(57)【要約】      （修正有）【課題】持続型作用プロファイルを持つ、インスリン誘導体を提供する。【解決手段】親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、持続型作用プロファイルを持つ、インスリン誘導体。効果的な投薬量のインスリン誘導体を、２４時間よりも長い間隔で投与される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
効果的な投薬量のインスリン誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患の治療のためのインスリン誘導体であって、持続型作用プロファイルを示し、上記投薬量が２４時間よりも長い間隔で投与されるインスリン誘導体。
【請求項２】
上記投薬量が少なくとも３６時間、４２時間、４８時間、７２時間又は９６時間の間隔で投与される請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項３】
投薬量が、規則的な間隔で投与される請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
投薬量が、固定された週日に投与される請求項１から３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
投薬量が、固定された３週日に投与される請求項４に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
投薬量が、固定された２週日に投与される請求項４に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
持続型作用プロファイルを示すインスリン誘導体の投与に、速効型の天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの投与及び／又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される請求項１から６の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体が実質的に何も上記患者に投与されない請求項１から６の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
上記誘導体が、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［上式中、Ｗは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミド結合を介して一緒に連結されている２、３又は４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に連結しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり；あるいは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であり、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ−（該式中、ｖとｗは、ｖとｗの合計が６から３０の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである）の二価の炭化水素鎖
であり；及び
Ｚは、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
である］
のものであるものとそのＺｎ２＋錯体であり、但し、Ｗが共有結合でＸが−ＣＯ−であるとき、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる、請求項１から８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；及びＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択される請求項１又は９に記載のインスリン誘導体。
【請求項１１】
インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項１又は９に記載のインスリン誘導体。
【請求項１２】
疾患又は症状が、真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰食欲、及び炎症からなる群から選択される請求項１から１１の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１３】
真性糖尿病が１又は２型糖尿病である請求項１２に記載のインスリン誘導体。
【請求項１４】
インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体及び／又はビヒクル及び／又は希釈剤及び／又は賦形剤と共に製剤化される請求項１から１３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１５】
真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰食欲、及び炎症の治療のための薬学的組成物の調製におけるインスリン誘導体の使用であって、インスリン誘導体が請求項１から１４の何れか一項に記載のものである使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真性糖尿病及び高血糖症、特にインスリン依存性真性糖尿病の治療にとりわけ有用な新規なインスリン投与計画に関する。インスリンの投与及びインスリンは、持続作用プロファイルを有するアナログを新規の投薬計画で使用することを含む。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は適切な代謝調節（主として糖血症調節であるが、インスリン治療が有益な他の代謝パラメータを含む）を確立するためにインスリン治療をしばしば必要とする。インスリン治療の確立された実務は、入手可能な治療指針に記載されているように、場合によっては他の治療様式と併用して、一日当たり一回又はそれ以上の回数、インスリン剤を投与することである。静脈内及び皮下インスリン注入もまた臨床実務において使用されている。
【０００３】
広く使用されているインスリン治療の選択肢の一つは、患者のインスリン必要量を全体的に又は部分的に補うために、基礎インスリンとも称される持効型インスリン剤を投与することである。持効型インスリンは一日当たり一回又はそれ以上の頻度で投与され、１型及び２型双方の糖尿病並びにインスリンを必要とする疾患状態の他の形態(任意の原因の高血糖症)に使用されている。
【０００４】
現在、１型糖尿病も２型糖尿病も、糖尿病の治療はいわゆる強化インスリン療法に益々依存してきている。この治療法では、患者は、基礎インスリン必要量を補うために持効型インスリンの一日一又は二回の注射を含む複数回の毎日のインスリン注射に、食事に関連したインスリン必要量を補うための速効型インスリンのボーラス注射が補填された治療を受ける。
【０００５】
糖尿病及び高血糖症の管理における現在の実務は、例えば次のものに記載されている：
−  IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005, http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf 
−  IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Brussels: International Diabetes Federation, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf
−  D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, and B. Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 31 (1):173-175, 2008,
【０００６】
基礎インスリンアナログ及びその特性並びに現在の臨床的使用に関する概説はとりわけ次のものに見出すことができる：
−  T. Heise and T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007
−  A. H. Barnett. A review of basal insulins. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】治験薬投与後の時間に対してプロットしたグルコース注入速度を示す。
【図２】治験薬投与後の時間に対してプロットした血糖値を示す。
【図３】治験フロー
【発明の説明】
【０００８】
本発明は、増加した間隔でインスリンを投与することによって糖尿病と高血糖症を治療することができるという驚くべき知見に基づいている。例えば、２４時間より長い間隔でも満足できる糖尿病治療計画が達成されることが実証された。多くの利点が、かかる単純化された治療計画から直接得られる：
毎日の投与より少ない投与でよいので患者にとって簡便性が改善される
週の一部における毎日二回より少ない投与は簡便性を更に改善する
改善された簡便性は患者のコンプライアンスを潜在的に改善し、患者の長期の治療成績を最終的に改善する
投与装置が毎日より少ない回数使用されるならば、針や装置の補助成分の消費が少なくなるため治療コストがより低くなりうる。
【０００９】
その最も一般的な態様では、本発明は、効果的な投薬量の天然に生じるインスリン又はインスリンアナログのインスリン誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患の治療方法に関し、ここで上記インスリン誘導体は持続型作用プロファイルを示し、上記投薬量は２４時間よりも長い間隔で投与される。
【００１０】
本発明はまたここで検討された治療方法においてのかかるインスリン誘導体の使用に関し、本発明はまたここに検討された疾患及び症状の治療のための薬学的組成物の調製におけるかかるインスリン誘導体の使用にも関する。
【００１１】
本方法の主たるターゲットである疾患及び症状は真性糖尿病（１又は２型）あるいは高血糖症によって特徴付けられる他の症状であるが、例えば糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰な食欲、及び炎症のような、インスリンの代謝効果が臨床的関連性を有している代謝疾患及び症状一般にもまた興味がある。これらのタイプの症状の全ては、該疾患／症状を有している患者における安定した代謝状態が有益であることが知られ又は信じられている。
【００１２】
とにかく、インスリン投与が介在するあらゆる治療計画は、本教示の実施によって修正することができ、これは、かかる治療法が持続型作用プロファイルのインスリン、インスリンアナログ又はそれらの何れかの誘導体をここに提供した教示に従って投与することを含むことを意味する。
【００１３】
発明の治療計画
本発明は患者の都合に合わせて最も良好に使用される。従って、特定の投与間隔は、投薬量が毎日より少ない頻度で投与されるここに開示される投薬計画を可能にするために十分に長い作用プロファイルを示す各インスリン剤に対して探求される。よって、最終の使用態様は製品の効能と患者の素質及び好みの双方に依存する。これは、如何なるインスリンの効果も個々の患者のインスリン必要性及びインスリンの薬力学的作用に対する感受性と最後にはまた与えられた状況下での患者の好みにも依存するためである。これらの条件は、より長い期間（年）でも毎日の点からでも、経時的に変化しうる。
【００１４】
しかしながら、本発明は一般的な投薬計画の多くの実施態様を提供する。
本発明の方法の一実施態様では、投薬量は少なくとも３６時間の間隔で投与される。本発明の方法の一実施態様では、投薬量は少なくとも４２時間の間隔で投与される。該間隔は、とりわけ、使用されるインスリン、アナログ又は誘導体の持続作用の期間に依存して、更に長くなりうる。よって、ある実施態様では、上記投薬量は少なくとも４８時間の間隔で投与され、他の実施態様では、上記投薬量は少なくとも９６時間の間隔で投与され、更に別の一実施態様では、上記投薬量は少なくとも１２０時間の間隔で投与される。
【００１５】
他の実施態様では、上記投薬量は少なくとも１４４時間の間隔で投与されるが、本発明ではより長い間隔を用いることができ、これは、上記投薬量が少なくとも１６８時間の間隔で投与されうることを意味し、最大限３３６時間と長い間隔さえも本発明の実施態様を構成する。
【００１６】
ある実施態様では上記投薬量は最大限３１２時間の間隔で投与される。
他の実施態様では上記投薬量は最大限２８８時間の間隔で投与される。
また別の実施態様では上記投薬量は最大限２６４時間の間隔で投与される。
更なる実施態様では上記投薬量は最大限２４０時間の間隔で投与される。
また別の更なる実施態様では、上記投薬量は最大限２１６時間の間隔で投与される。
一実施態様は、上記投薬量が最大限１９２時間の間隔で投与されることを必要とし、他の実施態様は、上記投薬量が最大限１６８時間の間隔で投与されることを必要とする。
【００１７】
本発明の一連の実施態様では、投薬量は規則的な間隔で投与される。例えば、これら実施態様の一つでは、上記投薬量は一日おきに投与される。これら実施態様の他のものでは、上記投薬量は二日おきに投与され、これら実施態様の更に他のものでは、上記投薬量は三日おきに投与される。他の実施態様は、上記投薬量が四日おきに投与されるもの、上記投薬量が五日おきに投与されるもの、上記投薬量が六日おきに投与されるもの、上記投薬量が１４日毎に投与されるものを含むが、しかし、本発明はまた上記投薬量が、７日おき、８日おき、９日おき、１０日おき、１一日おき、又は１２日おきに投与される実施態様をまた含む。
【００１８】
規則的間隔での投与の代替として、投薬量が固定された週日に投与されるのが発明の一実施態様である。これには、固定された毎週の計画を記憶するのは簡単であるという単純な理由により患者の側から見られる利点がある。
よって、一実施態様では、投薬量は固定された３週日に投与される。他の実施態様では、投薬量は、固定された２週日に投与される。
【００１９】
一実施態様では、上記固定された週日の何れも互いに近接していない。３週日を含む投与計画では、これは、次の計画が可能であることを意味している：月曜日−水曜日−金曜日；月曜日−水曜日−土曜日；月曜日−木曜日−土曜日；火曜日−木曜日−土曜日；火曜日−木曜日−土曜日；及び火曜日−金曜日−日曜日。
