(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒスタミン−３受容体リガンドにより予防される、又は改善される状態又は疾患の治療に有用な医薬組成物、このような化合物及び組成物の使用方法及び調製プロセスの提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。更に、これらの医薬組成物、使用方法及び調製プロセスを提供。2011063594.tif 000336【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2011063594.tif 000330
又は薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
（式中、
Ｙ及びＹ’は、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、それぞれ独立してＣ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２のうち一方は、ハロゲン、シアノ及びＬ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され、Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｘ’がＮである場合にはＲ３は存在せず、又はＲ３は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
ＺがＮである場合にはＲ３ａは存在せず、又はＲ３ａは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択され；
ＸがＮである場合にはＲ３ｂは存在しないか、又はＲ３ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び（ＮＲＡＲＢ）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式、
【化２】
2011063594.tif 000331
の非芳香環を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；又は、Ｒ７及びＲ８のペア、又は、Ｒ９及びＲ１０のペアのうち１つのペアが一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子がその環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−又は−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群から独立して選択されるか、又は、隣接する炭素原子との間で二重結合を示すように、隣接する炭素原子上のＲｘ又はＲｙと一緒になっている場合、Ｒｘ又はＲｙのうち１つが共有結合を示し；
ｍは、１ないし５の整数であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
ｐは、２ないし６の整数であり；及び
ｑは、１ないし４の整数であり；
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ及びＺ’のうち０、１又は２個は、窒素であり得；Ｘ’がＮである場合、Ｒ３は存在せず；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在しない。）
【請求項２】
Ｒ１がブロモ、シアノ又はＬ２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ＝）−又は結合であり、Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６がアリールであり、該アリールが、シアノ、ハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル及びチオアルコキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が、−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシイミノ、アルコキシカルボニル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されている、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロチアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が、メチル、エチル及びプロピルからそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）で示される４ないし８員の非芳香環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記４ないし８員の非芳香環が、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及び−ＮＲＡＲＢからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されている、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される置換基のうち少なくとも１個が、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒｘ若しくはＲｙで表される少なくとも１個の置換基が、水素、ヒドロキシ及びフルオロからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記４ないし８員の非芳香環が、メチルピロリジニル、エチルピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、イソブチルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル及びフルオロメチルピロリジニルからなる群から選択される、請求項８の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される少なくとも１個の置換基が、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される少なくとも１個の置換基が、メチル、エチル、フルオロメチル又はヒドロキシメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される少なくとも１個の置換基がアルキルであり、残りの３個の置換基が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１３及びＲ１４が、水素及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１５が水素、アルキル、アミド及びホルミルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１６及びＲ１７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１８及びＲ１９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが２又は３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが２又は３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｑが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’及びＺがＣであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
Ｚ’がＮであり；
Ｒ２が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ’、Ｚ’及びＺがＣであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ａが水素であり；
ＸがＮであり；
Ｒ３ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ｂが水素であり；
ＺがＮであり；
Ｒ３ａが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
Ｙ’がＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ及びＺ’がＣであり；
Ｒ２及びＲ３ｂが水素であり；
Ｘ’がＮであり；
ＺがＮであり；
Ｒ３及びＲ３ａが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
ＹがＮであり；
Ｙ’がＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’及びＺがＣであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
ＹがＮであり；
Ｚ’がＮであり；
Ｒ２が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｚ及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
ＹがＮであり；
Ｘ’がＮであり；
Ｒ３が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ｂが水素であり；
ＹがＮであり；
ＺがＮであり；
Ｒ３ａが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ＹがＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’及びＺがＣであり；
Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
Ｙ’がＮであり；
Ｚ’がＮであり；
Ｒ２が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｚ’及びＺがＣであり；
Ｒ２及びＲ３ａが水素であり；
Ｘ’がＮであり；
ＸがＮであり；
Ｒ３及びＲ３ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
ＹがＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ’及びＺ’がＣであり；
Ｒ２及びＲ３が水素であり；
ＸがＮであり；
ＺがＮであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＹがＣＨであり；
Ｘ、Ｚ’及びＺがＣであり；
Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
Ｙ’がＮであり；
Ｘ’がＮであり；
Ｒ３が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がＬ２Ｒ６（式中、Ｌ２は、結合であり、Ｒ６は、ヘテロアリール又は複素環である。）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、水素であり；
Ｌが、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−であり；
ｎが、２であり；
Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれの場合において、水素であり；
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、式（ａ）のメチルピロリジニル環を形成しており、その式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち１個はメチルであり、その他の３個の置換基は水素であり；
Ｙ及びＹ’がＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’Ｚ及びＺ’がＣである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−２−イルから選択されるヘテロアリール基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
（２Ｒ）−１−［２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エチル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］エタノン；
２−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］−２−プロパノール；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフトニトリル；
４−（６−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリジン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリジン；
（３−フルオロフェニル）（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）メタノール；
３，５−ジメチル−４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）イソキサゾール；
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２−イソブチル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ｌ−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［エチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［メチル（プロピル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ｌ−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリミジン；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）モルホリン；
２−(６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル)−１，３−チアゾール；
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
（３−フルオロフェニル）（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）メタノン；
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシ−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル｝ピリジン；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（ｌ−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）チオモルホリン；
１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］エチル｝ピロリジン；
３−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
３−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２−ナフチル｝ピリジン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル）ピリジン；
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル；
１−［３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）フェニル］エタノン；
６−（４−メトキシフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン；
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
（３−フルオロフェニル）（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）メタノン；
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（３−ピリジニル）キノリン；
４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル；
３−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）キノリン；
２−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピラジニル）キノリン；
１−［６−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−ピリジニル］エタノン；
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル；
７−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン；
３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（３−ピリジニル）イソキノリン；
３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
２−シクロプロピル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ベンゾニトリル；
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ニコチノニトリル；
２−（３−メチル−２−ピラジニル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−３−イソキサゾールカルボキシレ−ト；
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボニトリル；
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボキシイミドエート；
２−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
エチル３−メチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−４−イソキサゾールカルボキシレ−ト；
４−（７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−３−イソキノリニル）ベンゾニトリル；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン；
７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−フェニルキノキサリン；
７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−フェニルキノキサリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キナゾリン；
６−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル；
１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ニコチノニトリル；
４−メチル−１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピラジン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（６−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ナフタレン−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−３−イル−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ピリミジン−５−イル−キノリン；
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
１−［２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン；
２−（３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（３，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−フラン−３−イル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
１−［４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−フェニル］−エタノン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン；
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−４−イル−キノリン；
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２（Ｒ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピラジン−２−イル−キノリン；
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリミジン−５−イル−キノリン；
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
ジメチル−（４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル）−フェニル｝−アミン；
１−（４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
６−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル｝−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン；
６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
５−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２，４−ジメトキシ−５−｛６−［２−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン；
２，６−ジフルオロ−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン；
シクロプロピル−（４−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−メタノン；
３−メトキシ−６−｛６−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン；
４−｛６−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（（２Ｒ）−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２，６−ジメチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン；
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル］−チアゾール；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル）−ピリミジン；
３−クロロ−６−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン；
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
２−メチル−５−｛６−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン；
３−ブロモ−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−ブロモ−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン；
３−ブロモ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−ピリジン−４−イル−イソキノリン；
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン；
３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−ピリミジン−５−イル−イソキノリン；
７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン；
５−｛３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン−７−イル｝−ニコチノニトリル；
７−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン；
７−ブロモ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−４−オール；
４−｛３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
７−ブロモ−４−クロロ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−エチル］−シンノリン；
４−｛４−ヒドロキシ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛４−イソプロポキシ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
７−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
３−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
５−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ニコチノニトリル；
７−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
２−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（３−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−フェニル）−メタノール；
７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−チオフェン−３−イル−シンノリン；
７−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
７−（４−エトキシ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−（１Ｈ−ピロル−２−イル)−シンノリン；及び
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン又は２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
薬学的に許容される担体とともに、請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中のヒスタミン−３受容体の効果を選択的に調節する方法。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中のヒスタミン−３受容体により調節される状態又は障害を治療する方法。
【請求項４７】
前記状態又は障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、２型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分及び注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、痛み、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症における認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、めまい及び睡眠障害からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記状態又は障害が記憶又は認知に影響を及ぼす、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記状態又は障害がアルツハイマー病、注意欠陥多動症、統合失調症又は統合失調症の認知障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）：
【化３】
2011063594.tif 000332
（式中、
Ｒ１は、Ｌ２Ｒ６であり、ここでＬ２は結合であり、Ｒ６は、３（２Ｈ）−ピリダジノン−２−イルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素であり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−であり；
ｎは、２であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれの場合において水素であり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、式（ａ）のメチルピロリジニル環を形成し（この式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち１個は、メチルであり、残りの３個の置換基は、水素である。）；
Ｙ及びＹ’は、ＣＨであり；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、Ｃである。）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを調製する方法であって、
（ａ）化合物（ＩＩ）：
【化４】
2011063594.tif 000333
を得る工程と；
（ｂ）化合物（ＩＩ）をＢＨ３−ＴＨＦで還元して化合物（ＩＩＩ）：
【化５】
2011063594.tif 000334
を得る工程と；
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を３（２Ｈ）−ピリダジノン、銅粉末及び塩基で処理して、化合物（ＩＶ）：
【化６】
2011063594.tif 000335
を得る工程と；
（ｄ）化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基を活性化して、得られた化合物をメチルピロリジンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程と、
を備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２環式置換アミン化合物、そのような化合物を含有する組成物、そのような化合物を調製する方法及び、これらの化合物及び組成物を用いて状態及び障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、広く知られている神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３及びヒスタミン−４と呼ばれているものが報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達に対して役割を有すると考えられている。
【０００３】
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢神経系（特に肺、心血管系及び消化管）との両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理学的特性が明らかになった（Ｎａｔｕｒｅ，３０２：８３２−８３７（１９８３））。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作動性、コリン作動性、セロトニン作動性及びドーパミン作動性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。Ｈ３受容体の存在は、選択的なＨ３受容体アゴニスト及びアンタゴニストの開発により確認された（（Ｎａｔｕｒｅ，３２７：１１７−１２３（１９８７）；Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｈ３受容体の歴史：新規薬物のターゲット」“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９９８））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３０２：８３２−８３７（１９８３）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，３２７：１１７−１２３（１９８７）
【非特許文献３】Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｈ３受容体の歴史：新規薬物のターゲット」“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９９８）
【発明の概要】
【０００５】
Ｈ３受容体リガンドを投与することにより、Ｈ３受容体における活性を変化させる、又は制御することができる。そのリガンドは、アンタゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニスト活性を示し得る。例えば、Ｈ３受容体は、数ある全身的な働きの中で、記憶及び認知プロセス、神経学的プロセス、心血管機能及び血糖調節に関係する状態又は障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体に対して活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であろう。
【０００６】
本発明は、置換アミン、とりわけ、２環式の置換アミンに向けられる。従って、本発明のある局面は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2011063594.tif 000002
又は医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミド又はプロドラッグに関する。
（式中、
Ｙ及びＹ’は、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、それぞれ独立してＣ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２のうち１個は、ハロゲン、シアノ及びＬ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のうちもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され、Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｘ’がＮである場合Ｒ３が存在しないか、又はＲ３は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
ＺがＮである場合、Ｒ３ａが存在しないか、又はＲ３ａは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択され；
ＸがＮである場合Ｒ３ｂが存在しないか、又はＲ３ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び（ＮＲＡＲＢ）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と共に、式：
【０００８】
【化２】
2011063594.tif 000003
の非芳香環を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；又は、Ｒ７及びＲ８のペア、又は、Ｒ９及びＲ１０のペアのうち１つのペアが一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子がその環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１2、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−又は−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合であるか、又は、Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒｘ又はＲｙのうち１個が、隣り合う炭素原子との間で二重結合を示すように、隣接する炭素原子においてＲｘ又はＲｙと一緒になっている場合、共有結合を示しており；
ｍは、１〜５の整数であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｐは、２〜６の整数であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ及びＺ’は窒素であり得；Ｘ’がＮである場合、Ｒ３は存在せず；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在しない。）
本発明の別の局面は、本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の方法に従って、典型的には、Ｈ３受容体活性に関連する状態及び障害の処置又は予防のための治療計画の一部として、このような化合物を投与することができる。
【０００９】
本発明のさらに別の局面は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳類におけるＨ３受容体調節に関連する状態及び障害の処置及び／又は予防に有用である。とりわけ、本方法は、記憶及び認知プロセス、神経プロセス、心血管機能及び体重に関連する状態及び障害に対して有用である。
【００１０】
本発明化合物を調製するプロセスもまた意図している。
【００１１】
本明細書中で、本化合物、本化合物を含有する組成物、本化合物を調製する方法及び本化合物を投与することにより状態及び障害を治療又は予防する方法をさらに説明する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
【００１３】
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書中で定義するアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが含まれる。
【００１４】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書中で定義するアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ及びイソブチルオキシが含まれる。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個〜１０個の炭素原子を含み、かつ２個の水素を除去することによって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれる。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【００１７】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ及びメトキシメトキシが含まれる。
【００１８】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが含まれる。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２０】
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エトキシ(イミノ)メチル及びメトキシ（イミノ）メチルが含まれる。
【００２１】
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれる。
【００２２】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００２３】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＮＨ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルアミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノが含まれる。
【００２４】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル等が含まれる。
【００２５】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれる。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも炭素−炭素三重結合を１つ含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチル及び１−ブチニルが含まれる。
【００２７】
「アミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加されたアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。
【００２８】
「アミノ」は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＨ２基を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、単環式芳香環を意味する。アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェニルが含まれる。
【００３０】
この発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、ＮＲＡＲＢ及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で置換されている。
【００３１】
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ及び５−フェニルペンチルオキシが含まれる。
【００３２】
「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００３３】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルが含まれる。
【００３４】
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３５】
「カルボキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エステル基の−ＣＯ２−アルキルとして保護され得る−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００３６】
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＣＮ基を指す。
【００３７】
「シクロアルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、３〜８個の炭素を含有し、２個の水素を除去することにより形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する、環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル及び３−シクロペンテン−１−イルが含まれる。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３個〜８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
【００３９】
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシ及びＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び４−シクロヘプチルブチルが含まれる。
【００４１】
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニルが含まれる。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、独立した２個の、ここで定義されるアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ブチルメチルアミノが含まれる。
【００４３】
「エチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、又はエチレンジオキシ基の酸素原子が、６員環を形成している隣の２個の炭素原子を介して親分子部分に結合している、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
【００４４】
「フルオロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｆを意味する。
【００４５】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、ここで定義される少なくとも１個のフルオロ基を意味している。フルオロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００４６】
「ホルミル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」いう用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを指す。
【００４８】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書中で定義されるハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００４９】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書中で定義されるハロゲンを指す。ハロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１、２、３又は４個のヘテロ原子が、窒素、酸素又はイオウから独立して選択される、芳香族５員又は６員環、もしくはその互変異性体を意味する。そのような環の例には、これらに限定されるものではないが、１個の炭素原子がＯ又はＳ原子と置換されている環；芳香族環を与えるように適切な様式で編成されている１、２又は３個のＮ原子、又は環中の２個の炭素原子がＯ又はＳ原子と１個のＮ原子とに置換されている環が含まれる。ヘテロアリール基は、炭素又は窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はチオフェニル、トリアジニル及びトリアゾリルが含まれる。具体的なヘテロアリール基には、これらに限定されるものではないが、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−２−イルが含まれる。
【００５１】
本発明のヘテロアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００５２】
「複素環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素、酸素及びイオウからなる群から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環を指す。少なくとも４員を含有する環は、飽和又は不飽和であり得る。例えば、４及び５員環は、０又は１個の二重結合を有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合有する。７及び８員環は、０、１、２又は３個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。窒素含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル及びチオモルホリニルが含まれる。窒素非含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。
【００５３】
本発明の複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換される。
【００５４】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＯＨ基を指す。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【００５６】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成操作中に不必要な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸塩類及び環状ボロン酸塩類が含まれる。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物をトリエチルアミン等の塩基、及び、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、ハロゲン化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラート又はクロロギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２又はジハロボロン酸エステル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジル又は炭酸ジメチルから選択される試薬と反応させることにより、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸及びアルキルアセタールと反応させることによっても、ヒドロキシ基に付加させることができる。
【００５７】
「イミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
【００５８】
「メルカプト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＳＨ基を指す。
【００５９】
「メチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、メチレンジオキシの酸素原子が、隣り合う２個の炭素原子を介して親分子部分と結合している、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００６０】
「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、２個の基ＲＡ及びＲＢを指す。ＲＡ及びＲＢは、水素、アルキル、アシル及びホルミルから各々独立に選択される。−ＮＲＡＲＢの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ及びアセチルメチルアミノが含まれる。
【００６１】
「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−ＮＲＡＲＢ基を指す。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチル等が含まれる。
【００６２】
「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル等が含まれる。
【００６３】
「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−（ＮＲＡＲＢ）基を指す。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル及び（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
【００６４】
「ニトロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＯ２基を指す。
【００６５】
「窒素保護基」という用語は、本明細書中で用いられる場合、合成操作中に不必要な反応から窒素原子を保護するための基を意味する。窒素保護基には、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体及びイミン誘導体が含まれる。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチル及びトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を含有する化合物を、トリエチルアミン等の塩基、及び、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えば（アルキル−Ｏ）２Ｃ＝Ｏにより代表されるようなジアルキル無水物、例えば（アリール−Ｏ）２Ｃ＝Ｏにより代表されるようなジアリール無水物、ハロゲン化アシル、クロロギ酸アルキル、又はハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、又はハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、塩化ベンジルオキシカルボニル、フッ化ホルミル、塩化フェニルスルホニル、塩化ピバロイル、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸及び塩化トリフェニルメチルから選択される試薬と反応させることにより、一級又は二級アミノ基に付加される。
【００６６】
「ヒドロキシ保護基」又は「Ｏ−保護基」又は「酸素保護基」という用語は、合成操作中に不必要な反応からヒドロキシ基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、置換されたメチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル及びトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換されたエチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチル及びｔ−ブチル；シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；環状アセタール及びケタール、例えばメチレンアセタール、アセトニド及びベンジリデンアセタール；環状オルトエステル、例えばメトキシメチレン；環状炭酸塩；及び環状ボロン酸塩が含まれる。
【００６７】
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、（＝Ｏ）を指す。
【００６８】
「スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【００６９】
「チオアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イオウ原子を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオが含まれる。
【００７０】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒスタミン等のＨ３受容体アゴニストのみによる受容体活性化を妨げる化合物を包含かつ説明し、「逆アゴニスト」として知られている化合物も包含する。
【００７１】
逆アゴニストは、ヒスタミン等のＨ３受容体アゴニストによる受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のＨ３受容体活性をも阻害する化合物である。
【００７２】
本発明化合物
本発明化合物は、上述のような、一般式（Ｉ）を有しうる。
【００７３】
既に述べたように、Ｙ及びＹ’はそれぞれ、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり得；Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、それぞれ独立してＣ又はＮから選択され得る。
【００７４】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ又はＬ２Ｒ６（式中、Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、本明細書中で定義される−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、本明細書中で定義される−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択される。）であり得る。
【００７５】
典型的には、Ｒ１に対する置換基は、ブロモ、シアノ又はＬ２Ｒ６から選択される。置換基がハロゲン又はシアノである場合のＲ１に対する基の具体例には、これらに限定されないが、ブロモ及びシアノが含まれる。
【００７６】
好ましくは、Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−から選択される。Ｌ２の具体的な基には、これに限定されないが、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−が含まれ、Ｌ２が結合である場合が含まれる。
【００７７】
結合としてのＬ２が最も好ましい。Ｒ６に対する好ましい基は、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルである。アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、例えば用語の定義で述べているように、非置換又は置換されているものであり得る。
【００７８】
Ｒ６に対するアリール基の例には、これに限定されないが、フェニルが含まれ得る。少なくとも０、１又は２個の置換基でフェニル基を置換することができる。アリールに対する好ましい置換基は、シアノ、ハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、チオアルコキシ、アルキルスルホニル及びハロアルキルである。より好ましい置換基はシアノである。具体的な例には、これらに限定されないが、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−エトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル、３−（メチルカルボニル）フェニル、４−（メチルカルボニル）フェニル、４−（メチルスルファニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル及び４−（トリフルオロメチル）フェニルが含まれる。
【００７９】
ある具体的な実施形態は、Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６がアリールであり、そのアリールが、シアノ、ハロゲン、−ＮＲＡＲＢ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル及びチオアルコキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
Ｒ６に対する具体的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルが含まれる。
