(57)【要約】【課題】本発明は、セリンプロテアーゼ活性（特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性）を阻害する式Ｉまたは式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。【解決手段】そういうものとして、それらは、このＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害することにより作用し、また、抗ウイルス薬として、有用である。本発明は、さらに、半ビボ用途かＨＣＶ感染に苦しむ患者に投与するかいずれかのためにこれらの化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物を調製する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与することにより患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2011116784.tif 000135
ここで：
ＸおよびＸ’は、両方共に、フッ素である；または
ＸおよびＸ’は、別個に、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである；そしてＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和環を形成し、該環は、４個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、任意の原子は、必要に応じて、単独または複数で、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；ここで、該環は、必要に応じて、第二環と縮合され、該第二環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該第二環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）である；
ここで；
Ｒ’は、別個に、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ’中の５個までの原子は、必要に応じて、別個に、Ｊで置換されている；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ’基は、３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
ＹおよびＹ’は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−；または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−；
ここで、ＹおよびＹ’中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられ得る；
ここで、ＹおよびＹ’の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７中の２個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ５およびＲ５’は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置き換えられる；ここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている；またはＲ５は、Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’は、Ｈであり、ここで、該Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈ基は、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；または
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の飽和または部分不飽和環であり、該環は、２個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、該環は、２個までの置換基を有し、該置
換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｗは、以下である：
【化２】
2011116784.tif 000136
ここで、各Ｒ６は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
２個のＲ６基は、同じ窒素原子に結合され、その窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−複素環を形成する；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
ここで、各Ｒ８は、別個に、−ＯＲ’である；または該Ｒ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員の複素環であり、該複素環は、該ホウ素に加えて、３個までの追加ヘテロ原子を有し、該追加ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
Ｖは、Ｏまたは原子価結合である；そして
Ｔは、以下である：
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
但し、以下の化合物は、除外される：
ａ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステルグリシン；
ｂ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｃ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｄ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｅ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｆ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステル，グリシン；
ｇ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｈ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｉ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｊ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｋ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，２−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｍ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｎ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−グリシン；
ｏ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｐ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−、１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−７−（２−プロペニル）エステルグリシン；および
ｑ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルグリシン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ４Ａ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ」の表題の米国仮特許出願第６０／４８８，５３５号（これは、２００３年７月１８日に出願され、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリンプロテアーゼ活性（特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性）を阻害する化合物に関する。従って、それらは、このＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨害することにより作用し、また、抗ウイルス薬として、有用である。本発明は、さらに、エクスビボ用途かＨＣＶ感染に苦しむ患者に投与するかいずれかのためのこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、および本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与することにより患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は、抵抗しがたい（ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ）ヒトの医療問題である。ＨＣＶは、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因物質であると認識されており、全世界的なヒト血清罹患率は３％と推定されている［Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら、「Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１）、１７−２４ページ（１９９９）（非特許文献１）］。米国だけで、ほぼ４００万の個体が感染され得る［Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら、「Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２３，４３７−４５５ページ（１９９４）（非特許文献２）；Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１）、８８−９１ページ（１９９９）（非特許文献３）］。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の曝露の際、感染した個体の約２０％のみが急性の臨床的肝炎を発症するが、他の個体はその感染を自然に解消するようである。しかし、実例のほぼ７０％において、このウイルスは、数十年間持続する慢性の感染を確立する［Ｓ．Ｉｗａｒｓｏｎ，「Ｔｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４、２０１−２０４ページ（１９９４）（非特許文献４）；Ｄ．Ｌａｖａｎｃｈｙ，「Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｊ．Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，６，３５−４７ページ（１９９９）（非特許文献５）］。これは通常、再発性の、かつ進行性で悪化する肝臓の炎症を生じ、これがしばしばより重症の疾患状態（例えば、肝硬変および肝細胞癌腫）につながる［Ｍ．Ｃ．Ｋｅｗ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，２１１−２２０ページ（１９９４）（非特許文献６）；Ｉ．Ｓａｉｔｏら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，６５４７−６５４９ページ（１９９０）（非特許文献７）］。不幸にも、慢性ＨＣＶの進行を緩和するための広範に有効な処置は存在しない。
【０００５】
ＨＣＶは、ＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのＲＮＡウイルスである。ＨＣＶによる急性感染は、一般に軽度の、しばしば無症候の急性肝炎を引き起こす。しかし、ＨＣＶに感染された少なくとも８５％の患者は、そのウイルスを完全には解消せず、肝臓の慢性的な感染を発症する。一旦慢性Ｃ型肝炎が確立されると、そのウイルスの自発的な解消は稀であり、慢性Ｃ型肝炎の患者の大部分は、緩如に進行する肝臓疾患を発症する。感染から２０年後、ほとんどの患者が進行中の慢性肝炎の証拠を有し、少なくとも２０％は肝硬変を有する。慢性Ｃ型肝炎の長期的な続発症としては、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌腫が挙げられる。ＨＣＶは全世界で１億７０００万人に感染すると推定される。次の１０年間にわたり、現在感染している患者のうちより多くの割合が、その感染の３０年目（ｔｈｉｒｄ  ｄｅｃａｄｅ）に入り、Ｃ型肝炎に起因する死者の数は、有意に増加することが予想される。
【０００６】
ＨＣＶ感染の代表的な症状としては、ＡＬＴ増加、抗ＨＣＶ抗体に対する陽性試験、ＨＣＶ−ＲＮＡに対する陽性試験により示されるＨＣＶの存在、慢性肝臓疾患の臨床的徴候、または肝細胞損傷が挙げられる。
【０００７】
上記ＨＣＶのゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Ｑ．Ｌ．Ｃｈｏｏら、「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ．」、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，２４５１−２４５５ページ（１９９１）（非特許文献８）；Ｎ．Ｋａｔｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ
Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｆｒｏｍ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎ−Ａ，Ｎｏｎ−Ｂ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，９５２４−９５２８ページ（１９９０）（非特許文献９）；Ａ．Ｔａｋａｍｉｚａｗａら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６５，１１０５−１１１３ページ（１９９１）（非特許文献１０）］。上記ＨＣＶの非構造的（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製のための必須な触媒機構を提供すると推定される。このＮＳタンパク質は、上記ポリタンパク質のタンパク質分解性の切断により誘導される［Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら、「Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ３  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｅｎｃｏｄｅｓ  ａ  Ｓｅｒｉｎｅ−Ｔｙｐｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ＮＳ３／４  ａｎｄ  ＮＳ４／５  Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，３８３５−３８４４ページ（１９９３）（非特許文献１１）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｓｉｔｅｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７、２８３２−２８４３ページ（１９９３）（非特許文献１２）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，１３８５−１３９５ページ（１９９３）（非特許文献１３）；Ｌ．Ｔｏｍｅｉら、「ＮＳ３  ｉｓ  ａ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７，４０１７−４０２
６ページ（１９９３）（非特許文献１４）］。
【０００８】
上記ＨＣＶ  ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、大多数のウイルス酵素のプロセシングを補助するセリンプロテアーゼ活性を有し、それゆえウイルスの複製および感染力に必須であると考えられる。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルスの感染力を低下させることが公知である［Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．ら、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｔｈａｔ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＮＳ３  Ｆｒｏｍ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｆｅｖｅｒ  Ｖｉｒｕｓ
ｉｓ  ａ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｌｅａｖａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，８８９８−８９０２ページ（１９９０）（非特許文献１５）］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つ全ての下流部位をプロセシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている［Ｃ．Ｌｉｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｔｒａｎｓ−Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６８，８１４７−８１５７ページ（１９９４）（非特許文献１６）］。
【０００９】
上記ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補助因子であるＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てのプロセシングを補助し、それゆえウイルス複製のために必須であると考えられている。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスであるアスパルチルプロテアーゼ（これもまた、ウイルスの酵素のプロセシングに関する）により行われるプロセシングと類似と考えられる。ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（これは、ウイルスタンパク質のプロセシングを阻害する）は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスのライフサイクルのこの段階を中断することが、治療的に活性な薬剤に結果としてつながることを示している。結果的に、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼもまた、薬物発見のための魅力的な標的である。
【００１０】
