(57)【要約】【課題】ヘキサヒドロイソキノリンおよびその誘導体は、多くのモルフィナン化合物にとって重要な合成中間体である。ヘキサヒドロイソキノリンを合成するためのより高い収率および鏡像体過剰率を有するより効率的な方法が望まれている。【解決手段】本発明は、モルフィナンの合成方法を対象とする。特に、テトラヒドロイソキノリンを生成するための３，４−ジヒドロイソキノリン中のイミン部分の不斉還元、続いてヘキサヒドロイソキノリンを生成するためのバーチ還元の方法を対象とする。様々な実施形態では、３，４−ジヒドロイソキノリンは、不安定な保護基で保護されたフェノール部分を含有する。他の実施形態では、イミン還元反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７０４に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法
【化２４】
2011052013.tif 000030
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１５であり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１５であり、
Ｒ４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１５であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３またはＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、水素、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２はフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
ここで、Ｒ１は、ヒドロキシルであり、および／あるいはＲ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４であるかのいずれかである］。
【請求項２】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、フェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、フェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
還元剤が、テトラヒドロイソキノリンをヘキサヒドロイソキノリンに還元し、前記還元剤が、アルカリ金属および／または電子源を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択され、前記電子源が、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記還元剤が、リチウムおよび液体アンモニアを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式７０３に相当する化合物
【化２５】
2011052013.tif 000031
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
【請求項１６】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３が、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３が、水素である、請求項２２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法に関する。さらに具体的には、本発明は、ヘキサヒドロイソキノリンおよびジヒドロイソキノリンからのそれらの類似体の合成を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヘキサヒドロイソキノリンおよびその誘導体は、ブプレノルフィン、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含めた多くのモルフィナン化合物にとって重要な合成中間体である。一般に、これらの化合物は、オピオイド受容体アゴニストとしてのそれらの作用によって医薬の分野において疼痛緩和のために広範囲に使用されている鎮痛剤である。しかし、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体アンタゴニストであり、オピオイド受容体アゴニストに起因する麻薬性／呼吸抑制の回復のために使用される。
【０００３】
Ｒｉｃｅ（特許文献１）は、ジヒドロイソキノリンをシアノホウ水素化ナトリウムまたは水酸化ホウ素ナトリウムと還流４５％メタノール中で１．５時間接触させることによる、ジヒドロイソキノリンのテトラヒドロイソキノリンへの還元について開示している。Ｒｉｃｅは、出発物質のテトラヒドロイソキノリンが薄層クロマトグラフィーによって残らないようになるまで、−５５℃〜−６５℃で４時間、次いで−７５℃で、液体アンモニア中のリチウムまたはナトリウムによるテトラヒドロイソキノリンのヘキサヒドロイソキノリンへのバーチ還元についてさらに開示している。ジヒドロイソキノリンのホウ素化水素還元はアキラル環境中で起こるため、このように得られたテトラヒドロイソキノリンは、さらなる反応の前に分割しなくてはならない。この分割によって追加のステップが加わり、生成物の半分は望ましくない立体化学を有するため所望のエナンチオマーの収率を減少させる。
【０００４】
Ｕｅｍａｔｓｕら（非特許文献１）およびＭｅｕｚｅｌａａｒら（非特許文献２）は、様々な非プロトン性溶媒中で５：２のギ酸−トリエチルアミン共沸塩混合物の存在下での、キラルルテニウム触媒によるジヒドロイソキノリンの不斉還元について開示している。これらの変換は典型的には、約３時間の反応時間を有する。したがって、より高い収率および鏡像体過剰率を有するより効率的な方法が望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，５２１，６０１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年、１１３号、４９１６〜４９１７頁
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、２３１５〜２３２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の様々な態様の中で、テトラフルオロホウ酸銀および水素源の存在下で式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式７００に相当する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製方法がある。式６００および７００に相当する化学構造は、
【０００８】
【化１】
2011052013.tif 000002
であり、式中、Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、Ｒ１７は、水素またはアシルであり、Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【０００９】
他の態様は、式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを水素源の存在下で不斉触媒によって処理するステップを含む、式７０１に相当するテトラヒドロイソキノリンの調製方法である。式６０１および７０１に相当する化学構造は、
【００１０】
【化２】
2011052013.tif 000003
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００および７００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチル以外である）、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１１】
また他の態様は、式７０４に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法であり、
【００１２】
【化３】
2011052013.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００および７００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１５であり、Ｒ３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１５であり、Ｒ４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１５であり、Ｒ２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ４１２は、水素、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、フェニル以外である）、Ｒ４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１はヒドロキシルであり、および／あるいはＲ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、式７０３
