(57)【要約】【課題】発熱効率に優れるとともに生体親和性に優れ、被計測部における温度を精度よく計測しつつ、被計測部を温める発熱体としても適切に機能し得るハイパーサーミア用インプラント及びその製造方法を提供する。【解決手段】  感温磁性体の表面に金を含む被覆層を有するハイパーサーミア用インプラントとし、感温磁性体の表面に金を含む材料を被覆し第１被覆層とする工程と、第１被覆層の表面に金を含む材料を被覆し第２被覆層とする工程とを備えるハイパーサーミア用インプラントの製造方法とする。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
感温磁性体の表面に金を含む被覆層を有する、ハイパーサーミア用インプラント。
【請求項２】
前記感温磁性体の粒子径が５０μｍ以上２０００μｍ以下である、請求項１に記載のハイパーサーミア用インプラント。
【請求項３】
前記被覆層の厚みが０．００５μｍ以上１μｍ以下である、請求項１又は２に記載のハイパーサーミア用インプラント。
【請求項４】
感温磁性体の表面に金を含む材料を被覆し、第１被覆層とする工程と、
前記第１被覆層の表面に金を含む材料を被覆し、第２被覆層とする工程と、
を備える、ハイパーサーミア用インプラントの製造方法。
【請求項５】
前記感温磁性体として粒子径が５０μｍ以上２０００μｍ以下のものを用いる、請求項４に記載のハイパーサーミア用インプラントの製造方法。
【請求項６】
スパッタリングによって前記第１被覆層を形成し、無電解メッキによって前記第２被覆層を形成する、請求項４又は５に記載のハイパーサーミア用インプラントの製造方法。
【請求項７】
前記第１被覆層及び前記第２被覆層の合計の厚みを０．００５μｍ以上１μｍ以下とする、請求項６に記載のハイパーサーミア用インプラントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温熱療法（ハイパーサーミア）において好適に用いることができるインプラント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍の治療法の一つに、マイクロ波や高周波電流等をエネルギー源とした温熱療法がある。温熱療法を行う際は、患部の温度計測に適した手法によって正確に温度を計測し、患部の温度が目標温度に達したことを確認しなければならない。
【０００３】
温度計測技術として、例えば赤外線を利用したサーマルカメラを用いる技術があるが、これは主として表面温度計測の用途に限られており、赤外線が透過できない生体等の内部の温度を計測することは困難である。また、サーミスタや熱電対等の温度プローブを侵襲的に体内に差し込むことで患部の温度を計測することも考えられるが、このような方法では患者への苦痛や負担が大きく、また感染症を招くなど衛生上の観点からも好ましくない。
【０００４】
上記の問題を解決できるような温度計測技術として、例えば特許文献１には、永久磁石と、その永久磁石の周囲を覆うキュリー点の異なる複数の感温磁性体と、を有する温度計測素子を被計測部に配置し、温度計測素子から温度に依存して漏洩する漏洩磁束を温度計測素子から離れた位置に配置した磁気センサで検出し、その出力に基づいて被計測部の温度を計測する温度計測方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−３３３１７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１に係る技術によれば、ワイヤレスで離れた位置から被計測部の温度を計測可能であり、患者への苦痛を低減できるとともに衛生上の問題もある程度解決できるものと考えられる。しかしながら、特許文献１においては、温度計測素子を永久磁石と複数の感温磁性体とから構成しているため、温度計測素子自体を小型化することが困難である。そのため患者の体内へ配置することを鑑みると、温度計測素子自体をさらに小型化し、患者の負担を一層低減させることが望まれていた。
【０００７】
このことに鑑み、本発明者らは、生体内に配置すべき温度計測プローブを従来よりも小型化した全く新しい温度計測方法、及び温度計測システムを発明した（特願２００８−１６３２２６号、特願２００９−１７３０６２号、及び国際公開第２００９／０８８０６２号パンフレット等）。かかる技術は、生体内に配置する温度計測プローブとして感温磁性体のみを用いたものであり、感温磁性体を微粒子化することで、温度計測プローブを小型化でき、生体内へと容易に注入・配置可能である。すなわち、患者の負担が一層低減された優れた技術といえる。
【０００８】
一方、本発明者らは生体内の温度計測についてさらに研究を進めた結果、上記感温磁性体のみを配置し温度計測を行う場合、感温磁性体の発熱効率が悪いことに起因して、感温磁性体自体をハイパーサーミア用の発熱体として用いることは好適でないことを知見した。例えば、インプラントを温度計測プローブとしてだけでなく、発熱体としても機能させることができれば、患部に配置されるインプラントの体積を一層低減できるものと考えられた。さらに、体内に配置することを鑑みると、生体親和性についても検討の余地があった。
【０００９】
本発明は上記問題に鑑みてなされたものであり、発熱効率に優れるとともに生体親和性に優れ、被計測部における温度を精度よく計測しつつ、被計測部を温める発熱体としても適切に機能し得るハイパーサーミア用インプラントを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するため本発明は以下の構成を採る。すなわち、
本発明の第１の態様は、感温磁性体の表面に金を含む被覆層を有する、ハイパーサーミア用インプラントである。
【００１１】
本発明において、「感温磁性体」とは、組成比の変更、添加物の添加、熱処理等によってキュリー点を任意に設定できる磁性材料からなる磁性体を意味する。本発明に用いることができる磁性材料の具体例としては、Ｎｉ−Ｚｎフェライト、Ｍｎ−Ｃｕ−Ｚｎ系フェライト等を挙げることができる。「金を含む被覆層」とは、金及びその他物質からなる被覆層のほか、金のみからなる被覆層も含む概念である。
