(57)【要約】      （修正有）【課題】極めて低い濃度で破骨細胞に対する分化を効果的に抑制し、造骨細胞に対する活性に優れ、骨粗鬆症動物モデルにおいて骨量減少を顕著に抑制し、骨粗鬆症の予防および治療に有用に使用可能である新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびこれを含む薬学組成物の提供。【解決手段】Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジンやＮ−ヒドロキシ−４−（６−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ヘキシルオキシ）−ベンズアミジンで例示されるベンズアミジン誘導体とその製造方法、およびこれを含む薬学組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
２）４−（５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−メチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−エチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２，５−ジエチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−エチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−エチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２−エチル−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２，５−ジイソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（２−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
３０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−ブチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
３１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−ブチル−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
３２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−ブチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
３６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−ブチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−ブチル−２−ｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
４４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソブチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
５４）４−（５−［４−（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
５５）４−（５−［４−（５−エチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ）−ベンズアミジン、
１７７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ペンチルアミノ）−ベンズアミジン、
１７８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−［２−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ）−ベンズアミジン、
１７９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−３−メチル−ペントキシ）−ベンズアミジン、
１８０）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−［２−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−エトキシ）−ベンズアミジン、
１８１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−［４−（３−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ）−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ）−ベンズアミジン、
１８２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンタノイル−アミノ）−ベンズアミジン、
１８３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチル−メチル−アミノ）−ベンズアミジン、
１８４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−２−ブテニルオキシ）−ベンズアミジン、
１８５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ）−ベンズアミジン、
１８６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−［２−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ）−エチルアミノ］−エトキシ）−ベンズアミジン、
１８７）Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ペントキシ）−ベンズアミジン、
１８８）２，Ｎ−ジヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ）−ベンズアミジン、
１８９）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ−３−メトキシ）−ベンズアミジン、
１９０）Ｎ−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアミノ−４−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ）−ベンズアミジン、
１９２）Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−（５−［３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ）−ベンズアミジン、
１９３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ）−ベンズアミジン、
１９５）Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルアミノ）−ベンズアミジン、
２０２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−［４−（５−ブチル−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ）−ベンズアミジン、
２０６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ベンズアミジン、
２０８）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ）−ベンズアミジン、
２１１）Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ヘキシルオキシ）−ベンズアミジンの中から選ばれることを特徴とする化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズアミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨は身体の物理的支持体である。骨はカルシウム（Ｃａ２＋）を含有し、血中カルシウム濃度を維持するのに重要な役割をする。このために、骨の成長は、骨の再形成サイクルで造骨細胞と破骨細胞の活性間の代謝平衡である。
【０００３】
このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成に対して相対的に上回って骨密度または骨量の減少を引き起こし、骨強度が維持されない状態である骨粗鬆症が示され得るが、これは、中老年層の女性において特に多く現れる疾患である。
【０００４】
骨粗鬆症は、骨吸収と骨形成の均衡が崩れて発生し、骨形成よりも過多に骨吸収が進行することによる疾患であって、骨粗鬆症は、骨組織の石灰が減少し、骨の緻密質が薄くなり、これにより、骨髄腔が広くなり、症状が進行することにより、骨が弱くなるので、小さい衝撃にも骨折しやすい。骨組織は、造骨細胞により形成され、破骨細胞により破壊吸収が絶え間なく繰り返される動的な組織である。
【０００５】
骨粗鬆症と関連して、過去には、主に骨の無機質、すなわち、カルシウムとリンの代謝異常を中心にして、その研究が進行されてきたが、この発病機序の糾明には、大きな進展がなかった。
【０００６】
現在、骨粗鬆症の治療材として用いられている物質としては、ビスフォスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤等が挙げられる。しかし、ビスフォスフォネート製剤は、吸収率が落ち、服用方法が複雑であり、食道炎を引き起こし、ホルモン製剤は、平常服用しなければならず、長期投与の場合、乳癌、子宮癌、胆石、および血栓症等の副作用があり、ビタミンＤ製剤は、高価であり、効果が確実ではなく、カルシトニン製剤は、高価であり、投与方法が難しく、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に限られるという短所があった。
【０００７】
骨粗鬆症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。したがって、薬物を長期投与する際に、上記のような副作用がなく、優れた薬効を有する新たな物質の必要性が望まれている。
【０００８】
また、骨折とは、骨や骨端板または関節面の連続性が非正常的に途絶された状態であり、骨の割れを称する。骨折を引き起こす原因としては、交通事故等の外傷、作業場での事故、骨粗鬆症、骨癌、代謝異常等の疾病による骨の変化、およびスポーツや荷重による反復的な骨に対するストレス等がある。また、骨折状態は、骨折線（骨切断により生じた骨端に沿う線）に応じて、亀裂骨折、若木骨折、横骨折、斜骨折、らせん骨折、分節骨折、粉砕骨折、剥離骨折、圧迫骨折、陥没骨折等に分類される。
【０００９】
骨折が起こると、血管の損傷により部分的出血や血餅が形成され、骨折した隣接部位にある骨基質は破壊され、骨細胞も死ぬようになる。したがって、骨折の治癒過程の間、血餅、損傷した骨細胞、および骨基質は、大きい大食細胞により除去され、骨折部位の周囲にある骨膜と骨内膜の骨幹細胞は活発に増殖して、骨折の周辺に細胞組織を形成し、これらは骨折部位に溶け込ませる。骨折部位の結合組織では、小さい軟骨組織から軟骨内骨化過程が起こり、または、膜性骨化過程を通じて幼弱骨が形成される。したがって、骨折部位では、軟骨組織、膜性骨化過程、および軟骨内骨化過程が同時に観察される。このような方式により、不規則に形成された幼弱骨の骨梁が、骨折した骨の両端を一時的に結合させ、仮骨を形成し、骨折部位に形成された仮骨の線維性骨は、治癒が進行することにより、漸次吸収され、層板骨に代替しつつ、元の骨構造に戻される。
【００１０】
一般に、骨折の治癒過程は、炎症期、修復期、および骨の再形成期に大別される。
【００１１】
第一に、炎症期は、骨の周辺の組織が損傷し、骨折間隙に血腫が満ちて、骨折部位に炎症が生じる。
【００１２】
第二に、修復期は、骨折間隙から血腫が除去され、肉芽組織となり、軟仮骨が形成され、漸進的に骨形成のメカニズムにより硬仮骨に置き換えられる過程（軟骨内骨化）、および骨膜に存在する骨形成原細胞により新生骨が形成される過程（線維性／膜性骨化）である二つの過程が並行して進行される。
【００１３】
第三に、骨の再形成期は、形成された新生骨が、骨吸収および骨形成の繰り返しにより、長期にわたって伸長されるほか、骨変形が矯正され、骨欠損部位が補強される。
【００１４】
骨の再形成期間は、形成された新生骨が一定以上の強度を有し、日常生活に制限をあまり受けないが、修復期は、長期にわたって、患者の日常生活を大きく制限してしまう。したがって、修復期を短縮することが臨床的に重要であり、骨折治療剤は、このような複雑な過程を促進させ、完全な骨への再生を促進させることが重要である。
【００１５】
骨折治療を促進する成分として、骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）のようなペプチド型の生理活性成分がある（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，ｖｏｌ．８７，ｐｐ．２２２０−２２２４（１９８９））。また、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を用いて、細胞内環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）のレベルを増加させることにより、骨量を向上させる可能性が研究されており、一般のＰＤＥ阻害剤であるペントキシピリン（ｐｅｎｔｏｘｉｐｙｌｌｉｎｅ）、または選択的なＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）を、毎日、皮下注射されたマウスにおいて、脊椎および大腿骨の骨中無機質密度の増加および皮質骨の過形成が観察されることが報告されている（Ｂｏｎｅ，ｖｏｌ．２７．，６版，ｐｐ．８１１−８１７（２０００））。
【００１６】
このように、骨組織の形成と骨折治癒は、前々から関心の対象となっており、骨折治癒過程を糾明するために、遺伝因子、成長期による影響、造血効果、固定方法による影響、骨移植の有無、その他の治癒促進因子の投与等の様々な観点において、多くの研究が進行されてきた［Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｍ  ａｎｄ  Ｕｒｉｓｔ  ＭＲ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，２３６，２４０−２４８，１９８８］。
【００１７】
一方、骨折の治療には、相当の期間がかかり、人口の高齢化により、病的骨折の一つである骨粗鬆症患者の骨折が顕著に増加しており、現在、骨粗鬆症治療剤として用いられているカルシウム、エストロゲン、カルシトニン、活性型ビタミンＤ、ビスフォスフォネート製剤等を、骨折治療に用いて、骨折の治療効果を期待したが、骨密度の減少を抑制して骨折の危険を低くするだけで、骨折部位の接合および骨を形成してはいなかった。これは、骨粗鬆症の発生機序が遺伝的または体質的な要因であり、骨の陰性恒常状態が持続し、繊細な骨格の資質を有する状態、骨質が正常速度で吸収されるが、骨の形成が不振な状態、および骨が正常速度で形成されるが、骨の吸収が増加された状態であるためであり、このように骨粗鬆症と骨折は、発生機序が全く異なり、骨粗鬆症治療剤で骨折を治療可能であるとは類推することができない。
【００１８】
したがって、骨折発生の際に、正常状態への治癒を効果的に促進する薬剤の開発が絶望されている。
【００１９】
一方、各種の公害による環境汚染、ストレス、または変化した衣食住を含めた住居環境等の原因により、アレルギー性炎症疾患が日々に増加する趨勢にある。アレルギー性炎症疾患とは、鼻粘膜、気管支粘膜、または皮膚が、外部からの原因物質に対してあまりにも過敏に反応する極めて複雑である慢性的疾患であり、ヒトの免疫系の異常の結果として生じる疾患である。アレルギーを起こす免疫異常の根本原因は、栄養素の不均衡、ストレス、血液が濁る溢血であり、このうち、特に栄養素の不均衡により最も多く発生する。
【００２０】
アレルギー性炎症疾患としては、外部からの抗原による免疫反応が起こる部位に応じて、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎等があり、その他、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹等と多様であるが、疾病の原因が外部からの原因物質に対する過敏性に起因する点において共通するので、過多な免疫反応を抑制する薬物が共通して用いられ得る。
