(57)【要約】【課題】  消化管に存在する薬物代謝酵素や、薬物トランスポーターによる医薬の吸収性低下を回避し、医薬の生体内利用性を高める技術を提供すること。【解決手段】  メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を有効成分として含有する医薬の経口吸収改善剤並びに上記リグナン系化合物と、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａの基質となる医薬、薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃの基質となる医薬または薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質となる医薬とを含有する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を有効成分として含有する医薬の経口吸収改善剤。
【請求項２】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物がセサミン、セサモリン、アサリニンまたはヒノキニンである請求項第１項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項３】
経口吸収を改善される医薬が、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａの基質となるものである請求項第１項または第２項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項４】
経口吸収を改善される医薬が、薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃの基質となるものである請求項第１項または第２項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項５】
経口吸収を改善される医薬が、薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質となるものである請求項第１項または第２項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項６】
経口吸収を改善される医薬が、小腸において吸収されるものである請求項第１項ないし第５項の何れかの項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項７】
経口吸収を改善される医薬が、サイクロスポリン、アミオダロン、エリスロマイシン、エトポシド、リドカイン、ロバスタチン、ミダゾラム、オメプラゾール、タクロリムス、タキソール、ベラパミル、プロプラノロール、イミプラミン、アミオダロン、セファゾリン、ジルチアゼム、フルフェナジン、モルヒネ、ニカルジピン、プラゾシン、トポテカン、インディナビル、ドンペリドン、デキサメタゾン、ジゴキシンまたはロサルタンから選ばれたものである請求項第１項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項８】
１人１回当たり、メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物として１００ｍｇから５００ｍｇ投与するものである請求項第１項、第３項ないし第７項記載の医薬の経口吸収改善剤。
【請求項９】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物と、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａの基質となる医薬とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物と、薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃの基質となる医薬とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物と、薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質となる医薬とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物が、セサミン、セサモリン、アサリニンまたはヒノキニンである請求項第９項ないし第１１項の何れかの項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬１重量部に対し、メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を１から２０重量部含有する請求項第９項ないし第１１項の何れかの項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬が、小腸において吸収されるものである請求項第９項ないし第１３項の何れかの項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬が、サイクロスポリン、アミオダロン、エリスロマイシン、エトポシド、リドカイン、ロバスタチン、ミダゾラム、オメプラゾール、タクロリムス、タキソール、ベラパミル、プロプラノロール、イミプラミン、アミオダロン、セファゾリン、ジルチアゼム、フルフェナジン、モルヒネ、ニカルジピン、プラゾシン、トポテカン、インディナビル、ドンペリドン、デキサメタゾン、ジゴキシンまたはロサルタンから選ばれたものである請求項第９項ないし第１４項の何れかの項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の経口吸収改善剤およびこれを利用する医薬組成物に関し、更に詳細には、小腸等の消化管に存在する薬物代謝酵素や、薬物トランスポーターの作用を阻害し、医薬の吸収を向上させる経口吸収改善剤およびこれを利用する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、医薬の持つ薬理作用を十分に発揮させるため、医薬の生体内利用性（バイオアベイラビリティ）を向上させる技術の開発が行われている。例えば、塩や複合体を形成させたり、包接化合物やミセルを利用して医薬を可溶化させる技術や、種々の高分子化合物を利用する医薬の徐放化や腸溶化の技術、あるいは、医薬のプロドラッグ化が研究されている。
