(57)【要約】【課題】本発明の課題は、有効な抗ＨＣＶ治療を提供することである。【解決手段】本発明は、セリンプロテアーゼ活性を、特にＣ型肝炎ウイルスのＭＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物に関する。それ自体、それらはＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルを妨げることによって作用し、そしてまた抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらに、ex vivo の使用またはＨＣＶ感染している患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物、および本化合物の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法に関する。本発明は、さらに、これらの化合物の製造方法に関する。2011246487.tif 000198【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2011246487.tif 000123
[式中、
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ')２−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｏ−、または結合であり；
Ｔは、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であって、
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｎ(Ｈ)−で置き換えられており、
それぞれのＴは、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり、
ここで、
２個のＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員から１０員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、もしくは(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして何れの環も、Ｊ２から独立して選択される３個までの置換基を有し、
それぞれのＲ'は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、Ｒ'はＪ２から独立して選択される３個までの置換基を有し、
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか；または
Ｔは、
【化２】
2011246487.tif 000124
【化３】
2011246487.tif 000125
であり、
ここで、
Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
Ｋは、結合、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ９−{ここで、Ｒ９は、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族である}であり、
ｎは、１〜３であるか；または
Ｔは、Ｎ(Ｒ１７)２から選択され；
Ｗは、
【化４】
2011246487.tif 000126
であり；
ここで、
それぞれのＲ１７は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；
Ｒ５およびＲ５'は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その２個までの脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、
ここで、それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１およびＲ１'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環系は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１およびＲ１１'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３およびＲ１３'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で所望により置換されており、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、４員から２０員の単環式、５員から２０員の二環式、もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の単環式、６員から２０員の二環式、もしくは７員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の二環式もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３'およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式、もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ５およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、１８員から２３員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有するか；または
Ｒ１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、１８員から２３員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
式II：
【化５】
2011246487.tif 000127
[式中、
Ｘ１は、−Ｎ(Ｒ２０)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ(Ｒ')２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｗは、
【化６】
2011246487.tif 000128
であり、
ここで、
それぞれのＲ１７は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、
(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している２つのＲ１７は、該窒素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環式環(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
Ｒ５の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており；
Ｒ５'は、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は、所望によりハロゲンで置換されており、そして
Ｒ５の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されているか；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか；または
Ｒ１およびＲ１'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１およびＲ１１'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３およびＲ１３'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
ここで、
それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、そして
その何れかの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
ここで、それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、または(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、４員から２０員の単環式、５員から２０員の二環式、もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の単環式、６員から２０員の二環式、もしくは７員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の二環式もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３'およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり；
Ｚ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝ＮＯＲ'、または＝Ｃ(Ｒ')２であり； 
Ｒ１９は、−ＯＲ'、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、または−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレン(ethyene)ジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり、
ここで、
２個のＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員から１０員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、該環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、
何れの環も、Ｊ２から独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
それぞれのＲ'は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、Ｒ'はＪ２から独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')である]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
【請求項３】
式IV：
【化７】
2011246487.tif 000129
[式中、
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ')２−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｏ−、または結合であり；
Ｔは、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｎ(Ｈ)−で置き換えられており、
それぞれのＴは、所望により３個までの置換基Ｊで置換されていてもよく；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり、
ここで、
２個のＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員から１０員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして何れの環も、Ｊ２から独立して選択される３個までの置換基を有し、
それぞれのＲ'は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、Ｒ'はＪ２から独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか；または
Ｔは、
【化８】
2011246487.tif 000130
【化９】
2011246487.tif 000131
であり、
ここで、
Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
Ｋは、結合、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ９−{ここで、Ｒ９は、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族である}であり；
ｎは、１〜３であるか；または
Ｔは、Ｎ(Ｒ１７)２から選択され；
Ｗは、
【化１０】
2011246487.tif 000132
であり；
ここで、
それぞれのＲ１７は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；
Ｒ５およびＲ５'は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その２個までの脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環はＪから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており；
ここで、それぞれのＲ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１１'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３およびＲ１３'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、
ここで、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、４員から２０員の単環式、５員から２０員の二環式、もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の単環式、６員から２０員の二環式、もしくは７員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり；
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の二環式もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３'およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ５およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、１８員から２３員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有するか；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する、所望により置換されている３員環から６員環を形成するとき、該環における置換可能な原子の一つは、Ｒ１３およびＲ１３が結合している原子と一体となって、１４員から１９員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
【請求項４】
Ｔが、
【化１１】
2011246487.tif 000133
である、請求項１または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、
【化１２】
2011246487.tif 000134
であり；
ここで、
Ｒ１７が、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、
ここで、Ｒ１７が、所望により３個までの置換基Ｊで置換されている、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
【化１３】
2011246487.tif 000135
であり；
ここで、
Ｒ１７が、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｒ１７が、所望により３個までの置換基Ｊで置換されている、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１がＨであり；そして
Ｒ１２が、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである、
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２が、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；そして
Ｒ１２がＨである、
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
基：
【化１４】
2011246487.tif 000136
が、
【化１５】
2011246487.tif 000137
である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
基：
【化１６】
2011246487.tif 000138
が、
【化１７】
2011246487.tif 000139
【化１８】
2011246487.tif 000140
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
基：
【化１９】
2011246487.tif 000141
が、
【化２０】
2011246487.tif 000142
であり、
ここで、ｎが０もしくは１であり、そして
ＺおよびＺ'がＳまたはＯである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
基：
【化２１】
2011246487.tif 000143
が、
【化２２】
2011246487.tif 000144
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
基：
【化２３】
2011246487.tif 000145
が、
【化２４】
2011246487.tif 000146
であり、
ここで、
それぞれのＢが、独立して、３員から２０員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、それぞれの環Ｂが、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環が、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環が、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
それぞれの環が、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている、
請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
基：
【化２５】
2011246487.tif 000147
が、
【化２６】
2011246487.tif 000148
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
基：
【化２７】
2011246487.tif 000149
が、
【化２８】
2011246487.tif 000150
【化２９】
2011246487.tif 000151
【化３０】
2011246487.tif 000152
【化３１】
2011246487.tif 000153
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
基：
【化３２】
2011246487.tif 000154
が、
【化３３】
2011246487.tif 000155
【化３４】
2011246487.tif 000156
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
基：
【化３５】
2011246487.tif 000157
が、
【化３６】
2011246487.tif 000158
【化３７】
2011246487.tif 000159
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
基：
【化３８】
2011246487.tif 000160
が、
【化３９】
2011246487.tif 000161
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
基：
【化４０】
2011246487.tif 000162
が、
【化４１】
2011246487.tif 000163
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
基：
【化４２】
2011246487.tif 000164
が、
【化４３】
2011246487.tif 000165
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
基：
【化４４】
2011246487.tif 000166
が、
【化４５】
2011246487.tif 000167
であり；
それぞれのＢが、独立して、３員から２０員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し；
それぞれの環Ｂが、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり；
その複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ここで、
