(57)【要約】【課題】破綻したプラーク上に形成された血栓に起因する塞栓症の再発日を算出する装置および方法を提供する。【解決手段】脳梗塞再発算出装置１は、入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得手段２と、入力データ取得手段２が算出開始指示を取得したとき、記憶部６に記憶された頚動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞発症の確率モデルを取得する確率モデル取得手段３と、前記入力データ取得手段により取得された変動係数および記憶部６に記憶された臨床データを参照して、確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定手段４と、パラメータ決定手段３により決定されたパラメータを当てはめた確率モデルから、患者の脳梗塞発症の再発日を算出する再発日算出手段５とを備える。【選択図】図１
2011087866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得手段と、
前記入力データ取得手段が算出開始指示を取得したとき、記憶部に記憶された頚動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞発症の確率モデルを取得する確率モデル取得手段と、
前記入力データ取得手段により取得された変動係数および前記記憶部に記憶された臨床データを参照して、前記確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定手段と、
前記パラメータ決定手段により決定されたパラメータを当てはめた前記確率モデルから、患者の脳梗塞発症の再発日を算出する再発日算出手段とを備えることを特徴とする脳梗塞再発算出装置。
【請求項２】
前記確率モデルは、下記（１）〜（５）の仮定に基づき構築されたことを特徴とする請求項１に記載の脳梗塞再発算出装置。
（１）動脈硬化性プラークの破綻の大きさは対数正規分布に従い、その平均値は動脈硬化の程度に相関する。
（２）破綻した前記動脈硬化性プラーク上に生じる血栓の表面積は、前記動脈硬化性プラークの破綻の大きさに比例する。
（３）前記血栓から生じる脳梗塞発症の確率は、前記血栓の表面積に比例する。
（４）前記動脈硬化性プラークの破綻はポアソン過程で、そのパラメータは動脈硬化の程度に比例する。
（５）患者間の動脈硬化の程度は対数正規分布に従う。
【請求項３】
前記パラメータには、血小板の活性化を阻害する抗血栓作用を有する治療薬の効果が含まれることを特徴とする請求項１又は２に記載の脳梗塞再発算出装置。
【請求項４】
前記パラメータには、プラークの破綻を防ぐプラーク安定化作用を有する治療薬の効果が含まれることを特徴とする請求項１又は２に記載の脳梗塞再発算出装置。
【請求項５】
入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得手段と、
前記入力データ取得手段が算出開始指示を取得したとき、記憶部に記憶された冠動脈病変による急性冠症候群発症後の急性冠症候群再発の確率モデルを取得する確率モデル取得手段と、
前記入力データ取得手段により取得された変動係数および前記記憶部に記憶された臨床データを参照して、前記確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定手段と、
前記パラメータ決定手段により決定されたパラメータを当てはめた前記確率モデルから、患者の急性冠症候群発症の再発日を算出する再発日算出手段とを備えることを特徴とする急性冠症候群再発算出装置。
【請求項６】
前記確率モデルは、下記（１）〜（５）の仮定に基づき構築されたことを特徴とする請求項５に記載の急性冠症候群再発算出装置。
（１）動脈硬化性プラークの破綻の大きさは対数正規分布に従い、その平均値は動脈硬化の程度に相関する。
（２）破綻した前記動脈硬化性プラーク上に生じる血栓の表面積は、前記動脈硬化性プラークの破綻の大きさに比例する。
（３）前記血栓から生じる急性冠症候群発症の確率は、前記血栓の表面積に比例する。
（４）前記動脈硬化性プラークの破綻はポアソン過程で、そのパラメータは動脈硬化の程度に比例する。
（５）患者間の動脈硬化の程度は対数正規分布に従う。
【請求項７】
前記パラメータには、血小板の活性化を阻害する抗血栓作用を有する治療薬の効果が含まれることを特徴とする請求項５又は６に記載の急性冠症候群再発算出装置。
【請求項８】
前記パラメータには、プラークの破綻を防ぐプラーク安定化作用を有する治療薬の効果が含まれることを特徴とする請求項５又は６に記載の急性冠症候群再発算出装置。
【請求項９】
前記パラメータ決定手段は、
動脈硬化性プラークの破綻の大きさを決定する決定手段と、
前記決定手段によって決定された動脈硬化性プラーク破綻の大きさと、前記記憶部に記憶された所定の閾値とを比較し、前記動脈硬化性プラーク破綻の大きさが前記閾値以上であれば急性冠症候群を発症していると判断する発症判定手段とを含み、
前記発症判定手段により急性冠症候群を発症していると判断された患者について前記確率モデルのパラメータを決定することを特徴とする請求項５〜８のいずれか１項に記載の急性冠症候群再発算出装置。
【請求項１０】
入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得工程と、
前記入力データ取得工程において算出開始指示を取得したとき、記憶部に記憶された頚動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞発症の確率モデルを取得する確率モデル取得工程と、
