(57)【要約】【課題】神経細胞死の主な原因となる酸化ストレスおよび小胞体ストレスに対して神経細胞死を抑制することが可能な化合物及びそれを用いた神経細胞死抑制剤を提供する。【解決手段】本発明のオキシインドール誘導体は、下記一般式（１）で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、障害因子処理後の神経細胞に対しても神経細胞死を抑制する作用を奏する。Y1、Y2、Y3、Y4、Cn及び-NR1R2の組み合わせとしては例えば(Y1=H、Y2=H、Y3=F、Y4=H、Cn=CH2、-NR1R2=シ゛メチルアミノ基(ハ゜ラ位))、(Y1=H、Y2=H、Y3=CH3、Y4=H、Cn=CH2、-NR1R2=シ゛メチルアミノ基(ハ゜ラ位))等が挙げられる。2011001309.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【化１】
2011001309.tif 000024
【化２】
2011001309.tif 000025
【化３】
2011001309.tif 000026
【請求項２】
下記化学式(A)、(B)及び(C)で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【化４】
2011001309.tif 000027
【請求項３】
下記一般式（１）で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする神経細胞死抑制剤。
【化５】
2011001309.tif 000028
上記一般式（1）中、Ｙ１及びＹ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基及びアルキルカルバモイル基のいずれかを示す。
また、Ｙ３は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアリールアルキル基のいずれかを示す。
さらに、Ｙ４は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基及びアリールメチルオキシカルボニル基のいずれかを示す。
また、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、アルキル基、アリール基、アリールメチル基、アシル基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基及びメタンスルホニル基のいずれかを示す。
さらに、Ｒ１とＲ２とは互いに結合して３〜８員の炭素環を形成していてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選ばれる一つまたは二つのヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。
また、Ｃｎは炭素数１〜６の直鎖または分岐状の炭素鎖を示す。
さらに、Ｙ１、Ｙ２及びＲ１Ｒ２Ｎはベンゼン環上の置換が可能ないずれの位置に結合していてもよい。
また、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のいずれかを示す。
さらに、一般式（1）には鏡像体、ジアステレオマー、幾何異性体、互変異性体等の異性体が含まれる。
また、不斉中心はＲ、Ｓいずれの絶対配置でもよく、光学純品でも鏡像体やジアステレオマーの混合物であってもよい。
さらに、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２はトリチウムや１４Ｃ、１１Ｃ、１８Ｆ等の放射性元素を含んでいてもよい。
【請求項４】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは炭素数１〜７であって、直鎖状、分岐状及び環状のいずれかの炭素鎖を示すことを特徴とする請求項３記載の神経細胞死抑制剤。
【請求項５】
前記アリールはフェニル基又は置換基としてハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基及びニトロ基のうち１〜３個有してもよい置換フェニル基であることを特徴とする請求項３又は４記載の神経細胞死抑制剤。
【請求項６】
アシル基は炭素数２〜７の直鎖状、環状、あるいは分岐状の炭素鎖を有するカルボニル基であって、該炭素鎖は芳香環を有していてもよいことを特徴とする請求項３乃至５のいずれか1項記載の神経細胞死抑制剤。
【請求項７】
下記化学式(A)、(B)及び(C)で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする神経細胞死抑制剤。
【化６】
2011001309.tif 000029
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキシインドール誘導体及びそれを用いた神経細胞死抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢、ストレス、遺伝、生活習慣、環境要因、さらには未解明の様々な原因により引き起こされる脳神経疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患や、脳梗塞、脳出血などの脳血管障害等）は、世界的に深刻な社会問題となっている。神経変性疾患は特定の神経細胞の変性・脱落を伴う疾患であり、認知症などの原因の一つとなる。運動神経が破壊された場合は、運動失調や筋萎縮などを起こす。症状は慢性かつ進行性に推移する。脳血管障害は、脳卒中とも呼ばれ、脳に一過性または持続性の虚血または出血を起こした病態である。脳組織が傷害され、麻痺、言語障害、意識障害、歩行障害などを生じる。急性期から回復しても後遺症を残したり、再発することも多く、我が国の認知症の原因の過半を占める。
【０００３】
現在、臨床で使用されているアルツハイマー病やパーキンソン病の治療薬は、病態の進行を遅らせたり、身体機能の低下を補うための対症療法がほとんどであり、その薬効も不十分である。例えば、アルツハイマー型認知症の治療薬であるドネペジル（商品名アリセプト、エーザイ製）は、脳内の神経伝達物質であるアセチルコリンの代謝を防ぐことで軽中度の症状の進行を一時的に抑制するが、神経細胞の脱落による脳の萎縮を抑制する薬剤ではないため病態の悪化を防ぐことはできない。また、パーキンソン病の治療薬であるＬ−ドーパ（レボドパ）やセレギリンは、前者が中脳黒質のドーパミン作動性神経細胞の減少により不足したドーパミンを補充するものであり、後者もドーパミンの代謝分解を阻害する薬剤で、いずれも神経の脱落そのものを防ぐものではない。
【０００４】
急性虚血性脳卒中の治療薬であるｔ−ＰＡは、血栓を溶解させ脳梗塞の形成を阻害するものであるが、発症から３時間以内での投与が必須であり、患者の３％以下にしか適用されていないのが現状である。治療が遅れた場合は神経細胞の変性・脱落が起こり、病態が悪化する。
【０００５】
これら神経変性疾患や脳血管障害に対する根本的な治療薬を開発するための一つのアプローチとして、神経細胞の死滅や変性脱落を抑制する神経保護剤が有効であると考えられる。
【０００６】
欧米でパーキンソン病治療薬として使用されているラサギリンは、ドーパミン代謝酵素であるモノアミン酸化酵素MAO-Bの選択的阻害によりドーパミンの減少を防ぐことで症状を改善すると考えられているが、MAO-Bを介さない経路で神経保護作用を示すことも報告されている（非特許文献１、２）。現在、国内でのラサギリンの治験は行われていない。また、脳梗塞の治療薬として国内で認可されているエダラボン（商品名ラジカット、田辺三菱製薬製）は、神経細胞傷害因子である活性酸素やフリーラジカルを除去することによって細胞死を抑制し、脳保護作用を示すといわれている（特許文献１、２）。しかし、エダラボンの投与に対して急性腎不全による死亡例が報告されており、副作用が問題となっている。同様の作用機序を持つNXY-059（アストラゼネカ）は、臨床試験で効果なしとされ脱落している。さらに、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ニコチン性受容体賦活剤などの神経細胞死を抑制する細胞保護剤の開発も進められているが、臨床薬として認可されたものは未だに存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平５−３１５２３号公報
【特許文献１】特公平５−３１５２８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】M. Ebadi、 S. Sharma、 S. Shavali、 H. El Refaey、 J. Neuroscience Research、 67、 285-289 (2002)
【非特許文献２】L. Nayak、 C. Henchcliffe、 Neuropsychiatric Disease and Treatment、 4、 23-32 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
神経変性の原因は疾患により異なり、未解明な部分が多いが、病理所見として機能異常を起こしたタンパク質の細胞内への蓄積が認められる。
【００１０】
例えば、アルツハイマー病では、プレセニリンなどの遺伝子の変異によりβアミロイドタンパク質が産生され、リン酸化タウなどの蓄積を引き起こすと考えられている。また、パーキンソン病では、中脳黒質のドーパミン作動性神経細胞において、折り畳み異常を起こしたリン酸化αシヌクレインなどが蓄積したレビー小体と呼ばれる細胞内凝集体が形成される機構が提唱されている。
【００１１】
細胞から分泌されるタンパク質のほとんどは小胞体で糖鎖修飾などの翻訳後修飾を受けるが、様々な要因により折り畳み異常や構造異常を起こしたタンパク質が小胞体に蓄積され細胞に負荷がかかる（小胞体ストレス）。その結果、細胞機能障害とこれに伴う酸化ストレスを引き起こして神経細胞死を誘発すると考えられる。酸化ストレスは、細胞内で生成する活性酸素種を生体の抗酸化システムが除去しきれない状態になることであり、余剰の活性酸素種は細胞の構造や機能を担っているタンパク質、脂質、遺伝子などを傷害し、細胞を死に至らしめる。
【００１２】
脳血管障害においては、虚血により神経細胞が過剰に興奮し、大量のグルタミン酸が遊離されて細胞内カルシウム濃度が限度を超えて上昇することで、小胞体などに多大なストレスがかかり、細胞死に至る。また、虚血後の再灌流により細胞内のエネルギー産生系に異常を来し、大量の活性酸素が発生して酸化ストレスを引き起こすと考えられている。
【００１３】
従って、小胞体ストレスや酸化ストレスに対して細胞保護効果を示す化合物は神経変性疾患や脳血管障害の有効な治療薬となる可能性がある。認知症などの病態においては様々な疾患が併発している場合があり、神経細胞死に至る要因も一つに限らない。従って、複数の細胞障害因子に対して保護効果を示す化合物であれば治療薬としての有効性が高いものと期待できる。
【００１４】
こうした考察から、本発明は、神経細胞死の主な原因となる酸化ストレスおよび小胞体ストレスに対して神経細胞死を抑制することが可能な化合物及びそれを用いた神経細胞死抑制剤を提供することを解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、オキシインドール誘導体に属する化合物の中に、神経細胞死の主な原因となる酸化ストレスおよび小胞体ストレスに対して神経細胞死を抑制することが可能な化合物が存在することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明のオキシインドール誘導体は、下記一般式（１）で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグであることを特徴とする。
【００１７】
【化１】
2011001309.tif 000002
【００１８】
【化２】
2011001309.tif 000003
【００１９】
【化３】
2011001309.tif 000004
【００２０】
上記のオキシインドール誘導体は、グルタミン酸による酸化ストレスや、ツニカマイシンやタプシガージンによる小胞体ストレス等の障害因子によって引き起こされる神経細胞死を、ストレス誘導剤による処理前、同時、または処理数時間後に添加することで抑制することができる。
【００２１】
なお、「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明のオキシインドール誘導体を再生する化合物のことをいう。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明のオキシインドール誘導体がカルボキシ基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。オキシインドール誘導体がカルボキシ基を有している場合は、そのカルボキシ基の水素を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。オキシインドール誘導体がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミドに誘導した化合物等が挙げられる。
【００２２】
本発明のオキシインドール誘導体は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、バリウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。また、上記の塩を組み合わせて用いることもできる。
【００２３】
さらに、本発明のオキシインドール誘導体には、不斉を有する場合や不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、オキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００２４】
本発明のオキシインドール誘導体には、下記化学式(A)、(B)及び(C)で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグも含まれる。
【００２５】
【化４】
2011001309.tif 000005
【００２６】
本発明者らの試験結果によれば、これらの化合物も、障害因子処理後において神経細胞死を抑制することができる。
【００２７】
本発明の神経細胞死抑制剤は、下記一般式（１）で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする。
【化５】
2011001309.tif 000006
上記一般式（1）中、Ｙ１及びＹ２は独立して水素、ハロゲン、アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フルオロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基及びアルキルカルバモイル基のいずれかを示す。
また、Ｙ３は水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアリールアルキル基のいずれかを示す。
さらに、Ｙ４は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基及びアリールメチルオキシカルボニル基のいずれかを示す。
また、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、アルキル基、アリール基、アリールメチル基、アシル基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基及びメタンスルホニル基のいずれかを示す。
さらに、Ｒ１とＲ２とは互いに結合して３〜８員の炭素環を形成していてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選ばれる一つまたは二つのヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。
また、Ｃｎは炭素数１〜６の直鎖または分岐状の炭素鎖を示す。
さらに、Ｙ１、Ｙ２及びＲ１Ｒ２Ｎはベンゼン環上の置換が可能ないずれの位置に結合していてもよい。
また、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のいずれかを示す。
さらに、一般式（1）には鏡像体、ジアステレオマー、幾何異性体、互変異性体等の異性体が含まれる。
また、不斉中心はＲ、Ｓいずれの絶対配置でもよく、光学純品でも鏡像体やジアステレオマーの混合物であってもよい。
さらに、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２はトリチウムや１４Ｃ、１１Ｃ、１８Ｆ等の放射性元素を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明者らの試験結果によれば、上記本発明のオキシインドール誘導体は、障害因子処理後の神経細胞に適用しても、細胞死を抑制する効果を奏する。このため、従来から知られている神経細胞死抑制剤と異なり、既にダメージが与えられた神経細胞に対しても、治療効果を有することとなる。
【００２９】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは炭素数１〜７の直鎖状、分岐状及び環状のいずれかの炭素鎖を示すオキシインドール誘導体であってもよい。
【００３０】
また、前記アリールはフェニル基又は置換基としてハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基及びニトロ基のうち１つ〜３つ有してもよい置換フェニル基とすることもできる。
【００３１】
さらに、アシル基は炭素数２〜７の直鎖状、環状、あるいは分岐状の炭素鎖を有するカルボニル基であって、該炭素鎖は芳香環を有していてもよいとすることもできる。
【００３２】
また、本発明の神経細胞死抑制剤は、下記化学式(A)、(B)及び(C)で示されるオキシインドール誘導体又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする。
【化６】
2011001309.tif 000007
【００３３】
