(57)【要約】      （修正有）【課題】ＢＲＡＦ阻害活性を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩：2011063516.tif 000114【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2011063516.tif 000111
［一般式（Ｉ）において、−（Ｒ１）ｎは、同一又は異なるＲ１が、環Ａにｎ個置換していることを表し、Ｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）、又はＣ１−４アルコキシ基（該Ｃ１−４アルコキシ基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）であり、
ｎは０乃至２のいずれかの整数であり、
ｍは０又は１であり、ｍ＝０のとき、Ｙ１はＣＨ、又は窒素原子であり、ｍ＝１のとき、ＸはＣ（Ｏ）であり、かつＹ１はＣＨであり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
−（Ｒ３）ｐは、同一又は異なるＲ３が、環Ｓにｐ個置換していることを表し、Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基であり、ｐは０乃至２のいずれかの整数であり、
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒ４及びＲ５は各々、
Ｒ４が、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、置換基として−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂを１個有してよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される複素環基（該複素環基は炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、又はアミノ基を置換基として１個有してよい。）であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して、水素原子、又はＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は置換基として、Ｃ１−４アルコキシ基、ピリジル基、又はモルホリニル基を１個有してよい。）であり、Ｒ４ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−４アルキル基であるか、
Ｒ４及びＲ５は、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、Ｒ８を１個、又は同一若しくは異なって２個有してもよい。）であり、
Ｒ８は、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、又は−ＮＲ９ａＲ９ｂであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｙ２は、Ｒ４とＲ５が一体となって、縮合２環性環状置換基を形成しないとき、ＣＨ又は窒素原子であり、Ｒ４とＲ５が一体となって、２環性環状置換基を形成するとき、Ｙ２は、ＣＨである。］
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、下記式（ＩＩ）で表される部分構造が
【化２】
2011063516.tif 000112
下記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される部分構造である、請求項１の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【化３】
2011063516.tif 000113
［式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又は、トリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｙ１は、ＣＨ又は窒素原子である。］
【請求項３】
Ｌ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ―である、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｙ２がＣＨである、請求項１乃至３のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項５】
ｐが０又は１であり、Ｒ３がハロゲン原子である、請求項１乃至４のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｌ２が−Ｏ−である、請求項１乃至５のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４がシアノ基、アミノメチル基、アミノ基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｙ２がＣＨである、請求項１乃至６のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、オキソ基又はアミノ基を１個有してもよい。）である請求項１乃至６のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＢＲＡＦ阻害剤。
【請求項１２】
腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、又は肝癌である請求項１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
腫瘍が、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍である請求項１０又は１２に記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＲＡＦのキナーゼ活性を阻害する作用を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩、及び、これらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的ＭＡＰＫ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）経路であるＲａｓ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化、転移、血管新生、アポトーシスなどにおいて重要な働きをしており、一部の癌細胞株およびヒト臨床腫瘍でＥＲＫリン酸化の亢進が報告されている（非特許文献１参照）。細胞がＥＧＦやＰＤＧＦなどの成長因子により刺激されるとＲａｓが活性化され、細胞膜にリクルートされたＲＡＦ蛋白質がリン酸化される。これにより活性型となったＲＡＦは、下流のＭＥＫ１／２（ＭＡＰ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  １／２）をリン酸化して活性化し、活性型ＭＥＫ１／２は更に下流のＥＲＫ１／２（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  １／２）をリン酸化して活性化する。リン酸化ＥＲＫは核内に移行し、Ｅｌｋ−１，ｃ−Ｍｙｃ，ＣＲＥＢなどの転写を促進することで、アポトーシスの抑制や細胞増殖を促進する。
【０００３】
ＲＡＦはレトロウィルス癌遺伝子として発見されたＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、哺乳類ではＡＲＡＦ，ＢＲＡＦ，ＣＲＡＦ（ＲＡＦ−１とも言う）の３種が同定されている。近年、ヒト悪性黒色腫の６０〜７０％でＢＲＡＦ遺伝子に変異が認められることが報告された（非特許文献２参照）。同様の変異はこの他にも、乳頭状甲状腺癌（３５〜７０％）、胆管癌（２２％）、大腸癌（約１０％）、卵巣癌（１４％）などの臨床癌においても認められる（非特許文献３、４参照）。これ以外に、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、肝癌などの癌細胞株においてもＢＲＡＦ変異が報告されている。変異の約９０％は６００番目のアミノ酸残基バリンがグルタミン酸に置換されるＶ６００Ｅ活性型変異であり、この変異型ＢＲＡＦをマウス線維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３に強制発現させると形質転換が認められること（非特許文献２）、正常メラノサイトに強制発現させると細胞は形質転換してヌードマウスへの造腫瘍性を示すこと（非特許文献５参照）が報告されている。またＢＲＡＦ変異型悪性黒色腫株に対し、ＲＮＡ干渉処理により変異型ＢＲＡＦの発現量を低下させると細胞増殖が抑制される（非特許文献６参照）との報告もある。
【０００４】
以上から、腫瘍においてＢＲＡＦが重要な働きをしていること、および活性変異型ＢＲＡＦを抑制することで腫瘍増殖が抑制されることが示唆された。したがって、ＢＲＡＦのキナーゼ活性を阻害する作用（以下、ＢＲＡＦ阻害作用という。）を有する化合物は、抗腫瘍剤、とくにＢＲＡＦ変異を有する腫瘍に対して有効な治療薬になると期待される。
【０００５】
現在、抗腫瘍剤としての効果が期待されるＲＡＦキナーゼファミリー阻害活性を有する化合物として、例えば、ジフェニルウレア系化合物（特許文献１〜５参照）等が報告されている。
【０００６】
しかし、薬効、薬物動態及び安全性において、更に優れた化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開公報第００／４２０１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開公報第２００５／００９９６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開公報第２００６／０４３０９０号パンフレット
【特許文献４】国際公開公報第２００７／１１３５５７号パンフレット
【特許文献５】国際公開公報第２００７／１１９０５５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】オンコジーン，１９９９年，第１８巻，ｐ．８１３−８２２（Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ｖｏｌ．１８，  ８１３−８２２，  １９９９）
【非特許文献２】ネイチェア，２００２年，第４１７巻，ｐ．９４９−９５４（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ｖｏｌ．４１７，  ９４９−９５４，  ２００２）
【非特許文献３】キャンサーセル，２００３年，第４巻，ｐ．９５−９８（Ｔｕｖｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ｖｏｌ．４，  ９５−９８，  ２００３）
【非特許文献４】ガット，２００３年，第５２巻，ｐ．７０６−７１２（Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｕｔ  ｖｏｌ．５２，  ７０６−７１２，  ２００３）
【非特許文献５】キャンサーリサーチ，２００４年，第６４巻，ｐ．２３３８−２３４２（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ｖｏｌ．６４，  ２３３８−２３４２，  ２００４）
【非特許文献６】オンコジーン，２００４年，第２３巻，ｐ．６０３１−６０３９（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ｖｏｌ．２３，  ６０３１−６０３９，  ２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、ＢＲＡＦ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が、強力なＢＲＡＦ阻害作用を有し、優れた細胞増殖抑制効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、ＢＲＡＦ阻害作用を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、上記化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、抗腫瘍剤、特にＢＲＡＦに変異型腫瘍用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【化１】
2011063516.tif 000002
【００１３】
［一般式（Ｉ）において、−（Ｒ１）ｎは、同一又は異なるＲ１が、環Ａにｎ個置換していることを表し、Ｒ１はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）、又はＣ１−４アルコキシ基（該Ｃ１−４アルコキシ基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）であり、
ｎは０乃至２のいずれかの整数であり、
ｍは０又は１であり、ｍ＝０のとき、Ｙ１はＣＨ、又は窒素原子であり、ｍ＝１のとき、ＸはＣ（Ｏ）であり、かつＹ１はＣＨであり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
−（Ｒ３）ｐは、同一又は異なるＲ３が、環Ｓにｐ個置換していることを表し、Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基であり、ｐは０乃至２のいずれかの整数であり、
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒ４及びＲ５は各々、
Ｒ４が、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、置換基として−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂを１個有してよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される複素環基（該複素環基は炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、又はアミノ基を置換基として１個有してよい。）であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して、水素原子、又はＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は置換基として、Ｃ１−４アルコキシ基、ピリジル基、又はモルホリニル基を１個有してよい。）であり、Ｒ４ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基であり、Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ５が、水素原子又はＣ１−４アルキル基であるか、
Ｒ４及びＲ５は、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、Ｒ８を１個、又は同一若しくは異なって２個有してもよい。）であり、
Ｒ８は、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、又は−ＮＲ９ａＲ９ｂであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｙ２は、Ｒ４とＲ５が一体となって、縮合２環性環状置換基を形成しないとき、ＣＨ又は窒素原子であり、Ｒ４とＲ５が一体となって、２環性環状置換基を形成するとき、Ｙ２は、ＣＨである。］で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩、
【００１４】
（２）一般式（Ｉ）において、下記式（ＩＩ）で表される部分構造が、
【化２】
2011063516.tif 000003
【００１５】
下記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される部分構造である、上記（１）の化合物、又は、その薬理上許容される塩
【化３】
2011063516.tif 000004
【００１６】
［式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又は、トリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｙ１は、ＣＨ又は窒素原子である。］、
（３）Ｌ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ―である、上記（１）又は（２）に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（４）Ｙ２がＣＨである、上記（１）乃至（３）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（５）ｐが０又は１であり、Ｒ３がハロゲン原子である、上記（１）乃至（４）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（６）Ｌ２が−Ｏ−である、上記（１）乃至（５）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（７）Ｒ４がシアノ基、アミノメチル基、アミノ基、メチルカルバモイル基、又はジメチルカルバモイル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｙ２がＣＨである、上記（１）乃至（６）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（８）Ｒ４及びＲ５が、一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基（該２環性環状置換基は、環を構成する炭素原子上に、置換基として、オキソ基又はアミノ基を１個有してもよい。）である上記（１）乃至（６）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（９）上記（１）乃至（８）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１０）上記（１）乃至（８）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤、
（１１）上記（１）乃至（８）のいずれか一に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するＢＲＡＦ阻害剤、
（１２）腫瘍が悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、又は肝癌である上記（１０）に記載の抗腫瘍剤、又は
（１３）腫瘍が、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍である上記（１０）又は（１２）に記載の抗腫瘍剤に関する。
【００１７】
また、本発明は、上記（１）乃至（８）から選択されるいずれか一に記載された化合物、又は、その薬理上許容される塩、上記（９）乃至（１３）から選択されるいずれか一に記載された医薬組成物を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなるＢＲＡＦ変異型腫瘍の予防若しくは治療方法を提供する。
【００１８】
本明細書において、「ＢＲＡＦ阻害作用」とは、ＢＲＡＦのキナーゼ活性を阻害する作用を示し、「ＢＲＡＦ阻害剤」とは、該ＢＲＡＦ阻害作用を有する化合物を示すが、本発明の化合物は他のキナーゼ阻害作用、例えば、血管新生に係る蛋白質のキナーゼ活性を阻害する作用を有していてもよい。
【００１９】
本明細書における「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個の脂環式炭化水素基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基等を例示できる。「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等を例示できる。「ハロゲノＣ１−４アルキル基」とは、前記Ｃ１−４アルキル基に１乃至３個の同一又は異なる前記ハロゲン原子が置換した基であり、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，１，２−トリクロロエチル基、１，２，２−トリクロロエチル基及び２，２，２−トリクロロエチル基等を例示できる。「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」と酸素原子とから構成される基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基等を例示できる。
【００２０】
式（Ｉ）において、−Ｒ１は、環Ａ上の置換基であり、−（Ｒ１）ｎは、同一又は異なるＲ１が、環Ａにｎ個置換していることを表す。
【００２１】
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）、又はＣ１−４アルコキシ基（該Ｃ１−４アルコキシ基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）である。
【００２２】
ｎは、０乃至２のいずれかの整数である。ｎが１のとき、Ｒ１は、好ましくは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基である。
ｎが２のとき、Ｒ１の組み合わせは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子を置換基として有してよい。）、及びＣ１−４アルコキシ基からなる群より選択されることが好ましく、特に好ましくは、塩素原子、トリフルオロメチル基、及びメトキシ基がからなる群より、同一又は異なって２個選択されることが好ましい。
ｎは、好ましくは０又は１である。
【００２３】
ｍは、０又は１である。ｍ＝０のとき、Ｙ１はＣＨ、又は窒素原子であり、好ましくは窒素原子である。ｍ＝１のとき、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｙ１はＣＨである。
【００２４】
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、好ましくは、水素原子又はメチル基である。
【００２５】
下記式（ＩＩ）で表される部分構造として、
【化２】
2011063516.tif 000005
【００２６】
好ましくは、下記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される部分構造である。
【化３】
2011063516.tif 000006
【００２７】
式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基である。Ｒ２は、上記と同様である。
式（ＩＩａ）において、Ｙ１は、ＣＨ又は窒素原子である。
【００２８】
一般式（ＩＩ）で表される部分構造として、さらに好ましくは、１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル基、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル基、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル基、又は１−メチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル基である。
【００２９】
特に好ましくは、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル基、６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル基、又は６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル基である。
【００３０】
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、好ましくは、水素原子又はメチル基である。
【００３１】
Ｒ３は、環Ｓ上の置換基を表し、−（Ｒ３）ｐは同一又は異なるＲ３が、環Ｓにｐ個置換していることを表す。
【００３２】
Ｒ３は、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基であり、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり、特に好ましくはフッ素原子である。
【００３３】
ｐは０乃至２のいずれかの整数であり、好ましくは、０又は１である。Ｒ３はＬ１の結合部位に対し、オルト位に置換することが好ましい。
【００３４】
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、好ましくは、−Ｏ−である。Ｌ２は環Ｓの３位又は４位に結合し、好ましくは４位に結合する。
【００３５】
Ｒ４は、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキル基は、置換基として−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲ４ａＲ４ｂを１個有してよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ  、又は、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される複素環基である。該複素環基は部分飽和であってもよく、さらに環を構成する炭素原子上に、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、オキソ基、又はアミノ基を置換基として１個有してよい。
【００３６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、該Ｃ１−４アルキル基は置換基として、Ｃ１−４アルコキシ基、ピリジル基、又はモルホリニル基を１個有してよい。好ましくは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々独立して、水素原子又はメチル基である。
【００３７】
Ｒ４ｃは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ピロリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基である。Ｒ７は、Ｃ１−４アルコキシ基であり、好ましくは、メトキシ基である。
【００３８】