【００１４】
【化４】
2011052013.tif 000005
に相当する化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１３、Ｒ２１２、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００および７００に関連して上記定義の通りであり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である。
【００１５】
他の目的および特徴は、部分的に明らかであろうし、部分的に以下で指摘する。また本発明は以下を提供する：
（項目１）
テトラフルオロホウ酸銀および水素源の存在下で、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式７００に相当する１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製方法
【化２０】
2011052013.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］。
（項目２）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目１に記載の方法。
（項目８）
３，４−ジヒドロイソキノリン１当量当たり約０．００５ｇ〜約０．０１５ｇのテトラフルオロホウ酸銀が使用される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
反応混合物の温度が約２０℃〜約３０℃である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記不斉触媒が、金属または金属源とキラル配位子とを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記金属または金属源が、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記キラル配位子が、式６７０または６８０の構造を有する、項目１０または１１に記載の方法
【化２１】
2011052013.tif 000007
［式中、
Ｒ６７１、Ｒ６７２およびＲ６７３は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６８１は、アルキルまたはアリールである］。
（項目１３）
前記キラル配位子が、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トリルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記水素源がギ酸−トリエチルアミン塩混合物である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
ギ酸とトリエチルアミンの比が５対２である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
水素源の存在下で式６０１に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式７０１に相当するテトラヒドロイソキノリンの調製方法
【化２２】
2011052013.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２はメチル以外である）、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目１７）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１６または１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、項目１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
反応混合物の温度が約２０℃〜約３０℃である、項目１６から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記不斉触媒が、金属または金属源とキラル配位子とを含む、項目１６から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記金属または金属源が、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記キラル配位子が、式６７０または６８０の構造を有する、項目２４または２５に記載の方法
【化２３】
2011052013.tif 000009
［式中、
Ｒ６７１、Ｒ６７２およびＲ６７３は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ６８１は、アルキルまたはアリールである］。
（項目２７）
前記キラル配位子が、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トリルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記水素源がギ酸−トリエチルアミン塩混合物である、項目１６から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
式７０４に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法
【化２４】
2011052013.tif 000010
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１５であり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１５であり、
Ｒ４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１５であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３またはＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、水素、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２はフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１は、ヒドロキシルであり、および／あるいはＲ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目３０）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２が、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、フェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、項目２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
還元剤が、テトラヒドロイソキノリンをヘキサヒドロイソキノリンに還元し、前記還元剤が、アルカリ金属および／または電子源を含む、項目２９から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択され、前記電子源が、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記還元剤が、リチウムおよび液体アンモニアを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
式７０３に相当する化合物
【化２５】
2011052013.tif 000011
［式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールであり（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）、
Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４である］。
（項目４０）
Ｒ２が、−ＯＲ２１１であり、
