(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトおよび他の動物にある血管穿刺部位を閉じるために、組織領域で障壁材料を形成し適用するシステムを提供する。【解決手段】血管穿刺部位を封止するため、または血液または体組織からの流体の流れを阻止するため、または拡散出血を阻止するために、組織領域には、生体適合性で生体分解性の材料が適用される。この材料は、好ましくは、組換えまたは天然血清アルブミンを含有するタンパク質を含有し、これは、重合体（これは、ポリ（エチレン）グリコール（ＰＥＧ）を含有する）、最も好ましくは、多アームＰＥＧ重合体と混合される。【選択図】図５
2011120927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性の障壁材料を適用するためのシステムであって、
組織領域と関連して移動可能な流体送達チャンネルを規定する送達装置と、
タンパク質溶液を有する第一の調合器と、
少なくとも三官能性を備えた親水性重合体の誘導体を含む重合体溶液を有する第二の調合器と、
前記流体送達チャンネルと連通して装着可能であり、且つ前記チャンネルを通る流れによって、前記タンパク質溶液および前記重合体溶液を、混合するために、前記調合器から前記流体送達チャンネルに運ぶ間、前記第一および第二の調合器を相互に支持するためのホルダーを有する導入器と
を有するものであり、
前記タンパク質溶液および前記重合体溶液は、混合すると、架橋して非液状マトリックスを形成するものである、システム。
【請求項２】
請求項１記載のシステムにおいて、前記導入器はアクチュエータを有し、当該アクチュエータは前記調合器を機械的に連結して、前記タンパク質溶液および前記重合体溶液を、混合するために、前記流体送達チャンネルに同時に運ぶものである、システム。
【請求項３】
請求項１記載のシステムにおいて、前記送達装置は、カニューレを有するものである、システム。
【請求項４】
請求項１記載のシステムにおいて、前記送達装置は、噴霧器を有するものである、システム。
【請求項５】
請求項１記載のシステムにおいて、前記送達装置は、カテーテルチューブを有するものである、システム。
【請求項６】
請求項１記載のシステムにおいて、前記第一の調合器及び前記第二の調合器は、注射器を有するものである、システム。
【請求項７】
請求項１記載のシステムにおいて、前記タンパク質溶液は、組換え血清アルブミンまたは天然血清アルブミンを有するものである、システム。
【請求項８】
請求項１記載のシステムにおいて、前記重合体は、ポリ（エチレン）グリコール（ＰＥＧ）を有するものである、システム。
【請求項９】
請求項８記載のシステムにおいて、前記ポリ（エチレン）グリコール（ＰＥＧ）は、３に等しいか又はそれより大きい官能性を有するものである、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、例えば、ヒトおよび他の動物にある血管穿刺部位を閉じるために、組織領域で障壁材料を形成し適用することに関する。本発明はまた、一般に、出血または体組織での流体の漏れ（例えば、拡散器官出血（ｄｉｆｆｕｓｅ ｏｒｇａｎ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）、肺穿刺、吻合漏れなど）を阻止または抑制するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
年々、七百万を超える診断用および処置用の冠状動脈介入が実行されている。明らかに、これらの介入の大多数は、動脈系へのアクセスを獲得するために、大腿動脈の経皮的穿刺を使用して、実行される。
【０００３】
一旦、この介入が終わると、血管穿刺部位は、この穿刺部位が自然な治癒過程によって閉じている間、出血を防止するように封止しなければならない。この穿刺部位の従来の管理には、典型的には、例えば、指での押圧（ｄｉｇｉｔａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、Ｃ−クランプまたはサンドバッグを使用する外部からの圧迫に続いて、固定化およびベッドで安静にすることが関与していた。出血を止めるために圧迫装置を正しく配置するには、訓練された臨床技術が必要である。同様に、再出血をモニターするには、高い看護技術を要する。患者は、局所的な不快感を受け得、これは、第一に、血管にアクセスするのが必要な診断処置および治療処置に付随した痛みを超えることがある。合併症は珍しくなく、これは、長期間の入院、輸血、この穿刺部位の直接的な外科的修復につながり得る。
【０００４】
血管穿刺部位を封止する種々の代替方法が試みられている。例えば、その穿刺オリフィスを閉塞するために、コラーゲンプラグが使用されている。このコラーゲンプラグは、血小板を活性化して、自然な治癒過程を加速することを意図する。このコラーゲンシールを、動脈に内側に位置しているアンカーを使用して、適所に保持することもまた、試みられている。それでも依然として、血塊が形成されてこの部位が安定化するまで、患者を固定化する必要がある。他の問題点（例えば、コラーゲンの遠位塞栓、再出血、止血を達成するための外部圧力の必要性）もまた、残っている。
【０００５】
他の例として、この穿刺部位を経皮的に外科縫合する装置もまた、使用されている。これらの装置には、４本の針を、この穿刺オリフィスの縁部から正確な距離で配置して、多数の縫合結び目（これらは、締められて、穿刺縁部並置を生じる）を形成するという精巧な外科的医療技術を実行する必要がある。
【０００６】
血管穿刺部位を閉じて、患者が、痛みや長期間の固定化なしに、通院状態に戻るのを促進する、迅速かつ簡単な機械的および化学的システムおよび方法が必要とされている。
【０００７】
出血はまた、外傷（例えば、脾臓、腎臓および肝臓の裂傷）により引き起こされ得、または手術中に引き起こされ得る（例えば、腫瘍の除去または骨の出血）。この種の出血を抑制するために、止血障壁が日常的に所望されている。
【０００８】
出血は、従来、固形シート状の材料（例えば、ガーゼ、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）材料またはＳｕｒｇｉｃａｌ（登録商標）材料）を適用することにより、抑制されている。これらの材料は、止血剤（例えば、トロンビンまたはエピネフリン）または噴霧可能な調合物（例えば、フィブリン接着剤）で浸すことができる。
【０００９】
従来の処置様式では、止血を達成するために、圧迫しつつこれらの止血剤を使用する必要がある。これらの種々の止血剤としては、凝固因子（例えば、トロンビン）、血小板活性化剤（例えば、コラーゲン）、血管収縮薬（例えば、エピネフリン）または線維素溶解阻害剤を挙げることができる。
【００１０】
ある場合には、従来の処置によって、臨床的に容認できる時間で止血が達成されるが、依然として、多数の欠点がある。
【００１１】
例えば、多くの処置様式は、所望の凝血作用を生じるために、ウシコラーゲンおよびウシトロンビンから成る。これらの製品は、ウシの海綿状脳症（これはまた、「狂牛病」とも呼ばれている）をヒトに感染させる可能性がある。いずれにしても、今日販売されているウシトロンビンは、比較的に不純であり、それらの不純物は、一部の患者集団では、合併症を引き起こし得る。さらに、フィブリン接着剤（これは、一般に、プールした人血から精製したフィブリノーゲンおよびトロンビンから構成される）にも、安全性および効能の問題がある。それに加えて、多くの製品は、特に、出血が活発な場合、臨床的に容認できる期間で止血を達成しない。
【００１２】
止血剤に加えて、例えば、血管、腸管または肺組織の間の縫合線またはステープル線で形成された吻合に沿った出血または流体の漏れを抑制するために、一般的に、外科用封止剤もまた、使用されている。血液漏れの場合、吻合を封止するために、フィブリン接着剤が利用できる。依然として、湿潤組織に対するフィブリン接着剤の接着性欠如、安全性の問題、および価格があるために、それは、血管吻合用の外科用封止剤として、広く使用できない。
【００１３】
血管吻合用の従来の止血剤および外科用封止剤は、圧力を加えて、血液の凝固経路を活性化することにより、止血を達成する。しかし、止血障壁および外科用封止剤が必要な多くの手術では、また、抗凝固処置剤（例えば、ヘパリン）を投与する必要がある。この止血障壁または外科用封止剤は、凝固を促進するが、それは、ヘパリン（これは、凝固を防止する）の効果によって、妨害される。
【００１４】
止血障壁および外科用封止剤のための従来の処置様式にもかかわらず、患者の凝固経路と相互作用することなく、圧力を適用することにより、体組織での流体漏れを安全で迅速かつ確実に阻止または抑制する生体材料が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、生体適合性で生体分解性のマトリックス材料を提供し、これは、例えば、血管穿刺部位を封止するため、血液または体組織からの流体の流れを阻止するため、または拡散出血を阻止するために適用できる。
【００１６】
１実施態様は、化合物を提供し、これは、酵素を使用することなく化学的に架橋されて、非液状の機械的障壁を形成し、これは、例えば、血管穿刺部位を封止するのに使用できる。１実施態様では、この化合物は、第一液状成分および第二液状成分の混合物を含有し、第二液状成分は、酵素を使用することなく化学的に架橋されて、非液状の機械的障壁を形成する。１実施態様では、この化合物は、タンパク質溶液および重合体溶液の混合物を含有し、この重合体溶液は、少なくとも三官能性を備えた親水性重合体の誘導体を含有し、ここで、これらのタンパク質溶液および重合体溶液は、混合すると、架橋して、非液状の機械的マトリックスを形成する。
【００１７】
他の実施態様は、止血剤のないヒドロゲル化合物を提供し、これは、被覆構造体（これは、例えば、血液または体組織からの流体の流れを阻止するかまたは拡散出血を阻止する）を提供するのに適用できる。
【００１８】
他の実施態様は、生体適合性で生体分解性の材料を提供し、これは、例えば、血流を阻止するかまたは組織を封止するために適用でき、タンパク質溶液および重合体溶液の混合物を含有し、この重合体溶液は、少なくとも三官能性を備えた親水性重合体の誘導体を含有し、ここで、これらのタンパク質溶液および重合体溶液は、混合すると、架橋して、非液状の機械的被覆構造体を形成する。
【００１９】
他の実施態様は、組織領域と接触して生体適合性の非液状マトリックスを適用するためのシステムを提供する。このシステムは、送達装置を含み、この送達装置は、この組織領域と共同して移動可能な流体送達チャンネルを規定している。このシステムはまた、第一調合器および第二調合器を含み、第一調合器は、タンパク質溶液を含有し、そして第二調合器は、重合体溶液を含有し、この重合体溶液は、少なくとも三官能性を備えた親水性重合体の誘導体を含有する。このシステムはまた、導入器を含有し、この導入器は、この流体送達チャンネルと連絡して装着可能であり、そしてこのチャンネルを通る流れの結果として混合するためにこれらの調合器から流体送達チャンネルへとタンパク質溶液および重合体溶液を運んでいる間、第一および第二調合器を相互に支持するためのホルダーを含み、ここで、これらのタンパク質溶液および重合体溶液は、混合すると、架橋して、この非液状マトリックスを形成する。
【００２０】
本発明の特徴および利点は、添付の特許請求の範囲だけでなく、以下の詳細な説明および図面で述べられている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、血管穿刺部位を封止するために機械的障壁を作製するためのシステムの平面図であり、これは、部位アクセスキットおよび障壁成分キットに予め包装したシステムの部品を示している。
【図２】図２は、図１で示した部位アクセスキットおよび障壁成分キットの内容物の分解平面図であり、これは、使用のためのそれらのアセンブリを図示している。
【図３】図３は、図１で示した部位アクセスキットに含まれるカテーテル装置のカテーテルチューブの遠位末端の拡大図であり、これは、血管穿刺部位へと展開するための弛緩状態での２個の変形可能領域を示している。
【図４】図４は、図３で示したカテーテルチューブの遠位末端の拡大図であり、これは、血管穿刺部位での使用準備が整った拡大状態での２個の変形可能領域を図示している。
【図５】図５は、血管穿刺部位で展開したときの、図３で示した弛緩状態での遠位カテーテル末端の概略透視図である。
【図６】図６は、血管穿刺部位で展開したときの、図４で示した拡大状態での遠位カテーテル末端の概略透視図である。
【図７Ａ】図７Ａは、図１で示した部位アクセスキットの分解透視図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、図１で示した障壁成分キットの分解透視図である。
【図８】図８Ａは、このシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図７Ｂで示した障壁成分キットに含まれる注射器の操作を示す透視図である。    図８Ｂは、このシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図７Ｂで示した障壁成分キットに含まれる注射器の操作を示す透視図である。    図８Ｃは、このシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図７Ｂで示した障壁成分キットに含まれる注射器の操作を示す透視図である。    図８Ｄは、このシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図７Ｂで示した障壁成分キットに含まれる注射器の操作を示す透視図である。
【図９】図９は、図１で示した部位アクセスキットに含まれる障壁材料導入器／混合器の透視図であり、その注射器は、（図８Ａ〜８Ｄで示したように混合した）液状アルブミン溶液および液状ＰＥＧ溶液を実装し使用準備を整えて含有している。
【図１０】図１０は、図９で示した障壁材料導入器／混合器の透視図であり、これは、図１で示した部位アクセスキットで含まれるカテーテル装置と共に操作するように、装着されている。
【図１１】図１１は、この障壁材料導入器／混合器を操作して、アルブミンおよびＰＥＧ溶状混合物を血管穿刺部位の外側の組織領域に運ぶときの、図６で示した穿刺部位の概略透視図である。
【図１２】図１２は、アルブミンおよびＰＥＧ溶液の液状混合物が架橋して、血管穿刺部位の外側の組織領域で非液状障壁ネットワークを形成するときの、図１１で示した穿刺部位の概略透視図である。
【図１３】図１３は、図１２で示した血管穿刺部位の概略透視図であり、この非液状障壁ネットワークは、この穿刺部位の外側の組織領域に残っていて、このカテーテル装置を引き出した後、この穿刺部位を封止する。
【図１４】図１４は、図１で示したシステムと共同して使用できるカテーテル装置の代替実施態様の平面図であり、その遠位末端上の変形可能領域は、崩壊した状態で示されている。
【図１５】図１５は、図１４で示したカテーテル装置の遠位末端の拡大図であり、その変形可能領域は、拡大状態にある。
【図１６】図１６は、図１５で示したカテーテル装置の遠位末端の拡大断面図である。
【図１７】図１７は、血管穿刺部位で崩壊状態で展開したときの、図１４で示したカテーテル装置の遠位末端の概略透視図である。
【図１８】図１８は、血管穿刺部位で使用するために拡大したときの、図１７で示したカテーテル装置の遠位末端の概略透視図である。
【図１９】図１９は、障壁材料を液体形状で血管穿刺部位の外側の組織にて調合したときの、図１８で示したカテーテル装置の遠位末端の概略透視図である。
【図２０】図２０は、この液状障壁材料が組織内にてインサイチュで架橋して血管穿刺部位を封止した後に形成された非液状障壁ネットワークである。
【図２１】図２１は、カテーテル装置を使用せずに障壁材料を調合するために、噴霧器またはカニューレと共同して使用したときの、図９で示した障壁材料導入器／混合器の透視図である。
【図２２】図２２は、図９で示した障壁材料導入器と共同で使用できる混合チャンバの内部を示す拡大断面図であり、その内部は、この障壁材料の液状成分の混合を加速する目的で、このチャンバを通る円形流路を確立するために、互い違い邪魔板を備えたバッフル漏斗のアレイを含む。
