(57)【要約】      （修正有）【課題】患者での癲癇発生の危険性低減および／または癲癇現象の緩和のための化合物およびそれを含む組成物の提供。【解決手段】少なくとも以下の２種の成分が化学的に結合された化合物およびそれを含む組成物；ａ）ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体および塩類から選ぶビタミンＢ６に基づく成分；およびｂ）少なくとも１種の抗癲癇薬（ＡＥＤ）または抗痙攣性、神経保護性の薬剤または神経向性化合物または部分。該化合物の使用により、更に癲癇発現を予防し、癲癇発現を緩和すると共に癲癇薬の副作用を低減させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物で：
【化１】
2011201910.tif 000019
式中Ｒ'はγ−アミノ酪酸のアシルオキシ基、キヌレン酸のアシルオキシ基、（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）ブチレート、バルプロ酸のアシルオキシ基、ガバペンチンのアシルオキシ基、ビガバトリンのアシルオキシ基、フェニトイン（５，５−ジフェニルイミダゾリジン  ３−イル−２，４−ジオン）又は他のヒンダトインのイミダゾリジン  ３−イル基、フェノバルビタール（５−エチル−５−フェニルピリミジン  ３−イル−２，４，６−トリオン）又は他のバルビツレートのピリミジン  ３−イル基、及びピリミドンのピリミジン  ３−イル基からなる群より選ばれる抗癲癇薬（ＡＥＤ）の部分を表し；Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群より選ばれる化合物およびそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式中Ｒ'はγ−アミノ酪酸のアシルオキシ基、キヌレン酸のアシルオキシ基、又は（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）ブチレートから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレート、［３−（５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピリジル）］メチル−２−［（４−ヒドロキシ）キノリン］カルボキシラート、及び５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリド−３−イル）メチル［４−（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）ブチレートからなる群より選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療的効果量および医薬的に許容される担体または賦形剤を含んでいる医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物における付随する抗癲癇薬（ＡＥＤ）の最大安全量以下である投与量で採用される組成物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療的効果量を含む、癲癇を治療するための医薬。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療的効果量を含む、癲癇発現の予防、癲癇発現の緩和および／または抗癲癇薬の副作用を低減するための医薬。
【請求項８】
経口投与される請求項６又は７記載の医薬。
【請求項９】
医薬組成物を調製するための請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
前記医薬組成物が癲癇の治療用である、請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は癲癇および関連疾患の治療と予防用の組成物および当該組成物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
癲癇は最も一般的な慢性神経性疾患の１つである。当該病気は再発性発作が特徴で、それは大脳ニューロンの異常および過剰活性から起こり、脳機能の発作的無秩序を生じる。癲癇の類型には部分的（症候性）および全身的突発性発作が含まれる。部分的癲癇は“局在関連”で、脳の限られた部位で起こる。癲癇の全身的様式は発作を起こす可能性のある遺伝的傾向以外、特定の脳傷害または病気では起こらない。全身的発作、大発作には強直間代性発作が含まれ、そこでは全身で痙攣を経験する。治療をしないと、癲癇は悪化して死に至る神経性緊急事態である癲癇重積症となる［Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ；ｅｄｓ．Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ；４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ；Ａｉｃａｒｄｉ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４：１８−４３］。突発性癲癇は関与している正確な遺伝的または生物化学的な欠陥については殆ど知られていない遺伝的疾患と思われる（Ａｎｄｅｒｍａｎｎ  Ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ，ｅｄｓ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＶＥ，Ｈａｕｓｅｒ  ＷＡ，Ｐｅｎｒｙ  ＪＫ，Ｓｉｎｇ  ＣＦ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９８２：３５５〜７４；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＥＶ，Ｈａｕｓｅｒ  ＷＡ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｉｎ：Ｄａｍ  Ｍ，Ｇｒａｍ  Ｌ，ｅｄ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０：５７〜７６）。最近の研究は遺伝性素因は局在関連癲癇、特に外傷後癲癇を発生しやすくする可能性を示唆している。この型の癲癇では、頭部の損傷は病理的遺伝性因子が低浸透である病気を誘導する決定的な外因性因子である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
世界中で５、３００万を上回る人が癲癇で悩まされており、米国だけでも発作を生じた、またはいつか生じるであろう人が２５０万人いる。癲癇は主として子供や若者を冒す。新しい癲癇症状の５０％近くが２５歳より前に起こる。癲癇患者の約２８％が抗癲癇治療に抵抗性のある難治性癲癇である。広いスペクトルの抗癲癇薬が癲癇治療に用いられている［Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ；ｅｄｓ．Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ；４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ；Ａｉｃａｒｄｉ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｃｈｌｄｒｅｎ，２ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４］。それにも係わらず、１０年前に表明された目標、即ち現在市販の抗癲癇薬（ＡＥＤｓ）と同じ効果で、より毒性が低いＡＥＤｓを上市するという目標（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９２，ｖ．２，Ｎ３）は未だに達成されていない。
