(57)【要約】【課題】本発明は女性用の新規な経皮的排卵制御系および排卵を制御する方法に関する。【解決手段】裏層、最少の効果的な毎日の用量のエストロゲンおよびプロゲスチンが中に分散され、そして経皮吸収のために放出される固体吸収接着剤ポリマーマトリックスの隣接層を含んで成る、女性用の排卵制御のための経皮的避妊薬送達系（TCDS）を記載する。現在好適であるのは、合成エストロゲン、エチニルエストラジオールおよび合成プロゲスチン、レボノルゲルトレルの使用である。これら２種のステロイド系避妊薬と一緒に、2.0:1:1:0.8〜6:1:1:0.8の特定の重量比でブレンドしたカプリン酸を含む数種の化学的皮膚浸透強化剤を接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散させる。本発明はまた経皮的品薬送達系を使用した排卵制御法も提供する。【選択図】図１
2011231125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実質的に不透性である裏層、および裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る型式の改良された経皮的避妊薬送達系であって、改良が重量百分率に基づき約０〜約10％の湿潤剤／可塑剤、それぞれ約2.0:1:1:0.8〜約6:1:1:0.8の範囲の比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪（Ｃ8 −Ｃ20 ）アルコールエステル、乳酸の低級（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステルおよびカプリン酸を含んで成る混合物である約10〜約60％の皮膚浸透強化剤の組み合わせ物、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含有する裏材料を含んで成り、該ホルモンがレボノルゲストレルについては該20mcg／日そしてエチニルエストラジオールについては10〜50mcg／日の少なくとも最少の効果的な毎日の用量を提供する上記の経皮的避妊薬送達系。
【請求項２】
ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る、請求項１に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項３】
ポリアクリレート接着剤コポリマーが2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んで成る、請求項２に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項４】
ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約３〜60重量／重量％のビニルアセテートを含んで成る、請求項３に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項５】
接着剤ポリマーマトリックスが約10〜300ミクロンの断面寸法を有する、請求項４に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項６】
ポリアクリレート接着剤コポリマーが約20〜約70重量％の範囲の量で存在する接着剤ポリマーマトリックスである、請求項２に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項７】
上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートである、請求項１に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項８】
上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである、請求項７に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項９】
上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、エチルラクテートおよびカプリン酸がそれぞれ約4:1:1:0.8の比率で存在する、請求項８に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１０】
上記エストロゲンホルモンが17-ベータ-エストラジオールおよびエチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項１に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１１】
上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールであり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項１０に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１２】
エチニルエストラジオールが、少なくとも１日以上から約１週間の期間に１日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも１日以上から約１週間の期間に１日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項１１に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１３】
上記湿潤剤／可塑剤がポリビニルピロリドン／ビニルアセテートである、請求項１に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１４】
上記ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートが約60重量／重量％の量で存在し、そしてビニルアセテートが約40重量／重量％の量でポリビニルピロリドン／ビニルアセテート混合物中に存在する、請求項１３に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１５】
7.5cm2、10cm2および12.5cm2から成る群から選択される直径を有するパッチを真皮上に使用する、請求項１に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１６】
パッチが10cm2の直径を有する、請求項１５に記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１７】
排卵制御の処置を望む個体の皮膚に：
ａ）経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実質的に不透性である裏層；および
ｂ）重量百分率に基づき約０〜約10％の湿潤剤／可塑剤、それぞれ約2.0:1:1:0.8〜約6:1:1:0.8のおよその比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪（Ｃ8 −Ｃ20 ）アルコールエステル、乳酸の低級（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステルおよびカプリン酸の混合物である約30〜約60％の皮膚浸透強化剤の組み合わせ、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含んで成る、該裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックス、ここで月経周期の最初の約３週間、続く月経周期、排卵制御を望む延長した期間、少なくとも最少の効果的用量のレボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを提供するために該ホルモンは少なくとも最少の効果的な該ホルモンの毎日の用量を提供して排卵制御を行う、を含んで成る経皮的避妊薬送達系を適用することによる排卵制御法。
【請求項１８】
接着剤ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ポリアクリレート接着剤コポリマーが2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んで成る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約10〜60重量／重量％のビニルアセテートを含んで成る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
接着剤ポリマーマトリックスが約10〜300ミクロンの断面寸法を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ポリアクリレート接着剤コポリマーが、接着剤コポリマーマトリックスの30〜約60重量％の範囲の量で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、カプリン酸およびエチルラクテートがそれぞれ約4:1:1:0.8の比率で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
