(57)【要約】      （修正有）【課題】患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の効力を予測する方法、療法の有効性をモニタリングする方法および患者における癌を治療する方法を提供する。【解決手段】本発明は、癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法についてのバイオマーカーとしての血液中の遊離ＩＧＦ−１およびインスリン／ＩＧＦＢＰ比率の使用、ならびにこのようなバイオマーカーに基づいて選択された患者においてＩＧＦ−１Ｒ療法を用いて癌を治療するための方法に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を受けるための癌患者を選択する方法であって、ａ）患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度を決定すること、およびｂ）患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を選択することを含む方法。
【請求項２】
患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の効力を予測するための方法であって、患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度を決定することを含み、生物学的試料の遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きいと、患者における効力が予測される方法。
【請求項３】
癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法に対する癌患者の応答を予測するための方法であって、患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度を決定することを含み、所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい遊離ＩＧＦ−１の濃度が、遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値よりも低い癌患者から得られる生物学的試料と比較して、療法の効力を達成する可能性が高いことの指標である方法。
【請求項４】
患者における癌を治療する方法であって、ａ）生物学的試料の遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を同定すること、およびｂ）治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の有効性をモニタリングする方法であって、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した後の、患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度の変化をモニタリングすることを含み、療法を開始した後の遊離ＩＧＦ−１濃度の増大が療法の有効性の指標である方法。
【請求項６】
患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度がベースライン濃度である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
遊離ＩＧＦ−１のベースライン濃度の所定の値が０．５ｎｇ／ｍＬから１．０ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ベースラインの生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１の所定の値が０．５ｎｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ベースラインの生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１の所定の値が０．７ｎｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
遊離ＩＧＦ−１濃度が、患者の全血、血漿、または血清において測定される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度が、血漿試料において測定される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度が、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ベースラインの遊離ＩＧＦ−１濃度と比較した、療法を開始した後の、患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度の増大が、少なくとも１００％である、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
ベースラインの遊離ＩＧＦ−１濃度と比較した、療法を開始した後の、患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度の増大が、少なくとも２００％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ベースラインの遊離ＩＧＦ−１濃度と比較した、療法を開始した１週間後の、患者から得られる生物学的試料中の遊離ＩＧＦ−１濃度の増大が、少なくとも２００％である、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を受けるための癌患者を選択する方法であって、ａ）患者の生物学的試料中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定すること、およびｂ）患者から得られる生物学的試料中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を選択することを含む方法。
【請求項１７】
患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の効力を予測するための方法であって、患者の生物学的試料中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定することを含み、生物学的試料のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きいと、患者における効力が予測される方法。
【請求項１８】
癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法に対する癌患者の応答を予測するための方法であって、患者から得られる生物学的試料中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定することを含み、所定の値に等しいかまたはそれよりも大きいインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値よりも低い癌患者と比較して、療法の効力を達成する可能性が高いことの指標である方法。
【請求項１９】
患者における癌を治療する方法であって、ａ）生物学的試料のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を同定すること、およびｂ）治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の有効性をモニタリングする方法であって、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した後の、患者における生物学的試料のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の変化をモニタリングすることを含み、療法を開始した後のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大が療法の有効性の指標である方法。
【請求項２１】
インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率がベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率である、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
所定の値が０．５から１．５の範囲である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
所定の値が０．５である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
所定の値が１．０である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が、患者の全血、血漿、または血清の試料において測定される、請求項１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が血漿試料において測定される、請求項１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率と比較した、療法を開始した後のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大が、少なくとも１００％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率と比較した、療法を開始した後のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大が、少なくとも２００％である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率と比較した、療法を開始した１週間後のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大が、少なくとも２００％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が肺癌である、請求項１から５および１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストが抗体である、請求項１から５および１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
抗体が、
ａ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体の重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列ならびに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む抗体と、
