(57)【要約】【課題】置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法を提供すること。【解決手段】カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法であって、前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることを含む方法。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］から選択される。テトラサイクリン反応中間体は、ハロゲン類およびトリフラート類から選択される部分を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物あるいはその医薬として受け入れ可能な塩またはエステルを合成するための方法であって：
【化２１】
2011020996.tif 000017
ａ）反応テトラサイクリン中間体を、適切な条件下で、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と反応させて、７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を生成するステップ；および
ｂ）ステップａ）からの該７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で反応させて、該式Ｉの７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物を生成するステップであって、式中：
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６またはＯであり；
Ｒ２，Ｒ２’，Ｒ４’およびＲ４”はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２はぞれぞれ、水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ５は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立に、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミル、カルボニルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルであり；そして
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフニドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル，アリールアミノ，またはアリールアルキルである、ステップ
を含み、但し、該７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物は以下の式：
【化２２】
2011020996.tif 000018
を有さない、方法。
【請求項２】
式ＩＩの７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物あるいはその医薬として受け入れ可能な塩またはエステルを合成するための方法であって：
【化２３】
2011020996.tif 000019
ａ）反応テトラサイクリン中間体を、適切な条件下で、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と反応させ、７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を生成するステップ；ならびに
ｂ）ステップａ）からの該７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で反応させ、式ＩＩの７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物を生成する工程であって：
Ｊ５およびＪ６は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノチオカルボニル、アルコキシチオカルボニル、置換カルボニルもしくは置換チオカルボニルであるか、または結合して環を形成し；
Ｊ７およびＪ８は、それぞれアルキル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６またはＯであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４”は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環または芳香族複素環であり；
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルであり；そして
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフニドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルである、ステップ
を含み、但し、該７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物は以下の式：
【化２４】
2011020996.tif 000020
を有さない、方法。
【請求項３】
式ＩＩＩの７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物あるいはその医薬として受け入れ可能な塩、エステル、またはプロドラッグを合成する方法であって：
【化２５】
2011020996.tif 000021
ａ）反応テトラサイクリン中間体を、適切な条件下で、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と反応させて、７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を生成するステップ；および
ｂ）ステップａ）からの該７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件、または還元的アミノ化条件下で反応させて、式ＩＩＩの７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物を生成するステップであって：
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであるか、または結合して環を形成し；
Ｊ３およびＪ４はそれぞれ、アルキル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６またはＯであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４”は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４は、ＮＲ４’Ｒ４”、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ５は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ独立に、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルであり；そして
Ｙ’およびＹは、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフニドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアミノまたはアリールアルキルである、ステップ
を含み、但し、該７−、９−および／または１０−置換テトラサイクリン化合物は以下の式：
【化２６】
2011020996.tif 000022
を有さない、方法。
【請求項４】
前記反応テトラサイクリン中間体が、７−，９−および／または１０−ハロゲン化テトラサイクリン中間体、あるいは７−，９−および／または１０−トリフラート置換テトラサイクリン中間体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記７−，９−および／または１０−ハロゲン化テトラサイクリン中間体が、７−，９−および／または１０−ヨウ素置換テトラサイクリン中間体、７−，９−および／または１０−塩素置換テトラサイクリン中間体、７−，９−および／または１０−臭素置換テトラサイクリン中間体、７−塩素および９−ヨウ素置換テトラサイクリン中間体、あるいは７−臭素および９−ヨウ素置換テトラサイクリン中間体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記７−，９−および／または１０−ハロゲン化テトラサイクリン中間体が、７−ヨードサンサイクリン、７−クロロ−９−ヨードサンサイクリンまたは７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ）からの前記７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を、還元的アミノ化条件下で反応させるステップを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応テトラサイクリン中間体は、第１の反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられ、第２の反応部分が未反応であるように、第１の位置で該第１の反応部分により置換され、第２の位置で該第２の反応部分により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の反応部分が、ハロゲン類から選択され、前記第２の反応部分が、トリフラート類から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボキシアルデヒド置換基を還元的アミノ化条件下でさらに反応させて、７−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を生成し、前記第２の反応部分をパラジウムカップリング条件下または水素化分解条件下でさらに反応させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の反応部分がヨウ素であり、前記第２の反応部分が臭素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応テトラサイクリン中間体が７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年７月６日に出願された米国仮特許出願第６０／９４８，３８５号、および２００８年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／０６０，３５１号の利益を主張し、この米国仮特許出願の各々の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、殺菌性および／または静菌性組成物を生成することができる微生物の証拠用に世界の多くの地域から収集された土壌試料の系統的スクリーニングの直接の結果であった。これら新規化合物の第１号は、クロロテトラサイクリンの名で１９４８年に導入された。２年後、オキシテトラサイクリンが入手可能となった。これらの化合物の化学構造の解明により、それら化合物の類似性が確認され、１９５２年にこの群の第３のメンバー、テトラサイクリンの生成のための解析的基礎が提供された。早期のテトラサイクリンには存在する環に結合したメチル基がない新たなテトラサイクリン化合物群が１９５７年に調製され、１９６７年に公的に入手可能となり、ミノサイクリンが１９７２年から使用された。
【０００３】
最近、研究の努力は、様々な治療条件および投与経路の下で有効な新たなテトラサイクリン抗生物質組成物を開発することに焦点を合わせている。最初に紹介したテトラサイクリン化合物に匹敵する、または最初に紹介したテトラサイクリン化合物よりも効果的であることがわかる新たなテトラサイクリン類似体も調査されている。例として、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０および特許文献１１が挙げられる。これらの特許は、医薬的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体組成物の範囲を代表している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第２，９８０，５８４号明細書
