(57)【要約】【課題】骨を充分に保護でき且つ骨吸収を抑制できる骨固定具用材及び骨固定具を提供すること。【解決手段】骨固定具用材は、金属多孔体と、この金属多孔体に充填され且つ生体環境中で溶解可能なセラミック体とを含む。かかる骨固定具用材は、生体埋入直後には金属多孔体にセラミック体が充填されているので、比較的高いヤング率を有する。このため、埋入直後の弱い骨を充分に保護できる。また、埋入後の時間の経過とともに、セラミック体が溶解又は崩壊するため、骨固定具用材のヤング率が低下する。これにより、骨の修復に伴って、骨に与えられる力学的刺激が徐々に増強されるため、骨吸収を抑制できる。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属多孔体と、この金属多孔体に充填され且つ生体環境中で溶解可能なセラミック体とを含む骨固定具用材。
【請求項２】
前記金属多孔体は、チタン及びチタン系合金からなる群より選ばれる１種以上で形成される請求項１記載の骨固定具用材。
【請求項３】
前記金属多孔体は、金属製の微細ビーズ群が焼結されたものである請求項１又は２記載の骨固定具用材。
【請求項４】
前記セラミック体は、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、及びハイドロキシアパタイトからなる群より選ばれる１種以上で形成される請求項１から３いずれか記載の骨固定具用材。
【請求項５】
請求項１から４いずれか記載の骨固定具用材で形成された骨固定具。
【請求項６】
金属多孔体に所定のセラミック体を充填することで、骨固定具用材の弾性率を初期状態では増加させつつ、経時的には低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨の固定に用いられる骨固定具、及び骨固定具の形成に用いられる骨固定具用材に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨折や整形手術の際には、骨が適切な位置及び方向で修復されるよう、骨を固定する必要がある。そこで、骨の固定に用いられる種々の骨固定具が開発されてきた。
【０００３】
骨固定具は、生体埋入後に受ける様々な外力から骨を充分に保護しなければならない。そこで、従来、強度及び靭性を備えるステンレス鋼やコバルト合金といった金属素材で形成された骨固定具が使用されている（例えば、特許文献１及び２参照）。
【特許文献１】特表２００４−５１７６５７号公報
【特許文献２】特開２００６−１３０３１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、前述の特許文献１及び２に示される骨固定具では、その素材のヤング率（約２００ＧＰａ）が皮質骨（約２０ＧＰａ）よりもはるかに大きいため、外力による荷重が骨固定具に必要以上に吸収される。かかるストレスシールディング（荷重遮断）によって、骨に与えられる力学的刺激が不足し、骨吸収現象が生じるおそれがある。
【０００５】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、骨を充分に保護でき且つ骨吸収を抑制できる骨固定具用材及び骨固定具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、生体への埋入直後には高いヤング率を有しつつ、経時的にヤング率が低下する材料を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。
【０００７】
（１）  金属多孔体と、この金属多孔体に充填され且つ生体環境中で溶解可能なセラミック体とを含む骨固定具用材。
【０００８】
（２）  前記金属多孔体は、チタン及びチタン系合金からなる群より選ばれる１種以上で形成される（１）記載の骨固定具用材。
【０００９】
