(57)【要約】      （修正有）【課題】分配デバイスまたは送達デバイスの尚早なゲル化および／または詰まりを回避する、インサイチュで形成し得る材料を導入するための方法および装置を提供すること【解決手段】少なくとも１つの管腔；該管腔から材料を排出することを補助するための手段；および該材料が送達デバイス１０からインビボで排出され得る開口部、を備える、送達デバイス１０であって、該送達デバイス１０の表面の少なくとも一部分は、該表面の近くの微小環境のｐＨを調整し得る表面官能基を有する。【選択図】図１
2011083603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの管腔；
該管腔から材料を排出することを補助するための手段；および
該材料が送達デバイスからインビボで排出され得る開口部、
を備える、送達デバイスであって、該送達デバイスの表面の少なくとも一部分は、該表面の近くの微小環境のｐＨを調整し得る表面官能基を有する、送達デバイス。
【請求項２】
前記表面官能基が荷電ポリマーにより影響を受ける、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項３】
前記荷電ポリマーが、前記材料と接触する前記管腔の表面の少なくとも一部分上のコーティングを構成する、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項４】
前記荷電ポリマーが負電荷を有する、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項５】
前記荷電ポリマーが正電荷を有する、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項６】
前記荷電ポリマーが、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、３−メタクリロイルアミノプロピル−トリメチルアンモニウムクロリド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項７】
前記荷電ポリマーが、３−メタクリロイルアミノプロピル−トリメチルアンモニウムクロリドとメタクリル酸２−ヒドロキシエチルとの正に荷電したコポリマーを含む、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項８】
前記荷電ポリマーが、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸とメタクリル酸２−ヒドロキシエチルとの負に荷電したコポリマーを含む、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項９】
前記荷電ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、酸と組み合わせられている、請求項２に記載の送達デバイス。
【請求項１０】
前記荷電ポリマーが、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む、請求項９に記載の送達デバイス。
【請求項１１】
前記酸が、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして前記コポリマーの約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項９に記載の送達デバイス。
【請求項１２】
前記送達デバイスが、
前記材料の前駆体の少なくとも第一の供給源および第二の供給源との作動可能な係合のために構成されたマニホルドであって、該マニホルドを通る少なくとも第一の前駆体チャネルおよび第二の前駆体チャネルを備える、マニホルド；ならびに
先端アセンブリ
をさらに備え、該先端アセンブリが、少なくとも第一の前駆体と第二の前駆体とを含有する混合物が該先端アセンブリの遠位端に規定された開口部から排出される前に、該混合物を受容するように構成されている、請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項１３】
前記先端アセンブリが荷電ポリマーを含む、請求項１２に記載の送達デバイス。
【請求項１４】
前記荷電ポリマーが前記先端アセンブリ上のコーティングを構成する、請求項１３に記載の送達デバイス。
【請求項１５】
前記デバイスが、前記マニホルドから遠位に延びる細長シャフトをさらに備え、該細長シャフトが、該細長シャフトの長さに延びる少なくとも第一の前駆体管腔および第二の前駆体管腔を備え、該少なくとも第一の前駆体管腔および第二の前駆体管腔は、前記少なくとも第一の前駆体チャネルおよび第二の前駆体チャネルと流体連絡している、請求項１２に記載の送達デバイス。
【請求項１６】
前記先端アセンブリが、最初のチャンバ、中間チャンバおよび最終チャンバを規定し、該最初のチャンバが、前記細長シャフトの遠位端を受容するように構成されており、該中間チャンバが、挿入物を受容するように構成されており、そして該最終チャンバが、少なくとも部分的に混合された少なくとも第一の前駆体および第二の前駆体を、前記混合物が該先端アセンブリの前記遠位端に規定された前記開口部から排出される前に受容するように構成されている、請求項１５に記載の送達デバイス。
【請求項１７】
前記挿入物がシリコーンを含む、請求項１６に記載の送達デバイス。
【請求項１８】
前記マニホルドと前記細長シャフトとが一体的に形成されている、請求項１５に記載の送達デバイス。
【請求項１９】
前記細長シャフトが可撓性である、請求項１５に記載の送達デバイス。
【請求項２０】
前記細長シャフトがシリコーンを含む、請求項１５に記載の送達デバイス。
【請求項２１】
前記開口部が、前記混合物を前記先端アセンブリから噴霧液として排出するように構成されている、請求項１２に記載の送達デバイス。
【請求項２２】
前記先端アセンブリがシリコーンを含む、請求項１２に記載の送達デバイス。
【請求項２３】
前記先端アセンブリが、操作中に曲がるように構成されている、請求項１２に記載の送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００９年１０月１６日に出願された米国仮特許出願番号６１／２５２，２６８に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、身体内にヒドロゲルを適用するための装置に関する。より特定すると、本開示は、送達デバイスの尚早なゲル化および／または詰まりを最少にするように、送達デバイスおよび／または送達される前駆体を処理しながら、ヒドロゲル移植物をインサイチュで形成するための２つ以上の液体前駆体を送達するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
種々の組成物が、欠損部および／または漏出部を密封するため、ならびに体液（血液が挙げられる）を吸収するために、インサイチュで利用されている。例えば、インサイチュで利用される材料としては、止血物質、接着剤、封止剤、ヒドロゲル、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【０００４】
ヒドロゲルとは、溶媒（例えば、水）を吸収して、認識できる溶解を起こさずに急激な膨潤を起こし、そして可逆的な変形が可能な三次元網目構造を維持する材料である。
【０００５】
接着剤、封止剤、止血物質、ヒドロゲルなどをインサイチュで形成し得る材料の送達に関して生じ得る１つの問題は、この材料を形成するために利用される前駆体が、いずれかの送達デバイスからの分配中にゲル化し始め得、これが、このヒドロゲルを送達するために利用される分配装置を詰まらせ得ることである。例えば、１つより多くの前駆体の混合の際に生成されるいくつかの接着剤、ヒドロゲル、および封止剤は、その局所環境のｐＨに依存して、それらの前駆体が互いに接触した後に約３．５秒以内でゲル化し得る。この局所環境のｐＨの変化は、前駆体のゲル化を加速または減速するように、このような接着剤、ヒドロゲルおよび封止剤の反応速度論を変更し得る。
【０００６】
従って、このような材料を送達するために利用される従来のデバイスには、しばしば、複数の先端が付いており、これらの先端は、尚早なゲル化および詰まりに起因して、外科手術手順中に交換される必要があり得る。同様に、先端を使用せずにこのような材料を分配するデバイスについては、尚早なゲル化および詰まりは、外科手術手順中のアプリケータシステムの故障または最適ではない性能を生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
分配デバイスまたは送達デバイスの尚早なゲル化および／または詰まりを回避する、インサイチュで形成し得る材料を導入するための方法および装置を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
少なくとも１つの管腔；
該管腔から材料を排出することを補助するための手段；および
該材料が送達デバイスからインビボで排出され得る開口部、
