(57)【要約】【課題】血液検体検査において、採血管から血液を抜き出すことなく、血液中の成分を分析し、分析結果を入手することができる採血管の提供である。特に、核酸増幅阻害物質の量を特定できる採血管を提供すること。【解決手段】バイオセンサとバイオセンサの出力を読み出して送信するためのＩＣタグとが回路的に一体として備えられたバイオセンサ搭載ＩＣタグを、採血管内に配置し、バイオセンサを血液中に浸漬させるようにしたことを特徴とする採血管である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサとバイオセンサの出力を読み出して送信するためのＩＣタグとが回路的に一体として備えられたバイオセンサ搭載ＩＣタグを、採血管内に配置し、バイオセンサを血液中に浸漬させるようにしたことを特徴とする採血管。
【請求項２】
前記採血菅は蓋部を有し、前記バイオセンサ搭載ＩＣタグは蓋部に接続された支持体に固定されて採血管内に懸垂されるようにしたことを特徴とする請求項１に記載の採血菅。
【請求項３】
前記バイオセンサ搭載ＩＣタグが採血管の内側側壁に貼付されていることを特徴とする請求項１に記載の採血管。
【請求項４】
前記バイオセンサは、血液中の、核酸増幅を阻害する物質、血糖値、ｐＨ、コレステロールを検出するセンサであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の採血管。
【請求項５】
前記核酸増幅を阻害する物質がヘパリン、ビリルビン、ヘモグロビンであることを特徴とする請求項４に記載の採血管。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体物質を含有する分析用血液サンプルを検査分析する際に、事前にその検査を阻害する物質の有無を判別する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
病院、保健所などの医療機関で採血管に採取された血液検体は、バーコードなどが付けられた上、搬送用の箱に収納されて血液検体検査所（以下、簡単のため検査センターと記す。）に送られて検査される。
【０００３】
例えば、その検査センターにおいて、核酸検査を行う際には、ＰＣＲなどの核酸増幅処理を施してから検出されることになっている。この核酸数を増幅する増幅酵素は、血液中に夾雑物質が存在すると、増幅作用の阻害をうける。例えば、高濃度のフィブリン、ヘモグロビン、ビリルビン、ヘパリンなどは代表的な阻害物質である。その為、通常の検体前処理とは別の処理を必要とすることもある。
【０００４】
通常の医療現場で採血された採血管内の血中にはタンパク質、脂質及び糖質などの夾雑物質が大量に含まれており、一定基準以上の濃度のこれらの物質が核酸検査に用いるＰＣＲなどの核酸の増幅や検出を妨げる恐れがある。特にヘパリンなどは、透析患者の血中に多量に存在し、ＰＣＲを阻害する物質である。これらの夾雑物質を検出する為には、各種クロマトグラフィーなどの分析器を用いて検出する。
【０００５】
夾雑物質が検出された場合に、この夾雑物質を取り除くためにフェノールや水酸化ナトリウムを用いる方法が知られているが、これらの物質は取り扱いに注意を要し、また廃棄方法が煩雑である。さらに、この方法は、操作に技術的な熟練を要し、採血管中の核酸の回収量が一定しない場合も多く、再現性よく実施するのは困難な方法である。従って、一定基準値以上の核酸増幅阻害物質が混入している場合は、予め医療現場で用いられる採血管から核酸を抽出し、これらの夾雑物質を除去するための、上記の精製操作を行わなければならない。
【０００６】
一般に、検査センターなど、大量の検体を処理するような拠点では、全部の検体から、その検体の一部を抜き出して血中の阻害物質成分を検出することは、時間も掛かるだけではなく、余計なコストもかかる。したがって、これらの検査前に、検体中の特定のＰＣＲ阻害物の成分を、例えば検体が保存されている採血管から取り出すことなく、外部からその検体を特定できれば、それ以外の検体に対し、上記の精製操作を行うことを必要としない。したがって不要な処理を行わなくてすむので、時間的にも、コスト的にも、そのような手段が望まれている。
【０００７】
