(57)【要約】      （修正有）【課題】錠剤壁内で膨潤あるいは膨張して薬剤粒子を、その意図された使用環境に物理的に押し出すポリマーを必要とすることなく、制御された速度でまた長期にわたり広範な薬剤の治療有効用量を効果的に送達する錠剤形態での浸透送達システムの提供。【解決手段】（ａ）調合薬送達の間完全な状態を維持し、またそれを通して少くとも１個の流路を持つ半透壁、（ｂ）前記壁内の単一均質組成物よりなる浸透送達システムであって、この組成物は基本的に（ｉ）調合薬活性剤、（ｉｉ）調合薬活性剤の可溶性を高める少くとも１個の非膨潤可溶化剤、（ｉｉｉ）少なくとも１個の非膨潤浸透剤、および（ｉｖ）調合薬と流入する水状体液との表面域の接触を高める組成物全体に分散された非膨潤ウィッキング剤よりなることを特徴とする浸透調合薬送達システム。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）薬剤送達の間完全な状態を維持し、且つ、それを通る少なくとも１つの通路を有する半透壁；及び
（ｂ）前記壁内の単一均質組成物；
を含む浸透薬剤送達システムであって、
該組成物が、実質的に以下から成る：
（ｉ）薬剤；
（ｉｉ）該薬剤の溶解度を向上させる、少なくとも一つの非膨潤可溶化剤；
（ｉｉｉ）少なくとも一つの非膨潤浸透剤；
（ｉｖ）該組成物全体に分散された非膨潤ウィッキング剤。
【請求項２】
薬剤が前記少なくとも１つの通路を通って放出される、請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項３】
壁がそれを通る複数の通路を有する、請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項４】
非膨潤可溶化剤が（ｉ）薬剤の結晶形成を阻害する、又は、それとの複合化により作用する剤、（ｉｉ）高ＨＬＢ（親水性親油性平衡）ミセル形成界面活性剤、とりわけ陰イオン性界面活性剤、（ｉｉｉ）クエン酸エステル、およびこれらの組合せよりなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項５】
少なくとも１つの複合化剤と少なくとも１つの陰イオン界面活性剤との組み合わせを含む、請求項４に記載の薬剤送達システム。
【請求項６】
該組み合わせが、（ｉ）ポリビニルピロリドンと硫酸ラウリルナトリウム、及び（ｉｉ）非膨潤ポリエチレングリコールと硫酸ラウリルナトリウムよりなる群から選択される、請求項５に記載の薬剤送達システム。
【請求項７】
少なくとも一つの非膨潤浸透剤が糖である請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項８】
糖が１０個以下の環を有する、請求項７に記載の薬剤送達システム。
【請求項９】
糖が５個以下の環を有する、請求項８に記載の薬剤送達システム。
【請求項１０】
糖が単糖類、二糖類および三糖類よりなる群から選択される、請求項９に記載の薬剤送達システム。
【請求項１１】
糖がフルクトース、ラクトース、キシリトール、イノシトールおよびソルビトールよりなる群から選択される、請求項９に記載の薬剤送達システム。
【請求項１２】
糖が疎水性物質で被覆される、請求項１１に記載の薬剤送達システム。
【請求項１３】
非膨潤ウィッキング剤がコロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドンおよび硫酸ラウリルナトリウムよりなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は浸透薬剤用量送達システムおよび製剤、とりわけ径口投与できる製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
シーユーズ他、合衆国特許第３，９１６，８９９号は、薬剤が径口摂取される時に、錠剤あるいはカプセル内部の薬剤の濃度と患者の外部体液環境の間で設定される浸透圧差により、錠剤あるいはカプセルの壁の開口部を通じて薬剤を放出すると云われる薬剤送達製剤を開示する。また更に、シーユーズ他、合衆国特許第３，８４５，７７０号では、ある薬剤の浸透圧差送達に関するも一つの製剤が開示されているので参照されたい。この最初の型のアプローチでは、錠剤の内部は錠剤壁内での親水性層で囲まれた疎水性中心部を有していた。このように、錠剤内に入った水分は親水性層に留まり、そのため事実上放出された薬剤はきわめて僅かのものに過ぎなかった。
【０００３】