前記入力データ取得工程において取得された変動係数および前記記憶部に記憶された臨床データを参照して、前記確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定工程と、
前記パラメータ決定工程において決定されたパラメータを当てはめた前記確率モデルから、患者の脳梗塞発症の再発日を算出する再発日算出工程とを含むことを特徴とする脳梗塞再発算出方法。
【請求項１１】
入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得工程と、
前記入力データ取得工程において算出開始指示を取得したとき、記憶部に記憶された冠動脈病変による急性冠症候群発症後の急性冠症候群再発の確率モデルを取得する確率モデル取得工程と、
前記入力データ取得工程において取得された変動係数および前記記憶部に記憶された臨床データを参照して、前記確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定工程と、
前記パラメータ決定工程において決定されたパラメータを当てはめた前記確率モデルから、患者の急性冠症候群発症の再発日を算出する再発日算出工程とを含むことを特徴とする急性冠症候群再発算出方法。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の脳梗塞再発算出装置の前記各手段としてコンピュータを機能させるための脳梗塞再発算出プログラム。
【請求項１３】
請求項５〜９のいずれか１項に記載の急性冠症候群再発算出装置の前記各手段としてコンピュータを機能させるための急性冠症候群再発算出プログラム。
【請求項１４】
請求項１２に記載の脳梗塞再発算出装置の脳梗塞再発算出プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【請求項１５】
請求項１３に記載の急性冠症候群再発算出装置の急性冠症候群再発算出プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、破綻したプラーク上に形成された血栓に起因する塞栓症の再発日を算出する脳梗塞再発算出装置、急性冠症候群再発算出装置、脳梗塞再発算出方法、急性冠症候群再発算出方法、脳梗塞再発算出プログラム、急性冠症候群再発算出プログラムおよびこれらのプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳梗塞や心筋梗塞などの血栓症は、血管内の動脈硬化性プラークが破綻し、そこに血小板が付着して血栓が形成されることによって起こると考えられている。プラークが破綻した場合、露出したコラーゲンにフォンウィルブランド（von Willebrand）因子を介して血小板が結合し、血小板が活性化されて次々に他の血小板や、フィブリンと結合するポジティブフィードバックが起こる。
【０００３】
また、血管内において露出した組織からの組織因子は、凝固系を活性化しトロンビンを生成する。トロンビンが生成されると凝固系にもポジティブフィードバックが起こり、トロンビン量が急激に増加し血小板をさらに活性化するとともにフィブリンを形成する。このようにして、プラークの破綻部位には急速に血栓が形成される。そして、形成した血栓が破綻したプラークを被覆すれば、コラーゲンや組織因子のシグナルは消失し、血栓形成が停止して線溶系が活性化し血栓が溶解してゆく。
【０００４】
このような血栓形成および血栓溶解の過程の中で、頚動脈において形成された血栓の一部がはがれて脳に運ばれ塞栓症を起こした場合は、脳梗塞又は一過性脳虚血発作(TIA)を発症する。このうち、一過性脳虚血発作は、はがれた血栓が小さい場合に発症する。また、頸動脈病変による一過性脳虚血発作を発症した患者は、所定の確率で脳梗塞を再発する。
【０００５】
また、頸動脈同様、冠動脈においてもプラークの破綻により急性冠症候群（急性心筋梗塞又は不安定狭心症）が引き起こされる。心臓の場合は脳と異なりmassとして機能しているため、動脈から血栓の一部がはがれて抹消に塞栓として閉塞しても心筋梗塞は発症しない。
【０００６】
しかし、頸動脈と比較して冠動脈は血管径が小さいため、プラーク破綻の大きさが大きい場合、破綻したプラーク上に生じた血栓によって一気に動脈が閉塞することが起こり得る。この状態が急性心筋梗塞である。また、プラーク破綻の大きさがやや小さい場合、破綻したプラーク上に生じた血栓が血管を閉塞させないものの血流を減少させるときには、不安定狭心症を発症すると考えられる。なお、プラーク破綻の大きさがさらに小さい場合には、何ら症状は生じない。
【０００７】
また、特許文献１には、急性冠症候群の診断マーカーとして、患者試料中のＢＮＰ又はＢＮＰ関連マーカーが挙げられている。特許文献１では、これらのマーカーを単独で、又はこれらのマーカーと他の予後マーカーとを組み合わせて用いることにより、急性冠症候群の全範囲における短期間後の罹患率および／又は死亡率を予測している。
【０００８】
さらに、特許文献２には、アテローム動脈硬化過程の結果として血管壁で特異的に産出されるタンパク質の循環レベルを検出することにより、アテローム動脈硬化性心血管疾患を診断する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００５−４９３５１号公報
【特許文献２】特表２００９−５０１３１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、プラークの破綻および破綻したプラーク上に形成された血栓に起因する塞栓症は、確率的な現象であると考えられる。しかし、確率的な現象に対する数理モデルは有用であるが、脳梗塞や急性冠症候群などの血栓症に対するそのようなモデルは未だ提唱されていない。