【特許文献２】米国特許第２，９９０，３３１号明細書
【特許文献３】米国特許第３，０６２，７１７号明細書
【特許文献４】米国特許第３，１６５，５３１号明細書
【特許文献５】米国特許第３，４５４，６９７号明細書
【特許文献６】米国特許第３，５５７，２８０号明細書
【特許文献７】米国特許第３，６７４，８５９号明細書
【特許文献８】米国特許第３，９５７，９８０号明細書
【特許文献９】米国特許第４，０１８，８８９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，０２４，２７２号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，１２６，６８０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
歴史的には、それらテトラサイクリンの最初の開発および紹介の後間もなく、テトラサイクリンは、リケッチア、多くのグラム陽性およびグラム陰性菌、ならびに性病性リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎およびオウム病に関与する病原体に対して医薬的に非常に有効であることがわかった。したがって、テトラサイクリンは、「広域」抗生物質として知られるようになった。それらテトラサイクリンの生体外抗菌作用、実験感染における有効性および薬理学的性質のその後の確立により、一群としてのテトラサイクリンは、治療目的で急速に広く使用されるようになった。しかしながら、大小の疾病に対しても大小の疾患に対してもテトラサイクリンをこのように広範囲に使用することにより、非常に感受性の高い片利共生および病原性の両細菌種（例えば、肺炎球菌およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ）の間でさえも、これらの抗生物質に対する耐性が直接出現した。テトラサイクリン耐性微生物の台頭により、最適な抗生物質としてのテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体組成物の使用が全般的に落ち込んでいる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、一般的に置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。一実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。一部の諸実施形態においては、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法であって、前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることを含む方法。
（項目２）
前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記テトラサイクリン反応中間体が、ハロゲン化テトラサイクリン中間体またはトリフラート置換テトラサイクリン中間体である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ハロゲン化テトラサイクリン中間体が、ヨウ素置換テトラサイクリン中間体、塩素置換テトラサイクリン中間体、臭素置換テトラサイクリン中間体、ヨウ素および塩素置換テトラサイクリン中間体あるいは臭素およびヨウ素置換テトラサイクリン中間体である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ハロゲン化テトラサイクリン中間体が、７−ヨードサンサイクリン、９−ヨードドキシサイクリン、７−クロロ−９−ヨードサンサイクリンまたは７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンである、項目４に記載の方法。
（項目６）
置換テトラサイクリン化合物を合成する方法であって、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、項目１に記載の前記カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を反応させることを含む方法。
（項目７）
前記反応テトラサイクリン中間体は、第１の反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられ、第２の反応部分が未反応であるように、第１の位置で前記第１の反応部分により置換され、第２の位置で前記第２の反応部分により置換されている、項目１に記載の方法。
（項目８）
水素化分解条件またはパラジウム触媒カップリング条件下で前記第２の反応部分を反応させるステップをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記第１および第２の反応部分が、ハロゲン類およびトリフラート類から選択される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記カルボキシアルデヒド置換基を還元的アミノ化条件下でさらに反応させて、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を生成し、前記第２の反応部分をパラジウムカップリング条件下または水素化分解条件下でさらに反応させる、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記アミノメチル置換テトラサイクリン化合物が、７−または９−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記第１の反応部分がヨウ素であり、前記第２の反応部分が臭素である、項目７に記載の方法。
（項目１３）
前記反応テトラサイクリン中間体が７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンである、項目７に記載の方法。
（項目１４）
カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法であって、前記カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物が合成されるように、ミノサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることを含む方法。
（項目１５）
前記ミノサイクリン反応中間体が９−ハロゲン化ミノサイクリン中間体である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ハロゲン化ミノサイクリン中間体が、ヨウ素置換ミノサイクリン中間体、塩素置換ミノサイクリン中間体または臭素置換ミノサイクリン中間体である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
置換ミノサイクリン化合物を合成する方法であって、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、項目１４に記載の前記カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を反応させることを含む方法。
（項目１９）
アミノメチル置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法であって、還元的アミノ化条件下で、項目１４に記載の前記カルボキシアルデヒドミノサイクリンを反応させるステップを含む方法。
（項目２０）
前記アミノメチル置換ミノサイクリン化合物が、９−アミノメチル置換ミノサイクリン化合物である、項目１９に記載の方法。
【０００７】
例えば、テトラサイクリン中間体は、ハロゲン化テトラサイクリン中間体またはトリフラート置換テトラサイクリン中間体である。例として、ヨウ素置換テトラサイクリン中間体、塩素置換テトラサイクリン中間体、臭素置換テトラサイクリン中間体、ヨウ素および塩素置換テトラサイクリン中間体あるいは臭素およびヨウ素置換テトラサイクリン中間体が挙げられる。一実施形態においては、化合物が１０−トリフラート置換テトラサイクリン中間体である。他の典型的な中間体として、７−ヨードサンサイクリン、９−ヨードドキシサイクリン、７−クロロ−９−ヨードサンサイクリンまたは７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンが挙げられる。
【０００８】
一実施形態においては、この方法が、非極性溶媒などの溶媒中でカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。非極性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ＭＢＴＥ、ヘプタンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【０００９】
一部の諸実施形態においては、この方法が、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を反応させることをさらに含む。
【００１０】
別の実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。この方法は、反応テトラサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることを含む。反応テトラサイクリン中間体は、第１の反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられ、第２の反応部分が未反応であるように、第１の位置で第１の反応部分により置換され、第２の位置で第２の反応部分により置換されている。典型的には、これら第１および第２の反応部分が、ハロゲン類およびトリフラート類から選択される。例えば、第１の反応部分がヨウ素であり、第２の反応部分が臭素である。一実施形態においては、反応テトラサイクリン中間体が７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンである。
【００１１】
一実施形態においては、この方法が、非極性溶媒などの溶媒中でカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。非極性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ＭＢＴＥ、ヘプタンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００１２】
一部の諸実施形態においては、この方法がさらに、水素化分解条件またはパラジウム触媒カップリング条件下で第２の反応部分を反応させるステップを含む。
【００１３】
一部の諸実施形態においては、カルボキシアルデヒド置換基を還元的アミノ化条件下でさらに反応させて、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を生成し、第２の反応部分をパラジウムカップリング条件下または水素化分解条件下でさらに反応させる。例えば、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物は、７−または９−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物である。
【００１４】
本発明は、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法にも関する。この方法は、反応テトラサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させるステップａ）であって、反応テトラサイクリン中間体が、第１の位置で第１の反応部分により置換され、第２の位置で第２の反応部分により置換され、第１の反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられるステップａ）と、還元的アミノ化条件下でカルボキシアルデヒド置換基を反応させるステップｂ）と、パラジウムカップリング条件下または水素化分解条件下で第２の反応部分を反応させるステップｃ）とを含む。
【００１５】
