(57)【要約】      （修正有）【課題】Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとして使用できる化合物の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物。2011207891.tif 000011（式（Ｉ）中、Ｒ１は、１つ以上のＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７もしくはハロゲン基で任意選択的に置換された炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基などであり、Ｒ３は、炭素数１〜８の直鎖もしくはアルキレン基又はアルケニル基などである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び水和物：
【化１】
2011207891.tif 000009
（式中、Ｒ１は、１つ以上のＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７もしくはハロゲン基で任意選択的に置換された炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はＡｌｋ１−ＯＨであり、
ここで、Ａｌｋ１は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、Ａｌｋ２ＣＯＯＨ、Ａｌｋ３ＣＯＯＲ８、Ａｌｋ４ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ａｌｋ５ＯＨ、Ａｌｋ６ＳＯ３Ｈ、Ａｌｋ７ＰＯ３Ｈ２、Ａｌｋ８ＯＲ１１、Ａｌｋ９ＯＨ、又はＡｌｋ１０ＮＲ１２Ｒ１３であり、又は、Ｒ３が（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）Ｑであるとき、Ｒ２は上記のとおりであるか又はＡｌｋ１１Ｎ（ＣＨ３）Ａｌｋ１２ＯＨであり、かつ、Ｒ３が（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）Ｑ以外であるとき、Ｒ２は上記のとおりであるか又はＡｌｋ１３ＮＲ１４Ｒ１５であり、
ここで、Ａｌｋ２〜Ａｌｋ１３は、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
ｑは、１〜８の範囲にある整数であり、
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、又はＲ１３ａＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、１〜８の範囲にある整数であり、
Ｒ８〜Ｒ１３及びＲ１３ａは、それぞれ独立してＨ又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３又は（ＣＨ２）ｐ１ＣＨ３であり、
Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｐ２ＣＨ３又は（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立して１〜７の整数であり、かつｍは、１〜８の整数であり、
Ｒ３は、Ａｌｋ１４ＡｒＲ１６であり、
ここで、Ａｌｋ１４は、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Ａｒは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる０〜４のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環又はＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる０〜６のヘテロ原子を含む９員もしくは１１員の二環式芳香環であり、
Ｒ１６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１３ｂ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、Ａｌｋ１５ＯＨ、Ａｌｋ１６ＮＨ２、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＲ１９ａ、Ａｌｋ１７ＣＯＯＲ１９ｂ、ＳＯ２Ｒ１９ｃ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、又はハロゲンであり、
ここで、Ａｌｋ１５〜Ａｌｋ１７は、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Ｒ１３ｂは、Ｈ又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ１７〜Ｒ１９及びＲ１９ａ〜Ｒ１９ｃは、それぞれ独立してＨ、芳香族基、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ４は、以下であり、
【化２】
2011207891.tif 000010
式中、ｒは、１〜２０の整数であり、
Ｒ２０は、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ハロゲン、ＯＲ１３ｃ、ＣＯＯＲ１３ｄ、ＮＯ２、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３ａ、Ａｌｋ１８ＣＯＯＲ１９ｄ、ＳＯ２Ｒ１９ｅ、又はＡｌｋ１８ＮＲ２４Ｒ２５であり、かつ、Ｒ３が（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）Ｑ以外のとき、Ｒ２０は上記のとおりであるか又はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ａｌｋ１９ＯＨ、Ａｌｋ２０ＮＨ２、又はＡｌｋ２１ＣＯＯＨであり、
ここで、Ａｌｋ１９〜Ａｌｋ２１は、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Ｒ１３ｃ及びＲ１３ｄは、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ１９ｄ及びＲ１９ｅは、それぞれ独立してＨ、芳香族基、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ２１〜Ｒ２５及びＲ２３ａは、それぞれ独立してＨ、芳香族基又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、該化合物は、任意選択的に１つ以上の放射性又は非放射性の標識部分を有していてもよく、該標識部分は、任意選択的に１つ以上のスペーサー部分を介して該化合物に結合されていてもよい）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６０／４７６，６８４（２００３年６月６日出願）の利益を主張し、その開示はその全体において本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト（拮抗薬）として有用な化合物に関するとともに、その利用方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
アデノシン受容体は、非常に多くの末梢及び中枢の調節機構に関与しており、例えば、血管拡張、心臓抑制、脂肪分解の阻害、膵臓におけるインスリン放出の抑制及びグルカゴン放出の増強、並びに神経末端からの神経伝達物質放出の抑制に関与している。
【０００４】
一般に、アデノシン受容体は２つの主な種類に分けることができ、１つはアデニル酸シクラーゼ活性を抑制できるＡ１受容体であり、もう１つはアデニル酸シクラーゼ活性を刺激できるＡ２受容体である。アデノシン受容体アンタゴニストの最も周知の種類の１つは、カフェインやテオフィリンを含むキサンチン類である（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３： ２８２２−２８２８ （１９９０）参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般に、これらのアンタゴニストの多くが、しばしば水に対する溶解性に乏しく、さらに、アデノシン受容体に対して効力が低いか選択性に欠ける。そして、アデノシン受容体アンタゴニストの選択的類似体が、「官能化コンジナー（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｃｏｎｇｅｎｅｒ）」法によって開発されている。官能化鎖を有するアデノシン受容体リガンドの類似体が、合成され、アミン類やペプチド類のような種々の有機成分に共有結合によって付与されている。キサンチンのコンジナー（同族体）に極性基を付与することにより水溶性が高められることが見出されている。にもかかわらず、そのような開発は、依然として効力及び選択性に関する問題に取り組み続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物である。
【０００７】
【化１】
2011207891.tif 000002
（式中、Ｒ１は、１つ以上のＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７もしくはハロゲン基で任意選択的に置換された炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はＡｌｋ１−ＯＨであり、
ここで、Ａｌｋ１は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基、Ａｌｋ２ＣＯＯＨ、Ａｌｋ３ＣＯＯＲ８、Ａｌｋ４ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ａｌｋ５ＯＨ、Ａｌｋ６ＳＯ３Ｈ、Ａｌｋ７ＰＯ３Ｈ２、Ａｌｋ８ＯＲ１１、Ａｌｋ９ＯＨ、又はＡｌｋ１０ＮＲ１２Ｒ１３であり、又は、Ｒ３が（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）Ｑであるとき、Ｒ２は上記のとおりであるか又はＡｌｋ１１Ｎ（ＣＨ３）Ａｌｋ１２ＯＨであり、かつ、Ｒ３が（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）Ｑ以外であるとき、Ｒ２は上記のとおりであるか又はＡｌｋ１３ＮＲ１４Ｒ１５であり、
ここで、Ａｌｋ２〜Ａｌｋ１３は、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
ｑは、１〜８の範囲にある整数であり、
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＯＨ、又はＲ１３ａＣＯＯＨであり、ここで、ｔは、１〜８の範囲にある整数であり、
Ｒ８〜Ｒ１３及びＲ１３ａは、それぞれ独立してＨ又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３又は（ＣＨ２）ｐ１ＣＨ３であり、
Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ２）ｐ２ＣＨ３又は（ＣＨ２）ｍＯＨであり、
ここで、ｐ１及びｐ２は、それぞれ独立して１〜７の整数であり、かつｍは、１〜８の整数であり、
Ｒ３は、Ａｌｋ１４ＡｒＲ１６であり、