Ｒ４として、好ましくは、水素原子、シアノ基、カルボキシル基、アミノメチル基、［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル基、アミノ基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、（シクロプロピルカルボニル）アミノ基、（メトキシアセチル）アミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、［（メトキシカルボニル）カルバモイル］アミノ基、（メチルカルバモイル）アミノ基、（モルホリン−２−イルカルボニル）アミノ基、（ピペラジン−１−イルカルボニル）アミノ基、（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、、ジメチルカルバモイル基、［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル基、［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル基、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、又は、９Ｈ−プリン−６−イルオキシ基であり、さらに好ましくは、シアノ基、アミノメチル基、アミノ基、アセトアミド基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基であり、特に好ましくは、メチルカルバモイル基、アミノ基、アセトアミド基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、又は、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基である。
【００３９】
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
【００４０】
Ｒ４とＲ５は一体となって、窒素原子を１又は２個有してもよい飽和、部分飽和又は芳香族の５員又は６員の環状構造を構成して、Ｒ４とＲ５が結合している含窒素複素環と縮合し、プリニル基、キノリニル基、及びピロロピリジニル基からなる群より選択される
部分飽和又は芳香族の縮合２環性環状置換基を形成してもよい。該２環性環状置換基は環を構成する炭素原子上に、置換基として、Ｒ８を１個、又は同一若しくは異なって２個有してもよい。Ｒ８は、オキソ基、Ｃ１−４アルキル基、又は−ＮＲ９ａＲ９ｂである。Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、好ましくは、水素原子又はメチル基である。Ｒ８として、好ましくは、オキソ基、又はアミノ基である。
【００４１】
Ｒ８を含めた該縮合２環性環状置換基として、好ましくは、９Ｈ−プリン−６−イル基、８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル基、８−アミノキノリン−４−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、又は１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル基である。
【００４２】
Ｙ２は、Ｒ４とＲ５が一体となって、縮合２環性環状置換基を形成しないとき、ＣＨ又は窒素原子であり、好ましくはＣＨである。また、Ｒ４とＲ５が一体となって、２環性環状置換基を形成するとき、Ｙ２は、ＣＨである。
【００４３】
本発明において「その薬理上許容される塩」とは、本発明の式（Ｉ）を有する化合物の中で、塩基性置換基を有する化合物やＡ及び／又はＢに窒素原子が含まれている化合物は、所望に応じて、通常行われる方法に従い、塩にすることができるので、そのような塩をいう。。  
【００４４】
そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
【００４７】
また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も含む。
【発明の効果】
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩は、強力なＢＲＡＦ阻害作用を示し、細胞増殖抑制効果を有する。したがって、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、抗腫瘍剤、特に、ＢＲＡＦ変異が認められる腫瘍の治療薬として有効である。そのようなＢＲＡＦ変異が認められる腫瘍としては、例えば、悪性黒色腫、大腸癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆管癌、神経膠腫、肺癌、肉腫、乳癌、肝癌等を挙げることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するプロセス１の方法に従って容易に製造することができる。また式中、保護基導入及び脱保護工程を実施せずに製造することもできる。
【化１】
2011063516.tif 000007
【００５０】
（プロセス１）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【化４】
2011063516.tif 000008
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２，Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びｍ、ｎは前記に同じである。Ｒ７はＣ１−４アルキル基を意味する。
【００５１】
以下にプロセス１中の各工程を示す。
【化５】
2011063516.tif 000009
【００５２】
化合物１から化合物２及び化合物３の合成は、化合物１に対して公知の有機化学的手法を用いてフェノール化合物等を置換反応させることによって行われる。例えば化合物１とフェノール化合物等を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、1−メチルピロリドン、クロロベンゼン等）中で０℃から２５０℃まで、好ましくは室温から２００℃において処理することによって行われる。化合物２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。適当な無機又は有機塩基（炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はジイソプロピルエチルアミン等）を加えてもよく、封管中又はマイクロウェーブ照射下、反応を実施してもよい。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から４８時間である。また化合物１とフェノール化合物等を公知の有機化学的手法を用いてカップリング反応をさせることによっても行われる。例えば、適当な溶媒（例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）又はそれらの混合溶媒中でパラジウム触媒（酢酸パラジウム等）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム又はジイソプロピルエチルアミン等）及びリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、ジ―ｔｅｒｔ―ブチルホスフィノビフェニル等）を加えて行う。反応温度は０℃から３００℃まで、好ましくは室温から２００℃において行う。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下、処理することによっても行うことができる。
【００５３】
【化６】
2011063516.tif 000010
【００５４】
化合物３から化合物４への合成は、化合物３に公知の有機化学的手法を用いて加水分解反応をさせることによって行われる。例えば、化合物３を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸又は水等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１５０℃において、適当な無機酸（例えば塩酸、硫酸等）で処理する酸性加水分解反応によって行われる。無機酸は化合物３の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。また化合物３を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は水等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から７０℃において、適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）で処理する塩基性加水分解反応によっても行われる。塩基は化合物３の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００５５】
【化７】
2011063516.tif 000011
【００５６】
化合物２から化合物５および化合物４から化合物６の合成は、化合物２及び化合物４に対して公知の有機化学的手法を用いてアミド化反応をさせることによって行われる。反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）又はそれらの混合溶媒中で−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃においてＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等の適当な縮合剤の存在下化合物２に対してカルボン酸化合物７もしくは化合物４に対してアミン化合物８を反応させて実施する。上記縮合剤は化合物２及び化合物４の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。また必要に応じて塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−ジメチルアミノピリジン等）を加えて行う。塩基の量としては触媒量あるいは過剰量を用いることができる。反応時間は１０分から７２時間、好ましくは３０分から２４時間である。また化合物２に対して反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン等）又はそれらの混合溶媒中で−３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、カルボン酸化合物７から誘導したカルボン酸ハロゲン化合物を反応させて実施することや化合物４をカルボン酸ハロゲン化合物へ誘導しアミン化合物と反応させることで実施することもできる。塩基の量としては触媒量あるいは過剰量を用いることができる。反応時間は１０分から７２時間、好ましくは３０分から２４時間である。
【００５７】
（プロセス２）
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【化８】
2011063516.tif 000012
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２，Ｘ、Ｙ１、Ｙ２及びｍ、ｎは前記に同じである。
【００５８】
以下にプロセス１中の各工程を示す。
【化９】
2011063516.tif 000013
化合物９から化合物１０および化合物１１から化合物１２の合成は、プロセス１に示したアミド化反応の方法に従って実施することができる。
【化１０】
2011063516.tif 000014
【００５９】
化合物１０から化合物５および化合物１２から化合物６の合成は、プロセス１に示した置換反応の方法に従って実施することができる。
【００６０】
（プロセス３）
プロセス１中に示される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【化１１】
2011063516.tif 000015
式中Ｒ１及びｎは前記に同じである。
【００６１】
以下にプロセス３中の各工程を示す。
【化１２】
2011063516.tif 000016
【００６２】
化合物１３から化合物１４の合成はテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）３５（４０），７３０３（１９９４）等で報告されている方法を用いて行われる。例えば化合物９を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン等）またそれらの混合溶媒中で−１００℃ないしは０℃まで好ましくは−７８℃から−２０℃において適当な塩基（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等）で処理した後、シュウ酸ジエチルを作用させることで行われる。塩基は化合物の１モルに対して２ないし過剰モル、好ましくは２から３モルを用いる。シュウ酸ジエチルは化合物の１モルに対して１ないし過剰モル、好ましくは１から２モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００６３】
【化１３】
2011063516.tif 000017
【００６４】
化合物１４から化合物１５の合成もテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）３５（４０），７３０３（１９９４）等で報告されている方法を用いて行われる。例えば化合物１０を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび水等）またそれらの混合溶媒中で０℃から反応に用いる沸点まで、好ましくは０℃から１２０℃において、無機酸（塩酸等）で処理することによって行われる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００６５】
【化１４】
2011063516.tif 000018
【００６６】
化合物１５から化合物１６の合成はイサチン化合物１５に公知の有機化学的手法を用いてインダゾール環合成反応を実施することによって行われる。例えば化合物１５を水酸化ナトリウム水溶液中で２０℃から８０℃において処理し、亜硝酸ナトリウムを０℃ないしは２０℃において作用させた後、反応系内を無機酸（硫酸、塩酸等）水溶液で酸性化し、塩化スズを無機酸（塩酸等）水溶液として加えることで行われる。水酸化ナトリウム及び亜硝酸ナトリウムは化合物の１モルに対して１ないし過剰モル、好ましくは１から２モルを用いる。塩化スズは化合物の１モルに対して１ないし過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から２４時間、好ましくは５分から６時間である。
【００６７】
【化１５】
2011063516.tif 000019
【００６８】
化合物１６から化合物１７の合成は、化合物１６に公知の有機化学的手法を用いてＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）化反応をさせることによって行われる。例えば、化合物１６を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は水等）又はそれらの混合溶媒中でジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートで処理することによって行われる。適当な無機又は有機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は４−ジメチルアミノピリジン等）を加えてもよい。化合物１６の１モルに対してジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートは１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００６９】
（プロセス４）
プロセス１中に示される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【化１６】
2011063516.tif 000020
【００７０】
式中Ｒ１及びｎは前記に同じである。Ｚはハロゲン原子を意味する。
【００７１】
以下にプロセス４中の各工程を示す。
【化１７】
2011063516.tif 000021
【００７２】
化合物１８から化合物１９を経た化合物２０の合成は、化合物１８に公知のオルト置換アルキニルアニリンを経る有機化学的手法を用いたインドール合成を実施することによって行われる。例えば、化合物１９の合成は化合物１８とトリメチルシリルアセチレンを反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトリエチルアミン等）又はそれらの混合溶媒中で適当な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物等）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば酢酸カリウム、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えばヨウ化銅等）を加えて処理することで行われる。反応温度は０℃から３００℃まで、好ましくは室温から２００℃において行う。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で実施してもよい。化合物１８の１モルに対してトリメチルシリルアセチレンは１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。さらに化合物２０の合成は、化合物１５を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、反応温度は０℃から３００℃まで、好ましくは室温から１５０℃において、ヨウ化銅で処理することによって行われる。必要に応じて適当な無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等）を加えてもよい。化合物１９の１モルに対してヨウ化銅は１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から１２時間である。
【００７３】
【化１８】
2011063516.tif 000022
【００７４】
化合物２１から化合物２２を経た化合物２０の合成は、化合物２１にＬｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｃｈｏの方法と呼ばれる公知の有機化学的手法を用いたインドール合成を実施することによって行われる。例えば、化合物２２の合成は化合物２１を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）もしくは無溶媒中、反応温度は０℃から３００℃まで、好ましくは室温から１５０℃において、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することによって行われる。上記反応に必要に応じて有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）を加えてもよい。さらに化合物２０の合成は化合物２２に反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、トルエン、エタノール、酢酸又は水等）又はそれらの混合溶媒中で還元鉄や亜鉛等を作用させることや接触水素還元等を実施することで行われ、また酢酸アンモニウム存在下、三塩化チタンを作用させることでもよい。反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００７５】
【化１９】
2011063516.tif 000023
【００７６】
化合物２０から化合物２３の合成はインドール化合物２０に公知の有機化学的手法を用いて３−ホルミル−インダゾール環合成反応を実施することによって行われる。
例えば化合物２０を水溶液中で亜硝酸ナトリウムを０℃ないしは２０℃において作用させた後、無機酸（塩酸等）水溶液を加えることで行われる。亜硝酸ナトリウムは化合物の１モルに対して１ないし過剰モル、好ましくは１から２０モルを用いる。反応時間は１分から２４時間、好ましくは５分から６時間である。
【００７７】
【化２０】
2011063516.tif 000024
【００７８】
化合物２０から化合物２４への合成は、公知の有機化学的手法を用いてホルミル化反応を実施することによって行われる。例えば化合物２０を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、反応温度は０℃から１５０℃まで、好ましくは０℃から７０℃において、オキシ塩化リンで処理することによって行われる。反応時間は１分から２４時間、好ましくは５分から６時間である。
【００７９】
【化２１】
2011063516.tif 000025
【００８０】
化合物２３から化合物１６への合成及び化合物２４から化合物２５への合成は、公知の有機化学的手法を用いて酸化反応を実施することによって行われる。例えば化合物２３もしくは化合物２４を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、適当なリン酸塩（例えばリン酸水素ナトリウム等）及び２−メチル−２−ブテン存在下、反応温度は０℃から１５０℃まで、好ましくは０℃から５０℃において、亜塩素酸ナトリウムで処理することによって行われる。反応時間は１分から２４時間、好ましくは５分から１２時間である。また化合物２３もしくは化合物２４を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばエタノール及び水等）又はそれらの混合溶媒中、過マンガン酸カリウムで処理することによっても行われる。反応温度は０℃から２００℃まで、好ましくは０℃から１００℃であり、反応時間は１分から２４時間、好ましくは５分から１２時間である。
【００８１】
【化２２】
2011063516.tif 000026
【００８２】
化合物２５から化合物２６の合成は、化合物２５に公知の有機化学的手法を用いてベンゼンスルホニル化反応をさせることによって行われる。例えば、化合物２５を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン等）またそれらの混合溶媒中でそれらの混合溶媒中で−７８℃ないしは０℃まで好ましくは−７８℃から−２０℃において適当な塩基（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等）で処理した後、塩化ベンゼンスルホニルを作用させることで行われる。塩基は化合物の１モルに対して２ないし過剰モル、好ましくは２から３モルを用いる。塩化ベンゼンスルホニルは化合物の１モルに対して１ないし過剰モル、好ましくは１から２モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。また化合物２５を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）またそれらの混合溶媒中で−２０℃ないしは０℃まで好ましくは−２０℃から室温において適当な塩基（水素化ナトリウム等）で処理した後、塩化ベンゼンスルホニルを作用させることでも行われる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００８３】
（プロセス５）
プロセス１中に示される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【化２３】
2011063516.tif 000027
【００８４】
式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じである。
以下にプロセス５中の各工程を示す。
【化２４】
2011063516.tif 000028
【００８５】
化合物２７から化合物２８を経た化合物２９の合成は、化合物２７にＧｏｕｌｄ−Ｊａｃｏｂｓの方法と呼ばれる公知の有機化学的手法を用いた４−キノリノン環合成を実施することによって行われる。例えば、化合物２８の合成は化合物２７を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばトルエン、キシレン等）もしくは無溶媒中、反応温度は０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１２０℃において、エトキシメチレンマロン酸ジエチル等で処理することによって行われる。反応時間は１分から４８時間、好ましくは５分から２４時間である。さらに化合物２９の合成は化合物２８を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジフェニルエーテル等）中で約２００℃から２６０℃程度加熱することによって行われる。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で実施してもよく、反応時間は１分から６０時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００８６】
【化２５】
2011063516.tif 000029
【００８７】
化合物２９から化合物３０の合成は、化合物２５を公知の有機化学的手法を用いてアルキル化反応をすることによって行われる。例えば化合物２９を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン又はアセトニトリル等）又はそれらの混合溶媒中で、有機又は無機塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン等）存在下、適当な添加物（例えばトリエチルベンジル塩化アンモニウム等）を加えて０℃から３００℃まで好ましくは室温から１５０℃において、アルキルハライド化合物もしくはメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。アルキルハライド化合物等は化合物２９の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から４８時間である。
【００８８】
【化２６】
2011063516.tif 000030
【００８９】
化合物２９もしくは化合物３０から化合物３１の合成は、プロセス１に示した加水分解の方法に従って実施することができる。
【００９０】
（プロセス６）
プロセス１中に示される化合物のうち、以下に示す化合物は、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【化２７】
2011063516.tif 000031
【００９１】
式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じである。
以下にプロセス６の工程を示す。
【化２８】
2011063516.tif 000032
【００９２】
化合物３２から化合物３３の合成は、化合物３２を公知の有機化学的手法を用いて３−アミノインダゾール環合成反応をすることによって行われる。例えば化合物３２を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばエタノール、メタノール、又は水等）又はそれらの混合溶媒中で、０℃から３００℃まで好ましくは室温から１００℃において、ヒドラジン化合物で処理することによって行われる。ヒドラジン化合物は化合物３２の１モルに対して１から過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。
【００９３】
本発明の式（Ｉ）を有する化合物、又はその薬理上許容される塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等によって経口的又は注射剤若しくは坐剤等によって非経口的に投与することができる。
【００９４】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、変換珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００９５】
