(57)【要約】【課題】周知のポルフィリンを主成分とした光力学的治療剤の利用には、それがほ乳類の宿主の組織細胞に及ぼす毒性の故に限度がある。すなわち、その化合物は標的の微生物の細胞と宿主の細胞とを区別することができない。さらに、周知のポルフィリンを主成分とした光力学的治療剤の利用は、標的の微生物細胞に対するそのかなり低い有効性により限度がある。【解決手段】式（Ｉ）の化合物：式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚが明細書に記載の意味を有する化合物および、このような化合物の金属化された形であって、光力学的化合物が指示される医療条件の治療に有用である。光力学的薬剤が指示される医療条件の治療用製薬調合剤および治療方法も開示されている。本発明の化合物を含有する殺菌用溶液およびその用途も開示されている。【選択図】図２Ａ
2011116766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物であって：
【化１】
2011116766.tif 000078
式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、別個に、水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基、または下記式のカチオン基を表す：
−Ｌ−Ｒ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４
式中Ｌは結合部分であるかまたは存在しない；
Ｒ１は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表し、低級アルキル、低級アルキレン（任意に、酸素で中断される）、フルオロ、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される；そして、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は別個に、Ｈ、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つは低級アルキル、低級アルキレン（任意に酸素で中断される）、アリール、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される；
Ｚは−ＣＨまたはＮであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４は、欠けている、または別個に、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つは低級アルキル、低級アルキレン（任意に酸素で中断される）、アリール、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は別個に、Ｈまたは低級アルキルを表すが、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の少なくとも１個は上記に定義されたカチオン基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の少なくとも１個は水素原子であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
下記式ＩＩの化合物であって：
【化２】
2011116766.tif 000079
式中Ｍは金属成分または半金属成分であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚは請求項１に定義されている通りであることを特徴とする化合物。
【請求項３】
Ｍが二価または三価の金属成分であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｃｄ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｒｕ、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）から選ばれることを特徴とする請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｍが半金属成分、例えばシリコン（Ｓｉ）またはゲルマニウム（Ｇｅ）であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４が存在しないことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が置換されない低級アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−であり、‘ｍ’が１から２０までの整数であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
‘ｍ’が１から１０まで、例えば１から６まで、１から５まで、１から４まで、または１から３までの整数であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
‘ｍ’が３であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２，Ｒ３および／またはＲ４が低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２，Ｒ３および／またはＲ４が置換されない低級アルキル基であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが第一、第二または第三アミン基または第四アンモニウム基で置換されるアルキル基であることを特徴とする請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２とＲ３がＣＨ３であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２とＲ３とＲ４がそれぞれＣＨ３であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２とＲ３とＲ４がそれぞれＣ２Ｈ５であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌがフェノキシ、フェニレン、スルホニルアミド、アミノスルホニル、スルホニルイミド、フェニルスルホニルアミド、フェニルアミノスルホニル、尿素、ウレタン、カルバミン酸塩の結合部分から成る部類から選ばれることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４が下記式で表され：
【化３】
2011116766.tif 000080
式中Ｒは請求項１に定義されている通りに−Ｒ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４であり、‘ｎ’は１から３までの整数であることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４が下記式で表され：
【化４】
2011116766.tif 000081
式中Ｒは請求項１に定義されている通りに−Ｒ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４であり、‘ｍ’は１から３までの整数であることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４が下記式で表され：
【化５】
2011116766.tif 000082
式中Ｒはそれぞれ請求項１に定義されている通りに−Ｒ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４であり、‘ｎ’と‘ｍ’は１から３までの整数であり、‘ｎ’と‘ｍ’の合計が１から３までの整数であることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
‘ｎ’または‘ｍ’が３であることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２３】
‘ｎ’または‘ｍ’が２であることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２４】
‘ｎ’および／または‘ｍ’が１であることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一つ、または請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌがパラ位置でモノ置換されていることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌがメタ位置でモノ置換またはジ置換されていることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌがオルト位置でモノ置換またはジ置換されていることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、請求項１に定義されている通りに、ポルフィリン環の両側、すなわち環の位置５と１５または環の位置１０と２０に２つのカチオン基を有することを特徴とする請求項１〜２７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１とＸ３が水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル基、アルカリール基またはアラルキル基であり、Ｘ２とＸ４がカチオン基、またはその逆であることを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、請求項１に定義されている通りに、ポルフィリン環の隣接する位置、すなわち環の位置５と１０、または環の位置１０と１５、または環の位置１５と２０または環の位置２０と５に２つのカチオン基を有することを特徴とする請求項１〜２８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１とＸ２が水素であり、Ｘ３とＸ４がカチオン基である、あるいはＸ２とＸ３が水素であり、Ｘ４とＸ１がカチオン基であることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の少なくとも１つが親油性部分であることを特徴とする請求項１〜３０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３３】
親油性部分が式−（ＣＨ２）ｐＣＨ３で表され、式中‘ｐ’は１から２２までの整数である飽和直鎖アルキル基であることを特徴とする請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
‘ｐ’が１から１８まで、例えば２から１６まで、または４から１２までであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のいずれも親油性部分ではないことを特徴とする請求項１〜３２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のいずれもフェニル基ではないことを特徴とする請求項１〜３５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が水溶性であることを特徴とする請求項１〜３６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が５，１５−ビス−（４−｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−プロピル−オキシ｝−フェニル）−二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が５，１５−ビス−［４−（３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が５，１５−ビス−［３−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が５，１５−ビス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が５−［３，５−ビス−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１５−ウンデシル−二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が５−｛４−［３−ジメチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−アンモニオ−プロピル−オキシ］フェニル｝−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が３−［（｛３−［（３−｛４−［１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン−５−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−プロピル｝−ジメチル−アンモニオ）−プロピル］−トリメチル−三塩化アンモニウムであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が５，１５−ビス−［３−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１０−ウンデシル−二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が５−｛４−［３−ジメチル−（３−トリメチルアンモニオ−プロピル）−アンモニオ−プロピルオキシ］−フェニル｝−１５−（４ドデシルオキシ−フェニル）−二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が５−［４−（３−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ）−フェニル］−１５−｛４−［３−ジメチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−アンモニオプロピルオキシ］−フェニル｝−二塩化ポルフィリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が金属化の形をしていることを特徴とする請求項３８〜４７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４９】
選択的光力学的治療剤として使用することを特徴とする請求項１〜４８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５０】
標的の微生物に対する化合物の毒性がほ乳類の細胞に対する該化合物の毒性の少なくとも２倍である、例えば、少なくとも３倍である、少なくとも４倍である、少なくとも５倍である、少なくとも６倍である、少なくとも８倍である、少なくとも１０倍である、少なくとも１５倍である、あるいは少なくとも２０倍であることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物がほ乳類の細胞に対して実質的に非毒性であることを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
製薬用または獣医学用に認められる補助剤、希釈剤または担体と混合したことを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物を含有する製薬調合剤。
【請求項５３】
薬に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５４】
光力学的治療に使用するための薬の調製に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項５５】
微生物感染の治療および／または予防処置で使用するための薬の調製に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項５６】
微生物を殺すための薬の調製に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
微生物が細菌、マイコプラズマ、イースト、カビ、ウイルスから成る部類から選ばれることを特徴とする請求項５５または請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
微生物が１つ以上の従来の抗生剤に耐性を有する細菌であることを特徴とする請求項５５または請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
皮膚科感染を予防および／または治療するための薬の調製に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項６０】
肺の感染を予防および／または治療するための薬の調製に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
傷感染および／または潰瘍を予防および／または治療するための薬の調製に使用することを特徴とする請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項６２】
請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物を患者に投与し、該化合物に照射することからなる光力学的治療剤で治療する必要のある患者を治療する方法。
【請求項６３】
患者が皮膚科感染症または肺感染症にかかっていることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
患者が傷感染症にかかっていることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物を傷に接触させ、該化合物に照射することからなることを特徴とする傷感染を予防する方法。
【請求項６６】
請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物を含有する殺菌用溶液。
【請求項６７】
更に表面活性剤を含有することを特徴とする請求項６６に記載の殺菌用溶液。
【請求項６８】
請求項１〜５１のいずれか一つに記載の化合物を微生物に接触させ、該化合物に照射して微生物を殺すことによる生体外で微生物を殺す方法。
【請求項６９】
明細書に言及してここにおいて実質的に記載されている化合物。
【請求項７０】
明細書に言及してここにおいて実質的に記載されている化合物の使用。
【請求項７１】
明細書に言及してここにおいて実質的に記載されている製薬用調合剤。
【請求項７２】
明細書に言及してここにおいて実質的に記載されている殺菌用溶液。
【請求項７３】
明細書に言及してここにおいて実質的に記載されている微生物を殺す方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物とその用途に関するものであり、光力学的化合物が表示され、医学的徴候の治療、特に微生物の住みつきや感染の治療または予防処置に関して述べられる。
【背景技術】
【０００２】
増え続ける微生物に関して発展した抗生物質に対する耐性は、世界的な健康問題であると認められている（タンジャーら、２０００年，インターナショナル・ジャーナル・オブ・マイクロビアル・エイジェンツ１５：１３１−１３５；ジョーゲンセンら、２０００年，クリニカル・インフェクション・ディシーズ、３０：７９９−８０８（Ｔｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ １５：１３１−１３５； Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ３０：７９９−８０８））。従って、抗生物質で治療できない感染を制御し、抗生物質に耐性を有する菌株が増え続けていくことを制限するために、非抗生物質による微生物を殺す手段の開発が緊急に必要とされている。
【０００３】
光力学的療法（ＰＤＴ）による微生物感染の治療は、ほとんどの抗生物質の典型的なものとは著しく異なるメカニズムを含んでおり、細菌を根絶させる方法として抗生物質に取って代わる価値あるものであることを示している。そのようなわけで、光力学的療法は、いったん光により活性化された後、細菌、マイコプラズマ、イーストを含む様々な種類の細胞核のない細胞や有核細胞に対する毒性を有する酸素反応性種を発生させる感光性分子の使用を基本としている（マリクら、１９９０，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカル・Ｂ・バイオロジイ５：２８１−２９３；バートリニら、１９９２，マイクロバイオス７１：３３−４６（Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ． Ｂ Ｂｉｏｌ． ５：２８１−２９３； Ｂｅｒｔｏｌｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｓ ７１：３３−４６））。重要なことは、細菌に対する多くの光力学的薬剤の光増感活性は抗生物質に対する耐性によって損なわれることはないが、かわりに、主としてその化学的構造により左右されることである。（マリクら著、１９９２年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカル・Ｂ・バイオロジイ、１４：２６２−２６６）。
【０００４】
様々な種類の中性および陰性の光増感剤は、グラム陽性菌に対し明白な光毒性活性を示す。しかし、このような光増感剤は、グラム陰性菌の外側の膜の透過性がエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはポリカチオンの処理で変性されないと、グラム陰性菌に対して評価できるほどの細胞毒性活性を及ぼさない（ベルトロニら著、１９９０年，ＦＥＭＳマイクロバイオロジイ・レターズ、７１：１４９−１５６；ニッツァンら著、１９９２年，フォトケミカル・フォトバイオロジイ、５５：８９−８７）。グラム陰性菌の細胞外皮はグラム陽性菌より複雑で厚みがあるので、光増感剤の効果的な結合を妨げ、あるいは光増感剤で光を発生した細胞毒性反応性種を妨害し、不活化する、と思われる（エーレンベルクら著、１９８５年，フォトケミカル・フォトバイオロジイ、４１：４２９−４３５；ヴァルデュガら著、１９９３年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、２１：８１−８６）。
【０００５】
一方、ポルフィリンおよびフタロシアニンなどの陽電荷（カチオン）光増感剤は、細胞外皮の自然の構造を変性させる必要もなく、グラム陰性菌を効果的に不活性化促進する。（マーチャントら著、１９９６年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、３２：１５３−１５７；ミンノックら著、１９９６年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、３２：１５９−１６４）。陽電荷は、一旦光に曝されて損傷を受けると、細胞の生存力を消失させる決定的な細胞部位に光増感剤を結合させることを好むようである（マーチャントら著、１９９６年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、３５：１４９−１５７）。
【０００６】
従って、大腸菌はカチオンの５，１０，１５，２０−テロラキス−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン（Ｔ４ＭＰｙＰ）で培養した後、可視光線により効果的に不活性化されることが報告されている（ヴァルデュガら著、１９９９年，バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニティ、２５６：８４−８８（Ｖａｌｄｕｇａ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５６：８４−８８））。このポルフィリンの光毒性活性は、ＤＮＡに結合することよりも、むしろ外皮と細胞質膜の両方の酵素機能および透過機能を損傷することにより主として媒介される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】タンジャーら、２０００年，インターナショナル・ジャーナル・オブ・マイクロビアル・エイジェンツ１５：１３１−１３５；ジョーゲンセンら、２０００年，クリニカル・インフェクション・ディシーズ、３０：７９９−８０８
【非特許文献２】マリクら、１９９０，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカル・Ｂ・バイオロジイ５：２８１−２９３；バートリニら、１９９２，マイクロバイオス７１：３３−４６
【非特許文献３】マリクら著、１９９２年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカル・Ｂ・バイオロジイ、１４：２６２−２６６
【非特許文献４】ベルトロニら著、１９９０年，ＦＥＭＳマイクロバイオロジイ・レターズ、７１：１４９−１５６；ニッツァンら著、１９９２年，フォトケミカル・フォトバイオロジイ、５５：８９−８７
【非特許文献５】エーレンベルクら著、１９８５年，フォトケミカル・フォトバイオロジイ、４１：４２９−４３５；ヴァルデュガら著、１９９３年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、２１：８１−８６
【非特許文献６】マーチャントら著、１９９６年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、３２：１５３−１５７
【非特許文献７】ミンノックら著、１９９６年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、３２：１５９−１６４
【非特許文献８】マーチャントら著、１９９６年，ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカルＢ．バイオロジイ、３５：１４９−１５７
【非特許文献９】ヴァルデュガら著、１９９９年，バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニティ、２５６：８４−８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、周知のポルフィリンを主成分とした光力学的治療剤の利用には、それがほ乳類の宿主の組織細胞に及ぼす毒性の故に限度がある。すなわち、その化合物は標的の微生物の細胞と宿主の細胞とを区別することができない。さらに、周知のポルフィリンを主成分とした光力学的治療剤の利用は、標的の微生物細胞に対するそのかなり低い有効性により限度がある。
【０００９】
従って、ポルフィリンを主成分とした化合物は、毒性のプロフィールを改善してその有効性を高める必要があり、そうすれば優先的に微生物の細胞を殺すために光力学的療法で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一態様により、下記式Ｉの化合物が提供される：
【化１】
2011116766.tif 000003
【００１１】
式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、別個に（すなわち、同じかまたは異なる）、水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基、または下記式のカチオン基を表す：
【００１２】
−Ｌ−Ｒ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４
【００１３】
式中Ｌは結合部分であるかまたは存在しない；
Ｒ１は低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンを表し、低級アルキル、低級アルキレン（任意に、酸素で中断される）、フルオロ、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される；
【００１４】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別個に（すなわち、同じまたは異なる）、Ｈ、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つは低級アルキル、低級アルキレン（任意に酸素で中断される）、アリール、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される；
【００１５】
Ｚは−ＣＨまたはＮであり；
【００１６】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、欠けているかまたは別個に、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つは低級アルキル、低級アルキレン（任意に酸素で中断される）、アリール、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される；
【００１７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、別個に、Ｈまたは低級アルキルを表すが、
【００１８】
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも１個は上記に定義されたカチオン基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも１個は、水素原子、フェニル基、親油性部分、または低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】皮膚の構造の略図である。
【図２】（Ａ）黄色ブドウ状球菌ＢＡＡ−４４細胞および（Ｂ）大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２細胞を、濃度３μＭの試験化合物で５分間予備培養した後で白光（１５０ｍＷ／ｃｍ２）を３０分照射した場合と０照射（照射無し）の場合の成長阻害（％）を示す。
【図３】（Ａ）黄色ブドウ状球菌ＢＡＡ−４４細胞および（Ｂ）大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２細胞を、濃度０．１μＭの試験化合物で培養し、光を照射した（‘光毒性’、すなわち光力学的活性）または照射しない（‘光なし毒性’）場合の細菌の生存（細胞数）を示す。
【図４】黄色ブドウ状球菌ＢＡＡ−４４細胞に対する（Ａ）‘化合物８’および（Ｂ）‘化合物１０’の、様々な投与量における光力学的活性（空白の棒グラフ）および光無しの毒性（斜線付き棒グラフ）を示す。
