(57)【要約】【課題】被験体において乳癌転移を治療する薬学的組成物および方法を提供すること。【解決手段】１つの局面において、本発明は、Ｒ１ないしＲ６、ＲａないしＲｃ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２およびｎが明細書中で定義された一般式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物を提供し、それにより、該組成物は約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量にて被験体に投与するために処方される。もう１つの局面において、本発明は、前記にて直接的に記載された本発明の組成物の治療上有効量および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルをそれを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において乳癌転移を治療する方法を提供する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、２００３年３月２８日に出願された米国仮出願番号６０−４５８，８２７、および２００３年８月１９日に出願された６０／４９６，１６５に対する優先権を主張し；前記引用の出願の各々の全内容は、本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（政府の支援）
本発明は、部分的には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅからの補助金番号：０８７４８；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈからの補助金番号：ＡＩ−１６９４３およびＧＭ０５６９０４によって；およびＰｏｓｔｄｏｃｔｏｒａｌ  Ｆｅｌｌｏｗｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ  Ｇａｕｌ  （Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ａｋａｄｅｍｉｓｃｈｅｒ  Ａｕｓｔａｕｓｔｈｄｉｅｎｓｔ，  Ｄａａｄ）およびＪｏｎ  Ｔｒｙｇｇｖｉ  Ｎｊａｒｄａｒｓｏｎ  （Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｏｔｅｒｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍ）によって支援された。米国政府は本発明においてある種の権利を有することができる。
【０００３】
（発明の背景）
ミグラスタチン（１）はＩｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．によってＳｔｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．  ＭＫ９２９−４３Ｆ１の培養されたブロスから最初に単離された新規な１４−員環マクロライド天然産物である（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２０００，  ５３，  １１３０−１１３６；  およびＮａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ２０００，  ５３，  １２２８−１２３０参照）。Ｓｔｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓの培養もまたミグラスタチンを生産することが最近報告された（Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ２００２，  ５５，  １４１−１４６）。
【０００４】
【化２８】
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ミグラスタチンは、ヒト腫瘍細胞の移動および足場―独立増殖を共に阻害することが示されており（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ２００１，  ５４，  １１０４−１１０７）、癌の研究の領域で大いに注目されている。具体的には、腫瘍細胞の移動は、癌患者の死亡の主な原因である転移の複雑なプロセスの一部である。従って、ミグラスタチンおよびその誘導体は、癌の治療のための治療剤としての大きな潜在能力を保有する。
【０００５】
この化合物の最初の単離および報告の後に、いくつかのグループが、誘導体を調製し、および／またはそれらの生物学的活性を更に探索する可能性を探求した。しかしながら、これらのグループの各々は、発酵技術によって、および／または天然産物に対する修飾によってミグラスタチンおよびその誘導体を得ることができたに過ぎず、かくして、調製でき、および／または生物学的活性につき評価できる誘導体の数およびタイプは制限されていた。
【０００６】
明らかに、ミグラスタチンに関連する化合物に対する要望が依然として存在する。従って、ミグラスタチンの種々の新規なアナログ、特に、天然産物に対して修飾をなすことによっては実現できないものにアクセスするための合成方法を開発する必要がある。また、イン・ビボで好都合な治療プロフィールを呈する（例えば、安全かつ効果的である）新規な化合物を開発するのも特に興味深いであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの局面において、本発明は、一般的に記載された、および本明細書にサブクラスにて記載された一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化２９】
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の化合物の治療上有効量を含む薬学的組成物を提供し、それにより、該組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量にて被験体に投与するために処方される。
【０００９】
もう１つの局面において、本発明は、前記にて直接的に記載された本発明の組成物の治療上有効量および薬学的に受容可能な担体アジュバントまたはビヒクルをそれを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において乳癌転移を治療する方法を提供する。
【００１０】
定義
本明細書中で用いる用語「脂肪族」は、所望により、１以上の官能基で置換されていても良い飽和および不飽和の双方の直鎖（すなわち、未分岐）または分岐脂肪族炭化水素を含む。当業者によって認識されるように、「脂肪族」は、本明細書中においては、限定されるものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル基を含むことを意図する。かくして、本明細書中で用いるように、用語「アルキル」は直鎖および分岐アルキル基を含む。類似の約束は、「アルケニル」、「アルケニル」等のような他の一般的な用語に適用される。更に、本明細書中で用いるように、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は置換されたおよび置換されていない基を共に含む。ある実施形態においては、本明細書中で用いるように、「低級アルキル」は、約１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換された、非置換の、分岐または未分岐）を示すために用いられる。  
【００１１】
ある実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約１ないし２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は約１ないし１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約１ないし８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、本発明で使用さえるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約１ないし６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は約１ないし４個の炭素原子を含有する。例示的な脂肪族基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル基などを含み、これらは再度１以上の置換基を担うことができる。アルケニル基は、限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等を含む。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含む。
【００１２】
本明細書中で用いるように、用語「脂環式」は、脂肪族および環情化合物の特性を組み合わせる化合物をいい、限定されるものではないが、環式または多環脂肪族炭化水素および橋架シクロアルキル化合物を含み、これらは所望により、１以上の官能基で置換されていてもよい。当業者によって認識されるように「脂環式」は、本明細書中においては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含むことを意図し、これらは、所望により、１以上の官能基で置換されていてもよい。例示的な脂環式基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル‐ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル基等を含み、これらは、再度１以上の置換基を担うことができる。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）および「チオアルキル」は、酸素原子を介して（「アルコキシ」）または硫黄原子を介して（「チオアルキル」）親分子基に結合した前記定義のアルキル基をいう。ある実施形態においては、アルキル基は約１ないし２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、アルキル基は約１ないし１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基は約１ないし８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は約１ないし６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基約１ないし４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシ基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシを含む。チオアルキル基の例は、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
【００１４】
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中に定義されたように、Ｒ’がアルキルである構造―ＮＨＲ’を有する基をいう。用語「アミノアルキル」とは、本明細書中に定義されたように、Ｒ’がアルキルである構造ＮＨ２Ｒ’−を有する基をいう。ある実施形態においては、アルキル基は約１ないし２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、アルキル基は約１ないし１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約１ないし８個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基は約１ないし６個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は約１ないし４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどを含む。
【００１５】
本発明の化合物の前記脂肪族（および他の）基の置換基のいくつかの例は、限定されるものではないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、ここで、Ｒｘの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換されたまたは置換されておらず、分岐したまたは分岐されておらず、環式または非環式であってよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。一般的に適応できる置換基の更なる例は、本明細書中に記載する実施例で示された具体的な例によって説明される。
【００１６】
一般に、本明細書中で用いられる用語「アリール」および「ヘテロアリール」とは、その各々が、置換されていても置換されていなくてもよい、好ましくは３ないし１４個の炭素原子を有する安定な単環または多環、複素環多環、およびポリ複素環不飽和基をいう。また、本明細書中で定義されたアリールおよびヘテロアリール基は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキルまたはヘテロアルキル基を介して結合していてもよく、かくして、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、実施形態には、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、および‐（ヘテロアルキル）ヘテロアリール基を含むことも認識されるよう。かくして、本明細書中で用いられるように、フレーズ「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、および−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」はしばしば交換可能である。置換基は、限定されるものではないが、既に述べた置換基のいずれか、すなわち、脂肪族基で、または本明細書中に開示する他の基で引用された置換基を含み、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施形態においては、「アリール」とは、１または２の芳香族環を有する単環または二環炭素環系をいい、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデリルなどを含む。本発明のある実施形態においては、本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、そのうち１つの環原子がＳ，ＯおよびＮから選択される約５ないし約１０個の環原子を有する環式芳香族基をいい；０，１または２の環原子は、独立して、Ｓ，ＯおよびＮから選択される更なるヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素であり、該基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのような、環原子のいずれかを介して分子の残りに連結されている。
【００１７】
（二環アリール基を含めた）アリールおよびヘテロアリール基は置換されていなくてもまたは置換できることは認識され、ここで、置換は、限定されるものではないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含めた置換基のいずれか１以上で独立してその上の水素原子の１、２または３の置換を含み、ここで、Ｒｘの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。一般的に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例で示される特別な実施形態によって説明される。
【００１８】
本明細書中で用いる用語「シクロアルキル」とは、実施形態には、３ないし７個の、好ましくは３ないし１０個の炭素原子を有する基をいう。適当なシクロアルキルは、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヘテロ環式基の場合のように、これらは、所望により、限定されるものではないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含めた置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｘの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。一般的に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例で示される特別な実施形態によって説明される。
【００１９】
本明細書中で用いる用語「ヘテロ脂肪族」とは、主鎖中の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族基をいう。かくして、ヘテロ脂肪族基は、例えば、炭素原子の代わりに１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含む脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族基は分岐または直鎖未分岐であってよい。ある実施形態においては、ヘテロ脂肪族基は、限定されるものではないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環式；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含めた１以上の基でのその上の水素原子の１以上の独立した置換によって置換され、ここでＲｘの各存在は独立して限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。一般に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例に示した特別な実施形態によって説明される。
【００２０】
本明細書中で用いる用語「ヘテロ脂環式」とは、ヘテロ脂肪族および環式化合物の特性を合わせる化合物をいい、限定されるものではないが、モルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなどのような飽和および不飽和単環または多環複素環を含み、これらは、所望により、本明細書中で定義された１以上の官能基で置換基されていてもよい。
【００２１】
加えて、前記したおよび本明細書中に記載した脂環式またはヘテロ脂環式基のいずれも、それに縮合したアリールまたはヘテロアリール基を含むことができる。一般に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例に示した特別な実施形態によって
説明される。
【００２２】
本明細書中で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、それに結合した１，２または３個のハロゲン原子を有する前記定義のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基によって例示される。
【００２４】
本明細書中で用いる用語「アシルオキシ」は、当該分野におけるこの用語の通常の意味の実質的に異ならず、構造−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘの基をいい、ここで、Ｒｘは置換された、または置換されていない環式または非環式、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基である。
【００２５】
本明細書中で用いる用語「アシル」は、当該分野におけるこの用語の普通の意味と実質的に異ならず、構造―Ｃ（Ｏ）Ｒｘの基をいい、ここで、Ｒｘは置換された、または置換されていない環式または非環式、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基である。
【００２６】
本明細書中で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、限定されるものではないが、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される１個および３個の間のヘテロ原子を有する縮合６−員環を含む二環または三環基を含めた非−芳香族５−、６−または７−員環または多環基をいい、ここで、（ｉ）各５−員環は０ないし１個の二重結合を有し、各６−員環は０ないし２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄へテロ原子は所望により酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素へテロ原子は、所望により、第四級化されていてもよく、（ｉｖ）前記複素環のいずれもアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的な複素環は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを含む。ある実施形態においては、「置換されたヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が利用され、本明細書中で用いるように、限定されるものではないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘでのその上の水素原子の１，２または３の独立した置換によって置換され、ここで、Ｒｘの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、前記したおよび本明細書中に記載したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。更なる例または一般的に適応可能な置換基は、本明細書中に記載された実施例に示した特別な実施形態によって説明される。
【００２７】
本明細書中で用いるように用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等は置換されたおよび置換されていない、飽和および不飽和、および直鎖および分岐鎖基を含む。同様に、用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」等は置換されたおよび置換されていない、および飽和および不飽和の基を含む。加えて、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは置換されたおよび置換されていない基を共に含む。
【００２８】
本明細書中で用いるフレーズ「薬学的に受容可能な誘導体」は、そのような化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはそのようなエステルの塩、あるいは患者への投与に際して、本明細書中に記載した化合物、またはその代謝産物または残基を（直接的にまたは間接的に）供することができるいずれかの他の付加物または誘導体を示す。かくして、薬学的に受容可能な誘導体は、とりわけ、プロドラックを含む。プロドラックは、イン・ビボで除去に感受性であり、薬理学的に活性な種としての親分子を生じるさらなる基を含む、通常はかなり低下した薬理学的活性を持つ化合物の誘導体である。プロドラックの例は、イン・ビボで切断されて注目する化合物を生じるエステルである。種々の化合物のプロドラック、およびプロドラックを生じさせる親化合物を誘導体化させるための材料および方法は知られており、親化合物に適合させることができる。ある例示的薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導体は後に明細書中でより議論する。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「保護基」とは、特定の官能基、例えば、Ｏ，ＳまたはＮが、反応が多機能性化合物中のもう１つの官能性部位において選択的に行うことができるように一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は良好な収率にて選択的に反応して、企画された反応に対して安定な保護された基質を与え、；保護基は、他の官能基を攻撃しない容易に入手でき、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去されなければならず；保護基は（より好ましくは、新しい立体中心の生成なくして）容易に分離可能な誘導体を形成し；および保護基は、反応の更なる部位を回避するための最小の更なる官能性を有する。本明細書で詳細に記載するように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を利用することができる。例えば、ある実施形態においては、本明細書に詳細に記載するように、ある例示的酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基は、限定されるものではないが、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル（例えば、少し名称を挙げれば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シールエーテル（例えば、少数名称を挙げれば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少数名称を挙げれば、ホルメート、アセテート、ベンゾエート（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、カルボネート、環式アセタールおよびケタールを含む。ある他の例示的実施形態において、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基は、限定されるものではないが、少数名称を挙げれば、カルバメート（少数名称を挙げれば、メチル、エチルおよび置換エチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ））、アミド、環式イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体およびエナミン誘導体を含む。ある他の例示的保護基を本明細書に詳細に記載するが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図しないのは認識されよう；むしろ、種々の更なる同等の保護基は、前記基準を用いて容易に同定することができ、本発明で利用することができる。加えて、種々の保護基が、全内容が本明細書に参考として援用される、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇｇ．，  Ｅｄｓ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されている。
【００３０】
本明細書中で用いるように、用語「反応容器」は、反応溶液を含有することができるいずれかの容器を示す。例えば、試験管ペトリ皿およびウェルは、全て、反応容器を構成することができる。好ましくは、反応容器は、マルチウェルプレートまたは他のマルチ容器フォーマットのウェルである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル；および治療上有効量の以下の構造：
【化１】
2011105766.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；
ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ１；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリールまたは−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または窒素保護基であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；および
Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；または−ＷＲＹ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＹ２−であり、ここで、ＲＹ１およびＲＹ２の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2011105766.tif 000006
を有する基を形成する］を有する化合物を含む薬学的組成物であって、これによって、該組成物は約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量にて被験体に投与されるように処方される、薬学的組成物。
（項目２）
前記投与量は１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記投与量は０．１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記投与量は１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記投与量は０．１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記投与量は５ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記投与量は１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記投与量は０．１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目９）
前記投与量は１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記投与量は１０ｍｇ／ｋｇ体重以上である、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
Ｒ３は水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはアリール；プロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；
ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化３】
2011105766.tif 000007
を有する基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在が一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジン、または置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または窒素保護基であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；または−ＷＲＹ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＹ２−であり、ここで、ＲＹ１およびＲＹ２の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化４】
2011105766.tif 000008
を有する基を形成する、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、水素であって、前記化合物が以下の構造：
【化５】
2011105766.tif 000009
［式中、Ｒ１ないしＲ６、Ｙ２、Ｘ１、ｎおよびＱは、項目１に定義した通りであり；
ＷはＯまたはＮＨであり；ＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］のうちの１つを有する、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、水素であり、Ｑがカルボニル含有基であり、および前記化合物が以下の構造：
【化６】
2011105766.tif 000010
［式中、Ｒ１ないしＲ６、Ｙ２、Ｘ１、およびｎは、項目１で定義した通りであり；ＷはＯまたはＮＨであり；ＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルもしくはヘテロアルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール基であり；Ａｌｋは置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンもしくはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである］のうちの１つを有する、項目１に記載の組成物。
（項目１４）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、水素であり、ｎが３であって、前記化合物が以下の構造：
【化７】
2011105766.tif 000011
［式中、Ｒ１ないしＲ６、Ｙ２、ＱおよびＸ１は、項目１に定義した通りであり；ＹはＯまたはＮＨであり；ＲＹ１は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］のうちの１つを有する、項目１に記載の組成物。
（項目１５）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、水素であり、ｎが３であり、Ｑがカルボニル含有基であって、前記化合物が以下の構造：
【化８】
2011105766.tif 000012
［式中、Ｒ１ないしＲ６、Ｘ１およびＹ２は、項目１に定義されたとおりであり；ＷはＯまたはＮＨであり；ＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルもしくはヘテロアルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＡｌｋは置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンもしくはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；およびＲ８は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］のうちの１つを有する、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素である、項目１および１１ないし１５いずれか１に記載の組成物。
（項目１７）
Ｒ５およびＲ６は、各々、メチルである、項目１および１１ないし１５いずれか１に記載の組成物。
（項目１８）
Ｒ３は低級アルキルである、項目１および１１ないし１５いずれか１に記載の組成物。
（項目１９）
Ｒ３はメチルである、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
Ｒ４はＯＨ、ＮＨ２またはハロゲンである、項目１および１１ないし１５いずれか１に記載の組成物。
（項目２１）
Ｒ７は低級アルキルである、項目１３または１５に記載の組成物。
（項目２２）
Ｒ７はメチルである、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
Ｑは以下の構造：
【化９】
2011105766.tif 000013
［式中、Ｒ７が置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式低級アルキル基であり；Ｒ８が置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；または置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンもしくはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する］またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目１、１１ないし１２および１４いずれか１に記載の組成物。
（項目２４）
Ｑは以下の構造：
【化１０】
2011105766.tif 000014
［式中、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；ＲＹは水素、ハロゲン、−ＯＲＹ１または−ＮＲＹ１ＮＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する］を有する、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
Ｒ８は：
【化１１】
2011105766.tif 000015
［式中、ｐは０ないし５の整数であり；ｑは１または２であり、ｒは１ないし６の整数であり；Ｒ８Ａの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、もしくは−（アルキル）ヘテロアリール、−ＯＲ８Ｃ、−ＳＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｒ８Ｃ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８Ｄであり、ここで、Ｒ８ＣおよびＲ８Ｄの各存在は、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリールであり；Ｒ８Ｂの各存在は、独立して、水素または低級アルキルである］のうちの１つである、項目１３、１５、２３および２４いずれか１に記載の組成物。
（項目２６）
Ｒ８は以下の構造：
【化１２】
2011105766.tif 000016
［式中、Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルである］を有する、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
ｎは３である、項目１、１１、１２または１３に記載の組成物。
（項目２８）
Ｙ１はＯＲＹ１であって、Ｙ２は低級アルキルであり；ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルである、項目１２、１３、１４または１５に記載の組成物。
（項目２９）
Ｙ１はＯＨであって、Ｙ２はＣＦ３である、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、水素であって、前記化合物が以下の構造：
【化１３】
2011105766.tif 000017
［式中、Ｒ３ないしＲ６、ｎおよびＱは、項目１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである］またはその薬学的に受容可能な誘導体のうちの１つを有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３１）
前記化合物が以下の構造：
【化１４】
2011105766.tif 000018
［式中、Ｒ３ないしＲ６およびＱは、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである］またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目１に記載の組成物。
（項目３２）
前記化合物が以下の構造：
【化１５】
2011105766.tif 000019
［式中、Ｒ３ないしＲ６およびｎは、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＸ、ＹおよびＺは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；または置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンもしくはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する］またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３３）
前記化合物が以下の構造：
【化１６】
2011105766.tif 000020
［式中、Ｒ３ないしＲ６は、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＸ、ＹおよびＺは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンもしくはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する］またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３４）
−Ｘ−Ｙ−Ｚが一緒になって基−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−を表し；ここで、Ｙが−ＣＨＯＲＹ１、−ＣＨＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）であり；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する、項目３２または３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記化合物が以下の構造：
【化１７】
2011105766.tif 000021
【化１８】
2011105766.tif 000022

［式中、Ｒ３ないしＲ６およびｎは、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＹは−ＣＨＯＲＹ１、−ＣＨＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）であり；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する］を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３６）
前記化合物が以下の構造：
【化１９】
2011105766.tif 000023
【化２０】
2011105766.tif 000024
［式中、Ｒ３ないしＲ６は、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＹは−ＣＨＯＲＹ１、−ＣＨＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）であり；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する］を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３７）
前記化合物が以下の構造：
【化２１】
2011105766.tif 000025
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して水素または低級アルキルであり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＲＹは水素、ハロゲン、−ＯＲＹ１または−ＮＲＹ１ＮＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する］を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３８）
前記化合物が以下の構造：
【化２２】
2011105766.tif 000026
［式中、Ｒ３およびＲ４は、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＲＹは水素、ハロゲン、−ＯＲＹ１または−ＮＲＹ１ＮＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する］を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目３９）
前記化合物が以下の構造：
【化２３】
2011105766.tif 000027
［式中、Ｒ３ないしＲ６およびｎは、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；およびＲ８Ｂは水素または低級アルキルである］を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目４０）
前記化合物が以下の構造：
【化２４】
2011105766.tif 000028
［式中、Ｒ３ないしＲ６は、項目１１で定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；およびＲ８Ｂは水素または低級アルキルである］を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目４１）
前記化合物が以下の構造：
【化２５】
2011105766.tif 000029
［式中、Ｘ１はＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯＨ、Ｃ（ＲＹ１）３であり、あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ＝Ｏであり、ここで、ＲＹ１はハロであり；
Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ４はＯＨであり；および
Ｒ３はアルキルである］またはその薬学的に受容可能な塩を有する、項目１１に記載の組成物。
（項目４２）
前記化合物が以下の構造：
【化２６】
2011105766.tif 000030
を有する、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害するのに有効な量で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目４４）
前記化合物は、脈管形成を阻害するのに有効な量で存在する、項目１に記載の組成物。
（項目４５）
さらに、細胞傷害剤を含む、項目１に記載の組成物。
（項目４６）
前記細胞傷害剤が抗癌剤である、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
さらに、緩和剤を含む、項目１に記載の組成物。
（項目４８）
治療上有効量の、項目１に記載の組成物をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、被験体における乳癌転移を治療する方法。
（項目４９）
前記投与量は、約１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記投与量は、約１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５３）
