(57)【要約】【課題】光学活性アダマンチルプロピオン酸の実用的な製造方法を提供すること。【解決手段】２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、精製ジアステレオマー塩より光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得る工程を含むことを特徴とする光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法。2011057618.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、
得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、
精製ジアステレオマー塩より光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得る工程を含むことを特徴とする
光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法。
【化１】
2011057618.tif 000017
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項２】
前記アミンが、下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）である請求項１に記載の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法。
【化２】
2011057618.tif 000018
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項３】
請求項１又は２に記載の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法により製造されたアダマンチル基を有する光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸からなる結晶材料。
【請求項４】
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、及び、
得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程を含むことを特徴とする
ジアステレオマー塩の製造方法。
【化３】
2011057618.tif 000019
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項５】
前記アミンが、下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）である請求項４に記載のジアステレオマー塩の製造方法。
【化４】
2011057618.tif 000020
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項６】
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と
下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとからなる
ジアステレオマー塩。
【化５】
2011057618.tif 000021
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【請求項７】
前記アミンが、下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）である請求項６に記載のジアステレオマー塩。
【化６】
2011057618.tif 000022
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、電子材料分野における原料又は中間体として有用な、光学活性アダマンチルプロピオン酸、及び、これらの中間体となる光学活性ジアステレオマー塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アダマンチル基含有カルボン酸は、医薬品、及び、電子材料の分野において広く利用されている。例えば、特許文献１には半導体用レジスト剤原料への利用が、特許文献２には消化器官薬原料への利用が記載されている。
しかしながら、現行で利用されているアダマンチル基含有カルボン酸は、全てアキラル体又はラセミ体である。
また、アダマンチル基含有カルボン酸のラセミ体の合成方法としては、非特許文献１及び２が知られている。
【０００３】
一方、光学活性アダマンチルエチルアミンの製造方法としては、アダマンチル基を有するアミンと光学活性酸性分割剤とを１０：１〜１：１０のモル比で反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ分離し精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、精製ジアステレオマー塩よりアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩を得る工程を含むことを特徴とするアダマンチル基を有する光学活性アミン又はその塩の製造方法が知られている（特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−９６６８４号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／１４０３４９号パンフレット
【特許文献３】特開２００８−２４６６６号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chem. Ber., vol.116, 3708-3724 (1983)
【非特許文献２】Recl. Trav. Chim., Pays-Bas, vol.92, 379-392 (1973)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、光学活性アダマンチルプロピオン酸の実用的な製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、新規なジアステレオマー塩を提供することである。
また、本発明の他の目的は、光学活性アダマンチルプロピオン酸と光学活性酸性分割剤とからなるジアステレオマー塩の実用的な製造方法を提供することである。そして、光学活性な２−（１−アダマンチル）プロピオン酸からなる結晶材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは光学活性アダマンチルプロピオン酸の実用的製造方法について研究を重ねた結果、各種光学活性酸性分割剤とジアステレオマー塩を生成させることにより、光学分割が可能であることを見出し、本発明を完成させることができた。