【００２１】
アレルギーの代表的疾患である喘息は、呼吸器官、特に、肺と気管支の慢性炎症性疾患であり、薬物、汚染空気、冷気、または過度の運動時の呼吸器官、特に、上部の呼吸器官の反応性が増加する疾患である。このような過敏反応は、主に、気道内でのエアフローが妨害される状態、すなわち、気道閉塞、または狭窄と関連しているが、気管支拡張薬のような薬物を投与することにより、直ぐに正常に戻る。一般の環境由来の抗原に対する過敏反応または呼吸気道の萎縮が、喘息の際に最も多く誘発される症状であり、このような現象は、肥満細胞と好酸球由来のＩｇＥにより媒介される過敏反応によるものと知られている（Ｂｅａｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１２９，８０６−８１７，１９８９）。
【００２２】
喘息の際は、主に、気管支および肺にアレルギー性過敏反応が伴われる。特に、気管支には、増殖した粘液生産細胞と結合組織部位の炎症により気道が詰まり、肺でも類似した組織学的素見を示すものと知られている。いまだ、その機序が明らかになってはいないが、喘息の病原論は、気道狭窄、浮腫、粘液分泌、および炎症性細胞浸潤等の現象が特徴的なものと知られており、典型的な外因性喘息の発病機序は、抗原が気道内に流入すると、大食細胞とヘルパーＴ細胞の補助的作用により、Ｂ細胞から抗原特異的ＩｇＥとＩｇＧ抗体が形成される。このように形成された特異抗体は、肥満細胞および好塩基球等の表面に存在する受容体に結合された後、同一の抗原に再暴露する場合、この細胞が活性化し、細胞内の様々な化学伝達物質が細胞外に遊離される。このような化学伝達物質としては、ヒスタミン、プロスタグランジンＤ２、および遅反応性物質（Ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ；ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＣ４，Ｄ４）等があり、これらの物質により、気道は、数分乃至数秒以内に収縮した後、３０〜６０分後に消失する早期喘息反応を起こし、肥満細胞から分泌される化学媒介物質と、その他の大食細胞、肥満細胞およびヘルパーＴ細胞から分泌される様々なサイトキンは、主に、好酸球を含めた炎症細胞を増殖および活性化させ、３〜４時間後に、気管支収縮、粘液分泌、および炎症性細胞浸潤が現れ始め、４〜１８時間後に、最高値に至る後期喘息反応が誘発されるものと知られている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５４．２４４−２５７，１９７４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
喘息の治療のために用いられる薬物としては、気道平滑筋を拡張し、肥満細胞から過敏反応性媒介物質の分泌を効果的に抑制するβ２−アドレノ受容体作動薬、免疫抑制効果を有する副腎皮質ホルモン、および喘息の早期および後期反応を共に抑制すると知られたジソジウム・クロモグリケイト、ネドクロミルナトリウム等がある。しかし、β２−アドレノ受容体作動薬は、その高価が長期間持続せず、再発しやすく、副腎皮質ホルモン剤は、効果が断片的であり、長期使用の際に、深刻な副作用が伴われるという短所があった。
【００２４】
故に、本発明者らは、骨粗鬆症、骨折、およびアレルギー性炎症疾患に対する効果的な治療剤の開発を研究しているうち、新規なベンズアミジン誘導体を合成し、これらの化合物が、破骨細胞による骨吸収抑制効果に優れ、動物モデルにおいて骨量減少を顕著に抑制し、骨粗鬆症の治療および予防に優れた効果を示し、骨折部位の治癒にも効果があり、またアレルギー性炎症疾患の予防および治療に優れた効果があることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００２５】
本発明の目的は、新規なベンズアミジン誘導体を提供することにある。本発明の他の目的は、新規なベンズアミジン誘導体の製造方法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、新規なベンズアミジン誘導体を含む、骨粗鬆症の予防および治療、骨折治療、およびアレルギー性炎症疾患の予防および治療用の薬学組成物を提供することにある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一つの態様として、本発明は、下記化学式１で表わされる新規なベンズアミジン誘導体に関する。
【００２７】
【化１】
2011026334.tif 000002
前記化学式１中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ピリジニル；グアニジノ；ＮＲ６Ｒ７；ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
【００２８】
【化２】
2011026334.tif 000003
；
【００２９】
【化３】
2011026334.tif 000004
（Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、２乃至６の整数である）；ヒドロキシで置換されるか置換されなかった
【００３０】
【化２】
2011026334.tif 000005
またはピリジンで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピリジニルまたは
【００３１】
【化２】
2011026334.tif 000006
基であり；Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基であり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フェノキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケノイルオキシまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ；またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシまたはアミド化されたカルボキシで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；またはアミノオキシ基であり；Ｒ５は、水素またはヒドロキシ基であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；ベンジル；ピリジニル；ピリジンまたは
【００３２】
【化２】
2011026334.tif 000007
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジンまたは
【００３３】
【化２】
2011026334.tif 000008
で置換されたカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホニル；ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたアセチル基であり、Ｙは、Ｏ；Ｓ；ＮＲ６；またはＣＨ２基であり；Ｘ１およびＸ３は、独立して、Ｏ；Ｓ；ＮＨ；またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ベンジルまたはＮ−フェニル基であり；Ｘ２は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−アルケニレン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ピリジレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、またはＣ１−Ｃ３アルキレン−ナフチレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルで置換されたＣ３−Ｃ７アルキレン；Ｃ３−Ｃ７アルキレンカルボニル；またはピペラジンで中絶されたＣ３−Ｃ７アルキレンである。
【００３４】
好ましい態様において、化学式１の化合物は、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ピリジニル；グアニジノ；ＮＲ６Ｒ７；ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
【００３５】
【化２】
2011026334.tif 000009
；
【００３６】
【化３】
2011026334.tif 000010
（Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、２乃至６の整数である）；ヒドロキシで置換または非置換された
【００３７】
【化２】
2011026334.tif 000011
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換された
【００３８】
【化２】
2011026334.tif 000012
基であり；Ｒ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ベンジル；ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基であり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ；カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、またはアミド化されたカルボキシで置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；またはアミノオキシ基であり；Ｒ５は、水素またはヒドロキシ基であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ベンジル；ピリジニル；ピリジンまたは
【００３９】
【化２】
2011026334.tif 000013
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはピリジンで置換されたカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホニル；ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたアセチル基であり、Ｙは、Ｏ；Ｓ；ＮＲ６；またはＣＨ２基であり；Ｘ１およびＸ３は、独立して、Ｏ；Ｓ；ＮＨ；またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｘ２は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−アルケニレン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン；Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ピリジレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、またはＣ１−Ｃ３アルキレン−ナフチレン−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびヒドロキシルで置換されたＣ３−Ｃ７アルキレン；Ｃ３−Ｃ７アルキレンカルボニル；またはピペラジンで中絶されたＣ３−Ｃ７アルキレンである。
【００４０】
より好ましい態様において、化学式１の化合物は、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノ、イソブチルアミノ、グアニジノ、１−プロピル−ピペリジノ、２−モルホリノメチル、ＮＲ６Ｒ７；ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
【００４１】
【化２】
2011026334.tif 000014
；
【００４２】
【化３】
2011026334.tif 000015
（Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、２乃至６の整数である）、ピリジニル、４−ヒドロキシピペリジノメチルまたはシクロヘキシルアミノメチル基であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、２−メチルプロピル、ペンチル、クロロメチル、クロロエチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ベンジルまたはビニル基であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シクロヘキシルアミノ；メトキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ；またはカルボキシ、エステル化されたカルボキシ、またはアミド化されたカルボキシで置換されたＣ１〜Ｃ７脂肪族アルコキシ基であり；Ｒ５は、水素またはヒドロキシ基であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−モルホリノエチル、４−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、イソブチルカルボニル、エタンスルホニル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシアセチル、またはメトキシアセチル基であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣＨ２基であり；Ｘ１およびＸ３は、独立して、酸素、硫黄、アミンまたはメチルアミン基であり；Ｘ２は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、エチレン−Ｏ−エチレン、３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンチレン、メチルエチレン−ＮＨ−エチレン、エチレン−ＮＨ−エチレン、ピペラジンで中絶されたプロピレン、ブチレンカルボニル、２−ブテニル、メチレン−フェニレン−メチレン、メチレン−ピリジレン−メチレン、１，２−エチレン−１，４−フェニレン−１，２−エチレン、１，３−プロピレン−１，４−フェニレン−１，３−プロピレン、または１，２−エチレン−ナフタレン−１，２−エチレンである。
【００４３】
さらに好ましい態様において、化学式１の化合物は、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、アミノメチル、アミノエチル、アミノ、ピリジニル、ＮＲ６Ｒ７；ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
【００４４】
【化２】
2011026334.tif 000016
；
【００４５】
【化３】
2011026334.tif 000017
（Ａは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、ｎは、４乃至５の整数である）基であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、クロロエチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、またはビニル基であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシ基であり；Ｒ５は、水素またはヒドロキシ基であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、エチル、ベンジル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−モルホリノエチル、４−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、イソブチルカルボニル、エタンスルホニル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチル基であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはメチルアミノ基であり；Ｘ１およびＸ３は、独立して、酸素、硫黄、アミン、またはメチルアミン基であり；Ｘ２は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、エチレン−Ｏ−エチレン、エチレン−ＮＨ−エチレン、ブチレンカルボニル、２−ブテニル、メチレン−１，２−フェニレン−メチレン、メチレン−１，３−フェニレン−メチレン、メチレン−１，４−フェニレン−メチレン、またはメチレン−ピリジニル−メチレンである。
【００４６】