このアプローチは、これまで考えられてきたほどには、完全にあるいは効果的に薬剤を送達しなかったものと考えられた。従って、薬剤を放出する異なるアプローチが開発された。このアプローチにおいては、錠剤あるいはカプセルの内部は、特徴的に２個の層、すなわち一つは薬剤を含み（錠剤あるいはカプセルにある開口部を通じて再び放出され）、も一つは水と接触すると膨潤する物質の層である２個の層より成る。水分あるいは他の生物学的体液に露出されると平衡状態まで膨潤あるいは膨張する物質は、「浸透ポリマー」として引用される。この量の膨張は、製造時に壁、外殻あるいは剤皮に形成された開口部を通じて、薬剤を物理的に押し出すために使用される。この薬剤は主として不溶粒子として放出されるために、生物学的利用能は限定される。これは通常「プッシュ・プル」アプローチとして引用されている。例えば合衆国特許第５，４２２，１２３号、第４，７８３，３３７号、第４，７６５，９８９号、第４，６１２，００８号、および第４，３２７，７２５号を参照されたい。この特許文献は、このアプローチが制御された割合でまた長期にわたり広範な薬剤の適切な用量を送達するのに必要であったことを教示している。他の浸透送達システムも記載されている。例えば合衆国特許第４，６０９，３７４号、第４，０３６，２２８号、第４，９９２，２７８号、第４，１６０，０２０号、および第４，６１５，６９８号を参照されたい。これらの型のシステムに使用される浸透ポリマーは、そのポリマーが水分および水状体液と相互作用するとその機能が膨潤することにある成分である。この膨潤作用は、これらの特許において、通常２乃至５０倍の量の増加を示すきわめて高い割合で膨潤する吸収する体液の性質として定義される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第３，９１６，８９９号
【特許文献２】米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献３】米国特許第５，４２２，１２３号
【特許文献４】米国特許第４，７８３，３３７号
【特許文献５】米国特許第４，７６５，９８９号
【特許文献６】米国特許第４，６１２，００８号
【特許文献７】米国特許第４，３２７，７２５号
【特許文献８】米国特許第４，６０９，３７４号
【特許文献９】米国特許第４，０３６，２２８号
【特許文献１０】米国特許第４，９９２，２７８号
【特許文献１１】米国特許第４，１６０，０２０号
【特許文献１２】米国特許第４，６１５，６９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明に到達して、錠剤壁内で膨潤あるいは膨張して薬剤粒子を、その意図された使用環境に物理的に押し出すポリマーを必要とすることなく、制御された速度でまた長期にわたり広範な薬剤の治療有効用量を効果的に送達することができることが発見された。ここで使用されるように、「膨潤する」という用語、すなわちこの発明が避けることのできた性質は、前記の各特許で使用されたのと同じ定義を持つように使用される。更にこの発明は、限定された水溶解度を持つ薬剤を送達することを可能にする。
【０００６】
望ましい発明に従って、治療薬を送達するための浸透ポリマー、あるいは膨潤剤を使用することなく、水あるいは生理的環境で限定された溶解度を持つ治療薬を調合する望ましくは錠剤形態での浸透送達システムが提供される。更に本発明に従って、治療薬は、治療薬を可溶化することができ、これにより治療薬が優れた可溶形態で送達される一つの組成物に組み込まれる。
【０００７】
望ましい実施例において、本発明は、適切な可溶化剤と、可溶化剤および薬剤を含む組成物全体にわたり、「ウィッキング」剤とを組合せている。この「ウィッキング」剤は可溶化剤により主としてその可溶形態に作られ、なおかつ錠剤あるいはカプセル内に留まる治療薬に対する流出チャンネルを高めるようにする。かくして、この薬剤は、粒子形態で物理的強制によるよりも、その可溶形態で主として真の浸透性により、剤皮壁にある通路を通じて送達されるものとなる。
【０００８】
従って一つの見地において、本発明は、（ａ）薬剤送達の間その完全な状態を維持し、またそれを通して少くとも１個の通路を持つ半透壁、（ｂ）前記壁内の単一均質組成物よりなる浸透薬剤送達システムを提供し、ここでこの組成物は（ｉ）薬剤活性剤、（ｉｉ）薬剤活性剤の溶解度を高める少くとも１個の非膨潤可溶化剤、（ｉｉｉ）少くとも１個の非膨潤浸透剤、および（ｉｖ）薬剤と流入する水状体液との表面域の接触を高める組成物全体に分散された非膨潤ウィッキング剤を含む。薬剤は、かくして主として可溶形態で放出される。
【０００９】
望ましい非膨潤可溶化剤は、（ｉ）薬剤の結晶形成を阻害しあるいはそれとの錯化により作用する助剤、（ｉｉ）高ＨＬＢ（親水性親油性平衡）ミセル形成界面活性剤、とりわけノニオンおよびもしくはアニオン界面活性剤、（ｉｉｉ）クエン酸エステル、およびそれらの組合せ、とりわけ錯化剤とアニオン界面活性剤との組合せを含む。望ましい非膨潤性浸透剤は、１０個あるいはそれ以下の環、望ましくは５個あるいはそれ以下の環、およびもっとも望ましくは２個の環を持つ糖類を含む。その例はフルクトース、ラクトース、キシリトールおよびソルビトールを含む。望ましいウィッキング剤は、コロイド系二酸化ケイ素およびポリビニルピロリドンを含み、ラウリル硫酸ナトリウムもウィッキング剤として機能することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明は、これから更に添付する各図面の簡単な説明を引用して説明されるであろう。この簡単な説明および図面はこの発明を制約するものではない。