【０００４】
“ピリドキシン依存型癲癇”として知られている癲癇の一つの特異な型は稀な（１：１０００００）常染色体性劣性遺伝性疾患として説明され、それは新生児および小児において重篤な痙攣を起こし、その後に知的傷害を起こす（Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９５４；１３：１４０；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭｕＫｕｓｉｃ  ＶＡ，ｅｄ．１９９５：７３−８；Ｓｈｉｄｅｌｅｒ  Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８３；４９：１７−２２；Ｓｃｒｉｖｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９６３；３１：２４０−５０）。
【０００５】
当該技術分野ではピリドキシン依存癲癇はピリドキシンの投与で治療できると報告された（Ａｉｃａｒｄｉ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ，２ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９４：Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  Ｓｏｌｖｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ；ｅｄｓ．Ｄ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｓ．Ｃ．Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ；Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ，２０００）．しかしながら、当該文献はピリドキシン依存癲癇を治療する治療方法は他の型の癲癇治療には適していないことを示唆している。
【０００６】
ビタミンＢ６（ピリドキシン）はアミノ酸類、たんぱく質類、糖質類、脂質類、ホルモン類および神経伝達物質の代謝で重要な役目を果たしている（Ｌｕｍｅｎｇ  Ｌ，Ｌｉ  ＴＫ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ６  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ  ５'−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｓｔｏｒａｇｅ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ｉｎ：Ｇ．Ｐ．Ｔｒｙｆｉａｔｅｓ，ｅｄ．Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ６，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｇｒｏｗｔｈ．  Ｆｏｏｄ  ＆  Ｎｕｔｉｒｉｔｉｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｐｏｒｔ，ＣＴ  ０６８８０  ＵＳＡ，１９８０：２７−５１）。活性型であるピリドキサール−５'−リン酸（ＰＬＰ）はトランスアミナーゼ類、デカルボキシラーゼ類およびリアーゼ類など哺乳類組織中の多くの酵素の補酵素である。神経伝達物質（例えばドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、チラミン、トリプタミン、タウリン、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）および間接的にはアセチルコリン）は同様にＰＬＰ依存酵素的反応で合成され、代謝される（検討用：Ｍｅｔｚｌｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７７；Ｅｂａｄｉ  Ｍ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ＣＮＳ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ  １９８１，３，１８１−２０６；Ｌｅｋｌｅｍ  １９８８  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ６  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ６（Ｌｅｋｌｅｍ  ＆  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｄｓ．，）Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ＮＹ，１９８８；Ｓｃｈｉｄｅｌｅｒ  Ｃｈ．Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ６：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８３；４９：１７−２２）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（本発明の要約）
本発明の好ましい実施形態によれば癲癇発生の危険性の低減および／または患者の癲癇性現象を軽減するための組成物が提供される。本発明の１つの好ましい実施形態では、当該組成物は抗癲癇薬（ＡＥＤｓ）および抗痙攣性、神経保護性、神経伝達物質および精神向性の部分の群から選択された他の化学的部分と化学的に結合したビタミンＢ６部分からなる化合物を含む。好ましくは、当該組成物の用量は、ビタミンＢ６部分もＡＥＤ部分／抗けいれん部分もその部分の安全な最大用量より多く存在しないようにする。そのような化合物は以下の式で表わすことができ、：
【０００８】
【化１】
2011201910.tif 000002
式中Ｒ'はＡＥＤ部分または抗痙攣性、神経保護性、神経伝達物質または神経向性の部分を表し、Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群より選んだもの；そしてそれらの医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の他の好ましい実施形態では、当該組成物は：
（ａ）以下の式を有するビタミンＢ６：
【００１０】
【化２】
2011201910.tif 000003
式中でＲは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群より選んだものであり、ビタミンＢ６化合物は単一投与ではその最大安全量未満で、その１日量は最大安全１日量以下で使用され、そして
（ｂ）ＡＥＤまたは抗痙攣性、神経保護性の薬或いは神経向性化合物で、ＡＥＤまたは化合物は単一投与では最大安全用量以下およびその１日量が最大安全１日投与量以下で使用されるものの物理的混合物を含む。
【００１１】
本発明の他の好ましい実施形態に従えば、上で説明した組成物は単一製剤で患者内にビタミンＢ６化合物および当該ＡＥＤ、抗痙攣性、神経保護性の薬或いは神経向性化合物が存在するような様式で患者に投与される。
【００１２】
本発明は更に、治療を必要とする患者にピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれらの物質のいずれかの塩類からなる群より選んだ少なくとも１つの物質をピリドキシンの推奨される１日栄養所要量の約２から約５００倍に相当する量で投与する治療法を提供する。少なくともそのような１つの物質は少なくとも１つのＡＥＤ、抗痙攣性、神経保護性の薬または神経向性化合物と共に投与してもよい。
【００１３】
本発明は少なくとも以下の成分（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、即ち：
