(57)【要約】      （修正有）【課題】炭酸カルシウムの極めて成形しやすい顆粒、及びその調製方法の提供。【解決手段】中央粒径が小さい（０．１〜２０μｍ）炭酸カルシウムを含む顆粒状組成物。極めて成形しやすい炭酸カルシウム顆粒は、高剪断が得られるミキサー中で炭酸カルシウムを含む組成物を混合し、対流式乾燥機中で組成物を乾燥することによって生成する。小さい中央粒径からなる粉末状の組成物を含む製剤を使用することによって成形性の改善がさらに達成される。異なる中央粒径からなる粉末状組成物を２種以上含む製剤を使用することによってさらなる改善が達成される。この顆粒は、薬剤及び機能性食品の製錠に有用であり、成形したとき、これまでに入手可能なものよりも小さいサイズの錠剤が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央粒径が０．１〜２０μｍの炭酸カルシウムを含む顆粒状組成物。
【請求項２】
炭酸カルシウムの中央粒径が１μｍ以下である、請求項１に記載の顆粒状組成物。
【請求項３】
炭酸カルシウムの中央粒径が３〜４μｍである、請求項１に記載の顆粒状組成物。
【請求項４】
炭酸カルシウムの中央粒径が６μｍである、請求項１に記載の顆粒状組成物。
【請求項５】
炭酸カルシウムの中央粒径が１０〜１２μｍである、請求項１に記載の顆粒状組成物。
【請求項６】
炭酸カルシウムの中央粒径が１５μｍである、請求項１に記載の顆粒状組成物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の顆粒状組成物を含む錠剤。
【請求項８】
顆粒状組成物を含む錠剤が、炭酸カルシウム６００ｍｇを含有する場合に６００ｍｇ CALTRATE（登録商標）錠剤よりも体積が２０％〜３５％小さい、請求項７に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に極めて成形しやすい顆粒及びそれを調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、薬剤及び機能性食品の製錠に使用する極めて成形しやすい炭酸カルシウム顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムは、人体中の必須栄養素及び最も豊富なミネラルである。カルシウムは、健康な歯や骨の構築、血液凝固、筋収縮、及び神経機能において重要な役割を果たす。これらの利益の他に、カルシウムは結腸ポリープの再発リスクを低減させることが最近示唆されている。Baron J. A. et al. New England Journal of Medicine 1999; 340: 101-107を参照のこと。特に、カルシウムは、男性と女性のどちらにおいても骨粗鬆症が原因の骨量減少のリスクを低減させる。これらの利点にもかかわらず、全アメリカ人の半数が十分な量のカルシウムを摂取していないことが予想されている。より厄介なのは、骨粗鬆症を発生するリスクが最も高いグループである女性の８０％がカルシウムを十分摂取していないことである。
【０００３】
この不足は、１つには、医師によって推奨されているカルシウムの１日摂取量が大量であることが原因である。成人のカルシウムの米国推奨１日許容量（「ＵＳＲＤＡ（United States Recommended Daily Allowance）」）は、８００〜１，４００ｍｇである。全米科学アカデミー医学研究所（National Academy of Sciences, Institute of Medicine）は、５０歳以上の人々には１日当り１，２００ｍｇ、また１９歳未満の人々には１日当り１，３００ｍｇのカルシウム摂取量を推奨している。驚くことではないが、医師は、他のどの栄養補助食品よりもカルシウム補助食品を推奨している。
【０００４】
