(57)【要約】【課題】患部に直接薬剤を打ち込む治療を行うための生体内適合性針状体を再現性良く高精度に製造する方法を提供する。【解決手段】  複数のエッチング工程によって形成したマスターモールドを反転転写して形成したマスターモールドの針状体の形状を反転転写した微細孔２１ａを備えた針状体成型用モールド２１に溶融した生体内適合性材料を充填する。生体内適合性材料が固化した後、針状体成型用モールド２１取り外すことによって、先端に向かって細径化したテーパ状をなす先端部と該先端部に連なる長手方向にわたって同一径、あるいは径が小さくなる支柱部を有する生体溶解性針状体２２ｂを製造する。  マスターモールドのエッチングにおいて、ボッシュプロセスによって任意の微細形状の支柱部を形成し、酸化シリコン膜の形成の除去を繰り返しによって、先端部の鋭角化を行うことができる。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を有することを特徴とする、生体内適合性針状体の製造方法。
（１）シリコンウェハの所定の位置にエッチングマスクを形成し、前記マスクを設けた状態で、プラズマエッチングと、プラズマデポジションによる保護膜形成とを交互に繰り返し行うボッシュプロセスによって、先端に向かって細径化したテーパ状をなす先端部と、長手方向にわたって同一径、あるいは径が小さくなる該先端部に連なる支柱部を有するシリコン製針状体とを形成する第１のエッチング工程と、
前記マスクを除去し、前記先端部をエッチング液および／または反応性ラジカルによってエッチングし、さらに熱酸化による酸化シリコン膜の形成と、フッ酸水溶液による酸化シリコン膜の除去を繰り返し行うことによって、針状体を形成する第２のエッチング工程と、
を含むシリコン基端部に設けられた複数のシリコン製針状体からなるマスターモールドを製造する工程
（２）前記マスターモールドを鋳型とし、前記マスターモールドの針状体の形状を反転転写した微細孔を備えた、可撓性を有する樹脂からなる針状体成型用モールドを形成する工程
（３）前記針状体成型用モールドに、生体内適合性材料を充填し、該材料を前記微細孔の形状に成形したのちに離型する工程
【請求項２】
先端部の直径が、３μｍ以下である請求項１記載の針状体の製造方法。
【請求項３】
工程（１）において、前記針状体における支柱部が、長手方向にわたって径が小さくなる支柱部である請求項１または２に記載の針状体の製造方法。
【請求項４】
工程（１）において、前記針状体における支柱部が、１または２以上のくびれをもつ請求項１から３のいずれかに記載の針状体の製造方法。
【請求項５】
工程（２）において、前記可撓性を有する樹脂が、ポリジメチルシランである請求項１から４のいずれかに記載の針状体の製造方法。
【請求項６】
工程（３）において、生体内適合性材料を充填する際、超音波を照射する１から５のいずれかに記載の針状体の製造方法。
【請求項７】
工程（３）において、前記材料を減圧下で溶融し、前記針状体成型用モールドに充填する請求項１から６のいずれかに記載の針状体の製造方法。
【請求項８】
工程（３）において、減圧と加圧を繰り返して、前記材料を前記針状体成型用モールドに充填する請求項７記載の針状体の製造方法。
【請求項９】
工程（３）において、前記針状体側から加熱し溶融をおこない、前記材料を針状体成形用モールドに充填することを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の針状体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の方法で製造された生体内適合性針状体。
【請求項１１】
薬剤成分と生体内溶解性材料とからなる請求項１０記載の生体内溶解性針状体。
【請求項１２】
シート状の支持体の少なくとも一方の面に請求項１０または１１記載の針状体が１または２個以上保持されてなる針状体保持シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の経皮投与を容易にする針状体の製造方法並びに針状体および針状体保持シートに関する。さらに詳しくは、生体内適合性材料の針状体の製造方法ならびに針状体および針状体保持シートに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬物の過剰投与および副作用を抑制し、より安全に、効果的に医薬物を投与する方法として、ミクロンオーダーの針状体（マイクロニードル）を、直接患部へ注入・滞留させ治療を行う方法が考案されている。この方法は、薬剤を直接患部へ注入・滞留させるため投薬効率が良く、副作用の影響が少ないことに特徴がある。
このような治療方法に使用される針状体は、その先端部を皮膚を穿孔して使用される。そのため、針状体は、皮膚を穿孔するために先端を鋭くする必要があり、皮膚の下に薬剤を供給するために十分な長さ（通常１００μｍ以上）を必要とする。
【０００３】
このような針状体としては、シリコン製の針状体があり、その先端部に薬剤を塗布した後に皮膚を穿孔して使用される。例えば、特許文献１記載のシリコン製の針状体は、シリコンウェハの単結晶材料の結晶面方位ごとのエッチングレート差を利用した異方性ウェットエッチングと、結晶面方位に依存しない等方性エッチングとを組み合わせた方法により、マイクロニードルの先端の先鋭化を実現している。
【０００４】