【図１Ａ】先行技術の基本浸透用量送達システムを図で示す。
【図１Ｂ】先行技術の浸透用量送達システムを図で示す。
【図２】本発明の浸透用量送達システムを図で示す。
【図３】プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表１で示される製剤１Ｇ（３０ｍｇ）；ＩＣ（３０ｍｇ）を含む本発明の用量形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【図４】プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表２で示される製剤２Ｂ（４７ｍｇ）；２Ｃ（４７ｍｇ）；および２Ｄ（４７ｍｇ）を含む本発明の用量形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【図５】プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表３で示される製剤３Ｃ（３０ｍｇ）；３Ｈ（３０ｍｇ）を含む本発明の用量形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【図６】プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表４で示される製剤４Ｈ（３０ｍｇ）；４Ｃ（９０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【図７】は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド、ニューヨーク；６０ｍｇ）と比較した表５で示される製剤５Ｇ（６０ｍｇ）；５Ｈ（６０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【図８】は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド；６０ｍｇ）と比較した表６で示される製剤６Ｅ（６０ｍｇ）；６Ｆ（６０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す
【図９】は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー，インコーポレイテッド、ニューヨーク；６０ｍｇ）と比較した表６で示される１％のエチルセルロース密封剤皮を持つ製剤６Ｆ（６０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、多くの実施例およびそれを支持する例と関連してより詳細に説明されるであろう。
【００１２】
基本浸透送達システムの半透壁は、２−１５％の剤皮重量を与えるために、錠剤に成形あるいはスプレーされたポリマー物質よりなる。ポリマー物質の一つの例は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸セルロースである。このようなポリマー物質の使用は、可撓性、耐久性および安定性を増加するために可塑剤を必要とする。酢酸セルロースの場合、適切な可塑剤の例は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ＴＥＣ２５％プラスＰＧ７５％からＴＥＣ７５％プラスＰＧ２５％までにわたる比率のＴＥＣとＰＧの混合物、トウィーン８０あるいは他のポリオキシエチレンソルビタンエステル、トリアセチン、フタール酸ジエチル、ポリエチレングリコール、鉱油、セバシン酸トリブチル、およびグリセロールである。可塑剤は、生物活性物質の保持を達成するための半透壁を創造し、一方錠剤の中心部に水分の浸透を許すのに適した酢酸セルロースの重量比として含まれる。
【００１３】
錠剤の半透壁は、中心部の内容物をデバイスの外部と連通し、有益な薬剤を基本浸透デバイスから通路を通じて送達する少くとも１個の通路を含むことができる。個々の通路のサイズは１００ミクロンから１０００ミクロン、より望ましくは３００ミクロンから９００ミクロン、もっとも望ましくは５００ミクロンから８５０ミクロンになることができる。１個もしくはそれ以上の通路が錠剤の外部に内容物を連通するために存在可能である。
【００１４】
送達デバイスの多孔ネットワークに水を導入する能力を持ついずれかの物質として定義されるウィッキング剤は、この型の錠剤製剤の中心部に含まれる。ウィッキング剤は膨潤ありもしくはなしのいずれでもこれを行うことができるが、この発明で使用されるものは非膨潤ウィッキング剤である。ある物質は水を導入しかつ膨潤できるが、他のものはウィッキング剤のみとして機能できる。ウィッキング剤は、水で物理的収着を受ける能力を持つことで特徴付けられる。物理的収着は、ウィッキング剤の表面と吸着分子の間のファンデルワールス相互作用を介して、溶媒分子がウィッキング剤の表面にゆるく付着できる吸着の一つの形態として定義される。薬剤送達デバイスの場合には、吸着分子は、主として水分あるいは主に水よりなる他の生物学的体液である。水を引きつけるウィッキング剤は、基本的にウィッキング剤の量と、それに引きつけられた水の量よりなる量を最終的に持つことになるであろう。膨潤する物質は基本的にウィッキング剤／膨潤剤の量、それに引きつけられた水の量、および立体ならびに分子間力により創出された追加の量よりなる量を持つであろう。
