(57)【要約】      （修正有）【課題】奇形児を誘引する恐れのない、経膣投与に適したプロゲステロン錠剤の提供。【解決手段】微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを徐々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し；該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得；該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し；ついで該他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法。
【請求項２】
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤を調製する請求項１の方法。
【請求項３】
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
第１潤滑剤を篩にかけて篩分け第１潤滑剤を得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、該篩分け第１潤滑剤および第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質と混合して、第１混合物を調製し、
該第１混合物を、乾燥粉末を結合する結合剤と混合して、第２混合物を調製し、
発泡剤と第２充填剤の第１量とを均質に混合して第３混合物を調製し、
該第３混合物を篩にかけて篩分け第３混合物を得、ついで該篩分け第３混合物を該第２混合物と均質に混合して第４混合物を調製し、
該第４混合物を該第２充填剤の第２量と均質に混合して第５混合物を調製し、
第２潤滑剤および鹸化剤（saponificant）または第３潤滑剤から選ばれる物質を篩にかけて、それぞれ、篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤を得、
該篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤と該第５混合物とを均質に混合して第６混合物を調製し、
ついで該第６混合物を直接圧縮により打錠して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤を調製する請求項２の方法。
【請求項４】
該第１潤滑剤を、約４００-４５０ミクロンの孔径を有する篩を通して篩分けする、請求項３の方法。
【請求項５】
該第１潤滑剤を、孔径約４２５ミクロンの篩を通して篩分けする、請求項４の方法。
【請求項６】
該第３混合物を、約４００-４５０ミクロンの孔径を有する篩を通して篩分けする、請求項３−５のいずれかの方法。
【請求項７】
該孔径が約４２５ミクロンである、請求項６の方法。
【請求項８】
該篩分け第２潤滑剤および該篩分け第３潤滑剤を、約１００−１５０ミクロンの孔径を有する篩を通して篩分けする、請求項３−７のいずれかの方法。
【請求項９】
該孔径が約１２５ミクロンである、請求項８の方法。
【請求項１０】
該第１潤滑剤が二酸化ケイ素（コロイド無水シリカ）である請求項３−９のいずれかの方法。
【請求項１１】
該第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質が良好な流動性を有するデンプンである請求項３−１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
該デンプンがトウモロコシ（トウモロコシの実）、ジャガイモ、または小麦から得られるものである請求項１１の方法。
【請求項１３】
該デンプンがコーンスターチ１５００である請求項１２の方法。
【請求項１４】
乾燥粉末を結合する該結合剤がポリビニルピロリドン（ポビドン）である請求項３−１３のいずれかの方法。
【請求項１５】
乾燥粉末を結合する該結合剤がポビドン３０である請求項１４の方法。
【請求項１６】
該第２充填剤が天然資源から得られるものである請求項３−１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
該第２充填剤がラクトースまたは本質的にラクトースからなる組成物から選ばれる請求項１６の方法。
【請求項１８】
該第２充填剤の第１部分および第２部分が一般的に同じサイズのものである請求項３−１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
該発泡剤が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合の前に調製される請求項３−１８のいずれかの方法。
【請求項２０】
該発泡剤が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合の際にその混合処理の１部としてその場で調製される請求項３−１８のいずれかの方法。
【請求項２１】
