(57)【要約】      （修正有）【課題】保守点検及び交換を頻繁に行う必要がないサンプラを提供する。【解決手段】特に医薬品の溶出挙動を試験するのに用いられるサンプラ（１０）が、複数のバイアル（２２ａ、２２ｂ）を収容するバイアルホルダ（２０）と、複数のサンプリング針を有するサンプリング針集合体（３０）であって、サンプリング針集合体（３０）及びバイアルホルダ（２０）が、当該サンプリング針集合体（３０）のサンプリング針がバイアルホルダ（２０）のバイアルに挿入されるよう、互いに連動する、サンプリング針集合体（３０）と、サンプリング針集合体（３０）経由で、流体をバイアルホルダ（２０）のバイアルへ送り、かつ、当該バイアルから流体を採取するように設計された、複数のダイヤフラムポンプ（４２ａ、４２ｂ）を有するポンプ部（４０）と、を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に医薬品の溶出挙動を試験するのに用いられるサンプラであって、
複数のバイアルを収容するバイアルホルダと、
複数のサンプリング針を有するサンプリング針集合体であって、当該サンプリング針集合体及び前記バイアルホルダが、当該サンプリング針集合体のサンプリング針が前記バイアルホルダのバイアルに挿入されるよう互いに連動する、サンプリング針集合体と、
前記サンプリング針集合体経由で、流体を前記バイアルホルダのバイアルへ送り、かつ、当該バイアルから流体を採取するように設計された、複数のダイヤフラムポンプを有するポンプ部と、
を備えるサンプラ。
【請求項２】
前記複数のダイヤフラムポンプは、双方向の流体運搬を可能とするために、制御可能なバルブを流体の流入口及び流出口に各々有する、請求項１に記載のサンプラ。
【請求項３】
前記制御可能なバルブは、前記複数のダイヤフラムポンプがＦＩＦＯ方式で動作し得るように設計される、請求項２に記載のサンプラ。
【請求項４】
前記制御可能なバルブはソレノイドバルブである請求項２に記載のサンプラ。
【請求項５】
前記サンプリング針集合体及び前記バイアルホルダを互いに連動して動かし、かつ、前記ポンプ部の複数のダイヤフラムポンプを制御するように設計される制御部を更に備える、
請求項１に記載のサンプラ。
【請求項６】
前記制御部は、前記バイアルホルダのバイアルが充填された時、前記サンプリング針集合体における前記複数のサンプリング針の先端が前記バイアルの溶液面に追従するように、前記サンプリング針集合体及び前記バイアルホルダを互いに連動して動かすように設計される、
請求項１に記載のサンプラ。
【請求項７】
光度計のキュベットは、溶解容器から前記複数のダイヤフラムポンプへのラインに接続される請求項１に記載のサンプラ。
【請求項８】
クロマトグラフィ注入システムの試料ループは、溶解容器から前記複数のダイヤフラムポンプへのラインに接続される請求項１に記載のサンプラ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプラ又は自動サンプラとしても知られる、試料採取及び試料処理装置に関する。本発明に係る装置は、特に、医薬品の溶出挙動を試験するのに適している。
【背景技術】
【０００２】
人間の消化器官における医薬品の溶出挙動をシミュレート、及び、この工程についての情報を得るための装置及び方法が知られている。投与される医薬品の溶出挙動を試験する従来の装置は、試験溶液や錠剤のような試験目的の医薬品を収容する、複数の溶解容器からなる溶解装置を有する。例えば、錠剤が、人間の消化器官に広がる状況をシミュレートするための、溶解容器内の試験溶液に入れられた後、その試験溶液内のかくはん要素が、特定の間、特定の速度で回転する。そのような溶解装置の例が、米国特許第５，５８９，６４９で示されている。
【０００３】