を備える、送達デバイスであって、該送達デバイスの表面の少なくとも一部分は、該表面の近くの微小環境のｐＨを調整し得る表面官能基を有する、送達デバイス。
（項目２）
前記表面官能基が荷電ポリマーにより影響を受ける、上記項目に記載の送達デバイス。
（項目３）
前記荷電ポリマーが、前記材料と接触する前記管腔の表面の少なくとも一部分上のコーティングを構成する、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目４）
前記荷電ポリマーが負電荷を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目５）
前記荷電ポリマーが正電荷を有する、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目６）
前記荷電ポリマーが、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、３−メタクリロイルアミノプロピル−トリメチルアンモニウムクロリド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目７）
前記荷電ポリマーが、３−メタクリロイルアミノプロピル−トリメチルアンモニウムクロリドとメタクリル酸２−ヒドロキシエチルとの正に荷電したコポリマーを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目８）
前記荷電ポリマーが、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸とメタクリル酸２−ヒドロキシエチルとの負に荷電したコポリマーを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目９）
前記荷電ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、酸と組み合わせられている、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１０）
前記荷電ポリマーが、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１１）
前記酸が、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そして前記コポリマーの約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１２）
前記送達デバイスが、
前記材料の前駆体の少なくとも第一の供給源および第二の供給源との作動可能な係合のために構成されたマニホルドであって、該マニホルドを通る少なくとも第一の前駆体チャネルおよび第二の前駆体チャネルを備える、マニホルド；ならびに
先端アセンブリ
をさらに備え、該先端アセンブリが、少なくとも第一の前駆体と第二の前駆体とを含有する混合物が該先端アセンブリの遠位端に規定された開口部から排出される前に、該混合物を受容するように構成されている、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１３）
前記先端アセンブリが荷電ポリマーを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１４）
前記荷電ポリマーが前記先端アセンブリ上のコーティングを構成する、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１５）
前記デバイスが、前記マニホルドから遠位に延びる細長シャフトをさらに備え、該細長シャフトが、該細長シャフトの長さに延びる少なくとも第一の前駆体管腔および第二の前駆体管腔を備え、該少なくとも第一の前駆体管腔および第二の前駆体管腔は、前記少なくとも第一の前駆体チャネルおよび第二の前駆体チャネルと流体連絡している、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１６）
前記先端アセンブリが、最初のチャンバ、中間チャンバおよび最終チャンバを規定し、該最初のチャンバが、前記細長シャフトの遠位端を受容するように構成されており、該中間チャンバが、挿入物を受容するように構成されており、そして該最終チャンバが、少なくとも部分的に混合された少なくとも第一の前駆体および第二の前駆体を、前記混合物が該先端アセンブリの前記遠位端に規定された前記開口部から排出される前に受容するように構成されている、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１７）
前記挿入物がシリコーンを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１８）
前記マニホルドと前記細長シャフトとが一体的に形成されている、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目１９）
前記細長シャフトが可撓性である、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目２０）
前記細長シャフトがシリコーンを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目２１）
前記開口部が、前記混合物を前記先端アセンブリから噴霧液として排出するように構成されている、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目２２）
前記先端アセンブリがシリコーンを含む、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
（項目２３）
前記先端アセンブリが、操作中に曲がるように構成されている、上記項目のうちのいずれかに記載の送達デバイス。
【０００９】
（摘要）
本開示は、装置（ある実施形態においては、送達デバイス）により分配されるｐＨ依存性形成材料（ある実施形態においては、ヒドロゲル）の任意の材料または前駆体の尚早なゲル化を防止する、装置（ある実施形態においては、送達デバイス）の処理を提供する。このデバイスの管腔（ある実施形態においては、分配されるべき材料が通ってこのデバイスから排出される、スプレーアプリケータの先端）の表面の近くのｐＨ微小環境が、尚早なゲル化を防止するために制御され得る。
【００１０】
（本開示の要旨）
本開示は、ｐＨ依存性形成材料（ある実施形態においては、ヒドロゲル）の任意の材料または前駆体の尚早なゲル化を防止する、装置（ある実施形態においては、送達デバイス）の処理を提供する。ある実施形態において、本開示の送達デバイスは、少なくとも１つの管腔、この管腔から材料を排出することを補助するための手段、およびこの材料がこの送達デバイスからインビボに排出され得る開口部を備え得、この送達デバイスの表面の少なくとも一部分は、この表面の近くの微小環境のｐＨを調整し得る表面官能基を有する。
【００１１】
他の実施形態において、本開示の送達デバイスはまた、材料の前駆体の少なくとも第一の供給源および第二の供給源との作動可能な係合のために構成されたマニホルド、ならびに先端アセンブリを備え得、このマニホルドは、このマニホルドを通る少なくとも第一の前駆体チャネルおよび第二の前駆体チャネルを備え、そしてこの先端アセンブリは、少なくとも第一の前駆体と第二の前駆体とを含む混合物がこの先端アセンブリの遠位端に規定された開口部から排出される前に、この混合物を受容するように構成されている。
【００１２】
なお他の実施形態において、本開示の送達デバイスはまた、このマニホルドから遠位に延びる細長シャフトを備え得、この細長シャフトは、この細長シャフトの長さに延びる少なくとも第一の前駆体管腔および第二の前駆体管腔を備え、この少なくとも第一の前駆体管腔および第二の前駆体管腔は、少なくとも第一の前駆体チャネルおよび第二の前駆体チャネルと流体連絡している。
【００１３】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、そして本開示の実施形態を図示し、上に与えられた本開示の一般的な説明および以下に与えられる実施形態の詳細な説明と一緒になって、本開示の原理を説明する役に立つ。
【発明の効果】
【００１４】
分配デバイスまたは送達デバイスの尚早なゲル化および／または詰まりを回避する、インサイチュで形成し得る材料を導入するための方法および装置を提供すること
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、送達デバイスの表面の近くの微小環境ｐＨを図示する、本開示の送達デバイスの表面の側面図である。
【図２】図２は、本開示の１つの実施形態によるスプレー先端アセンブリを備えるアプリケータアセンブリの分解斜視図である。
【図３】図３は、図２のアプリケータアセンブリのマニホルドの断面側面図である。
【図４】図４は、図２のアプリケータアセンブリのスプレー先端アセンブリの断面側面図である。
【図５】図５は、図４のスプレー先端アセンブリの遠位端の拡大断面図である。
【図６】図６は、内部構造を想像線で示す、図４および図５のスプレー先端アセンブリの側面図である。