該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤とを非均質的に混合し、得られる非均質混合物を約４００-４５０ミクロンの平均孔径を有する篩を通して該第３混合物を得る、請求項３−２０のいずれかの方法。
【請求項２２】
該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤とを非均質的に混合し、得られる非均質混合物を平均孔径約４２５ミクロンの篩を通して該第３混合物を得る、請求項２１の方法。
【請求項２３】
該第２混合物と該第３混合物とを均質混合して該第４混合物を得る工程が、該第２混合物と該第３混合物とを非均質的に混合して非均質混合物を得、該非均質混合物を約４００-４５０ミクロンの平均孔径を有する篩を通して該第４混合物を得ることからなる、請求項３−２２のいずれかの方法。
【請求項２４】
該第２混合物と該第３混合物とを均質混合して該第４混合物を得る工程が、該第２混合物と該第３混合物とを非均質的に混合して非均質混合物を得、該非均質混合物を平均孔径約４２５ミクロンの篩を通して該第４混合物を得ることからなる、請求項２３の方法。
【請求項２５】
該第２潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、および当該技術分野で潤滑剤としての機能を有することが知られているフォスフェートから選ばれる、請求項３−２４のいずれかの方法。
【請求項２６】
該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項２５の方法。
【請求項２７】
該鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質がラウリル硫酸ナトリウムである請求項３−２６のいずれかの方法。
【請求項２８】
該発泡剤が、医薬上許容されるカルボン酸またはジカルボン酸とHCO3-の医薬上許容される塩との混合物である請求項２−２７のいずれかの方法。
【請求項２９】
該医薬上許容されるカルボン酸またはジカルボン酸がアジピン酸または酒石酸から選ばれる請求項２８の方法。
【請求項３０】
該HCO3-の医薬上許容される塩が重炭酸ナトリウムである請求項２８または２９の方法。
【請求項３１】
該医薬上許容されるカルボン酸またはジカルボン酸および該重炭酸塩が-COOH基の過剰モル量を与える量で存在する請求項２８−３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
該発泡剤がアジピン酸と重炭酸ナトリウムとの混合物である請求項２８−３１のいずれかの方法。
【請求項３３】
該発泡剤が錠剤の約６−１０重量％、好ましくは約８重量％含まれる請求項２−３２のいずれかの方法。
【請求項３４】
微粒子化プロゲステロンと混合される水の量が微粒子化プロゲステロンの量の約２５−２８重量％である請求項１−３３のいずれかの方法。
【請求項３５】
微粒子化プロゲステロンと混合される水の量が微粒子化プロゲステロンの量の約２８重量％である請求項３４の方法。
【請求項３６】
該水を約６−９ｍｌ/分の速度で該微粒子化プロゲステロンに添加する請求項１−３５のいずれかの方法。
【請求項３７】
該水を約２５−３３.３rpmの混合速度で該微粒子化プロゲステロンと混合する請求項１−３５のいずれかの方法。
【請求項３８】
該湿潤した微粒子化プロゲステロンの乾燥を、約５５℃−約６０℃の温度で行なう請求項１−３７のいずれかの方法。
【請求項３９】
全混合工程を約１５℃−３０℃の温度で行なう請求項１−３８のいずれかの方法。
【請求項４０】
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程によって調製される錠剤。
【請求項４１】
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程によって調製される錠剤。
【請求項４２】
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
第１潤滑剤を篩にかけて篩分け第１潤滑剤を得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、該篩分け第１潤滑剤および第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質と混合して、第１混合物を調製し、
該第１混合物を、乾燥粉末を結合する結合剤と混合して、第２混合物を調製し、
発泡剤と第２充填剤の第１量とを均質に混合して第３混合物を調製し、
該第３混合物を篩にかけて篩分け第３混合物を得、ついで該篩分け第３混合物を該第２混合物と均質に混合して第４混合物を調製し、
該第４混合物を該第２充填剤の第２量と均質に混合して第５混合物を調製し、
第２潤滑剤および鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質を篩にかけて、それぞれ、篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤を得、
該篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤と該第５混合物とを均質に混合して第６混合物を調製し、