【００１２】
本発明の第１の態様において、感温磁性体の粒子径が５０μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましい。生体内の温度計測を目的とする場合、生体内へインプラントを容易に注入・配置することができ、さらに、温度プローブとして十分に機能させることができるためである。
【００１３】
本発明の第１の態様において、被覆層の厚みが０．００５μｍ以上１μｍ以下であることが好ましい。容易に製造できるとともに、発熱効率に優れるインプラントとすることができるためである。特に、これより厚くなると被覆層で磁束がシールドされ減衰するため、キュリー点前後での感温磁性体周囲の磁束ベクトルの変化が相対的に小さくなり、到達温度の検知が困難となる虞がある。
【００１４】
本発明の第２の態様は、感温磁性体の表面に金を含む材料を被覆し、第１被覆層とする工程と、第１被覆層の表面に金を含む材料を被覆し、第２被覆層とする工程とを備える、ハイパーサーミア用インプラントの製造方法である。
【００１５】
本発明の第２の態様において、感温磁性体として、粒子径が５０μｍ以上２０００μｍ以下のものを用いることが好ましい。生体内の温度計測を目的とする場合、生体内へインプラントを容易に注入・配置することができるためである。
【００１６】
本発明の第２の態様において、スパッタリングによって第１被覆層を形成し、無電解メッキによって第２被覆層を形成することが好ましい。感温磁性体の表面に適切に被覆層を形成することができるためである。
【００１７】
本発明の第２の態様において、第１被覆層及び第２被覆層の合計の厚みを０．００５μｍ以上１μｍ以下とすることが好ましい。容易に製造できるとともに、発熱効率に優れるインプラントとすることができるためである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のハイパーサーミア用インプラントによれば、感温磁性体の表面が金を含む材料によって被覆されているので、インプラント自体の発熱効率を向上させることができる。すなわち、感温磁性体自体が持つ温度計測プローブとしての機能に加えて、誘導加熱による発熱体としても機能させることができる。具体的には、ハイパーサーミアにおいて、患部を所定温度に加温する発熱体として機能し得るとともに、患部の温度が所定の温度であるか否かを精度よく計測する計測プローブとしても機能し得る。機能の両立により患部に配置すべきインプラントの体積を減少させることもできる。また、感温磁性体の表面露出量が低減され、金が表面に露出した形態とされているため、生体親和性に優れ、生体内で問題なく使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】感温磁性体を用いた温度計測原理を説明するための概略図である。
【図２】ハイパーサーミア用インプラントの一例を示す概略図である。
【図３】ハイパーサーミア用インプラントの製造例を説明するための図である。
【図４】ハイパーサーミア用インプラントの製造例を説明するための概略図である。
【図５】実施例に係る評価装置を説明するための概略図である。
【図６】各種材料の発熱特性を示す図である。
【図７】メッキ時間を変化させた場合におけるハイパーサーミア用インプラントの発熱特性を示す図である。
【図８】メッキ面積を変化させた場合におけるハイパーサーミア用インプラントの発熱特性を示す図である。
【図９】感温磁性体、スパッタリング感温磁性体、ハイパーサーミア用インプラントのそれぞれの発熱特性を比較するための図である。
【図１０】設置箇所を変化させた場合におけるハイパーサーミア用インプラントの発熱特性を示す図である。
【図１１】耐久試験時におけるハイパーサーミア用インプラントの発熱特性を示す図である。
【図１２】耐久試験時におけるハイパーサーミア用インプラントの昇温速度の平均値を示す図である。
【図１３】実施例に係る評価装置を説明するための概略図である。
【図１４】ハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との経時変化を示す図である。
【図１５】ハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との関係を示す図である。
【図１６】再現性評価時におけるハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との経時変化を示す図である。
【図１７】再現性評価時におけるハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１．感温磁性体を用いた温度計測原理
感温磁性体を用いた温度計測においては、磁場発生源から発生された磁場の磁束ベクトルが、被計測部に配置された感温磁性体の温度に依存して変化することを利用する。以下、図１を参照しつつ、本発明の前提となる感温磁性体を用いた温度計測原理について説明する。
【００２１】
図１に示すように、感温磁性体を用いた温度計測においては、感温磁性体１、駆動コイル２、及びピックアップコイル３が用いられ、駆動コイル２は電源４から交流電流を流すことによって交流磁場を発生させ、ピックアップコイル３は、駆動コイル２から発生する交流磁場の磁束ベクトルの変化を検知する。ここで、図１に示すように、ピックアップコイル３は、感温磁性体１と駆動コイル２との間に配置されることが好ましく、駆動コイル２とピックアップコイル３とは互いの軸方向が直交するように配置されることが好ましい。係る形態とすることによって、駆動コイル２から発生され、感温磁性体１の温度に依存して変化する磁束ベクトルの変化を、ピックアップコイル３によって検知することが容易となる。
【００２２】
感温磁性体１の温度に依存して、磁束ベクトルは下記のように変化する。図１（Ａ）は、感温磁性体１の温度がキュリー点未満の場合における磁束ベクトルの様子を、図１（Ｂ）は、感温磁性体１の温度がキュリー点以上の場合における磁束ベクトルの様子を示している。
