(57)【要約】      （修正有）【課題】スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む、特定の溶解プロファイルを有する医薬組成物の提供。【解決手段】医薬組成物の全活性成分が、インビトロで、１０分目に４３から６３％溶解し、３０分目に６６から８６％溶解し、及び６０分目に７７から９７％溶解する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物であって、全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、前記医薬組成物。
【請求項２】
活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０、及び４３．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
ａ＝１０．９Å、ｂ＝７．９Å、ｃ＝１６．４Å、α＝９０°、β＝９７．８°、γ＝９０°の単位格子パラメーター、空間群Ｐ２１／ｎを有する結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
活性成分の量が約１００ｍｇである単一カプセルである、請求項１から６のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項８】
各カプセル内の活性成分の量が約５０ｍｇである２個のカプセルである、請求項１から６のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項９】
ｆ２が６０から１００である、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
ｆ２が８０から１００である、請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
ゼラチンカプセル内に含有されている、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
溶解プロファイルが、１５分目に全活性成分の少なくとも４５％ただし７５％以下が溶解し、６０分で全活性成分の少なくとも７５％が溶解することで特徴づけられる、請求項４又は６の医薬組成物。
【請求項１３】
溶解プロファイルが、１５分目に全活性成分の少なくとも５２から７２％が溶解し、３０分目に全活性成分の６６から８６％が溶解し、４５分で全活性成分の７３から９３％が溶解することで特徴づけられる、請求項４又は６の医薬組成物。
【請求項１４】
経口投与用の請求項４又は６の医薬組成物であって、
５０から８０重量％の活性成分としてのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物；
２０から４０重量％の微晶質セルロース；
１から１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び
０．１から５重量％のステアリン酸マグネシウム：
を含み、全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、前記医薬組成物。
【請求項１５】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物であって、粒径についての％体積が、約９０から１１０ミクロンから約１２０から２５０ミクロンまで増加し、約１２０から２５０ミクロンで、他の粒径についての％体積と比較して最も高い％体積であるピークに達し、及び前記ピークの後、減少する、前記医薬組成物。
【請求項１６】
粒径についての活性成分の％体積が、約２０から２５ミクロンから約３５から４０ミクロンまで増加し、約３５から４０ミクロンでピークに達し、及び前記ピークの後、減少する、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
約１２０ｍｇから約６００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一経口単位剤形であって、約１００ｍｇの活性成分を含む前記単位剤形の一部が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも７０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、前記単一経口単位剤形。
【請求項１９】
活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１８の単一経口単位剤形。
【請求項２０】
約１００ｍｇの活性成分が、図２に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物を作製するプロセスであって、
（ａ）前記活性成分の少なくとも２つのバッチを結晶化する工程；及び
（ｂ）前記結晶活性成分の少なくとも２つのバッチを混和して前記結晶組成物を作製する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項２１】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を作製するプロセスであって、
全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有し、
（ａ）前記活性成分の少なくとも２つのバッチを結晶化する工程；
（ｂ）前記結晶活性成分の少なくとも２つのバッチを混和する工程；及び
（ｃ）混和されたバッチから前記医薬組成物を作製する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項２２】
結晶活性成分が、有機溶媒、水、又はこれらの混合物からの活性成分の結晶化から調製される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
結晶活性成分が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、及び酢酸のうちの一つ以上の有機溶媒、又は有機溶媒と水との混合物からの活性成分の再結晶化から調製される、請求項２１の方法。
【請求項２４】
結晶活性成分が、４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物から調製される、請求項２２の方法。
【請求項２５】
混和比がコンピューターシミュレーションプログラムにより決定される、請求項２１の方法。
【請求項２６】
工程（ｃ）が、混和された結晶活性成分の一部をカプセル化することにより実施される、請求項２１の方法。
【請求項２７】
活性成分が、スベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項２１から２６のいずれか一項の方法。
【請求項２８】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物を作製するプロセスであって、
約１００ｍｇの活性成分が、図２に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有し、
（ａ）結晶活性成分を粉砕して、結晶活性成分の少なくとも一つの第１のバッチを作製する工程；
（ｂ）活性成分を結晶化して、結晶活性成分の少なくとも一つの第２のバッチを作製する工程；及び
（ｃ）結晶活性成分の前記少なくとも一つの第１のバッチを前記少なくとも一つの第２のバッチと混和して、前記結晶組成物を作製する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項２９】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を作製するプロセスであって、
全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有し、
（ａ）結晶活性成分を粉砕して、粉砕された結晶活性成分の少なくとも一つの第１のバッチを作製する工程；
（ｂ）活性成分を結晶化して、粉砕された結晶活性成分よりサイズが大きい結晶活性成分の少なくとも一つの第２のバッチを作製する工程；
（ｃ）結晶活性成分の前記少なくとも一つの第１のバッチを前記少なくとも一つの第２のバッチと混和する工程；並びに
（ｄ）前記混和された第１及び第２のバッチから前記医薬組成物を作製する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項３０】
工程（ｂ）における結晶化がシーディングを含む、請求項２９の方法。
【請求項３１】
工程（ａ）又は工程（ｂ）の結晶活性成分が、有機溶媒、水、又はこれらの混合物からの活性成分の再結晶化から調製される、請求項２９の方法。
【請求項３２】
結晶活性成分が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、及び酢酸のうちの一つ以上の有機溶媒、又は有機溶媒と水との混合物からの活性成分の再結晶化から調製される、請求項３１の方法。
【請求項３３】
結晶活性成分が、４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物から調製される、請求項３２の方法。
【請求項３４】
結晶成分の第１のバッチが約６０μｍ未満の平均粒径を有し、及び結晶活性成分の第２のバッチが約１００から２５０μｍの平均粒径を有する、請求項３３の方法。
【請求項３５】
結晶成分の第１のバッチが約２５から４５μｍの範囲の平均粒径を有し、及び結晶活性成分の第２のバッチが約１３０から１８０μｍの範囲の平均粒径を有する、請求項３３の方法。
【請求項３６】
工程（ｃ）において、約４０から９５％の第２バッチ結晶活性成分が、約６０から５％の第１バッチ粉砕結晶活性成分と混和される、請求項３３の方法。
【請求項３７】
工程（ｄ）が、混和された結晶活性成分の一部をカプセル化することにより実施される、請求項２９の方法。
【請求項３８】
工程（ｂ）が請求項５７、６５、及び６６のいずれか一項のプロセスにより実施され、及び活性成分がスベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項３０の方法。
【請求項３９】
活性成分がスベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項２９から３７のいずれか一項の方法。
【請求項４０】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスであって、
（ａ）結晶活性成分を有機溶媒、水、又はこれらの混合物に供給して、スラリーを形成させる工程；
（ｂ）スラリーを加熱して、２から３０％の未溶解結晶活性成分を確立する工程；及び
（ｃ）スラリーを冷却して、再結晶化された活性成分を入手する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項４１】
工程（ａ）における結晶活性成分が約６０μｍ未満の平均粒径を有する、請求項４０のプロセス。
【請求項４２】
結晶活性成分が、
（ｉ）有機溶媒、水、又はこれらの混合物へ結晶活性成分を添加して、シードスラリーを形成させる工程；及び
（ｉｉ）スラリーを湿式粉砕して、湿式粉砕された結晶活性成分を達成する工程：により調製される、請求項４０の方法。
【請求項４３】
結晶活性成分が、結晶活性成分を乾式粉砕する工程により調製される、請求項４０の方法。
【請求項４４】
結晶活性成分が、ヒドロキシルアミンの存在下で得られる、請求項４０の方法。
【請求項４５】
工程（ａ）において、約４０から９９％のエタノールと約６０から１％の水との混合物が使用される、請求項４０の方法。
【請求項４６】
約４０から９５％の再結晶化された活性成分を、約６０から５％の約６０μｍ未満の平均粒径を有する結晶活性成分と混和することをさらに含む、請求項４５の方法。
【請求項４７】
工程（ｂ）において、スラリーが約１から３時間、６０から７５℃に加熱される、請求項４５の方法。
【請求項４８】
工程（ｃ）が、約１５から７２時間で、６０ないし７５℃から２５ないし−５℃まで冷却することにより実施される、請求項４７の方法。
【請求項４９】
活性成分がスベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項４０から４８のいずれか一項の方法。
【請求項５０】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスであって、
（ａ）第１の容器に有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を供給して、スラリーを形成させる工程；
（ｂ）第１の容器内のスラリーを加熱して、結晶活性成分の実質的に全部を溶解させる工程；
（ｃ）第１の容器内の工程（ｂ）における内容物を溶液を過飽和する温度まで冷却する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の内容物へ結晶活性成分のシードを添加する工程；
（ｅ）工程（ｃ）と同一の温度で工程（ｄ）の内容物をエージングする工程；
（ｆ）工程（ｅ）における内容物を冷却して、再結晶化された活性成分を入手する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項５１】
工程（ｄ）が、
（ｉ）有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を供給して、シードスラリーを形成させる工程；
（ｉｉ）シードスラリーを加熱しエージングして、シードの一部を溶解させる工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）における内容物を工程（ｃ）と同一の温度まで冷却する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）におけるシードスラリーを第１の容器へ移す工程：を含む請求項５０の方法。
【請求項５２】
工程（ｉ）の結晶活性成分が、約６０μｍ未満の平均粒径を有する、請求項５１の方法。
【請求項５３】
工程（ｉ）が、
（ｖ）有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を添加して、シードスラリーを形成させる工程；
（ｖｉ）スラリーを湿式粉砕して、湿式粉砕された結晶活性成分を達成する工程：により調製される請求項５１の方法。
【請求項５４】
工程（ｉ）が、
（ｖ）結晶活性成分を乾式粉砕する工程；
（ｖｉ）乾式粉砕された結晶活性成分を、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に添加して、シードスラリーを形成させる工程：により調製される請求項５１の方法。
【請求項５５】
工程（ｖｉ）の後、工程（ｄ）の前に、湿式粉砕された結晶活性成分を単離、洗浄、及び乾燥する工程をさらに含む、請求項５３の方法。
【請求項５６】
工程（ａ）の結晶活性成分が、ヒドロキシルアミンの存在下で得られる、請求項５０の方法。
【請求項５７】
４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物が、工程（ａ）及び（ｉ）において使用される、請求項５２の方法。
【請求項５８】
４９：５１から５１：４９のエタノール対水比の混合物が、工程（ａ）及び（ｉ）において使用される、請求項５２の方法。
【請求項５９】
工程（ｂ）において、スラリーが、最低１５ｐｓｉｇ(約０．１ＭＰａ)の圧力下で６０から７５℃に加熱される、請求項５７の方法。
【請求項６０】
工程（ｂ）において、スラリーが、最低１５ｐｓｉｇの圧力下で６７から７０℃に加熱される、請求項５８の方法。
【請求項６１】
工程（ｃ）において、内容物が６０から６５℃に冷却される、請求項５９の方法。
【請求項６２】
工程（ｃ）において、内容物が６１から６３℃に冷却される、請求項６０の方法。
【請求項６３】
工程（ｉｉ）において、シードスラリーが６２から６６℃に加熱される、請求項６１の方法。
【請求項６４】
工程（ｉｉ）において、シードスラリーが６４から６５℃に加熱される、請求項６２の方法。
【請求項６５】
工程（ｆ）が、約１５から７２時間で６０ないし７０℃から２５ないし−５℃まで冷却することにより実施される、請求項６３の方法。
【請求項６６】
工程（ｆ）が、約１５から７２時間で６０ないし６４℃から０ないし１０℃まで冷却することにより実施される、請求項６４の方法。
【請求項６７】
活性成分がスベロイルアニリドヒドロキサム酸である、請求項５０から６６のいずれか一項の方法。
【請求項６８】
約１００ｍｇの活性成分が、図２に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物。
【請求項６９】
活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、請求項６８の結晶組成物。
【請求項７０】
約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一カプセルであって、全活性成分が、１５分目に全活性成分の少なくとも４５％ただし７５％以下が溶解し、６０分で全活性成分の少なくとも７５％が溶解することを特徴とするインビトロ溶解プロファイルを有し、活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、前記単一カプセル。
【請求項７１】
約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一カプセルであって、全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有し、活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、前記単一カプセル。
【請求項７２】
約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一カプセルであって、全活性成分が、１０分目に４３から６３％が溶解し、３０分目に６６から８６％が溶解し、及び６０分目に７７から９７％が溶解することを特徴とするインビトロ溶解プロファイルを有し、活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、前記単一カプセル。
【請求項７３】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸の結晶活性成分を作製するプロセスであって、
（ａ）４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物に結晶活性成分を供給して、スラリーを形成させる工程；
（ｂ）スラリーを加熱して、２から３０％の未溶解結晶活性成分を確立する工程；
（ｃ）スラリーを冷却して、再結晶化された活性成分を入手する工程；及び
（ｄ）約４０から９５％の再結晶化された活性成分を、約６０から５％の約６０μｍ未満の平均粒径を有する結晶活性成分と混和する工程：を含む、前記プロセス。
【請求項７４】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸の再結晶化された活性成分を作製するプロセスであって、
（ａ）第１の容器に４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物に結晶活性成分を供給して、スラリーを形成させる工程；
（ｂ）第１の容器内のスラリーを加熱して、結晶活性成分の実質的に全部を溶解させる工程；
（ｃ）第１の容器内の工程（ｂ）における内容物を冷却して、溶液を過飽和にする工程；
（ｄ）工程（ｃ）の内容物へ結晶活性成分を添加する工程；
（ｅ）工程（ｃ）と同一の温度で工程（ｄ）の内容物をエージングする工程；
（ｆ）工程（ｅ）における内容物を冷却して、再結晶化された活性成分を入手する工程：を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む、特定の溶解プロファイルを有する医薬組成物又は結晶組成物を提供する。本発明は、該結晶組成物又は医薬組成物を作製するプロセスを提供する。本発明は、特定の粒径分布を有する組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
