(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスホリルコリン基含有ジオール化合物、ならびに該ホスホリルコリン基含有ジオール化合物を出発原料の１つとし、優れた生体適合性、加工性、機械的強度、耐水性、耐熱性を有する高分子量の重合体を提供する。【解決手段】下記式（I）で示される、ホスホリルコリン基を有する特定のジオール化合物、及び該ジオール化合物の水酸基から水素原子を除いた残基を構造単位として少なくとも１モル％含有し、重量平均分子量が5,000以上である重合体。2011162522.tif 000018［式中、Ｘは単結合、酸素原子、−COO−、−CONH−、−OOC−または−CH2O−で示される基を表し、Ｙは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基、またはオリゴオキシアルキレン基を表し、ｍおよびｎはそれぞれ１〜６の整数を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で示される、ホスホリルコリン基を有するジオール化合物；
【化１】
2011162522.tif 000016
（式（I）中、Ｘは単結合、酸素原子、−COO−、−CONH−、−OOC−または−CH2O−で示される基を表し、Ｙは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基、またはオリゴオキシアルキレン基を表し、ｍおよびｎはそれぞれ１〜６の整数を表す。）
【請求項２】
下記式（II）で示される、ホスホリルコリン基を有する構造単位を少なくとも1モル％含有し、重量平均分子量が5,000以上である重合体；
【化２】
2011162522.tif 000017
（式（II）中、Ｘは単結合、酸素原子、−COO−、−CONH−、−OOC−または−CH2O−で示される基を表し、Ｙは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数１〜６のオリゴオキシアルキレン基を表し、ｍおよびｎはそれぞれ１〜６の整数を表す。）
【請求項３】
前記重合体が、その主鎖骨格にウレタン結合を有することを特徴とする請求項２に記載の重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリルコリン基を有するジオール化合物および該化合物を原料として用いて重合させることにより得られる、ホスホリルコリン基を側鎖に有する重合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、人工臓器や医療用デバイスを生体と接触させた状態で使用すると、生体の自己防御反応により、血液凝固、炎症およびカプセル化などの生体に対する顕著な影響が現れることが知られていた。これは、人工臓器や医療用デバイスを構成する材料へのタンパク質の吸着現象を起点とした一連の生体活性化反応の結果である。したがって、このような人工臓器や医療用デバイスを用いた治療を行う場合には、ヘパリンなどの抗血液凝固剤や免疫抑制剤のような薬剤を併用しなければならないのが現状である。
【０００３】
しかしながら、治療期間が長期にわたり、さらに患者の高齢化が進むにつれ、これら薬剤の影響が副作用として現れてくるという問題が指摘されてきている。
このような問題を解決すべく生体適合性材料という一連の医療用材料が開発されてきており、これらの中でも特に顕著な生体適合性を示す材料として、生体膜表面の構造に着目して、リン脂質極性基であるホスホリルコリン基を担持させたポリマーである、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)から誘導される構成単位を含有するポリマー（以下単に「MPCポリマー」ともいう。）が開発されている（非特許文献１参照）。
【０００４】
MPCはメタクリル酸エステルであり、その単独重合体は水溶性であるが、様々なビニルモノマーと共重合させることにより、医療用デバイス表面を処理するのに好適な構造を有する、非水溶性MPCポリマーを製造することができる。この非水溶性MPCポリマーを材料表面に被覆することで、抗血液凝固剤を使用しない場合でも血液凝固を抑えることができ、さらに皮下への埋植試験でも極めて高い生体適合性を示すことが知られている（非特許文献２参照）。非水溶性MPCポリマーはこの特長を活かして、すでに臨床応用されている医療用デバイスの表面被覆剤として欧米で使用されているほか、国内でもデバイスの認可がなされてきており、今後の医療におけるデバイスの有効性を飛躍的に向上させ、さらに患者の生活の質の向上につながるものと期待されている。
【０００５】
しかしながら、MPC自体が親水性であること、また前記のようにMPCとビニルモノマーとの共重合体にした場合においても柔軟な主鎖構造の影響があり、機械的強度、耐水性およびオートクレーブ滅菌に耐え得る耐熱性の点でいまだ完全とはいえず、上記MPCポリマーの優れた生体適合性および加工性を維持しつつ、機械的強度、耐水性および耐熱性を改良した材料の出現が望まれていた。
【０００６】
本発明者らは、以前、ホスホリルコリン基を有する特定のジアミン化合物および該ジアミン化合物を原料の１つとして重合反応を行うことにより得られる、耐水性、耐熱性および生体適合性に優れた重合体に関して報告した（特許文献１および２参照）。一方、ホスホリルコリン基を有するジオール化合物およびその重合体についても報告されている（特許文献３および４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開2004/074298号パンフレット
【特許文献２】国際公開2008/029744号パンフレット
【特許文献３】特開昭63-54383号公報