【００２３】
感温磁性体１の温度がキュリー点よりも低い場合、感温磁性体１は高い誘磁率を有する。そのため、図１（Ａ）に示すように、駆動コイル２から発生した交流磁場の磁束が感温磁性体１に引きつけられ、磁束ベクトルが曲げられる。このとき、駆動コイル２とピックアップコイル３とが互いの軸方向が直交するように配置されていると、磁束ベクトルの直交成分の変位に比例してピックアップコイル３に発生する誘導起電力が大きくなり、電圧計５で検知される電位が大きくなる。
【００２４】
一方、感温磁性体１の温度がキュリー点以上となった場合には、感温磁性体１の磁性は空気と同程度となる。そのため、図１（Ｂ）に示すように、駆動コイル２から発生した交流磁場の磁束は感温磁性体１に引き付けられずにほぼ直進する。このとき、駆動コイル２とピックアップコイル３とが互いの軸方向が直交するように配置されていると、磁束ベクトルとピックアップコイル３の軸方向とがほぼ直交する。そのため、ピックアップコイル３に発生する誘導起電力は、感温磁性体１の温度がキュリー点未満である場合に比べて減少する。
【００２５】
このように、感温磁性体１の温度を上昇させていくと、キュリー点付近でピックアップコイル３に発生する誘導起電力が急激に変化し、その変化はピックアップコイル３に接続された電圧計５で確認することができる。つまり、感温磁性体１を被計測部（例えば生体内の患部）に配置して、感温磁性体１から離れた場所で交流磁場を発生させ、感温磁性体１がキュリー点以上であるか否かを判断することで、感温磁性体１の周辺の温度（例えば患部温度）が所定の温度以上になっているか否かを確認することができる。例えば、キュリー点が４３℃程度の感温磁性体１を用いることにより、患部がハイパーサーミアに適した温度に達しているか否かを精度よく検知することができる。
【００２６】
このような温度計測方法においては、感温磁性体１の発熱効率が悪いため、感温磁性体１自体を誘導加熱による発熱体として用いることは好適ではない。すなわち、ハイパーサーミアに適用する場合は、感温磁性体１の他、発熱体として別手段を用いる必要がある。例えば、外部からの加熱手段を用いて加熱する方法や、生体内に別途発熱材料を注入・配置し、誘導加熱によって発熱させる方法等が考えられる。外部からの加熱手段としては、例えばサーモトロンのようなものが考えられるが、装置が大掛かりとなるだけでなく、皮下脂肪等によって適切な加温ができない等の問題がある。一方、生体内に別途発熱手段を配置する形態にあっては、感温磁性体とともに必要量の発熱手段、材料を別途用意する煩雑さに加えて、発熱ムラの問題や、発熱手段と感温磁性体とが離隔することによる温度計測誤差等の問題もある。このような問題に鑑み、本発明者らは、発熱体としての機能及び温度計測プローブとしての機能を両立させ、併せて生体内への注入を想定して生体親和性も向上させた全く新しいハイパーサーミア用インプラントを完成させた。以下、本発明のハイパーサーミア用インプラントについて説明する。
【００２７】
２．ハイパーサーミア用インプラント
図２に、一実施形態に係る本発明のハイパーサーミア用インプラント１０（以下、単に「インプラント１０」という場合がある。）の概略図を示す。図２に示すように、インプラント１０は感温磁性体からなるコア１１と、金を含む材料からなる被覆層（シェル）１２とからなるコア・シェル構造を有している。
【００２８】
コア１１は感温磁性体の粒子からなる。感温磁性体としては、組成比の変更、添加物の添加、熱処理等によってキュリー点を任意に設定できる磁性材料からなる磁性体であれば特に限定されるものではない。例えば、Ｎｉ−Ｚｎフェライト、Ｍｎ−Ｃｕ−Ｚｎ系フェライト等を挙げることができる。これらはキュリー点を４３℃程度に設定できるため、ハイパーサーミアに一層好適に用いることができる。
【００２９】
コア１１の径（感温磁性体の粒子径）は、５０μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、５０μｍ以上８００μｍ以下であることがより好ましく、５０μｍ以上３００μｍ以下であることが特に好ましい。尚、「コア１１の径（感温磁性体の粒子径）」とは、感温磁性体粒子の最大径をいう。コア１１の径を当該範囲内とすることにより、例えば生体内への注入・配置が容易となり、且つ、温度計測素子として適切に機能させることができる。さらに、生体内において毛細血管または新生血管へ流入することによる感温磁性体微粒子の移動を防ぐこともできる。
【００３０】
シェル１２は金を含む材料からなる。シェル１２には金以外の貴金属や遷移金属（例えばチタンやステンレス鋼）が含まれていてもよいが、発熱効率を一層向上させる観点からは、金のみからなることが好ましい。シェル１２の厚みは、０．００５μｍ以上２μｍ以下であることが好ましく、０．０１μｍ以上１．５μｍ以下であることがより好ましく、０．１μｍ以上１μｍ以下であることが特に好ましい。シェル１２が薄すぎると、インプラント１０の発熱効率の増大が十分とならない。また、シェル１２が厚すぎると、コア１１の誘磁率の影響が低減されてしまい、温度計測素子として適切に機能しなくなる虞がある。尚、後述するように、スパッタリングと無電解メッキとを用いてコア１１に金を被覆する場合、厚みが１μｍ以下のシェル１２を容易に形成することができる。
【００３１】
上述したように、本発明に係る温度計測においては、温度計測素子を生体内へと注入・配置する。そのため、温度計測素子を生体親和性に優れた材料によって構成することが好ましい。この点、インプラント１０は表面が生体親和性に優れる金によって被覆されており、生体に害をなす虞がある物質と生体との接触を低減することができる。例えば、コア１１を構成する感温磁性体としてＮｉ系フェライトを用いた場合でも、Ｎｉと生体との接触を抑制することができる。また、インプラント１０は、感温磁性体からなるコア１１の表面に金を含むシェル１２が設けられており、これによりインプラント１０を誘導加熱した場合の発熱効率が増大する。すなわち、インプラント１０をハイパーサーミアの発熱体として使用することができる。一方、コア１１に感温磁性体が用いられているので、上述したキュリー点を用いた温度計測プローブとしても適切に機能する。すなわち、本発明に係るインプラント１０は、発熱効率に優れるとともに生体親和性に優れ、被計測部（患部）における温度を精度よく計測しつつ、患部を温める発熱体としても適切に機能し得るハイパーサーミア用インプラントとして好適に用いることができる。