該環系において、それぞれの環が、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり；
それぞれの環が、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており；そして
それぞれの環が、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
基：
【化４６】
2011246487.tif 000168
が、
【化４７】
2011246487.tif 000169
【化４８】
2011246487.tif 000170
【化４９】
2011246487.tif 000171
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
基：
【化５０】
2011246487.tif 000172
が、
【化５１】
2011246487.tif 000173
【化５２】
2011246487.tif 000174
【化５３】
2011246487.tif 000175
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
基：
【化５４】
2011246487.tif 000176
が、
【化５５】
2011246487.tif 000177
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
基：
【化５６】
2011246487.tif 000178
が、
【化５７】
2011246487.tif 000179
であり；
Ｂが、３員から２０員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し；
それぞれの環Ｂが、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり；
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
それぞれの環が、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており；
ここで、
炭素環式もしくは複素環式環系において、それぞれの環が、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり；そして
それぞれの環が、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
基：
【化５８】
2011246487.tif 000180
が、
【化５９】
2011246487.tif 000181
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している原子と一体となって、６員から１０員の単環式もしくは二環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し；
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；そして
該環が、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有する、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ５'が、
【化６０】
2011246487.tif 000182
である、
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５'がＨであり、そして
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、該アルキルは所望によりフルオロまたは−ＳＨで置換されている、
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルが１から３個のフルオロ基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５およびＲ５'が、独立して、
【化６１】
2011246487.tif 000183
である、
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１３が、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ１３が、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；そして
ここで、Ｒ１３中の３個までの脂肪族炭素原子が、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい、
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１３が、
【化６２】
2011246487.tif 000184
である、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、存在するならば、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ１が、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；そして
Ｒ１中の３個までの脂肪族炭素原子が、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい、
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化６３】
2011246487.tif 000185
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｔが、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリールであり、ここでＴが所望により３個までの置換基Ｊで置換されている、
請求項１〜３６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｔが、
【化６４】
2011246487.tif 000186
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｔが、
【化６５】
2011246487.tif 000187
【化６６】
2011246487.tif 000188
である、請求項１または請求項３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｔが、
【化６７】
2011246487.tif 000189
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｔが、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、および−ＳＨから選択される、少なくとも１個の水素結合ドナー部分を含む、請求項１または請求項３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｔが、
【化６８】
2011246487.tif 000190
【化６９】
2011246487.tif 000191
であり、
ここで、
Ｔが、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｊが、請求項１で定義した通りであり；
Ｚが、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、もしくはＣ(Ｒ１０)２であり、
ここで、Ｒ１０が、請求項１で定義した通りであり；
ｎが、独立して、１または２であり；そして
------ が、独立して、一重結合もしくは二重結合である、
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｔが、
【化７０】
2011246487.tif 000192
【化７１】
2011246487.tif 000193
【化７２】
2011246487.tif 000194
であり、
ここで、
Ｔが、所望により４個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｊが、請求項１で定義した通りであり；
Ｚが、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０)２、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
ここで、Ｒ１０が、請求項１で定義した通りであり；
ｎが、独立して、１または２であり；そして
------ が、独立して、一重結合もしくは二重結合である、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｔが、
【化７３】
2011246487.tif 000195
であり；
ここで、
Ｔが、所望により４個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｊが、請求項１で定義した通りであり；そして
Ｚが、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０)２、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
ここで、Ｒ１０が、請求項１で定義した通りである、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｔが、
【化７４】
2011246487.tif 000196
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２(存在するならば)、Ｒ４およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ３)−アルキルである、請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２(存在するならば)、Ｒ４およびＲ８が、それぞれＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８が水素であり、Ｖが−Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲが結合である、請求項１〜４７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
該化合物が、
【化７５】
2011246487.tif 000197
から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５０】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項１〜４９の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および許容される担体、アジュバント、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５１】
該組成物が患者に投与するために製剤化されている、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
該組成物が、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；およびチトクロム Ｐ−４５０阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロン、またはチモシンであり；該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり；またはＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤は、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
該チトクロム Ｐ−４５０阻害剤がリトナビルである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の化合物と、該セリンプロテアーゼを接触させる段階を含む、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。
【請求項５６】
該セリンプロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３ プロテアーゼである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
患者においてＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項５１に記載の組成物を該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項５８】
免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を投与するさらなる段階であって、該さらなる薬剤を該患者に請求項５１に記載の組成物の一部としてまたは別個の投与形として投与する段階を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであり；またはＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
生物サンプルまたは医療用もしくは研究用機器のＨＣＶ汚染を除去するもしくは減少させる方法であって、該生物サンプルまたは医療用もしくは研究用機器を、請求項５０に記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
【請求項６１】
該サンプルもしくは装置が、血液もしくは他の体液、生物組織、手術器具、手術着、研究機器、実験着、血液もしくは他の体液の収集用具、血液もしくは他の体液の貯蔵用具から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
該体液が血液である、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼを阻害する化合物に関する。そのような化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルを阻害することによって作用し、また抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、さらに、ex vivo の使用またはＨＣＶ感染している患者に投与するためのこれらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、避けられない医療上の問題である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎の大部分の症例の原因因子として認識され、世界的にヒト血清罹患率３％と推定されている [A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C”, J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国のみでも、４００万人近くが感染しているであろう [M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
【０００３】
ＨＣＶに最初に曝露された際には、感染者の約２０％のみが、急性の臨床的肝炎を発症し、一方、その他は、自然治癒するようである。しかしながら、ほぼ７０％の症例において、該ウイルスが、数十年間に亘る慢性感染症を発症させる[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは、通常再発性進行性肝炎を起こし、しばしばより重篤な症状、例えば肝硬変および肝細胞癌に至る [M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。残念ながら、慢性ＨＣＶの増悪進行に広く有効な治療はない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０〜３０３３個のアミノ酸のポリ蛋白質をコードする[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶ非構造性(ＮＳ)蛋白質は、ウイルスの複製のための必須の触媒機構を提供すると推定される。ＮＳ蛋白質は、ポリ蛋白質の蛋白分解的開裂によって得られる[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions,” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase:  Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”,  J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００５】
ＨＣＶ ＮＳ 蛋白質 ３(ＮＳ３)は、セリンプロテアーゼを含み、これは大多数のウイルス性酵素の作用を補助し、そのためウイルスの複製および感染力に必須であると考えられている。黄熱病ウイルス性ＮＳ３プロテアーゼの変異は、ウイルスの感染力を減少させることが知られている[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の始めの１８１個のアミノ酸(ウイルス性ポリ蛋白質の残基１０２７〜１２０７)が、ＨＣＶポリ蛋白質の４個の下流部位の全てに作用するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示された[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳ３ セリンプロテアーゼおよびその関連するコファクターＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素のプロセシングを助け、そのためウイルスの複製に必須と考えられている。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスのアスパラギン酸プロテアーゼ(これもまたウイルス酵素のプロセシングに関与している)によって行われるものと類似しているようである。ウイルス蛋白質のプロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ウイルスのライフサイクルのこの段階を妨げることで治療的に活性な薬剤となる、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤である。それゆえに、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼはまた、薬物開発のための魅力的な標的である。
【０００７】
現在、満足のいく抗ＨＣＶ剤もしくは処置は全くない。近年になるまで、ＨＣＶ疾患のための唯一の確立された治療は、インターフェロン処置であった。しかし、インターフェロンは、著しい副作用を有し[M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、一部の症例(〜２５％)だけで長期間の寛解をもたらす[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。ペグ化されたインターフェロン(PEG-INTRON(登録商標)およびPEGASYS(登録商標))、ならびにリバビリンおよびペグ化インターフェロン(REBETROL(登録商標))の組み合わせ治療の近年の導入は、寛解速度の僅かな改善をもたらし、そして副作用の部分的な軽減をもたらした。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見通しも不確かである。
【０００８】
従って、より有効な抗ＨＣＶ治療への要請がある。このような阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤として、特にセリンプロテアーゼ阻害剤としての、より特定的にはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての治療的可能性を有する。特に、このような化合物は、抗ウイルス剤として、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2011246487.tif 000002
[式中、記号は本明細書中で定義した通りである]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供することによって、これらの要請に応える。
【００１０】
本発明はまた、式II：
【化２】
2011246487.tif 000003
[式中、記号は本明細書中で定義した通りである]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、式IV：
【化３】
2011246487.tif 000004
[式中、記号は本明細書中で定義した通りである]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、上記の化合物を含む組成物、およびその使用に関する。該組成物は、患者に挿入される侵襲性機器を前処理するために、患者に投与する前に生物学的サンプル(例えば血液)を処理するために、そして患者への直接投与のために用いられ得る。それぞれの場合において、組成物は、ＨＣＶ複製を阻害し、ＨＣＶ感染のリスクを減らすかまたは重症度を軽減するために用いられる。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2011246487.tif 000005