【図５】化合物１０で培養され、光源（２３６、ワルドマン）を使って照射した場合と照射しなかった場合のヒト皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ）に対するアジ化ナトリウム（５０ｍＭ）とＤ２Ｏの影響を示す。三角形／連続線：化合物１０＋ＰＢＳ緩衝液＋光；正方形／連続線：化合物１０＋Ｄ２Ｏ＋光；円／連続線：化合物１０＋アジ化ナトリウム＋光；三角形／点線：化合物１０＋ＰＢＳ緩衝液ｗ／ｏ光；正方形／点線：化合物１０＋Ｄ２Ｏ ｗ／ｏ光；円／点線：化合物１０＋アジ化ナトリウムｗ／ｏ光（ｎ＝３，平均±Ｓｔｄ）。
【図６】化合物１０で繰り返し処理された後、黄色ブドウ状球菌ＢＡＡ−４４による耐性増強がないことを示す。データは９５％信頼限界誤差棒グラフで平均として示される。
【図７】化合物１０で光力学的療法に９回曝されたクローンと特定の処置を受けていない未処置のクローンとの生存の比較を示す。
【図８】ヒト繊維芽細胞（斜線の棒グラフ）と黄色ブドウ状球菌ＢＡＡ−４４細胞（空白の棒グラフ）に対する様々な投与量の‘化合物８’の毒性を示す。
【図９】２３６光源（ワルドマン）の寸法の図面である。
【図１０】（Ａ）１５ｍＷ／ｃｍ２および（Ｂ）１５０ｍＷ／ｃｍ２の、青い光で何回も照射された１０μＭ化合物１０の光漂白を示す。
【図１１】（Ａ）固体として、（Ｂ）水で、（Ｃ）ＰＢＳで、調製された化合物１０の化学安定性を示す。
【図１２】２１日間ＰＢＳ緩衝液に浸けた化合物１０の安定性（高速液体クロマトグラフィにより測定された）の３Ｄプロットを示す。
【図１３】（Ａ）化合物１、（Ｂ）化合物８、（Ｃ）化合物１２、（Ｄ）化合物１０の、様々な調合物の８週間に亘る安定性を示す。
【図１４】（Ａ）化合物１０と（Ｂ）化合物８の、様々な調合物の１７週間に亘る延長された安定性を示す。
【図１５】（Ａ）リゾゾーム特定染料リゾトラッカー・グリーン（緑色）および（Ｂ）ミトコンドリア特定染料ローダミンＧ６（赤色）で、共同染色した後、培養された正常ヒト線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の細胞間の蛍光分布を示す。
【図１６】（Ａ）ミトコンドリア特定染料ローダミンＧ６および（Ｂ）リゾゾーム特定染料リゾトラッカー・グリーンで、共同染色した後、１μＭの化合物１０で１時間培養した正常ヒト線維芽細胞の細胞間蛍光分布を示す。化合物１０蛍光は核外部に局在化しており、ミトコンドリア特定染料ローダミンＧ６での共同染色は化合物１０の共同局在化とミトコンドリアの蛍光をもたらした。共同局在化は黄色の蛍光に合併されている。リゾゾーム特定染料リゾトラッカー・グリーンでの共同染色は化合物１０（赤色）とリゾゾーム蛍光（緑色）の異なる局在化をもたらした（図１６Ｂ）。共同局在化は黄色の蛍光により表される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
“低級アルキル”という用語は線状のまたは分枝の、環状または非環状のＣ１−Ｃ２０アルキルを包含するものとし、酸素により中断されてもよい（好ましくは、５個よりは多くない酸素原子が各アルキル鎖中に存在する）。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が表す低級アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ２アルキルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が表す好ましい低級アルキル基としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、およびＣ１６のアルキルが挙げられる。
【００２１】
従って、Ｒ１からＲ１４まで（または、Ｘ１からＸ４）のどれでも１個以上が、例えば、
【化２】
2011116766.tif 000004
の環式アミン／アンモニウム基を表す。
【００２２】
環式アミン／アンモニウム基は、また、６員より少ないかまたは多い数から成り、例えば、このような部類としては４員環、５員環、７員環、８員環、９員環または１０員環が含まれる。
【００２３】
“低級アルキレン”という用語は同様に解釈されるべきである。
【００２４】
“低級アルケニル”と“低級アルキニル”という用語はそれぞれ、線状のまたは分枝の、環状または非環状の、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルとアルキニルを包含するものとし、それぞれが酸素により中断されてもよい（好ましくは５個よりは多くない酸素原子が各アルケニルまたはアルキニル鎖中に存在する）。
【００２５】
“低級アルケニル”という用語はまた、シス形態とトランス形態の両方の異性体を包含する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が表す低級アルケニル基としては、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１７アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１４アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、およびＣ３−Ｃ４アルケニルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が表す好ましい低級アルケニル基としては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、およびＣ１４のアルケニルが挙げられる。
【００２６】
“低級アルケニレン”という用語は同様に解釈されるべきである。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が表す“低級アルキニル”基としては、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、Ｃ２−Ｃ１４アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ３−Ｃ４アルキニルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が表す好ましい低級アルキニル基としては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、およびＣ１４のアルキニルが挙げられる。
【００２８】
“低級アルキニレン”という用語は同様に解釈されるべきである。
【００２９】
“アリール”という用語は、６員から１０員までの炭環式芳香族基を包含し、例えばフェニル基やナフチル基が挙げられ、それらの基はフルオロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル（すなわち、アルカリール）、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される。
【００３０】
“アラルキル”という用語は、低級アルキル基によりポルフィリン環に結合されたアリール基を包含する。
【００３１】
本発明の第二の態様は下記式ＩＩの化合物を提供する：
【化３】
2011116766.tif 000005
【００３２】
式中Ｍは金属成分または半金属成分であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＺは上記定義と同じである。
【００３３】
“金属成分”という用語は二価または三価の金属成分を包含するものとする。好ましくは、金属成分は反磁性である。更に好ましくは、金属成分は、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｌａ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｃｄ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）、Ｒｕ、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＰｄ（ＩＩ）から選ばれる。最も好ましくは、金属成分はＮｉ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）またはＰｄ（ＩＩ）である。
【００３４】
“半金属”という用語は、例えば電気を伝導する能力などの金属と非金属の両方の特性の中間の物理的および化学的特性を有する成分を包含するものとする。半金属成分という用語は任意に１つ以上の配位子と置換されるシリコン（Ｓｉ）およびゲルマニウム（Ｇｅ）原子を包含する。
【００３５】
金属成分および半金属成分という用語は、陽性酸化状態を有する金属成分または半金属成分を包含し、その全てがフルオロ、ＯＨ、ＯＲ１５、ここで、Ｒ１５は上記で定義されたとおり低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリールまたはアルカリールである、から選ばれる１個以上の配位子により置換されてもよい（アリールとアルカリ−ルはモノ置換される）。
【００３６】
式Ｉと式ＩＩの化合物は少なくとも１個のカチオン基を含有する。従って、本発明の化合物は正味の陽電荷、例えば＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６以上の電荷を運ぶ。好ましい実施態様では、化合物は＋４未満、例えば＋１、＋２、または＋３の正味電荷を運ぶ。特に好ましい実施態様では、化合物は＋２の正味電荷を運ぶ。
【００３７】
式ＩとＩＩの化合物は対アニオンにより釣り合っているかもしれないことは、当該技術に精通した者なら十分理解できるであろう。対アニオンの例として、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物）、硫酸塩（例えば、硫酸デシル）、硝酸塩、過塩素酸塩、スルフォン酸塩（例えば、スルフォン酸メタン）、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、それに限定されるものではない。他の好適な対アニオンは当該技術に精通した者にとって周知であろう。従って、式ＩとＩＩの化合物が製薬用および／または獣医学用に認められる誘導体、例えば塩類および溶剤なども本発明の範囲内に含まれる。前述の塩類としては、酸添加塩類、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、カルボン酸または有機スルフォン酸を用いて形成された塩類；塩基添加塩類；塩基を用いて形成された金属塩類、例えばナトリウム塩やカリウム塩などが挙げられる。
【００３８】
式Ｉの化合物は互変異性を示すかもしれないことは、当該技術に精通した者なら更に十分理解できるであろう。全ての互変異性形およびその混合物は本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
式ＩとＩＩの化合物はまた１個以上の非対称的炭素原子を含有してもよく、従って光学的および／またはジアステレオ異性体（偏左右異性体）を示すかもしれない。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶作用により分離されてもよい。様々な立体異性体が、例えば分別結晶作用またはＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により単離されてもよい。さもなければ、所望の光学異性体がラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学活性出発材料を反応させることにより、あるいは例えばホモカイラル酸で誘導化し、その後で従来の方法（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィ）で偏左右異性体エステルの分離により作成されてもよい。全ての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の好ましい実施態様において、Ｚは−ＣＨである。
【００４１】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の特徴は、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも１つが、上記に定義したように、式−Ｌ−Ｒ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４の第四級アンモニウムカチオン基であることである。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はいずれもアニリニウムまたはピリジニウムのカチオン基ではない。
【００４２】
好ましい実施態様では、Ｒ１は置換されない低級アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレン基である。
【００４３】
Ｒ１は式：
−（ＣＨ２）ｍ−
で表される直鎖低級アルキレン基であると有利である。
【００４４】
好ましくは、‘ｍ’は１から２０までの整数である。更に好ましくは、‘ｍ’は１から１０まで、例えば、１から６まで、１から５まで、１から４まで、あるいは１から３までの整数である。Ｒ１が表す好ましい直鎖低級アルキレン基としては、上記式のｍが２、３、４、５、６、７、８、９または１０である場合の基が挙げられる。最も好ましくは、‘ｍ’が２または３である。
【００４５】
第四級アンモニウム部分の残りの３個の置換基、すなわちＲ２、Ｒ３、およびＲ４は同じでも異なってもよく、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルから選ばれ、そのうちの後者の３個は低級アルキル、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される。
【００４６】
好ましい実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は置換されない低級アルキル基である。
【００４８】
任意に、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１個はアルキル基であり、第一級、第二級または第三級のアミン基、または第四級アンモニウム基で置換される。
【００４９】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の好ましい実施態様は、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２およびＲ３がＣＨ３であり、Ｒ４が（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５０】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の代わりとなる好ましい実施態様は、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれＣＨ３である。
【００５１】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の別の代わりとなる好ましい実施態様は、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれＣ２Ｈ５である。
【００５２】
有利には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも１つは上記定義の通りカチオン基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも一つは水素原子である。
【００５３】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のそれぞれが水素原子または上記定義の通りのカチオン基である。
【００５４】
好都合なことに、第一級、第二級または第三級のアミン基いずれかが本発明の化合物中に含まれているなら、そのｐＫ値が８以上であると、生理的環境にある場合にその基は陽子を加えられることが確かである。
【００５５】
第四級アンモニウムカチオン基は任意に連結部分Ｌによりポルフィリン環に連結される。
【００５６】
好ましい連結部分Ｌとしては、フェノキシ、フェニレン、スルフォニルアミド、アミノスルフォニル、スルフォニルイミノ、フェニルスルフォニルアミド、フェニルアミノスルフォニル、尿素、ウレタンおよびカーバメイト連結部分が挙げられる。
【００５７】
好ましい実施態様では、第四級アンモニウムカチオン基がフェノキシ連結子によりポルフィリン環に結合される。
【００５８】
従って、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４は下記の式を有する：
【化４】
2011116766.tif 000006
【００５９】
式中Ｒは上記に定義されたとおりＲ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４であり、‘ｎ’は１〜３の整数である。
【００６０】
別の好ましい実施態様では、第四級アンモニウムカチオン基はフェニレン連結子によりポルフィリン環に結合される。
【００６１】
従って、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４は下記式を有する：
【化５】
2011116766.tif 000007
【００６２】
式中Ｒは上記に定義されたとおりＲ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４であり、‘ｍ’は１〜３の整数である。
【００６３】
好ましくは、‘ｍ’は２であり、最も好ましくは１である。
【００６４】
代わりの好ましい実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４は下記の式を有する：
【化６】
2011116766.tif 000008
【００６５】
式中Ｒは上記に定義されたとおりＲ１−Ｎ＋（Ｒ２）（Ｒ３）Ｒ４であり、‘ｎ’と‘ｍ’は上記定義の通りであり、‘ｎ＋ｍ’は１〜３の整数である。
【００６６】
有利には、Ｌはパラ位置でモノ置換されたベンゼン環（例えば、フェノキシ、フェニレン、フェニルスルフォニルアミドまたはフェニルアミノ−スルフォニル）から成る。さもなければ、Ｌはメタ位置あるいはオルト位置でモノ置換またはジ置換されてよい。Ｌはまたパラ置換およびオルト置換の両方でもよい。
【００６７】
代わりの好ましい実施態様では、第四級アンモニウムカチオン基はポルフィリン環に直接結合される、すなわちＬは欠けることになる。
【００６８】
本発明の第一態様と第二態様の好ましい実施態様では、化合物はポルフィリン環の反対側に、すなわち環の位置５と１５、あるいは環の位置１０と２０で、上記定義されたとおりに２つのカチオン基を有する。例えば、Ｘ１とＸ３は水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基であり、Ｘ２とＸ４はカチオン基である、あるいはその逆でもよい。好ましくは、Ｘ１とＸ３は両方とも水素原子であり、Ｘ２とＸ４は両方ともカチオン基である、あるいはその逆でもよい。
【００６９】
さもなければ、本発明の化合物はポルフィリン環の隣の位置、すなわち環の位置５と１０、または環の位置１０と１５、または環の位置１５と２０、または環の位置２０と５で、上記定義の通り、２つのカチオン基を有してもよい。例えば、Ｘ１とＸ２が水素で、Ｘ３とＸ４がカチオン基でもよい、またはＸ２とＸ３が水素で、Ｘ４とＸ１がカチオン基などでもよい。
【００７０】
Ｚが窒素を表すとき、別の異性体構造の可能性が発生することは、当該技術に精通した者には容易に理解できる。このような可能性は本発明の範囲内に包含される。
【００７１】
本発明の第一態様と第二態様の化合物のさらに好ましい実施態様は、化合物がその構成成分ピッロール環の１つ以上において置換される。従って、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、欠けている、あるいは別個に、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、そのうちの後者の３個は低級アルキル、低級アルキレン（任意に酸素で中断される）、アリール、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換される。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、および／またはＹ４は環式基からなり、飽和されてもよいし芳香族でもよいことは、当該技術に精通した者には十分理解されるであろう。例えば、ピッロール環の１個以上は置換されてイソ−インドール基を形成してよい、すなわちＹ１、Ｙ２、Ｙ３、および／またはＹ４は、それらが結びつくピッロール環と共に環状でもよい。
【００７２】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の代わりの好ましい実施態様では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は欠けている。従って、ポルフィリン環は好ましくは５、１０、１５、または２０の位置の１個以上の位置だけで置換される。
【００７３】
本発明の第一態様と第二態様の化合物の更に好ましい実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも１個が親油性部分である、または親油性部分を包含する。
【００７４】
“親油性部分”に関しては、１−ｎ−オクタノールと水の間の分割係数が、２５℃のとき生理的ｐＨで１．０以上の対数Ｐで表される部分を包含する。
【００７５】
好都合なことには、親油性部分は式−（ＣＨ２）ｐＣＨ３の飽和された直鎖アルキル基であるか、または式−（ＣＨ２）ｐ−の当量のアルキレン基であり、式中‘ｐ’は１〜２２、例えば、１〜１８の整数である。好ましくは、‘ｐ’が１〜１８、更に好ましくは２〜１６、４〜１６、６〜１８、８〜１６、または４〜１２である。最も好ましくは、‘ｐ’は１０〜１２である。
【００７６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４は上記に定義されたとおりカチオン基でもよく、また親油性部分を含有することは理解される。
【００７７】
本発明の第一態様と第二態様の代わりの好ましい実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のいずれも親油性部分ではない。
【００７８】
有利には、本発明の化合物は水溶性である。好ましくは、化合物は水に溶解されて少なくとも５μｇ／Ｌの濃度、例えば少なくとも１０μｇ／Ｌの濃度、１５μｇ／Ｌの濃度、または２０μｇ／Ｌの濃度にしてよい。更に好ましくは、化合物は水に溶解されて少なくとも１００μｇ／Ｌの濃度、例えば、２００μｇ／Ｌの濃度、３００μｇ／Ｌの濃度、４００μｇ／Ｌの濃度、５００μｇ／Ｌの濃度、１ｍｇ／ｍｌの濃度、５ｍｇ／ｍｌの濃度、１０ｍｇ／Ｌの濃度、２０ｍｇ／ｍｌの濃度、５０ｍｇ／ｍｌの濃度、５０ｍｇ／ｍｌの濃度または１００ｍｇ／ｍｌの濃度にしてよい。
【００７９】
好都合なことに、本発明の化合物は、活性化の照射／放射がない場合よりも照射／放射に曝された場合に標的の微生物（すなわち、細菌）に対する毒性が増加することを示している。すなわち、暗がりでの毒性より光力学的活性（“光毒性”）が増大することを示している（下記参照）。このような毒性は細胞培養を使って測定してもよいことは理解されよう。好ましくは、化合物の光力学的活性はその化合物の暗がり毒性より少なくとも２倍増大し、更に好ましくは少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、あるいは少なくとも２０倍に増大する。最も好ましくは、本発明の化合物は照射／放射がない場合は実質的に非毒性である。
【００８０】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は標的の微生物（例えば、細菌の細胞）に対して低投与量で毒性を示す。好ましくは、該化合物は１０μＭ未満の濃度、例えば、１μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００５μＭ未満、または０．００１μＭ未満の濃度で標的の微生物に対して毒性を示す（実施例Ｂ参照）。
【００８１】
本発明の好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる：
【００８２】
（ａ）５，１５−ビス−（４−｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−プロピロキシ｝−フェニル）−二塩化ポルフィリン（“化合物８”）
【化７】
2011116766.tif 000009
【００８３】
好ましくは、この化合物は二塩化塩または三塩化塩として提供される。
【００８４】
（ｂ）５，１５−ビス−［４−（３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−二塩化ポルフィリン（“化合物９”）；
【化８】
2011116766.tif 000010
【００８５】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【００８６】
（ｃ）５，１５−ビス−［３−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−二塩化ポルフィリン（“化合物１２”）；
【化９】
2011116766.tif 000011
【００８７】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【００８８】
（ｄ）５，１５−ビス−（４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル）−二塩化ポルフィリン（“化合物１０”）；
【化１０】
2011116766.tif 000012
【００８９】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【００９０】
（ｅ）５−［３，５−ビス−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１５−ウンデシル−二塩化ポルフィリン（“化合物６”）；
【化１１】
2011116766.tif 000013
【００９１】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【００９２】
（ｆ）５−｛４−［３−ジメチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−アンモニオプロピルオキシ］フェニル｝−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−塩化ポルフィリン（“化合物２３“）；
【化１２】
2011116766.tif 000014
【００９３】
好ましくは、この化合物は塩化物塩または二塩化塩として提供される。
【００９４】
（ｇ）３−［（｛３−［３−｛４−［１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン−５−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−プロピル｝−ジメチル−アンモニオ）−プロピル］−トリメチル−三塩化アンモニウム（“化合物２５”）；
【化１３】
2011116766.tif 000015
【００９５】
好ましくは、この化合物は三塩化塩として提供される。
【００９６】
（ｈ）５，１５−ビス−［３−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１０−ウンデシル−二塩化ポルフィリン（“化合物２８”）；
【化１４】
2011116766.tif 000016
【００９７】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【００９８】
（ｉ）５−｛４−［３−ジメチル−（３−トリメチルアンモニオ−プロピル）−アンモニオ−プロピルオキシ］−フェニル｝−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−二塩化ポルフィリン（“化合物３１”）；
【化１５】
2011116766.tif 000017
【００９９】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【０１００】
（ｊ）５−［４−（３−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ）−フェニル］−１５−｛４−［３−ジメチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−アンモニオプロピルオキシ］−フェニル｝−二塩化ポルフィリン（“化合物３２”）。
【化１６】
2011116766.tif 000018
【０１０１】
好ましくは、この化合物は二塩化塩として提供される。
【０１０２】
上記化合物は代わりになるべきものとして金属化された形でもよい、すなわちポルフィリン環の内部にキレート化金属成分または半金属成分を含有してもよい。
【０１０３】
本発明の第三態様は選択的光力学的治療剤として使用する、すなわち選択的に微生物を殺すために使用する化合物を提供するが、その化合物は本発明の第一態様または第二態様に準じる化合物である。
【０１０４】
“選択的”という意味は、光力学的治療剤が、ほ乳類、例えばヒトなどの宿主の細胞に対するより１種類以上の微生物（例えば、細菌、マイコプラズマ、イースト、菌類および／またはウイルスなど）に対して優先的に毒性を示すことを意味する。好ましくは、標的の微生物に対する化合物の毒性がほ乳類の細胞（例えば、人の皮膚細胞）に対するその化合物の毒性より少なくとも２倍強い、更に好ましくは少なくとも３倍強い、少なくとも４倍強い、少なくとも５倍強い、少なくとも６倍強い、少なくとも８倍強い、少なくとも１０倍強い、少なくとも１５倍強い、または少なくとも２０倍強いのが好ましい。最も好ましくは、発明の化合物がほ乳類の細胞に対して実質的に非毒性であることである。
【０１０５】
このように、本発明の化合物を細菌感染を治療するために使用する場合、例えば、投与量は健康な宿主の組織（例えば、皮膚の細胞）に与える損傷は最小限で、細菌の細胞は破壊されるように選択することができる。従って、光力学的治療剤は好ましくは‘治療の窓口’を示す。
【０１０６】
本発明の第四の態様は本発明の第一または第二態様による化合物を製薬的または獣医学的に認められる補助剤、希釈剤、または担体と混合してなる製薬調合剤を提供する。
【０１０７】
本発明の化合物は、使用される化合物の効能／毒性および使用される指示次第で、様々な濃度で調合することができる。好ましくは、調合剤が含有する本発明の化合物の濃度は０．１μＭ〜１ｍＭ，更に好ましくは１μＭ〜１００μＭ、５μＭ〜５０μＭ、１０μＭ〜５０μＭ、２０μＭ〜４０μＭ、最も好ましくは約３０μＭである。生体外の適用では、調合剤は本発明の化合物を低濃度で、例えば０．００２５μＭ〜１μＭの範囲内で含有してよい。
【０１０８】
当該技術に精通した者なら、本発明の化合物が一般的に意図する投与方法や標準的な製薬の実際に関して選択された適切な製薬用賦形剤、希釈剤あるいは担体と混合して投与されることは十分理解されよう（例えば、レミントン著：“薬学の科学と実際”、１９版、１９９５年、編集アルフォンソ・ジェンナロ、マック出版会社、ペンシルヴァニア州、アメリカ合衆国を参照せよ）。
