(57)【要約】      （修正有）【課題】ウイルス感染症又は異常細胞増殖を治療するための医薬組成物の提供。【解決手段】ヌクレオシド又はその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを用いて、動物、特にヒトを含む宿主の、フラビウイルス科（ＢＶＤＶおよびＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）もしくはパラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症、又は異常細胞増殖に関連した状態を治療するための組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
2011012062.tif 000124
（式中、
各Ｄは、水素、アルキル、アシル、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸であり；
各Ｗ１およびＷ２は、独自に、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１およびＸ２は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４’Ｒ４’’、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨまたはＳＲ４であり；
各Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、ＣＨ２またはＮＨであり；
各Ｒ１およびＲ１’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＨＯＲ５、ＮＲ５ＮＨＲ５’、ＮＲ５ＮＲ５’Ｒ５’’、ＯＨ、ＯＲ５、ＳＨ、ＳＲ５、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５’またはＣＮであり；
各Ｒ２およびＲ２’は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ３およびＲ３’は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ５’’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または非置換もしくは置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールアルキルであって；
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）のヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表１】
2011012062.tif 000125
2011012062.tif 000126
2011012062.tif 000127
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表２】
2011012062.tif 000128
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表３】
2011012062.tif 000129
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表４】
2011012062.tif 000130
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
有効量の下記一般式（Ｖ）または（ＶＩＩ）：
【化２】
2011012062.tif 000131
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）のヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項７】
式（Ｖ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表５】
2011012062.tif 000132
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表６】
2011012062.tif 000133
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表７】
2011012062.tif 000134
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の下記一般式（ＸＩ）：
【化３】
2011012062.tif 000135
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｚ１およびＺ２は、独自に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６またはＳｅであり；
各Ｒ６は、水素、低級アルキルまたは低級アシルである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項１１】
式（ＸＩ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表８】
2011012062.tif 000136
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＸＩ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表９】
2011012062.tif 000137
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
有効量の下記一般式（ＸＩＩＩ）：
【化４】
2011012062.tif 000138
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ７であり；
各Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８であり；
各Ｘ３は、ＯＲ９またはＳＲ９であり；および
各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、アリールアルキルまたはアリールであって；
一般式（ＸＩＩＩ−ｄ）のヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項１４】
式（ＸＩＩＩ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表１０】
2011012062.tif 000139
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＸＩＩＩ−ｃ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表１１】
2011012062.tif 000140
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＸＩＩＩ−ｄ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表１２】
2011012062.tif 000141
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
有効量の下記一般式（ＸＩＶ）：
【化５】
2011012062.tif 000142
（式中、
各Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｌ１は、水素、Ｃｌ、またはＢｒであり；
各Ｌ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣＦ３、ＯＡｃまたはＯＢｚであり；
各Ｚ３は、ＯまたはＣＨ２であることができる）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項１８】
式（ＸＩＶ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表１３】
2011012062.tif 000143
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
有効量の下記一般式（ＸＶ）：
【化６】
2011012062.tif 000144
（式中、各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項２０】
式（ＸＶ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表１４】
2011012062.tif 000145
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性と定義される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＸＶ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表１５】
2011012062.tif 000146
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性塩と定義される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
有効量の下記一般式（ＸＶＩ）：
【化７】
2011012062.tif 000147
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｗ３は、独自に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
各Ｗ４およびＷ５は、独自に、Ｎ、ＣＨ、ＣＸ１またはＣＲ１であり；および
各Ｚ４およびＺ５は、独自に、ＮＨまたはＣ（＝Ｙ１）であって；
Ｚ４とＺ５が共有結合している場合には、Ｚ５がＣ（＝Ｙ１）である時、Ｚ４は、Ｃ（＝Ｙ１）ではなく；および
環窒素は、２個以下である）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項２３】
式（ＸＶＩ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表１６】
2011012062.tif 000148
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性塩として選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＸＶＩ−ｃ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表１７】
2011012062.tif 000149
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性塩と定義される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＸＶＩ−ｄ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表１８】
2011012062.tif 000150
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性塩と定義される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＸＶＩ−ｆ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表１９】
2011012062.tif 000151
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性塩と定義される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
有効量の下記一般式（ＸＶＩＩ）：
【化８】
2011012062.tif 000152
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｘ４およびＸ５は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８’、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＨまたはＳＲ８であり；および
各Ｒ８およびＲ８’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または非置換または置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールアルキルであって；
一般式（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＶＩＩ−ｂ）のヌクレオシドについては、Ｘ４が、ＯＨまたはＯＲ８ではない）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項２８】
式（ＸＶＩＩ−ｄ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のもの：
【表２０】
2011012062.tif 000153
そのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性塩と定義される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
有効量の下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【化９】
2011012062.tif 000154
（式中、各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３０】
有効量の下記一般式（ＸＩＸ）：
【化１０】
2011012062.tif 000155
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じであり、
各Ｒ９は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＯＰ３であり；
各Ｐ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリールアルキル（非置換または置換フェニルもしくはベンジルなど）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ４Ｒ４’であり；および
各Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素、アルキル、アシル、−Ｍｓ、−Ｔｓ、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸である）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３１】
有効量の下記一般式：
【化１１】
2011012062.tif 000156
（式中、各ＤおよびＰ２は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３２】
有効量の下記一般式（ＸＸ）：
【化１２】
2011012062.tif 000157
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ９は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３３】
有効量の下記一般式（ＸＸＩ）：
【化１３】
2011012062.tif 000158
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３４】
有効量の下記一般式：
【化１４】
2011012062.tif 000159
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３５】
有効量の下記一般式（ＸＸＩＩ）：
【化１５】
2011012062.tif 000160
（式中、各Ｄ、Ｐ１およびＲ１は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３６】
有効量の下記一般式：
【化１６】
2011012062.tif 000161
（式中、Ｄは、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３７】
有効量の下記一般式（ＸＸＩＩＩ）：
【化１７】
2011012062.tif 000162
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３８】
有効量の下記一般式：
【化１８】
2011012062.tif 000163
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項３９】
有効量の下記一般式：
【化１９】
2011012062.tif 000164
の化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項４０】
有効量の下記一般式：
【化２０】
2011012062.tif 000165
の化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項４１】
有効量の下記一般式：
【化２１】
2011012062.tif 000166
の化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項４２】
有効量の下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化２２】
2011012062.tif 000167
の化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項４３】
有効量の下記一般式：
【化２３】
2011012062.tif 000168
の化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防のための方法。
【請求項４４】
有効治療量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項４５】
有効治療量の下記一般式（ＸＩＸ）：
【化２４】
2011012062.tif 000169
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｒ９は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＯＰ３であり；
各Ｐ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリールアルキル（非置換または置換フェニルもしくはベンジルなど）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ４Ｒ４’であり；および
各Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素、アルキル、アシル、−Ｍｓ、−Ｔｓ、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸である）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項４６】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化２５】
2011012062.tif 000170
（式中、各ＤおよびＰ２は、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項４７】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式（ＸＸ）：
【化２６】
2011012062.tif 000171
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ９は、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項４８】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式（ＸＸＩ）：
【化２７】
2011012062.tif 000172
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項４９】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化２８】
2011012062.tif 000173
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５０】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式（ＸＸＩＩ）：
【化２９】
2011012062.tif 000174
（式中、各Ｄ、Ｐ１およびＲ１は、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５１】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化３０】
2011012062.tif 000175
（式中、Ｄは、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５２】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３１】
2011012062.tif 000176
（式中、Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５３】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の、下記：
【化３２】
2011012062.tif 000177
（式中、Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
である式（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５４】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化３３】
2011012062.tif 000178
のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５５】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化３４】
2011012062.tif 000179
のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５６】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化３５】
2011012062.tif 000180
のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５７】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化３６】
2011012062.tif 000181
のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項５８】
場合によっては医薬適合性の担体中の、有効治療量の下記式：
【化３７】
2011012062.tif 000182
のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩を投与することを含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法。
【請求項６０】
フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を治療するための医薬品の製造における請求項１から５８に記載のいずれかの化合物の使用。
【請求項６１】
フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療における請求項１から５８に記載のいずれかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を治療するための化合物および方法を包含する。
【０００２】
本出願は、２０００年１０月１８日出願の米国特許仮出願第６０／２４１，４８８号および、２００１年４月６日出願の米国特許仮出願第６０／２８２，１５６号に対する優先権を主張するものである。
【０００３】
（発明の背景）
フラビウイルス科は、ゲノムサイズ９ｋｂから１５ｋｂのプラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスの一科である。これらは、約４０ｎｍから５０ｎｍの包膜ウイルスである。フラビウイルス科分類学の概要は、国際ウイルス分類学委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｏｆ  Ｖｉｒｕｓｅｓ）から入手できる。フラビウイルス科は、三つの属から成る。
【０００４】
１．フラビウイルス属：この属には、デング熱ウイルス群（デング熱ウイルス、１型デング熱ウイルス、２型デング熱ウイルス、３型デング熱ウイルス、４型デング熱ウイルス）、日本脳炎ウイルス群（Ａｌｆｕｙウイルス、日本脳炎ウイルス、ワラカワセミウイルス、Ｋｏｕｔａｎｇｏウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、スタンフォードウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス）、モドックウイルス群、リオブラボーウイルス群（アポイウイルス、リオブラボーウイルス、サボイウイルス）、ウンタヤウイルス群、ダニ媒介性脳炎ウイルス群（ダニ媒介性脳炎ウイルス）、Ｔｙｕｌｅｎｉｙウイルス群、ウガンダＳウイルス群および黄熱病ウイルス群が含まれる。これらの主群に加えて、未分類のさらなるフラビウイルス属がいくつかある。
【０００５】
２．ヘパシウイルス属：この属には、ただ一つの種、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれ、ＨＣＶは、多数の分岐群、型および亜型から成る。
【０００６】
３．ペスチウイルス属：この属には、ウシウイルス性下痢ウイルス２（ＢＶＤＶ−２）、１型ペスチウイルス（ＢＶＤＶを含む）、２型ペスチウイルス（豚コレラウイルスを含む）および３型ペスチウイルス（ボーダー病ウイルスを含む）が含まれる。
【０００７】
ヒトの最も重要なフラビウイルス科ウイルス感染症の一つは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。これは、ウイルス性肝炎の二番目に多い原因であり、推定１億７千万の保有者が世界中に存在し（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，Ｗｅｅｋｌｙ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ，１９９７，７２，３４１）、米国在住の保有者は３９０万人である（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ；未公開データ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｅｐｔａｂ３．ｈｔｍ）。
【０００８】
フラビウイルス科のゲノム構成は、共通の特徴を多数共有する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ゲノムが、多くの場合、モデルとして用いられる。ＨＣＶは、ヌクレオカプシド内に９．６ｋｂまでのプラス鎖一本鎖ＲＮＡゲノムがある小さな包膜ウイルスである。このゲノムは、３０００を越えたあたりの数のアミノ酸のポリ蛋白質をコードしている単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有し、このポリ蛋白質が、切断されて成熟構造ウイルス蛋白質および非構造ウイルス蛋白質を生じる。このＯＲＦは、ＲＮＡの翻訳および複製に重要な、長さ数百ヌクレオチドの５’および３’非翻訳領域（ＮＴＲ）に隣接している。翻訳ポリ蛋白質は、構造心（Ｃ）および外膜蛋白質（Ｅ１、Ｅ２、ｐ７）をＮ末端に有し、続いて非構造蛋白質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）を有する。成熟構造蛋白質は、宿主シグナルペプチドによる切断により生成される（参照：Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９１，８８，５５４７；Ｈｕｓｓｙ，Ｐら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９６，２２４，９３；Ｌｉｎ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，５０６３；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，２７３１；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，６２１５；Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，３６３１；Ｓｅｌｂｙ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９４，２０４，１１４；およびＧｒａｋｏｕｉ，Ａ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９３，９０，１０５３８）。ＮＳ２およびＮＳ３の連結は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼによる自己触媒作用によって切断され（参照：Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，４６６５およびＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，５０５４）、一方、残りの４つの連結は、ＮＳ４Ａと複合したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインによって切断される（参照：Ｆａｉｌｌａ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，３７５３；Ｌｉｎ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，８１４７；Ｔａｎｊｉ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９５，６９，１５７５およびＴａｉ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９６，７０，８４７７）。ＮＳ３蛋白質は、複製中に二重鎖のＲＮＡを巻き戻すＮＴＰ依存ヘリカーゼ活性も有する。ＮＳ５Ｂ蛋白質は、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）活性を有し（参照：Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９６，１５，１２；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９７，７１，８４１６−８４２８およびＬｏｈｍａｎｎ，Ｖら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９８，２４９，１０８）、これは、ウイルス複製に必須である（Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９９，７３，１６４９）。ＨＢＶまたはＨＩＶとは異なり、ＨＣＶの複製に関わるＤＮＡは無いことをここで強調する。最近、ＮＳ５Ｂを用いるインビトロでの実験において、グアノシン５’−１リン酸（ＧＭＰ）、グアノシン５’−２リン酸（ＧＤＰ）、グアノ���ン５’−３リン酸（ＧＴＰ）ならびに２’−デオキシグアノシンおよび２’，３’−ジデオキシグアノシンの５’−３リン酸塩（それぞれ、ｄＧＴＰおよびｄｄＧＴＰ）を用いて、ＨＣＶ−ＲＤＲＰに対する基質特異性が研究された。その著者らは、ＨＣＶ−ＲＤＲＰが、リボヌクレオシド５’−３リン酸に対して厳格な特異性を有し、２’−および３’−ＯＨ基を必要とすることを特許請求している（Ｌｏｈｍａｎｎ；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１０８）。彼らの実験は、２’−および３’−置換基の存在は、ヌクレオシド５’−３リン酸がＨＣＶ−ＲＤＲＰと相互作用し、基質または阻害剤として作用するための前提条件であることを示唆している。
【０００９】
Ｃ型肝炎フラビウイルスに対して活性であると特定された抗ウイルス剤の例には、以下のものが挙げられる：
１．インターフェロンおよびリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２０００，３４，４８７；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，３（Ｓｕｐｐｌ．３），１２５）；
２．アルファケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む、基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄら、ＰＣＴ国際公開公報第９８／２２４９６号、１９９８；Ａｔｔｗｏｏｄら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９９，１０，２５９；Ａｔｔｗｏｏｄら、ドイツ特許公報ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇら、ＰＣＴ国際公開公報第９８／１７６７９号）、およびボロン酸またはホスホン酸塩などの求電子試薬で停止させる阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、ＰＣＴ国際公開公報第９９／０７７３４号）；
３．ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は、アミドにおいて１４炭素鎖で置換されており、後者は、ｐ−フェノキシフェニル基を処理する）を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質ベースの阻害剤（Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２３８，６４３およびＳｕｄｏ  Ｋ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９８，９，１８６）；
４．ＮＳ３／４Ａ融合蛋白質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣ検定において該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅａｓｅｒｃｈ  １９９６，３２，９）、特に、化合物ＲＤ−１−６２５０（長いアルキル鎖で置換されている縮合シンナモイル部分を有する）、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３；
５．Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．ら，Ｊ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２１，２１７およびＴａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，２４７，２４２において特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド；
６．ストレプトマイセス種の発光培養ブイヨンから分離される、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィアッセイにおいてＨＣＶプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン、Ｓｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９６，３７，７２２９）、および真菌ペニシリン−グリセオフルバムから分離される、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すＳｃｈ  ３５１６３（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９，１９４９）；
７．ヒルから分離される、高分子エルギンｃをベースした選択的ＮＳ３阻害剤（Ｑａｓｉｍ  ｍ．Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，３６，１５９８）；
８．ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら、米国特許第５，６３３，３５８号およびＤｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら、ＰＣＴ国際公開公報第９７／３６５５４号）；
９．ヌクレオチド類似体、グリオトキシン（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９９，７３，１６４９）および天然物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９８，２４９，１０８）などのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤；
１０．ＨＣＶの配列の少なくとも一部に相補的なアンチセンスチオリン酸オリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、米国特許第６，１７４，８６８号）、特に、その配列が５’非コーディング領域（ＮＣＲ）において伸長するアンチセンスチオリン酸オリゴデオキシヌクレオチド（Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５，２２，７０７）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡのコアコーディング領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９７，１４２，５８９およびＧａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９９，８１：２１５１）；
１１．ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ｉｋｅｄａ  Ｎら、特開平８−２６８８９０；Ｋａｉ  Ｙら、特開平１０−１０１５９１）；
１２．ヌクレアーゼ抵抗性リボ酵素（Ｍａｃｃｊａｋ  Ｄ．Ｊ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，ａｂｓｔｒａｃｔ  ９９５）；
１３．リマンタジンなどのアマンタジン（Ｓｍｉｔｈ、米国胃腸病学協会およびＡＡＳＬＤの年次総会からの抄録（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＡＡＳＬＤ）、１９９６年）；
１４．オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびレボフロキサシンなどのキノロン（ＡＡＳＬＤ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔ．１９９４，Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｉｓｓｕｅ，２０（４），ｐｔ．２，ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｏ．２９３）；
１５．２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド（Ｗａｔａｎａｂｅら、国際公開公報第０１／３４１６８号）、および１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（レボビリン（商標））（Ｔａｍ、国際公開公報第０１／４６２１２号）を含む、ヌクレオシド類似体（Ｉｓｍａｉｌｉら、国際公開公報第０１／６０３１５号；Ｓｔｏｒｅｒ、国際公開公報第０１／３２１５３号）；および
１６．１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄら、米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒら、米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の酸化防止剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒら、米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉら、米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａら、米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａら、米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇら、米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎら、米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏら、米国特許第５，８９１，８７４号）、グルカミン（Ｍｕｅｌｌｅｒら、国際公開公報第０１／０８６７２号）、置換−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物（Ｍｕｅｌｌｅｒら、国際公開公報第００／４７１９８号）を含むその他の化合物。
【００１０】
オルソミクソウイルス科
オルソミクソウイルス科は、ゲノムサイズ１０ｋｂから１３．６ｋｂを有するセグメント化マイナス鎖一本鎖ＲＮＡの一科である。これらは、約８０〜１２０ｎｍの包膜ウイルスである。オルソミクソウイルス科分類学の概要は、国際ウイルス分類学委員会から入手できる。オルソミクソウイルス科は、それらのヌクレオカプシド（ＮＰ）と基質蛋白質（Ｍ）の間の抗原の違いを基に区別することができる三つの属から成る。
【００１１】
１．インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型：この属は、インフルエンザＡ型ウイルスおよびインフルエンザＢ型ウイルスを含み、これらインフルエンザＡ型ウイルスおよびインフルエンザＢ型ウイルスは、各々、異なるＲＮＡセグメントを８つ有する。インフルエンザＢ型ウイルスは、表面糖蛋白に多様性を殆ど示さず、ヒトのみを感染させる。他方、インフルエンザＡ型ウイルスは、インフルエンザＡ型ウイルスの表面糖蛋白に大きな多様性を有し、血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）糖蛋白の抗原性を基準にして複数の亜型に類別され、ヒトは勿論、ブタ、ウマ、アザラシ、家禽、カモ類および他の多くの種類の鳥類種を感染させる。
【００１２】
２．インフルエンザウイルスＣ型：この属は、一つの種、インフルエンザＣ型のみを含み、インフルエンザＣ型は、異なるＲＮＡセグメントを７つしか有さない。インフルエンザＣ型は、単一の多機能性糖蛋白しか有さず、主としてヒトを感染させるが、中国ではブタからも分離された。
【００１３】
３．インフルエンザウイルスＤ型：この属は、インフルエンザＤ型を含み、インフルエンザＤ型は、ダニのみによって媒介されるウイルスであり、構造的および遺伝的にはインフルエンザＡ型、Ｂ型およびＣ型と類似している。
【００１４】
ヒトにおける最も重要なオルソミクソウイルス科ウイルス感染症の一つは、インフルエンザＡ型ウイルスによって引き起こされる。これらのウイルスは、高感染性であり、また、大昔から流行性の大きさで社会を悩ませてきた急性呼吸器疾患を引き起こす。インフルエンザＡ型流行の最も古い記録の一つは、紀元前４１２年のヒッポクラテスにさかのぼることができる。これらの流行病は、相当頻繁であり、多くの場合、年配の人には致命的であるが、これらの流行病は、まったく予測できない。これらのウイルスは、ユニークな気道ウイルスであり、これらは、有意な抗原性変異を受ける。血球凝集素（ＨＡ）糖蛋白およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）糖蛋白は、両方とも、抗原性連続変異および抗原性不連続変異しうる。１４の既知血球凝集素（Ｈ１〜Ｈ１４）糖蛋白および９の既知ノイラミニダーゼ（Ｎ１〜Ｎ９）糖蛋白が存在する。例えば、最初のヒトインフルエンザウイルスが１９９３年に分離されて以来、多数の抗原性不連続変異が発生している。１９５７年には、Ｈ２Ｎ２亜型（アジア型インフルエンザ）が、Ｈ１Ｎ１亜型（スペイン型インフルエンザ）に取って代わった。現在、インフルエンザの首位の亜型は、１９９７年に再出現したＨ１Ｎ１、および１９６８年に再出現したＨ３Ｎ２である。
【００１５】
インフルエンザウイルスの遺伝子発現およびＲＮＡ複製に関する大多数の研究は、インフルエンザＡ型ウイルスを用いて行われてきた。インフルエンザＡ型ビリオンの最も目をひく特徴は、脂質外膜から外に向けて放射状に広がる（１０ｎｍから１４ｎｍ）約５００の突起を有する層である。これらの突起には、二つのタイプのもの（ＨＡの棒状突起およびＮＡのマッシュルーム型突起）がある。ＨＡとＮＡの比は変化するが、通常は、４〜５対１である。各遺伝子セグメントは、Ｍ１およびＭ２ならびにＮＳ１およびＮＳ２をそれぞれコードしている、第７セグメントおよび第８セグメントを除き、その固有の蛋白質をコードする。各ｖＲＮＡの３’末端における先頭の１２のヌクレオチドおよび５’末端における先頭の１３のヌクレオチドは、８つのＲＮＡセグメントすべてに保存されている。ヌクレオチド配列が決定された最初の遺伝子は、ＨＡだった。それ以来、全１４の既知ＨＡ抗原亜型および亜型の中の多数の変異体が決定されてきた。
【００１６】
感染細胞では、ｖＲＮＡが、ｍＲＮＡに転写もされ、複製もされる。ｍＲＮＡの合成は、ＲＮＡが、新しく合成された宿主細胞ＲＮＡポリメラーゼＩＩ型転写物由来の５’キャップドフラグメントによって感作されるという点で独特である。転写末端およびポリアデニル酸塩がｍＲＮＡに付加しているｖＲＮＡの５’末端の前の１５〜２２のヌクレオチドにウリジン残基の伸長が達するまで、ｍＲＮＡ鎖は伸長する。複製の発生には、ｖＲＮＡの全長コピーの生産をもたらす別タイプの転写が求められる。全長転写は、プライマーなしで開始され、ｍＲＮＡ合成中に用いられるポリ（Ａ）部位において終結しない。複製の第二段階は、ｖＲＮＡへのテンプレートＲＮＡのコピーである。ｖＲＮＡは５’−３リン酸化末端を有するので、この合成もプライマーなしで発生する。３タイプのウイルス特異的ＲＮＡ−ｍＲＮＡ、テンプレートＲＮＡおよびｖＲＮＡ−のすべてが、核内で合成される。
【００１７】
インフルエンザＡ型ウイルスに対して活性であると特定された抗ウイルス薬の例には、以下のものが挙げられる：
１．アクチノマイシンＤ（Ｂａｒｒｙ，Ｒ．Ｄ．ら「インフルエンザウイルスの増殖におけるデオキシリボ核酸の関与（Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ）」Ｎａｔｕｒｅ，１９６２，１９４，１１３９−１１４０）；
２．アマンタジン（Ｖａｎ  Ｖｏｒｉｓ，Ｌ．Ｐ．ら「インフルエンザの化学的予防および治療のための抗ウイルス薬（Ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｉｎｆｅｃｔ，１９９２，７，６１−７０）；
３．４−アミノ−または４−グアニジノ−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸−４−アミノ−または４−グアニジノ−Ｎｅｕ  ５  Ａｃ２ｅｎ（ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら「インフルエンザウイルス複製に対する強力なシアリダーゼ系阻害剤の合理的設計（Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｉａｌｉｄａｓｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６３，４１８−４２３）；
４．リバビリン（Ｖａｎ  Ｖｏｒｉｓ，Ｌ．Ｐ．ら「インフルエンザの化学的予防および治療のための抗ウイルス薬（Ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｉｎｆｅｃｔ，１９９２，７，６１−７０）；
５．インターフェロン（Ｃａｍｅ，Ｐ．Ｅ．ら「インターフェロン誘導合成ポリマーの抗ウイルス活性（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，１９６９，１３１，４４３−４４６；Ｇｅｒｏｎｅ，Ｐ．Ｊ．ら「合成二本鎖リボ核酸のエーロゾルでのマウスの呼吸器ウイルス感染症の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｅｒｅｓｏｌｓ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）」Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ，１９７１，３，３２３−３２７：Ｔａｋａｎｏ，Ｋ．ら「マウスインフルエンザにおける受動的インターフェロン保護（Ｐａｓｓｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９９１，１６４，９６９−９７２）；