ここで、Ａｌｋ１４は、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Ａｒは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる０〜４のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香環又はＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる０〜６のヘテロ原子を含む９員もしくは１１員の二環式芳香環であり、
Ｒ１６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１３ｂ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、Ａｌｋ１５ＯＨ、Ａｌｋ１６ＮＨ２、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＲ１９ａ、Ａｌｋ１７ＣＯＯＲ１９ｂ、ＳＯ２Ｒ１９ｃ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、又はハロゲンであり、
ここで、Ａｌｋ１５〜Ａｌｋ１７は、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Ｒ１３ｂは、Ｈ又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ１７〜Ｒ１９及びＲ１９ａ〜Ｒ１９ｃは、それぞれ独立してＨ、芳香族基、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ４は、以下であり、
【０００８】
【化２】
2011207891.tif 000003
式中、ｒは、１〜２０の整数であり、
Ｒ２０は、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ハロゲン、ＯＲ１３ｃ、ＣＯＯＲ１３ｄ、ＮＯ２、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３ａ、Ａｌｋ１８ＣＯＯＲ１９ｄ、ＳＯ２Ｒ１９ｅ、又はＡｌｋ１８ＮＲ２４Ｒ２５であり、かつ、Ｒ３が（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ４）Ｑ以外のとき、Ｒ２０は上記のとおりであるか又はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ａｌｋ１９ＯＨ、Ａｌｋ２０ＮＨ２、又はＡｌｋ２１ＣＯＯＨであり、
ここで、Ａｌｋ１９〜Ａｌｋ２１は、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Ｒ１３ｃ及びＲ１３ｄは、それぞれ独立して炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ１９ｄ及びＲ１９ｅは、それぞれ独立してＨ、芳香族基、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
Ｒ２１〜Ｒ２５及びＲ２３ａは、それぞれ独立してＨ、芳香族基又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、該化合物は、任意選択的に１つ以上の放射性又は非放射性の標識部分を有していてもよく、該標識部分は、任意選択的に１つ以上のスペーサー部分を介して該化合物に結合されていてもよい。）
第二の態様は、ヒトを含む哺乳動物においてＡ１アデノシン受容体に関連する疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量をそれが必要な哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０００９】
第三の態様は、式（Ｉ）の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
第四の態様は、式（Ｉ）の化合物の診断アッセイ型プローブであって、放射性又は非放射性の材料によって標識又は抱合されているプローブを提供する。
【００１１】
第五の態様は、ＭＲＩ及びＰＥＴのような診断法において式（Ｉ）の化合物を造影剤として用いることである。
【００１２】
第六の態様は、細胞又は受容体に基づくアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物を用いることである。
【００１３】
第七の態様は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物の調製である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の具体的な実施形態の詳細な説明）
以下、本発明の具体的実施形態を示して本発明をより十分に説明する。ただし、本発明は、異なる実施形態にて具体化でき、ここに示す具体的実施形態に限定して解釈すべきものではない。むしろ、これらの具体的実施形態は、本開示が詳細かつ完全なものになるよう、そして、本発明の範囲が当業者に十分理解されるよう、提供されているものである。
【００１５】
ここで本発明の説明に使用される用語は、特定の具体的実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定しようとするものではない。本発明の説明及び添付の請求の範囲で使用される単数形（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、明確な断りがない限り、複数形をも包含することを意図する。
【００１６】
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者が通常理解するところと同じ意味を有するものである。
【００１７】
本発明は、主としてヒトという対象の治療を意図するものであるが、他の対象、特に、哺乳動物の対象、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウサギなども、獣医学を目的とする本発明の方法によって治療可能なことが理解されるであろう。
【００１８】
ここで使用する「ハロゲン」は、任意の適切なハロ基、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００１９】
上述した化合物は、当該技術において既知の技法に従って調製することができ、例えば、米国特許第５７１９２７９号、米国特許第５７８６３６０号、米国特許第５７３９３３１号、及び米国特許第６４８９３３２号に記載された技法、下記の実施例に記載された技法、並びに、以上を変形した技法であって本開示に基づいて合成有機化学の技術における当業者に理解可能な技法に従って調製することができる。
【００２０】
そのような技法によって調製できる本発明の化合物の具体例には以下のものがあるが、それらに限定されるものではない。
３−［２−［４−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン，ｄ−ビオチンアミド付加物、
３−［２−［４−（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ］エチル−１−プロピルキサンチン，Ｃｙ３Ｂアミド付加物、
３−［２−［４−（５−アミノペンタノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（５−アミノペンタノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−［４−（５−アミノペンタノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン，ｄ−ビオチンアミド付加物、
３−［２−［４−（５−アミノペンタノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン，Ｃｙ３Ｂアミド付加物、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［４−（２−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［４−（２−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−フルオロ）プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３，３，３−トリフルオロ）プロピルキサンチン、
３−［４−（３−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロ）プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アセトアミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（ピリミジン−５−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（３−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチン、
８−（３−アミノベンジル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチル−３−（２−フェニルエチル）キサンチン、
８−（３−アミノベンジル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチン、
８−（２−アミノベンジル）−３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（２−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−（２−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−フルオロ）プロピルキサンチン、