【００１５】
本発明に記載された製剤に含まれるウィッキング剤は、錠剤の中心部にチャンネルあるいは細孔を創り出す。これは物理的収着により、錠剤の中心部を通じて水分子の流送を容易にする。ウィッキング剤の機能は、錠剤の中心部内部面に水を運ぶことであり、これにより増加した表面域のチャンネルあるいはネットワークを創り出す。本発明の目的のために、これらのウィッキング剤がかなりの程度の大きさにまで膨潤するということはしない。水に溶解度の低い生物活性剤に対して、ウィッキング剤は、半透剤皮の通路を通じて部分的に可溶化された生物活性剤の送達を助ける。ウィッキング剤として作用するのに適した物質は、必ずしもそれに限定されないが、コロイド系二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、フューム二酸化ケイ素、アルミナ、ナイアシンアミド（ニコチン酸アミド）、ラウリル硫酸ナトリウム、低分子量ポリビニルピロリドン、ｍ−パイロール（Ｎ−メチルピロリドン）、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエステル、ポリエチレンを含む。本発明の目的に特に適した物質は非膨潤ウィッキング剤を含み、その例はラウリル硫酸ナトリウム、コロイド系二酸化ケイ素、および低分子量ポリビニルピロリドンである。
【００１６】
望ましい非膨潤可溶化剤は、（ｉ）薬剤の結晶形成を阻害し、あるいはそれとの錯化により作用する助剤、（ｉｉ）高ＨＬＢ（親水性親油性平衡）ミセル形成界面活性剤、とりわけアニオン界面活性剤、（ｉｉｉ）クエン酸エステル、およびそれらの組合せ、とりわけ錯化剤とアニオン界面活性剤との組合せを含む。薬剤の結晶形成を阻害し、あるいはそれとの錯化により作用する助剤の例は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（特にＰＥＧ８０００）、α、βおよびδシクロデキストリン、ならびに修飾シクロデキストリンを含む。高ＨＬＢミセル形成界面活性剤の例は、ノニオンおよびもしくはアニオン界面活性剤、例えばトウィーン２０、トウィーン６０あるいはトウィーン８０など、ポリオキシエチレンあるいはポリエチレン含有界面活性剤、もしくは長鎖アニオン界面活性剤、とりわけラウリル硫酸ナトリウムを含む。望ましいクエン酸エステル誘導体の例は、アルキルエステルとりわけクエン酸トリエチルを含む。これらの型の非膨潤可溶化剤の組合せは特に有効である。このような型の組合せの中で望ましいものは、錯化剤とアニオン活性剤の組合せである。このような組合せのとりわけ望ましい例は、ポリビニルピロリドンとラウリル硫酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールとラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１７】
滑剤が適切な錠剤化を確実に行うために更に加えられ、それは必ずしもそれに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、および硬化植物油を含むことができる。これらの滑剤は０．１−１０％（ｗ／ｗ）、望ましい範囲では０．３−３．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する必要がある。
【００１８】
錠剤化に望ましい滑剤は必ずしもそれに限定されないが、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよび硬化植物油を含む。特に望ましい滑剤は、水あるいは胃液に可溶、すなわち容易に乳化するものである。滑剤の組合せは特に有効である。滑剤の望ましい組合せは、少量の疎水性滑剤とそれより多い量の可溶あるいは乳化可能滑剤である。滑剤使用の割合は０．２５乃至１０．０％、望ましくは１乃至４％である。
【００１９】