６．インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルス不活性化ワクチン（「インフルエンザワクチンに関する臨床研究−１９７８（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ−１９７８）」Ｒｅｖ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９８３，５，７２１−７６４；Ｇａｌａｓｓｏ，Ｇ．Ｔ．ら「インフルエンザワクチンに関する臨床研究−１９７６（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ−１９７６）」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９７７，１３６（ｓｕｐｐｌ），Ｓ３４１−７４６；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｒ．ら「インフルエンザウイルス不活性化ワクチンに対するボランティアの応答（Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ｔｏ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｖａｃｃｉｎｅｓ）」Ｊ  Ｈｙｇ，１９８１，８６，１−１６；Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅ，Ｅ．Ｄ．「インフルエンザ不活性化ワクチン（Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ）」Ｉｎ：Ｐｌｏｔｈｉｎ  ＳＡ，Ｍｏｒｔｉｍｅｒ  ＥＡ，ｅｄｓ．Ｖａｃｃｉｎｓ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９９８，４２０−４３４；Ｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｍ．，Ｊｒ．ら「インフルエンザ用既存ワクチンの再考（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｅｘｉｓｔｉｏｎ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１９７８，７０，１４６−１５２；「死亡率および罹患率週間報告。インフルエンザの予防および制御：第一部、ワクチン、免疫接種実施に関する諮問委員会（ＡＣＩＰ）の推奨（Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ：ＰａｒｔＩ，Ｖａｃｃｉｎｅｓ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｉｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＡＣＩＰ））」ＭＭＷＲ，１９９３，４２（ＲＲ−６），１−１４；Ｐａｌａｃｈｅ，Ａ．Ｍ．ら「様々なワクチン用量でのインフルエンザ免疫接種後の抗体応答：老人ホーム在住者および若年ボランティアにおける二重盲検、プラシーボ規制、複数施設での用量応答研究（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｏｓｅｓ：Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｎｕｒｓｉｎｇ−ｈｏｍｅ  ｒｅｓｉｄｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｙｏｕｎｇ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」Ｖａｃｃｉｎｅ，１９９３，１１，３−９；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｃ．Ｗ．「インフルエンザウイルス不活性化ワクチン（Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｖａｃｃｉｎｅ）」Ｉｎ：Ｂｅａｒｅ  ＡＳ，ｅｄ．Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８２，１１９−１５８）。
【００１８】
パラミクソウイルス科
パラミクソウイルス科は、ゲノムサイズ１６ｋｂから２０ｋｂを有するマイナス一本鎖ＲＮＡウイルスの一科である。これらは、約１５０ｎｍから３００ｎｍの包膜ウイルスである。パラミクソウイルス科分類学の概要は、国際ウイルス分類学委員会から入手できる。パラミクソウイルス科は、二つの亜科から成る。
【００１９】
１．パラミクソウイルス亜科：この亜科は、三つの属を含む：
ａ）パラミクソウイルス：この属は、仙台ウイルスによって代表され、１型および３型ヒトパラインフルエンザウイルスを含む；
ｂ）ルブラウイルス：この属は、流行性耳下腺炎ウイルス、５型シミアンウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよび２型および４型ヒトパラインフルエンザウイルスによって代表される；
ｃ）麻疹ウイルス：この属は、麻疹ウイルスによって代表される；および
２．肺炎ウイルス亜科：この亜科は、他の亜科より多数のｍＲＮＡ（１０、６または７と比較して多数）をコードしており、一つの属しか含まない：
ａ）肺炎ウイルス：呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）がこの属の最高の代表者であるが、ウシ（ＢＲＳＶ）、ヒツジＲＳＶ（ＯＲＳＣ）、ヤギＲＳＶ（ＣＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ＰＶＭ）およびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルス（ＴＲＴＶ）も含まれる。
【００２０】
ヒトにおける最も重要な肺炎ウイルス亜科ウイルス感染症の一つは、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる。ＲＳＶは、世界的に、乳児および小児におけるウイルス性下気道疾患の最も重要な原因である。大部分の地域において、ＲＳＶは、１歳未満の乳児の肺炎および細気管支炎の原因として、その他すべての微生物病原体より重要である。ＲＳＶ感染症は、免疫抑制された成人および老人における疾病の重要な作用因子であることもわかっている。さらに、ＢＲＳＶは、畜牛における経済的に重要な疾病であることが示されている。
【００２１】
ゲノムＲＳＶ  ＲＮＡの３’末端は、主ウイルスプロモータを含むと推測される４４ヌクレオチドの遺伝子外リーダー領域から成る。このリーダー領域の後に１０のウイルス遺伝子が続き、それに１５５のヌクレオチドの遺伝子外トレーラー領域が続く。ゲノムＲＮＡの８８パーセントは、１０の主蛋白質についてのＯＲＦによって説明される。各遺伝子は、９ヌクレオチド保存遺伝子開始シグナルで開始する。各遺伝子ごとに、シグナルの第一のヌクレオチドにおいて転写が開始する。各遺伝子は、転写終結およびポリアデニル化に関わる１２〜１３ヌクレオチド半保存遺伝子末端シグナルで終結する。先頭から９つの遺伝子は、非重複であり、１〜５２ヌクレオチドサイズの範囲の遺伝子間領域によって分かたれる。遺伝子間領域は、保存配列モチーフを一切有さず、二次構造の明らかな特徴も一切有さない。最後の２つのＲＳＶ遺伝子は、６８ヌクレオチドが重複している。従って、遺伝子開始シグナルの一方は、もう一方の遺伝子の後ろではなく、その内側に位置している。
【００２２】
ＲＳＶに対して活性であると特定された抗ウイルス薬の例には、以下のものが挙げられる：
１．リバビリン（Ｈｒｕｓｋａ，Ｊ．Ｆ．ら「リバビリンによる呼吸系発疹ウイルスのインビボ阻害（Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）」１９８２，２１，１２５−１３０）；および
２．精製ヒト静脈内ＩｇＧ−ＩＶＩＧ（Ｐｒｉｎｃｅ，Ｇ．Ａ．ら「コットンラットにおける呼吸系発疹ウイルス感染症の実験的免疫療法における局所投与中和抗体の有効性（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｒｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔｓ）」Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，１９８７，６１，１８５１−１９５４；Ｐｒｉｎｃｅ，Ｇ．Ａ．ら「コットンラットにおける呼吸系発疹ウイルス感染症の免疫学的予防および免疫療法（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔｓ）」Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ，１９８２，４２，８１−８７）。
【００２３】
異常細胞増殖
多細胞生物において、細胞の分化、増殖、機能および死は、分子レベルでのメカニズムの複合ネットーワークによって調節される。健康な動物またはヒトでは、これらのメカニズムが、細胞に設計された機能を果たさせ、その後、プログラムされた率で死なせる。
【００２４】
異常細胞増殖（著しい過増殖）は、遺伝子の突然変異、感染、毒への暴露、自己免疫疾患、ならびに良性および悪性腫瘍誘発を含む多種多様な因子の結果として発生しうる。
【００２５】
細胞の過増殖に随伴する多数の皮膚病がある。例えば、乾癬は、肥厚した鱗屑により覆われた斑を一般に特徴とするヒトの皮膚の良性疾患である。この疾病は、原因不明の表皮細胞の増殖増加によって引き起こされる。正常な皮膚では、細胞が基底層から上の顆粒層に移動するために必要な時間は、約５週間である。乾癬の場合、この時間は、たった６日から９日であり、これは、増殖性細胞の数の増加および分割中の細胞の割合の増加に一部起因する（Ｇ．Ｇｒｏｖｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８：１１１，１９７９）。米国人口の約２％が、乾癬であり、乾癬は、アメリカ白人の約３％、アメリカ黒人の約１％で発生しており、ネイティヴアメリカンでは滅多に発生しない。慢性湿疹も表皮の有意な過増殖に関連している。皮膚細胞の過増殖によって引き起こされる他の疾病には、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、いぼ、尋常性天疱瘡、日光性角化症、基底細胞癌および扁平上皮癌が挙げられる。
【００２６】
他の過増殖性細胞疾患には、血管増殖性障害、線維性障害、自己免疫疾患、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍および癌が挙げられる。
【００２７】
血管増殖性障害には、血管形成障害および脈管形成障害が挙げられる。脈管組織において血小板が発生する過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば、再狭窄、網膜症およびアテローム性動脈硬化症の原因となる。アテローム性動脈硬化症の病変進行は、動脈壁の内皮および平滑筋への傷害に対する過剰な炎症性−増殖性応答の結果として生じる（Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２：８０１−８０９）。細胞移行と細胞増殖の両方が、アテローム性動脈硬化症の病巣の形成に一役買っている。
【００２８】
線維性障害は、多くの場合、細胞外基質の異常形成に起因する。線維性障害の例には、肝硬変およびメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、細胞外基質成分の増加を特徴とし、その結果、肝瘢痕が形成される。肝硬変は、肝臓の硬変などの疾病の原因となりうる。肝瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎などのウイルス感染症によっても生じうる。脂肪細胞は、肝硬変において主要な役割を果たしているように見える。
【００２９】
メサンギウムの障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過増殖性細胞障害には、腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化、血栓性細小血管症候群、移植片拒絶反応および糸球体症などの様々なヒト腎臓病が挙げられる。
【００３０】
増殖性成分を伴うもう一つの疾病は、リウマチ様関節炎である。リウマチ様関節炎は、自己免疫疾患と一般には見なされ、すなわち、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連し（例えば、Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｄ．，Ｊｒ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０，３２２：１２７７−１２８９を参照のこと）、コラーゲンおよびＩｇＥに対して生産される自己抗体によって引き起こされると考えられている。
【００３１】
異常細胞増殖性成分を含みうる他の疾患には、ベーチェット症候群、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、脈管炎、脂質性組織球増殖症、敗血症性ショックおよび炎症一般が挙げられる。
【００３２】
新生物とも呼ばれる腫瘍は、細胞の増殖が無制御であり、進行性である組織の新生物である。良性腫瘍は、浸潤特性および転移特性を欠失したものであり、通常は線維層により包囲されている。悪性腫瘍（すなわち、癌）は、浸潤と転移の両方が可能なものである。悪性腫瘍は、良性腫瘍より大きな退生（すなわち、細胞の分化の欠失、ならびにそれらの互いへの配向およびそれらの軸組への配向の欠失）度も示す。
【００３３】
約１２０万人のアメリカ人が、毎年、癌の診断を受け、このうち８０００人が小児である。加えて、米国だけで、５０万人のアメリカ人が、毎年、癌で死亡する。前立腺癌および肺癌は、男性における死亡の主因であり、一方、乳癌および肺癌が、女性における死亡の主因である。米国において、癌に関連する費用は、疾病治療に使われる総額の約１０パーセントを占めると概算される（ＣＮＮ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｆａｃｔｓｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｍ／ＨＥＡＬＴＨ／９５１１／ｃｏｎｑｕｅｒ＿ｃａｎｃｅｒ／ｆａｃｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ，ｐａｇｅ２  ｏｆ  ２，Ｊｕｌｙ  １８，１９９９）。
【００３４】
増殖性疾患は、現在、様々な種対の化合物で治療されており、そうした化合物には、下に列挙するものなどの、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、酵素、生物的反応修飾物質、その他の薬剤、放射性医薬品（例えば、ホルモンまたは抗体を標的とするＹ−９０）、ホルモン薬および拮抗薬が挙げられる。
【００３５】
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード：メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスファミド（急性および慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳房、卵巣、肺、ウィルムス腫瘍、子宮頚、精巣、軟組織肉腫）、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）。
【００３６】
エチレンイミンおよびメチルメラミン：ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）。
【００３７】
スルホン酸アルキル：ブスルファン（慢性顆粒球白血病）。
【００３８】
ニトロソウレア：カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性黒色腫）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、結腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイン）。
【００３９】
トリアゼン：ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキサミド）（悪性黒色腫、ホジキン病、軟組織癌腫）。
【００４０】
代謝拮抗薬
葉酸類似体：メトトレキサート（アメトプテリン）（急性リンパ性白血病、絨毛上皮腫、菌状息肉腫、乳房、頭頚部、肺、骨原性肉腫）。
【００４１】
ピリミジン類似体：フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、結腸、胃、膵臓、卵巣、頭頚部、膀胱、前悪性皮膚障害）（局所用）、シタラビン（シトシンアラビノシド）（急性顆粒球性および急性リンパ性白血病）。
【００４２】
プリン類似体および関連阻害剤：メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）（急性リンパ性、急性顆粒球性および慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）（急性顆粒球性、急性リンパ性および慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）（ヘアリーセル白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病）。
【００４３】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、精巣）、ビンクリスチン（急性リンパ性白血病、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）。
【００４４】
エピポドフィロトキシン：エトポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）。
【００４５】
天然物
抗生物質：ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）（絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、精巣、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性および急性リンパ性白血病）、ドキソルビシン（軟組織、骨原性、および他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、泌尿生殖器甲状腺、肺、胃、神経芽腫）、ブレオマイシン（精巣、頭頚部、皮膚および食道肺、および泌尿生殖管、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（精巣、悪性高カルシウム血症）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、子宮頚、卵巣、乳房、膵臓、膀胱、頭頚部）。
【００４６】
酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病）。
【００４７】
生物的反応修飾物質：インターフェロン−α（ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、黒色腫、カルチノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）。
【００４８】
その他の薬剤
白金配位錯体：シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）カルボプラチン（精巣、卵巣、膀胱、頭頚部、肺、甲状腺、子宮頚、子宮内膜、神経芽腫、骨原性肉腫）。
【００４９】
アントラセンジオン：ミクストザントロン（急性顆粒球性白血病、乳房）
置換ウレア：ヒドロキシウレア（慢性顆粒球性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、悪性黒色腫）。
【００５０】
メチルヒドラジン誘導体：プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）。
【００５１】
副腎皮質抑制薬：ミトーテン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）。
【００５２】
副腎皮質ステロイド：プレドニゾン（急性および慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）。
【００５３】
プロゲスチン：カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（子宮内膜、乳房）。
【００５４】
抗血管新生薬
アンギオスタチン、エンドスタチン。
【００５５】
ホルモン薬および拮抗薬
エストロゲン薬：ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール（乳房、前立腺）
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（乳房）
アンドロゲン薬：プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン（乳房）
抗アンドロゲン薬：フルタミド（前立腺）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体：ロイプロリド（前立腺）。
【００５６】
癌を含む異常増殖性細胞のための治療法に随伴する毒性は、正常細胞に対して病んでいる細胞を選択する薬物の力が欠けていることに一部依存する。この限界を克服するために、特異性を向上させ、それによって、増殖性疾患の治療用薬物の毒性を低下させる治療戦略が研究され続けている。果敢に追求され続けているこうした戦略の一つは、薬物を標的としたものである。
【００５７】
ヒトを含む動物におけるこれらの疾病の深刻さおよびそうした疾病の広汎性を考慮して、本発明の一つの目的は、フラビウイルスまたはペスチウイルス、インフルエンザウイルスまたは呼吸系発疹ウイルス（「ＲＳＶ」）を含む上記ウイルスのいずれかに感染した宿主（動物、特にヒトを含む）を治療するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００５８】
本発明のもう一つの目的は、異常細胞増殖を有する宿主（動物、特にヒトを含む）を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００５９】
さらなる目的は、Ｃ型肝炎またはＢＶＤＶに感染した宿主（動物、特にヒトを含む）を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００６０】
さらなる目的は、インフルエンザに感染した宿主（動物、特にヒトを含む）を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００６１】
さらなる目的は、ＲＳＶに感染した宿主（動物、特にヒトを含む）を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００６２】
さらなる目的は、悪性腫瘍を含む腫瘍の宿主（動物、特にヒトを含む）を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００６３】
本発明のさらにもう一つの目的は、宿主（動物、特にヒトを含む）において、ウイルス量、特にＢＶＤＶまたはＨＣＶ量を定量するために、より有効な方法を提供することである。
【００６４】
本発明は、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を治療するための式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。あるいは、式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグは、異常細胞増殖の治療に用いることができる。
【００６５】
具体的には、本発明は、以下のものを治療または予防するための方法も含む。
【００６６】
（ａ）肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、またはフラビウイルス属（デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス類（西ナイルウイルスを含む）、および黄熱病ウイルス）のすべての構成員を含む、フラビウイルス科ウイルス感染症；
（ｂ）インフルエンザＡ型、Ｂ型属のすべての構成員、特に、インフルエンザＡ型およびすべての関連亜型（Ｈ１Ｎ１およびＮ３Ｎ２を含む）ならびにインフルエンザＢ型を含む、オルソミクソウイルス科ウイルス感染症；
（ｃ）呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）感染症を含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症；
（ｄ）悪性腫瘍を含む異常細胞増殖。
【００６７】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【００６８】
【化１】
2011012062.tif 000002
（式中、
各Ｄは、水素、アルキル、アシル、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸であり；
各Ｗ１およびＷ２は、独自に、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１およびＸ２は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４’Ｒ４’’、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨまたはＳＲ４であり；
各Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、ＣＨ２またはＮＨであり；
各Ｒ１およびＲ１’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＨＯＲ５、ＮＲ５ＮＨＲ５’、ＮＲ５ＮＲ５’Ｒ５’’、ＯＨ、ＯＲ５、ＳＨ、ＳＲ５、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５’またはＣＮであり；
各Ｒ２およびＲ２’は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ３およびＲ３’は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ５’’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または非置換または置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールアルキルであって；
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｄヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００６９】
本発明のもう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【００７０】
【化２】
2011012062.tif 000003
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７１】
本発明の一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（Ｖ）または（ＶＩＩ）：
【００７２】
【化３】
2011012062.tif 000004
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｄ−カルバ−糖ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７３】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）：
【００７４】
【化４】
2011012062.tif 000005
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｌ−カルバ−糖ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌ−ヌクレオシドは、それぞれ下記一般式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）：
【００７６】
【化５】
2011012062.tif 000006
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｚ１およびＺ２は、独自に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６またはＳｅであり；
各Ｒ６は、水素、低級アルキルまたは低級アシルである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌ−ヌクレオシド（しかし、好ましくは、β−Ｄヌクレオシド）は、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
【００７８】
【化６】
2011012062.tif 000007
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ７であり；
各Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８であり；
各Ｘ３は、ＯＲ９またはＳＲ９であり；および
各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、アリールアルキルまたはアリールであって；
一般式（ＸＩＩＩ−ｄ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７９】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な化合物は、次亜塩素酸アルキル、次亜臭素酸またはハロゲン化アシルなどの小分子を適切なピリミジンヌクレオシドに付加させて、下記式（ＸＩＶ）：
【００８０】
【化７】
2011012062.tif 000008
（式中、
各Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｌ１は、水素、Ｃｌ、またはＢｒであり；
各Ｌ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣＦ３、ＯＡｃまたはＯＢｚであり；
各Ｚ３は、ＯまたはＣＨ２であることができる）
のヌクレオシドを生成することによって得られるβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド（しかし、好ましくは、β−Ｄヌクレオシド）またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８１】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、二つのヌクレオシドがジスルフィド結合によって結合されている下記一般式（ＸＶ）：
【００８２】
【化８】
2011012062.tif 000009
（式中、各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じである）
の二量体ヌクレオシド（各ヌクレオシドは、β−Ｄ立体配置またはβ−Ｌ立体配置のいずれかである）またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８３】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＸＶＩ）：
【００８４】
【化９】
2011012062.tif 000010
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｗ３は、独自に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
各Ｗ４およびＷ５は、独自に、Ｎ、ＣＨ、ＣＸ１またはＣＲ１であり；および
各Ｚ４およびＺ５は、独自に、ＮＨまたはＣ（＝Ｙ１）であって；
Ｚ４とＺ５が共有結合している場合には、Ｚ５がＣ（＝Ｙ１）である時、Ｚ４が、Ｃ（＝Ｙ１）ではなく；および
環窒素は、３個しかない）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ  Ｃ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８５】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＸＶＩＩ）：
【００８６】
【化１０】
2011012062.tif 000011
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｘ４およびＸ５は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８’、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＨまたはＳＲ８であり；および
各Ｒ８およびＲ８’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または非置換または置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールアルキルであって；
一般式（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＶＩＩ−ｂ）のヌクレオシドについては、Ｘ４が、ＯＨまたはＯＲ８ではない）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−分枝鎖糖ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８７】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【００８８】
【化１１】
2011012062.tif 000012
（式中、各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じである）
のα−Ｄもしくはα−Ｌ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８９】
本発明の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記一般式（ＸＩＸ）：
【００９０】
【化１２】
2011012062.tif 000013
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じであり、
各Ｒ９は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＯＰ３であり；
各Ｐ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリールアルキル（非置換または置換フェニルもしくはベンジルなど）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ４Ｒ４’であり；および
各Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素、アルキル、アシル、−Ｍｓ、−Ｔｓ、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸であるが、好ましくは水素である）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００９１】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＩＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記：
【００９２】
【化１３】
2011012062.tif 000014
（式中、各ＤおよびＰ２は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、ＤおよびＰ２は、独自に、水素である。
【００９３】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸ）：
【００９４】
【化１４】
2011012062.tif 000015
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ９は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００９５】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸＩ）：
【００９６】
【化１５】
2011012062.tif 000016
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００９７】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＸＩ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記：
【００９８】
【化１６】
2011012062.tif 000017
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素である。
【００９９】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸＩＩ）：
【０１００】
【化１７】
2011012062.tif 000018
（式中、各Ｄ、Ｐ１およびＲ１は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、ＤおよびＰ２は、独自に、水素である。
【０１０１】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＸＩＩ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド（しかし、好ましくは、β−Ｌヌクレオシド）は、下記：
【０１０２】
【化１８】
2011012062.tif 000019
（式中、Ｄは、前で定義されているものと同じであり、好ましくは、Ｈである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１０３】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１０４】
【化１９】
2011012062.tif 000020
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１０５】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記：
【０１０６】
【化２０】
2011012062.tif 000021
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素である。
【０１０７】
一つの実施形態において、ヌクレオシドは、適切な細胞ベースの検定で試験した時、１５マイクロモル未満、さらに詳細には１０または５マイクロモル未満のＥＣ５０（ウイルス阻害５０％を達成するために有効な濃度）を有する。好ましい実施形態において、ヌクレオシドは、エナンチオマー的に濃縮されている。
【０１０８】
本発明は、少なくとも以下の特徴も含む：
（ａ）本明細書に記載されているような式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄヌクレオシドもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、例えば、Ｃ型肝炎感ウイルス染症を含むフラビウイルス科ウイルス感染症の治療および予防のための薬物療法において使用、すなわち、抗ウイルス薬または抗腫瘍薬／抗癌剤として使用すること；
（ｂ）本明細書に記載されているような式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄヌクレオシドもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を含むフラビウイルス科ウイルス感染症の治療用薬物の製造に使用すること；
（ｃ）抗ウイルス有効量の本明細書に記載されているような式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄヌクレオシドもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグとともに、本発明に従う医薬適合性の担体または希釈剤を含む医薬組成物；
（ｄ）本明細書に記載されているような式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄヌクレオシドもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグと併せて、一つ以上の他の抗ウイルス的に有効な薬剤を含む医薬組成物；および
（ｅ）本明細書に記載されているような式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄヌクレオシドもしくはβ−Ｌヌクレオシドおよびその医薬適合性の塩またはおよびそれらのプロドラッグを調製するための方法。
【０１０９】
本明細書に記載されている化合物の活性および毒性は、あらゆる既知手順に従って評価することができる。実時間ポリメラーゼ連鎖反応（「ＲＴ−ＰＣＲ」）を用いて宿主のウイルス量を定量する一つの有効な方法を下に提供する。この方法は、標的ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡにハイブリダイズすることができる蛍光消滅プローブ分子の使用を含む。ヌクレオチド鎖が分解されると、検出可能な蛍光シグナルをモニターすることができる。この技術を用い、蛍光シグナルの存在をモニターすることによって、ＲＴ−ＰＣＲ増幅ＤＮＡまたはＲＮＡを実時間で検出することができる。
【０１１０】
本明細書は、
（ａ）本明細書に記載されているような、ＲＴ−ＰＣＲを用いて実時間でウイルス量を定量する方法；
（ｂ）本明細書に記載されているような、ＲＴ−ＰＣＲを用いて、実質時間で、宿主におけるＢＶＤＶおよびＨＣＶを含むフラビウイルス科のウイルス量を定量する方法；
（ｃ）本明細書に記載されているような、ＲＴ−ＰＣＲを用いて、実時間で、ＭＤＢＫ細胞または宿主サンプルにおけるＢＶＤＶのウイルス量を定量する方法；
（ｄ）本明細書に記載されているような、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、且つ、ＢＶＤＶ  ＮＡＤＬ  ＮＳ５Ｂ領域に相補的であるように設計されたプローブ分子；および
（ｅ）５’−６−ｆａｍ−ＡＡＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＣＡＡＧＣＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧ−ｔａｍａｒａ−３’（配列番号１）の配列を有するプローブ分子、ならびにセンス配列：５’−ＡＧＣＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴ−３’（配列番号２）およびアンチセンス配列：５’−ＴＧＴＴＧＣＧＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＧ−３’（配列番号３）を有するプライマー；
（ｆ）本明細書に記載されているような、ＲＴ−ＰＣＲを用いて、実時間で、宿主由来サンプルまたは細胞系におけるＨＣＶのウイルス量を定量する方法；
（ｇ）本明細書に記載されているような、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、且つ、ＨＣＶ  ５’−非コード領域に相補的であるように設計されたプローブ分子；および
（ｈ）本明細書に記載されているような、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、且つ、ＨＣＶコード領域に相補的であるように設計されたプローブ分子；および
（ｉ）本明細書に記載されているような、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、また、ＨＣＶ  ３’−非コード領域に相補的であるように設計されたプローブ分子；および
（ｊ）５’−６−ｆａｍ−ＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣ−ｔａｍａｒａ−３’（配列番号４）の配列を有するプローブ分子、ならびにセンス配列：５’−ＡＧＣＣＡＴＧＧＣＧＴＴＡＧＴＡ（Ｔ／Ｃ）ＧＡＧＴＧＴ−３’（配列番号５）およびアンチセンス配列：５’−ＴＴＣＣＧＣＡＧＡＣＣＡＣＴＡＴＧＧ−３’（配列番号６）を有するプライマー
を示す。
【０１１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科またはパラミクソウイルス科に属するウイルスに感染した宿主を治療するための、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。あるいは、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグは、異常細胞増殖の治療に用いることができる。
【０１１２】
一つの実施形態において、抗ウイルス薬治療もしくは予防または抗増殖薬治療もしくは予防のための方法、例えば、抗ウイルスまたは抗増殖有効量の本発明のヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染症（Ｃ型肝炎感染症を含む）、インフルエンザウイルス感染症（インフルエンザＡ型（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２など）およびインフルエンザＢ型を含む）およびＲＳＶを含むウイルス感染症ならびに異常細胞増殖を治療または予防するための方法を提供する。
【０１１３】
もう一つの実施形態において、抗ウイルス薬治療もしくは予防または抗増殖薬治療もしくは予防のための方法、例えば、抗ウイルス有効量の本発明のヌクレオシド、または治療用の医薬品の製造において医薬適合性のその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療または予防するための方法を提供する。
【０１１４】
もう一つの実施形態において、抗ウイルス薬治療もしくは予防または抗増殖薬治療もしくは予防のための方法、例えば、抗ウイルス有効量の本発明のヌクレオシド、または治療用の医薬品の製造において医薬適合性のその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、インフルエンザウイルス感染症を治療または予防するための方法を提供する。
【０１１５】
もう一つの実施形態において、抗ウイルス薬治療もしくは予防または抗増殖薬治療もしくは予防のための方法、例えば、抗ウイルス有効量の本発明、または治療用の医薬品の製造において医薬適合性のその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、ＲＳＶ感染症を治療または予防するための方法を提供する。
【０１１６】
もう一つの実施形態において、抗ウイルス薬治療もしくは予防または抗増殖薬治療もしくは予防のための方法、例えば、抗増殖有効量の本発明のヌクレオシドを投与することを含む、異常細胞増殖を特徴とする疾病を治療または予防するための方法を提供する。
【０１１７】
もう一つの実施形態において、本発明は、本明細書中で規定されているような、ウイルス感染症または異常細胞増殖を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載されている化合物の一つの使用である。
【０１１８】
もう一つの実施形態において、本発明は、本明細書中で規定されているような、ウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療における本明細書に記載されている化合物の一つの使用である。
【０１１９】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖有効量の本発明のヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを本発明に従う医薬適合性の担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
もう一つの実施形態において、本発明のヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグと一つ以上の他の抗ウイルスまたは抗増殖に有効な薬剤とを兼備する医薬組成物を提供する。
【０１２１】
もう一つの実施形態において、本発明のヌクレオシド、ならびにその医薬適合性の塩およびプロドラッグを調製するための方法を提供する。
【０１２２】
さらなる実施形態において、医薬有効量の本発明のヌクレオシド、またはそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ウイルス関連疾患である哺乳動物を治療する方法を提供する。
【０１２３】
さらなる実施形態において、医薬有効量の本発明のヌクレオシド、またはそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、異常細胞増殖を随伴する疾患の哺乳動物を治療する方法を提供する。
【０１２４】
詳細には、本発明は、下記疾患を治療または予防するための方法に記載されている化合物、または下記疾患を治療または予防するためのそれらの使用、または下記疾患のための医薬品の製造におけるそれらの使用を含む：
（ａ）肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）、またはフラビウイルス属（デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス類（西ナイルウイルスを含む）、および黄熱病ウイルス）のすべての構成員を含む、フラビウイルス科ウイルス感染症；
（ｂ）インフルエンザＡ型、Ｂ型属のすべての構成員、特に、インフルエンザＡ型およびすべての関連亜型（Ｈ１Ｎ１およびＮ３Ｎ２を含む）ならびにインフルエンザＢ型を含む、オルソミクソウイルス科ウイルス感染症；
（ｃ）呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）感染症を含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症；および
（ｄ）悪性腫瘍を含む異常細胞増殖。
【０１２５】
１．本発明の化合物
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０１２６】
【化２１】
2011012062.tif 000022
（式中、
各Ｄは、水素、アルキル、アシル、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸であり；
各Ｗ１およびＷ２は、独自に、ＣＨまたはＮであり；
各Ｘ１およびＸ２は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ４’Ｒ４’’、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨまたはＳＲ４であり；
各Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、ＣＨ２またはＮＨであり；