３−［２−［２−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−ブチル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−メチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジメチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−フルオロ）プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（３−クロロベンジル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２−エチルアミノ）エチルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メチルスルホノプロピル）キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−ブチル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−５−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（オキサゾール−２−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（イソキサゾール−４−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（５−クロロイソキサゾール−４−イル）メチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（５−フルオロイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−ペンチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（４−フルオロ−２−オキサゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（イソチアゾール−３−イル）メチル］−１−プロピル−キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（ピリミジン−２−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（４−フルオロ−３−イソチアゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−ペンチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（ピラジン−２−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−ブチル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］−１−ペンチルキサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチル−８−［（２−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（フラン−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（フラン−２−イル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（チオフェン−３−イル）メチル］キサンチン、
３−［６−（４−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［６−（２−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−（３−フルオロ）プロピルキサンチン、
３−［６−（４−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチルキサンチン、
３−［６−（２−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
３−［６−（３−アミノフェニル）ヘキシル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−フルオロ）プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（イソチアゾール−３−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（チアゾール−３−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（イソキサゾール−３−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ペンチルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ペンチルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−フェニルエチル］−１−ペンチルキサンチン、
８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−フェニルエチル］−１−プロピルキサンチン、
３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチン、
３−［２−（２，４−ジアミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（５−フルオロ−２−オキサゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチン、
７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン、
７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キサンチン、
７−（２−エチルアミノ）エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチン、
７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−８−［（４−フルオロ−３−イソチアゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピラジン−２−イル）メチル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピラジン−２−イル）メチル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（４−フルオロ−３−イソチアゾリル）メチル］−３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−８−［（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−ペンチル−３−（２−フェニルエチル）−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン、
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチン、及び
７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン（実施例５）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン（実施例６）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチン（実施例７）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン（実施例８）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン（実施例９）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン（実施例１０）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチン（実施例１１）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチン（実施例１２）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン（実施例１３）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン（実施例１４）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン（実施例１５）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチン（実施例１６）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチン（実施例１７）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチン（実施例１８）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン（実施例１９）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン（実施例２０）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン（実施例２１）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルキサンチン（実施例２２）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２−エチルアミノ）エチルキサンチン（実施例２３）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチン（実施例２４）、
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン（実施例２５）、
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン，Ｃｙ３Ｂアミド付加物（実施例２６）、
３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン（実施例２７）、
３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン，Ｃｙ３Ｂアミド付加物（実施例２８）、
３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチン，ｄ−ビオチンアミド付加物（実施例２９）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１−プロピルキサンチン（実施例３０）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−（２−エチルアミノ）エチル］−１−プロピルキサンチン（実施例３１）、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチン（実施例３２）、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン（実施例３３）、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン（実施例３４）、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン（実施例３５）、
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２，２−ジメチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン（実施例３６）、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシエチル）キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシエチル）キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシエチル）キサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノエチル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノエチル）−７−（２−エチルアミノ）エチルキサンチン、
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−ジメチルアミノエチル）キサンチン、又は
