(57)【要約】【課題】被験体の血糖値を低下させること、および被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増加させることに対する新規アプローチを提供すること。【解決手段】本発明は、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果よりも被験体の血糖値の低下または血中ＧＬＰ−１レベルの増加に効果がある組み合わせ、ならびに糖尿病および糖尿病に関連する状態または血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬のスクリーニングのためのＧタンパク質共役型受容体の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を処置または予防するための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物であって、ここで、該ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）を除き、
ここで、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が神経変性障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記神経変性障害が、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
投薬形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記被検体がヒトである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を処置または予防するための医薬の製造におけるＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物の使用であって、ここで、該ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）を除き、
ここで、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる群から選択される、使用。
【請求項７】
前記血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が神経変性障害である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記神経変性障害が、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害からなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
投薬形態である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記被検体がヒトである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防するための組成物およ
び方法に関する。本発明は、さらに、哺乳動物おける血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる
ための組成物および方法に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬をスクリーニン
グするためのＧタンパク質共役型受容体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
以下の考察は、本発明の理解を促すことを意図するが、本発明の先行技術であることを
認めることを意図しない。
【０００３】
Ａ．糖尿病
２型糖尿病は、最も一般的な慢性疾患の１つである。２型糖尿病は、空腹時高血糖およ
び食後高血糖ならびに相対的インスリン不全によって特徴づけられる。高血糖は、長期の
微小血管合併症および大血管合併症（腎症、神経障害、網膜症、および末梢血管疾患など
）を引き起こし得る。さらに、２型糖尿病は、しばしば、高脂血症、アテローム性動脈硬
化症、および高血圧を悪化させる共存症（ｃｏｍｏｒｂｉｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）である。
高脂血症は、アテローム性動脈硬化症による心筋疾患の主な危険因子である。肥満は、ア
テローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および２型糖尿病発症の周知の一般的な危険因
子である。２型糖尿病は、罹患率および死亡率が高く、患者、その家族、および社会が多
額の費用を出費する。米国における２型糖尿病の発生率は約７％であり、全医療費の１０
％にもなる。さらに、全世界の２型糖尿病の発生率が増加しており、２型糖尿病は、現在
、世界的流行病と見なされている。
【０００４】
Ｂ．グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、プログルカゴンの翻訳後修飾に由来し、
腸内分泌によって分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、特異的Ｇタン
パク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（すなわち、ＧＬＰ−１Ｒ）によってその作用を媒介す
る。ＧＬＰ−１は、グルコースホメオスタシスを調節するホルモンとして最も良く特徴づ
けられる。ＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、膵臓β細胞集団を
増加させることが示されている。ＧＬＰ−１はまた、胃内容物排出速度を減少させ、満腹
を促進することが示されている。２型糖尿病の血糖の調節におけるＧＬＰ−１ペプチドア
ゴニストの有効性がいくつかの臨床研究で証明されており（例えば、非特許文献１を参照
のこと）、ボディマス（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ）を減少させる効果がある（非特許文献２）
。
【０００５】
ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、心筋梗塞ならびに認知障害および神経変性障害に対す
る保護においてさらに有用である。ＧＬＰ−１は、ラット心筋梗塞モデルにおいて心保護
性であることが示されており（非特許文献３）、ＧＬＰ−１Ｒは、げっ歯類モデルで、学
習および神経保護に関与することが示されている（非特許文献４；および非特許文献５）
。
【０００６】
２型糖尿病などの特定の障害は、ＧＬＰ−１の欠損によって特徴づけられる（例えば、
非特許文献６を参照のこと）。
【０００７】
現在のＧＬＰ−１ペプチドアゴニストは、経口による生物学的利用能を欠き、患者の服
薬遵守に負の影響を与える。経口で生物学的に利用可能な非ペプチド作用性のＧＬＰ−１
Ｒの低分子アゴニストを開発する努力は今のところ失敗に終わっている（非特許文献７）
。魅力的な別のアプローチは、血中の内因性ＧＬＰ−１レベルを増加させるための経口活
性組成物を開発することである。
【０００８】
Ｃ．ＧＰＲ１１９
ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＲ１１９；例えば、ヒトＧＰＲ１１９
、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝
子；例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ
２８８４２３およびその対立遺伝子）は、膵臓β細胞上で選択的に発現する。ＧＰＲ１１
９の活性化により、細胞内ｃＡＭＰレベルが上昇し、これは、ＧＰＲ１１９がＧｓに結合
するのと一致する。ＧＰＲ１１９のアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インス
リン分泌を刺激し、インビボで上昇した血糖値を低下させる。例えば、特許文献１、特許
文献２、および特許文献３（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照
のこと。特許文献では、ＧＰＲ１１９は、ＲＵＰ３と呼ばれている（例えば、特許文献４
を参照のこと）。
【０００９】
Ｄ．ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＥＣ  ３．４．１４．５）は、広範な
ペプチド基質（ペプチドホルモン、神経ペプチド、およびケモカインが含まれる）に対し
て触媒活性を示す。グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そうでなければ血糖ホメ
オスタシスを促進するインクレチンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およ
びグルコース依存性インスリン欠乏性ポリペプチド（ＧＩＰ）は、２位のアラニンでＤＰ
Ｐ−ＩＶによって容易に切断されて、その生物活性を不活化する。ＤＰＰ−ＩＶ活性の薬
理学的および遺伝的減衰は、インビボでのインクレチン活性の増強、インスリンの増加、
および血糖の低下に関連する。ＤＰＰ−ＩＶレベルの遺伝的減衰は、肥満耐性を提供し、
インスリン感受性を改善することが示されている。第２世代のＤＰＰ−ＩＶインヒビター
であるＬＡＦ２３７（非特許文献８；および非特許文献９（その開示全体が本明細書中で
参考として援用される）は、現在、２型糖尿病について第３相臨床試験にあり、さらなる
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８、ＰＳＮ−９３０１
、およびＳＹＲ−３２２が含まれる）は、臨床開発中である。
【００１０】
インクレチンホルモンがＤＰＰ−ＩＶの唯一の基質ではないので、他の内因性ＤＰＰ−
ＩＶ基質の切断の阻害によって望ましくない副作用が生じ得ることが懸念される（例えば
、非特許文献１０（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）
。したがって、実質的により低い濃度のＤＰＰ−ＩＶインヒビターに関連する血糖ホメオ
スタシスを促進する活性を同定することが有利である。
【００１１】
Ｅ．Ｇタンパク質共役型受容体
ＧＰＣＲは、７つのαヘリックスを形成する２２個と２４個との間の疎水性アミノ酸の
７つの配列を有し、それぞれが膜を横切っている共通の構造モチーフ（各スパンは、番号
によって識別される（すなわち、膜貫通１（ＴＭ−１）、膜貫通２（ＴＭ−２）など））
を有する。膜貫通ヘリックスは、膜貫通２と膜貫通３との間、膜貫通４と膜貫通５との間
、および膜貫通６と膜貫通７との間のアミノ酸鎖によって細胞膜の外側（すなわち、「細
胞外」側）で連結する（これらは、それぞれ、「細胞外」領域１、２、および３（ＥＣ−
１、ＥＣ−２、およびＥＣ−３）という）。膜貫通ヘリックスはまた、膜貫通１と膜貫通
２との間、膜貫通３と膜貫通４との間、および膜貫通５と膜貫通６との間のアミノ酸鎖に
よって細胞膜の内側（すなわち、「細胞内」側）で連結する（これらは、それぞれ、「細
胞内」領域１、２、および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２、およびＩＣ−３）という）。受容体
の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は細胞内の細胞内空間に存在し、受容体の「アミノ」（
「Ｎ」）末端は細胞外の細胞外空間に存在する。
【００１２】
一般に、アゴニストがＧタンパク質共役型受容体に結合する場合（しばしば、受容体の
「活性化」という）、受容体の高次構造が変化して、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質
」との間の共役が容易になる。ＧＰＣＲがＧタンパク質に関して「不規則である」（すな
わち、ＧＰＣＲが１つを超えるＧタンパク質と相互作用することができる）と報告されて
いる。非特許文献１１を参照のこと。他のＧタンパク質が存在し得るが、現在Ｇｑ、Ｇｓ
、Ｇｉ、Ｇｚ、およびＧｏが同定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質とのリガ
ンド活性化ＧＰＣＲの共役により、シグナル伝達カスケードプロセス（「シグナル伝達」
という）が開始される。通常の条件下では、シグナル伝達によって、最終的に、細胞が活
性化されるか細胞が阻害される。
【００１３】
Ｇｓは、酵素アデニリルシクラーゼを刺激する。他方では、Ｇｉ（ならびにＧｚおよび
Ｇｏ）は、アデニリルシクラーゼを阻害する。アデニリルシクラーゼは、ＡＴＰのｃＡＭ
Ｐへの変換を触媒し、それにより、Ｇｓタンパク質と共役する活性化ＧＰＣＲは、ｃＡＭ
Ｐの細胞レベルの増加に関連する。他方では、Ｇｉ（またはＧｚ、Ｇｏ）タンパク質と共
役する活性化ＧＰＣＲは、ｃＡＭＰの細胞レベルの減少に関連する。一般に、非特許文献
１２を参照のこと。したがって、ｃＡＭＰを検出するアッセイを使用して、候補化合物が
、例えば、受容体のアゴニスト（すなわち、このような化合物はｃＡＭＰレベルを増加さ
せる）であるかどうかを決定することができる。ＧｑおよびＧｏは、リン脂質ＰＩＰ２を
加水分解して２つの細胞内メッセンジャーであるジアシルグリセロール（ＤＡＧ）および
イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）を放出する酵素ホスホリパーゼＣの活性化
に関連する。ＩＰ３蓄積の増加は、ＧｑおよびＧｏ結合受容体の活性化に関連する。一般
に、非特許文献１２を参照のこと。ＩＰ３蓄積を検出するアッセイを使用して、候補化合
物が、例えば、ＧｑまたはＧｏ結合受容体のアゴニスト（すなわち、このような化合物は
ＩＰ３レベルを増加させる）であるかどうかを決定することができる。細胞内遊離カルシ
ウムレベルを検出するアッセイを使用して、候補化合物が、例えば、ＧｑまたはＧｏ結合
受容体のアゴニスト（すなわち、このような化合物は細胞内遊離カルシウムレベルを増加
させる）であるかどうかを決定することもできる。例えば、表Ａを参照のこと（「Ｎ／Ａ
」：「該当無し」）。
【００１４】
【表１】
2011184458.tif 000002
ホスホリパーゼＣ経路にいくつかのＧＰＣＲクラスが共役するようである不規則なＧタ
ンパク質（Ｇα１５またはＧα１６など）（非特許文献１３）または同一経路に非常に多
数の異なるＧＰＣＲが共役するようにデザインされたキメラＧタンパク質（例えば、ホス
ホリパーゼＣ）（非特許文献１４）も存在する。
【００１５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なる高次構造の間（「不活性」状態と「活性
」状態との間）で均衡して細胞膜中に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル
伝達経路に結合せず、生物学的反応を導くシグナル伝達を開始することができない。受容
体の高次構造の活性形態への変化により、シグナル伝達経路に結合し（Ｇタンパク質を介
する）、生物学的反応を起こす。
【００１６】
リガンドまたは薬物などの化合物によって、受容体を活性状態に安定化することができ
る。最近の発見（受容体のアミノ酸配列の修飾が含まれるが、これに限定されない）によ
り、リガンドまたは薬物以外の活性化状態の高次構造に受容体を促進および安定化する手
段が得られる。これらの手段は、受容体のリガンド結合効果の刺激によって活性化状態の
受容体を有効に安定化する。このようなリガンド非依存性手段による安定化を、「構成的
受容体活性化」と呼ぶ。リガンドの非存在下で活性を示す内因性受容体を、構成的に活性
な内因性受容体という。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第１３３８６５１号明細書
【特許文献４】国際公開第００／３１２５８号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｎａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ（２００３）１６：４１３−４２２
【非特許文献２】Ｚａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２００２）３５９：８２４−８３０
【非特許文献３】Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００５）５４：１４６−１５１
【非特許文献４】Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ（２００３）９：１１７３−１１７９
【非特許文献５】Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（２００４）１０３５：２９０−３１５
【非特許文献６】Ｎａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００４）５３  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ１９０−１９６
【非特許文献７】Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００５）１４：５７−６４
【非特許文献８】Ａｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００４）８９：２０７８−２０８４
【非特許文献９】Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ（２００４）１８：４７−５４
【非特許文献１１】Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．，４３  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １０９５（１９８８）
【非特許文献１２】“Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，”Ｃｈｐｔ．８，Ｆｒｏｍ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｔｏ  Ｂｒａｉｎ（３ｒｄ  Ｅｄ．）Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ  ｅｄｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．（１９９２）
【非特許文献１３】Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ  ＆  Ｓｉｍｏｎ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９５）２７０：１５１７５−８０
【非特許文献１４】Ｍｉｌｌｉｇａｎ  ＆  Ｒｅｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９）２０：１１８−２４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法であって、ＧＰＲ１１９
アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む治療有効量の組成物を、糖尿病または
糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法
。
（項目２）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、上記被験体の血
糖値を低下させるのに十分な量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法であっ
て、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む治療有効量の組成物
を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする
被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目４）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、上記被験体の血
中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目５）
血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法であって、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰ
Ｐ−ＩＶインヒビターを含む治療有効量の組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程
を含む、方法。
（項目６）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中Ｇ
ＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目５に記載の方法。
（項目７）
上記糖尿病が２型糖尿病である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目８）
上記糖尿病に関連する状態が、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不
全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神
経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管
疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満か
らなる群から選択される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目９）
上記血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が、糖尿病、糖尿病に関連す
る状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる群から選択される
、項目３または項目４に記載の方法。
（項目１０）
上記血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が、重症てんかん発作に起因
する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関
連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習または記憶障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、
および末梢神経障害からなる群から選択される神経変性障害である、項目３または項目４
に記載の方法。
（項目１１）
上記被験体がヒトである、項目１〜項目１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物。
（項目１３）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値
を低下させるのに十分な量である、項目１２に記載の組成物の投薬形態。
（項目１４）上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の
血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、項目１２に記載の組成物の投薬
形態。
（項目１５）
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニスト
およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物。
（項目１６）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値
を低下させるのに十分な量である、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中Ｇ
ＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、項目１５に記載の組成物。
（項目１８）
薬学的組成物を調製する方法であって、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒ
ビターとを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に混合する工程を含む、方
法。
（項目１９）
上記方法が、上記薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに含み、ここで、上記
ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値を低下
させるのに十分な量である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
上記方法が、薬学的組成物の投薬形態を調製する工程をさらに含み、ここで、上記ＧＰ
Ｒ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レ
ベルを増加させるのに十分な量である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを少なくとも１つの薬学的に
許容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物。
（項目２２）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値
を低下させるのに十分な量である、項目２１に記載の薬学的組成物の投薬形態。
（項目２３）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中Ｇ
ＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、項目２１に記載の薬学的組成物の投薬
形態。
（項目２４）
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の
項目２１または項目２２に記載の薬学的組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する状態の
治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２５）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、上記被験体の血
糖値を低下させるのに十分な量である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法であっ
て、治療有効量の項目２１または項目２３に記載の薬学的組成物を、血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を
含む、方法。
（項目２７）
血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法であって、治療有効量の項目２１または項目２
３に記載の薬学的組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２８）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、上記被験体の血
中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量である、項目２６または項目２７に記載の
方法。
（項目２９）
上記被験体がヒトである、項目１９、項目２０および項目２４〜項目２８のいずれか１
項に記載の方法。
（項目３０）
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防するための医薬の製造のための、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物の使用。
（項目３１）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび上記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、血糖値を低下さ
せるのに十分な量で提供される、項目３０に記載の使用。
（項目３２）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防するための医薬
の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物
の使用。
（項目３３）
ＧＬＰ−１欠損の治療または予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニ
ストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含む組成物の使用。
（項目３４）
上記ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、血中ＧＬＰ−１レベ
ルを増加させるのに十分な量である、項目３２または項目３３に記載の使用。
（項目３５）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物を、Ｇタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と
接触させる工程であって、そのＧタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、その受容体が配列番号２
のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質
共役型受容体のアミノ酸配列であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３および配列
番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応
（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配
列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共
役型受容体のアミノ酸配列であって、そのヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件
下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）その試験化合物がその受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
その試験化合物がその受容体の機能性を刺激する能力は、その試験化合物が血中ＧＬＰ−
１レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬
または化合物であることを示す、方法。
（項目３６）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目３５に記載の方法の工程を含
み、そしてさらに、
（ｃ）工程（ｂ）で上記受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内
分泌細胞と接触させる工程と、
（ｄ）その化合物がその哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうか
を決定する工程とを含み、
その試験化合物がその哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、そ
の試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に
有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
（項目３７）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目３６に記載の方法の工程を含
み、そしてさらに、
（ｃ）工程（ｂ）で上記受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する工程と、
（ｄ）その化合物がその哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを
決定する工程とを含み、
その試験化合物がその哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、その
試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有
用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
（項目３８）
上記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
上記宿主細胞が発現ベクターを含み、その発現ベクターがＧタンパク質共役型受容体を
コードするポリヌクレオチドを含む、項目３５〜項目３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
上記決定する工程が、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭ
Ｐ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）
、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、お
よびＣａ２＋からなる群から選択される第２のメッセンジャーレベルの測定による、項目
３５に記載の方法。
（項目４１）
上記ｃＡＭＰレベルが増加する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
上記決定する工程が、メラニン保有細胞アッセイの使用によるか、上記ＧＰＣＲを含む
膜へのＧＴＰγＳ結合の測定による、項目３５に記載の方法。
（項目４３）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、その受容体
に対する必要に応じて標識された公知のリガンドと接触させる工程であって、そのＧタン
パク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、上記受容体が配列番号２
のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質
共役型受容体のアミノ酸配列であって、そのヌクレオチド配列が、配列番号３および配列
番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応
（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配
列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共
役型受容体のアミノ酸配列であって、そのヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件
下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）その公知のリガンドとその受容体との間の複合体を検出する工程と、
（ｃ）その試験化合物の非存在下よりもその試験化合物の存在下でその複合体があまり形
成されないかどうかを決定する工程とを含み、
その決定は、その試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治
療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
（項目４４）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目４３に記載の方法の工程を含
み、そしてさらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において上記複合体があまり形成されない化合物
を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｅ）その化合物がその哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうか
を決定する工程とを含み、
その試験化合物がその哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、そ
の試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に
有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
（項目４５）
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、項目４３に記載の方法の工程を含
み、そしてさらに、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において上記複合体があまり形成されない化合物
を、哺乳動物に投与する工程と、
（ｅ）その化合物がその哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを
決定する工程とを含み、
その試験化合物がその哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、その
試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有
用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法。
（項目４６）
上記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記受容体が組換え体である、項目４３〜項目４６のいずれか１項に記載の方法。
【００２０】
発明の要旨
本発明は、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ
（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合わせが、一
定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによっ
て得られる効果よりも被験体の血糖値の低下に効果がある組み合わせ、ならびに糖尿病お
よび糖尿病に関連する状態の治療または予防のためのこのような組み合わせの使用に関す
る。本発明は、さらに、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量のジペプチジルペプチ
ダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターとの組み合わせであって、その結果この組み合
わせが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビター
のみによって得られる効果よりも被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に効果がある組み
合わせ、ならびに血中ＧＬＰ−１レベルの増加またはＧＬＰ−１欠損被験体の血中ＧＬＰ
−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のためのこのような組み合わ
せの使用に関する。本発明はまた、ＧＬＰ−１分泌促進薬のスクリーニングのためのＧＰ
Ｒ１１９  Ｇタンパク質共役型受容体の使用方法に関する。
【００２１】
第１の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビター
を含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、糖尿病または糖尿病に関連する
状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、糖尿病または糖尿病に
関連する状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１
９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血糖値を低下させるのに十分
な量で投与する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【００２２】
本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか
本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改
善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−
１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の
実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血
中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与する。
【００２３】
本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか
本質的にこれらからなる治療有効量の組成物をＧＬＰ−１欠損被験体に投与する工程を含
む、血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ
１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを
増加させるのに十分な量で投与する。
【００２４】
特定の実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。
【００２５】
特定の実施形態では、糖尿病に関連する状態は、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗
性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性
腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、
糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血
圧、および肥満からなる群から選択される。
【００２６】
特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態は、糖尿病
、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害からなる
群から選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態は、重症て
んかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習または記憶障害、外傷性脳
損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害からなる群から選択される神経変性障害である。
【００２８】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００２９】
第２の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビター
を含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値の低下に十
分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した
血糖値である。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−
ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物
の投薬形態に関する。
【００３０】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００３１】
第３の態様では、本発明は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で用いるため
の、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらか
らなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストお
よびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する組成物の
投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実施
形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験
体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。
【００３２】
本発明は、さらに、療法によるヒトまたは動物の身体の糖尿病または糖尿病に関連する
状態を治療または予防する方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−
ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態
では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の
血糖値の低下に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血
糖値は、上昇した血糖値である。
【００３３】
本発明は、さらに、療法によるヒトまたは動物の身体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に
よって改善される状態を治療または予防する方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニス
トおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする
。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビ
ターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に
関する。
【００３４】
本発明は、さらに、療法によるヒトまたは動物の身体のＧＬＰ−１欠損を治療または予
防する方法で用いるための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを
含むか本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、Ｇ
ＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、被験体の血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加に十分な量で存在する組成物の投薬形態に関する。
【００３５】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００３６】
第４の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを
少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に混合する工程を含むか本質的にこの
工程からなる、薬学的組成物を調製する方法を特徴とする。特定の実施形態では、本方法
は、さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値
の低下に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態を調製する工程を含む。特定の実施
形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実施形態では、本方法は、さらに、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態を調製する工程を含む。
【００３７】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００３８】
第５の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビター
を少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬
学的組成物を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよ
びＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下に十分な量で存在する薬学的組成物
の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。特定の実
施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験
体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する
。
【００３９】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４０】
第６の態様では、本発明は、治療有効量の第５の態様に従う薬学的組成物を、糖尿病ま
たは糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程を含む、
糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法を特徴とする。特定の実施
形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血糖値
の低下に十分な量で投与する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【００４１】
本発明は、さらに、治療有効量の第５の態様に従う薬学的組成物を、血中ＧＬＰ−１レ
ベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工程
を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または予防する方法
を特徴とする。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒ
ビターを、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で投与する。
【００４２】
本発明は、さらに、治療有効量の第５の態様に従う薬学的組成物をＧＬＰ−１欠損被験
体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる方法を特徴とする。特定の
実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、被験体の血
中ＧＬＰ−１レベルを増加させるのに十分な量で投与する。
【００４３】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４４】
第７の態様では、本発明は、糖尿病または糖尿病に関連する状態を治療または予防する
ための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを
含むか本質的にこれらからなる組成物の使用を特徴とする。特定の実施形態では、本発明
は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下に
十分な量で存在する医薬の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した
血糖値である。
【００４５】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療または
予防するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒ
ビターを含むか本質的にこれらからなる組成物の使用を特徴とする。特定の実施形態では
、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中Ｇ
ＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存在する医薬の投薬形態に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、ＧＬＰ−１欠損を治療または予防するための医薬の製造のための、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからな
る組成物の使用を特徴とする。特定の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニスト
およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に十分な量で存
在する医薬の投薬形態に関する。
【００４７】
特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００４８】
第８の態様では、本発明は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治
療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物を、Ｇタンパク質共役型受容体を発現する宿主細胞または宿主細胞膜と
接触させる工程であって、前記Ｇタンパク質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、前記受容体が配列番号２
のアミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質
共役型受容体のアミノ酸配列であって、前記ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列
番号４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応
（ＰＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配
列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共
役型受容体のアミノ酸配列であって、前記ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件
下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）前記試験化合物が前記受容体の機能性を刺激する能力を決定する工程とを含み、
前記試験化合物が前記受容体の機能性を刺激する能力は、前記試験化合物が血中ＧＬＰ−
１レベルの増加によって改善される状態の予防または治療に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬
または化合物であることを示す、方法を特徴とする。
【００４９】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第８の態様の
工程（ａ）および（ｂ）の工程を含み、
（ｃ）工程（ｂ）で受容体の機能性を刺激する化合物を、インビトロで哺乳動物腸内分泌
細胞と接触させる工程と、
（ｄ）化合物が哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうかを決定す
る工程とをさらに含み、
試験化合物が哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、試験化合物
が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ
−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。
【００５０】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第８の態様の
工程（ａ）および（ｂ）の工程を含み、
（ｃ）工程（ｂ）で受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する工程と、
（ｄ）化合物が哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを決定する
工程とをさらに含み、
試験化合物が哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、試験化合物が
血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−
１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。特定の実施形態では、哺
乳動物は非ヒト哺乳動物である。
【００５１】
特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療また
は予防に有用な同定されたＧＬＰ−１分泌促進薬または同定された化合物は、受容体のア
ゴニストである。いくつかの実施形態では、アゴニストは部分アゴニストである。
【００５２】
特定の実施形態では、受容体は、Ｇタンパク質に共役する。特定の実施形態では、Ｇタ
ンパク質はＧｓである。
【００５３】
特定の実施形態では、ヒトＤＮＡサンプルはヒトゲノムＤＮＡである。
【００５４】
特定の実施形態では、上記プロセスは、ＲＴ−ＰＣＲ（逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖
反応）である。ＲＴ−ＰＣＲ技術は、当業者に周知である。
【００５５】
特定の実施形態では、ヒトＤＮＡサンプルはヒトｃＤＮＡである。特定の実施形態では
、ｃＤＮＡは、ＧＰＲ１１９を発現するヒト組織に由来する。いくつかの実施形態では、
ＧＰＲ１１９を発現するヒト組織は、膵臓、膵島、結腸、小腸、または胎児肝臓である。
特定の実施形態では、ｃＤＮＡは、ＧＰＲ１１９を発現するヒト細胞型に由来する。いく
つかの実施形態では、ｃＤＮＡは、膵臓β細胞株または腸内分泌細胞株に由来する。
【００５６】
特定の実施形態では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、５０％ホル
ムアルデヒド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、
５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×Ｄｅｎｈａｒｄｔ液、１０％硫酸デキス
トラン、および２０μｇ／ｍＬ変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む４２℃の溶液中でのハイブ
リダイゼーション、ならびにその後の０．１×ＳＳＣを含む６５℃の溶液での洗浄を含む
。ハイブリダイゼーション技術は、当業者に周知である。
【００５７】
特定の実施形態では、ヌクレオチド配列（このヌクレオチド配列がストリンジェントな
条件下で配列番号１の相補体にハイブリダイズする）を含むポリヌクレオチドによってコ
ードされるＧタンパク質共役型受容体は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加およびＧＰＲ１１
９の公知のリガンドの結合からなる群から選択される生物活性を示す。特定の実施形態で
は、コードされたＧタンパク質共役型受容体は、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加し、ＧＰＲ
１１９の公知のリガンドに結合する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｇタンパク質共役型受容体は、Ｇタンパク質を含む融合タン
パク質の一部である。ＧＰＣＲ：Ｇ融合構築物の作製技術は、当業者に周知である（例え
ば、国際出願ＷＯ０２／４２４６１号を参照のこと）。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｇタンパク質共役型受容体は組み換え体である。
【００６０】
特定の実施形態では、宿主細胞は発現ベクターを含み、この発現ベクターはＧタンパク
質共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、発現ベ
クターはｐＣＭＶである。このベクターを、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関
するブタペスト条約の条項の下、１９９８年１０月１３日にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ  Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）に寄託し
た。ＡＴＣＣによってＤＮＡが試験され、生存可能であると判断された。ＡＴＣＣは、以
下の寄託番号をｐＣＭＶに割り当てた：ＡＴＣＣ＃２０３３５１。他の適切な発現ベクタ
ーが当業者に容易に明らかであり、広範な種々の発現ベクターが市販されている（例えば
、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ；Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌ
ｌａ，ＣＡ；およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。
【００６１】
いくつかの実施形態では、宿主細胞はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物
宿主細胞は、２９３、２９３Ｔ、ＣＨＯ、ＭＣＢ３９０１、およびＣＯＳ−７からなる群
から選択される。いくつかの実施形態では、宿主細胞はメラニン保有細胞である。いくつ
かの実施形態では、宿主細胞は腸内分泌細胞である。いくつかの実施形態では、腸内分泌
細胞はＧＬＵＴａｇ−Ｆｒｏ細胞株である。他の適切な宿主細胞は、当業者に容易に明ら
かであり、広範な種々の細胞株が、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａ
ｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９）から利用可能である。
【００６２】
特定の実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体がＧｓ共役型受容体であるこ
とと一致する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体が不規則なＧタンパク質
（Ｇα１５またはＧα１６など）を介してホスホリパーゼＣ経路に共役することと一致す
る。不規則なＧタンパク質は、当業者に周知である（例えば、Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９５）２７０：１５１７５−１５１８０を参
照のこと）。いくつかの実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体がキメラＧタ
ンパク質を介してホスホリパーゼＣ経路に共役することと一致する。キメラＧタンパク質
は、当業者に周知である（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉ
ｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９）２０：１１８−１２
４；ａｎｄ  ＷＯ  ０２／４２４６１を参照のこと）。
【００６４】
いくつかの実施形態では、決定は、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧ
ＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロー
ル（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ
１）活性、およびＣａ２＋からなる群から選択される第２のメッセンジャーレベルの測定
による。いくつかの好ましい実施形態では、第２のメッセンジャーはｃＡＭＰである。特
定の好ましい実施形態では、ｃＡＭＰレベルが上昇する。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｇタンパク質共役型受容体を含む膜を使用して決定を行う。
【００６６】
特定の実施形態では、決定は、メラニン保有細胞アッセイの使用による。いくつかの好
ましい実施形態では、色素分散レベルが上昇する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、決定は、細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇によって媒介された活
性の測定による。いくつかの実施形態では、活性は、ＧＬＰ−１分泌の刺激である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、決定は、ＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターアッセイによる。いくつ
かの好ましい実施形態では、ルシフェラーゼ活性レベルが上昇する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、決定は、Ｇタンパク質共役型受容体を含む膜へのＧＴＰγＳ
結合の測定による。いくつかの好ましい実施形態では、ＧＴＰγＳを、［３５Ｓ］で標識
する。いくつかの好ましい実施形態では、ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳ結合が上昇す
る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子である。特定の実施形態では、試験化合
物は低分子であるが、但し、低分子はポリペプチドではない。いくつかの実施形態では、
試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、抗体またはその抗原結合フラグメントで
はない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、脂質
ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、ポ
リペプチドや脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドである
。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドであるが、但し、ポリペプチドは
、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物
は脂質である。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フラグ
メントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フラ
グメントである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善され
る状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を合成する工程をさ
らに含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベル
の増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化
合物の構造を決定する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治
療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を提供する工程と、血中ＧＬＰ
−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進
薬または化合物の名称または構造を提供する工程とを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベル
の増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化
合物の構造を決定する工程と、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善
される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の名称または構
造を提供する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を生成または合成する工程とを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって
改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を薬学的組
成物に処方する工程を含む。
【００７５】
第９の態様では、本発明は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治
療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役型受容体を、試験化合物の存在下または非存在下で、必要に応じ
て標識されたその受容体に対する公知のリガンドと接触させる工程であって、Ｇタンパク
質共役型受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５、
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５であって、但し、受容体が配列番号２のア
ミノ酸配列を含まない、
（ｉｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質
共役型受容体のアミノ酸配列であって、ヌクレオチド配列が、配列番号３および配列番号
４の特異的プライマーを使用したヒトＤＮＡサンプルに対するポリメラーゼ連鎖反応（Ｐ
ＣＲ）を行う工程を含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列、
（ｖ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共
役型受容体のアミノ酸配列であって、ヌクレオチド配列が、ストリンジェントな条件下で
配列番号１の相補体にハイブリダイズする、アミノ酸配列、および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの生物活性フラグメント
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、
（ｂ）公知のリガンドと受容体との間の複合体を検出する工程と、
（ｃ）試験化合物の非存在下よりも試験化合物の存在下で前記複合体があまり形成されな
いかどうかを決定する工程とを含み、
決定は、試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。
【００７６】
特定の実施形態では、必要に応じて標識された公知のリガンドは、標識された公知のリ
ガンドである。特定の実施形態では、標識された公知のリガンドは、放射性標識された公
知のリガンドである。化合物の放射性標識技術（本発明のＧタンパク質共役型受容体の公
知のリガンドの標識など）は、当業者に周知である。例えば、国際出願ＷＯ０４／０６５
３８０号を参照のこと。
【００７７】
Ｇタンパク質共役型受容体と、Ｇタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知
の化合物との間の複合体は、当業者に周知である。例えば、国際出願ＷＯ０４／０６５３
８０号を参照のこと。
【００７８】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第９の態様の
工程（ａ）から（ｃ）を含み、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物
を、インビトロで哺乳動物腸内分泌細胞と接触させる工程と、
（ｅ）前記化合物が前記哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激するかどうか
を決定する工程とをさらに含み、
前記試験化合物が前記哺乳動物腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する能力は、前
記試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に
有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す、方法を特徴とする。
【００７９】
本発明は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を同定する方法であって、第９の態様の
工程（ａ）から（ｃ）を含み、
（ｄ）その化合物の存在下で工程（ｃ）において前記複合体があまり形成されない化合物
を、哺乳動物に投与する工程と、
（ｅ）前記化合物が前記哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させるかどうかを
決定する工程とをさらに含み、
前記試験化合物が前記哺乳動物における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる能力は、前記
試験化合物が血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有
用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物であることを示す方法を特徴とする。特定の実施
形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。
【００８０】
特定の実施形態では、受容体は組換え体である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子である。いくつかの実施形態では、試験
化合物は低分子であるが、但し、低分子はポリペプチドではない。いくつかの実施形態で
は、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、抗体またはその抗原結合フラグメン
トではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は、
脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は低分子であるが、但し、低分子は
、ポリペプチドや脂質ではない。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドで
ある。いくつかの実施形態では、試験化合物はポリペプチドであるが、但し、ポリペプチ
ドは、抗体またはその抗原結合フラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化
合物は脂質である。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合フ
ラグメントではない。いくつかの実施形態では、試験化合物は、抗体またはその抗原結合
フラグメントである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、上記方法は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善され
る状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を合成する工程をさ
らに含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベル
の増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化
合物の構造を決定する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治
