(57)【要約】      （修正有）【課題】ニューロキニン受容体拮抗剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物。2011012024.tif 000153［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基等；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル基等；Ｒ３は、−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７等；Ｙは、メチレン基、酸素原子等；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれアルキル基等を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2011012024.tif 000149
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、以下のいずれかの基を示し；
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０、
−Ｎ（Ｒ４）Ｈ、
−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
Ｙは、メチレン基、酸素原子又は式−ＮＨ−で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１１アルキルカルボニル基、ベンゾイル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し（ただし、Ｒ５が水素原子のときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を除く）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいナフチル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し（ただし、Ｒ５が水素原子のときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を除く）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいナフチル基、インダニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示すか、或いは、一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１１アルキルカルボニル基、ベンゾイル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、フェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【化２】
2011012024.tif 000150
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【化３】
2011012024.tif 000151
【請求項４】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【化４】
2011012024.tif 000152
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、以下のいずれかの基である化合物又はその薬理上許容される塩。
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０、
−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０
【請求項６】
請求項５において、Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ６が、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基であり、Ｒ７が、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ナフチル基又は２−キノリル基であり、式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基が、アニリノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、４−モルホリニル基又は１−ピペリジル基であり、式−ＮＨＲ９で表される基が、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基、２−フェニルフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基又は５−インダニルアミノ基であり、Ｒ１０が、水素原子、フェニル基又は２−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、以下のいずれかの基である化合物又はその薬理上許容される塩。
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ６が、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基であり、Ｒ７が、フェノキシ基、２−ナフチル基又は２−キノリル基であり、式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基が、アニリノ基であり、式−ＮＨＲ９で表される基が、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基又は２−フェニルフェニルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝キノリン−２−カルボキシアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタンアミド、
Ｎ−（４−アニリノブチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド、
フェニル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  シクロヘキシルカーバメート、又は、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ブチルカーバメート
である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
経肺投与するための、請求項１３又は１４に記載された組成物。
【請求項１６】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項１７】
ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項１８】
呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項１９】
喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項２０】
呼吸器疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項２１】
喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項２２】
医薬組成物が経肺投与するための組成物である、請求項２０又は２１に記載された使用。
【請求項２３】
有効量の請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療する方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療する方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、呼吸器疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項２７】
有効量の請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項２８】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与することを特徴とする、請求項２５又は２６に記載された方法。
【請求項２９】
哺乳動物がヒトである、請求項２３乃至２８から選択されるいずれか一項に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）に対する拮抗作用を有する新規なインダン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、ニューロキニンＮＫ１受容体、ニューロキニンＮＫ２受容体及びニューロキニンＮＫ３受容体に対して拮抗作用を示すインダノール誘導体が開示されている。
【０００３】
特許文献１には、インダノールの水酸基が置換されている誘導体として、例えば、メチレン基を介してアミド基が結合している化合物が記載されている。しかし、同公報に記載されている化合物と本発明の化合物とでは、アミド基の窒素原子に結合している置換基が異なる。なお、特許文献１には、インダンの２位に炭素原子、窒素原子が結合している化合物は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７３６５０６７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、ニューロキニン受容体拮抗剤について、永年、鋭意研究を行った結果、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びニューロキニンＮＫ３受容体のすべてに対する拮抗作用を有し、持続的に薬効を示す化合物を見出して本発明を完成した。
【０００６】
更に、本発明の他の目的は、上記化合物を有効成分とする、新規な医薬を提供することにあり、その医薬を適用し得る疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時無呼吸症候群を挙げることができる。本発明の新規な医薬は、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2011012024.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、以下のいずれかの基を示し；
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０、
−Ｎ（Ｒ４）Ｈ、
−Ｎ（Ｒ１１）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
Ｙは、メチレン基、酸素原子又は式−ＮＨ−で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１１アルキルカルボニル基、ベンゾイル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し（ただし、Ｒ５が水素原子のときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を除く）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいナフチル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し（ただし、Ｒ５が水素原子のときは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を除く）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいナフチル基、インダニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示すか、或いは、一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、
Ｒ１０は、水素原子、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ１１アルキルカルボニル基、ベンゾイル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、フェニル基及びピリジル基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、フェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００１０】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１１】
【化２】
2011012024.tif 000003
【００１２】
（３）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１３】
【化３】
2011012024.tif 000004
【００１４】
（４）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１５】
【化４】
2011012024.tif 000005
【００１６】
（５）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、以下のいずれかの基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１７】
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０、
−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０
（６）  （５）において、
Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ６が、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基であり、Ｒ７が、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ナフチル基又は２−キノリル基であり、式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基が、アニリノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、４−モルホリニル基又は１−ピペリジル基であり、式−ＮＨＲ９で表される基が、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基、２−フェニルフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基又は５−インダニルアミノ基であり、Ｒ１０が、水素原子、フェニル基又は２−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１８】
（７）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、以下のいずれかの基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１９】
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９、
−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、
Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ６が、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基であり、Ｒ７が、フェノキシ基、２−ナフチル基又は２−キノリル基であり、式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基が、アニリノ基であり、式−ＮＨＲ９で表される基が、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基又は２−フェニルフェニルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２０】
（８）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６で表される基又は式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で表される基であり、Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ６が、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基であり、Ｒ７が、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ナフチル基又は２−キノリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２１】
（９）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６で表される基又は式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で表される基であり、Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、Ｒ６が、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基であり、Ｒ７が、フェノキシ基、２−ナフチル基又は２−キノリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２２】
（１０）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）又は一般式（Ｉｃ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基であり、Ｒ５が、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基であり、式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基が、アニリノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、４−モルホリニル基又は１−ピペリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２３】
（１１）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基又は式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基であり、式−ＮＨＲ９で表される基が、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基、２−フェニルフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基又は５−インダニルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２４】
（１２）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基又は式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基であり、式−ＮＨＲ９で表される基が、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基又は２−フェニルフェニルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２５】
（１３）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基であり、式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基が、アニリノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、４−モルホリニル基又は１−ピペリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２６】
（１４）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で表される基又は式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０で表される基であり、Ｒ１０が、水素原子、フェニル基又は２−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２７】
（１５）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ３が、式−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０で表される基であり、Ｒ１０が、水素原子、フェニル基又は２−ピリジル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２８】
（１６）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝キノリン−２−カルボキシアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−フェニルブタンアミド、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ブタンアミド、
【００２９】
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルブチル）アセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（４−アニリノブチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
【００３０】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェノキシブチル）アセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチル］アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド、
フェニル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）アセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
【００３１】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  イソプロピルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  １−ナフチルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  シクロヘキシルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ブチルカーバメート、
【００３２】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［（ジエチルカルバモイル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセタミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛メチル［メチル（フェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）アセタミド、
Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド、又は、
Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３３】
（１７）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝キノリン−２−カルボキシアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタンアミド、
Ｎ−（４−アニリノブチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
【００３４】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド、
フェニル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸、
【００３５】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  シクロヘキシルカーバメート、又は、
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ブチルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３６】
本発明は、更に、上記（１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物（特に、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物；呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物；並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物）に関し、特に、上記（１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患）を予防若しくは治療するための、経肺投与するための医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明は、更に、医薬組成物（特に、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物；呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物；並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物）を製造するための、上記（１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用に関し、特に、呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患）を予防若しくは治療するための、経肺投与するための医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用に関する。
【００３８】
本発明は、更に、有効量の上記（１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特に、ヒト）に投与することにより、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患（特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁；並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁）を予防若しくは治療する方法に関し、特に、有効量の上記（１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特に、ヒト）に経肺投与することにより、呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患）を予防若しくは治療する方法に関する。
【００３９】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００４０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル又はヘキシル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）である。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１においては、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。Ｒ８及びＲ９においては、より好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基であり、更により好適には、ブチル基又はｔ−ブチル基である。
【００４１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル又はフルオロメチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
【００４２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキアルキル基」は、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基であり、好適には、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基であり、より好適には、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基である。
【００４３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。
【００４４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００４５】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
【００４６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
【００４７】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ又はバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
【００４８】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ基又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
【００４９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
【００５０】
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基）であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基）であり、更により好適には、メチルアミノ基である。
【００５１】
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。
【００５２】
本発明において、「Ｎ−（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、１個の前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」と１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−エチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基」と１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」がアミノ基に結合した基（Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基）であり、より好適には、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基又はＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ基（Ｎ−（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ基）であり、より好適には、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基である。
【００５３】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロヘキシル基である。
【００５４】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、キノリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基である。好適には、ピリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基又はキノリル基であり、より好適には、２−ピリジル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、２−キノリル基又は８−キノリル基である。
【００５５】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。Ｒ１においては、好適には、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基である。Ｒ２においては、好適には、４−フルオロフェニル基又は３，４−ジクロロフェニル基であり、より好適には、３，４−ジクロロフェニル基である。Ｒ６においては、好適には、フェニル基又は４−トリフルオロメチルフェニル基である。Ｒ７においては、好適には、４−トリフルオロメチルフェニル基又は３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基である。Ｒ８及びＲ９においては、好適には、フェニル基又は２−フェニルフェニル基である。Ｒ１０においては、好適には、フェニル基である。
【００５６】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいナフチル基」は、ナフチル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているナフチル基である。好適には、ナフチル基である。より好適には、Ｒ７においては、２−ナフチル基である。Ｒ８及びＲ９においては、１−ナフチル基である。
【００５７】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、複素環基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている複素環基である。Ｒ６においては、好適には、キノリル基であり、より好適には、８−キノリル基である。Ｒ７においては、好適には、キノリル基であり、より好適には、２−キノリル基である。Ｒ１０においては、好適には、ピリジル基であり、より好適には、２−ピリジル基である。
【００５８】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい含窒素複素環基」は、窒素原子を少なくとも１個含む「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている、窒素原子を少なくとも１個含む「複素環基」である。好適には、ピペリジル基又はモルホリニル基であり、より好適には、４−モルホリニル基又は１−ピペリジル基である。
【００５９】
本発明において、好適なＲ１は、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００６０】
本発明において、好適なＲ２は、４−フルオロフェニル基又は３，４−ジクロロフェニル基であり、より好適なＲ２は、３，４−ジクロロフェニル基である。
【００６１】
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）又は一般式（Ｉｃ）であり、より好適な一般式（Ｉ）は、一般式（Ｉｂ）である。
【００６２】
本発明において、好適なＲ３は、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０で表される基又は式−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｒ１０で表される基であり、より好適なＲ３は、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基、式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ９で表される基又は式−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基である。
【００６３】
本発明において、好適なＹは、酸素原子又は式−ＮＨ−で表される基であり、より好適なＹは、酸素原子である。
【００６４】
本発明において、好適なＲ４は、メチル基である。
【００６５】
本発明において、好適なＲ５は、水素原子、メチル基、フェニル基又はベンジル基である。
【００６６】
本発明において、好適なＲ６は、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基又は８−キノリル基である。
【００６７】
本発明において、好適なＲ７は、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ナフチル基又は２−キノリル基であり、より好適なＲ７は、フェノキシ基、２−ナフチル基又は２−キノリル基である。
【００６８】
本発明において、好適な式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基は、アニリノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、４−モルホリニル基又は１−ピペリジル基であり、より好適な式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基は、アニリノ基である。
【００６９】
本発明において、好適な式−ＮＨＲ９で表される基は、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基、２−フェニルフェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基又は５−インダニルアミノ基であり、より好適な式−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表される基は、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アニリノ基又は２−フェニルフェニルアミノ基である。
【００７０】
本発明において、好適なＲ１０は、水素原子、フェニル基又は２−ピリジル基である。
【００７１】
本発明において、好適なｍは、１又は２であり、より好適なｍは、２である。
【００７２】
本発明において、好適なｎは、３又は４である。
【００７３】
本発明において、好適な置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基又はフェニル基であり、より好適な置換基群Ａは、フッ素原子又は塩素原子、トリフルオロメチル基又はフェニル基である。
【００７４】
本発明において、好適な置換基群Ｂは、フェニル基である。
【００７５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【００７６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００７７】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００７９】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００８０】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００８１】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００８２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００８３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００８４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
【発明の効果】
【００８５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びニューロキニンＮＫ３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｏ法に従って製造することができる。
【００８７】
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【００８８】
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４−ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【００８９】
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
【００９０】
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。
【００９１】
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【００９２】
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【００９３】
また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【００９４】
Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−Ｒ６で表わされる基である一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する方法である。
【００９５】
【化５】
2011012024.tif 000006
【００９６】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ６ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６の基の定義における基と同様の基を示し、Ｘは、脱離基を示す。
【００９７】
Ｘの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。また、光延反応に代表される反応溶液系内で活性化（発生）させている脱離基であってもよい（例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 935-939.、Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639-1642.、Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2459.等）。
【００９８】
第Ａ１工程
本工程は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
【００９９】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ６ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１００】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１０１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
【０１０２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０１０３】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。
【０１０４】
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【０１０５】
Ｂ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７で表わされる基である一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１０６】
【化６】
2011012024.tif 000007
【０１０７】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ７ａは、Ｒ７の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ７の基の定義における基と同様の基を示し、Ｘ１は、水酸基である他、Ｘの基の定義における基と同様の基を示す。
【０１０８】
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の方法で行われる。
【０１０９】