固定された２週日を使用する実施態様では、これらは、２及び３の他の週日だけ離れているより特定の実施態様によるものであり、つまり次の計画が可能である：月曜日−木曜日; 月曜日−金曜日；火曜日−金曜日；火曜日−土曜日；水曜日−土曜日；水曜日−日曜日；及び木曜日−日曜日。
【００２０】
請求項の何れか一項に記載の方法では、他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は実質的に何も上記患者には投与されない。
【００２１】
本発明に有用な持続型作用を有するインスリン
持続型作用プロファイルを有する興味深い誘導体は国際公開第２００５／０１２３４７号（ノボ・ノルディスク）に開示されており、これらは全て本発明を実施するために特に有用であると考えられ、以下、これらを「’３４７誘導体」と言う。
【００２２】
本発明の方法における’３４７誘導体の使用
本発明の方法は誘導体が’３４７誘導体である実施態様を含む。つまり、天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖は、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［上式中、Ｗは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミド結合を介して一緒に連結されている２、３又は４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に連結しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり；あるいは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であり、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ  −（該式中、ｖとｗは、ｖとｗの合計が６から３０の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである）の二価の炭化水素鎖
であり；
Ｚは、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
である］
のものであるものとそのＺｎ２＋錯体であり、但し、Ｗが共有結合でＸが−ＣＯ−であるとき、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる。
【００２３】
一実施態様では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基に結合している。
本発明の他の実施態様では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合している。この実施態様のより特定の一態様では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＺはＢ鎖の２８位に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合している。この実施態様の更により特定の一態様では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＺはＢ鎖の２９位に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合している。この実施態様の更により特定の態様では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＺはＢ鎖の３０位に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合している。
【００２４】
側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの部分構造Ｗは共有結合でありうる。あるいは、Ｗは、側鎖にカルボン酸基を有し全体で４から１０の炭素原子を有するα−アミノ酸の残基でありうる。すなわち、Ｗは遺伝暗号によってコードできるα−アミノ酸の残基でありうる。よって、Ｗは、例えばα−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕ、及びγ−Ｇｌｕからなる群から選択されうる。Ｗの更なる選択肢は例えばα−ｈＧｌｕ及びδ−ｈＧｌｕである。
【００２５】
更なる実施態様では、Ｗは、一つが４から１０の炭素原子とカルボン酸基を有し、他方が２から１１の炭素原子を有するが遊離カルボン酸基は含まない二つのα−アミノ酸残基からなる鎖である。遊離のカルボン酸基を持たないα−アミノ酸残基は中性のコード可能なα−アミノ酸残基でありうる。この実施態様に係るＷの例は、α−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；及びＧｌｙ−δ−ｈＧｌｕである。
【００２６】
更なる実施態様では、Ｗは、４から１０の炭素原子を独立して有し、共に側鎖にカルボン酸基を有する二つのα−アミノ酸残基からなる鎖である。これらのα−アミノ酸残基の一つ又はそれらの双方がコード可能なα−アミノ酸残基でありうる。この実施態様に係るＷの例は、α−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；α−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；及びδ−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕである。
【００２７】
更なる実施態様では、Ｗは４から１０の炭素原子を独立して有する三つのα−アミノ酸残基からなる鎖であって、該鎖のアミノ酸残基は、鎖が側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一の残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有する残基及び中性側鎖を有する残基の群から選択される。一実施態様では、アミノ酸残基はコード可能な残基である。
更なる実施態様では、Ｗは４から１０の炭素原子を独立して有する四つのα−アミノ酸残基からなる鎖であって、該鎖のアミノ酸残基は、鎖が側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一の残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有する残基及び中性側鎖を有する群から選択される。一実施態様では、アミノ酸残基はコード可能な残基である。
一実施態様では、ＷはＢ鎖中のＬｙｓ残基のε−アミノ基にウレア誘導体を介して連結されうる。
【００２８】
側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯ−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−の基でありうる。
【００２９】
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−の基でありうる。
【００３０】
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−の基でありうる。
【００３１】
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Ｘは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基と、又はＷが共有結合であるとき、親インスリンのＢ鎖のＮ末端α−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−の基でありうる。
【００３２】
側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの部分構造Ｙは、式−（ＣＨ２）ｍ−（該式中、ｍは、６から３２、８から２０、１２から２０、又は１２−１６の範囲の整数である）の基でありうる。
他の実施態様では、Ｙは、１、２又は３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と６から３２、１０から３２、１２から２０、又は１２−１６の範囲の全数の炭素原子を鎖中に付与するのに十分な数の−ＣＨ２−基を含む二価炭化水素鎖である。
他の実施態様では、Ｙは式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ−（該式中、ｖ及びｗは、ｖとｗの合計が６から３０、１０から２０、又は１２−１６の範囲であるように整数であるかそれらの一つがゼロである）の二価炭化水素鎖である。
一実施態様では、側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚの部分構造Ｚは−ＣＯＯＨであるが、但し、Ｗが共有結合であり、Ｘが−ＣＯ−である場合、Ｚが−ＣＯＯＨとは異なる。
【００３３】
他の実施態様では、Ｚは−ＣＯ−Ａｓｐである。
他の実施態様では、Ｚは−ＣＯ−Ｇｌｕである。
他の実施態様では、Ｚは−ＣＯ−Ｇｌｙである。
他の実施態様では、Ｚは−ＣＯ−Ｓａｒである。
他の実施態様では、Ｚは−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である。
他の実施態様では、Ｚは−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２である。
他の実施態様では、Ｚは−ＳＯ３Ｈである。
他の実施態様では、Ｚは−ＰＯ３Ｈである。
【００３４】
更なる実施態様では、Ｗはα−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕ、及びγ−Ｇｌｕからなる群から選択され；Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯであり；Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−（該式中、ｍは１２−１８の範囲の整数である）であり、Ｚは−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である。
【００３５】
’３４７誘導体の、本明細書では親インスリンとも称される、インスリン部分は、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリンでありうる。あるいは、親インスリンはインスリンアナログでありうる。
一グループの親インスリンアナログでは、Ａ２１位のアミノ酸残基がＡｓｎである。
親インスリンアナログの他のグループでは、Ａ２１位のアミノ酸残基はＧｌｙである。このグループのアナログからの特定の例は、ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン、ＧｌｙＡ２１ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；及びＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリンである。
【００３６】
親インスリンアナログの他のグループでは、Ｂ１位のアミノ酸残基が欠失されている。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はｄｅｓ（Ｂ１）ヒトインスリンである。
他のグループの親インスリンアナログでは、Ｂ３０位のアミノ酸残基が欠失されている。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３７】
他のグループの親インスリンアナログでは、Ｂ２８位のアミノ酸残基が欠失されている。がＡｓｐである。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はＡｓｐＢ２８ヒトインスリンである。
他のグループの親インスリンアナログでは、Ｂ２８位のアミノ酸残基がＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＰｒｏである。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである。
【００３８】
他のグループの親インスリンアナログでは、Ｂ３０位のアミノ酸残基がＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ及びＬｙｓを除く任意のコード可能なアミノ酸である。一例は、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＴｈｒでありＢ３０位のアミノ酸残基がＬｙｓであるインスリンアナログである。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリンである。
他のグループの親インスリンアナログでは、Ｂ３位のアミノ酸残基はＬｙｓであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基はＧｌｕである。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンである。
【００３９】
本発明において有用な’３４７誘導体の例は次の化合物である：
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；
ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；及び
ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン。
【００４０】
’３４７誘導体は本質的に亜鉛を含まない化合物の形態又は亜鉛錯体の形態で提供されうる。’３４７誘導体の亜鉛錯体が提供される場合、２つのＺｎ２＋イオン、３つのＺｎ２＋イオン又は４つのＺｎ２＋イオンが各インスリンヘキサマーに結合しうる。インスリン誘導体の亜鉛錯体の溶液はかかる種の混合物を含むであろう。
【００４１】
’３４７誘導体の調製、製剤、薬理作用学及びそれに関連した他の特徴に関する詳細は、出典明示によりここに援用される国際公開第２００５／０１２３４７号に記載されている。
