(57)【要約】      （修正有）【課題】鏡像体として高純度のキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンを低コストで効率よく製造する方法の提供。【解決手段】下式2011201908.tif 000020（式中、Ｘはハロゲン又はスルホン酸エステル脱離基）の化合物と化学的かつ光学的に高純度の3-(フタルイミド)ピペリジン又はその鏡像体を反応させるルートによる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2011201908.tif 000016
（式中、
R1はフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基、ナフチリジニルメチル基又はフェナントリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分は夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Raは水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはエトキシ基であり、又は
二つのRa基は、それらが隣接炭素原子に結合されている場合には、また-O-CH2-O-基もしくは-O-CH2-CH2-O-基であってもよく、
R2はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3は2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である）
の化合物又はその鏡像体もしくは塩の調製方法であって、
下記の合成工程：
a)一般式(III)
【化２】
2011201908.tif 000017
（式中、Ｘはハロゲン又はスルホン酸エステルの群から選ばれた脱離基であり、かつ
R1〜R3は夫々上記のとおり定義される）
の化合物と3-(フタルイミド)ピペリジン又はその鏡像体の反応、
b)一般式(II)
【化３】
2011201908.tif 000018
（式中、R1〜R3は夫々上記のとおり定義される）
のこうして得られた化合物の脱保護及び
c)生理学上許される塩への任意の変換
を特徴とする前記化合物の調製方法。
【請求項２】
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
R1がフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基又はナフチリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分が夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Raが水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子又はシアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基であり、
R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
R1がシアノベンジル基、（シアノピリジニル）メチル基、キノリニルメチル基、（メチルキノリニル）メチル基、イソキノリニルメチル基、（メチルイソキノリニル）メチル基、キナゾリニルメチル基、（メチルキナゾリニル）メチル基、キノキサジニルメチル基、（メチルキノキサリニル）メチル基、（ジメチルキノキサリニル）メチル基又はナフチリジニルメチル基であり、
R2がメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基又は2-シアノベンジル基である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｘが臭素原子であり、
R1が(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基、(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル基又は(3-シアノピリジン-2-イル)メチル基であり、
R2がメチル基であり、かつ
R3が2-ブチン-1-イル基である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程a)で使用される反応体が(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンである、請求項１から４の１項記載の方法。
【請求項６】
下記の合成工程：
a)好適な溶媒中のrac-3-アミノピペリジンと無水フタル酸の反応及び
b)D-酒石酸の添加及び沈殿した酒石酸塩の単離によるこうして得られたラセミの3-(フタルイミド)ピペリジンの溶液からの(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンの除去
を特徴とする、(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンの調製方法。
【請求項７】
下記の合成工程：
a)好適な溶媒中のrac-3-アミノピペリジンと無水フタル酸の反応及び
b)L-酒石酸の添加及び沈殿した酒石酸塩の単離によるこうして得られたラセミの3-(フタルイミド)ピペリジンの溶液からの(S)-3-(フタルイミド)ピペリジンの除去
を特徴とする、(S)-3-(フタルイミド)ピペリジンの調製方法。
【請求項８】
下記の合成工程：
a)好適な溶媒中のrac-3-アミノピペリジンと無水フタル酸の反応及び
b)D-酒石酸の添加及び沈殿した酒石酸塩の単離によるこうして得られたラセミの3-(フタルイミド)ピペリジンの溶液からの(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンの除去並びに
c)最初の塩沈殿のこうして得られた母液へのL-酒石酸の添加及び沈殿した(S)-3-(フタルイミド)ピペリジン酒石酸塩の単離
を特徴とする、(S)-3-(フタルイミド)ピペリジンの調製方法。
【請求項９】
工程b)で使用される溶媒がエタノールである、請求項６から８の１項記載の方法。
【請求項１０】
(R)-3-(フタルイミド)ピペリジン。
【請求項１１】
(S)-3-(フタルイミド)ピペリジン。
【請求項１２】
請求項１から５の１項記載の方法により得られる、一般式
【化４】
