(57)【要約】      （修正有）【課題】心臓不整脈を治療するためのＥＲＧチャネル開口薬の提供。【解決手段】ＥＲＧチャネル活性化化合物が、式ＩＶのベンズアミド誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、又は薬剤として許容されるその塩である、薬剤組成物。2011052004.tif 000008［式ＩＶ中、Ａは、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている単環式炭素環又は単環式複素環基を表し、単環式炭素環基は、５員及び６員単環式炭素環基であり、「単環式複素環基」は、その環構造に窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する５及び６員単環式複素環基。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＲＧチャネルを活性化する化合物を含む、ヒトを含む哺乳動物の心臓の律動異常を治療、予防、又は緩和するための薬剤組成物であって、
該ＥＲＧチャネル活性化化合物が、式ＩＶ：
【化１】
2011052004.tif 000007
［式ＩＶ中、
Ａは、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている単環式炭素環又は単環式複素環基を表し、
Ｘは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、テトラゾリル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、又は１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、フェニル、及び／又はアニリノ（このフェニル又はアニリノは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、
「単環式炭素環基」は、５員及び６員単環式炭素環基であり、「単環式複素環基」は、その環構造に窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する５及び６員単環式複素環基であり、「アルキル」はＣ１〜１８アルキルであり、「アルコキシ」はＣ１〜１８アルキル−Ｏ−で表される基であり、「アルコキシ−カルボニル」は、Ｃ１〜１８アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−で表される基であり、「アルコキシ−カルボニル−アルキル」は、Ｃ１〜１８アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１〜１８アルキル−で表される基であり、「アルコキシ−カルボニル−アルケニル」は、Ｃ１〜１８アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１〜１８アルケニル−で表される基であり、チオアルコキシ基は、Ｃ１〜１８アルキル−Ｓ−で表される基であり、「ハロアルキル」は、ハロゲンで１回又は複数回置換されているＣ１〜１８アルキルであり、「アシル」は、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）又はＣ１〜１８アルキル−ＣＯ−で表される基である］
のベンズアミド誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、又は薬剤として許容されるその塩である、薬剤組成物。
【請求項２】
Ａが、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されているフェニル又はピリジニルを表す、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
Ｘが、ヒドロキシ、カルボキシ、又はテトラゾリルを表す、請求項１又は２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、及び／又はアルコキシ−カルボニル、フェニル、及び／又はアニリノ（このフェニル又はアニリノは、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＦ３、フェニル、及び／又はアニリノを表し、このフェニル及びアニリノは、ハロ及び／又はＣＦ３で任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、及び／又はＣＦ３を表す、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記ベンズアミド誘導体が、
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
又は薬剤として許容されるこれらの塩である、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記心臓の律動異常が、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、頻拍性不整脈、心房性頻拍性不整脈、心室性頻拍性不整脈、徐脈型不整脈である請求項１から６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記心臓の律動異常が、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症、又は心不全に起因する請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記心臓疾患、障害、又は状態が、心臓不整脈、心房性細動、及び／又は心室性頻拍性不整脈である請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記ＥＲＧチャネルが、ヒトＥＲＧ１（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル、ＨＥＲＧ１チャネル）、マウス（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＥＲＧ１チャネル、ラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）ＥＲＧ１チャネル、昆虫（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ＥＲＧ１チャネル、イヌ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）ＥＲＧ１チャネル、又はウマ（Ｅｑｕｕｓ  ｃａｂａｌｌｕｓ）ＥＲＧ１チャネルである請求項１から９のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、ＫＣＮＥ１、及び／又はＫＣＮＥ２、及び／又は他のアクセサリータンパク質と複合体を形成するＥＲＧチャネルを選択的に活性化することができる請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、ＫＣＮＥ１及び／又はＫＣＮＥ２と複合体を形成するＨＥＲＧ１チャネルを選択的に活性化することができる請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓不整脈を治療するためのＥＲＧチャネル開口薬（ＥＲＧ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒｓ）の使用、及びそのような治療のための特定の化合物の使用に関する。別の態様において、本発明は、ＥＲＧチャネル開口薬として有用な新規な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心臓は筋肉であり、この筋肉は毎秒１〜３回収縮することによって血液循環に血液を送り込む。心拍は、個々の心臓筋肉細胞（心筋細胞）の同時収縮によって起こる。細胞収縮の同期は電気的心刺激（心臓活動電位）に支配され、この電気的心刺激は洞房結節（ｓｉｎｅ  ｎｏｄｅ）のペースメーカー細胞で発生し、特定の伝導系を経て迅速に心臓全体に拡がる。
【０００３】
電気的心刺激の発生及び伝達における障害は、疾患、薬物治療、又は電気的不平衡の結果として起こることがある。電気的心刺激のそのような障害は、不整脈又は律動異常と呼ばれ、不安、塞栓、失神、又は突然死に至る可能性がある。
【０００４】
イオンチャネルと呼ばれる一群のタンパク質は、細胞膜を貫通して電流を伝えることができるため、分子レベルでは、これらが心臓における電気的事象の根底をなす。このため、様々なタイプのイオンチャネルが、心臓活動電位の発生及び伝達、自律神経系による心拍数の調節、並びに個々の心臓細胞における収縮過程に役立っている。したがって、それらの様々なタイプのイオンチャネルは、抗不整脈心臓薬の良好な標的であり、市販されている多くの抗不整脈薬は、イオンチャネルとの相互作用により効果を発揮する。
【０００５】
心臓活動電位の終止に関与するイオンチャネルの１つは、ヒトＥＲＧ１チャネル（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル、ＨＥＲＧ１チャネル）であり、これはカリウムイオンの透過に選択性である。薬剤又は遺伝的機能不全に起因するこのチャネルの遮断は、不整脈に至ることがある。
【０００６】
いくつかの薬剤がＥＲＧチャネルを遮断することが示されており、それらには抗精神病薬、抗うつ剤、抗ヒスタミン薬、及び抗生剤のような多様な化合物が含まれる。これらの薬剤のいくつかは、催不整脈作用（ｐｒｏ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）のために、ここ数年の間に販売が中止されているか、又は処方薬とされている（ｐｕｔ  ｏｎ  ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）。ＨＥＲＧ１チャネルの薬理学的遮断は、活動電位の再分極及び静止期における心臓活動電位の延長及びカリウムコンダクタンスの低下をもたらす。延長された活動電位は、Ｑ波とＴ波との距離の増大としてＥＣＧに反映され、この状態は後天性ＱＴ延長症候群と呼ばれる。ＨＥＲＧ１遮断薬による治療を受けている患者は、トルサードドポワントと呼ばれる重篤な心室性頻拍性不整脈を発症することがあり、これは最終的に失神、任意に心停止に至る可能性がある。
【０００７】
ＨＥＲＧ１チャネルは、遺伝性ＱＴ延長症候群を起こすいくつかの遺伝子変異の標的である。これらの患者はまたトルサードドポワント型の重篤な不整脈、並びに徐脈型不整脈を含む他の不整脈を発症する。これらの患者は、現在、多くの場合β−アドレナリン受容体遮断薬、又は任意に心臓内除細動器（ＩＣＤ）を備えたペースメーカーによる治療を受けている。
【０００８】
現存する市販の抗不整脈薬のほとんどは、それらの分子標的が知られる前に開発された。しかしながら、それらの薬剤の多くは、後に分子標的がイオンチャネルであることが示された。
【０００９】
抗不整脈薬は通常４つの主なクラスに分類される。
【００１０】
クラス１化合物はすべて、心臓電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する。一部のクラス１化合物は、心臓活動電位に影響を及ぼす追加的な作用を有し、これはさらに３つのサブクラスに再分類される根拠となる。
【００１１】
クラス１Ａ化合物は、キニジン又はジソピラミドなどのナトリウムチャネル遮断薬であり、活動電位を延長する。
【００１２】
クラス１Ｂ化合物は、リドカイン、メキシレチン、又はフェニトインなどのナトリウムチャネル遮断薬であり、活動電位を短縮する。
【００１３】
クラス１Ｃ化合物は、フレカイニド又はプロパフェノンなどのナトリウムチャネル遮断薬であり、活動電位持続時間を変えない。
【００１４】
クラス１化合物は、開口状態又は不活性状態でナトリウムチャネルと相互作用し、閉鎖状態（拡張期）でチャネルから解離する。それらが頻度依存性チャネル遮断（ａ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ-ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋ）を示すかどうかは解離速度によって決まる。一部のクラス１化合物はさらに、ナトリウムチャネル遮断作用に加えて、カリウム又はカルシウム透過性チャネルのサブタイプを遮断する。
