(57)【要約】【課題】生体内の複数の細胞におけるカルシウムイオンのダイナミクス等を適切に再現することができる、生体内シミュレーション装置、生体内シミュレーション方法、および、プログラムを提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて細胞の座標およびＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける初期パラメータを記憶し、各細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに初期パラメータを設定し、一の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、細胞質内Ｃａ２＋濃度と細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定し、仮想三次元空間の座標における各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化をカルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納する。【選択図】図２
2011258084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに基づく生体内シミュレーションを実行する、少なくとも記憶部と制御部を備えた生体内シミュレーション装置であって、
前記記憶部は、
各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における前記細胞の座標、および、前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶する細胞情報記憶手段、
を備え、
前記制御部は、
前記各細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の前記細胞インデックスに対応する前記細胞情報記憶手段に記憶された前記初期パラメータを設定し、一の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定手段と、
前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間の前記座標における前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納するカルシウムイオン伝播モデル計算手段と、
を備えたことを特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項２】
請求項１に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記カルシウムイオン伝播モデルは、
更に、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づく細胞外ＡＴＰ濃度の増加量、および、前記細胞外ＡＴＰ濃度に基づく前記細胞質内ＩＰ３濃度の増加量を数理的に規定した数理モデルであること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項３】
請求項２に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記カルシウムイオン伝播モデルは、以下の数式に基づく数理モデルであること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【数１】
2011258084.tif 000061
（ここで、Ａは前記細胞外ＡＴＰ濃度であり、ｔは時刻であり、ｄＡは前記細胞外ＡＴＰ濃度の拡散率であり、Ｇ（Ａ）は前記細胞外ＡＴＰ濃度Ａにおける減少量であり、ｉおよびｊは前記細胞インデックスであり、Ｉ（ｃ，ｘ）は、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃおよび前記座標ｘにおける前記細胞外ＡＴＰの増加量である。また、Ｐは前記細胞質内ＩＰ３濃度であり、ｄｐ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける前記細胞ｉと前記細胞ｊとの間の前記細胞質内ＩＰ３の拡散率であり、Ｈ（Ａ）は前記細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく前記細胞質内ＩＰ３濃度の増加量であり、Ｊ（Ｐ）は前記細胞質内ＩＰ３のもれ量である。また、ｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける細胞ｉと細胞ｊとの間の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の拡散率であり、Ｆｃ（Ｐ，ｃ，ｈ）は、前記細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、および、前記非活性率ｈを変数する前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。）
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一つに記載の生体内シミュレーション装置において、
前記制御部は、
前記カルシウムイオン伝播モデル計算手段により前記細胞情報記憶手段に格納された前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づいて上記各細胞の分化状態を示す状態変数を算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納する状態変数算出手段、
を更に備え、
前記カルシウムイオン伝播モデル設定手段は、
前記状態変数算出手段により前記細胞情報記憶手段に格納された前記各細胞の前記状態変数を導入することにより、前記カルシウムイオン伝播モデルにおける前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の前記拡散率を含む係数値を前記分化状態に応じて上記細胞毎に変更する係数変更手段、を更に備え、
前記カルシウムイオン伝播モデル計算手段は、
前記係数変更手段により前記係数値が変更された前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて、既に算出した前記時間に続く新たな時間において、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を算出すること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項５】
請求項４に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記状態変数算出手段は、
前記カルシウムイオン伝播モデル計算手段により前記細胞情報記憶手段に格納された前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の前記時間変化から時間平均を算出し、当該細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間平均に基づいて前記状態変数を算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納すること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項６】
請求項４または５に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記状態変数算出手段は、
前記細胞質内Ｃａ２＋濃度に依存する下記の数式のうちいずれか一つに基づいて上記各細胞の上記状態変数を算出すること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【数２】
2011258084.tif 000062
【請求項７】
請求項４乃至６のいずれか一つに記載の生体内シミュレーション装置において、
前記係数変更手段は、
更に、前記カルシウムイオン伝播モデルにおける、前記細胞外ＡＴＰ濃度に基づく前記細胞質内ＩＰ３濃度の増加率または前記非活性率の前記係数値を、前記状態変数に基づく前記分化状態に応じて上記細胞ごとに変更すること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項８】
請求項７に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記カルシウムイオン伝播モデルは、前記状態変数を導入した以下の数式に基づく数理モデルであること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【数３】
2011258084.tif 000063
【請求項９】
請求項８に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記カルシウムイオン伝播モデルは、
前記１−３１式に、細胞外刺激物質による前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の増加量を表す項を加えた下記の数式を用いること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【数４】
2011258084.tif 000064
（ここで、Ｂ（ｔ，ｘｉ）は前記細胞外刺激物質の濃度であり、Ｋｂｃは前記細胞外刺激物質の濃度に基づく前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の増加率、Ｈｂは定数である。）
【請求項１０】
請求項４乃至９のいずれか一つに記載の生体内シミュレーション装置において、
前記状態変数は、
皮膚組織における基底細胞から角層死細胞に至るまでの表皮細胞の前記分化状態を示す変数であること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記係数変更手段は、
前記状態変数に応じて前記表皮細胞における有棘層の所定の前記係数値から顆粒層の所定の前記係数値までの範囲で変動する双曲線正接関数に基づいて、前記係数値を変更すること
を特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の生体内シミュレーション装置において、
前記制御部は、
前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間における前記細胞の前記座標を、細胞運動モデルに基づいて変化させる細胞運動モデル計算手段、
を更に備えたことを特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項１３】
請求項１２に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記細胞運動モデル計算手段は、
レナード・ジョーンズの式による細胞移動モデルに基づいて、前記細胞情報記憶手段に記憶された前記各細胞の前記座標を変化させる細胞移動モデル計算手段、
を更に備えたことを特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項１４】
請求項１２に記載の生体内シミュレーション装置において、
前記細胞運動モデル計算手段は、
前記仮想三次元空間の前記座標における所定の前記細胞を、所定の分裂期に従って２つの前記細胞に分裂させる細胞分裂モデル計算手段、
を更に備えたことを特徴とする生体内シミュレーション装置。
【請求項１５】
少なくとも記憶部と制御部を備えた生体内シミュレーション装置において、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに基づく生体内シミュレーションを実行する生体内シミュレーション方法であって、
前記記憶部は、
各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における前記細胞の座標、および、前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶する細胞情報記憶手段、
を備え、
前記制御部において実行される、
前記各細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の前記細胞インデックスに対応する前記細胞情報記憶手段に記憶された前記初期パラメータを設定し、一の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定ステップと、
前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間の前記座標における前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納するカルシウムイオン伝播モデル計算ステップと、
を含むことを特徴とする生体内シミュレーション方法。
【請求項１６】
少なくとも記憶部と制御部を備えた生体内シミュレーション装置に、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに基づく生体内シミュレーションを実行させるためのプログラムであって、
前記記憶部は、
各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における前記細胞の座標、および、前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶する細胞情報記憶手段、
を備え、
前記制御部において、
前記各細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の前記細胞インデックスに対応する前記細胞情報記憶手段に記憶された前記初期パラメータを設定し、一の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定ステップと、
前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間の前記座標における前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納するカルシウムイオン伝播モデル計算ステップと、
を実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内シミュレーション装置、生体内シミュレーション方法、および、プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、細胞内のカルシウムイオンのダイナミクスを表現する数理モデルが提案されている。
【０００３】
例えば、非特許文献１には、小胞体膜上のイノシトール三リン酸（ＩＰ３）受容体にＩＰ３が結合することにより小胞体からカルシウムイオンが細胞質内に放出される現象を数理的に表現したＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルが開示されている。