【００１１】
また、上記特許文献１および特許文献２に記載の従来技術では、患者から採取した試料に基づいて分析を行っており、分析結果を得るまでに煩雑な処理が必要となる。
【００１２】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、破綻したプラーク上に形成された血栓に起因する塞栓症の再発日を算出する装置および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の脳梗塞再発算出装置は、入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得手段と、入力データ取得手段が算出開始指示を取得したとき、記憶部に記憶された頚動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞発症の確率モデルを取得する確率モデル取得手段と、入力データ取得手段により取得された変動係数および記憶部に記憶された臨床データを参照して、確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定手段と、パラメータ決定手段により決定されたパラメータを当てはめた確率モデルから、患者の脳梗塞発症の再発日を算出する再発日算出手段とを備えることを特徴としている。
【００１４】
この構成によれば、後述の実施例に示すように、確率モデルに適当なパラメータを設定することにより、ＮＡＳＣＥＴ試験に参加した患者から得られた生存曲線と同様の生存曲線を得ることができる。そのため、実際に臨床試験を行うことなく、一過性脳虚血発作後の患者の脳梗塞の再発日を精度良く算出することができる。
【００１５】
また、本発明の急性冠症候群再発算出装置は、入力された確率モデルの変動係数および算出開始指示を取得する入力データ取得手段と、入力データ取得手段が算出開始指示を取得したとき、記憶部に記憶された冠動脈病変による急性冠症候群発症後の急性冠症候群再発の確率モデルを取得する確率モデル取得手段と、入力データ取得手段により取得された変動係数および記憶部に記憶された臨床データを参照して、確率モデルのパラメータを決定するパラメータ決定手段と、パラメータ決定手段により決定されたパラメータを当てはめた確率モデルから、患者の急性冠症候群発症の再発日を算出する再発日算出手段とを備えることを特徴としている。
【００１６】
この構成によれば、後述の実施例に示すように、確率モデルに適当なパラメータを設定することにより、急性冠症候群での臨床試験、例えばＰＡＲＡＧＯＮ−Ａ試験（Circulation. 1998;97:2386-2395）での生存曲線と同様の生存曲線を得ることができる。そのため、実際に臨床試験を行うことなく、急性冠症候群発症後の患者の急性冠症候群発症の再発日を精度良く算出することができる。
【００１７】
なお、上記の装置は本発明の一態様であり、本発明の装置は、以上の構成要素の任意の組み合わせであってもよい。また、本発明の方法、システム、コンピュータプログラム、記録媒体なども、同様の構成を有する。
【００１８】
すなわち、コンピュータ又は人力により上記各手段に対応する各工程を行うことによる脳梗塞再発算出方法および急性冠症候群再発算出方法も、本発明の範疇に入る。
【００１９】
また、上記脳梗塞再発算出装置および急性冠症候群再発算出装置は、コンピュータによって実現してもよく、この場合には、コンピュータを上記各手段として動作させることにより上記脳梗塞再発算出装置および急性冠症候群再発算出装置をコンピュータにて実現させる脳梗塞再発算出プログラムおよび急性冠症候群再発算出プログラム、およびそれを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も、本発明の範疇に入る。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、後述の実施例に示すように、確率モデルに適当なパラメータを設定することにより、臨床試験での生存曲線と同様の生存曲線を得ることができる。そのため、実際に臨床試験を行うことなく、一過性脳虚血発作後の患者の脳梗塞の再発日および急性冠症候群発症後の患者の急性冠症候群発症の再発日を精度良く算出することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明に係る脳梗塞再発算出装置の概略構成を示すブロック図である。
【図２】一過性脳虚血発作後の脳梗塞再発の確率モデルのデータ構造を示す図である。
【図３】臨床データを示すテーブル図である。
【図４】急性期における再発曲線を示すグラフである。
【図５】慢性期における再発曲線を示すグラフである。
【図６】上記脳梗塞再発算出装置を用いた脳梗塞再発算出方法を説明するためのフローチャートである。
【図７】上記脳梗塞再発算出装置において、確率モデルを用いたシミュレーション結果を示すグラフである。
【図８】本発明に係る急性冠症候群再発算出装置の概略構成を示すブロック図である。
【図９】上記急性冠症候群再発算出装置を用いた急性冠症候群再発算出方法を説明するためのフローチャートである。
【図１０】プラーク破綻の大きさの閾値を説明するためのグラフである。
【図１１】上記急性冠症候群再発算出装置において、確率モデルを用いたシミュレーション結果を示すグラフである。
【図１２】急性冠症候群での臨床試験であるＰＡＲＡＧＯＮ−Ａ試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