前記投与量は、約１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５４）
前記投与量は、約５ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５５）
前記投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５６）
前記投与量は、約１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間である、項目４８に記載の方法。
（項目５７）
前記投与量は、１０ｍｇ／ｋｇ体重以上である、項目４８に記載の方法。
（項目５８）
前記組成物において、前記化合物が以下の構造：
【化２７】
2011105766.tif 000031
を有する、項目４８に記載の方法。
（項目５９）
前記組成物は、約１０ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量にて投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
さらに、細胞傷害剤を投与する工程を含む、項目４８に記載の方法。
（項目６１）
前記細胞傷害剤が抗癌剤である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
さらに、緩和剤を投与する工程を含む、項目４８に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１Ａは、合成ミグラスタチンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。図１Ｂは、天然に生じるミグラスタチン１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】図２は、４Ｔ１腫瘍細胞の移動に対する本発明の化合物の効果を示す。：（Ａ）マクロラクトン４８；  および（Ｂ）ミグラスタチン（１）
【図３】図３は、４Ｔ１細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を示す。
【図４】図４は、同遺伝子型マウスにおける４Ｔ１腫瘍肺転移に対する例示的なミグラスタチンアナログでの治療の効果を示す。
【図５】図５は、４Ｔ１細胞腫瘍増殖に対するミグラスタチンアナログの効果を示す。
【図６】図６は、創傷治癒に対するミグラスタチンアナログの効果を示す。（Ａ）血清無し；（Ｂ）血清有り；（Ｃ）マクロラクトン４８および血清（２００ｎＭ）；および（Ｄ）ミグラスタチン（１）および血清（２００ｎＭ）。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（発明のある好ましい実施形態の記載）
一般に、新規なミグラスタチンアナログ、およびこのクラスのマクロ環にアクセスする必要性を認識し、本発明は、細胞移動を阻害する能力を呈する、本明細書中で、かなり詳細に記載する新規なマクロ環化合物を提供する。従って、該化合物は脈管形成阻害剤として有用であり得る。また、本発明は、この活性に参画するか、またはこの活性に寄与する構造要素に関する情報を提供し、従って、このクラスの化合物の生物学的活性に対する洞察を提供する。かくして、本発明の化合物の、およびその薬学的組成物は、癌および／または異常な細胞増殖の治療用の脈管形成剤として有用である。ある実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、少数の名称を挙げれば、固体腫瘍、癌、転移、眼脈管形成病、糖尿病性網膜障害、未熟の網膜障害、角膜移植片拒絶、形成新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症、ブベオーシス、固体腫瘍、血液由来腫瘍、白血病、腫瘍転移、良性腫瘍、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、化膿性肉芽腫、慢性関節リウマチ、乾癬、オスラーウエバー症候群、心筋脈管形成、プラーク新生脈管形成、毛細管拡張症、血友病関節、血管線維腫、または創傷肉芽形成を含めた病気および障害の治療で用いることができる。
【００３３】
１）本発明の化合物の一般的記載
ある実施形態において、本発明の化合物は、後に更に定義される一般式（Ｉ）
【００３４】
【化３０】
2011105766.tif 000032
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ，−ＮＯ２，−ＣＯＲ１Ａ，−ＣＯ２Ｒ１Ａ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ，−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ，Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＲ４Ａ，−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａまたは‐ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００３５】
【化３１】
2011105766.tif 000033
を有する基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ，−ＮＯ２，−ＣＯＲ６Ａ，−ＣＯ２Ｒ６Ａ，−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ，−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ，−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−，−Ｓ−または‐ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ，Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ，およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２，−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２，−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２，−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここでＲａ１，Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ，およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１，−ＮＯ２，−ＣＯＲｃ１，−ＣＯ２Ｒｃ１，−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２，−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−，−Ｓ−または‐ＮＲｃ３−、ここで、Ｒｃ１，Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは、１ないし５の整数であり；
Ｘ１はＯ，Ｓ，ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または窒素保護基であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１，−ＮＯ２，−ＣＯＲＱ１，−ＣＯ２ＲＱ１，−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２，−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２，−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−，−Ｓ−またはＮＲＱ３であり、ここでＲＱ１，ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；または−ＷＲＹ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−，−Ｓ−または、−ＮＲＹ２−であり、ここで、ＲＹ１およびＲＹ２の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００３６】
【化３２】
2011105766.tif 000034
を有する基を形成する］
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む。
【００３７】
前記にて直接記載した化合物、および本明細書中にてあるクラスおよびサブクラスで記載された化合物のある実施形態において、本発明の化合物は以下の構造：
【００３８】
【化３３】
2011105766.tif 000035
のうちの１つを有しない。
【００３９】
ある他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の立体化学を有する。
【００４０】
【化３４】
2011105766.tif 000036
ある他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の立体化学を有する。
【００４１】
【化３５】
2011105766.tif 000037
ある他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の立体化学を有する。
【００４２】
【化３６】
2011105766.tif 000038
ある他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
Ｒ３は水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはアリール；プロドラッグ基、または酸素保護基であり；  Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ，−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここでＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００４３】
【化３７】
2011105766.tif 000039
を有する基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
ＲａおよびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲａ１であり；ここでＷは独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａおよびＲｂの隣接する存在は一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；  Ｒｃは水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または、−ＮＲｃ３−であり、ここでＲｃ１およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し；
ｎは、１ないし５の整数であり；
Ｘ１はＯ，Ｓ，ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここでＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、または窒素保護基であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１，−ＮＯ２，−ＣＯＲＱ１，−ＣＯ２ＲＱ１，−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２，−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２，−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１，ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；または−ＷＲＹ１であり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲＹ２−であり、ここで、ＲＹ１およびＲＹ２の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＹ１およびＹ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００４４】
【化３８】
2011105766.tif 000040
を有する基を形成する。
【００４５】
ある実施形態において、本発明は、特に興味がある、あるクラスの化合物を定義する。例えば、特に特に興味がある化合物の１つのクラスは、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃが各々水素である式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造：
【００４６】
【化３９】
2011105766.tif 000041
［式中、Ｒ１ないしＲ６，Ｙ２，Ｘ１，ｎおよびＱは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり；ＷはＯまたはＮＨであり；およびＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］のうちの１つを有する。
【００４７】
ある例示的実施形態において、前記で直接的に示された本発明の化合物は以下の立体化学を有する。
【００４８】
【化４０】
2011105766.tif 000042
特に興味があるもう１つの化合物はＲａ，ＲｂおよびＲｃが各々水素であり、Ｑがカルボニル含有基である式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造：
【００４９】
【化４１】
2011105766.tif 000043
［式中、Ｒ１ないしＲ６，Ｙ２，Ｘ１，ｎおよびＱは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；ＷはＯまたはＮＨであり；およびＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］のうちの１つを有する。
【００５０】
ある例示的実施形態において、前記で直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。
【００５１】
【化４２】
2011105766.tif 000044
特に興味のあるもう１つのクラスの化合物は、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃが各々水素であり、ｎが３である式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造：
【００５２】
【化４３】
2011105766.tif 000045
［式中、Ｒ１ないしＲ６，Ｙ２，ＱおよびＸ１は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである：ＷはＯまたはＮＨであり；およびＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］のうちの１つを有する。
【００５３】
ある例示的実施形態において、前記で直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。
【００５４】
【化４４】
2011105766.tif 000046
特に興味があるもう１つのクラスの化合物は、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃが各々水素であり、ｎが３であり、Ｑがカルボニル含有基である式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造：
【００５５】
【化４５】
2011105766.tif 000047
［式中、Ｒ１ないしＲ６，Ｘ１およびＹ２は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり；ＷはＯまたはＮＨであり；ＲＹ１は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはヘテロアルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＡｌｋは置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキニリデンまたはＣ０−６アルキニリデン鎖であり、ここで、２までの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ，ＣＯ２，ＣＯＣＯ，ＣＯＮＲＺ１，ＯＣＯＮＲＺ１，ＮＲＺ１ＮＲＺ２，ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ，ＮＲＺ１ＣＯ，ＮＲＺ１ＣＯ２，ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２，ＳＯ，ＳＯ２，ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１，ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２，Ｏ，ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである］のうちの１つを有する。
【００５６】
ある例示的実施形態においては、前記に直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。
【００５７】
【化４６】
2011105766.tif 000048
特に興味があるもう１つのクラスの化合物は、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃが各々水素であり、Ｑが水素である式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造：
【００５８】
【化４７】
2011105766.tif 000049
［式中、Ｒ１ないしＲ６，Ｙ１，Ｙ２，Ｘ１およびｎは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである］を有する。
【００５９】
ある例示的実施形態において、前記にて直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。
【００６０】
【化４８】
2011105766.tif 000050
特に興味のあるもう１つのクラスの化合物は、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃが各々水素である、Ｑが水素であり、ｎが３である式（Ｉ）の構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造：
【００６１】
【化４９】
2011105766.tif 000051
［式中、Ｒ１ないしＲ６，Ｙ１，Ｙ２，およびＸ１は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである］を有する。
【００６２】
ある例示的実施形態において、前記にて直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。
【００６３】
【化５０】
2011105766.tif 000052
以下の構造式は、これらのクラスの化合物のいくつかの例示的タイプを示す。更なる化合物は本明細書中の例示に記載される。本発明の他の化合物は読者に容易に明らかであろう。
【００６４】
【化５１】
2011105766.tif 000053
これまでのクラスの各々の多数の重要なサブクラスが別々に言及する価値がある；これらのサブクラスはこれまでのクラスのサブクラスを含み、ここで、  ｉ）Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ，−ＮＯ２，−ＣＯＲ１Ａ，−ＣＯ２Ｒ１Ａ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり，ここで、Ｒ１Ａ，Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｉｉ）Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ，−ＮＯ２，−ＣＯＲ１Ａ，−ＣＯ２Ｒ１Ａ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ，−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ，アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり，ここで、Ｒ１Ａ，Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｉｉｉ）Ｒ１は水素または低級アルキルであり；
ｉｖ）Ｒ１は水素であり；
ｖ）Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ，−ＮＯ２，−ＣＯＲ１Ａ，−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ，−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ，脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ，Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｖｉ）Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ，−ＮＯ２，−ＣＯＲ１Ａ，−ＣＯ２Ｒ１Ａ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ，−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ，−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ，アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、へクロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ，Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｖｉｉ）Ｒ２は水素、または低級アルキルであり；
ｖｉｉｉ）Ｒ２は水素であり；
ｉｘ）Ｒ１およびＲ２は各々水素であり；
ｘ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｘｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｘｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシドを形成し；
ｘｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジンを形成し；
ｘｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていないシクロプロピルを形成し；
ｘｖ）Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ，−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｘ，−Ｃ（＝ＮＲｘ）Ｒｙ，−ＳＯ２Ｒｘであり、ここで、ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロへアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡまたは−ＺＲＡであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−，−ＮＲＢであり、ここで、ＲＡおよびＲＢの各存在は、独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘｖｉ）Ｒ３は水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基、または酸素保護基であり；
ｘｖｉｉ）Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール、プロドラッグ基、または酸素保護基であり；
ｘｖｉｉｉ）Ｒ３は水素、低級アルキル、アリールまたは酸素保護基であり；
ｘｉｘ）Ｒ３はメチルであり；
ｘｘｉ）Ｒ４を担持する炭素原子はＲ−立体配座であり；
ｘｘｉｉ）Ｒ４を担持する炭素原子はＳ−立体配座であり；
ｘｘｉｉｉ）Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ＡまたはーＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって以下の構造：
【００６５】
【化５２】
2011105766.tif 000054
を有する基を形成し；
ｘｘｉｖ）Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンであり；
ｘｘｖ）Ｒ４はフッ素であり；
ｘｘｖｉ）Ｒ４を担持する炭素原子はＲ−立体配座であり、およびＲ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され；
ｘｘｖｉｉ）Ｒ４を担持する炭素原子はＲ−立体配座であって、Ｒ４はフッ素であり；
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ４はＯＲ４Ａであり、ここで、Ｒ４Ａは水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；アシル；プロドラッグ基または酸素保護基であり；
ｘｘｉｘ）Ｒ４はＯＨであり；
ｘｘｘ）Ｒ４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａであり、ここで、Ｒ４Ａは水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｘｘｘｉ）Ｒ４はＯＡｃであり；
ｘｘｘｉｉ）Ｒ４はＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；プロドラッグ基または窒素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；
ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ４はＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＳＲｘ、ＳＯ２Ｒｘであり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、構造＝ＣＲｘＲｙを有する基を形成し、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは同時には水素ではなく、ＲｘおよびＲｙは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡまたは−ＺＲＡであり、ここで、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＢであり、ここで、ＲＡおよびＲＢの各存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｘｘｘｉｖ）Ｒ４はＮＨ２であり；
ｘｘｘｖ）Ｒ４は、それが結合している窒素原子と一緒になって、構造；
【００６６】
【化５３】
2011105766.tif 000055
を有する基を形成し；
ｘｘｘｖｉ）Ｒ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、構造；
【００６７】
【化５４】
2011105766.tif 000056
を有する基を形成し；
ｘｘｘｖｉｉ）Ｒ５は水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；
ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｒ５は水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり；
ｘｘｘｉｘ）Ｒ５はメチルであり；
ｘｌ）Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＨ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、またはーＮＲ１Ｃ−、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；  ｘｌｉ）Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｘｌｉｉ）Ｒ６は、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり；
ｘｌｉｉｉ）Ｒ６はメチルであり；
ｘｘｌｉｖ）Ｒ５およびＲ６は各々メチルであり；
ｘｌｖ）Ｒａは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１Ｃ−、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｘｌｖｉ）Ｒａは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｘｌｖｉｉ）Ｒａは水素または低級アルキルであり；
ｘｌｖｉｉｉ）Ｒａは水素であり；
ｘｌｉｘ）Ｒｂは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｌ）Ｒｂは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、―Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１ｃ−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｌｉ）Ｒｂは水素または低級アルキルであり；
ｌｉｉ）Ｒｂは水素であり；
ｌｉｉｉ）ＲａおよびＲｂは各々水素であり；
ｌｉｖ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｌｖ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシドを形成し；
ｌｖｉ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジンを形成し；
ｌｖｉｉ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていないシクロプロピルを形成し；
ｌｖｉｉｉ）Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＣ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２、およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｌｉｘ）Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１ｃ−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｌｘ）Ｒｃは水素または低級アルキルであり；
ｌｘｉ）Ｒｃは水素であり；
ｌｘｉｉ）ＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｌｘｉｉｉ）ＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシドを形成し；
ｌｘｉｖ）ＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジンを形成し；
ｌｘｖ）ＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていないシクロプロピルを形成し；
ｌｘｖｉ）Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または窒素保護基であり；
ｌｘｖｉｉ）Ｘ１はＯ、ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または窒素保護基であり；
ｌｘｖｉｉｉ）Ｘ１はＯであり；
ｌｘｉｘ）Ｘ１はＮＨであり；
ｌｘｘ）Ｘ１はＣＨ２であり；
ｌｘｘｉ）ｎは１ないし５の整数であり；
ｌｘｘｉｉ）ｎは３であり；
ｌｘｘｉｉｉ）Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール；または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
ｌｘｘｉｖ）Ｑは置換されたもしくは置換されていないカルボニル−含有アルキルまたはヘテロアルキル基であり；
ｌｘｘｖ）ＱはＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン鎖を介して炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基に連結したカルボニルを含み、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；
ｌｘｘｖｉ）Ｑは以下の構造：
【００６８】
【化５５】
2011105766.tif 000057
を有し；
ここで、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはヘテロアルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＡｌｋは置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；
ｌｘｘｖｉｉ）Ｑは以下の構造：
【００６９】
【化５６】
2011105766.tif 000058
を有し；
ここで、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＡｌｋは置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ，ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；
ｌｘｘｘｖｉｉｉ）Ｑは以下の構造：
【００７０】
【化５７】
2011105766.tif 000059
を有し；
ここで、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＸ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；または置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン鎖であり；ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；
ｌｘｘｉｘ）Ｑは以下の構造：
【００７１】
【化５８】
2011105766.tif 000060
を有し；
ここで、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＹは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）―、−ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；または置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１、ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
ｌｘｘｘ）Ｑは以下の構造：
【００７２】
【化５９】
2011105766.tif 000061
を有し；
ここで、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは悲環式の低級アルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＲＹは水素、ハロゲン、−ＯＲＹ１または−ＮＲＹ１ＮＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；
ｌｘｘｘｉ）Ｑは水素であり；
ｌｘｘｘｉｉ）Ｒ７が置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであるサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；  ｌｘｘｘｉｉｉ）Ｒ７がメチルであるサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ｌｘｘｘｉｖ）ＲＹが水素であるサブセットｌｘｘｘ）の化合物；
ｌｘｘｘｖ）ＲＹがフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンであるサブセットｌｘｘｘ）の化合物；
ｌｘｘｘｖｉ）ＲＹがフッ素であるサブセットｌｘｘｘ）の化合物；
ｌｘｘｘｖｉｉ）ＲＹがＯＲＹ１であり、ここで、ＲＹ１が水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；プロドラッグ基または酸素保護基であるサブセットｌｘｘｘ）の化合物；
ｌｘｘｘｖｉｉｉ）ＲＹがＯＨであるサブセットｌｘｘｘ）の化合物；
ｌｘｘｘｘｉｘ）ＲＹがＮＲＹ１ＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２が、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル；プロドラッグ基または窒素保護基であり；あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；
ｘｃ）ＲＹがＮＨ２であるサブセットｌｘｘｘ）の化合物；
ｘｃｉ）Ｒ８が：
【００７３】
【化６０】
2011105766.tif 000062
のうちの１つであるサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ここで、ｐは０ないし５の整数であり；ｑは１または２であり、ｒは１ないし６の整数であり；Ｒ８Ａの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールもしくは−（アルキル）ヘテロアリール、−ＯＲ８Ｃ、−ＳＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｒ８Ｃ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８Ｄであり、ここで、Ｒ８ＣおよびＲ８Ｄの各存在は、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリールであり；およびＲ８Ｂの各存在は、独立して、水素、または低級アルキルであり；  
ｘｃｉｉ）Ｒ８が置換されたもしくは置換されていないシクロアルキルであるサブセットｌｘｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ｘｃｉｉｉ）Ｒ８が置換されたもしくは置換されていないシクロヘキシルであるサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ｘｃｉｖ）Ｒ８が以下の構造：
【００７４】
【化６１】
2011105766.tif 000063
を有し、
ここで、Ｒ８Ｂが水素または低級アルキルであるサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ｘｃｖ）Ｒ８が以下の構造：
【００７５】
【化６２】
2011105766.tif 000064
を有し、
ここで、Ｒ８Ｂが水素またはメチルであるサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ｘｃｖｉ）Ｒ８が以下の構造：
【００７６】
【化６３】
2011105766.tif 000065
を有するサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）の化合物；
ｘｃｖｉｉ）Ｘ１はＯ、ＣＨ２またはＮＨであり；Ｑは、Ｒ８が以下の構造：
【００７７】
【化６４】
2011105766.tif 000066
を有するサブセットｌｘｘｖｉ）ないしｌｘｘｘ）に記載されたとおりであり；
ｘｃｖｉｉ）Ｙ１はＯＲＹ１であって、Ｙ２は低級アルキルであり；ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｘｃｉｘ）Ｙ１はＯＲＹ１であって、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルであり；ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃ）Ｙ１はＯＨであって、Ｙ２はＣＦ３であり；
ｃｉ）Ｘ１はＣＨ２であり；Ｙ１はＯＲＹ１であって、Ｙ２は低級アルキルであり；ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｉｉ）Ｘ１はＣＨ２であり；Ｙ１はＯＲＹ１であって、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルであり；ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｉｉｉ）Ｘ１はＣＨ２であり；Ｙ１はＯＨであって、Ｙ２はＣＦ３であり；
ｃｉｖ）Ｙ１およびＹ２は、、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００７８】
【化６５】
2011105766.tif 000067
を有する基を形成し；
ｃｖ）Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００７９】
【化６６】
2011105766.tif 000068
を有する基を形成し；
ここでＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素または低級アルキルであり；
ｃｖｉ）Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構
造：
【００８０】
【化６７】
2011105766.tif 000069
を有する基を形成し；
ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｖｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の
構造：
【００８１】
【化６８】
2011105766.tif 000070
を有する基を形成し；
ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｖｉｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下
の構造：
【００８２】
【化６９】
2011105766.tif 000071
を有する基を形成し；
ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｉｘ）Ｘ１はＯであり；およびＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、以下の構造：
【００８３】
【化７０】
2011105766.tif 000072
を有する基を形成し；
ｃｘ）Ｘ１はＮＨであり；およびＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、以下の構造：
【００８４】
【化７１】
2011105766.tif 000073
を有する基を形成し；
ｃｘｉ）Ｘ１はＣＨ２であり；およびＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、以下の構造：
【００８５】
【化７２】
2011105766.tif 000074
を有する基を形成し；
ｃｘｉｉ）Ｘ１はＣＨ２であり；およびＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素
原子と一緒になって、以下の構造：
【００８６】
【化７３】
2011105766.tif 000075
を有する基を形成し；
ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｘｉｉｉ）Ｘ１はＣＨ２であり；およびＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、以下の構造：
【００８７】
【化７４】
2011105766.tif 000076
を有する基を形成し；
ここで、ＲＹ１は水素または低級アルキルであり；
ｃｘｉｖ）立体中心：
【００８８】
【化７５】
2011105766.tif 000077
が以下の立体化学：
【００８９】
【化７６】
2011105766.tif 000078
を有する本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載された化合物；および／または
ｃｘｖ）立体中心：
【００９０】
【化７７】
2011105766.tif 000079
が以下の立体化学：
【００９１】
【化７８】
2011105766.tif 000080
を有する本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載された化合物。
【００９２】
前記およびここで記載されたクラスおよびサブクラスの各々については、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、ヘテロアルキルのような基のいずれかの１以上の存在は、独立して、置換され、または置換されておらず、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和であってよく；および脂環式、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、シクロへテロ脂肪族のいずれかの１以上の存在は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００９３】