前記課題は、以下の手段＜１＞、＜３＞、＜４＞、＜６＞、＜８＞及び＜９＞により解決された。好ましい実施態様である＜２＞、＜５＞及び＜７＞と共に以下に記載する。
＜１＞２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程、及び、精製ジアステレオマー塩より光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得る工程を含むことを特徴とする光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法、
【０００８】
【化１】
2011057618.tif 000002
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜２＞前記アミンが、下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）である上記＜１＞に記載の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法、
【０００９】
【化２】
2011057618.tif 000003
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜３＞上記＜１＞又は＜２＞に記載の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法により製造されたアダマンチル基を有する光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸からなる結晶材料、
＜４＞２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程、及び、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程を含むことを特徴とするジアステレオマー塩の製造方法、
【００１０】
【化３】
2011057618.tif 000004
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜５＞前記アミンが、下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）である上記＜４＞に記載のジアステレオマー塩の製造方法、
【００１１】
【化４】
2011057618.tif 000005
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜６＞２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとからなるジアステレオマー塩、
【００１２】
【化５】
2011057618.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜７＞前記アミンが、下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）である上記＜６＞に記載のジアステレオマー塩。
【００１３】
【化６】
2011057618.tif 000007
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
＜８＞上記＜４＞又は＜５＞に記載のジアステレオマー塩の製造方法により製造されたジアステレオマー塩からなる結晶材料、
＜９＞上記＜６＞又は＜７＞に記載のジアステレオマー塩からなる結晶材料。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、光学活性アダマンチルプロピオン酸の実用的な製造方法を提供することができた。
また、本発明によれば、新規なジアステレオマー塩を提供することができた。
さらにまた、本発明によれば、光学活性アダマンチルプロピオン酸と光学活性酸性分割剤とからなるジアステレオマー塩の実用的な製造方法を提供することができた。また、光学活性な２−（１−アダマンチル）プロピオン酸から結晶材料を容易に提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１１で得られた結晶の結晶構造を示す図である。
【図２】実施例１２で得られた結晶の結晶構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法は、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程（以下、「形成工程」ともいう。）、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程（以下、「析出工程」ともいう。）、及び、精製ジアステレオマー塩より光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得る工程（以下、「単離工程」ともいう。）を含むことを特徴とする。
【００１７】
【化７】
2011057618.tif 000008
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００１８】
なお、本発明において、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）において、塩を形成したものも含むものとする。また、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸は、塩を形成していない２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と、１種又は２種以上の２−（１−アダマンチル）プロピオン酸との混合物であってもよい。
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸の塩における対カチオンは、特に制限はなく、無機カチオンであっても、有機カチオンであってもよく、また、一価カチオンであっても、多価カチオンであってもよい。
本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法により、光学純度の高い２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を、簡便な操作で効率よく製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
＜形成工程＞
本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法は、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と前記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミン（以下、「光学分割剤」ともいう。）とを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程（形成工程）を含む。