〔脳梗塞再発算出装置〕
本発明に係る脳梗塞再発算出装置１について、図１〜図５を参照して説明する。図１は、脳梗塞再発算出装置１の概略構成を示すブロック図である。脳梗塞再発算出装置１は、確率モデルを用いたシミュレーションにより発生させた患者において、一過性脳虚血発作後の脳梗塞の再発日を予測するものである。
【００２３】
脳梗塞再発算出装置１は、図１に示すように、入力データ取得手段２と、確率モデル取得手段３と、パラメータ決定手段４と、再発日算出手段５とを備えている。また、脳梗塞再発算出装置１は、外部の記憶部６と接続されている。
【００２４】
記憶部６には、頸動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞再発の確率モデルおよび臨床データが記憶されている。この確率モデルには、頸動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞の再発日を算出するための後述する数式１〜３と、数式１〜３のパラメータを決定するための数式４〜７とが含まれる。また、臨床データは、臨床的な観察研究（コホート研究）又は臨床試験のデータである。なお、本実施形態では、記憶部６は脳梗塞再発算出装置１の外部に設けられているが、脳梗塞再発算出装置１の内部に設けられていてもよい。
【００２５】
入力データ取得手段２は、ユーザによって入力部（図示せず）に入力された確率モデルの変動係数やシミュレーションの開始指示等を取得するものである。なお、入力部は、脳梗塞再発算出装置１本体に設けられていてもよいし、外部に設けられ脳梗塞再発算出装置１と有線又は無線により接続されていてもよい。
【００２６】
確率モデル取得手段３は、入力データ取得手段２が入力部からシミュレーションの開始指示を取得したか否かを判断し、シミュレーションの開始指示を取得したと判断した場合に、記憶部６に記憶された確率モデルを取得するものである。
【００２７】
パラメータ決定手段４は、確率モデル取得手段３により取得された確率モデルのパラメータを、入力データ取得手段２により取得された確率モデルの変動係数および記憶部６に記憶された臨床データを参照して決定するものである。パラメータ決定手段４は、臨床データ取得手段４１と、プラーク破綻頻度算出手段４２と、プラーク破綻サイズ算出手段４３とを含んでいる。
【００２８】
臨床データ取得手段４１は、記憶部６に記憶された臨床データを取得するものである。プラーク破綻頻度算出手段４２およびプラーク破綻サイズ算出手段４３は、入力データ取得手段２により取得された変動係数および臨床データ取得手段４１により取得された臨床データを参照して、確率モデルのパラメータであるプラーク破綻の頻度λおよびプラーク破綻の大きさρをそれぞれ算出するものである。
【００２９】
再発日算出手段５は、パラメータ決定手段４により決定されたパラメータを当てはめた確率モデルから、患者の脳梗塞の再発日Ｔを算出するものである。再発日算出手段５は、一過性脳虚血発作判定手段５１と、急性期再発日算出手段５２と、新規発症日算出手段５３と、脳梗塞再発日算出手段５４とを含んでいる。
【００３０】
一過性脳虚血発作判定手段５１は、パラメータ決定手段４により決定されたパラメータを当てはめた確率モデルから、一過性脳虚血発作の有無を判断するものである。急性期再発日算出手段５２および新規発症日算出手段５３は、一過性脳虚血発作判定手段５１が「有」と判断した場合に、急性期再発日Ｔ１および新規発症日Ｔ２をそれぞれ算出するものである。脳梗塞再発日算出手段５４は、急性期再発日Ｔ１と新規発症日Ｔ２との最小値を求めることにより、脳梗塞の再発日Ｔを算出するものである。
【００３１】
〔確率モデル〕
次に、記憶部６に記憶されている確率モデルについて、図２を参照して説明する。図２は、確率モデルのデータ構造を示す図である。この確率モデルは、頸動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞の再発日を算出するものであり、下記（１）〜（５）の仮定に基づき構築される。
【００３２】
（１）動脈硬化性プラークの破綻の大きさρは対数正規分布に従い、その平均値は動脈硬化の程度に比例する。
（２）破綻した動脈硬化性プラーク上に生じる血栓の表面積Ｓは、動脈硬化性プラークの破綻の大きさρに比例する。
（３）血栓から生じる脳梗塞発症の確率ξは、血栓の表面積Ｓに比例する。
（４）動脈硬化性プラークの破綻はポアソン過程で、そのパラメータは動脈硬化の程度に比例する。
（５）患者間の動脈硬化の程度は対数正規分布に従う。
なお、（１）のプラーク破綻の大きさρは、動脈硬化の程度に比例する場合に限られず、相関していればよく、関係式を変えても同様に構築することが可能である。
【００３３】
具体的には、脳梗塞の再発日Ｔは、一過性脳虚血発作の有無を判断し、「有」の場合に急性期再発日Ｔ１と新規発症日Ｔ２の最小値を求めることにより算出される。以下に、一過性脳虚血発作の有無、急性期再発日および新規発症日を算出するための方法について説明する。
【００３４】
（一過性脳虚血発作の有無）
一過性脳虚血発作は、血管内の動脈硬化性プラークが破綻し、そこに血小板が付着して血栓が形成されることによって起こる。ここで、一過性脳虚血発作を発症する確率ξ、すなわち血栓の一部がはがれて塞栓症を起こす確率は、その時の血栓の表面積Ｓに比例する。また、この血栓の表面積Ｓは、プラーク破綻の大きさρに比例する。
【００３５】
また、プラーク上で血栓が形成されると、血栓表面でプラスミンが生成されて血栓溶解が進行する。この過程は血栓の表面で起こる現象であるため、血栓の減少速度はおおむねその表面積Ｓに比例する。
