(57)【要約】【課題】Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する疾患、障害、および状態の処置および／または予防のための、組成物および方法を提供すること。【解決手段】本発明は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、およびこのようなアナログを含有する組成物を提供する。本発明はまた、これらのブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログを含有する薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法を提供する。これらのアナログの全ては、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体またはＧＡＢＡＡレセプターが関与する状態の処置および／または予防のために特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＸ：
【化２５５】
2011231094.tif 000280
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｅ）−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨＣＨ２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ７が水素である場合、Ｒ６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ６とＲ７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない、
化合物。
【請求項２】
ＹおよびＺが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が水素であり、そしてＲ６がエチル、２−（１−ピペリジニル）エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ７がメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がアルカリールオキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
式Ｘ：
【化２５６】
2011231094.tif 000281
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【化２５７】
2011231094.tif 000282
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
化合物。
【請求項１４】
ＹおよびＺが酸素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチルまたは２−（１−ピペリジニル）エチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８が、ベンジル、メチル、エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９がベンジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８がアルカリールオキシアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０が水素である、請求項１５、１９、２０、２１、２２または２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２８】
前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１３に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項３３】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＩＸ：
【化２５８】
2011231094.tif 000283
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない、
組成物。
【請求項３４】
ＹおよびＺが酸素である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｒ６がシアノメチルである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が、ベンジル、エチルまたは３−（ピペリジン−１−イル）プロピルである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
Ｒ６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ７がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
Ｒ６がアルカリールオキシアルキルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４５】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｘ：
【化２５９】
2011231094.tif 000284
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
組成物。
【請求項４６】
ＹおよびＺが酸素である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
Ｒ８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチル、または２−（ピペリジン−１−イル）エチルである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
Ｒ８がシアノメチルである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５２】
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がベンジルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がメチルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がエチルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５６】
Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９がベンジルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５７】
Ｒ８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
Ｒ８がアルカリールオキシアルキルである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５９】
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６０】
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６１】
Ｒ１０が水素である、請求項４７、５２、５５、５６、５７、または５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がアルキルである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６３】
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がブチルである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ１０がアルキルである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６５】
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ１０がブチルである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６７】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６８】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がベンジルである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項７０】
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がエチルである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項７１】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：
【化２６０】
2011231094.tif 000285
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＲ１２、ＳＲ１２であり、ここでＲ１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；ヘテロアリール、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、またはカルボニルヘテロアリールである、
組成物。
【請求項７２】
前記化合物が、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７５】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７６】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７７】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２がピバロイルオキシメチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７８】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７９】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８０】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８１】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８２】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８３】
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−テトラヒドロオキサゾリルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８４】
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−テトラヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８５】
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８６】
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−チオモルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８７】
前記化合物が、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８８】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２がベンジルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項８９】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ-−ジエチルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９０】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ-−ジベンジルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９１】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２−フェニルエチルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９２】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９３】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９４】
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９５】
前記化合物が、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、請求項７１に記載の組成物。
【請求項９６】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、ピレタニドモノアルキルアミド、ピレタニドモノアルキルチオアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の化合物を含有する、組成物。
【請求項９７】
前記ピレタニドモノアルキルアミドがモノベンジルアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
前記ピレタニドモノアルキルアミドがモノエチルアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９９】
前記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノベンジルチオアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項１００】
前記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノエチルチオアミド誘導体である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項１０１】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩ：
【化２６１】
2011231094.tif 000286
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、カルボニルアルキルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリール、およびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、
組成物。
【請求項１０２】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩＩ：
【化２６２】
2011231094.tif 000287
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを含有し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ−は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ−は存在しない、
組成物。
【請求項１０３】
Ｒ７が水素である、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩＶ：
【化２６３】
2011231094.tif 000288
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキル、またはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
組成物。
【請求項１０５】
前記化合物が、式：
【化２６４】
2011231094.tif 000289
【化２６５】
2011231094.tif 000290
【化２６６】
2011231094.tif 000291
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶ：
【化２６７】
2011231094.tif 000292
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールである、
組成物。
【請求項１０７】
前記化合物が、式：
【化２６８】
2011231094.tif 000293
【化２６９】
2011231094.tif 000294
【化２７０】
2011231094.tif 000295
【化２７１】
2011231094.tif 000296
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
式Ｘ：
【化２７２】
2011231094.tif 000297
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
化合物。
【請求項１０９】
式ＩＸ：
【化２７３】
2011231094.tif 000298
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない、
化合物。
【請求項１１０】
フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミド、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、化合物。
【請求項１１１】
前記式Ｘの化合物が、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニドＮ−モルホリニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１１２】
前記式ＩＸの化合物が、フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドベンジルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１３】
フロセミドＮ−モルホリニルアミドを作製する方法であって：
（ａ）ブメタニドと少なくとも２つのカップリング剤とを合わせて、反応性中間体を得る工程；および
（ｂ）該反応性中間体をモルホリンと反応させて、フロセミドＮ−モルホリニルアミドを得る工程、
を包含する、方法。
【請求項１１４】
前記少なくとも２つのカップリング剤が、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
式ＸＶＩ：
【化２７４】
2011231094.tif 000299
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１６】
請求項１１５に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１１７】
ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：
【化２７５】
2011231094.tif 000300
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
【請求項１１８】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：
【化２７６】
2011231094.tif 000301
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
【請求項１１９】
ＧＡＢＡＡレセプターが関与する疾患を処置するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
【請求項１２０】
前記疾患が、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群である、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記ＧＡＢＡＡレセプターがα４サブユニットを含む、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記ＧＡＢＡＡレセプターがα５サブユニットを含む、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記ＧＡＢＡＡレセプターがα６サブユニットを含む、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２４】
ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
【請求項１２５】
前記ＧＡＢＡＡレセプターがα４サブユニットを含む、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記ＧＡＢＡＡレセプターがα５サブユニットを含む、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記ＧＡＢＡＡレセプターがα６サブユニットを含む、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２８】
式ＸＶＩＩ：
【化２７７】
2011231094.tif 000302
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ１は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
【請求項１２９】
式ＸＶＩＩＩ：
【化２７８】
2011231094.tif 000303
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
【請求項１３０】
式ＸＩＸ：
【化２７９】
2011231094.tif 000304
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６４）−Ｒ６５、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６６であり、ここでＲ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は各々独立してアルキルである、
化合物。
【請求項１３１】
Ｒ６３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シアノメチル、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ６４、Ｒ６５、およびＲ６６が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３３】
式ＸＸ：
【化２８０】
2011231094.tif 000305
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物。
【請求項１３４】
Ｒ６７が水素である、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ６７がヒドロキシである、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ６７がアミノである、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３７】
式ＸＸＩ：
【化２８１】
2011231094.tif 000306
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６８は、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり；
Ｒ６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ７０は水素であるか、またはＲ６９およびＲ７０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
【請求項１３８】
Ｒ６８が、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、またはペンタンスルホニルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここで：
Ｒ６９が、水素、フェニル、シクロペンタジエニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチルメチル、ベンジル、ピペリジニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、チオフェン−イルメチル、ピリジニルメチル、またはピロリジニルメチルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここでＲ７０が水素である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここで：
Ｒ６９およびＲ７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−モルホリニルを形成する、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１４２】
式ＸＸＩＩ：
【化２８２】
2011231094.tif 000307
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ７３およびＲ７４は各々独立してアルキルである、
化合物。
【請求項１４３】
Ｒ７１がヒドロキシである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ７１が−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり、ここで：
Ｒ７３およびＲ７４が各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ７２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルアミノ、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、フラニルオキシ、ピリジニル、ピペリジニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４６】
式ＸＸＩＩＩ：
【化２８３】
2011231094.tif 000308
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物。
【請求項１４７】
Ｒ７５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピリジニルメチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ベンジル、またはピリジニルである、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ７６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４９】
式ＸＸＩＶ：
【化２８４】
2011231094.tif 000309
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり；
Ｒ７８は、−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ８０およびＲ８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
【請求項１５０】
Ｒ７７がヒドロキシである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ７７が−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり、ここで：
Ｒ７９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ７７が−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり、ここで：
Ｒ８０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ７８が−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２であり、ここで：
Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ７８が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェン−イル、フラニル、またはチオモルホリニルである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ７８が−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２であり、ここで：
Ｒ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、または１−ピペラジニルを形成する、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５６】
式ＸＸＶ：
【化２８５】
2011231094.tif 000310
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物。
【請求項１５７】
Ｒ８３が、フルオロ、ブロモ、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニルアミノ、フラニルアミノ、チオフェン−イルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、トリアジニルアミノ、フェノキシ、フラニルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ、フェニルチオ、フラニルチオ、チオフェン−イルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ピリジニルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、またはトリアジニルチオである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
式ＸＸＶＩ：
【化２８６】
2011231094.tif 000311
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８６は、−Ｎ（Ｒ８７）−Ｒ８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ８７およびＲ８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ８７およびＲ８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ８５は存在しない、
化合物。
【請求項１５９】
Ｒ６０が水素である、請求項１２８、１２９、１３３、１３７、１４２、または１５６に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ６０が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ベンジル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチル、請求項１２８、１２９、１３３、１３７、１４２、または１５６に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ６１およびＲ６２が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ベンジル、フェニル、ナフチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであるか；あるいはＲ６１およびＲ６２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する、請求項１２８、１２９、１３０、１３３、１４２、１４６、１４９、または１５８に記載の化合物。
【請求項１６２】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜３３、１０８〜１１２、１１５、１１６、および１２８〜１６１のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項１６３】
前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６４】
前記親油性が分配係数により測定される、請求項１６３に記載の組成物。
【請求項１６５】
前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６６】
前記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６７】
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６６に記載の組成物。
【請求項１６８】
前記化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１６９】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項１７０】
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６８に記載の組成物。
【請求項１７１】
前記化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１７２】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７１に記載の組成物。
【請求項１７３】
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７１に記載の組成物。
【請求項１７４】
前記化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１６２に記載の組成物。
【請求項１７５】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７４に記載の組成物。
【請求項１７６】
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１７４に記載の組成物。
【請求項１７７】
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜３０、１０２〜１０６、１０９、１１０、および１１２〜１６０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項１７８】
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１７９】
前記親油性が分配係数により測定される、請求項１７８に記載の組成物。
【請求項１８０】
前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８１】
前記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８２】
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８１に記載の組成物。
【請求項１８３】
前記化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８４】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８３に記載の組成物。
【請求項１８５】
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８３に記載の組成物。
【請求項１８６】
前記化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１８７】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８６に記載の組成物。
【請求項１８８】
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８６に記載の組成物。
【請求項１８９】
前記化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１９０】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８９に記載の組成物。
【請求項１９１】
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１８９に記載の組成物。
【請求項１９２】
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【化２８７】
2011231094.tif 000312
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではなく；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
請求項１０８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本特許出願は、２００９年１１月２日に出願された米国仮特許出願番号６１／２５７，２３８、および２０１０年１月２２日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００１７０に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（これらの誘導体、位置異性体、およびプロドラッグが挙げられる）、これらを含有する組成物、ならびにこれらの作製方法および使用方法に関する。本発明はまた、これらを含有する組成物ならびにこのような組成物の作製方法および使用方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物およびこれらの化合物を使用する方法に関する。本明細書中に記載される化合物は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１もしくはＮＫＣＣ２またはこれらの組み合わせ）が関与する疾患、障害、および状態（依存性障害、不安障害、腹水、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、眼疾患、疼痛、疱疹後神経痛、および統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のために特に有用である。本明細書中に記載される化合物はまた、ＧＡＢＡＡレセプターが関与する疾患、障害、および状態（アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、炎症性疼痛、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のために特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
（Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体）
吸収性上皮および分泌性上皮において、経細胞イオン輸送は、細胞の内外へのイオンの侵入および進出を媒介するために、特定の原形質膜タンパク質に依存する。ほとんど全ての上皮（脈絡膜叢を除く）の基底外側の膜において、ナトリウムの進出およびカリウムの侵入が、Ｎａ＋Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅを介して起こり、電気化学的勾配を生じ、これが、Ｎａ＋の流入およびＫ＋の流出のための駆動力を構成する。これらのイオンの勾配に従うこれらのイオンの輸送は、特異的なイオンチャネルにより達成され得、単独でかまたは輸送体によってのイオンの通過を可能にする。輸送体において、Ｎａ＋またはＫ＋の輸送には、数種の異なる溶質輸送体によって、他のイオンまたは溶質が付随する。これらの膜タンパク質は、二次輸送体として公知である。なぜなら、イオン輸送はＡＴＰ加水分解には依存せず、むしろ、一次輸送体により生じる勾配に依存するからである。上皮細胞における経細胞イオン輸送の二次輸送機構は、陽イオン（Ｎａ＋またはＫ＋）が塩素（Ｃｌ−）と１：１の化学量論で結合することを伴い、従って、イオンの輸送は、膜貫通電位の変化を生じない。この理由により、これらの輸送体は、電子的に中性な陽イオン−塩素共役共輸送体として公知である。イオンの吸収機構および分泌機構に大いに関与することに加えて、電子的に中性な陽イオン−塩素共役共輸送体は、上皮細胞と非上皮細胞との両方において、細胞体積の維持および調節における主要な役割を果たす。電子的に中性な共輸送体によるＮａ＋流入およびＫ＋流出は、Ｎａ＋Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅにより迅速に修正されるので、その活性の正味の効果は、細胞の内外へのＣｌ−の移動である。細胞内塩化物濃度の変化は、細胞体積の変化を伴うことが公知である。最後に、電子的に中性な共輸送体についての種々の新たな生理学的役割が明らかになっている（例えば、ニューロン内Ｃｌ−濃度の調節、従って、神経伝達の調節）。Ｇａｍｂａ（２００５）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３。
【０００４】
４つの群の電子的に中性な共輸送体系（「同伴輸送」としてもまた公知）が、塩化物と結合する陽イオン、輸送プロセスの化学量論、およびインヒビターに対する感受性に基づいて、機能的に同定されている。これらの系は：（１）ベンゾチアジアジン（またはチアジン）感受性Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体；（２）スルファモイル安息香酸（またはブメタニド）感受性Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体；（３）スルファモイル安息香酸（またはブメタニド）感受性Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体；および（４）ジヒドロインデニルオキシ−アルカン酸（ＤＩＯＡ）感受性Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体を含む。最後の２つの群においては、インヒビターに対する感受性におけるいくらかの重なりが存在する。なぜなら、Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体およびＫ＋Ｃｌ−共輸送体は、それぞれ高濃度のＤＩＯＡまたはループ利尿薬により阻害され得るからである。しかし、インヒビターに対する親和性および塩化物と結合する陽イオンが、これらの２つの群の輸送体の間で明らかに異なる。Ｇａｍｂａ（２００５）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ  Ｃａｔｉｏｎ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．」Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３。ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド）は、ヘンレわなの厚い上行肢におけるＮａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）のアンタゴニストであり、Ｃｌ−結合部位と競合することによって、ナトリウムおよび塩化物の再吸収を阻害するように働く。Ｒｕｓｓｅｌｌ（２０００年１月）Ｐｈｙｓｉｏｇｌｏｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ８０（１）：２１１−２７５もまた参照のこと。
【０００５】
溶質キャリアの分子同定および特徴付けにおける主要な前進は、過去１０年間でなされた。２００５年現在で、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＨＵＧＯ）Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｄａｔａｂａｓｅは、４３種の溶質キャリア（ＳＬＣ）ファミリーを認識しており、これには、ユニポータ（受動輸送体）、共輸送体（共役輸送体）、交互輸送体（交換体）、小胞輸送体、およびミトコンドリア輸送体をコードする、合計２９８の輸送体遺伝子が含まれる。この量の溶質キャリア遺伝子は、ヒトゲノムを構成すると計算された遺伝子の全プールの約１％を占める。Ｇａｍｂａ（２００５）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３。
【０００６】
Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ）の１つのアイソフォームであるＮＫＣＣ１は、身体全体にわたって広く分布している。ＮＫＣＣ１は、ナトリウム、カリウム、および塩化物を細胞内に輸送する。ＮＫＣＣ１はまた、神経系全体において見出され、この場合、神経膠星状細胞、希突起神経膠細胞、シュヴァン細胞において発現される。Ｌｅｎａｒｔら，（２００４）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２４（４３）：９５８５−９５９７。別のアイソフォームであるＮＫＣＣ２は、主として腎臓において見出され、ここで、ナトリウム、カリウム、および塩化物を尿から抽出するように働く。Ｈａａｓ（１９９４）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６７：Ｃ８６９−Ｃ８８５。
【０００７】
経細胞Ｃｌ−共輸送のメディエーター（Ｎａ−Ｃｌ共輸送体、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２、ＫＣＣ１、およびＫＣＣ２）は全て、陽イオン／Ｃｌ−共輸送体のＳＬＣ１２Ａファミリーのメンバーに関連する。各々が、内向きのＮａ＋勾配または外向きのＫ＋勾配を利用して、Ｃｌ−をそれぞれ細胞の内外へと移動させる。このファミリーの輸送体の重要性は、薬理学的標的としてのこれらの用途（サイアザイド利尿薬はＮＫＣＣにおいて作用し、そしてループ利尿薬はＮＫＣＣ２において作用する）、およびこれらの変異が広範な疾患を生じることにより、強調される。例えば、マウスにおけるＮＫＣＣ１の妨害は、発毛の損失、変化した疼痛侵害受容、ニューロン興奮性、および変化した血圧をもたらす。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。
【０００８】
細胞の内外へのＣｌ−輸送の調節はまた、細胞内体積の維持、および少なくとも２つのイオン共輸送体（Ｃｌ−流入は、Ｃｌ−流入を媒介するＮＫＣＣ１、およびＣｌ−流出を媒介するＫＣＣ１またはＫＣＣ２により媒介される）により調節されるＧＡＢＡ応答性ニューロンの興奮性において、重要な役割を果たす。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。細胞内および細胞外の電解質ホメオスタシスの維持は、広範な必須の生理学的プロセス（一般的な機能（例えば、適切な細胞体積の維持）、特殊な細胞機能（例えば、ニューロン興奮性の制御）、および全般機能（例えば、血圧の調節）が挙げられる）のために必要とされる。このホメオスタシスは、膜内外電解質流を起こすイオンチャネル、共輸送体、交換体、およびポンプにより細胞膜を横切るＮａ＋、Ｋ＋、およびＣｌ−の調節された移動によって、達成される。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。
【０００９】
細胞外張度の変改に応答して、細胞内体積が細胞において維持される優勢な機構は、細胞内Ｃｌ−濃度（［Ｃｌ−］ｉ）の上昇または低下であり、これによって、膜内外での水の流れを最小にする。［Ｃｌ−］ｉは、Ｃｌ−の進入と進出との間の釣り合いを変更することにより調節される。Ｃｌ−進入の主要なメディエーターは、ＮＫＣＣ１であり、そしてＣｌ−進出は、大部分はＫＣＣ１により媒介される。これらの共輸送体の両方は、細胞外張度により調節される。高張性は、ＮＫＣＣ１を活性化してＫＣＣ１を阻害し、一方で、低張性は、逆の効果を有する。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。
【００１０】
類似の系が、ニューロンにおける［Ｃｌ−］ｉの変動が細胞体積を支配する機構と非常に類似の機構によって決定される、ニューロン興奮性の制御において主要な役割を果たす。Ｃｌ−流入は、大部分はＮＫＣＣ１を介して起こり、一方で、Ｃｌ−流出は、ニューロン特異的Ｋ−Ｃｌ共輸送体であるＫＣＣ２により媒介される。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。
【００１１】
（ＧＡＢＡレセプター）
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な阻害性神経伝達物質である。中枢神経系において、全シナプスのうちの約３０％が、ＧＡＢＡを伝達物質として使用する。３つのクラスのＧＡＢＡレセプター（ＧＡＢＡＡ（リガンド型イオンチャネル）、ＧＡＢＡＢ（Ｇタンパク質共役レセプター）、およびＧＡＢＡＣ（リガンド型イオンチャネル））が存在する。細胞内への塩化物の流入は、ＧＡＢＡ分子の結合によるＧＡＢＡＡレセプターの活性化から生じ、生じる膜電位を高分極させ、そしてシナプス後ニューロンが活動電位を伝播する機会を低下させる。
【００１２】
ＧＡＢＡＡレセプターは、五量体であり、そして約１９個のＧＡＢＡレセプターサブユニットが、動物からクローニングされている（６個のαサブユニット、３個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット、１個のθサブユニット、１個のπサブユニット、および３個のρサブユニット）。ＧＡＢＡサブユニットの異質性は、選択的スプライシングによりさらに増大される（例えば、γ２の短いものおよびγ２の長いものは、γ２の２つの主要なスプライスバリアントである）。一般に、機能的ＧＡＢＡＡレセプターは、２個のαサブユニット、２個のβサブユニット、および第三の「調節」サブユニット（通常、γまたはδ）を必要とする。ＷＯ ２００９／１０００４０。特定のサブユニットの組み合わせは、ＧＡＢＡＡレセプターの薬理学的特性およびリガンド結合特性を決定する。ＣＮＳにおいて見いだされる最も豊富なサブユニットの組み合わせは、α１β２γ２である。このサブタイプは、脳におけるＧＡＢＡＡレセプターのうちの約４０％を占め、そしてＣＮＳ全体で発現され、シナプス後細胞に位置する。ＷＯ ２００７／００２３５９。
【００１３】
［Ｃｌ−］ｉ調節の重要性は、ＧＡＢＡ神経伝達が均質には抑制性ではないことの発見により認識されている（例えば、ＧＡＢＡ神経伝達は、新生児期において優勢に興奮性である）。［Ｃｌ−］ｉがその平衡電位より低い場合、Ｃｌ−が細胞に侵入し、高分極および抑制を生じる。［Ｃｌ−］ｉがその平衡電位より高い場合、ＧＡＢＡはＣｌ−流出、脱分極およびニューロン興奮を誘導する。同様に、視交叉上核のニューロンは、そのＧＡＢＡに対する応答において概日変動を示し、［Ｃｌ−］ｉを動的に調節する能力を示す。最後に、末梢神経系におけるＧＡＢＡ神経伝達は、優勢に興奮性である。
【００１４】
ＧＡＢＡＡレセプターは、広範な治療化合物および臨床的に関連する化合物（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、エタノール、特定の静脈内麻酔薬、およびサブタイプ特異的モジュレーター（例えば、ゾルピデム）が挙げられる）の標的である。これらの化合物は、抗不安薬、鎮静薬／催眠薬、鎮痙薬（ＡＥＤ）、および記憶増強剤として働く。これらの治療薬の多くは、効力を示すが、α１ＧＡＢＡＡバリアントおよび／またはα２ＧＡＢＡＡバリアントに置ける望まれない影響に起因して、あるいは低い治療指数に起因して、副作用を引き起こす。例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム（ＶＡＬＩＵＭ））は、優れた抗不安薬であるが、望まれない鎮静効果を引き起こす。ＷＯ ２００７／００２３５９。
【００１５】
細胞レベルにおいて、ＧＡＢＡＡレセプターは、シナプス前部位、シナプス後部位、およびシナプス外部位において発現され（シナプス前およびシナプス外は、本明細書中で、シナプス後から区別するために平行接合と定義される）、これらの部位において、ＧＡＢＡＡレセプターは、シナプス間隙内への神経伝達物質の放出により引き起こされるＧＡＢＡ濃度の大きな変化に応答し、そしてシナプス外において、これらのレセプターは、シナプス接合部から「漏出する」ＧＡＢＡのより低い濃度に応答する。シナプス後レセプターは、ニューロン発射の急激な変化に応答し、シナプス前レセプターは、高いＧＡＢＡレベルの設定におけるＧＡＢＡの阻害ＧＡＢＡ放出の阻害を担い、一方で、シナプス外レセプターは、神経ネットワークの全体的な張りの維持を担う。ＷＯ ２００９／１０００４０。緊張阻害は、シナプス外（シナプス周囲）ＧＡＢＡＡレセプターの持続性の活性化により生じ、そして個々のニューロンおよび神経ネットワークの興奮性を調節する。Ｊｉａら，（２００８）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２６（２）：４７５−４８２。
【００１６】
シナプス外部位に位置するシナプス前ＧＡＢＡＡレセプターは、α４βδアイソフォームおよびα６βδアイソフォームを含み得る。シナプス外のα４βδ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームおよびα６βδ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームは、ＧＡＢＡ、アルコール、および麻酔薬に対する顕著な感受性を示し、これらのレセプターが、発達中の脳において、生理学的状況と病理学的状況との両方において、シナプス機能を調節するための重要な部位を提供し得ることを示唆する。Ｘｉａｏら，（２００７）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８０（Ｐｔ．３）：７３１−４３。例えば、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびハンティングトン病（ＨＤ）は、ＧＡＢＡシグナル伝達の妨害が関与する神経変性障害である。ＴＬＥ発作は、過剰な興奮（これは、局所的な阻害性の回路機能不全から生じ得る）を反映する。ＰＤは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンへの入力を荒らし、そしてＨＤは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンを破壊する。ＧＡＢＡの合成、分解、放出、輸送またはレセプターを方向付けることは、これらの疾患の各々の役に立つ場合、特定の脳領域におけるＧＡＢＡシグナル伝達を制御する際に有用であり得る。従って、ＧＡＢＡの合成、放出、および結合を標的とする新たな薬物は、てんかんおよびパーキンソン病とハンティングトン病との両方のための、改善された治療処置のために有用であり得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．５（２）：２１９−３９。Ｓｈｕｍａｔｅら，（１９９８）Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（３２）：１１４−１２８；Ｆｒｉｔｓｃｈｙ（２００８）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １（５）：１−５；Ｒｏｂｅｒｔｓら，（２００６）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８１（４０）：２９４３１−２９４３５；およびＲｏｂｅｒｔｓら，ＰＮＡＳ  １０２（３３）：１１８９４−１１８９９もまた参照のこと。
【００１７】
（依存性障害）
依存性障害および／または脅迫障害（例えば、摂食障害（肥満症が挙げられる）、刺激薬、麻薬（例えば、コカイン、ヘロイン）、鎮静薬／催眠薬、およびオピオイドに対する嗜癖／身体的依存（アルコール症および喫煙が挙げられる））は、複数のレベルで社会に影響を与える主要な公衆衛生問題である。物質の乱用だけでも、米国において１年間あたり４８４０億ドルを超える費用を発生させていると推定されている。
【００１８】
アルコール感受性α４βδ  ＧＡＢＡＡレセプターはまた、アルコール嗜癖（アルコール症）に関与すると仮定されている。例えば、側坐核（ＮＡｃ）におけるα４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの低下した発現は、ラットにおけるアルコールの自由な消費および嗜好を低下させた。さらに、側坐核は、アルコールを含めた薬物の報酬効果および強化効果に寄与し、ＮＡｃにおけるＧＡＢＡＡレセプター（特に、α４βδアイソフォーム）が、アルコール自己投与の重要なメディエーターであることを示唆する。Ｒｅｗａｌら，（２００９年１月１４日）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２９（２）：５４３−５４９。ほとんどのＧＡＢＡＡレセプターサブユニットの組み合わせは、高い（麻酔薬）アルコール濃度により活性化され得るが、今までに、非常に特殊なＧＡＢＡＡレセプターサブユニットの組み合わせ（δサブユニットおよびβ３サブユニットを含む）のみが、ヒトにおいて軽度〜中程度の中毒に関連する血中アルコール濃度を反映する用量応答性を示す。δサブユニットを含む、これらのδサブユニット含有ＧＡＢＡＡレセプターは、シナプスの外側または周囲のいずれかに位置するが、シナプス下膜には位置しない。ＷＯ ２００７／００２３５９。
【００１９】
依存性障害の処置のための現在のストラテジーは、心理学的カウンセリングおよび支持、治療剤の使用、またはこれらの両方の組み合わせを包含する。中枢神経形に影響を与えることが既知である種々の薬剤が、依存性挙動に直接的または間接的に関連する多数の適応症を処置するために、種々の状況において使用されているが、改善された依存性障害治療剤に対する大きな必要性が残っている。ＧＡＢＡＡ特異的薬剤は、依存性挙動のための有効な治療剤であり得る。
【００２０】
（アルツハイマー病）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、年齢に関連した不可逆的な脳障害であり、何年もの期間にわたり発症し、そして６５歳以上の人々の間の最も一般的な痴呆の原因である。最初、人々は、記憶の損失および混乱を経験し、これらは、通常の加齢に関連する種類の記憶変化と誤解され得る。しかし、ＡＤの症状は次第に、挙動および人格の変化、認知能力（例えば、決定を行うことおよび言語の技能）の衰え、ならびに家族および友人を認識する問題をもたらす。ＡＤは最終的に、精神機能の重篤な損失をもたらす。ＮＩＮＤＳ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。
【００２１】
ＡＤは、脳におけるニューロン死を生じる。ニューロンが脳全体で死ぬと、罹患した領域が萎縮し始める。ＡＤの最終段階までには、損傷が広範囲に広がり、そして脳組織が有意に収縮する。脳におけるＡＤ疾患プロセスに関連する２つの主要な特徴は、アミロイド斑および神経細線維もつれである。アミロイド斑は、さらなるタンパク質の集合体と混合したβ−アミロイドペプチドのフラグメント、およびニューロンのレムナントを含む。神経細線維もつれ（ＮＦＴ）は、ニューロンの内側に見出され、そしてタウプロテインを含む。ＮＩＮＤＳ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。
【００２２】
現在、ＡＤの進行を遅くし得る医薬は存在しない。しかし、ＦＤＡに認可された４つの医薬が、ＡＤの症状を処置するために使用されている。ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ））、ガランタミン（レミニール（Ｒｅｍｉｎｙｌ））、およびメマンチン（ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ））が、ＡＤの症状を処置するために処方される。ＮＩＮＤＳ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。さらに、ＡＤトランスジェニックマウスモデルのピクロトキシン（ＧＡＢＡＡアンタゴニスト）での処置は、このマウスにおける改善された認知機能を示した。Ｙｏｓｈｉｉｋｅら，（２００８年８月２１日）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．３（８）：ｅ３０２９。さらに、ＮＫＣＣ１の発現は、ＡＤ患者において上昇することが見出された。Ｊｏｈａｎｓｏｎら，（２００４）Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １：３。不運なことに、これらの医薬は、ＡＤを停止も逆転もさせず、そして個体を数ヶ月〜数年のみにわたって補助するようである。従って、ＧＡＢＡＡレセプター活性の調節に基づく新規な治療は、ＡＤの症状を軽減し得る。
【００２３】
（不安障害）
不安障害は、数個のサブタイプ（不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）に分類される。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（１９９４）。
【００２４】
１つの群として、不安障害は、米国において、全ての神経医学的障害のうちで最も高い流行を有し、そして米国において毎年１５７０万人の人々を苦しめており、そして米国において３千万人の人々を、その人生のある時点において苦しめている。Ｌｅｐｉｎｅ（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６３：補遺１４：４−８；Ｋｅｓｓｌｅｒら，（１９９４）Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１：８−１９。
【００２５】
数種の動物モデルは、当該分野において、抗不安活性について予測的であると認識されている。これらとしては、恐怖で増強された驚愕モデル（ＤａｖｉｓによりＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６２：１；１９７９，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：８１４；１９８６およびＴｉＰＳ，１９９２年１月，第１３巻，３５−４１に記載される）、上昇したプラスモデル（ＬｉｓｔｅｒによりＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．９２：１８０−１８５；１９８７に記載される）、および周知の罰に応答する（葛藤）モデル（「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ」，編者Ｓ．Ｅ．Ｆｉｌｅ，１３１−１５３頁，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に記載される）が挙げられる。
【００２６】
不安障害は一般に、薬物および精神療法で処置される。全ての不安の型に対して最も一般的に処方される薬物は、ベンゾジアゼピンおよび選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）である。しかし、これらの薬物は効力を示すが、ベンゾジアゼピンとＳＳＲＩとの両方が、処置中に有害な作用を示す。Ｄｅｎｙｓおよびｄｅ Ｇｅｕｓ（２００５年８月）Ｃｕｒｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．７（４）：２５２−７。さらに、多数の副作用が、ＳＳＲＩの長期間の使用に付随する（例えば、性的機能不全および体重増加）。Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６４：補遺１８：２０−４。さらに、シナプス後型ＧＡＢＡＡレセプターを処置する既存の薬物は、望ましくない結果を生じる。なぜなら、これらの薬物は、脳内のＧＡＢＡＡレセプターのほとんどを区別なく標的化するからである。ＷＯ ２００７／１３６８３８。不応答系動物および有害な副作用を考慮して、改善された不安治療剤が大いに必要とされている。
【００２７】
（腹水）
腹水とは、腹を裏打ちする組織と腹器官との間の空間（腹膜腔）の過剰な流体であり、代表的に肝疾患により引き起こされる。腹水に関連し得る障害としては、肝硬変症、肝炎、門脈血栓症、梗塞性心外膜炎、うっ血性心不全、肝臓がん、卵巣がん、タンパク喪失性腸症、ネフローゼ症候群、および膵臓炎が挙げられる。いくつかの薬剤が、腹水の処置のために利用可能であるが（例えば、フロセミド）、改善された腹水治療が依然として大いに必要とされている。Ｓｈｉｏｚａｋｉら，（２００６）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．５６（６）：４０１−４０６を参照のこと。
【００２８】
（自閉症）
自閉症圏障害（ＡＳＤ）とは、ある種の複雑な神経発達障害であり、社会的欠陥、コミュニケーション困難、ならびに制限された挙動パターン、反復性の挙動パターン、および常同な挙動パターンにより特徴付けられる。自閉症（ａｕｔｉｓｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（時々、自閉症（ａｕｔｉｓｍ）または古典的ＡＳＤと呼ばれる）は、ＡＳＤの最も重篤な形態であり、一方で、この圏内の他の状態としては、アスペルガー症候群として公知であるより軽度の形態、レット症候群と呼ばれる稀な状態、ならびに他に特定されない小児期の分裂性障害および広汎発達障害（通常、ＰＤＤ−ＮＯＳと称される）が挙げられる。ＡＳＤは、特徴および重篤度が有意に変動するが、ＡＳＤは、全ての人種集団および社会経済集団において起こり、そして全ての年齢群に影響を与える。専門家は、１，０００人のうちの３人〜６人が、ＡＳＤを発症し得ると見積もっている。男性は女性よりも４倍、ＡＳＤになりやすいようである。ＮＩＮＤＳ  Ａｕｔｉｓｍ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ（２００９年９月）。
【００２９】
多数の証拠（遺伝研究および画像化研究を含む）は、前帯状溝およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）系が、自閉症において影響を受け得ることを示唆する。コントロールと比較して、自閉症患者は、前帯状溝（ＡＣＣ）の顆粒上層（４６．８％）および顆粒下層（２０．２％）におけるＧＡＢＡＡレセプターの平均密度、ならびに顆粒上層（２８．９％）および顆粒下層（１６．４％）におけるベンゾジアゼピン結合部位の密度の有意な低下を示す。さらに、ベンゾジアゼピン部位の密度の低下の傾向が、自閉症群の顆粒下層において見出された（１７．１％）。これらの知見は、自閉症群において、ＡＣＣにおけるベンゾジアゼピン部位とＧＡＢＡＡレセプターとの両方のこのダウンレギュレーションが、主要なニューロンの繊細な興奮／抑制バランス、および主要な辺縁皮質標的への出力を乱す、増加したＧＡＢＡ神経支配および／または放出の結果であり得ることを示唆する。これらの混乱は、自閉症の社会経済的挙動における核心の変化の基礎であり得る。Ｏｂｌａｋら，（２００９年８月）Ａｕｔｉｓｍ  Ｒｅｓ．２００９年８月；２（４）：２０５−１９。さらに、種々のＧＡＢＡＡサブユニット型（例えば、α３バリアント配列およびα４アイソフォーム）が、自閉症と結び付けられている。ＷＯ ２００９／１０００４０。ＡＳＤの治療法は存在しないので、自閉症を処置するための治療剤が大いに必要とされている。従って、ＧＡＢＡＡレセプターを標的とする治療剤は、自閉症を処置する際に有用であり得る。
【００３０】
（双極性障害）
双極性障害（躁うつ病性障害）とは、ヒトの気分、エネルギーおよび機能の能力における異常な移動を引き起こす、脳障害である。双極性障害は、損なわれた関係、乏しい仕事または学校の成績、および自殺さえも引き起こし得る。約５７０万人の米国人成人、または１８歳以上の集団の約２．６％が、任意の所定の年齢において、双極性障害を有する。双極性障害は代表的に、青年期後期または成人期初期に発生する。しかし、幾人かの人々は、その初期症状を小児期に有し、そして幾人かは、生涯の後期に発生させる。これはしばしば、疾病であると認識されないので、人々は、適切に診断および処置される前に、数年間患い得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３１】
双極性障害は、過度な「興奮状態」および／または過敏から、悲しみおよび絶望へ、次いで再び戻る（頻繁に、これらの間に正常な気分の期間を伴う）、劇的な気分の揺れを引き起こす。エネルギーおよび挙動の激しい変化が、これらの気分の変化に付随する。興奮状態および不快状態の期間は、躁病およびうつ病のエピソードと呼ばれる。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３２】
躁病（または躁病エピソード）の徴候および症状としては、増加したエネルギー、活動、および動揺；過剰に「興奮状態」の、過度に良好な幸福な気分；極端な刺激性；先走った考えおよび非常な早口、１つの考えから別の考えへの飛躍；転導性、集中の困難；睡眠をほとんど必要としない；自分の能力および力に関する非現実的信用；乏しい判断力；ばか騒ぎして過ごす；長期間にわたる通常とは異なる挙動；増加した性的衝動；薬物乱用（特に、コカイン、アルコール、および睡眠薬）；誘発、侵害性、または攻撃的な挙動；ならびに／あるいは何かが間違っていることの否定が挙げられる。躁病エピソードは、高揚した気分が、３つ以上の他の症状と一緒に、一日のほとんどにおいて、ほぼ毎日、１週間以上起こる場合に診断される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３３】
うつ病（またはうつ病エピソード）の徴候および症状としては、長期間続く悲しみ、不安または空虚な気分；絶望または悲観の感覚；罪悪感、無価値、または無力の感覚；楽しんだことがある活動（性行為を含む）における興味または喜びの喪失；低下したエネルギー、疲労または「停滞」の感覚；集中、記憶、決定を行うことの困難；動揺または刺激性；睡眠過剰、または眠れない；欲求の変化および／または意図しない体重の損失もしくは増加；身体的疾病または損傷によっては引き起こされない、慢性疼痛または他の持続性身体症状；ならびに／あるいは死もしくは自殺の思考、または自殺の試みが挙げられる。うつ病エピソードは、これらの症状のうちの５つ以上が、一日のほとんどにおいて、ほぼ毎日、２週間以上続く場合に診断される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３４】
軽度〜中程度のレベルの躁病は、軽躁病と呼ばれる。軽躁病は、軽躁病を経験するヒトには良好に感じられ得、そして良好な働きおよび増大した生産性に関連しさえし得る。従って、気分の揺れを可能な双極性障害であると認識することを家族または友人が知る場合でさえも、その人は、何かが間違っていることを否定し得る。しかし、適切な処置を受けなければ、軽躁病は、ある人々においては重篤な躁病になり得るか、またはうつ病に切り替わり得る。
【００３５】
しかし、幾人かの人々においては、躁病およびうつ病の症状は、混合双極性状態と呼ばれるものと一緒に起こり得る。混合状態の症状は、しばしば、興奮、困難な睡眠、欲求の有意な変化、精神病、および自殺の思考を含む。ヒトは、非常に悲しい絶望的な気分を有し得、同時に、極度に活動的に感じる。
【００３６】
この疾病の古典的な形態（躁病およびうつ病の再発性のエピソードを含む）は、双極性Ｉ型障害と呼ばれる。しかし、幾人かの人々は、重篤な躁病を決して発症せず、その代わりに、軽躁病のより軽度なエピソードを経験し、このエピソードが、うつ病の代わりになる。この形態の疾病は、双極性ＩＩ型障害と呼ばれる。４回以上の疾病のエピソードが１２ヶ月の周期以内で起こる場合、このヒトは、急速交代型双極性障害を有するといわれる。幾人かの人々は、１週間以内で、または一日以内でさえも、複数回のエピソードを経験する。急速交代型は、疾病の過程の後期に発症する傾向があり、そして男性よりも女性においてより一般的である。
【００３７】
「抗躁うつ病薬」として公知である医薬は、通常、双極性障害を制御することを補助するために処方される（例えば、リチウムまたはバルプロ酸−ＤＥＰＡＫＯＴＥ／ＶＡＬＰＲＯＡＴＥ）。薬物適用に加えて、心理社会的処置（特定の形態の精神療法を含む）が、双極性障害を処置するためにしばしば使用される。薬物適用に依存して、副作用としては、体重増加、悪心、振せん、低下した性的衝動または能力、不安、毛髪の損失、運動の問題、または口内乾燥症が挙げられる。リチウム処置は、低い甲状腺レベルを生じ得、その結果、甲状腺補充を必要とする。さらに、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ（登録商標）は、ティーンエイジャーの少女において有害なホルモン変化をもたらし得、そして２０歳より前に薬物適用を受け始めた女性において、多嚢胞性卵巣症候群をもたらし得る。さらに、双極性障害を罹患する女性の、妊娠を望む人、または妊娠した人は、既存の抗躁うつ病薬物の、発達中の胎児および授乳期の乳児に対する可能な有害な影響に起因して、特別な困難に直面する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。ＧＡＢＡ活性を増大させるように働く改善された双極性障害治療剤が開発され得る。
【００３８】
検死および遺伝子研究は、統合失調症および双極性障害を含めた精神医学的障害を、ＧＡＢＡ作動性神経伝達および種々の特定のＧＡＢＡＡレセプターサブユニットと結びつけた。さらに、ＧＡＢＡＡレセプター関連タンパク質は、ＧＡＢＡＡレセプターの輸送、標的化、クラスター化およびアンカーに関与し、これらはしばしば、これらの機能をサブタイプ特異的様式で起こす。Ｃｈａｒｙｃｈら，（２００９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．５７（５−６）：４８１−９５。従って、抑制を改善するＧＡＢＡＡレセプター特異的治療剤は、有用であり得る。なぜなら、双極性障害は、異常な抑制／充分な抑制を伴わない興奮の変化の状態であるからである。
【００３９】
（うつ病）
うつ病は、一般的であるが危険な疾病であり、最も一般的なものは、大うつ病性障害および気分変調性障害である。大うつ病性障害（大うつ病ともまた呼ばれる）は、ヒトが働き、眠り、勉強し、食事し、そして心地よかったことがある活動を楽しむ能力を妨害する症状の組み合わせにより特徴付けられる。大うつ病は、身体障害にし、そしてヒトが正常に機能することを妨げる。大うつ病のエピソードは、人生において１回のみ起こり得るが、より頻繁には、人生全体にわたって再発する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４０】
うつ病の形態としては、以下が挙げられる：
気分変調性障害（気分変調ともまた呼ばれる）は、長期間（２年以上）であるが重篤度が低い症状により特徴付けられる。この症状は、ヒトを身体障害にしないかもしれないが、正常に機能すること、または良好に感じることを妨げ得る。気分変調を有する人々はまた、人生の間に、１回以上の大うつ病のエピソードを経験し得る。
【００４１】
精神病性うつ病（重篤な抑うつ性の疾病が精神病の何らかの形態を伴う場合に起こり、例えば、現実の中断、幻覚、および妄想）。産後うつ病（分娩後１ヶ月以内に、初めての母親が大うつ病エピソードを発症する場合に診断される）。女性の１０％〜１５％が、出産後に産後うつ病を経験すると見積もられている。
【００４２】
季節性感情障害（ＳＡＤ）（自然な日照が少ない冬季の間の抑うつ性疾病の発症により特徴付けられる）。このうつ病は一般に、春季および夏季の間に晴れる。ＳＡＤは、光線療法により効果的に処置され得るが、ＳＡＤを患うヒトのうちのほぼ半分が、光線療法単独には反応を示さない。抗うつ薬の薬物適用および精神療法は、単独でかまたは光線療法と組み合わせてのいずれかで、ＳＡＤの症状を低下させ得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４３】
うつ病は、多数の方法で処置され得る。最も一般的な処置は、薬物適用および精神療法である。抗うつ薬は、神経伝達物質（特に、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドパミン）を正常化するように働く。抗うつ薬物適用の最も人気のある型のうちで最新のものは、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）と呼ばれる。ＳＳＲＩとしては、フルオレキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、および数種の他のものが挙げられる。セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）は、ＳＳＲＩと類似であり、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））が挙げられる。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは、より古いクラスの抗うつ薬（例えば、三環系（これらの化学構造に因んで名づけられた）およびモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ））より人気が高い。なぜなら、より低い副作用を有する傾向があるからである。しかし、薬物適用は、全ての人に異なる影響を与える。薬物適用に対する、１つのサイズが全てに合う（ｏｎｅ−ｓｉｚｅ−ｆｉｔｓ−ａｌｌ）アプローチが存在しない。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４４】
全てのクラスの抗うつ薬に対して、患者は、副作用を経験し得る。抗うつ薬は、幾人かの人々において、軽度な、しばしば一時的な副作用を引き起こし得るが、通常、これらの副作用は、長期間ではない。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩに付随する最も一般的な副作用としては、頭痛、悪心、不眠症、神経質、混乱、および性的問題が挙げられる。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。三環系抗うつ薬もまた副作用を引き起こし得、これらの副作用としては、口内乾燥症、便秘症、膀胱の問題、性的問題、かすんだ視力、および日中の嗜眠状態が挙げられる。さらに、ＭＡＯＩを服用する患者は、潜在的に重大な相互作用を回避するために、食事および医薬のかなりの制限を固守しなければならない。これらの患者は、高レベルの化学物質チラミン（この物質は、多くのチーズ、ワインおよび漬物において見出される）を含有する特定の食物、ならびにいくつかの薬物適用（うっ血除去薬が挙げられる）を回避しなければならない。ＭＡＯＩは、血圧の急激な上昇（発作をもたらし得る）を引き起こし得る様式で、チラミンと相互作用する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４５】
ＧＡＢＡは、臨床的うつ病と、うつ病の動物モデルとの両方に関与する。Ｋｒａｍら，（２０００年１０月）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３８（２）：１９３−１９８。従って、ＧＡＢＡ作動性系に基づく改善されたうつ病治療剤は、より良好な薬物適用を提供し得る。
【００４６】
（てんかん）
てんかんは、大脳ニューロンの異常な発射により特徴付けられ、そして代表的に、種々の型の発作として症状発現する。てんかん様活性は、ニューロン集団の自発的に起こる同期した発射により識別され、この発射は、電気生理学的技術を使用して測定され得る。てんかんは、最も一般的な神経学的障害のうちの１つであり、集団の約１％に影響を与えている。種々の形態のてんかんが存在し、突発てんかん、症候てんかん、および潜伏てんかんが挙げられる。遺伝的素因は、突発てんかんにおいて優勢な病因因子であると考えられている。症候てんかんは通常、脳における構造異常の結果として発症する。
【００４７】
てんかん重積持続状態は、発作の特に重篤な形態であり、かなり長時間持続する複数の発作として、または発作間に意識の回復が全くない連続的な発作として、症状発現する。てんかん重積持続状態を罹患する成人のうちでの全体的な死亡率は、約２０％である。第一エピソードを有する患者は、さらなるエピソードおよび慢性てんかんの発症に対するかなりの危険がある。米国におけるてんかん重積持続状態の頻度は、１年間に約１５０，０００の症例であり、１年間に約５５，０００の死が、てんかん重積持続状態に関連している。ＳｉｒｖｅｎおよびＷａｔｅｒｈｏｕｓｅ（２００３）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６８：４６９−４７６。てんかん重積持続状態に関連する急性プロセスとしては、難治性てんかん、代謝障害（例えば、電解質異常、腎不全、および敗血症）、中枢神経系感染（髄膜炎または脳炎）、発作、変性疾患、頭部外傷、薬物毒性、および低酸素症が挙げられる。てんかん重積持続状態の基礎的な病態生理学は、通常は孤立性発作を中断する機構の不全を包含する。この不全は、抑制の異常に持続性の、過剰な興奮または効果的でない漸増から生じ得る。研究により、興奮性アミノ酸レセプターの過剰な活性化が長期の発作を引き起こし得ることが示されており、そして興奮性アミノ酸が原因となる役割を果たし得ることが示唆されている。てんかん重積持続状態もまた、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の効果を拮抗するペニシリンおよび関連化合物により引き起こされ得る。
【００４８】
てんかんは、異常な大脳神経細胞活性により引き起こされる再発性の発作発作により特徴付けられる、慢性神経学的状態である。てんかんは、突発性または症候性に分類される。神経細胞は、（１）細胞内の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム）の濃度を変更すること、および（２）神経伝達物質と呼ばれる化学物質（例えば、ガンマアミノ酪酸、ＧＡＢＡ）を放出することによって、２つの様式で、脳へ、または脳から信号を伝達する。塩濃度の変化は、神経細胞の一端から他端へと、インパルスを伝導する。この端部で、神経伝達物質が放出され、この神経伝達物質は、このインパルスを隣の神経細胞に運ぶ。神経伝達物質は、細胞から細胞への伝達を遅くするかもしくは止めるか（抑制神経伝達物質と呼ばれる）、またはこのプロセスを刺激するか（興奮性神経伝達物質と呼ばれる）のいずれかである。通常、脳内での神経伝達は、順序立った様式で起こり、電気活性の滑らかな流れを可能にする。細胞内の塩の不適切な濃度およびいずれかの型の神経伝達物質の過剰な活性は、順序立った神経細胞伝達を妨害し、そして発作活性を誘発する。脳の特定の領域は、他の領域よりも発作活性に関与しやすい。身体の運動を担う運動皮質、および記憶に関与する側頭葉（海馬を含む）は、異常な脳細胞活性を引き起こす生化学的変化（例えば、低下した酸素レベル、代謝の不均衡、感染）に対して特に感受性である。
【００４９】
２つの分子が、細胞の塩化物レベルを調節する。すなわち、細胞から塩化物を輸送するＫＣＣ２、および細胞内に塩化物を運ぶＮＫＣＣ１である。ラットにおける以前の研究は、成体の神経がほとんどＫＣＣ２を有し、塩化物濃度を外側より内側においてより低くすることを示した。従って、ＧＡＢＡレセプターが活性化される場合、抑制効果を伴って、塩化物が入ってくる傾向がある。新生ラットにおいて、この状況は逆である。すなわち、新生ラットの神経細胞は、ほとんどＮＫＣＣ１を有するので、塩化物が能動的に内側に輸送され、内部塩化物濃度を非常に高くする。その結果として、ＧＡＢＡ活性化は、興奮効果を伴って、塩化物を細胞から出す。例えば、Ｃｏｈｅｎ（１９８１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５３７−５４２；Ｄｚｈａｌａら，（２００５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１１：１２０５−１２１３；Ｍａｒｔｉｎｅｚら，（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６８：１３５４Ｓ−１３５７Ｓ（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。従って、本明細書中に記載される化合物は、カイニン酸により誘導された発作のラットモデルにおいて、発作活性を抑制し得る。
【００５０】
研究により、ＮＫＣＣアンタゴニストが、既存の鎮痙薬を用いては制御が困難である新生児における発作を処置することを補助し得ることが実証されている。従来の鎮痙薬（フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピン）は、新生児において効果的ではない。なぜなら、新生児の脳は、成人の脳と生化学的に異なるからである。従来の鎮痙薬は、脳細胞の表面のＧＡＢＡレセプターを活性化することによって、脳内の天然の抑制化学物質であるＧＡＢＡの作用を模倣することにより働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、塩化物を細胞内に移動させるチャネルを開く。これによって、細胞は、負の電荷を獲得し、そして興奮性が低くなり、発作活性を抑制する。しかし、新生児においては、塩化物がすでに高く、従って、ＧＡＢＡレセプターの活性化は、塩化物を神経細胞外に移動させ、実際に発作を悪化させ得る逆説興奮性反応を生じる。
【００５１】
従来の鎮痙薬は、その主要な効果を、３つの機構により付与する。すなわち、（ａ）電位型ナトリウムチャネルを遮断することによる、反復性の高頻度の神経発射の阻害；（ｂ）γ−アミノ酪酸（ガンマ−アミノ酪酸、ＧＡＢＡ）−媒介性シナプス後抑制の相乗作用；および（ｃ）Ｔ型カルシウムチャネルの遮断である。多くの現在の鎮痙薬治療は、その薬理学的効果を、発作活性への関与にかかわらず、全ての脳細胞に対して付与する。一般的な副作用は、過剰鎮静、めまい感、記憶の喪失および肝臓損傷である。さらに、てんかん患者のうちの２０％〜３０％は、現在の治療に対して治療抵抗性である。従って、罹患率と死亡率との両方を低下させる、改善されたてんかん治療が大いに必要とされている。