本願の全体にわたって、括弧内のアラビア数字により様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の明細書の最終部分に見出され得る。
【０００３】
癌は、増殖及び分化を正常に支配している調節メカニズムに対して、細胞の集団が、様々な程度で非応答性になる障害である。長年の間、癌の化学療法的処置のための２つの主な戦略が存在していた：ａ）性ホルモンの産生又は末梢作用への干渉によりホルモン依存性の腫瘍細胞増殖を阻止すること；並びにｂ）新生物細胞集団及び正常細胞集団の両方に損傷を与える細胞毒性物質に曝すことにより、癌細胞を直接死滅させること。
【０００４】
新生物細胞の最終分化の誘導による癌治療も試みられている（１）。細胞培養モデルにおいて、以下のものを含む多様な刺激に細胞を曝すことによる分化が報告されている：サイクリックＡＭＰ及びレチノイン酸（２、３）、アクラルビシン及び他のアントラサイクリン類（４）。
【０００５】
腫瘍学の領域における多くの進歩にもかかわらず、依然として、大多数の固形腫瘍が、進行した段階では治癒不可能である。ほとんどの症例において細胞毒性治療が使用されるが、これは、しばしば有意な臨床的利益なしに有意な合併症（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）を患者に引き起こす。進行した悪性疾患を処置しコントロールするための、より低毒性で、より特異的な薬剤が探究されている。
【０００６】
新生物形質転換は、癌細胞の分化能を必ずしも破壊しないことを示す豊富な証拠が存在する（１、５、６）。正常な増殖の制御剤に対して応答せず、分化プログラムの発現が阻止されているようであり、これでも、分化し複製を中止するよう誘導され得る腫瘍細胞の例が多く存在する。いくつかの比較的単純な極性化合物（５、７から９）、ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（１０から１２）、ステロイドホルモン（１３）、増殖因子（６、１４）、プロテアーゼ（１５、１６）、腫瘍プロモーター（１７、１８）、及びＤＮＡ又はＲＮＡの合成の阻害剤（４、１９から２４）を含む多様な薬剤が、より分化した特徴を発現するよう、様々な形質転換細胞系及び原発性ヒト腫瘍外植片を誘導し得る。
【０００７】
スベロイルアニリドヒドロキサミド（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ）酸（ＳＡＨＡ）のようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、腫瘍細胞の増殖停止、分化、及び／又はアポトーシスを誘導する能力を有するこの薬剤クラスに属する（２５）。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖の阻害に有効な用量では毒性を有しないようであるため、新生物細胞の悪性化する能力に固有のメカニズムに対してターゲティングされる（２６）。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞における転写制御が達成されるメカニズムであることを示すいくつかの証拠系列が存在する（２７）。これらの効果は、ヌクレオソーム内のコイルＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性の改変による、染色質の構造の変化を通して起こると考えられている。ヌクレオソーム内には、（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４と名付けられた）５つの型のヒストンが同定されている。各ヌクレオソームは、ヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在するＨ１を除き、このコア内に各ヒストン型を２つ含有している。ヒストンタンパク質が低アセチル化されている場合には、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンのより大きな親和性が存在すると信じられている。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンに強固に結合するようになり、ＤＮＡが転写制御のエレメント及び機構へとアクセスできないようになる。アセチル化状態の制御は、２つの酵素複合体、ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）との間の活性のバランスを通して起こる。低アセチル化状態は、関連するＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きな多重タンパク質複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００８】
ＳＡＨＡ（ＺＯＬＩＮＺＡ（商標）（ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）））は、癌の処置、新生物細胞の最終分化の選択的な誘導、細胞増殖停止の誘導、及び／又はアポトーシスの誘導のために有用であることが示されている。ＳＡＨＡによるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ線結晶学研究により証明されるように、酵素の触媒部位との直接相互作用を通して起こると考えられる（２８）。ＨＤＡＣ阻害の結果は、ゲノムに対する一般化された効果を有するのではなく、むしろ、ゲノムの小さなサブセットにのみ影響を与えると信じられている（２９）。ＨＤＡＣ阻害剤と共に培養された悪性細胞系を使用したＤＮＡマイクロアレイにより提供された証拠は、産物が改変される遺伝子の数が、有限（１から２％）であることを示している。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤により培養物中で処理された細胞は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１の一貫した誘導を示す（３０）。このタンパク質は、細胞周期停止において重要な役割を果たしている。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子の領域におけるヒストンの過アセチル化状態を広め、これにより、遺伝子が転写機構にアクセスできるようにすることにより、ｐ２１の転写の速度を増加させると考えられる。発現がＨＤＡＣ阻害剤により影響を受けない遺伝子は、局所的な関連ヒストンのアセチル化の変化を示さない（３１）。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む、特定の溶解プロファイルを有する医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、医薬組成物の活性成分は、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する。本発明は、経口投与用の医薬組成物、及びこれに基づく単位剤形も提供する。
【００１０】
本発明は、約１００ｍｇの活性成分が、図２に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、医薬組成物を作製する方法も提供する。本発明は、特定の粒径分布を有する組成物も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】参照カプセルロット０６８３＿００４Ａ００１からのＳＡＨＡの溶解プロファイルを示す。カプセルは、約１００ｍｇの活性成分ＳＡＨＡ及び賦形剤を含有している。
【図２】カプセル化前の参照ＳＡＨＡ  ＡＰＩバッチ１００７Ｄ（混和されたＳＡＨＡ結晶）の溶解プロファイルを示す。溶解プロファイルは、約１００ｍｇのＳＡＨＡに基づき測定された。
【図３】本発明の薬学的カプセルのカプセル内容物の粒径分布を示す。カプセルは、約１００ｍｇの活性成分ＳＡＨＡ及び賦形剤を含有している。
【図４】カプセル化前の異なるバッチ（ＡＰＩ）からの活性成分ＳＡＨＡの粒径分布を示す。
【図５】本発明の薬学的カプセルからのＳＡＨＡの溶解プロファイルを示す。カプセルは、約１００ｍｇの活性成分ＳＡＨＡ及び賦形剤を含有している。
【図６】カプセル化前のＳＡＨＡ  ＡＰＩバッチ（混和されたＳＡＨＡ結晶）の溶解プロファイルを示す。溶解プロファイルは、約１００ｍｇのＳＡＨＡに基づき測定された。
【図７Ａ】ＳＡＨＡに関するＸ線ディフラクトグラムを示す。図７ＡからＥがＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対応。
【図７Ｂ】ＳＡＨＡに関するＸ線ディフラクトグラムを示す。図７ＡからＥがＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対応。
【図７Ｃ】ＳＡＨＡに関するＸ線ディフラクトグラムを示す。図７ＡからＥがＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対応。
【図７Ｄ】ＳＡＨＡに関するＸ線ディフラクトグラムを示す。図７ＡからＥがＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対応。
【図７Ｅ】ＳＡＨＡに関するＸ線ディフラクトグラムを示す。図７ＡからＥがＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対応。
【図８】コンピューターモデルにより予測された溶解プロファイル（曲線）、並びに参照試料（標的）、カプセル２８８及び２８３についての（丸、三角、及び四角により示された）実験的溶解プロファイルを示す。
【図９】異なるカプセル密度についてのＡＰＩ２８３と混和されたＡＰＩ２８８の画分に関するｆ２値を示す。
【図１０】３０％の湿式粉砕されたＡＰＩ２８８及び７０％の未粉砕ＡＰＩ２８３を含有している混和物から作成されたカプセルにおけるＳＡＨＡ溶解に対するカプセル化条件の影響を示す。
【図１１】分解速度定数とカプセル内容物の密度との相関を示す。
【図１２】ＳＡＨＡカプセルの異なるバッチ（ＡＰＩ）からの活性成分の規準化された粒径分布を示す。
【図１３】ロットＣ０６６６００１からのカプセル内容物の粒径分布を示す。
【図１４】ロットＣ０６６７００１からのカプセル内容物の粒径分布を示す。
【図１５】絶食状態時及び高脂肪食後の単回経口投与後のボリノスタットの平均血清濃度を示す。
【図１６】高脂肪食後の４００ｍｇの単回又は複数回の経口投与後のボリノスタットの平均血清濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
「医薬的に許容される担体」という用語には、医薬組成物中の活性成分の指定された溶解速度を維持するであろう、医薬投与と適合性の、全ての任意の溶媒、分散培、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等が含まれるものとする。適切な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、当技術分野における標準的な参考書Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。リポソーム、及び不揮発性油のような非水性媒体も、使用され得る。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が、活性成分と非適合性でない限り、組成物中に使用されることが企図される。補足的な活性化合物が、組成物に組み込まれてもよい。
【００１４】
「ｆ２」又は「Ｆ２」という用語は、式１に示されるような、新たなインビトロ溶解プロファイルの、参照インビトロ溶解プロファイルとの点比較（ｐｏｉｎｔ  ｂｙ  ｐｏｉｎｔ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を通して決定された類似性因子をさす。
【００１５】
【数１】
2011251985.tif 000003
【００１６】
Ｒ１とは、参照についての各時点（ｔ）における溶解している化合物のパーセントをさす。Ｔ１とは、試験試料についての各時点（ｔ）における溶解している化合物のパーセントをさす。ｎとは、計算のために使用される時点の数をさす。５０以上のｆ２値は、類似したインビトロ溶解速度を反映すると見なされる。
【００１７】
本発明の目的のため、医薬組成物の全活性成分のインビトロの溶解の速度又はプロファイルは、実施例１４における工程及び条件に従い、全医薬組成物から測定される。一つの実施形態において、インビトロの溶解の速度又はプロファイルは、３７±０．５℃の温度で、９００ｍＬの２．０％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）において、ヘリカルシンカー（ｈｅｌｉｃａｌ  ｓｉｎｋｅｒ）を有するＵＳＰ溶解装置（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）ＩＩ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｅｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｍａｎｖｉｌｌｅ，ＮＪ）及び１００ｒｐｍで回転するパドルを使用することにより測定される。全医薬組成物には、全活性成分が含まれ、医薬組成物が、カプセルシェル、担体、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、又は下記の医薬組成物のセクションに記載される付加的な薬剤を含有している場合には、測定はこれらの成分を用いて実施される。
【００１８】
本発明の目的のため、「約１００ｍｇの活性成分を含む単一経口単位剤形の一部」のインビトロの溶解の速度又はプロファイルは、単一経口単位剤形から約１００ｍｇの活性成分を含む組成物を回収し、３７±０．５℃の温度で、９００ｍＬの２．０％トゥイーン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）において、ヘリカルシンカーを有するＵＳＰ溶解装置ＩＩ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｅｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｍａｎｖｉｌｌｅ，ＮＪ）及び１００ｒｐｍで回転するパドルを使用することにより測定される。単一経口単位剤形が、カプセルシェル、担体、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、又は下記の医薬組成物のセクションに記載される付加的な薬剤を含有している場合には、測定はこれらの成分を用いて実施される。
【００１９】
「医薬組成物の約１００ｍｇの活性成分」のインビトロの溶解の速度又はプロファイルは、実施例１５における工程及び条件に従い測定される。一つの実施形態において、これは、３７±０．５℃の温度で、９００ｍＬの２．０％トゥイーン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）において、ヘリカルシンカーを有するＵＳＰ溶解装置ＩＩ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｅｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｍａｎｖｉｌｌｅ，ＮＪ）及び１００ｒｐｍで回転するパドルを使用することにより測定される。
【００２０】
本発明の目的のため、粒径分布（各粒径の％体積）は、ＲＯＤＯＳ粉末分散システムが装備されたシンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）レーザー回析分析装置（ＨＥＬＯＳ  Ｈ１００６，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して測定される。試料が０．１バールの気圧を使用してレーザービームを通して噴霧され、５から２０％の標的オブスキュレーション範囲（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｒａｎｇｅ）で、８５０又は１７５０μｍの焦点距離レンズを使用して、粒径分布が収集される。フラウンホーファー（ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ）光学モデルを利用して試料散乱パターンをデコンボリュート（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅ）し、粒径分布を得る。
【００２１】
本発明の目的のため、活性成分の％体積は、医薬組成物から粒子内容物（即ち、活性成分及び賦形剤）を回収すること、粒子内容物の粒径分布（各粒径の％体積）を測定すること、活性成分でない粒子の粒径分布を差し引くこと、並びに活性成分の％体積を規準化することにより測定される。活性成分の％体積は、％体積に、１００％／粒子内容物に対する活性成分の百分率を乗じることにより規準化される。
【００２２】
「約」という用語は、量に関して使用された場合、指定された量の±１０％をさす。
【００２３】
本発明の目的のため、Ｘ線回折パターンに関して、２θにおけるピークは、較正、試料、又は器械使用に依って、±０．３度までシフトし得る（誤差）。一つの実施形態において、Ｘ線回折パターン内の全てのピークが、＋０．３度まで、又は−０．３度までシフトする。この誤差内のＸ線回折のパターン又はピークは、同一であるか、又は実質的に類似していると見なされる。
【００２４】
特定の溶解速度を有する組成物
本発明は、医薬組成物の全活性成分が、インビトロで、１０分目に４３から６３％溶解し、３０分目に６６から８６％溶解し、及び６０分目に７７から９７％溶解する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、医薬組成物の全活性成分は、インビトロで、１５分目に５２から７２％溶解し、３０分目に６６から８６％溶解し、及び４５分目に７３から９３％溶解する。もう一つの実施形態において、医薬組成物の全活性成分は、インビトロで、１０分目に４３から６３％溶解し、１５分目に５２から７２％溶解し、２０分目に５８から７８％溶解し、３０分目に６６から８６％溶解し、４５分目に７３から９３％溶解し、及び６０分目に７７から９７％溶解する。一つの実施形態において、医薬組成物の全活性成分は、インビトロで、１０分目に４６から６０％溶解し、１５分目に５５から６９％溶解し、２０分目に６１から７５％溶解し、３０分目に６９から８３％溶解し、４５分目に７６から９０％溶解し、及び６０分目に８０から９４％溶解する。一つの実施形態において、１５分目に全活性成分の少なくとも４５％及び７５％以下が溶解し、６０分以内に全活性成分の少なくとも７５％が溶解する。
【００２５】
もう一つの実施形態において、本発明は、医薬組成物の全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、ｆ２は５６から１００である。一つの実施形態において、ｆ２は６０から１００である。一つの実施形態において、ｆ２は６５から１００である。もう一つの実施形態において、ｆ２は８０から１００である。
【００２６】
一つの実施形態において、活性成分は結晶である。もう一つの実施形態において、活性成分は結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸である。特定の実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、ＳＡＨＡ  Ｉ型であり、図７Ａに示されたものと実質的に類似しているＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００２７】
