(57)【要約】【課題】本発明の課題は、リパーゼ阻害活性及びホスホリパーゼＡ２阻害活性を有し、安全かつ効果的な脂質吸収阻害剤を提供し、さらには肥満、脂質異常症の改善剤又は予防剤を提供することである。【解決手段】スターフルーツの抽出物を有効成分として配合したリパーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、脂質吸収阻害剤、肥満・脂質異常症の改善剤又は予防剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スターフルーツの抽出物を有効成分として配合したリパーゼ阻害剤。
【請求項２】
スターフルーツの抽出物を有効成分として配合したホスホリパーゼＡ２阻害剤。
【請求項３】
スターフルーツの抽出物を有効成分として配合した脂質吸収阻害剤。
【請求項４】
スターフルーツの抽出物を有効成分として配合した肥満の改善剤又は予防剤。
【請求項５】
スターフルーツの抽出物を有効成分として配合した脂質異常症の改善剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リパーゼ阻害活性及びホスホリパーゼＡ２阻害活性を有する脂質吸収阻害剤に関するものであり、さらには肥満・脂質異常症の改善剤又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化をはじめとした生活環境の変化や高齢化に伴い、虚血性心疾患、脳血管障害、慢性閉塞性動脈硬化症などの動脈硬化性疾患が急増している（非特許文献１）。肥満や脂質異常症は動脈硬化の主たる原因疾患であり、これら疾患の改善または予防は動脈硬化性疾患を未然に防ぐ観点からも重要である。肥満症の治療に脂質吸収阻害活性を示す組成物の摂取は有効であり、海外では、脂質の消化酵素であるリパーゼを阻害することにより肥満改善作用を示すことが知られているオルリスタットが医薬品として使用されている（非特許文献２）。またコレステロール吸収阻害作用を示すエゼチミブやコレバインが医薬品として使用されている（非特許文献３）。一般的にリパーゼ阻害剤はオルリスタットを代表として、肥満及び脂質異常症の治療に有効であることが広く知られている。リパーゼ阻害活性を有する天然物として、ウーロンホモビスフラバン類を有効成分とするリパーゼ活性阻害剤（特許文献１）、エピテアフラガリン３−Ｏ−ガレートを有効成分とする食後血中中性脂肪濃度上昇抑制剤（特許文献２）、クルクミンを有効成分とするリパーゼ阻害剤（特許文献３）などが知られている。
【０００３】
一方、リン脂質の消化酵素であるホスホリパーゼＡ２を阻害することによりコレステロール吸収および中性脂肪吸収の両方に対して有効であることが知られている（非特許文献４）。ホスホリパーゼＡ２阻害作活性を有する化合物として、インドール化合物（特許文献４）が知られている。これらのことからリパーゼ活性及びホスホリパーゼＡ２活性の両方に対して阻害活性を示す組成物は中性脂肪とコレステロールの吸収を強く阻害すると考えられる。しかしこれまでにリパーゼ活性及びホスホリパーゼＡ２活性の両方に対して阻害活性を示す組成物は知られていない。
【０００４】
スターフルーツはAverrhoa carambolaを基原とする果実で、東南アジアを始めとして世界中で栽培されている。これまで、スターフルーツの搾汁カスを熱風乾燥した水不溶性繊維リッチ画分の脂質吸着による血中脂質濃度低減作用（非特許文献５）が知られているが、スターフルーツの抽出物がリパーゼ活性、ホスホリパーゼＡ２活性を阻害することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−３３６１１７
【特許文献２】特開２００９−１１４０７９
【特許文献３】特開２００４−１３７１９０
【特許文献４】特表２００７−５３６２４３
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】生活習慣病  分子メカニズムと治療、pp.92-98、中山書店、2001年
【非特許文献２】BIO Clinica 2004 19(1) 58-62
【非特許文献３】Prog. Med. 2007 27(5) 1141-1146
【非特許文献４】Gastroenterology 2001 120 1193-1202
【非特許文献５】Nutr. Res. 2004 24 337-345
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、リパーゼ阻害活性及びホスホリパーゼＡ２阻害活性を有し、安全かつ効果的な脂質吸収阻害剤を提供し、さらには肥満、脂質異常症の改善剤又は予防剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、種々検討した結果、スターフルーツから調製した抽出物がリパーゼ活性及びホスホリパーゼＡ２活性の両方を阻害し、消化管での脂質吸収を阻害することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、
（１）スターフルーツの抽出物を有効成分として配合したリパーゼ阻害剤。
（２）スターフルーツの抽出物を有効成分として配合したホスホリパーゼＡ２阻害剤。
（３）スターフルーツの抽出物を有効成分として配合した脂質吸収阻害剤。
（４）スターフルーツの抽出物を有効成分として配合した肥満の改善剤又は予防剤。
（５）スターフルーツの抽出物を有効成分として配合した脂質異常症の改善剤又は予防剤。
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のスターフルーツの抽出物は、リパーゼ活性及びホスホリパーゼＡ２活性の両方の阻害活性を示すことで、消化管での脂質吸収を阻害する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において、スターフルーツの抽出物とは、スターフルーツを溶媒で抽出したものである。溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール類、アセトン等のケトン類等の有機溶媒を、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。抽出物は、上記抽出物をそのまま使用することも、乾燥エキス、流エキス、チンキなどの一般的な形態のものを用いることもできる。