この溶出挙動の進行状況を経時的に追跡するために、医薬品の服用量が溶解する試験溶液の試料が、所定の間隔で、各溶解容器から採取され、分析機器へと運ばれる。試験溶液から試料を採取し、その採取した試料を分析機器へ運ぶといった様々な面を自動化した、一般的に自動サンプラ又はサンプラと呼ばれるシステムが知られている。そのようなシステムにおいて、試料及び他の流体は、チューブを通じてポンプで送られる。また、投与される医薬品が溶解している試験溶液の試料を、何回かにわけて、各溶解容器から採取することにより、製剤工程での数回にわたる投与を同時に試験することが可能なサンプラが知られている。従来技術のサンプラは、採取された試料を、分析前の一時的な保管目的のため、例えば試験管やバイアルのような収集容器に運ぶ。また、サンプラは、適切なタイミングで、試料を収集容器から分析機器へ自動的に運んで、分析を行う。
【０００４】
一般に、サンプラは、収集された試料を保存する複数の収集容器を保持し得るラック、及び、各々が特定の溶解容器のためのポンプに接続されている一連のラインの終端であるヘッドを有する。ヘッド及び複数の収集容器は、特定の採取した試料が特定の収集容器へと送られて保存されるよう、互いに動き、かつ、配置される。また、従来のシステムは、チューブを洗い流し浄化し、媒体交換として知られている、溶解容器から採取された医薬品が溶解している試験溶液と新しい試験溶液とを交換するように設計され、また媒体リサイクルとして知られている、収集容器へ送られず、採取された試験溶液の一部を溶解容器へと戻すように設計される。
【０００５】
従来技術のサンプラには、チューブポンプ又はピストンポンプとして、流体を運ぶポンプが実装されている。
【０００６】
チューブポンプ又は蠕動ポンプを有するサンプラにおいて、ラインの各弾性チューブ部は、送られる媒体が強制的にチューブ部を通り、そしてラインを通るよう、モータで機械的に変形又は圧縮される。このことから、当該輸送は、両方向に可能、つまり、媒体はラインに沿って両方向に送られ得る。チューブポンプでの吸入圧及び吐出圧はかなり制限されるが、しかしながら、計測の正確性は、背圧、及び、動作寿命又は耐用年数に強く依存する。さらに、例えば、蠕動的に圧縮されるチューブ部がくっついてしまうため、当該輸送の信頼性は、チューブポンプの作動期間又は寿命が延びるにつれて損なわれることになり、それ故に、流体の流れが妨げられることになる。
【０００７】
従来のサンプラでは、チューブポンプより正確かつ信頼性が高いという理由で、ピストン／注射器ポンプを、チューブポンプの代わりに使用することがある。流入口及び流出口に設置されたバルブにより、双方向での流体の輸送が可能となっている。ピストン／注射器ポンプを有するポンプ部を持つサンプラは米国特許第６，９４８，３８９に記載されている。その米国特許第６，９４８，３８９に記載されているポンプ部は、８つのピストンポンプを有しており、各々はシリンダ状のポンプエレメント内を移動可能なピストンを持つ。ピストンの下端は、モータで駆動する機構で上下する際にピストンをシリンダ状のポンプエレメント内で上下に動かすフランジに固定される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，５８９，６４９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９４８，３８９号明細書
【０００９】
ピストン／注射器ポンプを有するサンプラは、技術的観点において比較的に複雑である。それは、相対的に大きなｄｗｅｌｌ容量（ポンプシステムの流出口で、新しい媒体が約７２％の容量となるまで送り込まれるべき容量として、ＨＰＬＣにおいて当業者に知られている）のためであり、ＦＩＦＯ方式（即ち、"First In-First Out"先入れ先出し）が、例えば試験溶液の濃度がそこに溶解している医薬品の量により変わる場合などのように、変化する媒体には適さないサンプラで実施できないという事実のためである。更に、ピストンがシリンダ状のポンプエレメント内を移動するとき、ピストンシールが、例えばガラス製のシリンダ状のポンプエレメントの内面と擦りあうことにより粒子が作られるが、その粒子が試料内に混在してしまい、例えば蛍光検出などの、分析機器の測定に悪影響を与えてしまう。更に、ピストン／注射器ポンプのピストンシールが激しく摩耗することで、保守点検及び交換を頻繁に行う必要がある。
【００１０】
本発明の目的は、上記した問題点が顕在化しないように改良されたサンプラを提供することである。
【発明の概要】