シリコン製の針状体は、高硬度であり皮膚に対する穿孔性が高いという利点があるが、皮膚を穿孔したのちに先端部が破損すると、体内に残留するという問題がある。
これに対し、特許文献２には、針状体の材料として、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない生分解材料を使用することが開示されている。
また、生分解材料を使用した針状体の他の製造方法として、所望の形状のマイクロニードル型パッチを反転転写（凹凸を反転して転写）させたレプリカモールド（鋳型）を使用する方法がある。例えば、特許文献３には、シリコンの結晶性を利用した異方性エッチングによりシリコンのマスターモールドを作製し、金属メッキによりマスターモールドを型取りしたレプリカモールドを製造し、該レプリカモールドに対し生体内溶解性材料の埋込み・離型により微細針の作製する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−７９４９９号公報
【特許文献２】特開２００５−１５４３２１号公報
【特許文献３】国際公開２００２／６４１９３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、生体内溶解性の材料を使用した針状体は、シリコン製の針状体と比べて硬度が低いため皮膚に対する穿孔性が十分でないことが多い。そのため、穿孔性を高めるために、針状体の先端をより鋭くする必要がある。しかしながら、特許文献２や特許文献３で開示された従来の方法では、針状体の先端を十分に鋭くすることができず、サブミリオーダーの針状体の薬剤を製造することができなかった。
【０００７】
また、特許文献３の転写形成法では、金属メッキでレプリカモールドを作製するため、マスターモールドであるシリコン針状体を溶かす必要があり、製造工程が非常に複雑なうえ高コストであることから大量生産することが困難である。また、この方法では製造した針状（弾丸状）の薬剤の先端径が１０ミクロン程度と大きくなり、さらにこれらの薬剤の支柱部に行くに従い拡がっている構造になるため、薬剤の経皮投与に高い刺針圧力が必要なだけでなく、必要以上に経皮を損傷する恐れがある。
【０００８】
かかる状況下、本発明の目的は、皮膚に対する高い穿孔性を有し、先端角およびその高さを容易に制御可能とし、高い精度で一体成型することの出来る針状体の製造方法及び針状体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、繰り返し使用可能なマスターモールドおよびマスターモールドの形状を反転転写して繰り返し使用できるレプリカモールドを作製し、このレプリカモールドを用いて生体内適合性を有する針状体、針状体保持シートを効率的に形成出来ることを見出した。
そして、マスターモールドの針状体の形状を複数の異なるエッチングによって最適な形状を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
＜１＞  下記工程を有する生体内適合性針状体の製造方法。
（１）シリコンウェハの所定の位置にエッチングマスクを形成し、前記マスクを設けた状態で、プラズマエッチングと、プラズマデポジションによる保護膜形成とを交互に繰り返し行うボッシュプロセスによって、先端に向かって細径化したテーパ状をなす先端部と、長手方向にわたって同一径、あるいは径が小さくなる該先端部に連なる支柱部を有するシリコン製針状体とを形成する第１のエッチング工程と、
前記マスクを除去し、前記先端部をエッチング液および／または反応性ラジカルによってエッチングし、さらに熱酸化による酸化シリコン膜の形成と、フッ酸水溶液による酸化シリコン膜の除去を繰り返し行うことによって、針状体を形成する第２のエッチング工程と、を含むシリコン基端部に設けられた複数のシリコン製針状体からなるマスターモールドを製造する工程
（２）前記マスターモールドを鋳型とし、前記マスターモールドの針状体の形状を反転転写した微細孔を備えた、可撓性を有する樹脂からなる針状体成型用モールドを形成する工程
（３）前記針状体の成型用モールドに、生体内適合性材料を充填し、該材料を前記微細孔の形状に成形したのちに離型する工程
＜２＞  先端部の直径が、３μｍ以下である前記＜１＞記載の針状体の製造方法。
＜３＞  工程（１）において、前記針状体における支柱部が、長手方向にわたって径が小さくなる支柱部である前記＜１＞または＜２＞に記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜４＞  工程（１）において、前記針状体における支柱部が、１または２以上のくびれをもつ前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜５＞  工程（２）において、前記可撓性を有する樹脂が、ポリジメチルシランである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜６＞  工程（３）において、超音波を照射する前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜７＞  工程（３）において、前記材料を減圧下で溶融し、前記針状体成型用モールドに充填する前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜８＞  工程（３）において、減圧と加圧を繰り返して、生体内適合性材料を前記針状体成型用モールドに充填する前記＜７＞記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜９＞  工程（３）において、前記生体内適合性材料側から加熱し溶融をおこない針状体成形用モールドに充填する前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の生体内適合性針状体の製造方法。