【特許文献４】特開平10-287687号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】石原ら、Polymer Journal誌、22巻、355頁、1990年
【非特許文献２】石原、岩崎、Polymer Advanced Technology誌、11巻、626頁、2000年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記ジアミン化合物を重合してポリウレタン−ウレアを得ることができるが（長瀬ら、Polymer Journal誌、40巻、1149頁、2008年参照）、得られるホスホリルコリン基含有ポリウレタン−ウレアはジアミン化合物由来のウレア結合を主鎖構造に含むため、ポリウレタン特有の機械的性質、すなわち柔軟性をやや損なうことが判明した。また、既知のホスホリルコリン基含有ジオール化合物は主に脂肪族基のみからなり、吸湿性が極めて高いために重合時に乾燥し精製することが困難であった。
【００１０】
以上の問題点から、本発明は、新規なホスホリルコリン基含有ジオール化合物を出発原料として、上記のMPCポリマーの優れた生体適合性およびポリウレタン特有の機械的性質、柔軟性および加工性を維持した高分子量のホスホリルコリン基含有ポリウレタン材料を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、このような状況に鑑み、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、一部に芳香族基をもつホスホリルコリン基含有ジオール化合物を合成し、モノマーの精製が容易であり、該化合物を原料の１つとして重合反応を行うことにより、優れた生体適合性およびポリウレタン特有の機械的性質を兼ね備えたホスホリルコリン基含有重合体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明には以下の事項が含まれる。
［１］下記式（I）で示される、ホスホリルコリン基を有するジオール化合物；
【００１３】
【化１】
2011162522.tif 000002
（式（I）中、Ｘは単結合、酸素原子、−COO−、−CONH−、−OOC−または−CH2O−で示される基を表し、Ｙは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基、またはオリゴオキシアルキレン基を表し、ｍおよびｎはそれぞれ１〜６の整数を表す。）
【００１４】
［２］下記式（II）で示される、ホスホリルコリン基を有する構造単位を少なくとも1モル％含有し、重量平均分子量が5,000以上である重合体；
【００１５】
【化２】
2011162522.tif 000003
（式（II）中、Ｘは単結合、酸素原子、−COO−、−CONH−、−OOC−または−CH2O−で示される基を表し、Ｙは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基または炭素数１〜６のオリゴオキシアルキレン基を表し、ｍおよびｎはそれぞれ１〜６の整数を表す。）
【００１６】
［３］前記重合体が、その主鎖骨格にウレタン結合を有することを特徴とする［２］に記載の重合体。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のジオール化合物は、高い重合反応性を示すことから、ホスホリルコリン基を側鎖に有する高分子量の重合体を容易に合成することができる。
本発明の重合体は、優れた抗血栓性を有し、タンパク質などの生体成分の吸着性の低い生体適合性材料として有用である。また、良好な成形加工性および優れた機械的性質を有するため、上記重合体を用いれば、人工血管などの人工臓器および各種医療用デバイスを作製することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明のホスホリルコリン基を有するジオール化合物（以下単に「ジオール化合物」ともいう。）および重合体について詳細に説明する。
【００１９】
〔ホスホリルコリン基を有するジオール化合物〕
本発明のジオール化合物は、下記式（I）で示されることを特徴とする。
【００２０】
【化３】
2011162522.tif 000004
式（I）中、Ｘは単結合、酸素原子、−COO−、−CONH−、−OOC−または−CH2O−で示される基である。これらの基のうち、合成の簡便さから−COO−、−CONH−または−CH2O−が好ましく、−COO−がより好ましい。
【００２１】
Ｙは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基、またはオリゴオキシアルキレン基である。ここで、炭素数１〜６のアルキレン基とは、-(CH2)x-（ｘは１〜６の整数）で表される基であり、オリゴオキシアルキレン基とは、炭素数２〜１２および酸素数１〜３のオキシアルキレン基であり、好ましくは-(CH2CH2O)y-、-(CH2CH2CH2O)y-または-(CH2CH2CH2CH2O)y-（ｙはいずれも１〜３の整数）で表される基である。
【００２２】
これらの基のうち、単結合、-(CH2)x-（ｘは１〜３の整数）で表される基、または-(CH2CH2O)y-（ｙは１〜２の整数）が好ましく、単結合がより好ましい。
ｍは１〜６の整数、好ましくは２〜４の整数、より好ましくは２である。
ｎは１〜６の整数、好ましくは２〜４の整数、より好ましくは２である。
【００２３】
＜ジオール化合物の製造方法＞
上記ジオール化合物は、例えば、以下に示す方法に従って合成される。
【００２４】
