(57)【要約】      （修正有）【課題】簡便且つ選択的に１，２−ジオールのモノアリル化体を製造する方法を提供する。【解決手段】１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法は、パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体、有機スズ化合物及び塩基の存在下、式（１）で表される１，２−ジオールをカルボン酸アリルエステルと反応させて式（２）で表される化合物。式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共に環を形成していてもよい。2011012026.tif 0000122011012026.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体、有機スズ化合物及び塩基の存在下、下記式（１）
【化１】
2011012026.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共に環を形成していてもよい）
で表される１，２−ジオールをカルボン酸アリルエステルと反応させて下記式（２）
【化２】
2011012026.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じ）
で表される化合物を得る１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ジオールのモノアリル化体を簡便且つ選択的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機合成において、分子中の特定の官能基のみを選択的に活性化して反応させることは分子を自由に合成する上で大変重要である。例えば、糖類、イノシトール、グリセリン等のポリオールは脂質やタンパク質などと並び生命科学において重要な役割を担う化合物群である。しかし、これらの化合物は識別が困難な多数の水酸基を有するため、特定の水酸基のみを選択的に修飾することが困難である。なかでも、メソ−１，２−ジオールやＣ２対称−１，２−ジオールには反応性の等しい２つの水酸基があり、その一方の水酸基のみを選択的に修飾することは非常に困難であることが知られている。
【０００３】
１，２−ジオールの水酸基のうち一方を選択的に修飾する方法としては、特許文献１に亜臨界又は超臨界条件下、金属酸化物触媒の存在下でアルコールとアルカンジオールとを反応させてアルカンジオールモノアルキルエーテルを製造する方法が記載されている。しかし、過酷な反応条件を要するため、作業性に劣る点が問題であった。
【０００４】
また、特許文献２には、ポリオールをモノアリル化する方法として、保護基を使用して修飾を施す水酸基以外の水酸基を保護した状態でハロゲン化アリルを反応させてモノアリル化する方法が記載されている。しかしながら、保護基で保護し、反応後はその保護基を外すという作業は高度な技術を必要とし、その上、アリル化剤として使用するハロゲン化アリルは毒性が強いためその取り扱いが難しいことが問題であった。
【０００５】
さらにまた、１，２−ジオールをモノアリル化する方法としても、非特許文献１にハロゲン化アリルを使用する方法が記載されているに過ぎない。しかし、この方法は、ハロゲン化アリルが毒性が強い点で不利である。すなわち、保護基の着脱の手間を要することなく簡便に、その上、毒性の強い有機ハロゲン化物を使用することなく、１，２−ジオールから選択的に、且つ、高収率でモノアリル化体を得る方法が見いだされていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−１９６７８３号公報
【特許文献２】特開２００６−５２０８１２号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｖｏｌ．５０，  ｐ１４６６−１４６８（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、簡便且つ選択的に１，２−ジオールのモノアリル化体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、１，２−ジオールとカルボン酸アリルエステルとを、パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体、有機スズ化合物、及び塩基の存在下で反応させると、水酸基を保護基で保護せずとも一方の水酸基のみに修飾反応が進行し、モノアリル化体を選択的に、且つ、高い収率で製造することができることを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。
【００１０】
すなわち、本発明は、パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体、有機スズ化合物及び塩基の存在下、下記式（１）
【化１】
2011012026.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共に環を形成していてもよい）
で表される１，２−ジオールをカルボン酸アリルエステルと反応させて下記式（２）
【化２】
2011012026.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じ）