＜１０＞  前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の方法で製造された生体内適合性針状体。
＜１１＞  薬剤成分と生体内溶解性高分子からなる前記＜１０＞記載の生体内適合性針状体。
＜１２＞  シート状の支持体の少なくとも一方の面に前記＜１０＞または＜１１＞記載の針状体が１または２個以上保持されてなる生体内適合性針状体保持シート。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によると、皮膚に対する高い穿孔性を有する、サブミリオーダーの生体内適合性針状体を、高精度に再現性よく作製することができる。また、本発明の製造方法によると、長さ、太さ、形状、混入薬剤を自由に選択可能な針状体を得ることができるため、該針状体を多種多様な疾病治療に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】工程（１）における、マスターモールドの針状体の製造工程を説明するための模式図（断面図）である。
【図２】工程（１）で形成した、マスターモールドの例（断面図）である。
【図３】工程（２）における、針状体形成用モールドの製造工程を説明するための模式図（断面図）である。
【図４】針状体製造装置の模式図（断面図）である。
【図５】工程（３）における、針状体の製造工程を説明するための模式図（断面図）であり、（ａ−１）及び（ａ−２）は埋込前工程、（ｂ）は埋込固化工程、（ｃ）は剥離工程である。
【図６】工程（３）で形成した、生体内適合性針状体（シート状）の斜視図である。
【図７】形状の異なる生体内適合性針状体の例（断面図）である。
【図８】実施例における、マスターモールドの写真（１本の拡大写真）である。
【図９】実施例における、マスターモールドの先端部の拡大写真である。
【図１０】実施例における、針状薬剤形成用モールドの写真で（１本の拡大写真）ある。
【図１１】実施例における、生体適合性針状薬剤アレイの写真である。
【図１２】実施例における、生体適合性針状薬剤の写真（１本の拡大写真）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明は、下記工程を有すること生体内適合性針状体の製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称す。）に係るものである。
（１）シリコンウェハの所定の位置にエッチングマスクを形成し、前記マスクを設けた状態で、プラズマエッチングと、プラズマデポジションによる保護膜形成とを交互に繰り返し行うボッシュプロセスによって、先端に向かって細径化したテーパ状をなす先端部と、長手方向にわたって同一径、あるいは径が小さくなる該先端部に連なる支柱部を有するシリコン製針状体とを形成する第１のエッチング工程と、
前記マスクを除去し、前記先端部をエッチング液および／または反応性ラジカルによってエッチングし、さらに熱酸化による酸化シリコン膜の形成と、フッ酸水溶液による酸化シリコン膜の除去を繰り返し行うことによって、針状体を形成する第２のエッチング工程と、
を含むシリコン基端部に設けられた複数のシリコン製針状体からなるマスターモールドを製造する工程
（２）前記マスターモールドを鋳型とし、前記マスターモールドの針状体の形状を反転転写した微細孔を備えた、可撓性を有する樹脂からなる生体内適合性針状体成型用モールドを形成する工程
（３）前記針状体成型用モールドに、生体内適合性材料を充填し、該材料を前記微細孔の形状に成形したのちに離型する工程
【００１４】
上記工程（１）から（３）のそれぞれの工程について図面を参照して詳細に説明する。
【００１５】
図１（ａ）〜（ｅ）は、工程（１）における、マスターモールドの針状体の製造工程を説明するための模式図（断面図）である。
この工程では、シリコンウェハを所定のステップでエッチングすることによりシリコン基端部に設けられた複数のシリコン製針状体からなるマスターモールドを形成する。なお、最終品である生体内適合性針状体は、工程（１）で作製するマスターモールドの針状体の形状が転写される。
また、本発明の製造方法において、工程（１）で形成されたシリコン製のマスターモールドは工程（２）における鋳型として使用され、破損しない限り再利用が可能である。
以下、工程（１）における第１のエッチング工程及び第２のエッチング工程を説明する。
【００１６】
（ｉ）第１のエッチング工程
第１のエッチング工程では、シリコンウェハにおける、前記シリコン製針状体を形成する所定の位置にエッチングマスクを形成し、前記マスクを設けた状態で、プラズマエッチング（反応性ラジカルエッチングともいう）と、プラズマデポジションによる保護膜形成とを交互に繰り返し行うボッシュプロセスによって、先端に向かって細径化したテーパ状をなす先端部と、該先端部に連なる長手方向にわたって同一径、あるいは径が小さくなる支柱部を有するシリコン製針状体とを形成する工程である。
