(57)【要約】【課題】本発明は、１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物をその活性成分として含む、哺乳類における育毛を促進する方法および組成物を提供する。【解決手段】  下記式(II)で示される化合物：2011012076.tif 000015［式中、各記号は、明細書に記載の通りである。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(II)で示される化合物：
【化１】
2011012076.tif 000012
［式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚ１およびＺ２は、酸素、窒素または硫黄；
Ｒ２およびＲ３は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Ｒ４は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］
但し、
（１）Ｚ１およびＺ２がともに酸素であり、Ｒ２およびＲ３が一緒につながってエチレンを形成し、Ｘ１およびＸ２がともに水素である化合物；
（２）下記式(i)：
【化２】
2011012076.tif 000013
［式中、２つのＲはともにメチルであるか、或いは一緒につながって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である］で示される化合物；および
（３）下記式(ii)：
【化３】
2011012076.tif 000014
で示される化合物を除く。
【請求項２】
該化合物が１３，１４-ジヒドロ-１５,１５-トリメチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α イソプロピルエステルである請求項1の化合物。
【請求項３】
該化合物が１３，１４-ジヒドロ-１５,１５-ジメトキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α イソプロピルエステルである請求項1の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳類対象において育毛を促進する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抜け毛または脱毛症は、遺伝因子、加齢、局所または全身疾患あるいは癌などの症状の緩和用に開発された特定の医薬に起因する可能性がある。脱毛の予防または低減および／または育毛の促進のための様々な製品、例えば、血行の促進、毛根の機能の増強、頭皮の保湿および男性ホルモン機能の阻害を行うことが出来る女性ホルモン; 5α-レダクターゼ阻害剤;またはミノキシジル、トリコサッカライド等を主成分として含む製品が提案されている。しかしながらこれらによって示される育毛促進効果は十分ではなく、なかには性機能障害といった副作用の問題を引き起こすものもある。
【０００３】
副作用が無く、効果に優れた育毛促進剤の開発が強く望まれている。
【０００４】
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
2011012076.tif 000002
【０００５】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成アナログは修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和の数と位置によって以下の３タイプに分類される。
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００６】
さらに、ＰＧＦ類は９位および１１位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００７】
１５位に２つのヘテロ原子を有する特定のプロスタグランジン化合物は当該技術分野で知られている。米国特許第4088775号は特定の１５-エチレンジオキシ-プロスタン酸を開示している。さらに、米国特許第4870104号は１５位にエチレンジオキシメチレン基を有していてもよい１１ハロプロスタグランジンおよびその胃酸分泌阻害剤としての使用を開示している。さらに、米国特許第6353014号は、高眼圧症および緑内障の処置に有用なプロスタグランジンＦ類の特定の１５-ケタールアナログを開示している。
【０００８】
これら従来技術は１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物が育毛の刺激に有用であり得ることを開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第4088775号
【特許文献２】米国特許第4870104号
【特許文献３】米国特許第6353014号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、哺乳類対象における育毛を促進する組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、哺乳類対象における育毛を促進する方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、哺乳類対象における育毛の促進に有用な新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
即ち、本発明は、１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を活性成分として含む哺乳類対象における育毛を促進する組成物に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、必要とする対象に１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を局所投与することを含む哺乳類対象における育毛を促進する方法に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、哺乳類対象における育毛を促進する組成物の製造のための１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１６】
