(57)【要約】      （修正有）【課題】核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含む）の活性を調節するための化合物、組成物および方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体；ここで：Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１４および−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１７であり、Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ９、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７およびＲ８は、置換基をしめす。2011207907.tif 000111【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2011207907.tif 000100
とを含有する薬学的組成物であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
組成物。
【請求項２】
核内レセプター活性が関与する疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防または軽減するための、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2011207907.tif 000101
を含有する組成物であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
組成物。
【請求項３】
血漿コレステロールレベルを低減するための、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2011207907.tif 000102
を含有する組成物であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
組成物。
【請求項４】
血漿トリグリセリドレベルを低減するための、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2011207907.tif 000103
を含有する組成物であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
組成物。
【請求項５】
異常なコレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたは胆汁酸レベルにより影響を受ける疾患の１つ以上の症状を処置、予防または軽減するための、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2011207907.tif 000104
を含有する組成物であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
組成物。
【請求項６】
哺乳動物におけるコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節するための、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2011207907.tif 000105
を含有する組成物であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ２が水素である；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄがそれぞれ別個にハロまたは水素である；
Ｒ１４が必要に応じて置換したＣ２−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ別個に水素またはイソプロピルである、
組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ２が水素である；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄがそれぞれ別個にハロまたは水素であり、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９が必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したシクロアルキルである；
Ｒ１４が必要に応じて置換したＣ１−３アルキルである；そして
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ別個に水素または必要に応じて置換したアルキルである、
組成物。
【請求項９】
Ｒ９が、必要に応じて置換したシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下：
９−フルオロ−３−シクロヘキサンカルボニル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル
である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ９が、必要に応じて置換したアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ９が、ハロ置換アリールである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ９が、フルオロ置換フェニルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ８ｃがハロであり、Ｒ８ａが水素またはハロであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が必要に応じて置換したアルキルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、メチルまたはエチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ８ｂがハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；および
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド。
【請求項１８】
Ｒ８ｃがハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１１に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ４およびＲ５が水素である；そして
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する、
組成物。
【請求項２０】
前記任意の置換基がハロである、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記任意の置換基がフルオロである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種の追加活性剤をさらに含有する、請求項１および７〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該追加活性剤が、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸捕捉剤、低密度リポタンパク質レセプター誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β遮断薬、抗糖尿病薬、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、デヒドロエピアンドロステロン、抗グルココルチコイド、ＴＮＦαインヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、インシュリン、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリンレセプターアゴニスト薬、シブトラミン、消化管リパーゼインヒビター、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンＤ２レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン形成細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体から選択される、組成物。
【請求項２３】
核内レセプター活性が関与する疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防または軽減するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2011207907.tif 000106
の使用であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
使用。
【請求項２４】
血漿コレステロールレベルを低減するため、または血漿トリグリセリドレベルを低減するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2011207907.tif 000107
の使用であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
使用。
【請求項２５】
異常なコレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたは胆汁酸レベルにより影響を受ける疾患または障害の１つ以上の症状を処置、予防または軽減するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2011207907.tif 000108
の使用であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
使用。
【請求項２６】
哺乳動物におけるコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2011207907.tif 000109
の使用であって、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
使用。
【請求項２７】
請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで：
Ｒ２が水素である；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄがそれぞれ別個にハロまたは水素である；
Ｒ１４が必要に応じて置換したＣ２−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ別個に水素またはイソプロピルである、
使用。
【請求項２８】
請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで：
Ｒ２が水素である；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄがそれぞれ別個にハロまたは水素であり、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９が必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したシクロアルキルである；
Ｒ１４が必要に応じて置換したＣ１−３アルキルである；そして
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ別個に水素または必要に応じて置換したアルキルである、
使用。
【請求項２９】
Ｒ９が、必要に応じて置換したシクロアルキルである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
前記化合物が、以下：
９−フルオロ−３−シクロヘキサンカルボニル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル
である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ９が、必要に応じて置換したアリールである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ９が、ハロ置換アリールである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ９が、フルオロ置換フェニルである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ８ｃがハロであり、Ｒ８ａが水素またはハロであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が必要に応じて置換したアルキルである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、メチルまたはエチルである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ８ｂがハロである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項３６に記載の使用：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；および
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド。
【請求項３８】
Ｒ８ｃがハロである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
請求項３１に記載の使用であって、ここで：
Ｒ４およびＲ５が水素である；そして
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する、
使用。
【請求項４０】
前記任意の置換基がハロである、請求項２９に記載の使用。
【請求項４１】
前記任意の置換基がフルオロである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記核内レセプターが、ファルネソイドＸレセプターである、請求項２３および２７〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
前記医薬が、該医薬の投与と同時、投与前または投与後に、少なくとも１種の追加活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該追加活性剤が、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸捕捉剤、低密度リポタンパク質レセプター誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β遮断薬、抗糖尿病薬、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、デヒドロエピアンドロステロン、抗グルココルチコイド、ＴＮＦαインヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、インシュリン、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリンレセプターアゴニスト薬、シブトラミン、消化管リパーゼインヒビター、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンＤ２レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン形成細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記疾患または障害が、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型疾患、アテローム硬化型疾患事象、アテローム硬化型循環器病、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯および肥満から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬の投与と同時、投与前または投与後に、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリンレセプターアゴニスト薬、シブトラミン、消化管リパーゼインヒビター、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンＤ２レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン形成細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択される少なくとも１種の追加活性剤がともに投与されることを特徴とする、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記疾患または障害が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異脂肪血症からなる群より選択される、請求項２３および２７〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】
請求項２３および２７〜３９のいずれかに規定される化合物の投与と同時、投与前または投与後に、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸捕捉剤、低密度リポタンパク質レセプター誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、アスピリン、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、またはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも１種の追加活性剤がともに投与されることを特徴とする、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型疾患、アテローム硬化型疾患事象およびアテローム硬化型循環器病からなる群より選択される、請求項２３および２７〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】
前記疾患または障害が、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン非感受性および高血糖症からなる群より選択される、請求項２３および２７〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
請求項２３および２７〜３９のいずれかに規定される化合物の投与と同時、投与前または投与後に、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、アゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン；抗グルココルチコイド；ＴＮＦαインヒビター；α−グルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリンまたはインシュリンから選択される少なくとも１種の追加活性剤がともに投与されることを特徴とする、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記核内レセプターが、ファルネソイドＸレセプターである、請求項２および７〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物が、該組成物の投与と同時、投与前または投与後に、少なくとも１種の追加活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該追加活性剤が、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸捕捉剤、低密度リポタンパク質レセプター誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β遮断薬、抗糖尿病薬、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、デヒドロエピアンドロステロン、抗グルココルチコイド、ＴＮＦαインヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、インシュリン、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリンレセプターアゴニスト薬、シブトラミン、消化管リパーゼインヒビター、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンＤ２レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン形成細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体から選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記疾患または障害が、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型疾患、アテローム硬化型疾患事象、アテローム硬化型循環器病、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯および肥満から選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物の投与と同時、投与前または投与後に、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリンレセプターアゴニスト薬、シブトラミン、消化管リパーゼインヒビター、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンＤ２レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン形成細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択される少なくとも１種の追加活性剤がともに投与されることを特徴とする、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記疾患または障害が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異脂肪血症からなる群より選択される、請求項２および７〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
請求項１および７〜１９のいずれかに規定される組成物の投与と同時、投与前または投与後に、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸捕捉剤、低密度リポタンパク質レセプター誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、アスピリン、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、またはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも１種の追加活性剤がともに投与されることを特徴とする、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型疾患、アテローム硬化型疾患事象およびアテローム硬化型循環器病からなる群より選択される、請求項２および７〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記疾患または障害が、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インシュリン非感受性および高血糖症からなる群より選択される、請求項２および７〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
請求項１および７〜１９のいずれかに規定される組成物の投与と同時、投与前または投与後に、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの活性化因子、アゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン；抗グルココルチコイド；ＴＮＦαインヒビター；α−グルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリンまたはインシュリンから選択される少なくとも１種の追加活性剤がともに投与されることを特徴とする、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
ファルネソイドＸレセプター活性を調節するための方法であって、該方法は、細胞を、インビトロで、式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2011207907.tif 000110
またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させる工程を包含し、ここで、該式において：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏである；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下のａ）またはｂ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である；Ｒ６は、水素である；そしてＲ７は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それぞれ別個に、水素およびハロから選択され、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアリールおよび必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１４は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素および必要に応じて置換したアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
各Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する、
但し、該化合物は：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルではない、
方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、ここで：
Ｒ２が水素である；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチルである；
Ｒ８ａおよびＲ８ｄがそれぞれ別個にハロまたは水素である；
Ｒ１４が必要に応じて置換したＣ２−Ｃ３アルキルである；そして
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ別個に水素またはイソプロピルである、
方法。
【請求項６２】
請求項６０に記載の方法であって、ここで：
Ｒ２が水素である；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄがそれぞれ別個にハロまたは水素であり、ここで、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの少なくとも一方がハロである；
Ｒ９が必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したシクロアルキルである；
Ｒ１４が必要に応じて置換したＣ１−３アルキルである；そして
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ別個に水素または必要に応じて置換したアルキルである、
方法。
【請求項６３】
Ｒ９が、必要に応じて置換したシクロアルキルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、以下：
９−フルオロ−３−シクロヘキサンカルボニル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル
である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ９が、必要に応じて置換したアリールである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ９が、ハロ置換アリールである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ９が、フルオロ置換フェニルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ８ｃがハロであり、Ｒ８ａが水素またはハロであり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が必要に応じて置換したアルキルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ別個に、メチルまたはエチルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ８ｂがハロである、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；および
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド。
【請求項７２】
Ｒ８ｃがハロである、請求項６０に記載の方法。
【請求項７３】
請求項６５に記載の方法であって、ここで：
Ｒ４およびＲ５が水素である；そして
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルを形成する、
方法。
【請求項７４】
前記任意の置換基が、ハロである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記任意の置換基が、フルオロである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
明細書中に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
レセプターの活性を調節し、これらのレセプターの活性に関係した疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する化合物、組成物および方法が提供されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（核内レセプター）
核内レセプターは、構造的および機能的に同類の調節タンパク質のスーパーファミリーであり、そして例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンに対するレセプターである（例えば、非特許文献１を参照のこと）。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス活性エレメントに結合し、このレセプターに対するリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
【０００３】
核内レセプターは、そのＤＮＡ結合特性に基づいて分類され得る（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと）。例えば、核内レセプターの１つのクラスとしては、逆方向反復として形成されたホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する、糖質コルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプター、プロゲスチンレセプター、および鉱質コルチコイドレセプターが挙げられる（例えば、非特許文献２を参照のこと）。レセプターの別のクラス（例えば、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子（すなわち、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ））およびエクジソンにより活性化されるものが挙げられる）は、共通のパートナー（レチノイドＸレセプター（すなわち、ＲＸＲ、９−シス  レチノイン酸レセプターとしても公知である；例えば、非特許文献３および非特許文献４を参照のこと））と共にヘテロ二量体として、ＨＲＥに結合する。
【０００４】
ＲＸＲは、ホモ二量体としてＤＮＡに結合する核内レセプターの中でも独特であり、ＤＮＡに結合する、多くのさらなる核内レセプターのためのヘテロ二量体のパートナーとして必要とされる（例えば、非特許文献５を参照のこと）。このクラスＩＩ核内レセプターサブファミリーと称される後者のレセプターとしては、遺伝子発現の重要な調節因子として証明されるか、または関係しているとみなされる多くのものが挙げられる。ＲＸＲ−α、ＲＸＲ−β、およびＲＸＲ−γをコードする３つのＲＸＲ遺伝子があり（例えば、非特許文献６を参照のこと）、これらの全てはいかなるクラスＩＩレセプターともヘテロ二量体化し得る。しかし、インビボにおいて、パートナーレセプターによる、異なるＲＸＲサブタイプに対する選択性が存在するようである（例えば、非特許文献７を参照のこと）。成体の肝臓において、この３つのＲＸＲの中で、ＲＸＲαが最も豊富であり（例えば、非特許文献６を参照のこと）、これが、クラスＩＩ核内レセプターによる調節に関係する肝機能において重要な役割を有し得ることを示唆する。非特許文献８もまた参照のこと。
【０００５】
（オーファン核内レセプター）
調節タンパク質の核内レセプタースーパーファミリーに含まれるものには、リガンドが公知である核内レセプターと、公知のリガンドを欠く核内レセプターとがある。この後者のカテゴリに入る核内レセプターが、オーファン核内レセプターと呼ばれる。オーファンレセプターに対する活性化因子の探索は、以前は未知であったシグナル伝達経路の発見に導いた（例えば、非特許文献３および非特許文献４を参照のこと）。例えば、コレステロール代謝のような生理的なプロセスに関わる胆汁酸が、ファルネソイドＸレセプター（下記）に対するリガンドであることが報告された。
【０００６】
中間代謝の産物が、細菌および酵母における転写調節因子として働くことが公知であるが、このような分子は、より高等な生物において類似の機能を果たし得る（例えば、非特許文献９および非特許文献１０を参照のこと）。例えば、より高等な真核生物における１つの生合成経路は、コレステロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール、ユビキノン、カロチノイド、レチノイド、ビタミンＤ、ステロイドホルモンおよびファルネシル化タンパク質の合成を導くメバロン酸経路である。
【０００７】
（ファルネソイドＸレセプター）
ファルネソイドＸレセプター（当初は、ＲＩＰ１４（レチノイドＸレセプター相互作用タンパク質−１４）として単離された）（例えば、非特許文献１１を参照のこと）は、核内ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、主に肝臓、腎臓および腸において発現される（例えば、非特許文献１１および非特許文献１２を参照のこと）。これは、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、そして遺伝子転写を調節するために標的遺伝子のプロモーター中の応答エレメントに結合する。このファルネソイドＸレセプター−ＲＸＲヘテロ二量体は、逆方向反復−１（ＩＲ−１）応答エレメントに最も強い親和力で結合し、この応答エレメントにおいて、共通のレセプター結合６マーは１ヌクレオチドにより隔てられている。このファルネソイドＸレセプターは、このレセプターが、コレステロール異化を阻害するように働く胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）（例えば、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５を参照のこと）により活性化されるという点で、相互関係のあるプロセスの一部である。非特許文献１６もまた参照のこと。
【０００８】
（核内レセプターおよび疾患）
核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）は、以下の種々の疾患および障害に関与しているが、これらに限定されない：高脂血症および高コレステロール血症、ならびにその合併症（限定することなしに、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、脳卒中、大脳動脈硬化症および黄色腫（例えば、特許文献１を参照のこと）、骨粗しょう症およびビタミン欠乏症（例えば、特許文献２を参照のこと）、高リポタンパク血症（例えば、特許文献３を参照のこと）、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、末梢性閉塞疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、虚血性脳卒中、高血糖症および真性糖尿病（例えば、特許文献４を参照のこと）、インスリン耐性に関連する障害（グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増大および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少、高血圧症、尿酸過剰血症、スモールデンス低密度リポタンパク質粒子（ｓｍａｌｌｅｒ  ｄｅｎｓｅｒ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）、ならびにプラスミノゲン活性化因子インヒビター１のより高い循環レベル、アテローム性動脈硬化症および胆石のような「シンドロームＸ」を構成する疾患状態、状態または障害の集団が挙げられる）（例えば、特許文献５を参照のこと）、皮膚および粘膜の障害（例えば、特許文献６および特許文献７ならびに特許文献８を参照のこと）、肥満、ざ瘡（例えば、特許文献９を参照のこと）、ならびに癌、胆汁鬱滞、パーキンソン病およびアルツハイマー病（例えば、特許文献１０を参照のこと）が挙げられる）。
【０００９】
核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）は、以下の生理的なプロセスに関与しているが、これらに限定されない：トリグリセリド代謝、トリグリセリド異化、トリグリセリド輸送、もしくはトリグリセリド吸収、胆汁酸代謝、胆汁酸異化、胆汁酸輸送、胆汁酸吸収、胆汁酸再吸収、もしくは胆汁プールの組成、コレステロール代謝、コレステロール異化、コレステロール輸送、コレステロール吸収、もしくはコレステロール再吸収。コレステロール７αヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７Ａ１）転写の調節（例えば、非特許文献１７を参照のこと）、ＨＤＬ代謝（例えば、非特許文献１６を参照のこと）、高脂血症、胆汁鬱滞、増大したコレステロール流出およびＡＴＰ結合カセット輸送キャリアタンパク質（ＡＢＣ１）の増大した発現（例えば、特許文献１１を参照のこと）もまた、このファルネソイドＸレセプターにより調節されるか、またはその他の様式で影響される。
【００１０】
したがって、核内レセプターの活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）を調節する化合物、組成物および方法に対する必要性が存在する。このような化合物は、核内レセプター活性が関連するとみなされる、疾患または障害の１つ以上の症状の処置、予防、または改善において有用である。
２００２年５月２４日に出願され、発明の名称「Ａｚｅｐｉｎｏｉｎｄｏｌｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｄｏｉｎｄｏｌｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」の、Ｍａｒｔｉｎらに対する共有に係る米国特許出願第６０／３８３，５７４号、および２００３年５月２７日に出願され、発明の名称「Ａｚｅｐｉｎｏｉｎｄｏｌｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｄｏｉｎｄｏｌｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」の、Ｍａｒｔｉｎらに対する共有に係る米国特許出願第１０／４４７，３０２号（これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される）は、ファルネソイドＸレセプターに結合する新規化合物を開示する。
本発明者らは、インビボでファルネソイドＸレセプターに対して、きわめて高い親和性ときわめて高い効力とを示す、このような化合物の新規クラスを同定した。予想外なことに、このような化合物は、正常動物モデルおよび高脂血症動物モデルにおいて、血漿トリグリセリドレベルと血漿コレステロールレベルとの両方を低減する能力を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第００／５７９１５号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，３１６，５１０３号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／６０８１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／８２９１７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／３７０７７号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６，１８４，２１５号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１８７，８１４号明細書
【特許文献８】国際公開第９８／３２４４４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／４９９９２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／１７３３４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／７８９７２号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｖａｎｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４０：８８９−８９５
【非特許文献２】Ｇｌａｓｓ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．（１９９４）１５：３９１−４０７
【非特許文献３】Ｌｅｖｉｎら  Ｎａｔｕｒｅ（１９９２）３５５：３５９−３６１
【非特許文献４】Ｈｅｙｍａｎら  Ｃｅｌｌ（１９９２）６８：３９７−４０６
【非特許文献５】Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら  Ｃｅｌｌ（１９９５）８３：８４１−８５０
【非特許文献６】Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．（１９９２）６：３２９−３４４
【非特許文献７】Ｃｈｉｂａら  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１７：３０１３−３０２０
【非特許文献８】Ｗａｎら  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ（２０００）２０：４４３６−４４４４
【非特許文献９】Ｔｏｍｋｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７５）１８９：７６０−７６３
【非特許文献１０】Ｏ'Ｍａｌｌｅｙ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９８９）１２５：１１１９−１１２０
【非特許文献１１】Ｓｅｏｌら  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）９：７２−８５
【非特許文献１２】Ｆｏｒｍａｎら  Ｃｅｌｌ（１９９５）８１：６８７−６９３
【非特許文献１３】Ｍａｋｉｓｈｉｍａら  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８４：１３６２−１３６５
【非特許文献１４】Ｐａｒｋｓら  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８４：１３６５−１３６８
【非特許文献１５】Ｗａｎｇら  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．（１９９９）３：５４３−５５３
【非特許文献１６】Ｕｒｉｚａｒら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０００）２７５：３９３１３−３９３１７
【非特許文献１７】Ｃｈｉａｎｇら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０００）２７５：１０９１８−１０９２４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
核内レセプターの活性を調節するための薬学的組成物および方法における使用のための化合物が提供される。具体的には、ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを調節するための組成物および方法における使用のための化合物が提供される。一実施形態において、本明細書で提供されるこの化合物は、ファルネソイドＸレセプターのアゴニストである。別の実施形態において、本明細書で提供されるこの化合物は、ファルネソイドＸレセプターのアンタゴニストである。別の実施形態において、本明細書で提供されるこの化合物は、ファルネソイドＸレセプターのインバースアゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニストである。特定の実施形態において、低い効能を示すアゴニストはアンタゴニストである。
【００１４】
一実施形態では、これらの組成物および方法で使用する化合物は、式（Ｉ）を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である：
【００１５】
【化２】
2011207907.tif 000002
【００１６】
ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｊ）ＳＲ１４および−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６である；
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１７である；
Ｒ２は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、以下のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｆ）から選択される：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、水素またはハロから選択される；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素またはハロから選択される；または
ｃ）Ｒ４およびＲ６は、それぞれ別個に、水素またはハロから選択される；そしてＲ５およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；
ｄ）Ｒ４は、水素またはハロである；Ｒ５は、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；
ｅ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；Ｒ６は、水素またはハロである；そしてＲ７は、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；
ｆ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルからなる群より選択される；
各Ｒ１０は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１および−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）からなる群より選択される；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、および必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ１４は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８および−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）からなる群より選択される；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８および−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）からなる群より選択される；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する；
Ｒ１７は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニルまたは必要に応じて置換したアルキニルである；
各Ｒ１８は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、および必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、および必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２１は、別個に、直接結合またはアルキレンである；
各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
各Ｒ２５は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒ２６は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
各Ｒ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；そして
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群より選択される；または
Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する。
【００１７】
このような化合物は、高い親和性で、ファルネソイドＸレセプターと結合して、その活性を調節できる。典型的には、このような化合物は、０．５μＭ未満、特定の実施形態では、約２５０ｎＭ、１００ｎＭまたは５０ｎＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。
【００１８】
任意の薬学的に受容可能な誘導体もまた、重要であり、これらには、本明細書中で記述した化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和化合物、水和物およびプロドラッグが挙げられる。薬学的に受容可能な塩には、アミン塩（Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンがあるが、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（リチウム、カリウムおよびナトリウムがあるが、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（バリウム、カルシウムおよびマグネシウムがあるが、これらに限定されない）；遷移金属塩（例えば、亜鉛、アルミニウムがあるが、これらに限定されない）、および他の金属塩（リン酸ナトリウム水素およびリン酸二ナトリウムがあるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない；また、鉱酸の塩（例えば、塩酸塩および硫酸塩があるが、これらに限定されない）；および有機酸の塩（例えば、酢酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩があるが、これらに限定されない）も挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で提供される１種またはそれ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の有効濃度を含有する薬学的組成物（これらは、適当な経路および手段により、投与される）もまた、提供され、これらは、核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプター活性を含めて）により影響されるかまたは核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプター活性を含めて）が関係している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減するための有効量を送達する。これらの有効量および濃度は、これらの疾患または障害のいずれかの症状のいずれかを軽減するのに有効である。
【００２０】
核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプター活性を含めて）が関係している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法が提供されている。このような方法は、本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の１種またはそれ以上を使用して、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡型皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫学障害、脂質障害、肥満、かき乱された表皮障壁機能により特徴付けられる病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、表皮または粘膜のかき乱された分化または過剰な増殖の状態、または心血管障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法を包含する。
【００２１】
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）の活性を調節する方法もまた、提供されている。本明細書中で提供された化合物および組成物は、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）の活性を測定するアッセイ（本明細書中で提供されたアッセイを含めて）において、活性である。これらの方法は、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）の活性を阻害し上方制御する工程を包含する。
【００２２】
本明細書中で提供された化合物および組成物を投与することにより、それを必要とする被験体のコレステロール値を低下させる方法もまた、提供されている。
【００２３】
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、コレステロールの代謝を調節する方法が提供されている。
【００２４】
本明細書中で提供された化合物および組成物の１種またはそれ以上を投与することにより、コレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値により影響される疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法もまた、提供されている。
【００２５】
本明細書中で提供された請求化合物および組成物を投与することによって、血漿コレステロール値を低下させる方法、およびコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接的または間接的に調節する方法が提供されている。
【００２６】
本明細書中で提供された請求化合物および組成物を投与することによって、血漿トリグリセリド値を低下させる方法、およびトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接的または間接的に調節する方法が提供されている。
【００２７】
本明細書中で提供された請求化合物および組成物を投与することによって、胆汁酸値を低下させる方法、および胆汁酸の代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排泄または胆汁酸プール組成（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｐｏｏｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を直接的または間接的に調節する方法が提供されている。
【００２８】
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、コレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値またはそれらの任意の組み合わせに影響する疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法が、提供されている。
【００２９】
高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症およびリポジストロフィの１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法だけでなく、それらの合併症を処置する方法が、提供されている。
【００３０】
アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型疾患、アテローム硬化型疾患事象およびアテローム硬化型循環器病の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法また、提供されている。
【００３１】
さらに、本発明はまた、アテローム硬化型疾患事象の最初の発生または引き続いた発生のリスクを予防または低下させる方法を提供し、この方法は、このような事象のリスクがある患者に、本発明の化合物または組成物の予防有効量を投与する工程を包含する。この患者は、投与時点でアテローム硬化型疾患に既に罹っているか、またはそれを発症するリスクがあり得る。
【００３２】
他の局面では、本発明の方法はまた、臨床徴候（例えば、狭心症、跛行、ブリュイ（ｂｒｕｉｔｓ））によりアテローム硬化型疾患の顕性を有する患者、または心筋梗塞または一過性脳虚血発作に罹った患者、または血管造影法、断層撮影またはＭＲＩにより診断された患者において、組織堆積物（例えば、アテローム硬化型プラークまたは黄色腫）を取り除くのに役立つ。
【００３３】
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、真性糖尿病の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法だけでなく、真性糖尿病の合併症を処置する方法もまた、提供されている。
【００３４】
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、インシュリン非感受性のまたは耐性の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法だけでなく、インシュリン非感受性のまたは耐性の合併症を処置する方法もまた、提供されている。
【００３５】
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、高血糖症の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法だけでなく、高血糖症の合併症を処置する方法もまた、提供されている。
【００３６】
糖尿病、高血糖症またはインシュリン耐性（「シンドロームＸ」を構成する一団の疾患状態、病気または障害を含めて）に関する任意の障害を処置、予防または軽減する方法が提供されている。
【００３７】
さらに、本発明はまた、患者における糖尿病、高血糖症またはインシュリン耐性を発症するリスクを予防または低下させる方法を提供し、この方法は、このような事象のリスクがある患者に、本発明の化合物または組成物の予防有効量を投与する工程を包含する。
【００３８】
さらに、本明細書中では、本明細書中で提供された化合物および組成物を投与することにより、胆汁鬱帯の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減する方法だけでなく、胆汁鬱帯の合併症を処置する方法が提供されている。
【００３９】
従って、本明細書中で提供された化合物および組成物は、肝内または肝外の胆汁鬱帯の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減するのに使用され得、これらには、胆管アルテシア（ａｒｔｅｓｉａ）、産科胆汁鬱帯、新生児胆汁鬱帯、薬剤誘発胆汁鬱帯、Ｃ型肝炎の感染から起こる胆汁鬱帯、慢性胆汁鬱帯性肝疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
さらに、本発明により、本明細書中で提供された化合物および組成物を投与することにより、肥満を処置する方法だけでなく、肥満の合併症を処置する方法が提供される。