【００３６】
これらの条件を考慮すると、一過性脳虚血発作を発症する確率ξは、プラークが破綻した時点をｔ＝０とし、発症しない場合を形式的にｔ＝∞とした場合、下記数式１に示す確率密度関数ｆ（ｔ）により求められる。ここで、ρはプラーク破綻の大きさを、kは血栓の減少速度を表す。
【００３７】
【数１】
2011087866.tif 000003
【００３８】
（急性期再発日）
急性期再発日Ｔ１は、一過性脳虚血発作を発症した時の上記数式１における確率をχとし、発症した時点をｔ＝０とした場合、下記数式２に示す確率密度関数ｆＡ（ｔ）により求められる。
【００３９】
【数２】
2011087866.tif 000004
【００４０】
（新規発症日）
新規発症日とは、未だ一過性脳虚血発作を発症していない個人が、新たにプラークの破綻を起こして一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症する日である。すなわち、新規発症日は、プラークの破綻の頻度λに関連する。
【００４１】
プラークの破綻は、動脈硬化が強い患者ほど起こりやすくその程度も強くなるが、血流や血圧の変動等の種々の条件が関わるランダムな現象であると考えられる。そこで、プラークの破綻の頻度は、パラメータλのポアソン過程であると仮定する。また、プラークの破綻の大きさρは、プラークや血流を構成する種々の因子によって決定される正値であるため、対数正規分布に従うと仮定する。
【００４２】
なお、プラークの破綻の大きさρと、前回の破綻からの時間との関連を示唆する生物学的知見はないため、プラークの破綻の頻度λと、その大きさρとは独立であると仮定する。ただし、λ、ρともに動脈硬化の程度を反映する。
【００４３】
これらの条件を考慮すると、新規発症日Ｔ２は、下記数式３に示す確率密度関数ｆＮ（ｔ）により求められる。なお、λ＝ｃＥ（ρ）、λ’＝λＥ（ρ）／k＝ｃＥ（ρ）２／kの関係があると仮定する。また、Ｅ（ρ）はプラーク破綻の大きさρの平均値を、ｃはプラーク破綻の大きさρと頻度λとの間の比例定数を表す。
【００４４】
【数３】
2011087866.tif 000005
【００４５】
〔パラメータの決定〕
次に、臨床データから上記数式１〜３で表される確率モデルのパラメータを決定する方法について説明する。確率モデルのパラメータとしては、（１）プラーク破綻の頻度を表すλ、（２）プラーク破綻の大きさを表すρ、（３）血栓の減少速度、すなわち血栓の線溶の速さを表すk（又は時定数τ）がある。また、臨床データは、図３に示すように、患者iと、患者のプラーク破綻の大きさρiと、プラーク破綻の頻度λi=cE(ρi)と、線溶の速度定数kiとが関連付けられている。ただしkiは個人間ではほとんど一定の値kをとると思われる。
【００４６】
臨床データは多数の患者の平均を反映していると考えられるため、ここから推定できる値は一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した多数の患者間の平均値である。そこで、後述する所定の値について一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した患者間の平均値を求め、それらの平均値から確率モデルの上記パラメータ（１）〜（３）を決定する。
【００４７】
まず、一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した患者間の発症確率の平均値であるＥ（χ|ω）を求める。頸動脈病変による一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した患者iの発症時の発症確率がχであったと仮定する。また、その患者のプラーク破綻の大きさρiは、ｌｏｇρi〜Ｎ（ｕ、σρ２）である対数正規分布に従うと仮定する。
【００４８】
また、プラーク破綻後の発症確率はρi／kであり、プラークが破綻する確率はλi＝ｃＥ（ρi）に比例する。そして、上述したようにプラークの破綻の大きさρiとその頻度λiとは独立であると仮定する。したがって、患者iが発症確率χの場合に一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症する確率は、Ｅ（ρi）、ｆi（ρi）、ｈρi（χ）に比例する。ここで、ｆi（ρi）は患者iのプラーク破綻の大きさρiの確率密度関数であり、ｈρi（χ）はプラーク破綻の大きさがρiであったときの発症時のχの確率密度である。
【００４９】
また、患者の数は多く、iが連続的であると考える。各患者iのプラーク破綻の大きさρiの平均をｕ＝Ｅ（ρi）とし、プラーク破綻の大きさρiの変動係数ｖ１＝（exp(σρ)2-1）1/2とする。これらの条件を考慮し、患者のいずれかが一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症するという事象をωとすると、一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した患者間の発症確率の平均値であるＥ（χ|ω）は下記数式４で表される。
【００５０】
【数４】
2011087866.tif 000006
【００５１】