【図２３】図２３は、図９で示した障壁材料導入器と共同で使用できる混合チャンバの内部を示す拡大断面図であり、その内部は、この障壁材料の液状成分の混合を加速する目的で、このチャンバを通るジグザグ流路を確立するために、互い違い邪魔板を備えたバッフル壁のアレイを含む。
【図２４】図２４は、図９で示した障壁材料導入器と共同で使用できる混合チャンバの内部を示す拡大断面図であり、その内部は、この障壁材料の液状成分の混合を加速する目的で、このチャンバを通る円形流路を確立するために、螺旋バッフルを含む。
【図２５】図２５は、図９で示した障壁材料導入器と共同で使用できる混合チャンバの内部を示す拡大断面図であり、その内部は、この障壁材料の液状成分の混合を加速する目的で、このチャンバを通る滝のように落ちる流路を確立するために、互い違いバッフル壁のアレイを含む。
【図２６】図２６は、図９で示した障壁材料導入器と共同で使用できる混合チャンバの内部を示す拡大断面図であり、その内部は、この障壁材料の液状成分の混合を加速する目的で、このチャンバを通る接線流路を確立する。
【図２７】図２７は、図９で示した障壁材料導入器と共同で使用できる混合チャンバの内部を示す拡大断面図であり、その内部は、この障壁材料の液状成分の混合を加速する目的で、このチャンバに液状成分を運ぶための複数の独立した入口ポートを含む。
【図２８】図２８は、導入器／混合器の代替実施態様の側面立面図であり、これは、図１で示したシステムと共同して、使用できる。
【図２９】図２９は、図２８で示した型の導入器／混合器の代替実施態様の上面図であり、これは、この導入器／混合器で支持される注射器の並列偏向を妨げるためのスカートの存在を示す。
【図３０】図３０は、導入器／混合器の他の代替実施態様の側面立面図であり、これは、図１で示したシステムと共同して、使用できる。
【図３１】図３１は、出血または体組織での流体の漏れを阻止または抑制するためのシステムの平面図であり、これは、無菌キットに予め包装されたシステムの部品を示している。
【図３２】図３２は、損傷組織領域の概略図であり、その上では、出血を阻止または抑制するために、本発明の特徴を具体化した被覆構造体が分散されている。
【図３３】図３３は、図３２で示した被覆構造体の側面図であり、これは、一般に、図３２の線３３−３３に沿って、取り出される。
【図３４】図３４は、導入器／混合器の側面図であり、その注射器は、実装され使用準備が整えられた液状アルブミン溶液および液状ＰＥＧ溶液を含有し、その導入器混合器は、図３２および３３で示した被覆構造体を形成するために、これらの溶液を分散するための付属混合噴霧ヘッドを有する。
【図３５】図３５は、導入器／混合器の側面図であり、その注射器は、実装され使用準備が整えられた液状アルブミン溶液および液状ＰＥＧ溶液を含有し、その導入器混合器は、図３２および３３で示した被覆構造体を形成するために、これらの溶液を分散するための付属カニューレを有する。
【図３６Ａ】図３６Ａは、図３１で示したキットの分解透視図であり、これは、この被覆構造体用の液状および固形状成分ならびに注射調合器を含有する。
【図３６Ｂ】図３６Ｂは、図３１で示したキットの分解透視図であり、これは、図３４および３５で示した導入器／混合器を含み、使用中にて、図３６Ａで示した注射器を受容する。
【図３７】図３７Ａは、拡散器官出血を抑制または阻止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。    図３７Ｂは、拡散器官出血を抑制または阻止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。    図３７Ｃは、拡散器官出血を抑制または阻止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。
【図３８】図３８Ａは、肺での穿刺部位を封止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。    図３８Ｂは、肺での穿刺部位を封止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。    図３８Ｃは、肺での穿刺部位を封止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。
【図３９】図３９Ａは、吻合を通る出血を抑制または阻止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。    図３９Ｂは、吻合を通る出血を抑制または阻止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。    図３９Ｃは、吻合を通る出血を抑制または阻止するために、図３１で示したシステムを使用することを図示している。
【図４０】図４０Ａは、図３１で示したシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図３６Ａで示したキットに含有される注射器の操作を示す透視図である。    図４０Ｂは、図３１で示したシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図３６Ａで示したキットに含有される注射器の操作を示す透視図である。    図４０Ｃは、図３１で示したシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図３６Ａで示したキットに含有される注射器の操作を示す透視図である。    図４０Ｄは、図３１で示したシステムと共に使用するための液状ＰＥＧ溶液を作成するために、図３６Ａで示したキットに含有される注射器の操作を示す透視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（Ｉ．血管穿刺部位の封止）
図１は、血管穿刺部位を封止するための機能的器具のシステム１０を示す。さらに詳細に記述するように、システム１０の器具は、使用中、血管穿刺部位への皮下アクセスを獲得する目的の様式で展開される。この部位では、システム１０の器具は、この穿刺部位で、血管の外側にある液体形状の不活性障壁材料を導入するように、操作される。この材料は、インサイチュで迅速に非液状構造体に変形されて、血管の外側で障壁を形成し、これは、この穿刺を機械的に封止する。この障壁は、自然な治癒過程がこの穿刺部位を閉じている間、血液の漏れを防止するのに充分に長い間存在する。この障壁は、時間の経過と共に、ホスト身体での加水分解により分解されて、腎臓により、尿内に排泄される。
【００２３】
図１で示すように、図示した実施態様では、システム１０は、２個の機能的キット１２および１４で整理統合されている。
【００２４】
第一キット１４は、血管穿刺部位アクセスアセンブリ１６を含む。アクセスアセンブリ１６の目的は、この流体障壁材料を送達する目的で、この血管穿刺部位への皮下アクセスを獲得することにある。
【００２５】
第二キット１４は、障壁成分アセンブリ１８を含む。障壁成分アセンブリ１８の目的は、使用前に、この流体障壁材料の成分を収容することにある。後でさらに詳細に記述するように、これらの成分は、アクセスアセンブリ１６により混合され、この穿刺部位に送達されて、この障壁を形成する。
【００２６】
キット１２および１４は、種々の形状をとることができる。図示した実施態様では、各キット１２および１４は、無菌の包装済アセンブリを含み、その詳細は、後でさらに詳細に述べる。
【００２７】
（アクセスアセンブリ）
図２で示すように、アクセスアセンブリ１６は、カテーテル装置２０および障壁材料導入器／混合器２２を含む。
【００２８】
（１．カテーテル装置）
カテーテル装置２０は、近位末端２６および遠位末端２８を有する可撓性カテーテルチューブ２４を含む。カテーテルチューブ２４は、例えば、ビニル、ナイロン、ポリ（エチレン）、アイオノマー、ポリ（ウレタン）、ポリ（アミド）およびポリ（エチレンテレフタレート）のような標準的な可撓性医用等級プラスチック材料を使用して、構成できる。遠位末端２８は、例えば、４Ｆｒ〜１６Ｆｒの外径を有する。近位末端２６は、医師がカテーテルチューブ２４を握って操縦し易いように、ハンドル３０を備えている。
【００２９】
図３で示すように、カテーテルチューブ２４を通って、内部管腔３２が伸長している。この管腔は、通常のガイドワイヤ４０の通路を収容する。
【００３０】
後でさらに詳細に記述するように、ガイドワイヤ４０は、例えば、冠状動脈形成術を実行するために、典型的には、予め、血管壁を通って皮下的に導入され、所望の処置器具または診断器具が血管へと通過するのを案内していた。予定の処置を実行した後、この器具は引き出され、ガイドワイヤ４０が残る。図５で示すように、カテーテルチューブ２４の遠位末端２８は、同じガイドワイヤ４０の上を通って、血管へと入る。遠位末端２８を操作して、血管穿刺部位を閉じ、出血を止める。
【００３１】
図３および４で示すように、カテーテルチューブ２４の遠位末端２８は、円周に沿って間隔を置いて配置したノズル３４のアレイを含む。この障壁材料は、液状で運ばれ、そして円周に沿った様式で、ノズル３４を通って、この穿刺部位で分配される。
【００３２】
図３および４でまた示すように、遠位末端２８はまた、可撓性の細長いリーダー３６を含み、これは、ノズル３４を越えて、遠位に伸長している。使用時には（図５を参照）、リーダー３６は、この穿刺部位からすぐ内部で、血管の内側に位置している。使用時には（図５を参照）、ノズル３４のアレイは、この穿刺部位のすぐ外部で、血管の外側に位置している。
【００３３】
再度、図３および４を参照すると、遠位末端２８はまた、第一変形可能領域３８を含み、これは、ノズル３４とリーダー３６との間に位置している。領域３８は、通常、略円筒形の低プロフィール状態（図３で示す）を呈し、リーダー３６と合致している。領域３８は、低プロフィール状態のとき、このガイドワイヤの上をリーダー３６に続き、血管に入る（図５を参照）。
【００３４】
領域３８は、放射状に拡大した状態に変形でき、これは、ポジショナー４２を形成する（図４を参照）。使用時には（図６を参照）、ポジショナー４２は、図６にて矢印１３２で示すように、カテーテルチューブ２４に沿った後方への引張りに応答してリーダー３６がこの穿刺部位を通過して戻ることに抵抗する。さらに、図６で示すように、カテーテルチューブ２４に沿った後方への引張りにより、ポジショナー４２は、この穿刺部位で、血管壁の内部に凭れて設置される。ポジシュナー４２は、ノズル３４を血管の外側で適切な距離で配置するのに役立つ。ポジショナー４２はまた、この液状障壁材料がノズル３４を通って血管の外側で導入されている間、血管の内側で、この穿刺部位を支持するのに役立つ。
【００３５】
図３および４に戻って参照すると、第二変形可能領域４４は、ノズル３４に近接して一定距離で間隔を置いて配置されている。ノズル３４と同様に（図５を参照）、変形可能領域４４は、使用中、血管の外側に横たわるように向けられている。
【００３６】
変形可能領域４４は、（図３および５で示した）ガイドワイヤ４０上で展開するために、通常、一般に崩壊した状態を呈する。変形可能領域４４は、例えば、楕円形のダム４６へと拡大できる（図４および６を参照）。ダム４６は、ノズル３４を通って運ばれた液状障壁材料の近位流出を阻止するのに役立つ。
【００３７】
領域３８および４４の変形は、種々の方法で達成できる。図示した実施態様では、リーダー３６は、スライドチューブ４８（図３および４を参照）に沿って、ノズル３４に向かっておよびそこから離れて移動する。（図２で示した）ハンドル３０上のプッシュプル式レバー５０は、探査針５２により、リーダー３６に連結されて、スライドチューブ４８に沿ったリーダー３６の軸運動に影響を及ぼす。
【００３８】
この配列では、領域３８は、スライドチューブ４８を取り囲む略弾性材料を含有する。この材料は、一端では、リーダー３６に装着されており、そして他端では、ノズル３４の近くのカテーテルチューブ２４に装着されている。リーダー３６をノズル３４に向かって引くと、この材料を押して放射状にポジショナー４２へと変形する。リーダー３６をノズル３４から離れて前進させると、この材料が弛緩する。
【００３９】
図示した実施態様では、第二領域４４は、カテーテルチューブ２４の周りで装着された拡大可能バルーン材料を含有する。カテーテルチューブ２４は、（図３および４で示した）内部管腔５６を含み、これは、このバルーン材料の内部と連絡している。ハンドル３０に備え付けられた取付具５４（図２を参照）は、管腔５６と連絡している。取付具５４は、この管腔を補助注射器１２６と連結し、この注射器は、圧力下にて、管腔５６を通って、このバルーン材料で取り囲まれる空間へと空気を注入して、この材料を拡大させ、ダム４６を形成する。
【００４０】
（２．障壁材料導入器／混合器）
後でさらに詳細に記述するように、この障壁材料は、２種の液状成分から形成され、これらは、使用する瞬間、混合される。これらの２成分は、架橋して、この非液状障壁を形成する。
【００４１】
混合前、これらの成分は、キット１４に含まれる無菌調合注射器６０および６２（図１を参照）に収容されている。図２で示すように、障壁材料導入器／混合器２２は、カテーテル装置２０と共同で使用するために、２本の調合注射器６０および６２を受容する。障壁材料導入器／混合器２２により、医師は、これらの２成分を、調合注射器６０および６２から、液状状態で、均一に発射できるようになる。
【００４２】
障壁材料導入器／混合器２２はまた、これらの成分を、調合注射器６０および６２から液状で流れている間に、混合する。これにより、調合前の静的混合（ｓｔａｔｉｃ ｍｉｘｉｎｇ）が不要になる。流れチャンネル内での液状成分のこの混合は、略記すれば、「チャンネル混合」と呼ばれる。
【００４３】
これらの機能を達成するために（図２を参照）、障壁材料導入器／混合器２２は、注射器支持体６４を含む。支持体６４は、並列チャンネル６６を含む。各チャンネル６６は、（図９および１０でも示すように）、スナップ−摩擦嵌めで、所望サイズ（例えば、３ｃｃ）の通常の注射器のバレル７８と適合する。
【００４４】
障壁材料導入器／混合器２２はまた、注射器クリップ６８を含む。注射器クリップ６８は、間隔を置いて配置した壁７０を含み、これは、内部レース７２を形成する。図９および１０で示すように、レース７２は、注射器支持体６４に備え付けた注射器バレル７８と軸方向に整列して、滑り摩擦嵌めで、調合注射器ピストン７６のサムレスト７４を受容する。注射器クリップ６８は、それらの各注射器バレル７８の内側で共に前進するために、注射器ピストン７６を一緒に機械的に連結する。
【００４５】
取り扱いを容易にするために（図２、９および１０を参照）、注射器支持体６４は、対向フィンガーレスト８０を含み、そして注射器クリップ６８は、サムレスト８２を含む。レスト８０および８２の配向は、単一注射器のフィンガーレストおよびサムレストの配向と平行している。医師は、それにより、複数の注射器６０および６２を単一の注射器と同じ様式で保持し操作できる。
【００４６】
障壁材料導入器／混合器２２はまた、連結器８４を含む。連結器８４は、並列メスルアー取付具８６を含む。メスルアー取付具８６は、それぞれ、調合注射器６０および６２の調合末端で、ネジ付きオスルアー取付具８８を受容する。メスルアー取付具８６は、注射器支持体６４に備え付けられた調合注射器６０および６２のバレル７８と軸方向に整列されている。
【００４７】
医師は、それにより、これらの調合注射器を連結器８４に確保することにより、注射器バレル７８を注射器支持体６４にスナップ嵌めすることにより、そして注射器サムレスト７４をクリップ６８に滑り嵌めすることにより、迅速かつ便利に、調合注射器６０および６２の使用準備を整えることができる。
【００４８】
連結器８４は、メスルアー取付具８６に連結された内部チャンネル９０を含む。チャンネル９０は、Ｙ接合部で、単一出口ポート９２へと合流している。連結器８４は、注射器６０および６２で調合された２種の流体を、連結器８４を離れるまで、別々に維持する。この設計により、これらの２種の流体の混合反応が原因の連結器８４の詰まりをできるだけ少なくする。注射器クリップ６８は、連結器８４を通る個々の溶液の均一な適用を保証する。
【００４９】
障壁材料導入器／混合器２２は、さらに、混合チャンバ９４を含み、これは、使用中、（図１０で示すように）、単一出口ポート９２に連結されている。この障壁材料の２成分は、調合注射器６０および６２（これらは、連結器８４、支持体６４およびクリップ６８により、共に機械的に連結されている）から直列に発射されるが、混合チャンバ９４にて、液状で接触する。これらの２成分のチャンネル混合は、機械的に連結された調合注射器６０および６２の操作から圧力下で混合チャンバ９４を通って流れるにつれて、起こる。
