(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｄ3ドーパミン性レセプターについて優先的なアンタゴニスト活性を有し統合失調症その他の精神病や付随する記憶障害などに効果のある化合物、製造法、医薬の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）：2011026319.tif 000053［式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、４位にＮ置換したシクロヘキシル基を形成］で示される新規クロメン化合物、製法及び医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
2011026319.tif 000041
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【化１４】
2011026319.tif 000042
（式中、
＊Ｒ3は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
＊Ｒ4は、
・水素原子、
・直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは３，４−ジオキソシクロブテニル基（これらの基は、それぞれ、ハロゲン；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル；カルボキシル；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；非置換であるか、または１つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノカルボニル；および非置換であるか、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノから選ばれる、１つ以上の、同じであるか、または異なる基で場合により置換されている）、
・基−ＣＯＲ5、
・基−ＳＯ2Ｒ5を表し、
＊Ｒ5は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらの基は、それぞれ、ハロゲン；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル；カルボキシル；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；非置換であるか、または１つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノカルボニル；および非置換であるか、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノから選ばれる、１つ以上の、同じであるか、または異なる基で場合により置換されている）を表すか、あるいは
＊Ｒ3およびＲ4は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員ないし８員環を形成し、ここに定義される環は、ハロゲン；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ヒドロキシル；オキソ；および非置換であるか、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノから選ばれる、１つ以上の、同じであるか、または異なる基で場合により置換されている）を形成する］
で示される化合物、その位置異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、およびその薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩。
【請求項２】
Ｒ3が水素原子またはメチル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ4が水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が基−ＣＯＲ5（式中、Ｒ5は請求項１に定義されたとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が基−ＳＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5は請求項１に定義されたとおりである）を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１、２、４または５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が場合により置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１、２、４または５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が場合により置換されたアリール基を表すことを特徴とする、請求項１、２、４または５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が場合により置換されたヘテロアリール基を表すことを特徴とする、請求項１、２、４または５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3およびＲ4が、それらを担持する窒素原子と一緒になって５員環を形成し、それにより形成された環は場合により置換されていることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−［２−（trans−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル；
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル；
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド；
・cis−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド；
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１５】
2011026319.tif 000043
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤、および式（III）：
【化１６】
2011026319.tif 000044
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【化１７】
2011026319.tif 000045
（式中、Ｒ3は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒは、たとえばｔ−ブチルオキシカルボニル基のようなアミン官能の保護基を表す）を形成する］
で示される化合物の存在下で、還元的アミノ化反応に付して、式（IV）：
【化１８】
2011026319.tif 000046
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、次いで、これを、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下で、アミン官能を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化１９】
2011026319.tif 000047
［式中、Ｒ”1およびＲ”2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【化２０】
