(57)【要約】【課題】医薬品等の有効成分を製剤化する上で有用な結合剤の提供。【解決手段】有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で製剤化する工程を含む、有効成分を含有する固形製剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で製剤化する工程を含む、有効成分を含有する固形製剤の製造方法。
【請求項２】
有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で製剤化する工程を含む、有効成分を含有する粒状製剤又は錠剤の製造方法。
【請求項３】
有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で造粒する工程を含む、有効成分を含有する造粒物の製造方法。
【請求項４】
アスパラギン酸又はその塩が、結合剤としてのアスパラギン酸又はその塩である請求項１〜３いずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
有効成分と、結合剤としてのアスパラギン酸又はその塩とを混合する工程を含む、有効成分を含有する固形製剤の製造方法。
【請求項６】
有効成分がアスパラギン酸又はその塩を含有する有効成分である請求項１〜５いずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
アスパラギン酸又はその塩が、アスパラギン酸の塩である請求項１〜６いずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
有効成分を、アスパラギン酸又はその塩の存在下で成型する工程を含む製造法により得られる錠剤。
【請求項９】
成型が圧縮である請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
アスパラギン酸又はその塩からなる結合剤。
【請求項１１】
アスパラギン酸又はその塩が、アスパラギン酸の塩である請求項１０記載の結合剤。
【請求項１２】
アスパラギン酸又はその塩からなる錠剤硬度増強剤。
【請求項１３】
アスパラギン酸又はその塩が、アスパラギン酸の塩である請求項１２記載の増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスパラギン酸又はその塩を含む固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等の有効成分の服用に際しては、服用のし易さ等の理由で、固形製剤が汎用される。固形製剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤等種々のものが知られ、これらへの製剤化に際しては、様々な目的のもとに様々な製剤添加物が用いられている。
固形製剤を製するにあたって用いられる製剤添加物としては、剤形構成の主原料たるもの（賦形剤）、製剤化・製剤特性付与のためのもの（結合剤、崩壊剤、滑沢剤）、安定化・生理的性状改善のためのもの（矯味剤、芳香剤、着色剤）の３種に分けられる。
【０００３】
上記のうち、賦形剤とは、製剤の成型、増量、希釈等の目的で加えられる添加剤である。崩壊剤とは、消化管内等での崩壊促進の目的で加えられる添加剤である。
また、結合剤とは、造粒処理や打錠の際に粒子間に結合性を付与するものであり、上記賦形剤や崩壊剤とは全く異なる目的で加えられるものである。当該結合剤としては、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム）、デンプン及びその誘導体（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン）、天然高分子化合物（アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム）、合成高分子化合物（ポビドン、ポリビニルアルコール）等が知られている。
【０００４】
ところで、上記固形製剤の一種である錠剤は、包装時や輸送時に壊れないように、適当な硬度をもつことが要求され、また硬度は、圧縮応力や粒子間結合力等に依存することが知られている。従って、適当な硬度の付与において、結合剤の選択は極めて重要なものである。
【０００５】
また、錠剤を製するに際しては、製剤化を容易にするため、打錠操作の前に造粒操作が汎用される。造粒操作としては、湿式造粒法、溶融造粒法や噴霧乾燥造粒法等が知られており、造粒操作の際には結合剤が汎用される。ここで、結合剤水溶液を利用する湿式造粒法において、水に可溶で粘性を示す結合剤を用いると、造粒装置への原料付着や原料の撹拌等に問題が発生しやすく、造粒操作において問題となり易い。
【０００６】
一方で、薬理作用をもつ医薬品等の有効成分が水に不安定な場合、結合剤水溶液を利用する湿式造粒法は不適であるため、これに換えて溶融造粒法や噴霧乾燥造粒法等が用いられるが、水に不安定かつ熱に不安定な有効成分には不適である。このため、結合剤溶液の溶媒として、水を有機溶媒に換えることもあるが、有機溶媒に不安定な有効成分の場合は、不適である。
また、結合剤溶液の溶媒としては、造粒後の造粒物の乾燥の点で、水と有機溶媒を比較すると、一般的に有機溶媒のほうが有利である。
【０００７】
ところで、製剤化に際し、製剤添加物は、有効成分との相互作用等を踏まえ検討されるべきものであるが、多岐にわたるため、慎重に検討した処方であっても、予想外の結果を生じることがある。また、有効成分の他に製剤添加物を別途添加することにより、製剤の全体質量が多くなるため、コンプライアンスの関係上、製剤中に配合する有効成分の種類の減少や配合量の減量を余儀なくされる。
このため、種々の製剤添加物を用いずとも、必要最小限の製剤添加物を用いて、製剤化可能な技術が求められている。
【０００８】
固形製剤の製剤化においては、剤形構成の主原料としての「賦形剤」は欠かすことができず、製剤化・製剤特性（特に、崩壊性）付与の観点で、「崩壊剤」も欠かすことができない。一方、「結合剤」は、上記賦形剤や崩壊剤と異なり、固形製剤中の成分粒子の結合に寄与するものであるが、添加せずとも製剤化することはできる。
