(57)【要約】【課題】流体の混合特性を制御できる流体の混合方法、所望の微粒子を得ることができる微粒子の製造方法及びこれにより製造される微粒子を提供する。【解決手段】  少なくとも２種類の流体をマイクロリアクター内で混合する方法において、第１の流体Ａを、分割供給流路１２Ａを介して混合領域１８に供給し、第２の流体Ｂを供給流路１４を介して混合領域１８に供給し、流体Ａ、Ｂの動圧の合計値を制御して、混合領域１８内で流体Ａ，Ｂを混合させて、混合された流体Ａ、Ｂをマイクロ流路１６へ流入する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２種類の流体をマイクロリアクター内で混合する方法において、
第１の流体を第１の流路を介して混合領域に供給するステップと、
第２の流体を第２の流路を介して前記混合領域に供給するステップと、
前記各流体の動圧の合計値を制御して、前記混合領域内で前記各流体を合流させるステップと、
前記混合領域内で混合された前記各流体を第３の流路へ流入するステップを含む流体の混合方法。
【請求項２】
請求項１記載の流体の混合方法において、前記各流体の動圧合計値を１００ｋＰａ以上とする流体の混合方法。
【請求項３】
請求項２記載の流体の混合方法において、前記各流体の動圧合計値を２００ｋＰａ以上とする流体の混合方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１に記載の流体の混合方法において、混合領域の体積は０．００１ｍｍ３〜１ｍｍ３である流体の混合方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１に記載の流体の混合方法において、前記混合領域に供給される１秒当たりの総流量が、前記混合領域の体積の１×１０３〜１×１０５倍である流体の混合方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１に記載の流体の混合方法において、前記第１の流路及び前記第２の流路の少なくとも一方の流路が、前記混合領域に向かう途中で分岐された複数のサブ流路を備え、前記複数のサブ流路のうちの少なくとも１つのサブ流路を流れる一方の流体の中心軸と、他方の流路を流れる他方の流体の中心軸とが前記混合領域内において一点で交差する流体の混合方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１に記載の流体の混合方法において、前記第３の流路の径が、合流流路の相当直径以下である流体の混合方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１に記載の流体の混合方法によって、有機化合物をそれに対する溶解度が相対的に高い良溶媒に溶解させた溶液を第１の流体として、有機化合物に対する溶解度が相対的に低い貧溶媒を含む溶液を第２の流体として混合することを特徴する微粒子の製造方法。
【請求項９】
請求項８記載の微粒子の製造方法において、前記有機化合物が、水性媒体に不溶性、もしくは難溶性の素材である微粒子の製造方法。
【請求項１０】
請求項８又は９記載の微粒子の製造方法で製造されたことを特徴とする微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は流体の混合方法、微粒子の製造方法及び微粒子において、特に、マイクロリアクターを用いて、複数の種類の流体を混合する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、複数種の流体を、マイクロリアクターを用いて混合、反応させて微粒子を形成する技術が提案されている。例えば、特許文献１には、混合を促進する方法として、各流体を微小セグメント化して界面接触させることで分子拡散速度を上げる方法が記載されている。
【０００３】
特許文献１の方法を微粒子の形成に適用した場合、粒子サイズを制御できる一方で、速い反応に用いた場合、析出による詰まりが発生する問題があった。
【０００４】
また、外部及び内部のエネルギーによって強制的に接触面積を増大させる方法が、例えば、特許文献２に記載されている。特許文献２には、マイクロデバイスに供給される複数の流体をサブチャンネルの中心軸の一点で交差させるように合流させることで、均一な瞬時混合を行うことのできる流体の混合方法が記載されている。
【０００５】
特許文献２に記載された方法では、混合すべき流体の流速を上げることで内部のエネルギーを増大させることが望ましいことが知られている。しかしながら、どういう条件で混合すれば目的とする微粒子ができるかについて具体的な開示はなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／６２９１３号
【特許文献２】特開２００５−２８８２５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、析出による詰まりが発生せず流体の混合特性を制御できる流体の混合方法、所望の微粒子を得ることができる微粒子の製造方法及びこれにより製造される微粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を達成するために、本発明の流体の混合方法は、少なくとも２種類の流体をマイクロリアクター内で混合する方法において、第１の流体を第１の流路を介して混合領域に供給するステップと、第２の流体を第２の流路を介して前記混合領域に供給するステップと、前記各流体の動圧合計値を制御して、前記混合領域内で前記各流体を混合するステップと、前記混合領域内で混合された前記各流体を第３の流路へ流入するステップを含むことを特徴とする。
【０００９】
発明者らは、複数種の流体を衝突させて混合することによって、微粒子を形成する流体の混合方法について注意深く観察した。その結果、各流路の流速から求められる動圧の合計値を制御することによって、流体の混合特性を制御することができることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
ここで動圧とは単位体積当たりの流体の運動エネルギーといい、１／２ρＶ２で求められる値を意味する（但し、ρ：流体の密度［ｋｇ／ｍ３］、Ｖ：合流点に向かう流体の速度［ｍ／ｓ］）。また、流体の混合とは反応を伴う混合を含む。
【００１１】
本発明の流体の混合方法は、前記発明において、前記各流体の動圧合計値を１００ｋＰａ以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましい。さらに、本発明の流体の混合方法は、前記発明において、前記各流体の動圧合計値を２００ｋＰａ以上、３ＭＰａ以下であることが、より好ましい。本発明によれば、各流体の動圧の合計値を１００ｋＰａ以上１０ＭＰａ以下、より好ましくは２００ｋＰａ以上、３ＭＰａ以下とすることで、より迅速な混合を得ることができる。この混合方法を利用することで微細で、単分散な微粒子を得ることが可能となる。
【００１２】
本発明の流体の混合方法は、前記発明において、混合領域の体積は０．００１ｍｍ３〜１ｍｍ３であることが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．５ｍｍ３である。混合領域の体積が０．００１ｍｍ３より小さくなると微粒子を製造するのに現実的な流量を流そうとしても圧力損失が大きくなり過ぎるからであり、混合領域の体積が１ｍｍ３より大きくなると混合領域内での混合状態に分布が生じて、生成する微粒子の分布が多分散になる虞があるからである。
【００１３】
本発明の流体の混合方法は、前記発明において、前記混合領域に供給される１秒当たりの総流量は、前記混合領域の体積の１×１０3〜１×１０５倍であることが好ましく、より好ましくは５×１０３〜５×１０４倍である。総流量の体積が混合領域の体積の１×１０3倍より小さくなると動圧が１００ｋＰａに達せず、１×１０５倍より大きくなると圧力損失が大きくなる虞があるからである。
