(57)【要約】      （修正有）【課題】肥満、II型糖尿病および/または中枢神経系疾患の予防および処置のための新規アリールスルホンアミド化合物の提供。【解決手段】式(II)で示される置換ビス-アリールスルホンアミド化合物またはその薬学上許容し得る塩。［式中Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１４のうち2個はHであり;且つＲ９、Ｒ１２およびＲ１４の残りはＮ含有置換基など、Ｒ１３はピペラジン等ＹはＨ、アルキル、あるいは芳香環など。］2011016801.tif 000036(II)【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)：
【化１】
2011016801.tif 000032
(II)
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩
［式中、
R9、R12およびR14のうち2個はHであり;且つR9、R12およびR14の残りは、
(a) -NH2、
(b) -NHR6、
(c) -NR6R7、
(d) -N(CO)R6、
(e) -N(CS)R6、または
(f) -NO2であり；
R10は、
(a) H、
(b) C1-6アルキル、
(c) C1-6アルコキシ、
(d) 直鎖または分枝C1-6ヒドロキシアルキル、
(e) 直鎖または分枝C1-6アルキルハライド；または、
(f) 基Ar；
［ここでArは、
(a) フェニル、
(b) 1-ナフチル、
(c) 2-ナフチル、
(d) ベンジル、
(e) シンナモイル、
(f) 酸素、窒素および硫黄から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む、五ないし七員環の部分的または完全に飽和したヘテロ環、または、 
(g) (f)の定義による2個のヘテロ環より成る二環式基、または1個のベンゼン環と(f)の定義による1個のヘテロ環より成る二環式基であり；
R11 は、
(a) H、
(b) C1-6アルキル、
(c) C1-6アルコキシ、
(d) 直鎖または分枝C1-6ヒドロキシアルキル、
(e) 直鎖または分枝C1-6アルキルハライド；または、
(f) 基Ar；
［ここでArは、
(a) フェニル、
(b) 1-ナフチル、
(c) 2-ナフチル、
(d) ベンジル、
(e) シンナモイル、
(f) 酸素、窒素および硫黄から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む、五ないし七員環の部分的または完全に飽和したヘテロ環、または、 
(g) (f)の定義による2個のヘテロ環より成る二環式基、または1個のベンゼン環と(f)の定義による1個のヘテロ環より成る二環式基であり；
R13は、
(a) ホモピペラジン、
(b) メチルホモピペラジン、または
(c) 以下の化学基：
【化２】
2011016801.tif 000033
【化３】
2011016801.tif 000034
より成る群から選ばれ、
R8は、
(a) H、または、
(b) C1-6アルキル
であり；そして、
Yは、
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-6アルキル、
(d) CF3、
(e) ヒドロキシ、
(f) C1-6アルコキシ、
(g) C1-4アルケニル；
(h) フェニル;
(i) フェノキシ、
(j) ベンジルオキシ、
(l) OCF3、
(m) CN、
(n) 直鎖または分枝C1-6ヒドロキシアルキル、
(o) 直鎖または分枝C1-6アルキルハライド、
(p) NH2、
(q) NHR6、
(r) NR6R7、
(s) NO2、
(u) NHSO2R6、
(v) NR6COR7、
(ab) S(O)nR6［式中、nは0、1、2または3である］であり;そして、
R6およびR7の各々は独立的に、
(a) H、
(b) C1-6アルキル、
(c) C3-7シクロアルキル、または、
(d) 上記R1の定義によるAr、
であるか、または、
R6およびR7は連結して基(CH2)2O、(CH2)4Oまたは(CH2)3-5を形成し;
R8は、
(a) H、または、
(b) C1-6アルキル
である］。
【請求項２】
R13が、
(a) ホモピペラジン、
(b) メチルホモピペラジン、または、
(c) 
【化４】
2011016801.tif 000035
から選ばれる基R5であり、そして、
R8が、
(a) H、または
(b) C1-6アルキル、特にメチル;
であり、但し、R9, R12およびR14のうち1個のみが-NH2、-NHR6、-NR6R7、-N(CO)R6、-N(CS)R6、-NO2であり；他はHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
化合物
4-クロロ-N-[5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[2-アミノ-5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[2-アミノ-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[4-ニトロ-5-(ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、または
N-[4-アミノ-5-(ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
薬学上許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。
【請求項５】
肥満および/またはII型糖尿病の予防または処置に使用するための薬剤を製造するための、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
活性成分として請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物を含む、肥満および/またはII型糖尿病の予防または処置に使用するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ビス-アリールスルホンアミドおよびアリールスルホンアミド化合物、これらの化合物を含む薬用組成物、ならびに、肥満、II型糖尿病および/または中枢神経系疾患の予防および処置のための該化合物の使用に関するものである。
本出願は、2001年5月11日出願のスウェーデン国出願番号0101660-9号、2001年5月29日出願の米国仮出願番号60/294102号、および2001年5月29日出願の米国仮出願番号60/294132号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、許容水準を超えた過剰の体重をもたらす、体脂肪含有量の増大を特徴とする状態である。肥満は西洋社会において最も重要な栄養性疾患であり、全ての工業化社会において大きな健康問題となっている。この疾患は、心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌およびII型糖尿病といった疾患の発生増加による死亡率の増大を導く。体重を低下させる化合物の探索は何十年も続けられてきた。研究の１つの道筋は、セロトニンレセプターサブタイプの直接活性化またはセロトニン再取り込み阻害のいずれかによるセロトニン作動系の活性化であった。しかしながら、必要とされる正確なレセプターサブタイプのプロフィールは分かっていない。
【０００３】
末梢および中枢神経系の重要な伝達物質であるセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミンまたは5-HT）は、不安、睡眠の調節、攻撃、摂食および鬱を包含する広範囲の生理的および病理学的機能を調節している。多数のセロトニンレセプターサブタイプが同定およびクローニングされている。その１つである5-HT6レセプターが、幾つかのグループにより1993年にクローニングされた(非特許文献１、２参照)。このレセプターはアデニルシクラーゼと正の共役をし、クロザピンのような抗鬱薬に親和性を示す。 近年、食物摂取を減少させる5-HT6アンタゴニストおよび5-HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果がラットで報告された(非特許文献３、４参照)。
【０００４】
5-HT6レセプターに対する親和性と選択性が高められた化合物が、例えばWO00/34242およびIsaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721で同定されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ruat、M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276
【非特許文献２】Sebben、M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557
【非特許文献３】Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66
【非特許文献４】Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、置換ビス-アリールスルホンアミドおよびアリールスルホンアミド化合物、これらの化合物を含む薬用組成物、ならびに、肥満、II型糖尿病および/または中枢神経系疾患の予防および処置のための該化合物の使用を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべき事に、式(I)および(II)で示される化合物が低ナノモル範囲でアンタゴニストとして5-HT6レセプターに対する親和性を示すことが判明した。本発明に係る化合物およびその薬学上許容し得る塩は5-HT6レセプターアンタゴニスト活性を持ち、肥満およびII型糖尿病の処置または予防に、そして中枢神経系疾患、例えば不安、鬱、パニック発作、記憶障害、睡眠障害、過食障害、片頭痛、食欲不振、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および/または統合失調症、薬物乱用、注意欠陥多動障害（ADHD）の処置または予防に有用である可能性があると思われる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、置換ビス-アリールスルホンアミドおよびアリールスルホンアミド化合物、これらの化合物を含む薬用組成物、ならびに、肥満、II型糖尿病および/または中枢神経系疾患の予防および処置のための該化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
別途記載または指摘の無い限り、本明細書および付記した請求項全編に以下の定義を適用する：
【００１０】
「C1-6アルキル」という語は、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。この低級アルキルの例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルならびに直鎖および分枝鎖ペンチルおよびヘキシルを包含する。
【００１１】
「C1-6アルコキシ」という語は、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を指す。この低級アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシならびに直鎖および分枝鎖ペントキシおよびヘキソキシを包含する。
【００１２】
「ハロゲン」という語は弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００１３】
「C4-6シクロアルキル」および「C3-7シクロアルキル」という語は、環のサイズがそれぞれC4ないしC6またはC3ないしC7の環状アルキル基を指す。係るシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００１４】
式Iの化合物
第一の態様では、本発明は、一般式(I)で示される化合物：
【化１】
2011016801.tif 000002
(I)
または薬学上許容し得るその塩を提供する
［式中、
Xは、
【化２】
2011016801.tif 000003
であり、
R1およびR3は独立的に
(a) H、
(b) C1-6アルキル、
(c) C1-6アルコキシ、
(d) 直鎖または分枝C1-6ヒドロキシアルキル、
(e) 直鎖または分枝C1-6アルキルハライド；または、
(f) 基Ar；
［ここでArは、
(a) フェニル、
(b) 1-ナフチル、
(c) 2-ナフチル、
(d) ベンジル、
(e) シンナモイル、
(f) 酸素、窒素および硫黄から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む、五ないし七員環の部分的または完全に飽和したヘテロ環、または、 
(g) (f)の定義による2個のヘテロ環より成る二環式基、または1個のベンゼン環と(f)の定義による1個のヘテロ環より成る二環式基
である］
であるか、または、
R1およびR3は連結して式(Ib)における基(CH2)2O、(CH2)4O、または(CH2)3-5を形成し;
所望により基Arは、
(a) Y、または
(b) 酸素、窒素または硫黄から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含む、五ないし七員環の部分的または完全に飽和したヘテロ環であり；
Yは、
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-6アルキル、
(d) CF3、
(e) ヒドロキシ、
(f) C1-6アルコキシ、
(g) C1-4アルケニル；
(h) フェニル;
(i) フェノキシ、
(j) ベンジルオキシ、
(k) ベンゾイル、
(l) OCF3、
(m) CN、
(n) 直鎖または分枝C1-6ヒドロキシアルキル、
(o) 直鎖または分枝C1-6アルキルハライド、
(p) NH2、
(q) NHR6、
(r) NR6R7、
(s) NO2、
(t) -CONR6R7、
(u) NHSO2R6、
(v) NR6COR7、
(x) SO2NR6R7、
(z) -C(=O)R6、
(aa) -CO2R6、または
(ab) S(O)nR6［式中、nは0、1、2または3である］であり;
R2およびR4は独立的に
(a) -SO2R1、
(b) H、
(c) C1-6アルキル、
(d) C1-C3アルケニル、
(e) C1-C3アルキルアリール、
(f) 上記R1の定義によるAr、
(g) -C(=O)R6、
(h) -C(O)NR6R7、
(i) -C(S)NR6R7、
(j) -CO2R6;
(k) -C(S)R6;
(l) 直鎖または分枝C1-6ヒドロキシアルキル、または
(m) 直鎖または分枝C1-6アルキルハライド;
であるか、または、
R2およびR4は連結して式(Ia)における基(CH2)2O、(CH2)4O、または(CH2)3-5を形成し;
R5は、以下の化学基：
【化３】
2011016801.tif 000004
【化４】
2011016801.tif 000005
より成る群から選ばれ、
R6およびR7は独立的に
(a) H、
(b) C1-6アルキル、
(c) C3-7シクロアルキル、または、
(d) 上記R1の定義によるAr；
であるか、または、
R6およびR7は連結して基(CH2)2O、(CH2)4Oまたは(CH2)3-5を形成し;
R8は、
(a) H、または、
(b) C1-6アルキル
である］。
【００１５】
一般式(I)で示される好ましい化合物は、
Xが、
【化５】
2011016801.tif 000006
であり、
R1が 
(e) 基Ar；または
(f) C1-6アルキルであり、
Arが、
(a) フェニル、
(b) 1-ナフチル、
(c) 2-ナフチル,または
(f) 酸素、窒素および硫黄から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む、五ないし七員環の部分的または完全に飽和したヘテロ環であり；
基ArがYで置換されており［ここでYは、
(a) H、 
(b) ハロゲン,
(c) C1-6アルキル、
(d) CF3、
(f) C1-6アルコキシ、
(g) C1-4アルケニル;
(h) フェニル;
(l) OCF3、または
(n) 直鎖もしくは分枝C1-6ヒドロキシアルキルである］;
基
【化６】
2011016801.tif 000007
が2位または3位でフェニル環に結合しており；
R2およびR4が独立的に
(a) H
(b) C1-3 アルキル、特にメチルまたはエチル
(c) -SO2R1; または
(d) 連結して基(CH2)4Oを形成しており、
R5が以下の化学基：
【化７】
2011016801.tif 000008
［式中、R8は
(a) H、または
(b) C1-6 アルキル、特にメチルである］
より成る群から選ばれ、
R6およびR7が独立的に
(a) H、
(b) C1-6アルキル、
(c) C3-7シクロアルキル、または
(d) Ar
である化合物である。
【００１６】
N-[2-[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
3-フルオロ-N-[2-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(8-キノリニルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド ヒドロクロリド
4-メチル-N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド
2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
4-ブトキシ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
5-フルオロ-2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
2-メトキシ-4-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-エチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
N-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
3-アミノ-N-(3-クロロフェニル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
3-アミノ-N-(2-クロロフェニル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
3-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
3-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-4-(1-ピペラジニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド
2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-アニリン ジヒドロクロリド ヒドロクロリド
3-アミノ-2-クロロ-N-ナフタレン-1-イル-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド、ヒドロクロリド ヒドロクロリド
【００１７】
【表１】
2011016801.tif 000009
【表２】
2011016801.tif 000010
【表３】
2011016801.tif 000011
【表４】
2011016801.tif 000012
【表５】
2011016801.tif 000013
【表６】
2011016801.tif 000014
【表７】
2011016801.tif 000015
【表８】
2011016801.tif 000016
【００１８】
式IIの化合物
さらなる態様では、本発明は、一般式(II)： 
【化８】
2011016801.tif 000017
(II)
を有する化合物またはその薬学上許容し得る塩
［式中、
R9、R12およびR14はHであるか；または、
R9、R12およびR14のうち2個はHであり;且つR9、R12およびR14の残りは、
(a) -NH2、
(b) -NHR6、
(c) -NR6R7、
(d) -N(CO)R6、
(e) -N(CS)R6、または
(f) -NO2であり；
R10およびR11 は、式Iの定義による基R3またはR1であり；
R13は、
(a) ホモピペラジン、
(b) メチルホモピペラジン、または
(c) 式Iの定義による基R5［式中、R8は式Iの定義による］であり;
Yは式Iの定義による］
を提供する。
【００１９】
一般式(II)の好ましい化合物は、
R13 が、 
(a) ホモピペラジン、
(b) メチルホモピペラジン、または、
(c) 
【化９】
2011016801.tif 000018
から選ばれる基R5であり、
R8が
(a) H、または、
(b) C1-6アルキル、特にメチルである、
化合物である。
【表９】
2011016801.tif 000019
【表１０】
2011016801.tif 000020
【表１１】
2011016801.tif 000021
【表１２】
2011016801.tif 000022
【表１３】
2011016801.tif 000023
【表１４】
2011016801.tif 000024
表中の化合物は別途報告のある場合は塩酸塩である。
【００２０】
製造方法
2個のスルホニル基を有する本発明に係る化合物は、スキーム1、2および3に略記した方法に従って製造した。
【化１０】
2011016801.tif 000025
【００２１】
【化１１】
2011016801.tif 000026
【００２２】
【化１２】
2011016801.tif 000027
【００２３】
プロセスの条件に応じて式Iで示される最終生成物が中性または塩型のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離塩基および塩はいずれも本発明の範囲内にある。
【００２４】
この新化合物の酸付加塩は、アルカリのような塩基性物質を用いて、またはイオン交換によって自体既知の方法で遊離塩基に変換できる。得られる遊離塩基は有機または無機酸によって塩を形成することもできる。
【００２５】
酸付加塩の製造では、好ましくは処置上許容し得る塩を適切に形成する酸を使用する。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族もしくはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、p-ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マンデル酸またはナフタレンスルホン酸である。
【００２６】
本明細書および付記した請求項全編を通じ、記載の化学式または名称は、それらの立体および光学異性体ならびにラセミ体が存在する場合はそれらの全てを包含する。全ての可能なジアステレオマー型（純粋なエナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物および2種のエナンチオマーの非同等混合物）は本発明の範囲内にある。係る化合物はまた、シス-またはトランス-、E-またはZ-二重結合異性体型として存在できる。全ての異性体型を企図している。
【００２７】
医薬製剤
医薬製剤は通常、活性物質または薬学上許容し得るその塩を常套的薬用賦形剤と混合して製造する。製剤はさらに、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどといった既知の方法によって製造できる。
【００２８】
本発明は肥満またはII型糖尿病を処置する方法に関するものである。この方法は、上記式(I)または式(II)の化合物の1またはそれ以上の有効量を、それを必要とする哺乳動物対象（例えば人間）に投与することを含む。5-HT6レセプター活性を調節する（例えば阻害する）方法もまた本発明の範囲内にある。この方法は、上記式(I)または式(II)の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２９】
「有効量」とは、処置される対象に処置効果を付与する化合物の量を指す。この処置効果は客観的（即ち、何らかの試験またはマーカーにより測定可能）であっても主観的（即ち、対象が効果を指摘しまたはそれを感得する）であってもよい。臨床使用のためには、本発明化合物を経口、直腸、非経口またはその他の投与様式を目的とする医薬製剤に調合する。通常、活性化合物の量は非経口使用の製剤では該製剤の0.1-95%（重量）、好ましくは0.2-20%（重量）の間であり、経口投与用製剤では好ましくは1および50%（重量）の間である。
【００３０】
活性物質の典型的な日用量は広範に変わり得、例えば各患者の個別的要件および投与経路といった種々の因子に依存する。一般に経口および非経口用量は、1日当たり活性物質5ないし1000mg、好ましくは1日当たり50ないし150mgの範囲となろう。
【００３１】
下記の具体的実施例は単に例示であると解釈すべきであって、本開示の残りの部分を限定するものでは決してない。さらに詳述しなくとも当業者は、本明細書の記載に基づき本発明をその最大範囲まで利用することができると考えられる。本明細書に引用した刊行物は全て引用によりその全内容を本明細書の一部とする。
【００３２】
以下の実施例において、製造した化合物の構造は標準的分光法および元素分析および／または高分解能MSによって確認した。NMRデータはJEOL JNM-EX 270、Bruker 400 DPXまたはBruker DRX 500分光計で取得した。IRスペクトルはPerkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR分光計で取得した。高分解能MSはMicromass LCT分光計で取得した。元素分析はMikro Kemi AB Uppsala Swedenにより実施した。融点が記載されている場合、これはBuchiまたはGallenkamp融点装置で取得したものであり、未補正である。
【００３３】
スキーム1、方法2による合成（R=Boc）
中間体1
N-エチル-5-フルオロ-2-ニトロアニリンの合成。
アセトニトリル（30mL）中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン (0.50g、0.003mmol)、塩酸エチルアミン(0.49g、0.006mmol)、K2CO3 (1.66g、0.012mmol）の懸濁液を室温で16時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し少量のCHCl3に溶解した。溶離液としてペンタン/ジエチルエーテル（95:5）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は、黄色固体0.45gを与えた。1H NMR (CDCl3）δ 8.23-8.18 (m, 1H)、8.08 (br s, 1H)、6.49-6.45 (m, 1H)、6.38-6.32 (m, 1H)、3.34-3.27 (m, 2H)、1.38 (tr, J = 7.22 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3)δ 167.55 (d, JCF = 255.6 Hz)、147.4 (d, JCF = 12.9 Hz)、129.91 (d, JCF = 12.9 Hz)、128.71 (br s)、103.73 (d, JCF = 24.8 Hz)、99.14 (d, JCF = 27.6 Hz)、37.88、14.05; MS (posESI) m/z = 実測値184.0653、理論値184.0648。元素分析(C12H18N4O2) C, H, N。
