(57)【要約】      （修正有）【課題】抗微生物活性薬などの医薬品として有用なムチリン類を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２はアリーレンまたはヘテロサイクレンであるか；あるいはＲおよびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに非芳香族ヘテロサイクレンを形成しており；他の残基は水素あるいは各種置換基を意味する］。2011016834.tif 000050【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物。
【化１】
2011016834.tif 000034
［式中、
Ｒは水素またはアルキルであり；
Ｒ１は水素または下記式の基であり；
【化２】
2011016834.tif 000035
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキルである）、または適切なアニオン存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキルである）であり；
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、複素環またはメルカプトであり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり；
Ｒ２はアリーレンまたはヘテロサイクレンであり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素または重水素であり；あるいは
ＲおよびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非芳香族ヘテロサイクレンを形成しており；Ｒ１は下記式の基であり；
【化３】
2011016834.tif 000036
上記式において、ＸおよびＲ９は上記で定義の通りである。］
【請求項２】
Ｒが水素であり；
Ｒ１が水素または下記式の基であり；
【化４】
2011016834.tif 000037
Ｘが硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキルである）、または適切なアニオン（例：Ｃｌ−）存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキルである）であり；
Ｒ９がアミノ、アルキル、複素環またはメルカプトであり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９がさらに水素であり；
Ｒ２がフェニレンであり；
Ｒ４が水素またはアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ３およびＲ′３が水素であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素または重水素であり；あるいは
ＲおよびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、非芳香族ヘテロサイクレンを形成しており；Ｒ１が下記式の基であり；
【化５】
2011016834.tif 000038
上記式において、ＸおよびＲ９がアルキルである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
下記式の化合物。
【化６】
2011016834.tif 000039
［式中、Ｒ１ｓは水素または下記式の基であり；
【化７】
2011016834.tif 000040
Ｒ６ｓは水素または重水素であり；
Ｒ２ｓは水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ７ｓは水素またはメチルであり；
Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓは水素または重水素である。］
【請求項４】
下記式の化合物。
【化８】
2011016834.tif 000041
［式中、Ｒ３ｓｓ、Ｒ４ｓｓおよびＲ５ｓｓは水素または重水素である。］
【請求項５】
１４−Ｏ−（３−アミノ）フェニル−スルファニルアセチル）−ムチリン；
１４−Ｏ−（３−アミノ）フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−フェニル−スルファニルアセチル）ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，５−ジメチル−フェニルチオ−メチルカルボニル）ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，５−ジメチル−フェニルチオ−メチルカルボニル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−スルファニルアセチル）ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（１−（２−アミノ−イソブチルカルボニル）−ピペリジン−３−イル−スルファニルアセチル）ムチリン；あるいは
１４−Ｏ−（１−（２−アミノ−イソブチルカルボニル）−ピペリジン−３−イル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン
である化合物。
【請求項６】
塩の形、または塩の形および溶媒和物の形、あるいは溶媒和物の形での請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
遊離型または酸付加塩もしくは４級塩の形での下記式の化合物。
【化９】
2011016834.tif 000042
［式中、
Ｒ１ｐは、水素、アミノ、アルキル、アミノアルキルまたは１〜３個の窒素原子を有する適宜にアミノ−および／または水酸基−および／またはニトロで置換された５員もしくは６員のヘテロ芳香環または複素環であり；
Ｒ２ｐは、１〜３個の窒素原子を有する適宜にアルキル−、フッ素またはトリフルオロメチル置換された芳香族の５員もしくは６員のヘテロ芳香環、プリンまたはキノリンを表し；
Ｒ３ｐはＳまたはＯを表し；
Ｒ４ｐは水素またはメチルを表し；
Ｒ５ｐは水素、メチルまたはＣＨ２ＯＨを表し；
ＸｐはＮＨまたはＯを表し；
Ｒ６ｐ、Ｒ７ｐおよびＲ８ｐは同一でも異なっていても良く、水素または重水素を表す。］
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ１．下記式の化合物
【化１０】
2011016834.tif 000043
（式中、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）と、式Ｎ（Ｒ）（Ｒ１）−Ｒ２−ＳＨの化合物（Ｒ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである）とを反応させて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である式Ｉの化合物を得る段階；ならびに所望に応じて、
ｂ１．段階ａ１で得られた式Ｉの化合物に重水素を導入して、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が重水素である式Ｉの化合物を得る段階を有するか；あるいは
ａ２．段階ａ１で定義の式ＩＩの化合物とチオ尿素を反応させ、次に還元を行って下記式の化合物
【化１１】
2011016834.tif 000044
（式中、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）を得る段階；
ｂ２．段階ａ２で定義の式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ２（ＮＯ）２の化合物（Ｒ２は式Ｉで定義の通りである）または式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（ＸおよびＲ９は請求項１で定義の通りである）の基を有する非芳香族複素環と、反応性誘導体の形で反応させて、下記式の化合物
【化１２】