一つの実施形態において、ＳＡＨＡ  Ｉ型は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０、及び４３．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０、４３．３度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、ＳＡＨＡ  Ｉ型は、約＜８．７、１０．０から１０．２、１３．４から１４．０、１５．０から１５．２、１７．５から１９．０、２０．１から２０．３、２１．１から２１．３、２２．０から２２．２２、２２．７から２３．０、２５．０から２５．５、２６．０から２６．２、及び２７．４から２７．６度２θの少なくとも一つのピークの欠如をさらに特徴とする。もう一つの実施形態において、ＳＡＨＡ  Ｉ型は、パーキンスエルマー（Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｅｌｍｅｒ）ＤＳＣ６装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）５により測定されるような、約１６４．４±２．０に単一の最大値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、ａ＝１０．９Å、ｂ＝７．９Å、ｃ＝１６．４Å、α＝９０°、β＝９７．８°、γ＝９０°の単位格子パラメーター、空間群Ｐ２１／ｎを有する。
【００２８】
特定の実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、ＳＡＨＡ  ＩＶ型であり、約８．８、９．３、１１．０、１２．４、１７．４、１９．４、１９．９、２２．４、２２．９、２３．８３、２４．２、２４．８、２５．８、２７．０、２７．８、２８．４度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００２９】
一つの実施形態において、本発明は、全活性成分が、１５分目に全活性成分の少なくとも４５％及び７５％以下が溶解し、６０分以内に全活性成分の少なくとも７５％が溶解することを特徴とするインビトロ溶解プロファイルを有し、活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一カプセルを提供する。
【００３０】
もう一つの実施形態において、本発明は、全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有し、活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一カプセルを提供する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は、全活性成分が、１０分目に４３から６３％溶解し、３０分目に６６から８６％溶解し、及び６０分目に７７から９７％溶解することを特徴とするインビトロ溶解プロファイルを有し、活性成分が結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする、約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一カプセルを提供する。
【００３２】
本発明は、約１００ｍｇの活性成分を含む該単位剤形の一部が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、約１２０ｍｇから約６００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む単一経口単位剤形も提供する。一つの実施形態において、インビトロ溶解プロファイルは、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも７０から１００の類似性因子（ｆ２）を有する。一つの実施形態において、活性成分は、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする。
【００３３】
本発明は、約１００ｍｇの活性成分が、図２に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物も提供する。この結晶組成物は、医薬組成物の前駆体である。医薬組成物がカプセルの形態である場合、結晶組成物は、カプセル化前の賦形剤を含むか又は含まない活性成分である。一つの実施形態において、活性成分は、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸であり、及び９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする。
【００３４】
活性成分粒子が指定された溶解速度を示す限り、活性成分は任意の結晶型であり得る。活性成分は、非結晶型であってもよい。活性成分粒子は、微粒子化されてもよいし、又は凝集した粒状顆粒、粉末、油状物質、油性懸濁物、もしくは他の任意の固形であってもよい。
【００３５】
上記組成物の特定の実施形態において、活性成分はスベロイルアニリドヒドロキサム酸である。
【００３６】
本発明は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化鉄、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等のような有機塩基を含むＳＡＨＡの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も包含する。
【００３７】
本発明は、ＳＡＨＡの水和物を含む医薬組成物も包含する。「水和物」という用語には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が含まれるが、これらに制限はされない。
【００３８】
特定の粒径分布を有する組成物
本発明は、粒径についての％体積が、約９０から１１０ミクロンから約１２０から２５０ミクロンまで増加し、約１２０から２５０ミクロンでピークに達し、及びピークの後、減少する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物も提供する。一つの実施形態において、ピークは、他の粒径の％体積と比較して最も高い％体積である。
【００３９】
一つの実施形態において、約９０から１１０ミクロンの粒径を有する活性成分の％体積は、約２．０％から約１０％の範囲であり、及び約１２０から２５０ミクロンの粒径を有する活性成分の％体積は、約４．０％から約１２％の範囲である。一つの実施形態において、約９０から１１０ミクロンの粒径を有する活性成分の％体積は、約３．０％から約９％の範囲であり、及び約１２０から２５０ミクロンの粒径を有する活性成分の％体積は、約５．０％から約１１．５％の範囲である。
【００４０】
もう一つの実施形態において、約９０から１１０ミクロンの粒径を有する粒子の％体積は、約５．５％から約８．０％の範囲であり、及び約１２０から２５０ミクロンの粒径を有する粒子の％体積は、約６．５％から約９．０％の範囲である。一つの実施形態において、約９０から１１０ミクロンの粒径を有する粒子の％体積は、約６．０％から約７．５％の範囲であり、及び約１２０から２５０ミクロンの粒径を有する粒子の％体積は、約７．０％から約８．５％の範囲である。
【００４１】
一つの実施形態において、約１０５ミクロン未満の粒径を有する活性成分の％体積は、約４５％から８５％であり、及び約１０５ミクロン超の粒径を有する活性成分の％体積は、約５５％から１５％である。
【００４２】
一つの実施形態において、粒径についての活性成分の％体積は、約２０から２５ミクロンから約３５から４０ミクロンまで増加し、約３５から４０ミクロンでピークに達し、及びピークの後、減少する。一つの実施形態において、約２０から２５ミクロンの粒径を有する活性成分の％体積は、約１．０％から約４％の範囲であり、及び約３５から４０ミクロンの粒径を有する活性成分の％体積は、約３．０％から約７％の範囲である。
【００４３】
一つの実施形態において、活性成分は結晶である。もう一つの実施形態において、活性成分は結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸である。特定の実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、ＳＡＨＡ  Ｉ型であり、図７Ａに示されたものと実質的に類似しているＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００４４】
一つの実施形態において、ＳＡＨＡ  Ｉ型は、約９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０、及び４３．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０、４３．３度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０度２θの特徴的なピークを含み、１３．４から１４．０及び２２．７から２３．０度２θのピークを欠くＸ線回折パターンを特徴とする。一つの実施形態において、ＳＡＨＡ  Ｉ型は、約＜８．７、１０．０から１０．２、１３．４から１４．０、１５．０から１５．２、１７．５から１９．０、２０．１から２０．３、２１．１から２１．３、２２．０から２２．２２、２２．７から２３．０、２５．０から２５．５、２６．０から２６．２、及び２７．４から２７．６度２θの少なくとも一つのピークの欠如をさらに特徴とする。もう一つの実施形態において、ＳＡＨＡ  Ｉ型は、パーキンスエルマーＤＳＣ６装置５により測定されるような、約１６４．４±２．０に単一の最大値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする。一つの実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、ａ＝１０．９Å、ｂ＝７．９Å、ｃ＝１６．４Å、α＝９０°、β＝９７．８°、γ＝９０°の単位格子パラメーター、空間群Ｐ２１／ｎを有する。
【００４５】
特定の実施形態において、結晶スベロイルアニリドヒドロキサム酸は、ＳＡＨＡ  ＩＶ型であり、約８．８、９．３、１１．０、１２．４、１７．４、１９．４、１９．９、２２．４、２２．９、２３．８３、２４．２、２４．８、２５．８、２７．０、２７．８、２８．４度２θの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００４６】
医薬組成物
活性成分は、経口投与に適した医薬組成物へ組み込まれ得る。活性成分は、場合により、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に組み込まれ得る。一つの実施形態において、医薬的に許容される担体は、固体粒子形態である。例えば、ゴム、デンプン、糖、セルロース系材料、アクリレート、又はこれらの混合物のような、担体又は希釈剤として一般的に使用されている任意の不活性の賦形剤が、本発明の製剤において使用され得る。一つの実施形態において、希釈剤は微晶質セルロースである。組成物は、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をさらに含んでいてもよく、さらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘性増加剤、甘味剤、フィルム形成剤、又はこれらの任意の組み合わせより選択される一つ以上の添加剤を含み得る。さらに、本発明の組成物は、放出制御型又は即時放出型の製剤の形態であってもよい。
【００４７】
一つの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、さらに、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムから構成され得る。製剤中の活性成分及び様々な賦形剤の百分率は、変動し得る。例えば、組成物は、重量で約２０から９０％、約５０から８０％、又は約６０から７０％の活性成分を含み得る。さらに、組成物は、重量で約１０から７０％、約２０から４０％、約２５から３５％の微晶質セルロースを担体又は希釈剤として含み得る。さらに、組成物は、重量で約１から３０％、約１から１０％、約２から５％のクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として含み得る。さらに、組成物は、重量で約０．１から５％又は約０．５から１．５％のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として含み得る。
【００４８】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約５０から８０重量％の活性成分；約２０から４０重量％の微晶質セルロース；約１から１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び約０．１から５重量％のステアリン酸マグネシウムである。もう一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約６０から７０重量％の活性成分；約２５から３５重量％の微晶質セルロース；約２から５重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び約０．５から１．５重量％のステアリン酸マグネシウムである。一つの実施形態において、記載された医薬組成物は、約５０から２００ｍｇ又は５０から６００ｍｇのＳＡＨＡ  Ｉ型を含む。
【００４９】
本発明の現在の実施形態は、ゼラチンカプセルに含有されている、微晶質セルロース、ＮＦ（Ａｖｉｃｅｌ  Ｐｈ  １０１）、ナトリウムクロスカルメロース、ＮＦ（ＡＣ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及びステアリン酸マグネシウム、ＮＦを含むＳＡＨＡの固体製剤である。さらなる実施形態は、約１００ｍｇの活性成分、約４４．３ｍｇの微晶質セルロース、約４．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
【００５０】
一つの実施形態において、医薬組成物は経口投与され、従って、経口投与に適した形態で、即ち、固体又は液体の形態として製剤化される。適切な固体経口製剤には、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレット等が含まれる。適切な液体経口製剤には、例えば、エマルション、オイル等が含まれる。本発明の一つの実施形態において、組成物はカプセルへと製剤化される。この実施形態によると、本発明の組成物は、活性成分及び不活性の担体又は希釈剤に加え、硬ゼラチンカプセルを含む。
【００５１】
固体の担体／希釈剤には、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、ゼラチンで前処理されたデンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、デキストロース）、セルロース系材料（例えば、微晶質セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はこれらの混合物が含まれるが、これらに制限はされない。
【００５２】
液体製剤のための医薬的に許容される担体は、非水性の溶液、懸濁物、エマルション、又は油であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。油の例は、石油、動物、植物、又は合成の起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油、及び魚肝油である。懸濁物は以下の成分を含むこともできる：不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート化剤。
【００５３】
さらに、組成物は、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、エチルセルロース、グアール（ｇｕａｒ）ゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ））、界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）（例えば、トゥイーン２０、トゥイーン８０、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透増強剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘性増加剤（例えば、カルボマー、コロイド性二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールゴム）、甘味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、クエン酸）、風味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味料）、保存剤（例えば、チメロサール（Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動改善剤（ｆｌｏｗ−ａｉｄｓ）（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング剤及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）、並びに／又は佐剤をさらに含み得る。
【００５４】
一つの実施形態において、活性成分は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む、放出制御型製剤のような、身体からの迅速な排除から化合物を保護するであろう担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーが、使用され得る。このような製剤の調製のための方法は、当業者には明白であろう。材料は、アルザコーポレーション（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びノバファーマシューティカルズ社（Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）より商業的に入手されてもよい。（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞にターゲティングされたリポソームを含む）リポソーム懸濁物も、医薬的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に既知の方法により調製され得る。
【００５５】
例えば、混合、造粒、又は錠剤形成のプロセスによる、活性成分を含有している医薬組成物の調製は、当技術分野においてよく理解されている。活性治療用成分は、しばしば、医薬的に許容され、及び活性成分と適合性の賦形剤と混合される。経口投与のため、活性薬剤は、媒体、安定剤、又は不活性希釈剤のようなこの目的のための慣習的な添加剤と混合され、慣習的な方法によって、上に詳述されたような錠剤、コーティング錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性、又は油性の溶液等のような投与に適した形態へと変換される。
【００５６】
一つの実施形態において、経口組成物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のため、単位剤形へと製剤化される。単位剤形とは、本明細書において使用されるように、処理される対象のための単位の投薬量として適合する物理的に不連続の単位をさし；各単位は、所望の治療効果を生ずるために計算された予定された量の活性成分を、必要とされる薬学的担体と共に含有している。本発明の単位剤形についての明細は、活性成分の独特の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに個体の処置のためのこのような活性化合物の調合の分野に固有の制限により指示され、これらに直接依存する。ある種の実施形態において、投薬量単位は、約６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１１０ｍｇ、１０５ｍｇ、１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、又は４０ｍｇの活性成分を含有している。一つの実施形態において、活性成分の量は、約１００ｍｇである。
【００５７】