【００３４】
中間体2
N-エチル-2-ニトロ-5-(1-ピペラジニル)アニリンの合成。
DMF（40mL）中のN-エチル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン (1.5g、8.12 mmol)、ピペラジン(0.979g、11.37mmol)、K2CO3 (3.36g、24.3mmol)の懸濁液を100Wの電子レンジで1分間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで100Wでさらに1分間加熱した。この操作を5回反復した。懸濁液を濾過し濃縮した。この粗製油状物を、CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%を溶離液とするシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体1.53g（75%）を得た。1H NMR (CDCl3)δ8.30 (br s, 1H)、8.08-8.04 (m, 1H)、6.25-6.20 (m, 1H)、5.88-5.86 (m, 1H)、3.39-3.28 (m, 6H)、3.03-2.97 (m, 4H)、1.37 (tr, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3)δ156.27、147.74、128.96、124.13、104.28、93.34、48.22、45.99、37.73、14.15; MS (posEI) m/z = 250 (M+); MS (posESI) m/z =実測値250.1429、理論値250.1430。元素分析(C12H18N4O2) C,H,O。
【００３５】
中間体3
tert-ブチル 4-[3-(エチルアミノ)-4-ニトロフェニル]-1-ピペラジンカルボキシラートの合成。
THF:H2O (64 mL、1:1)中のN-エチル-2-ニトロ-5-(1-ピペラジニル)アニリン（1.020g、4.075mmol)、およびNaOH (0.39g、2.45mmol)の溶液に、THF 5mL中のジ-tertブチル-ジカルボナート（2.67g、12.2mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温で16時間攪拌した。混合物を1N HClで中和した。揮発成分を減圧下に除去して粗製物質1.4g（98%）を得た。1H NMR (CDCl3)δ8.28 (br s, 1H)、8.13-8.09 (m, 1H)、6.27-6.22 (m, 1H)、6.05-6.02 (m, 1H)、3.67-3.61 (m, 4H)、3.45-3.38 (m, 4H)、3.35-3.27 (m, 2H)、1.50 (s, 9H); MS (posESI) m/z = 実測値350.1951、理論値350.1954。
【００３６】
中間体4
tert-ブチル 4-[4-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]-1-ピペラジンカルボキシラートの合成。
EtOH:THF（4:1)溶媒系40mL中のtert-ブチル 4-[3-(エチルアミノ)-4-ニトロフェニル]-1-ピペラジンカルボキシラート (1.028g、2.93mmol)の溶液に、ラネーNi（EtOH懸濁液1mL）、続いてヒドラジン水和物(0.734g、14.67mmol)を加えた。混合物を3時間激しく攪拌し、次いで水で前処理したセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4% を溶離液とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して赤色油状物0.877g (93%）を得た。この油状物を直ちに次反応に使用した。HPLC純度>90%; MS (posEI) m/z = 320 (M+);
【００３７】
方法1、スキーム1：スルホニル化についての一般（R1=Me）
中間体5
N-エチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロアニリンの合成（方法1、スキーム1)
N-エチル-2-ニトロ-5-(1-ピペラジニル)アニリンについての記載と同じ方法で、2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンおよびメチルピペラジンからN-エチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロアニリンを製造し、黄色固体（99%）として得た。1H NMR (CDCl3)δ8.30 (br s, 1H)、8.08-8.04 (m, 1H)、6.25-6.20 (m, 1H)、5.89-5.86 (m, 1H)、3.45-3.39 (m, 4H)、3.35-3.25 (m, 2H)、2.56-2.50 (m, 4H)、2.35 (s, 3H)、1.37 (tr, J=7.2 Hz, 3)); 13C NMR  δ(CDCl3) 155.92、147.72、128.99、124.19、104.30、94.37、54.78、47.05、46.25、37.73、14.43; MS (posESI) m/z = 実測値264.1575、理論値264.1586。元素分析 (C13H20N4O2.0.5 H2O) C, H, O。
【００３８】
中間体6
N-2-エチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,2-ベンゼンジアミンの合成 (方法1、スキーム1)。
tert-ブチル 4-[4-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]-1-ピペラジンカルボキシラートの合成について前記したようにN-エチル-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロアニリンをラネーNiで還元し、N-2-エチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,2-ベンゼンジアミン (収率>90%)を赤色油状物として得た。この生成物は酸化に対して非常に鋭敏であり、故に直ちに次の反応工程に使用した。HPLC純度>90 %; MS (posEI) m/z = 234 (M+);
【実施例１】
【００３９】
N-[2-{エチル[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (方法1、スキーム1)。
CH2Cl2 (8 mL)中のアミン N-2-エチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,2-ベンゼンジアミン (0.200g、0.853mmol) およびピリジン (0.48mL、5.97mmol）の溶液に、CH2Cl2 (2 mL) 中の3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド (249mg、1.28mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。CH2Cl2 (10mL)を加え、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過および濃縮した。カラムクロマトグラフィー (Al2O3、EtOAc/MeOH 9.5:0.5) による精製は2種の生成物を与えた。第一の画分は110mgのN-[2-{エチル[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを含有していた。第二の画分は100mgのN-[2-(エチルアミノ)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを含有していた。両生成物をHCl塩に変換した。
【００４０】
N-[2-{エチル[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド: 1H NMR (DMSO-d6)δ11.14 (br s, 1H)、9.27 (s, 1H)、7.75-7.35 (m, 8H)、7.18-7.15 8m, 1H)、6.95-6.90 (m, 1H)、6.07-6.04 (m, 1H)、3.47-3.30 (m, 4H)、3.05-2.85 (m, 4H)、2.73 8d, J=4.7 Hz)、0.72 (tr, J=7.2Hz); 13C NMR (CD3OD)δ162.65 (d, JCF=5.5 Hz)、160.68 (d, JCF=4.6 Hz)、146.61、142.52 (d, JCF=7.4 Hz)、139.04 (d, JCF=6.4 Hz)、131.58 (131.63、131.28、128.67、124.25、123.14、122.89、120.56 (d, JCF=21 Hz)、120.05 (d, JCF=21 Hz)、116.52、115.64、114.80 (d, JCF=25Hz)、113.97 (d, JCF=25 Hz)、51.88、45.82、44.84、41.79、12.31; Ms (posES-FIA) m/z  = 551 (M+H) 
【実施例２】
【００４１】
N-[2-[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム1、方法1)
スキーム1に記載のようにN-[2-[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを製造した。N-2-エチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,2-ベンゼンジアミンおよびフェニルスルホニルクロリドからのスルホニル化を方法1に記載のように実施した。クロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム:メタノール:NH3 9:1:0.4%) による精製とMeOHによるその後の磨砕により遊離塩基68mg（収率15%）を得、これをHCl塩に変換した。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 514.1700、理論値: 514.1708; 元素分析 (C25H30N4O4S2.2HCl) C、H、N。
【実施例３】
【００４２】
3-フルオロ-N-[2-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)
2-アミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリンの合成。アセトニトリル中の2-ニトロ-3-クロロアニリン (4.47g、25.9 mmol)、メチルピペラジン (3.1 g、31 mmol) およびK2CO3 (5.41g、39 mmol) の混合物を70℃で48時間攪拌した。混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/ヘプタン/NH3 4:1:5 x 0.2 %) で精製して1.6gの生成物を得た（未反応の出発物質を単離した）: 1H-NMR δ7.66-7.45 (m, 5H)、6.78 (d, 1H)、6.62 (d, 1H)、6.50 (dd, 1H)、3.39-3.35 (m, 4H)、3.02-2.99 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z 333.0 (M+ + H)。 生成物 (1.06 g、4.49 mmol) をEtOH:THF (4:1)に溶解した。ラネーNiとヒドラジン (1.12 mL、22 mmol) を加えた。反応を室温で3時間攪拌すると黄色が消失した。湿潤セライトパッドで濾過した後溶媒を除去すると2-アミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリン0.802gが得られ、これをさらに精製することなく次工程で使用した。3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド (0.133g、0.68mmol) をCH2Cl2中の2-アミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリン (0.141g、0.68 mmol) およびピリジン (514mL、6.39mmol）の溶液に加えた。1時間後、混合物をNaHCO3水溶液(10%)で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を除去した。クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/メタノール/ヘプタン、4:1:5) による精製は3-フルオロ-N-[2-アミノ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-フェニル]ベンゼンスルホンアミド (0.140 g、57 %）を与えた。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 365.2、理論値: 364.14; 元素分析 (C17H22ClFN4O2S.3H2O) C、H、N、S。この反応により少量のビス-スルホニル化化合物3-フルオロ-N-[2-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-フェニル]ベンゼンスルホンアミド (0.010g、3%)が生成した。この生成物を分析前にHCl塩に変換した; MS (posES-FIA) m/z = 実測値 523.5、理論値: 522.12。元素分析 (C23H25ClF2N4O4S2) C、H、N、S。
【実施例４】
【００４３】
N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(8-キノリニルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
8-キノリンスルホニルクロリド (0.185 g、0.81 mmol) をCH2Cl2中の2-アミノ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリン (0.168 g、0.81 mmol) およびピリジン (514 mL、6.39 mmol) の溶液に加えた。室温で1時間後、混合物をNaHCO3水溶液(10 %)で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を除去した。クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、4:1:5) による精製はN-2-アミノ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-]-フェニル-8-キノリンスルホンアミド (0.110g、35%）を与えた。：MS (posES-FIA) m/z = 実測値： 384.2、理論値 383.48; %); 元素分析 (C19H22ClN5O2S.3H2O) C、H、N、S、および少量のビス-スルホニル化N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(8-キノリニルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-キノリンスルホンアミド (0.070 g、15%)。生成物を分析前にHCl塩に変換した; MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 589.6、理論値: 588.16; 元素分析 (C29H29ClN6O4S2.2H2O) C、H、N。
【００４４】
スキーム2による合成
スキーム2、方法3：一般的R1=Me
中間体7
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミドの合成 (スキーム2、方法3)
ベンゼンスルホンアミド (3.14g、20mmol) をDMF (100mL) に溶解し、NaH (油中60%、 40mmol、1.60g) を加えた。この反応を気体の発生が止むまで攪拌した。2,4-ジフルオロニトロベンゼン (18mmol、2.9g、2mL) を加え、反応混合物を35℃で一夜攪拌した。反応混合物をHCl (1M水性、100mL) に注ぎ、トルエン (25mL x 5)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4) 、濃縮し、EtOHから再結晶すると黄色固体3.75gの第一収量が得られた。EtOH残留物から第二収量0.20gを集めた。収量3.95g、13.3mmol (74%)。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 296; 理論値: 296,0。
【００４５】
中間体8
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミドの合成 (スキーム2、方法3)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド (2 x 0.50g、1.688mmol) をN-メチル-ピペラジン (2 x 4.65g、45.6mmol) で処理し、2本のパイレックス管に入れ、密封した。各々の管をLabWell MW-10電子レンジで50W、2分間処理した。反応混合物を合し、0.5M NaOH (水性) に注ぎ、CH2Cl2,で抽出し、乾燥し (MgSO4) 濃縮すると、黄色固体が78%収率で0.99g（2.63mmol) 得られた。元素分析 (C17 H20 N4 O4 S) C、H、N、S; MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 377.4; 理論値: 376.12。
【実施例５】
【００４６】
N-[2-クロロ-4-({4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-アニリノ}スルホニル)フェニル]アセトアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法3)。
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド (0.600g、1.59mmol) をTHF (20mL）に溶解し、次いでラネーNi (0.322g、エタノール中) およびヒドラジン水和物 (0.100g、2.0mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、セライトで濾過し濃縮した。残留物をピリジン(12mL) に溶解し、12等分した。1部に3-クロロ-4-N-アセトアミド-ベンゼンスルホニルクロリド (52mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、石油エーテル中に注いで沈殿を形成させ、これを遠心分離で集めた。沈殿をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5ないし9:1)で精製した。この純粋な生成物をMeOHに溶解し、HCl/ジエチルエーテルで処理して9.6mgを得た（収率12%)。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 578.4; 理論値: 577.12。
【実施例６】
【００４７】
3,4-ジメトキシ-N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)-アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法3)。
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド (0.600g、1.59mmol) をTHF (20mL）に溶解し、次いでラネーNi (0.322g、エタノール中) およびヒドラジン水和物 (0.100g、2.0mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、セライトで濾過し濃縮した。残留物をピリジン(12mL) に溶解し、12等分した。1部に3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド (47mg、0.20mmol）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、石油エーテル中に注いで沈殿を形成させ、これを遠心分離で集めた。沈殿をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5ないし9:1)で精製した。この純粋な生成物をMeOHに溶解し、HCl/ジエチルエーテルで処理して34.5mgを得た（収率45%)。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 547.4; 理論値: 546.16。
【実施例７】
【００４８】
3-メトキシ-4-メチル-N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)-アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法3)。
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド (0.600g、1.59mmol) をTHF (20mL）に溶解し、次いでラネーNi (0.322g、エタノール中) およびヒドラジン水和物 (0.100g、2.0mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、セライトで濾過し濃縮した。残留物をピリジン(12mL) に溶解し、12等分した。1部に2-メトキシ-4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド (44mg、0.20mmol）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、石油エーテル中に注いで沈殿を形成させ、これを遠心分離で集めた。沈殿をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5ないし9:1)で精製した。この純粋な生成物をMeOHに溶解し、HCl/ジエチルエーテルで処理して21mgを得た（収率28%)。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 530.1635; 理論値: 530.1658。
【００４９】
中間体9
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミドの合成 (スキーム2、方法3)。
メチルスルホンアミド (2.421g、25.4mmol) をDMF (100mL) に溶解し、NaH (油中60%、1.00g、25mmol) を加えた。反応を1時間攪拌し、DMF（20mL）中の2,4-ジフルオロニトロベンゼン (4.372g、27.5mmol) の攪拌溶液に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、食塩水と1M HClの混合物（1:1) 中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して固体を得、これをトルエン/石油エーテルから結晶化した。フラスコを傾けたため若干の物質が失われ、1.32g、5.64mmol（収率22%）が得られた。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 234; 理論値: 234.01; 元素分析 (C7 H7 F N2 O4 S)、C、H、N、S。
【００５０】
中間体10
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]-メタンスルホンアミドの合成 (スキーム2、方法3)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (1.33g、5.68mmol) をDMF (10mL) に溶解し、N-メチルピペラジン (2.00g、20mmol) を加えた。反応混合物を20℃で1時間攪拌し、次いでヒートガンで5分間加熱してDMFを沸騰に至らせ（150℃）、この後1時間攪拌放置した。次いで反応混合物を食塩水に注ぎ、トルエン(10mL x 2)、EtOAc (20mL x 2) およびCH2Cl2 (20mL x 2)、で抽出し、次にNaHCO3を水相に加え、この水相をCH2Cl2 (20mL x 2)で抽出した。有機相を合して乾燥し(MgSO4) 、濃縮して半固体を得た。EtOHを加えて一夜放置し、濾過して1.503g (4.78mmol) を収率84%で得た。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 315; 理論値 M=314.10; 元素分析 (C12 H18 N4 O4 S)、C、H、N、S。
【実施例８】
【００５１】
4-メチル-N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]-フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法3)。
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]-メタンスルホンアミド (0.45g、1.43mmol) をTHF (10mL) に溶解し、その後ラネーNi (エタノール中0.15g) およびヒドラジン水和物 (78mg、1.56mmol)を加えた。反応を1時間攪拌した。さらに1アリコートのヒドラジン水和物(20μL) を加え、反応をもう1時間攪拌し、セライトで濾過し濃縮して0.42gを得、これ以上精製せずに次工程に使用した。この物質をDMF (10mL）に溶解し、3等分した。1部にp-トルエンスルホニルクロリド (0.095g、0.5mmol）を加え、反応を1時間攪拌し、石油エーテル/アセトン（30mL/10mL) の混合物中に注ぎ沈殿を得た。この溶液中にはさらなる生成物が見出されたのでこれを沈殿に加えた。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1) によって単離し0.063g (収率28%）を得た。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 38.1393; 理論値: 438.1395。
【実施例９】
【００５２】
3,4-ジメトキシ-N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]-フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法3)。
