(57)【要約】【課題】許容できる味の経口液状キノロン製剤を提供すること。【解決手段】本発明は、担体としてイオン交換樹脂（例えば、ジビニルベンゼンで架橋したメタクリル酸重合体）を使用した、キノロン類またはその誘導体の経口液状製剤の処方に関する。キノロン−樹脂複合体（樹脂酸塩）を形成すると、キノロン類の極端な苦味がなくなり、その液状経口投薬形態が口当たり良くなる。本発明は、以下を含有する水性薬学的組成物に関する：ａ．０．０１重量％〜３０重量％のキノロン化合物またはその誘導体；ｂ．０．０１重量％〜６０重量％のイオン交換樹脂；ｃ．１００％に等しくするための薬学的に受容可能な賦形剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、担体としてイオン交換樹脂（例えば、ジビニルベンゼンで架橋したメタクリル酸重合体）を使用した、キノロン類またはその誘導体の経口液状製剤の処方に関する。キノロン−樹脂複合体（樹脂酸塩）を形成すると、キノロン類の極端な苦味がなくなり、その液状経口投薬形態が口当たり良くなる。
２．関連技術の説明
キノロン抗生物質は、一般的な感染を治療する際に、広く用いられている。現在市場に出ているキノロン製品（オルビフロキサシンおよびシプロフロキサシンを含む）は、錠剤またはカプセルとして投与されている。キノロン類は、極端な苦味を有するので、口当たりの良い液状投薬形態の開発は、常に、難題であった。液状経口投薬形態は、カプセルまたは錠剤を飲み込むのが困難な患者に有用である。Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６０巻、１０号、１５２３〜１５２７ページ（１９７１年１０月）は、エフェドリン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリンおよびメタピリレン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｅｎｅ）の不快な味をマスクする（ｍａｓｋｉｎｇ）ための吸着質として、ポリカルボン酸イオン交換樹脂を開示している；１９８７年６月１６日に公開されたＥＰＯ２２５６１５は、デキストロメトルファン、イオン交換樹脂（好ましくは、カチオン性樹脂）および受容可能な薬学的担体、甘味料および処方助剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｉｄ）を含有する液状薬学的組成物を開示している。味覚は、決着点（ｉｓｓｕｅ）ではない。１９８９年２月２８日に登録された米国特許第４，８０８，４１１号は、アクリル酸重合体およびエリスロマイシンを含有する抗菌性重合体組成物を開示している。該組成物は、液体として調製され得、そしてエリスロマイシン抗生物質の味をマスクするのに有効である；１９９２年１０月６日に登録された米国特許第５，１５２，９８６号は、キノロンカルボン酸誘導体（例えば、シプロフロキサシン）およびイオン交換樹脂（好ましくは、カチオン性）を含有する薬学的組成物を開示しており、これらの樹脂は、動物の飼料におけるキノロンの不快な味をマスクする。この組成物は、固体形状およびペースト形状である；１９９４年１１月１１日に公開されたＥＰＯ６２２０８３は、かなり多数の治療剤（例えば、β−ラクタム抗生物質、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤および抗炎症剤）およびカチオン性またはアニオン性イオン交換樹脂を含有する固形薬学的製剤を開示しており、これらの樹脂は、この治療剤の不快な味および臭気を減らす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
依然として、当該技術分野では、許容できる味の経口液状キノロン製剤が必要とされている。出願人は、許容できる味の液状キノロン製剤を調製することにより、当該技術分野におけるこの要求を満たした。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）  以下を含有する、水性薬学的組成物：
ａ．０．０１重量％〜３０重量％のキノロン化合物またはその誘導体；
ｂ．０．０１重量％〜６０重量％のイオン交換樹脂；
ｃ．１００％に等しくするための薬学的に受容可能な賦形剤。
（項目２）  上記キノロン化合物またはその誘導体が、オルビフロキサシンである、項目１に記載の水性薬学的組成物。
（項目３）  上記イオン交換樹脂が、カチオン性である、項目１に記載の水性薬学的組成物。
（項目４）  上記カチオン性イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンで架橋したメタクリル酸重合体である、項目３に記載の水性薬学的組成物。
（項目５）  上記オルビフロキサシン化合物が、上記薬学的組成物の０．５重量％〜５重量％である、項目３に記載の水性薬学的組成物。
（項目６）  上記ジビニルベンゼンで架橋したメタクリル酸重合体が、上記薬学的組成物の０．５重量％〜１５重量％である、項目４に記載の水性薬学的組成物。
（用語の定義および使用法）