[式中、
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ')２−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｏ−、または結合であり；
【００１５】
Ｔは、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であって、
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｎ(Ｈ)−で置き換えられており、
それぞれのＴは、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり、
ここで、
２個のＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員から１０員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、もしくは(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして何れの環も、Ｊ２から独立して選択される３個までの置換基を有し、
それぞれのＲ'は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、Ｒ'はＪ２から独立して選択される３個までの置換基を有し、
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか；または
【００１６】
Ｔは、
【化５】
2011246487.tif 000006
【化６】
2011246487.tif 000007
であり、
ここで、
Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
Ｋは、結合、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ９−{ここで、Ｒ９は、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族である}であり、
ｎは、１〜３であるか；または
Ｔは、Ｎ(Ｒ１７)２から選択され；
【００１７】
Ｗは、
【化７】
2011246487.tif 000008
であり；
ここで、
それぞれのＲ１７は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；
【００１８】
Ｒ５およびＲ５'は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その２個までの脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、
ここで、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１およびＲ１'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環系は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
【００１９】
Ｒ１１およびＲ１１'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３およびＲ１３'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で所望により置換されており、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
【００２０】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、４員から２０員の単環式、５員から２０員の二環式、もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００２１】
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の単環式、６員から２０員の二環式、もしくは７員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００２２】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の二環式もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００２３】
Ｒ１３'およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式、もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ５およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、１８員から２３員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有するか；または
【００２４】
Ｒ１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、１８員から２３員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式II：
【化８】
2011246487.tif 000009
[式中、
Ｘ１は、−Ｎ(Ｒ２０)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ(Ｒ')２−であり；
Ｘ２は、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｗは、
【化９】
2011246487.tif 000010
であり、
ここで、
それぞれのＲ１７は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、
(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している２つのＲ１７は、該窒素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環式環(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；
【００２６】
それぞれのＲ１８は、独立して−ＯＲ'であるか；または両方のＯＲ'は、ホウ素原子と一体となって、(Ｃ５−Ｃ２０)−複素環式環(ホウ素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択されるさらなる３個までのヘテロ原子を有する)となり、
該環は単環式もしくは二環式であり、
存在するならば、二環式環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり；
Ｒ５は、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
Ｒ５の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており；
Ｒ５'は、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は、所望によりハロゲンで置換されており、そして
Ｒ５の何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されているか；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか；または
Ｒ１およびＲ１'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
【００２７】
Ｒ１１およびＲ１１'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３およびＲ１３'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
ここで、
それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、そして
その何れかの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
それぞれのＲ１、Ｒ１'、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；
【００２８】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、または(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、およびＲ２０中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００２９】
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、４員から２０員の単環式、５員から２０員の二環式、もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の単環式、６員から２０員の二環式、もしくは７員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００３０】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の二環式もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００３１】
Ｒ１３'およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｒ１４は、−Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり；
【００３２】
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり；
Ｚ２は、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝ＮＯＲ'、または＝Ｃ(Ｒ')２であり； 
Ｒ１９は、−ＯＲ'、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、または−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'であり；
【００３３】
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレン(ethyene)ジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり、
ここで、
２個のＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員から１０員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、該環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、
何れの環も、Ｊ２から独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００３４】
それぞれのＲ'は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、Ｒ'はＪ２から独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−ＣＮ、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')である]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式IV：
【化１０】
2011246487.tif 000011
[式中、
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ')２−、または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｎ(Ｒ８)−、−Ｏ−、または結合であり；
Ｔは、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
ここで、Ｔ中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、所望により−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｎ(Ｈ)−で置き換えられており、
それぞれのＴは、所望により３個までの置換基Ｊで置換されていてもよく；
【００３６】
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であり、
ここで、
２個のＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員から１０員の芳香環もしくは非芳香環系を形成し、該環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして何れの環も、Ｊ２から独立して選択される３個までの置換基を有し、
それぞれのＲ'は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−から独立して選択され、
ここで、Ｒ'はＪ２から独立して選択される３個までの置換基を有し；
【００３７】
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか；または
【００３８】
Ｔは、
【化１１】
2011246487.tif 000012
【化１２】
2011246487.tif 000013
であり、
ここで、
Ｒ１０は、水素、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
Ｋは、結合、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ９−{ここで、Ｒ９は、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族である}であり；
ｎは、１〜３であるか；または
【００３９】
Ｔは、Ｎ(Ｒ１７)２から選択され；
Ｗは、
【化１３】
2011246487.tif 000014
であり；
ここで、
それぞれのＲ１７は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、
または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；
【００４０】
Ｒ５およびＲ５'は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族であり、
その何れかの水素は所望によりハロゲンで置換されており、そして
その何れかの末端の炭素原子は、所望によりスルフヒドリルもしくはヒドロキシで置換されており、そして
その２個までの脂肪族炭素原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環はＪから独立して選択される２個までの置換基を有し；
【００４１】
Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、
ここで、何れかの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており；
ここで、それぞれのＲ１１、Ｒ１１'、Ｒ１３、およびＲ１３'中の３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１１'は、それらが結合している原子と一体となって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環を形成し、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３およびＲ１３'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３員環から６員環であり、該環は、Ｊから独立して選択される２個までの置換基を有し；
【００４２】
Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
それぞれのＲ４、Ｒ８、およびＲ１２は、独立して、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、
ここで、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００４３】
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、４員から２０員の単環式、５員から２０員の二環式、もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００４４】
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の単環式、６員から２０員の二環式、もしくは７員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり；
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
【００４５】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、５員から２０員の二環式もしくは６員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ１３'およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、３員から２０員の単環式、４員から２０員の二環式もしくは５員から２０員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ５およびＲ１３は、それらが結合している原子と一体となって、１８員から２３員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有するか；または
【００４６】
Ｒ５およびＲ５'は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子を有する、所望により置換されている３員環から６員環を形成するとき、該環における置換可能な原子の一つは、Ｒ１３およびＲ１３が結合している原子と一体となって、１４員から１９員の単環式、１９員から２４員の二環式、もしくは２０員から２５員の三環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
該環は、Ｊから独立して選択される６個までの置換基を有する]の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式IIの化合物以外の式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
定義
本明細書で用いられる“アリール”という用語は、単環式もしくは二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは単環式芳香環系の例である。二環式芳香環系は、両方の環が芳香族性である系(例えばナフチル)、および２つの環の一方のみが芳香族性である系(例えばテトラリン)を含む。本明細書中で用いられる場合、“(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−”という用語は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０の何れか１つの単環式もしくは二環式炭素環式芳香環系を含むと理解される。
【００４９】
本明細書で用いられる“複素環”という用語は、それぞれの環において、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１から３個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式非芳香環系を意味する。“複素環”の二環式非芳香環系の態様において、一方もしくは両方の環が、該ヘテロ原子を含み得る。本明細書で用いられる場合は、“(Ｃ５−Ｃ１０)−複素環−”という用語は、それぞれの環において、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、５、６、７、８、９、および１０原子の何れか１つの単環式もしくは二環式非芳香環系を含むと理解される。
【００５０】
複素環式環は、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−(１−アルキル)−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを含み、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で用いられる“ヘテロアリール”という用語は、それぞれの環において化学的に安定な配置でＯ、Ｎ、ＮＨ、もしくはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは二環式芳香環系を意味する。このような“ヘテロアリール”の二環式芳香環系において、
●一方もしくは両方の環が芳香族性であってもよく；そして