本発明の化学式１の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、−Ｘ１−または−Ｘ３−に対して、オルトまたはメタに位置し、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−Ｒ５は、メタまたはパラに位置する。
【００４７】
本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体のうち、好ましい化合物は、具体的に下記のとおりである。
【００４８】
１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２）４−５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−シクロヘキシル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２，５−ジエチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−シクロヘキシル−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エチル−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２，５−ジイソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−ｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
３９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−（２−クロロ−エチル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソブチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
４９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−ペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５２）４−５−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５３）４−５−［４−（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５４）４−５−［４−（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５５）４−５−［４−（５−エチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５６）４−５−［４−（５−エチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−グアニジノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−グアニジノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−グアニジノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−シクロペンチルメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
６９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（イソブチリル）アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−モルホリノメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノメチル−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−アミノメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ビニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メトキシメチル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−（２−クロロエチル）−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ビニル−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
７９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ビニル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−（２−クロロエチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−アミノ−５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−アミノメチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−（ピペリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エタンスルホニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エチルアミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−プロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
８９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−（３−ピリジルカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−（４−ピリジルカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−（３−ピリジルカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エタンスルホニルアミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（２−メトキシエチル）アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エタンスルホニルアミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−プロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
９９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−メトキシアセチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１００）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（４−ピリミジルカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（３−ピリジルカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（２−メトキシエチル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エチルアミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ベンジル−２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１０９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−プロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−（４−ピリジルカルボニル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチル−２−プロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−（２−クロロエチル）−２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−メチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ）ペントキシ−ベンズアミジン、
１１８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−エタンスルホニル−メチル−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１１９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−メチル−（２−モルホリノエチル）アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ビス−（２−メトキシエチル）−アミノ）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−（メチル−（２−モルホリノエチル）−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（エチル−１−（２−モルホリノエチル）−アミノ）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ベンジル−メチル−アミノ）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−（メチル−ピリジン−３−イル−メチル−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ベンジル−エチル−アミノ）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１２９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（メチル−（２−モルホリノエチル）−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（エチル−（２−モルホリノエチル）−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ベンジル−メチル−アミノ）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ベンジル−エチル−アミノ）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−（エチル−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ビス−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−ジプロピルアミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１３９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ）−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−（メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−（エタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−（（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−（メチル−（２−モルホリノエチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−（メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−ジプロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−（メチル−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−（メチル-（２−モルホリノエチル）アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１４９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−ジプロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−ジエチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−エチルメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ブチル−２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５３）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−シクロペンチル−２−［メチル−（２−モルホリノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５４）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−イソブチル−２−［メチル−（２−モルホリノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−（２−クロロエチル）−２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチル−２−ジエチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−ジプロピルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−ジエチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１５９）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−イソプロピル−２−［メチル−（２−モルホリノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−ジエチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−ジエチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−ジメチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−ピペリジノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−モルホリノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−エチル−２−ピペリジノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−ピペリジノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６８）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−モルホリノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１６９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−モルホリノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１７０）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−４−［５−シクロペンチルメチル−２−（４−メチルピペラジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ−ペントキシ−ベンズアミジン、
