(57)【要約】【課題】安定性および服用性に優れたバルデナフィル塩酸塩を含有した内服用液剤。【解決手段】塩酸以外のｐＨ調整剤を用いたｐＨ４以下のバルデナフィル塩酸塩を含有する液剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルデナフィル塩酸塩と、塩酸以外のｐＨ調製剤を含有し、かつ保存料を含有しないことを特徴とする内服液剤。
【請求項２】
ｐＨ調整剤が、乳酸、酒石酸又はリンゴ酸である、請求項１に記載の内服液剤。
【請求項３】
内服液剤のｐＨが、２．５〜４．０である、請求項１−２から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。
【請求項４】
内服液剤のｐＨが、３．０〜３．５である、請求項１−２から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。
【請求項５】
さらに、甘味料及び／又は香料を含有する、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。
【請求項６】
陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルデナフィル塩酸塩を含有する、主として、陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための、保存安定性および使用上便宜性に優れた内服液剤及びその液剤含有容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。
【０００３】
ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起不全や肺高血圧症に関与することが知られている。勃起の機序については、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。
【０００４】
性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。
【０００５】
一方、ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、陰茎海綿体におけるｎＮＯＳ活性低下やグアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」なる表現が広く用いられるようになっている。
【０００６】
近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。このＰＤＥ５阻害剤はＥＤに悩む患者の大部分を救った。
【０００７】
現在まで、数種類のＰＤＥ５阻害剤が発売されているが、いずれも固形製剤（錠剤）であり、液剤に関する技術はほとんど知られておらず、これまでに、シルデナフィルメタンスルホン酸塩の鼻内投与用水溶液剤が開示されているのみである（特許文献１参照）。しかし、これは内服用の液剤ではない。
【０００８】
特許文献２には、シルデナフィルクエン酸塩配合製剤の剤型として錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏、スプレー、クリーム、ゲル等が記載されている。しかし、同文献中には、溶液又は懸濁液の具体的な製剤例や製造技術等について一切開示されていない（特許文献２参照）。
【０００９】
以上、これまでに、ＰＤＥ５阻害剤の１つであるバルデナフィル塩酸塩の錠剤は勃起不全の効能で発売されているが、内服液剤については全く不明であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第３２６３３７９号
【特許文献２】特開２００１−２３３７７０号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】医療用医薬品集  ２００９年版  ＪＡＰＩＣ  ２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これまでに、ＰＤＥ５阻害剤含有内服液剤については技術情報が全く存在しなかったが、本発明者らは、ＰＤＥ５阻害剤含有内服液剤の有用性に着目して、長年に渡り鋭意研究を行ってきた。
【００１３】
すなわち、本発明者らは、特に、ＰＤＥ５阻害剤の使用形態を考慮した場合には、通常の固形剤とは異なる事情により剤形を液剤とすることにより、特別に服用の便宜性が向上するであろうことに着目して、安定性に優れたＰＤＥ５阻害剤含有内服液剤の研究を行い、本発明を完成させた。
【００１４】
また、通常、内服液剤では、固形剤と異なり、その剤の安定性を確保するのが困難なため、非常に限られた薬剤でのみ内服液剤が使用され得ることが知られている。その点でも、本発明の内服液剤は、その安定性が非常に優れていることに大きな特徴といえる。
【００１５】
すなわち、本発明の課題は、ＰＤＥ５阻害剤を内服液剤にすることが果たして可能かどうか、また、内容物（液剤）のみならず、保存条件等、いかなる条件のもとで理想的なＰＤＥ５阻害剤の内服液剤が得られるかを解明することによって、安定なＰＤＥ５阻害剤含有液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、かかる課題を解明かつ解決するために、まずバルデナフィル塩酸塩含有液剤について鋭意研究を進めてきた。その結果、ｐＨ無調整又は塩酸でｐＨ調整した場合には、経時的に該液剤のｐＨが上昇するとともに、含量の低下又は着色が生じて、製剤的に不安定であることを見出した。
【００１７】
さらに検討を進めてゆくなかで、塩酸以外のｐＨ調整剤を用いて、特定のｐＨ範囲内で内服液剤を製造すれば、極めて安定なバルデナフィル塩酸塩含有内服液剤が得られることを見出した。
【００１８】