さらに、ＨＣＶの最近の理解は、いずれの他の満足のいく抗ＨＣＶ薬剤または処置を導いていない。最近までの、唯一のＨＣＶ疾患について確立された療法は、インターフェロン処置である（例えば、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０２／１８３６９（特許文献１）（この開示は本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。しかし、インターフェロンは、有意な副作用を有し［Ｍ．Ａ．Ｗｌａｋｅｒら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ」、ＤＤＴ，４，５１８−５２９ページ（１９９９）（非特許文献１７）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１，１１９９−１２０２ページ（１９９９）（非特許文献１８）；Ｈ．Ｌ．Ａ．Ｊａｎｓｓｅｎら、「Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｌｆａ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２１，２４１−２４３ページ（１９９４）（非特許文献１９）；Ｐ．Ｆ．Ｒｅｎａｕｌｔら、「Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，９，２７３−２７７ページ（１９８９）（非特許文献２０）］、症例の少数（約２５％）のみにおいて、長期的な寛解を誘導する［Ｏ．Ｗｅｉｌａｎｄ，「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ
Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１４、２７９−２８８ページ、（１９９４）（非特許文献２１）］。広範囲の抗ウイルス剤であるリバビリンは、慢性Ｃ型肝炎において活性であることが報告されている。インタ
ーフェロンのペグ化形態の最近の導入（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標））ならびにリバビリンとペグ化インターフェロンとの併用療法（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標））は、寛解の割合においては緩やかな改善のみを生じ、そして副作用においては部分的な減少のみを生じる（例えば、米国特許第６，２９９，８７２号（特許文献２）、米国特許第６，３８７，３６５号（特許文献３）、米国特許第６，１７２，０４６号（特許文献４）、米国特許第６，４７２，３７３号（特許文献５）（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。さらに、効果的な抗ＨＣＶワクチンについての見通しは、不確定なままである。
【００１１】
従って、より効果的な抗ＨＣＶ療法、プロテアーゼインヒビターとして使用され得る具体的な化合物の必要性が存在する。このようなインヒビターは、プロテアーゼインヒビターとしての（具体的には、セリンプロテアーゼインヒビターとしての、より具体的にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとしての）治療的潜在能力を有する。具体的には、このような化合物は、抗ウイルス剤として（特に、抗ＨＣＶ剤として）有用であり得る。
【００１２】
本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａセリンプロテアーゼの強力な結合剤およびインヒビターであり、それゆえ抗ＨＣＶ剤として有用な化合物を提供する。
【００１３】
【特許文献１】ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０２／１８３６９明細書
【特許文献２】米国特許第６，２９９，８７２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３８７，３６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１７２，０４６号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４７２，３７３号明細書
【非特許文献１】Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら、「Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１）、１７−２４ページ（１９９９）
【非特許文献２】Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら、「Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２３，４３７−４５５ページ（１９９４）
【非特許文献３】Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（補遺１）、８８−９１ページ（１９９９）
【非特許文献４】Ｓ．Ｉｗａｒｓｏｎ，「Ｔｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４、２０１−２０４ページ（１９９４）
【非特許文献５】Ｄ．Ｌａｖａｎｃｈｙ，「Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｊ．Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，６，３５−４７ページ（１９９９）
【非特許文献６】Ｍ．Ｃ．Ｋｅｗ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，２１１−２２０ページ（１９９４）
【非特許文献７】Ｉ．Ｓａｉｔｏら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，６５４７−６５４９ページ（１９９０）
【非特許文献８】Ｑ．Ｌ．Ｃｈｏｏら、「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ．」、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，２４５１−２４５５ページ（１９９１）
【非特許文献９】Ｎ．Ｋａｔｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｆｒｏｍ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎ−Ａ，Ｎｏｎ−Ｂ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，９５２４−９５２８ページ（１９９０）
【非特許文献１０】Ａ．Ｔａｋａｍｉｚａｗａら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｆｒｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６５，１１０５−１１１３ページ（１９９１）
【非特許文献１１】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら、「Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ３  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｅｎｃｏｄｅｓ  ａ  Ｓｅｒｉｎｅ−Ｔｙｐｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ＮＳ３／４  ａｎｄ  ＮＳ４／５  Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，３８３５−３８４４ページ（１９９３）
【非特許文献１２】Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｅｎｃｏｄｅｄ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｓｉｔｅｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７、２８３２−２８４３ページ（１９９３）
【非特許文献１３】Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７，１３８５−１３９５ページ（１９９３）
【非特許文献１４】Ｌ．Ｔｏｍｅｉら、「ＮＳ３  ｉｓ  ａ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７，４０１７−４０２６ページ（１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．ら、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＮＳ３  Ｆｒｏｍ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｆｅｖｅｒ  Ｖｉｒｕｓ  ｉｓ  ａ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｌｅａｖａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，８８９８−８９０２ページ（１９９０）
【非特許文献１６】Ｃ．Ｌｉｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｔｒａｎｓ−Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６８，８１４７−８１５７ページ（１９９４）
【非特許文献１７】Ｍ．Ａ．Ｗｌａｋｅｒら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ」、ＤＤＴ，４，５１８−５２９ページ（１９９９）
【非特許文献１８】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１，１１９９−１２０２ページ（１９９９）
【非特許文献１９】Ｈ．Ｌ．Ａ．Ｊａｎｓｓｅｎら、「Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｌｆａ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２１，２４１−２４３ページ（１９９４）
【非特許文献２０】Ｐ．Ｆ．Ｒｅｎａｕｌｔら、「Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，９，２７３−２７７ページ（１９８９）
【非特許文献２１】Ｏ．Ｗｅｉｌａｎｄ，「Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１４、２７９−２８８ページ、（１９９４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１５】
【化１】
2011116784.tif 000002
ここで：
ＸおよびＸ’は、両方共に、フッ素である；または
ＸおよびＸ’は、別個に、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである；そしてＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和環を形成し、該環は、４個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、任意の原子は、必要に応じて、単独または複数で、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；ここで、該環は、必要に応じて、第二環と縮合され、該第二環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該第二環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）である；
ここで；
Ｒ’は、別個に、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ’中の５個までの原子は、必要に応じて、別個に、Ｊで置換されている；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ’基は、３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
ＹおよびＹ’は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−；または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−；
ここで、ＹおよびＹ’中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられ得る；
ここで、ＹおよびＹ’の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７中の２個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ５およびＲ５’は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置き換えられる；ここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている；またはＲ５は、Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’は、Ｈであり、ここで、該Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈ基は、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；または
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の飽和または部分不飽和環であり、該環は、２個までのヘテロ原子せを有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、該環は、２個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｗは、以下である：
【００１６】
【化２】
2011116784.tif 000003
ここで、各Ｒ６は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
２個のＲ６基は、同じ窒素原子に結合され、その窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−複素環を形成する；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
ここで、各Ｒ８は、別個に、−ＯＲ’である；または該Ｒ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員の複素環であり、該複素環は、該ホウ素に加えて、３個までの追加ヘテロ原子を有し、該追加ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
Ｖは、Ｏまたは原子価結合である；そして
Ｔは、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
但し、以下の化合物は、除外される：
ａ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステルグリシン；
ｂ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｃ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｄ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｅ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｆ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステル，グリシン；
ｇ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｈ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｉ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｊ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｋ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノ
ナン−８−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，２−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｍ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｎ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−グリシン；
ｏ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｐ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−，１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−７−（２−プロペニル）エステルグリシン；および
ｑ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルグリシン。
【００１７】
本発明はまた、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含有する組成物、およびそれらの使用に関する。このような組成物は、患者に挿入する侵襲性装置を前処理するのに使用され得、患者に投与する前に生体試料（例えば、血液）を処理するのに使用され得、また、患者への直接投与に使用され得る。各場合において、この組成物は、ＨＣＶ複製を阻害するのに使用され、また、ＨＣＶ感染のリスクまたは重症度を少なくするのに使用される。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１９】
【化３】
2011116784.tif 000004
ここで：
ＸおよびＸ’は、両方共に、フッ素である；または
ＸおよびＸ’は、別個に、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである；そしてＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和環を形成し、該環は、４個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、任意の原子は、必要に応じて、単独または複数で、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；こ
こで、該環は、必要に応じて、第二環と縮合され、該第二環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該第二環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）である；
ここで；
Ｒ’は、別個に、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ’中の５個までの原子は、必要に応じて、別個に、Ｊで置換されている；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ’基は、３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
ＹおよびＹ’は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−；または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−；
ここで、ＹおよびＹ’中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられ得る；
