(57)【要約】【課題】膵癌患者が２〜４週間に一度，外来へ通院することで治療が施行でき，しかも効果の高い治療法を提供する。【解決手段】経口抗癌剤ＴＳ−１を４週間投与し．２週間休薬する。同時に経口分子標的治療薬ラパチニブを連日投与する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵癌患者に対し，治療に有効な量のラパチニブ，および，治療に有効な量のＴＳ−１を，ともに経口投与するに際して，抗腫瘍効果増強のために両者を併用することを特徴とする癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は，人類において最も治療成績が悪い癌の一つである膵臓癌に対して，極めて有効性の高い，新しい治療方法を開発したものである。
【背景技術】
【０００２】膵癌は悪性腫瘍の中で最も予後が不良であることが知られている。本邦では毎年２万人以上の患者が新発生し，毎年ほほ同数が死亡している。膵癌患者は診断された時点では６０％が切除不能であり，切除された患者でも半数が術後１年前後で再発死亡している。このことは，抗癌剤による新しい治療法の開発が，膵癌患者の予後を延長させるために，極めて大きな意義を持っていることを示している。
現在，膵癌に対して世界的に標準薬とされるゲムシタビンは点滴静注薬であり，毎週外来に通院して，検査を含め半日の治療時間が必要である。しかしながら，切除不能膵癌に対するゲムシタビンの延命効果は無治療と比較して２−３ヵ月程度である［非特許文献１］。本邦で膵癌に対して保険認可されているＴＳ−１は経口抗癌剤であり，ゲムシタビンと同等の効果が複数の第ＩＩ相試験で示されている［非特許文献２］。しかし，ＴＳ−１単独治療の延命効果はゲムシタビン単独と同様であり，さらなる治療の向上は何らかの薬剤との併用によらなければならない。
最近は新規抗癌剤として分子標的治療薬が多数開発されている。膵癌に対しても，いくつかの分子標的治療薬がゲムシタビンとの併用で臨床研究された。この結果，ゲムシタビンとの併用で，ゲムシタビン単独よりも予後改善効果を認めたものはＥＧＦＲ阻害剤のエルロチニブのみである［非特許文献３］。
分子標的治療薬は，癌に高発現しているものを標的として作成されたものである。膵癌にＨＥＲ２が高発現することが以前より知られていた。われわれも膵癌のうちＨＥＲ２を高発現しているものの予後が不良であることを最近報告した［非特許文献４］。また，ＥＧＲＦも膵癌に高発現しているものが多い。われわれは，この両分子を共に標的とするラパチニブが，膵癌に対して効果があるのではないかと考えた。
ラパチニブは本邦において２００９年に乳癌に対し保険認可された。欧米でも現在のところ乳癌に対してのみ保険認可されており，他癌種については，頭頚部癌などに対して適応拡大が検討されている。膵癌に対するラパチニブの効果はまだ分かっていないが，アメリカ合衆国でゲムシタビンとの併用効果を検討する臨床研究が１つ行われているところである。
特許電子図書館およびＰａｔｏｌｉｓ−ＩＶによる先行特許調査を行っても，ＴＳ−１とラパチニブの併用に関する先行技術はなかった。また，学術文献や学会発表抄録についても，ＴＳ−１とラパチニブの併用については基礎的研究も臨床研究もなされていなかった。【０００３】
【非特許文献１】Ｂｕｒｒｉｓ  ＨＡ，Ｍｏｏｒｅ  ＭＪ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｓ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｓ  ｃａｎｃｅｒ：Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９７；１５：２４０３−１３．
【非特許文献２】Ｕｅｎｏ  Ｈ，Ｏｋｕｓａｋａ  Ｔ，Ｉｋｅｄａ  Ｍ，Ｔａｋｅｚａｋｏ  Ｙ，Ｍｏｒｉｚａｎｅ  Ｃ．Ａｎ  ｅａｒｌｙ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓ−１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２００５；６８：１７１−８．