すなわち、下記式（III）で示される化合物（以下「化合物（III）」という。）と、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（COP）とを反応させ、下記式（IV）で示される、ホスホリル基を有する化合物（以下「化合物（IV）」という。）を合成し、さらにこの化合物（IV）をトリメチルアミン（TMA）と反応させ、下記式（V）で示される、ホスホリルコリン基を有する化合物（以下「化合物（V）」という。）を合成し、次にこの化合物（V）の置換基Qを水素原子で置換することにより、ホスホリルコリン基を有するジオール化合物を合成することができる。
【００２５】
【化４】
2011162522.tif 000005
【００２６】
【化５】
2011162522.tif 000006
【００２７】
【化６】
2011162522.tif 000007
ここで、上記化合物（III）は、後述する実施例１に示す方法などにより、市販の化合物から公知の反応を用いて容易に合成することができる。
【００２８】
上記化合物(III)とCOPとの反応は、化合物（III）：COPが１：１〜１：５モル比となるように仕込み、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で発生する塩化水素を捕捉しながら行うか、不活性ガスを反応系内に吹き込み、塩化水素を系外に除去しながら行うことが好ましい。
【００２９】
上記化合物（IV）とTMAとの開環付加反応では、化合物（IV）：TMAが１：１〜１：５モル比となるように仕込むことが好ましい。
上記式（III）〜（V）中、置換基Qは水酸基の保護基である。置換基Qとしては、化合物（V）中の置換基Qを水素原子に置換する反応、すなわち脱保護反応において置換基Q以外のホスホリルコリン基その他、結合部位を損なわないものであれば何でもよい。具体的には、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS、Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.発行（1999年）の17〜200ページに記載された、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基、ハロベンジル基およびベンジル基などの置換または非置換のベンジル基、ならびにトリメチルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基およびt-ブチルジメチルシリル基などのトリアルキルシリル基などが挙げられる。置換基Qの脱保護反応についても、同文献の17〜200ページ中にQの種類に応じた種々の方法が詳細に記載されている。
【００３０】
Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、上述した式（Ｉ）中のＸ、Ｙ、ｍおよびｎと同じである。
なお、上記方法は本発明のジオール化合物の製造方法の一例を示すものであり、上記方法に限らず、種々の公知の方法を使って製造することができる。
【００３１】
〔重合体〕
本発明の重合体は、下記式（II）に示すように、ホスホリルコリン基を有する構造単位を少なくとも１モル％含有し、重量平均分子量（Mw）が5,000以上であることを特徴とする。
【００３２】
【化７】
2011162522.tif 000008
式（II）中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、上述した式（Ｉ）中のＸ、Ｙ、ｍおよびｎと同じである。
【００３３】
上記重合体は、良好な生体適合性を発現させるために、ホスホリルコリン基を有する構造単位を少なくとも1モル％含有することが好ましく、用途によってさらに優れた生体適合性を付与する場合には、5モル％以上、より好ましくは10モル％以上含有することが望ましい。ホスホリルコリン基を有する構造単位の含有率は、後述する重合体の製造方法において、原料モノマーとして用いるジオール化合物の仕込み比（他の原料に対するモル比）を調節することで容易にコントロールできる。
【００３４】
上記重合体の重量平均分子量（Mw）は、機械的強度や加工性、耐熱性および安定性の点から、通常5,000以上、好ましくは10,000以上、より好ましくは10,000〜500,000である。重量平均分子量（Mw）は、単分散ポリスチレンを標準物質とした、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC）または光散乱法により測定される。
【００３５】
上記重合体は、その主鎖骨格にウレタン結合を有することが好ましい。ウレタン結合を有することで、重合体にポリウレタン特有の機械的性質である柔軟性を付与することができる。
【００３６】
＜重合体の製造方法＞
本発明の重合体は、上記ジオール化合物を原料モノマーとして、他の重合性モノマーと通常の重縮合または重付加反応させることにより、あるいは、ジオール化合物と、これと反応し得る官能基末端含有予備重合体とを反応させることにより製造することができる。なお、本明細書中「他の重合性モノマー」とは、ジオール化合物以外のモノマーであって、ジオール化合物と重合可能なモノマーを意味する。
【００３７】
上記の重縮合または重付加反応において、他の重合性モノマーとして、ジカルボン酸およびその誘導体を用いれば、主鎖骨格にエステル結合を有するポリエステルが得られ、ジイソシアナート化合物を用いれば、主鎖骨格にウレタン結合を有するポリウレタンが得られる。
【００３８】
なお、この重縮合または重付加反応は、上記ジオール化合物に加えて、公知のジオール化合物（以下「他のジオール化合物」ともいう。）、好ましくはホスホリルコリン基を有さないジオール化合物を共存させて行うと、得られる重合体の機械的強度、耐水性および耐熱性を高める観点から好ましい。
【００３９】
