(57)【要約】【課題】プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、およびこれらの組成物を使用して種々の疾患、病気または障害を治療する方法を提供する。これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の疾患、障害または病気（これには、例えば自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を治療または予防するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療において、この組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新たな治療剤の探索は、疾患にともなう酵素およびその他の生体分子の構造のより良好な理解によって、近年多いに支援されている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスはプロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の祖先の遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは、類似の２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを含む。これらキナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によってファミリーにカテゴリー分けされ得る。これらのキナーゼファミリーの各々にほぼ対応する配列モチーフが同定されている。（例えば、非特許文献２、３、４、５、６を参照のこと）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターまでリン酸転移を行うことにより細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を改変または調節し得る分子のオンオフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的には、種々の細胞外刺激およびその他の刺激に応答して誘因される。このような刺激の例は、環境および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌エンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球−マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））を含む。細胞外刺激は、細胞成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関する１つ以上の細胞応答に影響し得る。
【０００５】
多くの疾患は、上記のようなプロテインキナーゼ媒介事象によって誘因される異常細胞応答をともなう。これらの疾患は、制限されないで、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患含む。従って、治療剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出すための医薬品化学における実質的な努力が存在している。
【０００６】
非レセプターチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃεレセプターのような抗原レセプターを通るシグナル伝達で中心的役割を演じる（非特許文献７で総説されている）。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｔ細胞活性化に必須である。Ｔｅｃファミリーの３つのメンバー、Ｉｔｋ、ＲｌｋおよびＴｅｃは、Ｔ細胞中の抗原レセプター関与の下流で活性化され、そしてシグナルを、ＰＬＣ−γを含む下流エフェクターに伝達する。マウスにおけるＩｔｋの欠失は、減少したＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）−誘導増殖およびサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−γの分泌を生じる。（非特許文献８、９、１０）アレルギー性喘息の免疫学的症状は、Ｉｔｋ−／−マウスでは減衰される。肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンＯＶＡでの抗原投与に応答して、Ｉｋｔ−／−マウスで劇的に低減される（非特許文献１１）。Ｉｔｋはまた、アトピー性皮膚炎に関与している。この遺伝子は、穏やかなアトピー性皮膚炎のコントロールまたは患者より、中程度および／または重篤なアトピー性皮膚炎の患者からの末梢血Ｔ細胞でより高く発現されていることが報告されている（非特許文献１２）。
【０００７】
Ｒｌｋ−／−マウスからの脾臓細胞は、ＴＣＲ関与に応答して野生型動物によって産生されるＩＬ−２の半分を分泌する（非特許文献１３）が、その一方、マウスにおけるＩｋｔとＲｌｋとの組み合わせ欠失は、増殖およびサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＦ−γの産生を含むＴＣＲ誘導応答の深遠な阻害に至る（非特許文献１４、１３）。ＴＣＲ関与後の細胞内シグナル伝達は、Ｉｔｋ／Ｒｌｋ欠損Ｔ細胞で行われる；イノシトール三リン酸産生、カルシウム移動、ＭＡＰキナーゼ活性化、および転写因子ＮＦＡＴおよびＡＰ−１の活性化はすべて低減される（非特許文献１３、１４）。
【０００８】
Ｔｅｃファミリーキナーゼはまた、Ｂ細胞発達および活性化のために必須である。Ｂｔｋに変異をもつ患者は、Ｂ細胞発達に深遠なブロックを有し、Ｂリンパ球およびプラズマ細胞のほぼ完全な不在、重篤に低減したＩｇレベルおよび記憶抗原に対する体液性応答の深遠な阻害を生じる（非特許文献１５で総説されている）。Ｂｋｔにおける欠損マウスはまた、減少した数の末梢Ｂ細胞および多いに低減したレベルのＩｇＭおよびＩｇＧ３を有する。マウスにおけるＢｋｔ欠失は、抗−ＩｇＭによって誘導されるＢ細胞増殖に深遠な影響を有し、そして胸腺独立ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（非特許文献１６）。
【０００９】
Ｔｅｃキナーゼはまた、高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）によるマスト細胞活性化で役割を演じている。ＩｔｋおよびＢｔｋは、マスト細胞で発現され、そしてＦｃεＲＩ架橋によって活性化される（非特許文献１７）。Ｂｔｋ欠損マウスマスト細胞は、ＦｃεＲＩ架橋後、低減した脱顆粒および低減した前炎症性サイトカイン産生を有する（非特許文献１８）。Ｂｔｋ欠損はまた、マクロファージエフェクター機能の減少を生じる（非特許文献１９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ、Ｇ．およびＨａｎｋｓ、Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、ＩおよびＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ：１９９５
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ、Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５、９、５７６〜５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｉｅｎｃｅ  １９９１、２５３、４０７〜４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ  １９９２、７０、４１９〜４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ  １９９３、７３、５８５〜５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４、１３、２３５２〜２３６１
【非特許文献７】Ｍｉｌｌｅｒ  Ａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｌｏｇｙ（２００２）１４；３３１〜３４０
【非特許文献８】Ｓｃａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８４；６３８〜６４１
【非特許文献９】Ｆｏｗｅｌｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１１；３９９〜４０９
【非特許文献１０】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  （２００１）２、１２；１１８３〜１１８８
【非特許文献１１】Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００３）１７０：５０５６〜５０６３
【非特許文献１２】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）１２９；３２７〜３４０
【非特許文献１３】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８４；６３８〜６４１
【非特許文献１４】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）２、１２；１１８３〜１１８８
【非特許文献１５】Ｖｉｈｉｎｅｎら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５：ｄ９１７〜９２８
【非特許文献１６】Ｅｌｌｍｅｉｒｅｒら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ（２０００）１９２：１６１１〜１６２３
【非特許文献１７】Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９５）３５５６〜３５６２
【非特許文献１８】Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ６５：２８６〜２９０
【非特許文献１９】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００２）１６８、２９１４〜２９２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を開発する大きな必要性が存在する。特に、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である化合物を開発することが、特にそれらの活性化に関与する多数の障害に現在利用可能な不適切な処置を前提に所望され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。特定の実施態様では、これらの化合物は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式Ｉを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００１３】
【化１８】
2011105775.tif 000002
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５、Ｇ、Ｃｙ１およびＸは、以下で定義されている。
【００１４】
これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の疾患、障害または病気（これには、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を治療または予防するのに有用である。これらの組成物はまた、トロンビン誘発血小板凝集を阻止する方法で有用である。
【００１５】
本発明により提供された化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達の研究；および新規プロテインキナーゼの比較評価に有用である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（１）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2011105775.tif 000003
ここで、Ｒ１は、−ＱＲＸである；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＸの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであるが、但し、Ｒ１は、水素であるか、または炭素原子を介して窒素原子に結合されている；