しかし、「結合剤」を用いずに、固形製剤として錠剤に成形した場合は、適当な硬度を得ることができない。したがって、包装時や輸送時に錠剤が壊れてしまうことが危惧される。
【０００９】
ところで、アスパラギン酸は、生体内ではオキサロ酢酸にグルタミン酸のアミノ基を転移することにより合成されるアミノ酸である。体内の窒素代謝やエネルギー代謝に関与し、疲労回復を助けたり、抵抗力を高めるものとして知られている。アスパラギン酸カリウムとアスパラギン酸マグネシウムの等量混合物として知られるアスパラギン酸カリウム・マグネシウムは、カリウムの補給とともにマグネシウムやアスパラギン酸の補給効果も期待できるものであることが知られている（非特許文献１）。
【００１０】
また、アスパラギン酸又はその塩の一部は、矯味剤、賦形剤といった固形製剤用の製剤添加物として知られている。すなわち、アスパラギン酸は賦形剤、矯味剤として、アスパラギン酸ナトリウムは矯味剤として、アスパラギン酸マグネシウムは矯味剤として用いられることが知られている。しかしながら、固形製剤における結合剤としての利用は全く知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  第５０５頁  株式会社学術情報流通センター
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、医薬品等の有効成分を製剤化する上で有用な結合剤の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、アスパラギン酸又はその塩の性質について鋭意検討したところ、意外にも、アスパラギン酸又はその塩を用いて製錠することにより、硬度の高い錠剤が得られることから、アスパラギン酸又はその塩が結合剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
１）有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で製剤化する工程を含む、有効成分を含有する固形製剤の製造方法。
２）有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で製剤化する工程を含む、有効成分を含有する粒状製剤又は錠剤の製造方法。
３）有効成分を、アスパラギン酸又はその塩で造粒する工程を含む、有効成分を含有する造粒物の製造方法。
４）有効成分と、結合剤としてのアスパラギン酸又はその塩とを混合する工程を含む、有効成分を含有する固形製剤の製造方法。
５）有効成分を、アスパラギン酸又はその塩の存在下で成型する工程を含む製造法により得られる錠剤。
６）アスパラギン酸又はその塩からなる結合剤。
７）アスパラギン酸又はその塩からなる錠剤硬度増強剤。
【発明の効果】
【００１５】
アスパラギン酸又はその塩を用いれば、固形製剤の硬度を増強することができる。従って、アスパラギン酸又はその塩を有効成分とする錠剤硬度増強剤、及び当該錠剤硬度増強剤を含有する固形製剤を提供することができる。
また、本発明によれば、複雑な工程や操作を行うことなく、アスパラギン酸又はその塩を結合剤として用いることにより、各種薬理作用をもつ医薬等の有効成分を含有する固形製剤を、簡便かつ安価に製剤化できる。
【００１６】
さらには、アスパラギン酸は、体内の窒素代謝やエネルギー代謝に関与し、疲労回復を助けたり、抵抗力を高めるほか、アスパラギン酸の塩であるアスパラギン酸カリウムやアスパラギン酸カルシウムは、カリウムやカルシウムの補給用としても有用である。このため、アスパラギン酸又はその塩は、眼精疲労（特に調節性眼精疲労）の治療や緩和に有効である。
従って、アスパラギン酸又はその塩を用いた製剤化技術によれば、アスパラギン酸又はその塩は結合剤として優れた効果を示すのみならず、アスパラギン酸やアスパラギン酸の塩自身の有用な薬効をも備える優れた固形製剤を提供することができる。
【００１７】
また、固形製剤の有効成分となるアスパラギン酸又はその塩の他に、結合剤としてさらに製剤添加物を別途添加して製剤化すると、製剤の全体質量が多くなり、製剤が大きくなりすぎるため、製剤中に配合する有効成分の種類の減少や配合量の減量が余儀なくされるというコンプライアンス上の問題が存在するが、本発明によれば、余計な製剤添加物を用いずに、硬度の増強された固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明において、アスパラギン酸又はその塩には、アスパラギン酸のみならず、アスパラギン酸の薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。また、アスパラギン酸はアミノ酸の一種であるので、Ｄ−体、Ｌ−体が存在するが、これらも当然に本発明に係るアスパラギン酸に含まれ、これらの混合物も本発明に係るアスパラギン酸に含まれる。
【００１９】
アスパラギン酸の塩としては、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等が挙げられる。具体的には、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸カルシウム、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム等が挙げられ、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウムが好ましい。
本発明に係るアスパラギン酸又はその塩は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００２０】
本発明においては、上記アスパラギン酸又はその塩のうち、１種のみを用いてもよく、２種以上用いてもよい。本発明において、アスパラギン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸カルシウム、アスパラギン酸ナトリウム及びアスパラギン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上が好ましく、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸カルシウム及びアスパラギン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上が好ましい。
