(57)【要約】【課題】医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体を提供する。【解決手段】本発明で対象とする３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体は、３位への種々の置換基の導入反応が良好に進行し、さらにアミノ保護基の脱保護も容易に行えるため、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルに収率良く変換することができる。また、本発明で対象とする３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体は、煩雑な操作を必要とせず、大量規模で製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2011026260.tif 000037
で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体。
［式中、＊は不斉炭素を表し、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）、ノナフルオロ−ｎ−ブタン−１−スルホニルオキシ基（ｎ−Ｃ4Ｆ9−１−ＳＯ2Ｏ）またはイミダゾール−１−スルホニルオキシ基（Ｃ3Ｈ3Ｎ2−１−ＳＯ2Ｏ）を表し、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立に芳香環基を表す。該芳香環基（Ａｒ1およびＡｒ2）は任意の炭素原子上に置換基を有することもできる］
【請求項２】
請求項１において、一般式［１］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体が光学活性体であり、Ｌが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）であり、Ａｒ1およびＡｒ2がそれぞれ独立にフェニル基または置換フェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体。
【請求項３】
一般式［２］
【化２】
2011026260.tif 000038
で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体。
［式中、＊は不斉炭素を表し、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）、ノナフルオロ−ｎ−ブタン−１−スルホニルオキシ基（ｎ−Ｃ4Ｆ9−１−ＳＯ2Ｏ）またはイミダゾール−１−スルホニルオキシ基（Ｃ3Ｈ3Ｎ2−１−ＳＯ2Ｏ）を表し、Ｒはアルキル基を表し、Ａｒは芳香環基を表す。該アルキル基および芳香環基（ＲおよびＡｒ）は任意の炭素原子上に置換基を有することもできる］
【請求項４】
請求項３において、一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体が光学活性体であり、Ｌが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）であり、Ｒが炭素数１から８のアルキル基または置換アルキル基であり、Ａｒがフェニル基または置換フェニル基であることを特徴とする、請求項３に記載の３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体に関係する。
【背景技術】
【０００２】
３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルは、医農薬の重要な部分構造である。例えば、特許文献１、特許文献２および非特許文献１において、３位に窒素置換基または硫黄置換基を有する医薬候補化合物が開示されている（図１を参照）。また、酸素置換基を有するものは、降圧薬として臨床に供されているアドレナリンβ受容体拮抗薬（非特許文献２）のフッ素アナログ（疑似効果／水酸基⇒フッ素原子）として興味深い（図２を参照）。
【０００３】
本発明では、３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体を対象とするが、特許文献３および特許文献４において関連する中間体が開示されている（図３を参照）。
【０００４】
【化１】
2011026260.tif 000002
【０００５】
【化２】
2011026260.tif 000003
【０００６】
【化３】
2011026260.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００８−５２７０４１号公報
【特許文献２】特表２００８−５０３５０１号公報
【特許文献３】特表２００３−５１６３４６号公報
【特許文献４】国際公開２００８／１３６７４５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），２００８年，第５１巻，ｐ．３８５６−３８６６
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇｓ（オランダ），２００６年，ｐ．２９５−３１０（ＥＬＳＥＶＩＥＲ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体を提供することにある。
【００１０】
本発明で対象とする３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体は、新規化合物である。特許文献３および特許文献４において、３位にリン置換基を有する２−フルオロプロピルアミンの製造方法が開示されているが、前駆体として脱離基を導入する前にアミノ保護基をジベンジル基からＢｏｃ基に架け替えたものが用いられている。この前駆体は、本発明で対象とする化合物とは明確に異なる（スキーム１を参照）。仮に、この様な煩雑な保護基の架け替えを必要としない前駆体が新たに見出せれば、３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルを格段に短工程で製造することができる。
【００１１】
【化４】
2011026260.tif 000005
【００１２】
本発明で対象とする様な化合物は、同一分子内に求核部位と求電子部位を併せ持つため、分子内求核攻撃や分子間での双方向性の求核攻撃等の副反応が起こり易く、種々の製造における有用な前駆体に成り得るとは一般的に考えられていなかった。特に、次工程の３位に種々の置換基を導入する反応が二分子求核置換（ＳN２）の場合には、前述の副反応を助長する反応条件と重なるため、本発明で対象とする化合物が、３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体に成り得るか否かは全く不明であった。ちなみに、特許文献３および特許文献４において開示された３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−Ｂｏｃ保護体は、求核部位の反応性が格段に抑えられており、この様な観点からも本発明で対象とする化合物とは明らかに区別される。
【００１３】
また、特許文献１および非特許文献１において開示された医薬候補化合物は、予め３位に窒素置換基または硫黄置換基が導入された第一級アルコールをそれぞれ第一級アミンまたは第二級アミンに変換する方法により、また特許文献２において開示された医薬候補化合物は、対応するアルデヒドの還元的アミノ化で３位に窒素置換基を導入する方法により製造されている。これらの製造方法では、第一級アルコールをアルデヒドに酸化する工程が全てに含まれており、さらに得られるアルデヒド自体が必ずしも安定ではなく、大量規模での製造に適した方法ではなかった。
【００１４】