【０００４】
また、近年、皮膚の表皮細胞において、角層直下でカルシウムイオンの局在化が起こることや、角層を破壊すると局在化も消失すること、空気暴露によってカルシウムイオンの伝播現象が起こること等が実験的に観察されている（非特許文献２，３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｋｅｅｎｅｒ，Ｊ．Ｓｎｅｙｄ著  「数理生理学（上）」日本評論社  ２００５年
【非特許文献２】傳田光洋・著  「皮膚は考える」岩波書店  ２００５年
【非特許文献３】Ｍ．Ｄｅｎｄａ，Ｓ．Ｄｅｎｄａ著  “Ａｉｒ−ｅｘｐｏｓｅｄ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ  ｅｘｈｉｂｉｔｅｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ”  Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１３，ｐ．１９５−２０１  ２００７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来の数理モデルにおいては、細胞内カルシウムイオンのダイナミクスを表現することができるものの、組織中の複数の細胞におけるカルシウムイオンのダイナミクス（局在化現象や伝播現象など）やカルシウムイオンに従った細胞分化等を適切に表現することができないという問題点を有していた。
【０００７】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたもので、生体内の複数の細胞におけるカルシウムイオンのダイナミクスやカルシウムイオンに従った細胞分化等を適切に再現することができる、生体内シミュレーション装置、生体内シミュレーション方法、および、プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的を達成するため、本発明の生体内シミュレーション装置は、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに基づく生体内シミュレーションを実行する、少なくとも記憶部と制御部を備えた生体内シミュレーション装置であって、前記記憶部は、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における前記細胞の座標、および、前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶する細胞情報記憶手段、を備え、前記制御部は、前記各細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の前記細胞インデックスに対応する前記細胞情報記憶手段に記憶された前記初期パラメータを設定し、一の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定手段と、前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間の前記座標における前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納するカルシウムイオン伝播モデル計算手段と、を備えたことを特徴とする。
【０００９】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記カルシウムイオン伝播モデルは、更に、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づく細胞外ＡＴＰ濃度の増加量、および、前記細胞外ＡＴＰ濃度に基づく前記細胞質内ＩＰ３濃度の増加量を数理的に規定した数理モデルであることを特徴とする。
【００１０】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記カルシウムイオン伝播モデルは、以下の数式に基づく数理モデルであることを特徴とする生体内シミュレーション装置。
【数１】
2011258084.tif 000003
（ここで、Ａは前記細胞外ＡＴＰ濃度であり、ｔは時刻であり、ｄＡは前記細胞外ＡＴＰ濃度の拡散率であり、Ｇ（Ａ）は前記細胞外ＡＴＰ濃度Ａにおける減少量であり、ｉおよびｊは前記細胞インデックスであり、Ｉ（ｃ，ｘ）は、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃおよび前記座標ｘにおける前記細胞外ＡＴＰの増加量である。また、Ｐは前記細胞質内ＩＰ３濃度であり、ｄｐ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける前記細胞ｉと前記細胞ｊとの間の前記細胞質内ＩＰ３の拡散率であり、Ｈ（Ａ）は前記細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく前記細胞質内ＩＰ３濃度の増加量であり、Ｊ（Ｐ）は前記細胞質内ＩＰ３のもれ量である。また、ｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける細胞ｉと細胞ｊとの間の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の拡散率であり、Ｆｃ（Ｐ，ｃ，ｈ）は、前記細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、および、前記非活性率ｈを変数する前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。）
【００１１】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記制御部は、前記カルシウムイオン伝播モデル計算手段により前記細胞情報記憶手段に格納された前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づいて上記各細胞の分化状態を示す状態変数を算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納する状態変数算出手段、を更に備え、前記カルシウムイオン伝播モデル設定手段は、前記状態変数算出手段により前記細胞情報記憶手段に格納された前記各細胞の前記状態変数を導入することにより、前記カルシウムイオン伝播モデルにおける前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の前記拡散率を含む係数値を前記分化状態に応じて上記細胞毎に変更する係数変更手段、を更に備え、前記カルシウムイオン伝播モデル計算手段は、前記係数変更手段により前記係数値が変更された前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて、既に算出した前記時間に続く新たな時間において、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を算出することを特徴とする。
【００１２】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記状態変数算出手段は、前記カルシウムイオン伝播モデル計算手段により前記細胞情報記憶手段に格納された前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の前記時間変化から時間平均を算出し、当該細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間平均に基づいて前記状態変数を算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納することを特徴とする。
【００１３】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記状態変数算出手段は、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度に依存する下記の数式のうちいずれか一つに基づいて上記各細胞の上記状態変数を算出することを特徴とする。
【数２】
2011258084.tif 000004
【００１４】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記係数変更手段は、更に、前記カルシウムイオン伝播モデルにおける、前記細胞外ＡＴＰ濃度に基づく前記細胞質内ＩＰ３濃度の増加率または前記非活性率の前記係数値を、前記状態変数に基づく前記分化状態に応じて上記細胞ごとに変更することを特徴とする。
【００１５】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記カルシウムイオン伝播モデルは、前記状態変数を導入した以下の数式に基づく数理モデルであることを特徴とする。
【数３】
2011258084.tif 000005
【００１６】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記カルシウムイオン伝播モデルは、前記１−３１式に、細胞外刺激物質による前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の増加量を表す項を加えた下記の数式を用いることを特徴とする。
【数４】
2011258084.tif 000006
（ここで、Ｂ（ｔ，ｘｉ）は前記細胞外刺激物質の濃度であり、Ｋｂｃは前記細胞外刺激物質の濃度に基づく前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の増加率、Ｈｂは定数である。）
【００１７】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記状態変数は、皮膚組織における基底細胞から角層死細胞に至るまでの表皮細胞の前記分化状態を示す変数であることを特徴とする。
【００１８】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記係数変更手段は、前記状態変数に応じて前記表皮細胞における有棘層の所定の前記係数値から顆粒層の所定の前記係数値までの範囲で変動する双曲線正接関数に基づいて、前記係数値を変更することを特徴とする。
【００１９】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記制御部は、前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間における前記細胞の前記座標を、細胞運動モデルに基づいて変化させる細胞運動モデル計算手段、を更に備えたことを特徴とする。
【００２０】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記細胞運動モデル計算手段は、レナード・ジョーンズの式による細胞移動モデルに基づいて、前記細胞情報記憶手段に記憶された前記各細胞の前記座標を変化させる細胞移動モデル計算手段、を更に備えたことを特徴とする。
【００２１】
また、本発明の生体内シミュレーション装置は、上記記載の生体内シミュレーション装置において、前記細胞運動モデル計算手段は、前記仮想三次元空間の前記座標における所定の前記細胞を、所定の分裂期に従って２つの前記細胞に分裂させる細胞分裂モデル計算手段、を更に備えたことを特徴とする。
【００２２】
また、本発明は生体内シミュレーション方法に関するものであり、本発明の生体内シミュレーション方法は、少なくとも記憶部と制御部を備えた生体内シミュレーション装置において、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに基づく生体内シミュレーションを実行する生体内シミュレーション方法であって、前記記憶部は、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における前記細胞の座標、および、前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶する細胞情報記憶手段、を備え、前記制御部において実行される、前記各細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の前記細胞インデックスに対応する前記細胞情報記憶手段に記憶された前記初期パラメータを設定し、一の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定ステップと、前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間の前記座標における前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納するカルシウムイオン伝播モデル計算ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２３】
また、本発明はプログラムに関するものであり、本発明のプログラムは、少なくとも記憶部と制御部を備えた生体内シミュレーション装置に、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに基づく生体内シミュレーションを実行させるためのプログラムであって、前記記憶部は、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における前記細胞の座標、および、前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶する細胞情報記憶手段、を備え、前記制御部において、前記各細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の前記細胞インデックスに対応する前記細胞情報記憶手段に記憶された前記初期パラメータを設定し、一の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の前記細胞の前記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、前記細胞質内Ｃａ２＋濃度と前記細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定ステップと、前記細胞情報記憶手段に記憶された前記仮想三次元空間の前記座標における前記各細胞の前記細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を前記カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて前記細胞情報記憶手段に格納するカルシウムイオン伝播モデル計算ステップと、を実行させることを特徴とする。
【００２４】
また、本発明は記録媒体に関するものであり、上記記載のプログラムを記録したことを特徴とする。
【発明の効果】
【００２５】
