(57)【要約】【課題】保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物
（ただし、以下の（ａ）〜（ｄ）
（ａ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  ９０ｇ、ノスカピン  ４８ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、ケトチフェンフマル酸塩  ４ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、フェニルプロパノールアミン  ６０ｇ、テオフィリン  １５０ｇ、リゾチーム塩酸塩  ９０ｇ（力価）、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、乳糖  ３５０ｇ、微結晶セルロース  ３２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム  １６ｇ及び硬化ヒマシ油  １６ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）、
（ｂ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １５０ｇ、ノスカピン  ４８ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、ケトチフェンフマル酸塩  ２ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、フェニルプロパノールアミン  ６０ｇ、テオフィリン  １５０ｇ、リゾチーム塩酸塩  ９０ｇ（力価）、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、乳糖  １５０ｇ、微結晶セルロース  １５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ２２ｇ及び硬化ヒマシ油  ２２ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）、
（ｃ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １２０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、エピナスチン塩酸塩  ２０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル  １５ｇ、マンニトール  １５ｇ、ステビア  １０ｇ、アミノ安息香酸エチル  ５ｇ及びオレンジフレーバー  ０．８ｇを含有する液剤（１０００ｍｌ）、並びに
（ｄ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １００ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、エピナスチン塩酸塩  ２０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル  １５ｇ、甘味剤、防腐剤及び香料を含有する液剤（１０００ｍｌ）
を除く。）。
【請求項３】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
コデイン類が、コデインリン酸塩水和物及びジヒドロコデインリン酸塩から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
コデインリン酸塩水和物を、４〜６０ｍｇを１日量として含有する請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ジヒドロコデインリン酸塩を、２〜３０ｍｇを１日量として含有する請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
キサンチン誘導体が、カフェインである請求項１〜７いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
カフェインが、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種又は２種以上である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
キサンチン誘導体を、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０いずれか１項記載の医薬組成物、及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤。
【請求項１２】
スティック包装、ＰＴＰ包装又はＳＰ包装された、請求項１〜１０いずれか１項記載の医薬組成物と、ピロー包装又はスティック包装された乾燥剤とを含む医薬製剤。
【請求項１３】
乾燥剤が、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選ばれる１種又は２種以上である請求項１１又は１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する固形製剤
（ただし、以下の（ａ）〜（ｂ）
（ａ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  ９０ｇ、ノスカピン  ４８ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、ケトチフェンフマル酸塩  ４ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、フェニルプロパノールアミン  ６０ｇ、テオフィリン  １５０ｇ、リゾチーム塩酸塩  ９０ｇ（力価）、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、乳糖  ３５０ｇ、微結晶セルロース  ３２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム  １６ｇ及び硬化ヒマシ油  １６ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）、並びに
（ｂ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １５０ｇ、ノスカピン  ４８ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、ケトチフェンフマル酸塩  ２ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、フェニルプロパノールアミン  ６０ｇ、テオフィリン  １５０ｇ、リゾチーム塩酸塩  ９０ｇ（力価）、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、乳糖  １５０ｇ、微結晶セルロース  １５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ２２ｇ及び硬化ヒマシ油  ２２ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）
を除く。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献４）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献６）等が知られている。
【０００４】
また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献６）も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用（特許文献７）が知られている。当該文献においては、ロキソプロフェンと、キサンチン誘導体としてカフェイン又はテオフィリンを組み合わせた製剤例が記載されている。
【０００５】
一方、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、鎮咳成分として、総合感冒薬や鎮咳去痰薬に用いられている薬物である（非特許文献２）。
ロキソプロフェンとコデイン類の組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとジヒドロコデイン塩酸塩を組み合わせることにより、抗炎症作用が増強すること（特許文献６）、ロキソプロフェンとコデインリン酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと（特許文献８）が知られている。
しかしながら、製剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との間に、これら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
【０００６】
また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、このうちカフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献３）。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献４）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献５）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。
【０００７】
ところで、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている（特許文献７、９及び１０）。
【０００８】
また、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類、及びキサンチン誘導体を含有する錠剤と液剤は知られている（特許文献２及び４）。
特許文献２には、ロキソプロフェンナトリウム９０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩２４ｇ、テオフィリン１５０ｇ、無水カフェイン７５ｇ他を混合等の常法に基づき製した錠剤（１錠２００ｍｇ）が、特許文献４には、ロキソプロフェンナトリウム１５０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩２４ｇ、テオフィリン１５０ｇ、無水カフェイン７５ｇ他を混合し、直打法に基づき製した錠剤（１錠２００ｍｇ）がそれぞれ具体的に記載されている。
しかしながら、上述したとおり、コデイン類とロキソプロフェンとが相互作用するか否かは知られていない。さらには、当該相互作用をキサンチン誘導体が改善することは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【特許文献３】特開２００８−１６９１９３号公報
【特許文献４】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献５】特開２００８−１３５４２号公報
【特許文献６】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献７】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献８】特開２００７−３１４５１７号公報
【特許文献９】国際公開第２００４／０５０１１０号
【特許文献１０】特開２００７−３１４５１７号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２８９頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９８−１９９頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２−２９４頁
【非特許文献５】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩及びコデイン類を含有する医薬組成物を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、固化、変色等を生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する安定な医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討した。その結果、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前記の課題を解決すべくさらに検討したところ、前記のようなロキソプロフェン又はその塩との間に相互作用を生じさせるキサンチン誘導体を、
ロキソプロフェン又はその塩及びコデイン類に共存せしめると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との相互作用が抑制され、安定性に優れた医薬組成物が得られることを見出した。
【００１３】
１）すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
２）また、本発明は、上記１）記載の医薬組成物、及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との相互作用を抑制する。従って、本発明によれば、保存安定性に優れたロキソプロフェン又はその塩及びコデイン類を含有する固形製剤等の医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
＜医薬組成物＞