本明細書中で使用する「薬学的組成物」との用語は、安全な有効量のキノロン化合物活性成分またはその混合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とから構成される配合を意味する。
【０００４】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な賦形剤」との用語は、当業者に公知の任意の生理学的に不活性で薬理学的に不活性な物質であって、使用するために選択された特定のキノロン化合物活性成分の物理的および化学的特徴と適合できる物質を意味する。薬学的に受容可能な賦形剤には、重合体、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、香味料、薬学的等級の色素または着色料、および粘性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００５】
本明細書中で使用する「イオン交換樹脂」との用語は、アニオン性またはカチオン性イオン交換樹脂を意味する。
【０００６】
本明細書中で使用する「経口投薬形態」とは、個体の口を経由して、該個体の胃腸管に組成物を送達することにより該個体に全身的に投与することを意図された、任意の薬学的組成物を意味する。経口投薬形態には、錠剤（被覆または未被覆）；液体（例えば、溶液および懸濁液）；またはカプセル（被覆または未被覆）が挙げられる。
【０００７】
全ての％は、他に指示がなければ、重量％基準である。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、以下を含有する水性薬学的組成物に関する：
ａ．０．０１重量％〜３０重量％のキノロン化合物またはその誘導体；
ｂ．０．０１重量％〜６０重量％のイオン交換樹脂；
ｃ．１００％に等しくするための薬学的に受容可能な賦形剤。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下を含有する水性薬学的組成物に関する：
ａ．０．０１重量％〜３０重量％のキノロン化合物またはその誘導体；
ｂ．０．０１重量％〜６０重量％のイオン交換樹脂；
ｃ．１００％に等しくするための薬学的に受容可能な賦形剤。
【００１０】
（本発明を実施する際に有用なキノロン類およびそれらの誘導体）
本発明を実施する際に有用なキノロン類およびそれらの誘導体には、オルビフロキサシン（ｏｒｂｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、およびトロバフロキサシンメシレート（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいキノロンは、オルビフロキサシンであり、これは、ＯＲＢＡＸ（登録商標）として、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）から入手できる。本発明を実施する際に有用な他のキノロン類は、１９９６年５月３０日に公開されたＷＯ９６／１６０５５；１９９２年４月１４日に登録された米国特許第５，１０４，８６８号；１９９６年３月５日に登録された米国特許第５，４９６，９４７号；１９９６年３月１２日に登録された米国特許第５，４９８，６１５号；１９９８年６月２３日に登録された米国特許第５，７７０，５９７号；１９９８年１１月２４日に登録された米国特許第５，８４０，３３３号；１９９７年９月３０日に登録された米国特許第５，６７２，６００号；１９９６年２月１３日に登録された米国特許第５，４９１，１３９号；１９９６年６月２５日に登録された米国特許第５，５３０，１１６号；および１９９７年７月８日に登録された米国特許第５，６４６，１６３号で記述されており、それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００１１】
本発明を実施する際に有用なキノロン化合物は、本発明の薬学的組成物の約０．０１重量％〜約３０重量％を占める。好ましくは、本発明を実施する際に有用なキノロン化合物は、本発明の薬学的組成物の約０．１重量％〜約１０重量％を占める。さらに好ましくは、本発明を実施する際に有用なキノロン化合物は、本発明の薬学的組成物の約０．５重量％〜約５重量％を占める。
【００１２】
（本発明を実施する際に有用なイオン交換樹脂）
本発明を実施する際に有用なイオン交換樹脂には、アニオン性樹脂（例えば、ＤＵＯＬＩＴＥ（登録商標）ＡＰ１４３／１０８３）（コレスチラミン樹脂ＵＳＰ）およびカチオン性樹脂（例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ−６４（ジビニルベンゼンで架橋したメタクリル酸の多孔性共重合体）、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ−６９（ポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰ）およびＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ−８８（Ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ−６４は、好ましい樹脂である。