医薬組成物は、投与のための説明と共に、コンテナ、パック、又はディスペンサに含まれ得る。一つの実施形態において、医薬組成物は、活性成分の量が約１００ｍｇである単一カプセルである。一つの実施形態において、医薬組成物は、各カプセルが約５０ｍｇの活性成分を含有している２個のカプセルである。
【００５８】
指定された溶解速度を有する組成物を作製するプロセス
本発明は、
（ａ）該活性成分の少なくとも２つのバッチを結晶化する工程；及び
（ｂ）該結晶組成物を作製するため、結晶活性成分の少なくとも２つのバッチを混和する工程：を含む、約１００ｍｇの活性成分が、図２に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む結晶組成物を作製するプロセスを提供する。
【００５９】
別のプロセスにおいて、結晶組成物は以下の工程により作製される：
（ａ）結晶活性成分の少なくとも一つの第１のバッチを作製するため、結晶活性成分を粉砕又は湿式粉砕する工程；
（ｂ）粉砕又は湿式粉砕された結晶活性成分よりサイズが大きい結晶活性成分の少なくとも一つの第２のバッチを作製するため、活性成分を結晶化する工程；
（ｃ）該結晶組成物を作製するため、結晶活性成分の少なくとも一つの第１のバッチを少なくとも一つの第２のバッチと混和する工程。
【００６０】
次いで、結晶組成物は、全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する医薬組成物を作製するためにさらに加工され得る。これは、結晶組成物に圧力をかけること、例えば、賦形剤を用いて又は用いずに結晶組成物をカプセル化することにより達成され得る。カプセル充填の過程で受ける圧力のため、活性成分の粒子に分解が起こり、これが、粒径分布に影響し、従って溶解速度に影響する。粒子分解の量は、カプセル密度により影響され得、カプセル密度は、タンピングピンの型及びカプセル充填重量により影響を受ける。
【００６１】
従って、さらにもう一つの実施形態において、本発明は、
（ａ）該活性成分の少なくとも２つのバッチを結晶化する工程；
（ｂ）結晶活性成分の少なくとも２つのバッチを混和する工程；及び
（ｃ）混和されたバッチから該医薬組成物を作製する工程：を含む、医薬組成物の全活性成分が、図１に示される参照溶解プロファイルと比較して少なくとも５０から１００の類似性因子（ｆ２）を有するインビトロ溶解プロファイルを有する、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を活性成分として含む医薬組成物を作製するプロセスを提供する。
【００６２】
一つの実施形態において、結晶活性成分は、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物からの活性成分又は粗活性成分の結晶化から調製される。一つの実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、及び酢酸のうちの一つ以上である。一つの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。一つの実施形態において、混合物は約４０から９９％のエタノールを含む。一つの実施形態において、混合物は、約４０から９９％のエタノール及び６０から１％の水を含む。一つの実施形態において、工程（ｃ）は、混和された結晶活性成分の一部をカプセル化することにより実施される。
【００６３】
別のプロセスにおいて、医薬組成物は、以下の工程により作製される：
（ａ）結晶活性成分の少なくとも一つの第１のバッチを作製するため、結晶活性成分を粉砕又は湿式粉砕する工程；
（ｂ）粉砕又は湿式粉砕された結晶活性成分よりサイズが大きい結晶活性成分の少なくとも一つの第２のバッチを作製するため、活性成分を結晶化する工程；
（ｃ）結晶活性成分の少なくとも一つの第１のバッチを少なくとも一つの第２のバッチと混和する工程；並びに
（ｄ）該混和された第１及び第２のバッチから該医薬組成物を作製する工程。
【００６４】
一つの実施形態において、結晶活性成分の第１のバッチは約５０μｍ未満の平均粒径を有し、及び結晶活性成分の第２のバッチは約１３０μｍ超の平均粒径を有する。もう一つの実施形態において、結晶活性成分の第１のバッチは約５０μｍ未満の平均粒径を有し、及び結晶活性成分の第２のバッチは約１２０から１６０μｍの範囲の平均粒径を有する。特定の実施形態において、結晶活性成分の第１のバッチの９５％が約１００μｍ未満である。一つの実施形態において、第２バッチ結晶の９５％が約３００μｍ未満である。一つの実施形態において、工程（ｄ）は、混和された結晶活性成分の一部をカプセル化することにより実施される。
【００６５】
一つの実施形態において、結晶成分の第１のバッチは約６０μｍ未満の平均粒径を有し、及び結晶活性成分の第２のバッチは約１００から２５０μｍの平均粒径を有する。もう一つの実施形態において、結晶成分の第１のバッチは約２５から４５μｍの範囲の平均粒径を有し、及び結晶活性成分の第２のバッチは約１３０から１８０μｍの範囲の平均粒径を有する。
【００６６】
一つの実施形態において、結晶活性成分は、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物からの活性成分又は粗活性成分の結晶化から調製される。一つの実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、及び酢酸のうちの一つ以上である。一つの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。一つの実施形態において、混合物は約４０から９９％のエタノールを含む。一つの実施形態において、混合物は、約４０から９９％のエタノール及び６０から１％の水を含む。
【００６７】
もう一つの実施形態において、工程（ｃ）において、約４０から９５％の第２バッチ結晶活性成分が、約６０から５％の第１バッチ粉砕結晶活性成分と混和される。
【００６８】
上記プロセスの一つの実施形態において、結晶化工程はシーディングを含む。上記プロセスのもう一つの実施形態において、混和比は、カプセル化分解モデル及び溶解モデルを使用するコンピューターシミュレーションプログラムにより決定される。一つの実施形態において、混和比は、図１の溶解速度プロファイルを参照として類似したＳＡＨＡ溶解速度プロファイルを有する組成物を入手するために最適化される。
【００６９】
本発明は、
（ａ）スラリーを形成させるため、結晶活性成分を有機溶媒、水、又はこれらの混合物へ供給する工程；
（ｂ）２から３０％の未溶解結晶活性成分を確立するため、スラリーを加熱する工程；及び
（ｃ）再結晶化された活性成分を入手するため、スラリーを冷却する工程：を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
【００７０】
一つの実施形態において、工程（ａ）における結晶活性成分は、約６０μｍ未満の平均粒径を有する。
【００７１】
もう一つの実施形態において、結晶活性成分は、
（ｉ）シードスラリーを形成させるため、有機溶媒、水、又はこれらの混合物へ結晶活性成分を添加する工程、及び
（ｉｉ）湿式粉砕された結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程：により調製される。
【００７２】
もう一つの実施形態において、結晶活性成分は、結晶活性成分を乾式粉砕する工程により調製される。さらなる実施形態において、結晶活性成分は、ヒドロキシルアミンの存在下で入手される。
【００７３】
一つの実施形態において、工程（ａ）において、約４０から９９％のエタノールと約６０から１％の水との混合物が使用される。もう一つの実施形態において、工程（ｂ）において、スラリーは約１から３時間６０から７５℃に加熱される。さらなる実施形態において、工程（ｃ）は、約１５から７２時間で、６０から７５℃の間から２５から−５℃の間まで冷却することにより実施される。
【００７４】
もう一つの実施形態において、上記プロセスは、約４０から９５％の再結晶化された活性成分を、約６０から５％の約６０μｍ未満の平均粒径を有する結晶活性成分と混和することをさらに含む。
【００７５】
本発明は、
（ａ）スラリーを形成させるため、４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物に結晶活性成分を供給する工程；
（ｂ）２から３０％の未溶解結晶活性成分を確立するため、スラリーを加熱する工程；
（ｃ）再結晶化された活性成分を入手するため、スラリーを冷却する工程；及び
（ｄ）４０から９５％の再結晶化された活性成分を、約６０から５％の約６０μｍ未満の平均粒径を有する結晶活性成分と混和する工程：を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸の結晶活性成分を作製するプロセスも提供する。
【００７６】
本発明は、
（ａ）スラリーを形成させるため、結晶活性成分を有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物に添加する工程；
（ｂ）約５０μｍ未満の平均粒径を有する結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程；
（ｃ）約５から３０％シードベッドを確立するため、湿式粉砕されたスラリーを加熱する工程；及び
（ｄ）再結晶化された活性成分を入手するため、スラリーを２５℃未満に冷却する工程：を含む、再結晶化されたスベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物を作製するプロセスも提供する。
【００７７】
一つの実施形態において、工程（ａ）において、混合物は、エタノール及び水、特に、約４０から９５％のエタノールを含有している。特定の実施形態において、約１：１のエタノールと水との混合物が使用される。もう一つの特定の実施形態において、約９：１のエタノールと水との混合物が使用される。一つの実施形態において、湿式粉砕工程の後、結晶活性成分の少なくとも８０から９５％が約１００μｍ未満の粒径を有するか、又は、もう一つの実施形態において、９５％が約１００μｍ未満の粒径を有する。
【００７８】
一つの実施形態において、工程ｃ）は、約１０から２０％のシードベッドを確立する。特定の実施形態において、工程ｃ）は、約１５％のシードベッドを確立する。一つの実施形態において、工程ｃ）は、湿式粉砕されたスラリーを１から３時間６０から７０℃に加熱することにより達成される。もう一つの実施形態において、工程ｃ）は、湿式粉砕されたスラリーを約１から３時間６３から６６℃に加熱することにより達成される。特定の実施形態において、工程ｃ）は、湿式粉砕されたスラリーを約１から３時間６４から６５℃に加熱することにより達成される。
【００７９】
一つの実施形態において、工程（ｄ）は、約１５から３０時間で６０から７０℃の間から２５から５℃の間に冷却することにより実施される。もう一つの実施形態において、工程（ｄ）は、約１５から３０時間で６４から６５℃の間から２０から５℃の間に冷却することにより実施される。冷却過程は、指定された期間、温度を減少させること、及び指定された期間、温度を維持することの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８０】
上記プロセスは、再結晶化された活性成分を、工程（ａ）及び（ｂ）と同一の工程により作製される湿式粉砕された結晶活性成分と混和する工程をさらに含み得る。湿式粉砕された結晶活性成分は、工程ｂ）の湿式粉砕された材料の一部から採取され得る。又は、湿式粉砕された結晶活性成分は、工程ａ）及びｂ）により別々に調製されてもよい。従って、湿式粉砕された結晶活性成分は、再結晶化された活性成分の結晶化条件と比較して、同一の溶媒もしくは混合物において作製されてもよいし、又は異なる溶媒もしくは混合物において作製されてもよい。混和比は、コンピューターシミュレーションソフトウェアにより決定され得る。一つの実施形態において、混和比は、６０から８０％の再結晶化された活性成分及び４０から２０％の湿式粉砕された結晶活性成分である。特定の実施形態において、混和比は、約７０％の再結晶化された活性成分及び約３０％の湿式粉砕された結晶活性成分である。もう一つの特定の実施形態において、工程（ａ）において、９：１又は１：１のエタノール水の混合物が使用され、混和比は、７０％の再結晶化された活性成分及び３０％の湿式粉砕された結晶活性成分である。
【００８１】
本発明は、
（ａ）スラリーを形成させるため、第１の容器に有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を供給する工程；
（ｂ）結晶活性成分の実質的に全部を溶解させるため、第１の容器内のスラリーを加熱する工程；
（ｃ）溶液を過飽和する温度まで、第１の容器内の工程（ｂ）における内容物を冷却する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の内容物へ結晶活性成分のシードを添加する工程；
（ｅ）工程（ｃ）と同一の温度で工程（ｄ）の内容物をエージングする工程；
（ｆ）再結晶化された活性成分を入手するため、工程（ｅ）における内容物を冷却する工程：を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
【００８２】
一つの実施形態において、工程（ｄ）は、
（ｉ）シードスラリーを形成させるため、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を供給する工程；
（ｉｉ）シードの一部を溶解させるため、シードスラリーを加熱しエージングする工程；
（ｉｉｉ）工程（ｃ）と同一の温度まで工程（ｉｉ）における内容物を冷却する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）におけるシードスラリーを第１の容器へ移す工程：を含む。
【００８３】
一つの実施形態において、工程（ｉ）の結晶活性成分は、約６０μｍ未満の平均粒径を有する。もう一つの実施形態において、工程（ｉ）は、
（ｖ）シードスラリーを形成させるため、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に結晶活性成分を添加する工程；
（ｖｉ）湿式粉砕された結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程：により調製される。
【００８４】
もう一つの実施形態において、工程（ｉ）は、
（ｖ）結晶活性成分を乾式粉砕する工程；
（ｖｉ）シードスラリーを形成させるため、乾式粉砕された結晶活性成分を、有機溶媒、水、又はこれらの混合物に添加する工程：により調製される。
【００８５】
さらなる実施形態において、工程（ｖｉ）の後、工程（ｄ）の前に、湿式粉砕された結晶活性成分の単離、洗浄、及び乾燥の工程をさらに含む。
【００８６】
一つの実施形態において、工程（ａ）の結晶活性成分は、ヒドロキシルアミンの存在下で入手される。もう一つの実施形態において、約４０から９９％のエタノールと約６０から１％の水との混合物が、工程（ａ）及び（ｉ）において使用される。さらなる実施形態において、４９：５１から５１：４９のエタノール対水比の混合物が、工程（ａ）及び（ｉ）において使用される。
【００８７】
一つの実施形態において、工程（ｂ）において、スラリーは、最低１５ｐｓｉｇの圧力下で６０から７５℃に加熱される。もう一つの実施形態において、工程（ｂ）において、スラリーは、最低１５ｐｓｉｇの圧力下で６７から７０℃に加熱される。
【００８８】
一つの実施形態において、工程（ｃ）において、内容物は６０から６５℃に冷却される。もう一つの実施形態において、工程（ｃ）において、内容物は６１から６３℃に冷却される。
【００８９】
一つの実施形態において、工程（ｉｉ）において、シードスラリーは６２から６６℃に加熱される。もう一つの実施形態において、工程（ｉｉ）において、シードスラリーは６４から６５℃に加熱される。
【００９０】
一つの実施形態において、工程（ｆ）は、約１５から７２時間で、６０から７０℃の間から２５から−５℃の間まで冷却することにより実施される。もう一つの実施形態において、工程（ｆ）は、約１５から７２時間で、６０から６４℃の間から０から１０℃の間まで冷却することにより実施される。
【００９１】
本発明は、
（ａ）スラリーを形成させるため、結晶活性成分を有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物に添加する工程；
（ｂ）約５０μｍ未満の平均粒径を有する結晶活性成分を達成するため、スラリーを湿式粉砕する工程；
（ｃ）シードスラリーを作製するため、湿式粉砕されたスラリーを６０から７０℃に加熱する工程；
（ｄ）有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物に結晶活性成分を供給する工程；
（ｅ）結晶活性成分を溶解させるため、工程（ｄ）における材料を加熱する工程；
（ｆ）核形成のない過飽和溶液を入手するため、工程（ｅ）における材料を冷却する工程；
（ｇ）工程（ｃ）におけるシードスラリーを過飽和溶液に移す工程；及び
（ｈ）工程（ｇ）における材料を２５℃未満に冷却する工程：を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はこの医薬的に許容される塩もしくは水和物の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
【００９２】
一つの実施形態において、工程（ａ）及び（ｄ）において、エタノール及び水、特に、約４０から９５％のエタノールを含有している混合物が使用される。特定の実施形態において、約１：１のエタノールと水との混合物が使用される。もう一つの特定の実施形態において、約９：１のエタノールと水との混合物が使用される。工程（ａ）又は（ｄ）において使用される有機溶媒の百分率は、同一であってもよいし、又は異なっていてもよい。例えば、工程（ａ）において、約４０から１００％のエタノールが使用され、及び工程ｄ）において、約１：１又は９：１のエタノールの混合物が使用されてもよい。一つの実施形態において、湿式粉砕工程の後、結晶活性成分の少なくとも８０から９５％又は９５％が、約１００μｍ未満の粒径を有する。
【００９３】
一つの実施形態において、工程ｃ）は約１０から２０％のシードベッドを確立する。特定の実施形態において、工程ｃ）は約１５％のシードベッドを確立する。もう一つの実施形態において、湿式粉砕されたスラリーは、６３から６７℃に加熱される。もう一つの実施形態において、湿式粉砕されたスラリーは、２０から２５ｐｓｉｇで６２から６６℃に加熱され、６１から６３℃に冷却される。もう一つの実施形態において、湿式粉砕されたスラリーは、シード固体の５０％を溶解させるため、加熱される。
【００９４】
一つの実施形態において、工程（ｅ）において、加熱は６５から７５℃でなされる。特定の実施形態において、工程（ｅ）において、加熱は６７から７０℃でなされる。一つの実施形態において、工程（ｅ）において、加熱は、２０から２５ｐｓｉｇの圧力下で実施される。もう一つの実施形態において、工程（ｆ）において、冷却は６０から６５℃でなされる。さらにもう一つの実施形態において、工程（ｆ）において、冷却は６１から６３℃でなされる。
【００９５】
もう一つの実施形態において、工程（ｇ）の後、及び工程（ｈ）の前に、混合物は６１から６３℃で２時間エージングされる。一つの実施形態において、工程（ｈ）において、冷却は、２６時間で３つの直線的工程を通して達成される。
【００９６】
本発明は、
（ａ）スラリーを形成させるため、第１の容器に４０から９９％のエタノールと６０から１％の水との混合物に結晶活性成分を供給する工程；
（ｂ）結晶活性成分の実質的に全部を溶解させるため、第１の容器内のスラリーを加熱する工程；
（ｃ）溶液を過飽和するため、第１の容器内の工程（ｂ）における内容物を冷却する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の内容物へ結晶活性成分を添加する工程；
（ｅ）工程（ｃ）と同一の温度で工程（ｄ）の内容物をエージングする工程；
（ｆ）再結晶化された活性成分を入手するため、工程（ｅ）における内容物を冷却する工程：を含む、スベロイルアニリドヒドロキサム酸の再結晶化された活性成分を作製するプロセスも提供する。
【００９７】
上記プロセスの特定の実施形態において、活性成分はスベロイルアニリドヒドロキサム酸である。一つの実施形態において、結晶活性成分はＳＡＨＡ  Ｉ型である。
【００９８】