で表される化合物を得る１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法によると、パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体がカルボン酸アリルエステルに配位してπ−アリルパラジウムを形成し、これがアリル化剤として作用するため一方の水酸基のみをアリル化することが可能となり、モノアリル化反応が選択的に促進されて高収率でモノアリル化体（モノアリルエーテル体）を得ることができる。また、１，２−ジオールの２つの水酸基のうちアリル化しない一方の水酸基を保護基で保護した状態で反応させ、反応後に脱保護するという煩雑な工程を省くことができるため、簡便な工程でモノアリル化体を合成することができる。さらに、室温、常圧下の穏和な条件下で反応が進行し、アリル化剤として有害な有機ハロゲン化物を使用する必要がないため作業性に優れている。従って、本発明に係る１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法は有機合成において非常に汎用性が高く、特に、メソ−１，２−ジオールやＣ２対称−１，２−ジオールのモノアリル化法として有用であり、生体機能分子の合成に大きく寄与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法は、パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体、有機スズ化合物及び塩基の存在下、上記式（１）で表される１，２−ジオールをカルボン酸アリルエステルと反応させて上記式（２）で表される化合物を得ることを特徴とする。
【００１３】
［１，２−ジオール］
本発明の１，２−ジオールは、上記式（１）で表される。式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共に環を形成していてもよい。
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2における有機基としては、本反応を阻害しないような有機基（例えば、本方法における反応条件下で非反応性の有機基）であればよく、例えば、炭化水素基及び／又は複素環式基を含有する基が挙げられる。
【００１５】
前記炭化水素基及び複素環式基には、置換基を有する炭化水素基及び複素環式基も含まれる。前記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基及びこれらの基が結合した基が含まれる。
【００１６】
脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜３）程度のアルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基などの炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０、さらに好ましくは２〜３）程度のアルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０、さらに好ましくは２〜３）程度のアルキニル基などが挙げられる。
【００１７】
脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの３〜２０員（好ましくは３〜１５員、さらに好ましくは５〜８員）程度のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロへキセニル基などの３〜２０員（好ましくは３〜１５員、さらに好ましくは５〜８員）程度のシクロアルケニル基；パーヒドロナフタレン−１−イル基、ノルボルニル、アダマンチル、テトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］ドデカン−３−イル基などの橋かけ環式炭化水素基などが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル基などの炭素数６〜１４（好ましくは６〜１０）程度の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１８】
脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基とが結合した基には、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル基などのシクロアルキル−アルキル基（例えば、Ｃ3-20シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基など）などが含まれる。また、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とが結合した基には、アラルキル基（例えば、Ｃ7-18アラルキル基など）、アルキル置換アリール基（例えば、１〜４個程度のＣ1-4アルキル基が置換したフェニル基又はナフチル基など）などが含まれる。
【００１９】
好ましい炭化水素基には、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-15シクロアルキル基、Ｃ6-10芳香族炭化水素基、Ｃ3-15シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ7-14アラルキル基等が含まれる。
【００２０】