１７１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−ビニル−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１７２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−シクロペンチル−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１７３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソブチル−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１７４）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−４−［５−エチル−２−（４−メチルピペラジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ−ペントキシ−ベンズアミジン、
１７５）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジン、
１７６）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−４−［５−イソプロピル−２−（４−メチルピペラジノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ−ペントキシ−ベンズアミジン、
１７７）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ペンチルアミノ−ベンズアミジン、
１７８）Ｎ−ヒドロキシ−４−２−［２−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ−ベンズアミジン、
１７９）Ｎ−ヒドロキシ−４−３−ヒドロキシ−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−３−メチル−ペントキシ−ベンズアミジン、
１８０）Ｎ−ヒドロキシ−４−２−［２−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ）−１−メチル−エチルアミノ］−エトキシ−ベンズアミジン、
１８１）Ｎ−ヒドロキシ−４−３−［４−（３−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ）−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ−ベンズアミジン、
１８２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンタノイル−アミノ−ベンズアミジン、
１８３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチル−メチル−アミノ−ベンズアミジン、
１８４）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−２−ブテニルオキシ−ベンズアミジン、
１８５）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
１８６）Ｎ−ヒドロキシ−４−２−［２−（４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ）−エチルアミノ］−エトキシ−ベンズアミジン、
１８７）Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ペントキシ−ベンズアミジン、
１８８）２，Ｎ−ジヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ−ベンズアミジン、
１８９）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン、
１９０）Ｎ−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアミノ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ−ベンズアミジン、
１９１）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ−ベンズアミジン、
１９２）Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−５−［３−フルオロ−４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペントキシ−ベンズアミジン、
１９３）Ｎ−ヒドロキシ−４−３−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ−ベンズアミジン、
１９４）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ブトキシ−ベンズアミジン、
１９５）Ｎ−ヒドロキシ−３−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ペンチルアミノ−ベンズアミジン、
１９６）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（２−シクロヘキシル−５−エチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ブトキシ−ベンズアミジン、
１９７）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−エチル−２−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］−チアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ−ベンズアミジン、
１９８）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−エチル−２−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ブトキシ−ベンズアミジン、
１９９）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−エチル−２−［メチル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−チアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ−ベンズアミジン、
２００）Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（４−５−エチル−２−［メチル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ブトキシ−ベンズアミジン、
２０１）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２０２）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−ブチル−２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２０３）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２０４）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアミジン、
２０５）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２０６）Ｎ−ヒドロキシ−４−６−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ピリジン−２−イル−メトキシ−ベンズアミジン、
２０７）Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ブトキシ−ベンズアミジン、
２０８）Ｎ−ヒドロキシ−４−２−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２０９）Ｎ−ヒドロキシ−４−３−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２１０）Ｎ−ヒドロキシ−４−４−［４−（５−シクロペンチルメチル−２−シクロヘキシル−チアゾール−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンジルオキシ−ベンズアミジン、
２１１）Ｎ−ヒドロキシ−４−６−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ヘキシルオキシ−ベンズアミジン、
２１２）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−ペンチルオキシ−ベンズアミジン、
２１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［２−エチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−５−プロポキシ−フェノキシ］−ペンチルオキシ−ベンズアミジン。
【００４９】
本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、薬剤学的に許容可能な塩の形態で用いられ得、塩としては、薬剤学的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を使用可能であり、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸等が用いられ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等を使用可能である。好ましくは、無機酸としては、塩酸、有機酸としては、メタンスルホン酸を使用可能である。
【００５０】
本発明において、化学式１の化合物の置換基に使用された用語は、以下のように定義される；
用語の「ハロゲン」とは、ハロゲン族元素を意味し、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素のラジカル等を含む。
【００５１】
用語の「アルキル」とは、炭素数１〜６の飽和された炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む。
【００５２】
用語の「アルコキシ」とは、炭素数１〜６のアルキルが酸素と連結されたラジカルを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００５３】
用語の「シクロアルキル」とは、炭素数３〜６の非芳香族炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００５４】
用語の「アルケニル」とは、炭素数２〜６の不飽和炭化水素を意味し、一つ以上の二重結合を有する。
【００５５】
用語の「アルカノイルオキシ」とは、アルキル基の末端炭素原子が、カルボニル基で置換された酸素含有基を意味する。
【００５６】
用語の「アルケノイルオキシ」とは、アルケニル基の末端炭素原子が、カルボニルラジカルで置換された酸素含有基を意味する。
【００５７】
用語の「アルケニルオキシ」とは、酸素含有アルケニル基を意味する。
【００５８】
用語の「アルキレン」とは、二つ以上の共有結合のための結合点を有する炭素数１〜７のカーボヒドロゲン基(ｃａｒｂｏｈｙｄｒｏｇｅｎ ｒａｄｉｃａｌ)を意味し、例えば、メチレン、エチレン、メチルエチレン、イソプロピリデン等を含む。
【００５９】
用語の「アルケニレン」とは、二つ以上の共有結合のための結合点、および一つ以上の二重結合を有する炭素数２〜７のカーボヒドロゲン基(ｃａｒｂｏｈｙｄｒｏｇｅｎ ｒａｄｉｃａｌ)を意味し、例えば、１，１−ビニリデン（ＣＨ２＝Ｃ）、１，２−ビニリデン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１，４−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）等を含む。
【００６０】
用語の「カルボニル」とは、四つの共有結合のうち、二つが酸素原子と共有された炭素基を意味する。
【００６１】
さらに他の態様として、本発明は、化学式１のベンズアミジン誘導体の製造方法に関する。
【００６２】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ピリジンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ベンジル；フェニル；アミノ；グアニジノ；ピリジニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピリジニル；または
【００６３】
【化３】
2011026334.tif 000018
（Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、２乃至６の整数である）である化学式１の化合物は、下記反応式１のように製造され得る；
１）化学式２の化合物を、化学式３の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式４の化合物を製造する段階、
２）化学式５の化合物を、化学式６の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式７のフェノン化合物を製造した後、化学式７のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式８の化合物を製造する段階、
３）前記１）段階で得られた化学式４の化合物を、前記２）段階で得られた化学式８の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式９のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
４）前記３）段階で得られた化学式９の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式１０のα-臭素化された化合物を製造する段階、
５）前記４）段階で得られた化学式１０のα-臭素化された化合物を、化学式１１のチオアミドと反応させて、化学式１２のチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
６）前記５）段階で得られた化学式１２の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式１ａのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
【００６４】
【化２７】
2011026334.tif 000019
前記反応式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、前記化学式１の化合物の定義と同じである。
【００６５】
Ｒ１がＣＨ２ＮＨＲ６またはＮＨＲ６（Ｒ６が水素である場合を除く）である化学式１の化合物は、下記反応式２のように製造され得る：
１）化学式２の化合物を、化学式３の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式４の化合物を製造する段階、
２）化学式５の化合物を、化学式６の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式７のフェノン化合物を製造した後、化学式７のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式８の化合物を製造する段階、
３）前記１）段階で得られた化学式４の化合物を、前記２）段階で得られた化学式８の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式９のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
４）前記３）段階で得られた化学式９の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式１０のα-臭素化された化合物を製造する段階、
５）前記４）段階で得られた化学式１０のα-臭素化された化合物を、化学式１３のチオ尿素と反応させて、化学式１４のアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
６）前記５）段階で得られた化学式１４の化合物を、化学式１５のハロゲン化合物と反応させて、化学式１６の第１級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
７）前記６）段階で得られた化学式１６の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式１ｂのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