市販のカルシウム補助食品は、通常石灰石及びカキの殻を含む炭酸カルシウムの自然源から製造される。炭酸カルシウムはカルシウム元素を４０重量％しか含まないので、推奨基準を満たすためには約２．５〜３．５ｇの炭酸カルシウムを毎日摂取しなければならない。こうした大量の炭酸カルシウムを含む錠剤を製造するのは現実的ではない。このため、補助的なカルシウムレジメンには、通常５００〜６００ｍｇのカルシウムからなる錠剤を毎日２錠投与することが含まれる。しかし、これらのカルシウム投与量でも、ほとんどのカルシウム錠剤は飲み込むには極めて大きく困難であり、或いは不快である。この問題は、製剤中に賦形剤も存在する場合には悪化する。任意の固形の投与薬剤又は機能性食品の場合と同様に、大きな錠剤サイズは、しばしば患者の服薬遵守の低下を招く。この欠点は、カルシウム補助食品の他に、総合ビタミン及び高用量薬剤など大量の有効成分を含む錠剤で一般に生じる。
【０００５】
錠剤サイズを縮小するための従来の手法には、製錠中の成形圧を増大させること及び錠剤中の有効成分の一部又は全部の用量を減らすことが含まれる。これらの手法のどちらも欠点を伴う。例えば、製錠中の高い成形圧により、壊れやすい脆い錠剤が得られるかもしれない。さらに、成形圧が錠剤の崩壊及び溶解特徴に影響を与え、有効成分の生物学的利用能が変化するかもしれない。錠剤当りの１種又は複数の有効成分の量を減らすことにより、所要量を達成するのにより多くの錠剤の摂取が必要となり、或いはいくつかの総合ビタミンの場合のように、特定の有効成分が不足する。例えば、最も商用の総合ビタミン錠剤では、カルシウムのＵＳＲＤＡ推奨用量の１０〜２０％しか供給されない。他のビタミンをより高レベルで供給するために、これらの錠剤中のカルシウムのレベルを減らす必要がある。
【０００６】
炭酸カルシウム錠剤は、他の薬剤及び機能性食品の錠剤のように、固形の製剤に圧力をかけることによって調製される。粉末状製剤には、成形に必要な凝集及び流動特性を本質的に持っているものもある。しかし、炭酸カルシウムは、ほとんどの粉末のように直接成形される能力を欠いており、造粒として知られている方法を通してより製錠に適した形態に変えなければならない。
【０００７】
一般に、造粒方法には、粒子の接着特性を増大させる薬剤と一緒に乾燥粉末を処理して粉末粒子の安定した凝集をもたらすことが含まれる。当技術分野で周知の造粒法には、湿式造粒、乾式造粒、及び流動床造粒がある。これらのうち、湿式造粒が最も広く使用されている方法である。湿式造粒では、乾燥粉末成分を適当なミキサー中でブレンドし、続いて結合剤を加え、さらに混合して、所望の粘稠度を得る。乾燥した後、顆粒状の組成物は、通常易流動性の砂様構造をもつ。造粒は、満足な硬さ及び破砕性をもつ錠剤に、成形するために必要とされる凝集性及び成形性をもたらす。
【非特許文献１】Baron J. A. et al. New England Journal of Medicine 1999; 340: 101-107
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
極めて成形しやすい顆粒が継続的に求められている。したがって、従来知られているものよりも小さい錠剤に成形できる顆粒を提供することが本発明の目的である。さらに、顆粒を調製するための製剤及び方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前述の目的によれば、極めて成形しやすい顆粒及び極めて成形しやすい顆粒を調製する方法を提供する。錠剤に成形する場合、これらの顆粒は、当技術分野でこれまで実現可能ではなかった小さなサイズ又は体積を有する錠剤をもたらす。本発明の好ましい実施では、炭酸カルシウム顆粒が得られる。以下の実施形態及び実施例は好ましい炭酸カルシウム顆粒に関するものであるが、本発明の方法は、どんな粉末状物質の顆粒にも有用となることが理解されたい。したがって、本明細書において開示されている方法又は製剤に基づいて作製した任意の顆粒は、本発明の範囲内に含まれるように企図されている。
【００１０】
驚くべきことに、極めて成形しやすい炭酸カルシウム顆粒は、高剪断が得られるミキサー中で炭酸カルシウムを含む組成物を混合し、対流式乾燥機中で組成物を乾燥することによって生成することが判明している。小さい中央粒径（median particle diameter）からなる粉末状の組成物を含む製剤を使用することによって成形性の改善がさらに達成される。異なる中央粒径からなる粉末状組成物を２種以上含む製剤を使用することによってさらなる改善が達成される。これらの製剤を本発明の造粒方法と併せて使用する場合に本発明の利益が最も十分に実感されるが、本発明はそのように限定されていない。従来技術の任意の造粒方法と併せて使用した場合にこの製剤によって改善された顆粒が生成することが企図されている。