【００１４】
本発明の流体の混合方法は、前記発明において、前記第１の流路及び前記第２の流路の少なくとも一方の流路が、前記混合領域に向かう途中で分岐された複数のサブ流路を備え、前記複数のサブ流路のうちの少なくとも１つのサブ流路を流れる一方の流体の中心軸と、他方の流路を流れる他方の流体の中心軸とが前記混合領域内において一点で交差させることが好ましい。
【００１５】
本発明によれば、２種類以上の流体が合流する前に、少なくとも１つの流体を複数の流体に分割した上で、分割された少なくとも一つの流体の中心軸と他方の流体の中心軸が混合領域の一点で所定の交差角度をもって交差するように合流させる。これら分割された流れが合流・衝突することで、流れが有する運動エネルギーによって瞬間的により小さい流体塊に分割されることによって、流体同士の接触面積の増大と拡散混合距離の縮小が図られ、瞬時混合を達成することができる。
【００１６】
ここで、流体の中心軸とは、例えば流路を流れる流体が円柱状の形を成している場合には、円柱の軸方向の中心線をいう。また、流路を流れる流体が円柱以外の場合には、流路の長さ方向に垂直な断面の重心（幾何学的な重心）を通過して流路の長さ方向に沿った軸が中心軸に相当する。
【００１７】
本発明の流体の混合方法は、前記発明において、前記第３の流路の径が、前記合流流路の相当直径以下であることが好ましい。
【００１８】
本発明によれば、第３の流路の径を合流流路の相当直径以下としているので、１点で合流衝突する前に出口へ流れ出ることによる２つの流体の未衝突を防ぎ、単位体積あたりの運動エネルギーである動圧をより効果的に流体に与えることができる。
【００１９】
前記目的を達成するために、本発明の微粒子の製造方法は、上述の流体の混合方法の何れかによって、有機化合物をそれ対する溶解度が相対的に高い良溶媒に溶解させた溶液を第１の流体として、有機化合物に対する溶解度が相対的に低い貧溶媒を含む溶液を第２の流体として混合することを特徴する。
【００２０】
本発明によれば粒子径が小さく、しかも単分散性に優れた微粒子を製造することができる。
【００２１】
また、前記発明において、前記第１の流体の動圧と前記第２の流体の動圧の比が、１：０．１〜１：１００であることが好ましい。その動圧比が、１：０．１〜１：１００となるように混合することで、析出した有機化合物が高濃度過ぎることによって凝集が発生することなく、また生産性の観点から希薄過ぎない範囲で調製することができる。生産性と流れの安定化の観点では、動圧比１：１が最も良い。
【００２２】
本発明の微粒子の製造方法は、前記発明において、前記有機化合物が、水性媒体に不溶性、もしくは難溶性の素材であることが好ましい。
【００２３】
ここで、水性媒体に不溶とは、水性媒体１００ｍＬに対する溶解度が、２５℃において、０．００１ｇ以下であることをいい、水性媒体に難溶とは、水性媒体１００ｍＬに対する溶解度が、２５℃において、０．００１〜１ｇの範囲にあることをいう。
【００２４】
前記目的を達成するために、本発明の微粒子は、上述の微粒子の製造方法によって製造されたことを特徴とする。
【００２５】
本発明において、「マイクロリアクター」とは、微小流路で流体を流通し、合流させ、それに起因する混合、反応、熱交換などの操作を行うための装置の総称である。その微小流路またはそこを流通する流れの直径または相当直径は１ｍｍ以下であり、特に直径または相当直径は５００μｍ以下である。相当直径とは、流体力学において用いられる意味で使用している。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の流体の混合方法によれば、各流体の動圧の合計値を制御することで流体の混合特性を制御することができる。また、動圧の合計値を所定の値以上とすることによって流体の混合特性を向上することができる。また、本発明の微粒子の製造方法によれば目詰まりすることなく微細で、単分散の微粒子を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明に適用される平面型のマイクロリアクターの概念図。
【図２】本発明に適用される平面型のマイクロリアクターの変形例を示す概念図。
【図３】本発明に適用される平面型のマイクロリアクターの別の変形例を示す概念図。
【図４】本発明に適用される立体型のマイクロリアクターの概念図。
【図５】立体型のマイクロリアクターの平面及び断面から見た図
【図６】本発明に適用される平面型のＴ字型マイクロリアクターの概念図。
【図７】本発明に適用される平面型のＹ字型マイクロリアクターの概念図。
【図８】別のＴ字型マイクロリアクターの混合領域を示す概念図。
【図９】合計動圧と粒径ｄ５０との関係を示すグラフ。
【図１０】合計動圧と分布Ｍｖ／Ｍｎとの関係を示すグラフ。
【図１１】流体混合システムの構成図
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下添付図面に従って本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明されるが、本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。従って、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。また、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を含む範囲を意味する。
【００２９】
本発明の流体の混合方法は、少なくとも２種類の流体をマイクロリアクター内で混合する方法において、第１の流体を第１の流路を介して混合領域に供給するステップと、第２の流体を第２の流路を介して前記混合領域に供給するステップと、前記各流体の動圧合計値を制御して、前記混合領域内で前記各流体を合流させるステップと、前記混合領域内で混合された前記各流体を第３の流路へ流入するステップを含むことを特徴とする。
【００３０】
複数種の流体を衝突させて混合することによって、微粒子を形成する流体の混合方法について、各流路の流速から求められる動圧の合計値を制御することによって、流体の混合特性を制御することができる。この流体の混合方法を利用することによって、所望の粒子径の粒子を得ることができる。
【００３１】
図１は、少なくとも２種類の流体を混合するために適用されるマイクロリアクターの一例である。図１に示すように、マイクロリアクター１０は、第１の流体Ａを供給する１本の供給流路１２の途中から分岐して第１の流体Ａを２つに分割できるようにした２本の分割供給流路１２Ａ，１２Ｂと、第２の流体Ｂを供給する分割していない１本の供給流路１４と、第１の流体Ａと第２の流体Ｂとの反応・流通を行うマイクロ流路１６とが、１つの混合領域１８で連通するように形成される。また、これら分割供給流路１２Ａ，１２Ｂ、供給流路１４、及びマイクロ流路１６は、実質的に同一の平面内で混合領域１８の周りに９０°の等間隔で配置される。即ち、各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４、１６の中心軸（一点鎖線）は混合領域１８において十文字状（交差角度α＝９０°）に交差する。尚、図１では第１の流体Ａの供給流路１２のみを分割したが、第２の流体Ｂの供給流路１４も複数に分割してもよい。また、混合領域１８の周りに配置する各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４、１６の交差角度αは、９０°に限らず適宜設定できる。また、供給流路１２、１４の分割数は、特に限定されるものではないが、数が多すぎるとマイクロリアクター１０の構造が複雑になるので、２〜１０が好ましく、２〜５がより好ましい。