【００６６】
【化２８】
2011026334.tif 000020
前記反応式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記化学式１の化合物の定義と同じであり、ｎは、０乃至６の整数であり、Ｒ６が水素である場合を除く。
【００６７】
Ｒ１がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６または／およびＲ７が水素である場合を除く）である化学式１の化合物は、下記反応式３のように製造され得る；
１）化学式２の化合物を、化学式３の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式４の化合物を製造する段階、  ２）化学式５の化合物を、化学式６の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式７のフェノン化合物を製造した後、化学式７のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式８の化合物を製造する段階、
３）前記１）段階で得られた化学式４の化合物を、前記２）段階で得られた化学式８の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式９のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
４）前記３）段階で得られた化学式９の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式１０のα-臭素化された化合物を製造する段階、
５）前記４）段階で得られた化学式１０のα-臭素化された化合物を、化学式１３のチオ尿素と反応させて、化学式１４のアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
６）前記５）段階で得られた化学式１４の化合物を、化学式１５のハロゲン化合物と反応させて、化学式１６の第１級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
７）前記６）段階で得られた化学式１６の化合物を、化学式１７の化合物と反応させて、化学式１８の第２級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
８）前記７）段階で得られた化学式１８の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式１ｃのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
【００６８】
【化２９】
2011026334.tif 000021
前記反応式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記化学式１の化合物の定義と同じであり、ｎは、０乃至６の整数であり、Ｒ６または／およびＲ７が水素である場合を除く。
【００６９】
Ｒ１が
【００７０】
【化２】
2011026334.tif 000022
または
【００７１】
【化２】
2011026334.tif 000023
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである化学式１の化合物は、下記反応式４のように製造され得る；
１）化学式２の化合物を、化学式３の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式４の化合物を製造する段階、
２）化学式５の化合物を、化学式６の酸塩化物と無機酸の存在下に反応させて、化学式７のフェノン化合物を製造した後、化学式７のフェノン化合物を酸の存在下に反応させて、化学式８の化合物を製造する段階、
３）前記１）段階で得られた化学式４の化合物を、前記２）段階で得られた化学式８の化合物と無機塩基の存在下に反応させて、化学式９のベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
４）前記３）段階で得られた化学式９の化合物を、臭素化剤と反応させて、化学式１０のα-臭素化された化合物を製造する段階、
５）前記４）段階で得られた化学式１０のα-臭素化された化合物を、化学式１３のチオ尿素と反応させて、化学式１４のアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、
６）前記５）段階で得られた化学式１４の化合物を、化学式１９の鎖の両末端がハロゲン化した化合物と反応させて、化学式２０のヘテロ環で置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体を製造する段階、および
７）前記６）段階で得られた化学式２０の化合物を、アミン化合物と反応させて、化学式１ｄのベンズアミジン誘導体を製造する段階を含む。
【００７２】
【化３０】
2011026334.tif 000024
前記反応式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、前記化学式１の化合物の定義と同じであり、ｎは、０乃至６の整数である。
【００７３】
以下、本発明に係るチアゾール誘導体が置換されたベンズアミジン誘導体の製造方法について具体的に説明する。
【００７４】
前記反応式１、反応式２、反応式３および反応式４において、化合物（２）、化合物（５）、酸塩化物（６）、化合物（４）、化合物（８）、チオアミド（１１）、チオ尿素（１３）、ハロゲン化物化合物（１５、１７）、鎖の両端がハロゲン化した化合物（１９）は、商業的に市販される物質を使用し、または公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
【００７５】
前記反応式１について、具体的な化合物の例を挙げて説明する。
【００７６】
第１−１段階は、４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２；Ｒ４＝Ｈ，Ｘ３＝Ｏ）と１−ブロモ−５−クロロペンタン（３；Ｂｒ−Ｘ２−Ｃｌ：Ｘ２＝ペンチレン）を塩基存在下に反応させ、４−（５−クロロペントキシ）ベンズニトリル（４）を製造する。この際に用いられる塩基は、無機塩基を使用可能であり、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムからなる群から選ばれたものを用いる。反応は、１０〜９０℃で１〜９時間の間反応させることが好ましく、反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることが好ましい。
【００７７】
第１−２段階は、アニソール（５；Ｒ３＝Ｈ，Ｘ１＝Ｏ）とプロピオン酸クロライド（６；Ｒ２＝ＣＨ３）を、無機酸の存在下に反応させて、フェノン化合物（７）を製造し、フェノン化合物（７）を酸の存在下に反応させて、フェノール化合物（８）を製造する。化合物（７）を製造するために用いられる酸塩化物（６）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ２を導入するための物質であり、置換基の種類に応じて、適切なアルキル基を有する酸塩化物（６）を選択することができる。このような酸塩化物（６）は、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチル酸クロライド、バレリルクロライド、イソバレリルクロライド、４−メチルバレリルクロライド、３−メチルバレリルクロライド、ヘキサノイルクロライド、シクロペンチルクロライド、クロロブチルクロライド、３−ブロモプロピオニルクロライド、２，３−ジクロロプロピオニルクロライド、４−クロロブチリルクロライド、３−シクロペンチルプロピオニルクロライド、ヒドロシンナモイルクロライド、シクロペンチルアセチルクロライド、イソカプロイッククロライド等を使用可能であり、商業的に市販される物質を使用し、または、当業者であれば、公知の方法で簡単に合成して使用することができる。この際に用いられる無機酸は、アルミニウムクロライドを使用可能であり、反応は、−２０〜３０℃で２〜２４時間の間反応させることが好ましい。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が好適である。化合物（８）を製造するために用いられる酸は、酢酸、臭素酸等の有機酸、またはアルミニウムクロライド等の無機酸を使用可能であり、反応は、６０〜１００℃で１０〜３０時間の間反応させることが好ましい。反応溶媒は、反応の効率性を増加させるために過量の酸を溶媒として用いる。
【００７８】
第１−３段階は、前記第１−１段階において製造された４−（５−クロロペントキシ）ベンズニトリル（４）と前記第１−２段階で製造されたフェノール化合物（８）を塩基の存在下に反応させて、４−（５−フェノキシペントキシ）ベンズニトリル誘導体（９）を製造する。この際に用いられる塩基は、無機塩基を使用可能であり、好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムからなる群から選ばれたものを用いる。反応は、１０〜９０℃で１〜９時間の間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることが好ましい。
【００７９】
第１−４段階は、前記第１−３段階において製造された化合物（９）を臭素化剤と反応させて、α-臭素化された化合物（１０）を製造する。この際、反応に用いられる試薬は、臭化銅（II）または臭素を使用可能であり、反応は、２０〜８０℃で８〜２４時間の間反応させることが好ましく、反応溶媒としては、酢酸エチルを用いる。
【００８０】
第１−５段階は、前記１−４段階において製造されたα-臭素化された化合物（１０）を、チオアミド（１１）と反応させて、チアゾール環を有する化合物（１２）を製造する。この際、反応に用いられるチオアミド（１１）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ１を導入するための物質であり、置換基の種類に応じて、適切な置換基を有するチオアミド化合物（１１）を選択することができ、この際、反応温度と時間は、チオアミド化合物（１１）の種類により異なり、６０〜９０℃で５〜２４時間の間反応させることが好ましい。このようなチオアミド化合物（１１）としては、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチルアミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサンアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、Ｎ−（２−アミノ−２−チオキソエチル）−２−メチルプロパンアミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオ尿素、アミジノチオ尿素、チオベンズアミド、グリシンチオアミド、２，２−ジメチルチオプロピオンアミド等があり、商業的に市販される物質であり、または公知の方法で簡単に合成することができる化合物である。また、反応溶媒としては、エタノールの単一溶媒であり、またはエタノールと水の混合溶媒を用いる。
【００８１】
第１−６段階は、前記１−５段階において製造したチアゾール環を有する化合物（１２）を、アミン化合物と塩基の存在下に反応させて、化学式１の化合物（１ａ）を製造する。この際、Ｎ−ヒドロキシアミジンの場合（Ｒ５＝ＯＨ）は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩基の存在下に反応させ、塩基は、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ、ジエチルメチルアミン（Ｅｔ２ＮＭｅ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン等の有機塩基と、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム・アミド、水素化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド等の無機塩基との群から選ばれたものを用いる。この際、反応は、６０〜９０℃で１〜１５時間の間反応させることが好ましく、反応溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル等の単一溶媒、または、これらと水の混合溶媒を用いることが好ましい。
【００８２】
アミジンの場合（Ｒ５＝ＯＨ）は、先ず、塩酸メタノール溶液で１０〜３０℃で２４〜４８時間の間反応させて、メトキシイミンを製造した後、溶媒を減圧除去し、アンモニアエタノール溶液を用いて、４５〜６０℃の温度で、高圧反応器で２４〜５０時間の間反応させて、アミジンを製造する。反応溶媒は、エタノールを用いることが好ましい。
【００８３】
前記反応式２について、具体的に説明する。
【００８４】
反応式２の第２−１乃至第２−４の段階は、前記反応式１に記載の段階と同一である。
【００８５】
第２−５段階は、前記２−４段階において製造されたα-臭素化された化合物（１０）を、チオ尿素（１３）と反応させて、アミノチアゾール基を有するベンゾニトリル化合物（１４）を製造する。この際、反応に用いられるチオ尿素（１３）は、化学式１の化合物において置換基Ｒ１を導入するための物質であり、置換基の種類に応じて、適切な置換基を有するチオ尿素（１３）を選択することができ、この際、反応温度と時間は、チオ尿素（１３）の種類により異なり、商業的に市販される物質であり、または公知の方法で簡単に合成することができる化合物である。反応は、６０〜９０℃で５〜２４時間の間反応させることが好ましく、反応溶媒としては、エタノールの単一溶媒であり、またはエタノールと水の混合溶媒を用いる。
【００８６】
第２−６段階は、前記第２−５段階において製造されたアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル化合物（１４）を、ハロゲン化物化合物（１５）と塩基の存在下に反応させて、第１級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（１６）を製造する。この際、ハロゲン化物化合物（１５）は、化学式１の化合物において、置換基Ｒ１が第１級アミンである場合、アミノ基に置換基を導入するための物質であり、置換基の種類に応じて、適切な置換基とハロゲン化物を有するハロゲン化物化合物（１５）を選択することができ、この際、反応温度と時間は、ハロゲン化物化合物（１５）の種類に応じて異なり、０〜９０℃で５〜２４時間の間反応させることが好ましい。このようなハロゲン化物化合物（１５）としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ニコノイルクロライド、臭化ベンジル、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソニコノイルクロライド、ビスジブロマイドエチルエステル、アセトキシアセチルクロライド、メトキシアセチルクロライド等があり、商業的に市販される物質であり、または公知の方法で簡単に合成することができる化合物である。また、反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることが好ましい。
【００８７】
第２−７段階は、前記第２−６段階において製造した第１級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（１６）を、アミン化合物と前記反応式１の第１−６段階と同一の条件および方法で反応させて、化学式１の化合物を製造する。
【００８８】
前記反応式３について、具体的に説明する。
【００８９】
反応式３の第３−１乃至第３−６の段階は、前記反応式２に記載の段階と同一である。
【００９０】
第３−７段階は、前記３−６段階において製造された化合物（１６）を、ハロゲン化物化合物（１７）と塩基の存在下に反応させて、第２級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（１８）を製造する。この際、ハロゲン化物化合物（１７）は、化学式１の化合物において、置換基Ｒ１が第２級アミンである場合、２番目の置換基を導入するための物質であり、置換基の種類に応じて、適切な置換基とハロゲン化物を有するハロゲン化物化合物（１７）を選択することができ、この際、反応温度と時間は、ハロゲン化物化合物（１７）の種類に応じて異なり、０〜９０℃で５〜２４時間の間反応させることが好ましい。このようなハロゲン化物化合物（１７）としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、２−クロロエチルメチルエーテル、クロロエチルモルホリン、３−ブロモメチルピリジン、ブロモエタノール、ニコノイルクロライド、臭化ベンジル、ニコチノイルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソニコノイルクロライド等があり、商業的に市販される物質であり、または公知の方法で簡単に合成することができる化合物である。また、反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることが好ましい。