【０００３】
しかしながら、これらの技術は、医薬側の物理化学的性質を変更し、医薬の溶解性あるいは消化管膜透過性を改善するものであるため、医薬によっては十分に生体内利用性の向上につながらない場合もあった。
【０００４】
すなわち、小腸等の消化管には薬物代謝酵素や、薬物トランスポーターが存在するが、これらにより吸収性を低下させられる医薬の場合は、上記の技術によっても十分な吸収の向上は得られないという問題があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って本発明は、消化管に存在する薬物代謝酵素や、薬物トランスポーターによる医薬の吸収性低下を回避する技術の提供をその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、医薬を経口投与する際に特定のリグナンも投与すれば、消化管中の薬物代謝酵素や、薬物トランスポーターの作用を阻害することができ、医薬の高い生体内利用性が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を有効成分として含有する医薬の経口吸収改善剤を提供するものである。
【０００８】
また本発明は、上記リグナン系化合物と、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａの基質となる医薬とを含有することを特徴とする医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
更に本発明は、上記リグナン系化合物と、薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃの基質となる医薬とを含有することを特徴とする医薬組成物を提供するものである。
【００１０】
更にまた本発明は、上記リグナン系化合物と、薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質となる医薬とを含有することを特徴とする医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明リグナン系化合物は、例えば、ゴマ等の天然物中に含まれる安全性の高いリグナンであり、小腸や肝臓に存在する薬物代謝酵素と薬物トランスポーターを同時に阻害するものである。従って、これを有効成分とする経口吸収改善剤は、これを医薬と共に経口投与することにより、高い生体内利用性を得ることができると共に安全性の問題が生じないものである。
【００１２】
また、本発明リグナン系化合物と医薬を組み合わせた医薬組成物は、１度の投与で医薬の高い生体内利用性を得ることができるので、より便利である。
【００１３】
特に本発明は、従来、小腸で代謝されるため経口投与が困難であった医薬に利用すれば、経口投与が可能となるという点で利用性が高く、また、薬効を奏させる量を投与すると副作用が発現するような医薬では、その使用量を減らすことが可能であるので安全性を高めることができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】アサリニンについて、その濃度と種々の薬物代謝酵素の阻害作用の関係を示す図面である。
【図２】セサミンについて、その濃度と種々の薬物代謝酵素の阻害作用の関係を示す図面である。
【図３】ヒノキニンについて、その濃度と種々の薬物代謝酵素の阻害作用の関係を示す図面である。
【図４】ジゴキシンの経細胞輸送活性に対するセサミンの影響を示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の医薬の経口吸収改善剤（以下、「吸収改善剤」という）において、有効成分として用いられるメチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物（以下、「本発明リグナン系化合物という」という）とは、その構造中に少なくとも一つのメチレンジオキシフェニル基を有するリグナンである。本発明リグナン系化合物の具体的は例としては、セサミン、セサモリン、アサリニン、ヒノキニン等が挙げられる。
【００１６】
このうち、セサミン、セサモリンおよびアサリニンは、ゴマ中に含まれるリグナンであり、それぞれ次の構造式を有するものである。この構造式から理解されるように、セサミンとアサリニンは光学異性の関係にある化合物である。
【００１７】
【化１】
2011231127.tif 000002
【００１８】
また、ヒノキニンは、ヒノキの心材および樹脂中に含まれるリグナンであり、次の構造式を有するものである。
【００１９】
【化２】
2011231127.tif 000003
【００２０】
以上の化合物は、その式から明らかなように、いずれも構造中に２つのメチレンジオキシフェニル基を有するものである。
【００２１】
本発明リグナン系化合物としては、上記の化合物を好ましく使用することができるが、これのみに限られないことはいうまでもない。
【００２２】
上記本発明リグナン系化合物を用いて本発明の吸収改善剤を製造するには、常法に従って、リグナン系化合物と薬学的に許容される担体と組合せ、経口剤の形態とすればよい。
【００２３】
この吸収改善剤における本発明リグナン系化合物の配合量は特に制約されないが、一般的には、大人１人１回の投与あたり１０ｍｇから２０００ｍｇ程度、好ましくは、１００ｍｇから５００ｍｇ程度となるような製剤に調製すれば良い。