【００５２】
（緑内障）
緑内障は、眼内の正常な圧力がゆっくりと上昇して眼の視神経を損傷する場合に起こる、疾患の群であり、視覚の損失および失明を生じる。開放隅角緑内障は、最も一般的な形態であり、そして他の型としては、（１）低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障；（２）閉塞隅角緑内障；（３）先天性緑内障；（４）続発緑内障；および（５）色素性緑内障（血管新生緑内障を含む）が挙げられる。緑内障は通常、（ａ）視力試験；（ｂ）視野試験；（ｃ）拡大眼試験；（ｄ）圧力測定；および（ｅ）厚度測定を包含する。現在の緑内障処置としては、医薬、レーザー線維柱帯形成術、従来の外科手術、またはこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。しかし、改善された緑内障治療が大いに必要とされている。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ（２００８）。
【００５３】
（ハンティングトン病）
ハンティングトン病（ＨＤ）は、制御されない移動、予測才能の損失、および情動障害をもたらす、神経変性から生じる。ＨＤは、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ伸長により引き起こされる常染色体優勢疾患であり、これは、疾患タンパク質であるハンチンチンのポリグルタミン拡張をもたらす。ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンは、変異体ハンチンチンの累積に対して特に感受性であり、そしてＨＤの発症の初期に死ぬ。ＨＤのいくつかの初期症状は、気分変動、うつ病、被刺激性、または運動、新たな事項の学習、事実を思い出すこと、もしくは決定を行うことが困難であることである。この疾患が進行するにつれて、知的作業に対する集中が次第に困難になり、そしてこの患者は、食事および嚥下が困難になり得る。疾患の進行の速度および発症の年齢は、ヒトごとに異なる。ＮＩＮＤＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ「Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｈｏｐｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２００９）。
【００５４】
ハンティングトン病（ＨＤ）は、ＧＡＢＡシグナル伝達の妨害が関与する神経変性障害である。ＧＡＢＡＡは、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制神経伝達物質である。ＨＤは、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンを破壊する。ＧＡＢＡＡの合成、分解、輸送、またはレセプターの方向付けは、ＧＡＢＡのシグナル伝達を制御し得るので、ＧＡＢＡ代謝のこれらの局面を標的化する薬物は、ハンティングトン病の改善された治療処置のために使用され得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．５（２）：２１９−３９。医師は、ＨＤに関連する情動および運動の問題の制御を補助するために、多数の薬物を処方する（ハンティングトン舞踏病（不随意の悶え運動）を処置するためのテトラベナジンが挙げられる）。しかし、ＨＤの症状を処置するために使用される薬物は、疲労、動揺、または過剰興奮性などの副作用を有する。ＮＩＮＤＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ「Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｈｏｐｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２００９）。
【００５５】
（不眠症）
不眠症は、睡眠障害の１つの症状であり、その機会にもかかわらず、眠りにつくことまたは眠ったままであることの、持続的な困難により特徴付けられる。ＮＨＬＢＩ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉｎｄｅｘ［Ｉｎｓｏｍｎｉａ］（２００９年１０月）。数種の異なる程度の不眠症が存在するが、３つの型の不眠症が、明確に識別されている。すなわち、一過性、急性、および慢性である。一過性不眠症は、数日から数週間続く。これは、別の障害によってか、睡眠環境の変化によってか、睡眠のタイミングによってか、重篤なうつ病によってか、またはストレスによって、引き起こされ得る。その影響（眠気および損なわれた精神運動性能）は、睡眠剥奪の影響と類似である。急性不眠症は、３週間〜６週間にわたって、一貫してよく眠れないことである。慢性不眠症は、一度に数年間続く。これは、別の障害により引き起こされ得るか、またはこれが原発性の障害であり得る。その影響は、その経過によって変動し得る。これらの影響としては、眠気、筋肉疲労、幻覚、および／または精神疲労が挙げられ得るが、慢性不眠症を患う人々はしばしば、増加した警戒を示す。ＮＨＬＢＩ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉｎｄｅｘ［Ｉｎｓｏｍｎｉａ］（２００９年１０月）。ＧＡＢＡＡレセプターを標的とする現在の不眠症薬物治療である催眠薬（例えば、ベンゾジアゼピン）は、望ましくない副作用を有し得、従って、副作用が低下した、改善された不眠症治療剤が大いに必要とされている。
【００５６】
（虚血）
虚血とは、血液供給の制限であり、一般に、血管内の要因に起因し、その結果、不充分な酸素付加および組織の養分の欠乏に起因して、組織の損傷または機能不全が生じる。不充分な血液供給は、組織を低酸素症にするか、または酸素が全く供給されない場合には、無酸素性にする。低酸素症とは異なり、酸素の欠乏（通常、呼吸される空気中の酸素の不足の結果）を表すより一般的な用語である虚血は、器官への血液供給の絶対的または相対的な不足である。これは、壊死（例えば、細胞死）を引き起こし得る。好気性組織（例えば、心臓および脳）において、虚血に起因する壊死は、体温で、通常、不可逆性になるまでに約３時間〜４時間かかる。それより後に、さらなる損傷が、この組織への充分な酸素供給の起因に起因する代謝老廃物の蓄積に起因して、起こる。このような器官の２０分間より長い酸素付加の完全な停止は、代表的に、不可逆性の損傷を生じる。
【００５７】
ブメタニドおよびフロセミドを用いてのＮＫＣＣ１活性の阻害は、大脳の局所虚血後の梗塞体積および脳水腫を有意に低下させ、このことは、ＮＫＣＣ１アンタゴニストが、虚血を処置する際に有用であり得ることを示唆する。ＣｈｅｎおよびＳｕｎ（２００５）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２７（３）：２８０−２８６。虚血の代表的な処置は、通常、この期間内の脳卒中および心臓発作を考慮して、「血餅破壊」薬（例えば、Ａｌｔｅｐｌａｓｅ（登録商標））を包含する。しかし、虚血の期間後の血流の回復は、実際に、虚血よりも大きい損傷を与え得る。なぜなら、酸素の再導入は、より多くの損傷性のフリーラジカルの生成を引き起こし、再灌流障害、および最終的に、壊死を生じるからである。従って、改善された虚血治療剤が大いに必要とされている。
【００５８】
（片頭痛）
偏頭痛は、米国の人口のうちの１０％〜２０％を苦しめ、年間６４００万の就業日が失われていると見積もられている。偏頭痛は、拍動性の頭部痛により特徴付けられ、この頭部痛は、エピソード性であり、片側性または両側性であり、４時間〜７２時間続き、そしてしばしば、悪心、嘔吐、ならびに光および／または音に対する過敏性に関連する。予告症状（例えば、視覚症状、知覚症状、発語症状または運動症状）が伴う場合、この頭痛は「アウラを伴う片頭痛」と称され、以前には、古典的片頭痛として公知であった。このような症状が伴わない場合、この頭痛は「アウラを伴わない片頭痛」と称され、以前には、普通片頭痛として公知であった。両方の型が、強い遺伝成分の証拠となり、そして両方が、男性においてよりも女性において、３倍一般的である。片頭痛の正確な病因は、まだ決定されていない。片頭痛になりやすいヒトは、ニューロン興奮性に対する低下した閾値（おそらく、ＧＡＢＡの低下した活性に起因する）を有することが理論付けられている。ＧＡＢＡは、通常、神経伝達物質であるセロトニン（５−ＨＴ）およびグルタメートの活性を阻害し、これらの両方が、片頭痛発作に関与するようである。興奮性神経伝達物質であるグルタメートは、皮質性拡延性うつ病と呼ばれる電気現象に関与し、この現象は、片頭痛発作を開始させ得る。一方で、セロトニンは、片頭痛が進行するにつれて起こる脈管変化に関与する。
【００５９】
皮質性拡延性うつ病（ＣＳＤ）は、片頭痛（視覚的アウラを伴う片頭痛を含む）の基礎にあることが提唱されている。ＣＳＤは、三叉神経疼痛回路の一部として、片頭痛の基礎にあるともまた考えられている。ＣＳＤは、後頭皮質における強い脱分極の短時間のバースト、引き続く神経が静かな状態と、低下した誘発電位（これは、大脳皮質の表面を横切って前方に前進する）との波により特徴付けられる。後頭皮質ニューロンの増強された興奮性は、ＣＳＤの基礎であると提唱されている。視覚皮質は、興奮性に対してより低い閾値を有し得、従って、ＣＳＤを最も起こしやすい。ミトコンドリア病、マグネシウム欠損症およびシナプス前カルシウムチャネルの異常性は、ニューロンの過剰興奮性の原因であり得ることが提唱されている。Ｗｅｌｃｈ（１９９７）Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１７：４。拡延性うつ病事象中、顕著なイオンの摂動が起こり、これは、間隙の酸性化、細胞外カリウム蓄積、ならびに細胞内区画へのナトリウムイオンおよび塩化物イオンの再分布を含む。さらに、延長したグリア膨潤が、変化した細胞外イオン流体組成、ならびに間隙の神経伝達物質および脂肪酸の累積に対する恒常性応答として起こる。研究により、フロセミドが、麻酔されたネコにおいて、再生性皮質性拡延性うつ病を阻害することが示された。Ｒｅａｄら，（１９９７）Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ  １７：８２６。
【００６０】
薬物療法は、偏頭痛の重篤度および頻度に対して調整される。時折の発作に対しては、急性処置が適応され得るが、１ヶ月あたり２回以上起こる発作に対して、または発作が患者の毎日の生活に大いに影響を与える場合には、予防的治療が適応され得る。吸性処置剤および予防的処置剤（セロトニン作用薬剤、β−遮断薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、およびボツリヌス毒素Ａ型注射薬が挙げられる）の副作用は、これらの使用を制限し得る。ＧＡＢＡは、主としてＧＡＢＡＡレセプターを介して、三叉神経複合体への侵害受容入力を調節する。Ｓｔｏｒｅｒら，（２００１）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４（４）：８９６−９０４。従って、ＧＡＢＡＡレセプターは、片頭痛を含めた頭痛の急性処置と予防的処置との両方のための、新規治療剤の開発のための標的を提供し得る。
【００６１】
（侵害受容疼痛）
侵害受容疼痛は、末梢感覚ニューロンの特定のサブセットである、侵害受容器の活性化に応答して起こる。侵害受容器は、損傷を受ける身体部分を感知し、そして応答する神経である。侵害受容器は、組織の刺激、切迫した損傷、または実際の損傷のシグナルを送る。これは一般に、急性であり（関節炎の疼痛を除く）、自己限定性であり、そして進行中の組織損傷の警告として働くことにより、保護的生物学的機能を果たす。活性化される場合、侵害受容器は、疼痛信号を（末梢神経および脊髄を介して）脳へと伝達する。この疼痛は、代表的に、充分に限局性であり、一定であり、そしてしばしば、痛むかまたはずきずきする質を有する。例としては、術後疼痛、捻挫、骨折、火傷、衝突、挫傷、炎症（感染または関節障害由来）、閉塞症、および顔面筋疼痛が挙げられる。内臓の疼痛は、内部器官が関与する、侵害受容疼痛のサブタイプである。内臓の疼痛は、エピソード性であり、限局性が乏しい傾向がある。
【００６２】
侵害受容疼痛は、通常、オピオイドおよび／または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて処置されるが、低い効力、認容不可能な重篤でさえある副作用、および嗜癖可能性に起因して、これらの使用は制限され得る。ＧＡＢＡＡレセプターは、侵害受容疼痛を処置するための治療剤のための標的である。例えば、Ｈａｒａら，（２００４）Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ９８：１３８０−１３８４は、ＧＡＢＡアゴニストとＬ型カルシウムチャネル遮断薬との組み合わせが、内蔵の疼痛を減少させるために使用され得ることを報告する。しかし、ほとんどのＧＡＢＡＡアゴニストは、副作用（鎮静、めまい感、多幸症、悪心、およびかすんだ視力が挙げられる）を有することが公知である。従って、侵害受容疼痛治療剤が大いに必要とされている。
【００６３】
（ニューロパシー性疼痛）
ニューロパシー性疼痛と侵害受容疼痛とは、これらの病因、病態生理学、診断、および処置が異なる。ニューロパシー性疼痛は、慢性的な、非悪性の疼痛の一般的な型であり、末梢神経系または中枢神経系における損傷または機能不全の結果であり、そして保護的な生物学的機能を果たさない。ニューロパシー性疼痛は、米国の人口のうちの１６０万人を超える人々に影響を与えていると見積もられている。ニューロパシー性疼痛は、多くの異なる病因を有し、そして例えば、外傷、糖尿病、帯状疱疹（帯状ヘルペス）の感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（末梢ニューロパシー）、後期がん、切断（乳房切除術を含む）、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線への曝露に起因して、および神経毒性処置剤（例えば、特定の抗ＨＩＶ薬物および化学療法薬物）の意図されない副作用として、起こり得る。
【００６４】
侵害受容疼痛とは異なり、ニューロパシー性疼痛は頻繁に、性質が「焼灼性」、「電気的」、「刺痛」、または「痛みが走る」と記載される。ニューロパシー性疼痛はしばしば、慢性異痛症（通常は疼痛応答を惹起しない刺激（例えば、軽く触れること）から生じる疼痛）および痛覚過敏（通常疼痛性である刺激に対する増加した感受性）により特徴付けられ、そしていずれかの損傷した組織の見かけの治癒を超えて、数ヶ月間または数年間持続し得る。
【００６５】
ニューロパシー性疼痛は、処置することが困難である。侵害受容疼痛に対して有効である鎮痛薬（例えば、オピオイド麻酔薬および非ステロイド性抗炎症薬）は、ニューロパシー性疼痛に対してはほとんど効果がない。同様に、ニューロパシー性疼痛において活性を有する薬物は、通常、侵害受容疼痛に対して効果的ではない。ニューロパシー性疼痛を処置するために使用されている標準的な薬物は、しばしば、所定の患者において、特定の症状を軽減するように選択的に働くようであるが、他の症状は軽減しない（例えば、異痛症を軽減するが、痛覚過敏を軽減しない）。Ｂｅｎｎｅｔｔ（１９９８）Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔ．（Ｏｆｆ  Ｅｄ）．３３：９５−９８。ニューロパシー性疼痛の管理において代表的に使用される処置剤としては、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、デスイミプラミン（ｄｅｓｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、およびクロミプラミン）、全身、局所麻酔薬、および鎮痙薬（ＡＥＤ）（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ガバペンチン、およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標）））が挙げられる。Ｌｏｗｔｈｅｒ（２００５年９月／１０月）「Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｐｄａｔｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第ＶＩＩＩ巻，第５号を参照のこと。一般的な副作用としては、過剰鎮静、めまい感、記憶の喪失および肝臓損傷が挙げられる。さらに、従来はニューロパシー性疼痛の処置のために有用であるとは考えられていないが、遺伝的に改変したマウスからの最近の研究は、ベンゾジアゼピン（ＧＡＢＡＡ）レセプターのサブセットのみを標的化する薬剤が、炎症およびニューロパシー性疼痛に対する顕著な抗痛覚過敏活性を提供し得ることを示している。Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒら，（２００９）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８７：４６５−４６９。さらに、ニューロパシー性疼痛の脊椎損傷（ＳＣＩ）モデルにおいて、ブメタニド（ＮＫＣＣ１アンタゴニスト）は、鎮痛効果を示した。このことは、正常または上昇したＮＫＣＣ１活性が、ＳＣＩにより誘導されるニューロパシー性疼痛の発症および維持において役割を果たすことを示唆する。Ｃｒａｍｅｒら，（２００８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ  ４：３６。従って、改善されたニューロパシー性疼痛治療剤が、大いに必要とされている。
【００６６】
（疱疹後神経痛）
疱疹後神経痛とは、帯状ヘルペス（水痘‐帯状疱疹ウイルス（これは最初に、水痘を引き起こす）の２回目の発生）の合併症である。疱疹後神経痛は、帯状ヘルペスの発生中に神経線維が損傷される場合に起こる。水痘の最初の感染中に、これらのウイルスのうちのいくらかが体内に残り、神経細胞の内側で休止状態にある。数年後に、このウイルスが再度活性化して、帯状ヘルペスを引き起こし得る。一旦、再度活性化すると、このウイルスは、神経線維に沿って移動して、疼痛を引き起こす。このウイルスが皮膚に達すると、発疹および水疱を生じる。帯状ヘルペス（帯状疱疹）の症例は、通常、１ヶ月以内に治癒する。しかし、これらの損傷された神経は、慢性的な、しばしば激しい疼痛を引き起こし得、この疼痛は、帯状ヘルペスが最初に起こった領域において、数ヶ月間、または数年間さえ持続し得る。いく人かの患者は、発疹および水疱が治癒した後に長期間、疼痛を感じ続ける（疱疹後神経痛と呼ばれる型の疼痛）。疱疹後神経痛のための種々の処置が存在するが、いく人かは、疼痛の完全な軽減を経験しない。
【００６７】
帯状ヘルペスのこの合併症は、より高齢な成人において、より頻繁に起こる。６０歳より年上の成人のうちの約５０％が、帯状ヘルペス後に疱疹後神経痛を経験し、一方で、帯状ヘルペスを罹患する全てのヒトのうちの１０％のみが、疱疹後神経痛を経験する。疱疹後神経痛の症状は、一般に、帯状ヘルペスの発生が最初に起こった皮膚の領域に限られ、鋭い刺すような疼痛、焼灼性の疼痛、または深くうずく疼痛；触ることおよび温度変化に対する過度な感受性；かゆみおよびしびれ；ならびに頭痛が挙げられる。まれな症例において、患者はまた、関与する神経が筋肉の運動もまた制御する場合、筋肉の脱力または麻痺を経験し得る。改善された疱疹後神経痛治療剤が大いに必要とされている。
【００６８】
（眼疾患（例えば、視覚障害、眼球の疾患））
２０００年に生まれた、視覚障害を有する全ての人々についての、生涯の費用は、合計２５億ドル（２００３年のドル）になると見積もられている。一般に、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｐａｌｓｙ，Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｌｏｓｓ，＆  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，２００３，ＭＭＷＲ（２００４）５３：５７−９を参照のこと。これらの費用は、直接の費用と間接的な費用との両方を含む。直接の医療費（例えば、医師の往診、処方薬物、および入院患者の入院）は、これらの費用の６％を構成する。直接の非医療費（例えば、家の改装および特殊な教育）は、これらの費用の１６％を構成する。間接的な費用（人が早死にした場合に失われる賃金の値、働けないこと、またはその人が行うことができる仕事の量もしくは種類が制限されることを含む）は、これらの費用の７７％を構成する。これらの見積もりは、他の経費（例えば、通院患者の通院、緊急部門の訪問、および家族の現金支払い経費）を含まない。従って、視覚障害の実際の経済費用は、一般的に報告されるよりずっと高い。米国特許第７，２５１，５２８号。
【００６９】
ＮＫＣＣとＫＣＣ２との両方が、外網状層および内網状層において発現され、そして多くの推定無軸索細胞および神経節細胞層の細胞にコロニー形成する。しかし、推定水平細胞の体細胞は、ＮＫＣＣ免疫反応性のみを示し、そして多くの両極細胞は、ＫＣＣ２に対してのみ免疫陽性であった。外網膜において、ブメタニド（ＮＫＣＣ活性の特異的インヒビター）の適用は、（１）Ｋ＋の定常状態細胞外濃度（［Ｋ＋］ｏ）を増加させ、そして光により誘導される［Ｋ＋］ｏの低下を増強し、（２）ＥＲＧのｓＰＩＩＩ光受容体依存性成分を増加させ、そして（３）細胞外空間体積を減少させた。逆に、外網膜において、フロセミド（ＫＣＣ活性の特異的インヒビター）の適用は、ｓＰＩＩＩおよび光により誘導される［Ｋ＋］ｏの低下を減少させたが、定常状態の［Ｋ＋］ｏに対してはほとんど効果を有さなかった。内網膜において、ブメタニドは、光により誘導される［Ｋ＋］ｏの増加の持続成分を増加させた。従って、これらの知見は、網膜において、ＮＫＣＣおよびＫＣＣ２が、ＧＡＢＡおよびグリシンにより媒介されるシナプス伝達を調節することに加えて、［Ｋ＋］ｏおよび細胞外空間体積を制御することを示す。さらに、解剖学的結果および電気生理学的結果は、一緒になって、網膜における全ての主要なニューロン型が、塩化物共輸送体活性により影響を受けることを示唆する。Ｄｍｉｔｒｉｅｖら，（Ｊｕｌｙ−Ａｕｇｕｓｔ  ２００７）Ｖｉｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２４（４）：６３５−４５。
【００７０】
ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ）はまた、色素性上皮（ＰＥ）へのＣｌ−取り込みに明らかに寄与する。この働きは、Ｃｌ−の能動的分泌がヒトの目における眼房水形成の主要な駆動力であるという一般的な意見を強化し、そしてさらに、経上皮Ｃｌ−輸送を達成する機構の種による差の存在を裏付ける。Ｋｏｎｇら，（２００６年１２月）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４７（１２）：５４２８−３６。
【００７１】
さらに、陽イオン−塩化物共輸送体は、網膜における神経のコンピューテーション（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ）を媒介することにより、網膜の機能に関与する。ＤＳ神経節細胞の方向性応答は、スターバースト（ｓｔａｒｂｕｒｓｔ）樹状突起からのガンマ−アミノ酪酸の方向性放出によって、部分的に媒介され、そしてスターバースト細胞の樹状突起に沿った２つの共輸送体（Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体およびＮａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体）の非対称な分布は、方向選択性を媒介する。Ｇａｖｒｉｋｏｖら，（２００３年１２月２３日）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００（２６）：１６０４７−５２；
さらに、網膜の機能は、ＧＡＢＡを調節する陽イオン塩化物輸送体に依存する。具体的には、網膜ニューロン内の異なる陽イオン塩化物共輸送体は、ＧＡＢＡに対する逆の応答を可能にする。従って、網膜において、異なる細胞型および異なる細胞領域に対するＧＡＢＡの逆の影響は、おそらく、これらの２つの塩化物輸送体の差示的標的化により主として決定される。例えば、Ｂａｒｂｏｕｒら，（１９９１年５月）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．４３６：１６９−１９３；Ｋｅｌｌｅｒら，（１９８８年１月）Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．４１１（１）：４７−５２；およびＶａｒｄｉら，（２０００年１０月１５日）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０（２０）：７６５７−６３を参照のこと。Ｂａｓｕら，（１９９８年１１月）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．３９（１２）：２３６５−７３；Ｃｉａら，（２００５年３月）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９３（３）：１４６８−７５；Ｄｏら，（２００６年６月）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４７（６）：２５７６−８２；Ｈｕｎｔら，（２００５年１１月）Ａｎａｔ  Ｒｅｃ  Ａ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｖｏｌ  Ｂｉｏｌ．２８７（１）：１０５１−６６；ＭａｃＬｅｉｓｈおよびＮｕｒｓｅ（２００７年７月）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９８（１）：８６−９５；Ｍｉｔｏら，（１９９３年３月）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６４（３  Ｐｔ  １）：Ｃ５１９−２６；Ｍｏｏｄｙ（１９８４）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ７：２５７−７８；ＭｒｏｚおよびＬｅｃｈｅｎｅ（１９９３年１１月）Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．７０（２）：１４６−５０；Ｓｃｈｎｅｔｋａｍｐ（１９８０年５月８日）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．５９８（１）：６６−９０；ならびにＵｈｌおよびＤｅｓｅｌ（１９８９年８月）Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ．３（４）：５４９−６４もまた参照のこと。
【００７２】
従って、視力を脅かす多数の眼の障害は、現在、いかなる効果的な治療をも有さない。このような疾患の処置における１つの主要な問題は、治療剤を眼内に送達すること、およびこれらの治療剤を治療有効濃度で維持することが不可能であることである。従って、眼疾患を処置するための治療剤が大いに必要とされている。
【００７３】
（パーキンソン病）
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動系疾患と呼ばれる状態の群に属し、ドパミンを産生する脳細胞の損失から生じる。ＰＤの４つの主要な症状は、振せん（すなわち、手、腕、脚、顎、および顔が震えること）；硬直（すなわち、肢および体幹の剛直）；運動緩徐（すなわち、動きが遅いこと）；ならびに体位の不安定（すなわち、損なわれた釣り合いおよび連動）である。これらの症状がより顕著になるにつれて、患者は、歩くこと、話すこと、または他の単純作業を完了させることが困難になり得る。ＰＤは通常、５０歳を超えた人々に影響を与える。ＰＤの初期症状は、捕らえ難く、次第に起こる。他の症状としては、うつ病および他の情動変化；嚥下、噛むこと、および話すことの困難；尿の問題または便秘症；皮膚の問題；ならびに睡眠の妨害が挙げられ得る。ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。
【００７４】
現在は、ＰＤのための治療法は存在しないが、種々の薬物適用は、症状からの劇的な救済を提供する。通常、患者は、カルビドパと組み合わせたレボドパを与えられる。カルビドパは、レボドパのドパミンへの変換を、レボドパが脳に達するまで遅らせる。神経細胞は、レボドパを使用してドパミンを作製し得、そして脳の次第に衰える供給を補充し得る。レボドパは、パーキンソン病の症例のうちの少なくとも４分の３を補助するが、全ての症状が等しくこの薬物に応答するわけではない。運動緩徐および硬直は、最もよく応答し、一方で、振せんは、わずかに減少するのみであり得る。バランスおよび他の症状に関する問題は、全く軽減されないかもしれない。抗コリン作動性物質は、振せんおよび硬直を制御することを補助し得る。他の薬物（例えば、ブロモクリプチン、プラミペキソール、およびロピニロール）は、脳におけるドパミンの役割を模倣し、ニューロンに、ドパミンに対して反応するように反応させる。抗ウイルス薬であるアマタンジンもまた、症状を減少させるようである。２００６年５月に、ＦＤＡは、アサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標））を、レボドパと一緒に進行したＰＤを患う患者に対して、または初期ＰＤのための単一薬物処置として、使用することを認可した。ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。
【００７５】
パーキンソン病（ＰＤ）の病理はまた、黒質から線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンへの入力を破壊することによって、ＧＡＢＡシグナル伝達を妨害する。ＧＡＢＡの合成、分解、輸送、またはレセプターを、新規治療剤で標的化することは、ＧＡＢＡのシグナル伝達を制御し得、従って、パーキンソン病のための改善された治療処置のために使用され得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．５（２）：２１９−３９。
【００７６】
（統合失調症）
統合性失調症とは、ある年において１８歳以上の米国人口の約１．１％に影響を与える、慢性的な、重篤な、身体障害性の脳障害である。統合失調症を患う人々は、時々、他の人には聞こえない声を聞き、他人がその人の考えを世界に放送していると信じるか、または他人が自分に危害を加えようと企んでいると確信し始める。これらの経験は、これらの患者を恐れさせて内向的にし得、そして他人との関係を持とうと努力する際に困難を生じ得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」ウェブサイト（２００８）。
【００７７】
症状は通常、男性においては１０代後期または２０代初期、そして女性においては２０代および３０代に発症するが、稀な症例において、小児期に現れ得る。これらの症状としては、幻覚、妄想、混乱した考え、運動障害、平坦な情動、社会的内向性、および認知欠乏が挙げられ得る。統合失調症のいかなる原因も決定されておらず、いかなる治癒的な治療も存在しない。しかし、抗精神病薬が、症状の処置において使用される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ「Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」ウェブサイト（２００８）。
【００７８】
さらに、統合失調症は、皮質（特に、皮質性層）におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンの減少した数と分布の異常性との両方に関連する。Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（第７版）（２００８）。統合性失調症の死後の研究において、抗精神病薬の影響を受けやすい統合性失調症、および統合性失調症ではないコントロールは、ＧＡＢＡ含有介在ニューロンの数の有意な減少、およびこれらの統合失調症症群の両方における、これらの介在ニューロン内でのＧＡＢＡ産生の減少した量を示す。Ｎｅｓｔｌｅｒ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５（６６１７）：５７８−９。従って、ＧＡＢＡ系を標的とする治療剤は、統合失調症を処置する際に有用であり得る。
【００７９】
（耳鳴）
耳鳴とは、対応する外部の音の非存在下での、ヒトの耳内での音の知覚である。耳鳴は、疾患ではなく、広範な基礎の原因（耳の感染、耳内の異物または耳垢、廃液を防止（または誘導）し、蝋の蓄積を引き起こす鼻アレルギー、大きい騒音による損傷が挙げられ得る）から生じる症状である。耳鳴はまた、聴覚障害によって、またはいくつかの薬物適用の副作用として、引き起こされ得る。耳鳴のいくつかの症例は、医学的に説明されない。
【００８０】
耳鳴は、一方または両方の耳で、あるいは頭で知覚され得る。耳鳴は通常、鳴り続ける雑音として記載されるが、いく人かの患者においては、高ピッチのわんわんいう音、がやがやいう音、しゅうしゅういう音、きいきいいう音、ぶんぶんいう音、ひゅうひゅういう音またはぴゅうぴゅういう音、あるいはかちかちいう音、かちっという音、うなり声、「コオロギ」または「アマガエル」または「バッタ」の節、声、またはビープ音の形態を取る。耳鳴はまた、風または波のような、「しゅー」という音として記載されている。耳鳴は、断続的であり得るか、または連続的であり得、連続的である場合には、耳鳴は、大きな急迫の原因であり得る。いく人かの個体において、耳鳴の強度は、肩、頭、下、顎、または眼の運動により変化し得る。現在まで、耳鳴に対する満足な治療は存在していない。
【００８１】
部分的な求心路遮断は、聴覚系における緊張抑制の損失を生じ、これは、不適切な神経形成変化をもたらし得、最終的に、耳鳴の病態生理学として発現する。ＧＡＢＡの病理学的ダウンレギュレーションは、この抑制の損失の潜在的な機構を提供する。例えば、耳鳴の動物モデルにおいて、ビガバトリン（ＧＡＢＡアゴニスト）が、耳鳴の精神物理的証拠を完全に可逆的に排除する。Ｂｒｏｚｏｓｋｉ．ら（２００７）Ｊ  Ａｓｓｏｃ  Ｒｅｓ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８（１）：１０５−１１８。さらに、マウスにおけるＮＫＣＣ１遺伝子の妨害は、聴力損失を引き起こす。Ｋａｈｌｅら，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（４６）：１６７８３−１６７８８。従って、ＧＡＢＡ作動性系および／またはＮＫＣＣ１を標的化する治療剤は、耳鳴の処置において有用であり得る。
【００８２】
（離脱症候群）
離脱症候群は一般に、身体的依存（例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症候群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メタドン離脱症候群、ＳＳＲＩ投薬中止症候群、ヒドロコドン離脱症候群）を生じる能力を有する薬物（例えば、投薬、娯楽薬および／またはアルコール）の突然の中止の後の、異常な身体特徴または心理学的特徴に関連する。通常の離脱症状としては、発汗、振せん、嘔吐、不安、不眠症、および筋肉痛が挙げられる。離脱には、様々な段階が存在する。一般に、ヒトは、次第に気分が悪くなり始め、プラトーに達し、次いで、それらの症状は消散し始める。しかし、特定の薬物（例えば、ベンゾジアゼピン、アルコール）からの離脱は致命的であり得、従って、いずれかの型の薬物の突然の投薬中止は、推奨されない。さらに、多くの嗜癖は、ＧＡＢＡ作動性系に影響を与える化合物（例えば、アルコールおよびベンゾジアゼピン）を包含する。従って、ヒトがこの化合物の使用をやめると、ＧＡＢＡ作動性系は、離脱症候群の症状に関与する。Ｎｕｔｔ  ａｎｄ  Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓ（２００８）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５４（２）：３９７−４０５。従って、ＧＡＢＡ作動性系に作用する薬剤は、離脱症候群を処置するための治療剤を提供し得る。
【００８３】
従って、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１およびＮＫＣＣ２）が関与する疾患、障害、および状態（依存性障害、不安障害、腹水、双極性障害、がん、内皮角膜ジストロフィ、水腫、うつ病、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、眼疾患、疼痛、疱疹後神経痛、および統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のための組成物および方法が、必要とされ続けている。さらに、ＧＡＢＡＡレセプターが関与する疾患、障害、および状態（アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のための組成物および方法が、必要とされ続けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００８４】
（発明の要旨）
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１Ａ）
式ＩＸ：
【００８５】
【化１】
2011231094.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｅ）−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨＣＨ２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ７が水素である場合、Ｒ６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ６とＲ７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない、
化合物。
（項目２Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３Ａ）
Ｒ６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５Ａ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目６Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７Ａ）
Ｒ７が水素であり、そしてＲ６がエチル、２−（１−ピペリジニル）エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８Ａ）
Ｒ６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ７がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９Ａ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１０Ａ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１Ａ）
Ｒ６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１２Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１３Ａ）
式Ｘ：
【００８６】
【化２】
2011231094.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【００８７】
【化３】
2011231094.tif 000004
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
化合物。
（項目１４Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５Ａ）
Ｒ８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチルまたは２−（１−ピペリジニル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１７Ａ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１８Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１９Ａ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８が、ベンジル、メチル、エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２０Ａ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２１Ａ）
Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２２Ａ）
Ｒ８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２３Ａ）
Ｒ８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２４Ａ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２５Ａ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２６Ａ）
Ｒ１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２７Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２８Ａ）
上記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２９Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３０Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３１Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３２Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目３３Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＩＸ：
【００８８】
【化４】
2011231094.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない、
方法。
（項目３４Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３５Ａ）
Ｒ６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３６Ａ）
Ｒ６がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３７Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３８Ａ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３９Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４０Ａ）
Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が、ベンジル、エチルまたは３−（ピペリジン−１−イル）プロピルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４１Ａ）
Ｒ６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ７がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４２Ａ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４３Ａ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４４Ａ）
Ｒ６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４５Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式Ｘ：
【００８９】
【化５】
2011231094.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
方法。
（項目４６Ａ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４７Ａ）
Ｒ８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチル、または２−（ピペリジン−１−イル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４８Ａ）
Ｒ８がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４９Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５０Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５１Ａ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５２Ａ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５３Ａ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５４Ａ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５５Ａ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５６Ａ）
Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５７Ａ）
Ｒ８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５８Ａ）
Ｒ８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５９Ａ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６０Ａ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６１Ａ）
Ｒ１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６２Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６３Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６４Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６５Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６６Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６７Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６８Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目６９Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目７０Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目７１Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：
【００９０】
【化６】
2011231094.tif 000007
【００９１】
【化７】
2011231094.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＲ１２、ＳＲ１２であり、ここでＲ１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；ヘテロアリール、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、またはカルボニルヘテロアリールである、
方法。
（項目７２Ａ）
上記化合物が、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目７３Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７４Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７５Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７６Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７７Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２がピバロイルオキシメチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７８Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７９Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８０Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８１Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８２Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８３Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−テトラヒドロオキサゾリルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８４Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−テトラヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８５Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８６Ａ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−チオモルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８７Ａ）
上記化合物が、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目８８Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２がベンジルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８９Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ-−ジエチルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９０Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ-−ジベンジルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９１Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２−フェニルエチルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９２Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９３Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９４Ａ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９５Ａ）
上記化合物が、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目９６Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、ピレタニドモノアルキルアミド、ピレタニドモノアルキルチオアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目９７Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノベンジルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目９８Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノエチルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目９９Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノベンジルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１００Ａ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノエチルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０１Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＶＩＩ：
【００９２】
【化８】
2011231094.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、カルボニルアルキルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリール、およびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、
方法。
（項目１０２Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＶＩＩＩ：
【００９３】
【化９】
2011231094.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを投与する工程を包含し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ−は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ−は存在しない、
方法。
（項目１０３Ａ）
Ｒ７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０４Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＩＶ：
【００９４】
【化１０】
2011231094.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキル、またはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
方法。
（項目１０５Ａ）
上記化合物が、式：
【００９５】
【化１１】
2011231094.tif 000012
【００９６】
【化１２】
2011231094.tif 000013
【００９７】
【化１３】
2011231094.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０６Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＶ：
【００９８】
【化１４】
2011231094.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールである、
方法。
（項目１０７Ａ）
上記化合物が、式：
【００９９】
【化１５】
2011231094.tif 000016
【０１００】
【化１６】
2011231094.tif 000017
【０１０１】
【化１７】
2011231094.tif 000018
【０１０２】
【化１８】
2011231094.tif 000019
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１０８Ａ）
式Ｘ：
【０１０３】
【化１９】
2011231094.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
化合物。
（項目１０９Ａ）
式ＩＸ：
【０１０４】
【化２０】
2011231094.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない、
化合物。
（項目１１０Ａ）
フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミド、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、化合物。
（項目１１１Ａ）
上記式Ｘの化合物が、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニドＮ−モルホリニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１２Ａ）
上記式ＩＸの化合物が、フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドベンジルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１３Ａ）
フロセミドＮ−モルホリニルアミドを作製する方法であって：
（ａ）ブメタニドと少なくとも２つのカップリング剤とを合わせて、反応性中間体を得る工程；および
（ｂ）該反応性中間体をモルホリンと反応させて、フロセミドＮ−モルホリニルアミドを得る工程、
を包含する、方法。
（項目１１４Ａ）
上記少なくとも２つのカップリング剤が、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１１５Ａ）
式ＸＶＩ：
【０１０５】
【化２１】
2011231094.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１６Ａ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１１７Ａ）
ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＶＩ：
【０１０６】
【化２２】
2011231094.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１８Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式ＸＶＩ：
【０１０７】
【化２３】
2011231094.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１１９Ａ）
ＧＡＢＡＡレセプターが関与する疾患を処置する方法であって、ブメタニド誘導体を投与する工程を包含する、方法。
（項目１２０Ａ）
上記疾患が、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２１Ａ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２２Ａ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２３Ａ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２４Ａ）
ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、方法。
（項目１２５Ａ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２６Ａ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２７Ａ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１２８Ａ）
式ＸＶＩＩ：
【０１０８】
【化２４】
2011231094.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ１は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１２９Ａ）
式ＸＶＩＩＩ：
【０１０９】
【化２５】
2011231094.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１３０Ａ）
式ＸＩＸ：
【０１１０】
【化２６】
2011231094.tif 000027
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６４）−Ｒ６５、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６６であり、ここでＲ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１３１Ａ）
Ｒ６３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シアノメチル、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３２Ａ）
Ｒ６４、Ｒ６５、およびＲ６６が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３３Ａ）
式ＸＸ：
【０１１１】
【化２７】
2011231094.tif 000028
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物。
（項目１３４Ａ）
Ｒ６７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３５Ａ）
Ｒ６７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３６Ａ）
Ｒ６７がアミノである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３７Ａ）
式ＸＸＩ：
【０１１２】
【化２８】
2011231094.tif 000029
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６８は、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり；
Ｒ６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ７０は水素であるか、またはＲ６９およびＲ７０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１３８Ａ）
Ｒ６８が、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、またはペンタンスルホニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３９Ａ）
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここで：
Ｒ６９が、水素、フェニル、シクロペンタジエニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチルメチル、ベンジル、ピペリジニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、チオフェン−イルメチル、ピリジニルメチル、またはピロリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４０Ａ）
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここでＲ７０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４１Ａ）
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここで：
Ｒ６９およびＲ７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−モルホリニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４２Ａ）
式ＸＸＩＩ：
【０１１３】
【化２９】
2011231094.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ７３およびＲ７４は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１４３Ａ）
Ｒ７１がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４４Ａ）
Ｒ７１が−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり、ここで：
Ｒ７３およびＲ７４が各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４５Ａ）
Ｒ７２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルアミノ、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、フラニルオキシ、ピリジニル、ピペリジニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４６Ａ）
式ＸＸＩＩＩ：
【０１１４】
【化３０】
2011231094.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物。
（項目１４７Ａ）
Ｒ７５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピリジニルメチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ベンジル、またはピリジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４８Ａ）
Ｒ７６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４９Ａ）
式ＸＸＩＶ：
【０１１５】
【化３１】
2011231094.tif 000032
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり；
Ｒ７８は、−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ８０およびＲ８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１５０Ａ）
Ｒ７７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５１Ａ）
Ｒ７７が−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり、ここで：
Ｒ７９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５２Ａ）
Ｒ７７が−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり、ここで：
Ｒ８０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５３Ａ）
Ｒ７８が−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２であり、ここで：
Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５４Ａ）
Ｒ７８が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェン−イル、フラニル、またはチオモルホリニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５５Ａ）
Ｒ７８が−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２であり、ここで：
Ｒ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５６Ａ）
式ＸＸＶ：
【０１１６】
【化３２】
2011231094.tif 000033
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物。
（項目１５７Ａ）
Ｒ８３が、フルオロ、ブロモ、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニルアミノ、フラニルアミノ、チオフェン−イルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、トリアジニルアミノ、フェノキシ、フラニルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ、フェニルチオ、フラニルチオ、チオフェン−イルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ピリジニルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、またはトリアジニルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５８Ａ）
式ＸＸＶＩ：
【０１１７】
【化３３】
2011231094.tif 000034
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８６は、−Ｎ（Ｒ８７）−Ｒ８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ８７およびＲ８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ８７およびＲ８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ８５は存在しない、
化合物。
（項目１５９Ａ）
Ｒ６０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６０Ａ）
Ｒ６０が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ベンジル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチル、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６１Ａ）
Ｒ６１およびＲ６２が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ベンジル、フェニル、ナフチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであるか；あるいはＲ６１およびＲ６２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６２Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１６３Ａ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６４Ａ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６５Ａ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６６Ａ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６７Ａ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６８Ａ）
上記化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６９Ａ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７０Ａ）
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７１Ａ）
上記化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７２Ａ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７３Ａ）
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７４Ａ）
上記化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７５Ａ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７６Ａ）
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７７Ａ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。
（項目１７８Ａ）
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７９Ａ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８０Ａ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８１Ａ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８２Ａ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８３Ａ）
上記化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８４Ａ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８５Ａ）
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８６Ａ）
上記化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８７Ａ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８８Ａ）
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８９Ａ）
上記化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９０Ａ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９１Ａ）
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９２Ａ）
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【０１１８】
【化３４】
2011231094.tif 000035
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではなく；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
【０１１９】
例えば、本発明はまた、以下の項目を提供する：
（項目１Ｂ）
式ＩＸ：
【０１２０】
【化３５】
2011231094.tif 000036
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｅ）−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨＣＨ２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ７が水素である場合、Ｒ６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ６とＲ７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない、
化合物。
（項目２Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３Ｂ）
Ｒ６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目４Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目５Ｂ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目６Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目７Ｂ）
Ｒ７が水素であり、そしてＲ６がエチル、２−（１−ピペリジニル）エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目８Ｂ）
Ｒ６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ７がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目９Ｂ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１０Ｂ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１Ｂ）
Ｒ６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１２Ｂ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１３Ｂ）
式Ｘ：
【０１２１】
【化３６】
2011231094.tif 000037
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【０１２２】
【化３７】
2011231094.tif 000038
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
化合物。
（項目１４Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５Ｂ）
Ｒ８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチルまたは２−（１−ピペリジニル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１７Ｂ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１８Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１９Ｂ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８が、ベンジル、メチル、エチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２０Ｂ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２１Ｂ）
Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２２Ｂ）
Ｒ８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２３Ｂ）
Ｒ８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２４Ｂ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２５Ｂ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２６Ｂ）
Ｒ１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２７Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２８Ｂ）
上記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目２９Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３０Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３１Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目３２Ｂ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目３３Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＩＸ：
【０１２３】
【化３８】
2011231094.tif 000039
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない、
組成物。
（項目３４Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３５Ｂ）
Ｒ６が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３６Ｂ）
Ｒ６がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３７Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３８Ｂ）
Ｙが硫黄であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目３９Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４０Ｂ）
Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が、ベンジル、エチルまたは３−（ピペリジン−１−イル）プロピルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４１Ｂ）
Ｒ６がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ７がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４２Ｂ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４３Ｂ）
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４４Ｂ）
Ｒ６がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４５Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｘ：
【０１２４】
【化３９】
2011231094.tif 000040
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
組成物。
（項目４６Ｂ）
ＹおよびＺが酸素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４７Ｂ）
Ｒ８が、オクチル、デシル、プレニル、２−シアノエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、Ｒ−１−フェニルエチル、Ｓ−１−フェニルエチル、または２−（ピペリジン−１−イル）エチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４８Ｂ）
Ｒ８がシアノメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目４９Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５０Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが硫黄である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５１Ｂ）
Ｙが酸素であり、そしてＺが窒素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５２Ｂ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５３Ｂ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５４Ｂ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５５Ｂ）
Ｒ９が水素であり、そしてＲ８がＲ−１−フェニルエチルまたはＳ−１−フェニルエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５６Ｂ）
Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５７Ｂ）
Ｒ８がアルキルアミノジアルキルであり、そしてＲ９がメチルまたはアルキルアミノジアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５８Ｂ）
Ｒ８がアルカリールオキシアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目５９Ｂ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６０Ｂ）
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ホモピペリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６１Ｂ）