【００８１】
本発明に対する具体的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが、例えば、フラン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピロル−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、チオフェン−３−イル及びチオフェン−２−イルが含まれる。また、本発明のヘテロアリール基として、２Ｈ−ピリダジン−３−オン、特に２Ｈ−ピリダジン−３−オン−２−イル、及び１Ｈ−ピリジン−２−オン、特に１Ｈ−ピリジン−２−オン−１−イルも含まれる。好ましいヘテロアリール基は、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−２−イルである。
【００８２】
ヘテロアリール基は、少なくとも０、１、２又は３個の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基に対する好ましい置換基は、−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシイミノ、アルコキシカルボニル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキル及びアルコキシである。本発明に対する置換へテロアリール基の具体例には、これらに限定されないが、２−アミノピリミジン−５−イル、３−ブロモイソキサゾール−５−イル、３−クロロピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、３−シアノ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２，６−ジクロロピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、５−シアノチエン−２−イル、２−シアノピリミジン−５−イル、２，５−ジメチルフル−３−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（エトキシイミノメチル）チエン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、４−（エトキシカルボニル）−３−メチルイソキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、３−（エトキシカルボニル）イソキサゾール−５−イル、３−メチルピラジン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチル−５−（アミノカルボニル）ピリジン−３−イル、２，６−ジメチル−５−（メチルカルボニル）ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、６−（メチルカルボニル）ピリジン−２−イル、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジノニル、４−メチルピリジノニル及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロル−２−イルが含まれる。
【００８３】
具体的な実施形態は、Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が、−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシイミノ、アルコキシカルボニル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されている、フリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル及びチエニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
Ｒ６に対する複素環基には、これらに限定されないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロチアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピリジニル、ならびに窒素非含有複素環、例えば、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。複素環は、用語の定義で述べているように、０、１又は２個の置換基で置換され得る。本発明に対する複素環の具体例には、これらに限定されないが、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルが含まれる。好ましい複素環は、ジヒドロチアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルである。
【００８５】
Ｒ６に対する具体的なシクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ得る。
【００８６】
Ｚ’がＮである場合、式（Ｉ）の化合物中のＲ２は存在しない。Ｒ２はまた、Ｚ’がＣである場合、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から独立して選択することもできる。Ｒ２に対する好ましい基は、水素、アルキル及びシクロアルキルである。あるいは、Ｒ２は、Ｒ１に対して定義しているように、ハロゲン、シアノ又はＬ２Ｒ６であり得る。Ｒ２が式Ｌ２Ｒ６の基である化合物において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され得る。
【００８７】
Ｘ’がＮである場合、式（Ｉ）の化合物中のＲ３は存在しない。さらに、Ｒ３は、Ｘ’がＣである場合、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から独立して選択されうる。Ｒ３に対する好ましい基は、水素、アルキル及びシクロアルキルである。
【００８８】
ＺがＮである場合、式（Ｉ）の化合物中のＲ３ａは存在しない。さらに、ＺがＣである場合、Ｒ３ａは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択され得る。Ｒ３ａに対する好ましい基は水素及びメチルである。
【００８９】
ＸがＮである場合、式（Ｉ）の化合物中のＲ３ｂは存在しない。さらに、ＸがＣである場合、Ｒ３ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から独立して選択される。Ｒ３ｂに対する好ましい基は水素及びヒドロキシである。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物中のＲ４及びＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び（ＮＲＡＲＢ）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。Ｒ４及びＲ５が独立して選択される場合の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ４及びＲ５が、メチル、エチル及びプロピル、特にイソプロピルからそれぞれ独立して選択される化合物である。
【００９１】
また、Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）：
【００９２】
【化３】
2011063594.tif 000004
の非芳香環を形成する。（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｘ、Ｒｙ及びｍは、本明細書中に記載するとおりである。）
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）で表される４〜８員の非芳香環を形成する。
【００９４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群から独立して選択され得る。あるいは、Ｒ７及びＲ８、又は、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれのペアが一緒になって、それぞれが結合する炭素原子を含有するＣ３−Ｃ６環を形成し得る。該Ｃ３−Ｃ６環には、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子が含有され得る。
【００９５】
Ｃ３−Ｃ６環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキシラン等が含まれ得る。
【００９６】
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され得る。また、隣接する炭素原子の間で二重結合を示すように、隣接する炭素原子においてＲｘ又はＲｙと一緒になっている場合、Ｒｘ又はＲｙのうち１個が結合を示しうる。
【００９７】
ｍで表される値は、１〜５から選択され得る。ｍに対する好ましい値は、２及び３である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ｂ）の非芳香環（この式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、式（ａ）の環に対して前に定義したとおりであり；Ｒ１１、Ｒ１2、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｑは、結合であるか、又はＱは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１５からなる群から選択され、この場合、Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択される。）を形成する。好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル及びヒドロキシメチルからそれぞれ独立して選択される。好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ水素である。あるいは、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１３及びＲ１４が、水素及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が前に定義したとおりであるものが好ましい。
【００９９】
式中、Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）の４ないし８員の非芳香環を形成している化合物には、これらに限定されないが、その４ないし８員非芳香環が、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される化合物が含まれる。用語の定義において複素環基に対して既に説明したとおり、この環は、０、１又は２個の置換基で置換され得る。好ましい置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及び−ＮＲＡＲＢからなる群から選択される。
【０１００】
Ｒ４及びＲ５に対する基はまた、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル又はヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、式（ａ）又は（ｂ）の非芳香環も形成し得る。
【０１０１】
Ｒ４及びＲ５に対するより具体的な基には、例えば、Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル及びチオモルホリニル、及び非置換又は置換されたピロリジニル、例えばメチルピロリジニル、エチルピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、イソブチルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル及びフルオロメチルピロリジニルから選択される４〜８員の非芳香環を形成しているものが含まれる。ピロリジニル、及び特にメチルピロリジニル、例えば、２−メチルピロリジニルが好ましい。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ４及びＲ５に対する基は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）又は式（ｂ）の非芳香環を形成し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の置換基のうち少なくとも１個が、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル又はアルキルから選択される。この実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち少なくとも１個がメチル、エチル、フルオロメチル又はヒドロキシメチル等から選択され得る。このような実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される１個の置換基がアルキル、特にメチルであり、他の３個の置換基が水素であるのが特に好ましい。
【０１０３】
ある具体的な実施形態は、Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ｂ）の非芳香環を形成し、ＱがＮＲ１５である、式（Ｉ）を有する化合物に関する。このような実施形態において、Ｒ１５は、好ましくは、水素、アルキル、アミド又はホルミルから選択される。
【０１０４】
Ｌで表される部分は、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−又は−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され、ｎは、１〜６の整数（１と６を含む）であり、ｐは、２〜６の整数（２と６を含む）である。）であり得る。Ｒ１６及びＲ１７は、好ましくは水素である。好ましいｎの値は２又は３であり、好ましいｐの値は２である。
【０１０５】
Ｌ２は、結合であるか、又は−Ｏ−、−Ｃ−（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−（この式中、Ｒ１８及びＲ１９は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され、ｑは、１〜４の整数（１と４を含む）である。）からなる群から選択される。−Ｎ（アルキル）−のアルキル基には、好ましくは、１〜６個の炭素が含まれる。本発明化合物は、Ｌ２が−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｒ１８及びＲ１９が水素であり、ｑが１、２、３又は４である、式（Ｉ）を有しうる。好ましいｑの値は１である。
【０１０６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１がＬ２Ｒ６（式中、Ｌ２は、結合であり、Ｒ６は、ヘテロアリール又は複素環である。）であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；Ｌが−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎであり；ｎが２であり；Ｒ１６及びＲ１７が、それぞれの場合において、水素であり；Ｒ４及びＲ５が一緒になって式（ａ）のメチルピロリジニル環を形成し（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち１個はメチルであり、他の３個の置換基は、水素である。）；Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣである、化合物である。好ましいヘテロアリール基は、ピリダジノニル、とりわけ、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−２−イルである。
【０１０７】
環系に関しては、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ及びＺ'により表される０、１又は２原子が窒素であり得る。
【０１０８】
本発明化合物は、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素である式（Ｉ）を有しうる。
【０１０９】
あるいは、本発明化合物は、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’及びＺがＣであり；Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；Ｚ’がＮであり；Ｒ２が存在しない、式（Ｉ）を有する。
【０１１０】
本発明化合物は、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ’、Ｚ’及びＺがＣであり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ａが水素であり；ＸがＮであり；Ｒ３ｂが存在しない式（Ｉ）も有しうる。
【０１１１】
本発明には、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ｂが水素であり；ＺがＮであり；Ｒ３ａが存在しない式（Ｉ）を有する化合物も含まれ得る。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明化合物は、ＹがＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；Ｙ’がＮである式（Ｉ）を有しうる。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、本発明化合物は、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ及びＺ’がＣであり；Ｒ２及びＲ３ｂが水素であり；Ｘ’がＮであり；ＺがＮであり；Ｒ３及びＲ３ａが存在しない式（Ｉ）を有する。
【０１１４】
さらに別の実施形態は、Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；ＹがＮであり；Ｙ’がＮである式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１１５】
さらに別の実施形態は、Ｙ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’及びＺがＣであり；Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；ＹがＮであり；Ｚ’がＮであり；Ｒ２が存在しない式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１１６】
別の実施形態は、Ｙ’がＣＨであり；Ｘ、Ｚ及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；ＹがＮであり；Ｘ’がＮであり；Ｒ３ａが存在しない式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１１７】
さらに別の実施形態は、Ｙ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ｂが水素であり；ＹがＮであり；ＺがＮであり；Ｒ３ａが存在しない式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１１８】
さらに別の実施形態は、ＹがＣＨであり；Ｘ、Ｘ’及びＺがＣであり；Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；Ｙ’がＮであり；Ｚ’がＮであり；Ｒ２が存在しない式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１１９】
さらに別の実施形態は、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｚ’及びＺがＣであり；Ｒ２及びＲ３ａが水素であり；Ｘ’がＮであり；ＸがＮであり；Ｒ３及びＲ３ｂが存在しない、式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１２０】
本発明化合物は、Ｙ’がＣＨであり；Ｘ、Ｘ’Ｚ及びＺ’がＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；ＹがＮである式（Ｉ）も有しうる。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、本発明化合物は、Ｙ及びＹ’がＣＨであり；Ｘ’及びＺ’がＣであり；Ｒ２及びＲ３が水素であり；ＸがＮであり；ＺがＮであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂが存在しない式（Ｉ）を有しうる。
【０１２２】
さらに別の実施形態は、ＹがＣＨであり；Ｘ、Ｚ’及びＺがＣであり；Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；Ｙ’がＮであり；Ｘ’がＮであり；Ｒ３が存在しない式（Ｉ）を有する本発明化合物に関する。
【０１２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂで表される置換基が存在する場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂで表される置換基が可能となるように、Ｚ’、Ｘ’、Ｚ及びＸは、それぞれ炭素原子を表す。本発明化合物の具体例には、これらに限定されないが、
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
（２Ｒ）−１−［２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エチル］−２−メチルピロリジン；
１−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］エタノン；
２−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］−２−プロパノール；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフトニトリル；
４−（６−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリジン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリジン；
（３−フルオロフェニル）（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）メタノール；
３，５−ジメチル−４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）イソキサゾール；
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２−イソブチル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ｌ−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［エチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［メチル（プロピル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ｌ−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリミジン；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）モルホリン；
２−(６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル)−１，３−チアゾール；
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
（３−フルオロフェニル）（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）メタノン；
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシ−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル｝ピリジン；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（ｌ−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）チオモルホリン；
１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］エチル｝ピロリジン；
３−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル；
３−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２−ナフチル｝ピリジン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル）ピリジン；
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル；
１−［３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）フェニル］エタノン；
６−（４−メトキシフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン；
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
（３−フルオロフェニル）（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）メタノン；
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（３−ピリジニル）キノリン；
４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル；
３−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）キノリン；
２−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピラジニル）キノリン；
１−［６−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−ピリジニル］エタノン；
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル；
７−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン；
３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（３−ピリジニル）イソキノリン；
３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
２−シクロプロピル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ベンゾニトリル；
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ニコチノニトリル；
２−（３−メチル−２−ピラジニル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−３−イソキサゾールカルボキシレ−ト；
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボニトリル；
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボキシイミドエ−ト；
２−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
エチル３−メチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−４−イソキサゾールカルボキシレ−ト；
４−（７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−３−イソキノリニル）ベンゾニトリル；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン；
７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−フェニルキノキサリン；
７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−フェニルキノキサリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キナゾリン；
６−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル；
１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ニコチノニトリル；
４−メチル−１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピラジン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（６−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ナフタレン−２−イル）−ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−３−イル−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ピリミジン−５−イル−キノリン；
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
１−［２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン；
２−（３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（３，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−フラン−３−イル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
１−［４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−フェニル］−エタノン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン；
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−４−イル−キノリン；
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２（Ｒ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピラジン−２−イル−キノリン；
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリミジン−５−イル−キノリン；
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
ジメチル−（４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル）−フェニル｝−アミン；
１−（４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
６−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル｝−安息香酸メチルエステル；
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン；
６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
５−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２，４−ジメトキシ−５−｛６−［２−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン；
２，６−ジフルオロ−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン；
シクロプロピル−（４−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−メタノン；
３−メトキシ−６−｛６−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン；
４−｛６−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（（２Ｒ）−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［６−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２，６−ジメチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン；
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル］−チアゾール；
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル）−ピリミジン；
３−クロロ−６−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン；
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
２−メチル−５−｛６−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン；
３−ブロモ−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−ブロモ−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン；
３−ブロモ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン；
３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−ピリジン−４−イル−イソキノリン；
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン；
３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−ピリミジン−５−イル−イソキノリン；
７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン；
５−｛３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン−７−イル｝−ニコチノニトリル；
７−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン；
７−ブロモ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−４−オール；
４−｛３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
７−ブロモ−４−クロロ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−エチル］−シンノリン；
４−｛４−ヒドロキシ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛４−イソプロポキシ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
７−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
３−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル；
５−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ニコチノニトリル；
７−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
２−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（３−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−フェニル）−メタノール；
７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−チオフェン−３−イル−シンノリン；
７−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
７−（４−エトキシ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン；
３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−（１Ｈ−ピロル−２−イル)−シンノリン；及び
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；又は医薬的に許容可能なその塩が含まれる。
【０１２４】
好ましい化合物は、２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンであるが、本化合物は２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンとも命名される。
【０１２５】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体及びそれらの混合物が考慮され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体には鏡像異性体及びジアステレオマー、並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができるか、又はラセミ混合物を調製し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより調製できる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ‘ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、キラル助剤への鏡像異性体混合物の付加、再結晶化又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び場合によっては、光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、又は、（２）光学的鏡像異性体混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、又は（３）分別再結晶法によって例示される。
【０１２６】
本発明の化合物の調製
本発明化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び方法と結び付けて、本発明化合物をより良好に理解することができる。
【０１２７】
以下のスキームの説明及び実施例において用いられている略語は：アセチルに対してＡｃ；気圧（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ（ｓ））に対してａｔｍ；２，２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルに対してＢＩＮＡＰ；ブチルオキシカルボニルに対してＢｏｃ；ブチルに対してＢｕ；ジクロロメタンに対してＤＣＭ；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンに対してＤＭＡＰ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；エチルに対してＥｔ；エタノールに対してＥｔＯＨ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；高速液体クロマトグラフィーに対してＨＰＬＣ；イソプロピルアルコールに対してＩＰＡ；イソプロピルアセテートに対してＩＰＡＣ又はＩＰＡｃ；リチウムジイソプロピルアミドに対してＬＤＡ；Ｎ−ブロモスクシニミドに対してＮＢＳ；Ｎ−ヨードスクシニミドに対してＮＩＳ；メチルに対してＭｅ；メタノールに対してＭｅＯＨ；メタンスルホニルに対してＭｓ；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに対してＭＴＢＥ；パラジウムに対してＰｄ；ｔｅｒｔ−ブチルに対してｔＢｕ；トリエチルアミンに対してＴＥＡ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；及びｐ−ＭｅＰｈＳ（Ｏ）２−に対してＴｓである。
【０１２８】
本発明の化合物は様々な合成手順によって調製することができる。代表的な手順をスキーム１から２４に示すが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
【化４】
2011063594.tif 000005
式（８）及び（１０）の化合物（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）を、スキーム１で説明するように調製することができる。式（２）のエステルを得るために、購入するか、又は当業者にとって公知の方法を用いて調製される式（１）の臭化物を、リチウムジイソプロピルアミン及びクロロギ酸、これに限定されないがクロロギ酸エチル等、で処理し得る。式（２）のエステルを、還元剤、これに限定されないが水素化ホウ素リチウム等、で処理して、式（３）のアルコールを得ることができる。式（３）のアルコールを、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、及びスルホネート、これに限定されないがメタンスルホニルクロリド又は塩化ｐ−トルエンスルホニル等、又はトリフラート無水物で処理して、式（４）のスルホネートを得うる。式（４）のスルホネートを場合により塩基、これに限定されないが炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等、及び式（５）のアミンで処理して、式（６）のアミンを得うる。
【０１３０】
Ｓｕｚｕｋｉ反応を使用して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキル環である。）を生成させ得る。このようなＳｕｚｕｋｉ反応において、式中、Ｒ１がトリフラート又はハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、式（７）のボロン酸、金属触媒、これに限定されないがパラジウムジアセテート又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等、と反応させ、場合によっては、（ジシクロヘキシルホスフィニル）ビフェニル又はトリフリルホスフィン等のＰｄリガンドを付加して、及び塩基、これに限定されないが０．２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液等、と反応させて、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキル環である式（Ｉ）の化合物を得うる。ボロン酸の代わりに、式（７ａ）のボロン酸エステルを使用し得る。メタノール等のアルコール、又はピナコール等のジオールによりボロン酸をエステル化して対応するボロン酸エステルを得うる。同様に、式（６）のアミンをＳｕｚｕｋｉ反応に供して式（８）のアミンを得ることができる。
【０１３１】
市販されている、又は合成有機化学の科学文献で記載されているようにして調製され得る多くのアリール、ヘテロアリール及び複素環式ボロン酸ならびにボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物調製用の合成方法に組み込むために適切なボロン酸及びボロン酸エステル剤の調製については、本明細書中の参考例２でさらに具体的に説明する。
【０１３２】
あるいは、Ｓｔｉｌｌカップリングを用いて、アリール、ヘテロアリール及び複素環式スタンナン（Ｍｅ３ＳｎＲ６、Ｂｕ３ＳｎＲ６）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）又はパラジウムジアセテート等のパラジウム源、及びトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）又はトリフェニルアルシン等のリガンドで、例えばＤＭＦ等の溶媒中で、２５〜１５０℃にて処理することにより、式（６）の化合物から式（８）の化合物を調製し得る。Ｓｔｉｌｌカップリングに使用する多くの有機スズ剤が市販されているか又は文献に記載されているが、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化へテロアリール、へテロアリールトリフラートから、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４のようなパラジウム源存在下において、（Ｍｅ３Ｓｎ）２（ヘキサメチルジスタンナン）のようなジスタンナンとの反応により、新しい有機スズ剤を調製することができる。
【０１３３】
このような方法は、例えば、Ｋｒｉｓｃｈｅら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ８１（１１）：１９０９−１９２０（１９９８）、及びＢｅｎａｇｌｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８：４７３７−４７４０（１９９７）において記載されている。Ｓｕｚｕｋｉ条件下、又は例えば、Ｌｉｔｔｋｅ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ及びＦｕ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２４：６３４３−６３４８（２００２）により報告されている条件下で、これらの試薬を（６）と反応させて、記載されているように（８）を得ることができる。
【０１３４】
金属触媒、これらに限らないが銅金属又はＣｕＩ、パラジウムジアセテート等、の存在下で、場合によってはリガンド、これらに限らないがＢＩＮＡＰ、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン等、と共に、ジオキサン、トルエン及びピリジン等の溶媒中で、塩基、これらに限らないがｔ−ブトキシナトリウム又は炭酸セシウム等、と共にＨ−Ｒ６（Ｒ６＝ヘテロアリール又は複素環基）を有する式（６）の化合物を加熱することにより、Ｒ６基が窒素を介して二環式のコア基に結合した窒素含有へテロアリール又は複素環である、式（８）の化合物を調製することができる。これらの方法論が記載された参考文献は、次の文献で見出される。Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：２０４６−２０６７（１９９８）;Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．,１３：８０５−８１８（１９９８）；Ｍ．Ｓｕｇａｈａｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５：７１９−７２１（１９９７）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．,６５：１１５８−１１７４，（２０００）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：５８１−５８４，（２００２）；Ａ．Ｋｌａｐａｒｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：７７２７−７７２９（２００１）；Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１２５−１４６（１９９９）；及びＡ．Ｋｉｙｏｍｏｒｉら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４０：２６５７−２６４０（１９９９）。Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１５）：５５７５−５５８０（１９９９）も参考とすることができるが、この方法において、アミン、アニリン、アミドと、トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム源との反応により、構造（６）の化合物を構造（８）又は（１１）の化合物に変換することができる。国際特許公開番号第００２４７１９号、１２７頁、実施例６２に記載されているように、３（２Ｈ）−ピリダジノン（又は場合によっては、ピリジン−２−オン等、複素環中に酸性ＮＨ基を含有する官能化複素環）とともに、銅粉末及び塩基存在下で加熱することにより、構造６の化合物を、式中、Ｒ６部分が、例えばＮ−ピリダジノンである構造（８）の複素環又はヘテロアリール化合物に変換することができる。
【０１３５】
有機リチウム剤、これらに限らないがｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等、及び式（９）のアミドで式（６）の化合物を処理して、式（１０）の化合物を得ることもできる。
【０１３６】
式Ｈ２Ｎ−Ｒ６又はＮＨ（アルキル）−Ｒ６の化合物とともに、塩基、これらに限定されないがナトリウムｔ−ブトキシド又は炭酸セシウム等、を伴い、金属触媒、これに限定されないが銅金属、ＣｕＩ、パラジウムジアセテート等の存在下において、場合によっては、これに限らないがＢＩＮＡＰ、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン等のリガンドも伴い、ジオキサン、トルエン、ピリジン等の溶媒中で、式（６）の化合物を加熱することにより、式（１１）（式中、Ｌ２は、−ＮＨ−又は−Ｎ−（アルキル）−であり、Ｒ６は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる。Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：２０４６−２０６７（１９９８）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１３：８０５−８１８（１９９８）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：１１５８−１１７４（２０００）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：５８１−５８４，（２００２）；及びＢ．Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１２５−１４６（１９９９）。
【０１３７】
ＣｕＩ又はパラジウムジアセテート等の金属含有触媒の存在下において、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、塩基、これに限定されないが水素化ナトリウム等、を用いて、式ＨＯＲ６の化合物とともに、式（６）の化合物を加熱することにより、式（１１）の化合物（式中、Ｌ２は酸素であり、Ｒ６は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）を調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる。Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：２０４６−２０６７（１９９８）；Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：１０５３９−１０５４０（１９９７）；Ａ．Ａｒａｎｙｏｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：４３６９−４３７８（１９９９）；Ｍ.Ｐａｌｕｃｋｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：３３９５−３３９６（１９９７）；及びＴ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１：８６−９１（１９８３）。式（１１）（式中、Ｌ２は酸素であり、Ｒ６は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）の化合物合成に有用なさらなる方法が次の参考文献で見出される。Ａ．Ａｒａｎｙｏｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：４３６９−４３７８（１９９９）；及びＥ．Ｂａｓｔｏｎら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８：２７２５−２７３０（１９９８）。
【０１３８】
ＣｕＩ又はパラジウムジアセテート等の金属触媒の存在下又は非存在下において、ジメチルホルムアミド又はトルエン等の溶媒中で、塩基存在下にて、式ＨＳＲ６の化合物とともに、塩基を用いて、式（６）の化合物を加熱することにより、式（１１）の化合物（式中、Ｌ２はイオウであり、Ｒ６は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）を調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる。Ｇ．Ｙ．Ｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６：８６７７−８６８１（２００１）；Ｇ．Ｙ．Ｌｉら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４０：１５１３−１５１６（２００１）；Ｕ．Ｓｃｈｏｐｆｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：３０６９−３０７４（２００１）；及びＣ．Ｐａｌｏｍｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４１：１２８３−１２８６（２０００）。式（１１）（式中、Ｌ２は酸素であり、Ｒ６は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）の化合物合成に有用なさらなる方法が次の参考文献で見出される。Ａ．Ｔｏｓｈｉｍｉｔｓｕら、Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：３９２−３９７（２００１）。
【０１３９】
式（１０）の化合物から、式（１１）（式中、Ｌ２は、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｒ６、Ｒ１８及びＲ１９は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりであり、ｑ＝１である。）の化合物を調製することができる。グリニャール反応、接触水素化、金属水素化物反応、アルコールのアルキル化、（ジエチルアミノ）イオウトリフラートによるフッ素化、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウトリフラートによるフッ素化等の有機化学分野の熟練者にとって公知の反応により、式（１０）の化合物を操作して、式（１１）（式中、Ｌ２は、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｒ６、Ｒ１８及びＲ１９は、式（Ｉ）に対して定義されるとおりであり、ｑ＝１である。）の化合物を得ることができる。
【０１４０】
当業者にとって公知のクロスカップリング反応により、式（１１）の化合物（式中、Ｌ２は、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９及びｑは、式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）を調製することができる。これらの反応の例は、Ｋｕｍａｄａ，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈｅｃｋ，Ｓｔｉｌｌｅ，Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａａｕｒａ，Ｔａｍａｏ−Ｋａｍｕｄａ及びＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応である。パラジウム、ニッケル、銀又はインジウム等の金属触媒存在下で、適切な試薬、例えば、アルキルグリニャール試薬、ボロン酸又はエステル、スズ中間体、アルケン及びアルキンを式（６）の化合物とカップリングさせて、Ｌ２が置換又は非置換アルキル、アルケニル又はアルキニル鎖である式（１１）の化合物を調製することができる。接触水素化等の技術分野で熟練者にとって公知の方法により、Ｌ２がアルケニル又はアルキニル鎖である式（１１）の化合物を、Ｌ２がアルキルである式（１１）の化合物に還元することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる。Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅrら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８：１４６５−１４７０（２００２）；Ｗ．Ｄｏｈｌｅら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３：２８７１−２８７３（２００１）；Ｇ．Ｚｏｕら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２：７２１３−７２１６（２００１）；Ａ．Ｊ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１４７−１６８（１９９９）；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２：４０２０−４０２８（２０００）；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７−２４８３（１９９５）；Ｈ．Ｈｏｒｉｅら、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１１：１０６３−１０７１（２００１）；Ｃ．Ｄａｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２７１９−２７２４（２００１）；Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈら、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９８；Ａ．Ｍｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，７：１０９７−１０９９（１９９９）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３：１８６９−１８７２（２００１）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４０：１９７−２００（１９９９）；及びＪ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ及び  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ−ｌｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５。
【０１４１】
【化５】
2011063594.tif 000006
