(57)【要約】【課題】  本発明は、フェキソフェナジンまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「フェキソフェナジン」と記載する。）を含有するフィルムコーティング経口製剤に関する。本発明の目的は、安定性の向上したフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤を提供することである。【解決手段】  本発明のフェキソフェナジン経口製剤は、フェキソフェナジン原薬または賦形剤等により製造された造粒物、素錠の表面に、実質的に可塑剤を含まないフィルムコーティング層を有するフェキソフェナジン経口製剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に可塑剤を含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤。
【請求項２】
可塑剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１記載のフェキソフェナジン経口製剤。
【請求項３】
フィルムコーティング組成物として、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコールアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする請求項１乃至２記載のフェキソフェナジン経口製剤。
【請求項４】
さらに、二酸化チタンおよび／または酸化鉄を含有することを特徴とする請求項１乃至３記載のフェキソフェナジン経口製剤。
【請求項５】
実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したフェキソフェナジン錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、フェキソフェナジンまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「フェキソフェナジン」と記載する。）を含有するフィルムコーティング経口製剤に関する。詳しくは、実質的に可塑剤を含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤に関する。より具体的には、本発明は、実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したフェキソフェナジン錠剤を含むものである。
【背景技術】
【０００２】  フェキソフェナジンは、米国特許第４、２５４、１２９号及び米国特許出願公開第２００２−０１９３６０３号に開示される抗ヒスタミンとして有用であり、広く治療薬として用いられているものである。しかしながら、フェキソフェナジンは、熱、湿度および光に不安定であることおよび苦味があることが知られている。すでに市販されている錠剤は、フィルムコーティングが施されており、上記の欠点を補うことを目的としていると考えられる。当該錠剤においては、通常のコーティング組成物、すなわち、ポリエチレングリコールを代表とする可塑剤が使用されている。これは、従来医薬品において、ポリエチレングリコール等の可塑剤が有効成分と相互作用しないとの考えに基づいていると思われる。【０００３】  従来、可塑剤をフィルムコーティングに用いることは多く知られている。可塑剤としてポリエチレングリコールを含有している錠剤フィルムコーティング用組成物としては、下記のものが知られている。
特許文献１は、固体分散体のフィルムコーティングに関するものであり、コーティング液として水系コーティング液を用いたフィルムコーティング方法であり、水系コーティング液が、水溶性高分子化合物を含むものであり、水溶性高分子化合物の具体例としてポリエチレングリコールが記載されているものである。主薬のもつ不快な味や臭気の遮蔽、光や湿気に対する安定性向上を目的とした技術である。
特許文献２は、クエン酸モサプリドの保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠に関するものであり、コーティング製剤化成分の具体例としてポリエチレングリコールが記載されているものである。
特許文献３は、糖衣を施さなくても、高い光沢性のある表面を有するフィルムコーティング錠に関するものであり、コーティング用組成物として、ポリエチレングリコールが具体的に記載されているものである。【０００４】  一方、フェキソフェナジンのコーティングに関しては、特許文献４が知られている。
特許文献４に記載されているコーティング製剤は、本発明とは構成が異なる可塑剤であるポリエチレングリコールを含むフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤である。
したがって、本出願の特徴とする実質的に可塑剤であるポリエチレングリコールを含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤であって、なおかつ、熱、光などに対して安定性を有するフェキソフェナジン経口製剤は、従来一切知られていない。
【先行技術文献】
【０００５】
【特許文献１】  特開２００８−８１５１２号公報
【特許文献２】  特再ＷＯ０６０１１６３８号公報
【特許文献３】  特開２００８−２０１７１３号公報