各Ｒ１およびＲ１’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＨＯＲ５、ＮＲ５ＮＨＲ５’、ＮＲ５ＮＲ５’Ｒ５’’、ＯＨ、ＯＲ５、ＳＨ、ＳＲ５、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５’またはＣＮであり；
各Ｒ２およびＲ２’は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ３およびＲ３’は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ５’’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または非置換または置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールアルキルであって；
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｄヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
本発明のもう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【０１２７】
【化２２】
2011012062.tif 000023
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１２８】
本発明の一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（Ｖ）または（ＶＩＩ）：
【０１２９】
【化２３】
2011012062.tif 000024
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｄ−カルバ−糖ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１３０】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）：
【０１３１】
【化２４】
2011012062.tif 000025
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであって；
一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｌ−カルバ−糖ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１３２】
本発明のさらなる実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌ−ヌクレオシドは、下記一般式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）：
【０１３３】
【化２５】
2011012062.tif 000026
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｚ１およびＺ２は、独自に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６またはＳｅであり；
各Ｒ６は、水素、低級アルキルまたは低級アシルである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１３４】
本発明のさらなる実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌ−ヌクレオシド（しかし、好ましくは、β−Ｄヌクレオシド）は、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１３５】
【化２６】
2011012062.tif 000027
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ７であり；
各Ｙ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８であり；
各Ｘ３は、ＯＲ９またはＳＲ９であり；および
各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、アリールアルキルまたはアリールであって；
一般式（ＸＩＩＩ−ｄ）の各ヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１３６】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なものは、次亜塩素酸アルキル、次亜臭素酸またはハロゲン化アシルなどの小分子を適切なピリミジンヌクレオシドに付加させて、下記式（ＸＩＶ）：
【０１３７】
【化２７】
2011012062.tif 000028
（式中、
各Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｌ１は、水素、Ｃｌ、またはＢｒであり；
各Ｌ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、ＯＣＦ３、ＯＡｃまたはＯＢｚであり；
各Ｚ３は、ＯまたはＣＨ２であることができる）
のヌクレオシドを生成することによって得られるβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド（しかし、好ましくは、β−Ｄヌクレオシド）またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１３８】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、二つのヌクレオシドがジスルフィド結合によって結合されている下記一般式（ＸＶ）：
【０１３９】
【化２８】
2011012062.tif 000029
（式中、各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じである）
の二量体ヌクレオシド（各ヌクレオシドは、β−Ｄ立体配置またはβ−Ｌ立体配置のいずれかである）またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４０】
もう一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＸＶＩ）：
【０１４１】
【化２９】
2011012062.tif 000030
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｗ３は、独自に、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
各Ｗ４およびＷ５は、独自に、Ｎ、ＣＨ、ＣＸ１またはＣＲ１であり；および
各Ｚ４およびＺ５は、独自に、ＮＨまたはＣ（＝Ｙ１）であるが；但し、
Ｚ４とＺ５が共有結合している場合には、Ｚ５がＣ（＝Ｙ１）である時、Ｚ４は、Ｃ（＝Ｙ１）ではなく；および
環窒素は、３個しかない）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ  Ｃ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４２】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１４３】
【化３０】
2011012062.tif 000031
（式中、
各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じであり；
各Ｘ４およびＸ５は、独自に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ８’、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＨまたはＳＲ８であり；および
各Ｒ８およびＲ８’は、独自に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、または非置換または置換フェニルもしくはベンジルなどのアリールアルキルであって；
一般式（ＸＶＩＩ−ａ）または（ＸＶＩＩ−ｂ）のヌクレオシドについては、Ｘ４が、ＯＨまたはＯＲ８ではない）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−分枝鎖糖ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４４】
一つの実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なヌクレオシドは、下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１４５】
【化３１】
2011012062.tif 000032
（式中、各Ｄ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、前で定義されているものと同じである）
のα−Ｄもしくはα−Ｌ−ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４６】
本発明の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記一般式（ＸＩＸ）：
【０１４７】
【化３２】
2011012062.tif 000033
（式中、
各Ｄ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じであり、
各Ｒ９は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＯＰ３であり；
各Ｐ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリールアルキル（非置換または置換フェニルもしくはベンジルなど）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＮＲ４Ｒ４’であり；および
各Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素、アルキル、アシル、−Ｍｓ、−Ｔｓ、１リン酸塩、２リン酸塩、３リン酸塩、１リン酸エステル、２リン酸エステル、３リン酸エステル、リン脂質またはアミノ酸であるが、好ましくは水素である）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４８】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＩＸ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記：
【０１４９】
【化３３】
2011012062.tif 000034
（式中、各ＤおよびＰ２は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、ＤおよびＰ２は、独自に、水素である。
【０１５０】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸ）：
【０１５１】
【化３４】
2011012062.tif 000035
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ９は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１５２】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸＩ）：
【０１５３】
【化３５】
2011012062.tif 000036
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１５４】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＸＩ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記：
【０１５５】
【化３６】
2011012062.tif 000037
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素である。
【０１５６】
もう一つの実施形態において、Ｎ−ヒドロキシシトシンは、各々が別の特定の実施形態に詳細に説明されているかのように本出願に記載されているいずれかの糖部分またはカルバ−糖部分に結合している塩基として用いられる。
【０１５７】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸＩＩ）：
【０１５８】
【化３７】
2011012062.tif 000038
（式中、各Ｄ、Ｐ１およびＲ１は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、ＤおよびＲ２は、独自に、水素である。
【０１５９】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＸＩＩ）のβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド（しかし、好ましくは、β−Ｌヌクレオシド）は、下記：
【０１６０】
【化３８】
2011012062.tif 000039
（式中、Ｄは、前で定義されているものと同じであり、好ましくは、Ｈである）
またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１６１】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効なβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドは、下記式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１６２】
【化３９】
2011012062.tif 000040
（式中、各Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ４およびＲ４’は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１６３】
本発明の特定の副次的実施形態において、抗ウイルスまたは抗増殖に有効な式（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄまたはβ−Ｄヌクレオシドは、下記：
【０１６４】
【化４０】
2011012062.tif 000041
（式中、各Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、前で定義されているものと同じである）
のもの、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態において、Ｄ、Ｐ２およびＰ３は、独自に、水素である。
【０１６５】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表１に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１６６】
【表１】
2011012062.tif 000042
2011012062.tif 000043
2011012062.tif 000044
2011012062.tif 000045
2011012062.tif 000046
【０１６７】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｂ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表２に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１６８】
【表２】
2011012062.tif 000047
2011012062.tif 000048
【０１６９】
好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ−ａ）および（ＩＶ−ａ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表３に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１７０】
【表３】
2011012062.tif 000049
2011012062.tif 000050
【０１７１】
好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ−ｂ）および（ＩＶ−ｂ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表４に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１７２】
【表４】
2011012062.tif 000051
2011012062.tif 000052
【０１７３】
好ましい実施形態において、一般式（Ｖ−ａ）および（ＶＩＩＩ−ａ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表５に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１７４】
【表５】
2011012062.tif 000053
2011012062.tif 000054
【０１７５】
好ましい実施形態において、一般式（ＶＩＩ−ａ）および（Ｘ−ａ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表６に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１７６】
【表６】
2011012062.tif 000055
【０１７７】
好ましい実施形態において、一般式（ＶＩＩ−ｂ）および（Ｘ−ｂ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表７に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１７８】
【表７】
2011012062.tif 000056
【０１７９】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＩ−ａ）および（ＸＩＩ−ａ）のβ−Ｄおよびβ−Ｌヌクレオシドは、下記表８に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１８０】
【表８】
2011012062.tif 000057
【０１８１】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のβ−Ｌヌクレオシドは、下記表９に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１８２】
【表９】
2011012062.tif 000058
【０１８３】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＩＩＩ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドは、下記表１０に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１８４】
【表１０】
2011012062.tif 000059
【０１８５】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＩＩＩ−ｃ）のβ−Ｄヌクレオシドは、下記表１１に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１８６】
【表１１】
2011012062.tif 000060
2011012062.tif 000061
【０１８７】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＩＩＩ−ｄ）のβ−Ｄヌクレオシドは、下記表１２に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１８８】
【表１２】
2011012062.tif 000062
【０１８９】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＩＶ）のβ−Ｄヌクレオシドは、下記表１３に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１９０】
【表１３】
2011012062.tif 000063
【０１９１】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶ−ａ）のヌクレオシドは、下記表１４に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１９２】
【表１４】
2011012062.tif 000064
【０１９３】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶ−ｂ）のヌクレオシドは、下記表１５に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１９４】
【表１５】
2011012062.tif 000065
【０１９５】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩ−ａ）のヌクレオシドは、下記表１６に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１９６】
【表１６】
2011012062.tif 000066
【０１９７】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩ−ｃ）のヌクレオシドは、下記表１７に提供する非限定的な例によって代表される。
【０１９８】
【表１７】
2011012062.tif 000067
【０１９９】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩ−ｄ）のヌクレオシドは、下記表１８に提供する非限定的な例によって代表される。
【０２００】
【表１８】
2011012062.tif 000068
【０２０１】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩ−ｆ）のヌクレオシドは、下記表１９に提供する非限定的な例によって代表される。
【０２０２】
【表１９】
2011012062.tif 000069
【０２０３】
好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩＩ−ｄ）のヌクレオシドは、下記表２０に提供する非限定的な例によって代表される。
【０２０４】
【表２０】
2011012062.tif 000070
【０２０５】
一つの実施形態において、ヌクレオシドは、適切な細胞ベースの検定において試験した時、１５マイクロモル未満、さらに詳細には１０または５マイクロモル未満のＥＣ５０（ウイルス阻害５０％を達成するために有効な濃度）を有する。好ましい実施形態において、ヌクレオシドは、エナンチオマー的に濃縮されている。
【０２０６】
ＩＩ．立体異性および多形
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形およびラセミ形で存在し、分離されうる。一部の化合物は、多形を示すことがある。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ形、光学活性形、多形もしくは立体異性形、またはそれらの混合物を包含する。光学活性形は、例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割によって、光学活性出発原料から合成することによって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によって、または酵素分割によって、調製することができる。
【０２０７】
下に示すように、ヌクレオシドは、少なくとも二つのきわめて重要なキラル炭素原子（＊）を有する。一般に、ヌクレオシドのキラル炭素上の置換基［特定のプリンまたはピリミジン塩基（糖環中間体番号付与法を用いると、Ｃ１置換基と呼ばれる）およびＣＨ２ＯＨ（Ｃ４置換基と呼ばれる）］は、糖環構造に対してｃｉｓ（同じ側）またはｔｒａｎｓ（反対側）のいずれかであることができる。ｃｉｓラセミ体およびｔｒａｎｓラセミ体は、両方とも、一対の光学異性体から成る。従って、各化合物が、４つの別の立体異性体を有する。この４つの立体異性体は、（水平面にある糖部分を、−Ｏ−部分が裏にあるように配向させる時）次の立体配置によって表される：（１）両方の基が「上」にあるｃｉｓ、これは、β−Ｄと呼ばれる；（２）鏡像、すなわち、両方の基が「下」にあるｃｉｓ、これは、β−Ｌと呼ばれる鏡像である；（３）Ｃ４置換基が「上」にあり、Ｃ１置換基が「下」にあるｔｒａｎｓ（α−Ｄと呼ばれる）；および（４）Ｃ４置換基が「下」にあり、Ｃ１置換基が「上」にあるｔｒａｎｓ（α−Ｌと呼ばれる）。二つのｃｉｓエナンチオマーを併せたものは、β−エナンチオマーのラセミ混合物と呼ばれ、二つのｔｒａｎｓエナンチオマーは、α−エナンチオマーのラセミ混合物と呼ばれる。
【０２０８】
【化４１】
2011012062.tif 000071
【０２０９】
特許請求の範囲に記載されている化合物の４つの可能な立体異性体を下に図示する。
【０２１０】
【化４２】
2011012062.tif 000072
【０２１１】
ＩＩＩ．定義
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、別様に指定されない限り、Ｃ１〜Ｃ１６のものを含む（しかし、これらに限定されない）飽和直鎖、分枝鎖または環状一級、二級または三級炭化水素を指し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、非保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スフファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チエオーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、または本化合物の薬理活性を阻害しない他のあらゆる実行可能な官能基からなる群より選択される一つ以上の部分で、場合によっては置換されていてもよい。本明細書は、上記文献を参照して組み込まれる。
【０２１２】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級アルキル」は、別様に指定されない限り、Ｃ１〜Ｃ４飽和直鎖、分枝鎖、または適切な場合には環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指し、これには、置換形と非置換形の両方が含まれる。
【０２１３】
用語「アルキレン」または「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖構造の飽和ヒドロカルビルジイルラジカルを指し、これには、炭素原子１〜１０個を有するものが含まれるが、それらに限定されない。メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルおよびこれらに類するものが、この用語の範囲に含まれる。本明細書中で開示されているアルキレン基または他の二価部分は、非保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩、または本化合物の薬理活性を阻害しない他のあらゆる実行可能な官能基からなる群より選択される一つ以上の部分で、場合によっては置換されていてもよい。本明細書は、上記文献を参照して組み込まれる。
【０２１４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、別様に指定されない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。この用語には、置換部分と非置換部分の両方が含まれる。アリール基は、非保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩から成る群より選択される一つ以上の部分で置換されていてもよい。
【０２１５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アラルキル」は、別様に指定されない限り、上で定義されているようなアルキル基によって分子に結合している、上で定義されているようなアリール基を指す。本明細書中で用いられる場合、用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、別様に指定されない限り、上で定義されているようなアリール基によって分子に結合している、上で定義されているようなアルキル基を指す。これらの基の各々において、このアルキル基は、上に記載されているように場合によっては置換されていてもよく、アリール基は、非保護であるか、必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩、または本化合物の薬理活性を阻害しない他のあらゆる実行可能な官能基からなる群より選択される一つ以上の部分で、場合によっては置換されていてもよい。本明細書は、上記文献を参照して組み込まれる。具体的には、フェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシ−フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルメチルおよびこれらに類するものが、用語「アリール」の範囲に含まれる。
【０２１６】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミン」は、１個または２個のアルキルまたはアリール置換基をそれぞれ有するアミノ基を指す。
【０２１７】
本明細書中で用いられる場合の、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【０２１８】
用語「エナンチオマー的に濃縮されている」は、そのヌクレオシドの単一エナンチオマーを少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらにいっそう好ましくは少なくとも９８％、およびさらにいっそう好ましくは少なくとも約９９％以上含むヌクレオシドを描写するために、本明細書全体にわたって用いられている。本明細書中で特定の立体配置（ＤまたはＬ）のヌクレオシドに言及している時、別様に述べられていない限り、そのヌクレオシドはエナンチオマー的に濃縮されていると考えられる。
【０２１９】
本明細書中で用いられる場合、用語「宿主」は、ウイルスを複製することができる単細胞または多細胞生物を指し、これには、細胞系および動物、好ましくはヒトが挙げられる。あるいは、宿主は、ウイルスゲノムの一部を保持することができ、その複製または機能を本発明の化合物によって修飾することができる。用語「宿主」は、具体的には、感染した細胞、ウイルスゲノムのすべてまたは一部でトランスフェクトされた細胞、および動物、特に、霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。異常細胞増殖に関して、用語「宿主」は、異常細胞増殖を模擬することができる単細胞または多細胞生物を指す。この用語「宿主」は、具体的には、自然的または非自然的原因（例えば、それぞれ、遺伝子の突然変異または遺伝子操作）によって異常の増殖している細胞、ならびに動物、特に、霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用において、宿主は、ヒトの患者である。しかし、本発明は、一定の適応症（畜牛におけるウシウイルス性下痢ウイルス、ブタにおける豚コレラウイルス、およびヒツジにおけるボーダー病ウイルスなど）における獣医学的適用を明らかに予期している。
【０２２０】
用語「医薬適合性の塩またはプロドラッグ」は、患者に投与されると活性化合物を生じる化合物のあらゆる医薬適合性形態（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連する基の塩など）を描写するために、本明細書全体にわたって用いられている。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機または有機塩基および酸から誘導されたものが挙げられる。適する塩には、医薬技術分野においてよく知られている非常に多数の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものが挙げられる。医薬適合性のプロドラッグは、宿主において代謝、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生じることができる化合物が挙げられる。
【０２２１】
ＩＶ．医薬適合性の塩およびプロドラッグ
化合物が、適する非毒性の酸または塩基を生成するために充分塩基性または酸性である場合、医薬適合性の塩としての化合物投与が、適切であろう。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機または有機塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適する塩には、医薬技術分野においてよく知られている非常に多数の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものが挙げられる。詳細には、医薬適合性の塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩を生成する、酸を用いて生成された有機酸付加塩でる。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適する無機塩を生成することもできる。
【０２２２】
医薬適合性の塩は、当該技術分野においてよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分塩基性の化合物を適する酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを生じることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を製造することもできる。
【０２２３】
本明細書に記載されているヌクレオシドは、いずれも、ヌクレオチドプロドラッグとして投与して、ヌクレオシドの活性、バイオアベイラビリティ、安定性を増大させるか、またはヌクレオシドの特性を別様に修飾することができる。多数のヌクレオチドプロドラッグ配位子が知られている。一般的には、ヌクレオシドの１、２または３リン酸塩のアルキル化、アシル化または他の脂肪親和性修飾は、ヌクレオチドの安定性を増大させる。リン酸塩部分の一つ以上の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多数の例が、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１〜１７に記載されている。これらのいずれかと開示されているヌクレオシドとを併用して、所望の効果を達成することができる。
【０２２４】
活性ヌクレオシドは、本明細書中に参照して組み込まれる下記の参照に開示されているような５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質として提供することもできる：Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ，Ｉｙｅｒ．Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０，「感染性ＨＩＶ−１の生産を阻害し、欠陥ウイルスの形成を誘導する新規膜相互作用性エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ．６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｈｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１．「新規エーテル脂質ヌクレオシド抱合体の合成および抗ＨＩＶ活性についての評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８．１４１４；Ｈｏｓｔｅｒｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ，ａｎｄ  Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ．１９９２．「３’−デオキシチミジン２リン酸ジミリストイルグリセロール、３，−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃ細胞におけるヒト免疫不全ウイルス１型複製の非常に強化された阻害（Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：２０２５．２０２９；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，１９９０．「アジドチミジンのリン脂質類似体および他の抗ウイルス性ヌクレオシドの合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２７。
【０２２５】
好ましくはそのヌクレオシド調製物または脂肪親和性調製物の５’−ＯＨ位においてヌクレオシドに共有結合で組み込むことができる、適する脂肪親和性置換基を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、および同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａら）が挙げられる。これらの特許は、すべて、本明細書に参照して組み込まれる。本発明のヌクレオシドまたは脂肪親和性調製物に結合することができる脂肪親和性置換基を開示している外国特許出願には、国際公開公報第８９／０２７３３号、同第９０／００５５５号、同第９１／１６９２０号、同第９１／１８９１４号、同第９３／００９１０号、同第９４／２６２７３号、同第９６／１５１３２号、欧州特許第０  ３５０  ２８７号、欧州特許第９３９１７０５４．４号、および国際公開公報第９１／１９７２１号が挙げられる。
【０２２６】
Ｖ．医薬組成物
式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグに基づく医薬組成物は、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科もしくはパラミクソウイルス科ウイルス感染症または異常細胞増殖を治療するための治療有効量で、場合によっては、医薬適合性の添加剤、担体または賦形剤を併用して、調製することができる。治療有効量は、治療を受ける感染症または状態、その重症度、用いられる治療計画、用いられる薬剤の薬物動態、ならびに治療を受ける患者によって変化しうる。
【０２２７】
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、好ましくは医薬適合性の担体との混合物で調合される。一般的に、経口投与できる形態の医薬組成物を投与することが好ましいが、非経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、経皮経路、口腔内経路、皮下経路、坐薬または他の経路によって投与することもできる。静脈内投与用調合薬および筋肉内投与用調合薬は、好ましくは、滅菌生理食塩水中のものを投与する。通常の当業者は、本発明の組成物を不安定にすることなく、またその治療活性を妥協することなく、本明細書の技術範囲内で調合を変更して、特定の投与経路用の非常に多数の調合薬を生じることができる。詳細には、例えば、水または他のビヒクルに所望の化合物をより溶解しやすくする変性は、通常の変性（塩の生成、エステル化など）によって容易に遂行することができる。
【０２２８】
一定の医薬剤形では、特に、本発明のアシル化（アセチル化またはその他）誘導体およびエーテル誘導体、リン酸エステルならびに様々な塩形態を含む、化合物のプロドラッグ形が好ましい。通常の当業者は、宿主生物または患者体内の標的部位への活性化合物の送達を助長するために、本発明の化合物をプロドラッグ形に容易に変化させる方法がわかる。当業者は、宿主生物または患者体内の標的部位への所望の化合物の送達に、適用できる場合には、プロドラッグ形の有利な薬物動態パラメータを利用して、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症または異常細胞増殖に関連した状態の治療における化合物の所定の効果を最大化することもできる。
【０２２９】
本発明の治療活性調合物中に含まれる化合物の量は、その感染症または状態、好ましい実施形態では、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症または異常細胞増殖に関連した状態を治療するために有効な量である。一般的に、医薬剤形中の本化合物の治療有効量は、用いられる化合物、治療を受ける状態または感染症、および投与経路に依存して、通常は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたはそれより多い範囲である。本発明のために、本発明の組成物の予防的または予防薬的有効量は、治療有効量について上に記載したものと同じ濃度範囲に入り、通常は、治療有効量と同じである。
【０２３０】
活性化合物の投与は、持続投与（静脈内点滴注入）から１日あたり数回（例えば、１日４回、１日２回など）の経口投与まで多岐にわたり、投与経路の中でも、経口投与、局所投与、非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与（浸透増強薬を含むことができる）、口腔内投与および坐薬投与を挙げることができる。経口腸溶錠を用いて、経口投与経路での化合物のバイオアベイラビリティおよび安定性を向上させることもできる。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態ならびに患者の疾病の重症度に依存する。経口剤形は、投与が容易であり、好適な患者のコンプライアンスが見込まれるため、特に好ましい。
【０２３１】
本発明の医薬組成物を調製するために、好ましくは、治療有効量の一つ以上の本発明の化合物を通常の調剤技術に従って医薬適合性の担体と混合して、一回分の用量を製造する。担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与に望まれる製剤の形に依存して、多種多様な形をとることができる。医薬組成物を経口剤形に調製する場合、通常のあらゆる製剤媒質を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの液体経口製剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するものなどの適する担体および添加剤を用いることができる。粉末、錠剤、カプセルなどの固体経口製剤および坐薬などの固体製剤には、デンプン、糖担体（デキストロース、マンニトール、ラクトースおよび関連担体など）、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するものを含む、適する担体および添加剤を用いることができる。所望される場合には、錠剤またはカプセルを標準的な技術により腸溶コーチングして、徐放性にすることができる。これらの剤形の使用は、患者における化合物のバイオアベイラビリティに重大な影響を与えうる。
【０２３２】
非経口調合薬用の担体には、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液が通常挙げられるが、分散を助長するものを含む他の成分を挙げることもできる。滅菌水を用いて無菌として維持する場合には、組成物および担体も滅菌されていなければならない。注射用懸濁液を調製することもでき、この場合、適する液体担体、懸濁化剤およびこれらに類するものを用いることができる。
【０２３３】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原を標的としたリポソームを含む）を従来の方法によって調製して、医薬適合性の担体を生成することもできる。これは、本発明のヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド形、アシルヌクレオシド形またはリン酸エステルプロドラッグ形の送達に適する。
【０２３４】
本発明の特に好ましい実施形態では、本化合物および組成物を用いて、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症または異常細胞増殖に関連した状態を治療、予防またはその発症を遅延させる。好ましくは、感染症または状態を治療、予防またはその発症を遅延させるために、本組成物は、少なくとも１日一回、または好ましくは１日４回まで、約２５０マイクログラム〜約１グラムまたはそれより多い範囲の量の経口剤形で、投与される。本化合物は、好ましくは経口投与されるが、非経口投与、局所投与または坐薬形で投与することもできる。
【０２３５】
本発明の化合物は、一定の例では宿主細胞に対する毒性が低いため、有利には予防的に用いて、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症または異常細胞増殖に関連した状態を予防することができ、またはそうしたウイルス感染症または状態に随伴する臨床症状の発生を予防することができる。従って、本発明は、ウイルス感染症、特に、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症、または異常細胞増殖に関連した状態の予防的治療法も包含する。こうした側面において、本発明に従って、本組成物を用いて、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症または異常細胞増殖に関連した状態の発症を予防または遅延させる。この予防法は、こうした治療が必要な患者、すなわち、ウイルスまたは状態が発生する恐れがある患者に、そのウイルス感染症または状態を緩和、予防またはその発症を遅延させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の予防的処置において、用いられる抗ウイルス化合物または抗増殖化合物は、毒性が低く、好ましくは、患者に対して非毒性であることが好ましい。本発明のこの側面において、用いられる化合物が、ウイルスまたは状態に対して最大に有効であり、患者に対して最小の毒性を示すことは、特に好ましい。フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症、または異常細胞増殖に関連した状態の場合、これらの疾病状態を治療するために用いることができる本発明の化合物は、治療的処置のための投薬量範囲（すなわち、経口投与用剤形については、１日１回から４回、約２５０マイクログラム〜１グラムまたはそれ以上）と同じ範囲内で、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症、または異常細胞増殖に関連した状態の増殖を予防するための予防薬として、あるいは、臨床症状において発現する、フラビウイルス科（ＨＣＶを含む）、オルソミクソウイルス科（インフルエンザＡ型およびＢ型を含む）、パラミクソウイルス科（ＲＳＶを含む）ウイルス感染症、または異常細胞増殖に関連した状態の発症を遅延させるための予防薬として、投与することができる。
【０２３６】
加えて、本発明の化合物は、本発明の他の化合物を含む一つ以上の抗ウイルス薬、抗−ＨＢＶ薬、抗−ＨＣＶ薬または抗疱疹薬もしくはインターフェロン、抗癌剤または抗菌薬と併せてまたは交替で投与することができる。本発明の一定の化合物は、他の化合物の代謝、異化または不活性化を低下させることによって本発明の一定の薬剤の生物学的活性を強化するために有効であり得、そうしたものとして、この所定の効果のために共同投与される。
【０２３７】
後のセクションで本発明をさらに説明する。実験の詳細セクションおよびそこに含まれている実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものである。このセクションは、いかなる点においてもその後に続く特許請求の範囲に記載されている本発明を制限するためのものではなく、また、いかなる点においてもその後に続く特許請求の範囲に記載されている本発明を制限するとは解釈しないでいただきたい。
【０２３８】
ＶＩ．フラビウイルス科ウイルス感染症を治療するための療法
抗ウイルス薬で長期治療すると、ウイルスの薬物耐性変異体が発生しうることは認知されている。薬物耐性は、ウイルス複製サイクルに利用される酵素、最も典型的には、ＨＣＶの場合、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼについてコードしている遺伝子の突然変異によって、最も典型的には発生する。主薬によって生じる異なる突然変異を誘発する第二およびことによると第三の抗ウイルス化合物と併せてまたは交替で本化合物を投与することによって、ウイルス感染症に対する薬物の効力を持続、増強または復元できることを実証した。あるいは、薬物の薬物動態、生体内分布または他のパラメータを、こうした併用療法または交替療法によって変化させることができる。一般的に、併用療法は、ウイルスに同時多発的ストレスをもたらすため、交替療法より典型的には好ましい。
【０２３９】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性であると特定され、従って、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のヌクレオシド一つ以上と併用することができる、または交替で用いることができる薬剤の例には、以下のものが挙げられる：
（ａ）インターフェロンおよびリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２０００，３４，４８７；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，３（Ｓｕｐｐｌ．３），１２５）；
（ｂ）アルファケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む、基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄら、ＰＣＴ国際公開公報第９８／２２４９６号、１９９８；Ａｔｔｗｏｏｄら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９９，１０，２５９；Ａｔｔｗｏｏｄら、ドイツ特許公報ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇら、ＰＣＴ国際公開公報第９８／１７６７９号）、およびボロン酸またはホスホン酸塩などの求電子試薬で停止させる阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、ＰＣＴ国際公開公報第９９／０７７３４号）；