【００４１】
また、本明細書中では、以下の１種またはそれ以上と組み合わせて、本明細書中で提供された化合物および組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を使用する併用療法が考慮される：抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成インヒビター（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチン）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸捕捉剤（例えば、アニオン交換樹脂または四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポル））、低密度リポタンパク質レセプター誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、ＬＸＲαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供された化合物および組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上記薬剤の投与と同時、投与前または投与後に、投与される。本明細書中で提供された化合物と上記薬剤の１種またはそれ以上とを含有する薬学的組成物もまた、提供される。
【００４２】
これらの方法を実行する際に、これらの化合物の治療有効濃度を含有する化合物また組成物の有効量は、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）、媒介疾患または障害、または核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）が関係している疾患または障害を処置するために、全身送達（非経口、経口または静脈内送達を含めて）または局所適用のために処方されているが、これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡型皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫学障害、脂質障害、肥満、かき乱された表皮障壁機能により特徴付けられる病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、表皮または粘膜のかき乱された分化または過剰な増殖の状態、または心血管障害が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、これらの疾患また障害の症状を示す個体に、投与される。これらの量は、これらの疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状をなくすか軽減するのに有効である。
【００４３】
包装材料、その包装材料内の本明細書中で提供された化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体、およびラベルを含む製品が提供され、この化合物または組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）の活性を調節するのに有効であるか、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）が関係している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減するのに有効であり、このラベルは、この化合物または組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）の活性を調節するのに使用されるか、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターを含めて）が関係している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を処置、予防または軽減するのに使用されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】（正常な脂血（ｎｏｒｍｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）マウスにおける化合物の効果）。図１は、ビヒクルのみで処置したもの（黒色の正方形）と比較した、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ（黒色の三角形）、１日あたり１．０ｍｇ／ｋｇ（黒色の逆三角形）、または１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ（ひし形）の投与量の、化合物Ａ（図１Ａ）または化合物Ｂ（図１Ｂ）のいずれかでの、経口胃管栄養法による、７日間の毎日処置した雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（群あたりｎ＝６）中の血漿トリグリセリドレベルを示す。
【図２】（食事誘発性高脂血症ＬＤＬＲ−／−マウスにおける化合物の効果）。図２Ａは、ビヒクル処置したコントロール（黒色の正方形）と比較した、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｃでの経口胃管栄養法による７日間毎日の処置（群あたりｎ＝９〜１０）（黒色の三角形）前の２週間、およびこの処置中において、「ウェスタン」食（約２１％脂肪、０．０２％コレステロール  ｗ／ｗ）を、任意に給餌させた雄ＬＤＬＲ−／−マウス中の血漿トリグリセリドレベルを示す。図２Ｂは、ビヒクル処置したコントロール（黒色の正方形）と比較した、化合物Ｃにより処置した（黒色の三角形）同一マウス中の血漿コレステロールレベルを示す。
【図３】（食事誘発性高脂血症ＬＤＬＲ−／−マウスにおける化合物Ｃのより長い期間の効果）。図３Ａは、ビヒクル処置したコントロール（黒色の正方形）と比較した、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｂでの経口胃管栄養法による６週間の処置（群あたりｎ＝１２〜１６）（黒色の三角形）前の８週間、およびこの処置中において、「ウェスタン」食（約２１％脂肪、０．０２％コレステロール  ｗ／ｗ）を、任意に給餌させた雄ＬＤＬＲ−／−マウス中の血漿トリグリセリドレベルを示す。図３Ｂは、ビヒクル処置したコントロール（黒色の正方形）と比較した、化合物Ｂにより処置した（黒色の三角形）同一マウス中の血漿コレステロールレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．定義）
他で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術における当業者により一般に理解される意味と同一の意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、それらの全体が参考として援用される。本明細書中で１つの用語に対し複数の定義が存在する場合、別なように述べられない限り、この節における定義が優先する。
本明細書で使用される場合、核内レセプターは、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンに対するレセプターである調節タンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス活性エレメントに結合し、遺伝子発現を調節するためにリガンドに応じて遺伝子発現を調節する。核内レセプターは、そのＤＮＡ結合特性に基づいて分類され得る。例えば、糖質コルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプター、プロゲスチンレセプター、および鉱質コルチコイドレセプターは、逆方向反復として形成されたホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する。別の例は、共通のパートナー（レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ））と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合するレセプター（レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子およびエクジソンにより活性化されるものが挙げられる）である。ファルネソイドＸレセプターは後者のレセプターに含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、オーファン核内レセプターは、推定リガンドとのそれらの会合についてのいかなる予備知識もなく同定された、および／または、それに対する天然のリガンドが未知である、核内レセプターの構造的特徴を具体化する遺伝子産物である。この定義の下で、オーファン核内レセプターとしては、限定せずに、ファルネソイドＸレセプター、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγ）、およびペルオキシソーム増殖因子活性化（ａｃｔｉｖａｔｏｒ）レセプター（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγ）が挙げられる（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９９），Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．５：ｐｐ．６８９−７２５を参照のこと）。
【００４７】
本明細書で使用される場合、ファルネソイドＸレセプターは、例えば、選択的スプライスアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームのような、レセプターの全ての哺乳動物の形態をいう（例えば、Ｈｕｂｅｒら，Ｇｅｎｅ（２００２），Ｖｏｌ．２９０，ｐｐ．３５−４３を参照のこと）。代表的なファルネソイドＸレセプター種としては、限定せずに、このレセプターのラットの形態（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０２１７４５）、このレセプターのマウスの形態（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００９１０８）、およびこのレセプターのヒトの形態（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５１２３）が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、化合物の薬学的に受容可能な誘導体としては、その塩、エステル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒化合物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化のための公知の方法を使用して、当業者により容易に調製され得る。生成される化合物は、実質的な毒性効果を伴わずに動物またはヒトに投与され得、それは薬学的に活性であるか、またはプロドラッグである。薬学的に受容可能な塩としては、アミン塩（例えば、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない）；遷移金属塩（例えば、亜鉛が挙げられるが、これに限定されない）、および他の金属塩（例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されず、鉱酸の塩（例えば、塩酸塩および硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）、および有機酸の塩（例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）もまた挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエステルとしては、酸性基（例えば、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない）のアルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アラルキルエステル、ヘテロアラルキルエステル、シクロアルキルエステル、ヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエノールエステルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエノールエステルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（ここでＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物は、１つ以上の溶媒もしくは水分子か、または１から約１００までの溶媒もしくは水分子か、または１から約１０までの溶媒もしくは水分子か、ま���は１から約２、約３、もしくは約４までの溶媒もしくは水分子と化合物との複合体である。
【００４９】
本明細書で使用される場合、処置は、疾患または障害の１つ以上の症状が改善されるか、またはそれ以外の場合で有利に変更される、任意の様式を意味する。処置はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用（例えば、核内レセプター媒介性の疾患もしくは障害、または核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）が関連する疾患もしくは障害を処置するための使用が挙げられる）も包含する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、恒久的であろうと一時的であろうと、持続的であろうと一過的であろうと、その組成物の投与に起因し得るか、または関連し得る、いかなる軽減もいう。
【００５１】
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターを含む）活性の調節のような応答を測定するアッセイにおいて、最大の応答の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量をいう。
【００５２】
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘発されるか、引き起こされるか、または増強される特定の応答の最大の発現の、５０％の用量依存的な応答を引き起こす、その特定の試験化合物の投薬量、濃度、または量をいう。
【００５３】
本明細書で使用される場合、プロドラッグは、インビボ投与の際に、１つ以上の工程もしくはプロセスにより代謝される化合物であるか、またはそれ以外の場合、その化合物の生物学的、薬学的、もしくは治療学的に活性な形態に変換される化合物である。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、この活性化合物が代謝プロセスにより再生されるように改変される。このプロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変更するように、副作用もしくは毒性をマスクするように、薬物の風味を改善するように、または薬物の特性もしくは性質を変更するように設計され得る。インビボの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、一旦薬学的に活性な化合物が公知になれば、当業者は、その化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３８８〜３９２頁を参照のこと）。
【００５４】
本明細書中で記述した化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含むとき、特に明記しない限り、それらの化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。同様に、全ての互変異性体もまた、含まれると解釈される。
【００５５】
本明細書中で提供された化合物は、キラル中心を含み得ることが理解できるはずである。このようなキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの立体配置であり得るか、またはそれらの混合物であり得る。それゆえ、本明細書中で提供された化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、または立体異性体の混合物またはジアステレオマーの混合物であり得る。アミノ酸残基の場合、このような残基は、Ｌ−形状またはＤ−形状のいずれかであり得る。天然に存在するアミノ酸残基の立体配置は、一般に、Ｌである。特定されていないとき、この残基は、Ｌ形状である。本明細書中で使用する「アミノ酸」との用語は、ラセミ化合物であるか、またはＤ−またはＬ−のいずれかの立体配置であるα−アミノ酸である。アミノ酸の名称の前に付ける「ｄ」との名称（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌなど）は、そのアミノ酸のＤ−異性体を意味する。アミノ酸の名称の前に付ける「ｄｌ」との名称（例えば、ｄｌＰｉｐ）は、そのアミノ酸のＬ−異性体およびＤ−異性体の混合物を意味する。本明細書中で提供された化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解できるはずである。そういうものとして、当業者は、インビボでエピマー化を受ける化合物について、化合物をその（Ｒ）形状で投与することは、この化合物をその（Ｓ）形状で投与することと同等であることを認識する。
【００５６】
光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術（例えば、逆相ＨＰＬＣ）を使用して分割され得る。
【００５７】
本明細書中で使用する「実質的に純粋な」とは、このような純度を評価するために当業者に使用される標準的な分析方法（例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析法（ＭＳ））で測定したとき、容易に検出できる不純物を含まないと思われる程度に十分に均一であるか、さらなる精製が物理的および化学的特性（例えば、その物質の酵素活性および生物学的活性）を検出可能に変えない程度に十分に純粋であることを意味する。これらの化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を生成する方法は、当業者に公知である。
【００５８】
本明細書中で使用する「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」とは、直鎖または分枝炭化水素鎖であり、もし特定されていなければ、１個〜２０個の炭素または２個〜２０個の炭素、好ましくは、１個〜１６個の炭素または２個〜１６個の炭素を含有する。２個〜２０個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、特定の実施形態では、１個〜８個の二重結合を含有し、そして２個〜１６個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、特定の実施形態では、１個〜５個の二重結合を含有する。２個〜２０個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、特定の実施形態では、１個〜８個の三重結合を含有し、そして２個〜１６個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、特定の実施形態では、１個〜５個の三重結合を含有する。本明細書中で代表的なアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）およびプロパルギル（プロピニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルとは、約１個または約２個の炭素から約６個までの炭素を有する炭素鎖を意味する。本明細書中で使用する「アルキ（ケニ）（イニ）ル」とは、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有するアルキル基を意味する。
【００５９】
本明細書中で使用する「アルキレン」とは、直鎖、分枝または環状二価脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、アルキレンは、アルキレン内の２個の異なる結合を介して、分子の残りに結合している。一実施形態では、アルキレンは、１個〜約２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、アルキレンは、１個〜１２個の炭素を有する。「低級アルキレン」との用語は、１個〜６個の炭素を有するアルキレン基を意味する。特定の実施形態では、アルキレン基は、低級アルキレンであり、これには、１個〜３個の炭素原子のアルキレンが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用する「アルキリデン」とは、二価基（例えば、＝ＣＲｐＲｑ）を意味し、ここで、アルキリデンは、アルキリデン内の同じ炭素を介して、他の基の原子に結合され、二重結合を形成する。アルキリデン基には、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキリデンは、必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルまたはシュードハロ置換基で、置換され得る。本明細書中で使用する「アリールアルキリデン」とは、ＲｐまたはＲｑのいずれかがアリール基であるアルキリデン基を意味する；「ヘテロアラルキリデン」とは、ＲｐまたはＲｑのいずれかがヘテロアリール基であるアルキリデン基を意味する；「シクロアルキリデン」とは、ＲｐおよびＲｑがそれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル基を形成するアルキリデン基、またはＲｐおよびＲｑの少なくとも１個がシクロアルキル環であるアルキリデン基を意味する；そして「ヘテロシクリデン」とは、ＲｐおよびＲｑがそれらが結合する炭素と一緒になってヘテロシクリル基を形成するアルキリデン基、またはＲｐおよびＲｑの少なくとも１個がヘテロシクリル環であるアルキリデン基を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用する「アミジノ」とは、式−Ｃ（＝ＮＲｍ）Ｎ（Ｒｎ）Ｒｏを有するラジカルを意味し、ここで、Ｒｍ、ＲｎおよびＲｏは、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。
【００６２】
本明細書中で使用する「アラルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、上で定義したアルキルラジカルであり、これは、本明細書中で定義したアリールラジカルであるＲｄで置換されている（例えば、ベンジル）。そのアルキルおよびアリールラジカルの両方は、必要に応じて、本明細書中で記述するように、置換され得る。
【００６３】
本明細書中で使用する「アリール」とは、６個〜１９個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、その環系は、部分的または完全に飽和され得る。アリール基には、非置換または置換フルオレニル、非置換または置換フェニル、および非置換または置換ナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、特定の実施形態では、３個〜１０個の炭素原子、他の実施形態では、３個〜６個の炭素原子の飽和単環式または多環式環系を意味する；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルとは、それぞれ、少なくとも二重結合および少なくとも１個の三重結合を含む単環式または多環式環系を意味する。シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基は、特定の実施形態では、３個〜１０個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニル基は、さらに他の実施形態では、４個〜７個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキニル基は、さらに他の実施形態では、８個〜１０個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基の環系は、縮合、架橋またはスピロ結合様式で結合され得る１個の環、または２個またはそれ以上の環から構成され得る。「シクロアルキ（ケニ）（イニ）ル」とは、とは、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有するシクロアルキル基を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用する「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、上で定義したアルキルラジカルであり、そしてＲｂは、上で定義したシクロアルキルラジカルである。このアルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、必要に応じて、上で定義したように置換され得る。
【００６６】
本明細書中で使用する「グアニジノ」とは、式−Ｎ（Ｒｐ）Ｃ（＝ＮＲｑ）ＮＲｒＲｓを有するラジカルを意味し、ここで、Ｒｐ、Ｒｑ、ＲｒおよびＲｓは、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。
【００６７】
本明細書中で使用する「ヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、上で定義したアルキルラジカルであり、そしてＲｅは、本明細書中で定義したヘテロアリールラジカルである。このアルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、必要に応じて、本明細書中で定義したように置換され得る。
【００６８】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」とは、環系内の原子の１個またはそれ以上、一実施形態では、１個〜３個がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない）である場合、特定の実施形態では、約５員〜約１５員の単環式または多環式芳香族ヘテロシクリル（これは、本明細書中で定義したとおりである）を意味する。ヘテロアリール基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合され得る。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書中で使用する「ヘテロアリーリウム」基は、そのヘテロ原子の１個またはそれ以上で正に荷電されたヘテロアリール基である。
【００７０】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜１８員環ラジカルであって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る；ヘテロシクリルラジカル内の窒素、酸素およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；その窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；その環ラジカルは、芳香族であり得るか、または部分的または完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、ジベンゾフラニル、デカヒドロイソキノリル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用する「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｃのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、上で定義したアルキルラジカルであり、そしてＲｃは、本明細書中で定義したヘテロシクリルラジカルである。このアルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、必要に応じて、本明細書中で定義したように置換され得る。
【００７２】
本明細書中で使用する「アラルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、本明細書中で定義したアルキル基ラジカルを意味し、そしてＲｄは、本明細書中で定義したアリールラジカルを意味する。このアルキルラジカルおよびアリールラジカルは、必要に応じて、本明細書中で定義したように置換され得る。
【００７３】
本明細書中で使用する「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００７４】
本明細書中で使用する「シュードハロゲン化物」または「シュードハロ基」とは、ハロゲン化物と実質的に類似して挙動する基である。このような化合物は、ハロゲン化物と同じ様式で使用でき、そしてハロゲン化物と同じ様式で処理できる。シュードハロゲン化物には、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、セレノシアン酸塩、トリフルオロメトキシおよびアジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書中で使用する「ハロアルキル」とは、水素原子の１個またはそれ以上をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中で使用する「ヒドラゾン」とは、他の基の炭素原子に結合して二重結合を形成する二価基（例えば、＝ＮＮＲｔ）を意味し、ここで、Ｒｔは、水素またはアルキルである。
【００７７】
本明細書中で使用する「イミノ」とは、他の基の炭素原子に結合して二重結合を形成する二価基（＝ＮＲ）を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルである。
【００７８】
「必要に応じて置換したアルキル」、「必要に応じて置換したアルケニル」および「必要に応じて置換したアルキニル」とは、それぞれ、以下からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され得るアルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカル（これらは、本明細書中で定義されている）を意味する：ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ここで、ｔは、１または２である）、−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）、および−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ここで、各Ｒｘは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ＲｙおよびＲｚは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；またはＲｙおよびＲｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；各Ｒｗは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；各Ｒｖは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）である；そして各Ｊは、別個に、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００７９】
「必要に応じて置換したアリール」、「必要に応じて置換したアラルキル」、「必要に応じて置換したシクロアルキル」、「必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル」、「必要に応じて置換したヘテロアリール」、「必要に応じて置換したヘテロアラルキル」、「必要に応じて置換したヘテロシクリル」および「必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル」とは、それぞれ、以下からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され得るアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルラジカル（これらは、本明細書中で定義されている）を意味する：ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｒｕ−ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｒｕ−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）および−Ｒｕ−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ここで、各Ｒｕは、別個に、アルキレンまたは直接結合である；各Ｒｖは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）である；各Ｒｗは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；各Ｒｘは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ＲｙおよびＲｚは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；またはＲｙおよびＲｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；そして各Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００８０】
本明細書中で特に明記しない限り、置換は、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアラルキル基のいずれかの原子で起こり得ることが分かる。
【００８１】
必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルおよび必要に応じて置換したアリールは、さらに、それらの各個の環系の飽和炭素にて、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシムまたはヒドラゾンで置換され得る。
【００８２】
本明細書中で使用する「オキシム」とは、他の基の炭素原子に結合して二重結合を形成する二価基（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）を意味する。
【００８３】
本明細書中で使用する「オキソ」とは、炭素に二重結合した酸素原子を意味する。
【００８４】
本明細書中で使用する「シュードハロゲン化物」または「シュードハロ基」とは、ハロゲン化物と実質的に類似して挙動する基である。このような化合物は、ハロゲン化物と同じ様式で使用でき、そしてハロゲン化物と同じ様式で処理できる。シュードハロゲン化物には、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、セレノシアン酸塩、トリフルオロメトキシおよびアジドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書中で使用する「チオキソ」とは、炭素に二重結合したイオウ原子を意味する。
【００８６】
任意の所定の置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１個またはそれ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンを含み得る。他の例として、「Ｃ１〜３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の炭素を含有する１個またはそれ以上の同一または異なるアルコキシ基を含み得る。
【００８７】
任意の保護基、アミノ酸および他の化合物について本明細書中で使用する略語は、特に明記しない限り、それらの一般的な用法に従って、一般に認められた略語であるか、またはｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４を参照のこと）に基づいている。
【００８８】
以下の用語は、もし本明細書中で使用するなら、化学文献で一般に認められた意味を有
する：
ＡｃＯＨ      酢酸
ＣＤＩ        カルボジイミド
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
ｃｏｎｃ      濃縮した
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＤＱ        ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキニノン
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ      蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ       ジエチルエーテル
ＨＢＴＵ      １−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキシドＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ        ヘキサン
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
ＬＤＡ        リチウムジ（イソ−プロピル）アミド
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ      活性炭上パラジウム
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸。
【００８９】
（Ｂ．薬学的組成物の処方）
本明細書で提供される薬学的組成物は、核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）に関連する疾患または障害の１つ以上の症状の予防、処置、または改善において有用な、本明細書で提供される１つ以上の核内レセプターの活性調節因子の治療上の有効量を含む。このような疾患または障害としては、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、アテローム性動脈硬化症疾患の事象、胆石疾患、尋常性ざ瘡、ざ瘡様の皮膚の状態、ＩＩ型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫学的障害、脂質障害、肥満、撹乱された表皮防壁機能に特徴付けられる状態、高脂血症、胆汁鬱滞、末梢性閉塞疾患、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の乱された分化または過剰増殖の状態、および心臓血管障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
さらに、本明細書で提供される薬学的組成物は、疾患または障害の合併症が特許請求される化合物および組成物により処置可能であることを別とすれば、核内レセプターに直接的には関連しないその疾患または障害の１つ以上の症状の予防、処置、または改善において有用な、本明細書で提供される１つ以上の核内レセプターの活性調節因子の治療上の有効量を含む。一例として、限定せずに、嚢胞性線維症は、代表的には核内レセプター活性に関連しないが、胆汁鬱滞をもたらし得、これは対象の化合物および組成物により処置され得る。
【００９１】
この組成物は本明細書で提供される１つ以上の化合物を含む。この化合物は好ましくは、適切な薬学的調製物（例えば、経口投与のためか、または非経口投与のための無菌の溶液もしくは懸濁物中の溶液、懸濁物、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、徐放性処方物またはエリキシル剤）ならびに経皮性パッチ調製物および乾燥粉剤吸入器中に処方される。代表的に、上に記載のこの化合物は、当該分野において周知の技術および手順を使用して、薬学的組成物中に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第４版  １９８５、１２６を参照のこと）。
【００９２】
この組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物または１つ以上の薬学的に受容可能な誘導体は、適切な薬学的キャリアまたはビヒクルと混合される。これらの化合物は、上記のように、処方前に、その対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエノールエステル、酸、塩基、溶媒和化合物、水和物、またはプロドラッグとして誘導体化され得る。この組成物中の化合物の濃度は、投与において、核内レセプター活性に関係するか、または核内レセプター活性に影響する疾患または障害の１つ以上の症状を処置するか、予防するか、または改善する量の送達のために効果的である。このような疾患または障害としては、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症疾患の事象、胆石疾患、尋常性ざ瘡、ざ瘡様の皮膚の状態、ＩＩ型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫学的障害、脂質障害、肥満、撹乱された表皮防壁機能に特徴付けられる状態、高脂血症、胆汁鬱滞、末梢性閉塞疾患、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の乱された分化または過剰増殖の状態、および心臓血管障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
代表的に、この組成物は、単回の投薬量投与のために処方される。組成物を処方するために、化合物の重量画分は、処置される状態が緩和または改善されるような有効濃度で、選択されるビヒクル中に溶解されるか、懸濁されるか、分散されるか、またはその他の方法で混合される。本明細書で提供される化合物の投与に適切な薬学的キャリアまたはビヒクルとしては、投与の特定の様式に適切であると、当業者に公知の、任意のキャリアが挙げられる。
【００９４】
加えて、この化合物は、この組成物中の唯一の薬学的な活性成分として処方され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。組織標的化リポソーム（例えば、腫瘍標的化リポソーム）を含むリポソーム懸濁物もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして適切である。これらは、当業者にとって公知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム処方物は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように調製され得る。簡単に言えば、多層ベシクル（ＭＬＶ）のようなリポソームは、フラスコの内面に、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を完全に乾燥させることにより形成され得る。二価の陽イオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）による本明細書で提供される化合物の溶液が添加され、この脂質フィルムが分散されるまで、このフラスコが振とうされる。生じたベシクルは、被包化されなかった化合物を除去するために洗浄され、遠心分離によりペレット化される。そして次にＰＢＳ中に再懸濁される。
【００９５】
活性化合物は、処置される患者に対する望ましくない副作用の無い状態で、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に受容可能なキャリア中に含まれる。この治療上の有効濃度は、本明細書ならびに国際特許出願公開第９９／２７３６５号および同第００／２５１３４号に記載されるインビトロ系およびインビボ系においてこの化合物を試験することにより、実験的に決定され得、そして次に、そこからヒトのための投薬量について推定され得る。
【００９６】
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、この活性化合物の吸収速度、失活速度および排出速度、この化合物の物理化学的特性、投薬スケジュールならびに投与される量、ならびに当業者にとって公知の他の因子に依存する。例えば、この送達される量は、本明細書に記載されるように、核内レセプター活性に関係するか、または核内レセプター活性に影響する疾患または障害の１つ以上の症状を改善するのに十分である。
【００９７】
代表的に、治療上の有効投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌまでの活性成分の血清濃度を生成するはずである。この薬学的組成物は、代表的に、一日あたり、体重１キログラムあたり、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供すべきである。薬学的な投薬量単位形態は、投薬量単位形態あたり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの、そして好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【００９８】
この活性成分は、１回で投与され得るか、または時間間隔で投与されるように、数個のより小さい投与量に分割され得る。処置の正確な投薬量および正確な期間は、この処置される疾患の関数であり、そして、これらは、公知の試験プロトコールを使用して実験的にか、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの推定により決定され得ることが理解される。濃度および投薬量の値はまた、この緩和される状態の重症度に伴って変動し得ることが注意されるべきである。任意の特定の被験体のために、特定の投薬レジメンが、この個体の必要性およびこの組成物の投与を適用する、もしくは管理する人物の専門的な判断に従って、経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書で記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図されないことがさらに理解されるべきである。
【００９９】
薬学的に受容可能な誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテルおよびエノールエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和化合物、ならびにプロドラッグ形態が挙げられる。この誘導体は、その薬物動態学的な性質が、その対応する中性の化合物のものよりも優れるように選択される。
【０１００】
それゆえ、本明細書に記載される１つ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の有効濃度または有効量は、全身投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、または局所（ｌｏｃａｌ）投与に適切な薬学的キャリアまたは薬学的ビヒクルと混合され、薬学的組成物を形成する。化合物は、本明細書に記載されるように、核内レセプター活性に関係するか、または核内レセプター活性に影響する疾患または障害の１つ以上の症状を改善するのに有効な量で含まれるか、あるいは核内レセプター活性に関係するか、または核内レセプター活性に影響する疾患または障害を処置または予防するのに有効な量で含まれる。この組成物中の活性化合物の濃度は、この活性化合物の吸収速度、失活速度および排出速度、投薬スケジュール、投与量、特定の処方ならびに当業者にとって公知の他の因子に依存する。
【０１０１】
この組成物は、適切な経路（経口経路、非経口経路、直腸経路、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）経路および局所（ｌｏｃａｌ）経路が挙げられる）により投与されることが意図される。経口投与のために、カプセルおよび錠剤が目下のところ好ましい。この組成物が液体形態か、半液体形態か、または固体形態にあるなら、それぞれの投与経路に適切な方法により処方される。投与の好ましい様式としては、投与の非経口様式および経口様式が挙げられる。経口投与が、目下のところ最も好ましい。
【０１０２】
非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用のために使用される溶液または懸濁物は以下の成分のいずれかを含み得る：無菌の希釈剤（例えば、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン）；防腐剤（例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩）；ならびに張度の調整のための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖）。非経口の調製物は、ガラス製、プラスティック製または他の適切な材料から作製されたアンプル中に、使い捨ての注射器中に、または単回投与量もしくは複数回投与量のバイアル中に封入され得る。
【０１０３】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。このような方法は当業者にとって公知であり、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を使用すること、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））を使用すること、または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解。これらの化合物の誘導体（例えば、この化合物のプロドラッグ）もまた、有効な薬学的組成物を処方することにおいて使用され得る。
【０１０４】
化合物を混合することまたは化合物の添加において、生じる混合物は、溶液、懸濁物または乳濁液等であり得る。この生じる混合物の形態は、多くの因子（投与の意図される様式、および選択されるキャリアまたはビヒクル中での、この化合物の溶解性が挙げられる）に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分であり、そして実験的に決定され得る。
【０１０５】
薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤、無菌の非経口の溶液または懸濁物、経口の溶液または懸濁物、および適切な量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む油−水乳濁液）でのヒトおよび動物への投与のために提供される。薬学的に、治療上活性な化合物およびその誘導体は、代表的に、単位投薬形態または複数回投薬形態で処方され、そして投与される。本明細書で使用される場合、単位投薬量形態は、当該分野において公知であるように、ヒト被験体および動物被験体に適切であり、かつ個別に包装される物理的に別個の形態をいう。各々の単位投薬量は、必要とされる薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤を伴い、望ましい治療効果を生成するのに十分な、治療上活性な化合物の所定の分量を含む。単位投薬量形態の例としては、アンプルおよび注射器、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位投薬量形態は、その一部分またはその複数量で投与され得る。複数投薬量形態は、分離された単位投薬量形態で投与されるために、単一の容器に包装される同一の単位投薬形態の複数である。複数投薬量形態の例としては、バイアル、錠剤の瓶もしくはカプセルの瓶、またはパイント瓶もしくはガロン瓶が挙げられる。それゆえ、複数投薬量形態は、包装中において分離されない、単位投薬量の複数である。
【０１０６】
組成物は、活性成分と共に以下のものを含み得る：希釈剤（例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク）；および結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴムのような天然ゴム、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンならびに当業者にとって公知な他のこのような結合剤）。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、キャリア（例えば、溶液または懸濁物を形成するための水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、グリコール、およびエタノール等が挙げられる）中で、上で規定される活性化合物および任意の薬学的アジュバントを溶解させるか、分散させるか、または、その他の方法により混合することにより調製され得る。所望の場合、この投与される薬学的組成物はまた、以下のような少量の無毒性の付加的な物質も含み得る：湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝薬剤等（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩、および他のこのような薬剤）。このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者にとって、公知であるか、または明白である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版，１９７５を参照のこと。この投与される組成物または処方物は、いかなる場合においても、処置される被験体の症状を緩和するのに十分な量で、この活性化合物の分量を含む。
【０１０７】
０．００５％〜１００％の範囲の活性成分を含む投薬形態または組成物は、無毒性キャリアにより作られる調和を伴って調製され得る。経口投与のために、薬学的に受容可能な無毒性の組成物は、標準的に使用される、以下のような賦形剤のいずれかの組み入れにより形成される：例えば、薬学的品質等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、またはサッカリンナトリウム。このような組成物としては、溶液、懸濁物、錠剤、カプセル、粉剤、および徐放性処方物が挙げられ、徐放性処方物としては、移植物およびマイクロカプセル化送達系、ならびに生分解性、生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組成物の調製のための方法は、当業者にとって公知である。この意図される組成物は、０．００１％〜１００％の活性成分、好ましくは０．１％〜８５％の活性成分、代表的には７５％〜９５％の活性成分を含み得る。
【０１０８】
この活性化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、徐放性処方物または徐放性コーティングのように、この化合物を、身体からの急速な除去から保護するキャリアと共に調製され得る。この組成物は、特性の望ましい組み合わせを得るために、他の活性化合物を含み得る。本明細書で提供される化合物、または本明細書で記載されるその薬学的に受容可能な誘導体はまた、処置目的または予防目的のために、別の薬理学的な薬剤と共に有利に投与され得、この別の薬理学的な薬剤は、本明細書の上記に言及される１つ以上の疾患または医学的状態（例えば、核内レセプター活性に関係するか、または核内レセプター活性に影響する疾患または障害）を処置することにおいて価値があると一般技術分野において公知である。このような併用治療は、本明細書で提供される組成物および処置方法のさらなる局面を構成することが理解される。
【０１０９】
（（ａ）経口投与のための組成物）
経口の薬学的投薬形態は、固体か、ゲルか、または液体のいずれかである。固体の投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルクの粉剤である。経口錠剤の型としては、腸溶性コーティングされ得るか、砂糖でコーティングされ得るか、またはフィルムでコーティングされ得る、加圧されたチュアブル（ｃｈｅｗａｂｌｅ）ロゼンジおよびチュアブル圧縮錠が挙げられる。カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルであり得、一方、顆粒剤および粉剤は、当業者にとって公知である他の成分との組み合わせを伴う非発泡性形態または発泡性形態で提供され得る。
【０１１０】
特定の実施形態において、この処方物は固体の投薬形態、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセルおよびトローチ等は、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動剤；甘味剤；および矯味矯臭剤。
【０１１１】
結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア漿剤、ゼラチン溶液、ショ糖糊およびデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可され、かつ保証された水溶性ＦＤ色素およびＣ色素のいずれか；それらの混合物；ならびにアルミナ水和物に伸展された非水溶性ＦＤ色素およびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、およびサッカリンのような人工甘味剤、ならびに多くの噴霧乾燥香料が挙げられる。矯味矯臭剤としては、果物のような植物より抽出される天然香料および、心地よい感じを生じる化合物の合成混合物（ペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる。催吐性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ろう、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレインが挙げられる。
【０１１２】
経口投与が望ましい場合は、化合物は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物中に提供され得る。例えば、組成物は、胃においてその完全性を維持し、かつ腸においてその活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に処方され得る。この組成物はまた、制酸薬または他のこのような成分と組み合わせても処方され得る。
【０１１３】
投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記の型の物質に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含み得る。さらに、投薬単位形態は、この投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の物質（例えば、砂糖および他の腸溶性剤のコーティング）を含み得る。この化合物はまた、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、オブラート（ｗａｆｅｒ）、少量散布（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）またはチューイングガム等の成分としても投与され得る。シロップは、この活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖、ならびに特定の保存剤、色素、着色料および香料を含み得る。
【０１１４】
この活性物質はまた、この望ましい作用を損なわない他の活性物質と混合され得るか、または、この望ましい作用を補う物質（例えば、制酸薬、Ｈ２遮断薬、および利尿薬）と混合され得る。この活性成分は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体である。より高い濃度（約９８重量％までの、この活性成分）が含まれ得る。
【０１１５】
錠剤中に含まれる薬学的に受容可能なキャリアは、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および湿潤剤である。腸溶性コーティングのため、腸溶性コーティング錠剤は胃酸の作用に耐え、そして中性またはアルカリ性の腸管内で溶解するか、または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に受容可能な物質の異なる層が適用される、圧縮錠である。フィルムでコーティングされた錠剤は、ポリマーコーティングまたは他の適切なコーティングによりコーティングされた、圧縮錠である。多重圧縮錠は、前述の薬学的に受容可能な物質を利用して、１回より多くの加圧サイクルにより作製される、圧縮錠である。着色剤はまた、上記の投薬形態においても使用され得る。矯味矯臭剤および甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠およびチュアブル錠中に使用され得る。矯味矯臭剤および甘味剤は、チュアブル錠およびチュアブルロゼンジの形成において、特に有用である。
【０１１６】
液体の経口投薬形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁物、非発泡性顆粒より再構成される溶液および／または懸濁物、ならびに発泡性顆粒より再構成される発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップが挙げられる。乳濁液は、水中油か、または油中水のいずれかである。
【０１１７】