【０１０９】
例えば、局所的に皮膚または傷口に塗布するために、本発明の化合物はローション、溶液、クリーム、ゲル、軟膏、または粉剤などの形で投与できる（例えば、レミントン著、同上、１５８６〜１５９７頁を参照せよ）。従って、本発明の化合物は、例えば、１種類以上の下記のもの：鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、ワックスと水の乳化剤などの混合物に活性化合物を懸濁または溶解したものを含有する適切な軟膏として調製できる。さもなければ、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０，セチルエステルワックス、ｅ−ラウリルスルフェート、アルコール（例えば、エタノール、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールなど）および水のうちの１種類以上の混合物にそれらを懸濁または溶解した好適なローションまたはクリームとして調製できる。
【０１１０】
好ましい実施態様においては、調製剤（例えば、ローション、溶液、クリーム、ゲル、または軟膏）は水を主成分としている。
【０１１１】
口内の局所的投与に適する調製剤としては、更に、通常はスクロースやアカシアまたはトラガカントなどの香味料基剤に活性成分を加えてなるトローチ；例えばゼラチンやグリセリン、またはスクロースやアカシアなどの不活性基剤に活性成分を加えてなる錠剤；適当な液体担体に活性成分を加えてなる口腔洗浄剤などが挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物はまた鼻腔内に投与あるいは吸入により投与でき、圧縮容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーから、適切な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンなど、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ３）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ３）などのハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスなどを使って乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレー噴霧器の形で射出されると便利である。圧縮されたエアゾールの場合は、投薬量単位は計量された量を射出するバルブを提供することにより測定されてもよい。圧縮された容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば溶剤としてエタノールと推進薬の混合物を用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよいが、さらにソルビタン・トリオリエートなどの潤滑剤を含有してもよい。吸入器または吹き込み器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）が調製され、本発明の化合物と例えばラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有してもよい。
【０１１３】
エアゾールまたは乾燥粉末調製物は、患者に投与されるために計量された各投薬量または各ひと吹きの量に本発明の化合物の少なくとも１ｍｇが含有されるように配合されるのが好ましい。エアゾールで投薬される全投与量は患者ごとに指示ごとに変わり、１回の投薬量で投与されてもよいし、更に通常は一日を通して分けて投薬してもよい。
【０１１４】
さもなければ、当該技術で周知の従来からある他の投与方法を用いてもよい。例えば、本発明の化合物は経口的に、口内から、または舌下から錠剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液または懸濁液の形で投与されてもよく、即時放出用、放出を遅らせる用、あるいは放出をコントロールする用に香味料または着色料を含有させてもよい。本発明の化合物はまた眼球内に（以下参照）、耳の中に、または鼻腔中に注射することにより投与されてもよい。
【０１１５】
本発明の化合物はまた非経口的に投与されてもよく、例えば静脈注射、動脈注射、腹膜内注射、包膜内注射、心室内注射、胸骨内注射、頭蓋内注射、筋肉内注射、または皮下注射（細い注射を複数配列したものまたは針を使わないパウダージェクト（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標））技術を用いることも含む）が挙げられる。あるいは点滴の方法によって投与してもよい。血液と等浸透圧の溶液を作るために充分な塩類またはグルコースなど他の物質を含有する無菌の水溶液の形で使用されるのが最も良い。その水溶液は必要ならば適切に緩衝剤で処理されるべきである（好ましくは、３〜９のｐＨに調整される）。無菌の状態の適切な非経口調合物の調製は当該技術に精通した者に周知の標準的製薬技法により簡単に達成される。
【０１１６】
非経口的投与に適する調合物としては、調合物を受けようとする人の血液と等浸透圧にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、溶質を含有する水溶性および非水溶性無菌注射溶液；および懸濁剤や濃厚化剤を含む水溶性および非水溶性無菌懸濁液が挙げられる。この調合物は単位投与量または多投与量の容器、例えば、密封されたアンプルおよび小瓶で与えられてもよいし、例えば注射用の水など無菌の液体担体を使用直前に加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が先に述べた種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は特に眼病を治療するために目から投与されてもよい。眼に使用するために、本発明の化合物は等浸透圧のｐＨ調整された無菌の食塩水に微粉懸濁液として、あるいは好ましくは等浸透圧のｐＨ調整された無菌食塩水の溶液として、任意に例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料と組み合わせて調製することができる。さもなければ、ペトロラタムなどの軟膏に調製されてもよい。
【０１１８】
獣医学用には、本発明の化合物は正常な獣医学的実際に従って適切に受け入れられる調合物として投与され、獣医学外科医は特別な動物に最も適した投与量と投与方法を決定する。
【０１１９】
本発明の化合物および／または調合物は当該技術で周知の適当な容器または器に保存してもよい。当該技術に精通した者なら、容器または器は好ましくは気密性であり、および／または滅菌されているべきであることは理解されるであろう。有利には、容器または器は、例えばポリエチレンなどのプラスチック材料から作られる。
【０１２０】
本発明の第五態様は、薬剤で使用するために、特に細菌感染の治療および／または予防処置で使用するために、本発明の第一態様または第二態様による化合物を提供する。
【０１２１】
本発明の化合物は、酸素の存在下で適当な波長の光（例えば一般的に４００ｎｍから８００ｎｍまで、下記参照）を用いて照射／放射した後、単一の酸素または酸素遊離基など反応性酸素種を放出するので感光性（光力学的）である。従って、本発明の化合物は、光力学的薬剤が示す医療条件の治療および／または予防処置において光力学的治療剤として使用するのに好適である（例えば、スミス著、２００２年、カレント・プロブレム・キャンサー． ２６（２）：６７−１０８；ホッパー著、２０００年、ランセット・オンコロジー、１：２１２−９；ドーティ著、２００２年、ジャーナル・クリニカル・レイザー・メディカル・サージェリ、２０（１）３−７；セブルコフとゴルニック著、２０００年、ヨーロッパジャーナル・オブ・ダーマトロジ、１０（７）：５６８−７５参照）。
【０１２２】
好ましくは、本発明の化合物は細菌感染の治療および／または予防処置において使用するためのものであり、例えばグラム陽性球菌（例えば、ストレプトコッカス）、グラム陰性球菌（例えば、ナイセリア）、グラム陽性バチルス（例えば、コルネバクテリウム種）、グラム陰性バチルス（例えば、大腸菌）、抗酸性バチルス（例えば、典型的なマイコバクテリウム）などの細菌感染、および膿瘍や嚢包を引き起こす感染、皮膚感染、傷感染、関節炎、尿路感染、膵炎、骨盤炎症疾患、腹膜炎、前立腺炎を引き起こす感染；膣、口腔（歯科感染を含む）、眼および／または耳の感染；潰瘍および他の局所的感染；アクチノミセス属感染；カンジダアルビカンス、アスペルギルス、ブラストマイセスなどのカビの感染；ＨＩＶ、脳炎、胃腸炎、出血性熱病、ハンタウィルス、ウイルス性肝炎、ヘルペスウイルス（例えば、巨細胞ウイルス、エプスタイン・バー、サルヘルペスウイルス、単純疱疹および水痘・帯状疱疹）などのウイルス感染；アメーバ症、バベシア病、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、ジアルジア症、リーシュマニア症、トリコモナス症、トキソプラズマ症、マラリアなどの原生動物感染；線虫、条虫、吸虫により引き起こされるぜん虫感染、例えば回虫症、十二指腸虫、リンパ腺糸状虫症、オンコセルカ症、住血吸虫症、トキソカラ症など；および柔組織リュウマチ、骨関節症、慢性関節リュウマチ、椎骨関節症などの炎症性疾患などの治療および／または予防処置に使用するためのものである。
【０１２３】
更に好ましくは、本発明の化合物はグラム陽性細菌および／またはグラム陰性細菌による感染の治療および／または予防処置に使用されるためのものである。最も好ましくは、本発明の化合物はグラム陽性細菌による感染の治療および／または予防治療に使用されるためのものである。
【０１２４】
本発明の化合物は好ましくは微生物、例えば細菌、マイコプラズマ、イースト、カビ、ウイルスなどを殺すために使用される。本発明の化合物は従来の抗生物質治療に対する耐性を発達させた細菌、例えばメチシリンに耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を殺すのに特に適している。
【０１２５】
本発明の化合物は、標的の微生物が光を受けやすい表面または光を受けやすい区域（例えば、表皮、口腔、鼻孔、副鼻胴、耳、眼、肺、尿生殖路、胃腸内路など）に発見できる場合の全ての感染を治療するのに適している。さらに、本発明の化合物は、例えば外科的処置の間に一時的に露出された感染した骨など、光に接近できる表面または区域における感染を治療するのに適している。破裂した虫垂炎から起こった感染など腹膜腔の感染は少なくとも腹腔鏡装置により光に接近できる。
【０１２６】
本発明の化合物の投与量は、使用された特別な化合物、調合、投与方法、化合物が使用されるための指示などいくつかの因子により左右される。しかし、一般的に、投与量は体重１ｋｇ当たり０．０１〜２０ｍｇの範囲であり、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１２７】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は従来の抗菌薬と組み合わせて使用される。例えば、該化合物は下記の従来の抗生物質の１種類以上と組み合わせて使用してよい：すなわち、抗細菌剤、例えば天然および合成のペニシリンやセファロスポリン、スルフォンアミド、エリスロマイシン、カノマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシンとゲンタマイシン、アンピシリン、ベンジペニシリン、ベネタミンペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、クロクサシリン、フルオロクサシリン、メチシリンナトリウム、アモキシシリン、バカンピシリン塩酸塩、シクラシリン、メズロシン、ピバンピシリン、タランピシリン塩酸塩、カルフェシリンナトリウム、ピペラシリン、チカルシリン、メシリナム、ピルメシリナン、セファクロール、セファドロキシル、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフラジン、ラタモクセフジナトリウム、アズトレオナム、クロルテトラサイクリン塩酸塩、クロモサイクリンナトリウム、デメクロサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリン、リムサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、アミカシン、フラマイセチン硫酸塩、ネオマイシン硫酸塩、ネチルマイシン、トブラマイシン、コリスチン、ナトリウムフシデート、ポリミキシンＢ硫酸塩、スペクチノマイシン、ヴァンコマイシン、カルシウムスルファロクサート、スルファメトピラジン、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファグアニジン、スルファユリア、カプレオマイシン、メトロニダゾール、チニダゾール、シノキサシン、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、ヘキサミン、ストレプトマイシン、カルベニシリン、コリスチメタート、ポリミキシンＢ、フラゾリドン、ナリジクス酸、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、リンコマイシン、サイクロセリン、イソニアジド、エタンブトール、エチオンアミド、ピラジンアミドなど；抗菌剤、例えばマイコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、アンフォテリシン、フルシトシン、グリセオフルヴィン、ナタマイシン、ニスタチンなど；および抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ＡＺＴ、ｄｄＩ、アマンタジン塩酸塩、イノシンプラノベックス、ヴィダラビンなどが挙げられる。
【０１２８】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、例えばポリ（エチレンイミン）などの浸透増大剤あるいはこのような浸透増大性能を示す抗菌剤（例えばポリミシンまたはコリスチン）と共に投与される。
【０１２９】
本発明の化合物は下記の指示の１つ以上の治療または予防処置で使用するのに特に適している：
【０１３０】
インペチゴ（膿痂疹）
【０１３１】
インペチゴ（膿痂疹）は伝染性の強い感染である。子供に最もよく見られる感染である。
【０１３２】
インペチゴは非水疱性と水疱性の２種類の古典的な形がある。非水疱性のインペチゴは伝染性インペチゴとも呼ばれ、症例の約７０％を占める。傷は通常は治療しないでも２〜３週間で治癒する。インペチゴはまた他の皮膚病、例えば疥癬、水痘、アトピー性皮膚炎、ダリエール病などを悪化させる。
【０１３３】
（ａ）非水疱性インペチゴ（膿痂疹）
【０１３４】
細菌の型
非水疱性は主としてグループＡのβ型溶血連鎖球菌（化膿連鎖球菌）、黄色ブドウ球菌、またはこれら２つの微生物の組み合わせにより引き起こされる感染である（皮膚のアンドリュー病；クリニカル・ダーマトロジイ、９版、（２０００）、オドムＲＢにより編集、編集者サウンダース、３１２−４頁参照）。非グループＡ（グループＢ、Ｃ，Ｇ）連鎖球菌はインペチゴの希な症例の原因かもしれないし、グループＢ連鎖球菌は新生児のインペチゴに関連がある。
【０１３５】
傷の型
非水疱性は表面上の、表皮内の、単房の水疱膿疱性感染である。
【０１３６】
非水疱性インペチゴの傷は一般に顔の皮膚上または先端に始まり、外傷となる。通例として、無傷の皮膚は膿痂疹化に耐性がある。
【０１３７】
インペチゴの臨床上の所見は通常は小さな水疱または膿疱から発展し、蜂蜜色の外皮のあるプラクに進行する。傷は通常は直径が２ｃｍ未満である。傷は乾燥する傾向があり、瘢痕を残さずに細かい外皮を残す。傷は通常は最小限の徴候となる。まれに、軽い痛みまたは僅かな痒みを伴う紅班があるかもしれない。感染は他の引っ掻き傷の接種により接触する末端の区域に広がる。
【０１３８】
細菌の部位
非水疱性インペチゴは表面上の連鎖球菌またはブドウ状球菌の感染であり、皮膚の角質下層（角質層の直ぐ下）に局在化している（図１参照）。更に具体的には、インペチゴの感染は組織病理学的には高度に区別される上部皮膚ケラチン生成細胞に閉じこめられる。一旦細菌が皮膚の傷に侵入すると、増殖し始める。
【０１３９】
組織病理学は毛包脂腺の濾胞のじょうご形の上部に関する極めて表層的な炎症を示す。角質下の膿疱性水疱が形成され、少数の散乱した球菌を多形核白血球と表皮細胞の残骸と共に含んでいる。残骸の中には、軽い炎症性反応、すなわち血管の膨張、浮腫、多形核白血球の浸潤がある（皮膚のアンドリュウの疾患、上記、３１２−４頁）。
【０１４０】
（ｂ）水疱性インペチゴ
【０１４１】
細菌の型
水疱性インペチゴは主として黄色ブドウ状球菌の菌株により引き起こされ、剥落性毒素を産出する（サディックら著、１９９７年、ダーマトロジック・クリニック、１５（２）：３４１−９）。
【０１４２】
傷の型
水疱性インペチゴは組織学的に角質下開裂の特徴を有し、多形核白血球と共に浸潤し、表皮中に移動し、顆粒層と角質皮膚層の間に蓄積する。小さいまたは大きい表面上の脆い水疱が体幹と手足に現れる。
【０１４３】
弛緩した水疱と湿った糜爛と周りの紅班がこの角質下感染の特徴である。しばしば、破裂した水疱の残存物が見られる。表皮の分離は黄色ブドウ状球菌により産出された外毒素に依るものである。
【０１４４】
細菌の部位
水疱性インペチゴは角質層の中と直ぐ下に起こる表面上のブドウ状球菌の感染である（図１参照）。水疱性インペチゴは角質層細胞に付着した黄色ブドウ状球菌により産出された剥落性毒素によるものと考えられる。
【０１４５】
アトピー性皮膚病（ＡＤ）
【０１４６】
アトピー性皮膚病はアトピー性湿疹とも呼ばれ、皮膚の慢性炎症でかゆい発疹であり、特に膝の後ろとか、肘、手首、首、まぶたの前とか、曲がるところに現れる。発疹の感染はよくあることで、更に炎症を広げ、痒みを増す。
【０１４７】
湿疹は一般に１〜６ヶ月の赤ん坊に現れる。患者の約６０％は１歳までに突然発生し、９０％は５歳までに発生する。青年期以後にアトピー性皮膚病が発生するのはまれであり、別の診断を直ぐ考えるべきである。疾患の発現は歳と共に変化する。
【０１４８】
細菌の型
細菌およびその超抗原はアトピー性皮膚病の病原の一因である。
【０１４９】
黄色ブドウ状球菌はＡＤ患者（慢性湿疹性障害）の９０％の皮膚にコロニーを作っており、非アトピー患者の場合はたった５％である。アトピー性皮膚病患者に感染の徴候が臨床的になくても黄色ブドウ状球菌のコロニーの密度は１０７コロニー形成単位ｃｍ−２にまで達することができる。更に、アトピー性患者の明らかに正常な傷のない皮膚には黄色ブドウ状球菌の数が増加している。
【０１５０】
乾癬などの疾患ではそれほど酷くないかまたは全くないにもかかわらず、アトピー性皮膚病の場合において黄色ブドウ状球菌の過剰な成長があるという理由は不明である。蛋白質Ａは正常な場合または乾癬の場合よりアトピーの場合に活発な反応がずっと少ないことを明らかにしているが、これはコロニー化の原因よりもむしろその結果であるかもしれない。最近、皮膚の脂質に注目が集まっており、ブドウ状球菌のコロニー化を制御するかもしれない脂肪酸がアトピーには欠けているという証拠がある。
【０１５１】
超抗原は従来の抗原仲介免疫の筋道の或る成分を回避する細菌やウイルスによって生成される蛋白質の独特なグループである。従来の抗原は身体のＴ細胞の約０．０１％〜０．１％までを活性化させるのに対して、超抗原はＴ細胞の母集団の５％〜３０％を刺激する能力を有する。黄色ブドウ状球菌は超抗原として作用する一群の菌体外毒素を分泌することによりアトピー性皮膚病の皮膚炎症を一層悪化させるかまたはその状態を維持するかもしれない。アトピー性皮膚病の患者は角質層の中のセラミドが不充分であることにより皮膚のバリアーが変えられている。これらの菌体外毒素が皮膚を透過して、Ｔ細胞、マクロファージ、ＬＣ、マスト細胞の活性化を引き起こし、それによってサイトカインおよびマスト細胞媒介物の放出をもたらすことが提案されてきた。これらの出来事は慢性のアトピー性皮膚病の炎症の根拠を提供することが考えられる。黄色ブドウ状球菌のコロニー化および局所的超抗原の分泌がアトピー性皮膚病における一次的または二次的現象であるかどうかという推測が残っている（アンドリュウの皮膚疾患、５章、アトピー性皮膚病、湿疹、および非感染性免疫不全障害、６９−７６頁）。
【０１５２】
皮膚のウイルス、菌、細菌の感染はアトピー性患者に普通以上に発生する。ウイルス感染はＴ細胞の欠陥と一致しており、単純ヘルペス（局所的または全身性、すなわちヘルペス性湿疹）、伝染性軟属腫、およびヒト乳頭腫ウイルスが挙げられる。紅色白癬菌およびピチロスポルム・オヴァレによる表面菌感染もしばしば発生する。細菌の感染、特に黄色ブドウ状球菌による感染は極めて一般的である。重感染は蜂蜜色の硬い外皮、広範囲の重症の滲出または小胞を生ずる。
【０１５３】
傷の型
急性の外傷は紅班性丘疹、小胞，糜爛として現れ、慢性疾患は線維症丘疹、肥厚苔癬化した皮膚から成る。
【０１５４】
病原性のブドウ状球菌の数が増加すると、その所見は、しばしば滲出、硬い外皮、小胞、アデノパシーと関連がある。二次的連鎖球菌感染はしばしば局所的浮腫であり、アトピー性皮膚病の間は局所のアデノパシーがよく発生する。インペチゴはアトピー性皮膚病の二次的感染の一種である可能性がある。
【０１５５】
アトピー性皮膚病の組織構造は、生検された皮膚の傷の形態次第で、急性の海綿状皮膚病から苔癬様の単純な慢性病までの範囲を網羅する。
【０１５６】
細菌の部位
黄色ブドウ状球菌の細胞壁は表皮および皮膚のフィブロネクチンおよびフィブリノーゲンの受容体、いわゆる付着因子を示す。黄色ブドウ状球菌の結合はアトピー性皮膚炎の患者においてはフィブリノーゲンおよびフィブロネクチンにより媒介されたことが実証された。アトピー性皮膚病患者の皮膚は無傷の角質層が欠けているので、皮膚のフィブロネクチンが露出され、黄色ブドウ状球菌の粘着性を増すかもしれない。繊維性無定形の構造が黄色ブドウ状球菌細胞と角質細胞との間に突き止められたので、細菌の生体膜が発生する結果となるかもしれない。黄色ブドウ状球菌は細胞間の隙間に浸透することが観察されたので、皮膚の表面の脂質がアトピー性皮膚病患者においては劣化することを示唆している（ブリュウアーＫら著、２００２年、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー、１４７：５５−６１）。
【０１５７】
潰瘍
【０１５８】
糖尿病患者の足の潰瘍、圧迫性潰瘍、慢性静脈潰瘍などの皮膚の潰瘍は組織がすり切れることを特徴とする皮膚の破れた傷または外傷であり、時々膿の形成を伴う。皮膚の潰瘍は様々な原因があるかもしれないし、様々な母集団に影響を与えるかもしれないが、あったとしても全て非常にゆっくりと治癒する傾向にあり、治療するのは極めて困難であり費用がかかる。
【０１５９】
細菌の型
表面上の圧迫性潰瘍は主要な感染問題に関連していない。低濃度の好気性微生物は圧迫性潰瘍を汚染するが、時期を得て治癒することを妨げない。しかし、深い完全な深さの圧迫潰瘍は二次感染して、骨髄炎が発生する可能性がある。壊疽組織を伴うこれらの圧迫性潰瘍は非壊疽性潰瘍に比べて好気性および嫌気性の微生物を高濃度に含有している。嫌気性菌が組織を侵すと通常は悪臭がする。従って、治療の作戦は傷口から壊疽組織をきれいに取り除き、嫌気性菌を減少させることである。
【０１６０】
圧迫性潰瘍の感染は典型的には多種類の細菌によるものであり、化膿連鎖球菌、腸球菌、嫌気性連鎖球菌、腸内細菌、緑膿菌、バクテロイデス・フラジリス、黄色ブドウ状球菌が挙げられる。
【０１６１】
傷の型
第一段階圧迫性潰瘍：無傷の皮膚の白くならない紅班は皮膚の潰瘍化の前触れの傷であると見なされる。
【０１６２】
第二段階の圧迫性潰瘍：表皮および／または真皮を含む部分的厚みの皮膚の消失。潰瘍は表面的であり、臨床的には表皮の剥脱、水疱、または浅い窪みとして現れる。表皮は剥脱、水疱または浅い窪みにより途切れさせられるかもしれないので、潰瘍は二次的感染の徴候と評価されるべきである。
【０１６３】
第三段階：下層の筋膜まで延びているが、貫通はしない皮下組織の損傷または壊死を含む完全な厚みの皮膚の消失。潰瘍は隣接する組織を傷つけるあるいは傷つけずに深い窪みとして臨床的に現れる。
【０１６４】
第四段階：広範な破壊、組織の壊死、または筋肉、骨、または支える構造、例えば腱または関節被膜などに対する損傷を伴う完全な厚さの皮膚の消失。
【０１６５】
細菌の部位
傷には３つの微生物学的状態がある、すなわち汚染、コロニー化、感染である。汚染は傷に微生物が単に存在するだけで増殖はしていないことを特徴としている。原因には関わらず、全ての傷は汚染されていることは一般的に認められている。コロニー化は傷に微生物が存在し増殖しているが、宿主の反応はないことを特徴としている。コロニー化は静脈の潰瘍や圧迫性潰瘍などの慢性の傷の一般的な状態であり、必ずしも治癒経過を遅らせるものではない。細菌が健康な組織を侵し、それらの存在や副生成物が宿主の免疫反応を引き出しあるいは圧倒する程度までに増殖し続ける場合、この微生物の状態は感染として知られる。感染の古典的痕跡や徴候としては、局所的赤色、痛みと膨張、熱と傷の滲出物の量と特徴の変化が挙げられる。
【０１６６】
肺の感染
【０１６７】
本発明の化合物はまた患者に本発明の化合物を投与し、化合物に抗微生物効果を発生させる波長の光を肺に放射（すなわち照射）することにより、肺の感染疾患を有する患者を治療するのに適している。肺感染は様々な細菌の部類や種で発生する可能性があり、例えばマイコバクレリウム・チュバーキュロシス（ヒト結核菌）、シュードモナス（膿疱性線維症患者の死の第一原因）、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス・ニュウモニエ（ブドウ球菌属）、クレブシエラ属、トキソプラズマなどが挙げられる。肺の感染はまた様々なウイルス菌株や日和見主義的病原体（菌、寄生体）で発生する。肺の病原体は古典的抗生物質治療に対する耐性を増すので、光力学的治療はこれらの有害な微生物を取り除くための代換えの方法を提供する。
【０１６８】
本発明の化合物は様々な方法で肺に投与することができる。例えば、該化合物は呼吸器系（すなわち、気管内、気管支内、または肺胞内）または胸郭の体壁を通して投与することができる。光源は同じくこれらのルートを通して、例えば柔軟な繊維状光学部品の助けを借りて適用することができる。照射／放射は肺の基部、肺の頂、または両方へ向けることができる。
【０１６９】
追加の指示
【０１７０】
本発明の化合物は下記の治療および／または予防処置にも適している。やけどと皮膚移植；耳炎（耳感染）、細菌性結膜炎と他の眼の感染；歯周炎と他の歯の感染、外科手術の間に露出された骨の感染。
【０１７１】
従って、本発明のさらに別の態様は以下のものを提供する：
（ｉ）光力学的療法で使用する薬剤の調製に本発明の化合物を使用すること；
（ｉｉ）細菌、イースト、菌、ウイルスなどの微生物を殺すおよび／または成長を妨げるための薬剤の調製に本発明の化合物を使用すること（例えば、その薬剤はその病原体を他の被験者、例えば患者、健康管理者などに広げるまたは移すことを妨げるまたは減らすために使用されてもよい）；
（ｉｉｉ）皮膚科の感染の治療および／または予防処置のための薬剤の調製に本発明の化合物を使用すること；
（ｉｖ）肺の感染の治療および／または予防処置のための薬剤の調製に本発明の化合物を使用すること；
（ｖ）傷の感染および／または潰瘍の治療および／または予防処置のための薬剤の調製に本発明の化合物を使用すること；
（ｖｉ）光力学的治療で治療する必要のある患者に本発明の化合物を投与し、その化合物に照射／放射することからなる患者の治療方法；および
（ｖｉｉ）傷に本発明の化合物を接触させ、（反応性酸素種が発生されるように）その化合物に照射／放射することからなる傷の感染を防ぐための方法。
【０１７２】
使用に際して、本発明の感光性化合物は光力学的治療の分野において周知の従来の技術により照射／放射され、すなわち活性化される。好ましくは、該化合物は４００ｎｍから８００ｎｍまでの範囲の波長で照射／放射される。更に好ましくは、該化合物は約４１７ｎｍ（ソレー帯）、４８５ｎｍ、５１５ｎｍ、５５０ｎｍ、５９０、６５０ｎｍにあるポルフィリンの吸収ウィンドの１個以上に対応する波長で照射／放射される。最も好ましくは、該化合物は約４１７ｎｍの波長で照射／放射される。
【０１７３】
最適の波長は、特別な化合物および使用される指示次第で決められる。例えば、インペチゴについて、５１０から５６０ｎｍまでの波長が傷の色の故に好ましい。開口した傷については、５６０から７００までの波長が好ましいが、ヘモグロビンの活性を最小限にするために、更に高い波長が好ましい（６９０ｎｍで最小）。
【０１７４】
当該技術に精通した者なら、本発明の化合物を塗布した後、様々な時点で照射／放射が起こってもよいことは十分に理解されよう。大体、該化合物は塗布後５分から２４時間までの間に、例えば５分から２時間まで、または１０分から１時間までの間に照射／放射される。最適の照射時間は実験により決定されてもよい。
【０１７５】
本発明の化合物が皮膚に塗布されると、光の波長は透過の深さを制御するように選択することができる。例えば、深い透過のために、波長が長い方が好ましい。光の強度や総合的光投与量はまた透過の深さを制御するために変えられてもよい。
【０１７６】
好ましくは、光力学的治療剤は角質層を透過するだけである。
【０１７７】
同様に、該化合物が照射／放射に曝される最適期間は特別な化合物および使用される指示次第である。しかしながら、典型的には、照射／放射時間は１〜３０分間であり、更に好ましくは５〜２０分であり、例えば１０分である。
【０１７８】
照射／放射の合計量は処理される組織の治療と局在化により変化する。一般に、照射／放射の量は１０〜１０００Ｊ／ｃｍ２の範囲であり、好ましくは１０〜３５０Ｊ／ｃｍ２の範囲である。
【０１７９】
好適な光源としては、ドイツのワルドマン有限会社製のＰＤＴ４５０Ｌ、ＰＤＴ６５０Ｌ、ＰＤＴ１２００ランプが挙げられる。さもなければ、白光が化合物の活性用に使用されてもよい。
【０１８０】
本発明の化合物はまた生体外の微生物を殺すために使用されてもよい。従って、本発明の別の態様は本発明の第一および／または第二態様による化合物からなる殺菌用溶液を提供する。該溶液はまた手洗い液または使用前に希釈される濃縮液の形を取ってもよい。
【０１８１】
好ましくは、本発明の化合物は溶液中１〜１００μｇ／ｍｌの濃度で含まれている。
【０１８２】
好ましくは、溶液は更に表面活性剤または界面活性剤を含有する。好適な界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪族スルフォン酸塩）、両性および／または双性イオン界面活性剤（例えば、脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム、スルフォニウム化合物）および非イオン性界面活性剤（例えば、脂肪族アルコール、酸、アミドまたはアルキルフェノールとアルキレン酸化物）が挙げられる。
【０１８３】
表面活性剤の濃度は０．５から５重量％であるのが便利である。
