(57)【要約】【課題】好適な抗炎症作用を奏する非ステロイド系の抗炎症剤を提供することにある。【解決手段】下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤。【化１】2011116674.tif 000016（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）【選択図】図１
2011116674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤。
【化１】
2011116674.tif 000012
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【請求項２】
下記一般式（２）で表される第一のフタリド誘導体と、下記一般式（３）で表される第二のフタリド誘導体と、下記一般式（４）で表される第一のフタリド誘導体とからなる群から選ばれる少なくとも一つのフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項１に記載の抗炎症剤。
【化２】
2011116674.tif 000013
（一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【化３】
2011116674.tif 000014
（一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【化４】
2011116674.tif 000015
（一般式（４）中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【請求項３】
前記第一のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の抗炎症剤であって、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基である抗炎症剤。
【請求項４】
前記第二のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の抗炎症剤であって、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７が共にメトキシ基である抗炎症剤。
【請求項５】
前記第三のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の抗炎症剤であって、一般式（４）中、Ｒ８及びＲ９が共にメトキシ基である抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の抗炎症作用を奏する薬剤として、ステロイド剤が公知である（特許文献１の明細書の段落［０００４］を参照）。このステロイド剤は、重篤な副作用を伴うことが知られており、長期の使用により誘発感染症や糖尿病などの各種疾患を発症する危険性が指摘されていた。このため特許文献１には、黄ごん由来成分（フラボノイド）によって、ステロイド剤の副作用を低減する技術の開示がある。しかし公知技術では、若干の副作用の軽減が認められるものの、実用的といえるレベルではなかった。
【０００３】
そこで特許文献２では、非ステロイド系の抗炎症剤として、柑橘類果実のアルコール可溶性の水不溶物が開示されている。この非ステロイド系の薬剤によれば、上述のステロイド剤に見られる副作用を極力伴うことなく、抗炎症作用を奏することが期待できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７-１８２３８４号
【特許文献２】特開２００７-３３２１１９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし特許文献２では、インビトロの試験によって水不溶物の抗炎症作用が確認されたものの、生体に対する抗炎症作用や副作用の有無は検証されていない（特許文献２の明細書の段落［００４０］等を参照）。また同文献では、薬剤又は食品に対して水不溶物を高濃度で含有させる必要があり、やや実用性に欠ける抗炎症剤であった（特許文献２の明細書の段落［００２９］、［００３５］を参照）。
このため従来、ステロイド剤等に見られる副作用を伴うことなく、実用的な抗炎症作用を奏する薬剤が切望されていた。而して本発明は上述の点に鑑みて創案されたものであり、本発明が解決しようとする課題は、好適な抗炎症作用を奏する非ステロイド系の抗炎症剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ある種のフタリド誘導体が、好適な抗炎症作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち上記課題を解決するための手段として、第１発明は、下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤である。
【化１】
2011116674.tif 000003
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【０００７】
第２発明の抗炎症剤は、第１発明に記載の抗炎症剤であって、下記一般式（２）で表される第一のフタリド誘導体と、下記一般式（３）で表される第二のフタリド誘導体と、下記一般式（４）で表される第一のフタリド誘導体とからなる群から選ばれる少なくとも一つのフタリド誘導体を有効成分として含有する。本発明の抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ好適な抗炎症作用を奏する。
【化２】
2011116674.tif 000004
（一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【０００８】
【化３】
2011116674.tif 000005
（一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【０００９】
【化４】
2011116674.tif 000006
（一般式（４）中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【００１０】
第３発明の抗炎症剤は、第２発明に記載の抗炎症剤であって、上記第一のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基である。本発明の抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ、より実用的な抗炎症作用を奏する。