３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−［２−メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機の酸ならびに塩基と共に塩を形成してもよい。同様に、式（Ｉ）の化合物は、水和物を含む溶媒和物を形成してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩及び溶媒和物のすべてが本発明の範囲に含まれる。製薬上許容される塩及び溶媒和物は、ヒトを含む哺乳動物の治療に有用である一方、非製薬的な塩及び溶媒和物は、化学中間体として有用であり得、従って本発明の範囲に含まれる。製薬上許容される塩を形成するための適切な酸には、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。任意のアミン酸付加塩も用いることができる。塩は、遊離塩基の形態の当該化合物を当業者に既知の実施形態において適切な量の必要な酸と接触させることにより、調製される。
【００２２】
製薬上許容される塩を形成するための適切な塩基には、例えば水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア、トリエチルアミンのような有機アミン類などがあるが、これらに限定されるものではない。塩は、遊離酸の形態の当該化合物を当業者に既知の実施形態で適切な量の必要な塩基と接触させることにより、調製することができる。適切な溶媒和物の例には水和物がある。溶媒和物は、当該技術の任意の適切な方法によって調製することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、ここに記載される方法を実施するため、既知の技法に従って、それ自体で、又は、その酸塩もしくは塩基塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグの形態で、投与することができる。
【００２４】
本発明の活性な化合物は、プロドラッグの形態で提供してもよい。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて（例えば血中の加水分解により）上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その詳細な解説がなされているものに、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７がある。また米国特許第６６８０２９９号も参照されたい。特に限定されるものではないが、その例には、対象によりインビボで代謝されて、ここに記載される活性な化合物の少なくとも何らかの活性を有する活性な薬剤となるプロドラッグが含まれ、そのようなプロドラッグは、アルコール基もしくはカルボン酸基のエステル（そのような基が当該化合物にある場合）、アルコール基のアセタールもしくはケタール（そのような基が当該化合物にある場合）、アミン基のＮ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基もしくはイミン（そのような基が当該化合物にある場合）、又は、カルボニル基のＳｃｈｉｆｆ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジン（そのような基が当該化合物にある場合）であり、例えば、米国特許第６６８０３２４号及び米国特許第６６８０３２２号に記載される。
【００２５】
本発明の化合物は、診断アッセイに有用であり得る。従って、本発明はまた、そのようなアッセイを行うのに適切な放射性又は非放射性の標識（ラベル）を有するＡ１アデノシン受容体アンタゴニスト化合物を提供する。標識された化合物（標識化合物）は、アッセイ型プローブ又は抱合体として有用であり、そして、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト化合物の定量的な結合測定値を得るのに有用である。ここで使用する用語「アッセイ型プローブ」は、本発明のＡ１アデノシン受容体化合物の定量分析の選択性を高めるのに有用な材料を指す。
【００２６】
そのようなアッセイ型プローブ及びその診断用途の例は、Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，米国特許第５２４８７７０号（’７７０）に記載されている。該プローブは、本発明の化合物の親和性に対して悪影響をほとんど及ぼさないため、有用である。核マーカー（「標識（ラベル）」とも呼ぶ）には、核スピンマーカー（例えば１９Ｆ ＭＲＩプローブ）、放射性マーカー（例えば１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｎ、１２５Ｉ、及び３Ｈ（トリチウム）同位体マーカー）、及び金属原子もしくは金属イオンとキレート剤との錯体（複合体）があるが、これらに限定されるものではない。典型的に、該錯体（複合体）において、該金属又は金属イオンは、重放射性核を有することができる。該マーカー原子は、式（Ｉ）の化合物に化学結合されていてもよく、あるいは、式（Ｉ）の化合物と複合体（錯体）（例えばキレート）を形成してもよく、あるいは、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた炭素又はヘテロ原子の１つであってもよい。
【００２７】
そのような標識化合物は、インビトロ又はインビボで、特に組織（例えば、脳、心臓、肝臓、腎臓、及び肺があるがこれらに限定されるものではない）において、アデノシン受容体を造影するために用いることができ、アデノシン受容体の定量的測定値を得るため、並びに、組織におけるアデノシン受容体の分布及び局所的結合特性を測定するため、用いることができる。これらのアッセイ型プローブは、とりわけ、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）のような診断法において用いることができる。例えばＭｙｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ Ａ１ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ Ｕｓｉｎｇ ［１８Ｆ］ＣＰＦＰＸ ａｎｄ ＰＥＴ． Ｊ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２４：３２３−３３３，２００４及びＷａｋａｂａｙａｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ａ ＰＥＴ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ Ｍｏｎｋｅｙ Ｂｒａｉｎ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄ ＆ Ｂｉｏｌ ２７：４０１−４０６，２０００を参照されたい。ある典型的な金属イオンは、テクネチウム又はインジウムの放射性同位体である。ある典型的なキレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸である。
【００２８】
種々の非放射性材料を、本Ａ１アデノシン受容体化合物を標識するのに用いることができる。多数の例が米国特許第５２４８７７０号に示されている。ビオチンは、そのようなプローブ用の周知の非放射性標識の１つであり、例えば、Ｒ．Ｗ．Ｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，４ｔｈ ｅｄ：３２８−３３１（１９８９）に記載されている。ビオチン又は任意の他の適切な標識で当該化合物を標識するのを容易にするため、スペーサーの成分又は部分を、当該技術において開示されている任意の適切な方法（例えば米国特許第５２４８７７０号参照）によって、本発明の化合物に付加することができる。例示的なスペーサー部分には、オリゴペプチド、トリグリシジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル−チオヘキサン（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、スクシンイミジルヘキサメチレンアミン（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、スクシンイミジル−カダベリン（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、及びスクシンイミジル−ヘキシルマレイミド（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）があるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
非放射性標識（例えばビオチン）は、当該技術において開示されている任意の適切な技法により、該化合物構造上の置換基によって与えられる任意の適切な連結基に結合させることができる。例えば、ここに定義する式（Ｉ）の化合物を参照すると、ビオチンは、該化合物のＲ１〜Ｒ４位に存在するような１つ以上のヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシル基に結合させることができる。さらに、ビオチンは、該化合物のＲ１〜Ｒ４位に存在してもよい１つ以上のヒドロキシル基に結合させることができる。ビオチンで標識されたプローブは、適切な既知の分析技法によって検出することができる。
【００３０】
また、蛍光性化合物、典型的に蛍光色素を、非放射性標識として用いることができ、それは、上記本発明の化合物の適切な位置に付与される。そのような色素には、テトラメチルローダミン、フルオレセインイソチオシアネート、Ｃｙ３（Ｗａｇｇｏｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，米国特許第５２６８４８６号、１９９３年１２月７日参照）又はＣｙ３Ｂ（Ｗａｇｇｏｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，米国特許第６１３３４４５号、２０００年１０月１７日参照）及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されるものではない。他の非放射性材料には、例えば、ニトロベンゾオキサジアゾール、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリンジニルオキシ−４−イソチオシアネート、発光色素、オベリン、及びそれらの組み合わせがあり、これらは、蛍光性化合物と同様に付与することができる。
【００３１】
当業者に明らかなとおり、放射性又は非放射性の標識でマーク（標識）された式（Ｉ）の化合物をインビトロアッセイに用いることも本発明の範囲に含まれる。例えば、そのような標識された化合物は、細胞に基づく臨床アッセイ及び受容体に基づくアッセイに用いることができる。そのようなアッセイには、放射リガンド結合アッセイ、高スループットスクリーニングアッセイ、及びフローサイトメトリーに基づくアッセイ（例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）に基づくアッセイ）があるが、これらに限定されるものではない。そのようなアッセイの例には、ラジオイムノアッセイ及び酵素結合免疫吸着検定法（エライサ）（ＥＬＩＳＡ）（例えばＮｅｌｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３１，Ｗｏｒｔｈ，ＮＹ，（２０００）参照）があるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
