(57)【要約】【課題】  本発明は，適切にキャリブレーションを行うことができ，測定誤差を少なくできる多重周回飛行時間型質量分析計を用いた質量分析方法を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は，質量電荷比が既に知られているイオンの複数種類の周回時における飛行時間や，周回前の飛行時間に基づくキャリブレーション用定数を用いることで，適切にキャリブレーションを行うことができ，これにより測定誤差を少なくできる質量分析方法を提供することができるという知見に基づく。【選択図】図１
2011141954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
周回軌道を用いてイオンの質量電荷比を測定する多重周回飛行時間型質量分析計を用いた質量分析方法であって，
測定対象となるイオンが周回軌道をＮ周回した際における飛行時間であるＮ周回後の飛行時間（ｔ）を求め，
質量電荷比が既に知られた第１の参照用イオンの２種以上の周回数における飛行時間である周回後の飛行時間（ｔｍ，ｔｎ）と，前記第１の参照用イオンが周回軌道を周回しない距離だけ飛行した際の飛行時間である周回前の飛行時間と，（ｔ０）を用いて求めた前記多重周回飛行時間型質量分析計におけるエネルギーと飛行距離とに関する第一のキャリブレーション用定数を用い，
前記測定対象となるイオンの質量電荷比を測定する，質量分析方法。
【請求項２】
前記第一のキャリブレーション用定数を用いて，第１の参照用イオンの質量電荷比（Ｍｒｅｆ）と前記Ｎ周回後の飛行時間（ｔ）との関数であるフィッティング関数を求め，
前記第１の参照用イオンとは別の質量電荷比が既に知られた第２の参照用イオンを用いて，前記フィッティング関数にフィットするイオンの質量電荷比の範囲を求め，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する，
請求項１に記載の質量分析方法。
【請求項３】
請求項２に記載の質量分析方法であって，
前記多重周回飛行時間型質量分析計は，所定のイオンを前記周回軌道から排除するための偏向電極を有し，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する方法は，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが前記偏向電極を通過するまで，前記偏向電極の電場が強められ，これにより，前記求めた質量電荷比の範囲より小さな質量電荷比を有するイオンを周回軌道から排除し，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが前記偏向電極を通過するまで，前記偏向電極の電場を弱め，
その後，前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが前記偏向電極を通過した後に，前記偏向電極の電場を強め，これにより，質量電荷比の範囲より質量電荷比が大きいイオンを周回軌道から排除する，
質量分析方法。
【請求項４】
請求項２に記載の質量分析方法であって，
前記多重周回飛行時間型質量分析計は，所定のイオンを前記周回軌道から排除するための偏向電極を有し，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する方法は，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれるイオンと，前記求めた質量電荷比の範囲より小さい質量電荷比を有するイオンとが前記偏向電極を通過した後に，前記偏向電極の電場が強められ，これにより，前記求めた質量電荷比の範囲より大きな質量電荷比を有するイオンを周回軌道から排除し，
さらに，前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが周回を終えて偏向電極に到達する際まで前記偏向電極の電場を強め，これにより，周回を終えた前記求めた質量電荷比の範囲より質量電荷比が小さいイオンを周回軌道から排除する，
質量分析方法。
【請求項５】
請求項２に記載の質量分析方法であって，
前記多重周回飛行時間型質量分析計は，イオンを前記周回軌道へ導入するための入射電極と，所定のイオンを前記周回軌道から排除するための偏向電極を有し，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する方法は，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが前記周回軌道を周回し，前記入射電極による入射位置へ到達するまで，前記入射電極の電場を強め，これにより，前記求めた質量電荷比の範囲より小さな質量電荷比を有するイオンを周回軌道から排除し，
前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが前記偏向電極を通過するまで，前記偏向電極の電場を弱め，
その後，前記求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが前記偏向電極を通過した後に，前記偏向電極の電場を強め，これにより，質量電荷比の範囲より質量電荷比が大きいイオンを周回軌道から排除する，
質量分析方法。
【請求項６】
請求項２に記載の質量分析方法であって，
前記多重周回飛行時間型質量分析計は，前記求めた質量電荷比の範囲より質量電荷比が小さいイオンを前記周回軌道から排除するための第１の偏向電極と，前記求めた質量電荷比の範囲より質量電荷比が大きいイオンを前記周回軌道から排除するための第２の偏向電極とを有し，
これにより，質量電荷比の範囲より質量電荷比が小さいイオンと大きいイオンを周回軌道から排除する，
質量分析方法。
【請求項７】
所定の質量電荷比（ＭＦ）を有する第１のイオンがＮ周回し，前記周回軌道上のある点まで飛行した際の飛行をＬＦとし，前記第１のイオンとは異なる質量電荷比（ＭＬ）を有する第２のイオンがＮ−１周回し，前記周回軌道上のある点まで飛行した際の飛行をＬＬとしたときに，
ＭＦ／ＭＬ＝（ＬＦ／ＬＬ）２となるようなＭＦからＭＬの範囲に質量電荷比を分割し，