【図７】図７は、図６のスプレー先端アセンブリの、線６−６に沿って見た断面図である。
【図７Ａ】図７Ａは、図７のスプレー先端の代替の実施形態の断面図である。
【図８】図８は、本開示の局面を組み込むアプリケータアセンブリの代替の実施形態である。
【図９】図９は、本開示の局面を組み込むアプリケータアセンブリの別の実施形態である。
【図１０】図１０は、本開示の局面を組み込むアプリケータアセンブリのなお別の実施形態である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示に従って、ｐＨ依存性形成材料のための送達システムが提供され、この送達システムは、このような材料を形成するために利用される前駆体の尚早なゲル化を防止するように処理され得る。このような材料（ある実施形態において、「ｐＨ依存性形成材料」と称される）の例としては、止血物質、接着剤、封止剤、ヒドロゲル、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ依存性形成材料は、単一の前駆体から形成されても、複数の前駆体から形成されてもよい。
【００１７】
本開示に従って、ｐＨ依存性形成材料を分配するために利用される送達デバイスの表面のｐＨ、およびこのデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨが調整され得、その結果、このｐＨ依存性形成材料の前駆体は、尚早にゲル化しない。本明細書中で使用される場合、「微小環境」は、デバイスが配置される環境の全体のｐＨに近いが異なるｐＨを示し得る、このデバイスの表面の近くの領域を含む。ある実施形態において、送達デバイスの表面は、この表面の近くの材料のｐＨ、およびこのデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨを調整し得る官能基を有し得る。従って、ｐＨ依存性形成材料の前駆体が酸性ｐＨでゲル化する場合、この送達デバイスの表面、およびこのデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、尚早なゲル化を回避するために、わずかに塩基性が高いｐＨを有し得る。あるいは、ｐＨ依存性形成材料の前駆体がより塩基性のｐＨでゲル化する場合、この送達デバイスの表面、およびこのデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、尚早なゲル化を回避するために、わずかに酸性が高いｐＨを有し得る。
【００１８】
いくつかの実施形態において、送達デバイスの表面およびこの表面の近くの微小環境のｐＨは、これらの電荷を付与することによって調整され得る。電荷は、この送達デバイスを形成するために利用される材料（ある実施形態においては、ポリマー）に電荷を付与し得る材料を混合すること、またはこの送達デバイスの表面に電荷を付与し得る材料を含有するコーティングを塗布することによって、この送達デバイスの表面に付与され得る。他の実施形態において、この送達デバイスは、このデバイスの表面またはその近くの材料のｐＨを調整し得る表面官能基を有し得る。局所ｐＨを調整する能力、および／または表面の近くの微小環境にｐＨ緩衝能力を有させる能力は、インサイチュでの形成の速度の遅延を可能にし、従って、詰まりを回避する。
【００１９】
例えば、送達デバイスの表面の局所ｐＨ微小環境、およびこのデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、荷電したポリマーおよび／または官能基の存在に起因して、約３〜約１１、ある実施形態においては、約５〜約９であり得る。
【００２０】
ｐＨ依存性形成材料の前駆体と接触し得る送達デバイスの任意の表面が、本開示に従って処理され得る。
【００２１】
（ｐＨ依存性形成材料）
本開示の方法および送達デバイスは、任意のｐＨ依存性形成材料の分配のために利用され得る。このｐＨ依存性形成材料は、「インサイチュで」形成する（生存している動物もしくはヒトの身体内の組織において形成が起こることを意味する）単一の前駆体または複数の前駆体を含み得るか、あるいはこのｐＨ依存性形成材料は、エキソビボで形成され、次いで、生存している動物またはヒトの身体内に移植され得る。一般に、このことは、塗布の時点で活性化されてｐＨ依存性形成材料（ある実施形態においては、ヒドロゲル）を形成し得る前駆体を有することによって、達成され得る。
【００２２】
ある実施形態において、本開示の方法およびデバイスは、尚早なゲル化および詰まりを起こし得るｐＨ依存性形成材料を送達するために使用される送達デバイスを処理するために、特に有利であり得る。このようなデバイスとしては、複数の先端が付いているアプリケータが挙げられ得、これらの先端は、前駆体がこの先端内で混合される場合の尚早なゲル化および詰まりに起因して、外科手術手順中に交換される必要があり得る。同様に、先端を使用せずにこのような材料を分配するデバイスについては、尚早なゲル化および詰まりが回避され得る。いずれの場合においても、アプリケータシステムの潜在的な故障、または外科手術手順中のこのようなシステムの最適ではない性能が回避され得る。なぜなら、このデバイスが詰まらないので、前駆体の送達の開始／停止（これは、２つ以上の層の形成、低下した強度または性能のゲル、不均一なコーティング、これらの組み合わせなどをもたらし得る）の必要性が生じないからである。さらに、ｐＨ依存性形成材料の適用の時間が短縮され得る。
【００２３】
ｐＨ依存性形成材料は、共有結合、イオン結合または疎水性結合のいずれかを介して形成され得る。物理的（非共有）結合は、錯化、水素結合、脱溶媒和、ファンデルワールス相互作用、イオン結合、これらの組み合わせなどから生じ得、そしてインサイチュで合わせられるまで物理的に離れている２つの前駆体を混合することによってか、または生理学的環境の主要な条件（温度、ｐＨ、イオン強度、これらの組み合わせなどが挙げられる）の結果として、開始され得る。化学的（共有）架橋は、多数の機構（フリーラジカル重合、縮合重合、アニオン重合、カチオン重合、段階成長重合、求電子試薬−求核試薬反応、これらの組み合わせなどが挙げられる）のうちのいずれかによって、達成され得る。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性形成材料系は、前駆体が混合される際に自発的に架橋するが、２つ以上の前駆体は堆積プロセスの過程にわたって個々に安定である、生体適合性多前駆体系を含み得る。このような系は、例えばヒドロゲルについては、二官能性または多官能性のアミンであるマクロマーを含む第一の前駆体、および二官能性または多官能性のオキシラン含有部分を含む第二の前駆体を含む。
【００２５】
ｐＨ依存性形成材料の形成のいくつかの実施形態は、表面（例えば、患者の組織）への適用後に迅速に架橋してｐＨ依存性形成材料を形成する前駆体を混合することを包含する。
【００２６】
ゲル化をもたらす架橋反応は、いくつかの実施形態においては約１秒〜約５分の時間内で、ある実施形態においては約３秒〜約１分の時間内で起こり得る。当業者は、これらの明白に記載される範囲内の全ての範囲および値が想定されることを、即座に理解する。いくつかの場合において、ゲル化は、約３．５秒未満で起こり得る。
【００２７】
これらの前駆体は、使用前に溶液に入れられ得、この溶液が、患者に送達される。本開示の原理に従って使用するために適切な溶液としては、体腔内または空隙内に移植物を形成するために使用され得る溶液が挙げられる。２つの溶液が使用される場合、各溶液が、接触すると形成されるｐＨ依存性形成材料の前駆体を１つずつ含み得る。これらの溶液は、別々に貯蔵され得、そして組織体腔内に送達されるときに混合され得る。
【００２８】
さらに、ｐＨ依存性形成材料系の一部として利用される任意の溶液は、有害な溶媒または毒性の溶媒を含有するべきではない。ある実施形態において、前駆体は、生理学的に適合性の溶液（例えば、緩衝化等張生理食塩水）における使用を可能にするために、水などの溶媒に実質的に可溶性であり得る。水溶性コーティングは薄膜を形成し得るが、ある実施形態においてはまた、制御された厚さの三次元ゲルを形成し得る。このゲルはまた、生分解性であり得、その結果、身体から回収される必要がない。生分解性とは、本明細書中で使用される場合、正常な生理学的条件下で代謝または排出されるために充分に小さい分子への、コーティングの予測可能な崩壊をいう。
【００２９】
ｐＨ依存性形成材料系の特性は、意図される用途に従って選択され得る。例えば、ｐＨ依存性形成材料が、生殖器官（例えば、ファローピウス管）を一時的に閉塞させるために使用されるべきである場合、このｐＨ依存性形成材料系は、充分な膨潤を起こし、そして生分解性であることが望ましい。あるいは、ｐＨ依存性形成材料は、血栓特性を有し得るか、またはその前駆体が血液もしくは他の体液と反応して凝塊を形成し得る。
【００３０】
他の用途は、ｐＨ依存性形成材料系の異なる特徴を必要とし得る。一般に、これらの材料は、示される生体適合性および毒性がないことに基づいて、選択されるべきである。
【００３１】
