(57)【要約】【課題】インフルエンザウイルスの感染に対して優れた予防及び／又は治療作用を有する抗インフルエンザウイルス剤の提供。【解決手段】デキストラン硫酸又はその塩を有効成分として含有する抗インフルエンザウイルス剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
デキストラン硫酸又はその塩を有効成分として含有する抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項２】
デキストラン硫酸又はその塩がデキストラン硫酸ナトリウムである、請求項１記載の抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項３】
インフルエンザウイルスがＡ型又はＢ型インフルエンザウイルスである、請求項１又は２記載の抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項４】
デキストラン硫酸又はその塩を有効成分として含有する、インフルエンザウイルスの感染を予防及び／又は治療する含嗽剤、鼻洗浄剤又は皮膚外用剤。
【請求項５】
デキストラン硫酸又はその塩がデキストラン硫酸ナトリウムである、請求項４に記載の含嗽剤、鼻洗浄剤又は皮膚外用剤。
【請求項６】
インフルエンザウイルスがＡ型又はＢ型インフルエンザウイルスである、請求項４又は５記載の含嗽剤、鼻洗浄剤又は皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インフルエンザウイルスの感染に対して、優れた予防及び／又は治療作用を有する抗インフルエンザウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスが人類の脅威となって久しく、さまざまなウイルスが幾度となく世界的大流行を引き起こして今日に至っている。特にインフルエンザウイルスは、水鳥の腸内に存在する弱毒性ウイルスであったものが、突然変異によってヒトの呼吸器への感染性を獲得したものであると考えられており、変異によってヒトからヒトヘの感染能を獲得した新しいインフルエンザウイルスの出現は人類の脅威となっている。
【０００３】
インフルエンザウイルスをはじめ、感冒様症状を引き起こす殆どのウイルスはエンベロープ（外皮膜）を有するウイルスであり、これらのウイルスは、まず鼻咽腔、扁桃腺などに感染してから全身感染を引き起こすことから、抗ウイルス作用を有する含嗽剤や鼻洗浄剤が多くのウイルス感染に対して予防効果を持つと考えられる。しかし、従来の含嗽剤は、ポビドンヨード等細菌に対して制菌作用を持つものが知られているが、抗ウイルス作用を持つものは知られていない。また、感冒などのウイルス感染には有効な薬剤がなく、マスクによる予防、抗炎症剤などによる対症療法が主体である。
【０００４】
現在、インフルエンザに対する治療薬として、リン酸オセルタミビルやザナミビル水和物がＡ型又はＢ型インフルエンザウイルス感染症の予防・治療を目的として臨床使用されているが、１０歳以上の未成年の患者においては、本剤の服用後に異常行動を発現し、転落等の事故に至った例が報告されていることや、様々な副作用の発現が懸念されるため、すべての患者に適応できるものではない。また、これらの薬剤に対し、耐性を有する新型インフルエンザが発生したとの報告もある。
【０００５】
一方、デキストランを硫酸化したデキストラン硫酸は、高トリグリセリド血症の治療薬として臨床使用されている。また、デキストラン硫酸には抗エイズウイルス作用があることが報告され（非特許文献１）、これを契機として種々の硫酸化多糖が抗エイズウイルス剤として検討されている（非特許文献２）。
しかしながら、インフルエンザウイルスはシアル酸を含む糖鎖を受容体とするため、デキストラン硫酸による抑制は困難と考えられていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ito M, et al., Antiviral Res. 1987 7(6): 361-367.