【００３２】
３．ハイパーサーミア用インプラントの製造方法
図３、４を参照しつつ、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントの製造方法の一例（製造方法Ｓ１０）について説明する。図３に示すように、製造方法Ｓ１０においては、第１被覆層を形成する工程Ｓ１と、第２被覆層を形成する工程Ｓ２とによって、感温磁性体の表面に金を含む被覆層を形成する。図４は、図３の各工程におけるインプラントの形態を概略的に示している。
【００３３】
工程Ｓ１は、感温磁性体の表面に金を含む材料（例えば、金の他、その他貴金属や、チタン、ステンレス鋼等の遷移金属を含む材料等）、好ましくは金のみからなる材料を被覆し、第１被覆層とする工程である。例えば、図４（Ａ）に示すような所定の粒子径の感温磁性体１１を用意し、図４（Ｂ）に示すように、感温磁性体１１の表面に第１被覆層１２ａを被覆する工程、とすることができる。感温磁性体１１の形態については上述した通りである。工程Ｓ１は、特に、スパッタリングによって感温磁性体１１の表面に金を含む材料、好ましくは金のみからなる材料を被覆する工程とすることが好ましい。簡易な方法にて第１被覆層１２ａを形成できるとともに第２被覆層１２ｂの形成を容易とすることができるためである。スパッタリングとしては、ＤＣスパッタ、ＲＦスパッタ、マグネトロンスパッタ、或いはイオンビームスパッタ等、公知の手法のいずれも使用可能である。第１被覆層１２ａの厚みは、５〜２０ｎｍ程度とすればよい。また、スパッタリングは、感温磁性体粒子の表面の少なくとも一部に行えば、後述する工程Ｓ２において感温磁性体粒子の表面の少なくとも一部に被覆層を形成することができ、発熱効率の向上が見込めるが、発熱効率及び生体親和性が一層向上する観点から、表面全体に行うことが好ましい。
【００３４】
工程Ｓ２は、工程Ｓ１にて形成した第１被覆層の表面に、金を含む材料（例えば、金の他、その他貴金属や、チタン、ステンレス鋼等の遷移金属を含む材料等）、好ましくは金のみからなる材料を被覆し、第２被覆層とする工程である。例えば、図４（Ｃ）に示すように、第１被覆層１２ａの表面に第２被覆層１２ｂを被覆する工程、とすることができる。工程Ｓ２においては、特に、無電解メッキによって第２被覆層１２ｂを形成することが好ましい。例えば亜硫酸タイプの還元金メッキを用いた無電解金メッキによって、金からなる第２被覆層１２ｂを形成することができる。工程Ｓ２では、第１被覆層１２ａと第２被覆層１２ｂとの合計の厚みを０．００５μｍ以上２μｍ以下とすることが好ましく、０．０１μｍ以上１．５μｍ以下とすることがより好ましく、０．１μｍ以上１μｍ以下とすることが特に好ましい。尚、工程Ｓ２で無電解メッキにより第２被覆層１２ｂを形成した場合、第１被覆層１２ａと第２被覆層１２ｂとの合計の厚みを１μｍ以下とすることができる。このような厚みであれば、製造したインプラントを、生体内の温度計測プローブとして、また、誘導加熱によって生体内の被計測部を加温する発熱体として、好適に用いることができる。
【００３５】
工程Ｓ１及びＳ２を経て、感温磁性体１１からなるコアと、金を含む被覆層１２（１２ａ、１２ｂ）からなるシェルと、を備えたインプラント１０を製造することができる。上述したように、インプラント１０は発熱効率に優れるとともに生体親和性に優れ、被計測部（患部）における温度を精度よく計測しつつ、患部を温める発熱体としても適切に機能し得るハイパーサーミア用インプラントとして好適に用いることができる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例に基づいて、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントについてさらに詳述する。
【００３７】
＜実験１：発熱材料の選定及び発熱効率評価＞
まず、インプラントの発熱効率を向上させるために最適な発熱材料の選定を行った。本発明において必要となる発熱効率の高い金属とは、以下の基準により選定することができる。
（１）高周波磁場により高い発熱効率を有する。
（２）化学的性質が安定し、生体親和性に優れる。
【００３８】
条件（１）を満たすためには、鉄損（渦電流損、ヒステリシス損）が大きな材料が望ましい。特に渦電流損の場合、電気伝導率が大きければ大きいほど、発熱量が大きくなる。さらに、条件（２）を満たすため、生体に与える金属アレルギーや、毒性、発癌性等について配慮しつつ材料の選定を行った。選定した発熱材料の詳細を下記表１に示す。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
図５に示すようなシステム２０を用い、選定した発熱材料の発熱効率を実際に調べた。実験手順は下記の通りである。
（１）評価対象２１（発熱材料）を試験管２２に入れ、純水と混合する。
（２）光ファイバ温度計２４を評価対象２１の中心部に設置する。
（３）出力コイル２３の中心軸上面５ｃｍの位置に、評価対象２１を設置する。
（４）誘導電源２５から出力コイル２３に電流を流し、評価対象２１に磁場を引加し、誘導加熱を行う。
（５）光ファイバ温度計２４で測定した温度値をコンピュータ２６に記録する。
（６）測定開始から６００秒後、誘導加熱を停止する。
【００４１】
実験条件は下記の通りとした。
誘導電流：５０１Ａ
周波数：１９０ｋＨｚ
測定位置及び距離：出力コイルの中心軸でコイル上面から５ｃｍ（３．８７ｍＴ）