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸とジアステレオマー塩を形成するために、本発明に用いることができるアミンは、前記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンであれば特に制限はない。また、本発明に用いることができる（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンは、ラセミ体であっても、任意の比率の鏡像異性体混合物であってもよく、鏡像体過剰率（光学純度、enantiomeric excess、ee）が０％以上１００％以下であるアミンを用いることができる。
前記前記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンは、光学分割能及び収率の点から、光学純度の高いものであることが好ましく、鏡像体過剰率が９０％以上であることがより好ましく、９５％以上であることがさらに好ましく、９９％以上であることが特に好ましい。
中でも、本発明に用いることができるアミンは、光学分割能の点から、前記（Ａ−１）又は（Ａ−２）であることが好ましく、（Ａ−１）であることがより好ましい。
前記形成工程において、原料として使用する２−（１−アダマンチル）プロピオン酸は、ラセミ体であっても、任意の比率の鏡像異性体混合物であってもよく、鏡像体過剰率が０％以上１００％未満であるものを用いることができる。
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸のラセミ体は、例えば、非特許文献１又は２に記載された方法により合成することができる。
【００２０】
前記形成工程において得られる本発明のジアステレオマー塩は、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と前記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとからなるジアステレオマー塩であり、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と前記（Ａ−１）又は（Ａ−２）とからなるジアステレオマー塩であることが好ましく、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と前記（Ａ−１）とからなるジアステレオマー塩であることがより好ましい。
また、前記ジアステレオマー塩における２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と前記アミンとの結合比は、特に制限はないが、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸：前記アミン＝１：１〜１：２であることが好ましい。
【００２１】
前記形成工程における２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と光学分割剤とのモル混合比（使用モル比）は、（２−（１−アダマンチル）プロピオン酸のモル量）：（光学分割剤のモル量）＝１：０．１〜１：１０．０であることが好ましく、１：０．２５〜１：１．２であることがより好ましい。
【００２２】
前記形成工程におけるジアステレオマー塩の調製は、無溶媒の条件でも可能ではあるが、溶媒を用いて行うことが好ましい。
前記形成工程において用いることができる溶媒は、特に制限はないが、光学分割剤及び２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を溶解させることができ、かつ生成するジアステレオマー塩のうち一方の光学活性体が析出する性質を持つものが操作上好ましい。
前記形成工程において用いることができる溶媒として具体的には、メタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン等のケトン類、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、及び、水が例示できる。また、これらの溶媒は、１種単独で使用しても、任意の混合して使用してもよい。これらの中でも溶媒としては、ｔ−ブチルメチルエーテルを使用することが好ましい。
また、前記形成工程における溶媒の使用量は、固形分の全重量に対して、１〜２０倍量が好ましく、３〜７倍量が特に好ましい。
【００２３】
前記形成工程における反応温度は、特に制限はないが、使用した溶媒への基質の溶解度を増加させ、溶媒の使用量を少なくするため、加熱を行うことが好ましい。加熱温度は、特に制限はないが、３５〜８０℃であることが好ましく、４０〜６０℃であることがより好ましい。
【００２４】
＜析出工程＞
本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法は、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程（析出工程）を含む。
前記析出工程における析出手段としては、前記形成工程により得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させる手段であれば、特に制限はない。
析出手段としては、例えば、前記形成工程で得られたジアステレオマー塩を含む混合物を静置し、ジアステレオマー塩を析出させることが挙げられるが、中でも、前記形成工程において、溶媒を使用し、かつ加熱を行っている場合、室温（１５〜３０℃）に冷却し、静置することが好ましい。
また、析出手段としては、例えば、前記形成工程において、ジアステレオマー塩の良溶媒を使用している場合、ジアステレオマー塩の貧溶媒を添加することにより、析出させてもよい。
これらの中でも、前記形成工程において、溶媒としてｔ−ブチルメチルエーテルを使用し、加熱を行い、析出工程において、室温（１５〜３０℃）に冷却し、ジアステレオマー塩を析出させることが好ましい。
【００２５】
前記析出工程において用いることができる溶媒としては、前記形成工程において例示したものを好適に用いることができる。また、溶媒は１種単独で用いても、２種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。
【００２６】
前記形成工程と前記析出工程とは同時に行っても、逐次行ってもよい。また、形成工程後、一旦ジアステレオマー塩混合物として単離し、析出工程に用いてもよい。
また、操作の簡便性から、前記形成工程及び前記析出工程において同一の溶媒を用いることが好ましく、同一の溶媒として、ｔ−ブチルメチルエーテルを使用することが特に好ましい。
【００２７】
前記析出工程において、析出した精製ジアステレオマー塩を溶媒や反応残渣等から分離する方法としては、特に制限はなく、ろ過等の公知の方法により行うことができる。
【００２８】