ｂ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体の重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインのアミノ酸配列を含む抗体と、
ｃ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体と、ＩＧＦ−１Ｒへの結合について競合する抗体と、
ｄ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体と
からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗体が、
ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、ならびに
ｆ）配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体
からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
抗体が、ＩＧＦ−１Ｒへの結合についてＩＧＦ−１と競合する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
抗体がフィギツムマブ（figitumumab）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＩＧＦ−１ＲがＩＧＦ−１Ｒ低分子阻害剤と拮抗する、請求項１から５および１６から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
遊離ＩＧＦ−１のベースラインの血漿濃度が０．７０ｎｇ／ｍＬに等しいかまたはそれよりも大きい患者に、治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを投与することを含む、患者における癌を治療する方法。
【請求項３８】
患者の全血、血漿、または血清中のベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．５に等しいかまたはそれよりも大きい患者に、治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを投与することを含む、患者における癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）系は、２つのタイプの関連しない受容体、すなわちインスリン様成長因子受容体１（ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＤ２２１）およびインスリン様成長因子受容体２（ＩＧＦ−２Ｒ、ＣＤ２２２）、２つのリガンド、すなわちインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）およびインスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）、６つのＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）、すなわちＩＧＦＢＰ−１からＩＧＦＢＰ−６を含む。さらに、大きなＩＧＦＢＰプロテアーゼ群（例えば、カスパーゼ、メタロプロテイナーゼ、前立腺特異的抗原）は、ＩＧＦ結合型ＩＧＦＢＰを加水分解して、遊離ＩＧＦを放出させる。ソマトメジンＣとしても知られているＩＧＦ−１は、分子構造がインスリンに類似しているポリペプチドホルモンである。ＩＧＦ−１は一本鎖状の７０個のアミノ酸からなり、７６４９ダルトンの分子量を有する。ＩＧＦ−１は、内分泌ホルモンとして肝臓により主に生産され、また同様に、標的組織において傍分泌(paracrine)／自己分泌(autocrine)の様式で生産される。ＩＧＦＢＰは２４から４５ｋＤａのタンパク質である。６つのＩＧＦＢＰ全てが互いに５０％の相同性を有し、リガンドがＩＧＦ−ＩＲに対して有している結合親和性と桁が等しい、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩに対する結合親和性を有する。およそ９８％のＩＧＦ−１が、６つの結合タンパク質の１つに結合する（ＩＧＦ−ＢＰ）。最も多いタンパク質であるＩＧＦＢＰ−３は、ＩＧＦの全結合の約８０％を占める。ＩＧＦ−１は１：１のモル濃度比率でＩＧＦＢＰ−３に結合する。
【０００３】
ＩＧＦは細胞の増殖、分化、およびアポトーシスの調節において極めて重要な役割を有する。ＩＧＦ−ＩＲ介在性シグナル伝達の阻害により腫瘍の成長速度が低減すること、アポトーシスが増大すること、化学療法および他の分子標的療法による腫瘍の死滅が増大することが示されている（Ｐｏｌｌａｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２００４．４：５０５〜５１６；Ｚｈａｎｇら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００．２：１７０〜７５；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２．６２：２００〜０７において概説されている）。フィギツムマブ(figitumumab)などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体および低分子阻害剤を含めた、様々な癌に対する多くのＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法が臨床的に調べられてきている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ０２／０５３５９６
【特許文献２】ＵＳ７，５７２，８９７
【特許文献３】ＷＯ０５００５６３５
【特許文献４】ＵＳ７，３７８，５０３
【特許文献５】ＷＯ０４００８７７５６
【特許文献６】ＵＳ７，２４１，４４４
【特許文献７】ＷＯ０３０５９９５１
【特許文献８】ＵＳ２００８０２５９９０
【特許文献９】ＷＯ０５０１６９７０
【特許文献１０】ＵＳ７２１７７９６
【特許文献１１】ＷＯ０３１００００８
【特許文献１２】ＵＳ７，６１２，１７８
【特許文献１３】ＷＯ０７１２６８７６
【特許文献１４】ＷＯ２００２０９２５９９
【特許文献１５】ＷＯ２００４／０４３９６２
【特許文献１６】ＷＯ２００４／０５４９９６
【特許文献１７】ＷＯ２００５０９７８００
【特許文献１８】ＷＯ２００６０７４０５７
【特許文献１９】ＷＯ２００８００５９５６
【特許文献２０】ＷＯ２００６／０８８６３９
【特許文献２１】ＷＯ２００６／１２９１６３
【特許文献２２】ＵＳ２００６０１５３８０８
【特許文献２３】ＷＯ２００２０５５１０６
【特許文献２４】ＷＯ２００３／０４０１７０
【特許文献２５】ＵＳ２００７０１１７８０９
【特許文献２６】米国特許第７，３０３，８８８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｏｌｌａｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２００４．４：５０５〜５１６
【非特許文献２】Ｚｈａｎｇら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００．２：１７０〜７５
【非特許文献３】Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２．６２：２００〜０７
【非特許文献４】Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｇｏｓｌｉｎｇ編、Ｏｘｆｏｒｄ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００、３０４  ｐｐ．、ＩＳＢＮ  ０−１９−９６３７１０−５
【非特許文献５】Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｅｌｅｆｔｈｅｒｉｏｓ  Ｐ．ＤｉａｍａｎｄｉｓおよびＴｈｅｏｄｏｒｅ  Ｋ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ編、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、５７９  ｐｐ、Ｐａｐｅｒｂａｃｋ．ＩＳＢＮ  ０−１２−２１４７３０−８
【非特許文献６】Ｆｒｙｓｔｙｋ  Ｊら、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍ  ＩＧＦ  Ｒｅｓ．２００１、１１：１１７〜２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の効力を予測する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１の濃度を決定することを含み、ここで、血液中の遊離ＩＧＦ−１の濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きいと、遊離ＩＧＦ−１濃度がより低い患者と比較して、患者における療法の効力がより良いものであることが予測されるかまたは予想される。いくつかの他の実施形態において、本方法は、患者の血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定することを含み、ここで、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きいと、比率がより低い患者と比較して、患者における療法の効力がより良いものであることが予測されるかまたは予想される。
【０００８】
