(57)【要約】【課題】  本発明は、水中で有効に機能する水酸化金属を触媒とし、Ｃ＝Ｎ結合への選択的アレニル化及びプロパギル化反応による、アレニルメチルヒドラジン及びホモプロパギルヒドラジンの製造方法を提供する。【解決手段】  本発明は、アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、対応するα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル及びα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法。
【請求項２】
水系溶媒が、水溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水系溶媒が、有機溶媒を含有する含水溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応が、さらに糖の存在下で行われる請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
糖が、スクロースである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
金属水酸化物が、銅、ビスマス、鉄、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、亜鉛、ジルコニウム、カドミウム、バリウム、セリウム、ガリウム、ランタン、及びホウ素からなる群から選ばれる金属種の１種又は２種以上の金属水酸化物である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
金属酸化物が、酸化鉄である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
アレニルボロネートが、次の一般式（１）
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｂ（ＯＲ）２              （１）
［式中、Ｒは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、２個のＲ同士が一緒になって隣接する酸素原子及びホウ素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるアレニルボロネートである請求項１〜７に記載の方法。
【請求項９】
α−ヒドラゾノエステルが、次の一般式（２）
【化７】
2011184408.tif 000009
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−ヒドラゾノエステルである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
生成物のα−アレニルヒドラジノエステルが、次の一般式（３）
【化８】
2011184408.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−アレニルヒドラジノエステルであり、生成物のα−プロパルギルヒドラジノエステルが、次の一般式（４）
【化９】
2011184408.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルである請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、対応するα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
窒素官能基を有するアレンやアルキン、例えばアレニルメチルアミン、ホモプロパギルアミン、Ｎ−アシル−Ｎ’−アレニルメチルヒドラジン、Ｎ−アシル−Ｎ−ホモプロパギルヒドラジンなどは有機合成上有用な合成中間体である。例えば、Ｎ−アレニル−β−ラクタム誘導体を用いてセフェム系抗生物質を製造する方法（特許文献１、２、及び３参照）、アレニル環状ホスホネートにヒドラジンを反応させて高血圧症の治療剤として有用なジヒドロピリジンホスホネートを製造する方法（特許文献４参照）などが報告されている。また、特許文献５には、アトルバスタチンの製造中間体として、１−（ホルミルエチル）−ピロール誘導体にアレニルボロン酸を、ＴＨＦ中で酒石酸ジエステルの存在下に反応させて、対応するプロパルギルアルコール誘導体を製造する方法が報告されている。
【０００３】
このように、窒素官能基を有するアレンやアルキンは合成化学上重要な化合物であり、各種の製造方法が報告されてきている。例えば、最も効率的な手法はＣ＝Ｎ結合を有する求電子剤に対するプロパギル−金属化合物及びアレニル−金属化合物の位置選択的な付加反応による炭素−炭素結合形成反応である（非特許文献１）。しかし、プロパギル及びアレニル−金属化合物の使用にあたっては、下式に示すように、プロパギル−金属化合物とアレニル−金属化合物間の転位（非特許文献２）及び非位置選択的な付加反応が問題として残されている（非特許文献３）。
【０００４】
【化１】
2011184408.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｍｅｔは金属原子を示し、Ｅは求電子剤を示し、Ｒは各種の置換基を示す。）
また、プロパギル及びアレニル求核剤の反応性が基質に大きく依存する点も問題である（非特許文献４）。さらに、有機金属試薬を求核剤や触媒として用いる場合は、特に大スケールの反応において、安全性や環境負荷の問題が発生しやすいため、触媒量での使用が求められている。
【０００６】
このような中で、これまでにＮ−アシルヒドラゾンやイミンに対する種々の触媒的アリル化反応が開発されている（非特許文献５）。一方、本発明者らは最近、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、スルホキシド、ホスフィンオキシドのような中性のルイス塩基がアリルトリクロロシランやクロチルトリクロロシランのアルデヒド、Ｎ−アシルヒドラゾンに対する求核付加反応を促進することを報告した（非特許文献６）。これらの場合には、いかなる金属触媒も使用せずに、非イオン性のルイス塩基がルイス酸性を有するケイ素原子に配位することによりトリクロロシリル求核剤が活性化され、反応が進行する。
しかし、アルデヒドのプロパギル化やアレニル化の例はいくつか報告されているものの（非特許文献７、８）、Ｃ＝Ｎ結合へのアレニル化、プロパギル化の例は少ない。
（１）Goreらはエーテル中で１−メトキシアレニルリチウムを用いてヒドラゾンのアレニル化を行った（非特許文献９）。（２）秋山らは銅（Ｉ）とキラルＢＩＮＡＰ錯体を触媒として用い、α−イミノエステルのエナンチオ選択的なアレニル化及びプロパギル化反応を行った（非特許文献１０）。（３）Prajapatiらは、臭化プロパギルを用いたインジウム金属によるBarbier型反応で、芳香族Ｎ−アリールイミン、Ｎ−アリールニトロン、Ｎ−フェニルヒドラゾンのプロパギル化を報告した（非特許文献１１）。しかしながら、これら全ての反応において、化学量論量以上の金属化合物が必要であり、基質一般性、選択性、収率なども十分ではない。