（ｉ）ピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれらの物質のいずれかの塩類から選んだ少なくとも１物質；
（ｉｉ）少なくとも１つのＡＥＤまたは抗痙攣性、神経保護性の薬或いは神経向性化合物；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の混和物、好ましくは混合物を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態では、当該混和物または混合物および／またはそれらの個々の成分を米国特許第６，１５６，３４７号で開示されているような従来のマイクロカプセル化手法を用いてマイクロカプセル化してもよい。この内容については参考で本明細書に組み込まれている。リポソーム類は当該技術分野で知られているように当該混合物またはその成分のマイクロカプセル化に利用することもできる。
【００１５】
上記のように、１つの態様では本発明は物質の一定群の少なくとも１つを５００ｍｇ／日以下の量、即ちピリドキシンの推奨されている１日栄養所要量の約２から約５００倍のヒト患者への投与に関する。本明細書および請求項では、ピリドキシンの推奨される１日栄養所要量は転載したようにＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（Ｕ．Ｓ．Ａ），１９６８  ｒｅｖｉｓｉｏｎ、例えば、“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  １９７０，ｅｄｓ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が明らかにした所要量を意味する。分かりやすいように、関連データを下に転載する。
【００１６】
ピリドキシンの推奨される１日栄養所要量
年齢
（幼児は除く）                量（ｍｇ）
幼児              ２ヶ月まで                    ０．２
２〜６ヶ月                    ０．３
子供              ６〜１２ヶ月                  ０．４
１〜２                        ０．５
２〜３                        ０．６
３〜４                        ０．７
４〜６                        ０．９
６〜８                        １．０
８〜１０                      １．２
男性            １０〜１２                      １．４
１２〜１４                      １．６
１４〜１８                      １．８
１８〜２２                      ２．０
２２〜３５                      ２．０
３５〜５５                      ２．０
５５〜７５＋                    ２．０
女性            １０〜１２                      １．４
１２〜１４                      １．６
１４〜１８                      １．８
１６〜１８                      ２．０
１８〜２２                      ２．０
２２〜３５                      ２．０
３５〜５５                      ２．０
５５〜７５＋                    ２．０
妊娠期                                          ２．５
授乳期                                          ２．５
【００１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、危険性の高いヒト患者における癲癇発生の危険性を低下させる方法は、ピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能性誘導体とそれらの物質の何れかの塩類から選んだ少なくとも1つを当該患者に投与する処置を含み、その量はピリドキシンの推奨される1日栄養所要量の約２から約５００倍に相当する。
【００１８】
危険性の高いヒト患者は、例えば発作障害の家系を有する妊娠中または授乳期の女性；発作障害の家系を有する子供、特に約1〜５歳の年齢範囲の子供、それに次いで１１から１５歳の思春期の当該子供；熱性または呼吸停止の痙攣のような発作発現の個人歴を持つ子供；先天性傷害または仮死を、特に小児期または青春期の時代に経験した子供であろう。当該危険性の高いヒト患者はまた、例えば脳外傷を受けたことがあるヒトである可能性もあり、その症例では発現後にピリドキシンを好ましくは約１〜２年間上記の量投与される。本発明の他の好ましい実施形態において、危険性の高いヒト患者は過去に少なくとも1種のＡＥＤでの治療過程を受け、その治療過程はそれ以来なされていないヒトである。そのような場合、ピリドキシンの投与過程は２〜２０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは４〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で約1〜２年の期間続けることが好ましい。好ましくは、ピリドキシンの投与過程はＡＥＤ治療過程の終了後、直ちに開始される。発作のない、意識消失および弛緩性癲癇［ＩＬＡＥ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ（１９８１）］など癲癇の幾つかの特異な型はピリドキシン治療が適していないことが示されていることに注意することが大切である。
【００１９】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、癲癇性発作の危険性を低下させ、癲癇の発生を緩和するとともにヒト患者におけるＡＥＤｓの副作用を和らげる方法は、癲癇と診断された患者にピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能性誘導体並びにそれらの物質のいずれかの塩類からなる群より選んだ少なくとも１種をピリドキシンの推奨される１日栄養許容量の約２から約５００倍に相当する量で、１日当たりピリドキシン５００ｍｇを越えない量を投与する処置を含む。本発明の本実施形態では、前記の少なくとも１つの物質と共に、例としてフェニトインまたは他のヒダントイン類；フェノバルビツタールまたは他のバルビツール酸塩類、ピリミドン、カルバゼピンおよびオキサカルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体；オキサゾリジン類；ベンゾジアゼピン類；フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、ビガバトリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）から選んだ薬剤のような少なくとも１種の抗癲癇薬（ＡＥＤ）、他に使用されている何れか他のＡＥＤまたは見込みあるＡＥＤを併用投与するのが好ましい（“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．ｂｙ  Ｒ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ；Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ、ＮＹ，１９９５）。ＡＥＤｓとしては知られていない神経保護薬および神経向性薬をＡＥＤｓの代わりに上で挙げたものと組合せて使用してもよい。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、癲癇の発現を予防し癲癇の発現と共にＡＥＤｓの副作用の両方を低減する方法は当該患者に：