ここで、ＹおよびＹ’の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７中の２個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ５およびＲ５’は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置き換えられる；ここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている；またはＲ５は、Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’は、Ｈであり、ここで、該Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈ基は、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；または
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の飽和または部分不飽和環であり、該環は、２個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、該環は、２個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｗは、以下である：
【００２０】
【化４】
2011116784.tif 000005
ここで、各Ｒ６は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
２個のＲ６基は、同じ窒素原子に結合され、その窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−複素環を形成する；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
ここで、各Ｒ８は、別個に、−ＯＲ’である；または該Ｒ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員の複素環であり、該複素環は、該ホウ素に加えて、３個までの追加ヘテロ原子を有し、該追加ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
Ｖは、Ｏまたは原子価結合である；そして
Ｔは、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
但し、以下の化合物は、除外される：
ａ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステルグリシン；
ｂ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｃ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｄ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｅ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシン
アミド；
ｆ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステル，グリシン；
ｇ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｈ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｉ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｊ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｋ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，２−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｍ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｎ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−グリシン；
ｏ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｐ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−，１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−７−（２−プロペニル）エステルグリシン；および
ｑ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルグリシン。
【００２１】
（定義）
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、単環式または二環式炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の一例である。二環式芳香環系には、両方の環が芳香族である系（例えば、ナフチル）、および２個の環のうちの１個だけが芳香族であ
る系（例えば、テトラリン）が挙げられる。本明細書中で使用する「（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−」との用語は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０単環式または二環式炭素環式芳香環のいずれか１つを含むことが分かる。
【００２２】
本明細書中で使用する「ヘテロシクリル」とは、化学的に安定な配列で、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式非芳香環系を意味し、このヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系実施態様では、１つの環または両方の環は、該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。本明細書中で使用する「（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−」との用語は、化学的に安定な配列で、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有するＣ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０単環式または二環式非芳香環系のいずれか１つを含み、このヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択されることが分かる。
【００２３】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、化学的に安定な配列で、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有する単環式または二環式芳香環系を意味し、このヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択される。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香環系実施態様では：
一方または両方の環は、芳香族であり得る；そして
一方または両方の環は、該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。本明細書中で使用する「（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−」との用語は、化学的に安定な配列で、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を有するＣ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０単環式または二環式芳香環系のいずれか１つを含み、このヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択されることが分かる。
【００２４】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、直鎖または分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。本明細書中で使用する「（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−」との用語は、炭素原子のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２直鎖または分枝アルキル鎖のいずれか１つを含むことが分かる。アルケニルまたはアルキニル実施態様は、脂肪族鎖内に少なくとも２個の炭素原子が必要であることも分かる。「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」との用語は、単環式または縮合もしくは架橋した二環式炭素環系（これは、芳香族ではない）を意味する。シクロアルケニル環は、１個またはそれ以上の不飽和単位を有する。本明細書中で使用する「（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−」との用語は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０単環式または縮合または架橋した二環式炭素環を含むことも分かる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル（ｎｏｒｎｂｏｒｎｙｌ）、アダマンチルおよびデカリン−イルが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用する「化学的に安定な配列」との語句は、その化合物を当該技術分野で公知の方法により製造し哺乳動物に投与可能にするのに十分に安定にする化合物の構造を意味する。典型的には、このような化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性である条件の非存在下にて、少なくとも１週間にわたって安定である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（実施態様）
１実施態様によれば、本発明の化合物は、式Ｉ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００２７】
【化５】
2011116784.tif 000006
ここで：
ＸおよびＸ’は、両方共に、フッ素である；または
ＸおよびＸ’は、別個に、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである；そしてＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和環を形成し、該環は、４個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、任意の原子は、必要に応じて、単独または複数で、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；ここで、該環は、必要に応じて、第二環と縮合され、該第二環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該第二環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）である；
ここで；
Ｒ’は、別個に、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ’中の５個までの原子は、必要に応じて、別個に、Ｊで置換されている；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ’基は、３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、
Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
ＹおよびＹ’は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−；または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−；
ここで、ＹおよびＹ’中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられ得る；
ここで、ＹおよびＹ’の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７中の２個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ５およびＲ５’は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置き換えられる；ここで、Ｒ５の任意の末端炭素原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている；またはＲ５は、Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ５’は、Ｈであり、ここで、該Ｐｈまたは−ＣＨ２Ｐｈ基は、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；または
Ｒ５およびＲ５’は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６員の飽和または部分不飽和環であり、該環は、２個までのヘテロ原子せを有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、該環は、２個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｗは、以下である：
【００２８】
【化６】
2011116784.tif 000007
ここで、各Ｒ６は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、または
２個のＲ６基は、同じ窒素原子に結合され、その窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−複素環を形成する；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
ここで、各Ｒ８は、別個に、−ＯＲ’である；または該Ｒ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員の複素環であり、該複素環は、該ホウ素に加えて、３個までの追加ヘテロ原子を有し、該追加ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
Ｖは、Ｏまたは原子価結合である；そして
Ｔは、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
但し、以下の化合物は、除外される：
ａ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステルグリシン；
ｂ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｃ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｄ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｅ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｆ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−１，１−ジメチルエチルエステル，グリシン；
ｇ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシン；
ｈ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｉ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｊ）（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルグリシル−（３Ｓ）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｋ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−，２−（１，１−ジメチルエチル）エステル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｍ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−［オキソ（２−プロペニルアミノ）アセチル］ブチル］−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボキサミド；
ｎ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−グリシン；
ｏ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シク
ロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイルグリシル−２−フェニル−グリシンアミド；
ｐ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−，１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−７−（２−プロペニル）エステルグリシン；および
ｑ）Ｎ−アセチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−２−シクロヘキシルグリシル−（８Ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボニル−３−アミノ−２−オキソヘキサノイル−１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルグリシン。
【００２９】
本発明の他の実施態様によれば、これらの化合物は、式Ｉａの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００３０】
【化７】
2011116784.tif 000008
ここで：
ＸおよびＸ’は、別個に、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである；そしてＸおよびＸ’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜７員の飽和または部分不飽和スピロ環式環を形成し、該環は、４個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；ここで、任意の原子は、必要に応じて、単独または複数で、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；ここで、該環は、必要に応じて、第二環と縮合され、該第二環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該第二環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）である；
ここで；
Ｒ’は、別個に、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−および
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−；
ここで、Ｒ’中の５個までの原子は、必要に応じて、別個に、Ｊで置換されている；
ここで、同じ原子に結合した２個のＲ’基は、３〜１０員の芳香族環または非芳香族環を形成し、該環は、３個までのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合され、ここで、任意の環は、３個までの置換基を有し、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