【０００７】
以前に本発明者らは、塩化プロパギルから調製したプロパギルトリクロロシラン及びアレニルトリクロロシランをアルデヒドと反応させることにより、対応するアレニルアルコール及びホモプロパギルアルコールの合成法を報告した（非特許文献１２）。さらに最近、この反応の選択性、収率、基質一般性を改善した手法を報告した（非特許文献８）。
さらに本発明者らは、これらの知見を元に、プロパギルトリハロシラン及びアレニルトリハロシランを用いたＣ＝Ｎ結合への選択的アレニル化及びプロパギル化反応による、アレニルメチルアミン及びホモプロパギルアミン並びにヒドラジンの新規な合成方法を報告した（特許文献６参照）。
【０００８】
しかし、これらの反応は高収率の維持や選択性の発現に於いて厳密な無水条件を必要としたり、環境に大きな負担をかける有機溶剤を大量に使用しなければならないために、工業レベルでの適用を考えた場合真に実用的な方法ではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平８−２４５５７４号公報
【特許文献２】特開平８−２４５６３１号公報
【特許文献３】特開平９−２４９６４３号公報
【特許文献４】特開平７−７０１６０号公報
【特許文献５】特表２００６−５２３６７０号公報
【特許文献６】特開２００７−１９１４４０号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Chem. Rev. 1999, 99, 1069-1094
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13326-13334
【非特許文献３】Synlett 2003, 1713-1715
【非特許文献４】J. Am. Chem. Soc. 20 05, 127, 1787-1796
【非特許文献５】Org. Lett. 2005, 7, 2767-2770
【非特許文献６】Angew.Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5176-5186
【非特許文献７】Adv. Synth. Catal.  2005, 347,1219-1222
【非特許文献８】Tetrahedron 2006, 62, 496-502
【非特許文献９】Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5009-5012
【非特許文献１０】Chem. Lett. 2002, 298-299
【非特許文献１１】Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6755-6757.
【非特許文献１２】J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,6392-6393.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、水中で有効に機能する水酸化金属を触媒とし、Ｃ＝Ｎ結合への選択的アレニル化及びプロパギル化反応による、アレニルメチルヒドラジン及び／又はホモプロパギルヒドラジンの製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
アレニル及びプロパルギル誘導体は分子内に多くの反応点を有するＣ３ユニットを有し、医薬品や農薬などの生理活性物質をはじめ工業原料として重要な化合物であり、その工業的な製造方法の開発が求められていた。特に、水溶媒系や含水溶媒系のような環境に優しい工業的な製造方法の開発が求められていた。
本発明者らは、最近、金属水酸化物が含水溶媒系での炭素−炭素結合を生成させる反応において効率的な触媒として機能するいくつかの例を見出してきた。金属水酸化物は、廉価で空気中で、室温で安定であり、工業的な利用に適している。そこで、本発明者らは、さらに、金属水酸化物を用いた水系溶媒中での化学反応を検討してきたところ、水系溶媒中で、金属水酸化物がアレニルボロネートとヒドラゾノエステルとの求核付加反応を効率的かつ選択的に触媒することを見出した。
【００１３】
即ち、本発明は、アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、対応するα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。
より詳細には、本発明は、一般式（１）
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｂ（ＯＲ）２              （１）
［式中、Ｒは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、２個のＲ同士が一緒になって隣接する酸素原子及びホウ素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるアレニルボロネートと、一般式（２）
【００１４】
【化２】
2011184408.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、次の一般式（３）
【００１６】
【化３】
2011184408.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−アレニルヒドラジノエステル、及び／又は、次の一般式（４）
【００１８】
【化４】
2011184408.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。］
で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法に関する。
【００２０】
本発明の方法を、さらに詳細に説明すれば以下のとおりとなる。
（１）アレニルボロネートとα−ヒドラゾノエステルとを、金属水酸化物又は金属酸化物の存在下、水系溶媒中で反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル及びα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法。
（２）水系溶媒が、水溶媒である前記（１）に記載の方法。
（３）水系溶媒が、有機溶媒を含有する含水溶媒である前記（１）に記載の方法。
（４）反応が、さらに糖の存在下で行われる前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）糖が、スクロースである前記（４）に記載の方法。
（６）金属水酸化物が、銅、ビスマス、鉄、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、亜鉛、ジルコニウム、カドミウム、バリウム、セリウム、ガリウム、ランタン、及びホウ素からなる群から選ばれる金属種の１種又は２種以上の金属水酸化物である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）金属酸化物が、酸化鉄である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（８）生成物が、α−アレニルヒドラジノエステルが主生成物となる前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）生成物が、α−プロパルギルヒドラジノエステルが主生成物となる前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（１０）アレニルボロネートが、前記した一般式（１）で表されるアレニルボロネートである前記（１）〜（９）に記載の方法。
