(57)【要約】【課題】注射液として使用する際に溶血性や局所刺激性を示さないベンズイミダゾール系注射剤を提供すること。【解決手段】本発明のベンズイミダゾール系注射剤の製造方法は、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩とアンモニア水とを、非水溶媒を含有しない水性溶媒中で混合して、ベンズイミダゾール系溶液を調製する工程、および該溶液を凍結乾燥する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンズイミダゾール系注射剤の製造方法であって、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩とアンモニア水とを、非水溶媒を含有しない水性溶媒中で混合して、ベンズイミダゾール系溶液を調製する工程、および該溶液を凍結乾燥する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記ベンズイミダゾール系化合物が、オメプラゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベンズイミダゾール系化合物の塩が、ナトリウム塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液のｐＨが、１０．５〜１２．５である、請求項１から３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかの項に記載の方法によって製造された、ベンズイミダゾール系注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物（以下、単にベンズイミダゾール系化合物という）の注射剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾール系化合物、例えばオメプラゾールやランソプラゾールは強力な抗潰瘍剤として、経口剤および注射剤の形態で市販されている。
【０００３】
ベンズイミダゾール系化合物またはその塩は、水に対する溶解性および水中での安定性が極めて低い。このため、従来、ベンズイミダゾール系注射剤を製造するために、ｐＨ９．５以上の水性溶媒、またはポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコールなどの非水溶媒を含有する水性溶媒にベンズイミダゾール系化合物またはその塩を溶解するという方法が採られてきた（特許文献１）。しかし、これらの方法で製造された注射剤は、注射液として使用する際に、ｐＨが９を超える場合、または上記非水溶媒を含む場合、溶血性や局所刺激性が生ずるという問題があった。
【０００４】
この問題を解決するため、溶血性や局所刺激性の問題がない注射剤が開発された（特許文献２）。この注射剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、Ｌ−アルギニンなどのアルカリ性物質を含み、かつ非水溶媒を含有しない水性溶媒に、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩を溶解して、この溶液を凍結乾燥させることにより得られ、注射液として使用する際に、ｐＨ９．５〜１１．５という高いｐＨにもかかわらず、溶血性や局所刺激性を示さなかった。
【０００５】
しかし、特許文献２の注射剤は、上記アルカリ性物質など、注射液として使用するためには本来不要な添加剤を含む。そこで、注射液として使用する際に溶血性や局所刺激性を示さない、より望ましいベンズイミダゾール系注射剤が期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平２−１３８２１３号公報
【特許文献２】特許第３９５４１１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、注射液として使用する際に溶血性や局所刺激性を示さないベンズイミダゾール系注射剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩を、非水溶媒を含有しない水性溶媒に溶解する際に、溶解補助剤としてアンモニア水を用いることによって、ベンズイミダゾール系化合物の溶解性および安定性が高まると同時に凍結乾燥によりアンモニアが揮発するため、得られる凍結乾燥物、すなわちベンズイミダゾール系注射剤は、非水溶媒を含有しない水性溶媒に溶解して調製した注射液として使用する際に溶血性や局所刺激性を示さないことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明は、ベンズイミダゾール系注射剤の製造方法を提供し、該方法は、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩とアンモニア水とを、非水溶媒を含有しない水性溶媒中で混合して、ベンズイミダゾール系溶液を調製する工程、および該溶液を凍結乾燥する工程を含む。
【００１０】
１つの実施態様では、上記ベンズイミダゾール系化合物は、オメプラゾールである。
【００１１】
他の実施態様では、上記ベンズイミダゾール系化合物の塩は、ナトリウム塩である。