【００１１】
第４発明の抗炎症剤は、第２発明に記載の抗炎症剤であって、上記第二のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７が共にメトキシ基である。本発明の抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ、より実用的な抗炎症作用を奏する。
【００１２】
第５発明の抗炎症剤は、第２発明に記載の抗炎症剤であって、上記第三のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（４）中、Ｒ８及びＲ９が共にメトキシ基である。本発明の抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ、より実用的な抗炎症作用を奏する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の第１発明によれば、好適な抗炎症作用を奏する抗炎症剤を提供することができる。また第２発明によれば、副作用の発生を極力防止しつつ好適な抗炎症作用を奏する抗炎症剤を提供することができる。そして第３発明〜第５発明によれば、副作用の発生を極力防止しつつ、より実用的な抗炎症作用を奏する抗炎症剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】第一のフタリド誘導体の製造工程図である。
【図２】第二のフタリド誘導体の製造工程図である。
【図３】第三のフタリド誘導体の製造工程図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。本実施形態の抗炎症剤は、痛風関節炎やリウマチなどの各種の抗炎症性疾患等の予防や治療に用いることができる。
そして本実施形態のフタリド誘導体は、各種の炎症の原因物質であるＴＮＦ-α（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ‐α：腫瘍壊死因子）の血中濃度を低下させることができる（［表１］を参照）。このため本実施形態の抗炎症剤は、ＴＮＦ-αを治療ターゲットとする各種の炎症性疾患に特に有効である。なおＴＮＦ-αは、リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、乾癬、糸球体腎炎、サルコイドーシス、ベーチェット病等の慢性炎症疾患の主要な治療ターゲットとして知られている。
【００１６】
ところで抗痛風剤（抗炎症剤の一例）として各種の薬剤が公知である（特開２００７−２１７３６６号公報を参照）。
例えば「アロプリノール」は、キサンチンオキシダーゼを阻害して尿酸の生産を抑制する薬剤であり、「ベンズブロマロン」は、血清中の尿酸排泄を促進する薬剤である。しかしこれら公知の薬剤は、重篤な副作用（肝障害、下痢、発疹、血液障害等）を伴うことが知られている（上記公報の明細書の段落［０００５］を参照）。
そして本実施形態に係る抗炎症剤では、比較的長期間の継続投与によっても、血液中の「ＧＯＴ値」又は「ＧＰＴ値」の極端な増減が見られない。このため本実施形態の抗炎症剤では、各種副作用の発生を極力防止又は低減することができる（［表２］を参照）。
【００１７】
本実施形態の抗炎症剤は、上記一般式（１）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）を有効成分として含有する。ここで一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子（Ｈ）と水酸基（ＯＨ）とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。
そしてアルコキシ基（ＯＣｎＨ２ｎ+１：ｎは正の整数）の種類は、上記フタリド誘導体が所望の効果を奏する限り特に限定しないが、比較的低分子のアルコキシ基であることが好ましい。比較的低分子のアルコキシ基として、炭素数１〜３のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基又はイソプロポキシ基）を例示できる。
【００１８】
そして抗炎症剤は、第一のフタリド誘導体、第二のフタリド誘導体、第三のフタリド誘導体（いずれも後述）とからなる群から選ばれる少なくとも一つのフタリド誘導体を有効成分として含有することが好ましい。これらフタリド誘導体を含有する抗炎症剤は、副作用をほとんど起こさせることなく、好適な抗炎症作用を奏する。
ここで抗炎症剤に、第一のフタリド誘導体、第二のフタリド誘導体又は第三のフタリド誘導体が単独で含有されていてもよく、二種以上が含有されていてもよい。第一のフタリド誘導体、第二のフタリド誘導体及び第三のフタリド誘導体の含有比率は、所望の効果を奏する限り特に限定しない。典型的な三者の含有比率は、重量比で第一のフタリド誘導体：第二のフタリド誘導体：第三のフタリド誘導体＝１：１：１である。
そして本実施形態の抗炎症剤は、上記複数のフタリド誘導体が、（互いの効果を打ち消すことなく）相乗的な抗炎症作用を奏する。
【００１９】
（第一のフタリド誘導体）
第一のフタリド誘導体は、上記一般式（２）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。そして一般式（２）中、Ｒ５が、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。
好ましい抗炎症剤は、第一のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。すなわち第一のフタリド誘導体が、下記化学式（５）で表わされるフタリド誘導体（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（５）で表される第二のフタリド誘導体を含有する抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ、比較的低濃度で坑抗炎症作用を奏することができる。
【化５】
2011116674.tif 000007
【００２０】
（第二のフタリド誘導体）
また第二のフタリド誘導体は、一般式（３）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。これらＲ６及びＲ７は、同種のアルコキシ基であってもよく、また各々異なるアルコキシ基であってもよいが、好ましくはＲ６及びＲ７の少なくとも一の置換基がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。