この様に、３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造において、保護基の架け替え等の煩雑な操作を必要とせず、大量規模で製造することができる、新たな前駆体が強く望まれていた。さらに、医農薬の重要な部分構造であることを考慮すると、Ｒ体およびＳ体の両方の光学異性体が製造できる前駆体が一層強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、本発明で対象とする３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体が、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体に成り得ることを新たに見出した。
【００１６】
本発明で対象とする３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体は、３位への種々の置換基の導入反応が良好に進行し、さらにアミノ保護基の脱保護も容易に行えるため、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルに収率良く変換することができる。
【００１７】
３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体の中でも、光学活性体が好ましく、脱離基であるＬは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）が好ましく、アミノ保護基部位のＡｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立にフェニル基または置換フェニル基が好ましい。この好ましい態様により、医農薬の部分構造として特に重要である、光学活性な３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンを得ることができ、さらに大量規模での製造にも適している。
【００１８】
また、３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体の中でも、光学活性体が好ましく、脱離基であるＬは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）が好ましく、Ｎ−アルキル基であるＲは炭素数１から８のアルキル基または置換アルキル基が好ましく、アミノ保護基部位のＡｒはフェニル基または置換フェニル基が好ましい。この好ましい態様により、医農薬の部分構造として特に重要である、光学活性な３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキルを得ることができ、さらに大量規模での製造にも適している。
【００１９】
本発明で対象とする３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体は、煩雑な操作を必要とせず、大量規模で製造することができる。具体的には、３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体または３−ヒドロキシ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体の１，２−転位型脱ヒドロキシフッ素化を鍵反応とする方法により収率良く製造することができる（スキーム２またはスキーム３を参照）。鍵反応の１，２−転位型脱ヒドロキシフッ素化では、２位の立体化学の高い反転を伴いながらフッ素原子が導入される。出発原料として光学活性なセリンエステルを用いることにより、３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体を光学活性体として得ることができる。さらに、この光学活性な前駆体を用いることにより、光学活性な３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルを、光学純度を殆ど損なうことなく得ることができる。
【００２０】
【化５】
2011026260.tif 000006
【００２１】
【化６】
2011026260.tif 000007
【００２２】
この様に、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体として、３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体を新たに見出し、本発明に到達した。
【００２３】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明４］を含み、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体である、３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体を提供する。
【００２４】
［発明１］
一般式［１］
【００２５】
【化７】
2011026260.tif 000008
【００２６】
で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体。
［式中、＊は不斉炭素を表し、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）、ノナフルオロ−ｎ−ブタン−１−スルホニルオキシ基（ｎ−Ｃ4Ｆ9−１−ＳＯ2Ｏ）またはイミダゾール−１−スルホニルオキシ基（Ｃ3Ｈ3Ｎ2−１−ＳＯ2Ｏ）を表し、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立に芳香環基を表す。該芳香環基（Ａｒ1およびＡｒ2）は任意の炭素原子上に置換基を有することもできる］
［発明２］
発明１において、一般式［１］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体が光学活性体であり、Ｌが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）であり、Ａｒ1およびＡｒ2がそれぞれ独立にフェニル基または置換フェニル基であることを特徴とする、発明１に記載の３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体。
【００２７】
［発明３］
一般式［２］
【００２８】
【化８】
2011026260.tif 000009
【００２９】
で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体。
［式中、＊は不斉炭素を表し、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）、ノナフルオロ−ｎ−ブタン−１−スルホニルオキシ基（ｎ−Ｃ4Ｆ9−１−ＳＯ2Ｏ）またはイミダゾール−１−スルホニルオキシ基（Ｃ3Ｈ3Ｎ2−１−ＳＯ2Ｏ）を表し、Ｒはアルキル基を表し、Ａｒは芳香環基を表す。該アルキル基および芳香環基（ＲおよびＡｒ）は任意の炭素原子上に置換基を有することもできる］
［発明４］
発明３において、一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体が光学活性体であり、Ｌが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）であり、Ｒが炭素数１から８のアルキル基または置換アルキル基であり、Ａｒがフェニル基または置換フェニル基であることを特徴とする、発明３に記載の３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、従来技術の問題点を全て解決した、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの製造における有用な前駆体である、３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体について詳細に説明する。