（ｉ）（Ｘ１が水酸基の場合）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ７ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１１０】
一般式（ＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１１１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１１２】
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；又はジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル又はトリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
【０１１３】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１４】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１１５】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。
【０１１６】
（ｉｉ）（Ｘ１が水酸基の場合）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＶ）を有する化合物を反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ７ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１１７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
【０１１８】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
【０１１９】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０１２０】
本工程において使用される添加剤は、好適には、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。
【０１２１】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には、２０℃乃至５０℃である。
【０１２２】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１２３】
（ｉｉｉ）（Ｘ１がＸの場合）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ７ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１２４】
Ｃ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１２５】
【化７】
2011012024.tif 000008
【０１２６】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｙ、Ｘ１、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ８ａ及びＲ９ａは、Ｒ８及びＲ９の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ８及びＲ９の基の定義における基と同様の基を示す。
【０１２７】
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の方法で行われる。
【０１２８】
（ｉ）（Ｘ１が水酸基の場合）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式（Ｖ）を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１２９】
一般式（Ｖ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１３０】
（ｉｉ）（Ｘ１が水酸基の場合）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（Ｖ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１３１】
（ｉｉｉ）（Ｘ１がＸの場合）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と、一般式（Ｖ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１３２】
Ｄ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基であり、Ｒ９が水素原子である一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１３３】
【化８】
2011012024.tif 000009
【０１３４】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１３５】
第Ｄ１工程
本工程は、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１３６】
本工程は、溶媒中又は非溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（ＶＩ）を有する化合物を反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ８ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１３７】
一般式（ＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１３８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン又はそれらの混合溶媒である。
【０１３９】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミンである（一般式（ＩＩ）を有する化合物が酸の塩であった場合にフリー化するために添加しておく）。
【０１４０】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃で行われ、好適には、０℃乃至１２０℃、より好適には、５０℃乃至８０℃である。
【０１４１】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至６時間である。
【０１４２】
Ｅ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｈ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１４３】
【化９】
2011012024.tif 000010
【０１４４】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｙ、Ｘ１、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１４５】
第Ｅ１工程
本工程は、一般式（Ｉｈ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の方法で行われる。
【０１４６】
（ｉ）（Ｘ１が水酸基の場合）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式（Ｖ）を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１４７】
（ｉｉ）（Ｘ１が水酸基の場合）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と一般式（Ｖ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１４８】
（ｉｉｉ）（Ｘ１がＸの場合）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と、一般式（Ｖ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１４９】
Ｆ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基であり、Ｒ９が水素原子である一般式（Ｉｉ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１５０】
【化１０】
2011012024.tif 000011
【０１５１】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１５２】
第Ｆ１工程
本工程は、一般式（Ｉｉ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１５３】
本工程は、溶媒中又は非溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と一般式（ＶＩ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｄ法の第Ｄ１工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ８ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１５４】
Ｇ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｊ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１５５】
【化１１】
2011012024.tif 000012
【０１５６】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１５７】
第Ｇ１工程
本工程は、一般式（Ｉｊ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の方法で行われる。
【０１５８】
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１５９】
一般式（ＩＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１６０】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＸ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉｉ）と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１６１】
Ｈ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１６２】
【化１２】
2011012024.tif 000013
【０１６３】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｙ、Ｘ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１６４】
第Ｈ１工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する（水酸基を脱離基に変換する）工程である。
【０１６５】
本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を、水酸基から脱離基への変換に使用される試薬（例えば、スルホニルオキシ化剤）と反応させることにより行なわれる。
【０１６６】
本工程における脱離基は、好適には、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基であり、より好適には、メタンスルホニルオキシ基である。
【０１６７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
【０１６８】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１６９】
本工程において使用されるスルホニルオキシ化剤は、水酸基から脱離基への変換に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルオキシ化剤；トリフルオロメタンスルホニル無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ペンタフルオロエタンスルホニルクロリドのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ化剤；又はベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリドのようなアリ−ルスルホニルオキシ化剤であり、好適には、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニル無水物又はｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリドであり、より好適には、メタンスルホニルクロリドである。
【０１７０】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０１７１】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至６時間であり、好適には、１５分間乃至３時間である。
【０１７２】
第Ｈ２工程
本工程は、一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１７３】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（Ｘ）を有する化合物と一般式（ＩＸ）を有する化合物を反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１７４】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
【０１７５】
本工程において使用される塩基は、好適には、無機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムであり、更により好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１７６】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１７７】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１７８】
Ｉ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１７９】
【化１３】
2011012024.tif 000014
【０１８０】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０１８１】
第Ｉ１工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１８２】
本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
【０１８３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
【０１８４】
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）であり、より好適には、三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
【０１８５】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０１８６】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。
【０１８７】
第Ｉ２工程
本工程は、一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１８８】
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１８９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、アルコ−ル類、カルボン酸類、ハロゲン化炭化水素類とアルコール類との混合溶媒、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テルとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジクロロメタンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとテトラヒドロフランとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
【０１９０】
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、（ｉ）水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、（ｉｉ）水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元の条件で行われる。好適には、（ｉ）の条件である。
【０１９１】
（ｉ）本工程において使用される水素化ホウ素アルカリ金属類は、好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
【０１９２】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１９３】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１９４】
（ｉｉ）本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。
【０１９５】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。
【０１９６】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１９７】
Ｊ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１９８】
【化１４】
2011012024.tif 000015
【０１９９】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｙ、Ｘ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２００】
第Ｊ１工程
本工程は、一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２０１】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物と一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｈ法の第Ｈ２工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０２０２】
一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２０３】
Ｋ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で表わされる基である一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２０４】
【化１５】
2011012024.tif 000016
【０２０５】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ９ｂは、前述したＲ９ａからメチレン基を除去した残りの基を示す（つまり、式Ｒ９ａ−で表わされる基とは、式Ｒ９ｂ−ＣＨ２−で表わされる基のことである。）。
【０２０６】
第Ｋ１工程
本工程は、一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２０７】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物と一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｉ法の第Ｉ２工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ｂにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０２０８】
一般式（ＸＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２０９】
Ｌ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１０で表わされる基である一般式（Ｉｍ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２１０】
【化１６】
2011012024.tif 000017
【０２１１】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｙ、Ｘ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ１０ａは、Ｒ１０の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１０の基の定義における基と同様の基を示す。
【０２１２】
第Ｌ１工程
本工程は、一般式（Ｉｍ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２１３】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を一般式（ＸＶ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ１０ａおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０２１４】
一般式（ＸＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２１５】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、芳香族炭化水素類、アルコール類又アミン類はであり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、２，６−ルチジン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２１６】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水素化物類又はアルカリ金属アルコキシド類であり、より好適には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシドであり、更により好適には、水素化ナトリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシドである。
【０２１７】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至７０℃である。
【０２１８】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至６時間である。
【０２１９】
Ｍ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物のＲ３が式−Ｙ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１０で表わされる基である一般式（Ｉｍ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２２０】
【化１７】
2011012024.tif 000018
【０２２１】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ１０ａ、Ｙ、Ｘ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２２２】
第Ｍ１工程
本工程は、一般式（Ｉｍ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２２３】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（Ｘ）を有する化合物を一般式（ＸＶＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｌ法の第Ｌ１工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ及びＲ１０ａおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０２２４】
一般式（ＸＶＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２２５】
Ｎ法は、前記Ａ法乃至前記Ｍ法で用いる一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２２６】
一般式（ＸＩＸ）は、一般式（ＩＩ）のＮＨ（Ｒ５）がＺであり、一般式（ＶＩＩ）のヒドロキシ基がＺであり、一般式（ＶＩＩＩ）のカルボキシル基がＺであり、一般式（ＸＩＩ）のＮＨ（Ｒ８ａ）がＺであり、一般式（Ｘ）のＸがＺである。
【０２２７】
【化１８】
2011012024.tif 000019
【０２２８】
本発明において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｙ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｚは、ＮＨ（Ｒ５）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ＮＨ（Ｒ８ａ）又はＸと同意義を示す。
【０２２９】
第Ｎ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の方法で行われる。
【０２３０】
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉ）と同様に行われる。
【０２３１】
一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２３２】
一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２３３】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物と一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ１工程（ｉｉ）と同様に行われる。
【０２３４】
Ｏ法は、前記Ａ法乃至前記Ｍ法で用いる一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する方法である。
【０２３５】
【化１９】
2011012024.tif 000020
【０２３６】
本発明において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｙ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示す。
【０２３７】
第Ｏ１工程
本工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２３８】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸ）を有する化合物と一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を反応させることにより、前記Ｈ法の第Ｈ２工程と同様に行なわれる。
【０２３９】
一般式（ＸＸ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２４０】
一般式（ＸＸＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２４１】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ及びＲ１０ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０２４２】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ及びＲ１０ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（��ソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０２４３】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ及びＲ１０ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０２４４】
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ及びＲ１０ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０２４５】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０２４６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、ニューロキニン受容体（ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びニューロキニンＮＫ３受容体）に対して拮抗作用を有するので、医薬として用いられ得る。その医薬は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はニューロキニンＮＫ３受容体が介在する疾患に投与することができ、そのような疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時無呼吸症候群を挙げることができる。上記医薬は、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として用いることができる。
【０２４７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２４８】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【０２４９】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【０２５０】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０２５１】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０２５２】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【０２５３】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
【０２５４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の結晶を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【０２５５】
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の結晶を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【０２５６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０２５７】
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は症状、年齢、性別等によって異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．０１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ）、上限として、１０００μｇ／ｋｇ（好ましくは１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２５８】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０２５９】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。
【０２６０】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。
【０２６１】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
【０２６２】
［実施例１］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000021
【０２６３】
［実施例１ａ］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸６．０ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへトリエチルアミン１．１５ｍＬ（８．３０ｍｍｏｌ）及び、塩化ピバロイル９２４μＬ（７．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。その反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２．４２ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、１時間かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下で２時間攪拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１〜１／９）にて精製し、標記化合物１．８９ｇ（収率：２８％）を得た。
MS(FAB) m/z : 843 ((M+H)+, フリー体）。
［実施例１ｂ］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド  塩酸塩
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン１４μＬ（０．１００ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル１０μＬ（０．１００ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体７２ｍｇを得た。フリー体（７２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物６５ｍｇ（収率：８２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3438, 2932, 1645, 1475, 1376, 1282, 1186, 1139, 1108, 681.
MS(FAB) m/z : 913 ((M+H)+, フリー体)。
【０２６４】
［実施例２］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000022
【０２６５】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化シクロプロパンカルボニル９．０μＬ（０．１００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物６７ｍｇ（収率：８５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3436, 2929, 1645, 1475, 1440, 1282, 1185, 1138, 1109, 681.
MS(FAB) m/z : 911 ((M+H)+, フリー体)。
【０２６６】
［実施例３］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000023
【０２６７】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化ピコリン酸  塩酸塩１８ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物６４ｍｇ（収率：７５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3436, 2930, 1649, 1475, 1442, 1376, 1167, 1138, 1107, 756, 681.
MS(FAB) m/z : 948 ((M+H)+, フリー体)。
【０２６８】
［実施例４］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000024
【０２６９】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化シクロヘキサンカルボニル１４μＬ（０．１００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物７１ｍｇ（収率：８６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3404, 2930, 2856, 1646, 1440, 1376, 1281, 1185, 1139, 1109, 681.
MS(FAB) m/z : 953 ((M+H)+, フリー体)。
【０２７０】
［実施例５］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000025
【０２７１】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化テトラヒドロピランカルボニル１５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物７１ｍｇ（収率：８６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3406, 2953, 2928, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1185, 1137, 1107, 1030, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 955 ((M+H)+, フリー体)。
【０２７２】
［実施例６］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000026
【０２７３】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド５０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）と塩化メトキシアセチル８μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物４３ｍｇ（収率：７６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3441, 2930, 1649, 1475, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1108, 681.
MS(FAB) m/z : 915 ((M+H)+, フリー体)。
【０２７４】
［実施例７］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェノキシアセチル）アミノ］プロピル｝アセタミド  塩酸塩
2011012024.tif 000027
【０２７５】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド５０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）と塩化フェノキシアセチル１２μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物４０ｍｇ（収率：６７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3432, 2930, 1650, 1476, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 756, 681.
MS(FAB) m/z : 977 ((M+H)+, フリー体)。
【０２７６】
［実施例８］
２−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ]−２−オキソエチル酢酸  塩酸塩
2011012024.tif 000028
【０２７７】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７５ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）と塩化アセトキシアセチル１４μＬ（０．１３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物フリー体８４ｍｇ（収率：９９％）を得た。そのうち４０ｍｇをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しながら２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２７ｍｇ（収率：６２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3438, 2934, 1748, 1651, 1475, 1439, 1376, 1282, 1238, 1186, 1138, 681.
MS(FAB) m/z : 943 ((M+H)+, フリー体)。
【０２７８】
［実施例９］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［グリコロイル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000029
【０２７９】
２−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル酢酸４４ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ／２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム１９ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。減圧下、メタノールを留去し、残渣に水（４ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を加えて抽出を行った。水層をもう一度ジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体２６ｍｇを得た。フリー体（２６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２２ｍｇ（収率：５０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3419, 2930, 1649, 1475, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1097, 1029, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 901 ((M+H)+, フリー体)。
【０２８０】
［実施例１０］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000030
【０２８１】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド５０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）と塩化ジメチルアミノベンゾイル１６ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物３４ｍｇ（収率：５４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3429, 2929, 2425, 1644, 1476, 1376, 1282, 1185, 1137, 905, 681.
MS(FAB) m/z : 990 ((M+H)+, フリー体)。
【０２８２】
［実施例１１］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000031
【０２８３】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド５０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル１０μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物３８ｍｇ（収率：６５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3437, 2929, 1645, 1476, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1098, 681.
