(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ＨＩＶ薬剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体を提供。【解決手段】細胞内標的化は、細胞内の生物学的に活性な因子の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。ＨＩＶの阻害またはＨＩＶに対する治療活性のための組成物および方法を提供。細胞の内側の治療化合物の蓄積または保持に関して、肝臓細胞において高濃度のホスホン酸分子を達成する。2011201911.tif 000232【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示の全体が参照によって援用される、２００４年７月２７日出願の米国特許出願第６０／５９１，８１１号に対する優先権を主張する。詳細には、第１６１〜１８４頁に記載される図面は、本明細書に記載の図面として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、ＨＩＶ阻害性活性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
細胞および組織を標的するために薬物および他の因子の送達を改善することは、長年にわたってかなりの研究の焦点であった。インビボおよびインビトロの両方で細胞に対して生物学的に活性な分子を輸送するために有効な方法を開発する多くの試みがなされてきたが、全体的な満足は証明されていない。阻害性薬物の細胞間の、例えば近隣の細胞への再分布を最小限にしたままで、細胞内標的とのその阻害性薬物の会合を最適化することはしばしば、困難であるか不十分である。
【０００４】
患者に非経口的に現在投与されているほとんどの因子は、標的されておらず、結果として、その因子が不必要であり、しばしば所望されない身体の細胞および組織に対するその因子の全身性の送達を生じる。これは、有害な薬物副作用を生じ得、そしてしばしば投与され得る薬物（例えば、グルココルチコイドおよび他の抗炎症性薬物）の用量を制限する。対照的に、薬物の経口投与は一般に、投与の従来のかつ経済的な方法として認識されているが、経口投与は（ａ）細胞および組織障壁を通じた、例えば所望されない全身分布を生じる血液／脳、上皮、細胞膜を通じた薬物の取り込み、または（ｂ）胃腸管内の薬物の一時的な滞留を生じ得る。従って、主な目的は、細胞および組織に対して因子を特異的に標的するための方法を開発することであった。このような処置の利点としては、他の細胞および組織、例えば、未感染の細胞に対するこのような因子の不適切な送達の全身的な生理学的影響を回避することが挙げられる。
【０００５】
ＨＩＶは、肝臓疾患によって特徴付けられる肝臓の慢性のウイルス疾患として認識される。肝臓を標的する薬物は広範な用途があり有効性を示しているが、毒性および他の副作用によってそれらの有用性は制限されている。
【０００６】
ＨＩＶの有無または量を決定し得るアッセイ方法は、インヒビターについての検索において、そしてＨＩＶの存在を診断するために実用性の方法である。
【０００７】
ＨＩＶのインヒビターは、ＨＩＶによる感染の確立および進行を制限するために、そしてＨＩＶのための診断アッセイにおいて有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＩＶ治療剤、すなわち、ウイルス耐性の発達に対する活性の増強、経口バイオアベイラビリティーの改善、より大きい力価、およびインビボにおける有効性半減期の延長を含む、阻害性および薬物動態の特性が改善されている薬物が必要である。新規なＨＩＶインヒビターは、副作用が少なく、投与スケジュールが複雑でなく、経口的に活性でなければならない。詳細には、１日あたり１錠剤を１回のような煩雑さ（ｏｎｅｒｏｕｓ）の少ない投薬レジメンが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
細胞内標的化は、細胞内の生物学的に活性な因子の蓄積または保持を可能にする方法および組成物によって達成され得る。本発明は、ＨＩＶの阻害またはＨＩＶに対する治療活性のための組成物および方法を提供する。
【００１０】
本発明は一般に、細胞の内側の治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明はまた、肝臓細胞において高濃度のホスホン酸分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および手順に適用され得る。
【００１１】
本発明の組成物は、必要に応じて少なくとも１つのホスホン酸基を有する抗ウイルス化合物を包含する。従って、１実施形態では、本発明は、１つ以上のホスホン酸基に結合される本発明の化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、式Ａ：
【００１３】
【化６１】
2011201911.tif 000002
の化合物であって、
１つ以上の基Ａ０で置換される、結合体、そのエナンチオマーまたは、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物を提供し、
ここで：
Ａ０は存在しないか、Ｈであるか、結合であるか、Ａ１、Ａ２またはＷ３であって、ただしこれはこの結合体が少なくとも１つのＡ１を含むという条件下であり；
Ａ１は：
【００１４】
【化６２】
2011201911.tif 000003
であり、
Ａ２は：
【００１５】
【化６３】
2011201911.tif 000004
であり、
Ａ３は：
【００１６】
【化６４】
2011201911.tif 000005
であり、
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は独立して、存在しないか、結合であるか、Ｏ、Ｃ（ＲＸ）（ＲＸ）、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；かつＹ２が２つのリン原子を結合する場合、Ｙ２はまたＣ（Ｒ２）（Ｒ２）であってもよく；
ＲＸは独立して、存在しないか、結合であるか、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
【００１７】
【化６５】
2011201911.tif 000006
であり
ここで：
Ｒｙは独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は独立してＨまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり各々のＲ４は独立して０〜３個のＲ３基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、２つのＲ２基が３〜１２個の炭素、窒素および必要に応じて酸素原子の環または縮合環を形成し、そしてこの環系は０〜３個のＲ３基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり、ただしこれはＲ３がヘテロ原子に結合する場合はＲ３が、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるという条件下であり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１または−ＯＲ６ａであり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、Ｈ、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各々のＲ４が０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここでＷ５は独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、０、１、２または３個のＡ３基で独立して置換されたＷ３であり；
ＫおよびＫ’は独立して、存在しないか、結合であるかまたは必要に応じて置換されたＲｙであり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｍ１２ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは独立して０または１であり；かつ
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式：
［薬物］−（Ａ０）ｎｎ
の化合物、そのエナンチオマーまたはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
薬物は式Ａの化合物であって；
ｎｎは１、２または３であり；
ＫおよびＫ’は上記のとおりであり；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であり、ただしこれはこの結合体が少なくとも１つのＡ１を含む条件下であって
Ａ１は：
【００１９】
【化６６】
2011201911.tif 000007
であり、
Ａ２は：
【００２０】
【化６７】
2011201911.tif 000008
であり、
Ａ３は：
【００２１】
【化６８】
2011201911.tif 000009
であり、
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は独立して、結合であるか、Ｏ、Ｃ（ＲＸ）（ＲＸ）、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；かつＹ２が２つのリン原子を結合する場合、Ｙ２はまたＣ（Ｒ２）（Ｒ２）であってもよく；
ＲＸは独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
【００２２】
【化６９】
2011201911.tif 000010
であり
ここで：
Ｒｙは独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は独立してＨまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、各々のＲ４は独立して０〜３個のＲ３基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、２つのＲ２基が３〜８個の炭素の環を形成し、そしてこの環は０〜３個のＲ３基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり、ただしこれはＲ３がヘテロ原子に結合される場合はＲ３が、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるという条件下であり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１または−ＯＲ６ａであり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各々のＲ４が０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここでＷ５は独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、０、１、２または３個のＡ３基で独立して置換されたＷ３であり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｍ１２ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは独立して０または１であり；かつ
ＫおよびＫ’は上記のとおりであり；
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式Ａ：
【００２４】
【化７０】
2011201911.tif 000011
の化合物を提供し、
ここで：
Ａ０は、Ａ１であり、
Ａ１は：
【００２５】
【化７１】
2011201911.tif 000012
であり、
Ａ３は：
【００２６】
【化７２】
2011201911.tif 000013
であり、
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は独立して、存在しないか、結合であるか、Ｏ、Ｃ（ＲＸ）（ＲＸ）、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；かつＹ２が２つのリン原子を結合する場合、Ｙ２はまたＣ（Ｒ２）（Ｒ２）であってもよく；
ＲＸは独立して、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
【００２７】
【化７３】
2011201911.tif 000014
であり、
Ｒｙは独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は独立してＨまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ３またはＲ４であり、各々のＲ４は独立して０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり、ただしこれはＲ３がヘテロ原子に結合される場合はＲ３が、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるという条件下であり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１または−ＯＲ６ａであり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各々のＲ４が０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ５ａは、独立して、１〜１８個の炭素原子のアルキレン、２〜１８個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１８個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちいずれか１つが０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここでＷ５は独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、０、１、２または３個のＡ３基で独立して置換されたＷ３であり；
ＫおよびＫ’は上記のとおりであり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｍ１２ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは独立して０または１であり；かつ
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
１つ以上のホスホン酸基に結合された、ＨＩＶを阻害する化合物を含む結合体；またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
（項目２）
以下の式：
【化１】
2011201911.tif 000015
の化合物であって、１つ以上の基Ａ０で置換される、項目１に記載の結合体、そのエナンチオマーまたは、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
該式Ａにおいて：
Ａ０はＡ１、Ａ２またはＷ３であって、ただしこれは該結合体が少なくとも１つのＡ１を含むという条件下であり；
Ａ１は：
【化２】
2011201911.tif 000016
であり、
Ａ２は：
【化３】
2011201911.tif 000017
であり、
Ａ３は：
【化４】
2011201911.tif 000018
であり、
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は独立して、存在しないか、結合であるか、Ｏ、Ｃ（ＲＸ）（ＲＸ）、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；かつＹ２が２つのリン原子を結合する場合Ｙ２はまたＣ（Ｒ２）（Ｒ２）であってもよく；
ＲＸは独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
【化５】
2011201911.tif 000019
であり
ここで：
Ｒｙは独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は独立してＨまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、各々のＲ４は独立して０〜３個のＲ３基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、２つのＲ２基が３〜８個の炭素の環を形成し、そして該環は０〜３個のＲ３基で置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり、ただしこれはＲ３がヘテロ原子に結合する場合はＲ３が、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるという条件下であり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１または−ＯＲ６ａであり；
Ｒ３ｂはＹ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各々のＲ４が０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または−ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここでＷ５は独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、０、１、２または３個のＡ３基で独立して置換されたＷ３であり；
Ｍ２は０、１または２であり；
Ｍ１２ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは独立して０または１であり；
ＫおよびＫ’は独立して、存在しないか、結合であるかまたは必要に応じて置換されたＲｙであり；
かつＭ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である、
結合体、そのエナンチオマーまたは、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
（項目３）
以下の式：
［薬物］−（Ａ０）ｎｎ
を有し、
薬物は式Ａの化合物であって；
ｎｎは１、２または３である、
項目２の結合体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
（項目４）
項目２の結合体であって、式Ａのいずれか１つを有し、１つのＡ０がＡ１であり；
Ｘ６１がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ビニル、エチル、メチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−ホルミルアミノであり；
Ｘ６２がメチル、クロロ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｘ６３がＨ、メチル、エチル、シクロロプロピル、ビニル、またはトリフルオロメチルであり；かつ
Ｘ６４がＨ、メチル、エチル、クロロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−１イルである、結合体。
（項目５）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化６】
2011201911.tif 000020
である、結合体。
（項目６）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化７】
2011201911.tif 000021
である、結合体。
（項目７）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化８】
2011201911.tif 000022
である、結合体。
（項目８）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化９】
2011201911.tif 000023
である、結合体。
（項目９）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１０】
2011201911.tif 000024
であり、
ここで：Ｗ５ａが炭素環または複素環であり、Ｗ５ａが独立して、０または１個のＲ２基で置換される、結合体。
（項目１０）
Ｍ１２ａが１である項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体。
（項目１１）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１１】
2011201911.tif 000025
である、結合体。
（項目１２）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１２】
2011201911.tif 000026
である、結合体。
（項目１３）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１３】
2011201911.tif 000027
であり、
ここで：Ｗ５ａが、０または１個のＲ２基で独立して置換される、炭素環である、結合体。
（項目１４）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１４】
2011201911.tif 000028
であり、
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７または８である、結合体。
（項目１５）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１５】
2011201911.tif 000029
であり、
ここで：Ｗ５ａが、０または１個のＲ２基で独立して置換される、炭素環である、結合体。
（項目１６）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１６】
2011201911.tif 000030
であり、
ここで：Ｗ５ａが、炭素環または複素環であり、Ｗ５ａが独立して、０または１個のＲ２基で置換される、結合体。
（項目１７）
項目２〜４のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ１が式：
【化１７】
2011201911.tif 000031
であり、
ここで：
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７または８である、結合体。
（項目１８）
項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ２が式：
【化１８】
2011201911.tif 000032
である結合体。
（項目１９）
項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ２が式：
【化１９】
2011201911.tif 000033
である結合体。
（項目２０）
Ｍ１２ｂが１である項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体。
（項目２１）
項目２０に記載の結合体であって、Ｍ１２ｂが０であり、Ｙ２が結合であり、かつＷ５が炭素環または複素環であり、Ｗ５が必要に応じてかつ独立して、１、２または３個のＲ２基で置換される、結合体。
（項目２２）
項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ２が式：
【化２０】
2011201911.tif 000034
であり、
ここで：
Ｗ５ａが炭素環または複素環であり、Ｗ５ａが必要に応じてかつ独立して、１、２または３個のＲ２基で置換される、結合体。
（項目２３）
Ｍ１２ａが１である項目２２に記載の結合体。
（項目２４）
項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ２がフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される、結合体。
（項目２５）
項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ２が式：
【化２１】
2011201911.tif 000035
である、結合体。
（項目２６）
項目２〜１７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ２が式：
【化２２】
2011201911.tif 000036
である、結合体。
（項目２７）
Ｍ１２ｂが１である項目２６に記載の結合体。
（項目２８）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２３】
2011201911.tif 000037
である結合体。
（項目２９）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２４】
2011201911.tif 000038
である結合体。
（項目３０）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２５】
2011201911.tif 000039
であり：
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；かつ
Ｙ２ａがＯ、Ｎ（ＲＸ）またはＳである、結合体。
（項目３１）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２６】
2011201911.tif 000040
であり：
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（ＲＸ）である、結合体。
（項目３２）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２７】
2011201911.tif 000041
であり：
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（ＲＸ）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７、または８である、結合体。
（項目３３）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２８】
2011201911.tif 000042
であり：
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（ＲＸ）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７、または８である、結合体。
（項目３４）
Ｍ１２ｄが１である項目３３に記載の結合体。
（項目３５）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化２９】
2011201911.tif 000043
である結合体。
（項目３６）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３０】
2011201911.tif 000044
である結合体。
（項目３７）
Ｗ５が炭素環である、項目３６に記載の結合体。
（項目３８）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３１】
2011201911.tif 000045
である結合体。
（項目３９）
Ｗ５がフェニルである、項目３８に記載の結合体。
（項目４０）
Ｍ１２ｂが１である項目３９に記載の結合体。
（項目４１）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３２】
2011201911.tif 000046
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；かつ
Ｙ２ａがＯ、Ｎ（ＲＸ）またはＳである、結合体。
（項目４２）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３３】
2011201911.tif 000047
であり、
Ｙ２ｂがＯ、またはＮ（ＲＸ）である、結合体。
（項目４３）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３４】
2011201911.tif 000048
であり：
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（ＲＸ）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７、または８である、結合体。
（項目４４）
Ｒ１がＨである、項目４３に記載の結合体。
（項目４５）
Ｍ１２ｄが１である項目４４に記載の結合体。
（項目４６）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３５】
2011201911.tif 000049
であり、フェニル炭素環が０、１、２または３個のＲ２基で置換される、結合体。
（項目４７）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３６】
2011201911.tif 000050
であり、フェニル炭素環が０、１、２または３個のＲ２基で置換される、結合体。
（項目４８）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３７】
2011201911.tif 000051
である、結合体。
（項目４９）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３８】
2011201911.tif 000052
である結合体。
（項目５０）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化３９】
2011201911.tif 000053
である、結合体。
（項目５１）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４０】
2011201911.tif 000054
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；かつ
Ｙ２ａがＯ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、結合体。
（項目５２）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４１】
2011201911.tif 000055
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつ
Ｙ２ｃがＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、結合体。
（項目５３）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４２】
2011201911.tif 000056
であり：
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄがＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７、または８である、結合体。
（項目５４）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４３】
2011201911.tif 000057
であり、
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７または８である、結合体。
（項目５５）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４４】
2011201911.tif 000058
であり、
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）である、結合体。
（項目５６）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４５】
2011201911.tif 000059
である結合体。
（項目５７）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４６】
2011201911.tif 000060
である結合体。
（項目５８）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４７】
2011201911.tif 000061
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；かつ
Ｙ２ａがＯ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである、結合体。
（項目５９）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４８】
2011201911.tif 000062
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつ
Ｙ２ｃがＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、結合体。
（項目６０）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化４９】
2011201911.tif 000063
であり：
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄがＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７、または８である、結合体。
（項目６１）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化５０】
2011201911.tif 000064
であり、
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつ
Ｍ１２ｄが１、２、３、４、５、６、７または８である、結合体。
（項目６２）
項目２〜２７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＡ３が式：
【化５１】
2011201911.tif 000065
であり、
Ｙ２ｂがＯまたはＮ（Ｒ２）である、結合体。
（項目６３）
項目３に記載の結合体であって、Ａ０が式：
【化５２】
2011201911.tif 000066
であり、各々のＲが独立してアルキルである、結合体。
（項目６４）
項目１、２、３または４に記載の結合体であって、式：
【化５３】
2011201911.tif 000067
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物を有し、
薬物はＨＩＶを阻害する化合物であり；
Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は独立して、結合であるか、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；
ＲＸは独立して、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または式：
【化５４】
2011201911.tif 000068
であり
Ｒｙは独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ３またはＲ４であり、各々のＲ４は独立して０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり、ただしこれはＲ３がヘテロ原子に結合する場合はＲ３が、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるという条件下であり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１または−ＯＲ６ａであり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子のアルキル、２〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、各々のＲ４が０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここでＷ５は独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
Ｍ２は１、２または３であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ｎｎは１、２または３であり；かつ
Ｌは直接結合または連結基である、結合体。
（項目６５）
項目６４に記載の結合体であって、各々のＲＸが式：
【化５５】
2011201911.tif 000069
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；かつ