（ａ）ピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれらの物質のいずれかの塩類からなる群より選ぶ少なくとも１種の物質を、ピリドキシンの推奨される１日栄養許容量の約２倍から約５００倍に相当する量とともに
（ｂ）上で特定したものから選ぶことができる少なくとも１種のＡＥＤを投与する処置を含む。
【００２１】
本発明の本実施形態では、当該ヒト患者は少なくとも１種のＡＥＤでの治療過程を受けていなければならず、ＡＥＤ治療の中止期間にある患者である。これらの条件下で、ビタミンＢ６（または上で説明したその誘導体）との組合せで毎日投与されるＡＥＤの量はビタミンＢ６またはその誘導体無しで毎日投与されるＡＥＤの量より好ましいことに約１０〜９０％少ない。
【００２２】
ＡＥＤがピリドキサール、ピリドキシアミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体類およびそれら物質のいずれかの塩類から選んだ少なくとも１種の物質と併用投与される本発明のこれらの実施形態では、そのとき併用投与は２種の成分を別々な投与の形をとってもよいことは理解されるであろう。しかしながら、２種の成分を錠剤、カプセル、糖衣錠またはシロップ或いは他のいずれかの処方の形状にして併用投与するのが一般的にはより便利であろう。
【００２３】
本発明の他の好ましい実施形態に従えば、以下の混和物、好ましくは混合物：
（ａ）ピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれら物質のいずれかの塩類から選んだ少なくとも１種の物質；
（ｂ）少なくとも１種のＡＥＤ，神経保護薬または神経向性化合物、および
（ｃ）少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤、
を含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様では、当該混和物または混合物、および／またはその個々の成分は内容を参考文献で当該明細書に組み込んだ米国特許第６，１５６，３４７号にて開示してあるような従来のマイクロカプセル化手法を用いてマイクロカプセル化してもよい。リポソームも当技術分野で知られているように当該混合物またはその成分についてのマイクロカプセル化用に利用できる。当該担体、希釈剤または賦形剤は製剤技術にて知られているもので、当技術分野で知られているように投与の適切な方法、例えば経口投与、注射、経鼻投与、直腸投与、経皮投与または他の許容される投与方法に応じて選択される。
【００２５】
本発明の医薬組成物において、（ａ）：（ｂ）の重量比は好ましくは約１：０．１から約１：１の範囲であり、治療の初めでは１：０．１で始まり、それからＡＥＤの１回分は必要であれば約１：１の一定比率まで徐々に増量される。約１：１の比率での（ａ）と（ｂ）の投与期間に引き続き、治療の終了まで（ｂ）の１回分は次第に減少され、（ａ）：（ｂ）の比は相応して次第に約１：１から約１：０．１まで変化し、それから徐々に（ｂ）の１回分が０までになって（ｂ）は（ａ）により完全に置き換わる。これらの組成物は望ましくは用量単位の形態であって、それは全体で成分（ａ）および（ｂ）のそれぞれの最大成人１日量以下、好ましくは成分（ａ）は約５００ｍｇ以下および成分（ｂ）の一般的成人１日量以下を含有している。
【００２６】
当業者であれば明らかなように、一方で本発明は１日成人用量が適さないであろう個人（幼児および子供を含んでいる）の治療方法に関し、他方で成人および子供に関する１日量がいずれの場合でも１日分を分割投与で与えられるのであれば、本発明の用量単位は成分（ｂ）の一般的成人１日量の一部分および成分（ａ）の最大１日量の一部分を含有することになろう。少なくとも１種のＡＥＤは、例えばフェニトインまたは他のヒダントイン類；フェノバルビタールまたは他のバルビツール酸塩類、ピリミドン、カルバマゼピンおよびオキサカルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体；オキサゾリジン類；ベンゾジアゼピン類；フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、ビガバトリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．ｂｙ  Ｒ．Ｌｅｖｙ、Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ；Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５）とともに、使用されているいずれかの他のＡＥＤまたは潜在的ＡＥＤから選ばれる。ＡＥＤｓとしては知られていないが神経保護性化合物および神経向性薬も成分（ｂ）として使用してもよい。
【００２７】
本発明の医薬組成物の成分（ｂ）の一般的な成人１日量につき上記の参照が行われた限りにおいて、ある既知のＡＥＤに関してそのようなデータを再現するのに便利である（Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ４ｔｈ  Ｅｄ．Ｅｄ．Ｒ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ）。しかしながら、既知のＡＥＤの利用を必要とする本発明の実施形態は同様に潜在的ＡＥＤｓ、神経保護性化合物または神経向性剤を含み本明細書では特定されていないか或いは示されていない薬剤も同じように利用できることは強調しなければならない。
【００２８】
数種類の既知抗痙攣薬の標準的成人１日量
薬剤名                    １日量
（ｍｇ／ｋｇ）
カルバマゼピン              ５〜２０
バルプロ酸                １０〜２０
フェニトイン                ４〜７
ゾニザミド                  ８〜１２
クロナゼパム              １０〜４０
【００２９】
かくして、本発明は癲癇性発作の危険性を低減および／またはそれらを緩和するとともにＡＥＤｓの副作用を低くする新たな種類の組成物を提供する。本発明の組成物は神経保護性および抗痙攣性の性質を有する無毒な成分を含有することで、副作用の可能性を大きく低減することを特徴とする。当該組成物の活性は十分なので、従来の抗痙攣剤より比較的低い用量レベルで効果がある。
【００３０】
“ピリドキシン依存型癲癇”として知られている癲癇型でのピリドキシンの投与による治療が当技術分野で報告されていることは注意すべきである（Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９５４；１３：１４０；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭｃＫｕｓｉｃ  ＶＡ，ｅｄ．１９９５：７３−８；Ｓｈｉｄｅｌｅｒ  Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８３；４９：１７−２２；Ｓｃｒｉｖｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９６３；３１：２４０−５０）。当該文献はピリドキシン依存型癲癇治療の薬物療法が他の型の癲癇治療には適さないことを示唆している。本発明はそれとは対照的に当該病気の初期形態の予防と治療とともにピリドキシン依存型癲癇ではない癲癇型の再発予防での使用に適するものとしてピリドキシンのみを提供する。本発明に従えばＡＥＤｓと組合せたピリドキシンを、混合物または化学的に結合した部分のいずれかで、ピリドキシン依存型癲癇以外の病気の異なる局面で薬物治療に供する。しかしながら、ピリドキシン治療が適さない癲癇の幾つかの特定な形態、例えば発作のない、意識消失および弛緩性癲癇には、ピリドキシンとＡＥＤｓを混合物または化学的結合部分のいずれかの組合せで与える治療も同じように適さないことに注意しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、説明したようにＮＣ−００１、ビタミンＢ６、ＧＡＢＡまたはビタミンＢ６とＧＡＢＡの組合せで治療した遺伝的癲癇性（ＥＰ）マウスにおけるＰＴＺ誘導痙攣反応の評点を示す。