本発明者らの試験結果によれば、これらの化合物も、神経細胞死を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】実施例１〜３のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図２】実施例６，７，９のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図３】実施例１０〜１２のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図４】実施例１４〜１６のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図５】実施例１７、１８、２２のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図６】実施例２３、２４、２８のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図７】実施例２９〜３１のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図８】実施例３２〜３４のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図９】実施例３６、３８、３９のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１０】実施例４０、４１、４７のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１１】実施例４８、４９-１及び４９-２のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１２】実施例５０〜５２のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１３】実施例５３〜５５のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１４】実施例５６〜５８のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１５】実施例５９〜６１のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１６】実施例６２〜６４のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞に対する毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１７】実施例６５〜６７のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１８】実施例６８のオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図１９】比較例１（ラサギリン）について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価結果を示すグラフである。
【図２０】ストレス物質添加後にオキシインドール誘導体を加えた場合の、添加までの時間とＬＤＨ活性との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明のオキシインドール誘導体は、脳血管障害や神経変性疾患などの細胞死を伴う疾患の治療剤、あるいは、神経細胞の生存や死にかかわる酵素・受容体等の機能解析やシグナル伝達機構解明のための分子プローブとして用いることができる。
【００３６】
本発明のオキシインドール誘導体（１）は、置換様式によって以下の一般式（１Ａ）〜（１Ｄ）に分類することができる。
【００３７】
【化７】
2011001309.tif 000008
【００３８】
ここで、上記一般式（１Ａ）〜（１Ｄ）におけるＹ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｎは前述したとおりであるが、Ｙ５、Ｙ６はそれぞれ前述の一般式（化５）に示すＹ３、Ｙ４から水素を除いたものを示す。
【００３９】
上記一般式（１Ａ）で表される化合物は、例えば次のような合成経路によって合成することができる。
【化８】
2011001309.tif 000009
【００４０】
すなわち、文献（A. C. Coda, A. G. Invernizzi, P. P. Righetti, G. Tacconi, G. Gatti, Journal of Chemical Society, Perkin Transaction II, 615-619 (1984); L. Sun, N. Tran, F. Tang, H. App, P. Hirth, G. McMahon, P. C. Tang, Journal of Medicinal Chemistry, 41, 2588-2603 (1998); P. C. Tang, L. Sun, G. McMahon, US 5834504A (1998)）に従い（または類似の方法に従い）、一般式（2）で表されるオキシインドール化合物を、塩基の存在下、一般式（3）で表されるアルデヒドと縮合させて（4）を得る。上式におけるZは炭素数0〜5の直鎖または分岐状の炭素鎖を示す。Zは不飽和結合を含んでいてもよい。（4）は置換様式により立体異性体のE体、Z体、もしくはその混合物として得られる。
【００４１】
こうして得られた（4）を還元することで本発明化合物（1A）を得る。還元法としては、触媒を用いる接触水素添加、ヒドリド還元、金属還元などが挙げられる。接触水素添加に用いる触媒としては、5〜10%パラジウム炭素やPtO2等を挙げることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸などを、単独もしくは混合して使用できる。反応温度は0 〜100 ℃、水素圧は1〜10気圧で行うことができるが、例えば、1気圧下室温で行うことができる。ヒドリド還元では水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。特に、上記の水素添加反応が適用できない置換基がある場合にはこの方法が有用である。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどを単独もしくは混合して使用できる。反応温度は0 ℃〜80 ℃である。金属還元では、亜鉛などの金属を用い、酢酸や塩酸中で加熱する。
【００４２】
また、(1A)は次のような合成経路によって合成することもできる。
【化９】
2011001309.tif 000010
すなわち、文献（A. S. Kende, J. C. Hodges, Synthetic Communication, 12, 1-10 (1982)）に従い（または類似の方法に従い）、オキシインドール誘導体（2）を2等量の強塩基で処理してジアニオンとしたのち、アルキル化剤（5）と反応させることで（1A）を得ることができる。一般式（5）におけるLはヨウ素、臭素、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。反応溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が用いられ、強塩基としてはブチルリチウムなどが用いられる。添加剤としてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）またはヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）を加える。
【００４３】
また、一般式(1B)で表される化合物は、例えば次のような合成経路によって合成することができる。
【化１０】
2011001309.tif 000011
【００４４】
すなわち、合成法（I）に従って得られた誘導体（4）のアミド基を常法に従って保護し、（4'）を得る。上記反応式中、Y7はアミド基の保護基を表し、tert-ブトキシカルボニル（Boc）基やベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。Boc基による保護は、例えば、（4）をトリエチルアミンなどの塩基存在下で、Boc2Oと反応させることで達成される。溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドやジクロロメタンなどが利用できる。続いて、（4'）を合成法（I）と同様の手法で還元して（6）を得る。
Y5がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基の場合には、得られた還元体（6）を強塩基で処理したのちアルキル化剤（7）と反応させ、（8）に変換する。強塩基としては、水素化ナトリウムやリチウムジイソプロピルアミドなどが用いられる。溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどが用いられる。アルキル化剤（7）にはハロゲン化物やスルホン酸エステルなどを用いることができる。
Y5がハロゲンの場合、文献（E. M. Beccalli, A. Marchesini, Synthesis, 265-266 (1992); E. A. Kraynack, J. E. Dalgard, F. C. A. Gaeta, Tetrahedron Letters, 39, 7679-7682 (1998)等）に従い（又は類似の方法に従い）、（6）とハロゲン化剤とを反応させ、（8）に変換する。ハロゲン化剤としては、例えば、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、Selectfluor、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、などが用いられる。反応は、無触媒下、または、3級アミン、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、あるいは、パラジウム触媒存在下に行われ、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、アセトンなどが溶媒として用いられる。
最後に、（8）のアミド部位の保護基Y7を脱保護することで目的とする（1B）が得られる。例えば、保護基がBoc基である場合は、（8）をジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸で処理する。
【００４５】
また、一般式(1B)で表される化合物は、次のような合成経路によっても合成することができる。
【化１１】
2011001309.tif 000012
【００４６】
Y5がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基の場合、合成法（I）で得られた化合物（1A）を強塩基で処理してアニオンとしたのち、アルキル化剤（7）と反応させ（1B）を得る。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが用いられ、強塩基としては水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられる。アルキル化剤にはハロゲン化物やスルホン酸エステルなどを用いることができる。合成法（II）の方法を適用して、（1A）を2等量の強塩基で処理してジアニオンとしたのちアルキル化剤と反応させることもできる。反応溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が用いられ、強塩基としてはブチルリチウムなどが用いられる。添加剤としてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）またはヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）を加える。
【００４７】
Y5がハロゲンの場合には、文献（E. M. Beccalli, A. Marchesini, Synthesis, 265-266 (1992); E. A. Kraynack, J. E. Dalgard, F. C. A. Gaeta, Tetrahedron Letters, 39, 7679-7682 (1998); N. Shibata, E. Suzuki, T. Asahi, M. Shiro, Journal of the American Chemical Society, 123, 7001-7009 (2001); Y. Hamashima, T. Suzuki, H. Takano, Y. Shimura, M. Sodeoka, Journal of the American Chemical Society, 127, 10164-10165 (2005); N. Shibata, J. Kohno, K. Takai, T. Ishimaru, S. Nakamura, T. Toru, S. Kanemasa, Angewandte Chemie, International Edition, 44, 4204-4207 (2005)等）に従い（または類似の方法に従い）、（1A）とハロゲン化剤とを反応させ、（1B）に変換する。ハロゲン化剤としては、例えば、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、Selectfluor、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、などが用いられる。反応は、無触媒下、または、3級アミン、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、あるいは、パラジウム触媒存在下に行われ、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、アセトンなどが溶媒として用いられる。
【００４８】
また、（1B）は文献（J. R. Fuchs, R. L. Funk, Organic Letters, 7, 677-680 (2005)）に従い（または類似の方法に従い）、（1A）を2等量の強塩基で処理してジアニオンとしたのちハロゲン化剤と反応させることによっても合成できる。反応溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が用いられ、強塩基としてはブチルリチウムなどが用いられる。添加剤としてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）またはヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）を加える。ハロゲン化剤としては、例えば、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、Selectfluor、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、などが用いられる。
【００４９】
一般式（1C）で表される化合物は、例えば次のような合成経路によって合成することができる。
【化１２】
2011001309.tif 000013
合成法（I）におけるオキシインドール誘導体（2）の代わりに（2'）を用いて、塩基の存在下、一般式（3）で表されるアルデヒドと縮合させて（9）を得る。得られた（9）を還元することで（1C）を得る。
【００５０】
(1C)は、また、次のような合成経路によっても合成することができる。
【化１３】
2011001309.tif 000014
【００５１】
合成法（I）に従って得られた誘導体（4）と（9）を反応させ、アミド基にY6を導入した（4''）を得る。
Y6がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、の場合は、（4）を強塩基で処理してアニオンとしたのち、（9）と反応させる。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが用いられ、強塩基としては水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられる。（9）にはハロゲン化物やスルホン酸エステルなどを用いることができる。
Y6がアシル基の場合は、（4）を塩基の存在下に酸クロリド、酸無水物などのアシル化剤を反応させる。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが用いられ、塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの三級アミン、または水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられる。
【００５２】
一般式(1D)で表される化合物は、例えば次のような合成経路によって合成することができる。
【化１４】
2011001309.tif 000015
【００５３】
すなわち、合成法（VI）におけるY6導入過程と同様の手法により（1B）と（9）とを反応させ（1D）を得る。
【００５４】
また、(1D)は次の合成経路に示すように、合成法（III）のY5導入過程と同様の手法により、（1C）と（7）とを反応させて合成することができる。
【化１５】
2011001309.tif 000016
【００５５】
（1D）のY5とY6とが同じ置換基である場合は、次の合成経路によっても合成することができる。
【化１６】
2011001309.tif 000017
【００５６】
すなわち、合成法（IX）に従って、（1A）に2等量の強塩基および（10）を反応させることにより（1D'）を得る。上式において、Y8はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基を示し、Lは脱離基を示す。
【００５７】
また、一般式（2）、（2'）、（3）、（5）、（7）及び（9）で表される化合物は、市販されているか、下記文献にに従い（または類似の方法に従い）合成することにより、容易に得ることができる。
【００５８】
C. Crestini, R. Saladino, Synthetic Communication, 24, 2835-2841 (1994).
P. G. Gassman, T. J. van Bergen, Journal of the American Chemical Society, 96, 5508-5512 (1974).
L. Sun, N. Tran, F. Tang, H. App, P. Hirth, G. McMahon, P. C. Tang, Journal of Medicinal Chemistry, 41, 2588-2603 (1998)
E. J. Hennessy, S. L. Buchwald, Journal of the American Chemical Society, 125, 12084-12085 (2003).
D. P. Phillips, A. R. Hudson, B. Nguyen, T. L. Lau, M. H. McNeill, J. E. Dalgard, J-H. Chen, R. J. Penuliar, T. A. Miller, L. Zhi, Tetrahedron Letters, 47, 7137-7138 (2006).
