(57)【要約】【課題】可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）に関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、又は炎症性疾患等の予防及び／または治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、ｓＥＨ阻害作用を有する化合物又はその塩について検討し、式（Ｉ）の環状アミノ化合物又はその塩がｓＥＨ阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明の式（Ｉ）の環状アミノ化合物又はその塩は、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の予防及び／又は治療剤として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１５】
2011016743.tif 000052
（式中、
Ｒ1は、ヘテロシクロアルキル、同一又は異なった１から５個の低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいＣ6-12シクロアルキル、あるいは、同一又は異なった１から５個のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、
ｋは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
ここで、ＸがＮの場合、
Ａは、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいアリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいヘテロアリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−低級アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
あるいは、式（ＩＩ）
【化１６】
2011016743.tif 000053
の基であり、
ここで、ＸがＣＨの場合、
Ａは、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｏ−アリール、あるいは、同一又は異なった１から５個の低級アルキルで置換されていてもよい−Ｏ−ＳｉＨ3であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ2であり、
ＲAは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
−−−−は、二重結合又は単結合である。）
【請求項２】
Ｒ1が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ａが、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいフェニル、あるいは、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいピリジルである請求項（Ｉ）に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ａが、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｏ−フェニルである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に糖尿病合併症、循環器疾患、又は炎症性疾患等の治療用医薬組成物の有効成分として有用な環状アミノ化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴｓ）はアラキドン酸からチトクローム  Ｐ４５０（ＣＹＰ）エポキシゲナーゼにより産生される。ヒトにおいてＥＥＴｓを産生する代表的なエポキシゲナーゼはＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ８あるいはＣＹＰ２Ｊ２であり、５，６−、８，９−、１１，１２−あるいは１４，１５−ＥＥＴの４種類の位置異性体が産生されると考えられている。生体内でのＥＥＴｓのエポキシ基の水解反応は、主に可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）により行なわれることが報告されており、これによりＥＥＴｓは生物学的反応活性の低いジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴｓ）に変換される。ＥＥＴｓはオートクリンまたはパラクリン的に作用し多様な生物学的反応を惹起すると考えられており、ｃＡＭＰの上昇を介したカルシウム依存性Ｋチャネルの開口、グアニンヌクレオチド結合性タンパク質であるＧαｓやＳｒｃシグナルの活性化などを引き起こすことが報告されている。またＥＥＴｓは細胞内ではリン脂質に取り込まれ、Ｃａ2+イオノフォア処置により速やかに動員されることが報告されており、リン脂質を介したシグナルトランスダクションにも関与していると考えられる。
【０００３】
一方、アラキドン酸同様にリノール酸もＣＹＰエポキシゲナーゼによりエポキシオクタデカモノエノイック酸（ＥｐＯＭＥｓ）に代謝され、ＥｐＯＭＥはｓＥＨによりジヒドロキシオクタデカモノエノイック酸（ＤｉＨＯＭＥｓ）に加水分解される。ＥｐＯＭＥも多様な生物学的反応を惹起することが知られているがＥＥＴｓに比べてまだ未解明な点が多い。
【０００４】
ヒトでのｓＥＨ発現は肝臓及び腎臓で高く、そのほか各組織に広範に分布している。これはげっ歯類などの脊椎動物においても同様であると考えられている。ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ８及び２Ｊ２は、生体内の各組織に広範に分布しているが、ｓＥＨとの発現部位相同性が高く、肝臓及び腎臓での発現が高いことが報告されている。ｓＥＨ、ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ８及び２Ｊ２はともに、肝臓では主に肝実質細胞で、腎臓では近位尿細管での発現が高く、また血管での発現も比較的高いことが知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２，４４７−４５４，２００４）。
【０００５】
ＥＥＴｓの惹起する多様な生物学的反応の一つに血管弛緩作用がある。ブラジキニンやアセチルコリン、あるいはずり応力などの刺激により血管内皮細胞で産生されたＥＥＴｓは、パラクリン的に血管平滑筋細胞の高伝導性Ｃａ2+活性化Ｋチャネル（ＢＫＣａ）を刺激しＫ+を放出（過分極）させることが報告されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３０，２１５−２２１，１９９３；  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２，７９−９２，１９９５）。このことからＥＥＴｓは、平滑筋細胞内へのＣａ2+流入を阻害し弛緩作用を発揮すると考えられるため、ＥＥＴｓは内皮由来の過分極反応を担う因子（内皮由来過分極因子；ＥＤＨＦ）のひとつであると考えられている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８，８７７−８８４，１９９６）。一方、糖尿病、高血圧症あるいは高脂血症などでは内皮由来の血管弛緩反応の減弱が認められ、このことはこれら疾患のみならず、糖尿病合併症や動脈硬化の進展に関与していると考えられている（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，３，８５３−８７６，２００７）ことから、ＥＥＴｓによる全身血圧上昇の抑制や末梢細動脈血管抵抗の低下による、上記病態の改善が期待される。
【０００６】
ＥＥＴｓは血管内皮への炎症性サイトカインやＬＰＳなどの刺激によるＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、またはＥ−セレクチンなどの細胞接着因子の発現上昇を抑制し、単球など炎症性細胞の浸潤を抑制することも報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，１２７６−１２７９，１９９９）。動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症などでは、炎症性血管障害が病態の進展に関与しているとも考えられていることから、ＥＥＴｓによって上記病態の改善が期待される。
【０００７】