有機溶媒による結晶化
一つの特定の実施形態において、結晶活性成分又は再結晶化された活性成分は、有機溶媒又は水と有機溶媒との混合物から結晶化される。有機溶媒は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのようなアルコールであり得る。一つの実施形態において、有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、及び酢酸のうちの一つ以上である。一つの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。
【００９９】
もう一つの実施形態において、有機溶媒と水との混合物は、約１から９９％の有機溶媒及び約９９から１％の水を含む。もう一つの実施形態において、混合物は、４０から９９％のエタノール及び６０％から１％の水を含む。一つの実施形態において、混合物は、約１５から８５％の有機溶媒及び約１から１５％の水を含む。特定の実施形態において、混合物は、約８５％の有機溶媒及び約１５％の水を含む。もう一つの特定の実施形態において、混合物は１：１のエタノール及び水を含む。さらにもう一つの特定の実施形態において、混合物は９：１のエタノール及び水を含む。ここに記載された有機溶媒対水の比率又は百分率は、体積による。
【０１００】
一つの特定の実施形態において、有機溶媒と水との混合物は、アルコール及び水である（例えば、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水等）。しかしながら、本明細書に記載された方法の結晶化が、有機合成の分野の当業者により容易に選択され得る任意の適切な溶媒又は溶媒混合物において実施され得ることは、当業者には明白であるはずである。このような適切な有機溶媒には、本明細書において使用されるように、例えば、非制限的に、塩素化溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、極性プロトン性溶媒、及び極性非プロトン性溶媒が含まれる。適切なハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタン、及びヘキサフルオロエタンが含まれるが、これらに制限はされない。適切な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−、もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンが含まれるが、これらに制限はされない。適切なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、又はｔ−ブチルメチルエーテルが含まれるが、これらに制限はされない。
【０１０１】
適切な極性プロトン性溶媒には、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、又は３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、及びグリセロールが含まれるが、これらに制限はされない。適切な極性非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミドが含まれるが、これらに制限はされない。
【０１０２】
投与の方法
本明細書に記載された方法全てにおいて、医薬組成物は、ゼラチンカプセルで経口投与され得る。組成物は、１日１回、１日２回、又は１日３回、本明細書に記載された方法により、単位投薬量で投与され得る。
【０１０３】
次いで、毎日投与が、数日から数年の期間にわたり連続的に繰り返される。経口処置は、１週間から患者の一生にわたり継続され得る。一つの実施形態において、５日連続で投与を行い、次いで、さらなる投与が必要とされるか否かを決定するため、患者を評価することができる。投与は、連続的であってもよいし、又は断続的であってもよく、即ち、多数の連続する日の処置の後に休薬期間が続いてもよい。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、２５から４０００ｍｇ／ｍ２、例えば、約２５から１０００ｍｇ、５０から１０００ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ等の全１日用量で経口投与され得る。典型的には、化合物は、４００ｍｇまでを投与する場合には、単一用量として患者に投与される。より高い全投薬量（即ち、４００ｍｇ超）の場合には、全量が、複数の投薬量、例えば、１日２回、１日３回等に分割されるか、又は１日の間の等しい期間に広げられる。例えば、１日１０００ｍｇという全投薬量を達成するためには、２つの用量、例えば、各５００ｍｇが１２時間間隔で投与され得る。
【０１０５】
一つの実施形態において、ＳＡＨＡは、２００ｍｇの全１日投薬量で患者に投与される。もう一つの実施形態において、ＳＡＨＡは、４００ｍｇの全１日投薬量で患者に投与される。もう一つの実施形態において、ＳＡＨＡは、６００ｍｇの全１日投薬量で患者に投与される。
【０１０６】
一つの実施形態において、患者に投与される活性成分の量は、患者において毒性を引き起こすであろう量より少ない。ある種の実施形態において、患者に投与される活性成分の量は、患者の血漿中の化合物の濃度が、化合物の毒性レベルと等しいか又はこれを超過するようになる量より少ない。一つの実施形態において、患者の血漿中の活性成分の濃度は、約１０ｎＭから約５０００ｎＭに維持される。本発明の実施において患者に投与されるべき活性成分の最適な量は、使用される特定の化合物及び処置される癌の型に依るであろう。
【０１０７】
組み合わせ治療
本発明の方法は、まず、対象における新生物細胞を抗腫瘍剤に対して抵抗性にするため、対象に抗腫瘍剤を投与し、次いで、このような細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導するのに有効な、有効量の本発明の組成物を投与することも含み得る。
【０１０８】
抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、抗生物質、コルヒチン、ビンカアルカロイド、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、ニトロソ尿素類、又はイミダゾールカルボキサミドのような多数の化学療法剤のうちの一つであり得る。適切な薬剤は、チューブリンの脱分極を促進する薬剤である。一つの実施形態において、抗腫瘍剤は、コルヒチン又はビンカアルカロイド；ビンブラスチンもしくはビンクリスチンである。抗腫瘍剤がビンクリスチンである実施形態において、細胞は、好ましくは、約５ｍｇ／ｍｌの濃度のビンクリスチンに抵抗性となるように処理される。抗腫瘍剤に対して抵抗性にするための細胞の処理は、少なくとも３から５日間、細胞をこの薬剤と接触させることにより達成され得る。得られた細胞の上記化合物のいずれかとの接触は、以前に記載されたようにして実施される。上記化学療法剤に加え、化合物は、放射線治療と共に投与されてもよい。
【０１０９】
アルキル化剤
アルキル化剤は、ＤＮＡ生成のためのヌクレオチド前駆体上の化学エンティティのような求核性残基と反応する。これらは、これらのヌクレオチドをアルキル化し、ＤＮＡへの組み立てを妨げることにより、細胞分裂の過程に影響する。
【０１１０】
アルキル化剤の例には、ビスクロロエチルアミン類（ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン類（例えば、チオテパ）、アルキルアルコン（ａｌｋｏｎｅ）スルホネート類（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン、及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（ｃａｒｂｏｐｌａｓｔｉｎ）及びシスプラチン）が含まれるが、これらに制限はされない。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル（ｓｕｌｆｉｈｙｄｒｙｌ）基、カルボキシル基、及びイミダゾール基と反応する。
【０１１１】
生理学的条件下で、これらの薬物は、イオン化し、正の電荷を有するイオンを生じ、これが、感受性の核酸及びタンパク質に付着して、細胞周期停止及び／又は細胞死をもたらす。アルキル化剤は、細胞周期の特定の期とは無関係に活性を発揮するため、細胞周期非特異的な薬剤である。ナイトロジェンマスタード類及びアルキルアルコンスルホネート類は、Ｇ１又はＭ期の細胞に対して最も有効である。ニトロソ尿素類、ナイトロジェンマスタード類、及びアジリジン類は、Ｇ１及びＳ期からＭ期への進行を損なう。Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９９０）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ。
【０１１２】
アルキル化剤は、多様な新生物疾患に対して活性であり、白血病及びリンパ腫並びに固形腫瘍の処置において有意な活性を有する。臨床的に、この薬物グループは、急性及び慢性の白血病；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；原発性脳腫瘍；乳房、卵巣、精巣、肺、膀胱、子宮頸部、頭部、及び頚部の癌腫、並びに悪性黒色腫の処置においてルーチンに使用されている。
【０１１３】
アルキル化剤全てに共通の主要な毒性は、骨髄抑制である。さらに、様々な重度の胃腸への有害効果が一般的に起こり、様々な器官毒性が特定の化合物に関連している。Ｂｌａｃｋ  ａｎｄ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ（１９９０）Ｄｒｕｇｓ  ３９：４８９−５０１；及び３９：６５２−６７３。
【０１１４】
抗生物質
抗生物質（例えば、細胞毒性抗生物質）は、ＤＮＡ又はＲＮＡの合成を直接阻害することにより作用し、細胞周期の全体を通して有効である。抗生剤の例には、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が含まれる。これらの抗生剤は、種々の細胞成分を標的とすることにより細胞増殖に干渉する。例えば、アントラサイクリン類は、転写的に活性なＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用に干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと一般に信じられている。
【０１１５】
ブレオマイシンは、鉄をキレート化し、活性化された錯体を形成し、次いで、これがＤＮＡの塩基に結合し、鎖切断及び細胞死を引き起こすと一般に信じられている。
【０１１６】
抗生剤は、乳房、肺、胃、及び甲状腺の癌腫、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫、並びに肉腫を含むある範囲の新生物疾患に対する治療薬として使用されている。このグループ内のアントラサイクリン類の主要な毒性は、骨髄抑制、特に、顆粒球減少である。顆粒球減少はしばしば粘膜炎を伴い、この重度は骨髄抑制の程度と相関する。有意な心臓毒性も、高投薬量のアントラサイクリンの投与に関連している。
【０１１７】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤（即ち、代謝拮抗薬）は、癌細胞の生理学及び増殖に必須の代謝過程に干渉する薬物のグループである。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、及び他の必須の細胞構成要素の連続的な合成を必要とする。
【０１１８】
代謝拮抗薬の多くは、プリンもしくはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、又はＤＮＡ複製の酵素を阻害する。いくつかの代謝拮抗薬は、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成並びに／又はアミノ酸代謝並びにタンパク質合成にも干渉する。必須細胞構成要素の合成に干渉することにより、代謝拮抗薬は、癌細胞の増殖を遅延又は停止させることができる。代謝拮抗剤の例には、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、及びゲムシタビンが含まれるが、これらに制限はされない。
【０１１９】
代謝拮抗剤は、結腸、直腸、乳房、肝臓、胃、及び膵臓の癌腫、悪性黒色腫、急性及び慢性の白血病、並びに有毛細胞白血病を含むいくつかの一般的な型の癌を処置するために広く使用されている。代謝拮抗薬による処置の有害効果の多くは、骨髄又は胃腸粘膜のような有糸分裂的に活発な組織における細胞増殖の抑制に起因する。これらの薬剤により処置された患者は、一般的に、骨髄抑制、口内炎、下痢、及び脱毛を経験する。Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．４：１０８９−１０９８。
【０１２０】
ホルモン剤
ホルモン剤とは、標的器官の成長及び発達を制御する薬物のグループである。ホルモン剤の大部分が、エストロゲン、プロゲストーゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びプロゲスチンのような性ステロイド並びにこの誘導体及びアナログである。これらのホルモン剤は、受容体発現及び必須遺伝子の転写をダウンレギュレートする性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして機能し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）、及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、並びにミフェプリストンである。
【０１２１】
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、黒色腫、及び髄膜腫を処置するために使用されている。ホルモンの主要な作用がステロイド受容体を通して媒介されるため、受容体陽性乳癌は６０％がファーストライン（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ）のホルモン治療に応答し；受容体陰性腫瘍は１０％未満が応答した。ホルモン剤に関連した主な副作用は発赤である。高頻度の症状は、骨痛の急激な増加、皮膚病巣周囲の紅斑、及び誘導された高カルシウム血症である。
【０１２２】
特に、子宮内膜癌はプロゲストーゲンにより対抗されない高レベルのエストロゲンに曝された女性において起こるため、プロゲストーゲンはこれらの癌を処置するために使用されている。
【０１２３】
抗アンドロゲンは、主として、ホルモン依存性である前立腺癌の処置のために使用されている。これらは、テストステロンのレベルを減少させ、これにより腫瘍の増殖を阻害するために使用される。
【０１２４】
乳癌のホルモン処置は、新生物乳房細胞におけるエストロゲン依存性のエストロゲン受容体の活性化のレベルを低下させることを含む。抗エストロゲンは、エストロゲン受容体に結合することにより作用し、コアクチベーターの動員を妨げ、従って、エストロゲンシグナルを阻害する。
【０１２５】
ＬＨＲＨアナログは、テストステロンのレベルを減少させ、従って、腫瘍の増殖を減少させるために、前立腺癌の処置において使用されている。
【０１２６】
アロマターゼ阻害薬は、ホルモン合成に必要とされる酵素を阻害することにより作用する。閉経後の女性において、エストロゲンの主な起源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換を通したものである。
【０１２７】
植物由来薬剤
植物由来薬剤は、植物に由来するか、又は薬剤の分子構造に基づき修飾された薬物のグループである。これらは、細胞分裂に不可欠の細胞コンポーネントの組み立てを妨げることにより、細胞複製を阻害する。
【０１２８】
植物由来薬剤の例には、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン類（例えば、パクリタクセル及びドセタキセル）が含まれる。植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合し有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドのようなポドフィロトキシン類は、トポイソメラーゼＩＩと相互作用し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすことにより、ＤＮＡ合成に干渉すると信じられている。
【０１２９】
植物由来薬剤は、多くの型の癌を処置するために使用されている。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び小児腫瘍神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、及びウィルムス腫瘍の処置において使用されている。ビンブラスチンは、リンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉腫、及びカポジ肉腫に対して使用されている。ドキセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）は、進行した乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び卵巣癌に対する有望な活性を示している。
【０１３０】
エトポシドは、広範囲の新生物に対して活性であり、このうち、小細胞肺癌、精巣癌、及びＮＳＣＬＣは、最も応答性である。
【０１３１】
植物由来薬剤は、処置される患者に対して有意な副作用を引き起こす。ビンカアルカロイド類は、異なる臨床毒性スペクトルを示す。ビンカアルカロイド類の副作用には、神経毒性、改変された血小板機能、骨髄抑制、及び白血球減少が含まれる。パクリタクセルは、用量を制限する好中球減少を引き起こすが、他の造血細胞系には比較的無影響である。エピポフィロトキシン類（ｅｐｉｐｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）の主要な毒性は、血液学的なもの（好中球減少及び血小板減少）である。
【０１３２】
他の副作用には、一過性の肝酵素異常、脱毛症、アレルギー反応、及び末梢神経障害が含まれる。
【０１３３】
生物学的薬剤
生物学的薬剤は、単独で、又は化学療法及び／もしくは放射線治療と組み合わせて使用された場合に、癌／腫瘍の退縮を誘発する生体分子のグループである。生物学的薬剤の例には、サイトカインのような免疫調整タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、及び癌ワクチンが含まれる。
【０１３４】
サイトカインは、顕著な免疫調整活性を保有している。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））及びインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）のようないくつかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌及び転移性悪性黒色腫を有する患者の処置のため承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞により媒介される免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者におけるＩＬ−２の選択的な抗腫瘍効果は、自己と非自己とを識別する細胞性免疫反応の結果であると信じられている。
【０１３５】
インターフェロン−αには、オーバーラップする活性を有する２３を超える関連サブタイプが含まれる。ＩＦＮ−αは、多くの固形悪性疾患及び血液学的悪性疾患に対する活性を示しており、後者が特に感受性であるようである。
【０１３６】
