(57)【要約】【課題】本発明は、安全性が高く、簡便で薬剤徐放性に優れ、効果の高い手術後疼痛の抑制手段として用いられる埋植用鎮痛製剤、および当該埋植用鎮痛製剤を構成要素の一つとする鎮痛用キットを提供することを目的とする。【解決手段】本発明に係る埋植用鎮痛製剤は、架橋ゼラチンおよび鎮痛薬を含むことを特徴とする。また、本発明に係る鎮痛用キットは、当該埋植用鎮痛製剤、および鎮痛薬を含む先制鎮痛用製剤から構成されていることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ゼラチンおよび鎮痛薬を含むことを特徴とする埋植用鎮痛製剤。
【請求項２】
架橋ゼラチンに対する質量比で鎮痛薬を１×１０-4以上、１以下含む請求項１に記載の埋植用鎮痛製剤。
【請求項３】
鎮痛薬が非ステロイド性消炎鎮痛薬である請求項１または２に記載の埋植用鎮痛製剤。
【請求項４】
鎮痛薬が局所麻酔薬である請求項１または２に記載の埋植用鎮痛製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の埋植用鎮痛製剤、および鎮痛薬を含む先制鎮痛用製剤から構成されていることを特徴とする鎮痛用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内に埋植するための鎮痛製剤、および当該埋植用鎮痛製剤を構成要素の一つとする鎮痛用キットに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
手術の後では、通常、切開部位を中心として痛みが感じられる。これは切開が原因となる急性痛であり、術後１２〜１６時間程度をピークとし、切開部位の治癒と共に次第に緩和される。それに加えて、術後２４〜４８時間程度から、急性痛とは異なり、痛む部位が特定され難く慢性的な疼痛が生じる場合がある。手術を受ける患者にとり、手術自体のみならずこれら手術後疼痛への恐れは大きく、手術に対する大きな不安要素の一つである。
【０００３】
また、手術後疼痛は、それ自体が患者にとり苦痛であるばかりでなく、生体に様々な反射やストレスを引き起こす。例えば、痛みがある部分では血管の収縮が見られ、神経への酸素や栄養の送達が阻害されることにより神経がダメージを受け、さらに痛みが増強されるという悪循環に陥る。
【０００４】
最近、手術侵襲を軽減するために内視鏡手術が導入され、普及し始めている。内視鏡手術であれば、切開部位を極めて小さくできるため、手術後疼痛の問題は比較的起こり難いといえる。しかし、同手術を適用できない場合も多く、手術後疼痛は依然として問題である。
【０００５】
手術後疼痛に対しては、一般的には非ステロイド性消炎鎮痛薬が主に用いられている。また、脊髄を被覆する髄膜のうち一番外側の硬膜の外側にある空間へ局所麻酔薬などの鎮痛薬を注入して神経を麻痺させることにより痛みを緩和する硬膜外ブロックが用いられることもある。硬膜外ブロックは、硬膜外腔に管を留置して鎮痛薬を継続的に供給することも可能なので、持続的な手術後疼痛にも有効である。さらに、オピオイドの経静脈投与も行われている。また、最近では、患者間における痛みの違いや鎮痛薬の必要量などの相違から、患者自らが鎮痛薬の投与量を調節する患者自己調節鎮痛法も一般化しつつある。
【０００６】
しかし、非ステロイド性消炎鎮痛薬は血圧降下作用などを示すため、自己調節鎮痛法には使用できない。また、硬膜外ブロックは体動時の痛みに対する効果が十分ではなく、オピオイドには習慣性や呼吸障害などの重篤な副作用があり、患者自己調節鎮痛法では過鎮痛の問題がある。
【０００７】
そこで、安全性が高く、簡便で効果の高い手術後疼痛の抑制手段が切望されている。
【０００８】
ところで、薬剤を経口投与や血中投与した後では、薬剤の血中濃度が急激に上昇した後に低下する。薬剤の副作用の問題はその血中濃度が過剰に高まった際に顕著なものとなる一方で、血中濃度が十分でなければ効果が得られない。そこで、副作用の問題を解決しつつ薬剤の効果を持続的に得るために、薬剤を徐放できる製剤が検討されている。