また、本発明は、１５位に２つのヘテロ原子を有する新規プロスタグランジン化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１８】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００１９】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００２０】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２１】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００２２】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα、βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００２３】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００２４】
本発明において用いられる好適なプロスタグランジン化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【化２】
2011012076.tif 000003
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚ１およびＺ２は、酸素、窒素または硫黄；
Ｒ２およびＲ３は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基または複素環オキシ基］。
【００２５】
本発明において用いられるより好ましいプロスタグランジン化合物は、式（II）で表される：
【化３】
2011012076.tif 000004
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚ１およびＺ２は、酸素、窒素または硫黄；
Ｒ２およびＲ３は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい；,
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； 
Ｒ４は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基］。
【００２６】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２７】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００２８】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２９】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００３０】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３１】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３２】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３３】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３４】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００３５】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３６】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３７】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３８】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３９】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００４０】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００４１】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００４２】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００４３】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４４】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４５】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００４６】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭおよびＬがヒドロキシであるいわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００４７】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。  
【００４８】
好ましいＢは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称されるものである。
【００４９】
好ましいＸ１およびＸ２の例はフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものである。
【００５０】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる：
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００５２】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００５３】
好ましいＺ１およびＺ２は酸素である。
【００５４】
Ｒ２およびＲ３は好ましくは一緒につながってＣ２またはＣ３アルキレンを形成する。
【００５５】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５６】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５７】