【００９１】
第３−８段階は、前記第３−７段階において製造した第２級アミンで置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（１８）を、アミン化合物と前記反応式１の第１−６段階と同一の条件および方法で反応させて、化学式１の化合物を製造する。
【００９２】
前記反応式４について、具体的に説明する。
【００９３】
反応式４の第４−１乃至第４−５の段階は、前記反応式２に記載の段階と同一である。
【００９４】
第４−６段階は、前記４−５段階において製造されたアミノチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（１４）を、鎖の両末端がハロゲン化した化合物（１９）と塩基の存在下に反応させて、Ｒ１がヘテロ環で置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（２０）を製造する。この際、鎖の両末端がハロゲン化した化合物（１９）は、化学式１の化合物において、置換基Ｒ１中に
【００９５】
【化２】
2011026334.tif 000025
を導入するための物質であり、置換基の種類に応じて、適切な化合物（１９）を選択することができ、反応は、０〜９０℃で４〜２４時間の間反応させることが好ましい。このような化合物（１９）としては、メクロエチルアミン、ビスジブロマイドエチルエステル、１，５−ジブロモペンタン等があり、商業的に市販される物質であり、または公知の方法で簡単に合成することができる化合物である。また、反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いることが好ましい。
【００９６】
第４−７段階は、前記第４−６段階において製造したヘテロ環で置換されたチアゾール基を有するベンゾニトリル誘導体（２０）を、アミン化合物と前記反応式１の１−６段階と同一の条件および方法で反応させて、化学式１の化合物を製造する。
【００９７】
さらに他の態様として、本発明は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む骨粗鬆症の予防および治療用の薬学組成物に関する。また、本発明は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む骨折治療用の薬学組成物に関する。また、本発明は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むアレルギー性炎症疾患の予防および治療用の薬学組成物に関する。
【００９８】
本発明における用語の「骨粗鬆症」は、骨には構造上、何らの異常がなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少し、骨にスポンジのような小孔が多発して、脆く、折れやすい状態のことをいう。具体的な実施において、本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、破骨細胞の分化を抑制し、骨形成を促進し、骨粗鬆症誘発の動物モデルにおいて骨量現象を顕著に抑制した。
【００９９】
本発明における用語の「骨折」は、骨の連続性が完全または不完全に消失した状態で、解剖学的に部位（骨端、骨幹部、骨幹部、関節内、または近位部、幹部、遠位部等）、骨折の程度（完全、不完全等）、骨折の方向（横状、斜状、螺旋状、縦状等）、開放創の有無（開放性、閉鎖性等）、骨折片の数（単純または線状、粉砕、分節等）、骨折の安定性（安定性、不安定性）、骨折片の転移の有無等を基準にして分類される様々な骨の物理的損傷をいう。具体的な実施において、本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、無処理対照群に比べて、仮骨の体積変化を有意に減少させ、仮骨組織内の骨組織含量を増加させた。本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、骨折誘導の動物モデルにおいて、骨折の際に形成された仮骨の消失および仮骨の骨化を顕著に促進させた。
【０１００】
本発明における用語の「アレルギー性炎症疾患」とは、様々なアレルギー誘発物質に起因する非特異性の炎症性疾患のことをいい、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、アナフィラキシー、昆虫アレルギー、食品アレルギー、薬品アレルギー等が挙げられる。具体的な実施において、本発明の化学式１のベンズアミジン誘導体は、喘息誘発の動物モデルにおいて、肺重量および総白血球数を顕著に減少させた。
【０１０１】
本発明の組成物は、前記ベンズアミジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似した機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【０１０２】
本発明の組成物は、投与のために、前記成分以外に薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンガー溶液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの成分のうち１成分以上を混合して使用可能であり、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤等の他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、および潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液等のような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。さらには、当分野の適正な方法で、または、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて、好適に製剤化することができる。
【０１０３】
本発明の組成物は、目的とする方法に応じて、経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、および疾病重症度等に応じて、その範囲が様々である。一日の投与量は、ベンズアミジン誘導体が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、一日に一回〜数回に分けて投与することがさらに好ましい。
【０１０４】
本発明の組成物は、骨粗鬆症、骨折、およびアレルギー性炎症疾患の予防および治療のために、単独で、または、手術、ホルモン治療、薬物治療、および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
【０１０５】
以下、本発明の理解を図るために、好適な実施例および実験例を提示する。しかし、下記の実施例および実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものであるだけで、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
【実施例】
【０１０６】
〔製造例１〕反応式１による化合物（１２）の製造
〔１−１：４−（５−クロロペントキシ）−ベンズニトリル（４）〕
アセトニトリル８０ｍｌに４−シアノフェノール３．０ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、１−ブロモ−５−クロロペンタン４．６７ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０〜８２℃の温度を維持して、７時間環流させた後、加熱を中止し、常温に下げ、この反応液を酢酸エチルで希釈させ、蒸留水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸留した後、メタノールで再結晶し、この結晶を−１０℃のメタノールで洗浄した。減圧乾燥して、目的の化合物（４）５．０９ｇ（収率：９０．３％）を得た。
【０１０７】
融点（ｍ．ｐ．）４７〜４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）。
【０１０８】
〔１−２：１−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノン（７）〕
ジクロロメタン２００ｍｌに塩化アルミニウム４９．３ｇ（３７０ｍｍｏｌ）を加えた後、アニソール４０ｇ（３７０ｍｍｏｌ）を滴下した後、５℃に冷却させた。プロピオン酸クロライド３２ｍｌ（３７０ｍｍｏｌ）を同じ温度で３０分間徐々に滴下した後、常温で２時間の間撹拌させた。この反応液をジクロロメタンで希釈し、５℃に冷やした後、炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０でカラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物（７）５９．５ｇ（収率：９８％）を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．０５（ｔ，３Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１１０】
〔１−３：１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（８）〕
前記１−２で得られた１−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノン化合物（７）２０ｇ（０．１２１ｍｏｌ）に、酢酸１３９ｍｌ（２．４ｍｏｌ）と４８％臭素酸水溶液２７０ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間の間環流させた。常温に冷やした後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した後、炭酸カリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンで再結晶し、減圧乾燥して、目的化合物（８）１２．７ｇ（収率：７０％）を得た。
【０１１１】
融点（ｍ．ｐ．）：１４３〜１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．０３（ｔ，３Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
〔１−４：４−［５−（４−プロピオニルフェノキシ）ペントキシ］−ベンズニトリル（９）〕
前記１−３で得られた１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（８）１２ｇ（８０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム３．５ｇ（８４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、２０分間撹拌させた。ここに、前記１−１で得られた４−（５−クロロペントキシ）−ベンズニトリル化合物（４）１７．９ｇ（８０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かして加えた後、約４０℃で４時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物（９）２１．６ｇ（収率：８０％）を得た。
【０１１３】
融点（ｍ．ｐ．）：１０７〜１１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．０４（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），４．０７（４Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【０１１４】
〔１−５：４−５−［４−（２−ブロモプロピオニル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル（１０）〕
前記１−４で得られた４−［５−（４−プロピオニルフェノキシ）ペントキシ］−ベンズニトリル（９）２０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル３００ｍｌに加えた後、臭化銅（II）２６ｇ（１１９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃の温度で８時間の間環流させた。この反応液を常温に冷やした後、反応中に発生した塩をろ過除去し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾燥して、目的化合物（１０）２３ｇ（収率：９５％）を得た。
【０１１５】
融点（ｍ．ｐ．）：７９〜８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ），１．７９（ｂｒｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｑ，１Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ）。
【０１１６】
〔１−６：４−５−［４−（５−メチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル（１２）〕
前記１−５で得られた４−５−［４−（２−ブロモプロピオニル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１０）１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）とイソブチルチオアミド０．２５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍｌに順次加えた後、８０℃で５時間の間環流させた。反応物の溶媒を除去した後、ジクロロメタンで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６で、カラム・クロマトグラフィに付し、減圧乾燥して、目的化合物（１２）０．９ｇ（収率：８９％）を得た。
【０１１７】
融点（ｍ．ｐ．）：７０〜７３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．３２（ｄ，６Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ）。
【０１１８】
〔製造例２〕反応式２による化合物（１６）の製造
〔２−１：４−５−［４−（５−メチル−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル（１４）〕
前記製造例１の１−５で得られた４−５−［４−（２−ブロモプロピオニル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１０）３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）とチオ尿素０．５８ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍｌに順次加えた後、８０℃で５時間の間環流させた。反応物の溶媒を除去した後、ジクロロメタンで希釈させ、炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２で、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物（１４）２．５ｇ（収率：８９％）を得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ）。
【０１２０】
〔２−２：４−５−［４−（５−メチル−２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル（１６）〕
前記２−１で得られた４−５−［４−（５−メチル−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１４）０．６０ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム０．０７ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、２０分間撹拌させた。ヨウ化エチル０．１３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、約４０℃で４時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物（１６）０．３２ｇ（収率：５０％）を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．１３（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ）。
