤とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。
【００６２】
本発明は、毛喪失を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの脱毛症の治療または予防において有用な薬剤（例えば、ミノキシジルやＫＣ−５１６等のカリウムチャネルアゴニスト、フィナステリドやデュタステリド等の５α−レダクターゼインヒビター、等の抗脱毛剤）とを同時にまたは逐次的に組み合わせて、使用する態様を包含する。
【００６３】
本発明は、増殖性の疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、増殖性の疾患の治療または予防において有用な少なくとも１つの薬剤とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。かかる増殖性の疾患として、具体的には癌（腫瘍）の治療または予防する方法を提供し、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、化学療法剤、生物学的薬剤、外科治療および放射線治療からなる群から選ばれる少なくとも１つの治療方法とを同時にまたは逐次的に組み合わせて使用する態様を包含する。
【００６４】
治療または予防され得る癌（即ち、腫瘍）の非限定的な例としては、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、甲状濾胞状癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明に従って増殖性の疾患（癌）を治療する方法としては、有効量の少なくとも１つの化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、ならびに有効量の少なくとも１つの化学療法剤、生物学的薬剤、手術（前立腺切除）および／または放射線を同時にまたは引き続いて投与することにより、そのような処置を必要としている患者において、形質転換細胞を含めて、細胞の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられる。細胞の異常増殖とは、例えば、正常な調節機構（例えば、接触阻止またはアポトーシス）から独立した細胞増殖を意味し、以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００６６】
本発明の実施形態においては、腫瘍の増殖の治療を必要とする患者において、腫瘍の増殖を治療または予防するための方法を包含し、この方法は、（１）有効量の少なくとも１つの化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、および（２）有効量の少なくとも１つの抗新生物形成剤／微小管剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療を、同時にまたは逐次に投与することによる。処置され得る腫瘍の例としては、上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、卵巣癌、および膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状濾胞状癌、および脊髄形成異常症候群が挙げられる。
【００６７】
性ホルモン依存性疾患の類型としては、例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性過形成および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症ならびに平滑筋腫が挙げられる。
【００６８】
所定の有用な併用薬剤／関連薬剤は、以下に記載される。
【００６９】
化学療法剤（抗新生物形成剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物。これらのクラス内の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００７０】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド［Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）］、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００７１】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミラーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００７２】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル［パクリタキセルは、Taxol（登録商標）として市販されており、以下の「微小管作用剤」と題する小区分においてより詳細に記載される］、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン−αおよびインターフェロン−β、エトポシド、ならびにテニポシド。
【００７３】
ホルモン性の薬剤およびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリンおよびゾラデックス。
【００７４】
合成物（白金配位錯体等の無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロジフィン（Ｒａｌｏｚｉｆｉｎｅ）、ドロキシフェンおよびヘキサメチルメラミン。
【００７５】
本発明の方法において有用な生物学的薬剤の非限定的な例としては、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療が挙げられる。
【００７６】
微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を遮断する薬剤であり得る。
【００７７】
本発明において有用な微小管作用剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アロコルヒチン（Allocolchicine、NSC 406042）、ハリコンドリンＢ（NSC 609395）、コルヒチン（NSC 757）、コルヒチン誘導体（例えば、NSC 33410）、ドラスタチン１０（NSC 376128）、メイタンシン（NSC 153858）、リゾキシン（NSC 332598）、パクリタキセル［Taxol（登録商標）、NSC 125973］、パクリタキセル誘導体（例えば、NSC 608832）、チオコルヒチン（NSC 361792）、トリチルシステイン（NSC 83265）、硫酸ビンブラスチン（NSC 49842）、硫酸ビンクリスチン（NSC 67574）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４。
【００７８】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を備えた化合物である。すなわち、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体およびパクリタキセルアナログが挙げられる。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されており、より特定すれば、本明細書中で使用される場合のこの用語「パクリタキセル」とは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販される薬物をいう。
【００７９】
他の薬剤としては、例えば、５α−レダクターゼ１型のインヒビターおよび／または５α−レダクターゼ２型のインヒビター（例えば、フィナステリド、SKF105,657、LY191,704、LY320,236、デュタステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックスおよびセトロレリックス）、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼのインヒビター（例えば、YM116、CB7630およびリアロゾール）、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型のインヒビターおよび／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ  イソ酵素のインヒビター（例えば、EM−1404）が挙げられる。
【００８０】
良性前立腺肥大の治療または予防において有用な薬剤の例としては、α−１アドレナリン作用性アンタゴニスト、例えば、タムスロシン、テラゾシン、プラゾシン、ウラピジルおよびナフトピジルが挙げられる。
【００８１】
次に、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物について説明する。
【００８２】