この発明によれば、記憶部において、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における細胞の座標、および、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶し、制御部において、各細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の細胞インデックスに対応する初期パラメータを設定し、一の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、細胞質内Ｃａ２＋濃度と細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定し、仮想三次元空間の座標における各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化をカルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納する。これにより、組織中の複数の細胞におけるカルシウムイオン伝播現象を正確に再現することができるという効果を奏する。特に、皮膚組織中の表皮細胞のように、細胞間でギャップジャンクションを介したＣａ２＋やＩＰ３の拡散が起こりうる場合、拡散を加味して生体内のカルシウムイオン伝播現象を適確に再現することができる。
【００２６】
また、本発明によれば、上記発明において、カルシウムイオン伝播モデルは、更に、細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づく細胞外ＡＴＰ濃度の増加量、および、細胞外ＡＴＰ濃度に基づく細胞質内ＩＰ３濃度の増加量を数理的に規定した数理モデルであるので、細胞質内のＣａ２＋濃度上昇に伴うＡＴＰの放出や、放出されたＡＴＰが隣接する細胞の受容体に結合する結果、当該隣接細胞の細胞質内でＩＰ３が生成されるという生体内の現象を加味して、カルシウムイオン伝播現象をより正確に再現することができるという効果を奏する。
【００２７】
また、本発明によれば、上記発明において、カルシウムイオン伝播モデルは、上述した（１−１式）〜（１−３式）に基づく数理モデルであるので、細胞外ＡＴＰ濃度の偏微分方程式、細胞質内ＩＰ３濃度の微分方程式、および細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの微分方程式による具体的数式に基づいて、正確にカルシウムイオン伝播現象を再現することができる。
【００２８】
また、本発明によれば、上記発明において、制御部は、カルシウムイオン伝播モデルの計算結果である各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づいて各細胞の分化状態を示す状態変数を算出し、当該細胞の前記細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納し、格納した各細胞の状態変数を導入することにより、カルシウムイオン伝播モデルにおける細胞質内Ｃａ２＋濃度と細胞質内ＩＰ３濃度の拡散率を含む係数値を分化状態に応じて細胞毎に変更し、既に算出した時間に続く新たな時間において、係数値が変更されたカルシウムイオン伝播モデルに基づいて細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を算出する。これにより、カルシウムイオン伝播モデルの計算結果から各細胞の分化状態を判定し、判定した分化状態を反映したカルシウムイオン伝播モデルを続く時間において再度計算させることを繰り返すので、生体内の細胞分化がＣａ２＋濃度に関連する場合に細胞分化を正確に再現することができるという効果を奏する。例えば、皮膚表皮細胞においては、Ｃａ２＋濃度勾配に従って、角層、顆粒層、有棘層が並んでいるので、カルシウムイオン伝播モデルの計算結果から正確に細胞分化を予測することができる。
【００２９】
また、本発明によれば、各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化から時間平均を算出し、当該細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間平均に基づいて状態変数を算出し、当該細胞の細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納する。これにより、Ｃａ２＋の伝播は秒単位で起こる現象であるのに対し、細胞分化は時間単位で起こる現象であるので、秒単位で変動するＣａ２＋濃度の時間平均を算出することにより、正確に細胞分化を再現することができるという効果を奏する。
【００３０】
また、本発明によれば、上記発明において、細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間平均に依存する２−１式〜２−３式のいずれか一つに基づいて各細胞の状態変数を算出するので、具体的な数式を用いて細胞分化を表現する状態変数を正確に算出することができるという効果を奏する。
【００３１】
また、本発明によれば、上記発明において、更に、カルシウムイオン伝播モデルにおける、細胞外ＡＴＰ濃度に基づく細胞質内ＩＰ３濃度の増加率または非活性率の係数値を、状態変数に基づく分化状態に応じて細胞ごとに変更する。これにより、細胞分化に伴って、ＡＴＰ受容体の発現量やＡＴＰ受容によるＩＰ３生産量などＡＴＰ感受性ＩＰ３生成に変化がある場合や、ＩＰ３感受性Ｃａ２＋放出量に変化がある場合に、正確に生体内のカルシウムイオンのダイナミクスや細胞分化等を再現することができるという効果を奏する。
【００３２】
また、本発明によれば、上記発明において、カルシウムイオン伝播モデルは、上述の（１−１式）に加えて状態変数を導入した（１−２１式）および（１−３１式）に基づく数理モデルであるので、カルシウムイオン伝播モデルの数式に状態変数を導入して、算出した状態変数に従って好適にカルシウムイオン伝播モデルの係数値を変更することができるという効果を奏する。
【００３３】
また、本発明によれば、上記発明において、カルシウムイオン伝播モデルは、上述の（１−３１式）に、細胞外刺激物質による細胞質内Ｃａ２＋濃度の増加量を表す項を加えた（１−３２式）を用いるので、細胞外刺激物質による細胞質内Ｃａ２＋濃度の増加を再現することができるという効果を奏する。例えば、皮膚の角層直下の表皮細胞では、カルシウムイオンの局在化が観察されているが、表皮細胞の角層の死細胞に分化する場合に未知の細胞外刺激物質をカルシウムイオン伝播モデルに取り入れることで、カルシウムイオンの局在化現象を正確に再現することができる。
【００３４】
また、本発明によれば、上記発明において、状態変数は、皮膚組織における基底細胞から角層死細胞に至るまでの表皮細胞の分化状態を示す変数とするので、Ｃａ２＋濃度勾配に従って配置していることが観察されている表皮細胞の分化を、状態変数を用いて正確に表現することができる。
【００３５】
また、本発明によれば、上記発明において、状態変数に応じて表皮細胞における有棘層の所定の係数値から顆粒層の所定の係数値までの範囲で変動する双曲線正接関数に基づいて、係数値を変更するので、細胞分化に伴って、有棘層と顆粒層の閾値を中心にしてＳ字型に変化する生物的な振る舞いを正確に再現することができるという効果を奏する。
【００３６】
また、本発明によれば、上記発明において、制御部は、記憶部に記憶した仮想三次元空間における細胞の座標を、細胞運動モデルに基づいて変化させるので、細胞運動が起こる時間スケールにおいて、細胞運動を加味してカルシウムイオンの伝播現象や細胞分化等を正確に再現することができるという効果を奏する。
【００３７】
また、本発明によれば、上記発明において、レナード・ジョーンズの式による細胞移動モデルに基づいて、各細胞の座標を変化させるので、レナード・ジョーンズ型ポテンシャルを用いた質点運動モデルを用いて、細胞の移動を適切に再現することができるという効果を奏する。
【００３８】
また、本発明によれば、上記発明において、仮想三次元空間の座標における所定の細胞を、所定の分裂期に従って２つの細胞に分裂させるので、細胞分裂を伴う組織中におけるカルシウムイオンの伝播現象や細胞分化等を正確に再現することができるという効果を奏する。例えば、皮膚組織中の基底細胞は、表皮細胞を供給する幹細胞としての役割を果たしているが、仮想三次元空間の基底細胞に位置する細胞を所定の分裂期で分裂させることにより、生体内の基底細胞から角層死細胞に至るまでの細胞分化に伴う変遷を正確に再現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルを模式的に示す図である。
【図２】図２は、隣接する細胞間における、ＩＰ３、Ｃａ２＋、およびＡＴＰの拡散現象を模式的に示した図である。
【図３】図３は、本実施の形態の概要を示すフローチャートである。
【図４】図４は、本実施の形態が適用される本生体内シミュレーション装置１００の一例を示すブロック図である。
【図５】図５は、細胞情報ファイル１０６ａに細胞毎に格納される各種パラメータ情報の一例を示す図である。
【図６】図６は、本実施の形態における生体内シミュレーション装置１００の処理の一例を示すフローチャートである。
【図７】図７は、皮膚組織の表皮の構造を模式的に示した図である。
【図８】図８は、本実施例のｄ（ｃｉ，ｃｊ）の関数型を表す図である。
【図９】図９は、パラメータをｋｇ＝４．０，ｋｓ＝６．０，δｋ＝１．０と設定した場合のＫｐａの関数型を表す図である。
【図１０】図１０は、Ｉｎ（Ｓｋ）の関数型を表す図である。
【図１１】図１１は、τ（Ｓｋ）の関数型を表す図である。
【図１２】図１２は、ｆＢ（Ｓｋ，ｘ，ｒ）の関数型を表す図である。
【図１３】図１３は、計算領域と可視化領域を示す図である。
【図１４】図１４は、角層直下でのカルシウムイオンの局在化を再現した結果を示す図である。
【図１５】図１５は、表皮細胞まで角層を剥がし、空気暴露によるカルシウムイオンの伝播現象を再現した図である。
【図１６】図１６は、空気暴露していない場合の角層回復を再現した図である。
【図１７】図１７は、空気暴露による角層回復を再現した図である。
【図１８】図１８は、異常分裂および異常分化による鶏眼形成の病態を再現した図である。
【図１９】図１９は、同じ時刻ｔ＝２００．０で見た場合の、空気暴露の有無による角層回復速度の違いを表す図である。
【図２０】図２０は、基底層まで破壊した場合の皮膚回復現象を再現した図（断面図）である。
【図２１】図２１は、基底層まで破壊した場合の皮膚回復現象を再現した図（斜視図）である。
【図２２】図２２は、角層を回復するたびに何度も剥がした場合を再現した図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下に、本発明にかかる生体内シミュレーション装置、生体内シミュレーション方法、および、プログラムの実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
【００４１】
特に以下の実施の形態においては、本発明を皮膚組織のシミュレーションに適用した例について説明することがあるが、この場合に限られず、神経組織等の体内組織や、体外で培養中の細胞群などを含めた全ての生体内の細胞群について、同様に本発明の生体内シミュレーション装置を適用することができる。
【００４２】
［本発明の実施の形態の概要］
以下、本発明の実施の形態の概要について図１〜図３を参照して説明し、その後、本実施の形態の構成および処理等について詳細に説明する。ここで、図１は、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルを模式的に示す図である。
【００４３】
図１に示すように、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルは、１細胞中のカルシウムイオン（Ｃａ２＋）の振る舞い（ダイナミクス）を数理的に表したモデルであって、細胞質中のＩＰ３が、小胞体などのＣａ２＋貯蔵庫のＩＰ３受容体に結合した場合に放出されるＣａ２＋の濃度上昇と、細胞質中のＣａ２＋の貯蔵庫への回収を適確に再現するモデルである。
【００４４】
一例として、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルは、細胞質内のＣａ２＋濃度ｃ（ｔ）と非活性率（非活性化変数）ｈ（ｔ）を変数とする以下の数式に基づく数理モデルである（非特許文献１参照）。
【数５】
2011258084.tif 000007
（ここで、Ｐは細胞質内のＩＰ３濃度を表す正定数であり、μ０，μ１，Ｋμ，Ｂ，Ｋ１，γ，Ｋγ，Ｋ２も正定数である。τは、興奮パラメータである。）
【００４５】
上記関数Ｆｃの第１項は、細胞内にあるＩＰ３感受性Ｃａ２＋貯蔵庫から細胞質内へのＣａ２＋放出を表している。すなわち、ＩＰ３濃度が高ければ高いほど、またＣａ２＋濃度が高ければ高いほど、Ｃａ２＋の放出を促進するが、Ｃａ２＋濃度が高ければ高いほど非活性率ｈは減少し、Ｃａ２＋の放出を抑制する。第２項は、細胞質内からＩＰ３感受性Ｃａ２＋貯蔵庫へのＣａ２＋の回収（汲み出し）を表しており、第３項は、細胞質へのＣａ２＋のもれ（一定流入）を表している。このＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルの式は、ＦｉｔｚＨｕｇｈ−Ｎａｇｕｍｏ方程式と同様に興奮性を持っており、興奮パラメータτにより対象細胞の性質に応じて興奮性の強弱を変更することができる。
【００４６】
そこで、本願発明者は、このような１細胞におけるＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルを、複数の細胞間に拡張して、生体内のカルシウムイオン伝播現象を再現できるモデルを構築するという着想を得た。ここで、図２は、隣接する細胞間における、ＩＰ３、Ｃａ２＋、およびＡＴＰの拡散現象を模式的に示した図である。
【００４７】
図２に示すように、ある組織中の隣接する細胞同士は、ギャップジャンクション（ＧＪ：Ｇａｐ−Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）で連結されており、このギャップジャンクションが開いている場合に、細胞質内の微小物質（ＩＰ３やＣａ２＋など）は他の細胞へ拡散する。この生体内の現象に鑑みて、本願発明者は、一の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、細胞質内Ｃａ２＋濃度と細胞質内ＩＰ３濃度の拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを開発するに至った。
【００４８】
また、図２に示すように、ある種の細胞では、細胞質内のＣａ２＋濃度の上昇に伴って細胞外に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を放出し、放出された細胞外のＡＴＰは、隣接する細胞のＡＴＰ受容体に結合して、隣接細胞の細胞内でＩＰ３生成を促進する。従って、当該生体内の現象を再現するために、上記カルシウムイオン伝播モデルにおいて、更に、細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づく細胞外ＡＴＰ濃度の増加量、および、細胞外ＡＴＰ濃度に基づく細胞質内ＩＰ３濃度の増加量を規定した数理モデルを用いてもよい。つづいて、上述したカルシウムイオン伝播モデルを用いた本実施の形態の処理の流れの概要について以下に説明する。