ＥＥＴｓはＧαｓを活性化し血管内皮での組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）の発現を上昇させることも報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６，１５９８３−１５９８９，２００１）。ｔ−ＰＡはプラスミノーゲンをプラスミンに変換し線溶反応を亢進させるが、血管での血栓形成やアテローム性動脈硬化症においてはｔ−ＰＡとその阻害因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の活性バランスの破綻が病態進展に関わっていると考えられている。糖尿病性腎症あるいは慢性腎臓病においては糸球体及び尿細管周囲の線維化が病態進展に密接に関わっており、この原因の一つとしてｔ−ＰＡの発現減少及びＰＡＩ−１の発現亢進が認められている（Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１０，Ｓ１１−Ｓ１３，２００５）。以上のことから、ＥＥＴｓによるｔ−ＰＡ／ＰＡＩ−１バランスの正常化により、上記病態の改善が期待される。
【０００８】
さらに、ｓＥＨ阻害剤はげっ歯類を用いた高脂肪食負荷肥満モデルに対して、腎血管抵抗の上昇及び全身血圧の上昇を抑制するだけでなく、体重増加、脂質異常、インスリン抵抗性、耐糖能異常を抑制することが報告されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２９３，Ｆ３４２−Ｆ３４９，２００７；特許文献１）。このことからメタボリックシンドロームの改善が期待される。
【０００９】
以上から、ｓＥＨ阻害剤は、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の治療薬となることが期待される。
【００１０】
例えば、ｓＥＨ阻害作用を有し、血管弛緩作用及び抗炎症作用等を有する化合物として、下記の式で示される化合物が知られている（以下順に特許文献２、３）。
【化１】
2011016743.tif 000002
［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールＣ0−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ１から２個のＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ａは１から２個のＲ7で置換されていてもよいヘテロシクリルであり；  Ｙ1は結合、Ｃ（Ｒ5）2、ＮＲ5又はＯであり；  Ｙ2は、結合、ＮＲ5又はＯであり；  Ｒ5は、Ｈ、アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6である。ｎは０又は１である。式中の他の記号は、特許文献２を参照のこと。］
【化２】
2011016743.tif 000003
［式中、Ｘは、Ａｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｅ又はＳであり；  Ｗは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨｎであり；  また、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨｎ；  Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ又は存在しない。ｎは０、１、２又は３である。式中の他の記号は、特許文献３を参照のこと］
【００１１】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害作用を有し、ＩＩ型糖尿病等の疾患の治療に有用な化合物として、下記の式で示される化合物が知られている（特許文献４）。
【化３】
2011016743.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｑは、非置換フェニル；ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニル；環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１から３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル；−ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル；ナフチル；環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１から３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいはハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；Ａは、１から４個の炭素原子を有する低級アルキルである。式中の他の記号は、特許文献４を参照のこと］
【００１３】
また、ｓＥＨ阻害作用を有し、かつ、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害作用を有し、高血圧等の疾患の治療に有用な化合物として、下記の式で示される化合物が知られている（特許文献５）。
【化４】
2011016743.tif 000005
［Ａは、Ａ1等；  Ｗは、Ｓ（Ｏ2）Ｒ2又はＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2；Ｒ2は、独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、又はＲｍ。式中の他の記号は、特許文献５を参照のこと］。なお、特許文献５において、Ｒ2が、ヘテロシクロアルキルに該当する基の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／０９４８６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００７／１０６５２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００７／０２２０５９号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００６／０９４６３３号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００９／０７０４９７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
医薬組成物、特にｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らはｓＥＨの関与する疾患の治療剤について鋭意検討した結果、環状アミノ化合物を見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化５】
2011016743.tif 000006
（式中、
Ｒ1は、ヘテロシクロアルキル、同一又は異なった１から５個の低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいＣ6-12シクロアルキル、あるいは、同一又は異なった１から５個のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、
ｋは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
ここで、ＸがＮの場合、
Ａは、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいアリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいヘテロアリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−低級アルキレン−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
あるいは、式（ＩＩ）
【化６】
2011016743.tif 000007
の基であり、
ここで、ＸがＣＨの場合、
Ａは、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｏ−アリール、あるいは、同一又は異なった１から５個の低級アルキルで置換されていてもよい−Ｏ−ＳｉＨ3であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ2であり、
ＲAは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
−−−−は、二重結合又は単結合である。）
【００１７】