2011026319.tif 000048
（式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりである）を形成する］
で示される化合物を得て、次いで、必要ならば、式（Ｉ／ａ）の化合物を、
・式（Ｖ）：
【化２１】
2011026319.tif 000049
［式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基を表す］
で示される化合物の存在下で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤との還元的アミノ化反応に付すか、または
・式（VI）：
【化２２】
2011026319.tif 000050
［式中、Ｙは、ハロゲン原子、あるいはヒドロキシルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、Ｒ”は、アリール、ヘテロアリール、３，４−ジオキソシクロブテニル、−ＣＯＲ5または−ＳＯ2Ｒ5基（式中、Ｒ5は、請求項１に定義されたとおりである）を表す］
で示される化合物の作用に付すかのいずれかによって、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化２３】
2011026319.tif 000051
［式中、Ｒ’”1およびＲ’”2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【化２４】
2011026319.tif 000052
（式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ’4は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、３，４−ジオキソシクロブテニル、−ＣＯＲ5または−ＳＯ2Ｒ5基（式中、Ｒ5は、上記に定義されたとおりである）を表す）を形成する］
で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ｂ）の化合物の製造における一変化形は、式（Ｉ／ａ）の化合物とのカップリングの工程を実施したならば、その後、式（VI）の化合物の置換基を修飾するための慣用の化学反応を用いることからなり、
そうして、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物を、慣用の分離手法に従って精製し、望みであれば、その薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩へと転換し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、存在する場合、その異性体に分離することができることを特徴とする方法。
【請求項１３】
活性成分としての請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を、それのみでか、あるいは薬学的に許容しうる１つ以上の不活性かつ無毒性の賦形剤もしくは担体との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項１４】
統合失調症その他の精神病、薬物乱用、不安状態および麻薬常習癖のようなストレスによって生じる障害の治療または予防、単極性および双極性うつ状態、強迫神経症および攻撃性のような衝動的行動の治療、パーキンソン病、本態性振戦、認知症およびアルツハイマー病のような、精神病および神経科疾患に付随する記憶障害その他の認知障害、小児または青年期における発達障害の治療、疼痛、吐き気、早漏の治療に用いるため、また腎臓防護のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
統合失調症その他の精神病、薬物乱用、不安状態および麻薬常習癖のようなストレスによって生じる障害の治療または予防、単極性および双極性うつ状態、強迫神経症および攻撃性のような衝動的行動の治療、パーキンソン病、本態性振戦、認知症およびアルツハイマー病のような、精神病および神経科疾患に付随する記憶障害その他の認知障害、小児または青年期における発達障害の治療、疼痛、吐き気、早漏の治療に用いるため、また腎臓防護のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
統合失調症その他の精神病、薬物乱用、不安状態および麻薬常習癖のようなストレスによって生じる障害の治療または予防、単極性および双極性うつ状態、強迫神経症および攻撃性のような衝動的行動の治療、パーキンソン病、本態性振戦、認知症およびアルツハイマー病のような、精神病および神経科疾患に付随する記憶障害その他の認知障害、小児または青年期における発達障害の治療、疼痛、吐き気、早漏の治療に用いるため、また腎臓防護のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クロメン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
辺縁系構造および前頭皮質に突出するドーパミン作用経路が気分制御、報酬現象、運動機能および認知に重要な役割を果たすことは、充分確立されている。側坐核、淡蒼球、視床および前頭皮質のような、これらの皮質および辺縁系構造には、Ｄ3ドーパミン性レセプターが高濃度で存在するが、線条体ではその密度が比較的低い。その結果、それらは向精神医薬を選ぶ際の標的となっている［Psychopharmacology, 1998, 135, 1-16；CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2006, 5, 25-43］。
【０００３】
Ｄ2レセプターの遮断は、陽性症状の改善を生じるが、強硬症、認知機能の低下、およびうつ病を誘発し得る効果にもつながる［CNS Drug Discov., 2006, 1, 271-88；Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25］。しかし、D3レセプターの遮断は、陽性症状に対する影響は明確に立証されてはいないが、気分に対する好ましい影響があり、認知機能を改善し、強硬症に対抗する［Therapie 2008, 63, 187-229］。
【０００４】
これらの所見は、最適化されたプロファイル、たとえばＤ3レセプターについて優先的なアンタゴニスト活性、およびＤ2レセプターについて適切なアンタゴニスト活性を有する化合物は、統合失調症のすべての症状の最適な制御のための理想的な「治療の窓」の中に位置するが、錐体外路系の副作用（強硬症）その他の、ドーパミン性レセプターのそれぞれの非常に選択的な遮断に関連する不都合とは無関係でいられるようにすることができる可能性があることを示唆する［Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25；Therapie 2008, 63, 187-229］。
【０００５】