あるいは、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６がアリール又はヘテロアリールである、式（８）の化合物をスキーム２で説明するように調製することができる。式（１３）のエステルを、還元剤、これに限定されないが水素化リチウムアルミニウム等、で処理して、式（１４）のアルコールを得ることができる。式（１４）のアルコールを、塩化チオニルで処理して、式（１５）の塩化物を得ることができる。式（１５）の塩化物を、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムで処理してニトリルを得て、これを酸の水溶液で処理して式（１６）の酸を得ることができる。式（１６）の酸を、還元剤、これに限定されないがジボラン又はボランＴＨＦ複合体で処理して、式（１７）のアルコールを得ることができる。式（１７）のアルコールを、ヒドロキシ保護基、これに限定されないがｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル等、で処理することができる。式（１８）の保護された化合物を、スキーム１で説明するようにして処理し、式（１９）の化合物を得ることができる。
【０１４２】
当業者にとって公知の方法を用いて、式（１９）の化合物を脱保護し、スルホニルクロリド、これに限定されないがメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド等、で処理して、式（２０）のスルホネートを得ることができる。式（２０）のスルホネートを式（５）のアミンで処理して式（８）の化合物を得ることができる。
【０１４３】
【化６】
2011063594.tif 000007
式（２６）（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、−Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物をスキーム３で説明するように調製することができる。購入した、又は当業者にとって公知の方法を用いて調製される式（２３）のヒドロキシ化合物を１，２−ジブロモエタンで処理して式（２４）の臭化物を得ることができる。式（２４）の臭化物を、式（５）のアミンで処理して、式（２５）の化合物を得ることができる。式（２５）の化合物を、スキーム１で説明するようにして処理し、式（２６）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
【化７】
2011063594.tif 000008
式（３４）（式中、Ｙ、Ｙ’、−Ｚ’、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物をスキーム４で説明するように調製することができる。式（２８）のインダノンを、塩基、これに限定されないがリチウムジイソプロピルアミド、及び臭化エチルアセテートで処理して式（２９）のエステルを得ることができる。式（２９）のエステルを、でｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン及び次に塩基性水溶液、これに限定されないが水中の水酸化ナトリウムで処理することにより、式（３０）のヒドロキシ酸を得ることができる。式（３０）のヒドロキシ酸を、メタノール等の溶媒中で、強酸、これに限定されないが濃硫酸等、で加熱しながら処理し、式（３１）のエステルを得ることができる。式（３１）のエステルを、還元剤、これに限定されないが水素化リチウムアルミニウム等、で処理して、式（３２）のアルコールを得ることができる。式（３２）のアルコールを、オゾン、続いてジメチルスルフィド及び水酸化アンモニウムで処理して、式（３３）のイソキノリンを得ることができる。式（３３）のイソキノリンを、スキーム１及び２で説明するようにして処理し、式（３４）の化合物を得ることができる。
【０１４５】
【化８】
2011063594.tif 000009
式（４２）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｌ２は、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−又は結合である。）の化合物をスキーム５で説明するように調製することができる。１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼンを式（５）のアミンで処理して、式（３７）のアミンを得ることができる。式（３７）のアミンを、水素雰囲気下にて、炭素担持パラジウムで処理して、アニリンを得ることができ、このアニリンを、窒素保護基、これに限定されないが塩化メチルアセチル等、で処理して、式（３８）の保護化アニリンを得ることができる。式（３８）の保護化アニリンを、有機リチウム剤、これに限定されないがｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して、式（３９）のアルデヒドを得ることができる。式（３９）のアルデヒドのアニリンを、これらに限定されないが塩酸水溶液中での加熱等、当業者にとって公知の方法を用いて脱保護して、式（４０）のアルデヒドを得ることができる。式（４０）のアルデヒドを、式（４１）のケトン及び塩基、これに限定されないがカリウムエトキシド等、で処理して、式（４２）の化合物を得ることができる。
【０１４６】
式（４４）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｌ２は、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−又は結合である。）の化合物を、スキーム５で説明するように調製することができる。式（４３）のケトン及び塩基、これに限定されないがカリウムエトキシド等、で処理して、式（４４）の化合物を得ることができる。
【０１４７】
式（４１）及び（４３）の化合物を購入するか、又は当業者にとって公知の方法で調製することができる。
【０１４８】
【化９】
2011063594.tif 000010
式（５０）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物をスキーム６で説明するようにして調製することができる。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．，１７（１４）：１６４７−１６５３（１９８７）に記載されている方法を用いて、エチル７−メトキシ−２−メチル−３−キノリンカルボキシレートを調製することができる。還元剤、これらに限定されないが水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウム等、でエチル７−メトキシ−２−メチル−３−キノリンカルボキシレートを処理して、（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）メタノールを得ることができる。塩素化剤、これらに限定されないが塩化チオニル等、で（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）メタノールを処理して、３−（クロロメチル）７−メトキシ−２−メチルキノリンを得ることができる。シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムで３−（クロロメチル）−７−メトキシ−２−メチルキノリンを処理して、（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）アセトニトリルを得ることができる。酸、これらに限定されないが氷酢酸及び濃硫酸等、で、水及び１，４−ジオキサン中で加熱しながら（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）アセトニトリルを処理して、（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）酢酸を得ることができる。還元剤、これらに限定されないがＢ２Ｈ６、ボラン−ＴＨＦ複合体又はボラン−ピリジン複合体等、で（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）酢酸を処理して、２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エタノールを得ることができる。メタンスルホニルクロリド及び、塩基、これらに限定されないがトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等、で２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エタノールを処理して、２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エチルメタンスルホネートを得ることができる。式（５）のアミンで２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エチルメタンスルホネートを処理して、式（４７）のアミンを得ることができる。ＢＢｒ３で式（４７）のアミンを処理して、式（４８）のヒドロキシ化合物を得ることができる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はトリフルオロメタンスルホニルクロリドで式（４８）のヒドロキシ化合物を処理して、式（４９）のトリフラートを得ることができる。スキーム１で説明したようにして式（７）のボロン酸で式（４９）のトリフラートを処理して、式（５０）の化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化１０】
2011063594.tif 000011
式（５３）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の１，５−ナフチリジンをスキーム７で説明するようにして調製することができる。Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３：１３８４（１９６８）に記載されるようにして調製した３，７−ジブロモ−［１，５］ナフチリジンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、加熱（約５０℃〜約１５０℃）しながら（２−エトキシビニル）トリブチルスタンナン、ハロゲン源、これに限定されないが塩化テトラエチルアンモニウム等、及びパラジウム源、これに限定されないがジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等、で処理して、３−ブロモ−７−［２−エトキシビニル］−１，５−ナ，２フチリジンを得ることができる。約０℃〜約６０℃にて、これに限定されないが１，２−ジクロロエタン等の溶媒中で、酸、これに限定されないがギ酸等、で３−ブロモ−７−［２−エトキシビニル］−１，５−ナフチリジンを処理して、（７−ブロモ-１，５−ナフチリジン−３−イル）アセトアルデヒドを得ることができる。あるいは、これに限定されないがテトラヒドロフラン等の溶媒中の３−ブロモ−７−［２−エトキシビニル］−１，５−ナフチリジンを、酸の水溶液、これに限定されないが塩酸等、で約０℃〜約６０℃にて処理して、（７−ブロモ-１，５−ナフチリジン−３−イル）アセトアルデヒドを得ることができる。（７−ブロモ-１，５−ナフチリジン−３−イル）アセトアルデヒドを、約０℃〜約５０℃にて、１，２−ジクロロエタン（これに限定されない。）等の溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸（これに限定されない。）等の酸といった、これに限定されない還元アミン化条件で式（５）のアミンで処理して、式（５２）のアミンを得ることができる。これに限定されないがテトラヒドロフラン等の溶媒中で、約２０℃〜約８０℃にて、式（５２）のアミンを、式（７）のボロン酸、パラジウム源、これに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等、リガンド、これに限定されないがトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等のリガンド、及び塩基、これに限定されないがフッ化カリウム等、で処理して、式（５３）の１，５−ナフチリジンを得ることができる。
【０１５０】
【化１１】
2011063594.tif 000012
式（６０）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のシンノリンをスキーム８で説明するようにして調製することができる。撹拌しながら約１時間、式（５）のアミンを３−ブチルメタンスルホネートで処理して、次に約５０℃にて約２４時間加熱し得る。その混合物を室温まで冷まし、濾過する。濾過液をアセトニトリルで希釈して、式（５５）のアルキンの０．１Ｍ溶液を得て、続くステップに使用する。Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５：１８２３（１９８７）においてＳａｋａｍｏｔｏが記載しているようにして調製した５−ブロモ−２−ヨードフェニルアミンを、これに限定されないがＤＭＦ等の有機溶媒中で、約５０℃〜約８０℃にて、式（５５）のアルキン、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２等のパラジウム（ＩＩ）源、ＣｕＩ及び塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、で処理することにより、式（５６）のアルキンを得ることができる。亜硝酸ナトリウムの存在下で、約０℃〜約１００℃にて、式（５６）のアルキンを、酸の水溶液、これに限定されないがＨＣｌ水溶液等、で処理して、式（５７）のヒドロキシシンノリンを得ることができる。式（５７）のヒドロキシシンノリンを式（７）のボロン酸を用いてスキーム１で述べたようにして処理して、式（５８）のヒドロキシシンノリンを得ることができる。式（５８）のヒドロキシシンノリンを、これに限定されないが１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、約２５℃〜約４０℃にて、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）及び塩基、これに限定されないがジイソプロピルエチルアミン等、で処理して、式（５９）のトリフラートを得ることができる。約２５℃〜約５０℃にて、式（５９）のトリフラートを、触媒パラジウム源、これに限定されないがパラジウム（ＩＩ）アセテート等、水素ドナー、これに限定されないがギ酸等ので処理して、式（６０）のシンノリンを得ることができる。
【０１５１】
【化１２】
2011063594.tif 000013
式（６０）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のシンノリンをスキーム９で説明するようにして調製することもできる。Ｈ．Ｅ．Ｂａｕｍｇａｒｔｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，６：３３３（１９６９）に記載されているようにして調製した７−クロロ−３−シンノリノールを、約０℃〜室温にて、これに限定されないがジクロロメタン等の溶媒中で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び塩基、これに限定されないがトリエチルアミン又はピリジン等、で処理して、７−クロロ−３−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを得ることができる。７−クロロ−３−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを、約５０℃〜約１５０℃にて、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、(２−エトキシビニル)トリブチルスタンナン、ハロゲン源、これに限定されないがテトラエチル塩化アンモニウム等、及びパラジウム源、これに限定されないがジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等、で処理して、７−クロロ−３−（２−エトキシビニル）シンノリンを得ることができる。７−クロロ−３−（２−エトキシビニル）シンノリンを、スキーム７で説明するようにして処理し、式（６２）のアミンを得ることができる。式（６２）のアミンを、約３０℃〜約１２０℃にて、これに限定されないが１，４−ジオキサン等の溶媒中で、式（７）のボロン酸、パラジウム源、これに限定されないがジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）２量体）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、及び塩基、これに限定されないがフッ化セシウム等、で処理して、式（６０）のシンノリンを得ることができる。
【０１５２】
【化１３】
2011063594.tif 000014
式（６７）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のシンノリンをスキーム１０で説明するようにして調製することができる。スキーム９で述べたように調製した７−クロロ−３−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを、約２０℃〜約８０℃にて、これに限定されないがテトラヒドロフラン等の溶媒中で、式（７）のボロン酸、パラジウム源、これに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等、トリシクロヘキシルホスフィン（又はトリフェニルホスフィン又はトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン）及び塩基、これに限定されないがフッ化カリウム等、で処理して、式（６４）の塩化物を得ることができる。約３０℃〜約１２０℃にて、これに限定されないが１，４−ジオキサン等の溶媒中で、Ｃ．Ｍ．ＶｏｇｅｌｓによりＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）１,５１で記載されているようにして調製した２−（２−エトキシ−ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン、パラジウム源、これらに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン又は、両者の代わりに、ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）２量体等、及びフッ化セシウム等の塩基で式（６４）の塩化物を処理して、式（６５）のエーテルを得ることができる。式（６５）のエーテルをスキーム７で説明するようにして処理し、式（６７）のアミンを得ることができる。
【０１５３】
【化１４】
2011063594.tif 000015
式（７３）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のキノリンをスキーム１１で説明するようにして調製することができる。２−（３−ニトロフェニル）エタノール、ＣＡＳ  １００−２７−６、を、これに限定されない塩化メチレン等の溶媒中で、メタンスルホニルクロリド（又はトルエンスルホニルクロリド）及び塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、で処理して、２−（３−ニトロフェニル）エチルメタンスルホネートを得ることができる。２−（３−ニトロフェニル）エチルメタンスルホネートを、これに限定されないがアセトニトリル等の溶媒中で、式（５）のアミン及び塩基、これに限定されないが炭酸カリウム等、で処理して、式（７０）のアミンを得ることができる。式（７０）のアミンを、これらに限定されないがメタノール、エタノール又は酢酸エチル等の溶媒中で、パラジウム源、これに限定されないが炭素担持パラジウム等、とともに水素で処理して、式（７１）のアニリンを得ることができる。式（７１）のアニリンを、Ｓ．Ｗ．Ｔｉｎｓｌｅｙ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７７：４１７５−４１７６（１９５５）で記載されているようにして２，２，３−トリブロモプロパナールで処理して、式（７２）のキノリンを得ることができる。式（７２）のキノリンを式（７）のボロン酸で処理し、スキーム１で説明するようにして処理し、式（７３）のキノリンを得ることができる。
【０１５４】
【化１５】
2011063594.tif 000016
式（８０）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のナフチリジンをスキーム１２で説明するようにして調製することができる。３−ブロモ−１−（フェノキシカルボニル）塩化ピリジニウムを、Ｄ．Ｃｏｍｉｎｓら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１２３９−１２４３（１９８３）に記載されているような式（７５）のグリニャール試薬で処理して、式（７６）の化合物を得ることができる。式（７６）の化合物を、Ｎｕｍａｔａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，３０６−３１１に記載されているようにして、塩基、これに限定されないがリチウムジイソプロピルアミド等、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して、式（７７）の化合物を得ることができる。式（７７）の化合物を、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、３−ブチル−１オール、ＣｕＩ、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、及びパラジウム源、これに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等、で処理して、式（７８）のアルキンを得ることができる。式（７８）のアルキンを、約８０℃にて、これに限定されないがエタノール等の溶媒中で、アンモニアで処理して、式（７９）のナフチリジンを得ることができる。式（７９）のナフチリジンをスキーム１で説明するようにして処理し、式（８０）のナフチリジンを得ることができる。
【０１５５】
【化１６】
2011063594.tif 000017
式（８６）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のナフチリジンをスキーム１３で説明するようにして調製することができる。硫酸及び酢酸中で、６−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒドをＮ−ヨードスクシニミドで処理して、６−ブロモ−３−ヨード−２−ピリジンカルバルデヒド及び６−ブロモ−５−ヨード−２−ピリジンカルバルデヒドを得ることができる。６−ブロモ−３−ヨード−２−ピリジンカルバルデヒドを、これに限定されないがＴＨＦ等の溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、イミン（８４）を得ることができる。これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、イミン（８４）を、３−ブチン−１−オール、ＣｕＩ、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等、及びパラジウム源、これに限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等、で処理して式（８５）のアルコールを得ることができる。式（８５）のアルコールをスキーム１で説明するようにして処理し、式（８６）のナフチリジンを得ることができる。
【０１５６】
【化１７】
2011063594.tif 000018
式（９１）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のナフチリジンをスキーム１４で説明するようにして調製することができる。スキーム１３で述べたようにして調製した式（８４）のイミンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（８８）のアルキン、ＣｕＩ、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等、及びパラジウム源、これに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等、で処理して、式（８９）のナフチリジンを得ることができる。式（８９）のナフチリジンを、これに限定されないがＴＨＦ又はジエチルエーテル等の溶媒中で、アルキルリチウム剤、これに限定されないがメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム等、及びエチレンオキシドで処理し、式（９０）のアルコールを得ることができる。式（９０）のアルコールをスキーム１で説明するようにして処理し、式（９１）のナフチリジンを得ることができる。
【０１５７】
【化１８】
2011063594.tif 000019
式（９５）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のイソキノリンをスキーム１５で説明するようにして調製することができる。メチル２−ヨードベンゾエートを、酢酸及び硫酸中でＮ−ブロモスクシニミドで処理して、メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを得ることができる。メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを、これに限定されないがＴＨＦ、エタノール又はその混合液等の溶媒中で、還元剤、これに限定されないが水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウム等の還元剤で処理して、（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを得ることができる。（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを、酸化剤、これに限定されないがピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ＭｎＯ２等と、過酸、これに限定されないがメタ−クロロペルオキシ安息香酸、又はＳｗｅｒｎ条件（ＤＭＳＯ／Ｃｌ（ＣＯ）２Ｃｌ／ＴＥＡ）等、で処理して、５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを得ることができる。５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを、これに限定されないがＴＨＦ等の溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを得ることができる。Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（８８）のアルキン、ＣｕＩ、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等、及びパラジウム源、これに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等、で処理して、式（９３）のイソキノリンを得ることができる。式（９３）のイソキノリンを、これに限定されないがＴＨＦ又はジエチルエーテル等の溶媒中で、アルキルリチウム剤、これに限定されないがメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム等、及びエチレンジオキシドで処理して、式（９４）のアルコールを得ることができる。式（９４）のアルコールをスキーム１で説明するようにして処理し、式（９５）のイソキノリンを得ることができる。
【０１５８】
【化１９】
2011063594.tif 000020
式（３４ａ）のイソキノリンは、化合物（３４）（式中、Ｘ、Ｙ’及びＺ’は、全て炭素原子、例えば、ＣＨであり、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の亜属であり、亜属（３４ａ）の化合物をスキーム１６で説明するようにして調製することができる。メチル２−ヨードベンゾエートを、酢酸及び硫酸中で、Ｎ−ブロモスクシニミドで処理して、メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを得ることができる。メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを、これに限定されないがＴＨＦ、エタノール又はその混合液等の溶媒中で、還元剤、これに限定されないが水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウム等、で処理して、（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを得ることができる。（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを、酸化剤、これに限定されないがピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ＭｎＯ２等と、過酸、これに限定されないがメタ−クロロペルオキシ安息香酸、又はＳｗｅｒｎ条件（ＤＭＳＯ／Ｃｌ（ＣＯ）２Ｃｌ／ＴＥＡ）で処理して、５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを得ることができる。５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを、これに限定されないがＴＨＦ等の溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを得ることができる。Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、アルキン  ブト−３−イル−１−オール、ＣｕＩ、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン等、及びパラジウム源、これに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等、で処理して、イソキノリンを得ることができる。その２−ヒドロキシエチルイソキノリンをスキーム１で説明するようにして処理し、式（３４ａ）のイソキノリンを得ることができる。
【０１５９】
【化２０】
2011063594.tif 000021
式（１０５）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキルである。）のキノキサリンをスキーム１７で説明するようにして調製することができる。スキーム５で述べたようにして調製した式（３７）のアミンを、水素雰囲気下において、炭素担持パラジウムで処理してアニリンを得て、次に、硫酸と水との混合液等の溶媒中でそれを無水酢酸で処理して、式（１００）のアセトアミドを得ることができる。式（１００）のアセトアミドを、当業者にとって公知の条件、これに限定されないが無水酢酸存在下での硫酸中の硝酸等、を用いてニトロ化し、式（１０１）のアセトアミドを得た。アセトアミドを４−ジメチルアミノピリジン存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させ、続いて２−ジエチルアミノジエチルアミンで処理して、Ｂｏｃ保護ニトロアニリンを得るという、Ｇｒｅｈｅｎ，Ｌ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ．４１，１，１８−２３に記載されている方法を用いて、式（１０１）のアセトアミドを、Ｂｏｃ保護ニトロアニリンに変換することができ、そのＢｏｃ保護ニトロアニリンを水素雰囲気下で炭素担持パラジウムで処理して式（１０２）のアニリンを得ることができる。式（１０２）のアニリンを、式（１０３）の臭化アセチルと反応させて、式（１０４）のアミンを得ることができる。式（１０４）のアミンを、加熱しながらトリフルオロ酢酸等の酸で処理して、式（１０５）のキノキサリンを得ることができる。式（１０４）のアミンの処理により、式（１０６）のジヒドロキノキサリンを形成することができる。式（１０６）のジヒドロキノキサリンを、硝酸銀等の酸化剤で酸化させて式（１０５）のキノキサリンを得ることができる。
【０１６０】
【化２１】
2011063594.tif 000022
式（１０５）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のキノキサリンを得るための代替経路をスキーム１８で説明する。スキーム１７で述べたようにして調製した式（１０２）のアニリンをブロモアセテートと反応させて式（１１０）のアニリンを得ることができる。式（１１０）のアニリンを、加熱しながら、酸、これに限定されないがトリフルオロ酢酸等、で処理して、式（１１１）のジヒドロキノキサリノンを得ることができる。式（１１１）のジヒドロキノキサリノンを、酸化剤、これに限定されないが硝酸銀等、を用いて酸化して、式（１１２）のキノキサリノンを得ることができる。式（１１２）のキノキサリノンを、ジクロロメタン等の溶媒中において、２，６−ルチジン等の塩基存在下で、トリフラート無水物により処理して、式（１１３）のトリフラートを得ることができる。式（１１３）のトリフラートを、スキーム１で述べたようにして式（７）のボロン酸で処理して、式（１０５）のキノキサリンを得ることができる。
【０１６１】
【化２２】
2011063594.tif 000023
式（１２３）（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキルである。）のキナゾリンをスキーム１９で説明するようにして調製することができる。スキーム５で述べたようにして調製した式（４０）のアニリンを、ジクロロメタン等の溶媒中において、ピリジン等の塩基存在下で、式（１２１）の酸塩化物で処理して、式（１２２）のアミドを得ることができる。式（１２２）のアミドを、水酸化アンモニウム水溶液等のアンモニア源で処理し、加熱して、式（１２３）のキナゾリンを得ることができる。
【０１６２】
【化２３】
2011063594.tif 000024
式（１２３）（Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）のキナゾリンをスキーム２０で説明するようにして調製することができる。スキーム５で述べたようにして調製した式（４０）のアニリンを、Ｔｒｏｅｇｅｒら、Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１１７，１９２７，１８１に記載されているように尿素で処理して加熱し、式（１３０）のキナゾリノンを得ることができる。式（１３０）のキナゾリノンを、ジクロロメタン等の溶媒中において、２，６−ルチジン等の塩基存在下で、トリフラート無水物により処理して、一般構造（１３１）のトリフラートを得ることができる。式（１３１）のトリフラートを、スキーム１で述べたようにして一般構造（７）のボロン酸で処理して、式（１２３）のキノキサリンを得ることができる。
【０１６３】
【化２４】
2011063594.tif 000025
式（１４４）及び（１４５）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物をスキーム２１で説明するように調製することができる。式（１３８）のニトロベンゼンを、水素雰囲気下で、還元剤、これに限らないが炭素担持パラジウム等、で処理して、式（１３９）のジアミノベンゼンを得ることができる。式（１３９）のジアミノベンゼンを、２−オキソプロパナールで処理して、式（１４０）及び（１４１）の臭化物の混合物を得ることができる。式（１４０）及び（１４１）の臭化物を、ホルムアルデヒド及び式（５）のアミンで処理して、式（１４２）及び（１４３）のアミノブロミドの混合物を得ることができる。式（１４２）及び（１４３）のアミノブロミドを、スキーム１で述べたように処理して、式（１４４）及び（１４５）の化合物を得ることができる。
【０１６４】
【化２５】
2011063594.tif 000026
式（１５４）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物をスキーム２２で説明するように調製することができる。購入するか又は当業者にとって公知の方法を用いて調製した式（１４７）の化合物を、ＮａＮＯ２及び酸、これに限定されないが濃硫酸等、で処理し、続いて、ＫＩで処理して、式（１４８）のヨード化合物を得ることができる。式（１４８）のヨード化合物を、ＳｎＣｌ２及び酸、これに限定されないが濃ＨＣｌ等、で処理し、式（１４９）の化合物を得ることができる。式（１４９）の化合物を、ブト−３−イン−１−オール、ヨウ化銅（Ｉ）、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、及び金属触媒、これに限定されないがＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等、で処理して、式（１５０）のアルキンを得ることができる。式（１５０）のアルキンを、ＮａＮＯ２及び酸、これに限定されないが６Ｍ  ＨＣｌ等、で処理し、式（１５１）の化合物を得ることができる。式（１５１）の化合物を、ＰＯＣｌ３で処理して、式（１５２）の塩化物を得ることができる。式（１５２）の塩化物を、スキーム１で述べたように式（７）のボロン酸で処理して、式（１５３）の化合物を得ることができる。式（１５３）の化合物を式（５）のアミンで処理して式（１５４）の化合物を得ることができる。
【０１６５】
【化２６】
2011063594.tif 000027
式（１５９〜１６１）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物をスキーム２３で説明するように調製することができる。式（１４９）の化合物を、式（５５）のアミン、ヨウ化銅（Ｉ）、塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、及びＰＤＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の金属触媒で処理して、式（１５７）のアルキンを得ることができる。式（１５７）のアルキンを、ＮａＮＯ２及び酸、これに限定されないが６Ｍ  ＨＣｌ等、で処理し、式（１５８）の化合物を得ることができる。式（１５８）の化合物を、スキーム１で述べたように式（７）のボロン酸で処理して、式（１５９）の化合物を得ることができる。式（１５９）の化合物を、ハロゲン化アルキル、これに限定されないがヨードメタン又はヨードエタン等、及び塩基、これに限定されないがトリエチルアミン等、で処理して、式（１６０）の化合物を得ることができる。式（１５９）の化合物を、オキシ塩化リンで処理して、式（１６１）の塩化物を得ることができるが、オキシ臭化リンも対応する臭化物を得るために用いることができる。
【０１６６】
【化２７】
2011063594.tif 000028
式（１６０〜１６１）の化合物に対する代替調製方法、及び式（１６７〜１６９）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールである。）の化合物に対する調製方法をスキーム２４で説明する。一般式（１５１）の化合物を、当業者にとって公知のヒドロキシ基保護剤、これに限定されないがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド又は臭化ベンジル等、及び塩基、これに限定されないが重炭酸ナトリウム又はイミダゾール等、で処理して、ＰＧがヒドロキシ保護基である式（１６３）の化合物を得ることができる。式（１６３）の化合物を、メタンスルホニルクロリド（又はトルエンスルホニルクロリド）、及び塩基、これらに限定されないがジイソプロピルアミン又はトリエチルアミン等、で処理して、式（１６４）のスルホネートを得ることができる。式（１６４）のスルホネートを、式（５）のアミンで処理して、式（１６５）の化合物を得ることができる。式（１６５）の化合物を、スキーム１で述べたように式（７）のボロン酸で処理し、式（１６６）の化合物を得ることができる。式（１６６）の化合物のヒドロキシ保護基を、当業者にとって公知の方法、これに限定されないが金属触媒（Ｈ２及びＰｄ／Ｃ）存在下でのフッ素イオン、酸による処理又は水素添加、により除去し、続いてオキシ塩化リンで処理して式（１６１）の塩化物を得ることができるが、オキシ臭化リンも対応する臭化物を得るために用いることができる。式（１６１）の塩化物を求核試薬、これに限らないがアルコキシド、アルキルメルカプタン、アルキルグリニャール又はシアン化ナトリウム等、で処理して式（１６７〜１６９）の化合物を得ることができる。
【０１６７】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【０１６８】
【化２８】
2011063594.tif 000029
の化合物（式中、Ｒ１は、Ｌ２Ｒ６であり（ここで、Ｌ２は結合であり、Ｒ６は、３（２Ｈ）−ピリダジノン−２−イルである。）；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素であり；Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−であり、；ｎは、２であり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれの場合において水素であり；Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、式（ａ）のメチルピロリジニル環を形成し（この式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち１個がメチルであり、残りの３個の置換基が水素である。）；Ｙ及びＹ’は、ＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、Ｃである。）又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグの調製にも関する。このプロセスは、
（ａ）化合物（ＩＩ）：
【０１６９】
【化２９】
2011063594.tif 000030
を得る工程と、
（ｂ）ＢＨ３−ＴＨＦで化合物（ＩＩ）を還元して、化合物（ＩＩＩ）：
【０１７０】
【化３０】
2011063594.tif 000031
を得る工程と、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を３（２Ｈ）−ピリダジノン、銅粉末及び塩基で処理して、化合物（ＩＶ）：
【０１７１】
【化３１】
2011063594.tif 000032
を得る工程と、
（ｄ）化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基を活性化し、得られた化合物をメチルピロリジンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程とを備える。
【０１７２】
化合物（ＩＩ）、６−ブロモ−ナフタレン−２−イル−酢酸［ＣＡＳ  ３２７１−０６−５］は、公知の様々な方法、例えば、Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０：２８４３−２８４８（１９４８）により調製することができる。化合物（ＩＩ）は、反応温度を０℃以下に保ちながら、ボラン−ＴＨＦを、好ましくは約３〜４等量用いて処理することにより還元され得る。化合物（ＩＩＩ）を、国際特許公開番号第００２４７１９号、実施例６２に記載されている方法により、銅粉末、約１等量及び塩基約３等量を用いて、３（２Ｈ）−ピリダジノンと反応させることができる。好ましい塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。メタンスルホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドでの処理により、好ましくは、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下で、化合物（ＩＶ）を活性化することができる。得られた化合物を、例えばメチルピロリジン及び、とりわけ、２−メチルピロリジン等のアミンと反応させて、式（Ｉ）の範囲内の化合物を得ることができる。
【０１７３】
有機合成分野の熟練者にとって公知の方法により、本発明の化合物及び中間体を単離及び精製することができる。
【０１７４】
化合物の単離及び精製に対する従来法の例には、これらに限らないが、例えば「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、（１９８９）、ｂｙ  Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，及びＴａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、シリカゲル、アルミナ、又はアルキルシラン基により誘導体化されたシリカ等の固体の支持体を用いたクロマトグラフィー、高温又は低温における再結晶化（場合によっては活性炭で前処理を行う。）、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び磨砕が含まれる。
【０１７５】
本発明化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し、これにより本化合物を酸で処理して所望する塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上の環境にて酸と反応させ、所望する塩を得て、冷却後に沈殿させ、濾過により回収することができる。この反応に適した酸の例には、これらに限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びに、マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸又はヒドロキシブチル酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。
【０１７６】
本発明の組成物
本発明は、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物には、１種類以上の医薬的に許容可能な非毒性担体と共に処方される本発明化合物が含有される。これらの医薬組成物は、固体又は液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用又は直腸投与用に処方することができる。
【０１７７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆるタイプの非毒性の不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、封入性物質又は配合助剤を意味する。薬学的に許容される担体として有用であり得る物質のある例は、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末化トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、並びにリン酸緩衝溶液に加えて、他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであり、それに加えて、処方技術の熟練者の判断に従い、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存剤及び酸化防止剤を組成物中に存在させ得る。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又は液滴により）、頬を経由して、又は経口もしくは鼻スプレーとしてヒト及び他の哺乳動物に投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈内注射及び輸液を含む投与様式を指す。
【０１７９】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン及び無菌注射用溶液もしくは分散液に戻して使用する無菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等及びそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチル及びそれらの適切な混合物が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
【０１８０】
これらの組成物にはアジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましいものであり得る。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって注射用医薬形態の吸収を長期化させることができる。
【０１８１】
場合により、薬物の効果を長期化させるため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることがしばしば望ましい。
【０１８２】
これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、言い換えれば、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって非経口投与される薬物の吸収を遅延させることができる。
【０１８３】
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム並びにそれらの混合物が含有され得る。
【０１８４】
必要であれば、また、より効果的な分布のために、本発明化合物を徐放または標的指向性送達システム、例えば、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介して濾過することにより、又は無菌固体組成物の形態に殺菌剤（これは、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１８５】
注射用デポー形態は、薬物の微量封入マトリックスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に形成することによって調製することができる。薬物のポリマーに対する比及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用処方は、身体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても調製される。
【０１８６】
注射用処方は、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介した濾過により、又は使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１８７】
注射用調製品、例えば、滅菌注射用水性懸濁液又は油性懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方することができる。注射用滅菌調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられている。この目的に対して、合成モノ又はジグリセリドを含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において用いられる。
【０１８８】
経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、１種類以上の活性化合物を少なくとも１種類の不活性の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びサリチル酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム；ｃ）加湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶液抑制剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレー；及びｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形に緩衝剤が含有され得る。
【０１８９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセル及び充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０１９０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形を、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬配合技術において公知の他のコーティングを備えて調製することができる。場合によっては、それらに乳白剤を含有させることができ、かつ活性成分のみを、又はそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物でもあり得る。活性成分の徐放に有用な物質の例にはポリマー性物質及びワックスが含まれる。
【０１９１】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸又は膣腔内で溶解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックスと混合することによって調製することができる座剤である。
【０１９２】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態には、この技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物が含有され得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料が含有され得る。
【０１９３】
本発明化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。所望する本発明化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされ得るあらゆる必要な保存剤又は緩衝剤と混合する。眼用処方、耳ドロップ、眼用軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。
【０１９４】
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物が含有され得る。
【０１９５】
粉末及びスプレーには、この発明化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物が含有され得る。スプレーには、さらに、従来の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素が含有され得る。
【０１９６】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者にとり公知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散する単層又は多層含水液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能であり、生理学的に許容可能で、かつ代謝可能な非毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等が含有され得る。好ましい脂質は、別々に、又は一緒に用いられる、天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１９７】
リポソームを形成する方法はこの技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），３３ページ以下を参照のこと。
【０１９８】
本発明化合物の局所投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体及び必要とされ得るあらゆる必要な保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼用処方、眼用軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。本発明化合物を含有する水性の液体も考慮される。
【０１９９】
薬学的に許容される、無機又は有機酸由来の塩、エステル又はアミド誘導体の形態で本発明化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩、エステル及びアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等が無く、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比に釣り合っており、そしてそれらの意図する用途のために有効である、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステル及びアミドを指す。
【０２００】
「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等が無く、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比に釣り合っているそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知である。この塩は、本発明化合物の最終的な単離及び精製の間にインシトゥで調製することができるか又は遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。
【０２０１】
代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。本発明化合物の好ましい塩は、酒石酸塩及び塩酸塩である。
【０２０２】
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物等の作用物質で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０２０３】
薬学的に許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸が含まれる。
【０２０４】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と、又はアンモニアもしくは有機性の一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってインシトゥで調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性四級アンモニウム及びアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【０２０５】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、インビボで加水分解する本発明化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はそれらの塩を残すものが含まれる。本発明の薬学的に許容される非毒性エステルの例には、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましいものの、Ｃ１からＣ６アルキルエステル及びＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが含まれる。式（Ｉ）の化合物のエステルは通常の方法に従って調製することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と、酸及び酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、又は酸及び安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基及びハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等、との反応により、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸及び酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、又は酸及び安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により調製することもできる。
【０２０６】