なお、特に記載がない限り、本明細書のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するｓＥＨの関与する疾患の治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するｓＥＨの関与する疾患治療剤に関する。
また、本発明は、ｓＥＨの関与する疾患治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなるｓＥＨの関与する疾患の治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の予防及び／又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味する。
【００２２】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、Ｃ1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキルである。
【００２３】
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン又はエチレンである。
【００２４】
「Ｃ6-12シクロアルキル」とは、Ｃ6-12の飽和炭化水素環基であり、例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル等である。別の態様としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルである。
【００２５】
「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、Ｃ3-6の飽和炭化水素環基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。別の態様としては、シクロプロピルである。
【００２６】
「アリール」とは、Ｃ6-14の単環から三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチル、インダニルであり、別の態様としてはフェニルが挙げられる。また別の態様としてはインダニルが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有する単環から二環式の芳香族へテロ環を意味する。具体的には例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリル等を挙げることができる。ある態様としては、環を構成する元素の少なくとも一つが窒素原子である芳香族へテロ環が挙げられる。別の態様としては、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１個以上有する単環の４から８員環の非芳香環を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例えば、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、モルホリニルなどが挙げられる。ある態様としては、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルが挙げられる。
【００２９】
「環状アミノ」とは、環の構成原子の少なくとも一つが窒素原子であるヘテロシクロアルキルを意味する。別の態様としては、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルである。
【００３０】
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書において、以下の略号を用いることがある。
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＥＡＤ：（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジエチル、ＤＩＢＯＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｇＳＯ4：無水硫酸マグネシウム、Ｎａ2ＳＯ4：無水硫酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ＰＰｈ3:トリフェニルホスフィン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＷＳＣ：３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＷＳＣ・ＨＣｌ：３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ｂｒｉｎｅ：飽和食塩水、（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミン：（１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メタンアミン）、ｔｅｒｔ：ターシャリー。
【００３２】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）Ｒ1が、同一又は異なった２個の低級アルキルで置換されていてもよいビシクロ［３．１．１］ヘプチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは、別の態様として、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２）ｋが、０である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３）ｍが、１である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４）ｎが、１である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（５）Ｘが、Ｎである式（Ｉ）の化合物又はその塩、又は別の態様として、ＣＨである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６）Ａが、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいフェニル、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいピリジルである、あるいは、別の態様として、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｏ−フェニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（７）Ｙが、ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８）上記（１）から（７）の態様に示された基のうち二以上の組み合わせである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
本発明における上述の態様（８）の例を以下に示す。
（９）Ｒ1が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ａが、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいフェニル、あるいは、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいピリジルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０）Ｒ1が、２個のメチルで置換されているビシクロ［３．１．１］ヘプチルであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ａが、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｏ−フェニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３３】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝安息香酸、６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸、４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシル｝オキシ）安息香酸、４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、４−（４−｛２−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、３−シクロプロピル−４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００３５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，  ２１５７−２１６１（１９８５）や、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【００３６】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００３７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３８】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００３９】
