(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）2011116716.tif 000048［式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル基等；Ｒ３、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニル基等；Ｒ５、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル基等；Ｌ１は、単結合又はＣ１−Ｃ１０アルキレン基；Ｌ２は、単結合、式−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基等；ｍは、１乃至４の整数；ｎは、１乃至１０の整数；ｐは、１又は２；ｒ、ｓ、ｔは、０又は１］を有する化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2011116716.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｌ１は、単結合又はＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し、
Ｌ２は、単結合、式−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基又は式−Ｌ３−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基を示し（Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し（Ｒ１及びＲ７が共にＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、炭素原子同士で結合してもよい。）、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し（Ｒ１及びＲ８が共にＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、炭素原子同士で結合してもよい。）、Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を示す。）、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、１乃至１０の整数を示し、
ｐは、１又は２を示し、
ｒは、０又は１を示し、
ｓは、０又は１を示し、
ｒとｓは、同時に０又は１を示さず、
ｔは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）
【化２】
2011116716.tif 000045
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項２において、Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ１が、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基であり、Ｌ２が、単結合、式−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位又はメタ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項２において、Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ１が、メチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、Ｌ２が、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）
【化３】
2011116716.tif 000046
［式中、ａは、０、１又は２を示し、ｂは、０又は１を示し、ｃは、２又は３を示し、ｄは、０又は１を示し、ｅは、３、４又は５を示す。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項５において、Ｌ１が、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項５において、Ｌ１が、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、ａが、１又は２であり、ｂが、０であり、ｄが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）
【化４】
2011116716.tif 000047
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項８において、Ｒ５が、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ６が、水素原子又はメトキシ基であり、Ｌ２が、単結合又は式−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基であり、ｎが３又は４であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位又はメタ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、請求項１４乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項１９】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項２１に記載された使用。
【請求項２３】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項２４】
疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項２５に記載された方法。
【請求項２７】
温血動物がヒトである請求項２３乃至２６から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用なインダノール化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡの両受容体（ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体）に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある（非特許文献１、非特許文献２）。ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている（特許文献１、特許文献２）が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性Ｍ３受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する（非特許文献３）。ムスカリン性Ｍ３受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、気管支拡張薬剤として使用されている（非特許文献４）。ムスカリン性Ｍ３受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている（特許文献６）。しかしながら、ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはＣＯＰＤ治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリン性Ｍ３すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ６５１１９７５号公報
【特許文献２】ＵＳ７３６５０６７号公報
【特許文献３】ＵＳ２００４／１６７１６７号公報
【特許文献４】ＵＳ２００５／２０３１３１号公報
【特許文献５】ＵＳ２００６／２８１７４０号公報
【特許文献６】特開２００６−１６０６３９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】アメリカン  レビュー  オブ  レスピラトリー  ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１１８７−１１９８ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１１８７−１１９８）
【非特許文献２】アメリカン  レビュー  オブ  レスピラトリー  ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１３９１−１３９９ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１３９１−１３９９）
【非特許文献３】ライフ  サイエンス，１９９３年，５２巻，５２１−５２７ページ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５２１−５２７）
【非特許文献４】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー，２００６年，５３３巻，３６−３９ページ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，ｖｏｌ．５３３，ｐａｇｅｓ３６−３９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【化１】
2011116716.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ４は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｌ１は、単結合又はＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し、
Ｌ２は、単結合、式−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基又は式−Ｌ３−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基を示し（Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し（Ｒ１及びＲ７が共にＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、炭素原子同士で結合してもよい。）、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し（Ｒ１及びＲ８が共にＣ１−Ｃ６アルキル基の場合、炭素原子同士で結合してもよい。）、Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を示す。）、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、１乃至１０の整数を示し、
ｐは、１又は２を示し、
ｒは、０又は１を示し、
ｓは、０又は１を示し、
ｒとｓは、同時に０又は１を示さず、
ｔは、０又は１を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【０００８】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）
【化２】
2011116716.tif 000003
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【０００９】
（３）  （２）において、
Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ１が、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基であり、Ｌ２が、単結合、式−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基又は式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位又はメタ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１０】
（４）  （２）において、
Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ１が、メチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、Ｌ２が、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１１】
（５）  （２）において、
Ｒ１が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、Ｌ１が、メチレン基又はペンタメチレン基であり、Ｌ２が、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、ｎが、３であり、ｔが、０又は１であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１２】
（６）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｂ）
【化３】
2011116716.tif 000004
【００１３】
［式中、ａは、０、１又は２を示し、ｂは、０又は１を示し、ｃは、２又は３を示し、ｄは、０又は１を示し、ｅは、３、４又は５を示す。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１４】
（７）  （６）において、
Ｌ１が、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１５】
（８）  （６）において、
Ｌ１が、トリメチレン基、テトラメチレン基又はペンタメチレン基であり、ａが、１又は２であり、ｂが、０であり、ｄが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１６】
（９）  （６）において、
Ｌ１が、ペンタメチレン基であり、ａが、１又は２であり、ｂが、０であり、ｄが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１７】
（１０）  （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉｃ）
【化４】
2011116716.tif 000005
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１８】
（１１）  （１０）において、
Ｒ５が、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ６が、水素原子又はメトキシ基であり、Ｌ２が、単結合又は式−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基であり、ｎが３又は４であり、ベンゼン環上の結合位置がパラ位又はメタ位である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１９】
（１２）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（３−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２０】
（１３）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［（｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛３−［（３−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２−｛［６−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物。
【００２１】
（１４）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２２】
（１５）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート、又は、
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
である（１）に記載の化合物。
【００２３】
（１６）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００２４】
（１７）  医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する（１６）に記載された医薬組成物。
【００２５】
（１８）  医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
【００２６】
（１９）  医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
【００２７】
（２０）  医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
【００２８】
（２１）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
【００２９】
（２２）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
【００３０】
（２３）  医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（１６）に記載された医薬組成物。
【００３１】
（２４）  医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、（１９）乃至（２３）から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【００３２】
（２５）  医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【００３３】
（２６）  医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である（２５）に記載の使用。
【００３４】
（２７）  医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
【００３５】
（２８）  医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
【００３６】
（２９）  医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
【００３７】
（３０）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
【００３８】
（３１）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
【００３９】
（３２）  医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。
【００４０】
（３３）  医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、（２８）乃至（３２）から選択されるいずれか一項に記載された使用。
【００４１】
（３４）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【００４２】
（３５）  疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である（３４）に記載の方法。
【００４３】
（３６）  疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患である（３４）に記載の方法。
【００４４】
（３７）  疾病が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患である（３４）に記載の方法。
【００４５】
（３８）  疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である（３４）に記載の方法。
【００４６】
（３９）  疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大である（３４）に記載の方法。
【００４７】
（４０）  疾病が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である（３４）に記載の方法。
【００４８】
（４１）  一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項（３６）乃至（４０）から選択されるいずれか一項に記載された方法、
及び、
【００４９】
（４２）  温血動物がヒトである請求項（３４）乃至（４１）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
【００５０】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
【００５１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
【００５２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基である。
【００５３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００５４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００５５】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
【００５６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）である。
【００５７】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
【００５８】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
【００５９】
本発明において、「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基である。好適には、シクロプロピルメチル基である。
【００６０】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。
【００６１】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３においては、より好適には、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基であり、Ｒ４においては、より好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００６２】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。
【００６３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基（Ｃ１−Ｃ８アルキレン基）であり、より好適には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。
【００６４】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」は、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン又は２−メチルトリメチレン基であり、好適には、エチレン基又はトリメチレン基である。
【００６５】
本発明において、「式−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は式−（ＣＨ２）４−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基であり、より好適には、式−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基である。
【００６６】
本発明において、「式−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基であり、より好適には、式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で表わされる基又は式−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である。
【００６７】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基である。
【００６８】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である。
【００６９】
本発明において、「式−Ｌ３−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｌ３−ＣＨ（ＯＨ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基である。
【００７０】
本発明において、「ｔが１を示す」場合は、Ｌ１は、フェニル基の２位、３位又は４位に結合するが、好適には、３位又は４位に結合し、より好適には、４位に結合する。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００７３】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【００７４】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００７５】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
【００７６】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００７７】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００７９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００８０】
「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」とは、ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用、ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用の全ての拮抗作用をも有する化合物である。
【００８１】
「ニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ１受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、サブスタンスＰ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
【００８２】
掛かる方法とは、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ１受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、文献（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９６２，ｖｏｌ．１９，ｐａｇｅｓ１６８−１８２，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，ｖｏｌ．２３１，ｐａｇｅｓ３１−３８を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
【００８３】
「ニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンＮＫ２受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等のニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
【００８４】
掛かる方法とは、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌ．５８６，ｐａｇｅｓ３０６−３１２）記載の測定法（２．３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）に従い、ニューロキニンＮＫ２受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（２．６  Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
【００８５】
「ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する」とは、ムスカリンムスカリンＭ３受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、アセチルコリン誘発気道収縮等のムスカリンＭ３受容体アンタゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
【００８６】
掛かる方法とは、文献（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５３７−５４４）記載の測定法（Ｈｕｍａｎ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ．）に従い、ムスカリンＭ３受容体結合能を測定し、予め設定した一定値（Ｋｉ＝１μＭ、好ましくは、Ｋｉ＝１０ｎＭ）以下、及び、測定法（Ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｄｏｇｓ．を改変）に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値（ＩＤ５０＝１ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、ＩＤ５０＝５０μg/ｋｇ）以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
【００８７】
掛かる「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法も本発明に包含される。該方法は、（ｉ）被検化合物がニューロキニンＮＫ１受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程、（ｉｉ）該被検化合物がニューロキニンＮＫ２受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程及び（ｉｉｉ）該被検化合物ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程を含むことからなる。該方法において工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）は、任意の順序で、あるいは２つ以上の工程を同時に並行して行うことができる。工程（ｉ）乃至（ｉｉｉ）のいずれにおいても各受容体拮抗作用を有すると判定された被検化合物を「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」として同定する。
【００８８】
工程（ｉ）は（ａ）被検化合物のニューロキニンＮＫ１受容体結合能を測定する工程及び（ｂ）該化合物がニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストとしては、例えば、サブスタンスＰ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ１受容体アゴニストの作用としては、例えば、サブスタンスＰ誘発気道収縮等を挙げることができる。
【００８９】
工程（ｉｉ）は（ｃ）被検化合物のニューロキニンＮＫ２受容体結合能を測定する工程及び（ｄ）該化合物がニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストとしては、例えば、ニューロキニンＡ等をあげることができる。ニューロキニンＮＫ２受容体アゴニストの作用としては、例えば、ニューロキニンＡ誘発気道収縮等を挙げることができる。
【００９０】
工程（ｉｉｉ）は（ｅ）被検化合物のムスカリンＭ３受容体結合能を測定する工程及び（ｆ）該化合物がムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ムスカリンＭ３受容体アゴニストとしては、例えば、アセチルコリン、methacholine等をあげることができる。ムスカリンＭ３受容体アゴニストの作用としては、例えば、アセチルコリン誘発気道収縮等を挙げることができる。
【００９１】
上記の各受容体結合能を測定する工程には、該受容体ポリペプチドを内在性に発現している動物の組織もしくは細胞、または、組換え受容体ポリペプチドを発現している遺伝子導入動物若しくは細胞の膜画分、無傷な細胞（intact cell）等、および、標識した各受容体結合物質を用いることができる。
【００９２】
また、本発明の方法において「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」と同定された化合物は、後述するように、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。従って、本発明の「ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法は、かかる疾患の予防若しくは治療剤を同定する方法としても本発明に含まれる。
【発明の効果】
【００９３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。
【００９５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物から選択される複数の化合物を順番に結合させて合成することができる。ただし、結合させる順番は任意であり、どの順番に結合させてもよい。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-IntersciencePublication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【００９６】
一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＩＩ）を有する化合物は、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報に従って製造される。
【００９７】
【化５】
2011116716.tif 000006
【００９８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｍ、ｎ、ｐ及びｔは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、脱離基を示す。
【００９９】
Ｘの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。
【０１００】
下記Ａ法乃至Ｃ法で、一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物の結合部位の結合方法を示す。
【０１０１】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１０２】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４−ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１０３】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
【０１０４】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。
【０１０５】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１０６】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１０７】
Ａ法は、アミノ基を有する化合物のアミノ基とカルボキシル基を有する化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の工程がある。
【０１０８】
Ａ法により、例えば、一般式（ＩＩ）を有する化合物のアミノ基と一般式（Ｖ）を有する化合物のカルボキシル基、一般式（Ｘ）を有する化合物のアミノ基と一般式（ＸＩＩ）を有する化合物のカルボキシル基、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物のアミノ基と化合物（ＸＶＩＩ）のカルボキシル基等を結合させる。
【０１０９】
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、カルボキシル基を有する化合物を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と反応させることによって行なわれる。
【０１１０】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１１１】
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
【０１１２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１３】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１１４】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。
【０１１５】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１１６】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
【０１１７】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
【０１１８】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１１９】
本工程において使用される添加剤は、好適には、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）である。
【０１２０】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。
【０１２１】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１２２】
（ｉｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基を有する化合物とアミノ基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１２３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１２４】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）であり、より好適には、塩化ピバロイル又はＥＤＣＩである。
【０１２５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０１２６】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１２７】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【０１２８】
Ｂ法は、脱離基を有する化合物の脱離基を脱離させることで、アミノ基を有する化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる方法であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の工程がある。
【０１２９】
Ｂ法により、例えば、一般式（ＩＶ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＶＩ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物の脱離基の隣位の炭素原子と化合物（ＸＶＩＩ）のアミノ基等を結合させる。
【０１３０】
（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と脱離基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１３１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
【０１３２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１３３】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１３４】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１３５】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と脱離基を有する化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１３６】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。
【０１３７】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１３８】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１３９】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１４０】
Ｃ法は、水酸基を有する化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基と一級アミノ基を有する化合物のアミノ基を結合させる工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０１４１】
Ｃ法により、例えば、一般式（Ｖ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物のアミノ基、一般式（Ｖ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＩＸ）を有する化合物のアミノ基、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（Ｘ）を有する化合物のアミノ基等を結合させる。
【０１４２】
（ｉ）本工程は、溶媒中、水酸基を有する化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
【０１４３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
【０１４４】
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）であり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
【０１４５】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０１４６】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。
【０１４７】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１４８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
【０１４９】
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元である。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
【０１５０】
本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。
【０１５１】
本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。
【０１５２】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。
【０１５３】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１５４】
一般式（ＩＩ）を有する化合物乃至一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を用いて、Ａ法乃至Ｃ法を使用し、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する組合せの例を、（ａ）乃至（ｅ）に示す。他の組み合わせも同様に示すことができる。
【０１５５】
（ａ）：（ＩＩ）−Ａ−（Ｖ）−Ｃ−（ＸＩＶ）−Ａ−（ＸＶ）−Ａ−（ＸＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。
【０１５６】
上記は、一般式（ＩＩ）を有する化合物の結合部位と一般式（Ｖ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（Ｖ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の結合部位はＣ法を使用して結合させ、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＶ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＸＶ）を有する化合物の結合部位と一般式（ＸＩＩ）を有する化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させて、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物の結合部位と化合物（ＸＶＩＩ）の結合部位はＡ法を使用して結合させて、化合物（ＸＶＩＩ）の結合部位と一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させて、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造することを意味する。以下の（ｂ）乃至（ｅ）も同様のことを意味する。
【０１５７】
（ｂ）：（ＩＩ）−Ａ−（ＩＶ）−Ｂ−（ＶＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。
【０１５８】
（ｃ）：（ＩＩ）−Ａ−（ＩＶ）−Ｂ−（Ｘ）−Ａ−（ＸＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。
【０１５９】
（ｄ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＶＩ）−Ｂ−（ＸＩ）−Ａ−（ＸＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。
【０１６０】
（ｅ）：（ＩＩＩ）−Ａ−（ＶＩＩ）−Ｃ−（ＸＩＶ）−Ａ−（ＸＶＩ）−Ａ−（ＸＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩＩ）−Ｂ−（ＸＶＩＩＩ）。
【０１６１】
上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０１６２】
上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルのようなＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロ��キシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０１６３】
上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０１６４】
上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０１６５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１６６】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【０１６７】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【０１６８】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０１６９】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０１７０】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【０１７１】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
【０１７２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【０１７３】
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【０１７４】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０１７５】
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．５μｇ／ｋｇ）、上限として、１００００μｇ／ｋｇ（好ましくは１０００μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１７６】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１７７】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、逆相分取ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー(High performance liquid chromatography)、ＡＴＲ：全反射測定法。
【０１７８】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。
【０１７９】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
【０１８０】
［実施例１］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０１８１】
2011116716.tif 000007
【０１８２】
［実施例１ａ］（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状として得た。
得られた粗製物（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、９：１）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
【０１８３】
［実施例１ｂ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１ａで得た化合物（１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、３：７→５：５）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
【０１８４】
［実施例１ｃ］２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル  メタンスルホネート
実施例１ｂで得た化合物（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ），４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、３：７→５：５）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR) νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527cm-1。
【０１８５】
［実施例１ｄ］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  （５０．０ｇ，  １６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えたのち、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、０：１０→２：８）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
【０１８６】
［実施例１ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１ｄで得た化合物（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  ６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1.