【００１１】
本発明の一態様では、中央粒径が約０．１〜約２０マイクロメートル（「μｍ」）の粉末状物質を含む顆粒を提供している。この実施形態による好ましい顆粒の中央粒径は、約１〜約１５μｍである。
【００１２】
本発明の別の態様では、中央粒径が約１０〜約２５μｍの第１の炭酸カルシウム組成物及び中央粒径が約０．１〜約１０μｍの第２の炭酸カルシウム組成物を含む顆粒状組成物を提供している。好ましい実施形態では、第１の炭酸カルシウム組成物の中央粒径は約１２〜約１７μｍであり、第２の炭酸カルシウム組成物の中央粒径は約１〜約５μｍである。
【００１３】
本発明の別の態様では、中央粒径が約１０〜約２５μｍの第１の炭酸カルシウム組成物；中央粒径が約１〜約１０μｍの第２の炭酸カルシウム組成物；及び中央粒径が約０．１〜約１μｍの第３の炭酸カルシウム組成物を含む顆粒状組成物を提供している。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、高剪断が得られるミキサー中で粉末状組成物を混合するステップと、対流式乾燥機中で組成物を乾燥するステップを含む造粒方法を提供する。本発明のこの態様による方法の好ましい実施形態は、（１）高剪断が得られるミキサー中で粉末状炭酸カルシウム、マルトデキストリン及び任意選択で追加の賦形剤を混合するステップと；（２）組成物に水を加えて混合するステップと；（３）組成物に油を加えて混合するステップと；（４）対流式乾燥機中で得られた組成物を乾燥するステップとを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、高密度炭酸カルシウム顆粒を提供する。この点について、平均タップ密度が約０．９〜約２．０ｇ／ｃｍ３の顆粒状炭酸カルシウム組成物を提供している。平均タップ密度が約１．１〜約２．０ｇ／ｃｍ３の好ましい顆粒状炭酸カルシウム組成物を提供している。本発明による最も好ましい顆粒状炭酸カルシウム組成物のタップ密度は、１．３ｇ／ｃｍ３よりも大きい。
【００１６】
本発明の他の態様は、開示した顆粒を含む錠剤を提供する。本発明の顆粒から調製した錠剤の密度は、市販されているカルシウム補給錠剤よりも約２０％〜約３５％大きい。したがって、本発明の顆粒から調製した錠剤の体積は、市販されているカルシウム補給錠剤の体積よりも約２０％〜約３５％小さい。
【００１７】
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の本発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を参照することにより、より明確に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下の本発明の説明では、特に指定のない限り、使用した用語にはそれらの当技術分野における通常及び慣用的な意味があることを理解されたい。本明細書では、「顆粒」という用語は、成形して錠剤にするために十分な凝集特性をもつ易流動性組成物を意味する。「造粒方法」という用語は、当技術分野で湿式造粒、乾式造粒、流動床造粒、凝集及び球状化として知られている方法を含むが、それだけには限定されない。
【００１９】
１．顆粒組成物
本発明の一態様は、高密度で極めて成形しやすい顆粒組成物を提供する。本発明の好ましい実施では、顆粒組成物は炭酸カルシウムを含む。
【００２０】
種々の中央粒径を有する炭酸カルシウム粉体が市販されていることは、当技術分野ではよく知られている。例えば、中央粒径が０．７〜２０μｍの範囲の食品用及びＵＳＰグレードの炭酸カルシウム粉体は、OMYA, Inc.社（ジョージア州Alpharetta）、J. M Huber. Corp.社（ジョージア州Atlanta）、及びMinerals Technologies Inc.社（ニューヨーク州New York）などの供給業者から入手可能である。
【００２１】
表１に示すように、中央粒径がより大きい炭酸カルシウム粉体では、直接成形した場合、中央粒径がより小さい炭酸カルシウム粉体よりも高密度の組成物が得られる。
【００２２】
【表１】
2011105744.tif 000002
【００２３】