【００２４】
また、この吸収改善剤の剤型としても、経口投与可能なものであれば特に制約はなく、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固型剤や、種々の液剤とすることができる。
【００２５】
本発明の吸収改善剤と組み合わせることにより、生体内利用性を向上させることのできる医薬としては、小腸において吸収される医薬を挙げることができる。特に、本発明リグナン系化合物は、薬物代謝酵素ＣＹＰ３ＡやＣＹＰ２Ｃ、あるいは薬物トランスポーターＰ糖蛋白を阻害するので、これらの基質となる医薬と組み合わせたときに優れた生体内利用性向上作用を得ることができる。
【００２６】
本発明の吸収改善剤と組合せ特に優れた効果が得られる医薬の具体例としては、サイクロスポリン、アミオダロン、エリスロマイシン、エトポシド、リドカイン、ロバスタチン、ミダゾラム、オメプラゾール、タクロリムス、タキソール、ベラパミル等のＣＹＰ３Ａの基質となる医薬、オメプラゾール、プロプラノロール、イミプラミン等のＣＹＰ２Ｃの基質となる医薬、アミオダロン、セファゾリン、ジルチアゼム、フルフェナジン、モルヒネ、ニカルジピン、プラゾシン、トポテカン、インディナビル、ドンペリドン、デキサメタゾン、ジゴキシン、ロサルタン等のトランスポーターＰ糖蛋白の基質となる医薬が挙げられる。
【００２７】
一方、本発明の医薬組成物は、本発明リグナン系化合物と、ＣＹＰ３Ａの基質となる医薬、ＣＹＰ２Ｃの基質となる医薬もしくは薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質となる医薬とを組み合わせることにより調製される。
【００２８】
この医薬組成物において使用される本発明リグナン系化合物や、ＣＹＰ３Ａの基質となる医薬、ＣＹＰ２Ｃの基質となる医薬もしくは薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質となる医薬は前記したとおりである。
【００２９】
上記医薬と本発明リグナン系化合物の配合比は、使用する成分によっても相違するが、一般には１：０.５から１００程度であり、好ましくは、１：１から２０程度である。
【００３０】
また、本発明リグナン系化合物と上記医薬の組合せに当たっては、公知の担体や、その他必要な医薬添加物を使用することもできる。更に、本発明の医薬組成物の形態としても、経口投与に適するものであれば、固型剤や液剤等任意の形態とすることができる。
【００３１】
かくして得られる医薬組成物は、１度の服用により医薬と吸収組成物を摂取することができるので、治療上便利である。
【００３２】
[作用]
生体内に存在する代謝酵素は、外来物質を他の物質に変換・分解する作用を有するものであり、トランスポーターは、外来物質が体内に入ることを制御する機能を有するものである。これらの作用は、外来物質の生体内への侵入が防御される。
【００３３】
このように、代謝分解酵素やトランスポーターは生体防御という重要な役目を担っているが、逆に薬物を投与した場合も、これらが機能し、薬物の吸収を阻害することとなる。
【００３４】
特に、経口で投与する医薬が多いが、これらは、小腸に存在する薬物代謝酵素や肝臓に存在する薬物代謝酵素により代謝されたり、薬物トランスポーターにより腸管壁からの吸収が阻害されるため、体内での利用率が低いという問題があった。
【００３５】
本発明で使用する本発明リグナン系化合物は、小腸に存在する薬物代謝酵素（主にＣＹＰ３Ａ）や肝臓に存在する薬物代謝酵素（主にＣＹＰ２Ｃ）と薬物トランスポーターを同時に阻害するという特徴を有するものであり、医薬と共に経口投与されることにより、医薬の吸収を阻害するこれらの作用を抑制し、結果的に経口投与による高い生体内利用性を得ることができるものである。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
【００３７】
実  施  例  １
生体内吸収性試験：
医薬としてジゴキシンを用い、セサミン併用による生体内吸収性を調べた。実験動物としては、１群３匹のＣｒｊ系雄性ラット（７週齢）を用い、試験組成物は、ジゴキシンおよびセサミンを０.５w/vカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁させ、それらの投与量がそれぞれ０.２ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇとなるように調製し用いた。
【００３８】
ラットは、各試験組成物の投与１６時間から絶食させ、各試験組成物を経口ゾンデつきシリンジを用いて胃内に投与した。
【００３９】
ラット尾静脈から経時的に採血し、血漿中のジゴキシン濃度を測定した。なお、対照としては、ジゴキシンのみのものを用いた。この結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2011231127.tif 000004
【００４１】
実  施  例  ２
薬物代謝酵素阻害試験：
常法に従い、本発明リグナン系化合物について、種々の薬物代謝酵素の阻害作用を調べた。本発明リグナン系化合物としては、アサリニン、セサミンおよびヒノキニンを用い、それらの濃度は、０.５、１、２、４、８、１６、３２および６４μｍｏｌ／Ｌとした。また、薬物代謝酵素としては、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９*１、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６*１、ＣＹＰ２Ｅ１およびＣＹＰ３Ａ４を用い、それぞれの酵素活性測定のための条件は表２の通りとした。この結果を図１から図３に示す。
【００４２】
【表２】
2011231127.tif 000005
【００４３】
