(57)【要約】【課題】２−クロロ−２’−デオキシアデノシンの製造方法を提供する。【解決手段】保護された２’−デオキシグアノシン（１）の６−オキソ基を、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応のための６−脱離基に変換し、次いで２−アミノ基を２−クロロ基に置換し、次いで６−脱離基を６−アミノ基に置換し、最後に保護基を除去して２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを生成する。【選択図】図１
2011116782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロロ−２’−デオキシアデノシンの製造方法であって、
（ａ）次式を有する化合物の６−オキソ基を芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応のための６−脱離基に変換する工程と、
【化１】
2011116782.tif 000004
（式中、Ｒは保護基を表す）
（ｂ）ジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化反応により、２−アミノ基を２−クロロ基に置換する工程と、
（ｃ）６−脱離基を６−アミノ基に置換する工程と、
（ｄ）保護基Ｒを除去して２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを生成する工程と
を有し、かつ、
前記６−脱離基は、（アルキル又は任意の置換アルキル若しくはシクロアルキル）スルホニル、ホスホリル又はホスホニル基、および（アリール又は任意の置換アリール）スルホニル、ホスホリル又はホスホニル基からなる群から選択される６−（置換オキシ）基を除く脱離基である方法。
【請求項２】
前記６−脱離基は６−ハロ基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記６−脱離基は６−クロロ基である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記保護基はアシルまたはシリルから選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記６−脱離基はアンモニアを用いて６−アミノ基に置換される請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ハロ−６−アミノプリンを調製する方法に関し、より詳しくは、２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（ＣｌｄＡｄｏ、クラドリビン）のリンパ選択的毒性、及びそのリンパ腫に対する化学療法薬としての可能性が、カーソンら（Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）によって報告されている１。この有力な、２’−デオキシアデノシン（ｄＡｄｏ）のデアミナーゼ抵抗性アナローグは現在、ヘアリー細胞白血病に対する一般的な治療薬である２，３。それは、慢性リンパ性白血病４，５、緩慢性非ホジキンリンパ腫６、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症７に対しても顕著な活性を有する。現在、多発性硬化症８、全身性エリテマトーデスに関連した糸球体腎炎９、並びに他のリウマチ様および免疫障害のクラドリビンによる治療に関する研究が進んでいる。クラドリビンはヌクレオシド系プロドラッグであり、デオキシシチジン・キナーゼによって、ＣｌｄＡＭＰ、次いでＣｌｄＡＤＰ及び活性なＣｌｄＡＴＰへと逐次リン酸化される１ａ，１０ａ。クラドリビンはミトコンドリア内の２’−デオキシグアノシン（ｄＧｕｏ）キナーゼの良好な基質でもあり１０、ミトコンドリアに直接作用してプログラム化された細胞死を誘発することが、緩慢性のリンパ性悪性腫瘍に対する（アポトーシスによる）高い活性と、増殖性細胞とに関連している１１，１２。
【０００３】
クラドリビンの製造に関して種々の方法が公表されている。ヴェナー（Ｖｅｎｎｅｒ）は、１９６０年に、天然に存在する２’−デオキシヌクレオシドのフィッシャー−ヘルフェリッヒ（Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ）合成について報告しており１３、２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを２’−デオキシ（グアノシンおよびイノシン）の中間体として用いている。イケハラ（Ｉｋｅｈａｒａ）およびタダ（Ｔａｄａ）も、ｄＡｄｏおよびＣｌｄＡｄｏを［８，２’−アンヒドロ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−クロロ−８−チオアデニンの脱硫により得られた］中間体として合成している１４。
【０００４】
ＣｌｄＡｄｏを目的化合物とする合成では、プリン環のＣ６位の脱離基がＣ２位のそれよりもＳＮＡｒ置換反応に対する反応性がより高いことを利用している。ロビンスおよびロビンス（Ｒｏｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓ）は１５、２，６−ジクロロプリンと、１，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノースとの溶融カップリングを用いた。９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリンアノマーは、分別結晶により得られた。Ｃ６位における選択的なアンモニア分解およびそれに伴う脱保護により、６−アミノ−２−クロロ−９−（２−デオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）プリンが得られた。薬理学的に活性なβ−アノマー（クラドリビン）は、同様なカップリング、クロマトグラフィーによるアノマーの分離およびアンモニア分解により調製された１６。
【０００５】
ハロプリンのナトリウム塩およびアナローグと、塩化２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシルとの立体選択的グリコシル化では、主にワルデン反転を経てβ−ヌクレオシドアノマーが生成され１７，１８、アンモニア分解／脱保護によりＣｌａＡｄｏが得られた１９。ナトリウム塩のグリコシル化は通常、良好なアノマー選択性を示すが、少量のαアノマー及び＞１０％のＮ７位への位置異性体が通常生成される２０，２１。このため分離が必要になり、目的とするＮ９位の生成物の収率の低下を招く。カーソンら（Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）は１、２−デオキシ糖のチミジンから２−クロロアデニン（ＣｌＡｄｅ）への酵素による転移について報告した。ホリー（Ｈｏｌｙ）及び共同研究者らは、大腸菌のある菌株の細胞が、２’−デオキシウリジンから２−クロロ−６−［（ジメチルアミノメチレン）アミノ］プリンへのグリコシル転移を起こしてＣｌｄＡｄｏの誘導体を生成することに言及した２２。ごく最近、バライ（Ｂａｒａｉ）、ミハイロプーロ（Ｍｉｋｈａｉｌｏｐｕｌｏ）および共同研究者らは２３、２，６−ジアミノ−９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）プリンの大腸菌を介したグリコシル転移合成２４および該化合物の３’−デオキシグアノシンへの酵素的脱アミノ化２４について述べた。彼らは、２’−デオキシグアノシンからＣｌＡｄｅへのグリコシル転移について報告し、ＣｌｄＡｄｏの収率が（ＣｌＡｄｅに対して）８１％であったと主張している２３。しかし、３：１の比率でｄＧｕｏ／ＣｌＡｄｅを用いており、そのため、ＣｌｄＡｄｏの収率はｄＧｕｏに対して＜２７％であった。