Ｒ２１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ３が、−ＯＲ３１１であり、
Ｒ３１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３９または４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ４が、−ＯＲ４１１であり、
Ｒ４１１が、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１３およびＲ４１４が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目３９から４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１２が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目３９から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４が、メチルである、項目３９から４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ６が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３が、水素である、項目３９に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、光学活性なヘキサヒドロイソキノリンを調製するための改善された合成法を対象とする。本発明の様々な態様の中で、特定のジヒドロイソキノリン（式６００および６０１）の段階的還元からの様々なヘキサヒドロイソキノリン（式８００）の調製がある。例えば、様々な実施形態のいくつかにおいて、ジヒドロイソキノリンは、水素源、不斉触媒および任意選択でテトラフルオロホウ酸銀の存在下で還元され、光学活性なテトラヒドロイソキノリン（式７００、７０１および７０２）が生成される。光学活性なテトラヒドロイソキノリンは、還元剤と接触することによって引き続いてバーチ還元を受けて、光学活性を失わずにヘキサヒドロイソキノリン（式８００）が形成され得る。本発明の様々なジヒドロイソキノリン（式６０１）およびテトラヒドロイソキノリン（式７０１および７０２）は、中間体の反応および単離を促進させるために、エステル、アミドまたはスルホン酸エステル保護基で置換されている。
【００１７】
一般に、上記の本発明の合成変換のための方法を、下記の反応スキーム１に示す。
【００１８】
【化５】
2011052013.tif 000012
これらの化合物および合成ステップの各々を、下記により詳細に説明する。
【００１９】
ヘキサヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム１について、本発明の一態様は、式８００
【００２０】
【化６】
2011052013.tif 000013
に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法であり、
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１２であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１５であり、
Ｒ３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１５であり、
Ｒ４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１５であり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ３１またはＲ４１の少なくとも１つは、ヒドロキシルである。
【００２１】
Ｒ２１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１５であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２１は、水素または−ＯＲ２１５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２１５は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ２１５は、水素またはアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ２１５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ２１５は、水素、メチルまたはフェニルである。
【００２２】
同様にＲ３１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１５であるが、いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、水素または−ＯＲ３１５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３１５は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ３１５は、水素またはアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ３１５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ３１５は、水素、メチルまたはフェニルである。
【００２３】
上で述べたように、Ｒ４１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１５であり、いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、水素または−ＯＲ４１５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４１５は、水素、アルキルまたはアリールである。さらに好ましくは、Ｒ４１５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ４１５は、水素、メチルまたはフェニルである。
【００２４】
さらに、Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素または−ＯＲ５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５１１は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。
【００２５】
上で述べたように、Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。
【００２６】
様々な実施形態の多くでは、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素である。
【００２７】
組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式８００に相当するヘキサヒドロイソキノリンがあり、式中、Ｒ２１は、水素または−ＯＲ２１５（式中、Ｒ２１５は、水素、アルキルまたはアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１５は、水素またはメチルである。これらの実施形態において、Ｒ３１は、水素または−ＯＲ３１５である。様々な好ましい実施形態では、Ｒ３１５は、水素、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、Ｒ３１５は、水素またはアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３１５は、水素またはメチルである。さらに、Ｒ４１は、水素または−ＯＲ４１５である。様々な実施形態では、Ｒ４１５は、水素、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、Ｒ４１５は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４１５は、水素またはメチルである。またさらに、Ｒ６は、水素または−ＯＲ５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、水素またはメチルである。さらに、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素である。
【００２８】
テトラヒドロイソキノリン
反応スキーム１に記載するように、式７００に相当するテトラヒドロイソキノリンは、構造
【００２９】
【化７】
2011052013.tif 000014
を有し、
式中、
