(57)【要約】      （修正有）【課題】ノビレチンおよびその誘導体の製造方法の提供。【解決手段】β-ジケトン合成とそれに続くフラボン環化反応により、ノビレチンおよびその誘導体を合成する方法：2011116696.tif 000041また、標識されたヨウ化メチルと反応させることにより、標識する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化３１】
2011116696.tif 000032
［式中、Ｒ１はＨまたはメチルである］
で表される化合物を合成する方法であって、
（a）式（II）：
【化３２】
2011116696.tif 000033
で表される化合物と式（III）：
【化３３】
2011116696.tif 000034
（式中、ＲはＣｌまたはベンゾトリアゾリルを表す）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化３４】
2011116696.tif 000035
で表される化合物を製造し；
（b）式（IV）の化合物を環化させて、式（V）：
【化３５】
2011116696.tif 000036
で表される化合物を製造し；
（c）任意に、式（V）の化合物をAlCl3およびエタンチオールと反応させて、式（VI）:
【化３６】
2011116696.tif 000037
で表される化合物を製造する；
の各工程を含む方法。
【請求項２】
式（VII）：
【化３７】
2011116696.tif 000038
［式中、*Meは11Cまたは14Cで標識されたメチル基を表す］
で表される化合物を製造する方法であって、式（V）:
【化３８】
2011116696.tif 000039
の化合物をAlCl3およびエタンチオールと反応させて、式（VI）:
【化３９】
2011116696.tif 000040
で表される化合物を製造し；
式（VI）の化合物を塩基の存在下で11Cまたは14Cで標識されたヨウ化メチルと反応させることにより、式（VII）の化合物を得る、
の各工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノビレチンの新規合成方法および標識方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の柑橘類に含まれるノビレチンは、抗高血圧、抗癌作用などの多様な生理活性を示すことが報告されている（例えば、WO2006/049234）。また、アルツハイマー性記憶障害改善作用や抗認知症活性についても注目を集めている。ノビレチンは食品成分であり、服用における安全性が高いと考えられる。そのため、生理作用の機序が解明されれば、安全な医薬品としての応用が期待できる。
【０００３】
しかしながら、現在試薬として入手可能なノビレチンは天然物から抽出したものであり、精製にコストがかかるため高価である。また、ノビレチンの各種の誘導体も得られていない。このため、構造活性相関の研究や、動物に及ぼす影響の研究はほとんど行われていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO2006/049234
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ノビレチンおよびその誘導体の新規な合成方法、ならびにノビレチンおよびその誘導体の選択的標識方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（I）：
【化１】
2011116696.tif 000002
［式中、Ｒ１はＨまたはメチルである］
で表される化合物（ノビレチンまたはその５−ＯＨ誘導体）を合成する方法を提供する。この方法は、
（a）式（II）：
【化２】
2011116696.tif 000003
で表される化合物と式（III）：
【化３】
2011116696.tif 000004
（式中、ＲはＣｌまたはベンゾトリアゾリルを表す）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化４】
2011116696.tif 000005
で表される化合物を製造し；
（b）式（IV）の化合物を環化させて、式（V）：
【化５】
2011116696.tif 000006
で表される化合物を製造し；
（c）任意に、式（V）の化合物をAlCl3およびエタンチオールと反応させて、式（VI）:
【化６】
2011116696.tif 000007
で表される化合物を製造する；
の各工程を含む。
【０００７】
別の観点においては、本発明は、式（VII）：
【化７】
2011116696.tif 000008
［式中、*Meは11Cまたは14Cで標識されたメチル基を表す］
で表される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、式（V）:
【化８】
2011116696.tif 000009
の化合物をAlCl3およびエタンチオールと反応させて、式（VI）:
【化９】
2011116696.tif 000010