（３）  前記金属多孔体は、金属製の微細ビーズ群が焼結されたものである（１）又は（２）記載の骨固定具用材。
【００１０】
（４）  前記セラミック体は、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、及びハイドロキシアパタイトからなる群より選ばれる１種以上で形成される（１）から（３）いずれか記載の骨固定具用材。
【００１１】
（５）  （１）から（４）いずれか記載の骨固定具用材で形成された骨固定具。
【００１２】
（６）  金属多孔体に所定のセラミック体を充填することで、骨固定具用材の弾性率を初期状態では増加させつつ、経時的には低下させる方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、埋入直後には、金属多孔体にセラミック体が充填されているので、骨固定具用材は比較的高いヤング率を有する。このため、埋入直後の弱い骨を充分に保護できる。また、埋入後の時間の経過とともに、セラミック体が溶解又は崩壊するため、骨固定具用材のヤング率が低下する。これにより、骨の修復に伴って、骨に与えられる力学的刺激が徐々に増強されるため、骨吸収を抑制できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明を限定することを意図するものではない。
【００１５】
＜骨固定具用材＞
本発明に係る骨固定具用材は、金属多孔体及びセラミック体を含む。以下、各構成要素について説明する。
【００１６】
［金属多孔体］
金属多孔体は、多数の細孔が形成された金属製の材料である。かかる金属多孔体は、多数の細孔が形成された構造物である限りにおいて特に限定されず、微細ビーズ群が焼結されたもの、繊維状物等が挙げられる。
【００１７】
金属多孔体の空隙率は、後述のセラミック体を充分に充填でき且つ充分な強度を保持できる点で５％以上５０％以下であることが好ましい。また、微細ビーズの平均粒子径は、充分な強度及び空隙率を保持できる点で、１０μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましい。なお、空隙率及び平均粒子径は、従来周知の方法、例えば水銀圧入法で測定される。
【００１８】
金属多孔体の素材は、皮質骨に類似したヤング率を有するものが好ましく、具体的にはチタン及びチタン合金等からなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。これらの素材は、軽量、生体に対する低毒性、骨形成の高促進能、高生体適合性といった点においても好ましい。
【００１９】
ここで、チタン合金とは、チタンと、他の元素を含む単体又は化合物との合金である。他の元素としては、アルミニウム、バナジウム、ニオブ、ジルコニウム、タンタル、モリブデン、パラジウム、及び鉄等からなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。
【００２０】
かかる金属多孔体は、素材を射出成形、焼結、ホットプレス等することで製造できる。
【００２１】
［セラミック体］
以上の金属多孔体にはセラミック体が充填されている。セラミック体は金属酸化物等の焼結体又は粉末であり、生体環境中で溶解可能である。これにより、セラミック体は、生体内に埋入されると、経時的に溶解又は崩壊して金属多孔体外へと拡散する。
【００２２】
このように、セラミック体は、生体環境へと放出されることから、高い生体適合性を有する素材で形成されることが好ましい。かかる素材としては、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、及びハイドロキシアパタイトからなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。
【００２３】
かかるセラミック体の充填率は、充分な強度を付与でき且つ経時的に充分にヤング率を低下できる点で、５％以上１００％以下であることが好ましい。充填率は、従来周知の方法、例えば水銀圧入法で測定される。