別の態様において、本発明は、ＩＧＦ−ＩＲアンタゴニストを用いる療法に癌患者を選択する方法（「患者選択法」）を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度を決定すること、および遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を選択することを含む。いくつかの他の実施形態において、本方法は、患者の血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定すること、およびインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を選択することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の有効性をモニタリングする方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、患者におけるＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した後の、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度の変化をモニタリングすることを含み、ここで、療法を開始した後の遊離ＩＧＦ−１濃度の増大が、療法の有効性の指標である。いくつかの他の実施形態において、本方法は、患者におけるＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した後の、患者の血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の変化をモニタリングすることを含み、ここで、療法を開始した後のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大が、療法の有効性の指標である。特定のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法には、ＩＧＦ−１によるＩＧＦ−１Ｒへの結合を阻害する分子、例えば、フィギツムマブおよびＷＯ０２／０５３５９６において開示されている抗体などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、ならびに低分子阻害剤が含まれる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を用いて患者における癌を治療する方法（「治療的方法」）を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、（１）血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を同定すること、および（２）治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む。いくつかの他の実施形態において、本方法は、（１）血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を同定すること、および（２）治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む。
【００１１】
表１は、パクリタキセルにカルボプラチンを加えたもの（ＰＣ）およびフィギツムマブ（Ｆ１０−１０ｍｇ／ｋｇ用量またはＦ２０−２０ｍｇ／ｋｇ用量）で治療した患者における３ヶ月および６ヶ月でのＰＦＳ率についての、各マーカーについてのＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）および有意レベル（Ｐ）を示す。
【００１２】
表２は、ＰＣＦ２０で治療した患者における３ヶ月および６ヶ月でのＰＦＳ率についての、各マーカー比率についてのＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）および有意レベル（Ｐ）を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ベースラインの遊離ＩＧＦ−１レベルが０．７ｎｇ／ｍＬを下回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者における、ＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図２】ベースラインの遊離ＩＧＦ−１レベルが０．７ｎｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者における、ＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図３】ＰＣＦ２０を与えられ、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１レベルが０．７を下回るかまたは０．７ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者における、ＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図４】ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８を下回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者における、ＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す図である。これらの患者のＰＦＳの中央値は、４．３０ヶ月（ＰＣ）、２．８３ヶ月（ＰＣＦ１０）、および５．０３ヶ月（ＰＣＦ２０）であった。
【図５】ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８に等しいかまたはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者における、ＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図６】ＰＣＦ２０を与えられ、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８を下回るかまたは０．８に等しいかもしくはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者における、ＰＦＳのカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図７】ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８を下回る患者と、ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８に等しい患者およびそれよりも高い患者とにおける、遊離ＩＧＦ−１血漿レベルのベースラインの中央値を表す図である。
【図８】フィギツムマブを０．１ｍｇ／ｋｇに等しいかまたはそれを上回る用量で初回投与した１週間目からのベースラインと比較した、遊離ＩＧＦ−１レベルの増大を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ａ．用語の定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明に関連して用いられる科学的用語および技術的用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。
【００１５】
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、本明細書において、１つのまたは２つ以上の（すなわち少なくとも１つの）その冠詞の文法上の対象を言う。例えば、「１つの（ａｎ）要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００１６】
「遊離ＩＧＦ−１」という用語は、ＩＧＦ結合タンパク質に結合していないＩＧＦ−１を言い、特定のアッセイ条件下でＩＧＦＢＰから容易に解離し得るＩＧＦ−１画分を含む。
【００１７】
「生物学的試料」という用語は、対象から単離される組織または流体の試料を言い、これには、限定はしないが、例えば血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚、気道、腸管、および尿生殖路の外部切片、涙、唾液、痰、乳、全血またはあらゆる血液画分、血液誘導体、血球、腫瘍、神経組織、器官またはあらゆるタイプの組織、洗浄により得られるあらゆる試料（例えば気管支系のもの）、ならびにインビボでの細胞培養物の構成成分の試料が含まれる。
【００１８】
遊離ＩＧＦ−１濃度は、患者から得られる生物学的試料において測定することができる。例えば、遊離ＩＧＦ−１濃度は、全血試料において、または血清もしくは血漿などの血液の液体構成要素の試料において測定することができる。患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度は、好ましくは、ＡＣＴＩＶＥ  Ｆｒｅｅ  ＩＧＦ−Ｉ  ＥＬＩＳＡキット（ＤＳＬ−１０−９４００、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ  ９２８３４−３１００  ＵＳＡにより販売されている）を用いて、ＥＤＴＡ血漿試料において測定される。いくつかのケースにおいて、このような濃度はベースライン濃度である。「ベースライン濃度」という用語は、患者に療法の初回投与を行う前の、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度を言う。
【００１９】
「インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率」という用語は、ｍＵ／Ｌで表されるインスリン濃度をｎｇ／ｍＬで表されるＩＧＦＢＰ−１濃度で割ることにより計算される、ＩＧＦＢＰ−１濃度に対するインスリンの濃度の比率を言う。例えば、インスリン濃度が１００ｍＵ／Ｌであり、ＩＧＦＢＰ−１濃度が１００ｎｇ／ｍＬである場合、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率は１．０である。血液中のインスリンおよびＩＧＦＢＰ−１の濃度は、全血試料において、または血清もしくは血漿などの血液の液体構成要素の試料において測定することができる。いくつかのケースにおいて、このような比率は、インスリンおよびＩＧＦＢＰ−１の両方のパラメータのベースライン濃度から得られる。「ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率」という用語は、患者に抗ＩＧＦ−ＩＲ療法の初回投与を行う前の、患者の血液中のインスリン濃度とＩＧＦＢＰ−１濃度との比率を言う。
【００２０】
「ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト」という用語は、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達により仲介される下流経路を含めた、ＩＧＦ−１Ｒの生物学的活性を遮断するか、抑制するか、阻害するか、または低減させる、あらゆる分子を言う。「アンタゴニスト」という用語は、生物学的作用のどのような特定のメカニズムも示唆するものではなく、明示的に、ＩＧＦ−１Ｒとの全ての可能性のある薬理学的、生理学的、および生化学的相互作用を含み、含むものである。ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストの例には、（１）ＩＧＦ−１Ｒによるそのリガンドへの結合の拮抗阻害剤または非拮抗阻害剤であり、したがってＩＧＦ−１Ｒとそのリガンドとの結合に干渉する作用物質、（２）ＩＧＦ−１Ｒとその天然リガンドとの結合には干渉しないが、その代わりに、ＩＧＦ−１Ｒによるそのリガンドへの結合により生じる活性を阻害するかまたは減少させる作用物質、（３）ＩＧＦ−１Ｒの発現を減少させる作用物質が含まれる。このような作用物質の例には、抗体（その抗原結合部分を含める）、核酸分子（アンチセンスまたは干渉ＲＮＡ分子など）、ペプチド、非ペプチド低分子有機物などが含まれる。
【００２１】
「ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法」という用語は、医学的状態を管理するために、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを言う。