で表される化合物を製造し；
式（VI）の化合物を塩基の存在下で11Cまたは14Cで標識されたヨウ化メチルと反応させることにより、式（VII）の化合物を得る、
の各工程を含む。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の方法にしたがえば、ノビレチンおよびその種々の誘導体を容易かつ簡便に合成することができ、選択的に標識することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、効率的なβ-ジケトン合成とそれに続くフラボン環化反応により、ノビレチン(1)：
【化１０】
2011116696.tif 000011
およびその誘導体を合成する方法を提供する。
【００１０】
なお、本明細書の全体を通して、フラボン類の環および置換基の位置は次式：
【化１１】
2011116696.tif 000012
にしたがって表記する。
【００１１】
本発明の方法の第１工程においては、フラボンA環部に相当するアセトフェノン誘導体(8)に対し、フラボンB環部に相当するジメトキシ安息香酸誘導体(9)（ＲはＣｌまたはベンゾトリアゾリルである）を、THF 中 LHMDS（リチウムヘキサメチルジシラジド）処理により作用させ、フラボン前駆体である β- ジケトン(10)を得る。
【化１２】
2011116696.tif 000013
【００１２】
フラボンのA環部に対応する出発物質であるアセトフェノン誘導体(8)：
【化１３】
2011116696.tif 000014
は以下のようにして製造することができる。まず、下記の４ステップにより、1,2,3,5-テトラメトキシベンゼン(2)の４位に水酸基を導入して、2,3,4,6- テトラメトキシフェノール(6)を生成する。
【化１４】
2011116696.tif 000015
【００１３】
出発物質である1,2,3,5-テトラメトキシベンゼンは市販されている。まず、1,2,3,5-テトラメトキシベンゼンに対して、フリーデル・クラフツ反応により(3)を生成する。フリーデル・クラフツ反応は、非プロトン性溶媒中で、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で塩化アセチルと反応させることにより行うことができる。塩基性条件下でヨウ化メチルと反応させることにより(3)をメチル化して、1-(2,3,4,6-テトラメトキシフェニル)エタノン(4)を生成する。次に、SeO2触媒の存在下で過酸化水素を作用させて、バイヤー・ビリガー反応により(4)のケトンをエステル化して(5)を生成し、過溶媒分解により2,3,4,6-テトラメトキシフェノール (6) を得ることができる。
【００１４】
次に、2,3,4,6-テトラメトキシフェノール (6) の４位の水酸基にメチル基を導入してペンタメトキシフェノール(7)とする。メチル化は、塩基性条件下でヨウ化メチルと反応させることにより行う。
【化１５】
2011116696.tif 000016
【００１５】
次に、(7)の化合物をアシル化して、フラボンのA環部に対応するアセトフェノン誘導体(8)を得る。アシル化は、フリーデル・クラフツ反応により第１工程と同様にして行うことができる。
【化１６】
2011116696.tif 000017
【００１６】
また、本発明の方法においてフラボンB環部に相当する出発物質である、ジメトキシ安息香酸誘導体(9')：
【化１７】
2011116696.tif 000018
は、市販の３，４−ジメトキシ安息香酸を塩化チオニルと反応させることにより得られ、アシルベンゾトリアゾール(9")：
【化１８】
2011116696.tif 000019
は、上記で得られた酸クロリドを塩基の存在下でベンゾトリアゾールと反応させることにより得ることができる。
【００１７】
本発明の方法の第２工程においては、第１工程で得られたβ- ジケトンを環化させることにより、目的とするノビレチン(1)を得る。環化は、メタノール中TFAによる酸処理により行う。
【化１９】
2011116696.tif 000020
【００１８】
本発明の方法の任意の工程である第３工程においては、ノビレチン(1)をAlCl3およびエタンチオールと反応させることにより、Ａ環の５位が脱メチル化された誘導体を製造する。
【化２０】
2011116696.tif 000021
【００１９】
以上の工程により、下記のノビレチンおよびその誘導体を合成することができる。
【化２１】
2011116696.tif 000022
【００２０】
本発明の別の態様においては、ノビレチンの選択的標識化の方法が提供される。
【化２２】
2011116696.tif 000023
【００２１】
この方法では、上述の第３工程と同様にして、ノビレチンをAlCl3およびエタンチオールで処理することにより選択的に5位を脱メチル化し、次に、DMF 中、塩基の存在下で11Cまたは14C で標識化したヨウ化メチルを用いて加熱することで、容易に5 位のメチル基が標識されたノビレチン（1*）を得ることができる。このようにして標識したノビレチンは、PET測定やトレース実験に有用である。