また、かかる条件では、本発明の液剤が安定剤を添加しなくても、また、特に遮光保存を要せず、充分な保存安定性が実現できるという驚くべき結果も見出し、本発明を完成するに至った。
【００１９】
すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）バルデナフィル塩酸塩と、塩酸以外のｐＨ調製剤を含有し、かつ保存料を含有しないことを特徴とする内服液剤。
本発明として、好適には、
（２）ｐＨ調整剤が、乳酸、酒石酸、又はリンゴ酸である、上記（１）に記載の内服液剤。
（３）内服液剤のｐＨが、２．５〜４．０である、上記（１）―（２）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（４）内服液剤のｐＨが、３．０〜３．５である、上記（１）―（２）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（５）さらに、甘味料及び／又は香料を含有する、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（６）陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための、上記（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、及び、
（７）固形製剤よりも薬効が早く発現することを特徴とする、上記（１）−（６）から選択されるいずれか1項に記載の内服液である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、安定剤を添加しなくても極めて安定なバルデナフィル塩酸塩含有内服液剤が実現できた。服用に便利な陰茎勃起機能不全治療用又は改善用の液剤であるため有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「陰茎勃起機能不全治療」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする病気又は症状を治癒させることを意味し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような病気又は症状を軽減或いは抑制させることをいう。
【００２２】
バルデナフィル塩酸塩は公知の化合物であり市販されているため入手できる。また、ｐＨ調整剤は塩酸以外であれば特に限定されないが、例えば、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸及び水酸化ナトリウム等のｐＨ調製剤は医薬品添加物辞典２００５に収載されている。
【００２３】
「ｐＨ調整剤」とは、通常、添加物辞典等に記載されているｐＨ調整剤であるが、好適には、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸等であり、さらに好適には、リンゴ酸、乳酸又は酒石酸である。
【００２４】
内服液剤のｐＨは、好適には、２．５〜４．０であり、さらに好適には、３．０〜３．５である。
【００２５】
「甘味料」とは、通常、食品として使用されている甘味料であるが、好適には、一般的甘味料としてブドウ糖、果糖、白糖等であり、糖アルコ−ルとして還元麦芽糖水アメ、キシリト−ル、ソルビト−ル、エリスリトール等であり、人口甘味料としてアセスルファムＫ、スクラロ−ス、アスパルテーム、ステビア等である。
【００２６】
「保存料」、「香料」とは、一般に、食品添加物辞典に記載されている保存料、香料である。
【００２７】
本発明の液剤の１日投与量における、バルデナフィル塩酸塩の含有量は１ｍｇ〜７０ｍｇであり、好ましくは、３ｍｇ〜４０ｍｇである。
【００２８】
これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。なお、液剤の容量は特に限定されないが、１回当たりの液量は１００ｍＬ以下が望ましく、５０ｍＬ以下が更に望ましい。
【００２９】
本発明の液剤には、服用性および嗜好性を持たせるために、さらに甘味料及び／又は香料を適量含有させることができる。
【００３０】
本発明の液剤には、服用性および嗜好性を持たせるために、さらに甘味料及び／又は香料を適量含有させることができる。
【００３１】
さらに、本発明の内服液剤の収納容器は、服用シーンの便宜、および、廃棄時の便宜を兼ね備えるために、つまみ部をねじ切ることで飲み口部を開口させるようにしたポリエチレン製の飲み切り・使い捨てタイプの容器であることが望ましい。かかる容器は、例えば、通常のブローフィルシール（ＢＦＳ）成型機を用いて成型される。ＢＦＳ成型は、樹脂容器を成型機で成型し、直ちに薬液を充填・密封する。
【実施例】
【００３２】
本発明の実施例等を以下に記載するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
（比較例１）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、塩酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ４の液剤を調製した。
（比較例２）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬの液剤を調製した（ｐＨ５．１４）。
【００３３】
（実施例１）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、乳酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．５の液剤を調製した。
（実施例２）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、乳酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３の液剤を調製した。