Ｒの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜８脂肪族基から選択される；そしてＲ’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒの２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した基を形成し、該必要に応じて置換した基は、３員〜１０員シクロアルキル環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール環、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する；
Ｃｙ１は、５員〜７員単環式アリール環または８員〜１０員二環式アリール環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または３員〜８員飽和または部分不飽和単環式環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、−ＹＲＹのｙ個の存在で置換されており、ここで、ｙは、０〜５であり、Ｙは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｙの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＹの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶであるか、またはＲ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、１個またはそれより多い炭素原子または窒素原子において、−ＷＲＷのｍ個の別個の存在で置換されており、またはＲ４およびＲ５により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子または窒素原子において、Ｚ−ＲＺのｎ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０〜５である；
Ｖ、ＷおよびＺは、それぞれ別個に、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｖ、ＷまたはＺの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＶ、ＲＷおよびＲＺの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたは［Ｃ（Ｒ１）２］ｑであり、ここで、ｑは、１または２である；そして
Ｇは、ＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＱＲＸであるが、
但し：
ＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素、メチルまたは臭素であり、Ｒ３が水素であり、ＧがＮであり、そしてＲ４およびＲ５は、一緒になって、非置換フェニルであるとき、Ｃｙ１は、非置換フェニル、あるいはオルト位でＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲＲ’で置換されたフェニルではない；そして
ＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、非置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、非置換フェニルであり、そしてＧがＮであるとき、Ｃｙ１は、非置換フェニルではない、
化合物。
（項目２）
Ｒ１が、水素、−ＣＯＲ’、ＣＯＮＲＲ’、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｃｙ１が、以下：
【化２】
2011105775.tif 000004
から選択される基である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｃｙ１が、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉｉ）、ピリミジニル（ｉｖ）、イミダゾリル（ｖｉ）、ピラゾリル（ｖｉｉ）、トリアゾリル（ｘ）、チアゾリル（ｘｉｖ）、あるいはインダゾール（ｘｉｘ）または（ｘｘｉ）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｃｙ１が、ピラゾリル（ｖｉｉ）である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
−ＹＲＹの各存在が、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
−ＹＲＹ基が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、あるいは−ＹＲＹ基が、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、水素、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または５員もしくは６員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員もしくは７員飽和もしくは部分不飽和単環式環を形成し、該環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環を形成し、該環が、以下：
【化３】
2011105775.tif 000005
【化４】
2011105775.tif 000006
の群の１つから選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員環を形成し、該環が、フェニル（ａ）、ピリジル（ｂ、ｃ、ｄまたはｅ）、シクロヘキシル（ｎｎ）、またはシクロペンチル（ｏｏ）から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
−ＷＲＷが、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
−ＷＲＷ基が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＷＲＷ基が、それぞれ別個に、必要に応じてＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１５）
Ｇが、ＣＨまたはＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｇが、Ｎであり、そして化合物が、一般式ＩＩ：
【化５】
2011105775.tif 000007
を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、Ｏであり、そして化合物が、一般式ＩＩＩ：
【化６】
2011105775.tif 000008
を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘが、Ｏであり、Ｇが、Ｎであり、そして化合物が、一般式ＩＶ：
【化７】
2011105775.tif 000009
を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ別個に、水素、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または５員もしくは６員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環から選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員もしくは７員単環式アリール環を形成し、該環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員もしくは７員飽和もしくは部分不飽和単環式環を形成し、該環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環を形成し、該環が、以下：
【化８】
2011105775.tif 000010
【化９】
2011105775.tif 000011
【化１０】
2011105775.tif 000012
の群の１つから選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員環を形成し、該環が、フェニル（ａ−ｉ）、ピリジル（ｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｄ−ｉまたはｅ−ｉ）、シクロヘキシル（ｎｎ−ｉ）、またはシクロペンチル（ｏｏ−ｉ）から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
−ＺＲＺの各存在が、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
−ＺＲＺ基が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＺＲＺ基が、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｇが、Ｎであり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、必要に応じて置換したフェニル基を形成し、そして化合物が、式Ｖ：
【化１１】
2011105775.tif 000013
を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目２〜１４および２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｇが、Ｎであり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、必要に応じて置換したフェニル基を形成し、そして化合物が、式Ｖ：
【化１２】
2011105775.tif 000014
を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピラゾリルまたはピリジル基を形成し、そして化合物が、式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−ＥまたはＶ−Ｆ：
【化１３】
2011105775.tif 000015
【化１４】
2011105775.tif 000016
を有する、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
ａ）Ｒ１が、水素、−ＣＯＲ’、ＣＯＮＲＲ’、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基である；
ｂ）Ｃｙ１が、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉｉ）、ピリミジニル（ｉｖ）、イミダゾリル（ｖｉ）、ピラゾリル（ｖｉｉ）、トリアゾリル（ｘ）、チアゾリル（ｘｉｖ）、あるいはインダゾール（ｘｉｘ）または（ｘｘｉ）である；
ｃ）−ＹＲＹの各存在が、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である；ならびに／あるいは
ｄ）ｍおよびｎが、それぞれ別個に、０または１であり、そして−ＷＲＷ基および−ＺＲＹ基が、存在するとき、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２もしくは−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＷＲＷ基および−ＺＲＹ基が、それぞれ別個に、必要に応じてＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、項目２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１が、水素である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｃｙ１が、フェニル（ｉ）またはピラゾリル（ｖｉｉ）である、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｃｙ１が、ピラゾリル（ｖｉｉ）である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
−ＹＲＹ基が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２もしくは−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＹＲＹ基が、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、項目３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