ｐＨ依存性形成材料の特定の特性（種々の組織への接着、外科医が正確かつ簡便にｐＨ依存性形成材料を配置することを可能にするために望ましい硬化時間、生体適合性のための高い含水量（これは、ヒドロゲルに関連し得る）、封止剤において使用するための機械的強度、および／または配置後の破壊に抵抗する靭性が挙げられる）は、有用であり得る。従って、すでに滅菌されており、そして天然材料の使用に関与する疾患伝達の危険性を回避している合成材料が、使用され得る。実際に、合成前駆体を使用して作製された特定のインサイチュ重合性ヒドロゲルは、例えば、ＦＯＣＡＬＳＥＡＬ（登録商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）、ＣＯＳＥＡＬ（登録商標）（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＤＵＲＡＳＥＡＬ（登録商標）（Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）などの市販の製品において使用されているように、当業者の知識の範囲内である。他の公知のヒドロゲルとしては、例えば、米国特許第６，６５６，２００号；同第５，８７４，５００号；同第５，５４３，４４１号；同第５，５１４，３７９号；同第５，４１０，０１６号；同第５，１６２，４３０号；同第５，３２４，７７５号；同第５，７５２，９７４号；および同第５，５５０，１８７号に開示されているヒドロゲルが挙げられる。
【００３２】
上記のように、ｐＨ依存性形成材料は、１つ以上の前駆体から作製され得る。この前駆体は、例えば、モノマーまたはマクロマーであり得る。１つの型の前駆体は、エチレン性不飽和である官能基を有し得る。エチレン性不飽和の官能基は、反応を開始させるための開始剤を使用して重合し得る。少なくとも２つのエチレン性不飽和官能基を有する前駆体は、架橋ポリマーを形成し得る。いくつかの組成物は、１つのみのこのような官能基を有する特定の前駆体、およびこの前駆体を架橋させるための複数の官能基を有するさらなる架橋剤前駆体を有する。エチレン性不飽和の官能基は、種々の技術（例えば、フリーラジカル重合、縮合重合、または付加重合）によって重合し得る。
【００３３】
従って、ｐＨ依存性形成材料は、１つの前駆体（フリーラジカル重合によってなど）から形成され得るか、２つの前駆体から形成され得るか、または３つ以上の前駆体（これらの前駆体のうちの１つ以上は、ｐＨ依存性形成材料を形成するための架橋に関与する）を用いて作製され得る。
【００３４】
別の型の前駆体は、求電子性または求核性である官能基を有する。求電子試薬は、求核試薬と反応して共有結合を形成する。共有架橋または共有結合とは、異なるポリマーを互いに共有結合させるように働く、異なるポリマー上の官能基の反応により形成される化学基をいう。特定の実施形態において、第一の前駆体上の求電子性官能基の第一のセットは、第二の前駆体上の求核性官能基の第二のセットと反応し得る。これらの前駆体が反応を可能にする環境中（例えば、ｐＨまたは溶媒に関連するような）で混合される場合、これらの官能基は互いに反応して、共有結合を形成する。これらの前駆体は、これらの前駆体のうちの少なくともいくらかが、１つより多くの他の前駆体と反応し得る場合に、架橋される。例えば、第一の型の２つの官能基を有する前駆体は、この第一の型の官能基と反応し得る、少なくとも３つの第二の型の官能基を有する架橋前駆体と反応し得る。
【００３５】
ある実施形態において、ｐＨ依存性形成材料は、ヒドロゲルであり得る。上記のように、ある実施形態において、このヒドロゲルは、単一の前駆体から形成されても複数の前駆体から形成されてもよい。例えば、このヒドロゲルが複数の前駆体（例えば、２つの前駆体）から形成される場合、これらの前駆体は、第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体と称され得る。用語「第一のヒドロゲル前駆体」および「第二のヒドロゲル前駆体」とは、各々、反応に関与して架橋分子（例えば、ヒドロゲル）の網目構造を形成し得る、ポリマー、官能性ポリマー、高分子、低分子、または架橋剤を意味する。
【００３６】
ある実施形態において、第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体の各々は、求核性前駆体と求電子性前駆体との両方が架橋反応において使用される限り、求核性のみである基または求電子性のみである官能基のいずれかである、１つのみのカテゴリーの官能基を含む。従って、例えば、第一のヒドロゲル前駆体が求核性官能基（例えば、アミン）を有する場合、第二のヒドロゲル前駆体は、求電子性官能基（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）を有し得る。他方で、第一のヒドロゲル前駆体が求電子性官能基（例えば、スルホスクシンイミド）を有する場合、第二のヒドロゲル前駆体は、求核性官能基（例えば、アミンまたはチオール）を有し得る。従って、タンパク質、ポリ（アリルアミン）、スチレンスルホン酸、またはアミン末端を有する二官能性ポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」）もしくは多官能性ポリ（エチレングリコール）などの官能性ポリマーが使用され得る。
【００３７】
第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体は、生物学的に不活性な水溶性コアを有し得る。このコアが水溶性であるポリマー領域である場合、使用され得る好ましいポリマーとしては、ポリエーテル（例えば、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、およびｃｏ−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはランダムコポリマー））；ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）；ポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」）；ポリ（アミノ酸）；ポリ（サッカリド）（例えば、デキストラン、キトサン、アルギネート、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロース）；ヒアルロン酸；ならびにタンパク質（例えば、アルブミン、コラーゲン、カゼイン、およびゼラチン）が挙げられる。ポリエーテル（より具体的には、ポリ（オキシアルキレン）またはポリ（エチレングリコール）もしくはポリエチレングリコール）が、特に有用であり得る。このコアが本質的に低分子である場合、種々の親水性官能基のうちの任意のものが、第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体を水溶性にするために使用され得る。例えば、ヒドロキシル、アミン、スルホネートおよびカルボキシレート（これらは、水溶性である）などの官能基が、前駆体を水溶性にするために使用され得る。さらに、スベリン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（「ＮＨＳ」）エステルは、水に不溶性であるが、スルホネート基をそのスクシンイミド環に付加することによって、スベリン酸のＮＨＳエステルは、そのアミン基に対する反応性に影響を与えることなく、水溶性にされ得る。
【００３８】
ある実施形態において、第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも一方は、架橋剤である。ある実施形態において、第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも一方は、高分子であり、そして「官能性ポリマー」と称される。
【００３９】
ある実施形態において、第一の前駆体もしくは第二の前駆体、またはこれらの両方は、ポリマーであっても非ポリマーであってもよく、そして天然物質であっても合成物質であってもよい。本明細書中で使用される場合、「天然」または「天然成分」は、天然に見出され得るか、または天然に見出される組成物／生物から誘導され得る、ポリマー、組成物、材料、これらの組み合わせなどを包含する。天然成分はまた、天然に見出されるが（例えば、天然／合成／生物学的組換え材料を作製するための方法、ならびに天然に見出される配列と同じ配列を有するタンパク質を生成し得る方法、および／または天然材料と同じ構造および成分を有する材料（例えば、合成ヒアルロン酸）を製造し得る方法を使用して）人工的に合成され得る組成物を包含し得る。例えば、ある実施形態において、天然成分は、低分子（例えば、アミノ酸またはその誘導体）であり得る。「合成」とは、天然には見出されない分子をいい、そして天然生体分子の誘導体化バージョン（例えば、修飾側鎖基を有するコラーゲン）を含まない。合成的に生成されたポリアミノ酸ポリマーは、通常、これらが天然には見出されず天然に存在する生体分子と同じではなくなるように操作される場合、合成物質であるとみなされる。例えば、トリリジンは、合成物質である。なぜなら、（いくらかの細菌は比較的大きいポリリジンを産生し得るとしても）天然には見出されないからである。いくつかの場合において、ジリジンおよび／またはテトラリジンもまた、前駆体のうちの１つとして利用され得る。