Ｙ２ｃがＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、結合体。
（項目６６）
項目６４に記載の結合体であって、各々のＲＸが式：
【化５６】
2011201911.tif 000070
であり、
Ｙ１ａがＯまたはＳであり；
Ｙ２ｄがＯまたはＮ（Ｒｙ）である、結合体。
（項目６７）
項目６４に記載の結合体であって、各々のＲＸが式：
【化５７】
2011201911.tif 000071
である、結合体。
（項目６８）
項目６５〜６７のいずれか１項に記載の結合体であって、各々のＲｙが独立してＨまたは１〜１０個の炭素のアルキルである、結合体。
（項目６９）
項目６４に記載の結合体であって、各々のＲＸが式：
【化５８】
2011201911.tif 000072
である、結合体。
（項目７０）
項目６４に記載の結合体であって、各々のＲＸが式：
【化５９】
2011201911.tif 000073
である、結合体。
（項目７１）
項目６４に記載の結合体であって、各々のＲＸが式：
【化６０】
2011201911.tif 000074
である、結合体。
（項目７２）
各々のＹ１がＯまたはＳである、項目６４に記載の結合体。
（項目７３）
各々のＹ２がＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである、項目６４に記載の結合体。
（項目７４）
ｎｎが１である、項目６４〜７３のいずれか１項に記載の結合体。
（項目７５）
ｎｎが２である、項目６４〜７３のいずれか１項に記載の結合体。
（項目７６）
ｎｎが３である、項目６４〜７３のいずれか１項に記載の結合体。
（項目７７）
ＩＭＰＤＨを阻害する化合物が式Ａの化合物である、項目６４に記載の結合体。
（項目７８）
各々のＬが約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する項目７７に記載の結合体。
（項目７９）
各々のＬが約５Å〜約３００Åの長さを有する項目７７に記載の結合体。
（項目８０）
各々のＬが式Ａのいずれか１つの化合物およびホスホン酸基のリンを約５Å以上から約２００Å以下まで隔てる、項目７７に記載の結合体。
（項目８１）
項目７７に記載の結合体であって、各々のＬが、２〜２５個の炭素原子を有する、二価、分枝または非分枝、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該炭素原子の１つ以上が必要に応じて（−Ｏ−）によって置換され、該鎖が必要に応じて炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから選択される１つ以上の置換基で置換される、結合体。
（項目８２）
項目７７に記載の結合体であって、各々のＬが、式Ｗ−Ａの結合体であり、Ａが、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ２４）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ２４）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたはそれらの組み合わせであり、各々のＷが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または直接結合であり；各々のＲが独立してＨまたは１〜１０個の炭素原子のアルキルである、結合体。
（項目８３）
各々のＡが１〜１０個の炭素原子のアルキレンである、項目８２に記載の結合体。
（項目８４）
各々のＬがペプチドから形成された二価ラジカルである、項目７７に記載の結合体。
（項目８５）
各々のＬがアミノ酸から形成された二価ラジカルである、項目７７に記載の結合体。
（項目８６）
各々のＬが、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成される二価ラジカルである、項目７７に記載の結合体。
（項目８７）
各々のＬが、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎの結合体であり、ｎが、約１と約１０との間であり；かつＷが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または直接結合であり；各々のＲが独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、項目７７に記載の結合体。
（項目８８）
各々のＬがメチレン、エチレンまたはプロピレンである、項目７７に記載の結合体。
（項目８９）
各々のＬがＬの炭素原子でＰに結合される、項目７７に記載の結合体。
（項目９０）
単離されかつ精製される、項目１〜８９のいずれか１項に記載の結合体。
（項目９１）
本明細書に記載のＨＩＶインヒビター結合体。
（項目９２）
式ＭＢＦの化合物。
（項目９３）
表１００から選択される項目９２に記載の化合物。
（項目９４）
項目１〜８９および項目９１〜９３のいずれか１項に記載の薬学的な賦形剤および結合体を含む薬学的組成物。
（項目９５）
項目１〜８９および項目９１〜９３のいずれか１項に記載の結合体および薬学的な賦形剤を含む単位剤形。
（項目９６）
インビトロまたはインビボにおいて２を阻害する方法であってこのような処置の必要性があるサンプルと、項目１〜８９および項目９１〜９３のいずれか１項に記載の結合体とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目９７）
前記接触がインビボである、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
本発明はまた哺乳動物においてＨＩＶを阻害する方法を提供し、該方法は、項目１〜８９および項目９１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する。
（項目９９）
前記化合物が薬学的に受容可能な賦形剤とともに処方される、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記処方物がさらに第二の活性成分を含む、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
医学的治療における使用のための項目１〜８９および項目９１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０２）
動物においてＨＩＶを阻害するための医薬を調製するための項目１〜８９および項目９１〜９３のいずれか１項に記載の結合体の使用。
（項目１０３）
実施例およびスキームに従って本明細書に記載される化合物または結合体を調製する、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（例示的な実施形態の詳細な説明）
引用文献はここで、本発明の実施形態を確実にするために詳細になされており、その実施例は添付の構造および式に図示される。本発明は、列挙された実施形態と組み合わせて記載されるが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定するものではないと理解される。逆に、本発明は、この実施形態によって規定されるような本発明の範囲内に包含され得る全ての代替、改変および等価物を包含するものとする。
【００２９】
（定義）
他に言及しない限り、以下の用語および句は本明細書において用いる場合、以下の意味を有するものとする。
【００３０】
本明細書において商標を用いる場合、出願人らは、この商標の製品およびこの商標の製品の活性な薬学的成分（単数または複数）を独立して含むものとする。
【００３１】
「バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」とは、薬学的に活性な因子が、その因子の身体への導入後に標的組織に対して利用可能であるようになる程度である。薬学的に活性な因子のバイオアベイラビリティの増強は、患者にとってより効率的でかつ有効な処置を提供し得る。なぜなら、所定の用量については、薬学的に活性な因子が多いほど、標的された組織因子に利用可能になるからである。
【００３２】
「ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）」および「ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｇｒｏｕｐ（ホスホン酸基）」という用語は、１）炭素に単結合される、２）ヘテロ原子に二重結合される、３）ヘテロ原子に単結合される、そして４）別のヘテロ原子に単結合される、リンを含む分子内の官能基または官能部分を包含し、この各々のヘテロ原子は同じであっても異なってもよい。「ホスホン酸塩」および「ホスホン酸基」という用語はまた、上記のリンと同じ酸化状態であるリンを含む官能基または官能部部分、ならびに上記の特徴を有するリンを化合物が保持するようにその化合物から隔て得るプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を包含する。例えば、「ホスホン酸塩」および「ホスホン酸基」という用語は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を包含する。本発明の特定の実施形態では、「ホスホン酸塩」および「ホスホン酸基」という用語は、１）炭素に単結合される、２）酸素に二重結合される、３）酸素に単結合される、そして４）別の酸素に単結合される、リンを含む分子内の官能基または官能部分、ならびにこのような特徴を有するリンを化合物が保持するようにその化合物から隔て得るプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を包含する。本発明の別の特定の実施形態では、「ホスホン酸塩」および「ホスホン酸基」という用語は、１）炭素に単結合される、２）酸素に二重結合される、３）酸素または窒素に単結合される、そして４）別の酸素または窒素に単結合される、リンを含む分子内の官能基または官能部分、ならびにこのような特徴を有するリンを化合物が保持するようにその化合物から隔て得るプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を包含する。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、生物学的な系に投与された場合、自然な化学反応（単数または複数）、酵素触媒化学反応（単数または複数）、光分解、および／または代謝的な化学反応（単数または複数）の結果として、薬物、すなわち、活性な成分を生じる任意の化合物をいう。従って、プロドラッグとは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在型である。
【００３４】
「プロドラッグ部分（ｐｒｏｄｒｕｇ  ｍｏｉｅｔｙ）」とは、加水分解、酵素切断により、またはいくつかの他の過程により、代謝の間、体系的に、細胞の内側で、活性な阻害性化合物から分離される不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，第１１３〜１９１頁）。本発明のリン酸塩プロドラッグ化合物で酵素活性化機構し得る酵素としては限定はしないが、アミデート、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられる。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティおよび有効性を最適化するために溶解度、吸収および親油性を強化するように機能し得る。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含んでもよい。
【００３５】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解に感受性であるかまたは不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここでＲ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルは最初、カルボン酸のプロドラッグストラテジーとして用いられ、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また米国特許第４８１６５７０号、同第４９６万８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号によって、リン酸塩およびホスホン酸塩にあてはめられた。その後、アシルオキシアルキルエステルを用いて、細胞膜を横切ってホスホン酸を送達し、そして経口のバイオアベイラビリティを増強した。アシルオキシアルキルエステルの近い改変体、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）はまた、本発明の組み合わせの化合物においてプロドラッグ部分として経口のバイオアベイラビリティを強化し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネイト（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００３６】
ホスホン酸基は、ホスホン酸塩プロドラッグ部分であってもよい。このプロドラッグ部分は、限定はしないが、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基のように加水分解に感受性であってもよい。あるいは、このプロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミデート−エステル基のように、酵素的な増強切断に感受性であってもよい。
【００３７】
リンの基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口のバイオアベイラビリティを増強することが報告される（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。リン酸塩に対してオルトのカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されている（ＫｈａｍｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９〜４１１５）。ベンジルエステルは、親のホスホン酸を生成することが報告される。ある場合には、オルト−位置またはパラ−位置での置換は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用を通じてフェノール化合物を生成し得、これが次に、ベンジルのＣ−Ｏ結合で切断を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体（ｑｕｉｎｏｎｅ  ｍｅｔｈｉｄｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ  ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ
９１／１９７２１によって記載される。さらに、ベンジルのメチレンに結合されたカルボン酸エステル含有基を含む他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホン酸薬物の細胞内送達のために有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、このチオール基はアシル基でエステル化されるかまたは別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成する。脱エステル化またはジスルフィドの還元によって、遊離のチオ中間体が生成され、これが引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに破壊される（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５〜１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状のホスホン酸エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００３８】
「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体としてマスクするかまたは変更する化合物の部分をいう。化学的な保護基および保護／脱保護のストラテジーは当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学的反応、例えば、順序付けられかつ計画された方式で化学結合を作成して破壊することの効率を補助するために利用される。ある化合物の官能基の保護は、通常の分析ツールによって測定され得る極性、親油性（疎水性）および他の特性のような、この保護された官能基の反応性以外にも他の物理的な特性を変更する。化学的に保護された中間体はそれ自体生物学的に活性または不活性であり得る。
【００３９】
保護された化合物はまた、細胞膜の通過および酵素的変性または封鎖に対する耐性のようなインビトロおよびインビボにおける特性の変化、そしてある場合には特性の最適化を示し得る。この役割では、意図される治療効果を有する保護化合物は、プロドラッグと呼ばれてもよい。保護基の別の機能は、親の薬物をプロドラッグに変換することであり、これによってこの親の薬物はインビボにおいてプロドラッグへの変換の際に放出される。活性なプロドラッグは、親の薬物よりも効率的に吸収され得るので、プロドラッグは親の薬物よりもインビボにおいて大きい力価を保有し得る。保護基は、化学的な中間体の場合にはインビトロで、またはプロドラッグの場合にはインビボで除去される。化学的中間体を用いて、脱保護の後に得られたプロドラッグ、例えばアルコールが、生理学的に受容可能であることは特に重要ではないが、これは一般には、このプロドラッグが薬理学的に無害である場合にさらに所望される。
【００４０】
本発明の任意の化合物に対する任意の言及はまた、その生理学的に受容可能な塩に対する言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基由来の塩、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ＸはＣ１−Ｃ４アルキルである）が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機のカルボン酸、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機の酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては限定はしないが、Ｎａ＋およびＮＸ４＋のような適切な陽イオンと組み合わせたこの化合物の陰イオンが挙げられる（ここでＸは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）。
【００４１】
治療用途について、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩由来の塩である。しかし、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩も例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製においては、用途を見出し得る。生理学的に受容可能な酸または塩基由来であってもなくても全ての塩が、本発明の範囲内である。
【００４２】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、正常な、二級の、三級のまたは環状の炭素原子を含むＣ１−Ｃ１８の炭化水素である。例はメチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００４３】
「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、正常な、二級の、三級のまたは環状の炭素原子とともに少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を含むＣ２−Ｃ１８の炭化水素である。例としては限定はしないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ３）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキシニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００４４】
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、正常な、二級の、三級のまたは環状の炭素原子とともに少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を含むＣ２−Ｃ１８の炭化水素である。例としては限定はしないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルジル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００４５】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、飽和した、分枝したまたは直鎖もしくは環状の１〜１８個の炭素原子の炭化水素ラジカルであって、親のアルカンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によって誘導される２つの単価ラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルキレンラジカルとしては、限定はしないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００４６】
「アルケニレン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」とは、不飽和の、分枝したまたは直鎖もしくは環状の２〜１８個の炭素原子の炭化水素ラジカルであって、親のアルケンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によって誘導される２つの単価ラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルケニレンラジカルとしては、限定はしないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００４７】
「アルキニレン（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）」とは、不飽和の、分枝したまたは直鎖もしくは環状の２〜１８個の炭素原子の炭化水素ラジカルであって、親のアルキンの同じかまたは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によって誘導される２つの単価ラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルキニレンラジカルとしては、限定はしないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルジル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００４８】
「アリール（ａｒｙｌ）」とは、親の芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子の単価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、限定はしないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来するラジカルが挙げられる。
【００４９】
「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」とは、炭素原子、代表的には末端またはｓｐ３の炭素原子に結合された水素原子の１つがアリールラジカルで置換される非環式アルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基の、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分は５〜１４個の炭素原子である。
【００５０】
「置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」、「置換アリール（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｒｙｌ）」および「置換アリールアルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」とは、それぞれアルキル、アリールおよびアリールアルキルであって、１つ以上の水素原子が各々非水素置換基で独立して置換されるものを意味する。代表的な置換基としては、限定はしないが、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、―ＮＲ２、―ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（−Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（−Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、―Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲが挙げられ、ここで各々のＸは、独立して水素：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；かつ各々のＲが独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はまた同様に置換され得る。
【００５１】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは本明細書において用いる場合、例えば、限定はしないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在）、詳細には、第１３、１４、１６、１９および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を包含する。本発明の１つの特定の実施形態では、「複素環」としては、本明細書に記載されるような「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」であって、１つ以上（例えば、１、２、３または４）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されている「炭素環」が挙げられる。
【００５２】
複素環の例としては、例であって限定はしないが、ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キノゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンチリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナンスロリニル、フェナンジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００５３】
【化７４】
2011201911.tif 000075
が挙げられる。
【００５４】
例であって、限定ではないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６の位置で、ピリダジンの３、４、５または６の位置で、ピリミジンの２、４、５または６の位置で、ピラジンの２、３、５または６の位置で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５の位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５の位置で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５の位置、アジリジンの２または３の位置で、アゼチジンの２、３または４の位置で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８の位置で、イソキノリンの１、３、４、５、６、７または８の位置で結合される。さらにより代表的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００５５】
例であって、限定はしないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置で、イソインドールのまたはイソインドリンの２位置で、モルホリンの４位置で、そしてカルバゾールまたはβカルボリンの９位置で結合される。さらに代表的には、窒素結合した複素環としては１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００５６】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個までの炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香族の環をいう。単環の炭素環は、３〜６個の環原子、それよりさらに代表的には５〜６個の環原子を有する。二環の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列された７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列された９もしくは１０個の環原子を有する。単環の炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００５７】
「リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）」または「リンク（ｌｉｎｋ）」とは、共有結合を含む化学部分または薬物に対してホスホン酸基を共有結合させる原子の鎖もしくは基をいう。リンカーとしては、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；ならびに二酸のエステルおよびコハク酸塩、スクシンアミド、ジグリコレート、マロン酸塩、およびカプロアミドを含むアミド；のような部分を含む、置換基Ａ１およびＡ３の一部が挙げられる。
【００５８】
「キラル（ｃｈｉｒａｌ）」という用語は、鏡像パートナーの非重ね合わせの特性を有する分子をいうが、「アキラル（ａｃｈｉｒａｌ）」という用語は、その鏡像パートナー上で重ね合わせ可能である分子をいう。
【００５９】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子および基の配置に関して異なる化合物をいう。
【００６０】
「ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）」とは、キラリティー（対掌性）の２つ以上の中心を有し、その分子がお互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、種々の物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーのような高解像度の分析手順下で分離し得る。
【００６１】
「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）」とは、化合物の２つの立体異性体であって、お互いの重ねあわせ不能な鏡像である立体異性体をいう。
【００６２】
疾患または状態に関する程度に対する「処置（する）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、この疾患もしくは状態が生じることを妨げること、この疾患もしくは状態を阻害すること、この疾患もしくは状態を排除すること、および／またはこの疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減することを包含する。
【００６３】
本明細書に用いられる立体化学的な定義および慣例は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物が光学活性型で存在し、すなわち、それらは、平面偏光光の面を回転する能力を有する。光学活性化合物を記載するには、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳを用いて、分子の絶対的な構成をその不斉中心（単数または複数）に対して示す。この接頭語ｄおよび１または（＋）および（−）を使用して、化合物による平面偏光光の回転の徴候を示し、ここでは（−）または１はこの化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭された化合物は右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、お互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、そしてこのようなアイソマーの混合物はしばしばエナンチオマーの混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学的反応またはプロセスにおいて立体選択でも立体特異性でもない場合に生じ得る。「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）」および「ラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
【００６４】
（保護基）
本発明の状況では、保護基とははプロドラッグ部分および化学的保護基を含む。
【００６５】
保護基とは、利用可能で、通常公知で用いられ、そして必要に応じて用いられて、合成手順、すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法の間にこの保護された基との副反応を妨げる。ほとんどの部分について、保護する場合、どの基を保護するかの決定、そして化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護されるべき反応の化学（例えば、酸性条件、塩基性条件、酸化的条件、還元的条件または他の条件）および合成の意図される方向に依存する。ＰＧ基は、この化合物が複数のＰＧで置換される場合、同じである必要は無く、そして一般には同じでない。一般に、ＰＧは、官能基、例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基を保護するために、そしてそれによって副反応を防止するため、またはそうでなければ合成の効率を容易にするために用いられる。遊離の脱保護された基を生じるための脱保護の順序は、遭遇されるべき合成および反応条件の意図される方向に依存し、そして当業者によって決定される任意の順序で生じ得る。
【００６６】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基の保護基（ヒドロキシル、カルボン酸、リン酸または他の官能基のいずれか）としては、「エーテルまたはエステル形成基（ｅｔｈｅｒ−  ｏｒ  ｅｓｔｅｒ−  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書に記載の合成スキームにおける化学的な保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者に理解されるとおり、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に考察されるアミドとともに含まれる。
【００６７】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）に記載されている（「Ｇｒｅｅｎｅ」）。また、本明細書にその全体が参照によって援用されるＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｏｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照のこと。詳細には、第１章、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，第１〜２０頁、第２章、Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第２１〜９４頁、第３章、Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第９５〜１１７頁、第４章、Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第１１８〜１５４頁、第５章、Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第１５５〜１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホン酸塩、スルホン酸の保護基、および酸についての他の保護基については、下に示されるＧｒｅｅｎｅを参照のこと。このような基としては例であって、限定はしないが、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