粒径と密度の関係に基づいて、当業者は、高密度で極めて成形しやすい顆粒を生成しようとして中央粒径が大きい炭酸カルシウム粉体を選択する気になるはずである。しかし、驚くべきことに、単独では充填密度が比較的低い、中央粒径が小さい炭酸カルシウム粉体を含む顆粒状組成物は、中央粒径がより大きい炭酸カルシウム粉体からなる顆粒状組成物と比べて成形性が改善していることが判明している。したがって、中央粒径が小さい炭酸カルシウム粉体を含む顆粒状組成物は、成形したときに意外に小さい錠剤をもたらす。
【００２４】
本発明の一実施形態では、中央粒径が約０．１〜約２０μｍの粉末状炭酸カルシウムを含む炭酸カルシウム顆粒を提供する。この範囲内で、例示的な顆粒は、中央粒径が約３．５、６、及び１２μｍの炭酸カルシウムを含む。好ましい実施形態では、顆粒状組成物は、中央粒径が約１０〜約１２μｍの炭酸カルシウムを含む。本発明の顆粒状組成物は、それだけには限らないが、マルトデキストリン、アラビアゴム、油及び水を含む他の成分をさらに含んでいてよい。
【００２５】
本発明の実施では、平均値付近の狭い粒径分布を有する粉末状組成物を使用することが望ましいことが判明している。粒径の分散は粉体の中央粒径と関連しているので、「狭い粒径分布」という用語は、一般に定量化できないことが確認されているはずである。さらに、それぞれの中央粒径の粉体に関連する製造限界は、平均値付近の分布に影響する。中央粒径が狭い粉体を選択することは、当技術分野の範囲内である。
【００２６】
本明細書では、粉体の約６５％以上のかさ体積の粒径が５〜２５μｍ（中央値から±６６％）であり、且つ約４０％以上のかさ体積の粒径が約１０〜２０μｍ（中央値から±３３％）である場合、中央粒径が１５μｍの炭酸カルシウム粉体の粒径分布は狭い。同様に、粉体の約５０％以上のかさ体積の粒径が４〜２０μｍ（中央値から±６６％）であり、且つ約３０％以上のかさ体積の粒径が約８〜１６μｍ（中央値から±３３％）である場合、中央粒径が１２μｍの炭酸カルシウム粉体の粒径分布は狭い。粉体の約５５％以上のかさ体積の粒径が２〜１０μｍ（中央値から±６６％）であり、且つ約２５％以上のかさ体積の粒径が約４〜８μｍ（中央値から±３３％）である場合、中央粒径が６μｍの炭酸カルシウム粉体の粒径分布は狭い。粉体の約５０％以上のかさ体積の粒径が１．２〜５．８μｍ（中央値から±６６％）であり、且つ約２５％以上のかさ体積の粒径が約２．３〜４．７μｍ（中央値から±３３％）である場合、中央粒径が３〜４μｍの炭酸カルシウム粉体の粒径分布は狭い。粒径分布が狭い適当な炭酸カルシウム粉体には、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＦＧ １５、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＵＳＰ １５、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＬＬ ＯＣ ＦＧ １５ ＢＴＨ、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＬＬ ＵＳＰ １５、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＬＬ ＵＳＰ １５ ＢＴＨ、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＦＧ−１０ＡＺ、ＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＦＧ−６ＡＺ、及びＯＭＹＡ−Ｃａｌ ＵＳＰ−４ＡＺの商標名でOMYA, Inc.社から入手可能なものがあるが、それだけには限定されない。
【００２７】
好ましい粉体の中央粒径分布は狭いが、どんな粉体も本発明で有用であることが企図されていることが理解されたい。例えば、前述よりも中央値付近の分布が広い中央粒径１２μｍの炭酸カルシウム粉体は、従来技術のものよりも成形性が優れた顆粒をもたらす。
【００２８】
本発明の実施では、中央粒径が小さい粉体を中央粒径がより大きい粉体と併せて使用すると有用なことも判明している。本発明の一実施形態では、顆粒組成物は、中央粒径が約１０〜約２５μｍの第１の粉末状組成物及び中央粒径が約０．１〜約１０μｍの第２の粉末状組成物を含む。