2011016834.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）を得る段階；
ｃ２．段階ｂ２で定義の式ＩＶの化合物におけるニトロ基を還元して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義の通りであり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である式Ｉの化合物を得る段階；および所望に応じて、
ｄ２．段階ｃ２で定義の式Ｉの化合物におけるアミノ基を反応させて、Ｒ１が下記式
【化１３】
2011016834.tif 000046
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＸは請求項１で定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）の基である式Ｉの化合物を得る段階；および所望に応じて、
ｅ２．段階ｄ２で得られた式Ｉの化合物に重水素を導入して、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＸが請求項１で定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が重水素である式Ｉの化合物を得る段階を有するか；あるいは
ａ３．下記式の化合物
【化１４】
2011016834.tif 000047
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；Ｒ３およびＲ′３は水素または重水素である）を下記式
【化１５】
2011016834.tif 000048
（式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りであり；Ｈａｌはハロゲンである）の化合物と反応させて、下記式の化合物
【化１６】
2011016834.tif 000049
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｈａｌ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３およびＲ′３は段階ａ３で上記にて定義の通りである）を得る段階；
ｂ３．段階ａ３で定義の式ＶＩの化合物を式ＨＳ−Ｒ２（ＮＯ２）２（Ｒ２は請求項１で定義の通りである）と反応させて、段階２で定義の式ＩＶの化合物を得る段階、さらには段階ｃ２に従って、そして所望に応じて上記で定義の段階ｄ２またはｅ２のいずれかに従って式ＩＶの化合物を反応させて、請求項１で定義の式Ｉの化合物を得る段階
を有する方法。
【請求項９】
医薬品として使用される請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
抗微生物薬として使用される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１１】
。
【請求項１２】
微生物疾患治療用の医薬品製造で使用される式Ｉの化合物。
【請求項１３】
ペニシリン耐性または多薬剤耐性株、バンコマイシン耐性株、メチシリン耐性株などの細菌によって生じる微生物疾患治療用の医薬品製造で使用される式Ｉの化合物。
【請求項１４】
微生物疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１５】
１以上の医薬用の担体または希釈剤とともに、遊離型または医薬的に許容される塩の形での式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
動物薬として使用される式Ｉの化合物。
【請求項１７】
動物薬として有用な動物薬組成物製造用の式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば抗微生物活性、例えば抗菌活性を有する化合物に関するものであり、より具体的には本発明は、ムチリン類に関するものである。
【０００２】
（発明の開示）
一態様において本発明は、下記式の化合物を提供する。
【０００３】
【化１】
2011016834.tif 000002
式中、
Ｒは水素またはアルキルであり；
Ｒ１は水素または下記式の基であり；
【０００４】
【化２】
2011016834.tif 000003
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキルである）、または適切なアニオン存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキルである）であり；
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、複素環またはメルカプトであり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり；
Ｒ２はアリーレンまたはヘテロサイクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）であり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ′３は水素または重水素であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素または重水素であり；あるいは
ＲおよびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非芳香族ヘテロサイクレンを形成しており；Ｒ１は下記式の基であり；
【０００５】
【化３】
2011016834.tif 000004
上記式において、ＸおよびＲ９は上記で定義の通りである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
Ｒは、水素またはアルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルであり、好ましくは水素である。
【０００７】
Ｒ１は、水素または−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９、例えば式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基である。
【０００８】
Ｘは、硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルである）、または適切なアニオン存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルである）であり、好ましくは酸素である。
【０００９】
Ｒ９はアミノ、アルキル、アルコキシ（例：（Ｃ１−４）アルコキシ）、アリール、複素環またはメルカプト（例：式−Ｓ−Ｒ１２の基であり、Ｒ１２はアルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルである）であり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、複素環またはメルカプトである。
【００１０】
Ｒ９は好ましくは、アルキル、例えば（Ｃ１−８）アルキル（（Ｃ１−４）アルキルなど）、例えば未置換または例えばプロイロムチリン化学において一般的な基によって置換された置換アルキル、例えば１以上のアミノ、フッ素などのハロゲン、トリフルオロメチルなどのトリフルオロアルキル；グアニジニル、水酸基、イミダゾリルのように１個もしくは２個の窒素原子を有する５員もしくは６員の環を有する複素環である。Ｒ９がアミノによって置換されたアルキルの場合、Ｒ９は好ましくは、バリン、ヒスチジン、アルギニン、ピペコリン酸などのアミノ酸残基であり、その残基は例えば、カルボキシル基が分離している場合に残っているアミノ酸の一部を含むものである。
【００１１】