純水：５０μＬ
測定時間：６００ｓ
【００４２】
結果を図６に示す。図６より、上記手順にて感温磁性体のみを誘導加熱した場合は、６００秒経過した後であっても温度は２５℃から３０℃までしか上昇していなかった（昇温度速度：０．０１７℃／ｓ）。一方、金、チタン及びステンレス鋼に係る発熱材料は、それぞれ感温磁性体よりも発熱効率が最も高かった。特に金からなる発熱材料が最も発熱効率に優れ、１００秒間誘導加熱を行った時点で、温度が２５℃から５０℃まで上昇した（昇温速度：０．２５０℃／ｓ）。チタンからなる発熱材料、及びステンレス鋼からなる発熱材料については、いずれも昇温速度は０．１℃／ｓ程度であった。以上より、誘導加熱を行い発熱体として機能させる観点からは、感温磁性体のみを用いることは好適でなく、感温磁性体の発熱効率を向上させるため、金を含む材料、好ましくは金のみからなる材料を併用することが好ましいことがわかった。
【００４３】
上記実験により発熱効率に優れる材料は金であることがわかった。そこで、金を感温磁性体と併用することを想定し、種々の実験を行った。
【００４４】
＜実験２：予備実験＞
まず、予備実験として金と感温磁性体とをそれぞれ１．０ｇ、合計２．０ｇ用意し、混合粉体としてその発熱特性を調べた。その結果、金と感温磁性体との混合粉体においては発熱むらが生じることがわかった。また、混合粉体とする場合、感温磁性体単独よりも体積が増加し、臨床応用にあたって患者への負担が懸念された。そこで、感温磁性体の表面を金で被覆することにより上記発熱むらの問題の解決及び体積の減少を図った。
【００４５】
＜実験３：感温磁性体への金被覆＞
感温磁性体の表面を金で被覆するには、金メッキすることが好適である。しかしながら、感温磁性体は絶縁体であるため、そのままでは、金メッキ手法として一般に使用されていた無電解金メッキを行うことができない。ここで、絶縁体の表面を無電解金メッキするためには、下地処理としてＮｉによる被覆を行う必要があるが、Ｎｉは生体親和性に劣り、発癌性等の虞がある。よって、下地処理をＮｉで行うことは、ハイパーサーミア用インプラントとして好適とはいえない。発明者らは鋭意検討した結果、下地としてＮｉを用いない新しい下地処理を発明した。この方法とは、感温磁性体の表面にスパッタリングで金を第１層として被覆し、その表面に無電解金メッキにより第２層を形成する方法である。このようにして、感温磁性体の表面に金が被覆されたインプラントとすることで、下記の効果が奏される。
（１）金をより均一に感温磁性体に接着でき、発熱むらを抑えることができる。
（２）発熱材料と感温磁性体とを個別に混合する場合と比較し、総体積を１／２程度に抑えることができ、患者に与える負担を低減できる。
（３）下地処理に生体親和性に劣るＮｉを用いていないため、生体親和性に優れるインプラントとすることができる。さらに言えば、感温磁性体自体と生体との接触が低減されるため、例えば感温磁性体としてＮｉ系フェライトを用いた場合に、Ｎｉと生体との接触を抑制することもできる。
（４）スパッタリングにより形成した金の薄膜を、無電解金メッキによる厚い層で覆うことにより、金被覆層の耐久性を向上させることができる。
【００４６】
（スパッタによる下地処理、第１層の形成）
第１層を形成するスパッタリング装置は下記装置を仕様した。
装置：イオンスパッタ（日立那珂精器株式会社製）
仕様：            ターゲット  …  金リング状
放電電圧  …  ＤＣ５００Ｖ、２４００Ｖの２段切換
モード  …  コーティング、イオンボンバード親水性処理
排気ポンプ  …  ５０ｌ／ｍｉｎ油回転真空ポンプ
放電電圧印加法  …  自動スローアップ方式
試料台  …  直径８０ｍｍ
真空度調節  …  ニードルバルブ式（雰囲気ガス注入口付）
タイマ  …  電子タイマ（０〜１０分）
指示計器  …  ピラニ真空計、イオン電流計
電源  …  ＡＣ１００Ｖ  ５０／６０Ｈｚ  １ｋＶＡ
【００４７】
スパッタリングは下記の流れで行った。
（１）感温磁性体０．５ｇを試料皿に採り、試料台に載せる。
（２）試料雰囲気の真空度を０．０５Ｔｏｒｒ程度で安定させる。
（３）１０分間スパッタを行う。
（４）（３）を３回繰り返す。
（５）試料を取り出し、試料皿を軽く振り、未スパッタ部分を表面に向ける。
（６）感温磁性体の表面全体に金が付着するまで、（２）〜（５）を繰り返す。
【００４８】
（無電解金メッキ、第２層の形成）
スパッタリングによって感温磁性体に金の第１層を形成したのち、無電解金メッキを行って第２層を形成し、ハイパーサーミア用インプラントを作製した。無電解金メッキ時の溶液としては、亜硫酸タイプの還元金メッキを用いた。ここで、金メッキ実施時間を変更し、メッキ厚の異なる３種類のハイパーサーミア用インプラントを用意した（実施例１〜３）。また、スパッタリング処理の条件を変更したハイパーサーミア用インプラントも１種類用意した（実施例４）。ここで、スパッタリング処理において、感温磁性体微粒子の全面にスパッタしたもの（実施例１〜３）を「フル金メッキ」、感温磁性体微粒子の半面だけをスパッタしたもの（実施例４）を「一部金メッキ」とよぶ。用意した４種類のハイパーサーミア用インプラントについて、蛍光Ｘ線膜厚計を用いて被覆層の厚み（第１層と第２層との合計平均厚み）を計測したところ、下記の通りとなった。
（実施例１）フル金メッキ、無電解金メッキ３０分  …  平均厚み：０．３６４μｍ
（実施例２）フル金メッキ、無電解金メッキ６０分  …  平均厚み：０．７７８μｍ
（実施例３）フル金メッキ、無電解金メッキ１２０分  …  平均厚み：０．７５４μｍ
（実施例４）一部金メッキ、無電解金メッキ１２０分  …  平均厚み：０．８２３μｍ
【００４９】
結果から分かるように、スパッタリング及び無電解金メッキによって被覆層を形成する場合、被覆層の厚みは無電解金メッキ時間にかかわらず１μｍ以下となることがわかる。すなわち、スパッタリングで下地処理した感温磁性体に無電解金メッキを実施する場合は、無電解金メッキ時間に比例して被覆層の厚みが増加し続けるのではなく、一定厚みとなるとその厚さで保持されることを知見した。