【００３２】
一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体の＊は、不斉炭素を表す。フッ素原子が置換した２位の立体化学は、ラセミ体または、Ｒ体またはＳ体の光学活性体を採ることができる。その中でも光学活性体が好ましく、医農薬の重要な部分構造としての用途にも依るが、光学純度は８０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、９０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上が特に好ましい。
【００３３】
一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体から、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルへの変換は、置換基導入と脱保護の２工程を経るが（スキーム４またはスキーム５を参照）、フッ素原子が置換した２位の立体化学は保持され、光学活性体の場合は光学純度を殆ど損なわない。
【００３４】
【化９】
2011026260.tif 000010
【００３５】
【化１０】
2011026260.tif 000011
【００３６】
一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体のＬは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）、ノナフルオロ−ｎ−ブタン−１−スルホニルオキシ基（ｎ−Ｃ4Ｆ9−１−ＳＯ2Ｏ）またはイミダゾール−１−スルホニルオキシ基（Ｃ3Ｈ3Ｎ2−１−ＳＯ2Ｏ）を表す。その中でも塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）、フルオロスルホニルオキシ基（ＦＳＯ2Ｏ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ3ＳＯ2Ｏ）が好ましく、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ3ＳＯ2Ｏ）およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ）が特に好ましい。
【００３７】
一般式［１］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体のＡｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立に芳香環基を表す。芳香環基は、炭素数１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基を採ることができる。該芳香環基（Ａｒ1およびＡｒ2）は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（置換芳香環基）。係る置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基等が挙げられる。これらの置換基は、後述する、一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体のＲに記載した対応するものと同じである。その中でも、それぞれ独立にフェニル基または置換フェニル基が好ましく、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基および低級アルコキシ基置換フェニル基が特に好ましい。さらに、Ａｒ1およびＡｒ2が共に同一の芳香環基であることが好適である。
【００３８】
一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体のＲは、アルキル基を表す。アルキル基は、炭素数１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を採ることができる。該アルキル基（Ｒ）は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（置換アルキル基）。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基（第二級アミノ基の保護体）、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。
【００３９】
なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。"低級"とは、炭素数１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。"不飽和基"が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。"ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基"としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。また、"不飽和基"、"芳香環基"、"芳香環オキシ基"および"脂肪族複素環基"には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。その中でも炭素数１から８のアルキル基または置換アルキル基が好ましく、炭素数１から６のアルキル基または置換アルキル基が特に好ましい。
【００４０】
一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体のＡｒは、一般式［１］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体のＡｒ1およびＡｒ2に記載したものと同じである。
【００４１】
一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体の製造方法としては、特に制限はないが、両方の光学異性体が大量規模で製造できるものが好ましい。この様な視点に合致した製造方法の一例として、スキーム２またはスキーム３に示したものが挙げられる。鍵反応の１，２−転位型脱ヒドロキシフッ素化は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９８２年，第１０４巻，ｐ．５８３６−５８３７、国際公開２００６／０３８８７２号パンフレット、特願２００９−１１７４８１、特願２００９−１３７９７５等を、またＮ−アルキル化、アミノ基保護、ヒドリド還元および脱離基導入は、第５版 実験化学講座（日本化学会 編、丸善）等に記載された公知技術を参考にして同様に製造することができる。特願２００９−１０１５０６（α−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法）および特願２００９−１３７９７５（２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法）は、本特許出願人が特許出願したものであり、未だ公開されていないため、本発明（３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体）の開示に必要な内容を以下に説明する。
【００４２】
