(57)【要約】      （修正有）【課題】特定の不活性成分と、特定の活性を有する薬剤とで被覆されたカテーテルバルーンの提供。【解決手段】クエン酸エステルと、抗炎症、細胞増殖抑制性、細胞毒性、抗増殖性、抗微小管、抗血管新生抗再狭窄、殺菌性、抗新生物、抗遊走性、及び抗血栓形成性または抗血栓性、いずれかの活性薬剤とで被覆されたカテーテルバルーン。該クエン酸エステルとしては、クエン酸アセチルトリブチルまたはクエン酸アセチルトリエチル等であることが好ましい。該活性薬剤としては、パクリタキセルであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
規定量の薬理活性薬剤でカテーテルバルーンを被覆するための方法であって、
前記被覆方法は、分注器具を用いて測定可能な量の被覆溶液を、特に前記カテーテルバルーンの表面へ放出するために、容量測定器具を有する被覆器具を使用する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記分注器具は、１つのノズル、複数のノズル、糸、糸のメッシュ 、一片の織物、革
ひも、スポンジ、ボール、注射器、針、カニューレ、または毛管である、
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
前記被覆方法は、噴出方法、ピペット採取方法、毛管方法、折り畳み噴射方法、引張方法、糸引張方法、または転動方法である、
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１、２、または３に記載の方法であって、
前記被覆溶液は、少なくとも１つの輸送仲介物質、クエン酸エステル、造影剤、ポリマー、多糖、ペプチド、ヌクレオチド、油、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、ヒドロゲル、塩、溶媒、薬理学的に許容可能な賦形剤、または前述の物質の混合物とともに、薬理活性薬剤を含有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１〜４のうちの１項に記載の方法であって、
ａ）折り畳まれて充填されたカテーテルバルーンを提供する工程と、
ｂ）前記被覆溶液の点別放出が可能な出口を有する被覆器具を提供する工程と、
ｃ）前記カテーテルバルーンの襞の近位または遠位端への前記被覆溶液の点別放出が可能な開口部を設定する工程と、
ｄ）襞の前記近位または遠位端における前記出口を通して規定量の前記被覆溶液を放出する工程と、
ｅ）毛管効果により、前記襞を前記被覆溶液で充填する工程と、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
襞は、５〜８０秒以内に充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法であって、
前記カテーテルバルーンは、前記襞の前記充填中に１０°〜６５°傾斜され、前記襞の前記充填は、上端から達成される、
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項５〜７のうちの１項に記載の方法であって、
前記被覆溶液は、前記被覆器具から押し出される必要はないが、毛管力により、さらに、前記カテーテルバルーンが傾斜された場合、重力により、前記襞を充填する、
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項５〜８のうちの１項に記載の方法であって、
前記カテーテルバルーンは、回転され、全ての襞は、連続して充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項５〜９のうちの１項に記載の方法であって、
前記被覆器具は、カテーテルバルーンの複数の襞の同時被覆のために複数の出口を有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項５〜１０のうちの１項に記載の方法であって、
さらに、工程ｆ）を備え、
該工程ｆ）は、
ｆ）前記襞の中の前記被覆溶液を乾燥させる工程であって、前記カテーテルバルーンは、乾燥させる間、前記襞の開口部の方向に、該カテーテルバルーンの長軸を中心にして回転される工程、
であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜４のうちの１項に記載の方法であって、
以下の工程：
ａ）折り畳まれて充填されたカテーテルバルーンを提供する工程と、
ｂ）少なくとも１つのノズルまたは少なくとも１つの注射器形状の出口を有する被覆器具を提供する工程と、
ｃ）前記カテーテルバルーンの襞の前記近位または遠位端に前記ノズルまたは前記出口を設定する工程と、
ｄ）前記襞に対して、該襞に沿って前記ノズルまたは前記出口を移動させる工程と、
ｅ）時間および覆われた距離で定義される、被覆溶液流を放出する工程と、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、
前記ノズルまたは出口は、前記襞の中心に位置する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、
襞は、５〜８０秒以内に充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のうちの１項に記載の方法であって、
前記被覆器具は、襞の数に対応する複数のノズルまたは出口を有し、全ての襞は、同時に充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１２〜１５のうちの１項に記載の方法であって、
前記被覆溶液は、前記溶媒を除去した後に、２０℃未満の融点または凝固点を有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のうちの１項に記載の方法であって、
前記襞の中で完全に乾燥しない、油性またはペースト状の被覆溶液が使用される、
ことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１２〜１７のうちの１項に記載の方法であって、
さらに、乾燥工程ｆ）を備え、
該乾燥工程ｆ）は、
ｆ）前記襞の中の前記被覆溶液を乾燥させる、または前記襞の中の前記被覆を均一に分注する工程であって、前記カテーテルバルーンは、前記襞の開口部の方向に、該カテーテルバルーンの長軸を中心にして回転される工程、
であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１〜４のうちの１項に記載の方法であって、
以下の工程：
ａ）折り畳まれて充填されたカテーテルバルーンを提供する工程と、
ｂ）複数の整列した放出開口部を有する被覆器具を提供する工程と、
ｃ）前記複数の整列した放出開口部を前記カテーテルバルーンの襞の下に挿入する工程と、
ｄ）前記放出開口部から前記襞の中への、規定量の前記被覆溶液を同時に放出する工程と、
ｅ）前記襞の中の前記被覆溶液を乾燥させる工程と、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、
前記放出開口部は、前記襞の中心に位置する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法であって、
襞は、５〜８０秒以内に充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１９〜２１のうちの１項に記載の方法であって、
前記被覆器具は、襞の数に対応する複数の整列した放出開口部を有し、全ての襞は、同時に充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１９〜２２のうちの１項に記載の方法であって、
前記被覆溶液は、前記溶媒を除去した後に、２０℃未満の融点または凝固点を有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１９〜２３のうちの１項に記載の方法であって、
前記襞の中で完全に乾燥しない、油性またはペースト状の被覆溶液が使用される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１９〜２４のうちの１項に記載の方法であって、
さらに方法工程ｆ）を備え、
該方法工程ｆ）は、
ｆ）前記襞の中の前記被覆溶液を乾燥させる、または前記襞の中の前記被覆を均一に分注する工程であって、前記カテーテルバルーンは、前記襞の開口部の方向に、該カテーテルバルーンの長軸を中心にして回転される工程、
であることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１〜４のうちの１項に記載の方法であって、
以下の工程：
ａ）折り畳まれ、部分的に膨張または完全に膨張した状態のカテーテルバルーンを提供する工程と、
ｂ）分注器具を有する被覆器具を提供する工程と、
ｃ）前記分注器具において一滴の前記被覆溶液を形成する工程と、
ｄ）前記分注器具自体が前記カテーテルバルーンの表面に接触することなく、被覆される前記カテーテルバルーンの表面の上方で前記一滴を引っ張る工程と、
ｅ）前記一滴が該一滴のサイズを実質的に維持するように、前記被覆溶液を再投与する工程と、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、
前記襞の前記開口部の上方で前記一滴を引っ張ることによって、前記カテーテルバルーンの前記襞のみが特に充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の方法であって、
前記カテーテルバルーンの前記表面は、溶媒による被覆の前に結露される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２６、２７、または２８に記載の方法であって、
前記分注器具は、針、注射器、カニューレ、ピペット、またはノズルである、
ことを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１〜４のうちの１項に記載の方法であって、
以下の工程：
ａ）折り畳まれ、部分的に膨張または完全に膨張した状態のカテーテルバルーンを提供する工程と、
ｂ）糸、スポンジ、革ひも、または一片の織物の形態の分注器具を有する被覆器具を提供する工程と、
ｃ）被覆溶液を提供する工程と、
ｄ）前記分注器具を前記被覆溶液に浸漬する工程と、
ｅ）前記被覆溶液を、前記分注器具から、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面上へ移動させる工程と、
ｆ）前記分注器具から、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面上への前記被覆溶液の一貫した分注が生じるように、前記被覆溶液を再投与する工程と、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、
前記分注器具から、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面上への前記被覆溶液の前記移動は、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面の上方で前記分注器具を引っ張ることによって、工程ｅ）にしたがって達成される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０または３１に記載の方法であって、
前記襞の前記開口部の上方で、または前記襞を通して、前記分注器具を引っ張ることによって、特に前記カテーテルバルーンの前記襞のみが充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３０〜３２のうちの１項に記載の方法であって、
前記カテーテルバルーンの前記表面は、溶媒による被覆の前に結露される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３０〜３３のうちの１項に記載の方法であって、
前記分注器具は、前記カテーテルバルーンを損傷しない材料から構成される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３０〜３４のうちの１項に記載の方法であって、
前記カテーテルバルーンの全ての襞は、同時に被覆または充填される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３０〜３５のうちの１項に記載の方法であって、
前記カテーテルバルーンの全表面は、複数の糸、革ひも、一片の織物、または糸のメッシュによって同時に被覆される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項１〜４のうちの１項に記載の方法であって、
以下の工程：
ａ）前記被覆溶液を、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面上へ移動させるためのボール先端を有する被覆器具を提供する工程と、
ｂ）被覆溶液に前記ボール先端へのアクセスを提供する工程と、
ｃ）前記被覆デバイスの前記ボール先端を、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面上へ設定する工程と、
ｄ）前記被覆溶液の流出を可能にするために、前記被覆器具の前記ボール先端に圧力を印加する工程と、
ｅ）前記ボール先端で、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面を辿って、前記被覆溶液を、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面上へ移動させる工程と、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、
被覆される前記カテーテルバルーンの前記全表面は、１回の通過で前記ボールによって辿られ、被覆される、
ことを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の方法であって、
前記層の厚さは、前記ボール先端に印加される前記圧力、および被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面の上方の前記ボールの変位速度を通して制御される、
ことを特徴とする方法。
【請求項４０】
カテーテルバルーンの表面を被覆するための器具であって、
ボール先端上への被覆溶液のための供給ラインを有するボール先端と、前記ボール先端を前記カテーテルバルーンの前記表面上に設定するため、および前記ボール先端で、被覆される前記カテーテルバルーンの前記表面を辿るための制御機器とを有する、被覆器具を備える、
ことを特徴とする器具。
【請求項４１】
請求項４０に記載の器具であって、
前記ボール先端は、金属ではなく、ゴム状材料から構成される、
ことを特徴とする器具。
【請求項４２】
請求項１〜３９のうちの１項に記載の方法から入手可能な、被覆されたカテーテルバルーン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［説明］
本発明は、生体との短期接触を有する医療器具、例えば、少なくとも１つの抗増殖剤、免疫抑制剤、血管新生阻害剤、抗炎症剤、殺菌および／または抗血栓剤を含有する、少なくとも１つの層で被覆されたバルーンカテーテル、これらの物質放出用途補助を製造する方法、罹患した身体管腔の再狭窄の予防のためのこれら医療器具の使用などを対象とする。
【０００２】
前世紀の８０年代末以来、身体管腔に適合された金属管状ステントグラフトが、再狭窄の予防、すなわち血管の再閉塞の予防のために、かつてないほどに確立されており、グラフトは、血管壁に対して内側から押圧する。ステントとして知られているこれらのグラフトの、薬剤を被覆した「薬剤溶出ステント」へのさらなる発展は、被覆されていないステントと比較して再狭窄率を最小限にするという肯定的な結果により、当時は集中的に追求されている。
【０００３】
これらの長期インプラントは、６０年代以来実行されてきたＰＣＴＡ（経皮経管冠動脈形成術）を継続的に置換し、被覆されていないステントの再閉塞率が、いくつかの症例において、ＰＣＴＡ実施後に再発する閉塞よりも低いため、現在、行われる介入の大部分を占めている。
【０００４】
薬剤溶出ステントでの実現が成功し、機械的および化学的予防法を組み合わせるという発想は、冠動脈の再狭窄を予防するためのバルーンカテーテルにおけるステントの初期の頃からすでに調査され、臨床研究で異なる種類が使用された。
【０００５】
しかしながら、薬物装填バルーンカテーテルは、ステント以上に普及できなかった。その理由は明白である。
ＰＣＴＡでは、閉塞部分は、カテーテル先端における膨張式バルーンを用いて、１〜３分の短時間で拡大され、必要であれば、３回以上反復される。ここで、血管は、閉塞が除去されるような方法で過剰伸展されなければならない。この手順から、微小病変は、外膜まで到達する血管壁をもたらす。カテーテルを除去した後、病変血管が放置されるため、過剰伸展の継続期間、反復、および程度に起因する、損傷病変の悪性度に応じて、かなり高い性能が治癒過程に必要とされる。治癒過程にかなり高い性能が必要とされることは、ＰＣＴＡ後の高い再閉塞率に反映されている。
【０００６】
ステント移植では、ここでも血管壁の過剰伸展が生じるように、輸送および移植補助としてバルーンカテーテルが使用されるものの、この場合、過剰伸展は、ステント拡張のときのためにしか必要とされない。ステントが、変動しないように、正しい位置に差し込まれる場合、バルーンは、再び収縮し、除去することができる。したがって、１回の過剰伸展の時間が短縮される。再狭窄率の低減は、身体に外因性物質を導入するにもかかわらず、ステントにおける、この短縮された過剰伸展時間および同様に短縮された過剰伸展の程度が、治療後の割合の低減をすでに導くことができることを示している。永久インプラントとしてのステントは、現在に至るまで優先的使用を導いた、新しい、好ましくは再狭窄のない時代の見込みのある担い手であるという信頼があったため、この有望な進歩は、ＰＣＴＡをさらに最適化するための余地を多く残さなかった。ＰＴＣＡは、あまり重度ではない症例、およびステント移植前に、特に重度な症例でしか行われない。ステントの歴史における次の目標は、再狭窄の１００％確実な予防である。したがって、理想的な薬剤および理想的な好ましくは生分解性のステントの組み合わせへの探求が開始されている。細
胞反応の抑制は、主に、好ましくは、抗増殖剤、免疫抑制剤、および／または消炎剤、およびそれらの同様な活性誘導体／類似体および代謝産物を用いて、最初の数日および数週間の間に達成される。活性薬剤および／または活性薬剤の組み合わせは、ここでは、創傷治癒のため、または創傷治癒の支援のために賢明な方法で使用される。
【０００７】
近年、バルーンカテーテルに施されてきた改良は、これまで、主に、ステントを正確かつ安全に配置する能力に関連していた。独立した方法としてのＰＣＴＡは、広く切り替えられた。
【０００８】
しかし、ＰＣＴＡを使用するときには、特に、このように治療を行った後すぐに、付加的なストレス要因、または再狭窄のような続発症を起こすものとして、外因性物体が生体の中に存在しているため、ステントに優る利点がある。したがって、これまで、８０年代後半に実行された薬剤放出バルーンカテーテルについての研究への関連がある。
【０００９】
したがって、バルーンカテーテルの異なる実施形態が記載されており、例えば、（例えば、ＵＳ５，０８７，２４４、ＵＳ４，９９４，０３３、ＵＳ４，１８６７４５においては、）環境と直接接触している外面が複数の開口部を有し、複数の開口部を通して、活性薬剤の液体または拡張の間に加圧下で溶解された活性薬剤が、血管壁に押し付けられる。
【００１０】
例えば、ＥＰ  ０  ３８３  ４２９  Ａは、複数の極小開口部を有し、複数の極小開口部を通って、拡張中にヘパリン溶液が血管壁へ放出される、バルーンカテーテルを開示している。
【００１１】
血管壁内への活性薬剤のより少ない取り込み、投与量の制御の欠落、バルーン材料に関する問題等として、いくつかの不都合が、狭窄の外因性物体のない治療の選択肢を不安なままにしている。ポリマーマトリクスを伴う、または伴わない、活性薬剤を用いたステントに類似した被覆バルーンもまた、一方では、接触時間が短く、その結果としてカテーテルからその環境への物質放出が少ないという問題を生じ、他方では、拡張の前および間に、バルーン上の被覆をその目的地点へ無傷で持っていくことがかなり困難であるという問題を生じる。
【００１２】
ごく最近になって、物質放出バルーンカテーテルは、ステントの代替手段となった（ＣａｒｄｉｏＮｅｗｓ  Ｌｅｔｔｅｒ，０４−２１−２００６）。物質放出バルーンカテーテルは、パクリタキセルおよび放射線造影剤の溶液に浸漬されたバルーンカテーテルを含み、１年間の臨床研究において、被覆されていないバルーンカテーテルと比較して、４０％から９％の再狭窄率の低減をもたらした。例えば、そのようなバルーンカテーテルは、ＷＯ２００４  ２８５８２  Ａ１に開示されている。これらの第１の結果は、有望と思われるが、そのような治療の典型的な問題は克服されていない。
【００１３】
いずれの場合でも、造影剤による被覆によって達成される光学的分解能は、有利であるが、鼠径部から心臓までの血流にバルーンカテーテルを導入した後すでに、被覆の数量化不可能な部分がはがれるため、ＰＴＣＡ実施後にアクションの部位において効果的に放出され、取り込まれる活性薬剤の量は、個別のままとなり、かつ制御されないままとなる。加えて、バルーン拡張中にも、被覆のさらなる部分が砕け散り、血流によって表面から運び去られる。その結果、バルーンカテーテルに塗布される活性薬剤の濃度の一部は、罹患部位に到達しないが、単純に、無効な静脈内投与と見なすことができる。損失部分の量は制御できず、したがって、罹患部位における最適供給に利用可能ではない。バルーンカテーテル上に残っているものは、有望な治療法を達成するのに十分でなければならないが、どれだけの物質がその標的に実際に到達し、血管壁から吸収されるのかという問題が残る。
【００１４】
したがって、このバルーンカテーテルによるステントを使用しない再狭窄治療の代替手段は、新規であり、効果的で、制御可能な進路にもたらされるものである。
さらに、カテーテルバルーンのための浸漬または噴射被覆の従来の方法は、どれだけの物質が実際にバルーン表面に塗布されたかを判定することが決してできず、判定できないことが、明確な過剰投与に基本的に繋がるという大きな不都合を有している。さらに、薬事規制において、および販売承認を獲得するために、物質量が正確に判定された、明確に定義されたバルーン被覆を提供することがこれまで以上に重要となっている。バルーンカテーテルを被覆溶液に数回浸漬する、または被覆溶液の流れまたは噴霧にバルーンを暴露する従来の方法は、再現性のある結果を生じなかったため、規定物質量の塗布が可能ではなかった。
【００１５】
本発明の目的は、塗布された被覆の量、およびしたがって塗布された物質の量を正確に判定することができる、バルーンカテーテルのための被覆方法を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、肯定的な治癒過程を誘発するために、短期暴露中に、血管壁および血管壁中への制御された適切な物質移動を確実にする、生体での短期使用のための物質放出バルーンカテーテルおよび他の医療器具を提供することである。
【００１６】
したがって、一方では、活性薬剤は、標的部位に向かう途中に体液によって医療器具から洗い落とされ、または、遅くとも拡張されているときに砕け散り、したがって、未規定の不十分な各物質量が標的に到達することが確実とされなければならない。他方では、強力に制限された暴露時間は、それぞれ、カテーテルから血管壁の中へ判定された投与量の物質を移動させるために十分でなければならない。
【００１７】
この課題は、本発明の独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらに有利な実施形態は、従属請求項、説明、および実施例から生じる。
本発明によれば、目的は、規定量の薬理活性薬剤でカテーテルバルーンを被覆する、バルーンカテーテルための特別な被覆方法によって解決され、被覆方法は、特異的にバルーンカテーテルの表面へ、放出器具を用いて測定可能な量の被覆溶液を放出するために、容量測定システムを有する被覆器具を使用する。
【００１８】
容量測定システムとして、測定された量の被覆溶液を提供すること、または放出された被覆溶液の量を測定あるいは表示することが可能な、あらゆるの器具を使用することができる。最も単純な容量測定システムは、ありとあらゆる、目盛り付きピペット、目盛り付きビュレット、目盛り付き容器、目盛り付き空洞共振器、ならびにポンプ、弁、注射器、または、測定された量の被覆溶液を提供、移動、または放出することが可能な他のピストン形状の容器である。したがって、容量測定システムは、ある量の被覆溶液を提供または放出するか、または、放出された量の被覆溶液を測定および／または表示するように機能するのみである。したがって、容量測定システムは、それぞれ、放出器具からバルーンカテーテルの表面へ移動される被覆溶液の量、すなわち、物質量を判定するように機能する。
【００１９】
被覆溶液は、少なくとも１つの輸送仲介物質、クエン酸エステル、造影剤、ポリマー、多糖、ペプチド、ヌクレオチド、油、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、ヒドロゲル、塩、溶媒、薬理学的に許容可能なアジュバント、または前述の物質の混合物とともに、少なくとも１つの薬理活性薬剤を含有する。被覆溶液の可能な成分を本明細書で詳細に記載する。
【００２０】
しかしながら、被覆器具の主要な構成要素は、１つのノズル、複数のノズル、糸、糸のメッシュ、一片の織物、革ひも、スポンジ、ボール、注射器、針、カニューレ、または毛
管として実現することができる、放出器具である。放出器具の実施形態の結果によれば、測定可能または所定であるが既知の物質量をバルーンカテーテルの表面に移動させ、したがって、規定物質濃度または量による被覆を生じさせ、偏差の少ない再現可能な被覆を提供するという原理に全て基づく、いくつかの修正可能な被覆方法は、従来の浸漬または噴射方法が可能にしなかったものである。方法を区別するために、本発明の好ましい実施形態である、噴出方法、ピペット採取方法、毛管方法、折り畳み噴射方法、引張方法、糸引張方法、または転動方法のような、特定の用語が本明細書で使用される。
【００２１】
本発明による方法だけでなく、本発明による器具も、放出器具としてのボールの使用に起因する。対応する方法は、本明細書では転動方法と称され、対応する器具は、ボールへの被覆溶液のためのリード線を伴う、ボールを有する。制御機器、好ましくは、光学制御機器を用いて、ボールは、カテーテルバルーンの表面に接触される。弁を通して、またはボールにかかるバルーン表面の圧力のため、被覆溶液は、空洞または容量測定システムからボール上に流出する。ボールは、カテーテルバルーンの表面の上方を転動され、したがって、カテーテルバルーンの表面から逸れ、ボールに追加される被覆溶液は、ボールからカテーテルバルーンの表面へと移動される。
【００２２】
そのような機器を用いて、およびこの転動方法により、カテーテルバルーンを、収縮または膨張状態で、完全にまたは部分的にのみ被覆することができる。例えば、カテーテルバルーンを、特異的に逸らして、拡大した襞の領域において膨張または部分的膨張状態で被覆することができ、被覆は、収縮（すなわち、折り畳む）後に襞側に残るため、襞の特異的な被覆を達成することができる。ボールが、それぞれ、バルーン、すなわちバルーン材料を損傷することを回避するために、この材料は、好ましくは、例えば、天然ゴムまたは他のポリマーのような、ゴム状である。
【００２３】
他の好ましい被覆方法を、さらに以下で詳細に参照する。
本発明は、特に、物質放出被覆を有する被覆されたカテーテルバルーンを対象とする。
カテーテルバルーンとして、従来のカテーテルバルーン、分岐バルーン、ならびに折り畳みバルーンまたは特殊バルーンを使用することができる。
【００２４】
それぞれ、カテーテルバルーン、すなわち、従来のカテーテルバルーンという用語は、通常、拡張を用いてステントを配置するように機能する、そのような拡張性カテーテルバルーンを指している。さらに、従来のカテーテルバルーンという用語は、自己展開式ステントに適したステント配置のため、および早期ステント展開を回避するために可撤性包装材を携行する、非拡張性カテーテルバルーンも指している。
【００２５】
しかしながら、自己展開式ステントのための非拡張性カテーテルバルーンのような、包装材を伴う展開性および再圧縮性のカテーテルバルーンは、通常、早期の除去からカテーテルバルーン上の被覆を保護するために、ステントなしで使用される。
【００２６】
分岐バルーンとは、管の分岐部、特に血管分岐部を治療するためのカテーテルバルーンを指している。そのようなバルーンは、それぞれ、血管分岐部の治療、すなわち、血管分岐部の中または血管分岐部の直近での１つまたは２つのステントの配置のために、２つのアームを有するか、または、同時にまたは連続して使用される２つの複合または２つの別個のバルーンからなってもよい。
【００２７】
折り畳みバルーンとは、バルーンを展開するときに、少なくとも部分的に開くバルーンの圧縮状態の「襞」を有する、例えば、ＥＰ  １１８９５５３  Ｂ１、ＥＰ  ０５１９０６３  Ｂ１、ＷＯ  ０３／０５９４３０  Ａ１、およびＷＯ  ９４／２３７８７  Ａ１に記載されているようなバルーンを指している。
【００２８】
特殊バルーンとは、展開中、または圧力を印加する際に、液体および溶液が通過できるようにする、細孔、特に微小孔を有するバルーンを指している。微小孔を有するそのようなバルーンは、ＥＰ３８３  ４２９  Ａに開示されている。さらに、特殊バルーンという用語は、ＷＯ  ０２／０４３７９６  Ａ２に記載されている、微小針を有する特別設計された表面を有するバルーン、または、担体物質を含む、または含まない活性薬剤を埋め込むための微小未加工またはナノ未加工表面を有する、ＷＯ  ０３／０２６７１８  Ａ１に開示されているカテーテルバルーンを指している。
【００２９】
バルーンまたはカテーテルバルーンという用語は、基本的に、通常はカテーテルとともに使用される、あらゆる展開性および再圧縮性ならびに一時的膨張式の医療器具を指している。
【００３０】
本発明による被覆されたバルーンは、ステントなしで、または圧着型ステントとともに使用することができる。本発明による被覆されたバルーンの使用は、狭窄血管の最初の治療に限定されないが、本発明による被覆されたバルーンはまた、発症する再狭窄（例えば、ステント内再狭窄）および再発性再閉塞にうまく対処するのに、特に有用でもある。
【００３１】
カテーテルバルーンは、最新材料、特にさらに下記で記載されるようなポリマー、特に、例えばＰＡ１２のようなポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリエーテル等から構成され得る。
【００３２】
ステントは、同様に最新材料、例えば、医療用ステンレス鋼、チタン、クロム、バナジウム、タングステン、モリブデン、金、ニチノール、マグネシウム、鉄、前述の金属の合金、ならびにポリマー材料、例えばキトサン、ヘパラン、ポリヒドロキシ酪酸塩（ＰＨＢ）、ポリグリセリド、ポリ乳酸、および前述の材料の共重合体から構成されてもよい。
【００３３】
好ましくは、本発明による被覆されたカテーテルバルーンは、取り付けられたステントなしで使用されるが、圧着型ステントとの使用も可能である。被覆されたバルーンとは別に、取り付けられた圧着型ステントが使用される場合、ステントは、裸であるか、または同様に被覆されてもよく、ステントは、異なる被覆、さらに、カテーテルバルーンの被覆とは異なる活性薬剤を有してもよい。
【００３４】
被覆という用語は、カテーテルバルーンの表面の被覆だけでなく、バルーン材料の上、間、または中の襞、空洞、細孔、微小針、または他の充填可能な空間の充填物または被覆も含むものである。
【００３５】
被覆は、１つ以上の工程で塗布され、１つ以上の層を有し、１つの材料または異なる活性薬剤の組成物から構成され、好ましくは１つ以上の活性薬剤を含有してもよい。活性薬剤として、それぞれ、抗炎症、細胞増殖抑制性、細胞毒性、抗増殖性、抗微小管、抗血管新生抗再狭窄性（抗再狭窄）、殺菌性、抗新生物、抗遊走性、抗血栓形成、または抗血栓性物質といった、活性薬剤の組み合わせが好適である。
【００３６】
さらなる抗炎症、細胞増殖抑制、細胞毒性、抗増殖性物質、抗微小管、抗血管新生抗再狭窄性、殺菌性、抗新生物性、抗腫瘍性、抗遊走、抗血栓形成、または抗血栓性物質として、血管拡張剤、シロリムス（ラパマイシン）、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、ズナイマイシン、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、ベンダムスチン、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、テモゾロマイド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン-５'-リン酸二
水素、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン、８−α−エルゴリン、ジメチルエルゴリン、アグロクラビン、１−アリルリスリド、１−アリルテルグリド、ブロメルグリド、ブロモクリプチン（エルゴタマン−３'，６'，１８−トリオン，２−ブロモ−１２'−ヒドロキシ−２'−（１−メチルエチル）−５'−（