文献に記録されたこれらの所見および様々な結果に基づいて、Ｄ2レセプターよりもＤ3レセプターに優先的に作用することは、統合失調症その他の精神病［Drug Discov. Today, 2005, 10, 917-25；Neurosci. Behav. Rev., 2001, 25, 427-43］、および「常習的犯行」［Brain Res. Rev., 2005, 49, 77-105；J. Med. Chem., 2005, 48, 3664-79］をはじめとする薬物乱用、たとえば精神刺激薬のコカインおよびアンフェタミン［Int. J. Neuropsychopharmacol., 2007, 10, 167-81；J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 573-82］、ニコチン［Neuropsychopharmacol., 2003, 28, 1272-80；Int. J. Neuropsychopharmacol., 2006, 9, 585-602］、アヘン類［Synapse, 2003, 48, 154-6；Psychopharmacology, 2004, 175, 127-33］、ならびにエタノール［Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 81, 190-7；FASEB J., 2007, 20, 2223-33］による乱用の処置の際の医薬としての使用における大きな価値を本発明の化合物に与えることが理解されよう。本発明の生成物は、不安状態および麻薬常習癖のようなストレスによって生じる障害の処置［Psychopharmacology, 2004, 176, 57-65；Prog. Neurobiol., 2003, 70, 83-244］、単極性および双極性うつ状態の処置［Eur. Neuropsychopharmacol., 2008, 18, 271-7；Mol. Interv., 2008, 8, 230-41］、強迫神経症［Psychiatry Res., 2003, 119, 1-10；Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2006, 141B, 409-13］および攻撃性［J. Neural. Transm., 2003, 110, 561-72］のような衝動的行動の処置、それ自体のみ、またはドーパミン性アゴニストもしくはＬ−ＤＯＰＡと併用して投与したときのパーキンソン病の処置［Neurobiol. Dis., 2009、刊行予定；Exp. Neurol., 2004, 188, 128-38］、本態性振戦［PNAS, 2006, 103, 10753-8；Brain, 2007, 130, 1456-64］、認知症およびアルツハイマー病のような、精神病および神経科疾患に付随する記憶障害その他の認知障害［Psychopharmacology, 2005, 179, 567-75；J. Neurochem, 2007, 100, 1047-61］、自閉症スペクトル障害および注意欠陥多動障害のような、小児または青年期における発達障害の処置［Biol. Psychiatry, 2008, 65, 625-30］、たとえばアヘンに関連する、疼痛［Psychopharmacology, 1999, 144, 239-47；Prog. Neurobiol., 2002,66, 355-474］、あるいはたとえば細胞毒性薬剤およびドーパミン性アゴニストによって生じる、吐き気の処置［J. Neural Transm., 1999, 105, 1045-61；Eur. J. Pharmacol., 1996, 301, 143-9］に用いることもできる。本発明の化合物は、早漏の処置［J. Sex. Med., 2009, 6, 980-8；Brit. J. Pharmacol., 2008, 154, 1150-9］およびたとえば糖尿病、または代謝を乱す抗精神病薬による慢性的処置に関連する、腎臓防護［Lab. Investigation, 2006, 86, 262-74；Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2005, 371, 420-7］にも役立つ。
【０００６】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、Ｄ3ドーパミン性レセプターに強力かつ優先的に結合する点で特に価値ある特性を有する。
【発明の概要】
【０００７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2011026319.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【００１０】
【化２】
2011026319.tif 000003
【００１１】
（式中、
＊Ｒ3は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
＊Ｒ4は、
・水素原子、
・直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは３，４−ジオキソシクロブテニル基（これらの基は、それぞれ、ハロゲン；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル；カルボキシル；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；非置換であるか、または１つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノカルボニル；および非置換であるか、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノから選ばれる、１つ以上の、同じであるか、または異なる基で場合により置換されている）、
・基−ＣＯＲ5、
・基−ＳＯ2Ｒ5を表し、
＊Ｒ5は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらの基は、それぞれ、ハロゲン；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル；カルボキシル；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；非置換であるか、または１つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノカルボニル；および非置換であるか、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノから選ばれる、１つ以上の、同じであるか、または異なる基で場合により置換されている）を表すか、あるいは
＊Ｒ3およびＲ4は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員ないし８員環を形成し、ここに定義される環は、ハロゲン；直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ヒドロキシル；オキソ；および非置換であるか、または１つもしくは２つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたアミノから選ばれる、１つ以上の、同じであるか、または異なる基で場合により置換されている）を形成する］
で示される化合物、その位置異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、およびその薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩にも関するものである。
【００１２】
薬学的に許容しうる酸のうちでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１３】
薬学的に許容しうる塩基のうちでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミン等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１４】
アリール基は、フェニルまたはナフチル基であると解される。
【００１５】
ヘテロアリール基は、少なくとも１つの環が、５員〜１１員を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族である、単環または二環の基であると解される。