Ｒ１０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６２Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６３Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６４Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ１０がアルキルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６５Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｚが酸素であり、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ１０がブチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６６Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、ピペリドン環、テトラヒドロイミダゾール環、ピラゾリジン環、チアゾリジン環、またはイソチアゾリジン環を形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６７Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン、テトラヒドロイミダゾール、ピラゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ピペリドン、モルホリン、およびチオモルホリンを形成し、該複素環の少なくとも１つの炭素原子が、少なくとも１つのアルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、スルホンアミド置換基、ハロ置換基、シアノ置換基、ヒドロキシ置換基、アミノ置換基、アルコキシ置換基、アルケニル置換基、またはアルキニル置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６８Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、そしてＲ８およびＲ９が、これらが結合する原子と一緒になって、ピペラジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリダジン環、テトラヒドロイミダゾール環、またはピラゾリジン環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル環内のＺ以外の窒素原子が、アルキル置換基、シクロアルキル置換基、アラルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、ヘテロシクリル置換基、アシル置換基、チオアシル置換基、スルホニル置換基、またはスルホンアミド置換基により置換されている、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目６９Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７０Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｚが窒素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がエチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７１Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：
【０１２５】
【化４０】
2011231094.tif 000041
【０１２６】
【化４１】
2011231094.tif 000042
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＲ１２、ＳＲ１２であり、ここでＲ１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；ヘテロアリール、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、またはカルボニルヘテロアリールである、
組成物。
（項目７２Ｂ）
上記化合物が、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７３Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７４Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７５Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７６Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキシエチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７７Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２がピバロイルオキシメチルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７８Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目７９Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８０Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８１Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８２Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８３Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−テトラヒドロオキサゾリルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８４Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−テトラヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８５Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８６Ｂ）
Ｙが硫黄であり、Ｒ１１がＮ−チオモルホリニルであり、Ｒ１３がフェノキシであり、そしてＲ１４およびＲ１５が水素である式ＸＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８７Ｂ）
上記化合物が、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８８Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２がベンジルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目８９Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ-−ジエチルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９０Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ，Ｎ-−ジベンジルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９１Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＯＲ１２であり、Ｒ１２が２−フェニルエチルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９２Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がピペリジン−１−イルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９３Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１がＮ−モルホリニルであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９４Ｂ）
Ｙが酸素であり、Ｒ１１が３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノであり、Ｒ１３がクロロであり、そしてＲ１４とＲ１５との両方が水素である式ＸＩＩの化合物を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９５Ｂ）
上記化合物が、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｏ−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−Ｃ＝Ｓ−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩またはピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９６Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、ピレタニドモノアルキルアミド、ピレタニドモノアルキルチオアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の化合物を含有する、組成物。
（項目９７Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノベンジルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９８Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルアミドがモノエチルアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目９９Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノベンジルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１００Ｂ）
上記ピレタニドモノアルキルチオアミドがモノエチルチオアミド誘導体である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０１Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩ：
【０１２７】
【化４２】
2011231094.tif 000043
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、カルボニルアルキルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリール、およびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、
組成物。
（項目１０２Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＶＩＩＩ：
【０１２８】
【化４３】
2011231094.tif 000044
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを含有し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ；アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル）などの生体適合性ポリマー；メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルオキシアルキルヘテロアリール、メチルチオアルキル、メチルチオアルカリール、およびメチルチオアルキルヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ−は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ−は存在しない、
組成物。
（項目１０３Ｂ）
Ｒ７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０４Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＩＶ：
【０１２９】
【化４４】
2011231094.tif 000045
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキル、またはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
組成物。
（項目１０５Ｂ）
上記化合物が、式：
【０１３０】
【化４５】
2011231094.tif 000046
【０１３１】
【化４６】
2011231094.tif 000047
【０１３２】
【化４７】
2011231094.tif 000048
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０６Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶ：
【０１３３】
【化４８】
2011231094.tif 000049
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールである、
組成物。
（項目１０７Ｂ）
上記化合物が、式：
【０１３４】
【化４９】
2011231094.tif 000050
【０１３５】
【化５０】
2011231094.tif 000051
【０１３６】
【化５１】
2011231094.tif 000052
【０１３７】
【化５２】
2011231094.tif 000053
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１０８Ｂ）
式Ｘ：
【０１３８】
【化５３】
2011231094.tif 000054
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない、
化合物。
（項目１０９Ｂ）
式ＩＸ：
【０１３９】
【化５４】
2011231094.tif 000055
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない、
化合物。
（項目１１０Ｂ）
フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミド、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、化合物。
（項目１１１Ｂ）
上記式Ｘの化合物が、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル、ブメタニドジメチルアミド、ブメタニドベンジルアミド、ブメタニドベンジルメチルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン、ブメタニドメチルアミド、ブメタニドエチルアミド、ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド、（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド、ブメタニドＮ−モルホリニルアミド、ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド、（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル、ブメタニド２−メトキシベンジルエステル、ブメタニドフェネチルエステル、ブメタニドフェンブチルエステル、ブメタニドｎ−オクチルエステル、ブメタニドｎ−デシルエステル、ブメタニドプレニルエステル、ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１２Ｂ）
上記式ＩＸの化合物が、フロセミドデシルエステル、フロセミドプレニルエステル、フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル、フロセミドフェネチルエステル、フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル、フロセミドエチルアミド、フロセミドベンジルアミド、フロセミドＮ−ピペリジニルアミド、フロセミドＮ−モルホリニルアミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド、フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド、フロセミドピペリジニルエチルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１１３Ｂ）
フロセミドＮ−モルホリニルアミドを作製する方法であって：
（ａ）ブメタニドと少なくとも２つのカップリング剤とを合わせて、反応性中間体を得る工程；および
（ｂ）該反応性中間体をモルホリンと反応させて、フロセミドＮ−モルホリニルアミドを得る工程、
を包含する、方法。
（項目１１４Ｂ）
上記少なくとも２つのカップリング剤が、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１１５Ｂ）
式ＸＶＩ：
【０１４０】
【化５５】
2011231094.tif 000056
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１６Ｂ）
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１１７Ｂ）
ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：
【０１４１】
【化５６】
2011231094.tif 000057
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
（項目１１８Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式ＸＶＩ：
【０１４２】
【化５７】
2011231094.tif 000058
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
（項目１１９Ｂ）
ＧＡＢＡＡレセプターが関与する疾患を処置するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
（項目１２０Ｂ）
上記疾患が、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２１Ｂ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２２Ｂ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２３Ｂ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２４Ｂ）
ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗するための組成物であって、ブメタニド誘導体を含有する、組成物。
（項目１２５Ｂ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα４サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２６Ｂ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα５サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２７Ｂ）
上記ＧＡＢＡＡレセプターがα６サブユニットを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１２８Ｂ）
式ＸＶＩＩ：
【０１４３】
【化５８】
2011231094.tif 000059
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ１は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１２９Ｂ）
式ＸＶＩＩＩ：
【０１４４】
【化５９】
2011231094.tif 000060
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物。
（項目１３０Ｂ）
式ＸＩＸ：
【０１４５】
【化６０】
2011231094.tif 000061
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６４）−Ｒ６５、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６６であり、ここでＲ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１３１Ｂ）
Ｒ６３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シアノメチル、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３２Ｂ）
Ｒ６４、Ｒ６５、およびＲ６６が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３３Ｂ）
式ＸＸ：
【０１４６】
【化６１】
2011231094.tif 000062
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物。
（項目１３４Ｂ）
Ｒ６７が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３５Ｂ）
Ｒ６７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３６Ｂ）
Ｒ６７がアミノである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３７Ｂ）
式ＸＸＩ：
【０１４７】
【化６２】
2011231094.tif 000063
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６８は、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり；
Ｒ６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ７０は水素であるか、またはＲ６９およびＲ７０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１３８Ｂ）
Ｒ６８が、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、またはペンタンスルホニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１３９Ｂ）
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここで：
Ｒ６９が、水素、フェニル、シクロペンタジエニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチルメチル、ベンジル、ピペリジニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、チオフェン−イルメチル、ピリジニルメチル、またはピロリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４０Ｂ）
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここでＲ７０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４１Ｂ）
Ｒ６８が−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり、ここで：
Ｒ６９およびＲ７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−モルホリニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４２Ｂ）
式ＸＸＩＩ：
【０１４８】
【化６３】
2011231094.tif 000064
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ７３およびＲ７４は各々独立してアルキルである、
化合物。
（項目１４３Ｂ）
Ｒ７１がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４４Ｂ）
Ｒ７１が−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり、ここで：
Ｒ７３およびＲ７４が各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４５Ｂ）
Ｒ７２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルアミノ、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、フラニルオキシ、ピリジニル、ピペリジニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはペンチルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４６Ｂ）
式ＸＸＩＩＩ：
【０１４９】
【化６４】
2011231094.tif 000065
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物。
（項目１４７Ｂ）
Ｒ７５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、シクロペンタジエニルメチル、ピロリルメチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピリジニルメチル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、ベンジル、またはピリジニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４８Ｂ）
Ｒ７６が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１４９Ｂ）
式ＸＸＩＶ：
【０１５０】
【化６５】
2011231094.tif 000066
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり；
Ｒ７８は、−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ８０およびＲ８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物。
（項目１５０Ｂ）
Ｒ７７がヒドロキシである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５１Ｂ）
Ｒ７７が−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり、ここで：
Ｒ７９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５２Ｂ）
Ｒ７７が−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり、ここで：
Ｒ８０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロペンタジエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンタジエニルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５３Ｂ）
Ｒ７８が−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２であり、ここで：
Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５４Ｂ）
Ｒ７８が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、チオフェン−イル、フラニル、またはチオモルホリニルである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５５Ｂ）
Ｒ７８が−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２であり、ここで：
Ｒ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５６Ｂ）
式ＸＸＶ：
【０１５１】
【化６６】
2011231094.tif 000067
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物。
（項目１５７Ｂ）
Ｒ８３が、フルオロ、ブロモ、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フェニルアミノ、フラニルアミノ、チオフェン−イルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、トリアジニルアミノ、フェノキシ、フラニルオキシ、チオフェン−イルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ、フェニルチオ、フラニルチオ、チオフェン−イルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ピリジニルチオ、ピリダジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラジニルチオ、またはトリアジニルチオである、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１５８Ｂ）
式ＸＸＶＩ：
【０１５２】
【化６７】
2011231094.tif 000068
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８６は、−Ｎ（Ｒ８７）−Ｒ８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ８７およびＲ８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ８７およびＲ８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ８５は存在しない、
化合物。
（項目１５９Ｂ）
Ｒ６０が水素である、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６０Ｂ）
Ｒ６０が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ベンジル、フラニルメチル、メチルチオフェン−イル、ピロリルメチル、またはピリジニルメチル、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６１Ｂ）
Ｒ６１およびＲ６２が各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ベンジル、フェニル、ナフチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであるか；あるいはＲ６１およびＲ６２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリニジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ホモピペリジニル、または１−ピペラジニルを形成する、上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
（項目１６２Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。
（項目１６３Ｂ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６４Ｂ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６５Ｂ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６６Ｂ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６７Ｂ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６８Ｂ）
上記化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１６９Ｂ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７０Ｂ）
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７１Ｂ）
上記化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７２Ｂ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７３Ｂ）
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７４Ｂ）
上記化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７５Ｂ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７６Ｂ）
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７７Ｂ）
依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の上記項目のうちのいずれかに記載の化合物を含有する、組成物。
（項目１７８Ｂ）
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して増加した親油性を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１７９Ｂ）
上記親油性が分配係数により測定される、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８０Ｂ）
上記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群より選択されるループ利尿薬と比較して低下した利尿作用を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８１Ｂ）
上記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に阻害する、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８２Ｂ）
ＮＫＣＣ２の阻害が、ＮＫＣＣ１に対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８３Ｂ）
上記化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８４Ｂ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８５Ｂ）
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８６Ｂ）
上記化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８７Ｂ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８８Ｂ）
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１８９Ｂ）
上記化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対するアンタゴニストである、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９０Ｂ）
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの拮抗が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する影響の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９１Ｂ）
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する上記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物についてのＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、上記項目のうちのいずれかに記載の組成物。
（項目１９２Ｂ）
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【０１５３】
【化６８】
2011231094.tif 000069
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方が、エチルまたはベンジルであるわけではなく；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない、
上記項目のうちのいずれかに記載の化合物。
【０１５４】
（本開示の摘要）
（摘要）
本発明は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、およびこのようなアナログを含有する組成物を提供する。本発明はまた、これらのブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログを含有する薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法を提供する。これらのアナログの全ては、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体またはＧＡＢＡＡレセプターが関与する状態（依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の処置および／または予防のために特に有用である。
【０１５５】
本発明は、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩによる化合物を提供し、これらの化合物は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（これらの誘導体およびプロドラッグが挙げられる）である。本発明の化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する。本発明の化合物はまた、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡＡレセプターが関与する状態の処置において有用であり得る。
【０１５６】
本発明の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および／またはＶＩ：
【０１５７】
【化６９】
2011231094.tif 000070
【０１５８】
【化７０】
2011231094.tif 000071
による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を提供し、これらの式において、
Ｒ１は存在しないか、Ｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は存在しないか、Ｈであるか、あるいはＲ１がＯまたはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され、そしてＲ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換された、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；そして
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、ならびにこれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩）からなる群より選択され、いくつかの実施形態においては、以下の条件を伴う：Ｒ１がＯであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、式ＩのＲ３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はブメタニドではなく；Ｒ１がＯであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ３はＣｌではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドではなく；Ｒ１がＯであり、Ｒ３がＣｌであり、かつＲ４およびＲ５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ２はメチルではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドメチルエステルではなく；Ｒ１がＯであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、式ＶのＲ３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物はピレタニドではない。
【０１５９】
本発明の実施形態は、式ＶＩＩ：
【０１６０】
【化７１】
2011231094.tif 000072
による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を提供し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義されており；そして
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され、ただし、いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである場合、式ＶＩＩのＲ３はＣｌではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物はアゾセミドではない。
【０１６１】
本発明の実施形態はさらに、式ＶＩＩＩ：
【０１６２】
【化７２】
2011231094.tif 000073
による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を提供し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ７は存在しないか、または非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され；そして
Ｘ−は、ハロゲン化物（例えば、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物）、または陰イオン性部分（例えば、メシレートまたはトシレート）であるか；あるいは、Ｘ−は存在せず、この化合物は「内」塩または双性イオン性塩（Ｒ７がＨである場合；以下の構造ＶＩＩＩａを参照のこと）を形成し、ただし、いくつかの実施形態において、Ｒ７は常に存在し、そしてＸ−は存在せず、そして酸性プロトンは、カルボニル部分およびスルホニル部分に隣接する窒素から除去されている。より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物はトルセミドではない。
【０１６３】
【化７３】
2011231094.tif 000074
１つの局面において、本発明はまた、式ＩＸ：
【０１６４】
【化７４】
2011231094.tif 000075
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｙが酸素でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルではなく；
Ｙが硫黄でありかつＺが硫黄である場合、Ｒ６はメチルでもアルキルアミノジアルキルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ６は、メチルでも、エチルでも、ブチルでも、メチルシアノでも、非置換ベンジルでも、クロロメチルでも、２，２，２−トリクロロエチルでも、エチル−Ｎ−モルホリニルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチルアミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロピルアミノでも、（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−（Ｅ）−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨＣＨ２−でもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ７が水素である場合、Ｒ６は、２−（４−ピペラジン−１−イル）エチルでも、３−ピリジルメチルでも、非置換ベンジルでも、ｎ−ブチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ６とＲ７との両方が、非置換ベンジルまたはエチルであるわけではない。
【０１６５】
別の局面において、本発明は、式Ｘ：
【０１６６】
【化７５】
2011231094.tif 000076
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、
Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在せず；
Ｚが酸素でありかつＲ８が水素である場合、Ｒ１０は水素でもメチルでもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが酸素である場合、Ｒ８は、メチルでも、非置換ベンジルでも、ブチルでも、メチルシアノでもなく；
Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であり、かつＲ９が水素である場合、Ｒ８は、水素でも、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルでも、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルでも、２−（Ｎ−モルホリニル）エチルでも、２−ピリジルメチルでも、３−ピリジルメチルでも、４−ピリジルメチルでも、２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エチルでも、式
【０１６７】
【化７６】
2011231094.tif 000077
のスルタミル基でもなく；
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８とＲ９との両方がエチルまたはベンジルであるわけではないか；あるいは
Ｙが酸素でありかつＺが窒素である場合、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−１−イル基も、４−メチルピペラジン−１−イル基も、Ｎ−モルホリニル基も形成しない。
【０１６８】
なお別の局面において、本発明は、式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：
【０１６９】
【化７７】
2011231094.tif 000078
【０１７０】
【化７８】
2011231094.tif 000079
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＲ１２、ＳＲ１２であり、ここでＲ１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、またはＮ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、またはカルボニルアリールである。
【０１７１】
なお別の局面において、本発明は、式ＸＩＶ：
【０１７２】
【化７９】
2011231094.tif 000080
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ１７は存在しない。
【０１７３】
別の局面において、本発明は、式ＸＶ：
【０１７４】
【化８０】
2011231094.tif 000081
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、またはアルカリールである。
【０１７５】
本発明はまた、ブメタニドの誘導体（そのプロドラッグが挙げられる）である化合物を提供する。本発明の実施形態は、式ＸＶＩ：
【０１７６】
【化８１】
2011231094.tif 000082
（３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸）
による化合物；
式ＸＶＩＩ：
【０１７７】
【化８２】
2011231094.tif 000083
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｙ１は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物；
式ＸＶＩＩＩ：
【０１７８】
【化８３】
2011231094.tif 000084
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｘ−であり、ここでｘは、０、１、または２のいずれかであり；
Ｒ６０は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成する、
化合物；
式ＸＩＸ：
【０１７９】
【化８４】
2011231094.tif 000085
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＩＸにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６３は、アルキル、アルキルシアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６４）−Ｒ６５、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６６であり、ここでＲ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は各々独立してアルキルである、
化合物；
式ＸＸ：
【０１８０】
【化８５】
2011231094.tif 000086
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；そして
Ｒ６７は、水素、ヒドロキシ、またはアミノである、
化合物；
式ＸＸＩ：
【０１８１】
【化８６】
2011231094.tif 000087
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６８は、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｎ（Ｒ６９）−Ｒ７０であり；
Ｒ６９は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたはアルキルヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ７０は水素であるか、またはＲ６９およびＲ７０が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物；
式ＸＸＩＩ：
【０１８２】
【化８７】
2011231094.tif 000088
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７１は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７３）−Ｒ７４であり；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；そして
Ｒ７３およびＲ７４は各々独立してアルキルである、
化合物；
式ＸＸＩＩＩ：
【０１８３】
【化８８】
2011231094.tif 000089
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７５は、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ７６は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物；
式ＸＸＩＶ：
【０１８４】
【化８９】
2011231094.tif 000090
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７７は、ヒドロキシまたは−Ｎ（Ｒ７９）−Ｒ８０であり；
Ｒ７８は、−Ｎ（Ｒ８１）−Ｒ８２またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７９は、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；
Ｒ８０およびＲ８１は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであり；そして
Ｒ８２は、水素、アルキル、アリールであるか、あるいはＲ８１およびＲ８２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物；
式ＸＸＶ：
【０１８５】
【化９０】
2011231094.tif 000091
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ８３は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオである、
化合物；
式ＸＸＶ：
【０１８６】
【化９１】
2011231094.tif 000092
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいはＲ６１およびＲ６２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく１つ以上のヘテロ原子を有し得る４員〜８員の環を形成し；
Ｒ７２は、ハロ、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり；
Ｒ８４は、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８５は、水素、アルケニル、アルキル、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ８６は、−Ｎ（Ｒ８７）−Ｒ８８、シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ８７およびＲ８８は各々独立して、水素、アルキル、アルカリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、あるいはＲ８７およびＲ８８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ８５は存在しない、
化合物、
を提供する。
【０１８７】
（使用方法）
本発明の実施形態は、本明細書中に記載される、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（これらの誘導体およびプロドラッグが挙げられる）が挙げられる化合物を作製する方法を提供し、そしてさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を提供するための、本明細書中に記載される合成方法により形成される中間体化合物を提供する。
【０１８８】
なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置するための方法に関し、この方法は、有効量の式ＶＩＩ：
【０１８９】
【化９２】
2011231094.tif 000093
の化合物を投与する工程を包含し、式ＶＩＩにおいて、
Ｒ３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリールおよびその塩からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択される。
【０１９０】
なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＶＩＩＩ：
【０１９１】
【化９３】
2011231094.tif 000094
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは双性イオンを投与する工程を包含し、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｒ７は、非置換または置換された、水素、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノジアルキル、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され；そして
Ｘ−は、ハロゲン化物または陰イオン性部分であるか；あるいは
Ｘ−は存在しない。
【０１９２】
なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：
【０１９３】
【化９４】
2011231094.tif 000095
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない。
【０１９４】
好ましい様式において、この方法のために投与される化合物は、上に記載されたただし書きに適う。
【０１９５】
別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：
【０１９６】
【化９５】
2011231094.tif 000096
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない。
【０１９７】
なお別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：
【０１９８】
【化９６】
2011231094.tif 000097
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない。
【０１９９】
なお別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：
【０２００】
【化９７】
2011231094.tif 000098
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない。
【０２０１】
別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームとＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームとの両方を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式ＩＸ：
【０２０２】
【化９８】
2011231094.tif 000099
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＩＸにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキルまたはアルキルアミノジアルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ７は存在しない。
【０２０３】
なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：
【０２０４】
【化９９】
2011231094.tif 000100
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない。
【０２０５】
好ましい様式において、この方法のために投与される化合物は、上に記載されたただし書きに適う。
【０２０６】
なお別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：
【０２０７】
【化１００】
2011231094.tif 000101
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない。
【０２０８】
なお別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：
【０２０９】
【化１０１】
2011231094.tif 000102
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない。
【０２１０】
別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームを阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：
【０２１１】
【化１０２】
2011231094.tif 000103
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない。
【０２１２】
なお別の局面において、本発明は、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームとＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームとの両方を阻害する方法に関し、この方法は、有効量の式Ｘ：
【０２１３】
【化１０３】
2011231094.tif 000104
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式Ｘにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルカリール、ジアルキルアミノアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない。
【０２１４】
なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＸＩ〜ＸＩＩＩ：
【０２１５】
【化１０４】
2011231094.tif 000105
【０２１６】
【化１０５】
2011231094.tif 000106
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩ〜ＸＩＩＩにおいて、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＲ１２、ＳＲ１２であり、ここでＲ１２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルまたはメチルチオアルカリールであるか、あるいは
Ｒ１１は、非置換または置換された、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、またはＮ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノであり；
Ｒ１３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、またはカルボニルアリールである。
【０２１７】
なお別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＸＩＶ：
【０２１８】
【化１０６】
2011231094.tif 000107
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＩＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アリール、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して、水素またはアルキルであり；
ただし、Ｚが酸素または硫黄である場合、Ｒ９は存在しない。
【０２１９】
別の局面において、本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、水腫、内皮角膜ジストロフィ、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、アウラを伴う片頭痛、片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関し、この方法は、有効量の式ＸＶ：
【０２２０】
【化１０７】
2011231094.tif 000108
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式ＸＶにおいて、
Ｙは、酸素、硫黄、またはセレンであり；
Ｚは、酸素、硫黄、または窒素であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキレン、アルキルシアノ、アルキルハロ、アルカリール、アルキルヘテロシクロアルキル、またはアルキルアミノジアルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、アルカリール、アルキルアミノジアルキルまたはアルキルヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルカリールオキシアルキル、またはアルカリールである。
【０２２１】
本発明はまた、ブメタニドの誘導体（そのプロドラッグを含む）である化合物を提供する。本発明の実施形態は、式ＸＶＩ：
【０２２２】
【化１０８】
2011231094.tif 000109
（３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸）
による化合物を提供する。
【０２２３】
（使用方法）
本発明は、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１および／または特定のＧＡＢＡＡレセプターの、選択的アンタゴニストである。
【０２２４】
本発明はまた、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害（依存性障害（例えば、脅迫障害、摂食障害（例えば、肥満症）、麻薬に対する嗜癖／身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン製剤嗜癖、アルコール症、および喫煙）；不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）；腹水（例えば、腹膜腔液、腹膜液過剰、水腹膜、腹水（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｄｒｏｐｓｙ）、腹水に関連するがん、腹水に関連する腫瘍）；双極性障害（例えば、躁うつ病性障害、躁病段階、うつ病段階、混合双極性状態、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、急速交代型双極性障害）；がん（例えば、腫瘍、腹水に関連するがん、腹水に関連する腫瘍）；うつ病（例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、皮質性拡延性うつ病、気分変調（軽度のうつ病））；水腫（例えば、中枢神経系水腫）；内皮角膜ジストロフィ（例えば、後眼房の眼疾患）；てんかん（例えば、発作、てんかん発作、群発性発作、急性発作（例えば、てんかん重積持続状態）、発作障害、および他の発作が関与する神経学的障害（例えば、脳性小児麻痺、大田原症候群））；緑内障（例えば、上昇した眼内圧、閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、開放隅角緑内障）；虚血（例えば、心臓虚血（心筋虚血）、腸虚血、腸間膜動脈虚血（急性腸間膜虚血）、肝臓虚血、および脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）（脳虚血（ｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）））；片頭痛（例えば、頭痛を有する片頭痛、片頭痛バリアント、偏頭痛、頸部片頭痛症候群、急性錯乱片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛）；ニューロパシー性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷、神経路損傷、内臓痛および／または胃痛に関連するニューロパシー性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、神経痛、多発性ニューロパシー、モノニューロパシー、多発単神経炎、自律性ニューロパシー、対側性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太い線維（ｌａｒｇｅ  ｆｉｂｅｒ）末梢性ニューロパシー、細線維（ｓｍａｌｌ  ｆｉｂｅｒ）末梢性ニューロパシー、突発ニューロパシー性疼痛）；侵害受容神経痛；眼疾患（例えば、網膜の疾患（網膜剥離および損傷応答）；種々の網膜要素（例えば、杵状体、網膜錐体、無軸索および水平細胞）間の電気伝達の疾患、網膜の神経節細胞の活性、ミュラー（神経膠）細胞の機能不全、網膜色素上皮の異常な機能；神経接続の発達および適切な維持における網膜の形成の機能不全、引き続く成熟および発達；種々の脈絡網膜疾患および硝子体網膜疾患における正常な電解質ホメオスタシスの調節；糖尿病性網膜症におけるミュラー細胞の異常な機能；網膜の変性疾患（遺伝したものおよび未知の病因のもの）における正常な電気活性の喪失；眼の炎症性の疾患および状態（例えば、脈絡網膜炎、多発性硬化症）；異常な炎症応答および損傷応答を伴う眼における感染プロセス；ブドウ膜炎；網膜のミュラー細胞の異常な機能およびその疾患；ＲＰＥ−網膜色素上皮��機能不全（例えば、ＲＰＥの疾患）；原発性内皮機能不全から生じる内皮（後）角膜ジストロフィ（例えば、フックス内皮角膜ジストロフィ（ＦＥＣＤ）、後部多形性角膜ジストロフィ（ＰＰＣＤ）および先天性遺伝性内皮ジストロフィ（ＣＨＥＤ））；色素性網膜炎；加齢性黄斑変性（例えば、乾性加齢性黄斑変性、滲出性加齢性黄斑変性、および近視性変性）；網膜症（例えば、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、および毒素性網膜症）ならびに眼房水形成の疾患（例えば、緑内障））；疼痛（例えば、炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導されるニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導される神経痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状ヘルペスまたは帯状疱疹に関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛）；疱疹後神経痛（例えば、帯状ヘルペス、帯状疱疹）；ならびに統合失調症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１の選択的アンタゴニストである。
【０２２５】
本発明はまた、ＧＡＢＡＡレセプターが関与する障害（アルツハイマー病（ＡＤ）、依存性障害（例えば、脅迫障害、摂食障害（例えば、肥満症、神経性食欲不振、過食症）、麻薬に対する嗜癖／身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン製剤嗜癖、アルコール症、および喫煙）；不安障害（例えば、不安、急性不安、恐怖性障害、社会的不安障害、脅迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定の恐怖）；自閉症（例えば、自閉症圏障害（ＡＳＤ））；双極性障害（例えば、躁うつ病性障害、躁病段階、うつ病段階、混合双極性状態、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、急速交代型双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害）；うつ病（例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、皮質性拡延性うつ病、気分変調（軽度のうつ病））；てんかん（例えば、発作、てんかん発作、群発性発作、急性発作（例えば、てんかん重積持続状態）、発作障害、および発作が関与する他の神経学的障害（例えば、脳性小児麻痺、大田原症候群））；ハンティングトン病（ＨＤ）（例えば、ハンティングトン舞踏病）；不眠症、片頭痛（例えば、頭痛、片頭痛バリアント、偏頭痛、頸部片頭痛症候群、急性錯乱片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、慢性片頭痛、変態片頭痛が挙げられる片頭痛）；ニューロパシー性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、群発性頭痛、神経損傷、神経路損傷、内臓痛および／または胃痛に関連するニューロパシー性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導されるニューロパシー、ＨＩＶ処置により誘導される神経痛、神経痛、多発性ニューロパシー、モノニューロパシー、多発単神経炎、自律性ニューロパシー、対側性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太い線維末梢性ニューロパシー、細線維末梢性ニューロパシー、突発ニューロパシー性疼痛）；侵害受容疼痛；疼痛（例えば、急性疼痛、炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、化学療法に誘導されるニューロパシー、化学療法に誘導される末梢性ニューロパシー、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状ヘルペスまたは帯状疱疹に関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛、切開術後、外傷関連、火傷、再発性急性疼痛、頭部痛、頭痛、非片頭痛正の、特定の非片頭痛頭部痛、疼痛性チック、疱疹後神経痛、アイスピック頭痛）；パーキンソン病、人格障害、精神病、発作障害、人格障害、統合失調症、耳鳴、および離脱症候群（例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症候群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メタドン離脱症候群、ＳＳＲＩ投薬中止症候群、ヒドロコドン離脱症候群、コカイン離脱症候群、ヘロイン離脱症候群）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。別の好ましい実施形態において、これらの化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。なおさらに好ましい実施形態において、これらの化合物は、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。
【０２２６】
本発明はさらに、依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群からなる群より選択される状態について危険因子を有すると診断された患者を処置するための方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。
【０２２７】
本発明は、なおさらに、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害（依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、内皮角膜ジストロフィ、水腫、てんかん、緑内障、ハンティングトン病、炎症性疼痛、不眠症、虚血、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）に対する危険因子を有すると診断された患者を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１の選択的アンタゴニストである。
【０２２８】
本発明は、なおさらに、ＧＡＢＡＡレセプターが関与する障害（依存性障害、アルツハイマー病、不安障害、自閉症、双極性障害、がん、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、炎症性疼痛、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、アウラを伴わない片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容神経痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、疱疹後神経痛、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない）に対する危険因子を有すると診断された患者を処置するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。別の好ましい実施形態において、これらの化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。なおさらに好ましい実施形態において、これらの化合物は、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターの選択的アンタゴニストである。
【０２２９】
本発明の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【０２３０】
本発明の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を含む化合物を作製する方法を提供し、そしてさらに、本明細書中に記載される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を提供するための合成方法により形成される中間体化合物を提供する。
【０２３１】
本発明の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を含む化合物を備えるキットを提供する。これらのキットは、本明細書中に開示される処置方法において使用され得る。別の実施形態において、これらのキットは、説明書、指示書、ラベル、販売情報、警告、または情報パンフレットを備え得る。
【０２３２】
本発明の実施形態は、疾患、状態、または障害（特に、本明細書中に記載される障害）を処置する方法をさらに提供する。
【０２３３】
本発明の実施形態は、上記有用性を実施するための医薬の調製のための、本明細書中に記載される化合物を含む化合物の使用を提供する。
【０２３４】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、不適切な網膜活性を有する眼疾患において、網膜の機能を調節または改善する。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、網膜色素上皮細胞の細胞内ｐＨを調整する。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、塩化物濃度を調節、変化または変調して、網膜のグリア細胞機能を調節する。
【０２３５】
好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、中枢神経系に対するより強い効果およびより低い利尿作用を伴って、様々な活性を示す。例えば、本明細書中に記載される化合物は、有意な利尿作用なしで、長期間の（維持）治療において使用され得る。また、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログは、これらの利尿作用の欠乏に起因して、利尿薬と一緒に併用療法において使用され得る。さらに、本明細書中に記載される化合物は、利尿薬と組み合わせて、または同時に投与される場合に、利尿薬を妨害せず、重篤な副作用も引き起こさない。
【０２３６】
好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、記載される状態および疾患のうちの１つ以上の処置のために、より特異的であるように標的化される。さらに、これらの化合物は、標的化された系以外の系に対する影響の例をほとんど示さない。また、本明細書中に記載される化合物は、他の薬物と組み合わせて使用される場合に、副作用がより少ないか、または全く有さない（例えば、より低い望ましくない薬物適用相互作用）。さらに、本明細書中に記載される化合物（特に、アナログおよびプロドラッグ）は、有害な作用なしで、より高レベル（＞１００ｍｇ）で投与され得る（例えば、これらの化合物は、高投薬量でよく許容される）。
【０２３７】
別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、第二の薬剤と組み合わせて投与され得る。
【０２３８】
（増強した透過性）
本発明の実施形態は、血液脳関門を通過し得る化合物を提供し、式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、増加した親油性および／または低下した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより、測定され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中に記載される調節（すなわち、予防、管理）方法および／または処置方法において使用される場合、より低い望ましくない副作用を生じ得る。好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、改善されたＣＮＳ薬理学的特性および血液脳関門（ＢＢＢ）を越える増加した遷移を示す。
【０２３９】
（選択的活性）
本発明の実施形態は、血液脳関門を通過し得る化合物（アナログおよびプロドラッグを含む）を提供し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、これらが由来する利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、増加した親油性および／または低下した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより測定され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中に記載される調節（すなわち、予防、管理）方法および／または処置方法において使用される場合、より低い望ましくない副作用を生じ得る。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、以下に提供される有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物の投与後に生じる利尿のレベルは、これらの化合物が由来する親分子の有効量の投与後に生じるレベルの、約９９％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％または約１０％未満である。例えば、この化合物は、同じｍｇ／ｋｇ用量で投与される場合に、その親分子より低い利尿作用を有し得る。あるいは、この化合物は、この化合物が由来する親分子より強力であり得、その結果、より少ない用量の化合物が、症状の効果的な緩和のために必要とされ得、従って、利尿作用をほとんど惹起しないかもしれない。同様に、この化合物は、障害を標的化する効果の、その親分子よりも長い持続時間を有し得る。従って、本発明の化合物は、親分子よりも低い頻度で投与され得、従って、任意の所定の期間以内に、合計でより低い利尿作用をもたらし得る。
【０２４１】
好ましい実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、中枢神経系に対するより強い効果を有する選択的な活性を示し、そして制限されたかもしくは最小の利尿作用を示すか、または利尿作用を示さない。ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、またはトルセミドの好ましいアナログは、その親化合物により生じる利尿作用の５分の１未満、より好ましくは、７分の１未満を生じる。例えば、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）は、代表的に、有意な利尿作用なしで長期間の治療（例えば、維持治療）において使用され得る。また、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログは、利尿薬と一緒に併用療法において使用され得る。なぜなら、これらのアナログは、最小の利尿作用を生じるからである。さらに、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）は、利尿薬と組み合わせてまたは一緒に投与される場合に、利尿薬を妨害せず、重篤な副作用も引き起こさない。
【０２４２】