【０００６】
サンパスら（Ｓａｍｐａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）は近年、２−アミノ−２’−デオキシアデノシンを出発物質として使用し、無保護のヌクレオシドについて最初にジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化反応を行って２−アミノ基を６−クロロ基に置換する２−クロロ−２’−デオキシアデノシンの製造方法を示した（米国特許第６，５９６，８５８Ｂ２号）。しかし、この方法では種々の不純物が生じることから精製を徹底して行う必要があり、その結果、全収率はわずか２７％になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ＣｌｄＡｄｏを、より高収率で、より高いコスト効率で、及びより精製された形態で得ることのできる方法を用いて製造することに対して、大きな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、（ａ）式（１）を有する化合物（式中、Ｒは保護基を表す）の６−オキソ基を、ＳＮＡｒ置換反応に対して適当な反応性を有する６位の脱離基に変換する工程と、（ｂ）ジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化反応により、２−アミノ基を２−クロロ基に置換する工程と、（ｃ）６位の脱離基を６−アミノ基に置換する工程と、（ｄ）保護基Ｒを除去して２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを生成する工程とを含む２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（ＣｌｄＡｄｏ）の製造方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】天然に存在する２’−デオキシグアノシンの保護形態からの２−クロロ−２’−デオキシアデノシンの化学合成を示す図。
【図２】２−アミノプリンヌクレオシドから２−ハロプリンヌクレオシドへのジアゾ化／ハロ−脱ジアゾ化変換反応を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に従うと、溶融およびナトリウム塩のグリコシル化手法による混合物の分離を避けることができ、且つ位置および立体化学的に純粋な２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン、またはＣｌｄＡｄｏ）の合成が、天然に存在するヌクレオシドである２’−デオキシグアノシン（ｄＧｕｏ）を出発化合物とする変換により達成される２４。
【００１１】
本発明に係る２’−デオキシグアノシン（ｄＧｕｏ）からのＣｌｄＡｄｏの製造方法は、アシル、シリル、アミド、及びヌクレオシド／ヌクレオチド／核酸の化学および保護戦略の分野で有用である他の誘導体を含むが、それらに限定されないｄＧｕｏの保護形態から出発する。ｄＧｕｏの保護形態を得る方法は、当技術分野において周知である２５，２６，２７，２８，２９，３０。ＣｌｄＡｄｏの効率的な合成のために好ましい出発物質は、下記の化学構造で定義される。
【００１２】
【化１】
2011116782.tif 000003
（式中、Ｒは任意の好適な保護基を表し、好ましくは、ＲはＡｃ又はＢｚを表す。）
目的のＣｌｄＡｄｏ化合物を得るために、保護されたｄＧｕｏ誘導体が、Ｃ６位において官能基化を行って置換され得る基を生じる薬品の組み合わせで処理され、次に、２−アミノ官能基の２−クロロ基への変換が行われ、次に、６位の官能基が置換されて６−アミノ基（又は６−アミノ基に変換することが可能で、その後６−アミノ基に変換される６位の置換基）が得られ、それと同時に、又はその後に、得られた６−アミノ−２−クロロプリン誘導体の脱保護が行われる。例えば、２−アミノ部分を保護することなく置換可能である適当な６−（置換オキシ）脱離基への６−オキソ官能基の変換、２−アミノ官能基のジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化による２−アミノ官能基の２−クロロ官能基への変換、及び２−クロロ−６−（置換）プリン誘導体の選択的なＣ６位のアンモニア分解とそれに伴う糖の脱保護とにより、ｄＧｕｏからＣｌｄＡｄｏ（４）（図１）が合成される。この反応経路は、β−アノマーの立体化学およびＮ９位異性体の純度の両方が保持される点で有利である。
【００１３】
６−オキソ基の官能基化は、２−アミノ部分を保護することなく、２−クロロ基よりもＳＮＡｒ置換反応に対する反応性の高い６−（置換オキシ）脱離基に６−オキソ基を変換することにより達成される。Ｃ６−オキシ基の官能基化についての２種類の好ましい方法として、Ｃ６−オキシ基のアルキルスルホニル化またはアリールスルホニル化、及びＣ６位におけるクロロ脱酸素化が挙げられる。
【００１４】
Ｃ６−オキシ基のアルキルスルホニル化またはアリールスルホニル化は、保護されたｄＧｕｏ誘導体を、例えば式Ｒ’ＳＯ２−Ｘを有するスルホニル化合物（式中、Ｘはハロゲン（塩化物等）、イミダゾリド、トリアゾリド又はテトラゾリドを表し、Ｒ’はアルキル、（フルオロアルキルを含むが、それに限定されない）置換アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールを表す。）を含む（アルキル又は任意の置換アルキル若しくはシクロアルキル）スルホニル、ホスホリル、若しくはホスホニル試薬、又は（アリール又は任意の置換アリール）スルホニル、ホスホリル若しくはホスホニル試薬で処理して、６−オキソ基を６−Ｏ−（アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリール）スルホニル基に変換することにより達成され得る。好ましい実施形態においては、３’，５’−ジ−Ｏ−（アセチル又はベンゾイル）−２’−デオキシグアノシン（１）が塩化（２，４，６−トリイソプロピル又は４−メチル）ベンゼンスルホニルで処理され、６−Ｏ−アリールスルホニル誘導体２又は２’ｂが高収率で得られる。他の好ましい実施形態においては、１がＴｉＰＢＳ−Ｃｌで処理されて６−Ｏ−ＴｉＰＢＳ誘導体２ａ又は２ｂが得られるか、又はＴｓＣｌで処理されて６−Ｏ−Ｔｓ誘導体２’ｂが得られる。
【００１５】