上記他のジオール化合物としては、例えば、ヒドロキノン、１，３−フェニレンジオール、１，４−キシリレンジオール、１，３−キシリレンジオール、２，４−トルイレンジオール、２，５−トルイレンジオール、４，４'−ビフェニレンジオール、４，４'−ジフェニルエーテルジオール、４，４'−ジフェニルメタンジオール、ビスフェノールＡ、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、オクタメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラエチレンオキシド、ポリカーボネートジオール、α，ω−ビス（ヒドロキシプロピル）ポリジメチルシロキサンおよびα，ω−ビス（ヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサンなどが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上混合して使用することができる。他のジオール化合物を用いる場合、重合体の生体適合性を発現させる点から、ジオール化合物および他のジオール化合物の合計100モル％中、本発明のジオール化合物の量が1モル％以上、好ましくは5モル％以上、より好ましくは10〜90モル％となるように混合する。
【００４０】
上記他の重合性モノマーとして用いられるジカルボン酸およびその誘導体は、下記式（VI）で示される化合物である。
【００４１】
【化８】
2011162522.tif 000009
式（VI）中、Ｘ1は水酸基、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表し、Ｙ1は２価の有機基、好ましくはジカルボン酸残基である２価の有機基を表す。
【００４２】
したがって、得られるポリエステルの繰り返し単位、すなわち本発明の重合体において上記式（II）で示される、ホスホリルコリン基を有する構造単位は、下記式（VII）で示される繰り返し単位となる。
【００４３】
【化９】
2011162522.tif 000010
式（VII）中、Ｙ1は２価の有機基、好ましくはジカルボン酸残基である２価の有機基を表し、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上記式（II）中のＸ、Ｙ、ｍおよびｎと同じである。
【００４４】
ジカルボン酸およびその誘導体としては、例えば、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸、１，６−ナフタレンジカルボン酸、２，６−アントラセンジカルボン酸、１，６−アントラセンジカルボン酸、４，４'−ビフェニルジカルボン酸、４，４'−ジフェニルメタンジカルボン酸、４，４'−ジフェニルエーテルジカルボン酸、２，２−ビス（４−カルボキシルフェニル）プロパン、２，２−ビス[４−(４−カルボキシフェニルフェノキシ)フェニル]プロパン、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，９−ノナンジカルボン酸、１，１０−デカンジカルボン酸などのジカルボン酸およびこれらの酸ハロゲン化物ならびにアルキルエステル化物などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。
【００４５】
上記他の重合性モノマーとして用いられるジイソシアナート化合物は下記式（VIII）で示される化合物である。
【００４６】
【化１０】
2011162522.tif 000011
式（VIII）中、Ｙ2は２価の有機基、好ましくはジイソシアナート化合物残基である２価の有機基を表す。
【００４７】
したがって、得られるポリウレタンの繰り返し単位、すなわち本発明の重合体において前記式（II）で示される構造単位を含む繰り返し単位は下記式（IX）で示される繰り返し単位となる。
【００４８】
【化１１】
2011162522.tif 000012
式（IX）中、Ｙ2は２価の有機基、好ましくはジイソシアナート化合物残基である２価の有機基を表し、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎの定義は式（II）と同じである。
【００４９】
上記式（IX）で示されるジイソシアナート化合物としては、例えば、１，４−フェニレンジイソシアナート、１，３−フェニレンジイソシアナート、１，４−キシリレンジイソシアナート、１，３−キシリレンジイソシアナート、２，４−トルイレンジイソシアナート、２，５−トルイレンジイソシアナート、４，４'−ビフェニレンジイソシアナート、４，４'−ジフェニルエーテルジイソシアナート、４，４'−ジフェニルメタンジイソシアナート、４，４'−(２，２−ジフェニルプロパン)ジイソシアナート、テトラメチレンジイソシアナート、ペンタメチレンジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナート、ヘプタメチレンジイソシアナートおよびオクタメチレンジイソシアナートなどが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上混合して使用することができる。
【００５０】
前記式（I）で示される、ホスホリルコリン基を有するジオール化合物と、他の重合性モノマーを用いた重縮合または重付加反応は、文献既知の方法（例えば、J. A. Moore編, "Macromolecular Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1997年、S. R. Sandler, W. Karo編, "Polymer Syntheses", Academic Press, Inc., Boston, 1992年、高分子学会編、新高分子実験学、第３巻、高分子の合成反応（２）−縮合系高分子の合成、共立出版、1996年など参照）が用いられる。