また、読者は、前記ｉ）ないしｃｘｖ）に記載された変数（例えば、とりわけ、Ｒ１ないしＲ６、ＲａないしＲｃ、ｎ、Ｑ、Ｘ１、Ｙ１およびＹ２）の全ての可能な組合せは本発明の一部であると考えられることを認識するであろう。かくして、本発明は、変数Ｒ１ないしＲ６、ＲａないしＲｃ、ｎ、Ｑ、Ｘ１、Ｙ１およびＹ２、および他の変数／前記ｉ）ないしｃｘｖ）に記載されたＲ１ないしＲ６、ＲａないしＲｃ、ｎ、Ｑ、Ｘ１、Ｙ１およびＹ２につきさらに定義された置換基（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＹ等）の全ての可能な順列を取ることによって生じた、式Ｉのいずれかおよび全ての化合物、およびそのサブクラスを含む。
【００９４】
読者が認識するように、特定の興味ある化合物は、とりわけ、前記サブクラスの１以上の属性を共有するものを含む。それらのサブクラスのいくつかは、以下の化合物の分類によって説明される。
【００９５】
Ｉ）式：
【００９６】
【化７９】
2011105766.tif 000081
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６、ｎおよびＱは本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義されたとおりであり；およびＹ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々、メチルである。ある実施形態において、ｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００９７】
【化８０】
2011105766.tif 000082
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【００９８】
【化８１】
2011105766.tif 000083
を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Ｑは水素またはカルボニル含有基である。ある例示的実施形態において、Ｑは水素である。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は、水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【００９９】
ＩＩ）式：
【０１００】
【化８２】
2011105766.tif 000084
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６およびＱは本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義されたとおりである；およびＹ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々、メチルである。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環またはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１０１】
【化８３】
2011105766.tif 000085
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１０２】
【化８４】
2011105766.tif 000086
を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Ｑは水素またはカルボニル含有基である。ある例示的実施形態において、Ｑは水素である。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１０３】
ある他の実施形態において、前記クラスＩ）ないしＩＩ）の化合物については、Ｑは置換されたもしくは置換されていないカルボニル−含有アルキルもしくはヘテロアルキル基である。ある例示的実施形態において、ＱはＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン基を介して炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール基に連結したカルボニルを含む。ある実施形態において、Ｑは以下の構造：
【０１０４】
【化８５】
2011105766.tif 000087
を有し；
ここで、Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり；およびＡｌｋは置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニルニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＲＺ１およびＲＺ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；およびＲ８は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である。ある実施形態において、Ｒ７は低級アルキルである。ある他の実施形態において、ＡｌｋはＣ３アルキリデン基である。なお他の実施形態において、Ｒ８は：
【０１０５】
【化８６】
2011105766.tif 000088
のうちの１つである。
【０１０６】
ｌここで、ｐは０ないし５の整数であり；ｑは１または２であり、ｒは１ないし６の整数であり；Ｒ８Ａの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは（アルキル）ヘテロアリール、−ＯＲ８Ｃ、−ＳＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｃ）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｒ８Ｃ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８Ｄであり、ここで、Ｒ８ＣおよびＲ８Ｄの各存在は、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、または−（アルキル）ヘテロアリールであり；およびＲ８Ｂの各存在は、独立して、水素または低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ８は以下の構造：
【０１０７】
【化８７】
2011105766.tif 000089
を有し、ここで、Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ８Ｂは水素である。ある例示的実施形態において、Ｑは以下の立体化学を有する。
【０１０８】
【化８８】
2011105766.tif 000090
ＩＩＩ）式：
【０１０９】
【化８９】
2011105766.tif 000091
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６およびｎは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＸ、ＹおよびＺは、独立して、結合、−Ｏ−、―Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、―ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；または置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルケニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２．ＳＯ，ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてよく；ここで、ＨａｌはＦ，Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々、メチルである。ある実施形態において、ｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１１０】
【化９０】
2011105766.tif 000092
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１１１】
【化９１】
2011105766.tif 000093
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ７はメチルである。ある他の実施形態において、ＸおよびＺは、各々ＣＨ２であって、Ｙは−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ２または−ＣＨＦである。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１１２】
ＩＶ）式：
【０１１３】
【化９２】
2011105766.tif 000094
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＣ、Ｙ、Ｘは、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＺ１−、−ＣＨＯＲＺ１、−ＣＨＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）；または置換されたもしくは置換されていないＣ０−６アルキリデンまたはＣ０−６アルキニリデン鎖であり、ここで、２つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２，Ｏ、ＳまたはＮＲＺ１によって置換されていてもよく；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＺ１およびＲＺ２の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＺ１およびＲＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々、メチルである。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１１４】
【化９３】
2011105766.tif 000095
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１１５】
【化９４】
2011105766.tif 000096
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ７はメチルである。ある他の実施形態において、ＸおよびＹは、各々ＣＨ２であって、Ｙは−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ２または−ＣＨＦである。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は、水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１１６】
ある実施形態において、前記クラスＩＩＩないしＩＶの化合物については、−Ｘ−Ｙ−Ｚは一緒になって基−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−を表し；ここで、Ｙは−ＣＨＯＲＹ１、−ＣＨＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）であり；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。
【０１１７】
Ｖ）式：
【０１１８】
【化９５】
2011105766.tif 000097
【０１１９】
【化９６】
2011105766.tif 000098
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６およびｎは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＹは−ＣＨＯＲＹ１、−ＣＨＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）であり；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり；あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態において、ｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１２０】
【化９７】
2011105766.tif 000099
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＲ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１２１】
【化９８】
2011105766.tif 000100
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ７はメチルである。ある他の実施形態において、Ｙは−ＣＨＯＨ，−ＣＨＮＨ２または−ＣＨＦである。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１２２】
ＶＩ）式：
【０１２３】
【化９９】
2011105766.tif 000101
【０１２４】
【化１００】
2011105766.tif 000102
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり：Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＹは−ＣＨＯＲＹ１、−ＣＨＮＹ１ＲＹ１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ（ＲＹ１）または−ＣＨ（Ｈａｌ）であり；ここで、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり；およびＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１２５】
【化１０１】
2011105766.tif 000103
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ，ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１２６】
【化１０２】
2011105766.tif 000104
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ７はメチルである。ある他の実施形態において、Ｙは−ＣＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２または−ＣＨＦである。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１２７】
ＶＩＩ）式：
【０１２８】
【化１０３】
2011105766.tif 000105
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、ｎ、Ｒ３およびＲ４は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＲＹは水素、ハロゲン、−ＯＲＹ１または−ＮＲＹ１ＮＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある実施形態において、ｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１２９】
【化１０４】
2011105766.tif 000106
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１３０】
【化１０５】
2011105766.tif 000107
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、ＲＹはＯＨ、ＮＨ２またはハロゲン（例えば、Ｆ）である。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１３１】
ＶＩＩＩ）式：
【０１３２】
【化１０６】
2011105766.tif 000108
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３およびＲ４は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素、または低級アルキルであり；Ｒ８Ｂは水素または低級アルキルであり；およびＲＹは水素、ハロゲン、−ＯＲＹ１または−ＮＲＹ１ＮＲＹ２であり；ここで、ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、またはアシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１３３】
【化１０７】
2011105766.tif 000109
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１３４】
【化１０８】
2011105766.tif 000110
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、ＲＹは、ＯＨ、ＮＨ２またはハロゲン（例えば、Ｆ）である。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。あり例示的実施形態において、Ｙ２は水素、あるいはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１３５】
ＩＸ）式：
【０１３６】
【化１０９】
2011105766.tif 000111
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６およびｎは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式低級アルキル基であり；およびＲ８Ｂは水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態においてｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１３７】
【化１１０】
2011105766.tif 000112
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１３８】
【化１１１】
2011105766.tif 000113
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ７はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１３９】
Ｘ）式：
【０１４０】
【化１１２】
2011105766.tif 000114
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり；Ｙ２およびＲＹ１は、独立して、水素、または低級アルキルであり；Ｒ７は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり；およびＲ８Ｂは水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態においてＲ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＨ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリールル基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１４１】
【化１１３】
2011105766.tif 000115
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１４２】
【化１１４】
2011105766.tif 000116
を有する基を形成する。ある他の実施形態において、Ｒ７はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ８Ｂは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１４３】
ＸＩ）式：
【０１４４】
【化１１５】
2011105766.tif 000117
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６およびｎは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；およびＹ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態において、ｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１４５】
【化１１６】
2011105766.tif 000118
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１４６】
【化１１７】
2011105766.tif 000119
を有する基を形成する。ある例示的実施形態において。Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１４７】
ＸＩＩ）式：
【０１４８】
【化１１８】
2011105766.tif 000120
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義したとおりであり；およびＹ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１４９】
【化１１９】
2011105766.tif 000121
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１５０】
【化１２０】
2011105766.tif 000122
を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１５１】
ＸＩＩＩ）式：
【０１５２】
【化１２１】
2011105766.tif 000123
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６およびｎは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりである；およびＹ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態において、ｎは３である。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシアシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１５３】
【化１２２】
2011105766.tif 000124
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であって、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１５４】
【化１２３】
2011105766.tif 000125
を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、あるいはＦ，Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ，Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシルメチルまたはメトキシである。ある例示的実施形態においてＹ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１５５】
ＸＩＶ）式：
【０１５６】
【化１２４】
2011105766.tif 000126
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；およびＹ２およびＲＹ１は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、Ｒ３はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々メチルである。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１５７】
【化１２５】
2011105766.tif 000127
を有する基を形成する。ある実施形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、Ｒ４はフッ素である。ある他の実施形態において、Ｒ４はＦ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２であり、あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０１５８】
【化１２６】
2011105766.tif 000128
を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Ｙ２は水素またはＣＦ３である、ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシル、低級アルキル、または低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、ＲＹ１はヒドロキシル、メチル、またはメトキシである。ある例示的実施形態において、Ｙ２はＣＦ３であって、ＲＹ１はメトキシである。
【０１５９】
ＸＶ）式：
【０１６０】
【化１２７】
2011105766.tif 000129
の化合物（およびその薬学的に受容可能な誘導体）
ここで、Ｒ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり；およびＹ１およびＹ２は、独立して、ＯＨ、Ｃ（ＲＹ１）３であり、あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ＝Ｏであり；ここで、ＲＹ１はハロである。ある実施形態において、Ｒ６はＨまたは低級アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ５はＨまたは低級アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。他の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。ある例示的実施形態において、Ｘ１はＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯＨ、Ｃ（ＲＹ１）３であり、あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ＝Ｏであり、ここで、ＲＹ１はハロであり；Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ４はＯＨであり；およびＲ３はアルキルである。
【０１６１】
また、前記亜群ＩないしＸＶの各々については、前記ｉ）ないしｃｘｖ）のクラス、および前記した化合物の、および本明細書中の実施例におけるクラス、およびサブクラスの種に限定されないが、それを含めた種々の他のサブクラスは特に興味深いことが認識されよう。
【０１６２】
これまでの化合物のいくつかは１以上の不斉中心を有することができ、かくして、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。かくして、本発明の化合物およびその薬学的組成物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る。ある実施形態において、本発明の化合物はエナンチオマー的に純粋な化合物である。ある他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０１６３】
さらに、本明細書中に記載されたある化合物は、特に断りのない限り、ＺまたはＥ異性体いずれかとして存在することができる１以上の二重結合を有することができる。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物として当該化合物を含む。前記した化合物それ自体に加え、本発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体、および本発明の１以上の化合物および１以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含む組成物も含む。
【０１６４】
本発明の化合物は、種々の条件下での式（Ｉ）の化合物の結晶化によって調製することができ、本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の多形の１つまたは組合せとして存在することができる。例えば、異なる多形は、再結晶用の異なる溶媒、または溶媒の異なる混合物を用い；異なる温度で結晶化を行うことによって；または結晶化の間の非常に速いないし非常に遅い冷却の範囲の種々の冷却の形態を用いることによって同定しおよび／または調製することができる。また、多形は、化合物を加熱または融解させ、続いて、徐々にまたはすばやく冷却することによって得ることもできる。多形の存在は固体プローブＮＭＲ分光測定、ＩＲ分光測定、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折および／または他の技術によって測定することができる。かくして、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な溶媒和、およびそれらを含む薬学的に受容可能な組成物を含む。
【０１６５】
前記したように、本発明はある範囲の生物学的特性を持つ新規な化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、癌および脈管形成−関連障害の治療に関係する生物学的活性を有する。
【０１６６】
本発明の化合物は前記にて実施形態に記載した及び本明細書に記載したものを含み本明細書中の他の箇所に開示した種々のクラス、下位概念および種によって部分的に示される。
【０１６７】
加えて、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物、その薬学的組成物、または１以上のさらなる治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。本発明のある化合物は後により詳細に記載する。本発明の目的では、化学元素は元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｙｓｉｃｓ，  ７５版、インサイドカバーに従って確認され、具体的な官能基は一般にそこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般的原理、ならびに具体的官能部位および反応性は、本明細書に全内容が参考として援用される、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９に記載されている。さらに、本明細書中に記載された合成方法は種々の保護基を利用することは当業者によって認識されよう。本明細書中に記載された化合物はいずれかの数の置換基または官能基で置換することができるのは認識されよう。一般に、用語「置換された」、用語「所望により」が先行するか否かにかかわらず、および本発明の式に含まれる置換基は、特定の置換基の基での与えられた構造における水素基の置き換えをいう。いずれかの与えられた構造中の１を超える位置が特定の基から選択される１を超える置換基で置換できる場合、置換基は各位置において同一または異なり得る。本明細書中で用いるように、用語「置換された」は、有機化学の全ての許される置換基を含むと考えられる。広い局面においては、許される置換基は非環式および環式、分岐および非分岐の、有機化合物の複素環、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的では、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する本明細書中に記載された有機化合物の水素置換基および／またはいずれかの許される置換基を有することができる。さらに、本発明は有機化合物の許される置換基によって断じて限定される意図ではない。本発明で考えられる置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、限定されるものではないが、癌を含めた増殖性障害の治療で有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で用いるように、用語「安定な」は、好ましくは、製造するのに十分な安定性を保有し、検出するのに十分な時間、好ましくは、本明細書中で詳細に記載する目的で有用な十分な時間の間、化合物の一体性の維持する化合物をいう。
【０１６８】
また、本発明の化合物のあるものは治療用の遊離形態で、あるいは適当であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在することができる。本発明に従い、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、それを必要とする患者への投与に際し、本明細書中に記載された化合物、またはその代謝産物または残存物を直接的にまたは間接的に供することができる本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグ、または他の付加物または誘導体を含む。
【０１６９】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を無くしてヒトおよび下等動物の組織に接触させて用いるのに適し、合理的な利点／危険比に釣合った塩をいう。化合物のアミン、カルボン酸および他のタイプの薬学的に受容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，は、本明細書に参考として援用される、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：１−１９（１９７７）で詳細に薬学的に受容可能な塩を記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは一般的に後記するように、遊離塩基もしくは遊離酸機能を適当な試薬と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、遊離塩基機能は、適当な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性基を運ぶ場合、その適当な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩のような金属塩を含むことができる。薬学的に受容可能な毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸とで、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸のような有機酸とで形成された、あるいはイオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フォルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マラート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレエート塩等を含む。アルカリまたは代表的なアルカリ土類金属はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキサイト、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアニオンカチオンを含む。
【０１７０】
加えて、本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、イン・ビボで加水分解するエステルをいい、ヒト身体中で容易に分解して、親化合物またはその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル基は、有利には、６を超える炭素原子は有しない。特別なエステルの例はフォルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチレートを含む。
【０１７１】
さらに、本明細書中で用いる用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答等を持つヒトおよび下等動物の子孫と接触させて用いるのに適し、合理的な利益／危険性の比率と釣合い、それらの意図した使用で効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双子イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボで迅速に変換されて、例えば、血液中での加水分解によって前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、共に、本明細書に参考として援用される、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に供される。
【０１７２】
２）合成方法
もう１つの局面において、本発明は、前記した、および本明細書中のあるクラスおよびサブクラスにおける式（Ｉ）を有するマクロ環の製法を提供する。本発明の化合物に対する例示的な合成アプローチの概観はスキーム１ないし１５に、および本明細書中の例示に詳細に記載するように後に供される。本明細書中に記載された該方法は、本明細書中に開示された化合物の各々およびその同等体に適用することができるのは認識されるであろう。加えて、試薬および出発物質は当業者によく知られている。以下のスキームは、ある例示的化合物を記載するが、別の出発物質の使用は本発明の他のアナログを生じるであろうことは認識されるであろう。例えば、ＸがＯである化合物は後に記載され；しかしながら、別の出発物質および／または中間体を利用してＸがＭｅ、Ｎ−アルキル、Ｓ、ＣＨ２等である化合物を生じさせることは認識させるであろう。
【０１７３】
ある実施形態において、本明細書中で提供される化合物、例えば、ｎが３であり、ＸがＯであって、Ｒ１およびＲ２は各々水素である化合物は、以下のスキーム１Ａに示すように３つのセグメントの組み立てから調整される。
【０１７４】
【化１２８】
2011105766.tif 000130
ある他の実施形態において、本明細書中で提供される化合物、例えば、ｎが３であり、ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２が各々水素であって、Ｑが以下の構造：
【０１７５】
【化１２９】
2011105766.tif 000131
を有する基である化合物は、以下のスキーム１Ｂに示すように５つのセグメントの組み立てから調製される。
【０１７６】
【化１３０】
2011105766.tif 000132
ある実施形態において、Ｑが以下の構造：
【０１７７】
【化１３１】
2011105766.tif 000133
を有するカルボニル含有基である本発明の化合物は、以下のスキーム２に示すように３つのセグメントの組み立てから調製される。
【０１７８】
【化１３２】
2011105766.tif 000134
ある実施形態において−Ａｌｋ−Ｒ８が以下の構造：
【０１７９】
【化１３３】
2011105766.tif 000135
（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲが本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたものである）を有するグルタルイミド−含有する側鎖を表す化合物は以下のスキーム３に示すように３つのセグメントの組み立てから調製される。
【０１８０】
【化１３４】
2011105766.tif 000136
ここで、Ｇはホルネル−ワッズワース−エモンズ型カップリングを行うのに適した基を表す。
【０１８１】
ある実施形態において、フラグメントＡの調製は以下のスキーム４に示されたように達成することができる。
【０１８２】
【化１３５】
2011105766.tif 000137
例えば、商業的に入手可能な２，３−Ｏ−イソプロプリデン−Ｔ−酒石酸ジメチルｉの還元、続いてのイン・サイチュで生じたジアルデヒドへのジアステレオ選択的ジビニル亜鉛の付加により、所望のビニルカルビノールｉｉが生じる（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，４６３０参照）。２つのヒドロキシル基のアルキル化（またはアリール化）およびアセトニド保護基の除去により、ジオールｉｉｉが生じる。ｉｉｉのグリコール開裂により、α−アルコキシ−β−ビニルアルデヒドｉｖが生じる。  ＴｉＣｌ４の存在下での相乗的に活性化されたジエンｖとのルイス酸触媒ジエンアルデヒド縮合（ＬＡＣＤＡＣ）系列にｉｖを付して、α−キレート化制御されたジヒドロプロンｖｉを得る（相乗的に活性化されたジエンとのα−アルコキシアルデヒドのキレート化の制御縮合については、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８５，  １０７，１２５６参照）。シクロ縮合は、マクロライドの３つの連続した立体中心の構築を可能とし、トリ置換（Ｚ）−アルケンＣ１１−Ｃ１２を確立するための段階を設定する。エノンｖｉのルーチェ（Ｌｕｃｈｅ）還元により対応するアリル性アルコールが得られ、これを水性フェリエ（Ｆｅｒｒｉｅｒ）転位を受けさせて、アルコールｖｉｉを得ることができる（ルーチェ還元に関する文献については、Ｌｕｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１９７９，１０１；フェリエ転位に関する文献については、Ｆｅｒｒｉｅｒ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，５４４３参照）。ラクトールｖｉｉの還元的開環、第二級ヒドロキシル基の保護、および第一級アルコール酸化により、Ｃ７−Ｃ１３コアフラグメントＡが得られる。
【０１８３】
当業者であれば、保護されたヒドロキシル（ＯＰＧ）を、限定されるものではないが、ＯＨ、ＮＨ２およびＦを含めた種々の官能基に変換することができ、かくして、とりわけ、Ｒ４がＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２、Ｆであるか、あるいはＲ４が、以下の構造：
【０１８４】
【化１３６】
2011105766.tif 000138
を有する基を形成する化合物に対する接近を可能とするのを認識するであろう。
【０１８５】
ある実施形態において、フラグメントＡとグルタルイミド基とのカップリングは、以下のスキーム５に例示されるように達成することができる。
【０１８６】
【化１３７】
2011105766.tif 000139
例えば、ＭｇＣｌ２およびＴＭＳＣｌの存在下でのｘのフラグメントＡへの付加によりアルコールｘｉが生じる（抗−選択性アルドールカップリングのための適当なプロトコルを報告する文献については、Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  ２００２，１２４，３９２参照）。得られた第二級ヒドロキシル基の保護、およびキラル修飾基の還元的切断により、アルコールｘｉｉが得られる。化合物ｘｉｉとグルタルイミド側鎖とのカップリングは、例えば、ホルネル−ワッズワース−エモンズ反応を介して行うことができる。例えば、ホルネル−ワッズワース−エモンズ反応のマサムン−ラウシュ（Ｍａｓａｍｕｎｅ−Ｒｏｕｓｈ）変形を用いることができる（Ｂｌａｎｃｈｅｔｔｅ  ｅｔａｌ．，  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，２１８３参照）。かくして、酸化／求核付加／酸化系列を介するｖｉｉの変換により、β−ケトホスホネートｘｉｉｉを得る。グルタルイミドアルデヒドｘｉｖの存在下でのＬｉＣｌおよびＤＢＵでのホスホネートの処理の結果、所望のエノンｘｖが有効に形成される。
【０１８７】
ある実施形態において、マクロライド環の形成は以下のスキーム６に示したように行われる。
【０１８８】
【化１３８】
2011105766.tif 000140
例えば、エノンｘｖのＴＥＳ保護基の除去によりセコ−アルコールｘｖｉが得られる。ジエン酸でのｘｖｉのアシル化を行うための種々の方法を利用することができる。例えば、修飾されたＹａｍａｇｉｃｈｉ手法を用いて、メタセシス前駆体ｘｖｉｉを得ることができる（Ｉｎａｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９７９，５２，１９８９；およびＳｏｎｇ  ｅｔａｌ．，  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，６４７参照）。ｘｖｉｉの所望の（Ｅ）−異性体への閉環メタセシスを行うための種々の方法を利用することができる。例えば、第二世代グルブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒を用いる閉環メタセシス条件にテトラ塩ｘｖｉｉを付すことにより、高い収率で所望のマクロ環（Ｅ）異性体ｘｖｉｉｉを得る（Ｓｃｈｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，１，９５３参照）。
【０１８９】
保護されたヒドロキシル基（ＯＰＧ）を種々の官能基に変換する方法は当該分野で知られている。関連分野における当業者は、保護されたヒドロキシル基（ＯＰＧ）の所望の官能性ＦＧへの変換を行うための試薬および反応条件をどのようにして選択するかを知っているであろう。ある実施形態において、ＦＧはＯＨ、ＮＨ２またはハロゲン（例えば、Ｆ）を表す。
【０１９０】
ある他の実施形態において、化合物ｘｉｉｉに（すなわち、Ｃ２−Ｃ３における）存在する共役エステル基を対応する飽和エステルｘｉｘに還元することができる。関連分野における当業者であれば、この変換を行うための試薬および反応条件をどのようにして選択するかを知っているであろう。例えば、以下のスキーム７に記載されているように、シュトルカー（Ｓｔｒｙｋｅｒ）水素化銅を用いることができる（Ｍａｈｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，２９１参照）。
【０１９１】
【化１３９】
2011105766.tif 000141
ある実施形態において、前記スキーム５ないし７において、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−はｖが１ないし４の整数である−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ−を表す。かくして、スキーム５に示される化合物ｘｖは以下の構造（ｘｖａ）を有することができる。
【０１９２】
【化１４０】
2011105766.tif 000142