原料基質である３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体または３−ヒドロキシ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、目的化合物である３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体または３−アルキルアミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体を高い位置選択性で工業的にも格段に容易に製造することができる。本製造方法では、原料基質から誘導されるフルオロ硫酸エステル体がアジリジニウム中間体に変換され、反応系内で副生したフッ素アニオン（Ｆ-）が２位炭素原子をＳN２的に求核攻撃することにより、窒素原子の転位を伴う開環フッ素化反応が進行する（スキーム６を参照）。この１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応においては、アジリジニウム中間体に対するフッ素アニオン（Ｆ-）の攻撃が２位炭素原子上（ｖｓ．３位炭素原子上）で高度に位置選択的に進行し［３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体（メジャー生成物）ｖｓ．３−フルオロ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体（マイナー生成物）、または３−アルキルアミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体（メジャー生成物）ｖｓ．３−フルオロ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体（マイナー生成物）］、さらに２位炭素原子の立体化学の反転率も極めて高い。一方、有機塩基として立体的な嵩高さがあまり期待できないもの（例えば、トリエチルアミン等）を用いると、フルオロ硫酸エステル体からアジリジニウム中間体への分子内閉環反応や、アジリジニウム中間体から目的化合物への開環フッ素化反応において、有機塩基（第三級アミン）が一部関与し、第四級アンモニウム塩体（それぞれ３位付加体または２位付加体）を副生する場合がある。よって、立体的に嵩高い有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等）を用いることが本工程の好適な態様の１つと成り得る。
【００４３】
【化１１】
2011026260.tif 000012
【００４４】
原料基質である３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体または３−ヒドロキシ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体の光学活性体（Ｒ体またはＳ体）を用いれば、目的化合物である３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体または３−アルキルアミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体の光学活性体を高い光学純度で得ることができる。
【００４５】
スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）は燻蒸剤として広く利用されており、大量規模での入手が容易で且つ安価である。さらに、廃棄物処理［蛍石（ＣａＦ2）や硫酸カルシウム等の無機塩に簡便に処理することができる］の観点からも、工業的な製造方法の反応剤として好適である。
【００４６】
スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）の使用量は、原料基質である３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体または３−ヒドロキシ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００４７】
有機塩基としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジｎ−プロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルイソブチルアミン、ジメチルｎ−ノニルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジｎ−ヘキシルメチルアミン、ジメチルｎ−ドデシルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でも炭素数８から１２で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミンが好ましく、ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。また、炭素数８以上の有機塩基は脂溶性が高いため、水を用いる後処理においても回収が容易に行え、反応性が低下することなく再利用することができる。よって、工業的な製造方法の反応剤として好適である。なお、本明細書において、第三級アミンとは、アンモニアの３つの水素原子が全てアルキル基で置換されたアミンを意味する。また、炭素数とは、３つのアルキル基の、炭素原子の合計数を意味する。
【００４８】
有機塩基の使用量は、原料基質である３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体または３−ヒドロキシ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
【００４９】
この１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、新たなフッ素源として「上記の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うこともできる。しかしながら、該塩または錯体を加えなくても所望の反応が良好に進行するため、敢えて存在下で行う必要はない。
【００５０】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等の酸化硫黄系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、この１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、無溶媒で反応を行うこともできる。
【００５１】
反応溶媒の使用量は、原料基質である３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル保護体または３−ヒドロキシ−２−アルキルアミノプロピオン酸エステル保護体１モルに対して０．０５Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．１から１０Ｌが好ましく、０．１５から５Ｌが特に好ましい。
【００５２】
温度条件は、−１００から＋１００℃の範囲で行えば良く、−６０から＋６０℃が好ましく、−５０から＋５０℃が特に好ましい。スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）の沸点（−４９．７℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。
【００５３】
圧力条件は、大気圧から２ＭＰａの範囲で行えば良く、大気圧から１．５ＭＰａが好ましく、大気圧から１ＭＰａが特に好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。また、大量規模でのスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）の仕込みとしては、初めに耐圧反応容器を陰圧にし、復圧しながら減圧下で、ガスまたは液体として導入する方法が効率的である。