使用することが可能ないくつかのｄＧｕｏのアシル保護６−Ｏ−スルホニル誘導体が当技術分野において知られている２８，２９，３０。ハタら（Ｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．）２９による一般法により、３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシグアノシン３１（１ａ）又はその３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイルアナローグ１ｂ３１がＴｉＰＢＳ−Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／ＣＨＣｌ３で処理されると、６−Ｏ−ＴｉＰＢＳ誘導体２ａ３２（９１％）又は２ｂ（８６％）がそれぞれ得られた。同様に、１ｂがＴｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＡＰ／ＣＨＣｌ３で処理されると、６−Ｏ−Ｔｓ誘導体２’ｂ（８９％）が得られた。次の工程で、Ｃ６位においてスルホナートの置換を効率よく起こさせるためには、立体的に阻害されたアリールスルホニル誘導体を用いる必要がある。より安価な６−Ｏ−トシル誘導体を用いると、最終段階において、アンモニアがスルホニル基の硫黄とＣ６との両方を攻撃することから、収率が低下する（３’ｂから４が収率４３％で得られる）。それに対して、６−Ｏ−ＴｉＰＢＳ誘導体のアンモニア分解では、阻害された硫黄原子への攻撃が最小限しか起こらず、アンモニア分解がＣ６位で効率よく進行した。そうしたアリールスルホナート誘導体の両方のタイプ（特に６−Ｏ−Ｔｓ）について、より低い温度（−２０〜０℃）では、硫黄への求核攻撃が進行する割合が増加して６−オキソプリン誘導体が得られ、その結果、収率が低下する。しかし、６−Ｏ−ＴｉＰＢＳ化合物が、圧力管中、８０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により処理されると、Ｃ６位への求核攻撃が圧倒的に有利に進み、ＣｌｄＡｄｏ（４）が高収率で得られた。
【００１６】
あるいは、６−オキソ基は、Ｃ６位でのクロロ脱酸素化により、６−クロロ脱離基に置換され得る。塩素は、プリンヌクレオシドのＣ６位において最も頻繁に使用されている脱離基である。ｄＧｕｏからＣｌｄＡｄｏを製造する方法は、上述したｄＧｕｏの保護形態から出発し、生成する２−アミノ−６−クロロプリン誘導体において置換反応に供することが可能な６−クロロ基に６−オキソ官能基を変換することが可能な化学物質の組み合わせによる誘導体の処理を含む。１のＣ６位での脱酸素塩素化により、２−アミノ−６−クロロプリン誘導体５が優れた収率で生成される。好ましい実施形態においては、保護されたｄＧｕｏ誘導体は、可溶性塩化物の供給源である塩化ホスホリル、有機塩基、及びアセトニトリル又は他の相溶性の溶媒で処理され、６−オキソ官能基を６−クロロ基に変換する。
【００１７】
ＰＯＣｌ３によるグアノシン３３（Ｇｕｏ）及びｄＧｕｏ３４誘導体の脱酸素塩素化に関する最初の研究では、２−アミノ−６−クロロプリン誘導体が中程度の収率（Ｇｕｏ）、及び低い（ｄＧｕｏ）収率でしか得られなかったが、改良された方法が報告されている２６ａ，３５，３６。酸に対して敏感な２’−デオキシ誘導体１は、ＰＯＣｌ３／Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／ＢＴＥＡ−Ｃｌ／ＭｅＣＮ／△２６ａ，３６により脱酸素塩素化され、６−クロロ誘導体５ａ（９０％）及び５ｂ（８５％）が、注意深く管理された条件下において高収率で得られた。
【００１８】
６−オキソ基を６−（置換オキシ）脱離基に変換する工程に続いて、ジアゾ化／ハロ−脱ジアゾ化反応により、２−アミノ基が２−クロロ基に置換される。非水条件下でのジアゾ化／ハロ−脱ジアゾ化法により、プリンヌクレオシド誘導体のアミノ基を塩素、臭素、又はヨウ素に置換するための改良された方法が開示されている２７。これらの温和なジアゾ化／ハロ−脱ジアゾ化法は、ｄＡｄｏ誘導体のＣ６位、並びに２−アミノ−６−クロロプリンヌクレオシドのＣ２位に対しても適用され得る。本発明に従って、それぞれ６−Ｏ−（アルキル、シクロアルキル又はアリール）スルホニル基を含むｄＧｕｏの保護形態を、Ｃ２位でのジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化を行って２−クロロ基を生じる試薬で処理することにより、ｄＧｕｏからＣｌｄＡｄｏが製造される。また、Ｃ２位でのジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化を行って、保護された２アミノ−６−クロロプリン誘導体を、それぞれ対応する２，６−ジクロロプリン誘導体を生じる試薬で処理することによっても、ＣｌｄＡｄｏが製造される。
【００１９】
Ｃ２位でのジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化を行って２−クロロ基を生じる試薬は、ハロゲン化物供給源（金属塩化物、金属塩化物塩、塩化アシル、塩化スルホニル、及び塩化シリル、テトラアルキル及びアリールアンモニウム塩化物塩を含むがそれに限定されないアルキル又はアリール置換アンモニウム塩化物塩等）、及び亜硝酸供給源（亜硝酸金属、亜硝酸金属塩、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸イソアミル等の有機亜硝酸、亜硝酸ベンジルトリメチルアンモニウム等の複合４級アンモニウム亜硝酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｎｉｔｒｉｔｅ）等）を含む。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態においては、ＣｌｄＡｄｏは、ｄＧｕｏから容易に得られる６−Ｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）（ＴｉＰＢＳ）又は６−クロロ誘導体の塩化アセチル及び亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡ−ＮＯ２）を介したジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化を用いて合成される。２、２’ｂ、又は５の非水性ジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化（塩化アセチル／亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウム）により、２−クロロプリン誘導体３、３’ｂ、６がそれぞれ得られた。非水性ジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化に関するこの新しい手法２７（ＡｃＣｌ／ＢＴＥＡ−ＮＯ２／ＣＨ２Ｃｌ２／−５〜０℃）は、２、２’ｂ及び５における２−アミノ基の塩素への置換に有効であり、３ａ（８９％）、３ｂ（９０％）、３’ｂ（８７％）、６ａ（９５％）、及び６ｂ（９１％）が得られた。
【００２１】
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−クロロプリン２６，３３（７）（図２）の効率的なジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化を、ＴＭＳ−Ｃｌ（９当量）及び亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＥＴＡ−ＮＯ２）（３当量）により、ＣＨ２Ｃｌ２中、及び室温で行った。この方法は速く（＜３０分）、目的の９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン２７，３７（８）（８３％、クロマトグラフィーを行わず）が、白色の結晶性固体として得られた。０℃でも同様の収率が得られた。ＴＭＳ−Ｃｌ（３．５当量）、ＢＴＥＡ−ＮＯ２（１．５当量）を粉末にしたＮａＮＯ２（５当量）と共に用いると、８（８６％）が１時間以内に得られた。それに対して、Ｃｌ２／ＴＢＮ／ＣｕＣｌを用いた激しい発熱反応である７についての他の非水性ジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化法では、７の結晶化の前にコロイド状物のろ過による除去が必要であった３５。
