(57)【要約】【目的】トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩を含有し、且つｐＨ７．４〜８．０であることを特徴とし、ニキビ（尋常性ざ瘡）の原因菌であるアクネ菌生物型３に対して高い抗菌性を示す抗菌剤を提供する。【構成】トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩を含有し、且つｐＨ７．４〜８．０であることを特徴とする抗菌剤は、アクネ菌生物型３に対して高い抗菌性を示した。これらの抗菌剤を含有した化粧水は、優れたニキビ予防及び症状緩和効果を示し、安全性、安定性にも優れていた。これらのことから、本発明の抗菌剤は、ニキビ予防及び症状緩和に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩を含有し、且つｐＨ７．４〜８．０であることを特徴とする抗菌剤。
【請求項２】
ニキビ（尋常性ざ瘡）の原因菌であるアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）生物型３に対して抗菌性を示す請求項１記載の抗菌剤。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか一項記載の抗菌剤を含有することを特徴とするニキビ治療用皮膚外用剤。
【請求項４】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）を配合することを特徴とするニキビ治療用皮膚外用剤。
（Ａ）請求項１又は２のいずれか一項記載の抗菌剤
（Ｂ）リン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選ばれる化合物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩を配合し、ｐＨを７．４〜８．０とすることにより、ニキビ（尋常性ざ瘡）の原因菌であるアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）生物型３に対して高い抗菌性を示す抗菌剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アクネ菌はニキビの発生機序に深く関与している。アクネ菌の産生するリパーゼは皮脂を分解し、それによって発生した脂肪酸が炎症を引き起こす（非特許文献１）。また近年では、アクネ菌に対するヒトの自然免疫反応がニキビの炎症に深く関与すると考えられている。さらに、アクネ菌は、表皮細胞の異常角化にも関与しており、そのために毛穴の閉塞が亢進され、ニキビが出来やすくなるとも考えられている（非特許文献２）。
【０００３】
アクネ菌をターゲットとしたニキビの治療においては、抗生物質やビタミン類が内服や外用によって用いられている（非特許文献３）。ビタミン類の中では、トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩が、アクネ菌に対して特異的な高い抗菌性を示すことが知られていた（特許文献１）。
【０００４】
アクネ菌は、５種類の生物型（１〜５）に分類され（非特許文献４）、ニキビの発症にはそのうちの生物型３が深く関与していると考えられている（非特許文献５、６）。アクネ菌の遺伝子型に着目した研究においても、生物型３に相当する遺伝子型３が、ニキビに最も深く関与すると報告されている（非特許文献７）。一方、アクネ菌は代表的な皮膚常在菌であり、病原菌の侵入を防ぐなど、ヒトにとって有用な働きをしている（非特許文献８）。そのため、抗菌剤などによって全てのアクネ菌を殺滅してしまうことは好ましくなく、ヒトにとって有害なアクネ菌、又はニキビの原因となるアクネ菌のみを排除することが望ましいと考えられている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−２１３６３３
【非特許文献１】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，Ｖｏｌ．１４，ＰＰ．４−１２（２００４）
【非特許文献２】Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６，ＰＰ．２１３−２２３（２００９）
【非特許文献３】佐山義克，フレグランスジャーナル，昭和６０年，第７４号，Ｐ．２１−２９
【非特許文献４】Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，Ｖｏｌ．３８，ＰＰ．５８５−５８９（１９７９）
【非特許文献５】皮膚，Ｖｏｌ．２４，ＰＰ．１９−２６（１９８２）
【非特許文献６】医学と生物学，Ｖｏｌ．１０２，ＰＰ．１２１−１２４（１９８１）
【非特許文献７】日皮会誌，Ｖｏｌ．１１５，ＰＰ．２３８１−２３８８（２００５）
【非特許文献８】人体常在菌−共生と病原菌排除能，皮膚常在菌の性状と病原菌排除能，医薬ジャーナル社，ＰＰ．１５６−１７０（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、アクネ菌の中でも、ニキビの原因となる生物型３に対して特に有効な抗菌剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題の解決に向け鋭意検討を行った結果、トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩の抗菌性が、ｐＨ７．４〜８．０においてアクネ菌生物型３に対してのみ著しく向上することを見出した。さらに、トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩を含有し、ｐＨ７．４〜８．０である薬剤が安全で安定であり、ニキビ予防及び症状緩和効果に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明で用いられるトコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩は、トコフェロールから常法により合成でき、特許文献２及び３も参考にできる。これらは、α、β、γ、δ型や、ｄ、ｌ、ｄｌ型を選択できる。
【０００９】
【特許文献２】特公昭６１−２０５８３
【特許文献３】特公平３−３２５５８
【００１０】
また、本発明においては、トコフェリルリン酸エステルに加え、トコフェリルリン酸エステルの塩も使用可能であり、塩の種類は限定されないが、一般的にはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が用いられる。
【００１１】
本発明に用いられるトコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩の量は、剤型や期待する効果の程度により異なるが、通常０．００１重量％以上、好ましくは０．１〜５０重量％配合するのがよい。０．００１重量％未満では十分な効果は望みにくい場合があり、５０重量％を超えて配合した場合、効果の増強は認められにくく不経済である。
【００１２】
本発明におけるｐＨ調整剤としては、リン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが用いられる。
【００１３】
本発明の抗菌剤には、その効果を損なわない範囲内で、通常の抗菌剤に用いられる成分である油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、金属石鹸、防腐剤、香料、保湿剤、粉体、紫外線吸収剤、増粘剤、色素、酸化防止剤、美白剤、キレート剤等の成分を配合することもできる。
【００１４】