【００５０】
図示した実施態様では（図２および１０を参照）、混合チャンバ９４は、カテーテル装置２０のハンドル３０に装着されたチューブ９６の末端で、備えられている。チューブ９６は、（図３で示した）カテーテルチューブ２４の内部管腔１３４と連絡しており、これは、順に、調合ノズル３４と連結されている。混合チャンバ９４は、ルアー取付具９８を含み、これは、連結器８４の単一出口ポート９２とネジ接続されている。
【００５１】
障壁材料導入器／混合器９４の部品は、例えば、医用等級プラスチック材料（例えば、ポリカーボネートおよびアクリル）を成形することにより、製造される。
【００５２】
（障壁成分アセンブリ）
障壁成分アセンブリ１８は、この障壁材料の２成分用の既に記述した調合注射器６０および６２を含む。
【００５３】
本発明によれば、この障壁材料は、化合物を含有し、この化合物は、酵素を使用することなく化学的に架橋されて、非液状の機械的マトリックスを形成する。
【００５４】
本明細書中で定義する「酵素的に架橋した」障壁材料は、酵素および基質の混合物により、形成される。この基質および酵素の溶液は、適用部位に同時に送達でき、または酵素および基質の別個の溶液が適用部位で混合できる。この酵素は、この基質と架橋して、この溶液を固体に変換する。これらの材料の例には、フィブリン接着剤（ここで、その酵素は、トロンビンであり、その基質は、フィブリノーゲンである）、およびトランスグルタミナーゼ架橋材料（ここで、その酵素は、トランスグルタミナーゼであり、その基質は、アミノ基を含有する材料から選択される）が挙げられる。
【００５５】
本明細書中でさらに定義する「化学的に架橋された」障壁材料とは、酵素を使用することなく形成された全ての障壁材料を意味する。架橋は、例えば、エネルギー（例えば、熱または光）または架橋化学反応（活性エステル、イソシアネート、エポキシド）の結果として、起こり得る。これらの材料の例には、光架橋したアクリレートおよび求電子試薬の求核攻撃が挙げられる。
【００５６】
好ましい実施態様では、この障壁材料は、タンパク質／重合体複合ヒドロゲルである。この材料は、非毒性で生物分解性であり、動脈圧を封止する適当な機械的特性を保有している。
【００５７】
この障壁材料は、最も好ましくは、タンパク質溶液と少なくとも三官能性を備えた親水性重合体の求電子誘導体の溶液との混合物から形成される。この組成の障壁材料は、動脈圧を封止するのに充分な凝集強度、接着強度および弾力性を有する。その架橋およびゲル化の速度は、緩衝液の選択および濃度によって、制御できる。架橋後の分解速度は、分解制御領域の選択によって、制御できる。
【００５８】
（１．障壁材料の成分）
（ａ．天然血漿系タンパク質）
図示した実施態様では（図１を参照）、第一調合注射器６０は、一定濃度の緩衝化タンパク質溶液１００を含有する。このタンパク質溶液は、適当な緩衝液で補足されており、滅菌濾過され、無菌的に注射器６０に充填され、注射器６０は、使用前、保管のために蓋が付けられる。
【００５９】
障壁材料に組み込むのに適当なタンパク質には、非免疫原性の親水性タンパク質が挙げられる。例には、アルブミン、ゼラチン、抗体、血清タンパク質、血清画分および血清の溶液が挙げられる。また、疎水性タンパク質の水溶性誘導体も、使用できる。例には、コラーゲン、フィブリノーゲン、エラスチン、キトサンおよびヒアルロン酸が挙げられる。このタンパク質は、天然に生じる源から産生できるか、または組換え的に産生され得る。
【００６０】
好ましいタンパク質溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）である。ヒト血清アルブミンは、その生体適合性およびその容易な利用可能性のために、好ましい。
【００６１】
緩衝剤の選択および濃度により、その反応混合物のｐＨが維持される。生理学的に充分に耐性のある緩衝液が使用できる。例には、炭酸塩およびリン酸塩緩衝液系が挙げられる。この架橋反応に関与したりそれを妨害しない緩衝液を選択するように、注意を払わなければならない。好ましい範囲の緩衝液濃度は、約０．０１Ｍ〜約０．３Ｍであり、好ましい範囲のｐＨは、約７．０〜約１０．０である。血管穿刺を封止する好ましい緩衝液系は、０．０５Ｍの濃度で、約８〜約９のｐＨ値のリン酸緩衝液である。後で述べるように、ｐＨと架橋（これはまた、「ゲル化」とも呼ばれる）時間との間には、一定の関係がある。
【００６２】
後でさらに詳細に記述するように、注射器６０は、使用前には、内装および外装内に保たれ、これらは、熱などで周囲を封止されている。これらの包装は、少なくとも一部は、エチレンオキシド滅菌ガスを浸透できる材料（例えば、Ｄｕ Ｐｏｎｔから入手できるＴＹＶＥＫ（登録商標）プラスチック材料）から製造される。注射器６０の外面は、それにより、エチレンオキシドガスを使用して、滅菌できる。
【００６３】
（ｂ．水溶性求電子重合体）
図示した実施態様では（依然として、主に、図１を参照）、第二調合注射器６２は、不活性な水溶性求電子重合体１０２を含有する。この重合体は、このタンパク質を架橋して、不活性な三次元機械的ネットワークまたはマトリックスを形成する。このマトリックスは、機械的障壁を形成し、これは、血管の外側の血管穿刺部位で組織内に適当に位置づけたとき、この穿刺部位を封止するのに役立つ。この障壁は、時間の経過と共に、再吸収される。
【００６４】
重合体１０２は、親水性の生体適合性重合体を含有し、これは、少なくとも三官能性を備えて、求電子的に誘導体化される。多数の重合体が利用でき、これには、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、およびポリ（エチレングリコール）−ｃｏ−ポリ（プロピレングリコール）ブロック共重合体が挙げられる。その重合体部分は、合成重合体には限定されておらず、多糖類、炭水化物およびタンパク質もまた、求電子的に誘導体化できる。
【００６５】
好ましくは、重合体１０２は、１，０００ｇ／ｍｏｌと３０，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量、さらに好ましくは、２，０００ｇ／ｍｏｌと１５，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量、最も好ましくは、１０，０００ｇ／ｍｏｌと１５，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を備えたポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）から構成される。ＰＥＧは、種々の生理学的な用途において、生体適合性かつ非毒性であることが立証されている。
【００６６】
好ましい重合体は、一般に、次式の化合物として表わすことができる： ＰＥＧ−（ＤＣＲ−ＣＧ）ｎここで： ＤＣＲは、分解制御領域である。
【００６７】
ＣＧは、架橋基である。
【００６８】
ｎ≧３である。
【００６９】
好ましい重合体は、多アーム（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍｅｄ）構造であるものの、少なくとも三官能性を備えた直鎖状重合体もまた、使用できる。この障壁を形成するためのＰＥＧ重合体の所望の官能性は、（ｉ）どれだけ迅速に、この重合体が、このタンパク質を架橋して、非流動性ゲル状態（すなわち、この機械的障壁材料）に変換するか（好ましいゲル化時間は、３分より短い）、および（ｉｉ）その液体封止特性、物理的強度、分裂に対する抵抗性（すなわち、脆性）および生体再吸収の点で、ゲル化後のこの障壁の機械的特性によって、表わすことができる。（ｉ）および（ｉｉ）の両方の属性を最適化することが望ましい。
【００７０】
本発明者は、所定のＰＥＧ重合体の官能性を３に等しいかまたはそれより高くしたとき、その有用性が著しく大きくなることを発見した。この官能性が２から３へと増えるとき、機能性が徐々に高くなることが認められ、また、この官能性が３から４へと増えるときも、同じである。この官能性が約４を超えると、それ以上の漸進的な機能性の増大は最小となる。
【００７１】
３より大きい官能性を備えたＰＥＧ重合体を使用すると、驚くべき利点が得られる。より高い官能性のＰＥＧ重合体で架橋すると、アルブミンの濃度は、２５％以下まで低下できる。過去に二官能性ＰＥＧを使用したときは、２５％よりもずっと高いアルブミン濃度（例えば、３５％〜４５％）が必要であった。より低いアルブミン濃度を使用すると、脆性を低下させ、非流体障壁材料を通る再入を容易し、断片化なしに、優れた封止特性が得られる。それに加えて、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）は、いくつかの企業から市販されているが、しかしながら、それより高い濃度のＵＳＰアルブミンは、市販されていない。市販の材料を使用することにより、従来技術で開示されているようなアルブミン溶液の透析および限外濾過が省かれ、このアルブミン溶液の調製の費用および複雑性を著しく少なくする。
【００７２】
図示した実施態様では、重合体１０２は、最初は、使用前に、不活性雰囲気（例えば、アルゴン）にて、安定な粉末形状で、第二調合注射器９２で包装されている。この配列では、障壁成分アセンブリ１８は、第三注射器１０４を含み、これは、アルブミン成分１００と混合する直前に、粉末重合体１０２を溶解するための滅菌水１０６を含有する。
【００７３】
混合を促進する際に、第二調合注射器６２の調合末端では、止めコック弁１０８がルアー取付具８８に固定されている。水注射器１０４の調合末端１１０は、止めコック弁１０８に連結し、その結果、水１０６は、使用前に、調合注射器７２内で、重合体１０２と混合できる。この重合体の使用前調製のそれ以上の詳細は、後で記述する。
【００７４】
図示した実施態様では、第二および第三調合注射器６２および１０４は、熱で周囲を封止した内装および外装に配置されている。これらの包装は、少なくとも一部は、電子線照射を透過する材料から製造されている。第二および第三調合注射器６２および１０４の内容物は、それにより、例えば、電子線照射に晒すことにより、滅菌できる。
【００７５】
（（１）分解制御領域ＤＣＲの選択）
その分解速度は、分解制御領域ＤＣＲでの化学部分の選択により、制御される。もし、分解が望ましいなら、加水分解または酵素分解性部分を選択できる。
【００７６】
加水分解性部分の例には、飽和二酸、不飽和二酸、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ξ−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（γ−ブチロラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボネート）およびポリ（ホスホエステル）が挙げられる。
【００７７】
酵素分解性領域の例には、Ｌｅｕ−Ｇｌｙｃ−Ｐｒｏ−Ａｌａ（コラゲナーゼ感受性結合）およびＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（プラスミン感受性結合）が挙げられる。
【００７８】
分解性障壁材料に好ましい分解制御領域には、コハク酸またはグルタル酸をＰＥＧ分子に連結したときに存在するようなエステル含有結合がある。非分解性障壁材料に好ましい分解制御領域には、エーテル含有結合がある。この障壁材料はまた、分解制御領域を導入することなしに、作成できる。
【００７９】
（（２）架橋基ＣＧの選択）
この架橋基は、アルブミンの架橋を招くだけでなく、組織基質への結合をもたらす。この架橋基は、スルフヒドリル基と選択的に反応するように、アミンと選択的に反応するように選択でき、またはスルフヒドリル基、第一級アミノ基および第二級アミノ基と反応するように、選択できる。スルフヒドリル基と選択的に反応する架橋基には、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミドおよびオルトピリジルジスルフィドが挙げられる。アミンに特異的な架橋基には、アルデヒドが挙げられる。非選択的な求電子的架橋基には、活性エステル、エポキシド、カルボニルイミダゾール、ニトロフェニルカーボネート、トリシラート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）、メシラート、トシラートおよびイソシアネートが挙げられる。好ましい架橋基は、活性エステルであり、具体的には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステルである。
【００８０】
この架橋反応中の熱の解放を最小にするために、これらの架橋基の濃度は、好ましくは、この反応性溶液の全質量の５％未満、さらに好ましくは、約１％以下に保たれる。その脱離基の量もまた最小になるように、低濃度の架橋基もまた有益である。好ましい実施態様では、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを含有する架橋基部分は、ヒトにおいて、局所または全身免疫応答の危険を示すことなく、アルブミンとの架橋反応に関与する性能を示した。
【００８１】
（（３）好ましい複数アームＰＥＧ重合体）
好ましい実施態様では、この重合体は、約１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を備えた４アームＰＥＧから構成され、この分解制御領域は、グルタル酸から構成され、そしてこの架橋基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルから構成される。それゆえ、好ましい重合体は、ポリ（エチレングリコール）テトラ−スクシンイミジルグルタレートであり、これは、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から入手できる。この好ましい重合体は、略記すれば、４−ＰＥＧ−ＳＧと呼ばれる。この重合体は、使用前に、水に溶解される。この重合体の好ましい濃度は、水中にて、５重量％〜３５重量％である。
【００８２】
４−ＰＥＧ−ＳＧの溶液は、２５％血清アルブミンと混ざって、液状溶液を形成し、これは、迅速に架橋して、この障壁用の非液状の三次元ネットワークを形成する。これらの障壁材料処方物を使って、この水溶性重合体を、静的混合なしで、このアルブミンタンパク質と充分に混合することが可能である。この複数アームＰＥＧ重合体およびアルブミンが共に限局流路を通るとき、効果的な混合が起こる。この有益な現象は、本明細書中の前の箇所で、「チャンネル混合」と呼んだ。
【００８３】
後で説明するように、この反応速度は、この反応溶液のｐＨにより、制御できる。温度の上昇は、反応基の濃度（これは、全質量の約１％を占めるにすぎない）が低いので、この障壁ネットワークの形成中では、認められない。典型的な臨床用途では、この架橋反応中にて、約５０ｍｇの非毒性脱離基が生成し、これは、さらに望ましい結果である。
【００８４】
２５％アルブミンと４−ＰＥＧ−ＳＧとを混合することにより作成された非流動性障壁材料は、およそ８０％の水、１３％のアルブミンおよび７％のＰＥＧである。この障壁材料は、著しい異物応答を引き起こすことなく、身体によくなじむ。制御した時間にわたって、この障壁材料は、加水分解により分解される。組織学的な研究により、ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）縫合糸のような生体分解性材料と一致した異物応答が明らかとなった。この材料が分解するにつれて、その組織は、平穏な状態に戻る。分解した障壁材料の分子は、腎臓により血流から取り除かれ、そして尿で、身体から排泄される。本発明の好ましい実施態様では、この障壁材料は、最初の２０日間で、その物理的強度を失い、約４週間で、全ての再吸収が起こる。
【００８５】
以下の実施例は、本発明の障壁材料の優れた特徴を立証する。
【００８６】
（実施例１：架橋障壁ネットワークの調製）
４−ＰＥＧ−ＳＧおよびアルブミンの混合物により、架橋障壁ネットワークを形成した。４−ＰＥＧ−ＳＧの溶液を、その０．４０ｇを２．０ｍＬの水に溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、収容したとき、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からなっていた。