2011201908.tif 000019
（式中、R1〜R3は夫々請求項１から４に定義されたとおりである）
の化合物もしくはそれらの鏡像体、又はそれらの塩の一種。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物だけでなく、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１４】
型Ｉ及び型IIの真性糖尿病、前糖尿病又はグルコーストレランスの低下、関節炎、肥満、同種移植片移植並びにカルシトニンにより生じた骨多孔症を治療するのに適している薬物を製造するための請求項１２記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン、それらの鏡像体及びそれらの生理学上許される塩の改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の一般構造
【０００３】
【化１】
2011201908.tif 000002
【０００４】
（式中、R1は、例えば、必要により置換されていてもよいアリールメチル基又は必要により置換されていてもよいヘテロアリールメチル基であり、R2は、例えば、アルキル基であり、かつR3は、例えば、必要により置換されていてもよいベンジル基又は直鎖もしくは分岐アルケニル基もしくはアルキニル基である）
の8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンは国際特許出願WO 02/068420、WO04/018468、WO04/018467、WO2004/041820及びWO2004/046148から既に知られており、これらには有益な薬理学的性質（特に酵素ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）の活性に対する抑制作用を含む）を有する化合物が記載されている。それ故、この型の化合物は増大されたDPP-IV活性と関連し、又は特に真性糖尿病型Ｉもしくは型II、前糖尿病、又はグルコーストレランスの低下の、DPP-IV活性の低下により予防もしくは軽減し得る障害又は症状を予防又は治療するのに適している。
WO04/018468は8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンが一般式(II)の相当するtert.-ブチルオキシカルボニル保護誘導体を脱保護することにより調製される調製方法を開示している。
【０００５】
【化２】
2011201908.tif 000003
【０００６】
この方法では、特に工業規模で、除去するのに困難であった不純物が生じ、使用される保護基に起因している。それ故、その方法は8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンの工業的調製、特に純度につき厳しい要求のある薬物製造に不適であった。更に、その方法は鏡像体上純粋な前駆体3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)ピペリジンの調製が複雑かつ高価であるという欠点を有していた。しかしながら、鏡像体上純粋な活性成分が副作用のリスクのために医薬適用に好ましく、また最小量への用量の減少のために好ましい。これらの状況は鏡像体上純粋な8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンの工業的調製に知られている方法の適性に不利となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
既知の調製方法の上記欠点に鑑みて、本発明の目的は大きい技術上のコスト及び不便を生じないで高い化学的かつ光学的純度の容易に得られる出発物質を使用する鏡像体上純粋なキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンの調製を可能にする方法を提供することである。この新規方法はまた工業規模の合成ひいては商業用途に適すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的はキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンを調製するための本発明の方法により達成される。高収率の工業的性能に加えて、非常に良好な化学的かつ光学的純度が本発明の合成経路の更なる利点である。
本発明の方法によれば、適当なキサンチン前駆体(III)がスキーム１に従って好適な溶媒中で20〜160℃、好ましくは８〜140℃の温度で鏡像体上純粋な、又はラセミの3-(フタルイミド)ピペリジンと反応させられる。使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)又はジメチルスルホキシド(DMSO)であってもよい。NMPを使用することが好ましい。続いて、フタリル保護基がそれ自体知られている方法により取り外される。可能な取り外し方法が、例えば、T.W. Greene著“有機合成における保護基”, Wiley 1981 265頁に記載されている（例えば、エタノール中のヒドラジン）。
【０００９】
【化３】
2011201908.tif 000004
【００１０】
上記式中、
Ｘはハロゲン、例えば、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はスルホン酸エステル、例えば、フェニルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基の群から選ばれた脱離基であり、
R1はフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基、ナフチリジニルメチル基又はフェナントリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分は夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Raは水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはエトキシ基であり、又は
二つのRa基は、それらが隣接炭素原子に結合されている場合には、また-O-CH2-O-基もしくは-O-CH2-CH2-O-基であってもよく、