●一方もしくは両方の環がヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含んでもよい。本明細書で用いられるとき、“(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−”という用語は、それぞれの環において化学的に安定な配置でＯ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、５、６、７、８、９、および１０原子の何れか１つの単環式もしくは二環式芳香環系を含むと理解される。
【００５２】
ヘテロアリール環は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば３−ピリダジニル)、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル(例えば５−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル)、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば２−インドリル)、ピラゾリル(例えば２−ピラゾリル)、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル(例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル)、およびイソキノリニル(例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、もしくは４−イソキノリニル)を含み、これらに限定されない。上記のアリール、複素環もしくはヘテロアリールは、それぞれ、例えばハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯＯＲ'、または−ＣＯＮ(Ｒ')２{ここで、Ｒ'は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、またはアルキニルから独立して選択される}から独立して選択される３個までの置換基を含んでもよい。
【００５３】
本明細書中で用いられる“脂肪族”という用語は、直鎖もしくは分枝鎖の、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルを意味する。本明細書中で用いられる“(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−”という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２の何れか１つの直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子のアルキル鎖を含むと理解される。アルケニルもしくはアルキニルという態様は、脂肪族鎖において少なくとも２個の炭素原子を必要とすると理解される。“シクロアルキルもしくはシクロアルケニル”という用語は、芳香族性ではない、単環式の、または縮合もしくは架橋二環式の、炭素環式環系を言う。シクロアルケニル環は、１個以上の不飽和ユニットを有する。また、本明細書中で用いられるときには、“(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくは−シクロアルケニル−”という用語は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０の何れか１つの、単環式、または縮合もしくは架橋二環式の、炭素環式環を含むと理解される。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびデカリニルを含み、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書では、炭素原子数は、示された整数および何れかのその間の整数を有する。例えば、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルにおける炭素原子の数は、１、２、３、または４である。これらの指定は、適切な基において原子の総数を言うと理解されるべきである。例えば、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環において、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３(アジリジンなど)、４、５、６(モルホリンなど)、７、８、９、または１０である。
【００５５】
本明細書で用いられる“化学的に安定な配置”というフレーズは、該化合物を、当業界に既知の方法による製造および哺乳動物への投与が可能なほど十分に安定にした、化合物の構造を言う。典型的には、このような化合物は、４０℃以下の温度で、湿気もしくは他の化学的反応性条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。
【００５６】
別の態様において、本発明は、式 III：
【化１４】
2011246487.tif 000015
[式中、
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４は、当業界で既知のセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し；
ｍは、１または２であり、Ｕが結合もしくはＮＲ１７であり；そして
Ｖ、Ｒ、Ｔ、およびＲ１７は、本明細書中の態様の何れかで定義された通りである]の化合物を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、式 IIIa：
【化１５】
2011246487.tif 000016
[式中、
Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、当業界で既知のセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し；
ｍは、１または２であり；
Ｕは、結合またはＮＲ１７であり；そして
Ｖ、Ｒ、Ｔ、およびＲ１７は、本明細書中の態様の何れかで定義された通りである]の化合物を提供する。
【００５８】
従って、１)セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素；および２)該アシル スルホンアミド部分を有する全ての化合物は、本発明の一部と考えられる。セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を有する化合物は、下記の公報：WO 97/43310、US 20020016294、WO 01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、US 20020177725、WO 02/060926、US 20030008828、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US 20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US 6,018,020、WO 98/22496、US 5,866,684、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243、および WO 02/18369 の化合物を含み、これらに限定されない。これらの公報は、言及することによって、本明細書中に組み込まれる。
【００５９】
従って、上記の公報の全ての化合物は、このアシルスルホンアミド部分もしくはその誘導体を有するよう修飾され得る。このような化合物は全て本発明の一部である。例えば、WO 02/18369 (p.41)における化合物Ａ：
【化１６】
2011246487.tif 000017
を修飾して、下記の本発明の化合物：
【化１７】
2011246487.tif 000018
[式中、ｍは１または２であり、Ｕは結合もしくはＮＲ１７であり、そしてＲ１７は本明細書中の態様の何れかで定義した通りである]を提供し得る。
【００６０】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の１つの態様において、
Ｒ１１はＨであり；そして
Ｒ１２は、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである。
【００６１】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、
Ｒ１２は、イソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、またはフェニルエチルである。
【００６２】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、
Ｒ１１は、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；そして
Ｒ１２はＨである。
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、Ｒ１１'およびＲ１２はＨである。
【００６３】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化１８】
2011246487.tif 000019
は、
【化１９】
2011246487.tif 000020
である。
【００６４】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化２０】
2011246487.tif 000021
は、
【化２１】
2011246487.tif 000022
である。
【００６５】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化２２】
2011246487.tif 000023
は、
【化２３】
2011246487.tif 000024
である。
【００６６】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化２４】
2011246487.tif 000025
は、
【化２５】
2011246487.tif 000026
である。
【００６７】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化２６】
2011246487.tif 000027
は、
【化２７】
2011246487.tif 000028
である。
【００６８】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化２８】
2011246487.tif 000029
は、
【化２９】
2011246487.tif 000030
[式中、ｎは０または１であり、そしてＺおよびＺ'はＳまたはＯである]である。
【００６９】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、基：
【化３０】
2011246487.tif 000031
は、
【化３１】
2011246487.tif 000032
[式中、
それぞれのＢは、独立して、３員から２０員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し；
それぞれの環Ｂは、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり；
その複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ここで、
二環式および三環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり；
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており；そして
それぞれの環は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている]である。
【００７０】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、環系は、
【化３２】
2011246487.tif 000033
であり、
ここで、それぞれの環Ｃ、Ｄ、およびＥは、環Ｂについて上記で定義した通りであり、そしてＺ３は、炭素原子、−ＣＨＲ'−Ｎ−、−ＨＮ−ＣＲ'−もしくは−ＣＨＲ'−ＣＨＲ'−、−Ｏ−ＣＨＲ'−、−Ｓ−ＣＨＲ'−、−ＳＯ−ＣＨＲ'−、−ＳＯ２−ＣＨＲ'−、または−Ｎ−である。別の態様において、Ｒ'は、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、または(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルである。別の態様において、Ｒ'は、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルである。
【００７１】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、環Ｃは、
【化３３】
2011246487.tif 000034
【化３４】
2011246487.tif 000035
から選択され；
ここで、Ｒは、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−である。
【００７２】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、環Ｃは、
【化３５】
2011246487.tif 000036
から選択され；
ここで、Ｒは、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−である。
【００７３】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、環Ｄは、
【化３６】
2011246487.tif 000037
【化３７】
2011246487.tif 000038
【化３８】
2011246487.tif 000039
から選択され；
ここで、Ｒは、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−である。
【００７４】
式Ｉ、式II、または式IVの化合物の別の態様において、環Ｄは、
【化３９】
2011246487.tif 000040
から選択され；
ここで、Ｒは、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−である。
【００７５】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、環ＡおよびＢは、それと結合している環と一体となって、
【化４０】
2011246487.tif 000041
を含む。
【００７６】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化４１】
2011246487.tif 000042
は、
【化４２】
2011246487.tif 000043
である。
【００７７】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化４３】
2011246487.tif 000044
は、
【化４４】
2011246487.tif 000045
【化４５】
2011246487.tif 000046
【化４６】
2011246487.tif 000047
である。
【００７８】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化４７】
2011246487.tif 000048
は、
【化４８】
2011246487.tif 000049
である。
【００７９】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化４９】
2011246487.tif 000050
は、
【化５０】
2011246487.tif 000051
である。
【００８０】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化５１】
2011246487.tif 000052
は、
【化５２】
2011246487.tif 000053
である。
【００８１】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化５３】
2011246487.tif 000054
は、
【化５４】
2011246487.tif 000055
である。
【００８２】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、基：
【化５５】
2011246487.tif 000056
は、
【化５６】
2011246487.tif 000057
である。
【００８３】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、基：
【化５７】
2011246487.tif 000058
は、
【化５８】
2011246487.tif 000059
であり；
それぞれのＢは、独立して、３員から２０員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し；
それぞれの環Ｂは、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２であり、
環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、そして
それぞれの環は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている。
【００８４】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、基：
【化５９】
2011246487.tif 000060
は、
【化６０】
2011246487.tif 000061
【化６１】
2011246487.tif 000062
である。
【００８５】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、基：
【化６２】
2011246487.tif 000063
は、
【化６３】
2011246487.tif 000064
【化６４】
2011246487.tif 000065
である。
【００８６】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、基：
【化６５】
2011246487.tif 000066
は、
【化６６】
2011246487.tif 000067
である。
【００８７】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、基：
【化６７】
2011246487.tif 000068
は、
【化６８】
2011246487.tif 000069
であり；
Ｂは、３員から２０員の炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
それぞれの環Ｂは、芳香族性もしくは非芳香族性の何れかであり、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、
それぞれの環は、所望により(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、または(Ｃ３−Ｃ１０)複素環と縮合しており、
炭素環式もしくは複素環式環系において、それぞれの環は、直線的に縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ環式であり、そして
それぞれの環は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている。
【００８８】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、基：
【化６９】
2011246487.tif 000070
は、
【化７０】
2011246487.tif 000071
である。
【００８９】
上記の基において、Ｒ１１はＨであると理解される。
【００９０】
式Ｉ、式 II もしくは式 IV の化合物の別の態様において、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一体となって、６員から１０員の単環式もしくは二環式炭素環式もしくは複素環式環系を形成し、
ここで、
複素環式環系におけるそれぞれのヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；そして
該環は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有する。
【００９１】
何れの環系も、本明細書中で示す通りに置換されていてもよい。式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の１つの態様において、該環の置換基は、オキソ、フルオロ、ジフルオロ(特に隣接ジフルオロ)、およびヒドロキシである。別の態様において、下記の環系：
【化７１】
2011246487.tif 000072
は、所望によりオキソ、フルオロ、ジフルオロ(特に隣接ジフルオロ)、およびヒドロキシで置換されており、ここで、環Ｂは、所望により１個の不飽和結合を有する５員の炭素環式環である。
【００９２】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択される。
【００９３】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ５'はＨであり、そしてＲ５は(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、該アルキルは、所望によりフルオロまたは−ＳＨで置換されている。