本発明の化合物の投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等の種々の条件によって大幅に変化し得るが、一回あたりの経口投与量は、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、静脈内投与の場合には一回当たり、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、１日あたり１から数回症状に応じて投与することが望ましい。好ましい投与量は、１日当り０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【実施例】
【００９６】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例、及び試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００９７】
（実施例１）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2011063516.tif 000033
【００９８】
工程１
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
４−アミノ−フェノール（７２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（７４１ｍｇ）を加えて室温にて１時間攪拌した。その反応溶液にＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（１．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加えて７０℃にて１６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮した。残渣をジクロロメタンにて希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール展開）で精製して標記化合物（１．２ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８４−６．９６（３Ｈ，ｍ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【００９９】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３２３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８９ｍｇ）  および４−ジメチルアミノピリジン（１２１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル展開）で精製して標記化合物（３３１ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（９Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，  ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８２−７．８６（２Ｈ，  ｍ），７．９９−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，  ０．５  Ｈｚ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
【０１００】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（３２０ｍｇ）の酢酸エチル（０．８２ｍｌ）溶液に０℃にて４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１．６４ｍｌ）を加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液に晶出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗体をクロロホルムに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗体を酢酸エチル／ヘキサンで固化することにより、標記化合物（１２４ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１８（４Ｈ，  ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７８−８．８３（１Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（顕微ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５９，３１７８，２９２７，１６５５，１５２９，１５０６，１２９２，１２３８，１１９８．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０１】
（実施例２）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３０】
2011063516.tif 000034
【０１０２】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７２．４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１１０ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），  ７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（顕微ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７１，１６７２，１５３３，１５０４，１４６８，１２９４，１２００，１１０３．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０３】
（実施例３）
５，６−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化３１】
2011063516.tif 000035
【０１０４】
工程１
５，６−ジメトキシ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
エチル  ５，６−ジメトキシ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で１７時間攪拌した。冷却後、１規定塩酸を加え酸性とし、析出物を濾取、ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（０．９５ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），７．１４（６Ｈ，  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１０５】
工程２
５，６−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）溶媒中、Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（９５ｍｇ）と工程１で得られた化合物（２７０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２２５ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），  ３．８０（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２５（９Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（１０Ｈ，ｍ），  ７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
【０１０６】
工程３
５，６−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２２５ｍｇ）のアセトン（１０ｍｌ）懸濁液に濃塩酸（２ｍｌ）  を加え、混合物を６０oＣで１時間攪拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール展開）で精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルで固化することにより、標記化合物（６０ｍｇ，４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（顕微ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３１５，１６６２，１５９０，１５６７，１５２９，１５０４，１４８８，１４６５，１４０２．；
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０７】
（実施例４）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2011063516.tif 000036
【０１０８】
工程１
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．０ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０．３ｍｌ）に溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、室温で１時間撹拌した。反応液に０  ℃にて亜硝酸ナトリウム（１．９０ｇ）の水溶液（１３．８ｍｌ）を滴下した。その混合物を０℃にて濃硫酸（５．７５ｍｌ）および水（１１３ｍｌ）中に滴下した。０℃にて３０分間撹拌後、塩化スズ（１２．５ｇ）の濃塩酸（５０ｍｌ）溶液を反応液に滴下した。０℃にて１時間撹拌後、室温まで昇温し、濾過した。水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥することにより、標記化合物（５．９５ｇ，６６％）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【０１０９】
工程２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
工程１で得られた化合物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（２．７０ｇ）  およびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（２．２２ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液に０℃にて１規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を０℃にて１規定塩酸水溶液でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル／ヘキサンで固化することにより、標記化合物（１．９８ｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ），８．１３−８．１７（２Ｈ，ｍ）．
【０１１０】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）と工程２で得られた化合物（３６６ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１６７ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．７５（１Ｈ，  ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．７２（９Ｈ，ｓ）．
【０１１１】
工程４
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（１６０ｍｇ）を用いて実施例１工程３と同様の手法により標記化合物（９３．２ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），８．３１−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０５−９．１０（１Ｈ，ｍ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．
融点：２２１−２１３oＣ．
ＩＲ（顕微ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５７，３２１１，１６５５，１５３１，１５０６，１２８０，１２２５，１１９６．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１２】
（実施例５）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2011063516.tif 000037
【０１１３】
工程１
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．８２ｇ）を用いて実施例４工程１と同様の手法により標記化合物（０．９９ｇ，５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１６２ｍｇ）と工程１で得られた化合物（１００ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２８ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５９（１Ｈ，ｓ），８．７５-８．８２（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．００-８．０６（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４  Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ），７．３４-７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２  Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ）．
【０１１５】
（実施例６）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2011063516.tif 000038
【０１１６】
工程１
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５４ｍｇ）を用いて実施例４工程１と同様の手法により標記化合物（４１ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１７】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３８ｍｇ）と工程１で得られた化合物（４１ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１２ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６８（１Ｈ，ｓ），８．７５-８．８３（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０１-８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１１８】
（実施例７）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2011063516.tif 000039
【０１１９】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１２１ｍｇ）と５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（８１ｍｇ，４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ），８．７４-８．８４（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９９-８．０９（２Ｈ，ｍ），７．６６-７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５７-７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
【０１２０】
（実施例８）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2011063516.tif 000040
【０１２１】
工程１
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８．６０ｇ）を用いて実施例４工程１と同様の手法により標記化合物（２．３５ｇ，２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１４．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１２２】
工程２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
工程１で得られた化合物（２．３９ｇ）を用いて実施例４工程２と同様の手法により標記化合物（１．９５ｇ，５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０１２３】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ）と工程２で得られた化合物（１３２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１３２ｍｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８０−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．０４（１Ｈ，ｂｒｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．８４−８．８７（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
【０１２４】
工程４
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（９０ｍｇ）のジクロロメタン（０．９ｍｌ）溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗体を酢酸エチル／ヘキサンで固化することにより、標記化合物（６７．８ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７４（１Ｈ，ｍ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（顕微ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４１５，３３３８，１６５５，１５３１，１５０６，１３０２，１１９４，１１１５．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２５】
（実施例９）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2011063516.tif 000041
【０１２６】
工程１
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．５ｇ）を用いて実施例４工程１と同様の手法により標記化合物（０．０８ｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ）と工程１で得られた化合物（３９ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１１ｍｇ，１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００−８．１０（３Ｈ，ｍ），７．６１  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１２８】
（実施例１０）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2011063516.tif 000042
【０１２９】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）と５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２６４ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８２（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７９  （１Ｈ，ｑ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），７．９８-８．１４（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２-７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
【０１３０】
（実施例１１）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2011063516.tif 000043
【０１３１】
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（２１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温常圧にて１６時間攪拌した。  触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３８（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｑ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
【０１３２】
（実施例１２）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2011063516.tif 000044
【０１３３】
工程１
６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ）  を４０％トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に溶解して、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して標記化合物（４０ｍｇ，８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  １８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドと工程１で得られた化合物を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（４２ｍｇ，６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１３５】
（実施例１３）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2011063516.tif 000045
【０１３６】
工程１
２−ブロモ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
還元鉄（１９．０ｇ）を酢酸（３１１ｍｌ）及び水（１５６ｍｌ）中で懸濁させ、６０℃で２５分間攪拌した。懸濁液に２−ブロモ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼン（１９．０ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１０７ｍｌ）を加え４０分間攪拌した。０℃にて酢酸エチルを加え、室温に昇温した後セライトろ過した。ろ液を１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し標記化合物（１６．５ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
【０１３７】
工程２
５−クロロ−４−トリフルオロメチル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン
工程１で得られた化合物（１６．５ｇ）のトリエチルアミン溶液（１１１ｍｌ）にトリメチルシリルアセチレン（１０．２ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７８７ｍｇ）を加え、６０℃下１６時間攪拌した。０℃でジエチルエーテルを加え、室温に昇温した後セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製し、標記化合物（１２．７ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．２４（９Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
【０１３８】
工程３
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
工程２で得られた化合物（１２．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７７ｍｌ）にヨウ化銅（１５．７ｇ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテルを加えセライトろ過した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製し、標記化合物（６．９８ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．
【０１３９】
工程４
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド
工程３で得られた化合物（１．３５ｇ）を亜硝酸ナトリウム（４．２４ｇ）の水溶液（１２３ｍｌ）に懸濁させ、６Ｎ塩酸（９．２２ｍｌ）をゆっくり加えて、３時間そのまま攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物（７１１ｍｇ）を得た。
【０１４０】
工程５
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
工程４で得られた化合物（７１１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）に溶解し、０℃にて２−メチル−２−ブテン（２．４ｍｌ）を加えた。この溶液に  亜塩素酸ナトリウム（５４０  ｍｇ）とリン酸二水素ナトリウム１水和物（６６０ｍｇ）の水溶液（４．８ｍｌ）  を２０分かけて滴下し、室温にて一晩攪拌した。６Ｎ塩酸（２．４ｍｌ）を反応液に滴下し、２時間室温で攪拌した後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で抽出した。水層を２Ｎ塩酸で酸性化した後、ジクロロメタンで再抽出した。有機層を乾燥、減圧濃縮して標記化合物（５０４ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