本発明において、アスパラギン酸又はその塩を２種以上用いる場合は、アスパラギン酸カリウムとアスパラギン酸マグネシウムを含む混合物が好ましい。このような混合物としては、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物等が挙げられる。
本発明においては、アスパラギン酸又はその塩として、アスパラギン酸の塩が好ましい。
【００２１】
本発明に係るアスパラギン酸又はその塩を含有する固形製剤におけるアスパラギン酸又はその塩の含有量は、当該固形製剤の硬度増強、結合剤としての機能の他、アスパラギン酸やアスパラギン酸の塩自体のもつ薬効の点から、当該固形製剤を服用する者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、１日あたり、１〜１２００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜４００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明に係る固形製剤中のアスパラギン酸又はその塩の含有量は、固形製剤の硬度増強、結合剤としての機能の他、アスパラギン酸やアスパラギン酸の塩自体のもつ薬効の点から、固形製剤１００質量部に対し、０．５〜８０質量部含有するのが好ましく、１〜７５質量部含有するのがさらに好ましく、１．５〜５０質量部含有するのが特に好ましい。
【００２２】
本発明に係る固形製剤中に含まれる有効成分は、アスパラギン酸又はその塩のみに、特に限定されるものではない。本発明に係る固形製剤には、所望により、アスパラギン酸又はその塩のみならず、これら以外の有効成分もさらに含ませることができる。
当該有効成分の好適な具体例としては、何ら限定されるべきものではないが、滋養強壮成分が好ましい。滋養強壮成分をさらに含ませることにより、アスパラギン酸又はその塩、及び滋養強壮成分の各々の薬効を有効活用することができ、滋養強壮保健薬、ビタミン主薬製剤又はビタミン含有保健薬等として有用であり、アスパラギン酸又はその塩の錠剤硬度増強剤、結合剤としての製剤的効果とをあわせて利用しうる。なお、アスパラギン酸又はその塩は、硬度増強剤、結合剤としてのみ用いてもよい。
【００２３】
滋養強壮成分としては、例えば、ビタミン成分、代謝賦活成分、アミノ酸成分、ミネラル成分、カフェイン成分、生薬成分等が挙げられる。
かかる滋養強壮剤成分における、ビタミン成分としては、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類等が挙げられ、これらのうち１種のみを用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００２４】
このうち、ビタミンＡ類としては、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油等が挙げられる。
ビタミンＢ類としては、チアミン、チアミンジスルフィド、チアミン二リン酸、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ビスチアミン、ジセチアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン等のビタミンＢ１；リボフラビン、リン酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミンＢ２；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ヘプロニカート等のビタミンＢ３；パントテン酸、パンテノール、パンテチン、パンテテイン、補酵素Ａ、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等のビタミンＢ５；ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等のビタミンＢ６；ビオチン等のビタミンＢ７；葉酸、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸などのビタミンＢ９；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン等のビタミンＢ１２等が挙げられる。
【００２５】
ビタミンＣ類としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。
ビタミンＤ類としては、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等が挙げられる。
ビタミンＥ類としては、ｄ−α−トコフェロール、ｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−コハク酸トコフェロール、ｌ−α−コハク酸トコフェロール、ｄｌ−α−コハク酸トコフェロール、ｄ−α−コハク酸トコフェロールカルシウム、ｌ−α−コハク酸トコフェロールカルシウム、ｄｌ−α−コハク酸トコフェロールカルシウム、ｄ−α−酢酸トコフェロール、ｌ−α−酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、ｄ−α−ニコチン酸トコフェロール、ｌ−α−ニコチン酸トコフェロール、ｄｌ−α−ニコチン酸トコフェロール等が挙げられる。
【００２６】
代謝賦活成分としては、ガンマーオリザノール；グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド等のグルクロン酸類；コンドロイチン硫酸ナトリウム；イノシトール；塩化カルニチン；ルチン；オロチン酸；ウルソデオキシコール酸；アデノシン三リン酸二ナトリウム等が挙げられる。
アミノ酸成分としては、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸リジン、Ｌ−塩酸アルギニン、Ｌ−メチオニン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）等が挙げられる。
【００２７】
ミネラル成分としては、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。
