(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、最終製品である医薬品の品質に悪影響を及ぼすエポキシ体の副生が抑制された医薬中間体として有用な高純度のビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を提供することにある。【解決手段】  無水ハイミック酸を熱異性化し、得られたビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を精製する方法において、有機溶媒の存在下、再結晶精製を不活性ガス雰囲気下で行うことにより、エポキシ体の副生が抑制され、医薬中間体の原料として有用なビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を高純度で得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水ハイミック酸を熱異性化し、得られたビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を精製する方法において、有機溶媒の存在下、再結晶精製を不活性ガス雰囲気下で行うことを特徴とする高純度ビシクロ［２．２．１]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の精製方法。
【請求項２】
不活性ガスが窒素であることを特徴とする請求項1記載の高純度ビシクロ［２．２．１]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の精製方法。
【請求項３】
酸化防止剤の存在下に再結晶精製を行うことを特徴とする請求項１または２記載の高純度ビシクロ［２．２．１]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の精製方法。
【請求項４】
ビシクロ［２．２．１]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の純度が９８．０ｗｔ％以上でかつ、式（１）で示される化合物の含有量が０．１ｗｔ％以下であることを特徴とする高純度ビシクロ［２．２．１]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物。
【化１】
2011184340.tif 000003
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体の原料として有用な高純度のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物およびその精製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エキソ体であるビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の製造方法としては、エンド体である無水ハイミック酸を大気下もしくは窒素気流下で熱異性化し、得られたビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物と無水ハイミック酸の混合物について、再結晶精製を繰り返して目的物を得る方法が公知である（特許文献１〜３）。
【０００３】
しかし、本発明者らが検討を行ったところ、特許文献１〜３記載の方法では、ビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の５，６位が酸化された式（１）で示される化合物（以後、エポキシ体と称する）が不純物として副生して目的物であるビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の純度が低下するという問題があった。
【化１】
2011184340.tif 000002
このエポキシ体は、分離が困難であり、最終製品である医薬品の品質に悪影響を及ぼすものであることから、このエポキシ体の含有量が０．１ｗｔ％以下に抑制可能なビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物の精製方法が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】特開昭５０−１５９５９９号公報
【特許文献２】特開昭６１−１１５０５１号公報
【特許文献３】特開昭６０−８７２６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、最終製品である医薬品の品質に悪影響を及ぼすエポキシ体の副生が抑制された医薬中間体として有用な高純度のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために製造方法や精製方法に着目して、種々検討を行った。その結果、無水ハイミック酸を熱異性化し、得られたビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を精製する方法において、有機溶媒の存在下、再結晶精製を不活性ガス雰囲気下で行うことにより、エポキシ体の副生が抑制され、医薬中間体の原料として有用なビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を高純度で得られること、さらに酸化防止剤の存在下で再結晶精製を行うことにより、エポキシ体の副生を抑制する効果がより高くなることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の精製法により、エポキシ体の副生が抑制された医薬中間体の原料として有用な高純度のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００９】