【００２１】
好ましい抗炎症剤は、第二のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７がメトキシ基である。すなわち第二のフタリド誘導体が、下記化学式（６）で表わされるフタリド誘導体（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｈｙｄｒｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（６）で表される第二のフタリド誘導体を含有する抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ、比較的低濃度で坑抗炎症作用を奏することができる。
【化６】
2011116674.tif 000008
【００２２】
（第三のフタリド誘導体）
また第三のフタリド誘導体は、一般式（４）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。一般式（４）中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。これらＲ８及びＲ９は、同種のアルコキシ基であってもよく、また各々異なるアルコキシ基であってもよいが、好ましくはＲ８及びＲ９の少なくとも一の置換基がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。
【００２３】
好ましい抗炎症剤は、第三のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（４）中、Ｒ８及びＲ９がメトキシ基である。すなわち第三のフタリド誘導体が、下記化学式（７）で表わされるフタリド誘導体（５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：５，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（７）で表される第三のフタリド誘導体を含有する抗炎症剤は、副作用の発生を極力防止しつつ、比較的低濃度で坑抗炎症作用を奏することができる。
【化７】
2011116674.tif 000009
【００２４】
（飲食物又は特定保健用食品）
そして本実施形態に係るフタリド誘導体（例えば一般式（２）〜（４）、化学式（５）〜（７）のフタリド誘導体）は、単体又は複数組み合わせて、各種の飲食物に添加又は混合して使用する（飲食物又は特定保健用食品として使用する）ことができる。
飲食物は、食用又は飲用に供されるものであればよくその種類は特に限定しない。例えば飲食物として、獣鳥肉類，乳類，卵類などの畜産食品、穀類，豆類，蔬菜類，果実類などの農産食品、魚介類，鯨類，海藻類などの水産食品、キノコ類，山菜類などの林産食品、調味料、香辛料、油脂類、菓子類、醸造食品、水，清涼飲料，酒類などの飲料類又は調味液類を例示することができる。なお上述の飲食物は、その製造段階の適当な工程において本実施形態のフタリド誘導体（有効成分）を所定量添加する以外は常法に準じて調製することができる。
【００２５】
また本実施形態に係るフタリド誘導体（特に化学式（５）〜（７）のフタリド誘導体）は、脂肪成分を比較的多量に含有する飲食物においても実用的な抗炎症作用を奏する（［表２］を参照）。
脂肪成分の種類は特に限定しないが、例えば、ラード，牛脂，魚油，ミルク脂肪，バター，チーズ，ショートニング，マーガリン，細菌類油，菌類油などの動物性脂肪（脂質）、植物油及び微小藻類油などの植物性脂肪（脂質）を例示することができる。
なお脂肪成分は、飲食物全重量に対して３重量％〜５０重量％の範囲で含有されておればよく、好ましくは５％重量％〜４０重量％である。
【００２６】
そして本実施形態に係るフタリド誘導体の少なくとも一つを、飲食物全重量に対して０.０５重量％〜５０重量％の範囲で添加又は混合することで好適な抗炎症作用を奏する。フタリド誘導体の全含有量が０.０５重量％未満であると所望の抗炎症作用が得られない傾向にある。またフタリド誘導体の全含有量が５０重量％より多くてもよいが、抗炎症作用の極端な上昇は見込めず、含有量の増加に比例してコスト高となる。
そして本実施形態に係るフタリド誘導体の少なくとも一つを、飲食物全重量に対して０．１重量％〜１０重量％の範囲で添加する（比較的少量添加する）ことで、好適な抗炎症作用を奏することができる。特に化学式（５）〜（７）のフタリド誘導体を含有する抗炎症剤を、飲食物全重量に対して０．１〜１.０重量％の範囲で添加することで、より実用的な抗炎症作用を奏する（［表１］及び［表２］を参照）。
【００２７】
そして本実施形態の抗炎症剤の食摂又は投与期間は特に限定しないが、典型的には２週間〜５週間の比較的長期にわたる食摂又は投与においても副作用を極力起こさせることなく、好適な抗炎症作用を奏する。
特に化学式（５）〜（７）のフタリド誘導体を含有する抗炎症剤は、例えば１ヵ月におよぶ摂取又は投与においても、ほとんど副作用を起こさせることなく、好適な抗炎症作用を奏する（［表２］を参照）。
【００２８】
（医薬又は医薬部外品）
そして本実施形態に係るフタリド誘導体は、単体又は複数組み合わせて、医薬又は医薬部外品として使用することができる。
例えば医薬として使用する場合、本実施形態に係るフタリド誘導体の全配合量は、医薬の種類、製品形態などに応じて適宜選択される。典型的には、一回の摂取（投与）で１ｍｇ〜１０００ｍｇ摂取（投与）すればよく、好ましくは一回の摂取で１０ｍｇ〜１００ｍｇ摂取（投与）する。
【００２９】
そして本実施形態の医薬（薬剤）は、経口摂取や注射投与などの各種投与形態を適用することができ、その投与経路や投与部位は特に限定されない。
また本実施形態の医薬の製剤形態は、その使用目的に応じて適宜決定されるものであり、例えば、錠剤，顆粒剤，粉末剤，丸剤又はカプセル錠剤などの固剤や、液剤，懸濁剤又は乳剤などの液剤を例示することができる。なお製剤化に際しては、医薬の使用形態や製剤形態に応じて、充填剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、表面活性剤、不湿剤、賦形剤及び希釈剤等を担体として使用することができる。
【００３０】