例えば、第１の反応部分がヨウ素であり、第２の反応部分が臭素である。一実施形態においては、反応テトラサイクリン中間体が７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンである。例えば、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物は、７−または９−アミノメチル置換テトラサイクリン化合物である。
【００１６】
一実施形態においては、この方法が、非極性溶媒などの溶媒中でカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。非極性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ＭＢＴＥ、ヘプタンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００１７】
一部の諸実施形態においては、本発明の方法はさらに、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と共にルイス酸を添加することを含む。例えば、ルイス酸はＩｎＣｌ３である。一部の諸実施形態においては、トリアルキルアミン塩基の存在下でルイス酸を使用する。
【００１８】
パラジウム触媒の一例は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２である。ホスフィン配位子の一例は、キサントホスなどのキサントホス配位子である。シランの例としては、Ｐｈ２ＳｉＨ２およびＥｔ３ＳｉＨが挙げられる。塩基の例としては、カーボネート塩基およびトリアルキルアミン塩基が挙げられる。例えば、この塩基は炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンでよい。
【００１９】
本発明の様々な諸実施形態において、置換テトラサイクリン化合物は、少なくとも収率約９０％で合成される。他の例においては、置換テトラサイクリン化合物は収率約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％で合成される。
【００２０】
本発明は一般に、置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法に関する。一実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物が合成されるように、ミノサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって、カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００２１】
例えば、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］である。
【００２２】
一実施形態においては、シランはＥｔ３ＳｉＨである。一実施形態においては、塩基がカーボネート塩基、例えば炭酸ナトリウムである。
【００２３】
一実施形態においては、この方法が、非極性溶媒などの溶媒中でカルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。非極性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ＭＢＴＥ、ヘプタンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００２４】
例えば、ミノサイクリン反応中間体が、ヨウ素置換ミノサイクリン中間体、塩素置換ミノサイクリン中間体、または臭素置換ミノサイクリン中間体などのハロゲン化ミノサイクリン中間体である。例えば、この化合物は９−ハロゲン化ミノサイクリンである。一例が９−ヨウ素ミノサイクリンである。
【００２５】
例えば、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］である。
【００２６】
一実施形態においては、シランはＥｔ３ＳｉＨである。一実施形態においては、塩基がカーボネート塩基、例えば炭酸ナトリウムである。
【００２７】
さらに別の実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を反応させることによって置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００２８】
本発明はまた、少なくとも部分的に、アミノメチル置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法にも関する。この方法は、反応ミノサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させて、カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリンを形成するステップａ）と、還元的アミノ化条件下でカルボキシアルデヒド置換ミノサイクリンを反応させて、アミノメチル置換ミノサイクリン化合物を形成するステップｂ）とを含む。
【００２９】
一実施形態においては、アミノメチル置換ミノサイクリン化合物が、９−アミノメチル置換ミノサイクリン化合物である。
【００３０】
例えば、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］である。
【００３１】
一実施形態においては、シランはＥｔ３ＳｉＨである。一実施形態においては、塩基がカーボネート塩基、例えば炭酸ナトリウムである。
【００３２】
一実施形態においては、この方法が、非極性溶媒などの溶媒中でカルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。非極性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ＭＢＴＥ、ヘプタンおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００３３】
一実施形態においては、置換ミノサイクリン化合物の純度が少なくとも約５１％である。例えば、置換ミノサイクリン化合物の純度は約５５％、６０％、６５％、６９％または７０％である。
【００３４】
本発明では、例えば化合物１などの９−アミノ−メチル−置換ミノサイクリンの合成向けに効率的な経路が特定される。
【００３５】
【化１】
2011020996.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
テトラサイクリン群の治療薬におけるＤ環部位のレジオ選択的官能化は、実用的な合成法の開発において克服すべき大きな障害となっている。選択的官能化により実現することができる化学的多様性は、医薬的に興味深い新規化合物の発見において大きな影響を及ぼすことがある。テトラサイクリン類のＤ環の位置Ｃ７およびＣ９へのレジオ選択的化学「ハンドル（ｈａｎｄｌｅ）」の取付けにおける従来の技法は、典型的に一時的な保護基または他の官能基（例えば、ＮＨ２基）の使用を伴うが、この基はレジオ選択性、収率および実用性の点で大きな欠点を有することがある。その点において、これらの問題を克服することができ、また既に確立されている変換（ｗｅｌｌ−ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を補完することができる方法の必要性が、新しい化学的に多様なテトラサイクリン化合物の開発に大きな利益をもたらすはずである。
【００３７】
パラジウムカップリング反応の開発における進歩は、特にＤ環の位置Ｃ７およびＣ９における、実際のテトラサイクリンの誘導体化に大きな影響を及ぼす。テトラサイクリン類の実際の大規模なカルボキシアルデヒド官能化は、現在の方法がプロセススケールで助けとならないため、大きな障害に直面している。位置Ｃ７およびＣ９においてカルボキシアルデヒドで置換されたテトラサイクリン化合物は、広範囲にわたるライブラリーの合成において重要な中間体であるため、プロセススケールで助けとなる改善された方法の必要性が最重要事項である。テトラサイクリン類の従来のカルボニル化では、還元剤としてＢｕ３ＳｎＨを使用するが、この方法にはプロセススケールで大きな欠点があり、通常この方法の使用は医薬品の合成においては避けられる。その点において、スズベースの試薬に固有の問題を克服することができる代替の還元剤、パラジウム触媒および添加剤を使用するプロセスを開発することが重要である。
【００３８】
パラジウム触媒カルボニル化におけるシリコンベースの還元剤の使用は、有機スズ還元剤の実行可能な代替案である。コストの点で、シリコンベースの還元剤はＢｕ３ＳｎＨに代わる魅力的な代替品であり、テトラサイクリン化合物を伴うカルボキシアルデヒド形成において満足できるものであることがわかっている。Ｂｕ３ＳｎＨ法の条件と同様の条件を使用すると、所望のカルボキシアルデヒドテトラサイクリン化合物を高収率で得ることができる。シリコンベースの還元剤は、Ｂｕ３ＳｎＨ反応においてかなりの程度観測される早期の還元副生成物よりも所望のカルボキシアルデヒドの形成が非常に促進され、Ｂｕ３ＳｎＨと比較して良質を示す。さらに、位置Ｃ４のエピマー化の発生が、テトラサイクリンの誘導体化において大きな問題となっており、全収率を減少させる際に甚大な影響を及ぼすことがある。キレートルイス酸の添加剤としての使用により、エピマー化を防止することができ、保護作用が示される。
【００３９】
Ｂｕ３ＳｎＨ法における従来の水系ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）により、典型的にはいくらかの分解および高速エピマー化が生じ、さらに全収率を減少させる際に悪影響が組み合わされる。したがって、従来の有機スズ法と比較してシリコンベースの還元剤を使用する際の別の改善された進展は、非極性溶媒中での所望の生成物の分離しやすさにあり、それにより時間のかかるクロマトグラフィが回避される。
【００４０】
置換テトラサイクリンを合成するためのこの新たな方法では、毒性の少ない還元剤を使用し、また触媒使用量も少なく、所望のエピマー純度および収率で生成物がもたらされる。向上した収率、より優れた毒性プロファイルおよび削減された労務費の組合せは、置換テトラサイクリンのプロセススケールの合成に甚大な影響を及ぼすはずである。
【００４１】
スズベースの試薬に固有の問題を克服することができる代替の還元剤を調査した。容易に入手可能なヨードテトラサイクリンは、テトラサイクリンカルボキシアルデヒドへの転化のための物質である。Ｃ１０トリフラート中間体を介して、同じ触媒カルボニル化反応を用いてＣ１０位をカルボキシアルデヒド官能基に転移させる。
【００４２】
例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ２）から得られる触媒と、配位子キサントホスとを、数種の一般的なシランを用いるホルミル化プロセスにおいて使用する。スズの方法と同様の条件下で様々なシリコン試薬を使用して、所望のカルボキシアルデヒドテトラサイクリンを単純なワークアップにより高収率で生成することができる。カルボキシアルデヒドの形成が有利であるという属性により収率が著しく向上し、反応時間がより短くなり、これにより所望の生成物のエピマー化が回避される。ＭＴＢＥとヘプタンとの混合物中で生成物を沈殿させることによって、生成物を許容可能な純度で容易に分離することができる。このワークアップにより面倒なろ過およびクロマトグラフィが回避され、水系ワークアップにより、Ｂｕ３ＳｎＨ法においてよりも分解およびエピマー化が少なくなる（それにより収率が向上する）。向上した収率、より優れた毒性プロファイルおよび削減された労務費の組合せは、カルボキシアルデヒドテトラサイクリンのプロセス合成に甚大な影響を及ぼすはずである。
【００４３】
９−ヨードミノサイクリンについてパラジウム触媒カルボニル化反応を行った。これにより、エピマー化が生じても少しのエピマー化で高収率が得られた。以下の、７−ヨードササイクリン、９−ヨードドキシサイクリン、７−クロロ−９−ヨードサンサイクリン、７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリン、ならびに他のＣ７およびまたはＣ９の組合せのテトラサイクリンを含めたヨードテトラサイクリンから、数多くの他のカルボキシアルデヒドテトラサイクリンを生成することもできる。７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンの場合、Ｃ７のブロモ基が指示した条件下で未反応である場合に、Ｃ９のヨード基がレジオ選択的にカルボニル化されている。この反応は優れた収率で進行し、医薬的に興味深い様々な新規化合物の調製において有用な中間体である７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリン化合物が生成される。