ここで、「ボッシュプロセス」とは、例えば、米国特許第５５０１８９３号明細書等で開示されているように、誘導結合型プラズマによる反応性イオンエッチング装置（以下、「ＩＣＰ−ＲＩＥ装置」と称す。）を用い、ＳＦ6などのエッチングガスを用いたプラズマエッチングの工程と、Ｃ4Ｆ8などの保護膜形成ガスを用いてフルオロカーボン系ポリマーを保護膜として堆積させるプラズマデポジションの工程とを交互に繰り返すことで、シリコンの高速異方性エッチングを可能としたプロセスである。
【００１７】
工程（１）では、図１（ａ）に示されるように、シリコンウェハ１の所定の箇所に対応するようにマスク２が設けられる。なお、後述するようにこのマスク２の下部にシリコン製針状体が形成される。
【００１８】
基板となるシリコンウェハとしては、単結晶シリコン、多結晶シリコン、非晶質シリコンのいずれも使用することができるが、シリコン製針状体の形状の再現性が高く、特に先端部を鋭角化することができる単結晶シリコンが好適に使用される。
【００１９】
マスク２は、第１のエッチング工程において、エッチングされないものであれば特に限定されず、フォトレジストなどの有機薄膜、酸化シリコン薄膜、窒化シリコン薄膜および各種金属薄膜およびこれら薄膜の積層膜が用いられる。
特に形成される針状体の太さおよび密度に応じたパターニングを施し、微細針となるシリコンの加工を行う高精度なマスクが形成できることから、フォトリソグラフィー法によりマスクパターンを形成することが好ましい。
【００２０】
マスクの形状は特に限定されないが、マスクの形状は、その下部に形成される針状体の断面形状に影響するため、円形が好適であり、形成される針状体が十分な機械的強度を有すための好適な直径は、５０〜３００μｍである。また、マスク２の密度は、シリコン製針状体の密度になり、好適には、０．５〜５０個／５ｍｍ2である。
【００２１】
次いで、図１（ｂ）に示すように、上述のマスク２を設けた状態で、プラズマエッチング（反応性ラジカルエッチング）によって、シリコンウェハ１に対して等方性エッチングを施すことにより、針形状の先端部３を形成させる。なお、プラズマエッチング（反応性ラジカルエッチング）は、高速でシリコンのエッチングが可能という特徴があるため、本工程に適している。
【００２２】
第１のエッチング工程において、ガス種、反応容器圧力、ガス分解のためのエネルギー、基板バイアスを高速に制御することによって、マスターモールドの針状突起部における先端部に連なる支柱部の形状を任意の形状とすることができる
シリコンウェハ１のエッチングガスとしては、ＳＦ6、ＣＦ4などが挙げられ、ＳＦ6が好適に用いられる。装置内に導入する反応ガスの流量は、１００〜１０００ｓｃｃｍ程度、プラズマ圧力（上記エッチングガスのチャンバー内圧力）は、３．０〜２００Ｐａ程度、プラズマ出力は、５００〜１０００Ｗ程度である。また、プラズマ処理の温度条件は、任意に設定可能であるが、通常、１０〜４０℃である。
上記のエッチング条件で、シリコンウェハ１の表面から、例えば、深さ１０〜５０μｍ、幅５〜５０μｍ程度に亘って等方性エッチングを行い、先端部にある程度の針形状を形成させることができる。
【００２３】
次いで、図１（ｃ）に示されるように、側壁保護膜形成ガスを用いてプラズマデポジションによって、エッチングされた部分の側壁（内壁）面に保護膜３ｂを堆積させる。側壁保護膜形成ガスとしては、Ｃ4Ｆ8などが挙げられ、これらの側壁保護膜形成ガスを堆積させることでフルオロカーボン系ポリマーからなる保護膜３ｂが形成される。装置内に導入する反応ガスの流量は、５０〜５００ｓｃｃｍ程度、プラズマ圧力（上記保護膜形成ガスのチャンバー内圧力）は、３．０〜２００Ｐａ程度、プラズマ出力は、５００〜１０００Ｗ程度である。また、プラズマ処理の温度条件は、任意に設定可能であるが、通常、１０〜４０℃である。
上記の保護膜形成条件で、シリコンウェハ１の表面から例えば厚み１０〜５０ｎｍの保護膜３ｂを形成させることができる。
【００２４】
上記のプラズマエッチングと、プラズマデポジションを交互に繰り返すことにより、図１（ｄ）に示されるように例えば、支柱部４の高さ１００〜６００μｍ程度の所定形状の針状体が形成される。
【００２５】
ここで、本発明の方法の特徴の一つは、上述のガス種及びその圧力、反応容器圧力、ガス分解のためのエネルギー、基板バイアスなどのプラズマエッチングおよびプラズマデポジション条件を制御することによって、支柱部４の形状を任意の形状とすることができることにある。特にプラズマエッチングおよびプラズマデポジションの時間を変化させることが好適であり、例えば、支柱部４が、長手方向にわたって同一径となるようにするには、プラズマエッチングおよびプラズマデポジションを１〜３秒以内で行いこれらを交互に繰り返すという条件で行えばよい。
【００２６】
（ｉｉ）第２のエッチング工程
第２のエッチング工程は、さらにエッチングマスクを除去した後に、前記先端部をエッチング液および／または反応性ラジカルによってエッチングする工程と、次いで熱酸化による酸化シリコン膜の形成と、フッ酸水溶液による酸化シリコン膜の除去を繰り返し行う工程に大別される。
【００２７】