【００６８】
（エーテルおよびエステル形成保護基）
エステル形成基としては：（１）ホスホン酸エステル形成基、例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基、例えば、スルホン酸塩、硫酸塩およびスルフィン酸塩が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物の随意的なホスホン酸部分は、プロドラッグ部分であってもなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解性または酵素的な切断または改変に対して感受性であってもなくてもよい。特定のホスホン酸部分は、ほとんどまたはほぼ全ての代謝条件下で安定である。例えば、アルキル基が２つ以上の炭素であるジアルキルホスホン酸塩は、低速の加水分解に起因してインビボにおいてかなりの安定性を有し得る。
【００７０】
ホスホン酸プロドラッグ部分の状況においては、多数の構造的に多様なプロドラッグがホスホン酸について記載されており（ＦｒｅｅｍａｎおよびＲｏｓｓのＰｒｏｇｒｅｓｓ
ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２〜１４７（１９９７）そして本発明の範囲内に包含される。例示的なホスホン酸エステル形成基は、式：
【００７１】
【化７５】
2011201911.tif 000076
を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであってもよく；ｍ１は１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてフェニル炭素環は、０〜３個のＲ２基で置換される。Ｙ１がＯである場合、乳酸エステルが形成され、そしてＹ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが生じる。
【００７２】
そのエステル形成の役割において、保護基は代表的には、任意の酸性基、例えば、例であって限定はしないが、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基に結合され、これによって−ＣＯ２ＲＸが生じ、ここでＲＸは本明細書に規定される。またＲＸは例えば、ＷＯ９５／０７９２０の列挙されたエステル基を包含する。
【００７３】
保護基の例としては以下が挙げられる：
Ｃ３−Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は必要に応じて多環式または単環式である。例としては、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、ならびに１−、２−、４−および５−ピリミジニル、Ｃ３−Ｃ１２複素環またはハロで置換されたアリール、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１−６ハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルが挙げられる。このような基としては、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニルおよび２−、３−および４−クロロフェニルを含む）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニル）を含む、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルフェニルを含むＣ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１〜５ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであってこれには４−トリフルオロメチルベンジルおよび２，３−および４−トリクロロメチルフェニルならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含む）、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキルであってこれには２，３−および４−エチルサリチルフェニルを含む）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６−Ｃ９アリール（フェノキシアチルを含む）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリクトキシベンジル（ｔｒｉｃｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、２−アルキルピリジニル（Ｃ１−４アルキル）；
【００７４】
【化７６】
2011201911.tif 000077
；２−カルボキシフェニルのＣ４−Ｃ８エステル；ならびにＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ５アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、および−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、アリール部分において３〜５個の水素原子または水素、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される１〜２個の原子もしくは基で置換されたもの；アルコキシエチル［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含むＣ１−Ｃ６アルキル］；アリールについて上記される任意の基、詳細にはＯＨによって、または１〜３個のハロ原子によって置換されるアルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）；
【００７５】
【化７７】
2011201911.tif 000078
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコール、モノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノルピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５または６個の炭素の単糖類、二糖類またはオリゴ糖（３〜９個の単糖残基）；
トリグリセリド、例えば、トリグリセリドのグリセリル酸素を通じて本明細書における親の化合物のアシルに結合されたα−Ｄ−β−ジグリセリド（ここでグリセリド脂質からなる脂肪酸は一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ６−２６、Ｃ６−１８、Ｃ６−１０脂肪酸、例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸である）；
リン脂質のリン酸塩を通じてカルボキシル基に結合されたリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０〜６７１の図１に示される）；
環状の炭酸塩、例えば（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１〜２２４８）であって、ここでＲｄはＲ１、Ｒ４またはアリールであるもの；そして
【００７６】
【化７８】
2011201911.tif 000079
；が挙げられる。
【００７７】
本発明のこの化合物のヒドロキシル基は必要に応じてＷＯ９４／２１６０４に開示された基ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶのうちの１つ、またはイソプロピルで置換される。
【００７８】
表Ａは、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合され得る保護基エステル部分の例を列挙する。−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合されるいくつかのアミデートがまた示されている。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、遊離のヒドロキシルを有する本明細書の化合物と、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリノカルボキサミジン（または別の塩基、例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）とを、ＤＭＦ（または他の溶媒、例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン）中で反応させることによって合成される。保護される化合物がホスホン酸塩である場合、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合には対応するアミン）と、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または別の活性化ホスホン酸塩）との反応によって合成される。
【００７９】
【化７９】
2011201911.tif 000080
＃−不斉中心は（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【００８０】
本明細書における使用に適切である他のエステルは、欧州特許６３２０４８に記載される。
【００８１】
保護基としてはまた、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【００８２】
【化８０】
2011201911.tif 000081
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）（酸性基の酸素に結合された）であって、Ｒ３７およびＲ３８がアルキル、アリールまたはアルキルアリール基である、アルキル−もしくはアリール−アシルオキシアルキル基のような「二重エステル（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｓｔｅｒ）」形成プロ官能基（ｐｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）が挙げられる（米国特許第４９６８７８８号を参照のこと）。高頻度に、Ｒ３７およびＲ３８はバルクのある基、例えば、分枝したアルキル、オルト−置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組み合わせであって、これには、１〜６個の炭素原子の正常、二級、イソ−および三級のアルキルが挙げられる。例は、ピバロイルオキシメチル基である、これらは、経口投与のためのプロドラッグでの特定の用途のものである。このような有用な保護基の例は、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体であって、これには、
ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【００８３】
【化８１】
2011201911.tif 000082
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００８４】
ある実施形態では、保護された酸性基は、酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態では、アミノ化合物を用いて、酸性官能基を保護する。適切なヒドロキシルまたはアミノ含有基の残基は、上に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０に見出される。特に目的なのは、アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールの残基である。代表的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシエステル化アミノ酸残基は、第１１〜１８頁に、そして関連の文献ＷＯ９５／０７９２０に基Ｌ１またはＬ２として記載される。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミド化を明確に教示するが、このようなアミド化は、本明細書に示される任意の酸性基およびＷＯ９５／０７９２０に示されるアミノ酸残基で形成されることが理解される。
【００８５】
酸性官能基を保護するための代表的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０に記載されており、ここでは同じエステルが’９２０号公開のホスホン酸塩と同様に本明細書における酸性基で形成され得るということがやはり理解される。代表的なエステル基は、少なくともＷＯ９５／０７９２０の第８９〜９３頁（Ｒ３１またはＲ３５として）、第１０５頁の表、および第２１〜２３頁に（Ｒとして）規定されている。特に重要なのは、非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキルのエステル、例えばベンジル、またはヒドロキシ−、ハロー、アルコキシ−、カルボキシ−、および／またはアルキルエステルカルボキシ置換アリールまたはアルキルアリール、特にフェニル、オルト−エトキシフェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸塩Ｃ１−Ｃ１２アルキルエステル）などのエステルである。
【００８６】
保護された酸性基は、特にＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを用いて、経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかし、本発明の化合物が経口経路によって有効に投与されるためには酸性基が保護されることは必須ではない。保護基を有する本発明の化合物、詳細にはアミノ酸アミデートまたは置換されたそして未置換のアリールエステルが全身または経口的に投与される場合、それらは、インビボで加水分解されて遊離の酸を生じ得る。
【００８７】
１つ以上の酸性ヒドロキシルが保護される。２つ以上の酸性ヒドロキシルが保護されるならば、同じまたは異なる保護基が使用され、例えば、エステルは異なってももしくは同じであってもよく、または混合されたアミデートおよびエステルが用いられてもよい。
【００８８】
Ｇｒｅｅｎｅ（第１４〜１１８頁）に記載される代表的なヒドロキシ保護基としては、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、スルホン酸エステルを含むエステル、および炭酸塩が挙げられる。例えば：
・エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
・置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル（Ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサ−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
・置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル１−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
・ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
・置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−、および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；
・シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
・エステル（ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロアセテート、ジクロロ酢酸、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート、（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、安息香酸塩、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；
・炭酸塩（（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナチフル、メチルジチオカーボネート）；
・切断補助基（２−インドベンゾエート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート（チグロエート（ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェナート）；ならびに
・スルホン酸塩（硫酸塩、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホナート、トシラート）。
【００８９】
代表的な１，２−ジオール保護基（従って、一般には、２つのＯＨ基が保護官能基と一緒になっている）は、Ｇｒｅｅｎｅら第１１８〜１４２頁に記載されており、そしてこれには環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状炭酸塩、環状ボロン酸、エチルボロン酸およびフェニルボロン酸が挙げられる。
【００９０】
さらに代表的には、１，２−ジオール保護基としては、表Ｂに示される基、さらに代表的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【００９１】
【化８２】
2011201911.tif 000083
ここでＲ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
（アミノ保護基）
別のセットの保護基としては、Ｇｒｅｅｎｅの第３１５〜３８５頁に記載される任意の代表的なアミノ保護基が挙げられる。それらとしては、以下が挙げられる：
・カルバメート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
・置換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
・切断補助基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
・光分解性切断可能な基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
・雑多なカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル  チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−インドエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
・アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
・切断補助アミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
・環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
・Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
・イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベニリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
・エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；・Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
・Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−酸化物）；
・Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキル  ホスホリル、Ｎ−ジベンジル  ホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
・Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；およびＮ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【００９３】
さらに代表的には、保護されたアミノ基としては、カルバメートおよびアミド、さらに代表的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２．が挙げられる。アミノまたはーＮＨ（Ｒ５）のプロドラッグとして有用な別の保護基は、：
【００９４】
【化８３】
2011201911.tif 000084
である。
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０〜４８６を参照のこと。
【００９５】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および結合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、Ｒ１５はＨ、アミノ酸またはポリペプチド残基であり、またはＲ５およびＲ１６は以下に規定される。
【００９６】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であって、アミノ、カルボキシ、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６−Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換される。Ｒ１０はまた、アミノ酸αＮと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−を形成する。しかし、Ｒ１０は一般には、天然に存在するアミノ酸の側鎖、例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２である。Ｒ１０としてはまた、１−グアニジノプロピ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【００９７】
別のセットの保護基としては、アミノ含有化合物の残基、詳細には、アミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）が挙げられ、これによって、例えば、カルボン酸が、アミンと反応、すなわちカップリングされて、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２におけるように、アミドが形成される。ホスホン酸は、アミンと反応されて、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）におけるように、ホスホンアミデートを形成し得る。
【００９８】
一般には、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここでＲ１７は−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満の大きさの低分子量化合物であり、少なくとも１つのアミノ基またはイミノ基および少なくとも１つのカルボキシル基を含む。一般にはアミノ酸は、天然に見出され、すなわち、細菌または他の微生物、植物動物またはヒトのような生物学的な物質において検出され得る。適切なアミノ酸は代表的にはαアミノ酸、すなわち単一の置換または非置換α炭素原子によって１つのカルボキシル基の炭素原子から隔てられた１つのアミノまたはイミノ窒素原子によって特徴付けられる化合物である。特に興味深いのは、疎水性残基、例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸などである。これらの残基は、親の薬物の分配係数を増大することによって細胞透過性に寄与する。代表的には、残基はスルフヒドリル置換もグアニジノ置換も含まない。
【００９９】
天然に存在するアミノ酸残基は、植物、動物または微生物、特にそのタンパク質において天然に見出される残基である。ポリペプチドは最も代表的には、このような天然に存在するアミノ酸残基から実質的になる。これらのアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。さらに、非天然のアミノ酸、例えば、バリン、フェニルグリシンおよびホモアルギニンも含まれる。遺伝子コードされない通常遭遇するアミノ酸も、本発明において用いられ得る。本発明において用いられる全てのアミノ酸は、Ｄ−光学異性体またはＬ光学異性体のいずれであってもよい。さらに、他のペプチド模倣物も本発明において有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｒｐｔｉｄｅｓ
ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７を参照（１９８３）のこと。
【０１００】
保護基が単一のアミノ酸残基またはポリペプチドである場合、それらは必要に応じて本発明の化合物中の置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３で置換される。これらの結合体は、アミノ酸（例えばポリペプチドのＣ末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することによって生成される。同様に、結合体は、アミノ酸またはポリペプチドのＲ３とアミノ基との間で見出される。一般には、親分子における任意の部位のうち１つだけが本明細書において上記されるようにアミノ酸でアミド化されるが、２つ以上の許容される部位にアミノ酸を導入することは本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般には、アミノ酸のαアミノもしくはαカルボキシル基、またはポリペプチドの末端のアミノ基もしくはカルボキシル基を、親の官能基に結合する、すなわち、アミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は一般に、親の化合物とのアミド結合を形成するためには用いられない（ただし、これらの基は、下にさらに記載されるような結合体の合成の間に保護される必要はない）。
【０１０１】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関して、カルボキシル基は必要に応じて、例えば、Ｒ１によってブロックされ、Ｒ５でエステル化されるかまたはアミド化されることが理解される。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は必要に応じてＲ１でブロックされるかまたはＲ５で置換される。
【０１０２】
側鎖アミノまたはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、親の分子とのエステルまたはアミドと同様に、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）の条件下でインビボまたはインビトロで加水分解性である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管において実質的に安定であるが、血液または細胞内環境では酵素的に加水分解される。エステルまたはアミノ酸またはポリペプチドのアミド化はまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含む親分子の調製のための中間体として有用である。例えば、親の化合物の遊離の酸または塩基は、従来の加水分解手順によって、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
【０１０３】
アミノ酸残基が１つ以上の不斉中心を含む場合、任意のＤ、Ｌ、メソ、トレオまたはエリトロ（必要に応じて）ラセミ化合物、スケールメート（ｓｃａｌｅｍａｔｅ）、またはその混合物が用いられてもよい。一般には、中間体が酵素的でなく加水分解される場合（アミドが遊離の酸または遊離のアミンの化学中間体として用いられる場合と同様）、Ｄ異性体が有用である。他方では、Ｌ異性体がさらに多用途である。なぜなら、それらは、非触媒性加水分解および酵素的加水分解の両方に感受性であり得、そして胃腸管におけるアミノ酸またはジペプチジル輸送系によってさらに効率的に輸送されるからである。
【０１０４】
残基がＲｘまたはＲｙによって示される適切なアミノ酸の例としては以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸、例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド例えば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−または多塩基−モノカルボン酸、例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、およびジアミノ酪酸；
他のアミノ酸残基、例えば、ヒスチジン；
ジアミノジカルボン酸、例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミグルタル酸、α，α’−ジアミアジピン酸、α，α’−ジアミピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸、およびα，α’−ジアミセバシン酸；
イミノ酸、例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、およびアゼチジン−２−カルボン酸；
モノ−またはジ−アルキル（代表的にはＣ１−Ｃ８分枝または正常）アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸；イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
α−アミノ−β−ヒドロキシ脂肪酸、例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリン、およびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸、例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基；カナバイン（ｃａｎａｖｉｎｅ）およびカナリン（ｃａｎａｌｉｎｅ）；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸、例えば、Ｄ−グルタミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸；
α−アミノ−β−チオール、例えば、ペニシラミン、β−チオールノバリンまたはβ−チオールブチリン；
他のイオウ含有アミノ酸残基であって、これには、システイン；ホモシステイン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエステルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環−置換αアミノ酸、例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；フェニルアラニンアナログおよび誘導体であって、これにはアリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニル（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロおよびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−、またはナフチルアラニン；およびトリプトファンアナログおよび誘導体であって、これにはキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含む；
α−アミノ置換アミノ酸であって、これにはサルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含む；そして
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸であって、これにはセリン、トレオニン、アロトレオニン、ホスホセリンおよびホスホトレオニンを含む。
【０１０５】
ポリペプチドは、アミノ酸のポリマーであって、ここでは１つのアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合によって次のアミノ酸モノマーのアミノ基またはイミノ基に結合される。ポリペプチドとしては、ジペプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質を含む。タンパク質は必要に応じて、３、５、１０、５０、７５、１００またはそれ以上の残基を含み、そして適切には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列ホモログである。それらとしては、酵素（例えば、過酸化水素）および免疫原、例えば、ＫＬＨ、または免疫応答が生じることが望まれる任意のタイプの抗体もしくはタンパク質が挙げられる。このポリペプチドの性質および同一性は広範に変化し得る。
【０１０６】
ポリペプチドアミド化は、このポリペプチドに対して（これが投与される動物では免疫原性でない場合）または本発明の化合物の残余上のエピトープに対して、抗体を上昇させる免疫原として有用である。
【０１０７】
親の非ペプチジル化合物に対して結合し得る抗体は、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親の化合物を分離するために用いられる。親の化合物およびポリペプチドの結合体は一般には、緊密に相同な動物におけるポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、それに対する抗体を惹起することが容易なようにポリペプチドをさらに免疫原性にさせる。従って、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を上昇させるために代表的に用いられる動物、例えば、ウサギ、マウス、ウマまたはラットにおいて免疫原性である必要はなくてもよいが、最終生成物の結合体は、このような動物のうちの少なくとも１つにおいて免疫原性でなければならない。このポリペプチドは必要に応じて、酸性のヘテロ原子に対して隣接する第一と第二の残基の間に結合されたペプチドでペプチド分解性酵素切断部位を含む。このような切断部位は、酵素認識構造、例えば、ペプチド分解性酵素によって認識される残基の特定の配列に隣接される。
【０１０８】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド分解性酵素は周知であり、そして詳細にはカルボキシペプチダーゼを含む。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによってポリペプチドを消化し、そして特定のＣ末端配列について多くの場合に特異的である。このような酵素およびそれらの基質の要件は一般に周知である。例えば、ジペプチド（残基の所定の対および遊離のカルボキシル末端を有する）は、本明細書の化合物のリンまたは炭素原子に対してそのαアミノ基を通じて共有結合される。Ｗ１がホスホン酸塩である実施形態では、このペプチドが、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシル基を残してホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが期待される。
【０１０９】
適切なジペプチジル基（それらの一文字コードによって示される）は、
ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
【０１１０】
トリペプチド残基はまた、保護基として有用である。ホスホン酸塩が保護されるべき場合、配列−Ｘ４−プロ−Ｘ５−（Ｘ４が任意のアミノ酸残基であり、そしてＸ５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素）は、管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断されて遊離のカルボキシルを有するＸ４が生じ、これは次に、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが期待される。Ｘ５のカルボキシル基は必要に応じて、ベンジルでエステル化される。
【０１１１】