【００４２】
速効型インスリンアナログ
本発明の方法の実施態様は、持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体に、速効型の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体のより頻繁な投与及び／又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充されるものを含む。
【００４３】
よって、本発明の一実施態様は、上述の任意の適切なインスリン、アナログ又は誘導体（例えばＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン＝ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカジノイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（国際公開第２００５／０１２３４７号の実施例４））及び速効型インスリンアナログが例えば併用製品として組み合わせて使用されるが別個にまた投与される併用治療を提供する。よって、ここに開示された発明において有用なインスリンに関する詳細を提供する本出願の全ての特定の開示は変更するところは変更して同化合物を速効型インスリンアナログと共に含む併用療法に適用する。典型的には、速効型インスリンはＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン及びＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される。併用剤は鈍化(ブランティング(blunting))を示さない。国際公開第２００５／０１２３４７号に開示されたインスリン誘導体は、出典明示によりここに援用される国際公開第２００７／０７４１３３号に開示された速効型インスリンアナログと共に製剤化されうる。
【００４４】
一実施態様では、本発明は薬学的に許容可能な担体及び添加剤と共にＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＡｓｐＢ２８ヒトインスリンを用いた併用治療を提供する。
本発明に係るインスリン誘導体及び速効型インスリンアナログは、必要ならば、約９０／１０％；約８０／２０％、約７０／３０％、約６０／４０％、約５０／５０％、約４０／６０％、約３０／６０％、約２０／８０％又は約１０／９０％の比で混合することができる。
【００４５】
他の組合せ
本発明の方法の一実施態様では、持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、メトホルミンのような非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される。
【００４６】
本発明を以下のパラグラフにまとめる：
特許請求の範囲
１．  効果的な投薬量のインスリン誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患の治療のためのインスリン誘導体であって、該インスリン誘導体が持続型作用プロファイルを示し、該投薬量が２４時間よりも長い間隔で投与されるインスリン誘導体。
２．  上記投薬量が少なくとも３６時間の間隔で投与されるパラグラフ１に記載のインスリン誘導体。
３．  上記投薬量が少なくとも４８時間の間隔で投与されるパラグラフ２に記載のインスリン誘導体。
４．  上記投薬量が少なくとも７２時間の間隔で投与されるパラグラフ３に記載のインスリン誘導体。
５．  上記投薬量が少なくとも９６時間の間隔で投与されるパラグラフ４に記載のインスリン誘導体。
６．  上記投薬量が少なくとも１２０時間の間隔で投与されるパラグラフ５に記載のインスリン誘導体。
７．  上記投薬量が少なくとも１４４時間の間隔で投与されるパラグラフ６に記載のインスリン誘導体。
８．  上記投薬量が少なくとも１６８時間の間隔で投与されるパラグラフ７に記載のインスリン誘導体。
９．  上記投薬量が最大限でも３３６時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１０．  上記投薬量が最大限でも３１２時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１１．  上記投薬量が最大限でも２８８時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１２．  上記投薬量が最大限でも２６４時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１３．  上記投薬量が最大限でも２４０時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１４．  上記投薬量が最大限でも２１６時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１５．  上記投薬量が最大限でも１９２時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１６．  上記投薬量が最大限でも１６８時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１７．  上記投薬量が規則的な間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
１８．  上記投薬量が一日おきに投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
１９．  上記投薬量が二日おきに投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
２０．  上記投薬量が三日おきに投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
２１．  上記投薬量が四日おきに投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
２２．  上記投薬量が五日おきに投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
２３．  上記投薬量が六日おきに投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
２４．  上記投薬量が１４日毎に投与されるパラグラフ１７に記載のインスリン誘導体。
２５．  投薬量が、固定された週日に投与されるパラグラフ１から１６の何れか一に記載のインスリン誘導体。
２６．  投薬量が、固定された３週日に投与されるパラグラフ２５に記載のインスリン誘導体。
２７．  投薬量が、固定された２週日に投与されるパラグラフ２５に記載のインスリン誘導体。
２８．  上記固定された週日の何れも互いに近接していないパラグラフ２６又は２７に記載のインスリン誘導体。
２９．  上記固定された２週日が２及び３の他の週日だけ離れているパラグラフ２７に記載のインスリン誘導体。
３０．  持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、速効型の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体のより頻繁の投与及び／又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
３１．  他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は実質的に何も上記患者には投与されないパラグラフ１から２９の何れか一に記載のインスリン誘導体。
３２．  持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充されるパラグラフ３１に記載のインスリン誘導体。
３３．  上記天然に生じるインスリン又は上記インスリンアナログの誘導体が投与され、上記誘導体が、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［上式中、Ｗは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミド結合を介して一緒に連結されている２、３又は４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に連結しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり；あるいは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であり、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ  −（該式中、ｖとｗは、ｖとｗの合計が６から３０の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである）の二価の炭化水素鎖
であり；及び
Ｚは、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
である］
のものであるものとそのＺｎ２＋錯体であり、但し、Ｗが共有結合でＸが−ＣＯ−であるとき、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる、先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
３４．  側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚが親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基に結合しているパラグラフ３３に記載のインスリン誘導体。
３５．  側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚが親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合しているパラグラフ３３に記載のインスリン誘導体。
３６．  Ｗが共有結合であるパラグラフ３３から３５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
３７．  Ｗが４から１０の炭素原子を有するα−アミノ酸残基であるパラグラフ３３から３５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
３８．  Ｗが、α−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、α−ｈＧｌｕ及びδ−ｈＧｌｕからなる群から選択されるパラグラフ３７に記載のインスリン誘導体。
３９．  Ｗが、一つが４から１０の炭素原子と遊離カルボン酸基を有し、他方が２から１１の炭素原子を有するが遊離カルボン酸基は含まない二つのα−アミノ酸残基からなる鎖であるパラグラフ３３から３５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４０．  Ｗが、α−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；及びＧｌｙ−δ−ｈＧｌｕからなる群から選択されるパラグラフ３９に記載のインスリン誘導体。
４１．  Ｗが、４から１０の炭素原子を独立して有し、共に遊離カルボン酸基を有する二つのα−アミノ酸残基からなる鎖であるパラグラフ３３から３５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４２．  Ｗが、α−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；α−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；及びδ−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕからなる群から選択されるパラグラフ４１に記載のインスリン誘導体。
４３．  Ｘが−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−であるパラグラフ３３から４２の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４４．  Ｘが、
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；又は
・  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
であるパラグラフ３３から４３の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４５．  Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍが６から３２、８から２０、１２から２０又は１２−１６の範囲の整数である）であるパラグラフ３３から４４の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４６．  Ｚが−ＣＯＯＨであるパラグラフ３３から４５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４７．  Ｚが−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２であるパラグラフ３３から４５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４８．  Ｚが−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２であるパラグラフ３３から４５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