上記エストロゲンホルモンが17-ベータ-エストラジオール、エチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールであり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
エチニルエストラジオールが、少なくとも１日以上から約１週間の期間に１日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも１日以上から約１週間の期間に１日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記湿潤剤／可塑剤がポリビニルピロリドン／ビニルアセテートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
上記ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートが接着剤ポリマーマトリックスの約０〜約10％の量で存在する、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は女性用の新規な経皮的排卵制御系および排卵を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
それらは系には排卵を制御するか、または望まない妊娠を防止するために設計された女性個体に接着させるために適合した経皮的吸収投薬単位を含む。さらに本発明はマトリックス層に効果的な投薬用量のエストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールおよびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲストレルを溶解またはミクロ分散（microdispersed）して有する一連の経皮的ポリマーマトリックス投薬単位を適用する経皮系を利用することにより、排卵を制御する方法に関する。この系は多くは皮膚に対して不透性である改良されたレボノルゲストレルの送達速度を有するので、従来技術を応用したものである。改良された送達速度により活性薬剤の皮膚浸透時間が短くなり、十分かつ妥当な避妊を提供するために血流中の高いホルモンレベルを可能とする。レボノルゲストレルの改良された送達速度により、小さいサイズの経皮用パッチを使用することができる。
【０００３】
過去には排卵を制御するために、典型的には経口的に投与する剤形中に合成エストロゲンおよび合成プロゲスチンの組み合わせが使用されて来た。天然のエストロゲン（17ベータ エストラジオール）およびプロゲスチン（プロゲステロン）の組み合わせを経口避妊ピルで使用する場合、この２種類のホルモンの肝臓による最初の通過の大変徹底的な代謝により、大変大用量のこれら２種類のホルモンが必要である。生成した代謝産物はしばしば望ましくない副作用をもたらす。したがって、合成プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせがこのような欠点を克服するために使用されている。
【０００４】
合成プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせは排卵の抑制に大変効果的ではあるが、ある種の望ましくない副作用が未だにこの種の経口避妊薬には生じる。発作および心筋梗塞を含む血栓塞栓障害および関連する脈管障害の発生率は経口避妊薬を使用している女性で高く；対照群に比べて使用者での相対的危険性は１1倍以上である。さらに危険性は35歳以上の女性で鋭く上昇する。避妊薬の使用は良性の肝臓腫瘍の兆候の上昇および胆嚢疾患の危険性の上昇にも関係した。さらに母親が妊娠が始まった後にもピルを摂取し続けると、胎児異常が生じる可能性がある。最後に、可能性があるようだが証明されていない避妊薬使用の合併症には、胸部ガンならびに子宮、頸部および膣のガンを含む。
【０００５】
理想的で、しかも患者に受け入れられる排卵制御系は以下の利点を提供するべきである：最少の副作用、投与の容易さが増すこと、処置の迅速な終了および向上した患者のコンプライアンス。最近では、排卵の制御を達成するために、ステロイド系ホルモンを身体に長期かつ制御して投与することを提供するための埋め込み可能な、子宮内の、頸部の、または膣の排卵制御送達系の開発にかなりの配慮が払われてきた。しかしこれまでに開発された送達系のいずれも理想的でも副作用が無いものでもないと考えられる。
【０００６】
他方では、皮膚を通す薬剤の吸収、すなわち経皮的な薬剤送達が多くの望ましくない副作用の回避を提供している。具体的には、経皮的な速度を制御した薬剤投与により；（i）静脈内治療の危険性および不便さを回避し、そして経口治療に付随する吸収および代謝における変動性を回避すること；（ii）薬剤投与の持続性により、短い生物学的半減期を持つ薬理学的に活性な作用物質の使用を可能とすること；（iii）消化系での低下した分解の存在により、効力はより低い毎日の全薬剤用量により達成され得ること；（iv）過剰−または過少投与の機会が少ないこと；（v）必要ならば薬剤送達系を皮膚表面から除去することにより、薬剤注入を迅速に止める能力が提供される。
【０００７】
したがって、１）合成または天然のエストロゲンのいずれかの使用、２）高レベルのプロゲスチンの使用、３）各月経サイクルについて最少数の投薬用量単位の使用を可能とし、そして４）高い量の望ましくない代謝的または化学的分解性産物無しに、排卵制御の高い確実性を提供するための十分に高レベルのエストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを提供する経皮的系が提供されることが高度に望まれている。
【０００８】
女性の排卵制御に関して、最近では様々な経皮的避妊薬送達系が開発された。
【０００９】
米国特許第5,567,922号明細書は、裏層およびホルモンを放出する隣合ったポリアクリレート接着剤ポリマー層を含んで成る投薬用量単位中に、天然のエストロゲンである17-ベータエストラジオール、またはエチニルエストラジオールあるいはそれらと一定量の天然のプロゲストロゲンまたはプロゲスチンとの組み合わせの送達を開示する。
【００１０】
米国特許第5,296,230号明細書は、裏層、およびエストロゲンおよびプロゲスチンホルモンのミクロ分散化した投薬用量を含んで成る裏層に接着したポリマーマトリックスディスク層を含んで成る経皮的排卵制御ポリマーマトリックス投薬単位を記載し、ポリマーマトリックスディスク層は約20cmの表面を有する。
【００１１】
米国特許第5,788,983号明細書は、経皮的ポリマー投薬単位、裏層およびリザーバー層を開示し、リザーバー層は使用中に皮膚に接触する多数の区分を有し、そして場合により異なる医薬的治療薬を含み、可変速度の吸収を提供する。
【００１２】
米国特許第5,762,956号明細書は、経皮的避妊薬送達デバイスおよびデバイスを使用する排卵制御法を記載する。この系は裏層、および中に排卵を制御するために効果的なホルモンならびに皮膚浸透強化剤の組み合わせを分散させた接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る。接着剤ポリマーマトリックスはホルモンおよび皮膚浸透強化剤が分散される部位を提供するが、ホルモンの経皮的吸収を可能とするように処置される個体の皮膚と完全に接触する送達系の接着にも役立つ。典型的には約300〜400pg/mlのレボノルゲストレルが適切な時間内に血流に放出される。示した時間に経皮的経路により血流に放出されるレボノルゲストレルのレベルは、効果的かつ安全な排卵制御には不十分であるかもしれないことが判明した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、避妊に関して高い血清レベルのレボノルゲストレルおよび望ましいレボノルゲストレルのプロフィールを、そして最少の副作用を維持しながらエチニルエストラジオールの望ましいレベルおよびプロフィールを提供する点で従来技術の欠点を改良する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、改良された経皮的避妊薬送達系（TCDS）および本発明のTCDSを使用した排卵制御法を対象とする。この系は、裏層および中に排卵を制御するために効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックス、ならびに皮膚を通る薬剤浸透の速度を上げるために皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーマトリックスの組み合わせを含んで成る。内にホルモンおよび皮膚浸透強化剤が中に分散しているマトリックスを提供することに加えて、接着剤ポリマーマトリックスは送達系を処置される個体の皮膚に完全に接触するように接着してホルモンが経皮的に吸収されるようにすることにも役立つ。皮膚浸透強化剤、接着剤ポリマーおよび可塑剤の具体的な種類および量がホルモンの放出速度を上げ、これにより皮膚への放出時間を下げることによりホルモンの高速送達を提供する。
【００１５】