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]-メタンスルホンアミド (0.45g、1.43mmol) をTHF (10mL) に溶解し、ラネーNi (エタノール中0.15g) 、続いてヒドラジン水和物 (78mg、1.56mmol)を加え、反応を1時間攪拌した。さらにヒドラジン水和物(20μL) を加え、反応をもう1時間攪拌し、セライトで濾過し濃縮して0.42gの生成物を得、これ以上精製せずに次工程に使用した。この物質をDMF (10mL）に溶解し、3等分した。1部に3,4 ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド (0.118g、0.5mmol）を加え、反応を1時間攪拌し、石油エーテル/アセトン（30mL/10mL) の混合物中に注ぎ沈殿を形成させた。この溶液中にはさらなる生成物が見出されたのでこれを沈殿に加えた。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1) によって単離し0.064g ( 収率26%）を得た。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 484.1436; 理論値: 484.1450。
【実施例１０】
【００５３】
3-シアノ-N-{4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]-フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法3)。
N-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロフェニル]-メタンスルホンアミド (0.45g、1.43mmol) をTHF (10mL) に溶解し、ラネーNi (エタノール中0.15g) 、続いてヒドラジン水和物 (78mg、1.56mmol)を加え、反応を1時間攪拌した。さらにヒドラジン水和物(20μL) を加え、反応をもう1時間攪拌し、セライトで濾過し濃縮して0.42gの生成物を得、これ以上精製せずに次工程に使用した。この物質をDMF (10mL）に溶解し、3等分した。1部に3-シアノベンゼンスルホニルクロリド (0.101g、0.5mmol）を加え、反応を1時間攪拌し、石油エーテル/アセトン（30mL/10mL) の混合物中に注ぎ沈殿を形成させた。この溶液中にはさらなる生成物が見出されたのでこれを沈殿に合した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1) によって単離し0.0301g (収率13%）を得た。MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 449.1177; 理論値: 449.1191。
【００５４】
スキーム2、方法4：一般的R1 = H
N-(2-アミノ-5-(4-boc-1-ピペラジニル)-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド。
DMF中のN-(2-ニトロ-3-フルオロフェニル)-ベンゼンスルホンアミド (4.68g、15.7mmol)、Boc-ピペラジン (3.5g、18.9mmol) およびK2CO3 (3.8g、27.8mmol) の混合物を70℃で24時間攪拌した。混合物を濾過しカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/ヘプタン/NH3 4:1:5:0.2%) で精製して所望生成物2.0gを得た。1H-NMR δ7.98 (d, 1H)、7.89-7.84 (m, 2H)、7.63-7.50 (m, 3H)、7.00 (d, 1H)、6.68 (dd, 1H)、3.59-3.45 (m, 8H)、1.49 (s, 9H); MS (posES-FIA) m/z = 実測値: 485.0 (M+ + Na+)。この生成物 (1.85g、4.00mmol) をEtOH:THF (4:1) に溶解し、次いでラネーNiとヒドラジン(1.0mL、20mmol）を加えた。反応を黄色が消失するまで室温で3時間攪拌した。湿潤セライトで濾過し続いて溶媒を除去すると1.26gのN-(2-アミノ-5-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドが生成し、これをさらに精製することなく使用した。
【００５５】
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミド (79mg、0.184mmol) およびピリジン (131μL、1.6mmol) のCH2Cl2 (7mL) 溶液に、および種々のスルホニルクロリド (0.239mmol) を加えた。室温で2時間後、溶媒を除去した。クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、4:1:15）による精製の後Boc脱保護を行ったがこれは残留物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することにより達成した。混合物を室温で0.5時間放置し、その後溶媒を除去した。再結晶（MeOH/エーテル）により最終生成物が各々得られた。
【実施例１１】
【００５６】
N-{4-(1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび1-ナフタレンスルホニルクロリド (54mg、0.239mmol)から N-{4-(1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミドを合成し、紫色固体40mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 523.2; 理論値 523.14; 1H NMR δ8.83-8.59 (m, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.02-7.97 (m, 1H)、7.90 (d, 1H)、7.74-7.38 (m, 8H)、6.69-6.65 (m, 1H)、6.39-6.34 (m, 2H)、3.35-3.14 (m, 8H)。
【実施例１２】
【００５７】
5-(ジメチルアミノ)-N-{4-(1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびダンシルクロリド (64mg、0.239mmol) から5-(ジメチルアミノ)-N-{4-(1-ピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミドを合成し、紫色固体60mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 566.3; 理論値: 566.18; 1H NMR δ8.84 (d, 1H)、8.60 (d, 1H)、8.08 (d, 2H)、7.84-7.47 (m, 7H)、6.70 (d, 1H)、6.56-6.53 (m, 1H)、6.41-6.37 (m, 1H)、3.46 (s, 6H)、3.25-3.12 (m, 8H)。
【実施例１３】
【００５８】
N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび8-キノリンスルホニルクロリド (54mg、0.239mmol）から N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-8-キノリンスルホンアミドを合成し、紫色固体50mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 524.2; 理論値: 524.13; 1H NMR δ9.34 (dd, 1H)、8.79 (dd, 1H)、8.37 (dd, 1H)、8.25 (dd, 1H)、7.92 (dd, 1H)、7.73 (t, 1H)、7.57-7.40 (m, 5H)、7.17 (d, 1H)、6.71 (dd, 1H)、6.14 (d, 1H)、3.23-3.08 (m, 8H)。
【実施例１４】
【００５９】
2,4,6-トリメチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2-メシチレンスルホニルクロリド (52mg、0.239mmol) から2,4,6-トリメチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体50mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 515.3; 理論値 515.17; 1H-NMR δ7.74 (d, 2H); 7.63-7.46 (m, 3H)、6.92 (s, 2H)、6.74-6.55 (m, 3H)、3.27-3.20 (m, 8H)、2.35 (s, 6H)、2.25 (s, 3H)。
【実施例１５】
【００６０】
4-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)-フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびp-トルエンスルホニルクロリド (46mg、0.239mmol) から4-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体70mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 487.2; 理論値: 487.14; 1H-NMR δ7.73-7.45 (m, 7H)、7.26 (d, 2H)、6.74 (s, 1H)、6.62-6.60 (m, 2H)、3.69 (app t, 2H)、3.39 (app t, 2H)、3.29-3.74 (m, 4H)、2.38 (s, 3H)。
【実施例１６】
【００６１】
N-[2-({[(E)-2-フェニルエテニル]スルホニル}アミノ)-5-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびβ-スチレンスルホニルクロリド (48mg、0.239mmol）からN-[2-({[(E)-2-フェニルエテニル]スルホニル}アミノ)-5-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミドを合成し、Boc-脱保護前の紫色固体160mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 499.2; 理論値 499.14; 1H-NMR δ8.26 (d, 1H)、8.04 (d, 1H)、7.75-7.38 (m, 8H)、7.22 (d, 1H, J = 15.4 Hz)、7.16 (d, 1H)、6.97 (d, 1H)、J = 15.4 Hz)、6.78 (dd, 1H)、6.68 (d, 1H)、3.68 (app t, 2H)、3.39 (app t, 2H)、3.28-3.21 (m, 4H)。
【実施例１７】
【００６２】
2,5-ジメトキシ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2,5-diメトキシベンゼンスルホニルクロリド (57 mg、0.239 mmol) から2,5-ジメトキシ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体60mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 533.1; 理論値: 533.14; 1H-NMR δ7.68-7.48 (m, 5H)、7.16-7.05 (m, 4H)、6.69 (dd, 1H)、6.42 (d, 1H)、4.03 (s, 3H)、3.69 (s, 3H)、3.26-3.10 (m, 8H)。
【実施例１８】
【００６３】
2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびo-トルエンスルホニルクロリド (46mg、0.239mmol) から2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを合成し、Boc脱保護前の紫色固体160mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 487.1; 理論値 487.14; 1H-NMR δ7.74-7.16 (m, 8H)、6.78-6.52 (m, 4H)、3.27-3.16 (m, 8H)、2.58 (s, 3H)。
【実施例１９】
【００６４】
2,4-ジフルオロ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド (94mg、0.455mmol) から2,4-ジフルオロ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミドを合成し、Boc脱保護前の紫色固体160mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 509.1; 理論値 509.11; 1H-NMRδ77.71-7.46 (m, 6H)、7.25-7.17 (m, 1H)、7.03-6.96 (m, 2H)、6.72 (dd, 1H)、6.44 (d, 1H)、3.20-3.16 (m, 8H)。
【実施例２０】
【００６５】
4-ブトキシ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび4-n-ブトキシベンゼンスルホニルクロリド (59mg、0.239mmol) から4-ブトキシ-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体70mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 545.2; 理論値 545.18; 1H-NMR δ7.73-7.45 (m, 7H)、6.95-6.91 (m, 2H)、6.72-6.70 (m, 1H)、4.00 (t, 2H)、3.29-3.24 (m, 8H)、1.79-1.70 (m, 2H)、1.55-1.43 (m, 2H)、0.97 (t, 3H)。
【実施例２１】
【００６６】
3,5-ジメチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-4-イソキサゾールスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)-フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび3,5-ジメチルイソキサゾールスルホニルクロリド (47mg、0.239mmol) から3,5-ジメチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-4-イソキサゾールスルホンアミドを合成し、紫色固体70mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 492.1; 理論値 492.13; 1H-NMR δ7.72-7.47 (m, 5H)、6.98 (d, 1H)、6.80 (dd, 1H)、6.50 (d, 1H)、3.28-3.22 (m, 8H)、2.22 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)。
【実施例２２】
【００６７】
5-フルオロ-2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼン-スルホンアミド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド (50mg、0.239mmol) から5-フルオロ-2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)-フェニル]ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体60mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 505.2; 理論値 505.13; 1H-NMR δ7.73-7.17 (m, 8H)、6.83 (d, 1H)、6.68 (dd, 1H)、6.50 (dd, 1H)、3.27-3.17 (m, 8H)、2.55 (s, 3H)。
【実施例２３】
【００６８】
4-(メチルスルホニル)-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび4-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド (61mg、0.455mmol) から4-(メチルスルホニル)-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)-フェニル]ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体70mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 551.2; 理論値: 551.10。
【実施例２４】
【００６９】
2-(メチルスルホニル)-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド (61mg、0.239mmol) から2-(メチルスルホニル)-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体70mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 551.2; 理論値: 551.10; 1H-NMR δ8.36-7.46 (m, 9H)、6.95 (d, 1H)、6.68 (dd, 1H)、6.46 (d, 1H)、3.47 (s, 3H)、3.28-3.17 (m, 8H)。
【実施例２５】
【００７０】
2-メトキシ-4-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホニルクロリド (53mg、0.239mmol) から2-メトキシ-4-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミドを合成し、紫色固体80mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 517.2; 理論値 517.15; 1H NMR δ7.67-7.37 (m、6H)、7.10-7.04 (m、2H)、6.97-6.74 (m、2H)、6.30 (d、1H)、4.06 (s、3H)、3.26-3.09 (m、8H)、2.37 (s、3H)。
【実施例２６】
【００７１】
4-メトキシ-2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
一般法3に従ってN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2-メチル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド (53mg、0.455mmol) から4-メトキシ-2-メチル-N-[2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-4-(1-ピペラジニル)フェニル] ベンゼンスルホンアミドを合成し、Boc脱保護前の紫色固体70mgを得た。MS (posES-FIA) m/z  = 実測値: 571.2; 理論値 571.12; 1H NMR δ773-7.09 (m, 8H)、6.86 (d, 1H)、6.69 (dd, 1H)、6.48 (d, 1H)、3.29-3.17 (m, 8H)、2.62 (s, 3H)。
【実施例２７】
【００７２】
N-{4-(ホモピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム1、方法2)。
2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ホモピペラジン-1-イル)アニリン (0.153g、0.50mmol) およびピリジン (514mL、6.39mmol) のDCM溶液にベンゼンスルホニルクロリド (0.088g、0.50mmol) を加えた。室温で1時間後、混合物をNaHCO3 (10%) で洗浄し、乾燥し (MgSO4) 、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、4:1:15) による精製はN-{2-アミノ-4-[4-t-ブチルオキシカルボニル-ホモピペラジン-1-イル-]フェニル}ベンゼンスルホンアミドとビス-スルホニル化N-{4-[4-t-ブチルオキシカルボニル] ホモピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミドの混合物を与えた(0.150g、86%)。混合物をMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を行った。この混合物を室温で0.5時間放置した。調製用HPLCによる精製はN-{4-(ホモピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド；元素分析 (C23H27ClN4O4S2)  C、H、N、S ; M+ 487.4 理論値 486.14、およびN-{4-(ホモピペラジニル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド; 元素分析 (C17H23ClN4O2S)  C、H、N、S ; M+ 347.5 理論値 346.15、を与えた。
【実施例２８】
【００７３】
N-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム1、方法2)。
この化合物を2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1-ホモピペラジニル)アニリンおよび3-フルオロベンゼンスルホニルクロリドから製造した。カラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、4:1:15) による精製はN-{2-アミノ-4-[4-t-ブチルオキシカルボニル-ホモピペラジン-1-イル-]フェニル}3-フルオロベンゼンスルホンアミドおよびN-{4-[4-t-ブチルオキシカルボニル] ホモピペラジニル)-2-[(3-フルオロフェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミドの混合物 (0.180g、73%)を与えた。混合物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を行った。この混合物を室温で0.5時間放置した。調製用HPLCによる精製はN-(4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-{[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを与えた。元素分析 (C23H27ClN4O4S2)  C、H、N、S.; M+ 524.4 理論値 522.12。
【実施例２９】
【００７４】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[エチル(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム1、方法2)。
ベンゼンスルホニルクロリド (0.579mL、4.53mmol) のDCM (2.0mL）溶液を、tert-ブチル 4-[4-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (0.60g、1.81mmol)、およびDCM (8.0mL）中のピリジン(1.02mL、12.67mmol）に加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで濃縮した。この粗製中間体をCHCl3/10% MeOH + 0.4% NH3を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製した。HCl-エーテル/EtOAcを用いる脱保護により0.365gの粗生成物をHCl塩として得た。逆相調製用HPLCでの精製は94mgの生成物を酢酸塩として与え、これをHCl塩に変換しMeOH/エーテルから再結晶した。収量64mg。1H NMR (DMSO-d6) δ9.05 (br s, 2H)、8.66 (s, 1H)、7.89-7.85 (m, 2H)、7.75-7.55 (m, 8H)、7.07 (app d, J=9.1 Hz, 1H)、6.71-6.66 (m, 1H)、5.70 (app d, J=3.2 Hz, 1H)、3.50-3.32 (m, HDOシグナルにより一部不明瞭, 4H)、3.18-3.14 (m, 2H)、3.05-2.90 (m, 2H)、1.90-1.81 (m, 2H)、0.67 (tr, J=7.2 Hz, 3H); Ms (posES-FIA) m/z 515 (M+H)。
【００７５】
方法4（スキーム2）
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびピリジン (135μL、1.7mmol) のDCM (7mL）溶液に種々のスルホニルクロリドを加えた。室温で1時間後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、 4:1:15) による精製の後、残留物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加して達成するBoc脱保護を行った。混合物を室温で0.5時間放置し、この後溶媒を除去した。再結晶（MeOH/エーテル）により最終生成物を得た。
【実施例３０】
【００７６】
N-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド  (スキーム2、方法4)。
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.075g、0.16mmol) およびメタンスルホニルクロリド (0.017mL、0.22mmole) からN-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミドを合成し、淡紫色固体41.6mgを得た。元素分析 (C24H27ClN4O3S x 1.3H2O)  C、H、N、S.; M+ 425.4 理論値 425.12。
【実施例３１】
【００７７】
N-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.085g、0.19mmol) およびエタンスルホニルクロリド (0.032μL、0.25mmol) からN-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド を合成し、淡紫色固体29.1mgを得た。元素分析 (C24H27ClN4O3S x 0.75H2O) C、H、N、S.; M+ 439.4 理論値 439.14。
【実施例３２】
【００７８】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.081g、0.18mmol) および1,1’-ビフェニル-4-スルホニルクロリド (0.059g、0.24mmol) からN-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}[1,1'-ビフェニル]-4-スルホンアミド ヒドロクロリドを合成し、淡紫色固体42.9mgを得た。元素分析 (C24H27ClN4O3S)  C、H、N、S.; M+ 563.5 理論値 563.17。