【０１８４】
本発明の殺菌溶液は病院の環境で使用するのに特に適している。例えば、殺菌溶液は外科用器具および外科円形臨床講堂の表面ばかりでなく、講堂の職員の手や手袋を殺菌するために使用されてよい。さらに、殺菌溶液は外科手術の間に例えば露出された骨などを殺菌するために使用されてもよい。全ての場合に、溶液は殺菌されるべき表面に塗布され、次に照射／放射されて反応性酸素種を生成する（上記参照）。
【０１８５】
従って、本発明の別の態様は殺されるべき微生物を本発明の化合物と接触させ、その化合物を照射／放射することからなる生体外で微生物を殺す方法を提供する。
【実施例】
【０１８６】
実施例Ａ：典型的な化合物の合成
【０１８７】
材料と方法
【０１８８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定値
プロトンＮＭＲスペクトルは内部基準としてＴＭＳを使ってＢｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０（３００ＭＨｚ）上に記録された。化学変遷はｐｐｍで表され、結合係数は指示された溶剤においてＨｚで表される。ＮＭＲ用の省略：一重線（ｓ）；広い一重線（ｂｓ）；二重線（ｄ）；三重線（ｔ）；四重線（ｑ）；五重線（ｑｕｉｎｔ）；多重線（ｍ）。
【０１８９】
化学薬品
全ての溶剤および試薬はアルドリッチ、フルカ、メルク、ランカスターから購入され、さらに精製しないで使用された。
ジピロルメタンは「Ｃ．ブルッカーら著、ジャーナル・オブ・ポルフィリン・フタロシアニン、２ ４５５（１９９８）」に説明されている通りに調製された。
【０１９０】
クロマトグラフィ
カラム・クロマトグラフィがシリカゲル（メルク・シリカゲル６０、フルカ６０、０．０４０−０．０６３ｍｍ）およびセファデクスＬＨ−２０（ファーマシア）を使って行われた。クロマトグラフィ用の全ての溶剤（シノファーム）は工業用純粋等級であった。
【０１９１】
略語
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【０１９２】
試験化合物の合成方法
【０１９３】
下記の試験化合物を合成した：
本発明の典型的な化合物は、化合物６、８−１０、１２、２３、２５、２８、３１、３２である。
参考化合物（比較対照として使用するためのもの）は、化合物１、３、１６、１９、２６、２９、３３、３６、３７、３９、４１、４６−５１である。
化学中間生成物は、化合物２、４、５、７、１１、１３−１５、１７、１８、２０−２２、２４、２７、３０、３４、３５、３８、４０、４２−４５である。
【０１９４】
化合物１
５，１０，１５，２０−テトラキス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル）−四塩化ポルフィリン
【化１７】
2011116766.tif 000019
【０１９５】
５，１０，１５，２０−テトラキス−［４−ヒドロキシ−フェニル］−ポルフィリン（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に激しく攪拌してなる懸濁液に、（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した溶液を５０℃で３０分間滴下した。混合物は５０℃で１５時間攪拌した。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチール・フリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドを通して濾過した。メタノール（１Ｌ）で洗浄した後、そのパッドを酢酸で溶出した。その溶出液から溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をセファデクスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）のクロマトグラフィにより精製し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出する。回収された材料を最小限度の容量のメタノールに溶解し、その溶液を陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物の形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）の中に通す。回収された四塩化物塩は高真空下で乾燥され、紫色の結晶として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：２．３５−２． ５０ （ｂｓ， ８ Ｈ）， ３．２５−３． ３５ （ｂｓ， ３６ Ｈ）， ３．６５− ３．７５ （ｂｓ， ８ Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．３０， ８．１０ （２ ｘ ｄ， ３Ｊ ８． ５ Ｈｚ， １６ Ｈ）， ８．８０− ９．００ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０１９６】
化合物２
５，１０，１５−トリス−［４−ヒドロキシ−フェニル］−２０−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化１８】
2011116766.tif 000020
【０１９７】
５，１０，１５，２０−テトラキス−［４−ヒドロキシ−フェニル］−ポルフィリン（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に激しく攪拌して得られた懸濁液に、１−ブロモウンデカン（０．１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で３０分間滴下し、その混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。ＤＭＦの減圧下でＫ２ＣＯ３を濾過して除去した後、得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、その溶液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶剤を蒸発させ、得られた残留物をトルエン：エタノール（５：１容量、約１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（メルク６０）のカラム（５ｘ５０ｃｍ）を使ってクロマトグラフィにより精製した。カラムをトルエンで溶出し、次にトルエン：酢酸エチル（２：１容量）で溶出し、適切な分別から溶剤を蒸発させることにより回収された所望の材料を高真空下で乾燥させる。生成物は紫色の結晶として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ｄ６−アセトン）：０．９５ （ｔ， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２５−１．５５ （ｍ， １４ Ｈ）， １．５８ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ３Ｊ ８． １ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ３Ｊ ８． ２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ８．００−８．１５ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．８０−９．１０（ｍ， ８Ｈ）．
【０１９８】
化合物３
５，１０，１５−トリス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−三塩化ポルフィリン
【化１９】
2011116766.tif 000021
【０１９９】
化合物２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に激しく攪拌して得られた懸濁液に、（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（０．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で添加し、混合物を同じ温度で１２時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドにより濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、そのパッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。減圧下で溶出液から溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１容量、上相）で溶出してクロマトグラフィにより精製する。減圧下で溶出液の適切な留分から溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を陰イオン交換樹脂（アンバ−ライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）に通過させる。溶剤を除去し、高真空下で乾燥した後、最終生成物、三塩化塩が紫色の結晶として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．８０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１５−１．４５ （ｍ， １６ Ｈ）， １．５０−１． ６０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．２５−２． ４５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．２５−３． ３５ （ｂｓ， ２７ Ｈ）， ３．７５−３． ８５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ３Ｊ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４０−４． ４５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ７．２０−７． ４０，７． ９５− ８． １５ （２ ｘ ｍ， １６ Ｈ）， ８．６０−９．００ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２００】
化合物４
５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−１５−ウンデシル−ポルフィリン
【化２０】
2011116766.tif 000022
【０２０１】
ジピロールメタン（０．６２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に攪拌した溶液に、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．３５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とドデカナール（０．４６４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を脱気したジクロロメタン（１Ｌ）に溶解したものを加える。ＴＦＡ（０．０７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液を光のない状態において、１７時間、アルゴン下、室温で攪拌する。ＤＤＱ（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で更に１時間攪拌する。減圧下で溶剤を除去した後に回収された物質を溶出用のトルエンでシリカゲル（メルク６０）のカラム（４００ｇ）でクロマトグラフィにより精製したところ、得られた生成物は紫色の結晶である。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：０．８０（ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１０−１． ２５ （ｍ， １２ Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑｕｉｎｔ，， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．９０ （ｔ， ３Ｊ７． ５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．００， ９．２５， ９．３０， ９．５０ （４ ｘ ｄ， ３Ｊ４．７ Ｈｚ， ４ ｘ ２ Ｈ）， １０．１５ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２０２】
化合物５
５−（１５−ウンデシル−ポルフィリン−５−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール
【化２１】
2011116766.tif 000023
【０２０３】
化合物４（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解した溶液に、ＢＢｒ３（５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を−７０℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間攪拌し、次に室温まで暖め、一晩中攪拌する。混合物を−１０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）を添加して、１間攪拌して加水分解する。ＮａＨＣＯ３（３ｇ）を中和のために直接添加する。混合物を更に１２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３を濾過し、ジクロロメタンを真空下で除去した後、得られた残留物をジクロロメタンで溶出しシリカゲルを使ってカラム・クロマトグラフィにより精製する。適切な組み合わせ留分から溶剤を蒸発させ、高真空下で得られた残留物を乾燥させた後、得られた生成物は紫色の結晶である。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ｄ６−アセトン）：０．７５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５−１．２５（ｍ， １２Ｈ）， １．３０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ８．６０−８．６５， ９．００−９．０５， ９．３５−９．４０， ９．５５−９． ６０ （４ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， １０．２５ （ｓ， ２Ｈ）
【０２０４】
化合物６
５−［３，５−ビス−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１５−ウンデシル−二塩化ポルフィリン
【化２２】
2011116766.tif 000024
【０２０５】
化合物５（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解して激しく攪拌した懸濁液に、（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（０．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を５０℃で添加する。混合物をこの温度で１８時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを除去した後で、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドを通して濾過する。パッドをメタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、粗生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。適切な留分を集め、減圧下で溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１容量、上相）で溶出して、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。減圧下で適切な留分から溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）の中に通す。溶出液を集めた後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物を高真空下で乾燥し、二塩化塩を紫色の結晶として産出する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤ３ＯＤ）：０．７５（ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５−１．２０ （ｍ， １４ Ｈ）， １．４５− １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １８ Ｈ）， ３．３５−３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．５５ （ｔ， ３Ｊ７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．８５−８．９０， ９．１５−９．２０， （３ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， １０．１０ （ｓ， ２ Ｈ）．
【０２０６】
化合物７
５，１５−ビス−［４−（３−ブロモ−プロピルオキシ）−フェニル］−ポルフィリン
【化２３】
2011116766.tif 000025
【０２０７】
ジピロールメタン（０．６１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と４−（３−ブロモプロピルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．０３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を脱気したジクロロメタン（１Ｌ）に攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下する。その溶液を室温で光なしでアルゴン下、１７時間、攪拌する．ＤＤＱ（２．７６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で更に１時間攪拌する。溶出のためにジクロロメタンを使ってシリカゲル（フルカ６０、１００ｇ）により濾過して、原料生成物が得られ、ジクロロメタン：ｎ−ヘキサンから再結晶化した後に、純粋な生成物を紫色の結晶として産出する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， Ｃ６Ｄ６）：−３．１５ （２ Ｈ， ｓ）， ２．００ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｔ， ３Ｊ７．５Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１５−７．１８， ７ ９５−８．１５ （２ ｘ ｍ， ２ ｘ ４Ｈ）， ９．１５−９．２０， （ｍ， ８Ｈ）， １０．０５ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２０８】
化合物８
５，１５−ビス−（４−｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−プロピルオキシ｝−フェニル）−二塩化ポルフィリン
【化２４】
2011116766.tif 000026
【０２０９】
化合物７（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）と共に無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を５０℃でアルゴン下、一晩中攪拌する。減圧下で溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液をスチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドを通して濾過する。そのパッドをメタノール（約１Ｌ）で溶出し、次に酢酸：メタノール：水（３：２：１，容量）で溶出する。適切な留分から溶剤を蒸発させた後、得られた原料生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、更にｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）を展開相として使用し、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより更に精製される。溶出された最初の留分が所望の生成物である。減圧下で溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）の中に通す。溶出物から減圧下で溶剤を除去した後、残留物をジエチルエーテルから結晶化し、高真空下で乾燥し、紫色の結晶として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：２．２０−２．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４０−２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １２ Ｈ）， ３．０５ （４ Ｈ， ｔ， ３Ｊ ７．８， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １２ Ｈ）， ３．４５−３． ５５ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．６５− ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．３０ （ｔ， ３Ｊ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４０， ８， １０ （２ｘｄ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ ｘ ４Ｈ）， ８．９５， ９．４５ （２ｘ ｄ， ３Ｊ ４．２ Ｈｚ， ８ Ｈ）， １０．４０ （ｓ， ２ Ｈ）．
【０２１０】
化合物９
５，１５−ビス−［４−（３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−二塩化ポルフィリン
【化２５】
2011116766.tif 000027
【０２１１】
化合物７（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ、５００当量）を加える。混合物を６０℃で２４時間攪拌する。溶剤を減圧下で除去し、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）の中に通過させ濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、パッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。溶出された留分から溶剤を蒸発させた後、得られた原料生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１，容量、上相）で溶出して、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。減圧下で適切な留分から溶剤を除去し、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）に通過させ、溶剤を蒸発させた後で紫色の固体として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤ３０Ｄ）：１．２５ （ｍ， １８Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ＣＨ２ＮＣＨ２ （１６Ｈ）の信号は 溶剤信号によって包含された多重線の一部として領域３．００−３． ４０に存在する、４．１５ （ｔ， ４Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７． ３６ （ｄ， ４Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８． １５ （ｄ， ４Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ９．０５ （ｄ， ４Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ９．５４ （ｄ， ４Ｈ， ３Ｊ＝ ７． ５ Ｈｚ）， １０．４５ （ｓ， ２Ｈ）
【０２１２】
化合物１０
５，１５−ビス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−二塩化ポルフィリン
【化２６】
2011116766.tif 000028
【０２１３】
化合物７（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を１００ｍＬのオートクレーブに移す。トリメチルアミン（４．５ｇ）を加えた後、混合物を５０℃で１６時間攪拌する。溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液をスチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドに通して濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、パッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。適切な留分から溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出し、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製される。２つの留分が得られ、最初に溶出されたものが所望の生成物である。溶剤は減圧下で除去され、得られた残留物はメタノール（５ｍＬ）に再び溶解され、溶液を陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）に通過させる。減圧下で溶剤を蒸発させた後、残留物をメタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、高真空下で乾燥させ、生成物を紫色の結晶として産出する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤ３０Ｄ）：２．４０−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３． ２５ （ｂｓ， １８ Ｈ）， ３．７５−３．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４０ （ｔ， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４０， ８．２０ （２ ｘ ｄ， ３Ｊ ８．５ Ｈｚ， ８ Ｈ）， ９．０５， ９．５０ （２ ｘ ｄ， ３Ｊ４．５Ｈｚ， ８ Ｈ）， １０．４５ （ｓ， ２ Ｈ）．
【０２１４】
化合物１１
５，１５−ビス−［３−（３−ブロモ−プロピルオキシ）−フェニル］−ポルフィリン
【化２７】
2011116766.tif 000029
【０２１５】
ジピロールメタン（１．２２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）と３−（３−ブロモ−プロピルオキシ）−ベンズアルデヒド（２．０６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を脱気ジクロロメタン（２Ｌ）に攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を室温で光のない状態で１７時間、アルゴン下で攪拌する。ＤＤＱ（５．４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で更に１時間攪拌する。減圧下で溶剤を除去した後、得られた残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶離剤としてジクロロメタンを使ってシリカ（フルカ６０）のカラム（３００ｇ）の中を通して原料生成物が得られ、これをジクロロメタン：メタノールから結晶化して純粋な物質を紫色の結晶として産出する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：−３．２０ （２ Ｈ， ｓ）， ２．４０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．２０−７．２５， ７．６０−７．６５， ７．７５−７．８０ （３ ｘ ｍ， ８Ｈ）， ９．０５， ９．２５， （２ ｘ ｄ， ３Ｊ４．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， １０．２５ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２１６】
化合物１２
５，１５−ビス−［３−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−二塩化ポルフィリン
【化２８】
2011116766.tif 000030
【０２１７】