まず、本発明の医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含む。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１６】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００１７】
本発明の医薬組成物に用いられるコデイン類とは、コデイン、ジヒドロコデイン、これらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種又は２種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物が含まれる。当該群における好適な具体例としては、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられ、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００１８】
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状や目したロキソプロフェン起因の消化管障害軽減・抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、１日あたり、２〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、４〜４８ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜３６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合、１日当り、４〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、８〜４８ｍｇ服用できる量がより好ましく、１２〜３６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、１日あたり、２〜３０ｍｇ服用できる量が好ましく、４〜２４ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜２４ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
【００２０】
【化１】
2011116750.tif 000002
【００２１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はメチル基を意味する。Ｒ3は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を意味する。］
【００２２】
上記Ｒ3において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００２３】
なお、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、１種又は２種以上を用いることができる。
【００２４】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点や相互作用抑制等の点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【００２５】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、服用者の性別、年齢、症状や目した相互作用改善効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、コデイン類を０．００５〜４質量部含有するものが好ましく、０．０１〜２質量部含有するものがより好ましく、０．０２〜１質量部含有するものが特に好ましい。
【００２７】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制等の観点から、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができる。また、剤形は、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、これらの中でも、固形製剤が好ましく、固形製剤としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤等の経口固形製剤や坐剤等の非経口固形製剤が挙げられ、経口固形製剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
【００２９】
本発明の医薬組成物としては、以下の（ａ）〜（ｄ）を含まないものが好ましい。
（ａ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  ９０ｇ、ノスカピン  ４８ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、ケトチフェンフマル酸塩  ４ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、フェニルプロパノールアミン  ６０ｇ、テオフィリン  １５０ｇ、リゾチーム塩酸塩  ９０ｇ（力価）、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、乳糖  ３５０ｇ、微結晶セルロース  ３２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム  １６ｇ及び硬化ヒマシ油  １６ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）、
（ｂ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １５０ｇ、ノスカピン  ４８ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、ケトチフェンフマル酸塩  ２ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、フェニルプロパノールアミン  ６０ｇ、テオフィリン  １５０ｇ、リゾチーム塩酸塩  ９０ｇ（力価）、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、乳糖  １５０ｇ、微結晶セルロース  １５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ２２ｇ及び硬化ヒマシ油  ２２ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）、
（ｃ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １２０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、エピナスチン塩酸塩  ２０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル  １５ｇ、マンニトール  １５ｇ、ステビア  １０ｇ、アミノ安息香酸エチル  ５ｇ及びオレンジフレーバー  ０．８ｇを含有する液剤（１０００ｍｌ）、並びに
（ｄ）ロキソプロフェンナトリウム水和物  １００ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｇ、エピナスチン塩酸塩  ２０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｇ、アンブロキソール塩酸塩  ４５ｇ、無水カフェイン  ７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩  ８ｇ、ビタミンＢ2  ４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル  １５ｇ、甘味剤  適量、防腐剤  適量及び香料  適量を含有する液剤（１０００ｍｌ）。
【００３０】
また、本発明の医薬組成物としては、以下の（ａ−２）、（ｃ−２）及び（ｄ−２）を含まないものがより好ましい。
（ａ−２）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ノスカピン、ジヒドロコデインリン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、アンブロキソール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン、テオフィリン、リゾチーム塩酸塩、無水カフェイン、ビタミンＢ1硝酸塩、ビタミンＢ2、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及び硬化ヒマシ油を混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）、
（ｃ−２）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、エピナスチン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、無水カフェイン、ビタミンＢ1硝酸塩、ビタミンＢ2、ショ糖脂肪酸エステル、マンニトール、ステビア、アミノ安息香酸エチル及びオレンジフレーバーを含有する液剤（１０００ｍｌ）、並びに（ｄ−２）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、エピナスチン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、無水カフェイン、ビタミンＢ1硝酸塩、ビタミンＢ2、ショ糖脂肪酸エステル、甘味剤、防腐剤及び香料を含有する液剤（１０００ｍｌ）。
【００３１】
また、本発明の医薬組成物としては、以下の（ａ−３）〜（ｄ−３）を含まないものがより好ましい。
（ａ−３）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、テオフィリン及び無水カフェインを混合して製した錠剤、
（ｂ−３）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、アンブロキソール塩酸塩、テオフィリン及び無水カフェインを混合して製した錠剤、
（ｃ−３）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、エピナスチン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩及び無水カフェインを含有する液剤、並びに（ｄ−３）ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩及び無水カフェインを含有する液剤。
【００３２】
また、本発明の医薬組成物が固形製剤の場合は、上記（ａ）及び（ｂ）の錠剤を含まないものが好ましく、上記（ａ−２）を含まないものがより好ましく、上記（ａ−３）及び（ｂ−３）を含まないものがさらに好ましい。
【００３３】
本発明の医薬組成物としては、相互作用抑制の点で、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩及びコデイン類を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものがより好ましい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。本発明の医薬組成物が固形製剤の場合、その形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
【００３４】
（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とコデイン類を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、コデイン類を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
【００３５】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
本発明の医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
【００３６】
＜医薬製剤＞
次に、上記本発明の医薬製剤について詳細に説明する。
本発明において、乾燥剤は、特に限定されるものではない。乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）及び塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。
また、乾燥剤の形状も特に限定されるものではなく、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【００３７】
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬製剤における乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類、及びキサンチン誘導体を含有する本発明の固形製剤１質量部に対しては、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。
【００３９】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００４０】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００４１】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【００４２】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【００４３】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００４４】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００４５】
