(57)【要約】【課題】本発明は崩壊性及び溶出性が良好なケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】ケトチフェンフマル酸塩、及び非イオン性崩壊剤を含有し、陰イオン性崩壊剤を含有しないことを特徴とする錠剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトチフェンフマル酸塩、及び非イオン性崩壊剤を含有し、陰イオン性崩壊剤を含有しないことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
非イオン性崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる１種以上である請求項１に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤に関し、より詳しくは該錠剤からのケトチフェンフマル酸塩の溶出改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を錠剤として製造する場合、錠剤からの有効成分の速い溶出が求められる。一般的には錠剤の崩壊と有効成分の溶出は相関関係にあるため、崩壊剤を配合して錠剤の崩壊を速めることで有効成分の溶出を速めることが行われている。また日本薬局方によれば、例えば素錠の場合、その崩壊時間は３０分以内であることが適合とされており、この値を達成するためにも崩壊剤の添加が必要となることが多い。
【０００３】
一方、ケトチフェンは、抗ヒスタミン作用、及び抗炎症作用等を有する抗アレルギー薬であるが、ケトチフェンフマル酸塩が、代表的な崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムに吸着することが知られている（非特許文献１参照）。しかしながら、ケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤の提供が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】International J. of Pharmaceutics, 149(1997) 115-121
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤において、前記のクロスカルメロースナトリウムを配合するとケトチフェンフマル酸塩の溶出性が著しく低下した。溶出性を改善する技術としては、微粉化による方法や界面活性剤を使用する方法、固体分散体にする方法などが知られているが、ケトチフェンフマル酸塩はクロスカルメロースナトリウムに吸着するため、このような手法では改善は期待できない。
【０００６】
従って、本発明は崩壊性及び溶出性が良好なケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、ケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤にクロスカルメロースナトリウム等の陰イオン性崩壊剤を配合せずに、非イオン性崩壊剤を配合することにより、錠剤の崩壊性を保持しつつ、ケトチフェンフマル酸塩が速やかに溶出することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、
（１）ケトチフェンフマル酸塩、及び非イオン性崩壊剤を含有し、陰イオン性崩壊剤を含有しないことを特徴とする錠剤。
（２）非イオン性崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる１種以上である（１）に記載の錠剤。
である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、ケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤の崩壊性を保持しつつ、ケトチフェンフマル酸塩の充分な溶出性を確保することが可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１〜３及び比較例１の錠剤のケトチフェンフマル酸塩の溶出率を示したグラフであり、縦軸に平均溶出率(％)、横軸は溶出液採取時間(分)を示した。
【図２】実施例４，５及び比較例２の錠剤のケトチフェンフマル酸塩の溶出率を示したグラフであり、縦軸に平均溶出率(％)、横軸は溶出液採取時間(分)を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明で用いるケトチフェンフマル酸塩は一般に市販されているものを用いることができる。ケトチフェンフマル酸塩の配合量は、その配合目的によって異なる。一般的にはケトチフェンとして１日２ｍｇ程度が必要なので、固形製剤の種類や投与回数等によって固形製剤中の配合割合を調整すれば良い。
【００１２】
本発明において、非イオン性崩壊剤とは、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムが挙げられる。本発明では、非イオン性崩壊剤を１％〜２５％配合することが好ましく、５〜２５％がより好ましいが、錠剤に必要とされる崩壊性や他の配合成分等を勘案して適宜決定することができる。
【００１３】
陰イオン性崩壊剤とは、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースが挙げられる。本発明では、錠剤からのフマル酸ケトチフェンの溶出性が低下するため、陰イオン性崩壊剤を含有しないことを特徴としている。
【００１４】
非イオン性崩壊剤は市販品を用いることができ、クロスポビドンとしては、例えばコリドンＣＬ(商品名、ＢＡＳＦジャパン)、カルボキシメチルスターチナトリウムとしては、例えばプリモジェル（商品名、五協産業）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬ−ＨＰＣ（商品名、信越化学工業）が挙げられる。
【００１５】
本発明の錠剤は、ケトチフェンフマル酸塩，非イオン性崩壊剤を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、錠剤として提供することができる。
【００１６】
錠剤は公知の方法で製造することができるが、例えば配合する成分を混合してそのまま打錠する直打法、配合する成分の造粒物を製造してからその造粒物を打錠する方法が挙げられる。造粒物の製造法としては例えば、流動層造粒、練合造粒、撹拌造粒等の湿式造粒法や乾式造粒法が挙げられる。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例、比較例、及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００１８】
実施例１
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、塩酸プソイドエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン２５ｇ、乳糖８６．８ｇ、結晶セルロース６１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）６０ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム１．２ｇ及びクロスポビドン１５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は７ｋNとし、１錠あたり３００ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００１９】
実施例２
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、塩酸プソイドエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン２５ｇ、乳糖８６．８ｇ、結晶セルロース６１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）６０ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム１．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）１５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は７ｋNとし、１錠あたり３００ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００２０】