【０１２２】
〔製造例３〕反応式３による化合物（１８）の製造
〔４−５−［４−（５−メチル−２−［エチル−（２−モルホリノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル（１８）〕
前記２−２で得られた４−５−［４−（５−メチル−２−エチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１６）０．４０ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム０．１０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、２０分間撹拌させた。Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩０．１８ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、約４０℃で４時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物（１８）０．３５ｇ（収率：７０％）を得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．１５（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ）。
【０１２４】
〔製造例４〕反応式４による化合物（２０）の製造
〔４−５−［４−（５−メチル−２−ピペリジノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル（２０）〕
前記製造例２−１で得られた４−５−［４−（５−メチル−２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１４）０．５０ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム０．１１ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、２０分間撹拌させた。１，５−ジブロモペンタン０．１９ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、約４０℃で４時間の間撹拌させた。反応物を蒸留水と酢酸エチルで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、目的化合物（２０）０．５７ｇ（収率：９８％）を得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒｍ，４Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）。
【０１２６】
〔実施例１〕Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−メチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジンの製造
前記製造例１−６で得られた４−５−［４−（５−メチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１２）０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに加え、水酸化ナトリウム０．１１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩０．２０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌと水１ｍｌに溶かして加えた後、８０℃の温度で１５時間の間環流させた。減圧蒸留し、ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：メタノール＝５：１０：１を用いて、カラム・クロマトグラフィーに付し、減圧乾燥して、前記目的化合物０．１９ｇ（収率：５２％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．３１（ｄ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
〔実施例２〕４−５−［４−（５−メチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズアミジンの製造
前記製造例１−６で得られた４−５−［４−（５−メチル−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ−ベンズニトリル化合物（１２）０．２２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）に、過量の塩酸メタノール溶液１０ｍｌを加え、常温で２４時間の間撹拌した後、反応溶媒を減圧蒸留した。これを、メタノール２ｍｌに溶かした後、アンモニアエタノール溶液１０ｍｌを添加し、シールド管に入れ、５０℃で４０時間の間反応させた。反応液を減圧蒸留し、これをクロロホルム：メタノール＝８：１でカラム・クロマトグラフィーに付した後、減圧乾燥して、目的化合物０．１０ｇ（収率：４８％）を得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）１．３３（ｄ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０１３０】
〔実施例３乃至８３〕
〔１．Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンの場合（Ｒ５＝ＯＨ）（実施例３乃至５１、５７乃至８３）〕
前記製造例１−６と同様にして得られた化合物（１２）を、前記実施例１と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
【０１３１】
反応に用いた反応物質および１Ｈ−ＮＭＲデータを、表１に示す。
【０１３２】
【表１】
2011026334.tif 000026
2011026334.tif 000027
2011026334.tif 000028
2011026334.tif 000029
2011026334.tif 000030
2011026334.tif 000031
2011026334.tif 000032
2011026334.tif 000033
2011026334.tif 000034
2011026334.tif 000035
〔２．ベンズアミジンの場合［Ｒ５＝Ｈ］（実施例５２乃至５６）〕
前記製造例１−６と同様にして得られた化合物（１２）を、前記実施例２と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
【０１３３】
反応に用いた反応物質および１Ｈ−ＮＭＲデータを、表２に示す。
【０１３４】
【表２】
2011026334.tif 000036
〔実施例８４乃至１１７〕
前記製造例２−２と同様にして得られた化合物（１６）を、前記実施例１と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
【０１３５】
反応に用いた反応物質および１Ｈ−ＮＭＲデータを、表３に示す。
【０１３６】
【表３】
2011026334.tif 000037
2011026334.tif 000038
2011026334.tif 000039
2011026334.tif 000040
〔実施例１１８乃至１６３〕
前記製造例３と同様にして得られた化合物（１８）を、前記実施例１と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
【０１３７】
反応に用いた反応物質および１Ｈ−ＮＭＲデータを、表４に示す。
【０１３８】
【表４】
2011026334.tif 000041
2011026334.tif 000042
2011026334.tif 000043
2011026334.tif 000044
2011026334.tif 000045
2011026334.tif 000046
〔実施例１６４乃至１７６〕
前記製造例４と同様にして得られた化合物（２０）を、前記実施例１と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
【０１３９】
反応に用いた反応物質および１Ｈ−ＮＭＲデータを、表５に示す。
【０１４０】
【表５】
2011026334.tif 000047
2011026334.tif 000048
〔実施例１７７乃至２１３〕
前記製造例１−６と同様にして得られた化合物（１２）を、前記実施例１と同一の方法で製造して、目的化合物を得た。
【０１４１】
反応に用いた反応物質および１Ｈ−ＮＭＲデータを、表６に示す。
【０１４２】
【表６】
2011026334.tif 000049
2011026334.tif 000050
2011026334.tif 000051
2011026334.tif 000052
2011026334.tif 000053
〔実験例１〕破骨細胞の分化抑制の効果
本発明に係るベンズアミジン誘導体が破骨細胞の形成および分化過程に及ぼす影響を調べるために、造骨細胞との共培養により評価した。
【０１４３】
〔１−１〕細胞の用意
〔イ：骨髄細胞の用意〕
６〜８週齢の雄性のｄｄＹマウスから無菌で硬骨を摘出し、摘出した硬骨から注射器（２１Ｇ、韓国、緑十字社製）を用いて、骨髄細胞を回収した。
【０１４４】
α−ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社製、炭酸水素ナトリウム２．０ｇ／ｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｌ、ペニシリン１００，０００ｕｎｉｔ／ｍｌを添加した後、ろ過滅菌する）５ｍｌに骨髄細胞を懸濁して集め、６００ｘｇで５分間遠心分離して収去した。骨髄細胞中の赤血球を除去するために、トリス塩酸塩（０．８３％ ＮＨ４Ｃｌ、ｐＨ７．５）３ｍｌを添加して充分に混合した後、遠心分離により回収した骨髄細胞の骨芽細胞数を確認し、共培養のために直ぐに用いた。
【０１４５】
〔ロ：骨芽細胞の用意〕
１乃至２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋冠骨を無菌で摘出し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、混合酵素溶液（０．２％コラゲナーゼと０．１％ディスパーゼ）に連続的に６乃至７回（１０、１０、１０、２０、２０、２０分）処理し、造骨細胞の特性を有する細胞が多く存在する３乃至６回群の細胞を収集的に収集し、培養液（ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ α−ＭＥＭ）で洗浄した。洗浄された細胞を１０％ＦＢＳが含まれたα−ＭＥＭで２〜３日程度培養した後、第１次継代培養して集めた細胞を実験に用いており、回収した細胞を１×１０６細胞／ｍｌの濃度となるように希釈し、−７０℃で保管した。
【０１４６】
〔１−２：破骨細胞の分化程度の測定〕
〔イ：試料の用意〕
本発明に係るベンズアミジン誘導体は、全部滅菌蒸留水またはエタノールに溶解し、それぞれ所望の濃度に希釈し、細胞培養液に仕込まれる最終試料の体積は、１：１０００にした。
【０１４７】
〔ロ：共培養による試料との反応〕
破骨細胞の分化のために、前記１において用意された骨髄細胞と骨芽細胞を共培養した。ＦＢＳが含まれたα−ＭＥＭ培地を用いて９６ウェルプレートに骨髄細胞（２５，０００ｃｅｌｌ／ｃｍ２）と骨芽細胞（１０，０００ｃｅｌｌ／ｃｍ２）を分注して入れた後、実験しようとする試料を入れ、７日間培養した。培養の間、デキサメタゾン（１０−７Ｍ）とビタミンＤ３（１０−８Ｍ）のような分化因子を、培養の初日から複合投与しており、２〜３日毎に前記試料と分化因子が混合された新たな培地に交換した。
【０１４８】
〔ハ：破骨細胞の分化程度の評価〕
１）ＴＲＡＰ（Ｔａｒｔａｒｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）染色液の調剤
ＴＲＡＰ染色液に陽性反応を有する破骨細胞の特性を用いて、成熟した破骨細胞を測定するマーカーとしてＴＲＡＰを用いた。
【０１４９】
ＴＲＡＰ染色液の調剤は、基質としてのナフトールＡＳ−ＭＳリン酸塩（ｓｉｇｍａ Ｎ−４８７５）５ｍｇおよび色素（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ ｓａｌｔ）２５ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０．５ｍｌ）に溶かした。５０ｍＭ酒石酸を含めた０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３緩衝液５０ｍｌ（ｐＨ５．０）を添加した後、冷蔵保管し、染色液として用いた。
【０１５０】
２）染色法
７日間培養した細胞から培養液を除去し、ＰＢＳで１回洗浄した後、１０％ホルマリンを含めたＰＢＳに細胞を２〜５分間固定した。エタノールとアセトンの混合液（１／１）に、約１分間再度固定した後、乾燥した。ＴＲＡＰ染色液を１５分間処理後、水洗乾燥し、顕微鏡下でＴＲＡＰ−陽性反応を示し、３つ以上の核を有する破骨細胞のみを観察し、その数を数えた。各実験群に対して３回以上の繰返し実験を行った。
【０１５１】
陰性対照群に対する破骨細胞分化抑制効能を百分率（％）で示した。
【０１５２】
結果を表７に示す。
【０１５３】
【表７】
2011026334.tif 000054
2011026334.tif 000055
2011026334.tif 000056
表７に示すように、本発明に係るチアゾール誘導体が置換されたベンズアミジン誘導体は、極めて低い濃度で破骨細胞に対する分化を効果的に抑制することが分かる。
【０１５４】
〔実験例２：骨形成の効果〕
本実験において用いられる造骨細胞は、前記実験例１の共培養で用いられた細胞と同一のものを用いた。
【０１５５】
〔２−１：実験１〕
ＩＣＲマウス由来の頭蓋冠骨から連続的な酵素処理により分離した細胞は、１０％ＦＢＳが含まれたα−ＭＥＭ培地で４〜５日間培養した。１２ウェルプレート（１０５細胞）に、細胞を分注して２４時間培養した後、造骨細胞分化因子である１０ｍＭ β−グリセロリン酸エステルと、５０μｇ／ｍｌアスコルビン酸が添加された培地に交換した。
【０１５６】
この際、所望の濃度（０．１ｕＭ、０．１ｎＭ）の化合物を添加し、骨形成の促進効果があるかを評価し、培地は、３〜４日に一回ずつ交換し、１４〜２１日前後でノジュールが形成されることを確認した後、実験を終了した。
【０１５７】
細胞は、滅菌精製水で２回水洗し、１０％ホルマリン溶液で約３０分間固定した。細胞中に蓄積されたカルシウム（Ｃａ）およびリン（Ｐ）のようなミネラル測定のために、アリザリンレッド ＳおよびＶｏｎ−Ｋｏｓｓａ溶液で染色し、染色された部位の面積測定により、骨形成活性を評価した。
【０１５８】
また、細胞基質中に沈着されたＡＲ−Ｓの量を定量的に計算するために、１０％臭化セチルピリジニウムが含有された１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）溶液を添加し、３７℃の撹拌培養器で１５〜３０分間染色物質（ＡＲ−Ｓ）を抽出し、５６４ｎｍで吸光度を測定し、形成されたＣａの量を算出した。
【０１５９】
〔２−２：実験２〕
ＩＣＲマウス由来の頭蓋冠骨の細胞（１×１０５細胞／ウェル）を１２ウェルプレートにロードし、２４時間経過後、融合された状態で、１０ｍＭ β−グリセロリン酸エステルと５０μｇ／ｍｌアスコルビン酸が含有された培地に交換した。
【０１６０】
この際、造骨活性を検証しようとする試験物質を添加した。薬物が含まれた培地は、３日に一回ずつ交換し、培養期間は、１５日前後とした。
【０１６１】
培養が終わると、薬物を全部破棄し、滅菌された第３次精製水で１〜２回水洗した後、１０％ホルマリン溶液で約３０〜６０分間固定した。固定されたプレートは、再度第３次精製水で１〜２回洗浄し、乾燥させた後、１０分間４０ｍＭ アリザリンレッド Ｓ（ＡＲ−Ｓ）で染色した。この際、形成されたノジュールに染色物質（ＡＲ−Ｓ）が沈着するが、そうでない染色物質（ＡＲ−Ｓ）を除去するために、第３次精製水で３〜５回水洗した。沈着された染色物質（ＡＲ−Ｓ）の量を定量的に計算するために、１０％（ｗ／ｖ）塩化セチルピリジニウム溶液５７０μｌを添加し、３７℃の撹拌培養器で１５〜３０分間染色物質（ＡＲ−Ｓ）を抽出した。最後に、ノジュールに沈着されていた染色物質（ＡＲ−Ｓ）を５６４ｎｍにおける吸光度で測定して形成されたＣａの量を算出した。
【０１６２】