MS(FAB) m/z : 947 ((M+H)+, フリー体)。
【０２８４】
［実施例１２］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000032
【０２８５】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド４０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化キノリンカルボニル１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（収率：６３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3429, 2929, 2552, 1649, 1476, 1439, 1376, 1282, 1185, 1138, 1098, 761, 681.
MS(FAB) m/z : 998 ((M+H)+, フリー体)。
【０２８６】
［実施例１３］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000033
【０２８７】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド４０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化ナフトイル１３ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物２９ｍｇ（収率：５９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2929, 1646, 1476, 1439, 1376, 1185, 1138, 1098, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 997 ((M+H)+, フリー体)。
【０２８８】
［実施例１４］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000034
【０２８９】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド４０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化ビフェニルカルボニル１５ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の反応を行い、標記化合物３８ｍｇ（収率：７５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3427, 2929, 1646, 1478, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1098, 752, 681.
MS(FAB) m/z : 1023 ((M+H)+, フリー体)。
【０２９０】
［実施例１５］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000035
【０２９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン１２ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しながらトリエチルアミン３３μＬ（０．２３７ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１５μＬ（０．１１９ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３０分攪拌後、反応溶液に実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド５０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１）にて精製し、フリー体４３ｍｇを得た。標記化合物のフリー体（４３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液を０．１ｍＬ滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物４４ｍｇ（収率：７４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3429, 2931, 1651, 1475, 1376, 1282, 1185, 1139, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 928 ((M+H)+, フリー体)。
【０２９２】
［実施例１６］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−５−フェニルピリジン−２−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000036
【０２９３】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド４０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と５−フェニルピコリン酸１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様の反応を行い、標記化合物１０ｍｇ（収率：１９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3430, 2930, 1647, 1471, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1099, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 1024 ((M+H)+, フリー体)。
【０２９４】
［実施例１７］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−３−イルブタンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000037
【０２９５】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩４０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩１７ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２５μＬ（０．１７９ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン６ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）を順次添加し、１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体１５ｍｇを得た。フリー体（１５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１２ｍｇ（収率：２７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :2932, 2678, 2577, 1699, 1648, 1550, 1459, 1376, 1282, 1185, 1138, 1098, 1029, 905, 808, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 934 ((M+H)+, フリー体)。
【０２９６】
［実施例１８］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸
2011012024.tif 000038
【０２９７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸１２３ｍｇ（０．５３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ５ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン８７μＬ（０．６２３ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル７７μＬ（０．６２３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド３５０ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、さらに３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／１）にて精製し、標記化合物のフリー体３２３ｍｇ（収率：７３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2928、1690、1645,1475、1428, 1375, 1281, 1174, 1140, 1095, 1030, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 1054 ((M+H)+, フリー体)。
【０２９８】
［実施例１９］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000039
【０２９９】
［実施例１９a］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド
実施例１８で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸３２０ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温においてトリフルオロ酢酸５ｍＬを添加し、２時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去することで、標記化合物２８８ｍｇ（収率：９９％）を得た。
［実施例１９ｂ］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド  二塩酸塩
実施例１９aで得られたＮ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド６０ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５６ｍｇ（収率：８８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3402, 2931, 2711, 1645, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185, 1139, 1097, 1029, 905, 759, 681.
MS(FAB) m/z : 954 ((M+H)+, フリー体)。
【０３００】
［実施例２０］
１−アセチル−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000040
【０３０１】
実施例１９aで得られたＮ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温において、塩化アセチル６μＬ（０．０７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１５μＬ（０．１０５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／０）にて精製し、標記化合物のフリー体（５３ｍｇ）を得た。フリー体（５３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物４５ｍｇ（収率：８３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3422, 2928, 2554, 1644, 1475, 1440, 1375, 1282, 1185, 1139, 1108, 1029, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 996 ((M+H)+, フリー体)。
【０３０２】
［実施例２１］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000041
【０３０３】
実施例１９aで得られたＮ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温において、塩化メタンスルホニル６μＬ（０．０７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１５μＬ（０．１０５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／０）にて精製し、標記化合物のフリー体（５５ｍｇ）を得た。フリー体（５５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物４７ｍｇ（収率：８４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3415, 2929, 2500, 2474, 1449, 1376, 1326, 1282, 1185, 1140, 1108, 1029, 960, 932, 905, 774, 681, 518.
MS(FAB) m/z : 1032(M+H)+, フリー体)。
【０３０４】
［実施例２２］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000042
【０３０５】
実施例１９aで得られたＮ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド６０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル４μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４１ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて１時間３０分攪拌した。不要物をろ去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体（２６ｍｇ）を得た。フリー体（２６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２０ｍｇ（収率：３０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3426, 2932, 2507, 1644, 1472, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1097, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 968(M+H)+, フリー体)。
【０３０６】
［実施例２３］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000043
【０３０７】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン１４μＬ（０．１００ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル８μＬ（０．１００ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体７４ｍｇを得た。フリー体（７４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５８ｍｇ（収率：７６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3439, 3069, 1649, 1474, 1376, 1330, 1282, 1186, 1141, 965, 761, 681, 521.
MS(FAB) m/z : 921 ((M+H)+, フリー体)。
【０３０８】
［実施例２４］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000044
【０３０９】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル１６μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３と同様の反応を行い、標記化合物６６ｍｇ（収率：７８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3431, 2929, 1650, 1475, 1445, 1376, 1341, 1282, 1166, 1138, 1093, 757, 681, 580.
MS(FAB) m/z : 983 ((M+H)+, フリー体)。
【０３１０】
［実施例２５］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000045
【０３１１】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化３−ピリジンスルホニル  塩酸塩２７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３と同様の反応を行い、標記化合物７６ｍｇ（収率：８６％）を得た。
ax cm-1(KBr) : 3434, 2929, 2558, 1648, 1458, 1376, 1361, 1282, 1169, 1138, 1109, 761, 681, 581.
MS(FAB) m/z : 984 ((M+H)+, フリー体)。
【０３１２】
［実施例２６］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−｛３−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000046
【０３１３】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド７０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）と塩化イソプロピルスルホニル１４μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３と同様の反応を行い、標記化合物２０ｍｇ（収率：２４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2930, 1650, 1473, 1440, 1376, 1324, 1282, 1167, 1137, 1097, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 949 ((M+H)+, フリー体)。
【０３１４】
［実施例２７］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−メチルプロパンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000047
【０３１５】
［実施例２７ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸６．０ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへトリエチルアミン１．２１ｍＬ（８．６９ｍｍｏｌ）及び、塩化ピバロイル１．０２ｍＬ（８．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下４０分間攪拌した。その反応溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸１．６４ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下、滴下した。反応溶液を室温に昇温し、４０分間攪拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１〜１／９）にて精製し、標記化合物４．９８ｇ（収率：６８％）を得た。
MS(FAB) m/z : 929 ((M+H)+, フリー体）。
［実施例２７ｂ］
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩
実施例２７ａで合成したｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸４５０ｍｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。その反応溶液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。その後減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン５ｍＬ及びトルエン５ｍＬを加え、３回共沸操作を行ってトリフルオロ酢酸を除去した。それにより、未精製の標記化合物５６９ｍｇを得た。
MS(FAB) m/z : 829 ((M+H)+, フリー体）。
［実施例２７ｃ］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−メチルプロパンアミド  塩酸塩
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン４２μＬ（０．３０１ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル１２μＬ（０．１１３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体６５ｍｇを得た。フリー体（６５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５４ｍｇ（収率：７６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3314, 2933, 1648, 1473, 1441, 1376, 1282, 1168, 1140, 905, 758, 682.
MS(FAB) m/z : 899 ((M+H)+, フリー体)。
【０３１６】
［実施例２８］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピリジン−２−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000048
【０３１７】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）、塩化ピコリン酸  塩酸塩２０ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５３μＬ（０．３７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物５３ｍｇ（収率：７０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3382, 2930, 1648, 1521, 1439, 1376, 1282, 1167, 1139, 1108, 905, 755, 681.
MS(FAB) m/z : 934 ((M+H)+, フリー体)。
【０３１８】
［実施例２９］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝シクロヘキサンカルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000049
【０３１９】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と塩化シクロヘキサンカルボニル１５μＬ（０．１１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物５７ｍｇ（収率：７７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3302, 2931, 2857, 1649, 1442, 1376, 1282, 1169, 1140, 1109, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 939 ((M+H)+, フリー体)。
【０３２０】
［実施例３０］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000050
【０３２１】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と塩化テトラヒドロピランカルボニル１７ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物４８ｍｇ（収率：６５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3315, 2930, 1650, 1442, 1376, 1282, 1169, 1139, 905, 681.
MS(FAB) m/z : 941 ((M+H)+, フリー体)。
【０３２２】
［実施例３１］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝シクロプロパンカルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000051
【０３２３】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と塩化シクロプロパンカルボニル１０μＬ（０．１１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２１ｍｇ（収率：３０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3290, 2930, 1650, 1474, 1440, 1376, 1282, 1186, 1139, 1109, 905, 759, 681.
MS(FAB) m/z : 897 ((M+H)+, フリー体)。
【０３２４】
［実施例３２］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000052
【０３２５】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル１３μＬ（０．１１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物４５ｍｇ（収率：６１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3358, 2930, 1650, 1538, 1475, 1440, 1376, 1282, 1169, 1139, 1109, 1029, 905, 758, 707, 681.
MS(FAB) m/z : 933 ((M+H)+, フリー体)。
【０３２６】
［実施例３３］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000053
【０３２７】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化フェニルアセチル９．４μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２４ｍｇ（収率：５２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3277, 2929, 1651, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1108, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 947 ((M+H)+, フリー体)。
【０３２８】
［実施例３４］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−メトキシベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000054
【０３２９】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンゾイル１２ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（収率：４５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3348, 2931, 1649, 1504, 1441, 1376, 1282, 1256, 1184, 1139, 1109, 1029, 905, 848, 760, 681.
MS(FAB) m/z : 963 ((M+H)+, フリー体)。
【０３３０】
［実施例３５］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−メトキシベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000055
【０３３１】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化３−メトキシベンゾイル１２ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物３３ｍｇ（収率：４６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3336, 2931, 1650, 1537, 1476, 1439, 1376, 1282, 1185, 1139, 1109, 1030, 905, 756, 682.
MS(FAB) m/z : 963 ((M+H)+, フリー体)。
【０３３２】
［実施例３６］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−メトキシベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000056
【０３３３】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化２−メトキシベンゾイル１２ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物３５ｍｇ（収率：４９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3396, 2931, 1648, 1537, 1483, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1109, 1028, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 963 ((M+H)+, フリー体)。
【０３３４】
［実施例３７］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−クロロベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000057
【０３３５】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゾイル９．０μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２８ｍｇ（収率：５９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3290, 2930, 1651, 1539, 1485, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1108, 905, 849, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 967 ((M+H)+, フリー体)。
【０３３６】
［実施例３８］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−メチルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000058
【０３３７】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルオイル９．４μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２８ｍｇ（収率：６０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3335, 2927, 1645, 1549, 1475, 1441, 1376, 1282, 1186, 1140, 905, 755, 681.
MS(FAB) m/z : 947 ((M+H)+, フリー体)。
【０３３８】
［実施例３９］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000059
【０３３９】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル１０．５μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物１２ｍｇ（収率：２４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3302, 2930, 1651, 1545, 1474, 1440, 1376, 1328, 1282, 1167, 1137, 1068, 905, 758, 682.
MS(FAB) m/z : 1001 ((M+H)+, フリー体)。
【０３４０】
［実施例４０］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000060
【０３４１】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル１３μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物１５ｍｇ（収率：２９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3334, 2931, 1653, 1546, 1473, 1440, 1281, 1184, 1137, 906, 759, 704, 682.
MS(FAB) m/z : 1069 ((M+H)+, フリー体)。
【０３４２】
［実施例４１］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝チオフェン−２−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000061
【０３４３】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化２−チオフェンカルボニル７．６μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（収率：６９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3290, 2930, 1646, 1545, 1475, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1108, 1029, 905, 756, 720, 681.
MS(FAB) m/z : 939 ((M+H)+, フリー体)。
【０３４４】
［実施例４２］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000062
【０３４５】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化２−ベンゾチオフェンカルボニル１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物３１ｍｇ（収率：６４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3277, 2929, 1649, 1542, 1474, 1438, 1376, 1281, 1185, 1139, 1108, 1029, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 989 ((M+H)+, フリー体)。
【０３４６】
［実施例４３］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝キノリン−２−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000063
【０３４７】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化２−キノリンカルボニル１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３３μＬ（０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物１５ｍｇ（収率：３０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3394, 2929, 2552, 1650, 1529, 1475, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1109, 905, 849, 759, 681.
MS(FAB) m/z : 984 ((M+H)+, フリー体)。
【０３４８】
［実施例４４］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−ナフトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000064
【０３４９】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、２−ナフトイルクロリド１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３３μＬ（０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（収率：６６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3348, 2929, 1650, 1535, 1474, 1438, 1376, 1281, 1185, 1139, 1108, 905, 761, 681.
MS(FAB) m/z : 983 ((M+H)+, フリー体)。
【０３５０】
［実施例４５］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ビフェニル−４−カルボキシアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000065
【０３５１】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化ビフェニル４−カルボニル１５ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３３μＬ（０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２３ｍｇ（収率：４６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3303, 2929, 1651, 1542, 1485, 1439, 1376, 1281, 1186, 1139, 1108, 905, 752, 681.