【０１８７】
［実施例１ｆ］｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｅで得た化合物５９．５２ｇをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1。
【０１８８】
［実施例１ｇ］エチル  ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｆで得た｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷攪拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)+).
【０１８９】
［実施例１ｈ］エチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１ｇで得た粗製のエチル  ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート（３２．１ｇ）と実施例１ｃで得た２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル  メタンスルホネート（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０：１、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)+).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758, 682 cm-1.
【０１９０】
［実施例１ｉ］｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｈで得たエチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m),
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1。
【０１９１】
［実施例１ｊ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（７２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（２１０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノプロピル）カーバメート（５６２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（２９７ｍｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 751 (M+H)+;
IR (ATR) νmax2926, 1647, 1510, 1434, 1357, 1278, 1132, 838, 757, 681 cm-1.
【０１９２】
［実施例１ｋ］１−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（６５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．３３０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−０：１００）を用いて精製し、標記化合物（９７５ｍｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+;
IR (ATR) νmax1723, 1648, 1516, 1276, 1222, 1148, 1058, 1042, 748, 706 cm-1.
【０１９３】
［実施例１］４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル  塩酸塩
４−（メチルアミノ）ブタン酸・塩酸塩（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（４２ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）−ヘキサン（３００ｍＬ）の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物（２１．２ｇ、収率８８％）を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04 Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m)
MS (EI) m/z: 131 (M)+; （フリー体）
IR (KBr) νmax2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884, 752 cm-1。
【０１９４】
［実施例１ｍ］メチル  ４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ブタノエート
実施例１で得た４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。その後、酢酸エチル（１２ｍＬ）を加えた後、沈殿を濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣と、実施例１ｋで得た化合物（１７１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（８５ｍｇ、収率４５％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 580 (M+H)+;
IR (ATR) νmax2944, 1730, 1639, 1519, 1448, 1437, 1203, 1043, 747, 702 cm-1.
【０１９５】
［実施例１ｎ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｍで得た化合物（３３４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）−水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８６３ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した後ベンゼン共沸を行い、粗製の４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ブタン酸（３２２ｍｇ）を得た。得られた粗製物（１６１ｍｇ）にジクロロメタン（５．６ｍＬ）、実施例１ｊで得た化合物（１２６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：１０：１）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（５７ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1299 (M+H)+;
IR (KBr) νmax3320, 2941, 1648, 1524, 1449, 1439, 1359, 1281, 1139, 752 cm-1。
【０１９６】
［実施例２］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０１９７】
2011116716.tif 000008
【０１９８】
［実施例２ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５５％，７２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に１，４−ジブロモブタン（０．７１７ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（３３６ｍｇ，収率６７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.69-1.77 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.07 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 335 (M+H)+.
【０１９９】
［実施例２ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２ａで得た化合物（３３６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に、４０％メチルアミン−メタノール溶液（２．００ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２９０ｍｇ，収率１００％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 285 (M+).
【０２００】
［実施例２ｃ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ブチル］アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（１００ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２０μＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。実施例２ｂで得た化合物（５０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて３時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、Ｂｏｃ体（１３６ｍｇ，収率９８％）を得た。
得られたＢｏｃ体に４Ｎ  塩酸−ジオキサン（０．７００ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去して、標記目的化合物（１４４ｍｇ，収率１００％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 861 (M+)。
【０２０１】
［実施例２ｄ］１−｛２−［（６−ヒドロキシヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（５．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイル  クロリド（２．３２ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．０８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３７３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１５．５時間撹拌した。反応液にメタノール（４７ｍＬ）及び炭酸カリウム（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン（×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５．９３ｇ，収率９０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045, 746, 707 cm-1.
【０２０２】
［実施例２ｅ］１−｛２−［メチル（６−オキソヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｄで得た化合物（２．５０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．８０ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジンー三酸化硫黄  コンプレックス（４．１７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２．３２ｇ，収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s), 3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)+.
【０２０３】
［実施例２ｆ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｅで得た化合物（１４４ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）及び実施例２ｃで得た化合物（１４４ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（４７ｍｇ，収率２５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1311 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1726, 1648, 1512, 1438, 1358, 1281, 1178, 1138, 753 cm-1。
【０２０４】
［実施例３］
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２０５】
2011116716.tif 000009
【０２０６】
［実施例３ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（８００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１５６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（５８８ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１９ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５６６ｍｇ，収率６３％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR(ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757 cm-1.
【０２０７】
［実施例３ｂ］エチル  ４−［｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
４−アミノブタン酸エチル塩酸塩（５６５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）と１−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（５４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５１７μＬ，３．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７１４ｍｇ、３，３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で1４時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、粗製のエチル  ４−（｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝アミノ）ブタノエートを白色固体として得た。
得られた化合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、室温で二炭酸ジtert-ブチル（１．１０ｇ、５．０５mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１mmol）を加えて4時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−０：１）を用いて精製し、標記化合物（３７５ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 701 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3357, 2978, 1733, 1713, 1521,1366, 1173, 1044, 753 cm-1.
【０２０８】
［実施例３ｃ］１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３ｂで得た化合物（１５５ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）（９１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１７．５時間撹拌した。１Ｎ  塩酸（１．６６ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をトルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１０：１）を用いて精製し、４−［｛４−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸を得た。
得られた化合物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、実施例３ａで得た化合物（１７２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６μＬ，０．３３２ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８０：１−４０：１）を用いて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１８２ｍｇ，収率５７％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1433 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1645, 1449, 1359, 1281, 1233, 1174, 1139, 1045, 755 cm-1。
【０２０９】
［実施例４］
１−（２２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１５，２１−トリオキソ−３，１０，１６，２０−テトラアザドコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２１０】
2011116716.tif 000010
【０２１１】
［実施例４ａ］１−（２−｛メチル［６−（メチルアミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイル  クロリド（０．２３２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４０％メチルアミン−メタノール溶液（５．７６ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５７４ｍｇ，収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749, 704 cm-1.
【０２１２】
［実施例４ｂ］エチル  ５−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ペンタノエート
実施例４ａで得た化合物（１３５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、５−ブロモペンタン酸エチル（７１μＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７０ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（９１ｍｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.37 (2H, m), 1.49 (4H, t, J = 7.8 Hz), 1.59-1.68 (6H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.27-2.36 (9H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 608 (M+).
【０２１３】
［実施例４ｃ］１−（２２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１５，２１−トリオキソ−３，１０，１６，２０−テトラアザドコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例４ｂで得た化合物（９１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）−水（０．１７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．４４９ｍＬ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２．５時間撹拌した。１Ｎ  塩酸（０．５００ｍＬ）を加えた後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をトルエン−テトラヒドロフラン（１：１，×２）で共沸して、粗製の５−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ペンタン酸を得た。
得られた粗製物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、実施例１ｉで得た化合物（１００ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ，０．００７４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（７７ｍｇ，収率４４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2938, 1729, 1650, 1523, 1359, 1281, 1180, 1139, 1045, 753 cm-1。
【０２１４】
［実施例５］
１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２１５】
2011116716.tif 000011
【０２１６】
［実施例５ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモペンチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジブロモブタンに代えて、１，５−ジブロモペンタン（０．２７２ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２１ｍｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.63 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.40-3.44 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.07 (2H, s).
【０２１７】
［実施例５ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（メチルアミノ）ペンチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例５ａで得た化合物（１２１ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３０ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.63(2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.91 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 2.69 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.08 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 299 (M+).
【０２１８】
［実施例５ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１ｉで得た化合物（１００ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２０μＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。実施例５ｂで得た化合物（５２ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１２７ｍｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.46 (12H, m), 1.55-1.62 (11H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.38-2.44 (0.5H, m), 2.59-2.63 (0.5H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.27-3.32 (4H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 3.75-3.81 (0.5H, m), 3.85-3.88 (0.5H, m) , 4.04 (3H, s), 4.10-4.24 (2H, m), 4.86-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.23-5.25 (0.5H, m), 5.32-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.16-7.17 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.36-3.40 (1H, m), 7.92 (2H, s), 7.99 (1H, s)。
【０２１９】
［実施例５ｄ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（２−オキソピペラジン−１−イル）ペンチル］アセタミド
実施例５ｃで得た化合物（１１８ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸−ジオキサン（２．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。塩化メチレン−メタノール（５：１）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去し得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（８５ｍｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41-1.47 (3H, m), 1.53-1.62 (11H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.38-2.44 (0.5H, m), 2.59-2.62 (0.5H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.34-3.37 (1H, m), 3.49-3.50 (2H, m), 3.77-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m) , 3.99-4.07 (1H, m), 4.11-4.24 (2H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16-7.18 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 875 (M+).