（第一製法）
【化７】
2011016743.tif 000008
【００４０】
本発明化合物（Ｉ）は化合物（１）と化合物（２）とを反応させて製造できる。本反応では、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から６０℃において、通常０．１時間から５日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ＷＳＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＤＰＰＡ、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えばＨＯＢｔ）を用いることが反応に好ましい場合がある。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、又はＫ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００４１】
また、化合物（２）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（１）と反応させる方法もできる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、ＨＯＢｔ等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（１）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、−２０℃から６０℃で行うことができる。
〔文献〕Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ及びＷ．  Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、１９９１年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１６巻（２００５年）（丸善）
【００４２】
（第二製法）
【化８】
2011016743.tif 000009
【００４３】
［式中、Ｌｖは脱離基を示す。］
本発明化合物（Ｉ−１）又はその塩は、化合物（３）と化合物（４）を反応させて製造できる。Ｌｖの例としてはクロロ、ブロモ等のハロゲン；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ；等を挙げることができる。
Ａは、次に示す［１］と［２］に場合分けすることができる。［１］同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、あるいは前述の式（ＩＩ）で示される基である場合、［２］同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいアリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいヘテロアリール、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよい−低級アルキレン−アリールである場合が存在する。
Ａが［１］に示す基の場合、第一製法の方法に従って製造することができる。
Ａが［２］に示す基の場合、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常０．１時間から５日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。有機塩基又は無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ及びＷ．  Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、１９９１年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
【００４４】
（第三製法）
【化９】
2011016743.tif 000010
［式中、Ａ1は、同一又は異なった１から５個のＲAで置換されていてもよいアリール基、又は、同一又は異なった１から５個の低級アルキルで置換されていてもよいＳｉＨ3を示す。］
【００４５】
本発明化合物（Ｉ−２）は、化合物（５）に化合物（６）を反応させて製造できる。いわゆる光延反応であり、ＰＰｈ3又はトリブチルホスフィン、及び、ＤＥＡＤや１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等の脱水剤を用いて反応させる。反応に用いる溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンが用いられ、好ましくはＴＨＦである。基質にもよるが、ＤＥＡＤのような脱水剤を用いる場合には、通常−１０℃から５０℃、好ましくは０℃から３０℃で行う。
〔文献〕Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ及びＷ．  Ｋａｒｏ著、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、１９９１年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
【００４６】
（第四製法）
【化１０】
2011016743.tif 000011
【００４７】
本発明化合物である（Ｉ−３）及び（Ｉ−４）は、化合物（７）と化合物（８）を反応させて製造できる。
Ｓｔｅｐ３−１は、ホスホリル基置換安定カルボアニオンのカルボニル付加により、Ｗｉｔｔｉｇ反応と類似のメカニズムにより、α，β−不飽和カルボニル基が形成される。反応溶媒としては、反応を妨げない溶媒であればよく、通常、エーテル系溶媒又は芳香族系溶媒等が用いられる。例えば、トルエンやＤＭＦが用いられる。反応には通常塩基が用いられ、ＮａＨ等の強塩基が通常用いられる。
Ｓｔｅｐ３−２は、いわゆる接触還元であり、化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｉ−３）の水素添加反応により得ることができる。この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｉ−３）を金属触媒存在下で、通常１時間〜５日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ＭｅＯＨ等のアルコール類、エーテル類、水、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（Ｉ−２）に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
〔文献〕Ｍ．  Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ  （ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１９巻（２００５年）（丸善）
【００４８】
（第一中間体製法）
【化１１】
2011016743.tif 000012
[式中、Ｐｒｏｔは保護基を示す。]
【００４９】
化合物（３）又はその塩は、化合物（１）又はその塩と化合物（９）又はその塩を反応させて得られた化合物（１０）を、脱保護することにより製造できる。
Ｓｔｅｐ４−１は、前述の第一製法と同様にして製造できる。
Ｓｔｅｐ４−２は、通常の脱保護、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」を参照して行うことができる。
【００５０】
（第二中間体製法）
【化１２】
2011016743.tif 000013
【００５１】
化合物（５）又はその塩は、化合物（１）又はその塩と化合物（１１）又はその塩を反応させて得られた化合物（１２）を、脱保護することにより製造できる。
Ｓｔｅｐ５−１は、前述の第一製法と同様にして製造できる。
Ｓｔｅｐ５−２は、通常の脱保護、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」を参照して行うことができる。
【００５２】
（第三中間体製法）