ジペプチドまたはトリペプチド種は、腸の粘膜または他の細胞タイプに対する輸送に影響し得る、既知の輸送特性、および／またはペプチダーゼに対する感受性に基づいて選択され得る。αアミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチド輸送体についての輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送成分ペプチドは、アミド化化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いられ得る。Ｄ立体配置において１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドはまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミド化化合物において利用され得る。Ｄ立体配置におけるアミノ酸を用いて、アミノペプチダーゼＮのような刷子縁に共通のプロテアーゼによる加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を低下させ得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは代替的に、腸の管腔に見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的な耐性に基づいて選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡの十分でない基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側上のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼの不十分な基質であり、そして遊離のカルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドはカルボキシペプチダーゼＰの不十分な基質である。同様の考慮はまた、細胞質ゾルのペプチダーゼ、腎臓のペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼまたは他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性または比較的感受性であるペプチドの選択についてあてはまり得る。このような切断の不十分なポリペプチドアミデートは免疫原であって、免疫原を調製するためのタンパク質に対する結合に有用である。
【０１１２】
（本発明の特定の実施形態）
ラジカル、置換基および範囲について記載された特定の値、ならびに本明細書において記載された本発明の特定の実施形態は、例示のみのためである；それらは、他の規定された値も、または規定の範囲内の他の値も除外しない。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１１４】
【化８４】
2011201911.tif 000085
である。
【０１１５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１１６】
【化８５】
2011201911.tif 000086
である。
【０１１７】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１１８】
【化８６】
2011201911.tif 000087
である。
【０１１９】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１２０】
【化８７】
2011201911.tif 000088
である。
【０１２１】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１２２】
【化８８】
2011201911.tif 000089
であり；
そしてＷ５ａは炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは０または１個のＲ２基で独立して置換される。Ｍ１２ａの特定の値は１である。
【０１２３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１２４】
【化８９】
2011201911.tif 000090
である。
【０１２５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１２６】
【化９０】
2011201911.tif 000091
である。
【０１２７】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１２８】
【化９１】
2011201911.tif 000092
であり；
Ｗ５ａは０または１個のＲ２基で独立して置換される炭素環である；
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１２９】
【化９２】
2011201911.tif 000093
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１３１】
【化９３】
2011201911.tif 000094
であり；
ここでＷ５ａは０または１個のＲ２基で独立して置換される炭素環である；
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１３２】
【化９４】
2011201911.tif 000095
であり、
ここでＷ５ａは炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは０または１個のＲ２基で独立して置換される。
【０１３３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ１は式：
【０１３４】
【化９５】
2011201911.tif 000096
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ２は式：
【０１３６】
【化９６】
2011201911.tif 000097
である。
【０１３７】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ２は式：
【０１３８】
【化９７】
2011201911.tif 000098
である。
【０１３９】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｍ１２ｂは１である。
【０１４０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ２は結合であり、そしてＷ５は炭素環または複素環であり、Ｗ５は１、２または３個のＲ２基で必要に応じてかつ独立して置換される。
【０１４１】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ２は式：
【０１４２】
【化９８】
2011201911.tif 000099
であり、
ここでＷ５ａは炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは１、２または３個のＲ２基で必要に応じてかつ独立して置換される。
【０１４３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｍ１２ａは１である。
【０１４４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
【０１４５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ２は式：
【０１４６】
【化９９】
2011201911.tif 000100
である。
【０１４７】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ２は式：
【０１４８】
【化１００】
2011201911.tif 000101
である。
【０１４９】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｍ１２ｂは１である。
【０１５０】
本発明の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１５１】
【化１０１】
2011201911.tif 000102
である。
【０１５２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１５３】
【化１０２】
2011201911.tif 000103
である。
【０１５４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１５５】
【化１０３】
2011201911.tif 000104
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；かつＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１５６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１５７】
【化１０４】
2011201911.tif 000105
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１５８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１５９】
【化１０５】
2011201911.tif 000106
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１６１】
【化１０６】
2011201911.tif 000107
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｍ１２ｄは１である。
【０１６３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１６４】
【化１０７】
2011201911.tif 000108
である。
【０１６５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１６６】
【化１０８】
2011201911.tif 000109
である。
【０１６７】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｗ５は炭素環である。
【０１６８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１６９】
【化１０９】
2011201911.tif 000110
である。
【０１７０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｗ５はフェニルである。
【０１７１】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１７２】
【化１１０】
2011201911.tif 000111
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；かつＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１７３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１７４】
【化１１１】
2011201911.tif 000112
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１７５】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１７６】
【化１１２】
2011201911.tif 000113
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１７７】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１７８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１７９】
【化１１３】
2011201911.tif 000114
であり、
ここでフェニル炭素環は０、１、２または３個のＲ２基で置換される。
【０１８０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３が式：
【０１８１】
【化１１４】
2011201911.tif 000115
である。
【０１８２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３が式：
【０１８３】
【化１１５】
2011201911.tif 000116
である。
【０１８４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３が式：
【０１８５】
【化１１６】
2011201911.tif 000117
である。
【０１８６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３が式：
【０１８７】
【化１１７】
2011201911.tif 000118
である。
【０１８８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３が式：
【０１８９】
【化１１８】
2011201911.tif 000119
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；かつＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１９０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１９１】
【化１１９】
2011201911.tif 000120
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；Ｙ２ｂはＯ、またはＮ（Ｒ２）であり；かつＹ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１９２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３が式：
【０１９３】
【化１２０】
2011201911.tif 000121
であり、
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；Ｙ２ｂはＯ、またはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄはＯ、またはＮ（Ｒｙ）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１９５】
【化１２１】
2011201911.tif 000122
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１９７】
【化１２２】
2011201911.tif 000123
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０１９８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０１９９】
【化１２３】
2011201911.tif 000124
である。
【０２００】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２０１】
【化１２４】
2011201911.tif 000125
である。
【０２０２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２０３】
【化１２５】
2011201911.tif 000126
であり、
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；かつＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０２０４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２０５】
【化１２６】
2011201911.tif 000127
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつＹ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２０６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２０７】
【化１２７】
2011201911.tif 000128
であり、
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄはＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２０９】
【化１２８】
2011201911.tif 000129
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２１０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２１１】
【化１２９】
2011201911.tif 000130
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０２１２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２１３】
【化１３０】
2011201911.tif 000131
であり、
ここでＹ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；かつＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２１４】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２１５】
【化１３１】
2011201911.tif 000132
であり、
ここでフェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される。
【０２１６】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２１７】
【化１３２】
2011201911.tif 000133
であり、
ここでフェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される。
【０２１８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ３は式：
【０２１９】
【化１３３】
2011201911.tif 000134
である。
【０２２０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ａ０は式：
【０２２１】
【化１３４】
2011201911.tif 000135
であり、
ここで各々のＲは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態ではＲｘは独立してＨ、Ｒ１、Ｗ３、保護基、または式：
【０２２３】
【化１３５】
2011201911.tif 000136
であり、
ここで：
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨまたは１〜１８個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、各々のＲ４が独立して０〜３個のＲ３基で置換されるか、または炭素原子と一緒になって、２つのＲ２基が３〜８個の炭素の環を形成し、そしてその環は０〜３個のＲ３基で置換されてもよく；
ここでＲ３は本明細書に規定のとおりである。
【０２２４】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２２５】
【化１３６】
2011201911.tif 000137
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；かつＹ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２２６】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２２７】
【化１３７】
2011201911.tif 000138
であり；
ここでＹ１ａはＯまたはＳであり；かつＹ２ｄはＯ、Ｎ（Ｒｙ）である。
【０２２８】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２２９】
【化１３８】
2011201911.tif 000139
である。
【０２３０】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｙは水素または１〜１０個の炭素のアルキルである。
【０２３１】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２３２】
【化１３９】
2011201911.tif 000140
である。
【０２３３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２３４】
【化１４０】
2011201911.tif 000141
である。
【０２３５】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２３６】
【化１４１】
2011201911.tif 000142
である。
【０２３７】
本発明の特定の実施形態では、Ｙ１はＯまたはＳである。
【０２３８】
本発明の特定の実施形態では、Ｙ２はＯ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２３９】
本発明の１つの特定の実施形態では、Ｒｘは式：
【０２４０】
【化１４２】
2011201911.tif 000143
の基であり、
ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは独立して０または１であり；
ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
ＲｙはＨ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
ここでＷ３、Ｒ２、Ｙ１およびＹ２は本明細書に記載のとおりであり；
ただしこれは：
ｍ１ａ、ｍ１２ｃ、およびｍ１ｄが０であるならば、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０でありｍ１ｄが０でないならば、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１ｄが０でありかつｍ１２ｃが０でないならば、ｍ１ｂならびにｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１つは０であり；
ｍ１ａが０でありかつｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０でないならば、ｍ１ｂは０であり；
ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０でありかつｍ１ａが０でないならば、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうち少なくとも２つが０であり；
ｍ１２ｃが０でありかつｍ１ａおよびｍ１ｄが０でないならば、ｍ１ｂおよびｍ１ｃのうち少なくとも１つが０であり；そして
ｍ１ｄが０でありかつｍ１ａおよびｍ１２ｃが０でないならば、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうち少なくとも１つが０である；
という条件下である。
【０２４１】
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、０〜３個のＲ２基で独立して置換され得る。Ｗ５は、単環または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香族の環であってもよい。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有してもよい。Ｗ５環は、３環原子を含む場合、飽和されており、４環原子を含む場合、飽和または一不飽和であり、５環原子を含む場合、飽和または一不飽和または二不飽和であり、そして６環原子を含む場合、飽和、一不飽和または二不飽和または芳香族である。
【０２４２】
Ｗ５複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であってもよい。Ｗ５複素環単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５〜６個の環原子（３〜５個の炭素原子、およびＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有してもよい。Ｗ５複素環二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された、７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された、９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子、およびＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、安定な共有結合によって、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を通じてＹ２に結合されてもよい。
【０２４３】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５としてはまた、限定はしないが、以下のような例が挙げられる：
【０２４４】
【化１４３】
2011201911.tif 000144
Ｗ５炭素環および複素環は、上記のように、０〜３個のＲ２基で独立して置換され得る。例えば、置換されたＷ５炭素環としては以下が挙げられる：
【０２４５】
【化１４４】
2011201911.tif 000145
。
【０２４６】
置換されたフェニル炭素環の例としては以下が挙げられる：
【０２４７】
【化１４５】
2011201911.tif 000146
。
【０２４８】
（連結基およびリンカー）
本発明は、直接（例えば、共有結合を通じて）または連結基（すなわちリンカー）を通じて１つ以上のホスホン酸基に必要に応じて連結されるＨＩＶ阻害化合物を含む結合体を提供する。このリンカーの性質は、ホスホン酸含有化合物が治療剤として機能する能力を妨害しないならば重要ではない。ホスホン酸またはリンカーは、このホスホン酸塩またはリンカーの結合のための開放原子価を提供するためにこの化合物の水素または任意の部分を除去することによって、この化合物の上の任意の合成上実行可能な位置で化合物（例えば式Ａの化合物）に連結され得る。
【０２４９】
本発明の１実施形態では、この連結基またはリンカー（「Ｌ」と示され得る）は、本明細書に記載される基Ａ０、Ａ０、Ａ１、Ａ２またはＷ３の全てを含んでも、または一部を含んでもよい。
【０２５０】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、約２０ダルトン〜４００ダルトンの分子量を有する。
【０２５１】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、約５Å〜約３００Åの長さを有する。
【０２５２】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、薬物およびＰ（＝Ｙ１）残基を約５Å〜約２００Å（包括的）の長さまで隔てる。
【０２５３】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、２〜２５個の炭素原子を有する、二価、分枝または非分枝、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３または４）が必要に応じて（−Ｏ−）によって置換され、この鎖が必要に応じて炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換される。
【０２５４】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａのものであり、ここでＡは、（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたはそれらの組み合わせであり、Ｗが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または直接結合であり；各々のＲが独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２５５】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、ペプチドから形成される二価ラジカルである。
【０２５６】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
【０２５７】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成される二価ラジカルである。
【０２５８】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎのものであり、ｎは、約１と約１０との間であり；かつＷが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または直接結合であり；各々のＲが独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２５９】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【０２６０】
本発明の別の実施形態では、この連結基またはリンカーは、このリンカーの炭素原子を通じてホスホン酸基に結合される。
【０２６１】
（細胞内標的化）
本発明の化合物の必要に応じて組み込まれたホスホン酸基は、それらが所望の作用部位、すなわち細胞の内側に達した後の段階でインビボで切断し得る。細胞の内側の作用の１機序は、負に荷電された「閉じ込められた（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するために、例えば、エステラーゼによる第一の切断を必要とし得る。従って、本発明の化合物における末端エステル基の切断は、負に荷電された「閉じ込められた」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０２６２】
細胞内側の通過後、ホスホン酸塩またはプロドラッグの化合物の細胞内の酵素的切断または改変は、「トラッピング（ｔｒａｐｐｉｎｇ）」機構による切断または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。次いで、この切断または改変された化合物は、この切断または改変された化合物が細胞に入り得る速度を、ホスホン酸塩プロドラッグとして入る速度に対して低下させる、電荷、極性または他の物理的特性変化における有意な変化によって細胞に「閉じ込め」られ得る。治療効果が達成される他の機構は、同様に操作され得る。本発明のホスホン酸プロドラッグ化合物で酵素的に活性化機構し得る酵素としては、限定はしないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼが挙げられる。
【０２６３】
前述から、多くの異なる薬物が本発明に従って誘導体化され得るということが理解される。多くのこのような薬物が特に本明細書において言及される。しかし、本発明による誘導体化のための薬物ファミリーおよびそれらの特異的なメンバーの考察は、排他的であることは意図しておらず、単なる例示であることが理解されるべきである。
【０２６４】
（ＨＩＶ−阻害性化合物）
本発明の化合物としては、ＨＩＶ阻害性活性を有する化合物が挙げられる。本発明の化合物は必要に応じて、プロドラッグ部分であってもよい、１つ以上の（例えば、１、２、３または４つの）ホスホン酸基を保有する。
【０２６５】
「ＨＩＶ阻害性化合物（ＨＩＶ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）という用語は、ＨＩＶを阻害する化合物を包含する。
【０２６６】
代表的には、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施形態では、化合物は約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして本発明の別の特定の実施形態では、化合物は約６００ａｍｕ未満の分子量および約４００ａｍｕより大きい分子量を有する。
【０２６７】
本発明の化合物はまた代表的には、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１実施形態では、本発明は約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；別の１実施形態では、本発明は約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；別の１実施形態では、本発明は約−５より大きいｌｏｇＤを有する化合物を提供する；別の１実施形態では、本発明は約−３より大きいｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そして別の１実施形態では、本発明は約０より大きくかつ約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２６８】
本発明の化合物内の選択された置換基は、再帰的な程度まで存在する。この状況では、「再帰的な置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、ある置換基がそれ自体の別の実例を列挙し得ることを意味する。このような置換基の再帰的な性質のおかげで、理論的には、任意の所定の実施形態に多数が存在し得る。例えば、ＲｘはＲｙ置換基を含む。ＲｙはＲ２であってもよく、これが次にＲ３であってもよい。Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるならば、Ｒｘの第二の実例が選択され得る。医薬品化学の当業者は、このような置換基の総数が意図される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、例であって、限定はしないが、物理的特性、例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ、意図される標的に対する活性のような適用特性、および合成の容易さのような実際的な特性が挙げられる。
【０２６９】
例であって限定ではないが、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は全てが、特定の実施形態における再帰的置換基である。代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０倍生じ得る。さらに代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して１２倍またはそれより小さい倍数で生じ得る。さらに代表的には、所定の実施形態でＷ３は０〜８倍生じ、Ｒｙは０〜６倍生じ、そしてＲ３は０〜１０倍生じる。それよりさらに代表的には、所定の実施形態でＷ３は０〜６倍生じ、Ｒｙは０〜４倍生じ、そしてＲ３は０〜８倍生じる。
【０２７０】
再帰的な置換基は、本発明の意図される局面である。医薬品化学の当該分野における当業者は、このような置換基の多能性を理解する。再帰的な置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、総数は上記のように決定される。
【０２７１】
本明細書に記載される化合物は、同じ、指定された基、例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」の２つ以上で置換される場合はいつでも、この基は同じであっても異なってもよい、すなわち各々の基が独立して選択されることが理解される。波線は、隣接する基、部分または原子に対する共有結合の部位を示す。
【０２７２】
本発明の１実施形態では、この化合物は、単離型および精製型である。一般には、「単離および精製された（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」という用語は、その化合物が生物学的物質（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；そして別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が、生物学的物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製されている（例えば、エキソビボ）本発明の化合物または結合体を提供する。
【０２７３】
（細胞の蓄積）