工程６
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（７８ｍｇ）と工程５で得られた化合物（８６ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（８ｍｇ，５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１１-７．１８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１４２】
（実施例１４）
Ｎ−メチル−４−［２−フルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2011063516.tif 000046
【０１４３】
工程１
４−アミノ−３−フルオロ−フェノール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温常圧にて１．３時間攪拌した。  触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して表題化合物（７９５ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ），６．３２−６．３７（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
【０１４４】
工程２
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミドを用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ），６．７６−６．９０（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１４５】
工程３
Ｎ−メチル−４−［２−フルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．６１（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ）．
【０１４６】
（実施例１５）
Ｎ−メチル−４−［２−フルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2011063516.tif 000047
【０１４７】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１１７ｍｇ）と５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１３．３ｍｇ，７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１７（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４-７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ）
【０１４８】
（実施例１６）
Ｎ−メチル−４−［２−フルオロ−４−［Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2011063516.tif 000048
【０１４９】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１３３ｍｇ）と６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（９２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（９．３ｍｇ，４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．５３（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．１２-７．２１（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
【０１５０】
（実施例１７）
Ｎ−メチル−４−［３−フルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2011063516.tif 000049
【０１５１】
工程１
４−アミノ−２−フルオロ−フェノール
２−フルオロ−４−ニトロフェノールを用いて実施例１４工程１と同様の手法により標記化合物（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ），６．１６−６．２５（１Ｈ，ｍ），４．６９（２  Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
【０１５２】
工程２
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミドを用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．２４−６．３８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０１５３】
工程３
Ｎ−メチル−４−［３−フルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９６（１Ｈ，ｓ），８．８１−８．８３（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１５４】
（実施例１８）
Ｎ−メチル−４−［３−メチル−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2011063516.tif 000050
【０１５５】
工程１
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
４−アミノ−２−メチル−フェノール（３７９ｍｇ）とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（５４ｍｇ，７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
工程２
Ｎ−メチル−４−［３−メチル−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（４１ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ），８．７５−８．８２（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．
【０１５７】
（実施例１９）
Ｎ−メチル−４−［２−メチル−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2011063516.tif 000051
【０１５８】
工程１
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
４−アミノ−２−メチル−フェノール（３７９ｍｇ）とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（３００ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
工程２
Ｎ−メチル−４−［２−メチル−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２９ｍｇ，３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．７６−８．８３（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１８-７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０１６０】
（実施例２０）
Ｎ−メチル−４−［２，６−ジフルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2011063516.tif 000052
【０１６１】
工程１
３，  ５−ジフルオロ−４−フェニルアゾ−フェノール
アニリン（３．２２ｇ）の塩酸溶液（２７％，１４ｇ）に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（２．８７ｇ）水溶液（８ｍＬ）を内温５℃以下に保ちながら滴下した。  氷冷下、室温で１時間攪拌した後、反応液に過剰の亜硝酸ナトリウムをクエンチするためにスルファミン酸を加えた。その後、３，  ５−ジフルオロ−フェノール（３ｇ）の水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｇ／６５  ｍＬ）を氷冷し、ジアゾニウム塩をゆっくりと滴下した。室温にて１時間攪拌した後、２規定塩酸を用いて反応系内をｐＨ４に調整した。析出した不溶物を濾取し、水洗して  標記化合物（１．３ｇ，２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
工程２
４−アミノ−３，  ５−ジフルオロ−フェノール
工程１で得られた化合物（１．３ｇ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）にパラジウム炭素（６５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル展開）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ）
【０１６３】
工程３
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（３１０ｍｇ）とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（３６３ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（１３５ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），６．６２−６．６９（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０１６４】
工程４
Ｎ−メチル−４−［２，６−ジフルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（４４ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３６ｍｇ）のピリジン溶液（１．５ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．０３７ｍＬ）を滴下し、１時間室温にて攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗体をプレパラティブＴＬＣにて精製して標記化合物（６ｍｇ，７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１６５】
（実施例２１）
Ｎ−メチル−４−［２，５−ジフルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2011063516.tif 000053
【０１６６】
工程１
２，  ５−ジフルオロ−４−フェニルアゾ−フェノール
２，  ５−ジフルオロ−フェノール（３ｇ）を用いて実施例２０工程１と同様の手法により標記化合物（３．５ｇ，６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
工程２
４−アミノ−２，  ５−ジフルオロ−フェノール
工程１で得られた化合物（３．５ｇ）を用いて実施例２０工程２と同様の手法により標記化合物（０．８５ｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），６．４３−６．７９（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ）
【０１６８】
工程３
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（３００ｍｇ）とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（３５２ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（１４１ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
工程４
Ｎ−メチル−４−［２，５−ジフルオロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（３６ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を用いて実施例２０工程４と同様の手法により標記化合物（６．５ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ），７．９４（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１７０】
（実施例２２）
Ｎ−メチル−４−［２−クロロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2011063516.tif 000054
【０１７１】
工程１
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
４−アミノ−３−クロロ−フェノール（２１２ｍｇ）とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（１３５ｍｇ，４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
工程２
Ｎ−メチル−４−［２−クロロ−４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（３６ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を用いて実施例２０工程４と同様の手法により標記化合物（３ｍｇ，５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５１−８．６３（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１７３】
（実施例２３）
Ｎ−メチル−４−［３−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2011063516.tif 000055
【０１７４】
工程１
Ｎ−メチル−４−（３−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−フェノール（１．６２ｇ）とＮ−メチル−４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（２．３ｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（１．５５ｇ，４７％）を得た。
【０１７５】
工程２
Ｎ−メチル−４−［３−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（３０ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２８ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１５ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７９（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５２-８．５８（２Ｈ，ｍ），７．８５-７．９３（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），６．９６-７．０１（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０１７６】
（実施例２４）
Ｎ−メチル−４−［３−［Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５２】
2011063516.tif 000056
【０１７７】
Ｎ−メチル−４−（３−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（５３ｍｇ）と６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１５ｍｇ，１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ），７．４４−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【０１７８】
（実施例２５）
Ｎ−メチル−４−［３−［Ｎ−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2011063516.tif 000057
【０１７９】
Ｎ−メチル−４−（３−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（５９ｍｇ）と５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（９ｍｇ，９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１６（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
【０１８０】
（実施例２６）
Ｎ−メチル−４−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
2011063516.tif 000058
【０１８１】
工程１
エチル  ４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート
エチル４−ヒドロキシベンゾエート（４．８４ｇ）とＮ−メチル−４−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２．５０ｇ）を１６０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製して標記化合物（１．５８ｇ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０１８２】
工程２
４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イルオキシ）安息香酸
工程１で得られた化合物（１．５２ｇ）のメタノール（１５．２ｍｌ）溶液に１規定水酸化トリウム水溶液（２２．８  ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に０℃にて１規定塩酸水溶液を徐々に加え、ｐＨ５付近に設定する。析出した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（６５５ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（１Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１８３】
工程３
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ）のエタノール溶液（３  ｍＬ）にヒトラジン１水和物（２６５ｍｇ）を滴下した後、室温にて１６時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４８０ｍｇ，９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ）．
【０１８４】
工程４
Ｎ−メチル−４−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（３５ｍｇ）と工程３で得られた化合物（２４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１２ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１１．１５（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１８５】
（実施例２７）
Ｎ−メチル−４−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2011063516.tif 000059
【０１８６】
工程１
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ）を用いて実施例２６工程３と同様の手法により標記化合物（４００ｍｇ，７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ）
【０１８７】
工程２
４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド
４−ヒドロキシ安息香酸（１６６ｍｇ）と工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１００ｍｇ，３１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
工程３
Ｎ−メチル−４−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（５３ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（１５ｍｇ，１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８３（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０１８９】
（実施例２８）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）メチルアミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2011063516.tif 000060
【０１９０】
工程１
Ｎ−メチル−４−［４−（メチルアミノ）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を氷冷し、トリフルオロ酢酸無水物（０．１７１ｍｌ）を滴下し、そのまま終夜攪拌しながら室温に戻した。１５時間後、トリブチルアンモニウムクロライド（８６ｍｇ）、ジメチル硫酸（０．１２ｍｌ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加えて再び氷冷した。５時間半攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ入れ、クロロホルムにて抽出した。水層をクロロホルムで抽出後、有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残分をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、標記化合物（１５８ｍｇ，９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９６−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ）
【０１９１】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］メチルアミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（１４６ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２２４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２５３ｍｇ，７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８０−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２４（１Ｈ，ｂｒｍ），７．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ）
【０１９２】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）メチルアミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１３９ｍｇ，６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．０８−７．００（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０１９３】
（実施例２９）
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５７】
2011063516.tif 000061
【０１９４】
工程１
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２８３ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（３３６ｍｇ，９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．８４（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），１．７７（９Ｈ，ｂｒｓ）
【０１９５】
工程２
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（４８ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（２１．４ｍｇ，５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７２（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ）．
【０１９６】
（実施例３０）
４−［４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５８】
2011063516.tif 000062
【０１９７】
工程１
Ｎ−｛４−［｛２−（メトキシカルボニル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
メチル  ４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（１４４ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２３４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（３６６ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ），１．８０（９Ｈ，ｓ）．
【０１９８】
工程２