エリキシル剤は、透明、加糖の水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に受容可能なキャリアとして、溶媒が挙げられる。シロップは、糖（例えば、ショ糖）の濃縮水溶液であり、そして保存料を含み得る。乳濁液は、１つの液体が、微小な小球の形態で、別の液体全体にわたって分散された、二相系である。乳濁液に使用される薬学的に受容可能なキャリアは、非水性の液体、乳化剤および保存剤である。懸濁物は、薬学的に受容可能な懸濁化剤および保存剤を使用する。液体の経口投薬形態中に再構成されるために非発泡性顆粒に使用される薬学的に受容可能な物質としては、希釈剤、甘味料および湿潤剤が挙げられる。液体の経口投薬形態中に再構成されるために発泡性顆粒に使用される薬学的に受容可能な物質としては、有機酸および二酸化炭素の供給源が挙げられる。着色剤および矯味矯臭剤は、上記の全ての投薬形態中に使用される。
【０１１８】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。乳濁液中に利用される非水性の液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖およびショ糖が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン、およびサッカリンのような人工甘味剤が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可され、かつ保証された水溶性のＦＤ色素およびＣ色素のいずれか、およびそれらの混合物が挙げられる。矯味矯臭剤としては、果物のような植物より抽出される天然香料および、心地よい味覚を生じる化合物の合成混合物が挙げられる。
【０１１９】
固体の経口投薬形態のために、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の、この溶液または懸濁物は、好ましくは、ゼラチンカプセル内にカプセル化される。このような溶液、ならびにその調製およびそのカプセル化は米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号および同第４，４１０，５４５号に開示される。液体の投薬形態のために、例えばポリエチレングリコール中の、この溶液は、投与のために容易に計測されるために、十分な分量の薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水）により希釈され得る。
【０１２０】
あるいは、液体または半固体の経口処方物は、この活性化合物もしくは塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のこのようなキャリア中に溶解または分散させること、ならびにこれらの溶液または懸濁物を硬ゼラチンカプセル殻内もしくは軟ゼラチンカプセル殻内にカプセル化することにより、調製され得る。他の有用な処方物としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に発表されたものが挙げられる。簡単に言えば、このような処方物としては、本明細書に提供される化合物、ジアルキル化モノアルキレングリコールまたはジアルキル化ポリアルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで３５０、５５０および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量をいう）が挙げられるが、これらに限定されない）および１種以上の防腐剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメート）を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
他の処方物としては、薬学的に受容可能なアセタールを含む、水性のアルコール溶液が挙げられるが、これに限定されない。これらの処方物に使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する、任意の薬学的に受容可能な水混和性の溶媒である（プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるが、これらに限定されない）。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタールのような低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これに限定されない。
【０１２２】
全実施形態において、錠剤処方物およびカプセル処方物は、活性成分の溶解を改変するためにか、または持続するために、当業者に公知なようにコーティングされ得る。したがって、例えば、これらは、従来の腸内で消化可能なコーティング（例えば、サリチル酸フェニル、ろうおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）によりコーティングされ得る。
【０１２３】
（（ｂ）注射液、溶液および乳濁液）
一般的に注射により特徴づけられる、皮下の非経口投与か、筋内の非経口投与か、または静脈内の非経口投与のいずれかもまた本明細書で意図される。注射液は、液体の溶液もしくは懸濁物、注射前の液体中の溶解もしくは懸濁に適切な固体形態、または乳濁液のいずれかとしての従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロールまたはエタノールである。加えて、必要に応じて、この投与される薬学的組成物はまた、以下のような少量の無毒性の付加物質も含み得る：湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、安定剤、可溶性増進剤、および他の薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレイン酸塩、およびシクロデキストリンが挙げられる）。
【０１２４】
一定レベルの投薬量が維持されるような遅延放出系または徐放系の移植物（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）もまた本明細書で意図される。簡単に言えば、本明細書で提供される化合物は、以下の固体内部マトリックス中に分散される：例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑性ポリ塩化ビニルもしくは非可塑性ポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋されたポリビニルアルコール、ならびに架橋され、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート。この固体内部マトリックスは、体液中において不溶性である、以下の外側のポリマー性メンブレンにより囲まれる：例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートのイオノマー、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール  コポリマー。この化合物は、外部のポリマー性メンブレンを透過して、放出速度制御工程において拡散する。このような非経口の組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特異的性質ならびにこの化合物の活性および被験体の必要性に大きく依存する。
【０１２５】
この組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与および筋内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物としては、注射のために準備される無菌の溶液、使用直前に溶媒と組み合わせるよう準備される無菌の乾燥可溶性製品（例えば凍結乾燥粉剤）が挙げられ、皮下注射用錠剤、注射のために準備される無菌の懸濁物、使用直前にビヒクルと混合されるよう準備される無菌の不溶性製品、および無菌の乳濁液が挙げられる。この溶液は、水性か、または非水性のいずれかであり得る。
【０１２６】
静脈内に投与される場合、適切なキャリアとしては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールならびにその混合物）を含む溶液が挙げられる。
【０１２７】
非経口の調製物中に使用される薬学的に受容可能なキャリアとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
【０１２８】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、等張性ブドウ糖注射液、無菌注射水、ブドウ糖および乳酸加リンガー液が挙げられる。非水性の非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。静菌性濃度または静真菌性濃度での抗菌剤が、複数回投与量の容器中に包装される非経口調製物に添加されるべきであり、この抗菌剤としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。防腐剤としては、亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的キャリアとしてはまた、水混和性のビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も挙げられる。
【０１２９】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射物が望ましい薬理学的効果を生じる有効量を提供するように、調整される。正確な投与量は、当該分野において公知であるように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０１３０】
単位投与量の非経口の調製物は、アンプルか、バイアルか、または針付きの注射器中に包装される。非経口投与のための全ての調製物は、当該分野において公知であり、かつ実施されているように、無菌であるべきである。
【０１３１】
例示的に、活性化合物を含む無菌の水性溶液の静脈内注入または動脈内注入は、投与の有効な様式である。別の実施形態は、望ましい薬理学的効果を生じる必要性に応じて、注射される活性物質を含む無菌の水性または油性の溶液または懸濁物である。
【０１３２】
注射液は、局所投与および全身投与のために計画される。代表的に、治療上有効な投薬量は、処置される組織に対し、少なくとも約０．１％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）以上までの、好ましくは１％（ｗ／ｗ）より大きい活性化合物の濃度を含むように処方される。この活性成分は一回で投与され得るか、または時間間隔で投与されるように、数個のより小さい投与量に分割され得る。処置の正確な投薬量および正確な期間は、この処置される組織の関数であり、そして、これらは、公知の試験プロトコールを使用して実験的にか、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの推定により、決定され得ることが理解される。濃度および投薬量の値はまた、処置される個体の年齢に伴って変動し得ることが注意されるべきである。任意の特定の被験体のために、特定の投薬レジメンが、この個体の必要性およびこの処方物の投与を適用もしくは管理する人物の専門的な判断に従って、経時的に調整されるべきこと、および本明細書で発表されるこの濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される処方物の範囲または実施を限定することを意図されないことがさらに理解されるべきである。
【０１３３】
この化合物は、微細化された形態もしくは他の適切な形態に懸濁され得るか、または、より可溶性の活性産物を生成するためか、もしくはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。この生じる混合物の形態は、多くの因子（意図される投与様式および選択されるキャリアまたはビヒクル中のこの化合物の溶解性が挙げられる）に依存する。この有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、そして実験的に決定され得る。
【０１３４】
（（ｃ）凍結乾燥粉剤）
投与のために溶液、乳濁液および他の混合物として再構成され得る、凍結乾燥粉剤もまた、本明細書で目的とされる。これらはまた、固形物またはゲルとしても再構成され得、そして処方され得る。
【０１３５】
この無菌の凍結乾燥粉剤は、適切な溶媒中に、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を溶解させることにより調製される。この溶媒は、安定性を改善する賦形剤または、この粉剤の他の薬理学的成分もしくはこの粉剤から調製される再構成溶液の他の薬理学的成分を含み得る。使用され得る賦形剤としては、ブドウ糖、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖または他の適切な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。この溶媒はまた、緩衝剤（例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムまたは、代表的にほぼ中性ｐＨである当業者に公知の他のこのような緩衝剤）も含み得る。続いて、この溶液の無菌濾過、続く当業者にとって公知である標準条件下における凍結乾燥は、所望の処方物を提供する。一般的に、この得られる溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配される。各々のバイアルは、この化合物の単回の投薬量（１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇ）、またはこの化合物の複数回の投薬量を含む。この凍結乾燥粉剤は、約４℃から室温までのような適切な条件下に保管され得る。
【０１３６】
注射用水を用いたこの凍結乾燥粉剤の再構成は、非経口投与における使用のための処方物を提供する。再構成のために、無菌水１ｍＬあたりか、または他の適切なキャリア１ｍＬあたり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜３５ｍｇ、より好ましくは約９ｍｇ〜約３０ｍｇの凍結乾燥粉剤が添加される。この正確な量は、選択される化合物に依存する。このような量は、実験的に決定され得る。
（（ｄ）局所投与）
局所用の混合物は、局所投与および全身投与について記載されるように調製される。生じる混合物は、溶液、懸濁物または乳濁液等であり得、そしてそれは、局所投与に適するクリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁物、チンキ剤、ペースト剤、泡沫剤、エアロゾル、洗浄剤、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは任意の他の処方物として処方される。
【０１３７】
化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、吸入（例えば、炎症性疾患（特に、喘息）の処置に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載する米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号を参照のこと）によるような、局所投与のためのエアロゾルとして処方され得る。気道への投与のためのこれらの処方物は、単独でか、または乳糖のような不活性キャリアとの組み合わせた、ネブライザーのためのエアロゾルの形態もしくは溶液の形態であり得るか、または吸入剤のための微細な（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）粉剤であり得る。このような場合、この処方物の粒子は、代表的に、５０ミクロンより小さい直径、好ましくは１０ミクロンより小さい直径を有する。
【０１３８】
この化合物は、局所（ｌｏｃａｌ）投与か、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与のために処方され得る（例えば、ゲル、クリームおよびローション剤の形態による皮膚および粘膜（例えば、眼中に）への局所投与のため、ならびに目への投与のためか、または槽内投与もしくは脊椎内投与のため）。局所投与は、経皮的送達について意図され、そして目もしくは粘膜への投与か、または吸入治療についても意図される。この活性化合物のみの鼻用の溶液か、または他の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせての鼻用の溶液もまた投与され得る。
【０１３９】
これらの溶液（特に、眼科的使用のために意図されるもの）は、適切な塩を伴う、ｐＨ約５〜７、０．０１％〜１０％の等張溶液として処方され得る。
【０１４０】
（（ｅ）他の投与経路のための組成物）
局所適用、経皮性パッチ、および直腸投与のような他の投与経路もまた、本明細書で意図される。
【０１４１】
経皮性パッチ（例えば、イオン泳動（ｉｏｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）デバイスおよび電気泳動デバイスが挙げられる）は、当業者にとって周知である。例えば、このようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０，７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号および同第５，８６０，９５７号において開示されている。
【０１４２】
直腸投与のための薬学的な投薬形態は、全身性効果のための、直腸坐剤、直腸カプセルおよび直腸錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、直腸内への挿入のための固形物本体を意味し、この本体は、体温において溶解するか、または軟化し、１つ以上の薬理学的もしくは治療上の活性成分を放出する。直腸坐剤中に利用される薬学的に受容可能な物質は、基剤またはビヒクルおよび融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろう、およびろうが挙げられる。直腸坐剤は、加圧方法によってか、または成形によってのいずれかで調製され得る。直腸坐剤の代表的な重量は、約２グラム〜３グラムである。
【０１４３】
直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与のための処方物と、同一の薬学的に受容可能な物質を使用し、そして同一の方法により製造される。
【０１４４】
（（ｆ）標的化処方物）
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、処置される被験体の身体のうちの特定の組織、レセプターまたは他の領域に標的化されるようにも処方され得る。多くのこのような標的化方法が、当業者にとって周知である。例示の組成物における使用のために、全てのこのような標的化方法が、本明細書で意図される。標的化方法の非限定的な例について、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号および同第５，７０９，８７４号を参照のこと。
【０１４５】
一実施形態において、リポソームの懸濁物（例えば、腫瘍標的化リポソームのような組織標的化リポソームが挙げられる）はまた、薬学的に受容可能なキャリアとしても適切であり得る。これらは、当業者に公知である方法に従って調製され得る。例えば、リポソームの処方物は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように調製され得る。簡単に言えば、多層ベシクル（ＭＬＶ）のようなリポソームは、フラスコの内面に、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を完全に乾燥させることにより形成され得る。二価の陽イオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に本明細書で提供される化合物の溶液が添加され、この脂質フィルムが分散されるまで、このフラスコが振とうされる。生じたベシクルは、被包化されなかった化合物を除去するために洗浄され、遠心分離によりペレット化される。そして次にＰＢＳ中に再懸濁される。
【０１４６】
（（ｇ）製造物品）
化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、包装材料、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体およびラベルを備える製造物品として包装され得る。この包装材料内の、この化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターが挙げられる）の活性を調節するのに有効か、あるいは核内レセプター（例えば、ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターが挙げられる）媒介性の疾患もしくは障害、または核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）が影響される疾患または障害の１つ以上の症状の処置、予防もしくは改善に有効である。そして、ラベルは、この化合物もしくは組成物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターが挙げられる）の活性を調節するためにか、あるいは核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターが挙げられる）媒介性の疾患もしくは障害、または核内レセプター活性（例えば、ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）が影響される疾患または障害の１つ以上の症状の処置、予防もしくは改善のために使用されることを表示する。
【０１４７】
本明細書で提供される製造物品は、包装材料を含む。薬学的製品を包装することにおける使用のための包装材料は当業者にとって周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号を参照のこと。薬学的包装材料の例としては、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射器、瓶、ならびに、選択される処方物ならびに投与および処置の意図される様式に適する任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）が、症状または原因の媒介物または貢献物として影響する、いかなる疾患または障害にも対する種々の処置が意図されるように、本明細書で提供される化合物および組成物の幅広い処方物が意図される。
【０１４８】
（Ｃ．化合物の活性の評価）
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順が、核内レセプター（ファルネソイドＸレセプターおよび／またはオーファン核内レセプターが挙げられる）の活性を調節する生物学的活性を有する化合物を同定するため、これらの化合物を試験するために利用可能である。このようなアッセイとしては、例えば、生化学アッセイ（例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、およびＦＲＥＴに基づくコアクチベーター補充アッセイが挙げられる（概して、Ｇｌｉｃｋｍａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，７  Ｎｏ．１  ３〜１０（２００２）を参照のこと））ならびに細胞に基づくアッセイ（同時トランスフェクションアッセイおよびＬＢＤ−Ｇａｌ４キメラの使用およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイが挙げられる（Ｌｅｈｍａｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７２（６）  ３１３７〜３１４０（１９９７）を参照のこと））が挙げられる。
【０１４９】
これらのアッセイをハイスループット様式で実行し得るハイスループットスクリーニングシステムが市販されている（例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ；Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡを参照のこと）。これらのシステムは、代表的に、全体の手順（例えば、全サンプルおよび全試薬のピペッティング、分注液体の決められた時間のインキュベーションならびに、このアッセイに適切な検出器によるマイクロプレートの最終的な読み込み）を自動化する。これらの構造化可能なシステムは、ハイスループットおよび迅速な起動ならびに高度の柔軟性およびカスタム化を提供する。このようなシステムの製造業者は、種々のハイスループットシステムについての詳細なプロトコールを提供する。したがって、例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．は、遺伝子転写およびリガンドの結合等の調節を検出するためのスクリーニングシステムを記載する技術報告を提供する。
【０１５０】
洗浄工程または液体の分別工程を必要としないアッセイが、このようなハイスループットスクリーニングシステムに好ましく、そしてこのアッセイとしては、生化学アッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ（例えば、Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．，Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２０００  １０月；５（５）：２９７を参照のこと）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２；１９０：３１〜４９を参照のこと）および蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴに基づくコアクチベーター補充アッセイ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２  ７月；８１（３）：２１７〜２５；Ｚｈｏｕら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８  １０月；１２（１０）：１５９４〜６０４））が挙げられる。一般的に、このようなアッセイは、全長レセプターか、または単離されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のいずれかを使用して実行され得る。ファルネソイドＸレセプターの場合、このＬＢＤは、全長配列のアミノ酸２４４〜４７２を含む。
【０１５１】
蛍光標識されたリガンドが利用可能である場合、蛍光偏光アッセイは、この化合物により、痕跡量の標識リガンドを置換することの結果として生じる、蛍光偏光における変化を測定することにより、目的の核内レセプターへの化合物の結合を検出する方法を提供する。加えて、このアプローチはまた、目的の核内レセプターへのリガンドの結合を検出するために、目的の核内レセプターへの、蛍光標識されたコアクチベーターペプチドのリガンド依存的な会合をモニタリングするためにも使用され得る。
【０１５２】
レセプターまたはＲＸＲとのヘテロ二量体複合体へ結合する化合物の能力はまた、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して、このレセプターに対する公知の親和性を有する放射性標識リガンドをこの化合物が競合除去（ｃｏｍｐｅｔｅ  ｏｆｆ）し得る程度を評価することによる、同質アッセイ形式でも測定され得る。このアプローチにおいて、放射性標識化合物により放射される放射能は、これが、この核内レセプターが結合されるＹｓｉ−銅含有ビーズのようなシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）のごく近傍に至らされる場合、光学的シグナルを生成する。この放射性標識化合物が、この核内レセプターから置換される場合、シンチラントに結合された、この核内レセプターから放射される光量が減少し、そして、このことは、標準的なマイクロプレート用液体シンチレーションプレートリーダー（例えば、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａリーダー）を使用して、容易に検出され得る。
【０１５３】
ＲＸＲαとのファルネソイドＸレセプターのヘテロ二量体化はまた、本明細書で提供される化合物の、ファルネソイドＸレセプターまたは他の核内レセプターへ結合する能力をモニタリングする、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴによっても測定され得る。両方のアプローチは、ドナー分子からアクセプター分子へのエネルギー転移が、ドナーとアクセプターとがごく近傍にある場合にのみ生じるという事実に依存する。代表的に、目的の核内レセプターの精製ＬＢＤは、ビオチンで標識され、次に化学量論的な量のユーロピウム標識化ストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．）と混合される。そしてＲＸＲαの精製ＬＢＤは、ＣＹ５ＴＭのような適切な蛍光団で標識される。等モル量の各々の改変ＬＢＤが、共に混合され、そして親和性を決定されるための可変濃度のサンプル、または一定濃度のこのサンプルへの添加前、少なくとも１時間平衡化される。平衡化後、時間分解性の蛍光シグナルは、蛍光プレートリーダーを使用して定量化される。次に、この化合物の親和性は、加えた化合物の濃度に対する蛍光のプロットから推測され得る。
【０１５４】
このアプローチはまた、本明細書で開示される化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を特徴づけるために、核内レセプターとコアクチベーターペプチドとのリガンド依存的な相互作用を測定するためにも活用される。代表的に、この場合におけるこのアッセイは、組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−核内レセプターリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質およびコアクチベーターペプチド（例えば、ステロイドレセプターコアクチベーター１（ＳＲＣ−１））のレセプター相互作用ドメイン由来の配列決定された合成ビオチン化ペプチドの使用を含む。代表的に、ＧＳＴ−ＬＢＤは、ユーロピウム標識された抗ＧＳＴ抗体を介してユーロピウムキレート（ドナー）により標識され、そしてこのコアクチベーターペプチドは、ストレプトアビジン−ビオチン結合を介して、アロフィコシアニンにより標識される。
【０１５５】
この核内レセプターに対するアゴニストの存在下で、このペプチドは、ＧＳＴ−ＬＢＤに取り込まれて、ユーロピウムおよびアロフィコシアニンをごく近傍に至らせ、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへエネルギー転移を可能にする。３４０ｎｍの光によるこの複合体の励起において、このユーロピウムキレートにより吸収される励起エネルギーは、アロフィコシアニン部分基に伝達され、６６５ｎｍの放射をもたらす。このユーロピウムキレートが、このアロフィコシアニン部分基の近傍に至らない場合、このユーロピウムキレートのエネルギー転移および励起が小さいか、または存在せずに６１５ｎｍの放射をもたらす。したがって、６６５ｎｍにおいて放射される光の強度は、タンパク質−タンパク質相互作用の強度の指標を与える。核内レセプターアンタゴニストの活性は、この核内レセプターに対するアゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力（すなわち、ＩＣ５０）を決定することにより測定され得る。
【０１５６】
加えて、種々の細胞に基づくアッセイの方法論が、本発明の化合物の特異性を同定およびプロファイリングするスクリーニングアッセイにおいて、うまく使用され得る。これらのアプローチとしては、同時トランスフェクションアッセイ、転座アッセイ、相補性アッセイおよび内在性核内レセプターを過剰発現する遺伝子活性化技術の使用が挙げられる。
【０１５７】
同時トランスフェクションアッセイ戦略の３つの基本的な変形が存在する：全長核内レセプターを使用する同時トランスフェクションアッセイ、異種のＤＮＡ結合ドメインに融合させた目的の核内レセプターのリガンド結合ドメインを含むキメラ核内レセプターを使用する同時トランスフェクションアッセイ、および哺乳動物の二重ハイブリッドアッセイ系の使用に基づくようなアッセイ。
【０１５８】
基本的な同時トランスフェクションアッセイは、レポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを伴っての、細胞内において目的の核内レセプターを発現する発現プラスミドの、細胞内への同時トランスフェクションアッセイに基づく。このレポーター遺伝子の発現は、この核内レセプターと相互作用し得るＤＮＡ配列の制御下にある（例えば、米国特許第５，０７１，７７３号、同第５，２９８，４２９号、同第６，４１６，９５７号、国際公開００／７６５２３号を参照のこと）。この核内レセプターに対するアゴニストによる、このトランスフェクトされた細胞の処理は、このレセプターの転写活性を増進させる。このことは、このレポーター遺伝子の発現における増進により反映され、種々の標準的な手順により測定され得る。
【０１５９】
ＲＸＲとのヘテロ二量体として機能する、これらのレセプター（例えば、ファルネソイドＸレセプター）についての同時トランスフェクションアッセイは、代表的に目的の核内レセプターおよびＲＸＲの両方のための発現プラスミドの使用を含む。代表的な同時トランスフェクションアッセイは、全長核内レセプターならびに、目的の核内レセプターへの十分なスクリーニング感度および特異性を提供する適切な応答エレメントへの接近を必要とする。
【０１６０】
以前に記載された、以下の全長タンパク質をコードする遺伝子は、同時トランスフェクション研究および本明細書に記載の化合物をプロファイリングすることにおける使用に適切である：ラットファルネソイドＸレセプター（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０２１７４５）、ヒトファルネソイドＸレセプター（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５１２３）、ヒトＲＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２９５７）、ヒトＲＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＭ＿０４２５７９）、ヒトＲＸＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＭ＿０５３６８０）、ヒトＬＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５６９３）、ヒトＬＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００７１２１）、ヒトＰＰＡＲα（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５０３６）およびヒトＰＰＡＲδ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６２３８）。
【０１６１】
レポータープラスミドは、標準的な分子生物学の技術を使用して、このレポーター遺伝子をコードするｃＤＮＡを、適切な最小限のプロモーターから下流に配置することにより構築され得る。例えば、ルシフェラーゼレポータープラスミドは、種々の応答エレメントに続いて連結される、ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター（このチミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基―１０５〜＋５１に位置する）からすぐ下流にホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを配置することにより、構築され得る。
【０１６２】
発現プラスミドとレポータープラスミドとを同時トランスフェクションする多くの方法が、当業者に公知であり、これらのプラスミドを適切な細胞型へ導入する同時トランスフェクションアッセイのために使用され得る。代表的に、このような細胞は、このレポータープラスミドで使用される応答エレメントと相互作用する核内レセプターを、内在性に発現しない。
【０１６３】
多くのレポーター遺伝子系が当該分野において公知であり、このようなものとしては、例えば、アルカリホスファターゼ（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，ら（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６６  １〜１０；Ｋａｉｎ，Ｓ．Ｒ．（１９９７）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６３  ４９〜６０）、β−ガラクトシダーゼ（１９９１年１２月３日、Ｎｏｌａｎらに発行された米国特許第５，０７０，０１２号およびＢｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．，ら（１９８９）Ｊ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．Ｂｉｏｌｕｍ．４  ９９〜１１１を参照のこと）、クロラムフェニコール  アセチルトランスフェラーゼ（Ｇｏｒｍａｎら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９８２）２  １０４４〜５１を参照のこと）、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ（米国特許第５，７４１，６５１号および同第５，９５５，６０４号）、触媒作用のある抗体、ルシフェラーゼ（米国特許第５，２２１，６２３号；同第５，６８３，８８８号；同第５，６７４，７１３号；同第５，６５０，２８９号；同第５，８４３，７４６号）および天然の蛍光タンパク質（Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７  ５０９〜４４）が挙げられる。
【０１６４】
異種のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）への目的の核内レセプターのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラの使用は、規定のＤＮＡ結合ドメインにより認識される規定のＤＮＡ結合エレメントに対して、問題の核内レセプターの活性化を導くことによる、細胞に基づくアッセイの汎用性を拡大する（国際公開９５／１８３８０を参照のこと）。このアッセイは、天然のＤＮＡ結合ドメインを使用する生物学的な応答またはスクリーニング枠（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｎｄｏｗ）が十分ではない場合、細胞に基づく同時トランスフェクションアッセイの有用性を拡大する。
【０１６５】
概して、この方法論は、全長核内レセプターの代わりにキメラの構築物が使用されることを除いて、基本的な同時トランスフェクションアッセイにより使用されるものと類似する。全長核内レセプターによるものと同様に、核内レセプターのＬＢＤに対するアゴニストによるトランスフェクトされた細胞の処理は、異種のＤＮＡ結合ドメインの転写活性を増進させ、これは、上に記載されるレポーター遺伝子の発現における増進により反映される。このようなキメラの構築物に対して、代表的には、規定された核内レセプター由来のＤＮＡ結合ドメイン、または酵母もしくは細菌性由来の転写調節因子（例えば、ＧＡＬ４スーパーファミリーおよびＬｅｘＡ／Ｕｍｕｄスーパーファミリーのメンバーが挙げられる）由来のＤＮＡ結合ドメインが使用される。
【０１６６】
本発明の化合物をスクリーニングするために有用な、細胞に基づく第三のアッセイは、リガンド存在下において、コファクターと相互作用する核内ホルモンレセプターの能力を測定する、哺乳動物の二重ハイブリッドアッセイである（例えば、米国特許第５，６６７，９７３号、同第５，２８３，１７３号および同第５，４６８，６１４号を参照のこと）。この基本的なアプローチは、生細胞内で、転写の読み出しに結合される相互作用タンパク質との、この核内レセプターの相互作用を可能にする、３つのプラスミド構築物を作製することである。第一の構築物は、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインに融合された、この相互作用タンパク質、またはこの相互作用ドメインを含むタンパク質の一部を含む融合タンパク質を発現する発現プラスミドである。第二の発現プラスミドは、ＶＰ１６のような強力な転写活性化ドメインに融合された目的の核内レセプターをコードするＤＮＡを含み、そして第三の構築物は、最小限のプロモーターとＧＡＬ４上流活性化配列とを伴うレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを含む。
【０１６７】
一度、３つのプラスミド全てが細胞に導入されると、第一の構築物中にコードされるＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインは、最小限のプロモーターの上流のＧＡＬ４部位への、この融合タンパク質の特異的な結合を可能にさせる。しかしながら、このＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインは、代表的に、単独では強力な転写活性化特性を有さないため、このレポーター遺伝子の発現は、低レベルでしか生じない。リガンドの存在下において、核内レセプター−ＶＰ１６融合タンパク質は、ＧＡＬ４−相互作用タンパク質の融合タンパク質に結合し得、強力な転写アクチベーターＶＰ１６を、このＧＡＬ４結合部位およびこのレポーター遺伝子の最小限のプロモーター領域のごく近傍に至らせる。この相互作用は、このレポーター遺伝子の転写を有意に増強し、これは、上に記載される種々のレポーター遺伝子について測定され得る。したがって、このレポーター遺伝子の転写は、リガンド依存的な様式での、この相互作用タンパク質と目的の核内レセプターとの相互作用により駆動される。
【０１６８】
ファルネソイドＸレセプター活性化についての候補である、いかなる化合物も、これらの方法によって試験され得る。一般的に、化合物は、このレセプターの活性化が存在する場合、それが検出および認識される機会を至適化するために、いくつかの異なる濃度において試験される。代表的に、アッセイは、三連で実行され、１５％より小さい実験誤差内で変動する。各々の実験は、代表的に、類似の結果を伴って３回以上繰り返される。
【０１６９】
このレポーター遺伝子の活性は、内部コントロールに対し、便利なように正規化され得、そして、それらのデータは、未処理細胞と比較しての倍分の活性化として、プロットされ得る。ポジティブコントロール化合物（アゴニスト）は、このアッセイのデータの正規化に対する高いコントロールおよび低いコントロールとして、ＤＭＳＯと共に含まれ得る。同様に、アンタゴニスト活性は、アゴニスト活性を競合的に阻害する化合物の能力を決定することにより測定され得る。
【０１７０】
加えて、この化合物および組成物は、ＲＮＡレベルを分析するノーザンブロット分析、ＲＴ  ＰＣＲ分析、またはオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を使用して、インビボにおいて、ファルネソイドＸレセプターおよび他の核内レセプターにより調節されることが公知である遺伝子の発現を増進するか、または低減する、これらの化合物および組成物の能力について評価され得る。ウェスタンブロット分析は、ファルネソイドＸレセプター標的遺伝子によりコードされるタンパク質の発現を測定するために使用され得る。ファルネソイドＸレセプターにより制御されることが公知である遺伝子としては、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）（コレステロールから胆汁酸への変換における律速酵素）、低分子へテロ二量体パートナー−１（ＳＨＰ−１）、胆汁酸塩搬出ポンプ（ＢＳＥＰ、ＡＢＣＢ１１）、小管胆汁酸搬出タンパク質、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ、ＳＬＣ１０Ａ１）および腸管胆汁酸結合タンパク質（Ｉ−ＢＡＢＰ）が挙げられる。
【０１７１】
確立された動物モデルが、特許請求される化合物と直接の関連性がある多数の疾患に対して存在し、これらは、特許請求される化合物を、さらにプロファイリングするために、および特徴付けるために使用され得る。これらのモデル系としては、Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットまたは（ｄｂ／ｄｂ）マウスを使用する糖尿病性の異脂肪血症、アポリポタンパク質Ｅ欠失マウス（ＡｐｏＥ−／−）を使用する突発性高脂血症、低密度リポタンパク質レセプター欠失マウス（ＬＤＲ−／−）を使用する食事誘発性高脂血症、ならびにウェスタン（ｗｅｓｔｅｒｎ）食（２１％脂肪、０．０５％コレステロール）を与えられるＡｐｏＥ（−／−）マウスおよびＬＤＬ（−／−）マウスの両方を使用するアテローム性動脈硬化症が挙げられる。加えて、ファルネソイドＸレセプター動物モデルまたはＬＸＲ動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）は、インビボにおいて、本発明の化合物および組成物をさらに評価するために使用され得る（例えば、Ｓｉｎａｌら，Ｃｅｌｌ，１０２：７３１〜７４４（２０００），Ｐｅｅｔら，Ｃｅｌｌ，９３：６９３〜７０４（１９９８）を参照のこと）。
【０１７２】
（Ｄ．化合物および組成物の使用方法）
本明細書で提供される化合物および組成物の使用方法もまた提供される。この方法は、核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）を変更するためのこの化合物および組成物のインビトロの使用およびインビボの使用、ならびに、核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）により調節されるか、もしくは核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）が関係するとみなされる疾患または障害の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のためのこの化合物および組成物のインビトロの使用およびインビボの使用を含む。このような化合物または組成物は、代表的に、本明細書に記載のインビトロアッセイの１つにおいて、ファルネソイドＸレセプターのアゴニスト活性、部分的アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示す。
【０１７３】
核内レセプター活性（ファルネソイドＸレセプター活性および／またはオーファン核内レセプター活性が挙げられる）を変更する方法が、このレセプターを本明細書で提供される１つ以上の化合物または組成物と接触させることにより、提供される。
【０１７４】
血漿コレステロールレベルを低減する方法、ならびにコレステロール代謝、コレステロール異化、コレステロール合成、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌またはコレステロール排出を直接的にか、または間接的に調節する方法が、本明細書で提供される、特許請求される化合物および組成物を投与することにより、提供される。これらの化合物および組成物を使用して、食事のコレステロール吸収を低減する方法（例えば、国際特許出願公開第００／４０９６５号を参照のこと）が本明細書で提供される。特許請求される化合物および組成物を使用して、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣＡ１）の発現を増進させ、それにより、哺乳動物細胞におけるコレステロール逆輸送を増進させる方法（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ００／７８９７２号を参照のこと）も提供される。
【０１７５】
血漿トリグリセリドレベルを低減する方法、ならびにトリグリセリド代謝、トリグリセリド異化、トリグリセリド合成、トリグリセリド吸収、トリグリセリド再吸収、トリグリセリド分泌またはトリグリセリド排出を直接的にか、または間接的に調節する方法が、本明細書で提供される特許請求される化合物および組成物を投与することにより、提供される。
【０１７６】
胆汁酸レベルを低減する方法、ならびに胆汁酸代謝、胆汁酸異化、胆汁酸合成、胆汁酸吸収、胆汁酸再吸収、胆汁酸分泌、胆汁酸排出または胆汁酸プールの大きさもしくはその組成を直接的にか、または間接的に調節する方法が、本明細書で提供される特許請求される化合物および組成物を投与することにより、提供される。
【０１７７】
コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、胆汁酸レベルまたはこれらの任意の組み合わせに影響される疾患または障害の１つ以上の症状の処置方法、予防方法、または改善方法が、本明細書で提供される化合物および組成物を使用して、提供される。
【０１７８】
高脂血症、高コレステロール血症、異脂肪血症および脂肪異栄養症のうちの１つ以上の症状の処置、予防、または改善のための方法、ならびにこれらの合併症を処置するための方法が提供される。
【０１７９】
用語「高脂血症」は、血中の異常に増大された脂質レベルの存在をいう。高脂血症は少なくとも３つの形態で現れ得る：（１）高コレステロール血症、すなわち、増大されたＬＤＬコレステロールレベル（１２０ｍｇ／ｄＬ以上）；（２）高トリグリセリド血症、すなわち、増大されたトリグリセリドレベル（１５０ｍｇ／ｄＬ以上）および（３）合併型高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ。
【０１８０】
用語「異脂肪血症」は、血漿中の異常なレベルのリポタンパク質をいい、抑制されたレベルのリポタンパク質、および／または増大されたレベルのリポタンパク質の両方を包含する（例えば、増大されたレベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および抑制されたレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）（４０ｍｇ／ｄＬより小さい））。
【０１８１】
アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症疾患、アテローム性動脈硬化症疾患の事象およびアテローム硬化性心臓血管疾患の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のための方法もまた提供される。
【０１８２】
アテローム性動脈硬化症は、脂肪性の物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウムおよび他の物質の沈積物が、動脈の内層において蓄積するプロセスである。この蓄積はプラークと呼ばれる。それは、初期には、大型の動脈および中型の動脈に影響する。人が年をとると、多少の動脈の硬化が頻発する。
【０１８３】
プラークは、動脈を通る血流を有意に低減するのに十分なほど、大きく成長し得る。しかしながら、身体への有意な損傷もまた、この動脈壁がもろくなり、そして破裂する場合に、生じ得る。破裂するアテローム性動脈硬化症のプラークは、血餅の形成を引き起こし得、この血餅は、血流を妨害し得るか、または砕け得、そして身体の別の部分へ移動し得る。いずれかが起こり、そしてこの血餅が心臓に供給する血管を妨害する場合、それは心臓発作を引き起こし得る。この血餅が脳に供給する血管を妨害する場合、それは脳卒中を引き起こし得る。そして腕または脚への血液の供給が低減される場合、それは、歩行困難を引き起こし得、そして最終的には壊疽を引き起こし得る。
【０１８４】
それゆえ、アテローム性動脈硬化症は、初期疾患の様式の結果として生じる様々な血管の疾患および状態を包含する。アテローム硬化性心臓血管疾患は、関連する医学の分野において開業している医師により認識され得、かつ理解され得る。これとしては、以下のものが挙げられ得る：血管再生手法後の再狭窄、冠状動脈心疾患（冠状動脈心臓疾患または虚血性心臓疾患としても公知である）、脳血管疾患（虚血性脳卒中および多発脳梗塞性痴呆が挙げられる）、および末梢血管疾患（拡張性機能不全が挙げられる）。
【０１８５】
本発明の化合物または組成物は、冠状動脈心疾患の事象、脳血管の事象、および／または間欠性跛行の潜在性が存在する、発症または再発の危険を防止するか、または低減するために投与され得る。
【０１８６】
冠状動脈心疾患の事象としては、冠状動脈心疾患による死、心筋梗塞および冠状動静脈の血管再生手法が挙げられることを意図される。脳血管の事象としては、虚血性脳卒中または出血性脳卒中（脳血管障害としても公知である）および一過性脳虚血発作が挙げられることを意図される。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。
【０１８７】
本明細書で使用される用語「アテローム性動脈硬化症疾患の事象」は、冠状動脈心疾患の事象、脳血管の事象および間欠性跛行を包含することが意図される。以前に１つ以上の致命的でないアテローム性動脈硬化症疾患の事象を経験した人は、この事象の再発についての潜在性が存在するものであることが意図される。
【０１８８】
加えて、本発明はまた、アテローム性動脈硬化症疾患の事象の最初の発症か、またはその後の発症の危険を予防するか、または低減するための方法も提供し、この方法は、このような事象の危険に瀕する患者への、予防有効量の本発明の化合物または組成物の投与を包含する。この患者は、投与時点で、既にアテローム性動脈硬化症の疾患を保有していてもよいし、またはそれを進行させている危険に瀕していてもよい。
【０１８９】
アテローム性動脈硬化症疾患の事象を進行させる危険因子としては、加齢（６５歳以上）、男性、アテローム性動脈硬化症疾患の事象の家族歴、高血中コレステロール（特に、１００ｍｇ／ｄＬより高いＬＤＬまたは「悪性」コレステロール）、喫煙およびタバコの煙への暴露、高血圧、真性糖尿病、肥満ならびに運動不足が挙げられる。
【０１９０】
別の局面では、本発明の方法はまた、患者中のアテローム性動脈硬化症のプラークまたは黄色腫のような組織沈積物からのコレステロールを除去する役割も果たし、この患者は、臨床徴候（例えば、アンギナ、跛行、雑音）によるアテローム性動脈硬化症疾患の症状発現を保有するか、心筋梗塞もしくは一過性虚血発作を経験したか、または血管造影法、超音波検査法もしくはＭＲＩにより診断される。
【０１９１】
真性糖尿病の１つ以上の症状の処置方法、予防方法、または改善方法ならびに真性糖尿病の合併症を処置する方法（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ０１／８２９１７号を参照のこと）もまた、本明細書で提供される化合物および組成物を使用して、提供される。
【０１９２】
真性糖尿病（一般に、糖尿病と呼ばれる）は、身体中の適切な血糖レベルを維持できないことをもたらすグルコース産生およびグルコース利用における代謝障害により、一般的に特徴づけられる疾患または状態をいう（例えば、ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら，（編），ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＭＥＬＬＩＴＵＳ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６）を参照のこと）。
【０１９３】
２型の形態の糖尿病の場合、この疾患は、インスリンが、広範囲の濃度にわたって、その生物学的作用を発揮する能力を失っている、インスリン耐性により特徴づけられる。このインスリン応答性への耐性は、筋肉におけるグルコース取り込み、グルコース酸化およびグルコース貯蔵への不十分なインスリン活性化、ならびに、脂肪組織における脂肪分解への不適切なインスリン抑制および肝臓におけるグルコース産生とグルコース分泌とへの不適切なインスリン抑制をもたらす（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７〜４０６およびＦｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５〜６０を参照のこと）。生じる状態は増大された血中グルコースであり、これは「高血糖症」と呼ばれる。制御されない高血糖症は、微小血管疾患および大血管疾患に対する増進される危険に起因して、増進され、かつ早発性の死亡率に関連する。これらの血管疾患としては、網膜症（眼内の血管損傷に起因した視覚の障害または喪失）；神経障害（神経系への血管損傷に起因した神経損傷および脚の不具合）；および腎症（腎臓における血管損傷に起因した腎臓疾患）、高血圧症、脳血管疾患ならびに冠状動脈心疾患が挙げられる。したがって、グルコース恒常性の制御は、糖尿病の処置のための重要なアプローチである。
【０１９４】
インスリン不感受性またはインスリン耐性の１つ以上の症状の処置方法、予防方法、または改善方法ならびにインスリン不感受性またはインスリン耐性の合併症を処置する方法（例えば、国際特許出願公開第０１／８２９１７号を参照のこと）もまた、本明細書で提供される化合物および組成物を使用して、提供される。
【０１９５】
高血糖症の１つ以上の症状の処置方法、予防方法、または改善方法ならびに高血糖症の合併症を処置する方法（例えば、国際特許出願公開第０１／８２９１７号を参照のこと）もまた、本明細書で提供される化合物および組成物を使用して、提供される。
【０１９６】
インスリン耐性は、高血圧症、グルコース不耐性、高インスリン血症、増進されたレベルのトリグリセリドおよび減少されたＨＤＬコレステロール、ならびに主要かつ全般的な肥満のクラスター形成を統合すると仮定されている。インスリン耐性と、グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増大および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少、高血圧症、尿酸過剰血症、スモールデンス低密度リポタンパク質粒子、ならびにプラスミノゲン活性化因子インヒビター１のより高い循環レベルとの関係は、「シンドロームＸ」と呼ばれている（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３〜４８６を参照のこと）。したがって、糖尿病、高血糖症またはインスリン耐性（「シンドロームＸ」を構成する疾患状態、状態または障害の群が挙げられる）に関連する、任意の障害に対する処置方法、予防方法、または改善方法が提供される。
【０１９７】
加えて、本発明はまた、患者における高血糖症、インスリン耐性または糖尿病の進行の危険を予防するか、または低減するための方法も提供し、この方法は、このような事象の危険に瀕する患者への、予防的な有効量の本発明の化合物または組成物の投与を包含する。この患者は、既に肥満であってもよい（３０．０以上のＢＭＩ）し、体重超過（２５．０〜３０．０のＢＭＩ）であってもよいし、または糖尿病を進行する他の危険因子（年齢、家族歴および運動不足が挙げられる）を保持していてもよい。
【０１９８】
本明細書で提供される化合物または組成物を投与することによる胆汁鬱滞の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のための方法ならびに胆汁鬱滞の合併症の処置のための方法が、本明細書でさらに提供される。
【０１９９】
胆汁鬱滞は、代表的に、肝臓の内部における（肝臓内の）因子か、または肝臓の外部における（肝臓外の）因子により引き起こされ、正常では除去されるのに代わり、血流中における胆汁酸塩、胆汁色素ビリルビン、および脂質の蓄積を導く。
【０２００】
肝臓内胆汁鬱滞は、小管の広範な閉塞か、または胆汁を除去する身体能力を損なう、肝炎のような障害により特徴づけられる。肝臓内胆汁鬱滞はまた、アルコール性肝臓疾患、初期の胆汁性肝硬変、身体の他の部分から広がった（転移した）癌、初期の硬化性胆管炎、胆石、胆石仙痛および急性胆嚢炎によっても引き起こされ得る。これはまた、手術、重傷、嚢胞性線維症、感染または静脈内栄養補給の合併症としても発症し得るか、あるいは薬物誘発性であり得る。胆汁鬱滞はまた、妊娠合併症としても発症し得、しばしば第２トリメスターおよび第３トリメスターの間に進行する。
【０２０１】
肝臓外胆汁鬱滞は、総胆管結石症（胆管結石）、良性の胆管狭窄症（総胆管の非癌性の狭窄）、胆管癌（腺管癌）、および膵癌により最も頻繁に引き起こされる。肝臓外胆汁鬱滞は、多くの投薬の副作用として発症し得る。
【０２０２】
したがって、本明細書で提供される化合物または組成物は、肝臓内胆汁鬱滞または肝臓外胆汁鬱滞の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用され得、これらの胆汁鬱滞としては、限定せずに、胆道閉鎖症、産科的な胆汁鬱滞、新生児期の胆汁鬱滞、薬物誘発性胆汁鬱滞、Ｃ型肝炎感染から生じる胆汁鬱滞、ならびに、初期の胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および初期の硬化性胆管炎（ＰＳＣ）のような慢性胆汁鬱滞性の肝臓疾患が挙げられる。
【０２０３】
本発明の化合物または組成物を投与することによる肥満を処置するための方法、ならびに肥満の合併症を処置するための方法が、本発明によってさらに提供される。用語「肥満の」および「肥満」は、世界保健機関によれば、男性について２７．８ｋｇ／ｍ２より大きい、および女性について２７．３ｋｇ／ｍ２より大きいボディマス指数（ＢＭＩ）（ＢＭＩは体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）をいう。肥満は、種々の医療状態（糖尿病およびアテローム性動脈硬化症疾患の事象が挙げられる）に関連される（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２〜１８１；およびＫｎｏｗｌｅｒら，Ａｍ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３〜１５５１を参照のこと）。したがって、特許請求される化合物または組成物は、肥満またはその合併症を処置するために使用され得、そして前述されるように、同定、処方、および投与され得る。