また、本発明は、本発明の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。ここに記載される医薬組成物は、当該技術の適用可能な任意の方法によって調製することができる。該医薬組成物は、インビボ又は原位置（インサイチュ）での臓器の保存、取り出された又は体内にある摘出又は分離された臓器の潅流（例えば臓器を移植するために輸送する場合）、心肺バイパス術、四肢の潅流などに関する用途において特に有用である。該化合物は、関節内の用途、クモ膜下腔内又は硬膜下腔内の用途、胃腸の用途、及び生殖泌尿器の用途、更には、任意の腔又は管腔（例えば胸腔又は耳道）において用いることができる。
【００３３】
本発明は、主としてヒトという対象の治療を意図するものであるが、明らかなように、他の対象、特に、哺乳動物の対象、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウサギなども、獣医学を意図する本発明の方法によって治療することができる。
【００３４】
該医薬組成物は、一例として、経口投与剤形で液体組成物として用いることができる。そのような液体組成物は、懸濁剤組成物又はシロップ剤組成物を含み得、担体、例えば水、スクロース、ソルビトール、フルクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤、及び果実フレーバー又はミントフレーバーなどの矯味矯臭剤成分を用いて調製することができる。
【００３５】
また、該医薬組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、及び錠剤の剤形とすることができ、種々の担体を用いて調製することができる。適切な担体には、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールなど、デンプン、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、例えば脂肪酸エステルなどの界面活性剤、及び例えばグリセリンなどの可塑剤があるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物は、舌下投与を行う場合、特に有用である。なお、錠剤及びカプセル剤の調製では、固体の医薬担体が使用される。有利に、該医薬組成物を、例えば、点眼剤又はエアロゾルの剤形とすることができる。
【００３６】
他の種類の医薬組成物は、坐剤、鼻スプレー剤、及び注射溶液の剤形で用いることができる。これらの組成物は、蒸留水、生理食塩水、緩衝剤添加物などを含み得るがこれらに限定されることのない適切な水溶液を用いて調製される。他の成分、例えば中性脂肪基質を含む有機材料を用いてもよい。さらに、該医薬組成物は、経皮塗布物に利用することができる。
【００３７】
生体高分子を上記医薬組成物における担体として用いてもよい。例示的な生体高分子には、例えば、タンパク質、糖、脂質、あるいは糖脂質が含まれ得る。例えばＰＣＴ出願ＷＯ０２／０９５３９１号（２００２年１１月２２日公開）を参照されたい。
【００３８】
本発明のＡ１受容体アンタゴニストは、例えば、抗アレルギー薬、抗炎症薬、中枢神経系刺激剤、利尿薬、抗喘息薬、強心薬、冠拡張薬、及び鎮咳薬として、並びにウイルス又はレトロウイルスの感染及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの免疫不全症の治療のための薬剤として、特に有用である。
【００３９】
また本発明は、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を治療する方法を提供する。そのような疾患には、うっ血性心不全、高血圧（例えば全身性の高血圧及び肺高血圧）、虚血性再灌流臓器障害、内毒素関連組織障害、腎不全、アルツハイマー病、うつ病、肥満、喘息、糖尿病、嚢胞性線維症、アレルギー症状（例えばアレルギー性鼻炎及びアナフィラキシーショックがあるがこれらに限定されるものではない）、自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性の咳、冠状動脈疾患（冠疾患）、胆石疝痛、手術後の腸閉塞、線維症、硬化症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、薬物乱用、薬物依存、パーキンソン病、及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）があるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
活性な薬剤の用量は、治療する症状、対象の年齢及び症状、投与経路などによって変わってくる。一般に、用量は、既知の手法によって決定することができる。一実施形態において、活性な薬剤の用量は、例えば、成体の対象あたり１又は１０ｍｇ〜３００又は８００ｍｇとすることができる。
【００４１】
ここに記載する化合物は、単独で用いてもよいし、あるいは、ここに記載する疾患の治療のための他の化合物（例えばＰＣＴ出願ＷＯ０３／１０３６７５（２００３年１２月１８日公開）に記載された化合物があるが、これに限定されるものではない）と組み合わせて用いてもよい。
【００４２】
かくして、本発明の他の実施形態により、本発明は、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を治療する方法に関し、該方法は、（ａ）上述したＡ１アデノシン受容体アンタゴニスト又はその製薬上許容される塩と、（ｂ）プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、テオフィリン、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト、Ａ２ａアデノシン受容体アゴニスト、Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニスト、Ｐ２ｙプリン受容体アゴニスト、及びＰ２ｘプリン受容体アンタゴニスト、並びにそれらの組み合わせからなる群より選ばれる化合物のようなさらなる活性薬剤とを、同時に、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を治療するのに有効な量、投与することを含む。
【００４３】
ここで使用される用語「有効な量（有効量）」又は「治療的有効量」は、必要な薬理学的効果（例えば、対象の状態（例えば１つ以上の症状）の改善、症状の進行を遅らせること、病態又は疾患の始まりを予防するか遅らせることなどがあるが、これらに限定されるものではない）をもたらすのに十分である一方、非毒性である量の化合物を指していう。
【００４４】
ここで指摘するとおり、正確な必要量は、対象の年齢、全身状態、治療する症状の重症度、投与する特定の生物学的に活性な薬剤などに応じて、対象によって異なってくる。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、関連する書物や文献を参照することにより、及び／又は、通常の実験法により、当業者において決定できる。
【００４５】
本発明のプロドラッグの有効量は、生体又はヒトなどの哺乳動物において代謝により式（Ｉ）の化合物の有効量をもたらすプロドラッグの量である。
【００４６】
本発明は、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を治療する方法に関し、該方法は、上述したＡ１アデノシン受容体アンタゴニストと、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を治療するのに有効な上述したようなさらなる活性薬剤の少なくとも１つとを同時に投与することを含み、ここで、該Ａ１アデノシン受容体関連疾患は、上述のとおりである。
【００４７】
上述のような態様で、複数の化合物を組み合わせて投与することができ、活性化合物とさらなる活性薬剤を同じ又は異なる担体で投与することができる。活性薬剤のそのような組み合わせを含有する医薬製剤もまた、上述したように調製することができる。
【００４８】
本発明を、以下の非限定的な実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
（５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）の合成）
【００５０】
【化３】
2011207891.tif 000004
（工程ａ）：４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１）の１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）への変換
７７７ｇの４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１）と１１．２Ｌのトルエンのスラリーに、６２０ｍＬのトリエチルアミンをゆっくり加え、この混合物を３０分間室温下で撹拌した。この懸濁液に３９８ｍＬのｎ−プロピルイソシアネートをゆっくり加え、その混合物を一夜室温下で撹拌して固体の沈殿物を生成させた。この不均質な混合物をろ過し、分離された固体を１．５Ｌのトルエンで洗浄した後、風乾した。２．３ｋｇの粗生成物を６Ｌの水とともに撹拌して残留トリエチルアミン塩酸塩を溶解した。固体をろ過により分離し、風乾した。この物質を４Ｌの無水エタノールに溶解し、１Ｌの水を加えて結晶化を引き起こした。その固体をろ過し、２Ｌのエタノール−水（１：１）で洗浄し、風乾して、最初の収穫物である８８０ｇの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）を得た。再結晶化により母液からさらに３９．８ｇの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）を得た。
【００５１】
（工程ｂ）：１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）の１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）への変換
９２０ｇの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）と１．０Ｌの無水酢酸の濃厚な混合物を撹拌し、約５０℃に温めた。この混合物に３４３．２ｇのシアノ酢酸と０．５Ｌの無水酢酸を加え、この均一な混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮して酢酸及び残留無水酢酸を除去した。残渣を順次１．０Ｌずつの水、アセトニトリル、トルエン、及び酢酸エチルを用いて摩砕した。次に残渣を真空乾燥して１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）とその不要な異性体１−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素の２：１混合物１２６１ｇを得た。この物質を２．２Ｌの加熱した酢酸エチルに溶解し、それに約７５０ｍＬのヘキサンを曇り点まで加え、この混合物を室温まで冷却させて結晶化を引き起こした。固体をろ過し、風乾して３６３ｇの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を得た。任意選択的に、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化をさらに行い、純粋な１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を得ることができる。