ある実施形態において、この中間体の共役還元は、以下のスキーム８に示されるように、シュトルカー試薬を用いて行なうことができる。
【０１９３】
【化１４１】
2011105766.tif 000143
ある他の実施形態において、ｘｖａのアルキル−グルタルイミド側鎖のＣ１７におけるさらなる官能性化が望まれる場合、フラグメントｘｉｉとグルタルイミド基とのカップリングは以下のスキーム９に示されるように達成される。
【０１９４】
【化１４２】
2011105766.tif 000144
例えば、エフェドリンエステルｉｉは対応するワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドに変換することができ、これは、次いで、ＭｅＭｇＢｒでの処理に際して対応するメチルケトンに変換される。ケトンｘｘｉと保護されたグルタルイミドアルデヒドｘｘｉｉとのアルドール反応により、Ｃ１７−ヒドロキシル化付加物ｘｘｉｉｉが形成される。関連分野の当業者であれば、このＣ−１７ヒドロキシル基の注目する官能基（例えば、アルコキシル、アリールオキシ、ＮＨ２またはハロゲン（例えば、Ｆ））への変換を行うための試薬および反応条件のどのようにして選択するかを知っているであろう。
【０１９５】
当業者であれば、閉環メタセシスカップリングは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水素ではないフラグメントで行って、以下のスキーム１０で示すように、Ｃ６および／またはＣ７に官能基を導入することができることを認識するであろう。加えて、メタセシス反応条件は、（Ｚ）−異性体が（Ｅ）異性体よりもむしろ圧倒的に形成されるように調整することができる。
【０１９６】
【化１４３】
2011105766.tif 000145
また、当業者であれば、マクロ環構造を組み立てるための本発明の方法は、異なるフラグメントを一緒にすることができる順番に制限されないことも認識するであろう。例示的合成アプローチは前記スキーム１ないし１０に記載されており、それにより、本発明の化合物は（ｉ）ＱのフラグメントＡへの求核付加、続いての（ｉｉ）適当なジエン酸でのＡ−Ｑ付加物間のエステル結合形成、および（ｉｉｉ）所望のマクロ環足場を得るための閉環によって調製される。他のアプローチを用いることができる。例えば、本発明の化合物は、（ｉ）ＱのフラグメントＡへの求核付加、続いての（ｉｉ）、（ｉ）で得られたＡ−Ｑ付加物と適当なジエン酸との交差−メタセシス反応、および（ｉｉｉ）所望のマクロ環足場を得るためのマクロラクトン化（すなわち、分子内エステル結合形成）によって調製することができる（スキーム１１参照）。
【０１９７】
【化１４４】
2011105766.tif 000146
別法として、本発明の化合物は、（ｉ）ＱのフラグメントＡへの求核付加、続いての（ｉｉ）（ｉ）で得られたＡ−Ｑ付加物と適当なエノンとの交差−メタセシス反応、（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた付加物の適当な試薬でのアシル化、および（ｉｖ）所望のマクロ環足場を得るための分子内ホルネル−ワッズワース−エモンズ−オレフィン化によって調製することができる（スキーム１２参照）。
【０１９８】
【化１４５】
2011105766.tif 000147
ある実施形態において、本発明は、Ｘ１がＮＨである化合物を調製する方法を提供する。前記スキーム１ないし１２は、Ｘ１がＯである本発明の化合物を調製するための例示適合性アプローチを詳細に記載する。同様のアプローチを用いて、Ｘ１がＮＨである化合物（すなわち、マクロラクタム）に接近することができる。例えば、本発明の化合物は、（ｉ）ＱのフラグメントＡへの求核付加、続いての（ｉｉ）得られたアルコールのアミンへの変換、（ｉｉｉ）（ｉｉ）で形成されたＡ−Ｑ付加物の間での、適当なジエン酸でのアミド結合形成、および（ｉｖ）所望のマクロラクタム足場を得るための閉環メタセシスによって調製することができる（スキーム１３）。
【０１９９】
【化１４６】
2011105766.tif 000148
ある実施形態において、本発明の化合物は（ｉ）ＱのフラグメントＡへの求核付加、続いての（ｉｉ）得られたアルコールの対応するアミンへの変換、（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られたＡ−Ｑ付加物と適当なジエン酸との交差−メタセシス反応、および（ｉｖ）所望のマクロラクタム足場を得るための分子内アミド形成によって調製することができる（スキーム１４）。
【０２００】
【化１４７】
2011105766.tif 000149
別法として、本発明の化合物は、（ｉ）ＱのフラグメントＡへの求核付加、続いての（ｉｉ）得られたアルコールの対応するアミンへの変換、（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られたＡ−Ｑ付加物と適当なエノンとの交差−メタセシス反応、（ｉｖ）（ｉｉｉ）で得られた付加物の適当な試薬でのアシル化、および（ｖ）所望のマクロ環足場を得るための分子内ホルネル−ワッズワーズ−エモンズオレフィン化によって調製することができる（スキーム１５）。
【０２０１】
【化１４８】
2011105766.tif 000150
本発明の化合物を調製するための他のアプローチは関連分野における当業者に容易に明らかであろう。
【０２０２】
変形
また、ミグラスタチンアナログの合成で用いる化合物の各々は、合成前に、またはマクロ環の構築の直後に変形することができる。本明細書中で用いるように、用語「変形する」または「変形」とは、１以上の反応性部位において本明細書中で本発明の化合物（Ｉ）または前躯体フラグメント（例えば、（Ａ）等）のいずれか（またはそのいずれかのクラスまたはサブクラス）を反応させて、官能基を修飾し、または官能基を付加する（例えば、基質の求核付加）ことを意味する。一般に本明細書中で記載されるのは、中間体成分の変形によって、または本明細書中に記載されたマクロ環構造、およびそのクラスおよびそのサブクラスの変形によって、種々のアナログの合成において読手を助けるための種々のスキームである。また、本明細書中におけるスキームの多くは１４−員マクロ環を記載するが、本明細書中に記載された反応は他の環構造（例えば、１２―、１３−および１５−員環構造）に適用することができるのも認識されよう。種々の変形反応を使用して、新規なアナログを作り出すことができるのが認識されよう。少数の例を除いて、本明細書中で記載された化合物のエポキシドおよびアジリジンアナログを作り出すためにエポキシ化およびアジリジン化を行うことができる。加えて、いずれかの二重結合を横切る付加は更なる変形を生じさせるであろう。マクロ環化後における変形に加え、変形はマクロ環化に先立って起こり得ることが理解されるであろう（例えば、Ｃ２−３および／またはＣ１２−１３二重結合におけるエポキシ化、アジリジン化、還元が、メタセシス閉環、または１つの例を記載すれば、マクロ環閉環を行うための当該分野で公知の他の手段前に起こり得る）。当該分野で利用可能なさらなるガイダンスのために、実践者は、その全内容が本明細書に参考として援用される「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１，  第５版に向けられる。
【０２０３】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【０２０４】
【化１４９】
2011105766.tif 000151
を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、
ａ．適当な条件下で以下の構造：
【０２０５】
【化１５０】
2011105766.tif 000152
を有する化合物とフラグメントＱとを反応させて、以下の構造：
【０２０６】
【化１５１】
2011105766.tif 000153
を有するＡ−Ｑ付加物の形成を行い；
ｂ．適当な条件下で以下の構造：
【０２０７】
【化１５２】
2011105766.tif 000154
を有するジエン酸と工程ａで形成されたＡ−Ｑとを反応させて、以下の構造：
【０２０８】
【化１５３】
2011105766.tif 000155
を有するエステルの形成を行い、次いで、
ｃ．工程ｂで形成されたエステルを閉環メタセシス反応条件に付して以下の構造：
【０２０９】
【化１５４】
2011105766.tif 000156
を有するマクロライドの形成を行う；
工程を含む。
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４は−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０２１０】
【化１５５】
2011105766.tif 000157
を有する基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−またはーＮＲ６Ｃ―であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、Ｒｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは独立して、−Ｏ−、―Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−またはーＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；および
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］および、その薬学的に受容可能な誘導体。
【０２１１】
ある実施形態において、該方法は、さらに、工程ｃで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。
【０２１２】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【０２１３】
【化１５６】
2011105766.tif 000158
を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、
ａ．適当な条件下で以下の構造：
【０２１４】
【化１５７】
2011105766.tif 000159
を有する化合物とフラグメントＱとを反応させて、以下の構造：
【０２１５】
【化１５８】
2011105766.tif 000160
を有するＡ−Ｑ付加物の形成を行い；
ｂ．適当な条件下で以下の構造：
【０２１６】
【化１５９】
2011105766.tif 000161
を有するジエン酸と工程ａで形成されたＡ−Ｑとを反応させて以下の構造：
【０２１７】
【化１６０】
2011105766.tif 000162
を有するオレフィンの形成を行い；
ｃ．適当な条件下で工程ｂで形成されたオレフィンを適当な条件に付して、以下の構造：
【０２１８】
【化１６１】
2011105766.tif 000163
を有するマクロライドの形成を行う；
工程を含む。
［式中Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、またはーＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃであり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、もしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；あるいはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０２１９】
【化１６２】
2011105766.tif 000164
を有する基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃであり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；および  Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【０２２０】
ある実施形態において、該方法は、さらに、工程ｃで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。
【０２２１】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【０２２２】
【化１６３】
2011105766.tif 000165
を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、
ａ．適当な条件下で以下の構造：
【０２２３】
【化１６４】
2011105766.tif 000166
を有する化合物とフラグメントＱとを反応させて、以下の構造：
【０２２４】
【化１６５】
2011105766.tif 000167
を有するＡ−Ｑ付加物の形成を行い；
ｂ．適当な条件下で以下の構造：
【０２２５】
【化１６６】
2011105766.tif 000168
を有するエノンと工程ａで形成されたＡ−Ｑとを反応させて、以下の構造：
【０２２６】
【化１６７】
2011105766.tif 000169
を有するオレフィンの形成を行い；
ｃ．適当な条件下で適当な試薬で工程ｂで形成されたオレフィンをアシル化して、以下の構造：
【０２２７】
【化１６８】
2011105766.tif 000170
［式中、Ｇは閉環を行うのに適した基である］を有する中間体の形成を行い；次いで、
ｄ．工程ｃで形成された中間体を、以下の構造：
【０２２８】
【化１６９】
2011105766.tif 000171
を有するマクロライドの形成を行うのに適した条件に付す；
工程を含む。
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基、または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；
ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；  ｎは１ないし５の整数であり；および
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【０２２９】
ある実施形態において、Ｇは−Ｑ（＝Ｏ）Ｒ’２であって、工程ｄは、工程ｃで形成された中間体をホルネル−ワッズワース−エモンズ反応条件に付して、マクロライドの形成を行うことを含む。ある他の実施形態において、該方法は、さらに、工程ｄで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。
【０２３０】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【０２３１】
【化１７０】
2011105766.tif 000172
を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、
ａ．適当な条件下で以下の構造：
【０２３２】
【化１７１】
2011105766.tif 000173
を有する化合物とフラグメントＱとを反応させて、以下の構造：
【０２３３】
【化１７２】
2011105766.tif 000174
を有するアルコール付加物の形成を行い；
ｂ．適当な条件下で工程ａで形成されたアルコール付加物を変換して、以下の構造：
【０２３４】
【化１７３】
2011105766.tif 000175
を有するアミンを形成し；
ｃ．適当な条件下で以下の構造：
【０２３５】
【化１７４】
2011105766.tif 000176
を有するジエン酸と工程ｂで形成されたアミンとを反応させて、以下の構造：
【０２３６】
【化１７５】
2011105766.tif 000177
を有するアミンの形成を行い；次いで、
ｄ．工程ｃで形成されたアミドを閉環メタセシス反応条件に付して、以下の構造：
【０２３７】
【化１７６】
2011105766.tif 000178
を有するマクロライドの形成を行う；
工程を含む。
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；  Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；  Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ―または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【０２３８】
ある実施形態において、該方法は、さらに、工程ｄで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つマクロラクタム（すなわち、ミグラスタチンアナログ）を形成する工程を含む。
【０２３９】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【０２４０】
【化１７７】
2011105766.tif 000179
を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、
ｂ．適当な条件下で以下の構造：
【０２４１】
【化１７８】
2011105766.tif 000180
を有する化合物とフラグメントＱとを反応させて、以下の構造：
【０２４２】
【化１７９】
2011105766.tif 000181
を有するアルコール付加物の形成を行い；
ｂ．適当な条件下で工程ａで形成されたアルコール付加物を変換して、以下の構造：
【０２４３】
【化１８０】
2011105766.tif 000182
を有するアミンを形成し；
ｄ．適当な条件下で以下の構造：
【０２４４】
【化１８１】
2011105766.tif 000183
を有するジエン酸と工程ｂで形成されたアミンとを反応させて、以下の構造：
【０２４５】
【化１８２】
2011105766.tif 000184
を有するオレフィンの形成を行い；次いで、
ｅ．工程ｃで形成されたオレフィンを適当な条件に付して、式：
【０２４６】
【化１８３】
2011105766.tif 000185
を有するマクロラクタムの形成を行う；
工程を含む。
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合して炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；
ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；  Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ―または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である］およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【０２４７】
ある実施形態において、該方法は、さらに、工程ｅで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つマクロラクタム（すなわち、ミグラスタチンアナログ）を形成する工程を含む。
【０２４８】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【０２４９】
【化１８４】
2011105766.tif 000186
を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、
ａ．適当な条件下で以下の構造：
【０２５０】
【化１８５】
2011105766.tif 000187
を有する化合物とフラグメントＱとを反応させて、以下の構造：
【０２５１】
【化１８６】
2011105766.tif 000188
を有するＡ−Ｑ付加物の形成を行い；
ｂ．適当な条件下で工程ａで形成されたアルコール付加物を変換して、以下の構造：
【０２５２】
【化１８７】
2011105766.tif 000189
を有するアミンを形成し；
ｃ．適当な条件下で以下の構造：
【０２５３】
【化１８８】
2011105766.tif 000190
を有するエノンと工程ｂで形成されたアミンとを反応させて、以下の構造：
【０２５４】
【化１８９】
2011105766.tif 000191
を有するオレフィンの形成を行い；
ｄ．適当な条件下で適当な試薬で工程ｃで形成されたオレフィンをアシル化して、以下の構造：
【０２５５】
【化１９０】
2011105766.tif 000192
［式中、Ｇは閉環を行うのに適した基である］
を有する中間体の形成を行い；次いで、
ｅ．工程ｄで形成された中間体を適当な条件に付して、以下の構造：
【０２５６】
【化１９１】
2011105766.tif 000193
を有するマクロライドの形成を行う；
工程を含む。
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合して窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；および
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基である］およびその薬学的に受容可能な誘導体。
【０２５７】
ある実施形態において、Ｇは−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ’２であって、工程ｅは工程ｄで形成された中間体をホルネル−ワッズワース−エモンズ反応条件に付して、マクロライドの形成を行うこと含む。ある他の実施形態において、該方法は、さらに、工程ｅで得られたマクロライドを変形させて、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。
【０２５８】
３）薬学的組成物
本発明のもう１つの局面において、薬学的組成物が提供され、これは、本明細書中に記載された化合物のいずれか１つ（またはそのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体）を含み、所望により、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある他の実施形態において、本発明の組成物は、癌、および転移および／または脈間形成に関連する障害の治療で有用である。ある実施形態において、本発明の組成物は、所望により、さらに、１以上のさらなる治療剤を含む。ある他の実施形態において、さらなる治療剤は、本明細書中でより詳細に議論する細胞傷害性剤である。ある他の実施形態において、さらなる治療剤は抗癌剤である。ある実施形態において、抗癌剤はエポチロン、タキソール、ラジシコールまたはＴＭＣ−９５Ａ／Ｂである。ある実施形態において、エポチロンは１２，１３−デスオキシエポチロンＢ、（Ｅ）−９，１０−デヒドロ−１２，１３−デスオキシＥｐｏＢおよび２６−ＣＦ３−（Ｅ）−９，１０−デヒドロ−１２，１３−デスオキシＥｐｏＢである。別法として、本発明の化合物は、１以上の他の治療剤の投与と組み合わせてそれを必要とする患者に投与することができる。例えば、共投与用の、または本発明の化合物とともに薬学的組成物に含めるためのさらなる治療剤は、本明細書中でより詳細に議論される癌の治療で認可された抗脈間形成剤または抗癌剤であり得るか、あるいはそれは、癌の治療で認可を最終的に得る食品医薬品局で認可を受けつつある多数の剤のいずれか１つであってもよい。
【０２５９】
前記したように、本発明の薬学的組成物は、加えて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これは、本明細書中で用いるように、所望の特定の投与形態に適した、いずれかのおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１６版，  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を処方するのに用いられる種々の担体、およびその調製のための公知の技術を開示する。薬学的組成物のいずれかの他の成分とでいずれかの望ましくない生物学的効果を生じ、または有害に相互作用することによるなどして、いずれかの慣用的担体媒体は本発明の化合物で適合しないのを除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。薬学的に受容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例は、限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；無パイロジェン水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤を含み、これらも処方者の判断に従って組成物に存在させることもできる。
【０２６０】
経口投与用の液体投与形態は、限定されるものではないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒のような当該分野で通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような乳化剤を含有することができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤のようなアジュバントを含むこともできる。
【０２６１】
注射製剤、例えば、滅菌注射水性もしくは油性懸濁液は、適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、慣用的に、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれかの温和な不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。
【０２６２】
注射処方は、例えば、細菌−保持フィルターを介する濾過によって、または使用に先立って滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０２６３】
薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、貧弱な水溶解性を持つ液体懸濁液または結晶もしくはアモルファス物質の使用によって達成することができる。従って、薬物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）を含む。デポ注射処方は、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕獲することによっても調製される。
【０２６４】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、雰囲気温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適当な非−刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐薬である。
【０２６５】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または担体および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または展延剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【０２６６】
同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、医薬処方分野でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、所望により、不透明剤を含有することができ、また、好ましくは、腸管のある部分で、所望により、遅延様式で有効成分のみを放出する組成物とすることもできる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中で充填剤として用いることもできる。
【０２６７】
活性化合物は前記した１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、医薬処方分野でよく知られた腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物はスクロース、ラクトースおよび澱粉のような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常のプラクティスにおけるように、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのような打錠助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。それは、所望により、不透明剤を所望により含むことができ、好ましくは、腸管のある部分で、所望により、遅延させて有効成分のみを放出させる組成物とすることもできる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
【０２６８】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所処方を含む。本明細書中で用いる用語「薬学的に受容可能な局所処方」は、処方の表皮への適用によって本発明の化合物の皮内投与に医薬上適したいずれの処方も意味する。本発明のある実施形態においては、局所処方は担体系を含む。医薬上効果的な担体は、限定されるものではないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張または緩衝化生理食塩水）または医薬を局所投与するための当該分野で公知のいずれかの他の担体を含む。当該分野で知られた担体のより完全なリストは、当該分野で標準的な参照テキスト、例えば、その開示が本明細書に参考として援用される、共にＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．によって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓｅｓ，  第１６版，  １９８０および第１７版，１９８５によって供される。ある他の実施形態において、本発明の局所処方は賦形剤を含むことができる。当該分野で知られたいずれの薬学的に受容可能な賦形剤も、本発明の薬学的に受容可能な局所処方を調製するのに用いることもできる。本発明の局所処方に含めることができる賦形剤の例は、限定されるものではないが、本発明の化合物と組み合わせて使用される、保存剤、抗酸化剤、モイスチャライザー、エモリアント、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、およびプロペラントおよび／またはさらなる治療剤を含む。適当な保存剤は、限定されるものではないが、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールを含む。適当な抗酸化剤は、限定されるものではないが、アスコルビン酸およびそのエステル、二亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェノール、およびＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート化剤を含む。適当なモイスチャライザーは、限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールを含む。本発明で用いられる適当な緩衝剤は、限定されるものではないが、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液を含む。適当な可溶化剤は、限定されるものではないが、第四級アンモニウムの塩化物、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートを含む。本発明の局所処方で用いることができる適当な皮膚保護剤は、限定されるものではないが、ビタミンＥ油、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペテロラタムおよび酸化亜鉛を含む。
【０２６９】
ある実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方は少なくとも本発明の化合物および浸透促進剤を含む。局所処方の選択は、治療すべき疾患、本発明の化合物の物理化学的特徴、および存在する他の賦形剤、処方中のその安定性、利用可能な製造器具およびコストの拘束を含めたいくつかの因子に依存する。本明細書中で用いるように、用語「浸透促進剤」は、好ましくは、全身吸収がほとんど無くして、または全く無くして角膜層を通じて薬理学的に活性な化合物を表皮または真皮に輸送することができる剤を意味する。広く種々の化合物が、皮膚を通る薬物の浸透速度を促進させるにおいてその有効性につき評価されてきた。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用およびテストを概観するＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，  Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編），  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，  Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編），  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＩＩ．（１９９７）参照。ある例示的実施形態において、本発明で用いられる浸透剤は、限定されるものではないが、トリグリセライド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエ−ベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトイルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメシルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびプロピレングリコールモノオレエート）およびＮ−メチルピロリドンを含む。
【０２７０】
ある実施形態において、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチの形態とすることができる。ある例示的実施形態において、本発明による組成物の処方はクリームであり、これは、さらに、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールを含むことができ、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームは非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含むこともできる。ある実施形態において、有効成分は滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルおよび要求されればいずれかの必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼処方、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明では、化合物の身体への制御された送達を供する追加の利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。そのような投与形態は化合物を適当な媒体に溶解または分注することによって作成される。前記したように、浸透促進剤を用いて、皮膚を横切っての化合物のフラックスを増加させることもできる。その速度は、速度制御膜を供することによって、あるいは化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０２７１】
また、本発明の化合物および薬学的組成物は、組合せ治療で処方し使用することができ、すなわち、化合物および薬学的組成物を、１以上の他の所望の治療剤または医学的手法とで処方し、またはそれと同時に、それに先立ってまたはそれに引き続いて投与することができる。組合せ法で使用される療法（治療剤または手法）の特定の組合せは、所望の治療剤および／または手法の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮するであろう。また、使用される療法は同一障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物はもう１つの抗癌剤と同時に投与することができる）、あるいはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの有害な効果の制御）を達成することができることも認識されよう。
【０２７２】
例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の療法または治療剤は外科的処置、放射線療法（少数の例を挙げると、γ−放射線、中性子線放射線療法電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射性アイソトープ）、内分泌療法、生物学的応答モディファイヤー（少数の名称を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高体温および低温療法、いずれかの有害効果を減弱させる剤（例えば、抗嘔吐剤）、および限定されるものではないが、少数を挙げれば、アルキル化薬物（メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、抗代謝産物（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体ポイズン（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）を含めた他の認可された化学療法薬物を含む。更新された癌療法のより包括的な議論については、全体が本明細書に参考として援用される、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  １７版，１９９９参照。また、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＮＩ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）およびＦＤＡ認可腫瘍学薬物のリストについては食品薬品局（ＦＤＡ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ−Ａｐｅｎｄｉｘ  Ａ参照）参照。
【０２７３】
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、さらに、１以上のさらなる治療上活性な成分（例えば、化学療法剤および／または緩和剤）を含む。本発明の目的では、用語「緩和剤」は、病気の兆候および／または治療法の副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的ではない処置をいう。例えば、緩和剤処置は鎮痛剤、抗悪心投薬および抗−病気薬物を含む。加えて、化学療法、放射線療法および外科的処置は、全て、緩和的に（すなわち、治癒まで行かずに兆候を低下させるために；例えば、腫瘍を収縮し、血圧、出血、苦痛および癌の他の兆候を低下させるために）用いることができる。
【０２７４】
４）研究的使用、医薬的使用および治療の方法
研究的使用
本発明によると、本発明の化合物は、抗脈管形成活性および／または抗増殖活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかでアッセイすることができる。例えば、アッセイは細胞または非−細胞、イン・ビボまたはイン・ビトロ、高−または低−スループットフォーマットなどであり得る。
【０２７５】
かくして、１つの局面において、特に興味深い本発明の化合物は：
・  細胞移動の阻害剤としての活性を呈し；
・  固体腫瘍に対して抗増殖および／または抗脈管形成効果を呈し；および／または
・  好都合な治療プロフィール（例えば、安全性、有効性および安定性）を呈する；
ものを含む。
【０２７６】
前記したように、本明細書中で記載された化合物のあるものは、一般に、細胞移動および／または脈管形成の阻害剤としての活性を呈する。さらに詳しくは、本発明の化合物は腫瘍増殖および脈管形成の阻害剤として作用する。
【０２７７】
本明細書中の例示で詳細に説明するように、腫瘍細胞移動を阻害する化合物の能力を測定するアッセイ（例えば、チャンバー細胞移動アッセイ）においては、ある本発明の化合物はＩＣ５０値≦５０μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦４０μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦３０μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２０μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１０μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７．５μＭを呈した。ある実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２．５μＭを呈した。ある実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１μＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７５００ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５００ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２５０ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１００ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７５ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５０ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦４０ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦３０ｎＭを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２５ｎＭを呈した。
【０２７８】
本明細書中の例示で詳細に説明するように、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて、ある本発明の化合物はＩＣ５０値≦２００μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１５０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１００μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１０μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７．５μＭを呈する。ある実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２．５μＭを呈する。ある実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１μＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７５０ｎＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５００ｎＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２５０ｎＭを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１００ｎＭを呈する。他の実施形態において、例示的化合物はＩＣ５０値≦７５ｎＭを呈する。他の実施形態において、例示的化合物はＩＣ５０値≦５０ｎＭを呈する。
【０２７９】
ある実施形態において、本発明は、癌、転移および増大した脈管形成に関連する障害を含めた種々の障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定する方法を提供する。
【０２８０】
ある例示的実施形態において、
ａ．化合物を複数の細胞と接触させ、ここで、該化合物は以下の構造：
【０２８１】
【化１９２】
2011105766.tif 000194
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＯ２Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ１Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１Ｃ−であり、ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；またはプロドラッグ基または酸素保護基であり；
Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり；ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり；あるいはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ５は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６Ａ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ６Ａ、
−ＣＯ２Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲ６Ａであり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６Ｃ−であり、ここで、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲ６およびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ、およびＲｂの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲａ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ３−であり、ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲａ、およびＲｂの隣接する存在を、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲｃ１、−ＣＯ２Ｒｃ１、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、−ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２；脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲｃ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｃ３−であり、ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＲｃおよびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