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００４６】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００４７】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００４８】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００４９】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００５０】
漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。
【００５１】
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。
【００５２】
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
【００５３】
本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物、及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
【００５４】
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【００５５】
また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）とロキソプロフェン又はその塩、コデイン類及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【００５６】
さらに、本発明の医薬組成物をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、鎮咳作用、ロキソプロフェン起因の消化管障害の抑制・軽減作用等を有するコデイン類、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、せき、たん等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤等として有用である。
また、後記試験例からも明らかなように、コデイン類が、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減することを本発明者らは見出した。したがって、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
すなわち、本発明によれば、保存安定性に優れ、且つロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。
【実施例】
【００５８】
以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。
【００５９】
［試験例１］相互作用の検討
例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物０．５ｇ（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）及び無水カフェイン０．６１ｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）を混合し、混合物を得た。
例２：ロキソプロフェンナトリウム水和物０．５ｇ（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）及び安息香酸ナトリウムカフェイン０．７４ｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）を混合し、混合物を得た。
上記例１及び２の混合物を各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後及び２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。
【００６０】
【表１】
2011116750.tif 000003
【００６１】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、無水カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインとを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後に固化状態に変化した。
【００６２】
［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物２０２．６ｍｇ（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）及び安息香酸ナトリウムカフェイン２９７．４ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。
【００６３】
【表２】
2011116750.tif 000004
【００６４】
表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化し、前記例２と同様の結果となった。
前記試験例１及び２の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。
【００６５】
［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物０．５ｇ（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びジヒドロコデインリン酸塩６０ｍｇ（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）を混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。
【００６６】
【表３】
2011116750.tif 000005
【００６７】
表３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、さらに１週間後には変色した。
【００６８】
［試験例４］相互作用の検討（４）
比較例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物４９５ｍｇ（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）及びジヒドロコデインリン酸塩５ｍｇ（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）を混合し、混合物を得た。
実施例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物４９５ｍｇ（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）、ジヒドロコデインリン酸塩５ｍｇ（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）及び無水カフェイン５００ｍｇ（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）を混合し、混合物を得た。
上記比較例１及び実施例１の混合物を各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例２として、実施例１の混合物に加えて合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。
【００６９】
【表４】
2011116750.tif 000006
【００７０】
表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化した（比較例１）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩に加えて、無水カフェインをさらに混合して保存したものは、１週間経過後も開始時と同じ状態が保たれ、上記相互作用が抑制されていた（実施例１）。また、無水カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたものも、１週間経過後も開始時と同じ状態が保たれ、上記相互作用が抑制されることが判明した（実施例２）。
【００７１】
試験例１〜４の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体とを、又はロキソプロフェン若しくはその塩とコデイン類とを、それぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェンとコデイン類との相互作用が、キサンチン誘導体によって抑制されることが判明した（試験例４）。
【００７２】
［実施例３］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６４３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水１９７２．６ｇを添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７３】
［実施例４］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ及び乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６４３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水２３２ｇを添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７４】
［実施例５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８２２ｇ及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８２１ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水６９６．２ｇを添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７５】
［実施例６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名  リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）４８ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２１４ｇ及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２１４ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合し、次いで、精製水９２８．２ｇを添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００７６】
［実施例７］
実施例３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００７７】
［実施例８］
実施例４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
［実施例９］
実施例５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００７８】
［実施例１０］
実施例６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００７９】
［試験例５］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１８８．９〜２２７．９ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩（ＤＰ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（８、２４、７２ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
なお、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表５に示した。
潰瘍抑制率（％）＝（１−被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）×１００
【００８０】
【表５】
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【００８１】
表５から明らかなように、ジヒドロコデインリン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明によれば、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との相互作用を抑制する。また、コデイン類は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制する。
従って、本発明によれば、保存安定性が優れ、またロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。