ＹおよびＹ’は、水素である；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、以下である：
（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−、または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−；
ここで、Ｒ１およびＲ３中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、Ｒ１およびＲ３の各々は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ２およびＲ７は、水素である；
Ｒ４は、以下から選択される：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−または
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−；
ここで、Ｒ４は、別個に、必要に応じて、３個までの置換基で置換され、該置換基は、別個に、Ｊから選択される；
Ｒ５’は、水素である；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族であり、ここで、任意の水素は、必要に応じて、ハロゲンで置き換えられる；
Ｗは、以下である：
【００３１】
【化８】
2011116784.tif 000009
ここで、各Ｒ６は、別個に、以下である：
水素−、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、または
２個のＲ６基は、同じ窒素原子に結合され、その窒素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）−複素環を形成する；
ここで、Ｒ６は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている；
ここで、各Ｒ８は、別個に、−ＯＲ’である；または該Ｒ８基は、ホウ素原子と一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ１０）員の複素環であり、該複素環は、該ホウ素に加えて、３個までの追加ヘテロ原子を有し、該追加ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される；
Ｖは、原子価結合である；そして
Ｔは、以下である：
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−、
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−；
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配列で、ヘテロ原子で置き換えられ得、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている。
【００３２】
式Ｉの化合物の１実施態様によれば、前記
【００３３】
【化９】
2011116784.tif 000010
ラジカルは、
【００３４】
【化１０】
2011116784.tif 000011
である；
ここで：
ｎは、０、１または２である；
ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；そして
ＸおよびＸ’を含む環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００３５】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００３６】
【化１１】
2011116784.tif 000012
ラジカルは、
【００３７】
【化１２】
2011116784.tif 000013
である；
ここで：
ｎは、０、１または２である；
ＹおよびＹ’は、上で定義したとおりである；そして
ＸおよびＸ’を含む環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００３８】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００３９】
【化１３】
2011116784.tif 000014
ラジカルは、
【００４０】
【化１４】
2011116784.tif 000015
である；
ここで：
ｎは、０または１である；そして
ＹおよびＹ’は、Ｈである。
【００４１】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、前記
【００４２】
【化１５】
2011116784.tif 000016
ラジカルは、
【００４３】
【化１６】
2011116784.tif 000017
である；
ここで：
ｎは、０または１である；そして
ＹおよびＹ’は、Ｈである。
【００４４】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、前記
【００４５】
【化１７】
2011116784.tif 000018
ラジカルは、
【００４６】
【化１８】
2011116784.tif 000019
である；
ここで：
ｎは、１である；そして
ＹおよびＹ’は、Ｈである。
【００４７】
式Ｉａの化合物の１実施態様によれば、前記
【００４８】
【化１９】
2011116784.tif 000020
ラジカルは、
【００４９】
【化２０】
2011116784.tif 000021
である；
ここで：
ｎは、０、１または２である；そして
ＸおよびＸ’を含む環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００５０】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００５１】
【化２１】
2011116784.tif 000022
ラジカルは、
【００５２】
【化２２】
2011116784.tif 000023
である；
ここで：
ｎは、０、１または２である；そして
ＸおよびＸ’を含む環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００５３】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００５４】
【化２３】
2011116784.tif 000024
ラジカルは、
【００５５】
【化２４】
2011116784.tif 000025
である；
ここで：
ｎは、０または１である。
【００５６】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００５７】
【化２５】
2011116784.tif 000026
ラジカルは、
【００５８】
【化２６】
2011116784.tif 000027
である；
ここで：
ｎは、０または１である。
【００５９】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＤの化合物を提供する：
【００６０】
【化２７】
2011116784.tif 000028
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｖ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００６１】
式Ｉの化合物の実施態様によれば、前記
【００６２】
【化２８】
2011116784.tif 000029
ラジカルは、
【００６３】
【化２９】
2011116784.tif 000030
である；
ここで：
Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；そして
該縮合ベンゾ環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００６４】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００６５】
【化３０】
2011116784.tif 000031
ラジカルは、
【００６６】
【化３１】
2011116784.tif 000032
である；
ここで：
ＸおよびＸ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；
ＹおよびＹ’は、Ｈである；そして
該縮合ベンゾ環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００６７】
式Ｉａの化合物の実施態様によれば、前記
【００６８】
【化３２】
2011116784.tif 000033
ラジカルは、
【００６９】
【化３３】
2011116784.tif 000034
である；
ここで：
ＸおよびＸ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；そして
該縮合ベンゾ環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００７０】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００７１】
【化３４】
2011116784.tif 000035
ラジカルは、
【００７２】
【化３５】
2011116784.tif 000036
である；
ここで：
ＸおよびＸ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；ＹおよびＹ’は、Ｈである；そして
該縮合ベンゾ環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００７３】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＥの化合物を提供する：
【００７４】
【化３６】
2011116784.tif 000037
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｖ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｙ’、ＸおよびＸ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである；そして
該縮合ベンゾ環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００７５】
式ＩＥの化合物の他の実施態様によれば、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｖ、ＴおよびＷは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、そして該縮合ベンゾ環は、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換され、ここで、Ｊは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００７６】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、前記
【００７７】
【化３７】
2011116784.tif 000038
ラジカルは、
【００７８】
【化３８】
2011116784.tif 000039
である；
ここで：
ＹおよびＹ’は、Ｈである。
【００７９】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、前記
【００８０】
【化３９】
2011116784.tif 000040
ラジカルは、
【００８１】
【化４０】
2011116784.tif 000041
である；
ここで：
ＹおよびＹ’は、Ｈである。
【００８２】
式Ｉの化合物のさらに他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＦの化合物を提供する：
【００８３】
【化４１】
2011116784.tif 000042
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｖ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【００８４】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【００８５】
【化４２】
2011116784.tif 000043
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６は、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、必要に応じて、３個までのハロゲンで置換されている。
【００８６】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【００８７】
【化４３】
2011116784.tif 000044
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６は、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）から選択され、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、Ｊ置換基を有しないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８８】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【００８９】
【化４４】
2011116784.tif 000045
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６が（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−のいずれかから選択されるとき、該Ｃ１〜Ｃ１２−脂肪族は、Ｊ置換基を有しないＣ１〜Ｃ６アルキル基である。他の実施態様では、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、３個までのＪ置換基で置換されている。
【００９０】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、前記Ｗラジカル内の前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【００９１】
【化４５】
2011116784.tif 000046
である。
【００９２】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、前記Ｗラジカル内の前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【００９３】
【化４６】
2011116784.tif 000047
である。
【００９４】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、前記Ｗラジカルにおいて、前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【００９５】
【化４７】
2011116784.tif 000048
である。
【００９６】
式Ｉの化合物のさらに他の実施態様では、前記Ｗラジカルにおいて、前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【００９７】
【化４８】
2011116784.tif 000049
である。
【００９８】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における実施態様によれば、前記Ｗラジカル内の前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【００９９】
【化４９】
2011116784.tif 000050
である。
【０１００】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における実施態様によれば、前記Ｗラジカル内の前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１０１】
【化５０】
2011116784.tif 000051
である。
【０１０２】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における実施態様によれば、前記Ｗラジカルでは、前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１０３】
【化５１】
2011116784.tif 000052
である。
【０１０４】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１０５】
【化５２】
2011116784.tif 000053
ここで、該Ｗでは、前記ＮＲ６Ｒ６は、ＮＨ２である。
【０１０６】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１０７】
【化５３】
2011116784.tif 000054
ここで、該Ｗでは、該Ｒ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１０８】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１０９】
【化５４】
2011116784.tif 000055
ここで、該Ｗでは、該Ｒ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１１０】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１１１】
【化５５】
2011116784.tif 000056
ここで、該Ｗでは、該Ｒ８は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１１２】
式Ｉａの化合物の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１１３】
【化５６】
2011116784.tif 000057
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６は、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、必要に応じて、３個までのハロゲンで置換されている。
【０１１４】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１１５】
【化５７】
2011116784.tif 000058
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６が−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択されるとき、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｊ置換基を有しない。
【０１１６】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１１７】
【化５８】
2011116784.tif 000059
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６が（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−のいずれかから選択されるとき、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｊ置換基を有しない。他の実施態様では、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、３個までのＪ置換基で置換されている。