好ましくは裏層に使用する材料は、アルミホイルのような金属ホイルを含むか、または含まないそのようなポリマーフィルムの積層である。さらに好ましくは裏層は約10〜約300ミクロンの厚さを有する。好ましくはこの厚さは約20〜約150ミクロン、そしてより好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。
【００１６】
接着剤ポリマーマトリックスは、ポリアクリル系接着剤ポリマー、シリコーン接着剤ポリマーまたはポリイソブチレン接着剤ポリマーのような生物学的に許容される接着剤ポリマーから作られることが好適である。好ましくは接着剤ポリマー層はポリアクリレート接着剤から作られる。より好ましくはポリアクリレート接着剤は一般式：
【００１７】
【化１】
2011231125.tif 000003
【００１８】
となり、式中、Ｘはポリマーに望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてＲはＨまたはエチル、ブチルおよびエチルヘキシルから成る群から選択される低級(Ｃ1 −Ｃ10 )アルキル基である。最も好ましくは本発明の接着剤ポリマーマトリックスは、Ｒが2-エチルヘキシル基であり、そしてコモノマーがビニルアセテートであるポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る（約３〜60重量／重量％）。接着剤ポリマーマトリックスは固体であり、そして寸法的に安定であるが、好ましくは薄く、例えば約10〜約200ミクロン、好ましくは約20〜約180ミクロン、そして最も好ましくは約30〜約150ミクロンの厚さである。
【００１９】
本発明の系に使用するホルモンは、17-ベータエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびそれらの生物的に適合性のある誘導体から成る群から選択されるエストロゲンを含んで成ることが好ましい。
【００２０】
本発明の接着剤ポリマーマトリックスはさらに、中に分散した水分を調節する湿潤剤／可塑剤または浸透性調節剤を含んで成る。製薬業界で知られている通例の湿潤剤／可塑剤を使用することができる。好ましくは湿潤剤／可塑剤は可塑剤である。最も好ましくはこれは約50,000の分子量を持つポリビニルピロリドン／ビニルアセテートである。湿潤剤／可塑剤の包含は、ポリマーマトリックスの強度を制御するために役立ち、ならびに水分を調節する湿潤剤として作用する。接着剤ポリマーマトリックス中への湿潤剤の包含は、TCDSが皮膚表面上の水分を吸収し、これが次に皮膚の刺激を減らし、そしてTCDSの長期使用中（７日間のような）にTCDSが落ちることを防止するために役立つ。使用する湿潤剤／可塑剤の量は、好ましくは約０〜10.0である。より好ましくは使用する湿潤剤／可塑剤の量は５％未満、例えば全接着剤ポリマーマトリックスの約1.0％となるだろう。
【００２１】
本発明で使用する皮膚浸透強化剤は、ジメチルスルホキシド（DMSO）、乳酸の脂肪アルコールエステルおよび乳酸の低級（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステルの組み合わせから成る。好ましくは強化剤はDMSOとラウリルラクテート（ニュージャージー州、ベルビルのファン ダイクケミカル社（Van Dyk Chem.Co)からCeraphil31として入手可能である）、乳酸エチルおよびカプリン酸、直鎖脂肪酸の混合物である。カプリン酸はＣ10 Ｈ20 Ｏ2 の実験式および172の分子量を有する。これは米国特許第2,918,494号および同第2,964,546号明細書に記載されている。出願人は皮膚浸透強化剤の独自な組み合わせ、特にカプリン酸を本発明で使用する接着剤ポリマーおよび可塑剤に含めると、それぞれ約2:0:1:0.8〜6:1:1:0.8、好ましくは4:1:1:0.8の特定の比率で接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散した時に、分散されたエストロゲンおよびプロゲスチンを溶解するように作用し、これによりTCDS中で溶解したホルモンの量が大いに増強され、これが大きな皮膚浸透をもたらし得るという驚くべき知見を見いだした。出願人は好適な皮膚浸透強化剤の組み合わせがTCDSの粘着性および接着も強化することを見いだした。皮膚の浸透混合物は接着ポリマーマトリックス中に全マトリックスの約30％〜約60重量／重量％までの効果的量で、そして好ましくはマトリックスの約43重量／重量％で存在する。
【００２２】
あるいは、これも生物適合性があり、そしてホルモンを含有する接着剤ポリマー層の表面に完全に接して配置される同じかまたは異なる接着剤ポリマーを用いてさらなる接着剤層を形成することができる。この接着剤層は１以上の効果的な経皮的吸収強化剤を含むことができ、またはこれらの薬剤を含まなくてもよい。
【００２３】
接着剤ポリマー層は、噴霧、溶液流延または貼合わせのような当該技術分野で利用可能な任意の許容できる方法により形成することができる。望ましい接着未満の接着を実現する必要があるならば、別に接着剤層の表面部分を適用することにより皮膚浸透強化剤の濃度は、接着剤ポリマー層の部分で減少させることができ、この別の接着剤層では接着剤組成物はより低い濃度の皮膚浸透強化剤を有する。
【００２４】
さらに本発明は処置する個体の皮膚に一連の経皮的避妊薬送達系を適用することにより排卵を制御する方法を提供し、これにより中に含まれる該ホルモンが妊娠を防止するために効果的な量で経皮的に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例１で配合され、そして作成されたTCDSパッチの物理的構造（側面）の具体的説明である。
【図２】TCDSパッチ配合物から送達され、そしてヒトの死体の皮膚上で試験したエチニル エストラジオールおよびレボノルゲルトレル両方のインビトロ皮膚浸透プロフィールをグラフで示す。
【図３】7.5cm2の１片のTCDSパッチを毎週適用したそれぞれＡ、ＢおよびＣ群の個体から得られたエチニル エストラジオールレベルの血清プロフィールをグラフで示す。
【図４】10cm2の１片のTCDSパッチを毎週適用したそれぞれＡ、ＢおよびＣ群の個体から得られたエチニル エストラジオールレベルの血清プロフィールをグラフで示す。
【図５】12.5cm2の１片のTCDSパッチを毎週適用したそれぞれＡ、ＢおよびＣ群の個体から得られたエチニル エストラジオールレベルの血清プロフィールをグラフで示す。
【図６】7.5cm2の１片のTCDSパッチを毎週適用したそれぞれＡ、ＢおよびＣ群の個体から得られたレボノルゲルトレルの血清プロフィールをグラフで示す。
【図７】10cm2の１片のTCDSパッチを毎週適用したそれぞれＡ、ＢおよびＣ群の個体から得られたレボノルゲルトレルの血清プロフィールをグラフで示す。
【図８】12.5cm2の１片のTCDSパッチを毎週適用したそれぞれＡ、ＢおよびＣ群の個体から得られたレボノルゲルトレルの血清プロフィールをグラフで示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な記述
本発明は、裏層および中に排卵を制御するために効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る経皮的避妊薬送達系（TCDS）、ならびに皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーの組み合わせを対象とする。これは引用により編入される米国特許第5,762,956号、'956特許'の明細書に記載された経皮的避妊薬送達系の改良である。この'956特許'は、ポリエチレングリコールのようなポリオールおよびジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート（Ceraphil31）のような乳酸の脂肪（Ｃ8 −Ｃ20 ）アルコールエステル、乳酸の低級（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルエステル、すなわちエチルラクテートのような皮膚浸透強化剤の組み合わせを含んで成る溶液中でホルモン、好ましくは17-ベータ-エストラジオールおよびレボノルゲストレルを使用することを記載する。皮膚浸透強化剤は典型的には2.5〜5:1:1から約4:1:1の重量比で存在する。強化剤混合物の総量は、最高約10〜60重量／重量％ポリマーマトリックスであることができる。湿潤剤および／または可塑剤、ポリエチレングリコールは、接着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約24％の量で存在することができる。
【００２７】
'956特許'のTCDの作成では、ポリマーマトリックスの作成において全ホルモンの約１部が約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに加えられる。接着剤ポリマーはDuro Tak 87-2097である。'956特許'の経皮送達パッチは、20cm2のパッチを使用して21日間の期間にわたり血流中を測定した時、約300〜400pg/mlのレボノルゲストレルを送達することが示された。
【００２８】