【００２２】
化合物７は、ＴＭＳ−Ｂｒと亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＢＮ）とによって効率的なジアゾ化／ブロモ−脱ジアゾ化を起こした。亜硝酸アニオンとＴＭＳ−Ｂｒとの間での酸化還元相互作用が競合的に起こることから、ＮａＮＯ２を使用することは不可能であった。２−ブロモ−６−クロロプリンヌクレオシド３２７，３７（８５％、クロマトグラフィーを行わず）が、ＴＭＳ−Ｂｒ（９当量）／ＴＢＮ（２０当量）／ＣＨ２Ｂｒ２／室温にて、１時間以内に結晶性固体として得られた。
【００２３】
ＮＯＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２又はＮＯＢｒ／ＣＨ２Ｂｒ２が、（Ｍｅ３ＳｉＸ又はＡｃＣｌ）及び（ＴＢＮ又はＢＴＥＡ−ＮＯ２）から生成すると思われる。これらの手法により、保護された（２又は６）−アミノプリンヌクレオシドはもとより、酸に対して敏感な２’−デオキシヌクレオシドについても効率的にジアゾ化／ハロ−脱ジアゾ化を行うことが可能になる。この反応はコスト効率が高く、室温またはそれより低い温度で、慣用の試薬ならびに標準的な実験設備および条件で進行する。
【００２４】
２−アミノ基の２−クロロ基への置換に続き、それぞれ６−Ｏ−（アルキル、シクロアルキルもしくはアリール）スルホニル又はホスホリル基および２−クロロ基を有するｄＧｕｏの保護形態を、該６−Ｏ−（アルキル、シクロアルキル又はアリール）スルホニル又はホスホリル基との置換反応を起こし、その結果生成する６−アミノ−２−クロロプリン誘導体の６−アミノ基（又は６−アミノ基に変換することが可能であり、全体として該置換基を６−アミノ基に変換することになる置換基）を生じる化学物質と反応させる。好ましい実施形態においては、工程（ｂ）の生成物と、アミノ基に変換することが可能な窒素供給源とを該窒素供給源と相溶性である溶媒中で反応させ、６位の脱離基の選択的なアンモニア分解により６位の脱離基を６−アミノ基に置換することによって、該６位の脱離基を６−アミノ基に置換する。前記窒素供給源は、アンモニア、アジド、ヒドラジン、ベンジルアミン、又は相溶性のあるアンモニウム塩からなる群から選択される。溶媒は、メタノール、エタノール、高級アルコール、又は１，２−ジメトシキエタン、テトラヒドロフラン、若しくはＤＭＦ等の非プロトン性溶媒等の前記窒素供給源と相溶性である任意の溶媒でもよい。
【００２５】
他の好ましい実施形態においては、それぞれの６−Ｏ−（アルキル、シクロアルキル、又はアリール）スルホニル脱離基を、相溶性のある非プロトン性溶媒中でアンモニアと反応させて６−アミノ−２−クロロプリン誘導体を生成し、次いで（必要ならば）脱保護によりＣｌｄＡｄｏを得る。さらに好ましい実施形態においては、９−（３，５−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル−６−Ｏ−（アルキル、シクロアルキル、又はアリール）スルホニル−２−クロロプリンを、メタノール又は他の使用可能な溶媒中アンモニアで処理して、ＣｌｄＡｄｏを得る。
【００２６】
さらに、保護された２，６−ジクロロプリンの誘導体を、６−クロロ基の選択的置換を起こす試薬で処理して、その結果生成する６−アミノ−２−クロロプリン誘導体の６−アミノ基に（又は６−アミノ基に変換可能な置換基に変換し、その後該置換基を６−アミノ基に）変換する試薬で処理する。さらに好ましい実施形態においては、９−（３，５−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリンを、メタノール又は他の相溶性の溶媒中においてアンモニアで処理してＣｌｄＡｄｏを得る。
【００２７】
Ｃ６位（３におけるアリールスルホナート又は６における塩化物）における選択的なアンモニア分解およびそれに伴う糖成分の脱保護により、ＣｌｄＡｄｏ（４）（１からの全収率６４〜７５％）が得られる。具体的には、阻害されたアリールスルホナート（３からの場合）又は塩化物（６からの場合）のＣ６位での置換およびそれに伴う糖エステルの分解は、８０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により行われる。クラドリビン（４）は、３ａ（８１％）、３ｂ（８３％）、６ａ（８７％）、及び６ｂ（９４％）からは高い収率で得られたが、６−Ｏ−トシル誘導体３’ｂ（４３％）からは中程度の収率でしか得られなかった。
【００２８】
保護基Ｒは、当技術分野で周知の塩基性試薬を用いて、該塩基性試薬と相溶性の溶媒中での脱アシル化により除去されて、保護基Ｒが除去されて２−クロロ−２’−デオキシアデノシンが生成される。前記塩基性試薬は、アンモニア、金属アルコキシド、金属水酸化物、及び金属炭酸塩からなる群から選択される。溶媒は、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン／Ｈ２Ｏ、又はテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ等の前記塩基性試薬と相溶性である任意の溶媒でもよい。
【００２９】
保護基Ｒの除去は、６−（置換オキシ）脱離基のアンモニア分解による６−アミノ基への置換と同時に、又はその後で起こりうることに注意すべきである。６−（置換オキシ）脱離基の６−アミノ基への置換および保護基Ｒの除去の両方の工程が、窒素供給源と相溶性である溶媒中で該窒素供給源を用いて達成される。前記窒素供給源がアンモニアである場合、メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中では、両方の工程が同時に進行する。しかし、前記窒素供給源が無水アンモニアである場合、１，２−ジメトキシエタン、又はテトラヒドロフラン等の無水溶媒中では、６−（置換オキシ）脱離基の６−アミノ基への置換工程のみが進行する。この場合、保護基Ｒの除去は別の工程で行う必要があり、それが望ましい場合もある。
【００３０】
本発明の最も好ましい実施形態においては、臨床薬クラドリビン（２−クロロ−２’−デオキシアデノシン、ＣｌｄＡｄｏ、４）の合成が、容易に入手可能である３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシグアノシン（１ａ）又はそのジベンゾイルアナローグ（１ｂ）から３工程で達成された。２−アミノ基の置換は、ＡｃＣｌ／ＢＴＥＡ−ＮＯ２を用いたジアゾ化／クロロ−脱ジアゾ化により、高い収率で進行した。３ａ及び３ｂ（６−ＯＴｉＰＢＳ）又は６（６−Ｃｌ）の選択的アンモニア分解およびそれに伴う脱アシル化により、４が得られた（全収率６４〜７５％）。３’ｂ（６−ＯＴｓ）のアンモニア分解は困難であり、４は低い全収率（３３％）でしか得られなかった。１の脱酸素塩素化を用いた反応経路は、６−Ｏ−ＴｉＰＢＳ中間体を経由する反応経路に比べて、全体的に１０％以下（〜１０％）の割合で効率的であった。