一方、採血管内血液と提供した患者とを紐付けするために、採血管にバーコードや、ＩＣタグを取り付けて確認することがなされていた。例えば、特許文献１に開示する明細書には、無線周波数で読み出しが可能なＩＣタグを備える採血管について述べられている。また、特許文献２に開示する明細書には、採血管の内壁にＩＣタグを格納し、採血管外筒に情報の送受信を行うためのアンテナを備えて、血液サンプルを管理するシステムが開示されている。しかし、これらに開示の発明においては、ＩＣタグが採血菅外壁に貼付されているだけで、患者の血液サンプルの内部成分まで分析することは出来ていない（非特許文献１または非特許文献２）。
【０００８】
しかし、これまで、血液の内部成分まで検出するには、採血管から中身の血液を取り出
して、分析するしか方法がなかった。一旦血液を取り出せば、例えば、バイオセンサを用いて、ヘパリンを検出することができる。Van Kerkhofらの報告によれば、ヘパリン検出の検出素子としてプロタミンを用い、センサ素子としてイオン感受性電解トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）を用いて検出される（非特許文献１〜３）。ヘパリンは低分子のムコ多糖であり、マイナスのチャージを帯びている。プロタミンはヘパリンとイオン結合し、抗凝固活性を欠く安定性複合体を形成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開2003-535348号公報
【特許文献２】特許第4053377号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Keat G. Ong et. al.、 “A Wireless、 Passive、 Magnetically-soft Harmonic Sensor for Monitoring Sodium Hypochlorite Concentrations in Water” Sensors 3 (2003) 1:11-18。
【非特許文献２】J.C. van Kerkhof et. al、 “The ISFET based heparin sensor with a monolayer of protamine as a affinity ligand” Biosensor & Bioelectronics 10 (1995) 3-4:269-82。
【非特許文献３】Ivana M. Steinberga、 et. al.、 “Radio-frequency tag with optoelectronic interface for distributed wireless chemical and biological sensor applications” Sensors and Actuators B: Chemical1 38 (2009) 1:120-125。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、血液検体検査において、採血管から血液を抜き出すことなく、血液中の成分を分析し、分析結果を入手することができる採血管の提供である。特に、核酸増幅阻害物質の量を特定できる採血管を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の課題を達成するための請求項１に記載の発明は、バイオセンサとバイオセンサの出力を読み出して送信するためのＩＣタグとが回路的に一体として備えられたバイオセンサ搭載ＩＣタグを、採血管内に配置し、バイオセンサを血液中に浸漬させるようにしたことを特徴とする採血管としたものである。
【００１３】
また、請求項２に記載の発明は、前記採血菅は蓋部を有し、前記バイオセンサ搭載ＩＣタグは蓋部に接続された支持体に固定されて採血管内に懸垂されるようにしたことを特徴とする請求項１記載の採血菅としたものである。
【００１４】
また、請求項３に記載の発明は、前記バイオセンサ搭載ＩＣタグが採血管の内側側壁に貼付されていることを特徴とする請求項１記載の採血管としたものである。
【００１５】
また、請求項４に記載の発明は、前記バイオセンサは、血液中の、核酸増幅を阻害する物質、血糖値、ｐＨ、コレステロールを検出するセンサであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の採血管としたものである。
【００１６】