（１１）アレニルボロネートが、アレニルピナコールボロネートである前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）α−ヒドラゾノエステルが、前記した一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルである前記（１）〜（１１）に記載の方法。
（１３）α−ヒドラゾノエステルが、２−［Ｎ’−アリールカルボニルヒドラゾノ］−酢酸エステルである前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の方法。
（１４）生成物のα−アレニルヒドラジノエステルが、前記した一般式（３）で表されるα−アレニルヒドラジノエステルである前記（１０）〜（１３）に記載の方法。
（１５）生成物のα−プロパルギルヒドラジノエステルが、前記した一般式（４）で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルである前記（１０）〜（１３）に記載の方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、廉価で安定で、取り扱いの容易な金属水酸化物を用いて、効率的かつ選択的にα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法を提供するものである。本発明の方法で使用される金属水酸化物は、安定で取り扱いが容易であり、操作が安全で簡便であり工業的な製造方法に適している。
また、本発明の方法は、水系溶媒中で行うことができ、環境汚染の原因となる有機溶媒の使用量が少ない、又は有機溶媒を使用することなく行うことができ、環境面からも優れた方法である。
このように、本発明の方法は、工業的に優れたα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法を提供するものであり、医薬品や農薬などの工業製品の原料や中間体として有用な化合物の新規な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の方法における原料化合物であるアレニルボロネートとしては、Ｃ＝Ｃ＝Ｃ構造にホウ素原子が結合したＣ＝Ｃ＝Ｃ−Ｂのボロネート構造を有するものであり、炭素原子やホウ素原子は、本発明の方法の化学反応に影響を与えない各種の置換基が置換していてもよい。
本発明のアレニルボロネートとしては、前記した一般式（１）で表されるアレニルボロネートが例示される。一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３、並びにＲの「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられ、このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられ、脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられ、炭素環式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられ、アリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。これらの炭化水素基は適宜、メチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基などの置換基で置換されていてもよい。
一般式（１）における好ましい炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが挙げられる。
本発明の一般式（１）における好ましいＲ１、Ｒ２、及びＲ３としては、水素原子が挙げられる。
【００２３】
本発明の一般式（１）におけるＲは、２個のＲ同士が一緒になって隣接する酸素原子及びホウ素原子と共に５〜１０員の環を形成してもよい。このような２個のＲとしては、アルキレンジオールから誘導される基が好ましく、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレン基が挙げられる。好ましい例としては、ピナコールから誘導される１，１，２，２−テトラメチル−エチレン基が挙げられる。
【００２４】
本発明のα−ヒドラゾノエステルとしては、カルボン酸エステル類のα位がヒドラゾン化されたもので、好ましくはヒドラゾンの他方の窒素原子がアシル化されたものが挙げられる。好ましいα−ヒドラゾノエステルとしては、前記した一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルが挙げられる。
本発明の一般式（２）で表されるα−ヒドラゾノエステルにおける基Ｒ４及び基Ｒ５の「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられ、このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられ、脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられ、炭素環式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられ、アリールアルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
【００２５】
好ましい炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基、又は炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基などが挙げられる。これらの基は適宜置換基を有してもよい。
特に好ましい基Ｒ４としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、又は炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ、基Ｒ５としてはメチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基などの置換基で置換されてもよい炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基が挙げられる。さらに好ましい基Ｒ５としてはフェニル基、ｐ−ジメチルアミノフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基などが挙げられる。