【００２９】
第１及び第２の粉末状組成物は、どんな粉末状物質であってもよい。第１及び第２の粉末状組成物は、有効成分及び賦形剤を含む薬剤及び機能性食品の錠剤の製剤で使用されている物質であることが好ましい。本発明によって有用であると企図されている粉末状物質及び賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸第一鉄及び他の鉄化合物、ラクトース、セルロース、微結晶性セルロース（アビセル）、カオリン、マンニトール、マルトデキストリン、油、塩化ナトリウム、デンプン、粉砂糖、タルク（ケイ酸水酸化マグネシウム）、並びにシリカがあるが、それだけには限定されない。本発明の好ましい実施では、第１及び第２の粉末状組成物は炭酸カルシウムである。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、第１の粉末状組成物は、中央粒径が約１２〜約１７μｍの炭酸カルシウムを含み、第２の粉末状組成物は、中央粒径が約１〜約５μｍの炭酸カルシウムを含む。本発明のより好ましい実施形態では、第１の粉末状組成物は、中央粒径が約１５μｍの炭酸カルシウムを含み、第２の粉末状組成物は、中央粒径が約４μｍの炭酸カルシウムを含む。
【００３１】
第１及び第２の粉末状組成物は、それぞれ任意の重量％の顆粒状組成物を含んでいてよい。好ましい実施形態では、第１の粉末状組成物は、約５０〜約１００重量％の顆粒状組成物を含み、第２の粉末状組成物は、約０〜約５０重量％の顆粒状組成物を含む。より好ましい実施形態では、第１の粉末状組成物は、約６０〜約８０重量％の顆粒状組成物を含み、第２の粉末状組成物は、約２０〜約４０重量％の顆粒状組成物を含む。最も好ましい実施形態では、第１の粉末状組成物は、約７０重量％の顆粒状組成物を含み、第２の粉末状組成物は、約３０重量％の顆粒状組成物を含む。
【００３２】
本発明による第１及び第２の粉末状組成物は、必ずしも同一の化合物ではないことを理解されたい。例えば、第１の粉末状組成物は賦形剤であってよく、第２の粉末状組成物は有効成分であってよく、或いは逆の場合も同様であることが企図されている。本発明の一実施形態では、第１の粉末状組成物は炭酸カルシウムであり、第２の粉末状組成物はタルクである。
【００３３】
本発明による別の顆粒状組成物は、中央粒径が約１０〜約２０μｍの第１の粉末状組成物、中央粒径が約１〜約１０μｍの第２の粉末状組成物、及び中央粒径が約０．１〜約１μｍの第３の粉末状組成物を含む。第１、第２、及び第３の粉末状組成物は、それぞれ任意の重量％の顆粒状組成物を含んでいてよい。好ましい実施形態では、顆粒状組成物は、約６０〜約８０重量％の第１の粉末状組成物、約２０〜約４０重量％の第２の粉末状組成物、及び約０．５〜約５重量％の第３の粉末状組成物を含む。
【００３４】
第１、第２及び第３の粉末状組成物は、それぞれ独立に任意の粉末状物質から選択することができる。好ましい実施形態では、第１、第２、及び第３の粉末状組成物のうち少なくとも１つは炭酸カルシウムである。より好ましい実施形態では、第１、第２、及び第３の粉末状組成物はいずれも炭酸カルシウムである。
【００３５】
本発明の顆粒状組成物は、前述の粉末状組成物に加えて他の物質を含んでいてよい。例えば、顆粒又は得られた錠剤にある種の物理的特性を付与するために、顆粒に賦形剤を加えることが望ましいかもしれない。本発明で使用できる賦形剤には、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、香料、甘味料、及び溶解遅延剤があるが、それだけには限定されない。本発明による好ましい賦形剤は、マルトデキストリン及び油である。それらが含まれる場合、顆粒状組成物は、約２〜約１０重量％のマルトデキストリン及び約０．１〜約１重量％の油を含むことが好ましい。
【００３６】
薬剤又は機能性食品に適合する任意の油又は油様物質は、本発明で有用であろうことが企図されている。好ましい油は、キャノーラ油、鉱油、ココナッツ油、綿実油、菜種油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、植物油及び大豆油である。鉱油が本発明で最も好ましい油である。
【００３７】