【０２０４】
（Ｅ．併用治療）
１つ以上の以下のものと組み合わせて、本明細書で提供される１つ以上の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を使用する、併用治療もまた、本明細書で意図される：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成インヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチンのようなＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸分離剤（例えば、陰イオン交換樹脂または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポル）、低密度リポタンパク質レセプター誘導剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート（ｂｅｎｚｏｆｉｂｒａｔｅ）、シポフィブレート（ｃｉｐｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル  （ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、抗糖尿病剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、ＬＸＲαアゴニストもしくはＬＸＲβアゴニスト、ＬＸＲαアンタゴニストもしくはＬＸＲβアンタゴニスト、ＬＸＲα部分的アゴニストもしくはＬＸＲβ部分的アゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。本明細書で提供される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体は、１つ以上の上記の薬剤の投与と同時に投与され得るか、その投与前に投与され得るか、あるいはその投与後に投与され得る。本明細書で提供される化合物と１つ以上の上記の薬剤とを含む薬学的組成物もまた提供される。
【０２０５】
併用治療としては、本発明の化合物と１つ以上のさらなる活性薬剤とを含む単回の薬学的投薬処方物の投与、ならびに、それ自身個別の薬学的投薬処方物における本発明の化合物と各々の活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本発明のファルネソイドＸレセプターのアゴニスト、部分的アゴニスト、部分的アンタゴニストもしくはアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターとは、単回の経口投薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル）により、患者へ共に投与され得るか、または各々の薬剤は、個別の経口投薬処方物により投与され得る。個別の経口投薬処方物が使用される場合、本明細書に記載の化合物と１つ以上のさらなる活性薬剤とは、本質的に同一の時期に（すなわち、同時に）投与され得るか、または別々の時差的な時期に（すなわち、連続的に）投与され得る。併用治療は、これら全てのレジメンを包含することが理解される。
【０２０６】
アテローム性動脈硬化症の症状または関連する合併症の発症を調節するか、または予防する併用治療の一例は、１つ以上の以下の活性薬剤と共に適用される：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成インヒビター（例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素インヒビター（これはスタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチン）とも呼ばれる）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、スクワレンエポキシダーゼインヒビターまたはスクワレンシンテターゼインヒビター（スクワレンシンターゼインヒビターとしても公知である）のような抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにニコチンアミド；β−シトステロールのようなコレステロール吸収インヒビター；架橋されたデキストランのコレスチラミン、コレスチポルまたはジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸分離性の陰イオン交換樹脂；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レセプター誘導剤；クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジルのようなフィブレート；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知である）および、その塩酸塩のようなその薬学的に受容可能な塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知である）；ビタミンＢ３（上記のニコチン酸およびニコチンアミドとしても公知である）；ビタミンＣ、ビタミンＥおよびβカロチンのような抗酸化ビタミン；β遮断薬；ＬＸＲαアゴニストもしくはＬＸＲβアゴニスト、ＬＸＲαアンタゴニストもしくはＬＸＲβアンタゴニスト、ＬＸＲα部分的アゴニストもしくはＬＸＲβ部分的アゴニスト；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；ならびに、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト）およびアスピリンのような血小板凝集インヒビター。
【０２０７】
本発明の化合物または組成物は、好ましくは、コレステロール生合成インヒビター（特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター）と共に投与される。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の、全ての薬学的に受容可能な塩形態、エステル形態、遊離酸形態およびラクトン形態を含むことが意図される。したがって、このような塩形態、エステル形態、遊離酸形態およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、当該分野において周知のアッセイを使用して、容易に同定され得る。例えば、適切なアッセイが、米国特許第４，２３１，９３８号および国際出願第８４／０２１３１号において記載されるか、または開示される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号を参照のこと）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）；フルバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）；アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）およびリバスタチン（セリバスタチンとしても公知である；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得る、これらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５〜８９（１９９６年２月５日）の８７ページに記載される。一実施形態において、このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
【０２０８】
米国において、数種類のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが市販されているため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターについての投薬情報は、当該分野において周知である。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの毎日の投薬量は、抗高コレステロール血症処置のために使用される量と同一であり得るか、または類似し得る。そして、この量は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ'  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載される。例えば、ＰＤＲの第５０版、１９９６年（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ）；特に、２１６ページの表題「抗高脂血症薬」、副題「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」および、そこで引用される参照ページを参照のこと。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの経口投薬量は、１日あたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、より好ましくは１日あたり約５ｍｇ〜約１６０ｍｇである。しかしながら、投薬量は、使用される特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの効力ならびに上記に注意される他の因子に依存して変動する。十分強力な効力を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、ミリグラム未満の毎日の投薬量で与えられ得る。
【０２０９】
例として、シンバスタチンについての毎日の投薬量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇおよび１６０ｍｇから選択され得、ロバスタチンについては１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから選択され得；フルバスタチンナトリウムについては２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから選択され得；そしてプラバスタチンナトリウムについては１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから選択され得る。アトルバスタチンカルシウムについての毎日の投薬量は、１ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲内であり得、そしてより詳しくは、５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲内であり得る。毎日の単回の用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが好ましいが、経口投与は、毎日、単回の用量か、または２回か、３回か、もしくは４回の分割された用量であり得る。
【０２１０】
糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化症疾患の事象の早発性進行、ならびに心臓血管の疾患および末梢血管の疾患の増進性速度に苦しむ可能性がある。高脂血症および異脂肪血症は、これらの疾患に対する重要な結実因子である。例えば、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．ら，（編），Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２３章，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第９版，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８）を参照のこと。異脂肪血症は、血漿中の異常なレベルのリポタンパク質（例えば、増大されたレベルのＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび抑制されたレベルのＨＤＬ）により特徴づけられ、そして、糖尿病の被験体における、冠状動静脈の事象および冠状動静脈による死の増進された発生率への主要な誘因物の１つであることが示されている（例えば、Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ．Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．（１９２７）５：１０６１〜１０７９を参照のこと）。その時以来の疫学的研究は、この関連性を確認し、非糖尿病被験体と比較した場合に、糖尿病被験体の間で冠状動静脈による死において数倍の増加を示した（例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）２３：１０５〜１１；ならびにＬａａｋｓｏ，Ｍ．およびＬｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）５（４）：２９４〜３１５を参照のこと）。
【０２１１】
本発明の方法は、所望される標的治療に依存する、１つ以上のさらなる活性な抗糖尿病剤と組み合わせて有効に使用され得る（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら  Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３〜９４；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０〜１７８；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）第５巻、第４号を参照のこと）。
【０２１２】
多くの研究は、経口剤を用いた併用治療の利点を調べた（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５〜７１；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７〜９２；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．，（編），ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＩＮ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ，第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．１９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８〜９３５；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６〜２６；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３〜４５１；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３  ３６５〜３７０；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ〜１７Ｕを参照のこと）。これらの研究は、糖尿病に関連する高脂血症の調節は、糖尿病患者の治療結果をさらに改善し得ることを示す。
【０２１３】
したがって、本明細書の特許請求される別の併用治療は、糖尿病ならびにそれに関連する症状、合併症、および障害を処置するのに適切であり、そして以下のものと本明細書で提供される化合物または組成物との同時投与を包含する：例えば、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ（ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリドおよびグリピジド）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾン）；および、関連するインスリン感作物質（例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγの選択的および非選択的アクチベーターが挙げられる）；ＬＸＲαアゴニストまたはＬＸＲβアゴニスト、ＬＸＲαアンタゴニストまたはＬＸＲβアンタゴニスト、およびＬＸＲα部分的アゴニストまたはＬＸＲβ部分的アゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡともいわれ、またその結合された硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦαインヒビター；α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース）、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進物質（例えば、レパグリニド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）およびナテグリニド）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置するための上記で議論される活性薬剤。
【０２１４】
本明細書の特許請求される併用治療の別の例は、肥満または肥満関連障害を処置するための化合物または組成物と、本明細書で提供され、特許請求される化合物または組成物との同時投与であり、ここで、この特許請求される化合物は、以下のものと組み合わせて有効に使用され得る：例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マチンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β３アドレナリン作用性レセプターアゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼインヒビター（例えば、オリスタット）、ＬＸＲαアゴニストまたはＬＸＲβアゴニスト、ＬＸＲαアンタゴニストまたはＬＸＲβアンタゴニスト、およびＬＸＲα部分的アゴニストまたはＬＸＲβ部分的アゴニスト、ならびにレプチン。肥満または肥満関連障害を処置することにおいて使用される他の薬剤としては、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン（ｅｎｔｅｒｏｓｔａｔｉｎ）、胆汁サイトカイニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプター、ドーパミンＤ２レセプター、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ）放出因子、ガラニン、およびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【０２１５】
特許請求される併用治療の別の例は、胆汁鬱滞ならびにそれに関連する症状、合併症、および障害を処置するための化合物または組成物と、本明細書で提供され、特許請求される化合物または組成物との同時投与である。肝臓内胆汁鬱滞または肝臓外胆汁鬱滞の１つ以上の症状の処置、予防または改善のための、このような同時投与される化合物としては、例えば、アクチガル（Ａｃｔｉｇａｌｌ）（ウルソデオキシコール酸−ＵＤＣＡ）、コルチコステロイド、抗感染剤（リファンピン、リファジン、リマクタン）、抗ウイルス剤、ビタミンＤ、ビタミンＡ、フェノバルビタール、コレスチラミン、ＵＶ光、抗ヒスタミン剤、経口アヘン剤レセプターアンタゴニスト、および二リン酸塩が挙げられる。これらの薬剤についての投薬情報は、当該分野において周知である。
【０２１６】
（Ｆ．好ましい実施形態）
好ましい一実施形態では、この化合物は、発明の要旨における式（Ｉ）の化合物であり、ここで：
ａ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、水素またはハロから選択される；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素またはハロから選択される；または
ｃ）Ｒ４およびＲ６は、それぞれ別個に、水素またはハロから選択される；そしてＲ５およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；
ｄ）Ｒ４は、水素またはハロである；Ｒ５は、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；
ｅ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、  必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；Ｒ６は、水素またはハロである；そしてＲ７は、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；
ｆ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ別個に、ハロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、および−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０からなる群より選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そして
Ｒ１〜３、Ｒ８〜２６およびＲ３２〜３４は、発明の要旨で定義したとおりである。
【０２１７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、全て水素にはなり得ない。
【０２１８】
他の好ましい実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、そしてＲ６は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する。
【０２１９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；
そしてＲ４は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そしてＲ６およびＲ７は、水素である。
【０２２０】
他の好ましい実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）を有する化合物であって、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、以下のｇ）およびｈ）から選択される：
ｇ）Ｒ４およびＲ５は、水素であり、そしてＲ６は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する。
【０２２１】
ｈ）Ｒ５は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｊ）Ｒ１０または−Ｒ２１−ＳＣ（Ｊ）Ｒ１０である；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環、必要に応じて置換したアルキリデン、必要に応じて置換したシクロアルキリデン、必要に応じて置換したヘテロシクリデン、必要に応じて置換したアラルキリデンまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキリデンを形成する；そしてＲ６およびＲ７は、水素である；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、それぞれ別個に、水素、ハロ、シュードハロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２２、−Ｒ２１−ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ２２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）からなる群より選択される；
Ｒ２１は、アルキレンまたは直接結合である；各Ｒ２２は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２、および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；そして
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ２１−ＯＲ３２、−Ｒ２１−ＳＲ３２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｒ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）ＳＲ３２および−Ｒ２１−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）からなる群より選択される；
またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する。
【０２２２】
（Ｇ．本発明の化合物の調製）
本明細書中で提供された合成例における出発物質は、業者から入手できるか、または文献手順（例えば、Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９９２）４ｔｈ  Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により得られるか、いずれかである。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。指定した全ての実験において、ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器で記録した。主要なピークは、表にしており、典型的には、以下が挙げられる：プロトン数、および多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項）。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率（δ）として報告する。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ機器で記録した。標準的なプロトコルに従って、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーを実行した（Ｓｔｉｌｌら、（１９７８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３）。
【０２２３】
以下の記載において、描写した式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが標準的な条件下にて安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが分かる。
【０２２４】
当業者は、下記の方法において、それらの中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基には、アルキル、アリールまたはアラルキルエステルが挙げられる。
【０２２５】
保護基は、標準的な技術に従って、付加または除去され得、これらは、当業者に周知であり、そして本明細書中で記述されている。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅで詳細に記載されている。
【０２２６】
以下のスキームでは、特に明記しない限り、種々の置換基Ｒ１〜２６およびＲ３２−３４は、発明の要旨で定義したとおりであり、Ｘは、ハロであり、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり、そしてＡは、Ｓ、ＯまたはＮＨである。以下のスキームにおけるＲ８基はまた、発明の要旨におけるＲ８基（これらは、さらに具体的には、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄとして、指定されている）に対応している。当業者は、各スキームの反応条件に対して、各置換基のどの選択が可能であるかを容易に確かめることができる。さらに、これらの置換基は、従来の明細書で示されたような成分から選択され、そして当業者に公知のスキームに従って、出発物質、中間体および／または最終生成物に付加され得る。
【０２２７】
また、これらの生成物の多くが１種またはそれ以上の異性体、すなわち、Ｅ／Ｚ異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在できることが明らかである。
【０２２８】
以下のスキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成を描写している。一般に、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１）は、ハロケトン（２）（またはハロアルデヒド）で縮合され、そして引き続いた転位を受けて、アゼピン（３）が得られ、これは、次いで、求電子試薬と反応でき、式Ｉの生成物（４）が得られる。特に、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン１（上記のようなＲ４〜Ｒ８）は、必要に応じて置換したトリプタミン（Ａ＝ＮＨ）、ベンゾフラン−３−イル（Ａ＝Ｏ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−エチルアミン（Ａ＝Ｓ）からなる。例として、ハロケトン２は、クロロ−またはブロモピルビン酸エステルであり得（Ｒ１＝ＣＯ２Ｒであり、そしてＲ２＝Ｈである）、その求電子試薬は、塩化アシルまたはスルホニル、クロロホルメート、イソシアネートまたはイソチオシアネート（それぞれ、Ｒ３＝ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ'およびＣＳＮＲＲ'である）である。
【０２２９】
【化３】
2011207907.tif 000003
【０２３０】
。
【０２３１】
多くのハロケトン２（例えば、Ｒ１およびＲ２＝アルキルまたはアリールである）は、市販されており、そして通例の文献手順により、容易に調製できる。それに加えて、以下のスキーム２で描写するように、種々の３−ハロピルビン酸エステル（６、Ｒ２＝Ｈ）は、対応するアルコール（Ｒ１ＯＨ）と３−ハロピルビン酸塩化物（５）とのエステル化により、調製できる（Ｔｅａｇｕｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，２３４１−２３４６）。
【０２３２】
【化４】
2011207907.tif 000004
【０２３３】
。
【０２３４】
以下のスキーム３で描写するように、さらに高級な３−ハロピルビン酸エステル６ｂ（例えば、Ｒ２＝アルキル）は、α−ヒドロキシエステル（７）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１，３２，６９３）の酸化性臭素化により、合成できる。式Ｉの最終アゼピン生成物（例えば、４）には、非水素Ｒ２置換基を取り込むことができるのに対して、以下のスキームは、Ｒ２を省くことより簡単にした例を扱う。
【０２３５】
【化５】
2011207907.tif 000005
【０２３６】
。
【０２３７】
いくつかの置換トリプタミン（１１、Ａ＝ＮＨ）は、市販されているが、多くは、以下のスキーム４で描写するように、インドール（８、Ａ＝ＮＨ）から調製できる。例えば、インドール８は、ホルミル化でき、アルデヒド（９、Ａ＝ＮＨ）が得られる（Ｍｏｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３８３１−３８４４）。これらの３−ホルミルインドール９は、１−ニトロアルカンとのヘンリー反応を受けることができ（Ｒｏｓｉｎｉ  Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，２，３２１−３４０）、ニトロアルケン（１０、Ａ＝ＮＨ）が得られ、これは、還元でき（すなわち、触媒水素化または水素化リチウムアルミニウム）、次いで、ＨＣｌで処理でき、トリプタミン塩酸塩１１が得られる。同様に、他の置換ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン１１（Ａ＝ＯまたはＳ）は、それらの対応する複素環８（すなわち、ベンゾフランおよびベンゾチオフェン）から合成できる。種々のインドールはまた、フィッシャーインドール合成によって、調製できる（Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：ＮＹ，２００１，ｐｐ１４５３−２４）。
【０２３８】
【化６】
2011207907.tif 000006
【０２３９】
。
【０２４０】
スキーム５で描写するように、他の置換トリプタミン（１６）もまた、調製できる。３−インドリルアセトニトリル（１４）を、例えば、Ｂｏｃ（第三級ブトキシカルボニル）で保護し、続いて、モノ−またはジアルキル化し、次いで、脱保護すると、置換３−インドリルアセトニトリル（１５）を得ることができる。１５を、例えば、水素化リチウムアルミニウムで還元し、続いて、ＨＣｌで処理すると、トリプタミン塩酸塩１６が得られる。それゆえ、例えば、モノアルキル種１５（例えば、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６）は、１当量のハロゲン化アルキルを加えることより、調製できる。Ｇｅｍ−ジアルキル種１５（Ｒ＝Ｒ６＝Ｒ７）は、２当量のハロゲン化アルキルから調製でき、そしてヘテロ−ジアルキル種１５（Ｒ２＝Ｒ６、Ｒ７）は、２種のハロゲン化アルキルを各１当量で連続的に加えることにより、調製できる。中間体１４は、グラミン（１３）から容易に調製でき、これらは、されているか、またはインドール（１２）から合成されるか、いずれかである（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３８３９−３８４２）。一般に、グラミン（１３）は、ヨウ化メチルで処理でき、四級アンモニウム塩が形成され、これは、シアン化物で置換でき、３−インドリルアセトニトリル１４が得られる。ベンゾフラン−３−イルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン７（Ａ＝ＯおよびＳ）もまた、類似の方法を使用して調製でき、ここで、保護工程および脱保護工程は、必要ではない。
【０２４１】
【化７】
2011207907.tif 000007
【０２４２】
。
【０２４３】
トリプタミンのスピロ類似物（１８）の調製は、以下のスキーム６で描写するように、達成できる。例えば、中間体１４は、臭化ベンジルで保護でき、続いて、二ハロゲン化アルキル（例えば、１，４−ジブロモブタン）でアルキル化されて、対応する中間体（１７、ｎ＝２）が得られる。引き続いて、１７は、還元でき、（例えば、液体アンモニア中の金属ナトリウム）で脱保護され、そしてＨＣｌで処理されて、スピロ−置換トリプタミン塩酸塩１８が得られる。
【０２４４】
【化８】
2011207907.tif 000008
【０２４５】
。
【０２４６】
以下のスキーム７で描写するように、置換トリプタミン（２１、Ａ＝ＮＨ）はまた、３−インドリルアセトニトリル（１９、Ａ＝ＮＨ）をアルデヒドでクネベナーゲル縮合してアクリロニトリル（２０、Ａ＝ＮＨ）を得ることにより、調製できる。引き続いて、例えば、ラネーニッケルで還元し、そしてＨＣｌで処理すると、トリプタミン塩酸塩２１が得られる。類似のベンゾフラン−３−イルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン２１（Ａ＝ＯおよびＳ）もまた、類似の方法を使用して、調製できる。
【０２４７】
【化９】
2011207907.tif 000009
【０２４８】
。
【０２４９】
スキーム８で描写するように、式Ｉの化合物（例えば、２３）に存在するアゼピンは、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応および引き続いた転位により、得ることができる。それゆえ、例えば、トリプタミン１（Ａ＝ＮＨ）は、ケトン（例えば、３−ハロピルビン酸エステル６）と反応でき、β−カルボリン中間体（２２）が得られ、これらは、次いで、塩基性条件下にて（すなわち、ＴＥＡを使って、またはピリジン中にて）加熱されて、アゼピン（２３）（Ｋｕｅｈｎｅら、（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）が得られる。引き続いて、２３を塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下にて、求電子試薬（すなわち、塩化アシルまたはスルホニル、イソシアネートおよびクロロホルメート）で処理すると、最終生成物２４が得られる。中間体２３および生成物２４は、さらに、誘導体化でき、引き続いたスキームで描写するように、式Ｉの追加化合物が得られる。それに加えて、アゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾフラン（２４、Ａ＝Ｏ）およびアゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾチオフェン（２４、Ａ＝Ｓ）は、類似の様式で、それぞれのヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン１（Ａ＝ＯおよびＳ）から調製できる。
【０２５０】
【化１０】
2011207907.tif 000010
【０２５１】
。
【０２５２】
同様に、他のハロケトン２５（例えば、Ｒ１＝アルキルまたはアリール）は、以下のスキーム９で描写するように、類似の反応手順にかけることができ、対応するアゼピン（２６）が得られる。
【０２５３】
【化１１】
2011207907.tif 000011
【０２５４】
。
【０２５５】
以下のスキーム１０で描写するように、ヘキサヒドロアゼピノ化合物（２５）は、アゼピン２３の還元により、合成できる。例えば、テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール２３は、ＮａＢＨ３ＣＮで還元でき、ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール２５が得られ（Ｋｕｅｈｎｅら、（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）、これは、求電子試薬（例えば、塩化アシル）で処理でき、対応するアゼピン生成物（２６）が得られる。
【０２５６】
【化１２】
2011207907.tif 000012
【０２５７】
。
【０２５８】
以下のスキーム１１で描写するように、５−エステル２７は、多段階反応手順により、５−アミド（３０）に変換できる。アゼピン２７は、種々のアミンで処理でき、対応するアミド（２９）が得られ、これらは、次いで、求電子試薬（例えば、塩化アシル）と反応でき、対応するアミド（２９ｂ）が得られる。次いで、２９ｂを次亜塩素酸第三級ブチル（Ｋｕｅｈｎｅら、（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）で酸化すると、アゼピン生成物（３０）が得られる。
【０２５９】
【化１３】
2011207907.tif 000013
【０２６０】
。
【０２６１】
この５−エステル基を変性するさらに一般的なアプローチは、以下のスキーム１２で描写されている。アゼピン２８は、ケン化され、各個の酸（３１）が得られる。求核試薬ＲＹＨ（すなわち、アルコール、フェノール、アミン、チオール）は、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して、３１とカップリングでき、続いて、次亜塩素酸第三級ブチルで酸化されて、アゼピン（３３）が得られる。
【０２６２】
【化１４】
2011207907.tif 000014
【０２６３】
。
【０２６４】
ヘテロシクリル基は、５位置にて、酸３１から導入できる。例えば、以下のスキーム１３で描写するように、各個のアミノアルコールおよび酸３１からアミド（３４）を形成することにより、オキサゾリジンが調製される。次いで、得られたアミド３４は、例えば、塩化チオニルで処理することにより、続いて、強酸で処理することにより、環化でき、対応する複素環（３６）が得られる。この反応条件下にて、中間体（３５）（単離せず）のハロゲン化、続いて、脱ハロゲン化水素化が起こり得る。類似の反応は、他の複素環（すなわち、イミダゾリンおよびチアゾリン）について、想定できる。また、さらに酸化すると、対応するヘテロ芳香族生成物（例えば、オキサゾール）が得られる。
【０２６５】
【化１５】
2011207907.tif 000015
【０２６６】
。
【０２６７】
２３の５−エステル基は、加水分解でき、５−カルボン酸（３８）が得られる。しかしながら、直接加水分解すると、低収率で、３８が得られる。従って、スキーム１４で描写するように、アゼピン２３は、３−Ｂｏｃ−保護化合物（３７）に変換し、これは、Ｂｏｃの脱離を伴う標準的な条件下にて加水分解でき、酸３８が得られる。
【０２６８】
【化１６】
2011207907.tif 000016
【０２６９】
。
【０２７０】
以下のスキーム１５で描写するように、アゼピン２３は、ロウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ'ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）で処理でき（Ｃｕｒｐｈｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６４６１−６４７３）、Ｏ−アルキルチオエステル（３９）が得られ、これは、例えば、アシル化でき、アゼピン生成物（４０）が得られる。
【０２７１】
【化１７】
2011207907.tif 000017
【０２７２】
。
【０２７３】
以下のスキーム１６は、３−アルキル／アリール基の取り込みを描写している。例えば、アゼピン２３は、塩基（例えば、ＮａＨ）で処理でき、次いで、ハロゲン化アルキル（Ｒ３Ｘ）で処理でき、３−アルキルアゼピン（４１）が得られる。アリールまたはヘテロアリール基（Ｒ３）は、２７とボロン酸とのカップリングによって導入でき（Ｌａｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３４１５−３４１８）、続いて、中間体（４２）を酸化すると、対応するアゼピン生成物（４３）が得られる。
【０２７４】
【化１８】
2011207907.tif 000018
【０２７５】
。
【０２７６】
２−置換アゼピン（４４）の誘導体化は、以下のスキーム１７で描写されている。ジエステル（４４）は、部分的に加水分解でき、酸（４５）が得られ、これは、例えば、ＣＤＩを使用して、アミド（４６）に変換できる。中間体４６は、求電子試薬（例えば、塩化アシル）を加えることにより、さらに置換でき、対応するジアミン（４７）が得られる。
【０２７７】
【化１９】
2011207907.tif 000019
【０２７８】
。
【０２７９】
以下のスキーム１８で描写するように、アルコール（４８）は、求電子試薬（すなわち、塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネート）を加えることにより、誘導体化できる。例えば、４８は、塩基の存在下にて、エステル化でき、ジエステル（４９）が得られるが、ジエステル−アミド（５０）を含有する混合物が生じる場合もある。
【０２８０】
【化２０】
2011207907.tif 000020
【０２８１】
。
【０２８２】
以下のスキーム１９で描写するように、１−オキソアゼピン（５２）は、他の官能基を導入するための重要な中間体として、使用できる。例えば、アゼピン（５１）は、例えば、ＤＤＱで酸化でき、１−オキソアゼピン５２が生じ、これは、還元でき、対応するアルコール（５３）が得られる。５３を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、続いて、求核試薬ＲＹＨ（アルコール、チオール、アミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジン）を加えると、対応するアゼピン生成物（５４）が得られる。
【０２８３】
【化２１】
2011207907.tif 000021
【０２８４】
。
【０２８５】
以下のスキーム２０で描写するように、１−オキソアゼピン５２は、例えば、ＴＦＡ中のジメチルフェニルシランで、対応するアゼピン（５５）に変換できる。
【０２８６】
【化２２】
2011207907.tif 000022
【０２８７】
。
【０２８８】
同様に、以下のスキーム２１で描写するように、１−オキソアゼピン５２は、酸触媒下にて、エチレングリコールで処理でき、環状アセタール（５６）が形成される。また、５２は、アミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンで処理でき、それぞれ、イミン（５７、ＹＲ＝ＮＲ１５）、オキシム（５７、ＹＲ＝ＮＯＲ１４）およびヒドラゾン（５７、ＹＲ＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）が得られる。さらに、５２は、ウィッティヒ反応またはホーナー−ワーズワース−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応にかけらることができ（Ｍａｅｒｃｋｅｒ（１９６５）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１４：２７０−４９０；Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．（１９７７）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２５：７３−２５３）、環外アルキリデン（５７、例えば、ＹＲ＝ＣＲＲ'）が得られる。
【０２８９】
【化２３】
2011207907.tif 000023
【０２９０】
。
【０２９１】
以下のスキーム２２で描写するように、このインドール環上の置換基は、すなわち、対応する臭化アリール（５９）から、スズキ交差カップリングおよびアリールアミノ化によって、導入できる。ブロモ−置換インドール５９は、インドール（５８）をＮＢＳで直接臭素化することによって、または市販のトリプタミンから、調製できる。中間体５９は、ボロン酸とのスズキ交差カップリングで使用でき（Ｍｉｙａｕｒａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５６，２４５７−２４８３）、例えば、アリール−置換生成物（６０、Ｒ８＝アリール）が得られ、また、アリールアミノ化反応で使用でき（Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ  ａｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４−１１５７）、アミノ−置換生成物（６０、Ｒ８＝ＮＲ２８Ｒ２９）が得られる。
【０２９２】
【化２４】
2011207907.tif 000024
【０２９３】
。
【０２９４】
以下のスキーム２３で描写するように、官能基の他の変換は、例えば、アゼピン（６１）のインドール環において、達成できる。アゼピン６１の酸素、イオウまたは窒素含有置換基上の保護基（例えば、アルキル基およびアリール基）は、適当な条件下にて除去でき、アゼピン（６２）が得られる。６２を求電子試薬（例えば、塩化カルバモイル）で処理すると、対応するアゼピン（６３）が得られ、これに対する置換基Ｒ８は、この代表的な例では、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。
【０２９５】
【化２５】
2011207907.tif 000025
【０２９６】
。
【０２９７】
以下の実施例は、例示の目的のためにのみ提供されており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０２９８】
（実施例１）
（１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−β］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０２９９】
【化２６】
2011207907.tif 000026
【０３００】
Ａ．無水エタノール中のトリプタミン塩酸塩（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピルビン酸エチル（１．６７ｍＬ、１．２当量）および脱色木炭（０．５ｇ）の混合物を、窒素下にて、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。ＴＥＡを加え、その反応混合物を、さらに７．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、濾過により木炭を除去し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮し、そして水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭ−ヘキサンから再結晶すると、表題化合物（１．１７ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ）３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２５７（ＭＨ＋）。
【０３０１】
Ｂ．トリプタミン塩酸塩を、適当に置換したトリプタミンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した：
９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２８７（ＭＨ＋）；
８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；
９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７５（ＭＨ＋）；
９−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），５．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２９０（ＭＨ＋）；
８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７４（ＭＨ＋）；
７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７１（ＭＨ＋）；
９−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：２７３（ＭＨ＋）；
９−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），６．９６（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ），３．３８（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５，３３７（ＭＨ＋）；
７−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
７−ベンジルオキシ１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；および
１０−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−ベンジルオキシトリプタミン塩酸塩。
【０３０２】
（実施例２）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル）
【０３０３】
【化２７】
2011207907.tif 000027
【０３０４】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（実施例１、５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、４−フルオロ塩化ベンゾイル（３６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で、一晩振盪した。トリサミン樹脂（５０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、２０℃で、２時間振盪した。この樹脂を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）カートリッジで濾過することにより、除去した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、メタノールで倍散することより精製して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），６．９０−７．０４（５Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），１．０２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）。
【０３０５】
Ｂ．実施例１Ｂにおける適当に置換した１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを使用したこと以外は、工程Ａで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．１６（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），５．３５（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
７−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
７−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８５（ＭＨ＋）；および
１０−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０３０６】
Ｃ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１０−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして４−フルオロ塩化ベンゾイルを３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
１０−ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０３（ＭＨ＋）。
【０３０７】
Ｄ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾ［２、３］アゼピノ［４，５−ｂ］インドールで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
（６，７−ジヒドロ−１２Ｈ−ベンゾ［２、３］アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン  ５，６，７，１２−テトラヒドロ−ベンゾ［２、３］アゼピノ［４，５−ｂ］インドール。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．７０（Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），６．７６（３Ｈ，ｄｄ），５．２８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）：４３７（ＭＨ＋）。
【０３０８】
Ｅ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、以下の化合物を調製した：
３−（４−アニソイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ），ｓ）３．２０（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：７７９（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．０９（２Ｈ，ｔ），１．０２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），４．３０（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．３３（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ），１．１３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６１（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−ニコチノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），４．２５（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６２（ＭＨ＋）；
３−（２−ナフトイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６６（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），４．２３（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（３−トルオイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），４．２２（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，Ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）（３：７）δ１０．５８（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．４１（０．７Ｈ，ｓ），８．６７（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．９３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５０（０．７Ｈ，ｓ），７．３４（１．３Ｈ，ｍ），７．２２（１．７Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），４．０−４．４０（３．４Ｈ，ｍ），３．８５（０．３Ｈ，ｍ），３．６９（０．３Ｈ，ｍ），３．２９（１．４Ｈ，ｍ），２．９９−３．１８（０．６Ｈ，ｍ），１．４３（０．９Ｈ，ｍ），１．０６（２．１Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４９７（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシフェノキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．３５（４Ｈ，ｍ）７．０４（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．０４（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（ＭＨ＋）；
３−（４−エチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６７（ＭＨ＋）；
３−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６７（ＭＨ＋）；
３−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９４（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１７（ＭＨ＋）；
３−フェニルアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７７（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−（４−クロロフェニル）エステル５−エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；．
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル３−ｐ−トリルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−フェニルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７６（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１０（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
３−ｐ−トリルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：２９９（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，３，６−トリフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−ペンタフルオロベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５１（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９７（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）；
３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）；
３−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６２（ＭＨ＋）；
３−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８６（ＭＨ＋）；
３−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