第１のエッチング工程によって形成されたシリコン製針状体の先端部は、図１（ｄ）に示すように、エッチングマスクで覆われているため完全に鋭角性が高くない。そこで、第２のエッチング工程によって、第１のエッチング工程によって形成されたシリコン製針状体の先端部をさらに鋭角にする。
【００２８】
エッチングマスクを除去する方法としては、形成されたシリコン製針状体が破損されないように液中で行われる。エッチングマスクの除去液として、Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ2／Ｈ2Ｏが好適な一例として挙げられ、その混合体積比は、３〜９：３：１程度である。
【００２９】
マスクを除去したのちにシリコン製針状体の先端部を、エッチング液および／または反応性ラジカルによって等方性エッチングを行う。
【００３０】
エッチング液としては、酸やアルカリのエッチング液が挙げられ、フッ酸と硝酸の混合液を好適なエッチング液として例示することができる。溶液組成は、フッ酸：硝酸＝１:１００〜１:１程度が好適である。溶液組成にもよるがエッチング液によるエッチングに好適な温度及び時間は、通常、それぞれ１０〜２０℃、１〜１０分である。また、処理後は純水によるリンスを行なうことが好ましい。
【００３１】
反応性ラジカルによるエッチングは、上記ＩＣＰ−ＲＩＥ装置を使用した第１のエッチング工程と同様の条件で行うことができる。
具体的な条件としては、ＳＦ6ガス流量：６００ｓｃｃｍ、圧力：１００Ｐａ、プラズマパワー：６００Ｗ、エッチング時間：１分を例示することができる。
【００３２】
次に、上記エッチング液および／または反応性ラジカルによって等方性エッチングによって、鋭角化した針状体先端部に対し、熱酸化による酸化シリコン膜の形成と、フッ酸水溶液による酸化シリコン膜の除去を繰り返し行うことにより、該先端部がさらに鋭角化する。
【００３３】
酸化シリコンの形成方法は、特に限定されないが、好適には水蒸気を用いたいわゆるウェット酸化によって行い、その場合の酸化シリコンを形成する際の温度は、９００〜１１００℃程度である。酸化シリコンの除去は、フッ酸水溶液に針状体先端を浸漬することにより行われ、反応温度および時間はそれぞれ、１０〜２０℃、５〜２０分が好適である。
これらの工程を１〜１０回程度繰り返すことにより、その先端部の直径が、３μｍ以下（好適には１μｍ以下）である鋭角な先端を有する針状体を得ることができる。なお、先端部の直径は、先端部のＳＥＭ写真から判断することができる。
このような先端部の直径を有するマスターモールドを使用することにより、最終品として、穿孔性が特に優れた生体内適合性針状体を得ることができる。マスターモールドにおける先端部の直径が、３μｍを超える場合には、最終品となる針状体の穿孔性が不十分となる場合がある。なお、先端部の直径の下限値は、特に制限はなく、ボッシュプロセスにより直径数ｎｍ程度まで作製可能であるが、機械的強度などを考慮して通常、１０ｎｍ以上である。
【００３４】
この工程（１）に形成された異なる形成したマスターモールドの例を図２（ａ）〜（ｄ）に示す。なお、これらのマスターモールドは、第１のエッチング工程におけるプラズマエッチングおよびプラズマデポジション条件を適当にすることによって、支柱部の形状を変化させたものである。
【００３５】
図２（ａ）は、マスターモールドにおいて、先端部１３Ａに連なる支柱部１４Ａが長手方向に同一径である例である。
図２（ｂ）は、先端部１３Ｂに連なる支柱部１４Ｂが長手方向にわたって（基端部１５Ｂに向かうにつれて）径が小さくなる例である。
図２（ｂ）のように支柱部１４Ｂが、長手方向にわたって径が小さくなるようにするには、上記のプラズマエッチング、プラズマデポジションの条件においてプラズマエッチング時間のみを３秒以上行うという条件で行えばよい。
詳しくは後述するが、このような形状を転写した最終品の生体内適合性針状体は基端部近傍で折損しやすいため、生体内適合性材料として、生体内分解性や生体内溶解性の材料とすることでドラッグデリバリー型薬剤として好適に使用できる。このような用途で用いる場合には、支柱部１４Ｂの最大直径（先端部１３Ｂと支柱部１４Ｂとの接合部分）が５０〜３００μｍであることが好ましい。また、支柱部の最小直径（支柱部１４Ｂと支柱部１５Ｂとの接合部分）は、最大直径Ｄ2の９０％以下（好適には、８０％以下）であることが好ましい。
【００３６】
また、図２（ｃ），（ｄ）は、図２（ａ）の変形例であり、前記先端部に連なる支柱部が、１または２以上のくびれをもつ例である。
このようなマスターモールドを使用することで、後述する同形状くびれを有する生体内適合性材料からなる針状体を得ることができる。該針状体は、くびれから容易に折損することができ、折損した生体内適合性材料からなる針状体を効果的に患部に止まらせることができるという利点がある。
このような形状のマスターモールド形成するための具体的条件は、図２（ｃ）の場合、まず、図２（ａ）と同様にプラズマエッチングおよびプラズマデポジションを１〜３秒以内で行いこれらを交互に繰り返しおこなう。所定の位置までエッチングが進んだときプラズマエッチングの時間を２０〜５０秒と長く行うことでくびれ部分が作製される。その後は、元のエッチング条件に戻すことで作製できる。図２（ｄ）の場合は、図２（a）と同様にプラズマエッチングおよびプラズマデポジションを交互に繰り返しおこなうが、その際プラズマエッチング時間を５〜２０秒と長くすることで凹凸の激しい針が作製できる。