【００５１】
また、機械的強度、耐水性および耐熱性を高めた重合体を得るための他の手段として、上記ジオール化合物と、これと反応し得る官能基末端含有予備重合体とを反応させる方法が挙げられる。ここで「官能基末端含有予備重合体」とは、上記ジオール化合物と反応し得る官能基、特にその水酸基と反応し得る官能基を、主鎖末端または側鎖末端あるいはその双方に有する予備重合体を意味する。
【００５２】
上記官能基末端含有予備重合体としては、例えば、過剰量のジイソシアナート化合物と、ジオール化合物とを公知の方法で反応させて得られる、イソシアナート基末端含有ウレタン予備重合体が挙げられる。より具体的には、過剰量のジイソシアナート化合物と、他のジオール化合物とを重合させて、イソシアナート基を末端に有するウレタン予備重合体を得た後、本発明のジオール化合物を加えて反応させることにより、側鎖にホルホリルコリン基、主鎖骨格にウレタン結合を有するポリウレタンを製造することが可能である。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例および比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例および比較例に限定されるものではない。
実施例および比較例で得られた重合体の分子量は下記の測定条件に従ったGPC測定により行った。
【００５４】
＜GPC測定条件＞
測定装置：
送液ポンプ：東ソー製ＣＣＰＤ
カラムオーブン：東ソー製ＣＯ−８０１０
分離カラム：東ソー製 TSKgel Multipore HXL-M ５本直列
検出器：東ソー製ＲＩ−８０１０（示差屈折計）
測定条件：
カラム温度：45℃
移動相：ジメチルホルムアミド
移動速度：1.0 ｍL/分
試料濃度：0.5 重量％
試料注入量：100 μL
標準物質：単分散ポリスチレン
【００５５】
［実施例１］ジオール化合物の合成
【００５６】
【化１２】
2011162522.tif 000013
【００５７】
＜化合物（1）の合成＞
アルゴン雰囲気下、滴下ロートにp-トルエンスルホニルクロリド（15.0 g、78.9 mmol）および脱水テトラヒドロフラン（79.0 mL）を入れ、三口フラスコに2-（ベンジルオキシ）エタノール（10.0 g、65.7 mmol）および脱水テトラヒドロフラン（66 mL）、脱水トリエチルアミン（19.0 mL）を入れて各々溶液を調製し、氷水浴中、滴下ロートの中の溶液をゆっくりと滴下して、滴下終了後、室温にて20時間反応させた。反応終了後、反応溶液を過剰の水に注ぎ込み、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を回収後，硫酸ナトリウムを用いて脱水し、エバポレーターにて溶媒を留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1：10（体積比））にて精製し、2-（ベンジルオキシ）エチルp-トルエンスルホネート（１）を透明液体として得た（収量：16.7 g、収率：83.8 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：2.42 (3H, s), 3.61 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.17 (2H, t, J= 2.9 Hz), 4.43 (2H, s), 7.23-7.34 (5H, m), 7.42 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J= 7.8 Hz).
【００５８】
＜化合物（2）の合成＞
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコ中で、2-（ベンジルオキシ）エチルp-トルエンスルホネート（１）（16.9 g、55.1 mmol）および3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル（4.41 g、26.3 mmol）を2-ブタノン（137 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（7.62 g、55.1 mmol）を加え、20時間還流した。反応終了後、過剰の水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収後、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、エバポレーターにて溶媒を留去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝3：5（体積比））にて精製し、3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）安息香酸メチル（２）を淡黄色液体として得た（収量：10.5 g、収率：91.5 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：3.79 (4H, t, J= 4.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.17 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.57 (4H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (2H, d, J= 2.0 Hz), 7.23-7.34 (10H, m).