【００３２】
次に、図１のマイクロリアクター１０に基づいて動圧の合計値の求め方を説明する。動圧の合計値を求めるために、各流路１２Ａ，１２Ｂ，１４を流れる流体の動圧を求める。ここで流体Ａの密度ρａ［ｋｇ／ｍ３］とし、流体Ａの混合領域１８に向かう速度をＶａ［ｍ／ｓ］とすると、流体Ａの動圧Ｐｄａは、以下の式で求められる。
【００３３】
（１）Ｐｄａ＝１／２×ρａ×Ｖａ２×２（流路の本数）
ここで流体Ｂの密度ρｂ［ｋｇ／ｍ３］とし、流体Ｂの混合領域１８に向かう速度をＶｂ［ｍ／ｓ］とすると、流体Ａの動圧Ｐｄｂは、以下の式で求められる。
【００３４】
（２）Ｐｄｂ＝１／２×ρｂ×Ｖｂ２×１（流路の本数）
したがって、各流体の動圧の合計値Ｐｔｏは、Ｐｔｏ＝Ｐｄａ＋Ｐｄｂとなる。なお、各流体の速度は、各流体を流れる単位時間当たりの流量［ｍ３／ｓ］を各流路の断面積［ｍ２］で除することで求めることができる。
【００３５】
上述の例では、流体Ａが２本の流路を有し、流体Ｂが１本の流路を有する場合を説明したが、流体が３種以上を含む場合、また各流路が２以上に分岐される場合でも同様に求めることができる。
【００３６】
図２は、図１の平面型のマイクロリアクター１０の変形例である。供給流路１４の中心軸に対して分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸の成す交差角度βは図１の９０°よりも小さく４５°に形成される。また、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸に対してマイクロ流路１６の中心軸の成す交差角度αが１３５°になるように形成される。
【００３７】
図３は、図１の平面型のマイクロリアクター１０の更に別の変形例である。第２の流体Ｂが流れる供給流路１４の中心軸に対して第１の流体Ａが流れる分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸の成す交差角度βは図１の９０°よりも大きく１３５°に形成される。また、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂの中心軸に対してマイクロ流路１６の中心軸の成す交差角度αが４５°になるように構成される。供給流路１４、分割供給流路１２Ａ，１２Ｂ、及びマイクロ流路１６の互いの交差角度α、β、流路１２Ａ，１２Ｂ，１４，１６の断面積は適宜設定できるが、合流された第２の流体Ｂと第１の流体Ａの全ての溶液の厚み方向の断面積の総和をＳ１とし、マイクロ流路１６の径方向の断面積をＳ２としたときに、Ｓ１＞Ｓ２を満足するように交差角度α、β、流路１２Ａ，１２Ｂ，１４，１６の断面積を設定することが好ましい。これにより、流体Ａ，Ｂ同士の接触面積の一層の増大と拡散混合距離の一層の縮小を図ることができるので、より瞬時混合が生じ易くなるからである。
【００３８】
図４は、少なくとも２種類の流体を混合するために適用される立体型のマイクロリアクター３０の一例であり、マイクロリアクター３０を構成する３つのパーツを分解した状態を斜視図で示した分解斜視図である。尚、図１〜図３と同じ機能を有する部分には同符号を付して説明する。
【００３９】
立体型のマイクロリアクター３０は、主として、それぞれが円柱状の形状をした供給ブロック３２、合流ブロック３４、及び反応ブロック３６により構成される。そして、マイクロリアクター３０を組み立てるには、円柱状をしたこれらのブロック３２、３４、３６を、この順番で互いの側面同士を合わせて円柱状になるようにし、この状態で各ブロック３２、３４、３６をボルト・ナット等により一体的に締結する。
【００４０】
供給ブロック３２の合流ブロック３４に対向する側面３３には、２本の環状溝３８、４０が同芯状に穿設される。マイクロリアクター３０の組み立て状態において、２本の環状溝３８、４０は第２の流体Ｂと第１の流体Ａとがそれぞれ流れるリング状流路を形成する。そして、供給ブロック３２の合流ブロック３４に対向しない反対側の側面３５から外側環状溝３８と内側環状溝４０に達する貫通孔４２、４４がそれぞれ形成される。かかる２本の貫通孔４２、４４のうち、外側の環状溝３８に連通する貫通孔４２には、第１の流体Ａを供給する供給手段（ポンプ及び連結チューブ等）が連結される。また、内側環状溝４０に連通する貫通孔４４には、第２の流体Ｂを供給する供給手段（ポンプ及び連結チューブ等）が連結される。図４では、外側環状溝３８に第１の流体Ａを流し、内側環状溝４０に第２の流体Ｂを流すようにしたが、逆にしてもよい。
【００４１】
合流ブロック３４の反応ブロック３６に対向する側面４１の中心には円形状の混合領域４６が形成される。この混合領域４６から放射状に４本の長尺放射状溝４８、４８…と４本の短尺放射状溝５０、５０…が交互に穿設される。これら混合領域４６や放射状溝４８，５０はマイクロリアクター３０を組み立てた状態において、混合領域１８となる円形状空間と流体Ａ，Ｂが流れる放射状流路とを形成する。また、８本の放射状溝４８，５０のうち、長尺放射状溝４８の先端から合流ブロック３４の厚み方向にそれぞれ貫通孔５２、５２…が形成される。これらの貫通孔５２は供給ブロック３２に形成されている前述の外側環状溝３８に連通される。同様に、短尺放射状溝５０の先端から合流ブロック３４の厚み方向にそれぞれ貫通孔５４、５４…が形成される。これらの貫通孔５４は供給ブロック３２に形成されている内側環状溝４０に連通される。
【００４２】
また、反応ブロック３６の中心には、反応ブロック３６の厚み方向に混合領域４６に連通する１本の貫通孔５８が形成され、この貫通孔５８がマイクロ流路１６となる。
【００４３】
これにより、流体Ａは供給ブロック３２の貫通孔４２→外側環状溝３８→合流ブロック３４の貫通孔５２→長尺放射状溝４８から構成される供給流路１２を流れて４つの分割流に分割されて混合領域１８（混合領域４６）に至る。一方、流体Ｂは供給ブロック３２の貫通孔４４→内側環状溝４０→合流ブロック３４の貫通孔５４→短尺放射状溝５０から構成される供給流路１４を流れて４つの分割流に分割されて混合領域１８（混合領域４６）に至る。混合領域１８において流体Ａの分割流と流体Ｂの分割流とがそれぞれの運動エネルギーを有して合流、衝突、混合した後、９０°流れ方向を変えてマイクロ流路１６に流入する。マイクロ流路１６内で、流体Ａ、Ｂは反応・流通する。図５（Ａ）は合流ブロック３４の平面図、図５（Ｂ）は図５（Ａ）のａ−ａ線に沿った断面図である。図５において、Ｗは分割された供給流路１２、１４の幅、Ｈは分割された供給流路１２、１４の深さ、Ｄは混合領域１８の合流部相当直径、Ｒはマイクロ流路１６の直径であり、通常、混合領域１８の合流部相当直径はマイクロ流路１６の直径より大きく設計するが同じ直径でも良い。ここで、合流部相当直径とは、図５（Ｃ）に示すように、各流路（例えば、長尺放射状溝５０、短尺放射状溝４８）を隔てる壁を結んだ円の直径を意味する。
【００４４】
各流路を隔てる壁のマイクロリアクター中心側の頂点を結んで形成される図形が円でない場合は、前記頂点から最小二乗法で求めた円の直径を混合領域の相当直径とする。
【００４５】
上記の如く構成された図１〜図４のマイクロリアクター１０、３０は、半導体加工技術、特にエッチング（例えばフォトリソエッチング）加工、超微細放電加工、光造形法、鏡面加工仕上げ技術、拡散接合技術等の精密機械加工技術を利用して製造することができる。また、汎用的な旋盤、ボール盤を用いる機械加工技術も利用できる。
【００４６】
マイクロリアクター１０、３０の材料としては、特に限定されるものではなく、上述の加工技術を適用できるものであればよい。具体的には、金属材料（鉄、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、各種の金属等）、樹脂材料（フッ素樹脂、アクリル樹脂等）、ガラス（シリコン、石英等）を用いることができる。
【００４７】