本発明の送達システムは、広範な治療活性剤のいずれかを徐放（調節放出）するのに使用することができる。その例として下記のものが含まれる。臭化水素酸デキストロメトルファンおよびコデインなどの鎮咳薬；マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロモフェニラミン、ローラチジン、アステミゾール、ジクロフェナクナトリウムおよびテルフェナジンなどの抗ヒスタミン薬；プソイドエフェドリンおよびフェニレフリンなどのうっ血除去薬；ニフェジピン、ベラパミル、エナラプリルおよびそれらの塩、メトプロロール、琥珀酸メトプロロール、フマル酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、などの抗高血圧薬；ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピンおよびアムロジピンなどのカルシウムチャンネル遮断薬；グリピジドおよびイブロメクチンなどの抗糖尿病薬；オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンなどのＨ２レセプター拮抗薬；カルバマゼピン；セレギリン、カルビドーパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジルなどの抗パーキンソン病薬；アシクロビル、ファムシクロビル、フォスカネット、ガンシクロビルなどの抗ヘルペスウイルス薬を含む抗ウイルス薬；ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジンなどの抗レトロウイルス薬；ならびにアマンタジン、インターフェロンアルファ、リバビリン、リマンタジンなどの他の薬剤、またシメチジン、プロピオマジン、フェニトイン、タクリン、プロピアザム、プロプラザムなど他の治療薬などである。この発明のシステムは生理的ｐＨにおいて、水あるいは水性環境で不溶あるいは殆ど不溶である治療薬に特に適用可能である。
【００２０】
望ましい実施例において、この発明のシステムがニフェジピンを調剤するのに使用される。このような望ましい実施例において、その組成物はＩ族およびＩＩ族金属ならびにそれらの塩などのようなニフェジピンの可溶化を妨げる助剤を欠いている。このような組成物で、望ましい浸透剤は糖である。
【００２１】
実施例１ ニフェジピンの造粒／錠剤化／剤皮形成
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）あるいは他の適切な湿潤剤が十分な水に加えられ霧状化し、十分にくみあげられるいい分散液を生み出す。５０乃至１００％のＰＥＧ８０００を加える。次いで５０乃至１００％のニフェジピンを分散物に加える。最後に２５乃至７５％のキャボシル（登録商標）（Ｃａｂ−ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））を結合分散液に加える。〜２０分間噴霧の前に混合する。更に必要に応じて他の成分を分散液に加え、あるいはそれから除去することもできる。分散液は必ずしも必要でなく、結合剤はＰＶＰ、ＰＥＧ、糖あるいは他の結合剤であってもよい。溶液は水性あるいは有機溶剤でもよい。ある場合には、造粒化のホットメルト法が望ましい。この場合は、結合剤は溶融ワックス、ワックス混合物あるいは他の物質である。
【００２２】
流動床ボウルに浸透剤（キシリトール、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、イノシトール、等）を充填する。５０乃至１００％の間のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を加え、残存ＰＥＧ８０００を加え、また５０乃至１００％の間のＰＶＰ Ｋ−２５を加え、ニフェジピンのすべてあるいは残存量および必要に応じて他の成分を加える。
【００２３】
錠剤化のための適切なサイズの顆粒を産出するように、２０−５０ｇ／分のスプレー速度で分散液を粉末層に散布する（スプレー速度はバッチサイズで変化する）。流入空気流速度および温度は、粉末層が過造粒あるいは過湿化しないように調節される（バッチサイズにもよるが、典型的な範囲は１００−２５０ＣＭＨおよび４０−６０℃である）。
【００２４】
形成顆粒を取り出し、残存ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−２５）、浸透剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ニフェジピンおよびキャボシル（登録商標）（コロイド系二酸化ケイ素；キャボット・コーポレイション）を加え、Ｖ型ブレンダーあるいは適切なミキサーで２−５分間あるいは必要なだけ混合する。ステアリン酸マグネシウムなどの適切な滑剤（約０．５−１．５％）を加え、２−５分間あるいは必要なだけ混合する。
【００２５】
最終混合物をミキサーから取り出し、適切な製錠プレスで錠剤化する。３０−１００ｇ／分のスプレー速度あるいは（バッチサイズに依存して）それ以上の速度で錠剤をパンコーターあるいは流動床乾燥器で剤皮加工する。剤皮加工液は〜５％の酢酸セルロース、ＮＦ（全米処方集）をアセトンあるいは他の適切な溶媒に溶解し、次いでＴＥＣあるいはＰＧもしくはそれらの混合物などの可塑剤２５−４５％を加えることで調製される。
【００２６】
工程はまた直接圧縮、高せん断造粒、乾燥圧縮あるいはスラギング法により行うこともできる。
【００２７】
ある場合には、望ましい放出プロファイルを達成するために、浸透剤、可溶化剤、造粒剤あるいは他の成分の溶融特性を変更することが望ましい。