【０００９】
例えば特許文献１には、架橋したゼラチンからなる医療用ハイドロゲルが開示されている。薬剤を含む当該ハイドロゲルを体内に埋植すれば薬剤を徐放でき、また、ゼラチンからなることから、やがて体内に分解吸収される。
【００１０】
かかるハイドロゲルは製品化されているが、そのカタログに記載の実用例で用いられている薬剤は上皮増殖因子（ＥＧＦ）やベクターなど、ペプチドや高分子のみである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８５６５３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、安全性が高く、簡便で薬剤徐放性に優れ、効果の高い手術後疼痛の抑制手段として用いられる埋植用鎮痛製剤、および当該埋植用鎮痛製剤を構成要素の一つとする鎮痛用キットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、架橋ゼラチンと鎮痛薬を含む製剤であれば、上記の効果が発揮され、手術後疼痛を持続的かつ有効に抑制できることを見出して、本発明を完成した。
【００１４】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤は、架橋ゼラチンおよび鎮痛薬を含むことを特徴とする。
【００１５】
上記埋植用鎮痛製剤としては、架橋ゼラチンに対する質量比（鎮痛薬／架橋ゼラチン）で鎮痛薬を１×１０-4以上、１以下含むものが好適である。当該比が１×１０-4未満であると、架橋ゼラチンに対する鎮痛薬の量が少な過ぎ、鎮痛効果が十分に発揮されないおそれがあり得る。一方、当該比が１を超えると、鎮痛薬が架橋ゼラチンから過剰に漏れ出すおそれがあり得る。
【００１６】
上記埋植用鎮痛製剤に配合される鎮痛薬としては、非ステロイド性消炎鎮痛薬および局所麻酔薬が好適である。
【００１７】
本発明に係る鎮痛用キットは、上記埋植用鎮痛製剤、および鎮痛薬を含む先制鎮痛用製剤から構成されていることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤は、手術部位に埋植されると、生体内のコラゲナーゼなどの分解酵素により架橋ゼラチンが徐々に分解されて可溶化され、それと共に、捕捉されていた鎮痛薬が徐放される。よって、鎮痛薬の濃度が投与部位で急激に上がることはなく、安全である。また、鎮痛薬が手術部位で徐放されるため、鎮痛効果が持続的に発揮され、手術後の疼痛が効果的に抑制される。また、本発明に係る鎮痛用キットは、当該埋植用鎮痛製剤よりもさらに効果が高い。従って本発明は、手術後における患者の苦痛を効果的に抑制できるものとして、非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明に係る埋植用鎮痛製剤であり、鎮痛薬として局所麻酔薬である塩酸リドカインを含むものの持続的な鎮痛効果を実証するグラフである。
【図２】図２は、本発明に係る埋植用鎮痛製剤であり、鎮痛薬として非ステロイド性消炎鎮痛薬であるケトプロフェンを含むものの持続的な鎮痛効果を実証するグラフである。
【図３】図３は、鎮痛薬としてケトプロフェンを含む本発明に係る埋植用鎮痛製剤と、当該埋植用鎮痛製剤を構成要素とする本発明に係る鎮痛用キットの優れた鎮痛効果を実証するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤は、架橋ゼラチンおよび鎮痛薬を含む。
【００２１】
ゼラチンは、コラーゲンが変性してその三重らせん構造が崩壊したものをいう。コラーゲンは高等動物の結合組織を構成する主要タンパク質であるので、ゼラチンは、ブタやウシなどの哺乳類や、サメなどの魚類などに含まれるコラーゲンを変性させることにより得られる。また、天然由来のゼラチンを一部加水分解したものや、その側鎖にコハク酸、エチレンジアミン、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどを結合させたもの、疎水性残基を導入したものなど、ゼラチン誘導体を用いてもよい。