【化１３】
2011016743.tif 000014
【００５３】
化合物（９）は、化合物（１３）と化合物（１４）を反応させて得られた化合物（１５）を脱保護して製造できる。
Ｓｔｅｐ６−１は、前述のＳｔｅｐ３−１の製法と同様にして製造できる。
Ｓｔｅｐ６−２は、通常のエステルのアルカリ加水分解により脱保護することも可能であるが、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」を参照して行うことができる。化合物（９）を所望により接触還元すれば、二重結合が単結合になった化合物も製造できる。
なお、上述の一般的製法において、他の官能基を壊さないよう適切な段階で、接触還元すれば、二重結合が単結合になった化合物も製造できる。
［文献］  Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２４，  ４４０５，  １９８３年
【００５４】
（第四中間体製法）
【化１４】
2011016743.tif 000015
【００５５】
化合物（１１）は、化合物（１３）と化合物（１６）を反応させて得られた化合物（１７）を脱保護して製造できる。上述の第三中間体製法と同様の方法を用いて製造できる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００５７】
試験例
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：ｓＥＨ阻害試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
ａ．酵素の調製（ヒトおよびラット）
例えば、ヒトｓＥＨ  ｃＤＮＡを３  ｘ  ＦＬＡＧ  ｔａｇを含むベクターにクローニングした。このプラスミドを２９３細胞にトランスフェクションし、３  ｘ  ＦＬＡＧ  ｔａｇｇｅｄ  ヒトｓＥＨを一過的に発現させた。発現細胞を４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０，  １５０  ｍＭ  ＮａＣｌ，  １ｍＭ  ＥＤＴＡ，  ０．２ｍＭ  ＰＭＳＦを含むバッファーに懸濁し、凍結融解により破砕した。遠心分離により上清を回収し、Ｍ２−ａｇａｒｏｓｅを用いて３  ｘ  ＦＬＡＧ  ｔａｇｇｅｄ  ヒトｓＥＨを部分精製した。ラットｓＥＨについても同様の手法で酵素を精製した。さらに純度を上げるため、イオン交換クロマトグラフィーを行い高純度酵素を得た。
また、上記の手法以外にも、ヒト・ラットのｓＥＨを適当なプラスミドにクローニングし、動物細胞・昆虫細胞・大腸菌等に発現させたものをイオン交換クロマトグラフィー等で精製する等して、酵素とした。
ｂ．酵素阻害実験
上記手法により取得したヒトおよびラットｓＥＨ酵素を適宜希釈して用いた。被験化合物はＤＭＳＯで希釈して用い、０．０２％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００含有の２５  ｍＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓバッファー中で酵素と混合した。基質として終濃度５０  μＭのＰＨＯＭＥ（（３−フェニル−オキシラニル）−酢酸  シアノ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチルエステル）（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５年、３４３、ｐｐ．６６−７５）を添加し、マルチウェルプレートを用いて室温にて５０分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーにて励起光３５５  ｎｍ／放射光４６０  ｎｍで測定を行った。被験化合物の活性は、溶媒添加群の測定値を０％阻害、酵素無添加の測定値を１００％阻害とし、ロジスティック回帰により５０％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ50）として算出した。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物のうちいくつかの化合物について、酵素阻害実験の結果（ＩＣ50値）を表１に示す。表中のＮｏ欄に記載されたＥｘは実施例番号を示す。
【表１】
2011016743.tif 000016
【００６０】
試験例２  経口吸収性・生体内安定性試験（ｅｘ  ｖｉｖｏ）
a.ラット血漿中化合物濃度を検出する試験
ＳＤ系雄性ラット（６−８週齢、１５０−２５０  ｇ、非絶食）に、被験化合物を経口投与し、４時間後にヘパリン採血管を用いて眼窩静脈叢より血漿を採取し、ラット赤血球のｓＥＨ活性を利用した阻害反応試験に供する検体とした。ラット赤血球は、ＳＤ系雄性ラット（６−８週齢、１５０−２５０  ｇ、非絶食）の腹部大動脈より採取した全血を、遠心分離操作によりバフィーコートを除去し、生理的塩濃度の試験バッファー（５ｍＭグルコース、０．２％牛アルブミンを添加）による洗浄操作により調製した。阻害反応試験は、５  ｘ  １０8個／ｍＬの赤血球に対して、被験化合物を投与した血漿を添加し、基質として１００ｎｇ／ｍＬの１４，１５−ＥＥＴを添加し、３７℃で３０分間反応させた。反応後の上清を遠心分離操作により回収し、上清中の１４，１５−ＤＨＥＴ量をＥＬＩＳＡ法（デトロイトＲ＆Ｄ）にて測定した。ＥＬＩＳＡは、抗１４，１５−ＤＨＥＴ抗体を固相化した９６ウェルプレートに被験サンプルまたは１４，１５−ＤＨＥＴ標準液を添加し、同時にＨＲＰを標識した１４，１５−ＤＨＥＴ抗体を添加し、室温にて２時間インキュベートした。洗浄後、ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）溶液にて発色させ４５０  ｎＭの吸光度を測定した。被験化合物の阻害活性は、溶媒のみを投与した群の１４，１５−ＤＨＥＴ濃度を０％阻害、反応液の基質である１４，１５−ＥＥＴを添加しない群を１００％阻害とし、被験化合物群の阻害率を算出した。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のうちいくつかの化合物について、３ｍｇ／ｋｇ経口投与時のｓＥＨ阻害試験の結果を表１に示す。表中のＮｏ欄に記載されたＥｘは実施例番号を示す。
【表２】
2011016743.tif 000017
【００６２】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物はｓＥＨ阻害作用を有することが確認された。従って、ｓＥＨの関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症；うっ血性心不全、狭心症又は心筋梗塞等の心血管疾患；動脈硬化症；糖尿病性腎症；慢性腎臓病；末梢動脈障害；糖尿病性網膜症；メタボリックシンドローム；又はリウマチ、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎等の各種炎症性疾患等;の治療に使用できる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００６４】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００６５】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００６６】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００６７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６８】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００  ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０  ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０  ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０  ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００  ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００７１】
製造例１