インターフェロンの例には、インターフェロン−α、インターフェロン−β（繊維芽細胞インターフェロン）、及びインターフェロン−γ（繊維芽細胞インターフェロン）が含まれる。他のサイトカインの例には、エリスロポエチン（エポイエチン（ｅｐｏｉｅｔｉｎ）−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、及び顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が含まれる。サイトカイン以外の他の免疫調整剤には、カルメット・ゲラン桿菌、レバミソール、及び天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長期作用性のオクタペプチドであるオクトレオチドが含まれる。
【０１３７】
さらに、抗癌処置は、抗体、及び腫瘍予防接種アプローチにおいて使用される試薬による免疫療法による処置が含まれ得る。この治療クラスの主要な薬物は、単独の抗体、又は例えば癌細胞に対する毒素もしくは化学療法薬（ｃｈｅｍｏｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）／細胞毒性薬を保持している抗体である。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房腫瘍において過剰発現されるヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して作製されたものである。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、より攻撃的な疾患及びより悪い臨床上の予後に関連している。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ＨＥＲ２タンパク質を過剰発現している腫瘍を含む転移性乳癌を有する患者の処置のため単一の薬剤として使用されている。
【０１３８】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のもう一つの例は、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して作製されたものであり、正常及び悪性のＣＤ２０＋プレ−Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））である。
【０１３９】
ＲＩＴＵＸＡＮは、再発性又は難治性の低悪性度又は濾胞性のＣＤ２０＋Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者の処置のため単一の薬剤として使用されている。ＭＹＥＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ））及びＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ））は、使用され得る腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例である。
【０１４０】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞の増殖及び分裂の周期を阻害し、従って、新形成の発達を妨げるよう機能する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の変異により、細胞が、阻害シグナルのネットワークのコンポーネントのうちの一つ以上を無視し、細胞周期チェックポイントを克服するようになり、調節された細胞増殖癌のより高い速度−癌がもたらされる。腫瘍抑制遺伝子の例には、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、及びＢＲＣＡ２が含まれる。
【０１４１】
ＤＰＣ４は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に参与する。ＮＦ−１は、細胞質阻害タンパク質Ｒａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経繊維腫及びクロム親和細胞腫、並びに骨髄性白血病に関与している。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、シュワン腫（ｓｃｈｗａｎｏｍａ）、及び上衣細胞腫に関与している核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、並びに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌、及び乳癌に関与している。ｐ５３は、細胞分裂を制御し、アポトーシスを誘導し得るｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の変異及び／又は不活性は、広範囲の癌において見い出される。ＷＴＩは、腎臓のウィルムス腫瘍に関与している。ＢＲＣＡ１は、乳癌及び卵巣癌に関与しており、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与している。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍抑制機能を発揮するよう腫瘍細胞に導入され得る。
【０１４２】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的な免疫応答を誘導する薬剤のグループである。研究開発中及び臨床試験中の癌ワクチンの大部分が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には比較的存在しないか又は少ない構造（即ち、タンパク質、酵素、又は炭水化物）である。腫瘍細胞に極めて特有であるため、ＴＡＡは、免疫系が認識し、この破壊を引き起こすための標的を提供する。ＴＡＡの例には、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、（結腸癌、並びに他の腺癌、例えば、乳房、肺、胃、及び膵臓の癌により産生される）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６及びＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞及び同種異系腫瘍細胞の完全細胞又は一部／溶解物が含まれる。
【０１４３】
他の治療
最近の開発は、癌を処置するために使用される伝統的な細胞毒性治療及びホルモン治療に加え、癌の処置のための付加的な治療を導入した。例えば、多くの型の遺伝子治療が前臨床試験又は臨床試験を受けている。
【０１４４】
さらに、腫瘍血管新生（血管形成）の阻害に基づくアプローチが現在開発中である。この概念の目標は、新たに構築された腫瘍血管系により提供される栄養及び酸素の供給から腫瘍を遮断することである。
【０１４５】
さらに、新生物細胞の最終分化の誘導による癌治療も試みられている。適切な分化剤には、以下の参照のうちの一つ以上に開示された化合物が含まれる。
【０１４６】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；，Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；並びに
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡの合成の阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ，ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【０１４７】
本発明の医薬組成物と上記抗癌剤との組み合わせ、及びこれらの使用は、本発明の範囲内である。
【０１４８】
処置の方法
本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘導し、これによりこれらの増殖を阻害するのに有効な、有効量の上記の本発明の組成物を患者に投与することを含む、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者を処置する方法も提供する。
【０１４９】
本発明の方法は、癌を有するヒト患者の処置のためのものである。しかしながら、方法は、他の哺乳動物における癌の処置においても有効である可能性が高い。癌には、肺癌、急性リンパ性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、膀胱黒色腫、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、又は結腸直腸癌のような、新生物細胞の増殖により引き起こされる癌が含まれるが、これらに制限はされない。
【０１５０】
本発明は、以下の実験的詳細セクションにおいて実施例により例示される。このセクションは、本発明の理解を支援するために示され、決して、続く特許請求の範囲に示されるような本発明を制限するためのものではなく、このように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５１】
実験的詳細セクション
（実施例１）
ＳＡＨＡ  Ｉ型の合成
ＳＡＨＡ  Ｉ型は、以下に概説される方法、又はこの修飾及び変形により合成され得る。
【０１５２】
ＳＡＨＡの合成
工程１−スベラニル酸の合成
【０１５３】
【化１】
2011251985.tif 000004
【０１５４】
２２Ｌのフラスコに、３，５００ｇ（２０．０９モル）のスベリン酸を置き、熱により酸を融解させた。温度を１７５℃に上げ、次いで、２，０４０ｇ（２１．９２モル）のアニリンを添加した。温度を１９０℃に上げ、２０分間この温度で保持した。溶解物を、５０Ｌの水に溶解した４，０１７ｇの水酸化カリウムを含有しているナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）タンクに注入した。溶解物の添加の後２０分間、混合物を撹拌した。この反応を同一スケールで繰り返し、第２の溶解物を同水酸化カリウム溶液に注入した。混合物を完全に撹拌した後、スターラーを止め、混合物を安定させた。次いで、この混合物をセライトのパッド（４，２００ｇ）で濾過した（（スベリン酸の両端におけるアニリンによる攻撃からの）中性副生成物を除去するために生成物を濾過した。濾液は、生成物の塩を含有しており、未反応のスベリン酸の塩も含有していた。濾過が極めて遅く、数日かかったため、混合物を安定させた）。５Ｌの濃塩酸を使用して濾液を酸性化し；混合物を１時間撹拌し、次いで、一晩安定させた。生成物を濾過により収集し、脱イオン水（４×５Ｌ）により漏斗上で洗浄した。湿濾過ケークを、４４Ｌの脱イオン水を含む７２Ｌのフラスコに置き、混合物を５０℃に加熱し、熱濾過により固体を単離した（所望の生成物は、熱水へのはるかに大きな溶解度を有するスベリン酸により汚染されていた。スベリン酸を除去するために、数回のホットトリチャレーション（ｈｏｔ  ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎｓ）を行った。スベリン酸の除去をモニタリングするため、生成物をＮＭＲ［Ｄ６ＤＭＳＯ］によりチェックした）。ホットトリチャレーションを５０℃で４４Ｌの水を用いて繰り返した。生成物を濾過により再び単離し、４Ｌの熱水で濯いだ。これを、真空源としてナッシュ（Ｎａｓｈ）ポンプを使用して６５℃の真空オーブンで週末にかけて乾燥させた（ナッシュポンプは、液体環ポンプ（水）であり、約２９ｉｎＨｇ（約０．１ＭＰａ）の真空を吸引する。水の除去を補助するために間欠的なアルゴンパージを使用した）；４，１８２．８ｇのスベラニル酸が入手された。
【０１５５】
生成物はまだ少量のスベリン酸を含有しており；従って、一度に約３００ｇの生成物を使用して、数回に分けて、６５℃でホットトリチャレーションを行った。各部分を濾過し、付加的な熱水（合計約６Ｌ）で完全に濯いだ。これを、全バッチを精製するために繰り返した。これにより、生成物からスベリン酸が完全に除去された。固体生成物をフラスコで合わせ、６Ｌのメタノール／水（１：２）と共に撹拌し、次いで、濾過により単離し、週末にかけてフィルター上で空気乾燥させた。これをトレーに置き、ナッシュポンプ及びアルゴンブリード（ｂｌｅｅｄ）を使用して、６５℃の真空オーブンで４５時間乾燥させた。最終生成物は、３，２７８．４ｇの重量を有する（収率３２．７％）。
【０１５６】
工程２−スベラニル酸メチルの合成
【０１５７】
【化２】
2011251985.tif 000005
【０１５８】
メカニカルスターラー及びコンデンサーが取り付けられた５０Ｌのフラスコに、前工程からの３，２２９ｇのスベラニル酸、２０Ｌのメタノール、及び３９８．７ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ２−４００樹脂を置いた。この混合物を加熱還流させ、１８時間、還流下で保持した。この混合物を、樹脂ビーズを除去するために濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーター上で残さにした。
【０１５９】
ロータリーエバポレーターからの残さを、コンデンサー及びメカニカルスターラーが取り付けられた５０Ｌのフラスコに移した。このフラスコに、６Ｌのメタノールを添加し、溶液を得るために混合物を加熱した。次いで、２Ｌの脱イオン水を添加し、加熱を止めた。撹拌された混合物を冷却させ、次いで、フラスコを氷浴中に置き、混合物を冷却した。固体生成物を濾過により単離し、濾過ケークを４Ｌの冷メタノール／水（１：１）で濯いだ。生成物を、合計６４時間、ナッシュポンプを使用して、真空オーブンで４５℃で乾燥させ、２，８５０．２ｇ（収率８４％）のスベラニル酸メチル、ＣＳＬ  Ｌｏｔ＃９８−７９４−９２−３  １を得た。
メカニカルスターラー、熱電対、及び不活性雰囲気の投入口を有する５０Ｌのフラスコに、１，４５１．９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、１９Ｌの無水メタノール、及び３．９３Ｌのを添加した。
【０１６０】
工程３−粗ＳＡＨＡの合成
【０１６１】
【化３】
2011251985.tif 000006
３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液。次いで、フラスコに、２，７４８．０ｇのスベラニル酸メチル、続いて１．９Ｌの３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液を投入した。この混合物を、１６時間１０分、攪拌した。反応混合物のおよそ半分を、反応フラスコ（フラスコ１）からメカニカルスターラーが取り付けられた５０Ｌのフラスコ（フラスコ２）に移した。次いで、２７Ｌの脱イオン水をフラスコ１に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ｐＨメーターを使用してｐＨを計測したところ；ｐＨは１１．５６であった。１００ｍｌの３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液の添加により、混合物のｐＨを１２．０２に調整し；これにより、透明な溶液が得られた（この時点での反応混合物は、少量の固体を含有していた。ｐＨは、生成物が沈殿するであろう透明な溶液を得るために調整された）。フラスコ２内の反応混合物を同様にして希釈し；２７Ｌの脱イオン水を添加し、１００ｍｌの３０％ナトリウムメトキシド溶液の混合物への添加によりｐＨを調整し、１２．０１のｐＨ（透明な溶液）を得た。
【０１６２】
生成物を沈殿させるため、各フラスコ内の反応混合物を、氷酢酸の添加により酸性化した。フラスコ１は、８．９８という最終ｐＨを有し、フラスコ２は、８．７０という最終ｐＨを有していた。両方のフラスコからの生成物を、ブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）漏斗及び濾布を使用した濾過により単離した。濾過ケークを１５Ｌの脱イオン水で洗浄し、漏斗をカバーし、１５．５時間、生成物を真空下で漏斗上で部分乾燥させた。生成物を除去し、５つのガラストレーに置いた。トレーを真空オーブン内に置き、生成物を一定の重量にまで乾燥させた。第１の乾燥期間は、アルゴンブリードと共に真空源としてナッシュポンプを使用して、６０℃で２２時間行った。トレーを真空オーブンから除去し、計量した。トレーをオーブンに戻し、真空源として油ポンプを使用して、アルゴンブリードなしで、さらに４時間１０分、生成物を乾燥させた。材料をダブル４−ミル（ｄｏｕｂｌｅ  ４−ｍｉｌｌ）ポリエチレンバッグにパッケージングし、プラスチックアウターコンテナ（ｏｕｔｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に置いた。サンプリング後の最終重量は２６３３．４ｇであった（９５．６％）。
【０１６３】
工程４−粗ＳＡＨＡの再結晶化によるＳＡＨＡ  Ｉ型の調製
粗ＳＡＨＡを、メタノール／水から再結晶化した。メカニカルスターラー、熱電対、コンデンサー、及び不活性雰囲気の投入口を有する５０Ｌのフラスコに、結晶化させる粗ＳＡＨＡ（２，５２５．７ｇ）を投入し、続いて、２，６２５ｍｌの脱イオン水及び１５，７５５ｍｌのメタノールを投入した。溶液を得るため、材料を加熱還流させた。次いで、５，２５０ｍｌの脱イオン水を反応混合物に添加した。加熱を止め、混合物を冷却させた。フラスコを安全に取り扱うことができるよう十分に（２８℃）混合物が冷却された時点で、フラスコを加熱マントルから除去し、冷却槽として使用するためのタブ内に置いた。混合物を−５℃に冷却するために、氷／水をタブに添加した。混合物を２時間この温度未満で保持した。生成物を、濾過により単離し、濾過ケークを１．５Ｌの冷メタノール／水（２：１）で洗浄した。漏斗をカバーし、生成物を、１．７５時間、真空下で部分乾燥させた。生成物を漏斗から除去し、６つのガラストレーに置いた。トレーを真空オーブン内に置き、真空源としてナッシュポンプを使用し、アルゴンブリードを使用して、６０℃で６４．７５時間、生成物を乾燥させた。トレーを計量のため除去し、次いで、オーブンに戻し、一定の重量を得るために６０℃でさらに４時間乾燥させた。第２の乾燥期間の真空源は油ポンプであり、アルゴンブリードは使用しなかった。材料をダブル４−ミルポリエチレンバッグにパッケージングし、プラスチックアウターコンテナに置いた。サンプリング後の最終重量は、２，５４０．９ｇであった（９２．５％）。
【０１６４】
他の実験において、以下の条件を使用して、粗ＳＡＨＡを結晶化した：
【０１６５】
【表１】
2011251985.tif 000007
これらの反応条件全てで、ＳＡＨＡ多形Ｉが生成した。
【０１６６】
（実施例１Ａ）
ＳＡＨＡ  Ｉ型の作製
工程１  ８−アニリノ−８−オキソオクタン酸；スベラニル酸（化合物３）
スベリン酸（化合物１、１７４．２ｇ、１．０モル）、アニリン（化合物２、８５．８から９４．９ｇ）、及びトルエン（０．１から０．２Ｌ）を合わせ、加熱還流させ、最短６０時間還流させる。１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを≧１１に調整することにより、還流下で、反応を中止させる。水相を分離する。有機層を、トルエン（０．１１から０．１３Ｌ）及び水（０．３から０．４Ｌ）と合わせ、水層を分離する。抽出からの水層及びトルエン（０．１１から０．１３Ｌ）を合わせ、安定させ、次いで分離する。水層を、６０から７０℃でトルエン（０．２から０．３Ｌ）で２回抽出する。水層を、必要とされるだけの塩酸及び１０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、２０から３０℃で５．８から６．２のｐＨに調整する。バッチを濾過し、冷水（０．２から０．３Ｌ）で洗浄し、次いで冷イソプロパノールで洗浄する。スベラニル酸を得るため、真空下で最高６５℃で湿ケークを乾燥させる。
【０１６７】
工程２  ８−アニリノ−８−オキソオクタン酸メチル；スベラニル酸メチル（化合物４）
スベラニル酸（化合物３、２４９．３ｇ、１．０モル）及びメタノール（０．４から０．５Ｌ）を合わせ、４５から５５℃に加熱する。塩酸を使用してｐＨを≦２に調整し、反応が完了するまで、バッチ温度を４５から５５℃に維持する。脱イオン水（０．１から０．２Ｌ）で反応を中止させる。バッチを２５から３０℃に冷却し、結晶化を誘導するためにシーディングし、次いで０から１０℃に冷却する。バッチを濾過し、０から１０℃で５０：５０（ｖ／ｖ）メタノール／水溶液（０．２８から０．３４Ｌ）でケークを洗浄する。スベラニル酸メチルを得るため、真空下で最高４６℃で湿ケークを乾燥させる。