【００１５】
クラス２化合物は、β−アドレナリン受容体遮断薬であり、アテノロール、メトプロロール、チモロール、又はプロプラノロールのような薬剤を含む。β−アドレナリン受容体遮断薬は、心臓β１受容体に選択性であるか、又はβ１及びβ２受容体に親和性を有し得る。これらの一部の化合物は、内因性β刺激作用も有する。
【００１６】
クラス３化合物は、アミオダロンなどのカリウムチャネル遮断薬であり、カリウムチャネルの遮断を通じて活動電位の再分極を遅延することにより活性電位を延長する。クラス３化合物は、おそらくは低減されたカリウム電流の不安的化作用のために、多くの患者において効果の不足を示し、さらには催不整脈性である可能性もある。
【００１７】
クラス４化合物は、ベラパミルなどのＬ型カルシウムチャネル遮断薬である。
【００１８】
これらの４つのクラスに分類した化合物に加えて、ジゴキシン及びアデノシンも不整脈の治療における使用が見出されている。
【００１９】
ＷＯ９６／２８５３７は、ＱＴ延長遺伝子、及びＱＴ延長症候群発生の診断又は予防方法を記載している。ＷＯ００／０６７７２は、ＨＥＲＧ１、ＱＴ延長症候群遺伝子の突然変異及びゲノム構造を記載している。ＷＯ０２／４２４１７は、新しいヒトＥＲＧ（ＨＥＲＧ２）チャネルを記載している。ＷＯ０２／４２７３５は、ＨＥＲＧチャネル阻害剤を同定する方法を記載している。しかしながら、心臓不整脈を治療するためのＨＥＲＧ１チャネル開口薬の使用はこれまで示されていない。
【００２０】
さらに、ＷＯ９４／２２８０７、ＷＯ９６／２５１５７、ＷＯ９７／４５４００、ＷＯ９７／４５１１１、ＷＯ９８／４７８７９、ＷＯ００／２４７０７、及びＷＯ２００４／０２２５２９は、カリウムチャネル調節剤、又はクロライドチャネル遮断薬として有用な尿素誘導体を記載しているが、それらの化合物のＨＥＲＧ１チャネルに対する作用は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】ＷＯ９６／２８５３７
【特許文献２】ＷＯ００／０６７７２
【特許文献３】ＷＯ０２／４２４１７
【特許文献４】ＷＯ０２／４２７３５
【特許文献５】ＷＯ９４／２２８０７
【特許文献６】ＷＯ９６／２５１５７
【特許文献７】ＷＯ９７／４５４００
【特許文献８】ＷＯ９７／４５１１１
【特許文献９】ＷＯ９８／４７８７９
【特許文献１０】ＷＯ００／２４７０７
【特許文献１１】ＷＯ２００４／０２２５２９
【特許文献１２】ＷＯ２００２／０６４１２８
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｈａｍｉｌｌ  ＯＰ、Ｍａｒｔｙ  Ａ、Ｎｅｈｅｒ  Ｅ、Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ、及びＳｉｇｗｏｒｔｈ  ＦＪ、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐａｔｃｈｅｓ、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．１９８１、３９１、８５〜１００
【非特許文献２】Ｗａｒｍｋｅ及びＧａｎｅｔｚｋｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４、９１、３４３８〜３４４２
【非特許文献３】Ｔｒｕｄｅａｕ  Ｍｃ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２６９、９２〜９５
【非特許文献４】Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ等、Ｃｅｌｌ、１９９５、８１、２９９〜３０７
【非特許文献５】Ｂａｕｅｒ  ＣＫ等、Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１９９８、６、１９〜２９
【非特許文献６】Ｔｉｔｕｓ  ＳＡ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７、１７、８７５〜８８１
【非特許文献７】Ｚｅｈｅｌｅｉｎ  Ｊ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１、４４２、８７５〜８８１
【非特許文献８】Ｆｉｎｌｅｙ  ＭＲ等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２、２８３、Ｈ１２６〜Ｈ１３８
【非特許文献９】Ａｂｂｏｔｔ  ＧＷ等、Ｃｅｌｌ、１９９９、９７、１７５〜１８７
【非特許文献１０】Ｌｏｎｄｏｎ  Ｂ等、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９７、８１、８７０〜８７８
【非特許文献１１】Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ等、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、２００２、３２、５３６〜５４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
ヒトＥＲＧチャネルの機能不全又は遮断は、心筋細胞を不安定化し、再分極を遅延するのに対し、本出願人等は増大した心臓ＥＲＧ電流が心筋細胞の再分極を助け、再分極及び静止期に細胞を安定化することを見出し、本発明はその発見に基づいている。増大したＥＲＧ電流は、早期及び後期後脱分極、並びにリエントリー不整脈機序を阻害するであろう。したがって、ＥＲＧチャネル活性化は、すべての主要な心臓不整脈の治療に有用であることが見出されている。
【００２４】
上述のとおり、本発明に用いるＨＥＲＧチャネル開口薬は、知られている抗不整脈薬とは異なり、活動電位の受攻期にカリウム電流を増大し、遅いチャネル閉鎖のためにこの期間後に心筋細胞を安定化するという両方の利点を有する新規な治療原理を示す。
【００２５】
次いで、本発明は、ある種の尿素及びベンズアミド誘導体がＥＲＧチャネル活性化剤として有用であるという発見に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、第１の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において心臓疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための薬剤組成物であって、
ＥＲＧチャネルを活性化することのできる治療上有効量の化合物と、
薬剤として許容される担体又は賦形剤と
を含む、薬剤組成物を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の心臓疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する薬剤組成物／薬剤を製造するための、ＥＲＧチャネルを活性化することのできる化合物又は薬剤として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００２８】
さらに他の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体のＥＲＧチャネルの活性化に反応性である、心臓疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要としているそのような動物生体に、ＥＲＧチャネルを活性化することのできる治療上有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその付加塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２９】
最後の態様において、本発明は、ＥＲＧチャネル活性化剤として有用である新規な化合物を提供する。
【００３０】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当分野の技術者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】時間（０．０から１．２秒）に対する電流（−６から０ｎＡ）の測定値を示す図である。ＨＥＲＧ１チャネルを安定に発現する哺乳類ＨＥＫ２９３細胞を、図に示したとおり、模擬心臓活動電位でチャレンジする。安定な電流レベルに達したとき、化合物Ａを添加した。対照実験及び１０μＭの化合物Ａに対する反応に関して電流トレースを示す。再分極電流の著しい増大が認められる。
【図２】ＨＥＲＧ１チャネルを一時的に発現するアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞から得た結果を示す図である。結果は、−８０ｍＶで３秒から＋１０ｍＶで１秒までのステップ、それに続く−６０ｍＶで３秒までのステップの電圧クランピングプロトコルによって得る。対照実験及び３０μＭの化合物Ｂ又は化合物Ｃに対する反応に関して電流トレースを示す。テール電流は、−６０ｍＶの電位で測定された電流を示す。
【図３】モルモット心筋細胞から得た結果を示す図である。心臓活動電位は、電流の注入によって開始される。完全再分極に近い時点で、遅延後脱分極を模倣するために、閾値下電流注入によって細胞をチャレンジする。対照状態で、これらの電流注入の合計は、新しい活動電位を誘発するのに充分である。しかしながら、この実験において、１０〜３０μＭの化合物Ｄの適用は細胞を安定化し、心臓活動電位の長さを低減し、それによって後の電流注入に抵抗性となる。結果は電流クランプモードで得られ、活動電位は電流注入によって誘発される。対照実験及び３０μＭの化合物Ｄに対する反応に関して電流トレースを示す。
【図４】モルモット遠隔測定モデルを用いて覚醒モルモットにおいて遠隔測定法で測定した経時（０〜２３０分）のＱＴ間隔（ＱＴ；ミリ秒）、心拍数に対して補正したＱＴ間隔（ＱＴｃ；ミリ秒）、心拍数（１分当たり）を示す図であり、このモデルによって５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの静脈内投与前後に心拍数及びＥＣＧ測定値を得る。化合物Ｂの静脈内投与は、補正ＱＴ間隔に劇的な影響を及ぼし、対照と比較したとき、長さを２３％低減する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
ＥＲＧチャネル開口化合物
一態様によれば、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において心臓疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は緩和するためのＥＲＧチャネル開口化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明において、ＥＲＧチャネル開口化合物は、電気生理学的方法によって、特にパッチクランプ技法、たとえばＨａｍｉｌｌ  ＯＰ、Ｍａｒｔｙ  Ａ、Ｎｅｈｅｒ  Ｅ、Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ、及びＳｉｇｗｏｒｔｈ  ＦＪ、「細胞及び無細胞膜パッチの高分解能電流記録のための改善されたパッチクランプ技法（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐａｔｃｈｅｓ）」、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．１９８１、３９１、８５〜１００に記載されている技法によって検出される、３０μｍｏｌ以上、好ましくは１０μｍｏｌ以上、より好ましくは１μｍｏｌ以上、最も好ましくは０．１μｍｏｌ以上の濃度で、ＥＲＧ電流を活性化（増強）することのできる化合物である。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明のＥＲＧチャネル開口化合物は、好ましくは選択的ＥＲＧチャネル開口化合物である。
【００３５】