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１からＣ６アルキルアミン及び二級Ｃ１からＣ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５又は６員複素環の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル一級アミド及びＣ１からＣ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、一級又は二級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシル又はハロゲン化アリールと反応させることにより調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾール等の脱水剤及びアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、脱水条件下において、分子ふるいの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸及び酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、又は酸及び安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても調製し得る。本組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態の本発明化合物を含み得る。
【０２０７】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒト及び低級動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比と釣り合い、かつそれらの目的とする用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  及び  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において詳細に検討されており、これらを参考として本明細書中に援用する。
【０２０８】
本発明では、化学的に合成されるか、または式（Ｉ）の化合物へのインビボ生体変換によって形成されるかのいずれかの、医薬的に活性のある化合物が考慮される。
【０２０９】
本発明の方法
本発明の化合物及び組成物は、ヒスタミン−３受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明化合物及び組成物は、ヒスタミン−３受容体により制御を受ける障害の治療及び予防に使用することができる。一般的には、好ましくは、治療計画の一環として、本発明化合物又は組成物を、単独で又は他の活性成分と組み合わせて投与して、哺乳類において、ヒスタミン−３−受容体を選択的に調節することにより、このような障害を改善することができる。
【０２１０】
例において特定されるものを含むがこれらに限定されるものではない本発明化合物は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有する。ヒスタミン−３受容体リガンドとして、本発明の化合物は、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、２型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分及び注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、痛み、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、精神分裂病、精神分裂病による認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、めまい及び睡眠障害等の疾患又は状態の治療及び予防に有用であり得る。
【０２１１】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、敗血症性ショック及び心血管障害、特に急性心筋梗塞を治療する能力は、Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７８：４７５−４８１（１９９６）；Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７８：８６３−８６９（１９９６）；Ｒ．Ｌｅｖｉ及びＮ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ（ヒスタミンＨ３−受容体：心筋虚血における新しいフロンティア）」，Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，２９２：８２５−８３０（２０００）；及びＨａｔｔａ，Ｅ．，Ｋ．Ｙａｓｕｄａ及びＲ．Ｌｅｖｉ，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ  ｍｙｏｃｒａｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ（ヒスタミンＨ３受容体の活性化により、遷延性心筋虚血のヒトモデルにおけるキャリア介在ノルエピネフリン放出が阻害される。」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８３：４９４−５００（１９９７）によって示され得る。
【０２１２】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、睡眠障害、特にナルコレプシーを治療する能力は、Ｌｉｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５２３：３２５−３３０（１９９０）；Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５：３１−３５（１９９６）；Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ４８：２３９７−２４０４（１９９１）；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ及びＮｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：７５−７８（１９８９）；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４４：４６５−４８１（１９９８）；Ｗａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４：４１５（１９９１）；及びＭｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０５：２８３（１９９１）によって示され得る。
【０２１３】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、認知及び記憶プロセス障害を治療する能力は、Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ及びＮｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：７５−７８（１９８９）；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８２：９９３−９９７（１９９７）；Ｈａａｓら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６６：４１−４４（１９９５）；Ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ａｎｄ  Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２８３：１９３−１９８（１９８６）；Ｋａｍｅｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０２：３１２−３１８（１９９０）；Ｋａｍｅｉ及びＳａｋａｔａ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：４３７−４８２（１９９１）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ  ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｂｌｏｏｍ及びＫｕｐｆｅｒ（編集）Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９５）３９７；及びＷａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：４１５（１９９１）によって示され得る。
【０２１４】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）を治療する能力は、Ｓｈａｙｗｉｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８２：７３−７７（１９８４）；Ｄｕｍｅｒｙ及びＢｌｏｚｏｖｓｋｉ，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６７：６１−６９（１９８７）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７５：５９８−６０４（１９９５）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２２：２２（１９９６）；及びＦｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１３１：１５１−１６１（２００２）によって示され得る。
【０２１５】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、発作、特にてんかんを治療する能力は、Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３４：１２９（１９９３）；Ｙｏｋｏｙａｍａ及びＩｉｎｕｍａ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ５：３２１（１９９６）；Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，４２：６８５（１９９４）；Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ及びＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ヒスタミンＨ３受容体リガンドの医化学及び治療の可能性）」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５，（１９９５）；Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，３９：１２７（１９９２）；Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）；Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ及びＫ．Ｉｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ（ヒスタミンと発作：てんかん治療に対する密接な関係」，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，５（５）：３２１−３３０，（１９９５）；及びＫ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ，Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ，Ｋ．Ｉｉｎｕｍａ及びＴ．Ｗａｔａｎａｂｅ，ＡＱ−０１４５，「Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ（新規開発ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、マウスにおける電気誘導性痙攣の発作感受性が低下。）」，Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７（Ｃ）：７０−７３，（１９９５）によって示され得る。
【０２１６】
例において特定されるものを含むがそれらの限定されるものではない本発明の化合物の、動揺病、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療する能力は、Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，４２：６８５（１９９４）；Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，３９，１２７（１９９２）；及びＴｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）によって示され得る。
【０２１７】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、ナルコレプシー、精神分裂病、うつ及び痴呆を治療する能力は、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ及びＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ヒスタミンＨ３受容体リガンドの医化学及び治療の可能性）」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５，（１９９５）」；及びＴｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｌｅｕｒｓ及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）；及びＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ  Ｃ，ら、及びＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１４２（２）：２１５−２０）（１９９９、２月）によって示され得る。
【０２１８】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、睡眠障害、認知機能障害、気分及び注意変調、めまい及び動揺病を治療する能力、並びに精神医学的障害における認知障害の治療は、Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗ  ７１：１−５１（１９９１）によって示され得る。
【０２１９】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、軽度認知機能障害、記憶障害、学習障害及び痴呆を治療する能力は、Ｃ．Ｅ．Ｔｅｄｆｏｒｄ、「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇｓ（ヒスタミンＨ３受容体：新規薬物のターゲット）」，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｉｂｒａｒｙ，ｖｏｌ．３０（１９９８）、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ及びＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），２６９頁及びそれらに収録される参考文献によって示され得る。
【０２２０】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、肥満を治療する能力は、Ｌｅｕｒｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，１９：１７７−１８３（１９９８）；Ｅ．Ｉｔｏｈ，Ｆｕｊｉｍｉａｙ，Ｍ．，及びＡ．Ｉｎｕｉ，「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｐｏｗｅｒｆｕｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ＹＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ（チオペラミド、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ラットにおけるペプチドＹＹ誘導性の食物摂取を強力に抑制）」、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．４５（４）：４７５−４８１（１９９９）；Ｓ．Ｉ．Ｙａｔｅｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧＴ−２３９４，ｏｎ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける食物摂取及び体重増加における、新規ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ＧＴ−２３９４の効果」，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０２．１０：２１９（２０００年１１月）；及びＣ．Ｂｊｅｎｎｉｎｇら、「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ（末梢に投与したシプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）が視床下部のヒスタミン濃度を上昇させ、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて食物摂取を効果的に減少させる。）」，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｎｄａｉ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｓｅｎｄａｉ，Ｊａｐａｎ，＃Ｐ３９（２０００年１１月）によって示され得る。
【０２２１】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、炎症及び痛みを治療する能力は、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３，３１−４０（１９９８）によって示され得る。
【０２２２】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の片頭痛を治療する能力は、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ及びＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ヒスタミンＨ３受容体リガンドの医化学及び治療の可能性）」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５（１９９５）；及びＭａｔｓｕｂａｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２４：１４５（１９９２）；及びＲｏｕｌｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８１：１０８５（１９９７）によって示され得る。
【０２２３】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、癌、特に悪性黒色腫、皮膚癌及び甲状腺髄様癌を治療する能力は、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎ．，４（５）：７４７（１９９８）；Ａｄａｍ  Ｓｚｅｌａｇ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（インビトロでの腫瘍性細胞増殖における、ヒスタミンＨ３受容体の役割）」，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．，４（５）：７４７−７５５（１９９８）；及びＣ．Ｈ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈ−ｒａｓ  ｇｅｎｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ（Ｈ−ｒａｓ遺伝子変異を伴う表皮腫瘍細胞株におけるヒスタミン受容体シグナリング）」，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，４７（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ５０−Ｓ５１（１９９８）によって示され得る。
【０２２４】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の、前庭機能不全、特メニエール病を治療する能力は、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ及びＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ヒスタミンＨ３受容体リガンドの医化学及び治療の可能性）」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０−１６５（１９９５）及びＰａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１：７７１−７７７（１９９８）によって示され得る。
【０２２５】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物の喘息を治療する能力は、Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ  Ａ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｌｕｎｇｓ（単離還流ウサギ肺における、ヒスタミンＨ３受容体による、アセチルコリン、カプサイシン及びサブスタンスＰの作用の調節）」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７７（２−３）：２４３−５０，（１９９５）；及びＤｉｍｉｔｒｉａｄｏｕら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ（ラット肺及び脾臓においてヒスタミン受容体制御により証明された、マスト細胞とＣ−感受性神経線維との機能的関連」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８７（２）：１５１−６３（１９９４）によって示され得る。
【０２２６】
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明化合物のアレルギー性鼻炎を治療する能力は、ＭｃＬｅｏｄら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｐ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１，１３３（２００１）によって示され得る。
【０２２７】
本発明化合物は、記憶又は認知に影響を与える状態又は障害、例えば、アルツハイマー病、注意欠陥多動症、精神分裂病又は精神分裂病における認知欠陥の治療及び予防に特に有用である。
【０２２８】
この発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物及び投与様式において所望する治療反応を得るために有効な量の活性化合物を得られるように、様々であってよい。選択される用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度；治療を受ける患者の状態及び既往症に依存する。しかし、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。
【０２２９】
上記又は他の治療において用いられる場合、１種類の本発明化合物を治療上有効な量、純粋な状態で、又は、塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ形態で、用いることができる。あるいは、関心ある化合物を１種類以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医学的治療に適合可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに本化合物が十分な量であることを意味する。しかし、本発明化合物及び組成物の１日の合計使用量は、担当医師によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。あらゆる個々の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療する障害及びその障害の重篤性；使用する個々の化合物の活性；使用する個々の組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路及び使用する個々の化合物の排出速度；治療の持続期間；使用する個々の化合物と組み合わせて、又は同時に用いる薬物；並びに医薬技術分野において公知の因子等を含む様々な因子に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。
【０２３０】
ヒト又は低級動物に投与する本発明化合物の１日の合計用量は、約０．００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与が目的である場合、より好ましい用量は、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。必要であれば、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。従って、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量又はそれらの約数を含むことができる。
【０２３１】
説明を行うためのものであり本発明の範囲を限定するものではない以下の例により、本発明の化合物及びプロセスが良好に理解されるであろう。
【０２３２】
（参考実施例）
（参考実施例１）
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン及び（２Ｓ）−２−メチルピロリジンの調製
（２Ｒ）２メチルピロリジン酒石酸塩を、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇａｆｆｉｅｌｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ，３７：１８６１−１８６９（１９８１）に記載されている方法により、Ｄ−酒石酸を用いて２−メチルピロリジンを分解して調製するか、又は、その代わりに、Ｋａｒｒｅｒ及びＥｈｒｈａｒｄｔ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３４：２２０２，２２０８（１９５１）に記載されている方法により、Ｌ−プロリノールから調製した。（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素もまた、（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの適切なソースであり、Ｎｉｊｈｕｉｓ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｈ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（１）：２０９−２１６，２１４（１９８９）に記載の方法を用いて調製した。（２Ｒ）−２−メチルピロリジン及びその塩の合成について述べている他の手段を、Ａｎｄｒｅｓ，Ｊｏｓｅ  Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１９−１７２６（２０００）；及びＥｌｗｏｒｔｈｙ，Ｔｏｄｄ  Ｒ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（２０）：６０８９−６０９６（１９９４）で見出すことができる。
【０２３３】
（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを、本明細書中で提供している実験手段において（２Ｒ）−２−メチルピロリジンに置換することができる。Ｋｉｍ，Ｍａｈｎ−Ｊｏｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（１）：７１−７６（１９９６）に記載されている方法により、（２Ｓ）−２メチルピロリジンを調製することができる。
【０２３４】
（参考実施例２）
ボロン酸及びエステル試薬の調製
市販されている、又は合成有機化学の科学文献に記載されているようにして調製することができる多くのアリール、ヘテロアリール及び複素環ボロン酸及びボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物の合成に対するボロン酸及びボロン酸エステル試薬の非網羅的な例は、下記の表１及び下記の説明で提供する。
【０２３５】
【表１】
2011063594.tif 000033
【０２３６】
式（７ａ）のボロン酸エステル：
【０２３７】
【化３２】
2011063594.tif 000034
を、合成スキームにおいて、式（７）のボロン酸に対する合成代替物として使用し得る。式（７ａ）の化合物におけるＲｅ及びＲｆにより表される置換基は、アルキルであり得、又はその代わりに、Ｒｅ及びＲｆが一緒になって、それ自身をアルキル又はアリール基で置換することができる環を形成しうる。式（７ａ）の適切な化合物の例には、これらに限定されないが、（ＣＨ３Ｏ）２ＢＰｈ及び（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸、ピナコールエステル（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ））が含まれる。式（７）のボロン酸及び式（７ａ）のボロン酸エステルは、市販されているか、又は合成有機化学分野の熟練者にとって公知の方法で調製することができる。例えば、Ｔａｋａｇｉら、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３：５６４９−５６５１（２００２））は、オクタン中のＩｒＣｌ［ＣＯＤ］２−（４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ビピリジンのイリジウム触媒存在下で、ビス（ピナコールボラン）との反応を用いて、ヘテロ芳香族化合物を使用して、式（７ａ）のヘテロアリールピナコールボランエステルを調製した。ハロゲン化アリール及びハロゲン化へテロアリールに対して、アルキルリチウム又はグリニャール試薬でトランスメタレーションを行い、続いてホウ酸トリアルキルエステルで処理し、次に酸で処理して、式（７）及び（７ａ）の化合物を生成させるという他の方法が記載されている（Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２：４２０１（２０００）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：２９９１（２００１）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２：１２７４（１９９９）；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ；Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋｅｒ，Ｊ．Ａｍｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１：４９８−５０１（１９５９）；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉｖｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２２９−２２３７（２００１）。別の方法は、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔａｔｓｕｏ；Ｉｓｈｉｄａ，Ｋｏｕｓａｋｕ，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，９８１３−９８１６（２００１）に記載されている、Ｍｉｙａｕｒａ反応であるが、この方法において、アリール及びハロゲン化へテロアリールを、ビス（ピナコールボラン）、ＫＯＡｃ及びＰｄ２ｄｂａ３及びトリス−シクロヘキシルホスフィン又はＰｄＣｌ２ｄｐｐｆと反応させる（Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、９８１３−９８１６（２００１））。式（７ａ）の化合物調製に対する別の方法は、ジオキサン中のＥｔ３Ｎ及びＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下において、アリール及びハロゲン化ヘテロアリール又はトリフラートをピナコールボラン等のジアルコキシボランと反応させる、Ｏ．Ｂａｕｄｏｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：９２６８−９２７１（２０００）に記載されている反応である。式（７）及び（７ａ）（式中、Ｒ６は、シクロアルキル環である。）の化合物を、例えば、シクロアルケンから調製するか（例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５：２３９６−２３９７（１９７３）及びＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａ��ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８：１７９８−１８０６（１９７６））、又はシクロアルキルグリニャールもしくはシクロアルキルリチウム中間体から調製することができる（例えば、Ｇｒａｆら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５：８８０１−８８１４（１９９９）及びＭｉｃｈａｉｌｏｗら、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ  Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ，７６：７８（１９５９）を参照のこと）。
【０２３８】
（参考実施例３）
スタンナンタイプ試薬の調製
スキーム１におけるＳｔｉｌｌｅ条件下の反応に対して、Ｍｅ３ＳｎＲ６、Ｂｕ３ＳｎＲ６及びＲ６ＺｎＣｌ等の多くの試薬が適切であり、市販されている。
【０２３９】
しかし、Ｒ６がヘテロアリール、複素環又はアリールである試薬が市販されていない場合、当業者が利用可能な方法により調製することができる。このような方法の例には、ヘテロアリール、複素環又はハロゲン化アリールのリチウムハロゲン−金属交換後にＭｅ３ＳｎＣｌ（Ｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８４６）、Ｂｕ３ＳｎＣｌ、ＺｎＣｌ２又はＢ（ＯＣＨ３）３（Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，４２０１；Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒら、Ｔｅｔ．２００１，５７，２９９１）で処理を行う方法、及び、Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４６１８−４６３４に記載されているような塩化イソプロピルマグネシウムとのマグネシウムハロゲン−金属交換の後に、Ｍｅ３ＳｎＣｌ、Ｂｕ３ＳｎＣｌ又はＺｎＣｌ２で処理を行う方法が含まれる。ハロゲン化ヘテロアリール及びトリフラートを、Ａ．Ｏ．Ｋｏｒｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３６９０で記載されているようにトリメチルスタンニルナトリウムで処理して、Ｍｅ３ＳｎＲ６を得ることができる。ハロゲン化及びトリフラートヘテロアリールを、Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２７４において記載されているようにヘキサメチルジスタンナンで処理して、Ｍｅ３ＳｎＲ６を得ることができる。
実施例
【実施例１】
【０２４０】
４−（６−２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（実施例１Ａ）
（６−ブロモ−２−ナフチル）メタノール
反応系の温度を−５℃以下に維持しながら、水素化リチウムアルミニウム（１０８ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ撹拌溶液に、ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のメチル−６−ブロモ−２−ナフトエート（１８．９ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、蒸留水（４ｍｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍｌ）及び蒸留水（１２ｍｌ）を続けて滴下添加して反応を停止させた。室温にて１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で洗い、合わせた濾過液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。４０℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物（１６．８４ｇ、９９％回収率）を得た。Ｍ．ｐ．１４９．９−１５１．６℃。
【０２４１】
【化３３】
2011063594.tif 000035
【０２４２】
（実施例１Ｂ）
２−ブロモ−６−（クロロメチル）ナフタレン
乾燥窒素雰囲気下において、ジオキサン（３２０ｍｌ）中の実施例１Ａ由来の生成物（３０．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−１０℃に冷却した。固体の無水ＺｎＣｌ２（５１４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、０．０３等量）を一度に添加し、続いて、塩化チオニル（１９．３ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ、２．０等量）を滴下添加した。その反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍｌ）との間で分配した。有機層を食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。４０℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物（３２．６ｇ、９９％回収率）を得た。Ｍ．ｐ．１３３．１−１３４．１℃。
【０２４３】
【化３４】
2011063594.tif 000036
【０２４４】
（実施例１Ｃ）
（６−ブロモ−２−ナフチル）アセトニトリル
乾燥窒素雰囲気下において、アセトニトリル（３１４ｍｌ）及び蒸留水（３２ｍｌ）中の実施例１Ｂ由来の生成物（３２．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（７．４４ｇ、１５２ｍｍｏｌ、１．２等量）の混合物を還流温度にて２１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留水（３１４ｍｌ）と４５分間撹拌した。得られた白色の固体を濾過により単離し、蒸留水（１５００ｍｌ）で洗った。４０℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物（３２．２ｇ、９７％回収率）を得た。Ｍ．ｐ．１１９．６−１２０．６℃。
【０２４５】
【化３５】
2011063594.tif 000037
【０２４６】
（実施例１Ｄ）
（６−ブロモ−２−ナフチル）酢酸
乾燥窒素雰囲気下において、氷酢酸（３００ｍｌ）及び蒸留水（１５０ｍｌ）中の実施例１Ｃ由来の生成物（２９．６２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液を−１５℃に冷却した。反応温度を１０℃以下に維持しながら、濃硫酸（１２０ｍｌ、４．３２ｍｏｌ、３６．０等量）を２０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を還流温度にて２時間撹拌した。３５℃に冷却した後、氷（５００ｇ）を混合物に添加し、４５分間撹拌し続けた。得られた白色の固体を濾過して単離し、蒸留水（１５００ｍｌ）で洗った。４０℃にて一晩真空下で乾燥させ、生成物（２９．５７ｇ、９３％回収率）を得た。
【０２４７】
【化３６】
2011063594.tif 000038
【０２４８】
（実施例１Ｅ）
２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エタノール
反応温度を０℃以下に維持しながら、無水ＴＨＦ（１４３ｍｌ）中の実施例１Ｄ由来の生成物（２８．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の−１５℃の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下にて、１５分間にわたり、ＢＨ３−ＴＨＦの１．０Ｍ溶液（４０９ｍｌ、４０９ｍｍｏｌ、３．８等量）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−１５℃にて１５分間撹拌し、その後室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を−１０℃に冷却し、蒸留水（１０４ｍｌ）により反応停止させた。室温にて１５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３５０ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）との間で分配し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水（３ｘ１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。４０℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物（２６．１ｇ、９６％回収率）を得た。Ｍ．ｐ．１０２．３−１０３．１℃。
【０２４９】
【化３７】
2011063594.tif 000039
【０２５０】
（実施例１Ｆ）
４−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル
イソプロパノール（４０ｍｌ）及び蒸留水（１５ｍｌ）中の実施例１Ｅ由来の生成物（０．６０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．４２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．０２０等量）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、３．０等量）の混合物を、６５℃、乾燥窒素雰囲気下にて１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（０．５９ｇ、９０％回収率）。
【０２５１】
【化３８】
2011063594.tif 000040
【０２５２】
（実施例１Ｇ）
２−［６−（４−シアノフェニル）−２−ナフチル］エチル４−メチルベンゼンスルホネート
乾燥窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例１Ｆ由来の生成物（０．４８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１等量）及びピリジン（３．０ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ、２１．１等量）の混合物を、室温にて３日間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（６：４  ジクロロメタン／ヘキサン）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た（０．３０ｇ、４０％回収率）。
【０２５３】
【化３９】
2011063594.tif 000041
【０２５４】
（実施例１Ｈ）
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の実施例１Ｇ由来の生成物（０．３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．３０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、５．０等量）及び炭酸セシウム（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０等量）を、５０℃にて２日間、密封試験管中で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（０．１３０ｇ、５４．４％回収率）。この固体をメタノールに溶解し、Ｌ−酒石酸１等量とともに撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、白色の固体として生成物の酒石酸塩を得た。Ｍ．ｐ．１５７．４−１５８．１℃。
【０２５５】
【化４０】
2011063594.tif 000042
【実施例２】
【０２５６】
（２Ｒ）−１−［２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エチル］−２−メチルピロリジン
（実施例２Ａ）
２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の実施例１Ｅ由来の生成物（１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４６ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、１．３等量）の０℃の撹拌溶液に、トリフルオロメタンンスルホン酸無水物（０．８７ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下添加した。その反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に氷水（２０ｍｌ）で処理した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、油状物質を得て、９５：５のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルのプラグを介して溶出し、精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（１．３４ｇ、８１％回収率）。
【０２５７】
【化４１】
2011063594.tif 000043
【０２５８】
（実施例２Ｂ）
（２Ｒ）−１−［２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エチル］−２−メチルピロリジン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の実施例２Ａ由来の生成物（１．３４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．９０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、３．０等量）及び炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、３．０等量）の混合物を５０℃にて１８時間、密封試験管中で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと蒸留水との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体を得て、それをＥｔ２Ｏに溶解した。得られた溶液を濾過して不溶性物質を全て除き、ＨＣｌ（ｇ）で処理して、白色の沈殿物を生成させ、濾過により回収した。この塩酸塩を最小限の水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加してＰＨを１４に調整した。この塩基性の水性混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体として遊離塩基産物を得た（０．９０ｇ、８０．８％回収率）。Ｍ．ｐ．（ＨＣｌ塩）２４７．３−２５０．７℃。
【０２５９】
【化４２】
2011063594.tif 000044
【実施例３】
【０２６０】
１−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］エタノン
（実施例３Ａ）
１−｛３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］フェニル｝エタノン
乾燥窒素雰囲気下で、イソプロパノール（４０ｍｌ）及び蒸留水（１５ｍｌ）中の実施例１Ｅ由来の生成物（０．７８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（０．６１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２）２（０．０４４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０２等量）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１．８０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、３等量）の混合物を、６５℃にて、１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（０．５７ｇ、６３％回収率）。
【０２６１】
【化４３】
2011063594.tif 000045
【０２６２】
（実施例３Ｂ）
２−［６−（３−アセチルフェニル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネート
実施例３Ａ由来の生成物（０．４４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２．０等量）の０℃の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．４等量）を、シリンジを用いて滴下添加した。１５分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を食塩水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（０．５４７ｇ、９９．６％回収率）。
【０２６３】
【化４４】
2011063594.tif 000046
【０２６４】
（実施例３Ｃ）
１−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］エタノン
無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中の実施例３Ｂ由来の生成物（０．５５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．２６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３等量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２等量）の混合物を、４５℃にて、密封試験管中で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗った。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（０．１１５ｇ、２２％回収率）。その固体をエーテルに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で処理して、ＨＣｌ塩を得た。
【０２６５】
【化４５】
2011063594.tif 000047
【実施例４】
【０２６６】
２−［３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）フェニル］−２−プロパノール
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例３Ｃ由来の生成物（０．６８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３ＭｇＣｌ（０．９１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、４等量）をシリンジを用いて滴下添加した。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。Ｋ２ＨＰＯ４（２５ｍｌ）の水溶液を添加して反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９０：１０：０．１  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（０．１１８ｇ、１７％回収率）。その固体をエーテルに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で処理して、ＨＣｌ塩を得た。
【０２６７】
【化４６】
2011063594.tif 000048
【実施例５】
【０２６８】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフトニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍｌ）及び蒸留水（０．０５ｍｌ）中の実施例２Ｂ由来の生成物（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、０．６等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５等量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１２等量）の混合物を、１２０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を８０℃まで冷まし、４：１：４のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液／ＮＨ４ＯＨ／水で処理し、室温まで冷却しながら、一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を最初に４：１：５のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液／ＮＨ４ＯＨ／水で洗い、次に食塩水で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解した。その溶液をＨＣｌ（ｇ）で処理し、その混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体として生成物の塩酸塩を得た（５１ｍｇ、４３％  回収率）。Ｍ．ｐ．１８７．４−１８８．６℃。
【０２６９】
【化４７】
2011063594.tif 000049
【実施例６】
【０２７０】
４−（６−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（実施例６Ａ）
４−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、イソプロパノール（１０ｍｌ）及び蒸留水（４ｍｌ）中の実施例１Ａ由来の生成物（０．１１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．０８８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０２０等量）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０等量）の混合物を、５０℃にて１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（６５：３５  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た（９５ｍｇ、７３％回収率）。Ｍ．ｐ．１７４．１−１７５．５℃。
【０２７１】
【化４８】
2011063594.tif 000050
【０２７２】
（実施例６Ｂ）
４−［６−（クロロメチル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、ジオキサン（４０ｍｌ）中の、実施例６Ａ由来の生成物（９０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（０．２１ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．３等量）及び塩化チオニル（０．５１ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ、２０．０等量）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た（９１ｍｇ、９１．４％回収率）。Ｍ．ｐ．１４７．５−１４９．２℃。
【０２７３】
【化４９】
2011063594.tif 000051
【０２７４】
（実施例６Ｃ）
４−（６−｛［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
密封試験管に入ったアセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例６Ｂ由来の生成物（９０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（１３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、５．０等量）及び炭酸セシウム（３１７ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、３．０等量）の混合物を、４５℃にて３時間、その後室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと蒸留水との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏに溶解した。その溶液をＨＣｌ（ｇ）で処理し、濾過によりその沈殿物を回収し、白色の固体として生成物の塩酸塩を得た（５１ｍｇ、４３％  回収率）。Ｍ．ｐ．２１２．６−２１３．６℃。
【０２７５】
【化５０】
2011063594.tif 000052
【実施例７】
【０２７６】
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（実施例７Ａ）
３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル
３−アセチルフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例３Ａの方法により、表題化合物を調製した（０．２１ｇ、９６％回収率）。
【０２７７】
【化５１】
2011063594.tif 000053
【０２７８】
（実施例７Ｂ）
２−［６−（３−シアノフェニル）−２−ナフチル］エチルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の実施例７Ａ由来の生成物（０．２１ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、１．３等量）の０℃の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ｍｌ、０．９２２ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下添加した。その反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次に氷水（２０ｍｌ）で処理した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、油状物質を得て、それを残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５から７０：３０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を得た（６０ｍｇ、１９％回収率）。
