(57)【要約】      （修正有）【課題】固形製剤中のイブプロフェンの昇華を簡易に抑制する方法の提供。【解決手段】イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合するイブプロフェンの昇華抑制方法、および、イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後、これを打錠するイブプロフェンの昇華抑制方法。該酸の添加量は、イブプロフェンの１質量部に対し、０．０５質量部以上であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合することを特徴とするイブプロフェンの昇華抑制方法。
【請求項２】
イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後、これを打錠することを特徴とするイブプロフェンの昇華抑制方法。
【請求項３】
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸の添加量が、イブプロフェンの１質量部に対し、０．０５質量部以上である請求項１又は２に記載のイブプロフェンの昇華抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤中に配合したイブプロフェンの昇華を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは化学名を（±）−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸と称し、抗炎症剤として汎用されている薬物である。しかし、イブプロフェンには昇華性があることから、イブプロフェンを配合した固形製剤を瓶などの密閉容器に保存した場合、昇華したイブプロフェンが保存容器の内壁に付着して、瓶に曇りが生じたり、埃のような外観を呈したり、著しく商品価値を低下させるという問題があった。このような問題は、固形製剤にフィルムコーティングや糖衣などを施すことにより軽減される傾向にあるが、問題解決のための簡便かつ有効な手段ではなかった。
【０００３】
そこで、イブプロフェン配合固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存し、イブプロフェンの昇華を抑制する方法が開発された（特許文献１参照）。この方法によれば極めて簡便に固形製剤中のイブプロフェンの昇華を抑制することが可能である。
【０００４】
しかしながら、この方法では、乾燥剤を配合する分だけ容器の内容量が減少し、例えば、瓶等に充填しうるイブプロフェン配合錠剤の数が制限されたり、乾燥剤を使用することによるコストアップは避けられない。
【０００５】
そこで、製造原価の低減等のため、乾燥剤がなくても固形製剤中のイブプロフェンの昇華を抑制できるより簡便な方法の提供が求められている。
【０００６】
なお、イブプロフェンと酸が配合された固形製剤については多くの報告があるが、イブプロフェンを含有する固形製剤に酸を配合すると、イブプロフェンの昇華が抑制されるという報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平８−３３３２４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、固形製剤中のイブプロフェンの昇華を簡易に抑制する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、イブプロフェンとともにクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸といった酸を固形製剤中に配合することにより、イブプロフェンに基因する昇華が簡易に抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の態様は、イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合することを特徴とするイブプロフェンの昇華抑制方法である。
【００１１】
本発明の他の態様は、イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後、これを打錠することを特徴とするイブプロフェンの昇華抑制方法である。
【００１２】
本発明の他の態様は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸の添加量が、イブプロフェンの１質量部に対し、０．０５質量部以上である前記イブプロフェンの昇華抑制方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、乾燥剤の配合を要せず、イブプロフェン配合固形製剤におけるイブプロフェンの昇華を簡易に抑制することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜４及び比較例１〜３について、ガラス瓶中で５０℃４日間保存した後の瓶の曇りの状態を示す。
【図２】実施例５〜１０及び比較例４で調製した錠剤について、ガラス瓶に充填し、密栓した後、５０℃で１４日間保存した後の瓶の曇りの状態を示す。なお、瓶の曇りの状態が識別し易いように、錠剤は取り除いた。
【図３】実施例１０及び比較例５で調製した錠剤について、密栓した後、５０℃で１４日間及び６５℃で７日間保存した後の瓶の曇りの状態を示す。なお、瓶の曇りの状態が識別し易いように、錠剤は取り除いた。
【図４】実施例１１及び比較例６で調製したサンプルについて、５０℃で６日間保存した後の瓶の曇りの状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェンは、イブプロフェンのみならず、イブプロフェンの製薬上許容される塩をも使用することができ、特に限定されるものではない。これらは公知の方法により製造することができ、また、市販のものを使用することができる。
【００１６】
「イブプロフェン含有粉体」は、単にイブププロフェンを他の賦形剤等と混合したものでも、この混合粉体を造粒したものであってもよい。
【００１７】
他の賦形剤としては、固形製剤の製造に通常用いられる成分（例えば結晶セルロース、乳糖、バレイショデンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど）を用いることができる。
【００１８】
造粒としては、湿式でも乾式でもよく、造粒法としては、攪拌造粒、流動層造粒、練合造粒等が挙げられる。
【００１９】
本発明におけるクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸は粉末状で、その添加量は、イブプロフェンの１質量部に対して０．０５質量部以上が好ましい。０．０５質量部未満であるとイブプロフェンの昇華を抑制する効果が見られないためである。
【００２０】
また，クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸は湿式造粒しないことが好ましい。湿式造粒してしまうと、イブプロフェンの昇華抑制効果が減殺されるためである。
【００２１】