【０２２０】
［実施例５ｅ］１−（２−｛［６−（４−｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ブチル］アセタミドに代えて、実施例５ｄで得た化合物（７５ｍｇ，０．０８５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｆに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４ｍｇ，収率２１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1726, 1648, 1512, 1358, 1281, 1223, 1179, 1139, 754 cm-1。
【０２２１】
［実施例６］
１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２２２】
2011116716.tif 000012
【０２２３】
［実施例６ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（５５％，２４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分撹拌した。反応液に（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．１７３ｍＬ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、水（×３）および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１４３ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.76-1.82 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62-3.67 (4H, m), 4.06 (2H, s).
【０２２４】
［実施例６ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例６ａで得た化合物（１４３ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，０．５９９ｍＬ，０．５９９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（７７ｍｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.73-1.76 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53-3.59 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.11 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 158 (M+).
【０２２５】
［実施例６ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−４−（３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−｛２−［（６−ヒドロキシヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて、実施例６ｂで得た化合物（７７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４５ｍｇ，収率３６％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, s), 9.81 (1H, s)。
【０２２６】
［実施例６ｄ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］アセタミド
実施例６ｃで得た化合物（４５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミン−メタノール溶液（２ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ）を得た。得られた粗製物（４７ｍｇ）を用いて、実施例２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（４６ｍｇ，収率３１％）を黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 847 (M+).
【０２２７】
［実施例６ｅ］１−（２−｛［６−（４−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｅで得た化合物（３８ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ）及び実施例６ｄで得た化合物（４６ｍｇ，０．０５４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−３０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１８ｍｇ，収率２６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1726, 1649, 1512, 1357, 1281, 1223, 1179, 1139, 754 cm-1。
【０２２８】
［実施例７］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２２９】
2011116716.tif 000013
【０２３０】
［実施例７ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
二炭酸ジ-tert-ブチル（２１０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９ｍＬ）に１，４−ジアゼパン−５−オン（１００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ  塩酸を加え、塩化メチレン（×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過し、減圧下、溶剤を留去して、標記目的化合物（１７９ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.60-2.63 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.59-3.61 (4H, m), 5.87 (1H, brs).
【０２３１】
［実施例７ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例７ａで得た化合物（１７９ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモブチル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ）を得た。
得られた粗製物（１９４ｍｇ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５４ｍｇ，収率６２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.93 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 2.66-2.68 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.60-3.62 (4H, m), 9.12 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 299 (M+).
【０２３２】
［実施例７ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
実施例７ｂで得た化合物（７８ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５９ｍｇ，収率７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38-1.67 (10H, m), 1.47 (9H, m), 1.72-1.79 (0.5H, m), 1.87-1.94 (0.5H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.40-2.44 (1H, m), 2.61-2.62 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.95-2.98 (1H, m), 3.06-3.09 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.36-3.40 (3H, m), 3.54 (4H, brs), 3.77-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.24 (3H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.24-5.25 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.16-7.17 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s)。
【０２３３】
［実施例７ｄ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブチル］アセタミド
実施例７ｃで得た化合物（１５９ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３０ｍｇ，収率９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.49-1.64 (10H, m), 1.72-1.78 (0.5H, m), 1.85-1.92 (0.5H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.62-2.64 (2H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.86-2.94 (8H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.17-3.31 (3H, m), 3.36-3.38 (3H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 3.99-4.25 (3H, m), 4.87-4.89 (0.5H, m), 5.04-5.06 (0.5H,m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.36 (0.5H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 875 (M+).
【０２３４】
［実施例７ｅ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｅで得た化合物（７０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）及び実施例７ｄで得た化合物（１１０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−３０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１４７ｍｇ，収率８９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2934, 1729, 1648, 1512, 1437, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm-1。
【０２３５】
［実施例８］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２３６】
2011116716.tif 000014
【０２３７】
［実施例８ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに代えて、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．２１３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３１ｍｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.34 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.58 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.65 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.06 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz).
【０２３８】
［実施例８ｂ］６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］ヘキサン酸
実施例８ａで得た化合物（２３１ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．３ｍＬ）−水（０．２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．０１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液を塩化メチレンと水で希釈し、１Ｎ  塩酸および飽和食塩水を加えた後、塩化メチレン（×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して、標記目的化合物（２４０ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.36 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.59 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.67 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.07 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 314 (M+)。
【０２３９】
［実施例８ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
実施例８ｂで得た化合物（２４０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７ｍＬ）に、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（２１７ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ，０．０３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−４０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（４２３ｍｇ，収率１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.31-1.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.62-1.70 (4H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.23-2.34 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.69-2.74 (2H, m), 2.93(1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.31-3.35 (2H,m), 3.37-3.41 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
【０２４０】
［実施例８ｄ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例８ｃで得た化合物（３９８ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に４Ｎ  塩酸−ジオキサン（３．０５ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１−１０：１）を用いて精製し、１−（２−｛メチルｌ［６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメートを得た。
得られた化合物（１７６ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、トリエチルアミン（６６μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）、実施例２０ｃで得た化合物（２５４ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６８ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０−２０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（６３ｍｇ，収率１５％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1325 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2934, 1727, 1651, 1437, 1359, 1224, 1180, 1139, 755 cm-1。
【０２４１】
［実施例９］
１−｛２−［（｛４−［（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２４２】
2011116716.tif 000015
【０２４３】
実施例３ｃで得た化合物（１２０ｍｇ，０．０８３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）に４Ｎ  塩酸−ジオキサン（０．８０９ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン−メタノール（５：１，×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、セライトでろ過した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（８０ｍｇ，収率７２％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1728, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
【０２４４】
［実施例１０］
１−（２−｛［（４−｛［｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２４５】
2011116716.tif 000016
【０２４６】
実施例９で得た化合物（１０８ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、３６％ホルマリン水溶液（１．５ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を再びメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（４８ｍｇ，収率４９％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1729, 1644, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
【０２４７】
［実施例１１］
１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２４８】
2011116716.tif 000017
【０２４９】
［実施例１１ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−β−アラニネート
３−アミノプロパン−１−オール（３．００ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６３ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１３時間撹拌した。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６．２０ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸ベンジル（８．１７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−５：５）を用いて精製し、標記化合物（１２．９ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.80 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.15-3.65 (6H, m), 5.16 (2H, s), 7.29-7.44 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 338 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3455, 2978, 1726, 1703,1479, 1423, 1323, 1152, 1123, 1062, 846, 699 cm-1.
【０２５０】
［実施例１１ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アジドプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニネート
実施例１１ａで得た化合物（３．１１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．４１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、塩化スルホニル（７８５μＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま、５分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（４．７９ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及びテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド（１．１９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−５：５）を用いて精製し、標記化合物（３．１５ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 3.22-3.43 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 363 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2978, 2098, 1726, 1704, 1476,1421, 1367, 1257, 1152, 846, 699 cm-1.
【０２５１】
［実施例１１ｃ］ペンタフルオロフェニル  Ｎ‐（３−アジドプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニネート
実施例１１ｂで得た化合物３．１０ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを室温で加え、室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸８．０ｍＬを加えて、さらに１．５時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）を加えて、溶剤を減圧留去し、粗製のＮ−（３−アジドプロピル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニン（２．６９ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
得られた化合物（２．６９ｇ）及びペンタフルオロフェノール（２．３６ｇ、１２．８mmol）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４．１０ｇ、２１．４mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−６：４）を用いて精製し、標記化合物（３．９２ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2951, 2099, 1787, 1704, 1522, 1422, 1104, 1004, 995, 699 cm-1。
【０２５２】
［実施例１１ｄ］ベンジル  ４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
実施例１１ｃで得た化合物（６５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（１３８ｍＬ）に溶解し、室温でトリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（１．７３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０−０：１００）にて精製し、標記化合物２６８ｍｇ（収率７４％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.65-1.95 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 5.156 and 5.162 (total 2H, each s), 5.79 (1H, brs), 7.30-7.39 (5H, m).
MS (EI) m/z: 263 (M+).
IR(KBr) νmax 3302, 1703, 1660, 1624, 1479, 1317, 1223, 1100, 985, 700 cm-1.
【０２５３】
［実施例１１ｅ］ベンジル  ５−（４−ブロモブチル）−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１１ｄで得た化合物（１０７ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（９０ｍｇ，収率５６％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 1.81-1.89 (3H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.28-3.45 (8H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 5.15 (0.9H, s), 5.16 (1.1H, s), 7.34-7.37 (5H, m).