上記炭化水素基は、種々の置換基、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基（アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基など）、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などを有していてもよい。前記ヒドロキシル基やカルボキシル基は有機合成の分野で慣用の保護基で保護されていてもよい。また、脂環式炭化水素基や芳香族炭化水素基の環には芳香族性又は非芳香属性の複素環が縮合していてもよい。
【００２１】
前記Ｒ1、Ｒ2における複素環式基を構成する複素環には、芳香族性複素環及び非芳香族性複素環が含まれる。このような複素環としては、例えば、ヘテロ原子として酸素原子を含む複素環（例えば、オキシラン環などの３員環、オキセタン環などの４員環、フラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、γ−ブチロラクトン環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン環などの６員環、ベンゾフラン、４−オキソ−４Ｈ−クロメン、クロマン環などの縮合環、３−オキサトリシクロ［４．３．１．１4,8］ウンデカン−２−オン環、３−オキサトリシクロ［４．２．１．０4,8］ノナン−２−オン環などの橋かけ環）、ヘテロ原子としてイオウ原子を含む複素環（例えば、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−チオピラン環などの６員環、ベンゾチオフェン環などの縮合環など）、ヘテロ原子として窒素原子を含む複素環（例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール環などの５員環、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン環などの６員環、インドール、インドリン、キノリン、アクリジン、ナフチリジン、キナゾリン、プリン環などの縮合環など）などが挙げられる。上記複素環式基には、前記炭化水素基が有していてもよい置換基のほか、アルキル基（例えば、メチル、エチル基などのＣ1-4アルキル基など）、シクロアルキル基、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基など）などの置換基を有していてもよい。また、複素環を構成する窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００２２】
前記Ｒ1とＲ2としては、１又は２以上の炭化水素基及び／又は複素環式基と、１又は２以上の連結基とで構成されていてもよい。連結基としては、例えば、エーテル結合（−Ｏ−）、チオエーテル結合（−Ｓ−）、エステル結合（−ＣＯＯ−）、アミド結合（−ＣＯＮＨ−）、カルボニル基（−ＣＯ−）、これらが２以上結合した基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ1とＲ2としては、同一又は異なって、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アリル基等の脂肪族炭化水素基、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、４−メチルフェニル基、ベンジル基等の脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とが結合した基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基が好ましい。また、特に、本発明は、他の方法では選択的なモノアリル化が困難なＲ1とＲ2が同一の基を示す場合［特に、式（１）で表される化合物がメソ体である場合］に有用である。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2は互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共に環を形成していてもよく、例えば、芳香族性又は非芳香族性の環を形成してもよい。好ましい芳香族性又は非芳香族性環は５〜１２員環、特に６〜１０員環程度である。このような環には、例えば、非芳香族性脂環式環（シクロヘキサン環などの、置換基を有していてもよく、またベンゼン環等の芳香族性環が縮合していてもよいシクロアルカン環、シクロヘキセン環などの、置換基を有していてもよく、またベンゼン環等の芳香族性環が縮合していてもよいシクロアルケン環など）、非芳香族性橋かけ環（５−ノルボルネン環などの置換基を有していてもよい橋かけ式炭化水素環など）、ベンゼン環、ナフタレン環などの置換基を有していてもよい芳香族性環（縮合環を含む）等が挙げられる。また、環は複素環であってもよく、複素環としては上記Ｒ1、Ｒ2における複素環式基を構成する複素環の例と同様の例を挙げることができる。環は、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。
【００２５】
Ｒ1、Ｒ2が互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共に環を形成している場合、該環としては、なかでも、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、テトラヒドロナフタレン環等のシクロアルカン環；シクロヘキセン等のシクロアルケン環；ピロリジン等のヘテロ原子として窒素原子を含む非芳香族性複素環；フラン環等のヘテロ原子として酸素原子を含む非芳香族性複素環等が好ましく、特に、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、テトラヒドロナフタレン環等のシクロアルカン環；シクロヘキセン環等のシクロアルケン環、フラン環、ピロリジン環等の非芳香族性複素環が、反応が進みやすい点で好ましい。