本発明によると、上記のプロスタグランジン化合物を活性成分として含む育毛を促進する組成物は、育毛促進が必要である哺乳類対象に適用される。
【００５８】
本明細書および特許請求の範囲における「毛」なる語は、哺乳類対象、特にヒト対象におけるあらゆる毛を含み、例えば、頭髪、脇毛、陰毛、睫毛、眉毛、まぶたの毛、口髭、顎髭、頬髭を含む顔の毛、胸毛、手足の毛が挙げられる。
【００５９】
本明細書および特許請求の範囲における「育毛を促進する」なる語は、育毛を促進するだけでなく、発毛の促進および細毛を太くすることも含む。以下の実施例に示すように、本発明の組成物は、育毛の促進に加えて、毛を太くする効果を有する。
【００６０】
本発明によると、組成物は例えば、医薬品、医薬部外品または化粧品として提供することが出来る。組成物は、育毛が望まれる皮膚、例えば、頭皮、顔、胸、頭、恥部、上唇、睫毛、眉毛およびまぶたの表面に育毛を促進する目的で局所投与すればよい。
【００６１】
本発明の組成物におけるプロスタグランジン化合物の用量は化合物の種類、対象の種類、年令、組成物が適用される皮膚の部分、禿の進行度または所望の効果、投与体積および処置期間によって変動しうる。好適な濃度は所望により選択すればよいが、組成物が成人に局所投与される典型的な例において、０．００００００１％〜１０％、好ましくは０．００００１％〜５％、より好ましくは０．０００１％〜１％、特に好ましくは０．００１−０．１％の活性成分を含む製剤を１日１〜６回、好ましくは１〜４回投与すればよい。
【００６２】
本発明の組成物の剤形は既知の局所投与形態のいずれであってもよい。例えば、これらに限定されないが、ローション、トニック、乳濁液、外用クリーム、例えば、塗布薬および乳液、外用半固体製剤、例えば、軟膏、ペースト、ゼリーおよびスプレーが挙げられる。組成物はヘアシャンプーまたはヘアリンスとして製剤してもよい。
【００６３】
本発明の組成物はさらに医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤は本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤が挙げられる。これらはさらに脂肪酸またはそのモノ、ジまたはトリグリセリドといった適当な溶媒に溶解してもよい。それらの添加剤は当該技術分野で周知であり、薬学または化粧品に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００６４】
本発明の組成物は本発明の目的を損なわない限りその他の成分をさらに含んでいてもよい。組成物は上記プロスタグランジン化合物を配合することによって所望の製剤を作るための常套方法によって調製すればよい。
【００６５】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６６】
合成例1
１３，１４-ジヒドロ-１５,１５-トリメチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル (5)
【化４】
2011012076.tif 000005
【００６７】
トルエン (10.2ml)中の化合物 1 (510.0mg、1.273mmol)の溶液に、1,3-プロパンジオール (0.92ml、12.73mmol)および触媒量のp-トルエンスルホン酸を添加し、混合物を17時間還流下で加熱した。その後、反応を室温まで冷えるまで放置し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(Merck 7734、ヘキサン: 酢酸エチル=3:2)、化合物 2 (581.3mg)を得た。
【００６８】
トルエン (11.6ml)中の化合物 2 (580.0mg、1.265mmol)の溶液を-78℃に冷却し、1.5M-DIBAH (トルエン中、2.95ml、4.427mmol)をそれに滴下し、混合物を1時間撹拌し、次いで、メタノール (1.79ml)を結果として得られた混合物に滴下した。ロッシェル塩飽和水溶液(100ml)をそれに添加し、混合物を30分間激しく撹拌した。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(Merck 7734、ヘキサン: 酢酸エチル=1:9-0:10)、化合物3 (275.2mg、1からの収率 61.4％)を得た。
【００６９】
THF (6ml)中の (4-カルボキシブチル)トリフェニル臭化ホスホニウム (1.346g、3.038mmol)の分散液に、0℃のTHF 中の1M- カリウムt-ブトキシド(6.07ml、6.07mmol)を添加した。反応を室温で1時間撹拌し、-20℃に冷却した。THF (7ml)中の化合物 3 (269.2mg、0.7594mmol)をそれに滴下し、-20-0℃で2時間撹拌した。氷冷水を反応に添加し、THFを減圧下でエバポレートして除いた。濃縮され残渣に、0℃で、氷冷 1N 塩酸水溶液を滴下し、溶液をpH 4に調整した。
【００７０】
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣にエーテルを添加し、17 時間室温で撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下でエバポレートし、粗化合物 4を得た。
【００７１】
アセトニトリル (7.6ml)中の化合物 4 (0.7594mmol)にDBU (0.45ml、3.038mmol)、ヨウ化イソプロピル (0.30ml、3.038 mmol) を添加し、4時間45℃で撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(Merck 9385、ヘキサン : 酢酸エチル= 2:3)、727.2mgの目的生成物 (3からの収率 72.1％)を得た。こうして得られた化合物 4 (カルボン酸、259.0mg)を分取HPLCでさらに精製し、化合物 5 (イソプロピルエステル、240.3mg、HPLC 精製収率 92.8％)を得た。
化合物 5の1H-NMR スペクトル (200MHz,CDCl3):δ5.57-5.14(2H、m)、 5.01(1H、sept、J=6.2Hz)、4.17(1H、bs)、3.97(1H、bs)、4.00-3.78(4H、m)、2.76(1H、d、J=6.2Hz)、2.29(2H、t、J=7.5Hz)、 2.44-2.06 (5H、m,)、1.88(2H、bt,)、1.93-1.18(22H、m)、1.23(6H、d、J=6.2Hz)、0.89(3H、t、J=6.8Hz)