また、請求項５に記載の発明は、前記核酸増幅を阻害する物質がヘパリン、ビリルビン、ヘモグロビンであることを特徴とする請求項４に記載の採血管としたものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、血液検体検査において、血液を抜き出すことなしに血液検査を遂行し検査結果が入手できる。特に、核酸増幅反応を阻害する、採血管内の生体検体中の夾雑物質を検出することで、それらの阻害物質を取り除く必要性のある生体検体を事前に把握できる。したがって、そうした採血管を容易に取り除けることになる。
また、阻害物質が規定量を超えるか否かについて、人手を用いて、全ての検体を検査する必要がないので、時間、コストの削減を図ることが出来る。
【００１８】
さらにまた、別の付加的な効果としては、センサ搭載ＩＣタグとデータ分析・保存部との間の相互接続がかさばるという問題がなくなったこと、一体型の検出回路を用いるためノイズに対する信号の比率（Ｓ／Ｎ比）が増え、センサ搭載ＩＣタグ上に使うセンサパッドのサイズを小さくできること、単一の小型採血管に複数のＩＣタグを使えること、多様な採血管を同時に試験することができること、新たな採血管の試験がいつでも開始できること、センサ搭載ＩＣタグを再利用できることなどである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】センサ搭載ＩＣタグの採血管への挿入状況を模式的に説明する図。
【図２】センサ搭載ＩＣタグの上面視の図。
【図３】ＩＣタグ・センサユニット詳細図。
【図４】複数のセンサを搭載したＩＣタグ・センサユニット詳細図。
【図５】容器から基準値以上の夾雑物質が混入したものを検知する例。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、実施例に基づいて本発明を説明する。
【実施例】
【００２１】
図１は、複数のバイオセンサ１ａとＩＣタグ１が配設された基板が格納された採血管２である。図２はＩＣタグの構成を示す図である。図の例では、蓋に懸垂させた支持基板に当該のＩＣバイオセンサ付ＩＣタグを配置し、バイオセンサを血液中に浸漬させ血液と接触させるようにした例を示す。
【００２２】
通常、採血管は、血液検査を行うための採血に際して、開口部に栓の付いた蓋により密閉された真空採血管が使用されている。採血時には、まず、真空採血管ホルダに採血針を取り付け、採血針の先端部を血管内に刺す。その後、真空採血管を採血管ホルダ内に差し込み、採血針の後端部で、真空採血管の採血管本体の蓋に設置された栓を貫通させて、血管内と真空採血管本体内とを直結させる。該採血管内は減圧状態に保たれており、血液が自動的に真空採血管本体に吸入される。その後、所定量の血液を採血後、真空採血管を採血管ホルダ内から後退させ、採血針の後端部を栓体から抜くことで、採血が終了する。このようにして、採血された血液は、蓋を開閉することなく、センサ１aに接触させることができる。
【００２３】
それらのバイオセンサ搭載ＩＣタグ１は、採血管血液の異なる特性を検出するためのものである。例えば、核酸増幅を阻害する物質としてビリルビン、ヘパリン、ヘモグロビンなどが規定量以上存在するかどうかである。そこで、これらを識別する生体認識素子をバイオセンサの変換素子部分に固定化して、バイオセンサとする。ここで生体認識素子は、酵素、抗体、レセプターなどのタンパク質を用いることが望ましい。バイオセンサ搭載ＩＣタグＡはヘモグロビン濃度、Ｂはビリルビン濃度、Ｃはヘパリン濃度として、一つの支持基板に配置させても良いし、別々でもよい。
【００２４】
図２は、基板上に複数のバイオセンサ１ａが配置されたＩＣタグ１の回路を示したものである。バイオセンサ１ａの生体認識素子が固定化されている部位は血中の生体試料と反
応し、その反応量が電気信号に変換される。さらに、このセンサ搭載ＩＣタグ１は、ＩＣタグ中に反応部位と一体化された電気回路１ｂを有する。具体的には回路構成には、コントローラあるいは演算処理装置、ＩＣタグ、前置増幅回路、駆動回路、記憶装置、デジタル・アナログ変換器及びアナログ・デジタル変換器が備わっている。これらの素子は、コントローラを用いて接続されている。
【００２５】
センサ搭載ＩＣタグ１は、このようなバイオセンサ１aと増幅回路など１ｂとを、共通の基板等に搭載するなどして一体に取扱い可能な部品としたものである。バイオセンサの出力は、例えばＩＣタグの所定の入力端子に接続される。バイオセンサとしてアナログ出力のものを用いた場合、その出力をディジタル値に変換するＡ/Ｄコンバータを介してＩＣタグ等に出力される。Ａ/Ｄコンバータは、バイオセンサと共通の基板等に設置される。 