【００３７】
次に工程（２）について説明する。
工程（２）は、工程（１）で形成したマスターモールドを鋳型とし、前記マスターモールドの針状体の形状を反転転写した微細孔を備えた、可撓性を有する樹脂からなる針状体成型用モールドを形成する工程である。工程（２）において、工程（１）で得られた高精度なマスターモールドを使用することによって、このマスターモールドを反転転写して形成される針状体成型用モールドの高精度化が実現される。
【００３８】
可撓性を有する樹脂は、マスターモールドからの離型性がよく、適度な機械的強度を有するものであればよく特に制限されない。具体的には、シリコン樹脂を挙げることができ、特にポリジメチルシラン（ＰＤＭＳ）あるいはＰＤＭＳを主成分とするシリコン樹脂は、上記図２（ｃ）、（ｄ）などの様に側面に溝構造があるマスターモールドでも取り外しが可能なため好適である。
【００３９】
可撓性を有する樹脂を形成する方法としては、マスターモールドに熱硬化性樹脂を流し込んだのちに適当な温度に加熱した後にマスターモールドを離型する方法や、図３に示すように溶融した樹脂にマスターモールドを溶融した樹脂に埋め込んだのちに冷却してマスターモールドを離型する方法が挙げられる。
【００４０】
工程（３）は、工程（２）で作製した針状体成型用モールドに、生体内適合性材料を埋め込み、該材料を前記微細孔の形状に成形したのちに離型する工程である。
本工程では、上記針状体成型用モールドを反転転写、すなわち、上記マスターモールドを転写した針状体を形成することができる。
【００４１】
生体内適合性針状体とは、生体に適合性がある材料で作製された針を指し、目的となる薬剤成分を生体内適合性材料に付与した場合も含む概念である。なお、本発明において「生体内適合性材料」とは、長期間にわたって生体に悪影響も強い刺激も与えず、本来の機能を果たしながら生体と共存できる材料であればよく、生体内溶解性を有する材料のみならず、生体内溶解性を有さない材料も含む。
薬剤成分を生体内適合性材料に付与する方法としては、例えば、（１）生体内適合性材料と薬剤成分を混練して針を成形する方法、（２）生体内適合性材料の針に薬剤成分をコーティングする方法などが挙げられる。また、生体内で溶解しない生体適合性のある材料で作製された針状体で皮膚を穿刺後に針状体又は針状体保持シートを除去し、別途、薬剤成分を投与する（例えば、薬剤含有貼付剤を貼付する）方法によれば、生体適合性材料の針に薬剤成分を付与することは必ずしも必要ではない。
【００４２】
薬剤成分としては、生体内適合性材料に対する付与性を有する薬剤であればよく、経皮吸収剤では皮膚を透過しにくい分子量５００以上の薬物や、水溶性の薬物や、経皮吸収剤によって皮膚刺激を示す薬物などを例示することができる。これらは１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、この中でも、医療従事者でなくとも患者自身での投与が可能であるという観点から、現在、注射剤として投与されているワクチン、抗がん剤、抗体医薬などが本発明の針状体の薬剤成分として好適に使用できる。
【００４３】
生体内適合性材料として具体的には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ナイロン、ポリビニルアルコール、シリコーン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸２−ヒドロキシエチルなどの合成高分子、あるいはコラーゲン、ゼラチン、アルブミンなどの各種タンパク質、セルロース、アミロース、デキストラン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸などの多糖類などの天然高分子を挙げることができる。この中でも、機械的強度や生体内で溶解性が高いポリ乳酸が特に好適である。これらは、１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４４】
次に図４及び図５に基づいて、本発明の実施形態に係る生体内適合性針状体の製造工程を説明する。
図４に示すように本発明の実施形態に係る針状体製造装置２０において、容器２０ａは、ガス供給口２０ｂから窒素や空気などを供給し、排気ポンプ（図示せず）によってガス排出口２０ｃで排気することにより、内部の圧力を調整することができ、容器上部に備えられた加熱用のヒータ２０ｄによって内部の温度を調節することができる。そして、容器２０ａの下部には、冷媒供給管２０ｅ及び冷媒排出管２０ｆを備えた冷却台２０ｇに配置され、冷却台２０ｇの下に超音波印加機２０ｈが設けられている。針状体成型用モールド２２は、冷却台２０ｇの上に配置され、ヒータ２０ｄと冷却台２０ｇによって温度制御することができる。
【００４５】
図５は針状体の製造工程を説明するための模式図である。まず、埋込前工程として、液体状の生体内適合性材料２４ａを適当な温度に溶融させたのちに、ホットメルトガンや分注機などのノズル２３から針状体成型用モールド２１の微細孔２１ａに滴下する（図５（ａ−１））、あるいは固形状の生体内適合性材料２４ｂを微細上に配置し針状体成型用モールド２１を昇温し（図５（ａ−２））、針状体成型用モールド２１の微細孔２１ａに溶融した生体内適合性材料を充填する。次いで、埋込固化工程として針状体成型用モールド２１を冷却して、固化した生体内適合性針状体２２ａを得る（図５（ｂ））。最後に、剥離工程として針状体成型用モールド２１を取り外すことによって、針状体成型用モールド２１の形状を反転転写した生体内適合性針状体２２ｂを得ることができる（図５（ｃ））。なお、超音波印加機２０ｈによって超音波を照射することにより、溶融した生体内適合性材料を針状体成型用モールド２１内に好適に充填することができる。