ｎは１ないし５の整数であり；
ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲＸ１またはＣＲＸ１ＲＸ２であり；ここで、ＲＸ１およびＲＸ２は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または窒素保護基であり；
Ｑは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＱ１、−ＮＯ２、−ＣＯＲＱ１、−ＣＯ２ＲＱ１、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、−ＮＲＱ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２、−ＣＯＮＲＱ１ＲＱ２、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または−ＷＲＱ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＱ３−であり、ここで、ＲＱ１、ＲＱ２およびＲＱ３の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；または−ＷＲＹ１であり；ここで、Ｗは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＹ２−であり、ここで、ＲＹ１およびＲＹ２の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０２８２】
【化１９３】
2011105766.tif 000195
を有する基を形成する］を有し；次いで、
ｂ．細胞間でチューブネットワークの複雑性に対する化合物の効果を評価する；工程を含む抗−脈間形成活性を有するミグラスタチンアナログを同定する方法が提供される。
【０２８３】
ある実施形態において、複数の細胞と接触させる化合物は濃度≦２００μＭにおけるものである。ある例示的実施形態において、化合物は以下の立体化学を有する。
【０２８４】
【化１９４】
2011105766.tif 000196
ある実施形態おいて、前記にて直接的に記載した方法において、該評価する工程はチューブネットワークの複雑性の乱れを、参照ミグラスタチン濃度に暴露した細胞につき観察されたのと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約１００μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約７５μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約５０μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約３０μＭである。
【０２８５】
ある実施形態において、該方法は、脈管形成−関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。
【０２８６】
ある他の実施形態において、本発明は、
ａ．複数の反応容器の各々に：
複数の細胞；および
前記で一般的に定義した構造（Ｉ）を有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける１以上のテスト化合物；またはその薬学的に受容可能な誘導体；を導入し；次いで、
ｂ．細胞中のチューブネットワークの複雑性に対するテスト化合物の効果を各反応容器において評価する；工程を含む、抗−脈管形成活性を有するミグラスタチンアナログを同定するための高スループット方法を提供する。
【０２８７】
ある実施形態において、複数の細胞と接触させるテスト化合物は濃度≦２００μＭにおけるものである。ある例示的実施形態において、テスト化合物は以下の立体化学を有する。
【０２８８】
【化１９５】
2011105766.tif 000197
ある実施形態において、前記にて直接的に記載した方法において、該評価する工程は、各反応容器におけるチューブネットワークの複雑性の乱れを、参照ミグラスタチン濃度に暴露した細胞につき観察されたのと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約１００μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約７５μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約５０μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約３０μＭである。
【０２８９】
ある実施形態において、該方法は、脈管形成−関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。
【０２９０】
ある例示的実施形態において、
ａ．複数の細胞を供し；
ｂ．スクラッチを細胞層表面に適用し；
ｃ．細胞を、前記にて一般的に定義された構造（Ｉ）を有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける化合物；またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させ；次いで、
ｄ．細胞に対する化合物の創傷治癒効果を評価する；
工程を含む、細胞移動阻害効果を有するミグラスタチンアナログを同定するための方法が提供される。
【０２９１】
ある実施形態において、複数の細胞と接触させる化合物は濃度≦２００μＭにおけるものである。ある例示的実施形態において、化合物は以下の立体化学を有する。
【０２９２】
【化１９６】
2011105766.tif 000198
ある実施形態において、前記にて直接的に記載した方法において、該評価する工程は、化合物の創傷治癒効果を、参照ミグラスタチン濃度に暴露された細胞につき観察されたものと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約１００μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約７５μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約５０μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約３０μＭである。
【０２９３】
ある実施形態において、該方法は、転移−関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。
【０２９４】
ある実施形態において、該方法は、高スループットフォーマットに適合させることができ、そこでは、細胞およびテスト化合物を複数の反応容器の各々に導入し、アッセイする。例えば、ある実施形態において、
ａ．複数の反応容器の各々に複数の細胞を導入し；
ｂ．各反応容器において、スクラッチを細胞層表面に適用し；
ｃ．細胞を、各反応容器において、前記にて一般的に定義された構造（Ｉ）を有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスの１以上のテスト化合物；またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させ；次いで、
ｄ．各反応容器中の細胞に対するテスト化合物の創傷治癒効果を評価する；
工程を含む、細胞移動阻害活性を有するミグラスタチンアナログを同定するための高スループット方法が提供される。
【０２９５】
ある実施形態において、複数の細胞と接触させるテスト化合物は濃度≦２００μＭにおけるものである。ある例示的実施形態において、テスト化合物は以下の立体化学を有する。
【０２９６】
【化１９７】
2011105766.tif 000199
ある実施形態において、前記にて直接的に記載された方法において、該評価する工程は、各反応容器における化合物創傷治癒効果を、参照ミグラスタチン濃度に暴露された細胞につき観察されたものと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約１００μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約７５μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約５０μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約３０μＭである。
【０２９７】
ある実施形態において、該方法は、脈管形成−関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。ある他の例示的実施形態において、
ａ．複数の細胞を上方区画に導入し；
ｂ．前記にて一般的に定義された構造（Ｉ）を有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるテスト化合物；またはその薬学的に受容可能な誘導体を上方区画および下方区画に導入し、それにより、下方区画は細胞−浸透性膜によって上方区画から分離され；次いで、
ｃ．上方所与の時間の後に上方区画から下方区画への細胞移動を評価する；
工程を含む、細胞移動阻害活性を有するミグラスタチンアナログを同定する方法が提供される。
【０２９８】
ある実施形態において、複数の細胞と接触させる化合物は濃度≦２００μＭにおけるものである。ある例示的実施形態において、化合物は以下の立体化学を有する。
【０２９９】
【化１９８】
2011105766.tif 000200
ある実施形態において、前記にて直接的に記載された方法において、該評価する工程は、ほぼ同期間後に、上方区画から下方区画への細胞移動を、参照ミグラスタチン濃度に暴露された細胞で観察されたものと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約１００μＭである。ある例示的実施形態において参照ミグラスタチン濃度は約７５μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約５０μＭである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約３０μＭである。
【０３００】
ある実施形態において、該方法は、転移−関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。
【０３０１】
ある実施形態において、該方法は高スループットフォーマットに適合させることができ、そこでは、細胞およびテスト化合物が複数の反応容器の各々に導入され、そこでアッセイされる。例えば、ある実施形態において、
ａ．複数の反応容器を供し、各々は細胞−浸透性膜によって分離された上方および下方区画を含み；
ｂ．複数の細胞を、該複数の反応容器の各々の上方区画に導入し；
ｃ．前記にて一般的に定義された構造（Ｉ）を有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるテスト化合物；またはその薬学的に受容可能な誘導体を、複数の反応容器の各々の上方および下方区画に導入し；次いで、
ｄ．各反応容器において、所与の期間の後に上方区画から下方区画への細胞移動を評価する；工程を含む、細胞移動阻害活性を有するミグラスタチンアナログを同定するための高スループット方法が提供される。
【０３０２】
前記した高スループット方法の各々ある実施形態において、異なる濃度の同一テスト化合物を各反応容器に導入する。ある他の実施形態において異なるテスト化合物が各反応容器に導入される。ある実施形態において、異なる濃度の同一テスト化合物が反応容器のサブセットに導入され、および異なるテスト化合物が反応容器のもう１つのサブセットに導入される。
【０３０３】
ある実施形態において、本発明による高スループット方法は反応容器の密なアレイで実行される。好ましくは、反応容器の間の中心間距離は約８．５ｍｍ未満である。より好ましくは、該距離は４．５ｍｍ未満である。なおより好ましくは、該距離はほぼ２．２５ｍｍ未満である。最も好ましくは、該距離はほぼ１ｍｍ未満である。ある実施形態において、該方法は４８−ウェル培養皿で行われる。
【０３０４】
慣用的な高スループットスクリーニングは、しばしば、商業的に入手可能な４８−または９６−ウェルプレートで行われる（例えば、Ｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４１：２５４−２５９，１９９６参照）。そのようなプレートは本発明に従って利用することができる。しかしながら、より密なアレイが一般的に好ましいが、そのようなアレイは、望ましくは、利用可能な器具を用いて自動化を促進するために、同一外部寸法の標準４８−または９６−ウェルプレートを有することができる。３８４（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，  ＩＬ；Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｌａｋｅ  Ｍａｒｙ，  ＦＬ；  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔｅｒ，  Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）または１５３６（Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｌａｋｅ  Ｍａｒｙ，  ＦＬ）ウェルを含むプレートが最近商業的に入手可能となり、本発明の実施で用いることができる。ある実施形態において、本発明による高スループット方法は、これらのアレイフォーマットのいずれかまたは全てに適合する。
【０３０５】
医薬的使用および治療方法
なおもう１つの局面において、本発明は、転移および／または増大した脈管形成活性に関連するものを含めた、種々の障害の治療方法を提供する。ある実施形態において、本発明の治療の方法に従い、腫瘍細胞の転移および／または増殖は、該腫瘍細胞を本明細書中で記載した本発明の化合物または組成物と接触させることによって阻害される。
【０３０６】
従って、本発明のもう１つの局面において、治療上有効量の本発明に記載された式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法が提供される。ある実施形態において、有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物を、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて、それを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法が提供される。
【０３０７】
ある実施形態において、該方法は治療上有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体に投与することを含む。ある実施形態において、本発明の化合物は（限定されるものではないが神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乳癌、頸癌、結腸および直腸、白血病、およびリンパ腫、（限定されるものではないが、小細胞肺癌を含めた）肺癌、メラノーマおよび／または皮膚癌、多発性ミエローマ、非−ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臓癌、精巣癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、食道癌を含めた）癌の治療で有用である。
【０３０８】
前記したように、本発明の化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害し、および／または腫瘍細胞の増殖を阻害する。一般に、本発明の抗癌剤は、限定されるものではないが、少数を挙げれば、乳癌、頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、非−ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および胃癌を含めた癌および他の増殖性障害の治療で有用である。ある実施形態において、本発明の抗癌剤は、白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活性であり、かくして、白血病（例えば、骨髄性、リンパ性、骨髄球およびリンパ芽球白血病）および悪性メラノーマの治療で有用である。さらに他の実施形態において、本発明の抗癌剤は固体腫瘍に対して活性である。
【０３０９】
ある実施形態において本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルをそれを必要とする（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体に投与することを含む、被験体において腫瘍細胞の転移を防止する方法を提供する。ある例示的実施形態において、該方法は、小数を挙げれば、前立腺、胸、結腸、膀胱、頸部、皮膚、精巣、腎臓、卵巣、胃、脳、肝臓、膵臓または食道癌またはリンパ腫、白血病もしくは多発性骨髄腫の転移を妨げるのに用いられる。
【０３１０】
もう１つの局面において、本発明は腫瘍細胞の移動を減少させる方法を提供する。さらなる局面において、本発明は、腫瘍細胞の足場−非依存性増殖を減少させる方法を提供する。なおさらなる局面において、本発明は、脈管形成を阻害する方法を提供する。
【０３１１】
なおもう１つの局面において、本発明は、（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体において望まない脈管形成を予防する方法を提供する。
【０３１２】
本明細書中で用いるように、用語「脈管形成」は、新しい血管の組織または器官への発生を意味する。通常の生理学的条件下では、ヒトまたは動物は非常に特異的な制限された状況下で脈管形成を受けるに過ぎない。例えば、脈管形成は、通常、創傷治癒、胎児および胚発生、および黄体、子宮内膜および胎盤の形成で観察される。脈管形成の制御は、脈管形成刺激剤および阻害剤の高度に調節されたシステムである。脈管形成の制御は、ある病気状態では変化していることが判明しており、多くの場合には、病気に関連した病理学的損傷が制御されない脈管形成に関連する。
【０３１３】
制御されたおよび制御されていない双方の脈管形成は同様に進行すると考えられる。基底膜によって囲まれた内皮細胞および血管周囲細胞は毛細血管を形成する。脈管形成は内皮細胞および白血球によって放出された酵素による基底膜の崩壊で始まる。次いで、血管のルーメンをライニングする内皮細胞が基底膜から突出する。脈管形成刺激剤は内皮細胞を誘導して、崩壊した基底膜を通って移動させる。移動する細胞は親血管から「新芽」を形成し、そこでは、内皮細胞は細胞分裂を受け、増殖する。内皮細胞新芽は相互に合体して、毛細管ループを形成し、新しい血管を作り出す。病気状態においては、脈管形成の防止は、新しいミクロ血管系の侵入によって引き起こされる損傷を防ぐ。
【０３１４】
執拗な調節されていない脈管形成は多数の病気状態、腫瘍転移、および内皮細胞による異常な増殖で起こり、これらの病気で観察される病理学的損傷を裏付ける。調節されていない脈管形成により生じた多様な病理学的状態は、脈管形成依存性または脈管形成関連病として一緒にグループ分けされてきた。脈管形成プロセスの制御に取組む療法は、これらの病気の阻害または軽減に導くことができた。
【０３１５】
脈管形成プロセスを含む病気の１つの例は目の新生血管病である。この病気は、新しい血管の網膜または角膜のような目の構造への侵入によって特徴付けられる。それは失明の最も通常の原因であり、ほぼ２０の目の病気に関連する。年齢−関連黄斑変性において、関連する視覚の問題は、網膜色素内皮直下の線維血管組織の増殖に伴うブルヒ（Ｂｒｕｃｈ）膜中の欠陥を介する脈絡膜の内方成長によって引き起こされる。脈管形成損傷は糖尿病性網膜障害、未成熟の網膜障害、角膜移植片拒絶、新生血管緑内障および水晶体後方線維増殖にも関連する。角膜血管新生に関連する他の病気は、限定されるものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ不足、コンタクトレンズ過剰着用、アトピー性角膜炎、上辺縁系角膜炎、乾燥翼状片角膜炎、ショーグレンアクネ酒さ、フィレクテヌローシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的火傷、細菌潰瘍、心筋潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、カポシ肉腫、ムーレン（Ｍｏｏｒｅｎ）潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角膜溶解、慢性関節リウマチ、全身狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェグナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブン−ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜グラフ拒絶を含む。
【０３１６】
網膜／脈絡膜新生血管形成に関連する病気は、限定されるものではないが、糖尿病性網膜障害、黄斑形成、鎌状細胞貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞病、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身紅斑エリテマトーデス、未成熟の網膜障害、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡炎を引き起こす感染、推定される眼ヒストプラズマ症、ベスト病、近視、光学小窩、シュタルガルト病、パルス・プラニティス（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜脱着、過剰粘性症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症を含む。他の病気は、限定されるものではないが、ヌベオーシスに関連する病気（隅の新生血管形成）および、全ての形態の増殖性硝子体網膜症を含めた線維血管または繊維組織の異常増殖によって引き起こされる病気を含む。脈管形成が関係すると信じられるもう１つの病気は慢性関節リウマチである。関節の滑膜ライニングにおける血管は脈管形成を受ける。新しい血管ネットワークを形成するに加え、内皮細胞は、パンヌス増殖および軟骨破壊に導く因子および官能性酸素種を放出する。脈管形成に関連する因子は慢性関節リウマチの慢性的に炎症した状態に積極的に寄与し、それを維持するのを助け得る。
【０３１７】
また、脈管形成に関連する因子は変形性関節症で役割を有し得る。脈管形成−関連因子による軟骨細胞の活性化は関節の破壊に寄与する。後期段階において、脈管形成因子は新しい骨形成を促進するであろう。骨破壊を防止する治療的介入は、病気の進行を停止させ、関節炎に悩む個人に救済を提供する。
【０３１８】
慢性炎症も病理学的脈管形成に関与し得る。潰瘍性結腸炎およびクローン病のような病気状態は、新血管の炎症した組織への内方増殖に伴う組織学的変化を示す。南アメリカで見出された細菌感染であるバルトネラ症は、血管内皮細胞の増殖によって特徴付けられる慢性段階をもたらしかねない。脈管形成に関連するもう１つの病理学的役割はアテローム性動脈硬化症で見出される。血管のルーメン内に形成されたプラークは、脈管形成刺激活性を有することが示されている。
【０３１９】
子供の最も頻繁な脈管形成病の１つは血管腫である。ほとんどの場合、腫瘍は介入無くして開始し、退行する。より酷い場合には、腫瘍は大きな空洞性かつ侵入性形態まで進行し、慢性合併症を生じる。血管腫の全身形態である血管腫症は高い死亡率を有する。治療−抵抗性血管腫が存在し、これは現在使用される治療剤では治療できない。
【０３２０】
脈管形成は、オスラー−ウェーバー−ランドゥ病、または遺伝性出血性末梢血管拡張症のような遺伝性病気で見出される損傷の原因でもある。これは、多数の小さな血管腫、血管またはリンパ管の腫瘍によって特徴付けられる遺伝病である。該血管腫は皮膚および粘膜で見出され、しばしば、鼻出血または胃腸出血が伴い、時々は、肺または肝臓動静脈フィストラが伴う。
【０３２１】
脈管形成は固体腫瘍形成および転移で顕著である。脈管形成因子は横紋筋肉腫、網膜芽腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、および骨芽腫のようないくつかの固体腫瘍に関連することが見出されている。腫瘍は栄養を供給し、細胞廃棄物を除去するための血液供給無くしては拡大できない。脈管形成が重要である腫瘍は固体腫瘍、および聴覚神経腫、神経芽腫、トラコーマおよび発熱性肉芽腫のような良性腫瘍を含む。脈管形成の防止はこれらの腫瘍の増殖、および腫瘍の存在による動物に対する結果としての損傷を停止させ得る。
【０３２２】
脈管形成は、白血病、通常、貧血、損なわれた血液凝固、およびリンパ節、肝臓および脾臓の拡張を伴って、白血球細胞の制限されない増殖が起こる骨髄の種々の急性または慢性新形成病のいずれかのような血液で生じた腫瘍に関連付けられてきたことに注意すべきである。脈管形成は、白血病−様腫瘍を生起させる骨髄における異常で役割を演じると考えられる。
【０３２３】
脈管形成は腫瘍転移の２つの段階で重要である。脈管形成刺激が重要である最初の段階は腫瘍の血管形成であり、これは、腫瘍細胞が血流に入り、身体全体に循環するのを可能とする。腫瘍細胞が一次部位を去って、二次的転移部位に沈着した後、新しい腫瘍が増殖し、拡大できる前に脈管形成が起こらなければならない。従って、脈管形成の防止は腫瘍の転移の防止に繋がり得、恐らくは、一次部位における新形成増殖を含む。
【０３２４】
腫瘍の維持および転移における脈管形成の役割の知識は、乳癌に対する予後インジケーターに導いてきた。一次腫瘍で見出された新生欠陥形成の量は、侵入性乳癌腫における最も強い新生血管形成の領域においてミクロ血管密度をカウントすることによって測定された。高レベルのミクロ血管密度は、腫瘍の再発に相関することが見出された。治療手段による脈管形成の制御は、恐らくは、腫瘍の再発の停止に至り得る。
【０３２５】
また、脈管形成は、再生および創傷治癒のような正常な生理学的プロセスにも関連する。脈管形成は、肺癌および受精後の胞胚の着床における重要なステップである。脈管形成の防止を用いて、無月経を誘導し、排卵をブロックし、胞胚による着床を妨げることができよう。
【０３２６】
創傷治癒においては、過剰な修復または線維増殖症は外科的手法の有害な副作用となりかねず、脈管形成によって引き起こされ、あるいは亢進され得る。癒着は外科的処置の頻繁な合併症であり、小腸閉塞のような問題に至る。
【０３２７】
従って、１つの局面において、本発明は（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体において望まない脈管形成を阻害する方法を提供する。
【０３２８】
もう１つの局面において、本発明は、脈管形成によって媒介される病気を治療する方法
を提供する。
【０３２９】
もう１つの局面において、本発明は、黄斑変性の治療方法を提供する。
【０３３０】
もう１つの局面において、本発明は、糖尿病に関連しない形態を含めた増殖性硝子体網膜症の全ての形態の治療方法を提供する。
【０３３１】
もう１つの局面において、本発明は、固体腫瘍の治療方法を提供する。
【０３３２】
もう１つの局面において、本発明は、白血病のような血液で生じた腫瘍の治療方法を提供する。
【０３３３】
もう１つの局面において、本発明は、血管腫の治療方法を提供する。
【０３３４】
もう１つの局面において、本発明は、水晶体後方線維増殖症の治療方法を提供する。
【０３３５】
もう１つの局面において、本発明は、乾癬の治療方法を提供する。
【０３３６】
もう１つの局面において、本発明は、カポシ肉腫の治療方法を提供する。
【０３３７】
もう１つの局面において、本発明は、クローン病の治療方法を提供する。
【０３３８】
もう１つの局面において、本発明は、糖尿病性網膜障害の治療方法を提供する。
【０３３９】
かくして、ある実施形態において、本発明は、脈管形成を阻害するのに有効な量にて治療上有効量の本発明の化合物をそれを必要とする（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体に投与することを含む、被験体において望まない脈管形成を予防する方法を提供する。
【０３４０】
ある他の実施形態において、本発明は、脈管形成を阻害するのに有効な量にて治療上有効量の本発明の化合物をそれを必要とする（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体に投与することを含む、被験体において脈管形成−依存性病基を治療する方法を提供する。
【０３４１】
本発明に従って治療することができる角膜新生血管形成に関連する病気は、限定されるものではないが、糖尿病性網膜障害、未成熟の網膜障害、角膜移植片拒絶、新生血管緑内障および水晶体後方線維増加症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏、コンタクトレンズ過剰着用、アトピー性角膜炎、上辺縁系角膜炎、乾燥翼状片角膜炎、ショーグレンアクネ酒さ、フィレクテヌローシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的火傷、細菌潰瘍、心筋潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、カポシ肉腫、ムーレン（Ｍｏｏｒｅｎ）潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角膜溶解、外傷、慢性関節リウマチ、全身狼瘡、多発性動脈炎、ウェグナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブン−ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜グラフ拒絶を含む。
【０３４２】
本発明に従って治療することができる網膜／脈絡膜新生血管形成に関連する病気は、限定されるものではないが、糖尿病性網膜障害、黄斑形成、鎌状細胞貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞病、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身紅斑エリテマトーデス、未成熟の網膜障害、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡炎を引き起こす感染、推定される眼ヒストプラズマ症、ベスト病、近視、光学小窩、シュタルガルト病、パルス・プラニティス（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜脱着、過剰粘性症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症を含む。他の病気は、限定されるものではないが、糖尿病に関連するまたは関連しないを問わず、ルベオシス（隅の新生血管形成）に関連する病気、および増殖性水晶体網膜障害の全ての形態を含めた線維血管または繊維組織の異常な増殖によって引き起こされる病気を含む。
【０３４３】
慢性炎症に関連する病気は、本発明の組成物および方法によって治療することができる。慢性炎症の兆候を持つ病気は、クローン病ならびに潰瘍性結腸炎、乾癬、サルコイドーシスおよび慢性関節リウマチのような炎症性腸病を含む。脈管形成は、これらの慢性炎症性病が共通して有する鍵となるエレメントである。慢性炎症は、炎症性細胞の流入を維持するための毛細血管新芽の連続的形成に依存する。炎症性細胞の流入および存在は肉芽腫を生じ、かくして、慢性炎症状態を維持する。本発明の組成物および方法による脈管形成の阻害は、肉芽腫の形成を妨げ、病気を軽減するであろう。
【０３４４】
本発明の組成物および方法を用いて、クローン病および潰瘍性結腸炎のような炎症性腸病を持つ患者を治療することができる。クローン病および潰瘍性結腸炎は、胃腸管中の種々の部位における慢性炎症および脈管形成によって特徴付けられる。クローン病は、炎症細胞のシリンダーによって囲まれた新しい血管新芽よりなる胃腸管を通じての慢性肉芽腫性炎症によって特徴付けられる。本発明の組成物および方法による脈管形成の防止は新芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を妨げる。
【０３４５】
クローン病は慢性経壁炎症病として起こり、これは、末端側回腸および結腸に最も普通に影響するが、口から肛門および肛門周囲の領域までの胃腸管のいずれかの部位でも起こり得る。クローン病を持つ患者は、一般には、腹部疼痛、発熱、食欲不振、体重喪失および腹部腫れを伴う慢性下痢を有する。潰瘍性結腸炎もまた慢性の、非特異的炎症性かつ潰瘍性の病気であり、結腸粘膜で生起し、血液性下痢の存在によって特徴付けられる。
【０３４６】
炎症性腸病もまた、皮膚病巣のような腸外発現を示す。そのような病巣は炎症および脈管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多くの部位で起こり得る。本発明の組成物および方法は、脈管形成を妨げ、かくして、炎症性細胞の流入および病巣の形成を低下させることによってこれらの病巣を治療することもできる。
【０３４７】
サルコイドーシスは、多系肉芽腫性障害として特徴付けられるもう１つの慢性炎症病である。この病気の肉芽腫は身体のいずれかの箇所で形成され得、かくして、兆候は肉芽腫の部位、および病気が活発であるか否かに依存する。肉芽腫は、脈管形成毛細管新芽によって発生し、炎症細胞の一定の供給を供する。
【０３４８】
本発明の組成物および方法は乾癬に関連した慢性炎症疾患を治療することもできる。皮膚病である乾癬はもう１つの慢性および再発性病であり、これは、種々のサイズの丘疹およびプラークによって特徴付けられる。特徴的な病巣を維持するのに必要な新しい血管の形成の防止は、当該兆候からの救済に導く。
【０３４９】
本発明に従って治療することができるもう１つの病気は慢性関節リウマチである。慢性関節リウマチは、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症病である。関節の滑膜ライニング中の血管は脈管形成を受けると信じられている。新しい血管ネットワークを形成するに加え、内皮細胞は、パンヌス増殖および軟骨破壊に導く因子および反応性酸素種を放出する。脈管形成に関与する因子は、慢性関節リウマチの慢性的に炎症した状態に積極的に寄与し、それを維持するのを助けることができる。本発明に従って治療することができるもう１つの病気は、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランドゥ病、または遺伝性出血性末梢血管拡張症、固体腫瘍または血液で生じた腫瘍、および後天性免疫不全症候群である。
【０３５０】
本発明の方法に従い、当該化合物および組成物は、転移および／または脈管形成に関連する癌および／または障害の治療で有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を用いて投与できることが認識されよう。かくして、本明細書中で用いる表現「有効量」とは、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに十分な量の剤をいい、あるいは癌の効果を低下させるのに十分な量をいう。正確な量は被験体の種、年齢および一般的状態、病気の重傷度、特定の抗癌剤、その投与形態などに応じて被験体間で変化するであろう。
【０３５１】
本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および用量の均一性のため投与単位形態に処方される。本明細書中で用いる表現「投与単位形態」は、治療すべき患者に適した治療剤の物理的に区別される単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことは理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物に対する特異的治療上有効量のレベルは、治療すべき障害および障害の重傷度；使用する具体的化合物の活性；使用する具体的組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット；使用する具体的化合物の投与時間、投与経路、排出速度；治療の持続；使用する具体的化合物と組み合わせて、またはそれと同時に用いられる薬物；および医学分野でよく知られた因子を含めた種々の因子に依存するであろう（例えば、その全体が本明細書に参考として援用される、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，  第１０版，  Ａ．  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１参照）。
【０３５２】
さらに、適当な薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと共に所望の用量に処方した後、本発明の薬学的組成物は、治療すべき感染の重傷度に応じて、ヒトおよび他の動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームまたは点剤による）、経口または鼻スプレイとして頬内投与できる。ある実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投与レベルで、１日１回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。また、０．００１ｍｇ／ｋｇより小さな、または５０ｍｇ／ｋｇよりも大きな（例えば、５０ないし１００ｍｇ／ｋｇ）の用量を被験体に投与することができるのも認識されよう。ある実施形態において、化合物は経口または非経口投与される。
【０３５３】
治療キット
他の実施形態において、本発明は、本発明による方法を便宜かつ効果的に行うためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の１以上の成分を充填した１以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセルのような固体経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位用量を含み、その意図した使用の順番に向けられた用量を有するカードも含み得る。所望であれば、例えば、数、文字、または他のマーキングの形態にて、あるいは用量を投与することができる治療スケジュールにおける日を示すカレンダーインサートと共に記憶援助を供することができる。別法として、薬学的組成物の用量と同様な形態も、またはそれとは区別されるプラセボ用量、カルシウムダイエットサプリメントを含めて、用量が毎日摂取されるキットを供することができる。所望により、そのような容器には、医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の注意書きを伴うことができ、その注意書きは、ヒト投与用の製造、使用または販売の当局による認可を反映するものである。
【０３５４】
同等物
以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのを助ける意図のものであり、本発明の範囲を制限する意図のものではなく、またそのように解釈されるべきではない。事実、本発明の種々の修飾および多くのさらなるその実施形態は、本明細書中に示し記載したものに加えて、以下の実施例、および本明細書中で引用した科学および特許文献に対する参照を含めた本書類の全内容から当業者に明らかになるであろう。さらに、それらの引用文献の内容は、技術水準を説明するのを助けるために本明細書に参考として援用されることは認識されるべきである。本書類を通じて、種々の刊行物が引用されており、その各々は、発明が属する分野の状態をより十分に記載する努力において、その各々は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０３５５】
以下の実施例は、その種々の実施形態およびその同等物における本発明の実施に適合させることができる重要なさらなる情報、例示およびガイダンスを含む。
【０３５６】
例示
本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物を調製し、または使用するプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではないことが認識されよう。今知られ、さらに開発される本発明の変形は、本明細書中に記載し、後に特許請求する本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０３５７】
１）合成方法の一般的記載
実施者は、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて、本発明の化合物の合成で有用な合成戦略、保護基、および他の材料および方法に関するガイダンスのために、引き出すマクロライド化学のよく確立された刊行物を有する。
【０３５８】
本明細書中で引用した種々の文献は、本明細書中で記載した本発明の化合物または関連中間体と同様な化合物を調製するについての有用なバックグラウンド情報、ならびに注目し得るそのような化合物の処方、使用および投与についての情報を供する。
【０３５９】
さらに、実施者は、種々の例示的化合物およびその中間体に関する本明細書で提供された具体的ガイダンスおよび実施例に向けられる。
【０３６０】
本発明の化合物およびその調製は、それによりこれらの化合物が調製され、または使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではないことが認識されよう。今回知られ、またはさらに開発される本発明の変形は、本明細書中に記載し、後に特許請求する本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０３６１】
本発明に従い、いずれの利用可能な技術を用いて、それらを含めた本発明の化合物または組成物を作成し、または調製することができる。例えば、以下に詳細に議論するもののような種々の液相合成方法を用いることができる。別法として、あるいは加えて、本発明の化合物は、当該分野で知られた種々のコンビナトーリアル技術、平行合成および／または固相合成方法のいずれかを用いて調製することができる。
【０３６２】
本明細書中に記載した方法に従って種々の本発明の化合物を合成できることは、以下に記載するように認識されるであろう。これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ  （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  ｖｏｌ．１−１７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，  ｖｏｌ．１−５およびｓｕｐｐｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９；  「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，  ｖｏｌ  １−４０，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９１；  Ｍａｒｃｈ  ２００１，  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ；  およびＬａｒｏｃｋ  １９９０，  「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，  第２版，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓのような文献に記載された手法に従い当業者によく知られた方法によって調製される。これらのスキームは、それにより本発明の化合物を合成でき、これらのスキームに対する種々の修飾をなすことができるいくつかの方法を単に説明するためのものであり、本開示に関して当業者に提案される。
【０３６３】
出発物質、中間体、および本発明の化合物は濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた慣用的技術を用いて単離し、精製することもできる。それらは物理的定数およびスペクトルデータを含めた慣用的方法を用いて特徴付けることができる。
【０３６４】
本発明のある例示的化合物を以下にリストする。
【０３６５】
【化１９９】
2011105766.tif 000201
本明細書中で議論するように、癌の化学療法は、伝統的には、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞死滅を引き起こす細胞傷害性特性を持つ治療剤に頼る。最近、抗癌療法の開発のための別の戦略として細胞移動を標的化するアイディアがかなり興味深くなった１。かなりの研究努力が、現在、細胞形状の変化および運動、ならびにその根底にあるメカニズムの開発に向けられている２。細胞移動は、排卵、胚発生、組織再生（創傷治癒）および炎症を含めた多数の生理学的プロセスに関与している。他方、細胞移動は、また、腫瘍脈間形成、癌細胞侵入、および転移のような病理学的条件で観察される３。一次固体腫瘍は、あるサイズ（約１ないし２ｍｍ）を超える増殖に必要な酸素および栄養の供給を得るために脈管形成（新しい血管の形成）に依存していると考えられている。しばしば、脈管形成スイッチといわれる、プレ−脈間形成状態から腫瘍脈間形成への転換４に続いて、腫瘍増殖、癌細胞侵入、および転移が続く５。原理的には、細胞移動阻害剤の助けを借りて異なる段階においてこのプロセスを停止させ（または遅らせる）ことが可能であろう。成人における通常の生理学的条件下での細胞移動はむしろ頻繁ではないので、その抑制は管理可能な毒性によって達成されよう。
【０３６６】
我々の一般的研究プログラムの重要な部分は、新規な天然産物にヒントを得た抗癌剤の開発に焦点を当てる。これらの努力は、エポチロン６、タキソールＲ７、および最も最近ではラジシコール８およびＴＭＣ−９５Ａ／Ｂ９のような多数の顕著な抗腫瘍天然産物の全化学合成に導いた。全化学合成によって最初に調製された１２，１３−デスオキシエポチロンＢ（ｄＥｐｏＢ）の相ＩＩ臨床試験１０への最近のエントリーに続き、かなり優れたエポチロンアナログ１１の新たな創製が発見された。ほとんどの場合大部分、我々の努力は細胞傷害性剤に集約された。抗−脈管形成および抗−転移剤の開発のためのリードとしての天然産物を開発する可能性は、エポキシキノールＡおよびＢ１２、トラキスピン酸１３、アザスピレン１４、エボジアミン１５、モツポラミン１６、ボレリジン１７およびテルペスタシン１８のような化合物の最近の単離および合成によって促進された。