【０２５４】
［実施例１１ｆ］ベンジル  ５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１１ｅで得た化合物（９０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、粗製のベンジル 5-[4-(メチルアミノ)ブチル]-4-オキソ-1,5-ジアゾカン-1-カルボキシレート（１０８ｍｇ）を得た。
実施例１ｉで得た化合物（１５８ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（４７μＬ，０．３４１ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（３１μＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、粗製のベンジル  ５−［４−（メチルアミノ）ブチル］−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温で終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１００）を用いて精製し、標記目的化合物（１８０ｍｇ，収率７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.49-1.53 (4H, m), 1.54-1.59 (5H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.07-2.13 (3H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.57-2.63 (3H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 2.85 (1.3H, s), 2.90 (1.7H, m), 2.94-2.97 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.25-3.37 (7H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.88 (0.5H, m) , 4.05-4.22 (3H, m), 4.86-4.88 (0.5H, m), 5.03-5.05 (0.5H, m), 5.14-5.16 (2H, m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.34-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.15-7.17 (4H, m), 7.32-7.39 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 1024 (M+)。
【０２５５】
［実施例１１ｇ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ブチル］アセタミド
１０％パラジウム−炭素（ｄｒｙ，１８ｍｇ）に実施例１１ｆで得た化合物（１８０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて２．５時間撹拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−塩化メチレン：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１４１ｍｇ，収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32-1.37 (1H, m), 1.41-1.45 (1H, m), 1.51-1.53 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.74-1.79 (0.5H, m), 1.88-1.94 (0.5H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.86 (1.3H, s), 2.91 (1.7H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m), 3.87-3.89 (0.5H, m) , 3.98-4.24 (4H, m), 4.87-4.89 (0.5H, m), 5.05-5.06 (0.5H, m), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.33-5.36 (0.5H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.16-7.17 (4H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
IR(KBr) νmax 2929, 1643, 1472, 1434, 1359, 1281, 1175, 1137, 848, 758 cm-1.
【０２５６】
［実施例１１ｈ］１−（２−｛［６−（５−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−４−オキソ−１，５−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１１ｇで得た化合物（１００ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、実施例２ｅで得た化合物（１４３ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝５０：５０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（１１４ｍｇ，収率７６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1730, 1644, 1513, 1449, 1359, 1281, 1177, 1139, 755 cm-1.
【０２５７】
［実施例１２］
１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２５８】
2011116716.tif 000018
【０２５９】
［実施例１２ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）グリシネート
４−アミノブタン−１−オール（５．４８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．４３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌したのち、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）グリシネートを無色油状物として得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸ベンジル（８．１７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−５：５）を用いて精製し、標記化合物（６．８０ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 and 1.46(total 9H, each s), 1.45-1.70 (4H, m), 3,30-3.45 (2H, m), 3.60 and 3.68 (total 2H, each t, J= 5.5 Hz), 3.85 and 3.91 (total 2H, each s), 5.12 and 5.16 (total 2H, each s), 7.31-7.38 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 338 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3424, 2938, 1744, 1703, 1474, 1455, 1368, 1228, 1155, 698 cm-1.
【０２６０】
［実施例１２ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−アジドブチル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシネート
実施例１２ａで得た化合物（２．８１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｂに記載した方法に従い、標記化合物（２．４０ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39 and 1.46(total 9H, each s), 1.51-1.70 (4H, m), 3,18-3.44 (4H, m), 3.84 and 3.90 (total 2H, each s), 5.12 and 5.16 (total 2H, each s), 7.27-7.37 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 363 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2978, 2939, 2097, 1745, 1709, 1456, 1368, 1231, 1156, 1132, 997, 698 cm-1.
【０２６１】
［実施例１２ｃ］ペンタフルオロフェニル  Ｎ−（４−アジドブチル）−Ｎ−［（ベンゾイルオキシ）カルボニル］グリシネート
実施例１２ｂで得た化合物２．３６ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１ｃに記載した方法に従い、標記化合物（３．０３ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2948, 2099, 1807, 1708, 1521, 1239, 1112, 998, 699 cm-1。
［実施例１２ｄ］ベンジル  ３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
実施例１２ｃで得られた化合物（２．９０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０７ｍＬ）に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン（４．８３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０−０：１００）にて精製し、標記化合物（３２９ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.65-1.85 (4H, m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.56-3.68 (2H, m), 4.24 and 4.30 (total 2H, each s) 5.18 (2H, s), 5.87 (1H, brs), 7.25-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 263 (M+H+).
【０２６２】
［実施例１２ｅ］ベンジル  ４−（４−ブロモブチル）−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１２ｄで得た化合物（１１０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（９１ｍｇ，収率５５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.74 (6H, m), 1.84 (2H, quint, J = 7.0 Hz), 3.35-3.38 (2H, m), 3.41-3.46 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.28-4.33 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.33-7.36 (5H, m).
【０２６３】
［実施例１２ｆ］ベンジル  ４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモブチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートに代えて、実施例１２ｅで得た化合物（９１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２ｂに記載した方法に従い、粗製のベンジル4-[4-(メチルアミノ)ブチル]-3-オキソ-1,4-ジアゾカン-1-カルボキシレートを得た。
実施例１ｉで得た化合物（１５０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３９μＬ，０．２８４ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（２６μＬ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に得られた粗製のベンジル４−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートの塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１６０ｍｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.28-1.32 (0.5H, m), 1.36-1.39 (0.5H, m), 1.48-1.51 (4H, m), 1.64-1.72 (7.5H, m), 1.87-1.92 (0.5H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.83 -2.90 (3H, m), 2.95-2.99 (1H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.23-3.36 (4H, m), 3.41-3.43 (1H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 3.77-3.79 (0.5H, m), 3.86-3.90 (0.5H, m), 3.98-4.19 (4H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 4.87-4.88 (0.5H, m), 5.04-5.05 (0.5H, m), 5.16 (2H, s), 5.24-5.26 (0.5H, m), 5.33-5.35 (0.5H, m), 7.07-7.11 (3H, m), 7.13-7.20 (4H, m), 7.34-7.36 (6H, m), 7.93 (2H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 1024 (M+)。
【０２６４】
［実施例１２ｇ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ブチル］アセタミド
実施例１２fで得た化合物（１６７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｇに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３６ｍｇ，収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 890 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1645, 1510, 1432, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758 cm-1.
【０２６５】
［実施例１２ｈ］１−（２−｛［６−（４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝−３−オキソ−１，４−ジアゾカン−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１２ｇで得た化合物（１１６ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１ｈに記載した方法に従い、標記目的化合物（２７ｍｇ，収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1339 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1727, 1645, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
【０２６６】
［実施例１３］
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２６７】
2011116716.tif 000019
【０２６８】
［実施例１３ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−β−アラニネート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（３００ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイル  クロリド（０．１４０ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３５分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣の半分量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−β−アラニネート（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００３，５１，７５９−７７１．に記載）（１０２ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３６４ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０６ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水（×３）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１９６ｍｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 608 (M+).
IR(KBr) νmax 2946, 1723, 1650, 1525, 1277, 1236, 1152, 1046, 743, 701 cm-1.
【０２６９】
［実施例１３ｂ］１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１３，１９−トリオキソ−３，１０，１４，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１３ａで得た化合物（１４３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）に４Ｎ  塩酸−ジオキサン（１．２０ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去した後、トルエン（×２）で共沸し、粗製のN-{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソへきしる}-N-メチル-β-アラニンを得た。
得られた粗製物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．７４１ｍｍｏｌ）、実施例１ｊで得た化合物（１００ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５２ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ，０．００８１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８０：１−１０：１）を用いて精製した。さらに逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５μｍ，３０×１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝６０：４０−１００：０）を用いて精製し、標記目的化合物（１４２ｍｇ，収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1285 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2941, 1728, 1650, 1522, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139, 754 cm-1。
【０２７０】
［実施例１４］
１−（１９−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１２，１８−トリオキソ−３，１０，１３，１７−テトラアザノナデカ−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２７１】
2011116716.tif 000020
【０２７２】
［実施例１４ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチルグリシネート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチルグリシネート  塩酸塩（２０２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに懸濁し、１Ｎ  水酸化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶剤を留去してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチルグリシネートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−β−アラニネートに代えて、得られたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチルグリシネートを用いて、実施例１３ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２４ｍｇ，収率８９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 595 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2944, 1721, 1649, 1525, 1277, 1236, 1148, 1046, 743, 701 cm-1.
【０２７３】
［実施例１４ｂ］１−（１９−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０−ジメチル−４，１２，１８−トリオキソ−３，１０，１３，１７−テトラアザノナデカ−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−β−アラニネートに代えて、実施例１４ａで得た化合物（１４７ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１４６ｍｇ，収率８６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1271 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2941, 1729, 1648, 1521, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
【０２７４】
［実施例１５］
１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２７５】
2011116716.tif 000021
【０２７６】
［実施例１５ａ］１−｛２−［｛６−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（１５４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と文献（J. Am. Chem. Soc.; EN; 124; 15; 2002; 3810-3811.)記載の化合物であるtert−ブチル  ［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバーメート(82mg、0.44mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.45mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、４規定塩酸（１．４５ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣に４規定塩酸／ジオキサン溶液（５．８ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−７０：３０）で精製し、標記化合物（８２ｍｇ、収率５３％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 538 (M+H)+;
IR (Liquid film) νmax2942, 2857, 1716, 1634, 1521, 1450, 1225, 1046, 749, 703 cm-1.