【００４６】
なお、上述のようにマスターモールドにおける針状体の形状を反転転写した針状体成型用モールドの溝は、直径が５０〜３００μｍ程度であり、さらに入り口が狭く、アスペクト比が大きい。そのため、生体内適合性材料の種類によっては溝の中に入れようとしても、内部の気泡が除去されないことがあり、最終品である針状体の内部に気泡が残ったり、針状体の形状が不完全となる場合がある。
【００４７】
そのため、生体内適合性材料を減圧下で溶融し（図４，５参照）、前記針状体成型用モールドの微細孔に充填することが好適であり、さらに減圧と加圧を繰り返して、前記材料を前記針状体成型用モールドに充填することが好ましい。このような操作を行うことで、溶融した生体内適合性材料を好適に針状体成型用モールドの微細孔に充填することができる。減圧・加圧の条件は、溶融した生体内適合性材料を好適に針状体成型用モールドの微細孔に充填できれば特に制限されないが、好適な減圧の条件としては圧力１Ｐａ程度であり、加圧の条件としては、１０6Ｐａ程度である。
なお、上述したように超音波照射と組み合わせることで、さらに生体内適合性材料の針状体成型用モールドへの充填性が向上する。
【００４８】
また、生体内適合性材料を溶融する際は、材料側からヒーター、赤外線ランプなどで加熱し、針状体成型用モールド裏面は冷却する方法により（図４，５参照）、針状体を離型する時間を短縮できるだけでなく、針状体成型用モールドの繰り返し利用が可能となる。
【００４９】
以下、形成した生体適合性針状体について説明する。なお、本発明の針状体は、特に、上記した本発明の針状体の製造方法を採用することにより、再現性良く製造することができる。
【００５０】
上記本発明の製造方法によって製造された生体適合性針状体は、図６に示すように通常、複数の針状体が連なったシートの形状となる。
このシート状の針状体は、用途に応じてそのまま針状体保持シートとして使用してもよいし、各針状体を折りはずして、単独の針状体として使用してもよい。
また、単独の針状体としたのちに、適当なシートに貼付け、針状体保持シートとして使用することもできる。
【００５１】
図７（ａ）〜（ｄ）は、１本の針状体の断面図であり、それぞれ支柱部の形状が異なるものである。これらの針状体は、図２（ａ）〜（ｄ）で例示したマスターモールドを反転転写した針状成形用モールドを鋳型として形成することができる。
【００５２】
針状体３０（図７（ａ））は、先端部３３に連なる支柱部３４が長手方向に同一径である例である。支柱部３４の径Ｄ1は５０〜３００μｍ程度である。先端部３３の長さＬ1は５０〜２００μｍ程度であり、支柱部３４の長さＬ2が、２００〜８００μｍ程度である
先端部３３の長さＬ1および支柱部３４の径Ｄ1は、先端部３３の最先端３３ａが、突孔性を有する範囲で任意に決定される。
先端部の直径を３μｍ以下とする場合には、先端部３３の長さＬ1が、５０〜２００μｍ、支柱部３４の径Ｄ1が、５０〜３００μｍが好適である。
支柱部３４のＬ2はその用途によって、任意であり、通常、その長手方向長さが２００〜１０００μｍである。
【００５３】
針状体４０（図７（ｂ））は、支柱部４４が長手方向にわたって径が小さくなる例であり、支柱部４４の長手方向に垂直な断面の最大直径Ｄ2（先端部４３と支柱部４４の継目の直径）は、５０〜３００μｍ程度であり、最小直径Ｄ3（支柱部４４と基端部４５の継目）は、最大直径Ｄ2より小さい範囲で決定され、好ましくは３０〜７０μｍ程度である。このように形状の支柱部４４では、支柱部４４と基端部４５の継目から容易に折損することができ、穿孔のあとに針状体を患部に止まらせることができる。また、生体内適合性針状体として、生体内分解性の材料とすることでドラッグデリバリー型薬剤として好適に使用できる。なお、先端部の長さＬ1および支柱部の長さＬ2は、針状体３０と同様である。
【００５４】
針状体５０（図７（ｃ））は、針状体３０の変形例であり、前記先端部に連なる支柱部５４が、１つのくびれ５４ａを有する例である。該針状体は、くびれから容易に折損することができ、上記針状体４０と同様な効果が期待できる。
針状体６０（図７（ｄ））は、針状体３０の他の変形例であり、前記先端部に連なる支柱部６４が、複数のくびれ６４ａを有する例である。複数のくびれ６４ａによって形成される突起６４ｂの存在により、穿孔のあとに生体内適合性針状体の先端部を折損して薬剤を効果的に患部に止まらせることができるという利点がある。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００５６】
工程（１）：マスターモールドの作製
サムコ社製のエッチング装置（型番：８００ｉＰＢ）を使用した。
第１のエッチング工程として、厚さ約７００μｍの単結晶Ｓｉ基板に対し、１０５０℃の水蒸気酸化を行い、Ｓｉ基板表面に約３００ｎｍの酸化シリコン膜を形成した。次いで、形成した酸化シリコン膜をパターニングするために、厚さ約３μｍのフォトレジスト（ロームアンドハース社製、型番：Ｓ８００）を用い、密度３６個／５ｍｍ2となるように直径１００μｍのパターンを作製した。フォトレジストパターン作成後、５％ＨＦ水溶液により酸化シリコン膜を除去し、エッチングマスクを完成させた。エッチングマスクは、フォトレジスト（３μｍ）/酸化シリコン膜（３００ｎｍ）の２層膜とした。続いてボッシュプロセスを用い針の作製を行った。