３−（４−メチル−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２０（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−（２−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（４−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３７（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０３０９】
（実施例３）
（１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルの調製）
【０３１０】
【化２８】
2011207907.tif 000028
【０３１１】
Ａ．３−ブロモピルビン酸・水和物（３．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、そして２０℃で、１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（３．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、撹拌しつつ、５０℃まで加熱して、１０分間で、透明な溶液を得た。加熱を２時間継続した。高真空下にて溶媒を除去して、３−ブロモピルビン酸塩化物（６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによる純度９０％）を得、この化合物を、さらに精製することなく、使用した。
【０３１２】
Ｂ．イソプロパノールに、−５℃で、３−ブロモピルビン酸塩化物（５ｇ）を滴下し、その溶液を、２０℃で、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−ブロモピルビン酸イソプロピル（３．５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３１３】
Ｃ．イソプロパノール中にて３−ブロモピルビン酸イソプロピルを使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７１（ＭＨ＋）。
【０３１４】
（実施例４）
（３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルの調製）
【０３１５】
【化３０】
2011207907.tif 000029
【０３１６】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル（実施例３）および塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．２（２Ｈ，ｄ），１．１０（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０３１７】
Ｂ．塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルで置き換えて、類似の様式で、次の化合物を製造した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ）），７．２６（１Ｈ，ｄ），６．９８−７．１５（４Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ），３．２（２Ｈ，ｄ），１．０９（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−（４−アニソイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９０（４Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｄ），１．２１（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０８（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，８．５），６．０２（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｄ），１．２０（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−フェノキシｌカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．０６（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ），１．２４（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．０７−７．２１（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ），３．０４（２Ｈ，ｔ），１．１８（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５８（ＭＨ＋）；
３−（４−第三級ブチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），１．４１（６Ｈ，ｄ），１．３３（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６７（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−フェニルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２４（ＭＨ＋）；
３−ｐ−トリルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−フェニルアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−（４−クロロフェニル）エステル５−イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピルエステル３−ｐ−トリルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２０（ＭＨ＋）；
３−ノナノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４１（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７１（ＭＨ＋）；
３−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；および
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０３１８】
（実施例５）
（３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルの調製）
【０３１９】
【化３１】
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【０３２０】
Ａ．３−ブロモピルビン酸ｎ−プロピルおよびｎ−プロパノールを使用したこと以外は、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル（工程Ａの化合物）および塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０３２２】
Ｃ．塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルで置き換えて、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２４（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），１．５１（２Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−（３−アニソイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ），４．１２（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ），１．６７（２Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．０５（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ），４．１７（２Ｈ，ｔ３．２６（２Ｈ，ｔ），１．６２（２Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−フェニルアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステル；（ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−フェニルエステル５−プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９１（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４８（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４８（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４８（ＭＨ＋）；および
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）。
【０３２３】
（実施例６）
（３（４−フルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルの調製）
【０３２４】
【化３２】
2011207907.tif 000031
【０３２５】
Ａ．６−フルオロ−トリプタミン−ＨＣｌおよび３−ブロモピルビン酸ｎ−プロピルを使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９（ＭＨ＋）。
【０３２６】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（工程Ａの化合物）で置き換え、適当な塩化アシルを使用したこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（ＭＨ＋）；および
３−（４−クロロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０３２７】
（実施例７）
（３（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルの調製）
【０３２８】
【化３３】
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【０３２９】
Ａ．α−メチルトリプタミンおよび３−ブロモピルビン酸ｎ−プロピルを使用して、実施例１Ａで記述した様式で、２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステルを調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５（ＭＨ＋）。
【０３３０】
Ｂ．２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（段階Ａの化合物）および４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）。そのラセミ化合物試料をキラル分離（これは、１０ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムおよび１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンアイソクラチック移動相を使用する）にかけて、２種の異性体を得た。
【０３３１】
Ｃ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、上記と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）；
２−メチル−３−（２−トルオイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（ＭＨ＋）；および
３−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５（ＭＨ＋）。
【０３３２】
（実施例８）
（３（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルの調製）
【０３３３】
【化３４】
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【０３３４】
Ａ．６−フルオロインドール−３−カルボキシアルデヒド（４８５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（６．０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（２５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせることにより、６−フルオロ−３−（２−ニトロプロペニル）−１Ｈ−インドールを調製した。その反応溶液を２時間還流した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、５６０ｍｇ（収率８６％）の６−フルオロ−３−（２−ニトロプロペニル）−１Ｈ−インドールを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｔ），２．４４（３Ｈ，ｓ）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２プレート，１００％ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．７。
【０３３５】
Ｂ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４８０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、６−フルオロ−３−（２−ニトロプロペニル）−１Ｈ−インドール（５６０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下することにより、α−メチル−６−フルオロトリプタミンを調製した。その反応スラリーを、Ｎ２下にて、０℃から室温まで、３．５時間撹拌した。その反応溶液を、再度、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏを滴下して、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチした。その反応懸濁液をセライトのパッドで濾過して、Ａｌ塩を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し（２００ｍＬ）、ＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘稠な油状物として、４５０ｍｇのα−メチル−６−フルオロトリプタミンを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｔ），３．２９（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．６４（１Ｈ，ｑ），１．２５（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３（ＭＨ＋）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２プレート，１００％ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．１。
【０３３６】
Ｃ．α−メチル−６−フルオロトリプタミンおよび３−ブロモピルビン酸ｎ−プロピルを使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、２−メチル−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステルを調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
Ｄ．２−メチル−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｔ），５．６３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ），０．７７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０３３８】
Ｅ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｄで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０３３９】
（実施例９）
（３（４−フルオロベンゾイル）−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルの調製）
【０３４０】
【化３５】
2011207907.tif 000034
【０３４１】
Ａ．工程Ａにおいてニトロエタンを１−ニトロプロパンで置き換えることにより、実施例８の工程ＡおよびＢで記述した様式と類似の様式で、α−エチルトリプタミンを調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７（ＭＨ＋）。
【０３４２】
Ｂ．トリプタミン塩酸塩をα−エチルトリプタミンで置き換え、そして３−ブロモピルビン酸エチルを３−ブロモピルビン酸ｎ−プロピルで置き換えたこと以外は、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、２−エチル  １，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステルを調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（ＭＨ＋）。
【０３４３】
Ｃ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（ＭＨ＋）。そのラセミ混合物試料をキラルクロマトグラフィー（これは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０ｍｍ×２５０ｍｍカラムおよび１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン移動相を使用する）にかけて、２種の異性体を得た。
【０３４４】
Ｄ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ｃで上記の様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（ＭＨ＋）；
３（４−クロロベンゾイル）−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（ＭＨ＋）；および
３（４−メトキシベンゾイル）−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｎ−プロピル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０３４５】
（実施例１０）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３４６】
【化３６】
2011207907.tif 000035
【０３４７】
Ａ．９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），４．２４（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）。
【０３４８】
Ｂ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−メトキシ−３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−ベンゾイル−９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（Ｍ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−アセチル−９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３２９（ＭＨ＋）；
９−メトキシ−３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
９−メトキシ−３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
９−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
９−メトキシ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；および
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−９−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０３４９】
（実施例１１）
（９−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３５０】
【化３７】
2011207907.tif 000036
【０３５１】
Ａ．９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１６（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）。
【０３５２】
Ｂ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−フルオロ−３−（４−トルオイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），６．９３（１Ｈ，ｍ），４．２３（４Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１３（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８０（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８０（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（４−フルオロスルホニル−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６１（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−３−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２４（ＭＨ＋）；
９−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル；３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；および
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−９−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０３５３】
（実施例１２）
（９−クロロ−３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３５４】
【化３８】
2011207907.tif 000037
【０３５５】
Ａ．９−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび３−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０３５６】
Ｂ．３−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−クロロ−３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４６（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２−アニソイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．２１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−９−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６３（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１３（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−９−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）；
９−クロロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル；３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１０（ＭＨ＋）；
９−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７８（ＭＨ＋）；および
９−クロロ−３−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０３５７】
（実施例１３）
（９−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０３５８】
【化３９】
2011207907.tif 000038
【０３５９】
Ａ．９−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｍ），４．１７（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７，４５９（ＭＨ＋）。
【０３６０】
Ｂ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当な塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−ブロモ−３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７、４５９（ＭＨ＋）；
９−ブロモ−３−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７、４５９（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−９−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９、４４１（ＭＨ＋）；
９−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３、４７５（ＭＨ＋）；および
９−ブロモ−３−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３、４７５（ＭＨ＋）。
【０３６１】
（実施例１４）
（３−ベンゾイル−８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３６２】
【化４０】
2011207907.tif 000039
【０３６３】
Ａ．８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），４．２２（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０３６４】
Ｂ．塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートおよびイソシアネートで置き換えたこと以外は、上記と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−ベンゾイル−８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０８（Ｍ＋）；
８−メトキシ−３−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（Ｍ＋）；
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２７（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−８−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７４（ＭＨ＋）；および
８−メトキシ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル；３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）。
【０３６５】
（実施例１５）
（８−フルオロ−３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３６６】
【化４１】
2011207907.tif 000040
【０３６７】
Ａ．８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．２２（４Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ），１．２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）。
【０３６８】
Ｂ．塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−フルオロ−３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
８−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．２４（２Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９６（Ｍ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ），３．２４（２Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（４−アニソイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
８−フルオロ−３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．１９（２Ｈ，ｔ），３．２２（２Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２２（Ｍ＋）；
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．１（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６２（ＭＨ＋）；
３−アセチル−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３１７（ＭＨ＋）；
８−フルオロ−３−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１３（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
８−フルオロ−３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
８−フルオロ−３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；および
８−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル；３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０３６９】
（実施例１６）
（３−アセチル−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル）
【０３７０】
【化４２】
2011207907.tif 000041
【０３７１】
Ａ．７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび塩化アセチルを使用して、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．０１（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３１３（ＭＨ＋）。
【０３７２】
Ｂ．塩化アセチルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートおよびイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−７−メチル−３−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１２６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−（３−フルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
７−メチル−３−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２０（ＭＨ＋）；
７−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３４（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
７−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル；３−フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；および
３−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５８（ＭＨ＋）。
【０３７３】
（実施例１７）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５，８−カルボン酸ジエチルの調製）
【０３７４】
【化４３】
2011207907.tif 000042
【０３７５】
Ａ．３−ホルミル−６−インドールカルボン酸メチル（１０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２ｇ）のニトロメタン（５０ｍＬ）懸濁液を、１時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、固形物を濾過により集め、メタノールで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、３−（２'−ニトロビニル）−６−カルボン酸メチル（１１．２ｇ）を得た。次いで、全ての物質を、エタノール（１００ｍＬ）中にて、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の存在下にて、４０ｐｓｉの水素で、２時間にわたって、水素化にかけた。次いで、濾過により触媒を除去し、そしてエタノールで洗浄した。高真空下にて溶媒を蒸発させると、トリプタミン−６−カルボン酸メチル（７．７６ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３７６】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５，８−シカルボン酸ジエチルは、トリプタミン塩酸塩をトリプタミン−６−カルボン酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例１Ａで記述した方法と類似の方法のエステル交換生成物であった。
【０３７７】
Ｃ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５，８−ジカルボン酸ジエチルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．２６（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ），１．４２（３Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５１（ＭＨ＋）。
【０３７８】
（実施例１８）
（９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０３７９】
【化４４】
2011207907.tif 000043
【０３８０】
Ａ．９−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（ｏ−トリル）３Ｐ（０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（１：１、１２ｍＬ）撹拌溶液に、外界温度で、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液２．１ｍＬおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、Ｎ２下にて、１時間加熱し、そしてＬＣ−ＭＳでモニターした。この溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（０．１３６ｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（ＭＨ＋）。
【０３８１】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．０８（４Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０３８２】
Ｃ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ｂで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３−フルオロベンゾイル）−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロベンゾイル）−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロベンゾイル）−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（ＭＨ＋）；および
３−アセチル−９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０３８３】
Ｄ．４−メトキシフェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（ＭＨ＋）。
【０３８４】
Ｅ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを９−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．１１（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），４．１８（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０３８５】
Ｆ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ｅで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３−フルオロベンゾイル）−９−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロベンゾイル）−９−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）；および
３−アセチル−９−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０３８６】
Ｇ．４−メトキシフェニルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（ＭＨ＋）。
【０３８７】
Ｈ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５９（３Ｈ，ｍ），７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０３８８】
Ｉ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを塩化アセチルで置き換えたこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−アセチル−９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０３８９】
（実施例１９）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３９０】
【化４５】
2011207907.tif 000044
【０３９１】
Ａ．トリプタミン塩酸塩を２−メチルトリプタミン塩酸塩で置き換えることにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを調製した。
【０３９２】
Ｂ．２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．２４（４Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），１．１９（３Ｈ，ｔ），１．０６（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）。
【０３９３】
Ｃ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシル、で置き換えたこと以外は、上記と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５１（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｄ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．０６（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（クロロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．０６（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
２−メチル−３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），５．５８（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．３３（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０３９４】
（実施例２０）
（２−エチル−３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０３９５】
【化４６】
2011207907.tif 000045
【０３９６】
Ａ．３−（２'−エチル−２'−ニトロビニル）インドール（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、これは、以下の文献手順に従って、調製した：Ｙｏｕｎｇ（１９５８）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．：３４９３−３４９６）のエタノール溶液を、４０ｐｓｉの水素で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の存在下にて、１６時間水素化した。濾過により触媒を除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を除去し、その粗製物をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。その溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）で酸性化した。この溶液をトルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を高真空下にて濃縮して、２−エチルトリプタミン塩酸塩（０．７４ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３９７】
Ｂ．２−エチルトリプタミン塩酸塩を使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを調製した。
【０３９８】
Ｃ．２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび塩化ピペロニロイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１０（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｄ），５．３４（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．３３（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ），３．００（１Ｈ，ｄｄ），１．２９−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ），０．８１（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０３９９】
（実施例２１）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｏ−エチルエステルの調製）
【０４００】
【化４７】
2011207907.tif 000046
【０４０１】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．５１ｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ロウェッソン試薬（１．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて、２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）で溶出する）で精製して、１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｏ−エチルエステル（２７ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）：２７３（ＭＨ＋）。
【０４０２】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルをベンジル１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｏ−エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１１−７．２４（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），１．４０（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０４０３】
（実施例２２）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルの調製）
【０４０４】
【化４８】
2011207907.tif 000047
【０４０５】
Ａ．ピルビン酸エチル−３−ブロモを３−ブロモピルビン酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルを調製した；ＭＳ（ＥＳ）：２４３（ＭＨ＋）。
【０４０６】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチル（Ｋｕｅｈｎｅら、（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）および４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２４（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６５（ＭＨ＋）。
【０４０７】
Ｃ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当な塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネート、で置き換えたこと以外は、工程Ｂと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４７（ＭＨ＋）；
３−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８１（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：２８５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（４−第三級ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７７（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７７（ＭＨ＋）；および
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７７（ＭＨ＋）。
【０４０８】
（実施例２３）
（１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸の調製）
【０４０９】
【化４９】
2011207907.tif 000048
【０４１０】
Ａ．ベンゼン中の１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−第三級ブチル（１．６９ｇ、１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、１．５当量）の混合物を、ディーンスタークトラップを使って、４８時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、その粗生成物をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルのプラグに通し、そしてＤＣＭで溶出した。溶媒を蒸発させると、糊状生成物（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−第三級ブチルエステル５−メチルエステル）が得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ），１．５７（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｔ）。
【０４１１】
Ｂ．１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−第三級ブチルエステル５−メチルエステル（０．２９３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、その混合物を、窒素下にて、５時間加熱した。冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を濾過により集め、水およびエーテルで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、表題化合物（７０ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４０（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．２．９８（２Ｈ，ｔ），ＭＳ（ＥＳ）：２２９（ＭＨ＋）。
【０４１２】
（実施例２４）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドールの調製）
【０４１３】
【化５０】
2011207907.tif 000049
【０４１４】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（１７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ、無水物）撹拌溶液に、ＣＤＩ（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応混合物にエタノールアミン（６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を継続した。２時間後、その溶液をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、白色固形物として、対応する２−ヒドロエチルアミド中間体（０．２０ｇ、定量）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（ＭＨ＋）。
【０４１５】
Ｂ．この中間体（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ、無水）撹拌懸濁液に、外界温度で、塩化チオニル（７３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、その反応混合物をＣＨＣｌ３（４ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ）を充填した。１６時間後、有機層を単離し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（０：１００〜２５：７５）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（８ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．７４（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．１４（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．１１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），４．１９−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
【０４１６】
Ｃ．エタノールアミンを２−アミノ−２−メチルプロパノール、１−アミノ−２−プロパノールまたは１−アミノ−２−ブタノールで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
５−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．７７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．０８−７．１７（３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄｄ），１．４１（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−５−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０（ＭＨ＋）；および
５−（５−エチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４１７】
（実施例２５）
（１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル）
【０４１８】
【化５１】
2011207907.tif 000050
【０４１９】
トリプタミン塩酸塩を適当なトリプトファン−メチルエステル−ＨＣｌで置き換えたこと以外は、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ），４．２９（４Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），１．３３（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：３２９（ＭＨ＋）；
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−（Ｒ）、５−ジカルボン酸ジエチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（ＭＨ＋）；および
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−（Ｓ），５−ジカルボン酸ジエチル、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（ＭＨ＋）。
【０４２０】
（実施例２６）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルの調製）
【０４２１】
【化５２】
2011207907.tif 000051
【０４２２】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを実施例２５の化合物で置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｑ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），１．１７（３Ｈ，ｔ），０．７３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５１（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２（Ｒ），５−ジカルボン酸ジエチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２（Ｓ），５−ジカルボン酸ジエチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１（ＭＨ＋）。
【０４２３】
Ｂ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．４４（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｑ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），１．１２（３Ｈ，ｔ），０．７３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｍ），６．０８（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｑ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ），１．２２（３Ｈ，ｔ），０．７３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７７（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０１（ＭＨ＋）；
３−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７８（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６３（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６３（ＭＨ＋）；および
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６７（ＭＨ＋）。
【０４２４】
（実施例２７）
（８−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびバリエーションの調製）
【０４２５】
【化５３】
2011207907.tif 000052
【０４２６】
Ａ．６−ブロモ−ＤＬ−トリプトファンおよびブロモピルビン酸エチルを使用して、実施例１Ａで記述した様式で、８−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．２１（４Ｈ，ｄｄ），４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ），２．８８（Ｈ，ｄｄ），１．２４（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７，４０９（ＭＨ＋）。
【０４２７】
Ｂ．８−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（工程Ａの化合物）および４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１３（３Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．７６（１Ｈ，ｍ），２．９８（Ｈ，ｄｄ），１．１１（３Ｈ，ｔ），０．６８（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９，５３１（ＭＨ＋）。
【０４２８】
Ｃ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当な塩化アシルで置き換えたこと以外は、工程Ｂと類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−ブロモ−３−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９、５３１（ＭＨ＋）；