あるいはＲ９は好ましくは、例えば窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有するような、例えばさらに別の環（系）と縮合している５員もしくは６員の複素環などの複素環であって、前記別の環系がフェニル環などであるものであり；好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリルであり；例えば未置換複素環または例えば１以上のメチルなどのアルキル；水酸基、アミノ、ニトロ、ＣＯＯＲ１３の基によって置換された置換複素環であり、Ｒ１３は、例えば好ましくは１以上のアルキル、水酸基、アミノ、ニトロによって置換されたｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ１−４）アルキルのようなアルキルである。
【００１２】
Ｒ９がピペリジニルなどの複素環である場合、例えばピペリジニルにおける複素環の水素原子、すなわち環系の窒素原子に結合した水素原子は重水素によって置き換わっていても良い。
【００１３】
Ｒ９の意味におけるアミノには、遊離アミノ基、アルキルアミンおよびジアルキルアミンならびに−ＣＯＯＲ１１（Ｒ１１はアルキル、好ましくは（Ｃ１−４）アルキルである）によって置換されたアミンなどがある。
【００１４】
Ｒ２は、フェニレンなどのアリーレン、例えば未置換アリーレンであるか例えば１以上の水酸基、アルキル（例：（Ｃ１−４）アルキル）、ハロゲン（例：フッ素）、トリフルオロアルキル、ニトロなどのプロイロムチリン化学で一般的な基によって置換された置換アリーレンなど、あるいはヘテロサイクレンである。本明細書で使用されるヘテロサイクレンとは、２個の結合が式Ｉの化合物において隣接する窒素基および硫黄基に対する結合であるヘテロ環である。好ましくはＲ２は、アリーレン、例えば未置換アリーレンであるか例えばアルキル（例：メチルなどの（Ｃ１−４）アルキル）、ハロゲン（例：フッ素）、トリフルオロメチルのようなトリフルオロアルキルなどのプロイロムチリン化学で一般的な１以上の基によって置換されたアリーレンなどである。Ｒ２の意味におけるアリーレンおよびヘテロサイクレンは、式Ｉの化合物における硫黄原子および−Ｎ（Ｒ）（Ｒ１）に結合している。これら２つの結合は相当する環系で、隣接していても良く、あるいは例えばオルト、パラまたはメタ位などの別の位置であっても良い。ヘテロサイクレンは好ましくは、ヘテロサイクレンの炭素原子を介して、式Ｉの化合物における硫黄原子および−Ｎ（Ｒ）（Ｒ１）に結合している。
【００１５】
Ｒ４は水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１６】
Ｒ５は水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチルなどの（Ｃ１−４）アルキル；例えば未置換アルキルであるか例えば水酸基によって置換された置換アルキルであり；より好ましくはＲ５は水素である。
【００１７】
Ｒ３およびＲ′３は、水素または重水素、好ましくは水素である。Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素または重水素である。
【００１８】
Ｒ１が式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ９の基である場合、ＲおよびＲ２がそれらの結合している窒素原子と一体となって、５〜６員環および例えば窒素などの１個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロサイクレンを形成していても良く、例えばピペリジニル、ピロリジニル、好ましくはピペリジンである。好ましくはそのヘテロサイクレンは、ヘテロサイクレンの炭素原子を介して式Ｉの化合物における硫黄原子および−Ｎ（Ｒ１）基に結合している。本明細書において別段の定義がない限り、複素環またはヘテロサイクレンには、例えばＮなどのＳ、ＯおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、さらに別の環（系）と縮合していても良い、例えばフェニル環と縮合していても良い、あるいはキノリン、プリンなどの複素環と縮合していても良い５員または６員の環が含まれる。複素環（ヘテロサイクレン）には、未置換であるかアルキル、水酸基、アミノ、ニトロ、ＣＯＯＲ１３の基（Ｒ１３はアルキルである）などのプロイロムチリン化学において一般的な基によって置換された置換複素環（ヘテロサイクレン）などがある。アルキルには、（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルなどがある。アリールにはフェニルなどがある。
【００１９】
別の態様において本発明は、
Ｒが水素であり；
Ｒ１が水素または下記式の基であり；
【００２０】
【化４】
2011016834.tif 000005
Ｘが硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキルである）、または適切なアニオン（例：Ｃｌ−）存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキルである）であり；
Ｒ９がアミノ、アルキル、複素環またはメルカプトであり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９がさらに水素であり；
Ｒ２がフェニレンであり；
Ｒ４が水素またはアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ３およびＲ′３が水素であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素または重水素であり；あるいは
ＲおよびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、非芳香族ヘテロサイクレンを形成しており；Ｒ１が下記式の基であり；
【００２１】
【化５】
2011016834.tif 000006
上記式において、ＸおよびＲ９がアルキルである式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
別の態様において本発明は、下記式の化合物
【００２３】
【化６】
2011016834.tif 000007
［式中、Ｒ１ｓは水素または下記式の基；
【００２４】
【化７】
2011016834.tif 000008
例えば下記式の基であり；
【００２５】
【化８】
2011016834.tif 000009
Ｒ６ｓは水素または重水素であり；
Ｒ２ｓは水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ７ｓは水素またはメチルであり；
Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓは水素または重水素である。］および下記式の化合物
【００２６】
【化９】
2011016834.tif 000010
［式中、Ｒ３ｓｓ、Ｒ４ｓｓおよびＲ５ｓｓは水素または重水素である。］を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物には、式ＩｓおよびＩｓｓの化合物が含まれる。
【００２８】
別の態様において本発明は、塩の形、あるいは塩の形および溶媒和物の形、あるいは溶媒和物の形での例えば式ＩｓおよびＩｓｓの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において本発明は、
例えば遊離型または例えば塩酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−アミノ）フェニル−スルファニルアセチル）−ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸または塩化重水素酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−アミノ）フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−フェニル−スルファニルアセチル）ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸または塩化重水素酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，５−ジメチル−フェニルチオ−メチルカルボニル）ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸または塩化重水素酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，５−ジメチル−フェニルチオ−メチルカルボニル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−スルファニルアセチル）ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸または塩化重水素酸との塩の形での１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