R2はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3は2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
その方法は
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
R1がフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基又はナフチリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分が夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Raが水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子又はシアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基であり、
R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である、これらの化合物について好ましい。
その方法は
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
R1がシアノベンジル基、（シアノピリジニル）メチル基、キノリニルメチル基、（メチルキノリニル）メチル基、イソキノリニルメチル基、（メチルイソキノリニル）メチル基、キナゾリニルメチル基、（メチルキナゾリニル）メチル基、キノキサジニルメチル基、（メチルキノキサリニル）メチル基、（ジメチルキノキサリニル）メチル基又はナフチリジニルメチル基であり、
R2がメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基又は2-シアノベンジル基である、これらの化合物について、特に化合物1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン、1-〔(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン及び1-〔(3-シアノピペリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンについて更に好ましく、この場合、Ｘは臭素である。
夫々の場合に、(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンを試薬として使用することが好ましい。式(III)の化合物の調製が既に先に引用された文献に記載されており、それ自体知られている方法により行なわれる。
【００１２】
更に、本発明は光学活性3-(フタルイミド)ピペリジンの調製方法を提供する。この方法では、3-アミノピリジンが最初にそれ自体知られている方法により水素化される。次いでこうして得られたラセミ3-アミノピペリジンが無水フタル酸により相当するフタルイミドに変換される。(R)鏡像体がD-酒石酸によりラセミの粗フタルイミド(IV)の溶液から選択的に沈殿し得る。また、母液中に依然として存在する過剰のD-酒石酸の先行する除去によらないで、L-酒石酸を添加することによりこの塩沈殿の母液から簡単な様式で(IV)の(S)鏡像体を得ることが可能である。
式(IV)の化合物のこの極めて簡単な鏡像体分離は当業者にとって驚くべきである。水素化反応からのラセミ塩基はこの目的のために前もって精製される必要はない。その方法は工業規模でさえも問題なく実施できる。
加えて、3-アミノピペリジンと無水フタル酸の予期しない程にきれいな反応はそれ自体驚くべきである。何とならば、文献（例えば、米国特許第4,005,208号、特に実施例27）によれば、所望の生成物に加えて、環窒素原子がアシル化されている誘導体を含む混合物が予想されるからである。
【００１３】
【化４】
2011201908.tif 000005
【００１４】
以下の実施例は本発明を大いに詳しく説明するであろう。
【実施例１】
【００１５】
3-(フタルイミド)ピペリジンのＲ鏡像体のD-酒石酸塩
a.水素化
【００１６】
【化５】
2011201908.tif 000006
【００１７】
3-アミノピリジン10.00kg（106.25モル）、工業銘柄の活性炭500g及び酢酸65リットルを最初に水素化反応器に仕込む。ニシムラ触媒（市販のロジウム／白金混合触媒）50gを酢酸2.5リットル中でスラリーにして添加し、酢酸2.5リットルでフラッシする。水素吸収が停止するまで水素化を50℃で100バールの水素圧で行ない、続いて後水素化を50℃で30分間行なう。触媒及び活性炭を濾別し、酢酸10リットルで洗浄する。生成物溶液を精製しないで更に反応させる。
その反応はまた苛酷ではない圧力で進行する。
b.アシル化
【００１８】
【化６】
2011201908.tif 000007
【００１９】
無水フタル酸15.74kg（106.25モル）を最初に反応器に仕込み、水素化からの濾液と混合する。それを酢酸7.5リットルでフラッシし、続いてその反応混合物を加熱、還流し、その経過中に使用した酢酸の30％を１時間以内に蒸留して除く。その反応溶液を90℃に冷却する。生成物溶液を精製しないで更に反応させる。
c.光学分割
【００２０】
【化７】
2011201908.tif 000008
【００２１】
無水エタノール50リットル中のD(-)-酒石酸11.16kg（74.38モル）の、50℃に加熱された、溶液を90℃のアシル化反応溶液に計量して入れる。それを無水エタノール10リットルでフラッシし、30分間にわたって90℃で撹拌し、その経過中に生成物が結晶化する。５℃に冷却した後、生成物を遠心分離し、無水エタノールで洗浄する。生成物溶液を精製しないで更に反応させる。
d.再結晶
溶液が生成するまで湿った粗生成物をアセトン50リットル及び水90リットルの混合物中で加熱、還流する。続いて、その溶液を５℃に冷却し、その経過中に生成物が結晶化する。その懸濁液を５℃で30分間撹拌し、生成物を遠心分離し、最後にアセトン20リットル及び水10リットルの混合物で洗浄する。その混合物を不活性下で乾燥キャビネット中で45℃で乾燥させる。
収量：11.7-12.5kg（理論値の29-31％）
【実施例２】
【００２２】
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
a.2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン
【００２３】
【化８】
2011201908.tif 000009