２−メチルプロピル）−，（５'アルファ）−）、エリモクラビン、エルゴクリスチン（
エルゴタマン−３'，６'，１８−トリオン，１２'−ヒドロキシ−２'−（１−メチルエチル）−５'−（フェニルメチル）−，（５'−アルファ）−）、エルゴクリスチニン、エルゴコルニン（エルゴタマン−３'，６'，１８−トリオン，１２'−ヒドロキシ−２'，５'
−ビス（１−メチルエチル）−，（５'−アルファ）−）、エルゴコルニニン、エルゴク
リプチン（エルゴタマン−３'，６'，１８−トリオン，１２'−ヒドロキシ−２'−（１−メチルエチル）−５'−（２−メチルプロピル）−，（５'アルファ）−（９Ｃｌ））、エルゴクリプチニン、エルゴメトリン、エルゴノビン（エルゴバシン、ＩＮＮ：エルゴメトリン、（８ベータ（Ｓ））−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、エルゴシン、エルゴシニン、エルゴメトリニン、エルゴタミン（エルゴタマン−３'，６'，１８−トリオン，１２'
−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（フェニルメチル）−，（５'−アルファ）−（９Ｃ
ｌ））、エルゴタミニン、エルゴバリン（エルゴタマン−３'，６'，１８−トリオン，１２'−ヒドロキシ−２'−メチル−５'−（１−メチルエチル）−，（５'アルファ）−）、レルゴトリル、リスリド（ＣＡＳ−Ｎｏ．：１８０１６−８０−３、３−（９，１０−ジヒデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８アルファ−イル）−１，１−ジエチルカルバミド）、リセルゴール、リセルグ酸（Ｄ−リセルグ酸）、リセルグ酸アミド（ＬＳＡ、Ｄ−リセルグ酸アミド）、リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ、Ｄ−リセルグ酸ジエチルアミド、ＩＮＮ：リセルグアミド、（８ベータ）−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、イソリセルグ酸（Ｄ−イソリセルグ酸）、イソリセルグ酸アミド（Ｄ−イソリセルグ酸アミド）、イソリセルグ酸ジエチルアミド（Ｄ−イソリセルグ酸ジエチルアミド）、メスレルギン、メテルゴリン、メテルギン（ＩＮＮ：メチルエルゴメトリン、（８ベータ（Ｓ））−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−６−メチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、メチルエルゴメトリン、メチセルギド（ＩＮＮ：メチセルギド、（８ベータ）−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，６−ジメチル−エルゴリン−８−カルボキサミド），ペルゴリド（（８ベータ）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピル−エルゴリン）、プロテルグリドおよびテルグリド、セレコキシブ、サリドマイド、ファスジル（登録商標）、シクロスポリン、ｓｍｃ増殖阻害剤−２ｗ、エポシロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、ＰＩ−８８（硫酸化オリゴ糖）、メラニン細胞刺激ホルモン（α-ＭＳＨ）、活性化タン
パク質Ｃ、ＩＬ１−β−阻害剤、サイモシンα−１、フマル酸およびそのエステル、カルシポトリオール、タカルシトール、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベ
ツリン、ポドフィル酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ-ＣＳＦ）
、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＦｋＢ、アンジオペプチン、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン、筋肉細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１，１１−ジメトキシカンチン-６-オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルチシン、テトラ硝酸ペンタエリスリトールおよびシンドノエイミン等のＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオナート、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバカウリンおよび癌の治療に適用される他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、シクロスポリンＡおよびＢ、パクリタキセルおよび６−α−ヒドロキシ-パクリタキセル等のその誘導体、バッカチン、タキソテ
ール、合成的に生成された亜酸化炭素の大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体ならびに天然源から得られたもの、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸塩、ペニシラミン、ツムスタチン、アバスチン、Ｄ-２４８５１、ＳＣ-５８１２５、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、ベンゾカイン、アエシン、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、Ｓ１００タンパク質、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、セファドキシルおよびセファゾリンおよびセファクロルおよびセフォタキシンおよびトブラマイシンおよびゲンタマイシン等の抗生物質の群からの活性薬剤、ジクロキサシリンおよびオキサシリン等のペニシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、アルガトロバンおよびアスピリンおよびアブシキシマブおよび合成抗トロンビン等の抗血栓剤、ビバリルジン、クマジン、エノキサパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、組織プラスミノゲン活性化因子、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体、第Ｘa因子阻害剤抗体、インターロイキン阻害剤、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、
ＰＰＡＣＫ、プロタミン、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のナトリウム塩、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、ジピラミドールおよびトラピジルおよびニトロプルシッド等の血管拡張剤、トリアゾロピリミジンおよびセラミン等のＰＤＧＦアンタゴニスト、カプトプリルおよびシラザプリルおよびリシノプリルおよびエナラプリルおよびロサルタン等のＡＣＥ阻害剤、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、およびγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害剤、ｐ６５またはＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアポトーシス調節剤、ハロフギノン、ニフェジピン、トコフェロール、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２、葉酸、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびそれらの誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、Ｄ２４８５１、ＳＣ-５８１２５、
レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン、ブリオフィリンＡおよびイノトジオールおよびマキロサイドＡおよびガラキ
ノサイドおよびマンソニンおよびストレブロサイドおよびヒドロコルチゾンおよびベタメタゾンおよびデキサメサゾン等の天然および合成調製ステロイド、フェノプロフェンおよびイブプロフェンおよびインドメタシンおよびナプロキセンおよびフェニルブタゾン等の非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、および、アシクロビルおよびガンシクロビルおよびジドブジンン等の他の抗ウイルス剤、クロトリマゾールおよびフルシトシンおよびグリセオフルビンおよびケトコナゾールおよびミコナゾールおよびナイスタチンおよびテルビナフィン等の抗真菌剤、クロロキンおよびメフロキンおよびキニーネ等の抗原虫剤、さらに、ヒポカエスクリン等の天然テルペノイド、バリングトジェノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメリン酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ７、ツベイモサイド、ブルセアノールＡ、Ｂ、およびＣ、ブルセアンチノサイドＣ、ヤダンジオサイドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル、マイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシカパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトリド、さらに、シマリン、アポシマリン、アリストロキア酸、アノプテリン、ヒドロキシアノプテリン、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン、シクトキシン、シノコクリン、ボムブレスタチンＡおよびＢ、クドライソフラボンＡ、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−ベータ−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、
ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン、インディシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスティシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロサイドＡ、マルカンチンＡ、マイタンシン、ライコリディシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、オキソウシンサニン、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルテノリジン、ペリプロコサイドＡ、ガラキノサイド、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロメン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロサイド、アカゲリン、ジヒドロウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリキノペンタミン、ストリキノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、ベルベリン、リリオデニン、オキソウシンサニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン、アセチルビスミオンＢ、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ、およびシステイン等の硫黄含有アミノ酸、ならびに上記の活性薬剤の塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ酸塩、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、代謝産物、プロドラッグ、および混合物を使用することができる。
【００３７】
基本的に、任意の活性薬剤ならびに活性薬剤の組み合わせを使用することができるが、しかしながら、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシンが特に好ましい。
【００３８】
パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）という商標名、および［２ａＲ−［２ａ，４，４ａ，６，９（Ｒ*，Ｓ*），１１，１２，１２ａ，１２ｂ］］−（ベンゾイルアミノ）−ヒドロキシベンゾールプロピオン酸−６，１２ｂ−ビス−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ−３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチ
ル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−９−イル−エステルという化学名で知られている。
【００３９】
ラパマイシンもまた、Ｒａｐａｍｕｎとして、またはシロリムスという国際一般的名称（ＩＮＮ）の下で、ならびに［３Ｓ−［３Ｒ*［Ｅ（１Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*）］，４Ｓ*，
５Ｒ*，８Ｓ*，９Ｅ，１２Ｒ*，１４Ｒ*，１５Ｓ*，１６Ｒ*，１８Ｓ*，１９Ｓ*，２６ａＲ*］］−５，６，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４
，２５，２６，２６ａ−ヘキサデカ−ヒドロ−５，１９−ジヒドロキシ−３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエテニル］−１４，１６−ジメトキシ−４，１０，１２，１８−テトラメチル−８−（２−プロペニル）−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロ−トリコセン−１，７，２０，２１（４Ｈ，２３Ｈ）−テトロン−水和物というＩＵＰＡＣ名称の下で知られている。
【００４０】
プロドラッグとは、生理学的条件下で活性化合物に変えられる、薬理活性化合物の準備段階を指している。
活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、短期インプラントの限定された暴露時間中に、好ましくは輸送剤を用いて、または十分な濃度の独自の輸送仲介物質として、標的部位に到達する。
【００４１】
既に述べたように、最先端技術の実施形態の主要な問題は、最大で１分の拡張時間、および場合によっては、特定の一時停止、好ましくは最大で４５秒、特に好ましくは最大で３０秒の一時停止後の拡張の数回の反復により、血管部分の再狭窄または再閉塞がステント配置のない拡張でも妨げられるように、十分な物質を狭窄または再狭窄または血栓性血管部分上に移動させることにある。より高い暴露時間、すなわち拡張時間により、心臓発作の危険性が増加するため、それぞれ、その上の物質の血管壁の中への物質の移動のために、短時間しか残されていない。さらに、ステントのない「生体ステント移植」において、カテーテルバルーンの最初の展開中に、活性薬剤がすでにその主要部分において放出され、さらなる拡張が血管壁上への多量の物質移動に貢献もはや貢献できないため、少なくともわずかな血流を一時的に確保するためのカテーテルバルーンの反復展開および再圧縮も重要である。
【００４２】
したがって、制御された方式で、血管壁の上および／または中へ、比較的高い量の物質を比較的短時間で移動させる、特殊被覆が必要とされている。
＜輸送仲介物質＞
物質移動を増加させるために、好ましくは、いわゆる輸送仲介物質または輸送促進因子が使用されるが、輸送仲介物質または輸送促進因子が活性薬剤自体となり得る。
【００４３】
特に興味深いのは、制御された方式で、および定期的投与量で、細胞膜を通ってサイトゾルの中へ、短い暴露時間の間に本活性薬剤または活性薬剤の組み合わせを輸送することができるように、それぞれ、血管壁の中への活性薬剤の取り込みを加速する、すなわち促進する輸送仲介物質として、低分子量化合物を含有する、本発明による実施形態である。
【００４４】
本明細書では、輸送促進因子はまた、担体として機能してもよい。いくつかのオプションが可能であり、活性薬剤と担体との間の結合はすでに存在し、細胞に進入した後に開裂される、または、それは膜の通過の時の間に膜の外側で形成され、その後再び開裂される、または、担体および活性薬剤は、サイトゾルの中でも存続するが、活性薬剤の有効性を負に偏向しない１つの実体を形成する。
【００４５】
そのような特性は、細胞膜の脂質二重層と直接相互作用する物質によって示され、細胞
膜上にある、または膜輸送タンパク質を介してサイトゾルに進入する受容体が、担体またはチャネル（イオンポンプ）の役割を果たし、受容体は、膜電位、したがって細胞膜の透過性を変化させる。したがって、それぞれ、細胞の中への活性薬剤の取り込みは促進、すなわち加速される。
【００４６】
主として、膜を通して細胞の中へ拡散する物質の能力は、物質のサイズに直接対応する。より小さい分子は、より大きい分子よりも容易に通過する。より少ない数の水素架橋結合を受ける分子はまた、それに対応して、しきりに水素架橋結合を形成しようとする分子よりも速く拡散する。これらの事実を考慮して、活性薬剤の進入が最適に発生するような方法で透過性を変化させるために、いくつかの合成、半合成、および天然物質を使用することができる。
【００４７】
例えば、そのような有用化合物の中には、例えばブラジキニンといったキニン、カリジン、ヒスタミン、およびＬ−アルギニンから血管拡張性活性ＮＯを放出するＮＯシンターゼのような、内因性物質を包含する血管拡張剤がある。植物起源の物質は、検証可能な形で血管拡張性のイチョウ抽出物、ＤＭＳＯ、キサントン、フラボノイド、テルペノイドのような、植物および動物性着色剤、食用色素である。ＮＯ供与体、例えば、四硝酸ペンタエリスリトール（ＰＥＴＮ）、造影剤、および造影剤類自体は、同様にこの分類に属する。
【００４８】
したがって、細胞の中への１つ以上の活性薬剤の輸送を支持するためにも組み合わせることができる、２つの可能性がある。
１．輸送促進因子、すなわち仲介物質はそれぞれ、医療器具により、暴露時間によって限定された細胞の中への即時物質移動を引き起こす。
【００４９】
２．医療器具を除去した後、輸送促進因子、すなわち仲介物質はそれぞれ、活性薬剤および場合によっては接着支援担体（すなわち貯蔵所）と組み合わせて、細胞壁に付着する。したがって、細胞の中への活性薬剤の拡散は、停滞し、用量制御される。
【００５０】
輸送仲介物質、活性薬剤、活性薬剤の組み合わせ、ならびに可能なマトリクスはそれぞれ、接着および／または共有結合して医療器具に塗布されてもよく、部分的または全体的に覆う。
【００５１】
１．輸送仲介物質および活性薬剤は、医療器具上で、あるいは、付着または共有結合的に塗布されたマトリクス上で、付着および／または共有結合して付着する。
２．輸送仲介物質および活性薬剤は、医療器具上で、あるいは、医療器具上に付着または共有結合して塗布されたマトリクス上で、共有結合または付着する。
【００５２】
３．輸送仲介物質および活性薬剤は、医療器具上で、あるいは、医療器具上に付着または共有結合して塗布されたマトリクス上で、共有結合するか、または共有結合して付着する。
【００５３】
多くの場合、記述された物質の効果は、輸送特性に限定されないが、記述された物質は加えて、肯定的で有益な効果を示す。例えば、細胞自体によって生成されるＮＯは、血管拡張性であるだけでなく、抗増殖抑制特性も有する。したがって、全てのＮＯ供与体は、同時に抗増殖性および血管拡張性である。
【００５４】
本明細書では、他の抗増殖性、細胞毒性、および細胞増殖抑制性、抗炎症剤性、また、抗血栓性物質との組み合わせをアジュバント有効性の増強、すなわち相補のためにそれぞれ使用することができる。
【００５５】
一酸化窒素と同様なのは、一酸化炭素である。本発明の一実施形態では、ＣＯ、またはＮＯ、またはＣＯおよびＮＯ混合物の混合物は、複数の微小またはナノ孔を通してカテーテルバルーンの内側から放出され、拡張中に、バルーン表面からのカテーテルバルーン上の被覆の脱離を支援し、ならびに血管拡張剤として、バルーン表面の被覆の中に位置付けられた活性薬剤の血管壁の中への取り込みを支援する。バルーン表面上には、好ましくは、それぞれ、血管の再閉塞または再狭窄を是正する、すなわち妨げる、１つ以上の活性薬剤を含有するポリマー被覆がある。そのような被覆のための好適なポリマーを以下でさらに説明する。
【００５６】
本発明による別の実施形態は、複合または化学結合形態でＣＯ、またはＮＯ、またはＣＯおよびＮＯを含有する、カテーテルバルーンの上、および利用可能であれば、随意で非圧着型ステントの上にもある、被覆を使用する。全ての実施形態において、ＮＯならびにＣＯおよびＮＯの組み合わせは、両方の物質がどのように存在しているかという性質と無関係である。
【００５７】
ＣＯは、好ましくは、複合形態で、例えば、ヘモグロビン、ヘモグロビン誘導体、ヘモグロビン類似体、またはカルボニルメタレートの形の金属および金属イオンとの複合体として提供される。例えば、ＮＯは、ニトロソアミンとして化学結合した、あるいは官能基−Ｎ2Ｏ2-の形で、例えば［Ｆｅ（Ｈ2Ｏ）5ＮＯ］2+といった金属および金属イオン複合
化合物で、または他の窒素酸化物の形で化学結合した、ヘモグロビン、ヘモグロビン誘導体、ヘモグロビン類似体との複合体として提供することができる。
【００５８】
ヘモグロビン誘導体は、化学修飾を通してヘモグロビンから生成される分子である。ヘモグロビン類似体は、酸素複合体形成（すなわち、酸素輸送系として役割を果たすため）または一酸化炭素に関するヘモグロビン特性、ならびに天然ヘモグロビンの生理学的適合性を示す物質である。ヘモグロビン類似体として識別されるこれらの物質の中には、例えば、あるミミズから単離され、酸素輸送系ならびにペルフルオロカーボンエマルジョンとしての合成酸素担体として機能を果たすことができる、分子赤血球としての細胞がある。
【００５９】
特に好ましい実施形態は、例えば、ブタからヘモグロビンを単離し、グリオキサル、グリコールアルデヒド、グルタルジアルデヒドとして、それをジアルデヒドと架橋することによって得ることができる、ヘモグロビンコロイドの使用を備えている。そのようなヘモグロビン誘導体およびそれらの合成に対する実施例は、ＷＯ  ０２／００２２９  ＡおよびＷＯ  ０２／００２３０  Ａに記載されている。本明細書では、ＷＯ  ０２／００２３０  Ａの実施形態１および２ならびに１４〜１６ページ、および説明の実施形態１〜１３ならびに７〜１６ページを特に参照する。次いで、そのようなヘモグロビン誘導体は、ＣＯおよび／またはＮＯを混入し、それぞれ、カテーテルバルーンの表面、またステントの表面上にも配置することができる。塗布は、生体安定性または生分解性ポリマー上で、または生体安定性または生分解性ポリマーとともに実行することができる。
【００６０】
さらに、気体ＣＯ、ＮＯ、Ｎ2Ｏ、Ｎ2Ｏ2、またはＮ2Ｏ3もまた、油に溶解するか、ま
たはリポソーム製剤に吸収するか、または分散あるいはエマルジョンで投与することができる。被覆材料としての機能を果たし、かつＮＯおよび／またはＣＯを吸収するのに適した、そのような油に対する実施例をさらに以下で詳細に説明する。
【００６１】
複合化学結合および／または埋め込み形態でＣＯおよび／またはＮＯを含有するこれらの物質はさらに、それぞれ、カテーテルバルーンの表面上、（利用可能であれば）ステントの表面上に位置する、またはカテーテルバルーンおよびステントがそれぞれ被覆される、または微細構造あるいは襞が充填される、生体安定性または生分解性ポリマーマトリク
スに統合または塗布することができる。すでに説明したように、「カテーテルバルーンの表面の被覆」という用語は、可能な襞の微細またはナノ構造、微小またはナノ針、またはバルーンの表面上あるいはバルーン材料中の他のくぼみあるいは空洞の充填も含むものである。
【００６２】
本発明に係る他の実施形態は、ＣＯまたはＮＯを合成する酵素、これらの酵素に対する活性化因子である、これらの酵素をコードし、細胞の中へ運び込まれるとこれらの酵素の発現を強化する、例えばＤＮＡおよびＲＮＮＡといったヌクレオチド配列、および／またはＣＯまたはＮＯを分解する酵素に対する阻害剤を使用する。
【００６３】
別の好ましい実施形態は、ＮＯ合成酵素が位置する表面上にステントを伴う、または伴わない、カテーテルバルーンである。この酵素は、随意に、生体安定性または生分解性、合成、半合成、または生体ポリマーのポリマーマトリクスに埋め込む、および／またはそのようなポリマーマトリクス上に塗布する、および／またはそのようなポリマー層で被覆することができる。
【００６４】
好ましくは、このＮＯ合成酵素は、ＮＯシンターゼである。例えば内皮ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ  ＩＩＩ）といったＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）は、例えばアミノ酸Ｌ−アルギニンから、一酸化窒素を生成することが可能である。
【００６５】
したがって、さらに好ましい実施形態では、ＮＯシンターゼは、好適なアミノ酸、特にアルギニンとともに、インプラント上で提供される。
また、ＮＯ合成酵素の対応する活性化因子にインプラントを提供することも好ましい。活性化因子は、例えば、スタチンまたはグルタミン酸塩であってもよい。特に好ましい実施形態は、インプラント上で、少なくとも１つのＮＯ合成酵素、特にＮＯシンターゼを含有する。この少なくとも１つのＮＯ合成酵素は、ポリマーマトリクスに有益に埋め込まれ、特に、ポリマーマトリクス上で固定化され、特に、その上で共有結合的に固定化され、したがって、酵素安定性を強化し、酵素分解をより困難にする。同時に、ポリマーマトリクスの下、中、ならびに上に位置することができる基質、例えばＬ−アルギニンも提供される。さらに、インプラント表面上に一酸化窒素生成のための完全機構が位置するように、例えばスタチンまたはグルタミン酸塩といった、酵素に対する活性化因子を提供することも有利である。スタチンは、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびセリバスタチンとなり得る。
【００６６】
別々に、または同時に、物質を一時的短期インプラントの表面から放出することができ、別々に、または同時に、物質を一時的短期インプラントの表面から放出することがＮＯの分解または不活性化を阻害する。これらの物質の中で、特に、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2-）の分解または不活性化を助長する、または超酸化物陰イオンの形成を阻害する物質、例えば、酵素であるスーパーオキシドジスムターゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ、ならびにＮＡＤＰＨオキシダーゼの阻害剤、およびスーパーオキシドジスムターゼまたはグルタチオンペルオキシダーゼの活性化因子がある。
【００６７】
好ましくは、ＮＯ、ＮＯ含有化合物、またはＮＯ合成酵素と組み合わせて、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキダーゼ（ＧＳＨ−Ｐｘ）、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼの活性化因子、グルタチオンペルオキダーゼの活性化因子、および／またはＮＡＤＰＨオキシダーゼの阻害剤が使用される。特に好ましいのは、ＮＯシンターゼ、アルギニン、スタチン、グルタミン酸塩、およびスーパーオキシドジスムターゼの活性化因子またはグルタチオンペルオキダーゼの活性化因子を備える被覆を有するインプラントである。
【００６８】
本発明の別の好ましい実施形態は、一時的短期インプラント、すなわち、遺伝的アプローチを介して、細胞、特に内皮および平滑筋細胞（ＳＭＣ）のＮＯおよびＣＯの恒常性にそれぞれ影響を及ぼすことができる、圧着型ステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーンを備えている。したがって、ヌクレオチド配列および遺伝子はそれぞれ、細胞、好ましくは内皮および平滑筋細胞の中へ輸送され、内部血管壁を被覆し、ＮＩ合成酵素、例えばＮＯＳ  ＩＩＩとしてのＮＯシンターゼ、またはＣＯ合成酵素、例えば、ヘムオキシゲナーゼ、ＣＯシンターゼ（ＵＰＧ  ＩＩＩ  Ｓ：ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼ）、例えば１Ｈ−３−ヒドロキシ−４−オキソキナルジン−２，４−ジオキシゲナーゼ（ＱＤＯおよびＭｅＱＤＯ）といった２，４−ジオキシゲナーゼ、またはＡｃｉ還元オキシダーゼをコード化する。
【００６９】
この遺伝子導入は、血管障害が発生した、または発生するおそれのある原位置で、ＣＯおよび／またはＮＯが局所的に生成されるという利点を提供する。ＤＮＡまたはＲＮＡ、好ましくはＤＮＡの形の遺伝子材料は、ウイルス（例えば、アデノウイルスまたはバキュロウイルスを介して、またはリポソーム複合体として、細胞の中へ輸送することができる。例えば、ＮＯＳ  ＩＩＩまたはヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ）をコード化する遺伝子は、ｐＡＨ  ９ベクターに埋め込まれ、かつ親油性細胞膜と融合することが可能な脂質小胞として提供し、したがって細胞の中へ輸送することができる。細胞の内側では、エンドソームがリポプレックスを核へ輸送する。誘導性ＤＮＡは、細胞の染色体ＤＮＡに統合されないが、独立したいわゆるエピソームプラスミドＤＮＡとして、核の中で活性なままである。プロモータとして配列されるプラスミドＤＮＡの一部は、酵素、例えば、ＮＯＳ  ＩＩＩまたはヘムオキシゲナーゼの合成を開始し、次いでそれは、それぞれ、ＮＯおよびＣＯを生成する。
【００７０】
この遺伝子材料は、一時的短期インプラントの表面上に提供され、カテーテルバルーンの拡張時に、遺伝子材料を吸収して酵素生成を開始する各細胞に接触する。したがって、生成された酵素の各基質がカテーテルバルーンの表面上、ステントの表面上にそれぞれ位置するときも、さらに有利である。基質は、例えば、ビリベルジンまたはＬ−アルギニンとなり得る。さらに、カテーテルバルーンまたはステント上に、ＮＯおよびＣＯのそれぞれの分解を阻害する、さらなる物質があり得る。これらの物質の中には、上述のスーパーオキシドジスムターゼの活性化因子、グルタチオンペルオキダーゼの活性化因子、ＮＡＤＰＨオキシダーゼまたはスーパーオキシドジスムターゼの阻害剤、および／またはグルタチオンペルオキダーゼ自体がある。
【００７１】
さらに、本発明に係る一時的短期インプラントによっても制御することができる、ＣＯの形成、ならびに、形成および／または放出のそれぞれの活性化が好ましい。すでに説明したように、カテーテルバルーンは、当該カテーテルバルーンの核に基本ＣＯならびにＮＯを含有してもよく、または、被覆、特に生分解性または生体安定性ポリマー被覆を伴って、または伴わずに、複合または化学結合形態のＣＯが当該カテーテルバルーンの表面に存在してもよい。
【００７２】
ＣＯは、気体、液体、または固体として提供することができる。液体または固体が好ましい。特に、ＣＯは、継続的にＣＯを放出することが可能な形態で使用される。継続的なＣＯ放出のためのそのような形態は、特に、１つ以上のポリマーマトリクス、リポソーム製剤、ＣＯ前駆体、微小製剤、ナノ製剤、炭素被覆、またはＣＯ複合化合物を備える。
【００７３】
ポリマーマトリクスは、例えば、ヘパリン、キトサン、またはそれらの誘導体といったバイオポリマー、例えば、ポリスルホン、ポリアクリル酸塩、および同等物といった合成または半合成ポリマーへの、ＣＯの埋め込みおよび格納として、それぞれ考えられる。
【００７４】
リポソーム製剤は、ミセル構築系を意味し、ＣＯがミセルに格納され、この形態で医療用インプラント上に塗布される。
ＣＯ前駆体は、各々がＣＯを放出および構築することが可能な化合物を指定する。ＣＯ前駆体は、分解中にＣＯに分解するか、またはＣＯを放出する、あるいは基質の変換中にＣＯを生成する酵素に対する基質となる、化合物である。特に好ましいＣＯ源は、例えば、ＣＯを放出することが可能なルテニウムおよび鉄からのＣＯ複合化合物である。
【００７５】
ＣＯを伴うマイクロおよびナノ製剤とは、ＣＯを含有する微小およびナノ粒子のことを指す。
本発明によれば、医療用短期インプラント（ステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーン）は、上述のＣＯ含有製剤のうちの少なくとも１つで被覆される。
【００７６】
本発明に係るこの被覆方法では、ステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーンが提供され、カテーテルバルーンの表面は、ＣＯおよび／または上述のＣＯ含有製剤のうちの１つで少なくとも部分的に被覆される。この被覆に、ＣＯを固体として使用することができ、気体を凝固させるための対応する冷却方法を採用することができる。しかしながら、液体または気体としてのＣＯの使用も可能である。例えば、液体または気体としてのＣＯは、本明細書では、マイクロまたはナノカプセルに組み込まれるか、またはリポソーム製剤に埋め込まれる。これらのマイクロまたはナノカプセルは、溶解後にＣＯを放出することができる。リポソーム製剤は徐々に分解され、そのうちにＣＯを放出する。さらに、ＣＯが組み込まれる粉末形態が好ましい。