【００５４】
反応時間は、７２時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤、反応補助剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００５５】
後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的化合物である３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体または３−アルキルアミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル保護体を得ることができる。好ましくは、反応終了液を必要に応じて濃縮し、有機溶媒と無機塩基の水溶液を加えて抽出または洗浄し、回収有機層を水で洗浄し、必要に応じて乾燥し、濃縮する操作が効果的である。この様な後処理を行うことにより、次工程の反応に供するに十分な品質の目的化合物を得ることができる。目的化合物は、必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。
【００５６】
この１，２−転位型脱ヒドロキシフッ素化、特にアジリジニウム中間体への分子内閉環反応は、窒素原子上の置換基（Ｒ1およびＲ2）に影響され易く、本発明で対象とする化合物と同一の置換基の場合（Ｒ1；Ａｒ1ＣＨ2、Ｒ2；Ａｒ2ＣＨ2またはＲ1；Ｒ、Ｒ2；ＡｒＣＨ2）に良好に進行する。よって、その後の変換において保護基の架け替え等の煩雑な操作を必要とせず、一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体を直接的に製造することができる。ちなみに、窒素原子上の置換基がＢｏｃ保護基の場合には、所望の１，２−転位型脱ヒドロキシフッ素化は良好に進行しない。
【００５７】
次に、一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体から、医農薬の重要な部分構造である３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルへの変換について詳細に説明する。
【００５８】
変換反応は、スキーム４またはスキーム５に示した通り、置換基導入と脱保護の２工程から成る。導入された種々の置換基は、必要に応じて所望の誘導体化を実施することができ、該誘導体化は、置換基導入または脱保護の後工程として任意に追加して行うことができる。
【００５９】
置換基導入の方法としては、特に制限はなく、第５版 実験化学講座（日本化学会 編、丸善）等に記載された公知技術を参考にして、一分子求核置換反応（ＳN１反応）、二分子求核置換反応（ＳN２反応）、ラジカル反応、遷移金属触媒を用いるカップリング反応等を用いて実施することができる。その中でも二分子求核置換反応（ＳN２反応）および遷移金属触媒を用いるカップリング反応が好ましく、二分子求核置換反応（ＳN２反応）が特に好ましい。
【００６０】
脱保護の方法としては、特に制限はなく、第５版 実験化学講座（日本化学会 編、丸善）等に記載された公知技術を参考にして、加水素分解反応、酸化反応、酸触媒を用いる求核置換反応、ハロゲン化と脱ハロゲン化水素に続く酸加水分解反応等を用いて実施することができる。その中でも加水素分解反応および酸化反応が好ましく、特に加水素分解反応が特に好ましい。
【００６１】
導入される種々の置換基としては、特に制限はなく、フッ素原子、炭素置換基、窒素置換基、酸素置換基、硫黄置換基、リン置換基等が挙げられる。その中でもフッ素原子、炭素置換基、窒素置換基、酸素置換基および硫黄置換基が好ましく、窒素置換基、酸素置換基および硫黄置換基が特に好ましい。得られる３位に種々の置換基を有する２−フルオロプロピルアミンまたは該アミンＮ−アルキルの好ましい具体例に図４に示すが、これらの化合物に限定されるものではない。
【００６２】
【化１２】
2011026260.tif 000013
【００６３】
図４の式中、＊およびＲは、一般式［１］または一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンＮ−アルキル保護体の＊およびＲと同一であり、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立にアルキル基または芳香環基を表す。該アルキル基および芳香環基（ＲaおよびＲb）は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（置換アルキル基、置換芳香環基）。係る置換基としては、一般式［２］で示される３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキル保護体のＲに記載したものと同じである（該置換芳香環基の置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基に限定されない）。その中でも、下記式
【００６４】
【化１３】
2011026260.tif 000014
【００６５】
［式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ2は芳香環基を表す。該アルキル基および芳香環基（Ｒ1およびＲ2）は任意の炭素原子上に置換基を有することもできる］で示される３位に芳香環オキシ基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキルは、図２に示したアドレナリンβ受容体拮抗薬のフッ素アナログであり、さらに新規化合物でもあることから、極めて重要な化合物である。上記式で示される３位に芳香環オキシ基を有する２−フルオロプロピルアミンＮ−アルキルの＊、Ｒ1およびＲ2は、図４に示した化合物の＊、Ｒおよび、Ｒaの内の芳香環基または置換芳香環基にそれぞれ対応する。さらに、Ｒ2の芳香環基または置換芳香環基には、非特許文献２、ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ（日本），２００７年，第２３巻，ｐ．２４１５−２４２２および、今日の治療薬 解説と便覧 ２００７（改訂第２９版、南江堂）等に記載された、降圧薬として臨床に供されているアドレナリンβ受容体拮抗薬の、対応する芳香環基部位（図２を参照）の全てが含まれるものとする。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｂｎはベンジル基、Ｍｅはメチル基、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、Ｎｐはナフチル基（−１’−は、結合位置が１位であることを表す）をそれぞれ表す。
【実施例１】
【００６６】
国際公開２００６／０３８８７２号パンフレットを参考にして、下記式
【００６７】
【化１４】
2011026260.tif 000015
【００６８】
で示される（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ジベンジルアミノプロピオン酸メチルを製造した（光学純度９７％ｅｅ以上、ガスクロマトグラフィー純度９８．７％）。
【００６９】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ジベンジルアミノプロピオン酸メチル１．００ｇ（３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル５ｍＬとジイソプロピルエチルアミン０．５２ｇ（４．０２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）０．９９ｇ（９．７０ｍｍｏｌ、２．９０ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、水２０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００７０】
