(57)【要約】【課題】Ｔ細胞の免疫応答の異常亢進（例えば、サイトカインの異常産生）に起因する疾患を治療または予防することができる、新規かつ安全な免疫抑制剤または免疫異常の抑制剤組成物を提供すること【解決手段】スプラタストまたはその塩およびパンテチンを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スプラタストまたはその塩およびパンテチンを含有する医薬組成物。
【請求項２】
スプラタストまたはその塩がスプラタストトシル酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
パンテチンとスプラタストまたはその塩とのモル比が、パンテチン／スプラタストまたはその塩＝１／２〜３／２である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＩＬ−４の産生を抑制するための、請求項１〜３いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＩＦＮ−γの産生を抑制するための、請求項１〜４いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
免疫を抑制または免疫異常を抑制するための、請求項１〜５いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療または予防するための、請求項１〜６いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
免疫の異常な亢進に起因する疾患が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデスまたは慢性関節リウマチである、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パンテチン、およびスプラタストまたはその塩を含有する医薬組成物に関する。さらに、本発明は、Ｔ細胞によるサイトカインの異常産生を抑制する医薬組成物、免疫を抑制するため、あるいは、免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体の免疫応答の主体をなすリンパ球がＴ細胞であり、Ｔ細胞には免疫反応を調節するヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと称することがある)がある。ヘルパーＴ細胞にはＴｈ１細胞とＴｈ２細胞がある。
【０００３】
Ｔｈ１の活性化に伴ってインターフェロンγ（以下、ＩＦＮ−γと称することがある）やインターロイキン２（以下、ＩＬ−２と称することがある）などのサイトカインが産生され、Ｔｈ２の活性化に伴ってインターロイキン４（以下、ＩＬ−４と称することがある）などのサイトカインが産生される。
【０００４】
これらのサイトカインは、感染防御などの生体防御に重要な役割をはたすが、異常に産生が亢進すると生体に有害な影響を及ぼす。
【０００５】
例えば、慢性関節リウマチは、Ｔｈ１細胞からのＩＦＮ−γなどのサイトカインの異常産生により、本来はウイルス、バクテリアなどに対する感染防御などの細胞性免疫が、自己の関節の組織を攻撃して関節が破壊されることで歩行障害などを生じさせる疾患である。また、アレルギー性疾患は、Ｔｈ２細胞からのＩＬ−４などのサイトカインの異常産生により生じると考えられている。
【０００６】
一方、免疫抑制剤であるシクロスポリンやタクロリムスは、Ｔｈ細胞からのサイトカインの産生を強く抑制することが知られており、慢性関節リウマチ、アレルギー性疾患であるアトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患の治療薬として使用されている。しかし、これらの薬物は副作用が多く、治療の途中で投与を中断したり、別の薬剤に切り替えたりしなければならず、より安全な治療薬が望まれている。
【０００７】
パンテチンはＣｏＡの前駆物質であり、粥状硬化進展抑制作用、血清脂質改善作用、脂肪酸酸化促進作用、血小板数改善作用、腸管運動促進作用などが知られている。また、パンテチンがＩＬ−２の活性を優位に増強することも知られている（非特許文献１参照）。
【０００８】
また、スプラタストは、抗アレルギー作用、ＩｇＥ抗体産生抑制作用、ＩＬ−４およびＩＬ−５産生抑制作用などを有する一方で、ＩＦＮ−γ産生促進作用を有することが報告されている（例えば、非特許文献２、３参照）。
【０００９】
これまでに、パンテチンとスプラタストの併用により免疫抑制作用を奏することは報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】炎症  ＶＯＬ２  ＮＯ．４  ＡＵＴＵＭＮ  ｐｐ．４４５−４４６，１９８２
【非特許文献２】医療用医薬品集２００９年版  ＪＡＰＩＣ  ２００８年
【非特許文献３】Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．ＶＯＬ２８  ＮＯ．９  ｐｐ．２１６７〜２１７３，２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、Ｔ細胞の免疫応答の異常亢進（例えば、サイトカインの異常産生）に起因する疾患を治療または予防することができる、新規かつ安全な免疫抑制剤または免疫異常の抑制剤組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明者らは、このようなヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）の異常な免疫応答を抑制する組成物を探索すべく、マウスより摘出した脾臓細胞からＴｈを分離し、抗原特異的刺激によりＴ細胞から産生されるサイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４）を指標として、鋭意スクリーニングを行ってきた。