ｙが、０または１である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
以下：
【化１５】
2011105775.tif 000017
【化１６】
2011105775.tif 000018
【化１７】
2011105775.tif 000019
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
項目１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と、を含有する、組成物。
（項目３８）
さらに追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患を治療する薬剤から選択され、該免疫学的に媒介された疾患が、移植した臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
（ａ）患者；または
（ｂ）生体試料；
におけるＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ活性を阻害する方法であって、
該方法は、項目１に記載の化合物を該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４０）
自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患または過剰増殖疾患、または免疫学的に媒介された疾患から選択される疾患または状態を治療するかその重症度を軽減する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、項目１に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
さらに、前記患者に、追加治療薬を投与する工程を包含し、該追加治療薬が、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患を治療するための薬剤から選択され、該免疫学的に媒介された疾患が、移植した臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含み、ここで、
該追加治療薬が、処置される疾患に適当である；そして
該追加治療薬が、単一剤形として前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として該組成物とは別に投与される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜状鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、セロネガティブ脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性強皮症、乾癬、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、眼域性春季結膜炎、セアリック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後再狭窄、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植片拒絶；ならびに慢性移植片対宿主病であって、該同種移植片拒絶としては、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性の同種移植拒絶が挙げられるが、これらに限定されない、項目４０に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれら薬学的に受容可能な塩に関する：
【００１７】
【化１９】
2011105775.tif 000020
ここで、Ｒ１は、−ＱＲＸである；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＸの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであるが、但し、Ｒ１は、水素であるか、または炭素原子を介して窒素原子に結合されている；
Ｒの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜８脂肪族基から選択される；そしてＲ’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５個〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒの２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した基を形成し、該必要に応じて置換した基は、３員〜１０員シクロアルキル環、Ｃ６〜Ｃ１０アリール環、５個〜１０個環原子を有するヘテロアリール環、または３個〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する；
Ｃｙ１は、５員〜７員単環式アリール環または８員〜１０員二環式アリール環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または３員〜８員飽和または部分不飽和単環式環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、−ＹＲＹのｙ個の存在で置換されており、ここで、ｙは、０〜５であり、Ｙは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｙの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＹの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶであるか、またはＲ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子または窒素原子において、−ＷＲＷのｍ個の別個の存在で置換されており、またはＲ４およびＲ５により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子または窒素原子において、Ｚ−ＲＺのｎ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０〜５である；
Ｖ、ＷおよびＺは、それぞれ別個に、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｖ、ＷまたはＺの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＶ、ＲＷおよびＲＺの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；
Ｘは、Ｏ、Ｓまたは［Ｃ（Ｒ１）２］ｑであり、ここで、ｑは、１または２である；そして
Ｇは、ＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＱＲＸであるが、
但し：
ＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素、メチルまたは臭素であり、Ｒ３が水素であり、ＧがＮであり、そしてＲ４およびＲ５は、一緒になって、非置換フェニルであるとき、Ｃｙ１は、非置換フェニル、あるいはオルト位でＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲＲ’で置換されたフェニルではない；そして
ＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、非置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、非置換フェニルであり、そしてＧがＮであるとき、Ｃｙ１は、非置換フェニルではない。
【００１８】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００１９】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００２０】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００２２】
本明細書中で使用する「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００２３】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２５】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００２６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２７】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。
【００２８】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００２９】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。上でまたはアリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、または３員〜８員シクロアルキル環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３０】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有しる。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３１】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、または３員〜８員シクロアルキル環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３２】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味し、ここで、１個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲを含めた（これらに限定されない）基で置き換えられ得る。
【００３３】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、または３員〜８員シクロアルキル環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００３４】
【化２０】
2011105775.tif 000021
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００３５】
【化２１】
2011105775.tif 000022
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００３６】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００３７】
（３．代表的な化合物の説明）
上で一般的に記述したように、Ｒ１は、−ＱＲＸである；ここで、Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＸの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであるが、但し、Ｒ１は、水素であるか、または炭素原子を介して窒素原子に結合されている。特定の実施態様では、Ｒ１は、水素、−ＣＯＲ’、ＣＯＮＲＲ’であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基である。さらに他の実施態様では、一般式Ｉおよび本明細書中で記述した分類および下位分類の化合物について、Ｒ１は、水素である。
【００３８】
上で一般的に記述したように、Ｃｙ１は、５員〜７員単環式アリール環または８員〜１０員二環式アリール環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または３員〜８員飽和または部分不飽和単環式環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて、−ＹＲＹのｙ個の存在で置換されている。特定の実施態様では、Ｃｙ１は、以下から選択される基である：
【００３９】
【化２２】
2011105775.tif 000023
他の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉｉ）、ピリミジニル（ｉｖ）、イミダゾリル（ｖｉ）、ピラゾリル（ｖｉｉ）、トリアゾリル（ｘ）、チアゾリル（ｘｉｖ）、あるいはインダゾール（ｘｉｘ）または（ｘｘｉ）である。さらに他の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル（ｉ）またはピラゾリル（ｖｉｉ）である。