本発明はホルモン放出の上昇した速度を提供し、これにより高速のホルモン送達を提供する。レボノルゲストレルのレベルは、避妊に必要な200〜600pg./mlのレベルおよび'956特許'で記載された系により達成される400pg./mlのレベルを越える。実際に、2000(Cmax)pg./mlより高いレベルが10cm2のパッチを使用した時に本発明の系で達成され、これは'956特許'で示されるレベルの数倍の増加である。さらに約35〜75pg/mlの範囲のエチニルエストラジオールのレベルにより女性に効果的な避妊を提供する。本発明から生じるホルモンの血清レベルは、比較的小さいパッチ、面積が7.5〜12.5cm2、好ましくは10cm2を使用することにより得られ、これは使用者の利便性を強める。
裏層
裏層は接着剤ポリマーマトリックスのホルモンを不透性である任意の適当な材料から作ることができる。裏層はマトリックス層のための保護カバーとして役立ち、そしてまたは支持機能も提供する。この裏はホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスのサイズと本質的に同じサイズとなるように、あるいは接着剤ポリマーマトリックスの側を越えて延長できるか、またはホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックス側（１つまたは複数）を覆い、そして裏層の延長部が接着手段のための基材と成ることができる様式で外側に延長できるように形成することができるような大きな寸法であり得る。長期の適用、例えば７日間の適用には、微孔質および／または通気性の裏積層を使用して皮膚の水和または浸軟を最少にできることが望ましいかもしれない。
【００２９】
裏層の作成に適当な材料の例は、高および低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリビニルクロライド、ポリ（エチレンフタレート）のようなポリエステル、金属ホイル、そのような適当なポリマーフィルムの金属ホイル積層等のフィルムである。好ましくは裏層に使用する材料はそのようなポリマーフィルムとアルミニウムホイルのような金属ホイルとの積層である。そのような積層では、積層のポリマーフィルムは通常、接着剤ポリマーマトリックスと接触している。
【００３０】
裏層は望ましい保護および支持機能を提供するために適当な厚さであることができる。適当な厚さは、約10〜約300ミクロンである。好ましくはこの厚さは約２〜約15ミクロン、より好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。
接着剤ポリマー層
一般に、生物学的に許容される接着剤ポリマー層を形成するために使用するこれらのポリマーは、制御された速度でホルモンが通過することができる積層フィルムまたはコーティングを形成することができるものである。適当なポリマーは生物学的そして医薬的に適合性があり、非アレルギー性で、しかもデバイスが接触する体液または組織中で不溶性であり、しかも適合性がある。マトリックスの溶解または腐食がホルモンの放出速度ならびに投薬単位が除去するために都合よく正しい位置に留まる能力に影響を及ぼすので、不溶性ポリマーの使用は避けるべきである。
【００３１】
接着剤ポリマー層を作成するための材料の例には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医用級のポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、塩化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライド−ビニルアセテートコポリマー、架橋化ポリメタクリレートポリマー（ヒドロ−ゲル）、ポリビニリデンクロライド、ポリ（エチレン テレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコール コポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー；シリコーンコポリマー、例えばポリシロキサン−ポリカーボネート コポリマー、ポリシロキサンポリエチレン オキシド コポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンシランコポリマー）等；セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチル セルロース、およびセルロースエステル；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン；等を含む。
【００３２】
好ましくは生物学的に許容される接着剤ポリマーマトリックスは、室温以下のガラス転移温度を持つポリマーから選択するべきである。ポリマーは必ずしも必要ではないが、室温で結晶化度を有することができる。架橋結合したノノマー単位または部位をそのようなポリマー中に包含することができる。例えば架橋結合したモノマーをポリアクリレートポリマーに包含することができ、これはブタジエンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロール プロパン トリメタクリレート等のようなポリオールのポリメタクリル酸エステルを含むポリアクリレートポリマーに架橋結合モノマーの部位を提供する。そのような部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレート等を含む。
【００３３】
好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、一般式（I）：
【００３４】
【化２】
2011231125.tif 000004
【００３５】
のポリアクリレート接着剤ポリマーを含んで成り、式中、Ｘは接着剤ポリマーに望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてＲはＨまたはエチル、ブチル、2-エチルヘキシル、オクチル、デシル等のような低級(Ｃ1 −Ｃ10)アルキル基である。より好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、2-エチニルヘキシルアクリレートモノマーおよび約50〜60重量／重量％のビニルアセテートをコモノマーとして含んで成るポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る。本発明の使用において適当なポリアクリレート接着剤コポリマーの例は、限定するわけではないがニュージャージー州、ブリッジウォーターのナショナルスターチ アンド ケミカル社（National Starch and Chemical Co.,）によりDuro Tak 87-4098の商標名で販売されているものであり、これは特定の割合のビニルアセテートコモノマーを含んで成る。
Ａ．ホルモン
接着剤ポリマーマトリックス中に分散され得る具体的なホルモンには、排卵を制御し、そして経皮的に投与することができる任意のホルモンを含む。長期間、典型的には７日間、そして好ましくは１週間にわたり比較的安定した速度でホルモンの放出を制御することにより、個体には長期間にわたり排卵を制御する量のホルモンを安定に注入する利益が提供される。好ましくは使用されるホルモンは実際には両プロゲスチン成分とエストロゲン成分の組み合わせとなるだろう。
【００３６】
現在、エチニルエストラジオールを使用することが好適である。これは合成ホルモンであり、そして本発明の適合可能な系により初めて望ましい毎日の速度で経皮的に送達され、同時に現在好適なプロゲスチンである高度に活性なレボノルゲストレルが望ましい毎日の速度で経皮的に吸収される。エチニルおよびレボノルゲストレルは適合性があり、そしてマトリックス層を形成するポリマー中に分散され得る。通常は、１週間の治療に設計された経皮的投薬単位は、少なくとも約20mcg／日でレボノルゲストレル（または他のプロゲスチンの同等に効果的な量）、および10〜50mcg／日でエチニルエストラジオール（または他のエストロゲンの同等に効果的な量）が送達されることが必要である。プロゲスチンの量は排卵を抑制するために必要であると考えられ、そしてエストロゲンの量は正常な女性の生理的および特性を維持するために必要であると考えられている。本発明では、経皮的に送達されるレボノルゲストレルの量は好ましくは30mcgである。１日以上で約１週間までについては１日あたり、10cm2の経皮的送達デバイスを用いて、１日あたりむしろ20mcg。エチニルエストラジオールまたは均等物は、１日あたり約10mcgから１日あたり約50mcgの速度で経皮的に送達される。
【００３７】
吸収の量がエストロゲン成分の毎日の必要用量に合う場合、そしてホルモン成分に適合性がある場合、生物学的適合性の、経皮的に吸収され得る、そして好ましくは17-ベータ-エストラジオールに生物転換可能な17-ベータ-エストラジオールの誘導体も使用することができる。そのようなエストラジオールの誘導体には、エステル、モノ−もしくはジエステルのいずれかを含む。モノエステルは3-または17-エステルのいずれかであることができる。エストラジオールエステルは、具体的説明としてエストラジオール-3、17-ジアセテート；エストラジオール-3-アセテート；エストラジオール-17-アセテート；エストラジオール-3,17-ジバレレート；エストラジオール-3 バレレート；エストラジオール-17バレレート；3-モノ、17-モノおよび3,17-ジピビレートエステル；3-モノ、17-モノおよび3,17-ジプロピオネートエステル；3-モノ、17-モノおよび3,17-ジ-シクロペンチル-プロピオネートエステル；対応するシピオネート、ヘプタノエート、ベンゾエート等のエステル；エチニルエストラジオール；エストロン；および他のエストロゲン系ステロイドおよび経皮的に吸収可能なそれらの誘導体を含む。