【００１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、４員〜１１員を含み、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または二環の非芳香族の基を意味する。
【００１７】
好ましいアリール基は、フェニル基である。
【００１８】
好ましいヘテロアリール基は、ピリジルおよびピリミジニル基である。
【００１９】
好ましいヘテロシクロアルキル基は、アゼチジン基である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3は、好ましくは、水素原子またはメチル基を表す。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、好都合には、Ｒ4が水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す場合の化合物である。
【００２２】
本発明の好適な化合物は、Ｒ4が基−ＣＯＲ5（式中、Ｒ5は上記に定義されたとおりである）を表す場合のものである。
【００２３】
本発明のその他の好適な化合物は、Ｒ4が基−ＳＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5は上記に定義されたとおりである）を表す場合のものである。
【００２４】
Ｒ5なる基は、好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。
【００２５】
より格別には、式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ4が−ＣＯＲ5を表して、Ｒ5が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である場合の化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物に関して好ましいもう一つの可能性は、−ＣＯＲ5（式中、Ｒ5は、場合により置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基である）を表すＲ4からなる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ4が−ＣＯＲ5（式中、Ｒ5は、場合により置換されたアリール基である）を表す場合の化合物である。
【００２８】
より格別には、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が−ＳＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5は、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基である）を表す場合の化合物である。
【００２９】
もう一つの好都合な可能性は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５員環を形成する（それによって形成された環は、場合により置換されている）、Ｒ3およびＲ4からなる。
【００３０】
本発明の好適な化合物は：
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−［２−（trans−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル；
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル；
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド；
・cis−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
・（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリルである。
【００３１】
薬学的に許容しうる酸または塩基との本発明の好適な化合物との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００３２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
【００３３】
【化３】
2011026319.tif 000004
【００３４】
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤、および式（III）：
【００３５】
【化４】
2011026319.tif 000005
【００３６】
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【００３７】
【化５】
2011026319.tif 000006
【００３８】
（式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、Ｒは、たとえばｔ−ブチルオキシカルボニル基のようなアミン官能の保護基を表す）を形成する］
で示される化合物の存在下で、還元的アミノ化反応に付して、式（IV）：
【００３９】
【化６】
2011026319.tif 000007
【００４０】
［式中、Ｒ’1およびＲ’2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、次いで、これを、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下で、アミン官能を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００４１】
【化７】
2011026319.tif 000008
【００４２】
［式中、Ｒ”1およびＲ”2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【００４３】
【化８】
2011026319.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりである）を形成する］
で示される化合物を得て、次いで、必要ならば、式（Ｉ／ａ）の化合物を、
・式（Ｖ）：
【００４５】
【化９】
2011026319.tif 000010
【００４６】
［式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基を表す］
で示される化合物の存在下で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤との還元的アミノ化反応に付すか、または
・式（VI）：
【００４７】
【化１０】
2011026319.tif 000011
【００４８】
［式中、Ｙは、ハロゲン原子、あるいはヒドロキシルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、Ｒ”は、アリール、ヘテロアリール、３，４−ジオキソシクロブテニル、−ＣＯＲ5または−ＳＯ2Ｒ5基（式中、Ｒ5は、上記に定義されたとおりである）を表す］
で示される化合物の作用に付すかのいずれかによって、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００４９】
【化１１】
2011026319.tif 000012
【００５０】
［式中、Ｒ’”1およびＲ’”2は、一緒になって、下記の炭素含有鎖：
【００５１】
【化１２】
2011026319.tif 000013
【００５２】
（式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ’4は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、３，４−ジオキソシクロブテニル、−ＣＯＲ5または−ＳＯ2Ｒ5基（式中、Ｒ5は、上記に定義されたとおりである）を表す）を形成する］