療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を提供する工程と、血中ＧＬＰ
−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進
薬または化合物の名称または構造を提供する工程とを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベル
の増加によって改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化
合物の構造を決定する工程と、必要に応じて、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善
される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物の名称または構
造を提供する工程と、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または
予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を生成または合成する工程とを含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、上記方法は、さらに、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって
改善される状態の治療または予防に有用なＧＬＰ−１分泌促進薬または化合物を薬学的組
成物に処方する工程を含む。
【００８６】
本出願は、米国速達郵便を介して、米国特許商標庁に以下の日付で出願した以下の仮出
願（２００５年１月１０日出願の米国特許仮出願番号６０／６４３，０８６号、２００５
年５月１９提出の米国特許仮出願番号６０／６８３，１７２号、および２００５年１０月
１４日提出の米国特許仮出願番号６０／７２６，８８０号）の優先権の利益を主張する。
上記各出願の開示全体が本明細書中で参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１Ａ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図１Ｂ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図１Ｃ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図１Ｄ】図１は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例１を参照のこと。
【図２】図２は、マウスのグルコースチャレンジ後の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果を示す。実施例３を参照のこと。
【図３】図３は、腸におけるＧＰＲ１１９の発現を示す。実施例１０を参照のこと。
【図４】図４は、ＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株におけるＧＰＲ１１９の発現を示す。実施例１１を参照のこと。
【図５】図５は、ＧＰＲ１１９アゴニストによるＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株における細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇を示す。実施例１２を参照のこと。
【図６】図６は、ＧＰＲ１１９アゴニストによるＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株におけるＧＬＰ−１分泌の刺激を示す。実施例１３を参照のこと。
【図７Ａ】図７は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＭＫ−０４３１の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図７Ｂ】図７は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＭＫ−０４３１の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図８Ａ】図８は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＬＡＦ２３７の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図８Ｂ】図８は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＬＡＦ２３７の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図９Ａ】図９は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＦＥ１０７５４２の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【図９Ｂ】図９は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストであるＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＦＥ１０７５４２の効果を示す。実施例１４を参照のこと。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明を、添付の図面に関連して説明する。
【００８９】
発明の詳細な説明
本発明は、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のための、特定の化合
物またはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせに関する。本発明は、さらに、血中ＧＬ
Ｐ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防のための、特定の化合物ま
たはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせに関する。本出願人は、一定量のＤＰＰ−Ｉ
Ｖインヒビターと組み合わせた一定量のＧＰＲ１１９アゴニストが、一定量のＧＰＲ１１
９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみによって得られる効果を
超えて被験体の血糖値の低下に予期せぬ相乗効果をもたらし得ることを見出した。出願人
は、さらに、一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた一定量のＧＰＲ１１９ア
ゴニストが、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみまたは一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビ
ターのみによって得られる効果を超えて被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に予期せぬ
相乗効果をもたらし得ることを見出した。本出願人は、さらに、ＧＰＲ１１９がＧＬＰ−
１分泌促進薬受容体であることを発見した。
【００９０】
本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使
用により、現在糖尿病および糖尿病に関連する状態の療法での使用が意図される用量より
も実質的に低い用量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを使用して糖尿病および糖尿病に関連す
る状態が治療または予防され、それにより、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に関連する望ましく
ない副作用を引き起こす可能性が減少し得る。本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤ
ＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使用により、現在血中ＧＬＰ−１レベルの増加
によって改善される状態の療法での使用が意図される用量よりも実質的に低い用量のＤＰ
Ｐ−ＩＶインヒビターを使用して血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が
治療または予防され、それにより、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に関連する望ましくない副作
用を引き起こす可能性が減少し得る。さらに、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤ
ＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使用により、現在糖尿病および糖尿病に関連す
る状態の療法での使用が意図される用量よりも実質的に低い用量のＧＰＲ１１９を使用し
て糖尿病および糖尿病に関連する状態が治療または予防され、それにより、ＧＰＲ１１９
受容体の活性化に関連することが見出されている任意の望ましくない副作用を引き起こす
可能性が減少し得る。本発明は、被験体の血糖値を低下させることに対する新規で予想外
の有利なアプローチを提供する。本発明は、さらに、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルを増
加させることに対する新規で予想外の有利なアプローチを提供する。
【００９１】
本明細書中で使用される、用語「リガンド」は、ＧＰＣＲに特異的に結合する分子を意
味するものとする。リガンドは、例えば、ポリペプチド、脂質、低分子、抗体であり得る
。内因性リガンドは、天然のＧＰＣＲの内因性の天然のリガンドである。リガンドは、Ｇ
ＰＣＲ「アンタゴニスト」、「アゴニスト」、「部分アゴニスト」、または「逆アゴニス
ト」などであり得る。
【００９２】
本明細書中で使用される、用語「アゴニスト」は、ＧＰＣＲへの結合によってＧＰＣＲ
が活性化されてＧＰＣＲによって媒介される細胞内応答を誘発する因子（例えば、リガン
ド、候補化合物）を意味するものとする。
【００９３】
本明細書中で使用される、用語「部分アゴニスト」は、ＧＰＣＲへの結合によってＧＰ
ＣＲが活性化されてＧＰＣＲによって媒介される細胞内応答を誘発するが、完全なアゴニ
ストよりはその範囲または程度が小さい因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味す
るものとする。
【００９４】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニストまたは部分アゴニストとほぼ同一の部位でＧＰ
ＣＲに結合し、好ましくは競合的に結合するが、ＧＰＣＲの活性形態によって開始される
細胞内反応を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内反
応を阻害することができる因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味するものとする
。アンタゴニストは、典型的には、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でベース
ライン細胞内反応を減少させない。
【００９５】
用語「逆アゴニスト」は、ＧＰＣＲに結合し、受容体の活性形態によって開始されるベ
ースライン細胞内反応を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で認められる通常
のベースレベルの活性未満に阻害する因子（例えば、リガンド、候補化合物）を意味する
ものとする。
【００９６】
本明細書中で使用される、用語「ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、ＧＰＲ１１９受容体に
結合してアゴニストとして作用する化合物をいう。
【００９７】
本明細書中で使用される、用語「選択的ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、１つまたは複数
の密接に関連する受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子１（ＣＲＦ−１）受容体など）
よりも高いＧＰＲ１１９受容体の選択性を有するＧＰＲ１１９アゴニストをいう。
【００９８】
本明細書中で使用される、用語「ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、ＤＰＰ−ＩＶに結合
してＤＰＰ−ＩＶジペプチジルペプチダーゼ活性を阻害する化合物をいう。
【００９９】
本明細書中で使用される、用語「選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、密接に関連す
るペプチダーゼ（１つまたは複数のポストプロリン切断酵素（ＰＰＣＥ）、ジペプチジル
ペプチダーゼＩＩ（ＤＰＰ−ＩＩ）、ジペプチジルペプチダーゼ８（ＤＰＰ−８）、およ
びジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ−９）など）よりも高いＤＰＰ−ＩＶの選択性を
有するＤＰＰ−ＩＶインヒビターをいう。
【０１００】
用語「血糖値」または「血中ＧＬＰ−１レベル」は、それぞれ、血糖濃度または血中Ｇ
ＬＰ−１濃度を意味するものとする。特定の実施形態では、血中ＧＬＰ−１レベルは生物
活性ＧＬＰ−１の血中レベルであり、ＧＬＰ−１Ｒでのアゴニスト活性を有するＧＬＰ−
１は生物学的に活性である。特定の実施形態では、血糖値または血中ＧＬＰ−１レベルは
、血漿グルコースレベルまたは血漿ＧＬＰ−１レベルである。
【０１０１】
用語「血糖値の上昇」は、臨床的に不適切な基礎高血糖および食後高血糖を示す被験体
または経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）において被験体で見出された血糖値の上昇など
の血糖値の上昇を意味するものとする。
【０１０２】
本明細書中で使用される、用語「被験体」は、哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、ブ
タ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、およびヒトが含まれるが、これらに限定されない）、よ
り好ましくは、マウスまたはラット、最も好ましくは、ヒトをいうものとする。
【０１０３】
本明細書中で使用される、用語「予防または治療を必要とする」は、被験体が治療を必
要とするか治療によって利益を得るという介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、
臨床看護師、非ヒト哺乳動物の場合、獣医）による判断をいう。
【０１０４】
用語「治療有効量」または「治療有効用量」は、所望の生物学的または医学的反応を誘
発する薬物の量を意味することを意図する。特定の実施形態では、治療有効用量は、マウ
スｏＧＴＴアッセイにおいて約３０％のＡＵＣ阻害が得られる薬物の量である。
【０１０５】
用語「治療無効量」または「治療無効用量」は、薬物の治療有効量よりも低い薬物の量
を意味することを意図する。特定の実施形態では、治療無効量は、マウスｏＧＴＴアッセ
イにおいて３０％以下のＡＵＣ阻害が得られる薬物の量である。
【０１０６】
用語「予防有効量」は、予防しようと努めるべき生物学的事象または医学的事象の発生
リスクを予防または減少させる薬物の量をいう。多くの例では、予防有効量は、治療有効
量と同一である。
【０１０７】
用語「組成物」は、少なくとも１つの成分を含む物質を意味するものとする。
【０１０８】
用語「活性成分」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防における薬理学的活
性または他の直接的効果が得られる任意の成分を意味するものとする。
【０１０９】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの有効成分を含み、それによって哺乳動物に
おいて検査および治療に従う組成物を意味するものとする。
【０１１０】
用語「投薬形態」は、薬物が生成され調剤される物理的形態（錠剤、カプセル、または
注射可能物質など）を意味するものとする。
【０１１１】
本明細書中で使用される、用語「糖尿病」は、インスリン依存性真性糖尿病（１型糖尿
病としても公知）およびインスリン非依存性真性糖尿病（２型糖尿病としても公知）の両
方を含む。
【０１１２】
用語「糖尿病に関連する状態」は、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細
胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病
性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢
血管疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥
満が含まれるが、これらに限定されないことが意図され、糖尿病に関連する状態が個別ま
たは任意の組み合わせで実施形態に含まれ得ると理解される。
【０１１３】
用語「血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態」は、糖尿病、糖尿病に関
連する状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、および神経変性障害が含まれるが、これら
に限定されないことが意図され、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態が
個別または任意の組み合わせで実施形態に含まれ得ると理解される。
【０１１４】
本明細書中で使用される、用語「アテローム性動脈硬化症」は、大動脈壁および中動脈
壁の最も内側の層におけるコレステロールおよび脂質を含む粥状斑の沈着によって特徴づ
けられる血管疾患型をいう。
【０１１５】
本明細書中で定義の用語「代謝症候群」は、Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎ
ｅｌ  ＩＩＩ（ＡＴＰ  ＩＩＩ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅ
ａｌｔｈ：Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉ
ｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ），Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ；Ｂｅｔｈ
ｅｓｄａ，Ｍｄ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２
００１（ＮＩＨ  ｐｕｂ．Ｎｏ  ０１−３６７０）によれば、肥満、高トリグリセリド血
症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、および高空腹時血糖に関連する５つの基準のうち
の３つまたはそれ以上を満たす場合に起こる。
【０１１６】
用語「神経変性障害」は、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾
患、学習または記憶障害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害（これらに限定
されない）が含まれることを意図する。
【０１１７】
本明細書中で使用される、用語「肥満」は、ＷＨＯの体重分類によって３０．０または
それを超えるボディマスインデックス（ＢＭＩ）と定義される（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｎａ
ｔｕｒｅ（２０００）４０４：６３５−６４３（その開示全体が本明細書中で参考として
援用される））。
【０１１８】
用語「Ｃ１〜５アシル」は、カルボニルに結合したＣ１〜５アルキルラジカルを示し、
アルキルの定義は、本明細書中に記載の定義と同一であり、いくつかの例には、アセチル
、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイ
ル（すなわち、ピバロイル）、およびペンタノイルなどが含まれるが、これらに限定され
ない。
【０１１９】
用語「Ｃ１〜５アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを示し、アシル
の定義は、本明細書中に記載の定義と同一であり、いくつかの例には、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオ
キシ、およびｔ−ブタノイルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
用語「Ｃ１〜６アシルスルホンアミド」は、スルホンアミドの窒素に直接結合したＣ１
〜６アシルをいい、Ｃ１〜６アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中に記載の
意味と同一であり、Ｃ１〜６アシルスルホンアミドを、以下の式で示すことができる。
【０１２１】
【化１】
2011184458.tif 000003
本発明のいくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１〜５アシルスルホンアミド
の場合であり、いくつかの実施形態はＣ１〜４アシルスルホンアミドであり、いくつの実
施形態はＣ１〜３アシルスルホンアミドであり、いくつかの実施形態はＣ１〜２アシルス
ルホンアミドである。アシルスルホンアミドの例には、アセチルスルファモイル（−Ｓ（
＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）、プロピオニルスルファモイル（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（
＝Ｏ）Ｅｔ）、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブ
チリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロ
ピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスル
ファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイル、および４−メチル−ペンタノイ
ルスルファモイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素
二重結合が存在するラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含み、いく
つかの実施形態は２〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２個の炭素を含む。Ｅ異
性体およびＺ異性体の両方が、用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニ
ル」には、ジアルケニルおよびトリアルケニルが含まれる。したがって、１つを超える二
重結合が存在する場合、結合は、全て、ＥまたはＺであるか、ＥとＺとの混合物であり得
る。アルケニルの例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキサニル、および２、４−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【０１２３】
本明細書中で使用される、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、本明細書中で定義されるよ
うに、酸素原子に直接結合したラジカルアルキルを示す。例には、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、および
ｓｅｃ−ブトキシなどが含まれる。
【０１２４】
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含む直鎖または分枝炭素ラジカルを示
し、いくつかの実施形態は１〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素
を含み、いくつかの実施形態は１個または２個の炭素を含む。アルキルの例には、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチ
ル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルブチル（すなわち、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、およびｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これら
に限定されない。
【０１２５】
用語「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」また
は「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミ
ド基の窒素に結合した単一のＣ１〜４アルキル基を示し、アルキルは、本明細書中に見出
される定義と同一である。Ｃ１〜５アルキルカルボキサミドを、以下の式で示すことがで
きる。
【０１２６】
【化２】
2011184458.tif 000004
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカル
ボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ
ｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、およびＮ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、２価のＣ１〜３直鎖炭素基をいう。いくつかの実施形
態では、Ｃ１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−などをいう。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ
−、ＣＨＣＨ２−、および−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などをいい、これらの例は、一般に、「
Ａ」に関連する。
【０１２８】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカル
に結合したＣ１〜４アルキルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同
一である。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル
、イソブチルスルフィニル、およびｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない
。
【０１２９】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド」は、基：
【０１３０】
【化３】
2011184458.tif 000005
（式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）をいう。
【０１３１】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２のスルホンラジカルに結合
したＣ１〜４アルキルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一であ
る。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、およびｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１〜４アルキ
ルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には
、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルス
ルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスル
ファニル、イソブチルスルファニル、およびｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定
されない。
【０１３３】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド（ａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉ
ｄｅ）」は、以下の式：
【０１３４】
【化４】
2011184458.tif 000006
（式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）のチオアミドを示
す。
【０１３５】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−（式中、両窒素のう
ちの１つが同一または異なるＣ１〜４アルキル基と置換され、アルキルは、本明細書中に
記載の定義と同一である）の基を示す。アルキルチオウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（
Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ
（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、お
よびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
用語「Ｃ１〜４アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−（式中、両窒素のうちの
１つが同一または異なるＣ１〜４アルキル基と置換され、アルキルは、本明細書中に記載
の定義と同一である）の基を示す。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＣＨ
３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭
素三重結合を含むラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含み、いくつ
かの実施形態は２〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２個の炭素を含む。アルキ
ニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル
、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、および５−ヘキ
シニルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」には、ジインおよ
びトリインが含まれる。
【０１３８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を示す。
【０１３９】
用語「Ｃ１〜４アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した１つのアルキルラジカ
ルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の意味と同一である。いくつかの例に
は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチ
ルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含
まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」
である。
【０１４０】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素（ｒｉｎｇ  ｃａｒｂｏｎ）を含む芳香環ラ
ジカルを示す。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１４１】
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基と置換されるＣ１〜Ｃ４アルキレン（
−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−など）と定義する。「アリールアルキル」の例には、
ベンジルおよびフェネチレンなどが含まれる。
【０１４２】
用語「アリールカルボキサミド（ａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」は、アミド基の
窒素に結合した単一のアリール基を示し、アリール基は、本明細書中で見出される定義と
同一である。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【０１４３】
用語「アリールウレイル」は、窒素の１つがアリールと置換される−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基
を示す。
【０１４４】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を示す。
【０１４５】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルを
いい、アルキル基は本明細書中で定義の通りである。いくつかの実施形態では、カルボ−
Ｃ１〜６−アルコキシ基は、窒素原子に結合し、カルバメート基（例えば、Ｎ−ＣＯＯ−
Ｃ１〜６−アルキル）を形成する。いくつかの実施形態では、カルボ−Ｃ１〜６−アルコ
キシ基は、エステル（例えば、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６−アルキル）である。例には、カルボ
メトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ
、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボイソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ
−ペントキシ、カルボイソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ネオ−ペント
キシ、およびカルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
用語「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、−ＣＯＮＨ２基をいう。
【０１４７】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を示し、カルボン酸基と
もいう。
【０１４８】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【０１４９】
用語「Ｃ３〜７シクロアルケニル」は、３〜６個の環炭素および少なくとも１つの二重
結合を含む非芳香環ラジカルを示し、いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含み、いく
つかの実施形態は３〜４個の炭素を含む。例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【０１５０】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素を含む飽和環ラジカルを示し、
いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜４個の炭素を含
む。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘ
キシル、およびシクロヘプチルなどが含まれる。
【０１５１】
用語「Ｃ４〜８ジアシルアミノ」は、本明細書中で定義された２つのアシル基に結合し
たアミノを示し、アシル基は同一でも異なっていてもよい（例えば、
【０１５２】
【化５】
2011184458.tif 000007
）。Ｃ４〜８ジアシルアミノ基の例には、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノ、お
よびアセチルプロピオニルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルアミノ」は、２つの同一または異なるアルキルラジカルと置
換されたアミノを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。い
くつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピ
ルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノなどが含まれるが、これらに
限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
【０１５４】
用語「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）
」または「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
）」は、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを示し、アルキル
は、本明細書中に記載の定義と同一である。Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミドを、以下
の基：
【０１５５】
【化６】
2011184458.tif 000008
（式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載の定義と同一である）によって示すことができる
。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、およびＮ−メチル−Ｎ−
イソプロピルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す以下の基：
【０１５７】
【化７】
2011184458.tif 000009
（式中、Ｃ１〜３は、本明細書中に記載の定義と同一であり、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない）の１つを
いう。
【０１５８】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘ
ａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉ
ｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、チオアミド基に結合した同一または異なる２つのアル
キルラジカルを示し、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。Ｃ１〜４ジア
ルキルチオカボキシアミドを、以下の基：
【０１５９】
【化８】
2011184458.tif 000010
によって示すことができる。
【０１６０】
ジアルキルチオカボキシアミドの例には、Ｎ，Ｎ−複素環カルボキサミドおよびＮ−メ
チル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書中で定義のＣ１〜３アルキ
ルスルホニル基に結合したアミノ基をいう。
【０１６２】
用語「エチニレン」は、以下に示す炭素−炭素三重結合基をいう。
【０１６３】
【化９】
2011184458.tif 000011
用語「ホルミル」は、−ＣＨＯ基をいう。
【０１６４】
用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中で定義され
るようなハロアルキルを示す。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２
，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、こ
れらに限定されない。
【０１６５】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されているものか
らすべてハロゲンで置換されている、本明細書中に定義されるＣ１〜４アルキル基を示し
、全置換Ｃ１〜４ハロアルキルを、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ
」は１、２、３、または４であり、１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同
一であっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
好ましくはＦである）によって示すことができる。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例には、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルなどが含まれるが、これらに
限定されない。
【０１６６】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド（ｈａｌｏａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉ
ｄｅ）」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されているものからすべてハロゲンで置換
されている、本明細書中に定義されるアルキルカルボキサミド基を示し、式ＣｎＬ２ｎ＋
１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、または４である）で示される。１
つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていてもよく、Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦである。
【０１６７】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に
結合したハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載の定
義と同一である。例には、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロ
エチルスルフィニル、および２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれるが、
これらに限定されない。
【０１６８】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合
したハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルは、本明細書中に記載の定義と同一であ
る。例には、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニ
ル、および２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されな
い。
【０１６９】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルを示
し、ハロアルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチ
ルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−）、１、１−ジフルオロエチルチオおよび２，２，２−ト
リフルオロエチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード
基を示す。
【０１７１】
用語「Ｃ１〜２ヘテロアルキレン」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＨか
ら選択されるヘテロ原子に結合したＣ１〜２アルキレンをいう。いくつかの代表的な例に
は、以下の式：
【０１７２】
【化１０】
2011184458.tif 000012
などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る
芳香環系であって、少なくとも１つの環炭素がＯ、Ｓ、およびＮ（これらに限定されない
）から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、Ｎを、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシル
、またはＣ１〜４アルキルで置換することができる、芳香環系を示す。ヘテロアリール基
の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリ
アジニル、キノリン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなどが含まれるが、これらに限定さ
れない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例には
、ピロール、インドール、およびなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
用語「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義されるようなシクロ
アルキルまたはシクロアルケニル）であって、１つ、２つ、または３つの環炭素が、Ｏ、
Ｓ、Ｎ（これらに限定されない）から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、Ｎを、必要
に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルで置換することができ、環炭素
原子を、必要に応じて、オキソまたはチオオキソで置換してカルボニル基またはチオカル
ボニル基を形成する、非芳香族炭素環を示す。複素環基は、３、４、５、６、または７員
環である。複素環基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジ
ン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、
ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４
−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、および［１，３］−ジオキソラ
ン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
用語「複素環カルボニル」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）の炭素に直接結合し
た、本明細書中に定義されるような複素環基を示す。いくつかの実施形態では、複素環基
の環窒素がカルボニル基に結合してアミドを形成する。例には、
【０１７６】
【化１１】
2011184458.tif 000013
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、環炭素がカルボニル基に結合してケトン基を形成する。例に
は、
【０１７８】
【化１２】
2011184458.tif 000014
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
用語「複素環オキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に定義されるような複
素環基をいう。例には、以下：
【０１８０】
【化１３】
2011184458.tif 000015
などが含まれる。
【０１８１】
用語「複素環カルボキサミド（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」
は、環窒素を有する、本明細書中に定義されるような複素環基であって、環窒素がカルボ
ニルに直接結合してアミドを形成する、複素環基を示す。例には、以下：
【０１８２】
【化１４】
2011184458.tif 000016
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
用語「複素環スルホニル」は、環窒素を有する、本明細書中に定義されるような複素環
基であって、環窒素がＳＯ２基に直接結合してスルホンアミドを形成する、複素環基を示
す。例には、以下：
【０１８４】
【化１５】
2011184458.tif 000017
などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【０１８６】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、−ＮＨＯＨ基をいう。
【０１８７】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１８８】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、環炭素の１つがカルボニルに置換された
、本明細書中に定義されるようなＣ４〜７シクロアルキルをいう。Ｃ４〜７オキソ−シク
ロアルキルの例には、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキ
ソ−シクロペンチル、および４−オキソ−シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限
定されず、以下の構造によってそれぞれ示される：
【０１８９】
【化１６】
2011184458.tif 000018
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を示し、別の表現としては
、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換され、それにより、ハロ
アルキルの小集団と見なされる、本明細書中に定義されるようなアルキルである。ペルフ
ルオロアルキルの例には、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）
２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、およびＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２
ＣＦ３などが含まれる。
【０１９０】
用語「フェノキシ」は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基をいう。
【０１９１】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基をいう。
【０１９２】
用語「ホスホノオキシ」は、以下の化学構造：
【０１９３】
【化１７】
2011184458.tif 000019
を有する基をいう。
【０１９４】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２基をいう。
【０１９５】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ基をいう。
【０１９６】
用語「テトラゾリル」は、以下の式：
【０１９７】
【化１８】
2011184458.tif 000020
の５員環のヘテロアリールをいう。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、テトラゾリル基は、１〜５位のいずれかで、Ｃ１〜３アルキ
ル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される基でそ
れぞれ置換される。
【０１９９】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【０２００】
用語「ＧＬＰ−１分泌促進薬」は、細胞（例えば、腸内分泌細胞）からのＧＬＰ−１分
泌を促進する薬剤（例えば、化合物）を意味するものとする。
【０２０１】
用語「内因性」は、哺乳動物が天然に産生する物質を意味するものとする。
【０２０２】
用語「Ｇタンパク質共役型受容体の生物活性フラグメント」は、天然に存在するＧＰＣ
Ｒの構造および生化学的機能を有するＧＰＣＲのフラグメントを意味するものとする。特
定の実施形態では、生物活性フラグメントはＧタンパク質に共役する。特定の実施形態で
は、生物活性フラグメントは、ＧＰＣＲの公知のリガンドに結合する。
【０２０３】
用語「プライマー」は、本明細書中で、標的ヌクレオチド配列に相補的であり、標的ヌ
クレオチド配列とハイブリダイズするために使用される特異的オリゴヌクレオチド配列を
示すために使用される。プライマーは、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、また
は逆転写酵素によって触媒されるヌクレオチド重合の開始点としての役割を果たす。
【０２０４】
用語「発現ベクター」は、発現ベクターのための組換えに適切な宿主細胞中でクローン
化ＤＮＡの転写および転写ｍＲＮＡの翻訳に必要なＤＮＡ配列を意味するものとする。適
切に構築された発現ベクターは、宿主細胞中での自律複製のための複製起点、選択マーカ
ー、少数の有用な制限酵素部位、高コピー数を得る能力（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）、および
活性プロモーターを含むべきである。転写されるべきクローン化ＤＮＡは、発現ベクター
内で構成性または条件付きで活性なプロモーターに作動可能に連結される。
【０２０５】
用語「候補化合物」または「試験化合物」は、スクリーニング可能な化合物（例えば、
化学的な化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）であるが、これに限定されない
）を意味するものとする。
【０２０６】
用語「接触」または「接触すること」は、少なくとも２つの部分を引き合わせることを
意味するものとする。
【０２０７】
用語「調整する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」または「修飾する（ｍｏｄｉｆｙ）」は、特定
の活性、機能、または分子の量、質、または効果の増減をいうと解釈するものとする。例
として、Ｇタンパク質共役型受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、およ
びアンタゴニスト（これらに限定されない）は、受容体のモジュレーターである。
【０２０８】
用語「低分子」は、１モルあたりの分子量が約１０，０００未満の化合物（ペプチド、
ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドア
ナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、有機化合物または無機化合物（すなわち
、ヘテロオーガニック（ｈｅｔｅｒｏｒｇａｎｉｃ）化合物または有機金属化合物）、な
らびにその塩、エステル、および他の薬学的に許容可能な形態が含まれる）を意味すると
解釈される。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約５，０
００ｇの有機化合物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態では、低分子は、
１モルあたりの分子量が約１，０００ｇ未満の有機化合物または無機化合物である。特定
の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分子量が約８００ｇ未満の有機化合
物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態では、低分子は、１モルあたりの分
子量が約６００ｇ未満の有機化合物または無機化合物である。特定の好ましい実施形態で
は、低分子は、１モルあたりの分子量が約５００ｇ未満の有機化合物または無機化合物で
ある。
【０２０９】
用語「ポリヌクレオチド」は、一本鎖または二重鎖のいずれかの形態の１つを超えるヌ
クレオチドのＲＮＡ、ＤＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド配列をいうものとする
。本発明のポリヌクレオチドを、任意の公知の方法（合成、組換え、エキソビボ生成、ま
たはその組み合わせ、ならびに当該分野で公知の任意の精製方法の使用が含まれる）によ
って調製することができる。
【０２１０】
用語「ポリペプチド」は、ポリマーの長さに無関係のアミノ酸のポリマーをいうものと
する。したがって、ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定
義内に含まれる。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾を特定も排除もしない。例
えば、グリコシル基、アセチル基、リン酸基、および脂質基などの共有結合を含むポリペ
プチドは、用語「ポリペプチド」に明確に含まれる。
【０２１１】
用語「抗体」は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むことが本明細書
中で意図される。
【０２１２】
用語「第２のメッセンジャー」は、受容体活性化の結果として産生された細胞内反応を
意味するものとする。第２のメッセンジャーには、例えば、イノシトール１，４，５−三
リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）
、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキ
ナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、およびＣａ２＋が含まれる。受容体活性化の決定のため
に第２のメッセンジャーの反応を測定することができる。
【０２１３】
用語「受容体機能性」は、細胞中での刺激を受けて効果を調整するための受容体の通常
の作用をいうものとし、遺伝子転写の調節、イオンの流入または流出の調節、触媒反応の
実施、および／またはＧタンパク質を介した活性の調整（第２のメッセンジャーの反応の
誘発など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
用語「反応」または「受容体の機能性」に関する用語「刺激する」または「刺激」は、
化合物の非存在下とは対照的に化合物の存在下で反応または受容体の機能性が増加するこ
とを意味するものとする。
【０２１５】
用語「反応」または「受容体の機能性」に関する用語「阻害する」または「阻害」は、
化合物の非存在下とは対照的に化合物の存在下で反応または受容体の機能性が減少または
妨げられることを意味するものとする。
【０２１６】
一定範囲の値を示す場合、範囲の上限と下限との間のそれぞれの介在する値（ｉｎｔｅ
ｒｖｅｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）（他で明確に示さない限り、下限の１／１０まで）および
記載の範囲の任意の他で記載した値またはその介在する値が本発明の範囲内に含まれると
理解される。これらのより狭い範囲の上限および下限は、独立して、より狭い範囲内に含
めることができ、記載の範囲の任意の特に排除された限度を条件として、これらも本発明
の範囲内に含まれる。記載の範囲が一方または両方の限度を含む場合、限度を含む範囲の
いずれかまたは両方を排除した範囲も本発明に含まれる。
【０２１７】
ＧＰＲ１１９アゴニスト
好ましくは、ＧＰＲ１１９は、哺乳動物ＧＰＲ１１９である。より好ましくは、ＧＰＲ
１１９は、げっ歯類または霊長類ＧＰＲ１１９である。最も好ましくは、ＧＰＲ１１９は
、ヒトＧＰＲ１１９である。
【０２１８】
本発明の新規の治療的組み合わせで有用なＧＰＲ１１９アゴニストクラスには、ＧＰＲ
１１９受容体に対して許容可能に高い親和性を示す化合物が含まれる。ＧＰＲ１１９アゴ
ニストまたは薬学的に許容可能な塩は、任意のアゴニスト、より好ましくは、選択的ＧＰ
Ｒ１１９アゴニストであり得る。
【０２１９】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７号
（ＷＯ０４／０６５３８０号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用
される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２
００４／００１２６７号に開示の化合物は、式（Ｉ）：
【０２２０】
【化１９】
2011184458.tif 000021
（式中、
ＡおよびＢは、独立して、必要に応じて１〜４個のメチル基と置換されたＣ１〜３アル
キレンであり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３、またはＮ−Ｒ２であり、
Ｖは、Ｃ１〜３アルキレン、エチニレン、およびＣ１〜２ヘテロアルキレンからなる群
から選択され、ここで、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択さ
れる１〜４個の置換基と置換されるか、
Ｖは存在せず、
Ｗは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるか、
Ｗは存在せず、
ＸはＮまたはＣＲ５であり、
ＹはＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキ
ル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４
アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、
アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アル
コキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジア
ルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルス
ルホンアミド、Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロ
ゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ
、およびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜
５アシルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜
４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ
１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ
１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ
、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ
１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスル
ホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、お
よびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の基と置換されるか、
Ｚは、式（ＩＡ）：
【０２２１】
【化２０】
2011184458.tif 000022
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ニトロ、またはニトリルである）の基であり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、それぞれ、必要に応じて、
Ｒ９〜Ｒ１３で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１
〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキ
ルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１
〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２
〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジ
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロ
アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロ
アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、およびヒドロキシルからなる群から選
択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８
アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ
１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ア
ミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６
−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１
〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる
群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルは、それ
ぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４
アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスル
フィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオ
ウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボ
キサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル
−Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ
２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオ
カボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、
Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、
ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選
択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、それぞ
れ、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、
Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサ
ミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル
チオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択
される１〜５個の置換基と置換されたアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＢ）：
【０２２２】
【化２１】
2011184458.tif 000023
（式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１５は、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである）の基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＣ）：
【０２２３】
【化２２】
2011184458.tif 000024
（式中、
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ
１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ａｒ４は、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカル
ボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜
４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜
４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボ
キシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜
４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキ
ルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およ
びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されたフェニルまたはヘテロ
アリールである）の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシル
であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニ
ル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、
アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボ
キシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキ
ルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール
、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、ス
ルホンアミド、およびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ
１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、それぞ
れ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１
〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキ
ニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アル
キルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６
−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜
６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキ
ル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルから
なる群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ９は、式（ＩＤ）：
【０２２４】
【化２３】
2011184458.tif 000025
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カル
ボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルで
あり、ここで、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜４ア
ルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキル
アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシ
ルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換される）の基であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アル
ケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ
２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カル
ボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜
４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択されるか
、
２つの隣接したＲ１０−Ｒ１１基がＡｒ１と共に５、６、または７員環のシクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は
、必要に応じて、ハロゲンと置換される）である。
【０２２５】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレ
オマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、なら
びに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の
選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２２６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（Ｉ）に従う以下の化合物（本明細書中でＡ１群と呼ぶ）が含まれる
：［６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛４−［６−（４−メタ
ンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−
１−イル｝−酢酸エチルエステル；（２−フルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［
４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−
イル｝−アミン；１−［６−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−５−ニトロ
−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニ
トロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−
４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；｛６−［４−（４−フルオロ
−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−シ
クロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］
−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
；（４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−ニトロ−６−｛４−［３−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン
−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イル｝−（２−フルオロ−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンス
ルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ア
ミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニト
ロ−６−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリ
ジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピ
ルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５
−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（
４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルオ
キシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペ
リジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（４−カルバモイル
メチル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソイ
ンドール−２−イル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル；４’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル
）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］
ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル
スルファニル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４
−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；４’−（２−アミノ−
４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；４’−（４−イミダ
ゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；（４−メトキシ−２−｛
５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］
−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−フェニル−メタノン；４−｛４−［６−
（４−シクロプロピルメトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［５−ニトロ−６−
（４−プロポキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フ
ェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［６−（４−ブトキシメチル−ピペリジン−１
−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン
；４−｛４−［６−（４−イソブトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−
ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；｛１−［６−（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピ
ペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；（２，３−ジフルオロ
−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリ
ジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２，４−ジフルオロ−フェニル
）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−
イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−｛２−ニトロ−３−［４−（３−オキソ
−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−［６−（４−アセチル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペ
リジン−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−２’−［４−（３−オキソ−ブ
チル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニ
ル−４−カルボン酸エチルエステル；４−（４−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−
２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フ
ェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛５−ニトロ−６−［４−（２−トリフルオロ
メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェ
ニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）
−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル
］−ピリミジン；４−（４−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−
１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オ
ン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−
２−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−ピリミジン；４−（４−メタンスルホニル
−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−シクロ
ヘキシル］−ピリミジン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６
−（４−フェニルスルファニル−シクロヘキシル）−ピリミジン；１−｛６−［（ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−
イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（１，１−ジオ
キソ−１□６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピ
リミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチル
エステル；１−［６−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４
−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−メトキシ−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル；１−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（２
−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル
｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−アミノ−４−エタン
スルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステル；１−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；（４−｛
５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］
−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−フェニル−メタノン；１−［６−（４−
シクロヘキシル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン
−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリア
ゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−
フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェニル
アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；［６
−（４−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル
］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［５−ニトロ−６−（４−プロピル
−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾー
ル−１−イル−フェニル）−アミン；｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルス
ルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４
］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−フェニル）−｛６−
［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−
イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（
３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−
５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−
フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−
（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル
｝−アミン；（３−メトキシ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−
イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−
［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−
４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−フルオロ−
フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル；１−［６−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）−５
−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−
｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；ベンゾ［１，３］ジオ
キソール−５−イル−［５−ニトロ−６−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ピ
リミジン−４−イル］−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［５−ニトロ−６
−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−
イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；［５−ニトロ−６−（４−フェニルスルフ
ァニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリ
アゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［６−
（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン
−４−イル｝−メタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（
４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イ
ルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタン
スルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル
）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−｛６−［４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−
１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；２−メトキシ−フェニル）
−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イ
ル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−
ニトロ−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン
；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジ
ン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−アミン；（６−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキ
サジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−［５−ニトロ−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−
ピリミジン−４−イル］−アミン；１−｛６−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジ
ン−４−イル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４
−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−プロピオニル−フェノキシ
）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−
ニトロ−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−［４−（３−
オキソ−ブチル）−フェノキシ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）
−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（
２−ベンゾイル−５−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−４’−［４−（３−オキソ
−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリ
ジニル−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−ジメチルスルファモイル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル；１−｛６−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェ
ニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛５−ニトロ−６−［４−（ピ
リジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−
アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）
−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；（２，５
−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニ
ル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−｛５−ニトロ−
６−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジ
ン−４−カルボン酸エチルエステル；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オ
キサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−
フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；５−［１，３］ジオキソラン−２−イ
ル−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；４−
［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルバル
デヒド；５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−［４−（３−イソプロピル−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，
２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［４−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６
−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カ
ルバルデヒド；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−
イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル
−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸；［４−［４−（３−イソプロピル−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，
２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−メタノー
ル；［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−
ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジダゾール−４−イル−フェノ
キシ）−ピリミジン−５−イルメチル］−ジメチル−アミン；４−［４−（３−イソプロ
ピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（
４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−［
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−
１−イル］−６−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カル
ボニトリル；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（４−ト
リフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝
−アミン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル
）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル；１−｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−
フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ヘ
キサン−１−オン；１−｛１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ヘキサン−１−オン；｛６
−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［６−（４−ベンゾフラ
ン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−アミン、および５−ニトロ−４−（５−フェニル−［１
，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−６−［４−（ピリジン−２−イ
ルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン。
【０２２７】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号
（ＷＯ０４／０７６４１３号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用
される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２
００４／００５５５５号に開示の化合物は、式（ＩＩ）：
【０２２８】
【化２４】
2011184458.tif 000026
（式中、
ＡおよびＢは、独立して、必要に応じて１〜４個のメチル基と置換されるＣ１〜３アル
キレンであり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３、またはＮＲ２であり、
Ｖは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロア
ルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と必要に応じて置換
されるＣ１〜３アルキレン、エチニレン、およびＣ１−２ヘテロアルキレンからなる群か
ら選択されるか、Ｖは存在せず、
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ
）２−であるか、Ｗは存在せず、
ＸはＮまたはＣＲ５であり、
ＹはＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１
〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイ
ル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ
４〜８ジアシルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカ
ボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミ
ノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、
ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択されるか、
Ｚは、式（ＩＩＡ）：
【０２２９】
【化２５】
2011184458.tif 000027
（式中、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ニトロ、またはシアノである）の基であり、
Ａｒ１は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で必要に応じて置換されるア
リールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜
６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１
〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜
６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンア
ミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロ
キシル、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８
アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ
１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ア
ミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６
−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１
〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる
群から選択され、ここで、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルは、必要
に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アル
キル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチ
オカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、
Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、
カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３
−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、
Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４
アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロ
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１
〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、および
ニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、必要に
応じて、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８ア
ルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミ
ノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−
シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜
４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される１〜
５個の置換基と置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＢ）：
【０２３０】
【化２６】
2011184458.tif 000028
（式中、
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１５は、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである）基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＣ）：
【０２３１】
【化２７】
2011184458.tif 000029
（式中、
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ
１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ａｒ４は、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカル
ボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜
４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜
４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボ
キシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜
４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキ
ルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およ
びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるフェニルまたはヘテロ
アリールである）の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ
１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニ
ル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シ
クロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ
、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルス
ルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒ
ドロキシル、ニトロ、Ｃ４−７  オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スル
ホンアミド、およびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１
〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応
じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜
４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ
、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキル
カルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４
ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチ
オ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選
択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ９式（ＩＩＤ）：
【０２３２】
【化２８】
2011184458.tif 000030
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カル
ボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニル
であり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ
、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８
ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および
ヒドロキシルからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換され、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アル
ケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ
２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミ
ノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シ
クロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ
、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルス
ルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択
されるか、
２つの隣接したＲ１０−Ｒ１１基がＡｒ１と共に５、６、または７員環のシクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は
、必要に応じて、ハロゲンと置換される）である。
【０２３３】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレ
オマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、なら
びに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の
選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２３４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ１群と呼ぶ）が含まれ
る：６’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エ
チルエステル；１−［４−（４−アセチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−エタノン；６
’−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチル
エステル；６’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエス
テル；６’−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４
−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−
シクロペンチル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４’−シアノ−ビ
フェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［
１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−
スルホ−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニ
ル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−ピロール−１−イル−
フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−
カルボン酸エチルエステル；６’−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチ
ルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェ
ノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カル
ボン酸エチルエステル；６’−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３
’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カ
ルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）
−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４
−カルボン酸エチルエステル；６’−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）
−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４
−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，３］チアジダゾー
ル−４−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピ
リジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６
’−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−３’−ニ
トロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン
酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エ
チルエステル；３−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−
プロピオン酸メチルエステル；４−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］
−ブタン−２−オン；４−｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニ
ル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオ
キシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；および３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イ
ルスルファニル）−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル。
【０２３５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ２群と呼ぶ）が含まれ
る：１−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン
−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛５−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチ
ル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル；１−［５−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フ
ェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛２−ニトロ−５−［４−
（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル；４−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−
フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プ
ロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；３−｛４−［
４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝
−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；５−エタンスルホニル−２−［４−ニトロ
−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニルアミン；｛４
−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニ
ル｝−フェニル−メタノン；１−｛４−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フ
ェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−｛４−［２
−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−
ブタン−２−オン；１−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−４−ニトロ−フェニル
］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロ
ピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；１−
｛５−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピ
ペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛５−［４−（２−カルボキシ−２−オ
キソ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル；１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−ピ
ペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピ
ル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛４−［
４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝
−２−オキソ−プロピオン酸；１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フ
ェニル］−４−プロピル−ピペリジン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−
ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［
４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝
−ペンタン−１−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１
−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ヘキサン−１−オン；４−｛４−［３−（４−メ
トキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−ブタ
ン−２−オン；１−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−
ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピ
ペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；
２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−｛４−［４−ニ
トロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタ
ノン；４−（４−｛３−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−４−ニトロ−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−
オン；４−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペ
リジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；２−｛１−［２−
ニトロ−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェニル］
−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；２−メチル−５−｛４−［４−ニト
ロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−
ピラゾール−３−オール；２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イ
ル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；５−ブロモ−２−［４−ニト
ロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン；１−（４
−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イ
ル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン；２−｛１−［５−（４−メタンスルホニル
−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリ
ジン；１−｛５−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−
フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン；１−｛５−［３−
（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ニト
ロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン。
【０２３６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ３群と呼ぶ）が含まれ
る：５−ブロモ−１−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フ
ェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０２３７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ４群と呼ぶ）が含まれ
る：６’−ベンゼンスルホニルアミノ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（ベンゼンス
ルホニル−メチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［
１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（ベンゼンスルホニル
−ブチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’
］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（５−エタンスルホニル−２−
ヒドロキシ−フェニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（２−ブロモ−４−
トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；｛４−
［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−
メタノン、および［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル］−（４−［１，
２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
【０２３８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＢ５群と呼ぶ）が含まれ
る：１−［５−（４−ベンゾイル−フェニルアミノ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステルおよび｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−
ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン。
【０２３９】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号
（ＷＯ０５／００７６４７号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用
される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２
００４／０２２３２７号に開示の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０２４０】
【化２９】
2011184458.tif 000031
（式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボ
キシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４
個の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３、またはＮ−Ｒ２であり、
Ｅは、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ４であり、
【０２４１】
【化３０】
2011184458.tif 000032
は、ＥがＮまたはＣＲ４である場合、単結合であるか、またはＥがＣの場合、二重結合で
あり、
Ｖ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロ
アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と必要に応じて置
換されるＣ１〜３アルキレン、エチニレン、およびＣ１〜２ヘテロアルキレンからなる群
から選択されるか、Ｖ１は結合であり、
Ｖ２は、Ｃ３〜６シクロアルキレンおよびＣ１〜３アルキレンであり、ここで、それぞ
れ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１
〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と置換さ
れるか、Ｖ２は結合であり、
Ｗは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるか、Ｗは存在せず、
Ｑは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキル
スルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
チオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４
ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミ
ド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６
ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキ
ルスルホンアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアル
コキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロ
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、
ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミ
ドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群から選択され、こ
こで、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および複素環は、それぞれ、必要に
応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキ
ル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アル
キルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−
Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロ
アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ
１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロ
からなる群から選択される１、２、３、または４個の基と置換され、Ｃ１〜７アルキルは
、必要に応じて、アミノと置換されるか、
Ｚは、式（ＩＩＩＡ）：
【０２４２】
【化３１】
2011184458.tif 000033
（式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ニトロ、またはニトリルである）の基であり、
Ａｒ１は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５
と置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシル
オキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキ
ルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ
２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、
Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ
−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカ
ルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１
〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１
〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環オキシ、複素
環スルホニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロ
キシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンア
ミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から選択され、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６
アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル
チオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、
複素環カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ
１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１
〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ア
ルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１
〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキ
サミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテ
ロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシからなる
群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換され、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜
４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒド
ロキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ１１は、式（ＩＩＩＢ）：
【０２４３】
【化３２】
2011184458.tif 000034
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ
１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミ
ド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコ
キシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアル
キルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、ヘテ
ロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４ア
ルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハ
ロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から選択される１
〜５個の置換基と置換される）の基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシ
ルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アル
キルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４
アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シア
ノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４
ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、およびニトロから
なる群から選択されるか、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５からなる群から選択される２つの隣接した基が
これらが結合する原子と共にＡｒ１と縮合した５、６、または７員環のシクロアルキル基
、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必
要に応じて、ハロゲンと置換され、
Ｒ１、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜
６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミ
ド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィ
ニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル
、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シア
ノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキル
スルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４
ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチ
オ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ
、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群から選択される、ここで、Ｃ１〜８
アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜
５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ
１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキ
ルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１
〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ
、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シ
クロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジア
ルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシア
ミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハ
ロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、
複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１
〜５個の置換基と置換されるか、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ、独立し
て、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキ
ル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、
Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキル
カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と必要に応じて置換され
るアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＣ）：
【０２４４】
【化３３】
2011184458.tif 000035
（式中、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはＯＲ１９であり、Ｒ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＮＲ２０Ｒ２１
であり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ２
０およびＲ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリー
ル、またはヘテロアリールである）の基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＤ）：
【０２４５】
【化３４】
2011184458.tif 000036
（式中、
Ｇは、
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３である場合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）
−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−
Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
ｉｉ）ＤがＮＲ２の場合、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２３
Ｒ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−
Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは
結合であり、
ここで、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜８
アルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキ
ルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンア
ミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル
チオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ
１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチ
オカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル
、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル
、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ
、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フ
ェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択される１〜５個の置換基とそ
れぞれ必要に応じて置換されるＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シ
クロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、Ｃ１〜７アルキル、ヘ
テロアリール、フェニル、およびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜５アシ
ル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキル
アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１
〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイ
ル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ
３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド
、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜
４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ
１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およ
びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３
〜７シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールと置換される）である。
【０２４６】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレ
オマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、なら
びに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の
選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２４７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ１群と呼ぶ）が含ま
れる：３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４
−［５−シアノ−６−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−
［５−シアノ−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［６−（
１−ヘキシル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［６−（１−シクロプロピルメチル−ピ
ペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−
５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−イソプロピル−５−メチル−
シクロヘキシルエステル；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イ
ル−メタノン；（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（４−メタンスルホ
ニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−イル｝−メタノン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−
メタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（１−メタンスルホニル−ピペ
リジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［１−（プロパン−１−スルホニル）−
ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［１−（ブタ
ン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−
イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−｛５−ニトロ−６−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−
イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）
−｛６−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４
−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［１−（２，４
−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニト
ロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［５
−シアノ−６−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５
−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メタン
スルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−アセチル−６−（
６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−アミノ−６−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−
フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチル
エステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボ
ニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−［１−
（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−６−（４
−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−（４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペ
リジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−（１−ホルミル−ピ
ペリジン−４−イルオキシ）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル、および４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６
−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−
５−カルボニトリル。
【０２４８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ２群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（４−メ
タンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピ
リミジン−４−イル］−アミン；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルア
ミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３
−ジメチル−ブタン−１−オン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−
６−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４
−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（１−ピ
リジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ア
ミン；｛６−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５
−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（
４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン
−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１
，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；４−［６
−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；１−｛４−［６−（４−メタンスル
ホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；｛６−［１−（２−エトキシ−エチ
ル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メ
タンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルア
ミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミ
ノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）
−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル、および３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニ
トロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル。
【０２４９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ３群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−５−ニトロ−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−ピリミジ
ン−４，６−ジアミン；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−
５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、およ
び１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オ
ン。
【０２５０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ４群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−エチニル−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［
５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェ
ニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルアミ
ノ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリ
ミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４
−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミ
ノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フ
ェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−
ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン
−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［４−フルオロ−６−（２−イソプ
ロポキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオ
キシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフ
ルオロ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ
］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−ピリジ
ン−２−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−プロピオニル
スルファモイル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−
４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−｛６
−［２，３−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−
５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル。
【０２５１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ５群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［５−アセチル−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；１
−［４−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（６−メタンスルホニル
−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン；４−［５−シアノ
−６−（６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２
−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−
フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオ
ロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−プロピル−ピリジ
ン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルスル
ファニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメ
チルアミノ−エタンスルホニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３−オキシ−ピリ
ミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛
５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）
−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル
−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ
）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−ジメチルアミノ−２
−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオ
ロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン
−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（
２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−
モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ
−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロ
ピルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メト
キシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−
［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−５−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−フェニル
アミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−メタンスルホニル−エチ
ル）−メチル−アミノ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，
５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ
−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニ
ルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−
フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イ
ルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（２−メチル−６−モルホリン−４−イ
ル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピ
リミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル
アミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エトキ
シ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−
エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソ
プロポキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−４−
メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニルアミノ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５
−カルバムイミドイル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニ
ルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（４−メチル−６−モルホリン−４−イ
ル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メ
チル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エト
キシ）−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジ
フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−
［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルスルファモイル）−フェニルアミノ
］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミド
イル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイル−２，５−ジフル
オロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カ
ルバムイミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４
−（２−エトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６
−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］
−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル
アミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニ
ルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブ
タン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルア
ミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタ
ン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミ
ノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチ
ル−ブタン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ
）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−
フェニルアミノ）−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−４−フルオロ−ピリジン−３−イ
ルアミノ）−５−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；および４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ６群と呼ぶ）が含ま
れる：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−
メチル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２５３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ７群と呼ぶ）が含ま
れる：４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−メ
トキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；１−｛
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オー
ル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（５−イソプロポキシメチル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（
２−シクロプロポキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５
−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−カルボニル）−フェノキシ］
−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
タンスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［６−（４−メトキシ−６’−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルオキシ）−５−メチル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フ
ェノキシ）−プロパン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イ
ル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；Ｎ−（４−クロロ−
フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−
５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニ
ル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル
｝−アセトアミド；Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；２−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２−｛
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル
）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキ
シ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４
−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；４−｛６−［
２−フルオロ−４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェノキシ］−５−
メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−
イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−｛５−メチル−６−［２−メチル−６−（２−ピリジン−
２−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（
チオフェン−２−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛６−［（２−イ
ソプロポキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝
−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エタンスルホニル）−２−メチル
−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタン
スルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４
−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−
アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−フルオロ−４
−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（３−メチル−ブチル）−
ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；１−（３，４−ジクロロ−フェ
ニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−
メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（３
−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ
ノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−３−
イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ
）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−フェニ
ル−エタノン；１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フ
ェノキシ）−５−メチル−６−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イル
オキシ］−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−
イソプロポキシ−プロパン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンス
ルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−イル｝−４−イソプロポキシ−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−
４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；２−｛４−［６−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イ
ル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチ
ル−６−［１−（５−メチル−ヘキシル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン
；３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル
−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパン−１
−スルホン酸；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェ
ン−２−イル−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−
５−メチル−６−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン；４−（
１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニ
ル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸−１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−
２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−４−フェニル−フラン−３
−イル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−
（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−｛４−
［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸；１−｛４−［６−（２−フルオロ
−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イ
ル｝−４−メチル−ペンタン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−５−メチル−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−６−メチル−ヘプタン−２−オン；５−｛４−［６−（２−フルオロ
−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ペンタン酸；５−｛４−［６−（２−フルオロ−
４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ペンタンニトリル；１−｛４−［６−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−２−ピリジン−２−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−４−イル−エタノン；２−｛４−［
６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−アクリル酸；１−［１，４］ジオキ
サン−２−イル−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）
−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１
−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−｛４−［６−（２−フ
ルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン
−１−イル｝−１−ｐ−トリル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン
−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；１−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；３−（２−
｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル；１
−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
イル｝−エタノン；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニ
ル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（２，
３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−｛４−［６−（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エタノン；２−｛４−［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；１−｛４−［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；４−
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（４−メトキシ−シ
クロヘキシル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；１−｛４−
［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン；４−｛６−［２−
フルオロ−４−（２−イソブトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−
［４−（２−シクロプロポキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル
−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェノキシ］−５−
メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノ
キシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル
オキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エト
キシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−スル
ホ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメト
キシ−フェノキシ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロ
メトキシ−フェノキシ）−５−プロパ−１−イニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フル
オロ−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（６−メトキシ−４−メチ
ル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［６−（２−イソプロポキシ
−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フ
ルオロ−フェノキシ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［
１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フ
ルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［５−エ
チニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ピリジン−２−イル
−プロパン−１−オン；４−｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４
−イルオキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；５−エチニル−４−（２−フルオロ−
４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；４−［１
−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル
オキシ］−５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−
ピリミジン；４−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−
ピペリジン−４−イルオキシ］−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキ
シ）−５−メチル−ピリミジン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキ
シ）−５−メチル−６−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；４−［６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニルアミノ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；ｃｉｓ−｛４−［６−（２−フルオロ
−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−
シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；トランス−｛４−［６−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；Ｎ−｛４−［６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；Ｎ−｛４−［６−（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２
−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−フルオロ−
６−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
｛５−シクロプロピル−６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−
フェノキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−（５−シクロプロピル−６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（４−
メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルオ
キシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフ
ルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリ
ミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（
６−｛２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−
フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−ピ
リジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキ
シ−シクロプロピルメチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２，５−ジフルオ
ロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−３−メチル−ピリジン−４
−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−４−（６
−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フ
ェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；（Ｓ）−４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ
−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−４−（５−エ
チニル−６−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エ
チル］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；（Ｓ）−４−（２−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−
ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−３−メチル−ピリジン−４−イルオ
キシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−フルオロ
−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−｛５−エチニル−６−［４−フルオロ−６−（２−メタンスルホニル−エチル）−
ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（２−イソプロポキ
シ−エチル）−フェノキシ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−プロピオニ
ルスルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４
−（２−スルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジ
フルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−エチニル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６
−［２，５−ジフルオロ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）
−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホ
ニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−｛２−フルオロ−４−［２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−３−メチル−ピリジン−
４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２
−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェノキシ
｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−［６−（３−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−
５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−［６−（５’−メトキシ−６−メチル−［２，２’］ビピリジニル−５−
イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［２−フルオロ−４−（４−メトキ
シ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン
−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキ
シ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２，５−ジフルオロ
−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−
メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；および４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン
−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ）
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ８群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−５−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（２−ピロリジン−１−
イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；（６−アミノ−ピリジン−３−イル
）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［５−エチル
−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ
−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−
２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキ
シ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［５−メチル−６−（２−メチル−６−ペンチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エ
タノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−
［１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジ
ン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロ
メトキシ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イ
ル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エタンス
ルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−フルオロ
−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミ
ジン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メ
チル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ヨード−ピリジン−２−イルオキシ
）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）
−カルバムイミドイル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルボキシ−２−
フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−
６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；４−［６−（５−メタンスルホニル
−ピリジン−２−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチル
アミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シクロプロ
ピル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２
−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−
メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸；２
−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル
−フェニル）−エタノン；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エチルスルファニル）−２
−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（２，５−ジメトキシ−フェニ
ル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−
［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；４
−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロ−フェニル）−エ
タノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−
メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフル
オロメチル−フェニル）−エタノン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛４−［６−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２
−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリ
ミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−エタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−
４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−エタノン；４−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル；１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２
−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−｛６−［２−フ
ルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル
−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；１−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン；４−［６−（２
，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４
−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−オン；４−｛６−［２−フルオ
ロ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブ
ロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（メト
キシ−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン；４−［６−（４−シ
アノ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（５−アミノメチル−４，５
−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−
フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン
−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（３−メタンスルホニル−ピロリジン
−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４
−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−
ベンジルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４
−カルバモイル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−
４−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２
−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ
｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−（６−｛６−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ
］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４
−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−
（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリ
ミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛
６−［２−フルオロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノ
キシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニ
ル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン
−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルボキシメチル−２−フ
ルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ジメチルカルバモイルメチル−２−
フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−スルファモイル−
フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル
−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エチル）
−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［５−ブロモ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メタンスルホニル−ピ
ロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン
−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（
４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フ
ルオロ−４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル
｝−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−３−スルファモイル−フェノ
キシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；Ｃ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキ
シ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｃ−（４
−フルオロ−フェニル）−メチレンアミン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［６−
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；２−エトキシ−１−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；｛４−［６−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；（Ｓ）−
１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２−メチルアミ
ノ−ブタン−１−オン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２
−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−
５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−
フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−［１，２，３］トリア
ゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ
｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−１−｛４−［６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブタン−１−オン
；（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５
−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−
ブタン−１−オン；（Ｒ）−Ｎ−（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボニル｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−［６−
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド
；（Ｒ）−Ｎ−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ
）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル
−２−オキソ−エチル）−アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−（２−｛４−［６−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アセトアミド；４−［
６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒド
ロ−フラン−３−イルエステル；４−［６−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェ
ノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（
１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル
）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（６−メ
トキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−アミノ−１−｛４−［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン；２−アミ
ノ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１
−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェノキ
シ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；および４−［５−メチル−６−（４−スルホ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ９群と呼ぶ）が含ま
れる：４−（｛シクロプロピル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノ
キシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛シクロプロピル−［６−（２−フルオロ
−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ
｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル
］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；および４−（｛シクロプロピルメチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２５６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＩＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＣ１０群と呼ぶ）が含
まれる：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メ
チル−ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル。
【０２５７】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号
（ＷＯ０５／００７６５８号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として援用
される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２
００４／０２２４１７号に開示の化合物は、式（ＩＶ）：
【０２５８】
【化３５】
2011184458.tif 000037
（式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボ
キシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４
個の置換基と必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ１Ｒ２、またはＮ−Ｒ２であり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルか
らなる群から選択され、
Ｅは、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであ
り、
【０２５９】
【化３６】
2011184458.tif 000038
は、ＥがＮまたはＣＲ３である場合、単結合であるか、またはＥがＣである場合、二重結
合であり、
Ｋは、Ｃ３〜６シクロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、ここで、それぞれ
、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜
３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される１〜４個の置換基と置換され
るか、Ｋは結合であり、
Ｑは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４はＨまたは
Ｃ１〜８アルキルであり、Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ２〜８ジアルキルアミ
ンで置換され、
Ｔは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｍは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｊは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｕは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、Ｎ、ＣＲ８であるか、Ｖは結合であり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ９、またはＮＲ１１であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０、またはＮＲ１２であり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５
アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１
〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、
カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド
、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハ
ロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ
１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群
から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、
およびＣ３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキ
シ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、
Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アル
キルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ
、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキ
ルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホ
ンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアル
キル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４
ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミ
ノ、およびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され
、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ
、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ
１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキ
ルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキル
カルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホン
アミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキ
ル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ
、およびニトロからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基でそれぞれ必
要に応じて置換されるＣ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ま
たはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ａｒ１は、それぞれ、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７
で置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル
、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜
４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキ
サミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキル
スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、
アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサ
ミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、
Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチ
オカボキシアミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロア
ルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ハロアルキルチオ、複素環、複素環オキシ、複素環スルホニル、複素環カルボニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シ
クロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールか
らなる群から選択され、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド
、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバム
イミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、
フェノキシ、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ
、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホン
アミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキ
ルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、
カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜
６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアル
コキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアル
キルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、
ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と
置換され、Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、必要に応じて、
Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換
されるか、
Ｒ１３は、式（ＩＶＡ）：
【０２６０】
【化３７】
2011184458.tif 000039
（式中、
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カル
ボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアル
キル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニル
であり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ
、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、
ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルから独
立して選択される１〜５個の置換基と置換される）の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル
、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル
、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンア
ミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキル
チオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロ
ゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィ
ニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、お
よびニトロからなる群から選択されるか、
２つの隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７がこれらが結合する原子と共に
Ａｒ１と縮合した５、６、または７員環のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、また
は複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環は、必要に応じて、ハロゲンと置換
され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド
、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４
ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群から選択され
、ここで、Ｃ１〜８アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応
じて、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキ
ルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ
１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレ
イル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、
Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチ
オカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル
、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル
、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ
、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から
選択される１〜５個の置換基と置換されるか、  
Ｒ２は、Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ、独立して
、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル
、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４ア
ルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ
１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、
シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカ
ルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、およびニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基とそれぞれ必要に応じて置
換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、
Ｒ２は、式（ＩＶＢ）：
【０２６１】
【化３８】
2011184458.tif 000040
（式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはＯＲ２１であり、Ｒ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＮＲ２２Ｒ２３
であり、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ２
２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリー
ル、またはヘテロアリールである）の基であるか、
Ｒ２は、式（ＩＶＣ）：
【０２６２】
【化３９】
2011184458.tif 000041
（式中、
Ｇは、
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３である場合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ
（Ｏ）−、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２
５Ｒ２６ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）
−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは結合
であるか、または
ｉｉ）ＤがＮＲ２である場合、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２
５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしく
は結合であり、
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜８ア
ルキルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキル
カルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミ
ド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチ
オ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１
〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ
２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオ
カボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、
Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、
ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェ
ニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択される１〜５個の置換基とそれ
ぞれ必要に応じて置換されるＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル
、ヘテロアリール、または複素環であり、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１
〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニル、およびフェノキシは、それぞれ、必要
に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アル
キル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチ
オカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、
Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、
カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジ
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキル
スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハ
ロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ
１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシルアミノ、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される１〜５個の置換基
と置換される）の基であり、但し、ＺおよびＵは、両方がＮではない）である。
【０２６３】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレ
オマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、なら
びに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の
選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２６４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１群と呼ぶ）が含まれ
る：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチ
ルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［１−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル
｝−メタノン；（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［１−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ
］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソブチルエステル；フラン−２−イル−｛４−［１−（４−メタン
スルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イ
ル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；２−｛４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；｛４−
［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−
メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジ
ン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６