【００４９】
本実施の形態の生体内シミュレーション装置は、少なくとも記憶部と制御部を備え、記憶部において、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における細胞の座標、および、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度、細胞質内Ｃａ２＋濃度、および非活性率の初期パラメータを少なくとも記憶している。ここで、図３は、本実施の形態の概要を示すフローチャートである。
【００５０】
まず、本生体内シミュレーション装置は、各細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の細胞インデックスに対応する記憶部に記憶された初期パラメータを設定し、上述のカルシウムイオン伝播モデルを設定する（ステップＳＡ−１）。なお、一例として、カルシウムイオン伝播モデルは、以下の数式に基づく数理モデルであってもよい。
【数６】
2011258084.tif 000008
（ここで、Ａは細胞外ＡＴＰ濃度であり、ｔは時刻であり、ｄＡは細胞外ＡＴＰ濃度の拡散率であり、Ｇ（Ａ）は細胞外ＡＴＰ濃度Ａにおける減少量であり、ｉおよびｊは細胞インデックスであり、Ｉ（ｃ，ｘ）は、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃおよび座標ｘにおける細胞外ＡＴＰの増加量である。また、Ｐは細胞質内ＩＰ３濃度であり、ｄｐ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける細胞ｉと細胞ｊとの間の細胞質内ＩＰ３の拡散率であり、Ｈ（Ａ）は細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく細胞質内ＩＰ３濃度の増加量であり、Ｊ（Ｐ）は細胞質内ＩＰ３のもれ量であり例えばＫｐＰｉと表せる。また、ｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける細胞ｉと細胞ｊとの間の細胞質内Ｃａ２＋濃度の拡散率であり、Ｆｃ（Ｐ，ｃ，ｈ）は、上記ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。）
【００５１】
ここで、各関数Ｉ（ｃ，ｘｉ）、ｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ）、およびｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ）は、細胞の大きさ（細胞半径）ｒを更に変数として加え、以下のように表せる。
【数７】
2011258084.tif 000009
（ここで、ｄｐ、ｄｃは、それぞれギャップ結合を介したＩＰ３、Ｃａ２＋の透過率であり、ｗｉｊ（ｔ）はギャップ結合の開閉率である。ｒは細胞の半径であり、Ｋａｃは細胞質内Ｃａ２＋による細胞外ＡＴＰの増加率（定数）である。また、αｄは、正定数である。なお、細胞の大きさ（細胞半径）ｒは、細胞間で異なり得る変数としてではなく、細胞間で一定の大きさとして定数とおいてもよい。）
【００５２】
また、関数Ｈ（Ａ）は、以下のように表せる。
【数８】
2011258084.tif 000010
（ここで、Ｋｐａは、細胞外ＡＴＰ濃度Ａ（ｔ，ｘｉ）による細胞質内ＩＰ３濃度Ｐの増加率であり、Ｈ０は定数である。）
【００５３】
そして、本生体内シミュレーション装置は、記憶部に記憶された仮想三次元空間の座標における各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度を、カルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納する（ステップＳＡ−２）。なお、生体内シミュレーション装置は、細胞質内Ｃａ２＋濃度に加え、算出した細胞質内ＩＰ３濃度や、細胞外ＡＴＰ濃度等を、細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納してもよい。
【００５４】
そして、本生体内シミュレーション装置は、カルシウムイオン伝播モデルの計算の繰り返し処理を終了するか否か判定する（ステップＳＡ−３）。ここで、繰り返し処理の終了条件は、予め定められた繰り返し回数や時間であってもよく、利用者により入力部を介した終了指示があった場合に終了判定を行ってもよい。
【００５５】
繰り返し処理を終了しない場合（ステップＳＡ−３、Ｎｏ）、本生体内シミュレーション装置は、続く時間において、カルシウムイオン伝播モデルに基づいて各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度を更に算出し、細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化を細胞インデックスに対応付けて記憶部に格納する（ステップＳＡ−２）。このように、生体内シミュレーション装置は、細胞質内Ｃａ２＋濃度や細胞質内ＩＰ３濃度、細胞外ＡＴＰ濃度等のパラメータを算出結果により更新させながら、カルシウムイオン伝播モデルの計算を連続して実行することによって、細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間変化、すなわちカルシウムイオン伝播現象のシミュレーション結果を記憶部に格納していく。
【００５６】
そして、繰り返し処理を終了すると判定した場合、例えば所定の終了条件を満たした場合（ステップＳＡ−３、Ｙｅｓ）、本生体内シミュレーション装置は、カルシウムイオン伝播モデルの計算を終了して、シミュレーション結果を出力可能に制御する（ステップＳＡ−４）。
【００５７】
以上が本実施の形態の概要である。ここで、本生体内シミュレーション装置は、カルシウムイオン伝播モデルの計算を行う毎に（時刻ｔ毎に）、カルシウムイオン伝播モデルの計算結果である各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度に基づいて各細胞の分化状態を示す状態変数を算出してもよい。そして、本生体内シミュレーション装置は、各細胞の状態変数をカルシウムイオン伝播モデルに導入することにより、細胞質内Ｃａ２＋濃度と細胞質内ＩＰ３濃度の拡散率等の係数値を、分化状態に応じて細胞毎に変更し、係数値が変更されたカルシウムイオン伝播モデルに基づいて上述した繰り返し処理を再度行ってもよい。また、その際に、細胞運動モデルに基づいて、時刻ｔ毎に仮想三次元空間における細胞の座標を変化させてもよい。なお、カルシウムイオン伝播モデルにおいて細胞質内Ｃａ２＋濃度の変化は秒単位で起こり得るのに対し、細胞分化や細胞運動は時間単位で比較的ゆっくり変化するので、以下に詳しく説明するように、細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間平均に基づいて状態変数を算出して、細胞分化や細胞運動のモデルに導入することにより、シミュレーション計算の負荷を軽減させてもよい。
【００５８】
［生体内シミュレーション装置の構成］
次に、本生体内シミュレーション装置の構成について図４および図５を参照して説明する。図４は、本実施の形態が適用される本生体内シミュレーション装置１００の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本実施の形態に関係する部分のみを概念的に示している。
【００５９】
図４に示すように、本実施の形態における生体内シミュレーション装置１００は、概略的に、制御部１０２と記憶部１０６を少なくとも備え、本実施の形態において、更に、入出力制御インターフェース部１０８と通信制御インターフェース部１０４を備える。ここで、制御部１０２は、生体内シミュレーション装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等である。また、通信制御インターフェース部１０４は、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続されるインターフェースであり、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４に接続されるインターフェースである。また、記憶部１０６は、各種のデータベースやテーブルなどを格納する装置である。これら生体内シミュレーション装置１００の各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。更に、この生体内シミュレーション装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。
【００６０】
記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（細胞情報ファイル１０６ａ等）は、固定ディスク装置等のストレージ手段である。例えば、記憶部１０６は、各種処理に用いる各種のプログラム、テーブル、ファイル、データベース、および、ウェブページ等を格納する。
【００６１】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、細胞情報ファイル１０６ａは、各細胞を識別する細胞インデックスに対応付けて、細胞毎の各種パラメータ（係数値等）を記憶する細胞情報記憶手段である。例えば、細胞情報ファイル１０６ａは、細胞インデックスに対応付けて、仮想三次元空間における細胞の座標、および、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおける細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、および非活性率ｈの初期パラメータを少なくとも記憶する。ここで、図５は、細胞情報ファイル１０６ａに細胞毎に格納される各種パラメータ情報の一例を示す図である。
【００６２】
一例として図５に示すように、細胞情報ファイル１０６ａは、細胞インデックスｉおよび時刻ｔに対応付けて、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞外ＡＴＰ濃度Ａ、非活性率ｈ、座標ｘ、興奮パラメータτ、および状態変数Ｓｋのパラメータ値を記憶する。例えば、図５に示すように、細胞インデックスｉ＝１に対応する細胞Ｃ１については、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ１、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ１、細胞外ＡＴＰ濃度Ａ１、非活性率ｈ１、座標ｘ１、興奮パラメータτ１、および状態変数Ｓｋ１等のパラメータのデータ項目が用意されている。そして、細胞情報ファイル１０６ａには、予めこれらパラメータのｔ＝０の場合の数値、すなわちｃ１０、Ｐ１０、Ａ１０、ｈ１０、ｘ１０、τ１０、Ｓｋ１０等の初期パラメータが記憶されている。
【００６３】
また、図５に示すように、本実施の形態において、これらのパラメータのうち、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞外ＡＴＰ濃度Ａ、非活性率ｈのパラメータは、後述するカルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃによる繰り返し計算が行われる毎に（すなわち時刻ｔ毎に）変化しうる変数である。一方、図５に示すように、これらのパラメータのうち、座標ｘ、興奮パラメータτ、および状態変数Ｓｋ等のパラメータは、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃによる繰り返し計算が終わるまでの間（例えば、ｔ＝０〜ｔ１の間）一定である定数として振る舞い、後述する係数変更部１０２ｂや状態変数算出部１０２ｄや細胞運動モデル計算部１０２ｅにより変更されうる係数値である。すなわち、図５の例では、時刻ｔ１におけるカルシウムイオン伝播モデルの計算が終わると、座標ｘ、興奮パラメータτ、および状態変数Ｓｋ等の係数値が変更され、既に算出した時刻ｔ１に続く新たな時刻ｔ１＋１において、これら係数値が変更されたカルシウムイオン伝播モデルの繰り返し計算が再開される。なお、上述したパラメータ以外にも、細胞情報ファイル１０６ａは、カルシウムイオン伝播モデルや細胞運動モデル等における他のパラメータ等を、細胞インデックスｉに対応付けて記憶してもよい。
【００６４】
再び図４に戻り、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカを用いることができる（なお、以下においては出力装置１１４をモニタとして記載する場合がある）。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、およびマイク等を用いることができる。
【００６５】
また、図４において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラムや、各種の処理手順等を規定したプログラム、および、所要データを格納するための内部メモリを有する。そして、制御部１０２は、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａ、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃ、状態変数算出部１０２ｄ、細胞運動モデル計算部１０２ｅ、および、シミュレーション結果出力部１０２ｋを備える。
【００６６】
このうち、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａは、各細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルに、当該細胞の細胞インデックスｉに対応する細胞情報ファイル１０６ａに記憶された初期パラメータを設定し、一の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルと他の細胞のＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルとの間で、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃと細胞質内ＩＰ３濃度Ｐの拡散による増減量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定するカルシウムイオン伝播モデル設定手段である。ここで、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａは、更に、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃに基づく細胞外ＡＴＰ濃度Ａの増加量、および、細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく細胞質内ＩＰ３濃度Ｐの増加量を数理的に規定したカルシウムイオン伝播モデルを設定してもよい。一例として、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａは、以下の数式に基づく数理モデルをカルシウムイオン伝播モデルとして用いてパラメータ（係数値）を設定してもよい。