【特許文献４】  特許４１０５７６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明者らは、フェキソフェナジンのフィルムコーティング経口製剤を検討したところ、意外にも、医薬品に通常用いられるポリエチレングリコールを含有したコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤が、熱及び光に対する安定性が極度に低下することを見出した。従来、ポリエチレングリコール等の可塑剤がフェキソフェナジンに対して悪影響を及ぼすことや配合変化を起こすという報告はされていないことから、まったく新しい知見である。本発明はこの知見に基づくものであり、したがって、本発明の目的は、安定性が低下することがないフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤を提供することである。特に、熱及び光に安定なフェキソフェナジン錠剤を提供することを含むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明者らは、上記結果から、鋭意検討した結果、良好なフェキソフェナジン経口製剤を開発するに至った。すなわち、ポリエチレングリコールなどの可塑剤を含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤が、熱及び光に安定であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
１）実質的に可塑剤を含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したフェキソフェナジン経口製剤。
２）可塑剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする１）記載のフェキソフェナジン経口製剤。
３）フィルムコーティング組成物として、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコールアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする１）乃至２）記載のフェキソフェナジン経口製剤。
４）さらに、二酸化チタンおよび／または酸化鉄を含有することを特徴とする１）乃至３）記載のフェキソフェナジン経口製剤。
５）実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したフェキソフェナジン錠剤。
【発明の効果】
【０００８】  本発明により、安定性、特に、熱及び光に対する安定性が向上したフェキソフェナジン含有フイルムコ−テイング経口製剤を得ることができる。したがって、本発明のフェキソフェナジン含有フイルムコ−テイング経口製剤は医薬品として極めて有用である。すなわち、本発明のフィルムコーティング経口製剤によれば、フェキソフェナジンが分解されにくく、安定な状態で保存することができる。特に錠剤においては、生産においても支障をきたすこともなく、さらに服用時に苦味を有することもないものである。したがって、高品質な医薬品を供給できるだけでなく、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）を改善する上で優れた医薬品を提供できる利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】  以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明のフェキソフェナジン経口製剤は、フェキソフェナジン原薬または賦形剤等により製造された造粒物や素錠の表面に、実質的にポリエチレングリコール等の可塑剤を含まないフィルムコーティング層を有するフェキソフェナジン経口製剤である。
【００１０】  本発明のフェキソフェナジン経口製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができる。本発明のフェキソフェナジン経口製剤は、錠剤が好ましい。特に、実質的にポリエチレングリコールを含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したフェキソフェナジン錠剤が好ましい。
【００１１】  本発明のフィルムコーティング用組成物には、ポリエチレングリコール等の可塑剤を含有しないことを条件に、一般的なコーティング基剤を使用することができる。コーティング基剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコールアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング剤、メタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング剤などが挙げられる。本発明においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。コーティング層中のフィルム基剤の割合としては、約５〜約９９．５重量％、好ましくは約３０〜約９８重量％、より好ましくは、約５０〜約９３重量％が好ましい。
【００１２】  本発明の可塑剤としては、ポリエチレングリコールの他、例えば、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル等のフタル酸エステル、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、シトレート、トリプロピオイン、ジアセチン、アセチルモノグリセリド、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチルなどを挙げることができる。本発明は、これらの可塑剤をフィルムコーティング組成物に用いずにコーティングすることが必要である。
【００１３】  上記コーティング基剤の他、滑沢剤、味質改善剤、着色剤、糖類等の添加剤をコーティング基剤に配合することができる。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。滑沢剤としてタルクを使用する場合、フィルムコーティング組成物中の重量として２〜１０％となるよう添加するのが好ましく、５〜７％が特に好ましい。着色料は目的に応じたものを適宜選択可能であるが、例えば酸化チタン等の顔料が挙げられる。酸化チタンを添加する場合、フィルムコーティング組成物中の重量として１０〜６０％となるよう添加するのが好ましく、特に２０〜４０％が好ましい。味質改善剤としては、例えばソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類が挙げられる。糖類としては、単糖類、二糖類、多糖類および糖アルコール類が挙げられ、ショ糖、ソルビトール、乳糖、エリスリトール、マンニトール、キシリトール等が挙げられる。その他フィルムコーティング組成物として、ゲル化剤、界面活性剤、香料など通常の医薬品製造において使用される添加剤を加えることもできる。