MS(FAB) m/z : 1009 ((M+H)+, フリー体)。
【０３５２】
［実施例４６］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000066
【０３５３】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル１４μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２４ｍｇ（収率：４９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3333, 2962, 1651, 1474, 1439, 1376, 1282, 1186, 1140, 1109, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 989 ((M+H)+, フリー体)。
【０３５４】
［実施例４７］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000067
【０３５５】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル１１μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６μＬ（０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物２７ｍｇ（収率：５４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3291, 2931, 1652, 1474, 1439, 1376, 1325, 1282, 1184, 1138, 905, 759, 681.
MS(FAB) m/z : 1019 ((M+H)+, フリー体)。
【０３５６】
［実施例４８］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，５−ジメチルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000068
【０３５７】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３３μＬ（０．２３６ｍｍｏｌ）、塩化３，５−ジメチルベンゾイル１１ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を順次添加し、１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体２０ｍｇを得た。フリー体（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１３ｍｇ（収率：２７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3347, 2926, 1650, 1473, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1108, 905, 758, 682.
MS(FAB) m/z : 961 ((M+H)+, フリー体)。
【０３５８】
［実施例４９］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000069
【０３５９】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸１７ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物１４ｍｇ（収率：２７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3393, 2962, 1651, 1475, 1438, 1375, 1281, 1141, 1030, 905, 756, 681.
MS(FAB) m/z : 1045 ((M+H)+, フリー体)。
【０３６０】
［実施例５０］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000070
【０３６１】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ５ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン４２μＬ（０．３０３ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル１４μＬ（０．１１３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体６２ｍｇを得た。フリー体（６２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５５ｍｇ（収率：７２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1645, 1446, 1377, 1326, 1282, 1162, 1140, 1097, 905, 757, 682, 586.
MS(FAB) m/z : 969 ((M+H)+, フリー体)。
【０３６２】
［実施例５１］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000071
【０３６３】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩８０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と塩化３−ピリジンスルホニル  塩酸塩２４ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例50と同様の反応を行い、標記化合物１７ｍｇ（収率：２１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3414, 2931, 1647, 1459, 1441, 1376, 1282, 1170, 1139, 905, 757, 681, 589.
MS(FAB) m/z : 970 ((M+H)+, フリー体)。
【０３６４】
［実施例５２］
Ｎ−｛３−［（ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000072
【０３６５】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化４−ビフェニルスルホニル１８ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例50と同様の反応を行い、標記化合物３７ｍｇ（収率：７２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3428, 2929, 1649, 1478, 1439, 1376, 1328, 1281, 1160, 1140, 1099, 764, 681, 592.
MS(FAB) m/z : 1045 ((M+H)+, フリー体)。
【０３６６】
［実施例５３］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（キノリン−８−イルスルホニル）アミノ］プロピル｝アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000073
【０３６７】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化キノリン−８−スルホニル１６ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例50と同様の反応を行い、標記化合物２７ｍｇ（収率：５２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3429, 2929, 1648, 1474, 1439, 1376, 1330, 1282, 1165, 1142, 1108, 905, 836, 792, 761, 707, 681, 590.
MS(FAB) m/z : 1020 ((M+H)+, フリー体)。
【０３６８】
［実施例５４］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000074
【０３６９】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル１７ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例50と同様の反応を行い、標記化合物２７ｍｇ（収率：５３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3414, 2932, 1650, 1474, 1440, 1376, 1325, 1282, 1166, 1137, 1108, 1063, 905, 848, 757, 710, 681, 604.
MS(FAB) m/z : 1037 ((M+H)+, フリー体)。
【０３７０】
［実施例５５］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000075
【０３７１】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩８０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２５ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１７μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。そこへイソプロピルアミン２３μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体５７ｍｇを得た。フリー体（５７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５３ｍｇ（収率：６４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3288, 2968, 2930, 1651, 1473, 1458, 1439, 1376, 1282, 1185, 1139, 1098, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 899 ((M+H)+, フリー体)。
【０３７２】
［実施例５６］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000076
【０３７３】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩８０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）とモルホリン２３μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物６５ｍｇ（収率：７５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3422, 2926, 1649, 1438, 1376, 1282, 1185, 1138, 1116, 1030, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 927 ((M+H)+, フリー体)。
【０３７４】
［実施例５７］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000077
【０３７５】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩８０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）とピペリジン１８μＬ（０．１７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物５５ｍｇ（収率：６４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3421, 2934, 1647, 1441, 1376, 1282, 1185, 1139, 1098, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 925 ((M+H)+, フリー体)。
【０３７６】
［実施例５８］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000078
【０３７７】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩８０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン１５μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５０μＬ（０．３５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物６５ｍｇ（収率：７４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3430, 2929, 2574, 1650, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1097, 1029, 978, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 940 ((M+H)+, フリー体)。
【０３７８】
［実施例５９］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル］アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000079
【０３７９】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩８０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン２０μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５０μＬ（０．３５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物６２ｍｇ（収率：６４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3411, 2927, 2526, 1650, 1440, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 759, 681.
MS(FAB) m/z : 1002 ((M+H)+, フリー体)。
【０３８０】
［実施例６０］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−オキソ−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］アセトアミド  三塩酸塩
2011012024.tif 000080
【０３８１】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩７０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルピペラジン１８μＬ（０．１１７ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１４μＬ（０．１１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４３μＬ（０．３１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物６０ｍｇ（収率：６９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3412, 2926, 1643, 1606, 1437, 1376, 1282, 1184, 1138, 1108, 1028, 905, 762, 681.
MS(FAB) m/z : 1003 ((M+H)+, フリー体)。
【０３８２】
［実施例６１］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000081
【０３８３】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩７０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン１９ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１４μＬ（０．１１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４３μＬ（０．３１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３４ｍｇ（収率：４３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3404, 2926, 1646, 1437, 1376, 1282, 1169, 1138, 1097, 1029, 996, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 968 ((M+H)+, フリー体)。
【０３８４】
［実施例６２］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000082
【０３８５】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩７０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン１３μＬ（０．１１７ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１４μＬ（０．１１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４３μＬ（０．３１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物４４ｍｇ（収率：５８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3288, 2932, 2856, 1651, 1475, 1440, 1376, 1281, 1185, 1139, 1109, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 939 ((M+H)+, フリー体)。
【０３８６】
［実施例６３］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000083
【０３８７】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン９μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物４４ｍｇ（収率：７０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3267, 2929, 1651, 1475, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1098, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 897 ((M+H)+, フリー体)。
【０３８８】
［実施例６４］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−シクロペンチルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000084
【０３８９】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン１３μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物５０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3289, 2955, 1651, 1475, 1440, 1376, 1281, 1185, 1139, 1109, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 925 ((M+H)+, フリー体)。
【０３９０】
［実施例６５］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ブタンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000085
【０３９１】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イル  エタンアミン１８μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物５８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3266, 2929, 2581, 1648, 1541, 1441, 1376, 1282, 1137, 1102, 1028, 905, 761, 681.
MS(FAB) m/z : 970 ((M+H)+, フリー体)。
【０３９２】
［実施例６６］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000086
【０３９３】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール１１μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物４６ｍｇ（収率：７２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3375, 2930, 1647, 1475, 1439, 1376, 1282, 1185, 1139, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 915 ((M+H)+, フリー体)。
【０３９４】
［実施例６７］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000087
【０３９５】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、２−ピペリジン−４−イルエタノール１５ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物５２ｍｇ（収率：７８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3403, 2927, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1185, 1138, 1097, 1029, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 955 ((M+H)+, フリー体)。
【０３９６】
［実施例６８］
エチル  １−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
2011012024.tif 000088
【０３９７】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル２１μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物４９ｍｇ（収率：７０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3434, 2931, 1729, 1648, 1473, 1441, 1376, 1282, 1184, 1138, 1040, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 997 ((M+H)+, フリー体)。
【０３９８】
［実施例６９］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000089
【０３９９】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール１１μＬ（０．１３４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３９ｍｇ（収率：６０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3388, 2931, 1646, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1107, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 927 ((M+H)+, フリー体)。
【０４００】
［実施例７０］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000090
【０４０１】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩６０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン１２ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１２μＬ（０．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３１ｍｇ（収率：４６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :2932, 1651, 1512, 1472, 1441, 1376, 1282, 1242, 1139, 1030, 905, 832, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 963 ((M+H)+, フリー体)。
【０４０２】
［実施例７１］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−フェニルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000091
【０４０３】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、アニリン７．６μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１０μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３７ｍｇ（収率：６８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :2931, 1650, 1601, 1543, 1476, 1442, 1376, 1281, 1185, 1139, 1098, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 933 ((M+H)+, フリー体)。
【０４０４】
［実施例７２］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000092
【０４０５】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン１１μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１０μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物４０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :2930, 1651, 1597, 1535, 1493, 1440, 1376, 1281, 1185, 1139, 1094, 905, 832, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 969 ((M+H)+, フリー体)。
【０４０６】
［実施例７３］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−メチルフェニル）ブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000093
【０４０７】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、４−メチルアニリン９ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１０μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３９ｍｇ（収率：７１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3421, 2927, 1650, 1515, 1475, 1440, 1376, 1281, 1185, 1140, 1098, 905, 821, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 947 ((M+H)+, フリー体)。
【０４０８】
［実施例７４］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000094
【０４０９】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン９μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１０μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３７ｍｇ（収率：６７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3424, 2929, 1652, 1596, 1475, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1098, 1029, 905, 759, 704, 681.
MS(FAB) m/z : 947 ((M+H)+, フリー体)。
【０４１０】
［実施例７５］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000095
【０４１１】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、インダン−５−アミン１１ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１０μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物４２ｍｇ（収率：７４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3289, 2933, 1651, 1541, 1491, 1440, 1376, 1281, 1185, 1139, 1098, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 973 ((M+H)+, フリー体)。
【０４１２】
［実施例７６］
Ｎ−ビフェニル−２−イル−４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000096
【０４１３】
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］酪酸  塩酸塩５０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−アミン１４ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル１０μＬ（０．０８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３１μＬ（０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例５５と同様の反応を行い、標記化合物３１ｍｇ（収率：５３％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3417, 2929, 1650, 1519, 1438, 1376, 1281, 1185, 1139, 1097, 1029, 905, 756, 705, 681.
MS(FAB) m/z : 1009 ((M+H)+, フリー体)。
【０４１４】
［実施例７７］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルブチル）アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000097
【０４１５】
［実施例７７ａ］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド１．０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下、攪拌した。その溶液にトリエチルアミン１０１μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル１８１μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温に昇温後２時間攪拌した。反応溶液に水及び飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、未精製の標記化合物１．１７ｇを得た。
MS(FAB) m/z : 922 ((M+H)+, フリー体）。
［実施例７７ｂ］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルブチル）アセトアミド  二塩酸塩
実施例７７ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸１００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、そこへ炭酸水素ナトリウム１８ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３６ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）、モルホリン１９μＬ（０．２１７ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃に加熱し３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜２／５／５）にて精製後、得られたアモルファスをさらにＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／１）にて精製し、標記化合物のフリー体３１ｍｇを得た。フリー体（３１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物３１ｍｇ（収率：２９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3432, 2928, 2563, 2648, 1474, 1440, 1376, 1282, 1186, 1138, 1107, 905, 758, 586.
MS(FAB) m/z : 913 ((M+H)+, フリー体)。
【０４１６】
［実施例７８］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛４−［ブチル（メチル）アミノ］ブチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000098
【０４１７】
実施例７７ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸１００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、そこへ炭酸カリウム３０ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルブタン−１−アミン２６μＬ（０．２１７ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃に加熱し５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチル３ｍＬを加え、不要物をろ去した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝０／５／５／０．１〜２／５／５／０．１）にて精製し、標記化合物のフリー体２３ｍｇを得た。フリー体（２３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１９ｍｇ（収率：１７％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3433, 2935, 2576, 1648, 1474, 1376, 1282, 1185, 1138, 1107, 1029, 905, 757, 586.
MS(FAB) m/z : 913 ((M+H)+, フリー体)。
【０４１８】
［実施例７９］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルブチル）アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000099
【０４１９】
実施例７７ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸１００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶解し、そこへ炭酸水素ナトリウム２７ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン２１μＬ（０．２１７ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃に加熱し５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチル３ｍＬを加え、不要物をろ去した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝０／５／５／０．１〜２／５／５／０．１）にて精製し標記化合物のフリー体５６ｍｇを得た。フリー体（５６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５３ｍｇ（収率：５０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3429, 2934, 2541, 1648, 1474, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1108, 905, 758, 586.
MS(FAB) m/z : 911 ((M+H)+, フリー体)。
【０４２０】
［実施例８０］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（イソプロピルアミノ）ブチル］−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000100
【０４２１】
実施例７７ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸８０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン２ｍＬに溶解し室温で９時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／０／１〜０／１／１〜２／５／５）にて精製し標記化合物のフリー体１７ｍｇを得た。フリー体（１７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１０ｍｇ（収率：１２％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3422, 2935, 2690, 1473, 1440, 1376, 1282, 1185, 1138, 1029, 905, 758, 586.