【００４０】
上で一般的に記述したように、Ｃｙ１は、必要に応じて、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、−ＹＲＹのｙ個の存在で置換されており、ここで、ｙは、０〜５であり、Ｙは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｙの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＹの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであることが理解される。いくつかの実施態様では、−ＹＲＹの各存在は、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施態様では、−ＹＲＹ基は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＹＲＹ基は、それぞれ別個に、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。さらに他の実施態様では、ｙは、１であり、そしてＹＲＹは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、フェニル、ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＲ’または（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００４１】
式Ｉの化合物について上で一般的に記述したように、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００４２】
特定の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶである。他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または５員または６員飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択される。
【００４３】
特定の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。他の特定の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環を形成し、該環は、以下の群の１つから選択される：
【００４４】
【化２３】
2011105775.tif 000024
【００４５】
【化２４】
2011105775.tif 000025
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員環を形成し、該環は、フェニル（ａ）、ピリジル（ｂ、ｃ、ｄまたはｅ）、シクロヘキシル（ｎｎ）、またはシクロペンチル（ｏｏ）から選択される。
【００４６】
Ｒ２およびＲ３により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、−ＷＲＷのｍ個の存在で置換されており、ここで、ｍは、０〜５であり、Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＷの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであることが理解される。いくつかの実施態様では、−ＷＲＷは、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施態様では、−ＷＲＷ基は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＷＲＷ基は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。
【００４７】
上で一般的に記述したように、Ｇは、ＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２または−ＱＲＸである。いくつかの実施態様では、Ｇは、ＣＨまたはＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。他の実施態様では、Ｇは、Ｎであり、そして化合物は、一般式ＩＩを有する：
【００４８】
【化２５】
2011105775.tif 000026
他の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そして化合物は、一般式ＩＩＩを有する：
【００４９】
【化２６】
2011105775.tif 000027
さらに他の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、Ｇは、Ｎであり、そして化合物は、一般式ＩＶを有する：
【００５０】
【化２７】
2011105775.tif 000028
式Ｉの化合物について上で一般的に記述したように、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００５１】
特定の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶである。他の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、水素、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または５員または６員飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択される。
【００５２】
特定の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。他の特定の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環を形成し、該環は、以下の群の１つから選択される：
【００５３】
【化２８】
2011105775.tif 000029
【００５４】
【化２９】
2011105775.tif 000030
【００５５】
【化３０】
2011105775.tif 000031
さらに他の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員環を形成し、該環は、フェニル（ａ−ｉ）、ピリジル（ｂ−ｉ、ｃ−ｉ、ｄ−ｉまたはｅ−ｉ）、シクロヘキシル（ｎｎ−ｉ）、またはシクロペンチル（ｏｏ−ｉ）から選択される。
【００５６】
Ｒ４およびＲ５により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、−ＺＲＺのｎ個の存在で置換されており、ここで、ｎは、０〜５であり、Ｚは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ、−ＮＲＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられ、そしてＲＺの各存在は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであることが理解される。いくつかの実施態様では、−ＺＲＺは、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施態様では、−ＺＲＺ基は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＺＲＺ基は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。
【００５７】
他の実施態様では、式Ｉの化合物について、Ｇは、Ｎであり、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換したフェニル基を形成し、そして化合物は、式Ｖを有する：
【００５８】
【化３１】
2011105775.tif 000032
いくつかの実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＶＲＶである。他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ別個に、水素、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または５員または６員飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択される。
【００５９】
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員、６員または７員単環式アリール環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または５員、６員または７員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。他の特定の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環を形成し、該環は、以下の群の１つから選択される：
【００６０】
【化３２】
2011105775.tif 000033
【００６１】
【化３３】
2011105775.tif 000034
【００６２】
【化３４】
2011105775.tif 000035
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員または６員環を形成し、該環は、フェニル（ａ）、ピリジル（ｂ、ｃ、ｄまたはｅ）、シクロヘキシル（ｎｎ）、またはシクロペンチル（ｏｏ）から選択される。
【００６３】
さらに他の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピラゾリルまたはピリジル基を形成し、そして化合物は、式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−ＥまたはＶ−Ｆを有する：
【００６４】
【化３５】
2011105775.tif 000036
式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−ＥまたはＶ−Ｆの化合物について、Ｃｙ１、Ｒ１、ＷＲＷ、ｍ、ＺＲＺおよびｎは、上で、上記サブセットで、および本明細書中で一般的に定義されていることが理解される。他の特定の実施態様では、Ｒ１は、水素、−ＣＯＲ’、ＣＯＮＲＲ’であるか、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキル基であめ。さらに他の実施態様では、Ｒ１は、水素であり、そして一般式Ｖ−Ａ−ｉ、Ｖ−Ｂ−ｉ、Ｖ−Ｃ−ｉ、Ｖ−Ｄ−ｉ、Ｖ−Ｅ−ｉおよびＶ−Ｆ−ｉの化合物が提供される。
【００６５】
【化３６】
2011105775.tif 000037
他の特定の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル（ｉ）、ピリジル（ｉｉｉ）、ピリミジニル（ｉｖ）、イミダゾリル（ｖｉ）、ピラゾリル（ｖｉｉ）、トリアゾリル（ｘ）、チアゾリル（ｘｉｖ）、あるいはインダゾール（ｘｉｘ）または（ｘｘｉ）である。さらに他の実施態様では、Ｃｙ１は、フェニル（ｉ）またはピラゾリル（ｖｉｉ）である。さらに他の実施態様では、Ｃｙ１は、ピラゾリル（ｖｉｉ）である。
【００６６】
上で一般的に記述したように、Ｃｙ１は、必要に応じて、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、−ＹＲＹのｙ個の存在で置換されており、ここで、ｙは、０〜５である。特定の実施態様では、ｙは、０、１または２である。いくつかの実施態様では、−ＹＲＹの各存在は、存在するとき、別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施態様では、−ＹＲＹ基は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＹＲＹ基は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。他の実施態様では、ｙは、０または１であり、そして−ＹＲＹ基は、存在するとき、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＹＲＹ基は、それぞれ別個に、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。さらに他の実施態様では、ｙは、１であり、そしてＹＲＹは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、フェニル、ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＲ’または（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００６７】