本明細書中に記載される、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物は、ある種類の状態（Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のうちの少なくとも１つが関与する障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（予防、管理および処置が挙げられる）のために使用され得る。本発明の実施形態は、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体（Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、サイアザイド感受性Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体；終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）；基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）；およびＫ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＫＣＣ１、ＫＣＣ２、ＫＣＣ３、ＫＣＣ４）が挙げられるが、これらに限定されない共輸送体）を修飾し、調節し、阻害し、刺激し、活性化し、そして／または結合する、本明細書中に記載される化合物（そのプロドラッグを含む）を包含する。好ましい実施形態において、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体は、ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２）である。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、これらが由来する利尿薬または利尿薬様化合物と比較して、増加した親油性および／または低下した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより測定され得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本発明に記載される調節（すなわち、予防、管理）方法および／または処置方法において使用される場合に、より少ない望ましくない副作用を生じ得る。
【０２４４】
１つの実施形態において、本発明は、終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を阻害する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）を阻害する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）および終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を阻害する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２４５】
好ましい実施形態において、本発明は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）を阻害する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）の阻害は、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）に対する影響の５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。なお別の実施形態において、本発明は、終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を阻害する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）の阻害は、終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）に対する影響の５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。本明細書中に記載される、いくつかの好ましいブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよび誘導体は、ＧＡＢＡＡレセプターには作用しないかもしれず、またはＧＡＢＡＡレセプターに対する最小の活性を示すのみであり得る。
【０２４６】
本明細書中に記載される、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、および／またはＸＸＶの化合物は、ある種類の状態（ＧＡＢＡＡレセプターのうちの少なくとも１つが関与する障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（予防、管理および処置が挙げられる）のために使用され得る。
【０２４７】
別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＣＮＳにおけるＧＡＢＡＡレセプターのサブセットに対する選択的効果、およびＧＡＢＡＡレセプターに作用する因子に通常関連するよりも少ない副作用を示し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、低い鎮静、および呼吸機能、認識機能、または運動機能の低い抑制を示す。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α５サブユニットまたはα６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対して、選択的効果を示し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対して、選択的効果を示す。
【０２４８】
１つの実施形態において、本発明は、平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、α４サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。なお別の実施形態において、本発明は、α５サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、α６サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２４９】
別の実施形態において、本発明は、α４サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、α１サブユニットを有するＧＡＢＡＡレセプターの拮抗は、α４レセプターを有するＧＡＢＡＡレセプターに対する効果の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。なお別の実施形態において、本発明は、α５サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、α１サブユニットを有するＧＡＢＡＡレセプターの拮抗は、α５レセプターを有するＧＡＢＡＡレセプターに対する効果の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。さらなる実施形態において、本発明は、α６サブユニットを含む平行接合ＧＡＢＡＡレセプターを拮抗する方法を包含し、この方法は、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し、ここで、α１サブユニットを有するＧＡＢＡＡレセプターの拮抗は、α６レセプターを有するＧＡＢＡＡレセプターに対する効果の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である。
【０２５０】
本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターに優先的に結合し得る。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに優先的に結合し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに優先的に結合し得る。さらなる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに優先的に結合し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α３サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに優先的に結合し得る。さらなる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α２サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに優先的に結合し得る。
【０２５１】
本明細書中に記載される化合物は、平行接合に位置するＧＡＢＡＡレセプターに対する拮抗作用を有し得る。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、平行接合に位置するα４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する拮抗作用を有し得る。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、平行接合に位置するα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する拮抗作用を有し得る。さらなる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、α６サブユニットを含む平行接合に位置するＧＡＢＡＡレセプターに対する拮抗作用を有し得る。
【０２５２】
本発明の化合物の優先的な結合は、有効濃度（ＥＣ５０）（すなわち、そのアンタゴニスト効果が特定のレセプターに対するそれぞれの化合物により示される最大拮抗の半分である、インビトロでの化合物の濃度）に反映され得る。具体的には、本発明のより好ましい化合物は、α６サブユニットを有するＧＡＢＡＡレセプターに対するＥＣ５０が、α１サブユニットを有するＧＡＢＡＡレセプターに対する同じ化合物のＥＣ５０の、５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である、化合物である。なおより好ましいものは、α４含有ＧＡＢＡＡレセプターに対するＥＣ５０が、α１含有ＧＡＢＡＡレセプターに対するＥＣ５０の５０％以下、より好ましくは、２５％以下、またはなおより好ましくは、１５％以下である、化合物である。他のレセプターに対する優先的な結合は、同様に特徴付けられ得る。
【０２５３】
本明細書中に記載される化合物は、ヒトおよび動物において、発作を低下させるため、疼痛応答を低下させるため、ならびにヒトおよび動物モデルにおいて、片頭痛を低下させるために有効である。例えば、本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターサブタイプに優先的に結合し得、そして古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの機構とは異なる、ＧＡＢＡＡレセプターに対する拮抗効果を有し得る。多くのブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログおよび誘導体とは異なり、本明細書中に記載される化合物は、Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２）に作用しないかもしれない。ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドとは異なり、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、動物モデルにおいて利尿を惹起しない。例えば、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、尿排出も、ナトリウム排出も、カリウム排出も増加させない。
【０２５４】
本発明の実施形態は、本明細書中に記載される疾患、状態、または障害を処置する方法をさらに提供する。１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患、状態、または障害の処置のための組成物の製造のために、本明細書中に記載される化合物を使用する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患、状態、または障害を処置する際に使用するための組成物を提供し、この組成物は、本明細書中に記載される化合物を含有する。
【０２５５】
本発明の上記および他の目的および局面は、図面および本明細書中に記載される説明を参照しながら、より詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【０２５６】
【図１】図１は、ブメタニドアナログが不安を軽減する能力の尺度としての、コントロールと比較した驚愕振幅の差に対するブメタニドアナログの結果を図示するグラフを提供する。実施例１３７を参照のこと。
【図２】図２は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログ（これは、ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドＮＴＰ−２０２４である）の合成のための様々な経路を示すスキームである。Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５およびそれに引用される参考文献を参照のこと。
【図３】図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。
【図４】図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。
【図５】図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。
【図６】図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。
【図７】図３〜図７は、環状アミドを含むチオブメタニドアナログのための合成を示すスキームである。チオアミド形成は、ａ）塩化チオニルなどの試薬を用いる、カルボン酸の対応する酸ハロゲン化物への変換、およびｂ）この酸ハロゲン化物と、第一級アミンまたは第二級アミンとの直接的な反応を介して、２工程で行われ得る。チオアミド形成はまた、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ−ＨＯＢｔ）での、カルボン酸とアミンとのペプチド型カップリングを介して１工程で行われ得る。図３〜図７に示される合成の各々について、チオアミド結合は、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ「ペプチド型」カップリングを使用して１工程で形成され得る。ジチオブメタニド（すなわち、ブメタニドジチオ酸）およびいくつかの非環状チオアミドの合成については、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号を参照のこと。
【図８】図８は、ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドを得るための代替の方法を示すスキームである。Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｇ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＩＩ巻，１９５５，３３２−３３４；Ａｌｐｅｒ，Ｈ．ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９７８，１７，６８９．（３１−５６％）；Ｒａｕｃｈｅｒ，Ｓ．およびＫｌｅｉｎ，Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，３５５８．（８０−９５％）；Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５：Ａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｂ．Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ；およびその参考文献２６−３０；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，１９８５，３，３９−４４および関連する参考文献；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．４章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４１９−４３４；Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５およびその参考文献；Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，第８巻，１９８０，３２７；同書，第９巻，１９８１，４９−５０；同書，第１０巻，１９８２，３９；同書，第１１巻，１９８４，５４−５５；同書，第１２巻，１９８６，５９；同書，第１３巻，１９８８，３８−３９；同書，第１５巻，１９９０，３７，３２９；および同書，第１６巻，１９９２，３７−３８；Ｄａｖｙ，Ｈ．，ＪＣＳ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，４５７；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，１９８５，３，３９−４４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｃｈｅｍ．＆  Ｉｎｄ．，１９８５，８２４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），１９８５，２７２；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｍ），１９８５，２７０１−２７１２；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅｓ」，Ｖｏｓｓ，Ｊ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．５章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４３５−４６０；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｎｏｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  Ａｌｌ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅｓ」，Ｏｇａｗａ，Ａ．およびＳｏｎｏｄａ，Ｎ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．６章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４６１−４８４を参照のこと。
【図９】図９は、ブメタニドＮ−モルホリノセレノアミドを得るための代替の方法を示すスキームである。Ｒａｅ，Ｉ．Ｄ．およびＷａｄｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｕｌｆｕｒ  Ｃｈｅｍ．，１９７６，８，５１９；Ｖｏｓｓ，Ｊ．およびＢｒｕｈｎ，Ｆ．−Ｒ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１９３１；Ｗｏｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｊ．，２００５，１１，６２２１−６２２７；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｎｏｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  Ａｌｌ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅｓ」，Ｏｇａｗａ，Ａ．およびＳｏｎｏｄａ，Ｎ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．６章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４６１−４８４；Ｗｏｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００５，１１，６２２１−６２２７およびそのＷｏｏｌｌｉｎｓの参考文献；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．筆頭編者，第６巻，第２．４章，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，ｐｐ．４１９−４３４；Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．第ＶＩＩ巻，１９９０，３７２−３７５およびその参考文献；Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，第８巻，１９８０，３２７；同書，第９巻，１９８１，４９−５０；同書，第１０巻，１９８２，３９；同書，第１１巻，１９８４，５４−５５；同書，第１２巻，１９８６，５９；同書，第１３巻，１９８８，３８−３９；同書，第１５巻，１９９０，３７，３２９；および同書，第１６巻，１９９２，３７−３８；Ｄａｖｙ，Ｈ．，ＪＣＳ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，４５７；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｌｅｔｔ．，１９８５，３，３９−４４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｃｈｅｍ．＆  Ｉｎｄ．，１９８５，８２４；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），１９８５，２７２；Ｄａｖｙ，Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｍ），１９８５，２７０１−２７１２を参照のこと。
【図１０】図１０は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でブチルアルデヒドを使用する、モノブチルメチルエステル出発物質のブチル化反応を示す例示的な反応スキームを図示する。この反応を、ジクロロエタン中で、酢酸の存在下で行った。得られるジブチルメチルエステルは、引き続いて、例えば酸性条件下で加水分解されて、この反応スキームの工程３）の後に示される、ジブチル化安息香酸生成物を与え得る。ブメタニドメチルエステルは、触媒量の酢酸の存在下ジクロロメタン中０℃で、ｎ−ブチルアルデヒドで処理されて、Ｓｃｈｉｆｆ塩基をインサイチュで形成し得る／形成する。次いで、この混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加して、還元的アルキル化条件下でこのＳｃｈｉｆｆ塩基を還元して、第二のｎ−ブチル基をこのブメタニドエステルの３Ｎ位に付加した。次いで、このジ−ｎ−ブチル化エステルは、エステル加水分解条件に置かれて、３Ｎ−（ｎ−ブチル）ブメタニド、すなわち、３−（ｎ−ブチル）ブメタニド、より形式的に命名すると、３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸を生成し得る／する。
【図１１】図１１は、カイニン酸注射後のラットにおける発作誘発に対する、ＮＴＰ化合物およびブメタニドの影響を図示する。ラットをカイニン酸（ＫＡ，１５ｍｇ／ｋｇ）注射ｉ．ｐ．に供し、そしてＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＮＴＰ化合物（２０μモル／ｋｇ）、およびブメタニド（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置し、そして発作誘発について試験した。発作誘発を、実施例１４３に記載されるように等級付けた。ＮＴＰ−１（ＮＴＰ−２０１１）；ＮＴＰ−２（ＮＴＰ−２０２２）；ＮＴＰ−３（ｂｕｍｅｔ）；ＮＴＰ−４（ＮＴＰ−２０１５）；ＮＴＰ−５（マンニトール）；ＮＴＰ−６（ＮＴＰ−２００７）；ＮＴＰ−７（ＮＴＰ−２０２４）；ＮＴＰ−８（ＮＴＰ−２０１２）；ＮＴＰ−９（ＮＴＰ−２００８）；およびＢｕｍｅｔ（ブメタニド）。
【図１２】図１２は、カイニン酸注射後のラットにおける発作重篤度（活性）に対するＮＴＰ化合物およびブメタニドの影響を図示する。ラットをカイニン酸（ＫＡ，１５ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．注射に供し、そしてＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＮＴＰ化合物（２０μモル／ｋｇ）およびブメタニド（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置し、そして発作重篤度について試験した。発作重篤度を、実施例１４３に記載されるように等級付けた。ＮＴＰ−１（ＮＴＰ−２０１１）；ＮＴＰ−２（ＮＴＰ−２０２２）；ＮＴＰ−３（ｂｕｍｅｔ）；ＮＴＰ−４（ＮＴＰ−２０１５）；ＮＴＰ−５（マンニトール）；ＮＴＰ−６（ＮＴＰ−２００７）；ＮＴＰ−７（ＮＴＰ−２０２４）；ＮＴＰ−８（ＮＴＰ−２０１２）；ＮＴＰ−９（ＮＴＰ−２００８）；およびＢｕｍｅｔ（ブメタニド）。
【図１３】図１３は、てんかん様活性の定量を図示する。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８を参照のこと。
【図１４】図１４Ａ〜Ｂは、フロセミドがヒト被験体における自発性発作間スパイクを遮断することを示す。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８を参照のこと。
【図１５】図１５Ａ〜Ｂは、てんかん様活性の定量の図示である。図１５Ａは、霊長類の感覚皮質への４秒間の電気刺激により惹起される後発射活性を示す。図１５Ｂは、バーストを含む全てのスパイクの代表的なスパイク振幅を示す。包絡線の面積は、持続時間とスパイク振幅の測定とを組み合わせる。これは、特に関連するものである。なぜなら、持続時間は時々、処置により劇的に減少し得、スパイクを本質的に同じサイズのままにするからである（従って、スパイクの高さの測定は、この場合には失敗する）。時々、スパイク振幅は、処置により大いに減少するが、何秒間も続く低振幅のぎざぎざの線（ｒｕｍｂｌｉｎｇ）は、電気刺激により惹起され得る（従って、持続時間の測定は、この場合には失敗する）。従って、包絡線の面積は、両方の型の変化を同時に捕捉するので、持続時間をかけた平均スパイク振幅と考えられ得る（しかし、面積積分を近似するためには、非常に短い持続時間の段階にわたってである）。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８を参照のこと。
【図１６】図１６は、ホルマリン前足試験の結果を示し、この試験において、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログであるＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２０２４、およびＮＴＰ−１００７は全て、ニューロパシー性疼痛のモデルにおいて、抗炎症効果および鎮痛効果を示す。ＶＥＨ＝ビヒクル；ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２０２４、およびＮＴＰ−１００７を、３つの用量（５０μモル／ｋｇ（ＮＴＰ−２００６について２３ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４について２１ｍｇ／ｋｇ；およびＮＴＰ−１００７について１９ｍｇ／ｋｇ）；２５０μモル／ｋｇ（ＮＴＰ−２００６について１１９ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４について１０８ｍｇ／ｋｇ；およびＮＴＰ−１００７について２１７ｍｇ／ｋｇ）；ならびに５００μモル／ｋｇ（ＮＴＰ−２００６について２３９ｍｇ／ｋｇ；ＮＴＰ−２０２４について２１７ｍｇ／ｋｇ；およびＮＴＰ−１００７について１９３ｍｇ／ｋｇ））で投与した。ＧＢＰ＝ガバペンチンであり、これを５８４μモル／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇ）で投与した。（＊ｐ＜０．０５）（＊＊ｐ＜０．０１）（＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【図１７−１】図１７Ａ〜Ｇは、ラット海馬スライスにおける発射活性後に誘発される刺激に対するフロセミドの効果を示す。
【図１７−２】図１７Ａ〜Ｇは、ラット海馬スライスにおける発射活性後に誘発される刺激に対するフロセミドの効果を示す。
【図１７−３】図１７Ａ〜Ｇは、ラット海馬スライスにおける発射活性後に誘発される刺激に対するフロセミドの効果を示す。
【図１８−１】図１８Ａ〜Ｒは、インビトロモデルにおけるスペクトルにわたる自発性てんかん様バースト発射のフロセミド遮断を示す。
【図１８−２】図１８Ａ〜Ｒは、インビトロモデルにおけるスペクトルにわたる自発性てんかん様バースト発射のフロセミド遮断を示す。
【図１９】図１９Ａ〜Ｈは、ウレタン麻酔されたラットにおける、カイニン酸により誘発された電気「てんかん重積持続状態」のフロセミド遮断を示し、ＥＫＧ記録は、上の追跡に示され、そして皮質性ＥＥＧ記録は、下の追跡に示される。
【図２０】図２０は、ラットにおける前後関係のある恐怖の条件付けの試験において、ビヒクル単独を受けた動物においてよりも、ブメタニドまたはフロセミドのいずれかで処置された動物において、有意に低いすくみが観察されたことを示す。
【図２１】図２１は、ブメタニドまたはフロセミドのいずれかを用いて試験され得る、ラットにおける恐怖で増強された驚愕試験における、ベースライン驚愕振幅を示す。
【図２２】図２２は、ＤＭＳＯ単独、ブメタニドまたはフロセミドの投与の直後に決定された、驚愕単独の試行に対するラットにおける応答の振幅を示す。
【図２３】図２３は、ＤＭＳＯ、ブメタニド、またはフロセミドのいずれかを用いて試験された、ラットにおける試験日の差のスコア（驚愕単独−恐怖で増強された驚愕）を示す。
【図２４】図２４は、ＤＭＳＯ、ブメタニド、またはフロセミドのいずれかの投与の１週間後の、ラットにおける驚愕単独振幅を示す。
【図２５】図２５は、ＤＭＳＯ、ブメタニド、またはフロセミドのいずれかの投与の１週間後の、ラットにおける差のスコアを示す。
【図２６】図２６は、ブメタニドアナログ：ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル（２ＭＩＫ０５３と称される）；ブメタニドメチルエステル（３ＭＩＫ０５４と称される）；ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル（３ＭＩＫ０６９−１１と称される）；ブメタニドモルホリノエチルエステル（３ＭＩＫ０６６−４と称される）；ブメタニドピバキセチル（ｐｉｖａｘｅｔｉｌ）エステル（３ＭＩＫ０６９−１２と称される）；ブメタニドシアノメチルエステル（３ＭＩＫ０４７と称される）；ブメタニドジベンジルアミド（３ＭＩＫ０６５と称される）；およびブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル（３ＭＩＫ０６６−５と称される）のうちの１対で処置されたラットにおける、試験日の差のスコア（驚愕単独−恐怖で増強された驚愕）を示す。ビヒクルはＤＭＳＯであった。
【図２７】図２７は、累積尿体積を図示する。動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）の単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。
【図２８】図２８は、累積ナトリウム排出を図示する。動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）の単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。
【図２９】図２９は、累積カリウム排出を図示する。動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）の単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。
【図３０】図３０は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）の投与後の、近位側頭葉てんかんのモデルにおける海馬発射の減少した累積持続時間を図示する。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６について５０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３について１５０ｍｇ／ｋｇであった。
【図３１】図３１は、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）の投与後の、近位側頭葉てんかんのモデルにおける海馬発射の低下した累積回数を図示する。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６について５０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３について１５０ｍｇ／ｋｇであった。
【図３２】図３２は、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、ＮＫＣＣを阻害する能力について試験されたことを図示する。試験された２つの異なるインビトロ細胞レポーター系（Ａ７ｒ５不死化細胞および初代細胞培養物）において、ＮＴＰ−２０１４は、ＮＫＣＣ１塩化物輸送の阻害を示さなかった。共輸送体活性化マイトジェン（例えば、ＦＧＦ）の存在下でさえも、ＮＴＰ−２０１４は、ＮＫＣＣ１もＮＫＣＣ２も阻害しなかった（データは示さない）。
【図３３】図３３Ａ〜Ｃは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、尿排出（３３Ａ）、ナトリウム排出（３３Ｂ）、およびカリウム排出（３３Ｃ）に対する影響について試験されたことを図示する。ＮＴＰ−２０１４は、尿排出、ナトリウム排出、およびカリウム排出を増加させなかった。
【図３４】図３４Ａ〜Ｂは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、海馬スライスモデルにおける自発性ＩＰＳＣの顕著な増加を示したことを図示し、ここでＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の時間の有意な減少（例えば、事象の増加した頻度）を示した。ＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の平均間隔を、２つの実験において、２５７ｍｓから２０５ｍｓまで（図３４Ａ）、および５３５ｍｓから４０１ｍｓまで（図３４Ｂ）減少させた。
【図３５】図３５Ａ〜Ｂは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、海馬スライスモデルにおける小ＩＰＳＣの顕著な増加を示したことを図示し、ここでＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の時間の有意な減少（例えば、事象の増加した頻度）を示した。ＮＴＰ−２０１４は、阻害事象の間の平均間隔を、２つの実験において、３１５ｍｓから１６２ｍｓまで（図３５Ａ）、および３６１ｍｓから１６０ｍｓまで（図３５Ｂ）減少させた。
【図３６】図３６Ａ〜Ｃは、古典的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピン）が、１０μＭ  ＧＡＢＡにおいて、α１サブユニット含有ＧＡＢＡＡレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる、アゴニストであることを図示する。（Ａ）ＦＩＲＩＳＵＭ（クロバザム）（鎮痙薬）、（Ｂ）ＡＭＢＩＥＮ（ゾルピデム）（睡眠補助剤）、および（Ｃ）ＶＡＬＩＵＭ（ジアゼパム）（抗不安薬）に示されるように、全てが、α１サブユニット含有ＧＡＢＡＡレセプターにおける抑制性電流の振幅と時間経過との両方を増加させる。
【図３７】図３７Ａ〜Ｃは、より抜きのブメタニド誘導体であるＮＴＰ−２０１４が、α４  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおける電流の阻害を、（Ａ）１μＭ  ＧＡＢＡ、（Ｂ）１０μＭ  ＧＡＢＡ、および（Ｃ）１００μＭ  ＧＡＢＡにおいて示したことを図示する。より高いＧＡＢＡ濃度（例えば、１００μＭ  ＧＡＢＡ）は、より大きい阻害をもたらす。このことは、ＮＴＰ−２０１４が、これらのＧＡＢＡＡレセプターの非競合的インヒビターとして働くことを示唆する。
【図３８】図３８は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおける平行接合α４  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームを選択的に拮抗する、本明細書中に記載される化合物の作用についての可能な機構の概略図である。この提唱された機構において、（１）ＧＡＢＡは、シナプス前終末から、活性化された阻害性ニューロンにより放出され、（２）ＧＡＢＡは、シナプス後ＧＡＢＡＡレセプターに結合してこれらのレセプターを活性化させ、これによって、阻害を増加させ（例えば、シナプス後ニューロンの過剰分極）、（３）ＧＡＢＡはまた、平行接合（例えば、シナプス前およびシナプス外）ＧＡＢＡＡレセプターに結合し、（４）１つの可能な作用の機構において、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合α４バリアントＧＡＢＡＡレセプターに選択的に結合し（ネガティブフィードバックループを阻害する）、従って、ＧＡＢＡ放出を増加させる。これは、シナプス後ニューロンに適用される阻害性刺激を増加させることによって、興奮と抑制とのバランスの回復をもたらす。
【図３９】図３９Ａ〜Ｃは、α１β３γ２  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の影響を図示する。この電流の振幅は、ベンゾジアゼピンなどのアゴニスト因子が行うようには増加せず、実際には、この電流の振幅は、高い発射割合において見出されるＧＡＢＡの濃度において、低下した。
【図４０】図４０Ａ〜Ｂは、α１／α２／α３／α５  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の影響を図示する。α２、α３、α５のサブユニットサブタイプを含有するＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおいて、１０μＭのＮＴＰ−２０１４は、高いＧＡＢＡ濃度において、これらのアイソフォームを阻害した。
【図４１−１】図４１Ａ〜Ｃは、α４またはα６を含有するＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の阻害効果を図示する：（Ａ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα６β３γ２、ならびに（Ｂ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα４β３γ２。図４１Ｃは、α４含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームまたはα６含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおけるＮＴＰ−２０１４について、ＥＣ５０＝２０．２μＭであることを図示する。
【図４１−２】図４１Ａ〜Ｃは、α４またはα６を含有するＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおける電流に対するＮＴＰ−２０１４の阻害効果を図示する：（Ａ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα６β３γ２、ならびに（Ｂ）０．１μＭのＧＡＢＡ、１μＭのＧＡＢＡ、および１０μＭのＧＡＢＡにおけるα４β３γ２。図４１Ｃは、α４含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームまたはα６含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおけるＮＴＰ−２０１４について、ＥＣ５０＝２０．２μＭであることを図示する。
【図４２】図４２Ａ〜Ｃは、１００μＭのＧＡＢＡにおけるα４β３γ２  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームの阻害についての、ブメタニド（Ａ）とＮＴＰ−２０１４（Ｂ）との比較を図示する。ＮＴＰ−２０１４とは異なり、ブメタニドは、１００μＭまでの濃度のＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームに対して、効果を有さなかった。この効果は、図４２Ｃにグラフにより示されている。このグラフにおいて、ＮＴＰ−２０１４は、ＩＣ５０＝１６μＭを示す。
【図４３】図４３は、重篤なニューロパシー性疼痛のマウスモデル（例えば、後期段階ホルマリン前足モデル）において、複数のＮＴＰ化合物が、疼痛を軽減する際に、ガバペンチンより効果的であったかまたは匹敵したことを図示する。
【図４４−１】図４４Ａ〜Ｄは、侵害受容疼痛のマウスモデル（例えば、尾振り試験）において、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。
【図４４−２】図４４Ａ〜Ｄは、侵害受容疼痛のマウスモデル（例えば、尾振り試験）において、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。
【図４５】図４５は、化学療法（パクリタキセル）に誘導されるニューロパシー性疼痛のモデルにおいて、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。
【図４６−１】図４６Ａ〜Ｃは、ニューロパシー性疼痛のマウスのＣｈｕｎｇモデルにおいて、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。
【図４６−２】図４６Ａ〜Ｃは、ニューロパシー性疼痛のマウスのＣｈｕｎｇモデルにおいて、ＮＴＰ−２０１４が効果的な鎮痛効果を示したことを図示する。
【図４７】図４７は、１０μＭのＧＡＢＡにおける、α１含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、α４含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、およびα６含有ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームにおける電流に対する１０μＭのより抜きの化合物の阻害効果を図示する。
【図４８】図４８は、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭの濃度のより抜きの化合物の、ＧＡＢＡＡレセプター活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡＡレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、ネガティブコントロールとして使用した。
【図４９】図４９は、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭのより抜きの化合物の、α４β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡＡレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、ネガティブコントロールとして使用した。
【図５０】図５０Ａ〜Ｄは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭのより抜きの化合物の、（Ａ）α４β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、（Ｂ）α６β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、（Ｃ）α１β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、および（Ｄ）α５β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームの活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡＡレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＸ）を、ネガティブコントロールとして使用した。
【図５１】図５１Ａ〜Ｂは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭの濃度のより抜きの化合物の、（Ａ）α４β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームおよび（Ｂ）α６β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームの活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡＡレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＸ）を、ネガティブコントロールとして使用した。
【図５２】図５２Ａ〜Ｄは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、１０μＭのより抜きの化合物の、（Ａ）α４β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、（Ｂ）α６β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、（Ｃ）α１β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム、および（Ｄ）α５β３γ２Ｌ  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームの活性に対する阻害効果を図示する。１００％は、ＧＡＢＡＡレセプターの完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡレセプター活性の強い阻害を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、ネガティブコントロールとして使用した。
【発明を実施するための形態】
【０２５７】
（実施形態の説明）
（詳細な説明）
本発明の上記および他の局面が、本明細書中に記載される実施形態に関連してより詳細にここで記載される。本発明は様々な形態で実施され得るので、本明細書中に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全になるように、そして本発明の範囲を当業者に完全に伝えるために提供される。
【０２５８】
（定義）
本明細書中で本発明の説明において使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のみであり、本発明を限定することは意図されない。本明細書の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、複数形もまた包含することが意図される。また、本明細書中で使用される場合、「および／または」とは、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の全ての可能な組み合わせをいい、そして包含する。さらに、「約」とは、測定可能な値（例えば、化合物の量、用量、時間、温度）をいう場合に本明細書中で使用される場合、特定される量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、または０．１％さえの偏差を包含するように意味する。他に規定されない限り、全ての用語（本明細書中で使用される技術用語および科学用語を含む）は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【０２５９】
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。
【０２６０】
「投与」とは、本明細書中で使用される場合、組成物が患者に与えられる任意の手段を広範にいう。好ましい投与経路は経口投与であり、そして他に示されない限り、本明細書中での「投与」への任意の言及は、「経口投与」を包含する。
【０２６１】
「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、そして２個〜２０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を広範にいう。アルケニル基の例としては、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」または「環状アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を含まない炭素環をいい、そして単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。このようなアルケニル基およびシクロアルケニル基は、本明細書中に記載されるように、必要に応じて置換され得る。
【０２６２】
「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。「アルキル」はまた、環状アルキル（すなわち、シクロアルキル）基を広範にいう。アルキル基の例としては、直鎖アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルが挙げられる）、および分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−アミル、ネオペンチル、イソ−アミルなどが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」または「環状アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を含まない炭素環をいい、そして単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、そして環状アルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。このようなアルキル基は、本明細書中に記載されるように、必要に応じて置換され得る。
【０２６３】
「アルキルシアノ」とは、シアノ（すなわち、Ｃ≡Ｎ）基に結合した、直鎖または分枝鎖の、飽和または部分不飽和の炭化水素基を広範にいう。
【０２６４】
「アルキルハロ」とは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）に結合した、直鎖または分枝鎖の、飽和または部分不飽和の炭化水素基を広範にいう。
【０２６５】
「アルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、アリール基に結合した、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。アルカリール基の例としては、ベンジル、４−クロロベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルフェニル、プロピル−（４−ニトロフェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアルカリール基は、本明細書中に記載されるように必要に応じて置換され得る。
【０２６６】
「アルキレン」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、直鎖親アルカンの２つの炭素原子の各々から１つの水素原子を除去することにより誘導される、２つの末端一価基中心を有する、直鎖または分枝鎖の鎖をいう。
【０２６７】
「アリール」または「Ａｒ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、芳香族基、または１つ以上の必要に応じて置換された芳香族基に縮合した必要に応じて置換された芳香族基をいい、芳香族基は、適切な置換基で必要に応じて置換されており、この置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより必要に応じて置換されたカルバモイル、アルキルにより必要に応じて置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、複数の置換度が許容される。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
「アルコキシ」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、オキシ基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されたようなアルキル基を広範にいう。いくつかの実施形態において、このアルキル基は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）により分断され得る。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、エチルオキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
「アルカリールオキシ」または「オキシアルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−Ｏ−アルキル−アリールをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルオキシ、オキシベンジル、２−ナフチルオキシ、およびオキシ−２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７０】
「アルカリールオキシアルキル」または「アルキルオキシアルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−アルキル−Ｏ−アルキル−アリールをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルオキシエチルが挙げられるが、これに限定されない。
【０２７１】
「アナログ」とは、本明細書中で使用される場合、親化合物上での１つ以上の化学部分の修飾または置換を広範にいい、そして親化合物の誘導体、位置異性体、およびプロドラッグを含み得る。
【０２７２】
「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＡｒＯをいい、ここでＡｒはアリールまたはヘテロアリールである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、および２−ナフチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、−ＮＨ２をいい、ここでこれらの水素原子のうちの一方または両方は、アルキルまたはアリール、あるいは各々のうちの一方（必要に応じて置換されている）によって、必要に応じて置きかえられ得る。
【０２７４】
「アルキルチオ」または「チオアルキル」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、硫黄部分を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されたようなアルキル基を広範にいう。アルキルチオの代表的な例としては、メチルチオ、チオメチル、エチルチオ、チオエチル、ｎ−プロピルチオ、チオ−ｎ−プロピル、イソプロピルチオ、チオ−イソプロピル、ｎ−ブチルチオ、チオ−ｎ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
「アリールチオ」または「チオアリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＡｒＳをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、フェニルチオ、チオフェニル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
「アルカリールチオ」または「チオアルカリール」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−Ｓ−アルキル−アリールをいい、ここでＡｒはアリールである。例としては、ベンジルチオ、チオベンジル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロシクロアルキル基に結合した、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を広範にいう。
【０２７８】
「生体適合性ポリマー」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、実質的に非毒性であり、そして実質的な免疫応答、凝血または他の望ましくない影響を生じる傾向がない、ポリマー部分をいう。従って、本発明のいくつかの実施形態について、ポリアルキレングリコールは、生体適合性ポリマーであり、ここで本明細書中で使用される場合、ポリアルキレングリコールとは、直鎖または分枝鎖のポリアルキレングリコールポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコール）をいい、そしてさらに、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルを包含する。本発明のいくつかの実施形態において、ポリアルキレングリコールポリマーは、低級アルキルポリアルキレングリコール部分（例えば、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分）である。ＰＥＧは、式−ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨを有し、この式において、ｎは、約１〜約４０００の範囲、またはより大きくあり得る。いくつかの実施形態において、ｎは１〜１００であり、そして他の実施形態において、ｎは５〜３０である。ＰＥＧ部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。さらなる実施形態において、ＰＥＧは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アシル、またはエステルなどの基に結合し得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、アルコキシＰＥＧ（例えば、メトキシ−ＰＥＧ（またはｍＰＥＧ））であり得、ここで一方の末端は、比較的不活性なアルコキシ基であり、一方で、他方の末端は、ヒドロキシル基である。
【０２７９】
「バイオアベイラビリティ」とは、本明細書中で使用される場合、投与後の動物に対する薬物の利用可能性を広範にいい、そして「全身曝露」と交換可能に使用され得る（例えば、薬物のバイオアベイラビリティは、薬物への細胞の全身曝露であると表現される）。
【０２８０】
「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＣＯ２Ｈをいう。
【０２８１】
「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、ヘテロ原子を含まない炭素環をいい、そして単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２８２】
「有効量」または「有効」とは、本明細書中で使用される場合、臨床試験および評価、患者の観察などを介して注目されるような、疾患または障害の症状の軽減を引き起こすよう量を広範にいう。「有効量」または「有効」はさらに、生物学的活性または化学的活性の検出可能な変化を引き起こす用量をさらに表し得る。検出可能な変化は、関連する機構またはプロセスについての分野の当業者によって、検出され得、そして／またはさらに定量され得る。さらに、「有効量」または「有効」は、所望の生理学的状態を維持する（すなわち、有意な衰えを低下または防止し、そして／あるいは目的の状態の改善を促進する）量を表し得る。当該分野において一般的に理解されるように、投薬量は、投与経路、症状、および患者の体重に依存して変動するのみでなく、投与される化合物に依存してもまた変動する。
【０２８３】
「ハロ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。あるいは、用語「ハロゲン化物」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、臭化物、塩化物、フッ化物、またはヨウ化物をいう。
【０２８４】
「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、基−ＯＨをいう。
【０２８５】
「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、芳香族の５員または６員の環であって、ここで少なくとも１つの原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を構成し、そして残りの原子が炭素である、環をいう。５員環は、２つの二重結合を有し、そして６員環は、３つの二重結合を有する。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式（縮合もしくは非縮合）であってもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン−イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２８６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、環内の炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）により置き換えられている、シクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても二環式（縮合もしくは非縮合）であってもよい。単環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロチアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、４−ピペラドニルなどが挙げられる。二環式非縮合ヘテロシクロアルキル基の例としては、キヌクリジニル、アダマンチル、２−アゾビシクロ［３．２．１］オクチルなどが挙げられる。縮合ヘテロシクロアルキル基の例としては、別のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した、任意の上記単環式ヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０２８７】
「増加した」または「増加させる」とは、本明細書中で使用される場合、測定技術の固有の誤差の範囲より大きい、測定可能な質の定量された変化を広範にいい、好ましくは、コントロール測定に対して約２倍以上の増加、より好ましくは、約５倍以上の増加、そして最も好ましくは、約１０倍以上の増加をいう。具体的には、用語「増加」とは、本明細書中で使用される場合、数、サイズ、強度、もしくは質などをより大きくすること；追加すること；および／または拡大を広範にいう。「増加」はまた、本明細書中で使用される場合、膨張、拡張、伸長、拡大、引き伸ばし、成長、発達、および／または膨潤を包含する。「増加」とは、本明細書中で使用される場合、所定のパラメータ（例えば、レベル、量、サイズ、規模、持続時間、重量）が、その数、サイズ、強度、または量が、以前よりも大きい場合をさらに包含する。さらに、所定のパラメータの任意の数、サイズ、強度、または質の「増加」は、２つ以上の時点の間（特に、処理、事象、または薬剤もしくは組成物の投与の前または後）として決定され得る。さらに、「増加」は、問題の所定のパラメータの、機能的に、分析的に、そして／または臨床的に、有意または検出可能な、数、サイズ、強度または質の変化を広範にいう。
【０２８８】
「哺乳動物」とは、本明細書中で使用される場合、皮膚が毛に覆われていること、およびメスにおいては、子を育てるための乳汁産生乳腺により特徴付けられる、哺乳綱の任意の全ての温血脊椎動物（ヒトを含む）を広範にいう。哺乳動物の例としては、アルパカ、アルマジロ、カピバラ、ネコ、チンパンジー、チンチラ、ウシ、イヌ、ヤギ、ゴリラ、ハムスター、ウマ、ヒト、キツネザル、ラマ、マウス、非ヒト霊長類、ブタ、ラット、ヒツジ、トガリネズミ、およびバクが挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物としては、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、マウス、ヒツジ、ブタ、霊長類、およびげっ歯類の種が挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物はまた、Ｍａｍｍａｌ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｓｅｕｍ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ，Ｓｍｉｔｈｓｏｎｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣにより管理されている。その全体が本明細書中に参考として援用される）に列挙される任意の全ての哺乳動物を含む。
【０２８９】
「Ｎ−オキシド」または「アミンＮ−オキシド」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、Ｎ−Ｏ結合を有する化学構造をいい、ここでこの窒素は正に荷電しており、そしてこの酸素は負に荷電している。
【０２９０】
「Ｎ−置換スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｒ）基を有する化学構造をいう。この文脈において、Ｒ基としては、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、低級アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルカリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
「Ｎ，Ｎ−二置換スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、広範に、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を有する化学構造をいう。この文脈において、ＲおよびＲ’は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有し得る。
【０２９２】
「平行接合」とは、本明細書中で使用される場合、シナプスの外側または外周（例えば、シナプス間隙）に位置するレセプター（例えば、ＧＡＢＡＡレセプター）を広範にいう。また、「平行接合」とは、シナプス周囲、シナプス外、およびシナプス前に位置する、任意のレセプターを広範にいう。
【０２９３】
「患者」とは、本明細書中で使用される場合、疾患状態を軽減するため、または疾患状態の発生もしくは再発を防止するためのいずれかのための処置を必要とする、任意の動物を広範にいう。また、「患者」とは、本明細書中で使用される場合、危険因子、病歴、感受性、症状、徴候を有する任意の動物であって、ある疾患について以前に診断されたか、危険があるか、または患者集団のメンバーである動物を広範にいう。患者は、臨床患者（例えば、ヒト）であっても、獣医学患者（例えば、コンパニオン（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）動物、飼い馴らされた動物、家畜動物、外国産の動物、または動物園の動物）であってもよい。動物は、哺乳動物であっても、爬虫類であっても、鳥類であっても、両生類であっても、無脊椎動物であってもよい。
【０２９４】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、医薬品としてのその使用または処方を可能にし、そして特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的にも他の様式でも望ましくないものではない、化合物の塩形態を広範にいう。
【０２９５】
「予防有効量」とは、本明細書中で使用される場合、疾患の予防または疾患の再発の予防のために患者に投与される場合に、疾患または再発に対するこのような予防を起こすために充分な、化合物の量を広範にいう。予防有効量は、徴候および／または症状の発生を防止するために充分な量であり得る。「予防有効量」は、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき患者の年齢、体重、病歴、状態に対する素因、既存の状態に依存して、変動し得る。
【０２９６】
「予防」とは、本明細書中で使用される場合、徴候および／または症状が患者に存在しないか、寛解しているか、あるいは患者に以前に存在した、治療の過程を広範にいう。予防は、患者における疾患の処置に引き続いて起こる疾患を予防することを含む。さらに、予防は、その疾患を潜在的に発症し得る患者（特に、その疾患に罹りやすい患者（例えば、患者集団のメンバー、危険因子を有する患者、またはその疾患を発祥する危険がある患者））を処置することを包含する。
【０２９７】
「保護」とは、本明細書中で使用される場合、患者の疾患の発生数または重篤度を減少させることを広範にいう。保護とは、本明細書中で使用される場合、疾患を阻害すること、疾患もしくはその臨床症状の発生を止めること、および／または疾患もしくはその臨床症状の後退を引き起こすことを広範にいう。予防もまた、好ましくは、患者における疾患の発生数または重篤度を防止することまたは減少することを包含する。
【０２９８】
「保護有効量」とは、本明細書中で使用される場合、患者に投与される場合に、兆候および／または症状の発生数の重篤度を減少させ、徴候および／または症状の発生数の発症を遅くし、徴候および／または症状の発生数の発症を防止する、化合物の量を広範にいう。「保護有効量」は、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき患者の年齢、体重、病歴、状態の素因、既存の状態に依存して変動し得る。
【０２９９】
「第四級アンモニウム」とは、本明細書中で使用される場合、「オニウム」状態で窒素上に正の電荷を有する窒素への４つの結合を有する化学構造（すなわち、「Ｒ４Ｎ＋」または「第四級窒素」）を広範にをいい、ここでＲは、アルキルまたはアリールなどの有機置換基である。用語「第四級アンモニウム塩」とは、本明細書中で使用される場合、第四級アンモニウム陽イオンと陰イオンとの会合を広範にいう。
【０３００】
疾患の「徴候」とは、本明細書中で使用される場合、患者の診察により発見可能な、疾患の任意の異常な指標を広範にいう。疾患の主観的な指標である症状とは異なり、疾患の客観的な指標である。
【０３０１】
疾患の「症状」とは、本明細書中で使用される場合、患者により経験され疾患の指標である、構造、機能、または感覚の任意の病的な現象または正常さからの逸脱を広範にいう。
【０３０２】
「被験体」とは、本明細書中で使用される場合、本発明により処置されるべき任意の適切なもの（鳥類および哺乳動物の被験体が挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは、哺乳動物である）を広範にいう。本発明の哺乳動物としては、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類、（ヒトなど）、ならびに子宮内の哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明により処置される必要がある任意の哺乳動物被験体が、適切である。ヒト被験体が好ましい。両方の性のヒト被験体、および任意の発育段階のヒト被験体（すなわち、生後１ヶ月以内の乳幼児、乳児、若年、青年、成人）が、本発明により処置され得る。
【０３０３】
本発明はまた、獣医学の目的で動物被験体（特に、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびウマなどの哺乳動物被験体）に対して実施され得、そして薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的で実施され得る。本発明はまた、鳥類（ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および飼い馴らされた鳥（例えば、オウムおよびカナリア）、ならびに卵の中の鳥が挙げられる）に対して実施され得る。「被験体」は、「患者」と交換可能に使用される。
【０３０４】
「溶媒和物」とは、本明細書中で使用される場合、化合物と、化学量論量または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子との、分子複合体を広範にいう。このような溶媒分子は、製薬分野において通常使用されるもの（例えば、水、エタノールなど）である。化合物または化合物の一部と、溶媒との分子複合体は、非共有結合の相互作用力（例えば、静電力、ファンデルワールス力、および水素結合）により安定化され得る。用語「水和物」とは、１つ以上の溶媒分子が水である複合体（一水和物および半水和物を含む）をいう。
【０３０５】
「置換（された）」とは、本明細書中で使用される場合、基の水素原子のうちの１つ以上が当業者に公知である置換基異より置き換えられて、以下に記載されるような安定な化合物を生じる、置き換えを広範にいう。適切な置き換え基の例としては、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル  シクロアルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオカルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボン酸、カルボキサミド、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アルキルチオ、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ウレイド、ニトロなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換は、このような組み合わせが意図される目的のために安定な化合物を生じる場合に、許容される。例えば、置換は、得られる化合物が反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に堪えるため、および治療または診断のための薬剤または試薬に処方されるために充分に強い場合に、許容される。
【０３０６】
「治療」または「治療的」とは、本明細書中で使用される場合、疾患を処置すること、疾患もしくはその臨床症状の発症を止めるかもしくは減少させること、および／または疾患を軽減すること、疾患もしくはその臨床症状の後退を引き起こすことを広範にいう。治療は、疾患、徴候、および／または疾患の症状の予防、防止、処置、治癒、養生、治療薬、最小化、減少、緩和、および／または軽減の提供を包含する。治療は、進行している疾患の徴候および／または症状（例えば、疼痛、炎症）を有する患者の徴候および／または症状の緩和を包含する。治療はまた、「予防」および「防止」を包含する。予防は、患者の疾患の処置に引き続いて疾患が起こることを防止すること、または患者の疾患の発生数もしくは重篤度を減少させることを包含する。治療目的での用語「減少した」とは、徴候および／または症状の臨床的に有意な減少を広範にいう。治療は、徴候および／または症状（例えば、疼痛）の回帰または再発を処置することを包含する。治療は、徴候および／または症状の任意の時点での出現を妨げること、ならびに既存の徴候および／または症状を減少させ、存在する徴候および／または症状を排除することを包含するが、これらに限定されない。治療は、慢性疾患を処置すること（「維持」）および急性疾患を処置することを包含する。
【０３０７】
治療は、危険因子を有する患者、罹患しやすい集団の危険な患者、病歴を有する患者、症状を有する患者、徴候を有する患者、徴候を有するが症状を有さない患者、および症状を有するが徴候を有さない患者に対するものであり得る。治療はまた、危険因子を有さない患者、危険がない患者、罹患しやすい集団にはいない患者、病歴を有さない患者、症状を有さない患者、徴候を有さない患者に対するものであり得る。治療は、疾患、疾患徴候、および／または疾患症状を、緩和し得（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、静め得（ａｌｌａｙ）、軽減し得（ａｂａｔｅ）、和らげ得（ａｓｓｕａｇｅ）、縮小し得（ｃｕｒｔａｉｌ）、低下させ得（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、軽くし得（ｅａｓｅ）、減少させ得（ｌｅｓｓｅｎ）、軽減し得（ｌｉｇｈｔｅｎ）、より良くし得（ｍａｋｅ  ｂｅｔｔｅｒ）、健常にし得（ｍａｋｅ  ｈｅａｌｔｈｙ）、緩和し得（ｍｉｔｉｇａｔｅ）、鎮静し得（ｍｏｌｌｉｆｙ）、なだめ得（ｐａｃｉｆｙ）、楽にし得（ｒｅｌｉｅｖｅ）、回復させ得（ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｅ）、治し得（ｒｅｍｅｄｙ）、修復し得（ｒｅｐａｉｒ）、そして／または和らげ得る（ｓｏｏｔｈｅ）。
【０３０８】
「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、徴候および／または症状が患者に存在する場合の治療の過程を広範にいう。治療目的での用語「減少した」とは、徴候および／または症状の臨床的に有意な減少を広範にいう。処置は、慢性疾患を処置すること（「維持」）および急性疾患を処置することを包含する。処置は、危険因子を有する患者、罹患しやすい集団の危険な患者、病歴を有する患者、および／または症状を有する患者、徴候を有する患者に対するものであり得る。処置は、疾患、疾患徴候、および／または疾患症状を、緩和し得（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、静め得（ａｌｌａｙ）、軽減し得（ａｂａｔｅ）、和らげ得（ａｓｓｕａｇｅ）、縮小し得（ｃｕｒｔａｉｌ）、低下させ得（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、軽くし得（ｅａｓｅ）、減少させ得（ｌｅｓｓｅｎ）、軽減し得（ｌｉｇｈｔｅｎ）、より良くし得（ｍａｋｅ  ｂｅｔｔｅｒ）、健常にし得（ｍａｋｅ  ｈｅａｌｔｈｙ）、緩和し得（ｍｉｔｉｇａｔｅ）、鎮静し得（ｍｏｌｌｉｆｙ）、なだめ得（ｐａｃｉｆｙ）、楽にし得（ｒｅｌｉｅｖｅ）、回復させ得（ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｅ）、治し得（ｒｅｍｅｄｙ）、修復し得（ｒｅｐａｉｒ）、そして／または和らげ得る（ｓｏｏｔｈｅ）。Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害を「処置すること」またはこれらの障害の「処置」との用語は、この障害の重篤度またはこの障害の症状が、処置の非存在下で起こる場合と比較して、減少するか、またはその障害が部分的にもしくは完全に排除されることを意図される。処置は、障害の完全な治癒の達成を必要とはしない。Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害を「処置すること」またはこれらの障害の「処置」との用語は、本発明の方法が、処置の非存在下で起こる場合と比較して、この障害の発生数または発生を排除または減少させることが意図される。換言すれば、本発明の方法は、処置の非存在下で起こる場合と比較して、被験体における障害を遅くするか、遅延させるか、制御するか、またはその障害の尤度もしくは確率を減少させる。さらに、ＧＡＢＡＡレセプターが関与する障害を「処置すること」またはこれらの障害の「処置」との用語は、処置の非存在下で起こる場合と比較して、その障害の重篤度またはその障害の症状が減少すること、あるいはその障害が部分的にかまたは完全に排除されることを意図する。処置は、障害の完全な治癒の達成を必要とはしない。
【０３０９】
「有効量」とは、本明細書中で使用される場合、疾患を処置するために患者に投与される場合に、その疾患に対するそのような処置を行うために充分な化合物の量を広範にいう。有効量は、予防のために有効な量、および／または防止のために有効な量であり得る。有効量は、減少させるために有効な量、徴候／症状の発生数を防止するため、徴候／症状の発生数の重篤度を低下させるため、兆候／症状の発生数を排除するため、兆候／症状の発生数の発症を遅くするため、兆候／症状の発生数の発症を防止するため、および／または兆候／症状の発生数の予防を行うために、充分な量であり得る。「有効量」は、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき患者の年齢、体重、病歴、状態の素因、既存の状態に依存して変動し得る。用語「有効量」は、本発明の目的で、「治療有効量」と同義であると解釈される。
【０３１０】
（１．化合物）
いくつかの実施形態によれば、本発明は、新規化合物を提供する。従って、本明細書中で定義される任意のＲ基は、公知の化合物を排除し、そして／または新規化合物を提供する目的で、排除または改変され得る。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、および／またはＸＶＩ：
【０３１１】
【化１０９】
2011231094.tif 000110
【０３１２】
【化１１０】
2011231094.tif 000111
による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または水和物を包含し得、これらの式において、
Ｒ１は存在しないか、Ｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は存在しないか、Ｈであるか、あるいはＲ１がＯまたはＳである場合、Ｒ２は、非置換または置換された、水素、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルアミノジアルキル、アルキルカルボニルアミノジアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアルデヒド、アルキルケトアルキル、アルキルアミド、アルカリールアミド、アリールアミド、アルキルアンモニウム基、アルキルカルボン酸、アルキルヘテロアリール、アルキルヒドロキシ、生体適合性ポリマー（例えば、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルヒドロキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコールエステル（ＰＥＧエステル）およびポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧエーテル））、メチルオキシアルキル、メチルオキシアルカリール、メチルチオアルキルおよびメチルチオアルカリールからなる群より選択され、そしてＲ１が存在しない場合、Ｒ２は、非置換または置換された、水素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルカリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリール−Ｎ−アリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ３は、非置換または置換された、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択され；そして
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルアミノジアルキル、カルボニルアルキル、カルボニルアルカリール、カルボニルアリール、ならびにこれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩）からなる群より選択され、いくつかの実施形態においては、以下の条件を伴う：Ｒ１がＯでありかつＲ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、式ＩのＲ３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物はブメタニドではなく；Ｒ１がＯでありかつＲ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ３はＣｌではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドではなく；Ｒ１がＯであり、Ｒ３がＣｌであり、かつＲ４およびＲ５がＨである場合、式ＩＩＩのＲ２はメチルではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はフロセミドメチルエステルではなく；Ｒ１がＯでありかつＲ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、式ＶのＲ３はフェニルオキシではなく、より具体的には、いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物はピレタニドではない。
【０３１３】
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ブメタニド、ブメタニドアルデヒド、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、ブメタニドベンジルエステル、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドジエチルアミド、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドプロパキセチルエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩であり得る。特定の実施形態において、この化合物はブメタニドではない。
【０３１４】