で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ｂ）の化合物の製造における一変化形は、式（Ｉ／ａ）の化合物とのカップリングの工程を実施したならば、その後、式（VI）の化合物の置換基を修飾するための慣用の化学反応を用いることからなり、
そうして、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物は、慣用の分離手法に従って精製し、望みであれば、その薬学的に許容しうる酸または塩基との付加塩へと転換し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、存在する場合、その異性体に分離することができることを特徴とする方法にも関するものである。
【００５３】
式（II）、（III）、（Ｖ）および（VI）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または慣用の化学反応、もしくは文献中に記載された化学的反応によって、当業者には容易に利用可能である。
【００５４】
本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、それのみでか、あるいは１つ以上の不活性かつ無毒性の賦形剤もしくは担体との組み合わせで含む、医薬組成物にも関するものである。本発明の医薬組成物のうちでも、より格別には、経口、非経口（静脈内または皮下）、または経鼻投与に、また錠剤または糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル剤、注射可能製剤および飲用懸濁液に適切であるものを列挙し得る。
【００５５】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重篤度、ならびに投与経路（経鼻、直腸、非経口または経口であり得る）に応じて変動する。一般に、単位用量は、１〜３回の投与での処置に対して２４時間あたり１〜５００mgの範囲にわたる。
【００５６】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。記載された化合物の構造は、慣用の分光分析手法によって確認した。
【００５７】
以下に記載する製造例は、本発明の化合物の合成に用いられる出発材料を生じる。
【００５８】
製造例１：trans−｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸メチル
ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボニトリルから出発して７工程で得たtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）酢酸エチル３．０３g（１７．７mmol）、および重炭酸ジ−ｔ−ブチル４．２５g（１９．５４mmol）のジクロロメタン６０ml中の混合物に、トリエチルアミン６．２mlを加えた。混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液５０mlを加えた。溶液を、ジクロロメタン３×２０mlで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物を白色粉末の形態で得た。
融点：７８℃
【００５９】
製造例２：trans−｛４−［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアルデヒド
製造例１の化合物１．７８g（６．６mmol）のトルエン３５ml中の溶液に、ヘキサン中１NのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液１１mlを−７８℃で滴加した。混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次いでトルエン２ml中のメタノール１．０８mlを滴加した。周囲温度に復帰させ、酒石酸カリウムナトリウム二重塩（セニエット塩）の飽和水溶液４７mlを迅速に滴加した。１時間撹拌した後、溶液を、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：６１〜６３℃
【００６０】
製造例３：trans−｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸メチル
製造例１の化合物４．２８g（１５．８mmol）のＤＭＦ４５ml中の溶液に、ヨウ化メチル１．３８ml、次いで水素化ナトリウム８８４mgを加えた。１８時間撹拌した後、混合物を、エーテルおよび水で希釈し、次いで、pH＝３になるまで０．１NＨＣｌ溶液を加えた。溶液を、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０／１０）を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによる精製によって、標記生成物を無色の油の形態で得た。
【００６１】
製造例４：trans−｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアルデヒド
製造例２に記載の手順に従い、製造例３に記載の生成物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【００６２】
製造例５：（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ジクロロメタン３０mlに、（３ａＳ，９ｂＲ）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2059-2064に従って合成した）１．０８g（５．４２mmol）、製造例２の化合物１．５８g（６．５mmol）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１．６１g（７．５９mmol）を逐次加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した、次いで、溶液を、１N水酸化ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９９／１／０．１）を溶離剤として用いるシリカカラムでの精製によって、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
【００６３】
製造例６：（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
製造例５に記載の手順に従い、製造例２に記載の生成物に代えて製造例４に記載の化合物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【００６４】
製造例７：フタル酸モノメチルエステル
フタル酸ジメチル（１５．７３mmol）を、エタノール６０ml中で１N水酸化ナトリウム溶液１５．７３mlとともに周囲温度で２４時間撹拌した。減圧下、４０℃で溶媒を蒸発し去り、次いで、反応混合物を水で希釈してから、pHを３とした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標記生成物を油の形態で得た。
【００６５】
実施例１
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−［２−（trans−４−アミノシクロヘキシル）エチル］−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル二塩酸塩