【実施例３３】
【００７９】
N-(2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.072g、0.16mmol) および2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル スルホニルクロリド (0.072g、0.21mmol) からN-(2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを合成し、淡紫色固体38.0mgを得た。M+1 537.2 理論値 537.15; 1HNMR δ8.21 (d, 1H)、7.80 (d, 1H)、7.68-7.46 (m, 6H)、6.92 (d, 1H)、6.49 (dd, 1H)、6.12 (d, 1H)、3.57 (app t, 2H)、3.34 (app t, 2H)、3.17 (app t, 2H)、3.11 (app t, 2H)、2.03-1.95 (m, 2H)。
【実施例３４】
【００８０】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.084g、0.19mmol) および2-ナフチルスルホニルクロリド (0.055mL、0.24mmol) からN-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド を合成し、淡紫色固体67.8mgを得た。元素分析 (C24H27ClN4O3S)  C、H、N、S; M+ 529.2 理論値 529.12。
【実施例３５】
【００８１】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
N-{5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド (0.540g、1.4mmol) およびピリジン (0.995mL、12.6mmol) のDCM (40mL) 溶液にベンゼンスルホニルクロリド (0.233g、1.8mmol) を加えた。室温で2時間後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/ヘプタン 4:1:5) による精製は淡紫色固体580mg (79%) を与えた。この化合物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を実施した。溶媒を除去し生成物をMeOH/エーテルから再結晶した。M+1 425.2 理論値 425.12。
【実施例３６】
【００８２】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
アセトン（25mL）中のN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.189g、0.36mmol) およびK2CO3 (0.124、0.90mmol) の混合物にMeI (45μL、0.72mmol) を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/ヘプタン 4:1:15) により110mgのN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび20mgのN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル 1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを得た。この化合物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を行った。溶媒を除去し生成物をMeOH/エーテルから再結晶した。N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド M+1 439.2 理論値 439.14。
【実施例３７】
【００８３】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
アセトン（25mL）中のN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.189g、0.36mmol) およびK2CO3 (0.124、0.90mmol) の混合物にMeI (45μL、0.72mmol) を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/ヘプタン 4:1:15) による精製は110mgのN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび20mgのN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル 1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-メチル ベンゼンスルホンアミドを生成した。この化合物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を行った。溶媒を除去し生成物をMeOH/エーテルから再結晶した。N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]-フェニル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド M+1 439.2 理論値 439.14。
【実施例３８】
【００８４】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
アセトン（25mL）中のN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.189g、0.36mmol) およびK2CO3 (0.124、0.90mmol) の混合物にMeI (45μL、0.72mmol) を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/ヘプタン 4:1:15) による精製は無色油状物のN-{4-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(フェニルスルホニル)-アミノ]フェニル}ベンゼンスルホンアミドを与えた。この化合物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を行った。溶媒を除去し残留物をMeOH/エーテルから再結晶して、生成物62.7mgを得た。M+1 501.3 理論値 501.16。
【００８５】
スキーム3
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミド (134mg、0.35mmol) およびピリジン (250μL、3.14mmole) のDCM (7mL)溶液にスルホニルクロリド (0.455mmol) を加えた。室温で2時間後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、 4:1:15) による精製の後、残留物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加して達成するBoc脱保護を行った。混合物を室温で0.5時間放置し、この後溶媒を除去した。再結晶（MeOH/エーテル）により最終生成物を得た。
【実施例３９】
【００８６】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-フェニル}メタンスルホンアミドおよび1-ナフタレンスルホニルクロリド (103mg、0.455mmol) から合成し、Boc脱保護前の紫色固体150mgを得た。M+1 475.1 理論値 474.14。
【実施例４０】
【００８７】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよび2-ナフタレンスルホニルクロリド (103mg、0.455mmol) から合成し、Boc脱保護前の紫色固体120mgを得た。M+1 475.1 理論値 474.14。
【実施例４１】
【００８８】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド  ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよび4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド (89mg、 0.455mmol) から合成し、Boc脱保護前の紫色固体170mgを得た。M+1 443.1 理論値 443.11。
【実施例４２】
【００８９】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-ニトロベンゼンスルホンアミド  ヒドロクロリド (スキーム3)。
一般法3に従ってこの化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよび4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (101mg、0.455mmol)から合成し、Boc脱保護前の紫色固体118mgを得た。M+1 470.1 理論値 470.11。
【実施例４３】
【００９０】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよび3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド (111mg、0.455mmol)から合成し、Boc脱保護前の紫色固体145mgを得た。M+1 493.1 理論値 493.11。
【実施例４４】
【００９１】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド  ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよびo-トルエンスルホニルクロリド (87mg、0.455mmol)から合成し、Boc脱保護前の紫色固体175mgを得た。M+1 439.2 理論値 438.14。
【実施例４５】
【００９２】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-(triフルオロメトキシ)-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよび4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド (119mg、0.455mmol)から合成し、紫色固体140mgを得た。M+1 509.1 理論値 509.11。
【実施例４６】
【００９３】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3,5-ジメチル-4-イソキサゾールスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミド および3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホニルクロリド (89mg、0.455mmol) 3から合成し、紫色固体120mgを得た。M+1 444.2 理論値 444.13。
【実施例４７】
【００９４】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-3-メトキシベンゼン-スルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}メタンスルホンアミドおよび3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド (94mg、0.455mmol)から合成し、紫色固体160mgを得た。M+1 455.2 理論値 455.13。
【００９５】
中間体11
tert-ブチル 4-{4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (スキーム2、方法4)。
tert-ブチル 4-{4-ニトロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (1g、2.4mmol) をTHF (20mL) およびメタノール (2mL）に溶解した。ラネーNi (0.2g) を加え、その後ヒドラジン水和物 (0.2mL）を加えた。窒素が発生し混合物を1時間攪拌した。tlc (CH2Cl2. MeOH 9:1) により反応が完結していないことが示されたので、さらに0.1mLのヒドラジン水和物を加えた。さらに1時間後、反応混合物をシリカゲル床に吸収させ、CH2Cl2:MeOH:NH4OH (9:1:0.01 150mL）で溶離した。溶媒を蒸発により除去し、トルエン（100mL）を加え、蒸発させて水分とヒドラジンを除いた。この粗製アミン（0.9g）をアセトニトリル（20mL）に溶解した。この溶液に窒素雰囲気下でジメチルアミノピリジン (0.32g) とトルエンスルホニルクロリド (0.51g) を加え、混合物を3時間攪拌した。溶液を水（100mL）に注ぎ、酢酸エチル（30mL）で抽出した。有機抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて粗生成物0.83 gを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ガソリン 1:1)で精製した。収量 0.53g (41%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38、1.40 (2s, 9 H)、1.91 (m, J = 6.11 Hz, 2 H)、2.44 (s, 3 H)、3.03、3.05 (2s, 3 H)、3.16-3.33 (m, 2 H)、3.46-3.57 (m, 6 H)、6.02 (s, 1 H)、6.21 (ab, J = 9.03 Hz, 1 H)、6.30 (ab, J = 9.03 Hz, 1 H)、6.97 (d, J = 2.69 Hz, 1 H)、7.27 (ab, J = 8.55 Hz, 2 H)、7.33、7.36 (2s, 1 H)、7.57 (ab, J = 8.06 Hz, 2 H); MS (ESI+) （C24H34N4O6S2として）m/z 561.1800 (M+)+ (理論値 561.1817)。
【実施例４８】
【００９６】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (PHA 516123A)。
tert-ブチル 4-{4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (0.5g) をメタノール (15mL）に溶解した。HClの酢酸エチル（1N、25mL）溶液を加え、混合物を2時間攪拌した。エーテル(200mL) を加え、混合物を3時間攪拌して完全に沈殿させた。生成物を濾取し、エーテルで洗浄し乾燥した。収量 0.43g (98%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.03 (m, 2 H)、2.36 (s, 3 H)、2.9 (s, 3 H)、3.02-3.09 (br m, 2 H)、3.11-3.19 (br m, 2 H)、3.41 (br t, J = 7.08 Hz, 2 H)、3.63 (br m, 2 H)、6.46 (d ab, J = 2.8 Hz, 8.8Hz, 1 H)、6.62 (ab, J = 8.8 Hz, 1 H)、6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)、7.36 (ab, J = 8.3 Hz, 2 H)、7.58 (ab, J = 8.3 Hz, 2 H)、8.39 (s, 1 H)、9.2 (br, 2 H)、9.8 (s, 1 H); MS (ESI+) （C19H27N4O4S2として）m/z 439.148 (M+H)+ (理論値 439.1474)。
【００９７】
中間体12
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (スキーム2、方法4)。
N-エチル-メタンスルホンアミド (Mijs et al. J.Chem.Soc.Chem.Com.  1972 p412) (5g 40.6mmol) を、無水DMF（100mL）中の水素化ナトリウム(1.9g、鉱油中55%) の懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。混合物を1時間55℃に加温し、2,4-ジフルオロニトロベンゼン (4.4mL) を滴下した。反応を60℃で一夜攪拌し、水(500mL) に注ぎ、生成物をCH2Cl2 (5 x 100mL）中に抽出した。有機抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥して油状生成物を得た。残余のDMFをガソリンによる磨砕により除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ガソリン 1:1) で精製して所望生成物を得、これをエタノールから再結晶した。収量 3.5g (33%)。理論値 N % 10,68  C % 41,22  S %  12,23 H % 4,23; 実測値 N % 10,68  C % 41,39  S % 12,22  H % 4,17。
【００９８】
中間体13
tert-ブチル 4-{3-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (スキーム2、方法4)。
N-エチル-N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (3.2g、12.2mmol)、tert-ブチル 1-ホモピペラジンカルボキシラート (2.5g) および炭酸カリウム (2g) をDMSO中、50℃で5時間加熱した。この溶液を放冷し、水500mL中に注いだ。固体生成物を濾取し、水洗乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ガソリン 1:1)で精製した。収量 2.6g (48%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.16 (t, J = 7.33 Hz, 3 H)、1.39 (s, 9 H)、2.0 (br, 2 H)、2.99 (s, 3 H)、3.2 (br, 2 H)、3.54-3.75 (br, 8 H)、6.65 (br d, J = 9.3 Hz, 1 H)、6.67 (d, J = 2.93 Hz, 1 H)、8.1 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); MS (ESI+) （C19H30N4O6Sとして） m/z 442 (M+)。
【００９９】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-スルホンアミドの製造。
tert-ブチル 4-{3-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (2.5g、5.7mmol) をTHF (50mL) およびメタノール (5mL）に溶解した。ラネーニッケル (0.5g) を加え、続いてヒドラジン水和物 (0.5mL）を加えた。窒素が発生し、混合物を1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル床に吸収させ、CH2Cl2:MeOH:NH4OH (9:1:0.01 200mL）で溶離した。溶媒を蒸発させて除き、トルエン(200mL) を加え、蒸発させて水とヒドラジンを除去した。この粗製アミン（2.15g）を、ジメチルアミノピリジン (0.8g）を添加したアセトニトリル(50mL) に溶解した。この溶液を3部に分けた。各部にスルホニルクロリド (2.2mmol) を加え、混合物を40℃で一夜攪拌した。水(150mL）に添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出し、水洗し、MgSO4で乾燥し蒸発させることにより、反応を後処理した。boc保護された粗製の各生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ガソリン 1:1）により精製した。次に、メタノール(10mL）に溶解し、HClの酢酸エチル（1N、50mL）溶液を添加し、2時間攪拌することにより、これらを直接脱保護した。生成物をエーテル(500mL）で沈殿させ、濾取し減圧乾燥した。得られた生成物は：
【実施例４９】
【０１００】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[エチル(メチルスルホニル)-アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
これをトルエンスルホニルクロリドから得た。: 収量 0.36g
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ0.79 (t, J = 7.08 Hz, 3 H)、2.04 (m, 2 H)、2.37 (s, 3 H)、3.07 (s, 3 H)、3.02-3.12 (br, 2 H)、3.12-3.20 (br, 2 H)、3.45 (t, J = 5.85 Hz, 2 H)、3.50 (q, J = 7.08 Hz, 2 H)、3.67 (br, 2 H)、6.65-6.73 (m, 2 H)、6.94 (d, J = 9.03 Hz, 1 H)、7.38 (ab, J = 8.06 Hz, 2 H)、7.70 (ab, J = 8.06 Hz, 2 H)、8.52 (s, 1 H)、9.2 (br s, 2 H)
MS (ESI+) （C21H30N4O4S2として）m/z 466.1722 M+  (理論値 466.1708)。
【実施例５０】
【０１０１】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[エチル-(メチルスルホニル)-アミノ]フェニル}-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
これを3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドから得た。: 収量 0.43 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (t, J = 7.08 Hz, 3 H)、2.05 (m, 2 H)、3.08 (s, 3 H)、3.03-3.11 (br, 2 H)、3.11-3.19 (br, 2 H)、3.45 (t, J = 6.10 Hz, 2 H)、3.52 (q, J = 7.08 Hz, 2 H)、3.68 (br t, J = 5.13 Hz, 2 H)、3.77 (s, 3 H)、3.81 (s, 3 H)、6.66-6.74 (m, 2 H)、6.97 (d, J = 8.79 Hz, 1 H)、7.09 (d, J = 8.55 Hz, 1 H)、7.33-7.4 (m, 2 H)、8.49 (s, 1 H)、9.3 (br s, 2 H)
MS (ESI+) （C22H32N4O6S2として）m/z 512.1759 M+  (理論値 512.1763)。
【実施例５１】
【０１０２】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[エチル(メチル-スルホニル)アミノ]フェニル}-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
これを8-キノリン スルホニルクロリドから得た。: 収量 0.46 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.17 (t, J = 7.08 Hz, 3 H)、2.06 (m, 2 H)、2.93 (s, 3 H)、3.0-3.2 (m, 6 H)、3.47 (t, J = 5.86 Hz, 2 H)、3.70 (t, J = 5.12 Hz, 2 H)、6.59 (m, 1 H)、6.77 (d m, J = 9 Hz, 1 H)、7.31 (d, J = 9 Hz, 1 H)、7.65-7.75 (m, 2 H)、8.24 (d, J = 7.32 Hz, 1 H)、8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1 H)、8.55 (dd, J = 8.55, 1.71 Hz, 1 H)、9 (br, 1 H)、9.09 (dd, J = 4.16, 1.71 Hz, 1 H)、9.3 (br, 2 H); MS (ESI+) （C23H29N5O4S2として）m/z 503.1667 M+  (理論値 503.1661)。
【０１０３】
中間体14 
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (スキーム2、方法4)。
2,4-ジ-ニトロベンゼン (5.5mL、50mmol)、メタンスルホンアミド (4.75g、50mmol) および炭酸カリウム (10g) をDMSO (100mL) 中、80℃で一夜攪拌した。水(300mL) を加え、続いて塩酸 (1N、 300mL)を加えた。固体生成物を濾取し、水洗乾燥した。収量 9.57g (82%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.2 (s, 3 H)、6.92 (m, 1 H)、7.64 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1 H)、8.34 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1 H)、10.0 (brs, 1 H); MS (ESI+) （C7H7FN2O4Sとして）m/z 234 M+。
【０１０４】
中間体15
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド (スキーム2、方法4)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド化合物（5g、21mmol）、沃化メチル (3mL) および炭酸カリウム (10g) をDMSO (100mL) 中、80℃で一夜攪拌した。反応が完結しなかったので沃化メチルをさらに1mL加えた。80℃でさらに24時間後、水(1000mL) を加えた。溶液をデカンテーションして少量の粘性残留物を得た。この生成物を水溶液から結晶化し（48時間）、濾取し、水洗乾燥した。収量 3.3g (63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.04 (s, 3 H)、3.30 (s, 3 H)、7.20 (m, 1 H)、7.31 (dd, J = 8.54, 2.68 Hz, 1 H)、8.0 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1 H); MS (ESI+) （C8H9FN2O4Sとして）m/z 248 M+。
【０１０５】
中間体16 