本医薬組成物は、通常、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアを含む。さらに、５α−レダクターゼ１型のインヒビター、５α−レダクターゼ２型のインヒビター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼのインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型のインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ  イソエンザイムのインヒビター、α−１  アドレナリン作用性アンタゴニスト、カリウムチャネルアゴニスト、５α−レダクターゼインヒビター、化学療法剤および生物学的薬剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬剤を含んでいてもよい。これら薬剤は、それぞれ上述したものが具体的に挙げられる。
【００８３】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物から本医薬組成物を調製するための薬学的に許容されるキャリアは、通常、固体または液体である。固体の製剤としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、通常５〜９５％の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物から構成される。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および様々な組成物のための製造の方法は、例えば、A．Gennaro編, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvaniaに記載されている。
【００８４】
液体の製剤としては、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤または経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。また、液体の製剤には、鼻腔内投与のための液剤も含まれる。
【００８５】
吸入のために適切なエアゾール製剤としては、例えば、溶液および粉末形態の固体が挙げられる。該溶液および粉末形態の固体は、通常、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）等の薬学的に許容されるキャリアと組み合わされて投与される。
【００８６】
経口投与または非経口投与のために、使用の直前に、液体の製剤に変換される固体の製剤も挙げられる。そのような液体の製剤としては、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００８７】
本発明化合物は、経皮によっても送達可能である。経皮用組成物は、例えば、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態が挙げられ、この目的のために当該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経皮用パッチ内に含有させることができる。
【００８８】
本発明化合物は、皮下によっても送達可能である。
【００８９】
本発明化合物の好ましい投与形態は経口である。
【００９０】
本医薬組成物は、好ましくは単位用量形態にある。そのような形態においては、上記調製物は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【００９１】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇ、さらに好ましくは１〜２５ｍｇの範囲である。
【００９２】
実際の投薬量は、その患者の要求および処置されようとする状態の重篤さに依存して変更される。特定の状況に対するその適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技量内である。１日の総投薬量は、必要に応じて複数回に分けて投与される。
【００９３】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物の治療的に有効な量は、多数の要因に左右されうる。例えば、被投与体の種、年齢および体重、治療を要する厳密な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路の全てが、考慮すべき要因である。治療的に有効な量は、最終的には、担当医師の判断に委ねられるべきである。経口投与のための代表的な１日の推奨投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量で、好ましくは、１日あたり１〜約５００ｍｇ、より好ましくは、１日あたり１〜約２００ｍｇの範囲となる。
【００９４】
化学療法剤および／または放射線治療は、Physicians Desk Reference（ＰＤＲ）中のその承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコールにしたがって、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と組み合わせて投与され得る。本発明の方法において有用な化学療法剤の投薬の範囲および投薬レジメンを表４に例示する。当業者には、上記化学療法剤および／または放射線治療の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記薬剤および／または放射線治療のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得る。また、当業者の知識にしたがって、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、その投与された化学療法剤（すなわち、抗新生物形成剤または放射線）の観察される影響を考慮して、そしてその投与された薬剤に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【００９５】
【表４】
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【００９６】
抗男性ホルモン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャネルアゴニストおよび生物学的薬剤は、Physicians Desk Reference（ＰＤＲ）中の承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコールにしたがって、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物と組み合わせて投与され得る。当業者には、上記因子の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記因子のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得る。また、当業者の知識にしたがって、上記治療用プロトコール（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、その投与された因子の観察される影響を考慮して、そしてその投与された治療薬に対する上記疾患の観察される反応を考慮して変更され得る。
【００９７】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、および薬学的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤を含むキットである。
【００９８】
さらに本発明の別の態様は、一定量の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはその溶媒和物、および一定量の少なくとも１つの上記に列挙される少なくとも１つのさらなる薬剤を含むキットである。
【００９９】
上記のキットは、キット内の１つ以上の容器内に上記各成分を含み得る。
【実施例】
【０１００】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
実施例１−１：３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの製造
ｐ−アニシジン５．３ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）と５．３重量％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとを反応器に仕込み、トリチオ炭酸（ビスカルボキシメチル）１０．０ｇ（１．０モル当量）を加えた後、６５℃に加熱して約１４時間攪拌した。冷却後、析出した結晶を濾別し、濾液に１０重量％塩酸水を加えて弱酸性（ｐＨ４）に調整した後、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗、減圧乾燥した後、別の反応器に仕込み、３０重量％硫酸水１００ｍＬを加えた後、５０℃で１時間攪拌した。冷却後、濾取し、水洗、減圧乾燥して、表題化合物２．３８ｇを淡黄色粉体で得た（収率２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０２】
実施例１−２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１）］の製造