製造例５の化合物１．５g（３．５mmol）のジクロロメタン３０ml中の溶液に、トリフルオロ酢酸２．９mlを加えた。混合物を、周囲温度で４．５時間撹拌し、溶媒を蒸発し去った。残渣を、炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに区分した。溶液を、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、蒸発させて、１NＨＣｌエーテル溶液２当量を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
【００６６】
【表１】
2011026319.tif 000014
【００６７】
実施例２
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
実施例１の化合物６９９mg（２．１mmol）のジクロロメタン１５ml中の溶液に、トリエチルアミン３５４μl（１．２当量）、次いで塩化アセチル１６４μl（１．１当量）を周囲温度で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を、水洗し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発し去った後、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９７／３／０．３）を溶離剤として用いるシリカカラムで精製して、温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
【００６８】
【表２】
2011026319.tif 000015
【００６９】
実施例３
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
実施例２に記載の手順に従い、塩化アセチルに代えて塩化シクロブタンカルボニルを用いて、標記生成物を得た。
【００７０】
【表３】
2011026319.tif 000016
【００７１】
実施例４
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
実施例２に記載の手順に従い、塩化アセチルに代えて塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、標記生成物を得た。
【００７２】
【表４】
2011026319.tif 000017
【００７３】
実施例５
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて塩化ベンゾイルを用いて、標記生成物を得た。
【００７４】
【表５】
2011026319.tif 000018
【００７５】
実施例６
４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて塩化４−クロロベンゾイルを用いて、標記生成物を得た。
【００７６】
【表６】
2011026319.tif 000019
【００７７】
実施例７
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて塩化ピバロイルを用いて、標記生成物を得た。
【００７８】
【表７】
2011026319.tif 000020
【００７９】
実施例８
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて塩化シクロペンタンカルボニルを用いて、標記生成物を得た。
【００８０】
【表８】
2011026319.tif 000021
【００８１】
実施例９
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えてピリジン−３−スルホニルクロリド（J. Org. Chem. 1989, 54, 389-393によって合成した）を用いて、標記生成物を得た。
【００８２】
【表９】
2011026319.tif 000022
【００８３】
実施例１０
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、標記生成物を得た。
【００８４】
【表１０】
2011026319.tif 000023
【００８５】
実施例１１
４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、標記生成物を得た。
【００８６】
【表１１】
2011026319.tif 000024
【００８７】
実施例１２
４−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸塩酸塩
工程Ａ：４−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸メチル
実施例２に記載のプロトコルに従い、塩化アセチルに代えて４−クロロカルバモイル安息香酸メチルを用いて、標記生成物を得た。
【００８８】
工程Ｂ：４−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸塩酸塩
上記工程で得た生成物０．７３７g（１．６８mmol）をエタノール１５mlに溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液１．７９mlとともに還流にて１．５時間加熱した。次いで、エタノールを蒸発し去り、反応混合物を、水に溶解し、次いで、１N塩酸３．６mlを０℃で加えた。得られた固体を、ろ別し、デシケーター内で乾燥した。
【００８９】
【表１２】
2011026319.tif 000025
【００９０】
実施例１３
２−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸塩酸塩
工程Ａ：４−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸メチル
ジクロロメタン８０ml中の実施例１の化合物（塩基の形態で）１．２１g（３．７２mmol）、製造例７の化合物０．８g（１．２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．７８g（１．１当量）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール５０mgの溶液を、周囲温度で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３７mlを加え、次いで、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９７／３／０．３）を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を油の形態で得た。
【００９１】
工程Ｂ：２−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸塩酸塩
実施例１２の工程Ｂに記載の手順に従い、上記の工程Ａで得た化合物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【００９２】
【表１３】
2011026319.tif 000026
【００９３】
実施例１４
３−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］安息香酸塩酸塩
実施例１３に記載の手順に従い、製造例７に代えて、商業的に入手可能であるイソフタル酸モノメチルを用いて、標記生成物を得た。
【００９４】
【表１４】
2011026319.tif 000027
【００９５】
実施例１５