本発明の好ましいα−ヒドラゾノエステルとしては、２−［Ｎ’−アリールカルボニルヒドラゾノ］−酢酸エステル、より具体的には、２−［Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ］−酢酸アルキルエステル、例えば、２−［Ｎ’−ベンゾイルヒドラゾノ］−酢酸エチルエステルが挙げられる。
【００２６】
本発明の方法におけるアレニルボロネートは、α−ヒドラゾノエステルに対して１当量以上使用すればよい。好ましくはα−ヒドラゾノエステルに対して、１．０〜１０．０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量が使用される。なお、原料として使用されるアレニルボロネートは、文献（例えば、J. Amer. Chem. Soc., 2006, 128, 1464-65）に記載の方法に準じて製造することができる。アレニルピナコールボロネートは、市販品をそのまま使用することもできる。
本発明の方法によれば、前記した原料化合物に対応したα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造することができる。原料化合物して、前記した一般式（１）及び一般式（２）の化合物を使用した場合には、対応する一般式（３）で表されるα−アレニルヒドラジノエステル及び／又は一般式（４）で表されるα−プロパルギルヒドラジノエステルが生成させることができる。この場合におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、いずれも前記したものと同じである。
本発明の方法により、生成したα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルは、ヒドラジノ基が結合している炭素原子が不斉炭素となる。本発明の方法においては、Ｓ体及びＲ体の混合物して得られ、これらはそれぞれ必要に応じて公知の方法により光学分割することができる。
【００２７】
本発明の方法における金属水酸化物は、金属元素又はホウ素元素の水酸化物である。本発明の好ましい金属水酸化物としては、銅、ビスマス、鉄、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、コバルト、ニッケル、亜鉛、ジルコニウム、カドミウム、バリウム、セリウム、ガリウム、ランタン、及びホウ素からなる群から選ばれる金属種及びホウ素元素の１種又は２種以上の水酸化物である。ホウ素元素は一般には非金属元素として扱われているが、本発明における水酸化物の触媒においては、金属元素の１種として、水酸化ホウ素も金属水酸化物の１種として取り扱う。
本発明の好ましい金属水酸化物としては、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｂｉ（ＯＨ）３、Ｆｅ（ＯＨ）３、ＬｉＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｃｏ（ＯＨ）２、Ｎｉ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ｚｒ（ＯＨ）４、Ｃｄ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｅ（ＯＨ）４、Ｇａ（ＯＨ）３、Ｌａ（ＯＨ）３、Ｂ（ＯＨ）３などが挙げられる。より好ましい金属水酸化物としては、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｂｉ（ＯＨ）３、Ｆｅ（ＯＨ）３などが挙げられ、さらに好ましくはＣｕ（ＯＨ）２、及びＢｉ（ＯＨ）３が挙げられる。
また、金属酸化物としては、前記した金属の酸化物が挙げられる。好ましい金属酸化物としては、酸化鉄が挙げられる。
本発明の金属水酸化物又は金属酸化物の使用量としては、α−ヒドラゾノエステルに対して、０．１〜１００モル％、好ましくは１〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％である。
【００２８】
本発明の好ましい方法の態様としては、糖の存在下で行う方法が挙げられる。糖としては、単糖類や二糖類が好ましい。より好ましい糖としてはスクロース（ショ糖）が挙げられる。これらの糖類は、その一部の水酸基が脂肪酸などのカルボン酸でエステル化されていてもよい。例えば、ショ糖モノ脂肪酸エステルやショ糖ジ脂肪酸エステルなども使用することができる。使用する糖の量としては、α−ヒドラゾノエステルに対して、０．１〜１００モル％、好ましくは１〜３０モル％、より好ましくは１〜１０モル％である。
添加された糖の作用の詳細は必ずしも明らかではないが、糖の存在により反応系中のアレニルボロネートが安定化され、長時間に亘って分解されずに反応系中に存在しているためと考えられている。
【００２９】
本発明の方法は、水単独又は水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことができる。使用される有機溶媒としては、水と相溶性のある有機溶媒として均一系で行うことが好ましい。このような有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどが挙げられ、好ましい溶媒系としては、水単独系、並びに水−ＴＨＦ系及び水−ＤＭＦ系の溶媒が挙げられる。
反応温度としては、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、−２０℃〜４０℃程度の範囲で適宜選択することができる。好ましい反応温度としては室温が上げられる。雰囲気は大気中もしくはアルゴンガスなどの不活性雰囲気とすることができるが、大気中で反応させることができる。
反応時間には特に制限はないが、反応系におけるアレニルボロネートの安定性から余り長時間の反応は好ましくない。好ましい反応時間としては、３分〜２時間、より好ましくは５分〜１時間、さらに好ましくは５分〜３０分である。
【００３０】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
次に示す反応式にしたがって、α−ヒドラゾノエステル（１ａ）とアレニルボロネート（２ａ）とを、次の表１に記載した各種の金属水酸化物の存在下に反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル（３ａ）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（４ａ）を製造した。
【００３２】
【化５】
2011184408.tif 000006
【００３３】
［式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。］
容器に２０ｍｏｌ％の水酸化金属（０．０４ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。９０分後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
結果を次の表１に示す。
【００３４】
【表１】
2011184408.tif 000007