【００２２】
「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互に連結した少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を言う。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてはＶＨと省略される）および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３という３つのドメインからなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域からなる。ＶＨ領域およびＶＬ領域はさらに、より保存性の高いフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に分けることができる。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）および従来の補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含めた、宿主の組織または因子に対する、免疫グロブリンの結合を仲介し得る。
【００２３】
「癌を治療すること」または「癌の治療」という用語は、癌であると診断された患者において所望のまたは有益な効果を生じさせることを言う。所望のまたは有益な効果には、（１）癌細胞のさらなる成長または拡散の阻害、（２）癌細胞の死滅、（３）癌の再発の阻害、（４）癌に関連する症候（痛みなど）の緩和、低減、軽減、阻害、もしくは前記症候の頻度の低減、または（５）患者の生存率の改善が含まれ得る。癌の再発の阻害には、放射線、化学療法、外科手術、または他の技術によりこれまでに治療されている、癌の原発部位および周辺組織での癌の成長の阻害、ならびに新たな遠位部位での癌の成長の不存在が含まれる。所望のまたは有益な効果は、患者により知覚されるものまたは他覚的なもののいずれかであり得る。例えば、患者がヒトである場合、ヒトは、改善または療法に対する応答の、患者により知覚される兆候として、気力もしくは活力の改善または痛みの減少を認識し得る。あるいは、臨床医は、身体的検査、実験的パラメータ、腫瘍マーカー、またはＸ線撮影による所見に基づいて、腫瘍サイズまたは腫瘍組織量の減少に気付き得る。治療に対する応答について臨床医が観察し得るいくつかの実験的兆候には、白血球数、赤血球数、血小板数、赤血球沈降速度、および様々な酵素レベルなどの、試験結果の正常化が含まれる。さらに、臨床医は、検出可能な腫瘍マーカーの減少を観察し得る。あるいは、他覚的な改善を評価するために、超音波診断、核磁気共鳴試験、および陽電子放出試験などの他の試験を用いることができる。
【００２４】
Ｂ．バイオマーカーとしての遊離ＩＧＦ−１およびインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率
ａ）ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の効力を予測するための方法（「効力予測法」）
１つの態様において、本発明は、患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の効力を予測する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度を決定することを含み、ここで、血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも高いと、遊離ＩＧＦ−１濃度がより低い患者と比較して、患者における療法の効力がより良いものであることが予測されるかまたは予想される。いくつかの他の実施形態において、本方法は、患者の血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定することを含み、ここで、血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも高いと、比率がより低い患者と比較して、患者における療法の効力がより良いものであることが予測されるかまたは予想される。
【００２５】
上記の効力予測法において、ならびに以下に記載する患者選択法および治療的方法において、遊離ＩＧＦ−１、インスリン、およびＩＧＦＢＰ−１の濃度は典型的には血漿または血清の試料において測定されるが、好ましくは血漿において測定される。それらは、療法を開始する前または後のいずれかに採取された試料において測定され得るが、それらは療法を開始する前に採取された試料において測定されることが好ましい（「ベースライン濃度」）。さらに、それらは単一の試料で、または所定の時間間隔で採取された複数の試料で測定され得る。遊離ＩＧＦ−１、インスリン、およびＩＧＦＢＰ−１の濃度が複数の試料で測定される場合、試料中の濃度の平均を用いることができる。遊離ＩＧＦ−１またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の所定の値は、多くの因子、例えば、用いるアッセイ方法、遊離ＩＧＦ−１を測定する試料のタイプ、試料の保存条件（温度および期間など）、患者の民族的アイデンティティーなどに依存して、わずかに変化し得る。
【００２６】
上記の効力予測法において、ならびに以下に記載する患者選択法および治療的方法において、遊離ＩＧＦ−１の所定の値は、通常、約０．４５ｎｇ／Ｌから０．９ｎｇ／Ｌの範囲の、例えば０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、および０．９ｎｇ／ｍＬの、血漿における遊離ＩＧＦ−１のベースライン濃度である。１つの実施形態において、遊離ＩＧＦ−１の所定の値は、０．５ｎｇ／ｍＬの、遊離ＩＧＦ−１のベースラインの血漿濃度である。別の実施形態において、遊離ＩＧＦ−１の所定の値は、０．７ｎｇ／ｍＬの、ベースラインの血漿濃度である。さらに別の実施形態において、遊離ＩＧＦ−１の所定の値は、０．８ｎｇ／ｍＬの、ベースラインの血漿濃度である。
【００２７】
上記の効力予測法において、ならびに以下に記載する患者選択法および治療的方法において、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の所定の値は、通常、約０．５か１．５の範囲の、例えば０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、および１．５の、血漿におけるベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率である。１つの実施形態において、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１の所定の値は、０．５の、血漿におけるベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率である。別の実施形態において、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１の所定の値は、０．８の、血漿におけるベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率である。さらに別の実施形態において、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１の所定の値は、１の、血漿におけるベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率である。
【００２８】
ｂ）ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法のために患者を選択するための方法（「患者選択法」）
別の態様において、本発明は、ＩＧＦ−ＩＲアンタゴニストを用いる療法のために癌患者を選択する方法（「患者選択法」）を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度を決定すること、および遊離ＩＧＦ−１濃度が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を選択することを含む。いくつかの他の実施形態において、本方法は、患者の血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率を決定すること、およびインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を選択することを含む。遊離ＩＧＦ−１およびインスリン／ＩＧＦＢＰ比率の所定の値、ならびにそれらの測定および選択は、上記にこれまでに記載した通りである。
【００２９】
ｃ）ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の有効性をモニタリングするための方法
別の態様において、本発明は、患者における癌に対するＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法の有効性をモニタリングする方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、患者におけるＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した後の、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度の変化をモニタリングすることを含み、ここで、療法を開始した後の遊離ＩＧＦ−１濃度の増大が、療法の有効性の指標である。いくつかの他の実施形態において、本方法は、患者におけるＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した後の、患者の血液中のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の変化をモニタリングすることを含み、ここで、療法を開始した後のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大が、療法の有効性の指標である。特定のＩＧＲ−１Ｒアンタゴニスト療法には、ＩＧＦ−１によるＩＧＦ−１Ｒへの結合を阻害する分子、例えば、フィギツムマブおよびＷＯ０２／０５３５９６において開示されている抗体などの抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体、ならびに低分子阻害剤が含まれる。
【００３０】