【数９】
2011258084.tif 000011
（ここで、ｄＡは細胞外ＡＴＰ濃度Ａの拡散率であり、Ｇ（Ａ）は細胞外ＡＴＰ濃度Ａにおける減少量であり、ｉおよびｊは細胞インデックスであり、Ｉ（ｃ，ｘ，ｒ）は、細胞の大きさ（細胞半径）ｒ、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃおよび座標ｘにおける細胞外ＡＴＰの増加量である。また、ｄｐ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける細胞ｉと細胞ｊとの間の細胞質内ＩＰ３の拡散率であり、Ｈ（Ａ）は細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく細胞質内ＩＰ３濃度Ｐの増加量であり、Ｊ（Ｐ）は細胞質内ＩＰ３のもれ量である。また、ｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ）は時刻ｔにおける細胞ｉと細胞ｊとの間の細胞質内Ｃａ２＋濃度の拡散率であり、Ｆｃ（Ｐ，ｃ，ｈ）は、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、および、非活性率ｈを変数するＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。また、τは非活性率の興奮パラメータであり、Ｆｈ（ｃ，ｈ）はＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。）
【００６７】
ここで、図４に示すように、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａは、係数変更部１０２ｂを更に備える。係数変更部１０２ｂは、状態変数算出部１０２ｄにより細胞情報ファイル１０６ａに格納された各細胞の状態変数Ｓｋを導入することにより、カルシウムイオン伝播モデルにおける係数値を分化状態に応じて細胞毎に変更する係数変更手段である。一例として、係数変更部１０２ｂは、状態変数算出部１０２ｄにより算出された状態変数Ｓｋの値に基づいて、上記１−２式における細胞質内ＩＰ３濃度の拡散率ｄｐ、上記１−２式の関数Ｈ（Ａ）における係数である、細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく細胞質内ＩＰ３濃度Ｐの増加率Ｋｐａ、上記１−３式における細胞質内Ｃａ２＋濃度の拡散率ｄｃ、および、上記１−４式における興奮パラメータτのうち少なくとも一つを、状態変数Ｓｋに基づく分化状態に応じて変更してもよい。すなわち、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａが、上記１−２式〜１−４式に状態変数Ｓｋｉを導入した以下の数式に基づく数理モデルをカルシウムイオン伝播モデルとして用いる場合、係数変更部１０２ｂは、状態変数算出部１０２ｄにより算出され細胞状態ファイル１０６ａに格納された状態変数Ｓｋｉの値を、当該カルシウムイオン伝播モデルの数式に代入することにより係数値を変更してもよい。
【数１０】
2011258084.tif 000012
【００６８】
ここで、カルシウムイオン伝播モデルは、上記１−３１式に細胞外刺激物質の濃度Ｂに基づく細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの増加量を表す項を加えた下記の１−３２式を用いてもよい。
【数１１】
2011258084.tif 000013
【００６９】
一例として、状態変数Ｓｋが、皮膚組織における基底細胞から角層死細胞に至るまでの表皮細胞の分化状態を表す場合、係数変更部１０２ｂは、状態変数Ｓｋに応じて表皮細胞における有棘層の所定の係数値から顆粒層の所定の係数値までの範囲で変動する、双曲線正接関数（ｔａｎｈ関数）やシグモイド関数等のロジスティック関数等に基づいて、係数値を変更してもよい。すなわち、係数変更部１０２ｂは、ある細胞から別の細胞へ分化する場合の状態変数Ｓｋの閾値を変曲点とするロジスティック関数を用いてもよい。例えば、係数変更部１０２ｂは、以下のように、状態変数Ｓｋの閾値Ｓｓ、Ｓｇ、Ｓｃを定義して、係数値の計算等に用いてもよい。
０＜Ｓｋ（ｔ）≦Ｓｓの場合、有棘層の表皮細胞
Ｓｓ＜Ｓｋ（ｔ）≦Ｓｇの場合、顆粒層の表皮細胞
Ｓｇ＜Ｓｋ（ｔ）＜Ｓｃの場合、角層の死細胞
Ｓｋ（ｔ）＝Ｓｓの場合、角層から剥離（仮想三次元空間から除外する）
なお、状態変数Ｓｋを変数としてｄｐやＫｐａ、ｄｃ、τ等のパラメータ（係数値）を算出する関数（上記１−２１式、１−３１式、１−３２式、および１−４１式においてＳｋを変数に含む関数）の具体例については後述する。
【００７０】
また、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、細胞情報ファイル１０６ａに記憶された仮想三次元空間の座標ｘにおける各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの時間変化をカルシウムイオン伝播モデルに基づいて算出し、当該細胞の細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納するカルシウムイオン伝播モデル計算手段である。
【００７１】
すなわち、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、初回の計算においては、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａにより初期パラメータが設定されたカルシウムイオン伝播モデルに基づいて、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、非活性率ｈ、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａを算出して、各細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する。そして、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、計算した細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、非活性率ｈ、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａを更新しながら次の計算を行い、繰り返しカルシウムイオン伝播モデルの計算を行うことによって、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ等の時間変化を算出し、算出結果を細胞情報ファイル１０６ａに蓄積する。そして、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、所定の終了条件（例えば時刻ｔ＝ｔ１）に達すると、カルシウムイオン伝播モデルの繰り返し計算を終了する。そして、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、係数変更部１０２ｂにより変更された係数値や細胞運動モデル計算部１０２ｅにより座標等が変更されると、既に算出した時刻ｔ１に続く新たな時間において、各種パラメータ値の変更が反映されたカルシウムイオン伝播モデルに基づいて繰り返し計算を再開する。なお、所定の終了条件は、予め定められた、繰り返し回数でもよく、時刻ｔの進行時間等であってもよい。また、再開する条件は、細胞運動モデル計算部１０２ｅ等により所定の細胞分化が生じた場合や、一定時間の計算が終了したタイミングであってもよい。
【００７２】
また、状態変数算出部１０２ｄは、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃにより細胞情報ファイル１０６ａに格納された各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃに基づいて各細胞の分化状態を示す状態変数Ｓｋを算出し、当該細胞の細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する状態変数算出手段である。ここで、状態変数算出部１０２ｄは、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃにより細胞情報ファイル１０６ａに格納された各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの時間変化から時間平均を算出し、当該細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの時間平均に基づいて各細胞の分化状態を示す状態変数Ｓｋを算出し、当該細胞の細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納してもよい。一例として、状態変数算出部１０２ｄは、細胞質内Ｃａ２＋濃度の時間平均に依存する、下記の２−１式〜２−３式のうちのいずれか一つに基づいて、各細胞の状態変数Ｓｋを算出してもよい。
【数１２】
2011258084.tif 000014
【００７３】
また、細胞運動モデル計算部１０２ｅは、細胞情報ファイル１０６ａに記憶された仮想三次元空間における各細胞の座標を細胞運動モデルに基づいて変化させ、細胞情報ファイル１０６ａに格納する細胞運動モデル計算手段である。ここで、細胞運動モデルにおける細胞運動には、細胞移動のほか、細胞分裂や細胞成長や細胞分化等が含まれる。図４に示すように、細胞運動モデル計算部１０２ｅは、細胞移動モデル計算部１０２ｆと、細胞分裂モデル計算部１０２ｇ、細胞成長モデル計算部１０２ｈ、および、細胞外刺激物質モデル計算部１０２ｉを備える。
【００７４】
このうち、細胞移動モデル計算部１０２ｆは、レナード・ジョーンズ（Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ）の式により細胞間の引力および斥力を考慮した細胞移動モデルに基づいて、細胞情報ファイル１０６ａに記憶された各細胞の座標ｘを変化させる細胞移動モデル計算手段である。例えば、細胞移動モデル計算部１０２ｆは、以下の数式に基づく数理モデルを細胞移動モデルとして用いてもよい。
【数１３】
2011258084.tif 000015
また、εｍ、ｋｘ、ｋｙ、ｋｚは定数であり、εｍ＝０．０１、ｋｘ＝ｋｙ＝０．１、ｋｚ＝１．０としてもよい。また、Λｉは細胞インデックスｉの細胞Ｃｉの周囲の細胞（の細胞インデックス）の集合であり、ｒは細胞を球とした場合の半径である。）
【００７５】
また、細胞分裂モデル計算部１０２ｇは、仮想三次元空間の座標ｘにおける所定の細胞を、所定の分裂期に従って２つの細胞に分裂させる細胞分裂モデル計算手段である。例えば、細胞分裂モデル計算部１０２ｇは、仮想三次元空間における最下層の細胞（例えば、皮膚組織における基底層の細胞）を、所定の分裂期に、当該細胞に隣接する座標に新たな細胞を、細胞インデックスを付与して設定してもよい。なお、細胞分裂モデル計算部１０２ｇは、分裂方向（既存の細胞に対して新たな細胞を設定する座標の方向）を、上述したレナード・ジョーンズのポテンシャルの力の向きや大きさ等に応じて決定してもよい。
【００７６】
また、細胞成長モデル計算部１０２ｈは、細胞成長を数理的に規定した細胞成長モデルに基づいて、細胞の大きさ（半径ｒ等）を算出する細胞成長モデル計算手段である。例えば、細胞成長モデル計算部１０２ｈは、以下の数式に基づく細胞成長モデルに基づいて、細胞を球とした場合の半径ｒを算出してもよい。
【数１４】
2011258084.tif 000016
（ここで、εｒは、定数であり、ｒｍａｘは半径ｒの最大値である。）
【００７７】
また、細胞外刺激物質モデル計算部１０２ｉは、所定の細胞Ｃｉが細胞外へ細胞外刺激物質を出すことを数理的に規定した細胞外刺激物質モデルを計算する細胞外刺激物質モデル計算手段である。例えば、細胞外刺激物質モデル計算部１０２ｉは、細胞の状態変数Ｓｋが所定値となった場合に、当該細胞から細胞外刺激物質の濃度Ｂが拡散するよう設定し、上述した関数ｆＢ（Ｓｋ，ｘ）を用いて細胞外刺激物質の濃度Ｂの増加量を計算する。
【００７８】
以上のように、細胞運動モデル計算部１０２ｅは、細胞移動モデル計算部１０２ｆの処理により変更される座標ｘや、細胞分裂モデル計算部１０２ｇの処理により新たに追加される細胞や、細胞成長モデル計算部１０２ｈの処理により変更される半径ｒ等の更新に応じて、順次更新された値を細胞情報ファイル１０６ａに格納しながら、これら細胞運動モデルの計算を実行する。なお、細胞運動モデル計算部１０２ｅによる細胞運動モデルの繰り返し計算の間で、状態変数算出部１０２ｄによる状態変数Ｓｋの更新や、係数変更部１０２ｂによる係数値の更新等が行われてもよい。細胞運動モデル計算部１０２ｅは、状態変数Ｓｋの更新による所定の細胞分化が生じた場合や、一定時間の計算が終了したタイミング等を終了条件として、細胞運動モデルの繰り返し計算を終了してもよい。
【００７９】
また、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、細胞情報ファイル１０６ａに細胞インデックスｉおよび時刻ｔに対応付けて格納された各種パラメータ値に基づいて、生体内シミュレーション結果を、モニタ等の出力部１１４に出力するシミュレーション結果出力手段である。例えば、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、細胞情報ファイル１０６ａに細胞インデックスｉに対応付けられた座標ｘに応じて、仮想三次元空間に配置した各細胞を、出力装置１１４に表示させてもよい。また、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、仮想三次元空間に配置した各細胞を、細胞情報ファイル１０６ａに細胞インデックスｉに対応付けて格納された細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃに応じて色付け表示させ、時刻ｔの時系列に従って動画像を表示してもよい。このほか、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、細胞情報ファイル１０６ａに格納された状態変数Ｓｋや、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞外ＡＴＰ濃度Ａ等のパラメータ値を、時系列に従って出力表示させてもよい。
【００８０】
以上が、本実施の形態における生体内シミュレーション装置１００の構成の一例である。なお、生体内シミュレーション装置１００は、ネットワーク３００を介して外部システム２００に接続されてもよい。この場合、通信制御インターフェース部１０４は、生体内シミュレーション装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。また、ネットワーク３００は、生体内シミュレーション装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。