【実施例】
【００３１】
化合物４の融点は、ホットステージ装置により測定した。ＵＶスペクトルはＭｅＯＨ溶液を用いて測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に記載のない限り３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液を用いて記録した。一次分裂がより複雑であるべき場合、又はピークが十分に分離していない場合、「見かけの」ピーク形状を引用符付きで示す。質量スペクトル（ＭＳ）は、特に記載のない限りＦＡＢ法（グリセロール）により測定した。化学薬剤および溶媒は、試薬用の品質のものを使用した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＣＮは、ＣａＨ２上での還流および蒸留によって乾燥した。ＣＨＣｌ３は、Ｐ２Ｏ５上で乾燥した後に蒸留した。ＡｃＣｌ、ＰＯＣｌ３及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリンは、使用前に新たに蒸留した。亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡ−ＮＯ２）は、ＢＴＥＡ−Ｃｌからのイオン交換［Ｄｏｗｅｘ１×２（ＮＯ２−）］により調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにより行った。化合物１ａ及び１ｂは記載の方法により調製した３１。
【００３２】
方法１（ヌクレオシド／ＴｉＰＢＳ−Ｃｌ／ＤＭＡＰ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨＣｌ３）は１ａ→２ａについて、方法２（ヌクレオシド／ＡｃＣｌ／ＢＴＥＡ−ＮＯ２／ＣＨ２Ｃｌ２）は２ａ→３ａについて、方法３（ヌクレオシド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／ＰＯＣｌ３／ＢＴＥＡ−Ｃｌ／ＭｅＣＮ）は１ａ→５ａについて、そして方法４（ヌクレオシド／ＮＨ３／ＭｅＯＨ／△）は３ａ→４について記載されている。等しいモル比の他のヌクレオシドについて行った同様な反応により、記載された生成物および量を得た。
【００３３】
参考例１
９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２−アミノ−６−Ｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）プリン（２ａ）の調製。方法１。Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９１０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、１ａ（１．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＴｉＰＢＳ−Ｃｌ（２．７３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら加えた。撹拌を２４時間続けて揮発分を留去した。オレンジ色の残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供して、２ａ３２（２．６７ｇ、９１％）を、わずかに黄色を帯びた泡状物として得た。泡状物のＵＶの吸収極大２３８ｎｍ、２９１ｎｍ、極小２６４ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ１．２６〜１．３２（ｍ，１８Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．３７（ｍ，３Ｈ）、４．４３〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．４１〜５．４２（「ｄ」，１Ｈ）、６．２６〜６．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８（ＭＨ＋［Ｃ２９Ｈ４０Ｎ５Ｏ８Ｓ］＝６１８）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０．２４１３（ＭＮａ＋［Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ８ＳＮａ］＝６４０．２４１７）。
【００３４】
参考例２
２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−６−Ｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）プリン（２ｂ）の調製。方法１を用いて１ｂ（９５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を処理することにより、２ｂ（１．２７ｇ、８６％）を白色の泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大２８９ｎｍ、極小２６４ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２９〜１．３２（ｍ，１８Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（「五重線」，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（「五重線」，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．８４〜５．８６（「ｄ」，１Ｈ）、６．３８〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．４４〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（ＭＨ＋［Ｃ３９Ｈ４４Ｎ５Ｏ８Ｓ）＝７４２）、７６４（ＭＮａ＋［Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ８ＳＮａ）＝７６４）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７６４．２７３０（ＭＮａ＋［Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ８ＳＮａ）＝７６４．２７３０）。
【００３５】
参考例３