血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度およびインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の変化は、異なる時点で採取された２つ以上の試料において決定され、そのうち少なくとも１つの試料は、療法を開始した後に採取される。試料の全ては療法を開始した後に採取され得るが、少なくとも１つの試料は、遊離ＩＧＦ−１のベースライン濃度またはベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が決定され得るように、療法を開始する前に採取されることが好ましい（「ベースライン試料」）。ベースライン試料以外の試料は、療法の初回投与の１週間後、または１回、２回、３回、４回、もしくはそれ以上の治療サイクル後などの、療法の開始と終結との間のあらゆる時点で採取され得る。それぞれのベースライン値と比較して、療法を開始した後の遊離ＩＧＦ−１濃度またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の変化をモニタリングすることが好ましい。１つの実施形態において、本方法は、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１濃度またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率と比較して、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した３週間後の、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の変化をモニタリングすることを含み、ここで、少なくとも２００％の増大（すなわち、遊離ＩＧＦ−１濃度またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率がそれぞれのベースライン値の少なくとも３倍である）は、療法の有効性の指標である。別の実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を開始した４サイクル後の、患者の血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の増大は、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１濃度の少なくとも２００％である。
【００３１】
Ｃ．ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を用いる癌の治療のための方法（「治療的方法」）
別の態様において、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト療法を用いて患者における癌を治療する方法（「治療的方法」）を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、（１）血液中の遊離ＩＧＦ−１濃度またはインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を同定すること、および（２）治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む。いくつかの他の実施形態において、本方法は、（１）インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が所定の値に等しいかまたはそれよりも大きい患者を同定すること、および（２）治療上効果的な量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む。遊離ＩＧＦ−１およびインスリン／ＩＧＦＢＰ比率の所定の値、ならびにそれらの測定および選択は、上記にこれまでに記載した通りである。
【００３２】
ＩＧＦ−ＩＲの活性を低減させることにより治療可能なあらゆる癌は、本発明の治療的方法によって治療することができる。特異的な癌の例には、扁平上皮細胞癌、黒色腫、白血病、骨髄腫、胃癌、脳癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、および頭頸部癌が含まれる。
【００３３】
あらゆる適切なＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストは、癌であると同定された癌患者を治療するために用いることができる。適切なＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストの例には、抗体およびその抗原結合部分、核酸分子、ペプチド、ならびに非ペプチド低分子有機物が含まれる。
【００３４】
１つの特定の態様において、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストは、ＩＧＦ−１Ｒに結合し、ＩＧＦ−１Ｒの活性を阻害する抗体である（ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体）。本発明の実施において有用な特定の抗体には、ＷＯ０２／０５３５９６（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／５１１１３）に記載されているものが含まれ、前記文献はさらに、抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、３．１．１、４．９．２、および４．１７．３を記載している。その公開された出願において開示されているように、これらの抗体を生産するハイブリドーマは、２０００年１２月１２日に、以下の寄託番号で、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）、１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１１０−２２０９に寄託された。
【００３５】
【表１】
2011141279.tif 000002
【００３６】
上述の各抗体のアミノ酸配列は本願において提供される。配列番号の索引を表３において提供する。
【００３７】
【表２】
2011141279.tif 000003
【００３８】
いくつかの実施形態において、ＩＧＦ−１アンタゴニスト抗体は、
ａ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体の重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列ならびに軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む抗体と、
ｂ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体の重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインのアミノ酸配列を含む抗体と、
ｃ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体と、ＩＧＦ−１Ｒへの結合について競合する抗体と、
ｄ）抗体２．１２．１、２．１３．２、２．１４．３、４．９．２、４．１７．３、および６．１からなる群から選択される抗体と
からなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの他の実施形態において、ＩＧＦ−１アンタゴニスト抗体は、
ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、
ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体、ならびに
ｆ）配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する抗体
からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の治療的方法において用いることができる他のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体の例には、
ａ）ＵＳ７，５７２，８９７およびＷＯ０５００５６３５において開示されているＩＧＦ−１Ｒ抗体であって、とりわけ、受託番号がＤＳＭ  ＡＣＣ  ２５８７であるハイブリドーマ細胞系＜ＩＧＦ−１Ｒ＞ＨＵＭＡＢクローン１８により生産される抗体、または受託番号がＤＳＭ  ＡＣＣ  ２５９４であるハイブリドーマ細胞系＜ＩＧＦ−１Ｒ＞ＨＵＭＡＢクローン２２により生産される抗体、
ｂ）ＵＳ７，３７８，５０３およびＷＯ０４００８７７５６において開示されているＩＧＦ−１Ｒ抗体またはその抗原結合部分であって、とりわけ、ハイブリドーマ細胞系＜ＩＧＦ−１Ｒ＞ＨｕＭａｂクローン１ａ、＜ＩＧＦ−１Ｒ＞ＨｕＭａｂクローン２３、または＜ＩＧＦ−１Ｒ＞ＨｕＭａｂクローン８から得ることができる抗体、
ｃ）ＵＳ７，２４１，４４４およびＷＯ０３０５９９５１において開示されているＩＧＦ−１Ｒ抗体またはその抗原結合部分、
ｄ）ＵＳ２００８０２５９９０およびＷＯ０５０１６９７０において開示されているＩＧＦ−１Ｒ抗体またはその抗原結合部分、
ｅ）ＵＳ７２１７７９６およびＷＯ０３１００００８において開示されているＩＧＦ−１Ｒ抗体またはその抗原結合部分であって、とりわけ、（１）ＰＴＡ−５２１４という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（ガンマ４）におけるポリヌクレオチドによってコードされている重鎖、およびＰＴＡ−５２２０という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ（カッパ）におけるポリヌクレオチドによってコードされている軽鎖を含む抗体、ならびに（２）ＰＴＡ−５２１６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＨＣＡ（ガンマ１）におけるポリヌクレオチドによってコードされている重鎖、およびＰＴＡ−５２２０という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されているプラスミド１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ＬＣＦ（カッパ）におけるポリヌクレオチドによってコードされている軽鎖を含む抗体、
ｆ）ＵＳ７，６１２，１７８およびＷＯ０７１２６８７６において開示されているＩＧＦ−１Ｒ抗体またはその抗原結合部分であって、とりわけ、（１）ＰＴＡ−７４４４というアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）寄託番号で寄託されているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって生産されるＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合するＭ１３−Ｃ０６．Ｇ４．Ｐ．ａｇｌｙである抗体、または（２）ＰＴＡ−７４４４というアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）寄託番号で寄託されているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって生産されるＭ１３−Ｃ０６．Ｇ４．Ｐ．ａｇｌｙのモノクローナルＦａｂ抗体断片の抗原結合ドメインと同一の抗原結合ドメインを含む抗体
が含まれる。
【００４１】