【００９４】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、該(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、１から３個のフルオロで置換されている。
【００９５】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ５およびＲ５'は、独立して、
【化７２】
2011246487.tif 000073
である。
【００９６】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ５'はＨであり、そしてＲ５は、
【化７３】
2011246487.tif 000074
である。
【００９７】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ５およびＲ５'は、
【化７４】
2011246487.tif 000075
である。
【００９８】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、
Ｒ１３は、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、
ここで、
Ｒ１３は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、そして
Ｒ１３における３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい。
【００９９】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ１３'は水素であり、そしてＲ１３は、
【化７５】
2011246487.tif 000076
である。
【０１００】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ１３は、
【化７６】
2011246487.tif 000077
である。
【０１０１】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、
Ｒ１は、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ６−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)−ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、
ここで、Ｒ１は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており、そして
Ｒ１における３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよい。
【０１０２】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、
Ｒ１'は水素であり；そして
Ｒ１は、
【化７７】
2011246487.tif 000078
である。
【０１０３】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｒ１は、
【化７８】
2011246487.tif 000079
である。
【０１０４】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族から選択され、ここで、それぞれのＴは、所望により３個までの置換基Ｊで置換されている。
【０１０５】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリールであり、ここでＴは所望により３個までの置換基Ｊで置換されている。
【０１０６】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化７９】
2011246487.tif 000080
である。
【０１０７】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８０】
2011246487.tif 000081
である。
【０１０８】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８１】
2011246487.tif 000082
【化８２】
2011246487.tif 000083
である。
【０１０９】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８３】
2011246487.tif 000084
である。
【０１１０】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、および−ＳＨから選択される少なくとも１個の水素結合ドナー部分を含む。
【０１１１】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８４】
2011246487.tif 000085
であり；
ここで、
Ｔは、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、
Ｊは、上記で定義した通りであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０)２{ここで、Ｒ１０は上記で定義した通りである}であり；
ｎは、独立して、１または２であり；そして
------ は、独立して、一重結合もしくは二重結合である。
【０１１２】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８５】
2011246487.tif 000086
【化８６】
2011246487.tif 000087
であり；
ここで、
Ｔは、所望により４個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｊは、上記で定義した通りであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０)２、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ここで、Ｒ１０は上記で定義した通りであり；
ｎは、独立して、１または２であり；そして
------ は、独立して、一重結合もしくは二重結合である。
【０１１３】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８７】
2011246487.tif 000088
であり；
ここで、
Ｔは、所望により４個までの置換基Ｊで置換されており、
ここで、Ｊは上記で定義した通りであり；そして
Ｚは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、Ｃ(Ｒ１０)２、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ここで、Ｒ１０は上記で定義した通りである。
【０１１４】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｔは、
【化８８】
2011246487.tif 000089
である。
【０１１５】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｖ−Ｒ−Ｔは、
【化８９】
2011246487.tif 000090
から選択される。
【０１１６】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｖ−Ｒ−Ｔは、
【化９０】
2011246487.tif 000091
であり；
ここで、
１つのＲ１７は水素であり；そして
１つのＲ１７は、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、または(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−であり；
ここで、Ｒ１７における３個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１個のヘテロ原子によって置き換えられてもよく；そして
ここで、Ｒ１７は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている。
【０１１７】
式Ｉもしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｖ−Ｒ−Ｔは、
【化９１】
2011246487.tif 000092
である。
【０１１８】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、存在するならばＲ２、そしてＲ４およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ３)−アルキルである。
【０１１９】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、存在するならばＲ２、そしてＲ４およびＲ８はそれぞれＨである。
【０１２０】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ８は水素であり、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒは結合であり、そしてＴは本明細書中の態様の何れか１つで定義した通りである。
【０１２１】
式IVの化合物の１つの態様において、Ｒ８は水素であり、Ｗは本明細書中の何れかの態様で定義した通りであり、Ｖは−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒは酸素であり、そしてＴは、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、または[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族から選択される。
【０１２２】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｗは、
【化９２】
2011246487.tif 000093
であり、
ここで、
Ｒ１７は、水素−、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している２つのＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し；
ここで、Ｒ１７は所望により３個までの置換基Ｊで置換されている。
【０１２３】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｗは、
【化９３】
2011246487.tif 000094
であり、
ここで、
Ｒ１７は、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−、(Ｃ３−Ｃ１０)−複素環−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であるか、または
同一の窒素原子に結合している２個のＲ１７は、該窒素原子と一体となって、所望により(Ｃ３−Ｃ１０)−飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環系(窒素に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を有する)を形成し、該環は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されており；そして
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されている。
【０１２４】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｗは、
【化９４】
2011246487.tif 000095
であり、
ここで、
Ｒ１７は、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されている。
【０１２５】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｗは、
【化９５】
2011246487.tif 000096
であり、
ここで、
Ｒ１７は、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−、または(Ｃ５−Ｃ１０)ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−であり、そして
Ｒ１７は非置換である。
【０１２６】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｗは、
【化９６】
2011246487.tif 000097
であり、
ここで、
Ｒ１７は、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−であり、
ここで、Ｒ１７は、所望により３個までの置換基Ｊで置換されている。
【０１２７】
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｗは、
【化９７】
2011246487.tif 000098
であり、
ここで、Ｒ１７は、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−であり、そして
Ｒ１７は非置換である。
【０１２８】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２である。
【０１２９】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−ＣＮ、または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２である。
【０１３０】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、ＪおよびＪ２において、ハロゲンは、クロロまたはフルオロである。別の態様において、ハロゲンはフルオロである。
式Ｉもしくは式IIの化合物の別の態様において、Ｒ１'はＨである。
【０１３１】
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ１３'はＨである。
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ１１'はＨである。
式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の態様において、Ｒ１２はＨである。
【０１３２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。これらの方法は、スキームおよび実施例に記載されている。
【０１３３】
式Ｉの化合物における別の態様において、本化合物は、
【化９８】
2011246487.tif 000099
である。
【０１３４】
本発明の化合物は、１個もしくはそれ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして存在してもよい。これらの化合物の全てのこのような異性体の形態は、本発明において、明らかに含まれる。それぞれの不斉炭素は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよい。
【０１３５】
別の態様において、本発明の化合物は、化合物１〜３で示された構造および立体化学を有する。
上記の種における態様を含む上記の態様の何れも、組み合わされて、本発明の別の態様を生じ得る。
【０１３６】
下記のスキーム、製法および実施例で用いられる略語は、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ：ジエチル アゾジカルボキシレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｃｌ：ベンジル クロロホルメート
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニル メチルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ｔ−ＢＧ：ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
ｍＣＢＰＡ：３−クロロ過安息香酸
ＤＡＳＴ：三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
ＴＥＭＰＯ：２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基
ＰｙＢＯＰ：トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵ：２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＡＩＢＮ：２,２'−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＭＥＭ：ダルベッコ最小必須培地
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ｒｔもしくはＲＴ：室温
ＯＮ：終夜
ＮＤ：測定せず
ＭＳ：質量分析
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
である。
【０１３７】
一般的な合成法：
本発明の化合物は、一般的には、当業者に既知の方法によって製造され得る。下記のスキーム１〜１９は、本発明の化合物への合成ルートを示している。あるいは、当業者に容易に明らかである他の等価なスキームは、下記の一般的なスキームおよび予備的実施例で記載されている、様々な部分の分子を合成するために用い得る。
【０１３８】
スキーム１：
【化９９】
2011246487.tif 000100
【０１３９】
上記のスキーム１は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物(ここで、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７、および環Ｂは、本明細書の何れかの態様で定義した通りである)の化合物の一般的な製造ルートを提供する。式IVの化合物は、スキーム１(ここで、一つ少ないＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基は、本化合物の合成の過程でカップリングする)によって製造され得ることが、当業者に明らかである。
【０１４０】
スキーム２：
【化１００】
2011246487.tif 000101
【０１４１】
上記のスキーム２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物(ここで、Ｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１７、および環Ｂは、本明細書中の何れかの態様で定義した通りである)の別の一般的な製造ルートを提供する。式IVの化合物は、スキーム２(ここで、一つ少ないＣＢｚ−Ｘａａ−ＯＨ基は、本化合物の合成の過程でカップリングする)によって製造され得ることが、当業者に明らかである。
【０１４２】
スキーム３：
【化１０１】
2011246487.tif 000102
【０１４３】
上記のスキーム３と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の一般的な製造方法を提供する。
【０１４４】
スキーム４：
【化１０２】
2011246487.tif 000103
【０１４５】
上記のスキーム４と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の一般的な製造方法を提供する。
【０１４６】
スキーム５：
【化１０３】
2011246487.tif 000104
【０１４７】
上記のスキーム５と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVのある種の化合物の別の一般的な製造方法を提供する。
【０１４８】
スキーム６：
【化１０４】
2011246487.tif 000105
【０１４９】
上記のスキーム６と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の別の一般的な製造ルートを提供する。
【０１５０】
スキーム７：
【化１０５】
2011246487.tif 000106
【０１５１】
上記のスキーム７と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVのある種の化合物の別の一般的な製造方法を提供する。
【０１５２】
スキーム８：
【化１０６】
2011246487.tif 000107
【０１５３】
上記のスキーム８と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物のさらに別の一般的な製造方法を提供する。
【０１５４】
スキーム９：
【化１０７】
2011246487.tif 000108
【０１５５】
スキーム９と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の一般的な製造方法を提供する。
【０１５６】
スキーム１０：
【化１０８】
2011246487.tif 000109
【０１５７】