２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−６−Ｏ−（４−メチルベンゼンスルホニル）プリン（２’ｂ）の調製。Ｅｔ３Ｎ（７００μＬ、５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、１ｂ（１．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（８５８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら加えた。撹拌を１５時間続けて揮発分を留去した。わずかに黄色を帯びた残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供して、２’ｂ（１．６８ｇ、８９％）を白色の泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大３００ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７〜３．２７（「五重線」，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，３Ｈ）、５．７６〜５．７８（「ｄ」，１Ｈ）、６．３７〜６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４７〜７．７３（ｍ，８Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３〜８．１１（ｍ，４Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０（ＭＨ＋［Ｃ３１Ｈ２８Ｎ５Ｏ８Ｓ］＝６３０）、ｍ／ｚ  ６５２（ＭＮａ＋［Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ８ＳＮａ］＝６５２）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２．１４６７（ＭＮａ＋［Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ８ＳＮａ］＝６５２．１４７８）。
【００３６】
参考例４
９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２−クロロ−６−Ｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）プリン（３ａ）の調製。方法２。ＡｃＣｌ（２００μＬ、２２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１２ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、ＮａＣｌ／氷／Ｈ２Ｏ浴（−５〜０℃）中で１５分間冷却した。ＢＴＥＡ−ＮＯ２（５２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、この溶液をすぐに、冷却した前記ＡｃＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に撹拌しながら滴下した。２ａ（２８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を冷却した前記溶液に滴下し、撹拌を５分間続けた（ＴＬＣ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５より、２ａが１つの生成物へと完全に変換されたことが示された）。反応混合物を、冷却（氷／Ｈ２Ｏ浴）した飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）混合物に、激しく撹拌しながら速やかに滴下した。層を分離し、有機層を冷却した（０℃）Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１時間乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発分を留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供して、３ａ（２６７ｍｇ、８９％）を白色の泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大２４０、２６６ｎｍ、極小２５５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ１．２４〜１．３１（ｍ，１８Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，７．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．９６（「五重線」，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．３３（「五重線」，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、５．３８〜５．３９（「ｄ」，１Ｈ）、６．４２〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（ＭＨ＋［Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ８Ｓ）＝６３７）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６５９．１９０２（ＭＮａ＋［Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ８ＳＮａ）＝６５９．１９１８）。
【００３７】
参考例５
９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２−クロロ−６−Ｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）プリン（３ｂ）の調製。方法２を用いて２ｂ（１．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を処理することにより、３ｂ（１．１０ｇ、９０％）を黄色の泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大２３０、２６６ｎｍ、極小２５５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２２〜１．３４（ｍ，１８Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ，３Ｈ）、４．３０〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、５．８０〜５．８２（「ｄ」，１Ｈ）、６．５４〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．６４（ｍ，８Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７８３．２２２４（ＭＮａ＋［Ｃ３９Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ８ＳＮａ］＝７８３．２２３１）。
【００３８】
参考例６
９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２−クロロ−６−Ｏ−（４−メチルベンゼンスルホニル）プリン（３’ｂ）の調製。方法２を用いて２’ｂ（１．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を処理することにより、３’ｂ（１．３０ｇ、８７％）を、わずかに黄色を帯びた泡状物として得た。泡状物のＵＶの吸収極大２６７ｎｍ、極小２５５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，６．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１〜３．３０（「五重線」，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、５．８２〜５．８４（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．７２（ｍ，８Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４〜８．０７（ｍ，４Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６７１．０９８３（ＭＮａ＋［Ｃ３１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ８ＳＮａ）＝６７１．０９７９。