製剤はさらに、１種又は複数の親水コロイドを含んでいてよい。薬剤又は機能性食品に適合する任意の親水コロイドは、本発明の顆粒に使用することができる。好ましい親水コロイドは、それだけには限らないが、アルギン酸塩、カラギーナン、デキストラン、ファーセルラン、ペクチン、ゼラチン、ガム寒天、ローカストビーンガム、ガティガム、グアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム（acacia）、アラビアゴム（gum arabic）、キサンタンガム、インドゴム、タラガム、セルロース誘導体、デンプン誘導体、及びその組合せを含む植物ガムから選択される。特に有用であることが判明している植物ガムの１つは、アラビアゴム（gum acacia）である。
【００３８】
本発明の顆粒状炭酸カルシウム組成物は、易流動特性及び高密度、砂様構造を有する。好ましい顆粒は、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した平均タップ密度が約０．９〜約２．０ｇ／ｃｍ３である。顆粒状組成物の平均密度は、約１．１〜約２．０ｇ／ｃｍ３であることがより好ましい。本発明による最も好ましい顆粒状組成物の平均密度は、約１．３〜約２．０ｇ／ｃｍ３である。
【００３９】
２．造粒方法
本発明の別の態様は、高密度で極めて成形しやすい顆粒組成物を調製する方法を提供する。
【００４０】
本発明の造粒方法は、（１）高剪断が得られるミキサー中で粉末状物質及び任意選択の賦形剤など追加の成分を混合するステップと；（２）得られた組成物を対流式乾燥機中で乾燥するステップとを含む。
【００４１】
方法の好ましい実施形態は、（１）高剪断が得られるミキサー中で粉末状炭酸カルシウム、マルトデキストリン及び任意選択の追加の賦形剤を混合するステップと；（２）組成物に水を加え、それと混合するステップと；（３）組成物に油を加え、それと混合するステップと；（４）得られた組成物を対流式乾燥機中で乾燥するステップとを含む。炭酸カルシウム、マルトデキストリン、及び油の量は、上記の割合によって決定する。加える水の量は、炭酸カルシウムの量に対して約５〜約２０重量％であることが好ましい。しかし、水の量は、顆粒の所望の密度及び構造に応じてより多くても少なくてもよい。本発明の実施では、熱水又は蒸気を使用することが望ましいことが判明している。水は、約９３℃以上に加熱してから炭酸カルシウムと混合することが好ましい。組成物を水と混合した後、組成物は約４５℃〜約５０℃の温度に達することが好ましい。
【００４２】
方法のより好ましい実施形態は、（１）高剪断が得られるミキサー中で、上記のように異なる中央粒径分布を有する少なくとも２種の粉末状炭酸カルシウム組成物とマルトデキストリン及び任意選択の追加の賦形剤とを混合するステップと；（２）約２００ｒｐｍ〜約３００ｒｐｍのミキサー速度で約６０秒間混合するステップと；（３）炭酸カルシウム組成物の合計量に対して約５〜約２０重量％を占める量の熱水又は蒸気を加えるステップと；（４）約６分間混合するステップと；（５）組成物に油又は油様物質を加え、それと混合するステップと；（６）得られた組成物を対流式乾燥機中で乾燥するステップとを含む。
【００４３】
顆粒状組成物は当技術分野で既知の任意の方法によって乾燥できるが、この組成物は対流式乾燥機中で乾燥することが好ましい。対流式乾燥機の例には、棚型乾燥機、垂直流動床乾燥機、水平流動床乾燥機、噴霧乾燥機、及び衝突加熱式乾燥機が含まれるが、それだけには限定されない。乾燥機の状態を調整して含水量が約１重量％未満の最終組成物を得ることが有用であることが判明している。本発明の好ましい実施では、組成物を乾燥機中で約５０℃〜約１５０℃に加熱する。
【００４４】
混合すべき物質の合計量、ミキサーの速度、及び羽根の設計などの要因にある程度応じて上記の混合時間が異なることが理解されたい。得られた顆粒の所望の構造及び密度を達成するために混合時間を最適化することは、当技術分野の技術の範囲内である。
【００４５】
それだけには限らないが、ホバートミキサー及び当技術分野で「高剪断」ミキサーとして知られているミキサーを含む高剪断が得られる任意のミキサーを方法中に使用できることが企図されている。
【００４６】