【００５２】
（工程ｃ）：１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）の６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）への変換
約２Ｎの水酸化ナトリウムの混合物を、３３６ｇの固体の水酸化ナトリウムを４．２Ｌの水に溶解することにより調製した。この温溶液に、３１２ｇの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を分けて添加し、混合物を１時間８０℃で撹拌した後、撹拌しながら室温まで冷却して結晶化を引き起こした。固体をろ過により分離し、５００ｍＬの水で４回洗浄し、６５℃で真空乾燥して２３２ｇの粗６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）を得た。
【００５３】
（工程ｄ）：６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）の６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）への変換
２３２ｇの粗６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）、４．０Ｌの水及び約２．０Ｌのエタノールの溶液に、８０℃において、５５．３ｇの亜硝酸ナトリウムを１回で添加し、次いで、１００ｍＬの氷酢酸を滴下した。８０℃で２０分間撹拌した後、混合物を室温近くまで冷却させ、次いで、氷浴で冷やして結晶化を行った。固体をろ過により分離し、１．０Ｌの水で２回洗浄し、真空乾燥して２４４ｇの紫色を呈する６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）を得た。
【００５４】
（工程ｅ）：６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）の５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）への変換
２４３ｇの６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）及び２．１Ｌの水の混合物を加熱還流し、撹拌しながら５２８ｍＬの５０％硫化アンモニウム水溶液を加えて発泡を抑制した。その暗色の溶液を９０〜１００℃で３０分間撹拌し、そして撹拌しながら１．５時間冷却させた。次いで混合物を氷浴で冷却し、結晶化を十分に行った。固体をろ過により分離して、５００ｍＬの水で３回洗浄し、真空乾燥して２１９ｇの暗色の固体を得た。この物質を１．０Ｌのアセトニトリルから再結晶化させて２つの成果物、合計１６９．５ｇの５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）を得た。
【００５５】
（実施例２）
（８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）の合成）
【００５６】
【化４】
2011207891.tif 000005
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６３０ｍＬ中フェニル酢酸４４．９ｇの溶液を、氷水浴で冷却し、６３．３８ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加えた後、５．２４ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。この混合物を約４℃で３０分間撹拌し、１００ｇの５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）を１回で加えた。この混合物を６０時間室温下で撹拌した。暗色の均質な溶液を、撹拌しながら７００ｍＬの氷水に注ぎ、沈殿を生じさせた。固体をろ過により分離し、１００ｍＬの水で３回洗浄し、真空乾燥して５−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−６−フェンアセトアミノ−３−プロピルウラシル（７）と６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェンアセトアミノ−３−プロピルウラシル（８）の中間体混合物１０３ｇを得た。これらの固体を４５０ｍＬのｐ−ジオキサンに溶解し、６００ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を１時間加熱還流した。次いでその溶液を氷水浴で冷却し、そのｐＨを約１００ｍＬの濃塩酸でｐＨ４に調節し、沈殿を生成させた。固体をろ過により分離し、１００ｍＬの水で３回洗浄し、真空乾燥して８２ｇの橙色固体を得た。加熱した酢酸エチルからの再結晶化により、５８．０ｇの８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）を得た。
【００５７】
（実施例３）
（８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンの合成）
２．１ｇの８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）、１．０２ｇの炭酸ナトリウム、３．８２ｍｌの１，２−ジクロロエタン、及び０．５９ｍｌの２−（エチルアミノ）エタノールの混合物を、スチール製圧力容器においてアルゴン下、１２０℃で３〜５時間＊加熱した。次いで、この混合物を冷却し、大気下に戻した。半固体の反応混合物を、５〜１０ｍｌずつのメタノール、その後、塩化メチレンを用いて数回摩砕し、合わせた溶液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：１の酢酸エチル−ヘキサン、酢酸エチル、及び酢酸エチル中５％メタノールの勾配を用いて精製した。適切な画分を採取し、蒸発乾固させて、淡橙色の固体の８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得た。
【００５８】
（実施例４）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基及び３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの二塩酸塩の合成）
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン９．４ｇの混合物に、不活性ガス下、１０％パラジウム炭素触媒１．２ｇを添加し、次いで、１２ｍｌのヒドラジン水和物を滴下した。この混合物を２時間撹拌し、その間、ガスの放出は収まっていた。１０％パラジウム炭素触媒６００ｍｇをさらに加え、次いで、５ｍｌのヒドラジン水和物をさらに加えた。任意選択的にさらに触媒及びヒドラジン水和物を加え、反応を終了させた。次いで反応混合物を、セライトを介してろ過し、蒸発乾固して橙色油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な固体の３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基が得られ、これを７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液にｐ−ジオキサン中４Ｎ塩化水素１５ｍｌを添加することにより、白色の沈殿物が得られた。この沈殿物をスラリーとして撹拌し、ろ過により採取し、真空乾燥して３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの二塩酸塩（融点２３０〜２３１℃（補正せず））を得た。
【００５９】
（実施例５）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させ、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
【００６０】
（実施例６）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）を、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させ、８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
【００６１】
（実施例７）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、４−フルオロフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、８−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例３及び実施例４の方法により、８−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、１，２−ジクロロエタンと２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−フルオロベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。次いでこれをパラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
【００６２】
（実施例８）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、３−ピリジル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を１，２−ジクロロエタンと２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００６３】
（実施例９）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、３−ピリジル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させて、７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００６４】
（実施例１０）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例３の方法により、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００６５】
（実施例１１）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、２−チオフェン酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
【００６６】
（実施例１２）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、４−チアゾリル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００６７】
（実施例１３）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００６８】