実施例１−１で得た３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン２．２８ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．９２ｇ（１．０モル当量）、酢酸ナトリウム１．６ｇ（２．０モル当量）および酢酸５０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下で還流加熱を３時間行った後、酢酸アンモニウム１．４７ｇ（２．０モル当量）を追加し、さらに３時間還流加熱した。冷却後、析出した結晶を濾過、水洗した後、エタノール１００ｍＬでリパルプ洗浄することにより、表題化合物３．４９ｇを黄色粉体として得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
実施例２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（２）］の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、４−クロロアニリンを使用する以外は、実施例１−１および１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）
【０１０４】
実施例３：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−シアノフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（３）］の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、４−シアノアニリンを使用する以外は、実施例１−１および１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０５】
実施例４−１：４−（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）安息香酸の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、４−アミノ安息香酸を使用する以外は、実施例１−１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９９（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０６】
実施例４−２：Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−２−チオオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）−ベンズアミドの製造
実施例４−１で得た４−（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）安息香酸１．００ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩０．２７ｇ（１．１モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５３ｇ（１．１モル当量）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．８９ｇ（１．３モル当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して得られた結晶を濾過、減圧乾燥することにより、表題化合物０．２１ｇを黄色粉末として得た（収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０７】
実施例４−３：４−［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド［化合物番号（４）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、実施例４−２で得たＮ−メチル−４−（４−オキソ−２−チオオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ベンズアミドを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０８】
実施例５：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（５）］の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実施例１−１および１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０９】
実施例６：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メチルピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（６）］の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、５−アミノ−２−メチルピリジンを使用する以外は、実施例１−１および１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５６（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】
実施例７：３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（７）］の製造
実施例１−２において、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）
【０１１１】
実施例８：５−（６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イルメチレン）−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（８）］の製造
３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−カルボアルデヒド０．２０ｇ（１．０モル当量）、グリシン７５ｍｇ（１．０モル当量）、炭酸ナトリウム５３ｍｇ（０．５モル当量）および水７．５ｍＬを反応器に仕込み、７０℃で２時間加熱した。冷却後、析出した結晶を濾取し、水洗、減圧乾燥することにより、表題化合物０．２９ｇを淡黄色粉体として得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１１２】
実施例９：５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（９）］の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、６−メトキシピリジン−３−イルアミンを使用し、実施例１−２において、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例１−１および１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１１３】
実施例１０：５−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１０）］の製造
実施例１−１において、ｐ−アニシジンに代えて、６−メトキシピリジン−３−イルアミンを使用し、実施例１−２において、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例１−１および１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９１（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１４】
実施例１１−１：３−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンの製造
メタノール２００ｍｌ、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン／ヒドロトリブロミド錯体２７．６ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）および３０重量％過酸化水素水２１．４ｍｌ（２．０モル当量）を反応器に仕込み、室温で４−ヒドロキシアセトフェノン１７．０ｇ（２．０モル当量）のメタノール１５０ｍｌ溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、さらに１０分攪拌をした。析出した白色結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）で精製することにより、表題化合物８．８ｇを橙色固体として得た（収率３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１５】
実施例１１−２：５−［１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−エチリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１１）］の製造