【００７７】
さらに、本発明に係る一時的短期インプラントが、ＮＯおよびＣＯを同時に放出する、または、それぞれ、ＮＯおよびＣＯの放出および生成を増進することが好ましい。さらに、ＮＯおよび／またはＣＯのほかに、またはＮＯおよびＣＯ化合物の代わりに、特に、それぞれグアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化および刺激する神経伝達物質が、ステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーンから放出されることが好ましい。Ｆｅイオン、Ｚｎイオン、およびＣａイオンは、グアニリルシクラーゼ活性にとって重要であり、同様に一時的短期インプラントを通して提供されるべきである。したがって、医療用一時的短期インプラントは、例えば、鉄イオン、亜鉛イオン、カルシウムイオン、ＣＯおよび／またはＮＯといった、少なくとも１つのグアニリルシクラーゼ活性化因子を放出するのであれば、好ましい実施形態である。
【００７８】
一実施例として、その表面上でヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ）または別のＣＯ構築酵素を含むカテーテルバルーンが言及されるべきである。ＨＯ２は、ヘムオキシゲナーゼの非誘導性形態を示し、ＨＯ１は、誘導性形態を示す。
【００７９】
さらに、ヘムオキシゲナーゼ、特にＨＯ１が、例えばヘムといった好適な基質とともに提供されることが好ましい。基質の代わりに、または基質とともに、ヘムオキシゲナーゼの活性化因子もまた、被覆の中、下、および／または上に存在することができる。好ましい基質は、ヘム、ビリベルジン、またはビリルビンであり、活性化因子としては、例えば、ホルボールエステルまたはラパマイシンを挙げることができる。特に好ましいのは、パクリタキセルまたはラパマイシンと組み合わせてＮＯおよび／またはＣＯを伴う、そのような実施形態である。
【００８０】
上述の物質の全ては、好ましくは、生分解性または生体安定性の合成、半合成、または生体ポリマーのポリマーマトリクスに含まれ、そのようなマトリクスで被覆される、および／またはそのようなマトリクス上に塗布される。そのようなマトリクスに対する好適なポリマーをさらに以下に記載する。
【００８１】
本発明に係る一時的短期インプラントは、カテーテルバルーン内、または好ましくはカテーテルバルーンの表面上および場合によってはステントの表面上に、ポリマーマトリクスを伴って、または伴わずに、少なくとも１つの薬理活性薬剤、特に、抗炎症剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、抗微小管剤、血管新生阻害剤、抗再狭窄剤、殺菌剤、抗新生物剤、抗遊走性、抗血栓形成剤、または抗血栓剤、以下の物質のうちの少なくとも１つを含む。
【００８２】
ａ）  ＣＯ、ＮＯ、ＣＯおよびＮＯの混合物
ｂ）  ＮＯシンターゼ、ＮＯ合成酵素
ｃ）  Ｌ−アルギニン
ｄ）  スタチン
ｅ）  グルタミン酸塩
ｆ）  ＮＯシンターゼの活性化因子、ＮＯ合成酵素の活性化因子
ｇ）  スーパーオキシドジスムターゼおよび／またはスーパーオキシドジスムターゼの活性化因子
ｈ）  グルタチオンペルオキダーゼおよび／またはグルタチオンペルオキダーゼの活性化因子
ｉ）  ＮＡＤＰＨオキシダーゼの阻害剤
ｊ）  ＮＯシンターゼをコード化するＤＮＡまたはＲＮＡ
ｋ）  ヘムオキシゲナーゼ、ＣＯ合成酵素
ｌ）  ヘムオキシゲナーゼをコード化するＤＮＡまたはＲＮＡ
ｍ）  ラパマイシン
ｎ）  パクリタキセル
ｏ）  ヘム
ｐ）  ビリベルジン
ｑ）  ホルボールエステル
以下の組み合わせが好ましい。
ａ＋ｇ、ａ＋ｈ、ａ＋ｌ、ａ＋ｄ、ａ＋ｅ、ａ＋ｆ、ａ＋ｍ、ａ＋ｑ、ａ＋ｎ、ｂ＋ｄ、ｂ＋ｅ、ｂ＋ｄ＋ｅ、ｂ＋ｆ、ｂ＋ｆ＋ｇ、ｂ＋ｆ＋ｈ、ｂ＋ｆ＋ｉ、ｂ＋ｃ＋ｄ、ｂ＋ｃ＋ｅ、ｄ＋ｊ、ｅ＋ｊ、ｋ＋ｍ、ｋ＋ｎ、ｋ＋ｑ、ｋ＋ｂ、ｌ＋ｍ、ｌ＋ｎ、ｌ＋ｑ、ｋ＋ｏ、ｌ＋ｏ
本発明に係る医療用一時的短期インプラント、特にステントは、再狭窄、特にステント内再狭窄を予防または低減するために使用される。
【００８３】
一時的短期インプラントは、それぞれ、壁剪断応力の減少、白血球付着および移動の同時に起こる伸展誘導型増加に由来する、血管疾患の治療および予防法に特に好適である。そのような過程はしばしば、血管分岐部において発生する。本発明に係る血管インプラントは、それぞれ、壁剪断応力の増加、ならびに平滑筋細胞（ＳＭＣ）および血管内皮の強化または活性化を引き起こすことができ、したがって、生理学的尺度まで、血小板付着および血流中に存在する白血球の漏出を低減または低下する。生理学的尺度まで、血小板付着および血流中に存在する白血球の漏出を低減または低下することで、炎症過程を予防し、例えば、慢性炎症性腸疾患、最も顕著にはクローン病、ならびにアテローム性動脈硬化症、狭窄、または再狭窄を回避する。
【００８４】
すでに述べたように、これらは大部分が、直接または間接的に膜透過輸送を促進する低分子化合物である。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、長い間、局所用薬物のための担体物質として知られている。軟膏、チンキ剤、ゲル等におけるその貢献は、皮膚への、または概して細胞膜への活性薬剤の吸収を促進する輸送仲介物質としての、その特性にある。さらに、低濃度ＤＭＳＯは、付加的な有益な効果である、鎮痛および消炎作
用を示す。
【００８５】
内皮細胞は、血管壁に対する血管拡張効果を有する内在的に放出されたシグナリング分子としてのＮＯシンターゼの活性化を通して、Ｌ−アルギニンから一酸化窒素（ＮＯ）を生成する。したがって、ＮＯを急速かつ特異的に放出する、またはその生物学的利用能を増加させる化合物も、輸送仲介物質として同等に使用することができる。ＮＯは血管拡張剤性であるだけでなく、抗増殖および抗酸化作用も示すため、特に再狭窄における付加的な阻害効果を有する。ここで、４つのニトロ基さえも含有する四硝酸ペンタエリスリトール（ＰＥＴＮ）、ニトロプルシド、ニトログリセリン、ヒドララジン、硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、４−［５−アミノ−３−（４−ピリジル）−１−ピラゾリル］−１−メチルピペリジン、ベンゾジフロキサン、ベンゾトリフロキサン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、アスピリン-ＮＯ供与体エステル、３-モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、８−ブロモ−ｃＧＭＰ（８-ＢｒｃＧＭＰ）、８−（４−クロ
ロフェニルチオ）−ｃＧＭＰ（ｐＣＰＴ−ｃＧＭＰ）、α，β−メチレンＡＴＰ、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニコチン酸モノエタノールアミン、フェノキシアルキルアミン、それらの誘導体、代謝産物、および類似体を挙げることができる。他の好適な化合物は、例えば以下である。
ナトリウム（Ｚ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（ＤＥＡ−ＮＯ）：
【００８６】
【化１】
2011120930.tif 000002
【００８７】
ナトリウム１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【００８８】
【化２】
2011120930.tif 000003
【００８９】
（Ｚ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルアンモニオヘキシル）アミノ］｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（ＮＯＣ−９）：
【００９０】
【化３】
2011120930.tif 000004
【００９１】
ジナトリウム１−［（２−カルボキシラト）ピロリジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【００９２】
【化４】
2011120930.tif 000005
【００９３】
Ｏ2−ビニル１−（ピロリドン−１−イル）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート
：
【００９４】
【化５】
2011120930.tif 000006
【００９５】
ナトリウム−１−［４−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【００９６】
【化６】
2011120930.tif 000007
【００９７】
Ｏ2−（ナトリウム−１−（イソプロピルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオ
レート：
【００９８】
【化７】
2011120930.tif 000008
【００９９】
ナトリウム−１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【０１００】
【化８】
2011120930.tif 000009
【０１０１】
ナトリウム−１−［４−（フェニルピペラジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【０１０２】
【化９】
2011120930.tif 000010
【０１０３】
ナトリウム−１−［４−（エトキシカルボニルピペラジン−１−イル］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【０１０４】
【化１０】
2011120930.tif 000011
【０１０５】
（Ｚ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルアンモニオヘキシル）アミノ］｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【０１０６】
【化１１】
2011120930.tif 000012
【０１０７】
ナトリウム−１−（ピロリジン−１−イル）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート：
【０１０８】
【化１２】
2011120930.tif 000013
【０１０９】
１−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（３−アミノプロピル）−３−イソプロピル−１−トリアゼン（ＮＯＣ−５）：
【０１１０】
【化１３】
2011120930.tif 000014
【０１１１】
１−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（Ｎ−メチル−３−アミノプロピル）−３−メチル−１−トリアゼン（ＮＯＣ−７）：
【０１１２】
【化１４】
2011120930.tif 000015
【０１１３】
また、生体適合性ポリマー上のＮＯ放出化合物の共有結合に対する、または典型的に、一群の多糖類に対する一実施例として、ジアゼニウムジオレートヘパリン：
【０１１４】
【化１５】
2011120930.tif 000016
【０１１５】
特に、放出される４つのニトロ基さえ有するＰＥＴＮとしてのＮＯ放出化合物は、ＮＯの急速な利用能を増加させる、または必要であれば、それをまた低下させる、例えば、活性薬剤、マトリクス、または他の低分子化合物への供給結合に優れて好適である。例えば、上述のジアゼニウムジオレートヘパリンは、生理学的条件（ｐＨ７．４、３７℃）下で、８．４分の半減期時間を有する。
【０１１６】
例えば、分子設計者らは現在、非ステロイド性抗リウマチ剤の耐性および有効性を向上させるために、ＮＯを非ステロイド性抗リウマチ剤に結合している。イェーナ大学では、固体ＮＯ化合物も使用されている。それら固体ＮＯ化合物のうちのいくつかは、非常に低い半減期時間を有する。注入後、それらは２秒間の間にＮＯを放出する。そのような活性薬剤は、ステントを被覆する際に、かつバルーンカテーテル等の短期インプラントのための理想的な方式で、脳血管痙攣の鎮痙において有用であってもよい。
【０１１７】
上述の物質とは別に、輸送仲介のための好適な物質は、カルボクロメン−ＨＣｌ、シンナリジン、硫酸シヒドララジン、ジピリダモール、エトフィリン、硝酸イソソルビド（Ｌａｃｔｏｓｅｖｅｒ）、ニコチン酸、プロプラノロール、ニフェジピン、ペントキシフィリン、乳酸プレニラミン、トラゾリン−ＨＣｌ、アセチルコリン、ホスファチジルコリン、インスリングラルギン、ゲンチアカウレイン、およびゲンチアコキアニン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよび誘導体、例えばヒドロクロロチアジドといったベンゾチアジアジン、エイキサントン、ガルシノンＥ、ゲンチジン、オイキサンチン酸、イソゲンチジン、ゲンチセイン、マンジフェリン、およびホモマンジフェリン、２−ピロリドン、クエン酸アセチルトリブチルおよびアセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリエチルとしてのクエン酸塩、安息香酸ベンジルエステル、フタル酸ジブチルおよびトリエチルとしてのフタル酸塩、ミリスチン酸およびパルミチン酸イソプロピルとしての脂肪酸エステ
ル、トリアセチン、ペラルゴニジンおよびシアニジンおよびデルフィニジンおよびペオニジンおよびペチュニジンおよびマルビジンとしてのアントシアン、カテキン、ならびにそれらの誘導体および代謝産物である。
【０１１８】
膜透過輸送仲介物質および活性薬剤の組み合わせは、異なる実施形態で実現されてもよい。
１．輸送仲介物質および活性薬剤は同一である。
【０１１９】
２．輸送仲介物質および活性薬剤は同一ではないが、その作用において他方を支援する。
３．輸送仲介物質は、添加された活性薬剤の効果に影響を及ぼさず、独占的に輸送媒体としての機能を果たす。
【０１２０】
特に、クエン酸塩およびクエン酸エステルは、それぞれ、被覆、すなわち被覆の溶解のために、優れた構成要素である。クエン酸塩およびクエン酸エステルは、組織に放出された被覆の付着に有利に働き、１つ以上の活性薬剤の組織および細胞の中への取り込みを助長することが示されている。
【０１２１】
クエン酸塩は、以下の構造を有する。
【０１２２】
【化１６】
2011120930.tif 000017
【０１２３】
式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、互いから独立して、水素、またはアルキル、アリールアルキルあるいはシクロアルキル基であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、直鎖または分岐、飽和または不飽和、少なくとも１つの官能基と置換または非置換となり得る。
【０１２４】
官能基として、以下の部分が適格である。
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−Ｏ
ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＯＣ4Ｈ9、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＳＣ2Ｈ5、−
ＮＯ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ3Ｈ7、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯ
ＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＯＣ3Ｈ7、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＯＣ−ＣＨ3、−ＯＯＣ−Ｃ2Ｈ5、−ＯＯＣ−Ｃ3Ｈ7、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5、−
ＣＯＮＨＣ3Ｈ7、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＯＮ（Ｃ3Ｈ7）2、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、−
ＮＨＣＯＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ−ＯＣ2Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＯＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＯ−Ｏ−ｃ
ｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｎ（Ｃ3Ｈ
7）2、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、−ＯＣＦ3、−ＯＣ2Ｆ5、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ
Ｈ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ7Ｈ15、−Ｃ8Ｈ17、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ4Ｈ7、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ5Ｈ9、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ6Ｈ11、−Ｐｈ、−ＣＨ2−Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ
。
【０１２５】
好ましいのは、上述のアルキル基、置換アルキル基、ならびにクエン酸のジエステルおよび特にトリエステルである。
＜造影剤＞
使用に好ましい別の一群の物質は、造影剤および／または造影剤類似物である。造影剤および造影剤類似物はまた、ポリマー化合物ではないという特性を有する、輸送仲介物質としての機能を部分的に果たしてもよい。さらに、造影剤および造影剤類似物はしばしば、臨床許可を有し、大部分は、生理学的に重要ではなく、ポリマー担体系および物質が回避されるべきであるような場合に使用することができる。
【０１２６】
加えて、造影剤および／または造影剤類似物は、 好ましくは、結合および／または複
合形態のイオンとして、バリウム、ヨウ素、マンガン、鉄、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、および／またはルテチウムを含有する。
【０１２７】
原則として、造影剤は、異なる撮像方法に対して区別されるものである。一方では、Ｘ線検査で使用される造影剤（Ｘ線造影剤）、または磁気共鳴断層撮影検査で使用される造影剤（ＭＲ造影剤）がある。
【０１２８】
Ｘ線造影剤物質の場合、周辺構造に対して透過性Ｘ線の増加した吸収をもたらす物質（いわゆる陽性造影剤）、または障害なく透過性Ｘ線を通過させる物質（いわゆる陰性造影剤）が関与している。
【０１２９】
好ましいＸ線造影剤は、関節の撮像（関節造影法）に使用されるもの、およびＣＴ（コンピュータ断層撮影法）で使用されるものである。コンピュータ断層撮影装置は、Ｘ線を用いて人体の断面像を生成するための機器である。
【０１３０】
本発明によれば、撮像方法における検出にもＸ線を使用することができるが、この放射は、その有害性に起因して好ましくない。好ましくは、透過性放射は、電離放射線ではない。
【０１３１】
撮像方法として、Ｘ線像、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、核スピン断層撮影法、磁気共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）、および超音波が使用され、核スピン断層撮影法および磁気共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）が好ましい。
【０１３２】
したがって、透過性放射によって励起される能力により、撮像方法による生体内イベントにおける医療器具の検出を可能にする物質として、特に、コンピュータ断層撮影法（Ｃ
Ｔ）、核スピン断層撮影法、磁気共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）、または超音波で使用される造影剤が好ましい。ＭＲＴにおける造影剤の作用の機構は、区別される構造の磁気的挙動の変化を生じさせることに基づいている。
【０１３３】
さらに、血管の撮像（血管造影法または静脈造影法）およびコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）で使用される、ヨウ素含有造影剤が好ましい。
ヨウ素含有造影剤として、以下の例を挙げることができる。
【０１３４】
【化１７】
2011120930.tif 000018
【０１３５】
【化１８】
2011120930.tif 000019
【０１３６】
【化１９】
2011120930.tif 000020
【０１３７】
【化２０】
2011120930.tif 000021
【０１３８】
別の例は、Ｊｏｄ-Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）というヨウ化ポピー油、すなわちポ
ピー種油である。ヨウ化造影剤の母物質である、アミドトリゾ酸塩は、Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｉｎ（登録商標）およびＧａｓｔｒｏｌｕｘ（登録商標）という商標の下で、ナトリウムおよびメグルミン塩の形で市販されている。
【０１３９】
また、ナノ粒子等の、ガドリニウム含有または超常磁性酸化鉄粒子、ならびにフェリ磁性または強磁性鉄粒子が好ましい。
別の種類の好ましい造影剤は、大部分はランタノイドを含有する、常磁性造影剤に代表される。
【０１４０】
不対電子を有する常磁性物質のうちの１つは、例えば、合計で７個の不対電子を有するガドリニウム（Ｇｄ3+）である。さらに、この群には、ユウロピウム（Ｅｕ2+、Ｅｕ3+）、ジスプロシウム（Ｄｙ3+）、およびホルミウム（Ｈｏ3+）が属する。これらのランタノイドは、例えば、キレート剤として、ヘモグロビン、クロロフィル、ポリアザ酸、ポリカルボン酸、および、特に、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳ、ならびにＤＯＴＡを使用することによって、キレート形態でも使用することができる。
【０１４１】
ガドリニウム含有造影剤の例は、ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸である。
【０１４２】
【化２１】
2011120930.tif 000022
【０１４３】
【化２２】
2011120930.tif 000023
【０１４４】
【化２３】
2011120930.tif 000024
【０１４５】
【化２４】
2011120930.tif 000025
【０１４６】
本発明により、使用することができる、さらなる常磁性物質は、銅（Ｃｕ2+）、ニッケル（Ｎｉ2+）、クロム（Ｃｒ2+、Ｃｒ3+）、マンガン（Ｍｎ2+、Ｍｎ3+）、および鉄（Ｆｅ2+、Ｆｅ3+）等の、いわゆる遷移金属のイオンである。また、これらのイオンもキレート形態で使用することができる。
【０１４７】
透過性放射によって励起される能力により、撮像方法による生体内イベントにおける基本的本体の検出を可能にする少なくとも１つの物質は、基本的本体の表面上または基本的本体の内側のいずれかにある。
【０１４８】
１つの好ましい実施形態では、圧縮形態のカテーテルのバルーンの内側は、造影剤および／または造影剤類似物で充填される。造影剤は、好ましくは、溶液として存在する。活性薬剤に対する担体またはマトリクスとしての造影剤または造影剤類似物の特性のほかに、そのような被覆は、撮像方法において、カテーテルバルーンがより良好に可視的、すなわち検出可能であるという付加的な利点を有する。バルーンの展開は、造影剤溶液によるさらなる充填を通してバルーンを展開することによって行われる。
【０１４９】
この実施形態の利点は、造影剤または造影剤類似物を身体に入れることなく、造影剤または造影剤類似物を何度でも再利用でき、したがって、有害な副作用を導かないということである。
【０１５０】
造影剤類似物として、造影剤の特性を有する、すなわち、手術中に使用される撮像方法で可視的にすることができる、造影剤様化合物が参照される。
これらの物質と関連するＰＣＴＡの可視化は、造影剤の全身性適用を放棄することができるように有利であると見なすことができる。ＰＣＴＡは、輸送促進因子自体、または付加的な着色剤となり得る。
【０１５１】
例えば、そのような造影剤または造影剤類似物は、少なくとも１つの活性薬剤、特にパクリタキセルまたはラパマイシンの吸収に使用される。（ステントを伴う、または伴わない）カテーテルバルーン、またはカテーテルバルーンの襞は、そのような組成物で被覆することができる。さらに、そのような溶液は、好ましくは、加圧下で、複数の微小および／またはナノ孔を通ってカテーテルバルーンの内側から流出することができ、したがって、バルーン表面上に位置する被覆の離脱を支援する。利点は、短期拡張中に、血管の部分に十分な量の活性薬剤が提供されることと、カテーテルバルーンの被覆が離脱され、安定して血管壁に押圧されて、被覆が残存し、それぞれ、分解され、細胞から吸収されることである。
【０１５２】
一方、造影剤および活性薬剤、特にパクリタキセルおよびラパマイシンの体系は、微小未加工表面に、または微小空洞の中へ塗布されるのに特に適しており、そのような被覆は概して、早期浸食または早期溶解から造影剤および活性薬剤の混合物を保護するまで、破裂するか、または破って開かれる障壁層で覆われなければならない。
【０１５３】
早期放出から造影剤および活性薬剤のそのような混合物を保護するために、混合物は、折り畳みバルーンの襞の中または下、あるいは、構造パターンまたは微小針または他の充填可能な空洞を有するカテーテルバルーンの表面上に塗布され、次いで、障壁層で被覆される。障壁層として、例えば、ＷＯ  ２００４／０５２４２０  Ａ２またはＥＰ  １１５０６２２  Ａ１で開示されているように、ポリマー層を使用することができる。
【０１５４】
そのような障壁層は、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、多糖類、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ポリオレフィン、塩化ビニルポリマー、フッ素含有ポリマー、テフロン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリウレタン、ポリイソシアネート、ポリシリコーン、ならびにこれらのポリマーの共重合体および混合物から構成されてもよい。
【０１５５】
カテーテルバルーン上の被覆を保護するというさらなるオプションは、展開可能なカテーテルバルーンを使用すること、およびそれらに自己展開式ステントの移植で使用されるような包装材を提供することにある。この包装材は、早期離脱からバルーン被覆を保護し、バルーンが展開される血管の狭窄部分にバルーンが存在する前に除去される。
【０１５６】
＜ポリマーマトリクス＞
１つ以上の活性薬剤が埋め込まれるものである、マトリクスに対する非ポリマー物質の他に、当然ながら、周知のポリマー物質を使用することができる。
【０１５７】
マトリクスとしては、最小要件として、被覆されていないインプラントと比較してインプラントの特性および使用を負に偏向しない、生体適合性物質を使用することができる。マトリクスはまた、本明細書では、担体、担体系、ポリマー担体、または 物質含有被覆
とも称される。
【０１５８】
以下の生体適合性生分解性および／または生体安定性ポリマーは、好ましくは、短期インプラントの被覆に使用され得る。
生物学的に安定性である一方で、緩やかに生分解性であるポリマーとしては、ポリアクリル酸、およびポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート等のポリアクリル酸塩、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテルアミド、ポリエチレンアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリカルボウレタン、ポリビニルケトン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニリデンハロゲン化物、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリオキシメチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリオレフィンエラストマー、ポリイソブチレン、ＥＰＤＭゴム、フルオロシリコーン、カルボキシメチルキトサン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ吉草酸、カルボキシメチルセルロース、セルロース、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースニトレート、セルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、エチルビニルアセテート共重合体、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、エポキシ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ＥＰＤＭゴム、シリコーンプレポリマー、ポリシロキサン等のシリコーン、ポリビニルハロゲンおよび共重合体、セルロースエーテル、
セルローストリアセテート、キトサン、キトサン誘導体、アマニ油等の重合性油、およびそれらの共重合体および／または混合物を挙げることができる。
【０１５９】
さらに、被覆工程の前の上流工程において、付着して、または好ましくは共有結合して、医療器具の被覆されていない表面上に、血液適合性層を塗布することができるか、または、例えばグルタルアルデヒドとの架橋結合を通して、医療器具の表面上に固定化することができる。医療器具の表面の血液適合性が強化され、血栓症の危険性が低減するため、血液凝固を活性化させない、そのような層は道理にかなう。この被覆工程は、短期インプラントが部分的にしか被覆されないものであるときに、特に有用である。したがって、活性薬剤で被覆されない部分は、有利には、血液凝固を活性化させず、抗血栓形成性である表面を有し、したがって、医療器具の血液との暴露の間または後に、ずっと高い安全性を提供する。
【０１６０】
好ましくは血液適合性の層は、以下の好ましい物質から生成される。好ましい物質は、天然起源のヘパリン、ならびに抗血栓効果に関与する五糖類から約１３ｋＤの市販のヘパリンの標準分子量に及ぶ分子量の、様々な硫化およびアセチル化度の位置選択的に生成された誘導体、ヘパラン硫酸およびそれらの誘導体、赤血球糖衣のオリゴ糖および多糖類、オリゴ糖、多糖類、完全脱硫化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、脱硫化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、Ｎ−カルボキシル化および／または部分的Ｎ−アセチル化キトサン、ポリアクリル酸、ポリエーテルケトン、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリエチレングリコール、ならびにこれらの物質の組成物である。
【０１６１】
生分解性または再吸収性ポリマーとして、例えば、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸およびポリグリコリドの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸−コ−吉草酸塩、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水マレイン酸等のポリ無水物、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−β−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオール由来等のマルチブロックポリマー、ＰＥＧおよびポリブチレンテレフタレート等のポリエーテルエステルマルチブロックポリマー、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ（ｇ−エチルグルタミン酸塩）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−コ−ＤＴ−炭酸塩）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチル-カーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネ
ート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリホスファゼン、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、軟質ポリウレタン、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリアルケンオキサレート、ポリオルトエステル、ならびにそれらの共重合体等のポリエーテルエステル、カラギーナン、フィブリノゲン、澱粉、コラーゲン、タンパク質をベースとするポリマー、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、修飾ゼイン、ポリヒドロキシアルカン酸、ペクチン酸、アクチン酸、修飾および非修飾フィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸、アルブミン、さらにヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、β−シクロデキストリン、ＰＥＧおよびポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアゴム、グアーゴム、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、上述の物質の修飾体および共重合体および／または混合物を使用することができる。
【０１６２】
加えて、ステントを伴う、または伴わないバルーンの表面には、抗血栓形成性または不活性または生体適合性表面を、または概して被覆を、特にポリマーまたは非ポリマー被覆を提供することができる。カテーテル上で、血液適合性、すなわち血液に友好的な表面を生成するために、好ましくは、一般式ＩａおよびＩｂにしたがって、上述のオリゴ糖、多糖類、特に、説明されたヘパリンおよびキトサン誘導体を使用することができる。
【０１６３】
特に好ましいポリマーは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、シリコーン、キトサン、ポリアクリル酸、ポリアミド、ポリエーテルアミド、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸およびポリグリコリドの共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸塩−コ−吉草酸塩、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水物、ポリエステル、ＰＥＧ、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、およびβ-シクロデキストリンである
。
【０１６４】
＜圧着型ステントを有するバルーン＞
本発明のさらに好ましい実施形態は、圧着されたステントを有するカテーテルバルーンを備える。
【０１６５】
この実施形態では、治療を必要とする血管狭窄に対応して、選択および使用される、４つの変形例がある。
変形例［Ａ］は、圧着され、非再吸収性で被覆されていないステントを有するカテーテルバルーンである。
【０１６６】
変形例［Ｂ］では、非再吸収性ステントは、物質放出担体系で被覆される。
変形例［Ｃ］は、再吸収性の被覆されていないステントを備え、変形例［Ｄ］は、再吸収性物質放出ステントを有するカテーテルバルーンである。
【０１６７】
変形例［Ａ］：
物質放出系として、概して、ステント上の物質放出被覆は、常に望ましいわけではなく、場合によっては、遅発性血栓症の問題が発生する場合がある。変形例［Ａ］は、被覆のない永久ステントを有し、例えば、胆管、食道、尿道、膵臓、腎管、肺管、気管、小腸、および大腸、および特に血管といった、重度閉塞身体管腔を開口しておくための理想的なシステムを提供し、それでもなお、活性薬剤の塗布は随意である。
【０１６８】
変形例［Ａ］に係るカテーテルバルーンは、純物質層または活性薬剤を含有する担体で被覆され、拡張中に、一方ではステントが配置され、他方では活性薬剤が少なくともステントの全長に沿って、好ましくはステントの全長を越えて塗布され、活性薬剤の塗布が制御された組み込みを可能にし、大部分の平滑筋細胞とのステントの過成長を予防する。活性薬剤または活性薬剤の組成物として、上述の活性薬剤、特にパクリタキセルおよび／またはラパマイシンを使用することができる。
【０１６９】
好ましくは、カテーテルバルーンは、バルーン被覆がステントの両端に、好ましくは、ステントの端にわたって全ステント長の１０〜２０％に延在するような方法で、担体系を伴う、または伴わない活性薬剤で被覆される。したがって、活性薬剤は、拡張中に、ステントが到達しないステントの両端における血管の部分にも輸送され、活性薬剤は、それぞれ、展開部、すなわち展開されたステント支柱の間に位置する血管壁の全体にわたって移動される。
【０１７０】
この実施形態には、ステント表面が、ステント表面に直接接触する細胞、特に平滑筋細
胞を阻害または破壊する活性薬剤を持たないという利点がある。対照的に、最終的にはステント内再狭窄を導く、凹部から開始してステントの内側へと続くステントの急速な過成長が、それぞれ、阻止され、すなわち許容程度まで低減されるように、十分な量の活性薬剤がステント支柱の間の凹部内に塗布される。
【０１７１】
物質被覆ステントが、それぞれ、ステント支柱の凹部、またはステントの端、すなわちそれを展開する領域からではなく、その表面のみから活性薬剤を放出し、さらに、阻害または破壊されるべきではない隣接組織に放出すると、変形例［Ａ］によれば、活性薬剤は、必要とされる場所に正確に塗布される。さらに、カテーテルバルーンが、その遠位および近位端において、ステントの端にわたって数ｍｍ被覆されるとき、活性薬剤による血管壁の被膜は、十分な量の活性薬剤を提供するために、ステントの端に数ｍｍ延在し、また、血管に組み込まれているステントの末端部分にも延在する。
【０１７２】
したがって、カテーテルバルーンは、好ましくは、担体を伴う、または伴わない活性薬剤で被覆され、その後、被覆されていないステントがバルーン上に圧着される。
変形例［Ｂ］は、変形例［Ａ］のような非再吸収性ステントがバルーン上に圧着され、その後、ステントおよびバルーンが活性薬剤で被覆されるときに、達成することができる。
【０１７３】
「非再吸収性」という用語は、ステントが、生理学的条件下で溶解されないか、または徐々にしか溶解されない、永久インプラントであることを意味する。そのようなステントは、例えば、ステンレス鋼、チタン、クロム、バナジウム、タングステン、モリブデン、金、ニチノール、マグネシウム、亜鉛、鉄、上述の金属の合金、ならびにセラミック、あるいはまた、生体安定性ポリマーで形成されている。
【０１７４】
圧着されたステントを有するカテーテルバルーンが同時に被覆される場合、純活性薬剤の溶液は、カテーテルバルーンに可能な限り少ししか影響を及ばさないが、それにもかかわらず、好ましくは、湿潤性で、加えて、圧縮されているときに圧着されたステントの支柱の間を流れるように十分流動性である、溶媒中で使用されるのが好ましい。
【０１７５】
ステント支柱の凹部、およびステントの内面とカテーテルバルーンの表面との間の凹部が活性薬剤のプールとしての機能を果たすため、この実施形態は、比較的大量の活性薬剤の自然放出に好適である。
【０１７６】
上述の方法によれば、かなり高い量の活性薬剤または 活性薬剤の組成物をステントお
よびカテーテルバルーンに塗布することができるため、変形例［Ａ］との違いは、主に、活性薬剤の塗布可能な量にある。
【０１７７】
被覆溶液には、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロホルム、エタノール、アセトン、酢酸メチル、およびヘキサン、およびそれらの混合物中のパクリタキセル溶液、または、例えば、酢酸エチルエステル、メタノール／エタノール混合物、エタノール／水混合物、またはエタノール中のラパマイシンの溶液といった、例えば、疎水性活性薬剤が好適である。当然ながら、他の活性薬剤も使用することができる。
【０１７８】
また、活性薬剤を伴う溶液に担体を添加することも可能であるが、カテーテルバルーンが圧着されたステントとともに被覆されるときには、ポリマー担体はほとんど使用されない。担体系が使用される場合、むしろ、例えば、造影剤または造影剤類似物、ならびに生体適合性有機物質といった、非ポリマー担体が好適であり、非ポリマー担体は、被覆特性を向上させ、活性薬剤の血管内への取り込みを向上し、例えば、アミノ酸、糖類、ビタミン、サッカリド、２−ピロリドン、クエン酸アセチルトリブチルおよびアセチルトリエチ
ル、クエン酸トリブチルおよびトリエチル、安息香酸ベンジルエステル、フタル酸トリエチルおよびジメチル、ミリスチン酸およびパルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、トリアセチン、および同等物である。これらの物質の混合物が同等に好適である。例えば、多糖類であるカラギーナン、レシチン、およびグリセリンの混合物は、極めて好適であることが判明している。また、活性薬剤を埋め込むためのマトリクスとして、生理学的に許容可能な塩を使用することができる。
【０１７９】
また、この変形例では、バルーンは、好ましくは、ステントによって覆われた表面を越えて被覆される。好ましくは、ステントを越えて延在するバルーンの被覆領域は、全ステント長の２０％、より好ましくは全ステント長のせいぜい１５％、特に好ましくはせいぜい１０％を超えない。
【０１８０】
概して、変形例［Ｂ］のように変形例［Ａ］では、全面的被覆が有利であり、すなわち、変形例［Ａ］に係るカテーテルバルーン、または変形例［Ｂ］に係るステントおよびカテーテルバルーンには、被覆が全面的に施される。
【０１８１】
変形例［Ａ］および［Ｂ］は、加えて、勾配、すなわちバルーン上の活性薬剤の濃度勾配を使用することにより不均一被覆を提供することによって、改良することができ、それぞれ、バルーンおよびステントの表面が生成される。例えば、より高濃度の活性薬剤を、バルーンの中央部分上、またはカテーテルバルーンの一端または両端上、またはカテーテルバルーンの中央部分および一端または両端上に、塗布することができる。
【０１８２】
さらに、カテーテルバルーンの１つの位置または部分上のみに、表面の他の部分よりも高い濃度の活性薬剤を塗布することができる。例えば、ステントの端には、より高い危険性があるため、これらの遷移区間は、特に移植後の初期段階で特別な配慮を必要とする。
【０１８３】
変形例［Ｃ］および［Ｄ］は永久インプラントではないため、両実施形態は、ほぼ間違いなくこれまで以上に重要な実施形態になるであろう。
両変形例は、 生分解性、すなわち、生体再吸収性ステントを使用する。生理学的条件
下で分解可能な、そのようなステントは、数週間から最大で１年または２年の間に、患者体内で完全に分解されるであろう。
【０１８４】
生分解性ステントは、例えば、マグネシウム、カルシウム、または亜鉛といった金属、あるいはまた、例えば、ポリヒドロキシ酪酸塩、キトサン、またはコラーゲンといった有機化合物から構成される。
【０１８５】
主にマグネシウムから構成されている生体再吸収性金属ステントは、欧州特許第ＥＰ  １  ４１９  ７９３  Ｂ１号で開示されている。ドイツの開示は、マグネシウム合金および亜鉛合金で構成されたステントを記載している。マグネシウム、カルシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛、またはシリコーン、あるいは上述の物質の合金または混合物から構成された生体再吸収性ステントは、ドイツ特許出願第ＤＥ  １９８  ５６  ９８３  Ａ１号に開示されている。亜鉛−カルシウム合金から構成されたステントに対する明確な実施例が開示されている。
【０１８６】
構成要素Ａとしてマグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛、および／またはシリコーン、構成要素Ｂとしてリチウム、カリウム、カルシウム、マンガン、および／または鉄から構成された、さらなる生体再吸収性ステントは、欧州特許出願第ＥＰ  ０  ９６６  ９７９  Ａ２号に記載されている。０．１〜１％のチタン重量パーセントを有する亜鉛−チタン合金、および２１：１の重量あたりの亜鉛率を有する亜鉛−カルシウム合金から構成されたステントに関して、明確な実施例が開示されている。
【０１８７】
有機化合物のポリヒドロキシ酪酸塩（ＰＨＢ）および他のポリヒドロキシアルカン酸から構成された生分解性ステントは、米国特許第ＵＳ  ６，５４８，５６９  Ｂ１号、第ＵＳ  ５，９３５，５０６号、第ＵＳ  ６，６２３，７４９  Ｂ２号、第ＵＳ  ６，８３８，４９３  Ｂ２号、および第ＵＳ  ６，８６７，２４７  Ｂ２号に開示されている。
【０１８８】
米国特許第ＵＳ  ６，２４５，１０３  Ｂ１号はさらに、ステントのための他の好適な生分解性材料として、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコン酸塩、ポリ（乳酸）-ポリエチレンオキシド共重合体、修飾セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロ
キシ酪酸塩）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリアミノ酸を挙げている。
【０１８９】
米国特許第ＵＳ  ６，９９１，６４７  Ｂ２号はさらに、適格な生分解性有機ポリマーとして、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリリン酸エステル、およびポリ-ε-カプロラクトンを列挙している。
【０１９０】
基本的に、全ての生分解性ステントは、以下の物質または以下の物質の混合物から作成することができる。以下の物質または以下の物質の混合物とは、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸およびポリグリコリドの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸塩−コ−吉草酸塩、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水マレイン酸等のポリ無水物、ポリヒドロキシメタクリレート、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−β−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオール由来等のマルチブロックポリマー、ＰＥＧおよびポリ（ブチレンテレフタレート）等のポリエーテルエステルマルチブロックポリマー、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ（ｇ−エチルグルタミン酸塩）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−コ−ＤＴ−炭酸塩）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチル−カーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリリン酸エステル、ポリホスファゼン、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、軟質ポリウレタン、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキサイドおよびポリアルケンオキサレートおよびポリオルトエステルおよびそれらの共重合体等のポリエーテルエステル、カラギーナン、フィブリノゲン、澱粉、コラーゲン、タンパク質をベースとするポリマー、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、修飾ゼイン、ポリヒドロキシアルカン酸、ペクチン酸、アクチン酸、修飾および非修飾フィブリンおよびカゼイン、カルボキシメチル硫酸、アルブミン、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、β−シクロデキストリン、ならびにＰＥＧおよびポリプロピレングリコールとの共重合体、アラビアゴム、グアーゴム、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、上述の物質の修飾体および共重合体である。
【０１９１】
変形例［Ｃ］では、金属または有機ポリマーから構成された、そのような生体再吸収性ステントは、被覆されたカテーテルバルーン上に圧着される。
カテーテルバルーンの被覆は、変形例［Ａ］と同様に実行される。変形例［Ｃ］および［Ｄ］には、数週間から最大で約１８ヶ月の期間後に、ステントが完全に分解し、したがって、慢性炎症を引き起こす場合のある永久外因性材料が患者の体内に残らないというという利点がある。被覆されたステントを介して、制御された方式で第１の場所におけるス
テントを組み込むことができるように、拡張中に十分な量の活性薬剤が塗布され、組み込んでから初めて、それぞれ、血管、すなわち血流を通って断片が洗い流されないような方法で、壊変が開始する。
【０１９２】
変形例［Ｄ］では、活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、純物質層としてステントの表面に塗布することができ、または、例えば、造影剤、造影剤の組成物、または造影剤類似物としての非ポリマーマトリクスにステントの表面上で埋め込むことができ、または、例えば、上述の生分解性ポリマーのうちの１つとしてのステントの表面上のポリマー担体中に存在することができ、および／または生分解性ステント材料自体の中へ埋め込むことができる。
【０１９３】
したがって、特に変形例［Ｄ］では、１つ以上の活性薬剤を生分解性ステントの上または中へ塗布するか、または埋め込むために、多量のオプションが与えられる。当然ながら、１つ以上の活性薬剤を生分解性材料の中へ、すなわち、ステント自体の中へ埋め込み、加えて、ステントを活性薬剤で、または１つ以上の活性薬剤を含有するポリマーまたは非ポリマー担体で覆うオプションもある。さらに、２層システムあるいはまた多重層システムが可能な実施形態となるように、ステントまたは活性薬剤を含有する被覆には、生分解性障壁層または血液適合性層を提供することができる。
【０１９４】
さらに、活性薬剤の組み合わせも考えられ、その場合、活性薬剤の組み合わせは、ステントの中または上に塗布され、または活性薬剤の組み合わせは、ステント上の活性薬剤とは別の活性薬剤がステントの中にあるときに生成される。
【０１９５】
さらに、変形例［Ｂ］および［Ｄ］は、ステント上の活性薬剤とは別の活性薬剤がカテーテルバルーン上にあるときに、活性薬剤の組み合わせを塗布するオプションを提供する。
【０１９６】
カテーテルバルーン上に、好ましくは、拡張後の数時間または数日間に有効となる活性薬剤が塗布され、ステント上または生分解性ステントの中に、長期効果を生じ、ステントの生物分解の時の間に放出される、別の濃度の二次活性薬剤を塗布するか、または埋め込むことができる。
【０１９７】
カテーテルバルーン上およびステント上に活性薬剤の細胞毒性用量があり、および／または生分解性ステントの中に、同じまたは別の活性薬剤の細胞増殖抑制性用量があることが特に好ましい。
【０１９８】
特に好ましい実施形態は、カテーテルバルーン上で細胞毒性用量において、および金属ステントのポリマー被覆の中または生体再吸収性ステントの生分解性被覆の中で細胞増殖抑制性濃度において、パクリタキセルを含有する。
【０１９９】
さらなる特に好ましい実施形態は、カテーテルバルーン上の細胞毒性または細胞増殖抑制性用量におけるパクリタキセルと、好ましくは生分解性ステントの上または中のラパマイシンの細胞増殖抑制性用量との組み合わせである。
【０２００】
最後の組み合わせは、好ましくは高濃度および／または細胞毒性濃度での急速に放出された活性薬剤、および好ましくは低濃度および／または細胞増殖抑制性濃度での徐々に放出された活性薬剤による併用療法を可能にする。
【０２０１】
使用された生体安定性（非被吸収性）ステント、ならびに生分解性ステントでは、血液適合性ベース被覆を提供することが好ましい。これらの長期インプラントは、永久的に血
液適合性であるべきため、血液適合性ベース被覆を提供することは非被吸収性ステントにおいて特に有利である。この血液適合性被覆は、活性薬剤の効果の弱まりおよびマトリクスの分解により、長期的に見れば血管の再閉塞を導く場合のある、存続外因性表面に向けられる反応が発生しないことを確実にする。ステントを直接覆う血液適合性被覆は、好ましくは天然起源のヘパリンから構成され、また、抗血栓効果に関与する五糖類から約１３ｋＤの市販のヘパリンの標準分子量にまで及ぶ分子量の、異なる程度の硫酸化およびアセチル化を伴う合成的に生成された誘導体、ヘパラン硫酸およびそれらの誘導体、ここではホスホリルコリンとは対照的に血液と赤血球表面との間の実際に接触がおこなわれるため、赤血球の抗血栓形成性表面を完璧に再現する、赤血球糖衣のオリゴ糖および多糖類、オリゴ糖、多糖類、完全脱硫化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、脱硫化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、Ｎ−カルボキシル化および／または部分的Ｎ−アセチル化キトサン、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリエチレングリコール、ならびにこれらの物質の組成物からも構成される。これらのステントは、従来の概して被覆されていないステントを提供し、好ましくは、活性薬剤の放出後、したがって活性薬剤の作用の弱まりおよびマトリクスの分解後に、インプラントの表面を永久的に覆い隠す、血液適合性層を共有結合的に塗布することによって、血液適合性被覆を伴って作成される。したがって、この血液適合性被覆は、ステントの表面に直接塗布される。
【０２０２】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、任意の材料のステントに関し、ステントの表面は、血液細胞、内皮細胞、および中皮細胞からの糖衣構成要素の塗布によって覆い隠される。糖衣は、例えば、血液細胞、内皮細胞、および中皮細胞の最も外側の層であり、それにより、これらの細胞が血液に友好的（血液適合性）となる。血液細胞、内皮細胞、および／または中皮細胞の最も外側の層（糖衣）の構成要素は、好ましくは、酵素的に細胞表面から切断され、細胞から分離され、ステントに対する被覆材料として使用される。これらの糖衣構成要素の中には、グリコホリン、スフィンゴ糖脂質、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、およびまたケラタン硫酸等の、糖タンパク質、糖脂質、およびプロテオグリカンのオリゴ糖、多糖、および脂質構成要素がある。被覆材料としてのこれらの物質の単離および使用のための方法は、Ｈｅｍｏｔｅｑ  ＡＧの創設者である、ミヒャエル  ホフマン博士およびローランド  ホレス理学修士による、欧州特許第ＥＰ  １  １５２  ７７８  Ｂ１号に詳細に記載されている。共有結合はヘモパリンと同じである（実施例第９、１４参照）。
【０２０３】
さらなる好ましい実施形態は、バルーン表面上に直接塗布される、脱硫化およびＮ-再
アセチル化ヘパリンおよび／またはカルボキシル化および／または部分的Ｎ-アセチル化
キトサンの最下被覆を有する。これらの化合物ならびに糖衣構成要素は、優れた血液適合性被覆として種々の研究で示されており、上位の活性薬剤および／または担体含有層が排除されるか、または生分解された後に、表面を血液に友好的にする。ステント表面の被覆に対する、そのような特に好ましい材料は、Ｈｅｍｏｔｅｑ  ＡＧ社の欧州特許第ＥＰ  １  ５０１  ５６５  Ｂ１号に開示されている。この下位血液適合性層上に、１つ以上の活性薬剤含有層、および／または、活性薬剤を伴う、または伴わない担体またはポリマー層が塗布される。
【０２０４】
これらのヘパリンまたはキトサン誘導体は、一般的化学式Ｉａによる多糖類であり、
【０２０５】
【化２５】
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【０２０６】
ならびに、一般的化学式Ｉｂの構造上関連のある多糖類である。
【０２０７】
【化２６】
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【０２０８】
化学式Ｉａに係る多糖類は、２ｋＤ〜４００ｋＤ、好ましくは５ｋＤ〜１５０ｋＤ、より好ましくは１０ｋＤ〜１００ｋＤ、特に好ましくは３０ｋＤ〜８０ｋＤの分子量を有する。化学式Ｉｂに係る多糖類は、２ｋＤ〜１５ｋＤ、好ましくは４ｋＤ〜１３ｋＤ、より好ましくは６ｋＤ〜１２ｋＤ、特に好ましくは８ｋＤ〜１１ｋＤの分子量を有する。変数ｎは、４〜１０５０の範囲の整数である。好ましくは、ｎは、９〜４００の整数、より好ましくは１４〜２６０の整数、特に好ましくは１９〜２１０の間の整数である。
【０２０９】
一般的化学式ＩａおよびＩｂは、本発明に係る多糖の基本単位と見なされ、該基本単位をｎ回繋ぎ合わせることによって多糖を形成する、二糖類を表す。２つの糖分子を含む該基本単位は、一般的化学式ＩａおよびＩｂが、偶数の糖分子を有する多糖類のみに関すると示唆することを意図しない。当然ながら、一般的化学式Ｉａおよび化学式Ｉｂは、奇数の糖単位を有する多糖類も含む。ヒドロキシ基は、それぞれ、オリゴ糖および多糖類の末端基として存在する。
【０２１０】
Ｙ基およびＺ基は、互いに無関係に、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＯ
Ｃ3Ｈ7、−ＣＯＣ4Ｈ9、−ＣＯＣ5Ｈ11、−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5、−ＣＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＯＯ-、−Ｃ2Ｈ4Ｃ
ＯＯ-、−Ｃ3Ｈ6ＣＯＯ-、−Ｃ4Ｈ8ＣＯＯ-といった、化学アシルまたはカルボキシアル
キル基を表す。
【０２１１】
好ましいのは、アシル基の−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ3Ｈ7、およびカルボ
キシアルキル基の−ＣＨ2ＣＯＯ-、−Ｃ2Ｈ4ＣＯＯ-、−Ｃ3Ｈ6ＣＯＯ-である。さらに好
ましいのは、アセチルおよびプロパノイル基、ならびにカルボキシメチルおよびカルボキシエチル基である。特に好ましいのは、アセチル基およびカルボキシメチル基である。
【０２１２】
加えて、Ｙ基がアシル基を表し、Ｚ基がカルボキシアルキル基を表すことが好ましい。Ｙが−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、または−ＣＯＣ3Ｈ7という基、特に−ＣＯＣＨ3であれば、さらに好ましい。さらに、Ｚがカルボキシエチルまたはカルボキシメチル基であればさらに好ましく、カルボキシメチル基が特に好ましい。
【０２１３】
化学式Ｉａによって示される二糖類の基本単位は、置換基ＹおよびさらなるＺ基をそれぞれ含む。このことは、本発明の多糖が２つの異なる基、すなわちＹおよびＺを含むことを明確にするものである。本明細書では、一般的化学式Ｉａは、二糖類の基本単位をつなぎ合わせることに起因する、厳密な交互配列でＹ基およびＺ基を含有する多糖類のみでなく、アミノ基において完全ランダム配列でＹ基およびＺ基を持つ多糖類も含むべきである。さらに、一般的化学式Ｉａは、異なる数でＹ基およびＺ基を含有する多糖類も含むべきである。Ｙ基の数のＸ基の数に対する比は、７０％：３０％の間、好ましくは６０％：４０％の間、特に好ましくは４５％：５５％の間となり得る。特に好ましいのは、単なるランダム分布において、アミノ基の実質的に半分上でＹ残基を持つ一方で、アミノ基の他方の半分の上でＺ残基を持つ、一般的化学式Ｉａの多糖類である。「実質的に半分」という用語は、最も好適な場合では正確に５０％を意味するが、４５％〜５５％、特に４８％〜５２％の範囲も含むものとする。
【０２１４】
好ましいのは、一般式Ｉａの化合物であり、Ｙ基およびＺ基は、以下の意味を有する。Ｙ＝−ＣＨＯおよびＺ＝−Ｃ2Ｈ4ＣＯＯ-
Ｙ＝−ＣＨＯおよびＺ＝−ＣＨ2ＣＯＯ-
Ｙ＝−ＣＯＣＨ3およびＺ＝−Ｃ2Ｈ4ＣＯＯ-
Ｙ＝−ＣＯＣＨ3およびＺ＝−ＣＨ2ＣＯＯ-
Ｙ＝−ＣＯＣ2Ｈ5およびＺ＝−Ｃ2Ｈ4ＣＯＯ-
Ｙ＝−ＣＯＣ2Ｈ5およびＺ＝−ＣＨ2ＣＯＯ-
特に好ましいのは、一般式Ｉａの化合物であり、Ｙ基およびＺ基は、以下の意味を有する。
Ｙ＝−ＣＨＯおよびＺ＝−Ｃ2Ｈ4ＣＯＯ-
Ｙ＝−ＣＯＣＨ3およびＺ＝−ＣＨ2ＣＯＯ-
特に好ましいのは、一般式Ｉｂの化合物であり、Ｙは、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−Ｃ
ＯＣ2Ｈ5、または−ＣＯＣ3Ｈ7といった基のうちの１つである。さらに好ましいのは、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5といった基であり、特に好ましいのは、−ＣＯＣＨ3という基である。
【０２１５】
一般式Ｉｂの化合物は、少量の遊離アミノ基しか含有しない。ニンヒドリン試験と同様に、遊離アミノ基は、もはや検出することができず、この試験の感度により、−ＮＨ−Ｙ基の全ての２％未満、好ましくは１％未満、特に好ましくは０．５％未満が遊離アミノ基として存在する、すなわち、−ＮＨ−Ｙ基のこの低い割合において、そのＹが水素を表すと断定することができる。
【０２１６】
一般式ＩａおよびＩｂの多糖類がカルボン酸基およびアミノ基を含有するため、一般式ＩａおよびＩｂは、各多糖類のアルカリおよびアルカリ性土類金属塩も含む。したがって、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属、あるいは、マグネシウム塩またはカルシウム塩等のアルカリ性土類金属塩を挙げることができる。さらに、アンモニア、第１級、第２級、第３級、および第４級アミン、ピリジンおよびピリジン誘導体により、アンモニウム塩、好ましくは、アルキルアンモニウム塩およびピリジニウム塩を生成することができる。多糖類とともに塩を形成する塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、
ＣａＣＯ3、Ｆｅ（ＯＨ）3、ＮＨ4ＯＨ、テトラアルキル水酸化アンモニウム、および同
様の化合物等の、無機および有機塩基を含む。
【０２１７】
一般式Ｉｂの本発明に係る化合物は、まずは多糖類の実質的な完全脱硫酸化、続いて略完全Ｎ-アシル化によって、ヘパリンまたはヘパラン硫酸から調製することができる。「
実質的な完全脱硫化」という用語は、９０％を上回る、好ましくは９５％を上回る、特に好ましくは９８％を上回る脱硫酸化度を指している。脱硫酸化度は、遊離アミノ基を検出する、いわゆるニンヒドリン試験にしたがって判定することができる。脱硫酸化は、ＤＭＭＢ（ジチルメチレンブルー）により呈色反応が得られない程度まで行われる。この呈色試験は、硫酸化多糖類の検出に好適であるが、その検出限界は、技術文献で知られていない。脱硫酸化は、例えば、溶媒混合物中のピリジニウム塩の熱分解によって実行することができる。特に、ＤＭＳＯ、１，４-ジオキサン、およびメタノールの混合物は、価値が
あることが判明している。
【０２１８】
ヘパラン硫酸ならびにヘパリンを、完全加水分解を介して脱硫酸化し、続いて、再アシル化した。その後、二糖類単位あたりの硫酸基の数（Ｓ／Ｄ）を、13Ｃ−ＮＭＲによって判定した。以下の表１は、ヘパリンおよび脱硫酸化した再アセチル化ヘパリン（Ａｃ−ヘパリン）の実施例についての、これらの結果を示している。
【０２１９】
【表１】
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【０２２０】
ヘパリンの場合における約２．５硫酸基／二糖類単位と比較して、Ａｃ-ヘパリンの場
合における約０．０３硫酸基／二糖類単位（Ｓ／Ｄ）の硫酸塩含有量が再現可能に得られた。
【０２２１】
一般式ＩａおよびＩｂのこれらの化合物は、０．２未満の二糖類単位あたりの硫酸基の含有量、好ましくは０．０７未満、より好ましくは０．０５未満、特に好ましくは０．０３の二糖類単位あたりの硫酸基を有する。
【０２２２】
実質的な完全Ｎ−アシル化とは、９４％を上回る、好ましくは９７％を上回る、特に好ましくは９８％を上回るＮ−アシル化の程度を指す。アシル化は、完全に、遊離アミノ基の検出のためのニンヒドリン反応により、呈色反応がもはや得られないような方法で実行する。アシル化剤として、好ましくは、カルボン酸塩化物、臭化物、または無水物が使用される。例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、塩化酢酸、塩化プロピオン酸、または塩化酪酸が、本発明に係る化合物の合成に好適である。アシル化剤として特に好適なのは、カルボン酸無水物である。
【０２２３】
＜ペプチド、ヌクレオチド、サッカリド＞
さらに、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、およびサッカリドは、非常に好適なマトリクス材料であり、一方では、活性薬剤を埋め込むことができ、他方では、細胞壁へのある親和性を示し、細胞壁上への移動後に生物学的に分解することができる。
【０２２４】