【００２２】
ゼラチンは一般的なプロテアーゼには分解され難く、コラゲナーゼなど主にコラーゲンに特異的な分解酵素により分解される。また、本発明で用いるゼラチンは架橋されたものであり、水溶性が高い未処理ゼラチンと異なり、体内で体液と接触しても溶解しない。よって、本発明製剤は、他のタンパク質や未処理ゼラチンを用いた製剤に比べて分解され難く、薬剤徐放性により一層優れる。
【００２３】
ゼラチンはペプチドであることから、多くの反応性官能基を側鎖として有する。よって、これら反応性官能基に対して反応性を有する官能基を複数有する架橋剤や、反応性官能基同士の結合を促進する架橋剤により、容易に架橋することができる。かかる架橋剤としては、例えば、グルタルアルデヒドなどの多価アルデヒド化合物；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド化合物；ジアミン化合物；ジエポキシ化合物；エピクロロヒドリンなどのハロゲン化エポキシ化合物；カルシウムイオンやマグネシウムイオンなどの多価金属イオンなどを挙げることができる。
【００２４】
架橋ゼラチンは、常法により製造することができる。即ち、ゼラチンの溶液に架橋剤を加えて反応させた後、架橋ゼラチンを単離すればよい。架橋度は、ゼラチンに対する架橋剤の量や反応時間などにより容易に調整することができる。
【００２５】
架橋ゼラチンの架橋度は、適宜調整することができる。即ち、架橋度が低過ぎると架橋ゼラチンが体内中で過剰に溶解し易くなったり分解され易くなり、鎮痛薬の持続性を十分に確保し難くなるおそれがあり得る。一方、架橋度が高過ぎると、鎮痛薬が放出されなくなり、鎮痛効果が十分に得られなくなる可能性があり得る。そこで、鎮痛薬の鎮痛効果を持続させたい期間に応じて、架橋度を調節することが好ましい。具体的な架橋度は予備実験などで決定すればよいが、通常、１分子当たり０．０１個以上、５０個以下の架橋点を有するよう調整すればよい。なお、１分子当たりの架橋点の数は、レオメーターなどを用いて測定した動的粘弾性や、引張試験機などを用いて測定した初期弾性率の値から、Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓの式を用いて求めることができる。
【００２６】
なお、架橋ゼラチンは、市販品がある場合には、例えば、目的とする鎮痛効果の持続期間などに応じて適切なものを選択して使用してもよい。
【００２７】
鎮痛薬としては、小分子の化学物質のものを用い、患者の症状などに応じて適宜選択すればよい。例えば、リドカイン、ブピバカイン、プロカイン、メピバカインなどの局所麻酔薬；サリチル酸、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、メフェナム酸、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ロキソプロフェン、エピリゾール、ブフェキサマク、ザルトプロフェンなどの非ステロイド性消炎鎮痛薬などを挙げることができる。好適には、リドカイン、ブピバカイン、プロカイン、メピバカイン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェンなどの水溶性鎮痛薬を用いる。
【００２８】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤における架橋ゼラチンと鎮痛薬の割合は特に制限されず、適宜調整すればよい。好ましくは、架橋ゼラチンに対する鎮痛薬の質量比を１×１０-4以上、１以下とする。当該比が１×１０-4未満であると、架橋ゼラチンに対する鎮痛薬の量が少な過ぎ、鎮痛効果が十分に発揮されないおそれがあり得る。一方、当該比が１を超えると、鎮痛薬が架橋ゼラチンから過剰に漏れ出すおそれがあり得る。
【００２９】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤は、非常に簡便に製造することができる。例えば、乾燥させた架橋ゼラチンへ鎮痛薬の溶液を添加した後、静置すればよい。