【０１１８】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｗラジカル内の前記ＮＲ６Ｒ６は、以下である：
【０１１９】
【化５９】
2011116784.tif 000060
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｗラジカル内の前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１２０】
【化６０】
2011116784.tif 000061
である。
【０１２１】
式Ｉａの化合物の他の実施態様では、前記Ｗでは、前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１２２】
【化６１】
2011116784.tif 000062
である。
【０１２３】
式Ｉａの化合物のさらに他の実施態様では、前記Ｗでは、前記ＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１２４】
【化６２】
2011116784.tif 000063
である。
【０１２５】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１２６】
【化６３】
2011116784.tif 000064
ここで、該Ｗでは、該ＮＲ６Ｒ６は、ＮＨ２である。
【０１２７】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１２８】
【化６４】
2011116784.tif 000065
ここで、該Ｗでは、該Ｒ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１２９】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１３０】
【化６５】
2011116784.tif 000066
ここで、該Ｗでは、該Ｒ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１３１】
式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、Ｗは、以下である：
【０１３２】
【化６６】
2011116784.tif 000067
ここで、該Ｗでは、該Ｒ８は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１３３】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物におけるＷについての他の実施態様によれば、各Ｒ８は、こ
のホウ素原子と一緒になって、（Ｃ５〜Ｃ１０）員の複素環を形成し、この複素環は、このホウ素および２個の酸素原子以外の追加ヘテロ原子を有しない。１実施態様では、基は、以下から選択される：
【０１３４】
【化６７】
2011116784.tif 000068
ここで、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族である。式Ｉまたは式ＩＡの化合物の他の実施態様では、Ｒ’は、メチルである。
【０１３５】
式Ｉの化合物のさらに他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＧの化合物を提供する：
【０１３６】
【化６８】
2011116784.tif 000069
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１３７】
式ＩＧの化合物についての他の実施態様によれば、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１３８】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＧ−１の化合物を提供する：
【０１３９】
【化６９】
2011116784.tif 000070
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１４０】
式ＩＧ−１の化合物の他の実施態様によれば、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１４１】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ５’は、水素であり、そしてＲ５は、以下：
【０１４２】
【化７０】
2011116784.tif 000071
である。
【０１４３】
式Ｉの化合物におけるさらに他の実施態様によれば、Ｒ５’は、水素であり、そしてＲ５は、以下：
【０１４４】
【化７１】
2011116784.tif 000072
である。
【０１４５】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ５’およびＲ５は、以下：
【０１４６】
【化７２】
2011116784.tif 000073
である。
【０１４７】
式Ｉａの化合物における実施態様によれば、Ｒ５は、以下：
【０１４８】
【化７３】
2011116784.tif 000074
である。
【０１４９】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ５は、以下：
【０１５０】
【化７４】
2011116784.tif 000075
である。
【０１５１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＨの化合物を提供する：
【０１５２】
【化７５】
2011116784.tif 000076
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、各Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１５３】
式ＩＨの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７
、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下である：
【０１５４】
【化７６】
2011116784.tif 000077
式ＩＨの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下である：
【０１５５】
【化７７−Ａ】
2011116784.tif 000078
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ別個に、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１５６】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ、Ｈである。
【０１５７】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ４は、水素である。
【０１５８】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＪの化合物を提供する：
【０１５９】
【化７８】
2011116784.tif 000079
ここで：
ｎ、Ｒ１、Ｒ３、各Ｒ６、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１６０】
式ＩＪの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１６１】
【化７９】
2011116784.tif 000080
である。
【０１６２】
式ＩＪの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１６３】
【化８０】
2011116784.tif 000081
である。
【０１６４】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ３は、以下である：
【０１６５】
【化８１】
2011116784.tif 000082
式Ｉの化合物における他の実施態様では、Ｒ３は、以下：
【０１６６】
【化８２】
2011116784.tif 000083
である。
【０１６７】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ３は、以下：
【０１６８】
【化８３】
2011116784.tif 000084
である。
【０１６９】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ３は、以下：
【０１７０】
【化８４】
2011116784.tif 000085
である。
【０１７１】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ３は、以下：
【０１７２】
【化８５】
2011116784.tif 000086
である。
【０１７３】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ３は、以下：
【０１７４】
【化８６】
2011116784.tif 000087
である。
【０１７５】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＫの化合物を提供する：
【０１７６】
【化８７】
2011116784.tif 000088
ここで：
ｎ、Ｒ１、各Ｒ６、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいず
れかで定義したとおりである。
【０１７７】
式ＩＫの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、Ｒ１、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１７８】
【化８８】
2011116784.tif 000089
である。
【０１７９】
式ＩＫの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、Ｒ１、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１８０】
【化８９】
2011116784.tif 000090
である。
【０１８１】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ１は、以下：
【０１８２】
【化９０】
2011116784.tif 000091
である。
【０１８３】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ１は、以下：
【０１８４】
【化９１】
2011116784.tif 000092
である。
【０１８５】
式Ｉの化合物の他の実施態様では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０１８６】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ１は、以下：
【０１８７】
【化９２】
2011116784.tif 000093
である。
【０１８８】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｒ１は、以下：
【０１８９】
【化９３】
2011116784.tif 000094
である。
【０１９０】
式Ｉａの化合物の他の実施態様では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【０１９１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＬの化合物を提供する：
【０１９２】
【化９４】
2011116784.tif 000095
ここで：
ｎ、各Ｒ６、Ｖ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０１９３】
式ＩＬの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１９４】
【化９５】
2011116784.tif 000096
である。
【０１９５】
式ＩＬの化合物についての他の実施態様によれば、ｎ、ＶおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０１９６】
【化９６】
2011116784.tif 000097
である。
【０１９７】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｖは、Ｏである。
【０１９８】
式Ｉの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＭの化合物を提供する：
【０１９９】
【化９７】
2011116784.tif 000098
ここで：
ｎ、各Ｒ６、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０２００】
式ＩＭの化合物についての他の実施態様によれば、ｎおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２０１】
【化９８】
2011116784.tif 000099
である。
【０２０２】
式ＩＭの化合物についての他の実施態様によれば、ｎおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２０３】
【化９９】
2011116784.tif 000100
である。
【０２０４】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｖは、原子価結合である。
【０２０５】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＮの化合物を提供する：
【０２０６】
【化１００】
2011116784.tif 000101
ここで：
ｎ、各Ｒ６、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０２０７】
式ＩＮの化合物についての他の実施態様によれば、ｎおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２０８】
【化１０１】
2011116784.tif 000102
である。
【０２０９】
式ＩＮの化合物についての他の実施態様によれば、ｎおよびＴは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２１０】
【化１０２】
2011116784.tif 000103
である。
【０２１１】
式Ｉの化合物における実施態様によれば、Ｔは、（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−または（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−である；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている。
【０２１２】
式Ｉの化合物における他の実施態様によれば、Ｔは、（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロシクリル−または（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロアリール−である；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている。
【０２１３】
式Ｉの化合物における他の実施態様では、Ｔは、以下である：
【０２１４】
【化１０３】
2011116784.tif 000104
ここで：
Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’またはＣ（Ｒ’）２である。
【０２１５】
式Ｉの化合物における他の実施態様では、Ｔは、以下：
【０２１６】
【化１０４】
2011116784.tif 000105
である。
【０２１７】
式Ｉの化合物における他の実施態様では、Ｔは、以下：
【０２１８】
【化１０５】
2011116784.tif 000106
である。
【０２１９】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｔは、以下である：
（Ｃ３〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−または（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール−；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている。
【０２２０】
式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、Ｔは、（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロシクリル−または（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロアリール−である；
ここで、各Ｔは、必要に応じて、３個までのＪ置換基で置換されている。
【０２２１】
式Ｉａの化合物における他の実施態様では、Ｔは、以下である：
【０２２２】
【化１０６】
2011116784.tif 000107
ここで：
Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’またはＣ（Ｒ’）２である。
【０２２３】
式Ｉａの化合物における他の実施態様では、Ｔは、以下：
【０２２４】
【化１０７】
2011116784.tif 000108
である。
【０２２５】
式Ｉａの化合物における他の実施態様では、Ｔは、以下：
【０２２６】
【化１０８】
2011116784.tif 000109
である。
【０２２７】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＯの化合物を提供する：
【０２２８】
【化１０９】
2011116784.tif 000110
ここで：
ｎ、各Ｒ６、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０２２９】
式ＩＮの化合物についての他の実施態様によれば、ｎは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２３０】
【化１１０】
2011116784.tif 000111
である。
【０２３１】
式ＩＮの化合物についての他の実施態様によれば、ｎは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２３２】
【化１１１】
2011116784.tif 000112
である。
【０２３３】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＰの化合物を提供する：
【０２３４】
【化１１２】
2011116784.tif 000113
ここで：
ｎ、各Ｒ６、Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０２３５】
式ＩＰの化合物についての他の実施態様によれば、ｎは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２３６】
【化１１３】
2011116784.tif 000114
である。
【０２３７】
式ＩＰの化合物についての他の実施態様によれば、ｎは、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである、ＸおよびＸ’は、Ｓであり、ＹおよびＹ’は、Ｈであり、そしてＮＲ６Ｒ６は、以下：
【０２３８】
【化１１４】
2011116784.tif 000115
である。
【０２３９】
式Ｉの化合物についての実施態様によれば、Ｒ’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＴ内の（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２４０】