【００１２】
本発明において、脂質とは血中に存在する水に不溶性の脂質成分をいい、例えば中性脂肪（トリグリセリド）、コレステロール等が含まれる。
【００１３】
本発明において、肥満とは、体脂肪が過剰に蓄積した状態であり、例えばBMI（body mass index）が25以上である状態を目安とすることができる。また脂質異常症とは、血中脂質濃度が異常値を示した状態であり、例えば血中中性脂肪濃度が150mg/dL以上、血中コレステロール濃度が220mg/dL以上、血中LDL濃度が140mg/dL以上、又は血中HDL濃度が40mg/dL以下の状態を目安とすることができる。脂質異常症の予防又は治療には食後の血中脂質濃度上昇を抑制することが有用であり、本発明は、好ましくは肥満又は脂質異常症の方に用いられるが、肥満又は脂質異常症を予防するために用いることもできる。
【００１４】
本発明の剤形は特に限定されないが、経口剤として投与することが特に好ましい。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、微粒剤、液剤、チュアブル剤、トローチなどの形態で摂取することが可能である。
【００１５】
また、発明の効果を損なわない質的および量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤として、生薬、天然物、賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを混合することができる。
【００１６】
通常、成人にはスターフルーツに換算して１回１００〜５０００ ｍｇ、好ましくは５００〜２０００ｍｇを1日２〜３回経口投与することが望ましく、さらに好ましくは1回１０００〜１５００ｍｇを１日３回経口投与することがさらに望ましい。また、この投与量は投与ルート、年齢、性別、症状の重症度などにより適宜増減することも可能である。
【実施例】
【００１７】
以下に試験例により、本発明をさらに具体的に説明する。以下で用いるスターフルーツ30%エタノール抽出エキスは、乾燥スターフルーツを１０倍量の３０％エタノールで還流抽出し（沸騰後３０分間）、抽出物を５Ａの濾紙で濾過したあと、エバポレーターおよび凍結乾燥にて溶媒を留去して、製造した。抽出率は３７．６４％であった。
【００１８】
試験例１
リパーゼ活性阻害試験
スターフルーツ30％エタノール抽出エキスのリパーゼ活性阻害作用の評価は、ブタ由来のリパーゼを用いて実施した。
リパーゼ活性はブタ由来リパーゼと4-Methylumbelliferyl oleateを反応させた際の蛍光強度により測定した。リパーゼ活性阻害作用はスターフルーツ30％エタノール抽出エキスを、終濃度として1.25mg/mLあるいは2.5mg/mLとなるよう反応液に添加した際の蛍光強度の減弱から算出した。
【００１９】
その結果、スターフルーツ濃度が1.25mg/mLでは、リパーゼ活性阻害率が53％であり、2.5mg/mLでは82％であった。スターフルーツはリパーゼ活性を濃度依存的に抑制した。
【００２０】
試験例２
ホスホリパーゼＡ２活性阻害試験
スターフルーツ30％エタノール抽出エキスのホスホリパーゼＡ２活性阻害作用の評価は、ブタ由来のホスホリパーゼＡ２を用いて実施した。
ホスホリパーゼＡ２活性はブタ由来ホスホリパーゼＡ２とPED6：N-((6-(2,4-dinitrophenyl)amino)hexanoyl)-2-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-pentanoyl)-1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, triethylammonium salt（invitrogen）を反応させた際の蛍光強度により測定した。ホスホリパーゼ活性阻害作用はスターフルーツ30%エタノール抽出エキスを、終濃度として0.1mg/mLあるいは0.2mg/mLとなるよう反応液に添加した際の蛍光強度の減弱から算出した。
【００２１】
その結果、スターフルーツ濃度が0.1mg/mLでは、ホスホリパーゼＡ２活性阻害率が50％であり、0.2mg/mLでは69％であった。スターフルーツはホスホリパーゼＡ２活性を濃度依存的に抑制した。
【００２２】
試験例３
ラットの中性脂肪吸収に及ぼす影響
６週齢の雄性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）20匹を16時間絶食させ、各群の平均体重がほぼ同等となるように1群10匹で2群に分けた。
対照群には水を、スターフルーツ投与群にはスターフルーツ30％エタノール抽出エキスを500 mg/kgの用量で経口投与した。30分後にオリーブ油を0.75mL経口投与した。その2時間後に眼窩静脈叢より採血を行い、トリグリセリドE-テストワコー（和光純薬工業）にて血中中性脂肪濃度を測定した。
【００２３】
その結果を表１に示した。対照群と比較して有意な中性脂肪吸収抑制作用を示した。
【００２４】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は、医薬部外品、医薬品の他、「体脂肪が気になる方に」、「コレステロールが気になる方に」、又は「血中中性脂肪が高めの方に」などの表示を付した特定保健用食品（健康増進法第26条第1項の許可又は第29条第1項の承認を受け、食生活において特定の保健の目的で摂取する者に対し、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする食品）などとして利用することが可能である。