【００１３】
その結果、パンテチンとスプラタストとの併用により、既存の免疫抑制剤のシクロスポリンに匹敵するほどの、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４の産生抑制効果が発現することを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
すなわち、本発明は、
（１）スプラタストまたはその塩およびパンテチンを含有する医薬組成物、
（２）スプラタストまたはその塩がスプラタストトシル酸塩である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）パンテチンとスプラタストまたはその塩とのモル比が、パンテチン／スプラタストまたはその塩＝１／２〜３／２である、前記（１）に記載の医薬組成物、
（４）ＩＬ−４の産生を抑制するための、前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）ＩＦＮ−γの産生を抑制するための、前記（１）〜（４）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）免疫を抑制または免疫異常を抑制するための、前記（１）〜（５）いずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療または予防するための、前記（１）〜（６）いずれか１項に記載の医薬組成物、ならびに、
（８）免疫の異常な亢進に起因する疾患が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデスまたは慢性関節リウマチである、前記（７）に記載の医薬組成物、
である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の、パンテチン、およびスプラタストまたはその塩を含有する医薬組成物は、Ｔ細胞、特にＴｈの免疫応答の異常亢進によって生ずるサイトカインの異常産生を顕著に抑制するため、例えば慢性関節リウマチ、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患などの免疫の異常な亢進に起因する疾患に対する治療薬または予防薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】スプラタストトシル酸塩（以下、「トシル酸スプラタスト」という場合がある）単剤、トシル酸スプラタストおよびパンテチンの併用、ならびにシクロスポリン単剤を投与した場合のＩＬ−４産生への影響を示した図である。
【図２】トシル酸スプラタスト単剤、トシル酸スプラタストおよびパンテチンの併用、ならびにシクロスポリン単剤を投与した場合のＩＦＮ−γ産生への影響を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の医薬組成物に使用されるパンテチンは、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手することができる。
【００１８】
本発明に使用されるスプラタストの塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩や、クエン酸、安息香酸、トシル酸などの有機酸塩を挙げることができるが、本発明においては、トシル酸塩が好ましい。なお、スプラタストトシル酸塩は市販されている。
【００１９】
本発明の医薬組成物におけるパンテチンとスプラタストまたはその塩との含有量は、本発明の効果が奏される限り、特に限定されない。また、本発明の免疫抑制剤におけるパンテチンとスプラタストまたはその塩のモル比も、本発明の効果が奏される限り、特に限定されないが、好ましくは、パンテチン／スプラタストまたはその塩のモル比＝１／２〜３／２であり、より好ましくは、パンテチン／スプラタストまたはその塩のモル比＝２／２〜３／２である。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、パンテチンとスプラタストまたはその塩とを含有し、後述する試験例からも明らかなように、ＩＬ−４およびＩＦＮ−γの産生を抑制するため、免疫抑制剤として、また、免疫の異常な亢進に起因する疾患を治療するために使用することができる。免疫の異常な亢進に起因する疾患としては、例えば、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて他の薬剤を加えることができる。他の薬剤としては、例えば、慢性関節リウマチやアレルギー性疾患などにおいて現在使用されている気管支拡張剤や既知の抗アレルギー剤、ステロイド剤などが挙げられる。
【００２２】
現在、慢性関節リウマチや重症の喘息やアトピー性皮膚炎に対しては、ステロイド剤が最も有効であるとして頻繁に使用されているが、ステロイド剤は長期投与によりステロイド皮膚症、誘発感染症、副腎皮質機能不全、また使用中止後のリバウンドなどの種々の副作用の生じることが問題となっている。従って、本発明の医薬組成物をステロイド剤と併用することにより、ステロイドの使用量を減量することが可能である。同様に副作用の強い免疫抑制剤であるシクロスポリン、シクロフォスファミド、タクロリムスなども使用量を減量することができる。本発明の医薬組成物に、これらの他の薬剤を加える場合には、他の薬剤との合剤であってもよいし、また他の薬剤と併用しても良い。
