(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物、該誘導体を有効成分とするＴＲＰＶ１受容体調節剤、疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防・治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）2011201778.tif 000054（式中、ｍは０〜２；ｎは、１または２；ｐは０〜２；ｑは０または１；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はハロゲン等を示す。Ｘ1は、Ｏ、−ＮＲ6−を、Ｘ2はメチレン、Ｏ、−ＮＨ−を、Ｇ1及びＧ2はＮ、Ｃ−Ｒ7を、Ｃｙｃｌｅ部は５〜６員のアリール等を示す。）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物、これらを有効成分とする医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2011201778.tif 000053
（式中、ｍ は、０〜２の整数を表し； ｎ は、１または２の整数を表し； ｐ は、０〜
２の整数を表し；ｑ は、０または１の整数を表し；
Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜2のアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基、Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜6アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し；
Ｒ2は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基を表し、当該アル
キル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く、或いは、
ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ2が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ
環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子も
しくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン原子、ハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ1〜6のアルキル
基、または基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（ここで、Ｚ1は単結合、酸素原子、−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＮＲ5−であり、Ｒ5は、水素原子もしくはＣ1〜3のアルキル基であり、
Ｚ2はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜6のアルキレン基であり、Ｚ2は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていても良く、或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ5はＺ2のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素複素環基を形成し
更には、上述のＺ1またはＺ2の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基で１〜３個置換されていても良く；
−ＯＲ4は、かかるＺ2上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ4は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ1〜2のアルキル
基であり）を表し；
Ｘ1は、酸素原子、−ＮＲ6−（Ｒ6は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアル
キル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル基である）、また
は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０〜２の整数）を表し；
Ｘ2は、メチレン基、酸素原子、または−ＮＨ−を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ7
（Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていても
良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、または、基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ4、Ｒ5の定義は前述と同じ）のいずれかを表すが、
但し、Ｇ1もしくはＧ2におけるＲ7の一方もしくはＲ3において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ4、Ｒ5の定義は前述と同じ）であり；
Ｃｙｃｌｅ部は、５〜６員のアリールであり、当該アリールは窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個有していても良い）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｔｙｐｅ  Ｉ）受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、とりわけＴｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  受容体（以下、「ＴＲＰＶ１受容体」と記する）の機能を調節する化合物、とりわけ、ｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体、該誘導体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与している疾患の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発痛のメカニズムに関する研究の中で、唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）の受容体（ＴＲＰＶ１受容体）が１９９７年にクローニングされた（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，  Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＭＡ，  Ｔｏｍｉｎａｇａ  Ｍ   Ｒｏｓｅｎ  ＴＡ， Ｌｅｖｉｎｅ  ＪＤ，  Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．：Ｎａｔｕｒｅ、３８９巻：８１６−８２４頁、１９９７年）。ＴＲＰＶ１受容体はカプサイシンを認識する受容体であり、痛覚に関与する一次感覚ニューロンやＣ線維神経末端を含む求心性感覚線維に多く発現しており、この後、多くのＴＲＰファミリーがクローニングされた。
【０００３】
ＴＲＰファミリーは構造として類似しており、６回膜貫通ドメインを持ち、Ｎ末端側とＣ末端側が細胞内に存在する。ＴＲＰＶ１受容体は、カプサイシン刺激、または酸（ｐＨ６．０以下）、あるいは熱（４３℃以上）に反応してカルシウムイオン、ナトリウムイオンなどのカチオンを細胞内に流入させる。したがって発現部位、およびカプサイシンの作用から、ＴＲＰＶ１受容体の神経興奮への大きな寄与が想定された。更にＴＲＰＶ１受容体の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、特にＴＲＰＶ１受容体を欠失したマウス（ＴＲＰＶ１ノックアウトマウス）は、神経因性疼痛による熱感受性亢進が認められないこと、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ'ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＣＦ
Ａ）惹起炎症性疼痛モデルで浮腫が抑制されていること（Ｓｚａｂｏ  Ａ，  Ｈｅｌｙｅｓ  Ｚ，  Ｓａｎｄｏｒ  Ｋ，  Ｂｉｔｅ  Ａ，  Ｐｉｎｔｅｒ  Ｅ，  Ｎｅｍｅｔｈ  Ｊ，  Ｂａｎｖｏｌｇｙｉ  Ａ，  Ｂｏｌｃｓｋｅｉ  Ｋ，  Ｅｌｅｋｅｓ  Ｋ，  Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ  Ｊ．：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３１４巻：１１１−１１９頁、２００５年）、あるいは既報のＴＲＰＶ１受容体作動薬による脱感作作用が神経因性疼痛モデルや炎症性疼痛モデルで鎮痛効果を示すことなどからＴＲＰＶ１受容体の疼痛への関与が示唆されている（Ｒａｓｈｉｄ  ＭＨ，  Ｉｎｏｕｅ  Ｍ，  Ｋｏｎｄｏ  Ｓ，  Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｔ，  Ｂａｋｏｓｈｉ  Ｓ，  Ｕｅｄａ  Ｈ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０４巻：９４０−９４８頁、２００３年）。
【０００４】
カプサイシンの塗布は一過性の激しい疼痛を惹起するが、その後、脱感作を誘導して鎮痛効果を及ぼし、この特性に基づいてカプサイシンクリームを始めとして多くのＴＲＰＶ１受容体作動薬が鎮痛薬として開発中である（Ｓａｐｅｒ  ＪＲ，  Ｋｌａｐｐｅｒ  Ｊ，  Ｍａｔｈｅｗ  ＮＴ，  Ｒａｐｏｐｏｒｔ  Ａ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＳＢ，  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ＪＥ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９巻：９９０−９９４頁、２００２年）。
【０００５】
最近、ストレプトゾトシンを投与して誘発された糖尿病性疼痛モデルラットの後根神経節細胞はカプサイシン刺激による脱分極が亢進している、すなわちＴＲＰＶ１受容体の感
受性が亢進していることが報告されており、糖尿病性疼痛に対するＴＲＰＶ１受容体の関与が示唆されている（Ｈｏｎｇ  Ｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＪＷ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８０巻：６１８−６２７頁、２００５年）。また、ＴＲＰＶ１受容体作動薬であるカプサイシンの脱感作作用が膀胱機能改善に有望との報告があり、排尿への寄与も示唆されている（武田正之、荒木勇雄、日本薬理学雑誌、１２１巻、３２５−３３０頁、２００３年）。更に、カプサイシン刺激による気管支の収縮やこの作用に対するＴＲＰＶ１受容体拮抗薬の阻害効果などの報告もあり、呼吸器への関与も示唆されるなど、ＴＲＰＶ１受容体が様々な疾患に関与していることが明らかにされてきている。これらの情報からＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する、いわゆるＴＲＰＶ１受容体調節剤の有用性が期待されている。
【０００６】
ＴＲＰＶ１調節剤のうちＴＲＰＶ１受容体を刺激して脱感作を誘導する作動薬及び拮抗薬はともに様々な疾患に対する有用性が期待されているが、このうち作動薬は一過性の激しい刺激による発痛を惹起することなどから、このような刺激による興奮を誘発しないＴＲＰＶ１受容体拮抗薬が注目されている。現在、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物は、鎮痛薬、尿失禁治療薬、呼吸器疾患治療薬等幅広い有用性が期待されている。
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、大きく３つに分類されて１．侵害受容性疼痛、２．神経因性疼痛、３．心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛とは、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、一般的にいう急性痛のことである。このような痛みは危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。しかしながら、リウマチなどの痛みは確かに急性疼痛と思われていたが、発症からの期間が長くなり、炎症が慢性化することにより、慢性疼痛となる。
組織損傷後や炎症時には熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏が生じる。熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏の説明として疼痛誘発物質、疼痛誘発刺激に対する受容体の感作が報告されており、炎症局所に出現する炎症性メディエーターやｐＨ低下による痛み受容体の感作、炎症局所の温度上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、更に神経成長因子（ＮＧＦ）による感作などが挙げられる（参照文献：痛み  -基礎・診断・
治療- 花岡一雄[編集] 朝倉書店  2004年）。具体的な疾患としては、慢性関節リウマチ
、変形性膝関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。慢性リウマチ性関節炎や変形性膝関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症性疼痛に対して、長い間、非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が使用されてきたが、消化器障害、腎障害による副作用があり使用が制限されていた。更に近年、ＮＳＡＩＤｓの副作用を軽減させるために開発されたシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤（ＣＯＸ２阻害剤）は心不全が起きる副作用が懸念されて、社会的問題に発展している。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない炎症性疼痛治療剤が求められている。
術後疼痛は、基本的には組織損傷に伴う炎症性疼痛であり、それに神経損傷に由来する神経原生の疼痛の要素も加味される。術後痛は、大きく体性痛と内臓痛に分けられ、体性痛は更に浅部痛と深部痛に分けられる。これらのうち強い術後痛を放置しておくと神経感作が生じて触る、圧すなど非侵害性刺激に対しても痛みを感じる（アロディニア）。このような痛みが発生した場合には、神経ブロック療法や、ＮＳＡＩＤｓや抗てんかん薬やオピオイド作動薬などの薬物投与によりコントロールできない難治な症例も多く、また、使用される各薬物は、例えば、ＮＳＡＩＤｓであれば消化器障害・腎障害による副作用；抗癲癇薬において、カルバマゼピン、フェニトインであれば、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性等、ガバペンチンであれば、傾眠やめまい等の副作用；オピオイド作動薬であれば、便秘などのそれぞれ副作用を伴うため、より高い有効性を示して副作用の少ない術後疼痛治療剤が求められている。
【０００７】
神経因性疼痛は、末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次的損傷によって惹起されるか、機能異常によって引き起こされる痛みである（図説最新麻酔科学シリーズ４、痛みの臨床  第１章、檀健二郎、１９９８年、メジカルビュー社）。
神経因性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路（脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など）への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
神経因性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、及び、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。神経因性疼痛の代表であるヘルペス後神経痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されている。そして、ヘルペス後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアがヘルペス後神経痛の治療対象として注目されている。
【０００８】
ヘルペスは、一度感染したヘルペスウィルスが神経で再活性化して発症する疾患でヘルペス患者の７０％が強い疼痛を感じる。この疼痛は疾患の治癒と共に消失するが、１０％前後の患者は治癒後も痛みが長年にわたって残存していわゆるヘルペス後神経痛に悩まされている。発症機序は、ヘルペスウィルスの再増殖が神経節から起きており、この際に発生した神経傷害がシナプスの再編成を促して神経因性疼痛であるアロディニアを起こしていると言われている。臨床現場では高齢者ほどヘルペス後神経痛を発症しやすく、７０％以上は６０歳以上の症例である。治療薬として抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイドなどが使用されているが完全な治療法はない（参照文献：痛み  -基礎・診断・治
療-  花岡一雄[編集]  朝倉書店  ２００４年）。
糖尿病性疼痛には高血糖を急速に是正したときに発症する急性疼痛と、脱髄、神経再生などの要因で発症する慢性疼痛に大きく分かれる。この糖尿病性疼痛のうち、慢性疼痛は糖尿病による血流の低下により後根神経節の炎症が生じ、引き続き生じる神経線維の再生により、神経の自然発火や易興奮性が起きる神経因性疼痛である。治療法としては非ステロイド性抗炎症薬、抗うつ剤、カプサイシンクリームなどが使用されているが単一薬剤で全ての糖尿病性疼痛を治癒できる完全な糖尿病性疼痛治療薬はない（参照文献：医薬のあゆみ  第２１１巻・第５号  ２００４年、特集「痛みシグナルの制御機構と最新治療エビデンス」）。
【０００９】
神経因性疼痛において、慢性的な疼痛症状を訴え、疼痛そのものが日常生活に支障をきたしているような患者に対して鎮痛療法を行うことは、直接、生活（生命）の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を改善することにつながる。しかし、神経因性疼痛にはモルヒネを代表とする中枢性鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬やステロイドは無効であるとされており、実際の薬物療法では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬、メキシレチンなどの抗不整脈薬が転用、処方されている。ところが、これらの薬物には、副作用として、アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。特異的な神経因性疼痛治療薬ではないこれらの薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない神経因性疼痛治療剤が求められている。
【００１０】