ジエトキシホスホリル酢酸  １２．０  ｇ、１−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メタンアミン  １０．３  ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ  １２．９  ｇ、ＨＯＢｔ  ９．０９  ｇおよびＤＭＦ  １２０  ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１  Ｍ  塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製し、ジエチル  ［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ホスホナート  ２０．０  ｇを黄色油状物として得た。
【００７２】
製造例３
４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  １５．７  ｇとＥｔＯＡｃ  １００  ｍＬの混合物に、氷冷下４  Ｍ塩化水素/ＥｔＯＡｃ溶液  １００  ｍＬを加え、室温で、６時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ  ２００  ｍＬで洗浄し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  塩酸塩  １３．０  ｇを無色固体として得た。
【００７３】
製造例４
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  塩酸塩  ６００  ｍｇ、６−クロロニコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ４９２  ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3  ６６３ ｍｇおよびＤＭＳＯ  １０  ｍＬの混合物を１００℃で、４時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ４９０  ｍｇを淡黄色固体として得た。
【００７４】
製造例５
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  塩酸塩  ２．０  ｇにクロロホルム、ＴＥＡ  １．３  ｍＬを加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  １．６９  ｇを淡黄色固体として得た。
【００７５】
製造例６
４−ブロモ３−メチル安息香酸  ３．０  ｇにＤＭＦ（１滴）、ＤＣＭ  ３０  ｍＬを加え、氷冷下二塩化オキザリル  ２．４  ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧留去し、トルエンで２回共沸した。得られた残渣とＴＨＦ  ３０  ｍＬの混合物に氷冷下ｔＢｕＯＫ  １．８８  ｇを加え、更に室温で１時間撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製し、４−ブロモ３−メチル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  １．４０  ｇを無色油状物として得た。
【００７６】
製造例７
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド３５０  ｍｇ、４−ブロモ３−メチル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ４８０  ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）  １４  ｍｇ、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン  ６０  ｍｇ、リン酸カリウム  ８０６  ｍｇ及び１，４−ジオキサン  ８．８  ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪拌した。反応液を冷却後、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ４１８  ｍｇを淡黄色非晶性固体として得た。
【００７７】
製造例１１
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド  ４００  ｍｇ、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ４７４  ｍｇ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン  ０．５０  ｍＬおよびＤＭＳＯ  ８．０  ｍＬの混合物を１００℃で３日間攪拌した。反応液にＥｔ
ＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、３−ブロモ−４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ５９７  ｍｇを淡黄色固体として得た。
【００７８】
製造例１２
３−ブロモ−４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ２８０  ｍｇ、シクロプロピルボロン酸  ９０  ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）  ５０  ｍｇ、リン酸カリウム  ３３４  ｍｇ及び１，４−ジオキサン  ５．６  ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で終夜攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで有機物を溶出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製し、３−シクロプロピル−４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ９８  ｍｇを無色油状物として得た。
【００７９】
製造例１３  
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ２００  ｍｇ、塩化アンモニウム  ６４  ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ  ９２  ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６５  ｍｇ、ＴＥＡ  ０．１７  ｍＬおよびＤＭＦ  ４．０  ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで固体化させ、３−カルバモイル−４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  １４８  ｍｇを無色固体として得た。
【００８０】
製造例１４
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ３００  ｍｇ、４−メチルモルホリン  ６４  ｍｇ、ＤＭＥ  ６．０  ｍＬの混合物に、−５℃にて、クロロギ酸イソブチル  ８６  ｍｇを加え、３分撹拌した。析出した白い固体をろ過で除き、ろ液を再び−５℃で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム  １０２  ｍｇと水２．０  ｍＬの混合物をゆっくり滴下し、３０分後更に、水素化ホウ素ナトリウム  １０２  ｍｇと水２．０  ｍＬの混合物をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌した。反応溶液を１  Ｍ塩酸で中和し、溶媒を３分の２ほど留去した後に、水およびＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１  から  １：１）で精製し、４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３９  ｍｇを無色固体として得た。
【００８１】
製造例１５
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル  １．０  ｇ、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン２．５８  ｇ、ＤＭＳＯ  １０  ｍＬの混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、クエン酸水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル  １．６８  ｇを淡黄色固体として得た。
【００８２】
製造例１６
４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル  ８００  ｍｇ、ＴＨＦ  ８．０  ｍＬ、１  Ｍ塩酸  ８．０  ｍＬの混合物を室温で５日間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル  ５９９  ｍｇを淡黄色固体として得た。