好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、ＥＲＧ１チャネルである。より好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、Ｗａｒｍｋｅ及びＧａｎｅｔｚｋｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４、９１、３４３８〜３４４２によってクローニングされ、Ｔｒｕｄｅａｕ  Ｍｃ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２６９、９２〜９５、及びＳａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ等、Ｃｅｌｌ、１９９５、８１、２９９〜３０７に機能的に記載されているもののようなヒトＥＲＧ１（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル、ＨＥＲＧ１チャネル）チャネルである。
【００３６】
他の好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、Ｌｏｎｄｏｎ  Ｂ等、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９７、８１、８７０〜８７８によってクローニングされたもののようなマウス（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＥＲＧ１チャネルである。
【００３７】
第３の好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、Ｂａｕｅｒ  ＣＫ等、Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１９９８、６、１９〜２９によってクローニングされたもののようなラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）ＥＲＧ１チャネルである。
【００３８】
第４の好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、Ｔｉｔｕｓ  ＳＡ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７、１７、８７５〜８８１によってクローニングされたもののような昆虫（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ＥＲＧ１チャネルである。
【００３９】
第５の好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、Ｚｅｈｅｌｅｉｎ  Ｊ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１、４４２、８７５〜８８１によってクローニングされたもののようなイヌ（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）ＥＲＧ１チャネルである。
【００４０】
第６の好ましい実施形態において、ＥＲＧチャネルは、Ｆｉｎｌｅｙ  ＭＲ等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２、２８３、Ｈ１２６〜Ｈ１３８によってクローニングされたもののようなウマ（Ｅｑｕｕｓ  ｃａｂａｌｌｕｓ）ＥＲＧ１チャネルである。
【００４１】
ＥＲＧチャネルを活性化する化合物の能力の判定は、ＥＲＧチャネル単独、或いはＫＣＮＥ１、及び／又はＫＣＮＥ２、及び／又は他のアクセサリータンパク質と複合体を形成するＥＲＧチャネルにおいて求めることができる。ＫＣＮＥ１はｍｉｎＫとも称され、ＫＣＮＥ２はｍｉｒＰとも称され、Ａｂｂｏｔｔ  ＧＷ等、Ｃｅｌｌ、１９９９、９７、１７５〜１８７に記載されている。
【００４２】
ＥＲＧチャネルを活性化する化合物の能力の判定は、特に任意の通常の電気生理学的方法、好ましくはパッチクランプ技法、たとえば実施例に記載の技法によって達成することができる。
【００４３】
心臓疾患
本発明は、心臓疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するためのＥＲＧチャネル開口化合物の使用に関する。本発明において、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の律動異常に関連する任意の疾患、障害、又は状態である。
【００４４】
より特定の実施形態において、本発明の心臓疾患、障害、又は状態は、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、頻拍性不整脈、心房性頻拍性不整脈、心室性頻拍性不整脈、徐脈型不整脈、或いはたとえば心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大、心筋症、又は遺伝的疾患に起因する他の任意の律動異常である。
【００４５】
他の特定の実施形態において、心臓疾患、障害、又は状態は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症、又は心不全である。
【００４６】
より好ましい実施形態において、本発明の心臓疾患、障害、又は状態は、心臓不整脈、心房性細動、及び／又は心室性頻拍性不整脈である。
【００４７】
最も好ましい実施形態において、本発明の心臓疾患、障害、又は状態は、心臓不整脈である。
【００４８】
ＥＲＧチャネル活性化剤
他の態様によれば、本発明は、ＥＲＧチャネル、特にヒトＥＲＧ１チャネル（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル、ＨＥＲＧ１チャネル）を活性化することのできる治療上有効量の化合物の使用に関する。
【００４９】
本発明に用いる好ましいＥＲＧチャネル活性化化合物は、たとえばＷＯ９４／２２８０７、ＷＯ９６／２５１５７、ＷＯ９７／４５４００、ＷＯ９７／４５１１１、ＷＯ９８／４７８７９、ＷＯ２０００／２４７０７、及びＷＯ２００４／０２２５２９に記載されている尿素誘導体である。
【００５０】
より好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物又は薬剤として許容されるその塩である：
【化１】
2011052004.tif 000002
［式Ｉ中、
Ｘは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、テトラゾリル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、又は１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す］。
【００５１】
さらに好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、
Ｘは、ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、又はテトラゾリルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、
ジフェニル尿素誘導体である。
【００５２】
さらに好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、
Ｘは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、スルファモイル、テトラゾリル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、又は１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、
ジフェニル尿素誘導体である。
【００５３】
第２の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、
Ｘは、ヒドロキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、
ジフェニル尿素誘導体である。
【００５４】
より好ましい実施形態において、Ｘは、ヒドロキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキルスルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、及びハロアルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００５５】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−カルボキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−ニトロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−［４−（Ｎ−エチル−スルファモイル）−フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２，６−ジヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−ブロモ−フェニル）−尿素；又は
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
或いは薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００５６】
第３の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、カルボキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００５７】
より好ましい実施形態において、Ｘは、カルボキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、及びハロアルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００５８】
さらに好ましい実施形態において、Ｘは、カルボキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び／又はフェニルを表す。
【００５９】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−フェニル−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（２−メトキシ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−ニトロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−３−メチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−ブロモ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−６−メチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−３−ヨード−フェニル）−尿素；
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−ブロモ−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−ブロモ−フェニル）−尿素；
１−（４−ビフェニル）−３−（２−カルボキシ−フェニル）−尿素；又は
１−（２−メトキシ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
或いは薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６０】
第４の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、テトラゾリルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００６１】