【０１６８】
工程３  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド；ボリノスタット（化合物５）
スベラニル酸メチル（化合物４、２６３．３ｇ、１．０モル）及び２Ｍヒドロキシルアミン遊離塩基溶液（０．８から１．０Ｌ）を合わせる。最高２０℃にバッチを維持しながら、必要とされるだけのナトリウムメトキシドメタノール溶液で、見かけのｐＨを≧１０．５に調整する。バッチを最高２０℃に維持し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液を使用して見かけのｐＨを≧１０．５に維持しながら、バッチをエージングする。エージの間、ヒドロキシルアミン遊離塩基溶液（０．５から０．６Ｌ）を添加し、反応が完了するまで、最高２０℃及び見かけのｐＨ≧１０．５にバッチを維持する。バッチ温度を２０から３５℃に維持しながら、水（０．９から１．１Ｌ）にバッチを添加することにより反応を中止させ、バッチの水含有量を３５から４５％に調整する。必要とされるだけの氷酢酸及び炭酸ナトリウムを使用してｐＨを８．８から９．２に調整する。バッチを、５から１０時間かけて０から１０℃に冷却する。バッチを濾過し、ケークを０から１０℃で５５：４５（ｖ／ｖ）メタノール／水（０．４５から０．６Ｌ）で洗浄する。水含有量が≦３５％になるまで、湿ケークを真空条件下に置く。
【０１６９】
ボリノスタット粗（２６４．３２ｇ、１．０モル）湿ケークを、変性エタノール（１３０８から１５９９ｇ）及び水（１６７から２０４ｇ）と合わせる。ヒドロキシルアミン塩酸塩（＞９ｍ当量）及びナトリウムメトキシドメタノール溶液（＞９ｍ当量）を、スラリーに添加し、バッチを７０から８０℃に加熱する。溶液を濾過し、次いで０から１０℃にまで徐々に冷却することにより結晶化する。バッチを濾過し、ケークを冷４：１（ｖ／ｖ）変性エタノール／水で洗浄する。真空下で最高４５℃で湿ケークを乾燥させる。
【０１７０】
工程４  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド−ボリノスタット（微細）（化合物６）
ボリノスタット（化合物５，２６４．３ｇ、１．０モル）を、５０：５０（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液（最少２．８Ｌ）でスラリー化する。７から３０℃にバッチ温度を維持しながら、ボリノスタットスラリーを、２５から４５μｍの平均径にまで湿式粉砕する。最終スラリーを濾過し、湿ケークを０から４０℃の水（最少０．８Ｌ）で洗浄する。ボリノスタット（微細）薬物物質を得るため、０．２％（ｗ／ｗ）の最大水含有量になるまで、真空下で最高５５℃で湿ケークを乾燥させる。
【０１７１】
工程５  Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド−ボリノスタット（粗大）（化合物７）
ボリノスタット（化合物５，２６４．３ｇ、１．０モル）を５０：５０（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液（４．９から５．５Ｌ）でスラリー化する。最低１５ｐｓｉｇの圧力下で、スラリーを溶解させるため６５から７０℃に加熱し、次いで６０から６４℃に冷却する。バッチ温度を維持しながら、シードスラリーをバッチに移す。バッチを６１から６３℃で最短２時間エージングする。ジャケット温度を調節することにより、バッチを３工程で冷却する：（１）毎時０．３５から０．７８℃で５５℃にする、（２）毎時０．８３から２．００℃で４５℃にする、及び（３）毎時２．００から４．４４℃で−５から２５℃にする。最終スラリーを約１時間−５から２５℃でエージングし、次いで濾過する。湿ケークを水（最少０．８Ｌ）で洗浄する。ボリノスタット（微細）薬物物質を得るため、真空下で最高５５℃で湿ケークを乾燥させる。
【０１７２】
ボリノスタット（微細）乾ケーク（９７．８から１１６．３ｇ、０．３７から０．４４ｍｏｌ）及び５０：５０（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液（１．０から１．２Ｌ）を合わせることにより、シードスラリーを調製する。最低１５ｐｓｉｇの圧力下で、シードスラリーを６２から６６℃に加熱し、約０．５時間エージングし、次いで６０から６４℃に冷却する。
【０１７３】
（実施例２）
１：１エタノール／水における湿式粉砕された小粒子の作製
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶を、５０ｍｇ／グラムから１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合物）の範囲のスラリー濃度で、１：１（体積）ＥｔＯＨ／水溶媒混合物に懸濁させた。温度を室温に維持しながら、ＳＡＨＡの平均粒径が５０μｍ未満になり、９５％が１００μｍ未満になるまで、２０から３０ｍ／ｓでスーパーファインブレードを有するＩＫＡ−ワークス（Ｗｏｒｋｓ）ローター（Ｒｏｔｏｒ）−ステーター（Ｓｔａｔｏｒ）高剪断ホモジナイザーモデルＴ５０で、スラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕されたスラリーを濾過し、室温で１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿ケークを４０℃で乾燥させた。湿式粉砕された材料の最終平均粒径は、下記のマイクロトラック（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）法により測定されるように５０μｍ未満であった。
【０１７４】
粒径は、マイクロトラック社（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｉｎｃ．）製のＳＲＡ−１５０レーザー回析粒径分析器を使用して分析した。この分析機はＡＳＶＲ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ）を装備していた。０．２５ｗｔ％レシチンＩＳＯＰＡＲ  Ｇ溶液を分散液として使用した。各試料について３回のランを記録し、平均分布を計算した。粒径分布（ＰＳＤ）は体積分布として分析された。体積に基づく平均粒径及び９５％＜値を報告した。
【０１７５】
（実施例２Ａ）
１：１エタノール／水における湿式粉砕された小粒子の大規模作製
５６．４ｋｇのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶を、２０から２５℃で６１０ｋｇ（ＳＡＨＡ  １ｋｇ当たり１０．８ｋｇの溶媒）の２００プルーフ純エタノール及び水の５０％ｖｏｌ／ｖｏｌ溶液（「５０／５０  ＥｔＯＨ／水」）に投入した。スラリー（およそ７００Ｌ）を、定常状態の粒径分布に達するまで、スーパーファインジェネレーターを有するＩＫＡワークス湿式ミルセットに再循環させた。条件は以下の通りであった：ＤＲ３−６、２３ｍ／ｓローターチップスピード、３０から３５Ｌｐｍ、３ｇｅｎ、およそ７０ターンオーバー（ターンオーバーとは１ｇｅｎに通す１バッチ体積である）。
【０１７６】
【数２】
2011251985.tif 000008
【０１７７】
湿ケークを濾過し、水（計３ｋｇ／ｋｇ、およそ１７０ｋｇ）で洗浄し、４０から４５℃で真空乾燥させた。次いで、乾ケークを篩過し（５９５μｍスクリーン）、「微細ＡＰＩ」としてパックした。
【０１７８】
（実施例３）
１：１エタノール／水における平均粒径１５０μｍの大結晶の成長
２５グラムのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶及び３８８グラムの１：１エタノール／水溶媒混合物を、ガラスアジテーターを有する５００ｍｌのジャケット付き樹脂ケトルに投入した。スラリーを、実施例２の工程に従い、室温で、５０μｍ未満の粒径にまで湿式粉砕した。固体のおよそ８５％を溶解させるため、湿式粉砕されたスラリーを６５℃に加熱した。加熱されたスラリーを、およそ１５％のシードベッドを確立するため、１から３時間６５℃でエージングした。スラリーを、２０ｐｓｉｇの圧力下で、４００から７００ｒｐｍのアジテータースピード範囲で、樹脂ケトル内で混合した。
【０１７９】
次いで、バッチを徐々に５℃にまで冷却した：１０時間で６５℃から５５℃にし、１０時間で５５℃から４５℃にし、８時間で４５℃から５℃にした。５ｍｇ／ｇ未満、特に３ｍｇ／ｇの標的上清濃度に達するため、冷却されたバッチを１時間５℃でエージングした。バッチスラリーを濾過し、５℃で１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。湿ケークを真空下で４０℃で乾燥させた。乾ケークは、マイクロトラック法によると、およそ１５０μｍの最終粒径を有しており、９５％が粒径＜３００μｍであった。
【０１８０】
（実施例３Ａ）
１：１エタノール／水における大結晶の成長
１３．４ｋｇのボリノスタット及び１３４ｋｇのエタノール及び水の１：１（ｖ／ｖ）溶液を合わせる。得られたスラリーを、９５％の平均径が＜１００μｍになるまで湿式粉砕する。さらに２０ｋｇの１：１溶液を添加し、バッチを２０ｐｓｉｇの窒素圧力下で６９から７１℃に加熱し、シードベッドを確立するため３時間エージングする。２０ｐｓｉｇの圧力を維持しながら、バッチを８時間かけて６４から６６℃に冷却し；４時間かけて５９から６１℃に冷却し；４時間かけて４９から５１℃に冷却し；次いで６時間かけて１４から１６℃に冷却する。バッチを濾過し、ケークを計およそ８０ｋｇの水で洗浄する。バッチを最高５５℃で真空乾燥させる。
【０１８１】
（実施例４）
１：１エタノール／水における１４０μｍの平均粒径を有する大結晶の成長
７．５グラムのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶及び７０．７グラムの１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を、シード調製容器（５００ｍｌのジャケット付き樹脂ケトル）に投入した。シードスラリーを、上記実施例２の工程に従い、室温で、５０μｍ未満の粒径にまで湿式粉砕した。シードスラリーを６３から６７℃に加熱し、３０分から２時間かけてエージングした。
【０１８２】
別のクリスタライザー（１リットルのジャケット付き樹脂ケトル）に、１７．５グラムのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶及び３１７．３グラムの１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を投入した。まず、全ての固体ＳＡＨＡ結晶を溶解させるため、クリスタライザーを６７から７０℃に加熱し、次いで、わずかに過飽和の溶液を維持するため、６０から６５℃に冷却した。
【０１８３】
シード調製容器からのシードスラリーをクリスタライザーに移した。スラリーを、２０ｐｓｉｇの圧力下で、実施例３と同様のアジテータースピード範囲で樹脂ケトル内で混合した。バッチスラリーを、実施例３における冷却プロファイルに従い、５℃にまで徐々に冷却した。バッチスラリーを濾過し、５℃で１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。湿ケークを真空下で４０℃で乾燥させた。乾ケークは、約１４０μｍの最終粒径を有し、９５％が粒径＜２８０μｍであった。
【０１８４】
（実施例４Ａ）
１：１エタノール／水における大結晶の大規模成長
実施例２Ａからの２１．７ｋｇの「微細ＡＰＩ」乾ケーク（全体の２８．６％、０．４０当量、ｗ．ｒ．ｔ基礎）及び２１３ｋｇの５０／５０  ＥｔＯＨ／水溶液（３．９３ｋｇの溶媒／ｋｇ  ＳＡＨＡ基礎）を、容器＃１−シード調製タンクに投入した。５４．２ｋｇのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（全体の７１．４％、１．００当量、基礎）及び９９０ｋｇの５０／５０  ＥｔＯＨ／水（１８．２４ｋｇの溶媒／ｋｇ  ＳＡＨＡ基礎）を、容器＃２−クリスタライザーに投入した。クリスタライザーを２０から２５ｐｓｉｇに加圧し、結晶ＳＡＨＡを完全に溶解させるため、この圧力を維持しながら、内容物を６７から７０℃に加熱した。次いで、溶液を過飽和するため、内容物を６１から６３℃に冷却した。クリスタライザーにおけるエージング過程の間、シード調製タンクを２０から２５ｐｓｉｇに加圧し、シード固体のおよそ１／２を溶解させるため、この圧力を維持しながら、シードスラリーを６４℃に加熱し、３０分間エージングし、次いで６１から６３℃に冷却した。
【０１８５】
両方の容器の温度を維持しながら、熱シードスラリーを、シード調製タンクからクリスタライザー（フラッシュなし）に迅速に移した。クリスタライザー内の窒素圧を２０から２５ｐｓｉｇに回復させ、バッチを６１から６３℃で２時間エージングした。バッチを、２６時間かけて、直線的な３工程で５℃にまで冷却した：（１）１０時間かけて６２℃から５５℃にする；（２）６時間かけて５５℃から４５℃にする；及び（３）１０時間かけて４５℃から５℃にする。バッチを１時間エージングし、次いで、湿ケークを濾過し、水（計３ｋｇ／ｋｇ  ＳＡＨＡ、およそ１６３ｋｇ）で洗浄し、４０から４５℃で真空乾燥させた。この再結晶化過程からの乾ケークを「粗大ＡＰＩ」としてパックする。粗大ＡＰＩ及び微細ＡＰＩを、７０／３０の比率で混和した。
【０１８６】
クリスタライザー内のＳＡＨＡ多形Ｉ結晶は、７２ｋｇのエタノール及び水の９：１（ｖ／ｖ）溶液に８．７ｋｇのＳＡＨＡを添加することにより調製され得る。２５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を投入し、続いて３５０ｇの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を投入する。得られたスラリーを６９．５から７１．５℃に加熱し、バッチを溶解させ、Ｏ−スベラニリンＳＡＨＡ不純物のレベルを低下させるため、４５分間エージングする。バッチを２時間かけて４℃にまで冷却し、２時間０から１０℃でエージングする。バッチを濾過し、計およそ６０ｋｇの水でケークを洗浄する。８．０ｋｇのボリノスタットを作製するため、バッチを最高５５℃で真空乾燥させる。
【０１８７】
（実施例５）
湿式粉砕された小粒子バッチ２８８の作製
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶を、５０ｍｇ／グラムから１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合物）の範囲のスラリー濃度で、エタノール水溶液（体積で１００％エタノールから５０％エタノール水溶液）に懸濁させた。温度を室温に維持しながら、ＳＡＨＡの平均粒径が５０μｍ未満になり、９５％が１００μｍ未満になるまで、２０から３５ｍ／ｓで、スーパーファインブレードを有するＫＡ−ワークスローター−ステーター高剪断ホモジナイザーモデルＴ５０で、スラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕されたスラリーを濾過し、室温でＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。次いで、湿ケークを４０℃で乾燥させた。湿式粉砕された材料の最終平均粒径は、既に記載されたようなマイクロトラック法により測定されるように、５０μｍ未満であった。
【０１８８】
（実施例６）
大結晶バッチ２８３の成長
２４グラムのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶及び２０５ｍｌの９：１エタノール／水溶媒混合物を、ガラスアジテーターを有する５００ｍｌのジャケット付き樹脂ケトルに投入した。スラリーを、実施例１の工程に従い、室温で、５０μｍ未満の粒径にまで湿式粉砕した。固体のおよそ８５％を溶解させるため、湿式粉砕されたスラリーを６５℃に加熱した。加熱されたスラリーを、およそ１５％のシードベッドを確立するため、１から３時間６４から６５℃でエージングした。スラリーを、１００から３００ｒｐｍのアジテータースピード範囲で混合した。
【０１８９】
次いで、バッチを、一つの加熱−冷却サイクルにより２０℃にまで冷却した：２時間で６５℃から５５℃にし、１時間５５℃、およそ３０分かけて５５℃から６５℃にし、１時間６５℃でエージング、５時間で６５℃から４０℃にし、４時間で４０℃から３０℃にし、６時間かけて３０℃から２０℃にした。冷却されたバッチを、１時間２０℃でエージングした。バッチスラリーを濾過し、２０℃で９：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物で洗浄した。湿ケークを真空下で４０℃で乾燥させた。乾ケークは、マイクロトラック法によると、およそ１５０μｍの最終粒径を有し、９５％が粒径＜３００μｍであった。
【０１９０】
（実施例７）
Ｘ線粉末回析分析
実施例１から６に従って入手されたＳＡＨＡ  Ｉ型、及び下記表２に詳述される方法により調製されたＳＡＨＡ  ＩＩからＶ型に対して、Ｘ線粉末回析分析を実施した。
【０１９１】
【表２】
2011251985.tif 000009
【０１９２】
Ｘ線回折分析：
製造業者の説明に従い、標準作動手順（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）ＥＱ−２７，Ｒｅｖ．１２により作動させたシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５００自動粉末回折計（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＩＤ  Ｎｏ．ＬＤ−３０１−４）で試料を分析した。回折計には、５０ｋＶ、４０ｍＡで作動するグラファイトモノクロメーター及びＣｕ（λ＝１．５４Ａ）Ｘ線源が装備されている。ＮＢＳ雲母標準（ＳＲＭ６７５）を使用して、２シータ較正を実施する。以下の装置パラメーターを使用して試料を分析した：
測定範囲：４から４０  ２シータ
ステップ幅：０．０５Å
１ステップ当たりの測定時間：１．２秒
【０１９３】
試料調製は、ゼロバックグラウンドサンプルプレート（＃１）を使用して、製造業者の説明に従い、標準作動手順ＭＩＣ−７，Ｒｅｖ．２（Ｓｅｃｔｉｏｎ  ３．１．２）により実施した。均質性を保証するため、乳鉢及び乳棒で軽く摩砕した後、試料を加工した。
【０１９４】
図７ＡからＥは、ＳＡＨＡ  ＩからＶ型についてのＸ線ディフラクトグラムを示す。Ｘ線ディフラクトグラムについての対応するデータを、下記表３から７に提示する：
【０１９５】
【表３】
2011251985.tif 000010
【０１９６】
【表４】
2011251985.tif 000011
【０１９７】
【表５】
2011251985.tif 000012
【０１９８】
【表６】
2011251985.tif 000013
【０１９９】
【表７】
2011251985.tif 000014
【０２００】
ＳＡＨＡ  Ｉ型のＸ線粉末回折パターンを、銅Ｋα線（波長１．５４２Å）を有するエクスパートプロフィリップス（Ｘ’ＰＥＲＴ  Ｐｒｏ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）Ｘ線回折計を使用しても収集した。顕著な２θ位置を、ｄ−面間隔と共に、表３Ａに要約する。
【０２０１】
【表８】
2011251985.tif 000015
【０２０２】
（実施例８）
融点分析
融点分析をＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対して実施した。
【０２０３】
【表９】
2011251985.tif 000016
【０２０４】
（実施例９）
示差走査熱量測定分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析をＳＡＨＡ  ＩからＶ型に対して実施した。
【０２０５】
装置：
使用された標準アルミニウム（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ａｌｕｍｉｎｕｍ）ＤＳＣサンプルパン及びカバーは、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（パート＃０２１９−００４１、又は等価物）であった。
【０２０６】