本明細書において記載されている方法は、高密度で極めて成形しやすい顆粒状組成物の調製に一般に適用でき、上記製剤を造粒することに限定されないことが理解されたい。同様に、本明細書において記載されている製剤を、それだけには限らないが、流動床造粒方法を含む当技術分野で既知の任意の造粒方法に使用した場合、改善された顆粒状組成物をもたらすことが企図されている。
【００４７】
本明細書において開示されている顆粒は、薬剤及び機能性食品の錠剤を調製するのに有用である。本発明による錠剤は、すりこみ錠剤、咀嚼錠、ペレット剤、丸剤、湿製錠、皮下注射用錠剤、発泡錠、徐放錠、及び即時放出錠を含むが、それだけには限定されない。本発明の顆粒から調製した錠剤は、密度が市販されているカルシウム補給錠剤よりも約２０％から少なくとも約３５％高い。したがって、本発明の顆粒から調製した錠剤の体積は、市販されているカルシウム補給錠剤よりも約２０％から少なくとも約３５％小さい。
【実施例１】
【００４８】
本発明の方法を用いて、中央粒径が約６μｍの炭酸カルシウムから顆粒状炭酸カルシウム組成物を調製した。この製剤のための成分を表２に記載している。
【００４９】
【表２】
2011105744.tif 000003
【００５０】
Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ Ｍｏｄｅｌ ６００高剪断ミキサーのボウルに、炭酸カルシウム（ＯＭＹＡ−ＣＡＬ ＦＧ−６ＡＺ）及びマルトデキストリン（Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１００）を表１に示した量で充填した。これらの成分を約２００〜約３００ｒｐｍのミキサー速度で６０秒間混合した。次いで、水道から約９３℃に加熱した精製水を混合物に加えた。組成物から蒸気が発生しなくなるまで（約６分）組成物を混合した。次いで、ミキサーの先から通したラインによって供給した噴霧ノズルを用いて鉱油を組成物上に噴霧した。組成物を約１分間混合した。
【００５１】
次いで、混合ボウルを下げ、組成物をビニール袋に捕集した。次いで、移動漏斗によって組成物を振動供給装置中に注ぎ、その装置により装入物はベルトコンベヤー上に置かれた。ベルトコンベヤーによって計量ベルト上に組成物が運ばれ、そのベルトにより組成物が均一に計量されてＣａｒｒｉｅｒ型ＱＡＤ／Ｃ １２６０ Ｓ水平流動床対流式乾燥機中に供給された。乾燥機温度を制御して、約１００℃〜約１５０℃の生成物温度を得た。乾燥機の末端部から出てきた組成物の含水量は約１重量％未満であった。
【００５２】
１８×１８ Ｕ．Ｓ．メッシュスクリーンを用いて乾燥組成物を篩にかけ、それを通過した粒子を第１のバッチとして捕集した。スクリーン上に残った過大粒子を捕集し、Ｃｒａｃｋ−Ｕ−Ｌａｔｏｒ回転造粒機に通して、過大粒子のサイズを縮小した。次いでＣｒａｃｋ−Ｕ−Ｌａｔｏｒからの排出物を１８×１８ Ｕ．Ｓ．メッシュスクリーンに通し、第１のバッチと合わせた。
【００５３】
顆粒状組成物は、易流動性であり、砂様構造を有していた。組成物は、粉末状炭酸カルシウムと比べて口当たりが改善しており、「粉っぽさ」が軽減していた。
【００５４】
得られた乾燥顆粒のタップ密度を、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した。炭酸カルシウム顆粒のタップ密度は、約１．１ｇ／ｃｍ３以上であった。この顆粒から調製した、炭酸カルシウム６００ｍｇを含む錠剤は、市販されている６００ｍｇ Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）錠剤よりも体積が約２０％小さかった。
【実施例２】
【００５５】
顆粒密度に対する中央粒径の効果をさらに調べるため、本発明の方法を用いて、中央粒径が約１０μｍの炭酸カルシウム粉体（ＯＭＹＡ−ＣＡＬ ＦＧ−１０ＡＺ）から顆粒状組成物を調製した。この製剤のための成分を表３に記載している。
【００５６】
【表３】
2011105744.tif 000004
【００５７】
造粒方法は、実施例１で説明した方法と同じであった。
【００５８】
得られた乾燥顆粒のタップ密度を、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した。炭酸カルシウム顆粒のタップ密度は、約１．０ｇ／ｃｍ３以上であった。この顆粒から調製した、炭酸カルシウム６００ｍｇを含む錠剤は、市販されている６００ｍｇ Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）錠剤よりも体積が約２０％小さかった。