【非特許文献３】Ｍｏｏｒｅ  ＭＪ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｈａｍｍ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ｐｌｕｓ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ：ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２００７；２５：１９６０−６．
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｔｏ  Ｍ，Ｎａｋａｔａ  Ｂ，Ａｍａｎｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＨＥＲ２  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｆｔｅｒ  ｃｕｒａｔｉｖｅ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ２００９；１００：１２４３−７．
【発明の開示】
【発明者が解決しようとする課題】
【０００４】現在，進行・再発膵癌に対する第一選択の治療は抗癌剤ゲムシタビンの経静脈点滴とされているが，これは週１回，３週投与，１週休薬が必要である。しかし，ゲムシタビンによる治療には次のような問題点があった。
１）膵癌患者は癌の腹腔神経浸潤などにより腹痛，背部痛を訴えることが多く，また食欲不振や全身倦怠感などの症状が強い場合もある。これらの症状により，日常生活に支障を来していることが多い。このような患者に対して，外来治療とはいえ，頻回に，長時間にわたる治療を行うことは，患者の生活の質を高めるためには好ましくない。
２）ゲムシタビン治療の効果は，この抗癌剤が出現する以前の標準治療薬５−ＦＵの持続点滴静注に比べで，有意差はあったとはいえ，それほど高くない。
３）ゲムシタビン治療による主な副作用は，白血球減少，血小板減少，食欲不振，嘔気，食欲不振，間質性肺炎などがあげられる。
本発明は，これらの問題点を解決し，患者の通院回数を減らし，治療拘束時間を短くし，さらに治療効果を高めながら，副作用を軽減するためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】１）膵癌患者の通院回数減少および治療拘束時間短縮のために，経静脈薬ではなく，経口薬による治療を行う。
２）治療効果を高めるために，すでに膵癌に有効性が確認されている経口抗癌剤ＴＳ−１に，経口分子標的薬ラパチニブを併用する。
３）副作用を軽減するために，現在の標準治療薬ゲムシタビンよりも副作用の少ない薬剤ＴＳ−１とラパチニブを使用する。
【発明の効果】
【０００６】１）ＴＳ−１とラパチニブは，ともに経口抗癌剤であり，２〜４週間に１回の診察，投薬が可能である。また，病院滞在時間も緊急検査の結果待ちを入れても２時間程度にすることができる。すなわち，ゲムシタビンによる点滴静注に比べて，通院回数は２〜３分の一，一回の病院滞在時間を半減できる。すなわち，通院回数×病院滞在時間でみれば４〜６分の一の負担に軽減できる。
２）治療効果はゲムシタビン単独よりも高いことが期待される。
３）副作用はゲムシタビン単独よりも低いことが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】ＴＳ−１を単独投与するときは４０ｍ／ｍ２（投与される患者の体表面積）を１日２回朝食後と夕食後に服用させる。４週間毎日投与して，２週間休薬を繰り返す。
ラパチニブを単独投与するときは１２５０ｍｇ／ｂｏｄｙを一日１回，食前１時間以上前か，食後１時間以降に服用させる。ラパチニブの投与は休薬なく連日行われる。
併用の場合も，それぞれの薬剤は単独投与と同じ投与法，投与量で可能と考えられるが，その投与量については第Ｉ相臨床試験により決定される。投与量が決定した後に，第ＩＩ相臨床試験を行い，膵癌に対する効果を確認する。
２００９年現在，ＴＳ−１単独，ゲムシタビン単独，ＴＳ−１＋ゲムシタビン併用の３群間で，膵癌に対する効果を比較する第ＩＩＩ相臨床試験が本邦と台湾で行われている。この臨床試験の結果で膵癌に対する標準治療が決定されるが，その治療法とＴＳ−１＋ラパチニブの比較を行う第ＩＩＩ相臨床試験を行う。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】併用方法
【符号の説明】
【０００９】１はＴＳ−１投与
２はラパチニブ投与
【図１】
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