本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ブメタニドＳ−メチルチオエステル、ブメタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステル、ブメタニドＳ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。
【０３１５】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、準安定なブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ブメタニドＯ−メチルチオエステル、ブメタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステル、ブメタニドＯ−ベンジルチオエステル、ブメタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ブメタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ブメタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ブメタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ブメタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびブメタニド［（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。
【０３１６】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ブメタニドチオアルデヒド、ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ブメタニドメチルジチオエステル、ブメタニドシアノメチルジチオエステル、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステル、ブメタニドベンジルジチオエステル、ブメタニドジベンジルチオアミド、ブメタニドジエチルチオアミド、ブメタニドモルホリノエチルジチオエステル、ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ブメタニドピバキセチルジチオエステル、ブメタニドプロパキセチルジチオエステル、ブメタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩およびブメタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であり得る。
【０３１７】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、フロセミド、フロセミドアルデヒド、フロセミドメチルエステル、フロセミドシアノメチルエステル、フロセミドエチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステル、フロセミドベンジルエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドモルホリノエチルエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、フロセミドピバキセチルエステル、フロセミドプロパキセチルエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム酸塩およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウム酸塩であり得る。特定の実施形態において、この化合物はフロセミドではない。
【０３１８】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、フロセミドＳ−メチルチオエステル、フロセミドＳ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステル、フロセミドＳ−ベンジルチオエステル、フロセミドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＳ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＳ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ”］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ”］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。
【０３１９】
本発明の他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、準安定なフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、フロセミドＯ−メチルチオエステル、フロセミドＯ−シアノメチルチオエステル、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステル、フロセミドＯ−ベンジルチオエステル、フロセミドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、フロセミドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、フロセミドＯ−ピバキセチルチオエステル、フロセミドＯ−プロパキセチルチオエステル、フロセミドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。
【０３２０】
本発明のさらなる実施形態において、式ＩＶの化合物は、フロセミドチオアルデヒド、フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、フロセミドメチルジチオエステル、フロセミドシアノメチルジチオエステル、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステル、フロセミドベンジルジチオエステル、フロセミドジベンジルアミド、フロセミドジエチルアミド、フロセミドジベンジルチオアミド、フロセミドジエチルチオアミド、フロセミドモルホリノエチルジチオエステル、フロセミド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、フロセミドピバキセチルジチオエステル、フロセミドプロパキセチルジチオエステル、フロセミドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、フロセミドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩およびフロセミドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であり得る。
【０３２１】
本発明のなおさらなる実施形態において、式Ｖの化合物は、ピレタニド、ピレタニドアルデヒド、ピレタニドメチルエステル、ピレタニドシアノメチルエステル、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステル、ピレタニドベンジルエステル、ピレタニドジベンジルアミド、ピレタニドジエチルアミド、ピレタニドモルホリノエチルエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ピレタニドジメチルグリコールアミドエステル、ピレタニドピバキセチルエステル、ピレタニドプロパキセチルエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩であり得る。特定の実施形態において、この化合物はピレタニドではない。ピレタニドモノアルキル（置換および非置換）アミドおよびチオアミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩もまた想定される。このようなピレタニドモノアルキルアミドの非限定的な例としては、ピレタニドモノベンジルアミド、ピレタニドモノエチルアミド、ピレタニドモノベンジルチオアミド、ピレタニドモノエチルチオアミド、およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【０３２２】
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸、ピレタニドＳ−メチルチオエステル、ピレタニドＳ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステル、ピレタニドＳ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＳ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＳ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＳ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＳ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ”］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ”］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。
【０３２３】
本発明のさらなる実施形態において、式ＶＩの化合物は、準安定なピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＯＨ］チオ酸、ピレタニドＯ−メチルチオエステル、ピレタニドＯ−シアノメチルチオエステル、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステル、ピレタニドＯ−ベンジルチオエステル、ピレタニドＯ−（モルホリノエチル）チオエステル、ピレタニドＯ−［３−（ジメチルアミノプロピル）］チオエステル、ピレタニドＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニド、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド）チオエステル、ピレタニドＯ−ピバキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−プロパキセチルチオエステル、ピレタニドＯ−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］チオエステル、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］ベンジルトリメチルアンモニウムチオ酸塩およびピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−］セチルトリメチルアンモニウムチオ酸塩であり得る。
【０３２４】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、ピレタニドチオアルデヒド、ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸、ピレタニドメチルジチオエステル、ピレタニドシアノメチルジチオエステル、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステル、ピレタニドベンジルジチオエステル、ピレタニドジベンジルチオアミド、ピレタニドジエチルチオアミド、ピレタニドモルホリノエチルジチオエステル、ピレタニド３−（ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドジチオエステル、ピレタニドピバキセチルジチオエステル、ピレタニドプロパキセチルジチオエステル、ピレタニドメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチルジチオエステル、ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩およびピレタニドセチルトリメチルアンモニウムジチオ酸塩であり得る。ピレタニドモノアルキル（置換および非置換）チオアミドおよびその薬学的に受容可能な塩もまた想定される。このようなピレタニドモノアルキルチオアミドの非限定的な例としては、ピレタニドモノベンジルチオアミド、ピレタニドモノエチルチオアミド、およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【０３２５】
本発明の他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、テトラゾリル−置換アゾセミド（例えば、メトキシメチルテトラゾリル−置換アゾセミド、メチルチオメチルテトラゾリル−置換アゾセミドおよびＮ−ｍＰＥＧ３５０−テトラゾリル−置換アゾセミド）、アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩、および／またはアゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩であり得る。
【０３２６】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、ピリジン置換トルセミドの第四級アンモニウム塩または対応する内部塩（双性イオン）であり得る。例としては、メトキシメチルピリジニウムトルセミド塩、メチルチオメチルピリジニウムトルセミド塩、およびＮ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２７】
本発明の実施形態はさらに、本明細書中に記載される、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物を提供するための合成方法により形成される中間体化合物を提供する。これらの中間体化合物は、本明細書中に記載される範囲の適応症のための治療剤、ならびに／またはさらなる合成方法および反応のための試薬としての、有用性を有し得る。
【０３２８】
先に記載されたように、本明細書中で定義されるようなＲ基の任意のものは、特に、本発明の新規化合物を示すことに関して、本発明の化合物から排除され得る。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：
【０３３０】
【化１１１】
2011231094.tif 000112
【０３３１】
【化１１２】
2011231094.tif 000113
他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステルおよびアミドを含む）を包含する：
【０３３２】
【化１１３】
2011231094.tif 000114
【０３３３】
【化１１４】
2011231094.tif 000115
【０３３４】
【化１１５】
2011231094.tif 000116
【０３３５】
【化１１６】
2011231094.tif 000117
なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物を包含する：
【０３３６】
【化１１７】
2011231094.tif 000118
なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：
【０３３７】
【化１１８】
2011231094.tif 000119
【０３３８】
【化１１９】
2011231094.tif 000120
【０３３９】
【化１２０】
2011231094.tif 000121
なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのＮ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：
【０３４０】
【化１２１】
2011231094.tif 000122
【０３４１】
【化１２２】
2011231094.tif 000123
【０３４２】
【化１２３】
2011231094.tif 000124
【０３４３】
【化１２４】
2011231094.tif 000125
なお他の実施形態において、本発明は、以下の化合物、そのＮ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを包含する：
【０３４４】
【化１２５】
2011231094.tif 000126
【０３４５】
【化１２６】
2011231094.tif 000127
【０３４６】
【化１２７】
2011231094.tif 000128
【０３４７】
【化１２８】
2011231094.tif 000129
他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：
【０３４８】
【化１２９】
2011231094.tif 000130
【０３４９】
【化１３０】
2011231094.tif 000131
他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（そのエステルおよびアミドを含む）を包含する：
【０３５０】
【化１３１】
2011231094.tif 000132
【０３５１】
【化１３２】
2011231094.tif 000133
【０３５２】
【化１３３】
2011231094.tif 000134
【０３５３】
【化１３４】
2011231094.tif 000135
【０３５４】
【化１３５】
2011231094.tif 000136
【０３５５】
【化１３６】
2011231094.tif 000137
他の実施形態において、本発明は、以下の化合物（Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含む）を包含する：
【０３５６】
【化１３７】
2011231094.tif 000138
【０３５７】
【化１３８】
2011231094.tif 000139
（２．合成方法）
本発明の実施形態は、利尿薬または利尿薬様化合物を、利尿薬または利尿薬様化合物の親油性を増加させるように修飾する方法を提供する。親油性は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間での化合物の分配）を決定することにより測定され得る。いくつかの実施形態において、この化合物は、利尿薬または利尿薬様化合物であり、そして特定の実施形態において、この化合物は、「ループ利尿薬」と称される。利尿薬の薬理学的特性の議論については、一般に、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ，およびＧｉｌｍａｎ（編者）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（第１０版）を参照のこと。
【０３５８】
さらに、利尿薬または利尿薬様化合物として、陽イオン−塩化物共輸送体に影響を与える化合物が包含される。本明細書中で使用される場合、共輸送体とは、電子的に中性であり、逆に荷電した等量のイオン種を膜の片側から他方の側へと移動させるものである。本明細書中で使用される場合、陽イオン−塩化物共輸送体とは、１個または数個の陽イオンを、同じ数の塩化物イオンと一緒に移動させる共輸送体をいう。例示的な陽イオン塩化物共輸送体としては、脳内のループ利尿薬感受性Ｎａ＋，Ｋ＋，２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）、およびサイアザイド感受性Ｎａ＋，Ｃｌ−共輸送体（ＮＣＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。陽イオン−塩化物共輸送体の分子分類、これらの生理学、および薬理学に関する議論は、Ｍｏｕｎｔら，（１９９８）「Ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ  ｃａｔｉｏｎ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  ２０１：２０９１−２１０２；Ｒｕｓｓｅｌｌ（２０００年１月）「Ｓｏｄｉｕｍ−ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ」Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．８０（１）：２１１−７６に見出され得る。
【０３５９】
ＮＫＣＣ１脳特異的共輸送体は、その腎臓アナログであるＮＫＣＣ２のアイソフォームである。フロセミドおよびブメタニドは、ＮＫＣＣアンタゴニストの古典的な例である。
【０３６０】
サイアザイド感受性共輸送体は、サイアザイド利尿薬により拮抗される。例示的なサイアザイド利尿薬としては、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、およびベンズサイアザイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６１】
利尿薬または利尿薬様化合物の改変は、この利尿薬または利尿薬様化合物を、官能基ならびに／または非置換もしくは置換された、水素化アルミニウム、アルキルハロゲン化物、アルコール、アルデヒド、アルカリールハロゲン化物、モノアルキルアミンおよびジアルキルアミン、モノアルカリールアミンおよびジアルカリールアミン、モノアリールアミンおよびジアリールアミン、ならびに第四級アンモニウム塩、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択される化合物と反応させることを包含し得る。出発物質として使用され得る化合物の非限定的な例は、以下に例示される。
【０３６２】
【化１３９】
2011231094.tif 000140
【０３６３】
【化１４０】
2011231094.tif 000141
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物は、当業者に周知である従来の合成技術を使用して合成され得る。より具体的な合成経路が、以下に記載される。
【０３６４】
（Ａ．ブメタニドアナログ、チオブメタニドアナログおよびジチオブメタニドアナログ）
（１．チオブメタニドおよびジチオブメタニド）
【０３６５】
【化１４１】
2011231094.tif 000142
チオブメタニドアナログは、ブメタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、ブメタニドは、塩化チオニルでの処理により、対応するチオ酸への変換を起こして、対応するブメタニド酸塩化物を形成し得、続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により硫化水素ナトリウムと反応して、チオブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］（ブメタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としてもまた公知）を与え得る。スキーム１を参照のこと。チオブメタニドは、塩化チオニルを用いて、対応するブメタニドチオ酸塩化物への変換を起こし得、続いて、同様の方法論により、このチオ酸塩化物の硫化水素ナトリウムでの処理は、ジチオブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］（ブメタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としてもまた公知）を与える。ブメタニドチオ酸塩化物と第二級アミンとの反応は、対応するブメタニドチオアミドを与える。ブメタニドはまた、五硫化リンとの反応を起こして、ブメタニドジチオ酸を与え得る。この化学の内容の概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，すべてＧｌａｓｓ．Ｒ．Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および第２２．１．４章およびその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。
【０３６６】
【化１４２】
2011231094.tif 000143
（２．ブメタニドおよびＳ−チオブメタニドアナログ）
ブメタニドアナログは、ブメタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、ブメタニドは、アルコール（直鎖アルコール、分枝鎖アルコール、置換アルコール、または非置換アルコールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。ブメタニドまたはチオブメタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。ブメタニドはまた、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応により、酸塩化物への変換後、またはアクチベーター（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を使用することによってかのいずれかで、アミド化を受け得る。ブメタニドまたはチオブメタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、ブメタニドまたはチオブメタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム２、３および４は、式Ｉによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提供する。
【０３６７】
【化１４３】
2011231094.tif 000144
【０３６８】
【化１４４】
2011231094.tif 000145
ブメタニド塩、チオブメタニドおよびＳ−チオブメタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるブメタニドを生成するはずである。（スキーム４を参照のこと）。
【０３６９】
【化１４５】
2011231094.tif 000146
（３．Ｏ−置換チオブメタニドアナログおよびジチオブメタニドアナログ）
ブメタニドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を受けて、対応する酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムとの反応により、準安定なＯ−チオブメタニドおよびジチオブメタニドを与え得る。（スキーム５および６を参照のこと）。
【０３７０】
【化１４６】
2011231094.tif 000147
【０３７１】
【化１４７】
2011231094.tif 000148
チオブメタニドアナログは、次に、Ｓ−チオブメタニドのチオカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、Ｓ−チオブメタニドは、アルコールおよびチオール（直鎖、分枝鎖、置換、または非置換の、アルコールおよびチオールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。Ｓ−チオブメタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。Ｓ−チオブメタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、チオブメタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム７、８および９（これらは、式ＩＩによるいくつかの例示的な化合物を提供する）を参照のこと。
【０３７２】
【化１４８】
2011231094.tif 000149
【０３７３】
【化１４９】
2011231094.tif 000150
チオブメタニド、チオブメタニドアミド、Ｏ−チオブメタニドエステルおよびジチオブメタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるブメタニドを生成するはずである。この化学の内容のさらなる概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと（スキーム９を参照のこと）。
【０３７４】
【化１５０】
2011231094.tif 000151
（４．環状アミドを含むチオブメタニドアナログおよびセレノブメタニドアナログ）
ブメタニドは、図２に示されるように、ジチオブメタニド中間体を介して、環状アミドを含むチオブメタニドアナログに変換され得る。図２において、環状アミドを含むチオブメタニドアナログは、ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドである。図３〜図７に示されるように、同じジチオブメタニド中間体を使用して、種々のさらなる環状アミドを含むチオブメタニドアナログを調製し得る。ブメタニドＮ−モルホリノチオアミドを得るための代替の方法は、図８に示されている。類似の化学を使用して、一般にはセレノブメタニドアナログ、そして具体的には、環状アミドを含むセレノブメタニドアナログを得ることができる。例えば、図８に示されるようなＰ２Ｓ５の代わりに、図８Ａに示されるように、Ｐ２Ｓｅ５または等価な試薬を使用して、環状アミドを含む、対応するセレノブメタニドアナログを生成し得る。Ｒａｅ，Ｉ．Ｄ．およびＷａｄｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｕｌｆｕｒ  Ｃｈｅｍ．，１９７６，８，５１９；Ｖｏｓｓ，Ｊ．およびＢｒｕｈｎ，Ｆ．−Ｒ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１９３１；ならびにＷｏｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｊ．，２００５，１１，６２２１−６２２７。
【０３７５】
（Ｂ．  フロセミドアナログ、チオフロセミドアナログ、およびジチオフロセミドアナログ）
（１．チオフロセミドおよびジチオフロセミド）
【０３７６】
【化１５１】
2011231094.tif 000152
チオフロセミドアナログは、フロセミドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、フロセミドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を起こして、対応するフロセミド酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、硫化水素ナトリウムと反応して、チオフロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］（フロセミド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としてもまた公知）を与え得る。（スキーム１０を参照のこと）。
【０３７７】
チオフロセミドは、塩化チオニルを用いて、対応するフロセミドチオ酸塩化物への変換を起こし得、引き続いて、類似の方法論により、このチオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理して、ジチオフロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］（フロセミド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としてもまた公知）を与え得る（スキーム１０を参照のこと）。フロセミドチオ酸塩化物と第二級アミンとの反応は、対応するフロセミドチオアミドを与える。フロセミドはまた、五硫化リンとの反応を起こして、フロセミドジチオ酸を与え得る。この化学の内容の概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと。
【０３７８】
【化１５２】
2011231094.tif 000153
（２．フロセミドおよびＳ−フロセミドアナログ）
フロセミドアナログは、ブメタニドアナログの合成において使用された方法と類似の方法により、合成される。フロセミドは、アルコール（直鎖アルコール、分枝鎖アルコール、置換アルコール、または非置換アルコールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。フロセミドまたはチオフロセミドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（例えば、クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドが挙げられる）などとの反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。フロセミドはまた、酸塩化物への変換後、またはアクチベーター（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を使用することによってかのいずれかで、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によりアミド化を受け得る。フロセミドまたはチオフロセミドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、フロセミドまたはチオフロセミドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム１１、１２、および１３は、いくつかの例示的な式ＩＩＩによる化合物を提供する。
【０３７９】
【化１５３】
2011231094.tif 000154
【０３８０】
【化１５４】
2011231094.tif 000155
【０３８１】
【化１５５】
2011231094.tif 000156
（３．Ｏ−置換チオフロセミドおよびジチオフロセミドアナログ）
フロセミドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を受けて、対応する酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムと反応して、Ｏ−チオフロセミドおよびジチオフロセミドを与え得る（スキーム１４および１５を参照のこと）。
【０３８２】
【化１５６】
2011231094.tif 000157
【０３８３】
【化１５７】
2011231094.tif 000158
チオフロセミドアナログは、次に、チオフロセミドのチオカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、チオフロセミドは、アルコールまたはチオール（直鎖、分枝鎖、置換、または非置換のアルコールおよびチオールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。Ｓ−チオフロセミドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。チオフロセミドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、チオフロセミド第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム１４、１５、１６、１７、および１８は、式ＩＶによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提供する。
【０３８４】
【化１５８】
2011231094.tif 000159
【０３８５】
【化１５９】
2011231094.tif 000160
チオフロセミド、チオフロセミドアミドおよびＳ−チオフロセミドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるフロセミドを生成するはずである。この化学の内容のさらなる概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと（スキーム１８を参照のこと）。
【０３８６】
【化１６０】
2011231094.tif 000161
（Ｃ．  ピレタニドアナログ、チオピレタニドアナログ、およびジチオピレタニドアナログ）
（１．チオピレタニドおよびジチオピレタニド）
【０３８７】
【化１６１】
2011231094.tif 000162
ピレタニドアナログは、ピレタニドのカルボン酸部分を種々の試薬と反応させることにより合成される。例えば、ピレタニドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を起こして、対応するピレタニド酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、硫化水素ナトリウムと反応して、チオピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］（ピレタニド［−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨ］チオ酸としてもまた公知）を与え得る。スキーム１９を参照のこと。チオピレタニドは、塩化チオニルを用いて、対応するピレタニドチオ酸塩化物への変換を起こし得、引き続いて、類似の方法論により、このチオ酸塩化物を硫化水素ナトリウムで処理して、ジチオピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］（ピレタニド［−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨ］ジチオ酸としてもまた公知）を与え得る。ピレタニドチオ酸塩化物と第二級アミンとの反応は、対応するピレタニドチオアミドを与える。ピレタニドはまた、五硫化リンとの反応を起こして、ピレタニドジチオ酸を与え得る。この化学の内容の概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻．Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと。
【０３８８】
【化１６２】
2011231094.tif 000163
（２．ピレタニドおよびＳ−チオピレタニドアナログ）
ピレタニドは、アルコール（直鎖アルコール、分枝鎖アルコール、置換アルコール、または非置換アルコールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。ピレタニドまたはチオピレタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型エステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することによるアルキル化によって形成され得る。ピレタニドはまた、酸塩化物への変換後、またはアクチベーター（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））を使用することによってかのいずれかで、適切な置換または非置換のアルキルアミンまたはアリールアミンとの反応によりアミド化を受け得る。ピレタニドまたはチオピレタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、ピレタニドまたはチオピレタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム１９、２０、２１および２２は、式Ｖによるいくつかの例示的な化合物の合成スキームを提供する。
【０３８９】
【化１６３】
2011231094.tif 000164
【０３９０】
【化１６４】
2011231094.tif 000165
チオピレタニド塩およびＳ−チオピレタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．，Ｄｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ  Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるブメタニドを生成するはずである（スキーム２２を参照のこと）。
【０３９１】
【化１６５】
2011231094.tif 000166
（３．Ｏ−置換チオピレタニドアナログ、ジチオピレタニドアナログ）
ピレタニドは、塩化チオニルでの処理により対応するチオ酸への変換を受けて、対応する酸塩化物を形成し得、引き続いて、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により、水酸化ナトリウムまたは硫化水素ナトリウムとの反応により、準安定なＯ−チオピレタニドおよびジチオピレタニドを与え得る。スキーム２３および２４を参照のこと。
【０３９２】
【化１６６】
2011231094.tif 000167
【０３９３】
【化１６７】
2011231094.tif 000168
チオピレタニドアナログは、ピレタニドアナログの合成において使用された方法と類似の方法によって、合成される。具体的には、チオピレタニドは、チオール（直鎖、分枝鎖、置換、または非置換のチオールが挙げられる）との反応によりエステル化を起こし得る。チオピレタニドはまた、適切な置換および非置換のアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（クロロアセトニトリル、塩化ベンジル、１−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどが挙げられる）との反応によりアルキル化され得る。ＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型チオエステルはまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）を使用することにより、アルキル化によって形成され得る。チオピレタニドはまた、第四級水酸化アンモニウム（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドまたはセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と反応して、チオピレタニドの第四級アンモニウム塩を形成し得る。スキーム２３、２４、２５、２６、および２７は、いくつかの例示的な式ＶＩによる化合物を提供する。
【０３９４】
【化１６８】
2011231094.tif 000169
【０３９５】
【化１６９】
2011231094.tif 000170
チオピレタニド、チオピレタニドアミドおよびチオピレタニドエステルは、当該分野において周知である方法（Ｙａｎｇ，Ｗ．およびＤｒｕｅｃｋｈａｍｍｅｒ，Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３（４４），１１００４−１１００９およびその参考文献を参照のこと）により、酸および塩基により触媒される加水分解を容易に起こして、カルボン酸含有分子であるピレタニドを生成するはずである。この化学の内容のさらなる概説については、「Ｔｈｉｏａｃｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、「Ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ｏ−Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」および「Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ」，全てＧｌａｓｓ，Ｒ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．編），第２２巻，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，第２２．１．２章、第２２．１．３章および２２．１．４ならびにその参考文献を参照のこと。「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌａｃｔａｍｓ」，Ｓｃｈａｕｍａｎｎ，Ｅ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，第６巻，第２．４章，ｐｐ．４５０−４６０およびその参考文献もまた参照のこと（スキーム２７を参照のこと）。
【０３９６】
【化１７０】
2011231094.tif 000171
（Ｄ．アゾセミドアナログ）
アゾセミドアナログは、種々の試薬とアゾセミドのテトラゾリル部分との反応により合成される。アゾセミドは、アルデヒドの添加により、ヒドロキシアルキル化を起こし得、これにより、ヒドロキシアルキル官能基が形成される。アルコールが、このアルデヒドと一緒に必要に応じて反応させられて、エーテルを得ることができる。アルキルチオールが、このアルデヒドと一緒に必要に応じて添加されて、チオエーテルを形成し得る。アゾセミドはまた、適切なアルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（エーテル結合またはチオエーテル結合を含むアルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（例えば、メチルクロロメチルエーテルおよびベンジルクロロメチルチオエーテル）が挙げられる）の添加により、アルキル化され得る。ＰＥＧ型エーテルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型アナログがまた、アルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）の添加により形成され得る。アゾセミドはまた、アゾセミドの第四級アンモニウム塩を形成する目的で、第四級アンモニウム塩（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド）および塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはセチルトリメチルアンモニウムブロミド）および塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させられ得る。以下のスキーム２８は、いくつかの例示的な式ＶＩＩによる化合物の合成スキームを提供する。
【０３９７】
【化１７１】
2011231094.tif 000172
（Ｅ．トルセミドアナログ）
トルセミド（トラセミドとしてもまた公知）のアナログは、種々の試薬とトルセミドのピリジン部分との反応により合成される。トルセミドは、適切なアルキルハロゲン化物またはアルカリールハロゲン化物（塩化ベンジルが挙げられる）の添加によりアルキル化を起こして、Ｎ−置換第四級アンモニウム塩を形成し得る。エーテル結合を含むアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（メチルクロロメチルエーテルおよびベンジルクロロメチルエーテルが挙げられる）が、Ｎ−置換エーテル第四級アンモニウム塩を形成するために使用され得る。チオエーテル結合を含むアルキルハロゲン化物およびアルカリールハロゲン化物（メチルクロロメチルチオエーテルおよびベンジルクロロメチルチオエーテルが挙げられる）が、Ｎ−置換チオエーテル第四級アンモニウム塩を形成するために使用され得る。ＰＥＧ型エーテル含有第四級アンモニウム塩は、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る。「アキセチル」型第四級アンモニウム塩はまた、アルキルハロゲン化物（例えば、ピバル酸クロロメチルまたはプロピオン酸クロロメチル）の添加により形成され得る。以下のスキーム２９は、いくつかの例示的な式ＶＩＩＩによる化合物の合成スキームを提供する。
【０３９８】
【化１７２】
2011231094.tif 000173
（Ｆ．ブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドのベンズアルデヒドアナログ）
置換安息香酸であるブメタニド、ピレタニド、およびフロセミドは、文献の方法によって、アミン置換水素化アンモニウム（例えば、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウム）を使用して、対応するブメタニドアルデヒド、ピレタニドアルデヒドおよびフロセミドアルデヒドに選択的に還元され得る。Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７；Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５；ならびにＨｕｂｅｒｔ，Ｔ．，Ｄ．，Ｅｙｍａｎ，Ｄ．Ｐ．およびＷｉｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２２７９を参照のこと（スキーム３０を参照のこと）。より親油性が高いベンズアルデヒドは、容易に空気酸化されて、より親水性が高い安息香酸になること、ならびにベンズアルデヒドはまた、ＮＡＤＰＨ補因子および多数の酸化的Ｐ４５０酵素の使用により、インビボで代謝されて対応する安息香酸になることが、周知である。
【０３９９】
【化１７３】
2011231094.tif 000174
安息香酸を対応するベンズアルデヒドに変換するために使用される還元手順については、Ｍｕｒａｋｉ，Ｍ．およびＭｕｋｉａｙａｍａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７；同書１９７５、２１５；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｔ．，Ｄ．，Ｅｙｍａｎ，Ｄ．Ｐ．およびＷｉｅｍｅｒ，Ｄ．Ｆ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２２７９を参照のこと。
【０４００】
親油性であるチオベンズアルデヒドはまた、対応するベンズアルデヒドから、処置薬剤（硫化水素および五硫化二リンが挙げられる）により調製され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，２００１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，パート２，第１６章，ｐｐ．１１８５−１１８６．Ｃ．Ｓｕｌｆｕｒ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ，第１６−１０節Ｔｈｅ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈ２Ｓ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌｓ  ｔｏ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照のこと）（スキーム３１を参照のこと）。次に、これらのチオベンズアルデヒドは、加水分解条件下で容易に変換されて、対応するベンズアルデヒドに戻り得る。より親油性が高いベンズアルデヒドは、容易に空気酸化されて、より親水性が高い安息香酸になること、ならびにベンズアルデヒドはまた、ＮＡＤＰＨ補因子および多数の酸化的Ｐ４５０酵素の使用により、インビボで代謝されて対応する安息香酸になることが、周知である。類似の機構が、チオベンズアルデヒドのチオ安息香酸へ、次いで安息香酸への変換に適用され得る。
【０４０１】
【化１７４】
2011231094.tif 000175
（Ｇ．ブメタニド、ピレタニドおよびフロセミド、ならびにこれらのチオ酸対応物であるチオブメタニド、チオピレタニド、チオフロセミド、ジチオブメタニド、ジチオピレタニドおよびジチオフロセミドのＰＥＧ型アナログ）
ブメタニド、フロセミド、およびピレタニドのＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３２を参照のこと）。
【０４０２】
【化１７５】
2011231094.tif 000176
ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。
【０４０３】
チオブメタニド、チオフロセミド、およびチオピレタニドのＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３３を参照のこと）。
【０４０４】
【化１７６】
2011231094.tif 000177
ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。
【０４０５】
ジチオブメタニド、ジチオフロセミド、およびジチオピレタニドのＰＥＧ型エステルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１など）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧＩ０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３４を参照のこと）。
【０４０６】
【化１７７】
2011231094.tif 000178
ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。
【０４０７】
（Ｈ．アゾセミドおよびトルセミドのＰＥＧ型アナログ）
アゾセミドおよびトルセミドのＰＥＧ型エーテルは、アルキルオキシ（ポリアルキルオキシ）アルキルハロゲン化物（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃｌなど）またはアルキルオキシ（ポリアルキルオキシアルキルトシレート（例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓなど）を使用するアルキル化により形成され得る（スキーム３５を参照のこと）。
【０４０８】
【化１７８】
2011231094.tif 000179
ＰＥＧ−Ｘとは、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−１−Ｙであり、ここでＸは、ハロまたは他の脱離基（メシレート「ＯＭｓ」、トシレート「ＯＴｓ」）であり、そしてＹは、ＯＨまたはアルコール保護基（例えば、アルキル基、アリール基、アシル基またはエステル基）であり、そしてｍ＝１〜５であり、そしてｎ＝１〜１００である。
【０４０９】
（Ｉ．さらなるブメタニドアナログ）
さらなるブメタニドアナログは、以下でスキーム３６〜６６に示される合成に従って、合成され得る。１つのＲ３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯもしくはＳ）を有し得る。
【０４１０】
【化１７９】
2011231094.tif 000180
【０４１１】
【化１８０】
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【０４１２】
【化１８１】
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【０４１３】
【化１８２】
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【０４１４】
【化１８３】
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【０４１５】
【化１８４】
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【０４１６】
【化１８５】
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【０４１７】
【化１８６】
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【０４１８】
【化１８７】
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【０４１９】
【化１８８】
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【０４２０】
【化１８９】
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【０４２１】
【化１９０】
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【０４２２】
【化１９１】
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【０４２３】
【化１９２】
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【０４２４】
【化１９３】
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【０４２５】
【化１９４】
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【０４２６】
【化１９５】
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【０４２７】
【化１９６】
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【０４２８】
【化１９７】
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【０４２９】
【化１９８】
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【０４３０】
【化１９９】
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【０４３１】
【化２００】
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【０４３２】
【化２０１】
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【０４３３】
【化２０２】
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【０４３４】
【化２０３】
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【０４３５】
【化２０４】
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【０４３６】
【化２０５】
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【０４３７】
【化２０６】
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【０４３８】
【化２０７】
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【０４３９】
【化２０８】
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「４−（３−ピリジル）ブメタニド」のエステル、アミド、スルホンアミド、アルデヒド、およびニトリルは、類似の様式で作製される。
【０４４０】
【化２０９】
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３−Ｎ−置換「４−（３−ピリジル）ブメタニド」のエステル、アミド、スルホンアミド、アルデヒド、およびニトリルは、類似の様式で作製される。
【０４４１】
（Ｊ．さらなるフロセミドアナログ）
さらなるフロセミドアナログは、以下でスキーム６７〜７０に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。
【０４４２】
【化２１０】
2011231094.tif 000211
【０４４３】
【化２１１】
2011231094.tif 000212
【０４４４】
【化２１２】
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【０４４５】
【化２１３】
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（Ｋ．さらなるピレタニドアナログ）
さらなるピレタニドアナログは、以下でスキーム７１〜７４に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。
【０４４６】
【化２１４】
2011231094.tif 000215
Ｂｏｒｍａｎｎ，Ｄ．，Ｍｅｒｋｅｌ，Ｗ．，およびＭｕｓｃｈａｗｅｃｋ，Ｒ．，（Ｈｏｅｃｈｓｔ）米国特許第４，０１０，２７３号（１９７７年３月０１日）。２５頁の特許、６２の実施例、８つの請求項−種々の４−置換基が開示されているが、特許請求されていない。
【０４４７】
【化２１５】
2011231094.tif 000216
【０４４８】
【化２１６】
2011231094.tif 000217
【０４４９】
【化２１７】
2011231094.tif 000218
（Ｌ．さらなるアゾセミドアナログ）
さらなるアゾセミドアナログは、以下でスキーム７５〜７８に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。
【０４５０】
【化２１８】
2011231094.tif 000219
Ｐｏｐｅｌａｋ，Ａ．，ら（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ），米国特許第３，６６５，００２号（１９７２年５月２３日）。５頁の特許、２つの実施例、７つの請求項−数種の４−置換基（ハロ、トリフルオロ、アジド）が特許請求されている。
【０４５１】
【化２１９】
2011231094.tif 000220
【０４５２】
【化２２０】
2011231094.tif 000221
【０４５３】
【化２２１】
2011231094.tif 000222
（Ｍ．さらなるトルセミドアナログ）
さらなるトルセミドアナログは、以下でスキーム７９〜８２に示される合成に従って合成され得る。
【０４５４】
【化２２２】
2011231094.tif 000223
Ｄｅｌａｒｇｅ，Ｊ．Ｅ．ら（Ａ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｅｎｓ），米国特許第４，０１８，９２９，号（１９７７年４月１９日）
Ｋｏｒｄｏｖａ，Ｍ．（ＴＥＶＡ），米国特許第６，６７０，４７８  Ｂ２号（２００３年１２月３０日）
【０４５５】
【化２２３】
2011231094.tif 000224
【０４５６】
【化２２４】
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【０４５７】
【化２２５】
2011231094.tif 000226
（Ｎ．さらなるブメタニドアナログ）
ブメタニドの異性体である化合物、およびこれらの異性体のアナログである化合物もまた、合成され得る。これらのいわゆる「ブメタニド−フロセミドハイブリッド」化合物（ブメタニドＮ−ブチル基が、フロセミドがそのフラニルメチルアミノ基を有する位置と同じ位置に結合しているという事実に起因する）は、以下でスキーム８３〜８９に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。
【０４５８】
【化２２６】
2011231094.tif 000227
【０４５９】
【化２２７】
2011231094.tif 000228
【０４６０】
【化２２８】
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【０４６１】
【化２２９】
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【０４６２】
【化２３０】
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【０４６３】
【化２３１】
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【０４６４】
【化２３２】
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（Ｏ．これらのアゾセミドアナログ）
アゾセミド誘導体である化合物、およびこれらのアナログである化合物もまた、合成され得る。これらのいわゆる「アゾセミド−ブメタニド−フロセミドハイブリッド」化合物（これらがアゾセミドテトラゾールを有し、そしてブメタニドのＮ−ブチル基が、フロセミドがそのフラニルメチルアミノ基を有する位置と同じ位置に結合しているという事実に起因する）は、以下でスキーム９０〜９４に示される合成に従って合成され得る。１つのＲ３１基を有するＮ−置換スルホンアミドの場合、Ｒ３１は、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである。２つのＲ３１基を有する二置換スルホンアミドの場合、各Ｒ３１基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成し、この環は、置換されていても置換されていなくてもよく、そして１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を有し得る。
【０４６５】
【化２３３】
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【０４６６】
【化２３４】
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【０４６７】
【化２３５】
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【０４６８】
【化２３６】
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【０４６９】
【化２３７】
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本発明の化合物を合成するための出発物質としてはさらに、米国特許第３，６３４，５８３号；米国特許第３，８０６，５３４号；米国特許第３，０５８，８８２号；米国特許第４，０１０，２７３号；米国特許第３，６６５，００２号；および米国特許第３，６６５，００２号に記載される化合物が挙げられ得る。
【０４７０】
本発明の化合物は、異性体、互変異性体、双性イオン、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはこれらの立体化学混合物を包含し得る。本発明の化合物はまた、同配体を含み得る。
【０４７１】
用語「同配体」とは、本明細書中で使用される場合、異なる分子式を有するが類似または同一の物理特性を示す、元素、官能基、置換基分子、またはイオンを広範にいう。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の同配体である。なぜなら、これらの２つが異なる分子式を有するにもかかわらず、テトラゾールはカルボン酸の特性を模倣するからである。代表的に２つの同配体分子は、類似かまたは同一の体積および形状を有する。同配体化合物が通常共有する他の物理特性としては、沸点、密度、粘度、および熱伝導性が挙げられる。しかし、特定の特性（双極子モーメント、極性、偏光、サイズ、および形状）は、通常異なる。なぜなら、外側の軌道が異なる様式で混成し得るからである。
【０４７２】
用語「異性体」とは、本明細書中で使用される場合、同じ数および種類の原子を有し、従って、同じ分子量を有するが、空間中でのこれらの原子の配置または構成に関して異なる、化合物を広範にいう。さらに、用語「異性体」は、立体異性体および幾何異性体を包含する。用語「立体異性体」または「光学異性体」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのキラル原子、または垂直な不斉面を生じる制限された回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アレン、およびスピロ化合物）、そして面偏光した光を回転させ得る、安定な異性体をいう。不斉中心および他の化学構造は、本発明の化合物のうちのいくつかに存在し得、これらは立体異性を生じ得るので、本発明は、立体異性体およびこれらの混合物を包含する。本発明の化合物およびそれらの塩は、不斉炭素原子を含み得、従って、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。代表的に、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかし、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または異性体富化混合物として）調製または単離され得る。互変異性体は、容易に相互変換可能な構成的異性体であり、そして配位子の結合性の変化が存在する（アセト酢酸エチルのケト形態およびエノール形態においてのように）（これらの任意の化合物の互変異性体を含む）。双性イオンとは、同じ分子内に酸性基と塩基性基とを有する、内部塩または双極化合物である。中性のｐＨにおいて、ほとんどの双性イオンの陽イオンおよび陰イオンは、等しくイオン化される。
【０４７３】
（３．薬学的組成物）
本発明の化合物（例えば、アナログ、誘導体、およびプロドラッグ）、またはその薬理学的に受容可能な塩は、種々の投薬形態の薬学的組成物に処方され得る。本発明の薬学的組成物を調製するためには、活性成分としての少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が最初に、適切なキャリアおよび添加剤と、薬学的処方物の分野の当業者に周知である技術に従って、混合される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．筆頭編者），Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００を参照のこと。
【０４７４】
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩としては、医薬品としての使用または処方を可能にし、そして特定される化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にも他の様式でも望ましくないものではない、化合物の塩形態が挙げられる。このような塩の例は、ＷｅｒｍｕｔｈおよびＳｔａｈｌ（編者）（２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｅｒｉｃｈに記載されている。このような塩の例としては、アルカリ金属塩および遊離酸と塩基との付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、ブチン−ｌ，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−ｌ−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【０４７５】
同様に、液体調製物のための組成物としては、液剤、エマルジョン、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられ、適切なキャリアおよび添加剤（水、アルコール、油、グリコール、防腐剤、矯味矯臭剤、着色剤、および懸濁化剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。非経口投与のための代表的な調製物は、活性成分を、キャリア（例えば、滅菌水または非経口で受容可能な油（ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツ油またはゴマ油が挙げられるが、これらに限定されない））と一緒に含有し、安定性または保存性を補助するための他の添加剤もまた、含有され得る。液剤の場合、この液剤は、粉末に凍結乾燥され得、次いで、使用の直前に再構成され得る。分散剤および懸濁剤については、適切なキャリアおよび添加剤としては、水性ガム、セルロース、シリケート、または油が挙げられる。
【０４７６】
本発明の実施形態による薬学的組成物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、吸入（例えば、エアロゾルを介する）、頬投与（例えば、舌下）、膣投与、局所投与（例えば、皮膚表面と粘膜表面との両方であり、気道表面を含む）、経皮投与および非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸膜内、腹膜内、鞘内、脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内）のために適切な組成物が挙げられるが、任意の所定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の性質および重篤度、ならびに使用される特定の活性薬剤の性質に依存する。本発明の薬学的組成物は、経口投与、舌下投与、非経口投与、移植、経鼻投与、および吸入投与のために特に適切である。このような薬学的組成物のために使用されるキャリアおよび添加剤は、予測される投与様式に依存して、種々の形態を取り得る。
【０４７７】
経口投与のための組成物は、錠剤、糖衣錠、硬カプセル、軟カプセル、顆粒剤、ロゼンジ、および散剤が挙げられるがこれらに限定されない固体調製物であり得、適切なキャリアおよび添加剤は、デンプン、糖、結合剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、および崩壊剤である。錠剤およびカプセル剤は、使用の容易さおよびより高い患者コンプライアンスに起因して、多くの医療状態のために有利な経口投薬形態を代表する。
【０４７８】
注射用組成物は、活性成分を、適切なキャリア（有機溶媒、プロピレングリコール−アルコール−水、等張水、注射用滅菌水（ＵＳＰ）、ｅｍｕｌＰｈｏｒ（登録商標）−アルコール−水、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標）または当業者に公知である他の適切なキャリアが挙げられる）と一緒に含有する。これらのキャリアは、単独で使用されても、他の従来の可溶化剤（例えば、エタノール、グリコール、または当業者に公知である他の薬剤）と組み合わせて使用されてもよい。
【０４７９】
本発明の化合物が液剤または注射剤の形態で適用される場合、化合物は、任意の従来の希釈剤に溶解または懸濁させることによって、使用され得る。これらの希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、グルコース水溶液、ブドウ糖水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物供給源または動物供給源由来の油、およびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの調製物は、当業者に公知である任意の従来の方法に従って調製され得る。
【０４８０】
経鼻投与のための組成物は、エアロゾル、ドロップ、散剤、およびゲルの形態で処方され得る。エアロゾル処方物は、代表的に、生理学的に受容可能な水性溶媒または非水性溶媒中の、活性成分の溶液または微細懸濁物を含有する。このような処方物は、代表的に、単一用量または複数用量の量で、滅菌形態で、密封された容器内に提供される。密封された容器は、噴霧デバイスと一緒に使用するための、カートリッジまたは補充物であり得る。あるいは、密封された容器は、ユニタリ分配デバイス（例えば、有効量を送達するように設定された計量弁を取り付けられた、単回使用経鼻吸入器、ポンプ噴霧機またはエアロゾルディスペンサー）であり得、このデバイスは、一旦、これらの容器が完全に使用されたら処分されることを意図される。その投薬形態がエアロゾルディスペンサーを備える場合、このエアロゾルディスペンサーは、推進剤（例えば、圧縮ガス（一例として空気）、または有機推進剤（フルオロクロロハイドロカーボンもしくはフルオロハイドロカーボンが挙げられる））を含む。
【０４８１】
頬投与または舌下投与のために適切な組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびトローチが挙げられるが、これらに限定されず、活性成分は、キャリア（例えば、糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン）と一緒に処方される。
【０４８２】
直腸投与のための組成物としては、従来の坐剤基材（例えば、ココアバター）を含有する坐剤が挙げられるが、これに限定されない。
【０４８３】
経皮投与のために適切な組成物としては、軟膏剤、ゲル、およびパッチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８４】
本発明の好ましい投与形態は、薬学の分野において公知である経口形態である。本発明の薬学的組成物は、カプセル剤（硬質または軟質）、錠剤（フィルムコーティングされたもの、腸溶コーティングされたものまたはコーティングされていないもの）、散剤または顆粒剤（コーティングされたものまたはコーティングされていないもの）あるいは液体（液剤または懸濁剤）として、経口投与され得る。これらの処方物は、当該分野において周知である方法のうちのいずれかによって、好都合に調製され得る。本発明の薬学的組成物は、１種以上の適切な製造助剤または賦形剤（充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、流動剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤、甘味料、矯味矯臭剤、および薬学的に適合性のキャリアが挙げられる）を含有し得る。
【０４８５】
列挙された実施形態の各々について、化合物は、当該分野において公知であるような種々の投薬形態により投与され得る。当業者に公知である任意の生物学的に受容可能な投薬形態、これらの組み合わせが、想定される。このような投薬形態の例としては、チュアブル錠剤、迅速溶解錠剤、発泡性錠剤、再形成可能な粉末、エリキシル、液体、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、カプレッと、ロゼンジ、チュアブルロゼンジ、ビーズ、粉末、ガム、顆粒剤、粒子、微粒子、分散可能顆粒剤、カシェ剤、灌注、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、移植物、蓄積移植物、経口摂取可能物（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ）、注射可能物（皮下、筋肉内、静脈内および皮内が挙げられる）、浸剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８６】
当業者に公知である他の組成物もまた、経皮投与または皮下投与のために適用され得る（例えば、硬膏剤）。
【０４８７】
さらに、活性成分を、組成物の処方のために必要な成分との混合物中に含有する、このような薬学的組成物を調製する際に、従来の薬理学的に受容可能な他の添加剤（賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、等張剤、緩衝剤、および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない）が組み込まれ得る。添加剤としては、デンプン、スクロース、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシアガム、ＥＤＴＡ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタ重硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８８】
本発明の化合物は、中枢神経系への薬剤の送達を容易にする送達系と組み合わせて使用され得る。例えば、所望であれば、種々の血液脳関門透過性増強剤が使用されて、処置剤に対する血液脳関門の透過性を一時的に可逆的に増大させ得る。このようなＢＢＢ透過性増強剤としては、ロイコトリエン、ブラジキニンアゴニスト、ヒスタミン、接着結合破壊剤（例えば、ゾヌリン（ｚｏｎｕｌｉｎ）、ゾット（ｚｏｔ））、高浸透圧溶液（例えば、マンニトール）、細胞骨格収縮剤、および短鎖アルキルグリセロール（例えば、１−Ｏ−ペンチルグリセロール）が挙げられるが、これらに限定されない。経口経路、舌下経路、非経口経路、移植、経鼻経路および吸入経路は、ＣＮＳへの活性成分の送達を提供し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、末梢神経系に対する影響を最小にして、ＣＮＳに投与され得る。
【０４８９】
薬学的組成物は、代表的に、製造条件下および貯蔵条件下で、滅菌かつ安定でなければならない。この組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度のために適切な他の整然とした構造として処方され得る。キャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにこれらの適切な混合物を含む）であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０４９０】
多くの場合において、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、または塩化ナトリウム）を組成物中に含めることが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、この組成物中に、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を含めることにより、もたらされ得る。さらに、本明細書中に記載される化合物は、時限放出処方物に処方され得る（例えば、遅く放出するポリマーを含む組成物において）。活性化合物は、この化合物を迅速な放出から保護するキャリアと一緒に調製され得る（例えば、制御放出処方物（移植物およびマイクロカプセル化送達系が挙げられる））。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ））が使用され得る。このような処方物の調製のための多くの方法が、当業者に公知である。
【０４９１】
混合物に含まれ得る他の成分は、例えば、医学的に不活性な成分（例えば、固体および液体の希釈剤）（例えば、錠剤またはカプセル剤についてはラクトース、デキストロースサッカロース、セルロース、デンプンまたはリン酸カルシウム、軟カプセル剤についてはオリーブ油またはオレイン酸エチル、および懸濁剤またはエマルジョンについては水または植物油）；滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール）；ゲル化剤（例えば、コロイド状粘土）；増粘剤（例えば、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；発泡混合物；染料物質；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸塩）；ならびに他の薬学的に受容可能な補助成分（例えば、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤および酸化防止剤であり、これらは、このような処方物についての公知の添加剤である）である。
【０４９２】
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の本発明の１種以上の化合物を含有する薬学的投薬形態を含む１つ以上の容器を備える、キットを提供する。キットは、説明書、指示書、ラベル、販売情報、警告、または情報パンフレットを備え得る。
【０４９３】
（４．プロドラッグ）
本発明は、本明細書中に記載される化合物を含有するプロドラッグをさらに提供する。これらのプロドラッグは、本明細書中に記載される化合物への加水分解可能な結合を利用して、形成され得る。Ｅｔｔｍａｙｅｒら，（２００４）「Ｌｅｓｓｏｎｓ  Ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（１０）：２３９４−２４０４、ＴｅｓｔａおよびＭａｙｅｒ（２００３）Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｅｒｉｃｈ（第１章〜第１２章）：１−７８０。
【０４９４】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、加水分解または代謝により、薬学的／薬理学的に活性な特定の化合物に変換される化合物をいうことが意図される。「プロドラッグ」は、その親薬物化合物の生物活性をいくらか残すか、全て残すか、または全く残さず、そして被験体内で代謝されてこの親薬物化合物を生じるように、化学的に誘導体化された、本発明の化合物であり得る。本発明の化合物のプロドラッグはまた、その親薬物化合物の生物活性をいくらか残すか、全て残すか、または全く残さず、そして被験体内で代謝されてこの化合物の生物学的に活性な誘導体を生じるように、この化合物が化学的に誘導体化されている点で、「部分プロドラッグ」であり得る。
【０４９５】
血液脳関門（ＢＢＢ）とは、中枢神経系（ＣＮＳ）内の血管と、ＣＮＳ自体のほとんどの領域との間の、細胞輸送機構の物理的障壁および系である。ＢＢＢは、潜在的に有害な化学物質が血液に入ることを制限し、そして必須養分が入ることを可能にすることによって、恒常性を維持する。しかし、ＢＢＢは、障害の処置のため、または正常な望ましい脳機能（例えば、認識、学習、および記憶）を維持もしくは増強するための、ＣＮＳへの薬理学的因子の送達に対する手強い障壁を提示し得る。本発明のプロドラッグは、血液脳関門の通過が可能であり、そしてＣＮＳエステラーゼによる加水分解を受けて、活性化合物を提供し得る。さらに、本明細書中に提供されるプロドラッグはまた、改善されたバイオアベイラビリティ、改善された水溶性、改善された受動的腸吸収、改善された輸送体媒介腸吸収、加速した代謝に対する保護、組織選択的送達、少ない（またはより少ない）副作用、他の薬物適用との有害な薬物相と作用が減少しているかまたはないこと、および／あるいは標的組織における受動的富化を示し得る。
【０４９６】
さらに、先に提示されたスキームに示されるように、プロドラッグは、生体適合性ポリマー（例えば、先に記載されたもの（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる））を本発明の化合物に、生理学的条件下で分解可能な結合を使用して結合させることにより形成され得る。Ｓｃｈａｃｈｔら，（１９９７）Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ  ２９７−３１５もまた参照のこと。任意の従来のＰＥＧ化方法が使用され得るが、ＰＥＧ化剤が少なくともいくらかの薬学的活性を保持することを条件とする。
【０４９７】
（投薬量）
本発明の任意の実施形態による治療組成物中の活性化合物の量は、疾患状態、年齢、性別、体重、患者の履歴、危険因子、疾患の素因、投与経路、既存の処置計画（例えば、他の薬物適用との可能な相互作用）、ならびに個体の体重などの要因に従って変動し得る。投薬計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、１回のボーラスが投与され得るか、数回に分けた投薬量が経時的に投与され得るか、または治療状況の事態により示されるように用量が比例して減少もしくは増加され得る。
【０４９８】