【図２】図２は５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＮＣ−００１で処置した遺伝的癲癇性（ＥＰ）マウスにおけるＰＴＺ誘導痙攣応答を示す。
【図３】図３は遺伝的癲癇性（ＥＰ）マウスに経口投与したＮＣ−００１の抗痙攣効果を示す。
【００３２】
本発明を実施するための最良の方法
本発明によれば、１種類の化合物が癲癇発生の危険性を低減し、癲癇発生を緩和させるとともにＡＥＤの副作用を低減させることが説明されている。本発明の好ましい実施形態によれば、当該組成物は（ａ）ビタミンＢ６の部分、（ｂ）ＡＥＤの部分を含んだ化合物である。当該ビタミンＢ６の部分はＡＥＤ、神経保護性または神経伝達性の物質或いは神経向性物質と化学的に結合し、以下の式で示されうる新規ＡＥＤを与える：
【化３】
2011201910.tif 000004
式中Ｒ'はＡＥＤの部分を示し、Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群より選ばれ、当該組成物はその最大安全用量以下の用量で使用される。
【００３３】
当該ＡＥＤの部分はビタミンＢ６部分のピリジン核に付属する−ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＨ基にエーテル化のような結合でビタミンＢ６部分に結合できるのであれば実際上いかなるＡＥＤ（または他の上表された化合物）でもなりうる。制限なくおよび図示と実施例によれば、当該ＡＥＤ部分はフェナントインまたは他のヒダントイン類；フェノバルビタールまたは他のバルビツール酸塩類、ピリミドン、カルマゼピンおよびオキサカルマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体；オキサゾリジン類；ベンゾジアゼピン類；フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、ビガバトリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．ｂｙ  Ｒ  Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ；Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５）とともに、使用されている他のいずれかのＡＥＤまたは潜在的ＡＥＤをビタミンＢ６の前記−ＣＨ２ＯＨ基と反応させることで得られるものである。神経伝達物質、神経保護性化合物および神経向性剤はＡＥＤとしては知られていなくても上で言及したような組合せでＡＥＤｓの代わりに使用できる。
【００３４】
従って、当該化学的に結合したビタミンＢ６部分とＡＥＤ部分の好ましい用量範囲は成分の各々の安全最大１日量以下に制限される。成人および子供用のような１日量は分割投与で与えることができる。当該引用した用量で癲癇の痙攣の顕著な緩和をもたらし、そして／または癲癇の発生の危険性を顕著に低減するのに役に立つので、これら範囲内に留まるのが望ましい。得られたデータによれば、化学的に他の抗痙攣剤（または神経保護剤、神経伝達物質、神経向性剤）の一部分と結合したビタミンＢ６の部分は十分低い用量で効果が出るので不都合な副作用は最小化されるか或いは無くなる。
【００３５】
いずれか特定の理論に拘束される積りはないが、上で説明したようなＡＥＤｓの多くは他のＡＥＤとともに血流中に存在する場合、血液脳関門を通過するのは低い割合だけと考えられ、脳内にＡＥＤの効果量を供するには血液中にこれらの化合物が比較的多量必要とされる。ビタミンＢ６は容易に消化管に吸収され、比較的容易に血液脳関門を通過するので、ＡＥＤとビタミンＢ部分を化学的に結合すればＡＥＤが脳中において効果的濃度に達するのに必要とされるＡＥＤの血流中の濃度はより低いと推定される。これにより多くが血流中のＡＥＤの高濃度により引き起こされる副作用を少なくし、または無くして発作性疾患の効果的治療をもたらす。
【００３６】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、ビタミンＢ６および抗痙攣性化合物は両成分が同時に患者に与えられるようなやり方で別々または物理的混合物にて投与できる。好ましくは、ビタミンＢ６およびＡＥＤ化合物は単一処方にて与えられる。ＡＥＤに対するビタミンＢ６の好ましい重量比は治療開始時における増量期間での約０．１：１から治療型が一定したときの約１：１までの範囲である。ＡＥＤに対するビタミンＢ６の重量比の徐々なる増加は治療中止の時期では約１．０：０．１までにするのが推奨され、ピリドキシンのみでの長期治療で終了するのが好ましい。
【００３７】
ビタミンＢ６化合物は以下の式を有し：
【化４】
2011201910.tif 000005
式中Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群より選ばれる。当該ＡＥＤは、例えばフェニトインまたは他のヒダントイン類；フェノバルビタールまたは他のバルビツール酸塩類、ピリミドン、カルバマゼピンおよびオキサカルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体類；オキサゾリジン類；ベンゾジアゼピン類；フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、ビガバトリンまたは副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）または他のＡＥＤでよい。神経保護性または神経伝達物質の化合物および神経向性剤で、ＡＥＤｓとしては知られていないものも上で言及したような組合せでＡＥＤｓの代わりに使用できる。
【００３８】
ビタミンＢ６化合物の量のより好ましい範囲はビタミンＢ６を１日にｋｇ体重当たり約２ｍｇから約１０ｍｇで、各ＡＥＤの許容される最大１日量以下である。成人および子供の１日量は分割投与で与えることができる。引用した用量で癲癇発作を顕著に緩和し、そして／または癲癇発生の危険性を顕著に低減するので、これらの範囲に留まるのが非常に望ましい。ピリドキシンを伴う混合物の使用は混合物中に含まれるＡＥＤの１日分を減少させることができるので、不都合な副作用は最小化されるか無くなる。
【００３９】
本発明は、本発明による多くの化合物の合成が説明されている例示の実施例を参照することにより理解しやすくなるであろう。
【００４０】
実施例
ビタミンＢ６とγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、キヌレン酸およびＧＡＢＡとキヌレン酸両方との複合体のための合成のプロトコールは以下の実施例１〜３で例示される。しかしながら、同じような手順はピリドキシンまたはその誘導体を他の天然または非天然の生物的活性酸、例えば抗癲癇薬または他の神経保護性化合物および神経向性剤、天然または合成の神経伝達物質などに共有結合させるのに適用できることも理解すべきである。例えば、バルプロ酸、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ガバペンチン）および４−アミノ−５−ヘキサン酸（ビガバクテリン）のような抗癲癇薬は実施例１から３で説明するようなものに似た合成手順でピリドキシンに化学的結合されるであろう。最終生成物は以下に示すように、例えばバルプロ酸とビタミンＢ６誘導体とのエステルのようなエステル類である：
【００４１】
【化５】
2011201910.tif 000006
バルプロ酸とビタミンＢ６誘導体とのエステル