１実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）において蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、丸いリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的には、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な成分である。ＰＢＭＣは、正常な健常ドナーのヘパリン処理全血またはバフィーコートから、標準的な密度勾配遠心分離によって単離されて、界面から回収され、洗浄（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）され、そして凍結培地に保管され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルのプレート中で培養され得る。培養の種々の時点で、上清は、評価のために取り出されてもよいし、または細胞は回収されて分析されてもよい（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２〜２５４０）。本実施形態の化合物はさらに、ホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグを含んでもよい。さらに代表的には、このホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグは、本明細書において記載されるような構造Ａ３を有し得る。
【０２７４】
代表的には、本発明の化合物は、ホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグを有さない化合物のアナログに比較した場合の、この化合物の細胞内半減期またはヒトＰＢＭＣにおけるこの化合物の細胞内代謝の改善を実証する。代表的には、この半減期は、少なくとも約５０％まで、さらに代表的には少なくとも５０〜１００％の範囲で、さらにそれより代表的には少なくとも約１００％、さらに代表的には約１００％より大きく改善される。
【０２７５】
本発明の１実施形態では、ヒトＰＢＭＣにおけるこの化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホン酸塩またはホスホン酸プロドラッグを有さない化合物のアナログに比較した場合改善される。このような実施形態では、この代謝物は、細胞内で生成、例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成され得る。この代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホン酸プロドラッグの切断の産物であり得る。必要に応じてホスホン酸含有ホスホン酸プロドラッグを切断して、生理学的ｐＨで少なくとも１つの負の荷電を有する代謝物を形成してもよい。このホスホン酸プロドラッグを、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断してＰ−ＯＨ型の少なくとも１つの活性な水素原子を有するホスホン酸塩を形成してもよい。
【０２７６】
（立体異性体）
本発明の化合物は、不斉中心、例えば、不斉炭素またはリン原子を有し得る。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含む全ての立体異性体のラセミ混合物を包含する。さらに本発明の化合物は、任意のまたは全ての非対称性の不斉原子で富化されるかまたは分解された光学異性体を含む。換言すれば、この描写とは異なる不斉中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに実質的にそのエナンチオマーもジアステレオマーパートナーも含まない、単離または合成された個々の光学異性体は全て本発明の範囲内である。このラセミ混合物は、例えば、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、その後に光学的に活性な物質へ変換して戻すことのような周知の技術を通じて、その個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体で開始して、立体特異的な反応によって合成される。
【０２７７】
本発明の化合物はまた、特定の場合に互変異性体として存在し得る。全てのただし唯一の非局在化共鳴構造が示され、このような形態の全てが本発明の範囲内であるものとする。例えば、エン−アミン（ｅｎｅ−ａｍｉｎｃ）互変異性体がプリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系について存在し得、そして全てのそれらの可能な互変異性型が本発明の範囲内である。
【０２７８】
（塩および水和物）
本発明の組成物は必要に応じて、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む、本明細書における化合物の塩、特に薬学的に受容可能な非毒性の塩を含む。このような塩は、適切な陽イオン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオンと、酸性の陰イオン部分、代表的にはカルボン酸との組み合わせによって誘導される塩を含んでもよい。単価の塩は水溶性の塩が所望される場合に好ましい。
【０２７９】
金属塩は代表的には、水酸化金属と本発明の化合物とを反応させることによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性の塩の溶液から沈殿され得る。
【０２８０】
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の、塩基性の中心、代表的にはアミンへ、または酸性の基への酸付加から形成され得る。最終的には、本明細書の組成物は、本発明の化合物をそれらの非イオン化、そして双性イオン型、そして水和物においてのように化学量論的な量の水との組み合わせで含むことが理解されるべきである。
【０２８１】
また本発明の範囲内には、親化合物の１つ以上のアミノ酸との塩が含まれる。上記の任意のアミノ酸、特にタンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸は、適切であるが、このアミノ酸は代表的には、塩基性または酸性の基を有する側鎖を保有するアミノ酸、例えば、リジン、アルギニンもしくはグルタミン酸、または中性の基、例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンもしくはロイシンである。
【０２８２】
（ＨＩＶの阻害の方法）
本発明の別の局面は、ＨＩＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＩＶを含むと疑わしいサンプルを本発明の組成物で処理する工程を包含する。
【０２８３】
本発明の組成物は、ＨＩＶのインヒビターとして、このようなインヒビターの中間体として、機能し得、または下記のような他の有用性を有し得る。このインヒビターは一般には、肝臓の表面上のまたは腔内の位置に結合する。肝臓において結合する組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に可逆的に結合するそれらの化合物は、本発明の方法における使用のための理想的な候補物である。一旦標識されれば、実質的に可逆性の結合組成物は、ＨＩＶの検出のためのプローブとして有用である。従って、本発明は、ＨＩＶを含むと疑われるサンプル中でＮＳ３を検出する方法に関し、この方法は以下の工程を含む：ＨＩＶを含むと疑われるサンプルを、標識に結合された本発明の化合物を含む組成物を用いて処理する工程と；この標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程と。適切な標識は診断の分野で周知であり、そして、これには、安定な遊離のラジカル、発蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノのような官能基を用いて従来の方式で標識される。
【０２８４】
本発明の状況においては、ＨＩＶを含有することが疑われるサンプルとしては生きている生物体のような天然または人工の物質；組織または細胞培養物；生物学的サンプル、例えば、生理学的物質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織サンプルなど）；実験室サンプル；食物、水または空気サンプル；生体産物サンプル、例えば、細胞の抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞；などが挙げられる。代表的には、サンプルは、ＨＩＶを含有することが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含む任意の培地中に含まれ得る。サンプルとしては、生きている生物体、例えば、ヒトおよび人工の物質、例えば細胞培養物が挙げられる。
【０２８５】
本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに添加する工程を含み、またはそれは、このサンプルに対してこの組成物の前駆体を添加する工程を含む。この添加工程は、上記のような投与の任意の方法を含む。
【０２８６】
所望の場合、組成物の適用後のＨＩＶの活性は、ＨＩＶ活性を検出する直接および間接的な方法を含む任意の方法によって観察され得る。ＨＩＶ活性を決定する定量的、定性的および半定量的な方法は全て意図される。代表的には、上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、任意の他の方法、例えば、生きている生物体の物理学的な特性の観察も適用可能である。
【０２８７】
多くの生物体がＨＩＶを含む、本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＩＶ活性化に関連する状態の処置または予防において有用である。
【０２８８】
しかし、ＨＩＶを阻害し得る化合物のスクリーニングにおいて、酵素活性の結果は、細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことが留意されるべきである。従って細胞ベースのアッセイは、主要なスクリーニングツールであるはずである。
【０２８９】
（ＨＩＶインヒビターのスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来の技術によって、ＨＩＶに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の状況においては、代表的には組成物は、インビトロでＨＩＶの阻害のために最初にスクリーニングされ、次いで阻害性活性を示す組成物は、インビボで活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、代表的には約１×１０−７Ｍ未満、そして好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のインビトロのＫｉ（阻害定数）を有する組成物がインビボ使用のために好ましい。有用なインビトロスクリーニングは詳細に記載されている。
【０２９０】
（薬学的な処方物）
本発明の化合物は、通常の実施に従って選択される、従来のキャリアおよび賦形剤で処方される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は、滅菌型で調製され、そして経口投与以外による送達を意図する場合には、一般に等張性である。全ての処方物は必要に応じて、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に示される賦形剤のような賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１に及ぶが、通常は約７〜１０である。
【０２９１】
活性成分は単独で投与されることが可能であるが、それらは薬学的な処方物として存在することが好ましいかもしれない。本発明の処方物は、獣医およびヒトでの使用の両方について、上記で規定されたような少なくとも１つの活性成分を、その１つ以上の受容可能なキャリアと一緒に、そして必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。このキャリア（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「受容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならない。
【０２９２】
この処方物としては、前述の投与経路について適切な処方物が挙げられる。この処方物は、単位投薬形態で都合よく存在してもよく、そして薬学の当該分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。技術および処方物は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性な成分と、１つ以上の補助成分を構成するキャリアとを会合させる工程を包含する。一般には、処方物は活性成分と液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリアまたはその両方とを、均一にかつ緊密に会合させること、対で、必要に応じてその産物を成形することによって調製される。
【０２９３】
経口投与のために適切な本発明の処方物は、各々が予め決定された量の活性成分を含む、カプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤のような別個の単位として；粉末または顆粒として；水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、提示されてもよい。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０２９４】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分とともに圧縮または成形によって作成される。圧縮された錠剤は、適切な機械中で、活性な成分を、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動型で圧縮することによって、調製されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿された粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。この錠剤は必要に応じて、コーティングされても、またはスコア付けされてもよく、そして必要に応じて、その活性成分の緩徐な放出または管理された放出をもたらすように処方される。
【０２９５】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚への投与のために、処方物は好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％（ｗ／ｗ）（０．６（ｗ／ｗ）％、０．７（ｗ／ｗ）％などのような０．１％の漸増で０．１％〜２０％の範囲で活性成分（単数または複数）を含む）の量、好ましくは０．２〜１５（ｗ／ｗ）％そして最も好ましくは０．５〜１９（ｗ／ｗ）％の量で、活性成分（単数または複数）を含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏中で処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに使用されてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に処方されてもよい。
【０２９６】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０（ｗ／ｗ）％の多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物を含んでもよい。局所処方物は所望の場合、皮膚または他の影響する領域を通じた活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。このような皮膚透過増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連のアナログが挙げられる。
【０２９７】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の成分から公知の方式で構成され得る。この相は、単に乳化剤（そうでなければエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）を含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが所望される。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として機能する親油性の乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（単数または複数）があってもなくても乳化剤（単数または複数）は、いわゆる乳化ワックス（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｗａｘ）を作成し、このワックスは油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を作成し、これがクリーム処方物の油状分散相を形成する。
【０２９８】
本発明の処方物における使用のために適切なエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）およびエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２９９】
処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の体裁的な特性を達成することに基づく。このクリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切な堅さを有する、脂ぎっておらず、非染色性の水洗い可能な製品であるべきである。直線または分枝した鎖、単一または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアラート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレアート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルの混合物を用いてもよく、このうち最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に基づいて単独でまたは組み合わせて用いられてもよい。あるいは、高い融点の脂質、例えば、白色の軟性パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油が用いられる。
【０３００】
本発明による薬学的処方物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に本発明の１つ以上の化合物を含む。活性成分を含む薬学的処方物は、意図される投与方法に適切な任意の形態であってもよい。経口使用のために用いられる場合、例えば、錠剤、トローチ、舐剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性または油性の懸濁物、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬性または軟性のカプセル、シロップまたはエリキシルが調製され得る。経口使用を意図する組成物は、薬学的組成物生物の製造のために当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そしてこのような組成物は、口当たりのよい調製物を得るために、甘味料、香味料、着色剤および防腐剤を含む１つ以上の因子を含んでもよい。錠剤の製造のために適切である、毒性でない薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含む錠剤が受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポピドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせて、それによって長期間にわたる徐放性の作用を得るために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延性の物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルは単独でまたはワックスとともに使用され得る。
【０３０１】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬性のゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油状媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟性のゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【０３０２】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤としては、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分的エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
【０３０３】
油状懸濁物は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁することによって、処方され得る。経口懸濁物は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、上記のような甘味料、および香味料が口当たりのよい経口調製物を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０３０４】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な本発明の分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤との混合中で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で考察されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色剤も存在し得る。
【０３０５】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。この油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、鉱油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルおよび部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分的エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味料および香味料を含んでもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと処方されてもよい。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、香味料および着色剤を含んでもよい。
【０３０６】
本発明の薬学的組成物は、滅菌の注射液または油性の懸濁液のような滅菌の注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒に含まれる滅菌の注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタン−ジオールに含まれる溶液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。とりわけ使用され得る注射可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は慣習的に、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、同様に、注射用の調製物に用いられ得る。
【０３０７】
単一の剤形を生成するためにキャリア物質と組合され得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する時限放出処方物は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）にわたって変化し得るキャリア物質の適切でかつ便利な量と複合された約１〜１０００ｍｇの活性な物質を含んでもよい。この薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容積の注入が得られるように、溶液の１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。
【０３０８】
眼への投与に適切な処方物としては、活性成分が適切なキャリア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁される点眼液が挙げられる。活性成分は好ましくは、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、詳細には約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度でこのような組成物に存在する。
【０３０９】
口への局所投与に適切な処方物としては、風味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む舐剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに適切な液体キャリアに活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０３１０】
直腸投与のための処方物は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として与えられてもよい。
【０３１１】
腹腔内または経鼻投与のために適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズ（０．１〜５００ミクロンの範囲において、０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのような増分のミクロンの粒子サイズを含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通じた急速な吸入によって、または口を通じた吸入によって投与される。適切な処方物は、活性成分の水溶液または油状溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適切な処方物は、従来の方法に従って調製されてもよく、そしてＨＩＶ活性に関連する状態の処置または予防において従来用いられる化合物のような他の治療剤とともに送達されてもよい。
【０３１２】
膣内投与に適切な処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野で公知であるキャリアなどを含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物または噴霧処方物として与えられてもよい。
【０３１３】
非経口投与のために適切な処方物としては、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、この溶液は、意図されるレシピエントの血液と処方物とを等張にさせる、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質；そして懸濁剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性の滅菌懸濁液を含んでもよい。
【０３１４】
この処方物は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中で与えられてもよく、そして使用の直前に滅菌の液体キャリア、例えば、注射用水の添加しか必要としない凍結乾燥条件で保管され得る。即時的な注射溶液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投与処方物は、本明細書において上記されるような、１日用量もしくは単位の毎日の小用量を含む処方物、または活性な成分の、その適切な画分である。
【０３１５】
特に上記される成分に加えて、本発明の処方物は、該当の処方物のタイプに関して、当該分野で慣習的な他の因子を含んでもよい、例えば、経口投与のために適切な処方物は香味料を含んでもよいということが理解されるべきである。
【０３１６】
本発明はさらに、獣医学の組成物であって、そのための獣医学のキャリアと一緒に上記で規定されるような少なくとも１つの活性成分を含む組成物を提供する。
【０３１７】
獣医学のキャリアは、その組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして固体であっても、液体であってもまたは気体状の物質であってもよく、この物質はそうでなければ、不活性であるか、または獣医学の当該分野で受容可能であり、そして活性成分と適合する。これらの獣医学の組成物は、経口的に、非経口的に、または任意の他の所望される経路によって投与されてもよい。
【０３１８】
本発明の化合物はまた、頻度の少ない投与を可能にするためにまたは活性成分の薬物動態学的プロフィールもしくは毒性プロフィールを改善するために、活性成分の徐放性を提供するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放性または制御放出のために処方された本発明の１つ以上の化合物を含む組成物を提供した。
【０３１９】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置されている状態の性質に、この化合物が予防的に（低用量）用いられようと毒性に、送達の方法に、そして薬学的処方物に依存し、そして従来の用量漸増研究を用いて臨床家によって決定される。これは、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約１００ｍｇであることが期待され得る。代表的には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１０ｍｇ。さらに代表的には、代表的には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５ｍｇ。さらに代表的には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０５〜約０．５ｍｇ。例えば、約７０ｋｇの体重の成人について毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、そして単一または複数の用量の形態をとってもよい。
【０３２０】
（投与経路）
本発明の１つ以上の化合物（本明細書において活性成分と呼ばれる）は、処置される条件に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピレントの状態で変化し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生体利用可能であり、そして経口投与され得るということである。
【０３２１】
（併用療法）
本発明の活性成分はまた、他の活性成分と組み合わせて用いられる。このような組み合わせは、処置されるべき状態、成分の交差反応性および組み合わせの薬物的特性に基づいて選択される。
【０３２２】
本発明の任意の化合物を、１つ以上の他の活性成分と、患者への同時または連続的な投与のための単位剤形において組み合わせることも可能である。併用療法は、同時のレジメンとして投与されても、または連続的なレジメンとして投与されてもよい。連続して投与される場合、この組み合わせは、２つ以上の投与で投与され得る。
【０３２３】
併用療法は、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」および「相乗的な効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）」、を提供し得、すなわち、活性成分を一緒に用いた場合に得られる効果が、化合物を別々に用いて得られる効果の合計よりも大きい。相乗的な効果は、活性成分が（１）併用処方物中で同時に処方されて投与されるかもしくは同時に送達されるか；（２）別の処方物として交互にまたは平行して送達されるか、または（３）いくつかの他のレジメンによって送達される場合に得ることができる。交互の治療で送達される場合、この化合物が、例えば、別の錠剤、丸剤またはカプセルにおいて、または別のシリンジでの異なる注射によって、連続して投与されるかまたは送達される場合に、相乗効果は獲得され得る。一般には交互の治療の間、各々の活性成分の有効投与量は、連続して、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。
【０３２４】
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書に記載される化合物のインビトロ代謝生成物もまた本発明の範囲内におさまる。このような生成物は、主に酵素プロセスに起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。このような生成物は代表的には、本発明の放射性標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大きい）でラット、マウス、モルモット、サルのような動物に、またはヒトに非経口的に投与すること、代謝が生じるのに十分な時間（代表的には約３０秒〜約３０時間）おくこと、および尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、それらは、標識されるからである（他は、代謝物中に存在しているエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離される）。この代謝構造は、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって、従来の様式で決定される。一般には、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方式で行なわれる。変換生成物は、それらが別の方法においてインビボで見られない限り、それら自体のＨＩＶ阻害性活性を保有しない場合でさえ、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【０３２５】
代理の胃腸分泌における化合物の安定性を決定するためのレシピエントおよび方法が公知である。化合物は、保護基の約５０モルパーセント未満が代用の腸または胃液において３７℃で１時間のインキュベーションの際に脱保護されている、胃腸管において安定であると本明細書において規定される。この化合物は、胃腸管に対して安定であるというだけの理由で、それらはインビボで加水分解され得ないということは意味しない。本発明のホスホン酸プロドラッグは代表的には、消化系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官において、または一般には細胞内で、親の薬物に対して実質的に加水分解性である。
【０３２６】
（本発明の化合物を作製する例示的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。この組成物は、有機合成の任意の適切な技術によって調製される。このような技術の多くは当該分野で周知である。しかし、多くの公知の技術が、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；第２巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；第３巻，ＬｏｕｉｓＳ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８０；第５巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；および第６巻，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．９巻、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３印刷）に詳細に述べられる。
【０３２７】
本発明の組成物の調製のための例示的な多数の方法は下に提供される。これらの方法は、このような調製物の性質を例示するものであって、適用可能な方法の範囲を限定するものではない。
【０３２８】
一般には、反応条件、例えば、温度、反応時間、溶媒、作成手順などは、行われる特定の反応について当該分野で一般的なものである。引用される引用物は、そこに引用される物と一緒になって、このような条件の詳細な説明を含む。代表的には温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプトロン性であり、そして反応時間は、１０秒〜１０日である。作成は代表的には、未反応試薬をクエンチすること、その後の水／有機層系の間での分配（抽出）および生成物を含有する相を分離することから構成される。
【０３２９】
酸化および還元の反応は代表的には、室温付近の温度（約２０℃）で行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、温度は０℃〜−１００℃に低下されて、溶媒は代表的には、還元について非プロトン性であり、そして、酸化についてはプロトン性または非プロトン性のいずれであってもよい。還元時間は、所望の変換が得られるように調節する。