【００３８】
上記および他のエストラジオールの組み合わせは、例えばエストラジオールおよびエストラジオール-17-バレレートの組み合わせ、またはさらにエストラジオール-17-バレレートおよびエストラジオール-3,17-ジバレレートの組み合わせを使用して有益な結果を得ることができる。望ましい結果を得るために、例えばエストロゲン系ステロイド成分の総重量に基づき15〜80％の各化合物分が求められ得る。他の組み合わせを使用して、処置する患者の体内の所望の吸収および17-ベータ-エストラジオールのレベルを得ることもできる。
【００３９】
上記に示したようにプロゲスチンホルモンは好ましくはレボノルゲストレルである。レボノルゲストレルは、プロゲスチンがエチニルエストラジオールおよびそれらの特定の誘導体によるよりも一層低い程度の経皮吸収をしばしば示すことから重要な因子である体重−用量基準で有力なプロゲスチンである。一部または全部として使用できる他のプロゲスチンは、ノルゲストリル、ノルゲスチネート、デソゲストリル、ゲストデン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ヒドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロン、酢酸メゲステロール、ゲストゲン、および生物適合性であり、経皮的に吸収可能な特定の他のもの、経皮的に吸収されるプロゲステロンの生物適合性誘導体、望ましくは経皮的に吸収された後に元のプロゲスチンに生物転換可能なそのような誘導体を含む。プロゲスチンおよびエストロゲンホルモンは、互いに高度に適合性を有するべきである。
【００４０】
ホルモンは純粋な化学的化合物の状態で使用できるだけではなく、経皮的に適用できる他の薬剤と、または所望の排卵制御の目的と適合する他の材料との混合物状でも使用することができる。すなわち適当な場合にはエーテル、エステル、アミド、アセタール、塩等の単純に薬理学的に許容される誘導体を使用してもよい。場合によりそのような誘導体が実際には好適であり得る。
【００４１】
プロゲスチン化合物およびエストロゲン系ステロイドは、ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において同時に通常どおり分散または溶解するか、あるいは別々に分散または溶解してもよい。
Ｂ．湿潤剤／可塑剤
好ましくは可塑剤／湿潤剤または浸透強化剤が、接着剤ポリマーマトリックス中に分散される。可塑剤／湿潤剤は製薬産業で使用する通例の可塑剤、例えばポリビニルピロリドンでよい。好ましくは約50,000の分子量を有するポリビニルピロリドン／ビニルアセテートを本発明に使用することができる。ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートは、ポリマーマトリックスの硬度を制御するために作用する可塑剤、ならびに配合物の水分含量を調節するために作用する湿潤剤の両方として作用する。配合物中に湿潤剤を包含すると、投薬単位が皮膚の表面上の水分の吸収を可能とし、これは次いで皮膚の刺激を減らし、そして送達系の接着剤ポリマー層が落ちることを防止するのに役立つ。好ましくは可塑剤および／または湿潤剤は、ニュージャージー州、ヴァインのISPインターナショナル スペシャリティー プロダクツにより供給されるPVP/VA S-630であり、ここでPVPは全混合物の重量の約60重量％の量で存在し、そしてビニルアセテートは約50％の量で存在する。
【００４２】
使用するホルモンおよび望ましい薬剤送達に依存して、適当な量の可塑剤は接着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約10（重量）パーセントで変動することができる。好ましくは使用する可塑剤／湿潤剤の量は５％未満である。
【００４３】
可塑剤は、パッチの最終的な乾燥マトリックスの重量に基づき１〜約10％で変動するポリビニルピロリドン／ビニルアセテート含量を含む水溶液として加えることができる。
Ｃ．皮膚浸透強化剤
経皮的送達系から放出される薬剤分子は、皮膚の各層に浸透できなければならない。薬剤分子の浸透速度を上げるために、経皮的薬剤送達系は特に皮膚の最外層、分子の浸透に対して最大の抵抗を提供する角質層の浸透性を上げることができなければならない。これに関して、本発明は皮膚浸透強化剤の新規な組み合わせを採用する経皮的避妊薬送達系を提供する。この皮膚浸透強化剤の新規な組み合わせが、浸透するエストロゲンおよびプロゲスチンの十分な流入を提供する。皮膚浸透強化剤はまた、経皮的避妊薬送達系から放出されるエストロゲンおよびプロゲスチンの所望する量を達成し、そして次いで身体に送達されて望ましい避妊効果を生成するためにこれらホルモンの望ましい浸透速度比を提供する。
【００４４】
皮膚浸透強化剤の組み合わせは本発明の実施に採用され、この組み合わせはジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート（Ceraphil 31)のような乳酸の脂肪（Ｃ8 −Ｃ20 ）アルコールエステル、乳酸の低級（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノールエステル、すなわちエチルラウレートおよびカプリン酸の混合物である。さらにこれらの皮膚浸透強化剤は2.0:1:1:0.8〜6:1:1:0.8、好ましくは約4:1:1:0.8の重量比で存在することが好適である。強化剤混合物の総量は、ポリマーマトリックスの約10〜60重量／重量％、好ましくはアクリレートコポリマーを使用する時に約43重量／重量％である。
TCDSパッチの作成
ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において、これまでに記載した式のポリアクリレート接着剤ポリマーが好ましく使用される。ホルモンはホルモン投薬用量および各投薬単位に望まれる処置の期間により決定される量で加えられる。例えば１部の全ホルモンをポリマーマトリックスの作成に使用する約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに十分に加えることができると判明した。
【００４５】
好ましくはポリアクリレート接着剤ポリマーと混合する前に、使用するホルモンをポリビニルピロリドン／ビニルアセテートおよび皮膚浸透強化剤の組み合わせを含んで成る溶液中に溶解または分散させる。より好ましくは強化剤の組み合わせおよび可塑剤溶液を合わせ、ホルモンをそれに加え、そして混合に供する。使用する強化剤の量は、部分的には送達されるホルモンの速度に依存する。一般に接着剤ポリマーマトリックス溶液の重量に基づき、約10〜約60パーセントの皮膚浸透強化剤の組み合わせが好ましい。より好ましくは、約40〜約45％の皮膚浸透強化剤の組み合わせを使用する。ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスは、送達される望ましい投薬量よりも幾らか過剰な分散したホルモンを含むことが好適である。好ましくはこの過剰量は、所望される投薬用量の約5.0〜約50倍である。より好ましくはこの過剰量は、経皮的に吸収される所望される投薬用量の約10〜約25倍である。
【００４６】
次いで接着剤ポリマー溶液は好ましくは、強化剤の組み合わせ／可塑剤（PVP/VA)溶液中に分散されたホルモンの溶液に加えられる。次いでポリアクリレート接着剤コポリマーおよびPVP/VA/強化剤/ホルモン溶液の混合物は、高トルクミキサーを使用して徹底的に混合して、ポリアクリレート接着剤コポリマー中に均一なホルモンの分散液または溶液を形成する。この組成物を脱気するまで、すなわち少なくとも１時間から24時間静置させる。
【００４７】
いったん脱気したら、接着剤ポリアクリレートマトリックスは、例えばミネソタ州、セントポールの３Ｍ社のScotch Pak 1109のような裏層材料に適用し、そして続いて60℃で15分間、乾燥させる。乾燥した接着剤ポリマーマトリックスは次いで同じサイズの１片の剥離ライナー(ミネソタ州、セントポールの３Ｍ社のScotch Pak 1012のような）に重ねて、経皮的避妊薬送達系を形成する。次いで生成した接着剤ポリマーマトリックスシートは鋼製の罫線ダイおよび油圧プレスを使用して切断して、所望の形状およびサイズを有するパッチを形成する。ディスクは一般に約100cm2の面積を越えるべきではない。好ましくはディスクは約５〜100cm2、より好ましくは約８〜約80cm2となるだろう。より好ましくはディスクは約10〜約60cm2となるだろう。比較的サイズが小さく、それでも高レベルのホルモンを分散することができる10cm2のディスクが好ましい。ディスクの形状は変動することができ：それらは円形、正方形、長方形または他の形状であることができる。生成した経皮的避妊薬送達系の単位剤形は、経皮的処置に適用されまで紙および／またはホイルパウチのような保存のために適切な包装中に入れられる。
【００４８】
本発明を以下の詳細な実施例によりさらに記載する。
【実施例】
【００４９】
実施例１
TCDSパッチの配合および作成