カフェイン成分としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００２８】
生薬成分としては、ニンジン（人参）、ヨクイニン（ヨク苡仁）、インヨウカク（イカリソウ）、ロクジョウ（鹿茸）、ハンピ（反鼻）、ゴオウ（牛黄）、ローヤルゼリー、オウセイ（黄精）、クコシ（枸杞子）、ボレイ（牡蠣）、加工ダイサン（大蒜）（ニンニク加工物）等の生薬類；カミショウヨウサン（加味逍遙散）、ホチュウエッキトウ（補中益気湯）、リックンシトウ（六君子湯）、カミキヒトウ（加味帰脾湯）、ジュウゼンタイホトウ（十全大補湯）、ショウケンチュウトウ（小建中湯）、ハチミジオウガン（八味地黄丸）、セイシンレンシイン（清心蓮子飲）等の漢方処方等が挙げられる。
これら滋養強壮成分は、１種又は２種以上を本発明に係る固形製剤に含ませることができる。
【００２９】
これら滋養強壮成分の好適な具体例としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、ガンマーオリザノール、加工ダイサンが挙げられ、より好適には、ベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、ガンマーオリザノール、加工ダイサンである。これらのうち、好適な組み合わせとしては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、ガンマーオリザノール及び加工ダイサンの組み合わせが挙げられ、ベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、ガンマーオリザノール及び加工ダイサンの組み合わせがより好ましい。
【００３０】
本発明に係る、アスパラギン酸又はその塩、及び滋養強制成分を含有する固形製剤において、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、ガンマーオリザノール、加工ダイサンは、当該固形製剤を服用する者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ類、ガンマーオリザノール、加工ダイサンは、１日あたりの服用量、及び本発明に係る固形製剤中の含有比率を以下のものとするものが好ましい。
【００３１】
ビタミンＢ１は、１日あたり、０．１〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．００００５〜５００質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜１００質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜５０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３２】
ビタミンＢ２は、１日あたり、０．１〜４５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．００５〜４０質量部含有するものが好ましく、０．０１〜３０質量部含有するものがより好ましく、０．０５〜２０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３３】
ビタミンＢ６は、１日あたり、０．５〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜５００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２．５〜１００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．０００１〜１０００質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜３００質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜５０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３４】
ビタミンＢ１２は、１日あたり、０．００１〜５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．００５〜３ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．０１〜１ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．００００００５〜５質量部含有するものが好ましく、０．０００００５〜５質量部含有するものがより好ましく、０．００００１〜１質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３５】
ビタミンＥは、１日あたり、１〜３０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２〜６００ｍｇ服用できる量がより好ましく、５〜３００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．０００１〜１０００質量部含有するものが好ましく、０．００１〜２００質量部含有するものがより好ましく、０．０１〜１００質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３６】
ガンマーオリザノールは、１日あたり、０．５〜１００ｍｇ服用できる量が好ましく、２．５〜５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、５〜３０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．０００１〜１５０質量部含有するものが好ましく、０．００１〜２０質量部含有するものがより好ましく、０．００５〜５質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３７】