【００７２】
合成例 2
１３，１４-ジヒドロ-１５,１５-ジメトキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル (10)
【化５】
2011012076.tif 000006
【００７３】
メタノール (2.4ml)中の化合物 1 (797.8mg、2.002mmol) の溶液に、触媒量の p-トルエンサルフェート、オルトギ酸メチル(2.19ml、20.02mmol)および無水硫酸マグネシウム (1.20g、10.01mmol)を添加し、還流下で4時間加熱した。反応を冷却し、炭酸水素ナトリウムを添加し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下でエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(Merck 7734g、ヘキサン : 酢酸エチル = 3:2)、化合物 7 (884.3mg、収率 98.9％)を得た。
【００７４】
トルエン(15.4ml)中の化合物 7 (767.5mg、1.719mmol) の溶液を-78℃に冷却し、1.5M-DIBAH (トルエン中、4.0ml、6.016mmol)をそれに滴下し、混合物を1時間撹拌した。次いで、メタノールを反応に滴下し、反応を室温まで加熱した。ロッシェル塩飽和水溶液(150ml)をそれに添加し、混合物を30分間激しく撹拌した。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(Merck 9385、ヘキサン: 酢酸エチル=1:9)、化合物 8 (415.8mg、収率 70.2％)を得た。
【００７５】
THF中の(4-カルボキシブチル)トリフェニル臭化ホスホニウム(1.250g、2.819mmol)の分散液に、THF中の1M- カリウム t-ブトキシド(5.64ml、5.64mmol)を0℃ で添加した。反応を室温で1時間撹拌し、-20℃に冷却した。THF (4ml)中の化合物 8 (242.8mg、0.7048mmol)をそれに滴下し、-20-0℃で2時間撹拌した。氷冷水を反応に添加し、THFを減圧下でのエバポレーションによって除いた。残渣に0℃で、氷冷 1N 塩酸水溶液を滴下して溶液をpH 5に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣にエーテルを添加し、17 時間室温で撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下でエバポレートして粗化合物 9 (カルボン酸)を得た。
【００７６】
アセトニトリル (7ml)中の化合物 9 (0.7048mmol)の溶液に、DBU (0.42ml、2.819mmol)、ヨウ化イソプロピル (0.28ml、2.819mmol)を添加し、混合物を16 時間45℃で撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラム (Merck 9385、ヘキサン:酢酸エチル= 1:2)で精製し、化合物 10(268.0mg、8からの収率 80.8％)を得た。
【００７７】
上記のようにして得た化合物 10 (合計370 mg)をさらに分取HPLCで精製し、純粋な化合物 10 (341.9mg、HPLC 精製収率 92.4％)を得た。
【００７８】
化合物 10の1H-NMR スペクトル (200MHz,CDCl3):δ5.54-5.13(2H、m)、5.00(1H、sept、J=6.2Hz)、4.18(1H、bs)、3.95(1H、bs)、3.16(6H、s)、2.66(1H、d、J=6.4Hz)、2.29(2H、t、J=7.3Hz)、2.48-2.06(5H、m)、1.89(2H、bt)、1.79-1.17(20H、m)、1.23(6H、d、J=6.2Hz)、0.89(3H、t、J=6.8Hz)
【００７９】
合成例 3
１３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノール-ＰＧＦ２α イソプロピルエステル (12)
化合物 12を合成例合成例 1と同様にして化合物 11から調製した。
【００８０】
【化６】
2011012076.tif 000007
【００８１】
化合物 11の1H-NMR スペクトル (200MHz、CDCl3):δ8.04-7.93(2H、m)、7.63-7.38(3H、m)、7.35-7.11(5H、m)、5.2１５.03(2H、m)、2.98-2.24(11H、m)、2.12-1.98(1H、m)、1.80-1.50(2H、m)
化合物 12の1H-NMR スペクトル (200MHz、CDCl3):δ7.35-7.12(5H,m)、5.56-5.35(2H、m)、5.00(1H、sept、J=6.2Hz)、4.１５(1H、bs)、3.96(4H、s)、3.92(1H、bs)、3.18(1H、bd)、2.86(1H、bd)、2.75-2.63(2H、m)、2.28(2H、t、J=7.3Hz)、2.46-1.１５(17H、m)、1.22(6H、d、J=6.2Hz)
【００８２】
合成例 4
１３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α エチルエステル (15) 
【化７】
2011012076.tif 000008
【００８３】
メタノール (91.8 ml)中の化合物 13 (9.18 g、19.59 mmol)の溶液に、8N-水酸化ナトリウム水溶液 (24.49 ml)を0℃で添加した。反応混合物を3時間室温で撹拌し、0℃で6N-塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチル (100 ml + 50 ml) で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液 (100 ml x 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。抽出物を減圧下でエバポレートし、粗酸 14を油として得た。
【００８４】