近年、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物の研究が進められている。アミド結合を有する複素環化合物として、例えば、国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット（特許文献１）、国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット（特許文献２）、国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット（特許文献３）、国際公開第０４／１００８６５号パンフレット（特許文献４）、国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット（特許文献５）、国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット（特許文献６）、国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット（特許文献７）、国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット（特許文献８）、国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット（特許文献９）、国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット（特許文献１１）、国際公開第０６／００６７４１号パンフレット（特許文献１２）、国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット（特許文献１３）、国際公開第０６／０５８３３８号（特許文献１４）、国際公開第０７／０７４９１６号
（特許文献１５）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、ＴＲＰＶ１阻害剤と体温変化との関係を、解決すべき課題として取り扱ったものはない。また、ヘテロシクリデン−Ｎ−（アリール）アセトアミド誘導体の開示はない。
【００１１】
ヘテロシクリデン骨格を有する化合物を開示した従来技術として、国際公開第９４／２６６９２号パンフレット（特許文献１６）、国際公開第９５／０６０３５号パンフレット（特許文献１７）、国際公開第９８／３９３２５号パンフレット（特許文献１８）、国際公開第０３／０４２１８１号パンフレット（特許文献１９）、特開２００１−２１３８７０号公報（特許文献２０）、国際公開第０６／０６４０７５号パンフレット（特許文献２１）、国際公開第０７／０１０３８３号パンフレット（特許文献２２）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻、第６号、１５１１−１８頁、１９８５年（非特許文献１）、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），第４２巻，第１８号、３２２７−３２３０頁、２００１年（非特許文献２）、ケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第４７巻，３号，３２９−３３９頁、１９９９年（非特許文献３）が挙げられる。
特許文献１６には、筋弛緩剤として、１（２Ｈ）−ベンゾピラン−４−イリデン骨格あるいは１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリデン骨格を有し、アセトアミド構造のＮ原子に水素原子、アルキル基、あるいはシクロアルキル基が結合した構造を有する化合物が開示されているが、Ｎ原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等が結合した化合物の開示はない。また、特許文献１７〜１９には、アルギニンバソプレシン拮抗薬もしくはオキシトシン拮抗薬として、４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ベンゾジアゼピン骨格を有し、該骨格の１位のＮ原子にアリールの結合したアリールカルボニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献２０には、静電写真トナー用の新規電荷制御剤として、２−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−イリデン  １，１−ジオキシド）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子に置換フェニル基を有する特定の化合物が開示されている。
特許文献２１には、カルパイン阻害剤として、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−４−イリデンのアミド誘導体として、３位にｓｅｃ−ブチル基を有する特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献２２には、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体が開示されている。その多くは縮環型のアリールアセトアミド基を有するものであり、散見される単環のアリールアセトアミド基についても、本発明で定義されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体の開示は無い。また、かかる誘導体と体温との関係の示唆もない。
【００１２】
非特許文献１には、オキシインドール誘導体の合成に関する報告において、２−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドが開示されているが、Ｎ原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等は結合していない。
非特許文献２には、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）アンタゴニストとして、（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−５Ｈ−１，４，−ベンゾジアゼピン−５−イリデン）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子にフェニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
非特許文献３には、非ペプチド性アルギニンバソプレシン拮抗薬として、（２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ベンゾジアゼピン−５−イリデン）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子に２−ピリジルメチル基が結合し、当該ベンゾジアゼピン骨格には置換基を有さない特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献１６〜２１及び非特許文献１〜３に開示のヘテロシクリデン骨格を有する化合物には、ＴＲＰＶ１受容体の拮抗作用については開示も示唆もない。
ＴＰＲＶ１受容体拮抗剤の投与により体温上昇を来すことが報告されている論文として（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年（非特許文献４）、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年（非特許文献５））が挙げられるが、その解決方法については開示がない。また、最近では、ラットにおいて体温上昇を来さないＴＲＰＶ１調節剤の例が報告されつつある（ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年（非特許文献６）。しかし、本発明のようなシクリデン骨格を有する化合物についての示唆はない。）。
【００１３】
医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＴＲＰＶ1受容体拮抗作用を有する
化合物についても、例えば、代謝安定性が低く経口投与が困難であること、不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性を示すこと、あるいは吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階でわかってくる課題もある。例えば、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤の投与に伴う体温変化の少ないことも挙げられるが、この課題を解決する化合物の可能性を示唆する従来技術としては、僅かに非特許文献６において、特定化合物についての考察があるが、化学構造に関する一般的な示唆はない。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ活性の高い化合物が求められているのである。
加えて、先述した現在神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／１００８６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０６／００６７４１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０６／０５８３３８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０７／０７４９１６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９４／２６６９２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第９５／０６０３５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第９８／３９３２５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０３／０４２１８１号パンフレット
【特許文献２０】特開２００１−２１３８７０号公報
【特許文献２１】国際公開第０６／０６４０７５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０７／０１０３８３号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻、第６号、１５１１−１８頁、１９８５年
【非特許文献２】テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），第４２巻，第１８号、３２２７−３２３０頁、２００１年
【非特許文献３】ケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第４７巻，第３号，３２９−３３９頁、１９９９年
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
かかる状況下において、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいはＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が求められている。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など；カルバマゼピン、フェニトインの副作用である発疹、消化器症状、心毒性など；ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど；メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状など；非ステロイド性消炎鎮痛薬の副作用である消化器障害など；あるいはＣＯＸ２阻害剤の副作用である心不全などの副作用の問題点、あるいは、ｈＥＲＧ電流の抑制作用の低減；代謝安定性や吸収性の向上、経口投与可能性、薬物動態や溶解性の改善、体温上昇を来さないなどの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも１つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、とりわけ体温変化の少ない臨床上使い勝手の良い、ＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が望まれて
いる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物、とりわけ式（I）
で表されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、該誘導体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛の予防または治療剤、繊維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤よりなるものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有し、且つこの化合物群は、代謝安定性が高く、優れた経口吸収性をもつこと、溶解性が良好であること、あるいは体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化の少ない）ことなどの少なくとも一つ以上の特徴を有することを見出した。当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能な疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、繊維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体またはその塩、それらの溶媒和物がそれらを有効成分とする医薬組成物、並びに該誘導体またはその塩の医薬用途である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の分子量は特には限定されないが、分子量７００以下であることが好ましい。より好ましくは、分子量５５０以下である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限定要因として日常的に用いられる。
【００１９】
[本発明の態様]
[１]  本発明の態様１
本発明の第１の態様は、
下記式（Ｉ）
【化１】
2011201778.tif 000002
（式中、ｍ は、０〜２の整数を表し； ｎ は、１または２の整数を表し； ｐ は、０〜
２の整数を表し；ｑ は、０または１の整数を表し；
Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜2のアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基、Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜6アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し；
Ｒ2は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基を表し、当該アル
キル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く、或いは、
ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ2が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ
環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子も
しくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく；
Ｒ3は、ハロゲン原子、ハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ1〜6のアルキル
基、または基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（ここで、Ｚ1は単結合、酸素原子、−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＮＲ5−であり、Ｒ5は、水素原子もしくはＣ1〜3のアルキル基であり、
Ｚ2はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜6のアルキレン基であり、Ｚ2は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていても良く、或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ5はＺ2のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素複素環基を形成し
更には、上述のＺ1またはＺ2の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基で１〜３個置換されていても良く；
−ＯＲ4は、かかるＺ2上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ4は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ1〜2のアルキル
基であり）を表し；
Ｘ1は、酸素原子、−ＮＲ6−（Ｒ6は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアル
キル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル基である）、または−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０〜２の整数）を表し；
Ｘ2は、メチレン基、酸素原子、または−ＮＨ−を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ7
（Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていても
良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、または、基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ4、Ｒ5の定義は前述と同じである）のいずれかを表すが、
但し、Ｇ1もしくはＧ2におけるＲ7の一方もしくはＲ3において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ4、Ｒ5の定義は前述と同じである）であり；
Ｃｙｃｌｅ部は、５〜６員のアリールであり、当該アリールは窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個有していても良い）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物である。
【００２０】
以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
本発明化合物に関する説明において、例えば「Ｃ1〜6」とは、特に断らない限り、鎖状の基については「構成炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
従ってＣ1〜6アルキル基は、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。即ち本発明においてＣA〜Bアルキル基との表現は、Ａ、Ｂ（各６以下の整数）の炭素数の範囲において、この例示の中から適宜選択されてよいことが理解される。
同様に、Ｃ1〜6アルコキシル基は、炭素数１ないし６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基をあらわすが、包括的にはＲＯ−（Ｒは上述に列記された各Ｃ1〜6アルキル基）で表される基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、１−シクロプロピルエチルオキシ、２−シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、２−シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００２１】