例えば遊離型または例えば塩酸との塩の形での１４−Ｏ−（１−（２−アミノ−イソブチルカルボニル）−ピペリジン−３−イル−スルファニルアセチル）ムチリン；ならびに
例えば遊離型または例えば塩酸または塩化重水素酸との塩の形での１４−Ｏ−（１−（２−アミノ−イソブチルカルボニル）−ピペリジン−３−イル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン
を提供する。
【００３０】
式Ｉの化合物の塩には、医薬的に許容される塩、例えば金属塩または酸付加塩などがある。金属塩には例えば、アルカリ塩またはアルカリ土類塩などがある。酸付加塩には、例えばフマル酸水素、フマル酸、ナフタレン−１，５−スルホン酸、塩酸、塩化重水素酸、好ましくは塩酸または塩化重水素酸などの酸と式Ｉの化合物の塩などがある。
【００３１】
遊離型の式Ｉの化合物は、塩の形の相当する化合物に変換することができ、その反対も可能である。遊離型または塩の形および溶媒和物の形での式Ｉの化合物は、遊離型または溶媒和型ではない塩の形の相当する化合物に変換することができ、その反対も可能である。
【００３２】
別の態様において本発明は、遊離型または酸付加塩もしくは４級塩の形での下記式の化合物を提供する。
【００３３】
【化１０】
2011016834.tif 000011
式中、
Ｒ１ｐは、水素、アミノ、アルキル、アミノアルキルまたは１〜３個の窒素原子を有する適宜にアミノ−および／または水酸基−および／またはニトロで置換された５員もしくは６員のヘテロ芳香環または複素環であり；
Ｒ２ｐは、１〜３個の窒素原子を有する適宜にアルキル−、フッ素またはトリフルオロメチル置換された芳香族の５員もしくは６員のヘテロ芳香環、プリンまたはキノリンを表し；
Ｒ３ｐはＳまたはＯ、好ましくはＳを表し；
Ｒ４ｐは水素またはメチルを表し；
Ｒ５ｐは水素、メチルまたはＣＨ２ＯＨを表し；
ＸｐはＮＨまたはＯを表し；
Ｒ６ｐ、Ｒ７ｐおよびＲ８ｐは同一でも異なっていても良く、水素または重水素を表す。
【００３４】
式Ｉｓ、ＩｓｓおよびＩｐの化合物を含む式Ｉの化合物は、異性体およびそれの混合物の形で存在する場合がある。例えば式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有する場合があることから、ジアステレオマーおよびそれの混合物の形で存在する場合がある。異性体またはジアステレオマー混合物は適宜に、例えば従来法に従って分離して、それぞれ純粋な異性体またはジアステレオマーを得ることができる。本発明は、いずれかの異性体およびジアステレオマーの形、ならびに異性体およびジアステレオマーの混合物の形での式Ｉの化合物を含むものである。好ましくは、式Ｉの化合物のムチリン環における立体配置は、天然ムチリンの場合と同じである。
【００３５】
別の実施態様において本発明は、上記で定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ１．下記式の化合物
【００３６】
【化１１】
2011016834.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）と、式Ｎ（Ｒ）（Ｒ１）−Ｒ２−ＳＨの化合物（Ｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉで定義の通りである）とを反応させて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉで定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である式Ｉの化合物を得る段階；ならびに所望に応じて、
ｂ１．段階ａ１で得られた式Ｉの化合物に重水素を導入して、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉで定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が重水素である式Ｉの化合物を得る段階を有するか；あるいは
ａ２．段階ａ１で定義の式ＩＩの化合物とチオ尿素を反応させ、次に還元を行って下記式の化合物
【００３７】
【化１２】
2011016834.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）を得る段階；
ｂ２．段階ａ２で定義の式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ２（ＮＯ）２の化合物（Ｒ２は式Ｉで定義の通りである）または式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（ＸおよびＲ９は請求項１で定義の通りである）の基を有する非芳香族複素環と、メシレートもしくはトシレートなどの反応性誘導体の形で反応させて、下記式の化合物
【００３８】
【化１３】
2011016834.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）を得る段階；
ｃ２．段階ｂ２で定義の式ＩＶの化合物におけるニトロ基を還元して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉで定義の通りであり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である式Ｉの化合物を得る段階；および所望に応じて、
ｄ２．段階ｃ２で定義の式Ｉの化合物におけるアミノ基を反応させて、Ｒ１が下記式
【００３９】
【化１４】
2011016834.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＸは式Ｉで定義の通りであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である）の基である式Ｉの化合物を得る段階；および所望に応じて、
ｅ２．段階ｄ２で得られた式Ｉの化合物に重水素を導入して、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＸが式Ｉで定義の通りであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が重水素である式Ｉの化合物を得る段階を有するか；あるいは
ａ３．下記式の化合物
【００４０】
【化１５】
2011016834.tif 000016
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；Ｒ３およびＲ′３は水素または重水素である）を下記式
【００４１】
【化１６】
2011016834.tif 000017
（式中、Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義の通りであり；Ｈａｌはハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素である）の化合物と反応させて、下記式の化合物
【００４２】
【化１７】
2011016834.tif 000018
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｈａｌ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３およびＲ′３は段階ａ３で定義の通りである）を得る段階；
ｂ３．段階ａ３で定義の式ＶＩの化合物を式ＨＳ−Ｒ２（ＮＯ２）２（Ｒ２は式Ｉで定義の通りである）と反応させて、段階２で定義の式ＩＶの化合物を得る段階、さらには段階ｃ２に従って、そして所望に応じて上記で定義の段階ｄ２およびｅ２のいずれかに従って式ＩＶの化合物を反応させて、式Ｉで定義の式Ｉの化合物を得る段階を有する方法を提供する。