【００２２】
本発明の方法は、精製にカラムクロマトグラフィーを必要としないため、スケールアップが容易である。さらに、本発明の方法と既知の有機合成法を適宜組み合わせて、A環のメトキシ基やB環のトリアゾールユニットを変えることにより、ノビレチンの各種の誘導体の合成ならびにその位置選択的標識化が可能である。今後、ノビレチンの更なる誘導体化、例えばビオチンタグ化、蛍光プローブの導入等により、その生理作用機序の解明に大きく寄与できるものと考えられる。
【００２３】
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
実施例１：1-(2-ヒドロキシ-3,4,6-トリメトキシフェニル)エタノン(3)の合成
【化２３】
2011116696.tif 000024
氷零下、塩化アルミニウム 1.5 g, 10.6 mL を乾燥ジエチルエーテル溶液 7.5 mL に溶解し 10 分間拡販後、同温度下で 1,2,3,5-テトラメトキシベンゼン(2) 1.5 g, 7.57 mmol のジエチルエーテル溶液を加えた室温下にて 10 分間撹拌した。続いて塩化アセチル 714 μL, 9.8 mmol を室温下加え、溶液をそのまま 4 時間撹拌した。TLC にて反応の完結を確認した後、反応液を 0 ℃に氷零し 6N 塩酸にて反応を停止した。反応液にトルエンを加え抽出した。有機層より 1N 水酸化ナトリウム水溶液にて抽出を行い、水層が pH 2 になるまで 6N 塩酸をゆっくり加えた。析出する固体をろ取し、1-(2-ヒドロキシ-3,4,6-トリメトキシフェニル)エタノン(3) (1.3 g, 収率 76%) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 13.8 (s, 1H, OH), 5.97 (s 1H, Ar), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.62 (s, 3H, CH3).
【００２５】
実施例２：1-(2,3,4,6-テトラメトキシフェニル) エタノン(4)の合成
【化２４】
2011116696.tif 000025
1-(2-ヒドロキシ-3,4,6-トリメトキシフェニル)エタノン(3) 16 g, 71 mmolをジメチルホルムアミド 80 mL に溶解し、室温下、炭酸カリウム 20 g, 145 mmol とヨウ化メチル6.6 mL, 106 mmol を順次加え、反応液を 60 ℃に加熱し１時間半撹拌した。 TLC にて反応の完結を確認した後、反応液を室温に冷やし、続いてジエチルエーテル 200 mLを加え、不溶性の塩をセライトろ過にて除いた。ろ液を水、飽和食塩水により洗浄後、有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、1-(2,3,4,6-テトラメトキシフェニル) エタノン(4) (17 g, 収率 94%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 6.26 (s, 1H, Ar), 3.89 (s, 6H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 2.48 (s, 3H, CH3).
【００２６】
実施例３：2,3,4,6- テトラメトキシフェノール(6)の合成
【化２５】
2011116696.tif 000026
1-(2,3,4,6-テトラメトキシフェニル) エタノン(4)の tert- ブタノール溶液に、室温下、二酸化セレンを加え、反応液を 50 ℃まで加熱する。同温度下、30% 過酸化水素水を 10 分間かけて滴下し、そのまま 10 時間撹拌した。NMRにて反応の完結を確認した後、反応液を室温に冷やし、続いてベンゼン 200 mL を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて 4 回洗浄後、有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、2,3,4,6-テトラメトキシフェニルアセテート(5)を橙色固形物として得た。
2,3,4,6-テトラメトキシフェニルアセテート(5)のメタノール溶液にアルゴン雰囲気、室温下炭酸カリウムを加え撹拌した。TLC にて反応の完結を確認した後、反応液を 0 ℃に氷零し 6N 塩酸にて反応液が pH 1 になるまで加え反応を停止した。 続いてジエチルエーテル 200 mL を加え、抽出を 5 回行った後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し 2,3,4,6- テトラメトキシフェノール(6)を白色針状結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 6.33 (s, 1H, Ar), 5.23 (s, 1H, OH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3).