また、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル基は、上述した炭素数１ないし６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基にヒドロキシル基が１つ置換した基であるが、置換位置において数多くの位置異性体が存在する。具体的には、ヒドロキシメチル基のほか、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブチル、２−ヒドロキシ−１−ブチル、１−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、４−ヒドロキシ−１−ペンチル、３−ヒドロキシ−１−ペンチル、２−ヒドロキシ−１−ペンチル、１−ヒドロキシ−１−ペンチル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブチル、４−ヒドロキシ−１−メチルブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルブチル、３−ヒドロキシ−１−メチルブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル、４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ブチル等が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換されたＣ1〜6アルキル基」としては、上述のＣ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基の各々において、ヒドロキシル基が、メトキシル基もしくはエトキシル基に置換されたものが該当する。例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシ−１−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、４−メトキシ−１−ブチル、３−メトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。
「これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し」とは、前記Ｒ1のＣ1〜2のアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基、Ｃ1〜6の
直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、またはＣ1〜2のアルコキシル基で置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜6アルキル基中における炭素鎖が１〜５個の同一もしくは異なったハロゲン原子で任意に置換されている基であることを表している。例えば、トリフルオロメチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
Ｒ2の定義における、「当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン
原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く」とは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基が、
ｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）ヒドロキシル基、ｉｉｉ）ハロゲン原子１〜５個で置換されていて
もよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、ｉｖ）直鎖もし
くは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基；から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良いことを表す。
「ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ2が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシ
クロ環基を形成していてもよく」とは、例えば、２つのＲ2が結合している炭素原子とと
もに、３から６員の飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素環を形成していることを示し、かかる環の例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
「当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子（当該窒
素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく」とは、上述の３から６員の飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素環基において、例えば、環内の炭素原子１個が、酸素原子で置き換えられたものとしては、オキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびそれらの位置異性体が挙げられる。同じく、窒素原子で置き換えられたものとしては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環ならびに、これらの位置異性体が挙げられる。
【００２４】
「当該窒素原子がハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換された場合」としての当該シクロ環基は、例えば、Ｎ−メチルアジリジン環、Ｎ−エチルアジリジン環、Ｎ−プロピルアジリジン環、Ｎ−トリフルオロメチルアジリジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）アジリジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アジリジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）アジリジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）アジリジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）アジリジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）アジリジン環；
Ｎ−メチルアゼチジン環、Ｎ−エチルアゼチジン環、Ｎ−プロピルアゼチジン環、Ｎ−トリフルオロメチルアゼチジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）アゼチジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アゼチジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）アゼチジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）アゼチジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）アゼチジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）アゼチジン環；
Ｎ−メチルピロリジン環、Ｎ−エチルピロリジン環、Ｎ−プロピルピロリジン環、Ｎ−
トリフルオロメチルピロリジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）ピロリジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）ピロリジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）ピロリジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）ピロリジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）ピロリジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）ピロリジン環；
Ｎ−メチルピペリジン環、Ｎ−エチルピペリジン環、Ｎ−プロピルピペリジン環、Ｎ−トリフルオロメチルピペリジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）ピペリジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）ピペリジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）ピペリジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）ピペリジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）ピペリジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）ピペリジン環等が挙げられる。
【００２５】
「直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜6のアルキレン基」とは、「Ｃ2〜6」の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子から水素２原子が失われて生じる２価の基を表し、例えば、具体的には、エチレン、トリメチレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンのほか、分枝鎖のもとのして  プロピレン（１−メチル−エチレン）、２−メチル−エチレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エチレン、３−メチル−ｎ−プロピレン、２−メチル−ｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、３−エチル−ｎ−プロピレン、２−エチル−ｎ−プロピレン、１−エチル−ｎ−プロピレン、４−メチル−ｎ−ブチレン、３−メチル−ｎ−ブチレン、２−メチル−ｎ−ブチレン、１−エチル−ｎ−ブチレン、４−エチル−ｎ−ブチレン、３−エチル−ｎ−ブチレン、２−エチル−ｎ−ブチレン、１−エチル−ｎ−ブチレン、５−メチル−ｎ−ペンチレン、４−メチル−ｎ−ペンチレン、３−メチル−ｎ−ペンチレン、２−メチル−ｎ−ペンチレン、１−メチル−ｎ−ペンチレン、
等が挙げられる。
【００２６】
[１−１]  式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜2のアル
キル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基、Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換されたＣ1〜6アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ1のハロゲン原子としては、フッ素原子もしくは塩素原子が好ましい。
「Ｃ1〜2のアルキル基」の例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
「Ｃ1〜2のアルコキシル基」の例としては、メトキシル基、エトキシル基が挙げられる。
［１−１−ａ］
好ましくは、ｎが１のとき、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜2のアルキル基、Ｃ1〜2のア
ルコキシル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表すものが挙げられる。より具体的には、Ｒ1は、フッ素
原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエチル、テトラフルオロエトキシであり、特に好ましくは、Ｒ1はトリフルオロメチルである。
［１−１−ｂ］
また好ましくは、ｎが２のとき、２つのＲ1のうち一つは、［１−１−ａ］にて説明さ
れたＲ1の基の定義であり、他方のＲ1は、Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換されたＣ1〜6アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す。具体的には、前掲の説明における各々の例を取りうる。より具体的には、
「Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基」としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒド
ロキシ−１−ブチル、２−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。
また、「Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換されたＣ1〜6アルキル基」としては、
２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ−１−プロピル、３−エトキシ−１−プロピル、２−メトキシ−１−メチル−１−エチル、２−エトキシ−１−メチル−１−エチル、４−メトキシ−１−ブチル、４−エトキシ−１−ブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３−エトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、２−エトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、５−メトキシ−１−ペンチル、３−メトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル等、あるいは、２−トリフルオロメトキシエチル、２−ペンタフルオロエトキシエチル、３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル、３−ペンタフルオロエトキシ−１−プロピル、２−トリフルオロメトキシ−１−メチル−１−エチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−メチル−１−エチル、４−トリフルオロメトキシ−１−ブチル、４−ペンタフルオロエトキシ−１−ブチル、３−トリフルオロメトキシ−２−メチルプロピル、３−ペンタフルオロエトキシ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、５−トリフルオロメトキシ−１−ペンチル、３−トリフルオロメトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロメトキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。
【００２７】
［１−２］  態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1の置換位置は、Ｃｙ
ｃｌｅで示される５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環の縮合位置以外の全ての位置が許されるが、より好ましくは、
［１−２−ａ］
Ｃｙｃｌｅが６員環のとき、Ｒ1の少なくとも１つが、下記式（ＩＩA）（Ａ1ないしＡ4は各々ＣＨもしくはＮのいずれかである）の如くシクリデンの炭素に近い縮合位置から時計回りに数えて４番目の位置（Ａ2）に結合していることが好ましい（他の記号の定義は
、式（Ｉ）のものと同じである）。
【化２】
2011201778.tif 000003
この位置は、例えば、
［１−２−ａ１］
ｍ＝１且つｑ＝０の骨格に属するクロマン環、ピリドクロマン環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環等、もしくはｍ＝０且つｑ＝１に属するイソクロマン環等の７位に該当する。或いはまた、
［１−２−ａ２］
ｍ＝２且つｑ＝０の骨格に属する２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン環、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン環、もしくは、ｍ＝１且つｑ＝１の骨格に属する３，４−ジヒドロ−２−ベンゾオキセピン環等の８位に該当する。
【００２８】
［１−２−ｂ］
また、Ｃｙｃｌｅが５員環のとき、Ｒ1の少なくとも１つが、下記式（ＩＩB）（Ｂ1な
いしＢ3は各々ＣＨ，Ｎ，Ｏ，Ｓのいずれかである）の如くシクリデンの炭素に近い縮合
位置から時計回りに数えて３番目の位置（Ｂ2）に結合していることが好ましい（他の記
号の定義は式（Ｉ）と同じである）。
【化３】
2011201778.tif 000004
この位置は、例えば、
［１−２−ｂ１］
ｍ＝１且つｑ＝０の骨格に属する２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３ｂ］ピロール環、或いは、２，３−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン環の６位に該当する。また、ｍ＝１且つｑ＝０の骨格に属する５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピラン環の２位に該当する。
【００２９】
［１−２−ｃ］
従って、ｎが１のとき、好ましくは、
［１−２−ｃ１］式（ＩＩA）においてＲ1の置換位置がＡ2の化合物であり、もしくは、
［１−２−ｃ２］式（ＩＩB）においてＲ1の置換位置がＢ2の化合物である。
これらにおいて、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜2のアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル
基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す（より具体的には、Ｒ1は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エ
チル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエチル、テトラフルオロエトキシであり、特に好ましくは、Ｒ1はトリフルオロメチル
である）。
また、ｎが２のとき、好ましくは、
［１−２−ｃ３］式（ＩＩA）において２つめのＲ1の置換位置がＡ1の化合物であり、も
しくは、
［１−２−ｃ４］式（ＩＩB）において２つめのＲ1の置換位置がＢ1である化合物である
。このとき１つめのＲ1は、上述のｎが１のときの定義であり、２つめのＲ1は、Ｃ1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜2のアルコキシル基で置換されたＣ1
〜6アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置
換されている基から選ばれる基を表す。（より具体的には、態様［１−１−ｂ］に記すものである）
【００３０】
［１−３］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2 は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくは
ヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く、或いは、
ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ2が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ
環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子も
しくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよい。
［１−３−ａ］  態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、Ｒ2 は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されているてことが好ましい。ここで、Ｒ2のＣ1〜5のアルキル基につ