より好ましい実施形態において、Ｘは、１Ｈ−テトラゾリルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００６２】
さらに好ましい実施形態において、Ｘは、１Ｈ−テトラゾリルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アミノ、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００６３】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−ビフェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ビフェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素；
１−（２−ブロモ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（２−メチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（２−エチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（２−ニトロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−ビフェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−メチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−ニトロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−ニトロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（４−エトキシ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（４−メチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル）−尿素；
１−（４−ニトロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−プロピル）−フェニル］−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−アミノ−フェニル］−尿素；
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］−尿素；
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３’−ニトロ）−ビフェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３’−ニトロ）−ビフェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−トリフルオロメチル）−ビフェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−エトキシカルボニル）−ビフェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−カルボキシ）−ビフェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−ビフェニル］−尿素；
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−ビフェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−ビフェニル）−尿素；
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル］−尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−ビフェニル）−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，６−ジクロロ−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−アミノ−フェニル］−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（Ｎ−カルボキシ−メチル）−カルバモイル−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エテニル）−フェニル］−尿素；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−メトキシカルボニル−エテニル）−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（４−ビフェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（メチル−カルボニルアミノ）−フェニル］−尿素；又は
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４’−クロロ−ビフェニル）］−尿素；
或いは薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６４】
第５の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、
ジフェニル尿素誘導体である。
【００６５】
より好ましい実施形態において、Ｘは、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００６６】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−ビフェニル］−尿素、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００６７】
第６の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、
ジフェニル尿素誘導体である。
【００６８】
より好ましい実施形態において、Ｘは、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００６９】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−ビフェニル］−尿素、又は
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−クロロ−フェニル］−尿素、
或いは薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００７０】
第７の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００７１】
より好ましい実施形態において、Ｘは、１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００７２】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−フェニル］−尿素、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００７３】
第８の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、又はＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００７４】
より好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、スルファモイルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００７５】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−スルファモイル−５−クロロ−フェニル）−尿素、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００７６】
第９の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、ヒドロキシアミノカルボニルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００７７】
より好ましい実施形態において、Ｘは、ヒドロキシアミノカルボニルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００７８】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（ヒドロキシ−アミノ−カルボニル）−フェニル］−尿素、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００７９】
第１０の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式Ｉのジフェニル尿素誘導体であって、式Ｉ中、Ｘは、アミノを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す、ジフェニル尿素誘導体である。
【００８０】
より好ましい実施形態において、Ｘは、アミノを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す。
【００８１】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−尿素、
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００８２】
第１１の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式ＩＩのジフェニル尿素誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物又は薬剤として許容されるその塩である：
【化２】
2011052004.tif 000003
［式ＩＩ中、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、スルファモイル、又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ及び／又はハロアルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す］。
【００８３】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−尿素］；
１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３’−トリフルオロメチルビフェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，６−ジクロロ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−スルファモイル−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−３−ヨード−フェニル）−尿素；
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（ヒドロキシ−アミノ−カルボニル）−フェニル］−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−ブロモ−フェニル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−クロロ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］−尿素；又は
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−クロロ−フェニル］−尿素；