【０３６７】
特に、天然産物ミグラスタチン（１）の発見についてのＩｍｏｔｏ１９およびＫｏｓａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ研究者２０による一連の独立した報告は、この領域における我々の興味を促進した（スキーム１６）。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの培養ブロスから単離された１は、腫瘍細胞移動を阻害するその能力を通じて転移抑制の潜在能力を有すると報告された。創傷治癒アッセイにおけるミグラスタチンの報告された活性はむしろ中程度であるが（２９μＭのＩＣ５０値）、我々は、それを、他のより優れた剤に対する研究における魅力的なリード化合物と考えた。Ｘ−線結晶構造解析によって決定されたミグラスタチン（１）の構造は、特徴的なグルタルイミド−含有側鎖を持つ１４−員マクロラクトンを特徴とする。マクロ環にはトリ置換された（Ｚ）−アルケンおよび２つのジ置換された（Ｅ）−アルケン、ならびに３つの連続立体中心が埋め込まれている。環コアから突出する側鎖はＣ１３およびＣ１４における立体中心に関連する。
【０３６８】
グルタルイミド−含有天然産物の研究における文献をレビューすると、シクロヘキシミド（ＣＨＸ）２１、ストレプトイミドン２２およびサリドマイド（これは、最近、その論争となった履歴２３にもかかわらず抗−脈管形成剤として再浮上した）のような傑出した例を確認することができる。さらに、ミグラスタチンの多数の構造ホモログ、すなわち、ラクトイミドマイシン２４、ドリゴシンＡおよびＢ２０，２５、イソミグラスタチン２０、およびＮＫ３０４２４Ａ／Ｂ２６が発見された（スキーム１６）。１９９２年、ラクトイミドマイシンがＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｍｐｈｉｂｉｏｓｐｏｒｕｓから単離され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにおける研究者によって特徴付けられた。このユニークなトリレン−含有１２−員マクロラクトン抗生物質は、多数の腫瘍細胞系に対してイン・ビトロで大いに細胞傷害性であり、マウスにおいてイン・ビボ抗腫瘍活性を呈する。加えて、ラクトイミドマイシンは優れた抗−真菌特性を呈し、ＤＮＡおよび蛋白質合成の阻害剤として作用する。２年後、ドリゴシンＡおよびそのアリル性異性体ドリゴシンＢのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓからの単離は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの研究者によって記載された。ドリゴシンは、各々、ミグラスタチンおよびイソミグラスタチン（後記参照）に密接に関連する官能基の配置を持つ線状ポリケチドカルボン酸である。それらは、ｒａｓ−形質転換ＮＩＨ／３Ｔ３細胞の形態を形質転換表現型から正常な表現型に逆行させることが見出された。また、ドリゴシンＡは、Ｒａｓプロセッシングに関与するカルボキシメチルトランスフェラーゼの最初の天然産物阻害剤であると報告された。２００２年、ドリゴシンは、ミグラスタチンおよび新しい多数のファミリー、イソミグラスタチンと共に、Ｋｏｓａｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの研究者によってＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓから再度単離された。構造的には、イソミグラスタチンは、アリル性転位（Ｃ１３→Ｃ１１）および同時の二重結合異性化を介してミグラスタチンから誘導されると記載することができる。かくして、イソミグラスタチンはエキソ環トリ置換（Ｅ）−アルケンを持つ１２−員マクロラクトンである。Ｋｏｓａｎの研究者はイソミグラスタチンの加水分解がドリゴシンＢに導き、他方、ミグラスタチンの加水分解はドリゴシンＡの幾何異性体を生じることを示した。イソミグラスタチンの生物学的プロフィールは現在報告されていない。グルタルイミド−含有するマクロライドファミリーの最後のメンバーは天然産物ＮＫ３０４２４Ａおよび立体異性体ＮＫ３０４２４Ｂであり、これらは、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕの研究者によってＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．ＮＡ３０４２４から単離された。さらに、チオエステルのスルホキシドへの酸化に由来する４つの関連化合物が、培養されたブロス中で少量構成成分として検出され、ＮＫ３０４２４ＡＳ１−２およびＮＫ３０４２４ＢＳ１−２と命名された。該ＮＫ化合物は、公式には、システインのＣ２−Ｃ３二重結合への共役付加およびＣ１７におけるヒドロキシル化によってイソミグラスタチンから誘導される。興味深いことには、これ��のＮＫ同属体は、リポ多糖−誘導腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）プロモーター活性の非常に優れた阻害剤であると報告されている。今日、ミグラスタチンは、相対的および絶対的立体配置が決定された前記した天然産物ファミリーの唯一のメンバーである。恐らくは、全化学合成は、このシリーズの他のメンバーの立体化学を解読するのを助けるであろう。
【０３６９】
スキーム１６  ミグラスタチンおよび関連天然産物の構造
【０３７０】
【化２００】
2011105766.tif 000202
１つの局面において、本発明は、ミグラスタチンおよびそのアナログを調製するための合成方法を提供する。天然に生じる（＋）−ミグラスタチン（１）の最初の不斉全合成を本明細書に記載する。また、ミグラスタチンアナログの例示適合性も本明細書に記載する。１の全合成は、広い範囲の構造アナログに対するアクセスを得るための標準医学化学を介する機会と共に、天然産物の生物学の独立した評価のための物質に対するアクセスを（出願人を含めた）研究者に提供する。さらに、本発明は、種々のミグラスタチンアナログに対するアクセス、および恐らくは、そのミグラスタチンの化学的修飾によって接近可能な構造タイプの開発を可能とする合成方法を提供する。現実的な見地から、（例えば、細胞移動アッセイにおける）ミグラスタチン誘導体のイン・ビトロスクリーニングは、情報的構造−活性関係（ＳＡＲ）プロフィールに導き、外面的には、イン・モデルへの進行のための改良された生物学低プロフィールを持つ化合物の存在を助ける。予備的ＳＡＲ傾向が本明細書に提供される。加えて、標的同定に向けられた努力は、ミグラスタチンならびにその同属体およびアナログの作用の生物学的局面に対していくらかの洞察を生じると期待される。
【０３７１】
前記で議論したように、１つの局面において、本発明は、ミグラスタチンおよびそのアナログの調製用の方法を提供する。以下に詳細に記載するのは、１の有効かつ柔軟性のある全合成をもたらした合成アプローチである。追加のガイダンスは、例えば、Ｇａｕｌ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，６０４２；  Ｇａｕｌ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，  １２６（４），  １０３８−１０４０；  およびＧａｕｌ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４， ， ；に見出すことができ、その各々は、その全体が本明細書に参考として援用される。ミグラスタチンは公知の生物学的活性を有するので、そのアナログは同様な活性を呈するであろうと予測された。しかしながら、前記で議論したように、本発明は、種々の構造的特徴を持つ種々のミグラスタチンアナログを合成する能力を提供し；それにより、このクラスのマクロ環化合物内の構造−活性関係特性を探り、評価することが可能となる。予備的なＳＡＲ研究２８が報告されている。例えば、ガイダンスは、その各々が本明細書に参考として援用される、２００３年３月２８日に出願された米国仮出願第６０／４５８，８２７号および２００３年８月１９日に出願された第６０／４９６，１６５号に見出すことができる。予備的な研究において、チューブ形成および創傷治癒アッセイ双方で評価された少数のミグラスタチンアナログ（実施例５２および表１および２参照）。ミグラスタチンに構造的に密接に関連する２つのアナログ（すなわち、Ｎ−メチル−ミグラスタチンおよび２，３−ジヒドロミグラスタチン（４１））に加え、どのようにしてミグラスタチンＣ−１３側鎖が活性にインパクトを与えるかの問題を調べた（比較、ミグラスタチン−コア（４５））。このタイプの化合物の１つの利点はその構造の単純性にある；従って、それらは合成するのが容易であり、コストが安く、かつ大規模な製造がより可能である。他の２つのミグラスタチンアナログと共に化合物４５は、かくして、前記アッセイに付された。細胞移動阻害活性を呈するミグラスタチンアナログをスクリーニングし、同定するのに用いることができるチャンバー細胞移動アッセイも提案された（実施例５２および表３参照）。予備的結果は以下の表１ないし３にまとめる。
【０３７２】
（表１：チューブ形成アッセイ）
【０３７３】
【表１】
2011105766.tif 000203
テストした濃度：２００、１００、５０、２５、１０μＭ。
【０３７４】
（表２：スクラッチアッセイ）
【０３７５】
【表２】
2011105766.tif 000204
テストした濃度：２００、１００、５０、２５、１０μＭ。
【０３７６】
（表３：チャンバーアッセイ）
【０３７７】
【表３】
2011105766.tif 000205
テストした濃度：２００、１００、５０、２５、１０μＭ。
【０３７８】
前記した予備的生物学的データに基づき、かついずれの特定の理論に拘束されるつもりはないが、我々は、「切形」ミグラスタチンアナログ（すなわち、Ｃ−１３において側鎖を欠く、またはＣ−１３において有意により短い側鎖を有するアナログ）は改良された治療効果を呈することができると仮定した。例えば、以下に示す一般的構造を有するもののような化合物は、細胞移動阻害剤および／または脈管形成阻害剤として良好な活性を示すことが予測された。
【０３７９】
【化２０１】
2011105766.tif 000206
［式中、ｎおよびＲ３ないしＲ６は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり；およびＹ１およびＹ２は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基；または−ＷＲＹ１であり；ここで、Ｙは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＹ２−であり、ここで、ＲＹ１およびＲＹ２の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり；あるいはＹ１およびＹ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【０３８０】
【化２０２】
2011105766.tif 000207
を有する基を形成する］
この仮説をさらに評価するために、更なるアナログを合成し、テストした。化合物をチャンバー細胞移動、細胞増殖および創傷治癒アッセイ（各々、実施例５３、５５および５６参照）でテストし、その結果は我々の最初の仮説を確認した。本発明の化合物の細胞移動阻害活性は、チャンバー細胞移動および創傷治癒アッセイにおいて４Ｔ−マウス乳癌細胞で評価した。高度に攻撃的かつ侵入的４Ｔ１細胞は、ヒト乳癌の治療用のテスト化合物を評価するためのモデルとしてルーチン的に用いられている。なぜならば、リンパ節、肺および他の器官への４Ｔ１細胞の暫時の拡大はヒト乳癌の転移を模倣していると見ることができるからである。
【０３８１】
創傷治癒アッセイにおいては、標準スクラッチ（すなわち、創傷）を密集した４Ｔ１細胞層を通じて作成した。血清の不存在下では、細胞は、スクラッチの適用によって作り出された空の空間を横切って移動しないであろう。移動−可能化因子を含有する血清の添加に際して、スクラッチを横切っての４Ｔ１細胞の移動が誘導された。これらの細胞の本発明の化合物への暴露は、これらの化合物の細胞異動阻害活性の評価を可能とした。例えば、図６Ｃに示すように、２，３−ジヒドロミグラスタチン（４８）はスクラッチを横切っての細胞移動をほとんど完全に阻害し、他方同濃度（２００μＭ）におけるミグラスタチン（１）の効果は同等に大きくなかった（図６Ｄ参照）。
【０３８２】
また、化合物をマウス安定性実験に付した。予測されるように、マクロラクトン−タイプの化合物は、それらのマクロラクタムまたはマクロケトンカウンターパートよりもマウス血漿においてより低い安定性を示した（例えば、マクロラクタム５５およびマクロケトン６０で得られたものに対して、マクロラクトン化合物４５および４８で得られた安定性データ（すなわち、ラクトン官能性はエステラーゼ加水分解をより受けやすい）参照）。
【０３８３】
最後に、非常に良好なイン・ビトロ活性を示す化合物（例えば、チャンバー４Ｔ１およびＨＵＶＥＣ細胞移動アッセイ）を、マウス乳癌モデルでイン・ビボでテストした（実施例５７および図４参照）。１０ｍｇ／ｋｇで投与されたマクロケトン６０は、肺転移の〜９４％阻害を呈した。２０ｍｇ／ｋｇのマクロケトン６０の投与の結果、肺転移が〜９９％阻害された。同様に、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのマクロラクタム５５の投与の結果、肺転移が〜９１％阻害された。該イン・ビボデータは、該イン・ビトロ治験を確認し、それにより、本明細書中で記載された該イン・ビトロアッセイをイン・ビボでの治療活性の良好なプレディクターとして認める。
【０３８４】
また、本発明は、ミグラスタチンアナログの拡大された多様な組の調製および生物学的評価を提供し、これは、高度に優れた細胞移動阻害剤の発見に導いた。
【０３８５】
例示的合成アプローチ。簡単、柔軟性がありかつ容易にスケールアップできる合成を工夫するのは特に望ましいのであった。というのは、攻撃的なＳＡＲ解明プログラムを供給し、かつイン・ビボ実験用のかなりの量の物質を提供するのが合成で残っているからであろうからである。これは、全合成が最終点としてよりもむしろプロジェクトの最初の一里塚として見られるという信念と歩調を合わせるものである。そうすることにおいて、いくつかの構造的特徴が考えられ、それを評価した。例えば、Ｃ２−Ｃ３およびＣ６−Ｃ７二重結合の（Ｅ）−立体配置、およびトリエン性ラクトンのＣ１１−Ｃ１２二重結合の（Ｚ）―立体配置は、ミグラスタチンコアの重要な特徴である。さらに、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０およびＣ１３における立体中心の配置にわたって綿密な立体制御を維持することは重要であった。加えて、環構造の一部ではない、Ｃ１３から突出する側鎖の導入、およびＣ１４の立体中心を含ませることは、Ｃ１５ケト基、ならびにＣ１８におけるδ−置換グルタルイミドミの取込と同様にミグラスタチン標的の首尾よい合成の同等に重要な局面であった。
【０３８６】
１つの実施形態において、これらの構造的特徴を含む合成アプローチをスキーム１７に示す。スキーム１７に示すように、レトロ合成分析は成分２、３、４、５および６に基づく。Ｃ２−Ｃ３二重結合の（Ｅ）−幾何学的特徴は、公知の化合物６に対する依頼を介して確保できた。この合成の重要な特徴は、最終的にはＣ８に置かれる、メトキシ−置換立体中心を担うアルデヒド２の使用であろう。もう１つの重要な形成ブロックはジエン３であろう。このタイプの相乗的に活性化され、ジ分岐され、ビス酸素化ブタジエンは、１９７０年代中期における我々の全−炭素ディールス−アルダー研究の一部であった２９。事実、１９８０年代では、このタイプのジエンでは、ジヒドロピランを生じさせるために、我々のＬＡＣＤＡＣ化学の意味で用いられた３０。この場合におけるアルデヒドは既に議論されたであろう２。ピランの適当な切断は、Ｃ１０ないしＣ１３を含む４つの炭素セグメントを露出させる。３の２つのメチル−分岐エレメントは、適切な操作に続いてミグラスタチン中のＣ１０およびＣ１２で現われるであろう。開始において、ケト形成ブロック４における機能の正確な性質は明細を待つものであった。考えられる種々の候補構造に対する決定的な基準は、δ−分岐グルタルイミドのスムーズな取込を可能としつつ、マクロラクトン形成の意味で出現するＣ１３への結合に対するそれらの可能性であろう。我々は、フラグメント２および６の合計が、１４−員マクロラクトンの形成に必要なものを超える２つの炭素を含むことに注意する。そのような切断は、２つの恐らくは本質的でない炭素中心の駆逐と共に、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を介してこのラクトンを確立する展望を招いた。合成論点のより詳細な分析は次のセクションで現われ、そこでは、我々は、広い計画の実行を記載する。
【０３８７】
スキーム１７  ミグラスタチンの組立て用の例示的戦略
【０３８８】
【化２０３】
2011105766.tif 000208
モデル実験。モデル実験の意味で、ミグラスタチンの１４−員環を構築するためのＲＣＭの可能性を評価するのは賢明なように見えた（スキーム１８）３１。この意味で、我々は、閉環反応の立体選択性（Ｃ６−Ｃ７二重結合の幾何学）および化学的選択性（Ｃ２−Ｃ３およびＣ１１−Ｃ１２二重結合の望まないＲＣＭ−参加）にも取り込む。そのような問題は、グルタルイミド−含有側鎖を欠くミグラスタチンコアの構造の合成に向けられた実験で最初に持ち出すべきであった。我々は、ＬＡＣＤＡＣ反応で考えられた十全には未知のα−メトキシ−α−ビニルアルデヒド２（スキーム１７）の安定性、立体化学一体性、および潜在的揮発性について感心があったので、我々は、このテスト相において、構造的にはより挑戦的ではないヘテロ親へテロジエン性シロキシ−アルデヒド８（スキーム１８）で出発した。この化合物は、４つのしっかりとした先行工程で、商業的に入手可能な（Ｓ）―３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオール７３２から調製した。立体的に要求されるＴＢＤＰＳ保護基は、ＬＡＣＤＡＣ系列における所望のα−キレート化局面に対して可能なβ−キレート化経路を抑制することに鑑みて慎重に選択した。Ｒｅｅｔｚ３３からの初期の研究は、ジアステレオ様反応の制御における酸素キレート化効果は嵩高いシリルエーテル設定で抑制されることを提案した。
【０３８９】
事実、意図したように、ＴｉＣｌ４の影響下でのアルデヒド８およびジエン３３４の反応により、α−キレート化制御生成物９を生じた（スキーム１８）３５。ジヒドロピロン９のＮａＢＨ４およびＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏでの処理（ルーテェ還元）３６は対応する１，２−還元化合物に導き、これは、水性酸性ＴＨＦ中でフェリエ転位３７を受けて、所望の（Ｚ）―オレフィンを今や所定の位置に持つラクトール１０を生じた。ラクトール１０のＬｉＢＨ４での還元的開環は、ジヒドロピロン９からの５５％全収率にてジオール１１を生じた。１１の第一級ヒドロキシル基を塩化２，６−ヘプタジエノイル１２３８で選択的にアシル化し、然る後、アシル化産物における第二級ヒドロキシル基をそのＭＯＭエーテルとして保護した。
【０３９０】
スキーム１８  モデル実験：ミグロスタチンコア１５の合成ａ
【０３９１】
【化２０４】
2011105766.tif 000209
ａ試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＴＢＤＰＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、室温、（ｉｉ）ＭｅＩ、ＮａＨ、ＴＨＦ、室温、（ｉｉｉ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＥｔＯＡｃ、室温、（ｉｖ）（ＣＯＣｌ）２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃ないし室温、６６％；（ｂ）（ｉ）ＴｉＣｌ４、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、７９％、（ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ４、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、０℃、（ｉｉ）ＣＳＡ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、還流；（ｄ）ＬｉＢＨ４、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、室温、９からの５５％；（ｅ）（ｉ）ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｉｉ）ＭＯＭＣｌ、Ｂｕ４ＮＩ、ｉ―Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、５７％；（ｆ）（ｉ）ＨＦ−ピリジン、ＴＨＦ、室温、（ｉｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｉｉｉ）テッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬、ピリジン、ＴＨＦ、−７８℃ないし−１０℃、５４％；（ｇ）グルブス−ＩＩ触媒１６（２０モル％、トルエン（０．５ｍＭ）、還流、５０％。
【０３９２】
ＲＣＭ前駆体１４は、脱保護、酸化、およびテッベ（Ｔｅｂｂｅ）オレフィン化３９よりなる３工程系列を介して１３から到達した。テトラエン１４を還流トルエン中でグルブス触媒１６４０（以下の構造参照）に付すと４１、１４−員マクロラクトン１５が所望の（Ｅ）―同族体として５０％収率で生じた。メタセシス工程における電子−貧弱Ｃ２−Ｃ３二重結合および立体障害Ｃ１１−Ｃ１２二重結合の競合的参加は検出できなかった。興味深いことには、還流ＣＨ２Ｃｌ２中のグルブス−Ｉ触媒１７での１４の処理により、専ら、アシル基の末端二重結合の交差メタセシスから誘導されたダイマー生成物に導かれた。
【０３９３】
【化２０５】
2011105766.tif 000210
中間体２６の合成。モデル実験は、３つの立体中心Ｃ８−Ｃ１０を構築するＬＡＣＤＡＣ系列の効率、およびマクロ環系を確立するためのＲＣＭのパワーを証明した。これらの初期の結果によって刺激されて、我々は、ミグラスタチンそれ自体の全合成に着手した。グルタルイミド基の設置の意味でＣ１３およびＣ１４における残存立体中心を形成する未解決の問題に直面するに先立ち、我々は、プロセスの問題に取り組み、結局、ジエン３との反応において、α−メトキシ−α−ビニルアルデヒド２が適当な親へテロジエン体として事実働くか否かの問題を問いかけた。ＬＡＣＤＡＣ反応におけるアルデヒド２の利用により、我々は、ＲＣＭに必要なＣ６−Ｃ７二重結合を取り込むのに必要な化学を回避することによって、最も有用なように合成をスティームライン化することができた。
【０３９４】
幸いなことに、我々は、商業的に入手可能な２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸ジメチル１８（スキーム１９）から出発し、このタイプのアルデヒドへの優れたエントリーを得ることができた。この目的のために、タルタレート１８をＤＩＢＡＬＨによって対応するジアルデヒドまで還元し、これを、次いで、イン・サイチュにてジビニル亜鉛と反応させて、高度に立体選択的にカルビノール１９を得た４２。ジメチル化、およびアセトニド保護基の水性酸での切断により、優れた収率にて１，２−ジオール２０が得られた４３。所望のα−メトキシ−α−ビニルアルデヒド２は、２０のグリコール結合の切断に続いて出現した。重要なことには、純物形態で２を単離する試みは成さなかった。その代わり、グリコール切断から得られたアルデヒドのストック溶液を、直接的に、ＬＡＣＤＡＣ系列で用いた。我々は、むしろ刺激されて、２のブタジエン３でのα−キレート化−制御シクロ縮合が良好な収率で起こり、唯一検出されたジアステレオマーとしてジヒドロピロン２１を生じることを見出した。化合物２１はマクロライドの３つの連続立体中心を保有するのみならず、それはトリ置換Ｃ１１−Ｃ１２（Ｚ）―アルケンの構築用の鋳型としても働く（スキーム２０）。プロセスの観点より、ただ２つのクロマトグラフィー生成が純粋な２１を得、系列をスケールアップ可能とするのに必要であったことは価値がある。
【０３９５】
スキーム１９  シクロ縮合によるジヒドロピロン２１の合成（ＬＡＣＤＡＣ）ａ
【０３９６】
【化２０６】
2011105766.tif 000211
ａ試薬および条件：（ａ）ＤＩＢＡＬＨ、次いで、ＺｎＣｌ２、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＭｇＢｒ、トルエン、−７８℃ないし室温、７５％（ｄｓ＞９０％）；（ｂ）（ｉ）ＭｅＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、（ｉｉ）２Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流、８０％；（ｃ）Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃ないし室温；（ｄ）（ｉ）ＴｉＣｌ４、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２０から８７％。
【０３９７】
ジヒドロピロン２１の開環ジオール２５への変換は、還元−フェリエ転位−還元的開環プロトコル（スキーム２０）を用い、我々のモデル実験（スキーム１８）で記載したように達成された。最初に、我々は、２１から２２への変換を行うために、ヘノンの還元様のルーチェ手法に従った。引き続いて、我々は、セリウム塩の付加が我々の場合には必要ないことを見出した。事実、全てのスクリーニングした還元体は専ら１，２−還元に導いた。結局、ＬｉＢＨ４は、取り扱いおよび仕上げ処理のその関連する容易性に基づいて選択される還元剤であることが分かった。アルコール２２を還流水性ＴＨＦ中の触媒量のショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）に付すと、少量のダイマーアセタール２４と共に、所望のフェリエ−転位生成物２３が得られた。文献に報告された水性フェリエ転位の例はほとんどないが４４、アルコール−ベースの求核試薬を用いる変形は広く遭遇することに注意するのは適切である。ラクトール２３のＬｉＮＨ４での還元的開環により、（ジヒドロピロン２１）から５３％全収率でジオール２５が得られた。系列２１→２５の分取局面を調べるにおいて、我々は、大量の２４（約１５％）が、フェリエ転位をより高濃度（０．１Ｍの変わりに０．３Ｍ）で行うと単離されることを実現した。幸いなことに、我々は、ダイマー２４の単結晶を得ることができた。Ｘ−線分析は決定的な構造証明に至り４５、３つの連続立体中心の相対的配置および二重結合の幾何学が我々の前例に基づいて予測されたものであることが明らかとされた。拡大により、このＸ−線分析はジオール２５の構造も確認した。
【０３９８】
ミグラスタチンのこの合成における次の工程は２５の２つのヒドロキシル基の区別を含むものであった。以前、我々は、３工程系列、すなわち、第一級ヒドロキシル基のアセチル化、第二級ヒドロキシル基のシリル化、およびアセテート保護基の引き続いての除去を介してこのサブ−目標を達成した２７。しかしながら、スケールアップの努力の間に、我々は、かなりな量のジセチル化、生成物の形成を観察した。この障害は生成手順を複雑化し、系列の全収率を低下させた。幸いなことに、問題は、初期のジシリル化、続いての温和かつ選択的な脱保護によって容易に解決することができ、８０％収率にてアリル性アルコール２６が得られた（スキーム２０）。
【０３９９】
スキーム２０  中間体２６の合成ａ
【０４００】
【化２０７】
2011105766.tif 000212
ａ試薬および条件：（ａ）ＬｉＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、−１０℃；（ｂ）ＣＳＡ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、還流；（ｃ）ＬｉＢＨ４、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、室温、２１から５３％；（ｄ）（ｉ）ＴＢＳＯＴｆ、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｉｉ）ＨＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ（３：１：１）、室温、８０％。
【０４０１】
グルタルイミド−含有側鎖の取込。Ｃ１３およびＣ１４における２つの残りの立体中心を構築するための直接的な方法は、原理的には、２６に由来するアルデヒドおよび適当なプロピオニルフラグメントの間の抗−選択的アルドール反応によって達成することができた。事実、２６のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化４６によりアンジェリック−タイプのアルデヒド２７が生じた（スキーム２１）。幸いなことには、２７は（Ｚ）→（Ｅ）−二重結合異性化またはビニル様エピマー化に対して顕著に抵抗性であることが判明し、従って、計画したアルドール構築において潜在的基質として働くことができた。我々の初期の研究では、我々は、容易に入手可能なノルエフェドリン誘導体４７のホウ素エノレートを利用するマサムネ（Ｍａｓａｍｕｎｅ）の抗−アルドールプロトコルを開発した。このアルドール反応は、事実、アルデヒド２７でスムーズに働いた。それにも拘らず、我々は、Ｅｖａｎｓ４８によって最近開示された温和なＭｇＣｌ２−触媒抗−アルドール手法に特に注目した。実際には、アルデヒド２７はＭｇＣｌ２、トリエチルアミンおよびＴＭＳＣｌの存在下でプロピオニルオキサゾリジノン２８と反応して、ＴＦＡでの処理の後に、所望のアルコール付加物２９を単一ジアステレオマーとして６７％収率にて得た。注目すべきことには、試薬−グレードの酢酸エチルおよび高い基質濃度の使用を許容する強固な反応条件は、スケールアップ目的のための魅力的な特徴である。計画された全合成の次の工程はＴＥＳエーテルとしてのＣ１３ヒドキシル基の保護であったので、我々は、ＴＭＳＣｌの代わりにＴＥＳＣｌとの抗−アルドール連結を達成しようと試みた。あいにくと、反応はこれらの条件下で非常に遅く、収率は満足すべきから程遠いものであった。よって、我々は、別の工程（２９→３０）において第二級ヒトドキシル基をＴＥＳＣｌで保護しなければならなかった（スキーム２１）。
【０４０２】
我々の５つの成分のうち３つを首尾よく合体させたので、我々は、今回、グルタルイミドアルデヒド５を主要なフラグメントに結合させることに焦点を当てた。β−ケトホスホネート３２およびアルデヒド５の間のホルネル−ワッズワース−エモンズ（ＨＷＥ反応）は、この合成上の問題に対する可能な魅力的解決にあるように見えた（スキーム２１）。この目的に向けて、我々は、単一変換にて所望のホスホネート３２にアクセスするために、リチウム化ジメチルメチルホスホネートのイミド３０への直接的付加を調べた。あいにくと、この計画した（が、前例がない）変換は成功せず、その結果、出発物質が回収された４９。従って、キラル補助基を還元的に除去した（３０→３５）。単純かつ信頼性のある３工程酸化−付加−再酸化プロトコルで進行を続け、明らかにホスホネート３２が得られた。次いで、我々の合成計画における第四の成分であるグルタルイミドアルデヒド５５０を、ＨＷＥ反応５１のマサムネ−ラウシュ（Ｍａｓａｍｕｎｅ−Ｒｏｕｓｈ）変形を用いてホスホネート３２で処理した。エノン３３は、優れた収率にて単一オレフィン異性体として得られた（スキーム２１）。幸いなことに、この反応も引き続いての変換のいずれもグルタルイミド水素の保護を必要としなかった。シュトリカー（Ｓｔｒｙｋｅｒ）試薬５２でのエノン３３の共役還元、およびＴＥＳ保護基の切断はスムーズに起こって、アルコール３４が得られた。この段階で、経路は我々の最後の成分である２，６−ヘプタジエン酸６の導入のために明瞭であった。
【０４０３】
スキーム２１  抗−アルドール反応およびＨＷＥカップリングによる側鎖の取込
【０４０４】
【化２０８】
2011105766.tif 000213
ａ試薬および条件：（ａ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｂ）（ｉ）ＭｇＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＭＳＣｌ、ＥｔＯＡｃ、室温、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＭｅＯＨ、室温、２６から６７％；（ｃ）ＴＥＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｄ）ＬｉＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、室温、２９からの８３％；（ｅ）（ｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｉｉ）ジメチルメチルホスホネート、ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃ないし０℃、（ｉｉｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｆ）ＬｉＣｌ、ＤＢＵ、ＭｅＣＮ、室温、３１からの５７％；（ｇ）（ｉ）［（ｐＨ３Ｐ）ＣｕＨ）６、トルエン、室温、（ｉｉ）ＨＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ（３：１：１）、室温、８２％。
【０４０５】
ミグラスタチンの全合成の完了。我々の計画段階においては、我々は、第二級アルコール３４の酸６でのアシル化は直接的であると推定した。予期せぬことに、所望の変換を効果的に達成するためには、多数のアシル化条件を開発しなければならなかった。いくつかの試みの後において初めて、我々は、（ＤＭＡＰの代わりにピリジンを用いる）修飾されたヤマグチ（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ）アシル化プロトコル５３により、満足する収率のアシル化生成物３５が得られることを見出した（スキーム２２）。ほとんどの他の標準的エステルケイセイプロトコル（ａ：酸塩化物＋ＤＭＡＰ、ピリジン、またはＡｇＣＮ、Ｂ：酸＋ＥＤＣまたはＤＣＣ、ｃ：酸＋Ｍｕｋａｉｙａｍａ（Ｍｕｋａｉｙａｍａ）試薬５４、ｄ：ケック（Ｋｅｃｋ）カップリング５５）は、出発物質の分解、または３５およびβ，γ−不飽和エステル３６の分離できない生成物混合物のいずれかに導かれたスキーム（２２）。後者は、おそらくは、アシル基の活性化に際して、３４の、６に由来するビニルケトンでのアシル化から生じた。３６のＣ３−Ｃ４二重結合を共役に戻す異性化する試みの結果、見掛け上、β−脱離経路を介してカルボン酸フラグメントが喪失した。
【０４０６】
スキーム２２  修飾されたヤマグチ（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ）手法によるアルコール３４のアシル化ａ
【０４０７】
【化２０９】
2011105766.tif 000214
ａ試薬および条件：（ａ）塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル、ｉ−Ｐｒ２ＮＴｔ、ピリジン、トルエン、室温、６７％。
【０４０８】
ＲＣＭ前駆体３５は今や利用可能であるので、我々は、環化反応（スキーム２３）を調べる立場にあった。結局、我々のモデル系（反応図ｓ基１８）で使用した閉環メタセシス条件は、身近な場合にはやはり十分であり、マクロラクトン３７を６９％収率にて高度に（Ｅ）―選択的に送達する。これは、我々のモデル研究と比較してほぼ２０％だけ収率の増加に対応する。最後に、緩衝化フッ化水素によるＴＢＳ保護基の除去により、（＋）−ミグラスタチン（１）の全合成を完了し、その物理的データ（ＮＭＲ、ＭＳ、旋光度）は天然源から単離されたミグラスタチンのものと合致した。
【０４０９】
スキーム２３  （＋）−ミグラスタチン（１）に至るＲＣＭおよび脱保護ａ
【０４１０】
【化２１０】
2011105766.tif 000215
ａ試薬および条件：（ａ）グルブス−ＩＩ触媒１６（２０モル％）、トルエン（０．５ｍＭ）、還流、６９％；（ｂ）ＨＦ／ピリジン、ＴＨＦ、室温、８５％。
【０４１１】
ミグラスタチンアナログの設計、化学合成、および評価。我々の初期の目的のミグラスタチンの全合成は達成したので、我々は、種々のアナログの引き続いての調製のために我々の柔軟性のあるマルチ−成分合成を十分に利用できた。明らかなように、我々のモジュラーアプローチは、それからミグラスタチンのＳＡＲプロフィールを素早く探索し、ミグラスタチンファミリーの抗−転移能力を評価する優れたプラットホームとして働いた。
【０４１２】
ある実施形態において、改良された細胞移動阻害特性に関してミグラスタチン誘導体を調製し、それを評価するための探索に関する我々のａプロートは３つの区別される工程：設計、化学合成、および生物学的評価よりなるものであった。ある実施形態において、ミグラスタチンアナログの設計は、生物学的活性に対するその寄与につきミグラスタチンの異なる領域を探ることを目的とした。我々が最初に重要であって、合成によりアクセス可能であると考えた文子のある領域は以下に灰色で陰影を付ける。これらの領域を誘導体化のために標的とした。
【０４１３】
【化２１１】
2011105766.tif 000216
ある実施形態において、選択は、以下の考慮によって駆動された：グルタルイミド部位は、ミグラスタチンの特徴的機能的構成要件であって、活性に不可欠なものであろう。Ｃ２−Ｃ３共役二重結合は求核試薬の１，４−付加による脱活性化のための潜在的部位であり（例えば、チオールはスキーム１６における天然生成物ＮＫ３０４２Ａ／Ｂを与える）、他方、酵素の活性部位に存在する培養求核試薬での共有結合形成によってミグラスタチンを自殺阻害剤とすることができた。ラクトン官能性は、おそらくは、生きた系において加水分解の標的となり得るであろう。それ自体、エステル結合の操作は当該分子のイン・ビボ安定性を増強するであろう。さらに、ミグラスタチンのＣ６−Ｃ１２部分は高度に機能性化され、かくして、生物学的重要性を有するであろう。この領域を調べる１つの単純な方法は、Ｃ９ヒドロキシル基の誘導体化を介するものである。
【０４１４】
ミグラスタチンアナログの化学合成は、逆の全合成（ＤＴＳ）の概念を利用することによって効果的に達成された２８。我々は、ミグラスタチン誘導体の科学的多様な組を迅速に組立てるための分岐点として、２６および３４のようなミグラスタチン合成のある中間体を利用した（スキーム２０および２１）。逆の全合成のユニークな能力と歩調を合わせ、我々は、天然生成物それ自体の操作を介して、または生合成経路を介して接近できなかった標的構造に焦点を合わせた。
【０４１５】
（細胞移動を阻害するその能力の換算にて）化合物の生物学的評価は、ボイデン（Ｂｏｙｄｅｎ）チャンバー細胞移動アッセイで達成された。このアッセイにおいては、マウス乳癌細胞（４Ｔ１細胞）または内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、トランスウエルインサートの上方チャンバーに蒔く。成長因子−含有する血清を下方チャンバーに加える。種々の濃度の我々のアナログの存在下での６ないし８時間のインキュベーションの後、膜を通って上方チャンバーから下方チャンバーに移動した細胞をカウントする。加えて、より優れた化合物のいくつかを、マウス血漿中における細胞増殖および代謝安定性に対するそれらの効果についてテストした。実験は、ミグラスタチンアナログに関する広いＳＡＲピクチャーを提供するのを助けた。
【０４１６】
ある実施形態においては、化学的に変形されたミグラスタチンアナログの調製に向けての合成実験は２，３−ジヒドロミグラスタチン４１およびＮ−メチル化２，３−ジヒドロミグラスタチン４２の合成で開始した。第二級アルコール３４（スキーム２１）、本明細書中に記載された例示的ミグラスタチン合成に関与する進歩した中間体を塩化６−ヘプテノイル３８でアシル化して、ＲＣＭ前駆体３９を送達した（スキーム２４）。予測されるように、３４の２，６−ヘプタジエン酸６でのアシル化で利用された反応条件を使用することなくスムーズに用いることなくアシル化はスムーズに進行した（スキーム２２）。非常に効果的な（Ｅ）―選択的ＲＣＭによって、化合物３９を環化してマクロラクトン４０とした。ＨＦ・ピリジンでのＴＢＳエーテルの切断により、我々の最初のアナログである２，３−ジヒドロミグラスタチン４１が得られた。別法として、化合物４１は、シュトリカー（Ｓｔｒｙｋｅｒ）試薬を用いるレギオ選択的還元によってミグラスタチンから直接的に調製した（スキーム２４）。しかしながら、直接的変換の収率は、過渡的銅エノラートのＣ１５ケトンへの分子内アルドール付加から生じた副産物の形成によって達成された。グルタルイミド窒素のメチル化は、４１のアセトン中のＭｅＩおよびＣｓ２ＣＯ３での処理によって達成され、優れた収率にてメチル化２，３−ジヒドロミグラスタチン４２を得た。
【０４１７】
次いで、そのアナログ４１および４２と共に、化合物の最初の組−ミグラスタチンをチャンバー細胞移動アッセイで評価した。４Ｔ１腫瘍細胞を持つ十分に合成的ミグラスタチンに対するＩＣ５０値は２９μＭであり（表４）；この結果は、天然源から得られたミグラスタチンについてのイモト（Ｉｍｏｔｏ）によって報告されたのとかなり一致した。興味深いことには、Ｃ２−Ｃ３二重結合の還元、およびグルタルイミド窒素のメチル化は、活性の維持に関してよく許容された。アナログ４１および４２は、ミグラスタチンそれ自体よりも現実にはわずかにより優れており、各々、１０μＭおよび７μＭのＩＣ５０値を有していた（表４）。
【０４１８】
スキーム２４    ミグラスタチンアナログ４１および４２の調製ａ
【０４１９】
【化２１２】
2011105766.tif 000217
ａ試薬および条件：（ａ）塩化６−ヘプテノイル３８、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、６９％；（ｂ）グルブス−ＩＩ触媒１６（２０モル％）、トルエン（０．５ｍＭ）、還流、７９％；（ｃ）ＨＦ／ピリジン、ＴＨＦ、室温、８１％；（ｄ）ＭｅＩ、ＣＳ２ＣＯ３、アセトン、８５％。
【０４２０】
グルタルイミド部位のアルキル化に際しての阻害活性の小さな変化により、我々は刺激されて、ミグラスタチン骨格のより劇的な構造的修飾を企てた。この目的で、全グルタルイミド−含有側鎖、すなわち、ミグラスタチンコア４５および対応する還元されたバージョン４８を欠くアナログを合成した（スキーム２５）。有利な中間体２６（スキーム２０）から出発し誘導体４５おおび４８、すでに確立されたアシル化−ＲＣＭ−脱保護系列を介して迅速に組み立てた。２６と２，６−ヘプタジエン酸６との反応はただ中程度の（４８％）収率でアシル化生成物４３を生じたが、［ジヒドロシリーズ］におけるアシル化工程はスムーズに起こり、４６を８２％収率で生じた。同一の傾向が引き続いての変換で観察され、そこでは、閉環は飽和された場合に優れた（７６％）収率で達成された（４６→４７）。対照的に、不飽和のコアはより低い（５５％）で得られた（４３→４４）。最後に、保護基の除去は複雑性無くしてマクロラクトン４５および４８を与えた。
【０４２１】
スキーム２５    ミグラスタチンコア４５およびマクロラクトン４８の合成ａ
【０４２２】
【化２１３】
2011105766.tif 000218
ａ試薬および条件：（ａ）２，６−ヘプタジエン酸、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル、ｉ―Ｐｒ２ＮＥｔ、ピリジン、トルエン、室温、４８％；（ｂ）グルブス−ＩＩ触媒１６（２０モル％）、トルエン（０．５ｍＭ）、還流、５５％（４４）、７６％（４７）；（ｃ）ＨＦ・ピリジン、ＴＨＦ、室温、６６％（４５）、９４％（４８）；（ｄ）塩化６−ヘプテノイル３８、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、８２％。
【０４２３】
他の実施形態において、スケールアップ実験を行って、本明細書中に記載された例示的合成の、動物モデルでの生物学的評価用の十分な量でのミグラスタチンおよびそのアナログの調製への適応可能性を確立した。例えば、マクロ環の潜在的大規模調製のためのＲＣＭパラメータの変動を見積もった。元来の反応条件は０．５、ｍＭ濃度において２０モル％触媒を必要としたが、４６から４７への環化（スキーム２６）で説明したように、５ｍＭ濃度における１０モル％触媒との反応を行うことによって、ＲＣＭ生成物は丁度わずかに低下した収率にて得ることができた。
【０４２４】
スキーム２６  スケールアップ目的でのＲＣＭ条件の最適化
【０４２５】
【化２１４】
2011105766.tif 000219
細胞移動アッセイにおける化合物４５および４８の調査に際して、非常に驚くべきことに、我々は、能力において主な大躍進を達した（表４）。ミグラスタチンコア４５およびマクロラクトン４８についてのＩＣ５０値は、各々、２２ｎＭおよび２４ｎＭであることが判明した。これは、ミグラスタチンと比較して三桁の大きさだけの活性の増大に相当する。これは、ミグラスタチン側鎖が腫瘍細胞移動のイン・ビトロ阻害で必要ではないであろうという結論に導くようである。しかしながら、ミグラスタチンおよびコアアナログ４５および４８が事実、同一の細胞標的に向けられるかを決定するのが残る。
【０４２６】
ミグラスタチン構造の誘導体化のもう１つの優れた興味深い部位はその２つの二重結合、３つの立体中心、および２つのヘテロ原子を持つＣ６−Ｃ１２領域である。該分子のこの部分を誘導体化する容易な方法は、各々、マクロラクトン４９および５０を生じるＣ９ヒドロキシル基のアシル化または酸化であることが判明した（スキーム２７）。表４に示すように、アナログ４９および５０の阻害活性は、マクロラクトン４８と比較して、大雑把に一桁の大きさだけ低下し、これは、Ｃ９の位置が修飾に対して感受性であることを示す。
【０４２７】
スキーム２７  Ｃ９位置におけるマクロラクトン４８の修飾および４８の加水分解ａ
【０４２８】
【化２１５】
2011105766.tif 000220
ａ試薬および条件：（ａ）ＡｃＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、７６％；（ｂ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、７２％；（ｃ）０．５Ｍ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、７７％。
【０４２９】