次に、上記の如く構成されたマイクロリアクター１０、３０を用いた本発明の流体の混合方法について説明する。上記の如く構成された図１〜図４のマイクロリアクター１０、３０によって、流体ＡとＢを混合する場合には、いずれのマイクロリアクター１０、３０の場合にも、分割工程と合流工程とを経て２種類の流体が混合される。分割工程（供給ブロック）では、２種類の流体Ａ，Ｂのうちの少なくとも一方の流体が複数の流体に分割される。合流工程（合流ブロック）では、分割された複数の分割溶液のうちの少なくとも１つの分割溶液の中心軸と２種類の流体Ａ、Ｂのうちの他方の溶液の中心軸とが混合領域１８において一点で交差するように、２種類の流体Ａ、Ｂを合流させる。混合領域１８において、各流体の動圧の合計値を制御することによって、混合特性を制御することができる。特に、動圧の合計値を１００ｋＰａ以上、好ましくは２００ｋＰａ以上とすることで混合特性が向上する。動圧の合計値が低いほうが、マイクロリアクター１０、３０へ供給されるエネルギーが少なくなる。したがって、流体の混合特性と消費されるエネルギーを、各流体の動圧の合計値を制御することでコントロールすることができる。
【００４８】
立体型のマイクロリアクターの混合領域の体積は、合流部相当直径Ｄから求められる円の面積と、供給流路の深さＨとを掛け合わせることで算出される。なお、混合領域の体積は０．００１ｍｍ３〜１ｍｍ３であることが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．５ｍｍ３である。混合領域の体積が０．００１ｍｍ３より小さくなると微粒子を製造するのに現実的な流量を流そうとしても圧力損失が大きくなり過ぎるからであり、混合領域の体積が１ｍｍ３より大きくなると混合領域内での混合状態に分布が生じて、生成する微粒子の分布が多分散になる虞があるからである。
【００４９】
図６及び図７は、Ｔ字型のマイクロリアクター６０及びＹ字型のマイクロリアクター７０の一態様の構造を示した概念図である。図６（Ａ）のＴ字型のマイクロリアクター６０は、第１の流体Ａを供給する供給流路６２と、第２の流体Ｂを供給する供給流路６６と、第１の流体Ａと第２の流体Ｂとの反応を行うマイクロ流路６８とが、１つの混合領域６４で連通するように構成される。
【００５０】
図７（Ａ）のＹ字型のマイクロリアクター７０は、第１の流体Ａを供給する供給流路７２と、第２の流体Ｂを供給する供給流路７６と、第１の流体Ａと第２の流体Ｂとの反応を行うマイクロ流路７８とが、１つの混合領域７４で連通するように構成される。
【００５１】
Ｔ字型のマイクロリアクター６０の混合領域６４内で、密度ρａ［ｋｇ／ｍ３］で速度Ｖａ［ｍ／ｓ］の第１の流体Ａと、密度ρｂ［ｋｇ／ｍ３］で速度Ｖｂ［ｍ／ｓ］の第２の流体Ｂとが衝突し混合される。同様に、Ｙ字型のマイクロリアクター７０の混合領域７４内で、密度ρａ［ｋｇ／ｍ３］で速度Ｖａ［ｍ／ｓ］の第1の流体Ａと、密度ρｂ［ｋｇ／ｍ３］で速度Ｖｂ［ｍ／ｓ］の第２の流体Ｂとが衝突し混合される。衝突によるエネルギーで混合反応された流体Ａ、Ｂはマイクロ流路６８、７８に流入する。マイクロ流路６８、７８内で、流体Ａ、Ｂは混合され反応・流通する。
【００５２】
Ｔ字型のマイクロリアクター６０及びＹ字型のマイクロリアクター７０を適用して２種類の流体を混合する場合のおいても、各流体の動圧の合計値を制御することで、流体の混合特性を制御することができる。Ｔ字型のマイクロリアクター６０及びＹ字型のマイクロリアクター７０では、動圧の合計値は以下のようにして求められる。
（１）Ｐｄａ＝１／２×ρａ×Ｖａ２×１（流路の本数）
（２）Ｐｄｂ＝１／２×ρｂ×Ｖｂ２×１（流路の本数）
したがって、各流体の動圧の合計値Ｐｔｏは、Ｐｔｏ＝Ｐｄａ＋Ｐｄｂとなる。なお、各流体の混合領域に向かう速度は、各流体を流れる単位時間当たりの流量［ｍ３／ｓ］を各流路の断面積［ｍ２］で除することで求めることができる。
【００５３】
Ｔ字型のマイクロリアクター６０及びＹ字型のマイクロリアクター７０に関して、合流流路相当直径は、２本の供給流路の内、大きな流路の直径を意味する。
【００５４】
また、Ｔ字型のマイクロリアクター６０及びＹ字型のマイクロリアクター７０に関して、混合領域の体積は、以下のようにして求めることができる。
【００５５】
図６（Ｂ）は、Ｔ字型マイクロリアクター６０の混合領域を示す概念図である。このマイクロリアクター６０では、供給流路６２、供給流路６６及びマイクロ流路６８は同じ径を有している。この場合、供給流路６２と供給流路６６との交わる点又は線（流路が円筒形の場合は点、流路が矩形の場合は線）から、供給流路６２と供給流路６６の延長線がマイクロ流路６８と交わる点又は線を結んだ斜線で示す領域が混合領域６４となる。
【００５６】
図７（Ｂ）は、Ｙ字型マイクロリアクター７０の混合領域を示す概念図である。このマイクロリアクター７０では、供給流路７２、供給流路７６及びマイクロ流路７８は同じ径を有している。この場合、供給流路７２と供給流路７６との交わる点又は線（流路が円筒形の場合は点、流路が矩形の場合は線）から、供給流路７２と供給流路７６の延長線がマイクロ流路７８と交わる点又は線を結んだ斜線で示す領域が混合領域７４となる。
【００５７】
図８は、Ｔ字型のマイクロリアクター６０の一例を示している。図８のマイクロリアクター６０は、供給流路６２と供給流路６６の径は、中央部分で大きくなっている。供給流路６２と供給流路６６に対して９０°を成す大径の流路が、径の小さいマイクロ流路６８に連通する。
【００５８】
図８のＴ字型のマイクロリアクター６０は、入口流路（供給流路６２と供給流路６６）と出口流路（マイクロ流路６８）の径と、２つの液が合流する領域の径とが異径又は異なる形状をなしている。かかる場合、混合領域６４は、斜線で示すように、異径又は異なる形状の部分となる。混合領域６４の体積は斜線部で示される領域の体積となる。
【００５９】
また、本発明に用いられる２種類の流体として、例えば、有機化合物をそれに対する溶解度が相対的に高い良溶媒に溶解させた溶液としてエタノール、有機化合物に対する溶解度が相対的に低い貧溶媒溶液として水が用いられる。また、製造される微粒子としては、例えば、水性媒体に不溶性または難溶性の有機化合物、特にセラミドが用いられる。
【００６０】
上述のマイクロリアクターへ流体を供給する配管に流量計、ポンプ及び流量制御装置を設置することが好ましい。これにより、動圧合計を制御しながら混合することができる。
【００６１】
動圧を制御しながら混合する方法について図１１の流体混合システム１００を参照して説明する。流体混合システム１００は、第１の流体Ａを貯蔵するタンク１０２ａと第２の流体Ｂを貯蔵する１０２ｂと２つの流体を混合するマイクロリアクター１０を有する。タンク１０２ａとマイクロリアクター１０は供給流路１２によって接続される。ポンプ１０４ａと流量計１０６ａが供給流路１２に設置される。タンク１０２ｂとマイクロリアクター１０は供給流路１４によって接続される。ポンプ１０４ｂと流量計１０６ｂが供給流路１４に設置される。ポンプ１０４ａ，１０４ｂと流量計１０６ａ，１０６ｂとが流量制御装置１０８に電気的に接続される。流量計１０６ａ，１０６ｂからの情報に基づいて流量量制御装置１０８はポンプ１０４ａ，１０４ｂの運転を制御することができる。
【００６２】
例えば、第１の流体Ａの密度ρａ＝７９０（ｋｇ／ｍ３）、第２の流体Ｂの密度ρｂ＝１０００（ｋｇ／ｍ３）、第１の流路の断面積Ｓａ＝２×１０−８（ｍ２）、流路本数ｎａ＝５、第２の流路の断面積Ｓｂ＝１４×１０−８（ｍ２）、流路本数ｎｂ＝５とし、第１の流体と第２の流体を動圧比１：１、最低必要動圧を１００（ｋＰａ）で合流させた場合、以下の式からマイクロリアクターに供給すべき最低の合計流量Ｑを求めることができる。
【００６３】
（１）動圧比  １：１＝ρａｖａ２／２：ρｂｖｂ２／２（ｖａは第１の流体Ａの流路一本当たりの線速（ｍ／ｓ）、ｖｂは第２の流体Ｂの流路一本当たりの線速（ｍ／ｓ））