（実施例１４）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びエチルアミンの混合物でアルキル化して、７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００６９】
（実施例１５）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例３の方法により、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７０】
（実施例１６）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、４−メチルスルホノフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例３の方法により、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及び２−（エチルアミノ）エタノールと反応させて、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７１】
（実施例１７）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、４−メチルスルホノフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例３の方法により、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させて、７−（２−エチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２−エチルアミノ）エチル−８−（３−メチルスルホノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７２】
（実施例１８）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例２の方法により、４−メチルスルホノフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例３の方法により、この物質を、炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて、７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−８−（４−メチルスルホノベンジル）−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７３】
（実施例１９）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−メトキシプロピルイソシアネートを８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンに変換する。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７４】
（実施例２０）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−メトキシプロピルイソシアネートを８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンに変換する。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びエチルアミンの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７５】
（実施例２１）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−メトキシプロピルイソシアネートを８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンに変換する。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びジエチルアミンの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７６】
（実施例２２）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルキサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−ジメチルアミノプロピルイソシアネートを８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンに変換する。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７７】
（実施例２３）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２−エチルアミノ）エチルキサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−ジメチルアミノプロピルイソシアネートを８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンに変換する。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びエチルアミンの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２−エチルアミノ）エチルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７８】
（実施例２４）
（３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−ジメチルアミノプロピルイソシアネートを８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンに変換する。実施例３の方法により、この物質を、１，２−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びジエチルアミンの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
【００７９】
（実施例２５）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを、６−アミノヘキサン酸及びカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））と反応させて、３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを生成させる。
【００８０】
（実施例２６）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ結合アミド誘導体の合成）
当該技術において周知の方法により、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを、市販の６，７，９，１０−テトラヒドロ−２−カルボキシメチル−１４−スルホナト−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−７ａＨ，８ａＨ−ビスインドリニウム［３，２−ａ，３’２’−ａ］ピラノ［３，２−ｃ；５，６−ｃ’］ジピリジン−５−イウム、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＥｎｇｌａｎｄによりＣｙ３Ｂとして販売）及び塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）と反応させて、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ結合アミド誘導体を生成させる。
【００８１】
（実施例２７）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンの合成）
当該技術において周知の方法により、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを、無水コハク酸及び塩基（例えばトリエチルアミン）と反応させて、３−［２−［４−（３−カルボキシプロパノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを生成させる。次いで、この物質を、１，６−ジアミノヘキサン及びカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））と反応させて、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを生成させる。
【００８２】
（実施例２８）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンのＣｙ３Ｂ結合アミド誘導体の合成）
この化合物は、対応する出発物質を用いて、実施例２６に記載したのと同様に調製することができる。
【００８３】
（実施例２９）
（３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンのｄ−ビオチン結合アミド誘導体の合成）
当該技術において周知の方法により、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンを、ｄ−ビオチン及びカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））と反応させて、３−［２−［４−（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）］アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピルキサンチンのｄ−ビオチン結合アミド誘導体を生成させる。
【００８４】
（実施例３０）
（トリチウムで標識した３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１−プロピルキサンチンの遊離塩基及び３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１−プロピルキサンチンの二塩酸塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、トリチウムで標識した１，２−ジクロロエタン［３Ｈ−１，２−ジクロロエタン］と２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、トリチウムで標識した８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元して、トリチウムで標識した３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応するトリチウムで標識した二塩酸塩を生成させる。
【００８５】
（実施例３１）
（トリチウムで標識した３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−（２−エチルアミノ）エチル］−１−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成）