Ｒ１およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ１１１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ５１１であり、
Ｒ１７は、水素またはアシルであり、
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４であり、
Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４であり、
Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４であり、
Ｒ４１２、Ｒ４１３およびＲ４１４は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、ヒドロキシルであり、あるいはＲ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＯＳＯ２Ｒ２１４である。
【００３０】
様々な実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０１に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式７００について上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４であり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ４１２はメチル以外である）。
【００３１】
いくつかの実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０２に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式７００について上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４であり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ４１２はフェニル以外である）。
【００３２】
他の実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０３に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式７００について上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４であり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ４１２は、メチルまたはフェニル以外である）。
【００３３】
実施形態のいくつかでは、テトラヒドロイソキノリン構造は、式７０４に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１２、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１２およびＲ１２１は、式８００について上記のように定義され、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ３１またはＲ４１の少なくとも１つは、ヒドロキシルである。
【００３４】
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ２１１であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、水素または−ＯＲ２１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１３または−ＳＯ２Ｒ２１４である。好ましくは、Ｒ２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ２１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。
【００３５】
同様に、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ３１１であるが、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素または−ＯＲ３１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１３または−ＳＯ２Ｒ３１４である。好ましくは、Ｒ３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである）である。様々な実施形態のいくつかでは、Ｒ３１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。
【００３６】
上で述べたように、Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ４１１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または−ＯＲ４１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ４１１は、水素、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＳＯ２Ｒ４１４である。好ましくは、Ｒ４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである）である。さらに好ましくは、Ｒ４１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）である。
【００３７】
さらに、Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−ＯＲ５１１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素または−ＯＲ５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５１１は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。
【００３８】
上で述べたように、Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−ＯＲ１２１であり、いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。
【００３９】
様々な実施形態の多くでは、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素である。
【００４０】
組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式７００、７０１、７０２および７０３に相当するテトラヒドロイソキノリンがあり、式中、Ｒ２は、水素または−ＯＲ２１１（式中、Ｒ２１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１２（式中、Ｒ２１２は、アルキルまたはアリールである）である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。これらの実施形態において、Ｒ３は、水素または−ＯＲ３１１である。様々な好ましい実施形態では、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２であり、好ましくは、Ｒ３１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２（式中、Ｒ３１２は、アルキルまたはアリールである）である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ３１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらに、Ｒ４は、水素または−ＯＲ４１１である。様々な実施形態では、Ｒ４１１は、水素、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２であり、好ましくは、Ｒ４１１は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４１２（式中、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。あるいは、Ｒ４１２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。またさらに、Ｒ６は、水素または−ＯＲ５１１である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、メチルである。さらに、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素である。