【００４０】
第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体の各々は、多官能性であり得る。すなわち、２つ以上の求電子性官能基または求核性官能基を含み得、その結果、例えば、第一のヒドロゲル前駆体上の求核性官能基が第二のヒドロゲル前駆体上の求電子性官能基と反応して、共有結合を形成し得る。第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体のうちの少なくとも１つは、２つより多くの官能基を含み、その結果、求電子−求核反応の結果として、これらの前駆体が化合して、架橋ポリマー生成物を形成する。
【００４１】
ある実施形態において、多官能性求核性ポリマー（例えば、トリリジン）が、第一のヒドロゲル前駆体として使用され得、そして多官能性求電子性ポリマー（例えば、複数のＮＨＳ基で官能基化されたマルチアームＰＥＧ）が、第二のヒドロゲル前駆体として使用され得る。複数のＮＨＳ基で官能基化されたマルチアームＰＥＧは、例えば、４つ、６つまたは８つのアームを有し得、そして約５，０００〜約２５，０００の分子量を有する。適切な第一のヒドロゲル前駆体および第二のヒドロゲル前駆体の多くの他の例は、米国特許第６，１５２，９４３号；同第６，１６５，２０１号；同第６，１７９，８６２号；同第６，５１４，５３４号；同第６，５６６，４０６号；同第６，６０５，２９４号；同第６，６７３，０９３号；同第６，７０３，０４７号；同第６，８１８，０１８号；同第７，００９，０３４号；および同第７，３４７，８５０号に記載されており、これらの各々の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００４２】
ある実施形態において、官能基の間に存在する生分解性結合を有する１つ以上の前駆体は、ヒドロゲルを生分解性または生体吸収性にするために含まれ得る。いくつかの実施形態において、これらの結合は、例えば、エステルであり得、このエステル結合は、生理学的溶液中で加水分解し得る。このような結合の使用は、タンパク質分解反応により分解し得るタンパク質結合とは対照を成すものである。生分解性結合は、必要に応じてまた、前駆体のうちの１つ以上の水溶性コアの一部分を形成し得る。あるいは、またはさらに、前駆体の官能基は、これらの官能基の間の反応の生成物が生分解性結合を生じるように選択され得る。各アプローチについて、生分解性結合は、得られる生分解性の生体適合性の架橋ポリマーが、所望の期間で分解するように、または吸収されるように、選択され得る。一般に、生理学的条件下でヒドロゲルを非毒性生成物または低毒性生成物に分解する生分解性結合が選択され得る。
【００４３】
ある実施形態において、ｐＨ依存性形成材料はまた、開始剤を含み得る。開始剤は、ｐＨ依存性形成材料の形成のための重合反応を開始し得る任意の前駆体または基であり得る。
【００４４】
（ｐＨの制御）
ある実施形態において、送達デバイス（任意のアプリケータ先端を含む）は、この送達デバイスの表面のｐＨ、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨが、ｐＨ依存性材料の尚早なゲル化を防止するように選択されるポリマー材料から作製され得る。ある実施形態において、この送達デバイスの表面のｐＨ、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、このデバイスの表面の電荷により影響を受け得る。他の実施形態において、官能基が、この送達デバイス、またはこの送達デバイス上のコーティングを形成するために利用されるポリマー上に存在し得、これによって、この送達デバイスの表面のｐＨ、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨに影響を与える。これらの修飾は、局所ｐＨと、このデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨ緩衝能力との両方に影響を与え得る。
【００４５】
送達デバイスを、ｐＨに影響を与え得る材料で形成することによって、ｐＨ依存性形成材料を分配するために利用される送達デバイスの表面のｐＨ、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、ｐＨ依存性形成材料の前駆体が尚早にゲル化しないように調整され得る。従って、上記のように、ｐＨ依存性形成材料の前駆体が酸性ｐＨでゲル化する場合、送達デバイスの表面、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、尚早なゲル化を回避するために、わずかに塩基性が高いｐＨを有し得る。あるいは、ｐＨ依存性形成材料の前駆体がより塩基性のｐＨでゲル化する場合、送達デバイスの表面、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、尚早なゲル化を回避するために、わずかに酸性が高いｐＨを有し得る。
【００４６】
ある実施形態において、ｐＨ依存性形成材料を分配するために利用される送達デバイスの少なくとも先端のｐＨ微小環境を調整することが望ましくあり得る。
【００４７】
ある実施形態において、送達デバイスの表面のｐＨ、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、このデバイスを形成するために荷電ポリマーを利用することによって、またはこの送達デバイスを形成するために利用される材料（ある実施形態においては、ポリマー）に電荷を付与し得る材料を混合することによって、変更され得る。このようなポリマーを形成する方法、または材料とポリマー材料とを組み合わせる方法は、当業者の知識の範囲内であり、そしてブレンド、混合、撹拌、共重合、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００４８】
他の実施形態において、送達デバイスの表面のｐＨ、またはこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨは、ｐＨ依存性形成材料を形成するために利用される前駆体と接触し得る送達デバイスの表面（任意の管腔または任意のスプレー先端が挙げられる）に電荷を付与して局所ｐＨ微小環境を制御することを補助し得る材料を含有するコーティングを塗布することにより変更され得る。このようなコーティングは、ｐＨ依存性形成材料の前駆体のｐＨにも、このような前駆体を含むいずれの溶液にも影響を与えず、ｐＨ依存性形成材料の前駆体と接触する送達デバイスの表面の少なくとも一部分に塗布される。
【００４９】
コーティングを塗布する方法は、当業者の知識の範囲内であり、そして浸漬、スプレー、プラズマ蒸着、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
送達デバイスまたはそれに塗布されるべきコーティングを形成する際に利用され得る荷電ポリマーの例としては、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＡＭＰＳ）、３−メタクリロイルアミノプロピル−トリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
従って、例えば、ポリマーがＭＡＰＴＡＣベースである場合、このポリマーは、第四級アンモニウム基（これは、全てのｐＨ値において陽イオン性のままである）の存在に起因して、正電荷を有する。ある実施形態において、ＭＡＰＴＡＣとＨＥＭＡとのコポリマーが利用され得る。このコポリマーは、負に荷電した低分子量種（例えば、水酸化物イオン）を誘引して水素原子を追い出す。このようなコポリマーは、ＭＡＰＴＡＣを、このコポリマーの約０．１重量％〜約１０重量％の量で有し得、そしてＨＥＭＡをこのコポリマーの約９０重量％〜約９９．９重量％の量で有し得、ある実施形態において、ＭＡＰＴＡＣは、このコポリマーの約０．２重量％〜約５重量％で存在し、ＨＥＭＡは、このコポリマーの約９５重量％〜約９９．８重量％で存在する。
【００５２】
あるいは、荷電ポリマーがＡＡＭＰＳベースである場合、この荷電ポリマーは、そのスルホネート基（これは、非常に酸性の条件下でさえも電離したままである）の存在に起因して負電荷を有する。ある実施形態において、ＨＥＭＡ中のＡＡＭＰＳのコポリマーが利用され得る。このコポリマーは従って、水素イオン（すなわち、プロトン）を誘引する。このようなコポリマーは、ＡＡＭＰＳをこのコポリマーの約０．１重量％〜約１０重量％の量で有し得、ＨＥＭＡは、このコポリマーの約９０重量％〜約９９．９重量％の量で存在し、ある実施形態において、ＡＡＭＰＳは、このコポリマーの約０．２重量％〜約５重量％の量で存在し得、ＨＥＭＡは、このコポリマーの約９５重量％〜約９９．８重量％の量で存在する。
【００５３】