MS(FAB) m/z : 885 ((M+H)+, フリー体)。
【０４２２】
［実施例８１］
Ｎ−（４−アニリノブチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000101
【０４２３】
実施例７７ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸１００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）をアニリン２ｍＬに溶解し５０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／０／１〜０／１／１〜２／５／５）にて精製し標記化合物のフリー体２７ｍｇを得た。フリー体（２７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２１ｍｇ（収率：２０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3413, 2930, 2606, 1649, 1475, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1109, 1029, 905, 758, 586.
MS(FAB) m/z : 919 ((M+H)+, フリー体)。
【０４２４】
［実施例８２］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェノキシブチル）アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000102
【０４２５】
フェノール２３ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム１１ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌した。そこへ実施例７７ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  メタンスルホン酸１５０ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル／へキサン（１／１）で３回抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜２／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体１０９ｍｇを得た。フリー体（１０９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１００ｍｇ（収率：６４％）を得た。
MS(FAB) m/z : 920 ((M+H)+, フリー体)。
【０４２６】
［実施例８３］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチル］アセトアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000103
【０４２７】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド３００ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ）と２−ピリジノール３７ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０７ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１０６μｌ，０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間はげしく撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をＮＨジリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝０％→６０％）を用いて精製し、標記化合物のフリー体１４４ｍｇを得た。フリー体（１４４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．２ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１４２ｍｇ（収率：４０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3413, 2929, 2565, 1645, 1472, 1376, 1282, 1166, 1138, 1108, 1029, 905, 778, 762, 681.
MS(FAB) m/z : 921 ((M+H)+, フリー体)。
【０４２８】
［実施例８４］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（シクロプロピルメトキシ）ブチル］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000104
【０４２９】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２００ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム３２ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間攪拌した。そこへシクロプロピルメチルブロミド４６μＬ（０．４７４ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で２時間３０分攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／へキサン（４／１）で３回抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜２／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体３６ｍｇを得た。フリー体（３６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２４ｍｇ（収率：１１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2933, 2865, 1650, 1475, 1439, 1376, 1281, 1186, 1138, 1109, 1029, 905, 757, 681.
MS(FAB) m/z : 898 ((M+H)+, フリー体)。
【０４３０】
［実施例８５］
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000105
【０４３１】
［実施例８５ａ］
Ｎ−ベンジルベンズアミド
ベンジルアミン０．５０ｍＬ（４．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン０．６４ｍＬ（４．５８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル０．５３ｍＬ（４．５８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去することで定量的に標記化合物１．０１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.37 (1H, br s), 7.27-7.52 (8H, m), 7.78-7.80 (2H, m).
［実施例８５ｂ］
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジルベンズアミド
実施例８５ａで得られたＮ−ベンジルベンズアミド７００ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへ、水素化ナトリウム１４４ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。アリルブロミド３４４μＬ（３．９８ｍｍｏｌ）を滴下後、反応温度を室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、標記化合物７７７ｍｇ（収率：９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (1H, br s), 4.11 (1H, br s), 4.50 (1H, br s), 4.77 (1H, br s), 5.15-5.26 (2H, m), 5.71-5.88 (1H, m), 7.27-7.47 (10H, m).
［実施例８５ｃ］
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
実施例８５ｂで得られたＮ−アリル−Ｎ−ベンジルベンズアミド７７７ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ）１２．４ｍＬ（６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液を氷冷しながら水（４ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌後に５Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（２ｍＬ）を添加した。氷冷下１時間攪拌した後、５Ｎ塩酸を滴下して反応溶液を中和し、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去することで標記化合物６５６ｍｇ（収率：７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.77 (2H, m), 3.64-3.70 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.19-7.46 (10H, m).
［実施例８５ｄ］
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
実施例８５ｃで得られたＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド３２０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン  ３３０μＬ（２．３８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル１１１μＬ（１．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜２／３）にて精製し、３−［ベンゾイル（ベンジル）アミノ］プロピル  メタンスルホン酸３６３ｍｇ（収率：８８％）を得た。
【０４３２】
得られた３−［ベンゾイル（ベンジル）アミノ］プロピル  メタンスルホン酸３６３ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）に９．８Ｍメチルアミン／メタノール溶液４ｍＬを添加し、室温で２時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物２１６ｍｇ（収率：７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66-1.83 (2H, m), 2.28-2.62 (5H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 7.16-7.42 (10H, m).
［実施例８５ｅ］
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド  塩酸塩
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸８０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、そこへＮ−メチルモルホリン２３μＬ（０．２１１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル１０μＬ（０．１０５ｍｍｏｌ）を順次添加し、２０分間攪拌した。その反応溶液へ、実施例８５ｄで得られたＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド５９ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、さらに４０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体６２ｍｇを得た。フリー体（６２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物５５ｍｇ（収率：４９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2929, 2495, 1645, 1472, 1439, 1376, 1281, 1185, 1138, 1098, 1029, 905, 756, 703, 681.
MS(FAB) m/z : 1023 ((M+H)+, フリー体)。
【０４３３】
［実施例８６］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000106
【０４３４】
アニリン３９３μＬ（４．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン０．６０ｍＬ（４．３１ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル０．５０ｍＬ（４．３１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去することでＮ−フェニルベンズアミドを得た。得られたＮ−フェニルベンズアミドをジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへ、水素化ナトリウム１８８ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。アリルブロミド４４７μＬ（５．１７ｍｍｏｌ）を滴下後、反応温度を室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルベンズアミド１．０２ｇ（収率：１００％）を得た。
【０４３５】
得られたＮ−アリル−Ｎ−フェニルベンズアミド１．０ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ）１６．９ｍＬ（８．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液を氷冷しながら水（４ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌後に５Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（２ｍＬ）を添加した。氷冷下１時間攪拌した後、５Ｎ塩酸を滴下して反応溶液を中和し、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜２／３）にて精製しＮ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド８７５ｍｇ（収率：８１％）を得た。
【０４３６】
得られたＮ−フェニル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド４００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン  ３２６μＬ（２．３５ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル３６３ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、３−［ベンゾイル（フェニル）アミノ］プロピル  ４−クロロベンゼンスルホン酸２０７ｍｇ（収率：３１％）を得た。
【０４３７】
得られた３−［ベンゾイル（フェニル）アミノ］プロピル  ４−クロロベンゼンスルホン酸２００ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）に９．８Ｍメチルアミン／メタノール溶液４ｍＬを添加し、室温で２時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１／１〜１／１）にて精製し、Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド５８ｍｇ（収率：４６％）を得た。
【０４３８】
得られたＮ−フェニル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド５７ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）と｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸８０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８５ｅと同様の反応を行い、標記化合物５５ｍｇ（収率：５０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3414, 2929, 2400, 1648, 1596, 1474, 1440, 1376, 1281, 1185, 1138, 1107, 1029, 905, 758, 702, 681.
MS(FAB) m/z : 1009 ((M+H)+, フリー体)。
【０４３９】
［実施例８７］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000107
【０４４０】
イソプロピルアミン４４０μＬ（５．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン０．７２ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル０．６０ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去することでＮ−イソプロピルベンズアミド９８７ｍｇを得た。得られたＮ−イソプロピルベンズアミドをジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへ、水素化ナトリウム２２６ｍｇ（５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。アリルブロミド５３７μＬ（６．２０ｍｍｏｌ）を滴下後、反応温度を室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、Ｎ−アリル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド８６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
【０４４１】
得られたＮ−アリル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド８６０ｍｇ（４．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ）１６．９ｍＬ（８．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液を氷冷しながら水（４ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌後に５Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（２ｍＬ）を添加した。氷冷下１時間攪拌した後、５Ｎ塩酸を滴下して反応溶液を中和し、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／１）にて精製しＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド７４８ｍｇ（収率：８０％）を得た。
【０４４２】
得られたＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド４００ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン  ５０３μＬ（３．６２ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル４２０ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、３−［ベンゾイル（イソプロピル）アミノ］プロピル  ４−クロロベンゼンスルホン酸１９８ｍｇ（収率：２８％）を得た。
【０４４３】
得られた３−［ベンゾイル（イソプロピル）アミノ］プロピル  ４−クロロベンゼンスルホン酸１９８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）に９．８Ｍメチルアミン／メタノール溶液２ｍＬを添加し、室温で２時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１／１〜１／１）にて精製し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド４９ｍｇ（収率：４６％）を得た。
【０４４４】
得られたＮ−イソプロピル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド４９ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）と｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸８０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８５ｅと同様の反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（収率：３０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3430, 2932, 2398, 1649, 1471, 1442, 1376, 1281, 1185, 1139, 1098, 1029, 905, 757, 706, 681.
MS(FAB) m/z : 975 ((M+H)+, フリー体)。
【０４４５】
［実施例８８］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−エチルベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000108
【０４４６】
エチルアミン  塩酸塩４２２ｍｇ（５．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに懸濁させ、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン０．７２ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル０．６０ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去することでＮ−エチルベンズアミド５３３ｍｇを得た。得られたＮ−エチルベンズアミドをジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへ、水素化ナトリウム２２６ｍｇ（５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。アリルブロミド５３７μＬ（６．２０ｍｍｏｌ）を滴下後、反応温度を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルベンズアミド６３３ｍｇ（収率：％６５）を得た。
【０４４７】
得られたＮ−アリル−Ｎ−エチルベンズアミド６３０ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ）１３．３ｍＬ（６．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液を氷冷しながら水（４ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌後に５Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）、３０％過酸化水素水（２ｍＬ）を添加した。氷冷下１時間攪拌した後、５Ｎ塩酸を滴下して反応溶液を中和し、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／１）にて精製しＮ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド４７７ｍｇ（収率：６９％）を得た。
【０４４８】
得られたＮ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド４７０ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン  ６３０μＬ（４．５４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル２１１μＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）にて精製し、３−［ベンゾイル（エチル）アミノ］プロピル  メタンスルホン酸４８７ｍｇ（収率：７５％）を得た。
【０４４９】
得られた３−［ベンゾイル（エチル）アミノ］プロピル  メタンスルホン酸４８０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）に９．８Ｍメチルアミン／メタノール溶液４ｍＬを添加し、室温で３時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１からメタノール／ジクロロメタン＝１／９）にて精製し、Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド２６９ｍｇ（収率：７３％）を得た。
【０４５０】
得られたＮ−エチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド４６ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）と｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸８０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８５ｅと同様の反応を行い、標記化合物５２ｍｇ（収率：５０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3387, 2931, 1647, 1472, 1438, 1376, 1281, 1185, 1165, 1138, 1098, 1029, 905, 757, 706, 681.
MS(FAB) m/z : 961 ((M+H)+, フリー体)。
【０４５１】
［実施例８９］
イソプロピル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸  塩酸塩
2011012024.tif 000109
【０４５２】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン  ３３μＬ（０．２３７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソプロピル８μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体２９ｍｇを得た。フリー体（２９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２５ｍｇ（収率：５６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3332, 2931, 1710, 1649, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1139, 1110, 1029, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 915 ((M+H)+, フリー体)。
【０４５３】
［実施例９０］
フェニル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸  塩酸塩
2011012024.tif 000110
【０４５４】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩６０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへ、トリエチルアミン  ３９μＬ（０．２８４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル１１μＬ（０．０８５ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷下３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体４０ｍｇを得た。フリー体（４０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物３６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3303, 2930, 1735, 1649, 1479, 1440, 1376, 1282, 1207, 1187, 1139, 1109, 1029, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 949 ((M+H)+, フリー体)。
【０４５５】
［実施例９１］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）アセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000111
【０４５６】
［実施例９１ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝メチルカルバミン酸
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酪酸６００ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩７９４ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン１．５２ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５９ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  塩酸塩４０４ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）を順次添加し、５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／１）にて精製し、標記化合物６５８ｍｇ（収率：９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.67 (3H, s).
［実施例９１ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバミン酸
ブロモベンゼン１４１μＬ（１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、−７８℃で攪拌した。そこへ、１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−へキサン溶液８５１μＬ（１．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で３０分間攪拌した。実施例９１ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［メトキシ（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝メチルカルバミン酸３５０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を５分間かけて滴下し、室温まで自然昇温した後、１５時間攪拌した。反応溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−へキサン＝０／１〜１／１）にて精製し、標記化合物８１ｍｇ（収率：２２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.95-1.99 (2H, m), 2.87 (3H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz).
［実施例９１ｃ］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）アセトアミド  塩酸塩
実施例９１ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  メチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバミン酸８０ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへ、トリフルオロ酢酸  １ｍＬを加え、室温に昇温した。室温にて４時間攪拌した後に反応溶液を濃縮することで、４−（メチルアミノ）−１−フェニルブタン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０４５７】
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸２２２ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへトリエチルアミン８１μＬ（０．５８４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル３６μＬ（０．２９２ｍｍｏｌ）を順次添加し、１時間攪拌した。その反応溶液へ、４−（メチルアミノ）−１−フェニルブタン−１−オン  トリフルオロ酢酸塩及びトリエチルアミン８１μＬ（０．５８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、さらに１時間３０分攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体１３５ｍｇ（収率：５０％）を得た。フリー体（７５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物６９ｍｇを得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3420, 2930, 2410, 1649, 1475, 1440, 1376, 1281, 1185, 1138, 1098, 1029, 905, 756, 681.
MS(FAB) m/z : 918 ((M+H)+, フリー体)。
【０４５８】
［実施例９２］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000112
【０４５９】
実施例９１ｃで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）アセトアミド  ６０ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ水素化ホウ素ナトリウム６．８ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。反応溶液に水を数滴添加し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体５４ｍｇを得た。フリー体（５４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物４９ｍｇ（収率：８５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3392, 2929, 2557, 1649, 1474, 1440, 1376, 1281, 1186, 1139, 1107, 1029, 905, 758, 704, 681.