加工ダイサンは、１日あたり、２〜２０００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜４００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。含有比率は、アスパラギン酸又はその塩１質量部に対し、０．００１〜５００質量部含有するものが好ましく、０．０１〜１００質量部含有するものがより好ましく、０．０５〜５０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３８】
本発明において「製剤化」とは、アスパラギン酸又はその塩を用いて、医薬品等の各種有効成分（当然のことながら、アスパラギン酸及びその塩自体も有効成分とする場合をも含む）を製剤化するものであれば、特にその手段は限定されるものではなく、アスパラギン酸又はその塩を結合剤として用い、各種有効成分及びその他通常用いられる製剤添加物を用いて、固形製剤に製剤化するのが好ましい。
好適な製剤化手段の具体例としては、混合；造粒；打錠、圧縮等の成型が挙げられる。
上記製剤化は、何ら特殊な操作等を要することなく、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき行うことができる。
【００３９】
また、本発明に係る固形製剤の剤形としては、例えば、錠剤；散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤等の粒状製剤；カプセル剤等が挙げられる。
【００４０】
本発明に係る固形製剤の剤形としては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、錠剤が特に好ましい。
【００４１】
例えば、固形製剤の剤形が散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤等の粒状製剤の場合、アスパラギン酸又はその塩、各種有効成分と賦形剤や崩壊剤等の適当な添加剤を用いて、押出造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒することにより、製することができる。
なお、造粒は、造粒物中に含まれる各種有効成分の性状に応じ、湿式造粒法と乾式造粒法を選択すればよく、湿式造粒法を選択した場合において、有効成分として水に不安定な薬物を用いる場合は、造粒操作時に水以外の溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール等の有機溶媒を用いればよい。また、有効成分として有機溶媒に不安定な薬物を用いる場合は、水を用いればよい。また、有効成分として水に不安定な薬物を用いる場合は、溶融造粒法や噴霧造粒法を用いればよい。得られた造粒物は、公知の方法により、さらにコーティング剤で被覆することもできる。
得られた造粒物は、適宜篩過して、散剤、顆粒剤等として、そのまま服用に供することもできるが、さらにこれらをカプセルに充填して、カプセル剤とすることもできる。
【００４２】
固形製剤が錠剤の場合は、アスパラギン酸又はその塩、各種有効成分と賦形剤や崩壊剤等の適当な添加剤の混合物を直接圧縮（直接粉末圧縮法）することや、上述の造粒物を圧縮（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法等）することにより製錠することができる。圧縮に際しては、製剤添加物として、さらに滑沢剤を用いてもよい。
また、上記の圧縮法のほか、アスパラギン酸又はその塩、各種有効成分と賦形剤や崩壊剤等の適当な添加剤の混合物を、有効成分に応じた、適当な溶媒で湿潤させた練合物を一定の形状に成型することによっても、製錠化できる。
【００４３】
また、本発明の固形製剤を製造するにあたり、用いることができるアスパラギン酸及びその塩以外の製剤添加物としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、クエン酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖水和物、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
また、用いることができる製剤添加物として、本発明の効果を損なわない範囲において、アスパラギン酸及びその塩以外の結合剤を用いることができる。
他の結合剤としては、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００４４】
本発明に係る固形製剤の服用経路は、有効成分の性状、吸収性等により適宜検討すればよいが、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明に係る固形製剤としては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明に係る固形製剤を経口投与する場合、このものを１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【００４５】
本発明に係る固形製剤は、アスパラギン酸又はその塩を必須とするものであり、このものの有用な薬効と結合剤としての製剤的効果も利用しうるので、医薬品、医薬部外品、食品、健康食品等として利用できる。なお、結合剤としての効果のみを利用してもよい。
本発明に係る固形製剤において、アスパラギン酸又はその塩と滋養強壮成分を含有する固形製剤は、アスパラギン酸又はその塩による優れた製剤的効果を備えるのみならず、滋養強壮成分が有する作用に基づき、例えば、夜盲症；骨歯の発育不良；くる病の予防；目の乾燥感の緩和；神経痛、筋肉痛・関節痛（腰痛、肩こり、五十肩など）、手足のしびれ、便秘、眼精疲労、口角炎、口唇炎、口内炎、舌炎、湿疹、皮膚炎、かぶれ、ただれ、にきび、肌あれ、赤鼻、目の充血、目のかゆみ等の諸症状の緩和；しみ、そばかす、日やけ・かぶれによる色素沈着等の諸症状の緩和；末梢血行障害による肩・首すじのこり、手足のしびれ、冷え、しもやけ等の諸症状の緩和；更年期における肩・首すじのこり、冷え、手足のしびれ、のぼせ等の諸症状の緩和；月経不順；肉体疲労時、妊娠・授乳期、発育期、病中病後の体力低下、老年期等における各種ビタミンの補給等の効能・効果を示す。したがい、滋養強壮成分を含有する本発明に係る固形製剤は、滋養強壮保健薬、ビタミン主薬製剤、ビタミン含有保健薬等として用いることができる。