（ｃ）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は、アミドにおいて１４炭素鎖で置換されており、後者は、ｐ−フェノキシフェニル基を処理する）を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質ベースの阻害剤（Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２３８，６４３およびＳｕｄｏ  Ｋ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９８，９，１８６）；
（ｄ）ＮＳ３／４Ａ融合蛋白質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣ検定で該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅａｓｅｒｃｈ  １９９６，３２，９）、特に、化合物ＲＤ−１−６２５０（長いアルキル鎖で置換されている縮合シンナモイル部分を有する）、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３；
（ｅ）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．ら，Ｊ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２１，２１７およびＴａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，２４７，２４２において特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド；
（ｆ）ストレプトマイセス種の発光培養ブイヨンから分離される、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィアッセイにおいてＨＣＶプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン、Ｓｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９６，３７，７２２９）、および真菌ペニシリン−グリセオフルバムから分離される、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すＳｃｈ  ３５１６３３（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９，１９４９）；
（ｇ）ヒルから分離される、高分子エルギンｃをベースにした選択的ＮＳ３阻害剤（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，３６，１５９８）；
（ｈ）ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら、米国特許第５，６３３，３５８号およびＤｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら、ＰＣＴ国際公開公報第９７／３６５５４号）；
（ｉ）ヌクレオチド類似体、グリオトキシン（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９９，７３，１６４９）および天然物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９８，２４９，１０８）などのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤；
（ｊ）ＨＣＶの配列の少なくとも一部に相補的なアンチセンスチオリン酸オリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、米国特許第６，１７４，８６８号）、特に、その配列が５’非コーディング領域（ＮＣＲ）において伸長するアンチセンスチオリン酸オリゴデオキシヌクレオチド（Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５，２２，７０７）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡのコアコーディング領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９７，１４２，５８９およびＧａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９９，８１：２１５１）；
（ｋ）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ｉｋｅｄａ  Ｎら、特開平８−２６８８９０；Ｋａｉ  Ｙら、特開平１０−１０１５９１）；
（ｌ）ヌクレアーゼ抵抗性リボ酵素（Ｍａｃｃｊａｋ  Ｄ．Ｊ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，ａｂｓｔｒａｃｔ  ９９５）；
（ｍ）リマンタジンなどのアマンタジン（Ｓｍｉｔｈ、米国胃腸病学協会およびＡＡＳＬＤの年次総会からの抄録（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｆｒｏｍ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＡＡＳＬＤ）、１９９６年）；
（ｎ）オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびレボフロキサシンなどのキノロン（ＡＡＳＬＤ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔ．１９９４，Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｉｓｓｕｅ，２０（４），ｐｔ．２，ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｏ．２９３）；
（ｏ）２’−デオキシ−Ｌ−ヌクレオシド（Ｗａｔａｎａｂｅら、国際公開公報第０１／３４１６８号）、および１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（レボビリン（商標））（Ｔａｍ、国際公開公報第０１／４６２１２号）を含む、ヌクレオシド類似体（Ｉｓｍａｉｌｉら、国際公開公報第０１／６０３１５号；Ｓｔｏｒｅｒ、国際公開公報第０１／３２１５３号）；および
（ｐ）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄら、米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒら、米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の酸化防止剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒら、米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉら、米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａら、米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａら、米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇら、米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎら、米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏら、米国特許第５，８９１，８７４号）、グルカミン（Ｍｕｅｌｌｅｒら、国際公開公報第０１／０８６７２号）、置換−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物（Ｍｕｅｌｌｅｒら、国際公開公報第００／４７１９８号）を含むその他の化合物。
【０２４０】
ＶＩＩ．オルソミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための療法
抗ウイルス薬で長期治療すると、インフルエンザの薬物耐性変異体が発生しうることは認知されている。薬物耐性は、ウイルス複製サイクルに利用される酵素についてコードしている遺伝子の突然変異によって、最も典型的には発生し、その結果、抗原変異が生じる。主薬によって生じる異なる突然変異を誘発する第二およびことによると第三の抗ウイルス化合物と併せてまたは交替で本化合物を投与することによって、インフルエンザ感染症に対する薬物の効力を持続、増強または復元できることを実証した。あるいは、薬物の薬物動態、生体内分布または他のパラメータを、こうした併用療法または交替療法によって変化させることができる。一般的に、併用療法は、ウイルスに同時多発的ストレスをもたらすため、交替療法より典型的には好ましい。
【０２４１】
インフルエンザウイルスに対して活性であると特定され、従って、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のヌクレオシド一つ以上と併用することができる、または交替で用いることができる薬剤の例には、以下のものが挙げられる：
（ａ）アクチノマイシンＤ（Ｂａｒｒｙ，Ｒ．Ｄ．ら「インフルエンザウイルスの増殖におけるデオキシリボ核酸の関与（Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ）」Ｎａｔｕｒｅ，１９６２，１９４，１１３９−１１４０）；
（ｂ）アマンタジン（Ｖａｎ  Ｖｏｒｉｓ，Ｌ．Ｐ．ら「インフルエンザの化学的予防および治療のための抗ウイルス薬（Ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｉｎｆｅｃｔ，１９９２，７，６１−７０）；
（ｃ）４−アミノ−または４−グアニジノ−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸−４−アミノ−または４−グアニジノ−Ｎｅｕ  ５  Ａｃ２ｅｎ（ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．ら「インフルエンザウイルス複製に対する強力なシアリダーゼ系阻害剤の合理的設計（Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｉａｌｉｄａｓｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６３，４１８−４２３）；
（ｄ）リバビリン（Ｖａｎ  Ｖｏｒｉｓ，Ｌ．Ｐ．ら「インフルエンザの化学的予防および治療のための抗ウイルス薬（Ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｉｎｆｅｃｔ，１９９２，７，６１−７０）；
（ｅ）インターフェロン（Ｃａｍｅ，Ｐ．Ｅ．ら「インターフェロン誘導合成ポリマーの抗ウイルス活性（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，１９６９，１３１，４４３−４４６；Ｇｅｒｏｎｅ，Ｐ．Ｊ．ら「合成二本鎖リボ核酸のエーロゾルでのマウスの呼吸器ウイルス感染症の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｅｒｅｓｏｌｓ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）」Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ，１９７１，３，３２３−３２７：Ｔａｋａｎｏ，Ｋ．ら「マウスインフルエンザにおける受動的インターフェロン保護（Ｐａｓｓｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９９１，１６４，９６９−９７２）；
（ｆ）インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルス不活性化ワクチン（「インフルエンザワクチンに関する臨床研究−１９７８（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ−１９７８）」Ｒｅｖ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９８３，５，７２１−７６４；Ｇａｌａｓｓｏ，Ｇ．Ｔ．ら「インフルエンザワクチンに関する臨床研究−１９７６（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ−１９７６）」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ，１９７７，１３６（ｓｕｐｐｌ），Ｓ３４１−７４６；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｒ．ら「インフルエンザウイルス不活性化ワクチンに対するボランティアの応答（Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ｔｏ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｖａｃｃｉｎｅｓ）」Ｊ  Ｈｙｇ，１９８１，８６，１−１６；Ｋｉｌｂｏｕｒｎｅ，Ｅ．Ｄ．「インフルエンザ不活性化ワクチン（Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖａｃｃｉｎｅ）」Ｉｎ：Ｐｌｏｔｈｉｎ  ＳＡ，Ｍｏｒｔｉｍｅｒ  ＥＡ，ｅｄｓ．Ｖａｃｃｉｎｓ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９９８，４２０−４３４；Ｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｍ．，Ｊｒ．ら「インフルエンザ用既存ワクチンの再考（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｅｘｉｓｔｉｏｎ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）」Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，１９７８，７０，１４６−１５２；「死亡率および罹患率週間報告。インフルエンザの予防および制御：第一部、ワクチン、免疫接種実施に関する諮問委員会（ＡＣＩＰ）の推奨（Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ：ＰａｒｔＩ，Ｖａｃｃｉｎｅｓ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｉｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＡＣＩＰ））」ＭＭＷＲ，１９９３，４２（ＲＲ−６），１−１４；Ｐａｌａｃｈｅ，Ａ．Ｍ．ら「様々なワクチン用量でのインフルエンザ免疫接種後の抗体応答：老人ホーム在住者および若年ボランティアにおける二重盲検、プラシーボ規制、複数施設での用量応答研究（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｏｓｅｓ：Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｎｕｒｓｉｎｇ−ｈｏｍｅ  ｒｅｓｉｄｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｙｏｕｎｇ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」Ｖａｃｃｉｎｅ，１９９３，１１，３−９；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｃ．Ｗ．「インフルエンザウイルス不活性化ワクチン（Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｖａｃｃｉｎｅ）」Ｉｎ：Ｂｅａｒｅ  ＡＳ，ｅｄ．Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８２，１１９−１５８）。
【０２４２】
ＶＩＩＩ．パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための療法
抗ウイルス薬で長期治療すると、ＲＳＶの薬物耐性変異体が発生しうることは認知されている。薬物耐性は、ウイルス複製サイクルに利用される酵素についてコードしている遺伝子の突然変異によって、最も典型的には発生する。主薬によって生じる異なる突然変異を誘発する第二およびことによると第三の抗ウイルス化合物と併せてまたは交替で本化合物を投与することによって、ＲＳＶ感染症に対する薬物の効力を持続、増強または復元できることを実証した。あるいは、薬物の薬物動態、生体内分布または他のパラメータを、こうした併用療法または交替療法によって変化させることができる。一般的に、併用療法は、ウイルスに同時多発的ストレスをもたらすため、交替療法より典型的には好ましい。
【０２４３】
ＲＳＶに対して活性であると特定され、従って、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のヌクレオシド一つ以上と併用することができる、または交替で用いることができる薬剤の例には、以下のものが挙げられる：
（ａ）リバビリン（Ｈｒｕｓｋａ，Ｊ．Ｆ．ら「リバビリンによる呼吸系発疹ウイルスのインビボ阻害（Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）」１９８２，２１，１２５−１３０）；および
（ｂ）精製ヒト静脈内ＩｇＧ−ＩＶＩＧ（Ｐｒｉｎｃｅ，Ｇ．Ａ．ら「コットンラットにおける呼吸系発疹ウイルス感染症の実験的免疫療法における局所投与中和抗体の有効性（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｒｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔｓ）」Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，１９８７，６１，１８５１−１９５４；Ｐｒｉｎｃｅ，Ｇ．Ａ．ら「コットンラットにおける呼吸系発疹ウイルス感染症の免疫学的予防および免疫療法（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔ）」Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ，１９８２，４２，８１−８７）。
【０２４４】
ＩＸ．異常細胞増殖を治療するための療法
異常細胞増殖に対して活性であると特定され、従って、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）のヌクレオシド一つ以上と併用することができる、または交替で用いることができる薬剤の例には、以下のものが挙げられる：
Ａ．アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード：メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスファミド（急性および慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳房、卵巣、肺、ウィルムス腫瘍、子宮頚、精巣、軟組織肉腫）、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）。
【０２４５】
エチレンイミンおよびメチルメラミン：ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）。
【０２４６】
スルホン酸アルキル：ブスルファン（慢性顆粒球白血病）。
【０２４７】
ニトロソウレア：カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性黒色腫）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、結腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイン）。
【０２４８】
トリアゼン：ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキサミド）（悪性黒色腫、ホジキン病、軟組織癌腫）。
【０２４９】
Ｂ．代謝拮抗薬
葉酸類似体：メトトレキサート（アメトプテリン）（急性リンパ性白血病、絨毛上皮腫、菌状息肉腫、乳房、頭頚部、肺、骨原性肉腫）。
【０２５０】
ピリミジン類似体：フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、結腸、胃、膵臓、卵巣、頭頚部、膀胱、前悪性皮膚障害）（局所用）、シタラビン（シトシンアラビノシド）（急性顆粒球性および急性リンパ性白血病）。
【０２５１】
プリン類似体および関連阻害剤：メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）（急性リンパ性、急性顆粒球性および慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）（急性顆粒球性、急性リンパ性および慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン）（ヘアリーセル白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病）。
【０２５２】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、精巣）、ビンクリスチン（急性リンパ性白血病、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）。
【０２５３】
エピポドフィロトキシン：エトポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）。
【０２５４】
Ｃ．天然物
抗生物質：ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）（絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、精巣、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性および急性リンパ性白血病）、ドキソルビシン（軟組織、骨原性、および他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、泌尿生殖器甲状腺、肺、胃、神経芽腫）、ブレオマイシン（精巣、頭頚部、皮膚および食道肺、および泌尿生殖管、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（精巣、悪性高カルシウム血症）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、子宮頚、卵巣、乳房、膵臓、膀胱、頭頚部）。
【０２５５】
酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病）。
【０２５６】
生物的反応修飾物質：インターフェロン−α（ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、黒色腫、カルチノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）。
【０２５７】
Ｄ．その他の薬剤
白金配位錯体：シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）カルボプラチン（精巣、卵巣、膀胱、頭頚部、肺、甲状腺、子宮頚、子宮内膜、神経芽腫、骨原性肉腫）
アントラセンジオン：ミクストザントロン（急性顆粒球性白血病、乳房）
置換ウレア：ヒドロキシウレア（慢性顆粒球性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、悪性黒色腫）
メチルヒドラジン誘導体：プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）
副腎皮質抑制薬：ミトーテン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）
副腎皮質ステロイド：プレドニゾン（急性および慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）
プロゲスチン：カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（子宮内膜、乳房）。
【０２５８】
Ｅ．抗血管新生薬
アンギオスタチン、エンドスタチン。
【０２５９】
Ｆ．ホルモン薬および拮抗薬
エストロゲン薬：ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール（乳房、前立腺）
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（乳房）
アンドロゲン薬：プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン（乳房）
抗アンドロゲン薬：フルタミド（前立腺）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体：ロイプロリド（前立腺）。
【０２６０】
Ｘ．合成プロトコル
式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、当該技術分野において知られている手段によって合成することができる。詳細には、本化合物は、三つの別経路：（ａ）既成ヌクレオシドから、（ｂ）変性糖または未変性リボースとプリンまたはピリミジンとの縮合、および（ｃ）前記二経路の併用、によって製造することができる。ヌクレオシド抗生物質、コルジセピンには３−デオキシ−Ｄ−エリトロペントフラノース構造があるので、１９６０年代に、この抗生物質の全合成が多数報告されている（参照：Ｌｅｅ．Ｗ．Ｗ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６１，８３，１９０６；Ｗａｌｔｏｎ，Ｅ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，２９５２，Ｓｕｈａｄｏｌｎｉｋ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９６８，６１，５４５；Ｉｋｅｈａｒａ，Ｍ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６７，１５，９４；Ｋａｎｅｋｏ，Ｍ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７２，２０，６３）。本発明の好ましい実施形態において、既成ヌクレオシドからの３’−デオキシヌクレオシドの調製は、下記の方法で行われる；
Ａ．タイプＩａ〜ｃおよびＩＩＩａ〜ｃの化合物
（ｉ）既成ヌクレオシドからの合成
Ｎ４−アセチルシチジンを臭化アセチルで処理して、２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル−シトシン（２、Ｒ＝Ａｃ）を得るＭａｒｕｍｏｎｏ，Ｒ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７４，２２，１２８の技術から、図式１に示するように、Ｎ４−保護−シチジンヌクレオシドを誘導して、ピリミジンヌクレオシド（Ｉ−ａ）を生成することができる。
【０２６１】
【化４３】
2011012062.tif 000073
【０２６２】
Ｎ４−保護−Ｄ−シチジンヌクレオシド１を臭化アセチルなどの酸ハロゲン化物で処理して、対応する３’−ハロ−キシロ−ヌクレオシド２を得ることができる。２を脱アセチル化して３にし、その後の脱ハロゲン化することによって、所望の３’−デオキシシチジン誘導体４が生じる。酸、好ましくは沸騰酢酸水溶液で２を処理することによって、対応する保護ウラシルヌクレオシド５を得る。これは、遊離３’−ブロモ−キシロヌクレオシド６ａに容易に転化させることができ、それを還元脱臭素化することによって、３’−デオキシウリジン誘導体６ｂを得ることができる。類似の方法で、Ｎ４−保護−Ｌ−シチジンから出発して、４および６のＬ−エナンチオマー（ＩＩＩ−ａ）を合成することができる。
【０２６３】
ヌクレオシドＩ−ａを調製するための別の実施形態では、リボヌクレオシドの５’−ジ−Ｏ−トリチル化によって、７（Ｒ２’＝Ｒ５’＝Ｔｒ）を得、これを対応する３’−Ｏ−メシル酸塩８（図式２）に転化させる。希釈水酸化カリウムまたは希釈水酸化ナトリウムで８を処理することによって、アンヒドロヌクレオシド９経由で対応するキシロ誘導体１０を得、脱Ｏ−トリチル化後、１２を生じる。１０のメシル化、その後の脱Ｏ−トリチル化によって、３’−Ｏ−メシルキシロ−ヌクレオシドを生じる。臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウムで８を処理すると、９経由で対応する３’−デオキシ−３’−ハロゲノ誘導体１１が生成する。これは、脱Ｏ−トリチル化、その後の水素化分解の後、所望の３’−デオキシウリジン誘導体６ｂに転化する。類似の方法で、Ｌ−リボヌクレオシドから出発して、４および６のＬ−ヌクレオシド（ＩＩＩ−ａ）相当物を合成する。
【０２６４】
【化４４】
2011012062.tif 000074
【０２６５】
Ｉ−ｂタイプの化合物、プリンヌクレオシドの調製の一つの例は、３’−デオキシプリンヌクレオシドの合成である（図式３）。リボヌクレオシド１３を２−メトキシイソブチリルハロゲン化物（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）で処理して、３’−ハロゲノ−キシロ−フラノシル誘導体と２’−ハロゲノ−アラビノフラノシル誘導体（１４と１５）の混合物を得る。水素化分解、その後のクロマトグラフ分離によって、対応する３’−デオキシヌクレオシド１７を２’−デオキシヌクレオシド１６とともに生じる。１７の鹸化によって、所望の３’−デオキシヌクレオシド２０を得る。１４と１５の反応混合物を塩基で処理することによって、定量収率で単一のエポキシド１８を得、これをヨウ化アンモニウムまたはヨウ化ナトリウムで処理すると、３’−キシロ−ヨウ化物１９が排他的に生じる。１９の水素化分解によって、２０を生じる。ラネーニッケル、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で１８を還元することによっても２０が生じる。
【０２６６】
類似の方法で、プリンＬ−リボヌクレオシドから出発して、ＩＩＩ−ｂに属するＬ−ヌクレオシド相当物を合成することができる。
【０２６７】
【化４５】
2011012062.tif 000075
【０２６８】
式Ｉ−ｃの化合物を合成するための出発原料は、５−ニトロピリミジンまたはピリジンヌクレオシドである（図式４）。アルコールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃から１００℃、好ましくは２５℃から８０℃の温度範囲で、アジドイオンを用いて５−ニトロウリジン（２１、上記参照）を処理する。２１のＣ−６でのアジドイオンの求核攻撃の結果、ａｃｉ−ニトロ塩２２が生成され、これが、環化して２３になる。２３を中和することによって、環状ヌクレオシド２４を生じる。
【０２６９】
【化４６】
2011012062.tif 000076
【０２７０】
（ｉｉ）適する糖と塩基の縮合による合成
選択された塩との縮合のために、適切な糖誘導体を調製しなければならない。３−デオキシ−Ｄ−エリトロペントフラノース（３−デオキシ−Ｄ−リボフラノース）誘導体の合成方法はいくつかある（参照：Ｌｅｅ，Ｗ．Ｗ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６１，８３，１９０６；Ｗａｌｔｏｎ，Ｅ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，２９５２；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，６９３；Ｏｚｏｌｓ，Ａ．Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，５５７）が、図式５に示すような新しい方法を本発明のために開発した。
【０２７１】
【化４７】
2011012062.tif 000077
【０２７２】
１，２−イソプロピリデン−５−Ｏ−メトキシカルボニル−α−Ｄ−キシロ−フラノース（２５）を対応する３−チオカルボニル誘導体２６に転化させ、その後、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤の存在下で水素化トリアルキルスズを用いてラジカル脱酸素化する。脱酸素化生成物２７を酢酸と無水酢酸と硫酸の混合物でアシル化して、２８を得る。これを、その後、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎの手順（参照：Ｎｉｅｄｂａｌｌａ，Ｕ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１，２０８４；Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｈ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８１，１１４，１２３４；Ｋａｚｉｎｉｅｒｃｚｕｋ，Ｚ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，６３７９）を用いて、シリル化塩基と縮合して、ピリミジンヌクレオシド２９（タイプＩ−ａ）または関連プリンヌクレオシド（タイプＩ−ｂ）を得る。５−ＯＨ基は、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイルまたはｐ−メトキシベンゾイルなどの他のアシル基、ならびにｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔ−ブチルジフェニル基などの他のシリル基で別様に保護することができる。類似に、Ｌ−キシロースを２５のＬ−糖相当物に転化させることができ、これをさらに誘導して、３０のＬ−ヌクレオシドを得ることができる。
【０２７３】
あるいは、図式６に示すように、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−α−Ｄ−キシロフラノース（３１）をピリジン中で塩化メシル、塩化トシルまたは塩化トレシルを用いてスルホニル化して、３２を得ることができる。３２のメタノリシル後、メチルキシロシド３３をメタノール中でナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて処理して、リボ−エポキシド３４を生じることができる。エポキシド３４を水素化アルミニウムリチウムで開環することによって、３−デオキシ糖３６を立体選択的に生成する。アセトンまたは２−ブタノン中で臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウムを用いて３４を処理することによって、３−ハロゲノ−３−デオキシキシロシド３５を得る。３５を還元脱ハロゲン化することによって、３６を生じる。テトラヒドロフランまたはフッ化水素トリエチルアンモニウム中、フッ化トリ−ｎ−ブチルアンモニウムなどのフッ化物イオン源で５’−シリル保護基を除去することによって、３７を得る。硫酸の存在下、無水酢酸および酢酸で３７をアシル化することによって、トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−Ｄ−リボフラノース３８を得る。また、フッ化物処理によって、３３を３９に転化させ、これをアセチル化すると、４０が生じる。Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎの手順を用いて、これらのアセチル化糖３８および４０を過トリメチルシリル化ピリミジンまたはプリン塩基と縮合させて、３’−修飾ヌクレオシドを生じることができる。ｔ−ブチルジフェニルシリル保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基で置換することができる。
【０２７４】
【化４８】
2011012062.tif 000078
【０２７５】
（ｉｉｉ）合成後の変性（１〜６）
（ａ）ピリミジンヌクレオシド（Ｉ−ａおよびＩＩＩ−ａ）のＣ−４での修飾
２８または３８をウラシルまたは５−置換ウラシルと縮合させた後、保護３’−デオキシウリジン誘導体（２９、Ｒ５’＝ＣＨ３ＯＣＯ、Ｒ２’＝Ａｃ、またはＲ５’＝Ｒ２’＝Ａｃ）をピリジン中の五硫化リンまたはトルエン中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、４−チオウラシルヌクレオシド４１を得、これは、アンモニアで処理すると、３’−デオキシシチジン（４３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）に転化する。あるいは、塩基中のヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルで４１をメチル化することによって、４−Ｓ−メチル誘導体４２を得る。４２の４−Ｓ−メチル基を様々な求核試薬で置換することによって、対応するＮ４−置換３’−デオキシシチジン４３を生じる。また、２９は、４−（トリアゾール−２−イル）誘導体４４に転化させることができ、これをアンモニアまたは様々なアミンと反応させて、４３を得ることができる。あるいは、４４を様々なアルコールまたはフェノールで処理することによって、対応する４−Ｏ−置換−３’−デオキシウリジンを生じる。
【０２７６】
【化４９】
2011012062.tif 000079
【０２７７】
あるいは、糖保護ウリジン４５（Ｒ＝Ｈ）などのウラシルヌクレオシドを４−（メチルイミダゾリウム）４６に転化させる（図式８）か、または４−Ｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）中間体４７に転化させ、その後、ヒドロキシルアミンなどの求核試薬で処理して、Ｎ４−ヒドロキシ−シチジン（４８、Ｒ＝Ｈ）などの対応するＣ−４変性ヌクレオシドを得る。
【０２７８】
【化５０】
2011012062.tif 000080
【０２７９】
類似の方法で、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。
【０２８０】
（ｂ）ピリミジンヌクレオシド（Ｉ−ａおよびＩＩＩ−ａ）のＣ−５での変性
（ｉ）ハロゲン化（図式９）
３’−デオキシウリジン（６、Ｒ＝Ｈ）をフッ素化剤（一部の非限定的な例には、酢酸中のフッ素、不活性溶媒もしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中の選択フッ化物、またはアルコール中のフッ酸化硫酸セシウムが挙げられる（参照：Ｓｔｖｂｅｒ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８３，５６３））でフッ素化して、５−フルオロ−３’−デオキシウリジン（４９）を得ることができる。５−クロロ、５−ブロモおよび５−ヨードウリジン誘導体（５０〜５２）は、適切なＮ−ハロゲノスクシンイミドを用いて得る。硝酸などの酸化剤の存在下、水中の臭素または酢酸中のヨウ素で６を処理することによって、５−ブロモ−または５−ヨード−ウラシルヌクレオシドをそれぞれ生じる。シトシン誘導体４３（Ｒ＝Ｈ）を対応する５−ハロゲノ誘導体（４４〜５６）に転化させることもできる。５−フルオロ−３’−デオキシシチジン（５３、Ｒ＝Ｈ）は、対応する２８または３８を５−フルオロシトシンと縮合し、その後、鹸化することによって調製する。
【０２８１】
【化５１】
2011012062.tif 000081
【０２８２】
類似の方法で、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。図式１０は、炭酸水素ナトリウム溶液での処理による５−ヒドロキシ−３’−デオキシウリジン（６３）への臭素化化合物５１の転化を図示している。ヨウ化アルキルと塩基での５５をアルキル化することによって、６２を生じる。５１をアルカリ金属シアン化物との長時間反応させることによって、５−シアノ−ウラシル誘導体５７を得、これを水和して、５−カルボキサミド５８および５−カルボン酸５９にすることができる。５９をアルキルエステル６０に転化させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、５−ヒドロキシメチル誘導体６１を生じる。あるいは、ジヒドロピランおよび触媒量の塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸で化合物６０を処理して、２’，５’−ジ−Ｏ−保護ヌクレオシド６４を生じることができる。６４を水素化ホウ素ナトリウム還元することによって６５を生じる。６５のアリル性のため、塩化メシルまたは塩化トシルでの処理によって、５−クロロメチル−ウラシル誘導体６６が得られる。６６をアルコキシド処理し、その後、脱保護することによって、対応する５−アルコキシメチル−３’−デオキシウリジン（６９）を得る。類似に、様々なアミンと６６を反応させることによって、６７を生じ、これを緩酸水解すると、６８に転化する。６６とチオウレアを反応させることによって、メルカプトメチル誘導体（７０、Ｒ＝Ｈ）を得る一方で、ナトリウムメルカプチドで処理することによって、チオアルキル誘導体７０（Ｒ＝アルキル）を得、これを過酸化水素で酸化して、対応するスルホン（７１）にすることができる。類似の方法で、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。
【０２８３】
【化５２】
2011012062.tif 000082
【０２８４】
（ｉｉ）ニトロ化（図式１１）
スルホラン中、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムでのウリジン６の処理（参照：Ｈｕａｎｇ，Ｇ．−Ｆ．ら，Ｏ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３８２１；Ｈｕａｎｇ，Ｇ．−Ｆ．ら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９７８，５，３１７）によって、対応する５−ニトロ誘導体７２を生じる。そのニトロ−ヌクレオシド７２を触媒水素化することによって、対応する５−アミノ誘導体７３を得る。７３を亜硝酸でジアゾ化することによって、５−ジアゾ−３’−デオキシウリジン（７４）を得、これを加水分解すると、１，２，３−トリアゾール７５に転化させることができる。５−アミノウリジンのリボシリルチアゾールへの類似の転化が報告されている（参照：Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，６６８；Ｔｈｕｒｂｅｒ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，９５，３０８１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１，１０４１）。ジメチルホルムアミド中で７２をアジ化ナトリウムと反応させることによって、トリアゾロピリミジン（８−アザプリン）ヌクレオシド７６を生じる。
【０２８５】
類似の方法で、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。
【０２８６】
【化５３】
2011012062.tif 000083
【０２８７】
３’−デオキシシチジン４から出発して、５−ニトロ−３’−デオキシシチジン（７７）を得、その後、５−アミノ−３’−デオキシシチジン（７８）を得る、類似の反応順序を図式１２に示す。しかし、亜硝酸で７８を処理すると、別の８−アザプリンヌクレオシド７９が生成されることとなる。同じ反応順序を対応するＬ−ヌクレオシドＩＩＩ−ａに適用することができる。
【０２８８】
【化５４】
2011012062.tif 000084
【０２８９】
（ｉｉｉ）ヒドロキシメチル化
図式１３に示すように、水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液などの塩基中、ホルムアルデヒドで６（Ｒ＝Ｈ、Ｒ５’＝Ｒ３’＝Ｒ３’’Ｈ）を処理することによって、５−ヒドロキシ−３’−デオキシウリジン（８０）を得、これを塩化水素エタノール溶液で処理することによって、５−エオキシメチル−３’−デオキシウリジン（８１、Ｘ＝ＯＣＨ２ＣＨ３）に転化させる。化合物８０（Ｒ５’＝Ｒ３’＝ＴＢＤＰＳ）は、８１（Ｘ＝Ｂｒ）への光化学的臭素化、その後の加水分解によって、チミジン誘導体６（Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ５’＝Ｒ３’＝ＴＢＤＰＳ）から調製することもできる（Ｍａｔｕｌｉｃ−Ａｄａｍｉｃ，Ｊ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６，１５５４）。化合物８０は、塩酸の作用によって５−クロロメチル誘導体（８１、Ｘ＝Ｃｌ）に転化させるか、または三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で処理することによって、５−フルオロメチル誘導体（８１、Ｘ＝Ｆ）に転化させる。二酸化マンガンで８０（Ｒ５’＝Ｒ２’＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ３’’＝Ｈ）を酸化することによって、５−ホルミル誘導体８２を生じる。これは、ヴィティヒ反応、ヴィティヒ−ホルネル反応、グリニャール反応またはレホルマツキー反応を含む様々な反応に良好な基質である。例えば、８２をエトキシメチレントリフェニルホスホラン［ＥｔＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＰＰｈ３］で処理することによって、５−（２−エトキシカルボニル）エチレン−３’−デオキシウリジン誘導体（８３）が得られ、これは、５−（エチレン−２−カルボン酸）誘導体８４経由で、５−エチレン−、５−（２−クロロエチレン）−または５−（２−ブロモエチレン）−３’−デオキシウリジン誘導体（８５）に転化させることができる。５−ジフルオロメチル誘導体８６は、８２をＤＡＳＴで処理することによって得ることができる。これらの合成経路を図式１３に示す。
【０２９０】
同じ反応順序を対応するＬ−ヌクレオシドＩＩＩ−ａに適用することができる。
【０２９１】
【化５５】
2011012062.tif 000085
【０２９２】
（ｉｖ）メタレーション
水性緩衝液中、６または４を酢酸水銀（ＩＩ）で処理し、その後、塩化ナトリウムで処理して、対応する５−クロロ水銀誘導体８７または９８をそれぞれ定量収率で得ることができる（図式１４）。エタノール中で８７または９１をヨウ素と反応させることによって、５−ヨード誘導体５２または５６をそれぞれ得る。化合物５２は、ヨウ化第一銅およびトリエチルアミンの存在下で１−アルキンおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２と反応させることによって、５−エチニル誘導体８８に転化させることができる。他方、トリフルオロヨードメタンおよび粉末銅で処理することによって、５２を５−トリフルオロメチル−３’−デオキシウリジン８９に転化させる。塩化パラジウムリチウム（Ｌｉ２ＰｄＣｌ４）で８７を処理することによって、５−アリル−３’−デオキシウリジン（９０）を生じる。Ｌｉ２ＰｄＣｌ２の存在下でアクリル酸メチルを８７または９１と反応させて、５−（Ｅ）−（２−メトキシ−カルボニル）ビニル−３’−デオキシウリジン（８３）または−シチジン（９２）をそれぞれ得る。８３を鹸化して８４にし、その後、Ｎ−ハロゲノスクシンイミドによって、５−（Ｅ）−ハロゲノビニルウラシルヌクレオシド８５（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を生じる。８４を熱脱カルボキシル化することによって、５−ビニルウラシル誘導体８５（Ｘ＝Ｈ）を得る。化合物８５（Ｘ＝Ｈ）は、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン錯体の存在下、酢酸ビニルで５２を処理することによって調製することもできる。類似に、９１は、対応するアクリル酸塩誘導体９２に転化させることができ、これを加水分解して９３にした後、Ｎ−ハロゲノスクシンイミドと反応させて、５−（Ｅ）−（２−ハロゲノビニル）−３’−デオキシシチジン（９４）を得る。５−ビニル誘導体の触媒水素化によって、対応する５−エチル−ピリミジンヌクレオシドが得られることにご留意いただきたい。希硫酸での５−エチニル−３’−デオキシウリジン（８８、Ｒ＝Ｈ）の水和によって、５−アセチル−３’−デオキシウリジンが高収率で得られる。
【０２９３】
類似の方法でだが、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。
【０２９４】
【化５６】
2011012062.tif 000086
【０２９５】
（ｃ）ピリミジンヌクレオシド（Ｉ−ａおよびＩＩＩ−ａ）のＣ−６での修飾
室温で、ジメチルホルムアミド中、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで５−ブロモ−３’−デオキシウリジン（５１、図式１５）を処理することによって、高収率で６−シアノ−３’−デオキシウリジン（９５）を生じる。高温でさらに処理することによって、９５を５−シアノ異性体５９に転化させる。９５を加水分解することによって、３’−デオキシオロチジン９６が生じる。９５のメタノリシスによって、メチルエステル９７を得、これをアミノ分解すると、９８（式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキルまたはベンジルまたはフェニル基である）に転化する。水素化ホウ素ナトリウムで９７を還元することによって、６−ヒドロキシメチル誘導体９９を生じ、これを塩酸の作用によって６−クロロメチルウラシルヌクレオシド１００に転化させる。様々なアミンと反応させることによって、１００を対応する６−アミノメチル−３’−デオキシウリジン（１０１）に転化させる。３’−デオキシシチジン（５５）から出発する類似の反応順序によって、６−シアノ中間体１０２経由で、３’−デオキシシチジン−６−イルカルボン酸（１０３）またはそのメチルエステル１０４を得る。様々な６−カルボキシ−アミドシトシンヌクレオシド１０５は、１０４を対応するアミンで処理することによって得ることができる。１０４をホウ化水素還元によって、６−ヒドロキシメチル誘導体１０４を生じ、これは、塩酸の作用によって、６−クロロメチル−３’−デオキシシチジン１０７に転化させることができる。化合物１０７は、様々なアミンと反応させることによって、対応する６−アミノメチル−３’−デオキシシチジン（１０８）に転化させることができる。同じ反応順序を対応するＬ−ヌクレオシドＩＩＩ−ａに適用することができる。