【００２６】
また、アンテナに誘導される電力によりセンサは、目的とする生体内の物理的、化学的データを検知し計測して電気信号として読み取り、その電気信号をＩＣタグに伝えるものである。 
【００２７】
ＩＣタグは、センサからの電気信号を送信可能な信号に変換すると共に、メモリに記憶されている各種情報を併せて、下記に記載の構成要素を通して電磁波や磁場などにより、直接接触すること無しに読取手段に対し発信する。また、読取手段は書込機能を搭載することにより、読取手段から情報を発信し、ＩＣタグに書き込むことも可能である。 
【００２８】
本発明における構成要素は、導電率が良好な金属または金属を主体とする成分材料より成り、エッチング法、印刷法などにより、フィルム状基板等の基材の絶縁性表面上に形成される。 前記結合構成要素は、導電性材料によりパターン形成されたコイルやアンテナ１ｃであり、通常、マイクロ波やラジオ波などの電磁波により読取手段との信号のやり取りをする場合にはアンテナとよばれ、磁場により信号のやり取りするものはコイルと呼ばれている。 
【００２９】
本発明に搭載のバイオセンサは、生体内血液中の前述した特定の成分などを検知するもので、これらを電気信号として出力可能であれば公知のものが利用可能である。ここで、生体認識素子は、酵素、抗体、レセプターなどの生体物質認識機構をもつタンパク質が通常用いられる。また変換素子としては、電極、光ファイバ、水晶振動子などが用いられる。
【００３０】
例えば、血糖値を検出する目的で、生体認識素子として、酵素であるグルコースオキシダーゼを用い、変換素子として電極を用いることでグルコースセンサを用いることが出来る。ここではヘパリンを検知するためにヘパリンセンサーを設置することができる。タンパク質であるプロタミンはヘパリンとイオン結合し、抗凝固活性を欠く安定性複合体を形成する。したがって、このプロタミンをヘパリンの生体認識素子としてバイオセンサが報告されている。ヘパリンは、マイナスイオンをもつムコ多糖であるため結合したヘパリンのマイナスイオンを変換素子としてＩＳＦＥＴで検出することが出来る。
【００３１】
ＩＣタグにこのようなバイオセンサを搭載しておくことにより、吸着したヘパリンのイオン強度を検出することでヘパリンを検出することが出来る。またその阻害物質の除去を行うことで後に再検査する必要もなく、また、すべての検体にＰＣＲ阻害物質の除去処理をする必要もなくなる。
【００３２】
またそのセンサ搭載ＩＣタグ１は、例えば、基板の絶縁性表面２ｂ上に、パターン形成されたコイル、アンテナからなる構成要素と、データ演算制御用マイクロプロセッサ、メ
モリ等の集積回路を搭載した半導体ＩＣタグと、バイオセンサとを配置した回路が形成されている。
【００３３】
用いるバイオセンサ素子としては、イオン強度を検出できるようなセンサを構築するため、血液のｐＨを計測しても良い。ｐＨを維持する機構としての呼吸が障害を受ける場合についてだけでなく、腎臓の疾患や糖尿病などによる代謝障害から血液ｐＨに変化を来す場合もある。また、その他の血液検査する際に妨害物質となるものを検出してもよい。その他のＰＣＲの妨害物質はビリルビン、ヘモグロビン、脂質、高濃度たんぱく質などがあげられる。
【００３４】
さらにこのようなバイオセンサは、測定対象物質を基質とする酵素を用いることで、様々な物質に対する測定をしてもよい。例えば、酸化還元酵素にコレステロールオキシダーゼまたはコレステロールデヒドロゲナーゼおよびコレステロールエステラーゼを用いれば、各種医療機関で診断指針に用いられる血清中コレステロール値を測定することができる。また、グルコースオキシダーゼを用いることで、血糖値を計測することも出来る。
【００３５】
ＩＣタグ１およびセンサ１ａの基板２ｂへの搭載方法は、ＩＣカードに半導体ＩＣタグを搭載する方法等が利用可能であり、ＩＣタグおよびセンサがフィルム状基板上に搭載される。ＩＣタグ１は、ＩＣチップ１ｂ、センサユニット１ａ、とアンテナ1ｃとで構成される。これらＩＣチップ１ｂとアンテナ１ｃは、共通の基板２ｂに設けられ、樹脂等で一体に包まれる。ＩＣタグ１は、種々の形式、形状、大きさのものがあり、板状の物の他に、例えば１０ｍｍ未満の大きさの角状や球状のものなどがあり、また記憶容量も種々異なるが、取り付け対象となる基板１ｂに応じて大きさや形式等を選択すれば良い。ＩＣタグ１としては、例えばＲＦＩＤ（無線周波数認識：Radio Frequency Identification)技術を応用したＲＦＩＤタグが利用できる。ＲＦＩＤ形式のＩＣタグは、伝送方式として、静電結合、電磁結合、電磁誘導、マイクロ波、光などを用いる形式のものがあるが、いずれを用いても良い。