さらに他の実施態様では、ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０、１または２である。いくつかの実施態様では、−ＷＲＷおよび−ＺＲＺの各存在は、存在するとき、それぞれ別個に、ハロゲン、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施態様では、−ＷＲＷ基および−ＺＲＺ基は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＷＲＷ基および−ＺＲＺ基は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。他の実施態様では、ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１であり、そして−ＷＲＷ基および−ＺＲＺ基は、存在するとき、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）３Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、必要に応じて、Ｒ’、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’で置換されているか、または−ＷＲＷ基および−ＺＲＺ基は、それぞれ別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である。
【００６８】
式Ｉの化合物の代表例は、表１で描写する。
【００６９】
（表１．式Ｉの化合物の例）
【００７０】
【化３７】
2011105775.tif 000038
【００７１】
【化３８】
2011105775.tif 000039
【００７２】
【化３９】
2011105775.tif 000040
（４．一般合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび次の調製実施例で説明されているように、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。
【００７３】
（スキームＩ）
【００７４】
【化４０】
2011105775.tif 000041
試薬および条件：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．；（ｂ）１３０°Ｃ、３時間。
【００７５】
上記スキームＩは、Ｃｙ１、Ｒ４およびＲ５が上記のとおりであるときの本発明の化合物５を調製するのに使用される一般合成経路を示す。ジクロロキナゾリン１は、当業者に周知の方法により、調製され得る。中間体３は、スキームＩの工程（ａ）に従って、調製される。化合物３は、工程（ｂ）に従って、アミノエステル４で処理される。この反応は、式５の化合物を形成するために、種々のアミノエステルに受け入れられる。
【００７６】
（スキームＩＩ）
【００７７】
【化４１】
2011105775.tif 000042
試薬および条件：（ａ）加熱、１５分間；（ｂ）ＳＯＣｌ２、ｒｆｘ．、２時間；（ｃ）５０℃、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ／ＩＰＡ（１：１）、４時間またはＰｄ２（ｄｂａ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン／トルエン（１：１）、１００℃、１７時間。
【００７８】
上記スキームＩＩは、Ｃｙ１、Ｒ４およびＲ５が上記のとおりであるときの本発明の式５の化合物を調製するのに使用される代替合成経路を示す。２−クロロ−４−エトキシキナゾリン６は、Ｌａｎｇｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３０，５２，３６９６で記載された方法により、調製され得る。中間体８は、スキームＩＩの工程（ａ）および（ｂ）に従って、Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１９５９，１５１２で記載された方法と実質的に類似の方法により、調製される。中間体８は、工程（ｃ）に従って、ある場合には、Ｊｉｎｇｊｕｎ  Ｙら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４，３４８１で記載された方法と実質的に類似の方法により、式２のアミンで処理される。この反応は、式５の化合物を形成するために、種々のＣｙ１−ＮＨ２に受け入れられる。
【００７９】
（スキームＩＩＩ）
【００８０】
【化４２】
2011105775.tif 000043
試薬および条件：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＥｔＯＨ、１２０℃、２４時間；（ｂ）１３５℃、４時間。
【００８１】
上記スキームＩＩＩは、Ｃｙ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記のとおりであるときの本発明の化合物１１を調製するのに使用される他の一般合成経路を示す。ジクロロピリミジン誘導体９の形成は、当業者に周知の方法を使用することにより、達成される。中間体１０は、スキームＩＩＩの工程（ａ）に従って、調製される。化合物１０は、工程（ｂ）に従って、アミノエステル４で処理される。この反応は、式１１の化合物を形成するために、種々のアミノエステル４に受け入れられる。
【００８２】
（スキームＩＶ）
【００８３】
【化４３】
2011105775.tif 000044
試薬および条件：（ａ）加熱、１５分間；（ｂ）ＳＯＣｌ２、ｒｆｘ．、２時間；（ｃ）５０℃、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ／ＩＰＡ（１：１）、４時間またはＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン／トルエン（１：１）、１００℃、１７時間  上記スキームＩＶは、Ｃｙ１、Ｒ４およびＲ５が上記のとおりであるときの本発明の式５の化合物を調製するのに使用される代替合成経路を示す。中間体７は、代替的に、スキームＩＶの工程（ａ）に従って、Ｄｅａｄｙら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．；１９８９、２６、１６１で記載された方法と実質的に類似の方法により、調製される。中間体８は、工程（ｃ）に従って、式２のアミンで処理される。この反応は、式５の化合物を形成するために、種々のＣｙ１−ＮＨ２に受け入れられる。
【００８４】
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。
【００８５】
（５．使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、従って、本化合物は、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患を含むがこれらに限定されない疾患、障害および病気を治療するのに有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
【００８６】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得る。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残渣を必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に提供可能である任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残渣」は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼの阻害剤でもある、代謝物またはその残渣を意味する。
【００８７】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００８８】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合可能である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油状物（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、マグネシウムヒドロキシド、アルミニウムヒドロキシド）；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【００８９】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに他の局面において、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患に有効な量である。本発明の方法に従う化合物および組成物は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００９０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【００９１】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【００９２】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【００９３】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【００９４】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【００９５】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【００９６】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。
【００９７】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【００９８】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０１００】
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。１実施態様では、本発明の化合物および組成物は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの１つ以上の阻害剤であり、従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、疾患、病気または障害を治療するかまたはその重篤度を軽減するために特に有用であり、ここで、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの１つ以上の活性化が、この疾患、病気または障害に関係している。Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの活性化が特定の疾患、病気または障害に関係する場合、この疾患、病気または障害は、「Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介疾患」または疾患症状と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の１つ以上の活性化が疾患状態に関連する疾患、病気または障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０１０１】
Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼに結合するための阻害剤の能力を、定量化する。阻害剤の結合は、結合する前に阻害剤を放射標識すること、阻害剤／Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定され得る。あるいは、新規阻害剤を、例えば、既知の放射性リガンドに結合されたＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことによって、阻害剤の結合を決定し得る。
【０１０２】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、該組成物およびＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを含有する試料と該組成物なしでＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを含有する等価試料との間のＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの活性の測定可能な変化を意味する。