スキーム１０と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の一般的な製造方法を提供する。
【０１５８】
スキーム１１：
【化１０９】
2011246487.tif 000110
【０１５９】
スキーム１１と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の一般的な製造方法を提供する。
【０１６０】
スキーム１２：
【化１１０】
2011246487.tif 000111
【０１６１】
スキーム１２は、対象の別のＰ２のための合成ルートを示す。上記のスキーム１２と組み合わせたスキーム１もしくは２は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の一般的な製造方法を提供する。
【０１６２】
スキーム１３：
【化１１１】
2011246487.tif 000112
【０１６３】
上記のスキーム１３は、Bioorg. & Med. Chem., 11, pp. 2551-2568 (2003)に記載された手順を用いて、アミノスルホンアミド ６ａの製造のための合成スキームを提供する。
【０１６４】
スキーム１４：
【化１１２】
2011246487.tif 000113
【０１６５】
上記のスキーム１４は、Ｖ−Ｒ−Ｔは上記に示した通りであり、かつＲ１７は本明細書の態様の何れかに記載された通りである化合物の一般的な製造ルートを提供する。ここで、市販のアミンおよび塩化スルホニルを縮合し、次に塩基性条件下で加水分解し、中間体の酸を提供する。酸は、さらに、スキーム１もしくは２に概略した方法を用いて、式Ｉもしくは式IVの化合物に変換され得る。
【０１６６】
スキーム１５：
【化１１３】
2011246487.tif 000114
【０１６７】
上記のスキーム１５は、Ｖ−Ｒ−Ｔは上記に示した通りであり、かつＲ１７およびＲ１は本明細書中の態様の何れかに記載された通りである、式Ｉの化合物の一般的な製造ルートを提供する。ここで、市販のアミノ酸エステル ３０は、Kempf, D.J. et al., J. Med. Chem., pp. 320-330 (1993)によって記載されている手順によって、対応するＮ−クロロスルホニルエステル ３１に変換される。３１を市販のヒドラジン ３２とカップリングし、次に加水分解し、酸 ３４を得る。酸 ３４は、上記のスキーム１および２に概略された方法を用いて、式Ｉの化合物に変換され得る。式IVの化合物は、この手順およびスキーム１および２に記載された手順に従って、適切な出発物質を用いることによって製造され得ることが、当業者に明らかである。例えば、上記のスキームにおいて、化合物 ３０中のＲ１は、Ｒ１３(ここで、Ｒ１３は、本明細書中の何れかの態様で記載された通りである)によって置き換えられる。
【０１６８】
スキーム１６：
【化１１４】
2011246487.tif 000115
【０１６９】
上記のスキーム１６は、Ｖ−Ｒ−Ｔは上記で示した通りであり、かつＲ１７およびＲ１は本明細書中の態様の何れかに記載された通りである化合物の一般的な製造ルートを提供する。クロロエステル ３７は、J. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979)に記載された方法によって製造される。市販のアミノ ｔ−ブチル エステル ３６を塩化物 ３７とカップリングし、スルホンアミド ３８を得る。混合エステル ３８を塩基性加水分解し、次に市販のアミン ３９とカップリングし、中間体エステル ４０を得る。１当量のｍＣＢＰＡで酸化し、スルホキシド ４１(ここで、Ｖは−Ｓ(Ｏ)１−である)を得る。あるいは、２当量のｍＣＢＰＡで酸化し、スルホン ４１(ここで、Ｖは−Ｓ(Ｏ)２−である)を得る。ｔ−ブチル エステル ４０を酸性加水分解し、酸 ４１を得て、さらに、スキーム１および２に概略された手順によって、式Ｉもしくは式IIの化合物に合成され得る。式IVの化合物は、この手順およびスキーム１および２で記載された手順に従って、適切な出発物質を用いることによって製造され得ることが、当業者に明らかである。例えば、上記のスキームにおいて、化合物 ３６中のＲ１は、Ｒ１３(ここで、Ｒ１３は本明細書中の何れかの態様に記載された通りである)によって置き換えられる。
【０１７０】
スキーム１７：
【化１１５】
2011246487.tif 000116
【０１７１】
上記のスキーム１７は、市販の出発物質(６ｂ)からの、化合物 ２の製造ルートを提供する。
【０１７２】
スキーム１８：
【化１１６】
2011246487.tif 000117
【０１７３】
上記のスキーム１８は、中間体 ８ａからの、化合物 １の製造ルートを提供する。中間体 ８ａは、スキーム１７に記載された手順によって、Ｃｂｚ保護アミノ酸の代わりに適切なＢｏｃ保護アミノ酸を用いて製造される。
【０１７４】
スキーム１９：
【化１１７】
2011246487.tif 000118
【０１７５】
上記のスキーム１９は、J. Med. Chem., 33(9), pp. 2437-2451 (1990)に記載された手順を用いた、中間体 ４４におけるアミノスルフィンアミドの製造のための合成スキームを提供する。中間体 ４４は、さらに、スキーム１もしくは２に概略された方法を用いて、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物に変換され得る。
【０１７６】
上記のスキーム１および２を介した、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物を製造するための様々な他の所望により置換された多環式アザ複素環中間体の製造は、ＰＣＴ公開公報第 WO 02/18369 号およびそこで引用された参考文献に記載された方法によって達成され得る。
【０１７７】
種々の３−、４−および５−置換プロリンアナログは、市販されているか、または既知の文献の手順に従って製造される。例えば、対象のある種の３−置換プロリンアナログは、Holladay, M.W. et al., J. Med. Chem., 34, pp. 457-461 (1991)の方法によって製造され得る。さらに、種々の３,４−二置換プロリンアナログは、Kanamasa, S. et al., J. Org. Chem, 56, pp. 2875-2883 (1991)の方法によって製造され得る。３−、４−もしくは５−置換プロリン、または３,４−二置換プロリンに関する合成において、それぞれ、中間体は、さらに、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物を製造するために、上記のスキーム１もしくは２で定義されたルートによって合成され得る。
【０１７８】
ある種の態様が記載されているが、本発明の化合物は、当業者に一般的な市販の適切な出発物質を用いて、上記で一般的に記載された方法によって製造され得ることが明らかである。
【０１７９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその塩の混合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物は、サンプル中もしくは患者におけるウイルス量を減少させるのに有効な量で(該ウイルスは、ウイルスライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをエンコードする)、および薬学的に許容される担体と存在する。
【０１８０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物に用いられるならば、該塩は、好ましくは、無機酸もしくは有機酸、また無機塩基もしくは有機塩基から誘導される。このような酸の塩には、下記のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、樟脳硫酸塩(camphor sulfonate)、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えばジシクロヘキシルアミン)との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、およびアミノ酸(例えばアルギニン、リジン)との塩などを含む。
【０１８１】
また、塩基性窒素含有基は、例えばハロゲン化低級アルキル(例えば塩化、臭素化、およびヨウ化されたメチル、エチル、プロピル、およびブチル)；硫酸ジアルキル(例えば硫酸化ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル)、ハロゲン化長鎖(例えば塩化、臭素化、およびヨウ化されたデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば臭化ベンジルおよびフェネチル)などの試薬で、四級化され得る。それによって、水もしくは油に可溶もしくは分散可能な生成物が得られる。
【０１８２】
本組成物に用いられる化合物および本発明の方法はまた、選択的に生物学的性質を増強するための適切な機能性を追加することによって修飾され得る。このような修飾は当業界で既知であり、そして示された生物学的系(例えば血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用可能性を増加させるもの、注射によって投与され得るように溶解性を増加させるもの、代謝を変化させるもの、および排出速度を変化させるものを含む。
【０１８３】
これらの組成物に用いられ得る薬学的に許容される担体は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝剤(例えばリン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、電解質の塩(例えば硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含み、これらに限定されない。
【０１８４】
別の態様において、本発明の組成物は哺乳動物への薬学的投与のために製剤化される。１つの態様において、該哺乳動物はヒトである。
【０１８５】
このような本発明の医薬組成物は、経口で、非経腸で、スプレー吸入によって、局所で、直腸で、鼻で、頬で、膣で、またはインプラントされたリザーバーを介して投与されてもよい。本明細書中で用いられる“非経腸の”という用語は、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、および胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の、注射もしくは注入法を含む。好ましくは、該組成物は、経口で、または静脈内で投与される。
【０１８６】
本発明の組成物の滅菌処理された注射可能な形態は、水性もしくは油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散化剤もしくは湿化剤および懸濁化剤を用いて、当業界で既知の方法によって製剤化され得る。また、滅菌処理された注射可能な製剤は、非毒性非経腸に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、例えば１,３−ブタンジオール溶液として、滅菌処理された注射可能な溶液もしくは懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、便宜的には、滅菌処理された非揮発性油(fixed oil)が、溶媒もしくは懸濁用媒体として用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジ−グリセリドを含む低刺激性非揮発性油を用いてもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容される天然の油の、例えばオリーブオイルもしくはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化体は、注射用製剤に有用である。これらの油性溶液もしくは懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、または乳液および懸濁液を含む薬学的に許容される投与形の製剤で一般的に用いられる同様の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の投与形の製造において一般的に用いられる、他の一般的に用いられる界面活性剤、例えば Tweens、Spans および他の乳化剤または生物学的に利用可能なエンハンサーをまた、製剤化の目的のために用いてもよい。
【０１８７】
１つの態様において、本明細書で記載されたプロテアーゼ阻害化合物の約０.０１から約１００mg/kg体重/日の間の用量レベルは、抗ウイルスの、特に抗ＨＣＶ介在疾患の予防および処置のための単剤治療において有用である。別の態様において、本明細書中で記載されたプロテアーゼ阻害化合物の約０.５から約７５mg/kg体重/日の用量レベルは、抗ウイルスの、特に抗ＨＣＶ介在疾患の予防および処置のための単剤治療において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日約１回から約５回、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、慢性もしくは急性治療として用いられ得る。１回投与形を製造するために、担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の方法によって変化する。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性な化合物(w/w)を含む。１つの態様において、このような製剤は、約２０％から約８０％の活性な化合物を含む。
【０１８８】
本発明の組成物が式Ｉ、式II、もしくは式IVの化合物の何れかおよび１個もしくはそれ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合は、本化合物およびさらなる薬剤は、単剤治療法において通常投与される用量の約１０から１００％の間の用量レベルで存在すべきである。別の態様において、さらなる薬剤は、単剤治療法において通常投与される用量の約１０から８０％の間の用量レベルで存在すべきである。
【０１８９】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液もしくは溶液を含む(これらに限定されない)、何れかの経口で許容される投与形で経口で投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に用いられる担体は、ラクトースおよびとうもろこし澱粉を含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた、典型的に添加される。カプセルの形態における経口投与のためには、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥とうもろこし澱粉を含む。水性懸濁液が経口使用のために必要な場合は、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。望ましいならば、ある種の甘味料、香味剤、または着色料もまた添加され得る。
【０１９０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であって、従って腸で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって製造され得る。このような物質は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレン グリコールを含む。
【０１９１】
本発明の医薬組成物はまた、特に処置の標的が、局所適応によってアクセスの容易な部位もしくは臓器、すなわち眼、皮膚もしくは腸管下部の疾患を含む場合に、局所で投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域もしくは臓器のそれぞれについて、容易に製造される。
【０１９２】
腸管下部への局所適応は、直腸坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤で効果をもたらし得る。局所の経皮パッチもまた用いられ得る。
【０１９３】
局所適応のために、本医薬組成物は、１個以上の担体に懸濁したもしくは溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水を含み、これらの限定されない。あるいは、医薬組成物は、１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁したもしくは溶解した活性成分を含む、適切な外用水薬もしくはクリームに製剤化されてもよい。適切な担体は、鉱物油、ソルビタン モノステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含み、これらに限定されない。
【０１９４】
眼の使用のために、本医薬組成物は、保存料(例えば塩化ベンザルコニウム)を含むもしくは含まない、等張性ｐＨ調整滅菌処理食塩水中の微細化された懸濁液として、好ましくは等張性ｐＨ調整滅菌処理食塩水の溶液として製剤化されてもよい。あるいは、眼の使用のために、本医薬組成物は、軟膏、例えばワセリン中に製剤化されてもよい。
【０１９５】
本発明の医薬組成物はまた、鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、製薬業界で周知の方法によって製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、バイオアベイラビリティーを増強するための吸入促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤もしくは分散化剤を用いる、食塩水の溶液として製造され得る。
【０１９６】
１つの態様において、本医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
別の態様において、本発明の組成物は、さらに、抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含む。このような抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；配列内リボソーム侵入阻害剤；広域性ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば米国特許第5,807,876号、第6,498,178号、第6,344,465号、第6,054,472号、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体、VX-497、VX-148、および／またはVX-944を含み、これらに限定されない)；または上記の何れかの組み合わせを含み、これらに限定されない。また、W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) および米国特許第6,541,496号を参照のこと。
【化１１８】
2011246487.tif 000119
VX-497
【０１９７】
下記の定義は、本明細書中で用いられる(本出願の出願日に利用可能な製品を商品名で述べる)。
“Peg-Intron”は、PEG-INTRON(登録商標)、すなわち Schering Corporation, Kenilworth, NJ より販売されているペグインターフェロンα−２ｂを意味する；
“Intron”は、INTRON-A(登録商標)、すなわち Schering Corporation, Kenilworth, NJ より販売されているインターフェロン α−２ｂを意味する；
“リバビリン”は、リバビリン(１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド)を意味し、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA より販売され；Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition に記載されている；また REBETROL(登録商標) (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)、または COPEGASUS(登録商標) (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)として販売されている；
【０１９８】
“Pagasys”は、PEGASYS(登録商標)、すなわち Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ より販売されているペグインターフェロン α−２ａを意味する；
“Roferon”は、ROFERON(登録商標)、すなわち Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ より販売されているリコンビナント インターフェロン α−２ａを意味する；
“Berefor”は、BEREFOR(登録商標)、すなわち Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT より販売されているインターフェロン α２を意味する；
【０１９９】
SUMIFERON(登録商標)：天然のα−インターフェロン精製混合物、例えば Sumitomo, Japan より Sumiferon として販売されている；
WELLFERON(登録商標)：Glaxo_Wellcome LTd., Great Britain より販売されているインターフェロン α ｎ１；