４−［４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸
工程１で得られた化合物（２５５ｍｇ）にメタノール、テトラヒドロフランおよび水（各４ｍｌ）を加え、攪拌しながら１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残分に水を加えて懸濁させた。１規定塩酸で溶液をｐＨ３に調整し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮し、粗標記化合物（２６８ｍｇ）を得た。この一部（３０ｍｇ）を取り、ジエチルエーテルで洗浄、および終夜真空乾燥することによって、標記化合物（１３．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．２５（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ）．
【０１９９】
（実施例３１）
Ｎ−｛４−［｛２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５９】
2011063516.tif 000063
【０２００】
工程１
Ｎ−｛４−［｛２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４８  ｍｇ）にメタノール、テトラヒドロフラン（各２ｍｌ）および１０％パラジウム‐炭素粉末（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残分をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、標記化合物（１６ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
工程２
Ｎ−｛４−［｛２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（１６ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３．４ｍｇ，２６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
計算値：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２  ４２８．１３３４３；実測値：４２８．１３０８３．
【０２０２】
（実施例３２）
Ｎ−｛４−［｛２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化６０】
2011063516.tif 000064
【０２０３】
４−［４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ）とジメチルアミン塩酸塩を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２１ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
（実施例３３）
Ｎ−｛４−［｛２−（カルバモイル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化６１】
2011063516.tif 000065
【０２０５】
４−［４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ）、塩化アンモニウム（３０ｍｇ）、ヘキサベンゾトリアゾール一水和物（１８ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。ジクロロメタン／テトラヒドロフラン混合溶媒で希釈後、飽和重曹水で洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を少量のジクロロメタンに懸濁させ、ジエチルエーテルで結晶化後、真空乾燥した。得られた淡黄色固体をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン展開）にて精製した後、クロロホルム／ヘキサンを用いて固体化させ、標記化合物（１２ｍｇ，３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ）．
【０２０６】
（実施例３４）
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化６２】
2011063516.tif 000066
【０２０７】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１０１ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍｌ）溶液にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（１１５ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル希釈、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン展開）にて精製し、標記化合物（９０ｍｇ，６２％）を得た。
【０２０８】
工程２
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（９０ｍｇ）の無水エタノール（６ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（１７４ｍｇ）、鉄粉（９１ｍｇ）を加え、４５分間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（６６ｍｇ，８１％）を得た。得られた粗生成物は次反応にそのまま用いた。
【０２０９】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（６２ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（８２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（９０ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（１Ｈ，ｓ），８．８８−８．８３（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），１．７８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
【０２１０】
工程４
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（９０ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３１ｍｇ，５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ）．
【０２１１】
（実施例３５）
Ｎ−｛４−［（２−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキサミド
【化６３】
2011063516.tif 000067
【０２１２】
工程１
４−（４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ）と２−ピリジン−４−イルエタナミン（２４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（６８ｍｇ，９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ）．
【０２１３】
工程２
４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（６５ｍｇ）を用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（４７ｍｇ，７８％）を得た。得られた粗生成物は次反応にそのまま用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（｛４−［（２−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（４７ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５５ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（６６ｍｇ，７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），１．７９（９Ｈ，ｓ）．
【０２１５】
工程４
Ｎ−｛４−［（２−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（７３ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３１ｍｇ，５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ）．
【０２１６】
（実施例３６）
Ｎ−｛４−［（２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−インダゾ−ル−１−カルボキサミド
【化６４】
2011063516.tif 000068
【０２１７】
工程１
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ）と２−モルホリン−４−イルエタナミン（２４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（６８ｍｇ，９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ）．
【０２１８】
工程２
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（６４ｍｇ）を用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（３６ｍｇ，６２％）を得た。得られた粗生成物は次反応にそのまま用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛４−［（２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（４２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（５６ｍｇ，８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８４（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４７（４Ｈ，ｍ），１．８０（９Ｈ，ｓ）．
【０２２０】
工程４
Ｎ−｛４−［（２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−インダゾ−ル−１−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（５６ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（２５ｍｇ，５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７４（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．５５（４Ｈ，ｍ）．
【０２２１】
（実施例３７）
Ｎ−［４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキサミド
【化６５】
2011063516.tif 000069
【０２２２】
工程１
Ｎ−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０８１ｍｌ）を滴下した後、室温まで昇温した。３０分間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、再び飽和重曹水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびピロリジン（０．１４４ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出後、再び飽和アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン展開）にて精製し、標記化合物（８４ｍｇ，５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
工程２
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（８２ｍｇ）にを用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（２９ｍｇ，３８％）を得た。得られた粗生成物は次反応にそのまま用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．４１（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（４Ｈ，ｍ）．
【０２２４】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（２８ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３７ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（５０ｍｇ，８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８４−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．４５（４Ｈ，ｍ），１．９７−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．７９（９Ｈ，ｓ）
【０２２５】
工程４
Ｎ−［４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（４７ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（２９ｍｇ，７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７７（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ），２．４９−２．３８（４Ｈ，ｍ），１．７２（４Ｈ，ｍ）．
【０２２６】
（実施例３８）
Ｎ−｛４−［（２−｛［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化６６】
2011063516.tif 000070
【０２２７】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−｛［２−シアノピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバメート
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１４０ｍｇ）にメタノール（６ｍｌ）  および１０％パラジウム‐炭素粉末（３０ｍｇ）を用いて実施例３１工程１と同様の手法により標記化合物（１３３ｍｇ，９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．４７（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）．
【０２２８】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［（２−｛［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバメート
工程１で得られた化合物（６５ｍｇ）を用いて実施例３７工程１と同様の手法により標記化合物（１５ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），１．９１（４Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ）
【０２２９】
工程３
Ｎ−｛［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピリリジン−１−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２３ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１６ｍｇ，９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３５（４Ｈ，ｍ），１．９５−１．８７（４Ｈ，ｍ）．
【０２３０】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛４−［（２−｛［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程３で得られた化合物（２０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２２ｍｇ，６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
工程５
Ｎ−｛４−［（２−｛［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程４で得られた化合物（２２ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１０ｍｇ，５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．７７（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，  ｓ），６．７６（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，  ｍ）．
【０２３２】
（実施例３９）
Ｎ−｛４−［（２−アセタミドピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化６７】
2011063516.tif 000071
【０２３３】
工程１
４−（４−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−アセタミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１２１ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．０９８ｍｌ）を滴下し、室温に１６時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン展開）にて精製し、標記化合物（９０ｍｇ，６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６−８．３６（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
【０２３４】
工程２
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］アセタミド
工程１で得られた化合物（９０ｍｇ）にエタノール（２ｍｌ）およびパラジウム‐炭素粉末（９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン展開）にて精製し、標記化合物（１４ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ）．
【０２３５】
工程３
Ｎ−｛４−［（２−アセタミドピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（１４ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（７．４ｍｇ，２８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．
【０２３６】
（実施例４０）
Ｎ−［４−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化６８】
2011063516.tif 000072
【０２３７】
工程１
Ｎ−［４−（４−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍｌ）を加え、さらにシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５２ｍｌ）を加え、室温に１時間攪拌した。反応液を減圧下留去、ジクロロメタンと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン展開）にて精製し、標記化合物（５４ｍｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
工程２
Ｎ−［４−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
工程１で得られた化合物（５４ｍｇ）を用いて実施例３９工程２と同様の手法により標記化合物（１６ｍｇ，３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
工程３
Ｎ−［４−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（１６ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（６．６ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．７６−０．８５（４Ｈ，ｍ）．
【０２４０】
（実施例４１）
イソブチル  ｛４−［４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【化６９】
2011063516.tif 000073
【０２４１】
工程１
イソブチル  ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ）を用いて実施例４０工程１と同様の手法により標記化合物（８９ｍｇ，６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
工程２
イソブチル  ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
工程１で得られた化合物（８９ｍｇ）を用いて実施例３９工程２と同様の手法により標記化合物（４０ｍｇ，４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
工程３
イソブチル  ｛４−［４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート
工程２で得られた化合物（２６ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（７ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７２（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【０２４４】
（実施例４２）
Ｎ−｛４−［（２−アセタミドピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７０】
2011063516.tif 000074
【０２４５】
工程１
４−クロロ−２−ニトロ−ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（１ｇ）を濃硫酸（３．３ｍＬ）に溶解し、反応系内温度を１０℃から２０℃の間保持しながら、３０％過酸化水素水（８．３ｍＬ）と３０％発煙硫酸（１６．７ｍＬ）の混合物を滴下し、１６時間室温で攪拌した。反応液を水へ注下、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、系内を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。  有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（０．８４ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ）．
【０２４６】
工程２
２−フルオロ−４−［（２−ニトロピリジン−４−イル）オキシ］アニリン
工程１で得られた化合物（６０９ｍｇ）と４−アミノ−３−フルオロフェノール（５３１ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（１４０ｍｇ，１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
工程３
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−ニトロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（１０５ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１１４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（５７ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．４７（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ）．
【０２４８】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−ニトロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程３で得られた化合物（５７ｍｇ）を用いて実施例４工程２と同様の手法により標記化合物（５９ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
【０２４９】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程４で得られた化合物（５９ｍｇ）を用いて実施例３９工程２と同様の手法により標記化合物（４３ｍｇ，７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛４−［（２−アセタミドピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程５で得られた化合物（２１ｍｇ）を用いて実施例３９工程１と同様の手法により標記化合物（９ｍｇ，４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
工程７
Ｎ−｛４−［（２−アセタミドピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程６で得られた化合物（９ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（５ｍｇ，５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７３（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．