式Ｉａの化合物についての実施態様によれば、Ｒ’内の（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族基、およびＲ１、Ｒ３、Ｒ５およびＴ内の（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【０２４１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物における他の実施態様によれば、この化合物は、以下：
【０２４２】
【化１１５】
2011116784.tif 000116
である。
【０２４３】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し得、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明白に含まれる。各ステレオジェニック炭素は、ＲまたはＳの立体配置であり得る。
【０２４４】
１実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＤ〜ＩＰで描写される構造および立体化学を有する。
【０２４５】
他の実施態様では、本発明の化合物は、化合物２ａ〜４ａで描写される構造および立体化学を有する。
【０２４６】
他の実施態様では、本発明の化合物は、化合物７ａで描写される構造および立体化学を有する。
【０２４７】
上で列挙した実施態様のいずれかは、上記種の実施態様を含めて、組み合わせられ、本発明の他の実施態様を生じ得る。
【０２４８】
本明細書中で使用するＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４は、当該技術分野で定義されたＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の残基を意味し［Ｊ．Ａ．Ｌａｎｄｒｏら，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ
Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎ  ＮＳ４Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ＮＳ３  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ
Ｖｉｒｕｓ：Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ４Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｖｉａ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｍａｐｐｉｎｇ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６，９３４０−９３４８頁（１９９７）］、従って、当業者に周知である。
【０２４９】
本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの強力な結合剤および阻害剤を提供する。本発明の式ＩおよびＩａの化合物のある実施態様では、これらの化合物は、Ｐ４キャップを有し、それらは、この酵素骨格との追加水素結合を可能にする。本発明のある実施態様では、Ｐ４キャップ窒素原子およびカルボニル（これは、式ＩまたはＩａにおけるＶまたはＴに隣接している）は、このプロテアーゼのＣｙｓ−１５８残基のそれぞれ主鎖カルボニルおよびＮＨ基との水素結合を結合する。本発明のある実施態様では、他の水素結合は、このプロテアーゼ骨格と共に、Ｐ３基のＮＨ部分（これは、式ＩおよびＩａにおいて、Ｎ−Ｒ２基により表わされ、ここで、Ｒ２は、水素である）により、形成される。これらのＰ４およびＰ３水素結合の相互作用は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの結合部位におけるＰ４およびＰ３側鎖の位置決めを最適にする。さらに、Ｐ２スピロ環状プロリン基は、Ｐ２ポケットを満たし、そしてＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａセリンプロテアーゼ酵素におけるＡｒｇ−１５５側鎖との好ましいファンデルワールス接触を作り出す。本発明はまた、Ｐ１’ポケットに位置しているＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの触媒部位に効率的に結合するＷ基を提供する。
【０２５０】
以下のスキーム、調製および実施例で使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＳｕ：コハク酸
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＢＯＣ：第三級ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ｔ−ＢＧ：第三級ブチルグリシン
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）イオウトリフルオライド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離塩）
ＤＭＥＭ：ダルベッコの改変イーグル培地
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＯＮ：一晩
ＮＤ：未検
ＭＳ：質量分析法
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
（一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の方法により、調製され得る。以下のスキーム１Ａ、１Ｂおよび１〜６は、本発明の化合物への合成経路を図示している。他の同等のスキームは、当業者に容易に明らかとなるが、以下の一般的なスキームおよび以下の調製実施例で図示されるように、それが、代替的に上記分子の種々の部分を合成するのに使用され得る。
【０２５１】
【化１１６】
2011116784.tif 000117
【０２５２】
【化１１７】
2011116784.tif 000118
上記スキーム１は、式ＩＡの化合物を調製する一般的な合成経路を提供し、ここで、ｎ、Ｔ、Ｘ、Ｘ’、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ３およびＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。中間体１１は、Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．ＧＥ，１８３−２０２頁（１９７６）およびＳｔｅｍｐｌｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２（１８），２７６９−２７７２頁（２０００）で記述された手順に従って、調製した。化合物１ａ〜７ａは、このスキームまたはそのバリエーションに従って、調製した。当業者が認識するように、中間体５、７、９および１２を調製するのに、他の適当な市販のカップリング試薬が使用され得る。さらに、例え
ば、Ｂｏｃ−Ｒ３−ＣＯＯＨで表わされる市販のＢｏｃ保護アミノ酸は、代替的に、市販のＣｂｚ保護アミノ酸で置換され得ることが認識される。これらのＣｂｚ保護基を除去する適当な脱保護条件は、当業者に公知である。同様に、式ＩＡの化合物への中間体１２の酸化は、当業者に公知の他の適当な条件を使用して、達成できる。
【０２５３】
【化１１８】
2011116784.tif 000119
【０２５４】
【化１１９】
2011116784.tif 000120
上記スキーム１Ａは、中間体４０から中間体４６を調製する合成経路を提供する。中間体４０は、Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．ＧＥ，１８３−２０２頁（１９７６）およびＳｔｅｍｐｌｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２（１８），２７６９−２７７２頁（２０００）で記述された手順に従って、調製した。エチルエステル塩酸塩４１へのエステル化は、触媒酸性条件を使用して、
達成した。このアミンのＢｏｃ保護に続いて、塩基加水分解すると、Ｂｏｃ酸４３が得られた。ＨＮ（Ｒ６）２をＥＤＣおよびコハク酸でアミンカップリングすると、アミド４４が得られ、これは、引き続いて、デス−マーチンペルヨージナンで、ジケトアミド４５に酸化された。酸性条件下にてＢｏｃ除去すると、その塩酸塩として、中間体４６が得られ、ここで、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。
【０２５５】
【化１２０】
2011116784.tif 000121
上記スキーム１Ｂは、中間体４６から化合物ＩＡを調製する代替合成経路を提供する。
【０２５６】
【化１２１】
2011116784.tif 000122
【０２５７】
【化１２２】
2011116784.tif 000123
上記スキーム２は、式ＩＢの化合物を調製する一般的な合成経路を提供し、ここで、Ｔ、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ３およびＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。当業者が認識するように、中間体１５、１７、１９および２１を調製するのに、他の適当な市販のカップリング試薬が使用され得る。さらに、例えば、Ｂｏｃ−Ｒ３−ＣＯＯＨで表わされる市販のＢｏｃ保護アミノ酸は、代替的に、市販のＣｂｚ保護アミノ酸で置換され得ることが認識される。これらのＣｂｚ保護基を除去する適当な脱保護条件は、当業者に公知である。同様に、式ＩＢの化合物への中間体２１の酸化は、当業者に公知の他の適当な条件を使用して、達成できる。当業者はまた、式ＩＢの化合物がまた、スキー
ム１Ｂで上記した条件を使用して、中間体４６から調製され得ることを認識する。
【０２５８】
【化１２３】
2011116784.tif 000124
【０２５９】
【化１２４】
2011116784.tif 000125
上記スキーム３は、式ＩＣの化合物を調製するための一般的な合成経路を提供し、ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｔ、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ３およびＲ１は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。当業者はまた、式ＩＣの化合物がまた、スキーム１Ｂで上記した
条件を使用して中間体４６から調製され得ることを認識する。
【０２６０】
【化１２５】
2011116784.tif 000126
上記スキーム４は、ピロール酸中間体５ｂを調製するための合成経路を提供する。当業者は、スキーム４の改良により、他の目的のピロール類似物が合成され得ることを理解する。
【０２６１】
【化１２６】
2011116784.tif 000127
【０２６２】
【化１２７】
2011116784.tif 000128
【０２６３】
【化１２８】
2011116784.tif 000129
上記スキーム５は、化合物２ａを調製するための合成経路を提供する。化合物３ａ、５ａ、６ａおよび７ａはまた、ほぼスキーム５に従って、調製した。当業者はまた、式２ａ、３ａ、５ａ、６ａおよび７ａの化合物がまた、スキーム１Ｂで上記した条件を使用して、中間体４６から調製され得ることを認識する。
【０２６４】
【化１２９】
2011116784.tif 000130
【０２６５】
【化１３０】
2011116784.tif 000131
スキーム６は、化合物１ａを調製する合成経路を提供する。化合物４ａはまた、スキーム６に従って、調製した。当業者はまた、式１ａの化合物がまた、スキーム１Ｂで上記した条件を使用して、中間体４６から調製され得ることを認識する。
【０２６６】
以下では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物
は、当業者に一般に利用可能な適当な出発物質を使用して、上で一般的に記述した方法に従って、調製できる。
【０２６７】
本発明の他の実施態様は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアをを含有する薬学的組成物を提供する。１実施態様によれば、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、試料または患者におけるウイルスの負荷を減らすのに有効な量で存在しており、ここで、該ウイルスは、ウイルスのライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをコード化する。
【０２６８】
もし、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、有機または無機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩には、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リシン）を有する塩などが挙げられる。
【０２６９】
また、この塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチルおよびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリルおよびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【０２７０】
本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的な生体特性を高める適当な官能性を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、一定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体貫入を高めること、経口利用可能性を高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排泄速度を変えることを含む。
【０２７１】
これらの組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールお
よび羊毛脂が挙げられる。
【０２７２】
１実施態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に製薬投与するために製剤される。
【０２７３】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で、投与される。
【０２７４】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤（これらは、通例、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用される））を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤（これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用される））もまた、この製剤目的に使用され得る。
【０２７５】
抗ウイルス（特に、抗−ＨＣＶ媒介）疾患を予防し治療する単独療法では、本明細書中で記述したプロテアーゼ阻害剤化合物の約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日と約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬レベルが有用である。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するための担体物質と配合され得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０２７６】
本発明の組成物が式Ｉまたは式Ｉａの化合物と１種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投薬量の約１０％〜１００％の間、さらに好ましくは、約１０％〜８０％の間の投薬レベルで、存在するべきである。
【０２７７】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これにはカプセル、錠
剤、ならびに水性懸濁剤および液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の矯味矯臭剤、着香剤または着色剤が添加され得る。
【０２７８】
他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形状で、投与され得る。これらは、この薬剤と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７９】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０２８０】
下部腸道に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記）により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。
【０２８１】
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで製剤され得る。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に製剤され得る。
【０２８３】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０２８４】
他の実施態様では、これらの薬学的組成物は、経口投与用に処方される。
【０２８５】
一実施態様において、本発明の組成物は、別の因子（例えば、チトクロムＰ−４５０インヒビター）をさらに含む。このようなチトクロムＰ−４５０インヒビターとしては、リトナビルが挙げられるが、これに限定されない。
【０２８６】
本発明の実施態様がＣＹＰインヒビターに関する場合、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善する任意のＣＹＰインヒビターが、本発明の方法において使用され得る。これらのＣＹＰインヒビターとしては、リトナビル（ＷＯ  ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール（ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ）、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、フルオキセチン、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、セルトラリン、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、フォサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様によると、このＣＹＰインヒビターとしては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが挙げられる。
【０２８７】
チトクロムＰ５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、公知である（米国特許第６，０３７，１５７号およびＹｕｎら、「Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ」、第２１巻、４０３−４０７ページ（１９９３）を参照のこと）。
【０２８８】