前記析出工程では、析出した固体として精製ジアステレオマー塩を得てもよく、析出した固体を除いた溶液から析出した固体とは異なる異性体である精製ジアステレオマー塩を得てもよく、また、析出した固体及び該固体を除いた溶液からそれぞれ精製ジアステレオマー塩を得てもよい。
また、所望の光学純度に応じ、前記析出工程で得られた精製ジアステレオマー塩に対し、さらに析出工程を１回以上繰り返したり、再結晶や再沈殿等の手段を１回以上行い、精製ジアステレオマー塩をさらに精製してもよい。
【００２９】
＜単離工程＞
本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法は、精製ジアステレオマー塩より光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得る工程（単離工程）を含む。
前記単離工程における単離手段としては、精製ジアステレオマー塩より光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得ることができる手段であれば、特に制限はなく、公知の手段を応用して用いることができるが、精製ジアステレオマー塩に有機溶媒及びアルカリ水溶液を添加した後、分液し、光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得る手段が好ましく例示できる。
また、上記手段において有機溶媒及びアルカリ水溶液の添加は、同時であっても、逐次であってもよく、また、有機溶媒、アルカリ水溶液のどちらを先に添加してもよい。これらの溶媒は、１種単独で用いても、２種以上を任意の割合で混合し用いてもよい。
【００３０】
前記単離工程に用いることができる有機溶媒は、水と界面を形成し、かつ２−（１−アダマンチル）プロピオン酸及び光学分割剤に対して不活性ならば、どのような溶媒でも使用可能である。
前記単離工程に用いることができる有機溶媒として、具体的には、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ヘキサン等の炭化水素類、４−メチル−２−ペンタノン等のケトン類、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類が好ましく例示できる。
【００３１】
前記単離工程に用いることができるアルカリ水溶液は、精製ジアステレオマー塩を２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と光学分割剤とに解離することができる塩基性水溶液であれば、特に制限はなく、アルカリ金属水酸化物の水溶液であることが好ましく、水酸化ナトリウム水溶液であることがより好ましい。
精製ジアステレオマー塩の分解に使用される塩基（アルカリ化合物）の使用量は、精製ジアステレオマー塩の量に対し、１．０〜３．０等モル量であることが好ましい。
前記単離工程における有機溶媒及びアルカリ水溶液の使用量は、固形分の全重量に対して、１〜１０倍量であることが好ましく、４〜６倍量であることがより好ましい。
【００３２】
得られた光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸は、塩として単離しても、塩を形成していないカルボン酸として単離してもよい。
前述のような精製ジアステレオマー塩に有機溶媒及びアルカリ水溶液を添加した後、分液する手段では、水層側に光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸が塩として含まれている。このまま塩として単離してもよいが、塩を形成していないカルボン酸として単離する場合は、分離した水層に、有機溶媒及び酸を添加した後、分液し、有機層から直接回収するか、あるいはまた貧溶媒等を添加した有機層から公知の晶析法を用いて、結晶性の光学活性２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得ることができる。
酸としては、特に制限はなく、無機酸であっても、有機酸であってもよい。中でも、鉱酸を用いることが好ましく、塩酸を用いることがより好ましい。また、酸は、そのまま添加しても、水溶液として添加してもよい。
【００３３】
また、前述のような精製ジアステレオマー塩に有機溶媒及びアルカリ水溶液を添加した後、分液する手段では、有機層側に光学分割剤が分離される。有機層の有機溶媒を公知の方法により留去し、光学分割剤を回収することができる。また、回収した光学分割剤を再利用することも可能である。回収した光学分割剤の純度が十分でない場合は、カラムクロマトグラフィーや、再結晶又は蒸留などの公知の方法により精製することができる。
【００３４】
また、所望の光学純度の２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得るため、本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法における形成工程、析出工程及び単離工程を任意の回数繰り返して行ってもよい。
また、本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法により得られた２−（１−アダマンチル）プロピオン酸は、所望の光学純度に応じ、再結晶や再沈殿等の公知の手段を行い、さらに精製してもよい。
【００３５】
本発明における化合物の光学純度の測定方法としては、特に制限はなく、公知の方法を用いることができる。
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸については、中でも、以下の方法により測定することが好ましい。
まず、前処理として、測定する２−（１−アダマンチル）プロピオン酸（１００ｍｇ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）を混合して、液温を０〜１０℃に冷却する。液温を保ちながらトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（２．０Ｍ溶液）を反応液が脱色しなくなるまで滴下する。反応液を０．５時間撹拌後、液温を保ちながら酢酸を脱色するまで滴下する。反応溶液を１０％炭酸水素カリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄後、有機層を水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去して、測定サンプルを得る。
上記測定サンプルを、下記の条件でガスクロマトグラフィーを行うことにより、光学純度の測定することができる。なお、下記の条件では、（Ｒ）体の保持時間は３５分であり、（Ｓ）体の保持時間は３６分である。なお、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸の絶対構造は、後述する実施例１１に記載されるＸ線単結晶構造解析により求めた絶対構造と比旋光度の極性から求めたものである。
〔測定条件〕