【００３９】
実施例１
９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２−アミノ−６−クロロプリン（５ａ）の調製。方法３。１ａ（５４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＡ−Ｃｌ（７１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１５μＬ、２０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（７２０μＬ、１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解した混合物を、予め加熱した油浴（８５℃）中で１０分間撹拌した。揮発分をフラッシュ蒸留により（減圧下）速やかに留去後、黄色の泡状物を溶解（ＣＨＣｌ３、１５ｍＬ）し、砕いた氷とともに１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を抽出（ＣＨＣｌ３、３×５ｍＬ）した。ひとまとめにした有機層に砕いた氷を時々加え、洗浄［（氷−Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（ｐＨが約７になるまで））した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発分を留去後、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供して、５ａ３６，３８（５１７ｍｇ、９０％）を白色の泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大２４８ｎｍ、３１０ｎｍ、極小２６８ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．２９（ｍ，３Ｈ）、５．３２〜５．３４（「ｄ」，１Ｈ）、６．２３〜６．２６（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜２．９４（「五重線」，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．４２（ｍ，３Ｈ）、５．３５〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、６．２１〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３６９．０８４４（Ｍ＋［Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ５］＝３６９．０８４０）。
【００４０】
実施例２
２−アミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−６−クロロプリン（５ｂ）の調製。方法３を用いて１ｂ（２．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）を処理することにより、５ｂ（２．１０ｇ、８５％）を、わずかに黄色を帯びた泡状固体として得た。このＵＶの吸収極大、３１０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６９〜２．７８（「ｄｄｄ」，１Ｈ）、３．２０〜３．２４（「五重線」，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、５．７７〜５．７９（「ｄ」，１Ｈ）、６．３９〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４８〜７．７１（ｍ，６Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（ＭＨ＋［Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ５］＝４９４）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．１０４２（ＭＮａ＋［Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５Ｎａ］＝５１６．１０５１）。
【００４１】
実施例３
９−（３，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（６ａ）の調製。方法２を用いて５ａ（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を処理することにより、６ａ３９（２６６ｍｇ、９５％）を白色の泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大２７４ｎｍ、極小２３２ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、５．４１〜５．４２（「ｄ」，１Ｈ）、６．４５〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．０２３０（ＭＮａ＋［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｎａ］＝４１１．０２３９）。
【００４２】
実施例４
９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（６ｂ）の調製。方法２を用いて５ｂ（４０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を処理することにより、６ｂ（３８６ｍｇ、９１％）を、わずかに黄色を帯びた泡状固体として得た。泡状固体のＵＶの吸収極大２７４ｎｍ、極小２５７ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．０，１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．７１（ｍ，３Ｈ）、５．８３〜５．８５（「ｄ」，１Ｈ）、６．５９〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．７２（ｍ，６Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．０５６２（ＭＮａ＋［Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｎａ］＝５３５．０５５２）。
【００４３】
実施例５