本発明において利用されるＣＹＰインヒビターは、１つのアイソザイムのみのインヒビターであっても、１つより多いアイソザイムのインヒビターであってもよい。そのＣＹＰインヒビターがより多くのアイソザイムを阻害する場合は、このインヒビターは、それにもかかわらず、別のアイソザイムよりも１つのアイソザイムをより選択的に阻害し得る。任意のこのようなＣＹＰインヒビターが、本発明の方法において使用され得る。
【０２８９】
本発明の方法において、ＣＹＰインヒビターは、同じ投薬形態において、または別々の投薬形態において、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビターと一緒に投与され得る。
【０２９０】
そのＣＹＰインヒビターおよびプロテアーゼインヒビターが別々の投与形態において投与される場合、各インヒビターは、ほぼ同時に投与され得る。あるいは、ＣＹＰインヒビターは、プロテアーゼインヒビターの投与の近くの任意の時期に投与され得る。すなわち、このＣＹＰインヒビターは、そのＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビターより先に投与されても、一緒に投与されても、または後に投与されてもよい。投与の時期は、そのＣＹＰインヒビターが、そのプロテアーゼインヒビターの代謝に影響するような時期でなければならない。例えば、プロテアーゼインヒビターが最初に投与される場合、そのＣＹＰインヒビターは、そのプロテアーゼインヒビターが実質的に代謝および／または排出される前に（例えば、そのプロテアーゼインヒビターの半減期までに）投与されなければならない。
【０２９１】
別の実施態様において、本発明の組成物は、別の抗ウイルス剤（好ましくは、抗ＨＣＶ剤）をさらに含む。このような抗ウイルス剤としては、免疫調節剤（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびサイモシン）；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ））；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他のインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）；ＨＣＶの生活環における他の標的のインヒビター（メタロプロテアーゼインヒビター、ヘリカーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターを含む）；内部リボソーム進入インヒビター；ＩＭＰＤＨインヒビターのような広域性ウイルスインヒビター（例えば
、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、同第６，０５４，４７２号、ＷＯ  ９７／４００２８、ＷＯ  ９８／４０３８１、ＷＯ  ００／５６３３１の化合物、ミコフェノール酸およびその誘導体、ならびにＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４が挙げられるが、これらに限定されない）；あるいは上記の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９２】
本明細書中で使用される場合、用語「インターフェロン」は、インターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγのような、ウイルスの複製および細胞の増殖性を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーのメンバーを意味する。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，ｅｎｔｒｙ  ５０１５，第１２版を参照のこと。
【０２９３】
患者の状態が改善した際には、維持量の本発明の化合物、組成物または組み合わせが、必要ならば投与され得る。その後、投与の用量もしくは頻度、またはその両方が、症状の関数として、その改善された状態が維持されるレベルまで減少され得、その症状が所望されるレベルまで緩和される場合、処置を停止するべきである。しかし、患者は、任意の疾患症状の再発に備えて長期の断続的な処置を必要とし得る。
【０２９４】
任意の特定の患者についての具体的な用量および処置レジメンが、種々の要因に依存することもまた、理解されるべきである。この要因としては、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置医および処置される具体的な疾患の重症度の判断が挙げられる。活性成分の量もまた、具体的に記載される化合物、ならびに組成物中のさらなる抗ウイルス剤の存在の有無および性質に依存する。
【０２９５】
別の実施態様によると、本発明は、ウイルスに感染した患者を処置するための方法を提供する。このウイルスは、そのウイルスのライフサイクルのために必須な、ウイルス性にコードされたセリンプロテアーゼにより特徴付けられ、その方法は、その患者に、本発明の薬学的に受容可能な組成物を投与することによる。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶに感染した患者を処置するために使用される。このような処置は、そのウイルスの感染を完全に根絶するかまたはウイルス感染の重症度を減少させ得る。より好ましくは、その患者はヒトである。
【０２９６】
代替の実施態様において、本発明の方法は、上記患者に、抗ウイルス剤（好ましくは、抗ＨＣＶ剤）を投与する工程をさらに包含する。このような抗ウイルス剤としては、免疫調節剤（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびサイモシン）；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン）；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他のインヒビター（ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター）；ＨＣＶの生活環の他の標的のインヒビター（メタロプロテアーゼインヒビター、ヘリカーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターを含む）；内部リボソーム進入インヒビター；ＩＭＰＤＨインヒビターのような広域性ウイルスインヒビター（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、同第６，０５４，４７２号、ＷＯ  ９７／４００２８、ＷＯ  ９８／４０３８１、ＷＯ
００／５６３３１の化合物、ミコフェノール酸およびその誘導体、ならびにＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４が挙げられるが、これらに限定されない）；あるいは上記の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
このような追加の因子は、上記患者に、本発明の化合物および追加の抗ウイルス剤の両方を含む単一の投薬形態の一部として投与され得る。あるいは、この追加の因子は、本発
明の化合物とは別々に、複数の投薬形態として投与され得、ここで、その追加の因子は、本発明の化合物を含む組成物より先に、一緒に、または後に投与される。
【０２９８】
なお別の実施態様において、本発明は、患者への投与を意図される生物学的物質を前処理する方法を提供し、この方法は、その生物学的物質を、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と接触させる工程を包含する。このような生物学的物質としては、血液およびその成分（例えば、血漿、血小板、血球の亜集団など）；器官（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など）；精子および卵子；骨髄およびその成分、ならびに患者に注入される他の流体（例えば、生理食塩水、デキストロースなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
別の実施態様によると、本発明は、潜在的にウイルスと接触し得る材料を処理する方法を提供し、このウイルスは、そのライフサイクルに必要な、ウイルス性にコードされたセリンプロテアーゼにより特徴付けられる。この方法は、この材料を本発明に従う化合物と接触させる工程を包含する。このような材料としては、外科用器具および外科用ガーメント（例えば、衣服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、眼鏡、履物など）；実験器具および実験用ガーメント（例えば、衣服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、眼鏡、履物など）；血液収集装置および材料；ならびに侵襲性デバイス（例えば、シャント、ステントなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ウイルス性にコードされたセリンプロテアーゼの単離を補助するための研究用ツールとして使用され得る。この方法は、固体支持体に固定された本発明の化合物を提供する工程；この固体支持体にウイルス性セリンプロテアーゼを結合させる条件下で、そのプロテアーゼを含むサンプルとその固体支持体とを接触させる工程；およびこの固体支持体からそのセリンプロテアーゼを溶出させる工程を包含する。好ましくは、この方法により単離されるウイルス性セリンプロテアーゼは、ＨＣＶ  ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０３０１】
本発明がより完全に理解されるために、以下の調製実施例および試験実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的としており、多少なりとも本発明の範囲を限定するようには解釈されない。
【実施例】
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００機器を使用して、５００ＭＨｚで記録した。質量スペクトル試料は、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱまたはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分光計（これは、エレクトロスプレーイオン化を使って、単一ＭＳモードで、操作される）で分析した。試料は、フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを使用して、この質量分光計に導入した。全ての質量スペクトル分析用の移動相は、調節剤として０．２％ギ酸を使うアセトニトリル−水混合物からなっていた。
【０３０３】
本明細書中で使用する「Ｒｔ（分）」との用語は、その化合物に関連したＨＰＬＣ保持時間（分）を意味する。列挙したＨＰＬＣ保持時間は、その質量スペクトルデータから、または以下の方法を使用して、いずれかにより得た：
機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ−１０５０；
カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８（カタログ番号  ３２６２８９Ｃ４６）；
勾配／勾配時間：９分間にわたって１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに次いで、２分間で１００％ＣＨ３ＣＮ；
流速：０．８ｍｌ／分；
検出器の波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ。
【０３０４】
本明細書中の選択化合物の化学物質命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１により提供される命名プログラムを使用して、行った。
【０３０５】
（実施例１）
（３−アセチル−４，５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸（５ｂ））
アセト酢酸エチル（７０ｇ、０．５３８ｍｏｌ）の氷酢酸１４０１ｍＬ撹拌溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３６．９ｇ、０．５３４ｍｏｌ）の水７０ｍＬ溶液を滴下した。この添加が完了した後、その淡黄色反応混合物を室温まで温めた。３０分後、全ての出発物質が消費され、その反応物を水３５０ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして水（２×１２５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油状物として、８４．２ｇ（９８％）のエチル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノエート１ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３（ｓ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０６】
２−ブタノン（４８．２ｍＬ、０．５３８ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４３．４７ｍＬ、０．５３８ｍｏｌ）の乾燥エーテル（５４０ｍＬ）溶液に、激しく機械撹拌しつつ、１時間にわたって、粉砕ナトリウム（１２．４ｇ、０．５４０ｍｏｌ）を加え、その間、その混合物を氷−塩浴で冷やした。次いで、この混合物を、室温で、１４時間撹拌した。この反応混合物を数時間にわたった４℃まで冷却した後、濾過により、沈殿したナトリウム塩を得、そして冷乾燥エーテルで徹底的に洗浄して、４９．３ｇ（７５％）の２−メチル−３−オキソブチルアルデヒド２ｂの所望のナトリウム塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１（ｓ，１Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０７】
ナトリウム塩２ｂ（４９．３ｇ、０．４０４ｍｏｌ）およびオキシム１ｂ（６４．２３、０．４０４ｍｏｌ）を７０％酢酸／３０％水３００ｍＬ中にて撹拌し、そして５０℃まで温めた。その温度を１００℃未満で維持しつつ、３０分間にわたって、亜鉛粉（４２．２１ｇ、０．６４６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その懸濁液を１５分間還流し、次いで、氷水４Ｌに注いだ。短時間後、その生成物を沈殿させて除き、濾過後、３０．１ｇ（４５％）の所望のエチル−４，５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート３ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０（ｂｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０８】
塩化アルミニウム（５０．１９ｇ、０．３７６ｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（５８０ｍＬ）溶液に、２５℃で、無水酢酸（１７．７５ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、１０分間撹拌し、次いで、ピロール３ｂ（１０．４９ｇ、０．０６２７ｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。８０℃でさらに３時間後、この混合物を氷水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色残渣を得た。シリカゲルで短プラグ濾過（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）すると、７．５ｇ（６０％）のエチル−３−アセチル−４，５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート４ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０（ｂｓ，１Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０９】
ピロールエステル４ｂ（８．２ｇ、０．０３９２ｍｏｌ）（エタノール中）および１０
％水酸化カリウム１００ｍＬの混合物を、１時間還流した。この混合物を冷却し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。この油状物に水を加え、その混合物を希ＨＣｌで酸性化し、そしてエーテルで抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、固形残渣を得た。この化合物をエタノール８０ｍＬ中で再結晶して、固形物として、５．８ｇの純粋３−アセチル−４，５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸５ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１０】
（実施例２）
（２−（２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２ａ））
Ｌ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル１（３．０ｇ、１．０当量、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ）のトルエン（３０ｍＬ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＢｒ（１．２８ｇ、１．１４当量）を加えた。ＴＥＭＰＯ（１７ｍｇ）を加え、その混合物を４℃まで冷却し、そして３０分間にわたって、Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）（１８ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（２．７５ｇ）および水（４０ｍＬまでの全容量）を加えた。得られた懸濁液を１０分間撹拌した後、イソプロパノール（０．２ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムの０．３Ｎ溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、琥珀色油状物を得た。シリカゲルプラグ（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１００％ヘキサンから１０％の段差で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで）で溶出する）で精製すると、透明油状物として、２．８５ｇ（９６％）の４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル２が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈの３／５），３．６５（ｓ，３Ｈの２／５），３．０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈの３／５），２．６０（ｄ，１Ｈの２／５）ｐｐｍ。
【０３１１】
ＣＨ２Ｃｌ２中のケトン２（２５０ｍｇ）を、１５℃で、１，３−プロパンジチオール（１００μＬ）で処理し、続いて、ＢＦ３ＯＥｔ２（１１９μＬ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を、炭酸カリウム水溶液（２ｇ／３０ｍＬ）１ｍＬを加えることによりクエンチし、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム３２１μＬで、ｐＨ７〜８に調節した。有機物を水、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルプラグ（これは、トルエン→ヘキサン／エチルエーテル（２：３→０：１）で溶出する）で精製すると、透明油状物として、２００ｍｇ（６０％）の所望の６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボン酸−２−ベンジルエステル３−メチルエステル２６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｔ，０．５Ｈ），４．５５（ｔ，０．５Ｈ），３．８（ｓ，１．５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，１．５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，０．５Ｈ），２．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１２】