そして第一のフタリド誘導体〜第三のフタリド誘導体は、いずれも比較的低分子の化合物（ＭＷ１８０〜２８０程度）であることから、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて容易に定量することが可能である（図１〜図３を参照）。さらに本実施形態のフタリド誘導体は低分子であることから、生体内に素早く吸収される。
【００３１】
［試験例］
以下、本実施の形態を試験例に基づいて説明するが、本発明は試験例に限定されるものではない。
（１）第一のフタリド誘導体の製造方法（図１を参照）
実施例１のフタリド誘導体として、上記化学式（５）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。
出発物質として、ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（ＷＡＫＯ社製又はＡＬＤ社製）を用いた。
【００３２】
（ａ）ホルミル化反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにＤＭＦ３７．２５ｇ（５０９．６８ｍｍｏｌ）を秤量したのち−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）４６．８８ｇ（３０５．８１ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。
そして滴下終了後、出発物質５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、ＰＯＣｌ３２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色を呈する中間体１を５０．４２ｇ得た（収率８７．９％）。
【００３３】
（ｂ）位置選択的脱メチル化反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２L３口フラスコに、５０．４２ｇ（２２４．８８ｍｍｏｌ）の中間体１を秤量しジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。活性の高いＡｌＣｌ３８９．９６ｇ（６７４．６４ｍｍｏｌ）を空気に触れさせることなく反応系内に−５℃で投入した。室温まで自然昇温させ、２４時間後に出発物質がなくなったので反応溶液を氷水中に投入し反応を終了させた。２時間撹拌して、得られた固体を吸引ろ過で濾取したのち、４０℃の真空乾燥機で２日間乾燥した。ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒で再結晶を行ったところ、クリーム色の固体を３．７６ｇ（収率８％）で得た。ろ液の再精製を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝１００：５：５：１０〜１００：０:５:０の展開溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行った。目的物のフラクションを集め、黄土色固体状の中間体２を１３．６４ｇ得た（収率２８．９％）。
【００３４】
（ｃ）保護基導入反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２１．９５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体２を、２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン１００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して、１２．６１ｇ（１５６．６５ｍｍｏｌ）のメトキシメチルクロライド（ＭＯＭ−Ｃｌ）をゆっくり滴下した。室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で反応チェックを行い出発物質が残っていない事を確認し、リン酸バッファー（ｐＨ７．３）５００ｍｌ中に投入した。２時間撹拌して、得られたスラリーを吸引ろ過し、メタノールに溶解した後、５％硫酸銅水溶液２００ｍｌ中にゆっくり投入した。２時間撹拌後、スラリーを吸引ろ過し、２Ｌのイオン交換水で洗浄し、３０℃の真空乾燥機で２日間乾燥し中間体３を２６．７８ｇｑｕａｎｔで得た。
【００３５】
（ｄ）還元的縮合反応（第一のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、２６．５５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール２００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して水素原子化ホウ素ナトリウム１１．８５ｇ（３１３．２９ｍｍｏｌ）を投入した。室温まで自然昇温して終夜で撹拌した。反応終了後、５０ｍｌの６Ｍ−ＨＣｌを加え８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却してイオン交換水を加えスラリー化したのち、吸引ろ過して第一のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）を１５．０５ｇ得た（収率８０．０％）。
【００３６】
（２）第二のフタリド誘導体の製造方法（図２を参照）
実施例２のフタリド誘導体として、上記化学式（６）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を、下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。出発物質として、シリンガアルデヒド（Ｓｙｒｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅ、ＷＡＫＯ社製）を用いた。
【００３７】
（ａ）還元反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｌｃｏｈｏｌ）の合成}
窒素雰囲気下、５０．００ｇ（２７４．４７ｍｍｏｌ）の出発物質を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール１Ｌに溶解した。０℃で水素原子化ホウ素ナトリウム３１．１５ｇ（８２３．４１ｍｍｏｌ）を投入し、室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。反応は１００ｍｌ２Ｍ−ＨＣｌで停止させ、水素原子の発生がなくなるまで撹拌した。その後、イオン交換水を２Ｌ加えスラリーを吸引ろ過で濾取、洗浄、乾燥を経て、中間体１を４４．５５ｇ得た（収率８８%）。