【００５０】
＜実験４：ハイパーサーミア用インプラントの発熱特性＞
図５に示すようなシステム２０を用いて、実施例１〜４に係るハイパーサーミア用インプラントについて、それぞれ発熱特性を評価した。具体的には下記の手順にて評価実験を行った。
（１）評価対象２１（ハイパーサーミア用インプラント）を試験管２２に入れ、純水と混合する。
（２）温度センサ２４を評価対象２１の中心部に設置する。
（３）出力コイル２３の中心軸上面の所定位置に、評価対象２１を設置する。
（４）誘導電源２５から出力コイル２３に電流を流し、評価対象２１に磁場を引加し、誘導加熱を行う。
（５）温度センサ２４で測定した温度値をコンピュータ２６に記録する。
（６）所定の測定時間に達した後、誘導加熱を停止する。ただし、温度が６５℃を超えた場合は実験を直ちに停止する。
【００５１】
実験条件は下記の通りとした。
評価対象の質量：１．０ｇ
誘導電流：５００Ａ
周波数：１９０Ｈｚ
測定位置と距離：実施例３については、出力コイルの上面１ｃｍ、３ｃｍ及び５ｃｍの３種類、実施例１、２及び４については、出力コイルの上面５ｃｍ
純水：５０μＬ
測定時間：５００秒
【００５２】
（無電解金メッキ時間と発熱効率との関係）
結果を図７に示す。図７より、実施例１に係るハイパーサーミア用インプラントについては、２５．０℃から４３．８℃まで、実施例２に係るハイパーサーミア用インプラントについては、２７．２℃から４４．９℃まで、実施例３に係るハイパーサーミア用インプラントについては、２５．０℃から４５．３℃まで、それぞれ温度上昇が確認できた。すなわち、いずれについても感温磁性体単独の場合よりも発熱効率に優れていた。
【００５３】
実施例１〜３に係るハイパーサーミア用インプラントそれぞれについて、実験開始２００秒間の昇温速度を求めたところ、実施例１については平均０．０７８℃／ｓ、実施例２については０．０８１℃／ｓ、実施例３については平均０．０９２℃／ｓの速度で温度上昇していることがわかった。これより、無電解金メッキ時間が長いほど、発熱効率に優れることがわかった。
【００５４】
（無電解金メッキ面積（スパッタ面積）と発熱効率との関係）
実施例３に係るハイパーサーミア用インプラントと、実施例４に係るハイパーサーミア用インプラントとについて、発熱効率を比較した。結果を図８に示す。上述したように、１９０Ｈｚ，７．８２ｍＴの高周波磁場を５００秒間印加したところ、実施例３に係るハイパーサーミア用インプラントについては、２５．０℃から４５．３℃まで温度が上昇することを確認できた。一方、実施例４に係るハイパーサーミア用インプラントについては、２５．０℃から４５．２℃まで温度が上昇することを確認できた。すなわち、双方とも感温磁性体単独の場合よりも発熱効率に優れており、且つ、双方とも同程度の温度まで上昇することを確認できた。
【００５５】
実施例３及び４に係るハイパーサーミア用インプラントそれぞれについて、実験開始２００秒間の昇温速度を求めたところ、上述の通り、実施例３については平均０．０９２℃／ｓの速度で温度上昇しているのに対し、実施例４については平均０．０８４℃／ｓの速度で温度上昇していることがわかった。これにより、無電解金メッキ面積（スパッタ面積）が大きいほど、発熱効率に優れることがわかった。
【００５６】
＜実験５：感温磁性体と、スパッタリングを行った場合の感温磁性体と、ハイパーサーミア用インプラント（上記実施例３）との発熱効率の比較＞
新たに感温磁性体、スパッタリングのみを行った感温磁性体、及び上記実施例３と同様にして作製したハイパーサーミア用インプラントを用意し、発熱効率の比較を行った。結果を図９に示す。１９０Ｈｚ，７．８２ｍＴの高周波磁場を５００秒間印加したところ、感温磁性体は２５．５℃から３０．７℃まで、スパッタリング感温磁性体は２４．９℃から４３．６℃まで、ハイパーサーミア用インプラントは２５．０℃から４８．６℃まで温度が上昇することを確認できた。これにより、スパッタリングのみでもある程度の発熱効率の向上が見込めるものの、さらに無電解金メッキを行ったほうが、発熱効率が一層向上することがわかった。
【００５７】
感温磁性体、スパッタリングのみを行った感温磁性体、及びハイパーサーミア用インプラントのそれぞれについて、実験開始２００秒間の昇温速度を求めたところ、感温磁性体については０．０１０℃／ｓ、スパッタリング感温磁性体については０．０８５℃／ｓ、ハイパーサーミア用インプラントについては０．１０７℃／ｓの速度で温度上昇していることがわかった。この結果からも、スパッタリングのみでもある程度の発熱効率の向上が見込めるものの、さらに無電解金メッキを行ったほうが、発熱効率が一層向上することがわかった。
【００５８】
＜実験６：測定距離と発熱特性との関係＞
実施例３に係るハイパーサーミア用インプラントの設置位置について、出力コイル２３の上面からの距離を１ｃｍ、３ｃｍ、及び５ｃｍに変化させた場合のそれぞれの発熱特性を評価した。結果を図１０に示す。図１０より、距離１ｃｍの場合は７５秒間で６５℃まで、３ｃｍの場合は２５０秒間で６０℃まで、５ｃｍの場合は２５０秒間で４７℃まで温度が上昇することがわかった。尚、１９０ｋＨｚ、５００Ａの高周波電流から発生した磁束密度は１ｃｍの場合では３１．６ｍＴ、３ｃｍの場合では２４．３３ｍＴ、５ｃｍの場合では７．８２ｍＴとなった。この結果から、出力コイル２３までの距離が近ければ近いほど、磁束密度が大きく、磁束密度が大きくなるとハイパーサーミア用インプラントの渦電流損及びヒステリシス損が大きくなり、損失が大きくなることによって、発熱効率が高くなることがわかった。
【００５９】
ここで、距離１ｃｍ及び３ｃｍの条件では、温度が感温磁性体のキュリー点に到達の後、さらに温度上昇し続けることが確認できるのに対し、距離５ｃｍの条件では、キュリー点に到達の後、ほぼ一定温度となることが確認できた。すなわち、ハイパーサーミア用インプラントを所定温度以上に制御・維持できるものと考えられ、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントは、生体内の加温保持に好適に用いられることがわかった。