【００８７】
この重合体溶液２．０ｍＬおよびアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する調合注射器を、連結器８４（これには、噴霧ヘッドが連結されている）に接続した。これらの溶液を、ポリスチレン軽量ボート（ｗｅｉｇｈ ｂｏａｔ）に噴霧した。室温で、約９０秒で、架橋障壁ネットワークが形成した。
【００８８】
（実施例２：ゲル化速度の制御）
４−ＰＥＧ−ＳＧおよびアルブミンの架橋障壁ネットワークの形成（すなわち、ゲル化）速度は、この反応溶液のｐＨにより、制御できる。この架橋速度を速くするためには、この溶液のｐＨが高くされ、そしてこの架橋速度を増大するためには、この溶液のｐＨは低くされる。この溶液のｐＨは、その緩衝液強度および緩衝液のｐＨの両方により、制御される。
【００８９】
表１は、室温での、注射用の水中１７重量％の４−ＰＥＧ−ＳＧおよび２５％のヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）のゲル化速度に対する緩衝液強度の効果を示す。このゲル化速度はまた、一定の緩衝液濃度で、この緩衝液のｐＨを調整することにより、制御され得る。この緩衝液を、このアルブミンの溶液中に入れた。そのゲル化時間は、この処方物が液体状態から架橋固体状態まで変換するのに必要な時間量である。
【００９０】
表１：ゲル形成に対する緩衝液強度および緩衝液のｐＨの効果
【００９１】
【表１】
2011120927.tif 000003
【００９２】
（実施例３：チャンネル混合）
４−ＰＥＧ−ＳＧの溶液は、その０．４０ｇを２．０ｍＬの水に溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（ｐＨ９に緩衝化した）からなっていた。
【００９３】
この重合体溶液２．０ｍＬおよびアルブミン溶液を含有する注射器を、連結器８４に接続した。連結器８４の出口ポート９２に、内径１ｍｍおよび長さ２０ｃｍのカニューレチャンネルを装着した。これらの溶液を、このカニューレチャンネルを通って、ポリスチレン軽量ボートに発射した。
【００９４】
室温で、約２０秒で、架橋障壁ネットワークが形成した。定性的には、（実施例１のように）噴霧したときの障壁ネットワークの機械的特性と、このカニューレチャンネルを通って発射したときの障壁ネットワークの機械的特性とは、同等であった。
【００９５】
このことは、この障壁ネットワークが、小径チャンネルを通って送達することにより、静的混合なしで、これらの液状成分をチャンネル混合することによって、形成できることを立証している。
【００９６】
（このシステムを使用する穿刺部位閉合）
（１．キット）
図示した実施態様において、図７Ａおよび７Ｂで示すように、各キット１２および１４は、内部トレイ１１２を含み、これは、例えば、ダイ打ち抜き段ボール、プラスチックシート、または熱成形したプラスチック材料から製造される。
【００９７】
カテーテル装置２０および障壁材料導入器／混合器２２は、第一キット１２では、トレイ１１２を備えている。第二キット１４では、トレイ１１２には、第一、第二および第三注射器６０、６２および１１４、および止めコック弁１０８が備え付けられている。
【００９８】
各キット１２および１４は、トレイ１１２では、その内容物を、使用者に適した配向で与え、簡単かつ直感的な工程を使用してこの障壁材料を迅速に調製し易くし、引き続いて、調合注射器６０および６２をカテーテル装置２０に装着し易くする。
【００９９】
図７Ａで示すように、キット１２は、内装１１４を含み、これは、熱などで周囲を封止されて、トレイ１１２を外部環境との接触から囲っている。内装１１４の一端は、従来の剥離式シール１１６を含む。シール１１６は、使用する瞬間、トレイ１１２に迅速なアクセスを与え、これは、好ましくは、適当な環境（例えば、カテーテル処置実験室内）で起こる。
【０１００】
キット１２は、外装１１８でさらに包装され、これもまた、熱などで周囲を封止されて、内部トレイ１１２を囲っている。外装１１８の一端は、従来の剥離式シール１２０を含み、内部トレイ１１２およびその内容物に迅速なアクセスを与える。
【０１０１】
外装１１８および内装１１４は、少なくとも一部は、エチレンオキシド滅菌ガスを浸透できる材料（例えば、Ｄｕ Ｐｏｎｔから入手できるＴＹＶＥＫ（登録商標）プラスチック材料）から製造される。キット１２は、それにより、エチレンオキシドガスまたは電子線照射を使用して、滅菌される。
【０１０２】
図７Ｂで示すように、キット１４は、重合体パッケージ１３８（これは、予め充填した粉末重合体注射器６２および水注射器１０４を含有する）およびアルブミンパッケージ１４０（これは、予め充填したアルブミン注射器６４を含有する）を含む。各重合体パッケージ１３８およびアルブミンパッケージ１４０は、個々の包装１４２を含み、これは、熱などで周囲を封止されて、パッケージ１３８および１４０を外部環境との接触から囲っている。個々の包装１４２の一端は、従来の剥離式シール１４４を含み、使用する瞬間、例えば、カテーテル処置実験室内にて、パッケージ１３８および１４０の内容物に迅速なアクセスを与える。
【０１０３】
重合体パッケージ１３８およびアルブミンパッケージ１４０は、外装１１８でさらに包装され、これもまた、熱などで周囲を封止される。外装１１８の一端は、従来の剥離式シール１４８を含み、パッケージ１３８および１４０に迅速なアクセスを与える。滅菌処理後、パッケージ１３８および１４０およびトレイ１１２は、使用者の便宜のために、容器１４６でさらに包装される。
【０１０４】
包装１４２および１１８は、少なくとも一部は、エチレンオキシド滅菌ガスを浸透できる材料（例えば、Ｄｕ Ｐｏｎｔから入手できるＴＹＶＥＫ（登録商標）プラスチック材料）から製造される。アルブミンパッケージ１４０は、エチレンオキシドガスを使用して滅菌して作製され、そしてキット１４内へと配置される。重合体パッケージ１３８は、電子線照射を使用して滅菌して作製され、そしてキット１４内へと配置される。
【０１０５】
図示した実施態様では、各キット１２および１４はまた、好ましくは、このキットの内容物を使用して所望の処置を実行するための使用説明書１２２を含む。代表的な使用説明書１２２は、後で記述する。
【０１０６】
（２．血管穿刺部位にアクセスして封止するためのキットの使用）
使用説明書１２２は、もちろん、所望処置の特殊性に従って、変えることができる。さらに、使用説明書１２２は、キット１２および１４に物理的に存在していなくてもよい。使用説明書１２２は、別個の取扱説明書、またはビデオまたはオーディオテープで具体化できる。
【０１０７】
図示した実施態様では、代表的な使用説明書１２２が記述されており、これは、医師に対して、経皮経管動脈形成術に続いて血管穿刺部位を閉じるために、いかにしてシステム１０を使用するかを指示する。使用説明書１２２の具体的な内容は、単に、代表的なものにすぎないことが理解できるはずである。代表的な使用説明書１２２で述べてある目的は、異なる装置および異なる工程順序を使用して、異なる様式で達成できる。
【０１０８】
システム１０の使用は、血管形成処置には限定されないことも理解できるはずである。システム１０は、他の多様な処置と共に使用でき、これらは、穿刺部位を介して、血管アクセスを与える。
【０１０９】
図示した実施態様では、システム１０が使える状態である時点で、ガイドワイヤ４０は、既に、従来の導入器を通り、血管穿刺部位を通って、例えば、大腿動脈へと展開されている。ガイドワイヤ４０の上には、この穿刺部位を通って、この動脈へと、血管形成術バルーンが展開されている。この血管形成術バルーンは、ガイドワイヤ４０の上で、閉塞した処置部位へと前進されている。このバルーンは、拡大されて、この閉塞部位を開くように操作される。このバルーンは、ガイドワイヤ４０の上で引き出される。
【０１１０】
システム１０の使用が望ましいとき、キット１２および１４の外装１１８が取り除かれる。トレイ１１２は、依然として、内装１１８に含まれ、無菌操作環境で配置される。
【０１１１】
医師は、第二キット１４の内装１１８を開いて、第一、第二および第三注射器６０、６２および１０４へのアクセスを獲得する。
【０１１２】
図示した実施態様では、使用説明書１２２は、医師に対して、第二キットトレイ１１２から、第二調合注射器６２（これは、無菌粉末形状で、所定量（例えば、約０．３〜０．５ｇ）の重合体１０２を含有する）を取り出すように指示する。使用説明書１２２はまた、医師に対して、第二キット１４から、第三注射器１０４（これは、滅菌水１０６（例えば、約２ｃｃ）を含有する）を取り出すように指示する。両方とも、重合体パッケージ１３８に含まれている。
【０１１３】
図８Ａで示すように、使用説明書１２２は、医師に対して、水注射器１０４の調合末端を、第二調合注射器６２上の止めコック弁１０８に連結するように指示する。止めコック弁１０８は、この時点では、閉じられている。使用説明書１２２で指示されているように、医師は、止めコック弁１０８を開け（図８Ｂを参照）、そして水を、水注射器１０４から第二調合注射器６２内の粉末１００へと移動する（図８Ｃを参照）。医師は、この水および粉末混合物を２本の注射器６２と１０４との間で繰り返し移動して、全ての固形分が溶解するまで、この粉末および水を注射器混合するように指示される。この注射器混合により、この水溶性重合体材料は、溶液になる。この注射器混合プロセスは、一般に、約２分間かかる。
【０１１４】
注射器混合後、医師は、使用説明書１２２に従って、ＰＥＧ溶液１３６（約２ｃｃ）をこれらの注射器の１本（これは、図示した実施態様では、第二注射器６２である）に移動する。医師は、泡立ちが消えるのを待ち、これは、一般に、さらに約２分間かかる。
【０１１５】
使用説明書１２２に従って、医師は、今ここで、（図８Ｄで示すように）、止めコック弁１０８を閉じる。医師は、止めコック弁１０８を第二注射器６２の調合末端上のルアー取付具からねじを回して外すことにより、止めコック弁１０８を取り外す。ＰＥＧ溶液１３６は、使える状態である。ＰＥＧ溶液１３６の混合は、一般に、使用の１時間以内に行うべきである。もし、ＰＥＧ溶液１３６が混合後１時間以上も未使用のままであるなら、捨てるべきである。
【０１１６】
使用説明書１２２は、医師に対して、第二キットトレイ１１２から、アルブミン１００を含有する調合注射器６０を取り出すように指示する。前に記述したように、アルブミン１００は、緩衝化形態で、所望の濃度（例えば、２５％）まで予め混合されており、次いで、滅菌濾過され、無菌状態で注射器６０に充填されている。閉合キャップは、通常、トレイ１１２の内側の調合末端を閉じる。
【０１１７】
医師は、今ここで、またはそれ以前に、第一キット１２の外装１１８を開いて、カテーテル装置２０および障壁材料導入器／混合器２２へのアクセスを獲得する。補助注射器（図示せず）を使用して、医師は、ノズル３４に通じる内部管腔を無菌生理食塩水で洗い流すように指示される。医師はまた、内部ガイドワイヤ管腔３２を無菌生理食塩水で洗い流すように指示される。医師は、変形可能領域４４を膨張してその機能を確認するために、約１ｃｃの空気を満たした別の補助注射器１２６を取付具５４に装着し、次いで、この変形可能領域４４を崩壊状態に戻す。
【０１１８】
図９で図示しているように、使用説明書１２２は、医師に対して、この閉合キャップを取り外して、第一注射器６０の調合末端を連結器８４上のルアー取付具８６にネジ止めするように指示する。医師はまた、第二注射器６２（これは、現在、混合したＰＥＧ溶液１３６を含有する）を連結器８４上の他のルアー取付具８６にネジ止めするように指示される。
【０１１９】
使用説明書１２２に従って、（図９でまた示すように）、医師は、注射器６０および６２のバレル７８をホルダーチャンネル６６にスナップ留めする。医師は、２本の注射器６０および６２のサムレスト７４を注射器クリップ６８のレース７２の内側に捕捉する。使用説明書１２２は、医師に対して、（図１０で示すように）、連結部８４を混合チャンネル９４に装着するように指示する。
【０１２０】
医師は、今ここで、カテーテルチューブ２４を展開する用意ができている。図５で示すように、医師は、ガイドワイヤ４０上のカテーテルチューブ２４の遠位末端２８を、この穿刺部位に通すように指示される。医師は、ノズル３４を血管の外側で展開しつつ、遠位末端２８を前進させて、第一変形可能領域３８を血管の内側に置く。医師は、蛍光透視を使用することなく、この前進を触覚的にモニターできる。しかしながら、医師は、もし望ましいなら、蛍光透視または他の形態の視覚化を使用できる。
【０１２１】
使用説明書１２２に従って、（図６で示すように）、医師は、レバー５０を後方に引いて、第一変形可能領域３８をポジショナー４２へと放射状に拡大させる。医師は、ポジショナー４２を血管の内部と接触させるために、カテーテルチューブ２４に僅かな後方への引張り（これは、図６では、矢印１３２で示される）を加えるように指示される。医師は、触覚フィードバッグにより、ポジショナー４２が血管内部と接触したと知る。僅かな後方への引張りがあるために、ポジショナー４２は、この穿刺部位に凭れて設置され、それを支持する。この穿刺部位領域の視覚化を助けるために、適当な造影剤を注入するのに、カテーテルチューブ２４のガイドワイヤ管腔３２が使用できる。
【０１２２】
カテーテルチューブ２４に僅かに後方への引張りを維持しつつ、医師は、注射器１２６を操作して第二変形可能領域４４に空気（例えば、約０．７ｃｃ〜０．８ｃｃ）を注入するように指示される。第二変形可能領域４４は、（図６で示すように）拡大して、血管の外側でダム４６を形成する。
【０１２３】
医師は、血管壁を通ってポジショナー４２を引くことなしに、ポジショナー４２を血管の内部に凭れて保つのに充分な程度で、僅かに後方への引張りをカテーテルチューブ２４に加え続けるように指示される。
【０１２４】
医師は、普通の注射器を握るように、障壁材料導入器／混合器２２のフィンガーレスト８０およびサムレスト８２を握るように指示される。医師は、第一調合注射器６０からアルブミン１００を発射し、この間、また、同時に、第二調合注射器６２からＰＥＧ溶液１３６を発射する。
【０１２５】
これらのアルブミンおよびＰＥＧ溶液は、混合チャンバ９４内で接触して、そこから、カテーテルチューブ２４を通って、ノズル３４へと進む。アルブミン１００およびＰＥＧ溶液１３６は、移動中、充分にチャンネル混合する。
【０１２６】
図１１で示すように、アルブミン１００およびＰＥＧ溶液１３６の混合物は、液体形状でノズル３４を通って流れる。アルブミン１００およびＰＥＧ溶液１３６の液状混合物１３０は、ノズル３４によってカテーテルチューブ２４の周りで円周に沿って運ばれて、この穿刺部位を取り囲む組織領域に入り、それを満たす。
【０１２７】
図１２で示すように、使用説明書１２２に従って、医師は、必要なゲル化期間を待ち、この間、アルブミン１００およびＰＥＧ材料１３６の液状混合物１３０は、この穿刺部位の外側で、非液状障壁ネットワーク１２８に変換される。４−ＰＥＧ−ＳＧおよびアルブミンを使用すると、このゲル化期間は、約１５〜６０秒である。
【０１２８】
このゲル化期間中、医師は、ポジショナー４２を内部血管壁に凭れて設置するために、カテーテルチューブ２４に僅かに後方への引張りを加え続けるように指示される。これは、事実上、血管の外側で固形状障壁ネットワーク１２８が形成されてこの穿刺部位を封止している間、カテーテルチューブ２４の遠位末端上で血管を吊す。ポジショナー４２およびカテーテルチューブ２４は、このゲル化期間中、液状混合物１３０が血管へと浸潤するのを妨げる。
【０１２９】
必要なゲル化期間の後、医師は、レバー５０を前方に押して、ポジショナー４２を緩めるように指示される。医師はまた、ダム４６から空気圧を取り除く。医師は、血管から、ガイドワイヤ４０、およびカテーテルチューブ２４の遠位末端２８を引き出す。図１３で示すように、引き出し中、遠位末端２８およびガイドワイヤ４０は、これまでにこの穿刺部位にわたって形成された障壁ワットワーク１２８を通る。もし望ましいなら、ガイドワイヤ４０は、将来取り除くために、適所に残り得る。
【０１３０】
カテーテルチューブ２４を引き出した後、医師は、例えば、約３分間にわたって、血管を覆う皮膚に手で圧力を加えて、その封止プロセスを助けるように指示される。この時間により、この障壁材料は、完全に架橋できるようになる。医師は、次いで、ガイドワイヤ４０アクセスの周りでの血液の浸潤がないことを観察することにより、この穿刺部位が封止されたことを確認する。
【０１３１】