【００４６】
本発明に係るアスパラギン酸又はその塩は、結合剤や錠剤硬度増強剤として機能する。また、それのみならず、後記実施例からも明らかなように、滋養強壮保健薬、ビタミン主薬製剤、ビタミン含有保健薬等に含まれる滋養強壮成分、特にビタミンＢ類、ビタミンＥ類、ガンマーオリザノール、加工ダイサンを固形製剤中における安定性改善作用を有する。より詳しくは、アスパラギン酸又はその塩は、ビタミンＢ類、ビタミンＥ類、ガンマーオリザノールの固形製剤中の含量を安定化し、また加工ダイサン（ニンニク加工物）の臭いを抑制する。
【実施例】
【００４７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
＜実施例１＞
Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム２４００ｇ（Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム：アルプス薬品工業株式会社）、ベンフォチアミン１１０６．４ｇ（ベンフォチアミン：米沢浜理薬品工業株式会社）、加工ダイサン末４８０ｇ（オキソアミヂン末：理研化学工業株式会社）、γ−オリザノール８０ｇ（ガンマ−オリザノール：オリザ油化株式会社）、リボフラビン９６ｇ（リボフラビン  Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ  Ｈｉｇｈ  Ｆｌｏｗ  １００：ＢＡＳＦジャパン株式会社）、ピリドキシン塩酸塩４００ｇ（ピリドキシン塩酸塩：ＤＳＭ  ニュートリション  ジャパン株式会社）、シアノコバラミンゼラチン粒状物４８０ｇ（理研ドライＢ12−Ｂ１−ＣＮ−ＧＰ：理研ビタミン株式会社）、結晶セルロース１９４．４ｇ（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ株式会社）、ケイ酸カルシウム６４．８ｇ（フローライトＲＥ：株式会社トクヤマ）、クロスポビドン５１８．４ｇ（ポリプラスドンＸＬ：アイエスピー・ジャパン株式会社）を高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−２５：株式会社パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（フローコーター  ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業株式会社）にて乾燥をし、その後整粒機（ニュースピードミル  ＮＤ−１０Ｓ：岡田精工株式会社）にて乾燥物を整粒した。
【００４８】
得られた整粒物５８２０ｇ、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム４１４．３ｇ（コハク酸トコフェロールカルシウム：タマ生化学株式会社）、ケイ酸カルシウム１２９．６ｇ（フローライトＲＥ：株式会社トクヤマ）、結晶セルロース５１．３ｇ（セオラスＰＨ−１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）、ステアリン酸マグネシウム６４．８ｇ（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社）を混合機（ボーレ容器混合機  ＰＭ−５０：コトブキ技研工業株式会社）へ投入後混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、打錠圧：６００〜１８００ｋｇ／ｃｍ２の条件で１錠当たり２７０ｍｇの錠剤を製した。
【００４９】
＜比較例１＞
ベンフォチアミン１１０６．４ｇ（ベンフォチアミン：米沢浜理薬品工業株式会社）、加工ダイサン末４８０ｇ（オキソアミヂン末：理研化学工業株式会社）、γ−オリザノール８０ｇ（ガンマ−オリザノール：オリザ油化株式会社）、リボフラビン９６ｇ（リボフラビン  Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ  Ｈｉｇｈ  Ｆｌｏｗ  １００：ＢＡＳＦジャパン株式会社）、ピリドキシン塩酸塩４００ｇ（ピリドキシン塩酸塩：ＤＳＭ  ニュートリション  ジャパン株式会社）、シアノコバラミンゼラチン粒状物４８０ｇ（理研ドライＢ12−Ｂ１−ＣＮ−ＧＰ：理研ビタミン株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース１９４．４ｇ（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達株式会社）、ケイ酸カルシウム６４．８ｇ（フローライトＲＥ：株式会社トクヤマ）、結晶セルロース２５９４．４ｇ（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ株式会社）、クロスポビドン５１８．４ｇ（ポリプラスドンＸＬ：アイエスピー・ジャパン株式会社）を高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−２５：株式会社パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（フローコーター  ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業株式会社）にて乾燥をし、その後整粒機（ニュースピードミル  ＮＤ−１０Ｓ：岡田精工株式会社）にて乾燥物を整粒した。
【００５０】
得られた整粒物５８２０ｇ、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム４１４．３ｇ（コハク酸トコフェロールカルシウム：タマ生化学株式会社）、ケイ酸カルシウム１２９．６ｇ（フローライトＲＥ：株式会社トクヤマ）、結晶セルロース５１．３ｇ（セオラスＰＨ−１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）、ステアリン酸マグネシウム６４．８ｇ（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社）を混合機（ボーレ容器混合機  ＰＭ−５０：コトブキ技研工業株式会社）へ投入後混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、打錠圧：６００〜１８００ｋｇ／ｃｍ2の条件で１錠当たり２７０ｍｇの錠剤を製した。