【００８１】
また、外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、生体内シミュレーション装置１００と相互に接続され、各種パラメータに関する外部データベースや、接続された情報処理装置に生体内シミュレーション方法を実行させるためのプログラム等を提供する機能を有する。
【００８２】
ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成していてもよい。また、外部システム２００のハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成していてもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。
【００８３】
以上で、本実施の形態の構成の説明を終える。
【００８４】
［生体内シミュレーション装置１００の処理］
次に、このように構成された本実施の形態における生体内シミュレーション装置１００の処理の一例について、以下に図６を参照して詳細に説明する。図６は、本実施の形態における生体内シミュレーション装置１００の処理の一例を示すフローチャートである。
【００８５】
図６に示すように、まず、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａは、細胞情報ファイル１０６ａに記憶された時刻ｔ＝０における、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉ０、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉ０、細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉ０、非活性率ｈｉ０（または興奮パラメータτｉ０）、座標ｘｉ０、および状態変数Ｓｋｉ０等の初期パラメータを、各細胞の細胞インデックスｉに対応付けて、カルシウムイオン伝播モデルに設定する（ステップＳＢ−１）。一例として、カルシウムイオン伝播モデルは、上述した１−１式〜１−４式において、状態変数Ｓｋを導入した以下の数式に基づく数理モデルであってもよい。
【数１５】
2011258084.tif 000017
（ここで、ｄＡは細胞外ＡＴＰ濃度Ａの拡散率であり、Ｇ（Ａ）は細胞外ＡＴＰ濃度Ａにおける減少量であり、ｉおよびｊは細胞インデックスであり、Ｉ（ｃ，ｘ，ｒ）は、細胞の大きさ（細胞半径）ｒ、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃおよび座標ｘにおける細胞外ＡＴＰの増加量である。また、ｄｐは細胞質内ＩＰ３の拡散率であり、Ｈ（Ａ）は細胞外ＡＴＰ濃度Ａに基づく細胞質内ＩＰ３濃度Ｐの増加量であり、Ｊ（Ｐ）は細胞質内ＩＰ３のもれ量である。また、ｄｃは細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの拡散率であり、Ｆｃ（Ｐ，ｃ，ｈ）は、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃ、および、非活性率ｈを変数するＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。また、τ（Ｓｋ）は非活性率の興奮パラメータであり、Ｆｈ（ｃ，ｈ）はＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルにおいて規定された関数である。）
【００８６】
ここで、上記１−２１式および１−３２式における関数ｄｐ（ｔ；ｉ，ｊ，Ｓｋｉ（ｔ））および関数ｄｃ（ｔ；ｉ，ｊ，Ｓｋｉ（ｔ））は、状態変数Ｓｋを変数としてそれぞれ以下のように表せる。
【数１６】
2011258084.tif 000018
（ここで、εＩ及びδＩは定数であり、Ｓｓは、ある細胞から別の細胞へ細胞分化する場合の状態変数の閾値である。）
【００８７】
また、上記１−２１式における関数Ｈ（Ａ）の係数である増加率Ｋｐａは、状態変数Ｓｋを変数として導入して以下のように表せる。
【数１７】
2011258084.tif 000019
（ここで、Ｓｓは、ある細胞から別の細胞へ細胞分化する場合の状態変数の閾値であり、ｋｓは当該細胞分化前の細胞が示すＫｐａの所定値であり、ｋｇは当該細胞分化後の細胞が示すＫｐａの所定値である。また、δｋは定数である。）
【００８８】
また、上記１−３２式における細胞外刺激物質Ｂの増加量ｆＢ（Ｓｋ，ｘ，ｒ）は、状態変数Ｓｋを変数として以下のように表せる。
【数１８】
2011258084.tif 000020
（ここで、Ｓｋ１およびＳｋ２は、細胞外刺激物質を放出する細胞の状態変数の範囲を表す定数であり、δｂ１およびδｂ２は定数である）
【００８９】
また、上記１−４１式における関数τ（Ｓｋ（ｔ））は、状態変数Ｓｋを変数として以下のように表せる。
【数１９】
2011258084.tif 000021
（ここで、Ｓｓは、ある細胞から別の細胞へ細胞分化する場合の状態変数の閾値であり、τｓは当該細胞分化前の細胞が示す興奮パラメータτの所定値であり、τｇは当該細胞分化後の細胞が示す興奮パラメータτの所定値である。ここで、τｇ＝０．２、τｓ＝１．０としてもよい。また、δτは定数であり、δτ＝１．０としてもよい。）
【００９０】
以上のようにカルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａにより初期パラメータが設定されると、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、設定されたカルシウムイオン伝播モデルに基づいて、時刻ｔ＝１における、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉ１、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉ１、非活性率ｈｉ１、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉ１を算出して、各細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する（ステップＳＢ−２）。
【００９１】
そして、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、所定の繰り返し計算回数（例えば、５０００回）に達したか否かを判定し（ステップＳＢ−３）、繰り返し計算回数に達していない場合（ステップＳＡ−３、Ｎｏ）、計算した時刻ｔ＝１における、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉ１、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉ１、非活性率ｈｉ１、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉ１に値を更新して、時刻ｔ＝２における、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉ２、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉ２、非活性率ｈｉ２、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉ２を算出して、各細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する（ステップＳＢ−２）。
【００９２】
このように、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、所定の繰り返し計算回数に達するまで、繰り返しカルシウムイオン伝播モデルの計算を行い、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉｔ、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉｔ、非活性率ｈｉｔ、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉｔを、細胞インデックスｉおよび時刻ｔに対応付けて、細胞情報ファイル１０６ａに蓄積する。
【００９３】
そして、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、所定の繰り返し計算回数に達したと判定した場合（ステップＳＢ−３、Ｙｅｓ）、カルシウムイオン伝播モデルの繰り返し計算を終了し、状態変数算出部１０２ｄは、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃにより細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納された各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの時間変化から時間平均を算出し、当該時間平均に基づいて状態変数Ｓｋｉを算出して、細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する（ステップＳＢ−４）。ここで、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃにより５０００回の数値計算が行われた場合、状態変数算出部１０２ｄは、最後の１０００回の各細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃの時間平均を求め、状態変数モデルに代入して状態変数を算出してもよい。一例として、状態変数モデルは、下記の２−１式〜２−３式のうちのいずれか一つに基づく数理モデルであってもよい。
【数２０】
2011258084.tif 000022
【００９４】
そして、係数値変更部１０２ｂは、状態変数算出部１０２ｄにより細胞情報ファイル１０６ａに格納された各細胞の状態変数Ｓｋをカルシウムイオン伝播モデルに導入することにより、カルシウムイオン伝播モデルの係数値を分化状態に応じて細胞毎に変更する（ステップＳＢ−５）。例えば、上述した１−２１式、１−３２式、および１−４１式に、各細胞のＳｋｉの値を代入することにより、ｄｐやＫｐａ、ｄｃ、τ等の各種係数値を変更してもよい。
【００９５】
そして、細胞運動モデル計算部１０２ｅは、細胞情報ファイル１０６ａに記憶された仮想三次元空間における各細胞の座標ｘｉを細胞運動モデルに基づいて変化させ、細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する（ステップＳＢ−６）。例えば、細胞運動モデル計算部１０２ｅは、細胞移動モデル計算部１０２ｆの処理により変更される座標ｘｉや、細胞分裂モデル計算部１０２ｇの処理により新たに追加される細胞Ｃｉや、細胞成長モデル計算部１０２ｈの処理により変更される半径ｒｉ、細胞外刺激物質モデル計算部１０２ｉの処理による細胞外刺激物質を出す細胞の設定および濃度計算等の更新に応じて、順次更新された値を細胞情報ファイル１０６ａに格納しながら、細胞運動モデルの計算を実行する。なお、細胞運動モデル計算部１０２ｅによる細胞運動モデルの繰り返し計算の間で、状態変数算出部１０２ｄによる状態変数Ｓｋｉの更新や、係数変更部１０２ｂによる各種係数値の更新等が行われてもよい。また、細胞運動モデル計算部１０２ｅは、状態変数Ｓｋの更新により所定の細胞分化が生じた場合（例えば、所定値以上の状態変数Ｓｋを有する所定数の細胞が出現した場合）に、細胞運動モデルの繰り返し計算を終了してもよい。
【００９６】
そして、生体内シミュレーション装置１００の制御部１０２は、生体内シミュレーションを終了するか否かを判定する（ステップＳＢ−７）。例えば、上記生体内シミュレーションにおける時刻ｔが所定時間に達した場合や、利用者により入力装置１１２を介して終了指示が入力された場合に、生体内シミュレーションの計算を終了すると判定してもよい。
【００９７】
生体内シミュレーションを終了しないと判定した場合（ステップＳＢ−７、Ｎｏ）、カルシウムイオン伝播モデル計算部１０２ｃは、既に算出した時刻ｔ１に続く時刻ｔ１＋１について、係数変更部１０２ｂにより状態変数Ｓｋｉの値が代入されることにより係数値が変更されたカルシウムイオン伝播モデルに基づいて、細胞運動モデル計算部１０２ｅにより細胞情報ファイル１０６ａに格納された各細胞Ｃｉの座標ｘｉにおける、細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉｔ＋１、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉｔ＋１、非活性率ｈｉｔ＋１、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉｔ＋１を算出して、各細胞インデックスｉに対応付けて細胞情報ファイル１０６ａに格納する（ステップＳＢ−２）。そして、上述したように、所定の繰り返し計算回数に達するまで、繰り返しカルシウムイオン伝播モデルの計算を行い、更新された細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉｔ、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐｉｔ、非活性率ｈｉｔ、および細胞外ＡＴＰ濃度Ａｉｔを、細胞インデックスｉおよび時刻ｔに対応付けて、細胞情報ファイル１０６ａに蓄積する。そして、生体内シミュレーション装置１００は、上述したステップＳＢ−２〜ステップＳＢ−７の処理を繰り返す。
【００９８】
そして、生体内シミュレーションを終了すると判定した場合（ステップＳＢ−７、Ｙｅｓ）、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、細胞情報ファイル１０６ａに細胞インデックスｉおよび時刻ｔに対応付けて格納された各種パラメータ値に基づいて、生体内シミュレーション結果を、モニタ等の出力部１１４に出力する（ステップＳＢ−８）。例えば、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、細胞情報ファイル１０６ａに格納された座標ｘｉの値に応じて仮想三次元空間に配置した各細胞Ｃｉが表示されるように、モニタ等の出力装置１１４に表示出力させてもよい。また、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、仮想三次元空間に配置した各細胞Ｃｉを、細胞情報ファイル１０６ａに細胞インデックスｉに対応付けて格納された細胞質内Ｃａ２＋濃度ｃｉの値に応じて色分け表示させてもよく、時刻ｔの時系列に従って当該ｃｉの値に基づく色の変化を表示出力させてもよい。このほか、シミュレーション結果出力部１０２ｋは、細胞情報ファイル１０６ａに格納された状態変数Ｓｋや、細胞質内ＩＰ３濃度Ｐ、細胞外ＡＴＰ濃度Ａ等のパラメータ値を、時系列ｔに従って出力表示させてもよい。
【００９９】
以上が、本実施形態における生体内シミュレーション装置１００の処理の一例である。
【０１００】
［実施例］
つづいて、上述した実施の形態を、生体内の皮膚組織を再現するために適用した実施例について、以下に図７〜図２２を参照して説明する。