いては、Ｒ1の説明における「直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基」が該当するが
、当該アルキル基は、更にｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）ヒドロ
キシル基、
ｉｉｉ）ハロゲン原子１−５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1
〜2のアルコキシル基（具体的には、メチル、エチル、トリフルオロメチル、テトラフル
オロエチル、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が例示される）及び、ｉｖ）直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしく
はヒドロキシアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基（具体的には、アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基等が例示される）から選ばれる基で１−３個置換されていても良い。より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、メトキシメチル、２−メトキシ−１−エチル、１−メトキシ−１−エチル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、エトキシメチル、２−エトキシ−１−エチル、１−エトキシ−１−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−トリフルオロメトキシ−１−エチル、１−トリフルオロメトキシ−１−エチル、３−トリフルオロメトキシ−ｎ−プロピル、２−トリフルオロメトキシ−１−メチル−エチル、ペンタフルオロエトキシメチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−エチル、１−ペンタフルオロ−１−エチル、３−ペンタフルオロエトキシ−ｎ−プロピル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−メチル−エチル、Ｎ−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、１−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、３−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−ｎ−プロピル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−メチル−エチル等が挙げられる。
【００３１】
［１−３−ｂ］
より好ましくは、Ｒ2 は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ヒドロキシル基；ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基；及び直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基；から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、メトキシメチル、２−メトキシ−１−エチル、１−メトキシ−１−エチル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ
−１−メチル−エチル、エトキシメチル、２−エトキシ−１−エチル、１−エトキシ−１−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−トリフルオロメトキシ−１−エチル、１−トリフルオロメトキシ−１−エチル、３−トリフルオロメトキシ−ｎ−プロピル、２−トリフルオロメトキシ−１−メチル−エチル、ペンタフルオロエトキシメチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−エチル、１−ペンタフルオロ−１−エチル、３−ペンタフルオロエトキシ−ｎ−プロピル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−メチル−エチル、Ｎ−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、１−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、３−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−ｎ−プロピル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−メチル−エチル等が挙げられる。
【００３２】
［１−４］  態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、ｐは０〜２の整数であるが、以下の［１−４−ａ］〜［１−４−ｃ］に挙げる場合以外は、ｐが０もしくは２であることが好ましい。
［１−４−a］但し、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2が、ハロゲン原子より好ましくはフッ素原子である場合には、ｐは１または２であることが好ましく、ｐが２であることがより好ましい。
［１−４−ｂ］但し、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2 が、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基である場合には、ｐは１または２であることが好ましく、ｐが２でありｇｅｍｉｎａｌな位置に結合することがより好ましい。
［１−４−ｃ］但し、ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ2が、各々の結合している炭素原子と一
緒に３〜６員のシクロ環基を形成し、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸
素原子もしくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣ
Ｆ3のいずれかで１−３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル
基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく；具体的には、シクロ環基としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、オキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環等もしくはそれらの位置異性体を取りうる。
［１−４−ｃ１］
より好ましくは、シクロ環基としては、シクロブタン環、オキセタン環、テトラヒドロピラン環、アゼチジン環、Ｎ−メチルアゼチジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン環もしくはそれらの位置異性体が挙げられる。
【００３３】
［１−５］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、ｍは０ないし２であるが、ｍは１または２であることが好ましく、どちらの場合でも、該当する炭素原子にＲ2 が置換しても良い。
［１−６］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ3は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より好ましくは
フッ素原子であるか、
ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていても良いＣ1〜6
のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であるか、または
ｉｉｉ）基： −Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（ここで、Ｚ1は単結合、酸素原子、−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＮＲ5−であり、
Ｒ5は、水素原子もしくはＣ1〜3のアルキル基であり、
Ｚ2はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜6のアルキレン基であり、
Ｚ2は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていても良く、
具体的には、Ｚ2の鎖状の炭素の１つがシクプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペ
ンチリデンもしくはシクロヘキシリデン基を形成しているか、
或いは、鎖内に３〜６員のシクロアルカン−ジイル基、例えば、シクロプロパン−１，２
−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイルを含むことができ、
或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ5はＺ2のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素複素環基を形成し、具体的には、
−ＮＲ5−Ｚ2−で、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基を形成し、
更には、上述のＺ1またはＺ2の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基で１〜３個置換されていても良く；
−ＯＲ4は、かかるＺ2上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ4は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ1〜2のアルキル
基であり）を表し；
従って、
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4  にて示される基は、
−ＯＲ4によって示されるヒドロキシル基、メトキシル基、エトキシル基、ハロゲノメチ
ルオキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）、ハロゲノエチルオキシ基（例えばペンタフルオロエチルオキシ基）のいずれかの極性基もつという特徴を有する。
【００３４】
［１−６−ａ］
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4  にて示される基の代表的な例は、以下に例示される基（ｖは０もし
くは１の整数を示す）である。
［１−６−ａ１］  −Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4  にて示される基の代表例：
【化４】
2011201778.tif 000005
【００３５】
［１−６−ａ２］  −Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4  にて示される基の代表例：
【化５】
2011201778.tif 000006
【００３６】
［１−６−ａ３］  −Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4  にて示される基の代表例：
【化６】
2011201778.tif 000007
【００３７】
［１−７］Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ7
（Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていても
良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、または、基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ4、Ｒ5の定義は前述と同じ）のいずれかを表すが、その好ましい態様は、［１−６−ａ］の中から適宜選択される。
［１−８］  態様［１−６］と［１−７］との組み合わせにおいて、「但し、Ｇ1もしく
はＧ2におけるＲ7の一方もしくはＲ3において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4
（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ4、Ｒ5の定義は前述と同じ）である」という制限が存在する。
このとき、式（Ｉ）の下記の部分構造において、
【化７】
2011201778.tif 000008
【００３８】
［１−８−ａ］好ましくは、次のＡｒ１〜Ａｒ５である。
【化８】
2011201778.tif 000009
このとき、Ｒ3は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より
好ましくはフッ素原子であるか、ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていても良いＣ1〜6のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、もしくはハロゲン原子１〜５
個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル基）である。
【００３９】
［１−９］  態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ1は、酸素原子また
は−ＮＲ6−（Ｒ6は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１〜３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル基である）、または−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０〜２の整数）である。
［１−９−ａ］Ｘ1は、好ましくは酸素原子であり、あるいは、
［１−９−ｂ］Ｘ1は、好ましくは−ＮＲ6−であり、
Ｒ6は、水素原子；−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１個置換されていても良
い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、または−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル
基である。
［１−９−ｂ１］より好ましくは、Ｒ6は、２−ヒドロキシエチル基、１−メトキシメチ
ル基、２−メトキシエチル基である。
【００４０】
［１−１０］Ｘ2は、メチレン基、酸素原子、または−ＮＨ−を表し；
［１−１０−ａ］Ｘ2は、より好ましくは、メチレン基または−ＮＨ−を表し、より好ま
しくは、Ｘ2がメチレンである。
［１−１１］Ｃｙｃｌｅ部分は、５〜６員のアリールであり、当該アリールは窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個有していても良い。
［１−１１−ａ］Ｃｙｃｌｅ部は、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピロール環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環が挙げられ、
［１−１１−ａ１］より好ましくは、Ｃｙｃｌｅ部はベンゼン環である。
［１−１２］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｘ1、Ｘ2を含む環の員数は、５〜８であることが好ましく、６または７であることがより好ましい。
以上、本発明の態様［１−１］〜［１−１２］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
［１−１３］また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例１）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例２）；
（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例３）；
（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例４）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］
−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例５）。
【００４１】
[２]  本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容
されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[３］  本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
本明細書中、とりわけ本発明の第３の態様において、「ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤」とは、「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」の一態様である。「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」とは、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物を含有する剤を意味し、より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体の活性化を抑制する化合物を含む剤である。該化合物には、ＴＲＰＶ１受容体と結合して、内在性のリガンドに拮抗することによりＴＲＰＶ１受容体活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤）、及びＴＲＰＶ１受容体を持続的に活性化し、当該受容体が存在する神経を脱感作することにより、その後の該受容体の活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体作動剤）がある。従って、ＴＲＰＶ１調節剤とはＴＲＰＶ１受容体拮
抗剤およびＴＲＰＶ１受容体作動剤の総称である。拮抗剤にはニュートラル拮抗剤および逆作動剤が含まれ、作動剤には完全作動剤および部分作動剤が含まれる。部分作動剤は条件により拮抗剤としての作用を示す。本発明のＴＲＰＶ１受容体調節剤として好ましくは、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。本発明のＴＲＰＶ１受容体拮抗剤には、ニュートラル拮抗剤、逆作動剤および部分作動剤が含まれる。本発明のＴＲＰＶ１拮抗剤は、以下の各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待され、具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、繊維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、線維筋痛症、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療などが挙げられる。特に限定すると神経因性疼痛、繊維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。
[４]  本発明の第４の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
[５]  本発明の第５の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
[６]   本発明の第６の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容
されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
第２ないし第６の態様、並びにそれらの好ましい態様において、より好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている。
上記本発明の[１]〜[６]のそれぞれに記載の各態様において、ＴＲＰＶ１受容体拮抗活性（例えば、後述する実験例（１）−（ｂ）：ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定）であれば、ＩＣ50値で、１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは３０ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。
【００４２】
[７]   本発明の第７の態様は、下記式（ＶＩ−ｂ）
【化９】
2011201778.tif 000010
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記の−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物
である。Ｒ7は好ましくは同一のハロゲン原子であり、より好ましくは、フッ素原子であ
る。ＲEは前記態様［１］の−Ｚ2−ＯＲ4の定義と同じであり、その好ましい態様は、前
記態様［１−６−ａ］の中から適宜選択される。
より好ましくはアミド型／ウレア型のＴＲＰＶ１阻害剤のアミンパーツとしての中間体である。
【００４３】
[８]   本発明の第８の態様は、下記式（Ｆ−ＩＶ）
【化１０】
2011201778.tif 000011
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物で
ある。Ｒ7は好ましくは同一のハロゲン原子であり、より好ましくは、フッ素原子である
。ＲEは前記態様［１］の−Ｚ2−ＯＲ4の定義と同じであり、その好ましい態様は、前記
態様［１−６−ａ］の中から適宜選択される。
より好ましくはアミド型／ウレア型のＴＲＰＶ１阻害剤のアミンパーツとしての中間体である。
【００４４】
[９]   本発明の第９の態様は、下記式（Ｆ−ＩＩ）
【化１１】
2011201778.tif 000012
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表す。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を、式（Ｆ−ＩＩＩ）
ＲEＸ
（式中、ＲEは前記−Ｚ2−ＯＲ4であり、Ｘはハロゲンや活性エステル等の脱離基を表す
）で表される化合物と、塩基存在下反応させることを特徴とする、下記式（Ｆ−ＩＶ）
【化１２】
2011201778.tif 000013
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の
製造方法である。
【００４５】
[１０]   本発明の第１０の態様は、下記式（Ｆ−ＩＶ）
【化１３】
2011201778.tif 000014
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を
、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下で、または、
塩化ニッケル（ＮｉＣｌ2）、塩化スズ（ＳｎＣｌ2）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下で、還元反応に付すことにより、下記式（ＶＩ−ｂ）
【化１４】
2011201778.tif 000015
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記の−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物
の製造方法である。
【００４６】
[１１]   本発明の第１１の態様は、下記式（Ｆ−Ｉ）
【化１５】
2011201778.tif 000016
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表す。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を、硝酸、硝酸／硫酸、硝酸／無水酢酸、硝酸カリウム／硫酸、硝酸ナトリウム／硫酸、硝酸カリウム／無水酢酸、硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸などのニトロ化剤と反応させて得られる、下記式（Ｆ−ＩＩ）
【化１６】
2011201778.tif 000017
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表す。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を、式（Ｆ−ＩＩＩ）
ＲEＸ
（式中、ＲEは前記−Ｚ2−ＯＲ4であり、Ｘはハロゲンや活性エステル等の脱離基を表す
）で表される化合物と、塩基存在下反応させて、下記式（Ｆ−ＩＶ）
【化１７】
2011201778.tif 000018
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を
得て、
得られた下記式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下で、または、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ2）、塩化スズ（ＳｎＣｌ2）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下で、還元反応に付すことにより、下記式（ＶＩ−ｂ）
【化１８】
2011201778.tif 000019
（式中、Ｒ7は前記と同一の意味を表し、ＲEは前記の−Ｚ2−ＯＲ4である。但し、２つのＲ7は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物
の製造方法である。
【００４７】
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術
により為し得ることができる。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
【００４９】
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【００５０】
［本発明化合物の製造方法］
本発明に用いられる式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（Ｖ−ｄ）、式（Ｖ−ｅ）、式（Ｖ−ｆ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩ−ｂ）、式（ＶＩ−ｃ）、式（ＶＩ−ｄ）、式（ＶＩ−ｅ）、式（ＶＩ−ｆ）、式（Ｆ−ＩＶ）、式（ＶＩ−ｇ）、式（ＶＩ−ｈ）、式（ＶＩ−ｉ）、式（ＶＩ−ｊ）で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。
【００５１】
製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールおよびエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載した
ものに必ずしも限定されるものではない。
【００５２】
本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能な化合物を原料として、文献公知の方法、又は、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
以下、製造法を詳細に説明する。
以下の説明中の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（Ｖ−ｄ）、式（Ｖ−ｅ）、式（Ｖ−ｆ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩ−ｂ）、式（ＶＩ−ｃ）、式（ＶＩ−ｄ）、式（ＶＩ−ｅ）、式（ＶＩ−ｆ）、式（Ｆ−ＩＶ）、式（ＶＩ−ｇ）、式（ＶＩ−ｈ）、式（ＶＩ−ｉ）、式（ＶＩ−ｊ）で表される化合物中のＧ1、Ｇ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｃｙｃｌ
ｅは、特に断らない限り、式（Ｉ）に記載された先の定義と同一である。
Ｒ6は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１−３個
置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１−３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル基である、
ＲAはカルボキシル基の保護基（例えばＣ1〜4低級アルキル基）、
ＲBは水素もしくはカルボキシル基の保護基（例えばＣ1〜4低級アルキル基）、
Ｘ、Ｙはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等の脱離性置換基を示す。
ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ等の有機化学反応に用いられる金属を示す。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示されるカルボン酸と式（ＶＩ）を用いて表されるアミンとの縮合反応（反応式Ａ）で得られる。
（反応式Ａ）
【化１９】
2011201778.tif 000020
式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣIＰ）、４−（４，６−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
また、式（Ｖ）の化合物を酸クロライドに変換した場合（実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。
【００５４】
また特に、前記式（Ｉ）において、Ｘ1＝Ｏ、Ｎ−Ｒ6もしくはＳ（Ｘ1'と表記）、
Ｘ2＝ＮＨ、ｍ＝１、Ｒ2＝アルキル基、ｐ＝２、ｑ＝０の場合、（Ｉ−ａ）で表される化合物は転移反応（反応式Ｂ）で得られる。式中ＲC、ＲDは、各々直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１−５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で、１ないし２個置換されていても良く、或いは、
ＲC、ＲDが、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子（
当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１−３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていても良い。
【００５５】
(反応式Ｂ)
【化２０】
2011201778.tif 000021
＜工程１＞
式（ＶＩＩ）の化合物を用い、（反応式Ａ）に準じる方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法に準じて、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
【００５６】
＜工程３＞
式（Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば ブルテン・ソサエティー・ケミス
トリー・ベルギー（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．）、８７、２２９頁、１９７８年に記載された方法に準じて、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＩ）の化合物および式（ＸＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．１１、１１１７−１１１８頁、１９９６年などに記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．１１、１１１７−１１１８頁、１９９６年などに記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン系試薬、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト等のホスファイト系試薬、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。
【００５７】
上記（反応式Ａ）中の式（Ｖ）の化合物は以下の（製造法Ａ）〜（製造法Ｄ）および（製造法Ｎ）〜（製造法Ｐ）、式（ＶＩ）の化合物は以下の（製造法Ｅ）〜（製造法Ｍ）によって製造することができる。
（製造法Ａ）
【化２１】
2011201778.tif 000022
＜工程１＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３頁、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００５８】
＜工程２＞
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．６、８４８−８５０頁、２００１年等に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸銀などの存在下、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞＜ＲA＝Ｃ1〜3低級アルキル基（例えば、メチル、エチル等）の場合＞
式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２２
有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜ＲA＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合＞
式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法により、蟻酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸試薬の存在下、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、
水など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。
【００５９】
また中間体である（Ａ−ＩＩＩ）を以下の方法に従い製造することができる。
＜工程４＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ａ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ａ−ＶＩ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６０（１３）、３０１７−３０３５頁、２００４年等に記載された方法に準じて、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンルテニウムジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデンベンジリデンルテニウムジクロリド、ルテニウム−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニルイリデンジクロロ−２−１−メチルエトキシフェニルメチレン等のルテニウム触媒存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ａ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ａ−ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  
２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）−蟻酸等の還元剤と、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ａ−Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  １
９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−２，２，２−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、１−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００６０】
（製造法Ｂ）＜前記式（Ｖ）において、ｑ＝０、Ｘ2＝ＣＨ2、Ｘ1＝Ｏ、Ｎ−Ｒ6もしくはＳの場合（Ｘ1'と表記）＞
【化２２】
2011201778.tif 000023
【００６１】
＜工程１＞＜ＲB＝Ｈの場合＞
式（Ｂ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。また、式（Ｂ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば日本公開第００／０８０１６号パンフレット、３６０−３６１頁に記載の方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
【００６２】
＜工程１＞＜ＲB＝アルキル基（例えば、メチル、エチル等）の場合＞
上記＜ＲB＝Ｈの場合＞と同様に反応を行うことで得られるエステルを、文献公知の方
法、例えば（実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エチルエステル（ＰＰＥ）、五酸化二リン（Ｐ2Ｏ5）、イートンズ試薬（メタンスルホン酸と五酸化二リンの混合物）等の環化脱水試薬中、あるいはそれらの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−Ｖ）の化合物を製造することができる。また、三塩化アルミニウム、四塩化スズ等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−Ｖ）の化合物を同様に製造することができる。
【００６３】
＜工程３＞
式（Ｂ−ＶＩ）の化合物（式中、ｐは１または２を表す）は、以下のように製造することができる。式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、Ｒ2＝ハロゲン原子、例えばフッ素原子（Ｆ
）の場合、文献公知の方法、例えばテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２５（５１）、５９５３−５９５６、１９８４年に記載された方法に準じて、トリメチルシリルエノールエーテルに変換した後、文献公知の方法、例えばオルガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１（１０）、１５９１−１５９４、１９９８年に記載された方法に準じて、フッ素化剤にキセノンジフルオライド（ＸｅＦ2）、フッ素（Ｆ2）、１−フルオロ−４−メチル−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタントリフルオロメタンスルホン酸塩、Ｎ−フルオロ−Ｏ−ベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、ハイポフルオラスアシドトリフルオロメチルエーテル、１−フルオロピリジントリフルオロメタンスルホン酸塩等のフッ素化試薬の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【００６４】
＜工程４＞
式（Ｂ−Ｖ）の化合物または式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば
（実験化学講座  第４版  １９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９