【００４１】
ジヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム１について、式６００に相当する３，４−ジヒドロイソキノリンは、構造
【００４２】
【化８】
2011052013.tif 000015
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３は、式７００に関連して上記のように定義される。
【００４３】
様々な実施形態では、ジヒドロイソキノリン構造は、式６０１に相当し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１１１、Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３、Ｒ２１４、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３、Ｒ３１４、Ｒ４１１、Ｒ４１３、Ｒ４１４、Ｒ５１１およびＲ１２１は、式６００について上記のように定義され、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２１３、−ＯＳＯ２Ｒ２１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１３、−ＯＳＯ２Ｒ３１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１３または−ＯＳＯ２Ｒ４１４であり、Ｒ４１２は、アルキルまたはアリールである（ただし、Ｒ４１２はメチル以外である）。
【００４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３について好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式７００に関連して上記で詳述する。
【００４５】
一般に、式６００および６０１の化合物は、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第４，５２１，６０１号においてＲｉｃｅによって記載された方法によって調製することができる。さらにこれらの化合物は、Ｋａｓｈｄａｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２年、４７号、２６３８〜２６４３頁）およびＢｅｙｅｒｍａｎら（Ｊ．Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８年、９７（５）号、１２７〜１３０頁）および同時係属の米国特許出願第６０／８７４，１３１号（整理番号Ｈ−ＭＰ−０００２１）（参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている方法によって調製することができる。
【００４６】
３，４−ジヒドロイソキノリンのテトラヒドロイソキノリンへの不斉還元
本発明の方法について、生成物（例えば、ヘキサヒドロイソキノリン）、反応物（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン）および中間体（例えば、テトラヒドロイソキノリン）の構造を、上記に記載する。この方法の最初のステップは、３，４−ジヒドロイソキノリン中のイミン部分を還元し、テトラヒドロイソキノリンを生成するステップを含む。このイミン還元反応混合物は、典型的には、３，４−ジヒドロイソキノリン、不斉触媒および水素源を含有する。イミン還元反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を任意選択で含有する場合がある。
【００４７】
このイミン還元反応は、テトラヒドロイソキノリン中に他のキラル中心を形成させ、したがって、この反応は不斉環境において起こることが好ましい。様々な実施形態では、本発明の方法は、不斉触媒を使用して、イミン部分の還元のための不斉環境を実現する。不斉触媒は、金属または金属源とキラル配位子とを含む。金属または金属源は、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される。キラル配位子は、式６７０または６８０
【００４８】
【化９】
2011052013.tif 000016
の構造を有することができ、式中、Ｒ６７１、Ｒ６７２およびＲ６７３は、独立に、アルキルまたはアリールあり、Ｒ６８１は、アルキルまたはアリールである。
【００４９】
様々な好ましい実施形態では、キラル配位子は、６７０の構造を有する場合があり、式中、Ｒ６７２およびＲ６７３はフェニルであり、Ｒ６７１はアリールである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ６７１は、トリル、メシチルまたはナフチルの場合がある。様々な好ましい実施形態では、キラル配位子は、どのエナンチオマーが所望の生成物であるかによって、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンまたは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンの場合がある。他の実施形態では、キラル配位子は、６８０の構造を有する場合があり、式中、Ｒ６８１は、トリル、メシチル、２，４，６−トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである。特定の実施形態では、Ｒ６８１は、ｐ−トリル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルの場合がある。
【００５０】
様々な好ましい実施形態では、不斉触媒は、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体を含むルテニウム源と、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンを含むキラル配位子とを含む。典型的には、約０．００５ｇ〜約０．０１５ｇの不斉触媒（出発物質の３，４−ジヒドロイソキノリン１ｇ当たり）が、イミン還元反応混合物中に存在する。
【００５１】
イミン還元反応の速度は、使用する不斉触媒（例えば、金属または金属源およびキラル配位子）の濃度に直接比例する。例えば、より多い量の不斉触媒を含有するイミン還元反応混合物は、より少ない量の不斉触媒を含有する反応混合物よりも反応時間は短い。
【００５２】
実施形態のいくつかでは、イミン還元のための水素源は、（アルコールおよびギ酸を含めた）プロトン性化合物を含む。好ましくは、水素源は、カルボン酸を含むプロトン性化合物である。特に、水素源は、ギ酸−トリエチルアミン共沸塩混合物を含み、好ましくはこの混合物は、約５：２のギ酸とトリエチルアミンとの比を有する。３，４−ジヒドロイソキノリンの１当量に対して、約３当量〜約３．５当量のトリエチルアミンおよび約７．５当量〜約８当量のギ酸を使用する。
【００５３】
様々な好ましい実施形態では、反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を含有することができる。典型的には、テトラフルオロホウ酸銀は、不斉触媒と同様の量で存在し、典型的には、イミン還元反応混合物中に存在する出発物質の３，４−ジヒドロイソキノリン１ｇ当たり約０．００５ｇ〜約０．０１５ｇの範囲のテトラフルオロホウ酸銀である。テトラフルオロホウ酸銀の添加は、反応速度を増加させる。例えば、テトラフルオロホウ酸銀の存在下では、還元の反応時間は、テトラフルオロホウ酸銀の非存在下での還元の反応時間より約３０％〜約５０％短い。
【００５４】
ギ酸およびトリエチルアミンを反応混合物に加えると、発熱が起こる。この発熱の後に、反応混合物を冷却し、３，４−ジヒドロイソキノリンおよび不斉触媒を加える。イミン還元は、約１０℃〜約４０℃、好ましくは、約２０℃〜約３０℃、さらに好ましくは、約２４℃〜約２６℃の温度で起こる。イミン還元反応混合物を、約４時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間反応させる。
【００５５】
イミン還元反応混合物は典型的には、非プロトン性極性溶媒を含む。この溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ハロゲン化炭素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）およびこれらの組合せから選択することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルを含む。
【００５６】