或いは薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００８４】
第１２の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式ＩＩのジフェニル尿素誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物又は薬剤として許容されるその塩である：
【化３】
2011052004.tif 000004
［式ＩＩ中、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、互いに独立して、ハロ及び／又はハロアルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りは水素を表す］。
【００８５】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素、
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素、又は
１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、
或いは薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００８６】
第１３の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式ＩＩＩの尿素誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物又は薬剤として許容されるその塩又はそのＮ酸化物である：
【化４】
2011052004.tif 000005
［式ＩＩＩ中、Ａ及びＢは、互いに独立して、１つ若しくは複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている単環式炭素環又は複素環基を表し、
Ｘは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、テトラゾリル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、又は１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、及び／又はフェニル（このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表す］。
【００８７】
より好ましい実施形態において、Ａは、シクロヘキシル及びフェニルから選択される単環式炭素環基を表し、この単環式炭素環基は、Ｒ１及び／又はＲ２で任意に置換されており、Ｂは、フェニル、或いはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルから選択される単環式複素環基、或いはそのＮ酸化物を表し、この炭素環又は複素環基は、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている。
【００８８】
さらに好ましい実施形態において、Ａは、フェニルを表し、このフェニルは、Ｒ１及び／又はＲ２で任意に置換されており、Ｂは、ピリジル又はピリミジニル、或いはそのＮ酸化物を表し、この炭素環又は複素環基は、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている。
【００８９】
他の好ましい実施形態において、Ａは、Ｒ１及び／又はＲ２で任意に置換されているピリジルを表し、Ｂは、フェニル、或いはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルから選択される単環式複素環基、或いはそのＮ酸化物を表し、この炭素環又は複素環基は、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている。
【００９０】
より好ましい実施形態において、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、又はテトラゾリルを表す。
【００９１】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、及び／又はアルコキシ−カルボニルを表す。
【００９２】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化尿素誘導体は、
１−ピリミジン−２−イル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−４−カルボキシ−ピリミジン−５−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−カルボキシ−ピラジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
１−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−３−シクロヘキシル−尿素；
１−（３−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−尿素；
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３−カルボキシ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素；
又は薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００９３】
第１４の好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化化合物は、式ＩＶのベンズアミド誘導体、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物又は薬剤として許容されるその塩である：
【化５】
2011052004.tif 000006
［式中、Ａは、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されている単環式炭素環又は複素環基を表し、Ｘは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、テトラゾリル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、又は１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイル、フェニル、及び／又はアニリノ（このフェニル又はアニリノは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アルコキシ−カルボニル、アルコキシ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル−アルケニル、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−アルキル−カルバモイル−アルケニル、Ｎ−（カルボキシ−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−アルキル−スルファモイルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）を表す］。
【００９４】
より好ましい実施形態において、Ａは、１つ又は複数のＸ、Ｒ１、及び／又はＲ２で任意に置換されているフェニル又はピリジニルを表す。
【００９５】
さらに好ましい実施形態において、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、又はテトラゾリルを表す。
【００９６】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ及び／又はアルコキシ−カルボニル、フェニル、及び／又はアニリノを表し、このフェニル又はアニリノは、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい。
【００９７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＣＦ３、フェニル、及び／又はアニリノを表し、このフェニル及びアニリノは、ハロ及び／又はＣＦ３で任意に置換されており、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、及び／又はＣＦ３を表す。
【００９８】
最も好ましい実施形態において、本発明に用いるＥＲＧチャネル活性化ベンズアミド誘導体は、
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
又は薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は、ＥＲＧチャネル活性化剤として有用である新規な化合物を提供する。
【０１００】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
１−ピリミジン−２−イル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
２，６−ジオキソ−５−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸；
３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピラジン−２−カルボン酸；
１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
４−クロロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−安息香酸；
４−クロロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−尿素；
１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素；
１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；及び
３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；
からなる群から選択される式ＩＩＩの尿素誘導体、又は薬剤として許容されるこれらの塩である。
【０１０１】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
４−クロロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−安息香酸；
４−クロロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−尿素；
１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素；
１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；及び
３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；
からなる群から選択される式Ｉのジフェニル尿素誘導体、又は薬剤として許容されるその塩である。
【０１０２】
第３の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
からなる群から選択される式ＩＶのベンズアミド誘導体、又は薬剤として許容されるこれらの塩である。
【０１０３】
本発明の化合物は、実施例５に記載するようにして得ることができる。
【０１０４】
置換基の定義
本発明において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【０１０５】