E. Vazquez, J. F. Payack, Tetrahedron Letteres, 45, 6549-6550 (2004).
【００５９】
本発明の化合物（1）の光学活性な化合物は、ラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィーにより分離精製することで得ることができる。また、（1）を光学活性なカルボン酸と塩にしたのち、再結晶することによって得てもよい。さらには、不斉触媒を用いた不斉還元、不斉アルキル化、不斉フッ素化等の手法により得られた光学異性体の混合物を分離精製することによって、得ることも可能である。
【００６０】
本発明の神経細胞死抑制剤に用いられるオキシインドール誘導体に包含される公知の化合物を表１及び表２に記載する。しかしながら、これらの化合物が神経細胞死抑制効果を奏するということは、これまで知られておらず、本発明の神経細胞死抑制剤の有用性に影響を与えることはない。
【００６１】
【表１】
2011001309.tif 000018
【００６２】
【表２】
2011001309.tif 000019
【実施例】
【００６３】
以下本発明のオキシインドール誘導体について、具体的な合成法及びその神経細胞死抑制効果について詳細に説明する。
【００６４】
＜中間体化合物の合成＞
実施例のオキシインドール誘導体を合成するための前駆体として、下記中間体１〜６６の化合物を合成した。
【００６５】
（中間体１）
3-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)オキシインドール
3-(4-アミノベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オキシインドール（1.41 g, 4.17 mmol）のジクロロメタン（8 mL）溶液に、室温で無水酢酸（0.473 mL, 5.00 mmol）を加え、10分間攪拌した。反応溶液を水中に注ぎ込み、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）にて精製して目的化合物（1.55 g）を得た。
収率：98%
形状：淡黄色泡状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 4.6, 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【００６６】
（中間体２）
5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
5-(ジメチルアミノ)オキシインドール（後述する中間体１４）（798 mg, 4.53 mmol）および4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（743 mg, 4.98 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、ピペリジン（0.269 mL）を加えて6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝7/3）にて精製して目的化合物（1.04 g）を得た。
収率：75%
形状：紫色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.94 (s, 6H), 3.08 (s, 6H), 6.62-6.68 (2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96-7.0 (1H), 7.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
【００６７】
（中間体３）
中間体２と同様の手法により、以下に示す中間体３を合成した。
3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、3-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：62%
形状：赤色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.96 (s, 6H), 6.68 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H).
【００６８】
（中間体４）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-フルオロオキシインドール
5-フルオロオキシインドール（309 mg, 2.04 mmol）および(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド（383 mg, 2.18 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、ピペリジン（0.118 mL）を加えて6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却したのち析出物をろ過し、冷メタノールで洗浄、真空乾燥して3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}-5-フルオロオキシインドール（409 mg）を得た。この化合物をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解した溶液に、室温で、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.760 mL, 3.31 mmol）、トリエチルアミン（0.202 mL, 1.45 mmol）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（48 mg, 0.39 mmol）を加え、5分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を減圧濃縮した。続いて、残渣をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、10%パラジウム−炭素（54 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で6時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製して目的化合物（553 mg）を得た。
収率66%
形状：赤色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.70 (complex, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.93-2.09 (complex, 2H), 2.45-2.6 (complex, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (ddd, J = 1.2, 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 1.0 2.8, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H).
【００６９】
（中間体５）
5-メチルオキシインドール
5-メチルイサチン（3.00 g, 18.6 mmol）とヒドラジン一水和物（12 mL）の混合物を12時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却したのち氷冷水中に注ぎ込み、さらに6 M塩酸を加えて溶液のpHを2に調製した。析出物をろ過し、冷水で洗浄、真空乾燥して目的化合物（1.41 g）を得た。
収率：52%
形状：茶色針状結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H).
【００７０】
（中間体６）
5-メトキシオキシインドール
5-メトキシイサチン（5.00 g, 28.2 mmol）とヒドラジン一水和物（18 mL）の混合物を12時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却したのち氷冷水中に注ぎ込み、さらに6 M塩酸を加えて溶液のpHを2に調製した。析出物をろ過して目的化合物（1.06 g）を得た。
収率：23%
形状：黄褐色針状結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.53 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.75 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H).
【００７１】
（中間体７）
4-(2-ヨードエチル)-N,N-ジメチルアニリン
2-[(4-ジメチルアミノ)フェニル]エタノール（1.00 g, 6.05 mmol）のベンゼン溶液（55 mL）に、室温で、イミダゾール（1.02 g, 15 mmol）、トリフェニルホスフィン（3.92 g, 14.9 mmol）、ヨウ素（2.97 g, 11.7 mmol）を順次加え、30分間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/50）にて精製して目的化合物（1.04 g）を得た。
収率：64%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.93 (s, 6H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
【００７２】
（中間体８）
4-(4-ヨードブチル)-N,N-ジメチルアニリン
【００７３】
（ステップ８−１）
2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
4-ブロモブタノール（1.37 mL, 13.1 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液を0 ℃に冷却し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（1.79 mL, 19.6 mmol）および10-カンファースルホン酸（58 mg）を加えて1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール＝10/300/3）にて精製して目的化合物（2.09 g）を得た。
収率：67%
形状：無色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49-1.62 (complex, 4H), 1.67-1.86 (complex, 4H), 1.93-2.03 (complex, 2H), 3.39-3.54 (complex, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 6.6, 9.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 3.7, 7.8, 11.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 2.7, 4.4 Hz, 1H).
【００７４】
（ステップ８−２）
N,N-ジメチル-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブチル]アニリン
ステップ８−１で合成した、2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（1.57 g, 6.62 mmol）とマグネシウム片（160 mg）をテトラヒドロフラン（15 mL）中で反応させGrignard反応剤を調製した。4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン（600 mg, 3.00 mmol）、塩化パラジウム（5 mg, 0.03 mmol）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン（17 mg, 0.03 mmol）をテトラヒドロフラン（9 mL）に溶解した溶液に、先に調製したGrignard反応剤溶液を室温で滴下したのち、15時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却したのち飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/9）にて精製して目的化合物（656 mg）を得た。
収率：36%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.87 (complex, 10H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 2.7, 4.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【００７５】
（ステップ８−３）
4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ブタン-1-オール
ステップ８−２で調製したN,N-ジメチル-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブチル]アニリン（651 mg, 2.35 mmol）をメタノール（9 mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（760 mg）を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール＝40/60/1）にて精製して目的化合物（416 mg）を得た。
収率：92%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.70 (complex, 4H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【００７６】
（ステップ８−４）
4-(4-ヨードブチル)-N,N-ジメチルアニリン（中間体８）
ステップ８−３で調製した4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ブタン-1-オール（415 mg, 2.15 mmol）のベンゼン（22 mL）溶液に、室温で、イミダゾール（370 mg, 5.43 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.43 g, 5.45 mmol）、ヨウ素（1.09 g, 4.32 mmol）を順次加え、30分間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/アセトン＝1/60/1）にて精製して目的化合物（520 mg）を得た。
収率：80%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69 (dt, J = 7.5, 7.6 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 7.1, 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
【００７７】
（中間体９）
2-[4-(ジメチルアミノ) フェニル]-2-メチルプロパナール
【００７８】
（ステップ９−１）
4-ニトロフェニル酢酸メチル
4-ニトロフェニル酢酸（3.00 g, 16.6 mmol）のメタノール（30 mL）溶液に数滴の濃硫酸を加え、27時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが7になるまで加え、混合物を水中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）にて精製して目的化合物（3.22 g）を得た。
収率：99%
形状：淡黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【００７９】
（ステップ９−２）
2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸メチル
水素化ナトリウム（60% dispersion, 1.62 g, 40.5 mmol）を含むN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）溶液に、0 ℃にて、ステップ９−１で得た4-ニトロフェニル酢酸メチル（3.16 g, 16.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を滴下し、30分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（2.55 mL, 41 mmol）を加え、0 ℃で1時間攪拌、さらに室温まで昇温して18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液をpHが6になるまで加えたのち、溶液を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製して目的化合物（3.58 g）を得た。
収率：99%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
【００８０】
（ステップ９−３）
2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロピオン酸メチル
ステップ９−２で合成した、2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸メチル（3.58 g, 16.0 mmol）にメタノール（60 mL）、10%パラジウム−炭素（358 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で22時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（3.01 g）を得た。
収率：97%
形状：淡桃色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
【００８１】
（ステップ９−４）
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-メチルプロピオン酸メチル
ステップ９−３で得られた2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロピオン酸メチル（3.01 g, 15.6 mmol）とパラホルムアルデヒド（4.93 g）を酢酸（75 mL）に溶解し、溶液を0 ℃に冷却したのち、水素化シアノホウ素ナトリウム（5.16 g, 82 mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を室温まで昇温し、91時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが7になるまで注意深く加え、さらに水で希釈したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール＝10/300/3）にて精製して目的化合物（3.19 g）を得た。
収率：92%
形状：淡黄色液体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (s, 6H), 2.94 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 6.73 (2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【００８２】
（ステップ９−５）
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-メチルプロパン-1-オール
水素化リチウムアルミニウム（805 mg, 21.2 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液を0 ℃に冷却し、ステップ９−４で得た2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-メチルプロピオン酸メチル（3.13 g, 14.1 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温して2時間攪拌したのち、ヘキサン、メタノール、塩化アンモニウム水溶液を順次加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール＝100/200/3）にて精製して目的化合物（2.4 g）を得た。
収率：88%
形状：無色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 2.94 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 6.77 (2H), 7.27 (2H).
【００８３】
（ステップ９−６）
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-メチルプロパナール（中間体９）
ステップ９−５で得られた2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-メチルプロパン-1-オール（400 mg, 2.07 mmol）のジメチルスルホキシド（7.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（3.0 mL）、三酸化イオウ-ピリジン錯体（2.70 g, 17 mmol）を順次加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/9）にて精製して目的化合物（340 mg）を得た。
収率：86%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, 6H), 2.95 (s, 6H), 6.74 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.42 (s, 1H).