実施例３の方法により、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、トリチウムで標識した１，２−ジクロロエタン［３Ｈ−１，２−ジクロロエタン］及びエチルアミンと反応させて、８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−（２−エチルアミノ）エチル］−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを生成させる。実施例４の方法により、８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−（２−エチルアミノ）エチル］−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−７−［１３Ｈ，２３Ｈ−（２−エチルアミノ）エチル］−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
【００８６】
（実施例３２）
（３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの合成）
実施例２の方法により、フェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシルと反応させ、８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］キサンチンを生成させる。次いで、ｎ−プロピルイソシアネート及び４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミンから始めて、実施例１の合成法により、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−ウラシルを調製する。実施例３及び実施例４の方法により、８−ベンジル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピルキサンチンを、１，２−ジクロロエタンと２−（エチルアミノ）エタノールの混合物でアルキル化して、８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピルキサンチンを得る。次いでこれをパラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元して、３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−８−ベンジル−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
【００８７】
（実施例３３）
（３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンの合成）
実施例２の方法により、４−スルホノキシフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。次いで、ｎ−プロピルイソシアネート及び４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミンから始めて、実施例１の合成法により、５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシルを調製する。実施例３の方法により、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及び２−（エチルアミノ）エタノールと反応させて、後処理（aqueous work-up）の後、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−［２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。
【００８８】
（実施例３４）
（３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンの合成）
実施例２の方法により、４−スルホノキシフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。次いで、ｎ−プロピルイソシアネート及び４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミンから始めて、実施例１の合成法により、５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシルを調製する。実施例３の方法により、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させて、後処理（aqueous work-up）の後、７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２−エチルアミノ）エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２−エチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。
【００８９】
（実施例３５）
（３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンの合成）
実施例２の方法により、４−スルホノキシフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。次いで、ｎ−プロピルイソシアネート及び４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミンから始めて、実施例１の合成法により、５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシルを調製する。実施例３の方法により、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて、後処理（aqueous work-up）の後、７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２，２−ジエチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。
【００９０】
（実施例３６）
（３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２，２−ジメチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンの合成）
実施例２の方法により、４−スルホノキシフェニル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。次いで、ｎ−プロピルイソシアネート及び４−（４−ニトロフェニル）ブチルアミンから始めて、実施例１の合成法により、５，６−ジアミノ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシルを調製する。実施例３の方法により、３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、１，２−ジクロロエタン及びジメチルアミンと反応させて、後処理（aqueous work-up）の後、７−（２，２−ジメチルアミノ）エチル−３−［２−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。実施例４の方法により、７−（２，２−ジメチルアミノ）エチル−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、３−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−７−（２，２−ジメチルアミノ）エチル−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを生成させる。
【００９１】
（実施例３７）
医薬製剤
【００９２】
【表１】
2011207891.tif 000006
活性成分、デンプン及びセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、完全に混ぜ合わせる。得られた粉末とポリビニルピロリドンを含む水溶液とを混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。生成する顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合の後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【００９３】
【表２】
2011207891.tif 000007
活性成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、そして、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００９４】
【表３】
2011207891.tif 000008
無菌の環境において、活性成分を等張生理食塩水に溶解する。得られた溶液を２ミクロンのフィルターに通した後、滅菌静脈注射液用のバッグに充填し、バッグを即座に密封する。
【００９５】
以上明細書において本発明の具体的な実施形態を開示してきた。そして、特定の用語を用いているが、それらは、請求の範囲に記載する本発明の範囲の限定を意図するものではなく、包括的かつ記述的な意味でのみ用いている。
【外国語明細書】
【０００１】
2011207891.tif 000012
【０００２】
2011207891.tif 000013
【０００３】
2011207891.tif 000014
【０００４】
2011207891.tif 000015
【０００５】
2011207891.tif 000016
【０００６】
2011207891.tif 000017
【０００７】
2011207891.tif 000018
【０００８】
2011207891.tif 000019
【０００９】
2011207891.tif 000020
【００１０】
2011207891.tif 000021
【００１１】
2011207891.tif 000022
【００１２】
2011207891.tif 000023
【００１３】
2011207891.tif 000024
【００１４】
2011207891.tif 000025
【００１５】
2011207891.tif 000026
【００１６】
2011207891.tif 000027
【００１７】
2011207891.tif 000028
【００１８】
2011207891.tif 000029
【００１９】
2011207891.tif 000030
【００２０】
2011207891.tif 000031
【００２１】
2011207891.tif 000032
【００２２】
2011207891.tif 000033
【００２３】
2011207891.tif 000034
【００２４】
2011207891.tif 000035
【００２５】
2011207891.tif 000036
【００２６】
2011207891.tif 000037
【００２７】
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【００２８】
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