ついで該第６混合物を直接圧縮により打錠して錠剤を調製する
工程によって調製される錠剤。
【請求項４３】
プロゲステロン約６-２０重量％および発泡剤約５-１２重量％を含有する錠剤。
【請求項４４】
プロゲステロン約８-１２重量％を含有する請求項４３の錠剤。
【請求項４５】
発泡剤約６-８重量％を含有する請求項４３まらは４４の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン含有医薬組成物の調製、さらに詳しくは、プロゲステロンの経膣デリバリー用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９５０年代の発見以来、合成経口用プロゲステロンが種々の婦人科症状に用いられている。しかしながら、合成化合物には潜在的に男性ホルモン活性があり、その奇形児発生の恐れのため、補助生殖技法（assisted reproductive technology; ART)において自由に使用することが阻まれている。
さらに、ホルモン置換療法(hormonal replacement therapy; HRT)で用いられいる合成プロゲステロンは、心臓血管系およびリポ蛋白代謝において女性ホルモンの逆効果が部分的に生じる（Lobo, Am. J. Obstet. Gynecol. 166 (1992), 1997-2004; Fahraeus et al., Eur. J. Clin. Invest. 13 (1983), 447-453; Ottosson et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 151 (1985), 746-750; Knopp, Am. J. Obstet. Gynecol. 158 (1988), 1630-1643; Crook et al., 166 (1992) 950-954)。
【０００３】
天然のプロゲステロンは、リポ蛋白代謝の危険をもたらしたり、奇形児を誘引する男性ホルモン活性が全くない。さらに、それは血管に対して直接有利な効果を有している（Jiang et al., Eur. J. Pharmacol. 211 (1992), 263-167)。
天然のプロゲステロンの利用における主な困難性は、その投与経路である。経口投与では、急速かつ広範囲な腸および肝臓での代謝により、その取り込みがさまたげられ、血清中濃度の維持の低下およびバイオアヴェイラビリテイの低下をもたらす。（Adlercreutz et al., J. Steroid Biochem. 13 (1980), 231-244; Arafat et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 159 (1988), 1203-1209; Whitehead et al., Br. Med. J. 280 (1980), 825-827; Ottosson et al., Brit. J. Obstet. Gynecol. 91 (1984), 1111-1119; Padwick et al., Fertil. Steril. 46 (1986), 402-407; Nahoul et al., Maturitas 16 (1993), 185-202; Nillus et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 110 (1971), 470-477; Chakmakjian et al., J. Reprod. Med. 32 (1987), 443-448)。筋肉注射では充分な吸収が得られるが、痛く、局所刺激や冷膿瘍の原因となり(Devroey et al., Int. J. Fertil. 34 (1989), 188-193)、熟練した医者が投与しなければならず、しばしば患者の承諾が得られないことになる。
【０００４】
これらの理由から、経膣投与が天然プロゲステロンのデリバリーに最も確立した方法になっている。プロゲステロンは膣から容易に投与することができ、そこからは吸収が大きく、また経膣投与したとき肝臓での初回通過代謝を避け得る。  多くの経膣投与用処方が試みられており、ほとんどは座薬であり（Price et al., Fertil. Steril. 39 (1983), 490-493; Norman et al., Fertil. Steril. 56 (1991), 1034-1039; Archer et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 173 (1995), 471-478)、ゼラチンカプセルとして(Devroey et al., Int. J. Fertil. 34 (1989), 188-193; Smitz et al., Hum. Reprod. 2 (1992), 309-314; Miles et al., Fertil. Steril. 62 (1994), 485-490),また最近ではバイオ接着ゲルとして（ Fanchin et al., Obstet. Gynecol. 90 (1997), 396-401; Ross et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 177 (1997), 937-941)試みられている。