tert-ブチル-4-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (スキーム2、方法4)。
N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド (3.1g、12.5mmol)、tert-ブチル 1-ホモピペラジンカルボキシラート (2.5g) および炭酸カリウム (2g) をDMSO (50mL) 中、一夜80℃に加熱した。溶液を放冷し、水500mL中に注いだ。固体生成物を濾取し、水洗乾燥した。収量4.6 g (86%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9 H)、2.0 (br s, 2 H)、3.01 (s, 3 H)、3.28 (s, 3 H)、3.3-3.8 (br, 8 H)、6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)、6.74 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)、8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); MS (ESI+) （C18H28N4O6Sとして）m/z 428.1709 (M+) (理論値 428.1730)。
【０１０６】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-スルホンアミドの製造。
tert-ブチル-4-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-4-ニトロフェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (2.5g、5.7mmol) をTHF (50mL) およびメタノール (5mL）に溶解した。ラネーニッケル (0.5g) を加え、続いてヒドラジン水和物 (0.5mL）を加えた。窒素が発生し、混合物を1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル床に吸収させ、CH2Cl2:MeOH:NH4OH (9:1:0.01 200mL）で溶離した。溶媒を蒸発により除き、トルエン(200 mL) を加え、蒸発させて水とヒドラジンを除去した。この粗製アミン(2.36g) を、ジメチルアミノピリジン (0.8g）を添加したアセトニトリル (50mL) に溶解した。この溶液を6部に分けた。これらのうち3部にスルホニルクロリド (1.1mmol) を加え、混合物を40℃で一夜攪拌した。酢酸エチル（50mL）を加え、食塩水および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し蒸発させることにより、反応を後処理した。この粗製のboc保護生成物の各々をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ガソリン 2:1）で精製した。次に、メタノール(10mL）に溶解し、HClの酢酸エチル(1N、50mL) 溶液を加え、2時間攪拌することにより、これらを直接脱保護した。生成物をエーテル(500mL）で沈殿させ濾取し減圧乾燥した。
【実施例５２】
【０１０７】
得られた生成物は：
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)-アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
これをトルエンスルホニルクロリドから得た。: 収量 0.18g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.04 (br m, 2 H)、2.36 (s, 3 H)、2.72 (s, 3 H)、3.05 (s, 3 H)、3.1-3.4 (m, 4 H)、3.46 (t, J = 6.34 Hz, 2 H)、3.70 (t, J = 4.88 Hz, 2 H)、6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)、6.72 (s, 1 H)、6.95 (d, J = 8.78 Hz, 1 H)、7.36 (ab, J = 8.54 Hz, 2 H)、7.57 (ab, J = 8.54 Hz, 2 H)、8.39 (s, 1 H)、9.24 (brs, 2 H); MS (ESI+) （C20H28N4O4S2として）m/z 452.1545 M+  (理論値 452.1552)。
【実施例５３】
【０１０８】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル-(メチル-スルホニル)アミノ]フェニル}-ナフタレン-2-スルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
これを2-ナフタレンスルホニルクロリドから得た。: 収量 0.09g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.0 (br m, 2 H)、2.66 (s, 3 H)、3.05 (s, 3 H)、3.0-3.4 (m, 4 H)、3.43 (t, J = 7.08 Hz, 2 H)、3.66 (br t, J = 5.1 Hz, 2 H)、6.65 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1 H)、6.68 (s, 1 H)、6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)、7.65 (q, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.68 (q, J = 8.3 Hz, 1 H)、7.8 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)、8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)、8.12 (t, J = 8.8 Hz, 2 H)、8.32 (s, 1 H)、8.68 (s, 1 H)、9.2 (br, 2 H); MS (ESI+) （C23H28N4O4S2として）m/z 488.1529 M+  (理論値 488.1552)。
【実施例５４】
【０１０９】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-5-(2-ピリジニル)-2-チオフェンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム2、方法4)。
これを5-(2-ピリジニル)チオフェン-2-スルホニルクロリドから得た。: 収量 0.12 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.05 (br m, 2 H)、2.90 (s, 3 H)、3.07 (s, 3 H)、3.1-3.4 (m, 4 H)、3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2 H)、3.71 (m, 2 H)、6.75 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H)、6.78 (s, 1 H)、7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)、7.39 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1 H)、7.50 (d, J = 4.2 Hz, 1 H)、7.84 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)、7.91 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H)、8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)、8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1 H)、8.81 (s, 1 H)、9.3 (br, 2 H); MS (ESI+) （C22H27N5O4S3として）m/z 521.1200 M+ (理論値 521.1225)。
【０１１０】
スキーム3
N-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミド (92.5mg、0.207mmol) およびピリジン (131μL、1.6mmol) のDCM (7mL）溶液にスルホニルクロリド (0.27mmol) を加えた。室温で2時間後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/ヘプタン、4:1:15) による精製の後、残留物を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することにより達成するBoc脱保護を行った。混合物を室温で0.5時間放置し、その後溶媒を除去した。再結晶(MeOH/エーテル) により最終生成物を得た。
【実施例５５】
【０１１１】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび1-ナフタレンスルホニルクロリド (61mg、0.27mmol) から合成し、紫色固体56mgを得た。M+1 537.2 理論値 537.15; 1HNMR δ8.67-8.64 (m, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.02-7.98 (m, 1H)、7.89 (dd, 1H)、7.77-7.38 (m, 8H)、6.46 (d, 1H)、6.26 (d, 1H)、6.14 (dd, 1H)、3.54 (app t, 2H)、3.36-3.31 (m, 2H)、3.17 (app t, 2H)、2.05-1.96 (m, 2H)。
【実施例５６】
【０１１２】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-5-(ジメチルアミノ)-1-ナフタレンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- ヘニル}ベンゼンスルホンアミドおよびダンシルクロリド (73mg、0.27mmol) から合成し、紫色固体51mgを得た。M+1 580.3 理論値 580.20; 1HNMR δ8.86 (d, 1H)、8.62 (d, 1H)、8.08-7.46 (m, 9H)、6.64 (d, 1H)、6.32 (dd, 1H)、6.14 (d, 1H)、3.53 (app t, 2H)、3.45 (s, 6H)、3.16-3.06 (m, 4H)、2.03-1.95 (m, 2H)。
【実施例５７】
【０１１３】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-キノリンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび8-キノリンスルホニルクロリド (61mg、0.27mmol) から合成し、紫色固体34mgを得た。M+1 538.2 理論値 538.15。
【実施例５８】
【０１１４】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2-メシチレンスルホニルクロリド (59mg、0.27mmol) から合成し、紫色固体56mgを得た。M+1 529.3 理論値 529.70; 1HNMR δ7.80-7.47 (m, 5H)、6.93 (s br, 2H)、6.64 (d, 1H)、6.46-6.39 (m, 2H)、3.60 (app t, 2H)、3.39 (app t, 2H)、3.21 (app t, 2H)、3.12 (app t, 2H)、2.36 (s, 6H)、2.26 (s, 3H)、2.08-2.00 (m, 2H)。
【実施例５９】
【０１１５】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびp-トルエンスルホニルクロリド (51mg、0.27mmol) から合成し、紫色固体22mgを得た。M+1 501.3 理論値 501.15; 1HNMR δ7.77-7.26 (m, 9H)、6.54 (d, 1H)、6.50 (d, 1H)、6.40 (dd, 1H)、3.63 (app t, 2H)、3.42 (app t, 2H)、3.25 (app t, 2H)、3.16 (app t, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.11-2.03 (m, 2H)。
【実施例６０】
【０１１６】
N-[5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-({[(E)-2-フェニルエテニル]スルホニル}アミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびβ-スチレンスルホニルクロリド (55mg、0.27mmol) から合成し、Boc脱保護前の紫色固体12mgを得た。M+1 513.6 理論値 512.15; 1HNMR δ7.78-7.38 (m, 10H)、7.20 (d, 1H),J = 15.4 Hz)、7.10 (d, 1H)、6.98 (d, 1H)、J = 15.4 Hz)、6.56 (dd, 1H)、6.44 (d, 1H)、3.62 (app t, 2H)、3.41 (app t, 2H)、3.23 (app t, 2H)、3.15 (app t, 2H)、2.09-2.01 (m, 2H)。
【実施例６１】
【０１１７】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド (64mg、0.27mmol) から合成し、紫色固体14mgを得た。M+1 547.3 理論値 547.16; 1HNMR δ7.71-7.00 (m, 9H)、6.48 (dd, 1H)、6.16 (d, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、3.56 (app t, 2H)、3.33 (app t, 2H)、3.17 (app t, 2H)、3.11 (app t, 2H)、2.03-1.95 (m, 2H)。
【実施例６２】
【０１１８】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよびo-トルエンスルホニルクロリド (51mg、0.269mmol) から合成し、紫色固体18mgを得た。M+1 501.3 理論値 501.15; 1HNMR δ7.78-7.17 (m, 9H)、6.68-6.35 (m, 3H)、3.63-3.10 (m, 8H)、2.59 (s, 3H)、2.09-2.01 (m, 2H)。
【実施例６３】
【０１１９】
4-ブトキシ-N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび4-n-ブトキシベンゼンスルホニルクロリド (67 mg、0.269mmol) から合成し、紫色固体27mgを得た。M+1 559.4 理論値 559.20; 1HNMR δ7.77-7.47 (m, 7H)、6.96-6.93 (m, 2H)、6.55 (d, 1H)、6.52 (d, 1H)、6.41 (d, 1H)、4.01 (t, 2H)、3.63 (app t, 2H)、3.43 (app t, 2H)、3.25 (app t, 2H)、3.17 (app t, 2H)、2.11-2.03 (m, 2H)、1.80-1.71 (m, 2H)、1.53-1.45 (m, 2H)、0.98 (t, 3H)。
【実施例６４】
【０１２０】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-3,5-ジメチル-4-イソキサゾールスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび3,5-ジメチルイソキサゾールスルホニルクロリド (53mg、0.269mmol) から合成し、紫色固体32mgを得た。M+1 506.3 理論値 506.15; 1HNMR δ7.75-7.48 (m, 5H)、6.92 (d, 1H)、6.59 (dd, 1H)、6.28 (d, 1H)、3.62 (app t, 2H)、3.41 (app t, 2H)、3.21 (app t, 2H)、3.12 (app t, 2H)、2.23 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)、2.09-2.01 (m, 2H)。
【実施例６５】
【０１２１】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド (56mg、0.269mmole) から合成し、紫色固体7mgを得た。M+1 519.3 理論値 519.15; 1HNMR δ7.78-7.18 (m, 8H)、6.72 (d, 1H)、6.45 (dd, 1H)、6.34 (d, 1H)、3.59 (app t, 2H)、3.38 (app t, 2H)、3.21 (app t, 2H)、3.13 (app t, 2H)、2.57 (s, 3H)、2.06-1.98 (m, 2H)。
【実施例６６】
【０１２２】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム3)。
この化合物をN-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}ベンゼンスルホンアミドおよび4-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド (69mg、0.269mmole) から合成し、紫色固体38mgを得た。M+1 565.3 理論値 565.12; 1HNMR δ8.08-7.48 (m, 9H)、6.76 (d, 1H)、6.48 (dd, 1H)、6.32 (d, 1H)、3.61 (app t, 2H)、3.38 (app t, 2H)、3.21 (app t, 2H)、3.17 (app t, 2H)、3.14 (app t, 2H)、2.08-2.00 (m, 2H)。
【実施例６７】
【０１２３】
N-{4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド (スキーム3)。
N-メチル-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}-ベンゼンスルホンアミド (0.196g、0.426mmol) をピリジン (1.67ml) に溶解し、次いでメチル スルホニルクロリド (57mg、0.50mmol) を加えた。反応を室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、DCM中のトリフルオロ酢酸(50%) で30分間処理し、次いで濃縮し、HPLC分離の専門家に託した。カラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH (9:1)）によるさらなる精製は標記化合物32mg、0.058mmol（収率13%）を与えた。1H NMR (CD3OD) δ2,17 (m, 2 H)、3,05 (s, 3 H)、3,14 (s, 3 H)、3,27 (m, 2 H)、3,38 (m, 2 H)、3,57 (m, 2 H)、3,77 (m, 2 H)、6,28 (d, 1 H)、6,41 (dd, 1 H)、7,06 (d, 1 H)、7,65 (m, 5 H); 13C NMR (CD3OD) δ25,0、38,7、39,0、45,1、45,5、45,8、47,0、100、103,9、108,1、121,4、125、126、128、133,4、136、137,5、148,5; M/Z理論値（C19H26N4O4S2として） 438.14 実測値M++1=439.2。
【実施例６８】
【０１２４】
N-{5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[メチル(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド (スキーム3)。
N-メチル-{2-アミノ-5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)- フェニル}-ベンゼンスルホンアミド (0.196g、0.426mmol) をピリジン (1.67ml) に溶解し、次いでp-メチルフェニルスルホニルクロリド (88mg、0.50mmol）を加えた。反応を室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、DCM中のトリフルオロ酢酸(50%) で30分間処理し、次いで濃縮し、HPLC分離の専門家に託した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH (9:1)）によるさらなる精製は標記化合物0.110g、0.175mmol（収率40%）を与えた。1H NMR (CD3OD) δ2,17 (m, 2 H)、2,52、(s,3H)、3,0-3,4 (m, 7 H)、3,52 (m, 2 H)、3,74 (m, 2 H)、6,15 (d, 1 H)、6,41 (d, 1 H)、6,92 (s, 1 H)、7,5-7.80 (m, 6 H); M/Z理論値（C25H30N4O4S2として）514.1708 実測値M+ 514.1708。
【０１２５】
モノスルホンアミドの製造のための一般法
スキーム4
【化１３】
2011016801.tif 000028
【実施例６９】
【０１２６】
N-[2-アミノ-4-(1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド (スキーム4)。
tert-ブチル 4-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)-1-ピペラジンカルボキシラート (1.5g、3.5mmol) をメタノール:THF (4:1）に溶解した。ラネーNi（900mg) を加え、続いてヒドラジン一水和物 (900mg）を加えた。反応を窒素雰囲気下に室温で一夜攪拌した。出発物質が存在した。ラネーNi (400mg) を加え、反応を一夜攪拌した。反応をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。揮発性物を蒸発させて93%の2-アミノ-5-(4-t-ブチルカルボキシ-1-ピペラジニル)アニリンを得た。
【０１２７】
2-アミノ-5-(4-t-ブチルカルボキシ-1-ピペラジニル) アニリン (150mg、0.382mmol) をCH2Cl2 (2mL）に溶解した。3-フルオロフェニルスルホニルクロリド (74mg、0.382mmol)、 ピリジン (215μL、2.67mmol) を加え、反応を室温で2時間攪拌した。NaHCO3 (飽和水溶液）で反応を停止させ、CH2Cl2で抽出した。 有機相を乾燥し(MgSO4）、濾過および濃縮して油状残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH3Cl:MeOH:NH3 9:1:0.4%) で精製するとN-[2-アミノ-4-(4-tert-ブチルカルボキシ-1-ピペラジニル)-3 フルオロベンゼンスルホンアミド (80%）が得られた。
【０１２８】
N-[2-アミノ-4-(4-tert-ブチルカルボキシ-1-ピペラジニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド (110mg) をメタノール (0.5mL) に溶解し、続いてジエチルエーテル (2mL）を加えた。 エーテル/HCl気体をpH=1となるまで加えた。反応を室温で5時間攪拌して標記生成物を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d3) δ3.25-3.50 (m, 8H); 6.5 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H)、7.0 (bs, 1H); 7.3-7.6 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z = 351.2 (M+H)。
【実施例７０】
【０１２９】
N-[2-(エチルアミノ)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム4)。
N-2-エチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,2-ベンゼンジアミン (0.200g、0.853mmol) およびピリジン (0.48mL、5.97mmol) のDCM (8mL) 溶液に3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド (249mg、1.28mmol) のDCM (2mL）溶液を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。DCM (10mL) を加え、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。 有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。 EtOAc/5% MeOHを溶離液とするAl2O3上のカラムクロマトグラフィーは2種類の生成物を与えた。第一の画分は110mgのN-[2-{エチル[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを含有する。第二の画分は100mgのN-[2-(エチルアミノ)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリドを含有する。両方の生成物をHCl塩に変換した。N-[2-(エチルアミノ)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド: 1H NMR (DMSO-d6) δ11.24 (br s, 1H)、9.76 (br s, 1H)、7.66-7.59 (m, 1H)、7.56-7.50 (m, 3 H)、6.62 (app d, J=8.8 Hz, 1H)、6.55-6.35 (m, 2H)、3.80-3.70 (m, 2 H)、3.46-3.40 (m, 2H)、3.15-2.96 (m, 6H)、2.76 (app d, J=4.4 Hz, 3H)、1.08 (tr, J=7.2 Hz,3H); 13C NMR (CD3OD) δ161.03 (d, JCF=248 Hz)、149.32、142.13 (d, JCF=6.4 Hz)、140.72、131.43 (d, JCF=7.4 Hz)、128.56、123.22、119.93 (d, JCF=20 Hz)、115.91、113.86 (d, JCF=24 Hz)、107.78、103.12、51.83、45.04、41.80、40.62、12.88; AccMs (posES-FIA) 実測値: 392.1672、理論値: 392.1782; Ms (posES-FIA) m/z 393 (M+H)。
【実施例７１】
【０１３０】
4-クロロ-N-[5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド (スキーム4)。