【００３８】
（ｂ）保護基導入反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、４４．５５ｇ（２４１．８７ｍｍｏｌ）の中間体１を２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン２００ｇに溶解した。０℃に冷却し、滴下ロートから無水酢酸６１．７３ｇ（６０４．６７ｍｍｏｌ）を滴下して、自然昇温しながら終夜で撹拌した。反応溶液は、０℃で１Ｌ２Ｍ−ＨＣｌに投入し２時間撹拌した。得られた固体を吸引ろ過して濾取したのち、洗浄、乾燥して中間体２を５８．０２ｇ得た（収率８１．０％）。
【００３９】
（ｃ）ホルミル化反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｆｏｒｍｙｌ ｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４９．６６ｇを秤量し、−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）６３．８１ｇ（４１６．１６ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。滴下終了後、２５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）の中間体２を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。
５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色の中間体３を７６．１３ｇ得た（収率８０．８％）。
【００４０】
（ｄ）還元的縮合反応（第二のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、７６．１３ｇ（２５６．９６ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、１，４−ジオキサン５００ｍｌに溶解した。７０℃に加熱して滴下ロートからＫＭｎＯ４５２．８８ｇ（３３４．０５ｍｍｏｌ）の水溶液１．５Ｌを加え終夜で撹拌した。反応温度を下げることなく反応溶液中に２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性にした後、５０℃以上で吸引ろ過をし、８０℃のイオン交換水で洗浄、７０℃のジオキサンで洗浄した。ろ液は再び加熱して、８０℃に保ち、濃硫酸を加えて酸性にして3時間撹拌した。得られた赤褐色固体を吸引ろ過で濾取して、イオン交換水で洗浄した。
ケーキ状の固体をメタノールに溶解し、ゆっくりイオン交換水を加えて細かく分散したスラリー溶液を調製し、吸引ろ過で濾取したのち、洗浄、乾燥を経て第二のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２）を３０．２５ｇ得た（収率５６．０％）。
【００４１】
（３）第三のフタリド誘導体の製造方法（図３を参照）
実施例３として、上記化学式（７）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ３：５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を、下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。
出発物質として、ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（ＷＡＫＯ社製又はＡＬＤ社製）を用いた。
【００４２】
（ａ）還元反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｌｃｏｈｏｌ）の合成}
窒素雰囲気下、１００ｇ（５０９．６８ｍｍｏｌ）の出発物質を２Ｌ３口フラスコに秤量してテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１Ｌに溶解した。加熱還流した状態に、５時間かけて滴下ロートからメタノール２００ｍｌを加えた。反応は１００ｍｌ ２Ｍ−ＨＣｌで停止させ、水素の発生がなくなるまで撹拌した。その後、有機溶媒を留去して、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を経て中間体１を８６．３５ｇｑｕａｎｔで得た。
【００４３】
（ｂ）保護基導入反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅの合成）
窒素雰囲気下、７５．００ｇ（４４５．９２ｍｍｏｌ）の中間体１を２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン２００ｍｌに溶解した。０℃に冷却し、滴下ロートから無水酢酸５０．０８ｇ（４９０．５２ｍｍｏｌ）を滴下して、自然昇温しながら終夜で撹拌した。反応溶液は、０℃で１Ｌ２Ｍ−ＨＣｌに投入し２時間撹拌した。得られた固体を吸引ろ過して濾取して、洗浄、乾燥を経て中間体２を９２．５５ｇ得た（収率９８．７％）。
【００４４】
（ｃ）ホルミル化反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７３．９９ｇ（１００１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌＬ３口フラスコに秤量したのち−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）１００．１２ｇ（６５２．９７ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。そして滴下終了後、１０４．９６ｇ（４９９．２６ｍｍｏｌ）の中間体２を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、ＰＯＣｌ３２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、中間体３を１０１．０３ｇ得た（収率８４．９％）。
【００４５】