そのような化合物に対する例は、キトサン、キチン、ヘパリン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、およびヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカン、コラーゲン、カラギーナン、寒天、イナゴマメガム、フィブリン、セルロース、レーヨン、５０〜５００個のアミノ酸を有するペプチド、２０〜３００個の塩基を有するヌクレオチド、および２０〜４００個の糖分子を有するサッカリドとなり得る。そのような担体は、生体組織への確かな親和性を有し、短期拡張中に、血管壁上に活性薬剤の十分な移動を提供することができる。
【０２２５】
好ましいのは、２ｋＤ〜４００ｋＤ、好ましくは５ｋＤ〜１５０ｋＤ、より好ましくは１０ｋＤ〜１００ｋＤ、および特に好ましくは３０ｋＤ〜８０ｋＤの分子量を有する多糖類である。好ましいオリゴ糖および／または多糖類は、単量体として多数のＮ-アシルグ
ルコサミンまたはＮ-アシルガラクトサミン分子を含有するという点で特徴付けられる。
この点は、単量体の４０〜６０％、好ましくは４５〜５５％、特に好ましくは４８〜５２％がＮ−アシルグルコサミンまたはＮ−アシルガラクトサミンであり、実質的に残りの糖単量体がそれぞれ、カルボキシル基を有することを意味する。したがって、オリゴ糖および／または多糖類は通常、２つしかない糖単量体の９５％以上、好ましくは９８％以上を構成し、一方の単量体はカルボキシル基を有し、他方はＮ−アシル基を有している。
【０２２６】
好ましいオリゴ糖および／または多糖類の糖単量体は、Ｎ−アシルグルコサミンまたはＮ−アシルガラクトサミン、好ましくはＮ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルグルコサミンであり、他方は、ウロン酸、好ましくはグルクロン酸およびイズロン酸である。
【０２２７】
好ましいのは、実質的に、それぞれ、糖グルコサミンおよびガラクトサミンから構成される、オリゴ糖および／または多糖類であり、糖単位の実質的な半分は、Ｎ−アシル基、好ましくはＮ−アセチル基を有し、グルコサミン単位の他方の半分は、アミノ基を介して直接結合された、または１つ以上のメチレニル基を介して結合された、カルボキシル基を有する。アミノ基に結合された、これらのカルボン酸基は、好ましくは、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である。さらに、実質的に半分、すなわち４８〜５２％、好ましくは４９〜５１％、特に好ましくは４９．５〜５０．５％が、それぞれ、Ｎ−アシルグルコサミンおよびＮ−アシルガラクトサミンから、好ましくはＮ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミンから構成され、他方の実質的な半分が、ウロン酸、好ましくはグルクロン酸およびイズロン酸から構成される、オリゴ糖および／または多糖類が好ましい。特に好ましいのは、２つの糖単位の実質的な交互配列を示す（すなわち、交互接続の場合に統計的偏移比にかかわらず）オリゴ糖および／または多糖類である。偏移接続の比率は、１％未満、好ましくは０．１％未満となるべきである。
【０２２８】
驚くべきことに、本発明に係る使用には、特に、実質的な脱硫化および実質的なＮ−アシル化ヘパリン、ならびに部分的Ｎ−カルボキシアルキル化およびＮ−アシル化キトサン、ならびに脱硫化および実質的なＮ−アシル化デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、また鎖長短縮ヒアルロン酸が特に好適であると示されている。特に、Ｎ−アセチル化ヘパリンならびに部分的Ｎ−カルボキシメチル化およびＮ−アセチル化キトサンが、血液適合性被覆に好適である。
【０２２９】
「実質的な」によって定義される脱硫酸化およびアシル化度は、すでに上記においてさ
らに定義した。「実質的な」は、統計的偏移を考慮しなければいけないことを明確にすることを目的とする。糖単量体の実質的な交互配列とは、通例、２つの平等な糖単量体が互いに結合されないことを意味するが、そのような誤った結合を完全に除外するわけではない。それに対応して、「実質的に半分」とは、ほぼ５０％を意味するが、特に、生合成的に生成された高分子では、最も好適な場合が決して達成されないため、わずかな変動を許容し、酵素が完璧に機能するわけではなく、触媒作用が通常、特定のエラー率を伴うため、特定の偏差を常に考慮しなければならない。しかしながら、天然ヘパリンの場合、Ｎ−アセチルグルコサミンおよびウロン酸単量体の厳密な交互配列がある。
【０２３０】
例えば、ホスファチジルコリンおよびグリセリンとのカラギーナンの混合物は、細胞壁に対して特に付着性であることが見出された。外側細胞膜に対して付着性である、活性薬剤または活性薬剤の組み合わせに対するマトリクスとして、膜透過性物質との多糖類のそのような混合物は、医療器具の血管壁との短期接触が可能にするよりもかなり長い期間にわたって、サイトゾルの中への活性薬剤の制御された移動を提供することができる。
【０２３１】
さらに、血液接触を対象とした、表面の血液適合性被覆のための過程を開示する。該過程では、天然および／または人工表面が提供され、上記で記載されているオリゴ糖および／または多糖類が該表面上で固定化される。
【０２３２】
これらの表面上でのオリゴ糖および／または多糖類の固定化は、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、静電相互作用、水素結合、イオン相互作用、オリゴ糖および／または多糖類の架橋結合、および／または表面上への共有結合によって達成することができる。好ましいのは、オリゴ糖および／または多糖類の共有結合であり、より好ましくは、共有一点結合（側面結合）、特に好ましくは共有端点結合（端面結合）である。
【０２３３】
「実質的に残りの糖単量体」という用語は、残りの糖単量体の９３％、糖単量体の残りの６０％〜４０％の好ましくは９６％、特に好ましくは９８％が、カルボキシル基を有することを意味する。
【０２３４】
したがって、特に短期インプラントが好ましく、それらには、上述のヘパリン誘導体、キトサン誘導体、および／またはオリゴまたはポリペプチドからなる、この血液適合性被覆が提供され、この血液適合性被覆により、暴露のときの間に、向上された生体適合性が必要とされてもよく、例えば、完全ではないが部分的に活性薬剤で被覆された短期インプラントにおいて、活性薬剤で被覆されていない表面が向上した生体適合性を示す場合に、有利である。血液適合性層は、生体内でのインプラントの短期残留中に、被覆されていない金属表面が、部分的または完全に露出された場合に、同等に有用である。
【０２３５】
そのような担体物質の付着を向上させるために、ペプチド、タンパク質、プロヌクレオチド、ヌクレオチド、およびサッカリドを架橋結合することができ、架橋結合は例えば、グルタルアルデヒドにより達成することができる。
＜担体物質としての油および脂肪＞
輸送仲介物質および活性薬剤に対する担体マトリクスとしての、上述の生体安定性および生分解性ポリマーの他に、生理学的に許容可能な油、脂肪、脂質、リポイド、およびワックスも使用することができる。ＷＯ  ０３／０２２２６５  Ａ１は、同様に使用することができるパクリタキセルの油性製剤を記載している。しかしながら、特に好ましいのは、それぞれ、硬化、すなわち自家重合することができる、油および脂肪である。
【０２３６】
活性薬剤のない担体物質または層、特に最上層として使用することができる、そのような油、脂肪、およびワックスとしては、以下の一般式によって表すことができる物質が好適である。
【０２３７】
【化２７】
2011120930.tif 000029
【０２３８】
式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ*、およびＲ**は、互いに無関係に、１〜２０個の炭素原子を有する、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、３〜２０個の炭素原子を有する、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール基、または官能基であり、好ましくは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3
、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＯＣ4Ｈ9、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ2−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ3、−ＳＨ、−ＳＣＨ3
、−ＳＣ2Ｈ5、−ＮＯ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、
−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ3Ｈ7、−ＣＯ−
ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＯＣ3Ｈ7、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＯ
ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−ＯＯＣ−ＣＨ3、−ＯＯＣ−Ｃ2Ｈ5、−ＯＯ
Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ3Ｈ7、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＯＮ（Ｃ3Ｈ7）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）2、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ3）3］2、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯＣ2Ｈ5、−ＳＯＣ3Ｈ7、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＳＯ2Ｃ3Ｈ7、−ＳＯ3
Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｃ3Ｈ7、−ＯＣＦ3、−ＯＣ2Ｆ5、−Ｏ−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＣＯＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ3Ｈ7、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2
−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（
ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｐｈ、−ＣＨ2−Ｐｈ、−ＣＰｈ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ-ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨといった基を表し
、
Ｘは、エステル基またはアミド基、特に、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−ジアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−ジアルキル、−ＣＯ−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＯＨであり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔは、互いに無関係に、０〜２０、好ましくは０〜１０の整数である。
【０２３９】
例えば、−ＣＯ−Ｏ−アルキルにおける「アルキル」という用語は、好ましくは、−ＣＨ2−Ｐｈ等の、前記のＲ、Ｒ’等について記載されたアルキル基のうちの１つである。
前記一般式の化合物はまた、それらの塩の形態で、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、ならびに混合物、またはオリゴマー、または共重合体、またはブロック共重合体としても存在することができる。さらに、前記の物質は、生体安定性および生分解性ポリマー等の他の物質との混合物で、特に、本明細書でに記載されている油および／または脂肪酸との混合物で使用することができる。好ましいのは、重合、特に自家重合に好適な、そのような混合物および個々の物質である。
【０２４０】
重合、特に自家重合に好適な物質は、以下でさらに詳細に記載される、すなわち、油、脂肪、 脂質、脂肪酸、ならびに脂肪酸エステルを含む。脂質は、好ましくは、トリグリ
セリドの形態および／またはグリセリンと結合していない遊離形態の、モノまたはポリ不飽和脂肪酸および／またはこれらの不飽和脂肪酸の混合物である。
【０２４１】
好ましくは、不飽和脂肪酸は、オレイン酸、エイコサペンタエン酸、チムノドン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ならびに上述の脂肪酸の混合物を含む群から選択される。これらの混合物は、特に、純不飽和化合物の混合物を含む。
【０２４２】
油としては、好ましくは、アマニ油、麻実油、トウモロコシ油、クルミ油、菜種油、大豆油、ヒマワリ油、ケシ油、ベニバナ油、小麦胚芽油、アザミ油、ブドウ種子油、マツヨイグサ油、ルリヂサ油、クロクミン油、藻類油、魚油、タラ肝油、および／または上述の油の混合物が使用される。特に好適なのは、純不飽和化合物の混合物である。
【０２４３】
魚油およびタラ肝油は、少量のα−リノレン酸（ＡＬＡ  Ｃ１８：３）の他に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ  Ｃ２０：５）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ  Ｃ２２：６）を主に含有する。これら３つすべての脂肪酸は、生物において多数の細胞構造にとって重要な生化学的な構成物質として必要とされる（ＤＨＡおよびＥＰＡ）、オメガ−３脂肪酸であり、例えば、すでに述べたように、これら３つの脂肪酸は、細胞膜の構築および維持の基礎である（スフィンゴ脂質、セラミド、ガングリオシド）。オメガ−３脂肪酸は、魚油だけではなく植物油でも見出すことができる。さらに、オメガ−６脂肪酸等の不飽和脂肪酸は、ここでは動物性脂肪よりも高い割合を部分的に構成する、植物起源の油に存在する。したがって、それに応じて高含量の必須脂肪酸を有する、アマニ油、クルミ油、アマ油、マツヨイグサ油等の異なる植物油が、特に高品質かつ有益な食用油として推奨される。特に、アマニ油は、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸の貴重な供給源であり、高品質食用油として、数十年間知られている。
【０２４４】
重合反応に関与する物質としては、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸、ならびに少なくとも１つのオメガ−３および／またはオメガ−６脂肪酸部分を有する物質の全てが好ましい。そのような物質はまた、良好な自家重合能力も実証する。硬化能力、すなわち自家重合能力は、油の組成に基づき、またタウェリング油とも呼ばれ、高含量の必須脂肪酸に、より正確には、不飽和脂肪酸の二重結合までさかのぼる。空気に曝されると、酸素によ
ってラジカルが脂肪酸分子の二重結合部位上で生成され、それがラジカル重合を開始および成長するため、脂肪酸がそれら自体の中で二重結合を失いつつ架橋結合する。脂肪分子中の二重結合の消去により、融点が増加し、脂肪酸分子の架橋結合が付加的な硬化を引き起こす。高分子樹脂が生じ、可撓性ポリマー薄膜として、医療用表面を均一に覆う。
【０２４５】
自家重合はまた、自己重合とも称され、例えば、酸素によって、特に空気中酸素によって開始することができる。この自家重合はまた、光の除外下で実行することもできる。別の可能性は、電磁放射、特に光による自家重合の開始に存在する。さらに別の、しかしあまり好ましくない変形例は、化学分解反応、特に重合される物質の分解反応によって開始される、自家重合によって表される。
【０２４６】
より多くの多重結合が脂肪酸部分に存在するほど、架橋結合の程度がより高くなる。したがって、多重結合の密度がアルキル部分（脂肪酸部分）中、ならびに１分子中でより高いほど、重合反応に積極的に関与する物質の量がより少なくなる。
【０２４７】
医療品の表面に沈着される物質の全ての総量に対して、重合反応に積極的に関与する物質の含有量は、少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも３５重量％、より好ましくは少なくとも４５重量％、特に好ましくは少なくとも５５重量％である。
【０２４８】
以下の表１は、好ましくは本発明で使用される、異なる油の脂肪酸構成物質の一覧を示している。
【０２４９】
【表２】
2011120930.tif 000030
【０２５０】
本発明に係る被覆で使用される油および油の混合物はそれぞれ、少なくとも４０重量％の不飽和脂肪酸の量、好ましくは５０重量％の量、より好ましくは６０重量％の量、さらに好ましくは７０重量％の量、特に好ましくは７５重量％の不飽和脂肪酸の量を含有する。少なくとも１つの多重結合を有する、４０重量％より少ない量の化合物を含有する、市販の油、脂肪、またはワックスが使用されるならば、不飽和化合物の量が４０重量％以上に増加するような量で、不飽和化合物を添加することができる。４０重量％未満の量の場合、重合速度が過度に減少するため、もはや均一な被覆を保証することができない。
【０２５１】
重合特性は、特に、脂質に本発明のための優れた物質として多量のポリ不飽和脂肪酸を与える。
そのため、リノール酸（オクタデカジエン酸）は２つの二重結合を有し、リノレン酸（オクタデカトリエン酸）は３つの二重結合を有する。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ  Ｃ
２０：５）は５つの二重結合を有し、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ  Ｃ２２：６）は１分子中に６つの二重結合を有する。二重結合の数とともに、重合の準備性も増加する。
【０２５２】
不飽和脂肪酸およびそれらの混合物のこれらの特性、ならびに自家重合の傾向は、例えば、魚油、タラ肝油、またはアマニ油による、医療用表面、特にステントの生体適合性および可撓性被覆に使用することができる（実施例１３−１８参照）。
【０２５３】
リノール酸はまた、それぞれ、シス−９、シス−１２−オクタデカジエン酸（化学的命名法）、またはΔ９，１２−オクタデカジエン酸、またはオクタデカジエン酸（１８：２）およびオクタデカジエン酸１８：２（ｎ−６）（それぞれ、生化学的および生理学的命名法）とも称される。オクタデカジエン酸１８：２（ｎ−６）の場合、ｎは炭素原子の数を表し、数字「６」は、最終二重結合の位置を示している。したがって、１８：２（ｎ−６）は、１８個の炭素原子、２つの二重結合を伴い、最終二重結合から外側のメチル基まで６個の炭素原子の距離を有する脂肪酸である。
本発明には、重合反応に関与する物質、および、それぞれこれらの脂肪酸を含有する物質、またはこれらの脂肪酸のアルキル部分を含有する、すなわち、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）のない物質として、以下の不飽和脂肪酸が使用されるのが好ましい。
【０２５４】
【表３】
2011120930.tif 000031
【０２５５】
【表４】
2011120930.tif 000032
【０２５６】
【表５】
2011120930.tif 000033
【０２５７】
少なくとも１つの多重結合を有する、１つの直鎖または分岐および１つの置換または非置換アルキル部分を含有する物質の記載された重合を達成した後に、少なくとも部分的にポリマー層が与えられる、医療品の表面が得られる。理想的な場合、圧着されたステントを伴う、または伴わないステントまたはカテーテルバルーンの全外面上に、均一で連続的な厚みのポリマー層が形成される。ステントを伴う、または伴わないステントまたはカテーテルバルーンの表面のこのポリマー層は、重合反応に関与する物質から構成され、ポリマーマトリックス中に、重合反応に積極的に関与しない物質、および／または活性薬剤、および／またはラパマイシンを含む。好ましくは、内包物は、重合に関与しない物質、特にラパマイシンおよび付加的な活性薬剤を、ポリマーマトリックスから拡散させるように適合される。
【０２５８】
重合物質の生体適合性コーティングは、ステントを伴う、またはステントを伴わない、ステントまたはカテーテルバルーンの必要な血液適合性を提供し、同時にパクリタキセルおよびラパマイシン等の活性薬剤に対する好適な担体を表す。ステントおよび／またはカテーテルバルーンの全表面にわたって均一に分布される、添加された活性薬剤（または活性薬剤の組み合わせ）は、細胞、特に平滑筋および内皮細胞による表面の集団化が制御された方法で行われることを達成する。したがって、再狭窄をもたらし得る、ステント表面上の細胞による急速な集団化および過剰増殖は発生しない。しかしながら、ステント表面上の細胞による集団化は、高濃度の薬剤によって完全には防止されず、血栓症の危険性を伴う。この両方の効果の組み合わせは、本発明に係る医療品の表面、特にステントの表面に、血管壁の中へ急速に増殖し、再狭窄の危険性および血栓症の危険性の両方を低減する能力を与える。１つまたは複数の活性薬剤の放出は、移植後１〜１２ヶ月、好ましくは１〜２ヶ月の期間に及ぶ。
【０２５９】
従来のカテーテルバルーンは、好ましくは、第１の工程において、例えば、グラファイトまたはステアリン酸塩といった潤滑剤で被覆され、続いて、好ましくは、噴射被覆を通して、油または脂肪の粘着性混合物と、例えば、ラパマイシンまたはパクリタキセルといった活性薬剤とで被覆される。必要であれば、続いて、酸素分子によって、または放射および／またはラジカル形成物によって開始される自家重合を通して、低硬化が生じ得る。
したがって、平滑な表面がカテーテルバルーンの表面上に生じ、平滑な表面は一般に早期離脱からのさらなる保護を必要としない。本形態のカテーテルバルーンは、血管の狭窄部分に向かって押し込むことができ、そこで、バルーンを拡張することによって、血管壁上への被覆の移動を行うことができ、潤滑剤は、バルーンの表面の直接上にある油性被膜の離脱を支援する。
＜リポソーム製剤＞
本発明のさらに好ましい実施形態は、ステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーンの被覆に対する活性薬剤のリポソーム製剤に関する。
【０２６０】
リポソーム製剤は、好ましくは、第１の工程において、水媒体または緩衝媒体中に活性薬剤（例えば、パクリタキセルまたはラパマイシン）または活性薬剤の組み合わせを溶解し、続いて、膜形成物質を含有する溶液とそれらを接触させることによって生成される。この方法は、少なくとも３０％から最大で９５％の高い内包率をもたらす。
【０２６１】
膜形成物質は、充填された両親媒性化合物であり、好ましくは、アルキル炭酸、アルキルスルホン酸、アルキルアミン、アルキルアンモニウム塩、リン酸アルコールエステル、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）およびホスファチジルセリン（ＰＳ）およびホスファチジルエタノールアミンの誘導体（ＰＥ誘導体）およびそれらのコレステロール等の自然発生および合成脂質、ホスファチジン酸、スファチジルイノシトール、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、天然または半合成または合成形態のセラミド、ステアリルアミンおよびステアリン酸、パルミトイル−Ｄ−グルクロニド、および／または、例えばスルファチドといったスフィンゴ脂質である。
【０２６２】
天然膜形成物質は、例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ステロイド、好ましくは、コレステロール、複合脂質、および／または天然スフィンゴ脂質といった、周知の構成要素である。
【０２６３】
水溶液からのリポソームの抽出は、例えば、透析、限外濾過、ゲル濾過、沈降、または浮遊等といった、周知の技術を使用することによっても達成される。リポソームは、１０〜４００ｎｍの平均直径を有する。
【０２６４】
好ましくは、そのようなリポソーム製剤は、折り畳みバルーンの襞の中に塗布することもできる。
＜磁性粒子を含有する被覆＞
本発明に係るカテーテルバルーンのさらなる被覆は、好ましくは、例えばＤＥ  １９７
２６  ２８２  Ａに開示されているように、ナノ〜マイクロ範囲の平均粒子直径を有する、磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子を含む。
【０２６５】
ナノ粒子は、エンドサイトーシスを介して細胞から組み込むことができることが知られている。そのような細胞透過性ナノ粒子を生成するための方法は、ＤＥ  １９７  ２６  ２８２．１で挙げられている。ナノ粒子の取り込みは、高度に精製された細胞材料におけるインビトロ研究で調査することができる。ＤＥ  １９９  １２  ７９８  Ｃ１では、方法が列挙されており、これらの方法を用いて、組織からの任意の細胞を培養に取り入れることができる。これらの方法は、高い取り込み速度が、ある細胞型で発生するような方法で、粒子を化学的に設計することを可能にする。したがって、ＤＥ  １００  ５９  １５１  Ａでは、例えば粒子への、パクリタキセルおよびラパマイシン等の物質の結合は、組織中で共役が豊富な、イオン相互作用を通して追跡される。
【０２６６】
磁性粒子に対して、被覆は、好ましくは、必要な安定性に到達するための周知の手順にしたがって凝縮される、例えば、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、２−アミノエ
チル−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミン、またはＮ−（６−アミノヘキシル）−３−アミノプロピルトリメトキシシランといった、単量体アミノシランから構成されてもよい。例えば、好適な方法は、ＤＥ  １９６  １４  １３６  ＡまたはＤＥ  １９５  １５  ８２０  Ａに記載されている。
【０２６７】
さらに、そのような磁性粒子は、外部印加磁界を用いて局所的に濃縮することができる（ＤＥ  １０９  ５９  １５１  Ａ）こと、または、標的特性は、例えば、抗体と結合することによって化学的に向上することができる（ＤＥ  ４４  ２８  ８５１  Ａ１、ＥＰ
０５１６２５２  Ａ２）ことが知られている。細胞、特に腫瘍細胞の中へ、粒子および活性薬剤の共役を運び込むための多重シェル粒子は、特許出願ＷＯ  ９８／５８６７３  Ａに記載されている。さらに、外部交流磁界を印加することによって、例えば４５℃以上で、例えばヒステリシス加熱を通して、粒子の加熱を達成することもできる。
【０２６８】
ナノ粒子自体は、磁性材料、好ましくは、強磁性、反強磁性、フェリ磁性、反フェリ磁性、または超常磁性材料、特に、超常磁性酸化鉄、または酸化層が提供された純鉄から構成される。好ましくは、ナノ粒子は、酸化鉄、特に、磁鉄鉱（Ｆｅ3Ｏ4）、磁赤鉄鉱（γ−Ｆｅ2Ｏ3）、または両酸化物の混合物から構成される。一般に、好ましいナノ粒子は、化学式ＦｅＯxで表され、式中、ｘは１〜２の数字である。ナノ粒子は、好ましくは、５
００ｎｍ未満の直径を有する。好ましくは、ナノ粒子は、１５ｎｍの平均直径を有し、または好ましくは、１〜１００ｎｍの範囲内であり、特に好ましくは、１０〜２０ｎｍの範囲内である。
【０２６９】
ｘが１．０〜２．０の数字である、化学式ＦｅＯxの磁性材料の他に、本発明によれば
、一般式Ｍ（ＩＩ）Ｆｅ2Ｏ4の材料も使用することができ、式中、Ｍ＝Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｂａ、または他のフェライトである。鉄原子とは異なる金属原子の含有量は、好ましくは、金属原子のせいぜい７０％、特に、金属原子のせいぜい３５％である。しかしながら、好ましくは、ナノ粒子は、９８重量パーセントより多くまで酸化鉄から構成され、好ましくは、１：１〜１：３の比でＦｅ（ＩＩＩ）ならびにＦｅ（ＩＩ）を含有する。さらに、例えば、本明細書で列挙されている磁性材料といった、磁性材料が埋め込まれ、および／または結合される、シリカおよびポリマー粒子も好適である。
【０２７０】
使用されたナノ粒子コアはまた、非磁性材料から構成されてもよい。使用されたナノ粒子コアは、例えば、ポリマーナノ粒子（例えば、ＭｇＯ、ＣａＯ、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2、ＳｉＯ2、Ａｌ2Ｏ3）から適格となり得る。本発明によれば、エンドサイトーシスの能力は
、粒子ではなくシェルに従属するため、上述の方法によって腫瘍特異性シェルで被覆することができる任意の材料が好適である。
【０２７１】
これらのナノ粒子には、治療的活性物質を結合することができ、共有結合、ならびに吸着およびイオン結合が可能である。
本発明によれば、ナノ粒子および活性薬剤の誘導性共役は、好ましくは、官能基を介して活性薬剤と随意に結合される、１つ以上のコロイド状シェルまたは被覆によって包囲される、磁性鉄含有コアに基づく。本明細書では、コアは、磁鉄鉱または磁赤鉄鉱から構成される。シェルの主要な役割は、水媒体中のコロイド分布を獲得すること、および凝集からナノ粒子を保護することである。ポリマーによる被覆によって、そのような粒子の生物的挙動を調整することができ、主要シェルの官能基への活性薬剤の結合が可能であるため、特許出願ＷＯ  ９８／５８６７３に記載されているような多重シェル粒子は、原則として、ナノ粒子および活性薬剤の誘導性共役の基盤として好適である。
【０２７２】
ＷＯ  ９８／５８６７３に記載されているように、（例えば、ポリマーによる）ナノ粒子および活性薬剤の誘導性共役のさらなる被覆も可能であり、ナノ粒子および活性薬剤の
共役の生物学的特性を向上させるために使用することができる。
【０２７３】
したがって、本発明によれば、カテーテルバルーンには、磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子を含有する被覆が提供される。加えて、被覆は、好ましくは１つ以上のポリマーを含み、磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子は、パクリタキセルまたはラパマイシン等の活性薬剤、または活性薬剤の組み合わせとともに埋め込むことができる。さらに、圧着されたステントを伴う、または伴わないバルーンの表面上に、活性薬剤および磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子とともに、造影剤または造影剤類似物の混合物を塗布することも可能である。さらに、好ましくは、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、酢酸エチルおよびメチルエステル、シクロヘキサン、ヘキサン、および１００℃未満の沸点を有する他の有機溶媒等の、軽量揮発性溶媒中の磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子および活性薬剤の溶液または分散を生成することができ、それは続いて、好ましくは噴射方法によって、圧着されたステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーン上に塗布される。
【０２７４】
上述のように、活性薬剤は、磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子の外側シェルに、付着して、あるいはまた供給結合して結合することができ、または、磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子は、マイクロカプセルまたはリポソーム製剤の中へ、活性薬剤または活性薬剤の組成物（例えば、ラパマイシンおよび／またはパクリタキセル）とともに封入され、この形態でバルーンの表面上に塗布される。
【０２７５】
活性薬剤および磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子のそのような被覆は、当然ながら、別の保護層ならびに放出制御層で被覆することができる。
カテーテルバルーンの被覆のための外側シェルとして特に好適なのは、拡張中に突発的に広がるしわを伴う、層または被覆であり、バルーンに特に良好な潤滑を提供し、それぞれ、血管壁との相互作用、すなわち摺動摩擦を少ししか示さない。
【０２７６】
磁性および／またはエンドサイトーシス有効粒子による被覆を備える、特に好ましい実施形態では、それぞれ、粒子、これらの粒子を含有する被覆は、外部磁界を用いてバルーンの表面上に固定される。別の実施形態では、例えば電磁石といった、反転可能な極性を有する磁石が、カテーテルバルーンの内側、またはその外層中に配列され、カテーテルの配置中に反対に分極された粒子を誘引し、したがってこれら粒子をバルーンの表面にしっかりと結合させる。バルーンの拡張時に、バルーンの内側の磁石は、その極性を反転され、それぞれ、同じ極性の粒子、すなわち同等に分極された粒子を反発し、したがって、血管壁および単細胞、特に平滑筋細胞の中へ、磁性粒子を押し込む。
【０２７７】
この実施形態は、外部局所磁界を通して、または好ましくはカテーテルバルーンの内側で生成される磁界を通してのいずれかで、磁性に基づいて、カテーテルバルーンの配置中に磁性粒子の堅固な付着を確保し、加えて、磁性粒子の定量的反発、およびカテーテルバルーンを展開する際に隣接組織内への移動を導く。
