(57)【要約】【課題】トラネキサム酸の経皮吸収性を向上させ、かつ安定な製剤を実現することであり、ひいては優れた色素沈着抑制作用を有する皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】トラネキサム酸、モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルおよび非イオン性界面活性剤を含有する皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸、モノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、非イオン性界面活性剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルが、モノカプリル酸エチレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはモノカプリル酸グリセリンである、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルが、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、3〜10w/v％である、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体である、請求項１〜４いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)である、請求項１〜４いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
多価アルコールを含有しない、請求項１〜６いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
多価アルコールをさらに含有する、請求項１〜６いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
多価アルコールが1,3-ブタンジオールおよびグリセリンからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
医薬品、医薬部外品または化粧品である、請求項１〜９いずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラネキサム酸の経皮吸収性を向上させ、かつ、製剤として安定なトラネキサム酸を含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗プラスミン薬として知られるトラネキサム酸は、止血剤や抗炎症剤としてだけでなく、顔面頬部を中心とした色素沈着である肝斑の改善薬として、今日、広く内服されている。
【０００３】
トラネキサム酸の外用については、ヒト表皮細胞を用いたin vitro試験によってトラネキサム酸のメラニン産生抑制作用が確認されている（特許文献１参照）。また、トラネキサム酸含有クリームの投与群と、クリーム基剤のみの投与群との二重盲検比較試験の結果、高濃度（5％）のトラネキサム酸投与で、かつ、肝斑重症例に有用性に有意差を認めたことが報告されている（非特許文献１参照）。
【０００４】
塩酸パパベリンの水溶液にモノカプリル酸プロピレングリコールを添加すると、塩酸パパベリンの経皮吸収性が向上することが開示されている（特許文献２参照）。
【０００５】
また、トラネキサム酸含有外用剤組成物については以下の報告がある。
１）トラネキサム酸、1,3-ブチレングリコール（1,3-ブタンジオール）他を配合した肌荒れ改善効果と保湿効果を有する皮膚外用剤（特許文献３の表１参照）。
２）トラネキサム酸、1,3-ブチレングリコール（1,3-ブタンジオール）他を含有する乳液や、トラネキサム酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油他を配合したファンデーション（特許文献４の実施例４〜６参照）。
３）トラネキサム酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油他を配合した外用液剤（特許文献５の表１参照）。
４）トラネキサム酸、1,3-ブタンジオール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油他を配合した外用液剤（特許文献１の表２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開2008-100933号公報
【特許文献２】特開平2-233621号公報
【特許文献３】特開2007-145716号公報
【特許文献４】特開2000-256120号公報
【特許文献５】特開2005-68076号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】皮膚の科学  Vol.6 No.6 2007 p.649-652
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
先行技術文献に開示されているような従来のトラネキサム酸の外用剤は、その色素沈着抑制効果は現在なお不充分である。そして、これまでに、トラネキサム酸、モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤を配合した皮膚外用剤は知られておらず、さらに、1,3-ブタンジオールなどの多価アルコールを含有した皮膚外用剤も知られていない。
【０００９】