使用されたサンプルパンクリンパーアクセサリー（Ｓａｍｐｌｅ  Ｐａｎ  Ｃｒｉｍｐｅｒ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）は、パーキンエルマーの標準アルミニウムパンクリンパー又は等価物であった。
【０２０７】
使用された示差走査熱量計は、パーキンエルマーＤＳＣ６又は等価物であった。
【０２０８】
使用された微量天秤（Ｍｉｃｒｏ  Ｂａｌａｎｃｅ）は、パーキンエルマーＡＤ−４オートバランス（Ａｕｔｏｂａｌａｎｃｅ）又は等価物であった。
【０２０９】
ソフトウェア−ピリス（Ｐｙｒｉｓ）又は他の適切な熱分析ソフトウェア。
【０２１０】
示差走査熱量計条件：
パージガス  窒素（約２０ｍＬ／分）
冷却剤  水道水
オーブン温度プログラム  ５０℃から、１０．０℃／分で、観察された融解温度より少なくとも３０℃上まで加熱
【０２１１】
データ解釈：
ピーク温度及び融解開始温度を決定した。複数の融解温度が存在することを示すために、ピークの形を観察した。
【０２１２】
複数の試料の結果を、表９に要約する：
【０２１３】
【表１０】
2011251985.tif 000017
【０２１４】
ＤＳＣ分析が実施される加熱の速度、即ち、走査速度、使用される較正標準、装置較正、相対湿度、及び化学的純度に依って、分析されたそれぞれのＳＡＨＡの吸熱（ｅｎｄｏｔｅｒｍｓ）は変動し得る。装置に依っても、所定のサンプルについて観察される吸熱が異なるかもしれない；しかしながら、装置が同様に較正された場合には、これは、一般に、本明細書において定義された範囲内にあるであろう。
【０２１５】
（実施例１０）
コンピューターシミュレーションモデルの開発
モデル開発手順
カプセル化の間、ＳＡＨＡ結晶は、タンピングピンの圧力から分解を受ける。ＳＡＨＡの溶解及び分解のモデリングの最初のパートは、溶解及び分解のモデルの開発であった。分解、及び続く分解した結晶の溶解の計算、並びに異なるバッチについてのモデルパラメーターの評価及び最適化のため、両方のモデルを組み合わせた。
【０２１６】
開発手順は、以下のように要約され得る。まず、カプセル化前のＳＡＨＡ  Ｉ型結晶の粒径分布（ＰＳＤ）及び溶解プロファイルを測定した。多分散粉末の溶解のためのモデルを、多分散粉末及び結晶に関する固有溶解の抵抗性［３２、３３］及び薄膜抵抗性（ｆｉｌｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）［３４］を組み合わせることにより開発した。溶解モデルパラメーターには、固有溶解定数及び非球状結晶の形状係数が含まれる。溶解モデルのパラメーターは、モデル溶液の、ＳＡＨＡ  Ｉ型結晶の実験的溶解プロファイルへのフィッティングにより評価した。
【０２１７】
賦形剤によるＳＡＨＡ結晶のカプセル化を実施した。カプセル内容物の密度を、各実験条件について評価した。カプセルからのＳＡＨＡの溶解プロファイルを測定した。カプセル化前のＳＡＨＡ結晶の溶解と比較して、溶解の加速が観察された。溶解の加速は、カプセル化の際の結晶の分解を確認する。
【０２１８】
カプセル化の際のＳＡＨＡ結晶の分解モデルを開発した［３５、３６］。分解モデルパラメーターには、分解速度定数及び分解速度指数が含まれる。分解モデルを、分解速度定数及び分解速度指数の組み合わせを仮定して、カプセル化の際の分解の後のＰＳＤの計算のために利用した。溶解モデルを、計算されたＰＳＤを有する破壊された結晶の溶解プロファイルの計算のために利用した。算出されたＳＡＨＡ溶解プロファイルを、カプセルについての実験的なＳＡＨＡ溶解プロファイルと比較された。最適なフィットが見い出されるまで、このパラグラフ内の手順を、分解速度定数及び指数の異なる組み合わせについて繰り返した。異なるＰＳＤを有するＳＡＨＡ結晶の異なるバッチ、及び異なるカプセル化条件についても、手順を繰り返した。
【０２１９】
異なるＰＳＤを有する全てのバッチの溶解を十分に記載することができる最適な溶解モデルパラメーターが見い出された。このパラメーターを、カプセル化前後両方のＳＡＨＡ結晶の溶解の予測のために使用した。最適な分解速度指数が見い出され、全てのバッチについての分解モデルにおいて使用され得た。
【０２２０】
各バッチ及び各カプセル化条件についての最適な分解速度定数は、所定のカプセル化条件におけるカプセル密度と関係していた。図１１に例示されるように、全ての関連するカプセル化条件及びバッチについて、ほぼ直線的な依存性が、増加するカプセル密度と分解速度定数との間に見い出された。
【０２２１】
予測手順
分解及び溶解のモデルの開発、並びにモデルパラメーター最適化の後、組み合わせられた分解及び溶解のモデルは、新たなＳＡＨＡバッチの溶解プロファイルの予測、及びカプセル化条件の最適化のために使用され得る。必要とされる情報は、新たなバッチのＰＳＤのみである。
【０２２２】
予測手順は、以下のように要約され得る。まず、カプセル化前の新たなバッチのＰＳＤを測定し、カプセル密度を仮定した。カプセル密度と分解速度定数との相関を、分解速度定数の計算のために使用した。
【０２２３】
算出された分解速度定数を、最適な分解速度指数と共に、カプセル化の際の分解をシミュレートするために分解モデルに導入し、カプセル化後の破壊された結晶の新たなＰＳＤを算出した。
【０２２４】
新たなＰＳＤを溶解モデルに導入し、カプセルからのＳＡＨＡ溶解プロファイルをシミュレートした。シミュレートされた溶解プロファイルを、標的参照プロファイルと比較した。シミュレートされたプロファイルと標的との最適な適合が見い出されるまで、新たなカプセル密度についてこの手順を繰り返した。最適なカプセル密度は、直接、最適なカプセル化条件を決定する。
【０２２５】
（実施例１１）
ＳＡＨＡ結晶の混和
上記の予測手法は、参照のものと類似した溶解プロファイルを入手するための異なる結晶化バッチの混和比を決定するために使用され得る。
【０２２６】
大結晶バッチ２８３と湿式粉砕された結晶バッチ２８８との混和比の最適化
より大きな結晶バッチ２８３と湿式粉砕された結晶バッチ２８８との最適な混和物の予測のため、数学モデルを使用した。目標は、まず、所定の条件（カプセル密度）で調製されたカプセルについての最適な混和物を見出し、次いで、異なるカプセル化条件についての最も頑強な混和物を見出すことであった。カプセル密度＝０．８についての最適化の例が、図８に示される。異なるカプセル密度についての予測されたＦ２値の依存性は、図９に示される。図９は、予測されたＦ２試験値が、カプセル密度の減少と共に増加することを示している（カプセル密度の減少は、分解の程度の減少を引き起こす）。湿式粉砕された結晶は、カプセル化過程の際の分解をほとんど示さなかった。最も頑強な混和物組成物（異なる条件で調製されたカプセルの間の最低のＦ２変動）は、３０％のバッチ２８８結晶及び７０％のバッチ２８３結晶を含有していることが結論付けられた。
【０２２７】
３０％のバッチ２８８結晶及び７０％のバッチ２８３結晶を含有している混和物から製造されたカプセルについての実験的な溶解曲線は、図１０に提示される。
【０２２８】
結晶化バッチの混和
類似のコンピューターシミュレーションプロセスが、異なる結晶化バッチからのＳＡＨＡ結晶の混和について使用され得る。異なるバッチ結晶の粒径に依って、各バッチの分解定数が考慮に入れられるであろう。上記コンピューターシミュレーションプロセスを使用して、２１．２％のバッチ１００２ＤＲＷ、１８．０％のバッチ１００８Ｄ、３４．４％のバッチ１００２Ｅ、１０．０％のバッチ１００４Ｅ、及び１６．４％のバッチ１００６Ｄを混和することにより、カプセルロット０６８３＿００７Ａ００１を作製した。
【０２２９】
バッチ１００１Ｅ及びバッチ１００３ＥのＳＡＨＡ多形Ｉ結晶を、コンピューターシミュレーションの補助なしで混和し、２：１の比率で混和して、カプセルロット６００１．００４を作製した。
【０２３０】
（実施例１２）
ＳＡＨＡ結晶の粉末混和
粉末混和
２５．０Ｋｇの混和されたＳＡＨＡ多形Ｉ結晶を、まず、３０メッシュスクリーン（６００μｍ）で篩過した。次いで、得られたＳＡＨＡ、１１．１Ｋｇの微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１）、及び１．１３Ｋｇのクロスカルメロースナトリウムを、１４１．６Ｌ  Ｖ−ブレンダー、１１３Ｌ  トート（Ｔｏｔｅ）ブレンダー、又はもう一つの比較可能なサイズ及び型のブレンダーに負荷した。Ｖ−ブレンダーの場合には、得られた材料を、およそ２５ｒｐｍでおよそ８分間、均質になるまで混合した。トートブレンダーの場合には、得られた材料を、およそ１２ｒｐｍでおよそ１７分間、均質になるまで混合した。
【０２３１】
粉末混和物への滑沢剤添加
２９３．０ｇのステアリン酸マグネシウム（植物グレード）を、３０メッシュスクリーン（６００μｍ）で篩過し、混和された粉末混合物と共にＶ−ブレンダーへ負荷した。得られた混合物を、およそ２５ｒｐｍでおよそ８分間、均質になるまで混和した。２９３．０ｇのステアリン酸マグネシウム（植物グレード）を、６０メッシュスクリーン（２５０μｍ）でも篩過し、混和された粉末混合物と共にトートブレンダーへ負荷した。得られた混合物を、およそ１２ｒｐｍでおよそ１７分間、均質になるまで混和した。
【０２３２】
表１０は、カプセル内の原材料の物理的特性を要約したものである。
【０２３３】
【表１１】
2011251985.tif 000018
【０２３４】
（実施例１３）
ＳＡＨＡカプセルのカプセル化
カプセル化／重量選別
滑沢剤が添加された粉末混合物を、Ｈ＆Ｋカプセル充填機（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）、研磨型（ｐｏｌｉｓｈｅｄ）のタンピングピン又はクロミウムニトリドコーティング型のタンピングピン、及びサイズ「３」カプセルを使用して、所望のカプセル重量でカプセル化した。充填されたカプセルを、カプセルポリッシャーを使用して研磨し、次いで、重量ソーターを使用して適切な重量限界範囲へと重量選別した。表１１はカプセル充填機の設定を要約したものである。
【０２３５】
【表１２】
2011251985.tif 000019
【０２３６】
最終的なＳＡＨＡカプセル組成を、表１２に例示する。カプセルは、±１０％標的カプセル重量というカプセル重量変動についての許容限界を使用して重量選別される。典型的なバッチにおけるカプセル重量変動は、標的カプセル重量の±４％である。
【０２３７】
【表１３】
2011251985.tif 000020
＊市場カプセルインク製剤はカラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）Ｓ−１−１７７６２である。ＴＳＥなしのゼラチンカプセル。
＊＊全重量に、硬ゼラチンカプセルシェルは含まれない。
【０２３８】
（実施例１４）
ＳＡＨＡカプセルの溶解速度の測定
硬ゼラチンカプセルからのＳＡＨＡの溶解速度は、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（ＶＫ７０００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して評価した。各カプセルをヘリカルシンカー（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｉｅｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｍａｎｖｉｌｌｅ，ＮＪ）に置き、３７±０．５℃の温度で９００ｍＬの２．０％トゥイーン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）を含有している容器に送った。パドルを１００ｒｐｍで回転させ、３５μｍフルフローフィルター（ｆｕｌｌ  ｆｌｏｗ  ｆｉｌｔｅｒｓ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）が装備されたオートサンプラー（ＶＫ８０００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を介して、指定された時間間隔で、試料を引き出した。
【０２３９】
続いて、試料を、高速液体クロマトグラフィ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ，Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）によりＳＡＨＡに関してアッセイした。クロマトグラフィ分析は、フェノメネックスルナＣ８（２）（１００×４．６ｍｍ）５μｍ粒径カラム、１：１メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸（試薬グレード、Ｆｉｓｈｅｒ）の移動相、及び２４２ｎｍの検出波長を使用して実施した。
【０２４０】
賦形剤、カプセルシェル、及び水分は、ＳＡＨＡカプセル内容物の溶解速度に対する効果をほとんど示さなかった。しかしながら、ＳＡＨＡの粒径分布は、溶解速度に影響を及ぼした。
【０２４１】
カプセル内容物からのＳＡＨＡの溶解速度プロファイルは、表１３、１４、及び図５に例示される。参照カプセルロット０６８３＿００４Ａ００１からのＳＡＨＡの溶解速度プロファイルは、図１に例示される。様々なカプセルバッチからのＳＡＨＡのＦ２因子を、カプセルロット０６８３＿００４Ａ００１を参照として使用して計算した。
【０２４２】
【表１４】
2011251985.tif 000021
【０２４３】
【表１５】
2011251985.tif 000022
【０２４４】
（実施例１５）
ＳＡＨＡ  ＡＰＩの溶解速度の測定
カプセル化前の１００ｍｇのＳＡＨＡ  ＡＰＩの溶解速度を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（ＶＫ７０００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して評価した。約１００ｍｇのＳＡＨＡを、３７±０．５℃の温度で９００ｍＬの２．０％トゥイーン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）を含有している容器に送った。パドルを１００ｒｐｍで回転させ、３５μｍフルフローフィルター（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）が装備されたオートサンプラー（ＶＫ８０００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を介して、指定された間隔で試料を引き出した。
【０２４５】
続いて、試料を、高速液体クロマトグラフィ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ，Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）によりＳＡＨＡに関してアッセイした。クロマトグラフィ分析は、フェノメネックスルナＣ８（２）（１００×４．６ｍｍ）５μｍ粒径カラム、１：１メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸（試薬等級、Ｆｉｓｈｅｒ）の移動相、及び２４２ｎｍの検出波長を使用して実施した。
【０２４６】
ＳＡＨＡ  ＡＰＩバッチの溶解速度プロファイルは、表１５及び図６に例示される。
【０２４７】
【表１６】
2011251985.tif 000023
【０２４８】
（実施例１６）
粒径分布の測定
混和されたＳＡＨＡ結晶（活性薬学的成分（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）：ＡＰＩ）、滑沢剤が添加された製剤混和物、及びカプセル内容物の粒径測定は、ＲＯＤＯＳ粉末分散システムが装備されたシンパテックレーザー回析分析機（ＨＥＬＯＳ  Ｈ１００６，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して決定した。
【０２４９】
およそ１５０ｍｇの試料を手動でシステムに送り、０．１バールの気圧を使用して、レーザービームを通して噴霧した。データは、８５０又は１７５０μｍの焦点距離レンズを使用して収集され、標的オブスキュレーション範囲は５から２０％であった。フラウンホーファー光学モデルを利用して試料散乱パターンをデコンヴォルートし、生じた粒径分布を得た。
【０２５０】
ＳＡＨＡカプセル内容物の粒径分布は、表１６及び図３に例示される。カプセル化前のＳＡＨＡ  ＡＰＩバッチの粒径分布は、表１７及び図４に例示される。ＡＰＩ２８８（３０％湿式粉砕）及び２８３（７０％大結晶）の混和物を使用して調製されたＳＡＨＡカプセルの粒径分布は、表１８に例示される。湿式粉砕された結晶及び大結晶の異なる混和物を使用して調製されたカプセルからのＳＡＨＡの規準化された粒径分布は、表１９及び図１２に例示される。３０％の湿式粉砕された結晶及び７０％の大結晶を使用して調製されたロットＣ０６６６００１  ＳＡＨＡカプセルの粒径分布は、表２０及び図１３に例示される。３０％の湿式粉砕された結晶及び７０％の大結晶を使用して調製されたロットＣ０６６７００１  ＳＡＨＡカプセルの粒径分布は、表２１及び図１４に例示される。
【０２５１】
【表１７】
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【０２５２】
【表１８】
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【０２５３】
【表１９】
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【０２５４】
【表２０】
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【０２５５】
【表２１】
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【０２５６】
【表２２】
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【０２５７】
（実施例１７）
患者研究
進行した段階の癌患者において実施されたこのフェーズＩ研究は、ｑ．ｄ．で４００ｍｇ投与された経口ボリノスタットの安全性及び容認性、ボリノスタットの単回投与及び複数回投与の血清薬物動態（ＰＫ）、並びに単回投与ボリノスタットＰＫに対する標準的な高脂肪食の効果を査定した。１日目（絶食時）及び５日目（標準的な高脂肪食の後）に４００ｍｇのボリノスタットの単回投与を患者に与え、いずれの日にも、４８時間の投与後ＰＫサンプリングを行った。次いで、７から２８日目に１日１回４００ｍｇのボリノスタットを患者に与えた（２２日間投与）。２８日目に、ボリノスタットを標準的な高脂肪食の後に投与し、投与後２４時間ＰＫサンプリングを行った。登録された患者２３人のうち、１日目ＰＫについては２３人、５日目ＰＫについては２０人、２８日目ＰＫについては１４人が評価可能であった。ボリノスタットの見かけのｔ１／２は短かった。高脂肪食は、吸収の程度の小さな増加、及びボリノスタットの吸収速度の中程度の減少に関連していた。大部分の対象において非絶食状態で検出可能なレベルのボリノスタットが血清中に観察される前に、少なくとも１５分の遅延時間が観察され、Ｔｍａｘが遅れた。ボリノスタットの複数回投与の後の血清濃度時間プロファイルは、単回投与のものと類似していた。複数回投与後のトラフ濃度は、一般に、定量化限界より低く、これは短い見かけの最終ｔ１／２と一致していた。結論として、進行した癌を有する患者へのボリノスタットの短期投与は一般によく容認された。ボリノスタットは、短いｔ１／２、単回投与と複数回投与との間で類似している血清濃度時間プロファイル、及び高脂肪食と共に投与された場合のわずかに減少した吸収速度を示した。
【０２５８】
【表２３】
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【０２５９】
実施形態を参照しながら具体的に本発明が示され記載されたが、記載された本発明の意味から逸脱することなく、これらの型及び詳細の様々な変化がなされ得ることが、当業者には理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。
【０２６０】
【表２４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【外国語明細書】
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