【０２７７】
［実施例１５ｂ］１−｛２−［｛６−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１３６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と実施例１５ａで得た化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０−０：１００：０−０：９０：１０）を用いて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（７４ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1214 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2942, 1647, 1522, 1449, 1359, 1281, 1139, 847, 753, 702 cm-1。
【０２７８】
［実施例１６］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１５，１９−テトラメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２７９】
2011116716.tif 000022
【０２８０】
実施例１ｍで得た化合物（８５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び実施例３ａで得た化合物（１０５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｎに記載した方法に従って、標記化合物（８５ｍｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1327 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2933, 1646, 1513, 1438, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 754 cm-1。
【０２８１】
［実施例１７］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２８２】
2011116716.tif 000023
【０２８３】
［実施例１７ａ］エチル  ４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
実施例２ｅで得た化合物（１３９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチル  ４−アミノブタノエート  塩酸塩（１００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８２９ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを加えて、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（×３）、酢酸エチル（×１）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン（２．９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ-tert-ブチル（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（９９ｍｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 681 (M+H)+;
1H NMR  (CDCl3, 400MHz): δ 1.20-1.35 (5H, m), 1.41-1.46 (9H, m), 1.47-1.72 (4H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 2.20-2.35 (6H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.60-2.77 (2H, m), 2.90-3.01 (3H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65-4.78 (1H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.03-8.12 (1H, m).
【０２８４】
［実施例１７ｂ］１−［２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１７ａで得た化合物（９９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸（０．２９０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。トルエン共沸を行い、得られた残渣にジクロロメタン（６ｍＬ）、実施例１ｄで得た化合物（９７．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（１１１ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1385 (M+H)+.
【０２８５】
［実施例１７ｃ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３−メチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１７ｂで得た化合物（１０９ｍｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し４規定塩酸／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた後、メタノール（１ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣をメタノールに溶解し、ＮＨシリカゲルを加えて室温で３０分撹拌した。その後ＮＨシリカゲルを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（８９ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1285 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2933, 1649, 1523, 1359, 1281, 1139, 906, 847, 754, 702 cm-1。
【０２８６】
［実施例１８］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２８７】
2011116716.tif 000024
【０２８８】
［実施例１８ａ］２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセタミド
実施例１ｉで得た化合物（３．４３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（１．００ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。再び氷冷下し、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（１．３１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（２．９６ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2930, 1647, 1436, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1.
【０２８９】
［実施例１８ｂ］Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド
実施例１８ａで得た化合物（２．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５８６ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．２５９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、粗製の３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル  メタンスルホネート（２．３１ｇ）を白色固体として得た。得られた粗製物（１．９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル（×２）で抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、得られた濾液を減圧下にて溶媒を留去して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９０：１０）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1105 (M+H)+;
IR (KBr) νmax1651, 1511, 1436, 1359, 1281, 1181, 1138, 907, 848, 758, 682 cm-1.
【０２９０】
［実施例１８ｃ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｍで得た化合物（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）−水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５３ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応終了後、１規定塩酸（０．３３７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを用いて共沸して残渣を得た。
得られた残渣にジクロロメタン（３．２ｍＬ）、実施例１８ｂで得た化合物（１２６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記化合物（４１ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2931, 1647, 1520, 1449, 1438, 1359, 1281, 1139, 754, 702 cm-1。
【０２９１】
［実施例１９］
１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２９２】
2011116716.tif 000025
【０２９３】
［実施例１９ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カーバメート
実施例３ａで得た化合物（１４８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．８ｍＬ）に溶解し、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（５７．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（１５２ｍｇ、収率８２％）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 964 (M+H)+.
【０２９４】
［実施例１９ｂ］１−（２１−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１５，１９−トリメチル−４，１４，２０−トリオキソ−３，１０，１５，１９−テトラアザヘンイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１９ａで得た化合物（１５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣と実施例２ｅで得た化合物（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）を加えて、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３８ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2929, 1725, 1645, 1359, 1281, 1223, 1180, 1139, 752, 702 cm-1。
【０２９５】
［実施例２０］
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０２９６】
2011116716.tif 000026
【０２９７】
［実施例２０ａ］１−｛２−［メチル（６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（１１３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：９：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１０４ｍｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 538 (M+H)+;
IR (Liquid film) νmax2942, 2851, 1716, 1643, 1521, 1450, 1226, 1061, 1046, 748 cm-1.
【０２９８】
［実施例２０ｂ］メチル  ４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノエート
実施例１ｉで得た化合物（３３２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（９２．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３０分撹拌した。氷冷下で実施例１で得た４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、同温で３０分撹拌した後、室温まで昇温した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（２１７ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 808 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758, 682 cm-1。
【０２９９】
［実施例２０ｃ］４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタン酸
実施例２０ｂで得た化合物（５１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）−水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９６４ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）を室温で加えて、同温で４時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸を加えて、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：８：２）を用いて精製し、標記化合物（３６７ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682 cm-1.
【０３００】
［実施例２０ｄ］１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１０，１３，１８−テトラメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛２−［｛６−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメートに代えて実施例２０ａで得た化合物（１０４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｉで得た化合物に代えて実施例２０ｃで得た化合物（１５３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１５ｂに記載した方法に従って、標記化合物（３９ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1313 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2933, 1646, 1438, 1359, 1223, 1179, 1139, 847, 753, 702 cm-1。
【０３０１】
［実施例２１］
１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３０２】
2011116716.tif 000027
【０３０３】
［実施例２１ａ］ベンジル  ［２−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）エチル］カーバメート
実施例１ａで得た化合物（１７７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、ベンジル  （２−アミノエチル）カーバメート  塩酸塩（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１８３ｍｇ、収率８５％）を得た。
MS (FAB) m/z: 644 (M+H)+;
IR (Thin film) νmax 3318, 2943, 1691, 1539, 1454, 1261, 1143, 1045, 748, 698 cm-1.
【０３０４】
［実施例２１ｂ］ベンジル  ｛２−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カーバメート
実施例２１ａで得た化合物（２４８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ-tert-ブチル（１６８ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）で精製し、標記化合物（１２４ｍｇ、収率４３％）を得た。
MS (FAB) m/z: 744 (M+H)+;
IR (Thin film) νmax 2934, 1721, 1634, 1521, 1450, 1246, 1160, 1045, 751, 701 cm-1.
【０３０５】
［実施例２１ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カーバメート
実施例２１ｂで得た化合物（１２４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１２４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：８：２）で精製し、標記化合物（９５ｍｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 610 (M+H)+;
IR (Thin film) νmax 2935, 1689, 1638, 1521, 1451, 1416, 1223, 1166, 1045, 752 cm-1。
【０３０６】
［実施例２１ｄ］１−［２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２１ｃで得た化合物（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と実施例２０ｃで得た化合物（１３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１４０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1385 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2934, 1648, 1360, 1281, 1139, 906, 848, 755, 702, 682 cm-1.
【０３０７】
［実施例２１ｅ］１−（２０−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−３，１８−ジメチル−４，１４，１９−トリオキソ−３，１０，１３，１８−テトラアザイコス−１−イル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２１ｄで得た化合物（１４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：９：０−０：１０：０−０：９：１）にて精製し、標記化合物の粗精製物を得た。粗精製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（３９ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1285 (M+H)+;
IR (KBr) νmax2928, 1646, 1359, 1281, 1181, 1139, 906, 847, 753, 703 cm-1。
【０３０８】
［実施例２２］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３０９】
2011116716.tif 000028
【０３１０】
［実施例２２ａ］１−｛３−［（４−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール、５／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（tetrahedron Lett.; EN; 29; 48; 1988; 6223-6226.）（６１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（１０１ｍｇ、収率７４％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 737 ((M+H)+); （フリー体）.