血管の穿刺部位は、自然に閉じて治癒する。図１３で示すように、この穿刺部位の外側に障壁ネットワーク１２８が存在することにより、自然な治癒が起こっている間、血液の漏れが防止される。障壁ネットワーク１２８があるために、患者は、この自然な治癒過程が起こっている間、歩行運動や正常な活動を慎まなくてもよくなる。身体は、時間の経過につれて（例えば、３０日以内）、障壁ネットワーク１２８を再吸収する。
【０１３２】
（実施例４：大腿穿刺部位の閉合）
４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（分子量１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ））の溶液を、注射用に、その０．４０ｇを水２．０ｍＬに溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（ｐＨ９に緩衝化した）からなっている。
【０１３３】
この重合体溶液２．０ｍＬおよびアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する注射器を、８Ｆｒｅｎｃｈカテーテルチューブ２４を有するカテーテル装置に連結された連結器に接続した。
【０１３４】
無菌的に、カテーテルチューブ２４の遠位末端を、鎮静剤投与したヒツジの大腿動脈に挿入した。この動脈の内側および外側で、第一および第二変形可能領域を拡大した。それらの調合注射器中の材料を、その混合チャンバを通ってカテーテルチューブ２４へと同時に注入し、そして組織部位で、ノズル３４を通って分配した。
【０１３５】
ゲル化には、２０秒かけた。これらの変形可能領域を緩め、この動脈から、カテーテルチューブ２４を引き出した。
【０１３６】
この動脈に、さらに３分間にわたって、直接的な圧力を加えて、この障壁材料を完全に硬化させた。この圧力を取り除いたとき、その組織路を通る血液の損失または血腫の形成は認められなかった。ドップラー分析により、その動脈切開部から遠位での血流を確認した。液状障壁材料の適用から、完全な封止を引き起こすための非液状障壁の形成までの間の時間は、３．５分間であった。
【０１３７】
この障壁材料の展開後、４５分間以内にわたって、処置したヒツジを直立し、その脚で均等に重さを支えた。この処置の完結から約１時間後、その小屋に干し草を置いた。このヒツジは、直ちに食べ始めた。この処置からおよそ２時間後、この動物は、血腫がなく、快活で、機敏で、敏感に反応した。この動物は、この処置によるいずれの悪影響も示さず、処置しなかったヒツジと区別がつかなかった。
【０１３８】
術後３０日で、この動物を殺し、その大腿動脈を一括して取り除き、ホルマリンに浸け、標準的な組織学的技術を使用して評価した。３０日で、移植した材料のおよそ１０％は、依然として、残っていた。これを評価した病理学者は、この材料に対する異物応答を認め、これは、生物分解している材料と一致していた。さらにそれ以上の研究により、この材料が完全に分解した後、その組織は、鎮静状態に戻ることが明らかとなった。
【０１３９】
（実施例５：ヒツジでの追加大腿穿刺部位閉合処置）
ヘパリン処理したヒツジを使用して、種々のサイズの穿刺部位で、この障壁材料を用いて、多数の追加処置を実行した。以下の表は、その結果を要約している。  
表２：大腿封止結果（ヘパリン処理したヒツジ）
【０１４０】
【表２】
2011120927.tif 000004
【０１４１】
（実施例６：ブタでの追加大腿穿刺部位閉合処置）
ブタにおいて、種々のサイズの穿刺部位で、この障壁材料を用いて、多数の追加処置を実行した。このブタ実験で使用した処置は、前記ヒツジ実験で使用したものと同じである。
【０１４２】
以下の表は、その結果を要約している。  
表３：大腿封止結果（ブタ）
【０１４３】
【表３】
2011120927.tif 000005
【０１４４】
（代替実施態様）
（１．カテーテル装置）
図１４は、カテーテル装置２０の代わりに、システム１０を組み入れることができるカテーテル装置２２０の代替実施態様を示す。
【０１４５】
カテーテル装置２０と同様に、カテーテル装置２２０は、近位末端２２６および遠位末端２２８を有する可撓性カテーテルチューブ２２４を含む。カテーテルチューブ２２４は、既に記述したカテーテルチューブ２４と同じ医用等級プラスチック材料から構成できる。カテーテルチューブ２４と同様に、遠位末端２２８は、例えば、４Ｆｒ〜１６Ｆｒの外径を有する。遠位末端２８とは異なり、遠位末端２２８は、その全長に沿って均一な直径を有し、これはまた、全カテーテルチューブ２４の外径と一致する。
【０１４６】
近位末端２２６は、医師がカテーテルチューブ２２４を握って操縦し易いように、ハンドル２３０を備えている。図１４で示すように、ハンドル２３０は、ハンドル３０と比較して、大きさが小さい。ハンドル２３０の大きさが小さいことで、人差し指と親指との間でハンドル３３０を保持し易くなり、微妙な制御や触覚フィードバッグが良好となる。
【０１４７】
図１６で示すように、カテーテルチューブ２２４を通って、内部管腔２３２が伸長している。この管腔は、既に記述したような通常のガイドワイヤ４０の通路に適合する。
【０１４８】
カテーテル装置２０と同様に、カテーテル装置２２０は、その遠位末端２２８で、円周に沿って間隔を置いて配置したノズル２３４のアレイを含む（図１５を参照）。この障壁材料は、液状で運ばれ、そして円周に沿った様式で、ノズル２３４を通って、この穿刺部位で分配される。
【０１４９】
図１５で示すように、遠位末端２２８は、単一の変形可能領域２３８を含み、これは、ノズル２３４から短い距離で位置している。カテーテル装置２０とは異なり、カテーテル装置２２０の遠位末端２２８は、変形可能領域２３８から遠位に伸長しているリーダーを含まない。遠位末端２２８は、変形可能領域２３８から短い距離で終わっている。
【０１５０】
変形可能領域２３８は、略円筒形の低プロフィール状態（図１４で示す）を通常、呈し、遠位末端２３８それ自体と大体同じ外径を示す。低プロフィール状態のとき、領域２３８は、（図１７で示すように）、このガイドワイヤの上を通って、血管に入る。
【０１５１】
領域２３８は、放射状に拡大した状態に変形でき、これは、ポジショナー２４２を形成する（図１５を参照）。使用時には（図１８を参照）、ポジショナー２４２は、図１８にて矢印１３２で示すように、カテーテルチューブ２２４に沿った後方への引張りに応答してこの穿刺部位を後ろに通過することに抵抗する。ポジシュナー２４２は、この液状障壁材料がノズル３４を通って血管の外側で導入されている間、ノズル２３４を血管の外側で適当な距離で配置するのに役立つ。
【０１５２】
カテーテル装置２０とは異なり、カテーテル装置２２０は、ノズル３４から近位で間隔を置いて配置された第二変形可能領域を含まない。この液状障壁材料のゲル化は、上記のように、近位ダムが不要になる程に迅速に起こることが分かった。
【０１５３】
領域２３８の変形は、種々の方法で達成できる。図示した実施態様では、領域２３８は、カテーテルチューブ２２４の周りで装着された拡大可能バルーン材料を含有する。カテーテルチューブ２２４は、（図１６で示した）内部管腔２５６を含み、これは、開口部２５８を通って、このバルーン材料の内部と連絡している。ハンドル２３０に備え付けられた取付具２５４（図１４を参照）は、管腔２５６と連絡している。取付具２５４は、この管腔を補助注射器１２６と連結し、この注射器は、圧力下にて、管腔２５６を通って、このバルーン材料で取り囲まれる空間へと空気を注入して、この材料を拡大させ、ポジショナー２４２を形成する。
【０１５４】
図１４で示すように、混合チャンバ２９４は、カテーテル装置２２０のハンドル２３０に装着されたチューブ２９６の末端で、備えられている。チューブ２９６は、（図１６で示した）カテーテルチューブ２２４の内部管腔３３４と連絡しており、これは、順に、調合ノズル２３４と連結されている。混合チャンバ２９４は、ルアー取付具２９８を含み、これは、連結器８４の単一出口ポート９２とネジ接続されている（図１７を参照）。
【０１５５】
使用中、障壁材料導入器／混合器２２は、既に述べた様式で、調合注射器６０および６２（これらは、連結器８４、支持体６４およびクリップ６８により、共に機械的に連結されている）から、アルブミン１００および重合体溶液１３６を直列に発射する。この障壁材料の２成分は、混合チャンバ２９４にて、液状で接触する。これらの２成分のチャンネル混合は、混合チャンバ２９４を通ってノズル２３４へと流れるにつれて、起こる。
【０１５６】
医師は、先に記述した様式で、カテーテル装置２２０を使用のために展開する前に、ＰＥＧ溶液１３６を調製し、そして注射器６０および６２を障壁材料導入器／混合器２２に連結する。
【０１５７】
図１７で示すように、医師は、適当な取扱説明書１２２に従って、ガイドワイヤ４０上のカテーテルチューブ２２４の遠位末端２２８を、この穿刺部位に通すように指示される。医師は、ノズル２３４を血管の外側で展開しつつ、遠位末端２２８を前進させて、変形可能領域２３８を血管の内側に置く。医師は、この前進を触覚的にモニターできる。均一な直径の遠位末端２２８が存在することにより、この穿刺部位が封止される。
【０１５８】
使用説明書１２２に従って、（図１８で示すように）、医師は、約１ｃｃの空気を満たした補助注射器１２６を取付具２５４に装着するように指示される。医師は、この空気を注入して領域２３８を膨張し、これは、ポジショナー２４２へと放射状に拡大する。医師は、次いで、ポジショナー２４２を血管の内部と接触させるために、カテーテルチューブ２２４に僅かな後方への引張り（これは、図１８では、矢印１３２で示される）を加えるように指示される。僅かな後方への引張りがあるために、ポジショナー２４２は、この穿刺部位に凭れて設置され、それを支持する。医師は、触覚フィードバッグにより、ポジショナー２４２が血管内部と接触したと知る。この穿刺部位領域の視覚化を助けるために、適当な造影剤を注入するのに、カテーテルチューブ２２４のガイドワイヤ管腔２３２が使用できる。
【０１５９】
医師は、血管壁を通ってポジショナー２４２を引くことなしに、ポジショナー２４２を血管の内部に凭れて保つのに充分な程度で、僅かに後方への引張りをカテーテルチューブ２２４に加え続けるように指示される。
【０１６０】
医師は、普通の注射器を握るように、障壁材料導入器／混合器２２のフィンガーレスト８０およびサムレスト８２を握るように指示される。医師は、第一調合注射器６０からアルブミン１００を発射し、この間、また、同時に、第二調合注射器６２からＰＥＧ溶液１３６を発射する。
【０１６１】
これらのアルブミンおよびＰＥＧ溶液は、混合チャンバ２９４内で接触して、そこから、カテーテルチューブ２２４を通って、ノズル２３４へと進む。アルブミン１００およびＰＥＧ溶液１３６は、移動中、充分にチャンネル混合する。
【０１６２】
図１９で示すように、アルブミン１００およびＰＥＧ溶液１３６の混合物は、液体形状でノズル２３４を通って流れる。アルブミン１００およびＰＥＧ溶液１３６の液状混合物１３０は、この穿刺部位を取り囲む組織領域に入り、それを満たす。
【０１６３】
図１９で示すように、使用説明書１２２に従って、医師は、必要なゲル化期間を待ち、この間、アルブミン１００およびＰＥＧ材料１３６の液状混合物１３０は、この穿刺部位の外側で、非液状障壁ネットワーク１２８に変換される。このゲル化期間中、医師は、血管の外側で固形状障壁ネットワーク１２８が形成されてこの穿刺部位を封止するにつれて、ポジショナー２４２を内部血管壁に凭れて設置するために、カテーテルチューブ２２４に僅かに後方への引張りを加え続けるように指示される。カテーテルチューブ２２４は、このゲル化期間中、液状混合物１３０が血管へと浸潤するのを妨げる。
【０１６４】
必要なゲル化期間の後、医師は、注射器１２６を操作して空気圧を取り除きポジショナー２４２を崩壊するように指示される。医師は、血管から、ガイドワイヤ４０、およびカテーテルチューブ２２４の遠位末端２２８を引き出す。図２０で示すように、引き出し中、遠位末端２２８およびガイドワイヤ４０は、これまでにこの穿刺部位にわたって形成された障壁ワットワーク１２８を通る。
【０１６５】
カテーテルチューブ２２４を引き出した後、医師は、例えば、約３分間にわたって、血管を覆う皮膚に手の圧力を加えて、その封止プロセスを助けるように指示される。この時間により、この障壁材料は、完全に架橋できるようになる。医師は、次いで、このガイドワイヤアクセスの周りでの血液の浸潤がないことを観察することにより、この穿刺部位が封止されたことを確認する。
【０１６６】
血管の穿刺部位は、自然に閉じて治癒する。図２０で示すように、この穿刺部位の外側に障壁ネットワーク１２８が存在することにより、自然な治癒が起こっている間、血液の漏れが防止される。身体は、時間の経過につれて（例えば、３０日以内）、障壁ネットワーク１２８を再吸収する。
【０１６７】
（２．混合チャンバ）
障壁材料導入器／混合器２２と共同して使用できる混合チャンバ９４について、種々の代替的な構成がある。選択される構成は、所定の混合チャンバの特定の形状およびサイズだけでなく、この障壁材料の成分がどの程度容易に混ざってこの架橋反応を開始するかに依存している。
【０１６８】
図示した実施態様では、好ましい４−ＰＥＧ−ＳＧ材料の高い機能性により、この障壁の成分が標的穿刺部位へと直列に運ばれるにつれて、チャンネル混合を起こすことができる。この配列では、混合チャンバ９４は、重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００がポート９２を離れるにつれて密接に流れ接触するように急速に案内する機能を果たす。
【０１６９】
混合チャンバ９４は、もし望ましいなら、その混合効果を機械的に高め加速する他の構造体を含み得る。
【０１７０】
例えば、図２２で示すように、混合チャンバ９４は、内部漏斗壁１５６のアレイを含むことができる。漏斗壁１５６は、邪魔板１５８を含み、これらは、その流れ中心に沿い、チャンバ１５４の流れ周辺に沿って、交互パターンで配列されている。重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００は、チャンバ１５４を通る円周方向に向かう円形流路で、邪魔板１５８を通って向けられる。重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００の円周方向に向かう円形流路により、このチャンネル混合プロセスが加速される。
【０１７１】
あるいは、（図２３で示すように）、混合チャンバ９４を通る流路に垂直に、バッフル壁１６６が配列できる。バッフル壁１６６は、互い違いに配置した邪魔板１６８を含む。邪魔板１６８により、重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００は、チャンバ９４の一方の側から、チャンバ９４を通って、他の側へと、ジグザグ経路で前進する。このジグザグ経路は、もし、重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００が別個の入口ポート１７０および１７２を通ってチャンバ９４へ導入されるなら、特に有利である。
【０１７２】
あるいは、バッフル１６０は、（図２４で示すように）螺旋パターンでまたは（図２５で示すように）非螺旋パターンで、ハブ１６２の周りで配列できる。バッフル１６０は、チャンバ９４内で滝のように落ちる流れを確立して、重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００の混合を加速する。ハブ１６２は、例えば、ガイドワイヤ４０または空気（これは、カテーテルチューブ２４または２２４の遠位末端上の変形可能領域を拡大するために、運搬される）の通路に適合する内部管腔１６４を含むことができる。
【０１７３】
図２６で示すように、重合体溶液１３６およびタンパク質溶液１００は、別個の接線ポート１７４および１７６（これらは、対角線状に間隔を置いて配置されている）を通って、チャンバ９４に導入できる。チャンバ９４は、中心出口ポート１７８を含む。ポート１７４および１７６に入る溶液１００および１３６は、中心出口ポート１７８に入る前に、チャンバ９４の外周の周りで、渦巻きパターンで流れる。この渦巻き流れパターンは、充分な混合を加速する。
【０１７４】