４９．  Ｚが−ＳＯ３Ｈであるパラグラフ３３から４５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５０．  Ｚが−ＰＯ３Ｈであるパラグラフ３３から４５の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５１．  親インスリンがＡ２１位にＡｓｎ又はＧｌｙを有しているパラグラフ３３から５０の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５２．  親インスリンがｄｅｓ（Ｂ１）アナログであるパラグラフ３３から５０の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５３．  親インスリンがｄｅｓ（Ｂ３０）アナログであるパラグラフ３３から５０の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５４．  親インスリンのＢ２９位がＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ及びＬｙｓを除く任意のコード可能なアミノ酸であり、Ｂ３０位のアミノ酸がＬｙｓであるパラグラフ３３から５０の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５５．  親インスリンがＢ２９位にＴｈｒを、Ｂ３０位にＬｙｓを有するパラグラフ３３から５０の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５６．  親インスリンが、ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ１）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ブタインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリン；及びＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択されるパラグラフ３３から５０の何れか一に記載のインスリン誘導体。
５７．  インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；及びＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択されるパラグラフ３３に記載のインスリン誘導体。
５８．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
５９．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６０．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６１．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６２．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６３．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６４．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６５．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６６．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６７．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６８．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
６９．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７０．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７１．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７２．  インスリン誘導体が（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７３．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７４．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７５．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７６．  ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン。
７７．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７８．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
７９．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
８０．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
８１．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるパラグラフ５７に記載のインスリン誘導体。
８２．  インスリン誘導体が亜鉛錯体の形態であり、各インスリンヘキサマーが２つの亜鉛イオン、３つの亜鉛イオン又は４つの亜鉛イオンに結合するパラグラフ３３から５７の何れか一に記載のインスリン誘導体。
８３．  疾患又は症状が、真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰食欲、及び炎症からなる群から選択される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
８４．  真性糖尿病が１又は２型糖尿病であるパラグラフ８３に記載のインスリン誘導体。
８５．  真性糖尿病が、経口抗糖尿病薬治療が失敗する２型糖尿病であるパラグラフ８３に記載のインスリン誘導体。
８６．  持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、アナログ又は誘導体が注射で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
８７．  インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体及び／又はビヒクル及び／又は希釈剤及び／又は賦形剤と共に製剤化される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
８８．  真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰食欲、及び炎症の治療のための薬学的組成物の調製におけるインスリン誘導体の使用であって、インスリン誘導体がパラグラフ１−８７の何れか一に記載の通りである使用。
【００４７】
インスリン、インスリンアナログ又はその誘導体の製剤
天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体を含む薬学的組成物はここでは「インスリン組成物」と称される。本発明を実施するために、インスリン組成物は、このような治療が必要な患者に非経口的に投与されうる。非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン状シリンジにより、皮下、筋肉内又は静脈内注射により実施されうる。あるいは、非経口投与は、輸液ポンプにより実施することもできる。更なる選択肢は、好ましくは特にその目的に対して設計された組成物、粉末又は液体で、インスリン組成物を経鼻的に又は経肺的に投与することである。
【００４８】
注射可能なインスリン組成物は、所望する最終生成物が得られるように必要に応じて成分を溶解し混合することを含む製薬工業の一般的技法を使用して調製することができる。よって、一手順では、天然インスリン、アナログ又は誘導体は、調製される組成物の最終容量よりも幾分少ない量の水に溶解される。必要に応じて、等張剤、保存料及びバッファーが添加され、必要ならば、塩酸等の酸、又は必要な水酸化ナトリウム水等の塩基を使用して、溶液のｐＨ値が調節される。最後に、溶液の容量は、所望の濃度の成分が得られるように水を用いて調節される。
【００４９】
バッファーは、典型的には、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸又はそれらの混合物からなる群から選択される。これらの特定のバッファーの各一が本発明の実施態様で有用な代替物を構成する。
【００５０】
本発明の更なる実施態様では、製剤は、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−フェノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロサール(thiomerosal)、ブロノポール、安息香酸、イミド尿素、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン(chlorphenesine)（３ｐ−クロロフェノキシプロパン−１，２−ジオール）又はそれらの混合物からなる群から選択され得る薬学的に許容可能な保存料を更に含有する。本発明の更なる実施態様では、保存料は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明の更なる実施態様では、保存料は０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明の更なる実施態様では、保存料は約５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明の更なる実施態様では、保存料は１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。これらの特定の保存料の各一が本発明の別の実施態様を構成する。薬学的組成物中における保存料の使用は当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
【００５１】
本発明の更なる実施態様では、製剤は、塩（例えば塩化ナトリウム）、糖又は糖アルコール、アミノ酸（例えば、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン）、アルジトール（例えばグリセロール（グリセリン）、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール）ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）、又はそれらの混合物からなる群から選択され得る等張剤を更に含有する。任意の糖、例えば単糖類、二糖類又は多糖類、又は水溶性グルカン類、例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン及びカルボキシメチルセルロース−Ｎａを使用することもできる。一実施態様では、糖添加剤はスクロースである。糖アルコールは、少なくとも一の−ＯＨ基を有するＣ４−Ｃ８炭化水素と定義され、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール(galactitol)、ズルシトール、キシリトール、及びアラビトールを含む。一実施態様では、糖アルコール添加剤はマンニトールである。上述の糖又は糖アルコールは、個々に又は組合せて使用することができる。糖又は糖アルコールが液状調製物に可溶性であり、本発明の方法を使用して達成される安定化効果に悪影響を与えない限りは、使用量に決まった限界はない。一実施態様では、糖又は糖アルコールの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌである。本発明の更なる実施態様では、等張化剤は１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明の更なる実施態様では、等張剤は１ｍｇ／ｍｌ〜７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明の更なる実施態様では、等張剤は８ｍｇ／ｍｌ〜２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。本発明の更なる実施態様では、等張剤は２５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している。これらの特定の等張化剤の各一が本発明の別の実施態様を構成する。医薬組成物に等張化剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
【００５２】
適切な等張剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ジメチルスルホン及びグリセロールであり、典型的な保存料は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びベンジルアルコールである。
適切なバッファーの例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）及びリン酸ナトリウムである。
【００５３】
鼻投与のための組成物は、例えば欧州特許第２７２０９７号（ノボノルディスクＡ／Ｓ）に記載されているようにして調製されうる。
【００５４】
インスリン含有組成物は、インスリンに対して敏感な状態の治療に使用することができる。よって、それらは、１型糖尿病、２型糖尿病及び重症を負ったヒト及び大手術を受けたヒトにしばしば見られる高血糖症の治療に使用することができる。任意の患者に対して最適な用量レベルは、使用される特定のインスリン、アナログ又は誘導体の効能、年齢、体重、身体的活動性、患者の食事を含む種々の要因、他の薬剤との併用の可能性、及び治療される状態の重篤度に依存するであろう。投与量計画は、投与間隔に関する本教示を考慮しながら、既知のインスリン組成物と同様にして、当業者により、個々の各患者に対して決定されることが推奨される。
【００５５】
簡便な場合、インスリン組成物は他のタイプのインスリン、例えばより早い作用の発現を示すインスリンアナログと組み合わせて使用することができる。かかるインスリンアナログの例は、例えば公開番号ＥＰ２１４８２６（ノボノルディスクＡ／Ｓ）、ＥＰ３７５４３７（ノボノルディスクＡ／Ｓ）及びＥＰ３８３４７２（イーライリリー社）を有する欧州特許出願に記載されている。