【００４４】
本発明は一般に、置換テトラサイクリン化合物を合成する方法に関する。一実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００４５】
本発明は一般に、置換ミノサイクリン化合物を合成する方法に関する。一実施形態においては、本発明は少なくとも部分的に、カルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００４６】
用語「テトラサイクリン化合物」には、置換または無置換テトラサイクリン化合物またはテトラサイクリンと類似の環構造を有する化合物が含まれる。テトラサイクリン化合物の例として、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ミノサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリン等が挙げられる。類似の４環構造を備える他の誘導体おおよび類似体も含まれる（その内容全体が参照により本明細書中に援用される、Ｒｏｇａｌｓｋｉ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ」を参照のこと）。表１は、テトラサイクリンおよび
他の数種の公知のテトラサイクリン誘導体を示す。
【００４７】
【表１】
2011020996.tif 000003
本発明の方法を用いて改質することができる他のテトラサイクリン化合物として、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノ−ピラゾール；７−クロロ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；１２α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；５−ヒドロキシ−６α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−デジメチルアミノ−１２α−デオキシアンヒドロテトラサイクリン；７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノニトリル；４−オキソ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン４，６−ヘミケタール；４−オキソ−１１ａＣｌ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン−４，６−ヘミケタール；５ａ，６−アンヒドロ−４−ヒドラゾン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノ５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリン；４−アミノ−４−デジメチルアミノ−５ａ，６アンヒドロテトラサイクリン；４−メチルアミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドラゾノ−１１ａ−クロロ−６−デオキシ−６−デメチル−６−メチレン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリン第四級アンモニウム化合物；アンヒドロテトラサイクリンベタイン；４−ヒドロキシ−６−メチルプレテトラアミド；４−ケトテトラサイクリン；５−ケトテトラサイクリン；５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン；１１ａＣｌ−６，１２ヘミケタールテトラサイクリン；１１ａＣｌ−６−メチレンテトラサイクリン；６，１３ジオールテトラサイクリン；６−ベンジルチオメチレンテトラサイクリン；７，１１ａ−ジクロロ−６−フルオロ−メチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−フルオロ（α）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−フルオロ（β）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−αアセトキシ−６−デメチルテトラサイクリン；６−βアセトキシ−６−デメチルテトラサイクリン；７，１３−エピチオテトラサイクリン；オキシテトラサイクリン；ピラゾロテトラサイクリン；テトラサイクリンの１１ａハロゲン；テトラサイクリンの１２ａホルミルおよびその他のエステル；テトラサイクリンの５，１２ａエステル；テトラサイクリンの１０，１２ａ−ジエステル；イソテトラサイクリン；１２−ａ−デオキシアンヒドロテトラサイクリン；６−デメチル−１２ａ−デオキシ−７−クロロアンヒドロテトラサイクリン；Ｂ−ノルテトラサイクリン；７−メトキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−デメチル−６−デオキシ−５ａ−エピテトラサイクリン；８−ヒドロキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；モナルデン；クロモサイクリン；５ａメチル−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−オキサテトラサイクリン、および６チアテトラサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「置換テトラサイクリン化合物」には、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１１ａ、１２、１２ａもしくは１３位に、または本発明の置換テトラサイクリン化合物がその意図した機能を果たすことを可能にする他の任意の位置に、１つまたは複数の追加の置換基を有するテトラサイクリン化合物が含まれる。
【００４９】
用語「カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物」には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１１ａ、１２、１２ａもしくは１３位において、または本発明の置換テトラサイクリン化合物がその意図した機能を果たすことを可能にする他の任意の位置において、１つまたは複数のアルテヒド部分（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）で置換されているテトラサイクリン化合物が含まれる。一実施形態においては、このカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物が７−、９−および／または１０−カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物である。
【００５０】
一実施形態においては、本発明は、適切な条件下でテトラサイクリン反応中間体を反応させることによってカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリンを合成するための方法に関する。用語「適切な条件」には、テトラサイクリン反応中間体をカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリンに転化する反応を行うために適切である任意の条件が含まれる。適切な条件としては、任意の適切な溶媒、温度、触媒および試薬が挙げられる。当業者は、本発明の方法を実施するための適切な条件を容易に決定することができよう。
【００５１】
用語「テトラサイクリン反応中間体」には、化学的に反応性であり、かつ所望の反応を受けて本発明の置換テトラサイクリン化合物を形成するテトラサイクリン化合物が含まれる。一実施形態においては、テトラサイクリン反応中間体は、ヨウ素置換テトラサイクリン中間体（例えば、７−ヨードサンサイクリン、９−ヨードドキシサイクリン）、塩素置換テトラサイクリン中間体、臭素置換テトラサイクリン中間体、ヨウ素および塩素置換テトラサイクリン中間体（例えば、７−クロロ−９−ヨードサンサイクリン）、あるいは臭素およびヨウ素置換テトラサイクリン中間体（例えば、７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリン）を含めたハロゲン化テトラサイクリン中間体である。別の実施形態においては、このテトラサイクリン反応中間体が、トリフラート置換テトラサイクリン中間体（例えば、１０−トリフラート置換テトラサイクリン中間体）である。用語トリフラートには、トリフルオロメタンスルホン酸塩部分が含まれ、トリフラートは構造ＣＦ３ＳＯ３−を有する。別の実施形態においては、テトラサイクリン反応中間体が、ヨウ素、塩素または臭素置換テトラサイクリン中間体（例えば、９−ヨードミノサイクリン）を含めたハロゲン化ミノサイクリン中間体である。
【００５２】
一実施形態においては、本発明は、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリンが合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００５３】
一実施形態においては、本発明は、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリンが合成されるように、テトラサイクリン反応中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００５４】
用語「パラジウム触媒」には、パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、アリルパラジウムクロリドダイマー、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［トリス（４−（ヘプタデカフルオロオクチル）フェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドまたはビス［トリス（３−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）フェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが含まれる。用語「パラジウム触媒」には、テトラサイクリン反応中間体のカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物への転化を触媒するために適していることがある任意のパラジウム触媒も含まれる。特定の一実施形態においては、パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。
【００５５】
用語「パラジウム触媒」には、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）］やＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルパラジウム（ＩＩ）クロリド］などのホスフィン含有パラジウム（ＩＩ）触媒も含まれる。用語「パラジウム触媒」には、ミノサイクリン反応中間体のカルボキシアルデヒド置換ミノサイクリン化合物への転化を触媒するために適していることがある任意のパラジウム触媒も含まれる。
【００５６】
用語「ホスフィン配位子」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基と三価で結合している１つまたは複数のリン原子を含むキレート非キラルおよびキラルホスフィン配位子が含まれる。用語「ホスフィン配位子」には、テトラサイクリン反応中間体のカルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物への転化における使用に適していることがある任意のホスフィン配位子も含まれる。一実施形態においては、ホスフィン配位子がキサントホス配位子である。キサントホス配位子の例を表２に示す。特定の一実施形態においては、キサントホス配位子はキサントホスである。
【００５７】
【表２】
2011020996.tif 000004