結果を表８に示す。
【０１６３】
【表８】
2011026334.tif 000057
表８に示すように、本発明に係るチアゾール誘導体が置換されたベンズアミジン誘導体は、造骨細胞に対する活性に優れ、骨生成に効果的であることが分かる。
【０１６４】
〔実験例３：卵巣切除により骨粗鬆症を誘発させたマウスモデルにおける骨粗鬆症の治癒効果〕
ベンズアミジン誘導体の骨粗鬆症に対する薬効を、卵巣切除を誘発させたマウスにおいて評価した。候補物質を卵巣切除の４週間後からそれぞれ４週間投与し、大腿骨の支柱骨梁の変化を組織形状学的分析を用いて観察した。
【０１６５】
〔３−１：実験動物および飼養管理〕
ｄｄＹマウス（６週齢、ＳＬＣ社、日本）を７日間、実験室環境に順化させた後、本実験に用いた。実験動物は、マウス用プラスチックボックスに５匹ずつ収容し、温度（２０〜２５℃）と湿度（３０〜３５％）が調節された実験動物飼育室で飼育した。明暗サイクルは１２時間間隔で調節し、飼料（Ｓａｍｙａｎｇ社、韓国）と水道水を自由摂食させた。
【０１６６】
〔３−２：試料の用意および投与〕
ベンズアミジン誘導体塩（メタンスルホン酸または塩酸塩）は、無菌蒸留水または５％ＤＭＳＯに溶解または懸濁させ、溶液状態の試料を実験動物の体重１ｋｇ当たりに１０ｍｌで投与した。全ての候補物質は、手術の４週間後から毎日１回ずつ４週間それぞれ実験動物の体重１ｋｇ当たりに５０ｍｇずつ経口投与した。
【０１６７】
〔３−３：卵巣切除による骨粗鬆症の誘発〕
全ての実験動物は、塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで麻酔した後、両卵巣を切除し、エストロゲン欠乏性の骨粗鬆症を誘発した後、一般の方法に準じて創傷を閉鎖させた。
【０１６８】
〔３−４：組織処理〕
最終犠牲日に左側大腿骨を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリンに固定した後、脱灰液（２．２４％ギ酸と０．５Ｎ水酸化ナトリウムで構成された溶液）を用いて脱灰を行った。この際、脱灰液は、毎日１回ずつ５日間交換した。脱灰を完了した後、パラフィン包埋を行い、３〜４μｍの組織切片を作製した後、ヘマトキシリン・エオジン染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。
【０１６９】
〔３−５：組織形状学的分析〕
上述した方法で作製された大腿骨組織標本を用いて、大腿骨中に存在する支柱骨梁を、自動映像分析装置（Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ；ＳＩＳ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により％単位で測定した。
【０１７０】
〔３−６：支柱骨梁および皮質骨梁の変化〕
全ての数値は、それぞれの実験に用いられた媒体対照群に対する％変化を、下記の公式で計算し、相互比較した。
数学式１
％変化＝［（ａの支柱骨梁−ｂの支柱骨梁）／ｂの支柱骨梁］×１００
ａ：実験群、ｂ：媒体対照群
【０１７１】
【表９】
2011026334.tif 000058
前記表９に示すように、実験物質は、媒体対照群に比べて、顕著な大腿骨の支柱骨梁の増加を示し、実験物質が卵巣切除により誘発された骨量の減少を抑制することが分かる。したがって、候補物質は、骨粗鬆症の治療に極めて効果的なものと観察された。
【０１７２】
〔実験例４：肋骨骨折を誘発させたラットモデルにおける骨折治癒促進効果〕
ベンズアミジン化合物が、肋骨骨折の治癒に及ぼす影響を調べるために、人為的に肋骨骨折を誘発させたラットにおいて評価した。前記ベンズアミジン化合物は、ラットの肋骨骨折を誘発させた当日から２週間投与し、形成された仮骨の体積および組織学的変化を観察した。
【０１７３】
〔４−１：実験動物および飼養管理〕
５４匹のＳ．Ｄ．ラット（８週齢、中央実験動物(株)、韓国）を本実験に用いた。実験動物は、３匹ずつラット用のプラスチックボックスに収容し、温度（２０〜２５℃）と湿度（３０〜３５％）が調節された実験動物飼育室で飼育した。また、明暗サイクルは１２時間間隔で調節し、飼料と水道水を自由摂食させた。
【０１７４】
〔４−２：試料の用意および投与〕
ベンズアミジン誘導体塩（メタンスルホン酸または塩酸塩）の各２００ｍｇを無菌蒸留水５ｍｌに完全に溶かし、溶液状態の試料を実験動物に投与した。前記ベンズアミジン化合物を手術２日後から毎日１回ずつ、２週間それぞれ実験動物の体重１ｋｇ当たりに２００ｍｇずつ経口投与した。
【０１７５】
〔４−３：肋骨骨折の誘発〕
全ての実験動物は、塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで麻酔した後、７番および８番肋骨を手術用はさみで横に切断して骨折を誘発した。骨折を誘発した後、骨折部位を噛み合せてから、一般的な皮膚縫合により創傷を閉鎖させた。
【０１７６】
〔４−４：仮骨の体積〕
全ての実験動物は、最終犠牲日に骨折を誘発させた７番および８番肋骨に形成された仮骨を周囲組織と分離して摘出し、摘出された肋骨において形成された仮骨の長径と短径をｍｍ単位で測定した。測定された仮骨の長径と短径を用いて、下記数学式２で仮骨の体積を測定した。
数学式２
仮骨の体積＝１／２（ａ×ｂ２）
ａ：仮骨の長径、ｂ：仮骨の短径
結果を表１０に示す。
【０１７７】
【表１０】
2011026334.tif 000059
表１０に示すような、ベンズアミジン化合物投与群における仮骨の体積は、無処置対照群に比べて顕著に減少し、ベンズアミジン化合物投与群において有意性が認められた（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５）。
【０１７８】
したがって、ベンズアミジン化合物は、骨折の際に形成された仮骨の消失を促進させることが分かる。
【０１７９】
〔４−５：組織検査および分析〕
骨折を誘発した後、摘出した８番肋骨を１０％中性緩衝ホルマリンに固定してから、脱灰液（２．２４％ギ酸と０．５Ｎ水酸化ナトリウムで構成された溶液）を用いて脱灰を行った。この際、脱灰液は、毎日１回ずつ５日間交換した。脱灰を完了した後、パラフィン包埋を行い、３〜４μｍの組織切片を作製した後、ヘマトキシリン・エオジンまたはマッソン・トリクロム染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。
【０１８０】
前記方法で作製された肋骨組織標本を用いて、仮骨組織中に存在する骨組織の量を自動映像分析装置（Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ；ＳＩＳ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により％単位で測定した。
【０１８１】
結果を表１１に示す。
【０１８２】
【表１１】
2011026334.tif 000060
表１１に示すように、ベンズアミジン化合物投与群において、仮骨組織中の骨組織含量は、無処置対照群に比べて、顕著に増加しており、ベンズアミジン化合物投与群において有意性が認められた（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５）。
【０１８３】
したがって、ベンズアミジン化合物は、骨折の際に形成された仮骨の骨化を促進させることが分かる。
【０１８４】
〔実験例５：卵白蛋白質で誘発させたマウス喘息モデルにおける治療効果〕
ベンズアミジン誘導体が、アレルギー性炎症に及ぼす影響を調べるために、卵白蛋白質で誘発させたマウス喘息モデルにおいて評価した。前記ベンズアミジン化合物は、卵白蛋白質の感作時に投与を開始し、１７日間投与した。実験動物は、感作１４日後、再度卵白蛋白質に露出させてから、３日後に犠牲させ、肺の重量、抹消血、および気管支肺胞洗浄液中の総白血球数の変化を観察した。
【０１８５】
〔５−１：実験動物および飼養管理〕
計１１０匹の雌性のＣ５７ＢＬ／６マウス（７週齢、ＳＬＣ社、日本）を、６日間、実験室環境に順化させた後、本実験に用いた。実験動物は、５匹ずつマウス用のプラスチックボックスに収容し、温度（２０〜２５℃）と湿度（３０〜３５％）が調節された実験動物飼育室で飼育した。また、明暗サイクルは１２時間間隔で調節し、飼料と水道水を自由摂食させた。実験動物中の１００匹は、卵白蛋白質で喘息を誘発し、１０匹は、無処置正常群として用いた。
【０１８６】
〔５−２：試料の用意および投与〕
ベンズアミジン誘導体塩（メタンスルホン酸または塩酸塩）の各２００ｍｇを無菌蒸留水５ｍｌに完全に溶かし、溶液状態の試料を実験動物に投与した。前記ベンズアミジン化合物は、卵白蛋白質の感作日から毎日１回ずつ、それぞれ実験動物の体重１ｋｇ当たりに２００ｍｇずつ経口投与した。この際、対照群では、同一の量の無菌蒸留水のみを毎日同一の方法で投与した。
【０１８７】
〔５−３：卵白蛋白質の感作および露出による喘息誘発〕
卵白蛋白質（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎｅ Ｇｒａｄｅ VI Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を、水酸化アルミニウム（ｄｒｉｅｄ ｐｏｗｄｅｒ ｇｅｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＵＳＡ）と生理食塩水に溶かし（２００μｇ ＯＡ／１８０ｍｇ Ａｌ（ＯＨ）３ ｉｎ ４ｍｌ ｓａｌｉｎｅ，４℃ ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）、実験動物に投与（２００μｌ、腹腔注射）して感作させた。この際、無処置正常群は、水酸化アルミニウムのみを生理食塩水に溶かし、同一の方法で投与した。感作１４日後、１．５％の卵白蛋白質溶液をネブライザーを用いて空気中に噴霧し、１０分間実験動物に露出させ、喘息を誘発させた。この際、無処置正常群では、生理食塩水のみを同一の方法で露出させた。全ての実験動物は、露出３日後、犠牲した。
【０１８８】
〔５−４：肺重量の測定〕
全ての実験動物は、最終犠牲日に肺を周囲組織と分離して摘出し、摘出された肺の絶対重量値をｇ単位で測定した。また、動物個体の体重差による誤差を最小化するために、体重に対する肺の比率である相対重量値を、下記数学式３を用いて％で計算した。
数学式３
肺の相対重量値（％）＝｛（肺の絶対重量値／最終犠牲日の体重）｝×１００
結果を表１２に示す。
【０１８９】
【表１２】
2011026334.tif 000061
表１２に示すように、喘息誘発による肺の絶対および相対重量値は、対照群では、正常群に比べて有意に増加されたが（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５）、ベンズアミジン化合物投与群では、対照群に比べて顕著な肺重量の減少が認定され、ベンズアミジン化合物投与群において有意性が認定された（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５）。
【０１９０】
したがって、ベンズアミジン化合物は、喘息による肺重量の増加を抑制させることが分かる。
【０１９１】
〔５−５：血液中の総白血球数および気管支肺胞洗浄液中の総白血球数〕
〔ａ〕血液中の総白血球数〕
最終犠牲日に、全ての実験動物は、エチルエーテルで麻酔した後、開腹して腹帯静脈を露出させた。以降、露出された腹帯静脈から約１ｍｌの血液を採取した。採取された血液中の総白血球数を白血球用の血球計を用いて、Ｘ１０３／１ｍｍ３の単位で計算した。
【０１９２】
〔ｂ〕気管支肺胞洗浄液中の総白血球数〕
最終犠牲日に、気管支と肺胞中に存在する分泌物中の総白血球数を観察するために、エチルエーテルで麻酔させた後、頸部と胸部を開放して、頸静脈から放血した後、気管内挿管を行い、２回にわたってリン酸緩衝生理食塩水の３ｍｌを注入し、３０秒間胸部をマッサージした後、肺から細胞浮遊液を得た。採取された気管支肺胞洗浄液中の総白血球数を白血球用の血球計を用いて、Ｘ１０３／１ｍｍ３の単位で計算した。
【０１９３】
結果を表１３に示す。
【０１９４】
【表１３】
2011026334.tif 000062
表１３に示すように、喘息誘発による血液中の総白血球数と気管支肺胞洗浄液中の総白血球数は、対照群では、正常群に比べて有意に増加されており（ｐ＜０．０１）、ベンズアミジン化合物投与群では、対照群に比べて顕著な血液中の総白血球数と気管支肺胞洗浄液中の総白血球数の減少がそれぞれ認定され、ベンズアミジン化合物投与群において有意性が認定された（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５）。
【０１９５】
したがって、ベンズアミジン化合物は、喘息による炎症反応を顕著に抑制させることが分かる。
【０１９６】
〔実験例６：細胞毒性実験〕
本発明に係るベンズアミジン誘導体の細胞毒性を調べるために、下記の実験を行った。
【０１９７】
薬物を適正な溶媒に１０−２Ｍの濃度に希釈した。用意された薬物を細胞毒性に用いる細胞に、適合した培地で、１０−５Ｍの濃度に希釈し、９６ウェルプレートに１００μｌずつ分注した。細胞毒性実験に用いる細胞株を、各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μｌの数で入れた後、７２時間の間培養した。培養終結の４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル−２−チアゾール）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド］を、２５μｌ添加した。反応終結後、プレートを遠心分離し、培地を除去した後、ＤＭＳＯを１００μｌ添加し、ホルマザンを溶解させた。最後に、発色したプレートを５４０ｎｍにおいて吸光度を測定した。細胞の生存程度は、比較群と対比して％濃度で示した。
【０１９８】
結果を表１４に示す。
【０１９９】
【表１４】
2011026334.tif 000063
表１４に示すように、本発明に係るベンズアミジン誘導体は、細胞毒性が殆どないことが分かる。
【０２００】
以下、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
【０２０１】
〔製剤例：薬学的製剤の製造〕
〔１．散剤の製造〕
化学式１のベンズアミジン誘導体  ２ｇ
乳糖                                  １ｇ
前記成分を混合し、気密袋に充填して散剤を製造した。
【０２０２】
〔２．錠剤の製造〕
化学式１のベンズアミジン誘導体  １００ｍｇ
コーンスターチ                  １００ｍｇ
乳糖                                  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
【０２０３】
〔３．カプセル剤の製造〕
化学式１のベンズアミジン誘導体  １００ｍｇ
コーンスターチ                  １００ｍｇ
乳糖                                  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセルの製造方法により、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【０２０４】
〔４．注射液剤の製造〕
化学式１のベンズアミジン誘導体  １０μｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ                            ｐＨ３．５となるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ        最大で１ｍｌ
適当な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰに、化学式１のベンズアミジン誘導体を溶解させ、生成された溶液のｐＨを希塩酸ＢＰを用いて、ｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを用いて、容積を調節し、充分に混合した。溶液を、ガラス製の５ｍｌタイプＩアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることにより、上部空気格子の下で封入させ、１２０℃で１５分以上オートクレーブさせ、殺菌して注射液剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【０２０５】
本発明に係るベンズアミジン誘導体は、極めて低い濃度で破骨細胞に対する分化を効果的に抑制し、造骨細胞に対する活性に優れ、骨粗鬆症動物モデルにおいて骨量減少を顕著に抑制し、骨粗鬆症の予防および治療に有用に使用可能である。また、本発明に係るベンズアミジン誘導体は、骨折時に形成された仮骨の消失および仮骨の骨化を促進させ、骨折治療剤として有用に使用可能であり、アレルギー性炎症疾患の予防および治療に有用に使用可能である。