次に、一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した患者間における新規発症日のパラメータλ’の平均値であるＥ（λ’|ω）を求める。プラーク破綻の大きさρは、上述したように動脈硬化の程度により決定する。動脈硬化の程度は、年齢、血圧、血糖値、コレステロール等の種々の因子の積により決定される。したがって、各患者iのプラーク破綻の大きさρiの平均ｕも対数正規分布を仮定する。ここで、平均ｕの変動係数をＶ２とすると、一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した患者におけるλ’の平均値であるＥ（λ’|ω）は下記数式５で表される。
【００５２】
【数５】
2011087866.tif 000007
【００５３】
次に、上記数式４、５で表されるパラメータＥ（χ|ω）およびＥ（λ’|ω）、さらにτ＝１／kを、実際の臨床データから推定する。
【００５４】
臨床データでは、一過性脳虚血発作又は脳梗塞を発症した時点からの時間ｔが十分に小さいうちは、急性期再発の確率は新規発症の確率と比較して著しく小さくなる。したがって、臨床データとして、時間ｔが小さい場合は図４に示す急性期（ｔ≦３０日）の再発曲線のデータが用いられ、時間ｔが十分に大きい場合は図５に示す慢性期（ｔ≧９０日）の再発曲線のデータが用いられる。この臨床データから、パラメータＥ（χ|ω）、Ｅ（λ’|ω）およびτ＝１／kを算出する。
【００５５】
次に、変動係数ν２を設定し、臨床データから算出したＥ（χ|ω）を下記数式６に当てはめて平均値Ｅ（ｕ）を求める。そして、Ｅ（ｕ）から対数正規分布に従ってプラーク破綻の大きさρの平均ｕを求める。
【００５６】
【数６】
2011087866.tif 000008
【００５７】
次に、上記数式６で算出したＥ（ｕ）および臨床データから算出したＥ（λ’|ω）を下記数式７に当てはめて、プラーク破綻の大きさρと頻度λとの間の比例定数ｃを求める。そして、算出したｃ、ｕを用いて、プラーク破綻の頻度λ＝ｃｕを求める。
【００５８】
【数７】
2011087866.tif 000009
【００５９】
次に、変動係数ν１を設定し、各プラーク破綻に対してｕとν１とからプラーク破綻の大きさρを求める。
【００６０】
〔脳梗塞再発算出方法〕
次に、脳梗塞再発算出装置１を用いて、頸動脈病変による一過性脳虚血発作後の脳梗塞再発日を算出するための方法について、図６を参照して説明する。図６は、脳梗塞再発算出装置１における脳梗塞再発日算出方法を説明するためのフローチャートである。
【００６１】
まず、入力データ取得手段２は、入力部から入力データ、例えば確率モデルの変動係数やシミュレーションの開始指示等を取得する（Ｓ１）。そして、確率モデル取得手段３は、入力データ取得手段２がシミュレーションの開始指示を取得したか否かを判断し（Ｓ２）、取得したと判断した場合には（Ｓ２でＹＥＳ）、記憶部６に記憶された上記数式１〜７で表される確率モデルを取得する（Ｓ３）。
【００６２】
なお、確率モデル取得手段３が、入力データ取得手段２がシミュレーションの開始指示を取得していないと判断した場合には（Ｓ２でＮＯ）、再びＳ２へ戻る。
【００６３】
次に、パラメータ決定手段４は、臨床データ取得手段４１により記憶部６に記憶された臨床データを取得する（Ｓ４）。そして、プラーク破綻頻度算出手段４２およびプラーク破綻サイズ算出手段４３は、入力データ取得手段２により取得された確率モデルの変動係数ν１、ν２および臨床データ取得手段４１により取得された臨床データを参照して、上述した方法により確率モデルのパラメータであるプラーク破綻の頻度λおよびプラーク破綻の大きさρをそれぞれ算出する（Ｓ５）。
【００６４】
次に、再発日算出手段５の一過性脳虚血発作判定手段５１は、プラーク破綻サイズ算出手段４３により算出されたプラーク破綻の大きさρに対して、上記数式１より一過性脳虚血発作の発症の有無を判断する（Ｓ６）。
【００６５】
そして、一過性脳虚血発作判定手段５１が「有」と判断した場合（Ｓ６でＹＥＳ）、急性期再発日算出手段５２は、一過性脳虚血発作を発症する確率ξをχとし、上記数式２により急性期再発日Ｔ１を算出する（Ｓ７）。また、新規発症日算出手段５３は、λ’＝ｃｕ２／kの指数分布で、上記数式３により新規発症日Ｔ２を算出する（Ｓ８）。
【００６６】
なお、一過性脳虚血発作判定手段５１が「無」と判断した場合（Ｓ６でＮＯ）、再びＳ２へ戻る。
【００６７】
そして、脳梗塞再発日算出手段５４は、急性期再発日Ｔ１と新規発症日Ｔ２との最小値を求めることにより、脳梗塞の再発日Ｔを算出する（Ｓ９）。
【００６８】
以上のように、脳梗塞再発算出方法により、確率モデルにおける変動係数ν１＝ν２＝０．３としてシミュレーションを行った場合、図７に示すように、ＮＡＳＣＥＴ試験に参加した患者から得られた生存曲線と同様の生存曲線を得ることができる。すなわち、脳梗塞再発算出装置１を用いることにより、実際に臨床試験を行うことなく、一過性脳虚血発作後の患者の脳梗塞の再発日Ｔを精度良く算出することができる。なお、ＮＡＳＣＥＴ試験に参加した患者から得られた生存曲線とは、ＮＡＳＣＥＴ試験に参加した患者に電話で調査した研究から得られた生存曲線のことをいう。
【００６９】
また、この確率モデルを用いてシミュレーションした「患者」に、実薬とプラセボの薬効のパラメータを用いて２通りのシミュレーションを行うことにより、患者の背景因子や重症度を反映させた理想的な条件下でのシミュレーション結果を得ることができる。特に、発生した「患者」を、実薬群と、プラセボ群とにランダムに割り振ることにより、実際の臨床試験のシミュレーションとなる。
【００７０】
例えば、実薬として血小板の活性化を阻害し、抗血栓作用を有する抗血小板薬の薬効をパラメータとして確率モデルに含めてもよい。抗血小板薬の薬効を確率モデルのパラメータに含める場合、プラーク破綻時における血栓の表面積とプラーク破綻の大きさρとの比例定数を減少させることに相当する。
【００７１】