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］−イル］エチル｝シクロヘキシル）アゼチジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：３−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１３の工程Ａに記載の手順に従い、製造例７に代えて１−（ｔ-ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（Biochemistry, 2001, 40, 5226-5232によって合成した）を用いて、標記生成物を得た。
【００９６】
工程Ｂ：Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アゼチジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
上記の工程で得た生成物２．８２g（５．５６mmol）を、ジクロロメタン５６mlおよびトリフルオロ酢酸５．６mlの混合物中、周囲温度で３時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発し去り、次いで濃水酸化ナトリウム溶液を加え、次いで、溶液を、酢酸エチルで抽出し、１N水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を粉末の形態で得た。
【００９７】
【表１５】
2011026319.tif 000028
【００９８】
実施例１６
１−アセチル−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例２に記載の手順に従い、実施例１の化合物に代えて実施例１５の化合物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【００９９】
【表１６】
2011026319.tif 000029
【０１００】
実施例１７
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド塩酸塩
実施例１３の工程Ａに記載の手順に従い、製造例７に代えて３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（Synthetic Communications, 2005, 35, 657-662によって合成した）を用いて、標記生成物を得た。
【０１０１】
【表１７】
2011026319.tif 000030
【０１０２】
実施例１８
cis−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド塩酸塩
実施例１３の工程Ａに記載の手順に従い、製造例７に代えて３−cis−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（米国特許第２００５／００２０６４５号明細書によって合成した）を用いて、標記生成物を得た。
【０１０３】
【表１８】
2011026319.tif 000031
【０１０４】
実施例１９
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル塩酸塩
工程Ａ：４−クロロ−Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）ブタンアミド
実施例２に記載の手順に従い、塩化アセチルに代えて塩化４−クロロブチリルを用いて、標記生成物を得た。
【０１０５】
工程Ｂ：（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル塩酸塩
上記の工程で得た生成物１．７７g（４．１２mmol）を、水素化ナトリウム１６５mgとともにＴＨＦ３mlに懸濁させ、次いで還流にて１８時間加熱した。次いで、冷却した混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込んだ。得られた沈殿を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９８／２／０．２）を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を得た。
融点：２６０〜２６２℃
【０１０６】
実施例２０
ナトリウム２−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３，４−ジオキソシクロブテン−１−オラート
工程Ａ：（３ａＳ，９ｂＲ）−２−（２−｛trans−４−［（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル
実施例１の化合物２g（６．１５mmol）およびジエチルスクアラート０．９mlをエタノール１５ml中、周囲温度で２時間撹拌した。水を加えた後、得られた結晶を、ろ別し、デシケーター内で乾燥して、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
【０１０７】
工程Ｂ：ナトリウム２−［（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］−３，４−ジオキソシクロブテン−１−オラート
上記の工程で得た生成物１．３gを、水２９mlおよびエタノール６mlの溶液に水酸化ナトリウムペレット２８９mgとともに９０℃で懸濁させた。冷却した溶液にアセトンを加え、標記生成物に相当する、得られた沈殿をろ別した。
質量分析：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２１
【０１０８】
実施例２１
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−［（２−アミノ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル）アミノ］シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル塩酸塩
実施例２０の工程Ａで得た化合物１．１７g（２．６１mmol）のエタノール１３ml中の溶液を、アセトニトリル中の飽和アンモニア溶液１３mlで１６時間処理した。得られた固体を、ろ別し、次いで酢酸エチルで洗浄して、温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を最終的に得た。
【０１０９】
【表１９】
2011026319.tif 000032
【０１１０】
実施例２２
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル二塩酸塩
実施例１に記載の手順に従い、製造例４で得た化合物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【０１１１】
【表２０】
2011026319.tif 000033
【０１１２】
実施例２３
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
実施例２に記載の手順に従い、実施例１の化合物に代えて実施例２２の化合物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【０１１３】
【表２１】
2011026319.tif 000034
【０１１４】
実施例２４
Ｎ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド塩酸塩
実施例３に記載の手順に従い、実施例１の化合物に代えて実施例２２の化合物を出発材料として用いて、標記生成物を得た。
【０１１５】
【表２２】
2011026319.tif 000035
【０１１６】
実施例２５
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル二塩酸塩