【００１２】
ある実施態様では、上記溶液のｐＨは、１０．５〜１２．５である。
【００１３】
本発明はさらに、上記方法によって製造された、ベンズイミダゾール系注射剤を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、注射液として使用する際に溶血性や局所刺激性を示さないベンズイミダゾール系注射剤を提供することができる。また、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩は、非水溶媒を含有しない水性溶媒に十分に溶解し、該溶媒中で高い安定性を示すため、高品質のベンズイミダゾール系注射剤を提供することができる。さらに、本発明で得られるベンズイミダゾール系注射剤は、優れた保存安定性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のベンズイミダゾール系注射剤の製造方法は、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩とアンモニア水とを、非水溶媒を含有しない水性溶媒中で混合して、ベンズイミダゾール系溶液を調製する工程、および該溶液を凍結乾燥する工程を含む。
【００１６】
本発明に用いられるベンズイミダゾール系化合物としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなどが挙げられる。
【００１７】
本発明に用いられるベンズイミダゾール系化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）などが挙げられる。
【００１８】
本発明には、溶解性の点からベンズイミダゾール系化合物の塩を用いることが好ましい。
【００１９】
本発明においては、まず、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩とアンモニア水とを、非水溶媒を含有しない水性溶媒中で混合して、ベンズイミダゾール系溶液を調製する。この工程では、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩を、非水溶媒を含有しない水性溶媒に溶解して溶液を調製し、次いでこの溶液にアンモニア水を添加してもよく、あるいは、アンモニア水を、非水溶媒を含有しない水性溶媒に混合して溶液を調製し、次いでこの溶液にベンズイミダゾール系化合物またはその塩を溶解してもよい。
【００２０】
本発明に用いられるアンモニア水としては、例えば、市販されている種々のものが挙げられるが、注射剤の製造の観点からは、日本薬局方に収載されているアンモニア水を用いることが好ましい。
【００２１】
本発明に用いられる、非水溶媒を含有しない水性溶媒としては、例えば、水、食塩水、ブドウ糖水溶液などが挙げられる。水としては、例えば、蒸留水、イオン交換水、注射用蒸留水などが挙げられる。食塩水としては、例えば、生理食塩液などが挙げられる。ブドウ糖水溶液としては、例えば、５％ブドウ糖注射液などが挙げられる。注射剤の製造の観点からは、注射用蒸留水、生理食塩液、５％ブドウ糖注射液などを用いることが好ましい。
【００２２】
本発明で得られるベンズイミダゾール系溶液のｐＨは１０．５〜１２．５が好ましく、より好ましくは１１〜１２である。ｐＨが１２．５を超える場合、添加するアンモニア水の量が多くなるため、経済上無駄である。しかし、凍結乾燥物からアンモニアを揮発させることができる限り、ｐＨの上限に制限はない。ｐＨが１０．５未満の場合、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩の、非水溶媒を含有しない水性溶媒に対する溶解性が低下し、十分な濃度のベンズイミダゾール系溶液を調製することができない。また、ベンズイミダゾール系化合物の該溶媒中での安定性が低下し、ベンズイミダゾール系注射剤の品質の低下をもたらす。
【００２３】
本発明で得られるベンズイミダゾール系溶液は、ベンズイミダゾール系化合物を１〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度（塩の場合はフリー体換算値）で含む。
【００２４】
本発明においては、次に、ベンズイミダゾール系溶液を凍結乾燥する。この工程では、当業者が通常用いる凍結乾燥手段が用いられる。好ましくは、ベンズイミダゾール系溶液を０．５ｍＬ〜１０ｍＬずつバイアルに充填し、必要に応じて窒素ガス置換を行った後、凍結乾燥する。この工程では、アンモニアは揮発して、ガスクロマトグラフィーなどの一般的な測定方法では、凍結乾燥物から検出されない。本発明の注射剤は、このようにして凍結乾燥物として得られる。
【００２５】
本発明においては、ベンズイミダゾール系溶液を凍結乾燥する工程の前に、さらに、ベンズイミダゾール系溶液を無菌ろ過する工程を含んでもよい。
【００２６】
本発明の注射剤は、過酷な保存条件であっても、長期間安定して保存することができる。
【００２７】