【００２７】
実施例４：ペンタメトキシベンゼン(7)の合成
【化２６】
2011116696.tif 000027
2,3,4,6-テトラメトキシフェニノール(6)とヨウ化メチルのアセトン溶液にアルゴン雰囲気下炭酸カリウムを加え、そのまま撹拌した。TLC にて反応の完結を確認した後、反応液を室温に冷やし、続いてジエチルエーテル 200 mL を加え、不溶性の塩をセライトろ過にて除いた。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒ヘキサン : 酢酸エチル = 6:1) にて精製後、ペンタメトキシベンゼン(7)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): d 6.30 (s, 1H, Ar), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 6H, OCH3), 3.83 (s, 6H, OCH3); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3): d 149.1, 147.8, 136.8, 93.8, 61.4, 61.3, 56.4; MS (FAB) m/z calcd for C11H17O5＋ (M+H) + 228, 実測値 228.
【００２８】
実施例５：1-(2-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラメトキシフェニル)エタノン(8)の合成
【化２７】
2011116696.tif 000028
ペンタメトキシベンゼン(7) 1.5 g, 6.6 mmol の乾燥塩化メチレン溶液 16 mL に、氷零下、塩化アセチル 728 μL, 9.8 mmol を加え、続いて塩化アルミニウム 900 mg, 10.6 mmol を加え、溶液を室温で 4 時間撹拌した。氷零後、反応液にジエチルエーテルを加え、次いで pH 11 になるまで 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、原料のペンタメトキシベンゼン (1.0 g, 回収率 66%) を回収した。また、水層をとり、ジエチルエーテルで洗浄後、氷零下、pH 1 になるまで 6N 塩酸を加えた。水溶液をジエチルエーテルで 3 回抽出し、有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル = 4:1 → 2:1) にて精製し、1-(2-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラメトキシフェニル)エタノン（500 mg, 収率 30%) を黄色油状物質として得た。
回収した原料を再び乾燥塩化メチレン 10 mL に溶解し、 氷零下、塩化アセチル 485μL, 6.2 mmol を加え、続いて塩化アルミニウム 560 mg, 6.6 mmol を加え、溶液を室温で 4 時間撹拌した。氷零後、反応液にジエチルエーテルを加え、次いで pH 11 になるまで 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、原料のペンタメトキシベンゼン (513 mg, 回収率51%) を回収した。また、水層をとり、ジエチルエーテルで洗浄後、氷零下、pH 1になるまで 6N 塩酸を加えた。水溶液をジエチルエーテルで 3 回抽出し、有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル = 4:1 → 2:1) にて精製し、1-(2-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラメトキシフェニル)エタノン (508 mg, 収率 45%) を黄色油状物質として得た。それらを合わせ、1-(2-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラメトキシフェニル)エタノン(8) (1.0 g, 収率 60%) と、 原料のペンタメトキシベンゼン (513 mg, 回収率 34%) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 13.2 (s, 1H, OH), 4.08 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3) , 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3) (s, 3H, OCH3).
【００２９】
実施例６：(1H-ベンゾ [d][1,2,3]トリアゾ-1-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(9")の合成
【化２８】
2011116696.tif 000029
2,3-ジメトキシ安息香酸 15 g, 82 mmol の塩化メチレン溶液 200mL に、アルゴン雰囲気下 0 ℃で、塩化チオニル 9.0 mL, 123 mLとジメチルホルムアミド 2.5 mL, 33 mmol を加えそのまま 1 時間半撹拌した。その後、減圧下濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン 170 mL に再び溶解させ、アルゴン雰囲気下 0 ℃でトリエチルアミン 11.4 mL, 82 mmol、次いで、ベンゾトリアゾール 9.8 g, 82 mmol を順次加え、そのまま 30 分撹拌した。その後、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層をとり、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣より再結晶 (溶媒ヘキサン-塩化メチレン) にて (1H-ベンゾ [d][1,2,3]トリアゾ-1-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(9") (19 g, 収率 82%) を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar), 8.05(d, J = 8.5, 1H, Ar), 7.82 (s, 1H, Ar), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): d 165.5, 153.9, 148.7, 145.5, 132.5, 130.2, 127.2, 126.1, 123.3, 120.0, 114.8, 113.9, 110.2, 56.1, 56.0; MS (FAB) m/z calcd for C15H14N3O3＋ (M+H) + 283, 実測値 283.