図２７で示すように、チャンバ９４は、複数の間隔を置いて配置された入口ポート１８０、１８２、１８４、１８６を含むことができ、これらは、共通の中心出口ポート１８８の周りで配列されている。ポート１８０、１８２、１８４、１８６および１８８は、チャンバ９４を通る予定流路に平行に配列されている。重合体溶液１３６は、対向ポート１８０および１８４を通って導入されるのに対して、このタンパク質溶液は、対向ポート１８２および１８６を通って導入される。共通の中心出口ポート１８８に給送する複数の間隔を置いて配置された入口経路は、チャンバ９４の所望の混合効果を高める。
【０１７５】
（３．障壁材料導入器／混合器用の他の用途）
障壁材料導入器／混合器２２は、カテーテル装置２０または２２０と共同せずに障壁材料を調合するのに使用できる。図２１のように、出口ポート９２は、種々の調合装置（例えば、噴霧器１５０またはカニューレまたは針１５２）に連結できる。
【０１７６】
医師は、例えば、開放的な外科的処置中に、露出した穿刺部位または縫合部位で、あるいは皮膚上で、この障壁材料（または他の組織接着剤または封止材料）を局所的に調合するために、先に記述した様式で、噴霧器１５０を選択し材料導入器／混合器を操作できる。噴霧器１５０によって霧化すると、この障壁材料または接着材料の液状成分は、この架橋反応を開始するのに充分に混ざる。
【０１７７】
あるいは、医師は、カニューレ１５２を選択し材料導入器／混合器２２を操作して、標的皮下穿刺部位で、この障壁材料（または他の選択した材料）を注入し得る。この障壁材料または他の材料の液体成分がカニューレ１５２を通過すると、これらの材料は、この架橋反応を開始するのに充分にチャンネル混合される。
【０１７８】
それゆえ、障壁材料導入器／混合器２２は、標的処置部位へと直列に運ばれた２種の液状成分を充分に混合することにより形成される任意の材料を調合するために、身体全体にわたって、多様な様式で使用できることが理解できるはずである。障壁材料導入器／混合器２２は、カテーテルアクセスと共にまたはそれなしで、任意のこのような材料を内部または外部で導入および適用するために使用できる。
【０１７９】
（４．導入器／混合器）
図２８は、導入器／混合器３００の代替実施態様を示す。この実施態様では、成形した連結器３２０は、並列メスルアー取付具３０４を含む。各取付具３０４は、調合注射器６０および６２のネジ付きオスルアー取付具３０６を受容する。注射器クリップ３０８もまた、好ましくは、注射器６０および６２から材料を調合するとき、それらを同時に前進するために、注射器ピストン７６と連結する。
【０１８０】
この代替実施態様では、導入器／混合器３００は、（図２にて参照番号３４で示すような）別個のチャンネル注射器支持部材を含まない。連結器３０２上のメスルアー取付具３０４の成形強度は、オス取付具３０６にネジ止めしたとき、それ自体、既に記述したように、注射器６０および６２の液体内容物の調合中にて、注射器６０および６２を保持するのに充分であり得る。これにより、導入器／混合器３００に必要な部品の数が少なくなる。
【０１８１】
図２９で示すように、連結器３０２は、取付具３０４の周囲を取り囲むように成形した対向スカート３１０を含むことができる。スカート３１０は、連結器３０２で保持するとき、注射器６０および６２の並列偏向を妨げる。
【０１８２】
図２８で示すように、連結器３０２は、内部チャンネル３１２および３１４を含み、これらは、ルアー取付具３０４に連結される。内部チャンネル３１２および３１４は、流体連絡することなく、連結器３０２内で交差している。交差チャンネル３１２および３１４は、注射器６０および６２の液状内容物が混合しないようにする。チャンネル３１２は、別個の出口ポート３１６および３１８と共に終わっている。
【０１８３】
図２８でまた示すように、使用中、連結器３０２は、混合チャンバ３２０（これは、図２７で示した型である）に連結される。注射器６０および６２の液状内容物は、連結器３０２から、出口ポート３１６および３１８を通って、混合チャンバ３２０内の間隔を開けて配置した別個の入口ポート３２２へと運搬される。ポート３２２は、共通の中心出口ポートに通じている。前に説明したように、これらの液状内容物が間隔を開けて配置した別個のポート３２２を通って共通の出口ポート３２４へと流れることにより、チャンバ３２０の混合効果が高まる。
【０１８４】
図３０は、導入器／混合器３２６のさらに他の代替実施態様を示す。この実施態様では、成形した連結器３２８は、調合注射器６０および６２のネジ付きオスルアー取付具３０６を受容するメスルアー取付具３３０を含む。この実施態様では、取付具３３０は、互いに平行ではなく、一定角度で、ほぼｖ形状で伸長している。これにより、連結器３２８の本体は、大きさを小さくできる。連結器３２８に連結された注射器ピストンを同時に前進させるために、それらを連結するのに、注射器クリップ（図示せず）が使用できる。
【０１８５】
この代替実施態様では、導入器／混合器３２６はまた、（図２にて参照番号３４で示すような）別個のチャンネル付き注射器支持部材を含まない。メスルアー取付具３３０それ自体の成形強度は、使用中にて、注射器６０および６２を支持するのに充分であり得る。図３０で示すように、使用中にて、注射器６０および６２の内向きの偏向を妨げるために、取付具３３０間には、中間壁３３２を設けることができる。
【０１８６】
図３０で示すように、連結器３２８は、図２８で示したもののような交差内部チャンネル３３４および３３６を含む。チャンネル３３４および３３６は、別個の出口ポート３３８および３４０と共に終わっており、これらは、使用中、図２８で示し先に記述した型の混合チャンバ３４２に連結されている。
【０１８７】
もちろん、連結器３０２および３２８は、他の型の混合チャンバに連結できる。
【０１８８】
（ＩＩ．血液または他の流体の損失の阻止または抑制）
図３１は、血液または体組織内の他の流体の損失を阻止または抑制するための機能的器具のシステム４１０を示す。
【０１８９】
使用中にて、システム４１０の器具は、損傷（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）組織領域（これは、図３２および３３では、切開部ＩＮＣとして示されている）に運ばれ、この場所で、例えば、拡散出血または吻合があるために、出血または他の体液の損失が起こっている。システム４１０の一部は、医師または医用補助員によって操作されて、液体材料が作製されて、これは、直ちに、噴霧として、損傷組織領域の表面に直接分散される。この液体材料は、インサイチュ形成された非液状被覆構造体への架橋の結果として分散されるにように、変換する。この被覆構造体は、図３で最もよく示されているように、損傷組織領域の表面に密接に付着し適合する。
【０１９０】
この被覆構造体の物理的特性およびそれがインサイチュ形成される速度のために、この被覆構造体が存在すると、止血剤を必要とすることなく、損傷組織領域からの血液または流体のそれ以上の損失が阻止または機械的に遮断される。この被覆構造体は、損傷組織領域が自然な過程で治癒している間、血液または流体の漏れを防止するのに充分な長い間、存在している。この被覆構造体は、時間の経過と共に、ホスト身体での加水分解により分解されて、腎臓により血流から取り除かれ、そして尿内に排泄される。
【０１９１】
図示した実施態様（図３１を参照）では、システム４１０は、２個の機能的キット４１２および４１４で整理統合されている。
【０１９２】
キット４１２は、成分アセンブリ４１８を収容し、これは、この被覆構造体が作製される造形成分を含有する。キット４１２は、使用する瞬間まで、これらの成分を未混合状態で保持する。
【０１９３】
キット４１４は、分散アセンブリ４１６を含む。分散アセンブリ４１６は、アセンブリ４１８内の成分を、液体形状にしつつ、密接に混合接触させる。同時に、アセンブリ４１６は、この液状混合物を、損傷組織領域の表面上へと分散して、最終的に、現場被覆構造体を形成する。
【０１９４】
（被覆構造体）
この被覆構造体は、化学的に架橋されて非液状の機械的マトリックスまたは障壁を形成する材料を含有する。
【０１９５】
好ましい実施態様では、この被覆構造体の材料は、タンパク質／重合体複合ヒドロゲルである。この材料は、最も好ましくは、タンパク質溶液と少なくとも三官能性を備えた親水性重合体の求電子誘導体の溶液との混合物から形成される。この材料は、非毒性で生物分解性であり、拡散器官出血を遮断もしくは阻止するかまたは吻合の結果としての浸潤を遮断もしくは阻止するかあるいは肺穿刺を封止するのに充分な機械的特性（例えば、凝集強度、接着強度および弾力性）を保有している。
【０１９６】
この材料によって、また、その架橋およびゲル化の速度は、緩衝液の選択および濃度によって、制御できる。架橋後の分解速度は、分解制御領域の選択によって、制御できる。
【０１９７】
（１．材料成分）
図示した実施態様では（図３１を参照）、成分アセンブリ４１８は、第一および第二調合注射器４６０および４６２を含み、ここで、その被覆構造体の造形成分は、使用前に保存されている。
【０１９８】
（ａ．天然血漿系タンパク質）
第一調合注射器４６０は、一定濃度の緩衝化タンパク質溶液５００を含有する。このタンパク質溶液は、適当な緩衝液で補足されており、滅菌濾過され、無菌的に注射器４６０に充填され、注射器４６０は、使用前、保管のために蓋が付けられる。
【０１９９】
材料に組み込むのに適当なタンパク質には、非免疫原性の親水性タンパク質が挙げられる。例には、アルブミン、ゼラチン、抗体、血清タンパク質、血清画分および血清の溶液が挙げられる。また、疎水性タンパク質の水溶性誘導体も、使用できる。例には、コラーゲン、フィブリノーゲン、エラスチン、キトサンおよびヒアルロン酸が挙げられる。このタンパク質は、天然に生じる源から産生できるか、または組換え的に産生され得る。
【０２００】
好ましいタンパク質溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）である。ヒト血清アルブミンは、その生体適合性およびその便利な利用可能性のために、好ましい。
【０２０１】
緩衝剤の選択および濃度により、その反応混合物のｐＨが維持される。生理学的に充分に耐性のある緩衝液が使用できる。例には、炭酸塩およびリン酸塩緩衝システムが挙げられる。この架橋反応に関与したりそれを妨害したりしない緩衝液を選択するように、注意を払わなければならない。好ましい範囲の緩衝液濃度は、約０．０３Ｍ〜約０．４Ｍであり、好ましい範囲のｐＨは、約７．０〜約１０．０である。この被覆構造体に好ましい緩衝システムは、０．３１５Ｍの濃度で、約９〜約１０のｐＨ値の炭酸緩衝液である。後で述べるように、ｐＨと架橋（これはまた、「ゲル化」とも呼ばれる）時間との間には、一定の関係がある。
【０２０２】
（ｂ．水溶性求電子重合体）
図示した実施態様では（依然として、主に、図３１を参照）、第二調合注射器４６２は、不活性な水溶性求電子重合体５０２を含有する。この重合体は、このタンパク質を架橋して、不活性な三次元機械的ネットワークまたはマトリックスを形成する。このマトリックスは、機械的被覆構造体を形成する。この被覆構造体は、それが調合される組織領域の表面と付着し適合する。この被覆構造体は、時間の経過と共に、再吸収される。
【０２０３】
重合体５０２は、親水性の生体適合性重合体を含有し、これは、少なくとも三官能性を備えて、求電子的に誘導体化される。多数の重合体が利用でき、これには、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、およびポリ（エチレングリコール）−ｃｏ−ポリ（プロピレングリコール）ブロック共重合体が挙げられる。その重合体部分は、合成重合体には限定されておらず、多糖類、炭水化物およびタンパク質もまた、求電子的に誘導体化できる。
【０２０４】
好ましくは、重合体５０２は、１，０００ｇ／ｍｏｌｅと３０，０００ｇ／ｍｏｌｅの間の分子量、さらに好ましくは、２，０００ｇ／ｍｏｌｅと１５，０００ｇ／ｍｏｌｅの間の分子量、最も好ましくは、１０，０００ｇ／ｍｏｌｅと１５，０００ｇ／ｍｏｌｅの間の分子量を備えたポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）から構成される。ＰＥＧは、種々の生理学的な用途において、生体適合性かつ非毒性であることが立証されている。
【０２０５】
好ましい重合体は、一般に、次式の化合物として表わすことができる： ＰＥＧ−（ＤＣＲ−ＣＧ）n ここで： ＤＣＲは、分解制御領域である。
【０２０６】
ＣＧは、架橋基である。
【０２０７】
ｎ≧３である。
【０２０８】
好ましい重合体は、多アーム構造であるものの、少なくとも三官能性を備えた直鎖状重合体もまた、使用できる。この被覆構造体を形成するためのＰＥＧ重合体の所望の官能性は、（ｉ）どれだけ迅速に、この重合体が、このタンパク質を架橋して、非流動性ゲル状態（すなわち、この機械的材料）に変換するか（好ましいゲル化時間は、３秒より短い）、および（ｉｉ）その液体封止特性、物理的強度、分裂に対する抵抗性（すなわち、脆性）および生体再吸収の点での、ゲル化後のこの被覆構造体の機械的特性によって、表わすことができる。（ｉ）および（ｉｉ）の両方の属性を最適化することが望ましい。
【０２０９】
本発明者らは、所定のＰＥＧ重合体の官能性を３に等しいかまたはそれより高くしたとき、その有用性が著しく大きくなることを発見した。この官能性が２から３へと増えるとき、機能性が徐々に高くなることが認められ、また、この官能性が３から４へと増えるときも、同じである。この官能性が約４を超えると、それ以上の漸進的な機能性の増大は最小となる。
【０２１０】
３より大きい官能性を備えたＰＥＧ重合体を使用すると、驚くべき利点が得られる。より高い官能性のＰＥＧ重合体で架橋すると、アルブミンの濃度は、２５％以下まで低下できる。過去に二官能性ＰＥＧ重合体を使用したときは、２５％よりもずっと高いアルブミン濃度（例えば、３５％〜４５％）が必要であった。低いアルブミン濃度を使用すると、脆性を低下させ、非流体材料を通る再入を容易にし、断片化なしに、優れた封止特性が得られる。それに加えて、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）は、いくつかの企業から市販されているが、しかしながら、それより高い濃度のＵＳＰアルブミンは、市販されていない。市販の材料を使用することにより、従来技術で開示されているようなアルブミン溶液の透析および限外濾過が省かれ、このアルブミン溶液の調製の費用および複雑性を著しく少なくする。
【０２１１】
図示した実施態様では、重合体５０２は、最初は、使用前に、不活性雰囲気（例えば、アルゴン）にて、安定な粉末形状で、第二調合注射器４６２で包装されている。この配列では、成分アセンブリ４１８は、第三注射器５０４を含み、これは、アルブミン成分５００と混合する直前に、粉末重合体５０２を溶解するための滅菌水５０６を含有する。
【０２１２】
混合を促進する際に、第二調合注射器４６２の調合末端では、止めコック弁５０８がルアー取付具４８８に固定されている。水注射器５０４の調合末端１１０は、止めコック弁５０８に連結し、その結果、水１０６は、使用前に、調合注射器５６２内で、重合体５０２と混合できる。
【０２１３】
その分解速度は、分解制御領域ＤＣＲでの化学部分の選択により、制御される。もし、分解が望ましいなら、加水分解または酵素分解性部分を選択できる。分解制御領域ＤＣＲは、架橋したとき、血管穿刺部位を封止するための機械的障壁を形成する重合体に関して先に記述した規準を使用して、この被覆構造体に対して選択できる。分解性材料に好ましい分解制御領域には、コハク酸またはグルタル酸をＰＥＧ分子に連結したときに存在するようなエステル含有結合がある。非分解性材料に好ましい分解制御領域には、エーテル含有結合がある。この材料はまた、分解制御領域を導入することなしに、作成できる。
【０２１４】
架橋基ＣＧは、アルブミンの架橋を招くだけでなく、組織基質への結合をもたらす。被覆構造体用の架橋基ＣＧは、架橋したとき、血管穿刺部位を封止するための機械的障壁を形成する重合体に関して先に記述した規準を使用して、選択できる。好ましい架橋基は、活性エステルであり、具体的には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステルである。
【０２１５】
この架橋反応中の熱の解放を最小にするために、これらの架橋剤の濃度は、好ましくは、この反応性溶液の全質量の５％未満、さらに好ましくは、約１％以下に保たれる。その脱離基の量もまた最小になるように、低濃度の架橋剤もまた有益である。好ましい実施態様では、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを含有する架橋基部分は、ヒトにおいて、局所または全身免疫応答の危険を示すことなく、アルブミンとの架橋反応に関与する性能を示した。