【００５９】
＜化合物（3）の合成＞
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコ中で3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）安息香酸メチル（２）（8.29 g、19.0 mmol）をテトラヒドロフラン（25.0 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（0.960 g、24.0 mmol）およびメタノール（25.0 mL）を加え18時間還流した。その後、室温まで冷却し、塩酸を加えて酸性にし、析出した固体を吸引ろ過した。回収した固体を酢酸エチルで抽出し水洗後、有機層を硫酸ナトリウムにて脱水し、エバポレーターにて溶媒を留去し、3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）安息香酸（３）を白色固体として得た（収量：6.83 g、収率：85.1 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d  (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：3.77 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.18 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.56 (4H, s), 6.80 (1H, s), 7.07 (2H, d, J= 2.4), 7.26-7.37 (10H, m), 12.93 (1H, bs).
【００６０】
＜化合物（4）の合成＞
アルゴン雰囲気下、3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）安息香酸（３）（6.83 g、16.2 mmol）を2-ブタノン（57.0 mL）に溶解し、2-ブロモエタノール（3.03 g、24.3 mmol）、炭酸カリウム（2.23 g、16.2 mmol）を加え、21時間還流した。反応終了後、過剰の水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水後、エバポレーターにて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝1：1（体積比））にて精製し、2-（3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンゾイルオキシ）エタノール（４）を淡黄色液体として得た（収量：4.03 g、収率：53.5 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：3.70 (2H, bt), 3.77 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.18 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.26 (2H, t, J= 4.9 Hz), 4.56 (4H, s), 4.99 (1H, bs), 6.88 (1H, t, J= 2.4 Hz), 7.14 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.24-7.39 (10H, m).
【００６１】
＜化合物（5）の合成＞
アルゴン雰囲気下、三口フラスコ中にて、2-（3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンゾイルオキシ）エタノール（４）（4.03 g, 8.65 mmol）を脱水テトラヒドロフラン（52.0 mL）および脱水トリエチルアミン（2.40 mL）に溶解させた。続いて氷水浴中、2-クロロ-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン（2.47 g, 17.3 mmol）をシリンジより一滴ずつ滴下し、滴下終了後、室温で90分反応させた。反応終了後、生成した塩を吸引ろ過で除き、ろ液中の溶媒をエバポレーターにて留去した。残留物をクロロホルムに溶解し、水を加えて洗浄した。有機層を回収後、硫酸ナトリウムにて脱水し、エバポレーターにて溶媒を留去し、2-（2-（3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンゾイルオキシ）エトキシ）2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン（５）を黄色粘性液体として得た（収量：4.95 g、収率：100 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：3.69 (4H+2H, m), 4.19 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.33-4.44 (6H, m), 4.56 (4H, s), 6.85 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.16 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.26-7.39 (10H, m).
【００６２】
＜化合物（6）の合成＞
ナスフラスコ中、2-（2-（3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンゾイルオキシ）エトキシ）2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホラン（５）（4.95 g、8.65 mmol）をアセトニトリル（86.5 mL）に溶解させ、氷水浴中、トリメチルアミン（2.56 g、43.3 mmol）を加え密栓した。その後、60℃にて13時間反応させ、反応終了後、エバポレーターにてトリメチルアミンおよびアセトニトリルを留去し、真空乾燥することで2-（3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンゾイルオキシ）エチルホスホリルコリン（６）を黄色粘性液体として得た（収量：5.06 g、収率：92.6 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：3.10 (9H, s), 3.51 (2H, bs), 3.77 (4H, t, J= 4.4 Hz), 3.98 (2H, bt), 4.07 (2H, bt), 4.19 (4H, t, J= 4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.56 (4H, s), 6.85 (1H, t, J= 2.4 Hz), 7.12 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.26-7.38 (10H, m).
【００６３】
＜化合物（7）の合成＞
ナスフラスコ中、2-（3,5-ビス（2-（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンゾイルオキシ）エチルホスホリルコリン（5.06 g、8.01 mmol）をメタノール（80 mL）に溶解させ、5%パラジウムカーボン（0.340 g、Pd: 0.160 mmol）を加えた。その後、容器を-78℃に冷却し系内を水素置換して、室温にて70時間反応させた。反応終了後、パラジウムカーボンをセライトにてろ別した後、エバポレーターにて溶媒を留去し、2-（3,5-ビス（2-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイルオキシ）エチルホスホリルコリン（７）を白色固体として得た（収量：2.56 g、収率：70.9 %）。なお、この化合物の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：3.12 (9H, s), 3.51 (2H, t, J= 4.4 Hz), 3.70 (4H, t, J= 3.4 Hz), 3.96 (2H, bt), 3.99-4.05 (4H+2H, m), 4.33 (2H, t, J= 4.4 Hz), 5.10 (2H, bs), 6.73 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.13 (2H, d, J= 2.4 Hz).