【非特許文献２】Nakashima H, et al., Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 1987, 78: 1164-1168.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、インフルエンザウイルスの感染に対して、優れた予防及び／又は治療作用を有する抗インフルエンザウイルス剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは斯かる実情に鑑み鋭意検討を重ねた結果、デキストラン硫酸又はその塩に優れた抗インフルエンザウイルス作用が認められ、これは含嗽剤や鼻洗浄剤等の形態でも使用できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、デキストラン硫酸又はその塩を有効成分として含有する抗インフルエンザウイルス剤を提供するものである。
また、本発明は、デキストラン硫酸又はその塩を有効成分として含有する、インフルエンザウイルスの感染を予防及び／又は治療する含嗽剤、鼻洗浄剤又は皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤は、優れた抗インフルエンザウイルス作用を有するので、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療に有用である。特に含嗽剤や鼻洗浄剤等の形態で使用することで、鼻咽腔、扁桃腺を介しての感染を防ぐことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に用いるデキストラン硫酸は、市販品として入手できる。デキストラン硫酸の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩基付加塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。これらのうち、ナトリウム塩が好ましく、特に第十五改正日本薬局方記載のデキストラン硫酸エステルナトリウムイオウが好ましい。
【００１２】
後記実施例に示すように、デキストラン硫酸又はその塩は、インフルエンザウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を示した。従って、本発明の薬剤は、インフルエンザウイルス感染症の予防及び／又は治療に有用である。ここで、インフルエンザウイルスとしては、Ａ型は又はＢ型のインフルエンザウイルスが挙げられる。
【００１３】
本発明の薬剤は、任意の投与形態で投与され得る。経口投与のための製剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口投与としては、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。また、含嗽剤、鼻洗浄剤として使用してもよい。
これらの投与形態のうち、好ましい形態は含嗽剤、鼻洗浄剤、皮膚外用剤である。含嗽剤又は鼻洗浄剤は、例えば、液剤、顆粒剤、散剤等の形態で、使用時に適宜希釈又は溶解して用いるのが好ましい。また、皮膚外用剤は、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤等とするのが好ましい。
【００１４】
このような種々の製剤は、デキストラン硫酸又はその塩に薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。かかる薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料、被膜剤、希釈剤等が例示できる。
【００１５】
本発明の薬剤は、例えばヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等の哺乳類に対して使用できる。本発明の薬剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状、投与形態、投与回数等により異なるが、例えば成人の場合、デキストラン硫酸又はその塩として一日に６〜３，０００ｍｇ、好ましくは６０〜１，２００ｍｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００１６】
また、本発明の薬剤を含嗽剤、鼻洗浄剤又は皮膚外用剤とする場合、該製剤中の本発明のデキストラン硫酸又はその塩の含有量を、０．０１〜1質量％、好ましくは０．１〜０．４質量％として、一日１〜数回に分けて使用するのが好ましい。
【実施例】
【００１７】
以下に実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１８】
実施例１  インフルエンザウイルスの感染抑制実験
デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８（興和（株）、以下、ＭＤＳと記載する）のインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性をイヌ腎臓尿細管上皮由来細胞株ＭＤＣＫ細胞への感染におけるＨａｄ（Ｈｅｍａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ；血球吸着現象）、ＨＡ価（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ；血球凝集価）を指標として測定した。
ＭＤＣＫ細胞を４穴プレートに５０％コンフルエントになるようにＭＥＭ培地に播種し、一晩培養した。培地を除去し、ハンクス平衡塩溶液で一回洗浄後、ＭＤＳを種々の濃度（０、１、２及び４ｍｇ／ｍＬ）で含むＭＥＭ培地を加え、ＣＯ２インキュベータ内で２時間、３７℃で前培養した。培地を除去し、インフルエンザウイルス溶液を細胞に添加して１時間、３７℃で感染させ、上清を除去してハンクス平衡塩溶液で一回洗浄後、更に２０時間、３７℃で培養した。尚、ウイルス溶液はＭＤＣＫ細胞に添加する直前に、予めＭＤＣＫ細胞培地に加えてあるＭＤＳ濃度と等しくなるように、所定のＭＤＳを添加して調製した。ＣＰＥ（Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ；細胞変性効果）を観察した後、培養上清液を回収し、リン酸緩衝液で洗浄後０．５％ニワトリ赤血球（５００ｍｌ／Ｗｅｌｌ）を加えて１５分反応させ、赤血球の付着細胞の割合を求めＨａｄを算定した。次いで、培養上清を２倍、更に２倍と段階希釈し、そこに０．５％ニワトリ赤血球を加え、赤血球の凝集の見られた希釈倍数をＨＡ価とした。結果を表１に示す。なお、ＣＰＥは、細胞の円形化、収縮、集合、膨化、崩壊、多核巨細胞形成、封入体の形成を指標として、これらの変化が全く見られない正常細胞を−、これらの変化が見られる細胞の数に応じて±、＋、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋の５段階に分けて評価した。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
表１に示すとおり、ＭＤＳにより、Ａ型インフルエンザウイルス（WSN/33、Adachi/2/6）及びＢ型インフルエンザウイルス（Lee/40）に対して、用量依存的にＨａｄの抑制、及びＨＡ価の低下が認められ、ウイルス活性が抑制された。
以上の結果から、デキストラン硫酸又はその塩は、インフルエンザウイルスの感染に対して有効であることが示された。