【００８４】
（中間体１０）
4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンズアルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド（2.4 mL）に、撹拌しながら0 ℃でオキシ塩化リン（0.403 mL, 4.32 mmol）をゆっくり滴下した。この溶液を、N-メチル-N-フェニルアニリン（790 mg, 4.31 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に0 ℃でゆっくり滴下し、続いて室温で24時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが7〜8になるまで加えたのち水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/6）にて精製して目的化合物（909 mg）を得た。
収率：100%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.40 (s, 3H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 1.9, 7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H).
【００８５】
中間体１０と同様の手法により、以下に示す中間体１１を合成した。
（中間体１１）
4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンズアルデヒド
出発物質：N-ベンジル-N-メチルアニリン
収率：100%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.16 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.9, 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.73 (s, 1H).
【００８６】
（中間体１２）
2-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
2-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン（800 mg, 4.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に−78 ℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（1.59 M, 2.51 mL, 4.00 mmol）を滴下し、2時間攪拌した。続いて、反応溶液にN,N-ジメチルホルムアミド（0.369 mL, 4.76 mmol）を滴下し、室温まで昇温して1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/8）にて精製して目的化合物（435 mg）を得た。
収率：73%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.93 (s, 6H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.9, 7.8, 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
【００８７】
（中間体１３）
5,6-ジメトキシオキシインドール
【００８８】
（ステップ１３−１）
2-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)酢酸
2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸（5.00 g, 25.5 mmol）の酢酸（120 mL）溶液に室温で濃硝酸（100 mL）を加え、15分攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、析出した結晶を炉別して目的化合物（5.27 g）を得た。
収率：86%
形状：淡黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
【００８９】
（ステップ１３−２）
5,6-ジメトキシオキシインドール（中間体１３）
ステップ１３−１で調製した、2-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)酢酸（5.00 g, 20.7 mmol）の酢酸（650 mL）溶液に酸化白金(IV)（50 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で12時間攪拌した。白金触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/アセトン＝1/1/1）にて精製して目的化合物（1.05 g）を得た。
収率：26%
形状：淡紫色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H).
【００９０】
（中間体１４）
5-(ジメチルアミノ)オキシインドール
（ステップ１４−１）
5-アミノオキシインドール
5-ニトロオキシインドール（1.50 g, 8.42 mmol）のメタノール（300 mL）溶液に10%パラジウム−炭素（150 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で3時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣固体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して目的化合物（1.23 g）を得た。
収率：99%
形状：淡黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46 (s, 2H), 3.50 (br, 2H), 6.55 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.63-6.67 (2H), 7.44 (br 1H).
【００９１】
（ステップ１４−２）
5-(ジメチルアミノ)オキシインドール（中間体１４）
ステップ１４−１で調製した、5-アミノオキシインドール（1.23 g, 8.30 mmol）の酢酸（30 mL）溶液に、室温で、パラホルムアルデヒド（2.65 g）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.77 g, 44.1 mmol）を順次加え、3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に加えて中和したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝9/1）にて精製して目的化合物（1.42 g）を得た。
収率：97%
形状：無色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.89 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.74-6.78 (2H), 8.12 (br s, 1H).
【００９２】
（中間体１５）
1-(4-メトキシフェニル)オキシインドール
オキシインドール（300 mg, 2.25 mmol）および1-ヨード-4-メトキシベンゼン（532 mg, 2.27 mmol）のアセトニトリル（8 mL）溶液に、炭酸カリウム（621 mg, 4.49 mmol）、ヨウ化銅(I)（43 mg, 0.226 mmol）、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン（48 μL, 0.451 mmol）を加え、80 ℃で20時間加熱攪拌した。反応混合物を1 M塩酸中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（182 mg）を得た。
収率：34%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.05 (dt, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
【００９３】
（中間体１６）
(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
（ステップ１６−１）
(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]アクリル酸メチルエステル
4-(ジエチルアミノ)ベンズアルデヒド（1.77 g, 9.99 mmol）を水（50 mL）に溶解し、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（5.12 g, 15.3 mmol）を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/8）にて精製して目的化合物（1.3 g）を得た。
収率：56%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H)
【００９４】
（ステップ１６−２）
(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-2-プロペン-1-オール
水素化アルミニウムリチウム（315 mg, 8.30 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）懸濁液に、0 ℃でステップ１６−１で合成した、(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]アクリル酸メチルエステル（1.29 g, 5.53 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下し、30分攪拌した。反応混合物にメタノールを滴下して反応を停止させたのち2 M水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（981 mg）を得た。
収率：86%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.27 (br, 2H), 6.15 (dt, J = 6.3, 15.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
【００９５】
（ステップ１６−３）
(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド（中間体１６）
ステップ１６−２で合成した、(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-2-プロペン-1-オール（981 mg, 4.78 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に活性二酸化マンガン（4.99 g）を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/7）にて精製して目的化合物（758 mg）を得た。
収率：78%
形状：黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 8.0, 15.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【００９６】
（中間体１７）
(E)-3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
3-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（660 mg, 4.42 mmol）のトルエン（20 mL）溶液に(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド（1.62 g, 5.32 mmol）を加え、24時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製して目的化合物（507 mg）を得た。
収率：65%
形状：赤色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.00 (s, 6H), 6.71 (dd, J = 7.8, 16.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【００９７】
（中間体１８）
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバルデヒド
【００９８】
（ステップ１８−１）
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（1.00 g, 7.51 mmol）の酢酸（10 mL）溶液に室温でパラホルムアルデヒド（1.05 g）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（993 mg, 15.8 mmol）を順次加え、18時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に加えて中和したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/20）にて精製して目的化合物（557 mg）を得た。
収率：50%
形状：無色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.94-2.02 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.56-6.63 (1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
【００９９】
（ステップ１８−２）
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバルデヒド及びN,N-ジメチルホルムアミド（2.4 mL）の混合液を撹拌しながら0 ℃でオキシ塩化リン（0.391 mL, 4.19 mmol）をゆっくり滴下した。この溶液を、ステップ１８−１で合成した、1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（572 mg, 3.88 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に0 ℃でゆっくり滴下し、続いて室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが7〜8になるまで加えたのち水中に注ぎ込み、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製して目的化合物（479 mg）を得た。
収率：70%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.94-2.02 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
【０１００】
（中間体１９）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
オキシインドール（2.00 g, 15.0 mmol）および4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（2.46 g, 16.5 mmol）をメタノール（35 mL）に溶解し、ピペリジン（0.6 mL）を加えて8時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却したのち析出物をろ過し、冷メタノールで洗浄、真空乾燥して目的化合物（3.63 g）を得た。
収率：91%
形状：濃橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.08 (s, 6H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
【０１０１】
中間体１９と同様の手法により、以下に示す中間体２０〜４３を合成した。
【０１０２】
（中間体２０）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-ニトロオキシインドール
出発物質：5-ニトロオキシインドール、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：90%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z mixture): δ 3.13 (s, 6H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz) and 6.8 (d, J = 9.0 Hz, minor), 6.90 (d, J = 8.8 Hz) and 6.85-7.0 (minor), 7.52 (s, minor) and 7.62 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.91 (s, minor), 8.12 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H) and 8.15 (minor), 8.39 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
【０１０３】
（中間体２１）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-メチルオキシインドール
出発物質：5-メチルオキシインドール（中間体５）、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：69%
形状：褐色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z mixture): δ 2.29 (s, 3H) and 2.37 (s, minor), 3.08 (minor) and 3.09 (s, 6H), 6.71-6.8 (minor), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, minor) and 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, minor).
【０１０４】
（中間体２２）
5-ブロモ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：5-ブロモオキシインドール、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：99%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.11 (s, 6H), 6.77 (1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
【０１０５】
（中間体２３）
3-(4-ニトロベンジリデン)オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-ニトロベンズアルデヒド
収率：74%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.84 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 10.7 (s, 1H).
【０１０６】
（中間体２４）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-(メトキシカルボニル)オキシインドール
出発物質：5-(メトキシカルボニル)オキシインドール、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：88%
形状：黄金色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.11 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
【０１０７】
（中間体２５）
3-[4-(1-ピロリジニル)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-(1-ピロリジニル)ベンズアルデヒド
収率：88%
形状：赤色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z mixture): δ 2.0-2.1 (complex, 4H), 3.35-3.44 (complex, 4H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) and 6.88 (d, J = 7.8 Hz, minor), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, minor) and 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H) and 7.17 (t, J = 7.6 Hz, minor), 7.47 (s, 1H), 7.48 (d, minor) and 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, minor) and 8.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93-7.97 (br s, minor).
【０１０８】
（中間体２６）
3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒド
収率：83%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z mixture): δ 6.85-6.93 (complex, minor), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.47-7.56 (m), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75-7.83 (complex), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.96 (minor), 7.97 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, minor).
【０１０９】
（中間体２７）
3-{[4-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル]メチレン}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-ジメチルアミノ-1-ナフタレンカルバルデヒド
収率：85%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.0 (s, 6H), 6.80 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.5-7.6 (complex, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.0-8.07 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.25-8.3 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０１１０】
（中間体２８）
3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド
収率：89%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z mixture): δ 2.36 (s, 3H) and 2.37 (s, minor), 2.53-2.6 (complex, 4H), 3.35-3.42 (complex, 4H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) and 6.87 (d, J = 7.8 Hz, minor), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, minor), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, minor), 7.02 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, minor), 7.88 (br), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０１１１】
（中間体２９）
3-(4-モルホリノベンジリデン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-モルホリノベンズアルデヒド
収率：80%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E,Z mixture): δ 3.31 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, minor), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-7.05 (minor), 7.20 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 9.3 Hz, minor).
【０１１２】
（中間体３０）
3-[(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチレン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド
収率：82%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.75 (1H), 7.77 (s, 1H), 7.97 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.69 (s, 1H).
【０１１３】
（中間体３１）
3-[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチレン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバルデヒド（中間体１８）
収率：53%
形状：朱色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E,Z mixture): δ 1.97-2.05 (complex, 2H), 2.81 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.37 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.60 (minor) and 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (minor) and 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H) and 7.01 (dt, minor), 7.14 (dt, minor) and 7.17 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (br, 1H) and 7.42 (minor), 7.46 (minor) and 7.56 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (minor).
【０１１４】
（中間体３２）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-フルオロオキシインドール
出発物質：5-フルオロオキシインドール、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：83%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.10 (s, 6H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 4.4, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H),7.61-7.68 (complex, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H).
【０１１５】
（中間体３３）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
収率：55%
形状：赤褐色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.98 (s, 6H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 11.5, 15.4 Hz, 1H), 10.4 (br s, 1H).
【０１１６】
（中間体３４）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}-5-ニトロオキシインドール
出発物質：5-ニトロオキシインドール、(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
収率：81%
形状：赤褐色結晶
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (E, Z mixture): δ 3.00 (s, 6H) and 3.02 (s, minor), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H) and 6.79 (minor), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) and 7.01 (d, J = 8.8 Hz, minor), 7.21 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) and 8.12 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, minor), 8.17 (dd, J = 11.7, 15.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) and 8.54 (d, J = 2.2 Hz, minor), 11.1 (br s, 1H).