【０２５２】
（実施例４３）
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７１】
2011063516.tif 000075
【０２５３】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［２−フルオロ−４−（｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２８ｍｇ）と塩化メトキシアセチル（０．０１０ｍｌ）を用いて実施例４０工程１と同様の手法により標記化合物（１１ｍｇ，３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
工程２
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（１１ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（５ｍｇ，５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８３−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ）．
【０２５５】
（実施例４４）
Ｎ−［２−フルオロ−４−（［２−（プロピオニルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７２】
2011063516.tif 000076
【０２５６】
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）と塩化プロピオニル（５３ｍｇ）を用いて実施例４０工程１と同様の手法により標記化合物（３．５ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７０（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５４−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ），７．１９−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ）．
【０２５７】
（実施例４５）
メチル  （｛４−［３−フルオロ−４−（｛［５−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）カルバメート
【化７３】
2011063516.tif 000077
【０２５８】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（メトキシカルボニル）カルバモイル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾ−ル−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、メチルイソシアネートホルメート（０．０３８ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン展開）にて精製し、標記化合物（２９ｍｇ，４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
工程２
メチル  （｛４−［３−フルオロ−４−（｛［５−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）カルバメート
工程１で得られた化合物（１３ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．
【０２６０】
（実施例４６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［２−フルオロ−４−（｛２−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化７４】
2011063516.tif 000078
【０２６１】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［２−フルオロ−４−（｛２−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２８ｍｇ）とメチルイソシアネート（０．５ｍｇ）を用いて実施例４５工程１と同様の手法により標記化合物を得た。そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［２−フルオロ−４−（｛２−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程１で得られた化合物（１３ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，  １．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
【０２６３】
（実施例４７）
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［（モルホリン−２−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７５】
2011063516.tif 000079
【０２６４】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（クロロカルボニル）モルホリン−４−カルボキシレート
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ）に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，  ２−トリメチル−プロペニルアミン（０．０７５ｍＬ）を滴下し、反応液を１時間攪拌した。この溶液をそのまま次の反応に用いた。
【０２６５】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−｛［２−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバモイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）と工程１で得られた化合物を用いて実施例４０工程１と同様の手法により標記化合物（１８ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
工程３
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［（モルホリン−２−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（１８ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），９．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ），４．０５−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（４Ｈ，ｍ）．
【０２６７】
（実施例４８）
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピペラジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７６】
2011063516.tif 000080
【０２６８】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−｛［２−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバモイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
トリホスゲン（１８．５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛２−フルオロ−４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０５３ｍｌ）を滴下した後、１．５時間室温で攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（３１．７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）を滴下して室温で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン展開）にて精製し、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
工程２
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピペラジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（１０ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．２７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ），３．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２７０】
（実施例４９）
Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７７】
2011063516.tif 000081
【０２７１】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジニル］オキシ｝フェニルカルバメート
４−（４−アミノフェノキシ）−２−ピリジンカルボン酸（９４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．７２ｍｌ）およびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（２．６９ｇ）を加え、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに希釈、水洗いした後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェノキシ｝−２−ピリジンカルボン酸を得た。この粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（０．５４ｍｌ）とクロロ炭酸エチル（０．４７ｍｌ）を加えて、氷冷下１．２時間攪拌した。その後反応液に水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ）とメタノール（２０ｍｌ）を加えて、氷冷下１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、標記化合物（２３９ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２７２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル−４［（２−ホルミル−４−ピリジニル）オキシ］フェニルカルバメート
工程１で得られた化合物（１０５ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（３９３ｍｇ）を加えて室温で１６時間半攪拌した。反応液をセライトろ過して酢酸エチルで洗浄後、溶媒を減圧下濃縮し真空乾燥させることで、標記化合物（６９ｍｇ，６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０１（３Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ）．
【０２７３】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバメート
工程２で得られた化合物（６８ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に４０％グリオキサール水溶液（０．１０ｍｌ）および２８％アンモニア水溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出後、水層をクロロホルムにて再び抽出し、有機層と合わせた。これを飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル展開）にて精製し、標記化合物（６４ｍｇ，８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），  ６．８１（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）．
【０２７４】
工程４
４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
工程３で得られた化合物（６４ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３１ｍｇ，６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程４で得られた化合物（３１ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４８ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（４９ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｍ），  ８．２７（１Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｓ），１．８０（９Ｈ，ｓ）．
【０２７６】
工程６
Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程５で得られた化合物（４４ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（７．８ｍｇ，２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３．３１（１Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｍ）．
【０２７７】
（実施例５０）
Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７８】
2011063516.tif 000082
【０２７８】
工程１
２−［４−（４−ニトロフェノキシ）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０１ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。１，２−フェニレンジアミン（６９ｍｇ）を加え、２２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（５２ｍｇ）を加えて７０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、標記化合物（１３１ｍｇ，６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１３．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０２７９】
工程２
４−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］オキシ｝アニリン
工程１で得られた化合物（６０ｍｇ）を用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（５５ｍｇ，定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジル］オキシ｝アニリノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（５５ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１０４ｍｇ，９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
工程４
Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（１０４ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３７ｍｇ，４３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｓ），１３．１２（１Ｈ，ｓ），１４．２８（１Ｈ，ｓ）．
【０２８２】
（実施例５１）
５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル｝オキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７９】
2011063516.tif 000083
【０２８３】
工程１
２−［４−（４−ニトロフェノキシ）−２−ピリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（１０８ｍｇ）と４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（８０ｍｇ）を用いて実施例５０工程１と同様の手法により標記化合物（１０７ｍｇ，６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６２−８．６３（１Ｈ，ｍ），１０．６３−１０．６５（１Ｈ，ｍ）．
【０２８４】
工程２
４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル｝オキシ）アニリン
工程１で得られた化合物（６０ｍｇ）を用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（５５ｍｇ，定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（トリフルオロメチル）−３−｛［４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピリジル｝オキシ）アニリノ］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（５５ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（８２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（９１ｍｇ，７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（９Ｈ，ｓ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４７−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２８６】
工程４
５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル｝オキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程３で得られた化合物ｖ（９１ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（５５ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６７−８．６８（１Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｓ），１３．５６（１Ｈ，ｓ），１４．２７（１Ｈ，ｓ）．
【０２８７】
（実施例５２）
５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８０】
2011063516.tif 000084
【０２８８】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル｝オキシ）フェニルカルバメート
酢酸ナトリウム（３５ｍｇ）を水（１ｍｌ）に溶解し、１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（６０ｍｇ）を加えて７０℃にて１０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル−４［（２−ホルミル−４−ピリジニル）オキシ］フェニルカルバメート（５４ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を加えた。更に２８％アンモニア水（２ｍｌ）を滴下後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、標記化合物（４２ｍｇ，５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２８９】
工程２
４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリン
工程１で得られた化合物（４２ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３２ｍｇ，定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（トリフルオロメチル）−３−｛［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリノ］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程２で得られた化合物（３２ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（３７ｍｇ，５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（９Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．１４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０２９１】
工程４
５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（３７ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（２７ｍｇ，９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５９−８．６０（１Ｈ，ｍ），１０．７３（１Ｈ，ｓ），１３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２９２】
（実施例５３）
Ｎ−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８１】
2011063516.tif 000085
【０２９３】
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）のエチレンジアミン（１ｍｌ）溶液に硫化水素ガスを吹き込み、反応液を６０℃で１６時間攪拌した。反応液に水とメタノール（１：１）を加えた後、溶媒を濃縮して標記化合物（９ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２９４】
（実施例５４）
Ｎ−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８２】
2011063516.tif 000086
【０２９５】
工程１
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
４−クロロ−２−シアノピリジン（２８１  ｍｇ）と４−アミノ−３−フルオロ−フェノール（２５８ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（２２０ｍｇ，４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ），６．７７−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．７５（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２９６】
工程２
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１８ｍｇ，１９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．５Ｈｚ），８．５１−８．５７（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ），７．１３−７．２１（１Ｈ，ｍ）．
【０２９７】
工程３
Ｎ−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（１８ｍｇ）を用いて実施例５３と同様の手法により標記化合物（８．５ｍｇ，４３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（２Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），７．９１−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），４．０２（４Ｈ，ｓ）．
【０２９８】
（実施例５５）
Ｎ−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８３】
2011063516.tif 000087
【０２９９】
工程１
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（４６５ｍｇ）と５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（８４ｍｇ，９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
工程２
Ｎ−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（８４ｍｇ）を用いて実施例５３と同様の手法により標記化合物（３６ｍｇ，４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７９（２Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），４．０２（４Ｈ，ｓ）．
【０３０１】
（実施例５６）
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８４】
2011063516.tif 000088
【０３０２】
Ｎ−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（７２ｍｇ）を加えて室温で７２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下濃縮、ジエチルエーテルで固化させ、標記化合物（３０ｍｇ，７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．６０（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ），７．１６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ）．