【００２４】
［製造方法］
以上の構成を備える骨固定具用材は、セラミック体の素材を金属多孔体内に導入することで製造できる。
【００２５】
セラミック体の素材の金属多孔体内への導入は、例えば、素材含有溶液中へ金属多孔体を浸漬する又は素材含有溶液を金属多孔体に注入することで行うことができる。この場合、浸漬は、充填率を向上できる点で、減圧条件下で行うことが好ましく、系を振動させながら行うことがより好ましい。
【００２６】
その他、セラミック体の素材の導入は、金属多孔体をカソード分極処理にふした後、リン酸塩及びカルシウム塩が溶解された溶液に浸漬することで行うこともできる。
【００２７】
カソード分極に用いられる電解質溶液が含有する支持電解質としては、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム等の一般的な中性支持電解質が挙げられる。
【００２８】
支持電解質の濃度は、不足すると電解質溶液の電気伝導性が不充分となる点を考慮して、０．１モル／Ｌ以上であることが好ましい。また、電解質溶液に塩化物イオン、フッ素イオン、炭酸イオン等が含まれる場合、濃度過剰となると、電極が腐食することが懸念されるため、濃度を適宜設定する必要がある。
【００２９】
カソード分極処理を行うことで、次のような反応が起こるため、金属多孔体近傍がアルカリ性化する。
Ｏ２＋２Ｈ２Ｏ＋４ｅ−→４ＯＨ−
２Ｈ２Ｏ＋２ｅ−→Ｈ２→２ＯＨ−
しかし、副産物として水素ガスが発生し、この水素ガスが金属多孔体内に侵入して金属多孔体を脆弱化したり、分極を阻害したり、対流現象によって金属多孔体近傍のアルカリ性条件を損なったりすることが懸念される。
【００３０】
そこで、上記の支持電解質の他、電解質溶液は、有効量の過酸化水素を含有することが好ましい。これにより、次の反応で水素ガスが消費される。
Ｈ２＋Ｈ２Ｏ２→２Ｈ２Ｏ
しかも、次の反応によって、アルカリ化が促進される。
Ｈ２Ｏ２＋２ｅ−→２ＯＨ−
ＨＯ２−＋Ｈ２Ｏ＋２ｅ−→３ＯＨ−
このため、次の浸漬手順において、金属多孔体内へのリン酸カルシウムの析出を促進できる。
【００３１】
ここで、「有効量」とは、発生する水素ガスを所望の程度にまで低減するために必要な過酸化水素量を指し、不純物として偶然に存在し得るような最低量は除外される。なお、有効量は、条件に応じて適宜設定されてよいが、過剰であると過酸化水素自体が導電性材料体内に侵入して導電性材料を脆弱化させる一方、不足すると水素ガスが充分に低減されないことを考慮して、通常、０．０１質量％以上１質量％以下であることが好ましい。
【００３２】
電解質への過酸化水素の添加は、通常、カソード分極処理の前に行うが、カソード分極の間に連続的又は間欠的に行ってもよい。
【００３３】
カソード分極処理において印加する電圧は、過剰であると許容量を超える水素ガスが発生する一方、不足すると処理に大幅な時間がかかることを考慮して、標準水素電極に対して−１Ｖ以上−５Ｖ以下であることが好ましい。また、カソードの表面積に対する電流密度は、過剰であると許容量を超える水素ガスが発生する一方、不足すると電解質溶液の電気伝導性が不充分となることを考慮して、１×１０−２Ａ／ｄｍ２以上１×１０１Ａ／ｄｍ２以下であることが好ましい。
【００３４】
なお、カソード分極処理中の設定温度は、特に限定されず、通常室温であってよいが、特に導電性材料内への水素侵入の抑制が要求される場合、約５℃が好ましい。また、リン酸カルシウムの析出を促進できる点で、カソード分極処理前に金属多孔体を硝酸水溶液等の中に浸漬し、腐食処理を行うことが好ましく、かかる腐食処理を超音波処理と併行することがより好ましい。
【００３５】
カソード分極処理後の金属多孔体を、リン酸塩及びカルシウム塩を含有する溶液に浸漬することで、金属多孔体の内部に多量のリン酸カルシウムが析出する。ここで用いられる溶液は、従来周知のものであってよく、例えばＨａｎｋｓ溶液が挙げられる。