したがって、イブプロフェン含有粉体が単にイブプロフェンと他の賦形剤等との混合粉体である場合には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後に、必要に応じて、さらに滑沢剤等を添加・混合して乾式造粒するか、乾式造粒はせずに、そのままの状態で顆粒剤や散剤として提供するか、これをカプセルに充填してカプセル剤として提供するか、圧縮成形（打錠）して錠剤として提供することができる。
【００２２】
イブプロフェン含有粉体がイブプロフェンと他の賦形剤等との造粒後の粉体である場合には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される１種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後に、必要に応じて、さらに滑沢剤等を添加・混合して、そのままの状態で顆粒剤や散剤として提供するか、これをカプセルに充填してカプセル剤として提供するか、圧縮成形（打錠）して錠剤として提供することができる。
【００２３】
このようにして調製した散剤、顆粒剤、錠剤には、イブププロフェンの刺激味抑制のためにフィルムコーティングや糖衣を施してもよい。
【００２４】
本発明は、イブプロフェンを配合した固形製剤をガラス瓶等の容器に充填した際に、乾燥剤の配合を要せずイブプロフェンの昇華を抑制できる方法であるから、イブプロフェンを配合した散剤や顆粒剤を、乾燥剤を配合することが難しい分包剤に充填した場合やイブプロフェンを配合した顆粒等を充填したカプセル剤をガラス瓶等の容器に充填する場合にも有効であるが、商品性という点では、イブプロフェンを配合した錠剤を透明ガラス瓶容器に充填した場合に、乾燥剤の配合を要せず、瓶の曇り等を防止できるという点に意義があり、最終的な固形製剤の形態としては、コーティング等を施しているか否かに関わらず、イブプロフェン配合錠剤に適用する場合に最も有効である。
【００２５】
本発明を利用して固形製剤を提供する場合、例えば、イブプロフェン並びにクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸の少なくとも１種を混合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等として提供することができる。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例、比較例及び試験例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。
［実施例１〜４］
表1に示した処方を混合し、ガラス瓶に入れ密閉した（表中の単位はｇ）。
【００２７】
【表１】
2011231105.tif 000002
【００２８】
［比較例１〜３］
表２に示した処方を混合し、ガラス瓶に入れ密閉した（表中の単位はｇ）。
【００２９】
【表２】
2011231105.tif 000003
【００３０】
［試験例１］
実施例１〜４及び比較例１〜３について、５０℃で４日間保存後の瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表３及び図１に示す。
なお、判定基準は次のとおりである。
【００３１】
−：曇りを認めない
±：若干の曇りが認められる
＋：曇りが認められる
＋＋：著しい曇りが認められる
【００３２】
【表３】
2011231105.tif 000004
【００３３】
［実施例５〜１０］
表４に示した処方を乳鉢にて混合し、単発打錠機（ＨＡＮＤ  ＴＡＢ２００，市橋精機製）を用い、1錠質量３００ｍｇの錠剤を調製した。
【００３４】
【表４】
2011231105.tif 000005
【００３５】
［比較例４］
イブプロフェンのみを単発打錠機（ＨＡＮＤ  ＴＡＢ２００，市橋精機製）を用い、1錠質量３００ｍｇの錠剤を調製した。
【００３６】
［試験例２］
実施例５〜１０及び比較例４で調製した錠剤をイブプロフェンとして約２ｇとなるようにガラス瓶に充填し（２Ｋ規格）、密栓した後、５０℃で１４日間保存後の瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表５及び図２に示す。判定基準は試験例１の場合と同様である。
【００３７】
【表５】
2011231105.tif 000006
【００３８】
［比較例５］
実施例１０と同様の処方にて乳鉢にて混合し、水を加え練合造粒した後、乾燥させ、単発打錠機（HAND TAB200，市橋精機製）を用い、1錠質量３００ｍｇの錠剤を調製した。
【００３９】
［試験例３］
実施例１０及び比較例５で調製した錠剤をイブプロフェンとして約２ｇとなるようにガラス瓶に充填し（２Ｋ規格）、密栓した後、５０℃で１４日間及び６５℃で７日間保存後の瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表６及び図３に示す。判定基準は試験例１の場合と同様である。
【００４０】
【表６】
2011231105.tif 000007
【００４１】
表６及び図３より、クエン酸を湿式造粒すると、イブプロフェンの昇華抑制効果がなくなることがわかった。
よって、クエン酸等の酸は粉末状で固形製剤中に添加する必要があることが判明した。
【００４２】
［実施例１１］
イブプロフェン５５質量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８質量％、軽質無水ケイ酸５質量％、結晶セルロース５質量％及びヒプロメロース１．５質量％を混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ３、パウレック製）に移し、ヒプロメロース４．５質量％及び軽質無水ケイ酸３質量％をエタノール及び精製水の混液に溶解させた結合液を噴霧して流動層造粒を行い、乾燥後整粒した。整粒後の顆粒１．４７７３ｇ（イブプロフェン量として１ｇ）とクエン酸１ｇを混合し、ガラス瓶（２Ｋ規格）に入れ密栓した。
【００４３】
［比較例６］
実施例１１で調製した顆粒１．４７７３ｇ（イブプロフェン量として1ｇ）をガラス瓶（２Ｋ規格）に入れ密栓した。
【００４４】
［試験例４］
実施例１１及び比較例６で調製したサンプルを５０℃で６日間保存後、瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表７及び図４に示す。判定基準は試験例１の場合と同様である。
【００４５】
【表７】
2011231105.tif 000008
【００４６】
粉末状でクエン酸等の酸を添加すれば、湿式造粒したイブプロフェン配合製剤中のイブプロフェンでも昇華を抑制できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明によって、乾燥剤を配合しなくても、イブプロフェン配合錠剤のガラス瓶の曇りを防止でき、商品価値の高い医薬品として供給することが可能である。
【図１】
2011231105.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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