（２）最低必要動圧を１００ｋＰａ  ρａｖａ２／２×ｎａ＋ρｂｖｂ２／２×ｎｂ＞１００×１０３
（３）合計流量Ｑ＝Ｑａ＋Ｑｂ（Ｑａは第１の液体の流量、Ｑｂは第２の流体の流量）
（４）Ｑａ＝ｖａ×Ｓａ×ｎａ
（５）Ｑｂ＝ｖｂ×Ｓｂ×ｎｂ
（１）（２）より、ｖａ＝（２×１００×１０３／（ρａ（ｎａ＋ｎｂ）））１／２、ｖｂ＝（２×１００×１０３／（ρｂ（ｎａ＋ｎｂ）））１／２が導き出せる。これより、ｖａ＝５．０（ｍ／ｓ）、ｖｂ＝４．５（ｍ／ｓ）となる。
【００６４】
（４）よりＱａ＝５．０×２×１０−８×５＝５×１０−７（ｍ３／ｓ）、（５）よりＱｂ＝４．５×１４×１０−８×５＝３．１５×１０−６（ｍ３／ｓ）となり、（３）よりＱ＝３．６５×１０−６（ｍ３／ｓ）＝２１９（ｍｌ／ｍｉｎ）となる。マイクロリアクターへの供給量が算出された最低流量Ｑを超えるよう制御される。
【００６５】
次に、第１の流体Aの密度ρａ＝７９０（ｋｇ／ｍ３）、第２の流体Ｂの密度ρｂ＝１０００（ｋｇ／ｍ３）、第１の流路の断面積Ｓａ＝２×１０−８（ｍ２）、流路本数ｎａ＝５、第２の流路の断面積Ｓｂ＝１４×１０−８（ｍ２）、流路本数ｎｂ＝５とし、第１の流体Ａと第２の流体Ｂを動圧比１：１、最低必要動圧を１００（ｋＰａ）、合計流量Ｑ＝４８０（ｍｌ／ｍｉｎ）＝８×１０−６（ｍ３／ｓ）で合流させた場合、以下の式からマイクロリアクターに供給すべき第１の液体の流量Ｑａ及びｖａ、第２の液体の流量Ｑｂ及びｖｂを求めることができる。
（１）動圧比  １：１＝ρａｖａ２／２：ρｂｖｂ２／２（ｖａは第１の流体Ａの流路一本当たりの線速（ｍ／ｓ）、ｖｂは第２の流体Ｂの流路一本当たりの線速（ｍ／ｓ））
（２）最低必要動圧を１００ｋＰａ  ρａｖａ２／２×ｎａ＋ρｂｖｂ２／２×ｎｂ＞１００×１０３
（３）合計流量Ｑ＝Ｑａ＋Ｑｂ（Ｑａは第１の流体Ａの流量、Ｑｂは第２の流体Ｂの流量）
（４）Ｑａ＝ｖａ×Ｓａ×ｎａ
（５）Ｑｂ＝ｖｂ×Ｓｂ×ｎｂ
（１）よりｖｂ=（ρａ／ρｂ）1/2×ｖａと（３）（４）（５）から、ｖａ=Ｑ／（Ｓａｎａ＋(ρａ／ρｂ)1/2Ｓｂｎｂ）が導き出せる。これより、ｖａ＝１１ｍ／ｓ、ｖｂ=９．８ｍ／ｓとなる。
【００６６】
（４）とｖａ＝１１ｍ／ｓよりＱａ＝６６．４ｍｌ／ｍｉｎ、（５）とｖｂ=９．８ｍ／ｓよりＱｂ＝４１３．６ｍｌ／ｍｉｎとなる。
【００６７】
［セラミド分散物］
本発明のセラミド分散物は、（１）セラミド類を含有し、油相成分として水相中に分散されると共に１ｎｍ以上１００ｎｍ以下の体積平均粒径を有するセラミド含有粒子と、（２）（ａ）脂肪酸及び（ｂ）脂肪酸塩の少なくとも一方の脂肪酸成分と、（３）前記セラミド類に対して５倍量以上２０倍量以下の多価アルコールと、（４）多糖類脂肪酸エステルとを含み、ｐＨが６以上８以下のセラミド分散物である。
【００６８】
（１）セラミド含有粒子
本発明におけるセラミド含有粒子は、セラミド類を含有し、油相成分として水相に分散されると共に１ｎｍ以上１００ｎｍ以下の体積平均粒径を有するものである。
【００６９】
本発明におけるセラミド類は、セラミド及びその誘導体を包含するものであり、合成品、抽出品等の由来は問わない。本発明における「セラミド類」とは、後述する天然型セラミド及びこれを基本骨格として有する化合物並びに、これらの化合物を派生しうる前駆物質を有し、天然型セラミド、スフィンゴ糖脂質などの糖修飾セラミド、セラミド類似体、スフィンゴシン及びフィトスフィンゴシン、これらの誘導体を総称したものである。
【００７０】
（天然型セラミド）
本発明において、天然型セラミドとは、ヒトの皮膚に存在するものと同じ構造を有するセラミドのことを意味する。また、天然型セラミドのより好ましい態様は、スフィンゴ糖脂質を包含せず、且つその分子構造中に水酸基を３個以上有する態様である。
【００７１】
以下、本発明に用いうる天然型セラミドについて詳細に説明する。
【００７２】
本発明に好適に用いうる天然型セラミドの基本構造式の例を、下記（１−１）〜（１−１１）に示す。
【００７３】
（１−１）はセラミド１、（１−２）はセラミド９、（１−３）はセラミド４、（１−４）はセラミド２、（１−５）はセラミド３、（１−６）はセラミド５、（１−７）はセラミド６、（１−８）はセラミド７、（１−９）はセラミド８、（１−１１）はセラミド３Ｂとして知られた化合物である。
【００７４】
【化１】
2011020089.tif 000003
【００７５】
【化２】
2011020089.tif 000004
【００７６】
【化３】
2011020089.tif 000005
【００７７】
前記構造式は、それぞれのセラミドについての一例を示しているが、天然物であるために、実際にヒトや動物等に由来するセラミドは、上記アルキル鎖の長さには様々な変形例が存在し、上記骨格を有するものであれば、アルキル鎖長については、いかなる構造のものでもよい。
【００７８】
また、製剤化などの目的で溶解性を付与するために分子内に二重結合を導入することや、浸透性を付与するために疎水基を導入することなど、上記セラミド類に目的に応じて、修飾を加えたものを用いることもできる。
【００７９】
これら天然型と称される一般的な構造を有するセラミドは、天然物（抽出物）、微生物発酵法で得られたものあるが、合成物、動物由来のものをさらに含んでもよい。
【００８０】
このような天然型セラミドは、市販品としても入手可能であり、例えば、Ceramide I、Ceramide III、Ceramide IIIＡ、Ceramide IIIＢ、Ceramide IIIＣ、Ceramide VI（以上、コスモファーム社製）、Ceramide TIC-001（高砂香料社製）、CERAMIDE II（Quest International社製）、DS-Ceramide VI、DS-CLA-Phytoceramide、Ｃ6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S（DOOSAN社製）、CERAMIDE２(セダーマ社製)等が挙げられ、また、前記例示化合物（１−５）は、「セラミド３」〔商品名、エボニック（旧デグサ）社製〕として、前記例示化合物（１−７）は、「セラミド６」〔商品名、エボニック（旧デグサ）社製〕として入手可能である。
【００８１】
セラミド含有粒子が含有する天然型セラミドは、１種であっても、２種以上を併用してもよいが、セラミド類は一般に融点が高く、結晶性が高いことから、２種以上併用すると、乳化安定・取り扱い性の観点で好ましい。
【００８２】
セラミド含有粒子の粒径は、市販の粒度分布計等で計測することができる。
【００８３】
粒度分布測定法としては、光学顕微鏡法、共焦点レーザー顕微鏡法、電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、静的光散乱法、レーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、電気パルス計測法、クロマトグラフィー法、超音波減衰法等が知られており、それぞれの原理に対応した装置が市販されている。
【００８４】
本発明におけるセラミド含有粒子の粒径測定では、粒径範囲及び測定の容易さから、動的光散乱法を適用すること好ましい。
【００８５】
動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））等が挙げられる。本願では、ナノトラックＵＰＡを用いて平均粒径ｄ５０、体積平均粒径Ｍｖ、個数平均粒径Ｍｎを求めた。
【００８６】
一つの粉体の集合を仮定し、その粉体の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが1０％、５０％、９０％となる点の粒子径をそれぞれ１０％径、５０％径、９０％径(μｍ)とし、５０％径を平均粒径ｄ５０とする。一つの粉体の集団を仮定し、粒子径の小さい順から、 ｄ１、ｄ２、・・・・ｄｉ、・・・ｄｋの粒子径を持つ粒子がそれぞれｎ１、ｎ２、・・・・ｎｉ、・・・ｎｋ個あり、また粒子1個当りの表面積をａｉ、体積比率をｖｉとした場合に、以下の式から求めた平均径をＭｖとする。