MS(FAB) m/z : 920 ((M+H)+, フリー体)。
【０４６０】
［実施例９３］
Ｎ−｛３−［（ビフェニル−４−イルスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000113
【０４６１】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド４０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）と塩化ビフェニル−４−スルホニル１８ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３と同様の反応を行い、標記化合物３１ｍｇ（収率：６０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3430, 2928, 2497, 1650, 1478, 1440, 1376, 1341, 1281, 1185, 1162, 1139, 1095, 905, 764, 725, 681, 586.
MS(FAB) m/z : 1059 ((M+H)+, フリー体)。
【０４６２】
［実施例９４］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−５−フェニルピリジン−２−カルボキシアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000114
【０４６３】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、５−フェニルピコリン酸１４ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３３μＬ（０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物１５ｍｇ（収率：２９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3392, 2929, 2553, 1650, 1525, 1471, 1439, 1375, 1281, 1185, 1139, 1108, 1029, 905, 758, 703, 681.
MS(FAB) m/z : 1010 ((M+H)+, フリー体)。
【０４６４】
［実施例９５］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ニコチンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000115
【０４６５】
実施例２７ｂで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、ニコチン酸クロリド１２ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３３μＬ（０．２３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７ｃと同様の反応を行い、標記化合物１２ｍｇ（収率：２５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3403, 2930, 2677, 2576, 1646, 1537, 1473, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1109, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 934 ((M+H)+, フリー体)。
【０４６６】
［実施例９６］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000116
【０４６７】
［実施例９６ａ］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート１４．２μＬ（０．１３０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝７／３／０−０／１０／０―０／８／２）で精製し、標記化合物７８ｍｇ(収率６８％)を得た。
MS(APCI) m/z : 963 (M+H)+.
［実施例９６ｂ］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート  塩酸塩
実施例９６ａで得られた４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  フェニルカーバメート（フリー体）７８ｍｇ（０．０８０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を滴下したのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンとジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記化合物７３ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3425, 2932, 1724, 1649, 1444, 1281, 1138, 1029, 905, 757, 681.
MS(APCI) m/z : 963 ((M+H)+, フリー体)。
【０４６８】
［実施例９７］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  イソプロピルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000117
【０４６９】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルイソシアネート１４μＬ（０．１４２ｍｍｏｌ）とピリジン５μＬを加えて８０℃で１時間加熱撹拌した。イソプロピルイソシアネート６０μＬ（０．６１１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに８０℃で１．５時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝７／３／０−０／１０／０−０／８／２）で精製し、標記化合物のフリー体１０４ｍｇを得た。得られたフリー体１０４ｍｇのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を滴下したのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンとジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記化合物１０１ｍｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2967, 1710, 1648, 1282, 1138, 1029, 905, 758, 681.
MS(APCI) m/z : 929 ((M+H)+, フリー体)。
【０４７０】
［実施例９８］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ビフェニル−４−イルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000118
【０４７１】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、４−ビフェニルイソシアネート４６．２ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体１０７ｍｇを得た。得られたフリー体１０７ｍｇのアセトン溶液（２ｍＬ）に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２０ｍＬ）を滴下したのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンとジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記化合物９３ｍｇ（収率７３％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2930, 1723, 1649, 1533, 1485, 1376, 1281, 1223, 1138, 764, 681.
MS(APCI) m/z : 1039 ((M+H)+, フリー体)。
【０４７２】
［実施例９９］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  １−ナフチルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000119
【０４７３】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）と１−ナフチルイソシアネート３４μＬ（０．２３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例９８に記載した方法に従い、標記化合物９８ｍｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2932, 1721, 1648, 1281, 1138, 1029, 905, 681.
MS(APCI) m/z : 1013 ((M+H)+, フリー体)。
【０４７４】
［実施例１００］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000120
【０４７５】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルイソシアネート１３５μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で４時間加熱撹拌した。さらにｔ−ブチルイソシアネート１３５μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０―８５／１５）で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られたフリー体を用いて実施例９６ｂに記載した方法に従い、標記化合物９３ｍｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2966, 1718, 1649, 1475, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 759, 681.
MS(APCI) m/z : 943 ((M+H)+, フリー体)。
【０４７６】
［実施例１０１］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  シクロヘキシルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000121
【０４７７】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルイソシアネート２００μＬ（１．５９ｍｍｏｌ）を用いて実施例９８に記載した方法に従って、標記化合物１０９ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2933, 1710, 1649, 1475, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 757, 681.
MS(APCI) m/z : 969 ((M+H)+, フリー体)。
【０４７８】
［実施例１０２］
４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル  ブチルカーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000122
【０４７９】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１００ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）とn-ブチルイソシアネート２００μＬ（１．５９ｍｍｏｌ）を用いて実施例９８に記載した方法に従って、標記化合物１０３ｍｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2933, 1712, 1649, 1475, 1376, 1282, 1138, 1029, 905, 757, 681.
MS(APCI) m/z : 943 ((M+H)+, フリー体)。
【０４８０】
［実施例１０３］
メチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カーバメート  塩酸塩
2011012024.tif 000123
【０４８１】
［実施例１０３ａ］
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩
実施例２７ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸１．２３ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液７．０ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２.５時間撹拌した。反応液にトルエン２０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジクロロメタン１０ｍＬ及びトルエン１０ｍＬを加えて２回共沸操作を行ったのち乾燥して、粗製の標記化合物１．２０ｇ（収率１００％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3429, 2934, 1643, 1475, 1376, 1281, 1138, 1129, 905, 758, 682.
MS(FAB) m/z : 829 （(M+H)+，フリー体）。
［実施例１０３ｂ］
メチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カーバメート  塩酸塩
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１００ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン７７μＬ（０．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下でクロロギ酸メチル９．０μＬ（０．１１６ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体６０ｍｇを得た。得られたフリー体を用いて実施例９６ｂに記載した方法に従い、標記化合物５７ｍｇ（収率５５％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3333, 2932, 1717, 1646, 1475, 1440, 1376, 1282, 1138, 1029, 905, 759, 681.
MS(APCI) m/z : 887 ((M+H)+, フリー体)。
【０４８２】
［実施例１０４］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセタミド 塩酸塩
2011012024.tif 000124
【０４８３】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１００ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７７μＬ（０．５５４ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロリド１５．３μＬ（０．１６６ｍｍol）を用いて実施例１０３ｂに記載した方法に従い、標記化合物９６ｍｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3374, 2932, 1645, 1537, 1476, 1441, 1376, 1282, 1138, 1029, 905, 759, 681.
MS(APCI) m/z : 900 ((M+H)+, フリー体)。
【０４８４】
［実施例１０５］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［（ジエチルカルバモイル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセタミド 塩酸塩
2011012024.tif 000125
【０４８５】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１１０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン７７μＬ（０．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温でジエチルカルバモイルクロリド４６．３μＬ（０．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／０―７／３）で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られたフリー体を用いて実施例９６ｂに記載した方法に従い、標記化合物９９ｍｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2932, 1645, 1531, 1476, 1439, 1377, 1281, 1139, 905, 158, 681,
MS(APCI) m/z : 928 ((M+H)+, フリー体)。
【０４８６】
［実施例１０６］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［（ジイソプロピルカルバモイル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセタミド  塩酸塩
2011012024.tif 000126
【０４８７】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１１０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７７μＬ（０．５５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルバモイルクロリド６０ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物１０４ｍｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2969, 2934, 1777, 1647, 1376, 1282, 1138, 1109, 1029, 964, 905, 758, 681.
MS(APCI) m/z : 956 ((M+H)+, フリー体)。
【０４８８】
［実施例１０７］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキサミド  塩酸塩
2011012024.tif 000127
【０４８９】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１１５ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７１μＬ（０．５１０ｍｍｏｌ）および1-ピペリジンカルボニルクロリド２４μＬ（０．１９１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物１１０ｍｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3403, 2935, 1646, 1476, 1442, 1376, 1282, 1138, 1028, 905, 758, 681.
MS(APCI) m/z : 940 ((M+H)+, フリー体)。
【０４９０】
［実施例１０８］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド  塩酸塩
2011012024.tif 000128
【０４９１】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１２０ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９３μＬ（０．６６５ｍｍｏｌ）および4−モルホリンカルボニルクロリド４６．５μＬ（０．３９９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物１１８ｍｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3384, 2926, 1646, 1536, 1441, 1376, 1280, 1138, 905, 759, 681.
MS(APCI) m/z : 942 ((M+H)+, フリー体)。
【０４９２】
［実施例１０９］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−｛３−［（ジフェニルカルバモイル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセタミド  塩酸塩
2011012024.tif 000129
【０４９３】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１１０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７７μＬ（０．５５４ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルバモイルクロリド８５ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物１１２ｍｇ（収率８７％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3438, 2927, 1656, 1491, 1280, 1137, 1101, 758, 697.
MS(APCI) m/z : 1024 ((M+H)+, フリー体)。
【０４９４】
［実施例１１０］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［メチル（フェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）アセタミド  塩酸塩
2011012024.tif 000130
【０４９５】
実施例１０３ａで得られたＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド  二塩酸塩１１０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン８４．９μＬ（０．６０７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド６２ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物７５ｍｇ（収率６１％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2931, 1648, 1516, 1496, 1476, 1280, 1136, 1028, 759.
MS(APCI) m/z : 962 ((M+H)+, フリー体)。
【０４９６】
［実施例１１１］
エチル  ４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブトキシ｝カルボニル）アミノ］ベンゾエート
2011012024.tif 000131
【０４９７】
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセタミド１．００ｇ（１.１８ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解し、4-イソシアナート安息香酸エチル２７２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／０―９／１）で精製し、標記化合物１.22ｇ(収率９９％)を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 2929, 1712, 1645, 1281, 1222, 1175, 1139, 1108, 771, 681.
MS(APCI) m/z : 1035 ((M+H)+, フリー体)。
【０４９８】
［実施例１１２］
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛メチル［メチル（フェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）アセタミド  塩酸塩
2011012024.tif 000132
【０４９９】
［実施例１１２ａ］
（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン２−オール（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間撹拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状として得た。
【０５００】
得られた粗製の（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
【０５０１】
［実施例１１２ｂ］
２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１１２ａで得られた（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン  （１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３０％−５０％）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
【０５０２】
［実施例１１２ｃ］
２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル  メタンスルホネート
実施例１１２ｂで得られた２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０％→５０％）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s).
IR νmax cm-1(ATR) : 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527.
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+.
【０５０３】
［実施例１１２ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  （５０．０ｇ，  １６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えたのち、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、０％→２０％）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
IR νmax cm-1(liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
【０５０４】
［実施例１１２ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１１２ｄで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  ６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
【０５０５】
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
IR νmax cm-1(liquid film) : 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756.
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
【０５０６】
［実施例１１２ｆ］
｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１１２ｅで得られた粗製のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート５９．５２ｇをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷撹拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸水溶液（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
IR νmax cm-1(KBr):2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759.
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
【０５０７】
［実施例１１２ｇ］
エチル  ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｇで得られた｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷撹拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 290 ((M+H)+)。
【０５０８】
［実施例１１２ｈ］
エチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１１２ｇで得られた粗製のエチル  ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート（３２．１ｇ）と実施例１１２ｃで得られた２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル  メタンスルホネート（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間撹拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０／１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758, 682 cm-1.
MS (FAB)m/z: 723 ((M+H)+).
【０５０９】
［実施例１１２ｉ］
｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１１２ｈで得られたエチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷撹拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷撹拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m),
IR νmax cm-1(KBr) : 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682.
MS (FAB) m/z: 695 ((M+H)+).
【０５１０】
［実施例１１２ｊ］
2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
実施例１１２iで得られた｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（８００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１５６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（５８８ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１９ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５６６ｍｇ，収率６３％）を淡黄色固体として得た。
IR νmax cm-1(ATR) : 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757.
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
【０５１１】
［実施例１１２ｋ］
2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-(3-{メチル[メチル(フェニル)カルバモイル]アミノ}プロピル)アセタミド 塩酸塩
実施例１１２ｊで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド  ７２ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１９．３μＬ（０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド１８．８μＬ（０．１１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物６９ｍｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3439, 2930, 1650, 1280, 1174, 1137, 1014, 906, 848, 761.
MS(APCI) m/z : 912 ((M+H)+, フリー体)。
【０５１２】
［実施例１１３］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド  塩酸塩
2011012024.tif 000133
【０５１３】
実施例１１２ｊで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド８２ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２２μＬ（０．１５８ｍｍｏｌ）および１−ピペリジンカルボニルクロリド１６μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０５に記載した方法に従い、標記化合物７２ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3427, 2935, 1649, 1360, 1280, 1174, 1138, 907, 848, 759.
MS(APCI) m/z : 890 ((M+H)+, フリー体)。
【０５１４】
［実施例１１４］
Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オクタンアミド
2011012024.tif 000134
【０５１５】
［実施例１１４ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−２−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸７．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をピリジン５０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．２３ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、８５度で一時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去し、トルエン５０ｍＬを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジクロロメタン５０ｍＬを加え、析出した白色固体をろ過操作で除き、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１）にて精製し、標記化合物７．２６ｇ（収率：９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.73-1.77 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 3.46-3.57 (2H, br m), 3.89 (2H, s), 3.95-4.12 (2H, m), 7.20-7.21 (1H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 7.61 (1H, s).