この図に示されるように、アサリニン、セサミンおよびヒノキニンは、何れも用量依存的にＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を阻害した。また、アサリニンは、ＣＹＰ２Ｃ９*１をも、セサミンはＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｃ９*１をも、ヒノキニンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９*１およびＣＹＰ２Ｄ６*１をもそれぞれ阻害した。
【００４４】
実  施  例  ３
薬物透過性試験：
ヒト大腸癌由来のＣａｃｏ−２細胞を用いて、ジゴキシンの経細胞輸送活性に対するセサミンの影響を調べた。まず、Ｃａｃｏ−２細胞を７５ｃｍ2のフラスコを用いて培養し、４〜５日ごとに継代した。次いで、Ｆａｌｃｏｎ製カルチャーインサートを用い、ＤＭＥＭ培地にＣａｃｏ−２細胞を３×１０4細胞／インサートの密度で播種した後、ＣＯ2インキュベーター（３７℃、ＣＯ2  ０.５％）中で２１日間培養し、単層膜を調製した。この培養の間、培地交換を２〜３日おきに行った。
【００４５】
単層膜が形成された後、カルチャーインサートおよびプレート中の培地を吸引除去し、各濃度のセサミンを含むＨＢＳＳに置換した後、３７℃で１時間プレインキュベートした。ａｐｉｃａｌ（細胞の頂上側；２５０μｌ）またはｂａｓａｌ（細胞の基底側；９５０μｌ）の何れか一方を、各濃度のセサミンを含む3Ｈ−ジゴキシン（５０ｎｍｏｌ／Ｌ）のＨＢＳＳ溶液で置換し、３７℃でインキュベーションした。
【００４６】
１時間経過後、3Ｈ−ジゴキシンを作用させていない側からＨＢＳＳを５０μｌを採取し、シンチレーター（HINONIC-FLUOR；パッカード社製）を１０ｍｌ加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能量を測定し、この放射線量から3Ｈ−ジゴキシン量を測定した。
【００４７】
このようにして測定した3Ｈ−ジゴキシン量から、下式に従い、ａｐｉｃａｌからｂａｓａｌ方向（Ａ  ｔｏ  Ｂ）およびｂａｓａｌからａｐｉｃａｌ方向（Ｂ  ｔｏ  Ａ）の3Ｈ−ジゴキシンの透過係数を求めた。この結果を図４に示す。
【００４８】
[式１]
2011231127.tif 000006
【００４９】
この結果から明らかなように、セサミンの濃度依存的にジゴキシンのＡ to Ｂの透過係数は、Ｂ to Ａの透過係数に近づいて行くことが示された。このことから、Ｐ糖蛋白はセサミンにより阻害されることが示された。
以    上
【図１】
2011231127.tif 000007
【図２】
2011231127.tif 000008
【図３】
2011231127.tif 000009
【図４】
2011231127.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月26日(2011.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含むことを特徴とする薬物透過性試験方法。
ａ）Ｃａｃｏ−２細胞を培養して容器に細胞単層膜を形成する工程
ｂ）前記細胞単層膜の頂上側（Ａ）または基底側（Ｂ）の何れか一方をメチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物および医薬を含む溶液で置換して細胞に医薬を作用させ、当該医薬を作用させていない側の医薬の濃度を測定する工程
ｃ）ｂ）の工程において置換していない他方について、前記リグナン系化合物および医薬を含む溶液で置換して細胞に医薬を作用させ、当該医薬を作用させていない側の医薬の濃度を測定する工程
ｄ）医薬のＡからＢへの透過係数およびＢからＡへの透過係数を算出する工程
ｅ）ｄ）で得られた両透過係数を比較する工程
【請求項２】
以下の工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の薬物透過性試験方法。
ｆ）両透過係数を比較し、前記リグナン系化合物濃度が低濃度の場合の当該係数の差よりも高濃度の場合の係数の差が小さい場合に、当該リグナン系化合物が薬物トランスポーターＰ糖蛋白を阻害し、当該医薬が薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質であると判断する工程
【請求項３】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物がセサミン、セサモリン、アサリニンまたはヒノキニンからなる群から選ばれる１以上である請求項１または２に記載の薬物透過性試験方法。
【請求項４】
以下の工程を含むことを特徴とする薬物の生体吸収性試験方法。
１）医薬のみあるいは当該医薬およびメチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を非ヒト動物に経口投与する工程
２）非ヒト動物から血液を採取し、前記医薬の濃度を測定する工程
３）医薬のみを投与した場合と当該医薬およびメチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を投与した場合の前記測定された濃度を比較する工程
【請求項５】
以下の工程をさらに含むことを特徴とする請求項４に記載の薬物の生体吸収性試験方法。
４）両濃度を比較し、医薬のみを投与した場合よりも当該医薬およびメチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物を投与した場合の方が医薬の濃度が高い場合に、当該リグナン系化合物が薬物トランスポーターＰ糖蛋白を阻害し、当該医薬が薬物トランスポーターＰ糖蛋白の基質であると判断する工程
【請求項６】
メチレンジオキシフェニル基を有するリグナン系化合物がセサミン、セサモリン、アサリニンまたはヒノキニンからなる群から選ばれる１以上である請求項４または５に記載の薬物生体吸収性試験方法。