【００８７】
【数１】
2011020089.tif 000006
【００８８】
粒子はすべて球形計算として求められた仮想の個数分布から求めた平均径をＭｎとする。
【００８９】
〔他の油成分〕
本発明のセラミド分散物は、水相に、セラミド含有粒子を分散させて油相として構成されるものであるが、油相中に前記した天然型セラミド等のセラミド類とは異なる油成分（本明細書においては、適宜、他の油成分と称する。）及び／又は溶媒を含有させて、該油成分及び／又は溶媒中に、天然型セラミドを含む油滴様の分散粒子が、天然型セラミド含有粒子として存在する形態を採ることもできる。なお、かかる形態を採る場合、本発明におけるセラミド含有粒子の平均粒径とは、セラミド含有粒子を含む油滴様の分散粒子の平均粒径を意味する。
【００９０】
（２）脂肪酸成分
本発明における脂肪酸成分は、（ａ）脂肪酸の炭素数が１２以上２０以下の脂肪酸及び（ｂ）脂肪酸塩の少なくとも一方である。このような脂肪酸成分であれば、セラミド類を含有する微細で且つ安定したなセラミド含有粒子を得ることができる。なお、本発明において、後述する「界面活性剤」には、この脂肪酸成分は含まれない。
【００９１】
（ａ）成分の脂肪酸としては脂肪酸の炭素数が１２以上２０以下であれば使用することが可能である。その中でラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等の常温もしくは分散時の温度で溶液状であることがより望ましい。炭素数１２以上１８以下の脂肪酸の例としてラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸等があげられる。（ａ）成分の脂肪酸は、油相成分としてセラミド分散物に含まれる。
【００９２】
（ｂ）成分の脂肪酸塩は、脂肪酸の融点に関わらず水性媒体に可溶形態であるため、混合工程における溶解性の観点からいずれの融点の脂肪酸から構成されたものであってもよく、また飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよい。脂肪酸塩を構成する塩としては、ナトリウム、カリウム等の金属塩や、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン等の塩基性アミノ酸塩、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン塩、が挙げられる。塩の種類は、用いられる脂肪酸の種類等により適宜選択されるが、溶解性及び分散液の安定性の観点から、ナトリウムなどの金属塩が好ましい。（ｂ）成分の脂肪酸塩は、水性媒体に可溶であるのでセラミド分散物の水相成分とすることができる。
【００９３】
本発明のセラミド分散物中の脂肪酸成分としては、炭素数が１２以上２０以下の脂肪酸であればよく、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、αリノレン酸、γリノレン酸等、及びこれらの塩を例示することができ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、常温もしくは分散時の温度で溶液状であることの観点から、本発明における脂肪酸成分としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ラウリン酸、ステアリル酸、イソステアリン酸、オレイン酸、γリノレン酸、αリノレン酸、リノール酸及びそれらの塩からなる群より選択された少なくとも１種であることが好ましく、オレイン酸であることが特に好ましい。
【００９４】
（３）多価アルコール
多価アルコールは、保湿機能や粘度調整機能等を有している。また、多価アルコールは、水と油脂成分との界面張力を低下させ、界面を広がりやすくし、微細で、かつ、安定な微粒子を形成しやすくする機能も有している。
【００９５】
以上より、セラミド分散物が多価アルコールを含有することは、セラミド分散物の分散粒子径をより微細化でき、かつ該粒子径が微細な粒子径の状態のまま長期に亘り安定して保持できるとの観点から好ましい。
【００９６】
また、多価アルコールの添加により、セラミド分散物の水分活性を下げることができ、微生物の繁殖を抑えることができる。
【００９７】
本発明に使用できる多価アルコールとしては、二価以上のアルコールであれば特に限定されず用いることができる。
【００９８】
多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、ネオペンチルグリコール、マルチトール、還元水あめ、蔗糖、ラクチトール、パラチニット、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、キシロース、グルコース、ラクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、イノシトール、ペンタエリスリトール、マルトトリオース、ソルビタン、トレハロース、澱粉分解糖、澱粉分解糖還元アルコール等が挙げられ、これらを、単独又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
【００９９】
（４）多糖類脂肪酸エステル
本発明のセラミド分散物は、多糖類脂肪酸エステルを含む。本発明のセラミド分散物のような乳化・分散物は、一般に、種々の機能を有する各成分を安定して処方するため、各種の有機塩又は無機塩の形態で処方することがある。このように有機塩又は無機塩が多くなるとこの塩により、白濁、凝集、沈澱、増粘、分離といった現象、いわゆる塩析が起こりやすくなるしやすくなる傾向があり、特に、透明性を重視した処方の場合には、このような塩析は透明性を損なうことがあるため、好ましくない。本発明のセラミド分散物は多糖類脂肪酸エステルを含有するので分散安定性に加えて、各種有機又は無機塩を配合する場合であっても、いわゆる塩析を良好に抑制することができる。
【０１００】
また、セラミド分散物の析出抑制といった分散物の経時安定性を向上させることも可能である。
【０１０１】
本発明における多糖類脂肪酸エステルにおいて、多糖類部分は、平均重合度が２以上１４０以下のグルコース又はフルクトースなどの糖単位で構成され、ショ糖などの二糖類、オリゴ糖、イヌリン（グルコースにフラクトースが２個から６０個程度直鎖状につながったもの）、デンプン、およびデキストリンなどの六糖以上の多糖類を挙げることができる。塩を加えることによりセラミド分散物が白濁、凝集、沈澱、増粘、分離といった現象の塩析の抑制効果の観点から、デキストリン、イヌリン又はこれらの組み合わせであることが好ましく、イヌリンであることが更に好ましい。イヌリンは、Ｄ−フルクトースを主要成分とするオリゴ糖であり、β−１，２結合したフラノイドフルクトースと、還元末端においてショ糖結合したα−Ｄ−グルコースを有する構造を示すフラノイドフルクトース単位は一般に２〜６０程度となる。
【０１０２】
多糖類とエステルを形成する脂肪酸部分は、塩による析出の抑制効果の観点から、１２以上１８以下の炭素数の脂肪酸であることが好ましく、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、エチルヘキサン酸、ベヘン酸、ベヘニン酸等を挙げることができる。
【０１０３】