【０１１７】
（中間体３５）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5メトキシオキシインドール
出発物質：5-メトキシオキシインドール（中間体６）、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：87%
形状：濃橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.08 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 6.78 (2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H).
【０１１８】
（中間体３６）
3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジリデン}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンズアルデヒド（中間体１０）
収率：35%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０１１９】
（中間体３７）
3-{4-[ベンジル (メチル)アミノ]ベンジリデン}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンズアルデヒド（中間体１１）
収率：77%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.16 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
【０１２０】
（中間体３８）
3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：オキシインドール、2-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド（中間体１２）
収率：89%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.80 (s, 6H), 6.88 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 1.2, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H).
【０１２１】
（中間体３９）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-6-(トリフルオロメチル)オキシインドール
出発物質：6-(トリフルオロメチル)オキシインドール、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：91%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z, mixture): δ 3.11 (s, 6H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H) and 7.1 (minor), 7.52-7.6 (2H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, minor), 7.88 (s, minor), 8.0 (minor), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
【０１２２】
（中間体４０）
5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：5,6-ジメトキシオキシインドール（中間体１３）、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：83%
形状：赤色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.07 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H).
【０１２３】
（中間体４１）
6-クロロ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール
出発物質：6-クロロオキシインドール、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：87%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.09 (s, 6H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１２４】
（中間体４２）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}-5-メトキシオキシインドール
出発物質：5-メトキシオキシインドール（中間体６）、(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
収率：50%
形状：赤褐色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.06 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.8, 14.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H).
【０１２５】
（中間体４３）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-1-(4-メトキシフェニル)オキシインドール
出発物質：1-(4-メトキシフェニル)オキシインドール（中間体１５）、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド
収率：95%
形状：橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E, Z mixture): δ 3.07 (s, minor) and 3.09 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, minor) and 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, minor), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, minor). 
【０１２６】
（中間体４４）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体１９）（3.00 g, 11.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（150 mL）に溶解した溶液に、室温で、二炭酸ジ-tert-ブチル（6.49 mL, 28.2 mmol）、トリエチルアミン（1.73 mL, 12.4 mmol）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（414 mg, 3.39 mmol）を加え、5分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を減圧濃縮した。続いて、残渣をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、10%パラジウム−炭素（400 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で24時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（3.87 g）を得た。
収率：93%
形状：濃橙色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 9H), 2.82 (dd, J = 9.5, 13.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.43 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 4.4, 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１２７】
中間体４４と同様の手法により、以下に示す中間体４５〜５３を合成した。
【０１２８】
（中間体４５）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メトキシオキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-メトキシオキシインドール（中間体３５）
収率：97%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 9H), 2.80 (dd, J = 9.6, 13.9 Hz, 1), 2.91 (s, 6H), 3.43 (dd, J = 4.5, 13.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 4.5, 9.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【０１２９】
（中間体４６）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-アミノベンジル)オキシインドール
出発物質：3-(4-ニトロベンジリデン)オキシインドール（中間体２３）
収率：85%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 9H), 2.84 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１３０】
（中間体４７）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジル}オキシインドール
出発物質：3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジリデン}オキシインドール（中間体３６）
収率：96%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 9H), 2.91 (dd, J = 9.1, 13.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 4.2, 13.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 4.2, 9.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01-7.06 (complex, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０１３１】
（中間体４８）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
出発物質：3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体３８）
収率：100%
形状：赤色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.66 (s, 9H), 2.61 (s, 6H), 3.00 (dd, J = 9.5, 14.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.7, 9.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.31 (complex, 4H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
【０１３２】
（中間体４９）
1-tert-ブトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
出発物質：5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体４０）
収率：94%
形状：淡黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.64 (s, 9H), 2.72 (dd, J = 10.0, 13.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.44 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H).
【０１３３】
（中間体５０）
1-tert-ブトキシカルボニル-5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
出発物質：5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体２）
収率：82%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 9H), 2.76 (dd, J = 10.0, 13.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.91 (s, 6H), 3.46 (dd, J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 4.5, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【０１３４】
（中間体５１）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
出発物質：3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体３）
収率：40%
形状：赤色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63 (s, 9H), 2.85 (dd, J = 9.5, 13.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 3.49 (dd, J = 4.3, 13.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 4.3, 9.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.26 (1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１３５】
（中間体５２）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール
出発物質：3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}オキシインドール（中間体３３）
収率：84%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58-1.7 (2H), 1.64 (s, 9H), 1.99-2.04 (complex, 2H), 2.45-2.6 (complex, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１３６】
（中間体５３）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-メトキシオキシインドール
出発物質：3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}-5-メトキシオキシインドール（中間体４２）
収率：87%
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58-1.7 (2H), 1.63 (s, 9H), 1.96-2.05 (complex, 2H), 2.44-2.59 (complex, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
【０１３７】
（中間体５４）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（中間体４４）（747 mg, 2.04 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 98.0 mg, 2.45 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（0.154 mL, 2.47 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/8）にて精製して目的化合物（644 mg）を得た。
収率：83%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 2.85 (s, 6H), 2.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１３８】
（中間体５５）
中間体５４と同様の手法により、以下に示す中間体５５〜６４を合成した。
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メトキシ-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メトキシオキシインドール（中間体４５）
収率：78%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.85 (s, 6H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【０１３９】
（中間体５６）
3-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルオキシインドール
出発物質：3-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)オキシインドール（中間体１）
収率：78%
形状：淡黄色泡状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.97 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.08-7.17 (2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１４０】
（中間体５７）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジル}オキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジル}オキシインドール（中間体４７）
収率：90%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 2.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.88-6.95 (complex, 3H), 7.12-7.17 (complex, 2H), 7.20-7.28(complex, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１４１】
（中間体５８）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（中間体４８）
収率：99%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 2.38 (s, 6H), 3.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.83-6.88 (1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.97 (complex, 2H), 7.0-7.12 (complex, 3H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１４２】
（中間体５９）
1-tert-ブトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（中間体４９）
収率：72%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 2.86 (s, 6H), 2.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H).
【０１４３】
（中間体６０）
1-tert-ブトキシカルボニル-5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（中間体５０）
収率：62%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.85 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
【０１４４】
（中間体６１）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（中間体５１）
収率：70%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.76 (s, 6H), 2.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.15 (2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
【０１４５】
（中間体６２）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール（中間体５２）
収率：75%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.1-1.2 (m, 1H), 1.3-1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 1.77 (dt, J = 4.1, 13.0 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11-7.17 (2H), 7.23-7.29 (1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１４６】
（中間体６３）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-メトキシ-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-メトキシオキシインドール（中間体５３）
収率：69%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10-1.20 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.73 (dt, J = 4.1, 13.4 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 4.5, 12.7 Hz, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.41-2.5 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
【０１４７】
（中間体６４）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-フルオロ-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-フルオロオキシインドール（中間体４）
収率：60%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.38 (1H), 1.38 (s, 3H), 1.52-1.64 (1H), 1.63 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.40-2.51 (m. 1H), 2.89 (s, 6H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 2.7, 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H).
【０１４８】
（中間体６５）
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-フルオロオキシインドール
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（中間体４４）（100 mg, 0.273 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を0 ℃に冷却し、水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 13.1 mg, 0.327 mmol）を加え1時間攪拌した。反応溶液を-78 ℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（133 mg, 0.422 mmol）を添加して5分間攪拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ込み、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/7）にて精製して目的化合物（40 mg, 38%）を得た。
【０１４９】
（中間体６６）
中間体６５と同様の手法により、以下に示す中間体６６を合成した。
1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-3-フルオロオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール（中間体５２）
収率：47%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.3-1.48 (1H), 1.62-1.7 (1H), 1.63 (s, 9H), 2.1-2.28 (complex, 2H), 2.44-2.58 (complex, 2H), 2.89 (s, 6H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.46 (complex, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１５０】
＜実施例の化合物の合成＞
上記のようにして合成した中間体１〜６６を用いて、実施例のオキシインドール誘導体（実施例１〜６９）を合成した。詳細は以下の通りである。なお、実施例のオキシインドール誘導体とともに、コードナンバー（例えば「GIF-0726-r」等）を付した。
【０１５１】
（実施例1）
（GIF-0726-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体１９）（3.0 g, 11.3 mmol）のテトラヒドロフラン（350 mL）溶液に10%パラジウム−炭素（300 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で24時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣固体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して目的化合物（2.69 g）を得た。
収率：89%
形状：無色針状結晶
融点：155-156 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.83 (dd, J = 9.5, 13.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.41 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 4.6, 9.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 1, 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H).
【０１５２】
実施例１と同様の手法により、以下に示す実施例２〜６を行った。
【０１５３】
（実施例２）
（GIF-0937-r）
3-[4-(1-ピロリジニル)ベンジル]オキシインドール
出発物質：3-[4-(1-ピロリジニル)ベンジリデン]オキシインドール（中間体２５）
収率：81%
形状：無色結晶
融点：203-206 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.93-2.02 (complex, 4H), 2.80 (dd, J = 9.5, 13.9 Hz, 1H), 3.18-3.28 (complex, 4H), 3.42 (dd, J = 4.5, 13.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H).
【０１５４】
（実施例３）
（GIF-0939-r）
3-{[4-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル]メチル}オキシインドール
出発物質：3-{[4-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル]メチレン}オキシインドール（中間体２７）
収率：79%
形状：無色結晶
融点：192-194 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.92 (s, 6H), 2.98 (dd, J = 11.0, 14.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 3.9, 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 3.9, 14.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.5-7.6 (complex, 2H), 8.23 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０１５５】
（実施例４）
（GIF-0940-r）
3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]オキシインドール
出発物質：3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジリデン]オキシインドール（中間体２８）
収率：83%
形状：無色結晶
融点：153-156 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 2.54-2.6 (complex, 4H), 2.85 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 3.12-3.2 (complex, 4H), 3.41 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 4.4, 9.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.8 (1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
【０１５６】
（実施例５）
（GIF-0941-r）
3-(4-モルホリノベンジル)オキシインドール
出発物質：3-(4-モルホリノベンジリデン]オキシインドール（中間体２９）
収率：90%
形状：無色綿状
融点：187-190 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (dd, J = 9.3, 13.9 Hz, 1H), 3.11 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41 (dd, J = 4.5, 13.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 4.5, 9.3 Hz, 1H), 3.85 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.8 (1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H).
【０１５７】
（実施例６）
（GIF-0944-r）
3-[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル]オキシインドール
出発物質：3-[(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチレン]オキシインドール（中間体３１）
収率：82%
形状：淡黄色結晶
融点：181-183 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91-1.98 (complex, 2H), 2.69 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 9.8, 13.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 4.4. 13.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 4.4, 9.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75-6.8 (2H), 6.81-6.9 (complex, 3H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
【０１５８】
（実施例７）
（GIF-0827-r）
5-アミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-ニトロオキシインドール（中間体２０）（100 mg, 0.323 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に10%パラジウム−炭素（10 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で16時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝4/1）にて精製して目的化合物（87 mg）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：96%
形状：淡橙色結晶
融点：189-192 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.79 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.38 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.4 (br, 2H), 3.61 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (br s, 1H).