【００２４】
2-アミノアセトフェノン10.00kg（73.98モル）を最初に仕込み、1,4-ジオキサン24.5リットルを添加する。10℃に冷却された、その溶液をガスシールすることにより塩化水素16.72kg（458.68モル）と混合する。その反応混合物は22-25℃まで温まる。この温度で、更なる塩化水素をガスシールして入れる。全ガスシール量の約半分から、その混合物を-10℃に冷却し、ガスシールを続ける。続いて、生成した懸濁液を-10℃で一夜放置する。1,4-ジオキサン2.5リットル中のクロロアセトニトリル6.70kg（88.78モル）の溶液を-10℃で
１時間以内に添加する。供給容器を1.4-ジオキサン２リットルでフラッシする。その後に、反応器内容物を６℃に温め、更に約２時間撹拌する。
更なる反応器に最初に水122リットル及び水酸化ナトリウム溶液（50％）62.04kg（775.31モル）の混合物を仕込み、６℃に冷却する。最初の反応器からの反応混合物を少しづつ添加する。内部温度は11℃以下である。続いて、最初の反応器を最初に1,4-ジオキサン６リットル、次いで水６リットルでフラッシする。得られる懸濁液を５℃で更に30分間撹拌する。生成物を遠心分離し、水41リットルで洗浄し、不活性下で乾燥キャビネット中で35℃で乾燥させる。
収量：10.5-12.1kg（理論値の74-85％）
b.1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
【００２５】
【化９】
2011201908.tif 000010
【００２６】
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン10.00kg（33.66モル）、2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン7.13kg（37.02モル）、無水炭酸ナトリウム3.92kg（37.02モル）及びN-メチル-2-ピロリドン30リットルを最初に反応器に仕込む。反応器内容物を140℃に加熱し、140℃で２時間撹拌する。反応が終了した後、反応混合物を80℃に冷却し、96％のエタノール60リットル、続いて70℃で水55リットルで希釈する。60℃で、酢酸4.04kg（67.32モル）を計量して入れ、水５リットルでフラッシする。得られる懸濁液を60℃で30分間撹拌し、次いで23℃に冷却し、更に30分間撹拌する。続いて、生成物を遠心分離し、最初に96％のエタノール20リットル及び水20リットルの混合物、次いで96％のエタノール40リットル及び水40リットルで洗浄する。乾燥を不活性下で乾燥キャビネット中で45℃で行なう。
収量：11.6-12.6kg（理論値の76-83％）
c.1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００２７】
【化１０】
2011201908.tif 000011
【００２８】
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン10.00kg（22.06モル）、3-(フタルイミド)ピペリジンD-酒石酸塩12.59kg（33.09モル）及びN-メチル-2-ピロリドン17.5リットルを最初に反応器に仕込む。反応器内容物を140℃に加熱する。その温度に達した後、ジイソプロピルエチルアミン11.41kg（88.24モル）を20分以内に計量して入れる。供給容器をN-メチル-2-ピロリドン2.5リットルでフラッシし、続いてその反応混合物を140℃で２時間撹拌する。反応が終了した後、反応混合物を60℃に冷却し、メタノール80リットルで希釈する。得られる懸濁液を50℃で30分間撹拌し、次いで23℃に冷却し、更に30分間撹拌する。続いて、生成物を遠心分離し、毎回20リットルのメタノールで３回洗浄する。乾燥を不活性下で乾燥キャビネット中で45℃で行なう。
収量：12.0-12.5kg（理論値の90-94％）
d.1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００２９】
【化１１】
2011201908.tif 000012
【００３０】
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン1800kg（３モル）をトルエン18リットル中で80-85℃に加熱する。続いて、エタノールアミン1.815リットル（30モル）をその懸濁液に75-80℃で添加する。その反応を完結するために、その混合物を80-85℃で２時間撹拌し、その経過中に固体が溶液に溶解する。続いて、相を分離する。エタノールアミン相を温かいトルエン（毎回４リットル）で２回洗浄する。合わせたトルエン相を75-80℃で毎回８リットルの水で２回洗浄する。トルエン相から、トルエン22リットルを減圧下で蒸留して除く。tert.-ブチルメチルエーテル４リットルを40-50℃で得られる懸濁液に計量して入れ、続いて0-5℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥する。続いて湿った粗物質を５倍量の無水エタノールとともに加熱、還流し、その熱溶液を活性炭による濾過により清浄化する。濾液を20℃に冷却し、結晶化が始まった後に、それをtert.-ブチルメチルエーテルで希釈して容積を２倍にする。その懸濁液を２℃に冷却し、更に２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥キャビネット中で45℃で乾燥させる。
収量：1174g（理論値の83.2％）
工程ｄの別法
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン1400g（2.32モル）を最初にテトラヒドロフラン4.9リットルに仕込み、続いて55-65℃に加熱する。続いて、水350ml及びエタノールアミン1433g（2.32モル）をその懸濁液に添加する。その反応を完結するために、その混合物を60-63℃で更に３時間撹拌する。
【００３１】
続いて、45％の水酸化ナトリウム溶液619ml及び水3.85リットルを添加し、その混合物を55-65℃で30分間撹拌する。次いでトルエン5.6リットルをその反応混合物に添加し、その混合物を15分間撹拌し、続いて相を分離する。