【０３１１】
［実施例２２ｂ］１−（３−｛［２−クロロ−５−メトキシ−４−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２２ａで得た化合物（１０１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をエタノール溶液（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去し、粗製の１−（３−｛［２−クロロ−５−メトキシ−４−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（９１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０３１２】
［実施例２２ｃ］１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（８０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（１７μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分撹拌した。続いて氷冷下、実施例２２ｂで得た化合物（９１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：エタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０Φ  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物（１９ｍｇ、収率１３％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1312 ((M + H )+) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax  2936, 1731, 1650, 1558, 1522, 1358, 1281, 1182, 1140, 755 cm-1。
【０３１３】
［実施例２３］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３１４】
2011116716.tif 000029
【０３１５】
１−｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００５／１１３４１７  Ａ１（２００５／０５／２６））（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２ａ、実施例２２ｂ、及び実施例２２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２１２ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1248 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2944, 1649, 1513, 1439, 1359, 1280, 1182, 1139, 1045, 756 cm-1。
【０３１６】
［実施例２４］
１−｛３−［（３−｛［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩
【０３１７】
2011116716.tif 000030
４−アミノ安息香酸メチルの代わりに３−アミノ安息香酸メチルを用いて公開特許ＵＳ２００５／１１３４１７  Ａ１（２００５／０５／２６））に記載された方法に準じて合成した１−｛３−［（３−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（５００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２２ａ、実施例２２ｂ、及び実施例２２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体（１０９ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
得られた化合物（５０ｍｇ、０．１２０ｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（９０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（３１．１ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1248 ((M + H )+) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax  3421, 2937, 1651, 1448, 1359, 1282, 1224, 1177, 1138, 753 cm-1。
【０３１８】
［実施例２５］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩
【０３１９】
2011116716.tif 000031
【０３２０】
実施例２０ｃで得た化合物（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例２２ｂで得た化合物（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：エタノール、１０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０Φ  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合のフリー体（９２ｍｇ、収率５２％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（４２ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２３μＬ、９０．７μｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（３０．８ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1411 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2938, 1648, 1522, 1449, 1360, 1282, 1173, 1139, 848, 753 cm-1。
【０３２１】
［実施例２６］
１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩
【０３２２】
2011116716.tif 000032
【０３２３】
実施例２０ｃで得た化合物（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と１−｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００５／１１３４１７  Ａ１  （２００５／０５／２６））（１０８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５に記載した方法に従い、標記目的化合物（６４ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2941, 1647, 1515, 1360, 1282, 1225, 1182, 1138, 848, 753 cm-1。
【０３２４】
［実施例２７］
１−｛３−［（３−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩
【０３２５】
2011116716.tif 000033
【０３２６】
４−アミノ安息香酸メチルに代えて、３−アミノ安息香酸メチル（４．００ｇ、  ２６．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載した方法に従い、標記目的化合物（７９ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2937, 1725, 1647, 1448, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138, 753 cm-1。
【０３２７】
［実施例２８］
１−［３−（｛４−［（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩
【０３２８】
2011116716.tif 000034
【０３２９】
［実施例２８ａ］３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−５−メトキシフェニル）プロパナミド
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４−アミノ−１−ブタノール（５０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（９６ｍｇ、収率８５％）を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.6-1.7 (4H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 2.5-2.6 (4H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 2.7 (2H, s), 3.8 (3H, s), 4.7-4.9 (1H, m), 6.6 (1H, s), 7.2-7.6 (9H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 10.6 (1H, s).
【０３３０】
［実施例２８ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンジル｝（４−ヒドロキシブチル）カーバメート
実施例２８ａで得た化合物（９６ｍｇ、０．１５８ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を除去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：５）を用いて精製し、標記目的化合物（１００ｍｇ、収率９０％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 610 ((M + H )+) ;(脱Boc体).
【０３３１】
［実施例２８ｃ］１−［３−（｛４−［（｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  三塩酸塩
実施例２８ｂで得た化合物（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（１６μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、４０％メチルアミン／メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を除去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、５：１）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンジル｝［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（８１ｍｇ、収率８０％）を無色油状物質として得た。
実施例２０ｃで得た化合物（１０７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、先ほど得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシベンジル｝［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（８１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：０−２０：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０Φ  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、１−｛３−［（４−｛［｛４−［｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（１０４ｍｇ、収率６２％）を無色油状物質として得た。
得られた化合物（１０４ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．３５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体（７７ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
得られたフリー体（７７ｍｇ、５５．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４１．３μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（４７．９ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1397 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2940, 1648, 1521, 1449, 1359, 1282, 1224, 1174, 1138, 753 cm-1。
【０３３２】
［実施例２９］
１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  二塩酸塩
【０３３３】
2011116716.tif 000035
【０３３４】
［実施例２９ａ］Ｎ−（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
３−ニトロ安息香酸（５７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イル ビフェニル-2-イルカーバメート（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．０９３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：４）を用いて精製し、標記目的化合物（１７４ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 503 ((M + H )+).
【０３３５】
［実施例２９ｂ］エチル  ５−（｛３−［（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタノエート
実施例２９ａで得た化合物（１７４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、室温下、１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗い、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、３−アミノ−Ｎ−（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１７４ｍｇ、収率１００％）を無色油状物質として得た。
得られた３−アミノ−Ｎ−（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、エチルグルタリルクロリド（６０μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記目的化合物（１４５ｍｇ、収率８９％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 601 ((M + H )+)。
【０３３６】
［実施例２９ｃ］５−（｛３−［（２−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸
実施例２９ｂで得た化合物（１４５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール、４／１（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４７ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、５０度で２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、５規定塩酸水溶液（０．４２ｍＬ，０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記目的化合物（０．１５３ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ：  ｍ／ｚ  ５８７  （（Ｍ  ＋  Ｈ  ）＋）.
【０３３７】
［実施例２９ｄ］１−｛２−［｛［３−（｛５−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート  二塩酸塩
実施例２９ｃで得た化合物（０．１５３ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例３ａで得た化合物（１８４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル―酢酸エチル：メタノール、１５：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０Φ  ｘ  １００ｍｍ）（アセトニトリル：０．１％酢酸アンモニウム水溶液、５０：５０−アセトニトリル）で精製し、標記目的化合物のフリー体（１５６ｍｇ、収率４５％）を得た。
得られたフリー体（１５６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５７．９μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物（１３０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2940, 1731, 1644, 1513, 1438, 1359, 1281, 1182, 1139, 753 cm-1。
【０３３８】
［実施例３０］
１−［３−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３３９】
2011116716.tif 000036
【０３４０】
［実施例３０ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝カーバメート
実施例１ｉで得た化合物（４００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．１０４ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷下で３０分撹拌した。反応液をろ過後、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（１６１ｍｇ、  ０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：３）を用いて精製し、標記目的化合物（４３２ｍｇ、収率９２％）を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 879 ((M + H )+).
【０３４１】
［実施例３０ｂ］１−［３−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例３０ａで得た化合物（２００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２規定塩酸／エーテル溶液（２．３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣と１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）（１２１ｍｇ、０．２２８ｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール、５／１の混合溶媒（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｍｇ、８９．８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、２０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（２５ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1298 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2934, 1729, 1649, 1588, 1521, 1358, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
【０３４２】
［実施例３１］
１−［３−（｛４−［（｛６−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ヘキシル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３４３】
2011116716.tif 000037
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  ［６−（メチルアミノ）ヘキシル］カーバメートを用いて実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（８７．８ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1326 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2931, 1730, 1649, 1588, 1521, 1358, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
【０３４５】
［実施例３２］
１−［３−（｛４−［（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ペンチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３４６】
2011116716.tif 000038
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（メチルアミノ）ブチル］カーバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  ［６−（メチルアミノ）ペンチル］カーバメートを用いて実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２．６ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1312 ((M + H )+) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax  2934, 1730, 1649, 1588, 1522, 1358, 1281, 1207, 1139, 752 cm-1。
【０３４８】
［実施例３３］
１−［３−（｛４−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３４９】
2011116716.tif 000039
【０３５０】
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）に代えて、１−｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００５／１１３４１７  Ａ１）（９１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４９．３ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1234 ((M + H )+) ; (フリー体)
IR (KBr) νmax  2931, 1730, 1649, 1513, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 756 cm-1。
【０３５１】
［実施例３４］
１−［３−（｛３−［（｛４−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３５２】
2011116716.tif 000040
【０３５３】
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）に代えて、実施例２４で中間体として得た１−｛３−［（３−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３０ａ及び実施例３０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（７９ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1234 ((M + H )+) ; （フリー体）
IR (KBr) νmax  2932, 1730, 1648, 1512, 1439, 1359, 1281, 1181, 1139, 755 cm-1。
【０３５４】
［実施例３５］
１−［３−（｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３５５】
2011116716.tif 000041
【０３５６】
［実施例３５ａ］ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝カーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１．５６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメートを用いて、実施例５ｃに記載した方法に従い、標記化合物（１．８７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 865 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3376, 2933, 1708, 1511, 1360, 1281, 1175, 1139, 907, 848, 759, 682 cm-1.
【０３５７】
［実施例３５ｂ］
実施例３５ａで得た化合物（１．５６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメートを用いて、実施例５ｄに記載した方法に従い、標記化合物（１．８７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 765 (M+H)+(フリー体).