【０２７８】
この方法では、３０秒未満、好ましくは５〜２０秒、より好ましくは５〜１０、特に好ましくは３〜６秒の、カテーテルバルーンの非常に短い拡張時間で十分である。
１つまたは複数の活性薬剤は、吸着を用いて、または、場合によってはリンカーも介した共有結合を用いて、または、粒子の磁性コアの表面被覆に埋め込むことによって、磁性粒子の表面にしっかりと接続されるため、カテーテルの留置中の活性薬剤の損失は、等しく非常に低い。
【０２７９】
さらに、磁性粒子には、平滑筋細胞への特に高い親和性および内皮細胞へのより低い親
和性を有する被覆を提供することができるため、磁性微小またはナノ粒子の被覆を通して、好ましくは、平滑筋細胞の増殖が破壊または阻害される一方で、内皮細胞が大部分は回避されることを制御することができ、再狭窄の予防法および治療において、非常に肯定的なものである。さらに、塗布された活性薬剤の量を通して、例えば、パクリタキセルがいくぶん細胞毒性作用を及ぼすか、細胞増殖抑制性作用を及ぼすかどうかを制御することができる。
【０２８０】
活性薬剤は、しっかりと、しかし一般には不可逆的ではなく、磁性粒子に結合されるため、活性薬剤は、磁性粒子とともに、細胞、好ましくは平滑筋細胞に組み込まれ、細胞の内側で作用を及ぼし、したがって、活性薬剤の有意に向上された効果を導く。
＜ヒドロゲル＞
本発明に係る別の実施形態では、ヒドロゲルは、上述の活性薬剤のうちの少なくとも１つ、好ましくは、パクリタキセルまたはラパマイシン、あるいはそれらの誘導体を含有する、ステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーン上に塗布される。
【０２８１】
好ましくは、そのようなヒドロゲル被覆は、カテーテルバルーンが血管の狭窄部分に配置されるようなときまで、自己展開式ニチノールステントで使用されるような保護膜を通して、血液との接触から保護される。そこで、保護膜は除去され、ヒドロゲルは、血液と接触させられると膨張し始める。カテーテルバルーンの展開は、ヒドロゲル層の大部分を血管壁上に移動させ、そこで活性薬剤の短期プールとして残留し、数日または数週間の間にヒドロゲル層が溶解されるまで、活性薬剤、例えば、パクリタキセルまたはラパマイシンを血管壁に連続的に放出する。
＜活性薬剤を有する塩＞
本発明の特に好ましい実施形態は、１つ以上の生理学的に許容可能な塩とともに、活性薬剤、好ましくは、パクリタキセルまたはラパマイシン、あるいはそれらの誘導体、特にパクリタキセルの溶液または分散による、好ましくはステントのないカテーテルバルーンの被覆である。
【０２８２】
塩としては、硫酸、塩素、臭化物、ヨウ化物、リン酸、硝酸、クエン酸、または酢酸アニオンとともに、ナトリウム陽イオン、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、またはリチウム陽イオンを含有する化合物を使用することができる。
【０２８３】
活性薬剤または活性薬剤の組み合わせは、この溶液, 分散、または懸濁液に添加される。好ましくは、水が、場合によっては共溶媒も伴って、溶媒としての機能を果たす。塩濃度は、比較的高くなるべきである。
【０２８４】
カテーテルバルーンは、ディッピング法、または噴射方法、またはブラシ、または噴出方法を介して、活性薬剤を含有するこの食塩水で被覆され、続いて、堅い塩殻がカテーテルバルーン上に生じるように乾燥させられる。さらに、イオン性造影剤も塩として使用することができ、またはイオン性造影剤を上述の塩に添加することができる。
【０２８５】
目標は、カテーテルバルーン上に、活性薬剤が封入される、固体すなわち塩のほぼ均一な被覆を生成することである。次いで、この塩殻には、保護カバー層または可撤性包装材のいずれかが提供され、早期離脱から保護するために、自己展開式ステントで使用される。第３の変形例は、折り畳みバルーンを使用し、特異的にカテーテルバルーンの襞の下にこの塩混合物を塗布することにある。
【０２８６】
塩被覆は、非常に吸湿性であるので、血管組織への高い親和性を有する。拡張時に、包装材が除去され、または外側保護障壁層が破裂し、または折り畳みバルーンを使用するときに、襞が広がり、血管壁に対して塩被膜を押し付ける。
【０２８７】
次いで、塩被覆は、血管壁に完全に張り付き、そこでいくつかの作業を遂行する。一方では、局所的に非常に高い塩濃度は、細胞を破裂させる高等張圧力を導き、他方では、高塩濃度はまた、血管中の硬質プラーックおよび他の沈降物を溶解し、加えて、特に平滑筋細胞の増殖を抑制する、活性薬剤を放出する。
【０２８８】
数時間から最大で数日後、量にしたがって、血管壁上に移動された塩被覆は、完全に溶解される。
＜被覆方法＞
さらに、本発明は、圧着されたステントを伴う、または伴わないカテーテルバルーンを被覆するための方法を対象とする。
【０２８９】
短期インプラントは、噴射、ディピング、ブラッシング、噴出、転動、引張、ピペット採取、または電気スピン方法によって、活性薬剤または活性薬剤を含む、塗布される物質の溶液で、完全または部分的のいずれかで被覆され、または、マトリクスで完全または部分的に被覆される。
【０２９０】
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン  （ＴＨＦ）、塩化メチレン、エーテル、ベンジン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびメチルエステル、シクロヘキサン、およびそれらの対応する混合物等の揮発性有機化合物を使用することができる。被覆材料（例えば、ヒドロゲルまたは水溶性活性薬剤）によれば、水の存在も望ましくなり得る。
【０２９１】
溶媒を選択するときには、一般に、短期インプラントの材料が溶解しない、または無益にならない、または暴露時間が非常に短いために損傷が起こり得ないことが最も重要である。
【０２９２】
マトリクスは、インプラントの要件を満たすべきである、合成、半合成、または天然の、生体安定性または生分解性である、生体適合性ポリマーまたはポリマー混合物、プレポリマー、活性薬剤をカプセル封入する、不飽和脂肪酸またはミセルまたはリポソーム構築物質等の重合物質から構成される。好適なポリマーは、上記で言及されている。それにより、付加的な持続性薬剤効果および用量増大を達成することができる。
【０２９３】
カテーテルバルーンは、展開状態または折り畳み状態のいずれかで、部分的または完全に被覆するか、または載置されたステントとともに被覆することができる。
被覆は、噴射、ディッピング、ブラッシング、噴出、引張、転動、および／またはピペット採取方法によって行うことができる。ピペット採取、引張、転動、または噴出方法は、折り畳みカテーテルバルーンまたは折り畳みバルーンでの使用に特に好適であり、これらの方法により、活性薬剤または活性薬剤の組み合わせを伴う溶液は、特異的に襞の中または下に塗布することができる。それにより、この部分被覆によって機能性の障害が発生しないことが重要である。例えば、襞は、展開されているときに、張り付き合わないので、展開を妨げることがない。同様に、バルーンにかかる呼び圧力は、襞の中の被覆の付着力に対抗するために、最大値を超えて増加されるべきではない。不均等な展開も回避されるべきである。被覆は、決してバルーンカテーテルの展開特性を損なってはならない。
【０２９４】
さらに、カテーテルバルーンは、圧着されたステントとともに被覆することができ、または裸のステントならびにすでに被覆されているステントは、被覆されたカテーテルバルーン上に圧着することができ、したがって、例えば、カテーテルバルーンから急速に放出される活性薬剤、またはステントの被覆からゆっくりと放出される活性薬剤のシステムを
達成する。
【０２９５】
その部分で被覆され、ステント活性薬剤を放出することが可能なステントと組み合わせて、物質放出バルーンカテーテルは、治癒過程の初期段階で特に有利であり、その方法によってのみ、治療される領域との完全接触を実現することができ、活性薬剤がその全容量で罹患血管壁に入り込む。全罹患領域には、バルーンカテーテルの表面に暴露されているときに活性薬剤が提供される一方で、好ましくは狭い表面を伴うステントは、血管壁の表面のごく一部分のみを覆う。
【０２９６】
連続的に問題を引き起こすステントの境界域に対して、同等の利点が与えられるべきである。境界域でも活性薬剤を放出することが可能なカテーテルバルーンは、ステントの問題域でさえも血管に対する最適供給をもたらす。
【０２９７】
食塩水および造影剤を含有する組成物、あるいはまた塩および造影剤の組成物は、粗雑な、けば立った、多孔性の、または微細構造の表面を有する、折り畳みバルーンまたはカテーテルバルーンを被覆するため、またはこれらの混合物を折り畳みバルーンの襞の中または下に運び込むために、特に好適である。
【０２９８】
特殊表面を有するカテーテルバルーンは、好ましくは、噴射またはピペット採取方法で被覆される。噴射方法において、カテーテルバルーンは、回転式で吊り下げられ、カテーテルバルーンの形態は、低真空によって安定させられる。例えば、折り畳みバルーンの襞が反転または横滑りすることを防止するので、被覆を特異的に局所で行うことを防止することができる。
【０２９９】
したがって、係留されるバルーンカテーテルは、 断続的に乾燥しながら、簡潔に数回
噴射される。所望に応じて、外側保護層または障壁層もまた、好ましくは、噴射によって塗布される。同じことが、パクリタキセルまたはラパマイシン等の活性薬剤のみを含有する層に該当し、それらの層も好ましくは噴射によって塗布される。
【０３００】
ピペット採取方法は、バルーンカテーテルの被覆に特に好適である。本明細書では、回転可能に係留されたバルーンカテーテル （ステントを伴う、または伴わない）は、それ
を通って被覆溶液がバルーンカテーテルから縦方向に排出する、毛管を伴う延長された細いノズルを用いて、被覆される。
【０３０１】
噴出またはピペット採取方法では、好ましくは、折り畳みバルーンの襞を充填するために、細いノズルまたはカニューレが襞の下へ移動され、塗布される溶液が噴出され、ノズルまたはカニューレは、好ましくは、襞に沿って移動され、または、ノズルまたはカニューレが静止しているとき、折り畳みバルーンは、襞の長手方向に移動される。この方法は、それぞれ、各単一襞、すなわちバルーン全体の非常に精密かつ正確な被覆を可能にする。使用された可能性のある溶媒は、蒸発するか、または真空下で除去される。
【０３０２】
塗布される混合物または溶液の軟度が、襞への流入を可能にする場合、折り畳みバルーンは、１つの襞を上側にして水平に位置付けられるか、または優先的には、５〜２５度傾斜されるため、注射器またはノズルは、襞の開口における折り畳みバルーンの下端に設定することができ、混合物は、自然に襞へ流入し、襞を完全に充填することができる。
【０３０３】
これらの食塩水では、水は、バルーン材料に穴を開けて損傷しないため、好ましくは、水が溶媒として使用される。混合物がもはや襞から流出できない軟度となると、折り畳みバルーンが旋回され、バルーンの全ての襞、一般には４〜６枚の襞が充填されるまで、次の襞が充填される。折り畳みバルーンは、好ましくは、充てんされた状態で被覆されるが
、折り畳みバルーンのいくつかの特殊な実施形態は、展開されているときに被覆することもできる。
【０３０４】
そのような被覆方法は、
ａ）折り畳みバルーンを提供する工程と、
ｂ）バルーンの襞を水平位置に配置するか、または最大で２５度傾斜させる工程と、
ｃ）バルーンの最上部に対向する襞の開口部に注射器の開口部を設定する工程と、
ｄ）襞の長手方向に注射器の開口部および折り畳みバルーンの相対移動を行う工程と、
ｅ）移動中に、活性薬剤および塩の混合物および／または好適な溶媒中のイオン性造影剤で、襞を充填する工程と、
ｆ）必要であれば、混合物の漏出が発生できないような程度まで、襞の内側の混合物を乾燥させる工程と、
ｇ）バルーンを襞の数によって除算された３６０°に旋回させる工程と、
ｈ）襞が充填されるまでステップｂ）からｇ）を反復する工程と、
ｉ）混合物が固まるまで襞の内側の混合物を乾燥させる工程と、
を含んでいる。
【０３０５】
さらに多くの流体溶液が使用される場合、注射器の開口部は、工程ｃ）において底端に設定され、襞は、主に毛管力により、工程ｄ）にしたがって相対移動なしで充填される。
本発明はさらに、短期拡張を用いて、特に心臓血管の狭窄血管腔を開いておく方法を対象とする。この方法では、ステントのないカテーテルバルーンが、最大で５０秒、好ましくは最大で４０秒、より好ましくは最大で３０秒、最も好ましくは最大で２０秒の間に展開され、次いで、１．５倍の初期直径未満の直径に再充填され、血管は、非狭窄状態の直径の最大１０％しか過剰伸展されず、バルーンの表面１ｍｍ2あたりの含有された活性薬
剤の少なくとも２０％は、放出されて、血管壁上に大部分が移動される。
【０３０６】
本明細書では、活性薬剤の移動は、好ましくは、純粋な形態では発生しないが、拡張後の少なくとも１時間にわたって活性薬剤の貯蔵部として活性なマトリクスで発生し、溶解または分解される前に、さらなる活性薬剤を血管壁へと放出する。
【０３０７】
したがって、この方法は、好ましくは短時間の間に、好ましくは大量の活性薬剤を局所的に、特異的に血管の狭窄部分の血管壁上に移動させること、および次の３０〜６０分から最大で３日の間に活性薬剤の局所貯蔵部を提供し、次いで溶解または分解されることを特徴とする。
【０３０８】
この方法では、特に、抗炎症性および抗増殖性特性を組み合わせる活性薬剤が、特に好適であると示されている（７〜１０ページの活性薬剤のリストを参照）。それら活性薬剤の中には、例えば、コルヒチン、アンジオペプチンがあるが、上記の全てのラパマイシンおよびその誘導体、さらに他の疎水性活性薬剤、特にパクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体が非常に好適であると示されている。
【０３０９】
本発明に係る別の方法は、油状重合性物質によるカテーテルバルーンの被覆を対象とする。この方法は、
ａ）カテーテルバルーンを提供する工程と、
ｂ）少なくとも１つの多重結合を有し、少なくとも１つの活性薬剤を含有する、少なくとも５０重量％の油性物質から構成される混合物を提供する工程と、
ｃ）カテーテルバルーンの表面上に潤滑剤を塗布し、カテーテルバルーンの表面上の油性物質の付着をほとんど防止する工程と、
ｄ）潤滑剤またはカテーテルバルーン上の潤滑層上に油性混合物を塗布する工程と、
ｅ）被覆ステップｄ）の間にカテーテルバルーンを回転させる工程と、
ｆ）非硬質であるが弾性のあるポリマー層を得るまで、光、酸素、またはラジカル開始物を用いて重合を初期化する工程と、
ｇ）場合によっては被覆ステップｄ）からｆ）を反復する工程と、
を含んでいる。
【０３１０】
本発明に係る折り畳み被覆または折り畳み充填方法は、毛管方法とも名付けられたピペット採取方法、噴出方法、およびカテーテルバルーン全体に対する無差別噴射方法との違いを明確にするために折り畳み噴射方法とも名付けられる、噴射方法である。
【０３１１】
したがって、本発明は、カテーテル折り畳みバルーンの襞を被覆または充填するための方法に関し、
ａ）活性薬剤を含有する組成物は、 カテーテル折り畳みバルーンの遠位または近位端に
おいて放出され、襞は、毛管力によって充填され、または、
ｂ）活性薬剤を含有する組成物の連続流を連続して放出する注射器は、カテーテル折り畳みバルーンに対して襞の長手方向に移動され、または、
ｃ）複数の整列した放出開口部は、折り畳みバルーンの襞の下に移動され、活性薬剤を包含する組成物は、複数の放出開口部から襞の中へ同時に放出される。
【０３１２】
この被覆または充填方法は、好ましくは、カテーテルバルーンの充填または収縮または最大１０％膨張状態で実行することができることが利点である。「１０％膨張状態」という用語は、カテーテルバルーンが、それぞれ、拡張中に予定される最大展開の１０％膨張、すなわち展開を受けていることを意味する。拡張中に予定される展開が１００％と呼ばれ、収縮状態が０％に設定される場合、１０％膨張は、以下の式に起因する。
【０３１３】
【数１】
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【０３１４】
さらに、襞のいくつかまたは全ては、本発明の方法によれば、同時に被覆または充填することができ、または被覆および充填は、特有のものとなり得る。襞の特有の充填または被覆とは、襞のみが充填または被覆され、襞の外側のカテーテルバルーンの表面は被覆されないことを意味する。
【０３１５】
造影剤等の、活性薬剤、溶媒、およびマトリクスの好ましく使用された組成物は、ペースト、粘性分散またはエマルジョンの粘性塊のゲル、または頑丈なパップの軟度を有する。
【０３１６】
この組成物には、重合せず、被覆中にその軟度を維持するという利点がある。このペーストまたは（高）粘性塊または濃厚懸濁液は、加圧下で、噴出器具、好ましくは図１に示されるようなノズルにより、襞の中へ塗布される。
【０３１７】
必要であれば、ノズルは、バルーンの襞を拡大し、襞によって形成された空洞を特に充填する。折り畳みバルーンは通常、次々に充填されることになる、４つ以上の襞を有する。
【０３１８】
１つ以上または全ての襞が充填された後に、折り畳みバルーンを襞の開口部の方向に回転することが、特に有利であると示されている。この回転は、襞の中の粘性ペーストの完
全かつ均等な分布、および起こり得るエアロックの放出を導く。折り畳みバルーンを回転した後、すでに充填された襞または空の襞のさらなる充填を行うことができる。
【０３１９】
回転中または回転後に、襞の中の組成物は、大気圧またはわずかな減圧下で乾燥する。組成物の乾燥または硬化は、蒸発によって少なくとも１つのアルコールを除去することによって発生する。乾燥した組成物には、多孔性軟度があり、拡張中にバルーン表面から非常に容易に離脱することができる。溶媒としてのアルコールは、通常の残留物を除いて除去されており、造影剤は、薬剤に対する多孔性マトリクスを形成し、加えて、折り畳みバルーンを拡張した後に、急速かつ多量に活性薬剤を放出することが可能である。さらに、襞のみが被覆または充填されることで、カテーテルの導入中に失われる可能性がある活性薬剤が、バルーンの外面上に位置しないため、本発明に係る方法は、材料をかなり節約するという利点がある。
＜被覆方法の概要＞
ピペット採取方法−毛管方法
この方法は、以下の工程を含んでいる。
ａ）折り畳まれて充填されたカテーテルバルーンを提供する工程、
ｂ）被覆溶液の点別放出が可能な開口部を有する被覆デバイスを提供する工程、
ｃ）カテーテルバルーンの襞の近位または遠位端への被覆溶液の点別放出が可能な開口部を設定する工程、
ｄ）襞の近位または遠位端における出口を通して規定量の被覆溶液を放出する工程と、
ｅ）毛管効果により、襞を被覆溶液で充填する工程。
随意で、さらに、乾燥させるための工程ｆ）があり得る。
ｆ）襞の中の被覆溶液を乾燥させる工程であって、カテーテルバルーンは、乾燥させる間、襞の開口部の方向に、当該カテーテルバルーンの長軸を中心にして回転される工程。
この方法は、特に襞を被覆または充填し、さらに非常に粘性であるため、毛管力により、または加えて、５分、好ましくは２分の間に襞の中への重力を使用することによって引き込まれる、任意の被覆溶液により行うことができるので、ほぼ完全に襞を充填する。
噴出方法または注射器方法：
この方法は、以下の工程を含んでいる。
ａ）折り畳まれて充填されたカテーテルバルーンを提供する工程、
ｂ）少なくとも１つのノズルまたは少なくとも１つの注射器形状の出口を有する被覆器具を提供する工程、
ｃ）カテーテルバルーンの襞の近位または遠位端にノズルまたは出口を設定する工程、
ｄ）襞に対して、襞に沿ってノズルまたは出口を移動させる工程、
ｅ）時間および覆われた距離で定義される、被覆溶液流を放出する工程。
随意で、さらに、乾燥させるための工程ｆ）があり得る
ｆ）襞の中の被覆溶液を乾燥させる、または襞の中の被覆を均一に分注する工程であって、カテーテルバルーンは、襞の開口部の方向に、当該カテーテルバルーンの長軸を中心にして回転される工程。
【０３２０】
この方法は、特に襞を被覆または充填し、さらに非常に粘性であるため、小型ノズルまたは小型出口を用いて襞の中に充填することができる、任意の被覆溶液により行うことができる。
噴射方法または折り畳み噴射方法：
この方法は、以下の工程を含んでいる。
ａ）折り畳まれて充填されたカテーテルバルーンを提供する工程、
ｂ）複数の整列した放出開口部を有する被覆器具を提供する工程、
ｃ）複数の整列した放出開口部をカテーテルバルーンの襞の下に挿入する工程、
ｄ）放出開口部から襞の中への、規定量の被覆溶液の同時放出を行う工程、
ｅ）襞内の被覆溶液の乾燥を行う工程。
随意で、さらに、乾燥させるための工程ｆ）があり得る
ｆ）襞内の被覆溶液を乾燥させる、または襞内の被覆を均一に分注する工程であって、カテーテルバルーンは、襞の開口部の方向に、当該カテーテルバルーンの長軸を中心にして回転される工程。
【０３２１】
この方法は、特に襞を被覆または充填し、さらに非常に粘性であるため、小型ノズルまたは小型出口を用いて襞の中に充填することができる、任意の被覆溶液により行うことができる。
引張方法または滴引張方法：
この方法は、以下の工程を含んでいる。
ａ）折り畳まれ、部分的に膨張または完全に膨張した状態のカテーテルバルーンを提供する工程、
ｂ）分注器具を有する被覆器具を提供する工程、
ｃ）分注器具において一滴の被覆溶液を形成する工程、
ｄ）分注器具自体がカテーテルバルーンの表面に接触することなく、被覆されるカテーテルバルーンの表面の上方で一滴を引っ張る工程、
ｅ）一滴がそのサイズを実質的に維持するように、被覆溶液を再投与する工程。
【０３２２】
この洗練された、カテーテルバルーンに対して特に慎重な方法は、分注器具自体がカテーテルバルーンの表面に接触することなく、カテーテルバルーンの表面の上方で移動される、または引っ張られる、一滴の被覆溶液を使用して、一滴ならびにバルーンの表面が、互いに相対的に移動する。
【０３２３】
被覆溶液は、一滴が、そのサイズならびに分注器具およびバルーンの表面の接続を実質的に維持するような方法で、再投与される。容量測定器具を用いて、被覆後に、被覆溶液の分注された量を正確に判定することができるので、バルーン上の活性薬剤の量を正確に判定することができる。
糸引張方法：
この方法は、以下の工程を含んでいる。
ａ）折り畳まれ、部分的に膨張または完全に膨張した状態のカテーテルバルーンを提供する工程、
ｂ）糸、スポンジ、革ひも、または一片の織物の形態の分注器具を有する被覆器具を提供する工程、
ｃ）被覆溶液を提供する工程、
ｄ）分注器具を被覆溶液に浸漬する工程、
ｅ）被覆溶液を、分注器具から被覆されるカテーテルバルーンの表面上へ移動させる工程、
ｆ）分注器具から被覆されるカテーテルバルーンの表面上への被覆溶液の一貫した分注が生じるように、被覆溶液を再投与する工程。
【０３２４】
分注器具がバルーンの表面に接触するものの、バルーンの表面を損傷できないような方法で分注器具が成形されているため、この同様に非常に洗練された方法もまた、カテーテルバルーンの表面に対して非常に円滑である。分注器具は、分注器具に対するカテーテルバルーンの移動によって、バルーンの表面の上方で引っ張られるか、または引き寄せられ、それにより、規定量の被覆溶液を放出する。容量測定器具を用いて、被覆後に、バルーン上へ移動された被覆溶液の分注された量を正確に判定することができるので、バルーンの表面上の活性薬剤の正確な量をもたらす。
ボール先端方法または転動方法：
この方法は、以下の工程を備えている。
ａ）被覆されるカテーテルバルーンの表面上へ被覆溶液を移動させるためのボール先端を
有する被覆器具を提供する工程、
ｂ）被覆溶液にボール先端へのアクセスを提供する工程、
ｃ）被覆器具のボール先端を、被覆されるカテーテルバルーンの表面上へ設定する工程、ｄ）被覆溶液の流出を可能にするために、被覆器具のボール先端に圧力を印加する工程、ｅ）ボール先端で、被覆されるカテーテルバルーンの表面を辿ることで、被覆溶液を、被覆されるカテーテルバルーンの表面上へ移動させる工程。
【０３２５】
この同様に極めて洗練された方法では、分注器具に対するカテーテルバルーンの移動によって、分注器具が、バルーンの表面の上方で転動し、それにより、容量測定器具で判定することができる、バルーンの表面上の被覆溶液の量を、ボール先端を用いて放出する。
【０３２６】
以下では、被覆および充填方法をさらに詳細に扱う。
ピペット採取方法または毛管方法：
この方法では、ピペット、または注射器、または活性薬剤を含有する組成物を点別放出することが可能な任意の他のあらゆる器具が使用される。
【０３２７】
本明細書で使用されるような「活性薬剤を含有する組成物」または「被覆溶液」という用語は、活性薬剤および溶媒および／または賦形剤および／または担体の混合物、したがって、活性薬剤または活性薬剤の組み合わせの実在溶液、分散、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに、本明細書で列挙される溶媒、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、アミノ酸、ビタミン、造影剤、塩、および／または膜構築物質から選択される、少なくとも１つの構成要素に関する。「溶液」という用語は、さらに、流体混合物ではあるが、ゲル状、粘性、またはペースト状（濃厚粘性または高粘性）となり得る流体混合物を意味する。
【０３２８】
ピペット、または注射器、または出口、または活性薬剤を含有する組成物の点別放出が可能な他の器具は、組成物で充填され、その出口は、好ましくは、襞の近位または遠位端に設定される。流出する組成物は、襞の反対端に到達するまで、毛管力から襞の中へ、そして襞に沿って引き込まれる。
【０３２９】
カテーテルバルーンは、充填され、すなわち収縮される。カテーテルバルーンの部分的または最低限膨張さえ、通常は、襞をわずかに開くために必要ではない。それにもかかわらず、襞の充填は、拡張のために提供される直径の最大１０％までのカテーテルバルーンの最低限膨張により実行することができる。襞を充填する際に、襞をわずかに拡大するために、１００ｋＰａ（１バール）の超過圧力、好ましくは５０ｋＰａ（０．５バール）を印加することによって、襞のわずかな拡大もあり得る。
【０３３０】
この方法では、毛管力が発達するために、活性薬剤を含有する組成物が十分流動性であることが重要である。
組成物としては、特に、活性薬剤の溶液、またはアルコール中あるいはアルコールの混合物中の活性薬剤の組成物が好ましい。
【０３３１】
したがって、毛管力は、１０ｍｍの長さの襞が、５〜８０秒の間、好ましくは１５〜６０秒の間、特に好ましくは２５〜４５秒の間に完全に充填されるような強度となるべきである。
【０３３２】
それぞれ、組成物、すなわち溶液が、過剰に粘性である場合、充填される襞を有するカテーテルバルーンを、水平位置から上向きに、最大で４５°、好ましくは最大で３０°に、したがってまた、重力を使用して、傾斜させることが有利となり得る。しかしながら、一般に、毛管力を用いた襞の充填は、充填される襞を上側にして、カテーテルバルーンの水平位置で発生する。ピペット、または注射器、または活性薬剤を含有する組成物の点別
放出が可能な他の器具は、水平面から測定される１０°〜６５°の角度、好ましくは２０°〜５５°、より好ましくは２７°〜５０°の角度、特に好ましくは３５°〜４５°の角度において、襞の軸の方向に鋭角で、好ましくは襞の近位または遠位端で襞上に設定される。次いで、襞の充填は、被覆溶液が下方勾配を見出すように、襞の上端から行われ、加えて、毛管力に対して重力も使用する。
【０３３３】
主に、毛管力により、襞が近位および遠位端の方向に襞自体を同時に充填するように、ピペット、または注射器、または活性薬剤を含有する組成物の点別放出が可能な他の器具を、襞の中央に、または遠位端と近位端との間の任意の他の点に設定する可能性もあるが、襞の端における始点が好ましいことが分かった。
【０３３４】
それぞれ、襞、すなわち本襞を充填するための組成物が、反対端に到達すると、物質の流れは通常、自然に停止し、ピペット、または注射器、または出口、または活性薬剤を含有する組成物の点別放出が可能な他の器具を除去することができる。
【０３３５】
より大きな一滴の活性薬剤を含有する組成物が、活性薬剤を含有する組成物の点別放出が可能な、ピペット、または注射器、または他の器具の設定点に残留することを防止するために、活性薬剤を含有する組成物が襞の他方の端に完全に到達する前に、ピペット、注射器、または他の放出器具を除去することが有利であることが分かった。それにより、被覆、またはより良好には、充填する組成物が襞の外側に残留しないように、ピペット、注射器、または他の放出器具の設定点における、活性薬剤を含有する残留組成物は、襞の中に引き込まれる。
【０３３６】
好ましくは、ピペット、または注射器、または他の放出器具は、襞の約９０％が活性薬剤を含有する組成物で充填されると除去される。ピペット、または注射器、または他の放出器具を除去するための最適な時期は、数回の実験により、正確かつ再現可能に判定することができる。
【０３３７】
「活性薬剤を含有する組成物の点別放出が可能な他の器具」という用語は、ピペットと同様に、活性薬剤を含有する組成物の定常流および連続流を提供することが可能な器具に関するため、この活性薬剤を含有する組成物の定常流および連続流を確保する、ポンプ、マイクロポンプ、または別の貯蔵部も指す。
【０３３８】
襞を充填した後、カテーテルバルーンは、充填される次の襞が上側となり、優先的には水平となるように回転される。ここで、充填手順は反復される。
活性薬剤を含有する組成物の軟度によって、次の襞を充填するためにバルーンを回転する前に、以前に充填した襞を乾燥させることが必要となる場合がある。乾燥は、好ましくは、溶媒の蒸発によって達成される。
【０３３９】
さらに、この方法はまた、活性薬剤を含有する組成物の軟度が許容すれば、すなわち、軟度が、水平に位置付けられていない襞から組成物が排出するほど流動性ではない場合に、カテーテルバルーンの２つ、３つ以上、または全ての襞を同時に充填または被覆するために使用可能である。
【０３４０】
特に、ピペット採取方法は、カテーテルバルーンのいくつかまたは全ての襞を同時に充填するために好適である。本明細書では、カテーテルバルーンは、水平、または好ましくは垂直に配列することができ、放出器具は、好ましくは１０〜７０度の角度で、上方から襞の端に設定されるため、活性薬剤を含有する組成物が襞へ流入することができる。
【０３４１】
バルーンの全ての襞が充填されると、最終乾燥となる。主に、カテーテルバルーンの全
ての襞が充填されることは必要とされないが、 拡張中に、好ましくは最大量の活性薬剤
が、好ましくは短時間で血管壁上に移動されるものであるため、全ての襞の充填が最も一般的で好ましい実施形態である。
【０３４２】
本発明に係る折り畳みバルーンでは、 拡張は、好ましくは最大で６０秒間、特に好ま
しくは最大で３０秒間続く。
最後の襞を充填した後、最後の襞が乾燥させられ、すなわち、好ましくは、常圧下にて真空なしで、溶媒の蒸発によって、最後の襞の内容物が乾燥させられる。
【０３４３】
この予備乾燥に続いて、カテーテルバルーンを回転する際に、本発明にしたがって実行される最終乾燥が起こり得る。必要または所望であれば、加えて、回転中に真空を利用することができる。この特殊乾燥方法を、被覆方法に続いてより詳細に説明する。
噴出方法または注射器方法：
本発明に係るこの方法では、細い注射器、注射器形状の開口部、注射器形状の出口、または針、またはノズルが、襞の近位または遠位端に設定され、この注射器、針、またはノズルの形態の放出が、襞に対して、襞の縦軸に沿って移動され、辿った部分にしたがって、特定量の活性薬剤を含有する組成物量または被覆溶液の規定流が放出される。
【０３４４】
本明細書では、カテーテルバルーンが係留されて放出器具が襞に沿って移動されるか否か、または放出器具が固定されてカテーテルバルーンが相対移動するか否か、またはカテーテルバルーンおよび放出器具の双方が互いに向かって移動するか否かは無関係である。カテーテルおよび放出器具が互いに向かって相対移動する場合、反対方向の直線上の移動が好ましい。
【０３４５】
放出器具、すなわち、注射器、針、またはノズルなどから、活性薬剤を含有する、好ましくは中程度〜濃厚粘性組成物が、好ましくは、ペースト、またはゲル、または油の形態で、襞の内側へ放出される。好ましい溶液の粘度は、１０1〜１０6ｍＰａ・ｓの間、好ましくは１０2〜１０5ｍＰａ・ｓの間、特に好ましくは１０3〜１０4ｍＰａ・ｓの間に及ぶ。
【０３４６】
したがって、特に、上記で列挙されている油、アルコール （特に、ジオールおよびポ
リオール）、脂肪酸、脂肪酸エステル、アミノ酸、ポリアミノ酸、膜構築物質、リポソーム製剤、および／またはそれらの塩ともに、活性薬剤を含有する組成物が好適である。
【０３４７】
被覆手順において、注射器、針、またはノズルの先端は、襞の内側のほぼ中心まで、つまり、襞の中心の中へ到達し、すなわち、ノズルまたは出口は、襞によって形成される空洞の中で比較的中央に位置する。そこで、放出器具およびカテーテルバルーンの相対変位速度に対する、放出の速度および量が、それぞれ、襞、すなわち襞の内側を、活性薬剤を少なくとも５０容量パーセント、好ましくは少なくとも７０容量パーセント、特に好ましくは少なくとも８５容量パーセント含有する組成物で充填するために好適となるような方法で、活性薬剤を含有する組成物の連続流が発生する。
【０３４８】
襞の充填は、１０ｍｍの襞の長さにおいて、約５〜８０秒間、好ましくは約１５〜６０秒間、特に好ましくは約２５〜４５秒間続く。