【０２９６】
【化５７】
2011012062.tif 000087
【０２９７】
さらなる誘導を図式１６に示す。ウラシルおよびシトシンヌクレオシドのリチウム化をＣ−６で発生させる（参照：Ｔａｎａｋａ，Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７９，４７５５；Ｓｅｒｇｕｅｅｖａ，Ｚ．Ａ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２０００，１９，２７５）。例えば、完全にトリメチルシリル化された３’−デオキシシチジン（１０９、Ｒ３’＝Ｒ３’’＝Ｈ）を−４５℃でｎ−ブチルリチウムで処理し、その後、ヨウ化メチルまたは二酸化炭素で処理することによって、６−メチル−３’−デオキシシチジン（１１０）または３’−デオキシシチジン−６−カルボン酸（１０３）がそれぞれ得られる。類似の方法でだが、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。
【０２９８】
【化５８】
2011012062.tif 000088
【０２９９】
２’，５’−ジ−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３’−デオキシシチジン（６、Ｒ２’＝Ｒ５’＝ＴＨＰ、Ｒ３’＝Ｒ３’’＝Ｈ）を−７８℃でテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミンで処理し、その後、アルキルハロゲン化物と反応させることによって、６−アルキル−３’−デオキシウリジン（１１１）が得られる。１１１（ｎ＝０）を二酸化セレンで酸化することによって、３’−デオキシウリジン−６−カルボキシアルデヒド（１１２）を得、これを塩基の存在下、ニトロメタンで処理すると、ニトロアルケン１１３が得られる。化合物１１２を様々なヴィティヒ試薬と反応させて、対応するオレフィン１１４〜１１７を得る。また、１１２のグリニャール処理によって、６−ヒドロキシアルキル誘導体１２１も得られる。１２１の酸化によって、対応する６−アシル誘導体１２０（Ｒ＝アルキル）を生じる。他方、リチウム化された６（Ｒ５’＝Ｒ２’＝ＴＨＰ、Ｒ３’＝Ｒ３’’＝Ｈ）とベンズアルデヒドによって６−ヒドロベンジル誘導体１１９を生じ、これを穏やかに酸化することによって６−ベンゾイル−３’−デオキシウリジン（１２０、Ｒ＝Ｐｈ）に転化させる。また、図式１７に示すように、リチウム化された６をジフェニルジスルフィドと反応させることによって、６−フェニルチオ−３’−デオキシウリジン１１８も生じる。
【０３００】
類似の方法でだが、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ａヌクレオシドを調製する。
【０３０１】
【化５９】
2011012062.tif 000089
【０３０２】
（ｄ）プリンヌクレオシド（Ｉ−ｂおよびＩＩＩ−ｂ）のＣ−６での修飾
酢酸中の塩化水素もしくは臭化水素またはジクロロメタン中の臭化水素で処理することによって、化合物２８または３８をハロゲナーゼ１２２（図式１８）に転化させ、アセトニトリル中、ナトリウムを用いる手順により６−クロロプリンと縮合させることによって、３’−デオキシヌクレオシド１２３を生じる。１２３を水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液で処理することによって、３’−デオキシイノシン（１２４）を得る。１２３をメタノール中、ナトリウムメトキシドで処理することによって、６−Ｏ−メチル−３’−デオキシイノシン（１２５）を生じる。１２３を穏やかに鹸化し、その後、触媒水素化することによって、３’−デオキシネブラリン（１２６）を得る。チオウレアを１２３と反応させて、６−チオプリンヌクレオシド１２７を得、これをＳ−アルキル化して、１２８にする。化合物１２３、１２７および１２８は、様々なアミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンおよびアミノアルコールと容易に反応して、３’−デオキシアデノシン類似体１２９〜１３３を生じる。１２３をアジ化ナトリウムで処理することによって、６−アジドプリンヌクレオシド１３４を得る。
【０３０３】
同じ反応順序を対応するＬ−ヌクレオシドＩＩＩ−ｂに適用することができる。
【０３０４】
【化６０】
2011012062.tif 000090
【０３０５】
これらの化合物は、６−ヒドラジドプリンヌクレオシド１３０の亜硝酸処理によって合成することもできる。１２９、１３０または１３４を還元することによって、３’−デオキシアデノシン（すなわち、コルジセピン）を得る。化合物１２５またはコルジセピンは、アデノシンデアミナーゼの作用によりインビボで１２４に転化することが予想される。６−非置換プリンヌクレオシド１２６は、インビボで１２４に酸化されうる。
【０３０６】
１２２と２−置換−６−クロロプリンの縮合によって、１２３の２−置換類似体を得る。６−クロロ官能基は、求核性置換反応によって、様々な置換基に転化させることができる。例えば、２−アミノ−６−クロロプリンを１３５（図式１９）に転化させ、これを様々な２−アミノプリンヌクレオシド（１３６〜１４７）に転化させることができる。２，６−ジアミノ−（１４１）および２−アミノ−プリン（１３８）ヌクレオシドは、３’−デオキシ−グアノシン（１３６）の潜在的前駆体であることにご留意いただきたい。類似の方法でだが、Ｌ−ヌクレオシド相当物から出発して、対応するＩＩＩ−ｂヌクレオシドを調製する。
【０３０７】
【化６１】
2011012062.tif 000091
【０３０８】
類似の方法で、２−オキソ−、２−メトキシ−、２−チオ−、２−アルキルメルカプト−、２−メチル−、２−メチル−アミノ−または２−ジメチルアミノ−プリンヌクレオシド（１４８〜１５４）を合成する（図式２０）。また、類似の方法でだが、対応するＬ−ヌクレオシドを用いて、対応するＩＩＩ−ｂヌクレオシドを調製する。
【０３０９】
【化６２】
2011012062.tif 000092
【０３１０】
（ｅ）プリンヌクレオシド（Ｉ−ｂおよびＩＩＩ−ｂ）のＣ−２での修飾
様々なアルカノイルまたはアロイルハロゲン化物でのアシル化によって、１３５〜１４７の２−アミノ基を修飾して、１５５（図式２１）を得ることができる。その後、１５５は、ボラン−アミン複合体での還元によって、対応する２−アルキルアミノまたは２−アリールアミノ誘導体１５６にさらに誘導することができる（Ｓｅｒｇｕｅｅｖａ，Ｚ．Ａ．ら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２０００，１９，２７５）。あるいは、化合物１３５の２−アミノ基をシアーマン反応に付し、フルオロホウ酸塩の存在下でジアゾ化し、その後、熱熱分解することによって置換して、２−フルオロ−６−クロロプリンヌクレオシド１５７を得ることができる。さらに、これらのヌクレオシドの６−クロロ置換基を上記のような様々な求核試薬で置換することができる。２−フルオロ置換基の存在がアデノシンデアミナーゼの攻撃から６−アミノ基を保護することにご留意いただきたい。
【０３１１】
【化６３】
2011012062.tif 000093
【０３１２】
（ｆ）プリンヌクレオシド（ｆ）のＣ−８での修飾
プリンヌクレオシドの８位の修飾は、この位置での置換が、ｓｙｎになるようにヌクレオシドの好ましい配座を変化させる故、重要であることにご留意いただきた。
【０３１３】
コルジセピン（１５８、Ｒ３’＝Ｒ３’’＝Ｈ）、３’−デオキシイノシン（１２４、Ｒ３’＝Ｒ３’’＝Ｈ）および３’−デオキシグアノシン（１３６、Ｒ３’＝Ｒ３’’＝Ｈ）は、酢酸ナトリウムの存在下、酢酸中の臭素で処理することによってＣ−８位で臭素化して、１５９〜１６１にすることができる（図式２２）。１５９〜１６１におけるＣ−８臭素置換基は、チオウレアの作用によって硫黄で置換して１６２〜１６４にすることができ、これらを炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、水、アルコールまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中のアルキルハロゲン化物またはアラルキルハロゲン化物でアルキル化またはアラルキル化して、１６５〜１６７を得ることができる。メチルメルカプト誘導体１６５〜１６７（Ｒ＝メチル）を酸化して、対応するスルホン１６８〜１７０にすることができる。これらのスルホンを様々なアミンで処理すると、対応する８−アミノ誘導体１７１〜１７３が得られる。アミンでの処理によって、多数の８−アミノ誘導体を１５９〜１６１から直接得ることができる。また、無水酢酸中、酢酸ナトリウムで処理し、その後、加水分解することによって、１５９を８−オキソ誘導体１７４に転化させることができる。フルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでの１７４のＯ−アルキル化によって、８−エトキシコルジセピン１７５が得られる。
【０３１４】
【化６４】
2011012062.tif 000094
【０３１５】
８−アルキル誘導体１７６（図式２３）は、−７０℃未満、テトラヒドロフラン中、リチウムジイソプロピルアミンで処理し、その後、アルキルハロゲン化物で処理することによって、１２３（Ｒ５’＝Ｒ２’＝ＴＨＰ）から調製する。この方法は、他のリボヌクレオシドではうまく用いられている（Ｔａｎａｋａ，Ｈ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８３，３１，７８７）が、３’−デオキシヌクレオシドに適用されたことはいまだかつてない。二酸化炭素をアルキルハロゲン化物の代わりに用いると、プリンヌクレオシド８−カルボン酸１７７が得られる。１７８へのエステル化、その後のアンモノリシスによってアミド１８１を得、これを脱水して、８−シアノプリンヌクレオシド１８２にする。１７８をボラン−硫化ジメチルで還元することによって、アルコール１７９を生じる。ジメチルスルホキシドおよびシュウ酸塩化物で穏やかに酸化することによって、アルデヒド１８０を生じる。化合物１７９および１８０は、様々な修飾に広く利用できる中間体である。
【０３１６】
【化６５】
2011012062.tif 000095
【０３１７】
Ｂ．タイプＩＩａ−ｃおよびＩＶａ−ｃの化合物
（ｉ）既成ヌクレオシドからの合成：
いくつかの方法が、既成ヌクレオシドに２’，３’−不飽和を導入するために利用可能である。一例を図式２４に示す。
【０３１８】
０℃から８０℃、好ましくは室温で、塩基、好ましくはピリジン中、好ましくはｔ−ブチルジメシルシリルハロゲン化物またはｔ−ブチルジフェニルシリルハロゲン化物でヌクレオシド７を選択的にＯ−シリル化し、その後、０℃から８０℃、好ましくは室温で、塩基、好ましくはピリジン中、好ましくは塩化メシルまたは塩化トシルでスルホニル化することによって、高収率で８を得る。これは、塩基での処理によって、容易にリキソ−エポキシド１８３に転化させることができる。アセトンまたはメチルエチルケトン中、ヨウ化ナトリウムでの処理などの、ハロゲン化物イオン、好ましくはヨウ化物イオンと１８３の反応によって、排他的にｔｒａｎｓ−ヨードヒドリン１８４（Ｘ＝Ｉ）を得る。１８４をメシル化することによって、１８５経由で、オレフィン１８６を高収率で得る。化合物１８５は、短い反応時間の後、低収率で分離することができる。フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物で１８６を脱Ｏ−シリル化することによって、所望のオレフィン１８７、タイプＩＩ−ａヌクレオシドを高収率で生じる。
【０３１９】
【化６６】
2011012062.tif 000096
【０３２０】
２’−デオキシヌクレオシド、例えば、１８８（図式２５）から出発して、タイプＩＩ−ａオレフィン性糖ヌクレオシドを調製することもできる。−１０℃から８０℃の温度範囲、好ましくは室温で、ピリジン中、好ましくは塩化メシルで１８８をスルホニル化することによって、ジ−Ｏ−メシル酸塩１８９を得、これを水酸化ナトリウム溶液などの水性塩基で処理すると、３’，５’−アンヒドロ糖ヌクレオシド１９０が得られる。後者のヌクレオシドは、１０分間から一晩、好ましくは１．５時間から３時間、−１０℃から８０℃の温度範囲、好ましくは室温で、ジメチルスルホキシド中、カリウムｔ−ブトキシドなどの無水強塩基で処理することによって、所望の１８７に高収率で容易に転化させることができる。
【０３２１】
【化６７】
2011012062.tif 000097
【０３２２】
タイプＩＩ−ａの２’−置換オレフィン性糖ヌクレオシドの調製の一例を図式２６に示す。１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミジン（１９１）を、ピリジン中、好ましくは塩化トリチルまたは塩化ｔ−ブチルジメチルシリルまたは塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルで選択的に保護して、１９２を得る。ピリジン中、好ましくは塩化メシルで、１９２をスルホニル化することによって、メシル酸塩１９３を得、これを塩化メチレンなどの無水不活性溶媒中、ＤＢＵまたはＤＢＮなどの非求核性塩基で処理すると、２，３’−アンヒドロヌクレオシド１９４が生じる。この化合物は、ジメチルスルホキシド中、カリウムｔ−ブトキシドで処理すると、容易に２’−フルオロ−オレフィン性糖ヌクレオシド１９５に転化する。１９５の脱保護によって、所望の２’がフッ素化されたＩＩ−ａタイプのヌクレオシド１９６を得る。５’−Ｏ−シリル保護は、トリチル保護より良好な総合収率をもたらす。
【０３２３】
【化６８】
2011012062.tif 000098
【０３２４】
これらの反応は、すべて、ＩＶ−ａタイプのヌクレオシドの調製の対応するピリミジンＬ−ヌクレオシドに適用することができる。
【０３２５】
タイプＩＩ−ｂのヌクレオシドは、１９７（図式２７）から容易に調製することができる。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルを用いて、１９７の５’位を選択的に保護することによって、１９８を生じる。ピリジンなどの塩基中、トシルハロゲン化物またはメシルハロゲン化物でスルホニル化することによって、保護されたオレフィン性ヌクレオシド１９９を生じる。フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物で１９９を脱Ｄ−シリル化することによって、所望のオレフィン２００、タイプＩＩ−ｂのヌクレオシドを高収率で生じる。
【０３２６】
あるいは、塩基で脱保護した後、酢酸クロムで１５（図式３参照）を処理することによって、高収率で２００が得られる。
【０３２７】
【化６９】
2011012062.tif 000099
【０３２８】
プリンＬ−ヌクレオシドを用いたが、同じ手順によって、タイプＩＶ−ｂの対応するオレフィン性糖Ｌ−ヌクレオシドを得ることができる。
【０３２９】
（ｉｉ）塩基と不飽和糖誘導体の縮合による合成
市販の４−ヒドロキシメチル−２−ペンタノン（２０１、図式２８）を、塩基、好ましくはピリジン中、好ましくはｔ−ブチルジエメチルシリルハロゲン化物でシリル化して２０２を得、これをホウ化水素で還元して２０３にする。アセチル化後、生成物２０４をシリル化塩基、例えば、５−置換ウラシルと縮合する。アノマーヌクレオシド（２０５）が主成分である複雑な混合物が得られる。アノマー２０６および２０７をクロマトグラフ分離し、続いて、各アノマーを脱シリル化した後、β−ヌクレオシド２０８（タイプＩＩ−ａ）およびα−ヌクレオシド２０９（タイプＸＶＩＩＩ−ｃ）がそれぞれ生じる。
【０３３０】
【化７０】
2011012062.tif 000100
【０３３１】
もう一つの例を図式２９に示す。２−フルオロ−ラクトン２１２は、アルデヒド２１０とＰｈ３Ｐ＝ＣＦＣＯ２Ｅｔとのヴィティヒ縮合によって調製することができる。生成物のシリル保護およびＤＩＢＡＨ還元、その後のアセチル化によって２１３を生じる。塩化メチレンまたは塩化エチレンなどの不活性溶媒中、トリメチルシリルトリフレートまたは四塩化スズなどのルイス酸の存在下で２１３を６−クロロプリンなどのシリル化プリンと縮合させることによって、アノマー混合物２１４を得る。これらのアノマーをシリカゲルカラムで分離する。各成分を脱シリル化した後、対応するβ−ヌクレオシド２１５（タイプＩＩ−ｂ）およびα−ヌクレオシド２１６（タイプＸＶＩＩＩ−ｄ）を得ることができる。
【０３３２】
【化７１】
2011012062.tif 000101
【０３３３】
Ｃ．カルバ−糖ヌクレオシド（Ｖ−Ｘ）の合成
現在までのところ自然界で発見されている唯一のカルバ−ヌクレオシドがアデニンヌクレオシド、すなわち、アリステロマイシンおよびネプラノシンであり、これらは、極めて高価であるか、市販されていないかのいずれかである。従って、これらのタイプのヌクレオシドは、スクラッチから化学合成される。カルバ−糖誘導体を先ず調製し、次に、糖を用いて複素環式アグリコンを構成して、カルバ−糖ヌクレオシドを調製するか、またはプリンヌクレオシドの場合には、塩基とカルバ−糖とを直接縮合する。
【０３３４】
図式３０は、５−フルオロ−カルバ−シチジン（２２７、タイプＶ−ａ）の合成を図示している。カルバ−糖中間体２１９は、当該技術分野において知られているあらゆる手段によって合成することができる。Ｄ−リボノラクロン２１７のペンタノン中間体２１８への転化は、Ａｌｉら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，１５０９）によって開示されている。その後、ケトン２１８を１時間、０℃で、メタノール中、いずれかの既知還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによって還元して、アルコール２１９を生じる。好ましくは、２時間、０℃で、トリエチルアミンの存在下、塩化メチレン中の塩化メシルで、２１９をスルホニル化することによって２２０を得、次に、これを一晩、１４０℃で、ＤＭＦ中、アジ化ナトリウムで処理して、２２１を得る。そのアジド２２１は、いずれかの既知還元剤、例えば、Ｐｈ３Ｐで（シュタウディンガーの手順）、または好ましくはパラジウム／炭素を用いる接触水素化分解で、容易に還元することができる。得られたアミン２２２を、ＤＭＦ中、β−メトキシアクリロイルイソシアネートとのワーレナー−ショー（Ｗａｒｒｅｎｅｒ−Ｓｈａｗ）反応に付し、その後、水酸化アンモニウムで処理することによって、線状中間体２２３経由で、保護カルバ−ウリジン２２４を生成する。保護５−フルオロ−カルバ−ウリジン（２２５）は、いずれかのフッ素化剤で２２４をフッ素化することによって得ることができる。好ましくは、フッ素化剤は、酢酸中のフッ素である。その後、塩基、好ましくはトリエチルアミンで反応を停止させる。保護カルバ−５−フルオロシチジン（２２６）へのウラシルヌクレオシド２２５の転化は、図式７で記載したものと類似の方法で達成することができる。２２６の保護基を３時間、５０℃で、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸／水（２：１  容積／容積）で除去して、２２７を得る。
【０３３５】
トリエチルアミンの存在下、塩化メチレン中の塩化トリフリルで２１９をスルホニル化することによってトリフレートを得、これをアセトニトリルまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中、アデニンなどのプリン塩基、および水素化ナトリウムと反応させると、対応するプリンヌクレオシド（Ｖ−ｂタイプ）が直接生じる。
【０３３６】
同じ手順を用いるが、Ｌ−リボノラクトンから出発することによって、対応するＬ−ヌクレオシド相当物（タイプＶＩＩＩのヌクレオシド）を得ることができる。
【０３３７】
【化７２】
2011012062.tif 000102
【０３３８】
あるいは、市販の（１Ｒ）−（−）−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（２２８、図式３１）を、四酸化オスミウムでの酸化によって、２，３−ジヒドロキシ−ラクタム２２９に転化させる。塩化水素メタノール溶液での２２９のメタノリシス後、生成物２３０をアセトン中の２，２−ジメトキシプロパンまたはシクロヘキサノール中の１，１−ジメトキシシクロヘキサンで処理して、ケタール、例えば、２３１を得、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元して２３２にする。そのアミノアルコール２３２を、β−メトキシアクリロイルイソシアネートと反応させ、その後、アンモニアで処理することによって、２’，３’−Ｏ−シクロヘキシリデン−カルバ−ウリジンに転化させる。酸、好ましくはメタノール中のトリフルオロ酢酸での処理によって、カルバ−ウリジン（２３３）を得る。カルバ−５−フルオロシチジン（２２７）は、当該技術分野においてよく知られている手段によって、２３３から容易に得ることができる。
【０３３９】
【化７３】
2011012062.tif 000103
【０３４０】
類似の反応順序でだが、他方の光学異性体から出発して、（ＩＲ）−（＋）−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン、対応するＬ−ヌクレオシド類似体（タイプＶＩＩＩ）を得ることができる。
【０３４１】
タイプＶＩのヌクレオシドは、タイプＶのヌクレオシドから調製する。一例を図式３２に示す。アリステロマイシン（２３４）またはいずれかのカルバ−リボヌクレオシドを、ＤＭＦ中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、その後、トリチル化することによって、対応するＮ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５’−Ｏ−トリチル誘導体２３５に転化させる。２３５をチオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって、２’，３’−Ｏ−チオカーボネート２３６を得、これを、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の存在下、水素化トリ−ｎ−ブチルスズでラジカル還元すると、オレフィン２３７とともに、３’−デオキシ−および２’−デオキシ−アリステロマイシン誘導体２３８および２３９がそれぞれ生じる。これらの生成物は、シリカゲルカラムで容易に分離することができる。これの各々は、酸処理すると、対応する遊離ヌクレオシド、２４０、２４１および２４２をそれぞれ生成する。この手順は、スクリーニング用に短時間で一部のヌクレオシドを少量調製するために特に適する。
【０３４２】
同じ手順だが、タイプＶの代わりにタイプＶＩＩＩのヌクレオシドを用いることによって、タイプＩＸの対応するＬ−ヌクレオシドを得ることができる。
【０３４３】
【化７４】
2011012062.tif 000104
【０３４４】
図式３３に示すように、タイプＶからタイプＶＩへの立体選択的転化も可能である。５−フルオロ−カルバ−ウリジン（２３３）を５’−Ｏ−トリチル−２’，３’−ジ−Ｏ−メシル誘導体２４３に転化させる。２４３の水性塩基処理によって、２，２’−アンヒドロヌクレオシド中間体２４４経由で、リキソエポキシド２４５を生じる。アセトンまたはブタノン中のヨウ化ナトリウムでエポキシド環を開環することによって、ｔｒａｎｓヨードヒドリン２４６を得、これをメシル化すると、２４７経由でオレフィン２４８が生じる。２４７の脱Ｏ−トリチル化によって２４９を生じる。５’−Ｏ−トリチル保護の代わりに、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル保護でのシリル保護を用いることもできる。また、メシル化の代わりに、塩化トシル、塩化トリフリルまたはトリフリル無水物などの作用物質を用いる他のスルホニル化を用いることができる。
【０３４５】
同じ手順だが、タイプＶの代わりにタイプＶＩＩＩのヌクレオシドを用いることによって、タイプＩＸの対応するＬ−ヌクレオシドを得ることができる。
【０３４６】
【化７５】
2011012062.tif 000105
【０３４７】
また、タイプＶＩ−ｂのヌクレオシドは、２−シクロペンテン−１−オン（２５０、図式３４）から出発して合成することができる。２５０へのｔ−ブトキシメチルリチウムキュプレート［（ｔ−ＢｕＯＣＨ２）２ＣｕＬｉ］のマイケル付加によって、付加物２５１を生じる。Ｗｉｌｓｏｎら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，１４６５）に従う２５１のフェニルセレン化が、ｔ−ブトキシメチル基に対して主にｔｒａｎｓで発生して、２５２が得られる。ＤＩＢＡＨ還元によって、カルボニル基をヒドロキシル基に立体選択的に還元して、２５３を得る。好ましくは、塩基中、塩化トリフリルまたはトリフリン酸無水物でスルホニル化しして２５４にし、その後、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で、生成したナトリウム含有プリン（例えば、アデニンおよびＮａＨ）と縮合させることによって、立体選択的に２５５を生じる。セレン化物２５５をピリジン中、過酸化水素で酸化することによって、２５５をオレフィン２５６に円滑に転化させる。２５６を緩酸で処理することによって、遊離ヌクレオシド２４０を得る。
【０３４８】
あるいは、２５３をアセチル化し、その後、トリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリルの存在下、トリス（トリメチルシリル）−５−フルオロシトシンなどのシリル化ピリミジンと縮合させることによって、高収率の対応するピリミジンヌクレオシドが得られ、酸化し、その生成物のｔ−ブチル基を酸で除去することによって、そのヌクレオシドからＶＩ−ａタイプのヌクレオシドを容易に調製することができる。
【０３４９】
同じ手順だが、タイプＶの代わりにタイプＶＩＩＩのヌクレオシドを用いることによって、タイプＩＸの対応するＬ−ヌクレオシドを得ることができる。
【０３５０】
【化７６】
2011012062.tif 000106
【０３５１】
さらに、シクロペンテン−４−カルボン酸エチルからのラセミ体ｃｉｓ−３，４−エポキシ−シクロペンタンメタノール２５７（図式３５）の多段調製を達成したＳｈｉらの手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，８５９）によって、２’，３’−不飽和ヌクレオシドのラセミ体カルバ類似体を調製することができる。二セレン化ジフェニルでエポキシドを開環することによって、２５８を生じ、これをアセチル化し、続いて過酸化物処理した後、二酢酸塩２５９を得る。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、ジメチルスルホキシド中、ウラシルまたはシトシン誘導体とＮａＨを反応させることによって調製されたナトリウム含有ピリミジンで２５９を処理し、その生成物を脱アセチル化した後、収率１０％から７０％で２６０が得られる。
【０３５２】
【化７７】
2011012062.tif 000107
【０３５３】
図式３６は、タイプＶＩＩの３，４−不飽和カルバヌクレオシドの合成を示している。Ｗｏｌｆｅら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４７１２）は、Ｄ−リボノラクトンから２６１を調製した。２６１（図式３６）へのｔ−ブトキシメチル基のマイケル付加を塩化スルフィニルで停止させ、その後、その生成物を炭酸カルシウムとともに加熱することによって、シクロペンタテン２６２を得る。２６２をＤＩＢＡＨで還元し、その後、スルホニル化することによって、２６３を生じる。前に記載したようなＮａＨを伴うプリン塩基と２６３（好ましくはｍＲ＝ＣＦ３）の縮合によって、プリンヌクレオシドＶＩＩ−ｂ、例えば、ネプラノシンＡ（２６４）を得る。２６３（好ましくは、Ｒ＝Ｍｅ）をＮａＮ３で処理することによって、２６５を得る。これは、図式３０に付随して既に記載した手順により、２６６を含む様々なピリミジンヌクレオシド（ＶＩＩ−ａ）に容易に転化させることができる。
【０３５４】
Ｌ−リボノラクトンから出発して、対応するＬ−ヌクレオシド相当物（Ｘ−ａおよびＸ−ｂ）を容易に調製することができる。
【０３５５】
【化７８】
2011012062.tif 000108
【０３５６】
Ｄ．タイプＸＩおよびＸＩＩのヌクレオシドの合成
これらのタイプのヌクレオシドの合成に利用することができる方法は、いくつかあるが、本発明で用いる一部のヌクレオシドは、主として、次の方法で調製される。２，２−ジメトキシ酢酸の１−メンチルエステル（２６７、図式３７）をチオグリコール酸と縮合して、ジアステレオマー混合物２６８を得る。これは、シリカゲルカラムで容易に分離することができる。エタノール中、ＮａＢＨ４で２６８を還元し、その後、アセチル化することによって、２６９を生じ、これを四塩化スズの存在下でシリル化塩基と縮合する。主として所望の保護β−ヌクレオシドが得られ、これをクロマトグラフィーによって精製する。脱Ｏ−アセチル化によって、対応する非保護ヌクレオシド２７０を生じる。また、２７０は、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの２，２−ジメトキシエチルエステルから出発しても得られる。この化合物を、ＭｇＳＯ４およびＣＡＦの存在下、塩化メチレン中、３当量のチオグリコール酸で処理して、ジアステレオマー混合物として２７１を得、これをクロマトグラフィーによって分離する。２７１の各ジアステレオマーをテトラヒドロフラン中、Ｌｉ（ｔ−ＢｕＯ）３ＡｌＨで還元し、その後、アセチル化することによって、２７２を生じ、これをシリル化塩基と縮合し、その後、保護を脱保護して、２７０を得る。
【０３５７】
【化７９】
2011012062.tif 000109
【０３５８】
本発明で用いるタイプＸＩＩＩのヌクレオシドは、当該技術分野において知られている手段を用いて調製することができる。好ましい実施形態において、ＸＩＩＩ−ａタイプのヌクレオシドは、スルホニル化により５’−ＯＨを活性化させ、その後、塩基処理することによる、またはＰｈ３Ｐおよびジアゾカルボン酸ジエチルで非保護ヌクレオシドを直接処理することによる、報告されている（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，１９７８，１，２７２および３４３）一段または二段合成で調製される。
【０３５９】
本発明で用いるタイプＸＩＶのヌクレオシドの調製物は、Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１０，４７）が対応する５−フルオロデオキシウリジン付加物の合成に用いたものに多少類似した方法によって合成する。５−フルオロウリジン（２７３）を用いるいくつかの例を図式３８に示す。Ｃ−５に強い電子求引性置換基を有するピリミジンヌクレオシドは、いずれも、類似の付加物を生成する。２７３をメタノール中の臭素で処理することによって、付加物２７４を得、これは、接触水素化によって２７５に還元することができる。水中での処理によってブロモヒドリン２７７が得られる一方で、無水酢酸の存在下での酢酸中の臭素の作用によって、２７６が生じる。対応する他の付加物は、他のハイポハライトを用いることによって調製することができ、例えば、次亜塩素酸塩によって２７８が生じる。これらの付加物の各々が、ジアステレオマー混合物であり、それ故、スクリーニングに用いられる。
【０３６０】
【化８０】
2011012062.tif 000110
【０３６１】
Ｅ．タイプＸＶ−ＸＶＩＩＩのヌクレオシド
本発明で用いるヌクレオシドは、当該技術分野においてよく知られている手段に従って、４−チオウリジン誘導体および６−チオイノシン誘導体を酸化することによって調製する。タイプＸＶＩの化合物は、Ｃ−ヌクレオシドである。ＸＶＩ−１のヌクレオシドは、当該技術分野において知られている方法（Ｗａｔａｎａｂｅ，「Ｃ−ヌクレオシドの化学（Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃ−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．Ｅｄ．，Ｉｎ「ヌクレオシドおよびヌクレオチドの化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）」，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｐｕｂ１．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．，３，４２１，１８８４）によってΨ−ウリジンから合成するか、または芳香族化合物の保護リボノラクトンへの縮合、その後のその生成物のマニピュレーション（例えば、Ｋａｂａｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，９２４）によって合成する。ヌクレオシドＸＶＩ−ｂおよびＸＶＩ−ｃは、Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１９８４，１２７，２２７；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９１，１０，１３３３）によって開発された修飾手順に従って調製する。プリン−タイプＸＶＩ−ｄのＣ−ヌクレオシドは、Ｃｈｕら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，１７，１４３５）によって報告されている方法に従って合成する。本発明で用いるタイプＸＶＩＩのヌクレオシドは、４’−ホルミルヌクレオシドとホルムアルデヒドの交差アルドール反応または既成糖と塩基の縮合のいずれかによって合成する。タイプＸＶＩＩＩのヌクレオシドのいくつかの調製法は、前ですでに論議した。
【０３６２】
以下の研究実施例は、本発明の方法のさらなる理解をもたらすものである。これらの実施例は、説明のためのものであり、本発明の範囲を制限する意味は持たない。本方法の一般的な範囲から逸脱することなく、記載されている特定の溶媒、試薬または反応条件の代わりに、同等の、類似のまたは適する溶媒、試薬または反応条件を用いることができる。
【実施例】
【０３６３】
融点は、電熱ディジット融点装置を用いて開放型毛管で測定したものであり、未修正である。ＵＶ吸収スペクトルは、エタノール中、Ｕｖｉｋｏｎ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）分光光度計で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ４００スペクトロメータを用いて室温で行った。化学シフトは、基準としての内部テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍで得た。プロトン割当を確認するために、重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹを行った。シグナルの多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（単数または複数の二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）によって表される。すべてのＪ値は、Ｈｚ単位である。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ  ＤＸ  ３００質量分析器を用いて、正（ＦＡＢ＞０）または負（ＦＡＢ＜０）のイオンモードで記録した。マトリックスは、３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）、またはグリセロールとチオグリセロールの混合物（５０：５０、容積／容積）（ＧＴ）であった。比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１分光旋光計（光路長１ｃｍ）で測定した。これは、１０−１度ｃｍ２ｇ−１の単位で得られる。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）が行った。元素または官能基の記号によって示されている分析は、理論値の±０．４％の範囲内であった。薄層クロマトグラフィーは、Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＫ５Ｆ  シリカゲルプレートを用いて行い、ＵＶ吸光度、続いての１０％硫酸エタノール溶液での炭化および加熱によって生成物の視覚化を達成した。カラムクロマトグラフィーは、大気圧で、シリカゲル（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓ７３３−１）を用いて行った。
【０３６４】
実施例１
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（２、Ｒ＝Ｈ）
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のＮ４−アセチルシチジン（５．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、還流下で３０分かけて臭化アセチル（１５ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を添加する。その混合物を４時間還流させ、その後、真空下で濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残量物をエタノールから結晶化して、１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（２、Ｒ＝Ｈ、３．４ｇ、４０％）、融点１７９℃から１８０℃を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＡｃ）、８．１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ５，６＝７．５Ｈｚ）、７．５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６＝７．５Ｈｚ）、６．０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＜１Ｈｚ）、５．５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ１’，２’＜１Ｈｚ，Ｊ２’，３’＝０Ｈｚ）、４．２−４．７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３’，４’，５’，５’’）、２．０−２．４（３ｓ，９Ｈ，３Ａｃ）。
【０３６５】
類似の方法でだが、対応するＮ−アシル化シチジンを用いて、以下のヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−フルオロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−クロロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−ブロモシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−ヨードシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−ビニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−（２−ヒドロキシカルボニル−ビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−フェニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチル−５−ベンジルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−フルオロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−クロロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ブロモシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ヨードシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ビニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−（２−ヒドロキシカルボニル−ビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−フェニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ベンジルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−フルオロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−クロロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ブロモシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ヨードシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ビニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−（２−ヒドロキシカルボニル−ビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−フェニルシトシン、および
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ベンジルシトシン。
【０３６６】
実施例２
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン
５０％メタノール水溶液（１００ｍＬ）中の１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（２．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を初期圧４５ｐｓｉで、粉末炭酸カルシウム（１ｇ）およびＰｄ−ＢａＳＯ４触媒（０．５ｇ）の存在下、パー装置内で水素化する。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をエタノールから結晶化して、１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（３、Ｒ＝Ｈ、１．０６ｇ、６０％）、融点１７４℃から１７７℃を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＡｃ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ５，６＝７．５Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６＝７．５Ｈｚ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝１．０Ｈｚ）、５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．３０−４．８０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，５’，５’’）、２．１０，２．２７（２ｓ，９Ｈ，３Ａｃ）、１．６０−２．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，３’’）。
【０３６７】
類似の方法でだが、対応する３’−ブロモ−キシロヌクレオシドを用いて、以下のヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−フェニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ベンゾイル−５−ベンジルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−フェニルシトシン、および
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アニソイル−５−ベンジルシトシン。
【０３６８】
実施例３
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン（３、Ｒ＝Ｈ）
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（４．３１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を３０分間、０℃で、アンモニア飽和メタノール溶液（１００ｍＬ）で処理し、その後、真空下、３５℃未満で濃縮する。残留物をメタノールから結晶化して、１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン（３、Ｒ＝Ｈ）を得る。ＵＶおよび１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）は、キシロ構造を有する成分である。
【０３６９】
類似の方法でだが、対応するＮ−アセチル化シチジンを用いて、以下のヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−アミノカルボニルビニル）シトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルシトシン、および
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルシトシン。
【０３７０】
実施例４
３’−デオキシシチジン（４、Ｒ＝Ｈ）
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（３、Ｒ＝Ｈ、７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ、０℃で飽和）に溶解し、その溶液を一晩、室温で保持する。真空下で蒸発させることによって溶媒を除去して、残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、その後、２Ｎの硫酸で溶液のｐＨを３にする。沈殿物を回収し、水−エタノールから結晶化して、３’−デオキシシチジン（４）をヘミスルフェートとして得る（４０８ｍｇ、７４％）。融点２０２−２０３℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ５，６＝８．０Ｈｚ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６＝８．０Ｈｚ）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝１．０Ｈｚ）、４．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、３．９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，５’，５’’）、１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，２’’）。
【０３７１】
類似の方法でだが、対応するアセチル化３’−デオキシヌクレオシドを用いて、以下のヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：３’−デオキシ−５−メチルシチジン、３’−デオキシ−５−エチルシチジン、３’−デオキシ−５−ｎ−プロピルシチジン、３’−デオキシ−５−ｉ−プロピルシチジン、３’−デオキシ−５−フェニルシチジンおよび３’−デオキシ−５−ベンジルシチジン。
【０３７２】
実施例５
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシウリジン
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−Ｎ４−アセチルシチジン（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）を７０％酢酸に溶解し、その溶液を一晩、穏やかに還流させる。その混合物を真空下で濃縮した後、残留物をエタノールから結晶化して、２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシウリジン（６６０ｍｇ、９６％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、それがアセチル基２個、メチレン基２個、およびオレフィン性プロトン２個を含むことを示す。
【０３７３】
類似の方法でだが、対応する３’−デオキシシチジン（４）を用いて、以下の２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシウリジンおよびそれらのＬ−相当物を調製する：２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−メチルウリジン、２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−エチルウリジン、２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ｎ−プロピルウリジン、２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ｉ−プロピルウリジン、２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−フェニルウリジンおよび２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ベンジルウリジン。
【０３７４】
類似の方法でだが、対応する３’−デオキシシトシンヌクレオシド（２）を用いて、以下のウラシルヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−フルオロウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−クロロウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ブロモウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ヨードウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−メチルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−エチルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ｎ−プロピルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ｉ−プロピルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ビニルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−フェニルウリジン、および