【０１５９】
実施例７と同様の手法により、以下に示す実施例８〜１３のオキシインドール誘導体を合成した。
【０１６０】
（実施例８）
（GIF-0873-r）
3-(4-アミノベンジル)オキシインドール
出発物質：3-(4-ニトロベンジリデン)オキシインドール（中間体２３）
収率：100%
形状：淡黄色結晶
融点：127-128 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.70 (dd, J = 8.2, 13.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.8-6.84 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 10.2 (s, 1H).
【０１６１】
（実施例９）
（GIF-0938-r）
3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]オキシインドール
出発物質：3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジリデン]オキシインドール（中間体２６）
収率：89%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.12 (dd, J = 8.0, 13.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.9-7.0 (complex, 2H), 7.15-7.3 (complex, 7H), 7.77 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H).
【０１６２】
（実施例１０）
（GIF-0943-r）
3-[(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]オキシインドール
出発物質：3-[(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチレン]オキシインドール（中間体３０）
収率：96%
形状：黄色固体
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.18-3.22 (complex, 1H), 3.40 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.79 (complex, 2H), 6.91-7.0 (complex, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
【０１６３】
（実施例１１）
（GIF-0890-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール
出発物質：3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}オキシインドール（中間体３３）
収率：87%
形状：無色結晶
融点：108-111 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38-1.57 (m, 2H), 1.67-1.9 (complex, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 3.40 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.93 (1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 10.3 (br, 1H).
【０１６４】
（実施例１２）
（GIF-0891-r）
5-アミノ-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール
出発物質：3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}-5-ニトロオキシインドール（中間体３４）
収率：75%
形状：黄色結晶
融点：153-157 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.52-1.74 (complex, 2H), 1.9-2.0 (complex, 2H), 2.47-2.6 (complex, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.49 (br, 2H), 6.53 (ddd, J = 0.5, 2.3, 8.0 Hz, 1H), 6.59 (br, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H).
【０１６５】
（実施例１３）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-(4-メトキシフェニル)オキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-1-(4-メトキシフェニル)オキシインドール（中間体４３）
収率：97%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.91 (s, 6H), 3.01 (dd, J = 8.8, 13.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.5, 13.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-7.15 (7H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０１６６】
（実施例１４）
（GIF-0856-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-ニトロオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-ニトロオキシインドール（中間体２０）（1.5 g, 4.85 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（24 mL）とメタノール（39 mL）の混合溶媒に溶解し、溶液を60 ℃に加熱しながら水素化ホウ素ナトリウム（239 mg, 6.32 mmol）を加えた。同温度で10分攪拌したのち溶液を室温まで冷却し、5％硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を終結させた。続いて反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性にしたのち、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/3）にて精製して目的化合物（1.21 g）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：80%
形状：橙色結晶
融点：211-214 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.91 (s, 6H), 2.98 (dd, J = 8.2, 14.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
【０１６７】
実施例１４と同様の手法により、以下に示す実施例１５〜２１を行った。
【０１６８】
（実施例１５）
（GIF-0852-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メチルオキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-メチルオキシインドール（中間体２１）
収率：78%
形状：黄色結晶
融点：212-214 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 3.37 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H).
【０１６９】
（実施例１６）
（GIF-0853-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-(メトキシカルボニル)オキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-(メトキシカルボニル)オキシインドール（中間体２４）
収率：61%
形状：淡黄色結晶
融点：195-197 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (s, 6H), 3.06 (dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.8, 14.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１７０】
（実施例１７）
（GIF-0854-r）
5-ブロモ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
出発物質：5-ブロモ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体２２）
収率：99%
形状：黄色結晶
融点：199-201 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.87 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.35 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 HZ, 2H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H).
【０１７１】
（実施例１８）
（GIF-0948-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-フルオロオキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-5-フルオロオキシインドール（中間体３２）
収率：63%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.83 (dd, J = 9.4, 13.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.40 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 4.4, 9.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 4.4, 8.5 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (br s, 1H).
【０１７２】
（実施例１９）
3-{4-[ベンジル (メチル)アミノ]ベンジル}オキシインドール
出発物質：3-{4-[ベンジル (メチル)アミノ]ベンジリデン}オキシインドール（中間体３７）
収率：92%
形状：橙色固体
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.84 (dd, J = 8.3, 13.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.3 (1H), 3.67 (dd, J = 4.7, 8.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.55-4.65 (br, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.88 (complex, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.15-7.21 (complex, 3H), 7.26 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 2H).
【０１７３】
（実施例２０）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-6-(トリフルオロメチル)オキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-6-(トリフルオロメチル)オキシインドール（中間体３９）
収率：52%
形状：橙色固体
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 2.85 (s, 6H), 2.84-2.88 (1H), 3.30 (dd, J = 4.8, 13.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66-6.9 (3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.29 (br s, 1H).
【０１７４】
（実施例２１）
6-クロロ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
出発物質：6-クロロ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体４１）
収率：55%
形状：黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.81 (dd, J = 9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.38 (dd, J = 4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H).
【０１７５】
（実施例２２）
（GIF-0952-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]オキシインドール
オキシインドール（419 mg, 3.15 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に−78 ℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（2.57 M, 2.45 mL, 6.30 mmol）を滴下し、続いてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（0.517 mL, 3.42 mmol）を加えて2時間攪拌した。同温度にて反応溶液に4-(2-ヨードエチル)-N,N-ジメチルアニリン（中間体７）（1.04 g, 3.78 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液を滴下したのち、冷却バスを取り除き、室温にて15時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/アセトン＝1/4/1）にて精製して目的化合物（420 mg）を得た。
収率：48%
形状：淡桃色結晶
融点：124-128 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.15-2.3 (complex, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０１７６】
実施例２２と同様の手法により、以下に示す実施例２３を行った。
（実施例２３）
（GIF-0953-r）
3-{4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ブチル}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、4-(4-ヨードブチル)-N,N-ジメチルアニリン（中間体８）
収率：7%
形状：淡桃色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-1.65 (complex, 4H), 1.90-2.10 (complex, 2H), 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-7.06 (1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
【０１７７】
（実施例２４）
（GIF-0855-r）
5-アセチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
5-アミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（125 mg, 0.444 mmol）のジクロロメタン（8 mL）溶液に、トリエチルアミン（74 μL, 0.531 mmol）およびアセチルクロリド（38 μL, 0.534 mmol）を0 ℃で順次加え、1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製して目的化合物（100 mg）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：70%
形状：淡橙色結晶
融点：117-119 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.13 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 2.91 (dd, J = 8.6, 14.2 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 4.5, 14.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H).
【０１７８】
（実施例２５）
（GIF-0874-r）
3-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
3-(4-アミノベンジル)オキシインドール（240 mg, 1.01 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.168 mL, 1.21 mmol）およびアセチルクロリド（86 μL, 1.21 mmol）を0 ℃で順次加え、1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/1）にて精製して目的化合物（166 mg）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：59%
形状：無色結晶
融点：210-211 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.98 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 7.9, 13.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 4.9, 13.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79-6.87 (complex, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 2.2, 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.82 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０１７９】
（実施例２６）
（GIF-0879-r）
3-[4-(メチルスルホニルアミノ)ベンジル]オキシインドール
3-(4-アミノベンジル)オキシインドール（250 mg, 1.05 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、ピリジン（0.849 mL, 10.5 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（81 μL, 1.05 mmol）を0 ℃で順次加え、室温まで昇温して1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した固体残渣を酢酸エチルから再結晶して目的化合物（157 mg）を得た。
収率：47%
形状：淡桃色結晶
融点：207-208 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.98 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.6, 13.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.6, 8.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１８０】
（実施例２７）
（GIF-0880-r）
3-[4-(N'-tert-ブチルウレイド)ベンジル]オキシインドール
3-(4-アミノベンジル)オキシインドール（100 mg, 0.420 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.117 mL, 0.839 mmol）およびt-ブチルイソシアナート（99 μL, 0.867 mmol）を順次加え、40 ℃で24時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/1）にて精製して目的化合物（16 mg）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：11%
形状：無色結晶
融点：212-214 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 9H), 2.98 (dd, J = 8.5, 13.9 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 6.7, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H).
【０１８１】
（実施例２８）
（GIF-0935-r）
3-[4-(ジエチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
オキシインドール（500 mg, 3.76 mmol）および4-(ジエチルアミノ)ベンズアルデヒド（732 mg, 4.13 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、ピペリジン（223 μL）を加えて6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却したのち水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣にテトラヒドロフラン（10 mL）、10%パラジウム−炭素（100 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で3時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（580 mg）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：52%
形状：無色結晶
融点：152-154 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.79 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.41 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 8.80 (br s, 1H).
【０１８２】
実施例２８と同様の手法により、以下に示す実施例２９及び実施例３０を行った。
（実施例２９）
（GIF-0979-r）
3-{2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-メチルプロピル}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、2-[4-(ジメチルアミノ) フェニル]-2-メチルプロパナール（中間体９）
収率：89%
形状：無色結晶
融点：163-165 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 4.9, 14.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 4.1, 14.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.20 (br dd, J = 4.1, 4.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H).
【０１８３】
（実施例３０）
（GIF-0973-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-メチルオキシインドール
出発物質：5-メチルオキシインドール（中間体５）、(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
収率：38%
形状：黄色結晶
融点：143-145 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.75 (complex, 2H), 1.91-2.05 (complex, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.47-2.61 (complex, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-7.02 (2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H).
【０１８４】
（実施例３１）
（GIF-0977-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-6-(トリフルオロメチル)オキシインドール
6-(トリフルオロメチル)オキシインドール（200 mg, 0.994 mmol）および(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド（191 mg, 1.09 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、ピペリジン（59 μL）を加えて6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却したのち析出物をろ過し、冷メタノールで洗浄、真空乾燥して3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}-6-(トリフルオロメチル)オキシインドールを得た。この化合物にテトラヒドロフラン（25 mL）、10%パラジウム−炭素（27 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で6時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣固体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して目的化合物（206 mg）を得た。
収率：57%
形状：無色結晶
融点：162-163 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.5-1.8 (complex, 2H), 1.95-2.1 (complex, 2H), 2.5-2.6 (complex, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 9.23 (br s, 1H).
【０１８５】
（実施例３２）
実施例３１と同様の手法により、以下に示す実施例３２を行った。
（GIF-0978-r）
6-クロロ-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール
出発物質：6-クロロオキシインドール、(E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド
収率：29%
形状：淡黄色結晶
融点：147-149 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.5-1.7 (complex, 2H), 1.9-2.05 (complex, 2H), 2.46-2.6 (complex, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
【０１８６】
（実施例３３）
（GIF-0826-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール（中間体５４）（663 mg, 1.74 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（0.820 mL）を加え、2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣固体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して目的化合物（383 mg）を得た。
収率：78%
形状：淡黄色結晶
融点：165-167 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
【０１８７】
（実施例３４）
実施例３３と同様の手法により、以下に示す実施例３４〜４１を行った。
（GIF-0848-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メトキシ-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メトキシ-3-メチルオキシインドール（中間体５５）
収率：83%
形状：無色結晶
融点：204-205 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
【０１８８】
（実施例３５）
（GIF-0883-r）
3-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：3-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルオキシインドール（中間体５６）
収率：56%
形状：無色結晶
融点：233-235 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.99 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.1-7.17 (complex, 3H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (br s, 1H).
【０１８９】
（実施例３６）
（GIF-0926-r）
3-メチル-3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジル}オキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-3-{4-[メチル(フェニル)アミノ]ベンジル}オキシインドール（中間体５７）
収率：89%
形状：無色結晶
融点：182-184 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 3H), 2.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86-6.93 (complex, 3H), 7.00 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H).