【００１４】  本発明においてフィルムコーティングを施す素錠は、有効成分であるフェキソフェナジンを用いて、一般的な手法により素錠を得ることができる。製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤・香料、芳香剤、着色剤などが挙げられ、錠剤の製造に慣用されているものを用いることができる。
【００１５】  本発明におけるフィルムコーティング製剤の製造方法としては、一般的な方法を用いて製造すればよく、当技術分野において周知の標準的なフィルムコーティング装置のいずれかを使用して、経口投与可能な剤形にコーティングされ得る。本発明に用いられるコーティング方法としては、それ自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。例えば、素錠に対して少なくとも一層のコーティング剤でコーティングしたのち、乾燥、さらに必要に応じて、コーティングすることによって製造することができる。コーティングは層を重ねることもでき、目的によって各層の成分を変えることもできる。
【００１６】  本発明におけるフィルムコーティング用組成物を錠剤にコーティングする量は、通常のフィルムコーティングの場合と同様とすることができる。具体的には、素錠１錠あたりに対して３〜１０ｍｇ程度のフィルムコーティング量を用いることができ、５〜８ｍｇ程度がより好ましい。フィルム層の膜厚は、遮光性あるいは薬剤が有する苦味を効果的に低減できる厚さであれば特に制限はないが、通常下限は１μｍ以上、好ましくは５μｍ以上、さらに好ましくは１０μｍ以上、特に好ましくは２０μｍ以上であり、上限は１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以下、特に好ましくは１００μｍ以下である。
【００１７】  なお、本発明者らは、本発明のフィルムコーティングを施した錠剤は、服用時におけるぬめり感、べたつき感などなく、嚥下の困難な患者にも服用しやすい錠剤であることを確認している。
【実施例】
【００１８】  以下に実施例及び比較例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００１９】  実施例１
（１）素錠の製造
フェキソフェナジン塩酸塩１２０．０ｇ、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０１）５２．０ｇ、アルファ化澱粉１２０．０ｇをブレンダー中で合わせ、混合した。粉末混合物に、精製水９０ｇを添加し、混合した。得られた湿潤顆粒を乾燥した。
乾燥した顆粒を３０メッシュのスクリーンでスクリーニングした。顆粒に結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）８１．０ｇおよびナトリウムクロスカルメロース２４．０ｇを添加した。これらの成分を混合した後、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、混合した。この混合末を圧縮成形して錠剤とした。
（２）フィルムコーティング錠の製造
（１）で得た素錠を用いたコーティング錠の製造例
フィルムコーティング錠を、以下の手順で製造した。フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ）２８．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）１８．９ｇ、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ＵＳＰ）５．１ｇ、二酸化チタン（ＵＳＰ）２０．２ｇ、ピンク酸化鉄混合物０．２５ｇ、イエロー酸化鉄混合物０．４ｇ、二酸化ケイ素（Ｍ７）７．３ｇ、および精製水約９２０ｇを含有する水性懸濁液を調製した。この液を、２００号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠２００重量部に対して皮膜が乾燥状態で５〜８重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。【００２０】  実施例２
実施例１よりも類縁物質量が少ないフェキソフェナジン塩酸塩を用いて、実施例１と同様の素錠を製し、可塑剤を含まないフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ）２８．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）１８．９ｇ、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ＵＳＰ）５．１ｇ、二酸化チタン（ＵＳＰ）２０．２ｇ、ピンク酸化鉄混合物０．２５ｇ、イエロー酸化鉄混合物０．４ｇ、二酸化ケイ素（Ｍ７）７．３ｇ、および精製水約９２０ｇを含有する水性懸濁液を調製した。この液を、２００号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠２００重量部に対して皮膜が乾燥状態で５〜８重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。【００２１】  実施例３