実施例３
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、塩酸プソイドエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン２５ｇ、乳糖８６．８ｇ、結晶セルロース６１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）６０ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム１．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ３１）１５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は７ｋNとし、１錠あたり３００ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００２１】
実施例４
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、塩酸プソイドエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン２５ｇ、乳糖８６．８ｇ、結晶セルロース６１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）６０ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム１．２ｇ及びカルボキシメチルスターチナトリウム１５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は７ｋNとし、１錠あたり３００ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００２２】
実施例５
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、塩酸プソイドエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン２５ｇ、乳糖１３４．５ｇ、結晶セルロース１５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）６０ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム０．６５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は１４ｋNとし、１錠あたり２８５ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００２３】
実施例６
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、乳糖１３１ｇ、結晶セルロース７３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）５７ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は１０ｋNとし、１錠あたり２８５ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表２に示す。
【００２４】
実施例７
ケトチフェンフマル酸塩１．３８ｇ、乳糖６１．６ｇ、結晶セルロース５１．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）３０ｇ、軽質無水ケイ酸４．５ｇを及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は８ｋNとし、１錠あたり１５０ｍｇで行い、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表２に示す。
【００２５】
実施例８
ケトチフェンフマル酸塩１．３８ｇ、乳糖５５ｇ、結晶セルロース４６．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）２７ｇ、軽質無水ケイ酸４．１ｇを及びステアリン酸マグネシウム１．４ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は８ｋNとし、１錠あたり１３５ｍｇで行い、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表２に示す。
【００２６】
実施例９
ケトチフェンフマル酸塩１．３８ｇ、乳糖５５．４ｇ、結晶セルロース４６．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）１２ｇ、軽質無水ケイ酸３．６ｇを及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は８ｋNとし、１錠あたり１２０ｍｇで行い、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表２に示す。
【００２７】
比較例１
ケトチフェンフマル酸塩０．６９ｇ、塩酸プソイドエフェドリン３０ｇ、無水カフェイン２５ｇ、乳糖８６．８ｇ、結晶セルロース６１．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１７．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）６０ｇ、軽質無水ケイ酸２．１ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム１．２及びクロスカルメロースナトリウム１５ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は７ｋNとし、１錠あたり３００ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００２８】
比較例２
ケトチフェンフマル酸塩２．７６ｇ、塩酸プソイドエフェドリン１２０ｇ、無水カフェイン１００ｇ、乳糖３４７ｇ、結晶セルロース２４７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１）２４０ｇ、軽質無水ケイ酸８．４ｇを混合し、精製水を加えて撹拌造粒法により造粒した後、乾燥した。乾燥した粒子にステアリン酸マグネシウム４．８ｇ及びカルメロース６０ｇを添加、混合し、打錠用粉体を得た。
打錠は、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）を用いて圧縮圧は７ｋNとし、１錠あたり３００ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。
【００２９】
試験例
実施例及び比較例で得られた錠剤について崩壊時間測定及びケトチフェンフマル酸塩の溶出試験を行った。崩壊時間は崩壊試験器にて日本薬局方第１５局崩壊試験法に基づき、３７℃／９００ｍＬの精製水を用いて測定した。その結果について表１及び表２に示す。溶出試験は日本薬局方第１５局溶出試験法パドル法に基づき、３７℃／９００ｍLの精製水を用いて、回転数５０ｒｐｍにて測定した。その結果について図１及び図２に示す。
【００３０】
【表１】
2011201812.tif 000003
【００３１】
【表２】
2011201812.tif 000004
【００３２】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加した比較例１並びに崩壊剤としてカルメロースを添加した比較例２では、崩壊時間は２分並びに３分と短いものの、溶出液採取時間１５分におけるケトチフェンフマル酸塩の平均溶出率は約６０％に留まる結果が得られた。
【００３３】
一方、崩壊剤としてクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２１、Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ３１）、カルボキシメチルスターチナトリウムを配合した本願発明の実施例１〜５では錠剤は速やかに崩壊し、溶出液採取時間１５分におけるケトチフェンフマル酸塩の平均溶出率も７５％以上となり、ケトチフェンフマル酸塩が速やかに溶出する錠剤を製造することが出来た。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明はケトチフェンフマル酸塩を配合した医薬品の製造に利用可能である。
【図１】
2011201812.tif 000005
【図２】
2011201812.tif 000006