無水DMF (50 mL) 中の水素化ナトリウム(1.6g、鉱油中55%懸濁液、36.6mmol）の懸濁液に窒素雰囲気下で4-クロロベンゼンスルホンアミド (3.5g、18.3mmol) を徐々に加えた。混合物を40℃で1時間加温し、2,4-ジフルオロニトロベンゼン (2mL) を滴下した。この混合物を60℃で一夜攪拌した。冷却した反応混合物を塩酸(1N、250mL) に注ぎ、酢酸エチル (2 x 50mL）で抽出した。有機抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た。この生成物をエタノールから再結晶した。収量2.4g (40%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.85 (m, 1 H)、7.48 (AB, J = 8.3 Hz, 2 H)、7.56 (dd, J = 10.01, 2.68 Hz, 1 H)、7.84 (AB, J = 8.3 Hz, 2 H)、8.21 (dd, J = 9.28, 5.61 Hz, 1 H)、10 (bs, 1 H)。 理論値 N 8.47%、C 43.58%、S 9.70%、H 2.44%; 実測値 N 8.54%、C43.89%、S10.10%、H 2.76%。4-クロロ-N-[5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ベンゼンスルホンアミド (1g、3mmol) およびN-メチルホモピペラジン (0.4mL) を一緒に130℃で3時間加熱した。生成物を放冷し、CH2Cl2 (50mL) に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させて黄色固体1.05gを得、これをトルエンから再結晶した。収量0.65g (51%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.98 (q, J = 5.62 Hz, 1 H)、2.37 (s, 3 H)、2.52 (t, J = 5.62 Hz, 2 H)、2.67 (t, J = 5.12 Hz, 2 H)、3.55 (t, J = 6.35 Hz, 2 H)、3.60 (t, J = 5.12 Hz, 2 H)、6.34 (dd, J = 9.77, 2.68 Hz, 1 H)、6.86 (d, J = 2.68 Hz, 1 H)、7.43 (ab, J = 8.79 Hz, 2 H)、7.79 (ab, J = 8.79 Hz, 2 H)、8.01 (d, J = 9.77 Hz, 1 H)、11.6 (br s, 1 H)。理論値 N 13.19%、C  50.88%、H  4.98%; 実測値 N 13.27%、C  50.99%、H  4.83%。
【実施例７２】
【０１３１】
N-[2-アミノ-5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド (スキーム4)。
N-{5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロ-フェニル}ベンゼンスルホンアミド (1.85g、3.88mmol) をEtOH/THF (1:4）に溶解した。ヒドラジン(0.970mL、19.4mmol) およびラネーNi (0.180g) を加えた。室温で1時間後、反応を湿潤セライトで濾過し、溶媒を除去して無色油状物1.71gを得た。N-{5-(4-t-ブチルオキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-アミノ-フェニル}ベンゼンスルホンアミド (0.039g) を少量のMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を達成した。混合物を0.5時間室温に放置し、その後溶媒を除去した。MeOH/エーテルからの再結晶は白色固体のPHA-509592A (23mg) を与えた。M+1 347.4 理論値 347.15; 1H-NMR δ7.73-7.54 (m, 5H)、7.30 (d, 1H)、6.84 (dd, 1H)、5.78 (d, 1H)、3.55 (app t, 2H)、3.32-3.26 (m, 2H)、3.13-3.08 (m, 4H)、2.03-1.92 (m, 2H)。
【実施例７３】
【０１３２】
N-[2-アミノ-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム4)。
パラジウム(炭素上10%、0.3g) を添加したメタノール(50 mL) に入れた上記スルホンアミド(0.6g、1.8mmol) を大気圧で1時間水素化したが、この間に水素140mLを消費した。溶液を濾過し蒸発させて無色油状物を得た。この油状物をトルエン(20mL) に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液で処理した。生成物をシクロヘキサンで磨砕し、濾取し乾燥した。収量0.44g (73%）。一部をトルエン:エタノール1:1から再結晶した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.95 (br, 1 H)、2.17 (br, 1 H)、2.72 (s, 3 H)、2.80-3.65 (br m, 8 H)、5.92 (br , 1 H)、6.66 (dd, J = 2.69, 9.03 Hz, 1 H)、7.20 (d, J = 9.03 Hz, 1 H)、7.63 (t, J = 7.81 Hz, 2 H)、7.71 (t, J = 7.32 Hz, 1 H)、7.81 (d, J = 7.32 Hz, 2 H)、9.8 (br, 3 H)、11 (br s, 1 H)。 MS (ESI+) （C18H24N4O2Sとして）m/z 360.1634 (M+)+ (理論値 360.1620)。
【実施例７４】
【０１３３】
N-[4-ニトロ-3-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム4)。
DMF中のジフルオロニトロベンゼン (1.31g、8.21mmol)、Boc-ピペラジン (1.84g、9.8mmol) およびK2CO3の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を濾過しDMFを除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、HCl (1M) で3回抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/ヘプタン、1:4) による精製は黄色固体1.14gを与えた。1H-NMR δ7.90 (dd, 1H)、6.77-6.69 (m, 2H)、3.60-3.57 (m, 4H)、3.03-3.00 (m, 4H)、1.46 (s, 9H); MS (posEI-DIP) m/z = 実測値: 348.2 (M+ + Na+)。4-(2-ニトロ-5-フルオロフェニル)-1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン (0.079g、0.215mmol) およびベンゼンスルホンアミド (0.044g、0.280mmol) のDMF溶液にNaH (17.2mg、0.43mmol) を加えた。混合物を一夜80℃に加熱し濾過した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/ヘプタン、1:4) による精製はN-[2-ニトロ-4-(t-ブチルオキシカルボニルピペラジニル)]フェニル]ベンゼンスルホンアミド0.075gを与え、この化合物をMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することにより、その0.025mgをBoc脱保護した。混合物を0.5時間攪拌し、その後溶媒を除去した。MeOH/エーテルからの再結晶で黄色固体24.6mgを得た。1H-NMR δ7.88 (app d, 3H)、7.63-7.52 (m, 3H)、7.07 (d, 1H)、6.89 (dd, 1H)、3.38-3.34 (m, 4H)、3.25-3.21 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z = 実測値: 363.3 (M+ + H+)。
【実施例７５】
【０１３４】
N-[4-アミノ-3-(1-ピペラジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム4)。
THF/EtOH 4:1に入れたN-[2-ニトロ-4-(t-ブチルオキシカルボニルピペラジニル)]フェニル] ベンゼンスルホンアミド (50mg、0.108mmol) の溶液にラネーNi (5mg) とヒドラジン水和物 (27μL、0.54mmol）を加えた。混合物を室温で6時間攪拌し、続いて反応混合物を湿潤セライトで濾過した。溶媒を除去しカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/ヘプタン/MeOH、4:5:1) により精製するとN-[2-アミノ-4-(t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジニル)]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドが得られた。この化合物をMeOHに溶解しHCl/エーテルを添加することによりBoc脱保護を行った。混合物を0.5時間攪拌し、その後溶媒を除去した。再結晶(MeOH/エーテル) して白色固体を得たが、これは調製用HPLCで精製する必要があり、その結果10mgの最終生成物を得た。1H-NMR δ7.66-7.45 (m, 5H)、6.78 (d, 1H)、6.62 (d, 1H)、6.50 (dd, 1H)、3.39-3.35 (m, 4H)、3.02-2.99 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z = 実測値: 333.0 (M+ + H+)。
【０１３５】
スキーム5
【化１４】
2011016801.tif 000029
【０１３６】
方法5
CH2Cl2 (2mL) に入れた、製造した保存溶液から取った4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1.78mmol、1.0当量) を、ピリジン(11.34mmol、7.0当量）の存在下に適当なRn-置換アニリン (R1-NH2またはR1-NH-R3) (1.62mmol、1.0当量) の溶液に添加した。
【０１３７】
反応を室温で一夜攪拌した。各混合物を1N HCl、続いてNaHCO3 (飽和水溶液）で洗浄した。各有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。各反応混合物にCH2Cl2 (2mL) を加え、続いてK2CO3 (3.24mmol、2.0当量）およびホモピペラジンまたは選択した他のアミン (即ちR5) (2.11mmol、1.3当量）を加えた。各反応混合物を室温で2日間攪拌した。揮発成分を迅速減圧を用いて排除した。各反応混合物を4:1 EtOH:THF (25mL) に溶解し、続いてラネーNi (EtOH中0.5mLの懸濁液) およびヒドラジン一水和物 (8.10mmol、5.0当量）を加えた。各混合物を室温で2日間攪拌し、次いで濾過した(水で前処置したセライトパッド）。濾液を濃縮して粗生成物を得た（LC-MS）。各反応混合物のアリコートを逆相調製用HPLCで精製して分析用試料を得、これをHCl塩に変換し薬理試験に出した。
【実施例７６】
【０１３８】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物をp-アニシジンから製造した; (粗収量 0.238g、分析的に純粋な試料の収量 0.137g); 1H NMR (CDCl3) δ7.43-7.39 (m, 2H)、7.37-7.33 (m, 1H)、7.00-6.96 (m, 2H)、6.78-6.74 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.47-3.38 (m, 6H)、3.17-3.13 (m, 2H)、2.19-2.12 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 377 (M+H+)。
【実施例７７】
【０１３９】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物をm-アニシジンから製造した; (粗収量 0.546g、分析的に純粋な試料の収量 0.020g); 1H NMR (CDCl3) δ7.71-7.67 (m, 2H)、7.51-7.47 (m, 1H)、7.12-7.07 (m, 1H)、6.72-6.69 (m, 1H)、6.68-6.65 (m, 1H)、6.63-6.59 (m, 1H)、3.71 (s, 3H)、3.48-3.40 (m, 6H)、3.18-3.14 (m, 2H)、2.21-2.15 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 377 (M+H+)。
【実施例７８】
【０１４０】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物をo-アニシジンから製造した; (粗収量 0.469g、分析的に純粋な試料の収量 0.010g)； 1H NMR (CDCl3) δ7.51-7.47 (m, 2H)、7.42-7.35 (m, 2H)、7.11-7.06 (m, 1H)、6.89-6.82 (m, 2H)、3.57 (s, 3H)、3.47-3.38 (m, 6H)、3.17-3.12 (m, 2H)、2.20.2.13 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 377 (M+H+)。
【実施例７９】
【０１４１】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を3-フルオロアニリンから製造した; (粗収量 0.580g、分析的に純粋な試料の収量 0.043g)； 1H NMR (CD3OD) δ7.58-7.49 (m, 2H)、7.41-7.35 (m, 1H)、7.23-7.17 (m, 1H)、6.93-6.87 (m, 2H)、6.79-6.73 (m, 1H)、3.46-3.37 (m, 6H)、3.17-3.13 (m, 2H)、2.20-2.12 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 365 (M+H+)。
【実施例８０】
【０１４２】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物をN-メチルアニリンから製造した; (粗収量 0.590g、分析的に純粋な試料の収量 0.010g); 1H NMR (CD3OD) δ7.41-7.36 (m, 1H)、7.35-7.22 (m, 5H)、7.15-7.11 (m, 2H)、3.50-3.44 (m, 6H)、3.23-3.17 (m, 5H)、2.33-2.16 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 360 (M+H+)。
【実施例８１】
【０１４３】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-イソプロピルアニリンから製造した; (粗収量 0.600g、分析的に純粋な試料の収量 0.015g); 1H NMR (CD3OD) δ7.48-7.41 (m, 2H)、7.35-7.31 (m, 1H)、7.10-7.05 (m, 2H)、7.03-6.98 (m, 2H)、3.47-3.35 (m, 6H)、3.17-3.12 (m, 2H)、2.80 (sept, J = 6.8 Hz, 1H)、2.20-2.10 (m, 2H)、1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (posEI) m/z = 388 (M+H+)。
【実施例８２】
【０１４４】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物をp-トルイジンから製造した; (粗収量 0.590g、分析的に純粋な試料の収量0.020g); 1H NMR (CD3OD) δ7.35-7.33 (m, 1H)、7.31-7.27 (m, 1H)、7.25-7.22 (m, 1H)、7.03-6.94 (m, 4H)、3.47-3.30 (m, 溶媒シグナルにより一部不明瞭, 6H)、3.16-3.11 (m, 2H)、2.23 (s, 3H)、2.17-2.10 (m, 2H) ; MS (posESI) m/z = 360 (M+H+)。
【実施例８３】
【０１４５】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(2,5-ジメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を2,4-ジメチルアニリンから製造した; (粗収量 0.306g、分析的に純粋な試料の収量 0.015g); 1H NMR (CD3OD) δ7.33-7.28 (m, 3H)、6.99-6.95 (m、1H), 6.93-6.88 (m、2H), 3.50-3.37 (m、6H), 3.19-3.14 (m、2H), 2.22-2.13 (m、5H), 1.96 (s、3H); MS (posES-FIA) m/z = 375 (M+H+)。
【実施例８４】
【０１４６】
3-アミノ-N-(3-クロロフェニル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を3-クロロアニリンから製造した; (粗収量0.610g、分析的に純粋な試料の収量 0.015g); 1H NMR (CD3OD) δ7.25-7.24 (m, 1H)、7.19-7.14 (m, 3H)、7.12-7.10 (m, 1H)、7.04-6.99 (m, 2H)、3.45-3.30 (m, 溶媒シグナルにより一部不明瞭, 6H)、3.15-3.11 (m, 2H)、2.14-2.08 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 381 (M+H+)。
【実施例８５】
【０１４７】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(2-クロロフェニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を2-クロロアニリンから製造した; (粗収量 0.506g、分析的に純粋な試料の収量 0.020g); 1H NMR (CD3OD) δ7.55-7.50 (m, 1H)、7.40-7.20 (m, 5H)、7.15-7.10 (m, 1H)、3.48-3.34 (m, 6H)、3.18-3.12 (m, 2H)、2.20-2.10 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 381 (M+H+)。
【実施例８６】
【０１４８】
3-アミノ-N-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を2,4-ジクロロアニリンから製造した; (粗収量 0.446g、分析的に純粋な試料の収量 0.080g); 1H NMR (CD3OD) δ7.53-7.50 (m, 1H)、7.37-7.35 (m, 1H)、7.32-7.27 (m, 2H)、7.25-7.23 (m, 2H)、3.48-3.37 (m, 6H)、3.18-3.12 (m, 2H)、2.20-2.10 (m, 2H) ; MS (posEI) m/z = 415 (M+H+)。
【実施例８７】
【０１４９】
3-アミノ-N-(2-メチル-5-クロロ-フェニル)-4-(1,4ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を2-メチル-5-クロロアニリンから製造した; (粗収量 0.516g、分析的に純粋な試料の収量 0.015g); 1H NMR (CD3OD) δ7.47-7.34 (m, 3H)、7.16-7.13 (m, 1H)、7.10 (-7.04 (m, 2H)、3.48-3.39 (m, 6H)、3.20-3.15 (m, 2H)、2.21-2.14 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 395 (M+H+)。
【実施例８８】
【０１５０】
3-アミノ-N-(2-メチル-3-クロロ-フェニル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を2-メチル-3-クロロアニリンから製造した; (粗収量 0.537g、分析的に純粋な試料の収量 0.22g); 1H NMR (CD3OD) δ7.40-7.34 (m, 3H)、7.26-7.23 (m, 1H)、7.08-6.99 (m, 2H)、3.50-3.38 (m, 6H)、3.20-3.16 (m, 2H)、2.21-2.14 (m, 2H) 2.11 (s、3H); MS (posESI) m/z = 395 (M+H+)。
【実施例８９】
【０１５１】
3-アミノ-N-(4-トリフルオロ-フェニル)-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-トリフルオロアニリンから製造した; (粗収量 0.319g、分析的に純粋な試料の収量 0.013g); 1H NMR (CD3OD) δ7.53-7.45 (m, 2H)、7.27-7.22 (m, 3H)、7.13-7.08 (m, 2H)、3.43-3.30 (m, 溶媒シグナルにより一部不明瞭, 6H)、3.14-3.09 (m, 2H)、2.12-2.06 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 415 (M+H+)。
【実施例９０】
【０１５２】
3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-4-(1,4ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-フルオロアニリンから製造した; (粗収量 0.700g、分析的に純粋な試料の収量 0.021g); 1H NMR (CD3OD) δ7.13-7.04 (m, 4H)、7.03-6.98 (m, 1H)、6.97-6.91 (m, 2H)、3.45-3.30 (m, 溶媒シグナルにより一部不明瞭, 6H)、3.15-3.09 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 365 (M+H+)。
【実施例９１】
【０１５３】
3-アミノ-N-(2-フルオロフェニル)-4-(1,4ジアゼパン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を2-フルオロアニリンから製造した; (粗収量 0.646g、分析的に純粋な試料の収量 0.080g); 1H NMR (CD3OD) δ7.48-7.43 (m, 1H)、7.36-7.34 (m, 1H)、7.36-7.27 (m, 1H)、7.25-7.21 (m, 1H)、7.15-7.05 (m, 2H)、7.02-6.95 (m, 1H)、3.46-3.34 (m, 6H)、3.17-3.12 (m, 2H)、2.16-2.10 (m, 2H) ; MS (posESI) m/z = 365 (M+H+)。
実施例９３
【０１５４】
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロ-N-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
CH3CN (100mL) 中の4-クロロ-3-ニトロ-N-ベンゼンスルホンアミド (1.52g、4.87mmol)、K2CO3 (1.01g、7.3mmol) およびホモピペラジン (0.585g、5.8mmol) を70℃で2時間加熱した。混合物を濾過し溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2CL2/MeOH/ヘプタン 4:1:5 x 0.2% NH3) により、ジアルキル化生成物0.152gと共に4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロ-N-ベンゼンスルホンアミド1.34gを得た。この生成物(0.040g) をHCl塩に変換し、0.038gの最終生成物を得た。元素分析 (C17H21ClN4O4S x 0.5H2O)  C、H、N.; MS (posESI) m/z = 377.4 (M+H+)。
実施例９４
【０１５５】
3-アミノ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド  (スキーム5、方法5)。
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド (0.599g、1.6mmol) をEtOH/THF (1:4）に溶解した。ヒドラジン (0.398mL、8.0mmol) とラネーNi (0.060g) を加えた。室温で1時間後、反応を湿潤セライトで濾過し溶媒を除去した。生成物をMeOHに溶解しHCl/エーテルを加えることによりHCl塩に変換した。溶媒を除去し(MeOH/エーテル) から再結晶して白色固体0.537gを得た。元素分析 (C17H21ClN4O4S x 1.5H2O)  C、H、N.; MS (posESI) m/z = 347.4 (M+H+)。
実施例９２
【０１５６】
3-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド  (スキーム5、方法5)。