また、高脂血症治療薬であるスタチンの薬効をパラメータとして確率モデルに含めてもよい。スタチンはプラーク安定化作用を有しており、プラークの破綻を防ぐと考えられている。そのメカニズムは完全には知られていないが、ここではプラーク破綻の頻度λと大きさρとを同一の割合で減少させると仮定する。
【００７２】
さらに、今後開発されるかもしれない新薬や治療法についても、その薬効や効果をパラメータとして含めることにより、その影響をシミュレーションすることが可能である。
【００７３】
〔急性冠症候群再発算出装置〕
次に、本発明に係る急性冠症候群再発算出装置１００について説明する。なお、脳梗塞再発算出装置１と同一の機能を有する構成要素については、同一の符号を付して説明は省略する。急性冠症候群再発算出装置１００は、確率モデルを用いたシミュレーションにより発生させた患者において、急性冠症候群発症後の急性冠症候群の再発日を予測するものである。
【００７４】
急性冠症候群再発算出装置１００は、図８に示すように、入力データ取得手段２と、確率モデル取得手段３と、パラメータ決定手段１０４と、再発日算出手段１０５とを備えている。すなわち、急性冠症候群再発算出装置１００は、脳梗塞再発算出装置１と比較して、パラメータ決定手段４および再発算出手段５の代わりに、パラメータ決定手段１０４および再発算出手段１０５を備えている点で相違している。なお、その他の構成については、脳梗塞再発算出装置１と同一であるのでここでは説明は省略する。
【００７５】
また、急性冠症候群再発算出装置１００と接続されている記憶部６には、冠動脈病変による急性冠症候群発症後の急性冠症候群再発の確率モデル、臨床データおよびプラーク破綻の大きさρの閾値ρＡ、ρＭが記憶されている。
【００７６】
なお、プラーク破綻の大きさρと、その閾値ρＡ、ρＭとの関係は、図９に示すように、ρＭ＜ρの関係にある場合は心筋梗塞を、ρＡ＜ρ＜ρＭの関係にある場合は不安定狭心症を発症すると考えられる。
【００７７】
パラメータ決定手段１０４は、臨床データ取得手段４１と、プラーク破綻頻度算出手段４２と、プラーク破綻サイズ算出手段４３と、発症判定手段１０６とを含んでいる。発症判定手段１０６は、プラーク破綻サイズ算出手段４３によって決定されたプラーク破綻の大きさρと、記憶部６に記憶された閾値ρＡ、ρＭとを比較し、急性冠症候群（心筋梗塞又は不安定狭心症）を発症するか否かを判断する。そして、プラーク破綻頻度算出手段４２は、発症判定手段１０６により急性冠症候群を発症していると判断された患者について、臨床データを参照して、確率モデルのパラメータであるプラーク破綻の頻度λを算出する。なお、パラメータ決定手段１０４のその他の構成は、脳梗塞再発算出装置１におけるパラメータ決定手段４と同一である。
【００７８】
再発日算出手段１０５は、急性期再発日算出手段５２と、新規発症日算出手段５３と、急性冠症候群再発日算出手段１０７とを含んでいる。急性冠症候群再発日算出手段１０７は、脳梗塞再発算出装置１の脳梗塞再発日算出手段５４と同様に、急性期再発日Ｔ１と新規発症日Ｔ２との最小値を求めることにより、急性冠症候群の再発日Ｔを算出するものである。なお、再発日算出手段１０５のその他の構成は、脳梗塞再発算出装置１における再発日算出手段５と同一である。
【００７９】
〔急性冠症候群再発算出方法〕
次に、急性冠症候群再発算出装置１００を用いて、冠動脈病変による急性冠症候群発症後の急性冠症候群再発日を算出するための方法について、図９を参照して説明する。図９は、急性冠症候群再発算出装置１００における急性冠症候群再発算出方法を説明するためのフローチャートである。
【００８０】
まず、入力データ取得手段２は、入力部から入力データ、例えば確率モデルの変動係数やシミュレーションの開始指示等を取得する（Ｓ１１）。そして、確率モデル取得手段３は、入力データ取得手段２がシミュレーションの開始指示を取得したか否かを判断し（Ｓ１２）、取得したと判断した場合には（Ｓ１２でＹＥＳ）、記憶部６に記憶された上記数式１〜７で表される確率モデルを取得する（Ｓ１３）。
【００８１】
なお、確率モデル取得手段３が、入力データ取得手段２がシミュレーションの開始指示を取得していないと判断した場合には（Ｓ１２でＮＯ）、再びＳ１２へ戻る。
【００８２】
次に、パラメータ決定手段４は、臨床データ取得手段４１により記憶部６に記憶された臨床データを取得する（Ｓ１４）。そして、プラーク破綻サイズ算出手段４３は、入力データ取得手段２により取得された確率モデルの変動係数ν１、ν２および臨床データ取得手段４１により取得された臨床データを参照して、確率モデルのパラメータであるプラーク破綻の大きさρを算出する（Ｓ１５）。
【００８３】
次に、発症判定手段１０６は、プラーク破綻サイズ算出手段４３によって算出されたプラーク破綻の大きさρと、記憶部６に記憶された閾値ρＡ、ρＭとを比較し（Ｓ１６）、急性冠症候群（心筋梗塞又は不安定狭心症）を発症しているか否かを判断する（Ｓ１７）。
【００８４】
発症判定手段１０６が、急性冠症候群を発症していると判断した場合には（Ｓ１７でＹＥＳ）、プラーク破綻頻度算出手段４２は、発症判定手段１０６により急性冠症候群を発症していると判断された患者について、確率モデルの変動係数ν１、ν２および臨床データを参照して、確率モデルのパラメータであるプラーク破綻の頻度λを算出する（Ｓ１８）。
【００８５】
なお、発症判定手段１０６が、急性冠症候群を発症していないと判断した場合には（Ｓ１７でＮＯ）、再びＳ１２に戻る。
【００８６】
次に、再発日算出手段１０５の急性期再発日算出手段５２は、急性冠症候群を発症する確率ξをχとし、上記数式２により急性期再発日Ｔ１を算出する（Ｓ１９）。また、新規発症日算出手段５３は、λ’＝ｃｕ２／kの指数分布で、上記数式３により新規発症日Ｔ２を算出する（Ｓ２０）。