ALFERON(登録商標)：Interferon Sciences により製造され、そして Purdue Frederick Co., CT より販売されている天然のα−インターフェロンの混合物。
【０２００】
本明細書で用いられる“インターフェロン”という用語は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高い相同性を有する種に特異的な蛋白質のファミリーのメンバー、例えばインターフェロン α、インターフェロン β、またはインターフェロン γを意味する(The Merck Index, entry 5015, Twelfth Edition)。
【０２０１】
本発明の１つの態様において、インターフェロンは、α−インターフェロンである。別の態様において、本発明の治療的組み合わせは、天然のα−インターフェロン ２ａを用いる。または、本発明の治療的組み合わせは、天然のα−インターフェロン ２ｂを用いる。別の態様において、本発明の治療的組み合わせは、リコンビナントのα−インターフェロン ２ａもしくは２ｂを用いる。さらに別の態様において、インターフェロンは、ペグ化されたα−インターフェロン ２ａもしくは２ｂである。本発明に適切なインターフェロンは、
(ａ) INTRON-A(登録商標) (インターフェロン−α ２Ｂ, Schering Plough)；
(ｂ) PEG-INTRON(登録商標)；
(ｃ) PEGASYS(登録商標)；
(ｄ) ROFERON(登録商標)；
(ｅ) BEREFOR(登録商標)；
(ｆ) SUMIFERON(登録商標)；
(ｇ) WELLFERON(登録商標)；
(ｈ) コンセンサス α−インターフェロン(Amgen, Inc., Newbury Park, CA より販売)；
(ｉ) ALFERON(登録商標)；
(ｊ) VIRAFERON(登録商標)；
(ｋ) INFERGEN(登録商標)；
を含む。
【０２０２】
技術者によって認識されるように、プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは経口で投与される。インターフェロンは、典型的には経口で投与されない。にもかかわらず、本明細書中では、本発明の方法もしくは組み合わせを何れかの特定の投与形もしくはレジメに限定していない。従って、本発明による組み合わせのそれぞれの成分は、別個に、またはその何れかの組み合わせで投与され得る。
【０２０３】
１つの態様において、プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンは、別個の投与形で投与される。１つの態様において、何れかのさらなる薬剤は、単一の投与形として投与される。本発明が化合物の組み合わせを含む場合、それぞれの化合物の特定の量は、組み合わせにおけるそれぞれの他の化合物によって変わってもよい。当業者によって認識されるように、インターフェロンの用量は、典型的には、ＩＵで測定される(例えば約４,０００,０００ＩＵから約１２,０００,０００ＩＵ)。
【０２０４】
従って、本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る薬剤(免疫調節剤として作用するものもそれ以外のものも)は、インターフェロン−α ２Ｂ(INTRON-A(登録商標), Schering Plough)；REBETRON(登録商標) (Schering Plough, インターフェロン−α ２Ｂ＋リバビリン)；ペグ化インターフェロン α(Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C” (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001))；コンセンサス インターフェロン(Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatement of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000))、インターフェロン−α ２Ａ (Roferon A; Roche)、リンパ芽球腫または“天然の”インターフェロン；インターフェロン τ(Clayette, P. et al., “IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)；インターロイキン ２ (Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン ６ (Davis et al. “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン １２ (Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；リバビリン；および１型ヘルパーＴ細胞応答の形成を増進する化合物 (Davis et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999) を含み、これらに限定されない。インターフェロンは、直接的抗ウイルス効果を発揮することによって、および／または感染に対する免疫応答を修飾することによって、ウイルス感染を寛解させ得る。インターフェロンの抗ウイルス効果は、しばしばウイルスの浸透もしくは脱コート、ウイルス性ＲＮＡの合成、ウイルス性蛋白質の翻訳、および／またはウイルスの形成および放出の阻害によって発揮される。
【０２０５】
細胞中でインターフェロンの合成を刺激する化合物(Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73)は、二重鎖ＲＮＡ単独もしくはトブラマイシンとの組み合わせ、およびイミキモド(3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000))を含み、これらに限定されない。
【０２０６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の非免疫調節もしくは免疫調節化合物は、WO 02/18369 [これは、本明細書中で記載すること(例えば page 273, lines 9-22 および page 274, line 4〜page 276, line 11 を参照のこと)によって組み込まれている] に特定された化合物を含み、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明はまた、チトクロム Ｐ４５０ モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含んでもよい。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓濃度を増大させ、および／または血液レベルを増加させる点で有用であり得る。
【０２０８】
本発明の態様がＣＹＰ阻害剤を含むならば、関連のＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善する何れのＣＹＰ阻害剤も、本発明の方法で用いられ得る。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル(WO 94/14436)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチル ピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール(clomethiazol)、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル(fosamprenavir)、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、VX-944、および VX-497を含み、これらに限定されない。望ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチル ピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールを含む。望ましいリトナビルの投与形については、米国特許第 6,037,157 号、およびそこで引用されている文書：米国特許第 5,484,801 号、米国特許出願第 08/402,690 号、および国際出願第 WO 95/07696 号および第 WO 95/09614 号を参照のこと。
【０２０９】
化合物がチトクロム Ｐ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害し得るかを測定する方法は、既知である(米国特許第 6,037,157 号、および Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)を参照のこと)。
【０２１０】
患者の状態が改善した後、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持量を、必要であれば投与してもよい。次に、投与の用量もしくは頻度、またはその両方を、症状に応じて、低減し、症状が望ましい程度に改善されたら処置を停止し得る。しかしながら、患者は、疾患の症状が再発したら、長期間の断続的な処置を必要とするかもしれない。
【０２１１】
何れかの特定の患者のための特定の用量および処置レジメは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせおよび処置する医者の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む、種々のファクターによって変化すると理解されるべきである。活性成分の量はまた、特定の記載された化合物、および組成物中にさらなる抗ウイルス剤の性質が存在するか否かによって変化する。
【０２１２】
別の態様において、本発明は、ウイルスのライフサイクルに必要である、ウイルスにエンコードされたセリンプロテアーゼによって特徴付けられるウイルスに感染した患者を処置する方法であって、該患者に、本発明の薬学的に許容される組成物を投与することによる方法を提供する。１つの態様において、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患している患者を処置するために用いられる。このような処置は、完全にウイルスの感染を完全に根絶するか、またはその重症度を軽減し得る。別の態様において、患者はヒトである。
【０２１３】
別の態様において、本発明の方法は、さらに、該患者に、抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する段階を含む。このような抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えばα−、β−およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α 化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼの阻害剤(ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む(これらに限定されない)、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；配列内リボソーム侵入阻害剤；広域性ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤(例えば VX-497 および米国特許第 5,807,876 号および第 6,498,178号に開示された他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体)；チトクロム Ｐ−４５０の阻害剤、例えばリトナビル、または上記の何れかの組み合わせを含み、これらに限定されない。
【０２１４】
このようなさらなる薬剤は、本発明の化合物およびさらなる抗ウイルス剤の両方を含む単一の投与形の一部として、該患者に投与されてもよい。あるいは、さらなる薬剤は、本発明の化合物と別に、多数の投与形の一部として投与されてもよく、ここで、該さらなる薬剤は、本発明の化合物を含む組成物の前に、一緒に、または後に、投与される。
【０２１５】
さらに別の態様において、本発明は、患者への投与を意図した生物学的物質を前処理する方法であって、該生物学的物質を、薬学的に許容される組成物と接触させる段階を含む方法を提供する。このような生物学的物質は、血液およびその成分、例えば血漿、血小板血液細胞の分集団；臓器、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺など；精子および卵子；骨髄およびその成分、および患者に注入するための他の流体、例えば食塩水、デキストロースなどを含み、これらに限定されない。
【０２１６】
別の態様において、本発明は、場合により、ウイルスのライフサイクルに必要な、ウイルスにエンコードされたセリンプロテアーゼと接触し得る物質で処理する方法を提供する。この方法は、該物質を本発明による化合物と接触させる段階を含む。このような物質は、手術器具、および手術着(例えば服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、めがね、履き物など)；研究機器および実験着(例えば服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、めがね、履き物など)；血液収集用具および諸材料；および侵襲性機器(例えばシャント、ステントなど)を含み、これらに限定されない。
【０２１７】
別の態様において、本発明の化合物は、ウイルスにエンコードされたセリンプロテアーゼの単離を目的とした研究ツールとして用いられ得る。本方法は、固体支持体に結合させた本発明の化合物を提供し；該固体支持体をウイルス性セリンプロテアーゼを含むサンプルと、該プロテアーゼが該固体支持体に結合する条件下で接触させ；該セリンプロテアーゼを該固体支持体から溶出する段階を含む。１つの態様において、本方法によって単離されるウイルス性セリンプロテアーゼは、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【０２１８】
本発明がより完全に理解されるために、下記に予備的および試験的実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的のみであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５００MHzで、Bruker AMX 500 instrumentを用いて測定した。質量スペクトルのサンプルは、エレクトロスプレーイオン化で、シングルＭＳモードで操作したMicroMass ZQ または Quattro II mass spectrometer で分析した。サンプルを、フローインジェクション(ＦＩＡ)またはクロマトグラフィーを用いて質量スペクトロメーターに導入した。全ての質量分析のための移動相は、修飾剤として０.２％ 蟻酸を含むアセトニトリル−水混合物からなる。
【０２２０】
本明細書中で用いられる場合、“Ｒｔ(分)”という用語は、化合物に関する分でのＨＰＬＣ保持時間を言う。挙げたＨＰＬＣ保持時間は、質量スペクトルデータもしくは下記の方法を用いて得られた。
装置：Hewlett Packard HP-1050；
カラム：YMC C18 (Cat. No. 326289C46)；
濃度勾配／濃度勾配時間：１０〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ, ９分、次に１００％ ＣＨ３ＣＮ, ２分；
流速：０.８ml/分;
検出波長：２１５nmおよび２４５nm。
本明細書中の選択された化合物の化学的命名は、CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra(登録商標), version 7.0.1によって提供される命名プログラムを用いて行った。
【０２２１】
実施例１：
化合物 ４ｂおよび５ｂの製造：
塩化アルミニウム(７.７５ｇ, ０.０５８mol)を、２００mlの無水ジクロロエタンに、室温で懸濁し、次に無水酢酸(２.７４ml, ０.０３mol)をゆっくりと加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル(１ｂ, ５.０ｇ, ０.０２６４mol)を、１５mlのジクロロエタン溶液として加えた。反応混合物を、窒素下、４０℃で、１０時間撹拌した。反応物を氷−水混合物でクエンチし、有機層を水(３×)で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにかけ(４％ 酢酸エチル／９６％ ＣＨ２Ｃｌ２)、３.２ｇの３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ２ｂ(５２％)、および７７０mgの５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ３ｂを得た(１３％)。
2b: 1H NMR (CDCl3) δ 9.1 (bs,1H), 8.1 (d,1H), 7.5 (m,2H), 7.3 (s,1H), 4.4 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.5 (t,3H) ppm. 
3b: 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (bs,1H), 8.25 (s,1H), 8.1 (d,1H), 7.6 (d,1H), 7.2 (s,1H), 4.3 (q,2H), 2.7 (s,3H), 1.7 (t, 3H) ppm.
【０２２２】
２ｂおよび３ｂを、エタノール中の１０％ ＫＯＨで、６０℃で１時間鹸化し、次に１Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、３−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ４ｂ、および５−アセチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５ｂを、それぞれ収率９５％および９３％で得た。粗製の酸をさらに精製することなく直接用いた。
【０２２３】
実施例２：
化合物 ６ａの製造：
２０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の市販の化合物 ３(１.０ｇ, １.０eq)を、撹拌しながら、ＥＤＣ(２.２１ｇ, ２.５eq)、およびＨＯＢｔ(１.７６ｇ, ２.５eq)で処理した。活性化後、ベンゼンスルホンアミド(１.４５ｇ, ２.０eq)、およびＤＢＵ(１.３８ml, ２.０eq)を加え、混合物を５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機物を１.０Ｎ  ＨＣｌで、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルで精製し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、１.２ｇ(７３％)のスルホンアミド ４を、白色の固体(分析データと一致)として得た。
FIA M+H=357.2 M-H=355.2
1H NMR (d6 DMSO) δ 7.60 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) ppm.
【０２２４】
１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ保護スルホンアミド ４(５００mg, １.０eq)を、３.５mlの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(１０eq)で処理し、３時間撹拌した。次に反応混合物を真空で濃縮し、粗製のアミン ５を得た。それをさらに精製することなく用いた。
【０２２５】
１５mlのＥｔＯＨ中の粗製のアミン ５を、プロピレンオキシド(１.４５ml, １１.０eq)で処理し、５０℃まで加熱した。３時間後、望ましい両性イオン型アミン ６ａを、３００mg(８３％, ２段階)、白色の固体として得た。
1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 3H) ppm.
【０２２６】
実施例３：
化合物 ２の製造：
市販の(Bachem)Ｚ−ヒドロキシ−プロリン(１０ｇ, ４２.５１mmolｓ)を、９０mlのＴＨＦ(テトラヒドロフラン)に溶解し、０℃まで氷−水浴で冷却した。これに、先に製造したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−イミドカルバメート(２７ml, １３５mmol)を、滴下ろうとを介して３０分にわたって滴下した。添加後、冷却浴を除き、反応物を環境温度で２４時間撹拌した。反応物の容積を減少させ、次にジエチルエーテルを加え、その後飽和重炭酸ナトリウムで、次に０.５Ｍ  塩酸で、水で、最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、１５ｇの粗製の物質を得た。物質をＳｉＯ２のプラグにかけ、４５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６ｂを、無色の油状物として、１１.０ｇ得た(８１％)。
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.35 (m, 5H), 5.2 (m,2H), 4.3 (m,2H), 4.65 (m,3H),2.35 (m,1H), 2.1 (t,1H), 1.35,1.55 (rotomers, 1.45,9H) ppm.