【化１５】
2011026260.tif 000016
【００７１】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロプロピオン酸メチル（２−Ｆ体）と、下記式
【００７２】
【化１６】
2011026260.tif 000017
【００７３】
で示される（Ｒ）−３−フルオロ−２−ジベンジルアミノプロピオン酸メチル（３−Ｆ体）の混合物を０．９４ｇ得た。２−Ｆ体と３−Ｆ体を合わせた収率は９３％であった。２−Ｆ体と３−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ９１．８％、１．４％（２−Ｆ体：３−Ｆ体＝９８．５：１．５）であった。２−Ｆ体の光学純度はキラル液体クロマトグラフィーより９８．１％ｅｅであった。第四級アンモニウム塩体は殆ど副生しなかった（痕跡量以下）。２−Ｆ体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／２．９７（ｄｄｄ、２４．４Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、２４．４Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄｄ、５１．９Ｈｚ、６．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２８．７６（ｄｔ、５１．９Ｈｚ、２４．４Ｈｚ、１Ｆ）。
【実施例２】
【００７４】
実施例１を参考にして製造した、下記式
【００７５】
【化１７】
2011026260.tif 000018
【００７６】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロプロピオン酸メチル３．０１ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（溶媒使用量１０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）３８０ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了液の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液に水５ｍＬを加え、４５℃で３０分間攪拌し、セライト濾過し、残渣を酢酸エチル１０ｍＬで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００７７】
【化１８】
2011026260.tif 000019
【００７８】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ヒドロキシプロパンを３．１０ｇ得た。収率は定量的であった。ガスクロマトグラフィー純度は９６．４％であった。1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／２．７１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２９．６１（ｄｑｕｉｎ、４４．２Ｈｚ、２１．４Ｈｚ、１Ｆ）。
【実施例３】
【００７９】
実施例２を参考にして製造した、下記式
【００８０】
【化１９】
2011026260.tif 000020
【００８１】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン１２．９ｇ（４７．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン溶液（溶媒使用量４７ｍＬ）に、トリエチルアミン９．５１ｇ（９４．０ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド１０．８ｇ（５６．６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加え、トルエン５０ｍＬで抽出し、回収有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することにより、下記式
【００８２】
【化２０】
2011026260.tif 000021
【００８３】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンを１９．８ｇ得た。収率は９８％であった。1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（Ａｒ−Ｈ、１２Ｈ）、７．７４（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２７．３７（ｍ、１Ｆ）。
【実施例４】
【００８４】
実施例３で製造した、下記式
【００８５】
【化２１】
2011026260.tif 000022
【００８６】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン４．００ｇ（９．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（溶媒使用量１４ｍＬ）に、フェノール９２５ｍｇ（９．８３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）と炭酸セシウム４．５７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、６５℃で３時間攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル８０ｍＬで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記式
【００８７】
【化２２】
2011026260.tif 000023
【００８８】
で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−フェノキシプロパンを４．１０ｇ得た。回収量は理論値（３．２７ｇ）を超えていた。
【００８９】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−フェノキシプロパン４．１０ｇ（９．３６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、メタノール１９ｍＬ、酢酸５６１ｍｇ（９．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と５％パラジウム活性炭（５０％含水品）３９８ｍｇ（９３．５μｍｏｌ、０．００９９９ｅｑ）を加え、水素（Ｈ2）ガスの圧力を０．９ＭＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、残渣をメタノール１０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮することにより、下記式
【００９０】
【化２３】
2011026260.tif 000024
【００９１】
で示される（Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−フェノキシプロパン酢酸塩を３．２０ｇ得た。回収量は理論値（２．１５ｇ）を超えていた。
【００９２】