従って、本発明の課題は、トラネキサム酸に特化して、経皮吸収性を向上させ、かつ安定な製剤を実現することであり、ひいては優れた色素沈着抑制作用を有する皮膚外用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を進めてきた結果、トラネキサム酸を含有する皮膚外用剤に、モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤を含有させることにより、優れた経皮吸収作用が発現するとともに製剤の物理的安定性も確保できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）トラネキサム酸、モノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、非イオン性界面活性剤を含有する皮膚外用剤、
（２）モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルが、モノカプリル酸エチレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはモノカプリル酸グリセリンである、前記（１）に記載の皮膚外用剤、
（３）モノカプリル酸と多価アルコールとのエステルが、モノカプリル酸プロピレングリコールである、前記（１）に記載の皮膚外用剤、
（４）モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、3〜10w/v％である、前記（３）に記載の皮膚外用剤、
（５）モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、5〜10w/v％である、前記（３）に記載の皮膚外用剤、
（６）モノカプリル酸プロピレングリコールの皮膚外用剤における濃度が、5〜7w/v％である、前記（３）に記載の皮膚外用剤、
（７）非イオン性界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびアルキルグルコシドからなる群より選択される少なくとも一種である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（８）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（９）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)である、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（１０）多価アルコールを含有しない、前記（１）〜（９）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（１１）多価アルコールをさらに含有する、前記（１）〜（９）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
（１２）多価アルコールが1,3-ブタンジオールおよびグリセリンからなる群より選択される少なくとも一種である、前記（１１）に記載の皮膚外用剤、ならびに、
（１３）医薬品、医薬部外品または化粧品である、前記（１）〜（１２）いずれか１項に記載の皮膚外用剤、
である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、トラネキサム酸を含有する皮膚外用剤に、モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステル、および、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体など非イオン性界面活性剤を含有させることにより、経皮吸収作用の向上および製剤の安定性の向上という効果を奏することができる。特に、多価アルコールを含有しない本発明の皮膚外用剤は、顕著な経皮吸収性の向上という効果を奏することができる。一方、多価アルコールをさらに含有する本発明の皮膚外用剤は、経皮吸収性または製剤の安定性を向上しつつ、各種製剤への適用性の向上という効果を奏することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、表３に示す製剤の24時間後のトラネキサム酸の累積皮膚透過量（μg/cm2）を表した図である。
【図２】図２は、表１に示す製剤の10時間後のトラネキサム酸の累積皮膚透過量（μg/cm2）を表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に用いられるモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルにおける多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、1,3-ブタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、ネオペンチルグリコール、ソルビタンなどが挙げられるが、好ましくは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり、より好ましくは、プロピレングリコールである。
【００１５】
本発明に用いられるモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルとしては、モノカプリル酸エチレングリコール、モノカプリル酸ブチレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセリンなどが挙げられ、好ましくは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
【００１６】