【０３０３】
（実施例５７）
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８５】
2011063516.tif 000089
【０３０４】
Ｎ−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）を用いて実施例５６と同様の手法により標記化合物（６ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ）．
【０３０５】
（実施例５８）
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８６】
2011063516.tif 000090
【０３０６】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−フルオロ−４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］カルバメート
４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン（３１７ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル  （２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（２９１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、リン酸三カリウム（５４３ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル（４６ｍｇ）を加えて、マイクロウェーブ照射下（１４０℃，２００Ｗ，４５分間；２回）反応させた。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン展開）にて精製し、標記化合物（６０ｍｇ，１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
工程２
２−フルオロ−４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）アニリン
工程１で得られた化合物（６０ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（４６ｍｇ，定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８３-７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ），７．０８-７．１６（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ）．
【０３０８】
工程３
Ｎ−［２−フルオロ−４−（｛２−［４−（オチフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（５０ｍｇ）と５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３４ｍｇ）を用いて実施例２０工程４と同様の手法により標記化合物（２６ｍｇ，３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．６Ｈｚ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ）．
【０３０９】
（実施例５９）
Ｎ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８７】
2011063516.tif 000091
【０３１０】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）カルバモイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝アニリン（３８ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４８ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（６４ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．００（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．７７（１１Ｈ，ｍ）．
【０３１１】
工程２
Ｎ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（６４ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（２６ｍｇ，５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ）．
【０３１２】
（実施例６０）
Ｎ−｛４−［（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８８】
2011063516.tif 000092
【０３１３】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛４−［（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
７−（４−アミノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３３ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２８ｍｇ，３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０９（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｍ），  ７．９１（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｍ），１．７９（９Ｈ，ｓ）．
【０３１４】
工程２
Ｎ−｛４−［（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（２８ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（１９ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３７（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｍ）．
【０３１５】
（実施例６１）
Ｎ−｛４−［（８−アミノキノリン−４−イル）オキシ］フェエニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８９】
2011063516.tif 000093
【０３１６】
工程１
４−［（８−ニトリキノリン−４−イル）オキシ］アニリン
４−ヒドロキシアニリン（１２６ｍｇ）と４−クロロ−８−ニトロキノリン（１９０ｍｇ）を用いて実施例１工程１と同様の手法により標記化合物（２００ｍｇ，７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛４−［（８−ニトロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
工程１で得られた化合物（８０ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６５ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１２０ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
工程３
Ｎ−｛４−［（８−アミノキノリン−４−イル）オキシ］フェエニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（８１ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｍ）．
【０３１９】
（実施例６２）
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９０】
2011063516.tif 000094
【０３２０】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（６１ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（７８ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（９Ｈ，ｓ），６．４０−６．４４（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３２１】
工程２
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（７８ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３７ｍｇ，５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．２０−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ），１４．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３９４，３２３４，１６５８，１５３５，１５０４，１３１７，１２６３，１２１８，１１６２，１１０８．
【０３２２】
（実施例６３）
Ｎ−｛４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９１】
2011063516.tif 000095
【０３２３】
工程１
３，３−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−（４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）溶液に水（０．０６０ｍｌ）、ピリジニウムブロミドペルブロミド（２８６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）溶液に水（０．０６０ｍｌ）、ピリジニウムブロミドペルブロミド（２８６ｍｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）により精製し、標記化合物（６８ｍｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３５−８．４１（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
【０３２４】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
工程１で得られた化合物（６８ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下に室温にて２４時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン展開）により精製した。得られた残渣の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルオボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３３ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＣＬにて精製し、標記化合物（２４ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（９Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）．
【０３２５】
工程３
Ｎ−｛４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２４ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（３７ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３７（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ），１４．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２０９，３１７０，３０６８，１７３２，１６５８，１６３５，１６００，１５４４，１５０６，１４７９，１３２１，１２６５，１２０５，１１１９．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋．
計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３  ４５４．１１３５３；実測値：４５４．１１２７０
【０３２６】
（実施例６４）
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９２】
2011063516.tif 000096
【０３２７】
工程１
７−（４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２２７ｍｇ）と４−ニトロフェノール（６２１ｍｇ）をジフェニルエーテル（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２３ｇ）を加えて１７０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）にて精製し、標記化合物（７０ｍｇ，１９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８２−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ）．
【０３２８】
工程２
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン
工程１で得られた化合物（３５ｍｇ）を用いて実施例３４工程２と同様の手法により標記化合物（３１ｍｇ，定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
工程２で得られた化合物（３１ｍｇ）と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５４ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（３９ｍｇ，５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（９Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７９−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０３３０】
工程４
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
工程３で得られた化合物（３９ｍｇ）を用いて実施例８工程４と同様の手法により標記化合物（２２ｍｇ，７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６０−６．６３（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．６９（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ），１４．２４（１Ｈ，ｓ）．
【０３３１】
（実施例６５）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９３】
2011063516.tif 000097
【０３３２】
工程１
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）と１−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２４０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５Ｈｚ）．
【０３３３】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程１で得られた化合物（２３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで固化することにより、標記化合物（１４０ｍｇ，８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．２４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２４７，１６３７，１５２９，１５００，１４０４，１２９２，１２２５，１１９８．
【０３３４】
（実施例６６）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９４】
2011063516.tif 000098
【０３３５】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７２ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（１１０ｍｇ，６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７９（５Ｈ，ｍ），７．９７−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３２９，１６５４，１５８９，１５３１，１５００，１４６３，１２９０，１２２７，１１９８，１１０２．
【０３３６】
（実施例６７）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９５】
2011063516.tif 000099
【０３３７】
工程１
１−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）  溶液に、−７８℃で１．５７規定ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．１４ｍｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応液に室温で塩化ベンゼンスルホニル（０．２２ｍｌ）を滴下して、室温まで徐々に昇温して１４時間撹拌した。反応液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで固化することにより、標記化合物（４７４ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ），８．１８−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
【０３３８】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（４５５ｍｇ）と工程１で得られた化合物（２２０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（４９０ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１１−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５−８．８０（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０３３９】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）のメタノール（３．３ｍｌ）溶液に１規定水酸化トリウム水溶液（０．５３ｍｌ）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで固化することにより、標記化合物（１２８ｍｇ，８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５−８．７９（１Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２６７，１６６０，１６３９，１５００，１２９４，１２２４，１１２０，１１８０．
【０３４０】
（実施例６８）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９６】
2011063516.tif 000100
【０３４１】
工程１
１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３２０ｍｇ）を用いて実施例６７工程１と同様の手法により標記化合物（３８３ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ）．
【０３４２】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１６６ｍｇ）と工程１で得られた化合物（２６５ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（３０３ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４１（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７５（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１１−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
【０３４３】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて実施例６７工程３と同様の手法により標記化合物（９３ｍｇ，６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ），７．１９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７４−８．８０（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３６５，３２２６，１６３５，１５２９，１２９０，１１９６．
【０３４４】
（実施例６９）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９７】
2011063516.tif 000101
【０３４５】
工程１
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム（９１ｍｇ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。反応液に室温で塩化ベンゼンスルホニル（０．１３ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（０．１９ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
【０３４６】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）溶媒中、Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８１ｍｇ）と工程１で得られた化合物（１９０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２００ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３４７】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて実施例６７工程３と同様の手法により標記化合物（９４ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２２６，１６３７，１５８９，１５２７，１４９８，１４６９，１４３０．
【０３４８】
（実施例７０）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９８】
2011063516.tif 000102
【０３４９】
工程１
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−メトキシインドール−３−カルボン酸（０．３８ｇ）を用いて実施例６９工程１と同様の手法により標記化合物（０．３３ｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
【０３５０】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）溶媒中、Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８１ｍｇ）と工程１で得られた化合物（１９０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により粗標記化合物（２００ｍｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６６−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０３５１】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて実施例６７工程３と同様の手法により標記化合物（６５ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２６１，１６４１，１５８９，１５２５，１４９８，１４６９，１４４４．
【０３５２】
（実施例７１）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９９】
2011063516.tif 000103
【０３５３】
工程１
１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−フルオロインドール−３−カルボン酸（０．３６ｇ）を用いて実施例６９工程１と同様の手法により標記化合物（０．４３ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
【０３５４】
工程２
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）溶媒中、Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８１ｍｇ）と工程１で得られた化合物（１５９ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により粗標記化合物（２００ｍｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．０１−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝５．４Ｈｚ）．
【０３５５】
工程３