上記式で示される（Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−１−フェノキシプロパン酢酸塩３．２０ｇ（９．３６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（溶媒使用量１９ｍＬ）に、アセトン７６０ｍｇ（１３．１ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）と酢酸８９８ｍｇ（１５．０ｍｍｏｌ、１．６０ｅｑ）を加え、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム８２３ｍｇ（１３．１ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製することにより、下記式
【００９３】
【化２４】
2011026260.tif 000025
【００９４】
で示される（Ｒ）−３−イソプロピルアミノ−２−フルオロ−１−フェノキシプロパンを８２０ｍｇ得た。（Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンからの３工程のトータル収率は４１％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９９．１％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィーより９６．８％ｅｅであった。1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲとＨＲＭＳを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．０８（ｄ、６Ｈ）、１．４９（ｂｒ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）、６．９７（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、７．２９（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−３０．７５（ｍ、１Ｆ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ12Ｈ18ＦＮＯ ２１１．１３７、ｆｏｕｎｄ ２１１．１４０（ｅｒｒｏｒ １１．１ｐｐｍ）。
【実施例５】
【００９５】
下記式
【００９６】
【化２５】
2011026260.tif 000026
【００９７】
で示されるＤ−セリンのメチルエステル塩酸塩（市販品）１０．０ｇ（６４．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（溶媒使用量４３ｍＬ）に、アセトン５．２０ｇ（８９．５ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ）と酢酸６．２０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、１．６０ｅｑ）を加え、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム５．６６ｇ（９０．１ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液１５ｍＬを加え、減圧濃縮し、残渣に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記式
【００９８】
【化２６】
2011026260.tif 000027
【００９９】
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノプロピオン酸メチルを１５．０ｇ得た。回収量は理論値（１０．４ｇ）を超えていた。1Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、２．１２（ｂｒ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１００】
上記式で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノプロピオン酸メチル１５．０ｇ（６４．３ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のアセトニトリルと水の混合溶液（アセトニトリル使用量４６ｍＬ、水使用量１８ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム１０．８ｇ（１２９ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）とベンジルブロミド１６．５ｇ（９６．５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を氷冷下で加え、５５℃で終夜攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、残渣に水１５ｍＬを加え、酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記式
【０１０１】
【化２７】
2011026260.tif 000028
【０１０２】
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンジルアミノプロピオン酸メチルを９．４５ｇ得た。Ｄ−セリンのメチルエステル塩酸塩からの２工程のトータル収率は５８％であった。1Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．０４（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）。
【実施例６】
【０１０３】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、実施例５で製造した、下記式
【０１０４】
【化２８】
2011026260.tif 000029
【０１０５】
で示される（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルベンジルアミノプロピオン酸メチル５．００ｇ（１９．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル４０ｍＬとジイソプロピルエチルアミン５．１０ｇ（３９．５ｍｍｏｌ、１．９８ｅｑ）を加え、氷浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）４．１０ｇ（４０．２ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）をボンベより吹き込み、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液の変換率は１００％であった。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収有機層を水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、下記式
【０１０６】
【化２９】
2011026260.tif 000030
【０１０７】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロプロピオン酸メチルを４．４６ｇ得た。収率は８８％であった。1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／０．９８（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２９．６１（ｍ、１Ｆ）。
【実施例７】
【０１０８】
実施例６で製造した、下記式
【０１０９】
【化３０】
2011026260.tif 000031