4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (460mg、1.8mmol) を、CH2Cl2 (10mL)に入れたアニリン (250mg、2.7mmol) の無色溶液に加え、続いてピリジン(0.80mL、10.0mmol）を加えた。得られた橙色溶液を室温で30分間攪拌し、その後混合物を減圧濃縮した。2M水性HClにより酸性化し、続いてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、シリカの栓で濾過すると、500mg (62%) の4-クロロ-3-ニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミドが得られた。1H NMR (CDCl3) δ8.30 (d, 1H)、7.80 (dd, 2H)、7.55 (d, 1H)、7.20 (m, 5H)。MS(negESI) m/z = 311(M- H+)。1-メチルホモピペラジン (258mg、2.3mmol) を、上で得られた4-クロロ-3-ニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド (500mg、1.6mmol) のCH2Cl2 (20mL) 溶液に加え、続いてK2CO3 (310mg、2.3mmol）を加えた。反応混合物を加熱還流した。2.5時間後、溶液を減圧濃縮した。pH=6に調節後、この生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し濃縮すると、450mg (72%) の4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド が橙色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3) δ8.15 (d, 1H)、7.60 (dd, 1H)、7.15 (m)、6.95 (d, 1H)、3.45 (m, 2H)、3.30 (m, 2H)、2.75 (m, 2H)、2.60 (m, 2H)、 2.35 (s, 3H)、1.95 (m, 2H)。MS (posESI) m/z = 391(M+H+)。4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド (225mg、0.58mmol) のEtOH/THF (4/1、25mL) 溶液に、活性化したラネーNi (EtOH中のスラリー) およびヒドラジン一水和物 (142μL、2.9mmol) を加えた。室温で30分間攪拌した後、混合物を濾過しこの黄色溶液を濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル/EtOAcの混合物に溶解し、次いで過剰のHCl/エーテルを加えた。得られた沈殿を濾過しエーテル洗浄し、減圧下に40℃で乾燥して88mg (38%) の3-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミドをベージュ色固体として得た。Mp 84-85℃。MS (posESI) m/z = 361 (M+H+)。1H NMR (MeOH-d3) δ7.85 (d, 2H)、7.60 (d, 1H)、7.15 (m, 5H)、3.50 (m, 7H)、3.15 (m, 2H)、3.00 (s, 3H)、2.30 (m, 1H)、2.20 (m, 1H)。元素分析 (C18H24N4SO2.2HCl) C,H,N,S。
実施例９８
【０１５７】
3-アミノ-N-(3-クロロフェニル)-4-(4-メチル-1-1-ピペラジニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
CH2Cl2 (2mL) に入れた4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (1g、3.9mmol)、3-クロロアニリン (0.5mL、4.7mmol) およびピリジン (1.6mL) の混合物を室温で攪拌した。NaHCO3 (飽和水溶液、30mL x 3）で反応停止させた。有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過した。揮発成分を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン:EtOAc、4:1) で精製して4-クロロ-N-(3-クロロフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た; MS (posESI) m/z = 349.2 (M+H+)。1H NMR (CDCl3) δ7.00-7.40 (m、3H)、7.60-7.90 (m、3H)、8.70 (bs、1H)。濾液としてのCH3CN (2.5mL) 中の4-クロロ-N-(3-クロロフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (0.45g、1.3mmol)、N-メチルピペラジン (0.191mL、1.73mmol) およびK2CO3 (359mg、2.6mmol) を濃縮して残留物を得、カラム（SiO2、CHCl3:MeOH:NH3 9:1:0.4%) で精製すると420mgのN-(3-クロロフェニル)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (85%）が得られた。HPLC分析による純度>95%。この化合物をTHF (1mL) に溶解しエタノール (5mL) を加えた。溶液をラネーNi (50mg) とヒドラジン一水和物 (0.05mL) で一夜処理した。ラネーNiを濾過し（セライトパッド）、揮発成分を蒸発させ残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3:MeOH: NH3 9:1:0.4%）で精製した。生成物をジエチルエーテル中のHCl気体で処理することにより塩酸塩として単離すると170mgの最終生成物が得られた（32%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.25 (appt, 1H)、7.15-7.17 (m, 1H)、7.10-6.12 (m, 1H)、7.00-7.10 (m, 4H); 3.43-3.45 (m, 2H)、3.22-3.24 (m, 4H)、2.96-3.01 (m, 2H)、2.77-2.78 (s, 3H); MS (posESI) m/z = 380.1(M+H+)。
実施例９９
【０１５８】
3-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を、CH2Cl2 (2mL）中の4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (1g、3.9mmol)、2-メトキシアニリン (0.53mL、4.7mmol) およびピリジン (1.6mL) から製造した。4-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (0.345mg) をN-メチルピペラジン (0.144mL) と反応させてN-(2-メトキシフェニル)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これをラネーNiとヒドラジン一水和物で処理した。最終生成物をHCl塩として単離した。1H NMR (DMSO-d6) δ7.185 (dd, 1H)、7.08 (dt, 1H)、6.975 (d, 1H)、6.91-6.94 (m, 2H); 6.84 (dt, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.42-3.47 (m, 2H)、3.22-3.24 (m, 2H)、2.95 (bt, 2H)、2.79 (bs, 3H); MS (posESI) m/z = 376.2 (M+H+)。
実施例１００
【０１５９】
3-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-4-(1-ピペラジニル)ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を、CH2CL2 (2mL）中の4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニル クロリド (1g、3.9mmol)、2-メトキシアニリン (0.53mL、4.7mmol) およびピリジン (1.6mL) から製造した。4-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (0.345g) をピペラジン (0.111g) と反応させてN-(2-メトキシフェニル)-4-(ピペラジニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。次いでこれをラネーNiおよびヒドラジン一水和物で処理した。最終生成物をHCl塩として単離した。1H NMR (DMSO-d6) δ7.18-7.20 (m, 1H)、7.08-7.10 (m, 2H)、6.93-6.96 (m, 1H)、6.91-6.93 (m, 2H); 6.84 (dt, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.22-3.27 (m, 4H)、3.00-3.02 (m, 4H); MS (posESI) m/z = 362.1 (M+H+)。
実施例９５
【０１６０】
2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(4-モルホリニルスルホニル)アニリン ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
CH3CN (10mL）に入れたホモピペラジン (0.196g、1.95mmol)、4-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]モルホリン (0.461g、1.50mmol) およびK2CO3 (0.415g、3.00mmol)の懸濁液を65℃で16時間攪拌した。CH2CL2 (10mL) を加え、混合物を濾過、濃縮した。この粗生成物をCHCl3→CHCl3/10% MeOH + 0.4%アンモニア水を用いてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.546gの生成物を黄色固体として得た（収率98%）; 1H NMR (CDCl3) δ8.13-8.07 (m, 1H)、7.70-7.64 (m, 1H)、7.16-7.12 (m, 1H)、3.78-3.73 (m, 4H)、3.55-3.49 (m, 2H)、3.44-3.36 (m, 2H)、3.19-3.13 (m, 2H)、3.06-3.00 (m, 6H)、2.05-1.95 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCl3) δ147.88、137.39、131.60、127.81、122.66、118.02、66.23、54.45、51.02、49.30、48.27、46.16、29.46;  MS (posES-FIA) m/z = 372 (M+H+)。30mLの4:1 EtOH:THF溶媒系に入れた1-[4-(4-モルホリニルスルホニル)-2-ニトロフェニル]-1,4-ジアゼパン (0.445g、1.20mmol）の溶液に、ラネーNi (EtOH中100mgの懸濁液) 、続いてヒドラジン一水和物 (300mg、6.00mmol）を加えた。混合物を4時間激しく攪拌し、次いで水で前処理したセライトで濾過した。濾液を濃縮し、CH3CNに再溶解し、再び濃縮し、最後にトルエンを加え、混合物を再度濃縮して茶色固体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/NH3 9:1:0.4%) で精製し、純粋な生成物0.365g (収率89%) を固体で得た。この遊離塩基をHCl塩に変換した。; 1H NMR (DMSO-d6) δ9.34 (s, 2H)、7.23-7.16 (m, 2H)、7.04-6.98 (m, 1H)、3.65-3.60 (m, 4H)、3.35-3.20 (m, 6H)、3.11-3.04 (m, 2H)、2.86-2.80 (m, 4H)、2.09-1.99 (m,2); MS (posESI) m/z = 341 (M+H+)。
【０１６１】
中間体17
4-クロロ-N-(2-メトキシ-フェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (1.73g、6.78mmol) をCH2Cl2 (7.0mL）に溶解した。室温でo-アニシジン (1.00g、8.13mmol) を滴下し、続いてピリジン (2.0mL）を徐々に加えた。攪拌を16時間継続した後、反応混合物をEtOAc (50mL) で希釈し、1M HCl (3 x 50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し (MgSO4) 、濾過および蒸発させて茶色固体とし、これをエタノール/水から再結晶して生成物2.22g (95%) を白色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ8.20 (s, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.56 (d, 1H)、7.53 (d, 1H)、7.13 (t, 1H)、6.96 (t, 1H)、6.76 (d, 1H)、3.66 (s, 3H)。スルホンアミドプロトンは観察されなかった。
【０１６２】
中間体18
4-クロロ-3-ニトロ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (1.73g、6.78mmol) 2部を反応フラスコ中でCH2Cl2 (7.0mL) に溶解した。アニリン (757mg、8.13mmol) を室温で滴下し続いてピリジン (2.0mL）を徐々に加えた。攪拌を16時間継続した後、反応混合物をEtOAc (50mL) で希釈し、1M HCl (3 x 50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し (MgSO4）、蒸発させて茶色固体とし、これをエタノール/水から再結晶して黄白色固体の生成物2.04g (96%) を得た。: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (d, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.30 (t, 2H)、7.20 (t, 1H)、7.09 (d, 2H)、6.79 (bs, 1H); MS (CI) 310.8 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >98%。
【０１６３】
4-クロロ-3-ニトロ-N-アリール-ベンゼンスルホンアミドとアミン (R5) の反応のための一般法（スキーム5、方法5)。
中間体17 (343mg、1.00mmol) および中間体12 (313mg、1.00mmol) のCH3CN (5mL) 溶液をK2CO3 (276mg、2.00mmol) およびアミン (R5) (1.30mmol) で処理し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL）で希釈し、飽和Na2CO3 (3x50mL）で洗浄し、乾燥し (Na2SO4) 、蒸発させて生成物を得たが、これは精製せずに次工程に使用できた。
【０１６４】
中間体19
N-(2-メトキシフェニル)-4-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
中間体17 (343mg、1.00mmol) およびK2CO3 (276mg、2.00mmol) のCH3CN (5mL) 溶液を2-メチルピペラジン (130mg、1.30mmol）で処理した。80℃で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL）で希釈し、飽和Na2CO3 （水性）(3x50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4）蒸発させて黄色泡状物の標記化合物398mgを得た（98%)。1H NMR (CDCl3) δ8.16 (d, 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.06 (t, 1H)、6.97 (d, 1H)、6.91 (t, 1H)、6.75 (d, 1H)、3.69 (s, 3H)、2.92-3.17 (m, 6H)、2.61 (t, 1H)、1.05 (d, 3H)。 スルホンアミドおよびアミンのプロトンは観察されなかった。
【０１６５】
中間体20
4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
中間体17 (343mg、1.00mmol) およびK2CO3 (276mg、2.00mmol) のCH3CN (5mL) 溶液をオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン (164mg、1.30mmol）で処理した。80℃で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和Na2CO3（3x50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4）蒸発させて黄色泡状物の標記化合物407mgを得た（94%)。1H NMR (CDCl3) δ8.16 (s, 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.06 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、6.91 (t, 1H)、6.75 (d, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.02-3.33 (m, 5H)、2.80 (t, 1H)、2.39 (t, 1H)、2.18-2.22 (m, 2H)、1.76-1.85 (m, 3H)、1.37-1.40 (m, 1H)。スルホンアミドおよびアミンのプロトンは観察されなかった。
【０１６６】
中間体21
3-ニトロ-N-フェニル-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物を中間体18およびピペラジンから製造し、鮮橙色固体362mgを得た（100%）。：1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ8.16 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、7.27 (t, 2H)、7.15 (t, 1H)、7.08 (d, 2H)、7.01 (d, 1H)、3.13 (t, 4H)、2.98 (t, 4H); MS (CI) 362.8 (M + H)+ 361.2 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 91%。
【０１６７】
中間体22
4-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物を中間体18および1-メチルピペラジンから製造し、橙茶色固体373 mgを得た（99%）。: 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ8.17 (s, 1H)、7.68 (d, 1H)、7.27 (t, 2H)、7.15 (t, 1H)、7.08 (d, 2H)、7.00 (d, 1H)、3.14-3.22 (m, 2H)、2.97-3.06 (m, 4H)、2.64 (dd, 1H)、1.06 (d, 3H); MS (CI) 391.0 (M + H)+ 389.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >95%。
【０１６８】
中間体23
4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物を中間体18および1-エチルピペラジンから製造し、橙色泡状物386mgを得た(99%): 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ8.19 (s, 1H)、7.72 (dd, 1H)、7.31 (t, 2H)、7.18 (t, 1H)、7.11 (d, 2H)、7.04 (d, 1H)、3.22 (bs, 4H)、2.60 (bs, 4H)、2.50 (q、2H), 1.13(t, 3H); MS (CI) 377.0 (M + H)+ 375.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >98%。
【０１６９】
中間体24
4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-3-ニトロ-N -フェニル-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物を中間体18およびヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]2-ピラジンから製造し、橙色泡状物372 mgを得た（92%)。: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.16 (s, 1H)、7.67 (d, 1H)、7.27 (t, 2H)、7.14 (t, 1H)、7.08 (d, 2H)、7.03 (d, 1H)、3.02-3.35 (m, 5H)、2.83 (dd, 1H)、2.41 (t, 1H)、2.18-2.25 (m, 2H)、1.72-1.85 (m, 3H)、1.32-1.43 (m, 1H); MS (CI) 403.2 (M + H)+ 401.0 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >95%。
【０１７０】
中間体25
4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-3-ニトロ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物を中間体18および5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]2-ヘプタンから製造し、黄色固体374mgを得た（96%)。: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12 (d, 1H)、7.58 (d, 1H)、7.26 (t, 2H)、7.13 (t, 1H)、7.07 (d, 2H)、6.76 (d, 1H)、4.24 (bs, 1H)、3.46-3.49 (m, 2H)、2.88 (d, 1H)、2.80 (t, 2H); 2.33 (s, 3H)、1.89 (d, 1H)、1.53 (bs, 1H); MS (CI) 389.0 (M + H)+ 387.0 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >95%。
【０１７１】
中間体26
4-(トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシフェニル)-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物を中間体17および4-(トランス-2,5-ジメチル-ピペラジンから製造し、黄色固体409mgを得た(97%)。: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.94 (d, 1H)、7.76 (dd, 1H)、7.50 (dd, 1H)、7.28 (d, 1H)、7.10 (t, 1H)、6.93 (t, 1H)、6.73 (d, 1H)、2.93-3.08 (m, 4H)、2.60 (dd, 1H)、2.31 (dd,1 H)、1.01 (d, 3H)、0.73 (d, 3H); MS (CI) 420.8 (M + H)+ 418.8 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >95%。
【０１７２】
アミノ基の還元のための一般法 (スキーム5、方法5)。
THF (10mL) およびメタノール (2mL) 中のニトロ化合物 (0.25mmol) の溶液をラネーNi (100mg) とヒドラジン一水和物 (120μl、2.5mmol）で処理した。室温で7時間攪拌後、この懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルとエタノールで洗浄した。エーテル中のHClを用いる蒸発により生成物を得た。この生成物の幾らかは不純物を含まず、それ以外はHPLC (YMC combiprep ODS-AQ、50x20mm I.D.）による精製を要した。
実施例１０１
【０１７３】
3-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-4-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド (スキーム5、方法5)。
この化合物をN-(2-メトキシフェニル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドから製造し、標記化合物90mgを得た (96%)。1H NMR (CDCl3) δ7.44 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、6.97 (t, 1H)、6.85 (d, 1H)、6.84 (t, 1H)、6.72 (d, 1H)、3.97 (bs, 2H)、3.62 (s, 3H)、2.91-3.06 (m, 5H)、2.56 (t, 1H)、2.23 (t, 1H)、1.41 (s, 1H)、1.05 (d, 3H)。スルホンアミドプロトンは観察されなかった。 13C NMR (CDCl3) δ149.4、143.1、141.4、134.6、125.4、124.4、121.0、120.4、119.2、117.7、113.2、110.5、55.6、51.1、50.8、46.3、30.3、19.6. MS (CI neg) 375 (M-H+)、(CI pos) 377 (M+H+)。
実施例１０２
【０１７４】
3-アミノ-4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)-ベンゼンスルホンアミド  (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-N-(2-メトキシフェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドから製造し、標記化合物97mgを得た (96%)。1H NMR (CDCl3) δ7.44 (d, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、6.97 (t, 1H)、6.90 (d, 1H)、6.84 (t, 1H)、6.72 (d, 1H)、3.96 (bs, 2H)、3.62 (s, 3H)、3.19 (d, 1H)、3.09 (app t, 3H)、2.76 (t, 1H)、2.45 (t, 1H)、2.31-2.38 (m, 1H)、2.10-2.21 (m, 2H)、1.72-1.87 (m, 3H)、1.21 (t, 1H)。スルホンアミドプロトンは観察されなかった。13C NMR (CDCl3) δ149.4、143.1、141.4、134.4、125.4、124.7、121.0、120.5、119.5、117.7、113.2、110.5、55.6、55.0、53.3、52.0、49.7、30.3、27.3, 21.2。MS (CI neg) 401 (M-H+)。
実施例１０３
【０１７５】
3-アミノ-N-フェニル-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物をN-フェニル-4-ピペラジン-1-イル-3-ニトロベンゼンスルホンアミドから製造し、黄色固体15mgを得た (18%): 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.57-7.61 (m, 2H)、7.40 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.13 (d, 2H)、7.07 (t, 1H)、3.45 (t, 4H)、3.20 (t, 4H); MS (CI) 333.0 (M + H)+ 331.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 96%。