【０２２７】
ＥｔＯＨ中の６ｂを混合し、触媒量の１０％ Ｐｄ／炭素を加え、次にバルーンを用いて１気圧の水素下で撹拌した。１２時間後反応はｔｌｃによって完了が示され、触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空で乾燥し、アミンを黄色の固体として得た。それを次の段階に続けた。Ｚ−Ｔｂｇ−ＯＨ(８.３ｇ, ３１.１mmol)をＮＭＰに溶解し、それに、ＥＤＣ(６.０ｇ, ３１.１mmol)、ＨＯＢＴ(４.２ｇ, ３１.１mmol)、ＤＭＡＰ(３４０mg, ２.８mmol)を加え、０℃まで氷−水浴を用いて冷却した。この混合物に、アミンをＮＭＰ溶液として加え、反応物を２日間撹拌した。反応物を氷に注ぎ、０.５Ｎ 塩酸で、ｐＨ ５まで酸性にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウムで、次に水で、最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、１４.８ｇの粗製の物質を得た。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーを用いて精製を行い、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出した。同種のフラクションを濃縮し、１０.５ｇの７を無色の泡沫として得た(８５％)。それをそのまま次の段階に用いた。
【０２２８】
ＥｔＯＨ中の７(１０.５ｇ, ２４.１６mmol)の混合物に、触媒量の１０％ Ｐｄ／炭素を加え、次にバルーンを用いて１気圧の水素下で撹拌した。１２時間後、ｔｌｃによって反応の完了が示され、触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空で乾燥し、アミンを黄色の固体として得た。それを次の段階に続けた。Ｚ−Ｃｈｇ−ＯＨ(７.７ｇ, ２６.６mmol)を、ＮＭＰに溶解し、それにＥＤＣ(５.１ｇ, ２６.７mmol)、ＨＯＢＴ(３.６ｇ, ２６.６mmol)を加え、氷−水浴を用いて０℃まで冷却した。この混合物に、ＮＭＰ中の溶液として先に製造したアミンを加え、反応物を２日間撹拌した。反応物を氷および塩水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、０.５Ｎ  塩酸で、飽和重炭酸ナトリウムで、水で、最後に塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、１５.３１ｇの８を粗製の物質として得た。それを次の段階でそのまま用いた。
【０２２９】
ＥｔＯＨ中の８(５.６ｇ, ９.７６mmol)の溶液に、触媒量の１０％ Ｐｄ／炭素を加え、次に、バルーンを用いて、１気圧の水素下で撹拌した。１２時間後、反応は、ｔｌｃによって完了が示された。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空で乾燥し、アミンを非晶質固体として得た。それを次の段階に続けた。ピラジン−２−カルボン酸(１.４５ｇ, １１.７mmol)を、ＮＭＰに溶解し、それにＥＤＣ(２.２４ｇ, １１.７mmol)、ＨＯＢＴ(１.３４ｇ, １１.７mmol)を加え、氷浴を用いて０℃まで冷却した。この混合物に、先に製造したアミンを、ＮＭＰ溶液として加え、反応物を２日間撹拌した。反応物を氷および塩水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、０.５Ｎ  塩酸で、飽和重炭酸ナトリウムで、水で、最後に塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、５.３ｇ(９９％)の９を無色の泡沫として得た。それを次の段階でそのまま用いた。
【０２３０】
無水ＴＨＦ中の９(０.１５ｇ, ０.２８mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(０.１３１ｇ, ０.５mmol)、２−ヒドロキシ−４−クロロ−ピリジン(６５mg, ０.５mmol)を加え、最後にジエチル アゾジカルボキシレート(０.１００ml, １.８５mmol)を加えた。反応物を、室温で１８時間、またはＨＰＬＣによって８が残っていないことを示すまで撹拌した。ＴＨＦを反応物から除去し、次に該物質をＥｔＯＡｃに溶かし、０.１Ｎ  ＮａＯＨで、０.５Ｎ  塩酸で、水で、最後に塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗製のｔｅｒｔ−ブチルエステル １０を得た。それを次の段階でそのまま用いた。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０を、ジクロロメタン中の５０％ トリフルオロ酢酸で３時間処理することによって、カルボン酸に加水分解した。溶媒を真空で除去し、次に残渣を０.１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を５％ クエン酸で酸性にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を、水で、次に塩水で洗浄し、次に有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、酸 １１を無色の泡沫として得た。それを次の段階でそのまま用いた。
【０２３２】
酸 １１(２５mg, １.０eq)を、０.５mlのＤＭＦ中で撹拌し、スルホンアミド アミン ６ａ(１３mg, １.２eq)で、次にＨＡＴＵ(３２mg, ２.０eq)で、次にコリジン(６.６ｕＬ, １.２eq)で処理した。反応完了の際に、酢酸エチルを加え、有機物を、１.０Ｎ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにかけ、２５mg(７１％)の２を、白色の固体(分光学的データと一致)として得た。
FIA M+H=839.5, M-H=837.9.
1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.0 (d. 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 9H), 1.20-1.40 (m, 5H), 1.10 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 0.80 (t, 3H) ppm.
【０２３３】
実施例４：
化合物 １の製造：
Jones試薬を、９４mgの重クロム酸ナトリウム二水和物を、２７６ｕＬの水中の９４ｕＬの濃硫酸と混合することによって製造した。これを、４.５mlのアセトン中の中間体 ８ａ(０.５ｇ, １.０eq)の懸濁液に加え、その結果、橙色の溶液が緑色に変わった。水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を、水で、そして塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルで精製(３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出)し、３５０mg(７０％)のケトン １２を、白色固体(分析データと一致)として得た。
FIA  M+H=496.2, M-H=494.3.
1H NMR (CDCl3) δ 6.60 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 1.60-1.80 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.10 (S, 9H) ppm.
【０２３４】
１７５mlのＣＨ２Ｃｌ２中のケトン １２(３.６４ｇ, １.０eq)を、氷浴中で冷却し、次に１,３−プロパンジチオール(０.７９８ml, １.１eq)で処理し、次にＢＦ３−ＯＥｔ２(１.０７ml, １.１５eq)をゆっくりと加えた。氷浴を除き、混合物をＨＰＬＣによりモニターしながら撹拌し、Ｂｏｃ基が除去され、次にジチアンが形成されたことが観測された。完了の際に、０.５４ｇの炭酸カリウム(８mlの水中)を加え、次に重炭酸ナトリウムによって溶液をｐＨ ８〜９とした。酢酸エチルを加え、混合物を、重炭酸ナトリウム溶液で、次に水で、そして塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３.４７ｇ(９７％)のジチアン １３を、白色固体(分析データと一致)として得た。
FIA M+H=486.2, M-H=483.9
1H NMR (CDCl3) δ 4.70 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.00-2.00 (m, 17H), 1.05 (s, 9H) ppm.
【０２３５】
１５mlのＣＨ２Ｃｌ２中の、ピラジン酸(５３７mg, １.２eq)、ＥＤＣ(８２８mg, １.２eq)、およびＨＯＢｔ(６６１mg, １.２eq)の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２(３ml)中の１３(遊離塩基)(１.７５ｇ, １.０eq)で処理し、室温で２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、１.０Ｎ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルで精製し、４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１.３８ｇ(６５％)のエステル １４を白色固体として得た。
FIA M+H = 592.1, M-H = 590.2.
【０２３６】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ(１.０ml：０.５ml：０.５ml)中のエステル１４(４０mg, １.０eq)を、ＬｉＯＨ(５.５mg, ２.０eq)で処理し、３時間撹拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、１.０Ｎ  ＨＣｌで、次に塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３７mg(９５％)の遊離酸１５を白色固体(分析データと一致)として得た。
FIA M+H = 578.0, M-H = 576.2.
1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 9H), 1.00-1.30 (m, 5H), 1.05 (s, 9H) ppm.
【０２３７】
０.５mlのＤＭＦ中の両性イオン型アミン６ａ(５０mg, １.０eq)を、酸１５(２７mg, １.２eq)で、次にＨＡＴＵ(６６mg, ２.０eq)およびコリジン(１４ｕＬ, １.２eq)で処理した。反応完了の際に酢酸エチルを加え、有機物を１.０Ｎ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにかけ、２７mg(３８％)の１を白色の固体(分析データと一致)として得た。
FIA M+H=816.5, M-H=814.7
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.50-2.00 (m, 8H), 1.00-1.35 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.85 (t, 3H) ppm.
【０２３８】
実施例５：
ＨＣＶ酵素アッセイプロトコル：
５ＡＢ基質および生成物の分離のためのＨＰＬＣ Microbore 法
基質：NH2−Glu−Asp−Val−Val−(α)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
２０mM ５ＡＢのストック溶液(または選択した濃度で)を、ＤＭＳＯ ｗ／０.２Ｍ ＤＴＴ中で作った。これをアリコート中で−２０℃で保存した。
緩衝液：５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.８)；２０％ グリセロール；１００mM ＮａＣｌ
アッセイの総体積は、１００μｌであった。
【表１】
2011246487.tif 000120
【０２３９】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を合わせた；９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ７８μｌ入れた。これを３０℃で〜５から１０分インキュベートした。
【０２４０】
２.５μｌの適切な濃度の試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ(コントロールにはＤＭＳＯのみ)、それぞれのウェルに加えた。これを室温で１５分間インキュベートした。
【０２４１】
２０μｌの２５０μＭ ５ＡＢの基質(濃度２５μＭは５ＡＢのＫｍ値と等しいかもしくはわずかに低い)の添加によって反応を開始した。
３０℃で２０分間インキュベートした。
２５μｌの１０％ ＴＦＡの添加によって反応を終了させた。
１２０μｌのアリコートをＨＰＬＣ バイアルに移した。
【０２４２】
下記の方法によって、基質およびＫＫ４ＡからＳＭＳＹ生成物を分離した。
Microbore 分離法：
装置：Agilent 1100
脱気剤 G1322A
バイナリー・ポンプ G1312A
オートサンプラー G1313A
カラム・サーモスタット・チャンバー G1316A
ダイオード・アレイ検出器 G1315A
カラム：
Phenomenex Jupiter; 5 micron C18; 300 angstroms; 150x2 mm; P/O 00F-4053-B0
カラム・サーモスタット：４０℃
注入容積：１００μｌ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレードの水＋０.１％ ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ
【表２】
2011246487.tif 000121
停止時間：１７分
ポスト−ラン・タイム：１０分
【０２４３】
１μＭ未満から１μＭの範囲のＫｉ値を有する化合物をＡと示す。１μＭから５μＭの範囲のＫｉ値を有する化合物をＢと示す。５μＭより高いＫｉ値を有する化合物をＣと示す。本発明の特定の化合物のためのマス・スペクトル、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、およびＫｉ値を下記の表１に示す。“ＮＤ”はデータなしを意味する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、５００MHz で、Bruker AMX 500 instrument を用いて測定した。
【０２４４】
【表３】
2011246487.tif 000122