ＤＯＵＬＩＴＥ（登録商標）樹脂およびＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）樹脂は、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）から入手できる。ＤＯＷＥＸ（登録商標）樹脂は、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）から入手でき、また、本発明を実施する際に有用である。該ＤＯＷＥＸ（登録商標）樹脂は、種々の粒径で架橋度を変えた（１〜１２％のジビニルベンゼン）ポリスチレンスルホン酸ベースの強力なカチオン性交換体である。
【００１３】
さらに、該ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ−６９（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）は、ナトリウム塩として市販されている。しかしながら、このナトリウム塩を他の塩形態（これには、ＫおよびＬｉが挙げられるが、これらに限定されない）に転化することは、本発明の範囲内である。
【００１４】
本発明を実施する際に有用なイオン交換樹脂は、本発明の薬学的組成物の約０．０１重量％〜約６０重量％を占める。好ましくは、本発明を実施する際に有用なイオン交換樹脂は、本発明の薬学的組成物の約０．２重量％〜約２０重量％を占める。さらに好ましくは、本発明を実施する際に有用なイオン交換樹脂は、本発明の薬学的組成物の約０．５重量％〜約１５重量％を占める。
【００１５】
（本発明を実施する際に有用な薬学的に受容可能な賦形剤）
この上で述べたように、薬学的に受容可能な賦形剤には、樹脂、充填剤、結合剤、滑沢剤、溶媒、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、防腐剤、甘味料、香味料、緩衝系、薬学的等級の色素または着色料、および粘性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
好ましい溶媒は、水である。
【００１７】
本明細書中で有用なもののうち、香味料には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８８〜１３００で記述されているものが挙げられ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中で使用するのに適当な薬学的組成物は、一般に、０〜５％の香味料を含有する。好ましい共溶媒には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物は、０．０１％〜３０％の共溶媒を含有する。
【００１８】
好ましい緩衝系には、ＮａＯＨ、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸およびグルタミン酸およびそれらのナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物は、一般に、０．１％〜２０％の緩衝系を含有する。
【００１９】
好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
好ましい防腐剤には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ソルビン酸のアルキルエステルおよびメチルパラベンのアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル水銀酢酸塩および硝酸塩、ニトロメルゾール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが挙げられるが、これらに限定されない。ソルビン酸は、特に好ましい。本発明の組成物は、一般に、０．０１％〜５％の防腐剤を含有する。
【００２１】
好ましい甘味料には、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、麦芽エキスシロップ、マンニトールおよびアスパルテームが挙げられるが、これらに限定されない。麦芽エキスシロップは、特に好ましい。スクロース、グルコース、サッカリンおよびソルビトールのような甘味料は、一般に、０．１％〜１０％のレベルで使用される。麦芽エキスシロップのような甘味料は、一般に、１０％〜７５％のレベルで使用される。
【００２２】
好ましい粘性剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポビドン、アラビアゴム、グアールガム、キサンタンガムおよびトラガントが挙げられるが、これらに限定されない。メチルセルロース、カーボマー、キサンタンガム、グアールガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびケイ酸マグネシウムアルミニウムは、特に好ましい。本発明の組成物は、０．１％〜５％の粘性剤を含有する。