本発明において、アルキル基は、１価の飽和直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル、低級アルキル）を含有し、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルを含む。本発明の他の好ましい実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであることができる。
【０１０６】
本発明において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を示し、式中、アルキルは上に定義したとおりである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【０１０７】
本発明において、アルコキシ−カルボニル基は、「アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−」基を示し、式中、アルキルは上に定義したとおりである。本発明の好ましいアルコキシ−カルボニル基の例には、メトキシ−カルボニル及びエトキシ−カルボニルが含まれる。
【０１０８】
本発明において、アルコキシ−カルボニル−アルキル基は、「アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル−」基を示し、式中、アルキルは上に定義したとおりである。本発明の好ましいアルコキシ−カルボニル−アルキル基の例には、メトキシ−カルボニル−メチル、及びエトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−カルボニル−エチル、及びエトキシ−カルボニル−エチルが含まれる。
【０１０９】
本発明において、アルコキシ−カルボニル−アルケニル基は、「アルキル−Ｏ−（ＣＯ）−アルケニル−」基を示し、式中、アルキル及びアルケニルは上に定義したとおりである。本発明の好ましいアルコキシ−カルボニル−アルケニル基の例には、メトキシ−カルボニル−エテニル、エトキシ−カルボニル−エテニル、メトキシ−カルボニル−プロペニル、及びエトキシ−カルボニル−プロペニルが含まれる。
【０１１０】
本発明において、チオアルコキシ基は、「アルキル−Ｓ−」基を示し、式中、アルキルは上に定義したとおりである。
【０１１１】
本発明において、ハロアルキル基は、本明細書に定義したとおりのアルキル基を示し、このアルキル基は、ハロゲンで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロゲンメチル及びトリハロゲンエチルが含まれる。
【０１１２】
本発明において、ハロアルコキシ基は、本明細書に定義したとおりのアルコキシ基を示し、このアルコキシ基は、ハロゲンで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基には、トリハロゲンメトキシ及びトリハロゲンエトキシが含まれる。
【０１１３】
本発明において、アシル基は、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）又はアルキル−カルボニル基（アルキル−ＣＯ−）を示し、式中、アルキルは上に定義したとおりである。本発明の好ましいアシル基の例には、カルボキシ、アセチル、及びプロピオニルが含まれる。
【０１１４】
本発明において、単環式炭素環基は、環原子として炭素のみを有し、特に芳香族（すなわちアリール基）、或いは飽和又は部分飽和であることができる。本発明の好ましい単環式炭素環基には、５員及び６員単環式炭素環基が含まれる。本発明の最も好ましい単環式炭素環基には、シクロヘキシル及びフェニルが含まれる。
【０１１５】
本発明において、単環式複素環基は、その環構造に１つ又は複数のヘテロ原子を有する環式化合物である。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。１つ又は複数の環構造は、特に芳香族、或いは部分飽和（すなわちヘテロアリール）又は完全飽和であることができる。本発明の好ましい単環式複素環基には、５及び６員単環式複素環基が含まれる。
【０１１６】
本発明の好ましい５〜６員単環式複素環基には、フラニル、特にフラン−２−又は３−イル、チエニル、特にチエン−２−又は３−イル、セレノフェニル、特にセレノフェン−２−又は３−イル、ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−又は３−イル、オキサゾリル、特にオキサゾール−２、４−又は５−イル、チアゾリル、特にチアゾール−２、４−又は５−イル、イミダゾリル、特にイミダゾール−２−又は４−イル、ピラゾリル、特にピラゾール−３−又は４−イル、イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３、４−又は５−イル、イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−、４−、又は５−イル、オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４−又は５−イル、又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、トリアゾリル、特に１，２，３−トリアゾール−４−イル、又は１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−又は５−イル、又は１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ピリジル、特にピリド−２−、３−、又は４−イル、ピリダジニル、特にピリダジン−３−又は４−イル、ピリミジニル、特にピリミジン−２−、４−、又は５−イル、ピラジニル、特にピラジン−２−又は３−イル、及びトリアジニル、特に１，２，４−又は１，３，５−トリアジニルが含まれる。
【０１１７】
本発明の最も好ましい５〜６員単環式複素環基には、ピリジニル、特にピリジン−２、３、又は４−イル、ピリダジニル、特にピリダジン−３−又は４−イル、ピリミジニル、特にピリミジン−２、４、又は５−イル、及びピラジニル、特にピラジン−２又は３−イルが含まれる。
【０１１８】
薬剤として許容される塩
本発明に用いる化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明に用いる化合物の薬剤として（すなわち生理的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【０１１９】
薬剤として許容される付加塩の例には、これに限定されるものではないが、非毒性無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。そのような塩は、当分野で記載され、よく知られている手順で形成することができる。
【０１２０】
本発明に用いる化合物の薬剤として許容されるカチオン塩の例には、これに限定されるものではないが、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、及びアンモニウム塩などが含まれる。そのようなカチオン塩は、当分野で記載され、よく知られている手順で形成することができる。
【０１２１】
調製方法
本発明に用いる化合物は、化学合成の通常の方法、たとえばＷＯ９４／２２８０７、ＷＯ９６／２５１５７、ＷＯ９７／４５４００、ＷＯ９７／４５１１１、ＷＯ９８／４７８７９、ＷＯ２０００／２４７０７、及びＷＯ２００４／０２２５２９に記載されている方法で調製することができる。
【０１２２】
薬剤組成物
他の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明に用いる化合物を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【０１２３】
治療に用いる本発明の化合物は、そのままの化合物の形態で投与することもできるが、任意に生理的に許容される塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通常の医薬助剤と共に薬剤組成物中の活性成分として導入することが好ましい。
【０１２４】
好ましい実施形態において、本発明は、１種又は複数の薬剤として許容される担体、並びに任意に当分野で知られ、用いられている他の治療及び／又は予防成分と共に、本発明に用いる化合物を含む薬剤組成物を提供する。この担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１２５】
本発明の薬剤組成物は、所望の治療に適する任意の好都合な経路で投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖衣剤、粉末、又は液体形態、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋内、又は静脈内注射が含まれる。本発明の薬剤組成物は、所望の製剤に適した標準的な方法及び通常の技法を用いて、当分野の任意の技術者によって製造され得る。所望であれば、活性成分を徐放するように適合させた組成物を用いることができる。
【０１２６】
製剤及び投与の技法に関するさらに詳細な記述は、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【０１２７】
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤度によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じさせるために本発明の特定の状況に合わせて用量を漸増させることによって変えることができる。しかしながら、個々の投与量当たり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含有する薬剤組成物が治療処置に適していると現在考えられている。
【０１２８】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の投与量で投与することができる。任意に、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）という低い用量で満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）である。
【０１２９】
治療法
他の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の心臓疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は緩和する方法を提供し、この障害、疾患、又は状態は、ＥＲＧチャネル、特にヒトＥＲＧ１チャネル（ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子チャネル、ＨＥＲＧ１チャネル）の活性化に反応性であり、この方法は、それを必要としているそのような動物生体に、ＥＲＧチャネルを活性化することのできる治療上有効量の化合物、又は薬剤として許容されるその付加塩を投与するステップを含む。
【０１３０】
好ましい実施形態において、心臓疾患、障害、又は状態は、心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、頻拍性不整脈、心房性頻拍性不整脈、心室性頻拍性不整脈、徐脈型不整脈、或いはたとえば心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大、心筋症、又は遺伝的疾患に起因する他の任意の律動異常である。
【０１３１】
他の特定の実施形態において、心臓疾患、障害、又は状態は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症、又は心不全である。
【０１３２】
最も好ましい実施形態において、本発明の心臓疾患、障害、又は状態は、心臓不整脈である。
【０１３３】
活性薬剤成分（ＡＰＩ）は、１日当たりＡＰＩ約０．１から約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりＡＰＩ約１から約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりＡＰＩ約１から約１００ｍｇの範囲内であると現在考えられている。但し、正確な投与様式、投与形態、考慮される兆候、対象、特に対象の体重、さらに担当する医師又は獣医の選択及び経験による。