【００５６】
本発明を、保護の範囲を限定するものと解してはならない次の実施例によって更に説明する。
【００５７】
定義
ここで使用される「インスリンアナログ」とは、天然インスリン中に生じる少なくとも一つのアミノ酸残基を欠失させ、及び／又は置換することにより、及び／又は少なくとも一つのアミノ酸残基を付加することによって、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリンの構造から形式的には誘導することができる分子構造を有するポリペプチドを意味する。付加された及び／又は置換されたアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基又は他の天然に生じるアミノ酸残基又は純粋に合成のアミノ酸残基の何れかでありうる。インスリンアナログは、Ｂ鎖の２８位が、天然Ｐｒｏ残基から、Ａｓｐ、Ｌｙｓ又はＩｌｅの一つに修飾されうるようなものでありうる。他の実施態様では、Ｂ２９位のＬｙｓがＰｒｏに修飾される。一実施態様では、Ｂ３０はＬｙｓであり得、その場合、Ｂ２９はＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ及びＬｙｓ以外の任意のコード可能なアミノ酸でありうる。
【００５８】
また、Ａ２１位のＡｓｎは、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＶａｌ、特にＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒ、好ましくはＧｌｙに修飾されうる。更に、Ｂ３位のＡｓｎはＬｙｓ又はＡｓｐに修飾されうる。インスリンアナログの更なる例は、ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン；ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンアナログ；ＰｈｅＢ１が欠失しているインスリンアナログ；Ａ鎖及び／又はＢ鎖がＮ末端伸長を有しているインスリンアナログ、及びＡ鎖及び／又はＢ鎖がＣ末端伸長を有しているインスリンアナログである。よって、１又は２のＡｒｇが、Ｂ１位に付加されていてもよい。
【００５９】
本発明の態様では、最大１７のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大１５のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大１０のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大８のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大７のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大６のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大５のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大４のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大３のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、最大２のアミノ酸が修飾されている。本発明の態様では、１のアミノ酸が修飾されている。
【００６０】
ここで使用される「インスリン誘導体」は、例えば一又は複数のインスリン骨格中に側鎖を導入することによって又はインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化又は還元することによって又は遊離カルボン酸基をエステル基に転化させるか又は遊離アミノ基又はヒドロキシ基をアシル化することによって、化学的に修飾された天然に生じるインスリン又はインスリンアナログを意味する。
【００６１】
「ｄｅｓＢ３０インスリン」、「ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」とは、Ｂ３０アミノ酸残基を欠く天然インスリン又はそのアナログを意味する。同様に、「ｄｅｓＢ２９ｄｅｓＢ３０インスリン」又は「ｄｅｓＢ２９ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」とは、Ｂ２９及びＢ３０アミノ酸残基を欠く天然インスリン又はそのアナログを意味する。
【００６２】
「Ｂ１」、「Ａ１」等とは、それぞれインスリンのＢ鎖の１位(Ｎ末端から数える)のアミノ酸残基及びインスリンのＡ鎖の１位(Ｎ末端から数える)のアミノ酸残基を意味する。特定の位置にあるアミノ酸残基は、例えばＢ１位のアミノ酸残基がフェニルアラニン残基であることを意味するＰｈｅＢ１としてもまた表されうる。
【００６３】
ここで使用される「インスリン」とは、ＣｙｓＡ７とＣｙｓＢ７の間と、ＣｙｓＡ２０とＣｙｓＢ１９の間にジスルフィド架橋を、またＣｙｓＡ６とＣｙｓＡ１１の間に内部ジスルフィド架橋を有するヒトインスリン、ブタインスリン又はウシインスリンを意味する。
「親インスリン」とは、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリンを意味する。あるいは、親インスリンはインスリンアナログでありうる。
【００６４】
ここで使用される「ブランティングなし」なる用語は、一製剤に製剤化されたときに速効型インスリンとアシル化インスリンの双方が、速効型インスリン及びアシル化インスリンを別個の製剤で投与した場合の作用プロファイルと同一か又は実質的に同一である作用プロファイルを有していることを意味する。
【００６５】
「コード可能なアミノ酸」又は「コード可能なアミノ酸残基」なる表現は、ヌクレオチドのトリプレット（「コドン」）によってコードされうるアミノ酸又はアミノ酸残基を示すために使用される。
ｈＧｌｕはホモグルタミン酸である。
α−Ａｓｐは−ＨＮＣＨ（ＣＯ−）ＣＨ２ＣＯＯＨのＬ型である。
β−Ａｓｐは−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−のＬ型である。
α−Ｇｌｕは−ＨＮＣＨ（ＣＯ−）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのＬ型である。
γ−Ｇｌｕは−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−のＬ型である。
α−ｈＧｌｕは−ＨＮＣＨ（ＣＯ−）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのＬ型である。
δ−ｈＧｌｕは−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−のＬ型である。
β−Ａｌａは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
Ｓａｒはサルコシン（Ｎ−メチルグリシン）である。
【００６６】
「側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基」なる表現はＡｓｐ、Ｇｌｕ及びｈＧｌｕのようなアミノ酸残基を意味する。アミノ酸はＬ型又はＤ型の何れかでありうる。何も特定されていない場合は、アミノ酸残基はＬ型であると理解される。
「中性側鎖を有するアミノ酸残基」なる表現はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ及びＧｌｎのようなアミノ酸残基を意味する。
【００６７】
本発明に係るインスリン誘導体が「生理学的ｐＨ値で可溶性である」と記載されている場合は、インスリン誘導体が生理学的ｐＨ値で十分に溶解する注射可能なインスリン組成物を調製するのに使用できることを意味する。このような好ましい溶解度は、インスリン誘導体単独の固有の特性、又はインスリン誘導体と、ビヒクルに含まれる一又は複数の成分との好ましい相互作用の結果の何れかによるものである。
【００６８】
次の略語を明細書と実施例において使用した：
ＩＤＡ：  イミノ二酢酸
Ｓａｒ：  サルコシン（Ｎ−メチル−グリシン）
Ｓｕ：  スクシンイミジル＝２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル
【００６９】
本発明を更に以下のパラグラフにまとめる：
１．  効果的な投薬量の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患を治療する方法であって、上記天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は誘導体が持続型作用プロファイルを示し、上記投薬量が２４時間よりも長い間隔で投与される方法。
２．  上記投薬量が少なくとも３６時間の間隔で投与される請求項１に記載の方法。
３．  上記投薬量が少なくとも４８時間の間隔で投与される請求項２に記載の方法。
４．  上記投薬量が少なくとも７２時間の間隔で投与される請求項３に記載の方法。
５．  上記投薬量が少なくとも９６時間の間隔で投与される請求項４に記載の方法。
６．  上記投薬量が少なくとも１２０時間の間隔で投与される請求項５に記載の方法。
７．  上記投薬量が少なくとも１４４時間の間隔で投与される請求項６に記載の方法。
８．  上記投薬量が少なくとも１６８時間の間隔で投与される請求項７に記載の方法。
９．  上記投薬量が最大限でも３３６時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１０．  上記投薬量が最大限でも３１２時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１１．  上記投薬量が最大限でも２８８時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１２．  上記投薬量が最大限でも２６４時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１３．  上記投薬量が最大限でも２４０時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１４．  上記投薬量が最大限でも２１６時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１５．  上記投薬量が最大限でも１９２時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１６．  上記投薬量が最大限でも１６８時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１７．  上記投薬量が規則的な間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
１８．  上記投薬量が一日おきに投与される請求項１７に記載の方法。
１９．  上記投薬量が二日おきに投与される請求項１７に記載の方法。
２０．  上記投薬量が三日おきに投与される請求項１７に記載の方法。
２１．  上記投薬量が四日おきに投与される請求項１７に記載の方法。
２２．  上記投薬量が五日おきに投与される請求項１７に記載の方法。
２３．  上記投薬量が六日おきに投与される請求項１７に記載の方法。
２４．  上記投薬量が１４日毎に投与される請求項１７に記載の方法。
２５．  投薬量が、固定された週日に投与される請求項１から１６の何れか一項に記載の方法。
２６．  投薬量が、固定された３週日に投与される請求項２５に記載の方法。
２７．  投薬量が、固定された２週日に投与される請求項２５に記載の方法。
２８．  上記固定された週日の何れも互いに近接していない請求項２６又は２７に記載の方法。
２９．  上記固定された２週日が２及び３の他の週日だけ離れている請求項２７に記載の方法。
３０．  持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、速効型の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体のより頻繁の投与及び／又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
３１．  他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は実質的に何も上記患者には投与されない請求項１から２９の何れか一項に記載の方法。
３２．  持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される請求項３１に記載の方法。
３３．  上記天然に生じるインスリン又は上記インスリンアナログの誘導体が投与され、上記誘導体が、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［上式中、Ｗは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミド結合を介して一緒に連結されている２、３又は４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に連結しており、Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり；あるいは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であり、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ−（該式中、ｖとｗは、ｖとｗの合計が６から３０の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである）の二価の炭化水素鎖
であり；及び
Ｚは、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
である］
のものであるものとそのＺｎ２＋錯体であり、但し、Ｗが共有結合でＸが−ＣＯ−であるとき、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる、先の請求項の何れか一項に記載の方法。