IR(KBr) νmax 3417, 2937, 1648, 1439, 1360, 1282, 1138, 908, 849, 761, 682 cm-1.
［実施例３５ｃ］１−［３−（｛４−［（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）（２１４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、実施例３５ｂで得た化合物（３３４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２２μＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）をメタノールージクロロメタンの混合溶液（１：１、４ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）及び逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；０．１ｗ／ｖ％  ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５０：５０−２０：８０）を用いて精製し、標記化合物（２０１ｍｇ、収率３９％）を得た。
MS(APCI) m/z: 1284 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1730, 1648, 1589, 1522, 1358, 1281, 1139, 1045, 907, 754, 704, 682 cm-1。
【０３５８】
［実施例３６］
１−［３−（｛４−［（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３５９】
2011116716.tif 000042
【０３６０】
［実施例３６ａ］１−アジド−５−（ベンジルオキシ）ペンタン−２−オール
２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］オキシラン（Eur.J. Org. Chem.; EN; 7; 2000; 1219-1228.)（１．５３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１５．９ｍＬ）を加えて、８０℃で１時間攪拌した。その後、水（２ｍＬ）を加えて、５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、水（×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製し、標記化合物（９４５ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.50 - 1.60 (1H, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 3.03 (1H, d, J=3.9 Hz), 3.19 - 3.39 (2H, m), 3.47 - 3.58 (2H, m), 3.74 - 3.83 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.27 - 7.40 (5H, m).
MS (APCI) m/z: 236 (M+H)+.
【０３６１】
［実施例３６ｂ］ｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］カーバメート
実施例３６ａで得られた１−アジド−５−（ベンジルオキシ）ペンタン−２−オール（１．９５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した後５５℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（１．００ｇ、収率３９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.42 - 1.55 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 - 1.68 (1H, m), 1.69 - 1.80 (2H, m), 2.96 - 3.05 (1H, m), 3.24 - 3.34 (2H, m), 3.48 - 3.56 (2H, m), 3.62 - 3.74 (1H, m),  4.52 (2H, s), 4.87 - 5.06 (1H, m), 7.27 - 7.39 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 310 (M+H)+.
【０３６２】
［実施例３６ｃ］ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例３６ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］カーバメート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（５．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１ｇ）を加えて、水素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）で精製し、標記化合物（６０６ｍｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 - 1.82 (18H, m), 1.91 - 2.01 (1H, m), 2.95 - 3.13 (1H, m), 3.56 - 3.78 (3H, m), 4.04 - 4.15 (1H, m)。
【０３６３】
［実施例３６ｄ］ｔｅｒｔ−ブチル  ２，２−ジメチル−５−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例３６ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４８２ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２１４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（×３）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣に４０％メチルアミン／メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１）で精製し、標記化合物（４９６ｍｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 273 (M+H)+.
【０３６４】
［実施例３６ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２，２−ｄｉメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例１ｉで得た化合物（１．１４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び実施例３６ｄで得た化合物（４８９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ａの記載に従い、標記化合物（１．２５ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 949 (M+H)+;
IR(KBr) νmax 2936, 1697, 1650, 1395, 1361, 1280, 1177, 1140, 906, 758, 682 cm-1。
【０３６５】
［実施例３６ｆ］Ｎ−（５−アミノ−４−ヒドロキシペンチル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド  二塩酸塩
実施例３６ｅで得た化合物（1.16ｇ、１．２２ｍｍol）をトリフルオロ酢酸−水の混合溶液（２０：１、２０ｍＬ）に溶解して室温で30分間撹拌した。反応液にトルエン（20ｍＬ）を加えて溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物のフリー体（９３８ｍｇ、収率９５％）を得た。
得られたフリー体（９３８ｍｇ、１．１６mmol）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で2規定塩酸―エーテル溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた白色沈殿をジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて溶解させて均一にした後、溶剤を減圧留去して乾固し、標記化合物（９５７ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 809 (M+H)+(フリー体).
IR(KBr) νmax 3363, 2936, 1650,1511, 1360, 1282, 1138, 907, 848, 760, 682 cm-1.
【０３６６】
［実施例３６ｇ］１−［３−（｛４−［（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）メチル］−２−クロロ−５−メトキシフェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
１−｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（ＵＳ２００４／１６７１６７  Ａ１）（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び実施例３６ｆで得た化合物（４８９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）及び逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム，３０×１５０ｍｍ，５μｍ；０．１ｗ／ｖ％  ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５０：５０−２０：８０）を用いて精製し、標記化合物（１０６ｍｇ、収率４３％）を得た。
MS(APCI) m/z: 1328 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1731, 1648, 1588, 1522, 1449, 1359, 1281, 1139, 1045, 754, 704, 682 cm-1。
【０３６７】
［実施例３７］
１−（２−｛［６−（｛５−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
【０３６８】
2011116716.tif 000043
【０３６９】
実施例３６ｆで得た化合物（２００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ），実施例２ｅで得た化合物（９８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｇに記載した方法に従い、標記化合物（５２ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 1258 (M+H)+。
【０３７０】
（試験例１）
［モルモットNK1受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK1受容体高発現部位である肺組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK1受容体への親和性を算出できる。
【０３７１】
（試験例２）
［モルモットNK2受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識SR-48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。
【０３７２】
（試験例３）
［モルモットM3受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、放射性標識[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。
【０３７３】
（試験例４）
［ヒトNK1受容体結合試験］
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、放射性標識substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。
【０３７４】
（試験例５）
［ヒトNK2受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.04% BSAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x106 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]SR-48968を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン、800 μg/mL  BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[3H]SR-48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR）にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK2受容体に対する[3H]SR-48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK2受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０３７５】
結果を表１に示す。
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      ０．７３
２      ０．３０
３      ０．４４
４      ０．３６
５      ０．６３
６      ０．３４
７      ０．３８
８      ０．６０
９      ０．２０
１０      ０．２９
１１      ０．９７
１２      ０．４６
１３      １．１
１５      ０．９９
１６      ０．５６
１７      ０．５２
１８      ０．２８
１９      ０．２７
２０      ０．４３
２１      ０．２１
２２      ０．６２
２４      ０．６６
２５      ０．６４
２６      ０．３８
２７      ０．３３
２８      ０．４２
２９      １．０
３０      ０．４６
３１      ０．５２
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ２受容体結合作用を有する。
【０３７６】
（試験例６）
［ヒトM3 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.05 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x106 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride（GEヘルスケア・ジャパン（株））を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した（[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM）。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約4時間前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR）にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性（Kd）より、被験物質のM3受容体への親和性（Ki）として算出した。
【０３７７】
結果を表２に示す。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      ０．５５
２      １．４
４      ０．４４
５      １．８
６      １．５
７      １．７
８      ０．５０
９      ０．４７
１０      １．１
１１      ０．４２
１２      １．１
１３      ０．４４
１４      ０．３８
１５      ２．９
１６      １．４
１７      ０．３８
１８      １．３
１９      １．４
２０      ０．５２
２１      ０．３７
２２      ３．２
２６      １．３
２７      ５．３
２９      ５．０
３７      ７．７
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ３受容体結合作用を有する。
【０３７８】
（試験例７）
[Methacholine気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL 液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg, 60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B ）を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。
【０３７９】
結果を表３に示す。
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１    １３．３
２    ３８．０
６    ４７．３
１８    ２８．６
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ムスカリンＭ３受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
【０３８０】
（試験例８）
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用（in vivo, 気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK1受容体アゴニストであるsubstance P（SP）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。
【０３８１】
結果を表４に示す。
（表４）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１    ３７．４
２    ３７．８
６      ５．１
１８    ６７．６
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
【０３８２】
（試験例９）
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用（in vivo,気管内投与）]
健常モルモット（体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット）を用い、NK２受容体アゴニストであるneurokinin A（NKA）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール（50 mg/mL液, 0.40-0.50 mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100 U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（20 mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10 mL/kg、60回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具（Penn-century. Inc., model 1A-1B）を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液気管内投与群）に対する抑制率より、ＩＤ５０値として算出した。
【０３８３】
結果を表５に示す。
（表５）
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    ＩＤ５０（ｕｇ／ｋｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−
１    １５３
２      ２１．９
１８      ４１．２
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ２受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
【０３８４】
表１乃至表５の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０３８５】
製剤例
製剤例１  散剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。
【０３８６】
製剤例２  顆粒剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【０３８７】
製剤例３  錠剤
実施例４の化合物  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース  ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０３８８】
製剤例４  吸入用液剤１
実施例９の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
【０３８９】
製剤例５  吸入用液剤２
実施例７の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する
【０３９０】
製剤例６  吸入用散剤
実施例９の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
【０３９１】
製剤例７  エアゾール剤
実施例７の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０３９２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。