【００２８】
放出プロファイルを変更する一つの方法は、疎水性剤皮形成法を使用することである。最初に、薬剤、糖、および可溶化剤が均一に顆粒全体に分散されるように、すべての成分が０−２０％のＰＶＰ Ｋ−２５あるいはＰＥＧ８０００もしくは他の結合剤水あるいは有機溶液と共に造粒することができた。この手順に続き、硬化ヒマシ油、硬化植物油、タイプＩ、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリル、ゲルサイア（登録商標）すなわちカルナウバろうなどの剤皮形成剤が全製剤の１−２０％で全顆粒の５−５０％に適用することができた。剤皮形成剤はトップスプレー、ウルスターカラム剤皮形成（流動カプセル化）、あるいはローター塗工により流動床で適用できる。顆粒剤皮形成用スクリーンを備えたパンコーターも同じく利用できる。疎水性剤は溶融状態で適用できあるいは適切な溶媒に溶解され、そこで顆粒にスプレーされる。即時放出および持続放出の顆粒の両部分は、次いで錠剤化の前にＶ型ブレンダーを用いて十分に混合することができる。
【００２９】
選択肢として、前記の方法は製剤の成分あるいは成分の組合せに適用される。１個もしくはそれ以上の浸透剤を、単独であるいは他の浸透剤、可溶化剤あるいは中心部の他の成分と組合せて使用することができる。これらの顆粒は、次いで単独あるいは中心部のいずれか他の成分と組合せて、前記の物質および方法で被覆される。被覆顆粒は、次いで乾燥混合により製剤の残部に加えることができ、あるいはそれは事実上製剤の残りと共に顆粒化されるであろう。
【００３０】
選択肢として、疎水性造粒法が利用される。この方法では、粉末ろうが（既に述べられた同一の割合の範囲で）被覆される顆粒部分と共に混合される。非粉末ろうは、ろうを微粒子サイズに粉砕して利用することができる。ろう混合物はろうを融解し、望ましい成分を加え、混合物を凝固し、次いでろう混合物をスクリーニングあるいは粉砕して微粒子サイズにすることで形成される。粉末ろうあるいはろう混合物は、次いで被覆される顆粒の部分と共に流動床に加えられる。物質は流動床の入口温度を増加し、かつ制御することにより（入口温度〜６０−８０℃、出口温度〜４０−６０℃）、造粒工程に含まれる融解／凝固段階を起こすことで造粒される。他の場合では、ジャケットデバイスを造粒のため使用することができる。しかしここでは、温度範囲が蒸気、熱水あるいは水などでデバイスを加熱および冷却する際に使用される物質に適用されるであろう。
【００３１】
ろうではない持続放出薬剤に対しては、造粒工程は（既に述べられたのと同じ割合で）水性湿式造粒あるいは溶媒造粒などの標準造粒技術を利用して実行される。持続放出薬剤は、造粒液に溶解あるいは懸濁され、あるいはそれは造粒される粉末と共に分散される。顆粒が形成され、乾燥され、最終的に製剤の残りに加えられる。
【００３２】
更に、前記造粒技術は全製剤あるいは製剤内のいずれかの成分もしくは成分の混合物の部分に適用される。持続放出顆粒は、次いでこれまでに議論された技術により製剤の残りと組合される。
【００３３】
最後にマトリックス技術が利用される。この技術は硬化ひまし油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ゲルサイア（登録商標）、ＰＥＧ８０００、あるいは製剤に関し従来の技術に習熟した人に公知のいずれか他の非膨潤マトリックス形成剤などのような、全製剤量の５−３０％で粉末ろうを加えることを伴う。ろうは、０−２０％のＰＶＰ Ｋ−２５あるいはＰＥＧ、もしくは他の結合剤溶液を持ついずれかの成分、あるいは成分の組合せで造粒され、あるいはローラー圧縮固化もしくはスラッギング法が顆粒の形成に使用される。顆粒は次いで前に述べた方法を用いて製剤の残りに加えられる。
【００３４】
修飾放出浸透剤、可溶化剤あるいは形成顆粒は、次いで適切な滑剤の追加の後に錠剤化される。単層錠剤は、一緒に混合され圧縮された製剤のすべての成分を持つことになる。適当な放出を行えるように、１個もしくはそれ以上の孔が設けられる。最適放出速度が達成されるように、錠剤の両側に孔を持つことが錠剤にとっては有益となる。望ましい放出特性を達成するために、１個もしくはそれ以上の孔が設けられる。
【００３５】
錠剤中心部と組合せて、これまでに論議された賦形剤のいずれかで、融点を下げることも可能である。錠剤が水性カラー剤皮形成工程に露出されるべき温度は、中心部を部分的に融解し、溶解性あるいは安定性において錠剤の物理化学的作用を変化させるのに極めて十分（〜６０℃）である。この変化を避けるために、溶媒ベースのカラー剤皮がシャイア・ラボラトリーズ，インコーポレイテッドで形成され、これはヒドロキシプロピルセルロースおよびＨＰＭＣの１：１の混合物、および７０：３０のＩＰＡ：水溶液に分散された着色アルミニウムレーキ１％より成る。カラー剤皮が溶媒ベースであるために、錠剤が剤皮形成工程に露出される温度は著しく低い（〜３５−４０℃）。
【００３６】