【００３６】
＜骨固定具＞
本発明に係る骨固定具用材を適宜の形状、寸法に加工することで、骨固定具が作製される。骨固定具の具体的な形状は、特に限定されず、インプラントに適した形状（例えば、髄内釘）、骨を外側から支持する形状（例えば、プレート、スクリュ）等であってよい。
【実施例】
【００３７】
＜実施例１＞
まず、平均粒子径３００μｍのチタン製ビーズを焼結することで金属多孔体を得た。この金属多孔体の空隙率は３８．３％であった。なお、空隙率は、見かけ上の体積からアルキメデス法によって測定した値である。
【００３８】
また、得られた金属多孔体の光学顕微鏡像を図１に示す。図１に示されるように、焼結によって微細ビーズ同士が結合するとともに、多数の細孔が形成されていることが確認された。
【００３９】
かかる金属多孔体を、水：β型リン酸三カルシウム＝１：３の容積率のβ型リン酸三カルシウム水溶液中に３７℃で２４時間に亘り浸漬することで、骨固定具用材を作製した。
【００４０】
得られた骨固定具用材の表面の微細構造を光学顕微鏡で観察した結果を図２に示す。図２に示されるように、β型リン酸三カルシウムは骨固定具用材の表面近傍の細孔には侵入していたが、骨固定具用材の非表面の細孔にはほとんど侵入していなかった（図示せず）。その結果、骨固定具用材におけるβ型リン酸三カルシウムの充填率は、重量変化から計算したとき、３．９２％であった。
【００４１】
＜実施例２＞
β型リン酸三カルシウム水溶液の代わりに、水：ハイドロキシアパタイト＝１：３の容積率のハイドロキシアパタイト水溶液を用いた点を除き、実施例１と同様の手順で、骨固定具用材を作製した。
【００４２】
この骨固定具用材の表面の微細構造を光学顕微鏡で観察した結果を図３に示す。図３に示されるように、ハイドロキシアパタイトは骨固定具用材の表面近傍の細孔には侵入していたが、骨固定具用材の非表面の細孔にはほとんど侵入していなかった（図示せず）。その結果、骨固定具用材におけるハイドロキシアパタイトの充填率は、重量変化から計算したとき、３．３３％であった。
【００４３】
［評価］
実施例１及び２で作製した骨固定具用材について、圧縮試験機「ＳｅｒｖｏＰｕｌｓｅｒ」（島津製作所社製）を用い、試料断面積２５ｍｍ２、０．１ｍｍ／ｍｉｎの速度で、ＣＣＤカメラで歪みを測定しながら圧縮試験を行った。この結果を、浸漬を行う前の金属多孔体（対照区）とともに図４に示す。
【００４４】
また、図４のグラフとともに算出したヤング率及び圧縮強さを表１に示す。
【表１】
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【００４５】
図４に示されるように、実施例１及び２で作製した骨固定具用材では、対照区に比べ、圧縮力に対するひずみの程度が小さいとともに、高圧縮力に対しても弾性状態を保持できていた。このことは表１においても確認され、実施例１及び２で作製した骨固定具用材は、対照区に比べて高い弾性率及び圧縮強さを有していた。これにより、実施例１及び２で作製した骨固定具用材は、生体埋入直後には充分な強度を奏し、骨を充分に保護できることが確認された。
【００４６】
次に、圧縮試験後における実施例１の骨固定具用材の非表面部における断面を光学顕微鏡で観察した。この結果を図５に示す。図５に示されるように、骨固定具用材の非表面部には、圧縮後においても、β型リン酸三カルシウムが充分に充填されていないことが確認された。
【００４７】
＜実施例３＞
ケーシング内にβ型リン酸三カルシウム５ｇが超純水１０ｍＬに溶解された水溶液を注いだ。この水溶液中に、実施例１で使用した金属多孔体を浸漬した後、ケーシング内圧を１０−１Ｐａまで減圧した。この条件を室温で１０分間に亘り維持し、この間、５０Ｈｚの振動を系に与え続けた。このようにして骨固定具用材を作製した。
【００４８】
［評価］