【００３５】
表１の最右欄は、アレニル体とプロパルギル体の比を示し、ラン１は、金属水酸化物を添加していない場合の比較例である。
この結果、金属水酸化物の添加により収率（％）が向上すると共に、アレニル体とプロパルギル体の比も変動してくることがわかる。
同様に、溶媒を水のみとして実験した。この場合も同様な結果となったが、一部の水酸化物に収率の低下が見られた。
【実施例２】
【００３６】
次に示す反応式にしたがって、α−ヒドラゾノエステル（５）とアレニルボロネレート（６）とを、水酸化ビスマスの存在下に反応させて、α−アレニルヒドラジノエステル（７）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（８）を製造した。
【００３７】
【化６】
2011184408.tif 000008
【００３８】
［式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。］
容器に５ｍｏｌ％の水酸化ビスマス（２．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４４．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。９０分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
収率は定量的であり、α−アレニルヒドラジノエステル（７）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（８）の比［（７）／（８）］は、９４／６であった。なお、水酸化ビスマス不存在下では、収率は７％であり、比［（７）／（８）］は、４５／５５であった。
【実施例３】
【００３９】
水酸化銅を触媒とするヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応
実施例２と同様にして、容器に１０ｍｏｌ％の水酸化銅（２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４３．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（０．１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。５分後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
収率は定量的であり、α−アレニルヒドラジノエステル（７）及びα−プロパルギルヒドラジノエステル（８）の比［（７）／（８）］は、９／９１であった。なお、水酸化銅不存在下では、収率は７％であり、比［（７）／（８）］は、４５／５５であった。
【実施例４】
【００４０】
実施例２に記載の反応を、溶媒を水のみとし、水酸化ビスマスの量を減らしてヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応における効果を調べた。
容器に１０ｍｏｌ％の水酸化ビスマス（４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及びヒドラゾノエステル（４４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（４．０ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２４時間後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
この結果、収率は１２％で、α−アレニルヒドラジノエステル体とα−プロパルギルヒドラジノエステル体の比［アレニル体／プロパルギル体］は、５２／４８であった。溶媒を水のみとし触媒量が少なくないと、水酸化ビスマスの触媒活性は十分ではなかった。また、選択性も低下することが示された。
【実施例５】
【００４１】
実施例２に記載の反応を、溶媒を水のみとし、水酸化ビスマスを触媒とするヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応におけるスクロースの添加効果を調べた。
容器に１０ｍｏｌ％の水酸化ビスマス（４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヒドラゾノエステル（４４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１．７ｍｏｌ％のスクロース（０．５ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（４．０ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２４時間後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
この結果、収率は９３％であった。α−アレニルヒドラジノエステル体とα−プロパルギルヒドラジノエステル体の比［アレニル体／プロパルギル体］は、７７／２３であった。なお、水酸化ビスマスを２．５ｍｏｌ％とした場合の収率は８２％であったが、選択性の向上がみられた。
【実施例６】
【００４２】
酸化鉄を触媒とするヒドラゾノエステルに対するアレニルピナコールボロネートの付加反応
容器に５ｍｏｌ％のγ−酸化鉄(III)（１．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ヒドラゾノエステル（４４．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び１．３ｍｏｌ％のスクロース（０．３８ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を入れ、これに水（４．０ｍＬ）を加えた。この溶液中にアレニルピナコールボロネート（５３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。１．５時間後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチルを用い（２０ｍＬｘ３）て抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。有機層を濃縮・乾燥後、ＮＭＲを用いてアレニル／プロパルギルの比率を決定後、カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより収率を決定した。
この結果、収率は３８％であった。α−アレニルヒドラジノエステル体とα−プロパルギルヒドラジノエステル体の比［アレニル体／プロパルギル体］は、８７／１３であった。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、工業的に優れたα−アレニルヒドラジノエステル及び／又はα−プロパルギルヒドラジノエステルを製造する方法を提供するものであり、医薬品や農薬などの工業製品の原料や中間体として有用な化合物の新規な製造方法を提供するものであり、産業上の利用可能性を有している。