イミン還元が完了すると、生成物テトラヒドロイソキノリンが溶液から沈殿し、当技術分野において公知の方法によって単離することができる。例えば、生成物は、反応混合物を濾過し、引き続き固体生成物を溶媒で洗浄することによって回収することができる。
【００５７】
テトラヒドロイソキノリンのヘキサヒドロイソキノリンへのバーチ還元
本発明の方法の第２のステップは、ヘキサヒドロイソキノリン（式８００）を形成するテトラヒドロイソキノリン（式７００、７０１、７０２および７０３）のバーチ還元である。バーチ還元は一般に、還元剤を使用してもたらされる。したがって、バーチ還元反応混合物は、テトラヒドロイソキノリンおよび還元剤を含む。例示的還元剤は、アルカリ金属と、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せの少なくとも１つとを含む。好ましくは、バーチ還元のための還元剤は、リチウム金属および液体アンモニアを含む。別の実施形態では、還元剤は、リチウム金属、ナトリウム金属、カリウム金属またはカルシウム金属と、メチルアミンまたはエチルアミンとを含む。
【００５８】
バーチ還元反応混合物はまた典型的には、溶媒混合物を含む。この溶媒混合物は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アンモニアおよびこれらの組合せを含む。好ましくは、溶媒は、ＩＰＡ、ＴＨＦおよびアンモニアを含み、いくつかの実施形態では、ＩＰＡとＴＨＦと液体アンモニアとの比は、１対２対３である。使用する試薬によって、バーチ還元は、約−８０℃〜約１０℃の温度で起こる。液体アンモニアが試薬として使用される場合、還元は、約−８０℃〜約−３５℃で起こる。メチルアミンまたはエチルアミンが試薬として使用される場合、還元は、約−１０℃〜約１０℃の温度で起こる。バーチ還元反応混合物を、上記の温度で約１０分〜約４時間維持する。
【００５９】
典型的には、テトラヒドロイソキノリンを、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルアルコールなどの共溶媒中で懸濁させ、または溶解した。この混合物を−１０℃に冷却し、メチルアミンを加え、温度を−１０℃に維持した。リチウム金属を一部分ずつ充填し、十分なリチウム金属を充填した後、反応混合物を−１０℃でさらに３０分〜約２時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、次いで水に加え、生成物ヘキサヒドロイソキノリンを沈殿物として生成させた。
【００６０】
中間体の使用
上記の合成段階は、モルフィナンおよびその類似体の調製において重要である。モルフィナンの調製のための全体的な反応スキームは、その開示内容の全体が参照により組み込まれているＲｉｃｅへの米国特許第４，３６８，３２６号において開示されている。本発明の実施において対象とするモルフィナンおよびその類似体（すなわち、モルフィナンは、Ｎ−（Ｒ１７）またはＮ＋−（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）のＸ基を含有する）は、オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、一般に式（２４）
【００６１】
【化１０】
2011052013.tif 000017
に相当する化合物であり、式中、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）または（Ｚ）
【００６２】
【化１１】
2011052013.tif 000018
に相当し、Ｒ１１およびＲ２２は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ１４は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドまたはベンジルであり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはベンジルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシまたはニトロであり、あるいはＲ１８およびＲ１９は、一緒になってケトを形成し、
Ｒ３３は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、Ｒ６１は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
Ｒ６２およびＲ６３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシまたはアリールであり、一緒になってケトを形成し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってケタール、ジチオケタールまたはモノケタールを形成し、
Ｒ７１およびＲ８１は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはハロであり、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−である。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明によって生成した生成物および中間体は、式（２４）に相当するモルフィナン化合物の調製において有用であり、式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７は、上記のように定義される。
【００６４】
明確にするために、式（２４）のＡ６、Ａ７、Ａ８およびＡ１４に相当する式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）の炭素原子を、（どの炭素原子が各々相当するかを矢印で示すことによって）各々同定した。さらに、式（２４）の多環式環の結合点を示すために、くねった線を式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）に含めた。
【００６５】
種々の方法によって生成することのできる例示的モルフィナンには、例えば、ノルジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ２２は、水素であり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ１４は水素であり、Ｒ６２およびＲ６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ７１およびＲ８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４１）に相当する）、ジヒドロコデイノン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ１１およびＲ２２は、水素であり、Ｒ１７はメチルであり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ１４は水素であり、Ｒ６２およびＲ６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ７１およびＲ８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４２）に相当する）、ノルオキシモルホン（すなわち、式（２４）であって、式中、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ２２は、水素であり、Ｒ３３はヒドロキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は式（Ｙ）（式中、Ｒ１４はヒドロキシであり、Ｒ６２およびＲ６３は、一緒になってケトを形成し、Ｒ７１およびＲ８１は、水素である）に相当するもの）（下記の式（２４３）に相当する）、ならびにその塩、中間体および類似体が挙げられる。
【００６６】
【化１２】
2011052013.tif 000019
。
【００６７】
定義
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除くことによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を意味する。
【００６８】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、酸素結合（Ｏ）を介して結合している上記のようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義した通りである）を意味する。