このような多糖類脂肪酸エステルとしては、デキストリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、デンプン脂肪酸エステル、オリゴ糖脂肪酸エステル、イヌリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、イヌリン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステルが好ましい。イヌリン脂肪酸エステルとしては、オクタン酸イヌリン、デカン酸イヌリン、ラウリン酸イヌリン、ミリスチン酸イヌリン、ラウリルカルバミン酸エステル、パルミチン酸イヌリン、ステアリン酸イヌリン、アラキン酸イヌリン、ベヘン酸イヌリン、オレイン酸イヌリン、２−エチルへキサン酸イヌリン、イソミリスチン酸イヌリン、イソパルミチン酸イヌリン、イソステアリン酸イヌリン、イソオレイン酸イヌリンなどを挙げることができる。本発明の多糖類脂肪酸エステルとしては、セラミド分散物の安定性の観点から、ステアリン酸イヌリン、ラウリルカルバミン酸エステル、パルミチン酸デキストリン、パルミチン酸／オクタン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリンが好適であり、ラウリルカルバミン酸イヌリンが最も好ましい。
【０１０４】
ラウリルカルバミン酸イヌリンは、ＨＬＢ値が約８で、油性成分に対する溶解性は低いが、分散性は良好で、水に対する溶解性も低く、水相中で凝集する。そして水中油型エマルション中では、イヌリン骨格が水和化されることによって、ラウリルカルバミン酸イヌリンが分散粒子の表面に位置して立体的バリアを形成し、その立体的バリアによって、水相中で分散粒子を包囲したような乳化構造を形成する。
【０１０５】
（５）セラミド類の良溶媒
本発明のセラミド分散物は、セラミド類の良溶媒を更に含んでいてもよい。この良溶媒は、本明細書における「油成分」には包含されない。
【０１０６】
セラミド類の良溶媒は、例えば、セラミド類を２５℃において少なくとも０．１質量％以上溶解可能な常温で液状の溶媒であればよい。本発明において、良溶媒はセラミド類が０．１質量％以上溶解する油脂・溶媒であれば、いかなる物質でも構わない。
【０１０７】
本発明における良溶媒は、水溶性有機溶媒であることが好ましい。
【０１０８】
本発明における水溶性有機溶媒は、天然成分を含む油相として、後述する水性溶液との混合に用いられる。この水性有機溶媒は同時に、天然成分を抽出する抽出液の主成分である。即ち、本発明において天然成分は、水溶性有機溶媒を主成分とする抽出液へ抽出された状態で、水性溶液との混合に使用される。
【０１０９】
本発明に用いられる水溶性有機溶媒とは、水に対する２５℃での溶解度が１０質量％以上の有機溶媒を指す。水に対する溶解度はできあがった分散物の安定性の観点から３０質量％以上が好ましく、５０質量％以上が更に好ましい。
【０１１０】
水溶性有機溶媒は、単独で用いてもよく、複数の水溶性有機溶媒の混合溶媒でもよい。また、水との混合物として用いてもよい。水との混合物を用いる場合には、上記水溶性有機溶媒は、少なくとも５０容量％以上含まれていることが好ましく、７０容量％以上であることがより好ましい。
【０１１１】
水溶性有機溶媒は、セラミド分散物の製造方法で、油相成分を混合して油相を調製するために好ましく用いられ、水相との混合後には除去されることが好ましい。
【０１１２】
このような水溶性有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、酢酸メチル、アセト酢酸メチル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシド、エチレングリコール、１，３ブタンジオール、１，４ブタンジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等及びそれらの混合物を挙げられる。これらの中でも、食品への用途に限定した場合、エタノール、プロピレングリコール、又はアセトンが好ましく、エタノール、又はエタノールと水との混合液が特に好ましい。
【０１１３】
以上、本発明の流体の混合方法、微粒子の製造方法、及び微粒子について詳細に説明したが、本発明は、上記実施形態に限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変更を行なってもよい。
【実施例】
【０１１４】
以下、本発明の具体的実施例を挙げ、本発明を、より詳細に説明する。図４に示すマイクロリアクター３０を使用して２種類の流体を混合して、微粒子の製造を行なった。
【０１１５】
下記油相液１に記載の各成分を室温にて約３０分間攪拌し、油相液１を調製した。また下記水相液２は、純水にラウリルカルバミン酸イヌリン（ＩＮＵＴＥＣ  ＳＰ１：日本シイベルヘグナー社製。以下同じ）を加えて約５０℃に加温し、充分に攪拌溶解した後、残りの成分を加えて混合し、液温を３０℃に調整した。
【０１１６】
＜油相液１組成＞
セラミド３Ｂ〔天然型セラミド、具体例１−１１〕            ０．９００部
セラミド６〔天然型セラミド、具体例１−７〕                １．１００部
オレイン酸                                                ０．２００部
エタノール〔水溶性有機溶媒〕                            ９７．８００部
＜水相液１組成＞
純水                                                    ９６．８６０部
ラウリルカルバミン酸イヌリン                              ０．２９０部
グリセリン                                                １．４３０部
１，３−ブタンジオール                                    １．４３０部
０．１モル水酸化ナトリウム                                      適量
（最終のセラミド分散物のｐＨ＝７．４）
得られた油相液１（油相）と水相液１（水相）を、１：７の比率（質量比）で、マイクロリアクターを用いて混合して、セラミド分散液１を得た。なお、マイクロリアクターの使用条件は、下記のとおりである。
【０１１７】
−流量比−
油相と水相を１：７の比率で送液した。
【０１１８】
（実施例１）
第１流路幅１００μｍ深さ２００μｍ、流路本数５本、第２流路幅７００μｍ深さ２００μm流路本数５本、合流部相当直径φ１．３４ｍｍ深さ２００μm、出口直径φ０．８ｍｍ、混合領域０．２８ｍｍ3のマイクロリアクターを用いて８０ｍｌ／ｍｉｎ〜９６０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、３２０ｍｌ／ｍｉｎ（第１液４０ｍｌ／ｍｉｎ：第２液２８０ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の１．９×１０４倍）で動圧１９９ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝３．７ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ=１．１８となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１１９】
（実施例２）
第１流路幅１５０μｍ深さ２００μｍ、流路本数３本、第２流路幅６００μｍ深さ２００μｍ流路本数３本、合流部相当直径φ０．８ｍｍ深さ２００μm、出口直径φ０．８ｍｍ、混合領域０．１０ｍｍ3のマイクロリアクターを用いて８０ｍｌ／ｍｉｎ〜４００ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、２００ｍｌ／ｍｉｎ（第１液２５ｍｌ/ｍｉｎ：第２液１７５ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の３．３×１０４倍）で動圧１２４ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝４．７ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ=１．２９となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１２０】