バルプロ酸およびビタミンＢ６誘導体のエステル他の生物的活性化合物分子、例えば５−エチル−５−フェニル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（フェノバルビタール）；５，５−ジフェニル−２，４−イミダゾリジンジオン（フェニトイン）；５−エチルジヒドロ−５−フェニル−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）ピリミジンジオン（ピリミドン）；５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（カルバマゼピン）；２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカルバメート（フェルバメート）などの（アミノ−）抗癲癇薬は同じようにピリドキシンへ化学的に結合できる。これらの分子合成の手順は以下に説明されるように３段階である：
１．実施例１で以下に示すように５−ブロモメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン臭化水素酸塩（３）の合成、工程２。
２．以下に示すようなＬｉ−アミノ誘導体類の合成：
Ｒ−ＮＨ＋ＢｕＬｉ→Ｒ−ＮＬｉ＋ＢｕＨ
式中でＲ−ＮＨはアミノ基を有する抗癲癇薬を示している。
Ｒ−ＮＨ薬がフェニトインである反応を以下に例示する：
【００４２】
【化６】
2011201910.tif 000007
（Ｐｈ＝フェニル）
３．ピリドキシン−（アミノ−）薬複合体の合成：
【００４３】
【化７】
2011201910.tif 000008
【実施例１】
【００４４】
［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレート二塩酸塩（＝Ｂ６−ＧＡＢＡ）の合成
［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレート二塩酸塩の化学構造は以下である：
【００４５】
【化８】
2011201910.tif 000009
［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレート二塩酸塩の合成は５段階の手順である。全ての合成された化合物はＮＭＲおよび質量分析計の分析で特性化された。
１．３，４−ビス（ブロモメチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２）の合成
【００４６】
【化９】
2011201910.tif 000010
第１段階では、ピリドキシン（１）（２０ｇ，０．０９７モル）を４８％臭化水素酸（１５０ｍｌ）中で１時間還流させた。−１５℃で結晶化した後、沈殿を分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。収量は２５ｇ（６８％）であった。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．９５；２９７．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
２．３−ブロモメチル−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン臭化水素酸（３）の合成
【００４７】
【化１０】
2011201910.tif 000011
４，５−ビス（ブロモメチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２）（３ｇ、０．００８モル）を水（２４ｍｌ）中にて４０分間４５〜５０℃で攪拌する。当該溶液をろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をエタノールから結晶化した。収量は１．２ｇ（５０％）であった。ピリジン環でのブロモメチルの位置は２，６−ジクロロキノン−４−クロロイミドによる定性分析で実証した（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｆｏｌｋｅｒｓ（１９３９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６１：２４７）。Ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），δ：２．６２（ｓ．，３Ｈ），４．７２（ｓ．，２Ｈ），５．１８（ｓ．，２Ｈ），８．３０（ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１．９２；２３３．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３．４−三級ブチルオキシカルボニルアミノ酪酸（Ｂｏｃ−ＧＡＢＡ）
ＮＨ２（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ＋Ｂｏｃ２Ｏ→Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ
（４）
式中Ｂｏｃ２Ｏ＝［ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］２Ｏ
１００ｍｌの水溶液中の４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）（５．１５ｇ，０．０５モル）：ＮａＯＨ（１：１  容量／容量）を氷水浴で攪拌した。ピロ炭酸ジ三級ブチル（１１．９９ｇ，０．０５５モル）を同じ温度にて添加した。当該反応混合物を室温で１時間攪拌した。当該溶液を減圧下で約７０ｍｌまで濃縮し、氷水浴中にて冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）の層で覆った。その後ＫＨＳＯ４の希薄溶液でｐＨ２〜３の酸性とした。当該水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。当該収量は１０．００ｇ（９８％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．３７（ｓ．，９Ｈ），１．６０（ｍ．，２Ｈ），２．１９（ｔ．，２Ｈ），２．９２（ｔ．，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０２．０８（Ｍ−Ｈ）＋。
４．［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレートの合成
【００４８】
【化１１】
2011201910.tif 000012
４−三級ブチルオキシカルボニルアミノ酪酸（４）（２．０３ｇ，０．０１モル）および炭酸セシウム（４．８９ｇ，０．０１５モル）を乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中アルゴン下室温で１．５時間攪拌した。３−ブロモメチル−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン臭化水素酸塩（３）を当該反応混合物に加えた。得られた褐色の溶液を室温で１８時間放置した。次の日、当該溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。当該粗沈殿を勾配溶出方式のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液：クロロホルム（１００％）、クロロホルム：酢酸エチル（５０％：５０％）、酢酸エチル（１００％）。当該収量は１．０ｇ（２８％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｓ．，９Ｈ）、１．６０（ｍ．，２Ｈ）、２．２９（ｔ．，２Ｈ）、２．３２（ｓ．，３Ｈ）、２．８８（ｔ．，２Ｈ）、４．６６（ｓ．，２Ｈ）、５．０８（ｓ．，２Ｈ）、７．８７（ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５５．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