【０３３０】
縮合反応は代表的には、室温に近い温度で行われるが、非平衡化については、酵素的に制御された縮合温度の低下（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応において一般的）であっても、または非プロトン性（触媒制御反応において一般的）であってもよい。
【０３３１】
反応副産物の共沸性除去および無水反応条件（例えば、不活性ガスの環境）の使用のような標準的な合成技術が、当該分野で一般的であって、適用可能な場合は適用される。
【０３３２】
（スキームおよび実施例）
これらの例示的な方法の一般的局面は、以下にそして実施例に記載されている。以下のプロセスの生成物のいずれかが必要に応じて引き続くプロセスにおける使用の前に分離、単離および／または精製される。
【０３３３】
一般には、温度、反応時間、溶媒、作成手順などのような反応条件は、行われる特定の反応について当該分野で公知の反応条件である。引用される引用物は、そこに引用される物と一緒になって、このような条件の詳細な説明を含む。代表的には温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプトロン性であり、そして反応時間は、１０秒〜１０日である。作成は代表的には、未反応試薬をクエンチすること、その後の水／有機層系の間での分配（抽出）および生成物を含有する相を分離することから構成される。
【０３３４】
酸化および還元の反応は代表的には、室温付近の温度（約２０℃）で行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、温度は０℃〜−１００℃に低下されて、溶媒は代表的には、還元について非プロトン性であり、そして、酸化についてプロトン性または非プロトン性のいずれであってもよい。還元時間は、所望の変換が得られるように調節する。
【０３３５】
縮合反応は代表的には、室温に近い温度で行われるが、非平衡化については、酵素的に制御された縮合温度の低下（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応において一般的）であっても、または非プロトン性（触媒制御反応において一般的）であってもよい。
【０３３６】
反応副産物の共沸性除去および無水反応条件（例えば、不活性ガスの環境）の使用のような標準的な合成技術が、当該分野で一般的であって、適用可能な場合は適用される。
【０３３７】
「処理される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などという用語は、化学合成操作に関して用いられる場合、接触、混合、反応、反応させること、接触させること、および１つ以上の化学物質が、１つ以上の他の化学物質にそれを変換するような様式で処理されることを示すために当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２と反応すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｗｏ）」が、「化合物１を化合物２と反応させること（ａｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｎｅ  ｔｏ  ｒｅａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｗｏ）」、「化合物１を化合物２と接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｗｏ）」、「化合物１を化合物２と反応させること（ｒｅａｃｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｗｏ）」、ならびに化合物１を化合物２を用いて「処理する（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「反応させる（ｒｅａｃｔｅｄ）」、「反応させる（ａｌｌｏｗｅｄ  ｔｏ  ｒｅａｃｔ）」などを合理的に示すために有機合成の当該分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理とは、有機化合物が反応させられる合理的かつ有用な方式を示す。正常な濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、さらに代表的には−７８℃〜１００℃、それよりさらに代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、気圧（代表的には酸素および水の鈍感な反応については空気、または酸素もしくは水の鋭敏な反応については窒素もしくはアルゴン）などが、他に示されない限り意図される。有機合成の当該分野で公知の同様の反応の知識が、所定のプロセスにおける「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」のための条件および装置を選択するのに用いられる。詳細には、有機合成の当該分野における当業者は、当該分野の知識に基づいて記載されるプロセスの化学反応を首尾よく行うことが合理的に予測される条件および装置を選択する。
【０３３８】
例示的なスキームの各々および実施例（本明細書において以降では「例示的なスキーム」）における改変によって、特定の例示的な物質の生成の種々の類似物がもたらされる。有機合成の適切な方法を記載している上述の引用文献は、このような改変に適用可能である。
【０３３９】
例示的なスキームの各々において、お互いからおよび／または出発物質から反応性生物を分離することが有利であり得る。各々の工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の同質性まで分離および／または精製（本明細書において以降では分離）する。代表的にはこのような分離は、多相抽出（ｍｕｌｔｉｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸発、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、多数の方法を包含し、これには、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧の液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；疑似移動床（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ
ｂｅｄ）（ＳＭＢ）および分取薄膜または厚層のクロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる。
【０３４０】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合するかそうでなければ分離可能にさせるように選択された試薬での混合物の処理を包含する。このような試薬としては、活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば、抗体、結合タンパク質、選択キレーター、例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであってもよい。
【０３４１】
分離の適切な方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性培体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０３４２】
単一の立体異性体、例えば、実質的にその立体異性体を含まないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を用いるジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物の分解によって得てもよい（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離および単離され得る：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別再結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の分離。
【０３４３】
方法（１）のもとで、ジアステレオマーの塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性の官能基を保有する非対称性の化合物、例えば、カルボン酸およびスルホン酸との反応によって形成され得る。このジアステレオマーの塩は、分別再結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学的異性体の分離のための、キラルのカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の添加は、ジアステレオマーの塩の形成を生じ得る。
【０３４４】
あるいは、方法（２）によって、分解される基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，ＥおよびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、非対称性の化合物と、エナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メチル誘導体との反応、その後のジアステレオマーの分離および遊離のエナンチオマーの富化されたキサンテンを生じる加水分解によって形成され得る。光学的な純度を決定する方法は、キラルエステル、例えば、メチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メチルを塩基の存在下で、またはラセミ混合物の、Ｍｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作成する工程、ならびに２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する工程を包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離のための方法後、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常期を用いるクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５〜３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、非対称性の炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法、例えば、旋光性および円偏光二色性によって識別され得る。
【０３４５】
（例示的な一般的選択）
本発明の化合物の調製のための多数の例示的な方法は、本明細書において、例えば、本明細書の以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を例示するものであって、適用可能な方法の範囲を限定するものではない。本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物の調製のための中間体として用いられ得る。例えば、本発明の種々のホスホン酸塩化合物の相互変換は下に図示される。
【０３４６】
（ホスホン酸塩Ｒ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８は、一般的な構造Ｒ−リンク（ｌｉｎｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホン酸塩エステルの調製を記載しており、ここでは基Ｒ１は同じであっても異なってもよい。このＲ１基はホスホン酸エステルに結合されるか、またはそれに対する前駆体に結合されており、これは、確立された化学的変換を用いて変化されてもよい。ホスホン酸塩の相互変換反応は、スキームＳ３２に図示される。スキーム３２におけるＲ基は、下部構造、すなわち、薬物の「足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）」であって、これに対して置換リンク（ｌｉｎｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が、本発明の化合物、またはそれに対する前駆体のいずれかにおいて、結合される足場を示す。ホスホン酸相互変換を行う合成経路における時点で、Ｒにおける特定の官能基は保護され得る。所定のホスホン酸変換に使用される方法は、置換基Ｒ１のおよびホスホン酸基が結合される基質の性質に依存する。ホスホン酸エステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ編、Ｗｉｌｅｙ，１９７６、９ｆｆ頁に記載される。
【０３４７】
一般には、ホスホン酸塩エステルの合成は、求核試薬アミンまたはアルコールと対応する活性化ホスホン酸求電子性前駆体とのカップリングによって達成される。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシルに対するクロロホスホン酸塩付加は、ヌクレオシドリン酸モノエステルの調製のための周知の方法である。活性化前駆体は、いくつかの周知の方法によって調製され得る。プロドラッグの合成のために有用なクロロホスホン酸塩は、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホン酸塩は、置換ジオールと三塩化リンとの反応によって得られる、対応するクロロホスホランの酸化によって作成される（Ａｎｄｅｒｓｏｎら（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）。あるいは、クロロホスホン酸因子は、置換−１，３−ジオールをホスホロオキシクロライドで処理することによって作成される（Ｐａｔｏｉｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１５７７）。クロロホスホン酸種はまた、対応する環状亜リン酸塩からインサイチュで生成され得（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｌｅｔｔ．，３７：７７１〜７７４）、これが次にクロロホスホランまたはホスホラミダイト中間体のいずれかから作成され得る。ピロリン酸またはリン酸のいずれかから調製されたフルオロリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｆｌｕｏｒｉｄａｔｅ）中間体はまた、環状プロドラッグの調製における前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅｒａ、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３〜６６）。
【０３４８】
本発明のホスホン酸プロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：６３３１）、および限定はしないが、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｅら（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：６７４３）を含む他の酸カップリング試薬によって遊離の酸から調製され得る。
【０３４９】
アリールハロゲン化物は、亜リン酸誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、アリールホスホン酸含有化合物を生じる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホン酸塩はまた、芳香族トリフレートを用いてパラジウム触媒の存在下でクロロホスホン酸から調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７２６）。別の方法では、アリールホスホン酸エステルを、陰イオン性再配列条件下でアリールホスホン酸から調製する（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状アルキルホスホン酸のアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩によって、ヘテロアリール−２−ホスホン酸リンカーの一般的な合成が得られる（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。これらの上記の方法はまた、Ｗ５基が複素環である化合物に対して拡張され得る。ホスホン酸塩の環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下でカップリング試薬、例えば１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いてホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。他のカルボジイミドに基づくカップリング剤は、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性試薬、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）と同様また、環状のホスホン酸プロドラッグの合成のために利用され得る。
【０３５０】
ホスホン酸ジエステルＳ３２．１の対応するホスホン酸モノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法によって達成される。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：２９４６に記載のとおり、Ｒ１がベンジルのようなアラルキル基であるエステルＳ３２．１は、三級の有機塩基、例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジンとの反応によってモノエステル化合物Ｓ３２．２に変換される。この反応は、約１１０℃で、トルエンまたはキシレンのような不活性の炭化水素溶媒中で行われる。Ｒ１がアリール基、例えば、フェニルまたはアルケニル基、例えばアリルであるジエステルＳ３２．１のモノエステルＳ３２．２への変換は、アセトニトリルに含まれる水酸化ナトリウム水溶液、または水性テトラヒドロフランに含まれる水酸化リチウムのような塩基を用いるエステルＳ３２．１の処理によって達成される。基Ｒ１の１つがアラルキル、例えば、ベンジルであり、その他がアルキルであるホスホン酸ジエステルＳ３２．１は、例えば、炭素触媒上でパラジウムを用いて、Ｒ１が水素化によるアルキルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。Ｒ１基の両方ともアルケニル、例えば、アリールであるホスホン酸ジエステルは、アリルカルボン酸塩の切断のために、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８：３２２４に記載される手順を例えば用いることによって、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下において、還流でエタノール水溶液中に含まれるクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒）での処理によって、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。
【０３５１】
ホスホン酸ジエステルＳ３２．１またはホスホン酸モノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３への変換（スキーム３２、反応２および３）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９７９）７３９に記載されるように、臭化トリメチルシリルとのジエステルまたはモノエステルの反応によって達成され得る。この反応は、環境温度で、必要に応じてビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドのようなシリル化剤の存在において、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われる。Ｒ１がベンジルのようなアラルキルであるホスホン酸モノエステルＳ３２．２は、パラジウム触媒上での水素化によって、またはジオキサンのようなエーテル溶媒中の塩化水素での処理によって、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。Ｒ１が例えばアリルのようなアルケニルであるホスホン酸モノエステルＳ３２．２は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９８５）６８：６１８に記載される手順を用いて、水性有機溶媒中の、例えば、１５％水性アセトニトリルにおける、またはエタノール水溶液における、ウィルキンソン触媒との反応によって、ホスホン酸Ｓ３２．２に変換される。Ｒ１がベンジルである、ホスホン酸エステルＳ３２．１のパラジウム触媒された水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５９）２４：４３４に記載される。Ｒ１がフェニルであるホスホン酸エステルＳ３２．１のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）：７８：２３３６に記載される。
【０３５２】
新規に導入されたＲ１基がアルキル、アラルキル、ハロアルキル、例えば、クロロエチル、またはアラルキルであるホスホン酸モノエステルＳ３２．２のホスホン酸ジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）は、基質Ｓ３２．２がカップリング剤の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応によって達成される。代表的には、第二のホスホン酸エステル基は、第一の導入されたホスホン酸エステル基とは異なり、すなわちＲ１の後ろにＲ２の導入が続き、ここで各々のＲ１およびＲ２がアルキル、アラルキル、ハロアルキル、例えば、クロロエチル、またはアラルキル（スキーム３２、反応４ａ）であり、それによってＳ３２．２はＳ３２．１ａに変換される。適切なカップリング剤は、カルボキシレートエステルの調製のために使用されるものであり、そしてこれにはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドが含まれ、この場合はこの反応は好ましくは、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジン、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリドンホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）中で行われ、この場合、この反応は、三級有機塩基、例えば、ジイソプロピルアミンまたはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性の溶媒中で行われ、この場合、この反応は、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸モノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上記のような光延反応の使用によって達成される。この基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホン酸モノエステルＳ３２．２は、ホスホン酸ジエステルＳ３２．１に変換され、ここでは導入されたＲ１基はモノエステルとハロゲン化物Ｒ１Ｂｒとの反応によるアルケニルまたはアラルキルであり、ここでＲ１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、炭酸セシウムのような塩基の存在下でジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性の有機溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸モノエステルは、２工程の手順でホスホン酸ジエステルに変換される。第一の工程では、このホスホン酸モノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ編、Ｗｉｌｅｙ，１９７６、１７頁に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって、クロロアナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換され、次いで、このようにして得られた生成物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌが、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシル化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホン酸ジエステルＳ３２．１が得られる。
【０３５３】
ホスホン酸Ｒ−リンク（ｌｉｎｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モルの割合しか使用されないことを除けば、ホスホン酸ジエステルＲ−リンク（ｌｉｎｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  Ｓ３２．１調製のための上記の方法の手段によって、ホスホン酸モノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）に変換される（スキーム３２、反応５）。ジアルキルホスホン酸は、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；米国特許第５６６３１５９号の方法に従って調製されてもよい。
【０３５４】
ホスホン酸Ｒ−リンク（ｌｉｎｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２Ｓ３２．２は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィンのようなカップリング剤の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応によってホスホン酸ジエステルＲ−リンク（ｌｉｎｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２３２．１（スキーム３２、反応６）に変換される。この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．２は、例えば、ピリジンに含まれるジクロヘキシルカルボジイミドを約７０℃で使用するカップリング反応の方法によって、Ｒ１がアリールであるホスホン酸エステルＳ３２．１に変換される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．２は、アルキル化の方法によって、Ｒ１がアルケニルであるホスホン酸エステルＳ３２．１に変換される。このホスホン酸は、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、アセトニトリル溶液のような極性の有機溶媒中で、還流温度において、アルケニルブロミドＲ１Ｂｒと反応させられて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
【０３５５】
【化１４６】
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（ホスホン酸カルバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カルバメート結合を含んでもよい。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，第６巻、４１６ｆｆ頁において、およびＳ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６、ｐ２６０ｆｆによる、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓに記載される。カルバミル基は、Ｅｌｌｉｓ，米国特許第２００２／０１０３３７８Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９の教示を含む、当該分野で公知の方法に従ってヒドロキシル基の反応によって形成され得る。
【０３５６】
スキーム３３は、カルバメート結合が合成される種々の方法を図示している。スキーム３３において示されるとおり、カルバメートを生成する一般的な反応において、アルコールＳ３３．１は、本明細書において上記されるように、Ｌｖが離脱基、例えば、ハロ、イミザゾリル、ベンズトリアゾリルなどである活性化誘導体Ｓ３３．２に変換される。次いで、この活性な誘導体Ｓ３３．２はアミンＳ３３．３と反応されて、カルバメート生成物Ｓ３３．４が生じる。スキーム３３における実施例１〜７は、一般的な反応が達成される方法を示す。実施例８〜１０は、カルバメートの調製のための別の方法を図示する。
【０３５７】
スキーム３３、実施例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルミル誘導体を使用するカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．第３巻、１６７、１９６５に記載のように、トルエンのような不活性溶媒中で、約０℃でホスゲンと、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．第６巻、７１５，１９８８に記載のように、トリクロロメトキシクロロホルメートのような等価な試薬と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は有機塩基または無機塩基の存在下で、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．第３巻、１６７，１９６５に記載のように、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、テトラヒドロフランのような水混和性の溶媒中でアミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジイソプロピルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下においてジクロロメタン中で行われる。
【０３５８】
スキーム３３、実施例２は、イミダゾリドＳ３３．８を生じるクロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応を示す。次いで、このイミダゾリド生成物をアミンＳ３３．３と反応させて、カルバメートＳ３３．７が得られる。イミダゾリドの調製は、ジクロロメタンのような非プロトン性の溶媒中で０°で行い、カルバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載のように、外界温度で同様の溶媒中で、必要に応じて、ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で行う。
【０３５９】
スキーム３３、実施例３は、混合されたカルボネートエステルＳ３３．１０を生じる、クロロホルメートＳ３３．６の活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応を示す。この反応は、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、エーテルまたはジクロロメタンのような不活性な有機溶媒中で行われる。このヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３に示される化合物Ｓ３３．１９−Ｓ３３．２４の群、および同様の化合物から選択される。例えば、この成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンズトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０、またはペンタクロロフェノール，Ｓ３３．２１である場合、この混合されたカルボネートＳ３３．１０は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載のように、ジシクロヘキシルアミンの存在下でエーテル溶媒中でのクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応によって得られる。この成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２、または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である同様の反応を、Ｓｙｎ．，１９８５，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載のように、トリエチルアミンの存在下でエーテル溶媒中で行う。
【０３６０】
スキーム３３、実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８が使用されるカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルコールＳ３３．５を等モルのカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応させて中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応をジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性の有機溶媒中で行なう。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８を等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメートＳ３３．７を得る。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載のように、ジクロロメタンのような非プロトン性の有機溶媒中で行って、カルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６１】
スキーム３３、実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルコールＲＯＨを等モル量の塩化ベンゾトリアゾールカルボニルＳ３３．１２と環境温度で反応させて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３を得る。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるようにトリエチルアミンのような三級有機アミンの存在下で、ベンゼンまたはトルエンのような有機溶媒中で行う。次いで、この生成物をアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメートＳ３３．７を得る。この反応を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，７０４に記載のように、トルエンまたはエタノール中で環境温度〜約８０℃で行う。
【０３６２】
スキーム３３、実施例６は、カルバメート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ、Ｓ３３．１４がアルコールＳ３３．５と反応されて、中間体であるアルコキシカルボニル中間体Ｓ３３．１５が得られる、カルバメートの調製を図示する。次いで、後者の試薬をアミンＲ’ＮＨ２と反応させて、カルバメートＳ３３．７を得る。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンズトリアゾールＳ３３．１９由来である手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載される；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０由来である手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載され；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３由来である手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載され；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４由来である手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３に記載される。等モルのアルコールＲＯＨとカルバメートＳ３３．１４との間の反応は、外界温度で不活性有機溶媒中で行う。
【０３６３】