【０００５】
座薬は容易に挿入できるが、体温で溶け、経膣放出が妨げられる。微細プロゲステロンを含む経口ゼラチンカプセルも膣投与に用いられている(Devroey et al., Int. J. Fertil. 34 (1989), 188-193; Smitz et al., Hum. Reprod. 2 (1992), 309-314; Miles et al., Fertil. Steril. 62 (1994), 485-490)が、小さいカプセルを膣内に挿入することは困難で、適切な血清濃度を達成するためには６００―８００ｍｇもの大きな用量が要求される(Smitz et al., Hum. Reprod. 2 (1992), 309-314; Miles et al., Fertil. Steril. 62 (1994), 485-490; Bourgain et al., Hum. Reprod. 5 (1990), 537-543)。
【０００６】
米国特許第5,084,277号および 第5,116,619号（いずれもGreco等）にはプロゲステロン含有錠剤の調製法およびその調製された錠剤が記載されている。グレコ等（Greco et al.)の方法は、プロゲステロンの湿潤顆粒を錠剤にする方法である。当該技術分野でよく知られているように、湿潤顆粒法は錠剤にするまでに数工程を要する。それらの工程により湿潤顆粒法による錠剤の製造コストが著しく高くつく。特に、湿潤顆粒法よりも少ない工程からなり主要物質が乾燥状態で錠剤化できる「直接圧縮」法と比べると高い。グレコ等は、入手可能なプロゲステロンがバルク特性を有し、ARTに用いるのに必要な濃度（典型的には、１０００ｍｇ錠当たりプロゲステロン約５０−１００ｍｇ）にするには直接圧縮法は不適切であるため、湿潤顆粒技術を用いている。グレコは、経済的により好ましい直接圧縮法によるプロゲステロンの錠剤化を如何にすれば可能であるかについて何らの示唆も示してはいない。
プロゲステロン含有錠剤の調製に湿潤顆粒法を用いると錠剤に発泡剤を配合することができない。錠剤を経膣投与する場合に、発泡剤を配合すれば、発泡剤が錠剤の溶解ならびにプロゲステロンの血流中への吸収を助けるため有用である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、プロゲステロンの経膣デリバリー用錠剤の調製法ならびにプロゲステロン含有錠剤を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法を提供するものである。
【０００８】
本発明の他の好ましい態様によれば、
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し、
ついで該発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法を提供するものである。
【０００９】
本発明のさらに他の好ましい態様によれば、
微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し、
該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得、
第１潤滑剤を篩にかけて篩分け第１潤滑剤を得、
該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、該篩分け第１潤滑剤および第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質と混合して、第１混合物を調製し、
該第１混合物を、乾燥粉末を結合する結合剤と混合して、第２混合物を調製し、
発泡剤と第２充填剤の第１量とを均質に混合して第３混合物を調製し、
該第３混合物を篩にかけて篩分け第３混合物を得、ついで該篩分け第３混合物を該第２混合物と均質に混合して第４混合物を調製し、
該第４混合物を該第２充填剤の第２量と均質に混合して第５混合物を調製し、
第２潤滑剤および鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質を篩にかけて、それぞれ、篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤を得、
該篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤と該第５混合物とを均質に混合して第６混合物を調製し、
ついで該第６混合物を直接圧縮により打錠して錠剤を調製する
工程からなる、全身用プロゲステロンの経膣投与用錠剤の調製法を提供するものである。
【００１０】
本発明の好ましい態様では、微粒子化プロゲステロンと混合される水の量が微粒子化プロゲステロンの量の約２５−２８重量％である。
本発明の他の好ましい態様では、水を約６−９ｍｌ/分の速度で、約２５−３３.３rpmの混合速度で該微粒子化プロゲステロンに添加する。