８−ブロモ−３−（２−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９、５３１（ＭＨ＋）；および
３−アセチル−８−ブロモ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９、４５１（ＭＨ＋）。
【０４２９】
（実施例２８）
（１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸５−エチルエステルの調製）
【０４３０】
【化５４】
2011207907.tif 000053
【０４３１】
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジエチル（０．４８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）懸濁液に４Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、その懸濁液を、２０℃で、２時間撹拌した。溶媒を除去し、その粗製物を水（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、そしてＨＯＡｃで酸性化した。沈殿物が現れ、濾過により集め、そして水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、表題化合物（３００ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ），３．４１（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３０１（ＭＨ＋）。
【０４３２】
（実施例２９）
（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０４３３】
【化５５】
2011207907.tif 000054
【０４３４】
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸５−エチルエステル（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液に、ＣＤＩ（２７ｍｇ、１．１当量）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、ピペリジン（２３μＬ、１．５当量）を加えた。その混合物を、２０℃で、一晩撹拌して、透明溶液を得た。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、ＭｅＯＨで倍散することにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），４．２９（２Ｈ，ｑ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ），１．５８−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６８（ＭＨ＋）。
【０４３５】
（実施例３０）
（２−エチルカルバモイル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０４３６】
【化５６】
2011207907.tif 000055
【０４３７】
Ａ．エチルアミンを使用することにより、実施例２９で記述した様式と類似の様式で、２−エチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを調製し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出する）で精製した。
【０４３８】
Ｂ．２−エチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｔ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ），２．８６−３．０６（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ），０．５７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５０（ＭＨ＋）。
【０４３９】
（実施例３１）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−２−（４−フルオロベンゾイルオキシ）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−ジカルボン酸エチルおよび２−（４−フルオロベンゾイルオキシ）メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−ジカルボン酸エチルの調製）
【０４４０】
【化５７】
2011207907.tif 000056
【０４４１】
Ａ．シュウ酸２−ヒドロキシメチルトリプタミンを使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、２−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを調製した。
【０４４２】
Ｂ．２−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；３１ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．０６−７．２４（６Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｍ），４．１２−３１（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），１．２０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：５３１（ＭＨ＋）；３１ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．２２（３Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ），４．２５−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）。
【０４４３】
（実施例３２）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル）
【０４４４】
【化５８】
2011207907.tif 000057
【０４４５】
Ａ．３−インドリルアセトニトリル（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ、無水物）撹拌溶液に、ＢＯＣ無水物（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけて、淡黄色固形物として、（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリル（５．４ｇ、８４％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．３０（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），３．７８（２Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ）。
【０４４６】
Ｂ．（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリル（５．３０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、無水物）撹拌溶液（これは、−７８℃まで冷やした）に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）１．０Ｍ溶液を滴下した。４０分後、ヨードメタン（１．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、その反応混合物を外界温度まで温めた。１５時間後、この反応物を、０．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけて、淡黄色油状物として、２−（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピオニトリル（表題化合物）（４．０ｇ、７１％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．３０（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），４．１０（１Ｈ，ｑ），１．７６（３Ｈ，ｄ），１．６８（９Ｈ，ｓ）。
【０４４７】
Ｃ．２−（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピオニトリル（４．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を慎重に加えた。１時間後、その反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、淡褐色固形物として、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニトリル（２．５ｇ、９９％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．３７（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），４．１２（１Ｈ，ｑ），１．７９（３Ｈ，ｄ）。
【０４４８】
Ｄ．ＬＡＨ（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ、無水）撹拌懸濁液（これは、０℃まで冷やした）に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニトリル（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ、無水物）溶液を加えた。その反応混合物を外界温度まで温め、そして還流状態で加熱した。１時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして気体の発生が止まるまで、湿潤ＴＨＦ（５〜１０％Ｈ２Ｏ）で慎重にクエンチした。得られた混合物をセライト（商標）で濾過し、そして濃縮して、褐色残渣を得た。濾過材をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）でリンスし、これを残渣と合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、淡琥珀色油状物として、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン（２．１ｇ、８２％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．０８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１９（１Ｈ，ｑ），２．９５（２Ｈ，ａｐｐ  ｄ），１．３５（３Ｈ，ｄ）。
【０４４９】
Ｅ．トリプタミン塩酸塩を２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン塩酸塩（これは、１当量の無水ＨＣｌ／ジオキサンを使って、その場で調製した）で置き換えたこと以外は、実施例１Ａと類似の様式で、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１（ＭＨ＋）。
【０４５０】
Ｆ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａと類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．２３（４Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
【０４５１】
Ｇ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当な塩化アシルで置き換えたこと以外は、工程Ｆで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．１２（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（ＭＨ＋）；このラセミ化合物試料を、キラル分離（これは、（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０％ＩＰＡ／Ｈｅｘ移動相）を使用する）にかけて、２種のジアステレオマーを得た：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（４−アニソイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）；および
３−ピペロニロイル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０４５２】
Ｈ．工程Ｂにおいて、（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリルのアルキル化中にて、２当量のヨードメタンを使用すること以外は、工程Ａ〜Ｅで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５（ＭＨ＋）。
【０４５３】
Ｉ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
１，１−ジメチル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．０９（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），６．９８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），４．２２（２Ｈ，ｑ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
【０４５４】
Ｊ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ｉと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−クロロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６１（５Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），６．９８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），４．２２（２Ｈ，ｑ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−（４−アニソイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）；および
１，１−ジメチル−３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０４５５】
Ｋ．工程Ｂにおいて、（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリルのアルキル化中にて、ヨードメタンをブロモエタンで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｅで記述した様式と類似の様式で、中間体１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルを調製した。１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、工程Ｆと類似の様式で、次の化合物を調製した：
１−エチル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．４１（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．０８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），７．００（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），５．１３（１Ｈ，ｄ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ），０．９３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
【０４５６】
Ｌ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシルで置き換えたこと以外は、工程Ｋと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−クロロベンゾイル）−１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−（４−アニソイル）−１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（ＭＨ＋）；および
１−エチル−３−ピペロニロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０４５７】
（実施例３３）
（７−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−７−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−９−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０４５８】
【化５９】
2011207907.tif 000058
【０４５９】
Ａ．２−（１−第三級ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピオニトリルを３−ベンゾフラニルアセトニトリルで置き換えたこと以外は、実施例３２の工程Ｄで記述した様式と類似の様式で、中間体３（２−アミノエチル）ベンゾフランを調製した；ＭＳ（ＥＳ）：１６２（ＭＨ＋）。
【０４６０】
Ｂ．２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミンを３（２−アミノエチル）ベンゾフランで置き換えたこと以外は、実施例３２の工程Ｅで記述した様式と類似の様式で、中間体６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−７−アザベンゾ［ａ］アズレン−９−カルボン酸エチルエステルを調製した；ＭＳ（ＥＳ）：２５８（ＭＨ＋）。
【０４６１】
Ｃ．中間体６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−７−アザベンゾ［ａ］アズレン−９−カルボン酸エチルエステルおよび３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイルを使用して、実施例３２の工程Ｆと類似の様式で、表題化合物を調製した；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ），１．３２（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：３９８（ＭＨ＋）。
【０４６２】
Ｄ．工程Ａにおいて、３−ベンゾフラニルアセトニトリルを３−ベンゾチオフェンアセトニトリルで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｃと類似の様式で、次の化合物を調製した：
７−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０−チア−７−アザ−ベンゾ［ａ］アズレン−９−カルボン酸エチルエステル；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：４１４（ＭＨ＋）。
【０４６３】
（実施例３４）
（８−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０４６４】
【化６０】
2011207907.tif 000059
【０４６５】
Ａ．乾燥ベンゼン（１５０ｍＬ）中の６−ベンジルオキシグラミン（１０ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、外界温度で、ヨウ化メチル（１５ｍＬ）を加えた。その混合物を、外界温度で、３０分間撹拌し、次いで、暗所にて、一晩放置した。固形物を濾過により集め、次いで、高真空中で乾燥して、ヨウ化（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）トリメチルアンモニウム（１７．５ｇ）を得た。
【０４６６】
Ｂ．ヨウ化（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチルアンモニウム（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５００ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、５時間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をＤＣＭに吸収させ、そして水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、白色固形物を得、これを、ＥｔＯＨから再結晶して、（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（１．２５ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２６３（ＭＨ＋）。
【０４６７】
Ｃ．実施例３２Ａで記述した条件と同じ条件を使用して、（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを二カルボン酸ジ−第三級ブチル（ＢＯＣ２Ｏ）で保護して、６−ベンジルオキシ−３−シアノメチルインドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た；ＭＳ（ＥＳ）：３６３（ＭＨ＋）。
【０４６８】
Ｄ．アルキル化中にて２当量のヨードメタンを使用すること以外は、実施例３２の工程Ｂで記述した様式と類似の様式で、６−ベンジルオキシ−３−シアノメチルインドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルのメチル化を実行して、６−ベンジルオキシ−３−（２−シアノ（２−プロピル）インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０４６９】
Ｅ．実施例３２の工程Ｃで記述した様式と類似の様式で、６−ベンジルオキシ−３−（シアノ（ジメチル）メチル）インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを脱保護して、２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを得た；ＭＳ（ＥＳ）：２９１（ＭＨ＋）。
【０４７０】
Ｆ．実施例３２の工程Ｄで記述した様式と類似の様式で、２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリルをＬＡＨで還元して、２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピルアミン塩酸塩を得た；ＭＳ（ＥＳ）：２９５（ＭＨ＋）。
【０４７１】
Ｇ．その場で生成した２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピルアミン塩酸塩を使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、８−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製した。
【０４７２】
Ｈ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）：５１３（ＭＨ＋）。
【０４７３】
Ｉ．工程Ｃにおいて、（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルを５−ベンジルオキシインドール−３−アセトニトリルで置き換えたこと以外は、工程Ｃ〜Ｈで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５１３（ＭＨ＋）。
【０４７４】
（実施例３５）
（８−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびバリエーションの調製）
【０４７５】
【化６１】
2011207907.tif 000060
【０４７６】
Ａ．８−ジベンジルアミノ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製するために、（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（Ｂｒｏｗｎ、Ｒ．Ｋ．；Ｇａｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５５），Ｖｏｌ．７７，ｐｐ．３８３９−３８４２）（５．１６ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８３ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌混合物に、外界温度で、窒素下にて、臭化ベンジル（１０ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、外界温度で、一晩撹拌し、次いで、水の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして真空中で蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）で溶出する）で精製して、（６−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（８．８ｇ）を得（ＭＳ（ＥＳ）：３５２（ＭＨ＋））、これを、次いで、工程Ｃにおいて、（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルを（６−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インド−３−イル）アセトニトリルで置き換えたこと以外は、実施例３４Ｃ〜Ｇで記述した様式と類似の様式で、処理した。
【０４７７】
Ｂ．６−（ベンジル（メチル）アミノ）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製するために、６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトニトリル（１０．８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）溶液にベンズアルデヒド（６．８ｍＬ、１．０５当量）を加え、その混合物を、２０℃で、２時間撹拌した。溶媒を除去して、固形物を得、これを、ＤＣＭ−ヘキサン（１：４）で倍散することにより精製して、固形物（１６．３ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７８】
Ｃ．上記固形物の全てのＤＣＭ（２００ｍＬ）懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．３２ｇ、１．５当量）およびＴＥＡ（１３．２ｍＬ、１．５当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で、１時間撹拌した。次いで、それを、１％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７９】
Ｄ．上記固形物の全てのＥｔＯＨ−ＡｃＯＨ（１０：３、１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（６ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で、１時間撹拌した。次いで、それを、２８％水酸化アンモニウム水溶液で塩基化し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物（２０．４ｇ）として、６−（ベンジルアミノ）−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＳ）：３６２（ＭＨ＋）。
【０４８０】
Ｅ．６−（ベンジルアミノ）−３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２０．４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、１０℃で、窒素下にて、ヨードメタン（２１．２ｍＬ、６当量）および水素化ナトリウム（６０％、１３．５４ｇ、６当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間撹拌した。この反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗製物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出する）で精製して、固形物（１０．６ｇ）として、６−（ベンジルメチルアミノ）−３−（シアノジメチルメチル）インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４８１】
Ｆ．６−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２６．４ｇ、９０％、５８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−ＴＦＡ（２：１、１８０ｍＬ）溶液を、２０℃で、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、粗製物が得られ、これを、ＤＣＭに再溶解し、その溶液を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物が得られ、これを、ヘキサンで倍散して、固形物（１４．３ｇ）として、［６−（ベンジル−メチル−アミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：３０４（ＭＨ＋）。次いで、３当量より多いヨードメタンを使用すること以外は、工程３４Ｄ〜Ｈで記述した様式と類似の様式で、［６−（ベンジル−メチル−アミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトニトリルを処理して、６−（ベンジル（メチル）アミノ）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４８２】
Ｇ．（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリルを（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｆと類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−ジベンジルアミノ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。
【０４８３】
Ｈ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを適当な化合物で置き換えたこと以外は、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６０２（ＭＨ＋）；
８−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５２６（ＭＨ＋）；および
９−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２（ＭＨ＋）。
【０４８４】
Ｉ．８−（ベンジル（メチル）アミノ）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイルを使用すること以外は、実施例２Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ（ＥＳ）：５４４（ＭＨ＋）。
【０４８５】
（実施例３６）
（１０−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０４８６】
【化６２】
2011207907.tif 000061
【０４８７】
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）を加えた。その混合物を、窒素下にて、３０分間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、濾過により固形物を除去し、そして四塩化炭素で洗浄した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）で溶出する）で精製して、３６ａ（１．８ｍｇ）および３６ｂ（６．６ｍｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１８（３Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：４５７（ＭＨ＋）；３６ｂ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，ｔ），３．７８（２Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０４８８】
（実施例３７）
（８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０４８９】
【化６３】
2011207907.tif 000062
【０４９０】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例３２Ｆの化合物）（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に、外界温度で、ＮＢＳ（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、外界温度で、Ｎ２下にて、１．５時間撹拌し、そして試料をＬＣ−ＭＳでモニターした。その溶液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（１２４ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１６（３Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１，４７３（ＭＨ＋）。
【０４９１】
Ｂ．過剰なＮＢＳを使用したこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
８，１０−ジブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０（ＭＨ＋）。
【０４９２】
Ｃ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．２６（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｄｄ），１．７２（６Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５，４８７（ＭＨ＋）。
【０４９３】
（実施例３８）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ニトロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０４９４】
【化６４】
2011207907.tif 000063
【０４９５】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、１０℃で、硝酸（９０％、５０μＬ、１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を外界温度まで温め、さらに１．５時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウムおよび氷の混合物に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶出する）で精製して、８−ニトロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．５２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），４．２４（２Ｈ，ｑ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３０１（ＭＨ＋）。
【０４９６】
Ｂ．８−ニトロ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０４９７】
（実施例３９）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０４９８】
【化６５】
2011207907.tif 000064
【０４９９】
Ａ．８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例３７Ａの化合物、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（ｏ−トリル）３Ｐ（２４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（２：１、３ｍＬ）撹拌溶液に、外界温度で、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液０．５５ｍＬおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、Ｎ２下にて、１．５時間撹拌し、そして試料をＬＣ−ＭＳでモニターした。その溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（６８ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．７６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３６（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３（４Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０５００】
Ｂ．３−メトキシフェニルボロン酸を３−フランボロン酸または４−（２−アミノエチル）−モルホリンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−フラン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７（ＭＨ＋）。
【０５０１】
Ｃ．８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．５６（４Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１１（３Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ），１．１５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０５０２】
Ｄ．８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを８−ブロモ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程ＡおよびＢと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６３（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−フラン−３−イル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６７（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０５０３】
（実施例４０）
（８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５０４】
【化６６】
2011207907.tif 000065
【０５０５】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、外界温度で、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液０．３０ｍＬを加えた。その反応混合物を、９３℃の還流状態で、Ｎ２下にて、３．５時間撹拌し、そして試料をＬＣ−ＭＳでモニターした。その溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（３３ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（ＭＨ＋）。
【０５０６】
Ｂ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを、実施例３９の工程ＣおよびＤで調製した化合物で置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７（ＭＨ＋）；
８−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（ＭＨ＋）；および
８−フラン−３−イル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１（ＭＨ＋）。
【０５０７】
Ｃ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして４−フルオロ塩化ベンゾイルを３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル、で置き換えたこと以外は、実施例２Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
【０５０８】
Ｄ．８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ｃと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
【０５０９】
Ｅ．８−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを８−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルまたは８−フラン−３−イル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ｃと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（ＭＨ＋）；および
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−フラン−３−イル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０５１０】
（実施例４１）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５１１】
【化６７】
2011207907.tif 000066
【０５１２】
Ａ．７−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８２ｍｇ）および１，４−シクロヘキサジエン（０．１５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、２時間撹拌した。触媒を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出する）で精製して、黄色固形物（４２ｍｇ、６２％）として、表題化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．５５（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２７−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．２３（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０５１３】
Ｂ．７−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを１０−ベンジルオキシ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ａで上記の様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０５１４】
Ｃ．７−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを、８−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル、９−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルまたは９−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ａで上記の様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），４．８４（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２４９３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
９−ベンジルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２（ＭＨ＋）；および
９−アミノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０５１５】
Ｄ．９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製するために、９−アミノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例４１Ｃ）（０．０２４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、−１０℃で、Ｎ２下にて、１０分間にわたって、４８％ＨＢＦ４水溶液１１μＬを加えた。その反応混合物にｔＢｕＯＮＯ（９０％、０．０６６ｍｍｏｌ）９μＬを加え、そして−１０℃で、２０分間撹拌した。この反応混合物を、１時間にわたって、室温まで温め、そしてＬＣ−ＭＳでモニターした。真空中で溶媒を除去し、その残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）で１回洗浄し、そしてベンゼンで２回洗浄した。高真空中で数時間乾燥した後、褐色固形物を得た。この固形物を、キシレン１．５ｍＬ中にて、１４５℃の還流状態で、Ｎ２下にて、１時間加熱し、次いで、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物（０．０１２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ），１．５６（６Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０５１６】
（実施例４２）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−７−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５１７】
【化６８】
2011207907.tif 000067
【０５１８】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）および乾燥アセトン（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で、１３時間撹拌した。炭酸カリウム固形物を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出する）で精製して、黄色固形物（３６ｍｇ、５５％）として、表題化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ），６．６４（１Ｈ，ｄ），４．２８−４．１９（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．２４（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）。
【０５１９】
Ｂ．３−（４−フルオロベンゾイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを３−（４−フルオロベンゾイル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１０−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）。
【０５２０】
Ｃ．ヨウ化メチルを４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩で置き換えたこと以外は、工程Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０８（ＭＨ＋）。
【０５２１】
Ｄ．９−アミノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルをメチル化すること以外は、工程Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（ＭＨ＋）。
【０５２２】
（実施例４３）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５２３】
【化６９】
2011207907.tif 000068
【０５２４】
Ａ．乾燥アセトン（１０ｍＬ）中の９−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、５日間撹拌した。固形物を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮し、次いで、高真空中で数時間乾燥し、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した；ＭＳ（ＥＳ）：３８６（ＭＨ＋）。
【０５２５】
Ｂ．上記粗生成物を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加え、続いて、４−フルオロ塩化ベンゾイル（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、外界温度で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ−５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８０：２０）で溶出する）で精製して、表題化合物である４３ａ（５２ｍｇ）および４３ｂ（２６ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），４．２８−４．１７（６Ｈ，ｍ），３．７８−３．６９（５Ｈ，ｍ），３．２２−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５１（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：５０６（ＭＨ＋）；４３ｂ，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．００（１Ｈ，ｓ），８．２４−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．０５−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．３０（５Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），４．２３（２Ｈ，ｑ），４．０７−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：５１７（ＭＨ＋）。
【０５２６】
Ｃ．４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩で置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０６（ＭＨ＋）。
【０５２７】
（実施例４４）
（８−ジメチルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５２８】
【化７０】
2011207907.tif 000069
【０５２９】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、窒素下にて、塩化ジメチルカルバモイル（０．２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた混合物を、５０℃で、５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０：１０で溶出する）で精製して、表題化合物（１７１ｍｇ、７４％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４９４（ＭＨ＋）。
【０５３０】
Ｂ．塩化ジメチルカルバモイルを、適当な塩化カルバモイル、酸塩化物またはクロロホルメートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−ジエチルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５２２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（モルホリン−４−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（ピペリジン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３４（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５２０（ＭＨ＋）；
８−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５０（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（メチル−フェニル−カルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５４９（ＭＨ＋）；
８−エトキシカルボニルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−フェノキシカルボニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５４３（ＭＨ＋）；
８−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５７（ＭＨ＋）；
８−アセトキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６５（ＭＨ＋）；および
８−（エチル−イソプロピル−カルバモイルオキシ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０５３１】
Ｃ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを、３−（４−フルオロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして塩化ジメチルカルバミルを塩化１−ピロリジンカルボニルで置き換えたこと以外は、上記工程Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５２０（ＭＨ＋）。
【０５３２】
Ｄ．塩化１−ピロリジンカルボニルを塩化４−モルホリンカルボニルまたは塩化ジメチルカルバミルで置き換えたこと以外は、工程Ｃで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（モルホリン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３６（ＭＨ＋）；および
９−ジメチルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９４（ＭＨ＋）。
【０５３３】
Ｅ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを９−アミノ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして塩化ジメチルカルバミルを塩化メトキシアセチルで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４（ＭＨ＋）。
【０５３４】
Ｆ．メトキシ塩化アセチルを適当な塩化アシルまたは塩化カルバミルで置き換えたこと以外は、工程Ｅと類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−アセチルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−９−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（ＭＨ＋）；
９−（３，３−ジメチル−ウレイド）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−９−（３−イソプロピル−ウレイド）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７（ＭＨ＋）。
【０５３５】
Ｇ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを９−ベンジルアミノ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
９−（１−ベンジル−３，３−ジメチル−ウレイド）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：５８３（ＭＨ＋）。
【０５３６】
Ｈ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−プロピルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製するために、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびイソシアン酸プロピル（０．２ｍＬ）の混合物を、６０℃で、２０時間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得、次いで、これを、実施例２Ａで記述した様式で、アシル化した；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６２（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ），１．６６−１．５４（８Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ），０．９９（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：５２６（ＭＨ＋）。
【０５３７】
Ｉ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステルおよびイソシアン酸イソプロピルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−イソプロピルカルバモイルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５４０（ＭＨ＋）。
【０５３８】
Ｊ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステルおよびイソシアン酸４−フルオロベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（４−フルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６０６（ＭＨ＋）。
【０５３９】
Ｋ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステルおよびイソシアン酸（Ｓ）−α−メチルベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（Ｓ）−α−メチルベンジル）カルバモイルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６０２（ＭＨ＋）。
【０５４０】
Ｌ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸フェニルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−フェニルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５６０（ＭＨ＋）。
【０５４１】