実施例１−２において、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例１１−１で得た３−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１６】
実施例１２−１：１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン１３．８ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１３０ｍＬ、酸化水銀（II）１．７６ｇ（０．１２モル当量）および濃硫酸６．５ｍＬを反応器に仕込み、５℃に冷却した後、臭素１１．１ｇ（１．０３モル当量）を添加して、６５℃で８時間加熱した。室温で終夜放置した後、反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルム抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、表題化合物１７．３ｇを橙色油状物として得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０３（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１７】
実施例１２−２：１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの製造
実施例１２−１で得た１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン７．５２ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍＬを反応器に仕込み、塩化リチウム４．０ｇ（３．６モル当量）を添加し、室温で２時間攪拌した後、還流下で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで戻し、減圧濃縮して得られた残渣をメタノール１００ｍＬに溶解した。１Ｎ塩化水素−メタノール溶液を滴下して、ｐＨ３に調整した後、溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／テトラヒドロフラン＝３／１）で精製し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、表題化合物４．６８ｇを淡黄色油状物として得た（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）
【０１１８】
実施例１２−３：５−［１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］−３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１２）］の製造
実施例１−２において、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、実施例１２−２で得た１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１９】
実施例１３：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−メチル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１３）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、３−メチルロダニンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３９（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１２０】
実施例１４：３−アリル−５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１４）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、３−アリルロダニンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１２１】
実施例１５−１：３−プロパギル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの製造
トリチオ炭酸ビス（カルボキシルメチル）４．０６ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５．８８ｇ（２．０モル当量）およびテトラヒドロフラン２５０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。次いで、プロパルギルアミン１．００ｇ（１．０モル当量）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を添加し、還流下で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで戻し、２Ｍ塩酸水２５０ｍＬを滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物０．４８ｇを黒褐色油状物として得た（収率１５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）
【０１２２】
実施例１５−２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−プロパギル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１５）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、実施例１５−１で得た３−プロパギル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１２３】
実施例１６−１：３−（２−メトキシエチル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの製造
実施例１５−１において、プロパルギルアミンに代えて、２−メトキシエチルアミンを使用する以外は、実施例１５−１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１２４】
実施例１６−２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（２−メトキシエチル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１６）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、実施例１６−１で得た３−（２−メトキシエチル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２５】
実施例１７−１：３−シクロヘキシル−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの製造
実施例１５−１において、プロパルギルアミンに代えて、シクロヘキシルアミンを使用する以外は、実施例１５−１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−２．３３（ｍ，１０Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．９０（ｍ，１Ｈ）
【０１２６】
実施例１７−２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（シクロヘキシル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１７）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、実施例１７−１で得た３−シクロヘキシル−２−チオキソチアゾリジン−４−オンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．９２（ｍ，１０Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２７】
実施例１８−１：３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの製造
実施例１５−１において、プロパルギルアミンに代えて、４−アミノテトラヒドロピランを使用する以外は、実施例１５−１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８６，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０８−５．１７（ｍ，１Ｈ）
【０１２８】
実施例１８−２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１８）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、実施例１８−１で得た３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）
【０１２９】