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−ベンジルウリジン。
【０３７５】
実施例６
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル（５、Ｒ＝Ｈ）
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ４−アセチルシトシン（２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ３）（４．３１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を７０％酢酸に溶解し、その溶液を４時間、穏やかに還流する。その混合物を真空下で濃縮した後、残留物をエタノールから結晶化して、  ２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシウリジン（５、２．８０ｇ、９１％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、それが、アセチル基２個、メチレン基２個、およびオレフィン性プロトン２個を含むことを示す。
【０３７６】
類似の方法でだが、対応する２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシ−Ｎ４−アシルシチジン（２）を用いて、以下の１，５−ジ−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシウリジンをよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、および
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル。
【０３７７】
実施例７
３’−デオキシウリジン（６ｂ、Ｒ＝Ｈ）
２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシウリジン（１．０６ｇ、３ｍｏｌ）を一晩、アンモニアメタノール溶液（１０ｍＬ、０℃で飽和）に溶解する。その混合物を真空下で濃縮した後、残留物をエタノールから結晶化して、３’−デオキシウリジン（６ｂ、６６０ｍｇ、９６％）を得る。
【０３７８】
類似の方法でだが、対応するアセチル化３’−デオキシ−ウラシルヌクレオシド（６ｂ）またはそれらのＬ−相当物を用いて、以下のヌクレオシドを調製する：３−デオキシ−５−メチルウリジン、３−デオキシ−５−エチルウリジン、３−デオキシ−５−ｎ−プロピルウリジン、３−デオキシ−５−ｉ−プロピルウリジン、３−デオキシ−５−フェニルウリジン、および３−デオキシ−５−ベンジルウリジン。
【０３７９】
実施例８
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル（６ａ、Ｒ＝Ｈ）
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル（５、Ｒ＝Ｈ）をアンモニアメタノール溶液（１０ｍＬ、０℃で飽和）に溶解する。０℃で１時間後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をエタノールから結晶化して、３’−ブロモ−３’−デオキシウリジン（６ａ、６６０ｍｇ、９６％）を得る。ＵＶおよび１Ｈ−ＮＭＲは、その構造を有する成分である。
【０３８０】
類似の方法でだが、対応するアシル化３’−ブロモ−キシロシルウラシルを用いて、以下のヌクレオシドおよびそれらの対応するＬ−相当物を調製する：
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−アミノカルボニルビニル）ウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、および
１−（３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル。
【０３８１】
実施例９
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（７、Ｒ＝Ｈ）
無水ピリジン（２５０ｍＬ）中のウリジン（２４，４ｇ、０．１ｍｏｌ）とトリフェニルクロロメタン（８３．５ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、４時間還流する。室温に冷却した後、激しく攪拌しながら、混合物を水に注入する。デカンテーションによって水を除去し、ゴム状残留物を水で処理して、攪拌し、水をデカントする。この工程を数回繰り返した後、残留物を熱水（５００ｍＬ）で処理し、攪拌して、水をデカントする。この工程を２階繰り返す。残留物を塩化メチレンに溶解し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。残留物を最小量のベンゼンに溶解し、その溶液を濁るまでエチルエーテルで希釈し、その混合物を１５℃で一晩放置する。沈殿物を回収し、ベンゼン−エチルエーテルから再結晶して、７（Ｒ＝Ｈ）（２２．８ｇ、３１％）、融点２２４℃から２２５℃を得る。混合濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解して、塩化メチレン−エタノール（９９：１  容積／容積）、（９８：２  容積／容積）および（９７：３  容積／容積）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付す。化合物７が先ず溶離し（１０ｇ、１４％）、その後、３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（３１．０ｇ、４２．５％）が溶離する。
【０３８２】
類似の方法でだが、対応するヌクレオシドを用いて、以下の２’，５’−ジ−Ｏ−保護ヌクレオシドおよび３’，５’−ジ−Ｏ−保護ヌクレオシドならびにそれらのＬ−相当物を調製する：
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨードウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニルウリジン、
２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨードウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニルウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニルウリジン、および
３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジルウリジン。
【０３８３】
実施例１０
３’−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（８、Ｒ＝Ｈ）
ピリジン（１００ｍＬ）中の２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（７、Ｒ＝Ｈ、７．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化メシル（１ｍＬ）を一滴ずつ添加し、反応を４℃で一晩保持する。エタノール（５ｍＬ）の添加によって、反応を停止させる。室温で２時間攪拌した後、その混合物を真空下で濃縮する。残留物をエタノール（２５０ｍＬ）と研和して、固形物を回収し、エタノールから再結晶して、８（Ｒ＝Ｈ）（７．４５ｇ、９２％）、融点２２５〜２２６℃を得る。
【０３８４】
類似の方法でだが、対応するヌクレオシドを用いて、以下の２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル化ヌクレオシドおよび３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル化ヌクレオシドならびにそれらのＬ−相当物を調製する：
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨードウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニルウリジン、
３−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨードウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニルウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニルウリジン、および
３−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジルウリジン。
【０３８５】
実施例１１
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル（９、Ｒ＝Ｈ、Ｘ’＝ＯＨ）
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３’−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（８０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と安息香酸ナトリウム（２ｇ）の混合物を一晩、１３０℃から１４０℃で加熱する。混合物を室温に冷却し、攪拌しながら１Ｌの水に注入する。沈殿物をデカンテーションによって回収し、エタノール（１００ｍＬ）と研和して、３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）ウラシル（９、Ｒ＝Ｈ、Ｘ’＝ＯＨ）（５００ｍｇ、７５％）、融点２３７℃を得る。
【０３８６】
類似の方法でだが、対応する５−置換３’−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（８）を用いて、以下の２，３’−アンヒドロ−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル化ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウリジン、および
２，３’−アンヒドロ−１−（２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウリジン。
【０３８７】
類似の方法でだが、対応する５−置換２’−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジンを用いて、以下の２，２’−アンヒドロ−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル化ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシル、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−クロロウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ブロモウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−メチルウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ｎ−プロピルウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ｉ−プロピルウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ビニルウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フェニルウリジン、および
２，２’−アンヒドロ−１−（３，５−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ベンジルウリジン。
【０３８８】
実施例１２
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（１１、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｉ、Ｘ’＝ＯＨ）
１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中の３’−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（８、１．６１ｇ、２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で一晩加熱する。真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶解する。その溶液を５％チオ硫酸ナトリウム、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発乾固する。残留物を、溶離剤として塩化メチレン−エチルエーテル（３：１  容積／容積）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、７０３ｍｇ（４２％）の３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（１１、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｉ、Ｘ’＝ＯＨ）を得る。
【０３８９】
類似の方法でだが、対応する５−置換３’−Ｏ−メシル−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（８）を用いて、以下の３’−ヨード誘導体およびそれらのＬ−相当物を調製する：
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨードウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチルウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチルウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピルウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピルウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニルウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニルウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニルウリジン、および
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジルウリジン。
【０３９０】
類似の方法でだが、対応する５−置換２’−Ｏ−メシル−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジンを用いて、以下の２’−ヨード誘導体およびそれらのＬ−相当物を調製する：
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨードウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチルウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチルウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピルウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピルウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニルウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニルウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）ウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウリジン、
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニルウリジン、および
２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジルウリジン。
【０３９１】
実施例１３
３’−ヨード−３’−デオキシウリジン
３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（８４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（１１、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｉ、Ｘ’＝ＯＨ）を、塩化メチレンとトリフルオロ酢酸の１０：１混合物（２０ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で保持する。真空下で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテル（１５ｍＬ×２）と研和する。エーテル不溶性残留物をメタノールエーテルから結晶化して、３’−ヨード−３’−デオキシウリジン（３１２ｍｇ、８８．１％）を得る。
【０３９２】
類似の方法でだが、対応する５−置換３’−デオキシ−３’−ヨード−２’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジンを用いて、以下の３’−ヨードウリジン誘導体およびそれらのＬ−相当物を調製する：３’−デオキシ−３’−ヨード−５−フルオロウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−クロロウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−ブロモウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−ヨードウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−メチルウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−エチルウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−ｎ−プロピルウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−ｉ−プロピルウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−ビニルウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−エチニルウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−（２−クロロ−ビニル）ウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）ウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−（２−ヒドロキシカルボニル−ビニル）ウリジン、３’−デオキシ−３’−ヨード−５−フェニルウリジン、および３’−デオキシ−３’−ヨード−５−ベンジル−ウリジン。
【０３９３】
類似の方法でだが、対応する５−置換２’−デオキシ−２’−ヨード−３’，５’−ジ−Ｏ−トリフェニルメチルウリジンを用いて、以下の２’−ヨードウリジン誘導体およびそれらのＬ−相当物を調製する：２’−デオキシ−２’−ヨード−５−フルオロウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−クロロウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−ブロモ−ウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−ヨードウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−メチルウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−エチルウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−ｎ−プロピルウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−ｉ−プロピルウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−ビニルウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−エチニルウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−（２−クロロビニル）ウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−（２−ブロモビニル）ウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−（２−ヨードビニル）ウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−（２−ヒドロキシカルボニル−ビニル）ウリジン、２’−デオキシ−２’−ヨード−５−フェニルウリジン、および２’−デオキシ−２’−ヨード−５−ベンジルウリジン。
【０３９４】
実施例１４
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（１４、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）
メタノール１０ｍＬに塩化アセチルを３滴添加することによって調製した塩化水素メタノール溶液に、化合物１４（Ｒ＝２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解する。室温で３０分後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液３ｍＬを添加し、その混合物を真空下で濃縮乾固する。残留物を、上清が２６０ｎｍで有意なＵＶ吸収を示さなくなるまで、エタノールと研和する。そのエタノール抽出物を濃縮し、残留物をメタノールから結晶化して、所望の１４（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）、３２５ｇ（８７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８，１６、８．３２（２ｓ，Ｈ−２およびＨ−８）、６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’；Ｊ１’，２’＝３．９Ｈｚ）、５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ１’，２’＝３．９、Ｊ２’，３’＝４．１Ｈｚ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ２’，３’＝４．１、Ｊ３’，４’＝５．１Ｈｚ）、４．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ３’，４’＝５．１、Ｊ４’，５’＝Ｊ４’，５’’＝５．０Ｈｚ）、３．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−５’，５’’）、２．０９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）。
【０３９５】
類似の方法でだが、対応するプリンヌクレオシドを用いて、以下の２’−Ｏ−アセチル−３’−ブロモ−３’−デオキシ−Ｄ−キシロヌクレオシド（１４）およびそれらのＬ−相当物を調製する：
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン、
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン、
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アミノ−６−クロロプリン、
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルチオプリン、および
９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］−６−メトキシプリン。
【０３９６】
実施例１５
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］アデニン（１４、Ｒ＝２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン−２−イル、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のアデノシン（１３、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、１０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と臭化α−アセチル−イソブチル（２４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。残留物をメタノールから結晶化して、６．５ｇ（３５％）の１４（Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）、融点１６９℃から１７０℃を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８，１７、８．２６（２ｓ，各１Ｈ，Ｈ−２およびＨ−６）、６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’；Ｊ１’，２’＝３．５Ｈｚ）、５．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ１’，２’＝３．５Ｈｚ、Ｊ２’，３’＝３．０Ｈｚ）、４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ２’，３’＝３．０Ｈｚ、Ｊ３’，４’＝４．８Ｈｚ）、４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，５’’）、２．１０（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）、１，７３、１，５８、１，４７（３ｓ，各３Ｈ，５’上にＣＨ３基）。１Ｈ−ＮＭＲによって判定したところ、１４の結晶化の母液は、２’−ブロモ−２’−デオキシ−Ｄ−アラビノシル異性体１５を含む。
【０３９７】
類似の方法でだが、対応するプリンヌクレオシドを用いて、以下の３’−ブロモ−３’−デオキシ誘導体（１４）およびそれらのＬ−相当物を調製する；
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−グアニン、
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−６−クロロプリン、
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２，６−ジクロロプリン、
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２−アミノ−６−クロロプリン、
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−６−メチルチオプリン、
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−６−メトキシプリン、
９−［３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル］−グアニン、
９−［３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル］−６−クロロプリン、
９−［３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル］−２，６−ジクロロプリン、
９−［３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル］−２−アミノ−６−クロロプリン、
９−［３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル］−６−メチルチオプリン。
【０３９８】
実施例１６
２’，３’−アンヒドロアデノシン（１８、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）
９−［２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３−デオキシ−５−Ｏ−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル）−β−Ｄ−キシロ−フラノシル］アデニン（１４、５．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、室温で、１時間、メタノール中１Ｍのナトリウムメトキシド（２０ｍＬ）で処理する。その混合物を氷酢酸で中和し、冷蔵庫で一晩保持する。析出した結晶１８を濾過によって回収する（２．１ｇ、８４％）。このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｎｄｅｚ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，７２，４７３７による別法で調製したものと同一である。
【０３９９】
類似の方法でだが、対応するプリンヌクレオシドを用いて、以下の、２’，３’−アンヒドロ−Ｄ−リボ誘導体（１８）およびそれらのＬ−相当物を調製する：２’，３’−アンヒドログアノシン、９−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−メチルメルカプトプリン、および９−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボ−フラノシル］−２−アミノ−６−メトキシプリン。
【０４００】
実施例１７
９−（３−デオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（１９、Ｘ＝Ｉ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）
ブタノン（３０ｍＬ）中の１８（Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、１ｇ、４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）と酢酸（５ｍＬ）の混合物を３時間穏やかに還流させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水と研和することによって、１９（Ｘ＝Ｉ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）、１．２ｇ（８０％）を生じる。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ３−ＤＭＳＯ）δ：８．２４、８．３４（２ｓ，各１Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝４．７Ｈｚ）、４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ１’，２’＝４．７Ｈｚ，Ｊ２’，３’＝４．９Ｈｚ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ２’，３’＝４．９Ｈｚ，Ｊ３’，４’＝４．７Ｈｚ）、４．８０（ｄ，２Ｈ，Ｈ−５’，５’’）、４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）。
【０４０１】
類似の方法でだが、対応する２’，３’−アンヒドロ−Ｄ−リボプリンヌクレオシド（１４）を用いて、以下の３’−デオキシ−３’−ヨード−Ｄ−キシロヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
９−（３−デオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−キシロフラノシル）グアニン、
９−（３−デオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン、
９−（３−デオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシプリン、
９−（３−デオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アミノ−６−メチルメルカプトプリン、および
９−（３−デオキシ−３−ヨード−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アミノ−６−メトキシプリン。
【０４０２】
実施例１８
３’−デオキシアデノシン（２０、Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）
メタノール（７５ｍＬ）中の１９（Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ、３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の存在下、初期圧３気圧の水素雰囲気中で一晩振盪する。触媒を除去した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をメタノールから結晶化させて、３’−デオキシアデノシン２０（Ｙ＝ＮＨ２、Ｚ＝Ｈ）、２００ｍｇ（８０％）を得る。このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、コルジセピンのものと同一である。
【０４０３】
類似の方法でだが、対応する３’−ヨード−Ｄ−キシロプリンヌクレオシド（１９）を用いて、以下の３’−デオキシ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）グアニン、９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）プリン、９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メトキシプリン、９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アミノ−プリン、および９−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アミノ−６−メトキシプリン。
【０４０４】
実施例１９
３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（２４、Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝Ｎ）
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−ニトロウリジン（３００ｍｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物を最小量の熱水に溶解して、希塩酸でｐＨを３〜４にする。その沈殿物を水から結晶化させる。融点１６４℃から１６６℃（分解）。Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，３５．６４；Ｈ，４．２９；Ｎ，２３．１。実測値：Ｃ，３５．９６；Ｈ，４．０１；Ｎ，２３．４３。
【０４０５】
実施例２０
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メトキシカルボニル−３−Ｏ−フェノキシチオカルボニル−α−Ｄ−キシロフラノース（２６、Ｒ＝Ｐｈ）
乾燥ピリジン（２５０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メトキシカルボニル−α−Ｄ−キシロフラノース（２５、２５．０ｇ、０．１ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のクロロチオギ酸フェニル（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、その反応混合物を５０℃から６０℃で２４時間攪拌する。その溶液を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレンと水の間で分配する。有機相を水、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水、０．１Ｎの塩酸、そして水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２６（Ｒ＝Ｐｈ）をシロップとして定量収率で得る（３８．２ｇ）。このシロップを次の段階で直接用いる。
【０４０６】
実施例２１
３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メトキシカルボニル−α−Ｄ−エリトロペントフラノース（２７）
トルエン（３００ｍＬ）中の水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（５８ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、トルエン（４００ｍＬ）中の上記化合物２６（Ｒ＝Ｐｈ）（１９．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の還流溶液に３時間かけて添加する。その混合物を真空下で濃縮して、残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、その溶液を石油エーテル（４×１００ｍＬ）で抽出して、トリ−ｎ−ブチルスズ誘導体を除去する。アセトニトリル相を濃縮する。残留物の薄層クロマトグラフィーは、一つの大きなスポットを示し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、メチル基３個の存在および芳香族性プロトンは無いが、少量のブチルスズ誘導体の汚染の存在を示す。さらに精製せずに、この生成物を次の段階で用いる。
【０４０７】
実施例２２
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−Ｄ−エリトロペントフラノース（２８）
温度が１５℃から２５℃に保たれるような速度で氷冷しながら、酢酸（６０ｍＬ）と無水酢酸（６ｍＬ）の混合物中の２３（２．３２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に濃硫酸（３ｍＬ）を一滴ずつ添加する。一晩、室温で放置した後、氷（２５０ｇ）を溶液に添加し、その後、その混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出する。混合抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２８（２．８ｇ、１００％）をアノマー混合物として得る。この化合物は、さらに精製せずとも次の段階で用いるために充分な純粋さである。
【０４０８】
実施例２３
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フルオロウラシル（２９、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｆ）
ヘキサメチルジシラザン（１５ｍＬ）中の５−フルオロウラシル（２．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（約３０ｍｇ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで、還流させる。溶媒を真空下で除去し、残留物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解して、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−Ｄ−エリトロペントフラノース（２８、５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加する。その溶液に四塩化スズ（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加して、その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、４０℃から５０℃で３時間加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）を添加し、二酸化炭素の発生がおさまるまで攪拌する。その混合物を、セライトパッドを通して濾過する。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固する。残留物をエタノールから結晶化して、２９（４．３ｇ、６２％）を得る。
【０４０９】
類似の方法でだが、対応するピリミジン塩基を用いて、以下の２’，５’−保護３’−デオキシ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニル−ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニル−ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニル−ビニル）ウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニル−シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニル−シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシ−カルボニルビニル）シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヒドロキシ−カルボニルビニル）シトシン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニルシトシン、および
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジルシトシン。
【０４１０】
類似の方法でだが、対応するピリミジンおよびプリン塩基を用いて、以下の２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル３’−デオキシ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン。
【０４１１】
実施例２４
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−クロロプリン（３０、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）
ヘキサメチルジシラザン（２５ｍＬ）中の６−クロロプリン（３．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（約３０ｍｇ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで、還流させる。溶媒を真空下で除去し、残留物を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解して、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−Ｄ−エリトロペントフラノース（２８、５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加する。その溶液に四塩化スズ（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加して、その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、４０℃から５０℃で３時間加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、二酸化炭素の発生がおさまるまで攪拌する。その混合物を、セライトパッドを通して濾過する。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ×２）および水（３０ｍＬ×２）で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固する。残留物をエタノールから結晶化して、３０（４．３ｇ、６２％）を得る。
【０４１２】
類似の方法でだが、対応するプリン塩基を用いて、以下の２’，５’−保護３’−デオキシ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メチルメルカプト−プリン。
【０４１３】
実施例２５
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−キシロフラノース（３１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（３８．０ｇ、０．２ｍｏｌ）とｔ−ブチル−ジフェニルクロロシラン（７０ｇ、０．２５ｍｏｌ）とイミダゾール（２１．５ｇ、０．４ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去して、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（３００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗３１（８６ｇ、１００％）を得る。これをさらに精製せずに、次の段階で直接用いる。
【０４１４】
実施例２６
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−キシロフラノース（３２、Ｒ＝Ｍｓ）
塩化メシル（１７ｇ、０．１５ｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）中の粗３１（４３ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、その混合物を一晩、室温で放置する。砕いた氷（１Ｌ）を混合物に添加し、生成物を塩化メチレン（３００ｍＬ×３）で抽出する。抽出物を混合し、水（３００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固する。トルエンとの共沸蒸留を繰り返すことによって、極微量のピリジンを除去する。残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎの塩酸（２５０ｍＬ×２）および水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗３２（Ｒ＝Ｍｓ）、５０．１ｇ（９９％）を得る。この材料の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、次の段階で直接用いるために充分な純粋さである。
【０４１５】
実施例２７
メチル３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−キシロフラノシド（３３、Ｒ＝Ｍｓ）
１％無水塩化水素メタノール溶液（１Ｌ）中の粗３２（５０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で保持し、その後、真空下で蒸発させて、シロップにして、水（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１５０ｍＬ）の間で分配する。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗３３、シロップ、秤量値４８ｇ（１００％）を得る。この材料をさらに精製せずに、直接次の段階で用いる。
【０４１６】
実施例２８
メチル２，３−アンヒドロ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシド（３４）
粗３３（４８ｇ、０．１ｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（６０ｍＬ）で処理して、２時間還流させる。不溶塩を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗３０（３８ｇ、１００％）を得る。これは、精製せずに次の段階で直接用いることができる。
【０４１７】
実施例２９
メチル３−デオキシ−３−ヨード−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−リボフラノシド（３５、Ｘ＝Ｉ）
アセトン（５００ｍＬ）中の３４（３８ｇ、０．１ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（６０ｇ、０．４ｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．６ｇ）と酢酸（７０ｍＬ）の混合物を還流下で８時間加熱する。アセトンを真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配する。有機相を分離し、各々２５０ｍＬの水、０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去した後、残留物をエタノールから結晶化して、３１ｇ（６０．５％）の３５（Ｘ＝Ｉ）を生じる。
【０４１８】
実施例３０
メチル３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−エリトロペントフラノシド（３７、３５から）
化合物３５（Ｘ＝Ｉ、２５．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中で５％パラジウム／炭（２ｇ）を用いて水素化する。水素の消費が終了した後、その混合物を濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗３７（１９ｇ、定量収率）を得る。これは、次の段階で直接用いるために充分な純粋さである。
【０４１９】
実施例３１
メチル３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｄ−エリトロペントフラノシド（３６、３４から）