【０５１６】
［実施例１１４ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸
実施例１１４ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−２−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸５．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、ラネーニッケルを加え、容器内を水素で置換した。反応溶液を４０度ではげしく１２時間攪拌した後、触媒をろ過操作で除き、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１からメタノール／ジクロロメタン＝１／４）にて精製し、標記化合物３．３０ｇ（収率：６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.53-1.66 (4H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 3.6, 16.1 Hz), 3.24-3.41 (3H, m), 3.59 (1H, dd, J = 3.5, 6.3 Hz), 3.79-3.88 (2H, m), 7.17-7.27 (4H, m).
MS(FAB) m/z : 303 ((M+H)+, フリー体)。
【０５１７】
［実施例１１４ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（オクタノイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸
実施例１１４ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１００ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン９２μＬ（０．６６２ｍｍｏｌ）、塩化オクタノイル８５μＬ（０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜１／２）にて精製し、標記化合物１３９ｍｇ（収率：９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20-1.32 (9H, br m), 1.47 (9H, s), 1.51-1.63 (5H, m), 1.68-1.74 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.12 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.36-3.43 (1H, m), 4.92-4.97 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.20-7.31 (4H, m).
MS(FAB) m/z : 429 ((M+H)+, フリー体）。
【０５１８】
［実施例１１４ｄ］
Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オクタンアミド
塩酸塩
実施例１１４ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（オクタノイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１３５ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去し、そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え抽出操作を行った。水層を分離し、さらにジクロロメタンで２回抽出を行った後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。得られた溶液の溶媒を減圧下、留去し、未精製のＮ−（−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オクタンアミド（１０７ｍｇ）を得た。得られた未精製のＮ−（−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オクタンアミド（１０７ｍｇ）  と２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホン酸１９８ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム５３ｍｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、還流下５時間攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／５／５）にて精製し、標記化合物１６６ｍｇ（収率：７０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3321, 2928, 1645, 1539, 1472, 1439, 1375, 1281, 1185, 1141, 905, 757, 682。
【０５１９】
［実施例１１５］
ベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸
2011012024.tif 000135
【０５２０】
［実施例１１５ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸
実施例１１４ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸２２９ｍｇ（０．７５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７．０ｍＬ、塩化ギ酸ベンジル２１５μＬ（１．５２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜２／５）にて精製し、標記化合物３１９ｍｇ（収率：９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 1.76-1.80 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 16.6, 1.7 Hz), 3.17-3.41 (3H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.10 (2H, dd, J = 15.5, 12.0 Hz), ), 7.21-7.25 (4H, m), 7.31-7.39 (5H, m).
MS(FAB) m/z : 437 ((M+H)+, フリー体）。
【０５２１】
［実施例１１５ｂ］
ベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸
実施例１１５ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸３１５ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。その後、減圧下、溶媒を留去し、そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え抽出操作を行った。水層を分離し、さらにジクロロメタンで２回抽出を行った後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。得られた溶液の溶媒を減圧下、留去し、未精製のベンジル  ２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルカルバミン酸（２５１ｍｇ）を得た。得られた未精製の２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルカルバミン酸（２５１ｍｇ）と２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホン酸４５３ｍｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム１０９ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、還流下１５時間攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜３／２）にて精製し、標記化合物５３７ｍｇ（収率：９８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3333, 2931, 1719, 1646, 1513, 1473, 1439, 1375, 1281, 1185, 1139, 1029, 904, 754, 705, 681.
MS(FAB) m/z : 834 ((M+H)+, フリー体)。
【０５２２】
［実施例１１６］
１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン
2011012024.tif 000136
【０５２３】
実施例１１５ｂで得られたベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸１．２０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、−５〜−９度で攪拌した。三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液２．８８ｍＬ（２．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で３０分間攪拌した。その後、氷冷下２時間攪拌した後、反応溶液へ水、飽和食塩水を順次添加し、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝０／１〜１／４）にて精製し、標記化合物８０２ｍｇ（収率：８０％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3423, 2926, 1646, 1473, 1439, 1375, 1281, 1185, 1139, 905, 757, 706, 681.
MS(FAB) m/z : 700 ((M+H)+, フリー体)。
【０５２４】
［実施例１１７］
Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000137
【０５２５】
［実施例１１７ａ］
２−ブロモ−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール３００ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン４８５μＬ（３．４９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを順次加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。得られた溶液の溶媒を減圧下、留去し、未精製の４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを得た。得られた４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メチルブタン−１−アミンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、塩化ブロモアセチル１１７μＬ（１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に氷冷下、５分間かけて滴下した。その後、そのままの温度で３０分間攪拌した後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜１／４）にて精製し、標記化合物４３０ｍｇ（収率：４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05-0.06 (6H, m), 0.89-0.90 (9H, m), 1.48-1.65 (3H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 2.95-3.07 (3H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 3.85-3.87 (2H, m).
MS(FAB) m/z : 338 ((M+H)+, フリー体）。
【０５２６】
［実施例１１７ｂ］
Ｎ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド
実施例１１６で得られた１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン４０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）と［実施例１１７ａ］で得られた２−ブロモ−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド１９ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム１０ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、６０度に昇温して３時間３０分攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、標記化合物２９ｍｇ（収率：５３％）を得た。
MS(FAB) m/z : 957 ((M+H)+, フリー体）。
【０５２７】
［実施例１１７ｃ］
Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド  二塩酸塩
実施例１１７ｂで得られたＮ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド２９ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）６１μＬ（０．０６１ｍｍｏｌ）を滴下し、４０度に昇温して５時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、標記化合物のフリー体を２１ｍｇ（収率：８２％）得た。フリー体（２１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１８ｍｇ（収率：６５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3402, 2960, 2935, 2875, 2566, 1651, 1473, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1029, 905, 759, 681.
MS(FAB) m/z : 843 ((M+H)+, フリー体)。
【０５２８】
［実施例１１８］
Ｎ２−アセチル−Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000138
【０５２９】
実施例１１７ｂで得られたＮ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド４５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン１３μＬ（０．０９４ｍｍｏｌ）、塩化アセチル５μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）を順次滴下し、３時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／４／４）にて精製し、Ｎ２−アセチル−Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド４４ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【０５３０】
得られたＮ２−アセチル−Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド４４ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）８８μＬ（０．０８８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて５時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、標記化合物のフリー体を３６ｍｇ（収率：９２％）得た。フリー体（３６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２９ｍｇ（収率：７１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3415, 2930, 1651, 1473, 1438, 1376, 1282, 1185, 1139, 905, 758, 681.
MS(FAB) m/z : 885 ((M+H)+, フリー体)。
【０５３１】
［実施例１１９］
Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ヘキサンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000139
【０５３２】
実施例１１７ｂで得られたＮ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン１４μＬ（０．１０４ｍｍｏｌ）、塩化ヘキサノイル１１μＬ（０．０７８ｍｍｏｌ）を順次滴下し、１時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／４／４）にて精製し、Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−｛２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ヘキサンアミド３９ｍｇ（収率：７１％）を得た。
【０５３３】
得られた  Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−｛２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ヘキサンアミド３９ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）７４μＬ（０．０７４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、標記化合物のフリー体を２６ｍｇ（収率：７５％）得た。フリー体（２６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２２ｍｇ（収率：６１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3401, 2932, 1650, 1471, 1459, 1438, 1376, 1282, 1185, 1139, 1098, 905, 757, 706, 681.
MS(FAB) m/z : 941 ((M+H)+, フリー体)。
【０５３４】
［実施例１２０］
Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−｛２−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000140
【０５３５】
実施例１１７ｂで得られたＮ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド４５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、トリエチルアミン１３μＬ（０．０９４ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル８μＬ（０．０７１ｍｍｏｌ）を順次滴下し、１時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／４／４）にて精製し、Ｎ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−｛２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド４４ｍｇ（収率：８８％）を得た。得られたＮ−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−｛２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ヘキサンアミド４４ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）８３μＬ（０．０８３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、標記化合物のフリー体を３０ｍｇ（収率：７６％）得た。フリー体（３０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２４ｍｇ（収率：５９％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) :3419, 2932, 1649, 1472, 1457, 1440, 1375, 1282, 1185, 1139, 1029, 905, 757, 704, 681.
MS(FAB) m/z : 947 ((M+H)+, フリー体)。
【０５３６】
［実施例１２１］
ベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸
2011012024.tif 000141
【０５３７】
［実施例１２１ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸
実施例１１４ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１．５０ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。そこへ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、塩化ギ酸ベンジル１．０６ｍＬ（７．４４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝０／１〜２／５）にて精製し、標記化合物２．１５ｇ（収率：９９％）を得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸のラセミ体５００ｍｇのＨＰＬＣ分取（ダイセル化学ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  展開溶媒：イソプロパノール／ヘキサン＝３％）を行い、Ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ体１９５ｍｇ（ダイセル化学ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  保持時間：８．７分  展開溶媒：イソプロパノール／ヘキサン＝３％  光学純度：９９％ｅｅ）及び、Ｍｏｒｅ  ｐｏｌａｒ体２００ｍｇ（ダイセル化学ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  保持時間：１３．２分  展開溶媒：イソプロパノール／ヘキサン＝３％  光学純度：８３％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 1.76-1.80 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 16.6, 1.7 Hz), 3.17-3.41 (3H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.10 (2H, dd, J = 15.5, 12.0 Hz), ), 7.21-7.25 (4H, m), 7.31-7.39 (5H, m).
MS(FAB) m/z : 437 ((M+H)+, フリー体)。
【０５３８】
［実施例１２１ｂ］
ベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸
実施例１２１ａで得られたＬｅｓｓ  ｐｏｌａｒ体のｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸１９５ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、減圧下、溶媒を留去し、そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え抽出操作を行った。水層を分離し、さらにジクロロメタンで２回抽出を行った後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。得られた溶液の溶媒を減圧下、留去し、未精製のベンジル  ２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルカルバミン酸（１６２ｍｇ）を得た。得られた未精製の２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルカルバミン酸（１６２ｍｇ）  と２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホン酸２９４ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム７２ｍｇ（０．８５２ｍｍｏｌ）を添加し、還流下１５時間攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜３／２）にて精製し、標記化合物２７８ｍｇ（収率：７８％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3334, 2930, 1719, 1646, 1513, 1473, 1439, 1375, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 754, 705, 681.
MS(FAB) m/z : 834 ((M+H)+, フリー体)。
【０５３９】
［実施例１２２］
１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン
2011012024.tif 000142
【０５４０】
実施例１２１ｂで得られたベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸２６０ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、−５〜−９度で攪拌した。三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液６２３μＬ（０．６２３ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で１５分間攪拌した。その後、氷冷下２時間攪拌した後、反応溶液へ水、飽和食塩水を順次添加し、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝０／１〜１／４）にて精製し、標記化合物１８８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3402, 2927, 1645, 1474, 1441, 1376, 1281, 1186, 1139, 905, 757, 706, 682.
MS(FAB) m/z : 700 ((M+H)+, フリー体)。
【０５４１】
［実施例１２３］
Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000143
【０５４２】
実施例１２２で得られた１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン１６５ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド８０ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム４０ｍｇ（０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、６０度に昇温して８時間、８０度にて４時間攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製すると、原料６１ｍｇと脱ｔ−ブチルヂメチルシリル化が進行した標記化合物５０ｍｇを得た。得られた標記化合物５０ｍｇをＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製すると、標記化合物のフリー体１６ｍｇ（収率：８％）を得た。フリー体（１６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物１４ｍｇ（収率：７％）を得た。
MS(FAB) m/z : 843 ((M+H)+, フリー体。
【０５４３】
［実施例１２４］
ベンジル  （１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸
2011012024.tif 000144
【０５４４】
実施例１２１ａで得られたＭｏｒｅ  ｐｏｌａｒ体のｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸２００ｍｇ（０．４５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、減圧下、溶媒を留去し、そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え抽出操作を行った。水層を分離し、さらにジクロロメタンで２回抽出を行った後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。得られた溶液の溶媒を減圧下、留去し、未精製のベンジル  ２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルカルバミン酸（１６１ｍｇ）を得た。得られた未精製の２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルカルバミン酸（１６１ｍｇ）と２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホン酸３０１ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム７３ｍｇ（０．８７２ｍｍｏｌ）を添加し、還流下８時間攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１〜３／２）にて精製し、標記化合物３３０ｍｇ（収率：９１％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3333, 2931, 1720, 1646, 1513, 1473, 1439, 1375, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 755, 705, 681.
MS(FAB) m/z : 834 ((M+H)+, フリー体)。
【０５４５】
［実施例１２５］
１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン
2011012024.tif 000145
【０５４６】
実施例１２４で得られたベンジル−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）カルバミン酸３１０ｍｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、−８〜−１０度で攪拌した。三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液７４３μＬ（０．７４３ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で１５分間攪拌した。その後、氷冷下１時間３０分攪拌した後、反応溶液へ水、飽和食塩水を順次添加し、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝０／１〜１／４）にて精製し、標記化合物２１８ｍｇ（収率：８４％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3412, 2926, 1645, 1474, 1440, 1376, 1282, 1186, 1139, 905, 758, 707, 682.