【０２１６】
（ｃ．好ましい複数アームＰＥＧ重合体）
好ましい実施態様では、この重合体は、約１０，０００ｇ／ｍｏｌｅの分子量を備えた４アームＰＥＧから構成され、この分解制御領域は、グルタル酸から構成され、そしてこの架橋基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルから構成される。それゆえ、好ましい重合体は、ポリ（エチレングリコール）テトラ−スクシンイミジルグルタレートであり、これは、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から入手できる。この好ましい重合体は、略記すれば、４−ＰＥＧ−ＳＧと呼ばれる。この重合体は、使用前に、水に溶解される。この重合体の好ましい濃度は、水中にて、５重量％〜３５重量％である。
【０２１７】
４−ＰＥＧ−ＳＧの溶液は、２５％血清アルブミンと混ざって、液状溶液を形成し、これは、迅速に架橋して、この被覆構造体用の非液状の三次元ネットワークを形成する。これらの材料調合物を使って、この水溶性重合体を、例えば、霧化、または静的混合、またはインラインチャンネル混合を使用して、このアルブミンタンパク質と充分に混合することが可能である。
【０２１８】
後で説明するように、この反応速度は、この反応溶液のｐＨにより、制御できる。温度の上昇は、反応基の濃度（これは、全質量の約１％を占めるにすぎない）が低いので、この被覆構造体ネットワークの形成中では、認められない。典型的な臨床用途では、この架橋反応中にて、約５０ｍｇの非毒性脱離基が生成し、これは、さらに望ましい結果である。
【０２１９】
２５％アルブミンと４−ＰＥＧ−ＳＧとを混合することにより作成された非流動性材料は、およそ８０％の水、１３％のアルブミンおよび７％のＰＥＧである。この材料は、著しい異物応答を引き出すことなく、身体によくなじむ。制御した時間にわたって、この材料は、加水分解により分解される。組織学的な研究により、ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）縫合のような生体分解性材料と一致した異物応答が明らかとなった。この材料が分解するにつれて、その組織は、平穏な状態に戻る。分解した材料の分子は、腎臓により血流から取り除かれ、そして尿で、身体から排泄される。本発明の好ましい実施態様では、この材料は、最初の２０日間で、その物理的強度を失い、約４週間で、全ての再吸収が起こる。
【０２２０】
以下の実施例は、本発明の材料の優れた特徴を立証する。
【０２２１】
（実施例１：架橋ネットワークの調製）
４−ＰＥＧ−ＳＧおよびアルブミンの混合物により、架橋被覆構造体ネットワークを形成した。４−ＰＥＧ−ＳＧの溶液は、その０．４０ｇを２．０ｍＬの水に溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、収容したとき、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からなっていた。
【０２２２】
この重合体溶液２．０ｍＬおよびアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する調合注射器を、連結器８４（これには、噴霧ヘッドが連結されている）に接続した。これらの溶液を、ポリスチレン計量ボートに噴霧した。室温で、約９０秒で、架橋被覆構造体ネットワークができた。
【０２２３】
（実施例２：ゲル化速度の制御）
４−ＰＥＧ−ＳＧおよびアルブミンの架橋被覆構造体ネットワークの形成（すなわち、ゲル化）速度は、この反応溶液のｐＨにより、制御できる。この架橋速度を速くするためには、この溶液のｐＨが高くされ、そして逆に、この架橋速度を遅くするためには、この溶液のｐＨは低くされる。この溶液のｐＨは、その緩衝液強度および緩衝液のｐＨの両方により、制御される。
【０２２４】
表１は、室温での１７重量％の４−ＰＥＧ−ＳＧ（注射用水および２５％のヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）中）のゲル化速度に対する緩衝液強度の効果を示す。このゲル化速度はまた、一定緩衝濃度で、この緩衝液のｐＨを調整することにより、制御され得る。この緩衝液を、このアルブミンの溶液中に置いた。そのゲル化時間は、この調合物が液体状態から架橋固体状態まで変換するのに必要な時間量である。
【０２２５】
表１：ゲル形成に対する緩衝液強度および緩衝液のｐＨの効果
【０２２６】
【表４】
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【０２２７】
（分散アセンブリ）
図３４で示すように、分散アセンブリ４１６は、材料導入器／混合器４２２を含む。材料導入器／混合器４２２は、２本の調合注射器４６０および４６２を受容する。材料導入器／混合器４２２により、医師は、これらの２成分を、調合注射器４６０および４６２から、液状状態で、均一に発射できるようになる。
【０２２８】
材料導入器／混合器４２２はまた、これらの成分を、調合注射器４６０および４６２から液状で流れている間、混合する。
【０２２９】
これらの機能を達成するために（図３４を参照）、材料導入器／混合器４２２は、注射器支持体４６４を含む。支持体４６４は、並列チャンネル４６６を含む（また、図３１を参照）。チャンネル４６６は、スナップ−摩擦嵌めで、注射器４６０および４６２のバレルと適合する。
【０２３０】
材料導入器／混合器４２２はまた、注射器クリップ４６８を含む。注射器クリップ４６８は、間隔を置いて配置した壁４７０を含み、これは、内部レース４７２を形成する。このレース４７２は、注射器支持体４６４によって備え付けられた注射器バレルと軸方向に整列して、滑り摩擦嵌めで、調合注射器４６０および４６２のピストン４７６のサムレスト４７４を受容する。注射器クリップ４６８は、それらの各注射器バレルの内側で共に前進するために、注射器ピストン４７６を一緒に機械的に連結する。
【０２３１】
取り扱いを容易にするために、注射器支持体４６４は、対向フィンガーレスト４８０を含み、そして注射器クリップ４６８は、サムレスト４８２を含む。これらのレスト４８０および４８２の配向は、単一注射器のフィンガーレストおよびサムレストの配向と平行している。医師は、それにより、複数の注射器４６０および４６２を単一の注射器と同じ様式で保持し操作できる。
【０２３２】
材料導入器／混合器４２２はまた、連結器４８４を含む。連結器４８４は、並列メスルアー取付具４８６を含む。メスルアー取付具４８６は、それぞれ、調合注射器４６０および４６２の調合末端で、ネジ付きオスルアー取付具４８８を受容する。メスルアー取付具４８６は、注射器支持体４６４に備え付けられた調合注射器４６０および４６２のバレル４７８と軸方向に整列されている。
【０２３３】
医師は、それにより、これらの調合注射器４６０を連結器４８４に確保することにより、注射器バレル４７８を注射器支持体４６４にスナップ嵌めすることにより、そして注射器サムレスト４７４をクリップ４６８に滑り嵌めすることにより、迅速かつ便利に、調合注射器４６０および４６２の使用準備を整えることができる。
【０２３４】
連結器４８４は、メスルアー取付具４８６に連結された内部チャンネル４９０を含む。チャンネル４９０は、Ｙ接合部で、単一の出口ポート４９２へと合流している。連結器４８４は、注射器４６０および４６２で調合された２種の流体を、連結器４８４を離れるまで、別々に維持する。この設計により、これらの２種の流体の混合反応が原因である、連結器４８４の詰まりをできるだけ少なくする。注射器クリップ４６８は、連結器４８４を通る個々の溶液の均一な適用を保証する。
【０２３５】
材料導入器／混合器４２２は、さらに、混合噴霧ヘッド４９４を含み、これは、使用中、単一出口ポート４９２に連結されている。図３１では、使用中に１個の混合噴霧ヘッド４９４が詰まった場合を考えて、キット４１４は、数個の交換可能な混合噴霧ヘッド４９４を含む。
【０２３６】
混合噴霧ヘッド４９４は、色々な構成であり得る。それは、例えば、Ｈｅｍａｅｄｉｃｓにより製造され販売されている噴霧ヘッドを含み得る。
【０２３７】
あるいは、材料導入器／混合器４２２は、カニューレ５５２を備えることができ、これは、使用中、この混合噴霧ヘッドの代わりに、出口ポート４９２に連結できる（図３５を参照）。
【０２３８】
この障壁材料の２成分は、調合注射器４６０および４６２（これらは、連結器４８４、支持体４６４およびクリップ４６８により、共に機械的に連結されている）から直列に発射され、混合噴霧ヘッド４９４またはカニューレ５５２にて、液状で接触する。これらの２成分の霧化は、機械的に連結された調合注射器４６０および４６２の操作による圧力下で混合噴霧ヘッド４９４を通って分散するにつれて、起こる。これらの液状成分をカニューレ５５２に通すと、これらの材料がチャンネル混合する。霧化またはチャンネル混合のいずれかにより、これらの液状成分は、充分に混合されて、この架橋反応を直ちに開始する。
【０２３９】
導入器／混合器４２２の部品は、例えば、医用等級プラスチック材料（例えば、ポリカーボネートおよびアクリル）を成形することにより、製造される。
【０２４０】
（キット）
図３６Ａおよび３６Ｂで示すように、図示した実施態様において、各キット４１２および４１４は、内部トレイ５１２を含み、これは、例えば、ダイ打ち抜き段ボール、プラスチックシート、または熱成形したプラスチック材料から製造される。
【０２４１】
成分アセンブリ４１８は、キット４１２では、トレイ５１２によって備えられている（図３６Ａを参照）。分散アセンブリ４１６は、キット４１４では、トレイ５１２によって備えられている（図３６Ｂを参照）。
【０２４２】
図３６Ｂで示すように、キット４１４は、内装５１４を含み、これは、熱などで周囲が封止されて、トレイ５１２を外部環境との接触から囲っている。内装５１４の一端は、通常の剥離式シール５１６を含む。シール５１６は、使用する瞬間、トレイ５１２に迅速なアクセスを与え、これは、好ましくは、適切な滅菌環境で起こる。
【０２４３】
キット４１４は、外装５１８でさらに包装され、これもまた、熱などで周囲が封止されて、内部トレイ５１２を囲っている。内装５１８の一端は、通常の剥離式シール５２０を含み、内部トレイ５１２およびその内容物に迅速なアクセスを与える。
【０２４４】
外装５１８および内装５１４は、少なくとも一部は、エチレンオキシド滅菌ガスを浸透できる材料（例えば、Ｄｕ Ｐｏｎｔから入手できるＴＹＶＥＫ（登録商標）プラスチック材料）から製造される。キット４１２は、エチレンオキシドガスまたは電子線照射を使用して、滅菌される。
【０２４５】
図３６Ａで示すように、キット４１２は、重合体パッケージ５３８（これは、予め充填した粉末重合体注射器４６２および水注射器５０４を含有する）およびアルブミンパッケージ５４０（これは、予め充填したアルブミン注射器４６４を含有する）を含む。各重合体パッケージ５３８およびアルブミンパッケージ５４０は、個々の包装５４２を含み、これは、熱などで周囲が封止されて、パッケージ５３８および５４０を外部環境との接触から囲っている。個々の包装５４２の一端は、通常の剥離式シール５４４を含み、使用する瞬間、パッケージ５３８および５４０の内容物に迅速なアクセスを与える。
【０２４６】
重合体パッケージ５３８およびアルブミンパッケージ５４０は、外装５１８でさらに包装され、これもまた、熱などで周囲が封止される。外装５１８の一端は、通常の剥離式シール５４８を含み、パッケージ５３８および５４０に迅速なアクセスを与える。滅菌処理後、パッケージ５３８および５４０およびトレイ５１２は、使用者の便宜のために、容器５４６でさらに包装される。
【０２４７】
包装５４２および５１８は、少なくとも一部は、エチレンオキシド滅菌ガスを浸透できる材料（例えば、Ｄｕ Ｐｏｎｔから入手できるＴＹＶＥＫ（登録商標）プラスチック材料）から製造される。アルブミンパッケージ５４０は、エチレンオキシドガスを使用して滅菌して作製され、そしてキット４１４内へと配置される。重合体パッケージ５３８は、電子線照射を使用して滅菌して作製され、そしてキット４１４内へと配置される。
【０２４８】
図示した実施態様では、各キット４１２および４１４はまた、好ましくは、所望処置を実行するのにこのキットの内容物を使用するための使用説明書５２２を含む。使用説明書５２２は、もちろん、所望処置の特殊性に従って、変えることができる。さらに、使用説明書５２２は、キット４１２および４１４に物理的に存在する必要はない。使用説明書５２２は、別個の取扱説明書、またはビデオまたはオーディオテープで具体化できる。
【０２４９】
（システムの使用）
（１．拡散器官出血の抑制または阻止）
この実施態様では、代表的な使用説明書５２２が記述されており、これは、医師に対して、傷害のあるまたは損傷身体器官の出血を阻止するために、いかにしてシステム４１０を使用するかを指示する。図示した実施態様では（図３７Ａを参照）、器官内にある切開部によって概略的に起こる拡散出血が示されている。
【０２５０】
システム４１０は、多様な種類の器官（例えば、肝臓、脾臓、腎臓または骨）での拡散出血を抑制または阻止するために使用するのに適用できる。システム４１０が抑制または阻止する拡散出血の原因もまた、変わり得る。拡散出血は、外傷または偶発的な事故による負傷の結果として、起こり得る。拡散出血はまた、（例えば、器官摘除または腫瘍切除により、あるいは（骨の場合）、胸骨切開術、整形外科処置または開頭術による）通常の外科的介入中に、起こり得る。拡散出血はまた、伏在静脈の採取、癒着分解（ａｄｈｅｓｉｏｌｙｓｉｓ）または腫瘍除去の結果として、組織生検中に形成された針トラックを通って、または毛細血管床出血により、起こり得る。システム４１０の有効性は、この拡散出血がどこで起こっているかまたはその根底にある原因には依存していないことが理解されるはずである。
【０２５１】
システム４１０の使用が望ましいとき、キット４１２および４１４の外装５１８が取り除かれる。トレイ５１２は、依然として、内装５１８に含まれているが、無菌操作環境で配置される。医師は、キット４２１の内装５１８を開いて、第一、第二および第三注射器４６０、４６２および５０４へのアクセスを獲得する。
【０２５２】
使用のための使用説明書５２２は、医師に対して、キットトレイ５１２から、第二調合注射器４６２（これは、無菌粉末形状で、所定量（例えば、約０．３〜０．５ｇ）の重合体５０２を含有する）を取り出すように指示する。使用説明書５２２はまた、医師に対して、キット４１２から、第三注射器５０４（これは、滅菌水５０６（例えば、約２ｃｃ）を含有する）を取り出すように指示する。両方とも、重合体パッケージ５３８に含まれている。
【０２５３】
図４０Ａで示すように、使用説明書５２２は、医師に対して、水注射器５０４の調合末端を、第二調合注射器４６２上の止めコック弁５０８に連結するように指示する。止めコック弁５０８は、この時点では、閉じられている。使用説明書５２２で指示されているように、医師は、止めコック弁５０８を開け（図４０Ｂを参照）、そして水を、水注射器５０４から第二調合注射器４６２内の粉末５００へと移動させる（図４０Ｃを参照）。医師は、この水および粉末混合物を２本の注射器４６２および５０４の間で繰り返し移動して、全ての固形分が溶解するまで、この粉末および水を注射器混合するように指示される。この注射器混合により、この水溶性重合体材料は、溶液になる。この注射器混合プロセスは、一般に、約２分間かかる。
【０２５４】
注射器混合後、医師は、使用説明書５２２に従って、ＰＥＧ溶液５３６（約２ｃｃ）をこれらの注射器の１本（これは、図示した実施態様では、第二注射器４６２である）に移動させる。医師は、泡が消えるのを待ち、これは、一般に、さらに約２分間かかる。
【０２５５】
使用説明書５２２に従って、医師は、今ここで、（図４０Ｄで示すように）、止めコック弁５０８を閉じる。医師は、止めコック弁５０８のネジを第二注射器４６２の調合末端上のルアー取付具から外すことにより、止めコック弁５０８を取り外す。ＰＥＧ溶液５３６は、使える状態である。ＰＥＧ溶液５３６の混合は、一般に、使用の２時間以内に行うべきである。もし、ＰＥＧ溶液５３６が混合後１時間以上も未使用のままであるなら、捨てるべきである。
【０２５６】