化合物１１（４００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を１００ｍＬのオートクレーブに移す。トリメリルアミン（６．３ｇ）を添加した後、混合物を５０℃で８時間攪拌する。減圧下で溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液をスチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドの中に通して濾過する。そのパッドをメタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出して留分を産出し、減圧下で溶剤を蒸発させた後、固体残留物を得る。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出し、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製される。２つの留分がカラムから溶出され、最初に溶出されたものが所望の生成物である。溶剤は減圧下で除去され、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。溶液を陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）に通過させる。減圧下で溶剤を除去した後、粗生成物をメタノール：ジエチルエーテルから結晶化し、高真空下で乾燥させ、紫色の結晶を産出する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤ３０Ｄ）：２．３０−２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １８ Ｈ）， ３．９５−４．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２０−４．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４０−７． ４５，７． ６５−７．７０， ７．８０−７．８５ （３ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ９．００−９．０５， ９．４０−９．４５， （２ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， １０．４０ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０２１８】
化合物１３
５，１５−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１０，２０−ビス−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化２９】
2011116766.tif 000031
【０２１９】
化合物２の合成について記載されているクロマトグラフィ分離の間にカラムから溶出された第三留分は５，１５−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１０，２０−ビス−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリンとしての特性を有する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：−２．８８ （２ Ｈ， ｓ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， ２８ Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ６．６５， ７．１５ （ｄ， ３Ｊ ８．１ Ｈｚ， ８ Ｈ）， ７．８０， ８．００ （ｄ， ３Ｊ ８．１ Ｈｚ， ８ Ｈ）， ８．７５−８．８０ （ｍ， ８Ｈ）．
トランス−レジオイソマー外面的形態はｄ−酢酸における１Ｈ−１３Ｃ−２Ｄ−ＮＭＲにより割り当てられる。
【０２２０】
化合物１４
５，１０−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１５，２０−ビス−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化３０】
2011116766.tif 000032
【０２２１】
化合物２の合成について記載されているクロマトグラフィ分離の間にカラムから溶出された第四留分は５，１０−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１５，２０−ビス−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリンとしての特性を有する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：−２．８０ （２ Ｈ， ｓ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．２０−１． ６０ （ｍ， ２８ Ｈ）， １．６５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．００ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ３Ｊ ７． ５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ３Ｊ８． １ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ３Ｊ８． ２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， ３Ｊ ８．２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ８．１５ （ｄ， ３Ｊ ８．２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ８．８０−８．９０ （ｍ， ８ Ｈ）．
シス−レジオイソマー外面的形態はｄ−酢酸における１Ｈ−１３Ｃ−２Ｄ−ＮＭＲにより割り当てられる。
【０２２２】
化合物１５
５，１０，１５−トリス−［４−（３−ブロモ−プロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化３１】
2011116766.tif 000033
【０２２３】
アルゴンの雰囲気下で、化合物２（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ）と１，３−ジブロモプロパン（１．０２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の存在下で無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解する。その混合物を一晩８０℃に加熱する。仕上げは上記化合物２について記載されている方法と同じである。生成物をヘキサン：酢酸エチル（５：１，容量）で溶出し、シリカゲル（メルク６０）上でカラム・クロマトグラフィにより精製する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：−２．７５ （２ Ｈ， ｓ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４５ （ｍ， １４ Ｈ）， １．５０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．６５ （ｔ， ３Ｊ ７．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．１８−７．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．００−８．０５ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．７５−８．８５ （ｍ， ８ Ｈ）
【０２２４】
化合物１６
５，１０，１５−トリス−［４−（３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−三塩化ポルフィリン
【化３２】
2011116766.tif 000034
【０２２５】
化合物１５（２００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、２０８当量）と共に無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解する。混合物を５０℃で４８時間加熱する。ＤＭＦを真空下で除去した後、得られた残留物をメタノールに溶解し、メタノール：水：酢酸（２：１：３，容量）で溶出し、次に酢酸：ピリジン（１：１容量）で溶出するシリカゲル（メルク６０）を使って、カラム・クロマトグラフィにより精製する。真空下で適切な留分から溶剤を除去して粗生成物を得、これをメタノール：水性ＮａＣｌ（１Ｍ）（５ｍＬ、１：１、容量）に溶解する。混合物を３０分間攪拌し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドに通して濾過する。パッドをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した後、メタノール：水：酢酸（２：１：３、容量）で溶出する。適切な組み合わせた留分から溶剤を蒸発させ、得られた残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下する。沈殿させた白色ゲルを濾過して収集し、高真空下で溶剤を除去する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．９０ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１． ４５ （ｍ， ４３Ｈ）， １．４５− １．６５ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．２５−２． ４０ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．３５−３． ４５ （ｂｓ， ２４ Ｈ）， ３．５０−３． ６０ （ｂｓ， ， ６ Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ３Ｊ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４０−４． ４５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ７．２５−７． ４０，８． １０−８．２０ （ｍ， １６ Ｈ）， ８．８０−９． １０ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２２６】
化合物１７
５−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）］−１５−（３−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化３３】
2011116766.tif 000035
【０２２７】
５−１５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）ポルフィリン（ウイーエ，Ａ．，シモネンコ，Ｅ．Ｊ．，センゲ，Ｍ．Ｏ．及びレーダー，Ｂ．著、“ジャーナル・オブ・ポルフィリンズ・アンド・フタロシアニンズ”、５，７５８−７６１（２００１）（Ｗｉｅｈｅ， Ａ．， Ｓｉｍｏｎｅｎｋｏ， Ｅ．Ｊ．， Ｓｅｎｇｅ， Ｍ．Ｏ． ａｎｄ Ｒｏｅｄｅｒ， Ｂ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ ５， ７５８−７６１（２００１））（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））を溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁する。激しく攪拌した混合物に、１−ブロモウンデカン（０．０４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で３０分間滴下し、混合物を同じ温度で１時間加熱する。Ｋ２ＣＯ３を濾過して除去した後、ＤＭＦを高真空下で除去する。得られた残留物をｎーヘキサン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶出するシリカゲル（メルク６０）を使ってカラム・クロマトグラフィにより精製する。第二の留分を集め、高真空下で乾燥して、生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：−３．１５ （２ Ｈ， ｓ）， ０．７５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１０−１．３０ （ｍ， １４ Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７． ５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８５−６． ９０，７． ２０−７． ２５， ７．３５−７． ４５，７． ５０−７．６５， ７．７５−７． ８０ （５ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ８．８５， ８． ９５， ９． １０， ９．２０ （４ ｘ ｄ， ３Ｊ４． ９ Ｈｚ， ４ ｘ ２ Ｈ）， １０．１５ （ｓ， ２ Ｈ）．
【０２２８】
化合物１８
５，１０，１５−トリス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（３−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【０２２９】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、３当量）と３−ドデシルオキシベンズアルデヒド（１．３５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（１４５ｍＬ）とニトロベンゼン（９８ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、１２０℃に加熱する。ピロール（１．３５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、４当量）を一度で添加し、混合物を１２０度で１時間攪拌する。室温に冷却した後、溶剤を真空中５０℃で除去する。溶離剤としてトルエンを使ってシリカのカラム（５００ｇ）上でクロマトグラフィにより生成物を単離する。カラムから第五留分として所望の生成物が得られ、トルエンで溶出される更に小型のシリカカラム（２００ｇ）を使って再度クロマトグラフィで精製される。溶剤を蒸発させた後、生成物は紫色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：０．６４ （ｔ， ３ Ｈ， ３Ｊ ６．８ Ｈｚ）， ０．９４−１． １５ （ｍ， １６ Ｈ）， １．２５ （ｂｓ， ２ Ｈ）， １．６２ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ６．３３−６．９５ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．０８−７．６０ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．２０−８．４７ （ｍ， ４ Ｈ）， ８．５１−８． ７０ （ｍ， ４ Ｈ）
【０２３０】
化合物１９
５−｛３−［ビス−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミノプロピルオキシ］−フェニル｝−１５−（３−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化３４】
2011116766.tif 000036
【０２３１】
化合物１７（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルジエチレントリアミン（１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４日間攪拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を水で洗浄する（５ｘ３０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、高真空下で濃縮する。混合物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶出し、次にｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン（１０：１０：１、容量）で溶出するカラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、メルク６０）により精製する。適切な留分を集め、減圧下で溶剤を除去した後、ジエチルエーテル：メタノールから残留物を結晶化することにより純粋な生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：０．８０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， １２ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １４ Ｈ）， １．４５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４０−２．６０ （ｍ， １６ Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．４０， ７．５５−７．６５， ７．７５−７．８０ （３ ｘ ｍ， ８Ｈ）， ９．１０−９．１５， ９．２０−９．２５ （２ ｘ ｍ， ２ ｘ ４ Ｈ）， １０．１５ （ｓ， ２ Ｈ）
【０２３２】
化合物２０
５−［４−（３−ブロモ−プロピルオキシ）−フェニル］−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化３５】
2011116766.tif 000037
【０２３３】
ジピロールメタン（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−プロイルオキシ）−ベンズアルデヒド（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ドデシルオキシ−ベンズアルデヒド（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を脱気ジクロロメタン（５００ｍＬ）に攪拌してなる溶液に、ＴＦＡ（０．０３５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を室温で光なしで１７時間アルゴン下で攪拌する。ＤＤＱ（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で更に１時間攪拌する。溶離剤としてトルエンと共にシリカゲル（メルク６０、４００ｇ）を使ってカラム・クロマトグラフィにより精製し、生成物（第二留分）を化合物７（第三留分）と共に得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：−３．１５ （２ Ｈ， ｓ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １６ Ｈ）， １．５５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７． ３０，８． １０−８．１５ （２ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ９．１０−９．１５， ９．２５−９．３０ （２ ｘ ｍ， ２ ｘ ４ Ｈ）， １０．２０ （ｓ， ２ Ｈ）．
【０２３４】
化合物２１
５，１０，１５，２０−テトラキス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン
【０２３５】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．９１０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（５０ｍＬ）に溶解し、１４０℃まで加熱する。ピロール（０．５２ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を環流して２時間加熱する。室温で更に１２時間攪拌を続ける。真空下でプロピオン酸を除去し、残留物をアセトンに溶解し、酢酸エチルの割合を連続的に増加させながら含有するトルエンで溶出するシリカのカラム（２５０ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。生成物をトルエン：酢酸エチル（６：１容量）で溶出する。溶剤を真空下で除去し、生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）：７．１８ （ｄ， ４Ｈ， ３Ｊ＝ ８．２５ Ｈｚ）， ７．４９ （ｔ， ４Ｈ， ３Ｊ＝ ８．２５ Ｈｚ）， ７．５６−７． ６２ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８１ （ｍ， ８ Ｈ）
【０２３６】
化合物２２
５，１０，１５−トリス−［４−（３−ブロモ−プロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化３６】
2011116766.tif 000038
【０２３７】
ピロール（０．７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモプロイルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、４−（ｎ−ドデシルオキシ）−ベンズアルデヒド（０．７２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を脱気ジクロロメタン（１Ｌ）に攪拌してなる溶液に、ＴＦＡ（０．０８５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応溶液をアルゴン下、室温で光なしで１７時間攪拌する。ＤＤＱ（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で更に１時間攪拌する。減圧下で溶剤を除去し、残留物をトルエンに再溶解する。離溶剤としてトルエン−ヘキサン（１：４容量）を使うシリカゲル（メルク６０）のカラム（３．５ｘ３０ｃｍ）上でクロマトグラフィに依る精製を行い、得られた生成物をメタノール：ジクロロメタンから再結晶することにより精製して、紫色の結晶を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：０．９０ （ｔ， ３Ｊ７． ５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４５ （ｍ， １６ Ｈ）， １．６０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ３Ｊ ７．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．１５−８．３０ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．８０−８．８５ （ｍ， ８ Ｈ）．
【０２３８】
化合物２３
５−｛４−［３−ジメチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−アンモニオ−プロピルオキシ］フェニル｝−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−塩化ポルフィリン
【化３７】
2011116766.tif 000039
【０２３９】
化合物２０（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１容量、２０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１８時間攪拌する。減圧下で溶剤を蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解し、酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出するカラム・クロマトグラフィ（シリカゲル、メルク６０）により精製する。適切な留分を組み合わせ、減圧下で溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン：ヘキサンから結晶化して生成物を紫色結晶として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３＋１ ％酢酸）：０．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １８ Ｈ）， １．５５−１．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−２． ２０ （ｂｓ， ８ Ｈ）， ３．１５−３． ２５ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．７５ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ７．１５−７． ２０，８． １０−８．１５ （２ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ８．９５−９．００， ９．１０−９． １５，９． ２５−９．３０ （３ ｘ ｂｓ， ８ Ｈ）， １０．２０ （ｓ， ２Ｈ）．
【０２４０】
化合物２４
５，１５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−１０−ウンデシル−ポルフィリン
【化３８】
2011116766.tif 000040
【０２４１】
リチウム（５００ｍｇ、７１ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのフラスコにアルゴン雰囲気下で新たに蒸留したジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加える。懸隔液を１時間環流させ、１５℃に冷却し、ｎ−ウンデシルブロマイド（６．５８ｇ、７１ｍｍｏｌ）をエーテル（６ｍＬ）に溶解した溶液を注射器により滴下して処理する。混合物を７〜１０℃に冷却し、５分後に懸濁液が僅かに曇り、明るい点がリチウム金属上に現れたら、ｎ−ウンデシルブロマイド溶液の残りを３０分間に亘り等しい速度で添加し、同時に内部温度を１０℃以下に維持する。添加が完了したら、混合物を更に１時間１０℃で攪拌する。懸濁液をアルゴン下で濾過して、過剰のリチウムと臭化リチウムを除去する。
５，１５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ポルフリン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に−５０℃でアルゴン雰囲気下において溶解する。上記有機リチウム試薬（５ｍＬ）を混合物に滴下する。５分後に、冷却浴を除去し、混合物を室温まで暖める。室温で１５分間攪拌した後、水（２ｍＬ）をゆっくり添加して反応を抑える。１５分後、ＤＤＱ（４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．１Ｍ）を添加して混合物を酸化し、更に１５分間攪拌する。混合物をアルミナ（中性、ブロックマン級＋）により濾過し、ヘキサン：ジクロロメタン（４：１容量）で溶出するシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィにより精製する。最初の留分を集め、メタノール：ジクロロメタンから結晶化する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：−３．０５ （ｂｓ， ２ Ｈ， ｓ）， ０．８０ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１０−１．２０ （ｍ， １２ Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．９５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．２３， ７．５０−７．６０， ７．６５− ７．７５ （３ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ８．８５−８．９０， ９．１０−９．１５， ９．３５−９．４０ （３ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２４２】
化合物２５
３−「（｛３−［（３−｛４−［１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン−５−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−プロピル｝−ジメチル−アンモニオ）−プロピル］−トリメチル−三塩化アンモニウム
【化３９】
2011116766.tif 000041
【０２４３】
化合物２３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と（１−ブロモプロピル）−トリメチル−臭化アンモニウム（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、一晩５０℃で攪拌する。減圧下で溶剤を蒸発させた後、残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄された後に酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で洗浄されるシリカゲルのパッド（３ｃｍ深さ）に通す。溶剤を蒸発させた後、残留物を、最初に酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で、次にピリジン：酢酸（１：１容量）を使ってカラム・クロマトグラフィ（シリカゲルメルク６０）により精製する。溶出された第二留分を集め、真空下で乾燥する。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ｎ−ブタノール：酢酸：水（５：１：４、容量、上相）で溶出されるセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。減圧下で溶剤を除去した後、残留物を真空下で８０℃で乾燥する。ＮＭＲ分光法は、生成物が少量の除去生成物で汚染されていることを示している。
【０２４４】
化合物２６
５，１０，１５−トリス−［４−（３−ジエチルアミノ−プロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化４０】
2011116766.tif 000042
【０２４５】