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン、４）の調製。方法４。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ、０℃で飽和）を、圧力管内の３ａ（１５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に加えた。管を封止し、予め８０℃に加熱した油浴中に速やかに浸した。加熱（８０℃）を７時間続けて揮発分を留去した。残渣を溶解（Ｈ２Ｏ、２ｍＬ）した後、溶液をＤｏｗｅｘ１×２（ＯＨ−、２０ｍＬ）のカラムに通し、フラスコをすすいで（Ｈ２Ｏ、５ｍＬ）カラムに通した。溶出液のｐＨが中性になるまでカラムを洗浄（Ｈ２Ｏ）した後、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）をカラムに通した。ＵＶ吸収を有するフラクションを集めて揮発分を留去した。ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）を加えて留去し、残渣を乾燥（減圧下）して４（５８ｍｇ、８１％）を得た。白色粉末をＭｅＯＨから再結晶（２度回収、回収率８４％）して、融点＞３００℃（約２２０℃で結晶がゆっくりと褐色に変色）の４を得た。又は、白色粉末をＨ２Ｏから再結晶（２度回収、回収率７２％）して、融点＞３００℃（融点の文献値：２１０〜２１５℃で軟化１６、その後分解；＞３００℃１８，２１；２３２℃）の４を得た。ＵＶ、１Ｈ  ＮＭＲ、およびＭＳのデータは、文献に記載の値２１，２２と一致した。元素分析：Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ３の計算値：Ｃ、４２．０４；Ｈ、４．２３；Ｎ、２４．５１。実測値：Ｃ、４１．８５；Ｈ、４．４０；Ｎ、２４．４６。
【００４４】
方法４を用いて３ｂ（８３％）、３’ｂ（４３％）、６ａ（８７％）、又は６ｂ（９４％）を処理することにより、４を白色、ＴＬＣ上で均一、且つ分光学的データが同一の粉末として得た。
【００４５】
参考例７
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（８）の調製。
【００４６】
方法Ａ。ＴＭＳ−Ｃｌ（１．１４ｍＬ、９７８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、７（４２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら滴下した。ＢＴＥＡ−ＮＯ２（７１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を滴下（１滴／２秒）し、溶液を室温で３０分間撹拌した（ＴＬＣ）。溶液を希釈（ＣＨ２Ｃｌ２、２００ｍＬ）して洗浄（５％ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、５×１００ｍＬ）した。ひとまとめにした水層を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２、２×１００ｍＬ）し、ひとまとめにした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過した。揮発分を留去後、Ｅｔ２Ｏを加えて黄色油状物から留去（３×２５ｍＬ）し、残渣を再結晶（ＥｔＯＨ）して、８（３７３ｍｇ、８３％）を報告２７された通りの融点、ＵＶ、１Ｈ  ＮＭＲ、及びＭＳを有する淡黄色結晶として得た。
【００４７】
方法Ｂ。ＴＭＳ−Ｃｌ（４４４μＬ、２８０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、７（４２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び粉末のＮａＮＯ２（３４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら滴下した。ＢＴＥＡ−ＮＯ２（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）を滴下（１滴／秒）し、溶液を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ）。混合物を１５分間冷却し、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）混合物に、激しく撹拌しながら滴下した。水層を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２、１００ｍＬ）し、ひとまとめにした有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ、１００ｍＬ）した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発分を留去後、黄色油状物を再結晶（ＢｕＯＨ）して８（３８４ｍｇ、８５％）を淡黄色結晶として得た。
【００４８】
方法Ｃ。ＡｃＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加え、溶液を１５分間冷却した。ＢＴＥＡ−ＮＯ２（５３５．５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を、該冷却したＡｃＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に撹拌しながら滴下（１滴／２秒）した。冷却した７（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を、該冷却したＡｃＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＢＥＴＡ−ＮＯ２Ｃｌ２溶液に撹拌しながら滴下した（ＴＬＣ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：７）。速やかに処理して再結晶（方法Ｂと同様）し、８（１８７ｍｇ、８４％）を淡黄色結晶として得た。
【００４９】
注：
1（a） Carson, D. A.; Wasson, D. B.; Kaye, J.; Ullman, B.; Martin, D. W., Jr.; Robins, R. K.; Montgomery, J. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 6865-6869. 
（b） Carson, D. A.; Wasson, D. B.; Taetle, R.; Yu, A. Blood 1983, 62, 737-743.
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4Piro, L. D.; Carrera, C. J.; Beutler, E., Carson, D. A. Blood 1988, 72, 1069-1073.
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【図１】
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【図２】
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