【００６０】
＜実験７：耐久性試験＞
ハイパーサーミアにおいては生体内でインプラントの誘導加熱を繰り返すことが想定され、インプラントの耐久性が必要となる。インプラントの金被覆層が、誘導加熱の繰り返しによりひび割れ或いは剥離するようなことがあると、ハイパーサーミアに用いることが難しくなる。そこで、以下の試験により本発明に係るハイパーサーミア用インプラントの耐久性を評価した。耐久試験は、上記実験４と同様の条件における誘導加熱を、５０回繰り返すことにより行った。結果を図１１に示す。図１１に示すように、測定時間６００秒間において、繰り返し試験における５０回とも、インプラントがほぼ同じ温度まで上昇することがわかった。ただし、昇温度過程において標準偏差が大きいこともわかった。図１２に実験開始２００秒間の昇温速度平均値を示す。図１２より、試行毎に昇温速度が変動していることがわかるが、標準偏差は１．０３℃／ｓであり、変動は小さいことがわかった。また、電子顕微鏡にて耐久試験前後の表面観察を行ったところ、耐久試験前後において金被膜の剥離等は認められなかった。すなわち、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントは生体内での使用において耐久性に問題ないことが示唆された。
【００６１】
以上より、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントは、誘導加熱により発熱体として適切に機能し得ることがわかった。続いて、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントについて、温度計測プローブとしての評価を行った。すなわち、本発明に係るハイパーサーミア用インプラントが、患部を加温する発熱体、及び、患部の温度を計測する温度計測プローブの双方の機能を有することを以下の通り確認した。
【００６２】
＜実験８：誘導加熱・ワイヤレス温度計測システムの妥当性の評価＞
本発明に係るハイパーサーミア用インプラントに高周波磁場を印加し、インプラントがキュリー点に達したか否かを磁束ベクトルの変化に伴うピックアップコイルの誘導電圧として非接触で測定可能か否かを検証した。
【００６３】
図１３に示すようなシステム３０を用いて実験を行った。実験手順は下記の通りである。
（１）ハイパーサーミア用インプラント２１を樹脂性試験管２２（栄研器材株式会社）に入れ、純水と混合する。
（２）出力コイル２３で発生した磁束に対し、サーチコイル２８（外径１１．５ｍｍ、内径１０．０ｍｍ、巻数１ターン、直流抵抗値０．８Ω、線径０．０８ｃｍのエナメル線を３０本撚り合わせたリッツ線）の中心軸が平行になるように設置し、ピックアップコイル２７（外径１６．５０ｍｍ、内径１０．００ｍｍ、巻数１０ターン、直流抵抗値１．０Ω、サーチコイル２８と同様の素材、コイルの周りをアクリル樹脂（ＧＭ９００２、不図示）で包埋加工）が磁束と直交するように設置する。サーチコイル２８で検出した信号を参照信号とし、ピックアップコイル２７で検出した信号を測定信号とするようにデジタルロックインアンプ２９（東陽テクニカ社製、７２６５）に接続し、磁束ベクトルの変化に伴うピックアップコイル２７の誘導起電力を同期検波する。
（３）ハイパーサーミア用インプラント２１が、出力コイル２３の上面から中心軸に沿って３ｃｍ離れた位置となるように、試験管２２を設置する。
（４）光ファイバ温度計２４のセンサをハイパーサーミア用インプラント２１の中心部位に設置し、ＰＣ１６で温度変化を自動計測する。
（５）誘導電源２５の電源を入れ、１９０ｋＨｚ、５００Ａの高周波電流を出力コイル２３に流し、高周波磁場を発生させる。
（６）デジタルロックインアンプ２９に表示された電圧値を光ファイバ温度計２４に表示された温度を基準として記録する。
【００６４】
実験条件は下記の通りとした。
ハイパーサーミア用インプラントの質量：１．０ｇ
誘導電流：５００Ａ
周波数：１９０Ｈｚ
測定位置と距離：出力コイルの上面３ｃｍ
純水：５０μＬ
測定時間：２５０秒
【００６５】
図１４に、ハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との経時変化を示す。図１４より、上記条件にてハイパーサーミア用インプラントは、２９．０℃から４９．４℃まで上昇しており、ハイパーサーミアに必要となる４３℃以上に昇温可能であることがわかる。また、４３℃以上において、ピックアップコイル２７で検出した誘導電圧が１１９ｍＶから１１４ｍＶまで急激に下がっており、５ｍＶの変化値を確認した。
【００６６】
図１５に、ハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との関係を示す。図１５より、ハイパーサーミア用インプラントの温度がキュリー点（４３℃）に到達すると、ピックアップコイル２７で検出された誘導電圧が急激に下がることがわかる。これより、ピックアップ電圧の変化を手掛かりとして、ハイパーサーミア用インプラントがキュリー点付近に到達したことを非侵襲的に検知できることがわかった。
【００６７】
＜実験９：再現性評価実験＞
図１３に示すようなシステム３０を用いて実験を行った。実験手順は下記の通りである。
（１）ハイパーサーミア用インプラント２１を樹脂性試験管１２（栄研器材株式会社）に入れ、純水と混合する。
（２）出力コイル２３で発生した磁束に対し、サーチコイル２８の中心軸が平行になるように設置し、ピックアップコイル２７が磁束と直交するように設置する。サーチコイル２８で検出した信号を参照信号とし、ピックアップコイル２７で検出した信号を測定信号とするようにデジタルロックインアンプ２９に接続し、磁束ベクトルの変化に伴うピックアップコイル２７の誘導起電力を同期検波する。
（３）ハイパーサーミア用インプラント２１が、出力コイル２３の上面から中心軸に沿って３ｃｍ離れた位置となるように、試験管２２を設置する。