MS(FAB) m/z : 700 ((M+H)+, フリー体)。
【０５４７】
［実施例１２６］
Ｎ２−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000146
【０５４８】
実施例１２５で得られた１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−アミン６０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２９ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶解し室温で攪拌した。そこへ、炭酸水素ナトリウム２２ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、７５度に昇温して６時間攪拌した。不溶物をろ過操作で除いた後、溶媒を減圧下、留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、Ｎ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド３７ｍｇ（収率：４５％）を得た。得られたＮ２−［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ−メチルグリシンアミド３７ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）７７μＬ（０．０７７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、セライトろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜１／２／２）にて精製し、標記化合物のフリー体を２８ｍｇ（収率：７９％）得た。フリー体（２８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物２４ｍｇ（収率：７５％）を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3313, 2961, 2935, 2874, 1642, 1472, 1383, 1281, 1185, 1139, 1028, 904, 756, 707, 681.
MS(FAB) m/z : 843 ((M+H)+, フリー体)。
【０５４９】
［実施例１２７］
３−（１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド  塩酸塩
2011012024.tif 000147
【０５５０】
［実施例１２７ａ］
エチル  １Ｈ−インデン−２−イルアセテート
ホスホノ酢酸トリエチル１８．６６ｇ（８３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８３ｍＬ）を窒素雰囲気下、氷冷した。１．０Ｍ  ヘキサメチルジシラザンリチウム／テトラヒドロフラン溶液７９．５ｍＬを内温１０℃以下に保ちながら滴下し、１５分間撹拌した。さらに氷冷撹拌下で２−インダノン１０．０ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜７／１）で精製し、標記化合物１０．４ｇ（収率６８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.28(3H, t, J= 7.0 Hz), 3.45(2H, s), 3.52(2H, s), 4.17(2H, q, J= 7.0 Hz), 6.70(1H, s), 7.11-7.32(3H, m), 7.40(1H, d, J=7.4 Hz).
IR νmax cm-1(KBr) : 2981, 1736, 1462, 1393, 1369, 1174, 1030, 754, 717.
MS(EI) m/z: 202(M+・).
【０５５１】
［実施例１２７ｂ］
２−（１Ｈ−インデン−２−イル）エタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム２．５５ｇ（６７．２ｍｍol）にテトラヒドロフラン６７ｍＬを加えた。氷冷撹拌し、実施例127ａで得られたエチル １Ｈ−インデン−２-イルアセテート７．７０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液38mLを滴下し、室温で30分間撹拌した。再び氷冷撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物40ｇを少しずつ加えたのち、ジイソプロピルエーテル３８０ｍＬを加えて3時間室温撹拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧留去して粗製の2-(1H-インデン-2-イル)エタノール６．４８ｇを無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.78(2H, t, J= 6.3 Hz), 3.37(2H, s), 3.88(2H, t, J= 6.3 Hz), 6.64(1H, s), 7.11-7.32(3H, m), 7.40(1H, d, J=7.3 Hz).
IR νmax cm-1(KBr) : 3341, 2883, 1610, 1461, 1391, 1047, 911, 849, 751, 717, 557 cm-1.
MS(EI) m/z: 160(M+・).
【０５５２】
［実施例１２７ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−インデン−２−イル）エトキシ］ジメチルシラン
実施例１２７ｂで得られた粗製の２−（１Ｈ−インデン−２−イル）エタノール６．４８ｇのジメチルホルムアミド溶液６０ｍＬにイミダゾール５．１８ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン‐酢酸エチル混合液（１：１、２５０ｍＬ）を加え、１０％食塩水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０〜１０／１）で精製し、標記化合物１０．２ｇ（収率９８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.06(6H, s), 0.90(9H, s), 2.71(2H, t, J= 7.0 Hz), 3.35(2H, s), 3.86(2H, t, J=7.0 Hz), 6.55(1H, s), 7.08-7.30(3H, m), 7.39(1H, d, J=7.0 Hz).
IR νmax cm-1(KBr) : 2954, 2928, 2857, 1462, 1390, 1255, 1098, 837, 776, 750, 716, cm-1.
MS(FAB) m/z: 275(M+H)+。
【０５５３】
［実施例１２７ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
１．０Ｍ  ヘキサメチルジシラザンリチウム／テトラヒドロフラン溶液７６．５ｍＬ（７６．５ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、実施例１２７ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−インデン−２−イル）エトキシ］ジメチルシラン１０．０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２４ｍＬを加え、２０分撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル  ビス（２−クロロエチル）カーバメート８．８２ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２８ｍＬを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えて抽出した（×３）。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０〜４／１）で精製し、標記化合物１５．６ｇ（収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 0.09(6H, s), 0.91(9H, s),δ1.19(2H, brd, 13.7 Hz), 1.52(9H, s), 1.97 (2H, dt, J= 4.9, 5.4 Hz), 2.46(2H, t, J= 7.3 Hz), 3.40-3.51(2H, brt), 3.89(2H, t, J=7.3 Hz), 4.20-4.44(2H, br), 6.47(1H, s), 7.10(1H, brt, J=7.3 Hz), 7.25-7.30(2H, m), 7.70(1H, d, J=7.8 Hz).
IR νmax cm-1(KBr) : 2929, 1697, 1472, 1417, 1365, 1240, 1169, 1100, 1045, 946, 838, 776, 748.
MS(FAB) m/z: 444(M+H)+.
【０５５４】
［実施例１２７ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１２７ｄで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート１０．７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０７ｍＬに１．０Ｍ  フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製し、標記化合物５．６８ｇ（収率７２％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.21(2H, brd, 13.2 Hz), 1.52(9H, s), 1.97 (2H, dt, J= 4.9, 5.4 Hz), 2.53(2H, t, J= 6.4 Hz), 3.48-3.55(2H, br), 3.95(2H, dt, J=6.3, 6.3 Hz), 4.01-4.29(2H, br), 6.55(1H, s), 7.13(1H, m), 7.23-7.32(2H, m), 7.71(1H, d, J=7.3 Hz).
IR νmax cm-1(KBr) : 3438, 2933, 1693, 1424, 1241, 1167, 1119, 1042, 946,750 cm-1.
MS(FAB) m/z: 330(M+H)+.
【０５５５】
［実施例１２７ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１２７ｅで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート４．８１ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のメタノール１４６ｍＬ溶液に１０％パラジウム‐炭素４００ｍｇを加え、水素雰囲気下で３時間室温撹拌した。
不溶物をろ別したのち、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物４．５２ｇ（収率９３％）を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.37-1.62(2H, m), 1.49(9H, s), 1.64-1.84(3H, m),2.32-2.40(1H, m), 2.65(1H, d, J=5.9, 15.6 Hz), 3.06 (2H, d, J=7.0, 15.6 Hz), 3.36-3.44(1H, m), 3.50-3.65(2H, m), 3.66-3.74(1H, m), 3.75-3.83(2H, m), 7.13-7.23(3H, m), 7.28-7.33(1H, m).
IR νmax cm-1(KBr) : 3422, 2932, 1693, 1426, 1240, 1170, 1124, 1055, 758 cm-1.
MS(FAB) m/z: 332(M+H)+。
【０５５６】
［実施例１２７g］
tert-ブチル 2-(2-シアノエチル)-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート
実施例１２７ｆで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート４．５２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液４１ｍＬにトリエチルアミン２．２８ｍＬ（１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル１．１６ｍＬ（１５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート５．８９ｇを得た。得られた粗製物をジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解し、シアン化カリウム１．０７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）と１８−クラウン‐６  （１０ｍｇ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜０／１０）で精製し、標記化合物２．８５ｇ（収率６１％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ1.50(9H, s), 1.45-1.78(5H, m), 1.86-1.96(1H, m), 2.31-2.42(2H, m), 2.44-2.53(1H, m), 2.62(1H, dd, J= 5.9, 15.6 Hz), 3.13(1H, dd, J= 7.3, 15.6 Hz), 3.32-3.42(1H, m), 3.48-3.57(1H, m), 3.62-3.70(1H, m), 3.85-3.96(1H, m), 7.16-7.33(4H, m).
IR νmax cm-1(liquid film) : 2932, 2247, 1691, 1478, 1425, 1365, 1240, 1171, 1124, 916, 760, 731cm-1.
MS(EI) m/z: 340(M+・).
【０５５７】
［実施例１２７ｈ］
３−［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］プロピオン酸
実施例１２７ｇで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート２．６３ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）のエタノール７７ｍＬ溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液１５．５ｍＬ（７７．３ｍｍｏｌ）を加え、５．５時間加熱還流した。反応液を氷冷し、２規定塩酸水溶液３８．７ｍＬ（７７．４ｍｍｏｌ）を加え、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜０／１０）で精製し、標記化合物２．３１ｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 360(M+H)+。
【０５５８】
［実施例１２７ｉ］
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１２７ｈで得られた３−［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］プロピオン酸３００ｍｇ（０．８３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１４０μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷撹拌下、塩化ピバロイル１３９μＬ（０．９１８ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。反応液に４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール２５８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、標記化合物３７７ｍｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z : 345 ((M-Boc)+, 脱Ｂｏｃ体）。
【０５５９】
［実施例１２７ｊ］
3-(1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(３，４−ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル)-N-(4-ヒドロキシブチル)-N-メチルプロパンアミド 塩酸塩
実施例１２７ｉで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［（４−ヒドロキシブチル）（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをジクロロメタン８．０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え、室温で３５分間撹拌した。反応液にトルエン１５ｍＬを加えたのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にトルエン１５ｍＬおよびトリエチルアミン１．０ｍＬを加えて溶解した後、再び溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／０〜１０／１）で精製し、３−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド２８７ｍｇ（定量的）を白色固体として得た。
【０５６０】
得られた３−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド２８７ｍｇ（０．８３５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  メタンスルホネート５１８ｍｇ（０．７５０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム８２ｍｇ（０．９７４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル３．０ｍＬを加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／０〜１０／１）で精製し、粗製の標記化合物３５１ｍｇを白色固体として得た。得られた粗製物を逆相分取クロマトグラフィー（カラム：ウォーターズ社  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ、３０φ×１５０ｍｍ、溶出溶媒：０．１ｖ／ｖ％  ギ酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル＝５０：５０→２５：７５）で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られたフリー体をジクロロメタン２．０mＬに溶解し、4規定塩酸−ジオキサン溶液０．１０mＬを加えた。溶媒を減圧留去し、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶液に懸濁してろ取し、標記化合物２２８ｍｇ（収率３７％）を白色固体として得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3401, 2932, 1639, 1376, 1281, 1138, 905, 681.
MS(APCI) m/z : 842 ((M+H)+, フリー体)。
【０５６１】
［実施例１２８］
Ｎ−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチル−４−（メチルアミノ）ベンズアミド  二塩酸塩
2011012024.tif 000148
【０５６２】
実施例１ａで得られた２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセトアミド６５ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）と４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］安息香酸２３ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）を用い実施例１５と同様の反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝メチルカルバミン酸を得た。
【０５６３】
得られた化合物５６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン＝０／１／１〜２／５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体を得た。フリー体のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌し、そこへ２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
IR νmax cm-1(KBr) : 3420, 2929, 2654, 2576, 1645, 1475, 1440, 1376, 1282, 1184, 1138, 1099, 760, 681.
MS(FAB) m/z : 976 ((M+H)+, フリー体)。
【０５６４】
（試験例１）
［ヒトNK1 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK1受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(1)（0.04% BSAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x106cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]substance Pを50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mLロイペプチン、80 μg/mLバシトラシン、20 μg/mLホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした（[3H]substance Pは、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bグラス繊維フィルター（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2300TR）にて放射活性を測定した。
NK1 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK1受容体に対する[3H]substance Pの親和性（Kd）より、被験物質のNK1受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０５６５】
結果を表１に示す。
（表１）
−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−
４０      ７．２
４９    １９
５４      ３．７
９３      ７．８
９６      ２．３
９７      ０．９１
９９      ２．９
−−−−−−−−−−−−。
【０５６６】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ１受容体結合作用を有する。
【０５６７】
（試験例２）
［ヒトNK2 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(1)（0.04% BSAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x106cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]SR-48968を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[3H]SR-48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bグラス繊維フィルター（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2300TR）にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK2受容体に対する[3H]SR-48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK2受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０５６８】
結果を表２に示す。
（表２）      
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
４０      ２．１
４９      ０．９３
５４      ０．６３
９３      １．９
９６      ０．８９
９７      ０．４２
９９      ０．４９
−−−−−−−−−−−−−−。
【０５６９】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ２受容体結合作用を有する。
【０５７０】
（試験例３）
［ヒトNK3 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(1)（0.04% BSAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して1.0x107cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]senktideを50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mLロイペプチン、80 μg/mLバシトラシン、20 μg/mLホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした（[3H]senktideは、最終濃度2.5 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bグラス繊維フィルター（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb2300TR）にて放射活性を測定した。
NK3 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK3受容体に対する[3H]senktideの親和性（Kd）より、被験物質のNK3受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０５７１】
結果を表３に示す。
（表３）      
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
４０    １０．８
４９      ９．８
５４      ５．８
９３      ８．９
９６      ５．３
９７      ２．９
９９      ６．２
−−−−−−−−−−−−−−。
【０５７２】
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ３受容体結合作用を有する。
【０５７３】
製剤例
（製剤例１）  散剤
実施例４０の化合物  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
【０５７４】
（製剤例２）  顆粒剤
実施例４０の化合物  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【０５７５】
（製剤例３）  錠剤
実施例９６の化合物  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース  ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０５７６】
（製剤例４）  吸入用液剤１
実施例４０の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
【０５７７】
（製剤例５）  吸入用液剤２
実施例９６の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する
（製剤例６）  吸入用散剤
実施例４０の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
【０５７８】
（製剤例７）  エアゾール剤
実施例９６の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０５７９】
本発明のインダン誘導体は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びニューロキニンＮＫ３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として有用である。