８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−２，２，２−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、１−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００６５】
＜工程５＞
式（Ｂ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、３５（３）、３７９−３８７頁、２００５年に記載された方法に準じて、リチウムジイソプロピルアミドと酢酸エチルから調整したアルキルリチウム試薬（式（Ｂ−ＶＩＩＩ））との反応、あるいは、亜鉛存在下、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルなどのα−ハロ酢酸エステルから調製したリフォマトスキー試薬（式（Ｂ−ＶＩＩＩ））との反応、あるいはトリメチルシリル酢酸エチル等のシリル酢酸エステルとホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチルなどの塩基存在下の反応を、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、（例えば、実験化学講座  第４版  １９、有機合成Ｉ、炭化水素、１９４−２３６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、硫酸水素カリウム、濃硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の脱水剤存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｂ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｂ−Ｘ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。
【００６６】
（製造法Ｃ）
前記反応式中、式（Ｖ）の化合物において、Ｘ1＝Ｎ−Ｒ6、Ｘ2＝ＣＨ2、ｐ＝０、ｑ＝０及びｍ＝１＜Ｒ6は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれ
かで１−３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１−３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル基である＞の場合
【化２３】
2011201778.tif 000024
＜工程１＞
式（Ｃ−Ｉ）の化合物、および式（Ｃ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  ２０  有機合成II  アルコール・アミン、２８０−３７２
頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＩＶ）を製造することができる。
【００６７】
＜工程３＞
式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ｃ−Ｖ）の化合物（例えば、所望のアルキルハライド、アシルハライド、アシルアンハイドライド等）を用い、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。例えば、＜Ｒ6＝ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3
のいずれかで１−３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基の場合＞、式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ｃ−Ｖ）の化合物（アルキルハライド）を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、２８０−３７２頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。＜Ｒ6＝ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれか
で１−３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキルカルボニル基である場合＞式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ｃ−Ｖ）の化合物（アシルハライド、アシルアンハイドライド、スルホニルクロライド等）を用い、（反応式Ａ）と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩ）を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｂ）を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物、および式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｃ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｃ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｂ）の化合物を製造することができる。
【００６８】
（製造法Ｄ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｘ1＝Ｏ、Ｎ−Ｒ6もしくはＳの場合（Ｘ1'と表記）で、Ｘ2＝
ＣＨ2、ｑ＝０、ｍ＝１、ｐ＝２の場合＞
【化２４】
2011201778.tif 000025
＜工程１＞
式（Ｄ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１３）、２６８３−２６９６頁、２００３年に記載された方法に準じて、メチル
リチウム（ＭｅＬｉ）の存在下、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００６９】
＜工程２＞
式（Ｄ−ＩＩ）の化合物および式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２、１３９３−１３９５頁、１９９５年に記載された方法に準じて、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。式中ＲC、ＲDは、各々直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜5のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１−５個で置換されていてもよいＣ1〜2のアルキル基もしくはＣ1〜2のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で、１ないし２個置換されていても良く、或いは、
ＲC、ＲDが、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子（
当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ3・−ＯＣＦ3のいずれかで１−３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜3のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていても良い。
＜工程３＞
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｄ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｄ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｄ−ＶＩ）を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｄ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｄ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｄ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｄ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
【００７０】
（製造法Ｅ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝Ｇ2＝ＣＲ7の場合＞
【化２５】
2011201778.tif 000026
＜工程１＞
式（Ｅ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２０
有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、３９４−４０５頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、硝酸、硝酸／硫酸、硝酸／無水酢酸、硝酸カリウム／硫酸、硝酸ナトリウム／硫酸、硝酸カリウム／無水酢酸、硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸などのニトロ化剤と０℃から室温で反応を行い、式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版  
２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することができる。別法として、鉄（Ｆｅ）、スズ（Ｓｎ）存在下、濃塩酸もしくは酢酸中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。
また、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ2）、塩化スズ（ＳｎＣｌ2）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。
【００７１】
（製造法Ｆ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝Ｇ2＝ＣＲ7、Ｒ3＝ＯＲEの（即ち、Ｒ3が
基：−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4であり、Ｚ1がＯ、−Ｚ2−ＯＲ4がＲEである）場合＞
【化２６】
2011201778.tif 000027
＜工程１＞
式（Ｆ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｆ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｆ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座  第４版  ２０  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン、２８０−３７２頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ
Ｉ−ｂ）の化合物を製造することができる。
【００７２】
（製造法Ｇ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝Ｇ2＝ＣＲ7、Ｒ3＝ＮＲＲ'（即ち、Ｒ3が基：
−Ｚ1−Ｚ2−ＯＲ4であり、Ｚ1がＮＲ5（Ｒ5はＲ）であり、−Ｚ2−ＯＲ4がＲ'である）
場合＞
【化２７】
2011201778.tif 000028
＜工程１＞
式（Ｇ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｇ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｇ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｇ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、１０、１７４７−１７５０頁、２００４年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｇ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｇ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｃ）の化合物を製造することができる。
【００７３】
（製造法Ｈ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝ＣＲ7、Ｇ2＝ＣＨもしくはＧ1＝ＣＨ、Ｇ2＝ＣＲ7の場合＞
【化２８】
2011201778.tif 000029
＜工程１＞
式（Ｈ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｄ）の化合物を製造することができる。
【００７４】
（製造法Ｉ）
＜前記式（ＶＩ−ｄ）において、Ｒ7＝ＯＲEまたはＮＲＲ'（ＯＲE或いはＮＲＲ'の定義
は、製法Ｆあるいは製法Ｇのものと同じ）である場合＞
【化２９】
2011201778.tif 000030
＜工程１＞
式（Ｉ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、公開特許公報ＪＰ０１／０８９４２２号パンフレットに記載の方法に従い、塩化鉄（ＦｅＣｌ3）および共触媒とし
てジフェニルスルフィドを用いて反応を行うことで、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｇ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｉ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｉ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｅ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｇ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｇ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｆ）の化合物を製造することができる。
【００７５】
（製造法Ｊ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝Ｇ2＝Ｎの場合＞
【化３０】
2011201778.tif 000031
＜工程１＞
式（Ｊ−Ｉ）の化合物、および式（Ｊ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４７（６）、１０７７−１０８０頁、１９８２年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｊ−ＩＩＩ）の
化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｊ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｇ）の化合物を製造することができる。
【００７６】
（製造法Ｋ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝Ｇ2＝Ｎ、Ｒ3＝ＯＲE（ＲEの定義は、製法Ｆのものと
同じ）の場合＞
【化３１】
2011201778.tif 000032
＜工程１＞
式（Ｋ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｋ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｋ−ＩＩ）の化合物、およびオキシ塩化リンを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（７）、１３４７−１３５１頁、１９８８年に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等塩基溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｋ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｋ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公報第０５／０７７９０５号パンフレットに記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｋ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｋ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｈ）の化合物を製造することができる。
【００７７】
（製造法Ｌ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝ＣＲ7、Ｇ2＝Ｎ、もしくは、Ｇ1＝Ｎ、Ｇ2＝ＣＲ7の場合＞
【化３２】
2011201778.tif 000033
＜工程１＞
式（Ｌ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｌ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｌ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を製造することができる。
【００７８】
（製造法Ｍ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ1＝ＣＲ7でＧ2＝Ｎ、もしくは、Ｇ1＝ＮでＧ2＝ＣＲ7であり、Ｒ3＝ＯＲE（ＲEの定義は、製法Ｆのものと同じ）の場合＞
【化３３】
2011201778.tif 000034
＜工程１＞
式（Ｍ−Ｉ）の化合物，および式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｇ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｍ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｍ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｊ）の化合物を製造することができる。
【００７９】
（製造法Ｎ）
＜前記式（Ｖ）の化合物において、Ｘ1＝Ｏ、Ｘ2＝ＣＨ2、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝１及び
ｎ＝２、ｃｙｃｌｅ＝ベンゼン環の場合＞
【化３４】
2011201778.tif 000035
＜工程１＞
式（Ｎ−Ｉ）の化合物，および式（Ｎ−ＩＩ）の化合物、もしくは式（Ｎ−Ｉ）の化合物，および式（Ｎ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｎ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｎ−Ｖ）を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｎ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｎ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｄ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｎ−Ｖ）の化合物，および式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｎ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｎ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｎ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｄ）の化合物を製造することができる。