特異的抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体の例には、Ｆ−５００３５およびＭＫ−０６４６（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ／Ｍｅｒｃｋ）、ロバツムマブ（Robatumumab）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｒ１５０７（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｍａｂ）、シクスツムマブ（Cixutumumab）（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＡＭＧ−４７９（Ａｍｇｅｎ）、ＢＩＩＢ０２２（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、およびフィギツムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【００４２】
本発明と共に用いるために適した他のクラスの分子には、ＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合するペプチドアプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＧＦ−１Ｒ調節因子、および低分子ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤が含まれる。好ましい低分子ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤には、ＯＳＩ−９０６（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＥＷ−５４１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−５３６９２４、およびＢＭＳ−５５４４１７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＮＳＭ−１８（Ｉｎｓｍｅｄ）、ＸＬ２２８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２０９２５９９、ＷＯ２００４／０４３９６２、ＷＯ２００４／０５４９９６、ＷＯ２００５０９７８００、およびＷＯ２００６０７４０５７、ＷＯ２００８００５９５６において開示されているものが含まれる。
【００４３】
治療的方法の実施において、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストは、単独療法として単独で投与され得るか、または１つもしくは複数のさらなる治療用作用物質と組み合わせて投与され得る。癌を治療するための組み合わせ療法において用いることができるさらなる治療用作用物質のカテゴリーの例には、（１）化学療法作用物質、（２）免疫療法作用物質、および（３）ホルモン療法作用物質が含まれる。
【００４４】
「化学療法作用物質」という用語は、癌細胞の死滅を生じさせ得るか、または癌細胞の成長、分裂、修復、および／もしくは機能に干渉し得る、化学的または生物学的物質を言う。化学療法作用物質の例には、ＷＯ２００６／０８８６３９、ＷＯ２００６／１２９１６３、およびＵＳ２００６０１５３８０８において開示されているものが含まれ、前記文献の開示は、参照することにより本明細書に組み込まれるものである。特定の化学療法作用物質の例には、（１）クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）、イフォスファミド（ＩＦＥＸ）、塩酸メクロレタミン（ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ）、チオテパ（ＴＨＩＯＰＬＥＸ）、ストレプトゾトシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、カルムスチン（ＢＩＣＮＵ、ＧＬＩＡＤＥＬ  ＷＡＦＥＲ）、ロムスチン（ＣＥＥＮＵ）、およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ）などのアルキル化作用物質、（２）ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ、ＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ）、ネモルビシン、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ、ＺＡＶＥＤＯＳ）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、プリカマイシン（ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ）、マイトマイシン（ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ）、およびブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ）、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、およびビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ）などの細胞傷害性抗生物質を含むアルカロイドまたは植物ビンカアルカロイド、（３）カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、ヒドロキシウレア（ＨＹＤＲＡ）、メトトレキサート（ＦＯＬＥＸ、ＭＥＸＡＴＥ、ＴＲＥＸＡＬＬ）、ネララビン（ＡＲＲＡＮＯＮ）、トリメトレキサート（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ）、およびペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）などの代謝拮抗物質、（４）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ）、テガフールウラシル（ＵＦＴＯＲＡＬ）、およびゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）などのピリミジンアンタゴニスト、（５）ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル（タキソール）などのタキサン、（６）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）およびカルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、およびオキサリプラチン（エロキサチン）などのプラチナ製剤、（７）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＶＥＰＥＳＳＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ）、およびテニポシド（ＶＵＭＯＮ）などのトポイソメラーゼ阻害剤、（８）エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＶＥＰＥＳＳＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ）などのエピポドフィロトキシン（ポドフィロトキシン誘導体）、（９）ロイコボリン（ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ）などの葉酸誘導体、（１０）カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）などのニトロソウレア、（１１��上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、例えばゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、メシル酸イマチニブ（グリベック）、ゲネフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、サリドマイド、スニチニブ（スーテント）、アキシチニブ、リツキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ（アービタックス）、ベバシズマブ（アバスチン）、およびラニビズマブ（ルセンティス）、ｌｙｍ−１（オンコリム）、ＷＯ２００２／０５３５９６において開示されているインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）に対する抗体を含む、受容体チロシンキナーゼの阻害剤、（１２）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、スラミン（ゲルマニン）、アンジオスタチン、ＳＵ５４１６、サリドマイド、およびマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤（バチマスタットおよびマリマスタットなど）、およびＷＯ２００２０５５１０６において開示されているものなどの血管新生阻害剤、ならびに（１３）ボルテゾミブ（ベルケード）などのプロテアーゼ阻害剤が含まれる。
【００４５】
「免疫療法作用物質」という用語は、哺乳動物の免疫応答を増強し得る化学的または生物学的物質を言う。免疫療法作用物質の例には、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、インターフェロンなどのサイトカイン、ＭｙＶａｘ個別免疫療法、Ｏｎｙｖａｘ−Ｐ、オンコファージ、ＧＲＮＶＡＣ１、Ｆａｖｌｄ、プロベンジ、ＧＶＡＸ、ロバキシンＣ、ＢｉｏｖａｘＩＤ、ＧＭＸＸ、およびＮｅｕＶａｘなどのワクチン、ならびにアレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ、ＭＡＢＴＨＥＲＡ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、トレメリムマブ、ＣＡＴ−３８８８、およびＷＯ２００３／０４０１７０において開示されているＣＤ４０受容体に対するアゴニスト抗体などの抗体が含まれる。
【００４６】
「ホルモン療法作用物質」という用語は、ホルモンの生産を阻害もしくは排除するかまたは癌性細胞の成長および／もしくは生存に対するホルモンの効果を阻害するかもしくは妨げる、化学的または生物学的物質を言う。本明細書における方法に適したこのような作用物質の例には、ＵＳ２００７０１１７８０９において開示されているものが含まれる。特定のホルモン療法作用物質の例には、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ）、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、アナストロゾール（アリミデックス）、エキセメスタン（アロマシン）、レトロゾール（フェマラ）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ゴセレリン（ゾラデックス）、およびロイプロリド（ルプロン）が含まれる。