【００１１】
本発明の他の好ましい態様では、第１潤滑剤を、約４００-４５０ミクロン、好ましくは約４２５ミクロンの孔径を有する篩を通して篩分けする。
本発明の他の好ましい態様では、第３混合物を、第２混合物と混合する前に、約４００-４５０ミクロン、好ましくは約４２５ミクロンの孔径を有する篩を通して篩分けする。
本発明の他の好ましい態様では、篩分け第２潤滑剤および該篩分け第３潤滑剤を、第５混合物と混合する前に、約１００−１５０ミクロン、好ましくは１２５ミクロンの孔径を有する篩を通して篩分けする。
【００１２】
本発明の好ましい１態様では、湿潤した微粒子化プロゲステロンの乾燥を、約５５℃−約６０℃の温度で行なう。
本発明の他の好ましい態様では、全混合工程を約１５℃−３０℃の温度で行なう。
【００１３】
本発明の好ましい１つの態様では、該第１潤滑剤が二酸化ケイ素（コロイド無水シリカ）である。
本発明の他の好ましい態様では、第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質が、本技術分野においてよく知られているコーンスターチ１５００またはがトウモロコシ（トウモロコシの実）、ジャガイモ、または小麦から得られるデンプンの如き良好な流動性を有するデンプンである。
本発明の好ましい態様では、乾燥粉末を結合する結合剤がポリビニルピロリドン（ポビドン）、例えばポビドン３０である。
【００１４】
本発明の他の好ましい態様では、該第２充填剤が天然資源から得られるものであり、さらに好ましくはラクトースまたは本質的にラクトースからなる組成物（例えば、この技術分野でよく知られ、市販されているポリビニルピロリドンとラクト−スとの混合物である、ルデイプレス（ludipress)）である。
【００１５】
本発明の好ましい態様では、該発泡剤が、医薬上許容されるカルボン酸またはジカルボン酸、例えばアジピン酸または酒石酸と、HCO3-の医薬上許容される塩、例えば重炭酸ナトリウムとの混合物である。好ましくは、該酸と重炭酸塩が-COOH基の過剰モル量を与える量で存在する。
【００１６】
本発明の他の好ましい態様では、該第２充填剤の第１部分および第２部分が一般的に同じサイズのものである。
【００１７】
本発明の好ましい１態様では、発泡剤が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合の前に調製される。本発明の他の好ましい態様では、該発泡剤が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合の際にその混合処理の１部としてその場で調製される。
本発明の好ましい態様では、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤との均質混合が、該第２充填剤の第１部分と該発泡剤とを非均質的に混合し、得られる非均質混合物を約４００-４５０ミクロン、好ましくは約４２５ミクロンの平均孔径を有する篩を通して該第３混合物を得る。
本発明の好ましい態様では、該発泡剤が錠剤の約６−１０重量％、好ましくは約８重量％含まれる。
【００１８】
本発明の好ましい１態様では、該第２混合物と該第３混合物とを均質混合して該第４混合物を得る工程が、該第２混合物と該第３混合物とを非均質的に混合して非均質混合物を得、該非均質混合物を約４００-４５０ミクロン、好ましくは約４２５ミクロンの平均孔径を有する篩を通して該第４混合物を得ることからなる。
【００１９】
本発明の好ましい態様では、該第２潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、および当該技術分野で潤滑剤としての機能を有することが知られている燐酸塩から選ばれる。
本発明の他の好ましい態様では、鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質がラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様によれば、微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し；該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得；該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し；ついで該他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する工程によって調製される錠剤をも提供するものである。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様によれば、微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し；該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得；該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合し；ついで該発泡剤を含む他の医薬上許容し得る担体または希釈剤と混合した実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを直接圧縮して錠剤を調製する工程によって調製される錠剤を提供するものである。