【０１０３】
本明細書中で使用する「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介疾患」との用語は、Ｔｅｃファミリーキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な病気を意味する。このような病気には、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患および過剰増殖疾患、および免疫学的に媒介された疾患（移植した臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
例えば、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介症状は、呼吸管の疾患を含み、制限されないで、気管支、アレルギー、内因性、外因性および埃喘息のような喘息、特に、慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息軌道過敏反応）および気管支炎を含む可逆性閉塞性気道疾患を含む。さらに、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ疾患は、制限されないで、急性鼻炎、アレルギー、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、乾燥性鼻炎および乾燥性鼻炎を含む萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎ならびに腺病鼻炎を含む膜性鼻炎、神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎を含む鼻粘膜の炎症によって特徴付けられるような症状を含む。
【０１０５】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介症状はまた、骨および関節の疾患を含み、制限されないで、慢性関節リウマチ（におけるパンヌス形成）、セロネガティブ脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェト病、シェーグレン病、および全身性硬化症を含む。
【０１０６】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ媒介状態はまた、皮膚の疾患および障害を含み制限されないで、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚萎縮症、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脱毛症、限局性春季結膜炎を含む。
【０１０７】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介状態はまた、胃腸管の疾患および障害を含み、制限されないで、Ｃｏｅｌｉａｃ疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃から遠隔の影響を有する食物関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹）を含む。
【０１０８】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ媒介状態はまた、その他の組織および全身疾患の疾患および障害を含み、制限されないで、多発性硬化症、動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）、動脈硬化症、および全身性エリテマトーデスを含む。
【０１０９】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ媒介状態はまた、異種移植片拒絶を含み、制限されないで、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性異種移植片拒絶；および慢性対宿主性移植片病を含む。
【０１１０】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用され得ることもまた、理解される。すなわち、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のほかの所望の治療または医学的手順と同時にか、その前にか、またはそれに引き続いて、投与され得る。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成されることが所望される治療効果を考慮する。使用される治療剤は、同じ障害について望ましい効果を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は、尾暗示障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）、またはこれらは、異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることもまた、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「治療されるべき疾患または状態に適切」であるとして公知である。
【０１１１】
例えば、化学療法剤またはほかの抗増殖薬剤は、本発明の化合物と組み合わせられて、増殖性疾患および癌を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、例えば、本発明の新規抗癌剤と組み合わせて使用され得る、他の治療剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されず、外科手術、放射線療法（ほんのいくつかの例において、少し例を挙げれば、γ放射線、ニュートロンビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射能同位体）、内分泌療法、生物学的応答調節因子（少し例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高温および低温療法、任意の有害な影響を軽減するための薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに他の認可された化学療法薬物（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメガストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。更新された癌治療剤のより包括的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡにより認可された癌薬物のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版．１９９９を参照のこと。これらの全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０１１２】
本発明の阻害剤である薬剤のほかの例はまた、以下が挙げられるがこれらに限定されないものと組み合わせられ得る：アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液障害の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）。
【０１１３】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてこの治療剤を含有する組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性薬剤としてこの薬剤を含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０１１４】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する。なお別の局面において、本発明は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する組成物でコーティングされた、移植可能なデバイスを包含する。
【０１１５】
例えば、脈管ステントは、再狭窄（傷害後の脈管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅の形成または血小板の活性化の危険を有する。これらの望ましくない影響は、キナーゼ阻害剤を含有する、薬学的に受容可能な組成物でデバイスを予めコーティングすることによって、防止または改善され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ、この組成物の制御放出特徴を与え得る。
【０１１６】
本発明の別の局面は、生体試料または患者におけるＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する組成物を、患者に投与する工程、または生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、または血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
生体試料におけるＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１１８】
（合成実施例）
本明細書中で使用する「Ｒｔ（分間）」との用語は、その化合物に関連したＨＰＬＣ保持時間（分間）を意味する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるＨＰＬＣ方法は、以下のとおりである：
カラム：Ａｃｅ  ５  Ｃ８、１５ｃｍ×４．６ｍｍの内径
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール（５０：５０）（ｐＨ７．０で、２０ｍＭのトリスリン酸塩）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
（実施例１）
【０１１９】
【化４４】
2011105775.tif 000045
（（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン）
エタノール（９ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（０．６５７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−シクロペンチルピラゾール（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その混合物を濾過し、そして固形物をエタノールで洗浄して、無色結晶（６８４ｍｇ、６６％）として、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）３１３
【０１２０】
【化４５】
2011105775.tif 000046
（実施例２）
【０１２１】
【化４６】
2011105775.tif 000047
（５−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン）
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（０．１ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびアントラニル酸メチル（０．１２４ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を、１３０℃で、３時間撹拌した。その反応混合物をメタノールに懸濁し、そして酢酸エチルと希炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、５０％酢酸エチル／ペトロールで溶出する）で精製して、黄色ガラス質物質（９５ｍｇ）を得た。これをメタノールに溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、非常に薄い黄色の結晶（８５ｍｇ、６２％）として、５−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン塩酸塩を得た。
【０１２２】
【化４７】
2011105775.tif 000048
実施例２で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの種々の他の化合物を調製した。これらの化合物の特性は、以下の表２に要約するが、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察した）および１Ｈ  ＮＭＲデータが含まれる。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、表２で要約されており、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で、４００ＭＨで得、これは、構造と一致していることが分かった。