（実施例３）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、酒石酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．５の液剤を調製した。
（実施例４）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、酒石酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３の液剤を調製した。
（実施例５）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、リンゴ酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．５の液剤を調製した。
（実施例６）
精製水にバルデナフィル塩酸塩を溶解させた後、リンゴ酸溶液を加えて、バルデナフィルとして１０ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３の液剤を調製した。
【００３４】
＜試験例１＞液剤安定性試験１
（１）被験物質
バルデナフィル塩酸塩は市販の医療用レビトラ錠（登録商標、バイエル薬品株式会社製）を抽出した後、再度塩酸塩としてから使用した。
ｐＨ調整剤の乳酸は市販の株式会社武蔵野化学研究所製のものを、酒石酸、リンゴ酸、塩酸は市販の和光純薬工業株式会社製のものを使用した。
（２）試験方法
比較例１−２及び実施例１−６で得た液剤を透明ガラス瓶に入れて、５０度乃至６０度の温度条件のもとで保管し、一定期間にわたり性状を観察した。
（３）試験結果１（ｐＨ調整剤が塩酸または不使用）
保存条件が６０度における経時変化の結果を表１に示す。表１より、比較例１−２においてｐＨの上昇が認められ不安定であることが判明した。さらに、比較例１において着色が、また、比較例２においては含量低下も認められた。
【００３５】
【表１】
2011184433.tif 000002
【００３６】
次に、保存条件が５０度における経時変化の結果を表２に示す。表１の結果と同様に、比較例１−２においてｐＨの上昇が認められ不安定であることが判明し、比較例１において着色が、また、比較例２においては含量低下が認められた。
【００３７】
【表２】
2011184433.tif 000003
【００３８】
以上、いずれの比較例においても保存安定性が不充分であることが判明した。
【００３９】
（４）試験結果２（ｐＨ調整剤が乳酸）
保存条件が６０度における経時変化の結果を表３に示す。表３より、実施例１および２のいずれの場合も優れた保存安定性が得られていることが判明した。
【００４０】
【表３】
2011184433.tif 000004
【００４１】
次に、保存条件が５０度における経時変化の結果を表４に示す。表３の結果と同様に、実施例１および２のいずれの場合も優れた保存安定性が得られていることが判った。
【００４２】
【表４】
2011184433.tif 000005
【００４３】
以上、ｐＨ調整剤として乳酸を用いた場合には安定であることが判明した。
【００４４】
（５）試験結果３（ｐＨ調整剤が酒石酸）
保存条件が６０度における経時変化の結果を表５に示す。表５より、実施例３および４のいずれの場合も優れた保存安定性が得られていることが判明した。
【００４５】
【表５】
2011184433.tif 000006
【００４６】
また、保存条件が５０度における経時変化の結果を表６に示す。表５の結果と同様に、実施例１および２のいずれの場合も優れた保存安定性が得られていることが判った。
【００４７】
【表６】
2011184433.tif 000007
【００４８】
以上、ｐＨ調整剤として酒石酸を用いた場合には安定であることが判明した。
【００４９】
（６）試験結果４（ｐＨ調整剤がリンゴ酸）
保存条件が６０度における経時変化の結果を表７に示す。表７より、実施例５および６のいずれの場合も優れた保存安定性が得られていることが判明した。
【００５０】
【表７】
2011184433.tif 000008
【００５１】
また、保存条件が５０度における経時変化の結果を表８に示す。表７の結果と同様に、実施例５および６のいずれの場合も優れた保存安定性が得られていることが判った。
【００５２】
【表８】
2011184433.tif 000009
【００５３】
以上、ｐＨ調整剤としてリンゴ酸を用いた場合には安定であることが判明した。
【００５４】
＜試験例２＞液剤安定性試験２
（１）被験物質
バルデナフィル塩酸塩は市販の医療用レビトラ錠（登録商標、バイエル薬品株式会社製）を抽出した後、再度塩酸塩としてから使用した。
ｐＨ調整剤の乳酸は市販の株式会社武蔵野化学研究所製のものを、酒石酸、リンゴ酸、塩酸は市販の和光純薬工業株式会社製のものを使用した。
（２）試験方法
比較例１−２及び実施例１−６で得た液剤を透明ガラス瓶に充填された各検体は、３０００Ｌｕｘ／ｈｒの光安定性試験機に入れて光安定性試験を実施した。照射２００時間後（６０万Ｌｕｘ）の時点で液剤の性状を観察した。
（３）試験結果
性状変化を調べた結果を表９に示す。表９より、比較例１−２においてｐＨの上昇および含量の低下が認められ不安定であることが判明した。さらに、比較例１では着色も認められた。その一方で、実施例１−６では保存安定性が優れていることが判明した。
【００５５】
【表９】
2011184433.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明により、安定剤を添加しなくても極めて安定なバルデナフィル塩酸塩含有内服液剤が実現できた。服用に便利な陰茎勃起機能不全治療用又は改善用の液剤であるため有用である。