【００４３】
式Ｉｓ、ＩｓｓまたはＩｐの化合物などの式Ｉの化合物は適宜に、例えば従来の方法に従って、あるいは本明細書に記載の方法に従って製造することができる。式Ｉｓ、ＩｓｓおよびＩｐの化合物は、例えば同様に式Ｉの化合物の製造方法に従って製造することができる。
【００４４】
式ＩＩおよび式Ｖの化合物は公知であるか、あるいは従来の方法に従って得ることができる。
【００４５】
例えば塩の形での式Ｉの化合物における水素原子の重水素原子による置き換えは適宜に、例えば従来の方法に従って、あるいは本明細書に記載の方法に従って、例えば式Ｉｓ、ＩｓｓおよびＩｐの化合物などの式Ｉの化合物を適切な溶媒（系）中で塩化重水素酸（ＤＣｌ）で処理し、式Ｉの化合物を例えば塩の形で式Ｉの化合物（例えばＲ６、Ｒ７およびＲ８の意味における水素原子が重水素原子によって置き換わっている）を単離することで行うことができる。
【００４６】
Ｒ３およびＲ′３が重水素である式Ｉの化合物の製造は適宜に、いずれも水素であるＲ３およびＲ′３を有する炭素原子が一体となって二重結合を形成しており、公知の化合物である式Ｖの化合物を重水素で処理してＲ３およびＲ′３が重水素である式Ｖの化合物を得る等の従来の方法に従って、さらには例えば前記の段階ａ〜ｂ３に従って従来法によって適宜にＲ３およびＲ′３が重水素である式Ｖの化合物を反応させて式Ｉの化合物を得ることで、適宜に行うことができる。
【００４７】
式Ｉｓ、ＩｓｓおよびＩｐの化合物などの式Ｉの化合物（以下、「本発明の活性化合物」と称する）は、薬理活性を示すことから、医薬品として有用である。例えば本発明の活性化合物は、既報の寒天希釈試験または微小希釈試験（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （ＮＣＣＬＳ）  １９９７，  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４  Ｖｏｌ．１７，  Ｎｏ．２″Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ  −  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ″による）でｉｎ  ｖｉｔｒｏにて、そして例えばマウスでの全身感染にてｉｎ  ｖｉｖｏで、大腸菌などのグラム陰性菌に対して、ならびに黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎球菌、マイコプラズマ類、クラミジア（Ｃｈａｌｍｙｄｉａ）およびバクテロイデス−フラギリスなどの偏性嫌気性菌などのグラム陽性菌に対する抗菌活性などの抗微生物活性を示す。
【００４８】
本発明の活性化合物は、寒天希釈試験または微小希釈試験でｉｎ  ｖｉｔｒｏにて（ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ））、例えば上記の細菌に対して約≦０．０１μｇ／ｍＬ〜２５μｇ／ｍＬの抗菌活性を示し、マイコプラズマ類およびクラミジアに対して活性である。ＭＩＣ＝最低阻害濃度である。
【００４９】
本発明の活性化合物は、例えば約８〜１５０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば非経口投与または経口投与した場合に、例えば黄色ブドウ球菌（例：ＡＴＣＣ４９９５１株）に対して、マウスの全身感染で活性を示す。例えば実施例２３の化合物のＥＤ５０値は、皮下投与後で７．５５ｍｇ／ｋｇであり、経口投与後で７．７２ｍｇ／ｋｇである。被投与動物の５０％が死亡から保護される投与当たりのｍｇ／ｋｇでの有効用量であるＥＤ５０は、プロビット法によって計算される（ｎ＝動物８匹／群）。例えば、ＡＴＣＣ１０３９０株、ＡＴＣＣ２９２１３株、ＡＴＣＣ２９５０６株、ＡＴＣＣ４９９５１株またはＡＴＣＣ９１４４株のような黄色ブドウ球菌などに対する実施例１および５２の化合物のＭＩＣ９０％（μｇ／ｍＬ）が約≦０．０１２５μｇ／ｍＬであることが確認されているが、例えば市販のエリスロマイシンＡのＭＩＣ９０％（μｇ／ｍＬ）は約０．２〜０．４である。
【００５０】
本発明の活性化合物は、驚くべき全体的活性スペクトラムを示す。例えば、本発明の活性化合物は、好気性菌に関して承認された標準基準法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （ＮＣＣＬＳ），  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４）に従って、補給成分を用いてあるいは用いずに、ミューラー−ヒントン寒天またはミューラー−ヒントン肉汁での寒天希釈試験または微小希釈試験などで、バンコマイシン耐性株などのエンテロコッカス−フェシウムに対して；メチシリン感受性（ＭＳＳＡ）およびメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）株などの黄色ブドウ球菌に対して；さらにはペニシリン耐性株などの肺炎球菌に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで驚くべき活性を示す。
【００５１】
例えば、黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡに対する実施例１および実施例５２の化合物（いずれも塩酸塩の形で調べた）のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約０．０２５であるが、市販のアジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約１．６であること；例えば黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡに対する実施例１の化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約≦０．０１２５であるが、市販のアジスロマイシンのＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約＞２５．６であること；例えばペニシリン耐性肺炎球菌に対する実施例１および５２の化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約≦０．０１２５であるが、市販のアジスロマイシンのＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約＞２．５６であること；例えばバンコマイシン耐性エンテロコッカス−フェシウムに対する実施例１および５２の化合物のＭＩＣは約≦０．０１２５〜０．０２５であることが確認されている。
【００５２】
別の態様において本発明は、医薬品として、好ましくは抗生物質など、例えば抗嫌気性菌剤などの抗微生物薬として使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
さらに別の態様において本発明は、例えば黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎球菌、マイコプラズマ類、クラミジアから選択される細菌および偏性嫌気性菌、肺炎球菌のペニシリン耐性または多薬剤耐性株、例えばエンテロコッカス・フェシウムなどのバンコマイシン耐性株および例えば黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株などによって生じる疾患のような、細菌疾患の治療用の医薬品製造において使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
さらに別の態様において本発明は、微生物疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、例えば医薬組成物の形で有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５５】