有機相を55-65℃で水2.8リットルで洗浄し、続いて除去する。有機相から、4.2リットルを減圧下で蒸留して除く。続いて、メチルシクロヘキサン1.4リットルを65-75℃で添加し、その経過中に生成物が結晶化する。その懸濁液を15-25℃で8-16時間撹拌し、続いて0-5℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、メチルシクロヘキサン4.2リットルで洗浄し、吸引乾燥し、35℃で減圧下で乾燥させる。
続いて乾燥粗物質（991g）を５倍量のメタノールとともに加熱、還流し、活性炭を添加し、その混合物を濾過する。メタノールを蒸留して除くことにより濾液を1.5リットルの容積に減少する。濾液を45-55℃に冷却した後、それをtert.-ブチルメチルエーテルで４倍の容積に希釈する。その懸濁液を0-5℃に冷却し、２時間撹拌し、吸引濾過し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥キャビネット中で35℃で乾燥させる。
収量：899g（理論値の81.9％）
【実施例３】
【００３２】
1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
a.3-シアノ-2-(クロロメチル)-ピリジン
2-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキサミド165.5g（0.98モル）をオキシ塩化リン270mlと一緒に１時間にわたって90-100℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、続いて50-60℃で水約800mlに滴下して添加する。オキシ塩化リンを加水分解した後、その混合物を冷却しながら水酸化ナトリウム溶液で中和し、その経過中に生成物が沈殿する。それを濾過し、水300mlで洗浄し、続いて35-40℃で乾燥させる。
収量：122.6g（理論値の82％）
工程ａの別法：3-シアノ-2-(クロロメチル)ピリジン
2-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキサミド20.0g（131.45ミリモル）をアセトニトリル110ml中で懸濁させ、78℃に加熱する。15分以内に、オキシ塩化リン60.65g（395.52ミリモル）を計量して入れ、その混合物を２時間にわたって81℃に加熱する。22℃に冷却した後、その反応混合物を40℃で水200ml中で撹拌する。トルエン100mlを添加した後、その混合物を冷却しながら水酸化ナトリウム溶液で中和する。相分離後に、有機相を水100mlで洗浄する。有機相を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて最初に油状残渣を生じ、これは放置すると結晶化する。
収量：16.66g（理論値の83％）
b.1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
【００３３】
【化１２】
2011201908.tif 000013
【００３４】
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン202g（0.68モル）、無水炭酸カリウム188.5g（1.36モル）及びN-メチル-2-ピロリドン1.68リットルを最初に反応器に仕込み、70℃に加熱する。続いて、N-メチル-2-ピロリジン(NMP)240ml中の2-クロロメチル-3-シアノピリジン119g（0.75モル）を滴下して添加する。反応器内容物を70℃で19時間撹拌する。反応が終了した後、水2.8リットルをその反応混合物に添加し、それを25℃に冷却する。生成物を濾過し、水２リットルで洗浄し、不活性下で乾燥キャビネット中で70℃で乾燥させる。
収量：257.5g（理論値の91％）
c.1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００３５】
【化１３】
2011201908.tif 000014
【００３６】
1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン230g（0.557モル）、3-(フタルイミド)ピペリジンD-酒石酸塩318g（0.835モル）及びN-メチル-2-ピロリドン1.15リットルを最初に反応器に仕込む。反応器内容物を140℃に加熱する。その温度に達した後、ジイソプロピルエチルアミン478ml（2.78モル）を20分以内に計量して入れ、続いてその反応混合物を140℃で２時間撹拌する。続いて、その反応混合物を75℃に冷却し、メタノール720mlで希釈する。その後に、水2.7リットルを68-60℃で添加し、その混合物を25℃に冷却する。生成物を濾過し、水２リットルで洗浄する。乾燥を不活性下で乾燥キャビネット中で70℃で行なう。
続いてこうして得られた粗生成物を沸騰メタノール１リットル中で撹拌し、熱時濾過し、メタノール200mlで洗浄し、続いて不活性下で70℃で乾燥させる。
収量：275g（理論値の88％）
d.1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００３７】
【化１４】
2011201908.tif 000015
【００３８】
1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン412.5g（0.733モル）をトルエン4125ml中で80℃に加熱する。続いて、エタノールアミン445ml（7.33モル）を75-80℃でその懸濁液に添加する。その反応を完結するために、その混合物を80-85℃で更に２時間撹拌し、その経過中に固体が溶液に溶解する。続いて、相を分離する。エタノールアミン相を温かいトルエン（毎回１リットル）で２回抽出する。合わせたトルエン相を毎回２リットルの水で75-80℃で２回洗浄する。トルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧下の蒸留により約430mlの容積に減少する。続いて、tert.-ブチルメチルエーテル１リットルを50-55℃で計量して入れ、次いでその混合物を0-5℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥キャビネット中で60℃で乾燥させる。
収量：273g（理論値の86％）
融点：188±3℃
実施例２及び３と同様にして、1-〔(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンをまた調製する
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