【００２６】
式（１）で表される１，２−ジオールの具体的な例としては、２，３−ブタンジオール、３，４−ヘキサンジオール、５，６−デカンジオール、１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール、１，２−ビス（４−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール、１，２−ビス（メトキシカルボニル）−１，２−エタンジオール、１，２−シクロブタンジオール、１，２−シクロペンタンジオール、１，２−シクロヘキサンジオール、シクロヘキセン−４，５−ジオール、１，２−シクロオクタンジオール、２，３−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、Ｎ−ベンゾイル−３，４−ジヒドロキシピロリジン等を挙げることができる。
【００２７】
本発明における式（１）で表される１，２−ジオールとしては、なかでも、メソ−２，３−ブタンジオール、メソ−１，２−シクロペンタンジオール、メソ−１，２−シクロヘキサンジオール、メソ−１，２−シクロオクタンジオール、メソ−シクロヘキセン−４，５−ジオール、メソ−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール等の分子内に対称面を有するメソ体や、ｄｌ−１，２−ビス（４−メチルフェニル）−１，２−エタンジオールのようなＣ２対称−１，２−ジオールが好ましい。
【００２８】
［カルボン酸アリルエステル］
本発明のカルボン酸アリルエステルは、下記式（３）
【化３】
2011012026.tif 000004
で表される。式中、Ｒ3は水素原子又は炭化水素基を示す。Ｒ3における炭化水素基としては前記Ｒ1、Ｒ2における炭化水素基と同様の例を挙げることができる。本発明においては、なかでも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜３）程度のアルキル基、又はフェニル基が好ましい。また、アルキル基は、ハロゲン原子（フッ素原子等）、アルコキシ基等の置換基を有していてもよい。
【００２９】
本発明におけるカルボン酸アリルエステルとしては、なかでも、酢酸アリル、プロピオン酸アリル、酪酸アリル等が、入手容易性、取扱性、反応性などの点で好ましい。
【００３０】
カルボン酸アリルエステルの使用量は、原料として用いる１，２−ジオール１モルに対して、例えば１〜５モル、好ましくは１．５〜３．５モル程度である。
【００３１】
［パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体］
パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体はパラジウム化合物と第３級ホスフィンとを反応させることにより生成される。
【００３２】
パラジウム化合物としては、例えば、ヘキサクロロパラジウム酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム酸カリウム等の４価のパラジウム化合物；塩化パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロテトラアンミンパラジウム、ジクロロ（シクロオクター１，５ージエン）パラジウム、パラジウムトリフルオロアセテート、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド錯体等の２価のパラジウム化合物；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体等の０価のパラジウム化合物等が挙げられる。
【００３３】
第３級ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−アニシル）ホスフィン、トリス(２−メチルフェニル)ホスフィン、トリス(４−メトキシフェニル)ホスフィン、トリス(４−フルオロフェニル)ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）等が挙げられる。本発明においては、なかでも、トリフェニルホスフィン、トリス(４−メトキシフェニル)ホスフィン等の配位能が高い第３級ホスフィン（トリアリールホスフィン等）が好ましい。
【００３４】
本発明においては、基質としてＲ1、Ｒ2がメチル基、エチル基、プロピル基等の脂肪族炭化水素基、又はＲ1、Ｒ2が互いに結合して隣接する２つの炭素原子と共にシクロヘキサン、シクロオクタン等のシクロアルカン環を形成する１，２−ジオールを使用する場合は、電子供与性が高い第３級ホスフィン（例えば、トリス(４−メトキシフェニル)ホスフィン等）が好ましい。それにより、下記に示す中間体Ａ（π−アリルパラジウム）の中間体Ｃに対する反応性をより高めることができる。一方、基質としてＲ1、Ｒ2が電子求引性基（例えば、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基など）である１，２−ジオールを使用する場合は、電子供与性が低い第３級ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン等）が好ましい。