溶解の開始前１時間乃至２時間の遅れは有益である。この遅れ時間を提供するために、密封剤皮が錠剤に加えられる。密封剤皮は２時間以下の水分不透過障壁を提供する必要がある。この種の型の剤皮形成を提供するいくつかのポリマーは、エチルセルロース、シェラック、ユードラジッドＲＳを含む。望ましい遅れ時間を達成するための剤皮形成を変更するために、他の成分がポリマーに加えられることがある。１−１０％の重量増加が錠剤に加えられるべきである。剤皮形成は、水性あるいは有機溶媒溶液あるいは分散剤として適用される。剤皮形成は、典型的には、コーティングパンあるいはウルスターカラムを備えた流動床内で適用される。
【００３７】
実施例２ ニフェジピン調合物
下記のものは、この発明の用量形態の錠剤壁内での単一均質組成物の製剤の例である。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
【表２】
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【００４０】
【表３】
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【００４１】
【表４】
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【００４２】
【表５】
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【００４３】
【表６】
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【００４４】
実施例３ ニフェジピン放出の比較パーセンテージ
この実施例は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較して本発明の用量送達形態での前記製剤のいくつかのものにより放出されるニフェジピンのパーセンテージを比較した実験を報告する。
【００４５】
材料および方法 
この発明の用量送達形態は、酵素不在でのシミュレートされた胃液を含むバンケル溶解装置に置かれ、２０乃至２４時間溶解される。溶解培地のサンプルが定期的に採取され、ニフェジピン濃度に関し高速液体クロマトグラフィーで分析される。計算された放出パーセントは、時間に対してプロットされる。本発明の用量送達形態およびプロカルジアＸＬ錠剤は、有効な比較ができるように同じ方法で試験されている。
【００４６】
結果
図３は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表１で示される製剤１Ｇ（３０ｍｇ）；１Ｃ（３０ｍｇ）を含む本発明の用量形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【００４７】
図４は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表２で示される製剤２Ｂ（４７ｍｇ）；２Ｃ（４７ｍｇ）；および２Ｄ（４７ｍｇ）を含む本発明の用量形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【００４８】
図５は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表３で示される製剤３Ｃ（３０ｍｇ）；３Ｈ（３０ｍｇ）を含む本発明の用量形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【００４９】
図６は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；３０ｍｇ）と比較した表４で示される製剤４Ｈ（３０ｍｇ）；４Ｃ（９０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
図７は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；６０ｍｇと比較した表５で示される製剤５Ｇ（６０ｍｇ）；５Ｈ（６０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【００５０】
図８は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；６０ｍｇ）と比較した表６で示される製剤６Ｅ（６０ｍｇ）；６Ｆ（６０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す。
【００５１】
図９は、プロカルジアＸＬ（登録商標）（ファイザー、インコーポレイテッド；６０ｍｇ）と比較した表６で示される１％のエチルセルロース密封剤皮を持つ製剤Ｆ（６０ｍｇ）を含む本発明の形態により放出されるニフェジピンのパーセントを図で示す
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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