他の実施形態において、荷電ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸コポリマー、マレイン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーなど（メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、これらの組み合わせなどが挙げられる）を用いて形成され得る。メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の名称でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から市販されているものが挙げられる。ある実施形態において、これらのポリマーは、これらのポリマー中への酸の組み込みにより荷電し得る。このようなコポリマーに含まれ得る適切な酸としては、例えば、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。荷電ポリマーを形成するためにポリマーに酸が添加される場合、この酸は、コポリマーの約０．１重量％〜約１０重量％の量、ある実施形態においては、コポリマーの約０．５重量％〜５重量％の量で添加され得る。
【００５４】
他のポリマーもまた利用され得る。上記のように、ある実施形態において、ポリマーは、送達デバイスの表面のｐＨ、およびこの送達デバイスの表面の近くの微小環境のｐＨを変更し得る、官能基を有し得る。例えば、ある実施形態において、無水コハク酸と、ヒドロキシル官能性ポリマーまたはアミン官能性ポリマーとの反応を利用して、カルボキシル化ポリマーを生成し得る。このようなポリマーは、送達デバイスの一部またはこの送達デバイス上のコーティングを形成するために利用される場合、ｐＨ微小環境に影響を与える能力を有する。なぜなら、これらのポリマーは、カルボン酸基を用いる中和により塩基を中和して、カルボン酸陰イオンを形成し得るからである。この反応の要約を以下に提供する：
【００５５】
【化１】
2011083603.tif 000003
他の実施形態において、コポリマー中にメタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）を使用して、ペンダントエポキシ官能基を提供し得る。このエポキシ基は、酸（プロトン）を吸収して開環反応を起こし、従って、プロトン化される能力を有する。従って、このようなコポリマーもまた、水性微小環境のｐＨに影響を与える能力を有する。ＧＭＡモノマー（これは、ＧＭＡポリマーの前駆体である）に関連する化学構造を以下に提供する。
【００５６】
【化２】
2011083603.tif 000004
なお他の実施形態において、メタクリル酸アセトアセトキシエチル（ＡＡＥＭ）コポリマーが利用され得る。ＡＡＥＭコポリマーは、金属イオン（ある実施形態において、二価イオンまたは多価イオン）をその２つのカルボニル基の間にキレートし得、これは次いで、ポリマー構造に電荷を付与し得る。このようなコポリマーによりキレート化され得る金属イオンとしては、銀、コバルト、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、白金、スズ、セレン、マンガン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、陰イオン性（負）の電荷は、陽イオンまたは金属イオンを欠く塩基性環境中で生じ得る。ＡＡＥＭモノマー（これは、ＡＡＥＭポリマーの前駆体である）に関連する化学構造を以下に提供する。
【００５７】
【化３】
2011083603.tif 000005
適切なコポリマーの形成は、当業者の知識の範囲内であり、そして架橋剤（例えば、多官能性のアクリレートまたはメタクリレート）、上記の光開始剤（ある実施形態においては、ベンゾインエチルエーテル）、これらの組み合わせなどの使用を包含し得る。
【００５８】
本開示に従って、送達デバイスの表面の局所ｐＨ微小環境は、その表面官能性の存在に起因して、約３〜約１１、ある実施形態においては、約５〜約９であり得る。いくつかの実施形態において、この局所ｐＨ微小環境は、約６．０〜約７．３９であり得、そして他の実施形態においては、約７．４１〜約８．５であり得る。
【００５９】
ｐＨ微小環境を決定する方法は、当業者の知識の範囲内であり、そして例えば、電流滴定および電位差微小電極（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）製のＯＲＩＯＮ（登録商標）微小電極）；光学および蛍光ｐＨセンサ（中空繊維膜微小プローブが挙げられる）；イオン選択性膜；イオン選択性電界効果トランジスタ；２端子マイクロセンサ；金属酸化物および電気伝導度ｐＨ感知デバイス；ならびに共焦点レーザー走査顕微鏡（ＣＬＳＭ）、ｐＨを連続的に空間的に分解して監視するための高解像度の非侵襲性技術（Ａｇｉら、「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｐＨ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｒｔ  Ａ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．２１０５−２１１０（１９９７）；Ｔａｔａｖａｒｔｉら、「Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｐＨ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂａｓｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｗｅａｋｌｙ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第９５巻、第７号、ｐｐ．１４５９−１４６８（２００６）；Ｌｉｅｒｍａｎｎら、「Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｐＨ  ｉｎ  Ｂｉｏｆｉｌｍｓ  Ｇｒｏｗｎ  ｏｎ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｓｉｌｉｃａｔｅ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｏｌｏｇｙ  １７１，ｐｐ．１−１６（２０００）；Ｋｏｒｏｓｔｙｎｓｋａら「Ｒｅｖｉｅｗ  Ｐａｐｅｒ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｐＨ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」ＩＥＥＥ  Ｓｅｎｓｏｒｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，第８巻、第１号、ｐｐ．２０−２８（２００８）；Ｒｕｉｚ−Ｅｄｅｒｒａら、「Ｉｎ  Ｓｉｔｈ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ［Ｎａ＋］，［Ｋ＋］，［Ｃｌ−］，ａｎｄ  ｐＨ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  Ｓｈｏｗｓ  Ｍａｒｋｅｄ  Ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ａｑｕａｐｏｒｉｎ−５  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第５０巻、第５号、ｐｐ．２１３２−２１３８（２００９）；Ｇｒａｎｔら、「Ａ  Ｓｏｌ−ｇｅｌ  Ｂａｓｅｄ  Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｆｏｒ  Ｌｏｃａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ｐＨ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」、Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ，Ｂ  ４５，ｐｐ．３５−４２（１９９７）；およびＫｏｒｏｓｔｙｎｓｋａら「Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  Ｓｔａｔｅ−ｏｆ−ｔｈｅ−ａｒｔ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｂａｓｅｄ  ｐＨ  Ｓｅｎｓｏｒｓ」Ｓｅｎｓｏｒｓ，第７巻、ｐｐ．３０２７−３０４２（２００７）（これらの各々の全開示は、本明細書中に参考として援用される）によりさらに開示されるような）が挙げられる。
【００６０】
ｐＨ依存性形成材料を分配するために利用される任意のデバイス（前駆体溶液を適用するために適切な二重注射器が挙げられる）は、本開示の処理により利益を得ることができる。デバイスおよび／またはアプリケータ内（ｐＨ依存性形成材料の１つ以上の前駆体と接触し得るこのような送達デバイス内の任意の管腔の任意の表面の少なくとも一部分（ある実施形態においては、スプレー先端）が挙げられる）の局所ｐＨ微小環境を制御することによって、ｐＨ依存性形成材料を形成するために利用される前駆体の尚早なゲル化が回避され得る。従って、この送達デバイスの詰まり（ｐＨ依存性形成材料のアプリケータおよび送達デバイスに付随する通常の問題）が回避され得る。