３４．  側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚが親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基に結合している請求項３３に記載の方法。
３５．  側鎖−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚが親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基に結合している請求項３３に記載の方法。
３６．  Ｗが共有結合である請求項３３から３５の何れか一項に記載の方法。
３７．  Ｗが４から１０の炭素原子を有するα−アミノ酸残基である請求項３３から３５の何れか一項に記載の方法。
３８．  Ｗが、α−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、α−ｈＧｌｕ及びδ−ｈＧｌｕからなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
３９．  Ｗが、一つが４から１０の炭素原子と遊離カルボン酸基を有し、他方が２から１１の炭素原子を有するが遊離カルボン酸基は含まない二つのα−アミノ酸残基からなる鎖である請求項３３から３５の何れか一項に記載の方法。
４０．  Ｗが、α−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；Ｇｌｙ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−Ｇｌｙ；及びＧｌｙ−δ−ｈＧｌｕからなる群から選択される請求項３９に記載の方法。
４１．  Ｗが、４から１０の炭素原子を独立して有し、共に遊離カルボン酸基を有する二つのα−アミノ酸残基からなる鎖である請求項３３から３５の何れか一項に記載の方法。
４２．  Ｗが、α−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；α−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；α−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；α−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−α−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−α−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−α−ｈＧｌｕ；β−Ａｓｐ−β−Ａｓｐ；β−Ａｓｐ−γ−Ｇｌｕ；β−Ａｓｐ−δ−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；α−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−α−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−α−ｈＧｌｕ；γ−Ｇｌｕ−β−Ａｓｐ；γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ；γ−Ｇｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；α−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；α−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；α−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−α−Ｇｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−α−ｈＧｌｕ；δ−ｈＧｌｕ−β−Ａｓｐ；δ−ｈＧｌｕ−γ−Ｇｌｕ；及びδ−ｈＧｌｕ−δ−ｈＧｌｕからなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
４３．  Ｘが−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−である請求項３３から４２の何れか一項に記載の方法。
４４．  Ｘが、
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；又は
・  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
である請求項３３から４３の何れか一項に記載の方法。
４５．  Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍが６から３２、８から２０、１２から２０又は１２−１６の範囲の整数である）である請求項３３から４４の何れか一項に記載の方法。
４６．  Ｚが−ＣＯＯＨである請求項３３から４５の何れか一項に記載の方法。
４７．  Ｚが−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である請求項３３から４５の何れか一項に記載の方法。
４８．  Ｚが−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２である請求項３３から４５の何れか一項に記載の方法。
４９．  Ｚが−ＳＯ３Ｈである請求項３３から４５の何れか一項に記載の方法。
５０．  Ｚが−ＰＯ３Ｈである請求項３３から４５の何れか一項に記載の方法。
５１．  親インスリンがＡ２１位にＡｓｎ又はＧｌｙを有している請求項３３から５０の何れか一項に記載の方法。
５２．  親インスリンがｄｅｓ（Ｂ１）アナログである請求項３３から５０の何れか一項に記載の方法。
５３．  親インスリンがｄｅｓ（Ｂ３０）アナログである請求項３３から５０の何れか一項に記載の方法。
５４．  親インスリンのＢ２９位がＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ及びＬｙｓを除く任意のコード可能なアミノ酸であり、Ｂ３０位のアミノ酸がＬｙｓである請求項３３から５０の何れか一項に記載の方法。
５５．  親インスリンがＢ２９位にＴｈｒを、Ｂ３０位にＬｙｓを有する請求項３３から５０の何れか一項に記載の方法。
５６．  親インスリンが、ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ１）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ブタインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２ヒトインスリン；及びＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される請求項３３から５０の何れか一項に記載の方法。
５７．  インスリン誘導体が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；及び  ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
５８．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
５９．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６０．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６１．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６２．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６３．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６４．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６５．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６６．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６７．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６８．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
６９．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７０．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７１．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７２．  インスリン誘導体が（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７３．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７４．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７５．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７６．  ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン。
７７．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７８．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
７９．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
８０．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
８１．  インスリン誘導体がＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである請求項５７に記載の方法。
８２．  インスリン誘導体が亜鉛錯体の形態であり、各インスリンヘキサマーが２つの亜鉛イオン、３つの亜鉛イオン又は４つの亜鉛イオンに結合する請求項３３から５７の何れか一項に記載の方法。
８３．  疾患又は症状が、真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰食欲、及び炎症からなる群から選択される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
８４．  真性糖尿病が１又は２型糖尿病である請求項８３に記載の方法。
８５．  真性糖尿病が、経口抗糖尿病薬治療が失敗する２型糖尿病である請求項８３に記載の方法。
８６．  持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、アナログ又は誘導体が筋肉内注射で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
８７．  天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体が、薬学的に許容可能な担体及び／又はビヒクル及び／又は希釈剤及び／又は賦形剤と共に製剤化される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
８８．  先の請求項の何れか一項に記載の方法において使用される天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は天然に生じるインスリンもしくはインスリンアナログの誘導体。
８９．  真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少／死滅、過剰食欲、及び炎症の治療のための薬学的組成物の調製における天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は天然に生じるインスリンもしくはインスリンアナログの誘導体の使用であって、治療が請求項１から８７の何れか一項に記載の通りである使用。
【実施例】
【００７０】
毎日一回未満の頻度でインスリン剤を使用する可能性を示すためには、作用期間がインスリン剤を使用する殆どの患者において十分に長いものでなければならない。臨床使用における作用期間の指標は、単一用量実験条件下、正常血糖クランプ試験で得ることができる（L. Heinemann及びJ. H. Anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 6 (5):698-718, 2004), 実施例１参照）。
【００７１】
インスリン剤の臨床効果を研究するためには、本発明の使用態様を表す条件下で臨床治験が実施されなければならない。承認と登録を得る目的で糖尿病の治療のための化合物を研究する臨床治験は、地域の当局によって提供されるガイドラインを遵守しなければならない（欧州のガイドラインが一例となる：Note for Guidance on Clinical Investigations of Medicinal Products in the Treatment of diabetes Mellitus, EMEA, London, 2002）。
【００７２】
十分に長い作用期間を有するインスリンアナログを示す例として、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｌ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対応するＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（国際公開第２００５／０１２３４７号の実施例４；次の「ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン」）を、毎日より少ない頻度の注射後の臨床効果について研究した。
【００７３】
実施例１
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの活性プロファイルと作用期間の研究
方法