抗微生物治療の場合、当然のことながら適切な用量は、例えば使用する本発明の活性化合物、宿主、投与形態ならびに治療対象の状態の性質および重度によって決まる。しかしながら、ヒトなどの比較的大型の哺乳動物で良好な結果を得る上で示される１日用量は、簡便には例えば１日４回以下の分割用量で投与される本発明の活性化合物約０．５〜３ｇの範囲である。本発明の活性化合物は、例えばアジスロマイシンのようなエリスロマイシン類の場合と同様に、例えば錠剤もしくはカプセルの形で経口的に、あるいは例えば注射液もしくは懸濁液の形で非経口的に従来の経路で投与することができる。
【００５６】
実施例１、１２、２１、２３、３５および５２の化合物が、抗細菌剤として使用される本発明の好ましい化合物である。
【００５７】
例えば、エンテロコッカス・フェカーリス株ＡＴＣＣ２９２１２に対する実施例１および５２の化合物（いずれも塩酸塩の形で調べた）のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）は約０．８〜６．４であるが、例えば市販のエリスロマイシンＡは約１．６というＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を示すことが確認されている。従って、微生物疾患、細菌疾患の治療の場合、本発明の好ましい化合物を、エリスロマイシン類、例えばエリスロマイシンＡまたはアジスロマイシンで従来用いられるものと同様の用量で同様の投与形態によって、例えばヒトなどの大型哺乳動物に投与することが可能であることが示されている。
【００５８】
本発明の活性化合物は、医薬的に許容される塩、例えば酸付加塩または金属塩の形で、あるいは遊離型で、適宜に溶媒和物の形で投与することができる。塩の形での本発明の活性化合物は、遊離型での本発明の活性化合物と同レベルの活性を示す。
【００５９】
本発明はさらに、１以上の医薬用担体または希釈剤とともに、遊離型または医薬的に許容される塩の形での、ないしは溶媒和物の形での式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供するものでもある。
【００６０】
そのような組成物は、従来のような方法に従って製造することができる。単位製剤は例えば、約１００ｍｇ〜約１ｇを含むことができる。
【００６１】
本発明の活性化合物はさらに、家禽、ブタおよびウシなどの動物における微生物（例：細菌）疾患の予防および治療において、動物薬、例えば動物用活性化合物としても好適であり、さらには人工授精および卵浸漬法用の希釈液にも好適である。
【００６２】
さらに別の態様において本発明は、動物薬として使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
さらに別の態様において本発明は、動物薬として有用な動物薬組成物の製造用の式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明はさらに、微生物（例：細菌）疾患の動物での予防および治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、例えば動物薬組成物の形で有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００６５】
当然のことながら、動物薬としての本発明の活性化合物の使用において用量は、動物の大きさおよび年齢および所望の効果によって決まる。例えば予防処置の場合、比較的長期間、例えば１〜３週間にわたって、比較的低用量を投与することになると考えられる。飲料水での好ましい用量は、０．０１２５〜０．０５重量／体積、好ましくは０．０１２５〜０．０２５であり；飼料中の場合、２０〜４００ｇ／メートルトン、好ましくは２０〜２００／メートルトンである。動物薬としての本発明の活性化合物を、ニワトリに対しては飲料水で、ブタに対しては飼料で、ウシに対しては例えば経口製剤もしくは非経口製剤の形にて経口法もしくは非経口法で投与することが好ましい。
【００６６】
本発明について説明する以下の実施例において、温度についての言及は摂氏単位である。
【００６７】
以下の略称を用いる。
【００６８】
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＭＰＴ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＣｌ：塩化重水素酸。
【００６９】
実施例で言及されるムチリン環（ｃｙｃｌｕｓ）番号割り付けは以下の式に示した通りである。
【００７０】
【化１８】
2011016834.tif 000019
【００７１】
実施例１
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）アセチル］ムチリン。
【００７２】
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピペコリン酸２２９ｍｇおよび１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）アセチル］ムチリン４８５ｍｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温でＤＣＣＩ  ２０６ｍｇを加え、得られた混合物を室温で約１２時間撹拌する。尿素沈殿物を濾去し、得られた濾液を減圧下に濃縮する。得られた濃縮物について、クロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を行う。１４−Ｏ−［（３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリンが得られ、それをエーテル性塩酸によって室温で約１時間処理する。得られた混合物から溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）アセチル］ムチリンが得られる。
【００７３】
実施例２
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（２，６−ジメチル−３（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニルアミノ）フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリン。
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（２，６−ジメチル−５−アミノ−フェニル）スルファニル−アセチル］ムチリン２００ｍｇ、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピペコリン酸８４ｍｇ、ＰｙＢＯＰ  １９０．１ｍｇおよびＤＩＥＡ  １４３ｍｇのジオキサン（２０ｍＬ）溶液を約４０℃で約２４時間維持する。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を０．１Ｎ水酸化ナトリウム、０．１Ｎ塩酸およびブラインで再抽出する。得られた有機相を濃縮し、濃縮物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／酢酸エチル＝１．５／１）を行う。１４−Ｏ−［（２，６−ジメチル−３（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニルアミノ）−フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリンが得られる。ジオキサン１０ｍＬおよびエーテル性塩酸１０ｍＬ中でＢＯＣを脱離させ、塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（２，６−ジメチル−３（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニルアミノ）フェニルスルファニル）−アセチル］ムチリンを得る。
【００７４】
実施例３
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）−２（Ｒ＊）−プロピオニル］ムチリン。