実施例１の化合物０．６８５g（１．９５mmol）のメタノール１８ml中の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム０．２４５g、酢酸０．５６mlを０℃で加え、次いで水中３７％のホルムアルデヒド溶液０．４mlを滴加した。４時間撹拌した後、飽和炭酸カリウム水溶液０．４mlを加えた。溶媒を蒸発し去り、次いで水で希釈した後に、混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（８０／２０／２）を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を得た。
【０１１７】
【表２３】
2011026319.tif 000036
【０１１８】
実施例２６
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル二塩酸塩
実施例１の化合物０．４８２g、および２−フルオロピリジン５ml中のジイソプロピルエチルアミン０．２４５mlを、還流にて２４時間加熱した。溶媒を蒸発し去り、次いで水で希釈した後に、混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９７／３／０．３）を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を得た。
【０１１９】
【表２４】
2011026319.tif 000037
【０１２０】
実施例２７
（３ａＳ，９ｂＲ）−２−｛２−［trans−４−（ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］エチル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−８−カルボニトリル二塩酸塩
実施例１の化合物０．７１５g（２．２mmol）、２―クロロピリジン０．３０３mgおよび炭酸ナトリウム０．４７gのエタノール４５ml中の懸濁液を、還流にて７２時間加熱した。ろ過した後、次いで溶媒を蒸発し去った。酢酸エチルで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）後、蒸発によって油を得て、これを、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物（９８／２／０．２）を溶離剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、温エタノール中で１NＨＣｌエーテル溶液を用いて塩へと転換した後に、標記生成物を得た。
【０１２１】
【表２５】
2011026319.tif 000038
【０１２２】
薬理学的研究
実施例Ａ
ＣＨＯ細胞で安定的に発現されるヒトＤ3、Ｄ2SおよびＤ2Lレセプターに対する親和性の決定
化合物のヒトＤ3、Ｄ2SおよびＤ21ドーパミン性レセプターに対する親和性を、これら三つのレセプターサブタイプを安定的に発現する、ＣＨＯ細胞膜でトリチウム化スピペロン（［3Ｈ］−スピペロン）を用いた競合実験によって評価した。様々な細胞系を密集するまで培養し、次いで、細胞を引きはがし、５mMのＭｇＣｌ2を含有するトリスＨＣｌ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で、ポリトロンを用いてホモジナイズした。次いで、細胞デブリを遠心分離し（４℃で１５分間）、沈殿物を、１５０mMのＮａＣｌを含有する適切量のＨＥＰＥＳ緩衝液（２０mM）に溶解し、−８０℃で凍結させた。実験当日に、５０mMトリス（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、２mMＣａＣｌ2および５mMＭｇＣｌ2を含有するインキュベーション緩衝液に、膜を溶解した。次いで、膜を、０．５nMの［3Ｈ］−スピペロンの存在下、調べようとする化合物とともに３０℃で１時間インキュベートした。非特異的結合は、１０μMラクロプライドを用いて決定した。インキュベーション期間の終点で、サンプルを、ＰＥＩ（０．１％）で前処理したユニフィルターＧＦ／Ｂタイプのフィルター越しにろ過し、１２０mMＮａＣｌを含有するトリスＨＣｌろ過緩衝液（５０mM、pH７．４）で数回洗浄した。フィルター上に保持された放射能を、シンチレーション液を加えた後に、シンチレーション計数機を援用して計数した。得られた等温線を、非線形回帰によって解析して、ＩＣ50値を決定して、これを、チェン−プルソフの式を用いてpKiに変換した：
Ｋi＝ＩＣ50／（Ｉ＋Ｌ／Ｋd）
［式中、Ｌは、放射性リガンドの濃度を表し、Ｋdは、Ｄ3、Ｄ2SおよびＤ2Lドーパミン性レセプターに対する［3Ｈ］−スピペロンの解離定数（それぞれ、０．２６、０．１４および０．１５６）である］。結果を、pKi＝−logＫiの形で示す。
【０１２３】
【表２６】
2011026319.tif 000039
【０１２４】
実施例Ｂ
ドーパミン性アゴニストＰＤ１２８，９０７によって誘導される低体温症の誘導の阻害
ウィスター系の雄のラットで、基礎（直腸）体温を測定し、次いで、試験下の化合物または賦形剤を、経口経路によって投与した。６０分後、Ｄ3／Ｄ2ドーパミン性アゴニストであるＰＤ１２８，９０７（０．６３mg/kg、皮下）を注射した。３０分後、体温を再決定し、基礎体温との差（Δ）を算出した。
【０１２５】
【表２７】
2011026319.tif 000040
【０１２６】
賦形剤の存在下で、ＰＤ１２８，９０７は、低体温症を生起したが、それは、実施例３の化合物によって用量依存的な方式で遮断されて、Ｄ3／Ｄ2レセプターアンタゴニスト活性を立証した。
【０１２７】
実施例Ｃ
医薬組成物
それぞれＮ−（trans−４−｛２−［（３ａＳ，９ｂＲ）−８−シアノ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（実施例３）１０mgを含有する、１，０００錠の製造のための処方
実施例３の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2011026319.tif 000054
2. Detailed Description of the Invention
2011026319.tif 000055
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2011026319.tif 000057
2011026319.tif 000058
2011026319.tif 000059
2011026319.tif 000060
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2011026319.tif 000063
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2011026319.tif 000080
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2011026319.tif 000082
2011026319.tif 000083
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2011026319.tif 000085
1. Claims
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2011026319.tif 000087
2011026319.tif 000088
2011026319.tif 000089
2011026319.tif 000090
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1. Abstract
2011026319.tif 000094
2. Representative Drawing
None