非経口組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のための投薬単位形態に処方することが特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書中で使用される場合、処置されるべき哺乳動物被験体のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位をいい、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を、必要とされる薬学的キャリアと組み合わせて含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、活性化合物の独特な特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびにこのような活性化合物を個体における感受性の処置のために配合する分野において固有な制限により決定され、そしてこれらに直接依存する。本発明の化合物、またはその適切な薬学的組成物が有効である、哺乳動物（例えば、ヒト）における状態の処置のための治療用途において、本発明の化合物は、有効量で投与され得る。本発明のために適切であるような投薬は、組成物、薬学的組成物、または本明細書中に記載される他の任意の組成物であり得る。
【０４９９】
記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１μｇ、０．０２μｇ、０．０３μｇ、０．０４μｇ、０．０５μｇ、０．０６μｇ、０．０７μｇ、０．０８μｇ、０．０９μｇ、または０．１０μｇ、および約０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、または１．０μｇ、および約１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、または１０μｇ、および約１０μｇ、１１μｇ、１２μｇ、１３μｇ、１４μｇ、１５μｇ、１６μｇ、１７μｇ、１８μｇ、１９μｇ、または２０μｇ、および約１０μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇまたは１００μｇ、および約１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、または１，０００μｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５μｇ〜５μｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１μｇ〜１０μｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０μｇ〜４０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６μｇ〜２４μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０μｇ〜８０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０μｇ〜８０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００μｇ〜２５０μｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００μｇ〜５００μｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５μｇ、１μｇ、２μｇ、５μｇ、６μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２０μｇ、２４μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、８０μｇ、または９０μｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５μｇ、２μｇ、６μｇ、８μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、または８０μｇであり得る。
【０５００】
あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、または０．１０ｍｇ、および約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇ、および約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｇ、および約１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇ、および約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇ、および約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，０００ｍｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｍｇ〜５ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｍｇ〜１０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｍｇ〜４０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｍｇ〜２４ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｍｇ〜８０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｍｇ〜８０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｍｇ〜２５０ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇであり得る。
【０５０１】
あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．０６ｇ、０．０７ｇ、０．０８ｇ、０．０９ｇ、または０．１０ｇ、および約０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、または１．０ｇ、および約１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、または１０ｇ、および約１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１９ｇ、または２０ｇ、および約１０ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、５５ｇ、６０ｇ、６５ｇ、７０ｇ、７５ｇ、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇまたは１００ｇ、および約１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、または１，０００ｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｇ〜５ｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｇ〜１０ｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｇ〜４０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｇ〜２４ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｇ〜８０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｇ〜８０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｇ〜２５０ｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｇ〜５００ｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、５ｇ、６ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２４ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、８０ｇ、または９０ｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｇ、２ｇ、６ｇ、８ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１８ｇ、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇ、または８０ｇであり得る。
【０５０２】
記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０４μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０６μｇ／ｋｇ、０．０７μｇ／ｋｇ、０．０８μｇ／ｋｇ、０．０９μｇ／ｋｇ、または０．１０μｇ／ｋｇ、および約０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇ、または１．０μｇ／ｋｇ、および約１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇ、および約１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、または２０μｇ／ｋｇ、および約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇ、および約１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、または１，０００μｇ／ｋｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６μｇ／ｋｇ〜２４μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００μｇ／ｋｇ〜２５０μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、または９０μｇ／ｋｇであり得る。
【０５０３】
好ましくは、この投薬量は、０．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、または８０μｇ／ｋｇであり得る。あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１０ｍｇ／ｋｇ、および約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ、および約１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１，０００ｍｇ／ｋｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｍｇ／ｋｇ〜２４ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ��４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０５０４】
あるいは、記載される実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ、０．０２ｇ／ｋｇ、０．０３ｇ／ｋｇ、０．０４ｇ／ｋｇ、０．０５ｇ／ｋｇ、０．０６ｇ／ｋｇ、０．０７ｇ／ｋｇ、０．０８ｇ／ｋｇ、０．０９ｇ／ｋｇ、または０．１０ｇ／ｋｇ、および約０．１ｇ／ｋｇ、０．２ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ、０．４ｇ／ｋｇ、０．５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、または１．０ｇ／ｋｇ、および約１ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、３ｇ／ｋｇ、４ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、７ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、９ｇ／ｋｇ、または１０ｇ／ｋｇ、および約１０ｇ／ｋｇ、１１ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１３ｇ／ｋｇ、１４ｇ／ｋｇ、１５ｇ／ｋｇ、１６ｇ／ｋｇ、１７ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、１９ｇ／ｋｇ、または２０ｇ／ｋｇ、および約１０ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、２５ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、３５ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、４５ｇ／ｋｇ、５０ｇ／ｋｇ、５５ｇ／ｋｇ、６０ｇ／ｋｇ、６５ｇ／ｋｇ、７０ｇ／ｋｇ、７５ｇ／ｋｇ、８０ｇ／ｋｇ、８５ｇ／ｋｇ、９０ｇ／ｋｇ、９５ｇ／ｋｇまたは１００ｇ／ｋｇ、および約１００ｇ／ｋｇ、２００ｇ／ｋｇ、３００ｇ／ｋｇ、４００ｇ／ｋｇ、５００ｇ／ｋｇ、６００ｇ／ｋｇ、７００ｇ／ｋｇ、８００ｇ／ｋｇ、９００ｇ／ｋｇ、または１，０００ｇ／ｋｇ、ならびにこの範囲内の全ての増分であり得る。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５ｇ／ｋｇ〜５ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。あるいは、患者のための用量は、約１ｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。患者のための用量はまた、約１０ｇ／ｋｇ〜４０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約６ｇ／ｋｇ〜２４ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約２０ｇ／ｋｇ〜８０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約４０ｇ／ｋｇ〜８０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、約１００ｇ／ｋｇ〜２５０ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分、または約１００ｇ／ｋｇ〜５００ｇ／ｋｇおよびこの範囲内の全ての増分であり得る。より好ましくは、この投薬量は、約０．５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、２４ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、５０ｇ／ｋｇ、８０ｇ／ｋｇ、または９０ｇ／ｋｇであり得る。好ましくは、この投薬量は、０．５ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、または８０ｇ／ｋｇであり得る。
【０５０５】
記載される実施形態の各々について、投薬量は代表的に、１日に１回、２回、または３回投与されるが、より頻繁な投与間隔が可能である。投薬量は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、および／または７日毎（１週間に１回）投与され得る。１つの実施形態において、投薬量は、毎日から３０日間（３０日を含む）、好ましくは、７日間〜１０日間投与され得る。別の実施形態において、投薬量は、１日２回、１０日間投与され得る。患者が慢性的な疾患または状態に対する処置を必要とする場合、その投薬量は、徴候および／または症状が持続すると同程度に長期間投与され得る。患者は、「維持処置」を必要とし得、この場合、この患者は、投薬量を毎日、数ヶ月間、数年間、またはその人生の残りの期間にわたって受ける。さらに、本発明の化合物は、症状の再発の予防を行い得る。例えば、投薬量は、１日に１回または２回投与されて、危険がある患者、特に、無症候性の患者についての症状の発症を防止し得る。
【０５０６】
記載される実施形態の各々について、患者は、本明細書中に記載される化合物での「前処置」を受け得、この場合、本明細書中に記載される化合物は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、および／または７日毎（１週間に１回）投与され得る。１つの実施形態において、投薬量は、毎日から３０日間（３０日を含む）、好ましくは、７日間〜１０日間投与され得る。別の実施形態において、投薬量は、１日２回、１０日間投与され得る。患者が、長期間の処置を必要とする慢性的な疾患または状態に対する処置を必要とする場合、そのアルカリの投薬量は、症状が持続すると同程度に長期間投与され得る。
【０５０７】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に２０ｍｇ〜８０ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約４０ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に０．５ｍｇ〜２ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約２ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に１０ｍｇ〜２０ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約２０ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。なお別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、処置の初日に５ｍｇ〜１０ｍｇの初期用量で投与され、次いで、２日目に約１０ｍｇの少なくとも２回の投薬量で投与される。
【０５０８】
注射による投与のために、１つの実施形態において、処置は、０時間、１２時間、２４時間、および３６時間における４回の注射の経過として開始する。次いで、これらの注射は、１日に１回、２回、または３回、徴候および／または症状が持続すると同程度に長期間にわたって続き得る。あるいは、これらの注射は、疾患の再発を防止するために維持され得る。また、これらの注射は、危険がある患者、特に、無症候性の患者に対する予防として投与され得る。
【０５０９】
投薬量は、単一用量として、二重用量として、三重用量として、四重用量として、および／または五重用量として、投与され得る。これらの投薬量は、単独で、同時に、および連続的に、投与され得る。
【０５１０】
記載される実施形態の各々について、本明細書中に記載される化合物の投薬量は、有効量の本明細書中に記載される化合物、予防のために有効な量、および急性処置のため、または予防のために有効な量であり得る。本明細書中に記載される化合物の投薬量は、疾患の徴候または症状を減少させるために有効な本明細書中に記載される化合物の量、疾患の徴候および／または症状を防止するため、疾患の徴候および／または症状の重篤度を減少させるため、疾患の徴候および／または症状を排除するため、疾患の徴候または症状の発症を遅くするため、疾患の徴候および／または症状の発症を防止するため、あるいは疾患の徴候または症状の予防のために有効な量であり得る。
【０５１１】
投薬形態は、当業者に公知である任意の放出形態であり得る。本発明の組成物は、活性成分の即時の放出を提供するように、または活性成分の徐放もしくは制御放出を提供するように、処方され得る。徐放調製物または制御放出調製物において、活性成分の放出は、延長した期間にわたって（例えば、４時間〜２４時間）血中レベルが治療範囲内であるが毒性レベル未満で維持されるような速度で起こり得る。好ましい投薬形態としては、即時放出、延長放出、パルス放出、可変放出、制御放出、タイミングを計られた放出、徐放、遅延放出、長期作用、およびこれらの組み合わせが挙げられる。即時放出、延長放出、パルス放出、可変放出、制御放出、タイミングを計られた放出、徐放、遅延放出、長期作用の特徴、およびこれらの組み合わせを得る能力は、当該分野において公知である。
【０５１２】
組成物の薬理活性は、当該分野において公知である標準的な薬理モデルを使用して監視され得ることが理解される。さらに、本発明の組成物は、部位特異的送達のために、適切なポリマーマトリックスまたは膜に組み込まれ得るかまたはカプセル化され得るか、あるいは部位特異的送達を行い得る特定の標的化剤で官能基化され得ることが、理解される。例えば、投薬形態は、中枢神経系または末梢神経系で好ましく放出するように作製され得る。これらの技術、および他の薬物送達技術は、当該分野において周知である。特定の状況について最適な投薬の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと。
【０５１３】
さらなる実施形態において、本発明によるブメタニドアナログは、毎日１．５ｍｇ〜６ｍｇ（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日３回）投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明によるフロセミドアナログは、６０ｍｇ／日〜２４０ｍｇ／日（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日３回）投与され得る。他の実施形態において、本発明によるピレタニドアナログは、毎日１０ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日１回）投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明によるアゾセミドアナログは、１日あたり６０ｍｇ投与され得る。他の実施形態において、本発明によるトルセミドアナログは、毎日１０ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１個の錠剤またはカプセル剤を１日１回）投与され得る。より低い用量が、特にＩＶ投与について投与され得ることが留意されるべきである。さらに、親化合物について投与されるより低い用量の投与は、望ましくない周辺効果（例えば、利尿）を防止し得る。
【０５１４】
追加のさらなる実施形態において、ブメタニドアナログは、約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または２．０ｍｇで投与される。フロセミドアナログは、約２０ｍｇ〜８０ｍｇまたは毎日２回の４０ｍｇの用量で投与される。ピレタニドアナログは、０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、または１，２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇで投与される。トルセミドアナログは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または２００ｍｇで投与される。より好ましくは、これらのアナログは、毎日約１ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇで経口投与される。
【０５１５】
（投与経路）
本明細書中に記載される組成物は、以下の経路のうちのいずれかで投与され得る：頬、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、噴門内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、脊椎内、鞘内、静脈内、経口、非経口、肺、浣腸または坐剤による直腸、皮下、舌下、経皮、および経粘膜。好ましい投与経路は、頬および経口である。投与は局所であり得、この場合、組成物は、疾患の部位（例えば、炎症）に直接か、その近くにか、局所的にか、近傍にか、その箇所にか、その周囲にか、またはその近隣に投与される。あるいは投与は全身であり得、この場合、組成物は、その患者に与えられて身体を広く通過し、これによって、疾患部位に達する。局所投与は、疾患を含み、そして／または疾患により影響を受けており、そして／あるいは疾患の徴候および／または症状が活性であるかまたは起こりやすい、細胞、組織、器官、および／または器官系に投与され得る。投与は、局所効果を有して局所的であり得、組成物は、その作用が望まれる箇所に直接適用される。投与は経腸的であり得、この場合、所望の効果は全身性（非局所）であり、組成物は、消化管を介して与えられる。投与は非経口であり得、この場合、所望の効果は全身性であり、組成物は、消化管以外の経路により与えられる。
【０５１６】
（栄養組成物）
本明細書中に記載される化合物の組成物は、栄養補給剤；補助食品；医学的食料；栄養剤；薬学的に有利な食品などの食料（例えば、「機能性食品（ｐｈｏｏｄｓ）」）；強化物質を含む飲料（例えば、カルシウム入りオレンジジュース）；伝統的な製品（例えば、通常のオートミール、全粒粉パン）、および「デザイナーブランド（ｄｅｓｉｇｎｅｒ）」製品（例えば、プロテインバー、スマートスプレッド（ｓｍａｒｔ  ｓｐｒｅａｄ）、スマートバー、エネルギーバー）において使用され得る（またはこれらにおいて消費され得る）。本明細書中に記載される化合物は、ヘルスバー、砂糖菓子、動物のえさ、シリアル、補助食品、ヨーグルト、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｆｏｏｄ）、およびこれらの組み合わせに処方され得る。
【０５１７】
（第二の薬剤）
本発明の組成物と組み合わせての処置のための第二の薬剤としては、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、フェノバルビタール、メフォバルビタール、トリメタジオン、メフェニトイン、パラメタジオン、フェンテニレート（ｐｈｅｎｔｈｅｎｙｌａｔｅ）、フェナセミド、メタルビタール、ベンズクロルプロパミド、フェンスクシミド、プリミドン、メトスクシミド、エトトイン、アミノグルテチミド、ジアゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、ホスフェニトイン、エトスクシミド、バルプロエート、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）、ラモトリジン、レチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）、ルフィナマイド（ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ）、トピラマート、ビガバトリン（ｖｉｇｒａｂａｔｒｉｎ）、プレガバリン、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ゾニサミド、クロバザム、チオペンタール、ミダゾラム、プロポフォール、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ＣＣＰｅｎｅ、ＧＹＫ１５２４６６、セロトニンレセプターアゴニスト、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、ナドロール、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、ベラパミル、アスピリン、ケトプロフェン、トルフェナム酸（ｔｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メフェナム酸、ナプロキセン、メチセルジド、パラセタモール、クロニジン、リスリド、イプラゾクロム、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、ジパルプロックスナトリウムおよび他の類似のクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第６，４９５，６０１号および米国特許出願公開第２００２／００８２２５２号を参照のこと。
【０５１８】
例えば、本明細書中に開示される組成物に加えて、患者はまた、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬［例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ノルチプチリン（Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））］ ；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）［例えば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））］；ノルエピネフリンおよびドパミン再取り込みインヒビター（ＮＤＲＩ）［例えば、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））］；組み合わせられた再取り込みインヒビターおよびレセプター遮断薬［例えば、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、マプロチリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））］；モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）［例えば、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（登録商標））、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）（Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標））］および選択的セロトニン再取り込みインヒビターｓ（ＳＳＲＩ）［例えば、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、フルオレキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｐｅｘｅｖａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））］フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、およびアミトリプチリン）；損傷した神経により引き起こされる神経系における異常な電気活性を安定化させるための鎮痙薬（例えば、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標））、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標））、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））、ジアゼパム直腸用（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））、フェノバルビタール、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、バルプロエート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））、ビガバトリン、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、およびレベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）））；ステロイド（例えば、コルチコステロイド）；鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、コデイン（Ｔｙｌｅｎｏｌ  ＃２，３，４（登録商標））、プロポイルＡＰＡ（ｐｒｏｐｏｙｌ  ＡＰＡ）（Ｄａｒｖｏｃｅｔ（登録商標））、プロポエイルフェン（ｐｒｏｐｏｅｙｌｐｈｅｎｅ）（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））、フェンタニールパッチ（ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））、ヒドロモルホン（Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標））、モルヒネ（ＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登��商標））、オキシコドン（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標））、ペンタゾシン（Ｔａｌｗｉｎ  ＮＸ（登録商標））、トラマドールＡＰＡＰ（Ｕｌｔｒａｃｅｔ（登録商標））、トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ（登録商標））、ヒドロコドンＡＰＡＰ（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）））；リチウム、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ／ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（登録商標）、エテンザミド、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびサリチルアミド）、アリールアルカン酸（例えば、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ａｃｅｍｅｔｈａｃｉｎ（登録商標）、Ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｍｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（登録商標）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（登録商標）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（登録商標）、Ｏｘａｍｅｔａｃｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ（登録商標），Ｓｕｌｉｎｄａｃ（登録商標）、およびＴｏｌｍｅｔｉｎ（登録商標））２−アリールプロピオン酸（プロフェン）（例えば、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｅｎｂｕｆｅｎ（登録商標）、Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｉｂｕｐｒｏｘａｍ（登録商標）、Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（登録商標）、Ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（登録商標）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（登録商標）、Ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｓｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、チアプロフェン酸）；Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ピラゾリジン誘導体、Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ａｍｐｙｒｏｎｅ（登録商標）、Ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｃｌｏｆｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｋｅｂｕｚｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔａｍｉｚｏｌｅ（登録商標）、Ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｐｈｅｎａｚｏｎｅ（登録商標）、およびＳｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ（登録商標））；ならびにオキシカム（例えば、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ（登録商標）、およびＴｅｎｏｘｉｃａｍ（登録商標））で処置され得る。
【０５１９】
このような第二の薬剤は、本発明の化合物と同じ処方物（例えば、同じ丸剤）中で、または別の処方物中で投与され得る。上に記載された第二の薬剤は、本発明の化合物と同時に投与されることが好ましい。本明細書中に記載される第二の薬剤は、本発明の化合物と同時にか、本発明の化合物の投与と連続的にか、投与前にか、または投与後に投与され得る。本明細書中に記載される第二の薬剤の投与が同時である場合、この第二の薬剤および本発明の化合物は、一緒に投与されるか、または非常に短い時間間隔で（例えば、５分）投与される。第二の薬剤の投与が前処置として投与される場合、この第二の薬剤は、本発明の化合物の投与の、本明細書中で想定される任意の長さの時間の前に投与される。
【０５２０】
（精神療法）
本明細書中に記載される化合物、薬学的組成物、および処置計画は、精神療法と組み合わせて使用され得る。１つの実施形態において、依存性障害、不安障害、双極性障害、および／またはうつ病の処置のための方法は、精神療法をさらに含み得る。
【０５２１】
数種の精神療法（または「トークセラピー（ｔａｌｋ  ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、うつ病を罹患する人々を助け得る。いくつかの実施形態においてその処置計画は短期間（例えば、１０週間〜２０週間）であり、そして他の処置計画は長期間（例えば、１年間〜１０年間）であり、その個体の必要性に依存する。２つの主要な種類の精神療法である認知−挙動治療（ＣＢＴ）および対人治療（ＩＰＴ）は、精神医学的障害（例えば、依存性障害、不安障害、双極性障害、およびうつ病）を処置する際に有効であることが示されている。
【０５２２】
（５．使用方法）
（疾患および状態）
本明細書中に記載される式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物は、広範な状態（Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体および／またはＧＡＢＡＡレセプターが関与する障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（予防、管理および処置が挙げられる）のために使用され得る。
【０５２３】
（ＮＫＣＣ関連疾患の処置）
本明細書中に記載される化合物は、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体（Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、サイアザイド感受性Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体）；終末のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）；基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）；およびＫ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＫＣＣ１、ＫＣＣ２、ＫＣＣ３、ＫＣＣ４）が挙げられるが、これらに限定されない共輸送体）を修飾し、調節し、阻害し、刺激し、活性化し、そして／または結合する。好ましい実施形態において、電子的に中性な陽イオン−塩化物共輸送体は、ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２）である。
【０５２４】
（疾患におけるＧＡＢＡＡレセプター）
ＧＡＢＡＡレセプターは、五量体構造を有し、一般に、２つのαサブユニットおよび２つのβサブユニットを含み、第五の調節サブユニットを有する。特定のＧＡＢＡＡサブユニットは、脳全体で、異なる空間的パターンおよび発達パターンで発現され、そして機知の薬理学的モジュレーターに対して異なる応答を示す。ＧＡＢＡＡ  α１改変体レセプターは、ほとんどの抑制性シナプスにおいてＧＡＢＡの作用を媒介する主要なシナプス後レセプターであり、従って、ＧＡＢＡＡ  α１改変体レセプターに作用する薬物の効力特性のみでなく、これらの薬物の鎮静効果もまた担うと考えられている。ＧＡＢＡＡ  α２改変体レセプターおよびＧＡＢＡＡ  α３改変体レセプターは、海馬、視床、および他のＣＮＳ位置で発現され、そしてベンゾジアゼピンの抗不安効果を媒介すると考えられている。海馬に位置するα４含有ＧＡＢＡＡレセプターは、てんかんにおいて役割を果たすと考えられている。α５含有ＧＡＢＡＡレセプターは、海馬において発現され、そして学習および記憶において役割を果たすと考えられている。α４含有ＧＡＢＡＡレセプターおよびα６含有ＧＡＢＡＡレセプターは、ベンゾジアゼピンに対して非感受性である。特定のＧＡＢＡＡサブユニット（例えば、α１およびα４）は、てんかんを罹患する患者において増加した発現を示す。ＧＡＢＡＡレセプターのα４改変体は、シナプス前ＧＡＢＡ放出における負のフィードバックループにおいて作用する際に重要であり、ここでα４改変体ＧＡＢＡＡレセプターの刺激は、ＧＡＢＡ放出を抑制するように働く。
【０５２５】
より少ない「調節」サブユニットであるεおよびθは、特定のＣＮＳ位置（例えば、皮質、黒質、扁桃および視床下部）で発現され、一方で、別のより少ないサブユニットであるπは、ＣＮＳの外側で、子宮および乳房組織において発現される（πの過剰発現は、乳がんにおいて観察されている）。別の「調節」サブユニットであるγは、ベンゾジアゼピン感受性ＧＡＢＡＡレセプターの成分である。ＧＡＢＡＡのサブユニットγ２およびδは、てんかんの特定の一宿主性の形態の病理に関与すると考えられている。また、ＧＡＢＡＡのα２サブユニットおよびδサブユニットは、アルコールの消費および嗜癖に関係している。ＷＯ ２００９／１０００４０。
【０５２６】
ＧＡＢＡＡレセプターは、シナプスレベルおよびシナプス外レベルで局在する。一方で、シナプスＧＡＢＡＡレセプターは、相抑制に関与し、シナプス外ＧＡＢＡＡレセプターは、緊張抑制を担う。緊張抑制は、脳内の「シグナル積分」に寄与する持続性の抑制コンダクタンスに起因する。なぜなら、活動電位の発生の閾値を設定し、そして興奮性のシナプス入力を迂回させるからである。従って、緊張抑制は、ニューロン興奮性を調節する際に重大な役割を果たす。なぜなら、活動電位の発生の閾値を設定し、そして興奮性シグナルを積分するからである。このコンダクタンスは、「周囲」ＧＡＢＡ（細胞外空間に存在する神経伝達物質の量）により維持される。周囲ＧＡＢＡは、シナプスの近隣で、神経膠星状細胞から放出された神経伝達物質、または非脈管放出物からの流出物から発生する。さらに、ＧＡＢＡＡレセプターは、シナプス領域およびシナプス外領域（例えば、シナプス前細胞）においてクラスター化する。ＧＡＢＡＡレセプターのクラスター化は、緊張抑制に対するさらなる調節因子として働く。なぜなら、クラスター化したシナプス外ＧＡＢＡＡレセプターは、より大きい緊張電流を調節し得るからである。Ｐｅｔｒｉｎｉら，（２００４）「Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃ  ＧＡＢＡＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｔｏｎｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ」．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７９（４４）：４５８３３−４５８４３。
【０５２７】
α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体は主として、シナプス前またはシナプス外（例えば、シナプス前細胞上）に位置する。図３８を参照のこと。α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体の活性化は、シナプス前細胞の過分極をもたらし、ＧＡＢＡ放出を減少させ、従って、抑制を減少させる（例えば、α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体に対して特異的なアゴニストは、ＧＡＢＡ放出の減少をもたらし、引き続いて、抑制シグナル伝達を減少させる）。逆に、α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体の阻害（拮抗）は、シナプス前細胞の過分極を減少させ、従って、ＧＡＢＡ放出が継続することを可能にし、シナプス後細胞への抑制信号を延長し、強化する（例えば、α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニストは、ＧＡＢＡ放出の増加をもたらし、引き続いて抑制シグナル伝達を増加させる）。実際には、α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニストは、現在のＧＡＢＡアゴニストにおいて観察される効果と類似の生理学的効果を達成する。
【０５２８】
シナプス前ＧＡＢＡＡレセプターの活性化は、シナプス前神経終末を脱分極する。ニューロンのシナプス前活動は、神経伝達物質の放出の抑制または増強のいずれかを起こし得、これらはそれぞれ、シナプス前抑制およびシナプス前促通と呼ばれるプロセスである。シナプス前抑制およびシナプス前促通の最もよく分析された例のうちのいくつかは、解離した細胞組織培養物で研究された、無脊椎動物のニューロンにおいて、および脊椎動物の機械的受容器求心性ニューロン（脊髄神経節の神経節細胞）においてである。これらの研究、および哺乳動物の無傷の脊椎における研究は、シナプス前抑制についての少なくとも２つの機構が存在することを示す。１つは、シナプスにより媒介されるＣａ２＋チャネルの抑制に起因し、終末へのＣａ２＋の流入の減少をもたらす。他方は、Ｃｌ−に対する増加したコンダクタンスに起因し、これは、シナプス前終末における活動電位の高さの減少（すなわち、回路の短絡）をもたらす。その結果として、より低い脱分極が生じると、より少ないＣａ２＋チャネルが活動電位により活性化され、従って、より少ないＣａ２＋が終末に流入する。ＧＡＢＡＡシナプス前レセプターの活性化は、この後者の型である。次いで、このレセプターの拮抗は、シナプス前促通をもたらす。逆に、シナプス前促通は、Ｃａ２＋の増強された流入に起因する。神経伝達物質は、Ｋ＋チャネルを抑制するように働き、これによって、活動電位を広くし、そしてＣａ２＋流入がより長時間にわたり持続することを可能にする。
【０５２９】
適切な神経活性は、興奮と抑制との間の適切な釣り合いを維持することに依存する。この釣り合いが抑制の方にいくらか偏りすぎると、鎮静をもたらし、逆に、興奮の方に偏りすぎると、発作を誘発し得る。例えば、シナプス外δサブユニット含有ＧＡＢＡＡレセプターは、鋸歯状顆粒細胞への抑制入力を減少させ、そして抑制性介在ニューロンの抑制を増加させることによって、側頭葉てんかんに寄与する。Ｐｅｎｇら，（２００４）「Ａｌｔｅｒｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  δ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４：８６２９−８６３９。抑制性介在ニューロンのこの抑制の増加は、抑制シグナル伝達を低下させることにより興奮の方へとこの釣り合いを偏らせて、発作をもたらす。
【０５３０】
シナプス前活動はまた、感覚流入の点で起こる傾向がある。例えば、シナプス前抑制は、網膜、脊椎、および後索核において見出される。シナプス前活動は、重要である。なぜなら、ニューロンの個々の分岐の活動の選択的制御を可能にするからである。軸索軸索間シナプスは、Ｃａ２＋流入を変更することによって、伝達物質の放出を抑制し得るかまたは容易にし得る。シナプス前抑制は、シナプス後細胞（シナプス前抑制ニューロン、またはシナプス前促通ニューロンのいずれか）の活動の結果として起こり得る。シナプス前抑制において、シナプス抑制ニューロンの活動の結果は、このシナプス前ニューロンの活動電位に付随するＣａ２＋流の抑制を引き起こすことである。減少したＣａ２＋流入は、放出される神経伝達物質の量の減少をもたらすので、シナプス後細胞におけるシナプス電位は低下する。シナプス前促通において、シナプス前促通ニューロンの活性は、シナプス前ニューロンにおけるＫ＋流の抑制を引き起こし、活動電位の持続時間、および従ってＣａ２＋流の増加をもたらす。その結果、神経伝達物質放出が増加し、そしてその結果として、シナプス後細胞におけるシナプス電位の振幅が増加する。ＫａｎｄｅｌおよびＳｃｈｗａｒｔｚ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ第２版（１９８５）１２８−１３１頁。
【０５３１】
α４  ＧＡＢＡＡ改変体は、海馬、線条および視床において高レベルで発現され、これらの箇所で、平行接合ＧＡＢＡＡレセプター媒介性緊張抑制に寄与する。さらに、α４発現は、電気ショック、アルコール曝露／停止、ステロイド停止、社会的隔離、およびてんかんによって、顕著に変更される。α４βδサブタイプは、非ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ作動性薬物（ステロイド、麻酔薬、およびエタノールなど）により調節される。Ｃｈａｎｄｒａら，（２００６年１０月１０日）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０３（４１）：１５２３０−１５２３５。
【０５３２】
数種の臨床状態は、部分的に、ＧＡＢＡの神経伝達間の不釣り合いから生じると考えられている。これらの臨床状態としては、ハンティングトン病、パーキンソン病、痙性、てんかん、統合失調症、双極性疾患、および遅発性ジスキネジーが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧＡＢＡレセプターは、睡眠調節および律動性、ならびにアルコールの抗不安効果、健忘効果、鎮静効果、および麻酔効果に関与している。Ｊｉａら，（２００８）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２６（２）：４７５−４８２。低下したＧＡＢＡ活性は、これらの疾患の病理に寄与するようである。さらに、痛覚脱失症および満腹は、ＧＡＢＡ活性により調節されると考えられる。数種の疾患および状態は、少なくとも部分的に、中枢神経系における興奮と抑制との間の不釣り合いに起因する。これらの疾患および状態としては、アルツハイマー病、依存性障害、不安障害、自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンティングトン病、不眠症、片頭痛、アウラを伴う片頭痛、ニューロパシー性疼痛、侵害受容疼痛、疼痛、パーキンソン病、人格障害、精神病、統合失調症、発作障害、耳鳴、および離脱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。従って、α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニスト（これらは、増加したＧＡＢＡ放出、および引き続く、抑制シグナル伝達の増加をもたらす）は、これらの疾患および状態を処置するために使用され得る。なぜなら、これらのアンタゴニストは、抑制を増加させることによって、中枢神経系における興奮と抑制との間の釣り合いを回復するように働くからである。例えば、α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体に対して特異的なアンタゴニスト（例えば、本明細書中に記載されるブメタニド誘導体）は、シナプス外アンタゴニストであるα４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体に結合して、これらが周囲ＧＡＢＡにより活性化されることを防止する。これは、シナプス前細胞の過分極を防止して、シナプス間隙内への延長されたＧＡＢＡ放出を可能にし、これは、より長い、より強い抑制シグナルをもたらす。これは次に、中枢神経系における適切な興奮と抑制との間の釣り合いが抑制を増加させることにより回復されて、過剰な興奮または抑制の不足に反作用し得る手段を提供する。
【０５３３】
本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを選択的に拮抗する。好ましい実施形態において、このＧＡＢＡＡレセプターは、少なくとも１つのα４サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームである。１つの実施形態において、本発明は、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニスト活性を有する本明細書中に記載される化合物を含有する組成物を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニスト活性を有する少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡＢレセプターに対して効果を有さない。
【０５３４】
具体的には、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、および／またはＸＸＶＩの化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターが関与するある種類の状態（本明細書中に記載される障害が挙げられるが、これらに限定されない）の調節（防止、予防、診断、予後、管理、および処置が挙げられる）のために使用され得る。
【０５３５】
別の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＣＮＳにおけるＧＡＢＡＡレセプターに対して選択的な効果を示し、そしてＧＡＢＡＡレセプターに作用する薬剤に通常関連する副作用が少ない。例えば、本明細書中に記載される化合物は、低い鎮静、低下した呼吸、低下した認知、または低下した運動機能を示す。
【０５３６】
例えば、本明細書中に記載される化合物は、ヒトおよび動物において、発作を低下させるため、疼痛応答を低下させるため、および片頭痛を低下させるために効果的である。１つの誘導体であるＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡＡレセプターサブタイプに優先的に結合し、そしてＧＡＢＡＡレセプターに対して、古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの機構とは異なる拮抗効果を有する。多くのブメタニドアナログとは異なり、ＮＴＰ−２０１４は、Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２）に作用しない。同様にＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２に効果がない他のブメタニドアナログが企図される。ブメタニドとは異なり、本明細書中に記載されるブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、動物モデルにおいて利尿を誘発しない。ＮＴＰ−２０１４は、尿排出も、ナトリウム排出も、カリウム排出も増加させない。さらに、ＮＴＰ−２０１４は、動物における数個のＣＮＳ効力モデルにおいて、活性であることが示された。例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２４、およびＮＴＰ−２０２６は、てんかんの３つの強い、高度に予測的なモデル、３つの疼痛モデル（２つのニューロパシー疼痛および１つの侵害受容疼痛）、ならびに片頭痛の皮質性拡延性うつ病モデルにおいて、強い効力を示す。これらの結果を、表１〜４に要約する。
【０５３７】
【表１】
2011231094.tif 000239
【０５３８】
【表２】
2011231094.tif 000240
【０５３９】
【表３】
2011231094.tif 000241
【０５４０】
【表４】
2011231094.tif 000242
全体として、ＮＴＰ−２０１４は、毒物学的に充分に耐性を有し、そして経口投与後にＣＮＳ副作用を示さなかった。本明細書中に提供される情報に基づいて、本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰ−２０１４が新規作用機構（ＮＫＣＣ依存性ではない）を介してニューロン抑制を特異的に増加させるように働くことを発見した。本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰ−２０１４が、ニューロン発射を調節する介在ニューロン終末において作用し、従って、ＮＴＰ−２０１４が異常な発射を抑制することを発見した。より具体的には、ＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡレセプターを全ては抑制せずに、シナプス前抑制を増加させる。この高度に選択的な作用機構は、新規であり、そしてベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの広い非特異的活性と対照をなすものである。ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートは、有効であるが耐性が乏しいことが公知である。なぜなら、これらの化合物は、ほとんどのＧＡＢＡＡサブタイプレセプターを活性化させるからである（例えば、「消化ホース効果（ｆｉｒｅ−ｈｏｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ）」）。これらとは異なり、ＮＴＰ−２０１４は、特定のＧＡＢＡＡレセプターサブタイプ（優先的に、ＧＡＢＡＡのα４改変体）において作用することにより、抑制を増強する。ＮＴＰ−２０１４の選択性に起因して、これは、公知のＧＡＢＡ作動性化合物に通常付随する代表的なＣＮＳ副作用（例えば、鎮静）を回避する。
【０５４１】
ＮＴＰ−２０１４は、ＧＡＢＡ介在ニューロンの終末において、高い選択性を示す。インビトロＮＴＰ−２０１４を用いる電気生理学的研究は、シナプス前および／またはシナプス外（平行接合）終末における選択的活性（増加したＧＡＢＡ放出（抑制）を示す）を実証した。特定の作用理論に束縛されないが、本発明者らは、ＮＴＰ−２０１４が、抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）により測定される場合に、多数の抑制事象を増加させる、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニストであると考える。例えば、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、自発性ＩＰＳＣの周波数（活動電位と、ＧＡＢＡを放出する小さい事象との両方の組み合わせ）を増加させ、そして小さいＩＰＳＣの周波数（小さい事象は、シナプス前間隙内へのＧＡＢＡを含むシナプス小胞の緊張放出に起因する）を増加させる。
【０５４２】
本明細書中で議論される結果を考慮すると、本発明者らは、驚くべきことに、ＮＴＰ−２０１４がＧＡＢＡＡ抑制駆動を増加させること（増加した周波数はシナプス前機構を示すから）を発見した。データは、小さい抑制性シナプス後電流と自発性抑制性シナプス後電流（それぞれ、ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）との事象間の間隔が、ＮＴＰ−２０１４の存在によりかなり減少することを実証する。生じる効果は、抑制事象の頻度の非常に有意な増加を示す。ＮＴＰ−２０１４の他の効果を排除しないが、これらのデータは、ニューロンからのＧＡＢＡの放出を増加させるシナプス前機構を示唆する。なぜなら、ＮＴＰ−２０１４は、シナプス前細胞上のＧＡＢＡＡレセプターを拮抗して、終末前細胞の過分極を提供するからである。このことは、さらなるＧＡＢＡがシナプス間隙内に放出され、より長く、より強いＧＡＢＡ媒介性抑制をもたらすことを可能にする。
【０５４３】
ＧＡＢＡＡレセプターは、平行接合（例えば、シナプス前およびシナプス外）に位置し得、そしてＩＰＳＣの周波数の制御を担う。特定の機構に拘束されないが、本発明者らは、本明細書中に記載されるより抜きの化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、平行接合部位において、シナプスボタンの終末のＧＡＢＡによる負のフィードバックを抑制することによって働くと考える。平行接合ＧＡＢＡＡレセプターは、これらの平行接合ＧＡＢＡＡレセプター（例えば、負のフィードバックループ）に結合して活性化させるために充分なＧＡＢＡがシナプス間隙に存在する場合に、ＧＡＢＡ放出を減少させるように働く。この負のフィードバックループを抑制することによって、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）は、シナプス間隙におけるＧＡＢＡレベルを上昇させ、そしてニューロン発射を減少させる。このＧＡＢＡの増加は、正常なニューロン活性のための適切な興奮／抑制釣り合いを回復させる。
【０５４４】
ＮＴＰ−２０１４は、特定のＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム（例えば、α４改変体）を選択的に拮抗する。α４  ＧＡＢＡＡレセプター改変体は、平行接合部位において見出されており、そして哺乳動物の脳におけるＧＡＢＡＡレセプターのうちの１％未満を占める。α４  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームの活性化は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンからのＧＡＢＡの放出を抑制し得る（例えば、α４  ＧＡＢＡＡレセプターの活性化は、シナプス終末の過分極をもたらし、これは、シナプス小胞からのＧＡＢＡの放出を遅くし、そしてＧＡＢＡクリアランス機構がシナプス間隙におけるＧＡＢＡの量を減少させて、シナプス間隙におけるＧＡＢＡの減少をもたらすことを可能にする）。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、平行接合α４  ＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームの抑制が、ＧＡＢＡ放出の増加をもたらし、これは、シナプス後ニューロンに対する増加した抑制刺激をもたらすことを発見した。この特別な平行接合作用は、非常に高い全身曝露（例えば、投薬後＞１００ｍｇ／ｋｇ／日）においてさえも、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＮＴＰ−２０１４）により示されるＣＮＳ抑制効果（例えば、鎮静）の欠如に対する可能な機構を支持する。この作用機構は、低いＧＡＢＡ濃度において働くベンゾジアゼピンにより報告されるＧＡＢＡＡレセプター活性化とは劇的に異なる。
【０５４５】
中枢神経系および末梢神経系の多くの障害の薬理学的調査の焦点は、ニューロン過剰興奮性を減少させることにある。このような障害を処置するために現在使用されているほとんどの薬剤は、例えば、興奮性神経伝達物質の放出または活性を変調すること、抑制経路に相乗作用すること、インパルス生成に関与するイオンチャネルを遮断すること、および／あるいは膜安定剤として働くことによって、興奮経路のシナプス活性を標的とする。従って、中枢神経系および末梢神経系の障害の処置のための、従来の薬剤および治療アプローチは、ニューロン興奮性を減少させ、そしてシナプス発射を抑制する。これらの治療剤の１つの重大な欠点は、これらの治療剤が非選択的であるので、正常なニューロン集団と異常なニューロン集団との両方に対してそれらの作用を及ぼすことである。正常なＣＮＳ機能（例えば、認知、学習および記憶）に影響を与え得、このことは、負の望ましくない副作用をもたらし、そして処置される患者において、有害な生理学的影響および心理学的影響を生じる。一般的な副作用としては、過剰鎮静、めまい感、記憶の喪失および肝臓損傷が挙げられる。
【０５４６】
例えば、古典的な鎮痙薬および抗侵害受容薬は、複数のＧＡＢＡＡレセプターアイソフォームに区別なく作用する非選択的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート）を介して、興奮を減少させるかまたは抑制を増加させる。これは良好な効力を与えるが、非選択的ＧＡＢＡ作動性薬物は、望ましくないＣＮＳ副作用を引き起こす。これとは異なり、特定のＧＡＢＡＡレセプターアイソフォーム（例えば、α４  ＧＡＢＡＡ改変体）に対するＮＴＰ−２０１４の選択的な作用は、過剰興奮可能な状態（例えば、てんかん、片頭痛、疼痛）において、代表的なＣＮＳ副作用（例えば、鎮静および低下した認知）を生じることなく強い効力を生じる。
【０５４７】
本明細書中で言及された全ての刊行物（例えば、非特許文献）、特許、特許出願公開、および特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者の技術水準の指標である。全てのこのような刊行物（例えば、非特許文献）、特許、特許出願公開、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、特許出願公開、または特許出願が、参考として援用されると明白に個々に示されると同程度まで、本明細書中に参考として援用される。
【０５４８】
本発明の更なる実施形態が、以下の実施例を参照しながらここで記載される。本明細書中に含まれる実施例は、説明によって与えられるのであり、限定によって与えられるのではない。
【実施例】
【０５４９】
（実施例１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチル
（ブメタニドメチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中のスラリーに、窒素下で、塩化チオニル（７０ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）中の混合物を５分間かけて添加した。５分間攪拌した後に、この反応混合物は可溶性になった。この反応物をさらに３０分間攪拌し、この時点で、この反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によれば完了した。このメタノールを減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに入れ、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。この酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、１．１ｇ（８９％）の３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチルを白色固体として得た。類似の方法論を使用して、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステルおよびブメタニドベンジルエステルを調製し得る。
【０５５０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５５１】
（実施例２）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸
（チオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ブメタニドを塩化チオニルと反応させて対応する次いで、この酸塩化物を硫化水素ナトリウムと反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオブメタニド、Ｓ−ブメタニドチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。
【０５５２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５５３】
（実施例３）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸
（チオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸，ナトリウム塩
（チオブメタニドナトリウム塩、ブメタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＮａチオ酸ナトリウム塩）
ブメタニドメチルエステルを亜硫酸水素または硫化水素ナトリウムと反応させ、続いてそのナトリウム塩を酸性化することにより、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオブメタニド、ブメタニドチオ酸）を得ることができる。
【０５５４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５５５】
（実施例４）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸チオメチル
（ブメタニドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ブメタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸チオメチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ブメタニドおよび対応するチオールを用いて、ブメタニドＳ−エチルチオエステル、ブメタニドＳ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＳ−オクチルチオエステルおよびブメタニドＳ−ベンジルチオエステルを調製し得る。類似の方法論を使用して、ジチオブメタニドおよび対応するアルコールを用いて、ブメタニドＯ−エチルチオエステル、ブメタニドＯ−イソアミルチオエステル、ブメタニドＯ−オクチルチオエステルおよびブメタニドＯ−ベンジルチオエステルを調製し得る。
【０５５６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５５７】
（実施例５）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸
（ジチオブメタニド、ブメタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシジチオ安息香酸，ナトリウム塩
（ジチオブメタニドナトリウム塩、ブメタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＮａジチオ酸ナトリウム塩）
チオブメタニドを塩化チオニルと反応させて対応する塩化チオ酸を作製し得、次いで、この塩化チオ酸を硫化水素ナトリウムと反応させ、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸（ジチオブメタニド、ブメタニドジチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。
【０５５８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５５９】
（実施例６）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸メチル
（ブメタニドメチルジチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ジチオブメタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシジチオ安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ブメタニドエチルジチオエステル、ブメタニドイソアミルジチオエステル、ブメタニドオクチルジチオエステルおよびブメタニドベンジルジチオエステルを調製し得る。
【０５６０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５６１】
（実施例７）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸シアノメチル
（ブメタニドシアノメチルエステル）
ブメタニド（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、そしてクロロアセトニトリル（１９５μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４６５ｍＬ）を添加した。この反応物を１００℃で１２時間加熱し、ＴＬＣ、および液体クロマトグラフィーと組み合わせた質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そしてスラリーにした。このスラリーに水（２５ｍＬ）を添加すると、粗製生成物がオフホワイトの固体として沈殿した。純粋な３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸シアノメチル（８５０ｍｇ）を、アセトニトリルでの再結晶により得た。類似の方法論を使用して、ブメタニドエチルエステル、ブメタニドイソアミルエステル、ブメタニドオクチルエステル、およびブメタニドベンジルエステルを調製し得る。
【０５６２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５６３】
（実施例８）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジル
（ブメタニドベンジルエステル）
ブメタニド（１．１５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化ベンジル（４００μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４８０μＬ）を添加した。この反応物を８０℃で１２時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして濃縮して濃厚なスラリーにした。このスラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、そして真空オーブン中５０℃で１２時間乾燥させて、１．０ｇ（８０％）の固体の３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジルを得た。
【０５６４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５６５】
（実施例９）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル
（ブメタニド４−モルホリノエチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１２ｍＬ）に溶解し、そして４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６７５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９５℃で８時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして濃縮乾固させた。シリカゲルでのＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、減圧下でのエバポレーションにより精製した溶出物は、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−（４−モルホリノ）エチルを白色固体として与えた（６００ｍｇ，６２％）。
【０５６６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５６７】
（実施例１０）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ブメタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）エステル］
実施例５４と類似の様式で、ブメタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。
【０５６８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５６９】
（実施例１１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ブメタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例１０と類似の様式で、ジチオブメタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。
【０５７０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５７１】
（実施例１２）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル
（ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、そして２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９５℃で８時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに入れ、そして水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、そして濃厚なスラリーにした。このスラリーに水（２５ｍＬ）を添加し、生じた固体がこの溶液から沈殿した。この生成物を濾過し、そして真空オーブン中５０℃で１２時間乾燥させて、１．０ｇの固体の３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルを得た。
【０５７２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５７３】
（実施例１３）
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジエチルアミド）
ブメタニド（１．１６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ，６９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして５分後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，４９８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をさらに５分間攪拌した。ジエチルアミン（３３２μＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを減圧下で除去して、８６０ｍｇ（６５％）の純粋なＮ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０５７４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５７５】
（実施例１４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオベンズアミド
（ブメタニドジエチルチオアミド）
実施例５と類似の様式で、ジチオブメタニドを塩化チオニルと反応させてチオ酸塩化物を得ることができ、このチオ酸塩化物を実施例１３の様式でジエチルアミンと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオベンズアミドを得ることができる。
【０５７６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５７７】
（実施例１５）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジベンジルアミド）
ブメタニド（９６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ，５６０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，３９２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をさらに１０分間攪拌した。ジベンジルアミン（１ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによればこの反応は完了した。この反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去して、１．０ｇ（７５％）のＮ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを白色固体として得た。
【０５７８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５７９】
（実施例１６）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（４５１ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、ブメタニド（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。得られた混合物は、１０分間の攪拌後、透明になった。水を減圧下で除去して、無色の油状物を得た。純粋な生成物を、水およびヘプタンを用いるこの油状物の再結晶から得、６９０ｍｇの３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウムを淡桃色結晶として得た。
【０５８０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５８１】
（実施例１７）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸セチルトリメチルアンモニウム
（ブメタニドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、ブメタニドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸セチルトリメチルアンモニウムを得ることができる。
【０５８２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５８３】
（実施例１８）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
（ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そして２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４１０μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５４５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１０時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、そしてその生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８５ｍｇ（６０％）の純粋な３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルを得た。
【０５８４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５８５】
（実施例１９）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドピバキセチルエステル）
ブメタニド（１．２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、そしてピバル酸クロロメチル（５７５μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（５４５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１０時間加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、そしてその生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６５３ｍｇ（６０％）の純粋な３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得た。
【０５８６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５８７】
（実施例１９ａ）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドピバキセチルジチオエステル）
実施例１９と類似の様式で、ジチオブメタニドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０５８８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５８９】
（実施例２０）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドプロパキセチルエステル）
実施例１９と類似の様式で、ブメタニドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸エチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０５９０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５９１】
（実施例２１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（ブメタニドプロパキセチルジチオエステル）
実施例２０と類似の様式で、ジチオブメタニドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０５９２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５９３】