【００６１】
送達デバイスは、最低でも、少なくとも１つの管腔、開口部、およびこの管腔からの前駆体（ある実施形態においては、ｐＨ依存性形成材料の前駆体）の放出を補助するための手段を備え得る。この管腔内に、材料（ある実施形態においては、ｐＨ依存性形成材料を形成するために利用される前駆体）が含まれ得る。この開口部を通して、この前駆体がこの管腔からインビボに排出され得る。
【００６２】
本開示のプロセスおよび概念を利用して、送達デバイス内に存在するｐＨ微小環境（これは、ゲル形成速度論に影響を与える）は、デバイス／アプリケータ前駆体の表面近くでゲル形成が遅くされ、これによってこのデバイスが詰まることを防止するように、変更され得る。
【００６３】
本開示によるｐＨ微小環境を用いて得られる効果は、局在された、一時的なものであり得る。図１に図示されるように、本開示の送達デバイスの表面２は、この送達デバイスの表面２の近くにｐＨ微小環境４を有し得る。従って、表面２に隣接する微小環境４内で得られる効果は、送達デバイス／アプリケータを通って流れる材料全体（図１には示さない）には影響を与えない。さらに、このｐＨ微小環境は、このデバイス／アプリケータの外側のｐＨ依存性形成材料の反応速度論にも、ゲルの物理特性にも影響を与えない。
【００６４】
（ヒドロゲル移植物をインサイチュで形成するための送達システム）
以下の説明は、スプレー先端アセンブリを詳細に説明するが、閉塞し得る任意のデバイス（例えば、ステント、カテーテル、ペースメーカーリード線、移植片、ガイドワイヤ、またはデバイスの内側を通る材料の流れを可能にする他の任意の中空デバイス）が、本開示のプロセスおよび処理から利益を得ることができる。
【００６５】
ある実施形態において、前駆体溶液を適用するために、二重注射器または類似のデバイス（例えば、米国特許第４，８７４，３６８号；同第４，３６１，０５５号；同第４，７３５，６１６号；同第４，３５９，０４９号；同第４，９７８，３３６号；同第５，１１６，３１５号；同第４，９０２，２８１号；同第４，９３２，９４２号；同第６，１７９，８６２号；同第６，６７３，０９３号；および同第６，１５２，９４３号に記載されるもの）を使用し得る。さらに、このような前駆体は、可視化剤（例えば、色素）と組み合わせて使用され得る。適切な色素は、当業者の知識の範囲内であり、そして例えば、ヒドロゲルがインサイチュで形成される際にこのヒドロゲルの厚さを可視化するための色素（例えば、米国特許第７，００９，０３４号に記載されるような）が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、適切な色素としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃３、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ＃６、メチレンブルー、これらの組み合わせなどが挙げられ得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、適切な送達デバイスとしては、図面に記載されるようなデバイスが挙げられる。最初に図２を参照すると、本開示によるスプレー先端アセンブリを備えるアプリケータアセンブリが、一般にアプリケータアセンブリ１０として示されている。アプリケータアセンブリ１０は、マニホルドまたは基部２０、マニホルド２０から延びる細長シャフト３０、および細長シャフト３０の遠位端３０ｂに位置するスプレー先端アセンブリ５０を備える。アプリケータアセンブリ１０は、挿入物４０をさらに備え、この挿入物は、スプレー先端アセンブリ５０内に受容されて、細長シャフト３０の遠位に位置するように構成されている。
【００６７】
ここで図３を参照すると、マニホルド２０は、実質的にＹ字型の部材を備え、この部材は、第一の近位延長部２２および第二の近位延長部２４、ならびに遠位延長部２６を有する。近位延長部２２、２４は、前駆体の第一の供給源および第二の供給源（図示せず）（例えば、注射器）と作動可能に係合するために構成される。遠位延長部２６は、以下でさらに詳細に議論されるように、細長シャフト３０との作動可能な係合のために構成される。マニホルド２０は、第一の前駆体チャネル２３および第二の前駆体チャネル２５をさらに備える。第一の前駆体チャネル２３および第二の前駆体チャネル２５は、前駆体の第一の供給源および第二の供給源を、細長シャフト３０内に形成された第一の管腔３３および第二の管腔３５と流体連絡させる。マニホルド２０は、図示においては、２つのみの前駆体供給源を受容するように構成されるが、マニホルド２０は、２つより多くの前駆体供給源を受容するように構成されてもよいことが想定される。
【００６８】
図２に戻って参照すると、細長シャフト３０は、シリコーン、プラスチック、ポリマーまたは他の可撓性材料の、実質的に堅い本体を規定し得る。上記のように、細長シャフト３０は、その長さに延びる第一の前駆体管腔３３および第二の前駆体管腔３５を備える。展性材料から構成されたワイヤ３６もまた、細長シャフト３０の長さに延びる。ワイヤ３６は、細長シャフト３０が所定の手順に適応するように屈曲させられるかまたは曲げられた後に、細長シャフト３０を屈曲構成または曲がった構成に維持するように構成される。細長シャフト３０は、第一の前駆体管腔３３および第二の前駆体管腔３５が、それぞれ第一の前駆体チャネル２３および第二の前駆体チャネル２５と整列するように、マニホルド２０の遠位延長部２６に固定される。あるいは、細長シャフト３０は、マニホルド２０の遠位端において一体的に形成され得る。細長シャフト３０は、溝、移動止め、ねじ山をさらに備え得るか、または他の様式で、スプレー先端アセンブリ５０とのしっかりとした係合のために構成され得る。
【００６９】
ここで図４〜図７を参照すると、スプレー先端アセンブリ５０は、開口近位端５２ａおよび実質的に閉鎖した遠位端５２ｂを有する、実質的に円筒形の本体５２を規定する。開口近位端５２ａは、細長シャフト３０の遠位端３０ｂを受容するように構成される（図４）。以下でより詳細に議論されるように、遠位端５２ｂは、徹底的に混合された溶液を排出するように構成された出口５９を備える。スプレー先端アセンブリ５０は、シリコーンまたは他の適切な生体適合性材料から構成され得る。スプレー先端アセンブリ５０は、上記のような電荷を付与し得る材料を有するポリマーから作製され得るか、または上記のような電荷を付与し得る材料を含むコーティングを有し得る。従って、スプレー先端アセンブリ５０の表面に存在する電荷は、送達デバイスのｐＨ微小環境の制御を提供し、そしてこのデバイスから分配される任意のｐＨ依存性形成材料の尚早なゲル化、および／またはこのデバイスが詰まることを防止する。
【００７０】
図４〜図７をなお参照すると、スプレー先端アセンブリ５０は、最初のチャンバ５４、中間チャンバ５６および最終チャンバ５８を備える。最初のチャンバ５４は、細長シャフト３０の遠位端３０ｂを受容するための、実質的に円筒形の空洞を規定する。以下でさらに詳細に議論されるように、最初のチャンバ５４は、細長シャフト３０の遠位端３０ｂが挿入物４０に対して同一面に圧迫されて受容されるように構成される。しかし、最初のチャンバ５４は、細長シャフト３０の遠位端３０ｂが挿入物４０から近位に間隔を空けるように構成されてもよいことが想定される。中間チャンバ５６は、挿入物４０を受容するように構成された、実質的に円筒形の空洞を規定する。中間チャンバ５６は、挿入物４０（図７において想像線で示される）を中間チャンバ５６内で中心を合わせて維持するための、リブまたはスペーサー５６ａを備える。挿入物４０は、堅い、実質的に円柱形の部材を備え、中間チャンバ５６内に配置されて、第一の前駆体および第二の前駆体を強制的に、挿入物４０の周りで、リブ５６ａにより再形成された空間内に流す。挿入物４０は、中間チャンバ５６から最初のチャンバ５４内へと近位に延びるようなサイズにされて、挿入物４０が細長シャフト３０の遠位端３０ｂに対して同一面上に受容されることを確実にしてもよいことが想定される。
【００７１】
図４〜図７をなお参照すると、最終チャンバ５８は、テーパ状の遠位部分５８ａを有する実質的に円筒形の空洞を規定する。スプレー先端アセンブリ５０は、内部に形成されたスロット５７を備え、これらのスロットは、中間チャンバ５６と最終チャンバ５８とを流体連絡させる。スロット５７は、最終チャンバ５８に対する接線と、この接線から反時計回りに約２０°の線との間で、最終チャンバ５８から外向きに角度を付けた、対向する開口部を規定する。スロット５７は、部分的に混合された第一の前駆体および第二の前駆体を、中間チャンバ５６内から、最終チャンバ５８内へと方向付ける。１対の対向する開口部として示されているが、スプレー先端アセンブリ５０は、１つのみのスロット５７を備えてもよいか（図７Ａ）、あるいは３つ以上のスロット５７を備えてもよい（図７Ａに想像線で示される）ことが想定される。出口５９は、徹底的に混合された溶液を、ほぼ円錐形の噴霧液に噴霧するように構成される。図５に示されるように、近位から遠位の方向で、出口５９は、第一の円筒形部分５９ａ、第二の円筒形部分５９ｂ、および凹部５９ｃを備える。しかし、出口５９は、第二の円筒形部分５９ｂなしで形成されてもよいことが想定される。