（４）光ファイバ温度計２４のセンサをハイパーサーミア用インプラント２１の中心部位に設置し、ＰＣ２６で温度変化を自動計測する。
（５）誘導電源２５の電源を入れ、１９０ｋＨｚ、５００Ａの高周波電流を出力コイル２３に流し、高周波磁場を発生させる。
（６）デジタルロックインアンプ２９に表示された電圧値を光ファイバ温度計２４に表示された温度を基準として記録する。
（７）測定温度がキュリー点を超え十分に時間が経過した後、誘導加熱を停止し、ハイパーサーミア用インプラント２１を冷水に入れ、室温まで冷却する。
（８）（３）〜（７）の操作を３回繰り返す。
【００６８】
実験条件は下記の通りとした。
ハイパーサーミア用インプラントの質量：１．０ｇ
誘導電流：５００Ａ
周波数：１９０Ｈｚ
測定位置と距離：出力コイルの上面３ｃｍ
純水：５０μＬ
測定回数：３回
【００６９】
図１６に、再現性評価時におけるハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との経時変化を示す。図１６より、上記条件にて、３回の繰り返しのいずれにおいてもハイパーサーミア用インプラントの温度は３０．０℃から４９．０℃まで上昇していることがわかる。さらに、ハイパーサーミア用インプラントの温度変化に対するピックアップ電圧が、１回目では１２０ｍＶから１１２ｍｖまで、２回目では１２０ｍＶから１１０ｍＶまで、３回目では１１７ｍＶから１０９ｍＶまで下がったことを確認できた。
【００７０】
図１７に、再現性評価時におけるハイパーサーミア用インプラントの温度とピックアップ電圧との関係を示す。図１７より、ハイパーサーミア用インプラントの温度は、すべての試行において、キュリー点４３℃付近に到達すると、ピックアップ電圧が急激に変化していることがわかる。すなわち、ハイパーサーミア用インプラントが、誘導加熱によって患部を加温する発熱体として、及び、磁束ベクトルの変化によって患部の温度を計測する温度計測プローブとして適用できることがわかった。
【００７１】
以上、現時点において、最も実践的であり、且つ、好ましいと思われる実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明は、本願明細書中に開示された実施形態に限定されるものではなく、請求の範囲及び明細書全体から読み取れる発明の要旨あるいは思想に反しない範囲で適宜変更可能であり、そのような変更を伴うハイパーサーミア用インプラント及びその製造方法もまた本発明の技術範囲に包含されるものとして理解されなければならない。
【００７２】
例えば、上記説明においては、本発明に係るハイパーサーミア用インプラント１０が、コア・シェル構造を有するものとして説明したが、本発明は当該形態に限定されるものではない。感温磁性体の表面の少なくとも一部に、金を含む材料からなる被覆層を形成すれば、インプラントの発熱効率の向上が奏される。ただし、発熱効率の一層の向上と生体親和性の一層の向上とを両立するとともに、発熱体として、また、温度計測プローブとしてより適切に機能させ得る観点からは、感温磁性体の表面全体を、金を含む材料からなる被覆層で覆い、コア・シェル構造とすることが好ましい。
【００７３】
また、上記説明においては、本発明に係るハイパーサーミア用インプラント１０が、スパッタリングによって第１被覆層を形成した後、無電解メッキによって第２被覆層を形成することで製造されるものとして説明したが、本発明は当該形態に限定されるものではない。例えばスパッタリングのみで、感温磁性体の表面に金を含む被覆層を形成してもよい。すなわち、スパッタリングによって、感温磁性体の表面に厚みが５ｎｍ以上の金を含む被覆層を形成するのみであっても、ハイパーサーミア用インプラントの発熱効率を向上させることができる。或いは、スパッタリングや無電解メッキ以外のコーティング法によって被覆層を形成してもよい。例えば、スプレーコーティングや真空蒸着法等が適用可能である。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明は、誘導加熱により患部を所定温度に加温する発熱体として機能し得るとともに、患部の温度が所定の温度であるか否かを精度よく非侵襲的に計測する計測プローブとしても機能し得るハイパーサーミア用インプラントとして好適に用いることができる。
【符号の説明】
【００７５】
１  感温磁性体
２  駆動コイル
３  ピックアップコイル
４  電源
５  電圧計
１０  ハイパーサーミア用インプラント
１１  コア（感温磁性体）
１２  シェル（金を含む被覆層）
１２ａ  第１被覆層
１２ｂ  第２被覆層
２１  評価対象（発熱材料又はハイパーサーミア用インプラント）
２２  試験管
２３  出力コイル（駆動コイル）
２４  光ファイバ温度計
２５  誘導電源
２６  ＰＣ
２７  ピックアップコイル
２８  サーチコイル
２９  デジタルロックインアンプ
【図１】
2011251042.tif 000004
【図２】
2011251042.tif 000005
【図３】
2011251042.tif 000006
【図４】
2011251042.tif 000007
【図５】
2011251042.tif 000008
【図６】
2011251042.tif 000009
【図７】
2011251042.tif 000010
【図８】
2011251042.tif 000011
【図９】
2011251042.tif 000012
【図１０】
2011251042.tif 000013
【図１１】
2011251042.tif 000014
【図１２】
2011251042.tif 000015
【図１３】
2011251042.tif 000016
【図１４】
2011251042.tif 000017
【図１５】
2011251042.tif 000018
【図１６】
2011251042.tif 000019
【図１７】
2011251042.tif 000020