【００３６】
図３は、ＩＣタグ１等を設けたＩＣタグ・センサユニット１とタグ読書き端末４の構成の一例を示すブロック図である。ＩＣタグ１のＩＣチップは、中央処理装置（ＣＰＵ）、メモリ、送受信回路、および電源回路を有しており、電源回路はアンテナから電源を得るものとされている。電源回路はＩＣタグの各部の駆動に用いられる他に、温度センサの駆動にも用いられ、メモリは情報の記憶に電源が不要なものが用いられる。
【００３７】
タグ読書き端末４は、さらに管理ホスト機７となるコンピュータに対して通信経路を介して接続する通信手段を有している。通信経路は、単なるケーブルまたは無線通信回線であっても、またローカルエリアネットワークや、インターネット、その他の広域ネットワークであっても良い。管理ホスト機７は、複数の採血管の一定基準以上の端末について管理するものであっても良い。
【００３８】
図４には、その他のセンサを使用した例を示す。生物由来の生体成分以外の管理が必要な場合には、記録媒体にそれ以外の検知センサ、例えば、ｐＨセンサ、温度センサ、血液ガスセンサ、振動センサ等が設置される。
【００３９】
本実施例では搭載ＩＣタグを、採血管内に懸垂させて、バイオセンサを血液中に浸漬させるようにしたことを特徴とする採血管としたが、これに限定されるものではなく、シール状にしたバイオセンサ搭載ICタグを、管内壁に粘着させてもよいし、真空蒸着法やスパッタ法などで内壁に回路を形成させてもよい。
【００４０】
一連の工程はシステム化したものを図５にしめす。各バイオセンサからの信号データは
チップ読取装置によって読み取られ、シグナルが分析さされる。したがって、採血された採血管は自動的にホルダに格納され、そのホルダもラックに格納される。従って、臨床検査技師が行う必要のある唯一の操作は、患者の血液の識別番号と、その特性とをサーバーコントローラに入力することである。本発明の装置が、採血管中のセンサ搭載ＩＣタグから検出データを収集分析し、結果を提供すること、分析結果を得られることができる。また、一定基準値以上の物質の混入が見られる採血管を取り除くシステムとする。
【００４１】
サーバーは、ＩＣタグ付採血管および採血管読取装置３から発信された信号を探索する。採血管がホルダに配置されると、各センサ搭載ＩＣタグ中及び採血管用ＩＣタグ中のＩＣタグ回路がサーバーの発信電波から採血管内のセンサ搭載ＩＣタグの電源が入る。採血管中の全ての測定科目による測定が終了し、核酸増幅を阻害する特定の阻害物質が基準値以上を超えていることが確認されれば、その採血管を取り除く必要性が出てくるため、この採血管をホルダから取り除かれる。
【００４２】
これまでは、血液のＰＣＲなどの核酸増幅工程を含む核酸検査において、夾雑物質の混入により検査がうまくいかなかった場合、再検査する必要があった。本発明を用いることにより、再検査することは必要が無くなり、手間が省ける。また、採血管中のセンサ搭載ＩＣタグから送られた検出データの収集と分析、そして分析結果に応じた採血管の除去を自動的に行われるため、探知は迅速かつ正確に行われる。各採血管に関して多くの多様な試験を同時に行うことができ、また多くの多様な採血管を同時に試験することができる。したがって、本発明は採血管の処理量を大きくし、同時に精度も高めることができる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、医療分野に関して記載したものであるが、当該分野以外に、バイオセンサの標的物質を変えることで、例えば、汚水の分析とか、川水、海水の分析など環境衛生上の分析にも用いることができる。
【符号の説明】
【００４４】
１、ＩＣタグ
１a、センサ
１b、増幅回路など
１c、アンテナ
２、採血管（サンプル収納容器）
２a、フタ
２b、ＩＣタグ取り付け支持板 
２c、容器
３、ＩＣタグ読み取り機
４、端末
５、顧客の血液
６、顧客
７、サーバー
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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