【０１２４】
【化４８】
2011105775.tif 000049
（実施例３）
【０１２５】
【化４９】
2011105775.tif 000050
（５−ヒドロキシ−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン）
試験管中の２−クロロ−４−エトキシ−キナゾリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）に、アントラニル酸メチル（３７２μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、エアガン（約４００℃）で、１５分間加熱した後、室温まで冷却した。得られた粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、そして沸騰するまで加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そして純粋な灰白色生成物を濾過により単離した（２５７ｍｇ）。
【０１２６】
【化５０】
2011105775.tif 000051
（実施例４）
【０１２７】
【化５１】
2011105775.tif 000052
（５−（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン）
５−ヒドロキシ−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に懸濁し、その混合物を２時間還流した。真空中での蒸発により、所望の塩化物中間体を単離した。
【０１２８】
上記のものを１：１のＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、そして５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１３μＬ、０．８ｌｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、窒素雰囲気下にて、５０℃で、４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。
【０１２９】
上記粗生成物をＤＭＳＯ／メタノールに溶解し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、ＴＦＡ塩（４６ｍｇ）として、生成物を得た。
【０１３０】
ＭＳ（ＥＳ＋）３７１
【０１３１】
【化５２】
2011105775.tif 000053
実施例４で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの種々の他の化合物を調製した。これらの化合物の特性は、以下の表３に要約するが、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察した）および１Ｈ  ＮＭＲデータが含まれる。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、表３で要約されており、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で、４００ＭＨで得、これは、構造と一致していることが分かった。
【０１３３】
【化５３】
2011105775.tif 000054
（実施例５）
【０１３４】
【化５４】
2011105775.tif 000055
（５−（チアゾール−２−イルアミノ）−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン）
圧力チューブに、５−クロロ−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（微粉、７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン／トルエン（１：１、５ｍＬ）を充填した。その混合物ほ、１００℃で加熱しつつ、１７時間撹拌した。この期間の後、この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、黄色粉末（１３０ｍｇ）として、所望生成物（ＴＦＡ塩）を得た。
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳ＋）３４４
【０１３６】
【化５５】
2011105775.tif 000056
実施例５で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの種々の他の化合物を調製した。これらの化合物の特性は、以下の表４に要約するが、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察した）および１Ｈ  ＮＭＲデータが含まれる。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、表４で要約されており、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で、４００ＭＨで得、これは、構造と一致していることが分かった。
【０１３８】
【化５６】
2011105775.tif 000057
（実施例６）
【０１３９】
【化５７】
2011105775.tif 000058
（（２−クロロ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン）
エタノール（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾール（０．６０６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、１２０℃で、３日間加熱し、冷却し、そして濾過して、無色固形物として、（２−クロロ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（０．７２ｇ、５１％）を得た。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳ＋）２８６
【０１４１】
【化５８】
2011105775.tif 000059
（実施例７）
【０１４２】
【化５９】
2011105775.tif 000060
（５−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン）
アントラニル酸メチル（０．１ｍｌ、０．７７７ｍｍｏｌ）中の（２−クロロ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、４時間にわたって、１３５℃まで加熱して、褐色粘性物質を得た。これをメタノール／ジクロロメタンに溶解し、そして酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出する）で精製すると、淡黄色粘性物質が得られた。これを、メタノール中の０．５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そしてジエチルエーテルを滴下することにより結晶化して、５−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリノ［３，２−ａ］キナゾリン−１２−オン塩酸塩（１５ｍｇ、７％）のクリーム色結晶を得た。
【０１４３】
ＭＳ（ＥＳ＋）３７２
【０１４４】
【化６０】
2011105775.tif 000061
実施例７で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの種々の他の化合物を調製した。これらの化合物の特性は、以下の表５に要約するが、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察した）および１Ｈ  ＮＭＲデータが含まれる。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、表５で要約されており、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で、４００ＭＨで得、これは、構造と一致していることが分かった。
【０１４６】
（表５．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ）
【０１４７】
【化６１】
2011105775.tif 000062
（実施例８：ＩＴＫ阻害アッセイ（放射活性））
化合物は、放射活性リン酸塩取り込みアッセイを用いて、Ｉｔｋを阻害するそれらの能力についてスクリーニングされた。アッセイは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施された。最終基質濃度は、１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Ｄ３３２−４４３）であった。アッセイは、３０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下、２５℃で実施された。アッセイストック緩衝溶液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙されたすべての試薬を含んで調製された。５０μＬのストック溶液を、９６ウェルプレート中に配置し、次いで、試験化合物の系列希釈（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始して２倍の系列希釈）を含む１．５μＬのＤＭＳＯストックを二連で（最終ＤＭＳＯ濃度１．５％）で添加した。このプレートを２５℃で１０分間予備インキュベートし、そして反応を、５０μｌ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの添加により開始した（最終濃度１５μＭ）。
【０１４８】
反応は、１０分後、５０μｌのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（２０％ＴＣＡ、０．４ｍＭ  ＡＴＰ）の添加により停止した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ９６ウェルプレート（Ｐｅｒｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６００５１７４）を、全体反応混合物（１５０μＬ）の添加の前に５０μＬのＭｉｌｌｉＱ水で前処理した。このプレートを、２００μＬのＭｉｌｌｉＱ水、次いで２００ｍＬのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（５％ＴＣＡ、１ｍＭ  ＡＴＰ）で洗浄した。この洗浄サイクルを、さらに２回繰り返した。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、シンチレーション計数の前にウェルに添加した（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０１４９】
ＩＣ５０データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｉｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から算出した。
【０１５０】
アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施された。このアッセイ中の最終基質濃度は、７．５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および３μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Ｄ３３２−４４３）であった。アッセイは、５０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下２５℃で実施した。アッセイストック緩衝溶液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。５０μＬのストック溶液を、９６ウェルプレート中に置き、次いで、試験化合物の系列希釈（代表的には、５０μＭの最終濃度から開始して２倍の系列希釈）を含む２μＬのＤＭＳＯストックを二連で添加した。このプレートを２５℃で１０分間予備インキュベートし、そして反応を、５０μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの添加（最終濃度７．５μＭ）により開始した。
【０１５１】