この実施例で配合し、そして作成したTCDSパッチの物理構造（側面）を図１で具体的に説明する。
【００５０】
Ａ．配合
適用またはコーティング前の材料の混合物を含んで成る出発溶液を表Ａに示す。十分な量の表Ａの材料を使用して、表Ｂの量の仕上げられた組成を得る。表Ｂはコートそして乾燥された本発明およびこの実施例で使用するTCDSパッチ配合物の仕上げた接着剤ポリマーマトリックスを示す。
【００５１】
【表１】
2011231125.tif 000005
【００５２】
強化剤の組み合わせはジメチルスルホキシド（DMSO）、Ceraphil 31、およびエチルラウレートおよびカプリン酸を4:1:1:0.8の重量比で含む。Ceraphil 31はニュージャージー州、ベルヴィルのファン ダイク、マリンクロド（Mallinkrodt）部により製造されているラウリルラクテート（2-ヒドロキシ-プロパン酸、ドデシルエステル）の商標名である。カプリン酸は多くの供給源から市販されている。Duro Tak 87-4098は、ニュージャージー州、ブリッジウォーターのナショナル スターチ アンド ケミカル社により製造されたポリアクリレート接着剤ポリマー溶液の商標名である。上記に示したコーティング溶液では、材料は乾燥した仕上げたマトリックスを得るために好適な量で示すが、その量は使用に適するように仕上げられ、乾燥されたマトリックス組成を得るために当業者により修飾され得ることを限定するものではない。意図する結果を達成するために十分な量のコーティング溶液の材料を使用し、したがって当業者により変動し得る。乾燥したマトリックス組成では、重量百分率に対する最終重量の調整も当業者により行うことができ、それでも生成物は効果的であり得る。例えばエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの量は、プラスマイナス.5重量／重量％まで変動することができ、PVP/VA S-630の量は０〜約10重量／重量％で変動してよく、皮膚浸透強化剤の組み合わせの量は、約10％〜約60重量／重量％ので変動してよく、そしてすべての材料に関して全100％に達するために必要な量であるDuro Tak 87-4098の量は、約30％〜約60重量／重量％の範囲でよい。
【００５３】
Ｂ．作成法
上記の組成を有するTCDSパッチは以下のように作成する。ホルモンの重量を測り、そしてガラス瓶に入れた。他の賦形剤を加え、そして瓶はホルモンおよびPVP/VA-S630が溶解するまで手で振盪する。Duro Tak 87-4098（33％の固体含量）接着剤ポリマー溶液を加え、そして瓶を密閉した。瓶は室温で３時間、約200rpmで磁気撹拌棒を使用して撹拌して、均一溶液を形成した。瓶を少なくとも１時間、または気泡が消えるまで静置した。
【００５４】
生成した配合物を１片の裏材積層上に650マイクロメーターの厚さでコートし、そして続いて60℃で15分間、研究室のコーティング／乾燥機（スイス、ワーナーマチスによるモデルLTSV/LTH）を使用して乾燥させた。乾燥後、接着剤ポリマーマトリックスは約100マイクロメーターの厚さになった。
【００５５】
乾燥した接着剤ポリマーマトリックスは、同じサイズの１片の剥離ライナー（ミネソタ州、セントポールの３Ｍ社のScotch Pak 1012のような）に重ねてTCDSのシートを形成した。このシートは、鋼製の罫線ダイおよび4000psiの油圧プレスを使用して10cm2のTCDSパッチに切断した。各10cm2のTCDSパッチは個別に紙／ホイルパウチ中に包装し、そして４℃の冷蔵庫で保存した。
実施例２
イン−ビトロ浸透実験
エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの両方の所望の皮膚浸透速度が実施例１に記載したTCDSパッチ配合物により達成されるかどうかを確認するために、製造したパッチは、バリラ-チェーン(Valia-Chien)の並列型皮膚浸透セルシステム（クラウンガラス社（Crown Glass Co.)、ブランチバーグ、ニュージャージー州）でヒトの死体の皮膚を使用したイン−ビトロの薬剤浸透実験に供した。拡散セルのレセプター区分から取ったサンプルを高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。
【００５６】
エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの両方のイン−ビトロの皮膚浸透プロフィールを確立し、そして図２に示す。各薬剤の皮膚浸透流入は、続いて浸透プロフィールの安定状態から算出した。イン−ビトロ実験の結果に基づき、約60mcg/日のレボノルゲストリルおよび30mcg/日のエチニルエストラジオールが実施例１で作成した10cm2のTCDSパッチから送達されると測定された。レボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールのイン−ビトロ皮膚浸透速度は、それぞれ0.25mcg/cm2hrおよび0.13mcg/cm2hrと予想された。
実施例３
真皮毒性試験
開発したTCDSパッチ配合物が皮膚に刺激感応性を引き起こす可能性を調査するために、３週間の真皮毒性試験を行った。全部で49匹のHartleyモルモットをこの実験では使用した。試験後、各パッチ適用の調査をした。このTCDS配合物のパッチは、完全な皮膚上で試験した。
動物を対象とした皮膚刺激および刺激感応化試験
予備的な刺激実験、続いてBuehler刺激感応化試験を新規のTCDS配合物について行った。試験品、TCDSパッチがアルビノのモルモットへの上皮膚（epicutaneous）適用後にアレルギー性皮膚反応を生じる可能性について、対照パッチ（強化剤を含むか、または含まない）、および投薬を受けていない未処置群とを比較して評価した。試験したTCDSパッチは１cm2および２cm2であり、これは重量によるヒトの投薬用量の12.5〜25.0倍であると予想される（モルモットについては0.4kg、ヒトについては50kg）。皮膚の刺激および刺激感応化試験の結果は、試験動物のいずれもが対照群および投薬を受けていない未処置群と比べて、導入期の後の攻撃暴露で紅斑および水腫スコアを現さないことから、TCDSパッチ配合物は皮膚の刺激感作物であるとは考えられないことを示した。有意な反応性（100％）が陽性対照群で観察された。サンプルは試験品、強化剤を含むアクリル系接着剤マトリックス中にレボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールを含む１cm2の透明な経皮パッチから成った。対照品は、強化剤を含む、または含まない酢酸アクリル系アセテートマトリックスを有する１cm2のサイズの透明の経皮パッチであった。陽性対照品は、ジニトロクロロベンゼン（DNCB）を有するパッチであった。
予備刺激実験
予備刺激実験は、各群３匹の動物を含む３群に分けた全部で９匹の事前に暴露していない動物で行った。この期間は導入期の開始前に行った。群の取り合わせは、６時間、皮膚に１sq.cmのパッチ、２sq.cumのパッチまたは非-活性パッチのいずれかを適用して（以下に記載するパッチ法による）処置した３匹の動物であった。
【００５７】
応答は試験品の適用から24および48時間に採点し、そして刺激能力を決定した。
【００５８】
応答は試験品の除去から24時間後に採点し、そして最低から最高の刺激群に等級分けした。パッチの適用時間（６時間）ならびに刺激感応化に関する処置は、この刺激実験から測定した。いずれの動物も刺激の兆候を示さなかったので、導入および攻撃期を、試験条件および６時間の暴露期間を用いて行った。
導入期実験群用のパッチは試験品を直接皮膚に適用し、そしてガーゼパッドで覆うことにより準備した。パッチはその場所に閉鎖用の包帯で維持した。
【００５９】
パッチは暴露後に除去し、そして残存する試験品はピンセッットまたはスコッチテープを用いてやさしく除去した。残渣を洗い流すために水は使用しなかった。
【００６０】
以下の表はこの刺激感応化実験で使用した処置群を示す。10匹のメスのモルモットを、試験品を用いた導入および刺激感応実験の各群で使用した。５匹のメスの動物を陽性対照群、および未処置および陰性対照群で使用した。試験品は３週間連続して１週間に１回（０、７、14日）、動物の片側に適用した。
【００６１】
陽性対照品であるジニトロクロロベンゼン（DNCB）はアセトン中0.4mlまたは0.1％濃度で同様の様式で適用した。３つの対照群をこの実験で使用した。
【００６２】
【表２】
2011231125.tif 000006
攻撃（28日）
攻撃の日に、実験および対照動物の背中の４×３cmのバージンスキン(virgin skin）部位を剃った。
【００６３】
28日間、攻撃試験は導入期の閉鎖パッチ試験と同じ部位の皮膚を新たに挟んで行った。この皮膚を試験品に６時間暴露した。１つのバージン部位を１匹の動物について準備した。
【００６４】
攻撃用量を除去してから24±時間で、攻撃の面積に記しを付け、そしてすべての背中を剃った。剃り上げてから少なくとも２時間後、試験部位を紅斑および水腫について調査した。皮膚反応は、表１に記載した４点の尺度に従い採点した。
【００６５】
皮膚面積の読み取りは攻撃から48±２時間後に繰り返し、そして皮膚反応を等級に分けた。
【００６６】
結果は以下の用語でまとめ、そして表現した：
発生率−24または48時間で、１以上の反応を示す動物の数を試験動物の数で除算した。