【００３５】
パラジウム化合物と第３級ホスフィンの組み合わせとしては、例えば、酢酸パラジウムとトリス(４−メトキシフェニル)ホスフィン、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン、酢酸パラジウムと、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）等を挙げることができる。
【００３６】
パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体は、上記パラジウム化合物と第３級ホスフィンとを系内で反応させることにより生成することができ、そのままアリル化剤として使用することができる。また、予め上記パラジウム化合物と第３級ホスフィンとを反応させて調製した錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）を使用してもよい。
【００３７】
パラジウム化合物の使用量としては、例えば、原料として用いる１，２−ジオール１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モル程度である。パラジウム化合物の使用量が少なすぎると、モノアリル化体の収率が低下する傾向がある。一方、パラジウム化合物の使用量が多すぎると経済的に不利となる。
【００３８】
第３級ホスフィンの使用量としては、例えば、原料として用いる１，２−ジオール１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モル程度である。第３級ホスフィンの使用量が少なすぎると、パラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体が十分量生成されず、反応選択性及び目的化合物の収率が低下する傾向がある。一方、第３級ホスフィンの使用量が多すぎると経済的に不利となる。
【００３９】
予めパラジウム化合物と第３級ホスフィンとを反応させて得られた錯体を使用する場合、その使用量としては、例えば、原料として用いる１，２−ジオール１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モル程度である。前記錯体の使用量が少なすぎると、反応選択性及び目的化合物の収率が低下する傾向がある。一方、前記錯体の使用量が多すぎると経済的に不利となる。
【００４０】
［有機スズ化合物］
本発明の１，２−ジオールのモノアリル化反応には、触媒として有機スズ化合物を使用する。有機スズ化合物としては、４価のスズ原子に少なくとも一つの有機基が結合している化合物を挙げることができる。
【００４１】
本発明においては、なかでも、下記式（４）、（５）で表される有機スズ化合物が好ましい。式中、Ｒ4〜Ｒ7は有機基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
【化４】
2011012026.tif 000005
【００４２】
Ｒ4〜Ｒ7における有機基としては、上記Ｒ1、Ｒ2における有機基と同様の例を挙げることができる。有機スズ化合物の具体例としては、ジメチルスズジクロライド、ジフェニルスズジクロライド等の塩化スズ（ＩＶ）；ジメチルスズオキサイド、ジブチルスズオキサイド、ジヘキシルスズオキサイド、ジオクチルスズオキサイド等の酸化スズ（ＩＶ）等が挙げられる。
【００４３】
本発明においては、なかでも、嵩が低く１，２−ジオールの水酸基への配位能が優れる点でジメチルスズジクロライド、ジブチルスズオキサイドが好ましく、特に、溶媒への溶解度が高く触媒活性に優れるジメチルスズジクロライドが好ましい。
【００４４】
有機スズの使用量としては、例えば、原料として用いる１，２−ジオール１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モル程度である。有機スズの使用量が少なすぎると、モノアリル化反応を促進することが困難となり、目的化合物の収率が低下する傾向がある。一方、有機スズの使用量が多すぎると経済的に不利となる。
【００４５】
［塩基］
塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｓ−ブチルアミン、トリ−ｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基（アミン、含窒素芳香族複素環化合物）；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等を挙げることができる。
【００４６】
本発明においては、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等、特に炭酸セシウム）が入手が容易であり、その上、これら炭酸塩は反応溶媒に対して溶解度が低く、且つ適度な塩基性を有しているため、モノアリル化反応の促進作用に優れる点で好ましい。
【００４７】
塩基の使用量としては、例えば、原料として用いる１，２−ジオール１モルに対して、０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、さらに好ましくは１〜２モル程度である。
【００４８】
［溶媒］