Ｍ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸４−フルオロベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（４−フルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５９２（ＭＨ＋）。
【０５４２】
Ｎ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸（Ｒ）−α−メチルベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（Ｒ）−α−メチルベンジル）カルバモイルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ（ＥＳ）：５８８（ＭＨ＋）。
【０５４３】
Ｏ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸（Ｓ）−α−メチルベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（Ｓ）−α−メチルベンジル）カルバモイルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳ）：５８８（ＭＨ＋）。
【０５４４】
Ｐ．３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸（Ｓ）−α−メチルベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（Ｓ）−α−メチルベンジル）カルバモイルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７０（ＭＨ＋）。
【０５４５】
Ｑ．３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸ベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−ベンジルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５６（ＭＨ＋）。
【０５４６】
Ｒ．３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル−カルバモイルオキシ）］−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ（ＥＳ）：５８４（ＭＨ＋）。
【０５４７】
Ｓ．３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸ベンジルを使用したこと以外は、工程Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−ベンジルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５８５（ＭＨ＋）。
【０５４８】
（実施例４５）
（８−（３，３−ジメチル−ウレイド）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１，３，３−トリメチル−ウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５４９】
【化７１】
2011207907.tif 000070
【０５５０】
Ａ．実施例４１で記述した条件と同じ条件を使用して、実施例３５Ｂの生成物を脱ベンジル化して、８−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび８−メチルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの混合物（約１：１）を得た。この混合物を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０５５１】
Ｂ．８−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび８−メチルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの上記混合物を使用して、実施例４４Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；４５ａ：ＭＳ（ＥＳ）：４９３（ＭＨ＋）；４５ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：５０７（ＭＨ＋）。
【０５５２】
Ｃ．上記８−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよびイソシアン酸イソプロピルを使用すること以外は、実施例４４Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−メチル−３−イソプロピル−ウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５２１（ＭＨ＋）。
【０５５３】
Ｄ．８−メチルアミノ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（これは、実施例４５と類似の様式で、調製した）およびイソシアン酸メチルを使用したこと以外は、実施例４４Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−メチル−３−メチル−ウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ（ＥＳ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０５５４】
Ｅ．８−メチルアミノ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（これは、工程Ｂと類似の様式で、調製した）およびイソチオシアン酸２−フルリルを使用したこと以外は、実施例４４Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−メチル−３−フラン−２−イルメチル−チオウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ（ＥＳ）：５７５（ＭＨ＋）。
【０５５５】
Ｆ．８−メチルアミノ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（これは、工程Ｂで調製した）およびイソチオシアン酸２−フルリルを使用したこと以外は、実施例４４Ｈと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−メチル−３−ベンジル−チオウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７５（ＭＨ＋）。
【０５５６】
（実施例４６）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１，３，３−トリメチル−ウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび８−［（Ｎ−２−クロロ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５５７】
【化７２】
2011207907.tif 000071
【０５５８】
Ａ．実施例４１で記述した様式と類似の様式で、８−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを脱ベンジル化して、８−メチルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを得た；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０５５９】
Ｂ．溶媒として、ＤＣＭに代えて、１，２−ジクロロエタンを使用して、実施例４４で記述した様式と類似の様式で、８−メチルアミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４、５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを塩化ジメチルカルバモイルと反応させて、３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（トリメチルウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。同時に、少量の副生成物として、８−［（２−クロロエチル）メチルアミノ］−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルも得た；ＭＳ（ＥＳ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０５６０】
Ｃ．工程Ｂにおいて、８−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを８−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして１，２−ジクロロエタンをクロロホルムで置き換えたこと以外は、工程ＡおよびＢで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（トリメチルウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。
【０５６１】
Ｄ．塩化ジメチルカルバモイルを適当な塩化カルバモイルまたは酸塩化物で置き換えたこと以外は、工程Ｃで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［メチル（ピロリジン−４−カルボニル）アミノ］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−［メチル（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５４９（ＭＨ＋）；
８−（４−フルオロベンゾイルメチルアミノ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−メチル−３−ピリジン−２−イルメチルウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７０（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（１−メチル−３−ピリジン−２−イル−エチルウレイド）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。
【０５６２】
（実施例４７）
（８−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイルオキシ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５６３】
【化７３】
2011207907.tif 000072
【０５６４】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（４９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、トリホスゲン（５８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、外界温度で、１．５時間撹拌し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、外界温度で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．６３（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．８８−６．８６（１Ｈ，ｄｄ），５．６１（１Ｈ，ｔ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：５３７（ＭＨ＋）。
【０５６５】
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを適当に置換したアルコールまたはアミンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニルオキシ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（ピリジン−４−イル−メチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル−メチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５７（ＭＨ＋）；
８−シクロプロピルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（ピリジン−３−イル−メチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５７（ＭＨ＋）；
８−（アゼチジン−１−カルボニルオキシ）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５６４（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−フェネチルカルバモイルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７０（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５５７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（フラン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５４６（ＭＨ＋）；
８−シクロブチルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；（ＥＳ）：５２０（ＭＨ＋）；
８−シクロペンチルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；（ＥＳ）：５３４（ＭＨ＋）；
８−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５４８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（５−メチルピラジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−イソプロピルカルバモイルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−メチルカルバモイルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８１（ＭＨ＋）；
８−（３−シクロプロピル−１−メチルウレイド）−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；）ＭＳ（ＥＳ）：５１９（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（ピリジン−２−イル−メチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；）
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；および
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−９−（チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。
【０５６６】
Ｃ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして適当なアミンを使用したこと以外は、工程Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
８−シクロプロピルカルバモイルオキシ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５２４（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−メチルカルバモイルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９９（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（ピリジン−２−イル−メチルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７５（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−ベンジルカルバモイルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５７４（ＭＨ＋）；および
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−フェニルカルバモイルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５６０（ＭＨ＋）。
【０５６７】
（実施例４８）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５６８】
【化７４】
2011207907.tif 000073
【０５６９】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（遊離塩基、３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびアセトン（８ｍＬ）の混合物を、７５℃で、２４時間加熱した。固形物を濾過により除き、その濾液を真空中で濃縮し、その粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．２７−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０５７０】
Ｂ．４−（２−クロロエチル）モルホリンを、１−（２−クロロエチル）ピペリジン、ブロモ酢酸エチルまたは２−ブロモアセトアミドで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３４（ＭＨ＋）；
８−エトキシカルボニルメトキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０９（ＭＨ＋）；および
８−カルバモイルメトキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８０（ＭＨ＋）。
【０５７１】
Ｃ．３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−８−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製するために、乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中の３−（４−フルオロベンゾイル）−８−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）および３−ブロモ−１−プロパノール（１．４ｍＬ）の混合物を、７５℃で、１０時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで、これを、実施例２Ａで記述した様式で、アシル化した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．６６−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｓ），１．２６−１．２１（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０５７２】
（実施例４９）
（１−ベンジル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル）
【０５７３】
【化７５】
2011207907.tif 000074
【０５７４】
Ａ．３−インドリルアセトニトリル（２．０２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）、ベンズアルデヒド（１．６０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（３．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）２５％ｗｔ溶液を５０ｍＬフラスコに加えることにより、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルアクリロニトリルを調製した。その溶液を、外界温度で、Ｎ２下にて、１６時間撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、モレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）を加え、その溶液を１時間還流させた。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、１．４ｇ（収率４４％）の２−１Ｈ−インドール−３−イル−３−フェニル−アクリロニトリルを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２プレート，５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３５；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５（ＭＨ＋）。
【０５７５】
Ｂ．Ｎ２でパージした１００ｍＬフラスコに２−１Ｈ−インドール−３−イル−３−フェニルアクリロニトリル（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えることにより、α−ベンジルトリプタミンを調製した。その溶液に、およそ２ｇのラネー−Ｎｉスラリーを加えた。その反応溶液に、撹拌しつつ、ヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ）を滴下した。この反応溶液を、６５℃で、４時間撹拌した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過して、過剰のラネー−Ｎｉを除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、その粗生成物を、さらに精製することなく、使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１（ＭＨ＋）。
【０５７６】
Ｃ．α−ベンジル−トリプタミン；ＭＳ（ＥＳＩ）を使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製した：３４７（ＭＨ＋）。
【０５７７】
Ｄ．１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．５８（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．２３（９Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（ＭＨ＋）；
Ｅ．工程Ａにおいて、ベンズアルデヒドをフルフラールで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｄと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１−フラン−２−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（ＭＨ＋）。
【０５７８】
（実施例５０）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５７９】
【化７６】
2011207907.tif 000075
【０５８０】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、外界温度で、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏの混合物（９：１、８ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、外界温度で、２時間撹拌した。ＤＤＱ（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を追加し、その混合物を、外界温度で、さらに２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液に次いでブラインで十分に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出する）で精製して、黄色固形物（１８０ｍｇ、９２％）として、表題化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．４（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．４８（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），１．３５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）。
【０５８１】
Ｂ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１０−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
１０−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０５８２】
（実施例５１）
（１，１−エチレンジオキシ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５８３】
【化７７】
2011207907.tif 000076
【０５８４】
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロベンゾイル）−１−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（３９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１０ｍｇ）およびエチレングリコール（０．２ｍＬ）の混合物を、窒素下にて、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、その反応物をＤＣＭで希釈した。次いで、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２：９８）で溶出する）で精製して、表題化合物（７．５ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ），１．４６（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：４３７（ＭＨ＋）。
【０５８５】
（実施例５２）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５８６】
【化７８】
2011207907.tif 000077
【０５８７】
３−（４−フルオロベンゾイル）−１−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（７８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）懸濁液にＮａＢＨ３ＣＮ（５００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で、一晩撹拌した。次いで、それを２８％水酸化アンモニウムで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）で溶出する）で精製して、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ），４．４２（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０５８８】
（実施例５３）
（１−エチルスルファニル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５８９】
【化７９】
2011207907.tif 000078
【０５９０】
Ａ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、１時間撹拌した。エタンチオール（３４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、２０℃で、一晩撹拌した。水を加え、そして有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）で溶出する）で精製して、表題化合物（２ｍｇ）を得た；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（３Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０５９１】
Ｂ．エタンチオールをｎ−プロピルアミンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１−プロピルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０５９２】
（実施例５４）
（３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５９３】
【化８０】
2011207907.tif 000079
【０５９４】
１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてＭｅＩの溶液（３８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物に水を加え、これを、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５：９５）で溶出する）で精製して、次いで、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物（８６ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：２７１（ＭＨ＋）。
【０５９５】
（実施例５５）
（３−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０５９６】
【化８１】
2011207907.tif 000080
【０５９７】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、窒素下にて、水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、外界温度で、３０分間撹拌した。次いで、上記混合物に、０℃で、臭化ベンジル（３４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、外界温度で、６時間撹拌した。０℃で、塩化アンモニウム溶液を慎重に加えて、その反応をクエンチした。その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、褐色油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）で溶出する）で精製して、表題化合物（４２１ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．０８−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２７（２Ｈ，ｑ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３４７（ＭＨ＋）。
【０５９８】
Ｂ．臭化ベンジルを適当に置換したハロアルカンまたはハロエーテルで置き換えたこと以外は、工程Ａで上記の様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（２−メトキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３１５（ＭＨ＋）；および３，６−ビス−（２−メトキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７３（ＭＨ＋）；
３−（３−フルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３１７（ＭＨ＋）；３−シクロヘキシルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５３（ＭＨ＋）；および３，６−ビス−シクロヘキシルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４９（ＭＨ＋）；
３−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４８（ＭＨ＋）；３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７０（ＭＨ＋）；
３−ピリジン−３−イルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４８（ＭＨ＋）。
【０５９９】
（実施例５６）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチル−３−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルの調製）
【０６００】
【化８２】
2011207907.tif 000081
【０６０１】
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（実施例２Ａの化合物：３７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃までゆっくりと温め、そして０℃で、３０分間撹拌した。ＭｅＩ（１２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして２０℃で、１時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出する）で精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．２８（４Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９２（Ｍ＋），４１５（ＭＮａ＋）。
【０６０２】
（実施例５７）
（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４、５ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルおよび１，１，３，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６０３】
【化８３】
2011207907.tif 000082
【０６０４】
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％、４ｍｇ、２当量）を加え、その反応混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。ヨードメタンを加え、この反応混合物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、水／ＡｃＯＨでクエンチした。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）で溶出する）で精製して、５７ａ（２ｍｇ）および５７ｂ（５ｍｇ）を得た；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（１Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２４（２，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）；５７ｂ：１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（１Ｈ，），７．７１（１Ｈ，，７．２４（１，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：３１３（ＭＨ＋）。
【０６０５】
（実施例５８）
（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６０６】
【化８４】
2011207907.tif 000083
【０６０７】
Ａ．Ｋｕｅｈｎｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，９１９−９２４）およびヨーロッパ特許第ＥＰ  ０６４  ３１７  Ｂ１号で記述された様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）：２５９（ＭＨ＋）。
【０６０８】
Ｂ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例２Ａと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．５２（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．１９（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．３３（６Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．３６（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：３８１（ＭＨ＋）。
【０６０９】
Ｃ．４−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、イソシアネートまたはクロロホルメートで置き換えたこと以外は、工程Ｂと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６３（ＭＨ＋）；  ３−（４−第三級ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６３（ＭＨ＋）；
３−フェニルアセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７７（ＭＨ＋）；
３−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−ピペロニロイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；
３−（４−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０８（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；
３−（４−メチル−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（ＭＮａ＋）；
３−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロフェノキシカルボニル）１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エステル５−エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３５（ＭＮａ＋）；
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３４（ＭＮａ＋）；および
３−ｐ−トリルカルバモイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０６１０】
Ｄ．３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイルおよび１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（これは、工程Ａで記述した様式と類似の様式で、調製した）を使用したこと以外は、工程Ｂで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０６１１】
（実施例５９）
（Ｎ−メチル  １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドの調製）
【０６１２】
【化８５】
2011207907.tif 000084
【０６１３】
Ａ．メチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ、１５ｍＬ）溶液に、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ；ヨーロッパ特許第ＥＰ  ０６４  ３１７  Ｂ１号）およびメチルアミン塩酸塩（０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、封管中で、窒素下にて、７２時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：９〜１：４）で溶出する）で精製して、表題化合物（０．８ｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｄ），１．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：２４４（ＭＨ＋）。
【０６１４】
Ｂ．メチルアミンおよびその塩酸塩をエチルアミンおよびその塩酸塩で置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
Ｎ−エチル  １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２５８（ＭＨ＋）。
【０６１５】
（実施例６０）
（Ｎ−メチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドの調製）
【０６１６】
【化８６】
2011207907.tif 000085
【０６１７】
Ａ．Ｎ−メチル  １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドおよび４−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１４（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６６．２（ＭＨ＋）。
【０６１８】
Ｂ．類似の様式で、上記Ｎ−メチル  １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドをＮ−エチル  １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドで置き換えて、Ｎ−エチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドを得た。
【０６１９】
（実施例６１）
（Ｎ−メチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドの調製）
【０６２０】
【化８７】
2011207907.tif 000086
【０６２１】
Ａ．Ｎ−メチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドおよびＴＥＡのＤＣＭ溶液に、０℃で、次亜塩素酸第三級ブチル（５７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）ＤＣＭ冷却（０℃）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、１．５時間撹拌した。冷水を加えて、この溶液を洗浄した、有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出する）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１２（４Ｈ，ｍ）５．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），２．９２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０６２２】
Ｂ．Ｎ−メチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドをＮ−エチル  １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミド、で置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を調製した：
Ｎ−エチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１２（５Ｈ，ｍ）５．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．４０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０６２３】
（実施例６２）
（３−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６２４】
【化８８】
2011207907.tif 000087
【０６２５】
Ａ．乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（７２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９０ｍｇ、４ｍｏｌ）およびピリジン（０．３５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、外界温度で、３日間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７：９３）で溶出する）で精製して、表題化合物（５３ｍｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．１８（４ｈ，ｍ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．０２（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３３５（ＭＨ＋）。
【０６２６】
Ｂ．工程Ａで誘導された３−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを使用して、実施例６１Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３３３（ＭＨ＋）。
【０６２７】
Ｃ．フェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、工程Ａで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６５（ＭＨ＋）。
【０６２８】
（実施例６３）
（３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ベンジルアミドの調製）
【０６２９】
【化８９】
2011207907.tif 000088
【０６３０】
Ａ．１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、４−フルオロ塩化ベンゾイル（０．２６ｍＬ、１．２当量）およびＴＥＡ（０．３８ｍＬ、１．５当量）を加え、その混合物を、２０℃で、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：９）で溶出する）で精製して、３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを得た；（５４３ｍｇ、８０％）ＭＳ（ＥＳ）：３８１（ＭＨ＋）。
【０６３１】
Ｂ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（５４３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（水２ｍＬ中で１１４ｍｇ）を加えた。その混合物を、２０℃で、１時間撹拌した。次いで、高真空下にて溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、水に再溶解し、そしてＡｃＯＨで酸性化した。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（４２１ｍｇ、８４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）：３５３（ＭＨ＋）。
【０６３２】
Ｃ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ、０．６ｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で、１時間撹拌した。ベンジルアミン（１０９μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。固形物を濾過により集め、ＤＣＭで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、表題化合物（９０ｍｇ）を得た；９３％ＭＳ（ＥＳ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０６３３】
Ｄ．Ｎ−メチル  ３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルバミドを３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ベンジルアミドで置き換えたこと以外は、実施例６１で記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ベンジルアミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１３（１Ｈ，ｓ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１２（４Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４０（ＭＨ＋）。
【０６３４】
Ｅ．工程Ｃにおいて、適当なアミン、ヒドラジン、アルコール、フェノールまたはチオールを使用することにより、工程Ａ〜Ｄで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．００（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．２４（５Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｑ），４．１４（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），２．４０（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
［３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル］ピペリジン−１−イル−メタノン；ＭＳ（ＥＳ）：４１８（ＭＨ＋）；
［３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル］モルホリン−４−イル−メタノン；ＭＳ（ＥＳ）：４２０（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミド；ＭＳ（ＥＳ）：４７９（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸プロピルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸第三級ブチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
［３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４３２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４２７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）アミド；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ジメチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：３７８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４４６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；ＭＳ（ＥＳ）：４４１（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸アリルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）アミド；ＭＳ（ＥＳ）：３９６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド；ＭＳ（ＥＳ）：４０８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソブチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸フェニルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４２６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；ＭＳ（ＥＳ）：４３２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；ＭＳ（ＥＳ）：４１８（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２２（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチル−アリルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２−メトキシエチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸３−ジメチルアミノプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロペンチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロヘキシルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸アリルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−エチルアリルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸フェニルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−エチルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２４（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−プロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−イソプロピルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−ｓｅｃ−ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−イソブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボチオ酸Ｓ−第三級ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｔ），２．６２（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９３（ＭＨ＋）；および
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチリデン）ヒドラジド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１９（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）。
【０６３５】
Ｆ．１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そしてベンジルアミンをシクロブチルアミンで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｄで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９３（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０６３６】
Ｇ．工程Ａにおいて、４−フルオロ塩化ベンゾイルを３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ｆと類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９０（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ），２．４２（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０６３７】
Ｈ．工程Ａにおいて、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルを１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Ａ〜Ｄで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸シクロブチルアミド；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９７（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄ），２．４０（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０６３８】
Ｉ．工程Ｄのシクロブタミン（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｍｉｎｅ）をイソプロパノールで置き換えたこと以外は、工程Ｈで記述した様式と類似の様式で、次の化合物を調製した：
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ），５．１４（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０６３９】
（実施例６４）
（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルの調製）
【０６４０】
【化９０】
2011207907.tif 000089
【０６４１】
Ａ．３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルをケン化し、ＣＤＩおよびイソプロパノールを使用して対応するイソプロピルエステルに変換し、次いで、実施例６３の工程Ｄで先に記述したようにして酸化して、表題化合物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ａｐｐｔ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），６．９８（１Ｈ，ａｐｐ  ｔ），５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０６４２】
Ｂ．類似の様式で、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルをケン化し、ＣＤＩおよび適当なアミンを使用して対応するカルボキサミドに変換し、次いで、実施例６３で先に記述したようにして酸化して、次の化合物を得た：
シクロブチル  ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（ＭＨ＋）；および
イソプロピル  ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０６４３】
Ｃ．類似の様式で、９−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルをケン化し、ＣＤＩおよびイソプロピルアミンを使用して対応するカルボキサミドに変換し、次いで、酸化して、９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ−［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０６４４】
（実施例６５）
（３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，１−テトラメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６４５】
【化９１】
2011207907.tif 000090
【０６４６】
Ａ．３−インドリルアセトニトリル（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、トリトンＢ（ＭｅＯＨ中で４０％、０．５ｇ）、臭化ベンジル（７．８ｍＬ、２当量）およびＮａＯＨ水溶液（５０％、１２．６ｍＬ）の混合物を、２０℃で、２時間撹拌した。水を加えた。固形物を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、［１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトニトリル（６．９７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２４７（ＭＨ＋）。