得られた骨固定具用材の非表面部の断面を光学顕微鏡で観察した。この結果を図６に示す。図６に示されるように、β型リン酸三カルシウムは、骨固定具用材の非表面の細孔にまで充分に侵入していた。その結果、骨固定具用材におけるβ型リン酸三カルシウムの充填率は、重量変化から計算したとき、２４．６％であった。これにより、減圧条件下で充填を行うことで、充分量のセラミック体が骨固定具用材の非表面にまで充填できることが確認された。かかる骨固定具用材は、より高い強度を奏し、骨をより充分に保護できることが推測される。
【００４９】
＜実施例４＞
実施例１で使用した金属多孔体を、０．１Ｍ硝酸水溶液中に３００秒間浸した。作用極として硝酸処理後の金属多孔体、対極として白金電極、参照極として飽和カロメル電極を用い、これら電極をｐＨ７．４のＨａｎｋｓ溶液に浸した。これら電極に、ポテンショスタット「ＨＡ−５０１Ｇ」（北斗電工社製）を用い、周波数１Ｈｚ、−１〜１Ｖ（飽和カロメル電極基準）の交流電圧を３７℃にて１時間に亘って印加した。Ｈａｎｋｓ溶液の組成を表２に、カソード分極処理中の電流応答密度を図７に示す。
【００５０】
【表２】
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【００５１】
印加後の金属多孔体を、Ｈａｎｋｓ溶液中に浸漬し、１週間放置した。その後、金属多孔体を水：β型リン酸三カルシウム＝１：３の容積率のβ型リン酸三カルシウム水溶液中に室温で２４時間に亘り浸漬することで、骨固定具用材を作製した。
【００５２】
＜実施例５＞
硝酸処理を３００秒間行った点を除き、実施例４と同様の手順で骨固定具用材を作製した。
【００５３】
＜実施例６＞
硝酸処理の間、超音波処理を併せて行った点を除き、実施例５と同様の手順で骨固定具用材を作製した。
【００５４】
＜実施例７＞
硝酸処理を行わなかった点を除き、実施例４と同様の手順で骨固定具用材を作製した。
【００５５】
＜実施例８＞
カソード分極処理及びＨａｎｋｓ溶液中での１週間の浸漬を行わなかった点を除き、実施例７と同様の手順で骨固定具用材を作製した。
【００５６】
［評価］
実施例４〜８で作製した骨固定具用材の表面を走査型電子顕微鏡で観察した。この結果を、未処理の金属多孔体（対照区）とともに図８に示す。図８中、（Ａ）は対照区、（Ｂ）は実施例７、（Ｃ）は実施例８、（Ｄ）は実施例４、（Ｅ）は実施例５、（Ｆ）は実施例６の結果をそれぞれ示す。
【００５７】
図８に示されるように、実施例４〜８ではリン酸カルシウムの白色斑点が多数観察されたのに対し、対照区では白色斑点が観察されなかった。特に実施例４〜６、中でも実施例６では白色斑点の密度が大きく、多量のリン酸カルシウムが析出していることが確認された。これにより、カソード分極処理でリン酸カルシウムを金属多孔体に充填でき、カソード分極処理前に硝酸による腐食処理、更には超音波処理を行うことで、リン酸カルシウムの充填効率を向上できることが分かった。
【００５８】
〔参考例〕  セラミック体素材の検討
（参考例１）
ウシ骨由来焼成ハイドロキシアパタイト（ｂ−ＨＡｐ）を０．１Ｍ硝酸水溶液４５ｍＬに溶解し、この溶液に１０００ｍＬまで超純水を加え、充分に撹拌を行うことでｂ−ＨＡｐ溶液を得た。ｂ−ＨＡｐ溶液にアンモニア５００ｍＬを室温で撹拌しながら滴下し、ｐＨを１０〜１１とした。このようにして得た溶解析出ハイドロキシアパタイト（ｒ−ＨＡｐ）スラリーを２４時間熟成した後、濾過し、蒸留水で洗浄した。濾液を５０℃で２４時間、続いて１２０℃で２４時間に亘り乾燥することで、ｒ−ＨＡｐ粉末を得た。ｒ−ＨＡｐ粉末１．２ｇを、プレス機「ＳｅｒｖｏＰｕｌｓｅｒ」（島津製作所社製）を用いて１００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で押し固めた。得られたタブレットを電気炉内、８００℃で２時間に亘り加熱（昇温速度及び降温速度：２℃／分）してｒ−ＨＡｐを焼結させることで、試料を作製した。