充填手順中、カテーテルバルーンは、充填され、すなわち収縮される。一般的に、カテーテルバルーンの部分的または最低限膨張さえ、襞をわずかに開くために必要ではない。それにもかかわらず、襞の充填は、拡張のために提供される直径の最大１０％までのカテーテルバルーンの最低限膨張により実行することができる。襞を充填する際に、襞をわずかに拡大するために、１００ｋＰａ（１バール）の超過圧力、好ましくは５０ｋＰａ（０．５バール）を印加することによって、襞のわずかな拡大もあり得る。
【０３４９】
この被覆方法は、当然ながら、活性薬剤を含有する流体組成物でも実行することができるが、油性組成物および高濃縮食塩水にいくぶん好適である。
さらに、この方法は、２つ以上の襞、特に全ての襞を同時に被覆または充填することができるという利点を提供する。本明細書で、放出器具の円形配列は、襞につき１つの放出器具が提供されるような方法で、襞の数によって配置される。わずかな回転によって、放出器具の先端は、襞の中へ挿入され、襞の内側のほぼ中心に配置される。襞の長軸に対する、放出器具のわずかな随伴運動によって、全ての襞を、活性薬剤を含有する組成物の連続および定常流で同時に充填することができる。
【０３５０】
１つまたは全ての襞の充填または被覆中に、カテーテルバルーンは、垂直、水平、または斜めに配置されてもよい。
揮発性溶媒が、活性薬剤を含有する組成物で使用されている場合、襞の内容物を乾燥させるか、または１５０℃未満の沸点の揮発性溶媒を除去することが必要となる場合がある。揮発性溶媒において、これは、好ましくは、最初に、１つ以上の揮発性溶媒の蒸発によって行われる。
【０３５１】
次いで、カテーテルバルーンを、襞の内側から見て、襞の開口部の方向に回転させる最終乾燥を発生することができる。この方法は、さらに以下でより詳細に扱う。存在する可能性のある溶媒を除去した後に油状またはペースト状のままである被覆溶液が使用された場合、回転乾燥は、一方では、１５０℃未満の沸点の溶媒の残りを除去するために機能し、他方では、襞の内側の油状またはペースト状層を均一に分注するために機能することができる。
【０３５２】
襞の開口部の方向へのカテーテルバルーンの旋回または回転は、襞の内側で襞の中または下に位置する組成物を均一に分注するように機能することもできる。
この折り畳みバルーンの回転は、襞の内側および襞の表面上にも活性薬剤を含有する組成物の均一な分布を確保するために、活性薬剤を含有する油状またはペースト状組成物を使用する時に、特に有利となり得る。
【０３５３】
対照的に、「充填」という用語はむしろ、活性薬剤を含有する組成物による、襞の内側空間の完全充填に関する。
乾燥によって除去することができる溶媒が使用される場合、一般的に、充填に到達することはできない。したがって、それはむしろ、襞の内面の被覆である。
【０３５４】
代わりに、担体また賦形剤として、高沸点の物質が使用される場合、大量の揮発性物質が活性薬剤を含有する組成物中に存在しない限り、多かれ少なかれ、襞の完全充填が可能である。
【０３５５】
この噴出方法または注射器方法は、従来のディッピングおよび噴射法によって、カテーテルバルーン上に、または襞の内側にさえ塗布することができない、カテーテルバルーンの襞の中への活性薬剤を含有する組成物の塗布に、特に好適である。
【０３５６】
ステントまたはカテーテルバルーン上の従来使用されている固体被覆とは対照的に、これらの油状またはペースト状被覆および充填には、活性薬剤を含有する組成物が完全には乾燥しないが、軟度を大部分は維持するという利点がある。したがって、好ましくは、常圧下にて空気中または保護ガス下で完全には硬化しない、被覆溶液が使用され、すなわち、被覆溶液の使用されている可能性のある溶媒を実質的に除去した後、蒸発によって、または減圧下で溶媒が除去された後のカテーテルバルーンの襞の内側に、油状またはペースト状被覆が残留する。したがって、随意に使用された溶媒を除去した後に、２０℃未満、
好ましくは３０℃未満の融点または凝固点を有し、加えて、被覆されたカテーテルバルーンを数ヶ月から最大１年間保存するときに、被覆が襞から漏出しないように、濃厚粘性の油状またはペース状軟度を呈する、被覆溶液が好ましい。
【０３５７】
しかしながら、可撤性溶媒の使用は強制的ではないため、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等の、生理学的に許容可能な溶媒または被覆溶液の生理学的に許容可能な構成要素も使用することができ、この溶媒または構成要素は、除去されず、被覆の中に残留し、被覆された医療器具の保存期間にわたって襞の中の被覆を油状およびペースト状に保つ。
【０３５８】
そのような油状およびペースト状被覆の多大な利点が明白である。カテーテルバルーンが狭窄場所で膨張または拡張される場合、この油状およびペースト状組成物は、少なくとも部分的であるが、一般的には実質的に血管壁上に移動され、数時間から最大で数日間の隣接組織への活性薬剤の遅延放出のために、持続性活性薬剤としての機能を果たし、加えて、それぞれ、プラークを溶解させる、すなわちプラークの沈降に対抗するという有益性があり、生理学的に重要な代謝産物を放出することなく、後で自然に生分解される。このシステムは、一方では、導入されている時に血流によって洗い流されないために、または血管壁に接触しているときに移動されないために、カテーテルバルーンに被覆を安全に塗布する問題を、他方では、拡張中に、比較的短時間で、すなわち３０〜３００秒で、十分な量の活性薬剤を血管壁上に移動させる問題を完璧に解決し、すなわち、可能な限り少ない被覆がカテーテルバルーン上に残留し、可能な限り多く、すなわち、被覆の少なくとも５０％が、効果的に再狭窄に対抗するために、血管壁上に移動される。
【０３５９】
本発明に係る、そのようなシステムは、噴出方法だけでなく、本明細書で記載されている他の被覆方法によっても製造することができる。
噴射方法または折り畳み噴射方法
本発明に係る、この方法では、複数の整列した放出開口部が、折り畳みバルーンの襞の下に移動または設定され、活性薬剤を含有する組成物が、複数の開口部から各襞の中へ同時に放出される。
【０３６０】
好ましくは、放出器具は、好ましくは襞の長手方向に沿って等間隔で整列した、２〜１０個のノズルまたは放出開口部から構成される。
次いで、この放出器具は、カテーテルバルーンの襞の下に挿入され、各襞は、ノズルまたは他の放出開口部からの活性薬剤を含有する組成物の同時放出によって、充填または被覆される。
【０３６１】
いわゆる噴出方法の場合と同様に、１０ｍｍの襞の長さがあり、４つの放出開口部を使用するときに、襞の充填は、約５〜８０秒間、好ましくは約１５〜６０秒間、特に好ましくは約２５〜４５秒間続く。放出開口部は、好ましくは、襞の下の空洞の中心に主に位置する。
【０３６２】
したがって、被覆または充填の変形例では、襞の長手方向に対して、カテーテルバルーンの襞の中で放出器具を移動させる必要はない。一般的に、カテーテルバルーンおよび放出器具は、充填または被覆中に固定されるが、襞の長手方向に沿った移動は可能である。相対移動がもたらされる場合、移動の距離は、好ましくは、放出器具の２つのノズルまたは放出開口部の間の距離ほど大きくない。
【０３６３】
放出器具は、好ましくは１０ｍｍの距離にわたって均一に分注されている、少なくとも２個、最大で１０個の放出開口部またはノズル等、好ましくは３〜６個、特に好ましくは、４〜５個の放出開口部またはノズル等を備えるか、またはこれら放出開口部またはノズ
ル等から構成される。
【０３６４】
放出器具は、２〜１０個のノズル、または活性薬剤を含有する組成物を均一に放出するか、または襞の中へ均一に噴射することが可能な同様の開口部を有する。
この充填または被覆方法では、 好ましくは、アルコール溶媒を顕著に含有する、活性
薬剤または活性薬剤の組み合わせの中程度から希薄の粘性組成物または溶液が使用される。さらに、完全には硬化しないが、ゲル状、粘性、油状、またはペースト状軟度を維持する、被覆溶液が好ましい。ここではまた、特に、被覆溶液および乾燥について、噴出方法に関する上記の記述が該当する。
【０３６５】
この折り畳み噴射方法では、カテーテルバルーンは、充填され、すなわち収縮される。カテーテルバルーンの部分的または最低限膨張さえ、通常は、襞をわずかに開くために必要ではない。それにもかかわらず、襞の充填は、拡張のために提供される直径の最大１０％までのカテーテルバルーンの最低限膨張により実行することができる。襞を充填する際に、襞をわずかに拡大するために、１００ｋＰａ（１バール）の超過圧力、好ましくは５０ｋＰａ（０．５バール）を印加することによって、襞のわずかな拡大もあり得る。
【０３６６】
襞を充填した後、カテーテルバルーンは、充填される次の襞が、好ましくは上側、および好ましくは水平となるように回転される。ここで、充填または被覆手順は反復されることになる。
【０３６７】
活性薬剤を含有する組成物の軟度によって、次の襞を充填するためにバルーンを回転する前に、以前に充填した襞を乾燥させることが必要となる場合がある。乾燥は、好ましくは、溶媒の蒸発によって達成される。
【０３６８】
さらに、この方法では、活性薬剤を含有する組成物の軟度が許容すれば、すなわち、軟度が、水平に位置しない襞から組成物が漏出するほど流動性ではない場合に、カテーテルバルーンの２つ、３つ以上、または全ての襞を同時に被覆または充填することも可能である。いくつかまたは全ての襞を充填または被覆するために、襞の数に対応する放出器具の適切な円形配置が提供され、好ましくは、垂直配向カテーテルバルーン上に配置されて、回転によって、放出開口部は、襞の下に方向付けられ、そこで活性薬剤を含有する組成物の同時放出が発生する。
【０３６９】
バルーンの全ての襞が充填されると、最終乾燥が発生する。基本的に、当然ながら、折り畳みカテーテルバルーンの全ての襞を充填する必要はないが、その一方で、拡張中に、好ましくは最大量の活性薬剤が、好ましくは短時間で血管壁上に移動されるものであるため、全ての襞の充填が最新で好ましい実施形態である。
【０３７０】
最後の襞を充填した後、最後の襞が乾燥させられ、すなわち、好ましくは、常圧下にて真空なしで、溶媒の蒸発によって、最後の襞の内容物が乾燥させられる。
この予備乾燥に続いて、カテーテルバルーンを回転する際に、本発明にしたがって実行される最終乾燥が起こり得る。必要または所望であれば、加えて、回転中に真空を利用することができる。この特殊乾燥方法を、本発明による被覆方法に続いてより詳細に説明する。
引張方法または滴引張方法：
全体的被覆のため、ならびに襞の特異的被覆または充填のための特に好ましい方法は、いわゆる引張方法または滴引張方法である。
【０３７１】
この方法は、襞の内側または外側の全表面にわたって、活性薬剤を含有する流体組成物で包装状態のカテーテルバルーンを被覆することを可能にする。
この方法では、注射器、針、ピペット、またはノズルの形の分注器具を、好ましくは水平に係留され、固定され、または好ましくは回転するバルーンに接近させて、次いで、分注器具の先端において、分注器具ならびにバルーンに接触する一滴が形成されるような方法で、活性薬剤を含有する組成物の容量を分注する。
【０３７２】
より良好な性能のために、分注器具は、細いワイヤ、糸、または海綿状ツールにより、出口において延長することができるため、分注器具とバルーンとの間の液体接触が、このツールによって確立および維持される。
【０３７３】
随意に、側面開口部または分岐突起部を伴う投与針も使用することができる。
回転バルーンに対する、バルーンの長手方向に沿った分注器具の側方移動によって、一滴が引っ張られ、辿った部分にしたがって、ある量の活性薬剤を含有する組成物量が、辿った表面上の薄膜として乾燥する。本明細書では、滴径は、最終用量に到達するまで活性薬剤を含有する組成物を再投与することによって維持される。
【０３７４】
全標的表面が被覆され、バルーン表面上に流体がもはや存在しなくなる限り、移動は維持される。
バルーン表面と分注器具との間で一滴を構築するために機能する、初期用量における襞の毛管効果に対抗するためには、襞がすでに液体で充填されており、毛管効果が一滴を吸引しないため、バルーンを好適な溶媒で結露させることができる。
【０３７５】
分注器具の先端のほとんどが、それぞれ、より硬質または硬質な材料、すなわち、拡張中に危険な合併症を導く場合のある、バルーン材料を損傷する虞のある材料でできているため、特に好ましい実施形態は、分注器具または少なくとも分注器具の末端開口部を通して、分注器具の先端における糸またはワイヤを伝導する、またはそこに係留することにあり、次いでそれは、分注器具の先端がバルーンに接触することなく、バルーン表面に接触するために機能する。この糸またはワイヤは、バルーン材料を損傷し得ない材料で構成されている。
【０３７６】
糸またはワイヤの代わりに、スポンジまたは海綿状物体、一片の織物、または対応して薄い寸法の一片の革、または一束の毛あるいはブリッスルも使用することができる。しかしながら、これらのツールが、カテーテルバルーンを損傷しない材料から構成される、すなわち、鋭かったり刃が付いていたりせず、カテーテルバルーンのポリマーを完全または部分的に溶解する、分解する、硬化させる、擦過する、または切断する、腐食性、塩基性、酸性、または粘着性の物質の放出もしないことが必要とされる。
【０３７７】
したがって、特に、そのような物質およびポリマーは、これらのツールに対する材料として好ましく、それらから、織物、糸、毛糸、ブラシ用のブリッスルを製造することもできる。
【０３７８】
本発明によれば、したがって、分注器具の先端を、特定の距離でバルーン表面へと担持でき、さらに、糸、ワイヤ、スポンジ、革ひも、ブリッスル、または一片の織物の形態の接触器具を介して、一滴およびバルーン表面に対する一滴の移動を制御および調節できることが達成される。
【０３７９】
基本的に、分注器具が、静止しているバルーンまたは静止分注器具を有するバルーンとともに移動されるか否かは問題にならない。好ましい実施形態は、上方から配置され、バルーンの長軸に沿って移動される分注器具とともに、水平位置にある回転バルーンから構成される。本実施形態では、カテーテルバルーンの全表面のらせん状被覆が発生する。
【０３８０】
別の好ましい実施形態では、水平位置におけるカテーテルバルーンの被覆は、間隔を置いて発生する。バルーンは静止しており、分注器具は、一方の端から他方の端までのほぼ直線で、カテーテルバルーンの長手方向に沿って前後に動き、バルーンは、分注器具がカテーテルバルーンの遠位または近位端に到達すると、ある程度回転される。この実施形態を通して、全バルーン表面の線形被覆が発生する。
【０３８１】
しかしながら、分注器具が襞の上に設定され、襞に沿って移動されて、バルーンを回転した後に他の襞でこの手順を反復する場合、特定の襞が充填されたカテーテルバルーンが生じる。
糸引張方法：
この方法では、カテーテルバルーンの表面上で滴が移動されないが、分注器具と接続される、または分注器具としての機能を果たす糸が、バルーンの表面上で引っ張られ、またはバルーン表面上に設定または点描され、活性薬剤を含有する溶液を放出するために動作不能状態でも機能することができる。
【０３８２】
この手順では、活性薬剤を含有する溶液は、糸に沿って流れ、好ましくは、滴は形成されない。糸は、活性薬剤を含有する溶液で永久的に結露され、したがって、糸がバルーン表面に接触するとすぐに、そこへ溶液を放出する。
【０３８３】
また、この方法には、滴引張方法の場合と同様に、大部分が硬質材料から構成された分注器具の先端がバルーン材料に接触せず、したがって、カテーテルバルーンの損傷が発生しないという、大きな利点がある。
【０３８４】
好ましくは、糸が長手方向に沿って水平に引っ張られる一方で、カテーテルバルーンが回転しており、カテーテルバルーンは、活性薬剤を含有する溶液の急速に乾燥する痕跡を放出する。
【０３８５】
しかしながら、この方法は、１本の糸による実施形態に限定されないが、いくつかの糸をバルーン表面の上方で同時に移動させることもでき、この場合、バルーンは、好ましくは、垂直に配置される。さらに、糸は、連結させる、またはメッシュを形成することもできる。本明細書では、糸は、糸またはメッシュに活性薬剤を含有する溶液を連続して提供する、少なくとも１つの分注器具と連結される。
【０３８６】
したがって、この方法は、バルーン表面の完全または部分被覆に好適である。代わりに、襞のみが充填または被覆されるならば、少なくとも部分的に襞の中へ糸を挿入する、またはバルーンを折り畳むときに襞の中へ糸を配置し、この糸を用いて活性薬剤を含有する溶液を襞へ流入させるというオプションがあり、襞を充填した後に、糸は、好ましくは除去される。
【０３８７】
さらに、襞の特異的充填には、ピペット採取および糸引張方法の組み合わせが特に好適であり、近位または遠位端における糸を用いて、そのような大量の活性薬剤を含有する溶液が、分注器具から膨張したカテーテルバルーンの充填されていない襞の中へと放出されるため、毛管効果が、襞の中へ溶液を吸引する。
【０３８８】
滴引張方法ならびに糸引張方法は双方とも、バルーン材料を損傷することなく、規定量の活性薬剤で、特にバルーン表面を、または特にバルーンの襞を被覆または充填する問題を的確に解決する。
【０３８９】
さらに、これらの方法は、収縮（折り畳んだ）状態のバルーンの襞を被覆および／または充填するために特に好適であり、折り畳んだバルーンのバルーン表面が均一ではなく、
規則的形状の本体に対する一般的な被覆方法は、対応する問題でしか適用できないため、特に要求が厳しい。その代わり、滴引張方法または糸引張方法では、バルーン表面と分注器具との間の距離の差異は、糸、ワイヤ、スポンジ、革ひも、ブリッスル、または一片の織物の形態の接触器具によって、的確に補償される。
ボール先端方法または転動方法：
滴引張方法の好ましい変形例は、球状の被覆ボールを使用することから構成される。ボールは、被覆容器の出口から脱落できないような直径を有する。ボールは、被覆溶液がボールと血管壁との間に漏出できないように、容器を完全に閉じる。被覆される物体に接触するときに、このボールに圧力が印加されると、変化可能に印加された圧力にしたがって、ボールが容器の中へ移動し、被覆溶液が溶液容器からボールと血管壁との間に漏出することができる。被覆容器または被覆される物体のいずれかの随伴運動、およびそれらの間の所望の角度により、ボールは表面を転動し、表面の特に均一な被覆を確保する。こうして、調整可能な圧力および角度を用いて、ボールが表面をセンサのように辿ることができ、したがって、被覆される表面、およびまた被覆オプションに関して、特に高い変動性を提供するため、異なる物体を形態忠実度で被覆することができる。
【０３９０】
各カテーテルバルーンが異なる表面設計を有し、不均一であり、いずれのバルーン表面も互いに同等ではないため、この被覆方法は、特にカテーテルバルーンで優れて適用することができる。好ましくは、光学的に制御されたボール先端被覆方法が、任意の異なる不均一かつ不均等な表面を均一に被覆するというオプションを提供する。さらに、被覆溶液を移動させるためのボール先端には、カテーテルバルーンの表面を損傷しないという利点があり、それぞれ、ボール先端、すなわちボールは、例えば天然ゴムといった、軟質またはゴム状材料で製造することができ、軟質またはゴム状材料は金属ボールと比較して、バルーン表面にとってさらに救済となる。
【０３９１】
さらに、ボール先端を非常に正確に配置することができるため、被覆に対する制御された始点および終点がある。さらに、被覆器具は、ボール先端を一度もオフに設定するか、またはリセットすることなく、全カテーテルバルーンを被覆できるように、３次元移動が可能となるような方法で設計することができる。被覆されるバルーン表面を蛇行的に辿った後、被覆器具のボール先端は始点に戻り、その間に最初に被覆した進路が乾燥しており、さらなる被覆層を第１の層の上に塗布することができる。
【０３９２】
さらに、十分に制御可能で均一な被覆は、ボール先端の転動運動に起因し、被覆層の厚さは、ボールに印加される圧力および推力を介して制御することができる。
回転乾燥：
上述のように、被覆または充填されたカテーテルバルーンは、各襞を被覆または充填した後、または全ての襞、あるいは全ての襞が被覆または充填されるものではなくても、被覆または充填される襞の全てを被覆または充填した後、回転中に乾燥させることができる。これは大抵、本発明に係る方法の工程ｆ）として示される。
【０３９３】
この回転乾燥には、いくつかの利点がある。一方では、活性薬剤を含有する組成物が乾燥され、加えて、襞の内側ならびに襞の表面上で均一に分注される。
回転乾燥は、各襞の中の組成物の均一な分布を得るために、活性薬剤を含有する油性または粘性組成物に特に好適であり、これらの被覆は、一般的に、乾燥しないが、所望でもあり、特に好ましい粘性、油性、ゲル状、またはペースト状軟度を維持する。
【０３９４】
加えて、活性薬剤を含有する組成物の集中的な乾燥を得るために、カテーテルバルーンの回転中に真空を利用することができる。
特に、粘性、高粘性、または凝固溶液における、真空下での乾燥中に、沸騰遅延が発生し、すなわち、油または固体の中に入り込んだ溶媒の残余物が自然に放出され、被覆また
は充填を引き裂くか、または破裂させる。同時回転とともに真空下で乾燥させることによって、これらの沸騰遅延が回避され、襞の内側の乾燥した、および／または油性、粘性、ゲル状、またはペースト状の均一な被覆が得られる。
【０３９５】
さらに、回転の感覚が重要である。回転の感覚は、襞の内側から見たときの襞の開口部の方向である。したがって、カテーテルバルーンは、回転力を用いて襞の内側に活性薬剤を含有する組成物を圧入するための、バケットホイール掘削機のバケットのように回転される。
【０３９６】
好ましくは、折り畳みバルーンは、毎分５０〜５００、好ましくは１５０〜３００サイクルの回転速度で回転される。
襞に取り込まれる活性薬剤にしたがって、またはカテーテルバルーンの襞の下に取り込まれる活性薬剤を含有する組成物の軟度にしたがって、本発明に係る好適な被覆方法を選択することができる。
【０３９７】
襞の特定被覆または充填を可能にする、本発明に係る全ての被覆方法は、随意に回転乾燥方法とともに、襞の非固体ではあるが、油性、ゲル状、ペースト状、または高粘性の被覆または充填を得るために好適である。
【０３９８】
折り畳み噴射方法は、好ましくは、活性薬剤を含有する希薄から中程度の粘性組成物に好適である一方で、ピペット採取方法は、好ましくは、軽量、中程度、およびわずかに硬質な粘性組成物に好適であり、噴出方法は、特に、中程度の粘性、粘性から高粘性の組成物に十分適用可能である。
【０３９９】
粘度という用語は、動的粘度［η］を指す。
【０４００】
【数２】
2011120930.tif 000035
【０４０１】
噴出方法は、好ましくは、濃厚粘性組成物に使用することができる。好ましいのは、油（オリーブ油：１０2ｍＰａ・ｓ）、蜂蜜（１０3ｍＰａ・ｓ）、グリセリン（１４８０ｍＰａ・ｓ）、またはシロップ（１０5ｍＰａ・ｓ）の範囲内の室温での粘度である。この
方法は、当然ながら、η≦１０2ｍＰａ・ｓの希薄粘性溶液でも機能する。
【０４０２】
ピペット採取方法は、好ましくは中程度の粘性溶液で使用することができる。好ましいのは、０．５ｍＰａ・ｓから５０００ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは０．７ｍＰａ・ｓから１０００ｍＰａ・ｓの範囲内、さらに好ましくは０．９ｍＰａ・ｓから２００ｍＰａ・ｓの範囲内、特に好ましくは１．０ｍＰａ・ｓから１００ｍＰａ・ｓの範囲内の室温での粘度である。この粘度範囲内で、一般的な溶媒、特にアルコールで希釈される、油、造影剤および／または塩を見出すことができる。ピペット採取方法は、非常に幅広い粘度範囲にわたって使用することができる。
【０４０３】
折り畳み噴射方法は、好ましくは、希薄粘性組成物で使用される。好ましいのは、０．１ｍＰａ・ｓから４００ｍＰａ・ｓの範囲内、より好ましくは０．２ｍＰａ・ｓから１００ｍＰａ・ｓの範囲内、特に好ましくは０．３ｍＰａ・ｓから５０ｍＰａ・ｓ（水：１．０ｍＰａ・ｓ、灯油：０．６５ｍＰａ・ｓ、ペンタン：０．２２ｍＰａ・ｓ、ヘキサン：０．３２ｍＰａ・ｓ、ヘプタン：０．４１ｍＰａ・ｓ、オクタン：０．５４ｍＰａ・ｓ、ノナン：０．７１ｍＰａ・ｓ、クロロホルム：０．５６ｍＰａ・ｓ、エタノール：１．２
ｍＰａ・ｓ、プロパノール：２．３ｍＰａ・ｓ、イソプロパノール：２．４３ｍＰａ・ｓ、イソブタノール：３．９５ｍＰａ・ｓ、イソトリデカノール：４２ＶｍＰａ・ｓ）の範囲内の室温での粘度である。
被覆されたカテーテルバルーン
本明細書で開示される方法によれば、本発明が、本明細書で記載される方法によって得ることができる被覆されたカテーテルバルーンに関するように、ステントを伴わない、およびまた部分的にステントを伴うカテーテルバルーンを被覆することができる。
【０４０４】
特に好ましい実施形態は、圧着されたステントを有するカテーテルバルーンを使用する。これらのステントは、裸の非被覆（裸の）ステント、または好ましくは、１つだけの血液適合性層で被覆されたステントとなり得る。血液適合性層としては、特に、本明細書で開示されるヘパリンおよびキトサン誘導体が好ましく、主に脱硫化および再アセチル化または再プロピオン化ヘパリンである。
【０４０５】
さらに、輸送仲介物質を含有する層の下および／または上に、純粋な活性薬剤、またはポリマー、または活性薬剤を含有するポリマーのさらに１つ以上の層を塗布するというオプションがある。
【０４０６】
充填されているときに襞を形成する折り畳みバルーンを使用する際に、折り畳みバルーンを活性薬剤および輸送仲介物質で充填することができる。特に、ピペット採取方法がそれに好適である。
【０４０７】
存在する可能性のある溶媒は、減圧下で除去することができ、したがって、襞の内側の混合物を乾燥させる。一般的にステントなしで使用される、そのようなバルーンを拡張する際に、襞は外側に向きを変えるか、または膨張し、したがって、内容物を血管壁へ放出する。
【０４０８】
ステントと同様の構造要素が、被覆または充填されるものである医療器具に含有される場合に、本発明による方法は、ガイドワイヤ、らせん状構造物、カテーテル、カニューレ、管、および略管状インプラント、または上述の医療器具の部品の被覆に好適である。ステント、特に、例えば、冠状動脈、血管、気管、気管支、尿道、食道、胆嚢、腎臓、小腸、結腸ステント等を被覆することができる。
【０４０９】
被覆された医療器具は、特に、例えば、脳、十二指腸、幽門、および大腸を含む、全身の尿路、食道、気管、胆管、腎管、血管の管様構造を開いたままにするためであるが、腸または気管に使用されているような人工出口を開いたままにするためにも使用される。
【０４１０】
したがって、被覆された医療器具は、狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および全ての他の形態の閉塞血管または通路あるいは出口の狭窄の予防、低減、または治療に好適である。
【０４１１】
ステントを伴わない、本発明に係るバルーンカテーテルは、ステント内狭窄の治療、すなわち、好ましくは非生再吸収性のすでに移植されているステントの内側の再発性血管閉塞の治療に、特に好適である。そのようなステント内再狭窄では、血管は、一般的に第２のステントによって不十分にしか拡大できないため、既存のステントの内側の別のステントの配置は特に問題である。本明細書では、この治療は、必要であれば数回反復することができ、治療的観点から、別のステント移植と同じであるか、またはそれよりも有意に良好な結果を得る場合があるため、バルーン拡張を用いた活性薬剤の塗布は、理想的な治療方法を提供する。
【０４１２】
さらに、本発明に係る圧着されたステントを伴わないカテーテルバルーンは、小血管、好ましくは微小血管の治療に特に好適である。小血管とは、２．５ｍｍ未満、好ましくは２．２ｍｍ未満の管直径を有する体内管を指している。
【０４１３】
説明を続けると、選択されたマトリクスおよび賦形剤の使用には、以下が該当する。
上記のマトリクスおよび賦形剤、ならびにそれらの混合物および組み合わせは、好ましくは、１つ以上の活性薬剤の局所塗布の成功のために、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有している。
１）短期インプラントの暴露時間は、細胞の中への好適な治療量の活性薬剤の移動に十分である。
２）暴露中に、所望の治療効果を確保するために、活性薬剤を含有する十分な量の被覆材料が血管壁に付着する。
３）標的上への活性薬剤の最適な移動が発生できるように、活性薬剤を含有し、短期インプラント上に存在する被覆が、インプラントの表面よりも血管壁に対して、より高い親和性を呈することが好ましい。これは、主にペースト状、ゲル状、または油性被覆に優れて役立つ。
【０４１４】
当然ながら、全ての場合において、被覆された、または被覆されていないステントは、個々の要件に応じて、バルーンカテーテルを伴うシステムを構築することができる。 同
様に、必要であれば、例えば造影剤といった他の賦形剤を添加することができる。
【０４１５】
例えば、噴射方法によってパクリタキセルで被覆されたバルーンカテーテルの特に好ましい実施形態の暴露時間は、噴射方法によって細胞壁の上または中に無定形で沈降された治療量のパクリタキセルを塗布するためには、すでに十分である。ここで、半合成オリゴ糖で血液適合性となり、同様にパクリタキセルで被覆されたステントは、より長期間に提供される、さらなる量の活性薬剤の溶離のための貯蔵部として機能する。
【０４１６】
特殊噴射方法から得られる、ステントおよびカテーテルバルーン上のパクリタキセルの無定形硬度のため、所望量の活性薬剤がその標的に到達し、血管壁への拡張によってそこから放出されないように、パクリタキセルは、カテーテルの導入中に表面から洗い流されるないか、または洗い落とされない。ステントおよびカテーテルバルーンの同時被覆のため、血管は、活性薬剤で完全に覆われる。さらに、パクリタキセル（またはパクリタキセルの代わりに任意の他の活性薬剤）による血管の供給が、ステント端部分において、かつ近位および遠位方向に１〜３ｍｍ越えて発生するように、カテーテルバルーンもまた、ステント端に延在する部分においてパクリタキセルで被覆されることが好ましい。また、ここで、パクリタキセルの無定形構造は、それによってのみ、活性薬剤を伴う層の表面が拡大されるため、最も重要であるので、最適量の活性薬剤が細胞壁に付着し、それぞれ、細胞壁、すなわち細胞に入り込むことができる。
【０４１７】
細胞壁に直接作用する血管拡張剤、または膜を容易に透過する担体（例えば、ＤＭＳＯ、ＰＥＴＮ、レシチン）の添加は、好ましくは３０〜３００秒の累積暴露時間中に、細胞の中への取り込みをなおも有意に向上することができる。
【０４１８】
物質溶離バルーンカテーテルの別の特に好ましい実施形態では、活性薬剤は、疎水性の長鎖脂肪酸、例えばミリスチン酸イソプロピルとともに、好適な溶媒中に溶解され、カテーテルバルーンの表面に塗布される。被覆するためには、以下で記載される全ての被覆方法が好適である。脂肪酸の添加は、カテーテルの表面から血管壁上への被覆材料の移動を可能にし、移動された物質溶離マトリクスの量は、十分な濃度の活性薬剤を提供するために、ならびにマトリクスが血流中で瞬時に洗い落とされることを防止するために十分である。
【０４１９】
さらに特に好ましい実施形態は、優れた付着特性のため、血管を拡張した後の最大１２時間まで活性薬剤の遅延放出を可能にする、多糖カラギーナン、ホスファチジルコリン、膜透過性物質として細胞膜の主要構成要素のうちの１つ、およびグリセリンの高親和性を伴う混合物の使用にある。全ての被覆方法は、本実施形態に好適であり、特に好ましいのは、本明細書に記載された、ピペット採取、糸引張、およびボール先端方法である。
【図面の簡単な説明】
【０４２０】
【図１】ＰＥＧ中のパクリタキセルで被覆されたバルーンカテーテルを示している（８０倍拡大）。
【図２】エタノール中のパクリタキセルで被覆されたバルーンカテーテルを示している（４０倍拡大）。
【図３】展開後の、パクリタキセルおよびＰＶＰで被覆されたバルーンカテーテルを示している（８０倍拡大）。
【図４】展開後の、低用量クロロホルム中のパクリタキセルで被覆された４×２０ｍｍのバルーンを示している（４０倍拡大）。
【図５】ボール先端方法に係る被覆器具を示し、被覆溶液は、被覆器具の内側にあり、回転可能なボールを介して、被覆される表面上へ放出される。
【発明を実施するための形態】
【０４２１】
［実施例］
実施例１
ヘムオキシゲナーゼＨＯ−２をコード化する遺伝子を、ｐＡＨ  ９ベクターに埋め込む。ジ−エーテルまたはテトラ−エーテルを使用することによって、プラスミドを脂質小胞に蓄える。得られるエマルジョンに、バイオポリマーのパクリタキセルまたはラパマイシンを添加する。バイオポリマーとしては、ヘパリン、ヘパラン硫酸、または脱硫化ヘパリン等のヘパリンまたはヘパラン硫酸の誘導体が使用される。
【０４２２】
脱硫化ヘパリンを添加した後、まずはディッピング方法を介して、充填された形態のカテーテルバルーン上に希薄粘性混合物を塗布する。したがって、カテーテルバルーンをディッピング溶液の中へ垂直に挿入し、同等な気泡のない被膜がカテーテルの表面上に形成できるように、溶液からゆっくりと（ｖ＜１ｍｍ／ｓ）垂直に引き出す。
【０４２３】
最大３０分の短い乾燥時間後に、特に襞をピペット採取方法で再び再充填し、完全被覆およびラパマイシンによるバルーンカテーテルの最適な装填を確保する。この目的を達成するために、被覆されたバルーンカテーテルが屈曲不能な方法で、バルーンカテーテルを２５度の傾斜角度で回転モータ上に配置する。先の丸いカテーテルの投与注射器末端を、上襞端から襞の中へ挿入されるような方法で配置し、規定量の被覆溶液を襞の中へ放出する。
【０４２４】
襞を充填した後、次の襞を充填することができるように、最大で３０秒間待機した後、バルーンカテーテルを当該バルーンカテーテルの長軸を中心にして回転させる。
傾斜角度を用いて、所望のラパマイシン用量にしたがって、襞を完全または部分的に充填するために、毛管効果および重力を使用することができる。
【０４２５】