（ｄ）還元的縮合反応（第三のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、７６．１３ｇ（２５６．９６ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、１，４−ジオキサン３００ｍｌに溶解した。７０℃に加熱して滴下ロートから、８７．２７ｇ（５５１．２９ｍｍｏｌ）の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液１．５Ｌを加え終夜で撹拌した。反応温度を下げることなく反応溶液中に２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性にした後、５０℃以上で吸引ろ過をし、８０℃のイオン交換水で洗浄、７０℃のジオキサンで洗浄した。ろ液は再び加熱して、８０℃に保ち、濃硫酸を加えて酸性にして３時間撹拌した。得られた赤褐色固体を吸引ろ過で濾取して、イオン交換水で洗浄した。ケーキ状の固体をメタノールに溶解し、ゆっくりイオン交換水を加えて細かく分散したスラリー溶液を調製し、吸引ろ過で濾取したのち、洗浄、乾燥を経て第三のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ３）を６５．０５ｇ得た（収率６８．４％）。
【００４６】
（４）通常食条件下における摂食試験
（実施例１）
本実施例では、市販のＭＳ粉末（含５％ラード、オリエンタル酵母株式会社）を基礎飼料（１）として用いた。そして基礎飼料（１）中に、実施例１のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例１の飼料を作製した。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（８匹）を１週間予備飼育したのち、実施例１の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で２週間飼育した。つぎに試験後のラットを断頭して、その血液を採取した。そしてラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」を、長浜ライフサイエンスラボラトリー（オリエンタル酵母工業株式会社）に委託して測定した。
【００４７】
（実施例２）
本実施例では、上述の基礎飼料（１）中に、実施例２のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例２の飼料を作製した。そして４週令ＳＤ系雄性ラット（８匹）を１週間予備飼育したのち、実施例２の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で２週間飼育した。そして試験後のラットを断頭して、実施例１と同様にラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」を測定した。
【００４８】
（実施例３）
本実施例では、上述の基礎飼料（１）中に、実施例３のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例３の飼料を作製した。そして４週令ＳＤ系雄性ラット（８匹）を１週間予備飼育したのち、実施例３の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で２週間飼育した。そして試験後のラットを断頭して、実施例１と同様にラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」を測定した。
【００４９】
（比較例１）
本比較例では、４週令ＳＤ系雄性ラット（８匹）を１週間予備飼育したのち、上述の基礎飼料（１）を付与しつつ２３±２℃条件下で２週間飼育した。そして実施例１と同様に試験後のラットを断頭して、ラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」を測定した。
【００５０】
（５）高脂肪食条件下における摂食試験
（実施例１）
本実施例では、上述のＭＳ粉末にラードを３０％添加したものを基礎飼料（２）として用いた。そして基礎飼料（２）中に、実施例１のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例１の飼料を作製した。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例１の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で４週間飼育した。つぎに試験後のラットを断頭して、その血液を採取した。そしてラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値（平均値）」と「ＧＯＴ値」と「ＧＰＴ値」を、長浜ライフサイエンスラボラトリーに委託して測定した。
【００５１】
（実施例２）
本実施例では、上述の基礎飼料（２）中に、実施例２のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例２の飼料を作製した。そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例２の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で４週間飼育した。そして試験後のラットを断頭して、実施例１と同様にラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」と「ＧＯＴ値」と「ＧＰＴ値」を測定した。
【００５２】
（実施例３）
本実施例では、上述の基礎飼料（２）中に、実施例３のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例３の飼料を作製した。そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例３の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で４週間飼育した。そして試験後のラットを断頭して、実施例１と同様にラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」と「ＧＯＴ値」と「ＧＰＴ値」を測定した。
【００５３】
（実施例４）
本実施例では、上述の基礎飼料（２）中に、実施例１のフタリド誘導体を０．１重量％、実施例２のフタリド誘導体を０．１重量％、実施例３のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例４の飼料を作製した。そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例４の飼料を付与しつつ２３±２℃条件下で４週間飼育した。そして試験後のラットを断頭して、実施例１と同様にラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」と「ＧＯＴ値」と「ＧＰＴ値」を測定した。