（実施例３）
第１流路幅１００μｍ深さ４００μｍ、流路本数３本、第２流路幅４００μｍ深さ４００μｍ流路本数３本、合流部相当直径φ０．８ｍｍ深さ４００μm、出口直径φ０．８ｍｍ、混合領域０．２０ｍｍ3のマイクロリアクターを用いて８０ｍｌ／ｍｉｎ〜４００ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、２４０ｍｌ／ｍｉｎ（第１液３０ｍｌ／ｍｉｎ：第２液２１０ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の２．０×１０４倍）で動圧１００ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝３．１ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ＝１．２３となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１２１】
（実施例４）
第１流路幅４００μｍ深さ４００μｍ、流路本数３本、第２流路幅４００μｍ深さ４００μｍ流路本数３本、合流部相当直径φ０．８ｍｍ深さ４００μm、出口直径φ０．８ｍｍ、混合領域０．２０ｍｍ3のマイクロリアクターを用いて１６０ｍｌ／ｍｉｎ〜４８０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、３２０ｍｌ／ｍｉｎ（第１液４０ｍｌ／ｍｉｎ：第２液２８０ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の２．７×１０４倍）で動圧１４４ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝３．９ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ＝１．２６となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１２２】
（実施例５）
第１流路幅２００μｍ深さ２００μｍ、流路本数３本、第２流路幅２００μｍ深さ２００μｍ流路本数３本、合流部相当直径φ０．４ｍｍ深さ２００μｍ、出口直径φ０．４ｍｍ、混合領域０．０２５ｍｍ3のマイクロリアクターを用いて４０ｍｌ／ｍｉｎ〜１２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、８０ｍｌ／ｍｉｎ（第１液１０ｍｌ／ｍｉｎ：第２液７０ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の５．３×１０４倍）で動圧１４４ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝３．７ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ＝１．２１となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１２３】
（実施例６）
第１流路幅１００μｍ深さ１００μｍ、流路本数５本、第２流路幅１００μｍ深さ１００μｍ流路本数５本、合流部相当直径φ０．３４ｍｍ深さ１００μｍ、出口直径φ０．３４ｍｍ、混合領域０．００９ｍｍ3のマイクロリアクターを用いて８ｍｌ／ｍｉｎ〜４０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、２４ｍｌ／ｍｉｎ（第１液３ｍｌ／ｍｉｎ：第２液２１ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の４．４×１０４倍）で動圧１２４ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝３．８ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ＝１．２６となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１２４】
（実施例７）
第１流直径３００μｍ流路本数１本、第２流路直径３００μｍ流路本数１本、混合領域０．０２３ｍｍ3のＴ字リアクターを用いて２０ｍｌ／ｍｉｎ〜２００ｍｌ／ｍｉｎの流量で送液した。その結果、８０ｍｌ／ｍｉｎ（第１液１０ｍｌ／ｍｉｎ：第２液７０ｍｌ／ｍｉｎ＝１：７）（混合領域の５．６×１０４倍）で動圧１３８ｋＰａに達し、粒径ｄ５０＝３．９ｎｍ、分布Ｍｖ／Ｍｎ＝１．１９となった。またこの流量以上では、粒径ｄ５０は５ｎｍ以下、分布Ｍｖ／Ｍｎは１．３以下となった。
【０１２５】
図９（Ａ）及び（Ｂ）は、実施例１〜７に関して、合計動圧（横軸）と粒径ｄ５０（縦軸）との関係を示すグラフである。図９（Ａ）では、合計動圧の最大値を１８００ｋＰａとし、実施例１〜７の粒径ｄ５０をプロットした。図９（Ｂ）は、図９（Ａ）において、横軸の最大値を４００ｋＰａとして表示したものである。
【０１２６】
図９に示すように、合計動圧が１０から１００ｋＰａ前後までの範囲である場合、粒径ｄ５０は合計動圧に応じて変化している。つまり、合計動圧を制御することによって、粒径ｄ５０を制御することができる。
【０１２７】
一方、合計動圧が１００ｋＰａ前後を超える範囲では、合計動圧に関係なく粒径ｄ５０は５ｎｍ前後である。粒径ｄ５０が５ｎｍ程度の微粒子を得るためには、合計動圧が１００ｋＰａ前後を超えることが望ましい。この場合、合計動圧を１００ｋＰａに近い値にすることが望ましい。合計動圧が大きいほど、圧力損失が大きくなり必要以上にエネルギーを消費するからである。
【０１２８】
図１０（Ａ）及び（Ｂ）は、実施例１〜７に関して、合計動圧（横軸）と分布Ｍｖ／Ｍｎ（縦軸）との関係を示すグラフである。図１０（Ａ）では、合計動圧の最大値を１８００ｋＰａとし、実施例１〜７の分布Ｍｖ／Ｍｎをプロットした。図１０（Ｂ）は、図１０（Ａ）において、横軸の最大値を４００ｋＰａとして表示したものである。なお、分布Ｍｖ／Ｍｎ（体積平均粒子径／個数平均粒子径）は、単分散性を示す指標であり、１に近いほど単分散性に優れることを示す。
【０１２９】
図１０に示すように、合計動圧が０から２００ｋＰａ前後までの範囲である場合、分布Ｍｖ／Ｍｎは合計動圧に応じて変化している。つまり、合計動圧を制御することによって、分布Ｍｖ／Ｍｎを制御することができる。
【０１３０】
一方、合計動圧が２００ｋＰａ前後を超える範囲では、合計動圧に関係なく分布Ｍｖ／Ｍｎは１．２前後である。分布Ｍｖ／Ｍｎが１．２前後の微粒子を得るためには、合計動圧が２００ｋＰａ前後を超えることが望ましい。この場合、合計動圧を１５０ｋＰａに近い値にすることが望ましい。合計動圧が大きいほど、圧力損失が大きくなり必要以上にエネルギーを消費するからである。
【符号の説明】
【０１３１】
１０、３０…マイクロリアクター、１２、１４…供給流路、１２Ａ、１２Ｂ…分割供給流路、１６…マイクロ流路、１８、４６、６４、７４…混合領域、３２、…供給ブロック、３４、…合流ブロック、３６、…反応ブロック、３８…外側環状溝、４０…内側環状溝、４２、４４…貫通孔、４８…長尺放射状溝、５０…短尺放射状溝、５２、５４…貫通孔、５８…貫通孔（マイクロ流路１６）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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