【０１９０】
（実施例３７）
（GIF-0932-r）
5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル] -3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル] -3-メチルオキシインドール（中間体５９）
収率：92%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H).
【０１９１】
（実施例３８）
（GIF-0933-r）
5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-5-ジメチルアミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール（中間体６０）
収率：81%
形状：黄色結晶
融点：167-170 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.86 (s, 6H), 2.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H).
【０１９２】
（実施例３９）
（GIF-0946-r）
3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール（中間体６１）
収率：91%
形状：淡黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 3.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０１９３】
（実施例４０）
（GIF-0950-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-メトキシ-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-メトキシ-3-メチルオキシインドール（中間体６３）
収率：74%
形状：無色結晶
融点：143-145 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12-1.23 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 4.1, 12.9 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 4.5, 12.9 Hz, 1H), 2.31-2.4 (m, 1H), 2.4-2.53 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H).
【０１９４】
（実施例４１）
（GIF-0976-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-フルオロ-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-5-フルオロ-3-メチルオキシインドール（中間体６４）
収率：78%
形状：無色結晶
融点：141-142 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93-1.05 (m, 1H), 1.09-1.2 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.65-1.77 (complex, 2H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J = 2.5, 8.5, 9.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１９５】
（実施例４２）
（GIF-0826-r塩酸塩）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール塩酸塩
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール（140 mg, 0.499 mmol）に1 M塩酸（0.75 mL）を加え溶解したのち凍結乾燥させて目的化合物（159 mg）を得た。
収率：100%
形状：無色粉末
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.35 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-7.08 (complex, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
【０１９６】
実施例４２と同様の手法により、以下に示す実施例４３〜４６を行った。
【０１９７】
（実施例４３）
（GIF-0852-r塩酸塩）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-メチルオキシインドール塩酸塩
形状：淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.14 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.14 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 6.1, 13.9 Hz, 1H), 3.76 (br 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
【０１９８】
（実施例４４）
（GIF-0853-r塩酸塩）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-(メトキシカルボニル)オキシインドール塩酸塩
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.02 (s, 6H), 3.15 (dd, J = 6.3, 14.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 5.6, 14.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.79-3.83 (br, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１９９】
（実施例４５）
（GIF-0854-r塩酸塩）
5-ブロモ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール塩酸塩
形状：黄色粉末
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.04 (s, 6H), 3.13 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 5.1, 13.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.28 (complex, 4H).
【０２００】
（実施例４６）
（GIF-0856-r塩酸塩）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-ニトロオキシインドール塩酸塩
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.04 (s, 6H), 3.12 (dd, J =5.6, 13.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H).
【０２０１】
（実施例４７）
（GIF-0927-r）
3-{4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}-3-メチルオキシインドール
上記実施例１９で合成した3-{4-[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}オキシインドール（874 mg, 2.55 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 122 mg, 3.05 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（0.192 mL, 3.08 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/5）にて精製して目的化合物（454 mg）を得た。
収率：50%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H).
【０２０２】
実施例４７と同様の手法により、以下に示す実施例４８を行った。
【０２０３】
（実施例４８）
（GIF-0934-r）
6-クロロ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
出発物質：6-クロロ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（実施例２１）
収率：23%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96-7.0 (2H), 8.08 (br s, 1H).
【０２０４】
（実施例４９-１、４９-２）
（GIF-0824X,GIF-0825X）
(+)-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-フルオロオキシインドール
(-)-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-フルオロオキシインドール
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル] -3-フルオロオキシインドール（中間体６５）（40 mg, 0.104 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（49 μL）を加え10時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込み、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）にて精製して3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-フルオロオキシインドールのラセミ体（24 mg, 81%）を得た。
収率：81%
形状：黄色結晶
融点：153-155 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (s, 6H), 3.13 (dd, J = 13.9, 22.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.7, 13.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95-7.06 (complex, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
19F NMR (375 MHz, CDCl3): d -218.78 (dd, J = 10.7, 22.9 Hz).
光学分割
上記のラセミ体を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフにかけ、各光学異性体（実施例４９-１、４９-２）を分離した（絶対配置は未決定）。
カラム：Daicel Chiralcel OD-H
展開溶媒：2-プロパノール/ヘキサン＝5/95
流速：1.0 mL/min
溶出時間：13.4 min (実施例４９-１), 18 min (実施例４９-２)
【０２０５】
（実施例５０）
（GIF-0849-r）
5-アミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチル-5-ニトロオキシインドール（合成方法については、後述する実施例６９−１に記載）（22 mg, 0.068 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に10%パラジウム−炭素（3 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で48時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製して目的化合物（11 mg）を得た。
収率：55%
形状：褐色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.92 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.53 (br, 2H), 6.46-6.54 (complex, 3H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (br s, 1H).
【０２０６】
実施例５０と同様の手法により、以下に示す実施例５１を行った。
（実施例５１）
（GIF-0850-r）
5-アミノ-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1,3-ジメチルオキシインドール
出発物質：3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1,3-ジメチル-5-ニトロオキシインドール
収率：57%
形状：緑褐色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.52 (br, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.56 (complex, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０２０７】
（実施例５２）
（GIF-0885-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-(4-フルオロベンジル)オキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（100 mg, 0.375 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 30 mg, 0.75 mmol）を加え、続いて、反応液に4-フルオロベンジルブロミド（94 μL, 0.751 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）にて精製して目的化合物（28 mg）を得た。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。
収率：20%
形状：淡黄色結晶
融点：223-224 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.84 (s, 6H), 3.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (1H), 6.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 2H), 6.89 (br s, 1H), 6.99-7.08 (complex, 2H), 7.19 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H).
【０２０８】
（実施例５３）
（GIF-0928-r）
3-メチル-3-[4-(メチルアミノ)ベンジル]オキシインドール
3-{4-[ベンジル (メチル)アミノ]ベンジル}-3-メチルオキシインドール（204 mg, 0.572 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に10%パラジウム−炭素（20 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で3時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）にて精製して目的化合物（149 mg）を得た。
収率：98%
形状：無色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.54 (br s, 1H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
【０２０９】
（実施例５４）
（GIF-0929-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-(2-プロピニル)オキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（700 mg, 2.63 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に−78 ℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（1.61 M, 3.27 mL, 5.26 mmol）を滴下し、続いてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（0.431 mL, 2.85 mmol）を加えて2時間攪拌した。同温度にて反応溶液に3-ブロモプロピン（0.238 mL, 3.16 mmol）およびヨウ化ナトリウム（473 mg, 3.16 mmol）を加えたのち、冷却バスを取り除き、室温にて8時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝7/10）にて精製して目的化合物（531 mg）を得た。
収率：66%
形状：橙色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.90 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 2.6, 16.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 2.6, 16.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (ddd, J = 1.0, 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
【０２１０】
（実施例５５）
（GIF-0930-r）
3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール
1-tert-ブトキシカルボニル-3-[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチルオキシインドール（中間体５８）（977 mg, 2.57 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（1.21 mL）を加え1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（632 mg）を得た。
収率：88%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 3.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 691 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0-7.09 (complex, 3H), 8.81 (br s, 1H).
【０２１１】
実施例５５と同様の手法により、以下に示す実施例５６及び実施例５７を行った。
【０２１２】
（実施例５６）
（GIF-0949-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-3-メチルオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-3-メチルオキシインドール（中間体６２）
収率：87%
形状：淡黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11-1.23 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 4.6, 13.0 Hz, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
【０２１３】
（実施例５７）
（GIF-0975-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-3-フルオロオキシインドール
出発物質：1-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-3-フルオロオキシインドール（中間体６６）
収率：72%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.54 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 2.1-2.24 (complex, 2H), 2.46-2.6 (complex, 2H), 2.88 (s, 6H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.99 (br s, 1H).
【０２１４】
（実施例５８）
（GIF-0931-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)オキシインドール
上記実施例２０で合成した3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-6-(トリフルオロメチル)オキシインドール（203 mg, 0.607 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に−78 ℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（1.61 M, 0.752 mL, 1.21 mmol）を滴下し、続いてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（0.099 mL, 0.656 mmol）を加えて2時間攪拌した。同温度にて反応溶液にヨウ化メチル（46 μL, 0.74 mmol）を加えたのち、冷却バスを取り除き、室温にて8時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）にて精製して目的化合物（31 mg）を得た。
収率：15%
形状：黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.00 (br, 2H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０２１５】
（実施例５９）
（GIF-0851-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-メチルオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]オキシインドール（中間体１９）（100 mg, 0.378 mmol）のN,N,-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 15.9 mg, 0.397 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（25.9 μL, 0.416 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、10%パラジウム−炭素（10 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で6時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（106 mg）を得た。
収率：100%
形状：淡黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.74 (dd, J = 9.7, 13.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 4.4, 13.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 4.4, 9.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
【０２１６】
実施例５９と同様の手法により、以下に示す実施例６０を行った。
（実施例６０）
（GIF-0972-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-1-メチルオキシインドール
出発物質：3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アリリデン}オキシインドール（中間体３３）
収率：60%
形状：黄色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.5-1.7 (complex, 2H), 1.9-2.07 (complex, 2H), 2.45-2.58 (complex, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-7.04 (1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０２１７】
（実施例６１）
（GIF-0870-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1,3-ジメチルオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシインドール（200 mg, 0.751 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に0 ℃で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 60 mg, 1.5 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（94 μL, 1.51 mmol）を加え、室温に昇温して10分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）にて精製して目的化合物（143 mg）を得た。
収率：65%
形状：黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H).
【０２１８】
（実施例６２）
（GIF-0886-r）
1-アセチル-3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]- 3-メチルオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]- 3-メチルオキシインドール（40 mg, 0.143 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 7 mg, 0.175 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液に無水酢酸（27 μL, 0.286 mmol）を加え、5分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して目的化合物（32 mg）を得た。
収率：69%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.97 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16-7.28 (complex, 3H), 8.04 (dd, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H).
【０２１９】
（実施例６３）
（GIF-0887-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]- 3-メチル-1-(2-プロピニル)オキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]- 3-メチルオキシインドール（30 mg, 0.107 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 5 mg, 0.125 mmol）を加え5分間攪拌した。続いて、反応液に3-ブロモプロピン（10 μL, 0.128 mmol）を加え、10分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）にて精製して目的化合物（26 mg）を得た。
収率：76%
形状：無色結晶
融点：127-129 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 3H), 2.08 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 2.6 Hz, 17.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 2.6, 17.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 1.3, 7.6, 7.8 Hz).
【０２２０】
（実施例６４）
（GIF-0888-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチルオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]- 3-メチルオキシインドール（40 mg, 0.143 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 6.8 mg, 0.175 mmol）を加え15分間攪拌した。続いて、反応液に4-フルオロベンジルブロミド（21 mL, 0.168 mmol）を加え、3時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）にて精製して目的化合物（49 mg）を得た。
収率：88%
形状：無色結晶
融点：123-125 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.34-6.4 (1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 5.4, 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02-7.13 (2H), 7.27-7.34 (1H).