使用説明書５２２は、医師に対して、第二キットトレイ５１２から、アルブミン５００を含有する調合注射器４６０を取り出すように指示する。前に記述したように、アルブミン５００は、緩衝化形態で、所望の濃度（例えば、２５％）まで予め混合されており、次いで、滅菌濾過され、無菌状態で注射器４６０に充填されている。閉合キャップは、通常、トレイ５１２の内側の調合末端を閉じる。
【０２５７】
医師は、今ここで、またはそれ以前に、キット４１４の外装５１８を開いて、材料導入器／混合器４２２へのアクセスを獲得する。使用説明書５２２は、医師に対して、この閉合キャップを取り外して、第一注射器４６０の調合末端を連結器４８４上のルアー取付具４８６にネジ止めするように指示する。医師はまた、第二注射器４６２（これは、ここで、混合したＰＥＧ溶液５３６を含有する）の調合端部を連結器４８４上の他のルアー取付具４８６にネジ止めするように指示される。
【０２５８】
使用説明書５２２に従って、医師は、注射器４６０および４６２のバレル４７８をホルダーチャンネル４６６にスナップ留めする。医師は、２本の注射器４６０および４６２のサムレスト４７４を注射器クリップ４６８のレース４７２の内側に捕捉する。使用説明書５２２は、医師に対して、連結部４８４を混合噴霧ヘッド４９４に装着するように指示する。
【０２５９】
図３７Ｂで示すように、医師は、混合噴霧ヘッド４９４を器官上で露出した拡散出血部位と密接な関係で配置するように、指示される。医師は、調合注射器４６０および４６２に手で圧力を加える。第一調合注射器４６０に由来のアルブミン５００は、混合噴霧ヘッド４９４内の第二調合注射器４６２に由来のＰＥＧ溶液５３６と接触する。これらの液状成分の霧化は、機械的に連結された調合注射器４６０および４６２の操作からの圧力下で、混合噴霧ヘッド４９４を通って、起こる。これらの混合液体は、器官表面上へと分散されるにつれて、この架橋反応を開始する。（そのゲル化時間で決定されるように）数秒以内で、この液体材料は、インサイチュでの架橋により、拡散出血部位を被覆する非液状構造体に変換する。図３７Ｃで示すように、この被覆構造体は、器官表面（これは、任意の切開部への入口、鈍い貫入部、または拡散出血が発する他の表面不規則性を含む）と付着し適合する。架橋速度およびこの被覆構造体の物理的特性のために、拡散出血は、この液体材料がこの被覆構造体に変換するにつれて、それを洗い流したり希釈したりしない。
【０２６０】
器官の表面で架橋が急速に起こるにつれて、この被覆構造体は、拡散した血液を捕捉する。拡散出血は、いずれの止血剤も必要となることなく、この被覆構造体がインサイチュで形成するのにほぼ同程度に急速に停止する。この構造体は、器官の表面でのそれ以上の出血に対して、インサイチュでの障壁を形成する。この被覆構造体は、損傷器官が自然な過程により治癒する間、血液または流体の漏れをさらに防止するのに充分に長く存在している。
【０２６１】
（実施例３：腎臓切開部からの出血の抑制）
４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（分子量１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ））の溶液を、注射用に、その０．４０ｇを水２．０ｍＬに溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（炭酸ナトリウム１９５ｍＭおよび重炭酸ナトリウム１２０ｍＭで緩衝化した）からなっていた。この重合体溶液２．０ｍＬおよびこのアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する注射器を、連結器および噴霧ヘッド（ＤｕｏＦｌｏｗ，Ｈｅｍａｅｄｉｃｓ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＣＡ）に接続した。
【０２６２】
鎮静剤投与した（ｓｅｄａｔｅｄ）ブタの腎臓を露出させた。この腎臓の表面に、およそ１インチ長および１／４インチ深さの切開部を作製した。血液の連続流れを、ガーゼで一時的に集めた。このガーゼを、次いで、取り除き、指での押圧を使用して、噴霧可能な止血溶液（これは、この重合体およびアルブミン注射器からなる）を適用した。
【０２６３】
これらの２種の溶液をこの噴霧ヘッド中で混合するにつれて、その架橋反応が開始した。霧化し混合した流体が、出血している腎臓の表面に当たるにつれて、この溶液のゲル化が起こった。このヒドロゲルは、腎臓の表面に粘り強く付着して、血液が流れるのを防止する。このヒドロゲルはまた、破裂を防止するのに充分な粘着強度を有していた。このヒドロゲルの機械的な障壁を使用して、止血剤を使用することなく、瞬間的に止血が起こった。
【０２６４】
（実施例４：脾臓切開部からの出血の抑制）
４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（分子量１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ））の溶液を、注射用に、その０．４ｇを水２．０ｍＬに溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（炭酸ナトリウム１９５ｍＭおよび重炭酸ナトリウム１２０ｍＭで緩衝化した）からなっていた。この重合体溶液２．０ｍＬおよびこのアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する注射器を、連結器および噴霧ヘッド（ＤｕｏＦｌｏｗ，Ｈｅｍａｅｄｉｃｓ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＣＡ）に接続した。
【０２６５】
鎮静剤投与したブタの脾臓を露出した。この脾臓の表面に、およそ１インチ長および１／４インチ深さの切開部を作製した。血液の連続流れを、ガーゼで一時的に集めた。このガーゼを、次いで、取り除き、指での押圧を使用して、噴霧可能な止血溶液（これは、この重合体およびアルブミン注射器からなる）を適用した。
【０２６６】
これらの２種の溶液をこの噴霧ヘッド中で混合するにつれて、その架橋反応が開始した。霧化し混合した流体が、出血している脾臓の表面に当たるにつれて、この溶液のゲル化が起こった。このヒドロゲルは、脾臓の表面に粘り強く付着して、血液が流れるのを防止する。このヒドロゲルはまた、破裂を防止するのに充分な凝集強度を有していた。このヒドロゲルの機械的な障壁を使用して、止血剤を使用することなく、瞬間的に止血が起こった。
【０２６７】
（実施例５：肝臓切開部からの出血の抑制）
４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（分子量１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ））の溶液を、注射用に、その０．４ｇを水２．０ｍＬに溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（炭酸ナトリウム１９５ｍＭおよび重炭酸ナトリウム１２０ｍＭで緩衝化した）からなっていた。この重合体溶液２．０ｍＬおよびこのアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する注射器を、連結器および噴霧ヘッド（ＤｕｏＦｌｏｗ，Ｈｅｍａｅｄｉｃｓ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＣＡ）に接続した。
【０２６８】
鎮静剤投与したブタの肝臓を露出した。この肝臓の表面に、およそ１インチ長および１／４インチ深さの切開部を作製した。血液の連続流れを、ガーゼで一時的に集めた。このガーゼを、次いで、取り除き、指での押圧を使用して、噴霧可能な止血溶液（これは、この重合体およびアルブミン注射器からなる）を適用した。
【０２６９】
これらの２種の溶液をこの噴霧ヘッド中で混合するにつれて、その架橋反応が開始した。霧化し混合した流体が、出血している肝臓の表面に当たるにつれて、この溶液のゲル化が起こった。このヒドロゲルは、肝臓の表面に粘り強く付着して、血液が流れるのを防止する。このヒドロゲルはまた、破裂を防止するのに充分な凝集強度を有していた。このヒドロゲルの機械的な障壁を使用して、止血剤を使用することなく、瞬間的に止血が起こった。
【０２７０】
（２．肺切開部からの空気漏れの抑制または阻止）
先程記述したばかりの代表的な使用説明書５２２は、医師に対して、例えば、外傷により引き起こされる肺での穿孔または穿刺を通る空気の漏れを抑制または阻止するために、いかにして、システム４１０を使用するかを指示するように改良できる（図３８Ａを参照）。
【０２７１】
この実施態様では、取扱説明書５２２は、医師に対して、先に述べた様式で、調合注射器４６０および４６２を調製しそれらを連結器８４に連結するように指示する。医師は、混合噴霧ヘッド４８４を装着し混合噴霧ヘッド４９４を肺穿刺部位と密接な関係で位置づけるように指示される。肺は、収縮される（図３８Ｂを参照）。
【０２７２】
先に記述した様式で、医師は、（図３８Ｂで示すように）、調合注射器４６０および４６２に手の圧力を加える。第一調合注射器４６０に由来のアルブミン５００は、混合噴霧ヘッド４９４内の第二調合注射器４６２に由来のＰＥＧ溶液５３６と接触する。これらの液状成分の霧化は、機械的に連結された調合注射器４６０および４６２の操作からの圧力下で、混合噴霧ヘッド４９４を通って、起こる。これらの混合液体は、この肺穿刺部位を取り囲む組織と接触して調合されるにつれて、この架橋反応を開始する。数秒以内で、この液体材料は、インサイチュでの架橋により、この穿刺部位を被覆する非液状構造体に変換する（図３８Ｃを参照）。この穿刺部位からの空気の漏れは、この構造体がインサイチュで形成されるにつれて、停止する。この被覆構造体は、肺組織が自然な過程で治癒している間、空気の漏れをさらに防止するのに充分に長い間存在する。
【０２７３】
（実施例５：肺切開部からの空気漏れの抑制）
４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（分子量１０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ））の溶液を、注射用に、その０．４ｇを水２．０ｍＬに溶解することにより、調製した。このアルブミン溶液は、２５％ヒト血清アルブミン（ＵＳＰ）（Ｐｌａｓｂｕｍｉｎ−２５，Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（炭酸ナトリウム１９５ｍＭおよび重炭酸ナトリウム１２０ｍＭで緩衝化した）からなっていた。この重合体溶液２．０ｍＬおよびこのアルブミン溶液２．０ｍＬを含有する注射器を、連結器および噴霧ヘッド（ＤｕｏＦｌｏｗ，Ｈｅｍａｅｄｉｃｓ，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ，ＣＡ）に接続した。
【０２７４】
安楽死させインキュベータしたブタの肺を露出した。この肺の表面に、およそ１インチ長および１／４インチ深さの切開部を作製した。この肺を手で収縮して空気漏れのシューという音を聞くことにより、空気漏れを確認した。この肺を収縮し、指での押圧を使用して、外科用封止剤（これは、この重合体およびアルブミン注射器からなる）を適用した。
【０２７５】
これらの２種の溶液をこの噴霧ヘッド中で混合するにつれて、その架橋反応が開始した。霧化し混合した流体が、肺の表面に当たるにつれて、この溶液のゲル化が起こった。このヒドロゲルは、肺の表面に堅く付着した。約１０秒後、これらの肺を手で膨張して、空気漏れの存在について検査した。このヒドロゲルは、これらの肺の拡張中または拡張後でさえも、肺組織に堅く付着したままであった。このヒドロゲルは、肺組織の空気漏れを封止するのに充分な接着性、凝集性および弾力性を示した。
【０２７６】
（３．吻合の封止）
先程記述したばかりの代表的な使用説明書５２２は、医師に対して、いかにして、システム４１０を、縫合線に沿ったまたは外科用ステープルの周りの外科用封止剤として使用して吻合を形成するかを指示するように、改良できる（図３９Ａを参照）。この縫合またはステープルは、例えば、血管、腸管、尿管または膀胱を接合するのに使用できる。これらの縫合またはステープルはまた、脳外科手術または耳鼻咽喉科手術でも使用できる。
【０２７７】
この実施態様では、取扱説明書５２２は、医師に対して、先に述べた様式で、調合注射器４６０および４６２を調製しそれらを連結器８４に連結するように指示する。医師は、（図３９Ｂで示すように）、混合噴霧ヘッド４８４を装着し混合噴霧ヘッド４９４を吻合と密接な関係で位置づけるように指示される。
【０２７８】
先に記述した様式で、医師は、調合注射器４６０および４６２に手の圧力を加える。第一調合注射器４６０に由来のアルブミン５００は、混合噴霧ヘッド４９４内の第二調合注射器４６２に由来のＰＥＧ溶液５３６と接触する。これらの液状成分の霧化は、機械的に連結された調合注射器４６０および４６２の操作からの圧力下で、混合噴霧ヘッド４９４を通って、起こる。これらの混合液体は、この吻合に沿った組織と接触して調合されるにつれて、この架橋反応を開始する（図３９Ｂを参照）。数秒以内で、この液体材料は、インサイチュでの架橋により、この吻合を被覆する非液状構造体に変換する（図３９Ｃを参照）。この吻合を通る血液または流体の漏れは、この構造体がインサイチュで形成されるにつれて、停止する。この被覆構造体は、この吻合に沿った組織が自然な過程で治癒している間、血液または流体の漏れをさらに防止するのに充分に長い間存在する。
【０２７９】
ここで記述した組成物、システムおよび方法は、身体全体にわたって組織での出血または流体漏れを抑制または阻止するのに使用するために適用でき、これには、例として、以下の外科的部位および適応症が挙げられることが理解できるはずである： （ｉ）一般的な手術、例えば、肝臓（摘除、腫瘍切除または外傷）；脾臓（外傷または医原性カプセル剥離）；腫瘍学一般（腫瘍の切開）；または腹腔鏡胆嚢摘出術（Ｌａｐｃｈｏｌｅ）（胆嚢床からの出血を抑制するため）；
（ｉｉ）血管手術、例えば、末梢血管処置；吻合部位（頸動脈、大腿動脈および膝窩動脈）；または動脈瘤；
（ｉｉｉ）頭部、例えば、開頭術（切断した骨の縁部からの骨出血または軟組織からの出血を抑制するため）；または上矢状静脈洞（損傷から薄壁洞への出血を抑制して洞にアクセスするため）；
（ｉｖ）動静脈形成異常（ＡＶＭ）を処置するため（小血管からの血管出血を抑制するため）；
（ｖ）腫瘍の合併症（例えば、切除が原因の腫瘍床の出血または軟組織に対する損傷）を処置するため；
（ｖｉ）例えば、軟組織でのまたは血管に隣接した出血を抑制する際に、血腫を処置するため；
（ｖｉｉ）整形外科用途、例えば、椎弓切除術または椎間板切除術において、椎骨からの骨出血を抑制するため；または脊髄再構築および癒合において、硬膜外血管および椎骨の出血を抑制するため；または臀部および膝の取り替えにおいて、平滑筋組織、軟組織での出血を抑制するため；
（ｖｉｉｉ）心臓血管手術および胸手術、例えば、冠状動脈バイパス移植（Ｃ．Ａ．Ｂ．Ｇ．）において吻合の制御；大動脈の再構築および修復（周囲の組織での出血を抑制するため）；または胸骨を通る胸腔アクセス（骨出血または軟組織出血を抑制するため）；
（ｉｘ）泌尿器科、例えば、恥骨後前立腺切除（軟組織での出血をよくせいするため）；または部分腎摘除術（柔組織の出血を抑制するため）；膀胱代替尿管−腸管吻合；尿道手術；開尿道手術；または精管吻合；
（ｘ）耳鼻咽喉科、例えば、前面篩骨、蝶形骨および上顎骨洞背；またはポリプ除去；
（ｘｉ）形成および再構築外科、例えば、顔の皺や弛みの引きのばし、鼻形成術、眼瞼形成術または乳房手術；
（ｘｉｉ）外傷、組織破砕または摩耗が関与している救急処置。
【０２８０】
本発明の特徴は、前記特許請求の範囲で記載されている。
【０２８１】
本発明は、その精神および本質的な特徴から逸脱することなく、いくつかの形態で具体化され得る。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲以外の具体的な記述よりもむしろ、この特許請求の範囲で規定される。これらの特許請求の範囲の等価物の意味および範囲内に入る全ての実施態様は、従って、これらの特許請求の範囲に含まれると解釈される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【外国語明細書】
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