【００６７】
重篤度−試験の等級の和を試験動物の数で除算した。
【００６８】
試験期間中、死亡した動物はいなかった。いかなる実験期間でも治療薬は使用しなかった。実験の終わりに、すべての動物を二酸化炭素（CO2 ）の吸入により屠殺した。
投薬用量
予備刺激
試験対照品を適量に分け、そして投与した。それぞれ３匹の動物を１×１ sq.cm、２×１ sq.cmまたは２×非活性パッチのいずれかに６時間暴露した。
導入および攻撃期
試験および対照品は、導入および攻撃の両方で皮膚に直接適用した。20匹のメスの動物を試験品について使用した。投薬を受けていない未処置動物は導入しなかった。
【００６９】
導入期中、陽性対照品（アセトン中0.4mLの0.1％DNCB）を同じ様式で適用した。攻撃に関して、実験動物は28日に試験品の１用量に暴露し；対照動物は対照パッチに暴露し、そしてアセトン中0.05％のDNCBは陽性対照動物を攻撃するために使用した。５匹の動物を未処置および対照群として使用した。５匹の動物は陽性対照群として使用した。
評価データ
試験品は表１に記載したように、発生率および観察された応答の重篤度に従い等級を付けた。
【００７０】
【表３】
2011231125.tif 000007
結果
予備刺激試験
刺激（紅斑および水腫）は試験品で処置したすべての部位、および対照群からは存在しなかった。
臨床的所見
実験中、いかなる動物においても毒性の明らかな兆候は証明されなかった。
導入期紅斑または水腫の兆候は導入採点期を通して試験または対照動物に存在しなかった。陽性対照中の２匹の動物が、２回目の導入を適用した後に紅斑および水腫の兆候を示した。未処置群は導入しなかった。結果を表２に示す。
【００７１】
【表４】
2011231125.tif 000008
【００７２】
【表５】
2011231125.tif 000009
【００７３】
攻撃期
紅斑または水腫の兆候は、試験動物または対照群で観察されなかった。紅斑または水腫の兆候は、未処置群で示されなかった。陽性対照群の動物が、紅斑および／または水腫の兆候を示した。結果を表３に示す。
【００７４】
【表６】
2011231125.tif 000010
【００７５】
実施例４
臨床試験
この試験に参加する各個体について全試験期間は５カ月である。これは１回のベースライン期間、続いて３回の処置期間および１回の回復期間から成る。各期間は女性個体の１月経周期である。実験計画子供を持つ年齢の130人以上の中国人女性を集め、スクリーニングし（包含／排除基準に基づき）、そして彼女達から124名をこの試験に許可した。
【００７６】
５カ月間に及ぶ試験に参加する個体は無作為に分け、そして連続的に３種の試験群に入れた。群Ａ、ＢおよびＣの個体は、それぞれ毎週、１片の7.5cm2、10.0cm2および12.5cm2のTCDSパッチを、３回の各処置期間ごとに連続して３週間受け取った。ベースラインおよび回復期間中、すべての個体は連続する３週間のパッチに対応するサイズのプラセボパッチのみを受け取った。各試験期間の４週目に、どの処置群でも個体によりパッチが擦り切れることはなかった。
採血
採血計画に従い、全部で57の血液サンプル（サンプルあたり約10ml）を、５カ月の試験中に各個体から採取した。３回の処置周期中、15サンプルはパッチを付けている21日間ずっと採取した。３回目の処置周期の終わりに、５つのさらなる血液サンプルをパッチを除去してから24時間内に採取し、これにより薬剤の薬物動態の排除を試験することができる。血清サンプルは冷凍庫で凍結保存した後、それらの薬物およびホルモンレベルに関する分析に供した。
ホルモン分析
レボノルゲルトレル（LNG）、エチニル エストラジオール（EE）ならびに黄体ホルモン（LH）、プロゲステロン（P）およびエストラジオール（E2）の血清レベルを、ラジオ−イムノアッセイ法により分析した。
超音波測定
小胞サイズおよび子宮内膜の厚さを、NRIFPでの５カ月間の試験中に各個体について全部で45回（期間毎に９回）、Ｂ−型超音波により測定した。
避妊効力の評価
すべての個体には試験期間中に性的交渉の可能性がある場合は障害−型の避妊薬を使用するように頼んであるので、TCDSの避妊薬の効力を正確に評価することは不可能である。しかしホルモンの分析および超音波測定は、避妊薬を摂取している女性に関する妊娠の防止に関与する２つの可能なメカニズムと広く考えられて来た排卵阻害および着床防止を調査者が客観的に評価することを可能とする。子宮頸部／膣流体の濃厚化のような他の機能を解明することも重要であり、LNGを含有する避妊薬を摂取する女性により達成される所望の高い避妊効果（理論的には99％以上）に主要な役割を果たすことができる。
結果
【００７７】
【表７】
2011231125.tif 000011
【００７８】
「中度の」痒みおよび赤みを生じた２名の個体を除き、以下に掲げるすべての副作用は、臨床調査者により「軽度」と記載される。
Ｄ）子宮の異常出血
ステロイドホルモン剤を含む避妊薬を摂取し始めた女性について、不規則かつ散発性の出血はよくある現象である。経口ピルの場合、この現象は３カ月後には徐々に減るだろう。以下の表は新規TCDSパッチを使用するこの臨床試験に参加した女性に関する子宮の異常出血の結果をまとめたものである。
【００７９】
【表８】
2011231125.tif 000012
【００８０】
子宮の異常出血の所見の結果は、新規TCDSパッチ配合物が経口ピルのように、初期には高い割合で子宮の異常出血を引き起こし、そして試験の１から３カ月で徐々に低下することを示唆している。子宮の異常出血を経験した女性の割合は、投薬量を増すと低下する（7.5cm2／週から12.5cm2／週）。以前のTCDSパッチを使用した女性の割合と比較すると（これには約70％の異常出血がある）、新規TCDS配合物は大きな改善を示す。
Ｅ）超音波測定
妊娠する可能性を示す個体の小胞サイズおよび子宮内膜厚に関する超音波測定の結果を以下の表にまとめる：
【００８１】
【表９】
2011231125.tif 000013
【００８２】
妊娠が起こるためには、個体は小胞サイズ＞16×16mmおよび子宮内膜厚.7mmの両方でなければならない。
Ｆ）LNGおよびEEの血清プロフィール
図３から８は、各処置群のLNGおよびEEの血清レベルを表す。この新規TCDS配合物により達成されるLNGのレベルは、女性の効果的避妊に必要と考えられるレベル（200〜600pg/ml）を越えた。さらに本発明のTCDS配合物により達成されるLNGのレベルは、'956特許の以前のTCDS配合物により達成されるレベル（少なくとも約400pg/ml）より一層高い。臨床試験の第１周期中レボノルゲルトレルの最大平均血清濃度および曲線下面積を比較することにより、新規配合物は古い配合物よりもそれぞれ7.1および7.6倍の改善を示す。
【００８３】
'956特許の図４は、１カ月の試験において３群、Ａ、ＢおよびＣに関するLNGレベルを示す。Ａ群の個体は10cm2の直径のパッチを使用した。この結果は、図７に示す１カ月目の試験で示されたLNGのレベルと比較する。
【００８４】
【表１０】
2011231125.tif 000014
【００８５】
本発明のTCDS配合物により達成されるEEのレベルは、避妊処方に望ましい範囲である35〜75pg/mlの範囲である。
【００８６】
各処置群におけるLNGおよびEEの両方の曲線下の面積（AUC、pg.日／mlの単位つで）を、表３にまとめる。これらのAUCから、新規TCDS配合物でこの臨床試験中に、使用者に大変高い生物学的利用性が達成された。
【００８７】
すべての特許および公報は、引用により個別に編入するが、本明細書に引用により編入する。具体的説明により本発明の特定の好適な態様のみを示し、そして記載したが、多くの修飾が当業者により作成され、したがって本発明の精神および範囲内にあるそのようなすべての修飾を網羅することを意図するものと理解されることを望む。
【図１】
2011231125.tif 000015
【図２】
2011231125.tif 000016
【図３】
2011231125.tif 000017
【図４】
2011231125.tif 000018
【図５】
2011231125.tif 000019
【図６】
2011231125.tif 000020
【図７】
2011231125.tif 000021
【図８】
2011231125.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月23日(2011.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏層、および接着剤ポリマーマトリックスを含み、接着剤ポリマーマトリックスが有効量の排卵制御ホルモンを含む、経皮的避妊薬送達系であって、該接着剤ポリマーマトリックスが最大表面寸法12.5 cm2および最大断面寸法300μmであり、該送達系が１〜７日間少なくとも20μg／日のレボノルゲストレルを送達することができる、経皮的避妊薬送達系。
【請求項２】
１〜７日間少なくとも30μg/日のレボノルゲストレルを送達することができる、請求項１記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項３】
接着剤ポリマーマトリックスが最大表面積10 cm2である、請求項１記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項４】