【００４７】
癌を治療するための組み合わせ療法はまた、腫瘍を除去するための外科手術と、またはイオン化（電磁気）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）および粒子ビーム放射線療法（例えば、高線形エネルギー放射）などの放射線療法を組み合わせたＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを含む。
【００４８】
「治療上効果的な量」のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストという用語は、治療される患者におけるあらゆる所望のまたは有益な効果、例えば、癌細胞のさらなる成長または拡散の阻害、癌細胞の死滅、癌の再発の阻害、癌に関連する痛みの低減、または患者の生存率の改善を生じさせるために十分な、あらゆる量を言う。投与される正確な用量レベルは、当業者により容易に決定され得、多くの因子、例えば、治療される障害のタイプおよび重症度、採用される特定のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト、投与経路、投与時間、治療期間、採用される特定のさらなる療法、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、およびこれまでの病歴、ならびに医療分野で周知の類似の因子に依存する。
【００４９】
Ｄ．遊離ＩＧＦ−１、インスリン、およびＩＧＦＢＰ−１の測定
患者の全血、血漿、または血清中の遊離ＩＧＦ−１、インスリン、およびＩＧＦＢＰ−１の濃度は、当技術分野において知られている様々な分析アッセイ法、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫放射定量アッセイ、質量分析免疫アッセイ（米国特許第７，３０３，８８８号において開示されているものなど）、限外濾過、電気化学発光免疫アッセイ、および生物学的アッセイを用いて測定することができる。用いられ得る免疫アッセイについてのさらなる情報は、Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｊａｍｅｓ  Ｐ．Ｇｏｓｌｉｎｇ編、Ｏｘｆｏｒｄ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００、３０４  ｐｐ．、ＩＳＢＮ  ０−１９−９６３７１０−５；Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｅｌｅｆｔｈｅｒｉｏｓ  Ｐ．ＤｉａｍａｎｄｉｓおよびＴｈｅｏｄｏｒｅ  Ｋ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ編、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６、５７９  ｐｐ、Ｐａｐｅｒｂａｃｋ．ＩＳＢＮ  ０−１２−２１４７３０−８において見ることができる。
【００５０】
１つの周知の方法は、遊離ＩＧＦ−１のためのＤＳＬ−１０−９４００（ＡＣＴＩＶＥ  Ｆｒｅｅ  ＩＧＦ−Ｉ  ＥＬＩＳＡ）、インスリンのためのＤＳＬ−１０−１６１０、およびＩＧＦＢＰ−１のためのＤＳＬ−１０−７８１０などの、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ  ９２８３４−３１００  ＵＳＡにより販売されている市販のキットを用いた、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。ＥＬＩＳＡアッセイは、酵素的に増幅される２段階の「サンドウィッチ」免疫アッセイである。このアッセイにおいて、標準、対照、および試料は、目的のタンパク質、すなわちＩＧＦ−１、インスリン、またはＩＧＦＢＰ−１に対する抗体で被覆されているマイクロ滴定ウェルにおいてインキュベートされる。インキュベーションおよび洗浄の後、酵素ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識された検出抗体を各ウェルに添加する。第２のインキュベーションおよび洗浄の段階の後、基質テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）をウェルに添加する。最後に、酸性停止溶液を添加する。基質の酵素的代謝回転の程度は、４５０ｎｍおよび６００と６３０ｎｍとの間で二波長吸光度測定により決定される。測定された吸光度は、試料中の目的のタンパク質の濃度に正比例する。既知の濃度の目的のタンパク質を有する標準のセットを用いて、遊離ＩＧＦ−Ｉ、インスリン、またはＩＧＦＢＰ−１の濃度に対する吸光度の標準曲線をプロットする。次に、試料中の目的のタンパク質の濃度を、この標準曲線から計算することができる。血清または血漿の試料を用いることができ、血漿が好ましい。ＤＳＬ遊離ＩＧＦ−１キット（ＤＳＬ−１０−９４００）などの免疫放射定量（ＩＲＭＡ）アッセイは、測定される被分析物が２つの抗体の間に「サンドウィッチ」されているアッセイである。第１の抗体は、試験管の内壁上に固定される。他の抗体は、検出のために放射性標識される。未知物、標準、および対照中に存在する被分析物は、両方の抗体により結合され、「サンドウィッチ」複合体を形成する。直接的なアッセイのために、改変されていない試料をアッセイ用試験管に直接添加する。次に、目的のタンパク質は抗体被覆により捕捉され、残った試料は洗い流され、次に、試験管に結合した目的のタンパク質は、第２のエピトープに対する放射性標識された抗体を用いて検出される。
【００５１】
ＩＧＦ−１の遊離濃度を決定するために、限外濾過もまた用いることができる（Ｆｒｙｓｔｙｋ  Ｊら、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍ  ＩＧＦ  Ｒｅｓ．２００１、１１：１１７〜２７）。この方法には、支持装置内に置かれた限外濾過膜を含む限外濾過装置に試料を添加することが必要である（Ａｍｉｃｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ、ＵＳＡ）。限外濾過の前に、試料は緩衝液で平衡化され、次に遠心分離（３００×ｇ）に供される。次に、限外濾過物中の目的のタンパク質の存在を、ＥＬＩＳＡ、ＩＲＭＡ、または他の方法を用いて分析することができる。
【００５２】
Ｅ．実施例
【実施例１】
【００５３】
臨床研究Ａ４０２１００２（ＮＣＴ００１４７５３７）は、進行した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する化学療法を受けていない患者の第一線治療としてフィギツムマブと化学療法（パクリタキセルおよびカルボプラチン）との組み合わせを調べる、多施設的な、非盲検の、ランダム化された研究であった。患者は、治療群Ａ（ＰＣＦ）でパクリタキセル、カルボプラチン、およびフィギツムマブを、または治療群Ｂ（ＰＣ）においてパクリタキセルおよびカルボプラチンのみを与えるために、２：１にランダム化した。パクリタキセルは２００ｍｇ／ｍ２で３時間にわたり静脈内投与（ＩＶ）し、カルボプラチンは１５〜６０分間にわたり血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）で静脈内投与し、フィギツムマブは１０ｍｇ／ｋｇ（ＰＣＦ１０）または２０ｍｇ／ｋｇ（ＰＣＦ２０）で３週間ごとに最大６サイクルにわたり静脈内投与した。フィギツムマブは、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）に対する完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。フィギツムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３（アミノ酸２０〜４７０）および配列番号４（アミノ酸２３〜２３６）で示される。
【００５４】
患者は、組織学的または細胞学的に確認された、外科手術／放射線での治癒的治療に適していない、ステージＩＶまたはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣを有していた。適格患者は少なくとも１８歳であり、固形腫瘍の治療効果基準（ＲＥＣＩＳＴ）および米国東海岸癌臨床試験グループの０／１のパフォーマンスステータスに従った、少なくとも１つの一次元的に測定可能な病変を有していた。他の基準には、それまでの治療毒性から、国立癌研究所の有害事象共通用語基準バージョン３．０により定義されるグレード≦１への回復、適切な造血機能（絶対好中球数≧１５００μｌ、血小板≧１０００００μｌ）、肝機能（総ビリルビン≦正常の１．５倍、アスパルギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ＜正常の５倍）、ならびに腎機能（血清クレアチニン≦正常の１．５倍、または計算されたクレアチニンクリアランス≧６０ｍｌ／分）、血清アルブミン≧２．７ｇ／ｄＬ、正常な波形を有する１２誘導心電図、または医学的介入を必要としない、臨床的に顕著でない変化が含まれる。登録の除外には、避妊薬の使用を断った、妊娠の可能性がある女性；活動性胃腸異常；症候性脳転移（無症候性および安定性の場合、脳転移を有する患者は登録され得る）；これまでの６ヶ月間の、活動性心疾患を含む、合併している制御されていない医学的状態、感染、過去３年間の他の活動性悪性腫瘍、または認知症；神経障害グレード＞１；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）に対する既知の過敏性；および研究薬剤投与の前、それぞれ４週間または１週間以内の主要な外科手術または放射線療法が含まれる。プロトコルは、医薬品の臨床試験の実施の基準のガイドラインに従って実施され、それぞれの参加する治験倫理審査委員会により認可されたものであった。全ての患者は、登録の前に、書面のインフォームドコンセントに署名した。患者は、疾患の進行または許容不可能な毒性が発現しない限り、最大で全部で６サイクルの化学療法を受けるために適格であった。腫瘍の評価はベースラインで実施し、疾患が進行するまで６週間ごとに反復した。疾患の状態は治験責任医師によって評価された。
【００５５】
臨床データは、研究においてランダム化された１５１人の患者、すなわちＰＣを与えた５３人の患者、ＰＣ１０を与えた４８人の患者、およびＰＣ２０を与えた５３人の患者から入手可能である。無進行生存（ＰＦＳ）の分析は、パクリタキセルおよびカルボプラチンのみ（ＰＣ）を与えた患者について３．５ヶ月というＰＦＳの中央値を示した。ＰＣおよびフィギツムマブ（２０ｍｇ／Ｋｇ）（ＰＣＦ２０）での治療は、検定に従って（進行が放射線学的画像化により確認されたかどうかに関わらず）、およそ４から６週間のＰＦＳ利益につながり、一方、ＰＣおよび１０ｍｇ／Ｋｇのフィギツムマブ（ＰＣＦ１０）を与えた患者では顕著なＰＦＳ利益は明らかではなかった。