【実施例３】
【００５９】
本発明の方法を用いて、中央粒径が約１５μｍの炭酸カルシウム（炭酸カルシウム ＬＬ ＵＳＰ １５、OMYA, Inc.社）から顆粒状組成物を調製した。この製剤のための成分を表４に記載している。
【００６０】
【表４】
2011105744.tif 000005
【００６１】
造粒方法は、実施例１で説明した方法と同じであった。
【００６２】
得られた乾燥顆粒のタップ密度を、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した。炭酸カルシウム顆粒のタップ密度は、約１．０ｇ／ｃｍ３以上であった。この顆粒から調製した、炭酸カルシウム６００ｍｇを含む錠剤は、市販されている６００ｍｇ Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）錠剤よりも体積が約２０％小さかった。
【実施例４】
【００６３】
この実施例は、本発明の方法において中央粒径が異なる炭酸カルシウム組成物を２種含む製剤を使用することによって達成される密度の改善を例示している。表５に示したように、組成物は、５０：５０重量比の中央粒径が約１５μｍの炭酸カルシウム（Ｃａｌ Ｃａｒｂ ＯＣ ＵＳＰ ＰＤＲ）と中央粒径が約６μｍの炭酸カルシウム（ＯＭＹＡ−ＣＡＬ ＦＧ−６ＡＺ）を含む。
【００６４】
【表５】
2011105744.tif 000006
【００６５】
造粒方法は、実施例１で説明した方法と同じであった。
【００６６】
得られた乾燥顆粒のタップ密度を、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した。炭酸カルシウム顆粒のタップ密度は、約１．１ｇ／ｃｍ３以上であった。この顆粒から調製した、炭酸カルシウム６００ｍｇを含む錠剤は、市販されている６００ｍｇ Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）錠剤よりも体積が約２０％小さかった。
【実施例５】
【００６７】
この実施例は、７０：３０重量比の中央粒径が約１５μｍの炭酸カルシウム（Ｃａｌ Ｃａｒｂ ＯＣ ＵＳＰ ＰＤＲ）と中央粒径が約４μｍの炭酸カルシウム（ＯＭＹＡ−ＣＡＬ ＵＳＰ−４ＡＺ）を含む顆粒状組成物をもたらす。
【００６８】
【表６】
2011105744.tif 000007
【００６９】
造粒方法は、実施例１で説明した方法と同じであった。
【００７０】
顆粒のかさ密度は約０．９ｇ／ｃｍ３であった。得られた乾燥顆粒のタップ密度を、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した。炭酸カルシウム顆粒のタップ密度は、約１．１ｇ／ｃｍ３以上であった。この顆粒から調製した、炭酸カルシウム６００ｍｇを含む錠剤は、市販されている６００ｍｇ Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）錠剤よりも体積が約２０％小さかった。
【実施例６】
【００７１】
この実施例は、中央値付近にブロードな粒径分布をもつ中央粒径が約１０μｍの炭酸カルシウムを含む顆粒状組成物をもたらす。
【００７２】
【表７】
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【００７３】
造粒方法は、実施例１で説明した方法と同じであり、熱水の量は、混合中に加えた炭酸カルシウムの重量に対して約１０重量％と同程度であった。
【００７４】
得られた乾燥顆粒のタップ密度を、Ｖａｎ Ｋｅｌかさ密度及びタップ密度ゲージを用いて測定した。炭酸カルシウム顆粒のタップ密度は、約１．２５〜１．３１ｇ／ｃｍ３であった。この顆粒から調製した、炭酸カルシウム６００ｍｇを含む錠剤は、市販されている６００ｍｇ Ｃａｌｔｒａｔｅ（登録商標）錠剤よりも体積が約２０％小さかった。
【００７５】
前述の好ましい実施形態の説明によって本発明を説明したが、特許請求の範囲に記載の本発明の精神又は範囲から逸脱することなく当業者がこれらの実施形態の変更形態及び変形形態を作ることができることを理解されたい。