【００３０】
実施例７：ノビレチン(1)の合成
【化２９】
2011116696.tif 000030
1-(2-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラメトキシフェニル)エタノン(8) と (1H-ベンゾ [d][1,2,3]トリアゾ-1-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(9")の無水テトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下 -30 ℃で、1M リチウムへキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液を加え、0 ℃に昇温し 2 時間半撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を得た。 残渣より再結晶 (溶媒ヘキサン-酢酸エチル) にてノビレチン前駆体(10) (7.8 g, 91%) を黄色固体として得た。ノビレチン前駆体 3.1 g, 7.4 mmol をメタノールに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加えた後、50 ℃に昇温し 24 時間撹拌した。 その後減圧濃縮し、残渣を再結晶 (溶媒メタノール-ヘキサン) にてノビレチン(1) (2.9 g, 収率 98%) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 7.57 (d, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H, Ar), 7.42 (d, J = 2.1, 1H, Ar), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 6.62 (d, 1H, CH), 4.11 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.00-3.95 (m, 12H, OCH3).
【００３１】
実施例８：ノビレチンの位置特異的標識化
【化３０】
2011116696.tif 000031
ノビレチン(1) 11 mg, 27μmol の塩化メチレン溶液 1.0 mL に、0 ℃下、塩化アルミニウム 3.5 mg, 27μmol のエタンチオール 20μL溶液を加え、室温下 1 時間半撹拌した。その後、さらに 塩化アルミニウム 16 mg, 135μmol のエタンチオール 100μL 溶液を加え五時間撹拌した。TLC にて原料の消失を確認した後、反応液を0 °Cに冷却し 6N 塩酸を加え 1 時間撹拌した。次 いで、塩化メチレンにて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル = 4:1 → 1:1) にて精製し、5-デメチルノビレチン(11) (9.5 mg, 収率 91%) を黄色針状結晶として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): d 12..5 (s, 1H), 7.69 (d, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 2.7, 1H, Ar), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 6.61 (s, 1H, CH), 4.12 (s, 3H, OCH3),  4.00-3.95 (m, 9H, OCH3)
次に、自動合成装置を用い、5-デメチルノビレチンを DMFに溶解させ、10% 水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を加えた。[11C]標識MeIを加え、封管して、1分間加熱した後冷却した。溶液の色は濃黄色から淡黄色に変化した。反応液をHPLCにて精製し、放射活性をもつ、[11C]標識ノビレチン (RT: 11 min) を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月30日(2010.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化３１】
2011116696.tif 000042
［式中、Ｒ１はＨまたはメチルである］
で表される化合物を合成する方法であって、
（a）式（II）：
【化３２】
2011116696.tif 000043
で表される化合物と式（III）：
【化３３】
2011116696.tif 000044
（式中、Ｒは ベンゾトリアゾリルを表す）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化３４】
2011116696.tif 000045
で表される化合物を製造し；
（b）式（IV）の化合物を環化させて、式（V）：
【化３５】
2011116696.tif 000046
で表される化合物を製造し；
（c）任意に、式（V）の化合物をAlCl3およびエタンチオールと反応させて、式（VI）:
【化３６】
2011116696.tif 000047
で表される化合物を製造する；
の各工程を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、式（I）：
【化１】
2011116696.tif 000048
［式中、Ｒ１はＨまたはメチルである］
で表される化合物（ノビレチンまたはその５−ＯＨ誘導体）を合成する方法を提供する。この方法は、
（a）式（II）：
【化２】
2011116696.tif 000049
で表される化合物と式（III）：
【化３】
2011116696.tif 000050
（式中、Ｒは ベンゾトリアゾリルを表す）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
【化４】
2011116696.tif 000051
で表される化合物を製造し；
（b）式（IV）の化合物を環化させて、式（V）：
【化５】
2011116696.tif 000052
で表される化合物を製造し；
（c）任意に、式（V）の化合物をAlCl3およびエタンチオールと反応させて、式（VI）:
【化６】
2011116696.tif 000053
で表される化合物を製造する；
の各工程を含む。