本発明の抗菌剤は、化粧品、医薬部外品及び医薬品のいずれにも用いることができ、その剤型としては、例えば、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、エアゾール剤、エッセンス、パック、洗浄剤、浴用剤、ファンデーション、打粉、口紅、軟膏、パップ剤、洗口剤、液体歯磨、練歯磨等が挙げられる。
【発明の効果】
【００１５】
トコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩は、ｐＨ７．４〜８．０において、アクネ菌生物型３に対して高い抗菌効果を示した。また、本抗菌剤を含有する化粧水は、優れたニキビ予防及び症状緩和効果を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
次に本発明を詳細に説明するため、実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
処方例１  化粧水
処方                                                            配合量（部）
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム                      ０．２
２．１，３−ブチレングリコール                                  ８．０
３．グリセリン                                                  ２．０
４．キサンタンガム                                              ０．０２
５．リン酸二水素ナトリウム                                      ０．０６４
６．リン酸水素二ナトリウム                                      １．３５
７．エタノール                                                  ５．０
８．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．１
９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）              ０．１
１０．香料                                                      ０．１
１１．精製水にて全量を１００とする                                                  
［製造方法］成分１〜６及び１１と、成分７〜１０をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合し濾過して製品とする。調製時のｐＨは８．０。
【００１８】
比較例１  従来の化粧水１
処方例１において、成分５を０．８２２部、成分６を０．４４７部に置き換えたものを従来の化粧水１とした。調製時のｐＨは６．５。
【００１９】
比較例２  従来の化粧水２
処方例１において、成分１を精製水０．２部に置き換えたものを従来の化粧水２とした。
【００２０】
処方例２  クリーム
処方                                                            配合量（部）
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム                      ０．５
２．スクワラン                                                  ６．０
３．オリーブ油                                                  ３．０
４．ステアリン酸                                                ２．０
５．ミツロウ                                                    ２．０
６．ミリスチン酸オクチルドデシル                                ３．５
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）            ３．０
８．ベヘニルアルコール                                          １．５
９．モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５
１０．香料                                                      ０．１
１１．１，３−ブチレングリコール                                ８．５
１２．パラオキシ安息香酸エチル                                  ０．０５
１３．パラオキシ安息香酸メチル                                  ０．２
１４．水酸化ナトリウム                                          ０．１７
１５．リン酸二水素カリウム                                      ０．６８
１６．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分２〜９を加熱溶解して混合した後、成分１を加えて７０℃に保ち油相とする。成分１１〜１６を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃にて成分１０を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。調製時のｐＨは７．６。
【００２１】
処方例３  乳液
処方                                                            配合量（部）
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ジナトリウム                    ０．５
２．スクワラン                                                  ５．０
３．オリーブ油                                                  ５．０
４．ホホバ油                                                    ５．０
５．セタノール                                                  １．５
６．モノステアリン酸グリセリン                                  ２．０
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）            ３．０
８．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．）  ２．０
９．香料                                                        ０．１
１０．プロピレングリコール                                      １．０
１１．グリセリン                                                ２．０
１２．パラオキシ安息香酸メチル                                  ０．２