【００２３】
本発明の組成物は、必要に応じて、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮性ショ糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよび微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）ナトリウム、および微結晶性セルロース、アラビアゴム、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポビドン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースを含有し得る。
【００２４】
（本発明の組成物の調製）
本発明の組成物は、当業者に公知の方法に従って調製される。基本的には、その調製手順は、このキノロンを水性媒体に溶解させることに続いて、イオン交換樹脂を添加して薬剤／樹脂複合体を形成することを包含する。この複合体は、抗固化剤（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素であるが、これに限定されない）および防腐剤（例えば、ソルビン酸であるが、これに限定されない）の助けを借りて、香味料（例えば、シロップベース（麦芽エキス）があるが、これに限定されない）と共に、適当な媒体に直接懸濁できる。
【００２５】
この薬剤／樹脂複合体はまた、後の使用のために単離して乾燥され得る。このことは、薬局での再構成が望ましいとき、または非常に苦い薬剤を使用するとき、有利となる。具体的には、このキノロンおよびイオン交換樹脂の複合体は、例えば、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、微結晶性セルロースまたはゼラチンとブレンドされて、粉末を調製でき、これは、薬局に配送でき、そして薬剤師によって口当たりの良い経口液状投薬形態に再構成できる。非常に苦い薬剤については、この薬剤／樹脂複合体は、例えば、脱イオン水でリンスすることにより、複合体化していない（すなわち、遊離の）薬剤から単離できる。単離し乾燥した粉末は、実質的に、薬剤／樹脂複合体だけを含有する。この単離した純粋な薬剤／樹脂複合体（実質的に、薬剤を欠いている）は、苦い遊離薬剤を殆どまたは全く含有しない経口液状製剤に処方できる。
【００２６】
以下の非限定的な実施例１および２は、本発明の組成物を例示している。該実施例は、重量／容量（ｗ／ｖ）基準で調製される。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）
純水、ＵＳＰ ｐｕｒｅ−３３．７５％
オルビフロキサシン−２％
乳酸、ＵＳＰ（ｐＨ４．５まで）
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムイオン交換樹脂（ＵＳＰ）−１２％
麦芽エキス−６５％
プロピレングリコール−２．５％
ソルビン酸−０．１％
純水、ＵＳＰ  Ｐｕｒｅ（１００％に等しくする）。
【００２８】
実施例１で記述した組成物を調製する一般的な手順は、以下の通りである：
１）水にオルビフロキサシンを充填して、よく混合する
２）乳酸を添加して、ｐＨを４．５に調整する
３）ポリスチレンスルホン酸ナトリウム樹脂を充填して、よく混合し、スラリーを形成する
４）スラリーに麦芽エキスシロップを充填して、よく混合する
５）プロピレングリコールにソルビン酸を溶解して、それを、工程３および４で形成したスラリーに充填する
６）水を添加して、１００％（重量／容量）に等しくする。
【００２９】
（実施例２）
純水、ＵＳＰ−４５％
オルビフロキサシン−３％
乳酸（ｐＨ４．５まで）
ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＰ−６４−１５％
５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（ｐＨ５．５まで）
ソルビン酸−０．１％
プロピレングリコール−１０％
コロイド状二酸化ケイ素−１．５％
麦芽エキス（１００％に等しくする）。
【００３０】
実施例２で記述した組成物を調製する一般的な手順は、以下の通りである：
１）水にオルビフロキサシンを充填して、よく混合する
２）乳酸を添加して、ｐＨを４．５に調整する
３）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ−６４を充填して、よく混合し、スラリーを形成する
４）５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨを添加することにより、ｐＨを５．５に調整する
５）プロピレングリコールにソルビン酸を溶解して、それを、ｐＨ調整したスラリーに充填する
６）コロイド状二酸化ケイ素を添加して、よく混合する
７）麦芽エキスシロップを添加して、１００％（重量／容量）に等しくする。
【外国語明細書】
2011246497000001.pdf