【００６９】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に１〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００７０】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００７１】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に２〜８個の炭素原子と、２０個までの炭素原子とを含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖でよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００７２】
「芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、任意選択で置換された単環式または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは６〜１４個の原子を環部分中に含有する単環式、二環式または三環式基である。「芳香族」という用語は、下記で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
【００７３】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、環部分中に６〜１２個の炭素を含有する任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００７４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７５】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【００７６】
「ヘテロシクロ」または「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロシクロ基には、下記で説明するような複素環式芳香族化合物が挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子、各環中に好ましくは５個または６個の原子を有する任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環中に有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的置換基には、下記の基の１つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【００７８】
「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、もっぱら炭素および水素元素からなる有機化合物または基を説明する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらの部分にはまた、アルカリル、アルケナリルおよびアルキナリルなどの他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【００７９】
本明細書に記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含めた、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
【００８０】
本発明を詳細に説明してきて、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【００８１】
本発明をさらに例示するために、下記の非限定的実施例を提供する。
【００８２】
（実施例１）
化合物６１１からの化合物７１１および化合物６１２からの化合物７１２の調製
【００８３】
【化１３】
2011052013.tif 000020
不活性雰囲気下で５Ｌの乾燥した反応器に、アセトニトリル（１．４Ｌ、無水）を加えた。アセトニトリルに、トリエチルアミン（４５５．８ｇ、４．５モル）を導入した。反応フラスコを５℃に冷却した。９８％ギ酸（５４８．１、８．７５モル）を、温度を３０℃未満に維持しながら滴下で添加した。ギ酸を加えた後、形成された塩溶液を１時間脱気した。化合物６１０（４３４．５、１．３６モル）を全て一度に加え、続いて３．０ｇのジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体および３．０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンを加えた。化合物６１０を出発物質として使用する場合、さらなる１．０当量の９８％ギ酸を加え、Ｎａ塩をフェノールにｉｎ  ｓｉｔｕで変換した。反応物は当初緑色となり、次いでゆっくりと黄色に変わった。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。固体を濾過し、アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、続いて一晩乾燥（４０℃、３０Ｈｇ）させることによって、生成物である化合物７１１（４６０ｇ、９７．９％収率、９７．３％アッセイ（ａｓｓａｙ）、９９％ｅ．ｅ．（Ｒ））を単離した。典型的には、この反応の収率は９５％であり、鏡像体過剰率は９５％Ｒであった。この方法において、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンを（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンで置換した場合、化合物７１１のＳ−エナンチオマーが生成された。
【００８４】
鏡像異性的に高純度な化合物７１１を生成するために、反応物の一般比を維持しなくてはならない。例えば、約２当量のトリエチルアミンと５当量のギ酸の比が望ましい。したがって、一般に、約３．２〜３．３当量のトリエチルアミンと７．８〜７．９当量の９８％ギ酸の比を使用した。典型的には、約０．５重量％〜１．５重量％のＲｕ触媒およびキラル配位子を使用した。反応時間は、触媒および配位子添加に直接依存し、例えば、より低い触媒および配位子添加は、より長い反応時間をもたらす。
【００８５】
（実施例２）
化合物７１１からの化合物８１１の調製
【００８６】
【化１４】
2011052013.tif 000021
５Ｌの乾燥した反応フラスコに、化合物７１１（３９２．５ｇ、１．１４モル）、イソプロピルアルコール（５００ｍＬ、無水）およびテトラヒドロフラン（１．０Ｌ、無水、阻害剤を含有しない）を加えた。得られたスラリーを、−６０℃に冷却した。無水アンモニア（約１．５Ｌ）をスラリーに凝縮した。温度を−６０℃に維持しながら混合物を３０分間撹拌した。次いで、リチウム金属（３０．２ｇ、４．３５モル）を、１時間の期間に亘って５分割して反応混合物に加えた。最後の添加の後、反応の色は青であった。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、無水メタノール（４００ｍＬ）を滴下で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温までゆっくりと温め（よく撹拌しながら約８時間）、過剰なアンモニアを蒸発させた。蒸留水（７５０ｍＬ）を混合物に加えた。３０分間撹拌した後、９．５〜１０のｐＨまで氷酢酸をゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、生成物である化合物８１１（３３０．１ｇ、９６％収率、９８．６％ｅ．ｅ．（Ｒ））を、固体を蒸留水（１．０Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥（３０Ｃ、３０Ｈｇ、４８時間）させた後、濾過によって単離した。
【００８７】
一般に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ−無水）と液体アンモニアとの溶媒比は、約１対２対３である。リチウム金属の活性によって、約１〜３０当量が使用される。電子移動（青色）が観察されるまでリチウム金属を加えた。
【００８８】
（実施例３）
化合物６１１からの化合物７１１の調製
【００８９】
【化１５】
2011052013.tif 000022
トリエチルアミン（１グラムの化合物６１１当たり１．０６ｇ）およびアセトニトリル（１グラムの化合物６１１当たり６ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えた反応器に加えた。ギ酸（１グラムの化合物６１１当たり１．２ｇ）を、反応器に４分割して加え、発熱が起こった。添加の間、反応温度を８０℃未満に制御した。室温に冷却した後に、５当量のギ酸に対する２当量のトリエチルアミンの、アセトニトリル溶液が形成された。化合物６１１を加え、懸濁液が形成された。それを窒素で１５分間フラッシュし、下記のＲｕ触媒１１１（１グラムの化合物６１１当たり０．０１ｇ）を加えた。懸濁液を窒素で再び１５分間フラッシュし、室温で１０時間撹拌した。反応の終点をＨＰＬＣによって決定した（化合物７１１：６１１は、＞９９：１であった）。混合物が溶解するまで水（１グラムの化合物６１１当たり９ｍＬ）で希釈した。溶液に２８％水酸化アンモニウム（１グラムの化合物６１１当たり１．０ｍＬ）を加え、沈殿物を生じさせた。混合物のｐＨを、水酸化アンモニウム（２８％）で約９．３〜９．７にさらに調節した。このように得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を水（３×１グラムの化合物６１１当たり１．０ｍＬ）で洗浄し、真空（２０インチ）および流動窒素下で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として得た。収率は、８０％〜９５％の範囲であり、Ｒ：Ｓ比は９５：５（９０％ｅ．ｅ．）であった。