【００５９】
（参考例２）
ｒ−ＨＡｐ粉末の代わりにβ型リン酸三カルシウム粉末を使用し、焼結温度を９００℃とした点を除き、参考例１と同様の手順で試料を作製した。
【００６０】
（参考例３）
ｒ−ＨＡｐ粉末の代わりにα型リン酸三カルシウム粉末を使用し、焼結温度を１２００℃とした点を除き、参考例１と同様の手順で試料を作製した。
【００６１】
〔試験例１〕
参考例１〜３で作製した試料を、塩酸でｐＨ５．０に調整したＨａｎｋｓ溶液２０ｍＬの中に浸漬し、３７℃に維持した。試料を定期的に採取し、質量の変化を決定した。この結果を図９に示す。対照の試験として、参考例１〜３で作製した試料を、ｐＨ５．０の塩酸溶液２０ｍＬの中に浸漬し、３７℃に維持した。試料を定期的に採取し、質量の変化を決定した。この結果を図１０に示す。
【００６２】
図９に示されるように、参考例１〜３のいずれにおいても、経時的に質量が低下していた。しかも、Ｈａｎｋｓ溶液を含まない系である点のみ異なる対照試験（図１０）よりも、Ｈａｎｋｓ溶液を含む系（図９）の方が、質量低下速度が大きかった。Ｈａｎｋｓ溶液は体液に類似する組成を有することから、参考例１〜３で用いたリン酸カルシウム系セラミックは、生体内に埋入された後、適切な速度で溶解することが期待される。
【００６３】
なお、参考例３では、浸漬初期段階から急速に質量が低下し（図９）、形状が崩壊していた（図示せず）。これに対して、参考例１〜２では、略一定速度で徐々に質量が低下し、形状崩壊の程度も緩やかであった。よって、ｒ−ＨＡｐ及びβ型リン酸三カルシウムがセラミック体の素材として特に好ましいことが推測される。
【００６４】
〔試験例２〕
試験例１におけるＨａｎｋｓ溶液への浸漬３週間後に試料を採取し、この試料及び浸漬前の試料について、圧縮試験機「ＳｅｒｖｏＰｕｌｓｅｒ」（島津製作所社製）を用い、試料断面積２５ｍｍ２、０．１ｍｍ／ｍｉｎの速度で、ＣＣＤカメラで歪みを測定しながら圧縮試験を行い、荷重変位曲線を算出した。この結果を図１１〜１３に示す。図１１は参考例１、図１２は参考例２、図１３は参考例３をそれぞれ示す。
【００６５】
図１１〜１３に示されるように、参考例２及び３の試料は、浸漬３週間後において、荷重に対する高い変位値を呈した。これにより、参考例２及び３で用いたリン酸カルシウム系セラミックは、生体内に埋入された後、経時的に強度が低下し、崩壊しやすくなることが確認された。なお、図１２に示されるように、参考例２の試料は、浸漬３週間後において既に崩壊していることが確認され、β型リン酸三カルシウムがセラミック体の素材として特に好ましいことが推測される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明の一実施例に係る骨固定具用材を構成する金属多孔体の顕微鏡像である。
【図２】本発明の一実施例に係る骨固定具用材の顕微鏡像である。
【図３】本発明の別の実施例に係る骨固定具用材の顕微鏡像である。
【図４】前記実施例に係る骨固定具用材が示す応力ひずみ曲線である。
【図５】前記実施例に係る骨固定具用材の別の顕微鏡像である。
【図６】本発明の別の実施例に係る骨固定具用材の顕微鏡像である。
【図７】本発明の別の実施例に係る骨固定具用材の製造条件を示すグラフである。
【図８】本発明の別の実施例に係る骨固定具用材の顕微鏡像である。
【図９】本発明の骨固定具用材を構成するセラミック体の素材の特性を示すグラフである。
【図１０】前記セラミック体の素材の特性を示すグラフである。
【図１１】前記セラミック体の素材の特性を示すグラフである。
【図１２】前記セラミック体の素材の特性を示すグラフである。
【図１３】前記セラミック体の素材の特性を示すグラフである。
【図４】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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