（実施例２２）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メチル
（ピレタニドメチルエステル）
実施例１と類似の様式で、ピレタニドを塩化チオニルおよびメタノールと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ピレタニドエチルエステル、ピレタニドイソアミルエステル、ピレタニドオクチルエステルおよびピレタニドベンジルエステルが調製され得る。
【０５９４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５９５】
（実施例２３）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸
（チオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸，ナトリウム塩
（チオピレタニドナトリウム塩、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＮａチオ酸ナトリウム塩）
ピレタニドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作製し得、次いで、この酸塩化物を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸（チオピレタニド、Ｓ−ピレタニドチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。
【０５９６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５９７】
（実施例２４）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸
（チオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
ピレタニドメチルエステルを、硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−チオ安息香酸（チオピレタニド、Ｓ−ピレタニドチオ酸）を得ることができる。
【０５９８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０５９９】
（実施例２５）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸チオメチル
（ピレタニドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ピレタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸チオメチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ピレタニドおよび対応するチオールを用いて、ピレタニドＳ−エチルチオエステル、ピレタニドＳ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＳ−オクチルチオエステルおよびピレタニドＳ−ベンジルチオエステルを調製し得る。類似の方法論を使用して、ジチオピレタニドおよび対応するアルコールを用いて、ピレタニドＯ−エチルチオエステル、ピレタニドＯ−イソアミルチオエステル、ピレタニドＯ−オクチルチオエステルおよびピレタニドＯ−ベンジルチオエステルを調製し得る。
【０６００】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６０１】
（実施例２６）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸
（ジチオピレタニド、ピレタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸，ナトリウム塩
（ジチオピレタニドナトリウム塩、ピレタニド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＮａジチオ酸ナトリウム塩）
チオピレタニドを塩化チオニルと反応させて対応する塩化チオ酸を作製し得、次いで、この塩化チオ酸を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸（ジチオピレタニド、ピレタニドジチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。
【０６０２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６０３】
（実施例２７）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸メチル
（ピレタニドメチルジチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ジチオピレタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）−ジチオ安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、ピレタニドエチルジチオエステル、ピレタニドイソアミルジチオエステル、ピレタニドオクチルジチオエステルおよびピレタニドベンジルジチオエステルが調製され得る。
【０６０４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６０５】
（実施例２８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸シアノメチル
（ピレタニドシアノメチルエステル）
実施例７と類似の様式で、ピレタニドを、クロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸シアノメチルを得ることができる。
【０６０６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６０７】
（実施例２９）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジル
（ピレタニドベンジルエステル）
実施例８と類似の様式で、ピレタニドを、塩化ベンジルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジルを得ることができる。
【０６０８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６０９】
（実施例３０）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル
（ピレタニド４−モルホリノエチルエステル）
実施例９と類似の様式で、ピレタニドを、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、トリエチルアミン、およびヨウ化ナトリウムと、ＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸２−（４−モルホリノ）エチルを得ることができる。
【０６１０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６１１】
（実施例３１）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ピレタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）エステル］
実施例１０および５３と類似の様式で、ピレタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。
【０６１２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６１３】
（実施例３２）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［ピレタニド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例３１と類似の様式で、ジチオピレタニドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。
【０６１４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６１５】
（実施例３３）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル
（ピレタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
実施例１２と類似の様式で、ピレタニドを、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルを得ることができる。
【０６１６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６１７】
（実施例３４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル  ３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンゾエート
（ピレタニドジエチルアミド）
実施例１３と類似の様式で、ピレタニドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミドを得ることができる。
【０６１８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６１９】
（実施例３５）
Ｎ，Ｎ−ジエチル  ３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンゾエート
（ピレタニドジエチルチオアミド）
実施例３４と類似の様式で、ジチオピレタニドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）チオベンズアミドを得ることができる。
【０６２０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６２１】
（実施例３６）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル  ３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンゾエート
（ピレタニドジベンジルアミド）
実施例１５と類似の様式で、ピレタニドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジベンジルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミドを得ることができる。
【０６２２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６２３】
（実施例３７）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（ピレタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、ピレタニドをベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウムを得ることができる。
【０６２４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６２５】
（実施例３８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸セチルトリメチルアンモニウム
（ピレタニドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１７と類似の様式で、ピレタニドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸セチルトリメチルアンモニウムを得ることができる。
【０６２６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６２７】
（実施例３９）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
（ピレタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
実施例１８と類似の様式で、ピレタニドを、２−クロロ−Ｎ，Ｎ  ジメチルアセトアミド、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルを得ることができる。
【０６２８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６２９】
（実施例４０）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ピレタニドピバキセチルエステル）
実施例１９と類似の様式で、ピレタニドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０６３０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６３１】
（実施例４１）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（ピレタニドピバキセチルジチオエステル）
実施例４０と類似の様式で、ジチオピレタニドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０６３２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６３３】
（実施例４２）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（ピレタニドプロパキセチルエステル）
実施例２０と類似の様式で、ピレタニドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸エチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０６３４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６３５】
（実施例４３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチル
（フロセミドエチルエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，（１９８８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４２：２１７−２２４の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチル（ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃）を調製し得る。類似の方法論を使用して、フロセミドメチルエステル、フロセミドイソアミルエステル、フロセミドオクチルエステルおよびフロセミドベンジルエステルが調製され得る。
【０６３６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６３７】
（実施例４４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メチル
（フロセミドメチルエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８８，４２，２１７−２２４の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メチルを調製し得る。
【０６３８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６３９】
（実施例４５）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸
（チオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸，ナトリウム塩
（チオフロセミドナトリウム塩、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＮａチオ酸ナトリウム塩）
フロセミドを塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化物を作製し得、次いで、この酸塩化物を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸（チオフロセミド、Ｓ−フロセミドチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。
【０６４０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６４１】
（実施例４６）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸
（チオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＨチオ酸）
フロセミドメチルエステルを硫化水素または硫化水素ナトリウムと反応させて、酸性化後に、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシチオ安息香酸（チオフロセミド、Ｓ−フロセミドチオ酸）を得ることができる。
【０６４２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６４３】
（実施例４７）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸チオメチル
（フロセミドＳ−メチルチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ブメタニドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸チオメチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、フロセミドおよび対応するチオールを用いて、フロセミドＳ−エチルチオエステル、フロセミドＳ−イソアミルチオエステル、フロセミドＳ−オクチルチオエステルおよびフロセミドＳ−ベンジルチオエステルを調製し得る。類似の方法論を使用して、ジチオフロセミドおよび対応するアルコールを用いて、フロセミドＯ−エチルチオエステル、フロセミドＯ−イソアミルチオエステル、フロセミドＯ−オクチルチオエステルおよびフロセミドＯ−ベンジルチオエステルを調製し得る。
【０６４４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６４５】
（実施例４８）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸
（ジチオフロセミド、フロセミド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＨジチオ酸）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸，ナトリウム塩
（ジチオフロセミドナトリウム塩、フロセミド−（Ｃ＝Ｓ）−ＳＮａジチオ酸ナトリウム塩）
チオフロセミドを塩化チオニルと反応させて対応する塩化チオ酸を作製し得、次いで、この塩化チオ酸を硫化水素ナトリウムと反応させて、続いてそのナトリウム塩の酸性化により、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］−ジチオ安息香酸（ジチオフロセミド、フロセミドジチオ酸）を、Ｎｏｂｌｅ，Ｐ．およびＴａｒｂｅｌｌ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３，９２４−９２７の方法論により得ることができる。
【０６４６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６４７】
（実施例４９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸メチル
（フロセミドメチルジチオエステル）
実施例１と同様の様式で、ジチオフロセミドをメタノール中の触媒量の塩化チオニル（メチルメルカプタン）と反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸メチルを得ることができる。類似の方法論を使用して、フロセミドエチルジチオエステル、フロセミドイソアミルジチオエステル、フロセミドオクチルジチオエステルおよびフロセミドベンジルジチオエステルが調製され得る。
【０６４８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６４９】
（実施例５０）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸シアノメチル
（フロセミドシアノメチルエステル）
実施例７と類似の様式で、フロセミドをクロロアセトニトリルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸シアノメチルを得ることができる。
【０６５０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６５１】
（実施例５１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジル
（フロセミドベンジルエステル）
実施例８と類似の様式で、フロセミドを、塩化ベンジルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジルを得ることができる。
【０６５２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６５３】
（実施例５２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル
（フロセミド４−モルホリノエチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−（４−モルホリノ）エチル（ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃）を調製し得る。
【０６５４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６５５】
（実施例５３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）エステル］
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（ｍ．ｐ．２１２〜２１３℃）を調製し得る。
【０６５６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６５７】
（実施例５４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
［フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）ジチオエステル］
実施例５３と類似の様式で、ジチオフロセミドを、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルを得ることができる。
【０６５８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６５９】
（実施例５５）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル
（フロセミドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル（ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃）を調製し得る。
【０６６０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６６１】
（実施例５６）
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドジエチルアミド）
実施例１３と類似の様式で、フロセミドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得ることができる。
【０６６２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６６３】
（実施例５７）
Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドジエチルチオアミド）
実施例５６と類似の様式で、ジチオフロセミドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオベンズアミドを得ることができる。
【０６６４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６６５】
（実施例５８）
Ｎ，Ｎ−ジベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドジベンジルアミド）
実施例１５と類似の様式で、フロセミドを、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびジベンジルアミンとＤＭＦ中で反応させて、Ｎ，Ｎ−ジベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得ることができる。
【０６６６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６６７】
（実施例５９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（フロセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、フロセミドをベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ベンジルトリメチルアンモニウムを得ることができる。
【０６６８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６６９】
（実施例６０）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸セチルトリメチルアンモニウム
（フロセミドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１７と類似の様式で、フロセミドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸セチルトリメチルアンモニウムを得ることができる。
【０６７０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６７１】
（実施例６１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル
（フロセミドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル）
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｎｏｒｇａａｒｄ，Ｔ．およびＮｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８８，４２，２１７−２２４の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル（ｍ．ｐ．１９３〜１９４℃）を調製し得る。
【０６７２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６７３】
（実施例６２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドピバキセチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを調製し得る。
【０６７４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６７５】
（実施例６３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドピバキセチルジチオエステル）
実施例６２と類似の様式で、ジチオフロセミドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルを得ることができる。
【０６７６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６７７】
（実施例６４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドプロパキセチルエステル）
Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸エチルカルボニルオキシメチル（ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃）を調製し得る。
【０６７８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６７９】
（実施例６５）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチル
（フロセミドプロパキセチルジチオエステル）
実施例６４と類似の様式で、Ｍｏｒｋ，Ｎ．，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｓｈａｌｍｉ，Ｍ．およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９０，６０，１６３−１６９の方法を使用して、ジチオフロセミドを５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸エチルカルボニルオキシメチルに変換し得る。
【０６８０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６８１】
（実施例６６）
５−［１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例１９と類似の様式で、アゾセミドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。
【０６８２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６８３】
（実施例６７）
２−クロロ−５−［１−（エチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例１９と類似の様式で、アゾセミドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（エチルカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。
【０６８４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６８５】
（実施例６８）
２−クロロ−５−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ホルムアルデヒドと、塩化メチレン中、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物中またはＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。
【０６８６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６８７】
（実施例６９）
２−クロロ−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ホルムアルデヒド、メタノールおよび強酸と、塩化メチレン中、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物中またはＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。
【０６８８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６８９】
（実施例７０）
２−クロロ−５−［１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ホルムアルデヒド、メタンチオールおよび強酸と、塩化メチレン中、塩化メチレン−ＤＭＦ混合物中またはＤＭＦ中で反応させて、２−クロロ−５−［１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。
【０６９０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６９１】
（実施例７１）
５−［１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（テトラゾリル−置換アゾセミド）
アゾセミドを、ベンジルクロロメチルエーテル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得ることができる。
【０６９２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６９３】
（実施例７２）
２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのベンジルトリメチルアンモニウム塩
（アゾセミドベンジルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、アゾセミドを、水中でベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのベンジルトリメチルアンモニウム塩を得ることができる。
【０６９４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６９５】
（実施例７３）
２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのセチルトリメチルアンモニウム塩
（アゾセミドセチルトリメチルアンモニウム塩）
実施例１６と類似の様式で、アゾセミドを水中でセチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドと反応させて、２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドのセチルトリメチルアンモニウム塩を得ることができる。
【０６９６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６９７】
（実施例７４）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトクロリド（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−４−（３’−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｔ−
Ｂｕｔｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例１９と類似の様式で、トルセミドを、ピバル酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトクロリドおよびいくらかの３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムｔ−ブチルカルボニルオキシメトヨージド（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−４−（３’−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｔ−ｂｕｔｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｏｉｏｄｉｄｅ）を得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０６９８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０６９９】
（実施例７５）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウム  エチルカルボニルオキシメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウム  エチルカルボニルオキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例１９と類似の様式で、トルセミドを、プロピオン酸クロロメチル、トリエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトクロリドおよびいくらかの３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムエチルカルボニルオキシメトヨージドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７００】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７０１】
（実施例７６）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルオキシメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルオキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ベンジルクロロメチルエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルオキシメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７０２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７０３】
（実施例７７）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、メチルクロロメチルエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７０４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７０５】
（実施例７８）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、塩化ベンジルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムフェニルメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７０６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７０７】
（実施例７９）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチオメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチオメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ベンジルクロロメチルチオエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムベンジルチアメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７０８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７０９】
（実施例８０）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチオメトクロリド
（ピリジニウム−置換トルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチオメチル双性イオン
（ピリジニウム−置換トルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、メチルクロロメチルチオエーテルおよびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメチルチアメトクロリドを得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７１０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７１１】
（実施例８１）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（ブメタニドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と類似の様式で、ブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。
【０７１２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７１３】
（実施例８２）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（Ｓ−ブメタニドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と類似の様式で、チオブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−チオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。
【０７１４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７１５】
（実施例８３）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（ブメタニドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と類似の様式で、ブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、Ｓ−ブメタニドｍＰＥＧ１０００チオエステルを、Ｓ−チオブメタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。
【０７１６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７１７】
（実施例８４）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（ブメタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と類似の様式で、ジチオブメタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシ−ジチオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。
【０７１８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７１９】
（実施例８５）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシｎ−１−エチル
（ピレタニドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と類似の様式で、ピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、ブメタニドｍＰＥＧ３５０ジチオエステルを、ジチオブメタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。
【０７２０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７２１】
（実施例８６）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（Ｓ−ピレタニドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と類似の様式で、チオピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）チオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。
【０７２２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７２３】
（実施例８７）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（ピレタニドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と類似の様式で、ピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、Ｓ−ピレタニドｍＰＥＧ１０００チオエステルを、Ｓ−チオピレタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。
【０７２４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７２５】
（実施例８８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（ピレタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と類似の様式で、ジチオピレタニドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ジチオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、ピレタニドｍＰＥＧ１０００ジチオエステルを、ジチオピレタニド、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。
【０７２６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７２７】
（実施例８９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（フロセミドｍＰＥＧ３５０エステル）
実施例８と類似の様式で、フロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。
【０７２８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７２９】
（実施例９０）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（Ｓ−フロセミドｍＰＥＧ３５０チオエステル）
実施例８と類似の様式で、チオフロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］チオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。
【０７３０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７３１】
（実施例９１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（フロセミドｍＰＥＧ１０００エステル）
実施例８と類似の様式で、フロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。
【０７３２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７３３】
（実施例９２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル
（フロセミドｍＰＥＧ１０００ジチオエステル）
実施例８と類似の様式で、ジチオフロセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ジチオ安息香酸メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。類似の様式で、フロセミドｍＰＥＧ３５０ジチオエステルを、ジチオフロセミド、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンをＤＭＦ中で用いて形成し得る。
【０７３４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７３５】
（実施例９３）
５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例８と類似の様式で、アゾセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。
【０７３６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７３７】
（実施例９４）
５−［１−メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−テトラゾリル−置換アゾセミド）
実施例８と類似の様式で、アゾセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、５−［１−［メトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−クロロ−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。
【０７３８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７３９】
（実施例９５）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロリド（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−４−（３’−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ
Ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙ）ｎ−１−ｅｔｈｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓ）
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル双性イオン
（Ｎ−ｍＰＥＧ３５０−ピリジニウムトルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ３５０−Ｃ１（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０６−３５０）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロリド（ここでｎは７〜８の範囲である）を得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７４０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７４１】
（実施例９６）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロリド
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−ピリジニウムトルセミド塩）
３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エチル双性イオン
（Ｎ−ｍＰＥＧ１０００−ピリジニウムトルセミド双性イオン）
実施例８と類似の様式で、トルセミドを、ＭｅＯ−ＰＥＧ１０００−ＯＴｓ（Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＢＬＳ−１０７−１０００）およびトリエチルアミンとＤＭＦ中で反応させて、３−イソプロピルカルバミルスルホンアミド−４−（３’−メチルフェニル）アミノピリジニウムメトキシ（ポリエチレンオキシ）ｎ−１−エトクロリド（ここでｎは１９〜２４の範囲である）を得ることができる。次いで、マイルドな塩基（例えば、水性重炭酸ナトリウムおよび水性トリエチルアミン）での処理は、対応する純粋な双性イオンを与え得る。
【０７４２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７４３】
（実施例９７）
３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアルデヒド
（ブメタニドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５）の方法によって、ブメタニドを、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウムと反応させて、３−アミノスルホニル−５−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアルデヒドを得ることができる。
【０７４４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７４５】
（実施例９８）
３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒド
（ピレタニドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５）の方法によって、ピレタニドを、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウムと反応させて、３−アミノスルホニル−４−フェノキシ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒドを得ることができる。
【０７４６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７４７】
（実施例９９）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアルデヒド
（フロセミドアルデヒド）
ＭｕｒａｋｉおよびＭｕｋｉａｙａｍａ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１４４７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，２１５）の方法によって、フロセミドを、ビス（４−メチルピペラジニル）水素化アルミニウムと反応させて、５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］ベンズアルデヒドを得ることができる。
【０７４８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７４９】
（実施例１００）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸オクチル
（フロセミドオクチルエステル；ＮＴＰ−１０１４）
フロセミド（１０．０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）、クロロオクタン（４．９６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４５２ｇ，０．００３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１１ｇ，０．０６０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１８時間加熱した。１８時間後、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、出発物質の非存在を示した。この反応混合物を、室温まで冷却した。次いで、この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、亜硫酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、褐色固体を得た。
【０７５０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７５１】
（実施例１０１）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸デシル
（フロセミドデシルエステル；ＮＴＰ−１０１５）
フロセミド（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、塩化デシル（５．８８ｇ，３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．１１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１５時間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、出発物質の非存在を示した（所望の生成物は、ネガティブモードで［Ｍ−１］ピークとして検出された）。この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、褐色固体を得た。この生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタン（１：１）（５ｍＬ／ｇ）中で攪拌して、８．３ｇ（６１％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸デシルを得た。
【０７５２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７５３】
（実施例１０２）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸プレニル
（フロセミドプレニルエステル；ＮＴＰ−１０１６）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中のフロセミド（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を攪拌し、そして４０℃で加熱して、２．５時間かけて黄色の均質な溶液を形成した。別のフラスコ内で、３−メチル−２−ブテン−１−オール（プレニルアルコール，３．３８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍの溶液としてのカリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（３６．２ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌した。このアルコキシド溶液を元の反応物に添加すると、この混合物は橙色になり、そして沈殿を形成し、これは即座に溶解した。２０分後、ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示したので、この反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。この有機溶液を濃縮して黄色固体にし、そして減圧下５０℃で乾燥させた。この粗製生成物をシリカゲルのプラグに通して、最初にジクロロメタン／酢酸エチル  ９８／２、次いでジクロロメタン／メタノール  ９５／５で溶出することにより精製して、６．８ｇ（５６％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸プレニルを得た。
【０７５４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７５５】
（実施例１０３）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸４−メトキシベンジル
（フロセミドパラ−メトキシベンジルエステル；ＮＴＰ−１０１８）
フロセミド（７．５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（４．６２ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中６０℃で３．５時間攪拌した。その温度を７５℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、この反応が９１％完了したことを決定したので、この反応物を冷却し、塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出し、白色沈殿物を生成した。その有機層を水（８×６０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この生成物をイソプロパノール（１０ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、そして濾過して、７．８ｇ（７６％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸４−メトキシベンジルを得た。
【０７５６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７５７】
（実施例１０４）
５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−フェニルエチル
（フロセミドフェネチルエステル；ＮＴＰ−１０２０）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のフロセミド（１０．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を攪拌し、そして４０℃で加熱して、黄色の均質な溶液を３時間かけて形成した。別のフラスコ内で、２−フェニルエタノール（フェネチルアルコール，４．８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍの溶液としてのカリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（３６．２ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌した。このアルコキシド溶液を元の反応物に添加すると、この混合物は橙色になった。３０分後、ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示したので、この反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。この有機溶液を濃縮して黄色固体にし、そして減圧下５０℃で乾燥させた。生成物を、シリカゲルのプラグに通してジクロロメタン／酢酸エチル  ９８／２で溶出することにより精製して、８．８１ｇ（６７％）の５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸２−フェニルエチルを得た。
【０７５８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７５９】
（実施例１０５）
（Ｒ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジル
（フロセミド（Ｒ）−α−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−１０２２）
フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）をＣＤＩ（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）中４０℃で３時間反応させた。（Ｒ）−（＋）−２−フェニルエタノール（６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍの溶液としてのカリウムｔｅｒｔ−ブチルブトキシド（６６ｍｍｏｌ）と合わせ、その後、室温で元の反応物に添加し、そして２０分間反応させ、続いて４０℃で１時間反応させた。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。その水層に塩化ナトリウム（５０ｇ）を添加し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルプラグでの精製（ジクロロメタン中０％〜５％の酢酸エチルで溶出）、続いてヘプタンでの再結晶により、８．７４ｇ（６７％）の（Ｒ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジルを得た。
【０７６０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７６１】
（実施例１０６）
（Ｓ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジル（フロセミド（Ｓ）−α−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−１０２３）
この反応を、（Ｓ）−（−）−２−フェニルエタノールを使用したこと以外は実施例１０４（ＮＴＰ−１０２２）と同様に実施した。この反応は、８．４８ｇ（６５％）の（Ｓ）−５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］安息香酸α−メチルベンジルを与えた。
【０７６２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７６３】
（実施例１０７）
Ｎ−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドモノエチルアミド、フロセミドエチルアミド；ＮＴＰ−１０２６）
フロセミド（８．５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、エチルアミン（メタノール中２．０Ｍ溶液，３０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．７４ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５．６７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６８ｍＬ）中で合わせ、そして室温で一晩攪拌した。この反応物を酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、その水層を酢酸エチル（３×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体にした。この生成物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ／ｇ）内で２０分間スラリー化し、濾過し、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下４０℃で３日間乾燥させて、８．３ｇ（９０％）のＮ−エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。
【０７６４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７６５】
（実施例１０８）
Ｎ−ベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドモノベンジルアミド、フロセミドベンジルアミド；ＮＴＰ−１０２７）
フロセミド（１１．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で３０分間攪拌し、続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，６．４８ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに３０分間攪拌した。ベンジルアミド（３．９２ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、この発熱反応は、３０分で完了した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粘性の黄色固体にした。この固体をエタノール（５ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、濾過し、そして減圧下４０℃で３日間乾燥させて、８．８１ｇ（６３％）のＮ−ベンジル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。
【０７６６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７６７】
（実施例１０９）
Ｎ−ピペリジニル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドＮ−ピペリジニルアミド；ＮＴＰ−１０２９）
この反応を、フロセミド（１３ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（７．６５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．６８ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５７ｍＬ）中で使用して、実施例１０８（ＮＴＰ−１０２７）と同様に実施した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸銅溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色固体にした。黒色の固体が水酸化ナトリウム層から沈殿し、これを沸騰エタノールから再結晶して熱時濾過した。
【０７６８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７６９】
（実施例１１０）
Ｎ−モルホリニル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドＮ−モルホリニルアミド；ＮＴＰ−１０３０）
フロセミド（７ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．６９ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１．４３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５６ｍＬ）中で合わせ、続いてＥＤＣ（８．１３ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら合わせ、そして５５℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。その水層をさらなる酢酸エチル（４×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして減圧下４０℃で乾燥させて、６．８ｇ（８０％）のＮ−モルホリニル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。
【０７７０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７７１】
（実施例１１１）
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド；ＮＴＰ−１０３１）
この反応を、フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５．３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、および３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（３．４ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中で用いて、実施例１０７（ＮＴＰ−１０２７）と同様に実施した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体にし、これを減圧中５０℃で乾燥させて、１１．５ｇ（９２％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。
【０７７２】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７７３】
（実施例１１２）
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミド３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミド；ＮＴＰ−１０３２）
この反応を、フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５．３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（３．６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中で用いて、実施例１１０（ＮＴＰ−１０３１）と同様に実施した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体にし、これを減圧中５０℃で乾燥させて、１１．５ｇ（９０％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−メチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。
【０７７４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７７５】
（実施例１１３）
２−（１−ピペリジニル）エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミド
（フロセミドピペリジニルエチルアミド；ＮＴＰ−１０３３）
この反応を、フロセミド（１０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５．８８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）、および２−（１−ピペリジニル）エタンアミン（４．２６ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｍＬ）中で用いて、実施例１０７（ＮＴＰ−１０２７）と同様に実施した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そしてその有機相を、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）中、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。沈殿物が酸性層に形成し、これを濾過により除去した。その濾液を、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝８まで中和し、そして酢酸イソプロピル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機相を分離して濃縮し、次いで、減圧下４０℃で乾燥させて、５．３ｇ（４０％）の収量の２−（１−ピペリジニル）エチル５−アミノスルホニル−４−クロロ−２−［（フラニルメチル）アミノ］ベンズアミドを得た。
【０７７６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７７７】
（実施例１１４）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチル
（ブメタニドジブチルアミノメチルエステル）
ブメタニドメチルエステル（７．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．９３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１１９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０ｍＬ）中で合わせ、そして０℃まで冷却した。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のブチルアルデヒド（１．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間かけてシリンジポンプにより分配し（１ｍＬ／時間）、そして一晩かけて室温まで温めた。ＨＰＬＣは、５１：３８の出発物質／所望の生成物を示したので、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．９３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を冷却し、そしてＤＣＥ（１０ｍＬ）中のさらなるブチルアルデヒド（１．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を一晩かけてシリンジポンプで添加した。ＨＰＬＣは、２４：６２：６の出発物質／所望の生成物／ビスアルキル化を示した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよびブチルアルデヒドの３回目の添加は、１５：６２：９の出発物質／所望の生成物／ビスアルキル化を示した。この反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、そして濃縮した。その粗製生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、そしてこのジクロロメタンを選択的にエバポレートし、沈殿物を生じた。目標化合物を最終的に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％の酢酸エチル）により精製して、２．８９ｇ（３３％）の３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸メチルを得た。
【０７７８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７７９】
（実施例１１５）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸
（Ｎ−ブチルブメタニド；ＮＴＰ−２０１４）
乾燥した５リットルのフラスコに、ブメタニド（９９８ｇ，２．７４４モル，１当量）およびＴＨＦ（１．９Ｌ）を添加した。得られた透明な溶液を１５分間攪拌し、そしてＣＤＩ（４６６ｇ，２．８８モル，１．０５当量）を１時間かけて少しずつ添加した。混合物は次第に濃厚になり、そして室温で２時間攪拌した。この濃厚な白色混合物に、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１０分間で０℃まで冷却した。ＫＯｔｂｕ（３３９ｇ，３．０１モル，１．１当量）を少しずつ添加して、０℃〜１０℃の反応温度を維持した。得られた混合物を、ＨＰＬＣが完全な変換を示すまで６時間攪拌した。
【０７８０】
その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そして酢酸エチル（２Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈し、そして攪拌した。その水層を分離し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、エステル２（１２００ｇ，純度８５％）を生成した。この白色固体を水（４Ｌ）で希釈し、そして８０℃で１．５時間温め（依然として不均質）、５５℃まで冷却し、次いで濾過した。濾過した固体を水（１Ｌ）で洗浄し、フィルタ上で１２時間乾燥させ、次いで、真空オーブン（３５℃）に移し、そして１８時間乾燥させて、エステル２を生成した（７８８ｇ，収率７６％，ＨＰＬＣにより純度９２％）。
【０７８１】
乾燥させた５０Ｌのフラスコに、ブメタニドメチルエステル２（３．１２Ｋｇ，８．２７モル，１．０当量）、酢酸（２．５Ｌ，４３．７モル，５．３当量）、ブチルアルデヒド（８５０ｍＬ，９．５モル，１．１５当量）およびジクロロエタン（１６．５Ｌ）を加えた。この不均質な褐色混合物を５分間攪拌し、次いで、０℃で２時間冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４Ｋｇ，１９モル，２．３当量）を２時間かけて少しずつ添加した。このわずかに透明になった混合物を０℃で一晩熟成させた。ＨＰＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。水（１０Ｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで、２時間攪拌した。攪拌を止め、そして層を分離させた。有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、そして合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製エステル３を生成した。この粘着性の黄白色固体およびヘプタン（９Ｌ）を５０Ｌの反応器に添加し、そして６時間激しく攪拌した。得られた白色懸濁物を濾過し、そして固体をヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。
【０７８２】
この粗製白色固体を１２Ｌの反応器に入れ、そして酢酸エチル（２Ｌ）およびヘプタン（１．７５Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間還流した。攪拌パドルを除去し、そしてこの混合物を一晩冷却した。得られた白色固体を真空オーブン（６０℃）内で一晩乾燥させて、エステル３を生成した（１７９０ｇ，５０％，ＨＰＬＣにより純度９８％）。
【０７８３】
５Ｌのフラスコに、ＮａＯＨ（２８５ｇ，６．６モル、２．５当量）および水（１．７５Ｌ）を入れた。混合物を０℃まで冷却し、そしてＥｔＯＨ（２．５Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間熟成させた。この透明な混合物に、ブメタニドジブチルアミドメチルエステル３（１．１Ｋｇ，２．６１モル，１．０当量）を１５分間かけて少しずつ添加した。この不均質な混合物を１６時間かけて室温まで温めた。今は均質になった混合物をＨＰＬＣによりサンプリングし、そして完了したことを決定した。この混合物を濾過し、そしてロータリーエバポレーターにより半分まで濃縮した。この溶液を反応器に戻し、そして塩酸（５Ｍ，水性）を滴下し、最終的に、生成物の沈殿物を生じた。ｐＨが２．５に達するまで酸の添加を続けた（９００ｍＬの５Ｍ  ＨＣｌ）。この濃厚な白色スラリーを１時間攪拌し、そしてその固体を濾過し、水（１Ｌ）およびヘプタン（３Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、０．１％のブメタニドおよび１．４％のスルホンアミドアルキル化生成物を示した。次いで、この白色固体を真空オーブン（６０℃）に入れ、そして一晩乾燥させて、ＮＴＰ２０１４を生成した（４７６ｇ，収率４７％，純度９８％）。図１０を参照のこと。
【０７８４】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７８５】
（実施例１１６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドジメチルアミド；ＮＴＰ−２０１５）
ブメタニド（１２．４ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６３ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１３．１５ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で合わせ、続いてジメチルアミンをＴＨＦ（８０ｍＬ）中２．０Ｍの溶液として添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を水および１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、９．６４ｇ（７２％）のＮ，Ｎ−ジメチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０７８６】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７８７】
（実施例１１７）
Ｎ−ベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドモノベンジルアミド、ブメタニドベンジルアミド；ＮＴＰ−２０１８）
ブメタニド（１０．９２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．０５ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１６．０６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１１．４９ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で合わせ、そして４５分間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そしてその残渣をシリカプラグに通してジクロロメタンで濾過し、そしてエバポレートして、７．２ｇ（５３％）のＮ−ベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０７８８】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７８９】
（実施例１１８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドベンジルメチルアミド；ＮＴＰ−２０１９）