【００２２】
本発明の他の好ましい態様によれば、微粒子化プロゲステロンと該微粒子化プロゲステロンを湿潤し得る最大量を超えない量の水とを除々に混合して湿潤した微粒子化プロゲステロンを調製し；該湿潤した微粒子化プロゲステロンを湿分が実質的に０％となるまで乾燥して、実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを得；第１潤滑剤を篩にかけて篩分け第１潤滑剤を得；該実質的に乾燥した微粒子化プロゲステロンを、該篩分け第１潤滑剤および第１充填剤または崩壊剤から選ばれる物質と混合して、第１混合物を調製し；該第１混合物を、乾燥粉末を結合する結合剤と混合して、第２混合物を調製し；発泡剤と第２充填剤の第１量とを均質に混合して第３混合物を調製し；該第３混合物を篩にかけて篩分け第３混合物を得；ついで該篩分け第３混合物を該第２混合物と均質に混合して第４混合物を調製し；該第４混合物を該第２充填剤の第２量と均質に混合して第５混合物を調製し；第２潤滑剤および鹸化剤または第３潤滑剤から選ばれる物質を篩にかけて、それぞれ、篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤を得；該篩分け第２潤滑剤および篩分け第３潤滑剤と該第５混合物とを均質に混合して第６混合物を調製し；ついで該第６混合物を直接圧縮により打錠して錠剤を調製する工程によって調製される錠剤を提供するものである。
【００２３】
本発明の好ましい態様によれば、プロゲステロン約６-２０重量％および発泡剤約５-１２重量％を含有する錠剤を提供するものである。本発明の好ましい態様では、プロゲステロン約８-１２重量％を含有する錠剤を提供するものである。本発明の好ましい態様では、発泡剤約６-８重量％を含有する錠剤を提供するものである。
【００２４】
好ましい形態の詳細な説明
本発明は、以下の例示的および非制限的記述ならびに本発明の好ましい形態の実施例を通じてよく理解されるであろう。
【実施例１】
【００２５】
錠剤の製法
工程１：微粒子化プロゲステロン１０００ｇに蒸留水２８０ｇを加え、３０分間かけて、プラネタリーミキサーを用いて混合した。混合後湿潤した微粒子化プロゲステロンを約４−５ｍｍの厚さに、パンの上に広げ、ついでこのパンを５８℃のオーブンに入れた。微粒子化プロゲステロンの水分が実質的に０％に減少したときに、乾燥した微粒子化プロゲステロンを直ちに以下に述べる工程２に使用するか、或いは工程２の後半で使用するため、乾燥、封緘した容器に保存した。
工程２：コロイド状無水シリカ（アエロジル３８０；２５ｇ）を４２５ミクロンの孔径を有するラッセル篩で篩いにかけ、アンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、工程１で得た微粒子化プロゲステロン１０００ｇ、およびトウモロコシ１５００デンプン２１００ｇを１０分間混合し、"混合物Ａ"を調製した。１０分間の撹拌の終わりに、４９０ｇのポビドン３０を混合物Ａに加え、さらに１０分間撹拌し、"混合物Ｂ"を調製した。
工程３：乳糖（Ludipress, BASF,３８００ｇ）、アジピン酸（５７０ｇ）および重炭酸ナトリウム（４３０ｇ）をアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、１０分間室温で混合した。ついで、混合物を４２５ミクロンの孔径を有するラッセル篩で篩いにかけ、"混合物Ｃ"を調製した。
工程４：混合物Ｂと混合物Ｃをアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、１０分間室温で混合し、"混合物Ｄ"を得た。
工程５：混合物Ｄ（８４１５ｇ）と乳糖（Ludipress, ３８００ｇ）をアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、３２ＲＰＭで、１０分間室温で混合し、"混合物Ｅ"を得た
工程６：ステアリン酸マグネシウム（２３０ｇ）とラウリル硫酸ナトリウム（５０ｇ）を１２５ミクロンの孔径を有するラッセル篩で篩いにかけ、このステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムを混合物Ｅとアンゲルスマン（Angelsman)ミキサーを用いて、２０分間室温で混合し、"混合物Ｆ"を得た。
工程７：混合物ＦをEko Korsch Press を用いて、直接圧縮し、錠剤を得た。この実施例に掲げた成分の量は１錠当たり約１００ｍｇのプロゲステロンを含有する１０，０００錠を作製するに適した量である。
【実施例２】
【００２６】
上記方法を用いてプロゲステロン９０−１１０ｍｇを含有する総重量１１８７−１３１２ｍｇの錠剤を得た。
【実施例３】
【００２７】
実施例１に記載の方法を充填剤（Ludipress) の量を２倍に変更して、平均５０ｍｇのプロゲステロンを含有する錠剤を得た。
【実施例４】