実施例１９−１：３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの製造
トリフェニルホスフィン６．５０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２００ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、−６５℃以下でアザジカルボン酸ジエチル１０．８０ｇ（１．０モル当量）の４０重量％トルエン溶液および４−メトキシベンジルアルコール５．１４ｇ（１．５モル当量）を順次に滴下した後、ロダニン３．３ｇ（１．０モル当量）を添加した。−６５℃でしばらく攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え、不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物０．７３ｇを黄色油状物として得た（収率１１．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３０】
実施例１９−２：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（１９）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、実施例１９−１で得た３−（４−メトキシベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１３１】
実施例２０：５−［１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］−３−メチル−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（２０）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、３−メチルロダニンを使用し、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、３−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例２１：３−アリル−５−［１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン］−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン［化合物番号（２１）］の製造
実施例１−２において、３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンに代えて、３−アリルロダニンを使用し、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて、３−ブロモ−４−ヒドロキシアセトフェノンを使用する以外は、実施例１−２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７１（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３３】
実施例２２−１：１，３−ビス（４−メトキシフェニル）チオウレアの製造
４−メトキシフェニルアミン３．６９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）とトルエン７５ｍＬを反応器に仕込み、３８℃で４−メトキシフェニルイソシアネート４．９６ｇ（１．０モル当量）のトルエン溶液２５ｍＬ、トリエチルアミン０．１８ｇ（０．０５９モル当量）およびトルエン１５ｍＬを順次滴下し、１００℃に加熱して４時間攪拌した。冷却後に析出した結晶を濾取し、トルエンで洗浄した後、乾燥した。また、濾液を濃縮した後の残渣にヘキサンを添加し、析出結晶を濾取、乾燥し、先に得た結晶と合わせて、粗製の表題化合物７．２８ｇを淡黄色粉体として得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７３（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）
【０１３４】
実施例２２−２：３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルイミノ）−１，３−チアゾリジン−４−オンの製造
実施例２２−１で得た１，３−ビス（４−メトキシフェニル）チオウレア３．００ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸１．０３ｇ（１．０５モル当量）および酢酸１５ｍＬを窒素雰囲気下、反応器に仕込み、６時間還流加熱した。冷却後、エタノール、酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した後、アセトン−水で再結晶することにより、表題化合物１．７３ｇを淡黄色結晶として得た（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３５】
実施例２２−３：３−（４−メトキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
実施例２２−２で得た３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルイミノ）−１，３−チアゾリジン−４−オン０．７００ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）、エタノール１０ｍＬ、３５重量％塩酸１０ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、８５℃に加熱して９時間攪拌した。冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノール、水で順次洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物０．２９ｇを白色結晶として得た（収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３６】
実施例２２−４：５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン［化合物番号（２２）］の製造
実施例２２−３で得た３−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン０．２０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド０．１７３ｇ（１．０モル当量）、酢酸アンモニウム０．１３８ｇ（２．０モル当量）および酢酸３５ｍＬを反応器に仕込み、窒素雰囲気下、２時間還流加熱した。冷却後、析出した結晶を濾取し、水とエタノールで洗浄した後、減圧乾燥することにより、表題化合物０．２５ｇを淡黄色結晶として得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）
【０１３７】
試験例１：酵素活性の測定
ＨｅＬａ細胞にヒト３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを一過性に発現させてアンドロステンジオンを添加し、転化されて生じたテストステロンの濃度を測定する方法で評価した。１０％ＦＣＳ含有Ｄ−ＭＥＭ培地に浮遊させたヒト３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを一過性に発現させたＨｅＬａ細胞を９６ウェルプレートにウェルあたり１×１０４細胞（１００μＬ）添加し、２０〜２４時間ＣＯ２インキュベーターで静置した。静置後に培地をピペットで抜き取り、新たにＦＣＳ不含培地を８０μＬ添加した。１％ＤＭＳＯ含有ＦＣＳ不含培地で希釈した化合物を１０μＬ添加して３０分間ＣＯ２インキュベーターで静置した。そこにＦＣＳ不含培地で希釈した１０μＬの５００ｎＭのアンドロステンジオンを添加して２０分間ＣＯ２インキュベーターで静置した。その後パーキンエルマー社製のキット（ＤＥＬＦＩＡ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ、カタログ番号Ｒ０５０−２０１）を用いて、キット付属の手順書に従って培地中のテストステロンの濃度を測定した。測定はテカン社のウルトラを使用した。測定波長は励起３４０ｎｍ、蛍光は６１２ｎｍ。Ｌａｇ  ｔｉｍｅは４００μｓｅｃ。Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅは４００μｓｅｃ。２０〜２４時間静置した細胞に１％ＤＭＳＯ含有ＦＣＳ不含培地および５００ｎＭのアンドロステンジオンをそれぞれ１０μＬ添加したものを０％阻害とし、１％ＤＭＳＯ含有ＦＣＳ不含培地及びＦＣＳ不含培地それぞれ１０μＬ添加したものを１００％阻害として各化合物について、各濃度（１ｎＭ，１０ｎＭ，１００ｎＭ，１μＭ）の阻害率を求め、ＩＣ５０値を算出した。結果を表５に記載する。
【０１３８】
【表５】
2011057644.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明により、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を治療または予防することができる。