本発明における再結晶精製ではビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物と有機溶媒を容器に仕込んだ後に、気相部を不活性ガスにて置換する。空気中の酸素との接触を断った状態で加熱し、ビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物を完全に溶解させた後に、空気に触れないようにしながら冷却して目的物の結晶を析出させる。その後に濾過、乾燥を行なって目的物を得る。  
再結晶精製の原料となる粗ビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物は特許文献３に記載の方法で得られるが、必ずしもこれに限定されるものではない。
【００１０】
本発明において用いられる不活性ガスは、ビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物と反応しないものであればよく、具体的には、例えば水素ガス、炭酸ガス、ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス等を用いることができる。これらの内、ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガスが好ましく、なかでも経済性および環境負荷の面から窒素ガスが特に好ましい。エポキシ体の生成抑制のためには、不活性ガスの純度は高い程良い結果を与えるが、９９．９ｗｔ％以上であることが望ましい。
【００１１】
本発明において用いられる有機溶媒は、加熱時と冷却時とでビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物に対する溶解度に差があり、目的物と反応しないものであれば、特に限定されない。具体的には、例えばヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、モノクロルベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類またはそれらの混合物が挙げられ、その使用量はビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物に対して、通常０．５〜２０重量倍であり、好ましくは１〜５重量倍である。
【００１２】
本発明において必要に応じて用いられる酸化防止剤としては、本発明において用いられる有機溶媒に溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、アスコルビン酸、トコフェロール、カテキン等があげられる。添加する酸化防止剤の有機溶媒中濃度は通常０．００１〜１ｗｔ％、好ましくは０．００５〜０．１０ｗｔ％である。
【００１３】
再結晶精製における加熱溶解温度は、有機溶媒の種類やその使用量により異なるが、通常５０〜１５０℃であり、好ましくは８０〜１１０℃である。１５０℃より高い場合には熱異性化によりエンド体が増加する傾向がある。冷却後の濾過温度は通常−２０〜５０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。
【００１４】
（実施例）
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。例中、収率、純度および不純物含有量は重量基準である。純度および不純物含有量は、ガスクロマトグラフを用いて以下の条件にて測定した。
装置  ：  島津製作所製  ＧＣ−１４Ａ
カラム：  化学物質評価研究機構製  Ｇ−２５０ １．２ｍｍφ×４０ｍ
条件  ：  窒素流量 ７０ｍＬ／分、検出器 ＦＩＤ  
空気・水素圧 各０．０５ＭＰａ
注入口温度  ２５０℃、カラム温度  １６０℃(一定)
【実施例１】
【００１５】
１００ｍＬガラスフラスコに純度９１．９６ｗｔ％のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物３０．０ｇ(０．１８３ｍｏｌ)（エポキシ体；０．０１３ｗｔ％）、 トルエン ３６．０ｇ(１．２重量倍)を仕込み、 １０ｋＰａ以下に減圧後、窒素にて常圧にもどす操作を２回実施した。オイルバスにて内温１００℃まで昇温して、内温９５−１０５℃で０．５ｈｒ保温した。その後、室温まで冷却し、濾過、洗浄した後、減圧乾燥し、純度９８．１９％のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物２５．８ｇ（０．１５７ｍｏｌ）を得た。収率：８５．８％、エポキシ体０．０２６ｗｔ％
【実施例２】
【００１６】
１００ｍＬガラスフラスコに純度９１．９６ｗｔ％のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物３０．０ｇ(０．１８３ｍｏｌ)（エポキシ体；０．０１３ｗｔ％）、 ＢＨＴ４０６ｐｐｍを含むトルエン ３６．０ｇ(１．２重量倍)を仕込み、 １０ｋＰａ以下に減圧後、窒素にて常圧にもどす操作を２回実施した。オイルバスにて内温１００℃まで昇温して、内温９５−１０５℃で０．５ｈｒ保温した。その後、室温まで冷却し、濾過、洗浄した後、減圧乾燥し、純度９８．５９ｗｔ％のビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物２５．４ｇ（０．１５５ｍｏｌ）を得た。収率：８４．７％、エポキシ体０．０１５ｗｔ％
【００１７】
（比較例１）
１００ｍＬガラスフラスコに純度９６．５７ｗｔ％ビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物１０．０ｇ(０．０６１ｍｏｌ)（エポキシ体；０．００４ｗｔ％以下）、トルエン １２．０ｇ(１．２重量倍)を仕込み、 不活性ガスによる置換をせずにオイルバスにて内温１００℃まで昇温した。その後、内温９５−１０５℃で５．０ｈｒ保温した。加熱を止めて放冷し、その後濾過・洗浄した後、減圧乾燥し、純度９９．２５ｗｔ％ビシクロ［２．２．1]ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボン酸無水物８．８ｇ(０．０５４ｍｏｌ)を得た。収率：８８％、エポキシ体０．６６９ｗｔ％