【００１１】
従来技術が抱える問題点は、以下のような改良されたサンプラにより解決され得る。本発明に係るサンプラは、基本的には、複数のバイアルを収容するバイアルホルダと、複数のサンプリング針からなるサンプリング針集合体とを備える。本解決法において、サンプリング針集合体及びバイアルホルダは、サンプリング針集合体のサンプリング針がバイアルホルダのバイアルに挿入されるよう、互いに連動する。サンプラは、サンプリング針集合体経由で、流体をバイアルホルダのバイアルへ送り、かつ当該バイアルから流体を採取するよう設計される、複数のダイヤフラムポンプを持つポンプ部を更に備える。
【００１２】
好適な形態として、ダイヤフラムポンプは、双方向輸送を実現するために、アクティブ又は制御可能なバルブを流体の流入口及び流出口に各々有する。また、バルブはソレノイドバルブであることが好ましい。また、望ましくは、ダイヤフラムポンプのストローク量を小さくすることにより、ポンピングにおいてＦＩＦＯ方式を可能とする。
【００１３】
好適な形態として、サンプラは、サンプリング針集合体及びバイアルホルダを互いに連動し、かつ、ポンプ部の複数のダイヤフラムポンプを個々に制御するように設計された制御部を更に備える。制御部は、バイアルホルダのバイアルが充填された時、サンプリング針集合体における複数のサンプリング針の先端がバイアルの溶液面に追従するよう、サンプリング針集合体及びバイアルホルダを互いに連動させるように設計されることが好ましい。
【００１４】
さらなる有利な実施形態は、追加の従属項にて明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
下記図面は、サンプラの好適な例示的実施形態、特に医薬品の溶出挙動を試験するものを表しており、本発明を説明するために用いられる。
【００１６】
【図１】図１は、本発明の好ましい実施形態に係る、特に医薬品の溶出挙動を試験するのに用いられるサンプラの透視図である。
【００１７】
【図２Ａ】図２Ａは、図１の本発明のサンプラの一部に実装されている、医薬品の溶出挙動を試験する流体経路を概略的に示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図１の本発明のサンプラの一部に実装されている、医薬品の溶出挙動を試験する流体経路を概略的に示す図である。
【００１８】
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の好適な実施形態に係る、光度計測定セル又はクロマトグラフィ注入ループを持つ流体経路を概略的に示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の好適な実施形態に係る、光度計測定セル又はクロマトグラフィ注入ループを持つ流体経路を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１は、本発明の好ましい実施形態に係る、特に医薬品の溶出挙動を試験するのに適したサンプラ１０を示している。サンプラ１０は、複数のバイアルを収容するよう設計されたバイアルホルダ（又はバイアルラック）２０を備える。図１の例に示されている通り、２つのバイアル２２ａ及びバイアル２２ｂはバイアルホルダ２０の最初の列及び最後の列に置かれている。図１におけるサンプラ１０の場合、バイアルホルダ２０は、方形の配置で、８×８＝６４個までバイアルを収容可能である。
【００２０】
バイアルホルダ２０の上には複数のサンプリング針からなる線状のサンプリング針集合体３０が、当該サンプリング針集合体３０のサンプリング針をバイアルホルダにある各バイアルに挿入するため、バイアルホルダ２０に対して垂直及び平行に動作可能となるように設けられる。当然ながら、この相対的な動作をさせるために、単独又は複数で動作可能になるよう、バイアルホルダ２０を設計してもよい。図１の実施形態において、バイアルホルダ２０は、１列につき８つのバイアルを収容可能であり、合計８列設けられている。また後で詳細に説明されるが、その中の１列は、溶解容器、ポンプ及びサンプリング針からなる流体チャネルのフラッシュボリューム（flush volume）のために、一時的な保管場所（廃液用）として利用されることが好ましい。その場合、８つのうちの７列のバイアルのそれぞれがサンプリング用に残される。