【００３０】
具体的な製造条件は、適宜調整すればよい。例えば、静置時間は、鎮痛薬が架橋ゼラチン中へ分散するに十分な時間とすればよいが、通常、室温で静置する場合には１０分間以上、２時間以下程度とすることができる。１℃以上、１０℃以下程度に冷却する場合には、１０時間以上、２４時間以下程度とすることもできる。
【００３１】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤の大きさは、製造後における乾燥の程度にもよるが、使用する架橋ゼラチンとほぼ同じとすることができる。即ち、乾燥された架橋ゼラチンに鎮痛薬溶液を添加すると、使用する架橋ゼラチンの状態により膨潤したり逆に収縮したりすることがあるものの、その前後の大きさはほぼ同じとしてよい。よって、本発明に係る埋植用鎮痛製剤の大きさは、使用する架橋ゼラチンの大きさにより調節することができる。
【００３２】
本発明に係る埋植用鎮痛製剤は、手術の切開部位に埋植して用いることができる。その結果、架橋ゼラチンがコラゲナーゼなどにより徐々に分解して体液に対して可溶するにつれて、内部に包含された鎮痛薬が徐放される。よって、鎮痛薬の副作用が生じ難い上に、手術後における疼痛を効果的かつ持続的に抑制できる。なお、切開部分に本発明に係る埋植用鎮痛製剤を埋植した後は、通常とおり切開部分を縫合すればよい。
【００３３】
埋植用鎮痛製剤の大きさは、疾患の重篤度、患者の症状、切開部位の大きさなどに応じて適宜調整すればよい。また、埋植用鎮痛製剤における鎮痛薬の量も、切開部位の大きさなどの他、使用する鎮痛薬の適切な使用量を考慮して決定すべきである。
【００３４】
本発明に係る鎮痛用キットは、上記埋植用鎮痛製剤、および鎮痛薬を含む先制鎮痛用製剤から構成されていることを特徴とする。手術後疼痛は、手術前の先制鎮痛用製剤の投与と、手術後における上記埋植用鎮痛製剤の投与により、より一層顕著に抑制される。
【００３５】
先制鎮痛用製剤は、手術に先立って患者に投与するものである。当該鎮痛用製剤に含まれる鎮痛薬としては、上記埋植用鎮痛製剤に添加される鎮痛薬と同様のものを挙げることができる。また、先制鎮痛用製剤の投与量や投与方法は、先制鎮痛用製剤に応じた通常の投与量や投与方法とすればよい。
【００３６】
先制鎮痛用製剤の投与時期は、手術執刀開始時に十分な鎮痛効果が得られている限り特に制限されないが、通常、手術の２時間から３０分間前に投与することができる。
【００３７】
手術の後は、上述したとおり、本発明に係る埋植用鎮痛製剤を投与すればよい。先制鎮痛用製剤と上記埋植用鎮痛製剤との両方の効果により、手術後疼痛をより一層有効かつ持続的に抑制することが可能になる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００３９】
実施例１  本発明製剤の製造
２ｗ／ｖ％塩酸リドカイン溶液（１０μＬ，アストラゼネカ社製「静注用キシロカイン（登録商標）２％」）を、架橋ゼラチンシート（メドジェルＰ１５，メドジェル社製，１ｍｇ）に含浸させた後、４℃で一晩静置した。
【００４０】
実施例２  本発明製剤の製造
架橋ゼラチンシート（メドジェルＰ１９，メドジェル社製，０．８ｍｇ）に、ケトプロフェン溶液（８μＬ，日新製薬社製「メジェイド（登録商標）筋注５０ｍｇ」）を含浸させた後、４℃で一晩静置した。
【００４１】
実施例３  動物実験
１０週齢の雄性ウィスター・ラット（体重：２８０ｇ前後）１８匹を、６匹ずつ任意に擬似手術群、対照群、製剤投与群に分けた。各ラットへ、ペントバルビタールナトリウム注射液（ネンブタール注射液，大日本住友製薬社製）を体重１００ｇ当たり０．１ｍＬ腹腔内投与して麻酔した後、左足底の踵より５ｍｍの位置から縦に１０ｍｍ切開した。切開部から足底筋をすくい出し、縦に切開した。バイポーラ型電気メスで皮下を十分に止血した後、対照群にはリン酸緩衝液を含浸させた架橋ゼラチンシート（０．８ｍｇ）を足底筋直下に埋め込み、製剤投与群には上記実施例１の本発明製剤を埋め込んだ。次いで、切開部を５−０Ｍａｘｏｎ糸により２針縫合した。