５．［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレートジ塩酸塩（６）の合成
【００４９】
【化１２】
2011201910.tif 000013
酢酸エチル（７ｍｌ）中の５Ｎ  ＨＣｌの溶液を［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレート（５）（１．８ｇ、５．０８ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。当該反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌した。残留物化合物を分離し、メタノール−エーテルの混合液から結晶化した。当該収量は０．７ｇ（４２％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９５（ｍ．，２Ｈ）、２．６４（ｔ．，２Ｈ）、２．６５（ｓ．，３Ｈ）、２．９９（ｔ．，２Ｈ）、５．０９（ｓ．，２Ｈ）、５．３８（ｓ．，２Ｈ）、８．２２（ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００５０】
［３−（５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピリジル）］メチル−２−［（４−ヒドロキシ）キノリン］カルボキシラート（＝Ｂ６−Ｋｙｎ）の合成
［３−（５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピリジル）］メチル−２−［（４−ヒドロキシ）キノリン］カルボキシラートの化学構造は：
【００５１】
【化１３】
2011201910.tif 000014
４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸水和物（キヌレン酸（７））（１．８０ｇ、８．７０ミリモル）および炭酸セシウム（４．２５ｇ、１３．０５ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中でアルゴン下室温にて１．５時間攪拌した。次いで３−ブロモメチル−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン臭化水素酸塩（３）（３．５８ｇ、１１．４２ミリモル）を加えた。得られた褐色の溶液を１８時間室温で維持し、その後水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１２×１５０ｍｌ）で抽出した。５℃で結晶化した後、当該沈殿を分離し、酢酸エチル、エーテルで洗浄し乾燥した。当該収量は０．２５ｇ（７．８％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｓ．，３Ｈ）、４．７７（ｓ．，２Ｈ）、５．４７（ｓ．，２Ｈ）、６．６０（ｓ．，１Ｈ）、７．３７（ｔ．，１Ｈ）、７．６９（ｔ．，１Ｈ）、７．８９（ｄ．，１Ｈ）、８．０５（ｓ．，１Ｈ）、８．０６（ｄ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５２】
【化１４】
2011201910.tif 000015
【実施例３】
【００５３】
５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリド−３−イル）メチル［４−（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）ブチレート（Ｂ６−ＧＡＢＡ−Ｋｙｎ）の合成
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリド−３−イル）メチル［４−（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）ブチレートの化学構造は以下である：
【００５４】
【化１５】
2011201910.tif 000016
１．４−（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）酪酸（１０）の合成
ＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド）（３．２６ｍｌ、１３．２０ミリモル）を４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）（０．６２ｇ、６．００ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に加え、当該混合物を５０℃で６時間攪拌した。得られた溶液を、キヌレン酸（７）（０．９５ｇ、５．００ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）、ＥｔＯＣＯＣｌ（０．５ｍｌ，５．２５ミリモル）から乾燥ＤＭＦ中にて−２０℃で２０分間温置して調製した混合の無水物に加えた。当該反応混合物を−５℃で２時間攪拌し、更に１８時間４℃で維持した。水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）をその後に加えた。キヌレン酸を伴う混合物中にある当該化合物（１０）を水相から分離した（０．５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）：ｍ／ｚ２７３．０６（Ｍ−Ｈ）−。
【００５５】
【化１６】
2011201910.tif 000017
２．（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリド−３−イル）メチル［４−（４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルアミノ）］ブチレート（１１）
化合物（１０）（０．４７ｇ，１．７１ミリモル）および炭酸セシウム（０．８９ｇ，２．７４ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中にて室温、アルゴン下で１．５時間攪拌した。化合物（３）（０．７２ｇ，２．３０ミリモル）をその後に添加した。生じた褐色の溶液を１８時間室温で維持し、水（１２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。５℃で結晶化した後、沈殿を分離し、酢酸エチル、エーテルで洗浄して乾燥させた。当該収量は０．０４ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２４．０８（Ｍ−Ｈ）−。
【００５６】
【化１７】
2011201910.tif 000018
【実施例４】
【００５７】
ＧＡＢＡと化学的に結合したピリドキシン（ＮＣ−００１化合物）の抗痙攣効果
ＧＡＢＡと化学的に結合したピリドキシン、［５−ヒドロキシ−６−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−ピリド−３−イル］メチル−４−アミノブチレート二塩酸塩（＝Ｂ６−ＧＡＢＡ複合体；ＮＣ−００１化合物とも称する）の抗痙攣効果を遺伝的癲癇の動物モデルで試験を行った。
使用した動物モデルはＢＡＬＢ／ｃマウス系統から選択的に品種改良した癲癇性（ＥＰ）亜系マウス（Ｄｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３）４３：３３〜４２）を使用した。ＥＰマウスは遺伝的に高めた発作への感受性を有することが特徴的である。
ＥＰマウスは生理食塩水に溶かしたペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）５０〜６０ｍｇ／ｋｇを腹膜内（ｉ．ｐ．）注射で誘導した発作を受けた。当該ＥＰ動物はＰＴＺ注射の１０から６０分前に試験を行った化合物類で腹膜内処理された。
当該試験化合物は以下のものである：