【０２７９】
【化５２】
2011063594.tif 000054
【０２８０】
（実施例７Ｃ）
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例７Ｂ由来の生成物を用いて、実施例３Ｃの方法により、表題化合物を調製した（２１ｍｇ、３８％回収率）。Ｍ．ｐ．２２８．５−２３１．６℃。
【０２８１】
【化５３】
2011063594.tif 000055
【実施例８】
【０２８２】
４−（６−｛２−（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル｝エチル）−２−ナフチル）ピリジン
イソプロパノール（５ｍｌ）及び蒸留水（２ｍｌ）中の実施例２Ｂ由来の生成物（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、２．５等量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、０．０５４等量）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１８１ｍｌ、０．９４３ｍｍｏｌ、６．０等量）の混合物を、６０℃にて、乾燥窒素雰囲気下で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得て、それをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、灰白色の吸湿性の固体として生成物の二塩酸塩を得た（２１ｍｇ、３４％回収率）。
【０２８３】
【化５４】
2011063594.tif 000056
【実施例９】
【０２８４】
３−（６−｛２−（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル｝エチル）−２−ナフチル）ピリジン
４−ピリジニルボロン酸の代わりに３−ピリジニルボロン酸を用いて、実施例８の方法により表題化合物を調製した（１６ｍｇ、２６％  回収率）。
【０２８５】
【化５５】
2011063594.tif 000057
【実施例１０】
【０２８６】
（３−フルオロフェニル）（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）メタノール
ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ブチルリチウム溶液（０．４１ｍｌ、０．６９１ｍｍｏｌ、２．２等量）を、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２Ｂ由来の生成物（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の−７８℃の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、次に３−フルオロベンズアルデヒド（０．０４ｍｌ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．２等量）をその反応混合物に滴下添加した。−７８℃にて１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有するバンドを単離し、９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物の遊離塩基を得た（３．２ｍｇ、２．５％回収率）。
【０２８７】
【化５６】
2011063594.tif 000058
【実施例１１】
【０２８８】
３，５−ジメチル−４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）イソキサゾール
実施例３Ａの３−アセチルフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−イソキサゾリルボロン酸を用いて、実施例３Ａ−３Ｃの方法により表題化合物を調製した（３８ｍｇ、１２％  回収率）。
【０２８９】
【化５７】
2011063594.tif 000059
【実施例１２】
【０２９０】
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−ピロリジニルメタノールを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０２９１】
【化５８】
2011063594.tif 000060
【実施例１３】
【０２９２】
４−（６−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（３Ｒ）−３−ピロリジノールを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０２９３】
【化５９】
2011063594.tif 000061
【実施例１４】
【０２９４】
４−｛６−［２−（２−イソブチル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２−イソブチルピロリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０２９５】
【化６０】
2011063594.tif 000062
【実施例１５】
【０２９６】
４−｛６−［２−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２−イソプロピルピロリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０２９７】
【化６１】
2011063594.tif 000063
【実施例１６】
【０２９８】
４−（６−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０２９９】
【化６２】
2011063594.tif 000064
【実施例１７】
【０３００】
４−｛６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３０１】
【化６３】
2011063594.tif 000065
【実施例１８】
【０３０２】
４−｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３０３】
【化６４】
2011063594.tif 000066
【実施例１９】
【０３０４】
４−（６−｛２−［エチル（イソプロピル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３０５】
【化６５】
2011063594.tif 000067
【実施例２０】
【０３０６】
４−（６−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにｔ−ブチルメチルアミンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３０７】
【化６６】
2011063594.tif 000068
【実施例２１】
【０３０８】
４−（６−｛-２−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３０９】
【化６７】
2011063594.tif 000069
【実施例２２】
【０３１０】
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−メチルピペリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３１１】
【化６８】
2011063594.tif 000070
【実施例２３】
【０３１２】
４−｛６−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロルを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３１３】
【化６９】
2011063594.tif 000071
【実施例２４】
【０３１４】
４−（６−｛２−［メチル（プロピル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにプロピルメチルアミンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３１５】
【化７０】
2011063594.tif 000072
【実施例２５】
【０３１６】
４−（６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３１７】
【化７１】
2011063594.tif 000073
【実施例２６】
【０３１８】
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリミジン
（実施例２６Ａ）
［２−（６−ブロモ−２−ナフチル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
無水ジクロロメタン（６５ｍｌ）中の実施例１Ｅ由来の生成物（２．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７１５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５等量）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．００６６等量）の撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下で０℃に冷却した。無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの溶液をゆっくりとその反応混合物に添加した。添加終了後、その反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。クエン酸（１０％）の水層を、その反応混合物に添加した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た（３．２５ｍｇ、８９％回収率）。
【０３１９】
【化７２】
2011063594.tif 000074
【０３２０】
（実施例２６Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２−ナフチル］エトキシ｝シラン
ジオキサン（１５ｍｌ）中の実施例２６Ａ由来の生成物（９２０ｍｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．０５等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７６ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、０．２等量）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｍｌ、１０．０７ｍｍｏｌ、４等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。ピナコールボラン（１．１ｍｌ、７．５５３ｍｍｏｌ、３等量）をその反応混合物に滴下添加した。添加終了後、反応物を８０℃にて１時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＮ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９８：２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色の固体として生成物を得た（６６０ｍｇ、６４％回収率）。
【０３２１】
【化７３】
2011063594.tif 000075
【０３２２】
（実施例２６Ｃ）
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジン
トルエン（１０ｍｌ）及び蒸留水（１．５ｍｌ）中の実施例２６Ｂ由来の生成物（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（７９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５等量）及びＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２等量）の溶液を乾燥窒素雰囲気下、還流温度にて３時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（８：２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た（５７ｍｇ、３１％）。
【０３２３】
【化７４】
2011063594.tif 000076
【０３２４】
（実施例２６Ｄ）
２−［６−（５−ピリミジニル）−２−ナフチル］エタノール
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２６Ｃ由来の生成物（５６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ・Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液を乾燥窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として表題化合物を得て（３２ｍｇ、８３％  回収率）、それをさらに生成せずに次のステップで使用した。
【０３２５】
（実施例２６Ｅ）
２−［６−（５−ピリミジニル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネート
実施例３Ａ由来の生成物の代わりに実施例２６Ｄ由来の生成物を用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
【０３２６】
（実施例２６Ｆ）
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリミジン
実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例２６Ｅ由来の生成物を用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（１７ｍｇ、３６％  回収率）。
【０３２７】
【化７５】
2011063594.tif 000077
【実施例２７】
【０３２８】
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）モルホリン
トルエン（２ｍｌ）中の実施例２Ｂ由来の生成物（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．８７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２等量）、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ（３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０１６等量）及びナトリウムｔ−ブトキシド（１４４．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を乾燥窒素雰囲気下で、室温にて６６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を得て、それをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、灰白色の吸湿性の固体として生成物の二塩酸塩を得た（１００ｍｇ、３１％  回収率）。
【０３２９】
【化７６】
2011063594.tif 000078
【実施例２８】
【０３３０】
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）−１，３−チアゾール
（実施例２８Ａ）
２−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］−１，３−チアゾール
実施例２６Ｃの方法により、５−ブロモピリミジンの代わりに２−ブロモチアゾールを用いて、表題化合物を調製した（４０ｍｇ、２２％  回収率）。
【０３３１】
【化７７】
2011063594.tif 000079
【０３３２】
（実施例２８Ｂ）  ２−［６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ナフチル］エタノール
実施例２６Ｄの方法により、実施例２６Ｃ由来の生成物の代わりに実施例２８Ａ由来の生成物を用いて、表題化合物を調製した。
【０３３３】
（実施例２８Ｃ）
２−［６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネート
実施例３Ｂの方法により、実施例３Ａ由来の生成物の代わりに実施例２８Ｂ由来の生成物を用いて、表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
【０３３４】
（実施例２８Ｄ）
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）１，３−チアゾール
実施例３Ｃの方法により、実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例２８Ｃ由来の生成物を用いて、表題化合物を調製した（塩酸塩、４ｍｇ、１４％  回収率）。
【０３３５】
【化７８】
2011063594.tif 000080
【実施例２９】
【０３３６】
４−（６−｛２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３３７】
【化７９】
2011063594.tif 000081
【実施例３０】
【０３３８】
（３−フルオロフェニル）（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）メタノン
無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例１０由来の生成物（３．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（５．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、７等量）の混合物を、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有するバンドを単離し、９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、遊離塩基産物を得た（０．９１ｍｇ、２８．５％  回収率）。
【０３３９】
【化８０】
2011063594.tif 000082
【実施例３１】
【０３４０】
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−ｌ−イル］エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（実施例３１Ａ）
（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）メタノール
反応系の温度を−５℃以下に維持しながら、水素化リチウムアルミニウム（１０８ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  撹拌溶液に、ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のメチル６−ブロモ−２−ナフトエート（１８．９ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−１０℃にて１時間撹拌し、蒸留水（４ｍｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍｌ）及び蒸留水（１２ｍｌ）を続けて滴下添加して反応を停止させた。室温にて１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で洗い、合わせた濾過液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。４０℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た（１６．８４ｇ、９９％  回収率）。Ｍ．ｐ．１４９．９−１５１．６℃。
【０３４１】
【化８１】
2011063594.tif 000083
【０３４２】
（実施例３１Ｂ）
２−ブロモ−６−（クロロメチル）−ナフタレン
乾燥窒素雰囲気下において、ジオキサン（３２０ｍｌ）中の実施例３１Ａ由来の生成物（３０．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却した。固体の無水ＺｎＣｌ２（５１４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、０．０３等量）を一度に添加し、続いて塩化チオニル（１９．３ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ、２．０等量）を滴下添加した。その反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍｌ）との間で分配した。有機層を食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。４０℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た（３２．６ｇ、９９％回収率）。Ｍ．ｐ．１３３．１−１３４．１℃。
【０３４３】
【化８２】
2011063594.tif 000084
【０３４４】
（実施例３１Ｃ）
（６−ブロモ−２−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリル
乾燥窒素雰囲気下において、アセトニトリル（３１４ｍｌ）及び蒸留水（３２ｍｌ）中の実施例３１Ｂ由来の生成物（３２．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（７．４４ｇ、１５２ｍｍｏｌ、１．２等量）の混合物を還流温度にて２１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留水（３１４ｍｌ）とともに４５分間撹拌した。得られた白色の固体を濾過により単離し、蒸留水（１５００ｍｌ）で洗った。４０℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た（３２．２ｇ、９７％  回収率）。Ｍ．ｐ．１１９．６−１２０．６℃。
【０３４５】
【化８３】
2011063594.tif 000085
【０３４６】
（実施例３１Ｄ）
（６−ブロモ−２−ナフタレン−２−イル）−酢酸
乾燥窒素雰囲気下において、氷酢酸（３００ｍｌ）及び蒸留水（１５０ｍｌ）中の実施例３１Ｃ由来の生成物（２９．６２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液を−１５℃に冷却した。反応温度を１０℃以下に維持しながら、濃硫酸（１２０ｍｌ、４．３２ｍｏｌ、３６．０等量）を２０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を還流温度にて２時間撹拌した。３５℃に冷却した後、氷（５００ｇ）を混合物に添加し、４５分間撹拌し続けた。得られた白色の固体を濾過により単離し、蒸留水（１５００ｍｌ）で洗った。４０℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た（２９．５７ｇ、９３％回収率）。
【０３４７】
【化８４】
2011063594.tif 000086
【０３４８】
（実施例３１Ｅ）
２−（６−ブロモ−２−ナフタレン−２−イル）−エタノール
無水ＴＨＦ（１４３ｍｌ）中の実施例３１Ｄ由来の生成物（２８．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の−１５℃の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下にて、１５分間にわたり、反応温度を０℃以下に維持しながら、ＢＨ３−ＴＨＦの1．０Ｍ溶液（４０９ｍｌ、４０９ｍｍｏｌ、３．８等量）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−１５℃にて１５分間撹拌し、その後室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を−１０℃に冷却し、蒸留水（１０４ｍｌ）により反応停止させた。室温にて１５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３５０ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）との間で分配し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水（３ｘ１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。４０℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た（２６．１ｇ、９６％  回収率）。Ｍ．ｐ．１０２．３−１０３．１℃。
【０３４９】
【化８５】
2011063594.tif 000087
【０３５０】
（実施例３１Ｆ）
２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ピリジン（７５ｍｌ）中の実施例３１Ｅ由来の生成物（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、銅粉末（１２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、３等量）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で、還流温度にて２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。トルエンを用いて蒸発を繰り返し、残留ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル（３５０ｍｌ）とＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層をＮＨ４ＯＨ水溶液で２回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（７５：２５  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、５４％  回収率）。
【０３５１】
【化８６】
2011063594.tif 000088
【０３５２】
（実施例３１Ｇ）
メタンスルホン酸２−［６−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−ナフタレン−２−イル］エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（０．１０ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ、１．３等量）を、実施例３１Ｆ由来の生成物（０．２７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ、２．０等量）の０℃の撹拌溶液にシリンジを用いて滴下添加した。１時間後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルのパッドを介して、ＥｔＯＡｃを用いて濾過し、続いて溶媒をもう一度除去して、灰白色の固体として表題中間体を得た（３００ｍｇ、８７％  回収率）。
【０３５３】
【化８７】
2011063594.tif 000089
【０３５４】
（実施例３１Ｈ）
２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
無水アセトニトリル（３．５ｍｌ）中の実施例３１Ｇ由来の生成物（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．３７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、５．０等量）の混合物を、密封試験管中で、室温にて６６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基産物を得た（２２０ｍｇ、７５．７％  回収率）。その遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、ｐＨが２になるまでＨＣｌガスを泡立てて通気した。得られた沈殿物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させ、塩酸塩を得た。Ｍ．ｐ．１９８．９−２０１．５℃。
【０３５５】
【化８８】
2011063594.tif 000090
【実施例３２】
【０３５６】
２−メトキシ−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ピリジン
４−ピリジニルボロン酸の代わりに６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を用いて、実施例８の方法により表題化合物を調製した（３７ｍｇ、２４％  回収率）。
【０３５７】
【化８９】
2011063594.tif 000091
【実施例３３】
【０３５８】
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−ピロリジニルメタノールを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３５９】
【化９０】
2011063594.tif 000092
【実施例３４】
【０３６０】
４−｛６−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにｒａｃ−２−メチルピロリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３６１】
【化９１】
2011063594.tif 000093
【実施例３５】
【０３６２】
４−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０３６３】
【化９２】
2011063594.tif 000094
【実施例３６】
【０３６４】
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ナフチル）チオモルホリン
モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、実施例２７の方法により表題化合物を調製した。
【０３６５】
【化９３】
2011063594.tif 000095
【実施例３７】
【０３６６】
１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］エチル｝ピロリジン
（実施例３７Ａ）
２−ブロモ−６−（２−ブロモエトキシ）ナフタレン
６−ブロモ−２−ナフトール１．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１３５ｍｍｏｌ、１２ｍｌ）、水酸化カリウム（４０％溶液を５ｍｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．３５ｍｍｏｌ、０．４３ｇ）が入った丸底フラスコを１００℃にて３時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌで希釈し、水及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、淡褐色の固体として、１００％で所望する化合物を得た。
【０３６７】
【化９４】
2011063594.tif 000096
【０３６８】
（実施例３７Ｂ）
１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］エチル｝ピロリジン
実施例３７Ａ由来の生成物０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ピロリジン１０ｍｌを添加した。８０℃にて３時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２、１５０ｍｌで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及び食塩水で続けて洗い、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、９５：５）により、９８％の回収率で所望する物質を得た。
【０３６９】
【化９５】
2011063594.tif 000097
【実施例３８】
【０３７０】
３−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］２−ナフチル｝ベンゾニトリル
実施例３７Ｂ由来の生成物（３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．２ｍｇ、６μｍｏｌ）及びイソプロパノール（０．５ｍｌ）の混合物を、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（８０μｌ）で処理し、８５℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を珪藻土を介して濾過し、濃縮してシリカを介して０％／５０％／５０％から１０％／４０％／５０％のメタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン、その後に８％  メタノール／ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
【０３７１】
【化９６】
2011063594.tif 000098
【実施例３９】
【０３７２】
３−｛６−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−２−ナフチル｝ピリジン
実施例３７Ｂ由来の生成物及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを、第二回目のカラムクロマトグラフィーを行うこと以外は実施例３８で述べたように処理して、表題化合物１０ｍｇを得た。
【０３７３】
【化９７】
2011063594.tif 000099
【実施例４０】
【０３７４】
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル）ベンゾニトリル
（実施例４０Ａ）
（２Ｒ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］エチル｝−２−メチルピロリジン
（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（Ｌ）−酒石酸塩（５４１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）水溶液とトルエン（０．６ｍｌ）との間で分配した。水相を分離し、食塩水（０．３ｍｌ）で希釈し、トルエン（２ｘ０．３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、トルエン（０．３ｍｌ）でリンスして次のステップに供した。
【０３７５】
実施例３７Ａ（４９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）由来の生成物、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び上記トルエン溶液をＤＭＦ（３ｍｌ）に懸濁し、５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に戻し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）水溶液とジクロロメタン（１０ｍｌ）との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカプラグを介して、０−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いて速やかに濾過した。その濾過液を水と２：１ジクロロメタン／ヘキサンとの間で分配した。水相を分離し、２０％ヘキサン／ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、シリカを介して少量のヘキサン／ジクロロメタン、続いて０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてクロマトグラフィーを行った。適切な分画を合わせ、高真空下で濃縮して、表題化合物と出発ジブロミドとの６：１混合物４５１ｍｇを得て、さらに精製せずに次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ  ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ  ３３４／３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（実施例４０Ｂ）
３−（６−｛２−［（２Ｒ）-２−メチル-１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル｝ベンゾニトリル
実施例４０Ａ由来の生成物（１４７ｍｇ、約０．３８ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｏｌ）及びイソプロパノール（２．５ｍｌ）の混合物を、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（７００μｌ）で処理し、５５℃にて一晩加熱し、次に８５℃にて２日間加熱した。混合物を室温に戻し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、珪藻土を介して濾過し、濃縮し、シリカを介して、０％／５０％／５０％から１０％／４０％／５０％のメタノール／酢酸エチル／ジクロロメタンで１回、２回目に０％／０％／１００％から０％／５０％／５０％、５％／４５％／５０％のメタノール／酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、橙色のゴム状物質２８ｍｇを得た。
【０３７７】
【化９８】
2011063594.tif 000100
【実施例４１】
【０３７８】
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エトキシ｝−２−ナフチル）ピリジン
実施例４０Ａ由来の生成物及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを、０％／５０％／５０％から１０％／４０％／５０％のメタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン、続いて８％  メタノール／ジクロロメタンを用いて1回、クロマトグラフィーを行うこと以外は実施例４０Ｂで述べたようにして処理し、表題化合物を得た。
【０３７９】
【化９９】
2011063594.tif 000101
【実施例４２】
【０３８０】
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル
（実施例４２Ａ）
エチル（６−ブロモ−２−キノリニル）アセテート
ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１９．２ｇ、０．１９モル）の溶液に、−７８℃にて、ヘキサン（７４ｍｌ、０．１８５モル）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを添加した。透明な溶液を３０分間混合し、続いてエーテル（２００ｍｌ）中の６−ブロモ−２−メチル−キノリン（１３．３２ｇ、０．０６０モル）を−７８℃にてゆっくりと添加した。その褐色の溶液を０．５時間撹拌し、エーテル（５０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（７．４５ｇ、０．０６９モル）を、シリンジを用いて、内部温度が−７０℃を超えないようにゆっくりと混合物に添加した。５０ｍｌの水を添加して黄色の反応混合物の反応を停止させ、室温まで温め、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。その溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（７００ｍｌｘ３）、２５％食塩水（７００ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。体積が〜５０ｍｌになるように有機物を濃縮し、スラリーをヘプタン（５０ｍｌ）で希釈した。そのスラリーを０℃にて２時間撹拌し、固形物を濾過により回収して、氷冷ヘプタン：酢酸エチル（１０ｍｌ、２：１）でリンスし、５０℃にて真空下で乾燥させ、黄色の固体（１２．０ｇ）を得た。母液を濃縮して、第２回目の生成物回収を行った（３．６ｇ）。総回収率：８８％；ｍｐ：１００−１０１℃（補正なし）。
【０３８１】
【化１００】
2011063594.tif 000102
【０３８２】
（実施例４２Ｂ）
２−（６−ブロモ−２−キノリニル）エタノール
１Ｌの丸底フラスコに、実施例４２Ａ由来の生成物（１２．０ｇ、０．０４０８モル）、水素化ホウ素リチウム（１．７８ｇ、０．００８１６モル）及びＴＨＦ（４５０ｍｌ）を窒素雰囲気下で入れた。エタノール（１８．８ｇ、０．４０８モル）を＜２５℃でゆっくりと添加し、黄色の混合物を室温にて４時間撹拌した。メタノール（４０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を体積が〜５０ｍｌになるよう濃縮した。その混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３００ｍｌ）で洗った。有機層を濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌｘ２）で共沸させて体積が〜５０ｍｌになるようにした。得られた沈殿物をヘプタン（５０ｍｌ）で希釈し、室温にて一晩撹拌し、その後５℃にて２時間撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン（２０ｍｌ）でリンスし、５０℃にて乾燥させ、生成物７．７０ｇ（７５％  回収率）を得た。ｍｐ：１０３−１０４℃（補正なし）；
【０３８３】
【化１０１】
2011063594.tif 000103
【０３８４】
（実施例４２Ｃ）
２−（６−ブロモ−２−キノリニル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
５００ｍｌの丸底フラスコに、実施例４２Ｂ由来の生成物（７．６５ｇ、０．０３０モル）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３６ｇ、０．００３モル）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（９．３ｇ、０．０９２モル）を入れた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．５ｇ、０．０６０モル）を分割して添加し、その溶液を室温にて６時間撹拌した。乾燥するまで溶液を除去し、未精製生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）に取り入れた。上部の有機物を水（１５０ｍｌ）で洗い、濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌｘ２）と共沸させ体積が〜５０ｍｌになるようにした。スラリーをヘプタン（５０ｍｌ）で希釈し、室温にて一晩撹拌し、その後５℃にて８時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン（２０ｍｌ）でリンスし、５０℃にて真空下で一晩乾燥させて、灰白色の固体として生成物１０．８０ｇを得た。ｍｐ  １０７−１０９℃；
【０３８５】
【化１０２】
2011063594.tif 000104
【０３８６】
（実施例４２Ｄ）
６−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（７．００ｇ、０．０２９８モル、粉砕）、炭酸カリウム（９．０４ｇ、０．０６５５モル、粉砕）及びアセトニトリル（１９０ｍｌ）を合わせ、６０℃にて、撹拌しながら４８時間加熱した。その混合物を３０℃に冷却し、実施例４２Ｃの生成物（８．００ｇ、０．０１９７モル）で処理した。反応混合物を〜６０℃にて３６時間加熱し、次に体積が〜１／４体積になるまで蒸留し、イソプロピルアセテート（２００ｍｌ）を添加した。その混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌｘ２）及び２５％食塩水（２００ｍｌ）で洗った。上部の有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾過液を乾燥するまで濃縮した。未精製生成物を短路シリカゲルカラムを用いて、ヘプタン：酢酸エチル：ＴＥＡ（６０：４０：１）で溶出して精製し、油状物質として生成物５．８ｇ（９２％  回収率）を得て、静置して固体化させた。４９−５０℃（補正なし）；
【０３８７】
【化１０３】
2011063594.tif 000105
【０３８８】
（実施例４２Ｅ）
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル
実施例４２Ｄ（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５．０ｍｌ）及び０．２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（５．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）中で合わせ、６０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、５％  ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌｘ３）、２５％食塩水（２５ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＥＡ（６０：４０：５：１））で精製して、表題化合物を得た。表題化合物を、ＩＰＡ：エタノール中のＬ−酒石酸１等量で処理し、酒石酸塩を得た。ｍｐ  １６４℃；
【０３８９】
【化１０４】
2011063594.tif 000106
【実施例４３】
【０３９０】
６−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅの方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ｍｐ  １４５℃；
【０３９１】
【化１０５】
2011063594.tif 000107
【実施例４４】
【０３９２】
３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルー１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）ベンゾニトリル
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：エタノール中のＬ−酒石酸１等量で処理し、酒石酸塩を得た。ｍｐ  １７２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３９３】
【化１０６】
2011063594.tif 000108
【実施例４５】
【０３９４】
１−［３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリン）フェニル］エタノン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ｍｐ  １７４−１７５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３９５】
【化１０７】
2011063594.tif 000109
【実施例４６】
【０３９６】
６−（４−メトキシフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ｍｐ  １６５℃（ｄｅｃ．）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。；
【０３９７】
【化１０８】
2011063594.tif 000110
【実施例４７】
【０３９８】
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ｍｐ  １４３−１４５℃（ｄｅｃ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３９９】
【化１０９】
2011063594.tif 000111
【実施例４８】
【０４００】
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルー１−ピロリジニル］エチル｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４０１】
【化１１０】
2011063594.tif 000112
【実施例４９】
【０４０２】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例４２Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ｍｐ  １６４−１６５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋：
【０４０３】
【化１１１】
2011063594.tif 000113
【実施例５０】
【０４０４】
（３−フルオロフェニル）（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノリニル）メタノン
−７８℃にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例４２Ｄ由来の生成物（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を１５分間混合し、−７８℃にて、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温まで一晩温め、１ｍｌのエタノールにより反応を停止させ、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合物を５％  ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌｘ３）、２５％食塩水（２５ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＥＡ（６０：４０：５：１））で精製して、表題化合物を得た。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を得た。ｍｐ  １６２−１６４℃（ｄｅｃ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４０５】
【化１１２】
2011063594.tif 000114
【実施例５１】
【０４０６】
２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−（３−ピリジニル）キノリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（０．３７５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４０．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中で合わせた。その混合物を、実施例４２Ｄ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）由来の生成物で処理し、８０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、５％  ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌｘ３）、２５％食塩水（２５ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＥＡ（６０：４０：５：１））で精製して、表題化合物を得た。表題化合物を、ＩＰＡ：酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、三塩酸塩を得た。ｍｐ  ２０５−２０７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４０７】
【化１１３】
2011063594.tif 000115
【実施例５２】
【０４０８】
４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル
（実施例５２Ａ）
エチル（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート
ｎ−ブチルリチウム（１４ｍｌ、ペンタン中２Ｍ）を、−７０℃に冷却したテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．８６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。−７０℃にて３０分間撹拌した後、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９：４２２６−４２３（１９８４）に記載されている方法に従い調製した６−ブロモ−１−インダノン（４．８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で、５分間にわたり２回に分けてその混合物を処理した。１０分後、その混合物を−５０℃まで温め、エチルブロモアセテート（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を−１０℃まで温め、−１０℃から−１５℃にて１時間撹拌した。水（６０ｍｌ）、続いてイソプロピルアセテート（６０ｍｌ）を慎重に添加して反応を停止させた。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ、ｃｏｎｃＨＣｌで水のｐＨを２に調整して調製）で洗い、続いて炭酸カリウム（５０ｍｌ、５％）で洗った。有機層を真空下で濃縮し、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４０９】
（実施例５２Ｂ）
（６−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸
ＴＨＦ中の実施例５２Ａ由来の生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン（１．１８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、４０〜４５℃にて２．５時間加熱した。その混合物を水酸化ナトリウム溶液（水中１．８ｇ、４０ｍｌ）で処理し、３０分間加熱し続けた。その混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。有機層をイソプロピルアセテート（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）で希釈し、水層と合わせた。その溶液を０℃まで冷却し、濃塩酸を添加してｐＨを２に調整した。その混合物を濾過し、濾過ケーキを室温で乾燥させた。固形物をジクロロメタン（６ｍｌ）でスラリー化し、再び濾過、乾燥させて表題化合物を得た。
【０４１０】
（実施例５２Ｃ）
メチル（５―ブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート
メタノール（１２ｍｌ）中の実施例５２Ｂ由来の生成物（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（２ｍｌ）で処理し、穏やかに還流するまで加熱した。２時間後、さらに硫酸を添加（１ｍｌ）し、さらに２時間加熱を続けた。その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈した。混合物を１０℃に冷却し、濾過ケーキを水（５ｍｌ）で洗い、乾燥させて、表題化合物を得た。
【０４１１】
【化１１４】
2011063594.tif 000116
【０４１２】
（実施例５２Ｄ）
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノール
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の実施例５２Ｃ由来の生成物（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃以下に保ちながら、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．１２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、０℃まで冷却して、硫酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して処理した。このエーテル性溶液を容器を傾けて除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４１３】
【化１１５】
2011063594.tif 000117
【０４１４】
（実施例５２Ｅ）
２−（７−ブロモ−３−イソキノリニル）エタノール
−７０℃のメタノール（１５ｍｌ）中の実施例５２Ｄ由来の生成物（０．８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、青みがかった色になるまで（〜１０分間）オゾン化した。その混合物をジメチルスルフィド（０．７ｍｌ、過剰量）及び重炭酸ナトリウム（０．２ｇ）で処理し、室温まで温めた。３時間撹拌した後、その混合物を水酸化アンモニウム水溶液（７．４ｍｌ、２８％）で処理した。さらに４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、蒸発させ、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４１５】
【化１１６】
2011063594.tif 000118
【０４１６】
（実施例５２Ｆ）
２−（７−ブロモ−３−イソギノリニル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例５２Ｅ由来の生成物（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で合わせ、室温にて６時間撹拌した。その混合物を水（０．５ｍｌ）で処理し、２時間撹拌し、さらに水（１５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１０％）で洗い、真空中で蒸発させ、残渣をヘプタン（１５ｍｌ）と共沸させ、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４１７】
（実施例５２Ｇ）
７−ブロモ−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン
実施例５２Ｆ由来の生成物を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で溶解した。その溶液を炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、５０〜５５℃にて２０分間、密封フラスコ中で加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨを３〜３．５に調整した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で抽出し、炭酸カリウムでｐＨを８−８．５に調整し、イソプロピルアセテート（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（２０ｍｌ）で溶解し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０４１８】