用語「シラン」には、各Ｒが独立にＣ１〜Ｃ１０の分岐もしくは直鎖アルキルまたはＣ５〜Ｃ１４のアリールである化学式Ｒ２ＳｉＨ２またはＲ３ＳｉＨの化合物が含まれる。シランの例としては、例えば、トリプロピルシラン（Ｐｒ３ＳｉＨ）、トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、ベンジルジメチルシラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（ｔＢｕ２ＳｉＨ２）、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）、シクロヘキシルジメチルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルイソプロピルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルイソプロピルシラン、ジエチルメチルシラン、ジメチルエチルシラン、ジエチルシラン（Ｅｔ２ＳｉＨ２）、トリオクチルシラン、ジメチルオクタデシルシラン、トリヘキシルシラン、トリフェニルシラン（Ｐｈ３ＳｉＨ）、ジイソプロピルオクチルシラン、メチルジフェニルシラン、トリイソブチルシラン（ｉＢｕ３ＳｉＨ）、トリブチルシラン（Ｂｕ３ＳｉＨ）、ジフェニルシラン（Ｐｈ２ＳｉＨ２）およびジメチルフェネチルシランが挙げられる。特定の一実施形態においては、シランがＰｈ２ＳｉＨ２またはＥｔ３ＳｉＨである。
【００５８】
用語「塩基」には、カーボネート塩基やトリアルキルアミンなどのプロトンを受容する化学種が含まれる。カーボネート塩基の例としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムおよび炭酸ランタンが挙げられる。一実施形態においては、このカーボネート塩基が炭酸ナトリウムである。トリアルキルアミンの例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエジルメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミンおよびジメチルブチルアミンが挙げられる。一実施形態においては、トリアルキルアミンがジイソプロピルエチルアミンである。
【００５９】
本発明はまた、少なくとも部分的に、パラジウム触媒カップリング条件、水素化分解条件または還元的アミノ化条件下で、カルボキシアルデヒド置換テトラサイクリン化合物を反応させることによって置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。
【００６０】
例えば、７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリンのＣ９位は、選択的にパラジウム触媒還元的カルボニル化反応において、カルボキシアルデヒド基に選択的に転化することができる。この反応のレジオ選択性は、Ｃ９ヨード基が７０℃のＮＭＰ中でＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｂｕ３ＳｎＨおよびＣＯと優先的に反応する場合に優れている。この反応は優れた収率で進行し、様々な新規化合物の調製において有用な中間体である７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリン化合物が生成される。
【００６１】
この７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリン化合物は、還元的アルキル化反応に関与して、Ｃ９位アミノメチル誘導体を提供することができる。別の順序では、Ｃ７ブロモ基を次いで水素化分解下で還元することができ、またはこのブロモ基は様々なパラジウム触媒カップリングプロセスに関与して、多数のＣ７官能性Ｃ９アミノメチルサンサイクリン誘導体を提供することができる。
【００６２】
パラジウム触媒カップリング反応を利用する際、Ｃ９位を適切なレジオ選択的触媒と選択的に結合させて、９位のアルキル、アリール、複素環、カルボニルまたは他種の官能基を提供することができる。上述のとおり、Ｃ７ブロモ基を還元または結合させて、様々なＣ７置換サンサイクリン誘導体を生成することができる。７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリン化合物のブロモ基にカップリングプロセスを施す際には、様々なＣ７位およびＣ９位の組合せの置換化合物を生成することができる。
【００６３】
一実施形態においては、本発明は、反応ミノサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって９−置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法に関する。この方法においては、反応部分がカルボキシアルデヒド置換基に置き換わるように、反応ミノサイクリン中間体が９位で反応部分により置換される。
【００６４】
語句「パラジウム触媒カップリング条件」は、パラジウム触媒を含み、またテトラサイクリン化合物の７、８、９および／または１０位における、あるいは本発明の置換テトラサイクリン化合物がその意図した機能を果たすことを可能にする他の任意の位置における炭素−炭素結合の形成によって、本発明のテトラサイクリン化合物を置換テトラサイクリン化合物に転化する反応条件を指す。パラジウム触媒カップリング条件の例として、還元的アミノ化、Ｓｔｉｌｌｅ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応およびＨｅｃｋ反応が挙げられる。当業者は、本発明のテトラサイクリン化合物の置換テトラサイクリン化合物への転化のための、他の適用可能なパラジウム触媒カップリング条件を容易に決定することができよう。一実施形態においては、パラジウム触媒カップリング条件に、有機スズ化合物（例えば、Ｒ’がＣ１〜Ｃ１０の直鎖もしくは枝分れ鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０の枝分れ鎖もしくは直鎖アルケニルもしくはアルキニル、またはＣ５〜Ｃ１４のアリール基であるＢｕ３ＳｎＲ’）と、ハロゲンまたはトリフラート置換化合物（例えば、ハロゲン置換テトラサイクリン化合物またはトリフラート置換テトラサイクリン化合物）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）と、溶媒とが含まれる。別の実施形態においては、パラジウム触媒カップリング条件に、アルケン（例えば、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖もしくは枝分れ鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０の枝分れ鎖もしくは直鎖アルケニルもしくはアルキニル、またはＣ５〜Ｃ１４のアリール基であるＲ１Ｃ＝ＣＲ２）と、ハロゲンまたはトリフラート置換化合物（例えば、アリール、ベンジル、またはビニルハロゲンもしくはトリフラート化合物、例えばハロゲン置換テトラサイクリン化合物やトリフラート置換テトラサイクリン化合物など）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２）と、ホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィンまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ））と、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）と、溶媒とが含まれる。さらに別の実施形態では、パラジウム触媒カップリング反応に、アリールまたはビニルボロン酸（例えば、Ｒ３が、例えば、Ｃ２〜Ｃ１０の枝分れ鎖もしくは直鎖アルケニルもしくはアルキニル、またはＣ５〜Ｃ１４のアリール基でもよい式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２の化合物）と、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラート（例えば、ハライドもしくはトリフラート置換Ｃ２〜Ｃ１０枝分れ鎖もしくは直鎖アルケニル、ハライドもしくはトリフラート置換Ｃ５〜Ｃ１４のアリール基、またはハロゲン置換テトラサイクリン化合物もしくはトリフラート置換テトラサイクリン化合物）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）と、溶媒とが含まれる。
【００６５】
語句「水素化分解条件」は、テトラサイクリン化合物の７、８、９および／または１０位における、あるいは本発明の置換テトラサイクリン化合物がその意図した機能を果たすことを可能にする他の任意の位置における水素分子の添加によって、本発明のテトラサイクリン化合物を置換テトラサイクリン化合物に転化する反応条件を指す。当業者は、本発明のテトラサイクリン化合物の置換テトラサイクリン化合物への転化のための、他の適用可能な水素化分解条件を容易に決定することができよう。一実施形態においては、水素化分解条件に、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）））と、アンモニウム化合物（例えば、ギ酸アンモニウム）と、１種または複数種の溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および水）とが含まれる。一部の例においては、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）が水素化分解触媒である。他の例においては、ホウ化水素剤が水素化分解触媒である。
【００６６】
語句「還元的アミノ化条件」は、テトラサイクリン化合物の７、８、９および／または１０位における、あるいは本発明の置換テトラサイクリン化合物がその意図した機能を果たすことを可能にする他の任意の位置におけるカルボニル基（例えば、カルボキシアルデヒド部分）のアミンへの転化を伴う反応条件を指す。当業者は、本発明のテトラサイクリン化合物の置換テトラサイクリン化合物への転化のための、他の適用可能な還元的アミノ化条件を容易に決定することができよう。一実施形態においては、還元的アミノ化条件に、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三酢酸水素化ホウ素ナトリウム）と、Ｃ１〜Ｃ１０の枝分れ鎖もしくは直鎖アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン等）またはＣ５〜Ｃ１４のアリールアミン（例えば、フェニルアミン、ジフェニルアミン等）である第一級または第二級アミンと、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１，２−ジクロロエタン）とが含まれる。一部の諸実施形態においては、Ｐｄ／Ｃの存在下還元的アミノ化を行う。一部の反応においては、還元的アミノ化反応にＰｄ／Ｃは含まれない。
【００６７】
一実施形態においては、本発明は、反応テトラサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。この方法においては、反応テトラサイクリン中間体は、第１の反応部分の１つがカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられ、第２の反応部分が未反応であるように、第１の位置で第１の反応部分により置換され、第２の位置で第２の反応部分により置換されている。
【００６８】
一実施形態においては、本発明は、反応ミノサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させることによって９−置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法に関する。この方法においては、反応部分がカルボキシアルデヒド置換基に置き換わるように、反応ミノサイクリン中間体が９位で反応部分により置換される。
【００６９】
一実施形態においては、置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法により、所望の置換テトラサイクリン化合物が高収率で得られる。例えば、この収率は少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％である。別の実施形態においては、所望の置換テトラサイクリンをほぼ定量的収率で合成する。
【００７０】