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピペコリン酸２２９ｍｇおよび塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２−プロピオニル］ムチリン４９９ｍｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温でＤＣＣＩ  ２０６ｍｇを加え、得られた混合物を室温で約１２時間撹拌する。尿素沈殿物を濾去し、得られた濾液を減圧下に濃縮する。得られた濃縮物について、クロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を行う。１４−Ｏ−［（３−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）−２（Ｒ＊）−プロピオニル］ムチリンが得られ、それをエーテル性塩酸によって室温で約１時間処理する。得られた混合物から溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）−２（Ｒ＊）−プロピオニル］ムチリンが得られる。
【００７５】
相当する原料を用いる以外、実施例１〜３に記載に方法に従って、
Ｒ＝Ｒ３＝Ｒ′３＝Ｒ５＝水素；
Ｒ４が、実施例３７および３８でメチルであり、他の全ての実施例で水素であり；
Ｒ１が、実施例１〜３５、４３〜４９で式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基であり、実施例３６〜４２で水素であり；
Ｘが、実施例１〜４５でＯであり、実施例４６および４７でＳであり、実施例４８でＮ−ＣＨ３であり、実施例４９でＮ＋（ＣＨ３）２Ｃｌ−であり；
Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８が、実施例１〜１１、１３〜２４、２６〜２８、３０、３２〜３９、４１〜４９において水素であり、実施例１２、２５、２９、３１、４０において重水素であり；
Ｒ２およびＲ９が以下の表１で定義の通りである式Ｉの化合物が得られる。
【００７６】
【表１】
2011016834.tif 000020
2011016834.tif 000021
2011016834.tif 000022
2011016834.tif 000023
2011016834.tif 000024
2011016834.tif 000025
2011016834.tif 000026
【００７７】
実施例５０
式Ｉの化合物における水素原子の重水素原子による置き換え。
１４−Ｏ−［（３−（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニル）アミノ）フェニルスルファニル）アセチル］ムチリン塩酸塩３００ｍｇのジオキサン（３０ｍＬ）およびＤＣｌ（５ｍＬ；２０％Ｄ２Ｏ溶液）溶液を室温で６日間維持し、得られた混合物を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、塩化重水素酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−（ピペリジン−２（Ｒ）−カルボニルアミノ）フェニル−スルファニル）アセチル］−２，２，４−トリ重水素−ムチリンを得る。
【００７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：実施例１の化合物のＮＭＲデータと比較して、三環部分の２−、２′−および４−プロトンがない。
【００７９】
実施例５０に記載の方法に従って、Ｒ＝Ｒ３＝Ｒ′３＝Ｒ４＝Ｒ５＝水素；Ｒ１が式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９（Ｘ＝Ｏ）の基であり；Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８が重水素であり；Ｒ２およびＲ９が以下の表２で定義の通りである式Ｉの化合物が、塩化重水素酸塩の形で得られる。
【００８０】
【表２】
2011016834.tif 000027
【００８１】
実施例５２
１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）アセチル］ムチリン。
ナトリウム０．９２ｇおよび３−アミノ−チオフェノール５ｇの脱水エタノール（１００ｍＬ）溶液を、２２−Ｏ−トシル−プレウロムチリン２１．３ｇのエチルメチルケトン（２５０ｍＬ）溶液に温度制御下で室温にて加える。得られる反応混合物を約１５時間にわたり室温に維持し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を行う。１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）アセチル］ムチリンが得られる。
【００８２】
原料の製造
Ａ．１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）アセチル］ムチリン
実施例５２参照。
【００８３】
Ｂ．塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（２，６−ジメチル−５−アミノ−フェニル）スルファニル−アセチル］ムチリン
Ｂ．ａ．１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン・トシレート
チオ尿素１５．２ｇおよびプレウロムチリン−２２−Ｏ−トシレート１０６．４ｇのアセトン（２５０ｍＬ）溶液を１．５時間にわたり加熱還流し、溶媒を減圧下に除去し、ヘキサン１００ｍＬを加える。沈殿が生成し、それを濾過し、乾燥する。１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン・トシレートが得られる。
【００８４】
Ｂ．ｂ．１４−メルカプト−アセチル−ムチリン
ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）４．７ｇのＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を、１４−Ｏ−［（カルバミミドイルスルファニル）アセチル］ムチリン・トシレート１２．２ｇのエタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）混合物溶液（約９０℃まで加熱したもの）に加える。ＣＣｌ４  １００ｍＬを得られた反応混合物に加え、混合物を約２時間加熱還流する。得られる２相系を分液し、有機相を脱水し、溶媒を留去する。１４−メルカプト−アセチル−ムチリンが得られる。
【００８５】
Ｂ．ｃ．１４−Ｏ−［（２．６−ジメチル−５−ニトロフェニル）スルファニル−アセチル］ムチリン
１４−メルカプト−アセチル−ムチリン３．９４ｇおよびナトリウム１１５ｍｇのメタノール（１５ｍＬ）溶液に、２，４−ジニトロキシレン０．９８ｇのＨＭＰＴ（３０ｍＬ）溶液を加える。得られた反応混合物を約１時間にわたって約１２０℃で加熱し、さらに約１２時間室温に維持し、氷に投入する。得られた混合物をトルエンで抽出し、得られた有機相を脱水し、溶媒を留去する。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル（トルエン／酢酸エチル＝２／１）を行う。１４−Ｏ−［（２．６−ジメチル−５−ニトロフェニル）スルファニル−アセチル］ムチリンが得られる。
【００８６】
Ｂ．ｄ．塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（２．６−ジメチル−５−アミノ−フェニル）スルファニル−アセチル］ムチリン
１４−Ｏ−［（２．６−ジメチル−５−ニトロフェニル）スルファニル−アセチル］ムチリン２０２ｍｇのジオキサン（１０ｍＬ）、ギ酸（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液にスズ粉末２．５ｇを加え、得られた反応混合物を約５時間加熱還流する。得られた混合物を濾過し、得られた濾液の溶媒を留去する。ジオキサン５ｍＬおよびエーテル性塩酸１０ｍＬの混合物を得られた残留物に加え、得られた混合物の溶媒を留去する。残留物について、酢酸エチル／ヘキサンでの結晶化を行う。塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（２．６−ジメチル−５−アミノ−フェニル）スルファニル−アセチル］ムチリン結晶が得られる。