【化１１７】
2011063594.tif 000119
【０４１９】
（実施例５２Ｈ）
４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル
実施例５２Ｇ由来の生成物（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７ｍｌ、水中０．２Ｍ）を、イソプロパノール（７ｍｌ）中で合わせ、６０〜６５℃にて７時間、密封フラスコ中で加熱した。混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過液を真空中で濃縮し、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液（５％、１０ｍｌ）で洗い、次に２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）で抽出した。炭酸カリウムを用いて酸性の水層のｐＨを塩基で調整し、イソプロピルアセテート（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、残渣をヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄し、表題化合物を得た。
【０４２０】
【化１１８】
2011063594.tif 000120
【実施例５３】
【０４２１】
３−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−イソキノリニル）ベンゾニトリル
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例５２Ｈの方法により表題化合物を調製した。
【０４２２】
【化１１９】
2011063594.tif 000121
【実施例５４】
【０４２３】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キノリン
（実施例５４Ａ）
（２Ｒ）−２−メチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼン（９．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、５０℃にて密封試験管に入ったＤＭＦ（２０ｍｌ）中で合わせ、１６時間激しく撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２回、１００ｍｌ及び、次に５０ｍｌ）で洗い、１Ｍ  ＨＣｌ（２回、５０ｍｌ及び２５ｍｌ）で抽出した。水性の酸性抽出液を合わせ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗い、０℃に冷却し、５０％  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調整し、ジクロロメタン（３回、５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０４２４】
【化１２０】
2011063594.tif 000122
【０４２５】
（実施例５４Ｂ）
４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝アニリン
実施例５４Ａ由来の生成物（３．８５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に対して、メタノール（２０ｍｌ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３９ｇ）を用いて、１ａｔｍ  Ｈ２で１６時間、水素添加した。Ｈ２とＮ２が置き換えられた後、混合物をメタノール（１５０ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０４２６】
【化１２１】
2011063594.tif 000123
【０４２７】
（実施例５４Ｃ）
２，２−ジメチル−Ｎ−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝フェニル）プロパンアミド
実施例５４Ｂ由来の生成物（２．７７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、窒素下において、無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）で溶解し、トリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド（１．９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６０時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２回、４０ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮して、表題化合物４．０ｇを得た。
【０４２８】
【化１２２】
2011063594.tif 000124
【０４２９】
（実施例５４Ｄ）
Ｎ−（２−ホルミル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
窒素下、無水ジエチルエーテル（１４０ｍｌ）中の実施例５４Ｃ由来の生成物（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．５ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ  溶液を１６．７ｍｌ）で１０分間にわたり処理し、室温にて４時間撹拌し、−５℃に冷却して、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）で全てを一度に処理し、室温にて１６時間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌ）で洗い、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中の２％、３．５％、５％及び７．５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。
【０４３０】
【化１２３】
2011063594.tif 000125
【０４３１】
（実施例５４Ｅ）
２−アミノ−５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝ベンズアルデヒド
３Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）中の実施例５４Ｄ由来の生成物（２．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、８０℃にて４時間加熱して室温まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）及びジクロロメタン（７５ｍｌ）の混合物に慎重に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２回、７５ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％、３．５％及び５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０４３２】
【化１２４】
2011063594.tif 000126
【０４３３】
（実施例５４Ｆ）
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キノリン
実施例５４Ｅ由来の生成物（３２．５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−アセチルピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中で合わせ、エタノール中の水酸化カリウム飽和溶液１滴で処理し、８０℃にて１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、１０：１：１から６：１：１、４：１：１の酢酸エチル：ギ酸：水の勾配で溶出して残渣を精製した。生成物を含有する分画を回収し、濃縮して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％、３．５％及び５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０４３４】
【化１２５】
2011063594.tif 000127
【実施例５５】
【０４３５】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−ピリジニル）キノリン
３−アセチルピリジンの代わりに４−アセチルピリジン酸を用いて、実施例５４Ｆで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４３６】
【化１２６】
2011063594.tif 000128
【実施例５６】
【０４３７】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピリジニル）キノリン
３−アセチルピリジンの代わりに２−アセチルピリジン酸を用いて、実施例５４Ｆで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４３８】
【化１２７】
2011063594.tif 000129
2011063594.tif 000130
【実施例５７】
【０４３９】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）キノリン
実施例５４Ｅ由来の生成物（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍｌ）中で合わせ、エタノール中の水酸化カリウム飽和溶液１滴で処理し、８０℃にて１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％及び３．５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０４４０】
【化１２８】
2011063594.tif 000131
【実施例５８】
【０４４１】
２−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４４２】
【化１２９】
2011063594.tif 000132
【実施例５９】
【０４４３】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピラジニル）キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（２−ピラジニル）エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４４４】
【化１３０】
2011063594.tif 000133
【実施例６０】
【０４４５】
１−［６−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−ピリジニル］エタノン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに２，６−ジアセチルピリジンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４４６】
【化１３１】
2011063594.tif 000134
【実施例６１】
【０４４７】
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル及び４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル
（実施例６１Ａ）
４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、１％  Ｐｔ／Ｃ（１．０ｇ）で処理し、室温にて、Ｈ２圧が４０ｐｓｉである状態下で水素添加を行った。２時間後、反応物を濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
【化１３２】
2011063594.tif 000135
【０４４９】
（実施例６１Ｂ）
７−ブロモ−２−メチルキノキサリン及び６−ブロモ−２−メチルキノキサリン
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の実施例６１Ａ由来の生成物（９．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）に対して、４０％ピルビン酸アルデヒド水溶液（１１．０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温にて２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＩＰＡｃ（１００ｍｌ）に懸濁し、濾過した。濾過液を２０％食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（８：２：１））で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
【化１３３】
2011063594.tif 000136
【０４５１】
（実施例６１Ｃ）
４−（２−メチル−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル及び４−（３−メチル−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル
４−シアノフェニルボロン酸（５８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６０８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中で合わせ、トルエン（１０ｍｌ）中の実施例６１Ｂ由来の生成物（４４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾過液をＩＰＡｃ（６０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、２０％食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を真空下で濃縮し、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４５２】
【化１３４】
2011063594.tif 000137
【０４５３】
（実施例６１Ｄ）
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル及び４−（３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−６−キノキサリニル）ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩５（９７３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５７ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で合わせ、密封試験管中で８５℃にて１時間過熱した。混合物を室温まで冷却し、実施例６１Ｃ由来の生成物（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣をＩＰＡｃ（５０ｍｌ）と２０％食塩水（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（ヘプタン：アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ３Ｎ（６０：４０：３：１））で溶出して精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４５４】
【化１３５】
2011063594.tif 000138
【実施例６２】
【０４５５】
７−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン
（実施例６２Ａ）
メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエート
酢酸（１０ｍｌ）中のメチル２−ヨードベンゾエート（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシニミド（３．７４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の撹拌スラリーに、温度を２０〜４０℃に保ちながら、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を滴下添加した。混合物を室温にて８８時間撹拌し、次に５０℃にて４時間加熱した。混合物を１０℃に冷却し、氷水４０ｇで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２、５０ｍｌで抽出した。有機相を２ｘ５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３、５０ｍｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、５０ｍｌの水で順番に洗い、無色の油状物質になるまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０４５６】
【化１３６】
2011063594.tif 000139
【０４５７】
（実施例６２Ｂ）
（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール
５℃のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中のＮａＢＨ４（１１．１８ｇ、０．２９６ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例６２Ａ由来の生成物（５０．４ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を、さらなるＮａＢＨ４（８．４ｇ、０．２２２ｍｏｌ）で処理し、２２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１５％クエン酸水溶液でゆっくりと処理し、ＣＨ２Ｃｌ２、６００ｍｌで抽出した。有機相を１５％ＮａＣｌ、２００ｍｌで洗い、濃縮して表題化合物を得た。
【０４５８】
【化１３７】
2011063594.tif 000140
【０４５９】
（実施例６２Ｃ）
５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１．５３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、−６５〜−７０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１．４１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で−７０℃にて１０分間撹拌し、６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例６２Ｂ由来の生成物（２．３５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。そのスラリーを−６５℃にて１５分間撹拌し、トリエチルアミン（３．８ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理した。その混合物を、１時間にわたり−１０℃まで温めた。混合物を水２０ｍｌで処理し、室温まで温めた。有機層を分離し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４６０】
【化１３８】
2011063594.tif 000141
【０４６１】
（実施例６２Ｄ）
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−ブロモ−１−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例６２Ｃ由来の生成物（２．２８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアミン（１．６１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、室温にて４０時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。塩化メチレンを１０ｍｌの水で洗い、濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０４６２】
【化１３９】
2011063594.tif 000142
【０４６３】
（実施例６２Ｅ）
２−（７−ブロモ−３−イソキノリニル）エタノール
実施例６２Ｄ由来の生成物（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３−ブチル−１−オール（０．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰＤＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で合わせた。その混合物をジイソプロピルアミン（０．５４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて４時間撹拌した。次に混合物をさらなるＣｕＩ（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。その濾過液を２ｘ１０ｍｌの１５％ＮａＣｌで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、表題化合物を得た。
【０４６４】
【化１４０】
2011063594.tif 000143
【０４６５】
（実施例６２Ｆ）
７−ブロモ−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン
実施例６２Ｅ由来の生成物（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、−１５℃にてＴＨＦ（１５ｍｌ）中で合わせた。混合物をメタンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理して、０〜１０℃にて２時間撹拌した。その混合物をさらなるメタンスルホニルクロリド（０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間撹拌した。その混合物を、アセトニトリル（２５ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（０．７２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、次にその混合物を６０℃にて２０時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水５ｍｌで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、表題化合物を得た。
【０４６６】
【化１４１】
2011063594.tif 000144
【０４６７】
（実施例６２Ｇ）
７−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン
実施例６２Ｆ由来の生成物（０．３０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍｌ）中で合わせた。混合物をＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５ｍｌの水中）で処理し、６５℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２、２０ｍｌで希釈し、濾過した。濾過液を１５％  ＮａＣｌ、１０ｍｌで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：Ｅｔ３Ｎ）で精製して、表題化合物を得た。
【０４６８】
【化１４２】
2011063594.tif 000145
2011063594.tif 000146
【実施例６３】
【０４６９】
３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（３−ピリジニル）イソキノリン
（実施例６３Ａ）
２−［７−（３−ピリジニル）−３−イソキノリニル］エタノール
実施例６２Ｅ由来の生成物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍｌ）中で合わせ、水（５ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液で処理し、６５℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２、２０ｍｌで希釈し、濾過した。濾過液を１５％ＮａＣｌ、１０ｍｌで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）で精製して、表題化合物を得た。
【０４７０】
【化１４３】
2011063594.tif 000147
【０４７１】
（実施例６３Ｂ）
３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−７−（３−ピリジニル）イソキノリン
−５℃の塩化メチレン（１０ｍｌ）中の実施例６３Ａ由来の生成物（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、メタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて２時間撹拌し、その後室温にて１５時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を３０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０ｍｌの１５％ＮａＣｌで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：Ｅｔ３Ｎ）で精製して、表題化合物を得た。
【０４７２】
【化１４４】
2011063594.tif 000148
【実施例６４】
【０４７３】
３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（ベンジルオキシ）アセトンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４７４】
【化１４５】
2011063594.tif 000149
【実施例６５】
【０４７５】
２−シクロプロピル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４７６】
【化１４６】
2011063594.tif 000150
【実施例６６】
【０４７７】
４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ベンゾニトリル
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに４−アセチルベンゾニトリルを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４７８】
【化１４７】
2011063594.tif 000151
【実施例６７】
【０４７９】
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ニコチノニトリル
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに５−アセチル−２，６−ジメチルニコチノニトリルを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４８０】
【化１４８】
2011063594.tif 000152
【実施例６８】
【０４８１】
２−（３−メチル−２−ピラジニル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（３−メチル−２−ピラジニル）エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４８２】
【化１４９】
2011063594.tif 000153
【実施例６９】
【０４８３】
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）３−イソキサゾールカルボキシレート
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに５−アセチル−３−イソキサゾールカルボキシレートを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４８４】
【化１５０】
2011063594.tif 000154
【実施例７０】
【０４８５】
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボニトリル
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに５−アセチル−２−チオフェンカルボニトリルを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４８６】
【化１５１】
2011063594.tif 000155
【実施例７１】
【０４８７】
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボキシミドエート
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに５−アセチル−２−チオフェンカルボニトリルを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４８８】
【化１５２】
2011063594.tif 000156
【実施例７２】
【０４８９】
２−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４９０】
【化１５３】
2011063594.tif 000157
【実施例７３】
【０４９１】
エチル３−メチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−４−イソキサゾールカルボキシレート
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに５−アセチル−３−メチル−４−イソキサゾールカルボキシレートを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０４９２】
【化１５４】
2011063594.tif 000158
【実施例７４】
【０４９３】
４−（７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−３−イソキノリニル）ベンゾニトリル
（実施例７４Ａ）
４−（７−ブロモ−３−イソキノリニル）ベンゾニトリル
実施例６２Ｄ由来の生成物（３．６ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルアセチレン（４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中で合わせ、実施例６２Ｅで述べたようにして処理し、表題化合物を得ることができる。
【０４９４】
（実施例７４Ｂ）
４−［７−（２−ヒドロキシエチル）−３−イソキノリニル］ベンゾニトリル
実施例７４Ａ由来の生成物（４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素下で−６０℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ（４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−６０℃にてさらに３０分間撹拌する。１０ｍｌのＴＨＦ中のエチレンオキシド（２０ｍｌ）の溶液を添加し、混合物を１０℃まで温め、反応を完全に進ませるように撹拌する。混合物を０℃に再び冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３になるようにして反応をゆっくりと停止させる。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解して、水で洗い、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（５：９５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）に供し、表題化合物を得る。
【０４９５】
（実施例７４Ｃ）
４−（７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−３−イソキノリニル）ベンゾニトリル
実施例７４Ｂ由来の生成物、メタンスルホニルクロリド及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩を、実施例６２Ｆで述べたようにして処理し、表題化合物を得る。
【実施例７５】
【０４９６】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン及び７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン
（実施例７５Ａ）
Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝フェニル）アセトアミド
０℃の、アセトニトリル：水（１：１）中の実施例５４Ｂ由来の生成物（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．４４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて４５分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を１Ｍ  ＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出（３回）した。ジクロロメタン層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０４９７】
【化１５５】
2011063594.tif 000159
【０４９８】
（実施例７５Ｂ）
Ｎ−（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ニトロフェニル）アセトアミド
無水酢酸（２．２ｍｌ）及び濃硫酸（０．１６ｍｌ）中の実施例７５Ａ由来の生成物（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、９０％硝酸（０．１１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温にて１６時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨを調整し、ジクロロメタンで抽出（３回）した。合わせたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０４９９】
【化１５６】
2011063594.tif 000160
【０５００】
（実施例７５Ｃ）
４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ニトロアニリン
３Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍｌ）中の実施例７５Ｂ由来の生成物（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、８０℃にて２時間加熱し、０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨをゆっくりと添加してｐＨを調整し、ジクロロメタンで抽出（４回）した。合わせたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０５０１】
【化１５７】
2011063594.tif 000161
【０５０２】
（実施例７５Ｄ）
４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−１，２−ベンゼンジアミン
実施例５４Ａの生成物の代わりに実施例７５Ｃ由来の生成物を用いて、実施例５４Ｂの述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５０３】
【化１５８】
2011063594.tif 000162
【０５０４】
（実施例７５Ｅ）
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノキサリン
実施例７５Ｄ由来の生成物（１４．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をエタノール中のグリオキサールの１Ｍ溶液（水中の４０重量％溶液０．４ｇをエタノールで希釈し、総体積が６．９ｍｌになるようにして調製）０．０７５ｍｌで処理し、８０℃にて１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％及び３．５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出し、表題化合物を得た。
【０５０５】
【化１５９】
2011063594.tif 000163
【０５０６】
（実施例７５Ｆ）
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン及び７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メトキシフェニル）キノキサリン
実施例７５Ｄ由来の生成物及びオキソ（４−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｎｕｍｂｅｒ  １６２０８−１７−６）を、実施例７５Ｅで述べたようにして処理し、表題化合物を得る。
【実施例７６】
【０５０７】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−フェニルキノキサリン及び７−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−フェニルキノキサリン
実施例７５Ｄ由来の生成物及びオキソ（フェニル）アセトアルデヒドを、実施例７５Ｅで述べたようにして処理し、表題化合物を得る。
【実施例７７】
【０５０８】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キナゾリン
（実施例７７Ａ）
Ｎ−（２−ホルミル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝フェニル）ニコチンアミド
実施例５４Ｅ由来の生成物（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中で合わせ、塩化ニコチノイル塩酸塩（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％及び３．５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出し、表題化合物を得た。
【０５０９】
【化１６０】
2011063594.tif 000164
【０５１０】
（実施例７７Ｂ）
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝２−（３−ピリジニル）キナゾリン
塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍｌ）中の実施例７７Ａ由来の生成物（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を８０℃にて１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１４に調整し、ジクロロメタンで抽出（３回）した。合わせたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％及び３．５％（９：１  ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ  ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出し、表題化合物を得た。
【０５１１】
【化１６１】
2011063594.tif 000165
【実施例７８】
【０５１２】
６−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例３１Ｅ）の代わりに１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例２Ｂ、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、さらに、２Ｈ−ピリダジン−３−オンの代わりに６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２等量）を用いて、実施例３１Ｆの方法により表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（９５：５：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）により遊離塩基産物を得て、それをＥｔ２Ｏに溶解した。この溶液にＨＣｌガスを泡立てて通気し、表題化合物のモノ塩酸塩（２５ｍｇ、３４％  回収率）を得た。
【０５１３】
【化１６２】
2011063594.tif 000166
【実施例７９】
【０５１４】
５−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
（実施例７９Ａ）
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニトリル
ピリジン（１３ｍｌ）中の５−ブロモ−ヨードピリミジン（１．８５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（０．６４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．１等量）の混合物を８０℃にて３時間撹拌し、次に室温にてさらに１５時間撹拌した。室温にて１５時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣をジクロロメタンと食塩水との間で分配した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５：  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、灰白色の固体として表題中間体を得た（０．６３ｇ、５３％  回収率）。Ｍ．ｐ．１１９．６−１２１．５℃，
【０５１５】
【化１６３】
2011063594.tif 000167
【０５１６】
（実施例７９Ｂ）
５−トリメチルスタンナンイル−ピリミジン−２−カルボニトリル
トルエン（５ｍｌ）中の５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例７９Ａ、２７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（６３９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．３等量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１等量）の混合物を還流温度で３時間撹拌し、室温にて、乾燥窒素雰囲気下でさらに１５分間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣をジクロロメタンとＫＦ水溶液（１００ｍｌ中に１０ｇ）との間で分配した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタン）で精製して、白色の固体として表題化合物を得た（２１９ｍｇ、５４％  回収率）。
【０５１７】
【化１６４】
2011063594.tif 000168
【０５１８】
（実施例７９Ｃ）
５−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
ｐ−ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−トリメチルスタンナンイル−ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例７９Ｂ、２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１等量）、２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例３１Ｅ、１７１ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２２７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．２等量）及びＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３等量）を、８５℃にて７２時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとＫＦ水溶液（１００ｍｌ中に１０ｇ）との間で分配した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（７０：３０：  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色の固体として表題中間体を得た（３５．５ｍｇ、１９％  回収率）。
【０５１９】
【化１６５】
2011063594.tif 000169
【０５２０】
（実施例７９Ｄ）
５−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル）エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例３Ｂ及び３Ｃの方法により、メシレート形成のために１−｛３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］フェニル｝エタノン（実施例３Ａ）の代わりに５−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例７９Ｃ、３５．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用い、従って、２−［６−（３−アセチルフェニル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネート（実施例３Ｂ）の代わりに未精製メシレートを用い、表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）により、遊離塩基産物を得て、それをＥｔ２Ｏに溶解した。この溶液にＨＣｌガスを泡立てて通気し、表題化合物のモノ塩酸塩（２ステップ全体で、３．８ｍｇ、９％  回収率）を得た。
【０５２１】
【化１６６】
2011063594.tif 000170
【実施例８０】
【０５２２】
１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（実施例８０Ａ）
１−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ピリミジン（２ｍｌ）中の２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例３１Ｅ、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ピリジン（５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５等量）、銅粉末（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３等量）を、還流温度にて、乾燥窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いて蒸発を繰り返し、残留ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチルとＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で分配し、食塩水で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％  酢酸エチル）で精製し、白色の固体として表題中間体を得た（３０ｍｇ、２８％  回収率）。
【０５２３】
【化１６７】
2011063594.tif 000171
【０５２４】
（実施例８０Ｂ）
１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍｌ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．２等量）を、シリンジを用いて、１−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例８０Ａ、３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５等量）の−３０℃の撹拌溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化させた（２０ｍｇ、５２％  回収率）。無水アセトニトリル（３．５ｍｌ）中のこのメシレート（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（１４．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３．０等量）及び炭酸セシウム（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、６０℃にて１８時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌガスを泡立てて通気し、表題化合物の塩酸塩を沈殿させた。
【０５２５】
【化１６８】
2011063594.tif 000172
【実施例８１】
【０５２６】
５−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ニコチノニトリル
（実施例８１Ａ）
５−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−ニコチノニトリル
イソプロパノール（２０ｍｌ）及び水（８ｍｌ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル（２２０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．２等量）、２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例３１Ｅ、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３等量）、ビフェニル−２−イル−ジシクロエキシル−ホスファン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２５等量）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５等量）の混合物を、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、未精製の固形物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題中間体を得た（１６６ｍｇ、７６％  回収率）。
【０５２７】
【化１６９】
2011063594.tif 000173
【０５２８】
（実施例８１Ｂ）
メタンスルホン酸２−［６−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］エチルエステル
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（０．０５６ｍｌ、０．０７２６ｍｍｏｌ、１．２等量）を、５−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−ニコチノニトリル（実施例８１Ａ、１９０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の−３０℃の撹拌溶液に添加した。その氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、表題中間体を得た（１９２ｍｇ、９０％  回収率）。
【０５２９】
【化１７０】
2011063594.tif 000174
【０５３０】
（実施例８１Ｃ）
５−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ニコチノニトリル
無水アセトニトリル（６ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［６−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（実施例８１Ｂ、１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（１３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０等量）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、密封試験管中で、５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９８：２：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として表題化合物の遊離塩基を得た（１０５．９ｍｇ、５７％回収率）。この遊離塩基をメタノールに溶解し、過剰量のジオキサン−ＨＣｌで処理した。エーテルを添加して、表題化合物の二塩酸塩の結晶化を誘導した。
【０５３１】
【化１７１】
2011063594.tif 000175
【実施例８２】
【０５３２】
４−メチル−１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（実施例８２Ａ）
１−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ピリジン（５ｍｌ）中の２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例３１Ｅ、２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン（１３０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、１．５等量）、銅粉末（５０．６ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３０．２ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ、３等量）を、乾燥窒素雰囲気下、還流温度にて６２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いて蒸発を繰り返し、残留ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチルとＮＨ４ＯＨ水溶液との間で分配し、食塩水で洗った（３ｘ５０ｍｌ）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％  酢酸エチル）で精製し、白色の固体として表題中間体を得た（７０ｍｇ、３１％  回収率）。
【０５３３】
【化１７２】
2011063594.tif 000176
【０５３４】
（実施例８２Ｂ）
４−メチル−１−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−ナフタレン−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．２等量）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例８２Ａ、７０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、シリンジを用いて滴下添加した。次に、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１７５ｍｍｏｌ、２８．６等量）を添加した。０℃にて２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。無水アセトニトリル（５ｍｌ）中のこの未精製メシレート（〜８９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（６４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、３．０等量）及び炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、５０℃にて１８時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をＥｔ２Ｏに溶解し、その溶液をＨＣｌ−ジオキサンで処理して、表題化合物の塩酸塩を沈殿させた（１５ｍｇ、１６％  回収率）。
【０５３５】
【化１７３】
2011063594.tif 000177
【実施例８３】
【０５３６】
２−｛６−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピラジン
（実施例８３Ａ）
２−（６−ピラジン−２−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノール
ｐ−ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−トリブチルスタンナンイル−ピラジン（３２３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．１等量）、２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例３１Ｅ、２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．２等量）及びＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（１２．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０３等量）を、８５℃にて２．５時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとＫＦ水溶液（１００ｍｌ中に１０ｇ）との間で分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液、食塩水で続けて洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１：  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ベージュ色の固体として表題中間体を得た（４２．５ｍｇ、２１％  回収率）。
【０５３７】
【化１７４】
2011063594.tif 000178
【０５３８】
（実施例８３Ｂ）
２−｛６−［２−（（２（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピラジン
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（０．００５ｍｌ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．２等量）を、シリンジを用いて、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（６−ピラジン−２−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノール（実施例８３Ａ、１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に滴下添加した。次に、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１６７ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。−２０℃にて１８時間置いた後、反応混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。無水アセトニトリル（５ｍｌ）中のこの未精製メシレート（〜１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（１９０ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ、４０等量）及び炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、１０等量）を、４０℃にて６２時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解し、その溶液をＨＣｌガスで処理した。溶媒を蒸発させ表題化合物の塩酸塩を得た（４．５ｍｇ、２３％  回収率）。
【０５３９】
【化１７５】
2011063594.tif 000179
【実施例８４】
【０５４０】
２−｛６−［２−（（２（Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（実施例８４Ａ）
（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
対応するカルボン酸またはメチルエステルから、還元的に表題中間体を調製することができる。
【０５４１】
カルボン酸より：文献（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，３２（７），９２３−９２６）の方法を用いて、２，５−ジヒドロ−ピロル−１、（２Ｒ）−２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７０ｍｇ、４．５４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（５ｍｌ）に溶解した。乾燥窒素下で、この溶液を−２０℃に冷却した。この撹拌溶液に、最初に４−メチル−モルホリン（０．５ｍｌ、４．５４９ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸イソブチル（０．６ｍｌ、４．５４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１分間、−２０℃にて撹拌した後、水（５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、１３．６４７ｍｍｏｌ、３等量）の溶液を、速やかに添加し、２５分間、反応混合物を−５℃まで温めながら、撹拌を続けた。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１：  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題中間体を得た（３８６ｍｇ、４２％  回収率）。
【０５４２】
【化１７６】
2011063594.tif 000180
【０５４３】
メチルカルボキシレートより：水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２等量）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）中の２，５−ジヒドロ−ピロル−１、（２Ｒ）−２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）に、一度に添加した。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次に室温にて１８時間撹拌した。上記のような水性物質による処理及び上記のようなカラムクロマトグラフィー後、表題中間体を得た（５２４ｍｇ、６０％  回収率）。
【０５４４】
（実施例８４Ｂ）
（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ、１．２等量）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８４Ａ、５２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ、３等量）の０℃の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次に室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、未精製メシレート（〜６６０ｍｇ、９１％  回収率）をすぐに還元した。
【０５４５】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の未精製メシレート（〜６６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、乾燥窒素雰囲気下で撹拌した。トリエチル水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．１４ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ、３等量）を滴下添加した。添加後、０℃にて２０分間、撹拌し続け、その後反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。水（１．３８ｍｌ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（２．７５ｍｌ）及び３０％過酸化水素水（２．７５ｍｌ）を慎重に続けて添加して反応を停止させた。３０分間撹拌した後、反応物をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液で処理して、一晩激しく撹拌した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配：１００％  ヘキサンから９５：５  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題中間体を得た（２８２ｍｇ、６５％  回収率）。
【０５４６】
【化１７７】
2011063594.tif 000181
【０５４７】
（実施例８４Ｃ）
（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル
トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ、２２．９２ｍｍｏｌ、１５等量）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８４Ｂ、２８０ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）の室温の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温にて、乾燥窒素雰囲気下で、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そのトリフルオロ酢酸塩として未精製の表題中間体を得た（〜３００ｍｇ、１００％  回収率）。
【０５４８】
【化１７８】
2011063594.tif 000182
【０５４９】
（実施例８４Ｄ）
２−｛６−［２−（（２（Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロル−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［６−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−ナフタレン−２−イル］エチルエステル（実施例３１Ｇ、２０５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル、トリフルオロ酢酸塩（実施例８４Ｃ、〜３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．５５等量）及び炭酸セシウム（１．４９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３等量）を、密封試験管中で、室温にて９０時間撹拌し、その後、４５℃にてさらに１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９８：２：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基産物を得た（６９ｍｇ、３５％  回収率）。
【０５５０】
【化１７９】
2011063594.tif 000183
【実施例８５】
【０５５１】
４−（６−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ナフタレン−２−イル）−ベンゾニトリル
（実施例８５Ａ）
メタンスルホン酸２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル
乾燥窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル（実施例１Ｆ、４６０ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．７３２ｍｍｏｌ、４等量）を、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ、２．１８８ｍｍｏｌ、１．３等量）で処理した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次にその反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗い、続いて食塩水で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、表題中間体を得た（３０５ｍｇ、５２％  回収率）。
【０５５２】
【化１８０】
2011063594.tif 000184
【０５５３】
（実施例８５Ｂ）
４−（６−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−ナフタレン−２−イル）−ベンゾニトリル
無水アセトニトリル（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（実施例８５Ａ、１５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１７ｍｌ、１．２８０ｍｍｏｌ、３等量）を、室温にて、密封試験管中で６６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配：９８：２  から９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、遊離塩基産物を得た（２８．７ｍｇ、１９％  回収率）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、Ｌ−酒石酸１等量を含有するメタノール溶液で処理した。表題化合物の酒石酸塩をメタノール溶液から結晶化させた。
【０５５４】
【化１８１】
2011063594.tif 000185
【実施例８６】
【０５５５】
４−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル
無水アセトニトリル（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．１４ｍｌ、１．２８０ｍｍｏｌ、３等量）の混合物を、室温にて、密封試験管中で６６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９７：３：トレース  ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、遊離塩基産物を得た。
【０５５６】
【化１８２】
2011063594.tif 000186
その遊離塩基をメタノールに溶解し、Ｌ−酒石酸を１等量含有するメタノール溶液で処理した。表題化合物の酒石酸塩をメタノール溶液から結晶化させた（１０１ｍｇ、６６％  回収率）。
【実施例８７】
【０５５７】
２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５５８】
【化１８３】
2011063594.tif 000187
【実施例８８】
【０５５９】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（４−メチルスルファニル−フェニル）エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５６０】
【化１８４】
2011063594.tif 000188
【実施例８９】
【０５６１】
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（参考文献：Ｓ．Ｐ．Ｔａｎｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６，５０５３−５０６３）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５６２】
【化１８５】
2011063594.tif 000189
【実施例９０】
【０５６３】
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（参考文献：Ｐ．Ｓｃｈｅｎｏｎｅら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９，１９８２，１３５５−１３６１）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５６４】
【化１８６】
2011063594.tif 000190
【実施例９１】
【０５６５】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−３−イル−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−チオフェン−３−イル−エタノン（参考文献：Ｅ．Ｃａｍｐａｉｇｎｅら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，１９４８，１５５５）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５６６】
【化１８７】
2011063594.tif 000191
【実施例９２】
【０５６７】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ピリミジン−５−イル−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−ピリミジン−５−イル−エタノン（参考文献：Ｉ．Ｉ．Ｎａｕｍｅｎｋｏら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英語翻訳版）１７，１９８１，７１０−７１４）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５６８】
【化１８８】
2011063594.tif 000192
【実施例９３】
【０５６９】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（参考文献：Ｋ．Ｆｒａｎｋｅ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．６７，１９５５，３９５）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５７０】
【化１８９】
2011063594.tif 000193
【実施例９４】
【０５７１】
１−［２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリニル−２−イル）−ピリジン−３−イル−エタノン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに３，５−ジアセチル−２，６−ジメチルピリジンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。この生成物を水に溶解し、Ｌ−酒石酸２等量で処理した。凍結乾燥により溶媒を除去し、白色の泡状物質としてこの生成物のジ酒石酸塩を得た。
【０５７２】
【化１９０】
2011063594.tif 000194
【実施例９５】
【０５７３】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−オン塩酸塩を用い、及びエタノール中の水酸化カリウム飽和溶液５滴を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５７４】
【化１９１】
2011063594.tif 000195
【実施例９６】
【０５７５】
２−（３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル）−エタノン（参考文献：Ｍ．Ｄ．Ａｍｉｃｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４（１１），２６４６−２６５０）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５７６】
【化１９２】
2011063594.tif 000196
【実施例９７】
【０５７７】
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−エタノンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５７８】
【化１９３】
2011063594.tif 000197
【実施例９８】
【０５７９】
２−（３，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（３，５−ジメチル−２−チエニル）エタン−１−オンを用いて、実施例５７の方法により表題化合物を調製した。
【０５８０】
【化１９４】
2011063594.tif 000198
【実施例９９】
【０５８１】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに２−アセチルチオフェンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５８２】
【化１９５】
2011063594.tif 000199
【実施例１００】
【０５８３】
２−フラン−３−イル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−フラン−３−イル−エタノン（参考文献：Ｊ.Ｍ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８４，４０（２２），４６８５−４６９２）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５８４】
【化１９６】
2011063594.tif 000200
【実施例１０１】
【０５８５】
２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに２−アセチル−２−チアゾリンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５８６】
【化１９７】
2011063594.tif 000201
【実施例１０２】
【０５８７】
１−［４−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−フェニル］−エタノン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１，４−ジアセチルベンゼンを用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５８８】
【化１９８】
2011063594.tif 000202
【実施例１０３】
【０５８９】
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（参考文献：Ｌ．Ｓ．Ｖａｓｉｌ’ｅｖら、Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｌ．１９９６，４５（１１），２５７４−２５７７）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５９０】
【化１９９】
2011063594.tif 000203
【実施例１０４】
【０５９１】
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
３−アセチルピリジンの代わりに１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（参考文献：Ｅ．Ｅ．Ｅｍｅｌｉｎａら、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３０（１０），１６３７−１６３９）を用いて、実施例５４Ｆで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５９２】
【化２００】
2011063594.tif 000204
【実施例１０５】
【０５９３】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（参考文献：Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈら、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８８，１１９，２５３−２６２）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０５９４】
【化２０１】
2011063594.tif 000205
【実施例１０６】
【０５９５】
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ニコチンアミド
（実施例１０６Ａ）
５−アセチル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
エタノール（１００ｍｌ）中の３−アミノクロトニトリル（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタンジオン（４．９ｇ、４９ｍｍｏｌ）、パラフォルムアルデヒド（１．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１２滴）の混合物を、還流温度にて４時間加熱し、冷却して、乾燥するまで濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で処理した。固形物を回収し、エーテルで洗った。その固形物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で磨砕した。合わせたジクロロメタン磨砕物を濃縮し、表題化合物２．５ｇを得た。
【０５９６】
【化２０２】
2011063594.tif 000206
【０５９７】
（実施例１０６Ｂ）
５−アセチル−２，６−ジメチルニコチノニトリル
実施例１０６Ａ由来の生成物（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）で処理し、マンガン酸バリウム（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌し、濾過した。濾過液を濃縮し、クロマトグラフィー（２０：１及び次に３：２のヘキサン：酢酸エチルを使用）に供し、表題化合物０．９ｇを得た。
【０５９８】
【化２０３】
2011063594.tif 000207
【０５９９】
（実施例１０６Ｃ）
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリニル−２−イル）−ニコチンアミド
実施例５７で述べた方法により、１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに５−アセチル−２，６−ジメチルニコチノニトリルを用いて反応を行い、最初に実施例６７由来の生成物が溶出され、次に表題化合物が溶出された。
【０６００】
【化２０４】
2011063594.tif 000208
【実施例１０７】
【０６０１】
２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−４−イル−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−ピリジニルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する三塩酸塩を得た。ｍｐ  １４５−１４７℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
【化２０５】
2011063594.tif 000209
【実施例１０８】
【０６０３】
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）２−［２（Ｒ）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに６−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ中のＬ−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。ｍｐ  １３２−１３４℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
【化２０６】
2011063594.tif 000210
【実施例１０９】
【０６０５】
６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ中のＬ−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。ｍｐ  １４２−１４３℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６０６】
【化２０７】
2011063594.tif 000211
【実施例１１０】
【０６０７】
６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−クロロ−５−トリメチルスタンナンイル−ピリジンを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ中のＬ−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。ｍｐ  １６７−１６８℃（補正なし）；ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
【化２０８】
2011063594.tif 000212
【実施例１１１】
【０６０９】
６−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する二塩酸塩を得た。ｍｐ  １０５−１０７℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６１０】
【化２０９】
2011063594.tif 000213
【実施例１１２】
【０６１１】
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−６−ピラジン−２−イル−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルスタンナンイル−ピラジンを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６１２】
【化２１０】
2011063594.tif 000214
【実施例１１３】
【０６１３】
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−６−ピリミジン−５−イル−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに５−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルスタンナンイル−ピリミジンを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する三塩酸塩を得た。ｍｐ  １６０−１６２℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
【化２１１】
2011063594.tif 000215
【実施例１１４】
【０６１５】
６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２，６−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
【化２１２】
2011063594.tif 000216
【実施例１１５】
【０６１７】
ジメチル−（４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−キノリン−６−イル｝−フェニル）−アミン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ中のＬ−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。ｍｐ  １５５−１５６℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６１８】
【化２１３】
2011063594.tif 000217
【実施例１１６】
【０６１９】
１−（４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−キノリン−６−イル｝−フェニル）−エタノン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ中のＬ−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。ｍｐ  １５２−１５４℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６２０】
【化２１４】
2011063594.tif 000218
【実施例１１７】
【０６２１】
６−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する二塩酸塩を得た。ｍｐ  １５４−１５５℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
【化２１５】
2011063594.tif 000219
【実施例１１８】
【０６２３】
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する三塩酸塩を得た。ｍｐ  １７６−１７７℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６２４】
【化２１６】
2011063594.tif 000220
【実施例１１９】
【０６２５】
６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０６２６】
【化２１７】
2011063594.tif 000221
【実施例１２０】
【０６２７】
６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する三塩酸塩を得た。ｍｐ  １７４−１７５℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６２８】
【化２１８】
2011063594.tif 000222
【実施例１２１】
【０６２９】
４−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−キノリン−６−イル｝−安息香酸メチルエステル
３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する二塩酸塩を得た。ｍｐ  １７２−１７４℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
【化２１９】
2011063594.tif 000223
【実施例１２２】
【０６３１】
２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに４−メチルスルファニルフェニルボロン酸を用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する二塩酸塩を得た。ｍｐ  １５８−１５９℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６３２】
【化２２０】
2011063594.tif 000224
【実施例１２３】
【０６３３】
６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
３−ピリジニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、対応する三塩酸塩を得た。ｍｐ  1６２−１６３℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０６３４】
【化２２１】
2011063594.tif 000225
【実施例１２４】
【０６３５】
５−｛２−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−キノリン−６−イル｝−ニコチノニトリル
３−ピリジニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルを用いて、実施例５１で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、ＩＰＡ中のＬ−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。ｍｐ  １００−１０２℃（補正なし）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
【化２２２】
2011063594.tif 000226
【実施例１２５】
【０６３７】
２，４−ジメトキシ−５−｛６−［２−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン
（実施例１２５Ａ）
２−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
イソプロピルアルコール（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の実施例１Ｅ由来の生成物（０．１０２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．０９２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．００９６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏの混合物を、６５℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、得た（０．０３７６ｇ、３０％  回収率）。
【０６３８】
【化２２３】
2011063594.tif 000227
【０６３９】
（実施例１２５Ｂ）
メタンスルホン酸２−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル
１−｛３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］フェニル｝エタノン（３９ｍｇ、８４％  回収率）の代わりに２−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノールを用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製した（３９ｍｇ、８４％  回収率）。
【０６４０】
【化２２４】
2011063594.tif 000228
【０６４１】
（実施例１２５Ｃ）
２，４−ジメトキシ−５−｛６−［２−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン
２−［６−（３−アセチルフェニル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸２−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルを用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（０．００６３ｇ、１４％  回収率）。
【０６４２】
【化２２５】
2011063594.tif 000229
【実施例１２６】
【０６４３】
２，６−ジフルオロ−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン
（実施例１２６Ａ）
２−［６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル−ボロン酸の代わりに２，６−ジフルオロピリド−３−イル−ボロン酸を用いて、実施例１２５Ａの方法により表題化合物を調製した（２３ｍｇ、２０％  回収率）。
【０６４４】
【化２２６】
2011063594.tif 000230
【０６４５】
（実施例１２６Ｂ）
メタンスルホン酸２−［６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル
１−｛３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］フェニル｝エタノンの代わりに２−［６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノールを用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製した（２４ｍｇ、８２％  回収率）。
【０６４６】
【化２２７】
2011063594.tif 000231
【０６４７】
（実施例１２６Ｃ）
２，６−ジフルオロ−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン
２−［６−（３−アセチルフェニル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸２−［６−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルを用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した。
【０６４８】
【化２２８】
2011063594.tif 000232
【実施例１２７】
【０６４９】
シクロプロピル−（３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−メタノン
（実施例１２７Ａ）
（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メタノン
トルエン（１０ｍｌ）中の１−（３−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−１−オキソ−ブタン（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（４．２１ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１等量）を、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（９８：２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製した（０．５３ｇ、６２％  回収率）。
【０６５０】
【化２２９】
2011063594.tif 000233
【０６５１】
（実施例１２７Ｂ）
（３−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−シクロプロピル−メタノン
５−ブロモピリミジンの代わり（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メタノンを置換して、実施例２６Ｃの方法により表題化合物を調製した（７１ｍｇ、６１％）。
【０６５２】
【化２３０】
2011063594.tif 000234
【０６５３】
（実施例１２７Ｃ）
シクロプロピル−｛３−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタノン
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジンの代わりに（３−｛６−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−シクロプロピル−メタノンを用いて、実施例２６Ｄの方法により化合物を調製した（７１ｍｇ、６１％）。
【０６５４】
【化２３１】
2011063594.tif 000235
【０６５５】
（実施例１２７Ｄ）
メタンスルホン酸２−［６−（３−シクロプロパンカルボニル−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル
１−｛３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］フェニル｝エタノンの代わりにシクロプロピル−｛３−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタノンを用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製した（６８ｍｇ、７６％  回収率）。
【０６５６】
【化２３２】
2011063594.tif 000236
【０６５７】
（実施例１２７Ｅ）
シクロプロピル−（３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−フェニル）−メタノン
２−［６−（３−アセチルフェニル）−２−ナフチル］エチルメタンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸２−［６−（３−シクロプロパンカルボニル−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルを用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（３．９ｍｇ、６％  回収率）。
【０６５８】
【化２３３】
2011063594.tif 000237
【実施例１２８】
【０６５９】
３−メトキシ−６−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン
（実施例１２８Ａ）
３−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−６−メトキシ−ピリダジン
５−ブロモピリミジンの代わりに３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジンを用いて、実施例２６Ｃの方法により表題化合物を調製した（６４ｍｇ、７６％  回収率）。
【０６６０】
【化２３４】
2011063594.tif 000238
【０６６１】
（実施例１２８Ｂ）
２−［６−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジンの代わりに３−［６−［２（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−６−メトキシ−ピリダジンを用いて、２６Ｄの方法により化合物を調製した。（６．７ｍｇ、３７％  回収率）。
【０６６２】
【化２３５】
2011063594.tif 000239
【０６６３】
（実施例１２８Ｃ）
メタンスルホン酸２−［６−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル
１−｛３−［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ナフチル］フェニル｝エタノンの代わりに２−［６−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル｝−エタノールを用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製した（１４ｍｇ、６４％  回収率）。
【０６６４】
【化２３６】
2011063594.tif 000240
【０６６５】
（実施例１２８Ｄ）
３−メトキシ−６−｛６−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン
２−［６−（４−シアノフェニル）−２−ナフチル］エチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸２−［６−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルを用いて、１Ｈの方法により表題化合物を調製した（３ｍｇ、２２％  回収率）。
【０６６６】
【化２３７】
2011063594.tif 000241
【実施例１２９】
【０６６７】
４−｛６−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに２−メチルピペリジンを用いて、実施例１Ｈの方法により表題化合物を調製した（９ｍｇ、８．４％  回収率）。
【０６６８】
【化２３８】
2011063594.tif 000242
【実施例１３０】
【０６６９】
４−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−エチルピロリジンを用いて、１Ｈの方法により表題化合物を調製した（１３ｍｇ、７．５％  回収率）。
【０６７０】
【化２３９】
2011063594.tif 000243
【実施例１３１】
【０６７１】
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（４２ｍｇ、３０％  回収率）。
【０６７２】
【化２４０】
2011063594.tif 000244
【実施例１３２】
【０６７３】
２−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにピペリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（４２ｍｇ、５０％  回収率）。
【０６７４】
【化２４１】
2011063594.tif 000245
【実施例１３３】
【０６７５】
２−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにメチル（ｔ−ブチル）アミンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（２６ｍｇ、３１％  回収率）。
【０６７６】
【化２４２】
2011063594.tif 000246
【実施例１３４】
【０６７７】
２−［６−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（１１ｍｇ、１４％  回収率）。
【０６７８】
【化２４３】
2011063594.tif 000247
【実施例１３５】
【０６７９】
２−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（２７ｍｇ、３４％  回収率）。
【０６８０】
【化２４４】
2011063594.tif 000248
【実施例１３６】
【０６８１】
２−｛６−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにエチルメチルアミンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（３０ｍｇ、３７％  回収率）。
【０６８２】
【化２４５】
2011063594.tif 000249
【実施例１３７】
【０６８３】
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−フルオロメチルピロリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（２１ｍｇ、２４％  回収率）。
【０６８４】
【化２４６】
2011063594.tif 000250
【実施例１３８】
【０６８５】
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリノールを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（６７ｍｇ、３２％  回収率）。
【０６８６】
【化２４７】
2011063594.tif 000251
【実施例１３９】
【０６８７】
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−エチルピロリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（３．１ｍｇ、５．７％  回収率）。
【０６８８】
【化２４８】
2011063594.tif 000252
【実施例１４０】
【０６８９】
２−［６−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−ナフタレン−２−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりにアゼチジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（１．３ｍｇ、２．５％  回収率）。
【０６９０】
【化２４９】
2011063594.tif 000253
【実施例１４１】
【０６９１】
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−フルオロメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−フルオロメチルアゼチジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（１．７ｍｇ、３．４％  回収率）。
【０６９２】
【化２５０】
2011063594.tif 000254
【実施例１４２】
【０６９３】
２−｛６−［２−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゼチジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（２ｍｇ，３．７％  回収率）。
【０６９４】
【化２５１】
2011063594.tif 000255
【実施例１４３】
【０６９５】
２−｛６−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（２ｍｇ、３．７％  回収率）。
【０６９６】
【化２５２】
2011063594.tif 000256
【実施例１４４】
【０６９７】
２−｛６−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（１．２ｍｇ、２．４％  回収率）。
【０６９８】
【化２５３】
2011063594.tif 000257
【実施例１４５】
【０６９９】
２−｛６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（１．３ｍｇ、２．８％  回収率）。
【０７００】
【化２５４】
2011063594.tif 000258
【実施例１４６】
【０７０１】
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピペリジンを用いて、実施例３１Ｈの方法により表題化合物を調製した（９．２ｍｇ、１．８％  回収率）。
【０７０２】
【化２５５】
2011063594.tif 000259
【実施例１４７】
【０７０３】
２，６−ジメチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン
（実施例１４７Ａ）
２−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
パラ−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメチルピリジル−３−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆの方法により表題化合物を調製した（７８ｍｇ、３５％  回収率）。
【０７０４】
【化２５６】
2011063594.tif 000260
【０７０５】
（実施例１４７Ｂ）
メタンスルホン酸２−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステル
４−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリルの代わりに２−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノールを用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製した（０．９７６３ｇ、９７％  回収率）。
【０７０６】
【化２５７】
2011063594.tif 000261
【０７０７】
（実施例１４７Ｃ）
２，６−ジメチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン
メタンスルホン酸２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルの代わりにメタンスルホン酸２−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルを用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した。（１２ｍｇ、１２％  回収率）
【０７０８】
【化２５８】
2011063594.tif 000262
【実施例１４８】
【０７０９】
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−チアゾール
（実施例１４８Ａ）
２−（６−チアゾール−５−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノール
実施例１Ｅ由来の生成物（２０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリル−５−トリブチリチン−チアゾール（３６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５ｍｌのトルエン中で一晩、１００℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＫＦ水溶液５ｍｌで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固形物を濾過により除去した。得られた褐色の油状物質をカラムクロマトグラフィー、１：１  ヘキサン／酢酸エチルにより精製した（０．０８１ｇ、３９％  回収率）。
【０７１０】
【化２５９】
2011063594.tif 000263
【０７１１】
（実施例１４８Ｂ）
メタンスルホン酸２−（６−チアゾール−５−イル−ナフタレン−２−イル）−エチルエステル
４−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリルの代わりに２−（６−チアゾール−５−イル−ナフタレン−２−イル］−エタノールを用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製した（９１ｍｇ、８６％  回収率）。
【０７１２】
【化２６０】
2011063594.tif 000264
【０７１３】
（実施例１４８Ｃ）
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−チアゾール
メタンスルホン酸２−［６−（４−シアノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル］−エチルエステルの代わりにメタンスルホン酸２−（６−チアゾール−５−イル−ナフタレン−２−イル）−エチルエステルを用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（５３ｍｇ，５０％）。
【０７１４】
【化２６１】
2011063594.tif 000265
【実施例１４９】
【０７１５】
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン
（実施例１４９Ａ）
２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン
５−ブロモピリミジンの代わりに２−ブロモピリミジンを用いて、実施例２６Ｃの方法により表題化合物を調製した（１５７ｍｇ、６０％  回収率）。
【０７１６】
【化２６２】
2011063594.tif 000266
【０７１７】
（実施例１４９Ｂ）
（６−ピリミジン−２−イル−ナフタレン−２−イル）−エタノール
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジンの代わりに２［６−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ］エチル）−ナフタレン−２−イル］−ピリミジンを用いて、実施例２６Ｄの方法により化合物を調製した（５６ｍｇ、７２％  回収率）。
【０７１８】
【化２６３】
2011063594.tif 000267
【０７１９】
（実施例１４９Ｃ）
メタンスルホン酸２−（６−ピリミジン−２−イル−ナフタレン−２−イル）−エチルエステル
実施例３Ａ由来の生成物の代わりに実施例１４９Ｂ由来の生成物を用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
【０７２０】
（実施例１４９Ｄ）
２−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン
実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例１４９Ｃ由来の生成物を用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（５６ｍｇ、４１％  回収率）。
【０７２１】
【化２６４】
2011063594.tif 000268
【実施例１５０】
【０７２２】
３−クロロ−６−｛６−［２−（（Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン
（実施例１５０Ａ）
３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−６−クロロ−ピリダジン
５−ブロモピリミジンの代わりに３，６−ジクロロピリダジンを用いて、実施例２６Ｃの方法により表題化合物を調製した（６３ｍｇ、３２％  回収率）。
【０７２３】
【化２６５】
2011063594.tif 000269
【０７２４】
（実施例１５０Ｂ）
［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−メタノール
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジンの代わりに２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−６−クロロ−ピリダジンを用いて、実施例２６Ｄの方法により化合物を調製した（２９ｍｇ、６８％  回収率）。
【０７２５】
【化２６６】
2011063594.tif 000270
【０７２６】
（実施例１５０Ｃ）