１型糖尿病及び２型糖尿病にそれぞれ罹患した患者におけるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンとインスリングラルギン（ＩＧｌａｒ）の活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検６期間単一施設クロスオーバー治験として研究を実施した。
１型糖尿病の患者での１０．４ｎｍｏｌ／ｋｇのＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及び７．２ｎｍｏｌ／ｋｇのＩＧｌａｒ、あるいは２型糖尿病の患者での１４．０ｎｍｏｌ／ｋｇのＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及び９．６ｎｍｏｌ／ｋｇのＩＧｌａｒの、皮下（ｓ．ｃ．）単一用量投与の異なった列に患者を無作為化した。
【００７４】
それぞれの投薬では、来診患者に、治験薬投与前の４−６時間の間、血糖濃度を９０ｍｇ／ｄＬ（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）のレベルに安定に維持するためにグルコース及びヒト可溶型インスリン（Ａｃｔｒａｐｉｄ(登録商標)）の制御された静脈内注入を受けさせた。すなわち、９０ｍｇ／ｄＬ（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の標的血糖値で正常血糖クランプ試験を開始した。正常血糖クランプ試験は、最後の３０分はグルコース注入なしに血糖値が１６０ｍｇ／ｄＬ（８．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を越える濃度まで増加した場合にはより早くしたが、投薬後２４時間で終了させた。
【００７５】
治験薬投与後の２４から３０時間の期間、患者は絶食した。この６時間の間、血糖が７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）近くに又はそれ以下に下がった場合、患者は一回又は複数回の１０ｇの炭水化物の経口投与を受けた。
血清中ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン／血漿中ＩＧｌａｒ、及び血糖の測定のための血液試料を、投薬前と投薬後９６時間まで採取した。
標準的な安全性評価を実施した。
【００７６】
患者数
１型糖尿病の２０名の患者と２型糖尿病の１８名の患者が治験を完了した。
【００７７】
組み入れのための診断及び主要基準
年齢１８−６９歳（組み入れ）で、グリコシル化血色素（ＨｂＡ１ｃ）≦１０％で、通常はインスリン（≦１．２Ｕ／ｋｇ／日）で治療された１型糖尿病又は２型糖尿病（≧１２ヶ月）の男性。１型糖尿病の患者はインスリン≧１２ヶ月で治療され、１８−２７ｋｇ／ｍ２（組み入れ）のボディマス指数（ＢＭＩ）と＜０．３ｎｍｏｌ／Ｌの空腹時Ｃペプチドを有していなければならない。２型糖尿病の患者は、インスリン≧３ヶ月で治療され、２２−３５ｋｇ／ｍ２（組み入れ）のＢＭＩと＜１．０ｎｍｏｌ／Ｌの空腹時Ｃペプチドを有していなければならない。
【００７８】
試験剤、用量及び投与態様
単一用量（１型糖尿病の患者に１０．４ｎｍｏｌ／ｋｇ及び２型糖尿病の患者に１４．０ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン，１２００ｎｍｏｌ／ｍＬ，６Ｚｎ２＋／６のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを、１．５ｍＬのカートリッジに入れ、Ｂｅｃｔｏｎ−ＤｉｃｋｉｎｓｏｎマイクロファインＴＭシリンジ（１０００μＬ）を使用し付属の針（２９Ｇ×１２．７ｍｍ）で大腿に皮下注射した。
【００７９】
治療期間
一回の単一用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＩＧｌａｒを７−２一日の間隔で２つの異なった時期に投与した。
【００８０】
基準治療法、用量及び投与態様
単一用量（１型糖尿病の患者に７．２ｎｍｏｌ／ｋｇと２型糖尿病の患者に９．６ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＩＧｌａｒ（Ｌａｎｔｕｓ(登録商標)），１００ＩＵ／ｍＬ，６００ｎｍｏｌ／ｍＬを３．０ｍＬのカートリッジに入れ、Ｂｅｃｔｏｎ−ＤｉｃｋｉｎｓｏｎマイクロファインＴＭシリンジ（１０００μＬ）を使用し付属の針（２９Ｇ×１２．７ｍｍ）で大腿に皮下注射した。
【００８１】
評価基準−効能
薬力学：
−  治験薬投与後２４時間の正常血糖クランプ試験中における糖注入率（ＧＩＲ）。
−  血糖濃度。
−  低血糖を避けるために投薬後２４から３０時間で与えられた経口炭水化物投与の数。
薬物動態：
−  ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンか又はＩＧｌａｒの単一投薬後９６時間の血清中ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン／血漿中ＩＧｌａｒ濃度
【００８２】
主要エンドポイント：
−  ＡＵＣＧＩＲ（０−２４時間）、つまり０から２４時間のＧＩＲ曲線の濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）
【００８３】
キーとなる副次的エンドポイント：
−  経口炭水化物投与：低血糖を避けるために投薬後２４から３０時間で与えられた経口炭水化物投与の数
− 薬物動態（ｔｍａｘ（最大濃度までの時間），終末半減期）
【００８４】
治験集団の個体群統計学
２０名の１型糖尿病の男性患者と２０名の２型糖尿病の男性患者はそれぞれ平均で３７歳及び５６歳で、平均体重は７４ｋｇ及び９３ｋｇで、平均ＨｂＡ１ｃは７．９％及び７．７％で、彼らは２１年及び１４年の平均糖尿病期間を有していた。
【００８５】
キーとなる結果
−  クランプ試験終了時に顕著なレベルのＧＩＲが尚も存在していたので、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンのＡＵＣＧＩＲ（０−２４時間）は全インスリン作用を捕獲しなかった。２４時間でのＧＩＲレベルは１型及び２型双方に対してそれぞれおよそ３．５及び２．５ｍｇ／ｋｇ／分であった。
−  平均ＧＩＲｍａｘは、１型及び２型双方において、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対して（４．１及び３．１ｍｇ／ｋｇ／分）よりもＩＧｌａｒに対して高かった（５．６及び４．２ｍｇ／ｋｇ／分）。
−  ＧＩＲｍａｘへの平均ＧＩＲ時間は、１型及び２型集団の間に明らかな差はなく、ＩＧｌａｒ（１１から１３時間）に対してよりもＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（１３から２０時間）に対してより長かった。
−    正常血糖クランプ試験後の最初の６時間の間、血糖を７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）より高く維持するのに必要な経口炭水化物投与の平均数は、１型及び２型においてそれぞれＩＧｌａｒ（６．８及び４．２）よりもＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（７．６及び８．３）に対してより高いようであった。
−  平均ｔｍａｘは、ＩＧｌａｒ（１１−１３時間）に対してよりもＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（１９から２６時間）に対して顕著により長かった。
−  平均終末半減期は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対して１８から１９時間で、ＩＧｌａｒに対して１３から２５時間であり、１型糖尿病の患者と２型糖尿病の患者において、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンとＩＧｌａｒの間に差はなかった。
【００８６】
キーとなる安全性結果
一般に、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＩＧｌａｒそれぞれの単一用量投与は、１型糖尿病の患者と２型糖尿病の患者において、良好に許容された。
【００８７】
キーとなる結論
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンは、ＩＧｌａｒと比較して、ＧＩＲプロファイル特性（クランプ試験終了時に存在する遅く低いＧＩＲｍａｘ及び実質的活性）及び２４時間の正常血糖クランプ試験の終了後の最初の６時間において７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を越える血糖を維持するのに必要な炭水化物投与の数によって裏付けて、より遅延性の作用プロファイルと、より長い期間の作用を有していたようであった。活性データ（薬力学）に基づく結論は薬物動態データによって裏付けられている。
【００８８】
実施例２
月曜、水曜、金曜に投与されたＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの臨床効果の研究
【００８９】
キーとなる方法論的要素と結果
経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）治療に失敗した２型糖尿病の患者において、全てメトホルミンとの併用で、週３回（月曜、水曜、金曜）の２型糖尿病の患者の治療に対してＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの実行性、効能、安全性及び耐容性を評価するための治験を設計した。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（９００ｎｍｏｌ／Ｌ濃度）を研究した。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの長い作用期間（＞２４時間）のため、メトホルミンとの併用で週三回の注射で患者を十分に制御できると仮定した。
【００９０】
主要目的
ＯＡＤ治療に失敗した２型糖尿病のインスリン治療未経験の患者において、全てメトホルミンとの併用で、週三回（月曜、水曜、金曜）のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンでの、又は毎日一回のインスリングラルギンでの、１６週の治療後のＨｂＡ１ｃに関してグルコース制御性を評価すること。
【００９１】
材料と方法
治験は、過去に一又は二種の経口抗糖尿病薬：メトホルミン、ＳＵ（又は他のインスリン分泌促進物質、例えばレパグリニド、ナテグリニド）、及びαグルコシダーゼ阻害剤で治療されたインスリン治療未経験の患者で実施した。導入期間の始めに全患者はその現在の糖尿病治療を中止し、２週間のメトホルミンの増量を開始した後に１週間の維持期間をとった。無作為化して、患者は週三回、基礎インスリンＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを加えるか又は毎日一回インスリングラルギンを加えながらメトホルミンを続けた。
【００９２】
平均年齢５４歳、平均糖尿病期間６．９年、２９．５ｋｇ／ｍ２の平均ＢＭＩ、１０．２ｍｍｏｌ／Ｌの平均ＦＰＧ、及び８．７％の平均ＨｂＡ１ｃの２型糖尿病の全１２４名の患者に、双方ともメトホルミンとの併用で、１６週の治療期間にわたって、毎日一回のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（９００ｎｍｏｌ／ｍＬ）（６２名の患者）又は毎日一回のインスリングラルギン（６２名の患者）を投与した。
【００９３】
効能の結果
ＨｂＡ１ｃ
治療グループはベースラインから治療の終わりまでの平均ＨｂＡ１ｃ変化について同様であった（表１及び表２）。
2011057671.tif 000002
2011057671.tif 000003
【００９４】
低血糖
双方の治療アームに対して、５０％を越える患者は低血糖症状の発現を報告しなかった。表３参照。主要な低血糖事象はひとつだけ治験中に報告された。
【００９５】
2011057671.tif 000004
【００９６】
インスリン用量
2011057671.tif 000005
【００９７】
結論
ＯＡＤ治療で失敗した２型糖尿病のインスリン治療未経験の患者において、メトホルミンとの併用で週三回（月曜、水曜、金曜）、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを用いて１６週治療した結果は、メトホルミンとの併用で毎日一回投与したインスリングラルギンに対して観察された結果に匹敵する血糖制御が達成された。
【００９８】
実施例３
定常状態クランプ−ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの活性プロファイル及び作用期間の研究。
方法
１型糖尿病患者においてＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びインスリングラルギン（ＩＧｌａｒ）の活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検単一施設２期間クロスオーバー治験として研究を実施した。
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＩＧｌａｒの皮下（ｓ．ｃ．）複数用量の毎日一回の投与の異なった列に患者を無作為化した。用量は０．５７Ｕ／ｋｇか又は０．８５Ｕ／ｋｇのＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及び０．４Ｕ／ｋｇか又は０．６Ｕ／ｋｇのＩＧｌａｒであった。患者はそれぞれの投薬期間に対して８日間治療した。２つの投薬期間の間に１０−２０日続く休薬期間があった。
【００９９】
各投薬期間の最後の日に、患者に、治験薬投与前の８−４時間の間、血糖濃度を１００ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）のレベルに安定に維持するためにグルコース及びヒト可溶型インスリン（Ａｃｔｒａｐｉｄ(登録商標)）の制御された静脈内注入を受けさせた。すなわち、１００ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）の標的血糖値で正常血糖クランプ試験を開始した。正常血糖クランプ試験は、最後の３０分はグルコース注入なしに血糖値が２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を越える濃度まで増加した場合にはより早くしたが、投薬後４２時間で終了させた。