１）ＮＣ−００１  １０ｍｇ／ｋｇ
２）ピリドキシン塩酸塩（＝ビタミンＢ６）  １０ｍｇ／ｋｇ
３）ＧＡＢＡ  １０ｍｇ／ｋｇ
４）別々に注射したビタミンＢ６およびＧＡＢＡ  １０ｍｇ／ｋｇ。
ＰＴＺのみ注射し、更なる処置がないＥＰ動物の群を対照群とした。
各群に対するＰＴＺ誘導の痙攣反応の強度は以下の等級に従って評価した：
等級でのＰＴＺ誘導痙攣反応の強度
１．数度の筋間代性れん縮（１０回未満）
２．２０回未満のれん縮
３．３０回未満のれん縮
４．３０〜４０回のれん縮／れん縮およびジャンプ／短い部分的痙攣
５．途切れがないれん縮／一連のれん縮およびジャンプ／繰返す部分的痙攣
５．５  不全全身性痙攣
６．単発的全身性痙攣発作
７．一連のれん縮、ジャンプおよび単発的全身性痙攣発作；更なる運動性興奮を伴う単発的全身性痙攣
７．５  重度な持続的全身性痙攣
８．繰返す全身性痙攣
９．一連のれん縮／ジャンプ及び繰返す痙攣
１０．癲癇重積症
１１．致死的痙攣
ＥＰ動物の各群において、発作誘導剤の投与に引き続く最初の３０分間における痙攣反応を記録した。
図１で示すように、当該複合化合物ＮＣ００１をＰＴＺ注射前３０分に注射すると痙攣症状をほぼ完全に予防した。６匹の試験マウスの内４匹はいかなる痙攣反応も示さず、他の２匹はわずかに数度の痙攣性れん縮のみを示した。同じ試験設定のもとでＧＡＢＡのみと共にＧＡＢＡおよびビタミンＢ６の両方を組合せた同時注射では１０ｍｇ／ｋｇの試験１日分でいかなる抗痙攣効果も示さなかった。ビタミンＢ６そのものはＰＴＺ誘導全身痙攣に対してはいくらかの予防作用を示した。
【実施例５】
【００５８】
ＮＣ−００１の抗痙攣効果は用量依存性がある
更に本発明の化合物の抗痙攣活性を特徴づけるために、ＮＣ−００１、即ちＧＡＢＡと化学的に結合したピリドキシンの異なる量の１回分で試験した。
一群３〜５匹の遺伝的癲癇性（ＥＰ）ＢＡＬＢ／ｃマウスに対し、ＰＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する前にＮＣ−００１につき５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかを腹腔内投与した。ＰＴＺ注射の後３０分の間における各動物の発作の数をその後に記録した。処置群の各々について痙攣反応の強度を評点化した。
図２で分かるようにＮＣ−００１化合物は用量依存性の抗痙攣予防効果を示した。腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したＮＣ−００１は５ｍｇ／ｋｇで既に予防効果が誘導された；本化合物で処理した４匹のＥＰマウスの２匹のみが全身性痙攣を示したが、他の２匹は多くのれん縮を示した。７．５ｍｇ／ｋｇの用量では３匹の処置ＥＰマウスの全てにおいてＮＣ−００１は全身性ＰＴＺ誘導の痙攣を予防したが、その全てにおいて多くのれん縮が観察された。ＮＣ−００１の１０ｍｇ／ｋｇを一回分で注射すると、全身性痙攣反応を完全に予防したが、ＥＰマウスの１匹に単回のれん縮が起こった。
結論：ＮＣ−００１は増進された発作素因で特徴付けられる遺伝的癲癇性動物を効果的にＰＴＺ誘導の痙攣から予防する。当該抗痙攣効果は用量依存性がある。
【実施例６】
【００５９】
ＮＣ−００１化合物は経口投与するとき抗痙攣効果を示す
当該Ｂ６−ＧＡＢＡ複合体化合物のＧＩバリアーを通過する性能を試験するために痙攣性（ＥＰ）マウスにＮＣ−００１を経口投与した。
１２匹の雌ＥＰマウスの群に５０ｍｇ／ｋｇのＰＴＺを腹腔内処置して発作を誘導した。ＰＴＺ投与の３０分前に４匹の動物（＝処置群）に３０ｍｇ／ｋｇの一回分でＮＣ−００１を経口投与し、他の８匹の動物は賦形剤のみで処置し、対照群として供した。腹腔内ＰＴＺ投与後の３０分間において全１２匹の動物につき痙攣反応の強度を評点化した（実施例４において上で見られるような痙攣反応評点の表を参照）。
図３で見ることができるように、ＮＣ−００１化合物を経口投与したＥＰマウスにおいて顕著な保護効果が示された。
【実施例７】
【００６０】
ピリドキシンとＡＥＤとの物理的混合物およびその試験
（ａ）ピリドキシン塩酸塩および（ｂ）ＡＥＤの物理的混合物を調製した。それは癲癇に悩んでいる患者に同時にまたは実質的に同時に投与する。（ａ）：（ｂ）の重量比は治療の初期では約０．１：１から１：１の範囲で、治療の終了時で１：０．１である。これらの組成物は望ましくは用量単位の様式で、それは全体で成分（ａ）および（ｂ）につきそれぞれの安全最大成人１日量以下を含有し、好ましくは成分（ａ）は１日量２〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に４〜７ｍｇ／ｋｇにて約５００ｍｇ以下で、成分（ｂ）の一般的成人１日量以下を含有する。
当該混合物は癲癇発生の危険性を低減するか、または癲癇発生を緩和し、ＡＥＤの毒性を低下させる。混合物は錠剤、カプセル、シロップ、マイクロカプセル、リポソームの型、またはいずれか他の医薬的に許容される形状の形で投与することができる。
【実施例８】
【００６１】
ピリドキシンと共にＡＥＤを同時投与する例としてのピリドキシン補完フェニトイン
フェニトイン（ＰＨＴ）は全身的強直性−慢性の全身性痙攣、複雑な部分発作および単純な部分発作の薬物療法に記載されている。本発明による当該混合物の効能は音の刺激で全身痙攣を起こす遺伝的癲癇−聴原性感受性ラットで示された。試験では１００ｄｂの強度の音刺激を使用した。
音刺激への発作感受性はピリドキシンで長期処理された聴原生ラットの２群で試験を行った。ラットの１群はピリドキシン（飲料水中に７５ｍｇ／ｋｇ）で長期処置された。第２群にはピリドキシン未処理ラットが含まれていた。当初ＰＨＴ７５ｍｇ／ｋｇを注射し、次いで１日１回ＰＨＴ５０ｍｇ／ｋｇを１２回連続で注射した。各群には１１匹のラットを用いた。音誘導の痙攣の発生および強度は１３日目および１４日目においてラットの両群にて比較評価したので、各動物につき試験を２回行った。
当該実験は、ピリドキシン処置ＥＰラットの群では２２匹の被試験体の２匹（９％）のみが音誘導痙攣を生じる一方、ＰＨＴのみ（ピリドキシン非処置）で処置した動物群では６匹（２７．３％）が痙攣反応を起こした。更に、同じ用量のＰＨＴを長期に与えるとピリドキシン処置動物では非処置ＥＰラットと比較して評点で評価した音誘導の動物痙攣の強度は極端に低かった。そこで、高用量のピリドキシンの同時投与は癲癇性動物における長期ＰＨＴ投与の効能を顕著に増加させることを示した。
【実施例９】
【００６２】
ピリドキシンの同時投与によるＰＨＴ毒性の低減
実施例８において記述したピリドキシン処置および非処置群両方の屠殺動物を検査した。圧縮された肝臓、肺における出血領域および肥大した副腎のようなＰＨＴ毒性の症状がＰＨＴのみで長期処置された１１匹のＥＰラット全てに見られたが、ピリドキシン（飲料水中に７５ｍｇ／ｌ）同時投与でＰＨＴの同じ１日分を与えられたラットには見られなかった。そこで、当初１日分７５ｍｇ／ｋｇを注射し、次いで１日５０ｍｇの用量で１２日間長期に与えられたＰＨＴの毒性をピリドキシンの同時投与は低減させた。
【実施例１０】
【００６３】
組成物の使用
上記実施例の各々の組成物を各成分について最大安全用量以下の用量で被験体に使用して癲癇の痙攣を緩和し、抑制させる。当該組成物の各々につきこの濃度範囲において癲癇の抑制および緩和にて顕著な活性を示す。
【００６４】
上記実施例は本発明による種々な組成物の合成および効能を例示する。
【００６５】
本発明はその特定な実施形態との関係で説明したが、更なる変更ができることおよび本出願は一般的には本発明の原理に従い、そして本発明に関連する技術分野における既知または習慣的な慣例内で発生するような本開示からの逸脱および以前に本明細書で説明した本質的特長を含む本発明のいかなる変形、用途または適用に及ぶ意図があることは理解できるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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