スキーム３３、実施例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバメートの調製を図示する。この手順では、アルキルクロロホルメートＳ３３．６をアジド、例えば、アジ化ナトリウムと反応させて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６を得る。次いで後者の化合物を等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させてカルバメートＳ３３．７を得る。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４に記載のように、ジメチルスルホキシドのような極性の非プロトン性溶媒中において、環境温度で行う。
【０３６４】
スキーム３３、実施例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバメートの調製を例示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３、６４７頁に記載されるこの手順では、反応物質を、トリエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリルのような非プロトン性の溶媒中で、環境温度で組み合わせて、カルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６５】
スキーム３３、実施例９は、アルコールＲＯＨとイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカルバメートの調製を図示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３、６４５頁に記載されるこの手順では、反応物をエーテルまたはジクロロメタンなどのような非プロトン性の溶媒中で環境温度で合わせて、カルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６６】
スキーム３３、実施例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によってカルバメートの調製を図示する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載されるこの手順では、反応物をトリエチルアミンおよびセレニウムのような三級塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性の有機溶媒中で環境温度で合わせる。一酸化炭素を、溶液を通して、その反応を進行させてカルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６７】
【化１４７−１】
2011201911.tif 000148
【実施例】
【０３６８】
【化１４７−２】
2011201911.tif 000149
【０３６９】
【化１４８】
2011201911.tif 000150
（カルボアルコキシ置換ホスホン酸ビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸のアミデートおよびエステルへの変換には多数の方法が利用可能である。１群の方法では、ホスホン酸は、塩化ホスホリルのような単離された活性化中間体に変換されるか、またはホスホン酸は、アミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにインサイチュで活性化される。
【０３７０】
塩化ホスホリルへのホスホン酸の変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載のように塩化チオニルとの反応によって、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１もしくはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載のように、塩化オキサリルとの反応によって、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載のように五塩化リンとの反応によって、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下でアミンまたはヒドロキシル化合物と反応されて、アミダートまたはエステルプロドラッグが得られる。
【０３７１】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載のように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３に記載のように、トリクロロメチルスルホニルクロライドとのまたはトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドとのホスホン酸の反応によって得られる。次いで、活性化されたスルホニルオキシ誘導体をアミンおよびヒドロキシ化合物と反応させてアミデートまたはエステルを得る。
【０３７２】
あるいは、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物をジイミドカップリング剤の存在下で合わせる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホンアミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２に記載される。ホスホン酸の活性化およびカップリングのためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載される。
【０３７３】
多数のさらなるカップリング試薬が、ホスホン酸からのアミデートおよびエステルの調製のために記載されている。この因子としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２に記載されるようにＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８に記載されるようにメスチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＮＳＴ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８に記載されるようにジフェニルホスホリルアジド、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３に記載されるように、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７に記載されるようにブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（ＢｒｏＰ）、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１に記載されるように、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィン、そしてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５に記載されるようにジフェニルクロロホスフェートが挙げられる。
【０３７４】
ホスホン酸は、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシル反応物がトリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で合わされる、光延反応によってアミデートおよびエステルに変換される。この手順は，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載される。
【０３７５】
ホスホン酸エステルはまた、適切な塩基の存在下で、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応によって得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９９３，１９，２３０３またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１に記載される。
【０３７６】
スキーム３４〜３７は、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸のカルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデート（スキーム３４）、ホスホンアミデート（スキーム３５）、ホスホン酸モノエステル（スキーム３６）およびホスホン酸ジエステル（スキーム３７）への変換を図示する。スキーム３８は、ｇｅｍ−ジアルキルアミノリン酸試薬の合成を例示する。
【０３７７】
スキーム３４は、ホスホン酸ジエステルＳ３４．１のホスホンビスアミデートＳ３４．５への変換のための種々の方法を図示する。前に記載されたように調製された、ジエステルＳ３４．１は、モノエステルＳ３４．２へ、またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかへ加水分解される。これらの変換のために使用される方法は、上記されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９との反応によってモノアミダートＳ３４．３に変換され、ここでは基Ｒ２はＨまたはアルキルであり；基Ｒ４ｂは二価のアルキレン部分、例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２ＰＨ）、など、または天然または改変されたアミノ酸に存在する側鎖基であり；そして基Ｒ５ｂは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル；Ｃ６−Ｃ２０アリール、例えば、フェニルまたは置換フェニル；またはＣ６−Ｃ２０アリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはベンジルヒドリルである。この反応物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５に記載のように、必要に応じて、活性化剤、例えば、ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下において、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で合わせて、アミデート生成物Ｓ３４．３が生じる。アミデート形成反応はまた、カップリング剤、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４に記載のようなＢＯＰ、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、ならびにアミドおよびエステルの調製のために用いられる同様のカップリング剤の存在下で達成される。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応によってモノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２に記載される。等モル量のこの反応物を、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で組み合わせる。次いで、このように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３をアミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換する。加水分解反応のために用いられる条件は、前に記載のようにＲ１基の性質に依存する。次いで、ホスホン酸アミデートＳ３４．４を上記のようにアミノエステルＳ３４．９と反応させて、アミノ置換基が同じであるかまたは異なるビスアミデート生成物Ｓ３４．５を得る。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６を、同時に２つの異なるアミノエステル試薬、すなわちＲ２、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９で処理してもよい。次いで、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５の得られた混合物を例えば、クロマトグラフィーによって分離してもよい。
【０３７８】
【化１４９】
2011201911.tif 000151
【０３７９】
【化１５０】
2011201911.tif 000152
この手順の例は、スキーム３４、実施例１に示される。この手順では、ジベンジルホスホネートＳ３４．１４を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載のように、還流下でトルエンに含まれるジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応させて、モノベンジルホスホネートＳ３４．１５を得る。次いで、この生成物を等モル量のエチルアラニナートＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミド含有ピリジンと反応させて、アミデート生成物Ｓ３４．１７を得る。次いでベンジル基を、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２に従って不安定であってもよい一酸性生物Ｓ３４．１８を得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載されるように、光延反応において、エチルロイシナートＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０を得る。
【０３８０】
上記の手順を用いて、ただし、エチルロイシナートＳ３４．１９またはエチルアラニナートＳ３４．１６の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８１】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６を、上記のカップリング反応の使用によって、ビスアミデートＳ３４．５に変換する。この反応は、１工程であって、この場合は生成物Ｓ３４．５に存在する窒素関連の置換基が同じである１工程で、または２工程であって、この場合は窒素関連の置換基が異なってもよい２工程で行う。
【０３８２】
この方法の実施例は、スキーム３４、実施例２に示される。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６を、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３に記載されるように、ピリジン溶液中で過剰のエチルフェニルアラニナートＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２を得る。
【０３８３】
上記の手順を用いて、ただしエチルフェニルアラニナートの代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８４】
さらなる代替として、ホスホン酸Ｓ３４．６を、Ｌｖが、脱離基、例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなどであるモノまたはビス活性化合物誘導体Ｓ３４．７に変換する。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７への変換（Ｌｖ＝Ｃｌ）は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編、Ｗｉｌｅｙ，１９７６、１７頁に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって達成される。ホスホン酸のモノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４に、そしてＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載される。あるいは、ホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５に記載されるようにトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドとの反応によって活性化される。次いで、この活性化された生成物を、塩基の存在下において、アミノエステルＳ３４．９と反応させて、ビスアミデートＳ３４．５を得る。この反応は、１工程であって、この場合は生成物Ｓ３４．５に存在する窒素置換基が同じである１工程で、または２工程であって、中間体Ｓ３４．１１を介して、この場合は窒素置換基が異なってもよい２工程で行う。
【０３８５】
これらの方法の実施例は、スキーム３４、実施例３および５に示される。スキーム３４、実施例３に図示される手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６を、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３に記載されるように、１０モル当量の塩化チオニルと反応させて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３を得る。次いで、この生成物を、還流温度で、アセトニトリルのような極性の非プロトン性の溶媒中で、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在中で、ブチルセリナートＳ３４．２４と反応させて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５を得る。
【０３８６】
上記の手順を用いて、ただし、ブチルセリナートＳ３４．２４の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８７】
スキーム３４、実施例５に図示される手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されるように、カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリドＳ３４．Ｓ３２を得る。次いで、この生成物を、アセトニトリル溶液中において環境温度で１モル当量のエチルアラニナートＳ３４．３３と反応させて、一置換生成物Ｓ３４．Ｓ３４を得る。次いで、後者の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させて、活性化中間体Ｓ３４．３５を生成し、次いで、この生成物を同じ条件下でエチルＮ−メチルアラニナートＳ３４．３３ａと反応させて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６を得る。
【０３８８】
上記の手順を用いて、ただし、エチルアラニナートＳ３４．３３またはエチルＮ−メチルアラニナートＳ３４．３３ａの代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８９】
この中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、上記の手順を用いて、Ｌｖが脱離基、例えば、ハロ、イミダゾリルなどである、活性化誘導体Ｓ３４．８に、モノエステルを最初に変換させることによって、モノエステルＳ３４．１から調製される。次いで、この生成物Ｓ３４．８を、ピリジンのような塩基の存在下でアミノエステルＳ３４．９と反応させて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３を得る。次いで後者の化合物を、Ｒ１基の除去およびアミノエステルＳ３４．９との生成物のカップリングによって、上記のように、ビスアミデートＳ３４．５に変換する。
【０３９０】
ホスホン酸がクロロ誘導体Ｓ３４．２６への変換によって活性化される、この手順の例は、スキーム３４、実施例４に示される。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５を、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７に記載のように、ジクロロメタン中において、塩化チオニルと反応させて、塩化ホスホリルＳ３４．２６を得る。次いで、この生成物をアセトニトリル溶液中で、環境温度で、１モル当量のエチル３−アミノ−２−メチルプロピオン酸Ｓ３４．２７と反応させて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８を得る。後者の化合物を、炭素触媒上で５％を超えるパラジウム上でエチルアセテート中で水素付加して、一酸生成物Ｓ３４．２９を生成する。この生成物を、等モル量のブチルアラニナートＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミン含有テトラヒドロフランを用いる光延カップリング手順に供して、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１を得る。
【０３９１】
上記の手順を用いて、ただし、エチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７またはブチルアラニナートＳ３４．３０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３９２】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介してビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による、塩化ホスホリルのような活性化ホスホン酸誘導体の対応するアミノアナログＳ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｉｅｒ編、Ｗｉｌｅｙ，１９７６に記載される。次いで、ビスアミノ化合物Ｓ３４．１０を、上昇した温度でホロエステルＳ３４．１２（ＩＩａ１＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で、塩基、例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウムの存在下で反応させて、ビスアミデートＳ３４．５を得る。あるいは、Ｓ３４．６は、２つの異なるアミノエステル試薬を用いて同時に、すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２を用いて処理されてもよい。ビスアミド生成物Ｓ３４．５の得られた混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって分離可能であり得る。
【０３９３】
この手順の例は、スキーム３４、実施例６に示されている。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３をアンモニアと反応させて、ジアミドＳ３４．３７を得る。この反応は、還流温度で、水溶液、アルコール水溶液またはアルコール溶液中で行われる。次いで、得られたジアミノ化合物を２モル当量のエチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８と、Ｎ−メチルピロリジノンのような極性の有機溶媒中で約１５０℃で、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、そして必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムの存在下で反応させて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９を得る。
【０３９４】
上記の手順を用いて、ただし、エチル２−ブロモ−３−メチルブチラートＳ３４．３８の代わりに、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３９５】
スキーム３４に示される手順はまた、アミノエステル部分が異なる官能基を組み込む、ビスアミドの調製にも適用可能である。スキーム３４、実施例７は、チロシン由来のビスアミデートの調製を例示する。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２を、実施例５に記載されるようにプロピルチロシネートＳ３４．４０と反応させて、モノアミデートＳ３４．４１を得る。この生成物を、カルボニルジイミダゾールと反応させて、イミダゾリドＳ３４．４２を得て、この物質をさらなるモル当量のプロピルチロシナートと反応させて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生じる。
【０３９６】
上記の手順を用いて、ただし、プロピルチロシナートＳ３４．４０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５を得る。上記の手順の２つの段階で使用されるエミノエステルは、同じまたは異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製されるように、同じであっても異なってもよい。
【０３９７】
スキーム３５は、ホスホン酸モノアミデートの調製のための方法を図示する。
【０３９８】
１手順では、ホスホン酸モノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。次いで、この化合物は、上記のように、塩基の存在下で、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０３９９】
この手順は、スキーム３５、実施例１に図示される。この方法では、モノフェニルホスホネートＳ３５．７を、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７に記載されるように、例えば、塩化チオニルと反応させて、クロロ生成物Ｓ３５．８を得る。次いで、この生成物を、スキーム３４に記載されるように、エチルアラニナートＳ３と反応させて、アミデートＳ３５．１０を得る。
【０４００】
上記の手順を用いて、ただし、エチルアラニナートＳ３５．９の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１を得る。
【０４０１】
あるいは、ホスホン酸モノエステルＳ３４．１を、スキーム３４に記載されるように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングさせて、アミデートＳ３３５．１を生成する。必要に応じて、次いでＲ１置換基を、最初の切断によって変化させて、ホスホン酸Ｓ３５．２を得る。この変換のための手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、上記される。次いで、アミンおよびホスホン酸のカップリングについてスキーム３４に記載される同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を用いて、Ｒ３基がアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどであるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとの反応により、ホスホン酸を、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換する。
【０４０２】
【化１５１】
2011201911.tif 000153
【０４０３】
【化１５２】
2011201911.tif 000154
【０４０４】
【化１５３】
2011201911.tif 000155
この方法の実施例は、スキーム３５、実施例２および３に示される。実施例２に示される配列では、モノベンジルホスホネートＳ３５．１１を、上記の方法の１つを用いて、エチルアラニナートとの反応によって、モノアミデートＳ３５．１２に変換する。次いで、このベンジル基を、炭素触媒上で５％を超えるパラジウムのエチレンアセテート溶液中で触媒的な水素付加によって除去してホスホン酸アミデートＳ３５．１３を得る。次いで、この生成物を、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１に記載のように、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４を用いて環境温度で、ジクロロメタン溶液中で反応させて、アミドエステルＳ３５．１５を得る。
【０４０５】
スキーム３５、実施例３に示される順序では、モノアミデートＳ３５．１３を、テトラヒドロフラン溶液中で、環境温度で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングさせて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７を生成する。
【０４０６】
上記の手順を用いて、ただし、エチルアラニナート生成物Ｓ３５．１２の代わりに、異なる一酸のＳ３５．２を、そしてトリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６の代わりに、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３を得る。
【０４０７】
あるいは、活性化されたホスホン酸エステルＳ３４．８を、アンモニアと反応させて、アミデートＳ３５．４を得る。次いで、この生成物を、スキーム３４に記載されるように、塩基の存在下で、ハロエステルＳ３５．５と反応させて、アミデート生成物Ｓ３５．６を得る。必要に応じて、Ｒ１基の性質は、上記の手順を用いて変化されて、生成物Ｓ３５．３を得る。この方法をスキーム３５、実施例４に図示する。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８を、スキーム３４に記載されるように、アンモニアと反応させて、アミノ生成物Ｓ３５．１９を得る。次いで、この物質を１７０°でＮ−メチルピロリドン溶液中で、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応させて、アミデート生成物Ｓ３５．２１を得る。
【０４０８】
これらの手順を用いて、ただし、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０の代わりに、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６を得る。
【０４０９】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化されたホスホン酸塩誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、例がＳｙｎｌｅｔｔ．，１９８８，１，７３に記載されており、その中間体Ｓ３４．７を限定された量のアミノエステルＳ３４．９と反応させて、モノ−二置換生成物Ｓ３４．１１を得る。次いで、後者の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性の有機溶媒中でヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させて、モノアミデートエステルＳ３５．３を得る。
【０４１０】
この方法は、スキーム３５、実施例５に図示される。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２を、ジクロロメタン溶液中で１モル当量のエチルＮ−メチルチロシナートＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応させて、モノアミデートＳ３５．２４を生成する。次いで、この生成物を炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中でフェノールＳ３５．２５を用いて処理して、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６を得る。
【０４１１】
これらの手順を用いて、ただし、エチルＮ−メチルチロシナートＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５の代わりに、アミドエステル３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３を得る。
【０４１２】
【化１５４】
2011201911.tif 000156
【０４１３】
【化１５５】
2011201911.tif 000157
スキーム３６は、エステル基の１つがカルボアルコキシ置換を組み込むカルボアルコキシ置換ホスホン酸ジエステルの調製のための方法を図示する。
【０４１４】
１手順では、上記のように調製された、ホスホン酸モノエステルＳ３４．１は、上記の方法の１つを用いて、基Ｒ４ｂおよびＲ５ｂがスキーム３４に記載されるようなヒドロキシエステルＳ３６．１とカップリングされる。例えば、等モル量の反応物をＴｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７に記載されるように、必要に応じてジメチルアミノピリジンの存在下で、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９に記載のように、ジクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で、カップリングする。この反応は、不活性な溶媒中において環境温度で行う。
【０４１５】
この手順はスキーム３６、実施例１に図示される。この方法では、モノフェニルホスホネートＳ３６．９を、ジジクロヘキシルカルボジイミドの存在下でジクロロメタン溶液中において、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオナートＳ３６．１０とカップリングさせて、ホスホン酸塩混合されたジエステルＳ３６．１１を得る。
【０４１６】
この手順を用いて、ただしエチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネートＳ３６．１０の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３３．１を使用して、対応する生成物Ｓ３３．２を得る。
【０４１７】
ホスホン酸モノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３に記載のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延カップリング反応によって達成される。この方法では、反応物３４．１および３６．１は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、テトラヒドロフランのような極性の溶媒中におうて合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。このＲ１置換基は、前に記載の方法を用いて、切断によって変化されて、一酸生成物Ｓ３６．３が得られる。次いで、この生成物を、例えば上記の方法を用いて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングさせて、ジエステル生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４１８】
この手順は、スキーム３６、実施例２に図示される。この方法では、モノアリルホスホネートＳ３６．１２をテトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、乳酸エチルＳ３６．１０と反応させて、混合ジエステルＳ３６．１４を得る。この生成物を、前に記載のように、アセトニトリル中でトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応させて、アリル基を除いて、一酸生成物Ｓ３６．１５を生成する。次いで、後者の化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、環境温度でピリジン溶液中において、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングさせて、混合ジエステルＳ３６．１７を得る。
【０４１９】
上記の手順を用いて、ただし、乳酸エチルＳ３６．１０または３−ヒドロキシピリジンの代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２０】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化されたモノエステルＳ３６．５の仲介を介してモノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９中に記載されるように、例えば、五塩化リンとの、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５に記載されるように、ピリミジンに含まれる塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４に記載されるように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。次いで、この得られた活性化モノエステルを上記のようにヒドロキシエステルＳ３６．１と反応させて、混合ジエステルＳ３６．２を得る。