【００６４】
［実施例２］重合体の合成
【００６５】
【化１３】
2011162522.tif 000014
アルゴン雰囲気下、ナシ型フラスコ中にて4,4'-ジフェニルメタンジイソシアナート（2.52 g、10.0 mmol）をN-メチルピロリジノン（NMP）（10.0 mL）に溶解させ、2-（3,5-ビス（2-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイルオキシ）エチルホスホリルコリン（７）（1.35 g、3.00 mmol）をN-メチルピロリジノン（10.0 mL）に溶解させた。続いて、ポリカーボネートジオール（旭化成ケミカルズ製，Duranol RT5651）（7.00 g、7.00 mmol）を三ツ口フラスコに入れ70℃に加熱した後、上記の4,4'-ジフェニルメタンジイソシアナートの溶液を約1 mL/minの速さで加え1時間反応させた。その後、さらに化合物（７）の溶液を約1 mL/minの速さで加え7分反応させ、反応溶液を過剰のメタノールに注ぎ込み、析出した沈殿物を吸引ろ過後、熱真空乾燥し、PC基含有セグメント化ポリ（カーボネート-ウレタン）（SPCU-PC）を乳白色固体として得た(収量：10.5 g、収率：96.9 %)。なお、得られた重合体の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。また、1H-NMRスペクトルのピーク強度比から算出したホスホリルコリン基を含む繰り返し単位の含有率は27.3mol%であった。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：1.30 (-CH2-, bs), 1.57 (-CH2-, bs), 1.90 (-OC(=O)OCH2-CH2-, quin, J= 7.8 Hz), 2.18 (-OC(=O)OCH2-CH2-, t, J= 7.8 Hz), 3.08 (-N+(CH3)3, s), 3.77 (-Ph-CH2-Ph-, s), 4.03 (-CH2-, bs), 4.10-4.40 (-NHCOOCH2CH2O- + -OCH2CH2OP(=O)(-O-)OCH2CH2N+, m), 6.86 (-O-Ph-O-, bs), 7.07 (-CH2-Ph-NHCOO-, d, J= 7.8 Hz) , 7.13 (-O-Ph-O-, bs), 7.34 (-CH2-Ph-NHCOO-, d, J= 7.8 Hz), 9.34 (-NHCOO-, bs).
【００６６】
SPCU-PCの分子量を、上述の条件に従ってＧＰＣ測定を行ったところ、数平均分子量（Mn）および重量平均分子量（Mw）はそれぞれ2.33×104および4.50×104であり、SPCU-PCは高分子量体であることが確認された。また、示差走査熱量測定（DSC）により求めたSPCU-PCのガラス転移温度（軟化温度）は0〜200℃の範囲では観察されず、充分な耐熱性を示した。
【００６７】
また、得られた重合体SPCU-PCは、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN-メチルピロリジノンに可溶であり、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンに不溶であった。このようなSPCU-PCの溶解性は、特定の溶媒に可溶であることからコーティングや中空糸化などの材料化のための成形加工を行う際に有利であり、その他の多くの溶媒に不溶であることから材料化した後には、耐久性に優れたデバイスとなりうる点で有利である。
【００６８】
さらに、SPCU-PCをＮ−メチルピロリジノンに溶解して、その溶液をテフロン（登録商標）基板上に流延し100℃にて溶媒を蒸発させたところ、膜厚が約200mmの柔軟かつ強靭なフィルムを作製できた。
【００６９】
［比較例１］ホスホリルコリン基を有しないポリウレタンの合成
【００７０】
【化１４】
2011162522.tif 000015
アルゴン雰囲気下、ナシ型フラスコ中にて4,4'-ジフェニルメタンジイソシアナート（2.52 g、10.0 mmol）をN-メチルピロリジノン（10.0 mL）に溶解させ、3,5-ビス（2-ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（0.594 g、3.00 mmol）をN-メチルピロリジノン（10.0 mL）に溶解させた。続いて、ポリカーボネートジオール（旭化成ケミカルズ製、Duranol RT5651）（7.00 g、7.00 mmol）を三ツ口フラスコに入れ70℃に加熱した後、上記の4,4'-ジフェニルメタンジイソシアナートの溶液を約1 mL/minの速さで加え1時間反応させた。その後、さらに3,5-ビス（2-ヒドロキシエトキシ）ベンゼンの溶液を約1mL/minの速さで加え25分反応させ、反応溶液を過剰のメタノールに注ぎ込み、析出した沈殿物を吸引ろ過後、熱真空乾燥し、セグメント化ポリ（カーボネート-ウレタン）（SPCU）を白色固体として得た(収量：10.1 g、収率：100 %)。なお、得られた重合体の構造は下記の1H-NMRスペクトルから確認した。
1H-NMR, d (400 MHz, DMSO-d6, ppm)：1.23 (-CH2-, bs), 1.58 (-CH2-, bs), 1.90 (-OC(=O)OCH2-CH2-, quin, J= 7.8 Hz), 2.18 (-OC(=O)OCH2-CH2-, t, J= 7.8 Hz), 3.77 (-Ph-CH2-Ph-, s), 4.04 (-CH2-, bs), 4.19 (-NHCOO-CH2-CH2-O-, bs), 4.37 (-NHCOO-CH2-CH2-O-, bs), 6.54 (-O-Ph-O-, bt), 7.07 (-CH2-Ph-NHCOO-, d, J= 7.8 Hz) , 7.17 (-O-Ph-O-, bs), 7.34 (-CH2-Ph-NHCOO-, d, J= 7.8 Hz), 9.50 (-NHCOO-, s).