【００４２】
施術前、手術から６時間後、さらに５日後まで１日ごと、並びに７，９日後に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｔｅｓｔを行った。具体的には、曲がるまでに所定の応力を要するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  Ｈａｉｒセットを用い、上記ラットを入れたゲージの下から手術部に押し当て、ラットが驚愕して足を上げた際の応力を求めた。結果を図１に示す。
【００４３】
図１のとおり、本発明に係る製剤を用いた群では、擬似手術群と対照群に比して、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ閾値が明らかに高い。手術から時間が経つにつれ、本発明製剤投与群と擬似手術群との差が小さくなっていくのは、切開部の治癒によるものであると考えられる。しかし、手術後６時間から４日目には本発明製剤投与群と擬似手術群との間で有意差が見られることは、手術後疼痛が優位に抑制されていることを意味し、特筆すべきである。
【００４４】
実施例４  動物実験
上記実施例３において、上記実施例１の本発明製剤の代わりに上記実施例２の本発明製剤を用いた以外は同様にして、動物実験を行った。結果を図２に示す。
【００４５】
図２のとおり、本発明製剤投与群では、手術から一貫して、擬似手術群と対照群に比べてｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ閾値が有意に高い。かかる結果から、本発明製剤は、極めて優れた手術後疼痛の抑制効果を示すことが実証された。
【００４６】
実施例５  動物実験
１５週齢の雄性ウィスター・ラット（体重：４００ｇ前後）１８匹を、６匹ずつ任意に擬似手術群、埋植用鎮痛製剤投与群、先制鎮痛用製剤＋埋植用鎮痛製剤投与群に分けた。各ラットへ、ペントバルビタールナトリウム注射液（ネンブタール注射液，大日本住友製薬社製）を体重１００ｇ当たり０．１ｍＬ腹腔内投与して麻酔した後、胃管を胃内に挿入し、先制鎮痛用製剤＋埋植用鎮痛製剤投与群には、ザルトプロフェン（４ｍｇ）を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を、擬似手術群と埋植用鎮痛製剤投与群には０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（０．５ｍＬ）を胃管から投与した。３０分後、左足底の踵より５ｍｍの位置から縦に１０ｍｍ切開した。切開部から足底筋をすくい出し、縦に切開した。バイポーラ型電気メスで皮下を十分に止血した後、埋植用鎮痛製剤投与群と先制鎮痛用製剤＋埋植用鎮痛製剤投与群には上記実施例２の埋植用鎮痛製剤を埋め込んだ。次いで、切開部を５−０Ｍａｘｏｎ糸により２針縫合した。
【００４７】
施術前、手術から６時間後、さらに５日後まで１日ごと、並びに７，９，１３日後に、上記実施例３と同様にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｔｅｓｔを行った。結果を図３に示す。
【００４８】
図３のとおり、擬似手術群に比べ、埋植用鎮痛製剤投与群と先制鎮痛用製剤＋埋植用鎮痛製剤投与群では、手術後６時間から５日目まで、有意に閾値の上昇が見られた。さらに、先制鎮痛用製剤＋埋植用鎮痛製剤投与群では、擬似手術群と埋植用鎮痛製剤投与群に比べ、手術後１日目から５日目まで、有意に閾値の上昇が見られた。このように、先制鎮痛用製剤と上記埋植用鎮痛製剤を組合わせることにより、手術後疼痛をより一層有効かつ持続的に抑制できることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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