実施例１０４
【０１７６】
3-アミノ-4-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-3-ニトロフェニル-ベンゼンスルホンアミドから製造し、白色固体33mgを得た (35%): 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.57-7.62 (m, 2H)、7.35-7.41 (m, 1H)、7.12 (t, 2H)、7.02 (d, 2H)、6.97 (t, 1H)、3.53-3.58 (m, 1H)、3.31-3.40 (m, 2H)、3.16 (t, 2H)、2.99-3.05 (m, 1H)、2.79 (t, 1H)、1.27 (d, 3H); MS (CI) 346.8 (M + H)+ 345.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 100%。
実施例１０５
【０１７７】
3-アミノ-4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を3-アミノ-4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミドから製造し、32mgの白色固体を得た (33%): 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.52-7.57 (m, 2H)、7.36 (d, 1H)、7.12 (t, 2H)、7.01 (d, 2H)、6.96 (t, 1H)、3.56 (d, 2H)、3.26 (t, 2H)、3.17-3.23 (m, 4H)、3.09 (t, 2H)、1.31 (t, 3H); MS (CI) 361.0 (M + H)+ 359.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 96%。
実施例１０６
【０１７８】
3-アミノ-4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド  ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-N-フェニル-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドから製造し、白色固体50mgを得た (49%): 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.63-7.69 (m, 2H)、7.47-7.52 (m, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.13 (d, 2H)、7.08 (t, 1H)、3.08-3.78 (m, 8H)、2.12-2-35 (m, 4H)、1.79-1.88 (m, 1H); MS (CI) 372.8 (M + H)+ 371.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 100%。
実施例１０７
【０１７９】
3-アミノ-4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-N-フェニル-3- ニトロベンゼンスルホンアミドから製造し、赤色固体40mgを得た（40%): 1H NMR (MeOD, 400 MHz, 主たる配座異性体(300 K)) δ7.49-7.56 (m, 2H)、7.09-7.15 (m, 3H)、6.99-7.05 (m, 2H)、6.95 (t, 1H)、4.39 (bs, 1H)、4.30 (bs, 1H)、3.89 (d, 1H)、3.56 (bs, 2H)、3.09 (d, 1H)、2.88 (s, 3H)、2.34 (d, 1H)、2.20 (d, 1H); MS (CI) 359.0 (M + H)+ 357.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 93%。
実施例１０８
【０１８０】
3-アミノ-4-(トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を4-(トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-フェニル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドから製造し、白色固体60mgを得た (61%): 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.54-7.58 (m, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.02 (t, 1H)、6.81 (d, 1H)、6.76 (t, 1H)、3.54-3.57 (m, 1H)、3.47 (s, 3H)、3.37 (d, 1H)、3.30-3.34 (m, 1H)、3.01 (t, 2H)、2.71 (t, 1H)、1.23 (d, 3H)、0.77 (d, 3H); MS (CI) 390.8 (M + H)+ 389.4 (M - H)- ; 純度 (HPLC、Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 96%。
実施例１１２
【０１８１】
4-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-スルホニル)-2-アミノ-フェニル]-[1,4]ジアゼパン ジトリフルオロ酢酸 (スキーム5、方法5)。
この化合物を1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン 4-クロロ-3-ニトロ-ベンゼンスルホニル クロリドおよび[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (430μl、2.2mmol) から製造し、固体を得た (63%) 。1H NMR (CD3OD) δ7.69-7.62 (m, 1H)、7.16-6.98 (m, 5H)、6.94-6.89 (m, 1H)、3.78-3.71 (m, 2H)、3.46-3.27 (m, 6H)、3.13-3.06 (m, 2H)、2.48-2.40 (m, 2H)、2.16-2.05 (m, 2H)、1.69-1.58 (m, 2H); MS m/z (M+1) 387。
実施例１０９
【０１８２】
2-(3-アミノ-4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゼンスルホニル)-ベンズアミド 二酢酸 (スキーム5、方法5)。
この化合物を2-アミノ-ベンズアミド、4-クロロ-3-ニトロ-ベンゼンスルホニル クロリドおよび 1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルから製造し、油状物を得た (1%) 。1H NMR (CD3OD) δ7.68-7.57 (m, 2H)、7.43-7.36 (m, 1H)、7.17-7.15 (m, 1H)、7.10-7.02 (m, 3H)、3.44-3.25 (m, 6H)、3.12-3.05 (m, 2H)、2.14-2.02 (m, 2H); MS m/z (M+1) 390。
実施例１１１
【０１８３】
2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-アニリン ジヒドロクロリド (スキーム5、方法5)。
この化合物を1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4-クロロ-3-ニトロ-ベンゼンスルホニルクロリドおよび 1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから製造し、白色固体を得た (93%) 。1H NMR (DMSO) δ9.28 (s, 2 H)、7.12 (m, 7 H)、4.12 (s, 2 H)、3.20 (m, 8 H)、3.02 (t, J = 5.81 Hz, 2 H)、2.86 (t, J = 6.07 Hz, 2 H)、2.00 (m, 2 H); MS m/z 387 (M+1)。
実施例１１０
【０１８４】
4-[4-(3-フルオロ-2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-2-アミノ-フェニル]-[1,4]ジアゼパン ジトリフルオロ酢酸 (スキーム5、方法5)。
この化合物を3-フルオロ-2-メトキシアニリン、4-クロロ-3-ニトロ-ベンゼンスルホニル クロリドおよび 1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから製造し、固体を得た (43%) 。1H NMR (DMSO) δ9.70 (s, 1H)、8.79 (br s, 2H)、7.17-6.87 (m, 6H)、3.53 (s, 3H)、3.32-3.13 (m, 6H)、2.99-2.91 (m, 2H)、2.01-1.89 (m, 2H); MS m/z (M+1) 395。
【０１８５】
スキーム6、方法6
【化１５】
2011016801.tif 000030
スキーム2に対する凡例:
i: Py、CH2CL2; ii: K2CO3、CH3CN、ジアミン (即ちホモピペラジン); iii: (BOC)2O, THF, NaOH; iv: ラネーNi、ヒドラジン一水和物、THF/EtOH; v: スルホニルクロリド (Y-SO2-Cl)、Py、Et3N、CH2CL2; vi: HClエーテル/MeOH
【０１８６】
中間体27
tert-ブチル- 4-[4-(アニリノスルホニル)-2-ニトロフェニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (スキーム6、方法6)。
THF (20.0mL) 中のジ-tert-ブチルジカルボナート (0.921g、4.22mmol) を、THF:水 (30mL、1:1）に溶解した4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-ニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド (0.530g、1.40mmol) およびNaOH (0.140g、3.50mmol) の溶液に加えた。溶液を室温で3時間攪拌した。混合物を5N HClで中和し、次いでTHFを減圧除去した。水相をCHCl3 (2 x 50mL) で抽出し、合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (SiO2、CHCl3/MeOH/ 9.75:0.25を使用) による精製で固体を得、これをEtOAc/ペンタンで磨砕して純粋な生成物0.605g (90%) を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ9.84 (br s, 1H)、8.01-7.98 (m, 1H)、7.70-7.65 (m, 1H)、7.32-7.28 (m,1H)、7.
26-7.20 (m, 2H)、7.13-7.08 (m, 2H)、7.07-7.02 (m, 1H)、3.61-3.48 (m, 4H)、3.39-3.33 (m, 2H)、3.23-3.15 (m, 2H)、1.85-1.76 (m, 2H)、1.18 (s, 9H); MS (posESI-FIA) m/z = 477 (M+H+)。方法Cを用いてtert-ブチル- 4-[2-ニトロ-4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラートをラネーNiおよびヒドラジン一水和物による処理により最終生成物に還元し、遊離塩基0.477g (91%) を得た。; 1H NMR (DMSO-d6) δ9.81 (s, 1H)、7.24-7.18 (m, 2H)、7.13-7.08 (m, 3H)、7.02-6.92 (m, 3H)、4.99 (m, 2H)、3.53-3.45 (m, 4H)、3.02-2.94 (m, 4H)、1.86-1.79 (m, 2H)、1.42 (9H) ; MS (posESI-FIA) m/z = 447 (M+H+)。
実施例９７
【０１８７】
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-フェニル-3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム6、方法6)。
CH2CL2 (5mL) に入れたtert-ブチル 4-[2-アミノ-4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (176mg、0.39 mmol)、メチルスルホニル クロリド (0.040 mL、0.47 mmol) およびピリジン (0.285mL、3.51 mmol) の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液 (3 x 30mL）で反応停止させた。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4) 濾過した。揮発成分を蒸発させ、その後クロマトグラフィー(SiO2、 ヘキサン/EtOAc 4:1) で油状残留物を精製するとtert-ブチル 4-{4-(アニリノスルホニル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート110mgが得られた (収率58 %)。
1H NMR (CDCl3) δ7.90 -7.85 (m, 1H)、7.50-7.43 (m, 1H)、7.30-7.24 (m, 2H)、7.20-7.08 (m, 4H)、6.84-6.79 (m, 1H)、3.65-3.51 (m, 4H)、3.12-3.06 (m, 1H)、3.04-2.96 (m, 6H)、2.04-1.91 (m, 2H)、1.49 (s, 3H); MS (posEI-DIP) m/z = 524 (M+H+)。
tert-ブチル 4-{4-(アニリノスルホニル)-2-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (0.077g、0.147mmol) をMeOHに溶解し、HCl気体で飽和させたエーテルを加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、濃縮した。粗製固体を少量のMeOHに溶解し、エーテルを加えた。沈殿を集め乾燥して純粋な生成物30mgをHCl塩として得た(収率48%)。: 1H NMR (DMSO-d6) δ7.72-7.70 (m, 1H)、7.46-7.42 (m, 1H)、7.25-7.20 (m, 3H)、7.14-7.09 (m, 2H)、7.03-6.99 (m, 1H)、3.45-3.15 (m, 溶媒シグナルにより一部不明瞭, HDO, 6H)、2.96 (s, 3H)、2.02-1.95 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 425 (M+H+)。
実施例９６
【０１８８】
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-フェニル-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド (スキーム6、方法6)。
CH2Cl2 (8.0mL) 中のtert-ブチル 4-[2-アミノ-4-(アニリノスルホニル)フェニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート (0.268g、0.599mmol)、ピリジン (338μL、4.19mmol)およびEt3N (337μL、2.40mmol）の溶液に、CH2Cl2 (2mL）中の ベンゼンスルホニルクロリド (153μL、1.20mmol) を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗製物質をEtOH (5mL) に溶解し、KOH (0.134g、4.0当量) を加えた。反応を室温で2日間攪拌した。反応混合物に水(5mL) を加えEtOHの大半を減圧留去した。水相をCH2Cl2 (3x20mL）で抽出した。合した有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。この粗製boc保護物質をMeOHに溶解し、HCl気体で飽和させたエーテルを加えた。混合物を16時間攪拌し、濃縮して粗生成物0.543gを得、これを逆相調製用HPLCで精製して純粋な生成物0.153gを酢酸塩として得、これをHCl塩に変換した。: 1H NMR (DMSO-d6) δ10.25 (s, 1H)、9.09 (br s, 2H)、7.68-7.58 (m, 4H)、7.54-7.48 (m, 2H)、7.46-7.42 (m, 1H)、7.23-7.16 (m, 3H)、7.05-6.28 (m, 3H)、3.35-3.15 (m, 溶媒シグナルHDOにより一部不明瞭, 6H)、2.81-2.75 (m, 2H)、1.92-1.85 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 487 (M+H+)。
【０１８９】
中間体28
N-ナフタレン-1-イル-3-ニトロ-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド。
4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (0.992g、3.87mmol) を、DCM（5mL）に溶解したナフタレン-1-イルアミン (0.665g、4.64mmol) およびピリジン (3.1mL、38.7mmol) の溶解に加えた。溶液を室温で2日間攪拌し、揮発成分を蒸発させた。粗製混合物をEtOAc (5mL）に溶解し、有機相を1N HClで洗浄し、MgSO4,で乾燥し、濾過、濃縮してナフタレン-1-イル-3-ニトロ-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド1.1gを得た。ナフタレン-1-イル-3-ニトロ-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミドをCH3CN (10mL) に溶解し、ピペラジン (0.683g、7.93mmol) を加えた。混合物を65℃で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をDCM→DCM/MeOH (10%) + 水性NH3 (0.4を溶離液とするシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると遊離塩基0.531gが得られ、これをHCl塩に変換した。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.36 (brs, 1H)、9.33 (brs, 2H)、8.12 (D, J = 2.1  Hz, 1H)、8.05-7.99 (m, 1H)、7.94-7.88 (m, 1H)、7.85-7.72 (m, 2H)、7.55-7.38 (m, 4H)、7.22-7.16 (m, 1H)、3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルにより不明瞭, 4H)、3.24-3.12 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z = 413 (M+H)。
実施例１１３
【０１９０】
3-アミノ-2-クロロ-N-ナフタレン-1-イル-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド。
40mLの4:1 EtOH:THF溶媒系中のN-ナフタレン-1-イル-3-ニトロ-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド (0.4602g、11.2mmol) の溶液に、ラネーNi (EtOH中懸濁液〜1.0mL) 、次いでヒドラジン一水和物 (2.80g、56.0mmol）を加えた。混合物を3時間激しく攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をMeOH/エーテルで磨砕した。この生成物をHCl塩に変換した。遊離塩基としての収率（90%）。アリコートを調製用LC/MSで精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.20-8.90 (brs 2H)、8.25-8.21 (m, 1H)、7.90-7.86 (m, 1H)、7.74 (d, J = 8.48 Hz, 1H)、7.52-7.46 (m, 2H)、7.39-7.35 (m, 1H)、7.24-7.21 (m, 1H)、7.10 (d, J = 8.48 Hz, 1H)、6.91 (m, d, J = 8.48 Hz, 1H)、3.32-3.25 (m,, 溶媒シグナルにより不明瞭, 4H)、3.03-2.98 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z = 383。
【０１９１】
生物学的試験
本発明に係る化合物が5-HT6レセプターに結合する能力および薬学上有用である事を、当分野で既知のインビボおよびインビトロ検定を用いて決定できる
【０１９２】
(a) 5-HT6固有活性検定
5-HT6レセプターに対するアンタゴニストは、ヒト5-HT6レセプターを発現するHEK293細胞における5-HTの誘導するcAMPの増加の阻害を測定することにより特徴付けられた（Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720を参照されたい)。簡潔に述べると、HEK293/5-HT6細胞を25000/ウェルの密度で96ウェルポリスチレン被覆プレートに蒔き、5%透析牛胎児血清を含有するＤＭＥＭ  （Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）  (フェノールレッド無し）中で5% CO2インキュベーター中37℃で48時間増殖させた。次いで培地を吸引し、0.1ml検定培地(20mM HEPES、1.5mMイソブチルメチルキサンチンおよび1mg/ml牛血清アルブミンを含有するHanks Balance Salt Solution）に交換した。検定培地50μlに溶解した被験物質を添加後、細胞を5% CO2インキュベーター中37℃で10分間インキュベートした。培地を再度吸引しcAMP含有量を放射性cAMPキット（Amersham Pharmacia Biotech、BIOTRAK RPA559）を用いて測定した。5-HT（[5-HT]= 8倍のEC50)が誘発するcAMPの増加を50%阻害する濃度を決定することにより、式Ki,eff=IC50/(1+[5HT]/EC50)を用いてアンタゴニストの力価を定量した。
【０１９３】
本発明に係る化合物は、1nMないし5μMのKi値で5-HT6レセプターに対する選択的親和性を持ち、5-HTの誘発するcAMPの増大に拮抗した。Ki結合とKi,efficacyの間には相関がある。さらに当化合物は、5-HT2a、 5-HT2b、 5-HT2c、 5-HT1a、 5-HT1b.に対して良好な選択性（＞100倍）を示す。
【０１９４】
(b) 食物摂取の低下についてのインビボ検定
セロトニンと食物摂取に関する総説についてはBlundell, J.E. and Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495を参照されたい。
【０１９５】
肥満 (ob/ob) マウスをスクリーニング用一次動物モデルとして選択する。何故ならこの突然変異体マウスは大量の食物を消費し、結果としてシグナル対ノイズ比が高いためである。有効性データをさらに比較実証するため、食物消費に関する当化合物の効果を野生型（C57BL/6J）マウスにおいても調べる。化合物を注入した15時間の間に消費された食物の量を記録する。
【０１９６】
平均体重50g（肥満）および25g（るい痩）の8-9週齢雄性マウス (肥満 C57BL/6JBom-Lepobおよびるい痩野生型 C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark) を全試験に使用する。動物を一匹ずつ23±1℃、湿度40-60%のケージに入れ、水と標準実験動物用飼料を自由に摂取させる。午後5時に消灯する12/12時間の明/暗サイクルを設定した。動物は試験開始前少なくとも1週間の間、環境に慣れさせる。
【０１９７】
被験化合物はそれぞれ個別の化合物に適した溶媒、例えばシクロデキストリン、シクロデキストリン/メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール/メタンスルホン酸、生理食塩水に溶解する。各試験用に新たな溶液を作製する。30、50および100mg kg-1日-1の用量を使用する。被験化合物の純度は分析等級である。
【０１９８】
動物を試験開始時に秤量し、体重に基づいて無作為化する。Alzet浸透圧ミニポンプ（Model 2001D; 注入速度8μl/h) を使用し、本質上Alzet技術情報マニュアルが推奨するようにロードする (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976)。24時間の連続皮下注入を採用する。このミニポンプには、媒質に溶解した異なる濃度の被験化合物、または媒質溶液のみのいずれかを満たし、37℃に予熱した媒質中に維持する（およそ1時間）。短時間作用性麻酔（メトファン/エンフルラン）下にミニポンプを頸部/背部領域に皮下移植する。 この外科処置はおよそ5分間かかる。化合物のデリバリーが定常状態に達するのに約3時間かかる。
【０１９９】
浸透圧ミニポンプの移植前2日間（基線）および後1日間、午後5時と午後8時に食物ペレットの重量を測定する。コンピューター支援Mettler Toledo PR 5002天秤で体重検査を実施する。時折のこぼれは補正する。試験終了時に動物を頸部脱臼によって殺し、体幹血液を後の血漿中薬物濃度の分析用に試料採取する。
【０２００】
血漿試料の蛋白をメタノールで沈殿させ、遠心分離し、上清をHPLCバイアルに移し、液体クロマトグラフィー/質量分析系に注入する。質量分析計はエレクトロスプレー陽イオンモードおよびMultiple Reaction Monitoring (遷移m/z 316→221のMRM）に設定する。
【０２０１】
起点を通過させた標準の線形回帰分析を用いて未知試料の濃度を算出する。
【０２０２】
15時間の食物消費を3日間連続して測定し、基線レベル値からの百分率を処置の前日から処置後まで各動物について求める。この値を、用量群当たり8匹の動物からの平均±SDおよび±SEMとして表す。この基線値百分率を用いて統計学的評価をKruskal-Wallis一元ANOVAによって実施する。統計学的有意性がp<0.05の水準に達したならば、対照と処置群の統計学的比較のためのMann-Whitney U試験を実施する。
【０２０３】
本発明に係る化合物は50-150 mg/kgの範囲で有効性を示す。
【表１５】
2011016801.tif 000031
【産業上の利用可能性】
【０２０４】
本発明は、医薬品等の分野において利用可能である。