化合物２２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と新たに蒸留したジエチルアミン（５ｍｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）にアルゴン下で溶解する。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に注ぎ込む。混合物を水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、組み合わされた有機相（Ｎａ２ＳＯ４）を乾燥した後、溶剤を蒸発させて残留物を得て、これを酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン（１０：１０：１、容量）で溶出されるシリカ（メルク６０）のカラム（２．５ｘ３０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。留分を適切に組み合わせ、減圧下で溶剤を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させる。ジクロロメタン：ｎ−ヘキサンから再結晶化して純粋な生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣ１３）：０．８５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０５ （ｍ， １８ Ｈ）， １．２０−１．４５ （ｍ， １８ Ｈ）， １．５５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．７５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．１５−３．２５ （ｍ， １２ Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ７．１５−７．２０ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．００−８． ０５ （ｍ， ８ Ｈ）， ７．９５−８． ０５ （ｍ， ８ Ｈ）．
【０２４６】
化合物２７
５，１５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１０−ウンデシル−ポルフィリン
【化４１】
2011116766.tif 000043
【０２４７】
化合物２４（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）にアルゴン雰囲気で溶解した溶液に、ＢＢｒ３（６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を−７０℃で滴下し、混合物を１時間攪拌する。混合物を室温まで暖め、一晩攪拌し、次に−１０℃まで冷却し、２ｍＬの水を加えて１時間加水分解する。ＮａＨＣＯ３（３ｇ）を直接中和のために添加する。混合物を更に１２時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３を濾過により、ジクロロメタンを真空下で除去した後、得られた残留物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルを使ってカラム・クロマトグラフィにより精製する。適切な組み合わされた留分から溶剤を除去し、高真空下で乾燥した後、生成物を紫色の結晶として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：−３．０５ （ｂｓ， ２ Ｈ， ｓ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １２ Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．００ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１５−７．２５， ７．５０−７．６０， ７．８０−７． ９０ （３ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ８．９５−９． ００，９． ２０−９．２５， ９．５０−９．６０ （３ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２４８】
化合物２８
５，１５−ビス−［３−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１０−ウンデシル−二塩化ポルフィリン
【化４２】
2011116766.tif 000044
【０２４９】
化合物２７（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解してなる溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間攪拌する。高真空下で溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドにより濾過する。そのパッドをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。高真空下で適切な組み合わせた留分を乾燥させた後、残留物をメタノールに溶解し、ｎ−ブタノール：酢酸：水（５：１：４、容量、上相）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム・クロマトグラフィにより精製する。溶媒を蒸発させた後、溶出された最初の留分から得られた残留物をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラムを通過させ、溶剤を蒸発させた後、純粋な生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．８５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１． ４０ （ｍ， １２ Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ （ｂｓ， １８ Ｈ）， ３．６５ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ４．３５ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０−７． ５５，７． ７０−７．８５ （２ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ８．９５−９． ００，９． ２５−９．２４， ９．５０−９． ７０ （３ ｘ ｂｓ， ８ Ｈ）， １０．１５ （ｂｓ， １Ｈ）．
【０２５０】
化合物２９
５，１０−ビス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−１５，２０−ビス−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−二塩化ポルフィリン
【化４３】
2011116766.tif 000045
【０２５１】
化合物１４（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した混合物に、（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（０．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で滴下し、混合物を１８時間加熱する。高真空下でＤＭＦを除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドを通して濾過する。パッドをメタノール（約５００ｍｌ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切な組み合わせた留分から溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１、容量、上相）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上のクロマトグラフィにより精製して、更に過剰のアンモニウム塩と他の副生成物を分離する。減圧下で溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）を通過させる。減圧下で溶剤を蒸発させた後、生成物を高真空下で乾燥する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．８０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．１５−１．３５ （ｍ， ２８ Ｈ）， １．３５−１．４５ （ｂｓ， ４ Ｈ）， １．７０−１．８０ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ２．３０−２．４０ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ３．１５−３．３０ （ｂｓ， １８ Ｈ）， ３．６５−３．７５ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ４．００−４．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．３０−４．４０ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ７．００−７．１５， ７．２０−７．３０， ７．８０−９５， ７．９５−８．１５ （４ ｘ ｍ， ４ ｘ ４ Ｈ）， ８．６０−９．００ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２５２】
化合物３０
５，１０，１５−トリス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（３−ウンデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化４４】
2011116766.tif 000046
【０２５３】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と３−ウンデシルオキシベンズアルデヒド（１．３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１４５ｍＬ）とニトロベンゼン（１１８ｇ、９６０ｍｍｏｌ）に溶解して、１３０℃まで予め加熱した混合物にピロール（１．３１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を１２０℃で１時間攪拌する。混合物を冷却し、高真空下で溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン：トルエン（４：１、容量）で溶出するシリカゲル（メルク６０）を使うカラム・クロマトグラフィにより精製する。減圧下で溶出液から溶剤を除去して、得られた残留物を真空下で乾燥した後、生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：０．７５−０．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０５−１．３５ （ｍ， １４ Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５−１．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０−４．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６９０−７．７０ （ｍ， １６ Ｈ）， ８．４５−８．８０ （ｍ， ８ Ｈ）．
【０２５４】
化合物３１
５−｛４−［３−ジメチル−（３−トリメチルアンモニオ−プロピル）−アンモニオ−プロピルオキシ］−フェニル｝−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−二塩化ポルフィリン
【化４５】
2011116766.tif 000047
【０２５５】
化合物２３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と共に無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、その混合物を４０℃で３時間攪拌する。溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドにより濾過する。そのパッドをメタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、ジクロロメタン：メタノール（２：３容量、５００ｍＬ）で溶出し、次に酢酸：水：メタノール（３：１：２、容量）で溶出する。適切なプールされた留分から溶剤を除去した後、得られた残留物を酢酸に溶解し、酢酸で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム・クロマトグラフィにより精製する。適切なプールされた留分から溶剤を蒸発させ、高真空下で得られた残留物を乾燥させた後、残留物をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の小さなカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）の中を通過させる。溶出液から溶剤を蒸発させた後、生成物を高真空下で乾燥させる。
【０２５６】
化合物３２
５−［４−（３−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ）−フェニル］−１５−｛４−［３−ジメチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−アンモニオプロピルオキシ］−フェニル｝−二塩化ポルフィリン
【化４６】
2011116766.tif 000048
【０２５７】
化合物２３（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（３５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ：ＴＨＦ（３０ｍＬ、１：１、容量）に溶解し、混合物を一晩５０℃で攪拌する。減圧下で溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドにより濾過する。そのパッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶出された最初の２つの留分を合体し、減圧下で溶剤を蒸発させた後、得られた残留物をメタノールに溶解し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。減圧下で溶出された第二留分から溶剤を除去した後、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）の中に通過させる。溶出液を蒸発させて乾燥し、得られた残留物を高真空下で乾燥させ、生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０５−１．２５ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２５−１． ４０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， １．８０−１． ９０ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ２．１５−２． ３０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．８０−３． ６０ （ｍ， ２０ Ｈ）， ３．８０− ３．９５ （ｂｓ， ４ Ｈ）， ７．０５−７．１５， ７．８５−８．００ （２ ｘ ｍ， ２ ｘ ４ Ｈ）， ８．７５−８．９０， ９． ２０−９．３５ （２ ｘ ｂｓ， ２ ｘ ４ Ｈ）， １０．１５ （ｂｓ， ２Ｈ）．
【０２５８】
化合物３３
５，１０，１５−トリス［３−（３−トリメチル−アンモニオプロピルオキシ）−フェニル］−２０−（３−ウンデシルオキシ−フェニル）−三塩化ポルフィリン
【化４７】
2011116766.tif 000049
【０２５９】
化合物３０（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した混合物に、（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（０．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を５０度で３０分間滴下し、混合物を１８時間加熱する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドに通して濾過する。そのパッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。減圧下で適切な組み合わせた留分から溶剤を蒸発させた後、残留物をｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１、容量、上相）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶出液から減圧下で溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノールに溶解し、溶液を陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）に通す。溶出液から溶剤を蒸発させて、高真空下で乾燥させて生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．７５−０．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．００−１． ４０ （ｍ， １８ Ｈ）， １．６０− １．８０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．２５−２． ４０ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．２９ （ｂｓ， ２７ Ｈ）， ３．４０−３．６０ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．９０−４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５−４．２５ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１０−７．２０， ７．２５−７．４０， ７．６０−７．８０， ７．８０−７．９０ （４ ｘ ｍ， １６Ｈ）， ８．７０−９．００ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２６０】
化合物３４
５，１５−ビス−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化４８】
2011116766.tif 000050
【０２６１】
これは、ウイーエ，Ａ．，シモネンコ，Ｅ．Ｊ．，センゲ，Ｍ．Ｏ．及びレーダー，Ｂ．著、“ジャーナル・オブ・ポルフィリンズ・アンド・フタロシアニンズ”、５，７５８−７６１（２００１）（Ｗｉｅｈｅ， Ａ．， Ｓｉｍｏｎｅｎｋｏ， Ｅ．Ｊ．， Ｓｅｎｇｅ， Ｍ．Ｏ． ａｎｄ Ｒｏｅｄｅｒ， Ｂ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ ５， ７５８−７６１（２００１））に記載されている通りに調製される。
【０２６２】
化合物３５
５，１０，１５−トリス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（４−テトラデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化４９】
2011116766.tif 000051
【０２６３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．６５ｇ、ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した反応混合物に、１−ブロモテトラデカン（０．１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で３０分間滴下し、混合物を１．５時間加熱する。溶剤を蒸発させた後、残留物をトルエン：エタノール（１：１、容量、約５ｍＬ）に溶解し、トルエンで洗浄するシリカゲル（メルク６０）のカラム（５ｘ２５ｃｍ）を使うクロマトグラフィにより精製する。最初の３つの留分を溶出した後、トルエン：酢酸エチル（２：１、容量）を使って溶出を続ける。溶出された５番目の化合物を集め、溶剤を蒸発させ、高真空下で残留物を乾燥させて、紫色の結晶として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）：０．８５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１５−１．５５ （ｍ， ２０ Ｈ）， １．４５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ３Ｊ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ３Ｊ ８．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ８．００−８．１５ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．８０−９．１０ （ｍ， ８ Ｈ）．
【０２６４】
化合物３６
５，１０，１５−トリス−［４−（３−トリメチル−アンモニオプロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−テトラデシルオキシ−フェニル）−三塩化ポルフィリン
【化５０】
2011116766.tif 000052
【０２６５】
１−ブロモウンデカンの代わりに１−ブロモテトラデカンを使って化合物２について記載されたと同様に調製された化合物２のｎ−テトラデシルオキシ類似体（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した混合物をこの温度で１８時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、スチールフリット（直径３．５ｃｍ）上に支えられたシリカゲル（深さ２ｃｍ）のパッドを通して濾過する。そのパッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切に組み合わされた留分から溶剤を蒸発させた後、過剰のアンモニウム塩と他の汚染物質から分離するために、得られた残留物をｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶出し、適切な留分から溶剤を除去した後、得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の短いカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）に通過させる。減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物を高真空下で乾燥させ、紫色の結晶として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．７５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９５−１．２５ （ｍ， ２２ Ｈ）， １．５０−１．６５ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．２０−２． ４０ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．０５−３． １５ （ｂｓ， ２７ Ｈ）， ３．４５−３． ６０ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．６０−３． ８０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ４．０５−４． ２５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ６．８０−７．２５， ７．６５−８．０５， （２ ｘ ｍ， １６ Ｈ）， ８．４５−８．９５ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２６６】
化合物３７
５−（４−｛３−［２，４，６−トリス−（ジメチルアミノメチル）−フェニルオキシ］−プロピルオキシ｝−フェニル）−１５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５１】
2011116766.tif 000053
【０２６７】
２，４，６−トリス−（ジメチルアミノメチル）−フェノール（１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ（２０ｍＬ）に化合物２０（５０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を溶解し、５０℃で一晩攪拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン：メタノールから結晶化して過剰のアミンを除去する。濾過した後、そのポルフィリンをジクロロメタンに再び溶解し、ジクロロメタンで洗浄されるシリカゲル（メルク６０）のカラム上でクロマトグラフィにより精製する。減圧下で溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン：メタノールから再結晶化して紫色の結晶として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００Ｍｚ， ＣＤＣ１３）：−３．１５ （２ Ｈ， ｓ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｊ４．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １８Ｈ）， １．５５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １８ Ｈ）， ２．５５ （ｔ， ３Ｊ５．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ３Ｊ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｔ， ３Ｊ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８５ （２ ｘ ｓ， ２ Ｈ）， ７．２０−７．３０， ８．１０−８．１５ （２ ｘ ｍ， ８ Ｈ）， ９．００−９．０５， ９．２５−９．３０ （２ ｘ ｍ， ２ ｘ ４ Ｈ）， １０．２０ （ｓ， ２ Ｈ）．
【０２６８】
化合物３８
５，１０，１５−トリス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（４−デシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５２】
2011116766.tif 000054
【０２６９】
５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ）を懸濁する。激しく懸濁した反応混合物に、１−ブロモデカン（０．０１６ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解してなる溶液を７０℃で３０分間滴下し、混合物を１．５時間攪拌する。溶剤を蒸発させた後、残留物をトルエン：エタノール（１：１容量、約３ｍＬ）に溶解し、トルエンを溶離剤として使ってシリカゲル（メルク６０）のカラム（１５０ｇｕｒａｍｕ）上でクロマトグラフィにより精製する。最初の３つの留分を溶出した後、そのカラムをトルエン：酢酸エチル（２：１容量）で溶出し、溶出された５番目の留分を集め、溶剤を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、紫色の結晶として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ｄ６−アセトン）：０．９５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２５−１．５５ （ｍ， １２ Ｈ）， １．５５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８５ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ３Ｊ８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ３Ｊ８．５Ｈｚ， ６Ｈ）， ８．００−８．１５ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．８０−９．１０ （ｍ， ８ Ｈ）．
【０２７０】
化合物３９
５，１０，１５−トリス−［４（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−２０−（４−デシルオキシ−フェニル）−三塩化ポルフィリン
【化５３】
2011116766.tif 000055
【０２７１】
化合物３８（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）と（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した反応混合物を５０℃で１８時間加熱する。溶剤を蒸発させた後、粗生成物をメタノールに溶解し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出し、セファデックスのカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶剤を除去した後、残留物をメタノールに溶解し、アンバーライトＩＲＡ４００（塩化物形）のカラム（３．５ｘ２０ｃｍ）の中に通過させる。溶剤を蒸発させた後、生成物を高真空下で乾燥し、紫色の結晶を産出する。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．９０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １２ Ｈ）， １．４５−１． ６０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， １．８０−１． ９０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．４５−２． ５５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．２５−３．３５ （ｂｓ， ２７ Ｈ）， ３．７５−３． ８５ （ｂｓ， ， ６ Ｈ）， ４．０５−４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３５−４．４０ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ７．１０−７． ４０， ７．９５−８． １５ （２ ｘ ｍ， １６ Ｈ）， ８．６０−９． ００ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２７２】