本発明に用いられる非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（以下、単にPOEという場合がある）ソルビタン脂肪酸エステル類、POEソルビット脂肪酸エステル類、POEグリセリン脂肪酸エステル類、POE脂肪酸エステル類、POEアルキルエーテル類、POEアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン（以下、単にPOPという場合がある）アルキルエーテル類、POE硬化ヒマシ油誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシドなどが挙げられ、好ましくは、POE硬化ヒマシ油誘導体であり、より好ましくは、POE硬化ヒマシ油(60)である。ここで、POE硬化ヒマシ油誘導体とはヒマシ油に水素を添加して得た硬化油に、酸化エチレンを付加重合して得られる非イオン界面活性剤のことである。得られたPOE硬化ヒマシ油中の酸化エチレンの付加モル数によって、POE硬化ヒマシ油(5)、POE硬化ヒマシ油(10)、POE硬化ヒマシ油(20)、POE硬化ヒマシ油(40)、POE硬化ヒマシ油(50)、POE硬化ヒマシ油(60)、POE硬化ヒマシ油(100)などに類別される。
【００１７】
本発明に用いられる多価アルコールとしては、例えば、1,3-ブタンジオール（別名：1,3-ブチレングリコール）、1,2-ヘキサンジオール、1,2-ペンタンジオール、1,2-オクタンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどが挙げられ、好ましくは、1,3-ブタンジオール、グリセリンおよび／または1,2-ヘキサンジオールであり、より好ましくは、1,3-ブタンジオールおよび／またはグリセリンである。これらは１種類で使用されてもよいし、２種以上を組み合わせて使用されてもよい。
【００１８】
トラネキサム酸は第１５改正日本薬局方に収載されており、当業者であれば容易に入手することができる。
【００１９】
モノカプリル酸プロピレングリコールなどのモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルは、化粧品に使用されている成分でもあり、当業者であれば容易に入手することができる。
【００２０】
POE硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤は、医薬品添加物事典2007などにも収載されており、また化粧品にも使用されている成分でもあり、当業者であれば容易に入手することができる。
【００２１】
1,3-ブタンジオール、グリセリンなどの多価アルコールは、医薬品添加物事典2007などにも収載されており、また化粧品にも使用されている成分でもあり、当業者であれば容易に入手することができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤におけるトラネキサム酸の濃度は、好ましくは、0.1〜20w/v％であり、より好ましくは、0.5〜10w/v％である。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤におけるモノカプリル酸と多価アルコールとのエステルのうちモノカプリル酸プロピレングリコールの濃度は、経皮吸収性を向上させつつ、モノカプリル酸プロピレングリコールの特有のにおいを減少させるという観点から、好ましくは、3〜10w/v％であり、より好ましくは、5〜10w/v％であり、さらにより好ましくは、5〜7w/v％である。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤における非イオン性界面活性剤の濃度は、本発明の効果が発揮できる範囲であれば特に限定されないが、好ましくは、0.1〜10w/v％、より好ましくは、0.3〜5w/v％である。
【００２５】
本発明の一態様において、経皮吸収性を優先する観点からは、本発明の皮膚外用剤は多価アルコールを含まないことが好ましい。
【００２６】
本発明の一態様において、各種製剤への適用性を優先する観点からは、本発明の皮膚外用剤が多価アルコールを含有することも好ましい。この場合、本発明の皮膚外用剤における多価アルコールの濃度は、本発明の効果が発揮できる範囲内であれば特に限定されないが、好ましくは、1〜30w/v％、より好ましくは、3〜20w/v％である。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は、前記４成分以外に、通常、医薬品、医薬部外品、化粧品などの皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、美白剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、pH調節、剤香料、色素などを適宜必要に応じて配合して、例えば、日局製剤総則に記載の方法に従って調製すればよい。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤の剤型としては、皮膚に適用できる剤型であれば特に限定されないが、クリーム剤、軟膏剤、液剤、ゲル剤、ローション剤などの塗布剤、パップ剤、テープ剤、パッチ剤などの貼付剤などが挙げられる。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤はまた、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして利用することができ、これを1日1〜数回皮膚に塗布または貼付すればよく、医薬品として使用する場合は、トラネキサム酸として成人1日あたり1〜1500mgとなるように塗布すればよい。
【実施例】
【００３０】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
（実施例１〜５および比較例１〜４）ローション剤
表１に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「ローション剤」の項に準じて実施例１〜５および比較例１〜４の製剤を製造したが、本発明における必須成分である非イオン性界面活性剤を含有していない比較例４は水性成分と油性成分が分離してしまい、良好なエマルジョンが形成できなかった。
【００３２】
【表１】
2011016786.tif 000002
【００３３】