我々のリード化合物ミグラスタチンから出発し、我々は、特に、マクロラクトン４５および４８において劇的に改良された阻害活性を持つ単純化された同族体／アナログに到達することができた。これらの化合物および他の化合物の引き続いてのイン・ビボ見積もりの予測において、予備的代謝安定性実験を行った。いずれかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、エポチロンプログラム５６からの我々の経験に基づき、我々は、マクロラクトンのエステル結合がマウス（またはヒト）血漿中のエステラーゼによる開環に感受性であろうことを提案する。そのような加水分解は、化合物活性の喪失に恐らくは導くであろう。従って、ミグラスタチンおよび新規なアナログ４１、４２、４５および４８のマウス血漿安定性を評価した。表５にまとめるように、ミグラスタチンおよび側鎖−含有誘導体４１および４２は、十分なテスト期間（１時間）にわたってラクトン開環に対して完全に不活性であった。しかしながら、最も活性な化合物であるマクロラクトン４５および４８は迅速に加水分解された（表５）。これらの知見は、４５および４８におけるエステル結合は他のアナログにおけるそれと比較して立体的に混雑度が低いことを考慮すると全く驚くべきことではない。「脱活性化仮定」のテストとして、マクロラクトン４８の加水分解生成物を調製し（スキーム２７）、腫瘍細胞移動に対するその活性につきテストした。驚くべきことに、化合物５１はチャンバーアッセイでは完全には不活性ではなかったが、その活性の良好な部分を保持した（３７８ｎＭのＩＣ５０値）。従って、化合物４８は、加水分解に対するその感受性にかかわらず、計画されたイン・ビボモデルで有効であろう。それにもかかわらず、４５および４８の満足しない代謝安定性に対するデータは我々に影響し、その時、我々のアナログプログラムの第二相に入った。増強された血漿安定性および保持されたもしくは改良された活性（４５または４８と比較）を持つミグラスタチン同族体および／またはアナログに到達する刺激は、マクロラクタム５５、マクロケトン６０（スキーム２８）、および立体障害マクロラクトン６５および６８（スキーム２９）の逆全合成に導いた。
【０４３０】
アナログ５５、６０、６５および６８の合成は、有利な中間多２６の段階において元来の経路からミグラスタチンにそれた。ラクタン５５の調製では、アルコール２６をＤＰＰＡでのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件に付して、アリル性５２を８７％収率で得た（スキーム２８）５７。（Ｚ）―アリル性系の二重結合異性化を回避するために、シュタウジンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）プロトコル５７に従ってアジド５２を直ちに還元し、引き続いて、標準なペプチドカップリング条件下で６−ヘプテン酸と連結させた。我々の確立された反応条件下で、得られた生成物、アミド５３をＲＣＭ触媒１６で処理し、ラクタン５４が６０％収率で得られた。次いで、後者をＨＦ／ピリジンで脱保護して、ラクタン５５を得た。
【０４３１】
ケトン６０の調製は、アルコール２６の、β−ケトスルホン５７によって置き換えられたアリル性臭化物５６への変換を必要とした（スキーム２８）５７。スルホン基の引き続いての還元的除去により、ＲＣＭ前駆体５８が得られた。炭素環への５８の閉環は、ＲＣＭによって、再度非常に効果的にかつ選択的に達成された。所望のマクロケトン６０は５９の脱保護に従って得られた。
【０４３２】
スキーム２８    マクロラクタム５５およびマクロケトン６０の合成ａ
【０４３３】
【化２１６】
2011105766.tif 000221
ａ試薬および条件：（ａ）ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニルホスホリル）、ＤＢＵ、トルエン、室温、８７％；（ｂ）（ｉ）ＰＰｈ３、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、７０℃、（ｉｉ）６−ヘプテン酸、ＥＤＣ、ｉ―Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、９２％；（ｃ）グルブス−ＩＩ触媒１６（２０モル％）、トルエン（０．５ｍＭ）、還流、６０％（５４）、８１％（５９）；（ｄ）ＨＦ・ピリジン、ＴＨＦ、室温、８１％（５５）、９０％（６０）；（ｅ）ＣＢｒ４、固体支持ＰＰｈ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｆ）（ｉ）β−ケトスルホン５７、ＤＢＵ、トルエン、室温、（ｉｉ）Ｎａ／Ｈｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＭｅＯＨ、室温、２６からの６１％。
【０４３４】
イソプロピルマクロラクトン６５および６８の合成もやはりアルコール２６から開始した（スキーム２９）。２６の酸化により対応する（Ｚ）−エナールが生じ、これを、次いで、Ｉ−ＰｒＭｇＣｌで処理した。求核付加をＴＨＦ中で行うと、所望の付加生成物６１／６２（３：２比率）および還元された生成物２６の等モル混合物が得られた。イソプロピル−グリニャール試薬の立体障害基質への付加は、求核試薬からの水素化物送達を通じての還元と競合することは文献によく記載されている５８。幸いなことに、生成物の比率は、溶媒をＴＨＦからＥｔ２Ｏへ変化させることによって改良することができた。還元経路は、反応温度を−７８℃に数時間注意深く維持しつつ、ｉ―ＰｒＭｇＣｌをＥｔ２Ｏ中のアルデヒドの溶液にゆっくりと添加することによって、ほとんど完全に抑制された。ジアステレオマー６１および６２はそれらの（Ｓ）―ＭＰＡおよび（Ｒ）−ＭＰＡエステル（ＭＰＡ＝α−メトキシフェニル酢酸）として誘導体化し、ＮＭＲによって分析し、新しく作り出された立体中心の割り当てに導く５９：主な異性体６１は「非天然」（Ｓ）−立体配置を有し、少量の異性体６２は「天然」（Ｒ）―立体配置を有する。加えた、ＮＭＲ実験の結果を分解実験によって調べた。我々は、化合物３１（スキーム２１）、ミグラスタチンの全合成の合成中間体を少量異性体６２に変換し、それにより、立体配置の帰属の正しさについて確信できる証拠を得た。該変換は、アルコール３１をそのトシレートに変換し、該トシレートをＬｉＡｌＨ４で還元し６０、ＴＥＳ保護基を除去することによって達成された。ラクトン６５および６８の調製のために、付加生成物６１および６２を分離し、独立的にアシル化した（スキーム２９）。次いで、中間体６３および６６を我々のＲＣＭ条件に付し、非常に良好な収率にてマクロ環６４および６７を得た。脱保護はスムーズに起こり、ジアステレオマーのイソプロピルラクトン６５および６８が供された。
【０４３５】
スキーム２９  ジアステレオマーのイソプロピルマクロラクトン６５および６８の合成ａ
【０４３６】
【化２１７】
2011105766.tif 000222
ａ試薬および条件：（ａ）（ｉ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｉｉ）ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、Ｅｔ２Ｏ、−７８℃、８６％（６１および６２の３：２−混合物）；（ｂ）（ｉ）ＴｓＣｌ、ピリジン、ＴＨＦ、室温、（ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ、室温、（ｉｉｉ）ＨＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ（３：１：１）、室温、収率は測定しなかった；（ｃ）６−ヘプテン酸、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル、ｉ―Ｐｒ２ＮＥｔ、ピリジン、トルエン、室温、７５％（６３）、７０％（６６）；（ｄ）グルブス−ＩＩ触媒１６（２０モル％）、トルエン（０．５ｍＭ）、還流；（ｅ）ＨＦ・ピリジン、ＴＨＦ、室温、６５％（６３から６５）、６６％（６６から６８）。
【０４３７】
事実、より強固な原子団についてのマクロラクトン４５および４８の攻撃を受けやすいエステル結合の側部修飾は、全ての４つの場合において増強された代謝安定性の所望の効果に導いた：マクロラクトン５５、マクロケトン６０、およびイソプロピルマクロラクトン６５および６８は、我々のアッセイでは分解の兆候を呈しなかった（表５）。４Ｔ１細胞移動を阻害するそれらの能力につきテストすると、化合物５５および６０は、天然産物ミグラスタチンよりもかなり活性であることは判明したが（各々、２５５ｎＭおよび１００ｎＭ、表４）、ラクトン４５および４８に対する能力のある程度の喪失が記録された。驚くべきことに、Ｃ１３におけるイソプロピル基の取込は生物学的機能に対して有害であることが判明した。イソプロピルマクロライト６５および６８は、腫瘍細胞移動に対して非常に弱い効果を呈したに過ぎなかった（表４９）。
【０４３８】
スキーム３０に示すように、我々のＳＡＲ研究は、さらに、マクロケトン６０の基礎に転じた。ケトン官能性は、更なる誘導体化についての魅力的な取扱であることが判明した。我々は、種々の求核試薬をカルボニル官能性に添加して、アナログ６９ないし７１に接近することによって我々の探求を開始した。６の単純なＮａＢＨ４還元は第二級アルコール６９をジアステレオマーの混合物として生じさせ、他方、ＭｅＭｇＢｒの付加は対応する第三級カルビノール混合物７０を与えた。Ｏｌａｈ６１による手法に従い、トリフルオロメチル基の６０への求核付加は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）および触媒量のＢｕ４ＮＦ（ＴＢＡＦ）を用いて達成された。この処理によりＴＭＳ−保護アルコール中間体が生じ、これを、ＴＢＡＦへの延長された暴露に際して７１に変換した（化合物７１はクロマトグラフィーの後に単一ジアステレオマーとして単離した）。オキシン７２におけるように伝統的な官能性もまたマクロケトン６０から出発して容易に取り込むことができた。ミグロスタチンおよび我々の新しいミグラスタチン足場の細胞標的を解明する我々の長期目標の一部として、我々は、商業的に入手可能なビオチン−ｄＰＥＧ４ＴＭ−ヒドラジドをケトン６０で縮合し、ビオチン−標識アシル−ヒドラゾン７３を得た。
【０４３９】
スキーム３０  マクロケトン６０の誘導体化ａ
【０４４０】
【化２１８】
2011105766.tif 000223
ａ試薬および条件：（ａ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、室温、９５％；（ｂ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃ないし室温、９５％；（ｃ）ＴＭＳＣＦ３、ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０℃ないし室温、８０％；（ｄ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ピリジン、４５℃、７０％；（ｅ）ビオチン−ｄＰＥＧ４−ヒドラジドＥｔＯＨ、５５℃、７５％。
【０４４１】
誘導体６９ないし７３は、チャンバーアッセイにおいて腫瘍細胞移動を阻害するそれらの能力につき評価した。興味深いことには、アルコールまたはオキシム機能のようなより極性の基に代えてのケトン官能性の置換は、化合物の活性に対して有害なように見える。第二級アルコール６９、第三級アルコール７０、およびオキシム７２はむしろ弱い移動阻害剤であり、各々、ＩＣ５０値は８．９μＭ、３．１μＭおよび２．３μＭである（表４）。トリフルオロメチル基の取込は、ヒドロキシル基によって引き起こされる活性の喪失を補うことができるように見える：マクロ環ＣＦ３−アルコール７１は、マクロケトンと同一の活性プロフィールを呈する。満足することには、阻害能力はビオチニル化ヒドラゾン７３において大いに保持される。従って、系７３は、幾何異性体の混合物であるにもかかわらず、標的同定プロセスを助けるためのプローブとしての資格があるであろう。
【０４４２】
前記したように、強力な細胞移動阻害剤であることが報告されている他の最近発見された天然生成物がある。特に、２つの化合物、抗−脈管形成活性を持つペンタケチドダイマーであるエポキシキノールＡ１２、および優れた抗−転移および抗−侵入性アルカノイドであるエボジアニン１５は大きな興味をひきつけ、いくつかの研究グループによって現在鋭意調査中である。
【０４４３】
【化２１９】
2011105766.tif 000224
これらの天然生成物を、我々のアッセイを確認し、キャリブレートする目的で本発明のミグラスタチンアナログと１対１でテストした。表４に示すように、本発明のマクロラクトンはエボジアミンよりも優れており、チャンバーアッセイにおいてエポキシキノールＡと匹敵する。
【０４４４】
（表４  ４Ｔ１腫瘍細胞でのチャンバー細胞移動アッセイ）
【０４４５】
【表４】
2011105766.tif 000225
１３回の実験の平均。各実験は９つのデータ点（９つの異なる濃度）よりなる。
【０４４６】
（表５  マウス血漿中での選択された化合物の代謝安定性）
【０４４７】
【表５】
2011105766.tif 000226
１６０分のインキュベーションにわたりＨＰＬＣシグナルの強度は変化しなかった。
【０４４８】
脈管形成プロセスにおける内皮細胞移動の重要性のため、前記したチャンバー細胞移動アッセイをＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）でも行い、参照としてのミグラスタチンと共に、我々の最も優れたアナログ、マグロラクトン４５および４８、およびマクロラクラム５５、およびマクロケトン６０の評価で用いた。この実験から得られたＩＣ５０値を表６にリストする。単純化アナログ４５、４８、５５および６０が親天然産物よりも腫瘍細胞移動に対して有意により活性である、活性における一般的な傾向もまた内皮細胞で観察された。しかしながら、４Ｔ１細胞の測定と比較したＨＵＶＥＣ測定における能力のいくらかの損失がテストした全ての化合物で観察された。
【０４４９】
（表６  ヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）でのチャンバー細胞移動アッセイ）
【０４５０】
【表６】
2011105766.tif 000227
１３回の実験の平均。各実験は７つのデータ点（９つの異なる濃度）よりなる。
【０４５１】
本発明のアナログについてのインビトロアッセイデータ組を完成するために、ミグロスタチンおよび細胞移動阻害剤４８、５５および６０の４Ｔ１細胞増殖に対する効果を調べた。マクロラクトン４８、マクロラクタム５５、およびマクロケトン６０は２０μＭまでのいずれの細胞傷害性または抗−増殖効果も有しなかったが、他方、ミグラスタチンは弱い増殖阻害剤であることが判明した（４２μＭのＩＣ５０値）。いずれの特定の理論に拘束されるつもりもないが、この結果は、細胞増殖阻害は、チャンバーアッセイで観察された効果に対する寄与者ではなく、本発明のミグラスタチンアナログは細胞移動阻害に対して特異的であり得るという結論に導くようである。
【０４５２】
いずれの特定の理論に拘束されるつもりはないが、以下の予備的構造−活性関係（ＳＡＲ）傾向が出現するようである：ミグラスタチンの２，３−二重結合の還元の結果、活性の有意な喪失はもたらされない。同様に、グルタルイミド窒素のアルキル化は活性に負にインパクトを与えるようには見えない。それにより、単純なマクロラクトンを生じる、Ｃ−１３側鎖の完全な除去（例えば、化合物４５、４８、４９、５０、５５、６０および７１）は活性を劇的に増加させる。この領域は、以下の観察によって示されるように、比較的感受性であるように見える：小さな（イソプロピル）ミミックで側鎖を置き換えると、活性のほとんど完全な喪失がもたらされる。マクロラクトンの酸素を窒素もしくは炭素原子いずれかで置き換えると、該効果はかなり微妙なものとなる（活性は約一桁の大きさ減少する）。共役２，３−オレフィンを還元すると、活性は負にインパクトされるようには見えない。Ｘ１がＣＨ２であって、Ｙ１、Ｙ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（＝Ｏ）である式（Ｏ）の化合物で（すなわち、マクロケトン）については、オキシム形成、小さな求核試薬のケトン基への還元または付加は活性に対して有害なように見え、他方、より大きな求核試薬（ＣＦ３）の付加は許容される。Ｒ４がＣ＝ＯまたはＯＡｃである式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物４９および５０）の活性は、Ｒ４がＯＨである対応する化合物（例えば、化合物４５および４８）と比較して最小限しか影響されない（約一桁の大きさ）。
【０４５３】
一般的反応手法：
特記しない限り、反応混合物は磁気的に駆動されるスターラーバーを用いて攪拌した。空気または水分−感受性試薬または中間体に関する反応は、高真空下でヒートガンまたは火炎−乾燥された硝子器具中でアルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素いずれかをいう。反応は、反応混合物の適当に仕上げ処理された試料の、薄層クロマトグラフィーによって、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターした。
【０４５４】
示された反応温度は反応浴の温度をいい、他方、室温（ｒｔ）は２２℃として示される。分取反応は磁気的に攪拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、およびトルエンは乾燥溶媒系から得た（活性化されたアルミナカラム、アルゴンの正圧）。全ての他の溶媒は確実／密封瓶中で受け取って用いた（Ａｌｄｒｉｃｈ）。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ―Ｐｒ２ＮＥｔ）、ピリジン、２，６−ルチジン、およびクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）は使用直前にＣａＨ２から蒸留した。全ての他の試薬は最高の商業的品質にてＡｌｄｒｉｃｈから購入し、Ｆｌｕｋａから購入されたシュトリカー試薬、Ｓｔｒｅｍから購入され他ＲＣＭ触媒１６および１７、およびＱｕａｎｔａ  Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎから購入しヒオチン−ｄＰＥＧ４−ヒドラジドを例外としてさらに精製することなく用いた。
【０４５５】
以下にリストするのは、本明細書中で言及するいくつかの共通の有機試薬で用いる略語
である：
ＣＳＡ：ショウノウスルホン酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ：  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフレート
ＴＥＳＣｌ：塩化トリエチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０４５６】
一般的仕上げ処理手法：
特記しない限り、反応混合物は室温以下まで冷却し、必要であれば、次いで、水または塩化アンモニウムの飽和水溶液いずれかでクエンチした。所望の生成物は水および適当な水−非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）の間で分配することによって抽出した。所望の生成物含有抽出物を適切には水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。生成物含有抽出物は残存するオキシダントを含有するように見える場合には、前記洗浄手法に先立って、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄した。生成物含有する抽出物が残存する酸を含有するように見える場合、（所望の生成物それ自体が酸性特徴を有する場合を除いて）前記した洗浄手法に先立って、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物含有抽出物が残存する塩基を含有するように見える場合（所望の生成物それ自体が塩基性特徴を有する場合を除き）、前記した洗浄手法に先立って、抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄の後、所望の生成物を含有する抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、粗生成物を、適当な温度（一般に４５℃未満）にて減圧下でのロータリー蒸発による溶媒の除去によって単離した。
【０４５７】
一般的生成手法：
特記しない限り、クロマトグラフィー生成とは、溶離剤として単一溶媒または混合溶媒を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトログラフィーをいう。適当に生成された所望の生成物を含有する溶出物を合わせ、適当な温度（一般に、４５℃未満）で減圧下にて一定質量まで濃縮した。最終化合物を５０％水性アセトニトリルに溶解させ、濾過し、バイヤルに移し、次いで、生物学的テストに付す前に高真空下で凍結乾燥した。
【０４５８】
分析機器
旋光度は、室温にてＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計で測定した。ｇ／１００ｍｌ中の濃度（ｃ）および溶媒を括弧に入れて掲げる。赤外スペクトルは純物、またはＣＨＣｌ３中のフイルムとして（ＮａＣｌプレート）Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １６００  ＦＴ−ＩＲ分光光度計で得られた。吸収バンドはｃｍ−１で記載する。−１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００分光光度計で記録した。化学シフト（δ−値）は、（１Ｈ−ＮＭＲについての７．２６ｐｐｍおよび１３Ｃ−ＮＭＲについての７７．０ｐｐｍを参照して）内部標準としての残存未ジウテリウム化ＣＨＣｌ３でｐｐｍにて報告する。カップリング定数（Ｊ）（Ｈ、Ｈ）はＨｚで与え、スペクトル分裂パターンはシングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マレチプレット以上の重複シグナル（ｍ）、見掛け（ａｐｐ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として指定する。低分解能マススペクトル（イオンスプレイ、電子スプレイの変形）はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ１００スペクトロメーターで獲得した。試料は直接的注入によって導入した。高分解能マススペクトル（速原子衝撃、ＦＡＢ）はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ７０−ＳＥ−４Ｆスペクトロメーターで獲得した。フラッシュクロマトログラフィー（ＦＣ）はＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒子サイズ０．０４０ないし０．０６３ｍｍ）で行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐａｒｔｉｓｉｌプレート（１０×１０ｃｍ，６０Å，２００μｍ）で行った。
【０４５９】
実施例１
【０４６０】
【化２２０】
2011105766.tif 000228
ビニルカルビノール１９：化合物１９は、Ｍａｄｓｅｎによるわずかに修飾された文献の手法を用いて調製した（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｍ．；  Ｉｖｅｒｓｅｎ，  Ｅ．Ｈ．；  Ｐａｕｌｓｅｎ，Ａ．Ｌ．；  Ｍａｄｓｅｎ，  Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１
，６６，４６３０参照）。
【０４６１】
ジビニル亜鉛試薬の調製：臭化ビニルマグネシウム（２９４ｍＬ，２９４ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の無水ＺｎＣｌ２（２０．０ｇ，１４７ミリモル，ビーズ）の溶液をゆっくりと添加して、（いくらかの沈殿と共に）ＴＨＦ中のジビニル亜鉛の暗茶色溶液を得た。
【０４６２】
ビニルカルビノール１９の調製：−７８℃のトルエン（１００ｍＬ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸ジメチル１８（８．５８ｇ、３９．３ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（９０ｍＬ，９０．０ミリモル，トルエン中１．０Ｍ）をゆっくりと添加した。添加の間に、反応混合物は白色のスラリーに変わった。３時間の攪拌の後に（反応温度は過剰還元を防止するために−７８℃に維持しなければならない）、前記調製のジビニル亜鉛溶液を４５分間にわたってカニューレを介して反応混合物に添加した。さらに３０分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２０％Ｎａ／Ｋ−酒石酸塩水溶液で注意深く処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）による粗生成物の精製により、ビニルカルビノール１９（６．２８ｇ，７５％，ジアステレオ選択性＞９０％）を無色油として得た。
【０４６３】
【化２２１】
2011105766.tif 000229
実施例２
【０４６４】
【化２２２】
2011105766.tif 000230
１，２−ジオール２０：化合物２０の調製はＣｈａｎｇによって以前報告されている（Ｌｅｅ，  Ｗ．Ｗ．；  Ｃｈａｎｇ，  Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９，１０，４４７３）が、実験の詳細は掲げられていない。
【０４６５】
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のビニルカルビノール１９（６．２８ｇ，２９．２ミリモル）の溶液にＮａＨ（２．５８ｇ，６４．５ミリモル，鉱油中６０％分散液）および、５分後に、ＭｅＩ（４．３８ｍＬ，７０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４５分間攪拌し、次いで、２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）による粗生成物の精製により、１，２−ジオール２０（４．７２、８０％）を無色油として得た。
【０４６６】
【化２２３】
2011105766.tif 000231
実施例３
【０４６７】
【化２２４】
2011105766.tif 000232
ブタジエン３：化合物３は、修飾された文献の手法（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｓ．Ｊ．ｅｔａｌ．；  Ｊ．  Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１、７００１参照）を用いて調製した。
【０４６８】
０℃のトルエン（９０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（４．４０ｇ，１１０ミリモル，鉱油中６０％分散液）に、１時間にわたって３−ペンタノン（１０．６ｍＬ，１０５ミリモル）およびギ酸メチル（８．００ｍＬ，１３０ミリモル）の混合物を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。懸濁液を濾過し、沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄した。１−ヒドロキシ−２−メチル−１−ペンテン−３−オンの得られた粗ナトリウム塩をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＭＥ２ＳＯ４（９．１６ｍＬ，９７．０ミリモル）を室温にて添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１−メトキシ−２−メチル−１−ペンテン−３−オン（８．２７ｇ，７４％）を得た。Ｅｔ２Ｏ（１２．０ｍＬ）中の１−メトキシ−２−メチル−１−ペンテン−３−オン（２．６０ｇ，２０．３ミリモル）の溶液に、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（７．０８ｍＬ，５０．８ミリモル）およびＴＭＳＯＴｆ（３．６８ｍＬ，２０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ブタジエン３（３．６６ｇ，９０％）を得た。
【０４６９】
【化２２５】
2011105766.tif 000233
実施例４
【０４７０】
【化２２６】
2011105766.tif 000234
ジヒドロピロン２１：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のジオール２０（２．５５ｇ，１２．６ミリモル）の溶液にＮａ２ＣＯ３（１．４０ｇ，１３．２ミリモル）およびＰｂ（ＯＡｃ）４（５．８７ｇ，１３．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２５分間攪拌し、次いで、エチレングリコール（３００μＬ）で処理した。さらに５分間攪拌した後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２中のα−メトキシ−α−ビニルアルデヒド２の得られた溶液を−７８℃またはで冷却し、次いで、ＴｉＣｌ４（２．７７ｍＬ，２５．２ミリモル）およびブタジエン３（６．０６ｇ，３０．３ミリモル）を加えた。２０分間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（５分）で処理し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および２０％Ｎａ／Ｋ−酒石酸塩水溶液を添加した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）およびＴＦＡ（１３ｍＬ）に溶解させ、１時間攪拌した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１→１０：１→７：１）による粗生成物の精製により、ジヒドロピロン２１（４．３１ｇ，８７％）を無色油として得た。
【０４７１】
【化２２７】
2011105766.tif 000235
実施例５
【０４７２】
【化２２８】
2011105766.tif 000236
ジオール２５：−１０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジヒドロピロン２１（４．３０ｇ，２１．９ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ（９７７μＬ，２４．１ミリモル）およびＬｉＢＨ４（１２．１ｍＬ，２４．１ミリモル，ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。１０分間攪拌した後、反応混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で注意深く処理し、攪拌をさらに２０分間継続した。次いで、有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製アルコール２をＴＨＦ（２８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８ｍＬ）に溶解させ、ショウノウスルホン酸（１．０２ｇ，４．３８ミリモル）を加えた。２時間還流した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製ラクトール２３をＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢＨ４（１２．１ｍＬ，２４．１ミリモル，ＴＨＦ中２Ｍ）を室温まで加えた。１５分間攪拌し、反応混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）で処理し、攪拌をさらに２０分間継続した。次いで、有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→２：１→１：１）による粗生成物の精製により、ジオール２５（２．３４ｇ，５３％）を無色油として得た。
【０４７３】
【化２２９】
2011105766.tif 000237
実施例６
【０４７４】
【化２３０】
2011105766.tif 000238
ダイマーアセタール２４：前記したフェリエ転位を０．０７Ｍの濃度で行った。フェリエ転位を０．３０Ｍの濃度で行った場合、ダイマーアセタール２４に対応する副産物の形成が観察された。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１→１０：１）後に、化合物２４が白色結晶性固体として１５ないし２０％収率で単離された。
【０４７５】
【化２３１】
2011105766.tif 000239
実施例７
【０４７６】
【化２３２】
2011105766.tif 000240
モノ保護されたジオール２６：室温のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のジオール２５（３６４ｍｇ，１．８２ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（５３０μＬ，４．５５ミリモル）およびＴＢＳＯＴｆ（９６１μＬ，４．１９ミリモル）を添加した。２０分間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）による粗生成物の精製により、対応するジ保護されたジオール（７３１ｍｇ，９４％）を無色油として得た。
【０４７７】
【化２３２−１】
2011105766.tif 000241
ＨＯＡｃ（９ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のジ保護されたジオール（７３１ｍｇ，１．７１ミリモル）溶液を室温にて８時間攪拌した。反応混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  １０：１→５：１）による粗生成物の精製により、モノ保護されたジオール２６（４５６ｍｇ，８５％）を無色油として得た。
【０４７８】
【化２３３】
2011105766.tif 000242
実施例８
【０４７９】
【化２３４】
2011105766.tif 000243
プロピオニルオキサゾリジノ２８：化合物２８は、標準的な文献の手法（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８２，１５，２３参照）に従い、ＴＨＦ中での（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノとＢｕＬｉおよび塩化プロピオニルとの反応によって調製した。
実施例９
【０４８０】
【化２３５】
2011105766.tif 000244
アルドール生成物２９：室温のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアルコール２６（１８９ｍｇ，０．６０１ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２８０ｍｇ，０．６６１ミリモル）を加えた。５０分間攪拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗アルデヒド２７を得た。
【０４８１】
【化２３６】
2011105766.tif 000245
粗アルデヒド２７をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、純物プロピオニルオキサゾリジノン２８（２１０ｍｇ，０．９０２ミリモル）に加えた。次いで、反応混合物を室温にて水性ＭｇＣｌ２（５７ｍｇ，０．６０１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２１０μＬ，１．５０ミリモル）およびＴＭＳＣｌ（１５３μＬ，１．２０ミリモル）で処理した。３６時間攪拌した後、反応混合物をシリカプラグ（Ｅｔ２Ｏ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残存する油をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１滴）で処理し、１０分間攪拌した。トルエン（３ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１→ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製により、アルドール生成物２９（２１９ｍｇ，６７％）の無色油として得た。
【０４８２】
【化２３７】
2011105766.tif 000246
実施例１０
【０４８３】
【化２３８】
2011105766.tif 000247
第一級アルコール３１：室温のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルドール生成物２９（２１５ｍｇ，０．３９４）の溶液に、イミダゾール（１０７ｍｇ，１．５８ミリモル）およびＴＥＳＣｌ（１９８μＬ，１．１８ミリモル）を加えた。１２時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮してＴＳ−保護アルドール生成物３０を得た。粗生成物３０をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（６４μＬ，０．３９４ミリモル）およびＬｉＢＨ４（３５ｍｇ，１．５８ミリモル）を室温で加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨで処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）による粗生成物の精製により、第一級アルコール３１（１５９ｍｇ，８３％）を無色油として得た。
【０４８４】
【化２３９】
2011105766.tif 000248
実施例１１
【０４８５】
【化２４０】
2011105766.tif 000249
グルタルイミドアルデヒド５：化合物５は、文献の手法（Ｅｇａｗａ，  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．；  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６３，１１，５８９）に従って合成した。
実施例１２
【０４８６】
【化２４１】
2011105766.tif 000250
エノン３３：室温のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の第一級アルコール３１（１４２ｍｇ，０．２９２ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１３６ｍｇ，０．３２１ミリモル）を加えた。４５分間攪拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。別のフラスコ中、−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート（３１６μＬ，２．９２ミリモル）をＢｕＬｉ（１．６４ｍＬ，２．６２ミリモル，ヘキサン中１．６Ｍ）で処理した。２０分間攪拌した後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化から得られた粗アルデヒドをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に添加した。反応混合物を０℃まで温め、１５分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１３６ｍｇ，０．３２１ミリモル）を室温にて加えた。２０分間攪拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１×）およびＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製ホスホネート３２を１時間高真空下に置いた。室温のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の粗生成物３２の溶液に、無水ＬｉＣｌ（２５ｍｇ，０．５８３ミリモル）およびＤＢＵ（８７μＬ，０．５８３ミリモル）を加えた。１０分間攪拌した後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のグルタルイミドアルデヒド５（１３６ｍｇ，０．８７３ミリモル）の溶液を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→２：１）による粗生成物の精製により、エノン３３（１０５ｍｇ，５７％）を無色油として得た。
【０４８７】
【化２４２】
2011105766.tif 000251
実施例１３
第二級アルコール３４：室温のトルエン（４．５ｍＬ）中のエノン３３（１０１ｍｇ，０．１５９ミリモル）の溶液にシトリカー試薬（１５６ｍｇ，０．０７９ミリモル，もし品質が良好であれば暗赤色固体）を加えた。３．５時間攪拌した後、ヘキサン（３ｍＬ）を加え、反応混合物を空気に暴露し、２０分間攪拌し、減圧下で濃縮したＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１→２：１）による粗生成物の精製により、対応する飽和ケトンを無色油として得た。
【０４８８】
【化２４３】
2011105766.tif 000252
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の飽和ケトンの溶液を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→１：１）による粗生成物の精製により、第二級アルコール３４（６８ｍｇ，８２％）を白色フォームとして得た。
【０４８９】
【化２４４】
2011105766.tif 000253
実施例１４
２，６−ヘプタジエン酸６：化合物６はクロトン酸の臭化アリルでのγ−アルキル化（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９８，２７２１参照）によって調製することができる。しかしながら、以下に記載した手法は２，６−ヘプタジエン酸６のより大規模な調製でより便宜であることが判明した。
【０４９０】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．３６ｍＬ，３９．２ミリモル）の溶液にＤＭＳＯ（５．５６ｍＬ，７８．３ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、４−ペンテン−１−オール（２．００ｍＬ，１９．６ミリモル）を加え、さらに１５分後、Ｅｔ３Ｎ（１３．６ｍＬ，９７．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、０．１Ｍ  ＨＣｌで処理した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、室温にてＰｈ３ＰＣＨＣＯ２ｔ−Ｂｕ（７．３８ｇ，１９．６ミリモル）で処理した。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン  １：１）を通して濾過して、（Ｅ）−２，６−ヘプタジエン酸ｔ−ブチルを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のこのエステルの溶液に、室温にて、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １５：１→５：１）による粗生成物の精製により、２，６−ヘプタジエン酸６（１．６７ｇ，６８％）を無色油として得た。
【０４９１】
【化２４５】
2011105766.tif 000254
実施例１５
混合無水物の形成：室温のトルエン（１ｍＬ）中の２，６−ヘプタジエン酸６（６８ｍｇ，０．５３５ミリモル）の溶液に塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（８４μＬ，０．５３５ミリモル）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８９μＬ，０．５０８ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、それ自体を引き続いてのアシル化反応のためのストック溶液（０．５４Ｍ）として用いた。
【０４９２】
実施例１６
不飽和エステル３５：室温のトルエン（０．１ｍＬ）中のアルコール３４（４１ｍｇ，０．０７８ミリモル）の溶液にピリジン（２５μＬ，０．３１３ミリモル）および混合無水物（トルエン中の混合無水物のストック溶液の調製については前記参照）（４６０μＬ，０．２３５ミリモル，トルエン中０．５４Ｍ）を加えた。２４時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接的に負荷し、ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１→４：１→２：１）によって精製して、不飽和エステル３５（３３ｍｇ，６７％）を無色油として得た。
【０４９３】
【化２４６】
2011105766.tif 000255
実施例１７
ＴＢＳ−ミグラスタチン３７：還流トルエン（１００ｍＬ）中の不飽和エステル３５（２９ｍｇ，０．０４６ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（８ｍｇ，０．００９２ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３）を通して濾過した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１→２：１→１：１）による粗生成物の精製により、ＴＢＳ−ミグラスタチン３７（１９ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。
【０４９４】
【化２４７】
2011105766.tif 000256
実施例１８
ミグラスタチン１：室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＴＢＳ−ミグラスタチン３７（１９ｍｇ，０．０３２ミリモル）の溶液にＨＦ・ピリジン（０．２５ｍＬ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＭＳ（３ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１→１：１→１：２）による精製により、ミグラスタチン１（１３ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
【０４９５】
【化２４８】
2011105766.tif 000257
実施例１９
塩化６−ヘプテノイル３８：室温のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−ヘプテン酸（２５１μＬ，１．８５ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（４７６μＬ，５．５５ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１５分間高真空下に置いた。残存する黄色油をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、引き続いてのアシル化反応用のストック溶液（０．６２Ｍ）として用いた。