化合物４０
５，１０，１５−トリス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（４−トリデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５４】
2011116766.tif 000056
【０２７３】
５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌された反応混合物に、１−ブロモトリデカン（０．１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で３０分間滴下し、次に混合物を１．５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぐ。ポルフィリンを酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。溶剤を蒸発させた後、残留物をトルエン：エタノール（１：１、容量、約１０ｍＬ）に溶解し、溶離剤としてトルエンでシリカゲル（メルク６０）のカラム（２００ｇ）を使ってクロマトグラフィにより精製する。最初の３つの化合物を溶出した後、溶離剤をトルエン：酢酸エチル（２：１容量）に変える。溶出された５番目の化合物を集め、高真空下で乾燥させ、紫色の結晶として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００Ｍｚ， ｄ６−アセトン）：０．８５ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．６０ （ｍ， １８ Ｈ）， １．５０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｑｕｉｎｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｔ， ３Ｊ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ３Ｊ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ３Ｊ ８．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ８．００−８．１５ （ｍ， ８ Ｈ）， ８．８０−９．１０ （ｍ， ８ Ｈ）．
【０２７４】
化合物４１
５−（４−トリデシルオキシ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−三塩化ポルフィリン
【化５５】
2011116766.tif 000057
【０２７５】
化合物４０（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した反応混合物を５０℃で１８時間加熱する。ＤＭＦを除去した後、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（約１０００ｍＬ）で洗浄されるシリカゲルのパッド（２ｃｍの深さ）に通し、次に酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶剤を蒸発させた後、残留物をメタノールに溶解し、更にｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出されるセファデックスＬＨ−２０のカラム（２．５ｘ４０ｃｍ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶剤を除去した後、残留物をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）に通す。溶剤を蒸発させた後、高真空下で生成物を乾燥し、紫色の結晶を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．９０ （ｔ， ３Ｊ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２０−１．４０ （ｍ， １８ Ｈ）， １．４５−１．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０−１． ９０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．４０−２． ５５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ３．２５−３． ３５ （ｂｓ， ２７ Ｈ）， ３．７５−３． ８５ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ４．０５−４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３５−４． ４０ （ｂｓ， ６ Ｈ）， ７．１０−７． ４０，７． ９０−８．１５ （２ ｘ ｍ， １６ Ｈ）， ８．６０−９． ００ （ｂｓ， ８ Ｈ）．
【０２７６】
化合物４２
５，１５−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５６】
2011116766.tif 000058
【０２７７】
これは、メータ、ゴヴァーダン；ムスサミ、センゴダゴウンダー、マイヤ、バスカーＧ，；アロウナグイリ、Ｓ．著、ジャーナル．ケミカル．ソサイエティ．パーキン トランス．（Ｍｅｈｔａ， Ｇｏｖｅｒｄｈａｎ；Ｍｕｔｈｕｓａｍｙ，Ｓｅｎｇｏｄａｇｏｕｎｄｅｒ， Ｍａｉｙａ， Ｂｈａｓｋａｒ Ｇ．；Ａｒｏｕｎａｇｕｉｒｉ，Ｓ．， “Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．）１；２１７７−２１８２（１９９９）の記載通りに調製される。
【０２７８】
化合物４３
５，１０，１５−トリス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（４−オクチルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５７】
2011116766.tif 000059
【０２７９】
５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１２当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を５５℃に加熱する。臭化オクチル（３５．８μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ、０．７当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解してなる溶液を３０分間滴下し、混合物を５５℃で２時間攪拌する。溶剤を真空下５０℃で除去し、水（８０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機留分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム（３００ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。テトラ−アルキル化とトリ−アルキル化された化合物をトルエン：酢酸エチル（３０：１容量）で溶出する。第３番目の留分（ジ置換された化合物、トランス異性体）をトルエン：酢酸エチル（１５：１容量）で溶出する。第４番目の留分（ジ置換された化合物、シス異性体）をトルエン：酢酸エチル（１０：１容量）で溶出し、所望の生成物（モノアルキル化化合物）をトルエン：酢酸エチル（５：１容量）で溶出する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥し、生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）：０．７５ （ｔ， ３Ｈ， ３Ｊ＝ ６． ８ Ｈｚ）， １．１３−１． ２５ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．７３ （ｑｕｉｎｔ， ２ Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．５０ （ｔ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， ６ Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．９０−７． ９４ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８０−８． ９０ （ｍ， ８ Ｈ）
【０２８０】
化合物４４
５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５８】
2011116766.tif 000060
【０２８１】
５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中にアルゴン下で溶解し、炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１２当量）を懸濁し、混合物を５５℃まで加熱する。臭化ドデシル（４９．４μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ、０．７当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を３０分間滴下する。混合物を５５℃で２時間攪拌する。溶剤を真空下５０℃で除去し、水（８０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機留分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を蒸発させる。生成物をシリカのカラム（３００ｇ）上でクロマトグラフィにより単離する。テトラアルキル化化合物とトリアルキル化化合物をトルエン：酢酸エチル（３０：１容量）で溶出し、ジ置換化合物（トランス異性体）をトルエン：酢酸エチル（１５：１容量）で溶出し、ジ置換化合物（シス異性体）をトルエン：酢酸エチル（１０：１容量）で溶出し、所望の生成物（モノ−アルキル化化合物）をトルエン：酢酸エチル（５：１容量）で溶出する。真空中で溶剤を除去し、残留物を高真空で乾燥し、生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）：０．７５ （ｔ， ３Ｈ， ３Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．１３−１． ２５ （ｍ， １６Ｈ）， １．４１ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．６３ （ｑｕｉｎｔ， ２ Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．８９ （ｔ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．１６ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．９−７． ９４ （ｍ， ８Ｈ）， ８．７８−８， ８３ （ｍ， ８ Ｈ）
【０２８２】
化合物４５
５，１０，１５−トリス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２０−（４−ノニルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化５９】
2011116766.tif 000061
【０２８３】
５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ポルフィリン（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１２当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を５５℃まで加熱する。臭化ノニル（４９．４μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ、０．７当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を３０分間滴下する。混合物を５５℃で２時間攪拌する。溶媒を真空中５０℃で除去し、水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。組み合わされた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を減圧下で除去する。生成物をシリカのカラム（３００ｇ）上でクロマトグラフィにより単離する。テトラアルキル化およびトリアルキル化された化合物をトルエン：酢酸エチル（３０：１容量）で溶出し、ジ置換化合物（トランス異性体）をトルエン：酢酸エチル（１５：１容量）で溶出し、ジ置換化合物（シス異性体）をトルエン：酢酸エチル（１０：１容量）で溶出し、所望の生成物（モノ−アルキル化化合物）をトルエン：酢酸エチル（５：１容量）で溶出する。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高真空で乾燥し、生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）：０．８７ （ｔ， ３Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．１４−１． ２６ （ｍ， １０Ｈ）， １．４１ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ）， １．７０ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．９２ （ｔ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ）， ７．１５ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ）， ７．９１ （ｄ， ３Ｊ＝ ７． ５Ｈｚ）， ８．７６−８， ８４ （ｍ， ８ Ｈ）
【０２８４】
化合物４６
５−（４−オクチルオキシ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−三塩化ポルフィリン
【化６０】
2011116766.tif 000062
【０２８５】
化合物４３（５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、混合物を５５℃で１２時間攪拌する。溶剤を真空中５０℃で除去し、残留物をシリカのパッド（２ｃｍ深さ）に通す。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い流し、生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。溶剤を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１容量、上相）を使うセファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶剤を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、溶離剤としてメタノールを使う陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、塩化物形）の小さなカラムを通過させる。溶剤を蒸発させた後、粗生成物をメタノールとジエチルエーテルの最小の添加量（５０ｍＬ）に溶解する。溶液を１５分間遠心分離する。上澄みの液を蒸発させて乾燥し、残留物を高真空で乾燥し、紫色の固体として生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．９０ （ｔ， ３Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．２５−１． ４１ （ｍ， ８Ｈ）， １．４５ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ６Ｈ）， ３，２９（ｂｓ， ２７Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７． ５ Ｈｚ）， ４．０１ （ｔ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７． ５ Ｈｚ）， ４．３０ （ｔ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７． ３８ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．１１ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７． ５ Ｈｚ）， ８．９３ （ｂｓ， ８Ｈ）
【０２８６】
化合物４７
５−（４−ドデシルオキシ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−三塩化ポルフィリン
【化６１】
2011116766.tif 000063
【０２８７】
化合物４４（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）と（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（１５４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１０当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、混合物を５５℃で１２時間攪拌する。溶剤を真空中５０℃で除去し、残留物を少量のメタノールに再び溶解し、シリカのパッド（２ｃｍの深さ）に通す。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い流す。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物を更にｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１容量、上相）を溶離剤として使ってセファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。減圧下で溶剤を除去し、残留物を少量のメタノールに再び溶解し、その溶液を溶離剤としてメタノールを使う陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、塩化物形）の短いカラムに通す。溶剤を除去した後、粗生成物を、最小量（５０ｍＬ）加えられるメタノールとジエチルエーテルに再び溶解する。溶液を１５分間遠心分離にかける。上澄みの液体を蒸発させて乾燥させ、高真空で乾燥させて生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．８８ （ｔ， ３Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．２５−１． ３７ （ｍ， １６Ｈ）， １．４８ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｂｓ， ６Ｈ）， ３，２８ （ｂｓ， ２７Ｈ）， ３．６８−３． ７５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， ６Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７． ５ Ｈｚ）， ７．９９ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝７． ５Ｈｚ）， ８．０８ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ＝７． ５Ｈｚ）， ８．８５ （ｂｓ， ８Ｈ）
【０２８８】
化合物４８
５−（４−ノニルオキシ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス−［４−（３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ）−フェニル］−三塩化ポルフィリン
【化６２】
2011116766.tif 000064
【０２８９】
化合物４５（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（１６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１０当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、混合物を５５℃で１２時間攪拌する。溶剤を真空中５０℃で除去し、残留物を少量のメタノールに再溶解し、シリカのパッド（２ｃｍ深さ）に通す。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い流す。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。溶剤を減圧下で除去し、生成物を更にｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１容量、上相）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶剤を減圧下で除去し、残留物を少量のメタノールに再溶解し、溶液を溶離剤としてメタノールを使う陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、塩化物形）の短いカラムに通す。溶剤を除去した後、生成物を高真空で乾燥し、紫色の固体を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０． ８９ （ｔ， ３Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．１８−１． ３４ （ｍ， ｌＯＨ）， １．４１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ２．３０−２． ４４ （ｍ， ６Ｈ）， ３，３１ （ｂｓ， ２７Ｈ）， ３．６５−３． ７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９３ （ｔ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．２５−４． ４２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７． ３０ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．０５ （ｄ， ６Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．９４ （ｂｓ， ８Ｈ）
【０２９０】
化合物４９
５−（４−オクチルオキシ−フェニル）−１０，１５，２０−トリス−［４−（５−トリメチルアンモニオ−ペンチルオキシ）−フェニル］−三塩化ポルフィリン
【化６３】
2011116766.tif 000065
【０２９１】
化合物４３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と（５−ブロモペンチル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１０当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、混合物を５５℃で１２時間攪拌する。溶剤を真空で５０℃で除去し、残留物を少量のメタノールに再溶解し、シリカのパッド（２ｃｍ深さ）に通す。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い流す。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。溶剤を減圧下で除去し、生成物を更にｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１容量、上相）を溶離剤として使用するセファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶剤を減圧下で除去し、残留物を少量のメタノールに再溶解し、溶液を溶離剤としてメタノールを使う陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、塩化物形）の短いカラムに通す。生成物に不純物が残っている場合は、完全な精製過程を繰り返す。溶剤を除去した後、残留物を高真空で乾燥し、生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３０Ｄ）：０．７８ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．０８−１．３５ （ｍ， ｌＯＨ）， １．４５−１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３−１． ９３ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１７−３． ３２ （ｍ， ６Ｈ）， ３，３１ （ｂｓ， ３３Ｈ）， ３．８４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｂｓ， ６Ｈ）， ６． ９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．７４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．７１ （ｂｓ， ８Ｈ）
【０２９２】
化合物５０
５，１０，１５−トリス−［４−（５−トリメチルアンモニオ−ペンチルオキシ）−フェニル］−２０−（４−ウンデシルオキシ−フェニル）−三塩化ポルフィリン
【化６４】
2011116766.tif 000066
【０２９３】
化合物２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と（５−ブロモペンチル）−トリメチルアンモニウムブロマイド（１７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１０当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、混合物を５５℃で１２時間攪拌する。溶剤を真空中５０℃で除去し、残留物を少量のメタノールに再溶解し、シリカのパッド（２ｃｍ深さ）に通す。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い流す。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１容量）で溶出する。溶剤を減圧下で除去し、生成物を更にｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１容量、上相）で溶出するセファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフィにより精製する。溶剤を減圧下で除去し、残留物を少量のメタノールに再溶解し、溶液を溶離剤としてメタノールを使う陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、塩化物形）の短いカラムに通す。生成物に不純物が残っている場合は、完全な精製過程を繰り返す。溶剤を除去した後、残留物を高真空で乾燥し、生成物を紫色の固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）：０．７１−０， ８８ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９１−１． ３８ （ｍ， １４Ｈ）， １．４８− １．８１ （ｍ， １２Ｈ）， ＣＨ２ＮＣＨ２ 及び ＯＣＨ２の長いアルキル鎖の信号は下記区域の溶剤の信号と共に多重線の一部である：２．８−３． ３， ３．９１ （ｂｓ， ６Ｈ）， ６．３３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｂｓ， ６Ｈ）， ７．３５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｂｓ， ６Ｈ）， ８．６５ （ｂｓ， ８Ｈ）
【０２９４】
化合物５１
５，１０，１５，２０−テトラキス−（３−ドデシルオキシ−フェニル）−ポルフィリン
【化６５】
2011116766.tif 000067
【０２９５】
ピロール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と３−ドデシルオキシベンズアルデヒド（２．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱気ジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を光なしで室温で１７時間攪拌する。ＤＤＱ（６．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で更に１時間攪拌する。混合物を、溶離剤としてジクロロメタンを使い、次にジクロロメタンを使ってシリカゲルのカラム（４００ｇ）に通して濾過し、トリエチルアミンを添加して、ｐＨ値を８に調整する。生成物に不純物が残っている場合、純粋な生成物が得られるまで、この精製方法を繰り返す。
１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）：０．８０ （ｂｓ， １２Ｈ）， １．０３−１． ４５ （ｍ， ８０Ｈ）， １．７８ （ｑｕｉｎｔ． ， ８Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．０５ （ｔ， ８Ｈ， ３Ｊ＝ ７． ５ Ｈｚ）， ７．２４ （ｄ， ４Ｈ， ３Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４９−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８−７ ７１ （ｍ， ８Ｈ）， ８．８０ （ｍ， ８ Ｈ）
【０２９６】
実施例Ｂ：細菌の細胞に対する実施例化合物の非特効（光のない毒性）概略および光力学的活性（光毒性）概略
【０２９７】
方法論