一実施形態においては、置換ミノサイクリン化合物を合成するための方法により、所望の置換テトラサイクリン化合物が高収率で得られる。例えば、この収率は少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％である。別の実施形態においては、所望の置換テトラサイクリンをほぼ定量的収率で合成する。
【００７１】
別の実施形態においては、本発明はまた、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法にも関する。この方法は、反応テトラサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させるステップａ）であって、反応テトラサイクリン中間体が９位で反応部分により置換され、反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられるステップａ）と、還元的アミノ化条件下でカルボキシアルデヒド置換基を反応させるステップｂ）とを含む。
【００７２】
例えば、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物は、９−アミノメチル置換ミノサイクリン化合物である。
【００７３】
一実施形態においては、本発明の方法によって合成される９−アミノメチルミノサイクリン化合物は実質的に純粋である。例えば、純度は５０％を超え、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９９％である。
【００７４】
さらに別の実施形態においては、本発明のテトラサイクリン化合物を合成するための方法が、例えば非極性溶媒などの溶媒中で置換テトラサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。用語「非極性溶媒」には、誘電率が約１５未満であるそれらの溶媒が含まれる。非極性溶媒の例としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥまたはＴＭＢＥ）あるいはこれらの組合せが挙げられる。一実施形態においては、溶媒がＥｔ２Ｏ、ＭＢＴＥ、ヘプタンまたはこれらの組合せである。
【００７５】
本発明では、例えば化合物１などの９−アミノ−メチル−置換ミノサイクリンの合成向けに効率的な経路が特定される。
【００７６】
【化２】
2011020996.tif 000005
本発明の方法では、９−ヨード化合物を９−ホルミル化合物に転化するために、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰｈＰ）２またはＰｄＣｌ２（ＤＰＥＰｈｏｓ）などの選択的パラジウム−ホスフィン触媒を使用する。この方法により、先に説明した合成に対してはるかに高くまた選択的な、ヨードミノサイクリンのホルミルミノサイクリンへの転化がもたらされる。これらの方法によって生成されるホルミルミノサイクリンの高い品質により、後の還元的アミノ化の品質および収率が対応して向上する。還元的アミノ化は様々なアミンを用いて行うことができ、例えば、ネオペンチルアミンを使用して化合物１を生成することができる。
【００７７】
一実施形態においては、置換テトラサイクリン化合物が式（Ｉ）となる。
【００７８】
【化３】
2011020996.tif 000006
式中、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４”はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式化合物、複素環式芳香族化合物またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４は、ＮＲ４’Ｒ４”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立に水素、メチレン、存在せず、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Ｒ８はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ９はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ１０はヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキル、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩である。
【００７９】
別の実施形態においては、本発明は、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。この方法は、反応テトラサイクリン中間体を、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と適切な条件下で反応させるステップａ）であって、反応テトラサイクリン中間体が、第１の位置で第１の反応部分により置換され、第２の位置で第２の反応部分により置換され、第１の反応部分がカルボキシアルデヒド置換基で置き換えられるステップａ）と、還元的アミノ化条件下でカルボキシアルデヒド置換基を反応させるステップｂ）と、パラジウムカップリング条件下または水素化分解条件下で第２の反応部分を反応させるステップｃ）とを含む。
【００８０】
一実施形態においては、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物が、式（ＩＩ）の９−アミノメチル置換化合物である。
【００８１】
【化４】
2011020996.tif 000007
式中、
Ｊ５およびＪ６はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、または結合して環を形成し、
Ｊ７およびＪ８はそれぞれアルキル、ハロゲンまたは水素であり、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４”はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式化合物、複素環式芳香族化合物またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４は、ＮＲ４’Ｒ４”、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立に水素、メチレン、存在せず、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Ｒ８はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ１０はヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキル、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩である。
【００８２】
別の実施形態においては、アミノメチル置換テトラサイクリン化合物が、式（ＩＩＩ）の７−アミノメチル置換化合物である。
【００８３】
【化５】
2011020996.tif 000008
式中、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルカミノカルボニル、アルカミノチオカルボニル、置換チオカルボニル、置換カルボニル、アルコキシチオカルボニルであり、または結合して環を形成し、
Ｊ３およびＪ４はそれぞれアルキル、ハロゲンまたは水素であり、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４”はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式化合物、複素環式芳香族化合物またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４は、ＮＲ４’Ｒ４”、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立に水素、メチレン、存在せず、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Ｒ８はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ９はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ１０はヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ホルミルまたはカルボニルであり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり、
Ｙ’およびＹはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキル、ならびにこれらの医薬的に受け入れ可能な塩、エステル、プロドラッグである。
【００８４】
本明細書中で開示されている方法によって合成することができる置換テトラサイクリン化合物の例は、米国特許第６，８１８，６３４号、第６，６４２，２７０号、第６，５００，８１２号、第６，８４９，６１５号、第６，８１８，６３５号、第６，６８３，０６８号、第６，８４６，９３９号、第７，２０８，４８２号、第７，００１，９１８号、第６，６１７，３１８号、第７，０６７，６８１号、第７，２０２，２３５号、第６，８３３，３６５号、第６，６２４，１６８号および第７，０９４，８０６号に、また米国特許出願公開第２００４０１７６３３４号、第２００６−０１４８７６５号、第２００５０１４３３５３号、第２００７−００７２８３４号、第２００４０１３８１８３号、第２００４０２１４８０１号、第２００５−０２８８２６２号、第２００６−００８４６３４号、第２００４０２６６７４０号、第２００５００２６８７５号、第２００５００３８００２号、第２００５００２６８７６号、第２００５０１４３３５２号、第２００６−０００３９７１号、第２００５０１３７１７４号、第２００６−０１６６９４５号、第２００６−０１６６９４４号、第２００６−０２８１７１７号、第２００７−００９３４５５号、第２００４０１５７８０７号、第２００５０２５０７４４号、第２００５０１８７１９８号、第２００５０１１９２３５号、第２００６−０２３４９８８号、第２００６−０２２９２８２号、第２００６−０２０５６９８号に見ることができる。これらの特許および特許出願それぞれの内容全体が参照により本明細書中に援用される。
【００８５】
一実施形態においては、本発明のテトラサイクリン化合物を合成するための方法がさらに、一酸化炭素、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、シランおよび塩基と共にルイス酸を添加することを含む。用語「ルイス酸」には、臭化アルミニウム（ＩＩＩ）（ＡｌＢｒ３）、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（ＡｌＣｌ３）、塩化ホウ素（ＩＩＩ）（ＢＣｌ３）、フッ化ホウ素（ＩＩＩ）（ＢＦ３）、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）（ＳｎＣｌ４）、塩化チタン（ＩＶ）（ＴｉＣｌ４）、または塩化インジウム（ＩＩＩ）（ＩｎＣｌ３）が含まれる。一実施形態においては、ルイス酸がＩｎＣｌ３である。別の実施形態においては、塩基がトリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）である場合にルイス酸を使用する。
【００８６】
さらに別の実施形態においては、本発明のテトラサイクリン化合物を合成するための方法が、例えば非極性溶媒などの溶媒中で置換テトラサイクリン化合物を沈殿させるステップをさらに含む。用語「非極性溶媒」には、誘電率が約１５未満であるそれらの溶媒が含まれる。非極性溶媒の例としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）あるいはこれらの組合せが挙げられる。一実施形態においては、溶媒がＥｔ２Ｏ、ＭＢＴＥ、ヘプタンまたはこれらの組合せである。
【００８７】