１３．ホウ酸ナトリウム十水和物                                  １．０
１４．塩酸                                                      ０．１７
１５．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分２〜８を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び１０〜１５を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃にて成分９を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。調製時のｐＨは７．６。
【００２２】
処方例４  ゲル剤
処方                                                            配合量（部）
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸カリウム                        ０．１
２．エタノール                                                  ５．０
３．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．１
４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）              ０．１
５．香料                                                        ０．１
６．１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
７．グリセリン                                                  ５．０
８．キサンタンガム                                              ０．１
９．カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
１０．水酸化カリウム                                            ０．２
１１．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン                    ０．８０
１２．塩酸                                                      ０．１２
１３．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分１〜５と、成分６〜１３をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合して製品とする。調製時のｐＨは７．８。
【００２３】
処方例５  パック
処方                                                            配合量（部）
１．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸カリウム                        ０．２
２．ポリビニルアルコール                                      １２．０
３．エタノール                                                  ５．０
４．１，３−ブチレングリコール                                  ８．０
５．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．２
６．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）              ０．５
７．クエン酸                                                    ０．１
８．クエン酸ナトリウム                                          ０．３
９．香料                                                        ０．１
１０．リン酸二水素カリウム                                      ０．０９
１１．リン酸水素二ナトリウム                                    ０．０９
１２．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分１〜１２を均一に溶解し製品とする。調製時のｐＨは７．８。
【実施例２】
【００２４】
実験例１  抗菌性試験
日本化学療法学会標準法のカンテン平板希釈法に準じて、ｐＨ６．２、６．８、７．４及び８．０におけるアクネ菌生物型１〜５に対するｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、単位：μｇ／ｍＬ）を検討した。すなわち、変法ＧＡＭ寒天培地（日水製薬）を各種ｐＨに調整した６０ｍＭリン酸緩衝液に溶解し、１１５℃にて２０分間高圧蒸気滅菌した後、ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムを４０００〜６３μｇ／ｍＬとなるように添加し、試験培地とした。試験菌液は、各種生物型のアクネ菌をＧＡＭ培地（日水製薬）、３７℃にて２日間嫌気培養し、ＧＡＭ培地にて１０４倍希釈して調製した。試験培地に一白金耳量の試験菌液を塗抹した後、３７℃にて７日間嫌気培養し、菌の生育を肉眼にて判定した。
【００２５】
結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
2011207808.tif 000002
【００２７】
上記の表１から、ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムの抗菌性は、ｐＨ７．４〜８．０において、アクネ菌生物型３に対して高くなることが明らかである。
【００２８】
実験例２  使用試験
処方例１、比較例１及び２の化粧水を用いて、顔面にニキビを有する成人３０名（男性１５名、女性１５名）を対象に１ヶ月間の使用試験を行った。使用後、アンケート調査によりニキビの改善について判定した。その結果、ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムを含有し、且つｐＨ７．４〜８．０であることを特徴とする抗菌剤は優れたニキビ症状の改善効果を示した（表２）。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。
【００２９】
【表２】
2011207808.tif 000003
【００３０】
処方例２〜５で得られた化粧品、医薬品についても同様に使用試験を行った結果、いずれもニキビの予防改善効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明のトコフェリルリン酸エステル及び／又はその塩を含有し、且つｐＨ７．４〜８．０であることを特徴とする抗菌剤は、各種微生物に対する抗菌を目的とする化粧品、医薬部外品、医薬品に利用可能である。特にニキビの予防及び治療を目的とする化粧品、医薬部外品、医薬品に利用可能である。