【００８３】
製造例１７
３−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ７５０  ｍｇ、塩化  ４−メチルベンゼンスルホニル、７７２  ｍｇ、ＴＥＡ  １．４  ｍＬ、ＤＣＭ １５  ｍＬの混合物に４−ジメチルアミノピリジン  ４１  ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１  Ｍ  塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製し、３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ６６０  ｍｇを無色油状物として得た。
【００８４】
製造例１８
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  １０．０  ｇ、２−メチルプロパン−２−オール  ７６  ｍＬ、ＤＩＢＯＣ  ２１．０  ｇ、ＤＭＡＰ  ８８１  ｍｇ、ＤＣＭ  ２００  ｍＬの混合物を４日間室温で攪拌した。反応液に１  Ｍ塩酸、水を加え有機層分離後、飽和ＮａＨＣＯ3水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）にて精製し、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【００８５】
製造例１９
２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸  ５．３０  ｇ、２−メチル−２−ブテン  １５  ｍＬ、亜塩素酸ナトリウム  １０．５  ｇ、リン酸二水素ナトリウム  ３．４９  ｇ、ＴＨＦ  ５０  ｍＬ、水  １０．０  ｍＬの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃ、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液を順次加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4水溶液で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１  から  ０：１）で精製し、４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）安息香酸  ４．２２  ｇを淡黄色固体として得た。
【００８６】
製造例２０
水素化ナトリウム  （５５ｗｔ％，  ５０１  ｍｇ）にＤＭＥ  ２０  ｍＬを加え、氷冷下ジエチル  （シアノメチル）ホスホナート  ２．０  ｇのＤＭＥ溶液（２０  ｍＬ）をゆっくり滴下し、そのままの温度で、１時間攪拌した。次いで反応液に、氷冷下、４，４−ジメチルシクロヘキサノンのＤＭＥ溶液（２０  ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で、更に１日攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物にラネーニッケル  ２  ｇ、エタノール１７  ｍＬ、アンモニア水溶液（２８％，  １．７  ｍＬ）を加え、水素加圧下（０．３  Ｍ  Ｐａ）終夜撹拌した。セライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）エタンアミン  １．３９  ｇを無色油状物として得た。
【００８７】
実施例２
水素化ナトリウム  （５５ｗｔ％，  １．９７  ｇ）にＤＭＥ  ９０  ｍＬを加え、氷冷下ジエチル  ［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ホスホナート  １６．２  ｇのＤＭＥ溶液（９０  ｍＬ）をゆっくり滴下し、そのままの温度で、１時間攪拌した。次いで反応液に、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートのＤＭＥ溶液（９０  ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で、更に４．５時間攪拌した。反応液に水（５００  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１５．７  ｇを無色固体として得た。
【００８８】
実施例３
６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ４９０  ｍｇ、ＴＦＡ  ４．０  ｍＬ、ＤＣＭ  ８．０  ｍＬの混合物を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧留去した後、水、クロロホルムで希釈後、飽和ＮａＨＣＯ3水で中和した。有機層を分離後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製し、６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  ３９６  ｍｇを無色固体として得た。
【００８９】
実施例４
６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  ２４０  ｍｇ、Ｐｄ炭素  ３４  ｍｇ、ＴＨＦ  ５．０  ｍＬの混合物を、水素雰囲気下２日間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製し、ＥｔＯＡｃで固体化させ、６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  １４１  ｍｇを無色固体として得た。
【００９０】
実施例５
４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ３８０  ｍｇ、ＴＦＡ  ３．０  ｍＬ、ＤＣＭ  ５．０  ｍＬの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、水、クロロホルムで希釈後、飽和ＮａＨＣＯ3水で中和した。有機層を分離後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ  ５．０  ｍＬ、４  Ｍ塩化水素/ＥｔＯＡｃ溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリルで固体化させ、４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル安息香酸  塩酸塩  ３１３  ｍｇをベージュ色固体として得た。
【００９１】
実施例６
４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシル｝オキシ）安息香酸メチル  ４２０  ｍｇ、１  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液  １．１  ｍＬ、ＴＨＦ  ３．０  ｍＬ、ＥｔＯＨ  ３．０  ｍＬの混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１  Ｍ  塩酸で中和し、溶媒を減圧留去し、生じた固体を濾取し、４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシル｝オキシ）安息香酸  ５６３  ｍｇを無色固体として得た。
【００９２】
実施例７
２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシリデン）−Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アセトアミド  １２．９  ｇにＴＨＦ  １２０  ｍＬ、１  Ｍ塩酸  １２０  ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、クロロホルムを加え、飽和水および１  ＭＮａＯＨ水溶液で中和した。有機層を分離後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９４：６）で精製し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）アセトアミド  ９．２０  ｇを無色固体として得た。
【００９３】
実施例８
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）アセトアミド  ３００  ｍｇ、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル  ２１０  ｍｇ、トリフェニルホスフィン  ３２４  ｍｇ  の混合物に、氷冷下、ＤＥＡＤ（トルエン溶液，  ４０％，  ｃａ．２．２Ｍ，  ０．５６  ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシル｝オキシ）−３−フルオロ安息香酸メチル  ２２５  ｍｇを無色固体として得た。