【００２８】
本発明に従って製造された錠剤の薬物動態と臨床使用を以下のように評価した：５０人の完全（intact)子宮を有する閉経後の健康な婦人、その内３９人は未熟性閉経（premature menopause) の人、その内１１人は真の閉経人、これら全ての人はホルモン置換治療（ＨＲＴ）を受け、ホルモン（プロゲステロン、その他のホルモン）の基礎状況(baseline profile) および他の生化学（ビリルビン、コレステロールなど）を決定するために血液サンプルを提出した。血液サンプルを、絶食状態の評価の初日の午前８時に、肘静脈に導入された静脈内留置カテーテルで採取した。エストロゲン非投与閉経後の婦人を、内因性プロゲステロンの分泌と膣粘膜吸収に対するエストローゲンの影響による混乱を避けるために、選んだ(Villanueva et al., Fertil. Steril. 35(1981), 433-437)。
婦人たちは、プラスチック投与器でプロゲステロン膣錠を自分で投与し、２０分間横たわった。プロゲステロン血液濃度測定のため、膣に挿入後、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２および２４時間目に繰り返し採血した。血液を１時間室温に置き、凝固させた。その後血清を遠心分離し、分析するまで−２０℃で保管した。
薬剤の臨床使用を評価するために、婦人たちは０日目に投与されたと同じ量を含有する本発明に従って作製された錠剤を１日目から開始し１日２回投与し、各挿入後２０分間横たわった。１４日と３０日目に、基礎状況(baseline)と比較のために、対象が断食状態にある朝のうちに採血した。
評価に参加した５０人の婦人の内２０人に５０ｍｇのプロゲステロン含有錠剤を割り当て、残りの参加者は１００ｍｇのプロゲステロン含有錠剤を投与した。参加者の基礎状況(baseline)の詳細は表Ｉに要約した。
【００２９】
【表１】
2011026335.tif 000002
【００３０】
本発明に従って作製した５０mgプロゲステロン含有錠の単回膣投与は血漿プロゲステロン濃度の急速な増加を示した。評価の０日目に採血した血液サンプルから得られた平均最高血漿濃度（Tmax)、平均放出ハーフライフ（T1/2)（mean elimination half-life)、最高血漿濃度（Cmax）およびＡＵＣ（曲線下領域、即ち観察された血漿プロゲステロンの総量）を表ＩＩに要約した。
【００３１】
【表２】
2011026335.tif 000003
【００３２】
表ＩＩＩに示すとおり、１日２回継続的に投与し、１４日後と３０日後の血漿Ｐレベルが０日目の基礎状況(baseline)の値に比べ有意に高くなった。卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、エストラジオール、コルチゾール、デヒドロエピエンドステロンスルフェート、またはアルドステロンの血漿濃度において、統計的有意差が基礎状態値群と本発明の錠剤の継続的投与後の群の間には認められなかった。同様に、血漿グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ、アルカリフォスファターゼ、コレステロール、トリグリセライド、高密度リポタンパク、低密度リポプロテインおよび超低密度リポプロテインの血漿濃度は基礎状況測定値と１日２回投与の１４日目と３０日目の測定値間に有意な変化がなかった。
【００３３】
【表３】
2011026335.tif 000004
【実施例５】
【００３４】
本発明に従って製造された錠剤の効果について、以下のようにして公知の錠剤の効果と比較した：
ホルモン置換治療（ＨＲＴ）を受けている完全子宮を有する閉経した１３人の健康な婦人が病歴、身体的および産婦人科的試験で完全な医学的評価を受け、比較試験前の２週間ＨＲＴを中断するように指示された。
【００３５】
パートＡ：ゼラチンカプセルに入れた微粒子化プロゲステロンの単回投与の薬物動態（Utrogestan, Basins-Iscovesco(Paris, France)製造）
参加者はエチニルエストラジオール（Estrofem, Novo-Nordisk, Denmark)を１日４ｍｇを１４日間経口投与された。１４日目の午前８時に絶食状態で静脈内留置カテーテルを肘静脈に導入し、血液を基礎状況(baseline)のプロゲステロンとエストロゲン値を測定するために採取した。ついで、婦人達は１００ｍｇのプロゲステロン含有ゼラチンカプセル１個を膣上部に自分で挿入するように指示された。膣に挿入後、１/２、１、２、４、６、８、１０、１２、および２４時間目に、プロゲステロン濃度を測定のために繰り返し採血した。
【００３６】
パートＢ：本発明に従う膣錠の型の微粒子化プロゲステロンの単回投与の薬物動態
２週間の休止（washout)後、パートＡと同じ対象者に再び４ｍｇのエチニルエストラジオール（Estrofem）を１４日間投与した。１４日目に、パートＡと同じ操作を繰り返した。但し、この時はプラスチック投与器を用い１００ｍｇのプロゲステロン含有本発明に従う発泡性錠剤を挿入するよう指示された。プロゲステロン濃度を測定のための採血はパートＡと同じ間隔で行った。