カラム：クロムパック社製Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ  ＣＤ  ０．２５ｍｍφ×２５ｍ
検出器：水素炎イオン化検出器
インジェクション温度：２００℃
カラム温度：１２０〜１７０℃，１２０℃で２分間保持後に１℃／ｍｉｎで昇温操作を実施する。
【００３６】
本発明のジアステレオマー塩は、前述したように、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と下記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとからなるジアステレオマー塩であり、前記アミンが下記（Ａ−１）又は（Ａ−２）であることが好ましい。
【００３７】
【化８】
2011057618.tif 000009
（式中、＊は不斉炭素原子であることを表す。）
【００３８】
なお、本発明におけるジアステレオマー塩は、イオン対として形成される塩であっても、プロトン移動のない分子錯体より形成される塩であってもよく、具体的には例えば、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸のカルボキシルアニオンと光学分割剤のアミノ基がアンモニウムとなったものとの塩であっても、プロトンの移動のない２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と光学分割剤との錯体であってもよく、これらに２−（１−アダマンチル）プロピオン酸及び／又は光学分割剤がさらに錯形成していてもよい。また、本発明におけるジアステレオマー塩は、その結晶中に溶媒を含むものであってもよい。
【００３９】
また、本発明のジアステレオマー塩の製造方法は、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸と前記（Ａ−１）〜（Ａ−４）よりなる群から選ばれたアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成する工程（形成工程）、及び、得られたジアステレオマー塩の少なくとも一部を析出させ精製ジアステレオマー塩を得る工程（析出工程）を含むことを特徴とする。
本発明のジアステレオマー塩の製造方法における形成工程及び析出工程はそれぞれ、前述した本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法における形成工程及び析出工程と同義であり、また、好ましい態様も同様である。
また、本発明の光学活性アダマンチルプロピオン酸の製造方法により得られた光学活性アダマンチルプロピオン酸、本発明のジアステレオマー塩の製造方法により得られたジアステレオマー塩、及び、本発明のジアステレオマー塩は、結晶材料として好適に用いることができる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４１】
＜光学純度測定法＞
［分析のための誘導体化］
・前処理
２−（１−アダマンチル）プロピオン酸（１００ｍｇ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）を混合して、液温を０〜１０℃に冷却した。液温を保ちながらトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（２．０Ｍ溶液）を反応液が脱色しなくなるまで滴下した。反応液を０．５時間撹拌後、液温を保ちながら酢酸を脱色するまで滴下した。反応溶液を１０％炭酸水素カリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄後、有機層を水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去して、測定サンプルを得た。
・測定条件
上記測定サンプルを、下記の条件でガスクロマトグラフィーを行うことにより、光学純度を測定した。なお、下記の条件では、（Ｒ）体の保持時間は３５分であり、（Ｓ）体の保持時間は３６分であった。
カラム：クロムパック社製Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ  ＣＤ  ０．２５ｍｍφ×２５ｍ
検出器：水素炎イオン化検出器
インジェクション温度：２００℃
カラム温度：１２０〜１７０℃，１２０℃で２分間保持後に１℃／ｍｉｎで昇温操作を実施した。
【００４２】
（実施例１）
（ＲＳ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸（２０．８ｇ，０．１００ｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（６．１０ｇ，０．０５００ｍｏｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２７０ｍｌ）を混合、還流、溶解させた。反応液を２０〜３０℃まで一夜冷却した。生じた結晶を分離、乾燥させて粗ジアステレオマー塩を得た（収量１２．８ｇ，収率７８．０％，光学純度８１％ｅｅ）。
粗結晶をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて２回再結晶して、精製ジアステレオマー塩を得た（（Ｒ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸／（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、収量１０．２ｇ，収率６１．９％，光学純度９８％ｅｅ）。なお、非水滴定の結果、得られたジアステレオマー塩における（Ｒ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸：光学分割剤の結合比は、１：１であることが判明した。
非水滴定は、サンプル０．５ｇを酢酸（和光純薬工業（株）製）５０ｃｍ3に溶解させ、指示薬としてナフトールベンゼイン溶液を使用し、０．１ｍｏｌ／ｌ過塩素酸酢酸溶液にて滴定を行った。
【００４３】
（実施例２）
実施例１で得られた精製ジアステレオマー塩（１０．０ｇ，０．０３０３ｍｏｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を混合し、０〜１０℃へ冷却した。反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液（３６．０ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。０．５時間撹拌したのち、溶液を静置、分液した。なお、有機層からは、光学分割剤を回収した。
水層を０〜１０℃へ冷却して３５％塩酸（７．００ｇ，０．０６７５ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。これから目的物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で３回抽出した。（水層廃棄）