血管の内部でバルーンを拡張する瞬間に、リポソーム複合体が細胞壁に接触し、親油性細胞膜と融合する。細胞中で、エンドソームがリポプレックスを核に輸送する。誘導性ＤＮＡは、細胞の染色体ＤＮＡに組み込まれないが、独立したいわゆるエピソームプラスミドＤＮＡとして、核の中で活性なままである。プロモータとして成形されるプラスミドＤＮＡの一部は、ヘムオキシゲナーゼ１の合成を開始し、次いで、ＣＯを生成する。
実施例１ａ）
屈曲または下垂なしで水平に係留されるような方法で、バルーンカテーテルを回転モータに載置することによって、襞の完全かつ平等な被覆が可能である。被覆される襞は、横に屈曲できないように上を向いている。
【０４２６】
ここで、被覆カニューレを、近位端から遠位端への運動中に襞を捕捉するような方法で配置し、襞に沿ったカニューレの移動中に被覆溶液で同時に充填される、襞材料のその部分のみが持ち上げられるような方法で戻す。
【０４２７】
したがって、被覆溶液の均一な分布が襞の始点から終点まで得られる。
カニューレが襞に沿って水平に移動する速度、および襞の中への貫通の深度を調整すると、襞は、充填工程後に均一に折り畳まれる。
【０４２８】
そのような方法で充填されたバルーンカテーテルの乾燥は、室温で回転乾燥することによって達成される。
実施例２
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２．  ３０，  ４１（３０），  ９２８６-９８３
０  および  ＭＰＭＩ  Ｖｏｌ．  １６，  Ｎｏ．  １２，  ２００３，  ｐｐ．  １０９４−１１０４のプロトコルにしたがって、ＮＯシンターゼＩＩＩを組み換え技術で生成する。
【０４２９】
組み換えＮＯＳ  ＩＩＩを主に水性の媒体中で溶解させる。最大で１５容量％、好ましくは最大で９容量％の共溶媒を水溶液に添加することができる。共溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルファミド（ＤＭＳＯ）、アセトン、または酢酸が好適である。
【０４３０】
さらに、過度のＬ−アルギニンならびに溶液１ｍｌあたり１５ｍｇのシンバスタチンを、１０容量％のＤＭＳＯを伴う水溶液に添加する。
生分解性ポリマーを、得られる溶液に添加する。好ましい再吸収性ポリマーは、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリエステル、ナイロン、ポリエチレンオキシド、およびポリ乳酸である。特に好ましいのは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエステル、ポリ乳酸、ならびにジオールおよびエステルの共重合体、それぞれ、ジオールおよびラクチドである。ジオールとしては、例えば、エタン−１．２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、またはブタン−１，４−ジオールが使用される。
【０４３１】
この場合、１％のポリマー含有粘性溶液が生じるように、ポリビニルピロリドンおよびファスジルを水溶液に添加する。圧着されたステントを有するカテーテルバルーンを、糸引張方法を用いて、完全にこの溶液で数回被覆する。
【０４３２】
アダプタを介して、圧着されたステントを有するバルーンカテーテルを回転モータの駆動シャフト上に載置し、屈曲なしで水平に配置されるような方法で係留する。
投与針および引張ワイヤ上の溶接部を通して、一貫した被覆が形成するまで、一滴の溶液を回転しているバルーンの上方で引っ張る。その後、高粘性の非流体表面が形成するように、依然として回転しているカテーテル／ステントシステムを予備乾燥のためのわずかな暖気流に暴露する。続いて、それを室温で乾燥させる。
【０４３３】
ステントならびに被覆は、再吸収性となり得て、細胞壁への取り込み後に、ゆっくり分
解することができる。特に、移植後の最初の１０日の間に、ＮＯＳ  ＩＩＩは、細胞壁の治癒過程および細胞増殖に肯定的な影響を及ぼし、細胞壁の治癒過程および細胞増殖を調節する、十分な量のＮＯを提供する。
実施例３
カテーテルバルーンを、滴引張方法を介して、硝酸セルロースの生体安定性被覆で被覆する。
【０４３４】
この目的のため、屈曲または下垂が可能となることなく、水平に係留されるような方法で、カテーテルを回転モータのアダプタの中へ固定する。ピペットを通って被覆溶液が漏出するピペットの距離が、漏出する滴がピペット先端から離脱することなくバルーンの表面に接触するサイズをちょうど有するような方法で、分注器具をバルーンの上方で係留する。カテーテルバルーンの長手方向の移動中に、滴が離れることができないような方法で、被覆溶液が漏出する速度を調整する。そのような方法でバルーンの上面が完全に被覆されると、バルーンが遠くに回転されるため、隣接する領域を同じ長手方向に被覆することができる。バルーンカテーテルが全サイクルを行うまで、該手順を頻繁に反復する。
【０４３５】
この層上で、塗布後にグルタルジアルデヒドと架橋結合することによって、酵素ＮＯＳ
ＩＩＩまたはＨＯ−１を固定化する。それにもかかわらず、酵素は、ステントの移植後に、それぞれ、ＣＯおよびＮＯを構築するための十分な活性度を保つ。
【０４３６】
この層上で、パクリタキセルからの活性薬剤の純粋な層を塗布する。
必要であれば、パクリタキセル物質層を、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、多糖類、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ポリオレフィン、塩化ビニルポリマー、フッ素含有ポリマー、テフロン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリウレタン、ポリイソシアネート、ポリシリコーン、ならびにこれらのポリマーの共重合体および混合物の障壁層で被覆してもよい。
実施例４
ヘモグロビン誘導体を、ＷＯ  ０２／００２３０  Ａ１の実施形態１または２にしたがって生成する。得られるヘモグロビンポリマーを、３系統の実験で使用した。
【０４３７】
ヘモグロビンポリマーの１分画をＣＯで飽和させた。別の分画をＮＯで飽和させ、残りの分画をＣＯおよびＮＯの混合物で飽和させた。その後、活性薬剤のパクリタキセルを各分画に添加した。
【０４３８】
カテーテルバルーンを生体安定性ポリマー被覆で被覆した。この場合、ポリビニルエステルを生体安定性ポリマーとして使用した。このポリマー層上に、ＣＯ雰囲気下で噴射方法を用いて、ＣＯ飽和ヘモグロビンポリマーを塗布し、乾燥させ、ＣＯ雰囲気下で保存した。
【０４３９】
圧着されたコバルト／クロムステントとともにカテーテルバルーンを被覆するために、ＮＯ飽和ヘモグロビンポリマーを使用した。この目的を達成するために、ＮＯ飽和ヘモグロビンポリマーをポリ乳酸とともに水溶液中で混合し、転動方法を介して、ステントを含むバルーン上にパクリタキセルを添加し、転動および乾燥方法を、それぞれ３回反復した。被覆手順を不活性ガスとしてのアルゴン下で実行し、次いで、ステントを含むカテーテルバルーンをアルゴン下で保存した。
【０４４０】
圧着されたステントを有するバルーンカテーテルを水平位置で固定する。被覆溶液のための分注器具を、カテーテルの長手方向に沿って、かつそれに対して垂直に移動させるこ
とができるような方法で配置する。本明細書では、被覆される表面との接触を通して出口のボールにかかる圧力が、常に同等に印加されることで、常に同じ量の塗布溶液が漏出するような方法で、ボールへの圧力の固定印加を介して、垂直運動が制御される。このことは、同じ時期に、常に同じ量の被覆溶液が、カテーテルバルーンの表面ならびにステントの表面およびステント間隔上に塗布されることを確実にする。
【０４４１】
被覆中に、溶液がボールに沿って出口から漏出するような程度で表面に接触するときの調整圧力に対応して、ボールを圧入する。長手方向のカテーテル／ステントの同時均一移動を通して、ボールを移動させ、転動運動によって表面上で均一に被覆溶液を分注する。
【０４４２】
ボール形状の出口の転動運動を中断することなく、カテーテルの全表面の被覆を実行することができるように、同時に起こる、カテーテルの長軸を中心にしたカテーテルのわずかな回転下で、表面の追跡を実行する。
【０４４３】
ＮＯおよびＣＯ飽和ヘモグロビンポリマーを、ポリグリコリドおよびパクリタキセルとともに水溶液中で混合し、次いで、カテーテルバルーンの襞の特異的被覆のための高粘性噴射溶液として使用した。この目的を達成するために、バルーンを水平に係留し、襞が開き始めるわずかな程度に膨張させる。ノズルを用いて、襞の底部において襞に沿って、調整された分注量で被覆溶液を塗布することができる一方で、バルーンカテーテルが当該バルーンカテーテルの長軸の周辺で回転する。被覆ペーストが襞の底部に張り付くため、次の襞を充填するために、各襞を充填した直後にバルーンカテーテルを安全に回転することができる。
【０４４４】
わずかな超過圧力を除去した後、襞を初期位置に戻すことができる。この実施例では、乾燥手順は必要ではない。
実施例５
本発明の別の実施形態では、拡張中に、ＣＯ、またはＮＯ、またはＣＯおよびＮＯの混合物が、カテーテルバルーンの内側から、複数の微小およびナノ孔を通して放出され、一方では、拡張中にバルーン表面からカテーテルバルーン上の被覆の離脱を支援し、他方では、血管拡張剤として、血管壁内へのバルーン表面上の被覆中の活性薬剤の取り込みを支援する。バルーン表面上には、好ましくは、血管の再閉塞または再狭窄に対抗する、または予防する、１つ以上の活性薬剤を含有するポリマー被覆がある。
実施例６ａ
糸引張り方法を介して、バルーンカテーテルを、ヨウ素含有造影剤およびパクリタキセル（それぞれ、別の活性薬剤または活性薬剤の組み合わせ）のアルコール溶液で一面に被覆する。
【０４４５】
この目的のために、活性薬剤の３０％溶液が生じるような量のパクリタキセルが溶解される、造影剤の２％溶液を生成する。
バルーンをこの溶液で完全に被覆し、次いで、少なくとも３時間、室温にて長軸の周囲での遅い回転下で乾燥させる。この手順を少なくとも１回反復する。
【０４４６】
完全乾燥後、そのように活性薬剤で被覆されたバルーンカテーテルを、同じ方法で、または転動方法等の別の好適な方法によって、例えば上塗りによる、１％ＰＶＡ溶液で被覆する。
実施例７ａ
呼び圧力に展開された折り畳みバルーンを、パクリタキセルおよびクロロホルムの１％ディッピング溶液の中に５〜１０秒間浸漬し、続いて、クロロホルムの大部分が蒸発するような程度まで、長軸を中心にした回転下で乾燥させる。完全乾燥の前に、バルーンを気流中で再度収縮させる。
実施例７ｂ
充填される襞が常に上側となるように、折り畳みバルーンを回転軸上の水平位置で係留する。したがって、針注射器の拡大としてテフロンカニューレを用いて、襞の始点から終点まで蜂蜜状またはシロップ状粘度（１０2〜１０5ｍＰａ・ｓの粘度）を呈する、活性薬剤を含有する溶液（例えば、実施例１７より）で、段階的に、各襞を充填する。
【０４４７】
この目的のために、テフロンカニューレを、襞によって形成された空洞の中心に導き、水平係留カテーテルの長手方向の運動中に、規定量の高粘性溶液を襞空洞の中へ放出する（噴出方法）。充填された材料の量は、充填後に襞がバルーン本体から持ち上がらないような方法で限定され、異なるバルーンの寸法および製造業者に対応して変化する。
実施例７ｃ
活性薬剤で部分的に装填された実施例７ｂの折り畳みバルーンのように、活性薬剤で装填され、再収縮された、実施例７ａのバルーンは、第２の工程において、噴射方法を通して、障壁としてのポリマー外層で被覆することができる。この目的のために、乾燥後に得られるポリマー層が通常の展開を妨害しないように、ポリマー噴射溶液の濃度を低く保たれなければならない。例えば、そのためには、０．５％ＰＶＰ溶液がすでに適切である。実施例８
カテーテルバルーンを、パクリタキセルの純活性薬剤層で被覆する。次いで、カテーテルバルーンに、自己展開式ニチノールステントで使用されるような、活性薬剤の早期離脱を防止するための保護包装材を設ける。保護包装材は、拡張の直前に体内で除去することができる。
実施例９
脱硫化ヘパリンの溶液を、メタノール／エタノール混合物中で調製し、３〜５のｐＨ値が生じるように、酢酸で酸性化する。パクリタキセルを、この溶液に添加する。カテーテルバルーンを、この溶液で被覆し、続いて、グルタルアルデヒドとバルーン上の乾燥した被覆とのわずかな架橋結合を実行する。
実施例１０
従来のカテーテルバルーンを、好ましくは、第１の工程において、グラファイトまたはステアリン酸塩等の潤滑剤で被覆し、続いて、好ましくは噴出方法によって、油または脂肪およびラパマイシンまたはパクリタキセル等の活性薬剤の粘性混合物で被覆する。
【０４４８】
必要であれば、酸素分子または放射および／またはラジカル形成物によって開始される自家重合によって、わずかな硬化を行うことができる。したがって、平滑な表面がカテーテルバルーンの表面上に生じ、それは一般的に早期離脱からのさらなる保護を必要としない。本形態のカテーテルバルーンは、血管の狭窄部分へと前進させることができ、そこで、バルーンを拡張することによって、血管壁上への被覆の移動を達成することができ、バルーンの表面の直接上にある潤滑剤は、油性被膜の離脱を促進する。
実施例１１
周知の方法にしたがって、鉄含有コアを有する、ナノメートルからマイクロメートル範囲の磁性粒子に、カルボキシル基を含有する外側シェルを提供する。パクリタキセルを、メタノール／エタノール混合物中のこれらの磁性粒子に添加し、次いで、カテーテルバルーンを被覆するためにアルコール溶液を使用する。
【０４４９】
被覆溶液の低粘度のため、噴射方法によって被覆溶液を塗布することができる。好ましくは、バルーンの襞がこの溶液で被覆される場合、折り畳み噴射方法が特に好適である。その襞の長さ全体に沿って、襞が同時に噴射されるように、複数のノズルを通した分注が同時に行われる場合、バルーンの全ての襞を最も短時間で被覆することができるように、暖かく穏やかな気流中で作業するときに、予備乾燥を発生することができる。
【０４５０】
被覆されたカテーテルバルーンを拡張する際に、磁性粒子を狭窄部分で固定化して、平
滑筋細胞の中への取り込みを助長する、外部磁界が印加される。
実施例１２
磁性フェライト粒子に、活性薬剤のパクリタキセルを含有する有機シェルを設ける。磁性粒子をカテーテルバルーンに印加し、カテーテルバルーンの内部で、磁性粒子を固定化するために磁場を生成することができる。
【０４５１】
カテーテルバルーンを拡張する際に、磁場は、極性が反転され、バルーン表面からの磁性粒子の反発、および特に平滑筋細胞の中への強化された取り込みを導く。
実施例１３
パクリタキセルを、約１０容量％の水を含有するＤＭＳＯ中で溶解させる。シュウ酸カリウム、塩化ナトリウム、グルタミン酸、およびシュウ酸を、この溶液に添加し、カテーテルバルーンを、糸引張方法を使用することによって、この溶液で数回被覆し、被覆後に乾燥させる。続いて、被覆されたカテーテルバルーンに、ラクタムの生分解性層を設ける。
実施例１４
エチレングリコール、エタノール、および水中のステアリン酸ナトリウム、吉草酸カリウム、マロン酸、およびパクリタキセルの混合物を調製し、ピペットに充填し、折り畳みバルーンの襞の下にピペットを用いて噴出する。乾燥後、襞の隙間の粉末状被覆が生じ、粉末状被覆はバルーンを拡張する際に容易に離脱される。
実施例１５
パクリタキセルを、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、塩化リチウム、および酢酸ナトリウムと混合し、アルコール溶媒、および希釈のために場合によっては造影剤を添加することによって、ペーストにし、次いで、ペーストを注射器に充填し、折り畳みバルーンの襞の下に噴出して、応力塗料膜が生じるまでそこで空気中で乾燥させる。被覆中に、噴出ノズルの先端は、襞に沿って辿り、襞の長手方向に沿って襞の中にペーストの層を塗布する。
実施例１６
パクリタキセルの希薄粘性アルコール溶液を調製し、この希薄粘性アルコール溶液は希薄粘性であるため、毛管力を通して、溶液が自然に襞の中へ引っ張られる。襞の端上に設定された毛管を用いて、襞の内側空間が毛管力によって完全に充填されるまで、アルコールパクリタキセル溶液を襞の中へ流入させる。襞の内容物を、乾燥のために放置し、バルーンを回転させて次の襞を充填する。各襞を一回だけ充填する。
実施例１７
７０％アマニ油および３０％オリーブ油の混合物を調製する。この混合物を、クロロホルム中で１：１の比において溶解させ、パクリタキセル（２５重量パーセント）を添加した後、転動方法を用いて、均一に回転するカテーテルバルーン上に塗布する。穏やかな気流中でクロロホルムを蒸発させた後、すでに粘着性ではあるが平滑で高粘性であり、したがって、バルーンを展開する際に妨害しない、表面が提供されるように、バルーンカテーテルを７０℃の乾燥クローゼットに格納する。
実施例１８
コバルト／クロムステントを、ポリアミドのカテーテルバルーンに圧着する。
【０４５２】
ここで、注射器を用いて、ＤＭＳＯ中のパクリタキセルの溶液をステント上に塗布する。溶液は、希薄粘性であるため、ステントの密接に嵌合する支柱の間を流れ、バルーン表面とステントの内面との間、ならびにステントの単一支柱の間の隙間を充填する。溶媒は蒸発し、純粋な活性薬剤が、ステントの下のカテーテルバルーン上、ステントの隙間の中、ならびにステントおよびバルーン表面上に固体として沈降する。カテーテルバルーンを、ステントの両端において、ステント端を約２〜３ｍｍ超えて活性薬剤で被覆する。
実施例１９
ラパマイシン溶液を、エタノール中で調整し、溶液を、ステントを有していないカテー
テルバルーン上に数回噴射し、溶媒を蒸発させることによって、その間にカテーテルバルーンを乾燥させる。
【０４５３】
噴射被覆を３回反復した後、カテーテルバルーンを最終的に乾燥させ、被覆されていない金属ステントをバルーン上に圧着する。
実施例２０
市販のカテーテルバルーンを、１ｍｍ2のバルーン表面あたり３μｇの量のパクリタキ
セルで被覆する。ＤＭＳＯ中のパクリタキセルの溶液を使用することによって、ピペット採取方法で被覆を行う。加えて、ＤＭＳＯ溶液は、酢酸ナトリウム、好ましくは、酸ならびに中性アミノ酸等の、１ｍｌあたり最大で１ｍｇの塩を含有してもよい。次いで、被覆されていないコバルト／クロム金属ステントを、被覆されたカテーテルバルーン上に圧着する。
実施例２１
滴引張方法を用いて、圧着された被覆されていない金属ステントを有するカテーテルバルーンを、ＤＭＳＯ中のパクリタキセルの溶液で被覆する。バルーン表面とステントの内面との間の隙間、ならびにステントの単一支柱の隙間が、活性薬剤で可視的に充填されるまで、被覆手順を３〜４回反復する。
【０４５４】
所望に応じて、例えば、ポリ乳酸の保護層を、加えて、活性薬剤のパクリタキセルを有する層上に塗布することができる。
実施例２２
１ｍｍ2のバルーン表面あたり２〜３μｇのパクリタキセルの量が生じるように、市販
のカテーテルバルーンを、５容量％の酢酸を有する酢酸エチルエステル中のパクリタキセルの散布で被覆する。ポリヒドロキシ酪酸塩の生再吸収性ステントを、被覆されたバルーン表面上に圧着する。
実施例２３
毛管方法を介して、カテーテルバルーンの襞の中がパクリタキセルで被覆され、１ｍｍ2の襞あたり１〜２μｇのパクリタキセルの量を有する、カテーテルバルーン上には、好
ましくは細胞増殖抑制性用量で活性薬剤のパクリタキセルを含有する、ポリエーテルスルホンのポリマー担体系で被覆される、チタンステントを圧着する。チタンステントは、ピペット採取方法を介して、塩化メチレン中のパクリタキセルおよびポリエーテルスルホンの溶液で以前に被覆した。チタンステント上には、１ｍｍ2のステント表面あたり約０．
５μｇのパクリタキセルがある。
実施例２４
ポリ乳酸ポリグリコリドポリマーに埋め込まれたラパマイシンで被覆された、カテーテルバルーンを提供する。ここで、ポリ乳酸の生再吸収性ステントを、１ｍｍ2のステント
表面あたり約１．０μｇの量のパクリタキセルを含有するポリ乳酸で被覆される、このカテーテルバルーン上に圧着する。
実施例２５
記載されているピペット採取方法を用いて、拡張されていない折り畳みバルーンを、活性薬剤および担体としての賦形剤で完全に被覆する。
【０４５５】
この目的のために、１５０ｍｇのシロリムスを４．５ｍｌのアセトン中で溶解させ、４５０μｌのエタノール中の１００μｌのミリスチン酸イソプロピルの溶液と混合する。溶液を塗布した後、折り畳みバルーンを一晩乾燥させる。
実施例２６
実施例２５にしたがって被覆された折り畳みバルーンを、ＰＢＳ充填シリコーン管に導入し、次いで、呼び圧力まで６０秒間展開する。
【０４５６】
続いて、ＨＰＬＣ測定を用いて、アセトニトリルによる抽出後に、バルーンカテーテル
上に残存しているシロリムス含有量、ＰＢＳ緩衝剤中で溶解された部分、管の内面に付着している活性薬剤の含有量を判定する。
【０４５７】
【表６】
2011120930.tif 000036
【０４５８】
実施例２７
糸引張方法によるカテーテルの被覆
カテーテルの回転を開始するときに、各襞の長軸を中心としたバルーンの回転運動中に襞が屈曲しないように、わずかな負圧がバルーン上に引き込まれる。続いて、バルーンを湿潤性溶液で事前結露させる。直後に、被覆手順を実行する。固体被覆が形成されるような程度に溶媒が蒸発するまで、分注針および引張ワイヤ上の溶接部を通して、一滴の溶液をバルーンの上方で引っ張る。
【０４５９】
調整された保護膜を終了させた後、カテーテルは数秒間回転し続ける。続いて、カテーテルを器具から除去し、室温で乾燥させる。
実施例２８
ステントの共有結合血液適合性被覆
医療用ステンレス鋼ＬＶＭ  ３１６の展開されていない浄化されたステントを、エタノール／水混合物（５０／５０  （ｖ／ｖ））中の３-アミノプロピルトリエトキシシラン
の２％溶液に５分間浸漬し、続いて乾燥させる。次いで、ステントを脱塩水で一晩洗浄する。
【０４６０】
３ｍｇの脱硫化および再アセチル化ヘパリンを、ｐＨ４．７５の３０ｍｌ、０．１ＭのＭＥＳ緩衝液（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸中で溶解させ、次いで、３０ｍｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メチル−ｐ−スルホン酸トルオールを添加する。ステントを、４℃にて一晩この溶液中で撹拌する。続いて、ステントを水および４ＭのＮａＣｌ溶液で激しく洗浄する。
実施例２９
浄化された、それぞれ共有結合して被覆されたステントを、バルーンカテーテル上に圧着し、糸引張方法を用いて、活性薬剤を含有する噴射溶液でともに被覆する。
【０４６１】
噴射溶液の調製：４４ｍｇのタキソールを６ｇのクロロホルム中で溶解させる。
実施例３０
転動方法を用いた、活性薬剤を含有するマトリクスによる、血液適合性を備え付けられたステントの被覆
被覆溶液：１４５．２ｍｇのポリ乳酸および４８．４ｍｇのタキソールのポリ乳酸ＲＧ５０３２／タキソール溶液を、クロロホルムで最大２２ｇまで充填する。
実施例３１
基礎被覆としての活性薬剤および上塗りとしての活性薬剤が装填されたマトリクスによる、一体型システムステント＋バルーンの被覆
基礎被覆：１９．８ｍｇのアマニ油および６．６ｍｇのタキソールを、クロロホルムで最大３ｇまで充填する。
【０４６２】
上塗り：８．８ｍｇのタキソールを、クロロホルムで最大２ｇまで充填する。
滴引張方法を用いて、圧着されたステントを有するバルーンカテーテルを基礎被覆で被覆する。システム表面上の溶媒の蒸発によって、この基礎被覆が高粘性被膜になるとすぐに、純粋な活性薬剤を有する第２の層を噴射することができる。
実施例３２
活性薬剤を含有する細胞アフィンマトリクスによる、バルーンカテーテルの被覆
アダプタを用いて、バルーンカテーテルを回転モータの駆動シャフト上に搭載し、バルーンカテーテルを屈曲なしで水平にとどまるような方法で固定する。バルーンにわずかな負圧を印加した後に、調整された数のバルーン追跡にしたがって、バルーンを溶液で被覆する。
【０４６３】
被覆溶液：カラギーナン、ホスファチジルコリン、およびグリセリン（１：２：２）を、エタノール／水（１：１；ｖ：ｖ）中で溶解させる。
糸引張方法：
固体被覆が形成されるほどに溶媒が蒸発されるまで、分注針および引張ワイヤ上の溶接部を通して、一滴の溶液を回転バルーンの上方で引っ張る。続いて、カテーテルを器具から除去し、連続回転下で室温にて一晩乾燥させる。
【図１】
2011120930.tif 000037
【図２】
2011120930.tif 000038
【図３】
2011120930.tif 000039
【図４】
2011120930.tif 000040
【図５】
2011120930.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸エステルと、抗炎症、細胞増殖抑制性、細胞毒性、抗増殖性、抗微小管、抗血管新生抗再狭窄、殺菌性、抗新生物、抗遊走性、及び抗血栓形成性または抗血栓性、いずれかの活性薬剤とで被覆されたカテーテルバルーン。
【請求項２】
前記クエン酸エステルは、クエン酸アセチルトリブチルまたはクエン酸アセチルトリエチルまたは以下の式
【化１】
2011120930.tif 000042
の化合物であって、
式中Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立して、水素、またはアルキル基、アリールアルキル基、またはシクロアルキル基であり、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、直鎖または分岐、飽和または不飽和、及び非置換または少なくとも一つの官能基と置換となり、
前記官能基は、
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＯＣ4Ｈ9、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＳＣ2Ｈ5、−ＮＯ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ3Ｈ7、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＯＣ3Ｈ7、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＯＣ−ＣＨ3、−ＯＯＣ−Ｃ2Ｈ5、−ＯＯＣ−Ｃ3Ｈ7、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ3Ｈ7、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＯＮ（Ｃ3Ｈ7）2、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、−ＮＨＣＯＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ−ＯＣ2Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＯＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＯ−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）2、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、−ＯＣＦ3、−ＯＣ2Ｆ5、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ7Ｈ15、−Ｃ8Ｈ17、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ4Ｈ7、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ5Ｈ9、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ6Ｈ11、−Ｐｈ、−ＣＨ2−Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨの中から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項１に記載のカテーテルバルーン。
【請求項３】
前記クエン酸エステルは、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、及びクエン酸アセチルトリブチルを含む基の一つであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のカテーテルバルーン。
【請求項４】
前記抗炎症、前記細胞増殖抑制性、前記細胞毒性、前記抗増殖性、前記抗微小管、前記抗血管新生抗再狭窄性、前記殺菌性、前記抗新生物性、前記抗遊走性、前記抗血栓形成性または前記抗血栓性、いずれかの前記活性薬剤は、パクリタキセルであることを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のカテーテルバルーン。
【請求項５】
クエン酸エステルと、抗炎症、細胞増殖抑制性、細胞毒性、抗増殖性、抗微小管、抗血管新生抗再狭窄、殺菌性、抗新生物、抗遊走性、及び抗血栓形成性または抗血栓性、いずれかの活性薬剤とをカテーテルバルーンの被覆のために使用する方法。
【請求項６】
前記クエン酸エステルは、クエン酸アセチルトリブチルまたはクエン酸アセチルトリエチルまたは以下の式
【化２】
2011120930.tif 000043
の化合物であって、
式中Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、相互に独立して、水素、またはアルキル基、アリールアルキル基、またはシクロアルキル基であり、式中Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、直鎖または分岐、飽和または不飽和、及び非置換または少なくとも一つの官能基と置換となり、
前記官能基は、
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＯＣ4Ｈ9、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＳＣ2Ｈ5、−ＮＯ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＣ3Ｈ7、−ＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＯＣ3Ｈ7、−ＣＯＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＯＣ−ＣＨ3、−ＯＯＣ−Ｃ2Ｈ5、−ＯＯＣ−Ｃ3Ｈ7、−ＯＯＣ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ3Ｈ7、−ＣＯＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＯＮ（Ｃ3Ｈ7）2、−ＣＯＮ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、−ＮＨＣＯＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ−ＯＣ2Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＯＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＯ−Ｏ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨ−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｎ（Ｃ3Ｈ7）2、−Ｎ（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5）2、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3ＣＨ3、−ＳＯ3Ｃ2Ｈ5、−ＯＣＦ3、−ＯＣ2Ｆ5、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ7Ｈ15、−Ｃ8Ｈ17、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ5、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ4Ｈ7、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ5Ｈ9、−ｃｙｃｌｏ−Ｃ6Ｈ11、−Ｐｈ、−ＣＨ2−Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、及び−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨの中から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項５に記載の使用する方法。
【請求項７】
前記クエン酸エステルは、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、及びクエン酸アセチルトリブチルを含む基の一つであることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の使用する方法。
【請求項８】
前記抗炎症、前記細胞増殖抑制性、前記細胞毒性、前記抗増殖性、前記抗微小管、前記抗血管新生抗再狭窄性、前記殺菌性、前記抗新生物性、前記抗遊走性、前記抗血栓形成性または前記抗血栓性、いずれかの前記活性薬剤は、パクリタキセルであることを特徴とする請求項５〜請求項７のいずれか一項に記載の使用する方法。