メタンスルホン酸６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ナフタレン−２−イルエチルエステル
実施例３Ａ由来の生成物の代わりに実施例１５０Ｂ由来の生成物を用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
【０７２７】
（実施例１５０Ｄ）
３−クロロ−６−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリダジン
実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例１５０Ｃ由来の生成物を用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（３．２ｍｇ、１６％  回収率）。
【０７２８】
【化２６７】
2011063594.tif 000271
【実施例１５１】
【０７２９】
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
（実施例１５１Ａ）
５−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
５−ブロモピリミジンの代わりに２−アミノ−５−ヨードピリミジンを用いて、実施例２６Ｃの方法により表題化合物を調製した（８５ｍｇ、４６％  回収率）。
【０７３０】
【化２６８】
2011063594.tif 000272
【０７３１】
（実施例１５１Ｂ）
［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジンの代わりに５−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノを用いて、実施例２６Ｄの方法により化合物を調製した（２９ｍｇ、６８％  回収率）。
【０７３２】
【化２６９】
2011063594.tif 000273
【０７３３】
（実施例１５１Ｃ）
メタンスルホン酸６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−２−イルエチルエステル
実施例３Ａ由来の生成物の代わりに実施例１５１Ｂ由来の生成物を用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
【０７３４】
（実施例１５１Ｄ）
５−｛６−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例１５１Ｃ由来の生成物を用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（５．４ｍｇ、２３％  回収率）。
【０７３５】
【化２７０】
2011063594.tif 000274
【実施例１５２】
【０７３６】
２−メチル−５−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン
（実施例１５２Ａ）
５−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピリジン
５−ブロモピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−メチルピリジンを用いて、実施例２６Ｃの方法により表題化合物を調製した（６１ｍｇ、２６％  回収率）。
【０７３７】
【化２７１】
2011063594.tif 000275
【０７３８】
（実施例１５２Ｂ）
［６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
５−［６−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−ナフチル］ピリミジンの代わりに５−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル）−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピリジンを用いて、実施例２６Ｄの方法により化合物を調製した（２９ｍｇ、６８％  回収率）。
【０７３９】
【化２７２】
2011063594.tif 000276
【０７４０】
（実施例１５２Ｃ）
メタンスルホン酸６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イルエチルエステル
実施例３Ａ由来の生成物の代わりに実施例１５２Ｂ由来の生成物を用いて、実施例３Ｂの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
【０７４１】
（実施例１５２Ｄ）
２−メチル−５−｛６−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−ピリジン
実施例３Ｂ由来の生成物の代わりに実施例１５２Ｃ由来の生成物を用いて、実施例３Ｃの方法により表題化合物を調製した（４．８ｍｇ、１７％  回収率）。
【０７４２】
【化２７３】
2011063594.tif 000277
【実施例１５３】
【０７４３】
３−ブロモ−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
（実施例１５３Ａ）
３，７−ジブロモ−１，５−ナフチリジン
ＣＣｌ４、６０ｍｌ中の１，５−ナフチリジン１．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＣｌ４、６ｍｌ中のブロミン４．３０ｇ（２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１時間還流させた。ＣＣｌ４、１０ｍｌ中のピリジン（０．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたり還流混合物に添加し、その混合物をさらに１２時間加熱して、冷却し、濾過した。濃緑色の固体を、ＮａＯＨの１０％溶液１００ｍｌで１時間処理し、得られた溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム及びＣＣｌ４反応溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＣＣｌ４中の５％  酢酸エチルを用いて、残渣をクロマトグラフィーに供した（２５％  回収率）。Ｍ．ｐ．２３８〜２３９℃。
【０７４４】
【化２７４】
2011063594.tif 000278
【０７４５】
（実施例１５３Ｂ）
トリブチル−（２−エトキシ−ビニル）−スタンナン
表題化合物を、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６５により記載されているようにして調製した。
【０７４６】
（実施例１５３Ｃ）
３−ブロモ−７−（２−エトキシ−ビニル）−［１，５］ナフチリジン
トルエン５０ｍｌ中の３，７−ジブロモ−１，５−ナフチリジン（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリブチル−２−エトキシ−ビニルスタンナン（１．９１ｍｍｏｌ、０．６９ｇ）、ＬｉＣｌ（８．７ｍｍｏｌ、０．３７ｇ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．０８５ｇの溶液を、９５℃にて１６時間加熱した。冷却後、ＫＦの２Ｍ溶液２０ｍｌをその混合物に添加し、０．５時間、撹拌を続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２、１００ｍｌで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水及び水で続けて洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％  ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーに供し、回収率５５％で所望する物質を得た。
【０７４７】
【化２７５】
2011063594.tif 000279
【０７４８】
（実施例１５３Ｄ）
（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−アセトアルデヒド
ＴＨＦ１５ｍｌ中の実施例１５３Ｃ由来の生成物（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（６Ｎ）１．５ｍｌを添加した。混合物を還流温度にて５時間加熱し、冷却して、ＮａＯＨでｐＨを８．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２、７５ｍｌで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水及び水で続けて洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、９５％の回収率で所望する生成物を得た。
【０７４９】
【化２７６】
2011063594.tif 000280
【０７５０】
（実施例１５３Ｅ）
３−ブロモ−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１５３Ｄ由来の生成物（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍｍｏｌ、０．０２５ｇ）及びピロリジン（０．４４ｍｍｏｌ、０．０３１ｇ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した（０．６ｍｍｏｌ、０．１２７ｇ）。室温にて１２時間経過後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２、５０ｍｌで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水及び水で続けて洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ＭｅＯＨを用いて、残渣をシリカで精製した。所望する化合物を、回収率４０％で得た。
【０７５１】
【化２７７】
2011063594.tif 000281
【実施例１５４】
【０７５２】
３−ブロモ−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン
ピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、実施例１５３Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７５３】
【化２７８】
2011063594.tif 000282
【実施例１５５】
【０７５４】
３−ブロモ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
ピロリジンの代わりにピペリジンを用いて、実施例１５３Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７５５】
【化２７９】
2011063594.tif 000283
【実施例１５６】
【０７５６】
３−（２，６−ジメチルーピリジン−３−イル）−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン
イソプロパノール（５ｍｌ）中の実施例１５４由来の生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．２１ｍｍｏｌ、０．０４８ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下で、９０℃にて２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質を、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た（５３％  回収率）。
【０７５７】
【化２８０】
2011063594.tif 000284
【実施例１５７】
【０７５８】
３−（２，４−ジメトキシーピリミジン−５−イル）−７−［２−（２Ｒ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，５］ナフチリジン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、実施例１５６の方法により表題化合物を調製した。
【０７５９】
【化２８１】
2011063594.tif 000285
【実施例１５８】
【０７６０】
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
実施例１５４由来の生成物の代わりに実施例１５３Ｅ由来の生成物を用いて、実施例１５６で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７６１】
【化２８２】
2011063594.tif 000286
【実施例１５９】
【０７６２】
３−（２，４−ジメトキシーピリミジン−５−イル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン及び実施例１５４由来の生成物の代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸及び実施例１５３Ｅ由来の生成物を用いて、実施例１５６で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７６３】
【化２８３】
2011063594.tif 000287
【実施例１６０】
【０７６４】
３−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
実施例１５４由来の生成物の代わりに実施例１５５由来の生成物を用いて、実施例１５６で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７６５】
【化２８４】
2011063594.tif 000288
【実施例１６１】
【０７６６】
３−（２，４−ジメトキシーピリミジン−５−イル）−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン及び実施例１５４由来の生成物の代わりに、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸及び実施例１５５由来の生成物を用いて、実施例１５６で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７６７】
【化２８５】
2011063594.tif 000289
【実施例１６２】
【０７６８】
３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−ピリジン−４−イル−イソキノリン
２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸の代わりに４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６２Ｇで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７６９】
【化２８６】
2011063594.tif 000290
【実施例１６３】
【０７７０】
7−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン
２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６２Ｇの方法により表題化合物を調製した。
【０７７１】
【化２８７】
2011063594.tif 000291
【実施例１６４】
【０７７２】
３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−ピリミジン−５−イル−イソキノリン
２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンを用いて、実施例６２Ｇの方法により表題化合物を調製した。
【０７７３】
【化２８８】
2011063594.tif 000292
【実施例１６５】
【０７７４】
７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン
２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いて、実施例６２Ｇで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７７５】
【化２８９】
2011063594.tif 000293
【実施例１６６】
【０７７６】
５−｛３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン−７−イル｝−ニコチノニトリル
２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルを用いて、実施例６２Ｇで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７７７】
【化２９０】
2011063594.tif 000294
【実施例１６７】
【０７７８】
７−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン
２，６−ジフルオロ−３−ピリジンボロン酸の代わりに３−クロロ−４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６２Ｇで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７７９】
【化２９１】
2011063594.tif 000295
【実施例１６８】
【０７８０】
７−ブロモ−３−［２−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−シンノリン−４−オール
（実施例１６８Ａ）
４−ブロモ−１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼン
ＮａＮＯ２（０．８３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（９ｍｌ）に徐々に添加した。得られた混合物を撹拌し、７０℃にて１５分間加熱し、その後室温（ｒ．ｔ．）に冷却した。次に、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（２．４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２２ｍｌ）に溶解し、反応温度が４０℃以下になるように保ちながらＨＳＯ３ＮＯ溶液に滴下添加した。添加後、得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌し、水２０ｍｌに溶解させたＫＩ（２．０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の７０℃の溶液に注いだ。２０分間の撹拌中、温度を維持し、その後、１５０ｍｌの水で希釈し、濾過した。沈殿物を５０ｍｌの水で洗い、真空下で乾燥させ、橙色の固体として８６％の回収率で生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
【０７８１】
【化２９２】
2011063594.tif 000296
【０７８２】
（実施例１６８Ｂ）
５−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン
１０ｍｌのｃｏｎｃ．ＨＣｌに溶解したＳｎＣｌ２（５．２０ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ）の１５〜１８℃の撹拌溶液に、エタノール（１４ｍｌ）中の実施例１６８Ａ（１．８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を速やかに添加した。得られた混合物を５５℃にて１５分間加熱し、氷浴で冷却し、ＫＯＨ飽和溶液を添加して塩基性にし、２５０ｍｌのＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％  ヘキサンから、５０／５０  ヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、白色の固体として、回収率７４％で生成物を得た。
【０７８３】
【化２９３】
2011063594.tif 000297
【０７８４】
（実施例１６８Ｃ）
５−ブロモ−２−［４−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）-ブト−１−イニル］−フェニルアラニン
実施例１６８Ｂ（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−ブト−３−イニル−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（アセトニトリル中の０．１Ｍ溶液として７．４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ．ｔ．にて撹拌しながら、窒素で１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．００３ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに１０分間脱気し、密封してｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。内容物を減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３５０ｍｌ、水５０ｍｌ、食塩水５０ｍｌで、各２回ずつ洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタンから、９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、回収率３０％で、淡黄色の油状物質として生成物を得た。
【０７８５】
【化２９４】
2011063594.tif 000298
【０７８６】
（実施例１６８Ｄ）
７−ブロモ−３−［２−（（２Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−シンノリン−４−オール
水２ｍｌ中の実施例１６８Ｃ（０．１０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の混合物に、１．５ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、１ｍｌの水に溶解させたＮａＮＯ２（０．０３４ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌し、続いて９０℃まで１時間加熱した。冷却後、内容物を濾過し、沈殿物を１０ｍｌの水で洗い、減圧下で乾燥させ、回収率４７％で、ＨＣｌ塩の形態の褐色の固体として生成物を得た。
【０７８７】
【化２９５】
2011063594.tif 000299
【実施例１６９】
【０７８８】
４−｛３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
（実施例１６９Ａ）
４−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−ブト−３−イン−１−オール
１−ブト−３−イニル−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジンの代わりに３−ブチン−１−オールを用いて、実施例１６８Ｃで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７８９】
【化２９６】
2011063594.tif 000300
【０７９０】
（実施例１６９Ｂ）
７−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シンノリン−４−オール
実施例１６８Ｃ由来の生成物の代わりに実施例１６９Ａ由来の生成物を用いて、実施例１６８Ｄで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７９１】
【化２９７】
2011063594.tif 000301
【０７９２】
（実施例１６９Ｃ）
７−ブロモ−４−クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−シンノリン
クロロベンゼン（５ｍｌ）中の実施例１６９Ｂ由来の生成物（０．２０ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰＯＣｌ３（０．１０ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（０．０１８ｍｌ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃にて１時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３飽和溶液１０ｍｌで中和し、２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィー（５０：５０  ヘキサン／ジクロロメタンから１００％  ジクロロメタン）で精製して、回収率４２％で、褐色の固体として生成物を得た。
【０７９３】
【化２９８】
2011063594.tif 000302
【０７９４】
（実施例１６９Ｄ）
４−［３−（２−クロロ−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル
脱気したイソプロパノール／トルエン（５ｍｌ、１：１）中の、実施例１６９Ｃ由来の生成物（０．０９５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．０４６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．７７８ｍｌ、０．７７８ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃にて２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、減圧下で濃縮した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタンから、９９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、回収率５０％で、褐色から橙色の固体として生成物を得た。
【０７９５】
【化２９９】
2011063594.tif 000303
【０７９６】
（実施例１６９Ｅ）
４−｛３−［２−（（ｒａｃ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
ラセミ体の２−メチルピロリジン（０．５ｍｌ、ｎｅａｔ）を、実施例１６９Ｄ由来の生成物（０．０１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に添加し、密封試験管中で、６５℃にて１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタンから、９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、回収率４３％で、褐色から黄色の半固体として生成物を得た。
【０７９７】
【化３００】
2011063594.tif 000304
【実施例１７０】
【０７９８】
７−ブロモ−４−クロロ−３−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
実施例１６９Ｂ由来の生成物の代わりに実施例１６８Ｄ由来の生成物を用いて、実施例１６９Ｃで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０７９９】
【化３０１】
2011063594.tif 000305
【実施例１７１】
【０８００】
４−｛４−ヒドロキシ−３−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
イソプロパノール（１５ｍｌ）中の、実施例１６８Ｄ由来の生成物（０．３０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．１５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０１ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で、９０℃にて２日間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタンから、９０：１０  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、回収率３３％で、淡褐色の固体として生成物を得た。
【０８０１】
【化３０２】
2011063594.tif 000306
【実施例１７２】
【０８０２】
４−｛４−イソプロポキシ−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１６８Ｄ由来の生成物の代わりに実施例１７０由来の生成物を用いて、実施例１７１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８０３】
【化３０３】
2011063594.tif 000307
【実施例１７３】
【０８０４】
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりに１−メチルピペラジンを用いて、実施例１６９Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８０５】
【化３０４】
2011063594.tif 000308
【実施例１７４】
【０８０６】
４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりにピペリジンを用いて、実施例１６９Ｅの方法により表題化合物を調製した。
【０８０７】
【化３０５】
2011063594.tif 000309
【実施例１７５】
【０８０８】
４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例１６９Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８０９】
【化３０６】
2011063594.tif 000310
【実施例１７６】
【０８１０】
４−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（Ｌ）−酒石酸（０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５ｍｌ）と５Ｍ  ＮａＯＨ／食塩水（１：１、総量１ｍｌ）との間で分配した。有機相を、実施例１６９Ｄ由来の生成物（０．０１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に添加し、密封試験管中で、８５℃にて４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタンから、９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、回収率２７％で、黄色の固体として生成物を得た。
【０８１１】
【化３０７】
2011063594.tif 000311
【実施例１７７】
【０８１２】
４−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりにピロリジン−（２Ｒ）−２−イル−メタノールを用いて、実施例１６９Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８１３】
【化３０８】
2011063594.tif 000312
【実施例１７８】
【０８１４】
４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−シンノリン−７−イル］−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例１６９Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８１５】
【化３０９】
2011063594.tif 000313
【実施例１７９】
【０８１６】
４−｛３−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用いて、実施例１６９Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８１７】
【化３１０】
2011063594.tif 000314
【実施例１８０】
【０８１８】
４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
２−メチルピロリジンの代わりにエチル−メチル−アミンを用いて、実施例１６９Ｅで述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８１９】
【化３１１】
2011063594.tif 000315
【実施例１８１】
【０８２０】
７−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
実施例１６９Ｃ由来の生成物（０．１００ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．０７７ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び脱気したイソプロパノール／トルエン（５ｍｌ、１：１）中の１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８２０ｍｌ、０．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で、９０℃にて２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、２０ｍｌの水で希釈し、２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、減圧下で濃縮した。次に、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（Ｌ）−酒石酸（０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５ｍｌ）と５Ｍ  ＮａＯＨ／食塩水（１：１、総量１ｍｌ）との間で分配した。続いて、トルエン相（０．５ｍｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中の上記の未精製物質の溶液に添加し、得られた混合物を密封試験管中で、８５℃にて４８時間加熱した。冷却後すぐに、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％  ジクロロメタンから、９５：５  ジクロロメタン／メタノール）により精製し、表題化合物を得た。
【０８２１】
【化３１２】
2011063594.tif 000316
【実施例１８２】
【０８２２】
７−（２，４−ジメトキシーピリミジン−５−イル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８２３】
【化３１３】
2011063594.tif 000317
【実施例１８３】
【０８２４】
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［２−（（２Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８２５】
【化３１４】
2011063594.tif 000318
【実施例１８４】
【０８２６】
３−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ベンゾニトリル
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８２７】
【化３１５】
2011063594.tif 000319
【実施例１８５】
【０８２８】
５−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ニコチノニトリル
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルを用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８２９】
【化３１６】
2011063594.tif 000320
【実施例１８６】
【０８３０】
７−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８３１】
【化３１７】
2011063594.tif 000321
【実施例１８７】
【０８３２】
２−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロル−２−ボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８３３】
【化３１８】
2011063594.tif 000322
【実施例１８８】
【０８３４】
（３−｛３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン−７−イル｝−フェニル）−メタノール
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８３５】
【化３１９】
2011063594.tif 000323
【実施例１８９】
【０８３６】
７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８３７】
【化３２０】
2011063594.tif 000324
【実施例１９０】
【０８３８】
３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−チオフェン−３−イル−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに３−チオフェンボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８３９】
【化３２１】
2011063594.tif 000325
【実施例１９１】
【０８４０】
７−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８４１】
【化３２２】
2011063594.tif 000326
【実施例１９２】
【０８４２】
７−（４−エトキシ−フェニル）−３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−シンノリン
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの代わりに４−エトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１８１で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８４３】
【化３２３】
2011063594.tif 000327
【実施例１９３】
【０８４４】
３−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−シンノリン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の実施例１８７由来の生成物（０．００７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．０３ｍｌ、メタノール中２５％）を添加し、ｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２ｍｌ）に再溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）で抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、回収率７６％でを黄色っぽい固体として生成物を得た。
【０８４５】
【化３２４】
2011063594.tif 000328
【実施例１９４】
【０８４６】
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン
１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（参考文献：Ｐ．Ｓｃｈｅｎｏｎｅら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９，１９８２，１３５５−１３６１）を用いて、実施例５７で述べた方法により表題化合物を調製した。
【０８４７】
【化３２５】
2011063594.tif 000329
【実施例１９５】
【０８４８】
生物学的活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既に記載されている方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１８８：２１９−２２７（１９９０）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７５：５９８−６０４（１９９５）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７６：１００９−１０１５（１９９６）；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２：３０９９−３１０８（１９７３年））に従って次の試験を行った。
【０８４９】
簡潔に述べると、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、ポリトロンセット（ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｓｅｔ）を使用して２０，５００ｒｐｍでホモジナイズした（１ｇ組織／１０ｍｌ緩衝液）。ホモジェネートを４０，０００ｘｇで２０分間遠心した。容器を傾けて上清を除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する４０ｍＬの５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中に、ポリトロンを用いたホモジナイズにより再懸濁し、４０，０００ｘｇで２０分間遠心した。この膜ペレットを、６．２５体積（ペレットの１グラム湿潤重量当たり）の、プロテアーゼ阻害剤を含有する５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で再懸濁し、分注したものを液体Ｎ２中で瞬時に凍結させ、アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（〜０．６ｎＭ）と共に、Ｈ３受容体拮抗薬の存在下又は非存在下で、総インキュベーション体積０．５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）中で、ラット皮質膜（１２ｍｇ湿潤重量／チューブ）をインキュベーションした。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、２０ｍＭ溶液を調製し、連続希釈し、次いでインキュベーション混合物に添加し、次に、膜を添加してインキュベーションアッセイを開始した。非特異結合を調べるために、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）（３μＭ）を使用した。結合インキュベーションは、２５℃にて３０分間実施し、２ｍＬの氷冷５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）を添加し、０．３％ポリエチレンイミン浸漬ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に通して濾過して反応を停止させた。これらのフィルターを、氷冷５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間乾燥させた。液体シンチレーション計数技術により放射能を測定した。結果をＨｉｌｌ変換により解析し、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式により決定した。
【０８５０】
全体として、本発明の代表的化合物は、上記のアッセイにおいて、約８１０ｎＭ〜約０．１２ｎＭの結合親和性を示した。
【０８５１】
本発明の好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約１００ｎＭ〜約０．１２ｎＭの結合親和性で結合する。本発明のより好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約２０ｎＭ〜約０．１２ｎＭの結合親和性で結合する。
【０８５２】
本発明化合物は、ヒスタミン−３受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を制御する、ヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆アゴニストか、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻害するアンタゴニストであり得る。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体受容体を部分的に阻害するか又は部分的に活性化する部分アゴニストでもあるか、又はこの受容体を活性化するアゴニストであり得る。
【０８５３】
前述の詳細な説明及び添付されている例は、ただ説明を行うためのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではなく、添付の請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ定義されることを理解されたい。開示される実施形態に対する様々な変更及び変形はこの技術分野における熟練者にとって明らかである。化学的構造、置換、誘導体、中間体、合成、配合及び／又は本発明の使用方法に関連するものを制限なしに含むそのような変更及び変形をその精神及び範囲から逸脱することなしになすことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月19日(2010.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2011063594.tif 000337
又は薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
（式中、
Ｙ及びＹ’は、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、それぞれ独立してＣ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２のうち一方は、ハロゲン、シアノ及びＬ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され、Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；
Ｘ’がＮである場合にはＲ３は存在せず、又はＲ３は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
ＺがＮである場合にはＲ３ａは存在せず、又はＲ３ａは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択され；
ＸがＮである場合にはＲ３ｂは存在しないか、又はＲ３ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び（ＮＲＡＲＢ）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式、
【化２】
2011063594.tif 000338
の非芳香環を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；又は、Ｒ７及びＲ８のペア、又は、Ｒ９及びＲ１０のペアのうち１つのペアが一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子がその環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−又は−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群から独立して選択されるか、又は、隣接する炭素原子との間で二重結合を示すように、隣接する炭素原子上のＲｘ又はＲｙと一緒になっている場合、Ｒｘ又はＲｙのうち１つが共有結合を示し；
ｍは、１ないし５の整数であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
ｐは、２ないし６の整数であり；及び
ｑは、１ないし４の整数であり；
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ及びＺ’のうち０、１又は２個は、窒素であり得；Ｘ’がＮである場合、Ｒ３は存在せず；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在しない。）
【手続補正書】
【提出日】平成23年2月8日(2011.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、
【化１】
2011063594.tif 000339
又は薬学的に許容されるそれらの塩、エステル若しくはアミド。
（式中、
Ｙ及びＹ’は、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され、但し、Ｙ及びＹ’の一方はＮであり、他方はＣＨ又はＣＦである；
Ｒ１及びＲ２のうち一方は、ハロゲン又はＬ２Ｒ６であり、Ｒ１及びＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン及びチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ３ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式、
【化２】
2011063594.tif 000340
の非芳香環を形成し；
Ｒ６は、ヘテロアリール（当該ヘテロアリールは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される置換基０、１、２、３又は４個により置換されている）、複素環（当該複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される置換基０、１、２、３又は４個により置換されている）及びシクロアルキル（当該シクロアルキルは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシ及びＮＲＡＲＢから独立して選択される置換基０、１、２、３又は４個により置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；又は、Ｒ７及びＲ８のペア、又は、Ｒ９及びＲ１０のペアのうち１つのペアが、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される０、１又は２個のヘテロ原子がその環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−又は−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群から独立して選択されるか、又は、ｍが２以上のとき、１つの［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］における炭素原子上のＲｘ及びＲｙの一方は、直接隣接する［Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）］における隣接する炭素原子上のＲｘ及びＲｙのいずれか一方と一緒になって、共有結合を示して、前記隣接する炭素原子との間で二重結合を示し；
ＲＡ及びＲＢは、水素、アルキル、アシル及びホルミルから各々独立に選択され；
ｍは、１ないし５の整数であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
ｐは、２ないし６の整数であり；及び
ｑは、１ないし４の整数である。）
【請求項２】
Ｒ１がブロモ又はＬ２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ＝）−又は結合であり、Ｒ６が、ヘテロアリール（当該ヘテロアリールは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される置換基０、１、２、３又は４個により置換されている）、複素環（当該複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される置換基０、１、２、３又は４個により置換されている）又はシクロアルキル（当該シクロアルキルは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシ及びＮＲＡＲＢから独立して選択される置換基０、１、２、３又は４個により置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が、−ＮＲＡＲＢ、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシイミノ、アルコキシカルボニル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から選択される、０、１、２又は３個の置換基で置換されている、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロチアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）で示される４ないし８員の非芳香環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記４ないし８員の非芳香環が、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及び−ＮＲＡＲＢからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されている、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される置換基のうち少なくとも１個が、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒｘ若しくはＲｙで表される少なくとも１個の置換基が、水素、ヒドロキシ及びフルオロからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記４ないし８員の非芳香環が、メチルピロリジニル、エチルピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、イソブチルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル及びフルオロメチルピロリジニルからなる群から選択される、請求項６の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される少なくとも１個の置換基が、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される少なくとも１個の置換基が、メチル、エチル、フルオロメチル又はヒドロキシメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される少なくとも１個の置換基がアルキルであり、残りの３個の置換基が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１３及びＲ１４が、水素及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５が水素、アルキル、アミド及びホルミルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１６及びＲ１７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１８及びＲ１９が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが２又は３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが２又は３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＹがＣＨであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
Ｙ’がＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ’がＣＨであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが水素であり；
ＹがＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（３−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（４−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピリジニル）キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）キノリン；
２−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２−ピラジニル）キノリン；
１−［６−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−ピリジニル］エタノン；
２−シクロプロピル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）ニコチノニトリル；
２−（３−メチル−２−ピラジニル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−３−イソキサゾールカルボキシレ−ト；
５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボニトリル；
エチル５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−２−チオフェンカルボキシイミドエート；
２−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン；
エチル３−メチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−キノリニル）−４−イソキサゾールカルボキシレ−ト；
２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−３−イル−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−ピリミジン−５−イル−キノリン；
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
１−［２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン；
２−（３−ブロモ−イソキサゾール−５−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（３，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−フラン−３−イル−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
３−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン；
２，６−ジメチル−５−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリン−２−イル）−ニコチンアミド；及び
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝−キノリンである、請求項１に記載の化合物。
【外国語明細書】
2011063594000001.pdf