実施例２で得られた素錠を用いて、可塑剤を含まないフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）６０ｇ、二酸化チタン（ＵＳＰ）２０ｇ、ピンク酸化鉄混合物０．２５ｇ、イエロー酸化鉄混合物０．４ｇおよび精製水約９２０ｇを含有する水性懸濁液を調製した。この液を、２００号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠２００重量部に対して皮膜が乾燥状態で５〜８重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。【００２２】  比較例１
実施例１で得られた素錠を用いてポリエチレングリコール４００を含有するフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ）２８．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）１８．９ｇ、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ＵＳＰ）５．１ｇ、二酸化チタン（ＵＳＰ）２０．２ｇ、ピンク酸化鉄混合物０．２５ｇ、イエロー酸化鉄混合物０．４ｇ、二酸化ケイ素（Ｍ７）７．３ｇ、ポリエチレングリコール４００  ３９．４ｇおよび精製水約９２０ｇを含有する水性懸濁液を調製した。この液を、２００号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠２００重量部に対して皮膜が乾燥状態で５〜８重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。【００２３】  比較例２
実施例１で得られた素錠を用いてポリエチレングリコール６０００を含有するフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ）２８．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）１８．９ｇ、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ＵＳＰ）５．１ｇ、二酸化チタン（ＵＳＰ）２０．２ｇ、ピンク酸化鉄混合物０．２５ｇ、イエロー酸化鉄混合物０．４ｇ、二酸化ケイ素（Ｍ７）７．３ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ３９．４ｇおよび精製水約９２０ｇを含有する水性懸濁液を調製した。この液を、２００号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠２００重量部に対して皮膜が乾燥状態で５〜８重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。
【試験例】
【００２４】  試験例１
配合試験
フェキソフェナジン塩酸塩と各成分（ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４００）との配合変化試験を行った。即ち、ガラス容器にフェキソフェナジン塩酸塩と各種成分を重量比で１：１になるような割合で配合し、密栓後６０℃、２週間の保存試験をおこなった。配合の際は、懸濁または接触状態においた。比較例としてガラス容器にフェキソフェナジン塩酸塩のみ入れ、密栓後、同様に６０℃、２週間の保存試験をおこなった。２週間経過後、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。
類縁物質の測定方法
本品を粉末とし、表示量に従いフェキソフェナジン塩酸塩２５ｍｇに対応する量をとり、アセトニトリル／リン酸二水素ナトリウム緩衝液混液（３：５）を加えて２５ｍＬとし、振り混ぜる。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２６℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム緩衝液５００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬ及びトリエチルアミン３ｍＬを加える。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約９分となるように調整する。
面積測定範囲：試料溶液はフェキソフェナジンの保持時間の約６倍、標準溶液はフェキソフェナジンの保持時間の約２倍の範囲
【００２５】  結果
【表１】
2011162531.tif 000002
表１から明らかなように、フェキソフェナジンはポリエチレングリコールと接触させると、多くの分解物（類縁物質）が生成されることが判明した。
【００２６】  試験例２
安定性試験
実施例１の素錠、実施例１及び２、比較例１及び２を各条件下に保存し、サンプリング後に純度試験（試験法は試験例１に準じた）を行った。
保存条件：保存条件は６０℃及び６０℃（ＲＨ７５％）、６００万１ｘ・ｈｒ並びに１２０万１ｘ・ｈｒに開放条件で保存。
【００２７】  結果
【表２】
2011162531.tif 000003
2011162531.tif 000004
【００２８】
【表３】
2011162531.tif 000005
【００２９】  表２の結果から、可塑剤としてポリエチレングリコール４００を含有している比較例１は、６０℃、光において、可塑剤を含有しない実施例１より安定性が悪いことが認められた。一方、ポリエチレングリコール６０００を含有している比較例２は、６０℃において実施例１よりも安定性が悪いことが認められたが、光に対する安定性は実施例１と差がなかった。
【００３０】  純度の良いフェキソフェナジン塩酸塩を用いた実施例２及び３は、表３から明らかなように、優れた安定性を示すことが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３１】本発明により、安定性が向上したフェキソフェナジン含有フィルムコ−テイング経口製剤を提供することができる。