【００５４】
（比較例１）
本比較例では、４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、上述の基礎飼料（２）を付与しつつ２３±２℃条件下で４週間飼育した。そして試験後のラットを断頭して、実施例１と同様にラット血液中の「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」と「ＧＯＴ値」と「ＧＰＴ値」を測定した。
【００５５】
（６）試験結果及び考察
「通常食条件下における摂食試験」の結果を［表１］に示すとともに、「高脂肪食条件下における摂食試験」の結果を［表２］に示す。
【表１】
2011116674.tif 000010
【００５６】
【表２】
2011116674.tif 000011
【００５７】
（通常食条件）
実施例１〜実施例３では、ラットの「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」が、比較例１のラットと比較して有意に抑制された（表１を参照）。このことから実施例１〜実施例３のフタリド誘導体によれば、好適な抗炎症作用を奏することがわかった。また実施例１〜実施例３の抗炎症剤によれば、比較的低濃度（０．１重量％）で抗炎症作用を奏する（より実用的な抗炎症作用を奏する）ことがわかった。
また本試験では、ラット（生体）を用いて、実施例１〜実施例３の抗炎症作用を確認した。このため実施例１〜実施例３の抗炎症剤によれば、神経系や内分泌の影響を多大に受ける生物内において、実用的な抗炎症作用を奏することがわかった。
【００５８】
（高脂肪食条件）
実施例１〜実施例４では、ラットの「ＴＮＦ-ａｌｐｈａ値」が、比較例１のラットと比較して有意に抑制された（表２を参照）。このことから実施例１〜実施例４のフタリド誘導体によれば、高脂肪食条件下においても好適な抗炎症作用を奏することがわかった。
さらに実施例４では、実施例１〜３のフタリド誘導体を複合的に使用することで、（互いに効果を打ち消し合うことなく）相乗的な抗炎症作用を奏することがわかった。
そして実施例１〜実施例４のラットでは、「ＧＯＴ値」又は「ＧＰＴ値」の極端な増減が見られず、肝臓などの臓器に対する負荷が小さいことがわかった。このことから実施例１〜実施例４の抗炎症剤は、肝障害などの副作用を極力伴うことなく、好適な抗炎症作用を奏することがわかった。
以上の結果により、実施例１〜実施例４のフタリド誘導体が、より実用的な抗炎症作用により、抗炎症剤（特に抗痛風剤）の有効成分として有用であることがわかった。
【００５９】
そして実施例１のフタリド誘導体（化学式（５）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから一般式（２）のフタリド誘導体（Ｒ５が、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
また実施例２のフタリド誘導体（化学式（６）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから、一般式（３）のフタリド誘導体（Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立に、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
また実施例２のフタリド誘導体（化学式（７）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから、一般式（４）のフタリド誘導体（Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立に、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
さらに上記結果を総合すると、一般式（１）のフタリド誘導体によれば、好適な抗炎症作用を奏することが推測される。
【００６０】
本実施形態の抗炎症剤は、上述した実施例に限定されるものではなく、その他各種の実施形態を取り得る。
（ａ）実施例１では、化学式（５）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示した。一般式（２）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（５）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
また実施例２では、化学式（６）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示した。一般式（３）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（６）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
そして実施例３では、化学式（７）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示した。一般式（４）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（７）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
（ｂ）また化学式（１）で示されるフタリド誘導体も、上記経路を考慮することで合成することができる。
【００６１】
（ｃ）また本実施例の抗炎症剤には、ビタミン類、ミネラル類、ホルモン類、酸化防止剤、生理活性物質、甘み料、酸味料、香料、塩分又は糖類を、必要に応じて添加できる。
（ｄ）また本実施形態の抗炎症剤は、牛、豚及び鶏などの家畜の飼料に混合して使用できる。
（ｅ）また本実施形態では、化学的に合成したフタリド誘導体を使用したが、定法に従い植物から単離したフタリド誘導体を使用してもよい。
【図１】
2011116674.tif 000017
【図２】
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【図３】
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