【００８７】
Ｃ．塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２−プロピオニル］ムチリン
Ｃ．ａ．１４−Ｏ−（２（Ｒ／Ｓ）−ブロモ−プロピオニル）ムチリン
ムチリン３．２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２ｇおよび２−ブロモ−プロピオニルブロマイド４．３ｇのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を約２４時間にわたって室温に維持する。得られる混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水および酢酸エチルの混合物に投入する。２相系を得て、それらの相を分液する。得られた有機相を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジオキサン＝６／１）を行う。１４−Ｏ−（２（Ｒ／Ｓ）−ブロモ−プロピオニル）ムチリンが得られる。
【００８８】
Ｃ．ｂ．塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２（Ｒ＊）−プロピオニル］ムチリン；および
塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２（Ｓ＊）−プロピオニル］ムチリン
１４−Ｏ−（２（Ｒ／Ｓ）−ブロモ−プロピオニル）ムチリン４５ｍｇ、３−アミノ−チオフェノール１２５ｍｇおよびナトリウム２４ｍｇのエタノール（１０ｍＬ）およびエチルメチルケトン（５ｍＬ）溶液を約１２時間にわたって室温に維持する。得られた混合物の溶媒を留去し、酢酸エチル５０ｍＬを得られた残留物に加える。得られた有機相をブラインで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ジオキサン＝６／１）を行う。１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２（Ｒ／Ｓ）−プロピオニル］ムチリンのジアステレオマー混合物が得られる。これらのジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジオキサン＝８／１）によって分離し、塩酸で処理する。塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２（Ｒ＊）−プロピオニル］ムチリンおよび塩酸塩の形での１４−Ｏ−［（３−アミノ−フェニルスルファニル）−２（Ｓ＊）−プロピオニル］ムチリンが得られる。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３）。
【００９０】
【化１９】
2011016834.tif 000028
2011016834.tif 000029
2011016834.tif 000030
2011016834.tif 000031
2011016834.tif 000032
2011016834.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成22年9月15日(2010.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物。
【化１】
2011016834.tif 000051
［式中、
Ｒは水素またはアルキルであり；
Ｒ１は水素または下記式の基であり；
【化２】
2011016834.tif 000052
Ｘは硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキルである）、または適切なアニオン存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキルである）であり；
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリール、複素環またはメルカプトであり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９はさらに水素であり；
Ｒ２はアリーレンであり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；且つ
Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素または重水素である。］
【請求項２】
Ｒが水素であり；
Ｒ１が水素または下記式の基であり；
【化３】
2011016834.tif 000053
Ｘが硫黄、酸素、ＮＲ１０（Ｒ１０は水素またはアルキルである）、または適切なアニオン存在下でのＮ＋（Ｒ′１０）２（Ｒ′１０はアルキルである）であり；
Ｒ９がアミノ、アルキル、複素環またはメルカプトであり；Ｘが酸素の場合、Ｒ９がさらに水素であり；
Ｒ２がフェニレンであり；
Ｒ４が水素またはアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ３およびＲ′３が水素であり；且つ
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素または重水素である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の、下記式の化合物。
【化４】
2011016834.tif 000054
［式中、Ｒ１ｓは水素または下記式の基であり；
【化５】
2011016834.tif 000055
Ｒ６ｓは水素または重水素であり；
Ｒ２ｓは水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ７ｓは水素またはメチルであり；
Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓおよびＲ５ｓは水素または重水素である。］
【請求項４】
１４−Ｏ−（３−アミノ）フェニル−スルファニルアセチル）−ムチリン；
１４−Ｏ−（３−アミノ）フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−フェニル−スルファニルアセチル）ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，５−ジメチル−フェニルチオ−メチルカルボニル）ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−２，５−ジメチル−フェニルチオ−メチルカルボニル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−スルファニルアセチル）ムチリン；及び
１４−Ｏ−（３−（ピペリジン−２−イル−カルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−スルファニルアセチル）−２，２，４−トリ重水素ムチリン；
からなる群から選択される、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
塩の形、または塩の形および溶媒和物の形、あるいは溶媒和物の形での請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬品として使用される請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
抗微生物薬として使用される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
微生物疾患治療用の医薬品製造で使用される式Ｉの化合物。
【請求項９】
ペニシリン耐性または多薬剤耐性株を含む、細菌によって生じる微生物疾患治療用の医薬品製造で使用される式Ｉの化合物。
【請求項１０】
１以上の医薬用の担体または希釈剤とともに、遊離型または医薬的に許容される塩の形での式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
動物薬として使用される式Ｉの化合物。
【請求項１２】
動物薬として有用な動物薬組成物製造用の式Ｉの化合物。
【外国語明細書】
2011016834000001.pdf