ブメタニド（１１．９３ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．２１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（１９．８７ｇ，１６４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．０６ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中室温で一晩合わせた。この反応溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタン（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）をその残渣に添加した。その有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、そして層を分離した。その水相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を水（５０ｍＬ）と混合し、そしてこの混合物のｐＨが約ｐＨ８になるまで１Ｎ塩酸を添加した。次いで、その有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、５％酢酸エチル、および１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、１１．５６ｇ（７５％）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０７９０】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７９１】
（実施例１１９）
（Ｒ）−α−メチルベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン；ＮＴＰ−２０２０）
この化合物を、ブメタニドおよび（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを使用して作製した。
【０７９２】
（実施例１２０）
（Ｓ）−α−メチルベンジル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルアミン；ＮＴＰ−２０２１）
この化合物を、ブメタニドおよび（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを使用して作製した。
【０７９３】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７９４】
（実施例１２１）
Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドモノメチルアミド、ブメタニドメチルアミド；ＮＴＰ−２０１６）
この反応を、ブメタニド（１１．６６ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．５４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．２２ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，１６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中で用いて、実施例１０９（ＮＴＰ−１０３０）と同様に実施した。その溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタン（１７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）をその残渣に添加した。次いで、その有機相を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。次いで、その有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶して、７．４１ｇ（６１％）のＮ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０７９５】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７９６】
（実施例１２２）
Ｎ−エチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドモノエチルアミド、ブメタニドエチルアミド；ＮＴＰ−２０１７）
この反応を、ブメタニド（１１．７７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，１４０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．４２ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応物を最初に５０℃で加熱し、そして冷却して、一晩反応させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水との間で分配した。沈殿物が形成されたので、濾過により除去した。その有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を酢酸エチルから再結晶して、９．２５ｇ（７３％）のＮ−エチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０７９７】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０７９８】
（実施例１２３）
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミド；ＮＴＰ−２０２６）
反応を、ブメタニド（９．７１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（９．２９ｇ，８０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。４５分後、その反応溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水で洗浄した。その有機相を分離し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：９：１）を使用してＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムで精製して、６．４１ｇ（５２．１％）の所望のＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを回収した。
【０７９９】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８００】
（実施例１２４）
Ｎ−ピペリジニル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−ピペリジニルアミド；ＮＴＰ−２０２３）
この反応を、ブメタニド（１１．６４ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１６ｇ，１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１２．７５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９．２ｇ，４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応物を一晩加熱還流した。この反応溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）、続いて水（７５ｍＬ）、０．１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％の酢酸エチル）により精製して、８．１７ｇ（５９％）のＮ−ピペリジン−１−イル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０８０１】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８０２】
（実施例１２５）
Ｎ−モルホリニル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−モルホリニルアミド；ＮＴＰ−２０２４）
この反応を、ブメタニド（１１．４８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１３．７２ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９．６６ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。５時間後、この反応は８５％完了したので、さらなるＥＤＣ（２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）と、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。次いで、その有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２５％の酢酸エチル）によりさらに精製して、１２．６３ｇ（９２％）のＮ−モルホリニル３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０８０３】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８０４】
（実施例１２６）
２−ブチルアミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−ベンズアミド
（ブメタニド（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミド；ＮＴＰ−２０２５）
この反応を、ブメタニド（９．５７ｇ，２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５４ｇ，２６ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノプロピルアミン（８．０ｇ，７９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０．１ｇ，５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応物を４５分間加熱還流し、冷却し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水との間で分配した。その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム９０：９：１）を使用して精製して、６．１５ｇ（５３％）の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０８０５】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８０６】
（実施例１２７）
Ｎ−ピロリジニルアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミド
（ブメタニドＮ−ピロリジニルアミド；ＮＴＰ−２０２２）
この反応を、ブメタニド（１１．６９ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３３ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２．３ｇ，６４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６．８４ｇ，９６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．３ｇ，６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で用いて、実施例１１８（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。この反応は、４５分間の還流後に完了した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水との間で分配した。その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製生成物を、酢酸エチルを使用してシリカのプラグで濾過して、７．２５ｇ（５４％）のＮ−ピロリジニルアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンズアミドを得た。
【０８０７】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８０８】
（実施例１２８）
（Ｒ）−３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸α−メチルベンジル
（（Ｒ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３５）
この化合物を、（Ｒ）−１−フェニルエタノールのみを使用して、実施例１２７と同様に作製した。
【０８０９】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８１０】
（実施例１２９）
（Ｓ）−３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸α−メチルベンジル
（（Ｓ）−ブメタニドα−メチルベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３６）
ブメタニド（１２ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６．０８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で室温で合わせた。この反応物を室温で約１．５時間攪拌し、この時点で、白色沈殿物が形成された。ジエチルエーテル（３６０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１．５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で漏斗で濾過して、３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾールを得た。その沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、そして漏斗内で２０分間乾燥させた。この沈殿物をアセトニトリル（１０６ｍＬ）に溶解し、そして（Ｓ）−１−フェニルエタノール（１３．０５ｇ，１０６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌した。炭酸銅三水和物（Ｃｕ（ＣＯ３）２・３Ｈ２Ｏ；１．２ｇ）を添加した。硝酸（０．０１Ｎ，２．７ｍＬ）を添加し、この時点で、淡青色の不均質な混合物が形成された。この反応混合物を４５℃で約８時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル（１．１Ｌ）に溶解し、そして水酸化アンモニウム（７００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０８１１】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８１２】
（実施例１３０）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｐ−メトキシベンジル
（ブメタニド２−メトキシベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３２）
ブメタニド（１２ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６．０８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で室温で合わせた。この反応物を室温で約１．５時間攪拌し、この時点で白色沈殿物が形成され、これは引き続いて溶解した。ジエチルエーテル（３６０ｍＬ）を添加した。さらに２回、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）をこの反応混合物に順番に添加すると、沈殿物が形成された。この反応物をさらに１．５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で漏斗で濾過し、３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾールを得た。その沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。この沈殿物をアセトニトリル（１０７ｍＬ）に溶解し、そして２−メトキシベンジルアルコール（１４．８７ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で５分間攪拌した。炭酸銅三水和物（Ｃｕ（ＣＯ３）２・３Ｈ２Ｏ；１．３ｇ）を添加した。硝酸（０．０１Ｎ，２．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４５℃で約８時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた濃縮物を、メタノールとジクロロメタンとの１：９混合物に溶解して、懸濁物を形成した。この懸濁物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをジクロロメタンと酢酸エチルとの９：１混合物で溶出した。
【０８１３】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８１４】
（実施例１３１）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−フェニルエチル
（ブメタニドフェネチルエステル；ＮＴＰ−２０３３）
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，６．０８ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９９ｍＬ）中のブメタニド（１２ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）に添加し、白色沈殿物が形成され、これは、４５分後に溶解した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，７６０ｍＬ）を添加し、これは沈殿物を形成した。ヘプタン（４００ｍＬ）を添加し、そしてこの不均質な混合物を３０分間攪拌した。その固体生成物であるアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾールを、濾過し、ヘプタンで洗浄し、そしてフィルタ漏斗上で乾燥させた。このアシルイミダゾール（１２．３１ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を、２−フェニルエタノール（１４．５ｇ，１１８．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１１８ｍＬ）中で合わせ、続いて硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１．４４ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）および硝酸（０．０１Ｎ溶液，２．９６ｍＬ）と合わせて、暗青色混合物を形成した。この反応物を４５℃まで加熱し、続いて沈殿物が２．５時間後に形成した。さらに４時間後、この反応物をエバポレートして紫色固体にし、これを酢酸エチル（１３００ｍＬ）に溶解／懸濁させ、水酸化アンモニウム（２Ｍ溶液，７００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を温ヘプタン中でスラリー化し、そして濾過して、７．４ｇ（４８％）の３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸２−フェニルエチルを得た。
【０８１５】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８１６】
（実施例１３２）
３−アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸４−フェノキシブチル
（ブメタニドフェニルブチルエステル；ＮＴＰ−２０３４）
この化合物を、４−フェニルブタン−１−オールのみを使用して、実施例１２９と同様に作製した。
【０８１７】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８１８】
（実施例１３３）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−オクチル
（ブメタニドｎ−オクチルエステル；ＮＴＰ−２０２７）
ブメタニド（１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５４ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、および１−クロロオクタン（４．４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で一晩加熱した。さらなる１−クロロオクタン（４．０７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を再度一晩攪拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、沈殿物の形成を引き起こした。酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１，２×４００ｍＬ）で抽出し、続いて有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄して、この有機層でのさらなる沈殿をもたらした。濾過して所望でない固体を除去した後に、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をＭＴＢＥ中でスラリー化し、そして濾過して、７．１ｇ（５４％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−オクチルを得た。
【０８１９】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８２０】
（実施例１３４）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−デシル
（ブメタニドｎ−デシルエステル；ＮＴＰ−２０２８）
この反応を、ブメタニド（１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５４ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、および１−クロロデカン（６．５１ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で一晩加熱することにより、実施例１１９（ＮＴＰ−２０１６）と同様に実施した。さらなる１−クロロデカン（１３．６５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を再度一晩攪拌し、その後冷却し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、および水（４００ｍＬ）で希釈した。その水層を酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１：１，４５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をエタノール（５ｍＬ／ｇ）中でスラリー化し、そして濾過して、６．６ｇ（４８％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸ｎ−デシルを得た。
【０８２１】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８２２】
（実施例１３５）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−メチルブタ−２−エニル
（ブメタニドプレニルエステル；ＮＴＰ−２０２９）
この反応を、最初に中間体であるアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシベンゾイルイミダゾール（１１．６４ｇの非精製生成物，２８．１ｍｍｏｌ）を調製し、これを３−メチルブタ−２−エン−１−オール（プレニルアルコール，９．６８ｇ，１１２．３ｍｍｏｌ）、硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１．３５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、および硝酸（０．０１Ｎ，２．８ｍＬ）とアセトニトリル（１１２ｍＬ）中で混合し、そして４５℃で５時間加熱することにより、実施例１２９（ＮＴＰ−２０３３）と同様に実施した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）に溶解し、シリカゲルのプラグに導入し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）で溶出した。その生成物の画分をエバポレートにより乾固させ、そしてその固体を温ヘプタン（４５℃）中で２０分間スラリー化し、濾過し、そして乾燥させることによりさらに精製して、８．３ｇ（６８％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸３−メチルブタ−２−エニルを得た。
【０８２３】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８２４】
（実施例１３６）
アミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸４−メトキシベンジル
（ブメタニドパラ−メトキシベンジルエステル；ＮＴＰ−２０３１）
ブメタニド（８ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（４．４７ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２２ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６４ｍＬ）中で合わせ、そして７０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後に、この反応物を飽和塩化アンモニウム（３２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機相を水（８×６０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この固体生成物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ／ｇ）中で１５分間スラリー化し、続いて濾過して、６．５ｇ（６１％）のアミノスルホニル−５−Ｎ−ブチルアミノ−４−フェノキシ安息香酸４−メトキシベンジルを得た。
【０８２５】
この実施例により合成された化合物は、本発明の任意の特定の実施形態に従う治療方法において、効果的に使用され得る。
【０８２６】
（実施例１３７）
（不安を軽減する際のブメタニドアナログの治療可能性の評価（恐怖で増強された驚愕の例））
（目的）
ラットにおける不安の２つの試験におけるブメタニドアナログの効果を評価するために、ブメタニドアナログ（ブメタニド３−（ジメチルアミノプロピル）エステル、ブメタニドベンジルトリメチルアンモニウム塩、ブメタニドジベンジルアミド、ブメタニドシアノメチルエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、ブメタニドＮ，Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステル、ブメタニドモルホリノエチルエステル、ブメタニドピバキセチルエステル、ブメタニドメチルエステル、ブメタニドジエチルアミドおよびベンジルエステル）を、不安の恐怖で増強された驚愕の例（ＦＰＳ）試験において評価した。これらの研究を、フロセミドアナログ、ピレタニドアナログ、アゾセミドアナログおよびトルセミドアナログを使用して繰り返し得る。
【０８２７】
（ＦＰＳ設計）
ＦＰＳは、ラットにおける抗不安薬化合物の治療価値の評価のために通常使用される。ラットを、ＦＰＳ装置に３０分間慣れさせた。２４時間後、ベースライン驚愕振幅を収集した。ラットを、ベースライン驚愕振幅に基づいて、２つの対応群に分ける。ベースライン驚愕振幅の収集後、２０回の光／衝撃の組み合わせを２回、連続する２日間にわたって（すなわち、１日あたり１０回の光／衝撃の組み合わせ）与えた。最終日に、一方のラットの群に、ブメタニドアナログの注射（ｉ．ｖ．）を与え、そして他方の群に、ビヒクルのみを与えた。注射の直後に、驚愕振幅を、驚愕単独の試行中、ならびに驚愕および恐怖（光の後に驚愕）試行中に評価した。恐怖で増強された驚愕（光＋驚愕振幅−驚愕単独の振幅）を、処置群の間で比較した。
【０８２８】
（方法）
（恐怖で増強された驚愕）
動物を４つの同一の重心計デバイス（Ｍｅｄ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）で訓練し、そして試験した。手短に言えば、各ラットを、小さいＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各重心計の床は、１８ｍｍの間隔（ここを通して衝撃が送達され得る）を空けた４つの６ｍｍ直径のステンレス鋼棒からなった。シリンダーの動きは、加速度計の変位を生じ、この加速度計において、生じた電位は、ケージ変位の速度に比例する。驚愕振幅を、最大加速度計電位（これは、驚愕刺激が送達された後の最初の０．２５秒の間に起こる）と定義する。加速度計のアナログ出力を増幅し、０〜４０９６単位のスケールにデジタル化し、そしてマイクロコンピュータに格納する。各重心計を、換気され、光および音を減衰する箱に収容する。全ての音レベル測定を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｏｕｎｄ  Ｌｅｖｅｌ  Ｍｅｔｅｒを用いて行った。各木箱の側壁に取り付けた換気扇の騒音は、６４ｄＢのレベルの全体の背景雑音レベルを生じる。驚愕刺激は、ホワイトノイズ発生器により発生する、５０ｍｓバーストのホワイトノイズ（５ｍｓの上昇−減衰時間）である。使用した視覚条件付けされた刺激は、ホワイトノイズ供給源に隣接する電球の照射であった。条件付けされていない刺激は、チャンバの外側に位置する４つの定電流衝撃器により発生する、０．５秒の持続時間を有する０．６ｍＡの足衝撃であった。全ての刺激の提示および順序付けは、マイクロコンピュータの制御下にあった。
【０８２９】
ＦＰＳ手順は、５日間の試験からなった。１日目および２日目に、ベースライン驚愕応答を収集し、３日目および４日目に、光／衝撃の組み合わせを与え、５日目に、恐怖で増強された驚愕についての試験を実施した。
【０８３０】
マッチング。最初の２日間に、全てのラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れ、そして３分後に、３０回の驚愕刺激を、３０秒の刺激間間隔で与えた。１０５ｄＢの強度を使用した。２日目の３０回の驚愕刺激にわたる平均驚愕振幅を使用して、ラットを、類似の平均を有する処置群に割り当てた。
【０８３１】
訓練。次の２日間に、ラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各日に、エントリーの３分後に、１０回のＣＳ衝撃の組み合わせを与えた。この衝撃を、３．７秒間のＣＳの最後の０．５秒間に、４分の平均試行間間隔（３分〜５分の範囲）で与えた。
【０８３２】
試験。ラットを同じ驚愕箱に入れ、この箱の中で、これらのラットを訓練し、そして３分後、１８回の驚愕惹起刺激（全て１０５ｄＢ）を与えた。これらの最初の驚愕刺激を使用して、これらのラットを再度、音響驚愕刺激に慣れさせた。これらの刺激の最後の３０秒後に、各動物に６０回の驚愕刺激を与え、これらの刺激の半分を単独で与え（驚愕単独の試行）、そして残りの半分を３．７秒間のＣＳの発生の３．２秒後に与えた（ＣＳ−驚愕試行）。全ての驚愕刺激を、平均３０秒（２０秒〜４０秒で無作為に変動させる）の刺激間間隔で与えた。
【０８３３】
測定。処置群を、ＣＳ−驚愕試行と驚愕単独試行との間の驚愕振幅の差について比較した（恐怖相乗作用）。
【０８３４】
一般に、この研究は、本発明のブメタニドアナログが血液脳関門を横切る能力を示した。これらのブメタニドアナログは、ＮＫＣＣ共輸送体が関与する障害の調節に対する潜在性を示し、ここでブメタニドアナログは、驚愕振幅に影響を与えることが示され、ここで恐怖で増強された驚愕の減少が大きいほど、より多くの化合物がＣＮＳに送達されると考えられた。さらに、数種のブメタニドアナログは、ブメタニドより強力であるか、または少なくともブメタニドと同程度に強力であることが示された。以下の表５および図１を参照のこと。
【０８３５】
【表５】
2011231094.tif 000243
従って、本明細書中に記載される化合物は、不安を処置する方法において使用され得る。
【０８３６】
（実施例１３８）
（強い不安または外傷後障害の症状を軽減する際の、ブメタニドアナログ、フロセミドアナログ、ピレタニドアナログ、アゾセミドアナログ、およびトルセミドアナログの治療潜在性の評価（前後関係のある恐怖の条件付けモデル））
（目的）
ブメタニドアナログ、フロセミドアナログ、ピレタニドアナログ、アゾセミドアナログおよびトルセミドアナログが、ラットにおける前後関係のある恐怖の条件付けの強い不安を軽減する潜在性を評価すること。
【０８３７】
（設計）
前後関係のある恐怖の条件付けは、嫌悪事象（この場合には、中程度の足の衝撃）を異なる環境と対にすることを含む。恐怖の記憶の強度を、すくみ（ラットにおける種代表的な防御反応であり、呼吸以外の完全な不動化により特色付けられる）を使用して評価する。ラットを異なる環境に置き、そして即座にショックを与える場合、これらのラットは、その前後関係で恐怖することを学習しない。しかし、これらのラットは、即座のショックの前のある時点でその異なる環境を探検させられる場合、これらのラットは、同じ環境に戻されると、強い不安および恐怖を示す。前後関係のある恐怖の条件付けを進行上２つの段階に分けることにより、前後関係とショックとの間の関連を知ること、またはショックの嫌悪性（これは、情動応答回路（扁桃を含む）に依存する）を経験することからの、前後関係（特に、海馬ベースのプロセス）についての記憶に対する処置の効果を別々に研究し得る。ヒトにおける外傷後急迫症候群（ＰＴＳＤ）は、扁桃における情動応答回路に関連することが示されており、この理由により、前後関係のある記憶状態は、ＰＴＳＤについての広く認容されているモデルである。
【０８３８】
この実験は、２４匹のラットを使用する。各ラットに、小さい新たな環境の診査の１回の５分間のエピソードを与える。７２時間後、これらのラットを同じ環境に入れ、そして即座に、１回の中程度の足ショックを与える。２４時間後、これらのラットのうちの１２匹にブメタニドアナログの注射（ｉ．ｖ．）を与える。残りの１２匹のラットに、ビヒクルの注射を与える。各ラットを再度、同じ環境に８分間入れ、この間に、パブロフの条件付けをされた恐怖の指標として、すくみを測定する。
【０８３９】
（方法）
この実験において、４つの同じチャンバ（２０×２０×１５ｃｍ）を使用する。事象のタイミングおよび制御の全ての局面は、マイクロコンピュータ（ＭｅｄＰＣ，ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）の制御下にある。すくみの測定を、このマイクロコンピュータに接続したオーバーヘッドビデオカメラを介して達成し、そして専門的なソフトウェアであるＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅを使用して、自動的に評点を付けた。第１段階において、ラットを１匹ずつ、これらのチャンバに５分間入れた。第２段階を７２時間後に開始し、この時点で再度、ラットを１匹ずつ、同じチャンバに入れるが、中程度の足ショック（１ｍＡで２秒間）を与える。３０秒後、これらのラットをチャンバから取り出す。第３段階において、２４時間後、これらのラットをチャンバに８分間戻し、この間に、条件付け恐怖の指標であるすくみを評点付ける。全すくみ時間を、一元配置ＡＮＯＶＡで、薬物用量を群内因子として分析する。
【０８４０】
従って、本明細書中に記載される化合物は、不安または心的外傷後ストレス障害を処置する方法において使用され得る。
【０８４１】
（実施例１３９）
（ＣＮＳ標的化薬物のための処方物）
（経口調製物）
本明細書中に記載されるような化合物は、経口投与のために処方され得る。例示的な経口調製物は、ゼラチンカプセルに含まれた、約１０ｍｇ〜６０ｍｇの薬物物質の範囲の本明細書中に記載される化合物を、種々の不活性成分（例えば、微結晶性セルロースおよび他の賦形剤）と一緒に含有する。あるいは、活性薬物物質は、約１０ｍｇ〜６０ｍｇの薬物物質を、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の賦形剤と一緒に含有する、錠剤形態で提供され得る。
【０８４２】
さらに、経口投与のために、本明細書中に記載される化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、ゼラチンカプセルに含まれた種々の不活性成分（例えば、微結晶性セルロースおよび他の賦形剤）と一緒に使用され得る。あるいは、本明細書中に記載される化合物は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の賦形剤と一緒に約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含む、錠剤形態で提供され得る。
【０８４３】
静脈内調製物。本明細書中に記載されるような化合物は、静脈内投与のために処方され得る。例示的な静脈内処方物において、各１ミリリットルの滅菌溶液は、約１ｍｇ〜２５ｍｇの本明細書中に記載されるような化合物を、約２０％〜４０％のプロピレングリコール、約０％〜１０％のエチルアルコール、必要に応じて水、緩衝液（例えば、緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸）、および防腐剤（例えば、防腐剤として約１．５％のベンジルアルコール）と一緒に含有し得る。
【０８４４】
また、静脈内投与のために、各１ミリリットルの滅菌溶液は、約２０％〜４０％のプロピレングリコール、約０％〜１０％のエチルアルコール、必要に応じて水、緩衝液（例えば、緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸）および防腐剤（例えば、防腐剤として約１．５％のベンジルアルコール）と一緒に処方された、約１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの本明細書中に記載されるような化合物を含有し得る。
【０８４５】
（実施例１４０）
（インビトロ薬理学：Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体アッセイ）
より抜きのブメタニドアナログ（プロドラッグ）の効果を、それらのインビトロでのＮａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体に対する効果について評価した。Ｇａｍｂａ（２００５）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｅｕｔｒａｌ  Ｃａｔｉｏｎ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．」Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５：４２３−４９３を参照のこと。
【０８４６】
Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体活性を、インビトロで、Ａ７ｒ５細胞において、３７℃で１０分間の８６Ｒｂ（０．２μＣｉ）の取り込みを、シンチレーション計数により決定されるように測定することによって、測定した。Ｃｈａｓｓａｎｄｅら，（１９８８）「Ｔｈｅ  Ｎａ＋／Ｋ＋／Ｃｌ−  Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｃ６  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｖｏｌｕｍｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７１：４２５−４３３を参照のこと。ブメタニドをポジティブコントロール化合物として使用して、比活性を推定した。より抜きのブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２０１６、ＮＴＰ−２０１８、ＮＴＰ−２０１８、ＮＴＰ−２０２０、ＮＴＰ−２０２１、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２３、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２０２５、ＮＴＰ−２０２８、ＮＴＰ−２０２９、ＮＴＰ−２０３１、ＮＴＰ−２０３４、ＮＴＰ−２０３５、およびＮＴＰ−２０３６）を、Ｎａ＋／Ｋ＋／Ｃｌ−共輸送体活性の阻害について試験し、インビトロでＡ７ｒ５細胞において、３７℃で１０分間の８６Ｒｂ（０．２μＣｉ）の取り込みを、１．０×１０−５Ｍでのシンチレーション計数により決定されるように測定することによって、測定した。
【０８４７】
これらの結果を、コントロール比活性の百分率［（測定された比活性／コントロールの比活性）×１００］、およびコントロールの比活性の阻害の百分率［１００−（（測定された比活性／コントロールの比活性）×１００）］（より抜きのブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００４、ＮＴＰ−２００５、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１３、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０１６、ＮＴＰ−２０１８、ＮＴＰ−２０２０、ＮＴＰ−２０２１、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２３、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２０２５、ＮＴＰ−２０２８、ＮＴＰ−２０２９、ＮＴＰ−２０３１、ＮＴＰ−２０３４、ＮＴＰ−２０３５、およびＮＴＰ−２０３６）の存在下で得られたもの）として表す。これらの結果を、１０μＭにおける阻害の％として表す。
【０８４８】
【表６】
2011231094.tif 000244
２０％〜５０％の「コントロール値の阻害の％」を示すブメタニドアナログは、弱い阻害〜中程度の阻害を示す。２０％未満の「コントロール値の阻害の％」を示すブメタニドアナログは、ブメタニドアナログの値とビヒクルコントロールの値との間で、有意な差を示さない。
【０８４９】
（実施例１４１）
（腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後の選択されたブメタニドプロドラッグの血中レベルおよび脳内レベルならびに腎機能評価）
選択されたブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００６およびＮＴＰ−２０２４）を、ＤＭＳＯ中に処方した１００ｍｇ／ｋｇの投薬量でｉ．ｐ注射により、ラットに投与した。ラット種におけるブメタニドの迅速な代謝に起因して（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  １９８１）、ラットを一般的な代謝インヒビターであるピペロニルブトキシド（「ＰＢｘ」）（Ｈａｌｌａｄａｙ，１９７８）で前処置した。このインヒビターでの前処置は、プロドラッグおよび／またはブメタニドの血中レベルの決定、ならびにプロドラッグおよび／またはブメタニドの脳貫入の決定を可能にする。さらに、前処置は、ブメタニド全身曝露に関連する利尿作用の評価を可能にする。プロドラッグおよびブメタニドの濃度−時間経過を、ブメタニドプロドラッグの投与後の動物の血液および脳において得た。これらの結果を、以下の表７〜１０に示す：
【０８５０】
【表７】
2011231094.tif 000245
【０８５１】
【表８】
2011231094.tif 000246
【０８５２】
【表９】
2011231094.tif 000247
【０８５３】
【表１０】
2011231094.tif 000248
従って、より抜きのブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００６およびＮＴＰ−２０２４）がラットにｉ．ｐ．投与される場合、ラットの血液中にプロドラッグおよびブメタニドが存在し、そして投与後６時間より長時間安定である。さらに、ＮＴＰ−２０２４は、血液中でブメタニドに容易には分解しない。ＮＴＰ−２００６は、ｉ．ｐ．投与後にブメタニドに分解する。累積尿体積、ナトリウム排出、およびカリウム排出を含む腎機能評価を、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、およびビヒクルコントロールを投与した動物において、投与後６時間にわたって測定した。
【０８５４】
動物を一晩絶食させ、その後、投薬し、そしていずれの前処置の前にも水を飲ませなかった。食料および水を、末梢サンプル収集の間、または適切である場合には、血液サンプル収集の最初の６時間にわたって、与えずにおいた。試験物の投与前に、全ての動物を、ＰＢｘの単一ＩＰ用量で前処置した。投与の約５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単回経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの用量体積で与えた。ビヒクルであるＤＭＳＯ、ならびに試験物であるＮＴＰ−２０２４およびＮＴＰ−２００６を、単回ＩＰ用量によって、１ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。累積尿体積、ナトリウム排出、およびカリウム排出のグラフを、図２７、図２８、および図２９に図示する。
【０８５５】
従って、本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される疾患および状態を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得、投与され得、そして患者の血液中および血漿中で検出され得る。さらに、本明細書中に記載されるブメタニドアナログは、投与後にブメタニドに分解する。
【０８５６】
（実施例１４２）
（経口投与後のより抜きのフロセミドプロドラッグの脳内レベルおよび血漿中レベル）
フロセミドおよびより抜きのフロセミドプロドラッグを、０．５％ＣＭＣ中および／またはＰＥＧ−２００中に処方された３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ラットに経口投与し得る。３０分〜６０分後、ラットの血漿および脳に存在するプロドラッグおよびブメタニドの量をアッセイする。
【０８５７】
（実施例１４３）
（ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグ）は、カイニン酸誘導性てんかん発作のラットモデルにおいて発作を減少させる）
てんかんとは、異常な大脳神経細胞活性により引き起こされる、再発性の発作により特徴付けられる、慢性神経学的状態である。てんかんは、突発性または症候性に分類される。神経細胞は、（１）細胞内の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム）の濃度を変化させること、ならびに（２）神経伝達物質と呼ばれる化学物質（例えば、ガンマアミノ酪酸ＧＡＢＡ）を放出することの２つの様式で、脳へ、および脳からシグナルを伝達する。塩濃度の変化は、神経細胞の一端から他端へとインパルスを伝導させる。この端部において、神経伝達物質が放出され、これがこのインパルスを次の神経細胞に運ぶ。神経伝達物質は、細胞から細胞への伝達を遅くするかもしくは止める（抑制性神経伝達物質と呼ばれる）か、またはこのプロセスを刺激する（興奮性神経伝達物質と呼ばれる）かのいずれかである。通常、脳内での神経伝達は、順序立った様式で起こり、電気活性の滑らかな流れを可能にする。細胞内の塩の不適切な濃度、およびいずれかの型の神経伝達物質の過剰活性は、順序立った神経細胞伝達を妨害し得、そして発作活性を誘発し得る。脳の特定の領域は、他の領域よりも発作活性に関与しやすい。運動皮質（これは、身体の運動を担う）および海馬を含めた側頭葉（これは、記憶に関与する）は、異常な脳細胞活性を引き起こす生化学的変化（例えば、低下した酸素レベル、代謝不釣合い、感染）に対して特に感受性である。
【０８５８】
ブメタニドは、心不全を処置するためのスルファミル（ｓｕｌｆａｍｙｌ）カテゴリーのループ利尿薬である。これは、高用量のフロセミドが効果がない患者において頻繁に使用される。これらの２つの物質の間の主要な差は、バイオアベイラビリティにある。フロセミドは、腸内で不完全に吸収され（４０％）、そしてバイオアベイラビリティにかなりの個体内差および個体間差がある（１０％〜９０％の範囲）。ブメタニドは、経口投与後にほぼ完全な吸収（≧８０％）を示し、そしてその吸収は、食物と一緒に摂取される場合に変化しない。これは、より予測的な利尿薬であるといわれ、予測可能な吸収が、より予測可能な効果に反映されることを意味する。ブメタニドは、フロセミドより４０倍強力である（正常な腎機能を有する患者について）。
【０８５９】
最近の研究は、ブメタニドが、新生児における発作（これは、既存の鎮痙薬を用いて制御することが困難である）を処置することを補助し得ることを実証した。従来の鎮痙薬であるフェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンは、新生児において効果がない。なぜなら、新生児の脳は、成人の脳とは生化学的に異なるからである。従来の鎮痙薬は、脳細胞の表面のＧＡＢＡレセプターを活性化させることにより、ＧＡＢＡ（脳内の自然な阻害性化学物質）の作用を模倣することによって働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、チャネルを完全に開き、塩化物が細胞内に移動することを可能にする。これによって、この細胞は負の電荷を獲得し、そして興奮性が低くなり、発作活性を阻害する。しかし、新生児において、塩化物がすでに高いので、ＧＡＢＡレセプターの活性化は、塩化物を神経細胞から移動させ、逆説的な興奮性反応を生じ、これは実際に、発作を増悪させ得る。
【０８６０】
２つの分子が、細胞塩化物レベルを調節する。細胞から塩化物を輸送するＫＣＣ２、および細胞内に塩化物を運ぶＮＫＣＣ１である。ラットにおける以前の研究は、成体の神経細胞はほとんどＫＣＣ２を有し、その塩化物濃度を外側よりも内側において低くすることを示している。従って、ＧＡＢＡレセプターが活性化される場合、塩化物が入ってきて抑制効果を伴う傾向がある。新生ラットにおいて、この状況は逆転する。新生ラットの神経細胞はほとんどＮＫＣＣ１を有するので、塩化物が能動的に内側に輸送され、最初に塩化物濃度を非常に高くする。その結果として、ＧＡＢＡの活性化は、塩化物を細胞の外に出し、興奮効果を伴う。例えば、Ｃｏｈｅｎ（１９８１）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ．」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５３７−５４２；Ｄｚｈａｌａら，（２００５）「ＮＫＣＣ１  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１１：１２０５−１２１３；Ｍａｒｔｉｎｅｚら，（１９９８）「Ｓｏｙ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｌｏｏｐ  ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ．」Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６８：１３５４Ｓ−１３５７Ｓ（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０８６１】
ブメタニドは、ＮＫＣＣ２活性を腎臓において阻害し、そしてこの薬物が脳において類似の効果を有し得、塩化物レベルを低下させ、そして神経細胞をＧＡＢＡ活性化に対して応答性にすることを示唆する。新生ラットにおける研究は、ブメタニドが実際に発作活性を阻害し、一方で、フェノバルビタールは、ヒトにおいてのように、乏しく作用することを見出した。
【０８６２】
従って、ブメタニド（「Ｂｕｍｅｔ」）および選択されたブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）を、カイニン酸（「ＫＡ」）誘導性てんかんラット発作モデルにおける効力について試験した。具体的には、ブメタニドおよびより抜きのブメタニドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）を、これらがカイニン酸誘導性発作ラットモデルにおいて発作活性を阻害する能力について試験した。
【０８６３】
ラット発作モデルにおける化合物の効力を決定する目的で、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（「ＳＤラット」）に、１５ｍｇ／ｋｇのカイニン酸、およびビヒクルまたは化合物（マンニトールもしくはブメタニド）を腹腔内（「ｉ．ｐ．」）注射し、そして発作の誘導および発作の重篤度について試験した。ラットにカイニン酸（１５ｍｇ／ｋｇ）±ブメタニドアナログまたはブメタニドのボーラスを腹腔内注射し、そして発作活性の変化または発作活性からの保護について試験した。カイニン酸（１５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、発作活性を示した。ブメタニド（１００ｍｇ／ｋｇ）またはブメタニドアナログ（２０μモル／ｋｇ）の投与は、カイニン酸注射後の挙動（例えば、発作活性）の減少に対する、これらの化合物の種々の効果を示した。これらのデータは、ブメタニドアナログのうちのいくつかおよびブメタニドが、ｉ．ｐ．注射後に、ラットてんかんモデルにおけるラットのカイニン酸誘導性発作において、鎮痙薬活性を示すことを示唆する。
【０８６４】
（方法および材料）
（動物）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ，ＮＣ）（それぞれ体重２６０〜３００グラム）を、試験前に、食料および水に自由にアクセスさせた。これらは、ナイーブラット（すなわち、以前に薬物処置されず、他の実験においても使用されていない）であった。動物が研究の完了前（任意の時点）に死亡した場合、その動物をこの研究から排除した。
【０８６５】
（実験群）
動物をカイニン酸誘導性発作に供し、そしてコントロール群（生理食塩水、ｎ＝１０）、ビヒクル群（ＤＭＳＯ、ｎ＝１０）または処置群（ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４、ブメタニド、およびマンニトール、ｎ＝１０）に分割し、カイニン酸（１５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で処置した。カイニン酸の処方を、ストック溶液としてのＮＴＳによって、カイニン酸（１００％）を４℃で保存した食塩水で再構成することにより実施した。ビヒクルコントロールには、生理食塩水溶液を与えた。カイニン酸のボーラスＩＰ注射を時刻０において開始し、そしてＮＴＰ化合物またはブメタニドを同じ時刻に開始した。研究調査者は、処置群について知らされていなかった。
【０８６６】
選択されたブメタニドアナログを、５ｍｌのＤＭＳＯを予め秤量した量の化合物を含むバイアルに添加することにより、処方した。溶液を、使用の直前に毎日新しく調製した。１０匹全てのラットへの、任意の所定の化合物の投与を、この投与溶液の調製の１日後に行った。全てのより抜きのブメタニドアナログおよびＤＭＳＯコントロールを、１  ｍｌ／ｋｇで投与した。未使用の残りの投与溶液を凍結保存した。
【０８６７】
（ＫＡ誘導性てんかん重積持続状態）
動物を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓの原理および手順に従う、温度および光を制御された環境に維持した。発作を、成体の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２６０ｇ〜３００ｇ）において、ＫＡの注射（１５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）により誘導した。さらに、動物にカイニン酸の後に試験化合物を注射して、てんかんからの保護に対する効果を決定した。動物を、注射後２時間にわたって、発作について行動を監視した。
【０８６８】
（行動）
発作活性を最初に、ＫＡの注射後２時間以内にわたって、あり（１）またはなし（０）のいずれかとして特徴付けた。発作重篤度の等級を、０〜ＩＶのスケールで、達成された最大応答に基づいて、以下のように割り当てた：０，応答なし；Ｉ，１回の肢クローヌスおよび引っ掻き；ＩＩ，複数回の肢のクローヌスおよびよろめく足並み；ＩＩＩ，肢のクローヌス、肢の緊張性伸展および転倒；ＩＶ，３０分より長い連続的な等級ＩＩＩの発作（てんかん重積持続状態）。
【０８６９】
（統計学的分析）
これらの結果を、平均±標準偏差（ＳＤ）として表した。てんかんデータの差の有意性を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、引き続いてフィッシャーの多重比較を使用して分析した。反復測定ＡＮＯＶＡを監視データに対して算出し、そして群間の差の有意性を、フィッシャーの多重比較により評価した。
【０８７０】
（処置群）
全ての群を、カイニン酸に供した。動物（１００匹の動物）を、ＤＭＳＯビヒクルまたはブメタニドアナログのｉ．ｐ．投与に、示される投与体積で供した。
【０８７１】
【表１１】
2011231094.tif 000249
（終点）
選択されたブメタニドアナログのカイニン酸誘導性損傷からの保護に対する効果。
【０８７２】
全ての試験群を、ＮＴＳに提供した。カイニン酸およびブメタニドを、固体物質として購入した。カイニン酸をＳｉｇｍａ（＃Ｋ０２５０）から購入し、そしてブメタニドをＳｉｇｍａ（＃Ｂ３０２３）から購入した。試験群の全ての動物に、上に示されるように投与した。
【０８７３】
（結果）
（カイニン酸はラットにおいて発作を誘導した。）
動物に、ＫＡおよびより抜きのブメタニドアナログを注射し、そして発作の誘導について２時間試験した。ラットにおけるカイニン酸での発作の誘導を、発作あり（１）または発作なし（０）のいずれかとして決定した。表１２は、１群あたりの発作の数を示す。
【０８７４】
【表１２】
2011231094.tif 000250
１低下の％は、それぞれのＤＭＳＯコントロール動物と比較される。
ＤＭＳＯコントロール群からの有意な差。
【０８７５】
（発作）
発作は、カイニン酸を注射した動物において有意に増加した。選択されたブメタニドアナログまたはブメタニドで処置される場合、発作活性の重篤度は、有意に低下した（表１２）。発作重篤度の低下の百分率を表１２に与える。この表に示されるように、ブメタニドは、発作活性の８８．９％の減少を示した。
【０８７６】
（死亡率）
この研究において死は起こらなかった。
【０８７７】
（ラットにおけるカイニン酸発作の強度。）
動物に上記のように注射し、そして選択されたブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）またはブメタニドでの処置後の発作の強度または重篤度について評価した。これらの研究における発作の相対重篤度を評価した。
【０８７８】
発作重篤度を表１３にプロットする。このデータに見られるように、２つの異なる用量のブメタニドは、発作重篤度の７０．８％および９５．８％の低下を示した（用量は、それぞれ２０ｕモル／ｋｇおよび２７４ｕモル／ｋｇであった）。選択されたブメタニドアナログは、重篤度の減少に変動性を示した。
【０８７９】
【表１３】
2011231094.tif 000251
１低下の％は、それぞれのＤＭＳＯコントロール動物と比較される。
ＤＭＳＯコントロール群からの有意な差。
【０８８０】
ループ利尿薬は、種々の疾患における水腫形成を制御および減少させる際に主要な役割を果たし続ける、経口で効果的な薬物の重要なクラスを占める。これらの化合物は、上行ネフロンループの内腔内のＮａ＋−Ｋ＋−２Ｃｌ−共輸送を阻害して膜イオン輸送を阻害することにより働く。これらはまた、腎臓の血流および末梢静脈容量を増加させる。最近の研究は、ブメタニドが、既存の鎮痙薬を用いては制御が困難である新生児における発作を処置することを補助し得ることが実証されている。従来の鎮痙薬（フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピン）は、新生児において効果的ではない。なぜなら、新生児の脳は、成人の脳と生化学的に異なるからである。従来の鎮痙薬は、脳細胞の表面のＧＡＢＡレセプターを活性化することによって、脳内の天然の抑制化学物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用を模倣することにより働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、塩化物を細胞内に移動させるチャネルを開く。これによって、細胞は、負の電荷を獲得し、そして興奮性が低くなり、発作活性を抑制する。しかし、新生児においては、塩化物がすでに高く、従って、ＧＡＢＡレセプターの活性化は、塩化物を神経細胞外に移動させ、実際に発作を悪化させ得る逆説興奮性反応を生じる。
【０８８１】
この研究において、選択されたブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００７、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０１５、ＮＴＰ−２０２２、ＮＴＰ−２０２４）およびブメタニドを、ラットのカイニン酸誘導性発作モデルにおいて試験して、発作に対する保護における効力を試験した。図１１および図１２を参照のこと。
【０８８２】
静脈内投与される場合、これらのブメタニドアナログは、ラットにおけるカイニン酸誘導性発作に対して保護的であることが見出された。従って、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。
【０８８３】
（実施例１４４）
（霊長類てんかんモデル）
（フロセミドおよびブメタニドはてんかん様活性を抑制する）
フロセミドは、急性霊長類発作モデルにおいててんかん様活性を抑制し、そして難治性てんかんに罹患するヒトのてんかん活性を抑制する。ブメタニドはまた、急性霊長類発作モデルにおいて、フロセミドより有意にてんかん様活性を抑制する。ブメタニドのアミドプロドラッグ（例えば、ＮＴＰ−２０２４）は、霊長類発作モデルにおけるてんかん様活性を抑制する際に効力を有する。
【０８８４】
（てんかん様活性の定量）
図１３は、自動定量てんかん様活性のためのソフトウェアを使用して生成した、てんかんスパイクおよびバーストを図示する。図１３Ａは、霊長類の感覚皮質への４秒間の電気刺激により惹起された後発射活性を図示する。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００７）により開発されたこのソフトウェアは、スパイクのバーストの周囲に包絡線を見出し、そしてそのバーストの持続時間、そのバースト内のスパイクの数、およびそのバーストを含む全てのスパイクの平均スパイク振幅を計算する。
【０８８５】
図１３Ｂは、霊長類の運動皮質における急性ビククリン病巣により生成された、代表的なスパイクを図示する。このビククリンモデルは、ヒト被験体における自発性発作間スパイクと類似のてんかん様活性を生成する。ソフトウェアによるこのデータの分析は、各スパイクの発生の回数およびそのピーク間の振幅を識別する。このソフトウェアは、複数の追跡から記録されたデータの時間数からなるデータセット全体を自動的に処理し得、そしてこのデータの出力を生成し得る。次いで、複数の実験からのデータセットの統計学的分析を使用して、種々の処置（例えば、てんかん様の活性を抑制する化合物）の効果を分析し得る。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００７）「Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｃｏｒｔｅｘ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ．」Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４８（補遺４）：６５−７４を参照のこと；ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５年２月２３日）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．９４：９０７−９１８もまた参照のこと。
【０８８６】
（フロセミドはヒト被験体における自発性発作間スパイクを遮断する）
図１４のデータを、本明細書中に記載される方法を使用して分析した。図１４Ａは、フロセミド投与後の自発性発作間スパイクの変化を示すための、個々の患者からのデータを示す（図１４Ｂ）。示される電気生理学的活性を、皮質表面（海馬傍回）に配置したＥＥＧ電極から、２０ｍｇフロセミドの静脈内ボーラス注射の前（図１４Ａ）および後（図１４Ｂ）に記録した。濃い方の追跡は、発作間の病巣における電極から記録され、そして重なっている薄い方の追跡は、１ｃｍ離れた電極からのバックグラウンド活性を示す。フロセミド投与前の２０分間の間隔にわたる発作間の病巣の平均活性を決定した。平均活性から標準偏差が３より大きく異なる事象（破線の水平線により示される）を、スパイクとして計数した。フロセミドは、投与後２０分以内で、自発性活性の頻度を劇的に抑制した。追跡の左端の矢印は、より速い時間経過においてプロットされたスパイクの印である（図１４Ａ〜Ｂ）。フロセミドで処置された５人の患者について平均された、１分間あたりに起こるスパイクの数のグラフを、図１４Ｂに示す。図１４Ｂにおいて、このデータに沿って当てはめられた滑らかな三次式近似曲線は、平均値に基づくノンパラメトリック推定を提供した。集団平均値および信頼区間の計算の前に、各患者についてのデータを最初に、平均フロセミド前スパイク頻度で除算することにより標準化した。黒い矢印は、フロセミドが投与された時点を示す。誤差棒は、０．９０の信頼区間を示す。これらの５人の患者におけるスパイク頻度の平均減少（フロセミド前のデータとフロセミド後のデータとを比較する場合）は、約６０％であった。フロセミド投与前には、５人全ての患者についてプールしたデータの平均スパイク間間隔（すなわち、平均電圧からの標準偏差が少なくとも３であった継続性自発性発作間スパイクの発生間の時間）は、９．６ｓであり、９９％信頼区間（ＣＩ）は［７．９ｓ，１１．３ｓ］であり、そして標準誤差（ＳＥＭ）は０．６５であることが見出された。フロセミド処置後、平均スパイク間間隔は、２１．９ｓに増加した（９９％  ＣＩ＝［１１．８ｓ，３１．９ｓ］；ＳＥＭ＝３．９）。フロセミド処置の前後に起こるスパイク間間隔の平均のｔ検定は、処置が効果を有さなかったという帰無仮説を拒否した（ｐ＜０．０００１）。自発性スパイクは、全ての患者においてより劇的に抑制され、そして記録セッションの最後の５分間で、３人の患者において完全に遮断された。ＨａｇｌｕｎｄおよびＨｏｃｈｍａｎ（２００５）「Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｔｏｌ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ．」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ９４：９０７−９１８を参照のこと。従って、ブメタニド、ブメタニドプロドラッグ（アナログ）、フロセミド、およびフロセミド（アナログ）は、完全なてんかんエピソードをもたらすてんかん様活性を減少させる。
【０８８７】
（フロセミドはヒト被験体の皮質における後発射閾値を増加させる）
双極刺激電極を、図１５Ｃに見られるように、皮質表面に配置した。これらの２つの刺激電極間の距離は、５ｍｍであった。記録電極を、この刺激電極から１ｃｍ以内に配置した。４秒間の刺激（６０Ｈｚ；二相；１ｍｓ／相）を種々の電流で送達した。刺激の持続時間を、追跡の開始に埋め込んだ青い四角により表す。フロセミド処置の前に、少なくとも５秒間の後発射活性を惹起するために必要な最小の電流を、３回の継続的な試行において決定した。これを、「後発射閾値電流」と規定した（図１５Ａ）。各追跡の上の水平な棒は、後発射活性のエピソードの印である。フロセミド投与後、刺激試行を次の４０分間にわたって、２分〜５分ごとに実施した。この患者において、後発射活性は、フロセミド処置のすぐ後に突然遮断された（図１５Ａ，下の追跡）。後発射活性の遮断が後発射閾値の増加により媒介されるか否かを決定する目的で、刺激電流を次第に増加させた（図１５Ｂ）。フロセミド試行前に観察されたものと少なくとも同程度に長時間続く後発射エピソードは、増加した刺激電流で惹起され得ることが決定された。この結果は、フロセミドが皮質の後発射閾値を増加させることを示唆した。これらの研究を８人の患者に対して実施した（６ＭＴＥ、２ＮＥ）。フロセミド処置は、後発射活性の持続時間および振幅の、完全な遮断（４人の患者；３ＭＴＥ；１ＮＥ）または５０％より大きい減少（４人の患者；３ＭＴＥ；１ＮＥ）のいずれかを生じた（図１５Ａ）。これらの８人の患者における、刺激により誘発された後発射活性の持続時間の平均減少は、８５％≦１４．６％（ＳＤ）であった。フロセミド処置の前後の後発射活性の平均持続時間の比較において、ウィルコクソン順位和検定は、有意性を示した（ｐ＜０．０１）。Ｈｏｃｈｍａｎら，（１９９５年１０月６日）「Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ．」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：９９−１０２。従って、発作（例えば、てんかん発作）後、従って、ブメタニド、ブメタニドプロドラッグ（アナログ）、フロセミド、およびフロセミド（アナログ）は、２回目の（例えば、引き続く）てんかんエピソードをもたらす閾値を増加させる（図１５）。
【０８８８】
従って、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与する神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、発作、発作障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害を処置する方法において使用され、ここでこの神経変性障害には、発作が関与し、この方法は、本明細書中に記載される、有効量のブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。
【０８８９】
（実施例１４５）
（選択されたブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドアナログは、近位側頭葉てんかん（ＭＴＬＥ）のマウスモデルにおいて海馬発射を阻害する）
（近位側頭葉てんかん）
側頭葉てんかんは、ヒトてんかんの最も一般的な形態であり、そしてその病態生理学的基質は通常、海馬硬化症（てんかんを罹患する患者が遭遇する最も一般的なてんかん病変）である。近位側頭葉てんかんに関連する、身体障害にする発作は、代表的に、鎮痙薬に抵抗するが、外科手術処置によって、ほとんどの患者において根絶され得る。従って、前近位の側頭切除は、てんかんを処置するために実施される最も一般的な外科手術手順であり、そして定位に移植された大脳内電極が、いく人かの患者において、てんかん誘発領域の位置を確認するために必要とされる。Ｅｎｇｅｌ（２００１）「Ｍｅｓｉａｌ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｌｏｂｅ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｗｈａｔ  Ｈａｖｅ  Ｗｅ  Ｌｅａｒｎｅｄ？」Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ７（４）：３４０−３５２。
【０８９０】
成体マウスにおけるカイニン酸の海馬内注射は、側頭葉てんかんを患う患者において観察された海馬硬化症の形態学的特徴（ニューロン損失、グリオーシス、神経伝達物質レセプターの再構築、苔状線維の発生、顆粒細胞の分散）のほとんどを再生した。一方で、いくらかのニューロン損失が、カイニン酸処置により誘導された初期のてんかん重積持続状態の直後に観察され、ほとんどの再構築プロセスが、数週間にわたって進行的に発症し、そして動物は、てんかんを示す自発性発作を発症する。
【０８９１】
海馬内脳波記録は、成体マウスの背側海馬へのカイニン酸（５０ｎｌ中１ｎｍｏｌ）の片側注射後の痙攣活性の、３つの異なる段階を示した：（ｉ）非痙攣性てんかん重積持続状態、（ｉｉ）約２週間続く潜伏段階（この間に、構築された活性は記録されなかった）、および（ｉｉｉ）高振幅の鋭い波の発生により特徴付けられる再発性の海馬痙攣性発射を伴う慢性発作活性の段階。これらの再発性の発作は、最初、注射の約２週間後に見られた。これらは、注射された領域に制限され、そして大脳皮質にも、反対側の海馬にも、同側の扁桃にも観察されなかった。反対側の海馬および大脳皮質への二次的な伝播は、まれであった。さらに、海馬の痙攣性発射は、急性のカルバマゼピン、フェニトイン、またはバルプロエートでの処置に応答性ではなかったが、ジアゼパムにより抑制され得た。Ｒｉｂａｎら，（２００２）「Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：９９−１０２、その開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０８９２】
（近位側頭葉てんかんのマウスモデル）
抗てんかんプロトコル：８匹までの成体マウス（Ｃ５７／Ｂｌ６）にカイニン酸（５０ｎｌ中１ｎｍｏｌ）を注射し、そして双極電極を背側海馬に、定位技術を使用して、一般的な麻酔下で移植する。ＫＡ注射の３週間〜７週間で、これらのマウスにブメタニド薬物もしくはフロセミド薬物、またはビヒクルコントロールを、無作為な順序で（２回の注射の間は１週間）注射する。薬物条件を反対平衡にし、動物を、それら自身のコントロールとして使用する。デジタルＥＥＧ記録を、自由に動く動物において、注射の２０分前および注射の８０分後に実施する。注射される化合物の効果を、ビヒクル注射および参照期間（投与前）と比較する。実験が完了したら、標準的な履歴分析を実施して、電極の位置、ＣＡ１、ＣＡ３および門細胞における細胞損失、ならびに歯状回の分布を評価する。ＭＴＬＥの全ての特徴を有する動物のみを、データ分析において使用する。
【０８９３】
ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログは、近位側頭葉てんかんのこのモデルにおいて、海馬発射の累積持続時間および数を減少させた（例えば、ＮＴＰ−２０１４、ＮＴＰ−２０２６、ＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３）。以下の結果は、処置群（ＤＭＳＯおよび生理食塩水ビヒクルコントロールを含む）の各々についての投与前の状態に対して標準化されている。試験物化合物の用量は、ＮＴＰ−２０１４およびＮＴＰ−２０２６については５０ｍｇ／ｋｇ、そしてＮＴＰ−２０２４、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−１００７、およびＮＴＰ−１００３については１５０ｍｇ／ｋｇであった。図３０および図３１を参照のこと。従って、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのエステルおよびアミドアナログは、発作を処置する治療方法において使用され得る。
【０８９４】
（実施例１４６）
（マウスのホルマリン前足試験（後期段階）における鎮痛／抗炎症活性のための選択されたブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ）
（マウスにおけるホルマリン前足試験（後期段階））
本明細書中に記載される方法は、鎮痛／抗炎症活性（疼痛軽減（特に、糖尿病性ニューロパシーまたは侵害受容性ニューロパシー）について化合物を試験するために使用される）を検出する。Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら，（１９９１）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０４：３５−４４を参照のこと。
【０８９５】
（方法）
マウスに、５％ホルマリン（２５μｌ）を後左足に足底内注射した。この処置は、コントロール動物における足のなめを誘導する。マウスを、ホルマリン注射後の１５分〜５０分の間に１分間の間隔で短時間観察し、そしてマウスが注射された足をなめることが観察されたときの数を記録した。１群あたり１０匹のマウスが存在し、そしてこの試験を「盲検」で実施した。
【０８９６】
ブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００６、ＮＴＰ−２０２４）およびフロセミドアナログ（例えば、ＮＴＰ−１００７）を、試験の３０分前（すなわち、ホルマリンの１５分前）にｉ．ｐ．投与された３用量ずつで評価し、そして通常のビヒクルコントロール群と比較した。モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）またはガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）またはベンラファキシン（３２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）（同じ実験条件下で投与した）を参照物質として使用した。この実験は、１１の群を含んだ。データを、処置群とビヒクルコントロールとを対応のないＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して比較することにより分析した。図１６を参照のこと。
【０８９７】
（使用した種）
雄性Ｒｊ：ＮＭＲＩマウス、実験の開始時の体重２０ｇ〜３０ｇ（１回の実験あたりの最大範囲＝５ｇ）、Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ，５３９４０  Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手。
【０８９８】
（動物のハウジング）
マウスを１０匹の群で、木材を敷いたマクロロン（ｍａｃｒｏｌｏｎ）ケージ（２５×１９×１３ｃｍ）（Ｌｉｔａｌａｂｏ−ＳＰＰＳ，９５１００  Ａｒｇｅｎｔｅｕｉｌ，Ｆｒａｎｃｅ）に入れ、試験まで（または他に示されるように）食料（Ｃｏｄｅ  １１３−ＳＡＦＥ，８９２９０  Ａｕｇｙ，Ｆｒａｎｃｅ）および水に自由にアクセスさせた。この動物のハウジングを、７：００〜１９：００の人工照射（１２時間）で、２１℃±３℃の制御された周囲温度、および３０％〜８０％の相対湿度に維持した。
【０８９９】
（犠牲）
実験手順に他に示される場合を除いて、実験の終了時に、Ｏ２／ＣＯ２（２０％／８０％）混合物、続いてＣＯ２への曝露により、マウスを犠牲にした。
【０９００】
【表１４】
2011231094.tif 000252
【０９０１】
【表１５】
2011231094.tif 000253
各動物について記録されたデータは、２分間にわたる、影響を受けた後足をなめて過ごした時間の量である。これらの２分間は、５群の間隔で起こり、そして４５分間続く。時間に対するなめて過ごした時間のプロットは、特徴的な二相応答を明らかにする。このプロットから、急性段階と炎症段階との両方の間の各動物についての曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。各段階についてのＡＵＣを、コントロール動物と薬物処置動物との両方について示す。各薬物処置動物についてのＡＵＣを、コントロール群からの平均結果と比較して、コントロールの平均百分率（ＳＥＭおよびｐ値を用いて報告される）を得る。この数の有意な減少は、なめの減少および知覚される疼痛の減少を示す。
【０９０２】
従って、本明細書中に記載される化合物は、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛、ならびにさらなる実施形態において、ニューロパシー性疼痛は、神経または路の損傷に関連するか、あるいは身体および／または内臓の疼痛である。なお別の実施形態において、この疼痛は、慢性炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛である））を処置および／または防止（予防）する方法において使用され得る。具体的には、本明細書中に記載される化合物は、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛、ならびにさらなる実施形態において、ニューロパシー性疼痛は、神経または路の損傷に関連するか、あるいは身体および／または内臓の疼痛である。なお別の実施形態において、この疼痛は、慢性炎症性疼痛、関節炎に関連する疼痛、線維筋痛症、背部痛、がん関連疼痛、消化疾患に関連する疼痛、クローン病に関連する疼痛、自己免疫疾患に関連する疼痛、内分泌疾患に関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、幻想肢痛、突発性疼痛、慢性術後疼痛、慢性側頭下顎疼痛、カウザルギー、疱疹後神経痛、ＡＩＤＳ関連疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背部痛、脊椎損傷に関連する疼痛および／または再発性急性疼痛である）を処置する方法において使用され、この方法は、有効量の、本明細書中に記載されるブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ（プロドラッグを含む）を投与する工程を包含する。
【０９０３】
（実施例１４７）
（マウスのホルマリン前足試験における鎮痛／抗炎症活性のための選択されたブメタニドアナログ）
（ホルマリン試験）
ホルマリン試験を、Ｔｊｏｌｓｅｎら，（１９９２年１０月）「Ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｔｅｓｔ：ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ．」Ｐａｉｎ  ５１（１）：５−１７の方法に従って実施した。０．５％ホルマリンの注射を、マウスの右後足の足底領域に行う。この注射は、ホルマリン注射に応答する異なる行動プロフィールを惹起し、マウスが影響を受けた足をなめることにより特徴付けられる。この行動は、性質が特徴的に二相である。例えば、注射の直後に、このマウスは、約５分〜１０分（「ｍｉｎ」）にわたってその足を強くなめる。この初期の行動は第１相（急性）とみなされ、局所Ｃ−線維の化学的活性化によって主として媒介されると考えられる。この急性相の次に、短時間の潜伏時間（通常５ｍｉｎ未満）期間があり、この期間中に、行動活性はほとんどまたは全く存在しない。次いで、より長い（約２０ｍｉｎ〜３０ｍｉｎ）期間のなめが続いて起こり、これは、応答の第２相（後期段階）を構成する。例えば、Ｔｊｏｌｓｅｎら，（１９９１年２月７日）「Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｉｓ  ｐａｒｔｌｙ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９３（２）：１９３−２０１およびＴｊｏｌｓｅｎら，（１９９１年６月）Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｕｌｂｏ−ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｏｒ  ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｔｅｓｔ．Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１４２（２）：２２９−３６（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０９０４】
選択されたブメタニドアナログ（例えば、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０２４）のうちの１つまたはビヒクルの投与前に、各マウスに、鏡の前に置かれた数個の６インチ高Ｐｌｅｘｉｇｌａｓケージ（４インチ直径）のうちの１つでの１５分間の条件付け期間を受けさせた。これらのチューブ内で、マウスを後に、実験の持続時間にわたってなめ活性について観察した。条件付け後、試験物質をＭＥＳ  ＥＤ５０に等価な用量でｉ．ｐ．投与し、そしてマウスをそのホームチューブに戻した。薬物のＴＰＥにおいて、ホルマリンを、右後足の足底表面に皮下注射する。この注射を、２０μｌの体積で、ハミルトン注射器に取り付けた２７ゲージのステンレス鋼針を用いて与える。この針の傾斜面を、皮膚表面に向けて下に面するように配置した。ホルマリンの注射後、各動物を５分間の時期の最初の２分間にわたって、選択されたブメタニドアナログのうちの１つ（例えば、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、ＮＴＰ−２０２４）の投与から４５分が経過するまで観察した。各２分の期間にわたるなめの累積長さを測定した。必要な量のビヒクルを受けた動物を、選択されたブメタニドアナログのうちの１つ（例えば、ＮＴＰ−２００８、ＮＴＰ−２０１１、ＮＴＰ−２０１２、およびＮＴＰ−２０２４）を受けたマウスの各々と交替させた。実験の完了後、動物を安楽死させる。
【０９０５】
薬物処置した動物群についての曲線下面積（ＡＵＣ）および引き続くコントロールの百分率を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０３を使用して決定する。全ＡＵＣを、試験群とコントロール群との両方について、急性相と炎症相との両方について計算した。各相についての個々の動物についてのＡＵＣもまた計算し、そしてコントロールの全ＡＵＣの百分率に変換した。薬物処置の百分率とコントロールの百分率との両方についての平均およびＳ．Ｅ．Ｍ．を計算し、そして有意な差について試験した。
【０９０６】
【表１６】
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