【０１０１】
［１．背景］
まず、本実施例が開発された背景について説明する。ここで、図７は、皮膚組織の表皮の構造を模式的に示した図である。
【０１０２】
皮膚は真皮，表皮から成っており、角層は死んだ表皮細胞より形成されている。すなわち、図７に示すように、皮膚組織において基底細胞から分裂した表皮細胞は、順に有棘層と顆粒層の細胞に分化し、角層の死細胞に至る。角層の恒常性維持機能と破壊からの回復機構には、角層直下でのカルシウムイオンの局在化と消滅が重要であり、この現象を理解するためには角層直下の表皮細胞をモデル化する必要がある。そのために表皮細胞の持つ特徴、特にカルシウムイオンの振る舞いを定性的に記述する数理モデルの構成が必要であった。
【０１０３】
そこで、本願発明者は、機械刺激を受けた培養表皮細胞の振る舞いに注目し、表皮細胞に対するカルシウムイオンの伝播形態を記述する数理モデルを構成した。新たな数理モデル（カルシウムイオン伝播モデル）を開発するにあたって、１貯蔵庫モデルとよばれる細胞質中でのカルシウム興奮現象を記述している数理モデルを、基礎のモデル方程式とした。
【０１０４】
［２．モデル方程式］
そして、本願発明者は、この１貯蔵庫モデルに、１）刺激による細胞外へのＡＴＰ放出、２）ＡＴＰ受容によるＩＰ３の細胞質内放出、３）ＩＰ３，カルシウムイオンのギャップジャンクションを通じた拡散、４）カルシウムイオン興奮による細胞外へのＡＴＰ放出を数理的に表す式を加えることによって、以下の式（１）に基づく新たな数理モデルを構成した。
【数２１】
2011258084.tif 000023
【０１０５】
ここで、上記式（１）における各関数は、以下の通りである。
【数２２】
2011258084.tif 000024
【数２３】
2011258084.tif 000025
【数２４】
2011258084.tif 000026
【数２５】
2011258084.tif 000027
【数２６】
2011258084.tif 000028
【数２７】
2011258084.tif 000029
【数２８】
2011258084.tif 000030
【数２９】
2011258084.tif 000031
【数３０】
2011258084.tif 000032
ここで、各変数および定数は次の通りである。ｃｉ（ｔ）：細胞質内のＣａ２＋濃度，Ｐｉ（ｔ）：細胞質内のＩＰ３濃度，Ａ（ｔ，ｘ）：細胞外のＡＴＰ濃度，ｈｉ（ｔ）：ＩＰ３感受性Ｃａ２＋貯蔵庫から細胞質内へのＣａ２＋放出の非活性率を表す変数，ｗｉｊ（ｔ）：細胞Ｃｉと細胞Ｃｊの間のギャップ結合の開閉を表す関数，ｒ：細胞半径，γ：細胞質内からＩＰ３感受性Ｃａ２＋貯蔵庫へのＣａ２＋の取り込み率，β：ＩＰ３感受性Ｃａ２＋貯蔵庫や細胞外から細胞質へのＣａ２＋のもれを表す。
【０１０６】
本実施例において、各パラメータの値は次のように設定した。ＫＦ＝８．１，μ０＝０．５６７，μ１＝０．４３３，ｋμ＝４．０，α０＝０．１１，Ｋ１＝０．７，γ＝２．０，Ｋγ＝０．１，β＝０．０２，Ｋ２＝０．７，Ｇ０＝０．０，Ｋａａ＝０．２，ｍａ３＝２，ｍａ４＝１，Ｈ０＝０．５，ｍａ１＝ｍａ２＝１，Ｊ０＝０．０，Ｋｐｐ＝０．３，ｍｐ１＝２，ｍｐ２＝１，ｄＰ＝０．９，ｄｃ＝０．０３，αｄ＝１．２，Ｋａｃ＝０．０２，Ｉ０＝１．０，ｃｃ＝０．２５，ｍｃ１＝ｍｃ２＝２，ｄＡ＝１．０，τ＝１．０（未分化細胞，有棘層），τ＝０．２（分化細胞，顆粒層）
【０１０７】
［３．Ｇａｐ−Ｊｕｎｃｔｉｏｎの開閉モデル］
上記式（７）および（８）における関数ｗｉｊ（ｔ）を、細胞ＣｉとＣｊ間のＧａｐ−Ｊｕｎｃｔｉｏｎ（ＧＪ）の開閉の変数として以下のように設定した。ここで、以下の式（１１）において、ｗｉｊ→１ならばＧａｐ−Ｊｕｎｃｔｉｏｎは開いていると定義し、ｗｉｊ→０ならばＧａｐ−Ｊｕｎｃｔｉｏｎは閉じていると定義する。
【数３１】
2011258084.tif 000033
【０１０８】
上記式（１１）において、εｗは開閉速度に対応する時定数であり、以下の式（１２）で表す。
【数３２】
2011258084.tif 000034
ここで、本実施例において、パラメータはｗ０＝０．２，ｗｃ＝０．４，ｗｄ＝０．１，δｗ＝０．００１とした。
【０１０９】
また、このとき、ＧＪの開閉に依存してＩＰ３とＣａ２＋の細胞間拡散係数が変化すると仮定して、以下のように設定した。
【数３３】
2011258084.tif 000035
【数３４】
2011258084.tif 000036
【０１１０】
ここで、Ｗ（ｘ，ｙ）は、ＧＪの開閉要因を表す関数であり、ここでは次の仮説のうち仮説１によって関数型を決定した。ここで、図８は、本実施例のｄ（ｃｉ，ｃｊ）の関数型を表す図である。
（仮説１）・・・隣接する細胞で濃度勾配があるとＧＪを閉める。このとき、Ｗ（ｃｉ，ｃｊ）＝ｃｊ−ｃｉとなる。
（仮説２）・・・細胞内カルシウムイオン濃度がある濃度ｃｗ以上に上昇するとＧＪを閉める。このとき、Ｗ（ｃｉ，ｃｗ）＝ｃｗ−ｃｉとなる。
【０１１１】
［４．細胞の状態インデックス］
つづいて、本願発明者は、細胞分化が表現されるよう上記式（１）の数理モデルを改良した。ここで、細胞に分化を取り入れるためには個々の細胞を特徴付けることが必要である。ここでは、細胞の状態を表す状態インデックスを定義することで、個々の細胞の特徴付けを与える。ここで、第ｉ番目の細胞Ｃｉの状態インデックスを次の様に与えた。
Ｃｉ＝｛Ｐｉ（ｔ），ｃｉ（ｔ），ｈｉ（ｔ），ｗｉｊ（ｔ），Ｓｋｉ（ｔ），Ｓｂｉ（ｔ），ｒｉ（ｔ），ｘｉ（ｔ），Λｉ｝
ここで、Λｉは細胞Ｃｉに隣接している細胞番号（細胞インデックス）の集合を表している。便利のため、細胞ＣｉのＩＤを表すＣＩｄ（ｉ）を次のように定義した。
ＣＩｄ（ｉ）＝０  →  表皮細胞
ＣＩｄ（ｉ）＝１  →  角化細胞
ＣＩｄ（ｉ）＝２  →  剥離細胞
ＣＩｄ（ｉ）＝３  →  暴露細胞
ＣＩｄ（ｉ）＝４  →  基底層細胞
ＣＩｄ（ｉ）＝５  →  真皮層細胞
ＣＩｄ（ｉ）＝６  →  予備細胞（数値計算上の予備）
ＣＩｄ（ｉ）＝７  →  強制剥離細胞（角層を何度も破壊する実験用）
【０１１２】
［５．表皮細胞の状態変数モデル（Ｓｔａｔｅ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｍｏｄｅｌ）］
本実施例において、基底細胞から分裂したｉ番表皮細胞の状態変数Ｓｋｉ（ｔ）は次の方程式（１５）によって定義した。
【数３５】
2011258084.tif 000037
【０１１３】
ここで、式（１５）に対して初期値は、Ｓｋｉ（ｔ０）＝０と設定した。また、数値計算によって状態変数の値を求め、次のように表皮細胞の状態を決定した。
（１）  ０＜Ｓｋｉ（ｔ）＜Ｓｓならば有棘層（Ｓｔｒａｔｕｍ  ｓｐｉｎｏｓｕｍ）
（２）  Ｓｓ＜Ｓｋｉ（ｔ）＜Ｓｇならば顆粒層（Ｓｔｒａｔｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）
（３）  Ｓｇ＜Ｓｋｉ（ｔ）＜Ｓｃならば角層（Ｓｔｒａｔｕｍ  ｃｏｒｎｅｕｍ）
（４）  Ｓｋｉ（ｔ）＝Ｓｃとなったとき角層は垢となって剥離する。
ここで、各パラメータは、εｋ１＝１．０，εｋ２＝１．０，ｃバー＝０．２５，αｋ＝１．０，δｋ≡０，Ｓｓ＝９．０，Ｓｇ＝２２．０，Ｓｃ＝３５．０と設定した。
【０１１４】
［６．有棘層（未分化細胞）と顆粒層（分化した細胞）のモデル化］
各種実験により、未分化細胞の特徴は、（１）ＡＴＰ感受性が強い、すなわちカルシウム興奮を起こす（生体実験より）、（２）ＧＪ受容体が発現していない（培養実験より）、（３）興奮性パラメータが変化する（機械刺激実験によるＣａ２＋の時間変化）、との実験的知見が得られた。
【０１１５】
そこで、知見（１）を考慮して、カルシウムイオン伝播モデルにおいて有棘層と顆粒層において異なるパラメータを設定する。本実施例では、上述の数理モデル（１）の以下の関数Ｈ（Ａ）中のパラメータＫｐａを変化させることで、ＡＴＰの感受性の強さが変化するよう設定した。
【数３６】
2011258084.tif 000038
【０１１６】
すなわち、状態変数に依存して変化すると仮定して以下のように定義した。
【数３７】
2011258084.tif 000039
ここで、ｋｓは有棘層でのＫｐａの値、ｋｇは顆粒層でのＫｐａの値である。
【０１１７】
したがって、上記関数Ｈ（Ａ）に状態変数を導入して以下の式とした。
【数３８】
2011258084.tif 000040
ここで、パラメータは、ｋｇ＝４．０，ｋｓ＝６．０，δｋ＝１．０と設定した。ここで、図９は、パラメータをｋｇ＝４．０，ｋｓ＝６．０，δｋ＝１．０と設定した場合のＫｐａの関数型を表す図である。
【０１１８】
つづいて、上記知見（２）に関しては、ＧＪの発現率（ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）を導入し、有棘層ではＧＪの係数が０となるように数理モデルを構成する。まず、ＧＪの発現率Ｉｎを細胞状態変数Ｓｋの関数として次のように定式化した。
【数３９】
2011258084.tif 000041
ここで、εＩ／（２＋εＩ）は、有棘層での発現率を表し、各パラメータは、εＩ＝０．０，δＩ＝１．５と設定した。ここで、図１０は、Ｉｎ（Ｓｋ）の関数型を表す図である。
【０１１９】
そして、この関数Ｉｎを用いて、上記数理モデル（１）における細胞間拡散係数を、以下のように再定義した。これにより、有棘層では発現率が０となりギャップ結合がなくなり、顆粒層ではギャップ結合が発現することを再現可能になる。
【数４０】
2011258084.tif 000042
【数４１】
2011258084.tif 000043
【０１２０】
また、上記知見（３）に関しては、カルシウムイオン伝播モデル（１）において、τが有棘層と顆粒層において異なるパラメータを取るよう設定する。本実施例では、細胞状態変数に依存して変化するとして以下の式で設定した。
【数４２】
2011258084.tif 000044
ただし、τｓは有棘層でのτｈの値、τｇは顆粒層でのτｈの値である。各パラメータは、τｓ＝１．０，τｇ＝０．２，δτ＝１．０と設定した。ここで、図１１は、τ（Ｓｋ）の関数型を表す図である。
【０１２１】
［７．表皮細胞成長のモデル］
基底層以外では表皮細胞は原則成長しないが、ただし最低限の成長はすると仮定して細胞成長モデルを構築した。本実施例では、次のモデル方程式で表現する。
【数４３】
2011258084.tif 000045
ここで、ｒｋｍａｘは細胞の最大半径であり、ｋｒは成長率である。各パラメータは、ｒｋｍａｘ＝１．４，εｒ＝１．０，ｋｒ＝０．５，αｒ＝１．０と設定した。
【０１２２】
［８．基底層１層のモデル］
基底層では表皮細胞Ｃｉに対して、「基底細胞は分裂する表皮細胞とする。真皮と接している表皮細胞は栄養を受けて分裂できる」と仮定して、細胞分裂モデルを構築した。
【０１２３】
ここで、基底細胞の状態変数をＳｂ（ｔ）として、Ｓｂ（ｔ）に対する数理モデルを以下のように定義した。
【数４４】
2011258084.tif 000046
ここで、初期値は、Ｓｂｉ（０）＝０と設定した。また、所定の分裂期Ｓｂ＝Ｓｄｉｖとなった場合、細胞分裂モデル計算部１０２ｇの処理により、２つの細胞に分裂するよう制御する。本実施例では、各パラメータは、εｂ１＝１．０，εｂ２＝５．０，αｂ＝１．０，δｂ（ｔ）≡０と設定した。
【０１２４】
［９．基底細胞の分裂］
細胞分裂モデル計算部１０２ｇの処理により、Ｓｂｉ（ｔ）＝Ｓｄｉｖの場合、基底層で表皮細胞の分裂を発生させる。本実施例では、次の仮説を与えることで、分裂方向を規定する。
（１）  周囲の細胞から受ける力がＦｂｃより大きいときには、基底細胞は上下に分裂させる。
（２）  周囲の細胞から受ける力がＦｂｃより小さいときには、相互作用を与える周りの基底細胞の中で最も距離が遠い細胞（ｘｊ）の方向へ横に分裂させる。
（３）  分裂した細胞の半径は、分裂前のｒｉに対し１／２ｒｉと設定する。
【０１２５】
細胞分裂モデル計算部１０２ｇは、周囲の細胞から受ける力Ｆｉを、レナード・ジョーンズのポテンシャルに基づく次の式から求めるものとする。
【数４５】
2011258084.tif 000047
【０１２６】
ここで、分裂前の細胞位置ｘｉとし、細胞半径ｒｉに対し分裂後の細胞位置をそれぞれｘｉ´，ｘｉ´´とした場合、分裂方向を次の式で定義することができる。
Ｆｉ≧Ｆｂｃ＝０．０８のとき、
【数４６】
2011258084.tif 000048
Ｆｉ＜Ｆｂｃ＝０．０８のとき、
【数４７】
2011258084.tif 000049
ここで、パラメータは、εｍ＝０．０１と設定した。
【０１２７】
［１０．基底層における表皮細胞の接触抑制付き成長モデル］
基底層では、他の細胞と接触していると成長しないと仮定し、各細胞に加えられる周りの細胞からの力の合計が一定値を超えた場合には、成長を止めることで、この特性を再現する細胞成長モデルを構築した。
【０１２８】
周囲の細胞から受ける力は上記レナード・ジョーンズの式（２５）によって算出できる。もし、ＦｉがＦｒｃを超えたら、細胞成長モデル計算部１０２ｈの処理による成長はしないこととする。ただし、細胞はある程度（ｒｋｍａｘ≦ｒｂｍａｘ）までは、周りからの力に関わらず成長するものと仮定して、以下の式により細胞成長モデルを定義した。
【数４８】
2011258084.tif 000050
【数４９】
2011258084.tif 000051
ここで、各パラメータは、ｒｋｍａｘ＝１．４，ｒｂｍａｘ＝１．４，εｒ＝１．０，ｋｒ＝０．５，αｒ＝１．０，Ｆｒｃ＝０．０８と設定した。
【０１２９】
［１１．細胞移動モデル］
細胞移動モデル計算部１０２ｆにより計算される細胞移動モデルは、Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ型ポテンシャルを用いる以下の式とした。
【数５０】
2011258084.tif 000052
ここで、Ｋは以下とした。
【数５１】
2011258084.tif 000053
ここで、ｘｊ（ｔ）（ｊ＝１，・・・，Ｎ）は細胞の位置を表す。各パラメータは、ｋｘ＝ｋｙ＝０．１，ｋｚ＝１．０，εｍ＝０．０１，ｍ＝６として設定した。
【０１３０】
なお、厳密には以下の式としてもよい。
【数５２】
2011258084.tif 000054
しかしながら、非常にゆっくり動くことから慣性項（上式の最後の項）は無視できるので、以下の式として設定した。
【数５３】
2011258084.tif 000055
【０１３１】
［１２．細胞外刺激物質モデル］
角層直下の顆粒層におけるカルシウムイオンの局在化を再現するため、上述の数理モデルに対し、細胞外刺激物質をモデルに加える。実際に、細胞は角化するときに、細胞内物質を細胞外へ出す。従って、これらが細胞を刺激している可能性は十分に考えられる。よって細胞外刺激物質モデルを以下のようにする
【数５４】
2011258084.tif 000056
【数５５】
2011258084.tif 000057
ここで、各パラメータは、εＢ＝１．０，ｄＢ＝０．０００９，Ｋｂ＝０．０３，Ｓｋ１＝２１．９，Ｓｋ２＝２２．２，δｂ１＝０．０１，δｂ２＝０．０５として設定した。ここで、図１２はｆＢ（Ｓｋ，  ｘ  ，ｒ）の関数型を表す図である。
【０１３２】
［１３．状態変数依存のカルシウムイオン伝播モデル］