本発明の注射剤は、用時、非水溶媒を含有しない水性溶媒、例えば、５％ブドウ糖注射液、生理食塩液、注射用蒸留水などに溶解して用いられる。本発明の注射剤では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、Ｌ−アルギニンなどのアルカリ性物質が共存しないにもかかわらず、非水溶媒を含有しない水性溶媒にベンズイミダゾール系化合物が完全に溶解する。このようにして調製した注射液は、用いる水性溶媒により多少異なるが、９．５〜１１．５のｐＨを示し、ベンズイミダゾール系化合物を０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度（塩の場合はフリー体換算値）で含む。
【００２８】
本発明の注射剤は、点滴投与、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などに用いられ、患者の症状などに応じて、１日あたりベンズイミダゾール系化合物の量として１０ｍｇ〜１００ｍｇ（塩の場合はフリー体換算値）の量で１〜３回に分けて投与される。
【実施例】
【００２９】
（実施例１：注射剤の製造）
オメプラゾールナトリウム１．５６ｇを蒸留水５６ｍＬに溶解した。この溶液にアンモニア水（第十五改正日本薬局方）を添加して溶液のｐＨを１１．７に調整し、次いで蒸留水を添加して全量を７０ｍＬとした。
【００３０】
この溶液を、ＰＶＤＦ（ポリビニリデンフロライド）膜（日本ミリポア株式会社製，ＭＩＬＬＥＸ  ＧＶ，０．２２μｍ）を用いて無菌ろ過し、１ｍＬずつ１０ｍＬ容量のバイアルに充填し、次いで以下の条件により凍結乾燥を行い、凍結乾燥物（注射剤）を得た。
凍結乾燥機：株式会社アルバック製、型式：ＤＦＭ−０９Ｂ−Ｓ
凍結乾燥条件：−４８℃×５時間→−３５℃／１Ｐａ×４８時間→２５℃／完全真空×４８時間
【００３１】
（実施例２：注射剤の保存安定性についての試験）
オメプラゾールの定量は、以下のように行った。まず、実施例１で得た注射剤を含むバイアルに蒸留水を添加して注射剤を溶解し、全量を正確に２０ｍＬとした。この溶液から正確に量りとった２ｍＬに１，３−ジニトロベンゼンのアセトニトリル溶液（１→４０００）１０ｍＬを正確に添加し、次いで蒸留水を添加して全量を正確に５０ｍＬとし、試料溶液を得た。
【００３２】
次に、オメプラゾールナトリウム約２２ｍｇを精密に量りとり、蒸留水に溶解した。この溶液に蒸留水を添加して全量を正確に２０ｍＬとした。この溶液から正確に量りとった２ｍＬに１，３−ジニトロベンゼンのアセトニトリル溶液（１→４０００）１０ｍＬを正確に添加し、次いで蒸留水を添加して全量を正確に５０ｍＬとし、標準溶液を得た。
【００３３】
試料溶液および標準溶液各２０μＬをＨＰＬＣ（株式会社日立ハイテクノロジーズ製，ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅ  Ｌ−２０００シリーズ，ＵＶ検出器）に供し、標準溶液を基準として試料溶液中のオメプラゾールを定量した。
【００３４】
また、実施例１で得た注射剤を含むバイアルに蒸留水を添加して注射剤を溶解し、全量を正確に２０ｍＬとし、ｐＨを測定した。
【００３５】
実施例１で得た注射剤を６０℃、７５％ＲＨにて２週間保存した後、上記と同様にして、オメプラゾールの定量およびｐＨの測定を行った。結果を表１〜３に示す。
【００３６】
表１は、オメプラゾールの２週間保存後の残存率（％）を示す。表２は、ＨＰＬＣで検出されたオメプラゾール以外の物質のピーク面積の、オメプラゾールのピーク面積に対する相対値（％）を示す。表３は、注射剤を溶解した際のｐＨを示す。
【００３７】
（比較例１）
実施例１で得た注射剤に代えて、「オメプラール（登録商標）注用２０」（アストラゼネカ株式会社製）のバイアル注射剤を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、オメプラゾールの定量およびｐＨの測定を行った。結果を表１〜３に示す。
【００３８】
【表１】
2011020967.tif 000002
【００３９】
表１より、実施例１で得たオメプラゾール注射剤は、市販のオメプラゾール注射剤と同等のオメプラゾール化合物の保存安定性を有することがわかった。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
表２より、本実施例１で得たオメプラゾール注射剤は、市販のオメプラゾール注射剤と同等のオメプラゾール化合物の純度および保存安定性を有することがわかった。
【００４２】
【表３】
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【００４３】
表３より、実施例１で得たオメプラゾール注射剤は、市販のオメプラゾール注射剤とほぼ同等のｐＨを有することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明によれば、注射液として使用する際に溶血性や局所刺激性を示さないベンズイミダゾール系注射剤を提供することができる。また、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩は、非水溶媒を含有しない水性溶媒に十分に溶解し、該溶媒中で高い安定性を示すため、高品質のベンズイミダゾール系注射剤を提供することができる。さらに、本発明で得られるベンズイミダゾール系注射剤は、優れた保存安定性を有する。