二種類の細菌の菌株、グラム陰性細菌である大腸菌（菌株ＡＴＣＣ ２５９２２）とグラム陽性細菌である黄色ブドウ球菌（メシチリン耐性菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ−４４）に対する本発明の実施例化合物の毒性効果を、光のない状態と光に曝した場合において、成長阻害（静菌効果）と成長阻害（細胞破壊効果）の程度を測定することにより評価した。最初の化合物の精査は、白光［３９０〜７４０ｎｍ］（１５０ｍＷ／ｃｍ２）を使って、様々な時点で、濃度３μＭで行われた（表１参照）。この最初の精査から確認されたこれらの化合物について、波長４１７〜４２０ｎｍで、１５．２ｍＷ／ｃｍ２、１３．６８Ｊ／ｃｍ２で光を発する光源（ワルドマン・エクレラージ・エスエイ社製、フランス）を使って、更に別の実験を行った。（表２参照）。
【０２９８】
下記の実験計画は実施例化合物の最初の精査のために使われた（表１）（レッディら著、２００２、フォトケミカル・フォトバイオロジー（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．）、７５（５）：４６２−４７０参照）：
（ｉ）大腸菌と黄色ブドウ球菌を脳心臓浸出液寒天上で一晩成長させ、脳心臓滲出肉汁に再び懸濁し、遠心分離（３０００ｇ、１５分間）により収穫し、ｐＨ７．４で２．７ｍＭのＫＣｌと０．１４ＭのＮａＣｌを含有するリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。
（ｉｉ）次に、その細胞を再びＰＢＳに６５０ｎｍで０．７の光学密度となるまで懸濁したが、これは１０８〜１０９細胞／ｍＬの密度に相当する。
（ｉｉｉ）次に、試験化合物３．０μＭを使って、５分間、光のない状態でＰＢＳ中で細胞を培養した。
（ｉｖ）光なしの培養後に、細胞に白光（波長：３９０〜７４０ｎｍ）（１５０ｍＷ／ｃｍ２）を３０分間まで照射した。照射の間、細胞を３７℃に保ち、磁気を用いて攪拌した。
（ｖ）最後に、処理した細胞と未処理の細胞（対照）を脳心臓滲出肉汁に希釈し３７℃に維持したが、同時に成長曲線を測定するために予め決められた時点で懸濁液の吸光度を６５０ｎｍで監視した。
【０２９９】
処理細胞の成長阻害の百分率を下記の方程式で計算した：
［１−（ＡＸ−Ａ０）／（ＡＣ−Ａ０）］ｘ１００
式中ＡＸは処理細胞の懸濁液について３時間培養した後に測定した吸光度であり、ＡＣは対照細胞の懸濁液について３時間培養した後に測定した吸光度であり、Ａ０は最初の吸光度を示す。
【０３００】
実施例化合物（表２）を更に調べるために、下記の実験計画が採用された：
（ｉ）細菌（黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４と大腸菌２５９２２）を成長の静止相に達するまで脳心臓浸出液（ＢＨＩ）肉汁で成長させた。
（ｉｉ）菌の細胞をテーブル遠心機で遠心分離（３０００ｇ、１５分間）して収穫し、２．７ｍＭのＫＣｌと０．１４ＭのＮａＣｌを含有するｐＨ７．４の１０ｍＭのＰＢＳで洗浄し、１０８〜１０９細胞／ｍＬの密度に相当する６５０ｎｍの光学密度０．７でＰＢＳに懸濁した。
（ｉｉｉ）細菌を所望の細胞密度（約１０８細胞／ｍｌ）で５分間、光なしで、実施例の化合物の様々な濃度で培養した。
（ｉｖ）培養期間の終わりに、細胞を３回ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳに懸濁し、９６個の窪みのマイクロ滴定量プレート（２００μｌ／窪み）に移し、１５分間ワルドマンの光源（１５．２ｍＷ／ｃｍ２；１３．７Ｊ／ｃｍ２）で照射した。ランプのガラス蓋の上にプレートを置いて、プレートの底から細胞を照射した。
（ｖ）照射した後、脳心臓寒天（ＢＨＡ）上に、処理された細胞と未処理の（すなわち実施例の化合物も光も存在しない）細胞の連続的に希釈されたアリコートを平らに延ばし、３７℃で１８〜２４時間培養した後に、コロニーの数を数えることにより細胞の生存率を測定した。
【０３０１】
【表１】
2011116766.tif 000068
【０３０２】
結果
大腸菌および黄色ブドウ球菌における毒性研究の結果を表１と表２および図２と図３に示す（化合物構造については実施例Ａ参照）。
【０３０３】
【表２】
2011116766.tif 000069
【表３】
2011116766.tif 000070
【０３０４】
結論
結果は、本発明の化合物は光を照射されると低い検査濃度でグラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方の細胞を殺すことが出来ることを示している。
【０３０５】
低投与量の化合物１０の活性
上記コロニー形成単位（ＣＦＵ）実験計画は、また、本発明の化合物の非常に低い濃度の光力学的活性を調べるために使用された。例えば、図４は光の存在下（光力学的特性）および光のない場合（固有の毒性特性）にいて、（Ａ）化合物８と（Ｂ）化合物１０を使って得られた結果を示している。
【０３０６】
結果
（ｉ）化合物８と１０は両方とも試験濃度でＢＡＡ−４４に対して光のない場合の毒性が否定的であることを示した。
（ｉｉ）化合物８は０．０１μＭほどに低い濃度で強い抗細菌効果を示し、ＢＡＡ−４４における３対数減少が達成された。
（ｉｉｉ）化合物１０は更に強い抗細菌効果を示し、濃度０．００５μＭでＢＡＡ−４４における３対数減少をもたらし、０．００２５μＭで細菌の９０％を殺すことができた。
【０３０７】
結論
化合物８と１０は非常に低い投与量でさえも細菌の細胞に対して投与量依存および光依存の毒性を示す。
【０３０８】
抗微生物活性の範囲
【０３０９】
化合物１０の抗細菌活性試験が一定の範囲の細菌菌株に対して行われた：
黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ−４４（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）
緑膿菌ＡＴＣＣ ２５６６８
表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ ７００５６５
化膿連鎖球菌ＡＴＣＣ ４９１１７
大腸菌ＡＴＣＣ ２５９２２
【０３１０】
【表４】
2011116766.tif 000071
【０３１１】
結論
化合物１０はグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して広い範囲の光力学的活性（すなわち、光毒性）を示す。
【０３１２】
生体外ブタの皮膚上のＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する化合物１０の光力学的活性
【０３１３】
削り取られたブタの皮膚を無菌状態で３（４）ｘ３（４）ｃｍ２の切片に切り分け、コロニー化した細菌の背景を減らすために７０％エタノール中に５分間放置した。ブタの皮膚切片をＰＢＳで３回洗浄した後、ヘペス寒天と共にペトリ皿に固定した。次に、表皮（角質層）を黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ−４４（約１０８，容量：１００μｌ）と共に培養し、肉眼で乾燥が分かるまで層流キャビネットの下で皮膚の表面を乾燥させた。関心の領域を“パップ”ペン（直径１ｃｍ２）を使って測定した。化合物１０の無菌溶液（１０μＭ）を１０分間ブタの皮膚に塗布した。塗布した後、生体外のブタの皮膚をワルドマン光源２３６の下に置き、１５分間照射した（１５．２ｍＷ／ｃｍ２，１３．７Ｊ／ｃｍ２）。角質層から細菌を除去するために無菌の綿棒を用いて、照射直後に生存能力のある細菌の細胞数を測定するために、コロニー形成単位分析検査が行われた。無菌の綿棒を試料の溶液（０．１％ツイーン８０を０．００７５Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７．９に溶解したもの）で湿らせてから皮膚の表面に（３回）塗りつけ、試料の溶液中でかき回してから連続希釈を行い、細菌の回復を測定した。
【０３１４】
化合物１０（１０μＭ）で培養し、１５分間照射したのち、３．２ｌｏｇ１０の成長減少（３標的区域の平均値）が得られた。それに対して、対照実験（化合物１０の培養なしで、塗布された細菌の照射）は細菌の細胞数の減少を示さなかった。
【０３１５】
従って、これらのデータは、皮膚の脂質および酵素の存在下でさえも、ブタの皮膚の表面上にあるＭＲＳＡに対する化合物１０の光力学的活性を実証している。
【０３１６】
アジ化ナトリウムとＤ２Ｏを使う光力学的特性の確認
【０３１７】
Ｄ２Ｏとアジ化物を用いる消光研究が生体外でケラチン生成細胞に対して化合物１０と光を使って行われた。正常ヒト線維芽細胞（ＮＨＤＦ）、正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）、細菌に対する試験化合物の光毒性が光・酸化型ＩＩの結果として起こるかどうかを調査するために、単一線の酸素の物理的消光剤アジ化ナトリウムばかりでなく反応性酸素種の強化剤Ｄ２Ｏを使用した（リンら著、１９９１年、キャンサー・リサーチ５１：１１０９−１１１６； モーンら著１９７９年、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー３９：３９８−４０７）。
【０３１８】
図５は化合物１０と消光剤または化合物１０とＤ２Ｏで培養し照射した後の効果を示す。化合物１０により細胞を殺すことは、細胞の生存力の増加により示されるように、アジ化ナトリウムの存在下で減少しているが、Ｄ２Ｏの添加は細胞生存力の劇的な減少を現している。
【０３１９】
結局、正常ヒト線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を化合物１０と照射で殺すことは、主として単一線の酸素により仲介され、化合物自体によるものではないようである。
【０３２０】
化合物１０の急性毒性試験
【０３２１】
標準的急性毒性試験において、原則的調合物に百万倍の抗菌投与量（３．２ｍＭ）で化合物１０を使用し、その化合物に臨床的あるいは組織学的毒性が検出されるかどうかを測定した。その化合物を無傷のラットの皮膚とすりむいたラットの皮膚に２４時間塗布した。
【０３２２】
急性毒性実験計画は化学品の試験に関するＯＥＣＤガイドライン／セクション４−健康影響試験番号４０２：急性皮膚毒性を根拠としている。
【０３２３】
結果と結論
臨床的観察、肉眼観察、顕微鏡観察の後で、臨床的毒物学は観察されなかった。主要な器官（皮膚を含む）の組織学的毒物学は観察されなかった。マスト細胞を含めて全ての細胞の浸潤も見られず、刺激もなかった。
【０３２４】
結論として、化合物１０は何ら急性毒性またはアレルギー性影響も示さなかった。事実、その物質およびその担体の塗布に関して重大な臨床的または病理学的徴候は観察されなかった。
【０３２５】
化合物１０の光毒性試験
【０３２６】
光毒性実験計画は化合物の試験に関するＯＥＣＤガイドライン／セクション４−健康影響−試験番号４０６：皮膚の感作を根拠としている。
【０３２７】
予備的な実験により、３０分の光曝露は光源によって皮膚の表面に何ら損傷が引き起こされないことを測定した。同様に、対照実験により、化合物１０は光がない場合に３２μＭの濃度で塗布されても皮膚の表面に何ら損傷を引き起こさないことが実証された。局所的調合物における化合物１０の光毒性は、１４匹のモルモットの皮膚に（無傷と擦り傷）２４時間塗布し、その後３０分間光に曝した場合について調査した。化合物１０を２種類の濃度３２μＭと０．３２μＭで試験した。皮膚の試験部位の臨床的および組織学的検査が古典的な光毒性試験方法で照射後２４時間と７２時間で行われた。傷の縫い合わせの場合の相互作用を防ぐために、隣接する部位からの生検は行われなかった。生検の瞬間には肉眼の所見が評価された。各終点（紅班、浮腫、炎症）に対する点数を付ける前に、各被験者のデータを他の動物のデータおよび対照データと比較した。０〜４の点数がドレイズ・スケール（Ｄｒａｉｚｅ Ｓｃａｌｅ）に従って各部位および各終点に対して与えられた（炎症について、全ての皮膚の部分を顕微鏡で観察した後、正常な皮膚と工程１の所見とを比較して、ドレイズ・スケールに類似の計りが造り出された）。次に、平均の点数を各動物について、各試料時点について計算した。
【０３２８】
その結果を分析し、その実験データを対照動物のデータと比較したところ、化合物１０の光毒性の可能性を示唆する臨床的信号または徴候または組織学的所見が全くないことが結論づけられた。
【０３２９】
実施例Ｃ：本発明の実施例化合物と細菌の細胞との結合
【０３３０】
化合物８、１０および１２と大腸菌の結合
【０３３１】
大腸菌を様々な濃度（１〜７．５μＭ）の化合物８，１０または１２で５分間培養した。培養時間の終わりに、細胞を遠心分離により沈殿させて結合されなかった試験化合物の留分を除去し、細胞のペレットを２ｍＬの２％ＳＤＳに再び懸濁し、細胞の溶解物を得た。ＳＤＳで一晩培養した後、細胞の結合した試験化合物の量を細胞溶解物の分光蛍光計分析により評価した。細胞溶解物中の化合物の濃度は放射蛍光スペクトルの最大値における強度を測定し、そのデータを目盛りプロットに外捜して計算された。細胞に結合した試験化合物の量は細胞の蛋白質の１ｍｇ当たりの化合物のｎモルとして表された。蛋白質濃度はロウリーの方法により測定された（ロウリーら著、１９５１年、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、１９３：２６５−２７５）。
【０３３２】
全ての実験は３回行って、結果を３回の測定値の平均に標準偏差を付けて表している。
細胞から回収されたポルフィリンの量を表４に示す。
【０３３３】
【表５】
2011116766.tif 000072
【０３３４】
表４に示される結果は、３つの試験化合物が同様の効能を伴って大腸菌に結合しており、培養時間（５分間）の終わりに細胞と連結している化合物の約５０％がＰＢＳで３回洗浄することにより除去されることを示している。
【０３３５】
実施例Ｄ：ＰＤＴランプに対する細菌の耐性の出現に関する実施例化合物の試験
【０３３６】
（メチシリンを含めて）多数の薬に耐性を有するグラム陽性細菌黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４において、本発明実施例化合物に対する細菌細胞の耐性の潜在的蓄積が、光力学的薬剤として化合物１０を用いて試験された。第二処理を施した後の黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４の生存率をＰＤＴランプで処理されなかった黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４の生存率と再び比較した。ＰＤＴランプに対する黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４の感受性が一定のままであったかどうか、あるいは繰り返し処理された後いくらかの耐性の発現が観察されたかどうかを検査するために合計１０回同じ処理を繰り返した。別の実験では、上記方法論によりＰＤＴランプ処理に９回曝されたクローンに１０回目の処理を施し、その結果と、未処理の培養細胞（すなわち、ＰＤＴランプに曝されなかったもの）を、正確に同じ条件で、ＰＤＴランプ処理を受けさせた場合の平衡実験において観察された細胞の死滅とを比較した。１０回のＰＤＴランプ処理の後で得られた結果を図６に示す。
【０３３７】
未処理の培養細胞（すなわち、ＰＤＴランプに曝されなかった細胞）と１０回連続的ＰＤＴ処理に曝した培養細胞から得られた細胞死滅とを比較して得られた結果を図７に示す。生存率は対数Ｎ０／Ｎとして表されるが、式中Ｎ０とＮは未処理と処理の細胞の懸濁液のコロニー形成単位ＣＦＵ／ｍｌの数を示す。Ｔ試験による統計的分析は、２つの値の差は有意ではないことを実証した（Ｐ＞１０％）：
【０３３８】
結論
化合物１０による黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ−４４の感光性は評価できるほどには耐性を発達させなかった。事実、前の処理で光に曝された細菌の細胞が培養され、化合物１０と光に再び曝されたとしても、化合物１０の光力学的活性の効能の変化は１０回連続する光力学的連続期間に見られなかった。従って、多数の薬剤の耐性が重大な問題である場合に、抗生物質の治療とは異なり、光力学的方法で化合物１０を使う細菌の処理は、細菌の耐性を誘導することが全くないので更に評価が高められる。
【０３３９】
実施例Ｅ：毒性の概略 − 細菌に対する実施例化合物の選択性
【０３４０】
方法論
ドイツのセルシステムズ・バイオテクノロジーＧｍｂＨから購入した正常なヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）およびヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を使って培養されたヒト皮膚細胞に対する毒性について試験化合物を精査した。
【０３４１】
ＮＨＥＫとＮＨＤＦの細胞をパッセージ（ｐａｓｓａｇｅ）３と１０の間で使用した。細胞は７．５および／または１５ｘ１０４細胞／窪み（マイクロ滴定皿）を接種され、培養器（３７℃、５％ＣＯ２）の中で一晩接触させたままにしておいた。様々な濃度の選ばれた感光剤で培養したのち、細胞は１５分間照射され（光源２３６、ワルドマン；１５．２ｍＷ／ｃｍ２， １３．７Ｊ／ｃｍ２）、次に光なしで２４時間培養された。
【０３４２】
光毒性は標準ＭＴＴ分析検査により試験された（モッスマンら著、１９８３年、イミューノロジカル・メソッド６５：５５−６３）。ＭＴＴは代謝が活性な細胞の標識である。ミトコンドリアの酵素活性に依存して、色の反応が視覚化でき、ＥＬＩＳＡ読み取り機により測定することができる（５４０ｎｍ）。細胞の生存力データが標準化される、すなわち感光剤を使わないでＰＤＴランプ処理した後の細胞のＯＤ値が一つに調整された。それぞれの実験は３回繰り返された。
【０３４３】
結果
角化細胞と線維芽細胞における毒性研究の結果が表５に示される。
【０３４４】
【表６】
2011116766.tif 000073
【表７】
2011116766.tif 000074
【０３４５】
図８はヒト線維芽細胞と黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４に対する化合物８の様々投与量における毒性を示す。
【０３４６】
結論
上記データは、本発明の化合物、例えば化合物８（０．０１μＭの投与量で）、化合物１２（０．１μＭ）、化合物１０（０．０１μＭの投与量で）は、人の皮膚細胞に比べて細菌の細胞に対して優先的に毒性を示す事を実証している。
対照的に、参考化合物１は細菌の細胞とヒトの細胞に対して等しい毒性を示している。
【０３４７】
実施例Ｆ：安定性の研究
【０３４８】
方法論
適切な波長（４１７ｎｍ）の光を放射することのできる注文の光源が試験化合物を活性化するために開発された（ワルドマン光源２３６）。この光源は室温（２５℃）で３分後に１５ｍＷ／ｃｍ２の光強度を有し、光投与量１４Ｊ／ｃｍ２を産出する。それは光の箱（長さ４９３ｍｍｘ幅２７８ｍｍｘ高さ９３．３ｍｍ）からなり、試験される試料が光の箱の上部表面に置かれ、下から照射される。
【０３４９】
化合物１０の光安定性
【０３５０】
実施例化合物の光安定性は標準光力学的手法を使って調べた。化合物１０の１０μＭ溶液を上記で説明したように、リン酸塩緩衝食塩水／エタノールに溶解して調製し、最大の吸光度４１７ｎｍを有する光源を使って青い光（１５ｍＷ／ｃｍ２）を照射した。その溶液を様々な時間：１０分、２０分、３０分間照射した。それぞれの予め決められた照射時間の後、化合物の最大吸収ピークに相当する４０４ｎｍでの吸光度を測定した。平衡実験を行い、照射時間と同じ時間光のない状態に保たれた化合物１０溶液の吸光度を測定した。照射時間３０分以上で、４０４ｎｍで吸光度の値に僅かに低下が観察された（図１０Ａ参照）。
【０３５１】
更に高い感化率（１５０ｍＷ／ｃｍ２；例えば正常に使用された場合の１０倍）の光に曝された場合の光漂白に対する化合物１０の感受性を調べた。この照射方法で、その溶液を照射する間は石英のキュベットに保存し、同時に当量の溶液を光のない状態に保存する。光漂白により引き起こされた吸光度は、１０μＭの濃度で３０分照射した後、約１５−２０％の減少を示すことが判明した（図１０Ｂ参照）。
【０３５２】
以上の結果は、化合物１０は、文献（例えば、レッディら著、２００２年、フォトケミカル−フォトバイオロジー、７５：４６２−４７０）で周知の、他のポルフィリンより遙かに少ない光漂白を受ける事を示している。
【０３５３】
化学安定性
【０３５４】
本発明の実施例化合物の分析のために、下記の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）方法論を確立した。
【０３５５】
その方法は、これらの化合物にとって非常に特有である４２０ｎｍの波長でＵＶに依る検出を行うものである。確実な実験では、ポルフィリン構造に関係のない（従って、４２０ｎｍで吸収しない）不純物をモニターするために、全クロマトグラムのＵＶスペクトルもＤＡＤ（ダイオード配列検出器）により実験では２００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲で記録された。
カラム ゾルバックス・フェニル、２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
溶離剤Ａ：１．５ｇのドデシル硫酸ナトリウム＋１０００ｍＬの水に１ｍＬの蟻酸
溶離剤Ｂ：１．５ｇのドデシル硫酸ナトリウム＋２００ｍＬの水に１ｍＬの蟻酸
＋８００ｍＬのテトラヒドロフラン
勾配図表：
【表８】
2011116766.tif 000075
流速：０．４ｍＬ／分
検出：４２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注射容量：１０μＬ
溶液：ポルフィリン誘導体を溶離剤Ａに溶解し、約０．３ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得る。
実施例化合物の典型的な保持時間は約８分（１８分の実施時間）であった。
【０３５６】
本発明の実施例化合物について、定性応力試験を行った。分析はＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより行った。化合物を固形、水溶液、燐酸塩緩衝食塩水緩衝液で作られた溶液で応力試験を行った。試料を最初７日間５０℃で培養し、試験のために試料を取り出した。次に試料を更に７日間７０℃で培養し、前と同様に試料を取り出し、その試料を更に７日間９０℃で培養した。新たに用意された溶液のＨＰＬＣ分析を行って、７日培養後、１４日培養後、２１日培養後の試料と比較した。次に、クロマトグラムの肉眼による比較を行い、主な生成物と副生成物の内容を区域の百分率の値として測定した（図１１参照）。
【０３５７】
クロマトグラムの３Ｄプロットは、破片の追加形成について何も表示しない（更に低い波長でも何の徴候も示さない）。
【０３５８】
図１２のプロットはＰＢＳ緩衝液に２１日間浸けた後の試料を示しているが、それは最も大きな劣化効果を示した。その結果は、数週間８０℃に加熱された固形薬剤および溶液薬剤の分析で最小の劣化を実証した。
【０３５９】
結論
化合物１０と１２は両方とも優れた安定性を示すことが判明し、試験実験計画の応力を加えた条件下でさえも非常に安定だった。化合物８は化合物１０と１２より少し安定性に欠けたが、実証された安定性は実用的に満足であることが判明した。
【０３６０】
調合物中の実施例化合物の安定性
本発明の３つの実施例化合物（化合物８，１０，１２）および１つの参考化合物（化合物１）を４０℃で光なしの状態で８週間以上ポリエチレンの小瓶に様々な水溶性調合物として貯蔵した場合の安定性を下記のように評価した：
− 硫酸ラウレスナトリウム（ＳＬＥＳ）＋水
− ９：１水：エタノール
− ＳＬＥＳ＋９：１水：エタノール
紫外線スペクトルを３５０−７００ｎｍの範囲で７週間に亘り記録し、８週間で試料を肉眼で評価した。
【０３６１】
結果は、試験した全ての化合物は８週間にわたり優れた安定性を示したことを指摘している。
【０３６２】
化合物８と１０について、安定性の研究を１７週間まで延長した（図１４参照）。
【０３６３】
実施例Ｇ：分布研究
【０３６４】
ヒト皮膚分布
【０３６５】
フランツ細胞システムの人の皮膚（無傷）を使って、高濃度で２２時間培養した後の皮膚の区画内における化合物１０と１２の分布を調べた。調合物当たり３つの別々の実験を行ったが、各実験で一つの皮膚の試料（同じ提供者から取った皮膚）を使った。各調合物２５０μｌを閉鎖下で塗布され、２２時間後に除去された。皮膚を分離し、角質層、表皮、真皮中の化合物含有量および受容体溶液をＨＰＬＣで測定した。
【０３６６】
以下の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）方法論を本発明の実施例化合物の分析のために設定した：
ＨＰＬＣシステムの詳細：ＴＳＰ ＳＣＭ１０００脱気用膜、Ｐ４０００四基ポンプ、ＡＳ３０００オートサンプラ、ＵＶ６０００ＬＰ ＵＶ／Ｖｉｓ ＰＤＡ検出器、ＳＮ４０００コントローラ、ＰＣ１０００ Ｖｅｒ． ３．５．１ソフトウエア。ゾルバックスＳＢ−フェニル、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラム＋フェニル・セキュリティ・ガード・カートリッジ（フェノメネックス）。移動相：５５０ｍＬ水、４５０ｍＬテトラヒドロフラン；１．５ｇドデシル硫酸ナトリウム、および１ｍＬ蟻酸、流速０．８ｍＬ／分。注入容量は５０μＬ（フル・ループ注入）で、作業温度は２５℃であった。検出器を波長４０９ｎｍ＋ＵＶ／Ｖｉｓスキャン（２４０−７５２ｎｍ、ステップ４ｎｍ）に設定した。実施例化合物の代表的保持時間は約８分（１８分実施時間）。
【０３６７】
皮膚に結合された化合物の大部分は角質層に存在することが判明した。表皮では低濃度（約０．０１μＭ）、すなわち抗細菌の可能性の濃度が検出された。真皮で検出された濃度は更に低かった（約０．００２μＭ）。受容体液の中には化合物は検出されなかった。
【０３６８】
【表９】
2011116766.tif 000076
【０３６９】
【表１０】
2011116766.tif 000077
【０３７０】
結果と結論
ヒト皮膚分布研究の結果を上記表６と表７に示す。
【０３７１】
重要な所見は下記の通りである：
（ｉ）化合物１０の大部分は角質層の表面から回収された。
（ｉｉ）濃度はずっと低いが、抗細菌の可能性のある濃度の化合物１０が角質層内で回収された。
（ｉｉｉ）エタノールがない場合、治療性がやや低い濃度の化合物１０が表皮と真皮に見られた。
（ｉｖ）エタノールの存在下で、更に高い濃度の化合物１０が表皮に見られた。
（ｖ）真皮に達する抗細菌の可能性のある濃度の化合物１０をもたらす調合物はなかった。
（ｖｉ）受容体相において非常に低い濃度の化合物１０が検出された唯一の調合物は硫酸ラウレスナトリウム（ＳＬＥＳ）を含有するものだけだった。
（ｖｉｉ）皮膚における化合物１０の分布は或る程度まで使用された調合物によって操作された。
【０３７２】
ヒト皮膚細胞の分布：イメージング研究
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）と正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）における染料の細胞下分布を調べた。ＮＨＤＦは一晩顕微鏡のスライド上で成長させ、次に、その細胞を化合物１０で５分間、１時間、４時間、単独で培養した、あるいは培養された細胞を細胞小器官特定の染料で同時染色した。リソソームとミトコンドリアに標識を付けるために、リソトラッカーグリーン（モレキュラー・ブローベス（分子探査））とローダミンＧ６（シグマ）をそれぞれ使用した。培養直後に、細胞下の位置測定を蛍光顕微鏡（ドイツのザイス・ファリオ・アクシオテック社製）により励起と放射のために適切な二重帯フィルターセット（オメガ・オプチカル）を使って検査した。適切なソフトウエア・アプリケーションを使って、光顕微鏡写真上にディジタルの写真（蛍光）を透明に重ねることができる。従って、染料の分布を一つの画像により位置測定できる。更に、様々なカラ−画像を使っていくつかのディジタル写真を重ねることも可能である。
【０３７３】
ＮＨＤＦ細胞を一晩顕微鏡のスライド上で成長させた。その後で、細胞を１μＭの化合物１０（グリーンの蛍光）で１時間培養し、（Ａ）ミトコンドリア用細胞小器官特定染料（ローダミンＧ６；５０ｎｇ／ｍｌ、５分；赤色蛍光）と核用細胞小器官特定の染料（ヘキスト３３３４２：青色蛍光）、または（Ｂ）リソソーム用細胞小器官特定染料（リソトラッカーグリーン；１０μＭ、２時間；緑色蛍光）および核用細胞小器官特定染料（ヘキスト３３３４２；青色蛍光）で同時染色した。細胞下の位置測定を蛍光顕微鏡（ドイツのザイス・ファリオ・アクシオテック社製）により励起と放射のために適切な二重帯フィルターセット（オメガ・オプチカル）を使って検査した。同時配置を黄色蛍光に合流させた。
【０３７４】
（Ａ）リゾチームと（Ｂ）ミトコンドリアの同時染色でない染色を図１５に示す。
【０３７５】
図１６は１時間１μＭの化合物１０で培養されたＮＨＤＦの細胞内蛍光分布を示す。
【０３７６】
化合物１０蛍光は核外に局在化され、ミトコンドリア特定ローダマインＧ６での同時染色により化合物１０（緑色）とミトコンドリアの蛍光（赤色）の同時位置測定が得られた。同時配置を黄色蛍光に合流させた（図１６）。
【０３７７】
リソソーム特定染料（リソトラッカーグリーン）での同時染色により、化合物１０（赤色）とリソソームの蛍光（緑色）の異なる位置測定が得られた（図１６）。
【０３７８】
結論
これらの研究では、化合物１０の核結合は核材料に観察されなかったが、それはＤＮＡに対する化合物活性の可能性が低いことを示しているかもしれない。
【図１】
2011116766.tif 000083
【図２Ａ】
2011116766.tif 000084
【図２Ｂ】
2011116766.tif 000085
【図３Ａ】
2011116766.tif 000086
【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
2011116766.tif 000090
【図６】
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【図７】
2011116766.tif 000092
【図８】
2011116766.tif 000093
【図９】
2011116766.tif 000094
【図１０Ａ】
2011116766.tif 000095
【図１０Ｂ】
2011116766.tif 000096
【図１１Ａ】
2011116766.tif 000097
【図１１Ｂ】
2011116766.tif 000098
【図１１Ｃ】
2011116766.tif 000099
【図１２】
2011116766.tif 000100
【図１３Ａ】
2011116766.tif 000101
【図１３Ｂ】
2011116766.tif 000102
【図１３Ｃ】
2011116766.tif 000103
【図１３Ｄ】
2011116766.tif 000104
【図１４Ａ】
2011116766.tif 000105
【図１４Ｂ】
2011116766.tif 000106
【図１５Ａ】
2011116766.tif 000107
【図１５Ｂ】
2011116766.tif 000108
【図１６Ａ】
2011116766.tif 000109
【図１６Ｂ】
2011116766.tif 000110