−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン；２−｛４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；４−
（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；｛４−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；｛４−［１−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル−メタノン；｛４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン；｛４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン；（３，
４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン
−１−イル｝−メタノン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；（３−｛４−［１−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−
ジアミン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−［１，
２，３］チアジダゾール−５−イル）−メタノン；（３，５−ジメチル−イソオキサゾー
ル−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２
，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３
−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−カルボチオ酸ピリジン−４−イルアミド；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シ
クロヘキシル｝−ニコチンアミド；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛４−［１−（４−メ
タンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ノ］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシ
ル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３，５−ジメチル−イソオキサゾール
−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［１−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−［１−（３−フルオロ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛３
−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）
−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリ
ジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（
５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン
−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン
−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（
２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イ
ル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；４−［１−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル；４−［１−（４−メタン
スルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル；４−［１−（
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−［１−（４−メ
タンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル
；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−チオピラン−４
−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエ
ステル；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘ
キシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シ
クロヘキシルメチル｝−ニコチンアミド；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシ
ルメチル｝−６−メチル−ニコチンアミド；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−
アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−（｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−
４−メタンスルホニル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ピ
リジン−３−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン
−１−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；４−｛［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−
アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２，４
−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［１−（
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−（｛エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−ジメチルアミノ−１−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−（４−｛［１−（
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オ
ン；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル
エステル；および４−［（｛１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２６５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ２群と呼ぶ）が含まれ
る：４−（｛［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［１
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニ
ル）−エタノン；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル
｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−｛
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−（｛（２−ジメチル
アミノ−エチル）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１−（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；４−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；４−（２−｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エチル）−ピペラ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−エ
チル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−｛２−［１−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−
プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルフィニル］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルホニル］−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスル
ファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［１−
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチル
エステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸
３，３−ジメチル−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル
−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸４−メチル−ペンチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；４−［
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチ
ルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン
酸２−シクロプロピル−エチルエステル；（５−ブロモ−フラン−２−イル）−｛４−［
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラ
ン−２−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペン
チルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロ
ピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ブチ
ルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチ
ルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ピロリジン−１
−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−モ
ルホリン−４−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−
ジメチル−プロピルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；エチル−［１−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）
−アミン；エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アミン
；［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；５’−フルオロ−４−［１−（
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］
ビピリジニル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；［１−（２−フルオロ−４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン
−３−イル］−アミン；［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（３−イソプロピル−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；（
４−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−メタノン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）
−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）
−ピロリジン−３−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；−４−イル）−［１−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−ブ
ロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−メタノン；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−クロロ−ピリジン−３−イ
ル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）−メタノン；（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−
クロロ−３−ニトロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−
メタノン；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタ
ン−１−オン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール
−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル
）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５，６−ジクロ
ロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタ
ノン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝
−ニコチン酸；（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−メタノン；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−
ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（６−イソブチルアミノ−ピ
リジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−メタノン；（６−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−イソプロピルアミノ−ピリ
ジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；［
６−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−｛４−［１−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
イル｝−［６−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；５
−ベンジルオキシ−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピ
ラン−４−オン；ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル−｛４−［１−（４−メタン
スルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−ヨード−ピリジン−２−
イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−｛４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；２−（５−ブロモ−ピ
リジン−３−イル）−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノ
ン；（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−メタノン；（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メ
タンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４
−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２−クロロ−５−フルオ
ロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタ
ノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（２−メチル−ピロ
リジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；｛４−［１−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；５−｛
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチノニトリル；｛４−［
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−
メタノン；（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−イル｝−メタノン；（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（
４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−チオフェン−３−イル）−メタノ
ン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン
；（５−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−エトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フ
ルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−イル｝−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノ
ン；（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−イル｝−メタノン；（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４
−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−
２−イル］−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イ
ル｝−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；（５−ブチル−ピリジン−
２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタ
ノン；（５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタ
ノン；（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；５−
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
メチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエス
テル；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−トリ
フルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル
−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−
イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１
−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝
−エタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリ
フルオロメチル−フェニル）−エタノン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’
−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオ
ロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メ
タンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；５’−ブロモ−４−［１
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−トリフルオロ
メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）
−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジフ
ルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝
−エタノン；１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−イル｝−エタノン；（２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンス
ルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン；１
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−メチル−４−
ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−メチル−４−プロ
ピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−イソプロピルア
ミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−メチル−
４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−
（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチ
ル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−［１−（４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−
イル］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
オキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛２−メチル
−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−［１−（４−シクロプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−
２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−モルホリン−４
−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［１−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］
−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−［１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メ
チル−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキ
シ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−メト
キシ−エチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（
テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−
イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−アミノ−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（５
−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−１−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン；４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−［１−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４
−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル
オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２，５−ジフルオロ
−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−フ
ルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−
（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４
−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジ
ン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリ
ル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
；１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプ
ロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−（６−メト
キシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル
−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−
イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フル
オロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−
プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプ
ロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４
−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘ
キシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンア
ミド；１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３
−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピ
リジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４
−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘ
キシルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロ
ピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［１−（２−フ
ルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−ジフ
ルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（
２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４
−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル｝−フェノール；１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−
イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−ジフルオロメトキ
シ−２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［１
−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４
−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２，５−ジフルオロ
−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル｝−フェノール；１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシ
ルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−ジフルオロメトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン；および１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［４−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオ
キシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【０２６６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ３群と呼ぶ）が含まれ
る：４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；｛４−［９−（６−メタ
ンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−
１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；４−［９−（４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン
−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および４
−［９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２６７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ４群と呼ぶ）が含まれ
る：４−［９−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−９Ｈ−
プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［
９−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（２−フルオロ−４−スルフ
ァモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プ
リン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛
６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛
６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［９−（
２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（４−フルオロ−
６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジ
ン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−
９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ
］−９Ｈ−プリン；９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−
４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−
メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；２，５−ジフルオロ−４−｛６−［１−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−
イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；９−（２−フルオロ−４
−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；３−フルオロ−４
−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シ
クロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミ
ド；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；３
−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９
Ｈ−プリン；９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［４−（
３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキ
シ］−９Ｈ−プリン；６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−
３−イル）−９Ｈ−プリン；および２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプ
ロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリ
ン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ５群と呼ぶ）が含まれ
る：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル。
【０２６９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ６群と呼ぶ）が含まれ
る：３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプ
ロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］
−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７
−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジ
ン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３
−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル
オキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニ
トリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４
−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］ト
リアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホン
アミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−
イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］
−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホン
アミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（
３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキ
シ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ
−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル
−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３
−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３
］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−
［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル
−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフ
ルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２
，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−
イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ
−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピ
リミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−
（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロ
ピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−
メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−
メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２７０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ７群と呼ぶ）が含まれ
る：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピ
リミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２７１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ８群と呼ぶ）が含まれ
る：４−（｛エチル−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキ
サゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−
イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル。
【０２７２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ９群と呼ぶ）が含まれ
る：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，７］ナフチ
リジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２７３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１０群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−メ
チルスルファニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（
４−イソプロポキシ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−キ
ノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［
８−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−シア
ノ−２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル
）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−フ
ルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（６−メトキシ−２−メチル−ピ
リジン−３−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−
キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２，
５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスル
ホンアミド；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３
−イル）−キノリン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
−４−イルオキシ］−キノリン；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル
）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−
イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオ
キシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−
４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−
［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミ
ド；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプ
ロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］
−キノリン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベ
ンゼンスルホンアミド；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン
−３−イル）−キノリン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロ
ヘキシルオキシ］−キノリン；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）
−シクロヘキシルオキシ］−キノリン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロ
ピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリ
ン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キ
ノリン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロ
ピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリ
ン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；および８−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン。
【０２７４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１１群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリド［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［８−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−ピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−［８−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［８−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４
−［８−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピ
リド［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−
［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−
イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，
４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２，５−ジフルオロ
−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（
３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イ
ルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（３−イソプロピル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−８−（６−メ
トキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５
−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−
イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−
シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−
［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキ
シルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベン
ゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピ
リミジン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプ
ロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２，５−ジ
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ
］ピリミジン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオ
キシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−８−（６−メトキシ−２
−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジ
フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５
−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベ
ンゼンスルホンアミド。
【０２７５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１２群と呼ぶ）が含ま
れる：３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３
−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝
−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３
−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリ
ジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７
−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘ
キシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンア
ミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−
イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（
３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イ
ルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベン
ゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３
−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル
オキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ
］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン
−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−
イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［１
−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−
［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２
−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メ
トキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メ
トキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［
３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；７−［１−（３−イ
ソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）
−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペ
リジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（２
，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−
メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イ
ソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキ
シ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホン
アミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３
−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル
オキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオ
ニル−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル
）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピ
ペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［
１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル
−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホ
ンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イ
ソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−
２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イ
ソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−
２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−
ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−
シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２
−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−
［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキ
シルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼン
スルホンアミド。
【０２７６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１３群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル
−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−
フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フル
オロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピ
リジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジ
フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−
イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ
−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ
］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリ
ル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ
−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−
イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）
−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピ
ペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛
７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−
シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−
フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５
−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロ
ヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジ
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３
−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル
）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロ
ヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−
［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキ
シルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベ
ンゼンスルホンアミド。
【０２７７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＩＶ）に従う以下の化合物（本明細書中でＤ１４群と呼ぶ）が含ま
れる：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル
−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−
フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フル
オロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピ
リジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジ
フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−
（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−
イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ
−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ
］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリ
ル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ
−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−
イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）
−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピ
ペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛
７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−
シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−
フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５
−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロ
ヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジ
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３
−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル
）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロ
ヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−
［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキ
シルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベ
ンゼンスルホンアミド。
【０２７８】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、米国特許第６０／５７７，３５４号（その開示全体が
本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして
米国特許第６０／５７７，３５４号に開示の化合物は、式（Ｖ）：
【０２７９】
【化４０】
2011184458.tif 000042
（式中、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびカルボ
キシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と必要に応じて置換され
るＣ１〜３アルキレンであり、
Ｄは、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｅは、Ｎ、Ｃ、またはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであ
り、
【０２８０】
【化４１】
2011184458.tif 000043
は、ＥがＮまたはＣＲ３の場合、単結合であるか、またはＥがＣである場合、二重結合で
あり、
Ｋは、存在しないか、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、
およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と必要に応じ
て置換されるＣ３〜６シクロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、
Ｑ１は、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、
Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜
７シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレンであり、Ｃ
１〜６アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６ア
ルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６
アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１
〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１
〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウ
レイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カル
ボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカ
ルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカ
ルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハ
ロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ
、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される
１つまたは複数の置換基と置換され、
Ｑ２は存在しないか、ＮＲ５またはＯであり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル
、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレンであり、Ｃ１〜６アルキルは
、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキ
サミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスル
フィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ
カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、
ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カル
ボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ
−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ
１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフ
ィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、
ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される１つまたは複数の置換と置
換され、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｖは、存在しないか、Ｃ１〜３ヘテロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、こ
こで、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、
シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１つ
または複数の置換基と置換され、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシ
ルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アル
キルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル
スルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜
６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル
、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−
Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１
〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、
ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１
〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群か
ら選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、お
よびＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６ア
シルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキ
ルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１
〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイ
ル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アル
コキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ
−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ
１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル
、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ
１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群
から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換され、
Ａｒは、Ｒ９〜Ｒ１３と必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり
、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド
、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカルボ
キサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、アリー
ル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、カルバ
ムイミドイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、
Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アル
キルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１〜
６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環スル
ホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３〜６オキソ
−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる
群から選択され、ここで、それぞれの利用可能なＲ９は、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル
、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキ
サミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスル
フィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ
カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、
アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロ
アルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンア
ミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６
ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルス
ルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘ
テロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロか
らなる群から選択される１つまたは複数の置換基と置換され、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アル
ケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜
６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜
６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレ
イル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボ
キサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキルカル
ボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオカル
ボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロ
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、
ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される
か、２つの隣接した基がこれらが結合する原子と共に５、６、または７員環のシクロアル
キル基、シクロアルケニル基、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員環
は、必要に応じて、ハロゲンと置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６
アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサ
ミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフ
ィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオカ
ルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、ア
リール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、カルバ
ムイミドイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７−シクロアルコキシカルボニル
、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アル
キルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキル
チオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハ
ロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜
６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキレン、ヘテロ
アリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され、ここで、それぞれの利用可能
なＲ２は、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル
、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル
カルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アル
キルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、
アミノ、アリール、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カ
ルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキル
カルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルチオ
カルボキサミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６
ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチ
オ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからな
る群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換され、Ｃ１〜６アルキルは、
さらに、必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ
、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキ
ルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、
カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ジ−Ｃ１〜６−アルキ
ルカルボキサミド、ジ−Ｃ１〜６−アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロア
ルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルア
ミノ、およびニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と置換さ
れる）またはその窒素酸化物である。
【０２８１】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレ
オマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、なら
びに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の
選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２８２】
米国特許第６０／５７７，３５４号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、
式（Ｖ）に従う以下の化合物（本明細書中でＥ１群と呼ぶ）が含まれる：４−［４−（３
−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル
］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；｛６−［４−（３−イソ
プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピ
リミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−｛［６−（
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メ
チル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］
−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］
−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−
メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピリ
ミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４
−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−
アミン；４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−［（メチル−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジ
ン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−［（｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル
−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フル
オロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［４−（２−メタン
スルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）
−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（
４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ
｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−
（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル
−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（
｛［６−（４−エチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メ
チル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４
−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４
−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（｛［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−
イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ）
−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−
ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル
−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］ト
リアゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛
６−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］
−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル；４−（｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）
−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イ
ルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル
アミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（２−オキソ−オキ
サゾリジン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）
−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［
４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ
］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−ピラゾール−１−イル−フ
ェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メ
チル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６
−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−
アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（
メチル−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン
−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル；４−［（メチル−｛６−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］
−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニルア
ミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−［６−（メチル−ピ
ペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホ
ンアミド；３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イ
ルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；４−（
｛［６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−
アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛
［６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［
６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミ
ノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６
−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ
｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル
−［６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［
６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２
−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ
｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−
（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［
６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミ
ノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチ
ル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−
４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ
］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブ
チルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−
４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエス
テル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４
−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステ
ル；４−［（｛６−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン
−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］
−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチ
ル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−
［（｛６−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル
｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；４−（｛［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛
６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝
−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルファモイル
−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−
ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ
−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝
−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５
−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−
アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛
［６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−
メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メ
チル−アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ニコチン酸；４−（｛［６−（６−ア
セチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ
｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−
（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミ
ノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６
−（４−シアノ−２−エチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［
６−（４−ブチリル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５
−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル
−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（
｛［６−（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル；４−（｛メチル−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）
−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピ
リミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エトキシカルボニル−２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−カルボキシ−２−フル
オロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−
１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタ
ンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−
酢酸エチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４
−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペラジ
ン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−（｛［６−（２，５−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチ
ルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−
アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［（｛６−
［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニルアミノ］−ピリ
ミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブ
チルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ
）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン
酸３−メチル−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−
４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝
−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（５−ブチル−ピリジ
ン−２−イル）−［４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルア
ミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル
］−メタノン；Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−（５’
−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イ
ルメチル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン；−４，６−ジアミン；４−（｛［６−（４−カ
ルバムイミドイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル
−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］
−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−
イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（２−フル
オロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−［１−（３−イソプロピル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ’−メ
チル−ピリミジン；−４，６−ジアミン；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンス
ルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−
ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；４−（｛エチル−［６−（
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ア
ミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エ
チル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−
４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４
−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；４−（｛［６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−
４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−
ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル
−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［６−（２，４，５−
トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［（エ
チル−｛６−［４−（Ｎ−エチルカルバムイミドイル）−２，５−ジフルオロ−フェニル
アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルア
ミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［５−（２−アミノ−エチルアミノ）
−４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エチル−ア
ミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；｛１−［６−（
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピ
ペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル；３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝
−プロピオン酸エチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−
｛６−［４−（４−イソブチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４
−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−
（４−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−
アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ニル）−｛６−［４−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）
−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスル
ホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１
−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−
フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−
１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−ジメチルアミノメチ
ル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジ
ン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（２−
フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（６−｛４−［２−（３−イソプロピル
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−
ピリミジン−４−イル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）
−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−
イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−｛６−［４−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；２，５−ジフ
ルオロ−４−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］
−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；４−｛［６−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［６−（２−フルオロ−４−
メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メ
タ
ンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−
メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［４−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メチル
−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；および４−（
｛［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イ
ル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル。
【０２８３】
米国特許第６０／５７７，３５４号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、
式（Ｖ）に従う以下の化合物（本明細書中でＥ２群と呼ぶ）が含まれる：４−［６−（２
−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−
アミン；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（６−ク
ロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フ
ェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メ
タノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イ
ル）−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジ
ン−２−イル）−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２
−イル−メタノン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ
−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェ
ニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル
−ピリジン−３−イル）−メタノン；（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４
−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［６−（４−シアノ−２，５−
ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホ
ニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（
３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−
ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−［６−（３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ
−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル
アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，
３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−シ
アノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−５−エチルアミ
ノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−
［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（５−ブチル−ピリジン
−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［６−（５
−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−アセチルアミ
ノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（５−フルオロ−４−メチ
ル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン
−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル；４−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４
−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−
メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イル
アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４
−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−クロロ−４
−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−
イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル；４−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６
−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−５−メチ
ル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，
５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニ
ルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メ
トキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル
アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−
４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６
−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン
−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−イソプ
ロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［６
−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリ
ジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−ア
ミン；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（ピリジン
−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソ
プロピルエステル；４−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフ
ルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−エチルアミノ−２−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［６−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−
フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−６−プ
ロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イ
ルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−［６−（６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［６−（２−メチル−６−プロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−
（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フ
ェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−｛６−［メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン
−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；４−［６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４
−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−
ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−５−メチ
ル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−アセチルアミノ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−［６−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ
］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−メチル−ピリ
ジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−キノリン−６−イルアミノ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６
−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−モ
ルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ベンゼンスルホニル
−チオフェン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−シアノ
−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カル
ボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル
アミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−［６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−
（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−シクロプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イ
ルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；４−［６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−
イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メ
トキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−
１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−｛６−［アセチル−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミ
ノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（３
，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル
オキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−オキソ
−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン
−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（
３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−トリフルオロメチル−
ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェ
ニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；４−｛６−［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチル）−
アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミ
ノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−［６−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（１−メチ
ル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−
２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン
−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジ
ン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−［６−（２−エチニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−トリフル
オロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−［６−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（４−メ
トキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジダゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−
４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３
，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］
−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジフルオロ
−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−
カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロピルアミ
ノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イ
ソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フ
ェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；４−［６−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛
６−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミ
ノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステ
ル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプ
ロピルエステル；４−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジフル
オロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−
イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１
−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ
）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
；４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンス
ルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［アセチル−（４−メタンスルホニル−フェニル
）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−｛６−［１−（５−
イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオ
キシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（モ
ルホリン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペ
リジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−
（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−
ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２，５−ジフルオロ−
４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−ピリ
ミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［
６−（４−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−
ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−
イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フ
ルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジ
フ
ルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６
−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル
オキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジ
フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸
イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６
−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフ
ルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６
−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキ
シ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−フルオ
ロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタン
スルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニ
ルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエ
ステル；４−［４−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジ
ン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−
［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル
オキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジ
フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジ
ン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２８４】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６号
（ＷＯ２００５／０６１４８９号として公開）（その開示全体が本明細書中で参考として
援用される）に記載されている。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ２００４／０５００４６号に開示の化合物は、式（ＶＩ）：
【０２８５】
【化４２】
2011184458.tif 000044
（式中、
Ｖは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含み、必要に応じて、
Ｃ１〜４アルキルに置換される５員環のヘテロアリール環であり、
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ２）ｎであり、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ＣＨ２基の１つを、Ｏ、Ｎ
Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ１２に置換することができ、
ｎは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｍは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒ１は、３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニル、または２−ピラ
ジニルであり、ここで、そのいずれかを、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４フルオロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７シクロアル
キル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６
）２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、４〜７員環のヘテ
ロシクリル基、または５または６員環のヘテロアリール基から選択される１つまたは複数
の置換基に置換することができ、
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ３に置換される４
〜７員環のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）
ＮＨＲ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２に置換されないか置換される１個または２個の窒素原
子を含む４〜７員環のヘテロシクリル、または５もしくは６員環の窒素含有ヘテロアリー
ル基であり、
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、またはＣ３〜８アルキニルであり、
ここで、そのいずれかを、必要に応じて、５個のフルオロ原子またはクロロ原子と置換す
ることができ、Ｏに置換することができるＣＨ２基、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール
、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜
４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルヘテロ
アリールを含むことができ、任意のいずれかを、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、
およびＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基と置換することができ、
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、
ここで、そのいずれかを、必要に応じて、５個までのフルオロ原子またはクロロ原子と置
換することができ、Ｏに置換することができるＣＨ２基、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルキルＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ
１〜４アルキルアリール、Ｃ１〜４アルキルヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルヘ
テロアリールを含むことができ、任意のいずれかを、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、およびＮＯ
２と置換することができ、
Ｒ５は、ＯＲ６、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ
アリールに必要に応じて置換される水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり、ここで、環状基を、ハロ、Ｃ１〜２アルキ
ル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２、およびＮＯ２から選択さ
れる１つまたは複数の置換基と置換することができ、
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘ
テロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、環状基を、ハロ、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（Ｒ１０）２、および
ＮＯ２から選択される１つまたは複数の置換基と置換することができるか、（Ｎ（Ｒ１０
）２基は、ＯおよびＮＲ１０から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む４〜
７員環を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、アリール、またはヘテロア
リールであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリ
ールであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２フルオロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１１は、フェニルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルである）である。
【０２８６】
本発明はまた、本発明の特定の化合物中の構造的非対称の結果として生じるジアステレ
オマー、光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物が含まれる））、なら
びに個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。各異性体の分離または各異性体の
選択的合成を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【０２８７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６号に開示のＧＰＲ１１９アゴニスト
の特定の例には、式（ＶＩ）に従う以下の化合物（本明細書中でＦ１群と呼ぶ）が含まれ
る：４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキ
シ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−
イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；３−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５
−（４−ペンチルシクロヘキシルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル
］ピリジン；トランス−２−クロロ−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１
，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［５−（４−ペンチ
ルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピリジン；４
−（３−ピリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トランス−３−［５−（４−ペンチ
ルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピリジン；４
−［５−（４−ブチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］
ピリジン；４−［５−（４−ｎ−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−
［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−［２−（３−ピリジン−４
−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−
イル］ピリジン；３−［５−（４−ブチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−
［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
トランス−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸アミド；トランス−４−［３−（４−ペンチル
シクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−
２−クロロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル］ピリジン；トランス−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［
１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−メチル−３−［３
−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリ
ジン；トランス−２−クロロ−６−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−４−［３−（４−
ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２
−カルボニトリル；トランス−２−クロロ−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−６−
メチル−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イル］ピリジン；トランス−２−メチル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシ
ル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−３−メチル−
５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ル］ピリジン；トランス−２，６−ジクロロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル
）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−クロロ−６
−メトキシ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル］ピリジン；トランス−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［
１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ルピリジン；２−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル］ピラジン；４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イル］ピリミジン；トランス−５−［３−（４−ペンチルシク
ロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボニト
リル；トランス−５−クロロ−２−メチルスルファニル−４−［３−（４−ペンチルシク
ロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリミジン；トランス−２
−フルオロ−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル］ピリジン；トランス−２−フルオロ−４−［３−（４−ペンチルシクロ
ヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−イ
ミダゾール−１−イル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オ
キサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス−２−メチル−４−［３−（４−ペンチ
ルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；トランス
−３−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イル］ピリジン；トランス−４−｛２−［３−（４−ペンチルシクロヘキシ
ル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ビニル｝ピリジン；４−（５−ピリ
ジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［
１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，
２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−
（２−ピリジン−４−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノ
ピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン
−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ｝ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン
−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝ピペリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，
２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１
，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステ
ル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペ
リジン−１−カルボン酸２−メトキシエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−
［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステ
ル；３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；２−シクロペンチル−
１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピ
ペリジン−１−イル］エタノン；４−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）ピペリジ
ン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピリジン；４−（３−ピ
リジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カル
ボン酸プロピルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；４−（３−ピリジ
ン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−
カルボン酸シクロペンチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オ
キサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；４
−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピ
ペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエス
テル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメト
キシ）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘプチルエステル；４−（３−ピリジン−４−
イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン
酸メチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル；４−（
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリ
ジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシ
−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキ
シ）ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−
４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カル
ボン酸フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ヘキシルエステル；
４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）
ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエ
ステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメ
トキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メ
チルシクロヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−
イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［
１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２，２
−ジメチルプロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステ
ル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキ
シ）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン
−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カ
ルボン酸３−トリフルオロメチルフェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［
１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸プロパ
−２−イニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ブタ−２−イニルエステル；４−（
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリ
ジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルエステ
ル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキ
シ）ピペリジン−１−カルボン酸２−クロロ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−
４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カル
ボン酸ナフタレン−２−イルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４
−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピ
ペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；４−（３−ピリ
ジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１
−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル；３−メチル−１−［４−（３−ピリジン
−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イ
ル］−ブタン−１−オン；フェニル−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］
オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メタノン；１−［４−（
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリ
ジン−１−イル］ブタン−１−オン；２，２−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４
−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］
プロパン−１−オン；シクロペンチル−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メタノン；［４−（３
−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジ
ン−１−イル］−ｐ−トリルメタノン；３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−
４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル
］ブタン−１−オン；４−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イ
ルオキシメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピリジン；４−｛５−
［１−（プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルオキシメチル］−［１，２，
４］オキサジアゾール−３−ｙｌ｝ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イ
ルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド；トランス−４−（３−ピリ
ジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン
酸プロピルエステル；トランス−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸ブチルエステル；トランス−４−（３
−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカ
ルボン酸イソブチルエステル；トランス−４−［５−（４−プロポキシメチルシクロヘキ
シル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；トランス−４−［５−
（４−ブトキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］
ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−ブトキシメチルシクロペンチル）−［１，２，４］
オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−プロポキシメチルシ
クロペンチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−
［５−（３−ブトキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−
イル］ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５
−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル；
２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメト
キシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン；２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；（
４−ペンチルシクロヘキシル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジア
ゾール−５−イルメチル）アミン；（４−ペンチルシクロヘキシル−メチル）−（３−ピ
リジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；４−［
（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ
］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［３−ピリジン−４−
イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［５−（２−シアノピリジン−４
−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］アミノ｝−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；メチル−（４−ペンチルシクロヘキシル）−
（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン
；メチル−（４−ペンチルシクロヘキシルメチル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，
２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；４−［メチル−（３−ピリジン−
４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［エチル−（３−ピリジン−４−イル−［
１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［プロピル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４
］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル；４−［シクロプロピルメチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，