【０１３４】
本発明を添付の図面を参照することによりさらに例示する。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例を参照することによって本発明をさらに例示するが、これらの実施例は請求する本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０１３６】
（実施例１）
哺乳類細胞でのＨＥＲＧ１チャネルの発現及び機能的特徴
この実施例では、ＨＥＲＧ１チャネルを安定に発現する哺乳類ＨＥＫ２９３細胞を用いて、本発明に用いるジフェニル尿素誘導体、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−尿素（化合物Ａ）のＨＥＲＧ１チャネル開口活性を求める。
【０１３７】
クローニング及び発現
ＨＥＲＧ１チャネルをＨＥＫ２９３細胞に発現させる。Ｗａｒｍｋｅ及びＧａｎｅｔｚｋｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４、９１、３４３８〜３４４２に記載のとおり、ＨＥＲＧ１チャネルをコードする遺伝子をクローニングした。
【０１３８】
ＨＥＫ２９３細胞での機能的発現を確実にするために、Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ等、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、２００２、３２、５３６〜５４０に記載のとおり、ＨＥＲＧ１遺伝子をシャトルベクターｐＸＯＯＭでサブクローニングした。
【０１３９】
ＨＥＫ２９３細胞での遺伝子コンストラクトの安定なトランスフェクションにより、哺乳類発現を得る。
【０１４０】
電気生理学的測定
ＨＥＲＧ１チャネルを通る電流を、パッチクランプ技法を用いて測定する。模擬心臓活動電位によって、ＨＥＲＧ１電流を活性化する。
【０１４１】
簡潔に述べれば、このプロトコルは、−９０ｍＶの静止膜電位から短初期脱分極ステップ＋３０ｍＶに移行し、０ｍＶのランプ終止が続く。このプラトー期は再分極によって終止し、同様に図１の電圧プロトコルに示したとおり、７０ミリ秒で−１５ｍＶから−９０ｍＶに移行し、静止膜電位に戻る。
【０１４２】
結果
ＨＥＲＧ１チャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、図１に示したとおり、心臓活動電位プロトコルによってチャレンジした。安定な電流レベルに達したとき、化合物Ａを添加した。再分極電流の著しい増大を認めることができた。
【０１４３】
結果を図１に示す。
【０１４４】
ＨＥＫ２９３細胞で行った実験において、３〜３０μＭの化合物Ａの投与によって、天然心臓活動電位の再分極電流を反映する心筋模擬電圧プロトコルの最終期に電流が増大した。
【０１４５】
静止期の最初の２００ミリ秒でＨＥＲＧ１電流が増大することも認められた。
【０１４６】
（実施例２）
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞でのＨＥＲＧ１チャネルの発現及び機能的特徴
この実施例では、ＨＥＲＧ１チャネルを一時的に発現するアフリカツメガエル卵母細胞を用いて、本発明に用いるジフェニル尿素誘導体、ＷＯ９８／４７８７９、実施例１に記載のとおり得た１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ブロモ−フェニル］尿素（化合物Ｂ）、実施例５に記載のとおり得たＮ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１５）のＨＥＲＧ１チャネル開口活性を求める。
【０１４７】
クローニング及び発現
ＨＥＲＧ１チャネルをＨＥＫ２９３細胞に発現させる。Ｗａｒｍｋｅ及びＧａｎｅｔｚｋｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４、９１、３４３８〜３４４２に記載のとおり、ＨＥＲＧ１チャネルをコードする遺伝子をクローニングした。
【０１４８】
ＨＥＫ２９３細胞での機能的発現を確実にするために、Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ等、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、２００２、３２、５３６〜５４０に記載のとおり、ＨＥＲＧ１遺伝子をシャトルベクターｐＸＯＯＭでサブクローニングした。
【０１４９】
電気生理学的測定
ＨＥＲＧ１チャネルを通る電流を、２電極電圧クランプ技法を用いて測定する。ステッププロトコルによって、ＨＥＲＧ１電流を活性化する。
【０１５０】
簡潔に述べれば、このプロトコルは、−８０ｍＶ（３秒持続）の静止膜電位から１秒の脱分極ステップ＋１０ｍＶに移行し、−６０ｍＶの再分極ステップが続く。このプロトコルを５００回まで繰り返す。
【０１５１】
結果
ＨＥＲＧ１チャネルを一時的に発現するアフリカツメガエル卵母細胞を、−８０ｍＶから＋１０ｍＶ、−６０ｍＶの電圧プロトコルによってチャレンジした。安定な電流レベルが得られるまで、このプロトコルを７秒毎に繰り返した。独立した実験で、化合物Ｂ及び化合物１５を添加した。−６０ｍＶで記録された再分極電流に著しい増大を認めることができた。
【０１５２】
結果を図２に示す。
【０１５３】
アフリカツメガエル卵母細胞で行った実験において、１〜３０μＭの化合物Ｂ及び化合物１５の投与によって電流が増大した。
【０１５４】
（実施例３）
天然心筋細胞での活動電位の変調
この実施例では、本発明の代表的化合物、ＷＯ２００２／０６４１２８に記載のとおり得た１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物Ｃ）のモルモットの天然心筋細胞に対する活性を求める。
【０１５５】
電気生理学的測定
電流クランプモードでパッチクランプ技法を用いて、天然心筋細胞の膜電位を求めた。実験を開始する前に、膜電位を約−８０ｍＶに調節した。２０回反復して電流を適用することによって、細胞をチャレンジした。単回の適用は以下のとおりであった。５〜１５ミリ秒持続する１ｎＡの単一電流パルスを適用して、活動電位を誘発した。単一パルスに続いて、１〜５ミリ秒持続する３０回の繰り返しパルス、電流振幅１００〜７００ｐＡを適用した。繰り返しパルスは、誘発活動電位の終わりに適用した。これらの実験は化合物Ｃの存在下又は不在下で行った。
【０１５６】
結果
天然心筋細胞は、活動電位を誘出することによって、記載の電圧プロトコルに反応した。次の繰り返しパルス（早期及び後期後脱分極を模擬）によって、心筋細胞膜電位が障害され、それによって膜電位の正常な再分極が妨げられた。これは対照実験において２０回の電流適用のうち１０回で観察された（膜電位障害の代表例を図３に示す）。対照的に、図３に示したように、化合物Ｃの適用によって、３０回繰り返しパルスの存在下では心臓活動電位の短縮及び膜電位の安定がもたらされた。この安定化は２０回すべての電流適用で観察された。
【０１５７】
（実施例４）
モルモットの心電図でのＱＴ間隔の変調
この実験では、本発明による使用が企図される化合物を、ヒトＥＲＧ遮断薬に関する安全評価に典型的に用いられる覚醒モルモット遠隔測定モデルで検査した。
【０１５８】
化合物を静脈内投与し、ＥＣＧ及び心拍数を測定した。ＱＴ間隔は、心拍数の任意の変化に対して補正した（ＱＴｃ）。
【０１５９】
このモデルでは、ＨＥＲＧチャネルを開口する化合物による用量依存的なＱＴ間隔の低減を得ることができ、このチャネルがモルモット心臓活動電位の終止（再分極）に重要であることを確証する。
【０１６０】
この実験の結果を図４に示すが、この図は化合物Ｂの一濃度（５０ｍｇ／ｋｇ）の効果を実証する。
【０１６１】
（実施例５）
調製例
１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物１）
１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（１ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。１ＭのＢＢｒ３のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を１滴ずつ加え、その溶液を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、激しく撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空での濃縮、及びフラッシュクロマトグラフィによって生成物を生じ、それをガソリンでスラリーにし、濾過し、ガソリンで洗浄し、乾燥して、１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（３４０ｍｇ）を得た。融点＝１５８〜１５９℃。
【０１６２】
１−ピリミジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物２）
２−アミノピリミジン（１ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１．５ｍｌ）で処理した。この反応を一晩撹拌し、その後、真空で濃縮して白色の固体を生じ、それを７００ｍｌの沸騰メタノールに溶解し、濾過した。濾液を還流して透明の溶液を生じ、それを一晩で３℃にゆっくり冷却した。濾過し、メタノールで洗浄し、風乾して、１−ピリミジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（２．２４ｇ）を得た。融点＝２２４〜２２５℃。
【０１６３】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物３）
５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（１ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、２−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１．２ｍｌ）で処理した。この反応を一晩撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをスラリーにし、１５ｍｌのトルエンで２回濾過し、さらに１回ガソリンで洗浄した。５５℃で乾燥して、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（２．０６ｇ）を得た。融点＝１８３〜１８４℃。
【０１６４】
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物４）
１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（０．５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、ＢＢｒ３（０．１４ｍｌ）を添加し、その溶液を室温で撹拌した。５時間後、さらにＢＢｒ３（５０μｌ）を添加し、さらに１時間後、その反応をさらなるジクロロメタンで希釈し、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄い紫色の残渣を得た。これをシリカに予め負荷し、クロマトグラフィにかけ、白色の固体（２１０ｍｇ）として１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を得た。融点＝２２３〜２２４℃。
【０１６５】
１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物５）