ここで、モノカプリル酸PGはモノカプリル酸プロピレングリコールであり、POE60硬化ヒマシ油はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)である。
【００３４】
（実施例６〜７）クリーム剤
表２に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「軟膏」の項に準じて実施例６〜７の製剤を製造する。
【００３５】
【表２】
2011016786.tif 000003
【００３６】
ここで、モノカプリル酸PGおよびPOE60硬化ヒマシ油は上述の通りである。
【００３７】
（実施例８〜１１および比較例５〜６）ローション剤
表３に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「ローション剤」の項に準じて実施例８〜１１および比較例５〜６の製剤を製造したが、本発明における必須成分であるモノカプリル酸プロピレングリコールの代わりに、従来から経皮吸収性の向上の目的でよく利用されているジカプリル酸プロピレングリコールを使用した比較例６の製剤は、調製5時間後には不均一な乳白色を示すようになり、さらに20時間には水性成分と油性成分が分離してしまい、トラネキサム酸の経皮吸収剤には利用できないことが明らかとなった。
【００３８】
【表３】
2011016786.tif 000004
【００３９】
ここで、モノカプリル酸PGおよびPOE60硬化ヒマシ油は上述の通りであり、ジカプリル酸PGはジカプリル酸プロピレングリコールである。
【００４０】
（実施例１２および１３ならびに比較例６および７）ローション剤
表４に示す成分および分量をとり、日局製剤総則「ローション剤」の項に準じて実施例１２および１３ならびに比較例６および７の製剤を製造した。
【００４１】
【表４】
2011016786.tif 000005
【００４２】
表４の結果からわかるように、本発明における必須成分であるモノカプリル酸プロピレングリコールの代わりに、従来から経皮吸収性の向上の目的でよく利用されているジカプリル酸プロピレングリコールを使用した比較例６および７の製剤は、調製5時間後には不均一な乳白色を示すようになり、調製5時間後の製剤を遠心分離することにより水性成分と油性成分が分離した。さらに調製20時間後には水性成分と油性成分が分離し、ジカプリル酸プロピレングリコールは、トラネキサム酸の経皮吸収剤の成分としては利用できないことが明らかとなった。
【００４３】
（試験例）トラネキサム酸の皮膚透過試験
（１）被験物質
トラネキサム酸はシグマアルドリッチ製、1,3-ブタンジオールおよびグリセリンは和光純薬工業製、モノカプリル酸プロピレングリコールは日光ケミカルズ製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)は日光ケミカルズ製のものを使用した。
【００４４】
（２）使用動物
雄性ヘアレスラット（WBN/ILA-Ht、体重220〜260g）を石川実験動物研究所から購入したものを使用した。
【００４５】
（３）試験方法
皮膚透過試験前日に毛刈りを行ったラット腹部より、全層皮膚を切り取り、脂肪を取り除き、pH7.4等張リン酸緩衝液を湿らせたキムワイプに30分間挟み、水和させた後、拡散セルに装着した。ドナー側溶液として実施例１〜５、実施例８〜１１、比較例１〜３または比較例５の製剤を各3mL適用し、レシーバー側溶液としてpH7.4等張リン酸緩衝液を適用した。試験中は各セル内に32℃の水を循環させ、また、各溶液はマグネットスターラーで攪拌した。経時的にレシーバー側からサンプルを500μLずつ採取し、同量のpH7.4等張リン酸緩衝液を補充した。得られたサンプル中のトラネキサム濃度はHPLCを用いて測定した。
【００４６】
（４）試験結果
実施例８〜１１および比較例５の製剤について、トラネキサム酸の24時間後の累積皮膚透過量を測定した結果を図１に、実施例１〜５および比較例１〜３の製剤について、トラネキサム酸の10時間後の累積皮膚透過量を測定した結果を図２に示す。
【００４７】
図１の結果より、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤を含有する製剤（実施例８）、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤と多価アルコール（1,3-ブタンジオール）を含有する製剤（実施例９）、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤と多価アルコール（1,3-ブタンジオールとグリセリン）を含有する製剤（実施例１０）、および、トラネキサム酸とモノカプリル酸プロピレングリコールと非イオン界面活性剤と多価アルコール（グリセリン）を含有する製剤（実施例１１）は、24時間におけるトラネキサム酸の累積皮膚透過量が、トラネキサム酸と水を含有する製剤（比較例５）と比べ、それぞれ、約5.3倍、約2.4倍、約3.2倍、約3.4倍となり、本発明が優れた経皮吸収性を有することがわかり、特に多価アルコールを含有しない製剤が非常に高い経皮吸収性を示すことがわかる。
【００４８】
図２の結果より、多価アルコールを含有させた場合に、モノカプリル酸プロピレングリコールの濃度によって、累積皮膚透過量に差が出る場合も見られるが、モノカプリル酸プロピレングリコールの濃度が3〜10w/v％である製剤（実施例２〜５）は、トラネキサム酸と水を含有する製剤（比較例１）と比べ、10時間という短時間であっても、それぞれ、約1.1倍、約2.0倍、約2.7倍、約1.9倍となり、本発明が優れた経皮吸収性を維持していることがわかる。そして、トラネキサム酸の短時間適用における累積皮膚透過量は、皮膚外用剤におけるモノカプリル酸プロピレングリコールの濃度が5〜7w/v％で特に優れた経皮吸収性が得られることがわかる。
【図１】
2011016786.tif 000006
【図２】
2011016786.tif 000007