【００２１】
またサンプラ１０は、更に、図１に示されている実施形態においては、８つの膜／ダイヤフラムポンプを有するポンプ部４０を備え、その内の２つに符号４２ａ及び４２ｂが例として付されている。膜／ダイヤフラムポンプでは、流される流体が、その流れによるダメージから膜によって保護されるという利点がある。一般的に、この膜のたわみは、水圧で、空気圧で、又は機械的に発生する。ポンプ部４０の膜／ダイヤフラムポンプ４２ａ及び４２ｂは、各々の流入口及び流出口において、アクティブな或いは制御可能なバルブ、望ましくはソレノイドバルブを備えることが好ましい。ポンプ部４０における各膜／ダイヤフラムポンプの２つのソレノイドバルブは、双方向のポンピングを実現可能とするように、サンプラ１０の制御部５０により制御される。ポンプ部４０の膜／ダイヤフラムポンプより送られる流量は、好ましくは、ストローク頻度や、吸入又は排出ストロークの部分利用によって決定される。膜／ダイヤフラムポンプの利点としては、高い計測精度、高い吸入圧力及び吐出圧力、低いｄｗｅｌｌ容量、化学的不活性である、部品が磨耗しない、長寿命である、及びメンテナンス費用が安いことが挙げられる。
【００２２】
本発明に係るサンプラ１０は、図２Ａ及び２Ｂで例示されている双方向の流体経路を用いて、次の通りに動作可能である。
【００２３】
ポンプ部４０における各膜／ダイヤフラムポンプの１つの流体接続は、例えば錠剤やカプセルの固形の剤型が、例えば胃液や腸液と同等の媒体内で攪拌されて溶解される、例えば溶解容器６０のような１つの溶解容器との流体連結中にある。一般的な溶解工程は、数分から数時間かけて行われる。また、図２Ａ及び２Ｂにおいて符号４２ａが例として付されている、サンプラ１０のポンプ部４０の膜／ダイヤフラムポンプは、所定のタイムスケジュールに従って、試料が各溶解容器からくみ出されるように、サンプラ１０の制御部５０により制御される。ここではＦＩＦＯ方式（先入れ先出し）が実施されることが好ましい。本発明のスコープ内では、ＦＩＦＯ方式（先入れ先出し）とは、ポンプ流入口において運ばれるべき流体容量の「前」の部分が先にポンプ流出口で排出される一方で、ポンプ流入口において運ばれるべき流体容量の「後」の部分が後に排出され、従来技術でよく見られるように、先に排出されたり、運ばれるべき流体容量の「前」の部分とポンプ内で混合したりすることはないことを意味する。
【００２４】
容量の最初の部分は流体経路を洗浄及び調整するために用いられ、バイアルホルダ２０における廃液用のバイアル、例えばバイアル２２ｂに収められる。それ故、流れてくる流体が上方から下方へ落ちたり、バイアルの壁面に飛び散ったりすることはなく、サンプリング針集合体のサンプリング針はバイアル内の充填面に追従するので、針の先端だけが濡れ、また同時に洗浄されることになる。
【００２５】
サンプリングのスケジュール時間になると、バイアルホルダ２０におけるバイアルの列は、サンプリング針集合体３０の下側へと移動する。ｄｗｅｌｌ容量を考慮しながら、流体試料は、サンプラ１０におけるポンプ部４０の膜／ダイヤフラムポンプ、例えば、膜／ダイヤフラムポンプ４２ａにより運ばれ、試料分画を収集するために、サンプリング針を通じてその試料分画でバイアルを充填する。この工程において、針は充填面に追従させられ、針の先端だけが濡れることになる。これにより、試料が次のサンプリングパスへ持ち越されるのを最小限にすることができる。
【００２６】
試料が充填された後、バイアルホルダ２０は、廃液用のバイアルと共にサンプリング針集合体３０の下側へと戻る。その針は、その先端が流体内に浸るまで下へ動く。このとき流れている流体は、図２Ｂに概略的に示されている通り、ポンプ部４０の膜／ダイヤフラムポンプにより、廃液用のバイアルから溶解容器へと戻される方向に送られる。この工程において、針は引き続き浸漬の深さに追従させられるので、針は不必要に汚染されることはなく、それ故、試料がキャリーオーバされることはほとんどない。最終的には、ライン又はチューブは完全に空となる。またチューブの内径が小さいために、気泡の代わりに少量の流体が導入された場合には、かなり高い流体抵抗が発生することになる。有利な形態において、ポンプ部４０の膜／ダイヤフラムポンプの各々は、十分な吸込圧を生成することができるので、チューブを確実に空にすることができる。