【０１１０】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロプロピオン酸メチル２．００ｇ（７．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール溶液（溶媒使用量１６ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム５９７ｍｇ（１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で３時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍＬを加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記式
【０１１１】
【化３１】
2011026260.tif 000032
【０１１２】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ヒドロキシプロパンを２．２０ｇ得た。回収量は理論値（１．７８ｇ）を超えていた。1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．７２（ｂｒ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−３０．１７（ｍ、１Ｆ）。
【０１１３】
上記式で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン２．２０ｇ（７．９０ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のトルエン溶液（溶媒使用量１６ｍＬ）に、トリエチルアミン１．６０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド１．８１ｇ（９．４９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液に飽和炭酸カリウム水溶液１５ｍＬを加え、トルエン４０ｍＬで抽出し、回収有機層を飽和食塩水１５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、下記式
【０１１４】
【化３２】
2011026260.tif 000033
【０１１５】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンを３．４６ｇ得た。回収量は理論値（３．００ｇ）を超えていた。1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／０．９９（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）、７．３３（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）、７．７６（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２８．２３（ｍ、１Ｆ）。
【０１１６】
上記式で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン３．４６ｇ（７．９０ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（溶媒使用量８ｍＬ）に、１−ナフトール２．２８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）と炭酸セシウム５．１５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、６５℃で２時間攪拌した。反応終了液に水１５ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、下記式
【０１１７】
【化３３】
2011026260.tif 000034
【０１１８】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロ−１−１’−ナフトキシプロパンを２．０８ｇ得た。（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロプロピオン酸メチルからの３工程のトータル収率は７５％であった。1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．０６（ｄ、６Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、７．３５（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）、７．７８（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、８．２０（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２７．３８（ｍ、１Ｆ）。
【実施例８】
【０１１９】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、実施例７で製造した、下記式
【０１２０】
【化３４】
2011026260.tif 000035
【０１２１】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルベンジルアミノ−２−フルオロ−１−１’−ナフトキシプロパン２．０８ｇ（５．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール２０ｍＬと５％パラジウム活性炭（５０％含水品）１６８ｍｇ（３９．５μｍｏｌ、０．００６６７ｅｑ）を加え、水素（Ｈ2）ガスの圧力を０．６ＭＰａに設定し、室温で５日間攪拌した。反応終了液の変換率は９２％であった。反応終了液をセライト濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより、下記式
【０１２２】
【化３５】
2011026260.tif 000036
【０１２３】
で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−２−フルオロ−１−１’−ナフトキシプロパンを１．１０ｇ得た。収率は７１％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９８．３％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィーより７８．５％ｅｅであった。1Ｈ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲとＨＲＭＳを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｂｒ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、７．３７（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、７．４８（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．８０（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、８．２６（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−３０．４６（ｍ、１Ｆ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ20ＦＮＯ ２６１．１５３、ｆｏｕｎｄ ２６１．１５４（ｅｒｒｏｒ ２．８ｐｐｍ）。