【０４９６】
実施例２０
エステル３９：室温のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール３４（３７ｍｇ，０．０７０ミリモル）の溶液にＤＭＡＰ（１７ｍｇ，０．１３９ミリモル）および塩化６−ヘプタノイル（ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化６−ヘプテノイル３８のストック溶液の調製については前記参照）３８（２０２μＬ，０．１２５ミリモル，ＣＨ２Ｃｌ２中０．６２Ｍ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１→４：１→２：１）による粗生成物の精製により、エステル３９（３１ｍｇ，６９％）を無色油として得た。
【０４９７】
【化２４９】
2011105766.tif 000258
実施例２１
ＴＢＳ−２，３−ジヒドロミグラスタチン４０：還流トルエン（１００ｍＬ）中のエステル３９（３１ｍｇ，０．０４８ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（８ｍｇ，０．００９４ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３）を通して濾過した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１→２：１→１：１）による粗生成物の精製により、ＴＢＳ−２，３−ジヒドロミグラスタチン４０（２３ｍｇ，７９％）を無色油として得た。
【０４９８】
【化２５０】
2011105766.tif 000259
実施例２２
２，３−ジヒドロミグラスタチン４１：室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＴＢＳ−２，３−ジヒドロミグラスタチン４０（２３ｍｇ，０．０３８ミリモル）の溶液にＨＦ・ピリジン（０．３ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＮＳ（４ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１→１：１→１：２）による粗生成物の精製により、２，３−ジヒドロミグラスタチン４１（１５ｍｇ，８１％）を白色フォームとして得た。
【０４９９】
【化２５１】
2011105766.tif 000260
実施例２３
Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロミグラスタチン４２：室温のアセトン（０．４ｍＬ）中の２，３−ジヒドロミグラスタチン４１（４ｍｇ，０．００８１ミリモル）の溶液にＭｅＩ（過剰）およびＣｓ２ＣＯ３（過剰）を加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約０．２ｍＬの容量まで濃縮した。分取用ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）による残存溶液の精製により、Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロミグラスタチン４２（３．５ｍｇ，８５％）を無色油として得た。
【０５００】
【化２５２】
2011105766.tif 000261
実施例２４
不飽和エステル４３：室温のトルエン（１ｍＬ）中のアルコール２６（１０９ｍｇ，０．３４６ミリモル）の溶液にピリジン（８４μＬ，１．０４ミリモル）および混合無水物（トルエン中の混合無水物のストック溶液の調製については前記参照）（１ｍＬ，０．５３５ミリモル，トルエン中０．５４Ｍ）を加えた。１２時間攪拌した後、反応混合物をシリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）を通して濾過した。ＦＣ（ペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１→２：１）による粗生成物の精製により、不飽和エステル４３（７０ｍｇ，４８％）を無色油として得た。
【０５０１】
【化２５３】
2011105766.tif 000262
実施例２５
ＴＢＳ−ミグラスタチンコア４４：還流トルエン（１２５ｍＬ）中の不飽和エステル４３（３５ｍｇ，０．０８３ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（１４ｍｇ，０．０１７ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）を通して濾過した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）による粗生成物の精製により、ＴＢＳ−ミグラスタチンコア４４（１８ｍｇ，５５％）を無色油として得た。
【０５０２】
【化２５４】
2011105766.tif 000263
実施例２６
ミグラスタチンコア４５：室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＴＢＳ−ミグラスタチンコア４４（１８ｍｇ，０．０４５７ミリモル）の溶液にＨＦ・ピリジン（０．３ｍＬ）を加えた。１４時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＮＳ（４ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１→５：１）による粗生成物の精製により、ミグラスタチンコア４５（８．５ｍｇ，６６％）を無色油として得た。
【０５０３】
【化２５５】
2011105766.tif 000264
実施例２７
エステル４６：室温のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアルコール２６（２７５ｍｇ，０．８７４ミリモル）の溶液にＤＭＡＰ（２１４ｍｇ，１．７５ミリモル）および塩化６−ヘプテノイル（ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化６−ヘプテノイル３８のストック溶液の調製については前記参照）３８（２．５ｍＬ，１．５７ミリモル，ＣＨ２Ｃｌ２中０．６２Ｍ）を加えた。２０分間攪拌した後、反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１による粗生成物の精製により、エステル４６（３０２ｍｇ，８２％）を無色油として得た。
【０５０４】
【化２５６】
2011105766.tif 000265
実施例２８
ＴＢＳ−マクロラクトン４７：還流トルエン（４５０ｍＬ）中のエステル４６（９５ｍｇ，０．２２４ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（３８ｍｇ，０．０４５ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）を通して濾過した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）による粗生成物の精製により、ＴＢＳ−マクロラクトン４７（６７ｍｇ，７６％）を無色油として得た。
【０５０５】
【化２５７】
2011105766.tif 000266
実施例２９
マクロラクトン４８：室温のＴＨＦ（６ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロラクトン４７（１７９ｍｇ，０．４５２ミリモル）の溶液にＨＦ・ピリジンを加えた（初めに：０．６ｍＬ、合計１５時間後：さらに０．６ｍＬ、合計２５時間後：さらに０．３ｍＬ）。合計４０時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＮＳ（１２ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１→５：１）による粗生成物の精製により、マクロラクトン４８（１２０ｍｇ，９４％）を白色結晶性固体として得た。
【０５０６】
【化２５８】
2011105766.tif 000267
実施例３０
アセチル化マクロラクトン４９：室温のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）中のマクロラクトン４８（４．５ｍｇ，０．０１６ミリモル）の溶液にＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０４８ミリモル）およびＡｃＣｌ（３．５μＬ，０．０４８ミリモル）を加えた。２４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約０．２ｍＬの容量まで濃縮した。分取用ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）による残存溶液の精製により、アセチル化マクロラクトン４９（４ｍｇ，７６％）を無色油として得た。
【０５０７】
【化２５９】
2011105766.tif 000268
実施例３１
酸化されたマクロラクトン５０：室温のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のマクロラクトン４８（７ｍｇ，０．０２５ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２ｍｇ，０．０２７ミリモル）を加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約０．２ｍＬの容量まで濃縮した。分取用ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）による残存溶液の精製により、酸化されたマクロラクトン５０（５ｍｇ，７２％）を無色油として得た。
【０５０８】
【化２６０】
2011105766.tif 000269
実施例３２
加水分解されたコア５１：室温のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のマクロラクトン４８（５ｍｇ，０．０１８ミリモル）の溶液に０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約０．５ｍＬの容量まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、加水分解されたコア５１（４ｍｇ，７７％）を無色油として得た。
【０５０９】
【化２６１】
2011105766.tif 000270
実施例３３
アジ化アリル５２：室温のトルエン（３ｍＬ）中のアルコール２６（３００ｍｇ，０．９５４ミリモル）の溶液にＤＢＵ（２１４μＬ，１．４３ミリモル）およびアジ化ジフェニルホスホリル（３０８μＬ，１．４３ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）による粗生成物の精製により、アジ化アリル５２（２８１ｍｇ，８７％）を無色油として得た。二重結合の異性化を回避するためには、化合物５２は引き続いての工程で直ちに用いるべきである。
【０５１０】
【化２６２】
2011105766.tif 000271
実施例３４
アミド５３：７０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のアジド５２（１８４ｍｇ，０．５４２ミリモル）の溶液にＰＰｈ３（２４９ｍｇ，０．９４９ミリモル）およびＨ２Ｏ（４９μＬ，２．７１ミリモル）を加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ｉ―Ｐｒ２ＮＥｔ（３７８μＬ，２．１７ミリモル）、６−ヘプテン酸（１４７μＬ，１．０８ミリモル）およびＥＤＣ（２０７ｍｇ，１．０８ミリモル）で処理した。３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約２ｍＬの容量まで濃縮した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  １０：１）による残存溶液の精製により、アミド５３（２１１ｍｇ，９２％）を無色油として得た。
【０５１１】
【化２６３】
2011105766.tif 000272
実施例３５
ＴＢＳ−マクロラクタム５４：還流トルエン（３５０ｍＬ）中のアミド５３（１０５ｍｇ，０．２４８ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（４２ｍｇ，０．０５０ミリモル）を加えた。１５分攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）を通じて濾過した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）による粗生成物の精製により、ＴＢＳ−マクロラクタム５４（５９ｍｇ，６０％）を無色油として得た。
【０５１２】
【化２６４】
2011105766.tif 000273
実施例３６
マクロラクタム５５：室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロラクタム５４（９１ｍｇ，０．２３０ミリモル）の溶液にＨＦ・ピリジン（初めに：０．４ｍＬ、合計１８時間後：さらに０．１５ｍＬ）を加えた。合計１２時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＮＳ（５ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１→１：２）による粗生成物の精製により、マクロラクタム５５（５２ｍｇ，８１％）を無色油として得た。
【０５１３】
【化２６５】
2011105766.tif 000274
実施例３７
臭化アリル５６：室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール２６（３２５ｍｇ，１．０３ミリモル）の溶液に固体支持ＰＰｈ３（反応が完了するまで過剰）およびＣＢｒ４（４７８ｍｇ，１．４４ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を綿プラグを通して濾過し、減圧下で濃縮して、臭化アリル５６を得た。
【０５１４】
【化２６６】
2011105766.tif 000275
実施例３８
β−ケトスルホン５７：−１５℃におけるＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチルフェニルスルホン（１．４３ｇ，９．１４ミリモル）の溶液にＢｕＬｉ（６．２８ｍＬ，１０．０ミリモル，ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、６−ヘプテン酸エチル（８０２μＬ，４．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）による粗生成物の精製により、β−ケトスルホン５７（１．１２ｇ，９２％）を白色固体として得た。
【０５１５】
【化２６７】
2011105766.tif 000276
実施例３９
ケトン５８：室温のトルエン（５ｍＬ）中のβ−ケトスルホン５７（６８５ｍｇ，２．５７ミリモル）の溶液にＤＢＵ（３８５μＬ，２．５７ミリモル）を加えた。５０分間攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）中の粗臭化アリル５６の溶液を加え、反応混合物をさらに４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で約１ｍＬの容量まで濃縮し、残存する溶液をシリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）を通して濾過した。室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗アルキル化スルホン溶液にＮａ２ＨＰＯ４（３６６ｍｇ，２．５７ミリモル）および１０％Ｎａ／Ｈｇ（４７４ｍｇ，約２．０６ミリモル）を加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を綿プラグを通して濾過し、Ｈ２Ｏを濾液に加えた。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）による粗生成物の精製により、ケトン５８（２５８ｍｇ，６１％）を無色油として得た。
【０５１６】
【化２６８】
2011105766.tif 000277
実施例４０
ＴＢＳ−マクロケトン５９：還流トルエン（１２００ｍＬ）中のケトン５８（２５８ｍｇ，０．６１０ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（１０４ｍｇ，０．１２２ミリモル）を加えた。１５分攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）を通して濾過した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）による粗生成物の精製により、ＴＢＳ−マクロケトン５９（１９４ｍｇ，８１％）を無色油として得た。
【０５１７】
【化２６９】
2011105766.tif 000278
実施例４１
マクロケトン６０：室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロケトン５９（１９４ｍｇ，０．４９２ミリモル）の溶液にＨＦ・ピリジン（３．５ｍＬ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＮＳ（２５ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１→４：１）による粗生成物の精製により、マクロケトン６０（１２４ｍｇ，９０％）を無色油として得た。
【０５１８】
【化２７０】
2011105766.tif 000279
実施例４２
第二級アルコール６１および６２：室温のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール２６（３６０ｍｇ，１．１５ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９７０ｍｇ，２．２９ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、対応するアルデヒド２７を得た。粗生成物２７をＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）およびｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．９０ｍＬ，５．８０ミリモル，ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃にて加えた。５時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＦＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  １９：１）による粗生成物の精製により、（Ｓ）−第二級アルコール６１（１８６ｍｇ，５０％）および（Ｒ）−第二級アルコール６２（１３４ｍｇ，３６％）を無色油として得た。
【０５１９】
（Ｓ）−第二級アルコール６１：
【０５２０】
【化２７１】
2011105766.tif 000280
（Ｒ）−第二級アルコール６２：
【０５２１】
【化２７２】
2011105766.tif 000281
実施例４３
（Ｓ）−イソプロピルエステル６３：室温のトルエン（０．４ｍＬ）中のアルコール６１（５５ｍｇ，０．１５４ミリモル）の溶液にピリジン（６２μＬ，０．７７２ミリモル）および６−ヘプテン酸（６−ヘプテン酸および塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルの混合無水物の調製は２，６−ヘプタジエン酸および塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルの混合無水物と正確に同じに行った（前記参照））および塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（１．５ｍＬ，０．７５ミリモル，トルエン中０．５０Ｍ）を加えた。１５時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接的に負荷し、ＦＣ（トルエン）によって精製して、（Ｓ）−イソプロピルエステル６３（５４ｍｇ，７５％）を無色油として得た。
【０５２２】
【化２７３】
2011105766.tif 000282
実施例４４
（Ｒ）−イソプロピルエステル６６：（Ｓ）−イソプロピルエステル６３と正確に同じように調製を行って、（Ｒ）−イソプロピルエステル６６を７０％収率で得た。
【０５２３】
【化２７４】
2011105766.tif 000283
実施例４５
（Ｓ）−イソプロピルマクロラクトン６５：還流トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピルエステル６３（２５ｍｇ，０．０５３ミリモル）の溶液にグルブス−ＩＩ触媒１６（９ｍｇ，０．０１０７ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３）を通して濾過した。溶媒の蒸発の後、粗生成物６４をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、室温にてＨＦ・ピリジン（０．７５ｍＬ）で処理した。４０時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＴＮＳ（６ｍＬ）で注意深く処理し、減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９：１）による粗生成物の精製により、（Ｓ）−イソプロピルマクロラクトン６５（１２ｍｇ，６５％）を無色油として得た。
【０５２４】
【化２７５】
2011105766.tif 000284
実施例４６
（Ｒ）−イソプロピルマクロラクタム６８：（Ｓ）−イソプロピルマクロラクタム６５と正確に同様にして調製を実施し、（Ｒ）−イソプロピルマクロラクタム６８を６６％収率で得た。
【０５２５】
【化２７６】
2011105766.tif 000285
実施例４７
マクロ環第二級アルコール６９（ジアステレオマー混合物）：室温のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のマクロケトン６０（４ｍｇ，０．０１４ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（２ｍｇ，０．０４２ミリモル）を加えた。５分間攪拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で注意深く処理し、攪拌をさらに２０分間継続した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、マクロ環第二級アルコール６９（４ｍｇ，９５％）のジアステレオマー混合物を無色油として得た。
【０５２６】
【化２７７】
2011105766.tif 000286
実施例４８
マクロ環第三級アルコール７０（ジアステレオマー混合物）：０℃のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のマクロケトン６０（５．５ｍｇ，０．０２０ミリモル）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（６６μＬ，０．２００ミリモル，Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）を加えた。５分間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、マクロ環第三級アルコール７０（６．０ｍｇ，９５％）のジアステレオマー混合物を無色油として得た。
【０５２７】
【化２７８】
2011105766.tif 000287
実施例４９
マクロ環ＣＦ３−アルコール７１（主要物）：室温のＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のマクロケトン６０（１０ｍｇ，０．０３６ミリモル）およびＴＭＳＣＦ３（２７μＬ，０．１８０ミリモル）の溶液に触媒量のＴＢＡＦを加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を過剰のＴＢＡＦで処理し、さらに５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）による粗生成物の精製により、アルコール７１のジアステレオマー混合物（１０ｍｇ，８０％）を無色油として得た。ＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１→３：１）によるさらなる精製により、純粋な形態の主要異性体７１を無色油として得た。
【０５２８】
【化２７９】
2011105766.tif 000288
実施例５０
マクロオキシム７２（ジアステレオマー混合物）：ピリジン（０．３ｍＬ）中のマクロケトン６０（５ｍｇ，０．０１８ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２ｍｇ，０．１７８ミリモル）の溶液を３時間で４５℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、マクロオキシム７２のジアステレオマー混合物（４ｍｇ，７０％）を無色油として得た。
【０５２９】
【化２８０】
2011105766.tif 000289
実施例５１
ビオチニル化マクロヒドラゾン７３（ジアステレオマー混合物）：ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中のマクロケトン６０（６ｍｇ，０．０２１ミリモル）およびビロチン−ｄＰＥＧ４−ヒドラジド（１３ｍｇ，０．０２６ミリモル）の溶液を１時間で５５℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）によって精製して、ビオチニル化マクロヒドラゾン７３（１２ｍｇ，７５％）のジアステレオマー混合物を無色油として得た。
【０５３０】
【化２８１】
2011105766.tif 000290
実施例５２
予備的生物学的データ
１．チューブ形成アッセイ（表１）：
プロトコルは、供給業者（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ  ＣＡ）からの指示に従って設計した。手短に述べると、４８ウェル培養皿のウェルを１５０μＬマトリゲルで被覆し、該マトリゲルを３７℃にて３０分間ゼラチン化した。８０ないし９０％密集ＨＵＶＥＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）培養をトリプシン処理し、脱着させた細胞を遠心によって収集し、ＥＧＭ−２培地（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）に再懸濁させた。細胞濃度を１００，０００細胞／ｍＬに調整した。４００μＬの細胞懸濁液をマトリゲル被覆ウェルに充填し、阻害剤の溶液を意図した最終濃度まで加えた。プレートを５％ＣＯ２にて、３７℃で１６ないし１８時間インキュベートした。培地を除去し、マトリゲル表面を５００μＬ  ＰＢＳで２回洗浄し、然る後、細胞をＰＢＳ中の２５０μＬの８μＭ  カルセイン  ＡＭ  （Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）で３７℃にて３０分間標識した。さらに２回の洗浄工程（５００μＬ  ＰＢＳ）の後、細胞を倒立顕微鏡下で可視化した。蛍光を４８８ｎｍで励起し、５３８ｎｍで記録した。最小効果濃度は、形成されたチューブネットワークの複雑性の明確な乱れを引き起こす最小の阻害剤濃度と定義した。
【０５３１】
２．創傷治癒アッセイ（表２）
創傷治癒アッセイはＮａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に基づいて行った（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  （２０００），  ５３，  １１３０−１１３６）。手短に述べれば、接着細胞を適当な培地中で密集するまで増殖させた（例えば、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０中ＫＹＳＥ−５２０細胞）。細胞を無血清培地中で２４時間飢餓させた。スクラッチ（約０．５ｍｍ）を適用し、培地の除去の後に、細胞層をＰＢＳで２回洗浄した。テスト化合物を所望の濃度に含む新鮮な無血清培地を加え、細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて２８ないし３０時間インキュベートした。スクラッチのサイズを、１００μＭのミグラスタチンに暴露した細胞で観察されたものと比較した。１００μＭミグラスタチンに暴露した細胞につき観察されたものと等しいかまたはより大きいスクラッチサイズに関するテスト化合物は、少なくともミグラスタチンと同等の細胞移動阻害活性を有すると見なした。
【０５３２】
３．チャンバー細胞移動アッセイ（表３）
細胞を適当な培地中で７０ないし８０％密集まで増殖させ、血清および成長因子無しの培地中で２４時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理によって脱着させ、遠心により収集し、無血清培地中に１５０，０００細胞／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させた。４００μＬの細胞懸濁液を、２４ウェルマルチ皿につきフィブロレクチン被覆インサートに負荷した。７５０μＬの十分に補足した培地をインサート下で区画に適用した。双方のチャンバーに、阻害剤を意図した濃度で加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて３６時間インキュベートした。双方のチャンバーからの培地を吸引し、より低いセクションを３００μＬのＣｙＱｕａｎｔアッセイ溶液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を充填し、室温にて５分間インキュベートした。得られたＣｙＱｕａｎｔアッセイ溶液を９６ウェルのマイクロタイタープレートのキャビティーに移し、蛍光シグナルを適当なリーダーで記録した。該ＣｙＱｕａｎｔ色素はＤＮＡとで高度に蛍光性の複合体を形成し、かくして、蛍光シグナルは、テスト化合物での存在下で膜を通って移動した細胞の数（Ｎｉｎｈ）に比例する。陽性対照（すなわち、増殖培地中にテスト化合物を含まない）を、テスト化合物を添加しない以外は、前記した手法に従って行った。陽性対照蛍光の読みは、阻害剤の不存在下で膜を通って移動した細胞の数（Ｎ＋）と相関する。陰性対照（すなわち、増殖培地中にテスト化合物無し、かつ誘引物質（例えば、成長因子、血清）無し）は、テスト化合物および誘引物質を添加しない以外は、前記手法に従って行った。陰性対照蛍光読みは、非−指向プロセスを介して膜を通って移動した細胞の数（Ｎ−）と相関する。テスト化合物の抗−移動効果は比率（Ｎｉｎｈ−Ｎ−）／（Ｎ＋−Ｎ−）によって決定される。
【０５３３】
実施例５３
チャンバー細胞移動アッセイ（表４および６）：細胞移動は、Ｂｏｙｂｅｎチャンバー［８．０μｍポアサイズ、ポリエチレンテレフタレート膜、ＦＡＬＣＯＮ細胞培養インサート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）］でアッセイした。４Ｔ１マウス乳癌細胞またはＨＵＶＥＣをトリプシン処理し、カウントした。無血清培地中の３００μｌの５ないし１０×１０４細胞を上方チャンバーに加え、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含む５００μｌの培地を下方チャンバーに加えた。トランスウェルを、上方および下方双方のチャンバー中、異なる濃度の化学化合物と共に３７℃にて６ないし８時間インキュベートした。トランスウェルインサートの内側の細胞を綿スワブで除去し、インサートの下側の細胞を固定し、染色した。３つのランダムな領域の写真を撮り、細胞の数をカウントして、移動した細胞の平均数を計算した。
【０５３４】
４Ｔ１腫瘍細胞移動に対するミグラスタチンアナログ、マクロラクタム４８およびミグラスタチン１の例示的効果を図２に示す。
【０５３５】
実施例５４
マウス血漿安定性実験（表５）：ＨＰＬＣ条件：試料を注入し、０．４ｍＬ／分の流速のＭｅＣＮおよび水（移動のため５０％）の移動相にてのＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  ６ｕ  ３×１５０ｍｍカラムを用いて分離し、２２０ｎｍで０．０２ＡＵＦＳにてモニターした（ミグラスタチンの保持時間は約４分であり、このピークの同一性はマススペクトル分析によって確認した）。インキュベーションおよび試料調製の条件：ＤＭＳＯ中の化学化合物（表５）の溶液（約３０ｍＭ）を調製する。２μＬの溶液を、２００μＬのマウス血漿および８００μＬのＰＢＳを含有する混合物に加える。得られた溶液を３７℃の水浴に入れ、１００μＬの試料を１０、２０、３０、４５、および６０分に取り出す。沈殿を遠心によって除去し、２０μＬの上澄をＨＰＬＣに注入する。
【０５３６】
実施例５５
細胞増殖アッセイ：１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の４×１０４の４Ｔ１腫瘍細胞を、化学化合物の存在下または不存在下で９６−マルチウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）のウェルに蒔き、次いで、３７℃にて４８時間インキュベートした。ＭＴＴキット（Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｉ，  Ｒｏｃｈｅ）（比色アッセイ）を用いて、細胞の増殖および生存性を定量した。生きた細胞の数、かくして、全代謝活性は（吸光度によってモニターされた）形成された紫色ホルマザン結晶の量に直接的に相関する。
【０５３７】
４Ｔ１腫瘍細胞増殖に対するミグラスタチン１、およびミグラスタチンアナログ、マクロラクタム４８、マクロラクタム５５、およびマクロケトン６０の例示的効果を図３に示す。
【０５３８】
実施例５６
マウスにおけるミグラスタチンアナログによるマウス乳癌の転移の阻害。４Ｔ１マウス乳癌細胞系を、ＢＡＬＢ／ＢｆＣ３Ｈマウス（ＭＭＴＶ＋）６２からの単一の自然発生胸腫瘍から単離した。４Ｔ１腫瘍はその解剖学的部位、免疫原性、増殖特徴、および転移特徴においてヒト乳癌と密接に似ている６３。乳腺から、４Ｔ１腫瘍は一義的には造血経路を解して肺、骨、脳および肝臓を含めた種々の標的器官に自然に転移する６４。
【０５３９】
４Ｔ１ネズミ乳癌腫モデルにおいてミグラスタチンアナログの治療適用の効果を評価するために、我々は、４Ｔ１腫瘍を担うＢＡＬＢ／ｃマウスにミグラスタチンアナログ（マクロケトンおよびマクロラクタム）を投与した。
【０５４０】
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（６ないし８週齢）はＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｍａｉｎｅ）から購入した。全てのマウスは、動物愛護の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）（ＮＩＨ公表番号８５−２３、１９８５年改正）に従って、Ｗｅｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓに収容した。４Ｔ１腫瘍細胞（１×１０５）を第０日にて、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．１ｍｌの単一−細胞懸濁液にて、マウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。腫瘍移植の量は、２１ないし２３日内に未処理野生型マウスにおける直径で〜１０ｍｍの腫瘍を生じるように経験的に決定された。７日に、腫瘍が直径で〜４ないし５ｍｍの平均サイズとなると、マウス当たり１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射によって毎日、２５日まで、ミグラスタチンアナログまたは対照ＰＢＳ生理食塩水を与えた。２８日に、マウスを犠牲にした。ミグラスタチンアナログのこの方法は、明白な毒性の兆候が無くよく許容された各群は５匹のマウスを含んだ。一次腫瘍は、マウスを犠牲にした日にエレクトロニックキャリパーを用いて測定した。肺における転移４Ｔ１細胞の数は、クローン原性アッセイによって測定した６３。簡単に述べれば、肺を２８日に各マウスから摘出し、微細に認知し、プラットフォームロッカー上にて、１×  ＰＢＳおよび１ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼタイプＩＶを含有する５ｍｌの酵素カクテル中で３７℃にて２時間消化した。インキュベーション後、試料を７０ｕＭナイロン細胞ストレイナーを通して濾過し、ＰＢＳで２回洗浄した。得られた細胞を懸濁し、クローン原性増殖につき、６０ｕＭチオグアニンを含有する培地ＲＰＭＩ１６４０中にて、１０ｃｍ組織培養皿中で系列希釈平板培養した。６−チオグアニン−抵抗性腫瘍細胞は１４日後にフォーカスを形成し、その時点で、細胞をメタノールで固定し、カウントするために０．０３％メチレンブルーで染色した。
【０５４１】
実施例５７
ミグラスタチンアナログでの同遺伝子型マウスにおける４Ｔ１腫瘍肺転移の処理（図４参照）。４Ｔ１腫瘍細胞（１０５）を、０．１ｍｌの単一−細胞懸濁液と共に腹部乳腺に皮下注射した。１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇのマクロケトンまたはマクロラクタムを、腫瘍サイズが約直径５ｍｍとなった第７日に、および２５日まで毎日、腹腔内投与した。第２８日に、マウスを犠牲とした。各群は５匹のマウスよりなるものであった。肺転移は６−チオグアニンクローン原性アッセイによって測定した。平均および標準偏差を示す。対照群（毎日ＰＢＳ注射）においては、６１３００±１８９００コロニーがあった。１０ｍｇ／ｋｇのマクロケトンで処理した群では、３８７５±２５２５コロニーがあった。（肺転移の〜９４％阻害）。２０ｍｇ／ｋｇのマクロケトンで処理した群においては、６５０±５７５コロニーがあった（肺転移の〜９９％阻害）。１０ｍｇ／ｋｇのマクロラクタムで処理した群においては、５３３３±１７７８コロニーがあった（肺転移の〜９１％阻害）。２０ｍｇ／ｋｇのマクロラクタムで処理した群において、５６７５±６２６３コロニーがあった（肺転移の〜９１％阻害）。
【０５４２】
実施例５８
４Ｔ１腫瘍細胞増殖に対するミグラスタチンアナログの効果（図５参照）。４Ｔ１腫瘍細胞（１０５）を０．１ｍｌの単一−細胞懸濁液と共に腹部乳腺に皮下注射した。１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇのマクロケトンまたはマクロラクタムを、腫瘍サイズが直径約５ｍｍとなった第７日に、および２５日まで毎日、腹腔内注射した。第２８日に、一次腫瘍をエレクトロニックキャリパーを用いて測定した。ミグラスタチンアナログでの処理は、対照ＰＢＳ生理食塩水と比較して４Ｔ１腫瘍の増殖を有意には遅くしなかった。我々は、最終腫瘍サイズがわずかにより小さかったので、１０ｍｇ／ｋｇのマクロケトンがマウスにおいて腫瘍増殖に対してわずかな効果を有したことを認識した。我々は、全ての化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで、ＰＢＳに希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は全ての場合に１％であった。対照マウスにＰＢＳ中の１％ＤＭＳＯを注射した。各群は５匹のマウスよりなるものであった。平均および標準偏差を示す。
【０５４３】
実施例５９
創傷−治癒アッセイ（図６参照）。１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中の４Ｔ１マウス乳癌細胞を２４−マルチウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）のウェルに蒔いた。細胞が密集するまで増殖した後、滅菌ピペット先端で創傷を作成した。細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、異なる濃度の化学化合物を含有する増殖培地で交換した。３７℃における一晩のインキュベーションの後、細胞を固定し、写真を撮った。
【０５４４】
（参考文献）
【０５４５】
【表７−１】
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【０５４６】
【表７−２】
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【０５４７】
【表７−３】
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【０５４８】
【表７−４】
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【０５４９】
【表７−５】
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【０５５０】
【表７−６】
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【０５５１】
【表７−７】
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添付資料Ａ
ＦＤＡ認可腫瘍学薬物
【０５５２】
【表８−１】
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【０５５３】
【表８−２】
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【０５５４】
【表８−３】
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【０５５５】
【表８−４】
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【０５５６】
【表８−５】
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【０５５７】
【表８−６】
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【０５５８】
【表８−７】
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【０５５９】
【表８−８】
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【０５６０】
【表８−９】
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【０５６１】
【表８−１０】
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【０５６２】
【表８−１１】
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【０５６３】
【表８−１２】
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【０５６４】
【表８−１３】
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【０５６５】
【表８−１４】
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【０５６６】
【表８−１５】
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【０５６７】
【表８−１６】
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【０５６８】
【表８−１７】
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【０５６９】
【表８−１８】
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【０５７０】
【表８−１９】
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【０５７１】
【表８−２０】
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【０５７２】
【表８−２１】
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【０５７３】
【表８−２２】
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【０５７４】
【表８−２３】
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【０５７５】
【表８−２４】
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【０５７６】
【表８−２５】
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【０５７７】
【表８−２６】
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【０５７８】
【表８−２７】
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【０５７９】
【表８−２８】
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【０５８０】
【表８−２９】
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【０５８１】
【表８−３０】
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【０５８２】
【表８−３１】
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【０５８３】
【表８−３２】
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【０５８４】
【表８−３３】
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【０５８５】
【表８−３４】
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【０５８６】
【表８−３５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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