【００７１】
SPCUの分子量を、上述した条件に従い、ＧＰＣにより測定したところ、数平均分子量（Mn）および重量平均分子量（Mw）はそれぞれ3.15×104および6.30×104であった。また、示差走査熱量測定（DSC）より求めたSPCUのガラス転移温度（軟化温度）は0℃〜200℃の範囲では観察されなかった。
【００７２】
また、得られた重合体SPCUは、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN-メチルピロリジノンに可溶であり、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンに不溶であった。
【００７３】
さらに、SPCUをＮ−メチルピロリジノンに溶解して、その溶液をテフロン（登録商標）基板上に流延し100℃にて溶媒を蒸発させたところ、SPCU-PCの場合と同様な膜厚が約200mmのフィルムを作製できた。
【００７４】
［試験例１］ポリマーフィルムのタンパク質吸着試験
実施例２および比較例１で得られたSPCU-PCおよびSPCUのフィルムを真空乾燥機内で充分に乾燥させた後、円形（直径：14 mm、厚さ：0.2 mm）に切り抜き、それぞれの試験片を得た。このようにして用意したそれぞれのポリマーフィルムを1%フィブリノーゲン（ウシ血漿由来、和光純薬工業（株）製）水溶液（1000 mL）に37℃で3時間浸した。その後、リン酸緩衝液で膜表面を洗浄し、1%ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（1000 mL）に1時間浸し、膜表面膜に吸着したフィブリノーゲンを溶出させた。フィブリノーゲンを含むドデシル硫酸ナトリウム水溶液（150 mL）とMicro BCA？（Thermo Fisher Scientific社製）溶液（150 mL）をマイクロプレート内で混合し、35℃で2時間静置し、室温に戻した後，マイクロプレートリーダー（550 nm）にて吸光度測定を行い、その値より膜表面に吸着したフィブリノーゲン量を算出した。
【００７５】
その結果、SPCU-PCおよびSPCUのフィルム表面に吸着したフィブリノーゲン量はそれぞれ4.45 mg/cm2および14.2 mg/cm2であった。したがって、ホスホリルコリン基を含有するポリウレタンは、ホスホリルコリン基をもたない同様な構造のポリウレタンに比べ、フィルム表面へのたんぱく質の吸着量を格段に低減できることが明らかとなった。
【００７６】
さらに、比較のため、同様な試験をMPCポリマー（2-メタクリロイルエチルホスホリルコリン／ブチルメタクリレート（モル比3/7）の重合体、日油（株）製）について行ったところ、フィブリノーゲンの吸着量は4.02 mg/cm2となった。よって、SPCU-PCのたんぱく質吸着性はMPCポリマーと同程度であることが確認できた。
【００７７】
［試験例２］ポリマーフィルムの引張り試験
実施例２および比較例１で得られたSPCU-PCおよびSPCUのフィルムを真空乾燥機内で充分に乾燥させた後、長方形（長さ：50mm、幅：15 mm、厚さ：0.2 mm）に切り抜き、それぞれの試験片を得た。この試験片をそれぞれ東京試験機製LSC-1/300-SS-120S-L型引張り試験装置に装着し、12 mm/minの引張り速度で延伸して応力−歪曲線を得た。
【００７８】
得られた応力−歪曲線から算出されるSPCU-PCおよびSPCUの引張り弾性率はそれぞれ2.40MPaおよび11.4MPaであり、破断強度はそれぞれ6.65MPaおよび2.57MPaであり、最大伸び率はそれぞれ747 %および730 %であった。したがって、SPCU-PCはポリウレタン特有の柔軟かつ強靭な機械的性質をもつことが確認できた。