４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル；４−［ブチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル；４−｛［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル；４−｛［エチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル；４−｛［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イルメチル］エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル；４−［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−｛
［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエス
テル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメト
キシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジ
ン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オ
キサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５
−イルメタンスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−
（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−ピリジン−４−イル−［１，２
，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（４−ペンチルシクロヘキシル）アミド；［４
−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピ
ペリジン−１−イル］ホスホン酸ジフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イル−
チアゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トランス−４−［５−（４−ペンチル−シクロヘキシ
ル）−［１，３，４］チアジダゾール−２−イル］ピリジン；４−（５−ピリジン−４−
イル−［１，３，４］チアジダゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリ
アゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［２−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−イソオ
キサゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
；４−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１
−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（１−メチル−５−ピリジン−４−イ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル；４−［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４
−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）ビニル］−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−ｙｌ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−３−イルメトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル；４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−
３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５
−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメト
キシ］ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル。
【０２８８】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｉ）の化合物である。
【０２８９】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２９０】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０２９１】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＶ）の化合物である。
【０２９２】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｖ）の化合物である。
【０２９３】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物である。
【０２９４】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物であり、但
し、化合物は、４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３
−イル）ピリジン，４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−
５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル，４−［５−（４−ブチルシクロ
ヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン，３−［５−（４−
ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン，また
は３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−
イル］ピリジンではない。
【０２９５】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ａ１群、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３
群、Ｂ４群、Ｂ５群、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８
群、Ｃ９群、Ｃ１０群、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ
８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、Ｄ１４群、Ｅ１群、Ｅ２群、
またはＦ１群から選択される。
【０２９６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｂの左側の列から選択される。
【０２９７】
ＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例には、欧州特許第１３３８６５１号（その全体が本
明細書中で参考として援用される）に開示の２−（ピリジン−４−イル）エチルチオベン
ゾエートおよびＬ−α−リゾホスファチジルコリンオレオイルが含まれる。
【０２９８】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例を、国際出願ＷＯ０３／０２６６６１号（その開示全体が
本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＷＯ０３／０２６６６１号
に開示のＧＰＲ１１９アゴニストには、表Ｃ中の化合物が含まれるが、これらに限定され
ない。
【０２９９】
【化４３】
2011184458.tif 000045
【０３００】
【化４４】
2011184458.tif 000046
【０３０１】
【化４５】
2011184458.tif 000047
【０３０２】
【化４６】
2011184458.tif 000048
ＧＰＲ１１９アゴニストの例を、国際出願ＪＰ２００４２６９４６８号（その開示全体
が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＪＰ２００４２６９４６
８号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストには、表Ｄ中の化合物が含まれるが、これらに限定
されない。
【０３０３】
【化４７】
2011184458.tif 000049
【０３０４】
【化４８】
2011184458.tif 000050
ＧＰＲ１１９アゴニストの例を、国際出願ＪＰ２００４２６９４６９号（その開示全体
が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＪＰ２００４２６９４６
９号に開示のＧＰＲ１１９アゴニストには、表Ｅ中の化合物が含まれるが、これらに限定
されない。
【０３０５】
【化４９】
2011184458.tif 000051
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ａ１群、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３
群、Ｂ４群、Ｂ５群、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８
群、Ｃ９群、Ｃ１０群、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ
８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、Ｄ１４群、Ｅ１群、Ｅ２群、
またはＦ１群を含む化合物である。
【０３０６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｂの左の列に含まれる化合物と同一で
はない。
【０３０７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０
０１２６７号に開示の化合物と同一ではない。
【０３０８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０
５００４６号に開示の化合物と同一ではない。
【０３０９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｉ）の化合物と同一ではない。
【０３１０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ａ１群を含む化合物と同一ではない。
【０３１１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０
０５５５５号に開示の化合物と同一ではない。
【０３１２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物と同一ではない。
【０３１３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、また
はＢ５群を含む化合物と同一ではない。
【０３１４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個々に見て、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、
Ｂ４群、またはＢ５群のいずれか１つを含む化合物と同一ではない。
【０３１５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ１群を含む化合物と同一ではない。１
つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ２群を含む化合物と同一ではない。１つの
態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様
では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ４群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では
、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｂ５群を含む化合物と同一ではない。
【０３１６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０２２
３２７に開示の化合物と同一ではない。
【０３１７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物と同一ではない。
【０３１８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５
群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、またはＣ１０群を含む化合物と同一ではない。
【０３１９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個々に見て、Ｃ１群、Ｃ２群、Ｃ３群、
Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、またはＣ１０群のいずれか１つを含
む化合物と同一ではない。
【０３２０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ１群を含む化合物と同一ではない。１
つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ２群を含む化合物と同一ではない。１つの
態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様
では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ４群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では
、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ５群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、Ｇ
ＰＲ１１９アゴニストは、Ｃ６群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ
１１９アゴニストは、Ｃ７群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１
９アゴニストは、Ｃ８群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９ア
ゴニストは、Ｃ９群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニ
ストは、Ｃ１０群を含む化合物と同一ではない。
【０３２１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／０２２
４１７に開示の化合物と同一ではない。
【０３２２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＶ）の化合物と同一ではない。
【０３２３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５
群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、また
はＤ１４群を含む化合物と同一ではない。
【０３２４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個々に見て、Ｄ１群、Ｄ２群、Ｄ３群、
Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ１１群、Ｄ１２群、Ｄ
１３群、またはＤ１４群のいずれか１つを含む化合物と同一ではない。
【０３２５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ１群を含む化合物と同一ではない。１
つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ２群を含む化合物と同一ではない。１つの
態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様
では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ４群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では
、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ５群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、Ｇ
ＰＲ１１９アゴニストは、Ｄ６群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ
１１９アゴニストは、Ｄ７群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１
９アゴニストは、Ｄ８群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９ア
ゴニストは、Ｄ９群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニ
ストは、Ｄ１０群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニス
トは、Ｄ１１群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニスト
は、Ｄ１２群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは
、Ｄ１３群を含む化合物と同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、
Ｄ１４群を含む化合物と同一ではない。
【０３２６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、米国特許出願番号６０／５７７，３５４
号に開示の化合物と同一ではない。
【０３２７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｖ）の化合物と同一ではない。
【０３２８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｅ１群またはＥ２群を含む化合物と同一
ではない。
【０３２９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｅ１群を含む化合物と同一ではない。１
つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｅ２群を含む化合物と同一ではない。
【０３３０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物と同一ではない。
【０３３１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｆ１群を含む化合物と同一ではない。
【０３３２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、欧州特許第１３３８６５１号に開示の化
合物と同一ではない。
【０３３３】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、２−（ピリジン−４−イル）エチルトリ
ベンゾエートと同一ではない。
【０３３４】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、Ｌ−α−リソホスファチジルコリンオレ
オイルと同一ではない。
【０３３５】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＷＯ０３／０２６６６１号に開示の化合
物と同一ではない。
【０３３６】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｃ中の化合物と同一ではない。
【０３３７】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＪＰ２００４２６９４６８号に開示の化
合物と同一ではない。
【０３３８】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄ中の化合物と同一ではない。
【０３３９】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＪＰ２００４２６９４６９号に開示の化
合物と同一ではない。
【０３４０】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｅ中の化合物と同一ではない。
【０３４１】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＷＯ２００５／０６１４８９号に開示の
化合物と同一ではない。
【０３４２】
１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、４−（５−ピペリジン−４−イル−［１
，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジンと同一ではない。１つの態様では、Ｇ
ＰＲ１１９アゴニストは、４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステルと同一ではない。１つの態
様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、４−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，
２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジンと同一ではない。１つの態様では、ＧＰ
Ｒ１１９アゴニストは、３−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−３−イル］ピリジンと同一ではない。１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴ
ニストは、３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イル］ピリジンと同一ではない。
【０３４３】
本発明の１つの態様では、任意の１つまたは複数のＧＰＲ１１９アゴニストを、本発明
の任意の実施形態から排除することができる。
【０３４４】
本発明の１つの態様では、Ａ１群、Ｂ１群、Ｂ２群、Ｂ３群、Ｂ４群、Ｂ５群、Ｃ１群
、Ｃ２群、Ｃ３群、Ｃ４群、Ｃ５群、Ｃ６群、Ｃ７群、Ｃ８群、Ｃ９群、Ｃ１０群、Ｄ１
群、Ｄ２群、Ｄ３群、Ｄ４群、Ｄ５群、Ｄ６群、Ｄ７群、Ｄ８群、Ｄ９群、Ｄ１０群、Ｄ
１１群、Ｄ１２群、Ｄ１３群、Ｄ１４群、Ｅ１群、Ｅ２群、またはＦ１群を含む任意の１
つまたは複数のＧＰＲ１１９アゴニストを、本発明の任意の実施形態から排除することが
できる。
【０３４５】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストのＥＣ５０は、約１０μＭ未満、約
１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約
２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎ
Ｍ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満である。好ましくは、ＧＰＲ１１９アゴニストのＥ
Ｃ５０は、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０
ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、または約１ｎＭ
未満である。
【０３４６】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニスト
であり、この選択的ＧＰＲ１１９アゴニストは、副腎皮質ホルモン放出因子１（ＣＲＦ−
１）受容体よりもＧＰＲ１１９アゴニストに対する選択性が少なくとも約１００倍である
。
【０３４７】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは経口で有効である。
【０３４８】
本発明の１つの態様では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニスト
である。
【０３４９】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
本発明の新規の治療薬の組み合わせで有用なＤＰＰ−ＩＶクラスには、ＤＰＰ−ＩＶに
対して許容可能な高い親和性を示す化合物が含まれる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたは
薬学的に許容可能な塩は、任意のＤＰＰ−ＩＶインヒビター、より好ましくは、選択的ジ
ペプチジルペプチダーゼインヒビター、最も好ましくは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビタ
ーであり得る。
【０３５０】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  
Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９（ＬＡＦ２３７について）；Ａｈｒｅｎ
ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００４）８９：２
０７８−２０８４；Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００
２）４５：２３６２−２３６５（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８について）；Ａｈｒｅｎ  ｅｔ  
ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（２００２）２５：８６９−８７５（ＮＶＰ−ＤＰＰ
７２８について）；Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌ
ｅｔｔ（２００４）１４：１４９１−１４９３；Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉ
ｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：１２６５−１２６８；Ｅｄｍ
ｏｎｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）
１４：５１５１−５１５５；およびＡｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ（２０
０４）６７：９９９−１００４（各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記
載されている。
【０３５１】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例には、例えば、米国特許第６，３０３，６６１号
（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のジペプチド誘導体または
ジペプチド模倣物（アラニン−ピロリジド、イソロイシン−チアゾリジド、および偽基質
（ｐｓｅｕｄｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）Ｎ−バリルプロリル、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシル
アミンなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５２】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例を、
【０３５３】
【化５０】
2011184458.tif 000052
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＤＰＰ
−ＩＶインヒビターの例を、
【０３５４】
【化５１】
2011184458.tif 000053
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
【０３５５】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例を、
【０３５６】
【化５２】
2011184458.tif 000054
【０３５７】
【化５３】
2011184458.tif 000055
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
【０３５８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、バリン−ピロリジドである（
Ｄｅａｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９８）４７：７６４７６９（その開
示全体が本明細書中で参考として援用される））。
【０３５９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３−（Ｌ−イソロイシル）チ
アゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）である。イソロイシン−チアゾリジドを、Ｊ
Ｐ２００１５１０４４２号、ＷＯ９７／４０８３２号、ＵＳ６，３０３，６６１号、およ
びＤＥ１９６１６４８６号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見
出すことができる。イソロイシン−チアゾリジドは、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶイ
ンヒビターとして記載されている（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（
１９９８）４７：１２５３−１２５８（その開示全体が本明細書中で参考として援用され
る））。
【０３６０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１−［２−［５−シアノピリ
ジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（
ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）である。ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８を、ＷＯ９８／１９９９８号およ
びＪＰ２０００５１１５５９号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）
に見出すことができる。ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８は、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶイン
ヒビターとして記載されている（Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅ
ｍ（２００２）４５：２３６２−２３６５）。
【０３６１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３（Ｒ）−アミノ−１−［３
−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン
−１−オン（ＭＫ−０４３１）である。ＭＫ−０４３１は、ＥＰ１４１２３５７号、ＷＯ
０３／０４４９８号、ＵＳ６，６９９，８７１号、およびＵＳ２００３１００５６３号（
その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＭＫ−０
４３１は、経口で有効な選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして記載されている（Ｗｅｂ
ｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００４）５３（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ａ１５１，
６３３−Ｐ（要約）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０３６２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１−［［３−ヒドロキシ−
１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３
７）である。ＬＡＦ２３７は、ＵＳ６，１６６，０６３号、ＷＯ００／３４２４１号、Ｅ
Ｐ１１３７６３５号、およびＪＰ  ２００２５３１５４７号（その各開示全体が本明細書
中で参考として援用される）に見出すことができる。ＬＡＦ２３７は、経口で有効な選択
的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして記載されている（Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，
Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９）。
【０３６３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８）で
ある。
【０３６４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、［１−［２（Ｓ）−アミノ−
３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）である。
【０３６５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２３０９３である
。
【０３６６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＳＮ−９３０１である。
【０３６７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、Ｔ−６６６６である。
【０３６８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−３２２である。
【０３６９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−６１９である。
【０３７０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２３である。
【０３７１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２５である。
【０３７２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４２４０である。
【０３７３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１３６５１である。
【０３７４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮＣ−７２−２１３８であ
る。
【０３７５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮ−７２０１である。
【０３７６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１１４９である。
【０３７７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１００４である。
【０３７８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＮＴ−１８９３７９である
。
【０３７９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８０８７である。
【０３８０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＴ−６３０である。
【０３８１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＫ−０４０３である。
【０３８２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２５９６４である
。
【０３８３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＴＳ−０２１である。
【０３８４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８２００である。
【０３８５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８１１６である。
【０３８６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＦＥ１０７５４２である。
【０３８７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｂの右側の列から選択され
る。
【０３８８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ジペプチド誘導体ではない。
【０３８９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ジペプチド模倣物ではない。
【０３９０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、バリン−ピロリジンと同一で
はない。
【０３９１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、アラニン−ピロリジンと同一
ではない。
【０３９２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３−（Ｌ−イソロイシル）チ
アゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）と同一ではない。
【０３９３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターＮ−バリルプロピル，Ｏ−ベンゾ
イルヒドロキシルアミンと同一ではない。
【０３９４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１−［２−［５−シアノピリ
ジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（
ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）と同一ではない。
【０３９５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３（Ｒ）−アミノ−１−［３
−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン
−１−オン（ＭＫ−０４３１）と同一ではない。
【０３９６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１−［［３−ヒドロキシ−
１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３
７）と同一ではない。
【０３９７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８）と
同一ではない。
【０３９８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、［１−［２（Ｓ）−アミノ−
３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）と同一で
はない。
【０３９９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２３０９３と同一
ではない。
【０４００】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＳＮ−９３０１と同一では
ない。
【０４０１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、Ｔ−６６６６と同一ではない
。
【０４０２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−３２２と同一ではな
い。
【０４０３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−６１９と同一ではな
い。
【０４０４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２３と同一では
ない。
【０４０５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２５と同一では
ない。
【０４０６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４２４０と同一では
ない。
【０４０７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１３６５１と同一では
ない。
【０４０８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮＣ−７２−２１３８と同
一ではない。
【０４０９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮ−７２０１と同一ではな
い。
【０４１０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１１４９と同一では
ない。
【０４１１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１００４と同一では
ない。
【０４１２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＮＴ−１８９３７９と同一
ではない。
【０４１３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８０８７と同一では
ない。
【０４１４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＴ−６３０と同一ではない
。
【０４１５】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＫ−０４０３と同一ではな
い。
【０４１６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２５９６４と同一
ではない。
【０４１７】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＴＳ−０２１と同一ではない
。
【０４１８】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８２００と同一では
ない。
【０４１９】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８１１６と同一では
ない。
【０４２０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＦＥ１０７５４２と同一では
ない。
【０４２１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｂ中の右側の列に含まれる
化合物と同一ではない。
【０４２２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、
【０４２３】
【化５４】
2011184458.tif 000056
からなる群から選択される米国特許番号を有する米国特許に開示の化合物と同一ではない
。
【０４２４】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、
【０４２５】
【化５５】
2011184458.tif 000057
からなる群から選択される米国特許出願番号を有する米国特許出願に開示の化合物と同一
ではない。
【０４２６】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、
【０４２７】
【化５６】
2011184458.tif 000058
【０４２８】
【化５７】
2011184458.tif 000059
からなる群から選択される国際出願に開示の化合物と同一ではない。
【０４２９】
本発明の１つの態様では、任意の１つまたは複数のＧＰＲ１１９インヒビターを、本発
明の任意の実施形態から排除することができる。
【０４３０】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのＩＣ５０は、約１０μＭ未満、
約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、
約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３
ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満である。好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶインヒビ
ターのＩＣ５０は、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満
、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、または
１ｎＭ未満である。
【０４３１】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビ
ターであり、この選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１つまたは複数のＰＰＣＥ、ＤＰ
Ｐ−ＩＩ、ＤＰＰ−８、およびＤＰＰ−９よりも、ヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶに対する選択性
が、少なくとも約１０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、最も好ましくは少なく
とも約１０００倍である。
【０４３２】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは経口で有効である。
【０４３３】
本発明の１つの態様では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはヒトＤＰＰ−ＩＶのインヒビタ
ーである。
【０４３４】
ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ
例として、限定ではなく、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビタ
ーとの例示的組み合わせを、表Ｂの左側の列からＧＰＲ１１９アゴニストを選択し、表Ｂ
の右側の列からＤＰＰ−ＩＶインヒビターを選択することによって得る。表Ｂの左側の列
からのＧＰＲ１１９アゴニストの選択および表Ｂの右側の列からのＤＰＰ−ＩＶインヒビ
ターの選択によって得られるＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの個
別の組み合わせは、本発明の範囲内の個別の実施形態であることを特に意図する。
【０４３５】
【化５８】
2011184458.tif 000060
【０４３６】
【化５９】
2011184458.tif 000061
【０４３７】
【化６０】
2011184458.tif 000062
【０４３８】
【化６１】
2011184458.tif 000063
【０４３９】
【化６２】
2011184458.tif 000064
【０４４０】
【化６３】
2011184458.tif 000065
【０４４１】
【化６４】
2011184458.tif 000066
【０４４２】
【化６５】
2011184458.tif 000067
【０４４３】
【化６６】
2011184458.tif 000068
【０４４４】
【化６７】
2011184458.tif 000069
【０４４５】
【化６８】
2011184458.tif 000070
さらに、本発明の化合物（表Ｂに示す化合物が含まれる）は、全て、薬学的に許容可能
な塩、溶媒和物、および水和物を含む。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ（１９７７），
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−
１９；およびＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌ
ｉｄｓ（１９９９）Ｂｒｉｔｔａｉｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．
（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０４４６】
上記の併用療法に関して、本発明の化合物を、任意の適切な方法で投与することができ
る。適切な投与経路には、経口、鼻、直腸、経粘膜、腸投与、経口送達（筋肉内、皮下、
脊髄内注射が含まれる）、鞘内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、肺内（吸入）、
または眼内注射が含まれる。他の適切な投与経路は、エアロゾルまたはデポー処方物であ
る。本発明の医薬の徐放性処方物（特に、デポー）は、特に意図される。特定の好ましい
実施形態では、本発明の化合物を経口投与する。本発明の化合物を、固体形態または液体
形態（錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、エアロゾル、滅菌溶液、懸濁液、
および乳濁液など）で作製することができる。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニ
ストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの一方または両方を、経口投与する。
【０４４７】
経口投与のための処方物は、固体の錠剤およびカプセル処方物に加えて、水溶液および
懸濁液の形態であり得る。水溶性および懸濁液を、滅菌粉末また顆粒から調製することが
できる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、
トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム
、および／または種々の緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントは、当該分野
で十分且つ広く知られている。
【０４４８】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、糖尿病または糖尿病に関
連する状態の治療または予防のための同時、個別、または連続的使用のための組み合わせ
調製物として存在し得る。このような組み合わせ調製物は、例えば、ツインパックの形態
であり得る。
【０４４９】
したがって、本発明が、糖尿病または糖尿病に関連する状態の治療または予防のための
同時、個別、または連続的使用のための組み合わせ調製物としてのＧＰＲ１１９アゴニス
トおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらからなる生成物を意図するこ
とがさらに認識される。
【０４５０】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか本質的にこれらから
なる本発明の組み合わせを、本明細書中に記載のように、ＧＰＲ１１９アゴニストおよび
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤など
との同時または個別の混合によって調製し、薬学的組成物として混合物を経口または非経
口で投与することができる。
【０４５１】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたは薬学的組成物を、個別
の投薬形態または単回投薬形態で投与することができる。
【０４５２】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが個別の投薬形態である場合
、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを異なる経路で投与すること
がさらに認識される。
【０４５３】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの薬学的組成物を、個別また
は組み合わせて、当該分野で周知の方法（例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作
製、すりつぶし、乳化、封入、捕捉、凍結乾燥プロセス、または噴霧乾燥による）によっ
て調製することができる。
【０４５４】
本発明で用いる薬学的組成物を、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物
（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つま
たは複数の生理学的に許容可能なキャリアを使用した従来の様式で処方することができる
。適切な薬学的に許容可能なキャリアは、当業者が利用可能である（例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ
ｃｙ，（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０
００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄ
ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ  ｅ
ｔ  ａｌ．，ｅｄｓ），４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ  Ｐｒｅｓｓ（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと
）。適切な処方物は、選択された投与経路に依存する。用語「キャリア」または「賦形剤
」は、本明細書中で、キャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント、また
は被験体への治療薬の送達のためのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）として使用されるか、そ
の取り扱いまたは保存特性を改善するか経口投与に適切なカプセルまたは錠剤などの個別
の物品への組成物の投与単位の形成を可能にするか容易にするために薬学的組成物に添加
される治療因子自体ではない任意の物質を意味する。賦形剤には、例として、希釈剤、崩
壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味または臭いを
マスクするか中和するために添加する物質、香味物質、色素、香料、および組成物の外観
を改善するために添加する物質が含まれ得るが、これらに限定されない。許容可能な賦形
剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫
酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア
ガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、
ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料（アルカン酸のセルロ
ースエステルおよびセルロースアルキルエステルなど）、低融点ワックス、カカオバター
、カカオ粉末、ポリマー（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエ
チレングリコールなど）、および他の薬学的に許容可能な材料が含まれる。薬学的組成物
の成分を、都合のよい投与のために封入または打錠することができる。
【０４５５】
「薬学的に許容可能な」は、薬理学的／毒物学的観点から患者に許容可能であり、組成
、処方、安定性、患者の許容性、および生物学的利用能に関する物理的／化学的関連から
調剤する薬剤師に許容される性質および／または物質をいう。
【０４５６】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが個別の投薬形態である場合
、ＧＰＲ１１９アゴニストの処方で使用される薬学的に許容可能なキャリアがＤＰＰ−Ｉ
Ｖインヒビターの処方で使用される薬学的に許容可能なキャリアと同一である必要はない
と理解される。
【０４５７】
糖衣錠コアは、適切なコーティングが行われる。この目的のために、必要に応じて、ア
ラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコー
ル、および／または酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物
を含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。活性化合物の用量の異なる組み合わせを
識別または特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加す
ることができる。
【０４５８】
経口で使用することができる薬学的組成物には、ゼラチンから作製された押し込み型の
カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作
製された密閉軟カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）
、結合剤（デンプンなど）、および／または潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシ
ウムなど）、および必要に応じて安定剤との混合物中に有効成分を含み得る。軟カプセル
では、有効成分を、適切な液体（脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール
、クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖
モノ、ジ、またはトリグリセリドなど）に溶解または懸濁することができる。これらの処
方物中に安定剤を添加することもできる。
【０４５９】
さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、徐放系を使用し
て送達させることができる。種々の徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。
徐放性の錠剤またはカプセルが特に好ましい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまた
はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。投薬形態を、
米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，
８７４号に記載の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療錠剤を形
成することもできる。
【０４６０】
本発明の併用療法薬を、単独または１つもしくは複数の他の薬学的または生理学的に許
容可能な化合物と組み合わせて投与するか提供することができることが特に意図される。
本発明の１つの態様では、他の薬学的または生理学的に許容可能な化合物は、ＧＰＲ１１
９アゴニストであり、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターではない。本発明の１つの態様では、他
の薬学的または生理学的に許容可能な化合物は、スルホニル尿素（例えば、グリベンクル
アミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリ
ニド、ナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、α−グルコシダーゼイン
ヒビター（例えば、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、ボグリボース）、
チザオリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、インスリンアナログ
（例えば、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン）、クロ
ムピコリナート／ビオチン、および生物学的因子（例えば、アディポネクチンもしくはそ
のＣ末端球形ドメインを含むフラグメント、アディポネクチンの多量体もしくはそのフラ
グメント、またはアディポネクチン受容体ＡｄｉｐｏＲ１もしくはＡｄｉｐｏＲ２のアゴ
ニスト（このアゴニストは経口で有効である））からなる群から選択される薬学的因子で
ある。本発明の１つの態様では、薬学的因子は、メトホルミンである。本発明の１つの態
様では、薬学的因子は、アディポネクチン受容体ＡｄｉｐｏＲ１もしくはＡｄｉｐｏＲ２
のアゴニスト（このアゴニストは経口で有効である）である。
【０４６１】
本発明の併用療法では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび本発明のＤＰＰ−ＩＶ
インヒビターを、同時または個別に投与することができる。同時に投与する場合、ＧＰＲ
１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを１つの薬学的組成物または個別の組
成物に組み込むことができる（例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストを一方の組成物に組み込
み、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを他方の組成物に組み込む）。これらの各組成物を、共通
の賦形剤、希釈剤、またはキャリアを使用して処方し、打錠するか、エリキシルまたは溶
液および徐放性投薬形態として処方する。ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶイ
ンヒビターを、異なる経路を介して投与することができる。例えば、ＧＰＲ１１９アゴニ
ストを錠剤を介して投与し、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを吸入を介して投与することがで
きる。
【０４６２】
個別に投与する場合、治療有効量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−Ｉ
Ｖインヒビターを、異なるスケジュールで投与する。２つの投与の間の時間が治療に有効
な間隔の範囲内である限り、一方を他方の前に投与することができる。治療に有効な間隔
は、（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストまたは（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのいずれか一
方を哺乳動物に投与する開始時間および（ａ）および（ｂ）との組み合わせの治療におけ
る薬効の限度での終了時間である。
【０４６３】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。
【０４６４】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効
性を示すのに十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では
、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６５】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効
性を示すのに十分な量で存在し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一
定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無
効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した
血糖値である。
【０４６６】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効
性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果である、薬学的組成物の投薬形態に
関する。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６７】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血糖値の低下の有効
性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果であり、一定量の本発明のＧＰＲ１
１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体
の血糖値の低下に治療的に無効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。特定の実施形
態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４６８】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在する薬学的組成物の投薬形態に関する。
【０４６９】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニス
トのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血中ＧＬＰ
−１レベルの増加に治療的に無効である、薬学的組成物の投薬形態に関する。
【０４７０】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果である、薬学的組成
物の投薬形態に関する。
【０４７１】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを少なくとも１つの薬学的に許容可能なキ
ャリアと共に含むか本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが被験体の血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加の有効性を示すのに十分な量で存在し、その効果が相乗効果であり、一定量の本
発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの
みでは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効である、薬学的組成物の投
薬形態に関する。
【０４７２】
本発明での使用に適切な薬学的組成物には、有効成分がその意図する目的を果たす量で
含まれる組成物が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、糖尿病
および糖尿病に関連する状態の治療または予防に有用であると理解される。糖尿病および
糖尿病に関連する状態は、本発明に従う。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成
物は、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用であ
ると理解される。血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態は、本発明に従う
。
【０４７３】
本発明の併用療法の特定の実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストお
よび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血糖値の低下に相乗効果を
示す量である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。被験体の血糖値
の低下に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の
決定は、特に本明細書中に示す詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内であ
る。本発明の併用療法の１つの実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニスト
および一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血糖値の低下に相乗効果
を示し、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビター
のみでは被験体の血糖値の低下に治療的に無効な量である。特定の実施形態では、血糖値
は、上昇した血糖値である。被験体の血糖値の低下に相乗効果を示し、一定量のＧＰＲ１
１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被験体の血糖値の
低下に治療的に無効なＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決
定は、特に本明細書中に示す詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【０４７４】
本発明の併用療法の特定の実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストお
よび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増
加に相乗効果を示す量である。被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧ
ＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決定は、特に本明細書中に
示す詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。本発明の併用療法の１
つの実施形態では、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の本発明のＤ
ＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示し、一
定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被
験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効な量である。被験体の血中ＧＬＰ−１
レベルの増加に相乗効果を示し、一定量のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量のＤ
ＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的に無効な
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量の決定は、特に本明細書中
に示す詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【０４７５】
動物研究（マウス、ラット、ウサギ、ブタ、および非ヒト霊長類が含まれるが、これら
に限定されない）から得たデータを、ヒトで使用する投薬量範囲の処方で使用することが
できる。一般に、当業者は、どのようにして動物モデル系で得たインビボデータを別の動
物（ヒトなど）に当てはめるのかを理解している。いくつかの環境では、これらの推定は
、単なる別の動物（ヒトなど）と比較した動物モデルの体重に基づき、他の環境では、こ
れらの推定は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要
因には、患者の型、年齢、体重、性別、食事、および医学的条件、疾患の重篤度、投与経
路、薬理学的検討材料（使用した特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒物
学的プロフィールなど）、薬物送達系を使用するかどうか、急性または慢性の病態が治療
または予防されているかどうか、またはさらなる活性化合物を本発明の化合物に追加する
か薬物組み合わせの一部として投与するかどうかが含まれる。本発明の化合物および／ま
たは組成物での病態の治療のための投薬計画を、上記で引用した種々の要因に従って選択
する。したがって、使用した実際の投薬計画は非常にばらつきがあるので好ましい投薬計
画から逸脱する可能性があり、当業者は、これらの典型的な範囲を逸脱した投薬量および
投薬計画を試験することができ、必要に応じて、本発明の方法で使用することができると
認識する。
【０４７６】
例示的かつ好ましい動物モデル系は、マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）であ
る（実施例１を参照のこと）。このモデルでは、例として（限定されない）、治療的に無
効なＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量は、３０％以
下、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満、よ
り好ましくは、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％、または約５％未
満の血糖軌跡（ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）の曲線下面積（ＡＵＣ）阻害が
得られるＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量である。
このモデルでは、例として（限定されない）、治療的に無効なＧＰＲ１１９アゴニストの
みまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみの量は、約０〜３０％、約０〜２５％、約０〜２
０％、約０〜１５％、約０〜１０％、または０〜５％、より好ましくは、約０〜２５％、
約０〜２０％、約０〜１５％、約０〜１０％、または０〜５％の血糖軌跡の曲線下面積（
ＡＵＣ）阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの
みの量である。このモデルでは、例として（限定されない）、本発明のＧＰＲ１１９アゴ
ニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの治療有効量は、約３０％超、約３５
％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約
７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、または約９５％、より好
ましくは、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超
、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、または
約９５％の血糖軌跡の曲線下面積（ＡＵＣ）阻害が得られる組み合わせの量である。