【００５１】
試験例１＜硬度の評価＞
実施例１及び比較例１で得た錠剤の硬度を測定した。硬度は、２０錠をとり、１錠毎、錠剤硬度計（ＰＴＢ−３１１Ｅ：ＰＨＡＲＭＡＴＥＳＴ）で錠剤硬度を測定し、平均値を算出した。結果を表１に示した。
【００５２】
【表１】
2011026312.tif 000002
【００５３】
表１から明らかなように、アスパラギン酸又はその塩を含有する錠剤（実施例１）は、アスパラギン酸又はその塩を含有しない錠剤（比較例１)に比して、硬度が約２倍となっ
た。
アスパラギン酸又はその塩を含有する錠剤の硬度が約２倍になったことから、アスパラギン酸又はその塩は、硬度増強作用を有することが判明した。また、このことから、アスパラギン酸又はその塩は、優れた結合能を有し、結合剤として利用できることが判明した。
【００５４】
＜実施例２＞
Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム：アルプス薬品工業（株））２４００ｇ、加工ダイサン末（オキソアミヂン末：理研化学工業（株））４８０ｇ、ビタミンＢ１（ベンフォチアミン：米沢浜理薬品工業（株））１１０６．４ｇ、ビタミンＢ２（リボフラビン  Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ Ｈｉｇｈ Ｆｌｏｗ １００：ＢＡＳＦジャパン（株））９６ｇ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン：Ｄ
ＳＭ  ニュートリション  ジャパン（株））４００ｇ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンゼラチン粒状物  理研ドライＢ１２−Ｂ１−ＣＮ−ＧＰ：理研ビタミン（株））４８０ｇ、ガンマーオリザノール（ガンマーオリザノール：オリザ油化（株））８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達（株））１９４．４ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ：（株）トクヤマ）６４．８ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ：アイエスピー・ジャパン（株））５１８．４ｇを高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−２５：（株）パウレック）に投入し、エタノールを加えることで造粒物を調製した。これを流動層乾燥機（フローコーター  ＦＬＯ−５Ｂ：フロイント産業（株））にて乾燥をし、その後整粒機（ニュースピードミル  ＮＤ−１０S：岡田精工（株））にて乾燥物を整粒した。
【００５５】
得られた整粒物５８２０ｇ、ビタミンＥ（コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム：タマ生化学（株））４１４．３ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ：（株）トクヤマ）１２９．６ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０２：旭化成ケミカルズ（株））５１．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株））６４．８ｇを混合機（ボーレ容器混合機  ＰＭ−５０：コトブキ技研工業（株））へ投入後混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー式打錠機（ＨＰ−ＡＰ１８−ＳＳ：畑鐵工所）にて、１錠当たり２７０ｍｇの素錠を製造した。
【００５６】
上記得られた素錠６４８０ｇに、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ：信越化学工業（株））３８４ｇ、タルク（タルクＭＳ：日本タルク（株））９６ｇ及び精製水４３２０ｇからなる懸濁したプロテクト掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にてプロテクト掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり２８０ｍｇのプロテクト錠を得た。
上記得られたプロテクト掛錠６７２０ｇに、精製白糖（グラニュ糖ＣＨ：塩水港精糖（株））１４７２ｇ、タルク（タルクＭＳ：日本タルク（株））２４９６ｇ、沈降炭酸カルシウム（カルシーＦ：三共精粉（株））２４９６ｇ、アラビアゴム（アラビアゴム末：日本粉末薬品（株））６０８ｇ、ゼラチン（ゼラチンＥ１：（株）ニッピ）１２８ｇ及び精製水２４００ｇからなる懸濁した下掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて下掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり４３０ｍｇの下掛錠を得た。
【００５７】
上記得られた下掛錠１０３２０ｇに、精製白糖（グラニュ糖ＣＨ：塩水港精糖（株））２２０８ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ−６１：東邦チタニウム（株））１７６ｇ、ゼラチン（ゼラチンＥ１：（株）ニッピ）１６ｇ及び精製水１２８０ｇからなる懸濁した色掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて色掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり４８０ｍｇの色掛錠を得た。
上記得られた色掛錠１１５２０ｇに、精製白糖（グラニュ糖ＣＨ：塩水港精糖（株））２４０ｇ及び精製水１２８ｇからなる溶解した上掛液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて上掛液を噴霧しながら乾燥を行い、１錠当たり４８５ｍｇの上掛錠を得た。