【００２３】
本発明の医薬組成物には、さらに、慢性関節リウマチやアレルギー性疾患などを治療するのに好ましい投与経路に適した薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。また、本発明の医薬組成物は、通常許容される賦形剤、結合剤、安定化剤などをと共に配合することにより製造することができる。また、注射剤形で用いる場合は、通常許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
【００２４】
投与法としては、経口および非経口投与のいずれも使用可能である。経口投与の場合はカプセル剤または錠剤、顆粒剤などの剤形で投与することができ、非経口投与の場合は水溶性溶液による皮下あるいは静脈注射剤、点滴剤、点鼻剤、点眼剤あるいは軟膏などの剤形で用いることができる。
【００２５】
投与量は、対象疾患を有効に治療するに充分な量を使用することが可能であるが、一般に、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合、本発明の医薬組成物に含有されるスプラタストまたはその塩およびパンテチンの合計量あたり、大人では１日当たり１〜1000mgの範囲、好ましくは10〜500mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。非経口投与（注射剤）の場合、本発明の医薬組成物に含有されるスプラタストまたはその塩およびパンテチンの合計量あたり、0.1〜500mgの範囲、好ましくは3〜100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例などを示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
（実施例１）錠剤
【００２８】
【表１】
2011246454.tif 000002
【００２９】
（２）製法
上記成分および分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
【００３０】
（試験例）マウス脾臓細胞から分離したＣＤ４陽性Ｔ細胞のサイトカイン産生に対する作用
１．実験方法
１）動物
ＢＡＬＢ／ｃマウスは日本チャールスリバー（横浜）より購入し、５週齢の雄を使用した。
【００３１】
２）培地
ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）に、非働化した牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ，ＤＳファーマバイオメディカル株式会社）を１０％になるように使用した。
【００３２】
３）薬剤
パンテチン（第一三共プロファーマ製）１６．７μｇ／ｍＬ、トシル酸スプラタスト（岩城製薬製）０．３、１、３、１０、３０μｇ／ｍＬになるように、さらに両薬物の併用されるように培地により希釈、調製した。また対照薬としてシクロスポリン（和光純薬製）０．１μｇ／ｍＬを使用した。
【００３３】
４）脾臓細胞からＣＤ４陽性Ｔ細胞（Ｔｈ細胞）の分離
脾臓から脾細胞を分離し、溶血、白血球を分離した。さらにＤｙｎａｂｅａｄｓ  ＦｌｏｗＣｏｍｐ  Ｍｏｕｓｅ  ＣＤ４（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてＣＤ４陽性Ｔ細胞を分離した。
【００３４】
５）ＣＤ４陽性Ｔ細胞の刺激によるサイトカイン産生
調製したＣＤ４陽性Ｔ細胞浮遊液（８×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）に、上記３）にて調製した薬剤または対照薬とＤｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８（ｉｎｖｔｏｒｏｇｅｎ社）を４μＬ添加し、３７℃、５％  ＣＯ２  存在下で３日間培養した（０．４ｍｌ／ｗｅｌｌ）。その後、上清中に産生されるＩＬ−４とＩＦＮ−γを、それぞれＥＬＩＳＡ法により定量した。ＥＬＩＳＡ法にはＢｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ社製のサイトカイン測定キットを使用した。
【００３５】
２．結果
結果を図１および図２に示す。なお、図１および２における無刺激とは、ＣＤ４陽性Ｔ細胞浮遊液に、薬剤もＤｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８も添加しなかった場合であり、コントロールとは、薬剤を添加せずＤｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８のみを添加した場合である。
【００３６】
図１および図２から、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８の添加により、ＩＬ−４およびＩＦＮ−γが産生された。そして、パンテチン単独ではＩＬ−４やＩＦＮ−γの産生の増強が認められた。また、トシル酸スプラタスト単独ではＩＦＮ−γの産生のわずかな増強が認められた。ところが、驚くべきことに、両薬物を併用すると、サイトカインの産生を強力に抑制することが知られているシクロスポリンと同程度に、非常に強いサイトカインの抑制が認められた。従って、パンテチンとトシル酸スプラタストの併用によりＴ細胞の異常亢進によるサイトカインの異常産生を抑制することができることが判明した。
【図１】
2011246454.tif 000003
【図２】
2011246454.tif 000004