【０４７７】
本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１
レベルの増加に相乗効果を示すように投薬量および間隔を調整することができる。特定の
実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。本発明のＧＰＲ１１９アゴニストまた
はＤＰＰ−ＩＶインヒビターの正確な投薬量が、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶ
インヒビターとの組み合わせ、その効力、投与様式、患者の年齢および体重、ならびに治
療を受ける状態の重篤度に応じて変化すると認識される。正確な処方、投薬経路、および
投薬量を、患者の状態を考慮して、各医師が決定することができる。例として（限定され
ない）、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬ
Ｐ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒ
ビターの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約
０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重
未満、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重未満、約１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約５ｍｇ／ｋｇ体重未満
、約１０ｍｇ／ｋｇ体重未満、約５０ｍｇ／ｋｇ体重未満、または約１００ｍｇ／ｋｇ体
重未満である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。いくつかの実施
形態では、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中Ｇ
ＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶイン
ヒビターの量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜５０ｍｇ／
ｋｇ体重未満、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ体
重未満、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重未
満、約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重未満、約０．００１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重
未満、約０．００１〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満、または約０．００１〜０．００５ｍ
ｇ／ｋｇ体重未満である。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。いく
つかの実施形態では、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験
体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ
−ＩＶインヒビターの量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜５０
ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重
、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００
１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１〜０
．０１ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．００１〜０．００５ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の
実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４７８】
さらなる例示的および好ましい動物モデル系は、マウスのグルコースチャレンジ後の血
中ＧＬＰ−１レベルの増加である（実施例３を参照のこと）。
【０４７９】
本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１
レベルの増加に相乗効果を示す本発明のＧＰＲ１１９アゴニストまたは本発明のＤＰＰ−
ＩＶインヒビターの血漿レベルを得るために、投薬量および間隔を個別に調整することが
できる。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。本発明の被験体の血糖
値の低下に相乗効果を示すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果
を示す選択されたＧＰＲ１１９アゴニスト濃度範囲の値または選択されたＤＰＰ−ＩＶイ
ンヒビター濃度範囲の値を使用して、投薬間隔を決定することもできる。特定の実施形態
では、血糖値は、上昇した血糖値である。ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶイ
ンヒビターを、それぞれ、１０〜９０％の時間、好ましくは、３０〜９９％の時間、最も
好ましくは５０〜９０％の時間の間、選択されたＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−
ＩＶインヒビターの濃度範囲内の血漿レベルを維持する投薬計画を使用して投与すべきで
ある。局所投与または選択的摂取の場合、本発明の被験体の血糖値の低下に相乗効果を示
すか、本発明の被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に相乗効果を示すＧＰＲ１１９アゴ
ニストの濃度範囲またはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの濃度範囲は、血漿濃度に関連しない
かもしれない。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８０】
組成物の投与量は、勿論、治療を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の重篤度、投与様
式、および担当医の判断に依存する。
【０４８１】
１つの態様では、したがって、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストお
よび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効
量の組成物を、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体
に投与する工程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法を
特徴とする。
【０４８２】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工
程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連
する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被
験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与する方法を特徴とする。特定の実
施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８３】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工
程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連
する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被
験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与し、一定量の本発明のＧＰＲ１１
９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の
血糖値の低下に治療的に無効である、方法を特徴とする。特定の実施形態では、血糖値は
、上昇した血糖値である。
【０４８４】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工
程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連
する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被
験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与し、その効果が相乗効果である、
方法を特徴とする。特定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８５】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防を必要とする被験体に投与する工
程を含む、糖尿病および糖尿病に関連する状態を治療または予防する方法に関する。関連
する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被
験体の血糖値の低下の有効性を示すのに十分な量で投与し、その効果が相乗効果であり、
一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶイン
ヒビターのみでは、被験体の血糖値の低下に治療的に無効である、方法を特徴とする。特
定の実施形態では、血糖値は、上昇した血糖値である。
【０４８６】
本発明の併用療法は、哺乳動物（最も好ましくは、ヒト）における糖尿病および糖尿病
に関連する状態の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、糖尿病は１型
糖尿病である。いくつかの好ましい実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。糖尿病に
関連する状態には、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌
細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿
病性網膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症
候群、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満が含まれるが、
これらに限定されない。糖尿病に関連する状態を実施形態に個別または任意の組み合わせ
で含むことができると理解される。
【０４８７】
１つの態様では、したがって、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストお
よび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効
量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を
必要とする被験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善され
る状態を治療または予防する方法を特徴とする。
【０４８８】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被
験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療
または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストお
よびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すの
に十分な量で投与する方法を特徴とする。
【０４８９】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被
験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療
または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストお
よびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すの
に十分な量で投与し、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストのみおよび一定量の本発
明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加に治療的
に無効である、方法を特徴とする。
【０４９０】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被
験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療
または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストお
よびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すの
に十分な量で投与し、その効果が相乗効果である、方法を特徴とする。
【０４９１】
１つの態様では、本発明は、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニストおよび一定量の
本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビター含むか本質的にこれらからなる治療有効量の組成物を
、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態の治療または予防を必要とする被
験体に投与する工程を含む、血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を治療
または予防する方法に関する。関連する態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストお
よびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを被験体の血中ＧＬＰ−１レベルの増加の有効性を示すの
に十分な量で投与し、その効果が相乗効果であり、一定量の本発明のＧＰＲ１１９アゴニ
ストのみおよび一定量の本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、被験体の血糖値の
低下に治療的に無効である、方法を特徴とする。
【０４９２】
本発明の併用療法は、哺乳動物（最も好ましくは、ヒト）における血中ＧＬＰ−１レベ
ルの増加によって改善される状態の治療または予防に有用である。血中ＧＬＰ−１レベル
の増加によって改善される状態には、糖尿病、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習障
害、記憶障害、および神経変性障害が含まれ（これらに限定されない）、糖尿病に関連す
る状態には、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不
全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網
膜症、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血管疾患、代謝症候群、
高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧、および肥満が含まれ（これらに限
定されない）、神経変性障害には、重症てんかん発作に起因する興奮毒性脳損傷、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、運動ニューロン疾患
、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および末梢神経障害が含まれる（これらに限定されない）。
いくつかの実施形態では、糖尿病は１型糖尿病である。いくつかの好ましい実施形態では
、糖尿病は２型糖尿病である。血中ＧＬＰ−１レベルの増加によって改善される状態を実
施形態に個別または任意の組み合わせで含むことができると理解される。
【０４９３】
さらに詳述することなく、前記説明を使用して当業者はその最も広い範囲で本発明を実
施することができると考えられる。上記詳細な説明は、明確に理解することのみを目的と
して記載し、本発明の範囲内の改変形態が当業者に明らかとなり得るので、その説明から
本発明を不必要に制限すると理解すべきではない。
【０４９４】
本出願に記載の本発明は、２００４年１２月２０日付のＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．とＡｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
，Ｉｎｃ．との共同研究契約の範囲内で着手した活動の結果として、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃが実施した。
【０４９５】
本出願を通して、種々の刊行物、特許、および特許出願を引用している。本出願で参照
したこれらの刊行物、特許、および特許出願の開示全体が、本明細書中で参考として援用
される。出願人によって刊行物、特許、または特許出願を本明細書中に引用しているが、
本出願人は、上記の刊行物、特許、または特許出願を先行技術として認めていない。
【実施例】
【０４９６】
さらに詳述することなく、前記説明を使用して当業者はその最も広い範囲で本発明を実
施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、単なる例示にすぎないと解釈
され、前記開示を決して制限しない。当業者は、手順から適切なバリエーションを即座に
認識する。
【０４９７】
実施例１：マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における上昇した血糖値の低下
に対するＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果
マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）を、本明細書中に記載のように行った。一
晩絶食したマウス（ｎ＝６／処置）に、細管栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）を介して、
ビヒクル（ＰＥＴ）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）１ｍｋｇ（ｍｇ化合
物／ｋｇ体重）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＡＲ２４７８１０）０．１ｍｋｇ、または
ＧＰＲ１１９アゴニスト（１ｍｋｇ）とＤＰＰ−ＩＶインヒビター（０．１ｍｋｇ）との
混合物を投与した。３０分後、グルコースボーラス（３ｇ／ｋｇ）を経口送達させた。尾
の切傷から採取した血液（約５μＬ）および血糖測定器を使用して、２時間にわたる示さ
れた時点の血漿グルコースレベルを決定した。血糖軌跡曲線を、６匹のデータに基づいて
グラフ化し、平均値＋／−ＳＥＭを得た（図１Ａ）。各マウスについて血糖軌跡の曲線下
面積（ＡＵＣ）を計算し、ＡＵＣ阻害（％）を、図１Ｂに報告した。
【０４９８】
本実施例では、１ｍｋｇのみを投与したＧＰＲ１１９アゴニストまたは０．１ｍｋｇの
みを投与したＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、このマウスモデルにおいて１５〜２０％未満
の血糖軌跡のＡＵＣ阻害が得られ、これは、糖尿病患者における長期血糖コントロールに
ついて治療的に無効であると見なされる。他方では、その治療無効量（本実施例では、Ｄ
ＰＰ−ＩＶインヒビターについては０．１ｍｋｇ、ＧＰＲ１１９アゴニストについては１
ｍｋｇ）での両化合物の組み合わせにより、６０％を超えてＡＵＣが阻害された。典型的
には、本マウスモデル研究において治療有効用量で３０％超のＡＵＣが阻害される（イン
クレチン模倣物エキセンジン−４で認められる約６０％の阻害など）。
【０４９９】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみおよびＧＰＲ１１９アゴニストのみの両方により、本マ
ウスモデル研究型において有効な治療反応を得ることができるが（約４０％ＡＵＣ阻害）
、有意により高い用量においてのみ得ることができる（それぞれ図１Ｃおよび図１Ｄ）。
【０５００】
実施例２：糖尿病および糖尿病に関連する状態の治療または予防のためのＧＰＲ１１９
アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ
本発明のＧＰＲ１１９アゴニストを選択する。本発明のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを選
択する。
【０５０１】
マウス経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における曲線下面積（ＡＵＣ）の阻害率に関
するＧＰＲ１１９アゴニストを、約０．０１ｍｋｇ（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）から約１０
０ｍｋｇまでの用量範囲にわたって滴定する。実施例１を参照のこと。約１５〜２０％の
血糖軌跡のＡＵＣ阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストの用量を選択する。典型的には
、３０％以下のＡＵＣ阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストの用量は、本マウスモデル
において治療的に無効である。
【０５０２】
マウス経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における曲線下面積（ＡＵＣ）の阻害率に関
するＤＰＰ−ＩＶインヒビターを、約０．０１ｍｋｇ（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）から約１
００ｍｋｇまでの用量範囲にわたって滴定する。実施例１を参照のこと。約１５〜２０％
の血糖軌跡のＡＵＣ阻害が得られるＧＰＲ１１９アゴニストの用量を選択する。典型的に
は、３０％以下のＡＵＣ阻害が得られるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの用量は、本マウスモ
デルにおいて治療的に無効である。
【０５０３】
選択された用量のＧＰＲ１１９アゴニストと選択された用量ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
との組み合わせによって得られた血糖軌跡のＡＵＣ阻害を、マウスｏＧＴＴアッセイで決
定する。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの治療有効
性を決定する。典型的には、３０％を超えるＡＵＣ阻害が得られる組み合わせの量は、本
マウスモデルにおいて治療的に有効である。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶイン
ヒビターとの間の相乗効果を決定する。
【０５０４】
本マウスモデルから得たデータを使用して、ヒトで使用する投薬量範囲を考案すること
ができる。一般に、当業者は、どのようにして動物モデル系で得たインビボデータを別の
動物（ヒトなど）に当てはめるのかを理解している。本発明のＧＰＲ１１９アゴニストと
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、糖尿および糖尿病に関連する状態の治療ま
たは予防に有用である。
【０５０５】
上記は例示を意図し、制限を意図しないと理解される。
【０５０６】
実施例３：マウスにおけるグルコースチャレンジ後の血中ＧＬＰ−１レベルの増加にお
けるＧＬＰ−１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの相乗効果
Ｃ５７ｂｌｋ／６雄マウス（８週齢）を、１８時間絶食させ、群あたり６匹で１２の群
に無作為に割り当てた。示されるように、マウスに、経口でビヒクル（ＰＥＴ）、ＧＰＲ
１１９アゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（１ｍｇ／ｋｇ）、ま
たはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを投与した。こ
こで使用したＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）およびＤＰＰ−ＩＶインヒビ
ター（ＡＲ２４７８１０）は、実施例１で使用したものと同一である。処置から３０分後
、経口で３ｇ／ｋｇのグルコースボーラスを送達させ、グルコースボーラスから０分後（
グルコースボーラスなし）、２分後、および５分後に血漿を回収した。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−
１（Ａｃｔｉｖｅ）ＥＬＩＳＡキット，Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＥＧＬＰ−３５Ｋ）から購入
したＧＬＰ−１  ＥＬＩＳＡキットを使用して、血漿ＧＬＰ−１レベルを決定した。
【０５０７】
ＧＰＲ１１９アゴニストのＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの投与により、血中ＧＬＰ−１
レベルの増加において相乗効果が得られることが見出された。図２を参照のこと。
【０５０８】
実施例４：ＧＰＲ１１９アゴニスト活性のためのメラニン保有細胞アッセイ
メラニン保有細胞を、Ｐｏｔｅｎｚａ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ（１９９２）５：３７２−３７８）で報告された培地中で維持し、エレクト
ロポレーションを使用して、ＧＰＲ１１９受容体（ＧＰＲ１１９；例えば、ヒトＧＰＲ１
１９，ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立
遺伝子）をコードする発現ベクターでトランスフェクトする。エレクトロポレーション後
、トランスフェクトした細胞を、アッセイ用の９６ウェルプレートにプレートする。次い
で、細胞を４８時間成長させて、エレクトロポレーション手順から回収し、最大受容体発
現レベルを得た。
【０５０９】
アッセイ当日に、細胞上の成長培地を、１０ｎＭメラトニンを含む無血清緩衝液と置き
換えた。メラトニンは、メラニン保有細胞中で内因性Ｇｉ共役型ＧＰＣＲを介してより低
い細胞内ｃＡＭＰレベルになるように作用する。ｃＡＭＰレベルの低下に反応して、メラ
ニン保有細胞は、その色素を細胞の中心に転位する。正味のこの効果は、６００〜６５０
ｎＭで測定した細胞中の細胞単層の吸光度の読み取りの有意な減少である。
【０５１０】
メラトニン中での１時間のインキュベーション後、細胞は、完全に色素が凝集し始める
。この時点で、ベースライン吸光度の読み取りを収集する。試験化合物の連続希釈物をプ
レートに添加し、ＧＰＲ１１９アゴニスト活性を有する化合物が細胞内ｃＡＭＰレベルを
増加させる。ｃＡＭＰレベルの増加に反応して、メラニン保有細胞は、その色素を細胞周
囲に戻るように転位する。１時間後、刺激された細胞は、完全に色素を分散させる。分散
状態の細胞単層は、さらに多くの６００〜６５０ｎｍの範囲の光を吸収する。ベースライ
ン読み取りと比較して測定された吸光度の増加により、受容体刺激の程度が定量され、用
量−応答曲線をプロットすることが可能である。
【０５１１】
メラニン保有細胞に関する材料と方法は、米国特許第５，４６２，８５６号および同第
６，０５１，３８６号（その各開示全体が本明細書中で参考として援用される）で見出さ
れる。
【０５１２】
ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物を同定するための他のアッセイは、当業者に容易
に明らかである（例えば、以下の実施例７を参照のこと）。
【０５１３】
実施例５：内因性ヒトＧＰＲ１１９の全長クローニング
内因性ＧＰＲ１１９をコードするポリヌクレオチドを、以下のＧＰＲ１１９特異的プラ
イマー：
【０５１４】
【化６９】
2011184458.tif 000071
およびテンプレートとしてヒトゲノムＤＮＡを使用して、ＰＣＲによってクローニングし
た。ＴａｑＰｌｕｓ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ（商標）ＤＮＡポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ）を、ステップ２〜ステップ４を３５回繰り返す以下のサイクルによる増幅のため
に使用した：９４℃で３分間；９４℃で１分間；５８℃で１分間；７２℃で２分間；７２
℃で１０分間。予測サイズの１．０ＫｂのＰＣＲフラグメントを単離し、ｐＣＲＩＩ−Ｔ
ＯＰＯ（商標）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、Ｔ７  ＤＮＡ配列
キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して完全に配列決定した。核酸配列については配列番
号１を、推定アミノ酸配列については配列番号２を参照のこと。
【０５１５】
実施例６：受容体発現
種々の細胞がＧタンパク質共役型受容体の発現技術に利用可能であるが、哺乳動物細胞
またはメラニン保有細胞を使用することが最も好ましい。以下は例示である：当業者は、
当業者のニーズに優先的に有利な技術を決定する能力があると考えられる。例えば、メラ
ニン保有細胞に関する実施例４（前出）を参照のこと。
【０５１６】
ａ．一過性トランスフェクション
１日目に、２９３細胞の６×１０６／１０ｃｍの皿をプレーティングした。２日目に、
以下の２つの反応チューブを調製した（各チューブの比率は、プレートあたりを示す）：
チューブＡを、４μｇのＤＮＡ（例えば、ｐＣＭＶベクター、受容体ｃＤＮＡを含むｐＣ
ＭＶベクターなど）を含む０．５ｍＬの無血清ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）の混合に
よって調製する。チューブＡおよびＢを、逆にして混合し（数回）、その後に室温で３０
〜４５分間インキュベートする。混合物を、「トランスフェクション混合物」という。プ
レートした２９３細胞を、１×ＰＢＳで洗浄し、その後、５ｍＬの無血清ＤＭＥＭを添加
する。１ｍＬのトランスフェクション混合物を細胞に添加し、その後、３７℃／５％ＣＯ
２で４時間インキュベートする。トランスフェクション混合物を吸引によって除去し、そ
の後、１０ｍＬのＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清を添加する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ
２でインキュベートする。４８時間のインキュベーション後、細胞を回収し、分析に使用
する。
【０５１７】
ｂ．安定な細胞株
約１２×１０６個の２９３細胞を、１５ｃｍの組織培養プレートにプレートする。１０
％のウシ胎仔血清および１％のピルビン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、および抗生物質
を含むＤＭＥ高グルコース培地で成長させる。２９３細胞のプレーティングから２４時間
後（または約８０％の培養密度まで）、細胞を、１２μｇのＤＮＡ（例えば、受容体ｃＤ
ＮＡを含むｐＣＭＶ−ｎｅｏｒベクター）を使用してトランスフェクトする。１２μｇの
ＤＮＡを、６０μＬのリポフェクチンおよび２ｍＬの無血清ＤＭＥ高グルコース培地と合
わせる。培地をプレートから吸引し、細胞を、無血清培地で１回洗浄する。ＤＮＡ、リポ
フェクチン、および培地混合物を、１０ｍＬの無血清培地と共にプレートに添加する。３
７℃で４時間〜５時間のインキュベーション後、培地を吸引し、２５ｍＬの血清含有培地
を添加する。トランスフェクションから２４時間後、培地を再度吸引し、血清を含む新鮮
な培地を添加する。トランスフェクションから４８時間後、培地を吸引し、ジェネティシ
ン（Ｇ４１８薬）を含む血清含有培地を添加し、最終濃度が約１２×１０６の２９３細胞
を、１５ｃｍの組織培養プレートにプレートする。１０％のウシ胎仔血清および１％のピ
ルビン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、および抗生物質を含むＤＭＥ高グルコース培地で
成長させる。２９３細胞のプレーティングから２４時間後（または約８０％の培養密度ま
で）、細胞を、１２μｇのＤＮＡ（例えば、受容体ｃＤＮＡを含むｐＣＭＶ−ｎｅｏｒベ
クター）を使用してトランスフェクトする。１２μｇのＤＮＡを、６０μＬのリポフェク
チンおよび２ｍＬの無血清ＤＭＥ高グルコース培地と合わせる。培地をプレートから吸引
し、細胞を、無血清培地で１回洗浄する。ＤＮＡ、リポフェクチン、および培地混合物を
、１０ｍＬの無血清培地と共にプレートに添加する。３７℃で４時間〜５時間のインキュ
ベーション後、培地を吸引し、２５ｍＬの血清含有培地を添加する。トランスフェクショ
ンから２４時間後、培地を再度吸引し、血清を含む新鮮な培地を添加する。トランスフェ
クションから４８時間後、培地を吸引し、５００μｇ／ｍＬの最終濃度のジェネティシン
（Ｇ４１８薬）を含む培地を添加する。トランスフェクトした細胞について、ここで、Ｇ
４１８耐性遺伝子を含む正にトランスフェクトされた細胞を選択する。選択時に培地を１
日に４〜５回毎に交換する。選択中、細胞を成長させて安定なプールを作製し、安定なク
ローンの選択のために分割する。
【０５１８】
実施例７：ＧＰＲ１１９アゴニストとして候補化合物をスクリーニングするためのアッ
セイ
ＧＰＲ１１９アゴニストとして候補化合物をスクリーニングするための種々のアッセイ
が利用可能である。以下は例示である：当業者は、当業者のニーズに優先的に有利な技術
を決定する能力があると考えられる。Ｇタンパク質共役型受容体のアゴニストとして化合
物をスクリーニングするアッセイは、当業者に周知である（例えば、国際出願ＷＯ０２／
４２４６１号を参照のこと）。
【０５１９】
１．膜結合アッセイ：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイ
Ｇタンパク質共役型受容体がリガンド結合または構成的活性化のいずれかの結果として
その活性状態にある場合、受容体は、Ｇタンパク質に共役し、ＧＤＰの放出およびその後
のＧタンパク質へのＧＴＰの結合を刺激する。Ｇタンパク質共役型受容体複合体のαサブ
ユニットは、ＧＴＰアーゼとして作用してＧＴＰをＧＤＰにゆっくり加水分解し、この時
点で受容体は、通常、不活化される。活性化受容体は、ＧＴＰをＧＤＰと交換し続ける。
非加水分解性ＧＴＰアナログ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを使用して、活性化受容体を発現する
膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合の増強を証明することができる。活性化を測定するた
めに［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を使用する利点は以下である：（ａ）一般に、全てのＧタ
ンパク質共役型受容体に適用可能であること、（ｂ）膜表面から近位に存在し、細胞内カ
スケードに影響を与える分子を取り出す可能性が低くなること。
【０５２０】
アッセイは、Ｇタンパク質共役型受容体の関連受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴ
ＰγＳ結合を刺激する能力を利用する。このアッセイは一般的であり、全てのＧタンパク
質共役型受容体における創薬に適用される。
【０５２１】
膜の調製
いくつかの実施形態では、本発明のＧタンパク質共役型受容体を含み、候補化合物の、
例えば、受容体のアゴニストとしての同定に使用される膜を、好ましくは、以下のように
調製する。
【０５２２】
ａ．材料
「膜掻き取り緩衝液（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｒａｐｅ  Ｂｕｆｆｅｒ）」は、２０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）から構成され、「膜洗浄緩衝液
」は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）から構成され、
「結合緩衝液」は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  Ｍ
ｇＣｌ２（ｐＨ７．４）から構成される。
【０５２３】
ｂ．手順
手順全体を通して、全材料を氷上に保持する。第１に、コンフルエントな細胞の単層か
ら培地を吸引し、その後、１０ｍＬ冷ＰＢＳでリンスし、その後、吸引する。その後、５
ｍＬの膜掻き取り緩衝液を添加して細胞を掻き取る。これの後、細胞抽出物を５０ｍＬの
遠心管に移す（４℃にて２０，０００ｒｐｍで１７分間遠心分離する）。その後、上清を
吸引し、ペレットを３０ｍＬの膜洗浄緩衝液に再懸濁し、その後、４℃にて２０，０００
ｒｐｍで１７分間遠心分離する。次いで、上清を吸引し、ペレットを結合緩衝液に再懸濁
する。次いで、これを、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）ホモジナイザ
ーを使用して均一化する（全材料が懸濁するまで１５〜２０秒間バーストする）。
【０５２４】
ブラッドフォードタンパク質アッセイ
均一化後、膜のタンパク質濃度を、その後の使用のためにブラッドフォードタンパク質
アッセイを使用して決定する（タンパク質を約１．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、等分し、凍結
する（−８０℃））。凍結した場合、使用プロトコールは以下である。アッセイ当日に、
凍結した膜タンパク質を室温で解凍し、その後、ボルテックスし、ポリトロンにて１２×
１，０００ｒｐｍで約５〜１０秒間均一化する。複数の調製物の場合、異なる調製物の均
一化の間にホモジナイザーを完全に洗浄することに留意する。
【０５２５】
ａ．材料
結合緩衝液（上記のとおり）、ブラッドフォード試薬、ブラッドフォードタンパク質標
準を、製造者の説明書にしたがって使用する（Ｂｉｏｒａｄカタログ番号５００−０００
６）。
【０５２６】
ｂ．手順
一方が膜を含み、もう一方がコントロール「ブランク」である２連のチューブを調製す
る。それぞれ、８００μＬの結合緩衝液を含んでいた。その後、１０μＬのブラッドフォ
ードタンパク質標準（１ｍｇ／ｍＬ）を各チューブに添加し、１０μＬの膜タンパク質を
、一方のチューブのみ（ブランクではない）に添加する。その後、２００μＬのブラッド
フォード色素試薬を各チューブに添加し、その後にそれぞれをボルテックスする。５分後
、チューブを、再度ボルテックスし、チューブ中の材料をキュベットに移す。次いで、キ
ュベットを、ＣＥＣＩＬ  ３０４１分光光度計を使用して５９５ｎｍの波長を読み取る。
【０５２７】
同定アッセイ
ａ．材料
ＧＤＰ緩衝液は、３７．５ｍＬ結合緩衝液および２ｍｇ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、カタロ
グ番号Ｇ−７１２７）からなり、その後、結合緩衝液で連続希釈して、０．２μＭ  ＧＤ
Ｐ（各ウェル中のＧＤＰの最終濃度は、０．１μＭ  ＧＤＰであった）を得る。各ウェル
は、候補化合物を含み、最終体積は、１００μＬ  ＧＤＰ緩衝液（最終濃度は０．１μＭ
ＧＤＰ）、５０μＬ膜タンパク質を含む結合緩衝液、および５０μＬ［３５Ｓ］ＧＴＰ
γＳ（０．６ｎＭ）を含む結合緩衝液（２．５μＬ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ／１０ｍＬ結
合緩衝液）からなる２００μＬである。
【０５２８】
ｂ．手順
候補化合物を、好ましくは、９６ウェルプレートを使用してスクリーニングする（これ
らを、−８０℃で凍結することができる）。膜タンパク質（コントロールとして標的ＧＰ
ＣＲを除いた発現ベクターを含む膜）を、懸濁するまで短期間均一化する。次いで、タン
パク質濃度を、上記のブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して決定する。次いで
、膜タンパク質（およびコントロール）を、結合緩衝液で０．２５ｍｇ／ｍＬに希釈する
（最終アッセイ濃度、１２．５μｇ／ウェル）。その後、１００μＬ  ＧＤＰ緩衝液を、
Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ（商標）（Ｗａｌｌａｃ）の各ウェルに添加した
。５μＬのピンツールを使用して、５μＬの候補化合物をこのようなウェルに移す（すな
わち、５μＬの２００μＬの総アッセイ体積中の５μＬは、候補化合物の最終スクリーニ
ング濃度が１０μＭとなるような１：４０の比率である）。さらに、汚染を回避するため
に、各移動工程後、ピンツールを、水（１回）、エタノール（１回）、および水（２回）
中でリンスすべきである。各リンス後にツールから過剰な液体を振り落とし、紙およびキ
ムワイプで乾燥させるべきである。その後、５０μＬの膜タンパク質を、各ウェル（標的
ＧＰＣＲを含まない膜を含むコントロールウェルも使用した）に添加し、室温で５〜１０
分間プレインキュベートした。その後、５０μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．６ｎＭ）
を含む結合緩衝液を各ウェルに添加し、その後、撹拌機上にて室温で６０分間インキュベ
ートする（再度、本実施例では、プレートをホイルで被覆した）。次いで、プレートの２
２℃での４０００ＲＰＭで１５分間のスピンによってアッセイを停止する。次いで、プレ
ートを、８チャネルの多岐管を使用して吸引し、プレートカバーで密封する。次いで、プ
レートを、「Ｐｒｏｔ．＃３７」設定を使用したＷａｌｌａｃ  １４５０で読み取る（製
造者の説明書による）。
【０５２９】
２．アデニルシクラーゼアッセイ
細胞ベースのアッセイのためにデザインされたＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニ
ルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ０
０４Ａ）を、粗原形質膜と使用するために改変することができる。Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔ
ｅウェルは、ｃＡＭＰを認識する特異的抗体も含む光沢のあるコーティングを含み得る。
ウェル中に生成されたｃＡＭＰを、ｃＡＭＰ抗体への放射性ｃＡＭＰトレーサーの結合に
ついての直接競合によって定量することができる。以下は、受容体を発現する全細胞中の
ｃＡＭＰレベルの変化の簡単な測定プロトコールとして役立つ。
【０５３０】
特定の実施形態では、改変Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニルシクラーゼキット
（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を、以下の
プロトコールにしたがって、例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストとしての候補化合物の同定
のために使用する。
【０５３１】
本発明のＧタンパク質共役型受容体でトランスフェクトした細胞を、トランスフェクシ
ョンから約３日後に採取する。膜を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１０ｍ
Ｍ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中での懸濁細胞の均一化によって調製する。Ｂｒｉｎｋｍａ
ｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）を使用して、氷上で約１０秒間均質化する。得られたホモ
ジネートを、４℃にて４９，０００×ｇで１５分間遠心分離する。得られたペレットを、
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液に再懸濁
し、１０秒間均質化し、その後、４℃にて４９，０００×ｇで１５分間遠心分離する。得
られたペレットを、使用するまで−８０℃で保存する。直接同定スクリーニングの日に、
膜ペレットを室温でゆっくり解凍し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１０ｍ
Ｍ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中で再懸濁して、０．６０ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度
を得る（再懸濁した膜を、使用するまで氷上に置く）。  
【０５３２】
製造者の説明書に従って、ｃＡＭＰ標準および検出緩衝液（１１ｍＬ検出緩衝液に対し
て２μＣｉのトレーサー（［１２５Ｉ］ｃＡＭＰ（１００μＬ）を含む）を調製し、維持
する。スクリーニングのために新たにアッセイ緩衝液を調製し、そのアッセイ緩衝液は、
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭホスホクレアチ
ン（Ｓｉｇｍａ）、０．１ユニット／ｍＬクレアチンホスホキナーゼ、５０μＭ  ＧＴＰ
（Ｓｉｇｍａ）、および０．２ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を含んでいた。アッセイ緩衝
液を、使用するまで氷上で保存した。
【０５３３】
候補化合物を、好ましくは、４０μＬ膜タンパク質（３０μｇ／ウェル）および５０μ
Ｌのアッセイ緩衝液と共に、例えば、９６ウェルプレートのウェル（３μＬ／ウェル、最
終アッセイ濃度１２μＭ）に添加する。次いで、この混合物を、穏やかに振盪しながら室
温で３０分間インキュベートした。
【０５３４】
インキュベーション後、１００μＬの検出緩衝液を各ウェルに添加し、その後、２〜２
４時間インキュベートする。次いで、プレートを、「Ｐｒｏｔ．＃３１」を使用したＷａ
ｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）プレートリーダーで計数する（製造者の説明書に
よる）。
【０５３５】
３．ＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターアッセイ
２９３細胞および２９３Ｔ細胞を、１ウェルあたり２×１０４細胞の密度で９６ウェル
プレートにプレーティングし、翌日に製造者の説明書にしたがってリポフェクタミン試薬
（ＢＲＬ）を使用してトランスフェクトする。以下のように各６ウェルトランスフェクシ
ョンのためのＤＮＡ／脂質混合物を調製する。２６０ｎｇのプラスミドＤＮＡを含む１０
０μＬのＤＭＥＭを、２μＬの脂質を含む１００μＬのＤＭＥＭと穏やかに混合する（２
６０ｎｇのプラスミドＤＮＡは、２００ｍｇの８ｘＣＲＥ−Ｌｕｃレポータープラスミド
、本発明のＧタンパク質共役型受容体を含む５０ｎｇのｐＣＭＶまたはｐＣＭＶのみ、お
よび１０ｎｇのＧＰＲＳ発現プラスミド（ＧＰＲＳを含むｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ）からなる）。８ＸＣＲＥ−Ｌｕｃレポータープラスミドを以下のように調製した
。ベクターＳＲＩＦ−β−ｇａｌを、ｐβｇａｌ−Ｂａｓｉｃ  ベクター（Ｃｌｏｎｔｅ
ｃｈ）中のＢｇｌＶ−ＨｉｎｄＩＩＩ部位でのラットソマトスタチンプロモーター（−７
１／＋５１）のクローニングによって得た。８コピーのｃＡＭＰ応答エレメントを、ＰＣ
ＲによってアデノウイルステンプレートＡｄｐＣＦ１２６ＣＣＲＥ８から得て（Ｓｕｚｕ
ｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ（１９９６）７：１８８３−１８９３
（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）、ＳＲＩＦ−β−
ｇａｌベクターのＫｐｎ−ＢｇｌＶ部位にクローニングして８ｘＣＲＥ−β−ｇａｌレポ
ーターベクターを得た。８ｘＣＲＥ−Ｌｕｃレポータープラスミドを、８ｘＣＲＥ−β−
ｇａｌレポーターベクター中のβ−ガラクトシダーゼ遺伝子のｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ  ベ
クター（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩ部位から得たルシフェラーゼ遺
伝子への置換によって生成した。室温で３０分のインキュベーション後、ＤＮＡ／脂質混
合物を４００μＬのＤＭＥＭで希釈し、１００μＬの希釈混合物を各ウェルに添加する。
細胞培養インキュベーター中での４時間のインキュベーション後、１０％ＦＣＳを含む１
００μＬのＤＭＥＭを各ウェルに添加する。翌日、トランスフェクトした細胞に、１０％
ＦＣＳを含む２００μＬ／ウェルのＤＭＥＭを負荷する。８時間後、フェノールレッドを
含まない１００μＬ／ウェルのＤＭＥＭにウェルを交換し、その後にＰＢＳで１回洗浄す
る。翌日に、製造者の説明書にしたがってＬｕｃＬｉｔｅ（商標）レポーター遺伝子アッ
セイキット（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定し、１４５０  Ｍｉ
ｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションおよび発光カウンター（Ｗａｌｌａｃ）で読み
取る。
【０５３６】
実施例８：放射性標識化合物
特定の実施形態では、本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知
の化合物を放射性標識する。本明細書中に記載の放射性標識化合物をスクリーニングアッ
セイで使用して、化合物を同定／評価することができる。一般論として、新規に合成また
は同定化合物（すなわち、試験化合物）を、放射性標識された公知のリガンドと受容体と
の間の複合体の形成を減少させる能力によって、放射性標識された公知のリガンドの受容
体への結合を減少させる能力について評価することができる。本発明の化合物に組み込む
ことができる適切な放射性核種には、３Ｈ（Ｔとも表記される）、１１Ｃ、１４Ｃ、１８
Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂ
ｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、および７７Ｂｒが含まれるが、これらに限定されない。３
Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または８２Ｂｒを組み込んだ化合物が一般に
最も有用である。
【０５３７】
「放射性標識」化合物は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた化合物であると
理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ
、および８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、
３Ｈまたは１４Ｃである。さらに、本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドである
ことが公知の化合物中に示された全原子がこのような原子の最も一般的に存在する同位体
またはより稀な放射性同位体または非放射性同位体のいずれかであり得ると理解すべきで
ある。
【０５３８】
有機成分への放射性同位体の組み込みのための合成方法（本発明のＧタンパク質共役型
受容体のリガンドであることが公知の化合物に適用可能な方法が含まれる）は当該分野で
周知であり、標的分子への活量レベルのトリチウムの組み込みには、以下が含まれる。Ａ
．トリチウムガスでの触媒還元−この手順により、通常、比放射能の高い生成物が得られ
、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３
Ｈ］での還元−この手順は非常に安価であり、還元性官能基（アルデヒド、ケトン、ラク
トン、およびエステルなど）を含む前駆体が必要である。Ｃ．水素化アルミニウムリチウ
ム［３Ｈ］での還元−この手順により、多くとも理論上の比放射能を有する生成物が得ら
れる。この手順は、還元性官能基（アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど
）を含む前駆体も必要である。Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この手順は、適切な触媒の
存在下でのトリチウムガスへの交換可能なプロトンを含む前駆体の曝露を含む。Ｅ．Ｎ−
ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化−通常この手順を使用して、高い比放射能
を有するヨウ化メチル（３Ｈ）での処適切な前駆体の処理によってＯ−メチルまたはＮ−
メチル（３Ｈ）生成物を調製する。この方法により、一般に、約８０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌの高い比放射能が得られる。
【０５３９】
標的分子への活性レベルの１２５Ｉの組み込みのための合成方法には以下が含まれる。
Ａ．サンドマイヤー反応およびサンドマイヤー様反応−この手順により、アリールまたは
ヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩（テトラフルオロホウ酸塩など）に変換し、その
後にＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物にする。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−
Ｇ．および共同研究者（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８）によ
って報告されている。Ｂ．フェノールのオルソ１２５ヨード化−Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ
．（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２
６４−Ｓ２６６）によって報告されるように、この手順により、フェノールのオルソ位で
１２５Ｉが組み込まれる。Ｃ．アリールおよびヘテロアリールブロミドの１２５Ｉとの交
換−この方法は、一般に、２工程のプロセスである。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反
応（すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を使用したアリールもしくはヘテロアリールブロミ
ドの対応するトリアルキルスズ中間体への変換またはトリアルキルスズハライドもしくは
ヘキサアルキルジスズ（例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３）の存在下でのアリ
ールまたはヘテロアリールリチウムを介した変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−
Ｄ．および共同研究者（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２
００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２）によって報告されている。
【０５４０】
上記技術は、例示を意図し、制限を意図しない。本発明のＧタンパク質共役型受容体の
リガンドであることが公知の化合物の他の放射性標識技術は、当業者に周知である。
【０５４１】
実施例９：：受容体結合アッセイ
試験化合物を、本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合
物と受容体との間の複合体の形成を減少させる能力について評価することができる。特定
の実施形態では、公知のリガンドは放射性標識されている。放射性標識された公知のリガ
ンドをスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定／評価することができる。一般
論として、新規に合成または同定化合物（すなわち、試験化合物）を、放射性標識された
公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成を減少させる能力によって、放射性標識さ
れた公知のリガンドの受容体への結合を減少させる能力について評価することができる。
【０５４２】
本発明のＧタンパク質共役型受容体のリガンドであることが公知の化合物と受容体との
間の複合体を検出するためのアッセイプロトコール
Ａ．受容体の調製
６０μＬリポフェクタミン（１５ｃｍの皿あたり）を使用して、本発明のＧタンパク質
共役型受容体をコードするポリヌクレオチドを含む１０μｇの発現ベクターで２９３細胞
を一過性にトランスフェクトする。一過性にトランスフェクトした細胞を、皿中で２４時
間（培養密度７５％）成長させ、培地を１０ｍＬ／皿のＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２
０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））と交換し、除去する。次いで
、細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機にて１７，０００ｒｐｍで２０分
間遠心分離する（ＪＡ−２５．５０ローター）。その後、ペレットを、２０ｍＭ  Ｈｅｐ
ｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、５０ｍＬ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイ
ザーで均質化し、再度遠心分離する。上清の除去後、結合アッセイで使用するまでペレッ
トを−８０℃で保存する。このアッセイで使用する場合、膜を氷上で２０分間解凍し、１
０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０
０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４））を添加する。次いで、膜をボルテックスして粗膜ペレ
ットを懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー
を設定６で１５秒間使用して均質化する。膜タンパク質濃度を、ＢＲＬブラッドフォード
タンパク質アッセイを使用して決定する。
【０５４３】
Ｂ．結合アッセイ
総結合のために、総体積が５０μＬの適切に希釈した膜（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ
（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含むアッセイ緩衝液
で希釈、５〜５０μｇタンパク質）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレ
ートに添加し、その後、１００μＬのアッセイ緩衝液および５０μＬの放射性標識された
公知のリガンドを添加する。非特異的結合のために、１００μＬの代わりに５０μＬのア
ッセイ緩衝液を添加し、５０μＬの放射性標識された公知のリガンドを添加する前にさら
なる５０μＬの１０μＭの放射性標識されない公知のリガンドを添加する。次いで、プレ
ートを、室温で６０〜１２０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌｌの９６ウェルプ
レート回収機を有するＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌ
ｔｅｒ濾過プレートによるアッセイプレートの濾過によって結合反応を停止させ、その後
、０．９％ＮａＣｌを含む冷５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄する。次い
で、濾過プレートの底を密封し、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各
ウェルに添加し、プレートの上部を密封し、プレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅ
ｔａシンチレーションカウンターで計数する。試験化合物の存在下でより少ない放射性標
識リガンドと受容体との間の複合体が形成されるかどうかの決定のために、１００μＬの
アッセイ緩衝液の代わりに１００μＬの適切に希釈した試験化合物を適切なウェルに添加
し、その後、５０μＬの放射性標識された公知のリガンドを添加する。
【０５４４】
試験化合物の非存在下での放射性標識された公知のリガンドの特異的結合レベルよりも
低い試験化合物の存在下での放射性標識された公知のリガンドの特異的結合レベルは、放
射性標識された公知のリガンドと受容体との間の複合体の形成が、試験化合物の非存在下
よりも試験化合物の存在下で少ないことを示す。
【０５４５】
実施例１０：腸内でのＧＰＲ１１９の発現
種々の組織中でのＧＰＲ１１９ｍＲＮＡの発現を、ＲＮアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）
を使用して決定した。
【０５４６】
マウス組織のＲＰＡを購入することができる（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）。２５５ｂｐのマウ
スＧＰＲ１１９の保護フラグメントを、ｐＣＲＩＩ−ＴＯＰＯクローニングベクター（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。２５５ｂｐの保護フラグメントの配列を以下
に示した（マウスＧＰＲ１１９コード領域を含むヌクレオチドに下線を引いている）。
【０５４７】
【化７０】
2011184458.tif 000072
全長プローブサイズは、３５６ｂｐであった。プラスミドを、ＢａｍＨ１で線状化し、
Ｓｅｐｈａｇｌａｓｓ  Ｂａｎｄｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用してゲル
を精製した。フラグメントのゲル精製後、Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼ（Ａｍｂｉｏｎ  Ｍ
ａｘｉｓｃｒｉｐｔ  Ｋｉｔ）を使用したインビトロ転写によってリボプローブを作製し
た。プローブを、アクリルアミドゲル電気泳動によって精製し、２０μｇの総ＲＮＡと４
５℃で一晩ハイブリダイズさせた。翌日にハイブリッドをＲＮアーゼで消化し、５％アク
リルアミドゲルで泳動して結果を検出した（Ａｍｂｉｏｎ，ＲＰＡ  ＩＩＩキット）。イ
ンビトロトランスフェクションおよびＲＰＡ反応の全手順は、製造者の説明書に従った。
【０５４８】
最も高いレベルのＧＰＲ１１９発現は膵島で認められたが、ＧＰＲ１１９は、結腸で発
現し、より狭い範囲で小腸で発現することも見出された。図３を参照のこと。
【０５４９】
実施例１１：ＧＬＵＴａｇ腸内分泌細胞株でのＧＰＲ１１９の発現
ノーザンブロット分析を使用して、ＧＬＵＴａｇ（Ｆｌａ亜系統；以下の実施例１２を
参照のこと）、  ＨＩＴ−Ｔ１５（ハムスター膵臓β細胞株；ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１７
７７）、およびＮＣＩ−Ｈ７１６（ヒト内分泌細胞株；ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２５１）中
のＧＰＲ１１９  ｍＲＮＡの発現レベルを決定した。ＧＬＵＴａｇは、ＧＬＰ−１を分泌
するマウス腸内分泌細胞株である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ（１９９８）１３９：４１０８−４１１４）。
【０５５０】
ＲＮＡ  Ｂｅｅ（Ｔｅｌ−Ｔｅｓｔ）の使用によって、ＲＮＡを組織培養細胞から抽出
した。１０μｇの総ＲＮＡを、０．８％アガロースゲル電気泳動で分離し、ナイロン膜（
Ａｍｅｒｓｈａｍ）にブロットした。ＲＮＡブロットを、３２Ｐ標識マウスＧＰＲ１１９
ｃＤＮＡプローブとハイブリダイズさせ（例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎ
ｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３を参照のこと）、その後、コントロ
ールとしてのマウスプレプログルカゴンｍＲＮＡの３２Ｐ標識ｃＤＮＡプローブで再探索
した。ハイブリダイゼーションシグナルを、オートラジオグラフィによって視覚化した。
【０５５１】
ＧＬＵＴａｇ細胞（Ｆｌａ亜系統；以下の実施例１２を参照のこと）は、ＧＰＲ１１９
およびプレプログルカゴンを発現することが見出された。図４を参照のこと。
【０５５２】
実施例１２：ＧＰＲ１１９アゴニストはＧＬＵＴａｇ細胞中で細胞内ｃＡＭＰを上昇さ
せる
ＧＬＵＴａｇは、ＧＬＰ−１を分泌するマウス腸内分泌細胞である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ
ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９８）１３９：４１０８−４１１４
）。ＧＬＵＴａｇ（Ｆｌａ亜系統）腸内分泌細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルに対する
ＧＰＲ１１９アゴニストの効果を決定した。ＧＬＵＴａｇのＦｒｏ亜系統を、ネガティブ
コントロールとして使用した。プローブとしてマウスＧＰＲ１１９  ｃＤＮＡ（例えば、
マウスＧＰＲ１１９，ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３
を参照のこと）を使用したノーザンブロット分析（挿入図）は、ＧＬＵＴａｇのＦｌａ亜
系統がＧＰＲ１１９を発現することに対して、ＧＬＵＴａｇのＦｌｏ亜系統は検出可能に
ＧＰＲ１１９を発現しないことを示した。
【０５５３】
ＧｌｕＴａｇ（ＧＬＵＴａｇ−ＦｌａおよびＧＬＵＴａｇ−Ｆｒｏ）細胞を、約８５％
の培養密度で、通常の成長培地を含む１５ｃｍ組織培養プレートにプレートした。翌日、
細胞を、冷掻き取り緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）
）を使用して掻き取り、４℃で１０００ｒｐｍにて１７分間スピンした。細胞ペレットを
、冷膜洗浄緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））で洗
浄し、上記のようにスピンした。膜ペレットを、冷結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４））に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎ（商標）ホモジナイザー（モデル番号ＰＴ３１００；Ｂｒｉｎｋｍａｎ）を使用して
７０００ｒｐｍで１０秒間（２回）均質化した。タンパク質濃度を、ブラッドフォードア
ッセイによって決定した。細胞膜を、結合緩衝液で０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に
希釈した（最終アッセイ濃度は、１０μｇ／ウェルであった）。
【０５５４】
Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニリルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎ
ｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を使用して、シクラーゼアッセイを
行った。Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅウェルは、ｃＡＭＰを認識する特異的抗体も含む光沢の
あるコーティングを含む。ウェル中に生成されたｃＡＭＰを、ｃＡＭＰ抗体への放射性ｃ
ＡＭＰトレーサーの結合についての直接競合によって定量することができる。
【０５５５】
シクラーゼアッセイ実施の詳細を、ここに記載する。製造者の説明書に従って、ｃＡＭ
Ｐ標準および検出緩衝液（１１ｍＬ検出緩衝液に対して１μＣｉのトレーサー［１２５Ｉ
］ｃＡＭＰ（５０μＬ）を含む）を調製し、保存した。ＧＰＲ１１９アゴニストＡＲ２３
１４５３を新たに調製し、５０μＬの新たに調製した２×再構築緩衝液（２０ｍＭホスホ
クレアチン、２０ユニット／５０μＬのクレアチンホスホキナーゼ、２０μＭ  ＧＴＰ、
０．２ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＩＢＭＸ）で連続希釈した。８つの用量のＧＰＲ１１９ア
ゴニスト（１０μＭ〜１．２７ｎＭ）を試験した。９６ウェルＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅで
アッセイを行った。ＧＰＲ１１９アゴニストおよびｃＡＭＰ標準を、最初に適切なウェル
に添加した。次いで、細胞膜をウェルに添加し、プレートを室温で６０分間インキュベー
トした。トレーサー３Ｈ−ｃＡＭＰを含む１００μＬの検出混合物を、各ウェルに添加し
た。プレートをさらに２時間インキュベートし、その後にサンプルをＷａｌｌａｃ  Ｍｉ
ｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数した。次いで、ｃＡＭＰ／ウェルの値
を、各アッセイプレート内に含まれる標準ｃＡＭＰ曲線から推定した。
【０５５６】
ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＰＲ１１９を発現するＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞中で細
胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させるが、ＧＰＲ１１９を発現しないＧＬＵＴａｇ−Ｆｒｏ細
胞では上昇させないことが見出された。ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＬＵＴａｇ細胞中
でｃＡＭＰを、約４．３ｎＭのＥＣ５０で上昇させることが見出された。図５を参照のこ
と。
【０５５７】
実施例１３：ＧＰＲ１１９アゴニストはＧＬＵＴａｇ細胞中でＧＬＰ−１分泌を刺激す
る
１日目に、ＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞（上記の実施例１２を参照のこと）を、完全培養
培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）を含む２４ウェルプレート中にプレートした。２日目に
、培養培地を、低グルコース培地（ＤＭＥＭ／３ｍＭグルコース／１０％ＦＢＳ）と置換
した。３日目に、細胞を、１×ＰＢＳで２回洗浄した。洗浄したＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細
胞を、３７℃および５％ＣＯ２の組織培養インキュベーター中で、種々の濃度のＧＰＲ１
１９アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）またはポジティブコントロールとしてのホルスコリ
ン（１μＭ）を含む１５ｍＭグルコースを含む無血清ＤＭＥＭで刺激した。次いで、上清
を回収し、５００ｇにて４℃で５分間の遠心分離によって明澄化した。上清中に放出され
たＧＬＰ−１を、ＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した試
薬（グルカゴン様ペプチド−１（Ａｃｔｉｖｅ）ＥＬＩＳＡキット、カタログ番号ＥＧＬ
Ｐ−３５Ｋ）を使用したＥＬＩＳＡによって決定した。
【０５５８】
ＧＬＵＴａｇ−Ｆｌａ細胞は、ＧＰＲ１１９アゴニストで刺激した場合、ＧＬＰ−１を
分泌することが認められた。図６を参照のこと。
【０５５９】
実施例１４：マウスの経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）における血糖値の低下に対す
るＧＰＲ１１９アゴニストＡＲ２４４０６１およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの効果
本明細書中に記載のように、７〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに経口ブドウ糖負荷
試験（ｏＧＴＴ）を行った。一晩絶食したマウス（ｎ＝８マウス／処置）に、細管栄養を
介して、ビヒクル、ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＡＲ２４４０６１、実施例１で使用したも
のとは異なる）、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１、ＬＡＦ２３７、ＦＥ１０
７５４２）、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ
を投与した。ＧＰＲ１１９アゴニストＡＲ２４４０６１を、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ
（ｍｇ化合物／ｋｇ体重）で投与した。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターＭＫ−０４３１および
ＬＡＦ２３７を１ｍｐｋで投与し、ＦＥ１０７５４２を１０ｍｐｋで投与した。化合物投
与から１時間後、グルコースボーラス（２ｇ／ｋｇ）を経口送達させ、尾血液サンプルを
回収して、０、３０、６０、および１２０分での血糖を測定した。ＭＫ−０４３１につい
て得られた結果を図７に示し、ＬＡＦ２３７について得られた結果を図８に示し、ＦＥ１
０７５４２について得られた結果を図９に示す。各処置群について、血糖軌跡曲線をグラ
フ化し、平均値＋／−標準誤差（ＳＥＭ）で得た血糖濃度と共に示す。血糖軌跡の曲線下
面積（ＡＵＣ）を計算し、ＡＵＣ（ビヒクルコントロールに対する比率）として報告した
。
【０５６０】
図７、図８、および図９の検査から、ＧＰＲ１１９アゴニスト（実施例１で使用したも
のとはことなるＧＰＲ１１９アゴニスト）のみおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビター（３つの
異なる各ＤＰＰ−ＩＶインヒビター）のみの両方を使用した濃度で測定可能な血糖コント
ロールが得られるのに対して、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの
組み合わせにより、ＧＰＲ１１９アゴニストのみまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみに
よって得られるレベルよりも高い用量依存性血糖コントロールレベルが得られることが明
らかである。
【０５６１】
上記明細書は、例示の目的で実施例を用いて本発明の原理を教示しているが、添付の特
許請求の範囲およびその等価物の範囲内にある場合、本発明の実施が通常のバリエーショ
ン、適合形態、または改変形態の全てを包含すると理解される。
【図１Ａ】
2011184458.tif 000073
【図１Ｂ】
2011184458.tif 000074
【図１Ｃ】
2011184458.tif 000075
【図１Ｄ】
2011184458.tif 000076
【図２】
2011184458.tif 000077
【図３】
2011184458.tif 000078
【図４】
2011184458.tif 000079
【図５】
2011184458.tif 000080
【図６】
2011184458.tif 000081
【図７Ａ】
2011184458.tif 000082
【図７Ｂ】
2011184458.tif 000083
【図８Ａ】
2011184458.tif 000084
【図８Ｂ】
2011184458.tif 000085
【図９Ａ】
2011184458.tif 000086
【図９Ｂ】
2011184458.tif 000087
【配列表】
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