さらに、上記得られた上掛錠１１６４０ｇに、カルナウバロウ（ポリシングワックス１０３：フロイント産業（株））１．２ｇを投入し、コーティング機（ドリアコーター ＤＲＣ−６５０ＤＳ：（株）パウレック）にて艶出を行い、１錠当たり４８５ｍｇの糖衣錠を得た。
【００５８】
＜比較例２＞
Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウムに換えて、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ（株））を用いたほかは実施例２と同様にして、１錠当たり４８５ｍｇの糖衣錠を得た。
【００５９】
試験例２＜加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の臭いの抑制の評価＞
実施例２及び比較例２で得た各錠剤それぞれ１８０錠を２５℃、６０％ＲＨの条件下で、８時間、１日、３日及び１週間保存したときの臭いの発生について、
０：加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の不快臭を全く感じない。
１：加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の不快臭をほとんど感じない。
２：加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の不快臭を感じる。
３：加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の不快臭を強く感じる。
の４段階で評価した。評価は１０人で行い、平均値を算出した。結果を表２に示した。
【００６０】
【表２】
2011026312.tif 000003
【００６１】
表２の結果より、アスパラギン酸又はその塩を含有しない比較例２の錠剤では、１日保存後において、加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の不快臭が感じられた。一方、アスパラギン酸又はその塩を含有する実施例２の錠剤では、１週間保存後においても加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の不快臭はほとんど感じられなかった。
【００６２】
以上の試験結果より、アスパラギン酸又はその塩は、加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の臭いの抑制作用を有することが明らかとなった。なお、加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の臭いの発生原因・メカニズムの詳細は明らかでないが、ニンニク由来の臭いは一般に空気中の酸素による酸化によって生じるものと考えられており、従ってニンニク加工物が空気と接触し易い固形状の組成物において特に問題となる。本発明によれば、組成物が上記試験例のように固形状である場合においても、加工ダイサン（ニンニク加工物）由来の臭いが有効に抑制された。
【００６３】
試験例３＜ビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの含量安定性の評価＞
実施例２及び比較例２の各々の錠剤を１８０錠ずつガラスビン及び金属キャップを用いて包装し、４０℃、７５％ＲＨの条件下で２ヶ月間及び４ヶ月間保存した。各保存期間後、糖衣錠をビンから取り出し、ベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム及びガンマーオリザノールの含量を、それぞれ日本薬局方外医薬品規格１９９７に記載のベンフォチアミンの定量法、第１５改正日本薬局方  医薬品各条に記載のリボフラビンの定量法、第１５改正日本薬局方  医薬品各条に記載の塩酸ピリドキシンの定量法、第１５改正日本薬局方  医薬品各条に記載のシアノコバラミンの定量法、医薬部外品原料規格２００６に記載のトコフェロールコハク酸エステルカルシウムの定量法、及び医薬部外品原料規格２００６に記載のガンマ−オリザノールの定量法に準じて定量し、各薬物の含量を算出した。得られた各薬物の各保存期間後における含量を、試験開始時における含量を１００％としたときの相対値として評価し、含量安定性の指標とした。結果を表３〜表８に示す。
【００６４】
【表３】
2011026312.tif 000004
【００６５】
【表４】
2011026312.tif 000005
【００６６】
【表５】
2011026312.tif 000006
【００６７】
【表６】
2011026312.tif 000007
【００６８】
【表７】
2011026312.tif 000008
【００６９】
【表８】
2011026312.tif 000009
【００７０】
表３〜表８の結果より、アスパラギン酸又はその塩を含有しない比較例２の錠剤においては、４ヶ月保存後においてベンフォチアミン、リボフラビン、ガンマーオリザノールで３％程度、塩酸ピリドキシン、コハク酸トコフェロールカルシウムで４％程度、シアノコバラミンで１１％程度の含量低下が認められた。一方、アスパラギン酸又はその塩を含有する実施例２の錠剤においては、いずれの成分についても４ヶ月保存後において含量低下がほとんど認められず含量安定性に優れていた。従って、アスパラギン酸又はその塩はベンフォチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム及びガンマーオリザノールの安定化作用を有することが明らかとなった。特に、シアノコバラミンに対する安定化作用は顕著であった。
【００７１】
以上の試験結果より、アスパラギン酸又はその塩は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２などのビタミンＢ群、ビタミンＥ及びガンマーオリザノールの安定化作用を有し、経時的な含量安定性を高めることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明によれば、アスパラギン酸又はその塩が有する結合剤としての能力を利用することにより、製剤化が容易に達成できるとともに、硬度の向上につながる。
また、アスパラギン酸又はその塩の有用な薬効をも備える優れた固形製剤を提供することができる。