有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得た（収量６．００ｇ，精製ジアステレオマー塩からの収率９５．０％，比旋光度：［α］D−１８．０°［Ｃ＝０．５，ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ，２５℃］）。
【００４４】
（実施例３）
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンのかわりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを使用して、実施例１と同様の操作を実施して、粗ジアステレオマー塩を得た（収量１２．６ｇ，収率７６．４％，光学純度８４％ｅｅ）。
粗ジアステレオマーを実施例１と同様な操作で精製して、精製ジアステレオマー塩を得た。（（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸／（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン，収量１０．６ｇ，収率６４．３％，光学純度９８％ｅｅ）。なお、非水滴定の結果、（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸：光学分割剤の結合比は、１：１であることが判明した。
【００４５】
（実施例４）
実施例３で得られた精製ジアステレオマー塩（１０．０ｇ，０．０３０３ｍｏｌ）を実施例２と同様な操作を実施して、（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸を得た（収量６．２０ｇ，精製ジアステレオマー塩からの収率９８．２％，比旋光度：［α］D＋１８．２°［Ｃ＝０．５，ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ，２５℃］）。
【００４６】
（実施例５〜１０）
光学分割剤として、表１に記載したものを使用した以外は、実施例１と同様な操作で、粗ジアステレオマー塩を合成した。
なお、実施例７及び８において、収率が１００％を越えているが、収率は所望するジアステレオマー塩の理論生成量を基準としているためである。
【００４７】
【表１】
2011057618.tif 000010
【００４８】
なお、（Ｒ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸、（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸、並びに、実施例１、３及び５〜１０で使用した光学分割剤は、以下に示す構造である。
【００４９】
【化９】
2011057618.tif 000011
【００５０】
【化１０】
2011057618.tif 000012
（実施例１１）
実施例３の過程で得られた精製ジアステレオマー（（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸／（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン）において、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸の絶対構造を確定するために、複合塩のＸ線単結晶構造解析を行った。
まず良質の結晶試料を得るために再結晶化を行った。溶媒として含水メタノールに試料を溶解させ、自然蒸発法により、サイズ０．５×０．４×０．３ｍｍの柱状の単結晶を得ることができた。得られた結晶学的データ及び結晶構造を表２及び図１に示す。
光学分割剤（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの絶対配置をリファレンスとして用いて複合塩の手系を決定し、その結果、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸の絶対配置は、（Ｓ）体であることが明らかになった。
【００５１】
【表２】
2011057618.tif 000013
【００５２】
（実施例１２）
実施例４で得られた（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸の結晶構造を確定するためにＸ線単結晶構造解析を行った。
まず溶媒として含水メタノール、クロロホルム混合溶媒に試料を溶解させ、自然蒸発法により、サイズ０．３×０．３×０．２ｍｍの板状の単結晶を得ることができた。得られた結晶は顕微鏡下で、簡易偏光装置を用いて、その旋光性が確かめられた。得られた結晶学的データ及び結晶構造を表３及び図２に示す。結晶中では、キラルな（Ｓ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸が対向した、二量体を特徴とする構造を示していた。表３に結晶学的データを示す。また、結晶構造を図２に示す。
【００５３】
【表３】
2011057618.tif 000014
【００５４】
（比較例１）
（ＲＳ）−２−（１−アダマンチル）プロピオン酸（２０．８ｇ，０．１００ｍｏｌ）、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（８．８１ｇ，０．０５００ｍｏｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２７０ｍｌ）を混合、還流、溶解させた。反応液を２０〜３０℃まで一夜冷却した。生じた結晶を分離、乾燥させて粗ジアステレオマー塩を得たが、分析の結果ラセミ体であった（収量６．６０ｇ，収率６８．０％）。
非水滴定の結果、２−（１−アダマンチル）プロピオン酸：光学分割剤の結合比は、１：１であった。
【００５５】
（比較例２〜４）
光学分割剤として、表４に記載したものを使用した以外は、比較例１と同様な操作で、粗ジアステレオマー塩を合成したが、何れの場合もラセミ体が得られた。
なお、比較例３及び４において、収率が１００％を越えているが、収率は所望するジアステレオマー塩の理論生成量を基準としているためである。
【００５６】
【表４】
2011057618.tif 000015
【００５７】
なお、比較例１〜４で使用した光学分割剤は、以下に示す構造である。
【００５８】
【化１１】
2011057618.tif 000016
【産業上の利用可能性】
【００５９】
アダマンタン誘導体は近年、医薬品中間体及び電子材料原料として注目されている化合物である。従来はラセミ体又はアキラルな誘導体のみの利用にとどまってきた。
本発明の製造方法により光学活性アダマンチルプロピオン酸の効率的製造が確立できたことで、より高機能材料への利用が期待できる。
【図１】
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【図２】
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