乾燥エチルエーテル（２２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌し、氷浴で冷却する。この懸濁液に、温度が２５℃未満を保つような速度で、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３４（１９ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加する。２時間後、別の水素化アルミニウムリチウム１ｇを充填し、その混合物を一晩、室温で攪拌する。その攪拌混合物を氷浴で冷却し、イソプロパノール（１００ｍＬ）、続いてアセトン（５０ｍＬ）を一滴ずつ添加する。混合物を真空下で濃縮し、残留物をエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配する。不溶物を、セライトパッドを通して濾過し、そのパッドをエーテルで洗浄する。エーテル相を分離し、０．２Ｎの塩酸（１５０ｍＬ×２）、水（１５０ｍＬ×２）で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固して、粗３６（１６．５ｇ、８７％）を得る。
【０４２０】
実施例３２
メチル３−デオキシ−Ｄ−エリトロペントフラノシド（３８）
テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）中の粗３６（１３ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液にフッ化水素トリエチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１００ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その混合物を２４時間攪拌する。混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸カルシウム（２０ｇ）を添加して、混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、濾過する。濾液を真空下で濃縮してシロップにし、これをクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解して、濾過し、真空下で蒸発させて、粗３８（４．５ｇ、１００％）を生じる。
【０４２１】
実施例３３
１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−Ｄ−エリトロペントフラノース（３８）
粗メチル３−デオキシ−Ｄ−エリトロペントフラノシド３７（４．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）と酢酸（８０ｍＬ）の強力攪拌混合物に無水酢酸（４０ｍＬ）、続いて硫酸（４ｍＬ）を添加し、その反応混合物を一晩、室温で攪拌する。混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）と氷水（４００ｍＬ）の間で分配する。水相を塩化メチレン（１００ｍＬ×２）で抽出する。混合有機相を等量の炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固する。トルエンとの共沸蒸留数回で極微量の酢酸を除去して、粗３８（５．１ｇ、６６％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、この生成物の主成分がアセチル基３個を含み、β−アノマーであることを示す。
【０４２２】
実施例３４
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フルオロウラシル（３’−デオキシ−５−フルオロウリジン、６ｂ、Ｘ＝ＯＨ、Ｒ＝Ｆ）
メタノール（１００ｍＬ）中の３９のアセチル誘導体（Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｆ、３．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌する。その混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をエタノールから結晶化して、３’−デオキシ−５−フルオロウリジン（２．０ｇ、８３％）、融点１６９〜１７１℃を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．７（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ３−Ｈ，置換可能）、８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６，Ｆ＝７．１Ｈｚ）、５．７（ｄ，１Ｈ，２’−ＯＨ，置換可能）、５．５（狭いｍ，１Ｈ，Ｈ−１’）、５．３（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，置換可能）、４．１−４．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−４’）、３．５−３．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，５’’）、１．６−２．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，３’’）。
【０４２３】
類似の方法でだが、対応する２’，５’−ジ−Ｏ−アセチルピリミジンおよびプリンヌクレオシドを用いて、以下の３’−デオキシ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）シトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジルシトシン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−クロロアデニン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン。
【０４２４】
実施例３５
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル
ヘキサメチルジシラザン（１５ｍＬ）中の５−フルオロウラシル（０．０２ｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（約３０ｍｇ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで、還流させる。溶媒を真空下で除去し、残留物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解して、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−Ｄ−キシロフラノース（５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加する。その溶液に四塩化スズ（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加して、その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、４０℃から５０℃で３時間加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）を添加し、二酸化炭素の発生がおさまるまで攪拌する。その混合物を、セライトパッドを通して濾過する。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固する。残留物をエタノールから結晶化して、表題生成物（６２％）を得る。このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示した構造と矛盾しない。
【０４２５】
類似の方法でだが、対応するピリミジンおよびプリン塩基を用いて、以下の２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル３’−置換キシロ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−トシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン。
【０４２６】
実施例３６
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン
ヘキサメチルジシラザン（１５ｍＬ）中のチミン（０．０２ｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（約３０ｍｇ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで、還流させる。溶媒を真空下で除去し、残留物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解して、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１，２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノース（５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加する。その溶液に四塩化スズ（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加して、その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、４０℃から５０℃で３時間加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）を添加し、二酸化炭素の発生がおさまるまで攪拌する。その混合物を、セライトパッドを通して濾過する。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固する。残留物をエタノールから結晶化して、生成物（４．３ｇ、６２％）を得る。このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示した構造と矛盾しない。
【０４２７】
類似の方法でだが、対応するピリミジンおよびプリン塩基を用いて、以下の２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル３’−置換キシロ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−Ｎ６−ベンゾイルアデニン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン。
【０４２８】
実施例３７
１−（３−デオキシ−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル
アンモニアメタノール溶液（１００ｍＬ）中の１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（４，２４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を３０分間、０℃で攪拌して、真空下で濃縮乾固し、残留物をエタノールから結晶化させて、１−（３−デオキシ−３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（２．８２ｇ、８３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）は、分子中にアセチル基はないが、メシル基が１個あることを示した。
【０４２９】
類似の方法でだが、対応する２’，５’−ジ−Ｏ−アセチルピリミジンおよびプリンヌクレオシドを用いて、以下の３’−Ｏ−メシル−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルシトシン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−クロロアデニン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（３−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン。
【０４３０】
実施例３８
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル
メタノール（１００ｍＬ）中の１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（３．８８ｇ、０．０１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合物を一晩、室温で攪拌する。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をエタノールから結晶化して、１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（２．０ｇ、７６％）を得る。このサンプルのＵＶおよび１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）スペクトルは、この生成物の構造と矛盾しない。
【０４３１】
類似の方法でだが、対応する２’，５’−ジ−Ｏ−アセチルピリミジンおよびプリン塩基を用いて、以下のキシロ−ヌクレオシドおよびそれらのＬ−相当物を調製する：
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）ウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）ウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）ウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルウラシル、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）シトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フルオロシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−クロロシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ブロモシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ヨードシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−シアノシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エトキシカルボニルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アミノカルボニルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アセチルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−メチルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｎ−プロピルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ｉ−プロピルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ビニルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−アリルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−エチニルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−クロロビニル）シトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）シトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）シトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）シトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−フェニルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−５−ベンジルシトシン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−クロロアデニン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−クロロプリン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−２，６−ジクロロプリン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−クロロプリン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−アセトアミド−６−メトキシプリン、
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メトキシプリン、および
１−（β−Ｄ−キシロフラノシル）−６−メチルメルカプトプリン。
【０４３２】
実施例３９
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン
５０ｍＬの無水アセトニトリルおよびトリエチルアミン（０．７６ｇ）中の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチルウリジン（１ｇ）の攪拌溶液に、０℃で、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（１．１５ｇ）およびＤＭＡＰ（２３２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を１日、室温で攪拌する。その後、塩酸ヒドロキシルアミン（２６３ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１日、室温で攪拌する。水の添加によって反応を停止させ、生成物をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン（７２３ｍｇ、７０％）を白色の固体として生じる。融点：９９℃から１０１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（ｓ，３Ｈ）、１，５６（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．８１（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８ｍ（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，１５Ｈ）。
【０４３３】
類似の方法でだが、対応する５−置換ウラシルヌクレオシドを用いて、以下のＮ４−ヒドロキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチルシチジン誘導体を合成する：
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−クロロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ブロモ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ヨード−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−メチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｎ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ｉ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ビニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−エチニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−クロロビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ブロモビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−ヨードビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（２−メトキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−（ヒドロキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−フェニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、および
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリフェニルメチル−５−ベンジル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン。
【０４３４】
類似の方法でだが、対応する５−置換２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシウリジンを用いて、以下のＮ４−ヒドロキシ−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシシトシン誘導体を合成する：
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−クロロ−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ブロモ−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ヨード−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−シアノ−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エトキシカルボニル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アミノカルボニル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アセチル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−メチル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｎ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ｉ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ビニル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−アリル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−エチニル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−クロロビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ブロモビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−ヨードビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（２−メトキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−（ヒドロキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−フェニル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン、および
１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ベンジル−Ｎ４−ヒドロキシシトシン。
【０４３５】
類似の方法でだが、対応する５−置換３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシウリジンを用いて、以下のＮ４−ヒドロキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ４−ヒドロキシ−２’−デオキシシチジン誘導体を合成する：
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−クロロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−ブロモ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−ヨード−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−シアノ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−エトキシカルボニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−アミノカルボニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−アセチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−メチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−エチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−ｎ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−ｉ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−ビニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−アリル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−エチニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−（２−クロロビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−（２−ブロモビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−（２−ヨードビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−（２−メトキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−（ヒドロキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−フェニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、および
３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−５−ベンジル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン。
【０４３６】
実施例４０
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトリフルオロ酢酸と水の混合物（２：１、容積／容積）に溶解し、その溶液を３時間５０℃で攪拌する。室温に冷却した後、蒸発によって溶媒を除去し、エタノール（３×２０ｍＬ）とともに蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ４−ヒドロキシシチジン（２１５ｍｇ）を白色の固体として得る。これを熱エタノールから再結晶する。融点１７３℃から１７６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１７−５．２３（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、５．４３（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、５．７３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）、１０．１５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ６についての分析計算値：ｃ，４１．７０；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，４１．８５；Ｈ，５．１４；Ｎ，１６．３４。
【０４３７】
類似の方法でだが、対応する５−置換２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジンヌクレオシドを用いて、以下のＮ４−ヒドロキシ−５−置換しチジンを合成する：
５−フルオロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−クロロ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ブロモ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ヨード−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−メチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−エチル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ｎ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ｉ−プロピル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ビニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−エチニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−クロロビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ブロモビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ヨードビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−メトキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−フェニル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、および
５−ベンジル−Ｎ４−ヒドロキシシチジン。
【０４３８】
類似の方法でだが、トリフルオロ酢酸の代わりにアンモニアメタノール溶液を用いるとともに、対応する５−置換１−（２，５−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペント−フラノシル）−Ｎ４−ヒドロキシシトシンヌクレオシドを用いて、以下のＮ４−ヒドロキシ−５−置換３’−デオキシシチジンを合成する：
５−フルオロ−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−クロロ−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ブロモ−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ヨード−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−メチル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−エチル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ｎ−プロピル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ｉ−プロピル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ビニル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−エチニル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−クロロビニル）−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ブロモビニル）−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ヨードビニル）−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−メトキシカルボニルビニル）−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−フェニル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、および
５−ベンジル−３’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン。
【０４３９】
類似の方法でだが、トリフルオロ酢酸の代わりにアンモニアメタノール溶液を用いるとともに、対応する５−置換３’，５−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシトシンヌクレオシドを用いて、以下のＮ４−ヒドロキシ−５−置換２’−デオキシシチジンを合成する：
５−フルオロ−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−クロロ−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ブロモ−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ヨード−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−メチル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−エチル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ｎ−プロピル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ｉ−プロピル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−ビニル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−エチニル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−クロロビニル）−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ヨードビニル）−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−メトキシカルボニルビニル）−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−（２−ヒドロキシカルボニルビニル）−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、
５−フェニル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン、および
５−ベンジル−２’−デオキシ−Ｎ４−ヒドロキシシチジン。
【０４４０】
実施例４１
２，３’−アンヒドロ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リキソフラノシル）チミン（１９４、Ｒ＝Ｔｒ）
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の１−（２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミジン（１９３、Ｒ＝Ｔｒ、６．０ｇ）およびＤＢＵ（３．０ｍＬ）の溶液を還流温度で１６時間加熱する。その混合物を真空下で濃縮した後、残留物を、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、メタノールから再結晶した後、４．４ｇの２，３’−アンヒドロ−１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リキソフラノシル）チミン（１９４、Ｒ＝Ｔｒ）、融点２５２℃から２５５℃を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．６１（１Ｈ，ｍ）、５．４０（ｄｍ，１Ｈ）、５．８９（１Ｈ，ｄｄｄ）、５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１’）、７．３０（１５Ｈ，Ｔｒ）、７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）。
【０４４１】
実施例４２
１−（２，３−ジデオキシ−２’−フルオロ−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）−チミン（１９５、Ｒ＝Ｔｒ）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１９４（４６４ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２７０ｍｇ）の懸濁液を室温で２時間攪拌し、その後、濾過する。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、４９：１  容積／容積）でのクロマトグラフィーに付して、６００ｍｇの１９５、融点１７６℃から１８０℃を得る（ＥｔＯＨから）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、３．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，５’’）、４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、６．１７（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’２’＝Ｊ１’，Ｆ＝１．５Ｈｚ）、６．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、７．３２（ｍ，１６Ｈ，Ｈ−６，Ｔｒ）、１１．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ  置換可能）。
【０４４２】
実施例４３
１−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グリセロ−２−エノフラノシル）チミン（１９６）
８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）中の１９５（６００ｍｇ）の溶液を還流下で２０分間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１  容積／容積）でのクロマトグラフィーに付して、１００ｍｇの１９６、融点１５４℃から１５９℃を得る（ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏから）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，５’’）、４．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、５．１５（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，置換可能）、５．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１’）、６．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、７．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、１１．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，置換可能）。
【０４４３】
実施例４４
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）シクロペンタン−１−オール（２１９）
メタノール（８０ｍＬ）中の４−（ｔ−ブトキシメチル）シクロペンタン−２，３−ジオール（２１８、５ｇ）およびＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏ（７．６９ｇ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（１．０１ｇ）を添加し、その混合物を１時間０℃で攪拌する。冷水の添加によって反応を停止させ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出する。混合有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン中３０％の酢酸エチル）でのクロマトグラフィーに付して、２１９（４．８ｇ、９５％）をシロップとして得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．８３（ｍ，２Ｈ，５ａ，ｂ−Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、２．４４（ｄ，ＯＨ，置換可能）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６ａ−Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６ｂ−Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２４Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，６３．９１；Ｈ，９．９０。実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，９．８７。
【０４４４】
実施例４５
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）−１−メシルオキシシクロペンタン（２２０）
塩化メチレン（１７０ｍＬ）中の２１９（６．５０ｇ）およびトリエチルアミン（７．３ｇ）の溶液に０℃で塩化メシル（４．７３ｇ）を添加する。４５分後、水（２７０ｍＬ）を添加する。水性相を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機相を混合し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗２２０を得る。これは、次の段階で直接用いるために充分な純粋さである。
【０４４５】
実施例４６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アジド−４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）シクロペンタン（２２１）
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の上で得られた２２０とアジ化ナトリウム（１７．３ｇ）の混合物を攪拌しながら１４０℃で一晩加熱する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン中酢酸エチル、１％から４％の傾斜）でのクロマトグラフィーに付して、２２１（５．９ｇ）を油として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．４６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．７１（ｍ，１Ｈ，５ａ−Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，５ｂ−Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６ａ−Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６ｂ−Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・０．１３ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，８．６５；Ｎ，１４．９９。実測値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，８．７１；Ｎ，１４．７６。
【０４４６】
実施例４７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）−１−シクロペンチルアミン（２２２）
無水エタノール（１４０ｍＬ）中の２２１（４．０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の懸濁液を２０ｐｓｉのＨ２下で５時間振盪する。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗２２２（３．６ｇ、定量的）を得、これをさらに精製せずに、次の段階で直接用いる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．２８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．３６（ｍ，１Ｈ，５ａ−Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，５ｂ−Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ，１−Ｈ，６ａ，ｂ−Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ３・０．１６Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，１０．３７；Ｎ，５．６９。実測値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，１０．１６；Ｎ，５．５９。
【０４４７】
実施例４８
Ｎ−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−（イソプロピリデンジオキシ）シクロペンチル］−アミノカルボニル｝−３−メトキシ−２−プロペンアミド（２２３）
無水ベンゼン（３０ｍＬ）中のシアン酸銀（７．６０ｇ、暗所、１００℃で３時間、五酸化リンを用いて真空下で乾燥させたもの）と塩化β−メトキシアクリロイル（２．６４ｇ）の混合物を還流下で３０分間加熱し、その後、放置して室温に冷却する。沈殿が沈降した後、２２．５ｍＬの上清（イソシアン酸β−メトキシアクリロイルを含有する）を、窒素下、−１５℃から−２０℃で、１５分の間に、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２２２（３．０ｇ）の溶液に添加する。その混合物を−１５℃で２時間攪拌し、その後、さらに１０時間、室温、窒素下で攪拌する。真空下で濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）とともに蒸発させた後、生成物２２３（４．０ｇ）が凝固する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．２８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．５８（ｍ，１Ｈ，５’ａ−Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ，５’ｂ−Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ，６’ａ，ｂ−Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．２０（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。Ｃ１８Ｈ３０Ｎ３Ｏ６についての分析計算値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，８．１６；Ｎ，７．５６。実測値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，８．１６；Ｎ，７．６０。
【０４４８】
実施例４９
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−１−［４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−イソプロピリデンジオキシ）シクロペンタン−１−イル］ウラシル（５’−ｔ−ブチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−カルバ−ウリジン、２２４）
エタノール（２５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（３０％、１１ｍＬ）中の２２３（４．２ｇ）の溶液を鋼製ボンベ内で１２時間、１００℃で加熱する。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ｎ−へキサン、１：１  容積／容積）でのクロマトグラフィーに付して、２２４（３．２１ｇ）を白色の泡沫として得る。ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ  ２６６．０ｎｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．９７（ｍ，１Ｈ，５’ａ−Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ，４’−Ｈ，５’ｂ−Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ，６’ａ，ｂ−Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５についての分析計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，７．７４；Ｎ，８．２８。実測値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，７．７０；Ｎ，８．１４。