反応は、１０分後、１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０の添加によって停止した。マルチスクリーンのホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１７０ｍＬの停止されたアッセイ混合物の添加の前に、１００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ  ２０で前処理した。このプレートを、４×２００μＬの０．２リン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で洗浄した。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｅｍｅｒ）を、シンチレーション計数（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）の前に、ウェル中に添加した。
【０１５２】
Ｋｉ（ａｐｐ）データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｉｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から算出した。
【０１５３】
（実施例９：ＩＴＫ阻害アッセイ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）））
化合物を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ホスホチロシンアッセイを用いて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで、Ｉｔｋを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭペプチド（ビオチン化ＳＡＭ６８Δ３３２−４４３）であった。アッセイは、Ｉｔｋの存在下（３０ｎＭ）２５℃で実施した。アッセイストック緩衝溶液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。２５μＬのストック溶液を、９６ウェルプレート中に置き、次いで、試験化合物の系列希釈（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始）を含む１μＬのＤＭＳＯを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度２％）。このプレートを２５℃で１０分間予備インキュベートし、そして反応を、２５μＬのＡＴＰの添加（最終濃度１００μＭ）により開始した。バックグラウンドカウントは、ＡＴＰでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを含むコントロールウェルへの５μＬの５００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により決定した。
【０１５４】
反応は、３０分後、５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中に反応を２２５倍希釈することにより、ビオチン−ＳＡＭ６８を９ｎＭにすることによって停止した。
【０１５５】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）試薬は、製造業者の指示書（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６７６０６２０Ｃ）に従って調製した。抑えた点灯の下、２０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）試薬を、白色半分領域９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．−ＣＯＳＴＡＲ  ３６９３）の各ウェルに、３０μＬの停止された希釈キナーゼ反応物とともに置いた。プレートを、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で読み取る前に、暗所中で６０分間インキュベートした。
【０１５６】
すべてのデータ点について平均バックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｉｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、非線形回帰分析から算出した。
【０１５７】
一般に、表１中の化合物を含む本発明の化合物は、Ｉｔｋの阻害のために有効である。好ましい化合物は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイで、１μＭ未満のＫｉを示す（Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−２０、Ｉ−２１、）
（実施例１０：ＢＴＫ阻害アッセイ（放射活性）：）
化合物を、放射活性リン酸取り込みアッセイを用いて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで、Ｂｔｋを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／  ｍｍｏｌＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭペプチド（ＳＡＭ６８Ｄ３３２−４４３）であった。アッセイは、２５ＭのＢｔｋの存在下２５℃で実施した。アッセイストック緩衝溶液は、上記ペプチドおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。７５μＬのストック溶液を、９６ウェルプレート中に置き、次いで、試験化合物の系列希釈（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始）を含む２μＬのＤＭＳＯを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度２％）。このプレートを２５℃で１５分間予備インキュベートし、そして反応を、２５μＬのペプチドの添加（最終濃度２μＭ）により開始した。バックグラウンドカウントは、ペプチドでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを含むコントロールウェルへの１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮの添加により決定した。
【０１５８】
反応は、１０分後、１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮの添加により停止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＰＨＮ０Ｂ５０）を、１７０ｍＬの停止された反応アッセイ混合物の添加の前に、１００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０の添で前処理した。このプレートを、４×２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で洗浄した。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、シンチレーション計数（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）の前に、ウェル中に添加した。
【０１５９】
すべてのデータ点について平均バックグラウンド値を除いた後、Ｋｉ（ａｐｐ）データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｉｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、非線形回帰分析から算出した。
【０１６０】
（実施例１１：ＢＴＫ阻害アッセイ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））：）
化合物を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ホスホチロシンアッセイを用いて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで、Ｂｔｋを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭペプチド（ビオチン化ＳＡＭ６８Ｄ３３２−４４３）であった。アッセイは、２５℃で、そして２５ＭのＢｔｋの存在下実施した。アッセイストック緩衝溶液は、上記ペプチドおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。３７．５μＬのストック溶液を、９６ウェルプレート中の各ウェルに置き、次いで、試験化合物の系列希釈（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始）を含む１μＬのＤＭＳＯを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度２％）。このプレートを２５℃で１５分間予備インキュベートし、そして反応を、１２．４μＬのペプチドの添加（最終濃度２μＭ）により開始した。バックグラウンドカウントは、ビオチン−ＳＡＭ６８での開始の前に、アッセイストック緩衝液およびＤＭＳＯを含むコントロールウェルへの５μＬの５００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により決定した。
【０１６１】
反応は、３０分後、反応物を、５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中に２２５倍希釈し、ペプチドの最終濃度を、９ｎＭにすることにより停止した。
【０１６２】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）試薬は、製造業者の指示書（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６７６０６２０Ｃ）に従って調製した。抑えた点灯の下、２０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）試薬を、白色半分領域９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．−ＣＯＳＴＡＲ  ３６９３）の各ウェルに、３０μＬの停止された希釈キナーゼ反応物とともに置いた。プレートを、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で読み取る前に、暗所中で６０分間インキュベートした。
【０１６３】
すべてのデータ点について平均バックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｉｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、非線形回帰分析から算出した。
【０１６４】
一般に、表１中の化合物を含む本発明の化合物は、Ｂｔｋの阻害のために有効である。
【０１６５】
（実施例１２：ＲＬＫ阻害アッセイ（ＵＶ）：）
化合物を、標準的な連結酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．、（１９９８）７、２２４９）を用いてＲｌｋを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭペプチド（ＰｏｌｙＧｌｕ：Ｔｙｒ  ４：１）であった。アッセイは、３０℃で、そして４０ｎＭのＲｌｋの存在下で実施した。この連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸脱水素酵素であった。
【０１６６】
アッセイストック緩衝溶液は、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。６０μＬのストック溶液を、９６ウェルプレートに置き、次いで、試験化合物の系列希釈（代表的には、７．５μＭの最終濃度から開始）を含む２μＬのＤＭＳＯを添加した。このプレートを３０℃で１０分間予備インキュベートし、そして反応を、５μＬのＡＴＰの添加により開始した。初期反応速度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーで、１０分間の時間経過に亘って決定された。ＩＣ５０およびＫｉデータは、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｉｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、非線形回帰分析から算出した。
【０１６７】
一般に、表１中の化合物を含む本発明の化合物は、ＲＬＫの阻害のために有効である。
【外国語明細書】
2011105775000001.pdf