【００５６】
化学療法にフィギツムマブを添加することにより得られる臨床的利益に対する、ＩＲ／ＩＧＦ−ＩＲ経路の活性化に潜在的に関係する一連の被分析物の関連を調べた。ベースライン（サイクル１の投与前１日目）ならびにその後の各治療サイクルの１日目および８日目に血液試料を採取した。血液試料は、研究に登録された１５６人の患者から得た。被分析物を研究患者の血漿において測定し、それらの血漿濃度と研究治療でのＰＦＳ率との間の関連を、受信者動作特性分析（ＲＯＣ）を用いて調べた。調べた被分析物は、ＩＧＦ−１（全体）、ＩＧＦ−２、遊離ＩＧＦ−１、インスリン、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−２、およびＩＧＦＢＰ−３であった。これらの被分析物は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ  ９２８３４−３１００  ＵＳＡ）により販売されているキットを、添付文書において特定されている製造者の推奨に従って用いて、ＥＬＩＳＡ法によって測定した（遊離ＩＧＦ−１のための、ＡＣＴＩＶＥ  Ｆｒｅｅ  ＩＧＦ−１  ＥＬＩＳＡキット、ＤＳＬ−１０−９４００など）。表１は、ＰＣＦ２０で治療した患者における３ヶ月および６ヶ月でのＰＦＳ率についてのＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）および有意レベル（Ｐ）を示す。遊離ＩＧＦ−１のベースラインレベルは、ＰＣＦ２０研究治療での３ヶ月（Ｐ＝０．０４７）および６ヶ月（Ｐ＝０．００６）の両方でのＰＦＳを有意に予測するものであった。インスリン（Ｐ＝０．０４６）およびＩＧＦＢＰ−３（Ｐ＝０．０４７）のベースラインレベルは、６ヶ月でのＰＦＳ率を予測するものであると考えられたが、３ヶ月でのＰＦＳ率を予測するものであるとは考えられなかった。
【００５７】
ＲＯＣ分析は、フィギツムマブ治療の間の患者のＰＦＳと、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２のキャリアータンパク質であるＩＧＦＢＰ−１から３に対する、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、およびインスリンの濃度の、ベースラインでの比率との間の関連を調べるために実施した。これらの分析の結果を表２に示す。ＩＧＦＢＰ−１に対するインスリンのベースライン比率は、３ヶ月（Ｐ＝０．０２４）および６ヶ月（Ｐ＝０．０３４）の両方で、ＰＣＦ２０を与えた患者のＰＦＳを有意に予測するものであった。ＩＧＦＢＰ−１に対するＩＧＦ−１のベースライン比率は、３ヶ月（Ｐ＝０．０４３）でのＰＦＳ率を予測するものであると考えられたが、６ヶ月でのＰＦＳ率を予測するものであるとは考えられなかった。
【００５８】
遊離ＩＧＦ−１およびインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率の特異性を、ＰＣのみを与えた患者におけるＲＯＣ  ＡＵＣを評価することにより調べた。遊離ＩＧＦ−１およびインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率は、ＰＣ患者の３ヶ月でのＰＦＳを予測するものではなかった。ＰＣ患者の進行速度が速いため、６ヶ月でのＰＦＳを分析するための十分なデータはなかった。
【００５９】
治療−バイオマーカーの相互作用を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いてさらに調べた。この分析は、バイオマーカー基準を上回る患者および下回る患者のハザード比率（治療をするかまたはしない場合の進行のリスク）に関連する。０．１から０．９ｎｇ／ｍＬの遊離ＩＧＦ−１のカットオフ基準を検査した。有用な基準は０．５〜０．９の範囲であり、ＰＣＦ２０治療群では、基準を上回る患者はＰＦＳの十分な改善が観察された。Ｃｏｘ比例ハザードモデルから得られる推定される治療−バイオマーカーの相互作用項は、カット０．５〜０．９では２．５から３．５であり、多重試験に調製された片側Ｐ値は、０．１１（０．５ｎｇ／ｍＬの基準）、０．０９（０．６ｎｇ／ｍＬの基準）、０．０３０（０．７ｎｇ／ｍＬの基準）、０．０３３（０．８ｎｇ／ｍＬの基準）、０．０２６（０．９ｎｇ／ｍＬの基準）であった。
【００６０】
研究中の患者のＰＦＳの中央値を、カプランおよびマイヤー法を用いて推定した。図１は、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１レベルが０．７ｎｇ／ｍＬを下回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者におけるＰＦＳのカプランおよびマイヤー推定値を示す。これらの患者のＰＦＳの中央値は、４．３０ヶ月（ＰＣ）、２．８３ヶ月（ＰＣＦ１０）、および５．０３ヶ月（ＰＣＦ２０）であった。これらの差は有意ではなかった。図２は、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１レベルが０．７ｎｇ／ｍＬに等しいかまたはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者におけるＰＦＳのカプランおよびマイヤー推定値を示す。これらの患者のＰＦＳの中央値は、２．６３ヶ月（ＰＣ）、３．９７ヶ月（ＰＣＦ１０）、および６．５３ヶ月（ＰＣＦ２０）であった。治療効果におけるこれらの差は有意であった（ＰＣ対ＰＣＦ２０ではＰ＝０．０００７）。図３は、ＰＣＦ２０を与えられ、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１レベルが０．７を下回るかまたは０．７ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者におけるＰＦＳのカプランおよびマイヤー推定値を示す。これらの患者のＰＦＳの中央値は、５．０３ヶ月（＜０．７ｎｇ／ｍＬ）および６．５３ヶ月（≧０．７ｎｇ／ｍＬ）であった。０．７ｎｇ／ｍＬを下回る／上回る遊離ＩＧＦ−１についてのハザード比率の推定値は２．１５（９５％信頼区間：１．０４〜６．５７、Ｐ＝０．０３９）であり、このことは、０．７ｎｇ／ｍＬを下回る群において進行率が高いことを示す。これらのデータは、ベースラインの遊離ＩＧＦ−１が、フィギツムマブ治療から臨床的利益を受ける患者を同定するための有用なパラメータであり得ることを示す。
【００６１】
０．５から１．１のインスリン／ＩＧＦＢＰ１比率のカットオフ基準もまた、治療−バイオマーカーの相互作用について試験するために、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて検査した。全てのカットオフ基準は潜在的に有用であると考えられ、多重試験に調製された、治療−バイオマーカーの相互作用についての片側Ｐ値はそれぞれ、０．０７（０．５のインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率）、０．０６（０．６の比率）、０．０２（０．７の比率）、０．０２（０．８の比率）、０．０３（０．９の比率）、０．０１（１の比率）、および０．０８（１．１の比率）であった。図４は、ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８を下回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者におけるＰＦＳのカプランおよびマイヤー推定値を示す。これらの患者ついてのＰＦＳの中央値は、４．３０ヶ月（ＰＣ）、２．８３ヶ月（ＰＣ１０）、および５．０３ヶ月（ＰＣ２０）であった。これらの差は有意ではなかった（Ｐ＝０．８９）。図５は、ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８に等しいかまたはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者におけるＰＦＳのカプランおよびマイヤー推定値を示す。これらの患者のＰＦＳの中央値は、２．８３ヶ月（ＰＣ）、３．８６ヶ月（ＰＣ１０）、および６．７０ヶ月（ＰＣ２０）であった。治療効果におけるこれらの差は有意であった（ＰＣ対ＰＣＦ２０ではＰ＝０．００９７）。
【００６２】
図６は、ＰＣＦ２０を与えられ、インスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８を下回るかまたは０．８に等しいかもしくはそれを上回る、研究Ａ４０２１００２に登録された患者におけるＰＦＳのカプランおよびマイヤー推定値を示す。これらの患者のＰＦＳの中央値は、５．０３（＜０．８）および６．７（≧０．８）であった。０．８を下回る／上回るインスリン／ＩＧＦＢＰ−１についてのハザード比率の推定値は２．８３（９５％信頼区間：１．４３〜１２．９、Ｐ＝０．００９）であり、このことは、０．８を下回る群において事象率が高いことを示す。これらのデータは、ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が、フィギツムマブ治療から臨床的利益を受ける患者を同定するための有用なパラメータであり得ることを示す。
【００６３】
遊離ＩＧＦ−１とインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率との間の関連を、独立試料のｔ検定を用いて調べた。ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８を下回る患者と、ベースラインのインスリン／ＩＧＦＢＰ−１比率が０．８に等しい患者およびそれを上回る患者とにおける、遊離ＩＧＦ−１血漿レベルのベースラインの中央値は、それぞれ０．４１および０．６５ｎｇ／ｍＬであった（Ｐ＝０．０３４）（図７）。ピアソンのパラメータ相関試験を用いて、有意な逆相関もまた、遊離ＩＧＦ−１とＩＧＦＢＰ−１との間で見られた（Ｒｈｏ＝−０．２９５、Ｐ＝０．００５）が、ＩＧＦＢＰ−２（Ｐ＝０．３７）またはＩＧＦＢＰ−３（Ｐ＝０．９）では見られなかった。
【００６４】
フィギツムマブで治療すると、遊離ＩＧＦ−１の用量依存的な蓄積が生じた。ベースラインと比較して少なくとも２倍の遊離ＩＧＦ−１レベルの増大が、０．１ｍｇ／ｋｇに等しいかまたはそれを上回る用量でのフィギツムマブの初回投与から１週間で検出された（図８）。血清遊離ＩＧＦ−１レベルの同様の２倍以上の増大が、療法の初回投与の１回、２回、３回、４回、またはそれ以上の、３週間の治療サイクルの後に見られた。
【００６５】
【表３】
2011141279.tif 000004
【００６６】
【表４】
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【図１】
2011141279.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
2011141279000001.app
【外国語明細書】
2011141279000001.pdf