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて実施例６７工程３と同様の手法により標記化合物（７０ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ），７．８３−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２３９，１６５８，１６３７，１５８９，１５３１，１５００，１４６９，１４３６．
【０３５６】
（実施例７２）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１００】
2011063516.tif 000104
【０３５７】
工程１
［（Ｅ）−２−（２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］ジメチルアミン
２−メチル−３−トリフルオロメチルニトロベンゼン（５．０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（５．５４ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で６０時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（５．５４ｍｌ）を追加し、混合物を１４０℃で６０時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（６．４４ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（６Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．７Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０３５８】
工程２
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
２０％三塩化チタン水溶液（５６．５ｍｌ）に０℃で４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（１１３ｍｌ）  および工程１で得られた化合物（３．２２ｇ）のアセトン（３３．７ｍｌ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製して標記化合物（１．７７ｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【０３５９】
工程３
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程２で得られた化合物（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２９ｍｌ）溶液に、０℃にてオキシ塩化リン（０．６０ｍｌ）を滴下し、０℃で３０分間、４０℃で１時間撹拌した。反応液に室温で水（１２．１ｍｌ）および４０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６３ｍｌ）を加え、４０℃で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製して標記化合物（７４０ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．
【０３６０】
工程４
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程３で得られた化合物（７４０ｍｇ）のエタノール（３３．６ｍｌ）溶液に５％過マンガン酸カリウム水溶液（２５．０ｍｌ）および０．２５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（９．８５ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に５％過マンガン酸カリウム水溶液（２５．０ｍｌ）を追加し、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層を０℃にて１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍｌ）でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンで固化することにより、標記化合物（３６２ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）．
【０３６１】
工程５
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程４で得られた化合物（１７６ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（３８ｍｇ，１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７４−８．７９（１Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２４０，１６５８，１５３３，１５０２，１２９８，１１５９，１１１９．
【０３６２】
（実施例７３）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０１】
2011063516.tif 000105
【０３６３】
工程１
［（Ｅ）−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］ジメチルアミン
２−メチル−５−トリフルオロメチルニトロベンゼン（５．０ｇ）を用いて実施例７２工程１と同様の手法により標記化合物（６．１５ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（６Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
【０３６４】
工程２
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
工程１で得られた化合物（５．３ｇ）を用いて実施例７２工程２と同様の手法により標記化合物（１．３８ｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３６５】
工程３
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程２で得られた化合物（１．３４ｇ）を用いて実施例７２工程３と同様の手法により標記化合物（１．２３ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．８６−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
【０３６６】
工程４
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程３で得られた化合物（６００ｍｇ）を用いて実施例７２工程４と同様の手法により標記化合物（２８３ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２３（１Ｈ，ｍ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）．
【０３６７】
工程５
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２１０ｍｇ）と工程４で得られた化合物（２９７ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２４ｍｇ，６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５１−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．７５−８．７９（１Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２８６，１６４７，１５０４，１３３５，１２２７，１１５７，１１１１．
【０３６８】
（実施例７４）
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
2011063516.tif 000106
【０３６９】
工程１
２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリン
４−トリフルオロメチルアニリン（５．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）溶液に炭酸カルシウム（３．２６ｇ）を加え、ベンジルトリエチルアンモニウム  ジクロロイオデート（１１．３ｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、濾過し、濾液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製して標記化合物（５．８３ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０３７０】
工程２
４−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルエチニルアニリン
トリメチルシリルアセチレン（２．１９ｍｌ）、ヨウ化銅（１９０ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．６３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に０℃で工程１で得られた化合物（２．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製して標記化合物（２．３１ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（９Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【０３７１】
工程３
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
工程２で得られた化合物（２．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、ヨウ化銅（０．９６ｇ）および炭酸カルシウム（１．０ｇ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製して標記化合物（１．０９ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３７２】
工程４
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１３で得られた化合物（１．０８ｇ）を用いて実施例７２工程３と同様の手法により標記化合物（０．８５ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
【０３７３】
工程５
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程４で得られた化合物（８５０ｍｇ）を用いて実施例７２工程４と同様の手法により標記化合物（２１５ｍｇ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３４（１Ｈ，ｍ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３７４】
工程６
Ｎ−メチル−４−［４−［Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１４５ｍｇ）と工程５で得られた化合物（２０５ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（４０ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５６−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７９（１Ｈ，ｍ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２４０，１６６０，１５３３，１５００，１２９０，１１５５，１１０９．
【０３７５】
（実施例７５）
６−クロロ−Ｎ−［４−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド
【化１０３】
2011063516.tif 000107
【０３７６】
工程１
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−３−カルボアルデヒド
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（６．９８ｇ）を用いて実施例７２工程３と同様の手法により標記化合物（４．９４ｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３７７】
工程２
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−３−カルボン酸
工程１で得られた化合物（１．０ｇ）を用いて実施例７２工程４と同様の手法により粗標記化合物（５６０ｍｇ，２４％）を得、このまま次の反応に使用した。
【０３７８】
工程３
６−クロロ−Ｎ−［４−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド
工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、０℃下、塩化オキサリル（０．０９７ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を滴下した。室温で２時間攪拌後、溶媒を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、０℃下、Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（９２．２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１０５ｍｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下し、室温で４．３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈後、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン展開）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２１ｍｇ，６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，  ８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６２８，１６０４，１５４１，１５０２，１４３６，１２９４，１２３０，１１６５，１１３０，１０８８，８３７，６５４．
【０３７９】
（実施例７６）
Ｎ−（４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化１０４】
2011063516.tif 000108
【０３８０】
工程１
４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
エチル  ４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）に懸濁し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４７ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．０５８ｍｌ）を加えて中和し、減圧下溶媒を留去して標記化合物（８０ｍｇ，定量的）を得、このまま次の反応に使用した。
【０３８１】
工程２
Ｎ−（４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（６８ｍｇ）と工程１で得られた化合物（８０ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（２０ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５-７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１７（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０３８２】
（実施例７７）
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化１０５】
2011063516.tif 000109
【０３８３】
Ｎ−メチル−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（４６ｍｇ）と４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４１ｍｇ）を用いて実施例２０工程４と同様の手法により標記化合物（２ｍｇ，３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０３８４】
（実施例７８）
１−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2011063516.tif 000110
【０３８５】
工程１
エチル  １−メチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート
エチル  ４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．０３５ｍｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン展開）で精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８６】
工程２
１−メチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
工程１で得られた化合物（３０ｍｇ）を用いて実施例７６工程１と同様の手法により標記化合物（３４ｍｇ，定量的）を得、このまま次の反応に使用した。
【０３８７】
工程３
１−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２４ｍｇ）と工程２で得られた化合物（２７ｍｇ）を用いて実施例１工程２と同様の手法により標記化合物（７ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２９（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
【０３８８】
（試験例１）ＢＲＡＦキナーゼ阻害試験
被検化合物存在下又は非存在下、ＲＡＦ基質ペプチドＭＥＫ１，ｕｎａｃｔｉｖｅ（Ｕｐｓｔａｔｅ社より購入；Ｃａｔ＃１４−４２０）に対するＢＲＡＦ（Ｖ−５９９Ｅ）  （Ｕｐｓｔａｔｅ社より購入；Ｃａｔ＃１４−５５７）のチロシンキナーゼ活性を測定することにより、被検化合物のＢＲＡＦキナーゼ阻害活性を評価した。
被検化合物は１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、５０％ＤＭＳＯ溶液にて系列希釈した。９６  ｗｅｌｌ  ポリスチレン製反応プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔ＃３９０４）の各Ｗｅｌｌに、被検化合物を１μＬ添加し、さらに、２５μＭに希釈したｍａｇｎｅｓｉｕｍ／ＡＴＰカクテル溶液（Ｕｐｓｔａｔｅ社より購入；Ｃａｔ＃２０−１１３）を２０μＬ添加する。Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ−５９９Ｅ）（１．２５μｇ／ｍＬ）、ＭＥＫ１（５０μｇ／ｍＬ）を含む反応ｂｕｆｆｅｒ（Ａｓｓａｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｉ、Ｕｐｓｔａｔｅ社より購入；Ｃａｔ＃２０−１０８、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２，２５ｍＭ  β−Ｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を１９μＬ添加し、３０℃で６０分インキュベートした。反応後Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社より購入；Ｃａｔ＃Ｖ６７１１）を４０μＬ添加し、室温にて１０分放置後、酵素反応にて消費されなかったＡＴＰ量をルシフェラーゼの発光量として測定した。被検化合物の阻害活性は次の式によるＴ／Ｃ値で表した。
Ｔ／Ｃ  （％）＝１００−（ｓａｍｐｌｅ  ｃｏｕｎｔ−ｋｉｎａｓｅ（＋）ｃｏｕｎｔ）／ｋｉｎａｓｅ（−）ｃｏｕｎｔ−ｋｉｎａｓｅ（＋）ｃｏｕｎｔ）ｘ  １００
ＩＣ５０値は、Ｔ／Ｃで５０％を挟む２点の濃度の直線回帰によりＢ−Ｒａｆのキナーゼ活性を５０％阻害する被検化合物の濃度として算出した。
本発明の実施例化合物は、優れたＢＲＡＦキナーゼ阻害活性を示した。
【０３８９】
（試験例２）リン酸化ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡ  
被検化合物存在下におけるＥＲＫのリン酸化をＥＬＩＳＡにより評価した。９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに、１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌのＡ３７５（ヒトメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ）、２．５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌのＳＫ−ＭＥＬ−２８（ヒトメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ）を播種し、一晩培養した。培地は（Ａ３７５：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ，  ＳＫ−ＭＥＬ−２８：ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を使用した。被検化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各ｗｅｌｌに添加した後、３７℃で２時間培養した。培養上清を捨て４％ホルマリンで室温２時間処理により細胞を固定し、ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒ（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ含有ＰＢＳ）にてｗａｓｈ後、１０％Ｈ２Ｏ２で室温２０分処理した。Ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒでｗａｓｈし、５％  ｓｋｉｍ  ｍｉｌｋにて室温１時間ブロッキングした。抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ４４／４２  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ抗体（Ｒａｂｂｉｔ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびｐ４２  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ抗体（Ｍｏｕｓｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ，  Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を加え、４℃一晩インキュベートした。Ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで３回ｗａｓｈ後、抗ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ−ＨＲＰ抗体，  抗ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ−ＡＰ（ＳａｎｔａＣｒｕｚ）を加え室温で１時間インキュベートした。Ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで３回，ＰＢＳで２回ｗａｓｈ後、発色試薬（ＰＩＥＲＣＥ，ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ，  ＡＲＶＯ  ＳＸ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）にて測定した。測定後、ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで３回、ＥＬＩＳＡ  ｌｉｇｈｔ  ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  （ＰＩＥＲＣＥ）で２回ｗａｓｈ後、発色試薬（ＰＩＥＲＣＥ，  ＥＬＩＳＡ  ｌｉｇｈｔ  ＣＤＰ−ｓｔａｒ）を添加し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ，  ＡＲＶＯ  ＳＸ  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）にて測定した。結果は、各ウエルのリン酸化ＥＲＫ量をＥＲＫ量で補正し、被検化合物非添加群のリン酸化ＥＲＫ量が１／２となる薬剤濃度をＩＣ５０として算出した。
本発明の実施例化合物は、優れたＥＲＫのリン酸化抑制作用を示した。
【０３９０】
（試験例３）細胞増殖抑制効果（ＭＴＴ  ａｓｓａｙ）
９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにＡ３７５，  ＳＫ−ＭＥＬ−２８（ヒトメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ由来）又はＵ２ＯＳ（ヒト骨肉腫、ＡＴＣＣ）を播種し、培地（Ａ３７５：  ＤＭＥＭ，  ＳＫ−ＭＥＬ−２８：ＭＥＭ，  Ｕ２ＯＳ：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）で一晩培養した。培養後、被検化合物を含む検体の希釈系列を調製し、各ｗｅｌｌに添加した。検体添加後３日目にＭＴＴ  ａｓｓａｙ法により細胞増殖を測定した。具体的には、ＭＴＴ溶液を添加して３７℃４時間培養し、１２００ｒｐｍ、５分間遠心後、培養上清を吸引除去した。ＤＭＳＯを添加し、プレートミキサーで発色を均一にし、ＯＤ  ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３８４ＰＬＵＳ）にて吸光度を測定した。薬剤費添加群に対する薬剤添加群の細胞増殖が１／２となる薬剤濃度をＧＩ５０として算出した。
本発明の実施例化合物は、優れた細胞増殖抑制作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０３９１】
本発明の化合物は、強力なＢＲＡＦ阻害活性を有し、優れた抗腫瘍活性を有することから、医薬として、特に抗腫瘍剤として有用である。