本発明の反応は溶媒中で実施することが好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しないものが好ましく、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、酢酸エチル等の高極性溶媒；ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、ジイソプロピルエーテル等の中極性溶媒；トルエン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、クロロベンゼン等の低極性溶媒等が挙げられる。
【００４９】
本発明においては、なかでもジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、ジイソプロピルエーテル等の中極性溶媒（特に、ジクロロメタン）が基質の溶解性に優れ、反応収率を向上させることができる点で好ましい。
【００５０】
本発明の１，２−ジオールのモノアリル化反応は、以下に示されるメカニズムで触媒サイクルが進行すると考えられる。なお、Ｌｎは配位子を示す。また、有機スズ化合物としてＲ4Ｒ5ＳｎＸ2で表される有機スズ化合物を使用した場合を記載したが、Ｒ6Ｒ7ＳｎＯを使用した場合も同様である。
【００５１】
【化５】
2011012026.tif 000006
【００５２】
すなわち、
１．（ａ）は配位交換された後、０価のパラジウム錯体（ｂ）となる。
２．０価のパラジウム錯体（ｂ）はカルボン酸アリルエステルに配位して（ｃ）となり、その後、中間体Ａ（π−アリルパラジウム）を形成する。
３．１，２−ジオール（ｄ）と有機スズ化合物（Ｒ4Ｒ5ＳｎＸ2）とが相互に作用して、中間体Ｂを形成する。
４．中間体Ｂは塩基によって脱プロトン化されて中間体Ｃとなる。
５．中間体Ｃは中間体Ａを求核攻撃し、０価のパラジウム錯体（ｂ）と有機スズ化合物（Ｒ4Ｒ5ＳｎＸ2）とが脱離することにより、１，２−ジオールのモノアリル化体（ｅ）が形成される。
【００５３】
本発明においては、中間体Ａ（π−アリルパラジウム）がアリル化剤として作用することにより、１，２−ジオールの一方の水酸基のみをアリル化することができ、モノアリル化体を選択的に合成することができる。
【００５４】
本発明の１，２−ジオールのモノアリル化反応において、その反応温度としては、通常０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、０℃〜５０℃程度、なかでも１０℃〜３０℃程度が好ましい。また、反応は常圧下で行うことができる。反応時間としては、基質の反応性にもよるが、通常１〜５０時間程度である。反応終了後は、溶媒の減圧留去、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等により、目的とするモノアリル化体を単離することができる。
【００５５】
本発明に係る１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法は、カルボン酸アリルエステルとパラジウム化合物に第３級ホスフィンが配位した錯体から形成されたπ−アリルパラジウムがアリル化剤として作用するため、高い反応選択性を有し、優れた収率で１，２−ジオールのモノアリル化体を得ることができる。また、保護基による保護−脱保護の手間を省くことができ、アリル化剤として毒性の強い有機ハロゲン化物を使用する必要がないので作業性に優れている。そして、得られたモノアリル化体はアリル基に容易に修飾を施すことができるため非常に利用価値が高い。本発明に係る１，２−ジオールのモノアリル化体の製造方法は、有機合成上、汎用性が高い手法、特にメソ−１，２−ジオールの汎用性の高いモノアリル化法となり得、生体機能分子の合成に大いに寄与するものである。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５７】
調製例１（メソ−１，２−シクロオクタンジオールの合成）
水／アセトン混合溶媒（水：アセトン＝５：１）６０ｍＬ中に、５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド７５ｍｍｏｌ及びシクロオクタン５０ｍｍｏｌを加えて窒素置換し、そこへ４重量％ＯｓＯ4０．５ｍｍｏｌを加えて１８時間撹拌した。ここに、水１０ｍＬにＮａ2Ｓ2Ｏ3０．２５ｇ及びシリカゲル２．５ｇを懸濁させたものを加え、１０分間撹拌した後、アセトンを減圧留去し、残渣に濃塩酸を加えｐＨ２に調節した。その後、反応液を酢酸エチルで６回抽出し、シリカゲルによって濾過した後、溶媒を減圧留去し、メソ−１，２−シクロオクタンジオールを得た。
【００５８】
実施例１
調製例１で得られたメソ−１，２−シクロオクタンジオール０．５ｍｍｏｌ（７４．１ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3 ０．７５ｍｍｏｌ（２４４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2０．０５ｍｍｏｌ（１１．２ｍｇ）、ＰＰｈ3０．０５ｍｍｏｌ（１３．１ｍｇ）、Ｍｅ2ＳｎＣｌ2０．０５ｍｍｏｌ（１１．０ｍｇ）を加え、無水ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬに溶解させた後、酢酸アリル１．５ｍｍｏｌ（１６１．８μＬ）を加えて室温で２２時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（商品名「ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（７０−２３０ｍｅｓｈ)」、ＭＥＲＣＫ社製、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、メソ−１，２−シクロオクタンジオール  モノアリルエーテルを得た（６９ｍｇ、収率：８３％）。