【０２２１】
（実施例６５）
（GIF-0974-r）
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}-1,3-ジメチルオキシインドール
3-{3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール（345 mg, 1.17 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に0 ℃で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 117 mg, 2.93 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（0.184 mL, 2.96 mmol）を加え、室温に昇温して15分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール＝25/75/1）にて精製して目的化合物（242 mg）を得た。
収率：64%
形状：無色結晶
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04-1.17 (m, 1H), 1.22-1.3 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.77 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 4.6, 13.0 Hz, 1H), 2.29-2.49 (complex, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (dt, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H).
【０２２２】
（実施例６６）
（GIF-0980-r）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-(4-メトキシフェニル)-3-メチルオキシインドール
上記実施例１３で合成した3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-(4-メトキシフェニル)オキシインドール（255 mg, 0.685 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 33 mg, 0.825 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（52 μL, 0.835 mmol）を加え、室温に昇温して10分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/5）にて精製して目的化合物（203 mg）を得た。
収率：77%
形状：無色結晶
融点：129-131 ℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.45 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.43-6.48 (1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84-6.95 (br s, 4H), 7.03-7.11 (complex, 2H), 7.23-7.27 (complex, 1H).
【０２２３】
（実施例６７）
（GIF-0991-r）
3-{3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール
オキシインドール（274 mg, 2.06 mmol）および(E)-3-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド（中間体１６）（419 mg, 2.06 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、ピペリジン（0.122 mL）を加えて6時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却したのち減圧濃縮した残渣にテトラヒドロフラン（10 mL）、10%パラジウム−炭素（66 mg）を加え、室温下、水素圧1気圧で6時間攪拌した。パラジウム触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝2/3）にて精製して目的化合物（392 mg）を得た。
収率：59%
形状：黄色油状
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.53-1.76 (complex, 2H), 1.93-2.1 (complex, 2H), 2.45-2.59 (complex, 2H), 3.30 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (dt, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 0.5, 7.8 Hz, 1H).8.50 (br, 1H).
【０２２４】
実施例６７と同様の手法により、以下に示す実施例６８を行った。
（実施例６８）
（GIF-0990-r）
3-{3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]プロピル}オキシインドール
出発物質：オキシインドール、(E)-3-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]アクリルアルデヒド（中間体１７）
収率：45%
形状：黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58-1.82 (complex, 2H), 1.94-2.1 (complex, 2H), 2.53-2.67 (complex, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49-6.53 (2H), 6.56 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
【０２２５】
（実施例６９-１、６９-２）
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチル-5-ニトロオキシインドール
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1,3-ジメチル-5-ニトロオキシインドール及び3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-5-ニトロオキシインドール（50 mg, 0.161 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に室温で水素化ナトリウム（60% oil dispersion, 7.7 mg, 0.193 mmol）を加え10分間攪拌した。続いて、反応液にヨウ化メチル（12 μL, 0.193 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮した残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）にて精製して3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチル-5-ニトロオキシインドール（25 mg）（実施例６９-１）と3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1,3-ジメチル-5-ニトロオキシインドール（16 mg）（実施例６９-２）とを得た。
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-メチル-5-ニトロオキシインドール
収率：48%
形状：朱色油状
TLC: Rf = 0.51（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.00 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H).
3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1,3-ジメチル-5-ニトロオキシインドール
収率：29%
形状：橙色結晶
TLC: Rf = 0.63（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.96 (d, J =13.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H).
【０２２６】
（比較例１）
比較例１は欧米でパーキンソン病治療薬として使用されているラサギリン（すなわち、（１Ｒ）‐２，３‐ジヒドロ‐Ｎ‐（２‐プロピニル）‐１Ｈ‐インデン‐１‐アミン）であり、市販の試薬を用いた。
【０２２７】
表３〜６に実施例のオキシインドール誘導体の構造式を記載する。
【０２２８】
【表３】
2011001309.tif 000020
【０２２９】
【表４】
2011001309.tif 000021
【０２３０】
【表５】
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【０２３１】
【表６】
2011001309.tif 000023
【０２３２】
（評    価）
上記実施例において合成したオキシインドール誘導体について、ストレス誘導剤で処理した神経細胞における毒性の軽減効果の評価を、LDH活性測定及びルシフェラーゼ活性測定によって行った。それらの測定方法の詳細を以下に示す。
【０２３３】
＜LDH活性測定による細胞毒性の測定＞
細胞毒性の評価は、死細胞から培養液中に漏出した乳酸脱水素酵素(LDH)の活性を測定することにより行った。LDH活性の測定には、ロッシュ社の細胞毒性検出キットを用いた。また、神経細胞に対するストレス付与は、グルタミン酸、ツニカマイシン及びタプシガージンの３種類で行った。それらのストレスは、以下のメカニズムにより発生する。
【０２３４】
・グルタミン酸による細胞死（酸化ストレス）
グルタミン酸は、グルタミン酸受容体を持たないマウス海馬由来のＨＴ２２細胞においてシスチントランスポーターによるシスチンの細胞内への取り込みを阻害し、細胞内の主要な還元物質であるグルタチオンの生合成を低下させる。その結果、グルタチオンが枯渇するため酸化ストレスが生じ、細胞は死に至り、LDHが培養液に漏出する。
【０２３５】
・ツニカマイシンによる細胞死（小胞体ストレス）
ツニカマイシンは、小胞体におけるタンパク質糖鎖修飾の阻害剤である。タンパク質の糖鎖修飾が阻害されることにより、小胞体に折りたたみ異常の糖タンパクや膜タンパクが蓄積される。その結果、細胞は死に至り、LDHが培養液に漏出する。
【０２３６】
・タプシガージンによる細胞死（小胞体ストレス）
タプシガージンは、細胞内カルシウムを上昇させることにより、小胞体ストレスを引き起こす。その結果細胞は死に至り、LDHが培養液に漏出する。
【０２３７】
＜ルシフェラーゼ活性による小胞体ストレスの測定＞
【０２３８】
ATF6は小胞体膜上に存在するストレスシグナル伝達に関与する膜タンパク質（小胞体ストレスセンサー）である。小胞体ストレスが負荷されると、ATF6はゴルジ装置に輸送された後、膜内切断を受け、切断断片が核に移行し、ER stress response element (ERSE)に結合し、分子シャペロンの転写を促進する。小胞体ストレスに伴うATF6の活性化を測定するために、ATF6結合部位をプロモーター領域に組み込んだルシフェラーゼレポータープラスミドを安定的に発現させたHT22細胞を調製した。この細胞は、ツニカマイシンなど小胞体ストレス誘導剤によりルシフェラーゼ活性が数倍に増加することから、細胞死に先んじて小胞体ストレスを直接評価することができる。小胞体ストレスを引き起こす物質としては、ツニカマイシン及びタプシガージンを用いた。
【０２３９】
実際のルシフェラーゼ活性の操作手順は、以下のとおりである。
pGL4.14-5XATF6ベクターを安定的に発現させたHT22細胞を1ウェルあたり1 × 105個、48ウェルプレートに散布した。メディウムはDMEM（和光純薬社製）に最終濃度が5％ となるようにfetal bovine serum (FBS)を添加したものを用いた。これらを、5％ 二酸化炭素の存在下、37℃にて24時間培養した。続いてメディウムを交換し、オキシインドール誘導体を加え３０分もしくは１時間後に最終濃度がそれぞれ10 nM、50 ng/mＬとなるように小胞体ストレス誘導剤として知られるタプシガ-ジン、ツニカマイシン（シグマ社製）を加え、さらに16時間培養した。コントロールとしては、小胞体ストレス誘導剤を加えず、16時間培養したものを用いた。次に以下の方法でルシフェラーゼ活性の測定を行った。細胞培養ディッシュ中のメディウムを除去し、100 μＬ の細胞溶解試薬（Passive Lysis Buffer, プロメガ社製） を添加した後、室温にて１５分間放置した。この細胞溶解液を分取し、14,000回転で10分間遠心した。上清10μＬに基質液（プロメガ社製） 50μＬ を添加した後、ルミノメーター（プロメガ社製） にてその化学発光強度を測定した。
【０２４０】
結  果
ストレス誘導剤で処理した神経細胞におけるオキシインドール誘導体添加による毒性の軽減効果の結果を、図１〜２０に示す。これらの図中、Gluとはグルタミン酸、TMとはツニカマイシン、TGとはタプシガージンを示す。また、カッコ内はそれらのモル濃度を示す。さらに、controlとは、ストレス物質を付与しなかった場合であることを示す。
【０２４１】
これらの図から、実施例のオキシインドール誘導体は、酸化ストレスおよび小胞体ストレスにより誘発される神経細胞死を抑制することが明らかとなった。特に優れた神経細胞死を抑制する効果を奏したのは、実施例２２、４０、４７及び６６のオキシインドール誘導体であった。
これに対して、従来から欧米でパーキンソン病治療薬として使用されている比較例１のラサギリンでは、図１９に示すように、グルタミン酸、ツニカマイシン及びタプシガージンのいずれについても、神経細胞死を抑制する効果はほとんど認められなかった。
【０２４２】
＜ストレス物質を添加後にオキシインドール誘導体を加えた場合の細胞毒性の測定＞
上記細胞毒性の測定では、ストレス物質を添加前にオキシインドール誘導体を加えた場合の神経細胞死抑制効果を評価しているが、それとは逆に、ストレス物質を添加後に、一定時間経過した時点で所定量のオキシインドール誘導体を加え、細胞毒性の測定を行った。なお、比較のためにストレス物質を添加する１時間前または同時にオキシインドール誘導体を添加する試験も行った。測定対象となるオキシインドール誘導体は、実施例１、実施例７、実施例４０及び実施例４７のオキシインドール誘導体とした。また、ストレス物質としては実施例１及び実施例７ではグルタミン酸を、実施例４０ではツニカマイシン及びタプシガ-ジンを、実施例４７ではツニカマイシンを用いた。
【０２４３】
その結果、図２０に示すように、実施例１及び実施例７のオキシインドール誘導体では、グルタミン酸処理から９時間後の添加でもLDH活性はほとんど上昇せず、グルタミン酸を添加する１時間前にオキシインドール誘導体を添加した場合の細胞毒性の抑制効果と同程度の効果を発揮することが分かった。すなわち、オキシインドール誘導体を添加する前に酸化ストレスとなるグルタミン酸を加えて神経細胞にダメージを与えているにもかかわらず、神経細胞死を抑制できることが分かった。
【０２４４】
また、実施例４０のオキシインドール誘導体では、ツニカマイシンやタプシガ-ジン処理から８時間後の添加であってもルシフェラーゼ活性の上昇が抑制され、小胞体ストレスに対する神経細胞の保護効果が見られることが分かった。
【０２４５】
さらに、実施例４７のオキシインドール誘導体でも、ツニカマイシン処理から６時間後の添加であってもルシフェラーゼ活性を顕著に抑制し、細胞毒性の抑制効果を発揮していることが分かった。
【０２４６】
以上の結果から、本発明のインドール誘導体は、ストレス物質を加えた後に与えても、神経細胞死を抑制できることが分かった。この結果は、従来から知られている多くの神経細胞死抑制剤が、ストレスを与える前に与えたときにのみ神経細胞死を抑制するのと比べて大きく異なっている。このため、脳血管障害、アルツハイマー病やパーキンソン病等のような神経細胞死を伴う疾患の治療剤や予防剤としての利用の可能性が極めて高いことが立証されたこととなる。
【０２４７】
この発明は、上記発明の実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【図１】
2011001309.tif 000031
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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