試料はImmulite エンザイムイミュノアッセイ(Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) を用い検定し、血漿プロゲステロン（ＳＩ変換ファクター３．１８；感度１．２ｎｇ/ｍｌ（０．６ｎｍｏｌ/Ｌ、変数精度の内外検定係数<１０％））およびエストラジオール（Ｅ２）（ＳＩ変換ファクター３．６７；感度０．２ｐｇ/ｍｌ（４４ｐｍｏｌ/Ｌ、変数精度の内外検定係数<１０％））を測定した。濃度曲線から計算した薬物動態パラメーターについて２つの試験群間をウイルコキソン２−サンプル試験、クラスカル-ヴァリス試験および分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって比較した。ステューデントのＴ検定は２つの処理パートのエストロゲン濃度を比較するために用いた。
表ＩＶは実施例５に試験に参加した１３人の婦人の基礎状況(baseline)項目を要約した。
【００３７】
【表４】
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【００３８】
評価の０日目に採血した血液サンプルから得られた平均最高血漿濃度（Tmax)、平均放出ハーフライフ（T1/2)（mean elimination half-life)、最高血漿濃度（Cmax）およびＡＵＣ（曲線下領域、即ち観察された血漿プロゲステロンの総量）を表Ｖに要約した。
【００３９】
【表５】
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【００４０】
本発明に従う膣投与用錠剤とゼラチンカプセルの型にした両方の１００mgの微細粒化プロゲステロンの単回投与は投与後２．５-３時間以内で血漿プロゲステロン濃度の同様な急速な増加を示した。２つの群間の統計学的分散の有意差は公知のゼラチンカプセルよりも、本発明の錠剤に関し、より予測し得るＴｍａｘを示す。
【００４１】
上記実施例で説明した成分の量および割合は単に例示であり、そしてこれらの量および割合は本発明の範囲内で変えられる。例えば、実施例１において、発泡剤の量は実施例１で記載の方法の最終産物である錠剤の約８重量％である。しかし、発泡剤が発明の実施の際に省略されてもよいし、あるいは錠剤の約１２重量％までの量に含めてもよい。好ましくは発泡剤の割合は錠剤の約５−１２重量％、より好ましくは６−８重量％である。同様に、プロゲステロンの割合は錠剤の約２０重量％まで、好ましくは約６−２０重量％、より好ましくは約８−１２重量％である。
明快にするために、別々の具体化の文脈で記載している発明の種々の特徴は結合し１つの具体例にしてもよいと理解される。逆に、１つの具体例の文脈に略して記載している発明の種々の特徴は別々に、あるいは適当なサブコンビネイションの形しにしてもよい。
また、本発明は特に上に記し、示したことによって限定されないと当業者によって理解される。むしろ本発明の範囲は請求の範囲(claims)によってのみ限定される。
【外国語明細書】
【０００１】
2011026335.tif 000007
【０００２】
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【０００３】
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【０００４】
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【０００５】
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【０００６】
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【０００７】
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【０００８】
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【０００９】
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【００１０】
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【００１１】
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【００１２】
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【００１３】
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【００１４】
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【００１５】
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【００１６】
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