【０４２１】
この手順は、スキーム３６、実施例３に図示される。この順序では、モノフェニルホスホネートＳ３６．９を、アセトニトリル溶液中で７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応させて、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成する。次いで、この生成物を、トリエチルエミン含有ジクロロメタン中でエチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチラートＳ３６．２０と反応させて、混合ジエステルＳ３６．２１を得る。
【０４２２】
上記の手順を用いて、ただし、エチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチラートＳ３６．２０の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２を得る。
【０４２３】
混合ホスホン酸ジエステルはまた、ヒドロキシエステル部分が既に組み込まれている、Ｒ３Ｏ基の中間体Ｓ３６．３への組み込みのための別の経路によって得られる。この手順では、一酸中間体Ｓ３６．３を、Ｌｖが前に記載されたように、クロロ、イミダゾールなどのような脱離基である活性化誘導体Ｓ３６．６に変換する。次いで、この活性化合物中間体を、塩基の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２４】
この方法は、スキーム３６、実施例４に図示される。この順序では、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８に記載のように、一酸ホスホネートＳ３６．２２を塩化トリクロロメタンスルホニルと、コリジン含有テトラヒドロフラン中で反応させて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物を、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応させて、混合されたジエステル生成物Ｓ３６．２５を得る。
【０４２５】
上記の手順を用いて、ただし、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４の代わりに、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２６】
ホスホン酸エステルＳ３６．４は、モノエステルＳ３４．１上で行われたアルキル化反応によって得る。一酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応を、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載のように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載のようなトリエチルアミンのような塩基の存在下で極性溶媒中において、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５に記載のような１８−クラウン−６の存在下で、ベンゼンのような非極性溶媒中において行う。
【０４２７】
この方法は、スキーム３６、実施例５に図示される。この手順では、一酸Ｓ３６．２６を、エチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオナートＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミン含有ジメチルホルムアミドと８０℃で反応させて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８を得る。
【０４２８】
上記の手順を用いて、ただしエチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオナートＳ３６．２７の代わりに、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２９】
【化１５６】
2011201911.tif 000158
【０４３０】
【化１５７】
2011201911.tif 000159
【０４３１】
【化１５８】
2011201911.tif 000160
スキーム３７は、エステル基の両方がカルボアルコキシ置換を組み込むホスホン酸ジエステルの調製のための方法を図示する。
【０４３２】
この化合物は、直接または間接的にホスホン酸Ｓ３４．６から調製される。１つの代替では、ホスホン酸を、スキーム３４〜３６に前に記載された条件、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは同様の試薬を用いるカップリング反応を用いて、または光延反応の条件下でヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングさせて、エステル置換基が同一であるジエステル生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３３】
この方法は、スキーム３７、実施例１に図示される。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６を、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィン含有ピリジンの存在下で約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応させて、ジエステルＳ３７．６を得る。
【０４３４】
上記の手順を用いて、ただし乳酸ブチルＳ３７．５の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３５】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ハロエステルＳ３７．１でのホスホン酸Ｓ３４．６のアルキル化によって得られる。アルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３６に記載されるように行う。
【０４３６】
この方法は、スキーム３７、実施例２に図示される。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６を、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載のように、過剰なエチル３−ブロモ−２−メチルプロピオナートＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンが含有されるジメチルホルムアミドと約８０℃で反応させて、ジエステルＳ３７．８を生成する。
【０４３７】
上記の手順を用いて、ただしエチル３−ブロモ−２−メチルプロピオナートＳ３７．７の代わりに、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３８】
ジエステルＳ３７．３はまた、ヒドロキシエステルＳ３７．２でのホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７の置換反応によって得られる。この置換反応は、スキーム３６に記載されるように、適切な塩基の存在下で、極性溶媒中で行われる。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下で行って、エステル置換基が同一であるジエステル生成物Ｓ３７．３を得るか、または限られた量の異なるヒドロキシエステルで連続して行って、エステル置換基が異なるジエステルＳ３７．３を調製する。
【０４３９】
この方法は、スキーム３７、実施例３および４に図示される。実施例３に示されるとおり、二塩化ホスホリルＳ３５．２２を、炭酸カリウム含有テトラヒドロフランに含まれる３モル当量のエチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオナートＳ３７．９と反応させて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０を得る。
【０４４０】
上記の手順を用いて、ただし、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオナートＳ３７．９の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４４１】
スキーム３７、実施例４は、モノエステル生成物Ｓ３７．１２を得るための、等モル量の二塩化ホスホリルＳ３５．２２とエチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオナートＳ３７．１１との間の置換反応を示す。この反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でアセトニトリル中で７０℃で行う。次いで、この生成物Ｓ３７．１２を、同じ条件下で、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応させて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４を得る。
【０４４２】
上記の手順を用いて、ただしエチル２−メチル−３−メチル−３−ヒドロキシプロピオナートＳ３７．１１および乳酸エチルＳ３７．１３の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続的反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４４３】
【化１５９】
2011201911.tif 000161
【０４４４】
【化１６０】
2011201911.tif 000162
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム３５における経路によって調製され得る。２−メチル−２−プロパンスルフィナミドとアセトンとの縮合によって、スルフィニルイミンＳ３８．１１（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）を得る。Ｓ３８．１１へのジメチルメチルホスホン酸リチウムの添加によってＳ３８．１２を得る。Ｓ３８．１２の酸性メタノリシスによって、アミンＳ３８．１３を得る。Ｃｂｚ基でのアミンの保護およびメチル基の除去によって、ホスホン酸Ｓ３８．１４を得て、これは、上記で報告された方法を用いて所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換されてもよい。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成はまた、スキーム３８ｂに示される。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを、文献の方法に従ってアジリジンＳ３８．１６に変換する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）。亜リン酸塩でのアジリジン開口によってＳ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７の脱保護によってＳ３８．１４を得る。
スキーム３８ａ
【０４４５】
【化１６１】
2011201911.tif 000163
本発明は、ここで以下の非限定的な実施例および例示的な実施形態によって図示される：
【０４４６】
【化１６２】
2011201911.tif 000164
（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロミド（２））
Ｔａｎｎら、ＪＯＣ  １９８５，５０，ｐ３６４４
Ｈｏｗｅｌｌら、ＪＯＣ  １９８８，５３，ｐ８５
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中に含まれる、ＤａｖｏｓまたはＣＭＳ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている、１（１２０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、３３％ＨＢｒ／酢酸（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水で冷却して、ＮａＨＣｏ３（１５０ｇ／１．５Ｌ溶液）を用いて１〜２時間にわたってゆっくり中和した。ＣＨ２Ｃｌ２相は減圧下で分離して濃縮した。その残基は、酢酸エチル中で溶解して、酸が存在しなくなるまでＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物として生成物２（約１１５ｇ）を得た。
【０４４７】
【化１６３】
2011201911.tif 000165
（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−６−クロロプリン（３））
Ｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２７５０
Ｍａｒｑｕｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７８
Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，１８０８
Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋら、ＪＡＣＳ  １９８４，１０６，６３７９
ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ（９００ｍＬ）に含まれるＮａＨ（１４ｇ、６０％）の懸濁液に、６−クロロプリン（５２．６ｇ）を３部添加した。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ（３００ｍＬ）に含まれる２（２５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は、酢酸（３．５ｍＬ）でクエンチし、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。その残滓をＣＨ２Ｃｌ２で、次いでＥｔＯＨ（約１：２全体）で処理して、黄色がかった固体として所望の生成物３を沈殿させた（８３ｇ、１から６５％）。
【０４４８】
【化１６４】
2011201911.tif 000166
（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシアデニン（４））
メタノール（１Ｌ）に含まれる３（８３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の懸濁物に０℃で、ＮａＯＭｅ（２５重量％、７６ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、酢酸（約１１ｍＬ、ｐＨ＝７）を用いてクエンチした。その混合物を減圧下で濃縮して、得られた残滓をヘキサンと水（約５００ｍＬのヘキサンと３００ｍＬの水）との間で分配した。その水層を分離して、有機層を水（約３００ｍＬ）と再度混合した。その水画分を合わせて、減圧下で約１００ｍＬに濃縮した。生成物４を沈殿させて、濾過によって収集した（４２ｇ、８８％）。
【０４４９】
【化１６５】
2011201911.tif 000167
（２−デオキシ−２−フルオロ−５−カルボキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシアデニン（５））
Ｍｏｓｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，１１４９頁
Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中に含まれるＰｔ／Ｃ（１０％、１５ｇ（２０〜３０％モル当量）水スラリーとして）およびＮａＨＣＯ３（１．５ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２のもとで６５℃で０．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を冷却させて、減圧下に置いて、Ｎ２を用いて数回フラッシュして、全てのＨ２を完全に除去した。次いで、化合物４（５．１ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を、ＬＣ−ＭＳによって反応が完了するまで（代表的には２４〜７２時間）、６５℃でＯ２（バルーン）下で撹拌した。その混合物を室温まで冷却して濾過した。Ｐｔ／Ｃを、Ｈ２Ｏを用いて徹底的に洗浄した。あわせた濾液を約３０ｍＬに濃縮して、０℃でＨＣｌ（４Ｎ）の添加によって酸性化（ｐＨ４）した。黒色固体を沈殿させて、これを濾過によって収集した。粗生成物を最小量のメタノール中で溶解して、シリカゲルのパッドを通じて濾過した（メタノールで溶出）。その濾液を濃縮して、水から結晶化して白色固体として化合物５（２．５ｇ）を得た。
【０４５０】
【化１６６】
2011201911.tif 000168
（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−メトキシ−９−［テトラヒドロ４−ヨード−３−フルオロ−５−（ジエトキシホスフィニル）メトキシ−２−フラニル］プリン（６））
Ｚｅｍｌｉｃｋａら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，第３２１３頁ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に含まれる５（２２ｇ，７３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦジネオペンチルアセタール（１５０ｍｌ、５３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（９．５ｍｌ、１４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０〜９３℃（内部温度）で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。その残滓を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相を分離して、ＮａＨＣＯ３で、続いてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓およびジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホナート（３３ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中で溶解して、−４０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に含まれる一臭化ヨウ素（３０．５ｇ、１．１モル）の溶液を滴下して加えた。その混合物を−２０℃〜−５℃で６時間撹拌した。次いで、その反応物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３を用いてクエンチした。この有機相を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。あわせた有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。その残滓をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物６を得た（６ｇ、１５．３％）。
【０４５１】
（６の調製のための別の手順）
ＴＨＦ（４５ｍＬ）に含まれる５（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でトリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧下で濃縮した。その残滓をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で溶解し、次いでジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホナート（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を−６０℃で冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に含有される一臭化ヨウ素（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の冷溶液を添加した。この反応混合物を−１０℃まで温め、次いで−１０℃で１時間保持した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水で、次いでチオスルファート水溶液で洗浄した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、乾燥するまで減圧下で濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル含有ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで、３％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２に切り替える）によって精製して、生成物６（０．９ｇ、３３％）を得た。
【０４５２】
【化１６７】
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（２’Ｒ，５’Ｒ）−６−メトキシ−９−［３−フルオロ−２，５−ジヒドロ５−（ジエトキシホスフォニル）メトキシ−２−フラニル］プリン（７））
化合物６（６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を含有する酢酸（２．５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＣｌＯ（１０〜１３％）（５０ｍＬ）を滴下して加えた。次いで、この反応混合物を０．５時間撹拌して、減圧下で濃縮した。その残滓を酢酸エチルで処理し、次いで濾過して固体を除去した。その濾液を濃縮して、その残滓をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物７（４ｇ、８８％）を得た。
【０４５３】
【化１６８】
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（２’Ｒ，５’Ｒ）−９−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−５−ホスホノメトキシ−２−フラニル）アデニン二ナトリウム塩（８））
化合物７（２．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（６ｍＬ）の溶液を、水酸化アンモニウム（２８〜３０％）（６０ｍＬ）と混合させた。得られた混合物を１２０℃で４時間撹拌し、冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。その残滓を減圧下で１２時間乾燥した。その残滓をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解して、ブロモトリメチルシラン（３．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残滓を水性のＮａＨＣＯ３に溶解した（１００ｍＬの水に２．３ｇ）。その溶液をエバポレートして、その残滓をＣ−１８（４０μｍ）カラム上で、水で溶出して精製する。水性画分を凍結乾燥して、二ナトリウム塩８（１．２２ｇ、５７％）を得た。
【０４５４】
【化１６９】
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（モノアミデート調製物の例（９））
二ナトリウム塩８（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ａｌａ−Ｏ−シクロブチルエステルハイドロクロライド（２４ｍｇ、２当量、０．１３３ｍｍｏｌ）およびフェノール（３１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（１１１μｌ、０．７９９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を窒素下において６０℃で撹拌した。別のフラスコ中で、２’−Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１２２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）中に溶解して、得られた黄色溶液を１５〜２０分間撹拌した。次いで、その溶液を８の溶液に１部で添加した。合わされた混合物を窒素下において６０℃１６時間で撹拌して、透明な黄色〜薄茶色の溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に含まれる０〜５％のＭｅＯＨの線形勾配で溶出する）によって精製して、油状物を得る。得られた油状物をアセトニトリル中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（水に含まれる５〜９５％の直線勾配のアセトニトリル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末としてモノアミデート９を得る。
【０４５５】
【化１７０】
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（ビスアミデート調製の例（１０））
二ナトリウム塩８（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ａｌａ−Ｏ−ｎ−Ｐｒエステルハイドロクロライド（３２ｍｇ、６当量、０．１９２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（５３μｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を窒素下において６０℃で撹拌した。別のフラスコ中で、２’−Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（５９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）中に溶解して、得られた黄色溶液を１５〜２０分間撹拌した。次いで、その溶液を８の溶液に１部で添加した。合わされた混合物を窒素下において６０℃で１６時間撹拌して、透明な黄色〜薄茶色である溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に含まれる０〜５％のＭｅＯＨの線形勾配で溶出する）によって精製して、油状物を得る。得られた油状物をアセトニトリルおよび水の中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（水に含まれる５〜９５％の直線勾配のアセトニトリル）によって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末としてビスアミダートを得る。
【０４５６】
【化１７１】
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【０４５７】
【化１７２】
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【０４５８】
【化１７３】
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【０４５９】
【化１７４】
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【０４６０】
【化１７５】
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実施例１１
【０４６１】
【化１７６】
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実施例１２
【０４６２】
【化１７７】
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実施例１３
【０４６３】
【化１７８】
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実施例１４
【０４６４】
【化１７９】
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実施例１５
【０４６５】
【化１８０】
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実施例１６
【０４６６】
【化１８１】
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実施例１７
【０４６７】
【化１８２】
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実施例１８
【０４６８】
【化１８３】
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実施例１９
【０４６９】
【化１８４】
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実施例２０
【０４７０】
【化１８５】
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実施例２１
【０４７１】
【化１８６】
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実施例２２
【０４７２】
【化１８７】
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実施例２３
【０４７３】
【化１８８】
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実施例２４
【０４７４】
【化１８９】
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実施例２５
【０４７５】
【化１９０】
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実施例２６
【０４７６】
【化１９１】
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実施例２７
【０４７７】
【化１９２】
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実施例２８
【０４７８】
【化１９３】
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実施例２９
【０４７９】
【化１９４】
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実施例３０
【０４８０】
【化１９５】
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実施例３１
【０４８１】
【化１９６】
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実施例３２
【０４８２】
【化１９７】
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実施例３３
【０４８３】
【化１９８】
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実施例３４
【０４８４】
【化１９９】
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実施例３５
【０４８５】
【化２００】
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実施例３６
【０４８６】
【化２０１】
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実施例３７
【０４８７】
【化２０２】
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実施例３８
【０４８８】
【化２０３】
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実施例３９
【０４８９】
【化２０４】
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実施例４０
【０４９０】
【化２０５】
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実施例４１
【０４９１】
【化２０６】
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実施例４２
【０４９２】
【化２０７】
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実施例４３
【０４９３】
【化２０８】
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実施例４４
【０４９４】
【化２０９】
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実施例４５
【０４９５】
【化２１０】
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実施例４６
【０４９６】
【化２１１】
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実施例４７
【０４９７】
【化２１２】
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実施例４８
【０４９８】
【化２１３】
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実施例４９
【０４９９】
【化２１４】
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実施例５０
【０５００】
【化２１５】
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実施例５１
【０５０１】
【化２１６】
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実施例５２
【０５０２】
【化２１７】
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実施例５３
【０５０３】
【化２１８】
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実施例５４
【０５０４】
【化２１９】
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実施例５５
【０５０５】
【化２２０】
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【０５０６】
【化２２１】
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【０５０７】
【化２２２】
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【０５０８】
【化２２３】
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【０５０９】
【化２２４】
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【０５１０】
【化２２５】
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【０５１１】
【化２２６】
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【０５１２】
【化２２７】
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【０５１３】
【化２２８】
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図８：
図の別の実施形態としては以下が挙げられる
【０５１４】
【化２２９】
2011201911.tif 000231
。
【０５１５】
上記の全ての文献および特許引用物は本明細書において、それらの引用の位置において参照によって明らかに援用される。詳細には、上記の引用された研究の引用された節または頁は、特異性を参照して援用される。本発明は、当業者が以下の実施形態の題材を作成しかつ用いることを可能にするのに十分に詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変は、本発明の範囲および趣旨の範囲内で行われ得ることが理解される。
【０５１６】
本明細書において下に記載される実施形態では、所定の変量の下付き文字および上付き文字が示される。例えばＲ１はＲ１とは異なる。
【外国語明細書】
2011201911000001.pdf