【００５９】
実施例２〜３３、比較例１〜３
実施例２〜３３及び比較例１〜３についても下記表（及び下記）に記載のように条件を変更した以外は実施例１と同様に反応を行った。他の反応条件は、以下の通りである。
カルボン酸アリルエステル：酢酸アリル、１，２−ジオールに対して３．０ｅｑ（但し、実施例１９〜２１、２６〜２９、３１〜３３では１，２−ジオールに対して２．０ｅｑ）
１，２−ジオールの使用量：０．５ｍｍｏｌ
Ｐｄ化合物の使用量：１，２−ジオールに対して０．１ｅｑ
第３級ホスフィンの使用量：１，２−ジオールに対して０．１ｅｑ
有機スズ化合物の使用量：１，２−ジオールに対して０．１ｅｑ
塩基の使用量：１，２−ジオールに対して１．５ｅｑ
溶媒の使用量：２ｍＬ
反応温度：室温
反応時間：２２時間
【００６０】
原料として用いた１，２−ジオールは、実施例２２〜２４、３３ではラセミ体を、それ以外ではメソ体を用いた。
【００６１】
実施例１、２５、２６、２７、２８、２９、３０及び３３で得られた生成物（モノアリル化体）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）の測定結果を以下に示す。
【００６２】
実施例１（メソ−１，２−シクロオクタンジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 1.28-2.02(m, 12H), 2.57(s, 1H), 3.48-3.60(m, 1H), 3.84-4.16(m, 3H), 5.10-5.32(m, 2H), 5.82-6.00(m, 1H)
【００６３】
実施例２５（メソ−１，２−シクロヘプタンジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 1.20-1.92(m, 12H), 2.54(d, J=2.4Hz, 1H), 3.40-3.52(m, 1H), 3.82-4.18(m, 3H), 5.10-5.36(m, 2H), 5.82-6.02(m, 1H)
【００６４】
実施例２６（メソ−１，２−シクロヘキサンジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 1.40-1.70(m, 5H), 1.70-1.86(m, 2H), 2.27(s, 1H), 3.40-3.48(m, 1H), 3.82(s, 1H), 3.94-4.16(m, 3H), 5.12-5.34(m, 2H), 5.86-6.02(m, 1H)
【００６５】
実施例２７（メソ−１，２−シクロペンタンジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 1.38-1.92(m, 7H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.98-4.16(m, 3H), 5.18-5.32(m, 2H), 5.86-6.04(m, 1H)
【００６６】
実施例２８（メソ−３，４−ブタンジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 1.00-1.18(m, 6H), 3.38-3.46(m, 1H), 3.82-4.16(m, 4H), 5.12-5.34(m, 2H), 5.86-6.00(m, 1H)
【００６７】
実施例２９（メソ−シクロヘキセン−４，５−ジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 1.08-1.18(m, 6H), 2.20(s, 1H), 3.18-3.48(m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.92-4.04(m, 1H), 4.04-4.14(m, 1H), 5.14-5.32(m, 2H), 5.84-6.00(m, 1H)
【００６８】
実施例３０（メソ−２，３−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 2.88-3.14(m, 5H), 3.76-3.86(m, 1H), 4.06-4.28(m, 3H), 5.14-5.34(m, 2H), 5.86-6.00(m, 1H), 7.00-7.18(m, 4H)
実施例３３（ラセミ−１，２−ビス（４−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール  モノアリルエーテル）
1H-NMR（CDCl3） δ 2.27(d, J=3.6Hz, 6H), 3.53(s, 1H), 3.74-3.88(m, 1H), 3.92-4.02(m, 1H), 4.25(d, J=4.1Hz, 1H), 4.65(d, J=4.2Hz, 1H), 5.12-5.30(m, 2H), 5.84-5.98(m, 1H), 5.84-7.08(m, 8H)
【００６９】
【表１】
2011012026.tif 000007
【００７０】
【表２】
2011012026.tif 000008
【００７１】
【表３】
2011012026.tif 000009