アセトニトリル (60 ml)中の粗酸 14および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(11.72 ml)の溶液に、ヨウ化エチル (6.27 ml)を0℃で滴下した。反応混合物を45℃で17 時間撹拌し、室温まで冷却し、エバポレートした。残渣に、水(100 ml)を添加した。混合物を酢酸エチル (100 ml x 2)で抽出した。有機層を0.1N-塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (100 ml)および塩化ナトリウム飽和水溶液 (100 ml)で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製し (Merck 7734、220 g、ヘキサン : 酢酸エチル= 2:3、-> BW-300、210g、ヘキサン:2-プロパノール=6:1)、エチルエステル 15 (8.60 g、18.92 mmol、13から96.6％）を無色油として得た。
【００８５】
化合物15 の 1H-NMR (200MHz、CDCl3中、TMS = 0ppm):δ5.58-5.29(2H、m)、4.15(1H、brs)、4.13(2H、q、J=7.1Hz)、3.97(1H、brs)、3.94(4H、s)、2.80-2.70(1H、br)、2.49-2.36(1H、m)、2.32(2H、t、J=7.4Hz)、2.36-2.15 (4H、m)、1.90-1.83(2H、m)、1.83-1.12(20H、m)、1.26(3H、t、J=7.1Hz)、0.88(3H、t、J=6.5Hz)
【００８６】
実施例 1
８週齡の雄性 C3H/HeN マウスを用いた。背中の毛を電気バリカンで剃り、剃った領域における毛を出来る限り除いた。剃毛３日後、目視によって傷が認められないマウスを選択し、本研究に用いた。各群は3匹の動物からなるものとした。群を割り当てた後、それら群を別々にアルミニウムケージで飼育した (3 動物/ケージ、180 mm W x 300 mm D x 130 mm H; Nippon Cage、Ltd.、Japan)。
【００８７】
各被験化合物を70％ (w/w) 水性エタノールに溶解した。被験化合物のそれぞれの用量剤形を、土曜日曜を除いて１日１回(100 μL/マウス) 30日間、剃った背部皮膚領域 (およそ2×4 cm)に、均一に局所投与した。対照群には同様にして等量の媒体を与えた。
【００８８】
発毛の肉眼での観察を処理開始から14、16、18、21、23、25、28および30日目に行った。発毛は以下のスケールにしたがってスコア付けした:
-；発毛観察されず
±；発毛 ＜剃毛面積の10％
+；発毛 -剃毛面積の10 - 40％
++；発毛 -剃毛面積の40 - 80％
+++；発毛 ＞剃毛面積の80％。
【００８９】
結果を表1に示す。媒体で処置した対照群においては、処置期間の間に発毛は観察されなかった。0.01％および0.1％の化合物 A-処置群では、用量依存的発毛がみられ、0.1％ 化合物 Aで処置されたすべての動物は発毛を示した。この発毛は処置28および30日目に最高スコア(+++)に分類された。0.1％ 化合物 B-処置群では、3匹の内2匹の動物が発毛スコア+++であり、残る1匹は処置期間の最後に++であった。0.1％ 化合物 C-処置群では、発毛は3匹のうち1匹の動物で観察された。0.1％ 化合物 D-処置群では、3匹の内2匹の動物で発毛が観察された。
【００９０】
表1；化合物 A、B、CおよびDの局所投与の、C3H/HeN マウスにおける発毛に対する効果
【表１】
2011012076.tif 000009
【００９１】
化合物 A: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α イソプロピルエステル 
化合物 B: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
化合物 C: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-トリメチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
化合物 D: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-ジメトキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α イソプロピルエステル
【００９２】
実施例 2
８週齡の雄性 C3H/HeN マウスを用いた。背中の毛を電気バリカンで剃り、剃った領域における毛をできるかぎり除いた。剃った後３日目に、目視によって傷が見えないマウスを選択し、本研究に用いた。各群は3匹の動物からなるものとした。群分けの後、それら群をアルミニウムケージ(3 動物/ケージ、180 mm W x 300 mm D x 130 mm H; Nippon Cage、Ltd.、Japan)で別々に飼育した。
【００９３】
被験化合物を75％ 水性エタノールに溶解した。被験化合物 (化合物 E)の製剤を１日１回土曜日曜を除いて23日間、背部剃毛領域の皮膚(およそ2×4 cm)に均一に局所塗布した(100 μL/マウス)。対照群には同様にして等量の媒体を与えた。
【００９４】
発毛の肉眼での観察を処置の開始から14、16、18、21および23日目に行った。発毛を上記のスケールに従ってスコア付けした。結果を表2に示す。0.1％ 化合物 E-処置群において、発毛は3匹の内3匹の動物で観察された。
【００９５】
表２；化合物Eの局所投与の、C3H/HeN マウスにおける発毛に対する効果
【表２】
2011012076.tif 000010
【００９６】
化合物 E: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αエチルエステル 
【００９７】
実施例 3
実施例 1にて行った処置の開始の31日後、処置された領域において発毛した毛と非処置領域 (即ち非剃毛領域)における毛をそれぞれ集めた。集めた毛の拡大顕微鏡写真を撮った。無作為に選んだそれぞれ10本の毛の太さを測定し、平均値を計算した。
【００９８】
結果を表3に示す。結果は、本発明の特定のプロスタグランジンでの処理により生えた毛は、非処置群のものよりも太いことを示した。
【００９９】
表3.化合物AおよびBの局所投与の、C3H/HeN マウスにおいて生えた毛の太さに対する効果
【表３】
2011012076.tif 000011