用語「アルキル」には、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、枝分れ鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた置換脂肪族基が含まれる。用語アルキルはさらに、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基を含む。一定の諸実施形態においては、直鎖または枝分れ鎖アルキルが、その骨格中に１０個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ１０、枝分れ鎖ではＣ３〜Ｃ１０）。用語Ｃ１〜Ｃ１０には、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基が含まれる。
【００８８】
用語置換アルキルには、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分が含まれる。このような置換基として、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。シクロアルキルを、例えば上記置換基でさらに置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。用語「アルキル」には、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含まれる。
【００８９】
用語「アリール」には、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５および６員環単環芳香族基、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含めた基が含まれる。さらに、用語「アリール」には、多環アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンが含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するそれらアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族化合物」と称することもできる。芳香族環は、１つまたは複数の環位において、上記のような置換基で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分で置換することができる。アリール基を、多環（例えば、テトラリン）が形成されるように、芳香族ではない脂環式環または複素環と縮合または架橋させることもできる。
【００９０】
用語「アルケニル」には、長さが類似し上述のアルキル類と置換可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００９１】
例えば、用語「アルケニル」には、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、枝分れ鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、ならびにシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。用語アルケニルにはさらに、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基が含まれる。一定の諸実施形態においては、直鎖または枝分れ鎖アルケニル基が、その骨格中に１０個以下の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０または直鎖、枝分れ鎖ではＣ３〜Ｃ１０）。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有することができる。用語Ｃ２〜Ｃ１０には、２〜１０個の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。
【００９２】
用語置換アルケニルには、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分が含まれる。このような置換基として、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。
【００９３】
用語「アシル」には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分が含まれる。この用語には、置換アシル部分が含まれる。用語「置換アシル」には、水素原子の１個または複数個が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分に置き換えられているアシル基が含まれる。
【００９４】
用語「アシルアミノ」には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００９５】
用語「アロイル」には、カルボニル基と結合しているアリールまたは複素環式芳香族部分を有する化合物および部分が含まれる。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が挙げられる。
【００９６】
用語「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」には、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素を置き換える酸素、窒素または硫黄原子、例えば酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、上述のようなアルキル基が含まれる。
【００９７】
用語「アルコキシ」には、酸素原子と共有結合している置換および無置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などの基で、これらのアルコキシ基を置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「アミン」または「アミノ」には、窒素原子が少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物が含まれる。用語「アルキルアミノ」には、窒素が少なくとも１つの追加のアルキル基と結合している基および化合物が含まれる。用語「ジアルキルアミノ」には、窒素原子が少なくとも２つの追加のアルキル基と結合している基が含まれる。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」には、それぞれ窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基と結合している基が含まれる。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基を指す。用語「アルカミノアルキル」とは、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００９９】
用語「アミド」または「アミノカルボニル」には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。この用語には、カルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基が含まれる。この用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基が含まれる。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、用語「アミド」に含まれる。アミド類には、尿素基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバミン酸塩（オキシカルボニルアミノ）も含まれる。
【０１００】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」には、酸素原子と二重結合で連結している炭素を含む化合物および部分が含まれる。このカルボニルは、本発明の化合物がその意図した機能を果たすことを可能にする任意の部分でさらに置換することができる。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノ等でカルボニル部分を置換することができる。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。用語「ホルミル」には、式−Ｃ（Ｏ）Ｈの化合物が含まれる。
【０１０１】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」には、硫黄原子と二重結合で連結している炭素を含む化合物および部分が含まれる。
【０１０２】
用語「エーテル」には、２種の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、別のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」が含まれる。
【０１０３】
用語「エステル」には、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分が含まれる。用語「エステル」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基が含まれる。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上で定義したとおりである。
【０１０４】
用語「チオエーテル」には、２種の異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例として、アルキルチオ（ａｌｋｔｈｉｏ）アルキル、アルキルチオアルケニルおよびアルキルチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキルチオアルキル」には、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキル基に結合している硫黄原子に結合している化合物が含まれる。同様に、用語「アルキルチオアルケニル」および「アルキルチオアルキニル」とは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または部分を指す。
【０１０５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」には、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基が含まれる。
【０１０６】
用語「ハロゲン」には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。用語「ペルハロゲン化」とは一般に、すべての水素がハロゲン原子に置き換わっている部分を指す。
【０１０７】
用語「多環式」または「多環式基」は、２個またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つまたそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、これらの環は「縮合環」である。非隣接原子を介して連結している環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環それぞれは、上述のような置換基で、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分で置換することができる。
【０１０８】
用語「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。好適なヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
９−カルボキシアルデヒドミノサイクリンの調製
【０１１０】
【化６】
2011020996.tif 000009
方法Ａ。内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（１４．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水ＩｎＣｌ３（１１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と、無水ｉＰｒ２ＮＥｔ（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１２．１ｇを得た。
【０１１１】