１−（ピリジン−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を６０％ｍ−ＣＰＢＡ（１ｇ）で処理し、室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し、温め、室温に冷却した。濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾して、白色の固体（８２０ｍｇ）として１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を得た。融点＝２１３〜２１４℃。
【０１６６】
１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物６）
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液をＢＢｒ３（１ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、その後、水に注ぎ入れ、濾過した。油状の残渣をシリカのクロマトグラフィにかけ、いくらかのモノ脱メチル化生成物と共に、１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（１３０ｍｇ）を得た。融点＝１７４〜１７５℃。
【０１６７】
２，６−ジオキソ−５−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（化合物７）
５−アミノ−オロチン酸（０．８６ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．９ｍｌ）で処理し、１時間後、さらに０．５ｍｌで処理した。この反応を室温で３日間撹拌した。水を添加し、混合物を濾過し、水で洗浄した。残渣を水でスラリーにし、ＮａＯＨで処理し、塩基性になるまで続けた。濾過し、濾液を酸性化して沈殿物を得て、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。９６％ＥｔＯＨから再結晶して、２，６−ジオキソ−５−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（３３０ｍｇ）を得た。融点＞３００℃。
【０１６８】
３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピラジン−２−カルボン酸（化合物８）
３−アミノピラジン−２−カルボン酸（０．７ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．９ｍｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、その後、水でクエンチした。ゴム状の残渣を分離した。デカント後、残渣を充分に水で洗浄し、塩基性ｐＨになるまでＮａＯＨと撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：アセトン（４：１：１）を用い、その後、生成物がカラムから溶出し始めたときＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４０：９：１）を用いてシリカのクロマトグラフィにかけた。これにより３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ピラジン−２−カルボン酸を得た。融点＞３００℃。
【０１６９】
４−クロロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−安息香酸（化合物９）
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．３ｇ）、２−フルオロフェニルイソシアナート（０．２ｍｌ）、及びトリエチルアミン（０．２４ｍｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で１週間撹拌した。さらに２−フルオロフェニルイソシアナート（０．１ｍｌ）を添加し、さらに１週間撹拌を続けた。その混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、水を添加し、希ＨＣｌを用いてｐＨを１に調整した。水をデカントし、残渣を９６％温ＥｔＯＨに溶解した。ｐＨを４ＮのＨＣｌを用いて再び１に調整し、固体の沈殿を得て、それを濾過し、乾燥して、４−クロロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−安息香酸（０．２５ｍｇ）を得た。融点＝１９５〜１９７℃。
【０１７０】
４−クロロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）
この化合物を２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド及び３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートから、１−ピリミジン−２−イル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物２）と類似の方法で調製し、４−クロロ−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ）を得た。融点＝１６３〜１６５℃。
【０１７１】
３−［４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（化合物１１）
Ａｒ下、６５℃でアセトニトリルに溶解した３−［４−アミノ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（９０ｍｇ）を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（８５．６ｍｇ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。室温に冷却し、濾過して、３−［４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを得た。融点＝１８４．５〜１８９．３℃。
【０１７２】
１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素（化合物１２）
トルエン（１５ｍｌ）に溶解した４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（５００ｍｇ）を、３，５−ジクロロフェニルイソシアナート（５００ｍｇ）で処理し、１週間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、トルエンで洗浄、アセトンに溶解し、セライトで濾過し、再び水で沈殿させ、濾過し、乾燥した。この残渣を９６％ＥｔＯＨでスラリーにし、１０ＮのＮａＯＨで塩基性ｐＨに調整した。その溶液をセライトで濾過し、４ＮのＨＣｌ及び少量の水で再び酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄して、白色固体（７２０ｍｇ）として１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素を得た。融点＝２３４〜２３６℃。
【０１７３】
１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物１３）
トルエン（１５ｍｌ）に溶解した４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（５００ｍｇ）を、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（６００ｍｇ）で処理し、１週間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、その後、１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−尿素（化合物１２）に関して記載した方法と類似の方法で酸／塩基抽出し、酸水溶液で再び沈殿させ、白色の固体（８５０ｍｇ）として１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を得た。融点＝２４５〜２４７℃。
【０１７４】
３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物１４）
３’−（Ｎ−イソブトキシカルボニルオキシカルバムイミドイル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド（１５０ｍｇ）のジオキサン（６ｍｌ）溶液を、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＞１０に調整し、室温で２．５時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、薄い黄色の固体（１０２ｍｇ）として３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミドを得た。融点＞１６５℃（分解）。
【０１７５】
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１５）
Ｎ−［３−シアノ−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（４０ｍｇ）、及びトリエチルアミン塩酸塩（１０３ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を５％のＫＨＳＯ４溶液（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、固体を濾別し、乾燥して、白色の固体（１２０ｍｇ）としてＮ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。融点＝１５６℃（分解）。
【０１７６】
３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物１６）
−５０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した３’−（Ｎ−アミノカルバムイミドイル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド（３２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（２１２μｌ）の溶液を、トリホスゲン（２３６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液で処理した。その混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、水に注ぎ入れた。重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィによって、白色固体として３’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミドを得た。融点＝２１２℃。
【０１７７】
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（化合物１７）
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−２−アセトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（１５５ｍｇ）を、ＴＨＦと水（１２ｍｌ）の１：１の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発し、残渣に水を添加した。濾過し、濾液を酸性化し、沈殿物を濾過して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ；１：３）に供し、カレー色の粉末（７０ｍｇ）としてＮ−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアミドを得た。融点＞２１９℃（分解）。
【図１】
2011052004.tif 000009
【図２】
2011052004.tif 000010
【図３】
2011052004.tif 000011
【図４】
2011052004.tif 000012