血清中ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン／血漿中ＩＧｌａｒ、及び血糖の測定のための血液試料を、投薬前と投薬後１４６時間まで採取した。
標準的な安全性評価を実施した。
【０１００】
患者の数
２１名の患者が治験を完了した。
【０１０１】
組み入れのための診断及び主要基準
年齢１８−６９歳（組み入れ）で、グリコシル化血色素（ＨｂＡ１ｃ）≦１０％で、通常はインスリン（≦１．２Ｕ／ｋｇ／日）で治療された１型糖尿病（≧１２ヶ月）の男性又は女性の患者。患者はインスリン≧１２ヶ月で治療され、１８−２８ｋｇ／ｍ２（組み入れ）のボディマス指数（ＢＭＩ）と＜０．３ｎｍｏｌ／Ｌの空腹時Ｃペプチドを有していなければならない。
【０１０２】
試験剤、用量及び投与態様
複数用量の０．５７Ｕ／ｋｇ又は０．８５Ｕ／ｋｇのＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン，６００ｎｍｏｌ／ｍｌ，ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを３ｍｌのＦｌｅｘＰｅｎ（登録商標）（１００ＤＵ／ｍｌ）カートリッジに入れ、ＮｏｖｏＦｉｎｅ（登録商標）３０Ｇ，８ｍｍ針を使用した。
【０１０３】
治療期間
複数用量のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＩＧｌａｒを、１０−２０日の間隔で、８日（場合によっては＋１−５日）続く２つの異なった投薬期間を使用して投与した。 
【０１０４】
基準治療法、用量及び投与態様
複数用量（０．４Ｕ／ｌｇ又は０．６Ｕ／ｋｇ）のＩＧｌａｒ（Ｌａｎｔｕｓ(登録商標)），１００ＩＵ／ｍＬ，６００ｎｍｏｌ／ｍＬを３．０ｍＬ ３ｍＬのＯｐｔｉｓｅｔ（登録商標）カートリッジに入れ、ＰｅｎＦｉｎｅ（登録商標）３１Ｇ，８ｍｍを使用し大腿に皮下注射した。
【０１０５】
評価基準−効能
薬力学：
−  ８回目と最後の投薬日の間の４２時間の正常血糖クランプ試験中における糖注入率（ＧＩＲ）。
−  血糖濃度。
薬物動態：
−  ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンか又はＩＧｌａｒの単一投薬後１４４時間の血清中ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン／血漿中ＩＧｌａｒ濃度
【０１０６】
主要エンドポイント：
−  ＡＵＣＧＩＲ（０−２４時間）、つまり０から２４時間のＧＩＲ曲線の濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）
【０１０７】
キーとなる副次的エンドポイント：
−  正常血糖値クランプ期間中の血糖値
− 薬物動態（ｔｍａｘ，終末半減期）
【０１０８】
治験集団の個体群統計学
１型糖尿病の３５名の男性患者と７名の女性患者はそれぞれ平均で４０歳で、平均体重は７５ｋｇで、平均ＨｂＡ１ｃは７．８％で、彼らは２１年の平均糖尿病期間を有していた。
【０１０９】
キーとなる結果
−  ２４時間の時点で顕著なレベルのＧＩＲが尚も存在していたので、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンのＡＵＣＧＩＲ（０−２４時間）は全インスリン作用を捕獲しなかった。２４時間でのＧＩＲレベルは低用量又は高用量後にそれぞれおよそ２．０及び３．０ｍｇ／ｋｇ／分であった。インスリングラルギンに対する対応値はおよそ０．８及び１．８ｍｇ／ｋｇ／分であった。
−  平均ＧＩＲｍａｘは、最も高い用量の後は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対して（それぞれ４．６８及び４．０２ｍｇ／ｋｇ／分）よりもＩＧｌａｒに対して高かった（５．６及び４．２ｍｇ／ｋｇ／分）が、低い用量後はＧＩＲｍａｘは等しかった（３．０７ｍｇ／ｋｇ／分）。
−  ＧＩＲｍａｘへの平均ＧＩＲ時間は、ＩＧｌａｒ（低用量及び高用量に対してそれぞれ５．０時間及び４．１時間）に対してよりもＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（低用量及び高用量に対してそれぞれ１３．２時間及び６．１時間）に対してより長かった。
−  平均トラフ対ピーク範囲は、インスリングラルギン後よりもＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの場合に少なかった。値は低用量及び高用量後にそれぞれ１．０及び０．７ｍｇ／ｋｇ／分であった。インスリングラルギンの場合、対応する値は１．６及び１．１ｍｇ／ｋｇ／分であった。
−  グルコース制御喪失までの平均時間は、双方の用量レベルで、グラルギンの場合よりもＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの場合により長かった。これは、低いＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン用量後、およそ４０時間で発生し、高いＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン用量後の４２時間の時点ではグルコース制御の有意な喪失（１０ｍｇ／ｄｌより多い血糖の増加として定義）は見られなかった。インスリングラルギン投与後は、低用量及び高用量をそれぞれ投与する場合、およそ２４時間及び２６時間後にグルコース制御の喪失が発生した。
−  最大濃度（Ｃｍａｘ）までの平均時間は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対してよりもインスリングラルギンに対してより短かった。それぞれ中用量及び高用量後に、インスリングラルギンでは、値は７．２及び６．４時間であり、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対する値は９．２及び１０．１時間であった。
−  平均終末半減期は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンに対して２５．２時間（９５％ＣＩ  ２３から２８時間）で、ＩＧｌａｒに対して１３．９時間（９５％ＣＩ  １３から１５）であった。
【０１１０】
キーとなる安全性結果
一般に、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＩＧｌａｒの複数用量投与は、それぞれ１型糖尿病の患者において良好に許容された。
【０１１１】
キーとなる結論
ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンは、図１に示されるＧＩＲプロファイル特性によって裏付けられているように、ＩＧｌａｒと比較して、より平坦でより持続的な作用プロファイルとより長い作用期間を有しているようであった。該図は、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンが匹敵する用量でより低いＧＩＲｍａｘを有し、双方の用量レベルでより長いＧＩＲｍａｘへの時間を有し、少ないトラフ対ピーク範囲を有していることを示している。現在の状況下でのＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの作用期間は、図２に見られるように、およそ４０時間又はそれ以上であり、これは、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンがより長い期間にわたって血糖を制御する能力を有していることを示している。活性データ（薬力学）に基づく結論は薬物動態データ（より長いＣｍａｘまでの時間及びより長い終末半減期）によって裏付けられている。
【０１１２】
実施例４
週三回投与されるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの臨床効果の研究。１型糖尿病の患者におけるＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン２００Ｕ／ｍｌの二つの異なった治療計画（毎日一回と毎週三回）における低血糖症発現数及び糖血症変動性を評価する治験。
【０１１３】
キーとなる方法論的要素と結果
週三回の１型糖尿病の患者の治療に対してＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの実行性、効能、安全性及び耐容性を評価するための治験を設計した。治験は、それぞれ９日からなる２の院内治療期間での単一施設二重盲検クロスオーバー治験であった。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（１２００ｎｍｏｌ／Ｌ濃度＝２００Ｕ／ｍｌ））を調査した。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの長い作用期間（＞２４時間）のため、患者は週三回の注射で十分に制御できると仮定した。
【０１１４】
主要目的
１型糖尿病の患者において、血糖変動性の点で、週三回のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの適用性を評価すること。
これは、毎日一回及び週三回、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを用いて一週間治療する間における低血糖介入の数を比較することによって実施する。
【０１１５】
材料と方法
診断後≧１２ヶ月の１型糖尿病のインスリン治療された（治験前＞１２ヶ月）患者において治験を実施した。患者を、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンが毎週三回及び毎日一回注射される２つの可能な治療列の一つに無作為化した。２つの院内治療期間を５−９日の休薬期間によって分離した。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの毎日一回用量を、治験に入るときに使用した個々の用量によって決定して、治験中、固定した。週三回ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンを使用する場合、注射当たりの用量は毎日一回使用の間に得られた毎週の用量の三分の一であった。ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンでの治療に、食事インスリンカバーのためのインスリンアスパルト（Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ（登録商標））を補充した。
【０１１６】
参加者の血漿グルコース値を自己モニター手順によって定期的に測定した。低血糖が検出された場合（血漿グルコース≦７１ｍｇ／ｄｌ）、治験員が、血漿グルコースが再び７１ｍｇ／ｄｌより上に安定化されるまで、炭水化物摂取での介入を行った。治験フローを図３に示す。
平均年齢４３歳、平均糖尿病期間１８年、２６ｋｇ／ｍ２の平均ＢＭＩ、及び８．３％の平均ＨｂＡ１ｃの全体で１８名の男性患者を各治療列（１：１）に無作為化した。
【０１１７】
キーとなる結果
低血糖事象
2011057671.tif 000006
【０１１８】
血漿グルコース
空腹時血漿グルコースは、毎週三回及び毎日一回治療後に同様であり、それぞれ８．０５及び７．３３ｍＭであった。
【０１１９】
インスリン用量
毎日のボーラスインスリン全用量は毎週三回及び毎日一回治療後に同様であり、それぞれ２７．４及び２６．３Ｕであった。毎週三回の治療中の日ごとの毎日の全ボーラス用量は毎日一回の期間よりも多く、それぞれ４１．８及び３０．３％であった。
【０１２０】
結論
１型糖尿病の患者では、毎週三回の基礎インスリンＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンでの７日の固定用量治療は、毎日一回の固定用量の注射計画と比較した場合、低血糖事象の全数に関して有意な差はなかった。空腹時血漿グルコース及び食事のインスリン用量（ボーラス用量）は２つの治療期間において同様であったが、毎日の全ボーラス用量に１１．５％の大きな変動が週三回の治療期間で観察された。この高い変動は、２回の治療計画間の基礎インスリンカバーの差による代償的インスリン必要性によって引き起こされている蓋然性が高い。総合して、この治験は、毎週三回のＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンの使用が１型糖尿病の患者に実施可能であることを示している。
【０１２１】
ここに引用された刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献は、各文献が、出典明示により個々にかつ特に援用され、その全内容がここに記載されているかの如く、その全体が出典明示によりその全内容がここに援用される(法律により許容される最大範囲)。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解すべきではない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解すべきではない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び／又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される場合、ここに添付される特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変更物及び均等物を含む。
【図１】
2011057671.tif 000007
【図２】
2011057671.tif 000008
【図３】
2011057671.tif 000009
【外国語明細書】
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2011057671000002.pdf
2011057671000003.pdf
2011057671000004.pdf