方法Ｂ。内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（１４．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、１：１のＭＴＢＥ／ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１２．１ｇを得た。
【０１１２】
（実施例２）
９−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの合成
【０１１３】
【化７】
2011020996.tif 000010
方法Ａ。内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１１．１ｇを得た。
【０１１４】
方法Ｂ。内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、１：１のＭＴＢＥ／ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１１．１ｇを得た。
【０１１５】
（実施例３）
７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの調製
【０１１６】
【化８】
2011020996.tif 000011
方法Ａ。内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１５．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水ＩｎＣｌ３（１１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と、無水ｉＰｒ２ＮＥｔ（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１３．０ｇを得た。
【０１１７】
方法Ｂ。内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１５．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、１：１のＭＴＢＥ／ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１３．０ｇを得た。
【０１１８】
（実施例４）
９−アミノメチルサンサイクリン誘導体の調製
【０１１９】
【化９】
2011020996.tif 000012
ある量の９−カルボキアルデヒド−７−ブロモテトラサイクリン（１）を、還元的アミノ化条件（例えば、第一級または第二級アミンと、ＤＭＦまたは１，２−ジクロロエタンと、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）２と）の下で反応させて、９−アミノメチル−７−ブロモテトラサイクリン（２）を形成する。臭素化中間体をパラジウム触媒カップリング条件（有機スズ試薬、パラジウム触媒および溶媒；アルケン、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基；あるいはアリールまたはビニルボロン酸およびパラジウム触媒）と、溶媒とにさらして、９−アミノメチル−７−置換テトラサイクリン化合物（３）を形成する。あるいは、９−アミノメチル−７−ブロモテトラサイクリン（２）を水素化分解条件（例えば、パラジウム触媒と、ギ酸アンモニウムと、１種または複数種溶媒）にさらして、９−アミノメチルサンサイクリン化合物を形成することもできる。
【０１２０】
（実施例５）
化合物１の調製
【０１２１】
【化１０】
2011020996.tif 000013
方法Ａ  ９−カルボキシアルデヒドミノサイクリンの調製のための手順
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（１４．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水ＩｎＣｌ３（１１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と、無水ｉＰｒ２ＮＥｔ（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１２．１ｇを得た。
【０１２２】
方法Ｂ  ９−カルボキシアルデヒドミノサイクリンの調製のための手順
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードミノサイクリン遊離塩基（１４．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、１：１のＭＴＢＥ／ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１２．１ｇを得た。
【０１２３】
方法Ａ  ９−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの調製のための手順
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１１．１ｇを得た。
【０１２４】
方法Ｂ  ９−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの調製のための手順
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、１：１のＭＴＢＥ／ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１１．１ｇを得た。
【０１２５】
方法Ａ  ７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの調製のための手順
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１５．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水ＩｎＣｌ３（１１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と、無水ｉＰｒ２ＮＥｔ（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１３．０ｇを得た。
【０１２６】
方法Ｂ  ７−ブロモ−９−カルボキシアルデヒドサンサイクリンの調製のための手順
内部温度計付きの乾燥した三つ口フラスコ中の、無水７−ブロモ−９−ヨードサンサイクリン遊離塩基（１５．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、無水Ｎａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）との無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、ＣＯでパージして溶液を飽和させ、次いで一酸化炭素の大きなバルーンをフラスコの上端に取り付けて、正圧を維持した。この溶液を加熱して７０℃の内部温度を得たが、このとき、シリンジポンプにより９０分間かけてＥｔ３ＳｉＨ（４．４４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応生成物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、フリット漏斗を通してろ過した。この溶液を別のフラスコに移し、激しく攪拌しながら１：１のＭＴＢＥ／ヘプタン（約５００ｍＬ）をゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を細かいフリット漏斗上に収集し、１：１のＭＴＢＥ／ヘプタンですすいだ。生成物を高真空下でさらに乾燥させて、９９％の収率で１３．０ｇを得た。
【０１２７】
（実施例６）
化合物１の代替調製
９−カルボキシアルデヒドミノサイクリン
【０１２８】
【化１１】
2011020996.tif 000014
加熱マントルと、機械的攪拌棒および攪拌器軸受け（ｓｔｉｒｒｅｒ  ｂｅａｒｉｎｇ）と、温度プローブと、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）と、凝縮器と、ガスマニホルド入口弁とが装備されている２Ｌの加圧反応器を、ＣＯ（ｇ）でパージした。４／１のＴＨＦ／ＤＭＦ６２５ｍＬを加圧反応器に入れ、その後９−ヨードミノサイクリン７０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３２４．１８ｇ（２２８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２［ｔＢｕ２ＰｈＰ］２０．７６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とを入れ、しっかりとかき混ぜながら攪拌した。トリエチルシラン１５．３２ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加漏斗に入れ、反応混合物を３０ｐｓｉのＣＯ（ｇ）で３回パージし、その後攪拌しながら３０ｐｓｉまで加圧し７０℃まで加熱した。温度が７０℃に達したら、添加漏斗を開けて、２時間かけてトリエチルシランを液滴添加し、反応生成物を３０ｐｓｉのＣＯ（ｇ）下７０℃で一晩攪拌した。
【０１２９】
ＬＣＭＳによって反応完了を確認し、反応溶液を徐々に室温へ戻した後、セライトを敷いた上でろ過した。セライトケーキを１０００ｍＬのＴＨＦで洗浄し、１２Ｌの丸底フラスコ中の８０００ｍＬのＴＢＭＥ（ｔｅｒｔブチルメチルエーテル）ろ液をゆっくりと添加して、粗９−ホルミルミノサイクリンを沈殿させた。この溶液を攪拌し、氷浴を用いて３０分間冷却し、その後ろ過した。ろ過ケークを１０００ｍＬのＴＢＭＥですすぎ、次いでラテックスデンタルダムを備えるブフナー漏斗上でドリップドライし、その後室温の真空オーブン内で一晩乾燥させた。理論収率＝５８．２ｇ、実際の収量＝９０．４ｇ、ＬＣＭＳについてのＡＵＣによる純度＝９７％。
【０１３０】
９−アミノメチルミノサイクリン誘導体の調製
【０１３１】
【化１２】
2011020996.tif 000015
９−ホルミルミノサイクリン、ネオペンチルアミン（９．３４ｍＬ）と、５％のＰｄ−Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ−１９６）と、水分（１０ｇ）と、メタノール（１００ｍＬ）との混合物を、Ｐａａｒシェーカー（Ｐａａｒ  ｓｈａｋｅｒ）内３０ｐｓｉで水素化した。１８時間後、１３％の転化率を得た後、追加の触媒（５ｇ）を添加し、反応をさらに２４時間継続させた。この後転化を完了させた。
【０１３２】
この反応混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３で希釈し、ろ過した。漏斗をＭｅＯＨおよび水で洗浄し、これにより全体として３００ｍＬのろ液が得られた。
【０１３３】
ろ液のｐＨを４．５に調整し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を廃棄し、水相のｐＨを７．５とする。
【０１３４】
この溶液を再度ＤＣＭ（４×１８０ｍＬ）で抽出し、混合抽出物を蒸発乾固させて、黄緑の固体（５．４１ｇ）を得た。
【０１３５】
この固体の一部をＤＣＭに再溶解させ、ＴＢＭＥ／ペンタンから沈殿させ、ろ過し、乾燥させ、分析した。純度（ｗ／ｗ％）＝６４．９１％。
【０１３６】
本発明を適用すると、公知のヒドロキシメチルフタルアミドプロセスにおけるミノサイクリンの対応する投入量からの粗化合物の収量４４ｇと比較して、１００ｇのミノサイクリンから収量５９ｇで粗化合物１が得られた。アッセイの補正後には、化合物１の出力が、ヒドロキシメチルフタルアミドプロセスにおける２２ｇと比較して３８ｇである。
【０１３７】
本発明によって生成される粗化合物１のアッセイは、ヒドロキシメチルフタルアミドプロセスによる５０％と比較して６９％であった。
【０１３８】
【化１３】
2011020996.tif 000016
均等物
本明細書中に記載した具体的な手順の数多くの等価物が、通常の実験を用いるだけで当業者には理解され、またはそれら等価物を当業者は確認することができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲内にあるものとされ、以下の特許請求の範囲に包含される。本願中で引用されているすべての参考文献、特許および特許出願の内容は、参照により本明細書中に援用される。それら特許、出願および他の文献の適切な成分、プロセスおよび方法を、本発明およびその諸実施形態のために選択することができる。