【０６４７】
Ｂ．水素化ナトリウムの懸濁液（６０％、２．２６ｇ、５６ｍｍｏｌ）に、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルアセトニトリル（５．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（２．６ｍＬ）のＤＭＳＯ−エーテル（１０ｍｌ：８０ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を、２０℃で、５時間撹拌した。水およびヘキサンを加えた。固形物を濾過により集め、そして水およびヘキサンで洗浄して、１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンタンカルボニトリル（５．３ｇ）をえた。ＭＳ（ＥＳ）：３０１（ＭＨ＋）。
【０６４８】
Ｃ．１−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロペンタンカルボニトリルを使用することにより、実施例３２  Ｄで記述した様式と類似の様式で、Ｃ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］メチルアミンを調製した；ＭＳ（ＥＳ）：３０５（ＭＨ＋）。
【０６４９】
Ｄ．液体アンモニア（６０ｍＬ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、金属ナトリウム（１．６４ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。上記溶液に、Ｃ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］メチルアミン（３．５８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、そして−３３℃で、１．５時間還流した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。アンモニアを窒素でパージした後、さらに多くの水を加え、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色固形物（２．５ｇ）として、Ｃ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］メチルアミンが得られた；ＭＳ（ＥＳ）：２１５（ＭＨ＋）。
【０６５０】
Ｅ．Ｃ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル］メチルアミンを使用することにより、実施例１Ａで記述した様式と類似の様式で、１，１−テトラメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを調製した；ＭＳ（ＥＳ）：３１１（ＭＨ＋）。
【０６５１】
Ｆ．１，１−テトラメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルを使用することにより、実施例２Ａで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．７４（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），３．５０−４．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｔ）．ＭＳ（ＥＳ）：４５１（ＭＨ＋）。
【０６５２】
（実施例６６）
（３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−トリメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６５３】
【化９２】
2011207907.tif 000091
【０６５４】
ヨードメタンに代えて、１，３−ジブロモプロパンを使用することにより、実施例６５および実施例３２で上記の様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．５１−７．１３（６Ｈ，ｍ），４．３０−４．２４（２Ｈ，ｑ），３．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）：４３７（ＭＨ＋）。
【０６５５】
（実施例６７）
（３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６５６】
【化９３】
2011207907.tif 000092
【０６５７】
１，３−ジブロモプロパンに代えて、１，２−ジクロロエタンを使用することにより、実施例６６で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．５４−７．４７（２Ｈ，ｄ），７．３８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０１（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．０２（２Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．０８（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：４２３（ＭＨ＋）。
【０６５８】
（実施例６８）
（３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチレン−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製）
【０６５９】
【化９４】
2011207907.tif 000093
【０６６０】
合成の適当な時点において、ブロモピルビン酸エチルに代えて、ブロモピルビン酸イソプロピルを使用することにより、実施例６６で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５５（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．４８（２Ｈ，ｄ），７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２７−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．０８（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：４３７（ＭＨ＋）。
【０６６１】
（実施例６９）
（９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステルの調製）
【０６６２】
【化９５】
2011207907.tif 000094
【０６６３】
Ａ．ジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０％水溶液、１５．６ｍＬ、１２３．４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３７％水溶液、８．１ｍＬ、１０８．９ｍｍｏｌ）の酢酸６０ｍＬ冷却溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、酢酸５ｍＬ中の５−フルオロインドール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１０．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、そしてＬＣ−ＭＳでモニターした。その溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして５０％ＮａＯＨで塩基化した。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。高真空中で数時間乾燥した後、白色固形物として、粗生成物（１６．３ｇ、＞１００％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３（ＭＨ＋）。
【０６６４】
Ｂ．ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の工程Ａの生成物（７２．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ヨウ化メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして暗所で、Ｎ２下にて、１６時間置いた。室温で、シアン化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．１ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、９０．５℃の還流状態で、Ｎ２下にて、１０時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を、ブライン（×１）、水（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。褐色油状粗インドールアセトニトリル（１６．８ｇ、＞１００％）が得られた。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７５（ＭＨ＋）。
【０６６５】
Ｃ．工程Ｂから得たインドールアセトニトリル（７２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ２下にて、１５時間にわたって、ＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４９．６ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３１．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）で処理した。有機相をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、対応するＢｏｃ−インドールアセトニトリル（１３．９８ｇ、５−フルオロインドールからの４工程の収率７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｂ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５（ＭＨ＋）。
【０６６６】
Ｄ．工程Ｃから得たＢｏｃ−インドールアセトニトリル（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．８ｍＬ、１０９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）冷却溶液を、−１０℃で、アルゴン下にて、３０分間にわたって、ＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、５．１ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、−１０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２４ｍＬでクエンチし、そしてエーテル１００ｍＬで希釈した。水相をエーテル（１００×２）で抽出した。有機相をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。上部油層を分離した。下部粗生成物（褐色フィルム）を、さらに精製することなく、使用した。この上部油層を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、白色フィルムとして、所望化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｂ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｍ），１．８２（６Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（ＭＨ＋）。
【０６６７】
Ｅ．工程Ｄから得た粗化合物（１８．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中にて、室温で、Ｎ２下にて、３時間にわたって、ＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水３０ｍＬで希釈し、そして固形ＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（８０×２）。有機相をブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、褐色油状物として、α−Ｍｅ２−インドールアセトニトリル（３．５０ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｍ），１．８１（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３（ＭＨ＋）。
【０６６８】
Ｆ．工程Ｅから得たα−Ｍｅ２−インドールアセトニトリル（３．６７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、エーテル１５０ｍＬ中にて、０℃で、Ｎ２下にて、１０分間にわたって、ＬＡＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、４１．５℃の還流状態で、１時間加熱し、次いで、０℃まで冷却した。この反応を、０℃で、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および１０％ロシェル塩溶液２０ｍＬでクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０×４）。有機相をブライン（×１）および水（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。高真空下にて数時間乾燥した後、淡黄色固形物として、粗生成物（３．４５ｇ、収率８９％）を得た。このトリプタミンを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７（ＭＨ＋）。
【０６６９】
Ｇ．工程Ｆから得た粗トリプタミン（９．６９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ジオキサン中で４Ｍ、２．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）および木炭（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、室温で、Ａｒ下にて、１０分間にわたって、ブロモピルビン酸イソプロピル（ホームメード、５．２６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、９１℃の還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。上記残渣に、室温で、ピリジン２１ｍＬを加えた。この反応混合物を、１０５℃の還流状態で、Ａｒ下にて、１６時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、その溶液を濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（０〜８０％）で溶出する）で精製して、淡黄色固形物として、インドールアゼピン生成物（１．３４ｇ、収率４３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０１（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（ＭＨ＋）。
【０６７０】
Ｈ．工程Ｇから得たインドールアゼピン（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．９９ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン３０ｍＬ溶液を、室温で、Ｎ２下にて、１０分間にわたって、塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６１ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、７０℃の還流状態で、５時間加熱し、次いで、室温で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（×１）で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した、その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜３０％）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（１．４３ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｂ），１．５６（６Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０６７１】
Ｉ．塩化３，４−ジフルオロベンゾイルを塩化４−フルオロベンゾイルで置き換えたこと以外は、上記と類似の様式で、次の化合物を製造した：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０６７２】
Ｊ．工程Ｇにおいて、ブロモピルビン酸イソプロピルを３−ブロモピルビン酸エチルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、次の化合物を製造した：
９−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０６７３】
Ｋ．工程Ｈにおいて、また、塩化３，４−ジフルオロベンゾイルを塩化４−フルオロベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Ｊと類似の様式で、次の化合物を製造した：
９−フルオロ−３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０６７４】
Ｌ．塩化４−フルオロベンゾイルを塩化シクロヘキサンカルボニルで置き換えたこと以外は、工程Ｋと類似の様式で、次の化合物を製造した：
９−フルオロ−３−シクロヘキサンカルボニル−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０６７５】
（実施例７０）
（３−（４−エトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６７６】
【化９６】
2011207907.tif 000095
【０６７７】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチル（０．２Ｍ溶液（約１３ｍｇ）２５０μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、自動ピペットを使用して、４−エトキシ塩化ベンゾイル（０．２Ｍ溶液（約１８ｍｇ）５００μｌ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、循環している油浴を使用して、５５℃で、一晩振盪した。トリスアミン樹脂（約３０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、２０℃で、０．５時間振盪した。反応ブロックを濾過することにより、この樹脂を除去した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して、この化合物（約０．５ｍｇ、ＥＬＳＤ較正曲線に基づいた推定重量）を得た；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０６７８】
Ｂ．適当に置換した塩化アシルを使用して、この様式で、次の化合物を調製した：
３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−（４−エトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（４−エチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−（４−プロピルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（２−フェノキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）；４０５（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３２９（ＭＨ＋）；
３−（３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７１（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６１（ＭＨ＋）；
３−ノナノイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロ−２−フェニル−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５１（ＭＨ＋）；
３−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３２５（ＭＨ＋）；
３−シクロペンタンカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５３（ＭＨ＋）；
３−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６７（ＭＨ＋）；
３−（３−シクロペンチルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８１（ＭＨ＋）；
３−（フラン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５１（ＭＨ＋）；
３−（２−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０６（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０５（ＭＨ＋）；
３−（２−フェニルブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（２−メチルブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４１（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９６（ＭＨ＋）；
３−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６１（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１７（ＭＨ＋）；
３−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０７（ＭＨ＋）；
３−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６７（ＭＨ＋）；
３−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３１３（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５３３（ＭＨ＋）；
３−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（チオフェン−２−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４９（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
３−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６５（ＭＨ＋）；
３−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）；
３−（３−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９５（ＭＨ＋）；
３−ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６１（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−（４−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８６（ＭＨ＋）；
３−フェニルアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（４−メチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９７（ＭＨ＋）；
３−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９４（ＭＨ＋）；
３−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０９（ＭＨ＋）；
３−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８１（ＭＨ＋）；
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，５−ジカルボン酸３−ベンジルエステル；５−エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（２−フェニルシクロプロパンカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０１（ＭＨ＋）；
３−（４−スルファモイルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４０（ＭＨ＋）；
３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（２−ブロモベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アクリロイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５５（ＭＨ＋）；
３−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８５（ＭＨ＋）；
３−（２−アセトキシ−２−フェニルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；０
３−（２−アセトキシアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５７（ＭＨ＋）；
３−（４−ブトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−（メチル（フェニル）カルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８５（ＭＨ＋）；
３−（２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（４−ブチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１７（ＭＨ＋）；
３−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９６（ＭＨ＋）；
３−（３−ジクロロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（４−ペンチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
３−（３−フェニルアクリロイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８７（ＭＨ＋）；
３−ジエチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５６（ＭＨ＋）；
３−（２−ヨードベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８７（ＭＨ＋）；
３−ジフェニルアセチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５１（ＭＨ＋）；
３−（４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３７（ＭＨ＋）；
３−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）；
３−（３−メチルベンゾフラン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（４−フェニルアゾベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６５（ＭＨ＋）；
３−（３−ブロモベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３９（ＭＨ＋）；
３−（４−第三級ブチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１７（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９１（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−アクリロイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３１１（ＭＨ＋）；
３−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８６（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシカルボニルブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８５（ＭＨ＋）；
３−（２−エチルヘキサノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８３（ＭＨ＋）；
３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（２−アセトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（２−アセトキシ−２−メチルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８５（ＭＨ＋）；
３−（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８８（ＭＨ＋）；
３−（２−ナフタレン−１−イルアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２５（ＭＨ＋）；
３−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３５（ＭＨ＋）；
３−（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１５（ＭＨ＋）；
３−（フラン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５１（ＭＨ＋）；
３−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６７（ＭＨ＋）；
３−（２，２'−ビチオフェニル−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４９（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（２−ベンジル−５−第三級ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９７（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アクリロイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７１（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３８９（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９６（ＭＨ＋）；
３−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４２（ＭＨ＋）；
３−（２−メチル−３−フェニルアクリロイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０１（ＭＨ＋）；
３−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５１４（ＭＨ＋）；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５３（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２６（ＭＨ＋）；
３−［１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０３（ＭＨ＋）；
３−（５−クロロ−４−メトキシチオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３１（ＭＨ＋）；
３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ＋）；
３−（２−第三級ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−（４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２７（ＭＨ＋）；
３−（２−プロピルスルファニルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）；
３−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５０（ＭＨ＋）；
３−（６−フェノキシピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５４（ＭＨ＋）；
３−（５−フェニルオキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２８（ＭＨ＋）；
３−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６８（ＭＨ＋）；
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１６（ＭＨ＋）；
３−（キノキサリン−６−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルＭＳ（ＥＳ）：４１３（ＭＨ＋）；
３−（５−フェニルチオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−（４−チオフェン−２−イルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４３（ＭＨ＋）；
３−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（ＭＨ＋）；
３−（４−メチル−２−ピラジン−２−イルチアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６０（ＭＨ＋）；
３−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２７（ＭＨ＋）；
３−（２−フェニルスルファニルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７０（ＭＨ＋）；
３−（２−ｐ−トリルオキシピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６８（ＭＨ＋）；
３−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４９（ＭＨ＋）；
３−（５−ブロモピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４０（ＭＨ＋）；
３−［３−（５−エチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７９（ＭＨ＋）；
３−［４−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９５（ＭＨ＋）；
３−（５、３'−ジメチル−［３、５'］−ビイソキサゾリル−４'−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）；
３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０４（ＭＨ＋）；
３−（２−フェノキシピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５４（ＭＨ＋）；
３−［３−クロロ−４−（プロパン−２−スルホニル）チオフェン−２−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５０７（ＭＨ＋）；
３−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７５（ＭＨ＋）；
３−（２−ｐ−トリルスルファニルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４８４（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジクロロピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３０（ＭＨ＋）；
３−（５−第三級ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２１（ＭＨ＋）；
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７１（ＭＨ＋）；
３−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（ＭＨ＋）；
３−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４２（ＭＨ＋）；
３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４１（ＭＨ＋）；
３−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５８（ＭＨ＋）；
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３５（ＭＨ＋）；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１７（ＭＨ＋）；
３−（３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４２（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３３（ＭＨ＋）；
３−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１、２、３］−トリアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４２（ＭＨ＋）；
３−（２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４１（ＭＨ＋）；
３−（５−チオフェン−２−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４４（ＭＨ＋）；
３−（３−メチルブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４１（ＭＨ＋）；
３−（３，３−ジメチルブチリル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３５５（ＭＨ＋）；
３−イソブチリル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３２７（ＭＨ＋）；
３−ブチリル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３２７（ＭＨ＋）；
３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４１（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３７５（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロプロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３４７（ＭＨ＋）；
３−（アダマンタン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１９（ＭＨ＋）；
３−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３２８（ＭＨ＋）；
３−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０３（ＭＨ＋）；
３−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４０（ＭＨ＋）；および
３−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６２（ＭＨ＋）。
【０６７９】
（実施例７１）
（３−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６８０】
【化９７】
2011207907.tif 000096
【０６８１】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−メチル−３−ニトロベンゼン塩化スルホニル（約３．４ｍｇ）を使用することにより、実施例７０で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）：４５６（ＭＨ＋）。
【０６８２】
Ｂ．適当に置換した塩化スルホニルを使用して、この様式で、次の化合物を調製した：  ３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１６（ＭＨ＋）；
３−（２−シアノベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２２（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）；
３−（４−ブチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５３（ＭＨ＋）；
３−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；４５６（ＭＨ＋）；
３−（ビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７３（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６５（ＭＨ＋）；
３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１６（ＭＨ＋）；
３−（２−シアノベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２２（ＭＨ＋）；
３−（３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４４５（ＭＨ＋）；
３−（４−ブチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５３（ＭＨ＋）；
３−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５６（ＭＨ＋）；
３−（ビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７３（ＭＨ＋）；および
３−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６５（ＭＨ＋）。
【０６８３】
（実施例７２）
（３−（４−ｎ−ブトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０６８４】
【化９８】
2011207907.tif 000097
【０６８５】
Ａ．１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルおよび４−（カルボブトキシ）イソシアン酸フェニル（約２．０ｍｇ）を使用することにより、実施例７１で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０６８６】
Ｂ．適当に置換したイソシアネートを使用して、この様式で、次の化合物を調製した：
３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６２（ＭＨ＋）；
３−（２−ベンジルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６６（ＭＨ＋）；
３−（３−フルオロベンジルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０８（ＭＨ＋）；
３−（２−ブロモフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５４（ＭＨ＋）；
３−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６８（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４５８（ＭＨ＋）；
３−（４−ブトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４７６（ＭＨ＋）；
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３４（ＭＨ＋）；
３−（４−メチルスルファニルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２２（ＭＨ＋）；
３−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３６（ＭＨ＋）；
３−（２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４９０（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロエチルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３６２（ＭＨ＋）；
３−（４−メチルベンジルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（２−プロピルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１８（ＭＨ＋）；
３−（２−エチル−６−メチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１８（ＭＨ＋）；
３−（３−メチルベンジルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（２−メチルベンジルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４１０（ＭＨ＋）；
３−（２，３，４−トリフルオロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３０（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６２（ＭＨ＋）；
３−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６６（ＭＨ＋）；
３−（２−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４３４（ＭＨ＋）；
３−（３−シアノフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０１（ＭＨ＋）；
３−（ベンズヒドリルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４６６（ＭＨ＋）；
３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：３９４（ＭＨ＋）；
３−（２，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４０４（ＭＨ＋）；
３−（４−メトキシベンジルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：４２０（ＭＨ＋）；
３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−１，２，３，６−テトラヒド菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯鞼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣궂苣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯隼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯邼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯鞼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯銼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯钼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢邽裢袃菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯馼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣궃菣馃菣뢂菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯銼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯颼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼볯隼裢뢂苣膃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯鎼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯颼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯钼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯钼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯閼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯颼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯銼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯銼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢閃苣躃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯颼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯邼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯鞼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯隼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯銼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯钼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯銼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼苣뎃菣뎃裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯醼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢馃菣뢂菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯鎼볯邼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯銼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯钼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯銼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯邼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣벂菣躃볯钼볯閼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯鎼볯钼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢膃苣궂苣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯銼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣궃菣鞃菣钃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꊂ苣钃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯궼볯袼볯뎼볯骼볯鞼볯袼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膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀裢ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣鮼臣龁臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣讂苧ꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ鋧膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣螃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꦃ菣궂菣螃菣뺁臣꾁뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꪃ菣뎃苣ꊽ裦馁苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뷯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣鶁苣麁苣ꖈ胥ꮁ胣뒰듧膀菣궃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣讃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣讃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀裢ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣鮼臣龁臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣讂苧ꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ鋧膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣螃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꦃ菣궂菣螃菣뺁臣꾁뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꪃ菣뎃苣ꊽ裦馁苣鮼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣뒰듧뺁臣꾁菣궃臣芁苣鮼臣鞁臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀菣궃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣讃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣讃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꪃ菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀裢ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁裢늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꎼ볯ꪼ볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뷯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣鶁苣麁苣ꖈ胥ꮁ胣较菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣놂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣벃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꦃ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢꾼볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢꺼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뎼볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯뺁臣꾁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣鶁苣覂臣邵郥馁苣궂듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣낒胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣螃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣꾂菣ꊂ菣궂菣螃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣랂苣ꪃ菣뎃胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣ꮃ苣ꪃ菣뎃臣龁臣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣螃菣銂뷥邈臣讂볯鶁臣ꚁ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鞼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣鶁苣麁苣ꖈ胥ꮁ胣较菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣놂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣궂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣꺽迦鞁臣ꊂ菣벃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁苣ꦃ菣궂菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀뿥膦臣鲿臣ꚁ뷧鮏臣龁菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣銈볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢꾼볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳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