【００９４】
実施例９
４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシル｝オキシ）−３−フルオロ安息香酸メチル  １９５  ｍｇ、１  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液  ０．５３  ｍＬ、ＴＨＦ  ２．０  ｍＬ及びＭｅＯＨ  ２．０  ｍＬの混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷却後、１  Ｍ塩酸で中和し溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９２：８）で精製し、ＥｔＯＡｃで固体化させ、４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキシル｝オキシ）−３−フルオロ安息香酸  １１４  ｍｇを無色固体として得た。
【００９５】
実施例１０
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  塩酸塩  ５００  ｍｇ、１−（クロロスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル  ４２９  ｍｇ、ＴＥＡ  ０．６７  ｍＬ及びＤＣＭ  １０  ｍＬの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水で洗浄した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製し、１−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル  ６４７  ｍｇを無色固体として得た
【００９６】
実施例１１
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  塩酸塩  ３５０  ｍｇ、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル  ３０８  ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3  ３８７  ｍｇ及びＤＭＦ  １０  ｍＬの混合物を室温で、５時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製し、３−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸メチル  ４４４  ｍｇを無色油状物として得た。
【００９７】
実施例１４
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  ２５０  ｍｇ、４−ホルミル−３−メチル安息香酸メチル  ３２２  ｍｇ、酢酸  ０．１５  ｍＬ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム  ２８８  ｍｇ、１，２−ジクロロエタン  １５  ｍＬの混合物を終夜攪拌した。反応液に１  Ｍ  ＮａＯＨ水溶液  ２５  ｍＬを加えＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製し、４−（｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−メチル安息香酸メチル  ３４１  ｍｇを淡黄色固体として得た。
【００９８】
実施例１５
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イリデンアセトアミド  塩酸塩  １０．０  ｇ、Ｐｄ炭素  １．０  ｇ、ＴＥＡ  ４．５  ｍＬ、ＭｅＯＨ  １００  ｍＬの混合物を、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣にＥｔＯＡｃおよびＫ2ＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で洗浄し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド  ７．２７  ｇを無色固体として得た。
【００９９】
実施例１６
５−クロロ−６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ３７０  ｍｇ、ＴＦＡ  ３．７  ｍＬ、ＤＣＭ  ３．７  ｍＬの混合物を室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧留去し、ＥｔＯＡｃを加え、生じた固体をろ別、乾燥し、５−クロロ−６−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸  トリフルオロ酢酸塩  ２１５  ｍｇを無色固体として得た。
【０１００】
実施例１７
４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  塩酸塩  ３００  ｍｇにＥｔＯＡｃおよび水を加え、Ｋ2ＣＯ3、クエン酸を順次加えフリー体とし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にＰｄ炭素  ３０  ｍｇ、ＴＨＦ  ３  ｍＬを加え、水素雰囲気下終夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、ＥｔＯＡｃとヘキサンで洗浄し、４−｛４−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝安息香酸  ２１８  ｍｇを無色固体として得た。
【０１０１】
実施例１０１
｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸  ３００  ｍｇ、２−フェニルエチルアミン  １１３  ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ  １７８  ｍｇ、ＨＯＢｔ  １２６  ｍｇおよびＤＭＦ  ３．０  ｍＬの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよび水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１  Ｍ  塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、無色固体を得た。得られた固体にＴＦＡ  ３．２  ｍＬ、ＤＣＭ  ３．２  ｍＬの混合物を室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジエチルエーテルとヘキサンにて固体化させ、４−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  ２２７  ｍｇを無色固体として得た。
【０１０２】
上述の実施例又は製造例の方法と同様にして、後記表に示す実施例及び製造例の化合物を製造した。実施例及び製造例の化合物について、構造を表３〜表３１に、物理化学的データ及び製造法を表３２〜表３６に示す。表中、Ｐｒは製造例番号、Ｅｘは実施例番号を表す。Ｎｏの欄は、実施例又は製造例番号を記載する。Ｒｅｆの欄には、参考にして製造できる実施例又は製造例番号を記載する。Ｓｔｒは構造式を表す。Ｄａｔａの欄は、1Ｈ−ＮＭＲ及び／又はＭＳデータを記載する。ＮＭＲは、ＤＭＳＯ−ｄ6中での1Ｈ−ＮＭＲデータを表す。ＥＳＩ及びＥＩは、それぞれエレクトロスプレーイオン化法による質量分析値、電子イオン化法による質量分析値を表し、ＥＳＩおよびＥＩデータの＋又は未記載の場合にはポジティブを意味する。ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化法質量分析を示し、ＡＰＣＩ／ＥＳＩはＡＰＣＩとＥＳＩで同時測定された質量分析値を意味する。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【産業上の利用可能性】
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ｓＥＨに関与する疾患、例えば、糖尿病合併症、循環器疾患、及び／又は炎症性疾患等；具体的には、高血圧症、心血管疾患、動脈硬化症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病、末梢動脈障害、糖尿病性網膜症、メタボリックシンドローム、及び／又は各種炎症性疾患等；の予防及び／又は治療剤として使用できる。