【００２７】
図３Ａ及び３Ｂは、採取された試料が直接に分析機器へと送られる、本発明の好適な実施形態を示している。図３Ａは光度計測定セル７０（光度計のキュベット）により採取される試料を概略的に示しており、図３Ｂはクロマトグラフィ注入システムの試料ループ８０に投入される試料を概略的に示している。溶解容器６０からの試料のくみ出しは、測定セル７０又は試料ループ８０によって、予め決められたサンプリング時間で達成可能である。又は、試料分画が、後の時点において、バイアル２２ａ、ｂから、測定セル７０又は試料ループ８０へと送られ得る。
【００２８】
上述した実施形態に基づいて、当業者は、本発明に係るサンプラに基づき、更なる有利な実施形態を実現可能であることを理解するであろう。また当業者は、「上」又は「下」あるいは「前」又は「後」等のここで用いられている文言が、詳細に特徴付けられた、本発明に係る各構成要素の方向性を何らかの形で限定するものではなく、単にこれらの構成要素を互いに区別するためのものであると理解するであろう。
【００２９】
＜付記＞
上述の実施形態は以下のような態様を含む。以降の段落に示される態様は、必要に応じて最大限の範囲で組み合わせることができる。
【００３０】
（付記１）特に医薬品の溶出挙動を試験するのに用いられるサンプラ（１０）であって、
複数のバイアル（２２ａ、２２ｂ）を収容するバイアルホルダ（２０）と、
複数のサンプリング針を有するサンプリング針集合体（３０）であって、サンプリング針集合体（３０）及びバイアルホルダ（２０）が、サンプリング針集合体（３０）のサンプリング針がバイアルホルダ（２０）のバイアルに挿入されるよう互いに連動する、サンプリング針集合体（３０）と、
サンプリング針集合体（３０）経由で、流体をバイアルホルダ（２０）のバイアルへ送り、かつ、バイアルから流体を採取するように設計された、複数のダイヤフラムポンプ（４２ａ、４２ｂ）を有するポンプ部（４０）と、
を備えるサンプラ（１０）。
【００３１】
（付記２）複数のダイヤフラムポンプ（４２ａ、４２ｂ）は、双方向の流体運搬を可能とするために、制御可能なバルブを流体の流入口及び流出口に各々有する、付記１に記載のサンプラ（１０）。
【００３２】
（付記３）当該制御可能なバルブは、複数のダイヤフラムポンプ（４２ａ、４２ｂ）がＦＩＦＯ方式で動作し得るように設計される、付記２に記載のサンプラ（１０）。
【００３３】
（付記４）当該制御可能なバルブは、ソレノイドバルブである付記２に記載のサンプラ（１０）。
【００３４】
（付記５）サンプリング針集合体（３０）及びバイアルホルダ（２０）を互いに連動して動かし、かつ、ポンプ部（４０）の複数のダイヤフラムポンプ（４２ａ、４２ｂ）を制御するように設計される制御部（５０）を更に備える付記１に記載のサンプラ（１０）。
【００３５】
（付記６）制御部（５０）は、バイアルホルダ（２０）のバイアル（２２ａ、２２ｂ）が充填された時、サンプリング針集合体（３０）における複数のサンプリング針の先端が当該バイアルの溶液面に追従するように、サンプリング針集合体（３０）及びバイアルホルダ（２０）を互いに連動して動かすように設計される、付記１に記載のサンプラ（１０）。
【００３６】
（付記７）光度計（７０）のキュベットは、溶解容器（６０）から複数のダイヤフラムポンプ（４２）へのラインに接続される付記１に記載のサンプラ（１０）。
【００３７】
（付記８）クロマトグラフィ注入システムの試料ループ（８０）は、溶解容器（６０）から複数のダイヤフラムポンプ（４２）へのラインに接続される付記１に記載のサンプラ（１０）。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【外国語明細書】
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