【００８０】
（製造法Ｏ）
＜前記式（Ｖ）の化合物において、Ｘ1＝Ｏ、Ｘ2＝ＣＨ2、ｐ＝１、ｑ＝０及びｍ＝１の
場合＞
【化３５】
2011201778.tif 000036
＜工程１＞
式（Ｏ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ジ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、６３（６）、６００−６０２頁、１９８６年に記載された方法に準じて、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等のシュウ酸ジエステル類、及び、ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド等の塩基存在下、メタノール、エタノール等アルコール系溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｏ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｏ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程７＞と同様の方法により、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の還元剤を用いることで式（Ｏ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。この場合のＲ2基はヒドロキシメチル基であるが、各種増炭反応を利用す
ることにより、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等の置換基に容易に変換することができる。例えば、ヒドロキシエチル基の場合、１）メタンスルホネートに変換後、２）シアン化ナトリウムとの反応により増炭を行い、続く３）カルボン酸への加水分解４）ボラン（ＢＨ3）還元を経ることで、目的物が合成できる。
【００８１】
＜工程３＞
式（Ｏ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座  第４版
２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成・還元・糖・標識化合物、２５１−２６６頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ2）などの触媒存在下、水素雰囲気下
にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸等の酸溶媒等の反応に関与しない溶媒中、室温から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｏ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｏ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｏ
−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｏ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｏ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｏ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｅ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｏ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｏ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｏ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｅ）の化合物を製造することができる。
【００８２】
（製造法Ｐ）
＜前記式（Ｖ）の化合物において、Ｘ1＝Ｏ、Ｘ2＝ＣＨ2、ｐ＝１、ｑ＝１及びｍ＝１、
ｃｙｃｌｅ＝ベンゼン環の場合＞
【化３６】
2011201778.tif 000037
＜工程１＞
式（Ｐ−Ｉ）の化合物、および式（Ｐ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−Ｖ）を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｐ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＶＩ）を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｐ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｆ）を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＶＩＩＩ）を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｐ−ＶＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｐ−Ｖ）を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−Ｘ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＸＩ）を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｐ−ＸＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＸＩＩ）を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｐ−ＸＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程８＞と同様の方法により、式（Ｐ−Ｖ）を製造することができる。
【００８３】
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することで製造できる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法により行うことができる。
【００８４】
［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。例えば、鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリンやオピオイド作動薬（具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなど）、非麻薬性鎮痛薬（ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなど）抗うつ薬（ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなど）、抗癲癇薬もしくは抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェンなど）、抗不整脈薬（神経因性疼痛に転用し処方されているメキシレチンの他、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなど）や、ＮＳＡＩＤｓ（エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなど）、ＣＯＸ−２阻害薬（セレコキシブ、ロフェコキシブ、セレブレックスなど）等の抗炎症薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤が挙げられる。
その他、局所麻酔薬（キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラ
ジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが）、麻酔薬（具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなど）が挙げられる。
その他、α２アドレナリン受容体作動薬（クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなど）、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネルオープナーなどとの併用、外用薬（カプサイシンクリーム）との併用、或いはまた、
抗ウィルス剤（ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、αもしくはβインターフェロンなど）、が挙げられる。
好ましくは、モルヒネ、ガバペンチンまたはプレガバリン、ジクロフェナク、セレブレックスである。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電
気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法、神経ブロック（具体的には、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが）などが挙げられる。
疼痛以外のＴＲＰＶ１が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。
例えば慢性リウマチ性関節炎などでは一般的に使用されているＮＳＡＩＤｓ、ＤＭＡＲＤｓや抗ＴＮＦα抗体、可溶性ＴＮＦα受容体、ステロイド（副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる）、免疫抑制剤などとの併用が可能である。また、ＣＯＰＤやアレルギー疾患ではβ２受容体作用薬やステロイドなどの一般的な治療薬との併用が可能である。また更に過活動性膀胱や尿失禁では、抗コリン薬（とりわけ、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジンなどのＭ３受容体拮抗薬）との併用が可能である。
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【００８５】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【００８６】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
【００８７】
[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（１）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘発性Ｃａ流入の測定
（ａ）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトおよびラットバニロイド受容体１（hＴＲＰＶ１, ｒＴＲＰＶ１）ｃＤＮＡをヒト
脳およびラット後根神経節からクローニングした。クローニングしたＴＲＰＶ１ ｃＤＮ
ＡをｐＣＡＧＧＳベクターに組み入れ、これをＣＨＯ−Ｋ１細胞株に遺伝子導入して、形質転換を行った。限界希釈により得られたクローンをカプサイシンで刺激し、Ｃａ濃度増加を指標として高応答のクローンを選択した。選択されたクローンを実験に使用した。
【００８８】
（ｂ）ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定
ヒトまたはラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（黒壁、透明底
／ Ｇｒｅｉｎｅｒ社製）に１ウェルあたり４万細胞の密度で播種した。１晩、３７℃、５％ＣＯ2条件下で培養した後、２．５ ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシドを添加したＦＬＩＰ
Ｒ Ｃａｌｃｉｕｍ ３ ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）のｌｏａｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに培地と同量添加し、細胞を３７℃で６
０分間、培養した。カプサイシン（１０ ｎｍｏｌ／Ｌ） 刺激後３分間、ＦＤＳＳ−６０００ （λｅｘ：４８０ ｎｍ，λｅｍ:５４０ ｎｍ，浜松ホトニクス）を用いて細胞内Ｃａ濃度の変化を測定した。本発明の化合物処置群および媒体群のそれぞれで細胞内Ｃａ濃度増加率の積分値を算出た後、カプサイシンにより誘発される細胞内Ｃａ濃度増加を５０％抑制する本発明の化合物の濃度（ＩＣ50）を算出し、この値を指標として試験化合物の阻害効果を比較した。尚、ヒトＴＲＰＶ１におけるＩＣ50値が、１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満の場合をＡとして表１に示した。本発明の化合物は、上記の方法によりＩＣ50値を測定すると、少なくとも１μｍｏｌ／Ｌ以下の強度を示すものである。
【００８９】
【表１】
2011201778.tif 000038
【００９０】
（２）ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルに対する化合物の効果
ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばＰｏｍｏｎｉｓ  ＪＤ等の法で作成する（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０６巻：３８７−３９３）。具体的には、ラット足裏に１００％ＣＦＡ  ５０μＬを投与して炎症を惹起する。
本発明の化合物をＣＦＡ投与２日後、あるいは１週間後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（３）神経因性疼痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物をＣｈｕｎｇモデルラット、Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラット、ＳＴＺ誘発糖尿病性疼痛モデルラットのいずれかに経口投与することにより、疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（４）マウスＰＱライジングに対する化合物の効果
マウスＰＱ（Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ）ライジングはＭｕｓｔａｆａ ＡＡ等
の方法で作製する（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３巻：１１７７−１
１８２）。具体的には、マウス腹腔内に生理食塩水で希釈したＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅを投与した後に、マウスが体を伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数を一定時間記録する。
本発明の化合物をＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与前にマウスに投与することにより、Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与後の伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数が減少して有効性が示される。
【００９１】
（５）安全性試験
本発明の化合物を３０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。（６）パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チ
ャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７００
０Ａ；モレキュラーデバイス）を用いて測定する。細胞のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、灌流液に被験物質を添加する。被験物質のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、−５０ｍＶ、０．２秒間および２０ｍＶ、５秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒
間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１２秒に１回の頻度で行った。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、被験物質適用前の最大テール電流に対する適用５分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【００９２】
（７）ファーマコキネティクス
例えば、５から６週齢の雄性ＳＤラットを用いて、本発明の化合物を経口単回投与した後の血漿中濃度推移を検討することにより、バイオアベイラビリティは良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Cmax）及びＡＵＣはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していることが証明される。また、ヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用を測定することにより、それに対する影響が証明される。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソームを用いて、代謝を受けにくいか否かが証明され、肝代謝による初回通過効果を受けにくいか否かが証明される。
【００９３】
（８）直腸温に対する影響
試験化合物を１ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回尾静脈内投与して、１５分後、３０分後、６０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察し、その結果を表２に示した。
試験化合物を１０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回経口投与して、３０分後、６０分後、１２０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察し、その結果を表２に示した。
また、当該直腸温に対する影響は、ラット以外に適宜様々な動物を用いて観察することが可能である。例えば、げっ歯目（例えば、ハムスター、マウス、モルモット等）、食虫目（例えば、スンクス等）、重歯目（例えば、ウサギ等）、食肉目（例えば、イヌ、フェレット、ミンク、ネコ等）、奇蹄目（例えば、ウマ等）、偶蹄目（例えば、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ等）、霊長目（例えば、種々のサル、チンパンジー等）が挙げられる。また、ヒトでの体温への影響を観察することも可能である。
化合物Ａ：４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−トリ
フルオロメチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド
化合物Ｂ：（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド
化合物Ｃ：Ｎ−（４−「６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−
４−イルオキシ]−ベンゾチアゾール−２−イル」アセトアミド (*)
(*)：NEUROSCIENCE  2007
Program#/Poster# : 400.9/OO22
Title: The capsaicin receptor TRPV1: Is it a pain transducer or a regulator of body temperature ?