【０４４９】
実施例５０
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−１−［４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−イソプロピリデンジオキシ）シクロペンタン−１−イル］−５−フルオロウラシル（５’−Ｏ−ｔ−ブチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−カルバ−５−フルオロウリジン、２２５）
室温で、３０分間、フッ素を５％含有するフッ素−窒素混合物で、酢酸（６００ｍＬ）中の２２４（２．５０ｇ）の溶液を注意深くバブリングする。ＴＬＣプレート上でＵＶ吸収が検出されなくなくまで、その混合物を攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸（２０ｍＬ）とともに蒸発乾固させる。残留物を５０℃で１．５時間、トリエチルアミンで処理し、その後、真空下で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−へキサン、１：１  容積／容積）によって精製して、２２５（１．３１ｇ）を白色の泡沫として得る。ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ  ２７１．５ｎｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．８５（ｍ，１Ｈ，５’ａ−Ｈ）、２．３８−２．５１（ｍ，２Ｈ，４’−Ｈ，５’ｂ−Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ，６’ａ，ｂ−Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，７．１２；Ｎ，７．７６。実測値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，７．０２；Ｎ，７．５０。
【０４５０】
実施例５１
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−１−［４−（ｔ−ブトキシメチル）−２，３−イソプロピリデンジオキシ）シクロペンタン−１−イル］−５−フルオロシトシン（２２６）（５’−Ｏ−ｔ−ブチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−カルバ−５−フルオロシチジン）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２２５（３５０ｍｇ）とトリエチルアミン（１９０ｍｇ）と塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（５９０ｍｇ）とＤＭＡＰ（２３０ｍｇ）の混合物を１日、室温で攪拌する。水酸化アンモニウム溶液（３０％、１５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５時間攪拌する。クロロホルム（２５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させる。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ、容積／容積）によって精製して、２２６（２０５ｍｇ）、融点１２８℃から１３０℃を得る。ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ  ２８６．５ｎｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．２９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．５３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．０２（ｄｔ、Ｊ＝１０．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ，５’ａ−Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝８．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，５’ｂ−Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ，６’ａ−Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６’ｂ−Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）。ＨＲ−ＦＡＢ  ＭＳ  実測値：ｍ／ｚ  ３５６．１９８１。Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４についての計算値：ｍ／ｚ  ３５６．１９８６（Ｍ＋１）＋。
【０４５１】
実施例５２
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−１−［２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］−５−フルオロシトシン（カルバ−５−フルオロシチジン、２２７）
トリフルオロ酢酸と水の２：１（容積／容積）混合物（４０ｍＬ）中の２２６（１８０ｍｇ）の溶液を３時間、５０℃で攪拌する。溶媒を真空下で除去して、残留物をエタノール（２×３０ｍＬ）とともに蒸発させ、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３、１：５  容積／容積）で精製して、２２７（４７．５ｍｇ）を泡沫として得る。ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ  ２８４ｎｍ（ε５，８７６，ｐＨ７）、２９３．５ｎｍ（ε７，４４０，ｐＨ２）、２８４  ５ｎｍ（ε５，８８３，ｐＨ１１）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｍ，１Ｈ，５’ａ−Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ，４’ａ−Ｈ）、２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，５’ｂ−Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ，６’ａｂ−Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ，３’ｂ−Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝４．５，１Ｈ，ＯＨ，置換可能）、４．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ，ＯＨ，置換可能）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ，置換可能）、７．３３（ｂｓ，１Ｈ，置換可能）、７．５５（ｂｓ，１Ｈ，置換可能）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）。ＨＲ−ＦＡＢ  ＭＳ  実測値：ｍ／ｚ  ２６０．１０５４。Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４についての計算値：ｍ／ｚ  ２６０．１０４７（Ｍ＋１）＋。
【０４５２】
類似の方法でだが、対応する５−置換誘導体を用いて、以下の５−置換カルバ−ヌクレオシドを調製する：
５−クロロ−カルバ−ウリジン、
５−ブロモ−カルバ−ウリジン、
５−ヨード−カルバ−ウリジン、
５−シアノ−カルバ−ウリジン、
カラ−ウリジン−５−カルボン酸、
５−エトキシカルボニル−カルバ−ウリジン、
カルバ−ウリジン−５−カルボキサミド、
５−ヒドロキシメチル−カルバ−ウリジン、
５−ニトロ−カルバ−ウリジン、
５−アミノ−カルバ−ウリジン、
５−クロロ−カルバ−シチジン、
５−ブロモ−カルバ−シチジン、
５−ヨード−カルバ−シチジン、
５−シアノ−カルバ−シチジン、
カラ−シチジン−５−カルボン酸、
５−エトキシカルボニル−カルバ−シチジン、
カルバ−シチジン−５−カルボキサミド、
５−ヒドロキシメチル−カルバ−シチジン、
５−ニトロ−カルバ−シチジン、および
５−アミノ−カルバ−シチジン。
【０４５３】
ＸＩ．生物学的方法
本発明は、さらに、定量実時間逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（「Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ」）を用いる、宿主のウイルス量を定量するために有効な方法を提供する。この方法は、標的ウイルスのＤＮＡまたはＲＮＡにハイブリダイズすることができる蛍光消滅プローブ分子の使用を含む。従って、ヌクレオチド鎖が分解されると、検出可能な蛍光シグナルをモニターすることができる。従って、蛍光シグナルの存在をモニターすることによって、ＲＴ−ＰＣＲ増幅ＤＮＡまたはＲＮＡを実時間で検出することができる。
【０４５４】
本発明の特定の実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのウイルス量を定量するためのＲＴ−ＰＣＲの使用を提供する。
【０４５５】
さらに特定的な実施形態では、ＭＤＢＫ細胞系または宿主サンプル中のＢＶＤＶのウイルス量を定量するためのＲＴ−ＰＣＲの使用を提供する。
【０４５６】
本発明のさらなる態様では、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、且つ、ＢＶＤＶ  ＮＡＤＬ  ＮＳ５Ｂ領域に相補的であるように設計されたプローブ分子を提供する。
【０４５７】
本発明のさらに特定的な実施形態では、５’６−ｆａｍ−ＡＡＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＣＡＡＧＣＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧ−ｔａｍａｒａ３’（配列番号１）の配列を有するプローブ分子、ならびにセンス配列：５’−ＡＧＣＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴ−３’（配列番号２）およびアンチセンス配列：５’−ＴＧＴＴＧＣＧＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＧ−３’（配列番号３）を有するプライマーを提供する。
【０４５８】
本発明の特定の実施形態では、実時間で、宿主由来サンプルまたは細胞系におけるＨＣＶのウイルス量を定量するためのＲＴ−ＰＣＲの使用を提供する。
【０４５９】
本発明のさらに特定的な実施形態では、ＲＴ−ＰＣＲ、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、且つ、ＨＣＶゲノムに相補的であるように設計されたプローブ分子の使用を提供する。
【０４６０】
本発明のさらに特定的な実施形態では、ＲＴ−ＰＣＲ、ヌクレオチド鎖が分解されると蛍光を発するように、且つ、ＨＣＶ  ５’非翻訳領域に相補的であるように設計されたプローブ分子の使用を提供する。
【０４６１】
本発明のさらに特定的な実施形態では、５’６−ｆａｍ−ＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣ−ｔａｍａｒａ３’（配列番号４）の配列を有するプローブ分子、ならびにセンス配列：５’−ＡＧＣＣＡＴＧＧＣＧＴＴＡＧＴＡ（Ｔ／Ｃ）ＧＡＧＴＧＴ−３’（配列番号５）およびアンチセンス配列：５’−ＴＴＣＣＧＣＡＧＡＣＣＡＣＴＡＴＧＧ−３’（配列番号６）を有するプライマーを提供する。
【０４６２】
Ａ．ＲＮＡ分離および定量ＲＴ−ＰＣＲ分析
実時間ポリメラーゼ連鎖反応（「ＲＴ−ＰＣＴ」）と称する、宿主のウイルス量を定量するために有効は方法を提供する。この方法は、ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡにハイブリダイズすることができる蛍光消滅プローブ分子の使用を含む。従って、ヌクレオチド鎖が分解されると、検出可能な蛍光シグナルをモニターすることができる。従って、蛍光シグナルの存在をモニターすることによって、ＲＴ−ＰＣＲ増幅ＤＮＡまたはＲＮＡを実時間で検出することができる。
【０４６３】
本発明の一つの実例として、ＭＤＢＫ細胞中のＢＶＤＶの場合、第一段階において、ウイルスＲＮＡを、市販のカラム（ウイルスＲＮＡ抽出キット、ＱｉａＧｅｎ，ＣＡ）によって、細胞培養物の上清１４０μＬから分離する。次に、ウイルスＲＮＡをそのカラムから溶離して、全量６０μＬを生じ、その後、ＢＶＤＶ  ＮＡＤＬ株に適するプライマーを用いる定量ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増幅する。蛍光消滅プローブ分子をＢＶＤＶ  ＤＮＡにハイブリダイズさせ、その後、これをヌクレオチド鎖分解に付すことによって、検出可能な蛍光シグナルが生じる。従って、その蛍光シグナルの存在をモニターすることによって、ＲＴ−ＰＣＴ増幅ＤＮＡを実時間で検出することができる。ＴａｑＭａｎプローブ分子（５’−６−ｆａｍ−ＡＡＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＣＡＡＧＣＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧ−ｔａｍａｒａ−３’［配列番号１］およびプライマー（センス：５’−ＡＧＣＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴ−３’［配列番号２］およびアンチセンス：５’−ＴＧＴＴＧＣＧＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＧ−３’［配列番号３］）は、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウエア（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を利用して、ＢＶＤＶ  ＮＡＤＬ  ＮＳ５Ｂ領域に相補的になるように設計した。合計１０μＬのＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲ混合物５０μＬ中で分析した。定量ＰＣＲに用いた試薬および条件は、ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ＲＴ−ＰＣＲ混合物あたり６０００プラーク形成単位（ＰＦＵ）〜０．６ＰＦＵの範囲の未希釈接種ウイルスを用いて標準曲線を作成した。４−ｌｏｇを超える線形範囲が、決まって得られた。
【０４６４】
同等のアプローチで、臨床サンプルまたは組織培養サンプル中の他のフラビウイルス科（より重要なものとして、ＨＣＶ、ＹＦＶ、デング熱ウイルス、西ナイルウイルスおよびその他）の量を測定することができる。例えば、次のプライマー（５’−ＴＴＣＣＧＣＡＧＡＣＣＡＣＴＡＴＧＧ−３’［配列番号４］および５’−ＡＧＣＣＡＴＧＧＣＧＴＴＡＧＴＡＴＧＡＧＴＧＴ−３’［配列番号５］）およびプローブ（５’−６−ｆａｍ−ＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣ−ｔａｍａｒａ−３’［配列番号６］）を用いる実時間ＲＴ−ＰＣＲとＨＣＶ  ＲＮＡ精製の併用によって、ウイルス量検出の線状範囲が７−ｌｏｇとなる。
【０４６５】
Ｂ．細胞／ウイルス材料
ペスチウイルスの特徴を最もよく表す構成員の一つは、ＢＶＤＶである。ＢＶＤＶおよびＨＣＶは、次の少なくとも三つの共通の特徴を共有する。（１）これらは両方ともＩＲＥＳ媒介翻訳を受ける。（２）これらのＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ４Ａ補因子を必要とする。（３）これらは、非構造領域内、特に、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ接合部位で、類所のポリ蛋白質プロセッシングを受ける。
【０４６６】
ＢＶＤＶ複製系を抗フラビウイルス科ウイルス化合物の発見のために用いた。本明細書に記載する化合物は、ペスチウイルス、へパシウイルスおよび／またはフラビウイルスに対して活性である。
【０４６７】
Ｍａｌｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ  ウシ肝臓（ＭＤＢＫ）細胞を増殖し、加湿したＣＯ２  ５％のインキュベータ内、３７℃で熱不活性化ウマ血清１０％を補充した変性イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中で保持した。
【０４６８】
ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ＮＡＤＬ株によって、これらの細胞が感染した後、細胞病変性効果が生じる。
【０４６９】
Ｃ．抗ウイルス検定
ＤＭＥＭ／Ｆ１２−１０％ウマ血清（ＨＳ）中で増殖させたＭＤＢＫ細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡを用いる標準的な技法で分離した。試験化合物（濃度２０マイクロモル（μＭ））を含む９６ウエルのプレートに、細胞を５×１０４個／ウエルで播種して、合計量１００マイウロリットル（μＬ）を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を４５分間、合計量５０μＬ中、０．０２または０．００２の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。その後、ウイルスを除去し、細胞を１００μＬの検定培地で２回洗浄した。最後に、濃度１０、４０または１００μＭで試験化合物を含有する合計量１００μＬ中で感染細胞をインキュベートした。２２時間後、低速遠心分離により細胞破壊片を除去することによって、細胞上清を回収し、その後、定量的な方法でウイルスの存在について試験した。
【０４７０】
Ｄ．抗フラビウイルス科ウイルス化合物の細胞毒性試験
ここで行うような細胞毒性試験は、標準技術である。簡単に言えば、細胞を、漸増濃度の試験化合物（０、１、３、１０、３３および１００μＭ）の存在下、様々な濃度（細胞のタイプ、検定の継続時間に依存する）、典型的には１ウエルあたり細胞５×１０３個で、９６ウエルのプレートに播種する。３日間インキュベートした後、ＭＴＳ染料（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して、３時間インキュベートすることによって、細胞の生存率およびミトコンドリアの活性を測定する。その後、染料の入ったプレートを４９０ｎｍで読み取る。こうした方法論は、充分説明されており、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）から入手できる。
【０４７１】
実施例５３
ＢＶＤＶ  ＲＴ−ＰＣＲ定量標準曲線
標準ＢＶＤＶウイルスストックは、日常的なプラーク検定（Ｍｅｎｄｅｚ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，７２，４７３７）によって測定して、２×１０６ＰＦＵ／ｍＬを含有していた。ウイルスＲＮＡをこの接種材料１４０μＬから抽出し、溶離バッファ６０μＬを用いてカラムから溶離した。次に、この精製ＲＮＡ材料を１０−１から１０−５まで段階的に希釈した。実時間ＲＴ−ＰＣＲ増幅技術を用いて、１０μＬの各希釈溶液を試験した。この実験から、この技術によってウイルス（６０００〜０．６ＰＦＵ／増幅ミックスへの投入量）の４ｌｏｇを超える高い信頼定量が見込めることは、明白である。この実験における検出の下限は、０．６ＰＦＵ、すなわち−０．２２ｌｏｇ  ＰＦＵである。従って、この検出限界より下の試験サンプルの実時間ＲＴ−ＰＣＲ定量値は、信頼性がないと考えた。
【０４７２】
実施例５４
ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶ複製サイクル
ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶ生産を測定し、一定時間にわたる最適な回収時間を決定するために、細胞を５×１０４個／ウエルで播種し、ＭＯＩ＝０．０２またはＭＯＩ＝０．００２のいずれかで感染させた。感染後、接種材料を除去し、細胞を培地で２回洗浄した。異なる時点で、細胞上清を回収し、ウイルスの量を測定して、元の接種材料および細胞洗浄液と比較した。接種ウイルスを除去するために、少なくとも２段階の洗浄段階が必要であった。感染から２２時間後に生産されたウイルスの量は、細胞を接種するために用いたウイルスの量とほぼ等しい。これらの結果に基づき、ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶの１複製サイクルに必要な時間は、２２時間であった。これらの実験で設定した検出レベルは、標準曲線によって決定される検出の下限に基づくものであったことに、ご留意いただきたい。
【０４７３】
実施例５５
ＲＴ−ＰＣＲを用いる抗ウイルス化合物の評価
ＭＤＢＫ細胞を５×１０４個／ウエルで播種し、０．００２の感染多重度（ＭＯＩ）でＢＶＤＶを用いて感染させ、試験化合物の存在下で２２時間増殖させた。試験化合物で処理しなかった細胞を負の対照と考え、一方、リバビリンを供給したものを正の対照と考えた。ウイルスＲＮＡを抽出し、実時間ＲＴ−ＰＣＲによって分析した。典型的な実験は、負の対照および大部分の処理細胞が、相当する量のウイルス（１．５と２ｌｏｇ  ＰＦＵ／投入量の間）を生産することを実証しており、これは、試験化合物を不活性であると有効に示している。しかし、正の対照、リバビリン（ＲＩＢ）で処理した細胞または５−ヒドロキシウリジン（β−Ｄ−ＣＬ）で処理した細胞は、ウイルスＲＮＡのほぼ完全な不在を示す。２２時間の再生時間で、ＲＩＢおよびβ−Ｄ−ＣＬは、ウイルス生産を約２ｌｏｇ  ＰＦＵ、すなわち９９％低下させる。この実験における検出限界は−０．２２ｌｏｇ  ＰＦＵに設定されており、上述の実験条件のもとでは、１サイクルのウイルス生産しか発生しないため、これらの化合物の正確な効力をこの種の実験から導き出すことはできない。
【０４７４】
効力、すなわち、抗ＢＶＤＶ化合物のウイルス生産を５０％または９０％阻害する化合物の作用濃度（それぞれ、ＥＣ５０値またはＥＣ９０値）は、類似の実験設定でだが、広い範囲の試験化合物濃度（０、１、３、１０、３３、１００μＭ）にわたって測定した。ＥＣ９０値は、２２時間中にウイルス生産を１−ｌｏｇ低下させるために必要な濃度を指す。強力な抗ウイルス活性を示した化合物を表２１に挙げる。この表は、感染から２２時間後に所定の濃度で観察された最大ウイルス量低下を示すものである。
【０４７５】
【表２１】
2011012062.tif 000111
2011012062.tif 000112
【０４７６】
実施例５６
抗ウイルス活性を決定するための別細胞培養系
上記検定は、細胞系およびウイルス病原体を変えることによって、フラビウイルス科の他の構成員に適用することができる。これらの抗ウイルス化合物の効力を決定するための方法論には、Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，ＭＲら，Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．２０００，６９（１），３１；Ｍａｒｋｌａｎｄ，Ｗら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４（４），８５９；Ｄｉａｍｏｎｄ，ＭＳら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０００，７４（１７），７８１４；Ｊｏｒｄａｎ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２０００，１８２，１２１４；Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａｎ，Ｖ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９３，４５（１），１もしくはＢａｇｉｎｓｋｉ，ＳＧら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００，９７（１４），７９８１が記載しているような標準的な技術の変形、または実時間ＲＴ−ＰＣＲ技術が挙げられる。具体的には、ＨｕＨ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系（Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８５（５４２４），１１０）またはその変形（Ｒｉｃｅら，２０００，ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｘｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を用いることができる。
【０４７７】
実施例５７
候補化合物の細胞毒性試験
ここで行うような細胞毒性試験は、標準技術である。簡単に言えば、細胞を、漸増濃度の試験化合物（０、１、３、１０，３３および１００μＭ）の存在下、様々な濃度（細胞のタイプ、検定の継続時間に依存する）、典型的には１ウエルあたり細胞５×１０３個で、９６ウエルのプレートに播種する。３日間（ベロ細胞）、または４日間（ＣＥＭ細胞）、または５日間（ＰＢＭ細胞）インキュベートした後、ＭＴＴ染料（Ｐｒｏｍｅｇａ）添加して、８時間インキュベートすることによって、細胞の生存率およびミトコンドリアの活性を測定する。その後、停止液を添加して、さらに８時間インキュベートすることによって、染料の入ったプレートを固定する。最後に、吸収を５７０ｎｍで読み取る。こうした方法論は、充分説明されており、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）から入手できる。
【０４７８】
この方法論で試験した化合物の関連リストを表２２に示す。試験化合物は、総体的には細胞毒性ではないが、化合物β−Ｄ−ＧＡは、ＣＥＭ細胞に対する選択的細胞毒性作用を示した。
【０４７９】
【表２２】
2011012062.tif 000113
【０４８０】
実施例５８
呼吸器ウイルスに対する候補化合物の抗ウイルス試験
これらの実験を進める過程で、上気道を感染させる一組のウイルスに対する抗ウイルス活性について、一般式（Ｉ）からの化合物を試験した。これらの目的に用いた方法論は、充分説明されている。以下のプロトコルは、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｂｒａｎｃｈ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＮＩＡＩＤ，ＮＩＨから入手した標準的操作手順である。
【０４８１】
Ａ．主要なスクリーニングで用いたウイルスおよび細胞系
（ｉ）インフルエンザＡ型およびＢ型
ウイルス株：Ａ／北京／２６２／９５（Ｈ１Ｎ１）（出所：ＣＤＣ）；Ａ／シドニー／０５／９７（Ｈ３Ｎ２）（出所：ＣＤＣ）；Ｂ／北京／１８４／９３（出所：ＣＤＣ）。
【０４８２】
細胞系：Ｍａｌｄｉｎ  Ｄａｒｂｙ  イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）
（ｉｉ）呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）
ウイルス株Ａ２（出所：ＡＴＣＣ）
細胞系：アフリカミドリザル肝臓（ＭＡ−１０４）細胞
（ｉｉｉ）パラインフルエンザウイルス３型
ウイルス株：１４７０２（出所：分離５／９５Ｂｏｉｖｉｎ（カナダ、モントリオール））
細胞系：アフリカミドリザル腎臓（ＭＡ−１０４）細胞
【０４８３】
Ｂ．抗ウイルス活性のための方法
（ｉ）ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害
この試験は、９６ウエルのマイクロタイタプレート内で行う。このＣＰＥ阻害試験では、各試験化合物の４ｌｏｇ１０希釈液は、細胞単層を収容した３つのカップに添加することになる。その後、５分以内にウイルスを添加して、プレートを封止し、３７℃でインキュベートして、未処理の感染対照が３から４＋ＣＰＥを生じた時の（約７２〜１２０時間）ＣＰＥを顕微鏡によって読み取る。各試験において、既知の正の対照薬物を試験薬物と並行して評価する。この薬物は、インフルエンザ、麻疹、ＲＳＶおよびパラインフルエンザについてはリバビリンである。
【０４８４】
（ｉｉ）ニュートラルレッド（ＮＲ）色素接種量の増加
この試験は、初期試験で観察されるＣＰＥ阻害を確認するために行い、ＣＰＥが赤くなった後、同じ９６ウエルのマイクロプレートを用いる。ニュートラルレッドを培地に添加する。ウイルスによる損傷を受けていない細胞は、より多量の色素を吸収する。これをコンピュータマイクロプレート読取装置で読み取る。ＭｃＭａｎｕｓ（Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３１：３５−３８；１９７６）が記載したような方法を用いる。ＥＣ５０は、この色素摂取量から決定する。
【０４８５】
（ｉｉｉ）確認試験：ＣＰＥ−視覚検定およびウイルス収率検定
ＣＰＥ阻害およびＮＲ色素摂取量によって活性を考察する化合物は、ＣＰＥ阻害とウイルス収量の低下に対する効果の両方を利用して再試験することとなる。初期試験から採取した溶離物を、感受細胞の単層上への連続希釈によって、ウイルス力価について検定する。これらの細胞におけるＣＰＥの発生は、感染性ウイルスの存在を示す。薬物がウイルス生産を１−ｌｏｇ阻害するＥＣ９０は、これらのデータから決定する。
【０４８６】
表２３は、抗ウイルス試験の一部の結果を要約したものである。β−Ｄ−ＢＳは、強力な抗フラビウイルス科ウイルス活性、ならびにインフルエンザＡ型およびＢ型に対する強力なインビトロ抗ウイルス能力、ならびにＲＳＶに対する相当な活性を有する。パラインフルエンザウイルス３型に対する活性は、無く、このことは、この化合物が、すべてではないが、一定の種類のＲＮＡに対して特異的な抗ウイルス作用を発揮することを示している。
【０４８７】
加えて、化合物β−Ｄ−ＣＬは、選択指数１５０を有する強力なインビトロ抗ＲＳＶ化合物である。
【０４８８】
【表２３】
2011012062.tif 000114
2011012062.tif 000115
2011012062.tif 000116
【０４８９】
実施例５９
フラビウイルス科ウイルス用の候補化合物の抗ウイルス試験
Ａ．Ｈｕｈ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系
ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ７細胞は、１０％のウシ胎仔血清、１Ｘの非必須アミノ酸、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕ（それぞれ、１００単位／Ｌ、１００μｇ／Ｌ、および２．９２ｍｇ／Ｌ）およびＧ５００〜１０００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ培地（高グルコース、ピルビン酸塩非含有）中で培養することができる。抗ウイルススクリーニング検定は、Ｇ４１８を含有しない同じ培地中で、次のように行うことができる：対数増殖期で細胞を維持するために、９６ウエルのプレートに細胞を低密度、例えば、１ウエルあたり細胞１０００個で播種する。細胞を播種した後、試験化合物中間体を添加し、インキュベータで３７℃で２〜７日間インキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を全核酸抽出（レプリコンＲＮＡおよび宿主ＲＮＡを含む）用に調製する。その後、レプリコンＲＮＡをＱ−ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増幅し、しかるべく定量することができる。レプリコンＲＮＡの定量において観察される差は、試験化合物の抗ウイルス能を表わす一つの方法である。典型的な実験は、負の対照および不活性化合物設定において、相当する量のレプリコンを生成することを実証している。こう結論を下せるのは、両方の設定でのＨＣＶ  ＲＴ−ＰＣＲについての測定閾サイクルが、互いに近いからである。こうした実験において、化合物の抗ウイルス有効性を表す一つの方法は、試験化合物の閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルを負の対照の平均閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルとともに減算する方法である。この値は、デルタＣｔ（ΔＣｔまたはＤＣｔ）と呼ばれる。３．３のΔＣｔは、レプリコン生産における１−ｌｏｇの低下（ＥＣ９０と等しい）と等しい。ΔＣｔ値２（レプリコンＲＮＡの７５％の低下）より大きくＨＣＶのレプリコンＲＮＡレベルを低下させる化合物は、抗ウイルス療法のための候補化合物である。こうした候補化合物は、一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）を有する構造に属する。表２４は、標的化合物を記載した方法で９６時間インキュベートした場合に得ることができる平均ΔＣｔ値（Ｎ＝試験を受けた時間）を示す。正の対照の場合は、組換インターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ，Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を横並びで正の対照として用いる。
【０４９０】
しかし、このＨＣＶ  ΔＣｔ値は、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼをコードしたレプリコンに関する特異性パラメータを一切含んでいない。典型的な設定では、化合物は、宿主ＲＮＡポリメラーゼ活性とポリメラーゼをコードしたレプリコンの活性の両方を低下させうる。従って、ｒＲＮＡ（または他のあらゆる宿主ＲＮＡポリメラーゼＩ産物）またはβ−アクチンｍＲＮＡ（または他のあらゆる宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）の定量、および薬物非含有の対照のＲＮＡレベルとの比較は、宿主ＲＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の効果の比較測定である。表２４は、試験化合物のｒＲＮＡについてのΔＣｔ値も示す。
【０４９１】
ＨＣＶ  ΔＣｔデータとｒＲＮＡ  ΔＣｔの両方の有効性を用いて、特異性パラメータを導くことができる。このパラメータは、両方のΔＣｔ値を互いに他方から減算することによって得られる。これが、デルタ−デルタＣＴ値（ΔΔＣｔまたはＤＤＣｔ）となり、０より上の値は、ポリメラーゼをコードしたレプリコンに対してより大きな阻害効果があるという意味を有し、０より低いΔΔＣｔ値は、宿主ｒＲＮＡレベルが、レプリコンレベルより大きな影響を受けるという意味を有する。ΔΔＣｔ値として表される試験化合物の抗ウイルス活性を表２４に示す。一般的な法則として、２より上のΔΔＣｔ値は、薬物処理していない対照との有意な差とみなし、故に、評価できる抗ウイルス活性を示す。しかし、ΔΔＣｔ値は２未満だが、限定された分子毒性データ（０と２の間のｒＲＮＡ  ΔΔＣｔ）を示す化合物も可能な活性化合物である。
【０４９２】
もう一つの典型的な設定において、化合物は、宿主ＲＮＡポリメラーゼ活性を低下させるが、宿主ＤＮＡポリメラーゼ活性を低下させることはできない。従って、ｒＤＮＡまたはβ−アクチンＤＮＡ（または他のあらゆる宿主ＤＮＡフラグメント）の定量、および薬物非含有の対照のＤＮＡレベルとの比較は、試験化合物の細胞ＤＮＡポリメラーゼに対する阻害効果の比較測定である。表２５は、試験化合物のｒＤＮＡについてのΔＣｔ値を示している。
【０４９３】
ＨＣＶ  ΔＣｔデータとｒＤＮＡ  ΔＣｔの両方の有効性を用いて、特異性パラメータを導くことができる。このパラメータは、両方のΔＣｔ値を互いに他方から減算することによって得られる。これが、ΔΔＣＴ値となり、０より上の値は、ポリメラーゼをコードしたレプリコンに対してより大きな阻害効果があるという意味を有し、０より低いΔΔＣｔ値は、宿主ｒＤＮＡレベルが、レプリコンレベルより大きな影響を受けるという意味を有する。ΔΔＣｔ値として表される試験化合物の抗ウイルス活性を表２５に示す。一般的な法則として、２より上のΔΔＣｔ値は、薬物処理していない対照との有意な差とみなし、故に、さらなる評価対象化合物である。しかし、ΔΔＣｔ値は２未満だが、限定された分子毒性（０と２の間のｒＤＮＡ  ΔΔＣｔ）を示す化合物も望ましい。
【０４９４】
ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを特異的に低下させるが、細胞ＲＮＡおよび／またはＤＮＡレベルの低下は限定されている化合物は、抗ウイルス療法の候補化合物である。一般式（Ｉ）〜（ＸＸＩＩＩ）に属する候補化合物を、フラビウイルス科ウイルスのＲＮＡ（ＢＶＤＶおよびＨＣＶを含む）を減少させる特異的能力について評価し、効力のある化合物を検出した（表２１、２４および２５）。
【０４９５】
【表２４】
2011012062.tif 000117
2011012062.tif 000118
2011012062.tif 000119
【０４９６】
【表２５】
2011012062.tif 000120
2011012062.tif 000121
2011012062.tif 000122
【０４９７】
実施例６０
β−Ｄ−ＧＡの毒性プロフィール
ここで行われるような細胞毒性試験は、標準技術である。簡単に言えば、細胞を、漸増濃度の試験化合物（０、１、３、１０、３３および１００μＭ）の存在下、様々な濃度（細胞のタイプ、検定の継続時間に依存する）、典型的には１ウエルあたり細胞５×１０３個で、９６ウエルのプレートに播種する。細胞のタイプに依存して、試験化合物とのインキュベーションの時間は変化しうるが、通常は３〜５日の範囲内である。ＭＴＴ染料（Ｐｒｏｍｅｇａ）添加して、８時間インキュベートすることによって、細胞の生存率およびミトコンドリアの活性を測定する。その後、停止液を添加して、さらに８時間インキュベートすることによって、染料の入ったプレートを固定する。最後に、吸収を５７０ｎｍで読み取る。こうした方法論は、充分説明されており、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）から入手できる。
【０４９８】
試験化合物は、総体的には細胞毒性ではないが、驚くべきことに充分なβ−Ｄ−ＧＡが、ＣＥＭ細胞に対して選択的細胞毒性作用を示した（表２１）。この化合物の完全な可能性を探求するために、一組のヒト悪性Ｔ細胞とヒト悪性Ｂ細胞および様々な癌細胞系を可変濃度でβ−Ｄ−ＧＡとともにインキュベートし、その後、吸収を読み取って、ＩＣ５０値を計算した。対照として、Ａｒａ−Ｃ、５ＦＵ、およびシクロヘキシミドを横並びで用いた（表２６）。
【０４９９】
β−Ｄ−ＧＡは、ヒト悪性ＴおよびＢ細胞において強力な毒性を有するが、ヒトＰＢＭ細胞および非Ｔ腫瘍細胞または非Ｂ腫瘍細胞においては有さない。Ａｒａ−Ｃおよび５−ＦＵと比較して、β−Ｄ−ＧＡの抗癌活性は、Ｔ細胞およびＢ細胞に対して非常に選択的である。
【０５００】
【表２６】
2011012062.tif 000123
【０５０１】
ＣＥＭ細胞（ヒトＴ細胞リンパ腫）およびＳＵＤＨＬ−１（ヒト未分化大Ｔ細胞リンパ腫細胞系）におけるβ−Ｄ−ＧＡ関連毒性の防止を、天然ヌクレオシドの添加によって研究した。この実験は、５０μＭの天然ヌクレオシドを漸増濃度のβ−Ｄ−ＧＡとともに培地に添加することによって開始した。ＣＥＭ細胞は、１ウエルあたり細胞２５００個で播種し、４日間インキュベートした（＝倍増時間１．３日までの高速増殖性細胞系）。ＳＵＤＨＬ−１細胞は、細胞１０，０００個／ウエルで播種し、３日間インキュベートした（＝倍増時間３日までの低速増殖性細胞系）。シチジンおよびウリジンがＳＵＤＨＬ−１細胞において、およびＣＥＭ細胞においても（類似のプロット、図示なし）、β−Ｄ−ＧＡの毒性を著しく防止することを示している。２’−デオキシシチジンは、わずかな防止活性効果を有する。これらのデータから、β−Ｄ−ＧＡは、より低速で増殖するＳＵＤＨＬ−１細胞および高速増殖性ＣＥＭ細胞に対して等しく有効であり、シチジンおよびウリジンは、両方の細胞系において化合物関連毒性を防止するという結論を下すことができる。β−Ｄ−ＧＡの作用は、宿主ＲＮＡ分子の合成および機能に関係しうるが、ＤＮＡには関係しない。
【０５０２】
様々な具体的で好ましい実施形態および技術に言及しながら本発明を説明した。しかし、多くの変形および変更が、上記の発明の詳細な説明から、当業者には明らかであろうし、また、本発明の精神および範囲の内にとどまって、多くの変形および変項を実施することができる。
【配列表】
2011012062000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年7月29日(2010.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
【化１】
2011012062.tif 000183
（式中、
各Ｄは、水素であり；
各Ｗ１は、ＣＨであり；
各Ｗ２はＮであり；
各Ｘ１は、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＲ４またはＯＨであり；
各Ｘ２は、水素またはＦであり；
各Ｙ１は、Ｏであり；
各Ｒ１は、水素、Ｆ、またはＩであり；
各Ｒ１’は水素であり；
各Ｒ２およびＲ２’は、独自に、水素、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＨであり；
各Ｒ３およびＲ３’は、独自に、水素、Ｆ、ＢｒまたはＯＨであり；
各Ｒ４は、水素、またはアリールアルキルであって；
一般式Ｉ−ａまたはＩ−ｂのヌクレオシドについては、Ｒ２およびＲ２’の少なくとも一方が、水素であり、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一方が、水素であるが、Ｒ２’とＲ３’は同時にＯＨではない；
但し、式Ｉ−ａの化合物において、ウイルス感染がフラビウイルス科のウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｒ１が水素、ＦまたはＩであり、Ｒ２’がＯＨである場合には、Ｒ３およびＲ３’は同時に水素ではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、ウイルス感染がフラビウイルス科のウイルス感染であり、Ｘ１がＯＨであり、Ｒ１が水素またはＦであり、Ｒ２’がＯＨである場合には、Ｒ３およびＲ３’は同時に水素ではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、ウイルス感染がフラビウイルス科のウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｒ２’がＯＨであり、Ｒ３およびＲ１が水素である場合には、Ｒ３’はフッ素ではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、ウイルス感染がフラビウイルス科のウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｒ２’がＯＨであり、Ｒ３’およびＲ１が水素である場合には、Ｒ３はＯＨではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｒ１がフッ素である場合には、Ｒ２およびＲ３’は同時にＯＨではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ２およびＲ２’は同時に水素ではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＯＨである場合には、Ｒ３およびＲ３’は同時に水素ではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＯＨであり、Ｒ１が水素、ＦまたはＩである場合には、Ｒ２およびＲ３’は同時にＯＨではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＯＨであり、Ｒ３’がＯＨであり、Ｒ１がＦである場合には、Ｒ２およびＲ２’は同時に水素ではなく；
式Ｉ−ａの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＯＨであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３’がＯＨである場合には、Ｒ２’はＣｌまたはＢｒではなく；
式Ｉ−ｂの化合物において、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｘ１がＮＨ２であり、Ｘ２が水素であり、Ｒ２’がＯＨである場合には、Ｒ３およびＲ３’は同時に水素ではない。)
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症を示す宿主の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表１】
2011012062.tif 000184
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表２】
2011012062.tif 000185
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
下記式
【化２】
2011012062.tif 000186
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症を示す宿主の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項５】
式（ＩＩ−ｂ）のβ−Ｄヌクレオシドが、次のうちの一つ：
【表３】
2011012062.tif 000187
またはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
下記一般式（ＸＩＸ）：
【化３】
2011012062.tif 000188
（式中、
Ｄは水素であり、
Ｒ１は水素、ＦまたはＩであり、
Ｒ９は、水素、ＢｒまたはＯＰ３であり；
Ｐ１は、水素であり；
Ｐ２は、水素、メシルまたはトシルであり；
Ｐ３は水素であり；
但し、ウイルス感染がフラビウイルス科のウイルス感染であり、Ｐ２が水素である場合には、Ｒ９は水素ではなく；
ウイルス感染がフラビウイルス科のウイルス感染であり、Ｒ１およびＰ２が水素である場合には、Ｒ９はＯＨではない）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症を示す宿主の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項７】
下記一般式（ＸＸ）：
【化４】
2011012062.tif 000189
（式中、
Ｄは水素であり；
Ｒ１は水素、ＦまたはＩであり；
Ｒ９はＣｌ、ＢｒまたはＯＰ３であり；
各Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は水素であり；
但し、フラビウイルス科のウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染であり、Ｒ９がＯＨである場合には、Ｒ１はＦではない）
の化合物またはそのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症を示す宿主の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５または１４から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項９】
下記一般式（ＸＩＸ）：
【化５】
2011012062.tif 000190
（式中、
Ｄは水素であり；
Ｒ１は水素、ＦまたはＩであり；
Ｒ９は水素、ＢｒまたはＯＰ３であり；
Ｐ１は水素であり；
Ｐ２は水素、メシルまたはトシルであり；
Ｐ３は水素であり；
但し、Ｐ２が水素である場合には、Ｒ９は水素でなく；
Ｒ１およびＰ２が水素である場合には、Ｒ９はＯＨでない）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１０】
下記式（ＸＸ）：
【化６】
2011012062.tif 000191
（式中
Ｄは水素であり；
Ｒ１は水素、ＦまたはＩであり；
Ｒ９はＣｌ、ＢｒまたはＯＰ３であり；
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は水素であり；
但し、Ｒ９がＯＨである場合には、Ｒ１はＦでない）
のβ−Ｄヌクレオシド、そのβ−Ｌエナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、宿主のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１１】
フラビウイルス科のウイルス感染症を治療するための医薬品の製造における請求項１から７および１４から１６に記載のいずれかの化合物の使用。
【請求項１２】
フラビウイルス科のウイルス感染症を示す非ヒト哺乳類の治療における請求項１から７および１４から１６に記載のいずれかの化合物の使用。
【請求項１３】
Ｒ４が非置換または置換されているベンジルである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式
【化７】
2011012062.tif 000192
の化合物もしくはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症を示す宿主の治療または予防用医薬組成物。
【請求項１５】
式
【化８】
2011012062.tif 000193
の化合物もしくはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症を示す宿主の治療または予防用医薬組成物。
【請求項１６】
式
【化９】
2011012062.tif 000194
の化合物もしくはそのβ−Ｌ−エナンチオマーまたはその医薬適合性の塩および医薬上許容される担体を含む、フラビウイルス科のウイルス感染症または異常細胞増殖を示す宿主の治療または予防用医薬組成物。
【外国語明細書】
2011012062000001.pdf