【００５７】
ボッシュプロセスの条件は以下の通りである。
（プラズマエッチング条件）
エッチングガス：ＳＦ6
ガス流量：３００ｓｃｃｍ
プラズマ圧力（エッチングガスのチャンバー内圧力）：１００Ｐａ
プラズマ出力：５００Ｗ
温度：室温
（プラズマデポジション条件）
側壁保護膜形成ガス：Ｃ4Ｆ8
ガス流量：２００ｓｃｃｍ
プラズマ圧力（保護膜形成ガスのチャンバー内圧力）：１００Ｐａ
プラズマ出力：５００Ｗ
温度：室温
先端部分は、プラズマデポジション時間を２秒と固定し、プラズマエッチング時間を３０、２０、１５、１０、５、３、２秒と変化させ作製した。長手部分はプラズマエッチング時間およびプラズマでポジション時間を２秒と固定し、所定の長さになるまで繰り返し行った。
【００５８】
次いで、第２のエッチング工程として、エッチングマスクを５％ＨＦ水溶液により除去した後、熱酸化および酸化シリコン膜の除去により尖鋭化を行った。熱酸化は水蒸気ガスを用い、１０００℃、１ｈ行った。酸化シリコン膜の除去は５％ＨＦ水溶液に１０ｍｉｎ浸すことで行った。この工程を１０回繰り返し尖鋭化した。
図８に作製したマスターモールドの写真（１本の拡大写真）、図９にマスターモールドの先端部の拡大写真を示す。先端部の直径は、１μｍ以下（平均値）であった。
【００５９】
工程（２）：針状体成型用モールドの作製
マスターモールドの針を上にした状態で、ＰＤＭＳ（信越化学社製、主剤：ＫＥ−１３１０ＳＴ，硬化剤：ＣＡＴ１３１０Ｓ）を室温で流し込んだ。その後、１２時間大気中で乾燥させ、マスターモールドを剥離し、針状体成型用モールドを作製した。
図９に作製した針状体成型用モールドの断面写真（１本の拡大写真）を示す。
【００６０】
工程（３）：針状体の作製
図４に示す構成の針状体製造装置を使用して、針状体成型用モールドに以下の条件で生体内適合性材料を埋め込んだ。
生体内適合性材料：ポリ乳酸（和光純薬工業株式会社  Ｌ‐ＰＬＡ‐００２０）
真空度：１０Ｐａ
温度：２４０℃
時間：６０ｍｉｎ
その後、自然冷却を行い生体内適合性材料を固化した後、離型を行った。
図１１に作製した生体適合性針状薬剤アレイの写真、図１２に針状薬剤の写真（１本の拡大写真）を示す。
薬物の投与
薬物：イフェンプロジル酒石酸塩
投与部位の皮膚を針状体で穿刺を行う。穿刺後、針状体は皮膚から除去する。
エタノール２０％水溶液にイフェンプロジル酒石酸塩を溶解し５％としたものを脱脂綿に染み込ませ、針状体を適用した皮膚に貼付する。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の製造方法によると、患部に直接薬剤を打ち込み治療を行うための針状体を再現性良く高精度に製造することが可能となる。従って、この発明技術は、これまで投薬が困難であった部位に直接かつ副作用が少ない投薬に利用できる。
【符号の説明】
【００６２】
１  シリコンウェハ
２  エッチングマスク
３  先端部
３ａ  先端部の最先端
３ｂ  保護膜
４  支柱部
５  基端部
１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ，１０Ｄ  マスターモールド
１１Ａ，１１Ｂ，１１Ｃ，１１Ｄ  針状体
１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃ，１２Ｄ  先端部の最先端
１３Ａ，１３Ｂ，１３Ｃ，１３Ｄ  先端部
１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃ，１４Ｄ  支柱部
１５Ａ，１５Ｂ，１５Ｃ，１５Ｄ  基端部
１６Ｃ，１６Ｄ  くびれ
１７Ｄ  突起
２０  針状体製造装置
２０ａ  容器
２０ｂ  ガス供給口
２０ｃ  ガス排出口
２０ｄ  ヒータ
２０ｅ  冷媒供給管
２０ｆ  冷媒排出管
２０ｇ  冷却台
２０ｈ  超音波印加器
２１  針状体成形用モールド
２１ａ  微細孔
２２  生体内適合性針状体
２２ａ  固化した生体内適合性針状体
２２ｂ  （生体適合性）針状体
２３  ノズル
２４ａ  液体状生体内適合性材料
２４ｂ  固形状生体内適合性材料
３０，４０，５０，６０  （生体内適合性）針状体
３３，４３，５３，６３  先端部
３３ａ，４３ａ，５３ａ，６３ａ  先端部の最先端
３４，４４，５４，６４  支柱部
３５，４５，５５，６５  基端部
５４ａ，６４ａ  くびれ
６４ｂ  突起
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2011083387.tif 000009
【図８】
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【図９】
2011083387.tif 000011
【図１０】
2011083387.tif 000012
【図１１】
2011083387.tif 000013
【図１２】
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