【００７２】
スプレー先端アセンブリ５０を参照しながら示されるが、ゲル化する材料を分配するために構成された任意のスプレー先端アセンブリが、本開示の局面から利益を得ることができる。上で議論されたように、荷電ポリマーは、種々の混合物の尚早なゲル化を防止することを補助する。１つの実施形態において、荷電ポリマーは、スプレー先端アセンブリ５０と一体的に形成されて、このスプレー先端アセンブリを通過する混合物の尚早なゲル化を防止する。代替の実施形態において、スプレー先端アセンブリ５０の内側表面が荷電ポリマーでコーティングされて、このスプレー先端アセンブリを通過する混合物の尚早なゲル化を防止することを補助する。挿入物４０もまた、荷電ポリマーを、この挿入物と一体的に形成されるか、またはこの挿入物上のコーティングとしてのいずれかで含んで、このスプレー先端アセンブリ５０を通過する混合物の尚早なゲル化を防止することをさらに補助し得る。このようなコーティングを塗布するための手段は、当業者の知識の範囲内であり、そしてスプレー、浸漬、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
アプリケータアセンブリ１０の操作を、ここで図面に関連して説明する。使用前に、挿入物４０が、スプレー先端アセンブリ５０の中間チャンバ５６内に受容される。上で議論されたように、挿入物４０は、中間チャンバ５６を通過する流体が、挿入物４０の周りで、リブ５６ａの間に作製された空間に押し込まれるように配置される。スプレー先端アセンブリ５０は、細長シャフト３０の遠位端３０ｂに選択的に受容される。上で議論されたように、マニホルド２０は、細長シャフト３０と一体的に形成され得るか、またはその代わりに、細長シャフト３０をマニホルド２０に使用前に手で固定することが必要であり得、第一の前駆体チャネル２３および第二の前駆体チャネル２５が、第一の前駆体管腔３３および第二の前駆体管腔３５と整列することを確実にする。前駆体の第一の供給源および第二の供給源（図示せず）が次に、第一の近位延長部２２および第二の近位延長部２４にそれぞれ接続される。一旦、マニホルド２０に固定されたら、前駆体の第一の供給源および第二の供給源が、例えば、注射器のプランジャーの押下によって、または他の機械的手段（空気および気体に補助される噴霧器、動的ミキサーなどが挙げられる）（図示せず）によって、作動されて、それぞれ第一の前駆体チャネル２３および第二の前駆体チャネル２５内での、第一の前駆体および第二の前駆体の流れを開始させ得る。第一の前駆体および第二の前駆体は、第一の前駆体チャネル２３および第二の前駆体チャネル２５を通り、それぞれ第一の前駆体管腔３３および第二の前駆体管腔３５を通り、そしてスプレー先端アセンブリ５０内へと流れる。
【００７４】
第一の前駆体管腔３３および第二の前駆体管腔３５から流れる第一の前駆体および第二の前駆体は、中間チャンバ５６に保持された挿入物４０に遭遇する。第一の前駆体管腔３３と第二の前駆体管腔３５とは間隔を空けており、その結果、第一の前駆体および第二の前駆体が、挿入物４０の周りで、リブ５６ａと挿入物４０との間に作製された空間内に流れ得る。次いで、第一の前駆体および第二の前駆体は、スロット５７に押し込まれ、ここで、これらの前駆体は、最終チャンバ５８に向かって半径方向内向きに方向付けられる。スロット５７を通る混合物の流れは、この混合物が最終チャンバ５８に入る際に、この混合物に渦の動きを付与する。その後、徹底的に混合された溶液が、出口５９を通して排出される際に、円錐形の噴霧液として噴霧される。上で議論されたように、スプレー先端アセンブリ５０および／または挿入物４０は、荷電ポリマーと一体的に形成されるかまたはコーティングとしてかのいずれかで、荷電ポリマーを備えて、混合物の尚早なゲル化を防止する。
【００７５】
ここで図８〜図１０を参照すると、本開示の局面から利益を得るアプリケータアセンブリの代替の実施形態が示されている。
【００７６】
最初に図８を参照すると、アプリケータアセンブリ１１０は、使用者によるピストルグリップ係合のために構成されたハウジング１２０、ハウジング１２０に作動可能に接続された流体供給源１３０、およびハウジング１２０から遠位に延びるノズルアセンブリ１５０を備える。本明細書中で上に記載されたアプリケータアセンブリ１０と同様に、アプリケータアセンブリ１１０は、少なくとも第一の成分および第二の成分から構成される混合物を混合して分配するように構成される。アプリケータアセンブリ１１０は、２００９年４月１３日に出願された、共有に係る米国特許出願番号１２／４２２，６３９（その全開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるアプリケータアセンブリと、形態および機能が実質的に類似である。
【００７７】
図８をなお参照すると、アプリケータアセンブリ１１０から分配される混合物の尚早なゲル化を防止するために、１つの実施形態において、荷電ポリマーが、ノズルアセンブリ１５０、および第一の成分と第二の成分との混合物が通って流れる流体供給源１３０の部分と一体的に形成される。代替の実施形態において、ノズルアセンブリ１５０の内側表面、および第一の成分と第二の成分との混合物が通って流れる流体供給源１３０の部分は、荷電ポリマーでコーティングされて、これらを通過する混合物の尚早なゲル化を防止する。
【００７８】
図９を参照すると、本明細書中で上に記載されたアプリケータアセンブリ１０と実質的に類似であるアプリケータアセンブリが、一般にアプリケータアセンブリ２１０として示されている。１つの実施形態において、アプリケータアセンブリ２１０の混合およびスプレーアセンブリ２５０は、少なくとも部分的に荷電ポリマーから形成され、その結果、この混合およびスプレーアセンブリを通過する混合物は、尚早にゲル化することを防止される。あるいは、混合およびスプレーアセンブリ２５０の少なくとも内側表面が荷電ポリマーでコーティングされて、この混合およびスプレーアセンブリを通過する混合物の尚早なゲル化を防止する。
【００７９】
図１０を参照すると、第一の成分と第二の成分との混合物を分配するための別のアプリケータアセンブリが、一般にアプリケータアセンブリ３１０として示されている。１つの実施形態において、アプリケータ３１０の混合および針アセンブリ３５０は、少なくとも部分的に荷電ポリマーから形成され得、その結果、この混合および針アセンブリを通過する混合物は、尚早にゲル化することを防止される。あるいは、混合および針アセンブリ３５０の少なくとも内側表面が荷電ポリマーでコーティングされて、この混合および針アセンブリを通過する混合物の尚早なゲル化を防止する。
【００８０】
本開示に従って、ｐＨ依存性形成材料の前駆体の尚早なゲル化を防止し得る送達デバイスは、このｐＨ依存性形成材料の適用時間を延長し得る。このことは、詰まり／尚早なゲル化（これが起こる場合、ｐＨ依存性形成材料の導入中の短時間の停止、次いでその導入の継続を必要とする）の心配をすることなく、ｐＨ依存性形成材料のより長時間にわたる導入を可能にし得る。
【００８１】
本開示の送達デバイスは、本開示を用いなければ尚早なゲル形成および／またはアプリケータの詰まりに起因して起こり得る遅延、ならびに生じるゲルの望ましくない特性（例えば、２つ以上の層の形成、低下した強度もしくは性能を有するゲル、不均一なコーティング、これらの組み合わせなど）を減少させ得るか、または排除し得る。いくつかの場合において、アプリケータが複数の先端を備える場合、ｐＨ依存性形成材料の導入中にアプリケータ先端を交換する必要が回避され得る。このことは、ｐＨ依存性形成材料を導入する健康管理供給者に対して有利なことである。なぜなら、ｐＨ依存性形成材料のより容易な適用を提供し、そしてｐＨ依存性形成材料を利用する外科手術手順の一貫性と結果との両方を改善するからである。
【００８２】
本開示の好ましい例示的な実施形態が上に記載されたが、種々の変更および改変が、本開示から逸脱されることなくこれらの実施形態においてなされ得ることが当業者に明らかであり、そして添付の特許請求の範囲は、本開示の趣旨および範囲内に入るような全ての変更および改変を網羅することが意図される。例えば、上に開示されたアプリケータアセンブリのうちの任意のものが、混合物の放出を補助するための手段として空気を利用するように構成され得る。さらに、アプリケータアセンブリから延びる、混合物を遠隔適用するための任意の配管が、表面の近くの材料のｐＨ、およびデバイスの表面の近くの微小環境のｐＨを調整し得る表面官能基を有する材料から形成され得る。
【符号の説明】
【００８３】
１０  アプリケータアセンブリ
２０  マニホルド
３０  細長シャフト
４０  挿入物
５０  スプレー先端アセンブリ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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