接着剤ポリマーマトリックスが最大表面寸法7.5 cm2である、請求項１記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項５】
レボノルゲストレルの送達のために製剤化される、請求項１記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項６】
少なくとも1,000 pg/mlの定常状態血中濃度のレボノルゲストレルを与えるのに十分な量のレボノルゲストレルを送達する、請求項５記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項７】
レボノルゲストレル、およびエチニルエストラジオールおよび17 β-エストラジオールからなる群から選択されるエストロゲンの送達のために製剤化される、請求項１記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項８】
エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、エチニルエストラジオールが10μg／日〜50μg／日で経皮的に送達される、請求項７記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項９】
接着剤ポリマーマトリックスが接着剤ポリマー、湿潤剤、およびジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪(C8-C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1-C4)アルキルエステルおよびカプリン酸を含む皮膚浸透強化剤の組合せを含む、請求項１記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１０】
乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートである、請求項９記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１１】
乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである、請求項９記載の経皮的避妊薬送達系。
【請求項１２】
排卵制御用医薬としての使用のための請求項１〜１１のいずれか記載の経皮的避妊薬送達系であって、該経皮的避妊薬送達系が月経周期の連続する４週のうち３週を排卵制御が所望であるように延長された連続する月経周期で各週１回置き換えられる、経皮的避妊薬送達系。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
それらの系には排卵を制御するか、または望まない妊娠を防止するために設計された女性個体に接着させるために適合した経皮的吸収投薬単位を含む。さらに本発明はマトリックス層に効果的な投薬用量のエストロゲン、好ましくはエチニルエストラジオールおよびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲストレルを溶解またはミクロ分散（microdispersed）して有する一連の経皮的ポリマーマトリックス投薬単位を適用する経皮系を利用することにより、排卵を制御する方法に関する。この系は多くは皮膚に対して不透性である改良されたレボノルゲストレルの送達速度を有するので、従来技術を応用したものである。改良された送達速度により活性薬剤の皮膚浸透時間が短くなり、十分かつ妥当な避妊を提供するために血流中の高いホルモンレベルを可能とする。レボノルゲストレルの改良された送達速度により、小さいサイズの経皮用パッチを使用することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
好ましくは裏層に使用する材料は、アルミホイルのような金属ホイルを含むか、または含まないポリマーフィルムの積層である。さらに好ましくは裏層は約10〜約300ミクロンの厚さを有する。好ましくはこの厚さは約20〜約150ミクロン、そしてより好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の系に使用するホルモンは、17-ベータエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびそれらの生物的に適合性のある誘導体から成る群から選択されるエストロゲン、およびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲルトレルまたはそれらの生物的に適合性のある誘導体を含んで成ることが好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
現在、エチニルエストラジオールを使用することが好適である。これは合成ホルモンであり、そして本発明の適合可能な系により初めて望ましい毎日の速度で経皮的に送達され、同時に現在好適なプロゲスチンである高度に活性なレボノルゲストレルが望ましい毎日の速度で経皮的に吸収される。エチニルおよびレボノルゲストレルは適合性があり、そしてマトリックス層を形成するポリマー中に分散され得る。通常は、１週間の治療に設計された経皮的投薬単位は、少なくとも約20mcg／日でレボノルゲストレル（または他のプロゲスチンの同等に効果的な量）、および10〜50mcg／日でエチニルエストラジオール（または他のエストロゲンの同等に効果的な量）が送達されることが必要である。プロゲスチンの量は排卵を抑制するために必要であると考えられ、そしてエストロゲンの量は正常な女性の生理的および特性を維持するために必要であると考えられている。本発明では、10cm2の経皮的送達デバイスを用いて、経皮的に送達されるレボノルゲストレルの量は、１日以上で約１週間までについては１日あたり20mcgよりはむしろ好ましくは１日あたり30mcgである。エチニルエストラジオールまたは均等物は、１日あたり約10mcgから１日あたり約50mcgの速度で経皮的に送達される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【表４】
2011231125.tif 000023
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
攻撃期
紅斑または水腫の兆候は、試験動物または対照群で観察されなかった。紅斑または水腫の兆候は、未処置群で示されなかった。陽性対照群の動物が、紅斑および／または水腫の兆候を示した。結果を表３に示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【表５】
2011231125.tif 000024
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【表６】
2011231125.tif 000025
【外国語明細書】
2011231125.tif 000026
2011231125.tif 000027
2011231125.tif 000028
2011231125.tif 000029
2011231125.tif 000030
2011231125.tif 000031
2011231125.tif 000032
2011231125.tif 000033
2011231125.tif 000034
2011231125.tif 000035
2011231125.tif 000036
2011231125.tif 000037
2011231125.tif 000038
2011231125.tif 000039
2011231125.tif 000040
2011231125.tif 000041
2011231125.tif 000042
2011231125.tif 000043
2011231125.tif 000044
2011231125.tif 000045
2011231125.tif 000046
2011231125.tif 000047
2011231125.tif 000048
2011231125.tif 000049
2011231125.tif 000050
2011231125.tif 000051
2011231125.tif 000052
2011231125.tif 000053
2011231125.tif 000054
2011231125.tif 000055
2011231125.tif 000056
2011231125.tif 000057
2011231125.tif 000058
2011231125.tif 000059
2011231125.tif 000060
2011231125.tif 000061
2011231125.tif 000062
2011231125.tif 000063
【図１】
2011231125.tif 000064
【図２】
2011231125.tif 000065
【図３】
2011231125.tif 000066
【図４】
2011231125.tif 000067
【図５】
2011231125.tif 000068
【図６】
2011231125.tif 000069
【図７】
2011231125.tif 000070
【図８】
2011231125.tif 000071