ＡｃＯＨ（１４０μＬ）中のＣｂｚ保護ジチアン（５０ｍｇ）２６を３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２１０μＬ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。エチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、その懸濁液を撹拌し、溶媒をデカントして除き、次いで、その手順をもう２回繰り返して、赤褐色固形物として、そのＨＢｒ塩として、４０ｍｇ（９５％）の所望
の６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７５（ｔ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＬ−Ｂｏｃ−第三級ブチルグリシン（２４３ｍｇ、Ｂａｃｈｅｍ）、ＥＤＣ（２０１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５０２μＬ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミン塩２７（３００ｍｇ）を処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルと１．０Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、その有機物を、飽和炭酸水素ナトリウム、１．０Ｎグリシンナトリウム塩溶液、１０％炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのプラグ（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、３００ｍｇ（７０％）の所望の２−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル２８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２（ｄ，１Ｈ），４．７（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１４】
ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミン２８（２４３ｍｇ）を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でスラリー化し、そして真空中で蒸発させて、白色固形物として、そのＨＣｌ塩として、２０８ｍｇ（１００％）の所望の２−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル２９を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝３４７．１。
【０３１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＬ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（１５４ｍｇ、Ｂａｃｈｅｍ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２８４ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミン塩２９（１８９ｍｇ）で処理し、その混合物を２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと１．０Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、その有機物を、炭酸水素ナトリウム、１．０Ｎグリシンナトリウム塩溶液、１０％炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルプラグ（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製すると、白色固形物として、２２１ｍｇ（７０％）の２−［２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル３０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４（ｄ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１６】
ジオキサン（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミン３０（２２１ｍｇ）を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でスラリー化し、蒸発させ、この手順を繰り返し、その混合物を真空中で蒸発させて、白色固形物として、そのＨＣｌ塩として、１９７ｍｇ（１００％）の所望の２−［２−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−３，３−
ジメチル−ブチリル］−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル３１を得た。質量スペクトルＭＨ＋＝４８６．２。
【０３１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のピラジン酸３２（２６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．）、ＥＤＣ（４０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（９９μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミン塩（９８ｍｇ）で処理し、そしてＲＴで、３時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと１．０Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのプラグ（これは、１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製すると、白色固形物として、５０ｍｇ（４５％）の所望の２−［２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル３３が得られた。質量スペクトルＭＨ＋＝５９２．１、ＭＨ−＝５９０．２。
【０３１８】
ＴＨＦ−水（４００μＬ−１００μＬ）中のエステル３３（５０ｍｇ）をＬｉＯＨ（７ｍｇ）で処理し、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、２−［２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸３４を得た、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。質量スペクトルＭＨ＋＝５７８．０、ＭＨ−＝５７６．２。
【０３１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の酸３４（４９ｍｇ）、ＥＤＣ（１４．２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１７．８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（４４μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミン３５（１７．３ｍｇ、これは、Ｕ．Ｓｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．ＧＥ，１９７６，１８３−２０２およびＪ．Ｓｔｅｍｐｌｅら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００，２（１８），２７６９−２７７２）で記述された方法に従って、調製した）で処理し、その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、その有機物を１．０Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルのプラグ（これは、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、白色固形物として、３１ｍｇ（５０％）の所望の２−［２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸［１−（シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド３６が得られた。質量スペクトルＭＨ＋＝７４６．１、ＭＨ−＝７４４．３。
【０３２０】
ＥｔＯＡｃ（６２０μＬ）中のヒドロキシアミド３６（３１ｍｇ）をＥＤＣ（１２０ｍｇ）で処理し、続いて、ＤＭＳＯ（２３３μＬ）で処理し、次いで、ジクロロ酢酸（３４μＬ）で処理し、その混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｎ
ＨＣｌ（６２０μＬ）で希釈し、その有機物を水で洗浄し、次いで、真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、１４ｍｇ（４５％）の所望の２−（２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．４（ｄ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．６５（
ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，６Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２１】
（実施例３）
（２−（２−｛２−［（３−アセチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（１ａ））
この化合物は、実施例２で記述した手順と類似の手順を使用して、２−［２−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，１０−ジチア−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルエステル３１（これは、実施例２で上記のように、調製した）および３−アセチル−４，５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸５ｂ（これは、実施例１で上記のように、調製した）から調製した。白色固形物（最後の工程については、１１％）として、表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ：保持時間＝４．８分間、Ｍ＋Ｈ＝８０１．２。
【０３２２】
（実施例４）
（ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコール）
適切に補充した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ（培地Ａ）において、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含む細胞を維持した。
【０３２３】
１日目、レプリコン細胞単分子膜をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取り除き、次いで培地Ａを１００，０００細胞／ｍｌの最終濃度に希釈した。１００μｌ中の１０，０００細胞を、９６ウェル組織培養プレートの各ウェルにプレーティングし、３７℃にて組織培養インキュベータ中で一晩培養した。
【０３２４】
２日目、適切に補充した２％ＦＢＳ、０．５％ＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ（培地Ｂ）に化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を連続希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度を、その連続希釈を通じて０．５％に維持した。
【０３２５】
そのレプリコン細胞単分子膜上の培地を除去し、次いで種々の濃度の化合物を含む培地Ｂを加えた。いずれの化合物も含まない培地Ｂを、化合物なしのコントロールとして、他のウェルに加えた。
【０３２６】
細胞を、３７℃にて組織培養インキュベータにおいて４８時間、培地Ｂ中で、化合物または０．５％ＤＭＳＯと共にインキュベートした。４８時間のインキュベーションの最後に、その培地を除去し、そのレプリコン細胞単分子膜をＰＢＳで一度洗浄し、そしてＲＮＡ抽出まで−８０℃で保存した。
【０３２７】
処理したレプリコン細胞単分子膜を有する培養プレートを解凍し、定量の別のＲＮＡウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ））を各ウェルの細胞に加えた。ＲＮＡの分解を避けるために、ＲＮＡ抽出試薬（例えば、ＲＮｅａｓｙキットからの試薬）を直ちにその細胞へ加えた。総ＲＮＡを、抽出の効率および一貫性を向上させるための改変を加え、製造者の説明書に従って抽出した。最終的に、総細胞ＲＮＡ（ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む）を溶出させ、さらなる処理まで−８０℃で保管した。
【０３２８】
ＴａｑｍａｎリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ定量アッセイを、特定のプライマーおよびプローブの２つのセットを用いて準備した。一方はＨＣＶ用であり、他方はＢＶＤＶ用であっ
た。処理されたＨＣＶレプリコン細胞からの総ＲＮＡ抽出物を、同じＰＣＲウェル中でのＨＣＶ  ＲＮＡおよびＢＶＤＶ  ＲＮＡの両方の定量のために、ＰＣＲ反応に加えた。実験の失敗を、各ウェルにおけるＢＶＤＶ  ＲＮＡレベルに基づいて印を付け（ｆｌａｇ）、除いた。各ウェルにおけるＨＣＶ  ＲＮＡレベルを、同じＰＣＲプレートにおいて測定された（ｒｕｎ）標準曲線により計算した。化合物処理によるＨＣＶ  ＲＮＡレベルの阻害または減少のパーセンテージを、ＤＭＳＯまたは０％の阻害としての化合物なしのコントロールを使用して計算した。ＩＣ５０（ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの５０％の阻害が観察される濃度）を、任意の所定の化合物の滴定曲線から計算した。
【０３２９】
（実施例５）
（ＨＣＶ  Ｋｉアッセイプロトコール）
（５ＡＢ基質および産物の分離のためのＨＰＬＣ  Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ法）
基質：
ＮＨ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（α）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ
２０ｍＭ（または使用者の選択する濃度）の５ＡＢのストック溶液を、ＤＭＳＯ  ｗ／０．２Ｍ  ＤＴＴで作製した。これを−２０℃にてアリコートで保管した。
【０３３０】
緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８；２０％グリセロール；１００ｍＭ  ＮａＣｌ。
【０３３１】
総アッセイ容量は、１００μＬであった。
【表Ａ】
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【０３３２】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組み合わせ；９６ウェルプレートのウェルに各々７８μＬずつ分配した。これを３０℃で約５〜１０分間インキュベートした。
【０３３３】
２．５μＬの適切な濃度の試験化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し（コントロールはＤＭＳＯのみ）、各ウェルに加えた。これを、室温にて１５分間インキュベートした。
【０３３４】
２５０μＭの５ＡＢ基質（２５μＭの濃度が、５ＡＢについてのＫｍと当量または若干それより低い）を２０μＬ加え、反応を開始した。
３０℃にて２０分間インキュベートした。
１０％ＴＦＡを２５μＬ加えることにより反応を終止させた。
１２０μＬのアリコートをＨＰＬＣバイアルへ移した。
【０３３５】
ＳＭＳＹ産物を、基質およびＫＫ４Ａから以下の方法により分離した。
（Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ分離方法）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
脱気器（Ｄｅｇａｓｓｅｒ）  Ｇ１３２２Ａ
バイナリーポンプ（Ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）  Ｇ１３１２Ａ
自動試料採取器（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）  Ｇ１３１３Ａ
カラム恒温チャンバー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ  ｃｈａｍｂｅｒ）
Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器（Ｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）  Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロン  Ｃ１８；３００オングストローム；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ  ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラム温度：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級の水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
【表Ｂ】
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【０３３６】
停止時間：１７分
実行時間：１０分
以下の表１は、本発明の特定の化合物についての、質量スペクトル（Ｍ−Ｈ、Ｍ＋Ｈ、ｏｂｓ＝実測値）、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ（スペクトルデータが得られる場合「はい」）、Ｋｉ、およびＩＣ５０データを示す。
【０３３７】
Ｋｉが１μＭ〜５μＭの範囲の化合物はＡと表す。Ｋｉが１μＭ〜０．５μＭの範囲の化合物はＢと表す。Ｋｉが０．５μＭ未満の化合物はＣと表す。ＩＣ５０が１μＭ〜５μＭの範囲の化合物はＡと表す。ＩＣ５０が１μＭ〜０．５μＭの範囲の化合物はＢと表す。ＩＣ５０が０．５μＭ未満の化合物はＣと表す。
【０３３８】
【表１】
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本明細書中で引用した全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【外国語明細書】
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