【００９０】
（実施例４）
化合物６１１からの化合物７１１の調製
表１は、化合物６１１の化合物７１１への触媒による不斉還元の結果を示す。反応は、０．５ｍｏｌ％〜２ｍｏｌ％の触媒添加を使用して、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）または塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中で室温において行った。過剰なギ酸−トリエチルアミン（５：２）を、還元試薬として使用した。同量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミンと、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（触媒１１１）、ジクロロ（ベンゼン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（触媒１１２）またはジクロロ（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（触媒１１４）のいずれかとを合わせることによって触媒を調製した。不斉還元によって生じる収率およびエナンチオ選択性を、表１に一覧表示する。
【００９１】
【表１】
2011052013.tif 000023
。
【００９２】
（実施例５）
化合物６１３からの化合物７１１の調製
【００９３】
【化１６】
2011052013.tif 000024
表２における結果は、化合物６１３（化合物６１１の塩）は、過剰な塩基を伴う表１の反応条件を使用して化合物７１１に直接還元できることを示す。表２の反応を、アセトニトリル中で化合物６１１（１．６８ｍｍｏｌ）、５：２のギ酸−トリエチルアミン（１０．８ｍｍｏｌ）および１ｍｏｌ％Ｒｕ触媒１１１と共に行った。
【００９４】
【表２−１】
2011052013.tif 000025
【００９５】
【表２−２】
2011052013.tif 000026
。
【００９６】
（実施例６）
化合物６１１からの化合物７１３の調製
【００９７】
【化１７】
2011052013.tif 000027
トリエチルアミン（１グラムの化合物６１１当たり１．０６ｇ）およびアセトニトリル（１グラムの化合物６１１当たり６ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えた反応器に加えた。ギ酸（１グラムの化合物６１１当たり１．２ｇ）を、反応器に４分割して加えた。ギ酸を加える間、発熱の反応温度を、８０℃未満に制御した。反応混合物を室温に冷却し、ギ酸−トリエチルアミン（５：２）のアセトニトリル溶液が形成された。化合物６１１を溶液に加え、懸濁液が形成された。窒素で１５分間フラッシュした後、Ｒｕ触媒１１１（１グラムの化合物６１１当たり０．０１ｇ）を加えた。懸濁液を再び窒素で１５分間フラッシュし、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、化合物７１３が形成された。化合物７１３は、窒素に結合したホルミル基を有する。溶液を氷冷の水酸化アンモニウム溶液（１グラムの化合物６１１当たり２０ｍＬ）中に注ぐことによって、化合物７１３を固体として単離した。
【００９８】
（実施例７）
化合物７１１からの化合物８１１の調製
【００９９】
【化１８】
2011052013.tif 000028
反応器に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１グラムの化合物７１１当たり２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１グラムの化合物７１１当たり４．０ｍＬ）および化合物７１１（検出限界（ＬＯＤ）または＜０．２％水まで予備乾燥）を加えた。懸濁液を、乾燥氷浴中で撹拌しながら−５５℃に冷却した。液体アンモニア（１グラムの化合物７１１当たり１０ｍＬ）を、反応器内で−５５℃で濃縮した。反応混合物を−５５℃で冷却し、窒素で１５分間フラッシュした。ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）（１グラムの化合物７１１当たり０．３５ｇ）を加え、さらに１５分間撹拌した。リチウム（切断したもの、１グラムの化合物７１１当たり０．０７０ｇ）を３分割して混合物（１／３×０．０７０ｇ（各部分で１グラムの化合物７１１当たり））に加え、乾燥氷浴を使用することによって、および添加速度を制御することによって、反応混合物の温度を−４５〜−５５℃に維持した。全てのリチウムを加えるまで反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物の青色が３０分超続く場合は、反応は完了した。そうでない場合は、青色が３０分間続くまでさらなるリチウムを加えた。反応完了が決定された後に、メタノール（１グラムの化合物７１１当たり１．０ｇ）を加えた。反応混合物を−２８℃から２０℃に温め、アンモニアの大部分を除去し、次いで温度が２０℃に到達した後さらに１時間撹拌した。窒素を２０分間泡立てることによって水を脱気し、この脱気水（１グラムの化合物７１１当たり１０ｍＬ）を、窒素下で上記の混合物に加えた。懸濁液を３０分間撹拌し（ｐＨ＝１２．４）、溶液が形成された。酢酸水溶液（１グラムの化合物７１１当たり０．９５ｍｌの酢酸、および１グラムの化合物７１１当たり１．９０ｍＬのＨ２Ｏ）を加え、懸濁液（ｐＨ＝７．８）が形成された。懸濁液のｐＨを、２８％水酸化アンモニウム（１グラムの化合物７１１当たり約０．２５ｍＬ）で８．８〜９．２に調節した。懸濁液を１時間撹拌し、濾過した。反応器を水（１グラムの化合物７１１当たり３．０ｍＬ）で繰り返しすすぎ、次いで固体濾液を洗浄するためにこの水を使用した。固体を水（１グラムの化合物７１１当たり３．０ｍＬ）でさらに洗浄し、流動空気下で４時間乾燥させ、次いで真空下（２０インチ）で６０℃において２０時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として約９０％の収率で得た。
【０１００】
（実施例８）
化合物７１１からの化合物８１１および８１５の調製
【０１０１】
【化１９】
2011052013.tif 000029
より高い温度でバーチ還元を行うために、低い沸点の試薬であるアンモニアを、より高い沸点の試薬、例えば、メチルアミン、エチルアミンまたはエチレンジアミンと交換した。メチルアミンおよびエチルアミンの両方は、電子移動試薬として所望の生成物を−１０℃〜１０℃で得ることができることが見出された。Ｌｉ／ＮＨ２Ｍｅ／ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨが化合物７１１の還元のために使用される場合、８０％収率の化合物８１１が固体として得られた。Ｌｉ／ＮＨ２Ｅｔ／ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨが化合物７１１の還元のために使用される場合、化合物８１１は、５０％〜７０％の収率で形成された。還流させながらＬｉ／ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２／ＴＨＦ系中の化合物７１１の反応によって、望ましくない化合物８１５が形成された。
【０１０２】
本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素があることを意味すると意図される。「含む」、「含めた」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素がある場合があることを意味する。
【０１０３】
上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることがわかるであろう。
【０１０４】
上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができるため、上記の説明に含有されている全ての事柄は、例示的なものとして解釈され、限定的な意味としては解釈されないことを意図している。