以上、数理モデルの式（１）に、上述のように状態変数を導入した式（１８）、式（２０）、式（２１）、式（２２）、および式（３４）を適用することにより、以下の式に基づくカルシウムイオン伝播モデルを構築した。
【数５６】
2011258084.tif 000058
ここで、各パラメータＫｂｃ＝０．４，Ｈｂ＝０．１と設定した。なお、カルシウムイオン伝播モデルの繰り返し計算の終了条件は、２０個の細胞が角化した場合として設定した。
【０１３３】
また、生体内において、表皮細胞は基底層で分裂と成長をし、有棘層、顆粒層へと分化しながら移動し、角化して角層となり、最後は垢となって剥離する。これら細胞分化や細胞移動や細胞成長等を細胞運動と呼ぶことにすると、細胞運動に要する時間は分裂してから角化するまでに約２週間かかることが分かっている。すなわち、カルシウムイオンのダイナミクスは秒単位で変化するのに対して、細胞運動は時間単位でゆっくり変化する。本実施例は、これらの両モデルを状態変数を介して統合するものであるが、上記理由により、統合した数理モデルでは、早い時間で変化する量と、ゆっくりとした時間スケールで変化する量に分けられる。したがって、状態変数算出部１０２ｄの処理により、時間平均化法を用いて、カルシウムイオン伝播モデルによる細胞質内Ｃａ２＋濃度の（秒単位で変動しうる）時間変化の平均を求める。
【０１３４】
［１４．境界条件］
実験から、空気暴露している表皮細胞からＡＴＰの放出が認められた。そこで、空気暴露している細胞ＣｋからＡＴＰを放出する以下の条件を与えてもよい。
Ａ（ｔ，ｘｋ）＝Ａ０（＝０．０５）
【０１３５】
［１５．初期条件］
以下の仮定に基づいて、機械刺激による初期条件を設定してもよい。
仮定１）機械刺激をうけた細胞は細胞外Ｃａ２＋の流入により興奮する（実験から示唆）。
仮定２）興奮した細胞はＡＴＰを放出する（仮説）。
【０１３６】
仮定１および２を数理モデルに導入すれば、初期値に対して大きな摂動を与えることに対応する。従って、数理モデルに対して次の初期条件を与えてもよい。
【数５７】
2011258084.tif 000059
【数５８】
2011258084.tif 000060
ここで、Ｉは初期に機械刺激を与えた細胞集合である。
【０１３７】
［１６．シミュレーション結果］
以上のように設定した各数理モデル（カルシウムイオン伝播モデル、細胞運動モデル等）に基づいて、生体内シミュレーション装置１００によりシミュレーションを行った結果について以下に説明する。ここで、図１３は、計算領域と可視化領域を示す図である。
【０１３８】
図１３に示すように、本実施例では、Ｌｘ＝５０、Ｌｙ＝５０、およびＬｚ＝６０の直方体を仮想三次元空間として計算を行った。以下の図１４〜図２２に示す結果は、断面が見易いように直方体を切断した領域（可視化領域）を示している。ここで、図１４は、角層直下でのカルシウムイオンの局在化を再現した結果を示す図である。図中の多数の球は、各細胞を表し、上層から下層に向けて、角化した細胞（中心の水平ラインより上側の層、カラー図で白色）、分化した表皮細胞（中心の水平ラインより下側の層、カラー図で青色）、基底層にある分裂する表皮細胞（最下段から２列目の層、カラー図で緑色）、および真皮層の境界にある細胞（最下段、カラー図でピンク色）の順に、層状に並んでいる（以下も同じ）。また、カルシウムイオンの濃度は、濃度が高い順に、赤、オレンジ色、黄色、黄緑色、緑色、水色、青色で色分けしている（以下も同じ）。
【０１３９】
図１４に示すように、角層直下の表皮細胞で、カルシウムイオンの高濃度の局在化が再現できることが確かめられた。ここで、図１５は、表皮細胞まで角層を剥がし、空気暴露によるカルシウムイオンの伝播現象を再現した図であり、図１６は、空気暴露していない場合の角層回復を再現した図である。
【０１４０】
図１５に示すように、境界条件として角層が破壊されて空気に晒された表皮細胞からＡＴＰを細胞外に放出する条件を与えると（上記［１４．境界条件］参照）、空気に接触した細胞から下層の細胞に向けて、カルシウムイオンの伝播現象が再現され、生体内と同様に、カルシウムイオンの波が繰り返し発生することが確かめられた。
【０１４１】
一方、同じ条件で上記境界条件を無しにすると、図１６に示すように、カルシウムイオンの伝播現象は発生せず、長時間（ｔ＝４４０）のシミュレーションを行っても、傷口は正常に回復し難く、空気暴露していない場合に角層回復が遅れる原因が示唆された。ここで、図１７は、空気暴露による角層回復を再現した図である。
【０１４２】
図１５の条件で長時間（ｔ＝２００）のシミュレーションを行うと、傷口が回復するとともに、カルシウムイオン伝播現象は減衰していき、カルシウムイオンの伝播と細胞分化が密接に関連していることが示唆された。ここで、図１８は、異常分裂および異常分化による鶏眼形成の病態を再現した図である。
【０１４３】
図１８に示すように、鶏眼（いわゆる魚の目）が形成される場合、ｔ＝５００．０の白丸枠内の状態変数モデルのパラメータが通常より２倍大きくなっており、本実施例により病態の原因を推定することが可能なことが示唆された。ここで、図１９は、同じ時刻ｔ＝２００．０で見た場合の、空気暴露の有無（上記［１４．境界条件］の有無）による角層回復速度の違いを表す図である。左図は、空気暴露なしの条件を示し、右図は、空気暴露ありの条件を示している。
【０１４４】
図１９に示すように、空気暴露の条件を設定した方が角層回復速度は大きくなり、生体における観察結果と同様の結果が得られることが確かめられた。すなわち、生体で角層を破壊したあと、空気を通さないプラスティック膜で覆うと回復が遅れ、空気を通すゴアテックス（登録商標）のような膜で覆うと空気暴露している状態と同様に急速に回復する、という知見とよく一致する。ここで、図２０および図２１は、基底層まで破壊した場合の皮膚回復現象を再現した図である。
【０１４５】
上述の図１５〜図１９は角層を意図的に破壊した場合を示したが、図２０（断面）および図２１（斜視図）に示すように、角層から基底層に至るまでの細胞を除去すると、次第に周囲から細胞が集まっていき、傷口が回復することが再現できた。ここで、図２２は、角層を回復するたびに何度も剥がした場合を再現した図である。
【０１４６】
図２２に示すように、上記境界条件を与えた状態で、傷口を何度も形成させると、角層が破壊されている周囲の角層が厚くなっており、生体で実際に起こるように、角層破壊直下の表皮細胞が盛り上がることが観察された。
【０１４７】
以上のように、本実施例によれば、生体内のカルシウムイオン伝播現象を正確に再現することができ、創傷による皮膚組織の変化や鶏眼形成などを再現することが可能であることが確かめられた。これにより、培養実験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）や生体実験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の実験の代わりに、計算機（ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ）によって角層形成や角層バリア形成に対する研究や、創薬開発のスクリーニングに用いることが可能であることが確かめられた。すなわち、本実施例の生体内シミュレーション装置１００を用いることによって、角層回復の促進剤等の効果を生体実験前に予測することが可能となり、製品開発の促進に大きく寄与することができる。
【０１４８】
また、実験結果と数理モデルの数値計算結果を比較することにより、表皮細胞のカルシウム興奮性は神経軸策に現れるような強い興奮性ではなく、弱い興奮性となっていることが示唆された。また、培養表皮細胞での伝播現象は、神経軸策に現れる電位伝播のような興奮伝播現象ではなく、Ｃａ２＋の弱い興奮性とＡＴＰとＩＰ３の拡散効果の相互作用によって起こることが示された。このように、生体内の実験結果と数理モデルが符合した場合、数理モデルにより時系列で計算されたパラメータを解析することにより、病態等に至る原因を数理的に解明することが可能となる。
【０１４９】
［他の実施の形態］
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【０１５０】
例えば、上述した実施の形態においては、細胞インデックスに対応付けて各種の初期パラメータが記憶部１０６の細胞情報ファイル１０６ａに記憶された例について説明したが、記憶部１０６は、これら各種の初期パラメータが格納されたプログラムを記憶することにより、細胞情報記憶手段として機能してもよい。また、上述した例のように、利用者に入力装置１１２を介して初期パラメータを入力させることにより設定させ、設定された初期パラメータを記憶部１０６に格納してもよい。
【０１５１】
また、上述した実施の形態においては、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａが、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルやカルシウムイオン伝播モデルに、初期パラメータを設定する例について説明したが、ＩＰ３受容体１貯蔵庫モデルやカルシウムイオン伝播モデル等を計算するためのプログラムに、初期パラメータが予め設定されていてもよい。すなわち、カルシウムイオン伝播モデル設定部１０２ａによる「設定する」とは、初期パラメータをプログラム内に設定することであってもよく、また、初期パラメータが設定されたプログラムやファイルやデータ等を記憶部１０６に格納することであってもよい。
【０１５２】
また、生体内シミュレーション装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、生体内シミュレーション装置１００は、クライアント端末からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するようにしてもよい。
【０１５３】
また、実施の形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【０１５４】
このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０１５５】
また、生体内シミュレーション装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
【０１５６】
例えば、生体内シミュレーション装置１００の各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて生体内シミュレーション装置１００に機械的に読み取られる。すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）として協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭにロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部を構成する。
【０１５７】
また、このコンピュータプログラムは、生体内シミュレーション装置１００に対して任意のネットワーク３００を介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０１５８】
また、本発明に係るプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、ＵＳＢメモリ、ＳＤカード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ、および、Ｂｌｕ−ｒａｙ  Ｄｉｓｃ等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
【０１５９】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０１６０】
記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（細胞情報ファイル１０６ａ等）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
【０１６１】
また、生体内シミュレーション装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、該情報処理装置に任意の周辺装置を接続して構成してもよい。また、生体内シミュレーション装置１００は、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０１６２】
更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じて、または、機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１６３】
以上詳述に説明したように、本発明によれば、生体内の複数の細胞におけるカルシウムイオンのダイナミクスや細胞分化等を適切に再現することができる、生体内シミュレーション装置、生体内シミュレーション方法、および、プログラムを提供することができ、医療や製薬や創薬や生物学研究や臨床検査などの様々な分野において極めて有用である。
【符号の説明】
【０１６４】
１００  生体内シミュレーション装置
１０２  制御部
１０２ａ  カルシウムイオン伝播モデル設定部
１０２ｂ  係数変更部
１０２ｃ  カルシウムイオン伝播モデル計算部
１０２ｄ  状態変数算出部
１０２ｅ  細胞運動モデル計算部
１０２ｆ  細胞移動モデル計算部
１０２ｇ  細胞分裂モデル計算部
１０２ｈ  細胞成長モデル計算部
１０２ｉ  細胞外刺激物質モデル計算部
１０２ｋ  シミュレーション結果出力部
１０４  通信制御インターフェース部
１０６  記憶部
１０６ａ  細胞情報ファイル
１０８  入出力制御インターフェース部
１１２  入力装置
１１４  出力装置
２００  外部システム
３００  ネットワーク
【図１】
2011258084.tif 000065
【図２】
2011258084.tif 000066
【図３】
2011258084.tif 000067
【図４】
2011258084.tif 000068
【図５】
2011258084.tif 000069
【図６】
2011258084.tif 000070
【図７】
2011258084.tif 000071
【図８】
2011258084.tif 000072
【図９】
2011258084.tif 000073
【図１０】
2011258084.tif 000074
【図１１】
2011258084.tif 000075
【図１２】
2011258084.tif 000076
【図１３】
2011258084.tif 000077
【図１４】
2011258084.tif 000078
【図１５】
2011258084.tif 000079
【図１６】
2011258084.tif 000080
【図１７】
2011258084.tif 000081
【図１８】
2011258084.tif 000082
【図１９】
2011258084.tif 000083
【図２０】
2011258084.tif 000084
【図２１】
2011258084.tif 000085
【図２２】
2011258084.tif 000086