【００８７】
そして、急性冠症候群再発日算出手段１０７は、急性期再発日Ｔ１と新規発症日Ｔ２との最小値を求めることにより、急性冠症候群の再発日Ｔを算出する（Ｓ２１）。
【００８８】
以上のように、急性冠症候群再発算出方法により、確率モデルにおける各パラメータを、k＝０．２、Ｅ（ｕ）＝０．０１２、ν１＝ν２＝０．２、ｃ＝０．５、ρＡ＝０．０２７、ρＭ＝０．０２９と仮定してシミュレーションを行った場合、図１１、１２に示すように、急性冠症候群での臨床試験であるＰＡＲＡＧＯＮ−Ａ試験の結果に近い生存曲線を得ることができる。すなわち、急性冠症候群再発算出装置１００を用いることにより、実際に臨床試験を行うことなく、急性冠症候群発症後の患者の急性冠症候群の再発日Ｔを精度良く算出することができる。
【００８９】
また、この確率モデルを用いてシミュレーションした「患者」にも、脳梗塞再発算出装置１と同様に、実薬やプラセボの薬効をパラメータとして含めてもよい。
【００９０】
最後に、脳梗塞再発算出装置１および急性冠症候群再発算出装置１００の各ブロック、特に、入力データ取得手段２、確率モデル取得手段３、パラメータ決定手段４、１０４、再発日算出手段５は、ハードウェアロジックによって構成してもよいし、次のようにＣＰＵを用いてソフトウェアによって実現してもよい。
【００９１】
すなわち、脳梗塞再発算出装置１および急性冠症候群再発算出装置１００は、各機能を実現する制御プログラムの命令を実行するＣＰＵ（central processing unit）、上記プログラムを格納したＲＯＭ（read only memory）、上記プログラムを展開するＲＡＭ（random access memory）、上記プログラムおよび各種データを格納するメモリ等の記憶装置（記録媒体）などを備えている。そして、本発明の目的は、上述した機能を実現するソフトウェアである認証装置１の制御プログラムのプログラムコード（実行形式プログラム、中間コードプログラム、ソースプログラム）をコンピュータで読み取り可能に記録した記録媒体を、認証装置１に供給し、そのコンピュータ（又はＣＰＵやＭＰＵ）が記録媒体に記録されているプログラムコードを読み出し実行することによっても、達成可能である。
【００９２】
上記記録媒体としては、例えば、磁気テープやカセットテープ等のテープ系、フロッピー（登録商標）ディスク／ハードディスク等の磁気ディスクやＣＤ−ＲＯＭ／ＭＯ／ＭＤ／ＤＶＤ／ＣＤ−Ｒ等の光ディスクを含むディスク系、ＩＣカード（メモリカードを含む）／光カード等のカード系、あるいはマスクＲＯＭ／ＥＰＲＯＭ／ＥＥＰＲＯＭ／フラッシュＲＯＭ等の半導体メモリ系などを用いることができる。
【００９３】
また、脳梗塞再発算出装置１および急性冠症候群再発算出装置１００を通信ネットワークと接続可能に構成し、上記プログラムコードを通信ネットワークを介して供給してもよい。この通信ネットワークとしては、特に限定されず、例えば、インターネット、イントラネット、エキストラネット、ＬＡＮ、ＩＳＤＮ、ＶＡＮ、ＣＡＴＶ通信網、仮想専用網（virtual private network）、電話回線網、移動体通信網、衛星通信網等が利用可能である。また、通信ネットワークを構成する伝送媒体としては、特に限定されず、例えば、ＩＥＥＥ１３９４、ＵＳＢ、電力線搬送、ケーブルＴＶ回線、電話線、ＡＤＳＬ回線等の有線でも、ＩｒＤＡやリモコンのような赤外線、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、８０２．１１無線、ＨＤＲ、携帯電話網、衛星回線、地上波デジタル網等の無線でも利用可能である。なお、本発明は、上記プログラムコードが電子的な伝送で具現化された、搬送波に埋め込まれたコンピュータデータ信号の形態でも実現され得る。
【００９４】
以上、本発明を実施例に基づいて説明した。この実施例はあくまで例示であり、種々の変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者の理解されるところである。
【符号の説明】
【００９５】
１          脳梗塞再発算出装置
２          入力データ取得手段
３          確率モデル取得手段
４、１０４  パラメータ決定手段
４１        臨床データ取得手段
４２        プラーク破綻頻度算出手段
４３        プラーク破綻サイズ算出手段
５、１０５  再発日算出手段
５１        一過性脳虚血発作判定手段
５２        急性期再発日算出手段
５３        新規発症日算出手段
５４        脳梗塞再発日算出手段
６          記憶部
１００      急性冠症候群再発算出装置
１０７      急性冠症候群再発日算出手段
【図１】
2011087866.tif 000010
【図２】
2011087866.tif 000011
【図３】
2011087866.tif 000012
【図４】
2011087866.tif 000013
【図５】
2011087866.tif 000014
【図６】
2011087866.tif 000015
【図７】
2011087866.tif 000016
【図８】
2011087866.tif 000017
【図９】
2011087866.tif 000018
【図１０】
2011087866.tif 000019
【図１１】
2011087866.tif 000020
【図１２】
2011087866.tif 000021