Location:  San Diego Convention Center: Halls B-H
Presentation Start/End Time : Monday, Nov 05, 2007, 8:00 AM - 9:00 AM
Authors : N. R. GAVVA;
化合物Ｄ  ：  ＷＯ２００７／０１０３８３号公報に記載の実施例６８の化合物／（Ｅ）−２−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）− Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
５−イル）アセトアミド
【００９４】
【表２】
2011201778.tif 000039
1)文献情報（非特許文献４または５）
各測定時点で試験化合物投与群と媒体投与群の平均値の差を計算し，差の絶対値の最大値から，ラット直腸温変化を以下のように３段階に分類した。
−：最大値が摂氏０．５度未満
＋：最大値が摂氏０．５度以上１度未満
＋＋：最大値が摂氏１度以上
【００９５】
以上の結果より、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体に拮抗作用を有することが示された。また、ｉｎ ｖｉｖｏの炎症性疼痛モデル、神経因性疼痛モデルでの鎮痛効果を示
し、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。
更に、本発明の好ましい化合物は、代謝安定性が高く、薬物動態も良好である。また、溶解性に優れ、薬効発現の用量で体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化が少ない）。
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛、繊維筋痛症、もしくは神経因性疼痛の予防または治療剤として期待される。
【００９６】
本発明化合物は、これら各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、繊維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、線維筋痛症、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療のために使用できる。神経因性疼痛、繊維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。
【００９７】
[製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例１  錠剤
実施例１の化合物                      １００ｇ
乳糖                                  １３７ｇ
結晶セルロース                          ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２  フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ９ｇ
マクロゴール６０００                      １ｇ
酸化チタン                                ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
【００９８】
製剤例３  カプセル剤
実施例２の化合物                        ５０ｇ
乳糖                                  ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４  カプセル剤
実施例３の化合物                      １００ｇ
乳糖                                    ６３ｇ
トウモロコシデンプン                    ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １０ｇ
タルク                                    ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例３の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，プセル剤とする。
【００９９】
製剤例５  散剤
実施例４の化合物                    ２００ｇ
乳糖                                  ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６  顆粒剤、細粒剤
実施例５の化合物                    １００ｇ
乳糖                                  ２００ｇ
結晶セルロース                        １００ｇ
部分α化デンプン                        ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例５の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７  クリーム剤
実施例１の化合物                          ０．５ｇ
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール              ０．１ｇ
グリチルレチン酸ステアリル                ０．０５ｇ
ステアリン酸                              ３ｇ
高級アルコール                            １ｇ
スクワラン                              １０ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル              ３ｇ
トリメチルグリシン                        ７ｇ
防腐剤                                    適量
けん化剤                                  適量
上記成分を秤量した後、実施例１の化合物を混和して溶解する。精製水を適量加えて５０ｇにして、クリーム製剤とする。
【実施例】
【０１００】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ ＭａｓｓはＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｍ
Ｓシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムにはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を、移動相にはアセトニトリル、０．０５％酢酸水溶液を用いて、アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液＝１：９（０分）〜９：１（５分）〜９：１（６分）のグラジエント条件を用いて分析した。
【０１０１】
（参考例１）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェノールの合成
水素化ナトリウム（７．１ｇ）のトルエン（３００．０ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、３−トリフルオロメチルフェノール（１６．６ｇ）のトルエン（２００．０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で３０分間撹拌後、ヨウ素（２６．０ｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、３規定塩酸水溶液を加えｐＨ＝２とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（３０．８ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞３−（３−シアノプロピルオキシ）−４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例１）＜工程１＞で得られた化合物（６０．０ｇ）のアセトン（２５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１．７ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（３１．５ｇ）、ヨウ化カリウム（３．５ｇ）加え、４時間加熱還流をした。放冷後、不溶物を濾別後、アセトン洗浄した。濾液と洗液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（７２．４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
【０１０２】
＜工程３＞３−（５−エトキシカルボニル−４−ペンテン）オキシ−４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例１）＜工程２＞で得られた化合物（１００．０ｇ）のトルエン（６００．０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン溶液、３４１．０ｍＬ）を滴下し、同温で３０分、室温で１時間攪拌した。０．５規定硫酸水溶液（１．４Ｌ）を加え、ヘキサンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、中間体（アルデヒド）を淡黄色液体として得た。得られたアルデヒドのテトラヒドロフラン (１．０Ｌ）溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチル (２５．８ｇ)を加え、氷冷下、水酸化カリウム（７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（
２００．０ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて８時間攪拌した。水を加え、ヘキサンで抽出し
、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１１１．６ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの合成
（参考例１）＜工程３＞で得られた化合物（４８．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．９ｇ）、炭酸銀（３１．２ｇ）を加え、窒素気流下、１５時間加熱還流をした。反応溶液をセライト濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１５．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
（参考例１）＜工程４＞で得られた化合物（１０．２ｇ）のメタノール（５６．０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２８．０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、反応液を１規定塩酸水溶液で中和し、得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物（８．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１０３】
（参考例２）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１−Ａ＞３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸の合成
３−トリフルオロメチルフェノール（２５．０ｇ）の２規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０．０ｍＬ）に３−クロロプロピオン酸（２５．０ｇ）を滴下した。５規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝１０以上を保ちながら、１時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、反応溶液をジエチルエーテルにて洗浄した。１規定塩酸水溶液を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物（６．１ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程１−Ｂ＞３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸の合成
３−トリフルオロメチルフェノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。β−プロピオラクトン（１．０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。水を加え、２規定塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物（２．２ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程２＞７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
メタンスルホン酸（１８．０ｇ）に五酸化二リン（２．０ｇ）を少しずつ加え、室温で２．５時間攪拌した。外温７０〜８０℃で、（参考例２）＜工程１−Ａ、Ｂ＞で得られた化合物（２．０ｇ）を１０分かけて加えた。同温で３０分攪拌後、放冷し、氷水（１００．０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を黄色固体として得た。
【０１０４】
＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
亜鉛（０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に懸濁し、外温７０℃で、（参考例２）＜工程２＞で得られた化合物（０．５ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間加熱還流し、亜鉛（０．３ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６ｇ）を加えた。３０分間加熱還流し、放冷後、反応液に１規定塩酸水溶液を加えた。分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（０．７ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程４＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例１）＜工程５＞と同様の方法で、（参考例２）＜工程３＞で得られた化合物（０．７ｇ）から、標記化合物（０．６ｇ）を濃橙色アモルファスとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例２）＜工程４＞で得られた化合物（１２０．０ｍｇ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１滴）を加え、室温で３０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
【０１０５】
（参考例３）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成
４−トリフルオロメチルサリチル酸（８０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７８０．０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液、８００．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ込んだ。氷冷下、濃塩酸（１３５．０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記化合物（６８．０ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｇ）のメタノール（９００．０ｍＬ）溶液に、アセトン（２８．８ｍＬ）、ピロリジン（３２．７ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、１０％クエン酸水溶液（４２０．０ｍＬ）、水（４２０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記粗化合物（５０．４ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４５．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６００．０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）（２００．０ｍＬ）を外温−７８℃で３０分かけて滴下した。同温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（３１．５ｍＬ）を滴下し、さらに３０分間撹拌した。さらに、（参考例３）＜工程２＞で得られた化合物（４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を水（１．０Ｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（４９．０ｇ）を橙色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸エチルの合成
（参考例３）＜工程３＞で得られた化合物（９０．０ｇ）のジクロロメタン（１．４Ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０１．０ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９９：１〜５０：５０）で精製し、標記化合物（４６．５ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例３）＜工程４＞で得られた化合物（４６．２ｇ）のエタノール（５９０．０ｍ
Ｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２９３．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサンより再結晶することで、標記化合物（２２．１ｇ）を無色結晶として得た。
【０１０６】
（参考例４）（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（４４．５ｇ）と、３−ペンタノン（３６．６ｍＬ）から、（参考例３）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（２５．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞２−（２，２−ジエチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例４）＜工程１＞で得られた化合物（２９．２ｇ）から、（参考例３）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（３６．３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２−（２，２−ジエチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例４）＜工程２＞で得られた化合物（３６．０ｇ）から、（参考例３）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（３１．１ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例４）＜工程３＞で得られた化合物（３１．１ｇ）から、（参考例３）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（９．１ｇ）を白色固体として得た。
【０１０７】
（参考例５）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シ
クロブタン］−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］−４
（３Ｈ）−オンの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（９０．０ｇ）と、シクロブタノン（５２．７ｍＬ）から、（参考例３）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（１３４．０ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程２＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例５）＜工程１＞で得られた化合物（５５．０ｇ）から、（参考例３）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（６５．７ｇ）を赤茶色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］−４−イル）酢酸の合成
（参考例５）＜工程２＞で得られた化合物（１５８．０ｇ）から、（参考例３）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（１４９．２ｇ）を赤茶色ガムとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シク
ロブタン］−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例５）＜工程３＞で得られた化合物（１４９．２ｇ）から、（参考例３）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（３２．１ｇ）を白色固体として得た。
【０１０８】
（参考例６）２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
＜工程１＞２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノールの合成
２,６−ジフルオロフェノール（２５．０ｇ）の酢酸（４０．０ｍＬ）溶液に発煙硝酸
（１０．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１００：０〜９０：１０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１３．０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸エチルの合成
（参考例６）＜工程１＞で得られた化合物（８．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．４ｇ）、ブロモイソブチル酸エチル（９．０ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標記化合物（７．２ｇ）を黄色オイルとして得た。
【０１０９】
＜工程３＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸の合成
（参考例６）＜工程２＞で得られた化合物（７．２ｇ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ＝４〜５とし、生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（５．８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
（参考例６）＜工程３＞で得られた化合物（５．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン・ボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２５．０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）で精製し、標記化合物（５．５ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程５＞２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
（参考例６）＜工程４＞で得られた化合物（５．５ｇ）のメタノール（２００．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）（５５０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去することで、標記化合物（４．６ｇ）を淡茶色固体として得た。
【０１１０】
（実施例１）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミドの合成
（参考例１）＜工程５＞で得られたカルボン酸（５０．０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に（参考例６）＜工程５＞で得られたアミン（４０．０ｍｇ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（７７．４ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１００：０〜９０：１０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、標記化合物（４３．７ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
【０１１１】
（参考例２）＜工程５＞、（参考例３）＜工程５＞、（参考例４）＜工程４＞、（参考例５）＜工程４＞で得られたカルボン酸、および（参考例６）＜工程５＞で得られたアミンより、（実施例１）と同様の方法で下記化合物を得た。
（実施例２）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
（実施例３）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
（実施例４）（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
（実施例５）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シ
クロブタン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
【０１１２】
上記の（実施例１）から（実施例５）で合成した化合物の構造、および（参考例１）から（参考例６）で合成した化合物の構造を［化合物一覧１］に示す。また、これら実施例のＬＣ  Ｍａｓｓデータを表３に示す。実施例化合物、参考例化合物のＮＭＲデータを表４及び表５（４００ＭＨz：無印、３００ＭＨz：＊印、２７０ＭＨz：＊＊印）に示す。
【０１１３】
［化合物一覧１］
【化３７】
2011201778.tif 000040
【０１１４】
【表３】
2011201778.tif 000041
【表４】
2011201778.tif 000042
【０１１５】
【表５】
2011201778.tif 000043
【０１１６】
また、以下に示す式（Ｉ）で表される化合物中で、下記のａ群（ａ  ｇｒｏｕｐ：ａ１〜ａ２２）及びｂ群（ｂ  ｇｒｏｕｐ：ｂ１〜ｂ２２）に示される各基を組合せた化合物（表中のＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．１〜４８４）も、前記実施例と同様に合成されうる。
式（Ｉ）の化合物は下記のＲ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｘ1,Ｘ2，ｐ、ｎ、ｍ、ｑ、Ｇ1、Ｇ2等の各々か
ら選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうるが、表中に示される組合せの化合物が好ましい。なお、この表に限っては、Ｒ1は、トリフルオロメチル基、メトシキ基、トリ
フルオロメトキシ基、または２−ヒドロキシエチル基のいずれかであり、とりわけ、トリフルオロメチル基が好ましく、ｎが２である場合、Ｒ1の一方は２−ヒドロキシエチル基
が好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物（Ｉ）の好ましい具体例を
【化３８】
2011201778.tif 000044
その部分構造である下記のａ群とｂ群との組合せで表６に示す。
【化３９】
2011201778.tif 000045
【０１１８】
【化４０】
2011201778.tif 000046
【０１１９】
【化４１】
2011201778.tif 000047
【０１２０】
表６    代表化合物（マトリックス中にCompound No.として記す）
【表６】
2011201778.tif 000048
【０１２１】
【表７】
2011201778.tif 000049
【０１２２】
【表８】
2011201778.tif 000050
【０１２３】
【表９】
2011201778.tif 000051
【０１２４】
【表１０】
2011201778.tif 000052