分割された質量電荷比がＭＦからＭＬの範囲に含まれるセグメントごとに質量電荷比の測定を行う，
請求項１に記載の質量分析方法。
【請求項８】
前記セグメントは，
質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，所定の周回数とを用いて順次求められたものであるか，
セグメントの質量中心（（ＭＦ＋ＭＬ）／２）の値及び所定の周回数とを用いて求められたものであるか，
質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，質量分析の対象となる最大の質量電荷比である質量最後尾とを用いて周回数の最大値を求め，この周回数の最大値を指定したセグメント，
である，
請求項７に記載の質量分析方法。
【請求項９】
前記セグメントは，
質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，
質量分析の対象となる最大の質量電荷比である質量最後尾と，
周回数と，を指定し，
ＭＦ／ＭＬ＝（ＬＦ／ＬＬ）２の関係に基づいて逐次求められたセグメントである，
請求項７に記載の質量分析方法。
【請求項１０】
前記セグメントは，
あるセグメントの質量中心（（ＭＦ＋ＭＬ）／２）の値及び第１の周回数とを用いて求められた第１のセグメントを含み，
さらに，質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，第２の周回数とを用いて求められた第２のセグメント，及び，
質量分析の対象となる最大の質量電荷比である質量最後尾と，第３の周回数とを用いて求められた第３のセグメント，
のいずれか又は両方を含むセグメント群のいずれかである，
請求項７に記載の質量分析方法。
【請求項１１】
前記多重周回飛行時間型質量分析計は，検出器及びデジタイザーを有し， 
前記セグメントごとに前記検出器の増幅率及び前記デジタイザーの増幅率いずれか又は両方を調整する，
請求項７に記載の質量分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，多重周回型飛行時間質量分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特開２００１−１４３６５５号公報には，多重周回型飛行時間質量分析計（ＴＯＦＭＳ）が開示されている。多重周回型ＴＯＦＭＳは，荷電粒子（イオン）を同一軌道に多重周回させることで飛行距離を伸ばし，質量分解能を増加させる。しかしながら，多重周回型ＴＯＦＭＳでは，同一時刻に様々な質量の荷電粒子が一つの周回軌道を周回する。このため，イオンの質量をｍ，電荷をｚとすると，周回軌道において，質量電荷比（ｍ／ｚ）の値の小さい粒子が，ｍ／ｚの値の大きい分子を追い抜く可能性がある。このような追い抜きがある状態では，検出器に到達したイオンの飛行距離を把握することが難しい。このため，多重周回型ＴＯＦＭＳを用いた場合，特に未知の分子を検出することが困難であった。
【０００３】
上記の問題に対して，特開２００７−３３５３６８号公報には，検出器の上流にイオンゲートを有する多重周回飛行時間型質量分析計が開示されている。この公報に開示されたＴＯＦＭＳは，イオンゲートにより，所定の質量電荷比（ｍ／ｚ）を有するイオンのみを選択的に排除する。
【０００４】
また，特開２００５−７９０４９号公報には，多重周回型飛行時間質量分析計で得られた複数の周回数混合型スペクトルから，単一周回数型スペクトルを再構成する方法が開示されている。
【０００５】
特開２００６−５９７３９号公報には，イオントラップを有する多重周回型飛行時間型質量分析計（ＴＯＦＭＳ）が開示されている。そして，この公報に開示された多重周回型ＴＯＦＭＳは，イオントラップから排出して多重周回型ＴＯＦＭＳに導入する質量範囲を追い越しの起こらない質量範囲内にする。
【０００６】
特開２００８−１１７５４６号公報には，イオン偏向手段を有する多重周回型飛行時間型質量分析計（ＴＯＦＭＳ）が開示されている。そして，この公報に開示された多重周回型ＴＯＦＭＳは，イオン偏向手段が，磁場又は電場を形成し，周回軌道から離脱したイオンを，その質量に応じて進行方向と直交又は斜交する方向に分散させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−１４３６５５号公報
【特許文献２】特開２００７−３３５３６８号公報
【特許文献３】特開２００５−７９０４９号公報
【特許文献４】特開２００６−５９７３９号公報
【特許文献５】特開２００８−１１７５４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の飛行時間型質量分析計（ＴＯＦＭＳ）では，質量電荷比がすでに知られている複数のイオンを飛行させ，検出器に到達した時刻を計測し，それら質量列と時刻列の関係を用いて，飛行時間と質量電荷比の関係を求めていた。そして，分析対象物質の飛行時間をその関係にあてはめ，これにより質量電荷比を求めていた。しかし，この方法を多重周回型飛行時間型質量分析計（ＴＯＦＭＳ）に採用すると，測定誤差が生ずるという問題があった。
【０００９】
本発明は，適切にキャリブレーションを行うことができ，測定誤差を少なくできる多重周回飛行時間型質量分析計を用いた質量分析方法を提供することを目的とする。  
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は，質量電荷比が既に知られているイオンの複数種類の周回時における飛行時間や，周回前の飛行時間に基づくキャリブレーション用定数を用いることで，適切にキャリブレーションを行うことができ，これにより測定誤差を少なくできる質量分析方法を提供することができるという知見に基づく。
【００１１】
本発明の第１の側面は，周回軌道を用いてイオンの質量電荷比を測定する多重周回飛行時間型質量分析計を用いた質量分析方法に関する。この方法は，後述する式８で示される第一のキャリブレーション用定数を用いるものである。
【００１２】
後述するように，第一のキャリブレーション用定数は，質量電荷比が既に知られた第１の参照用イオンの２種以上の周回数（ｍ，ｎ）における飛行時間である周回後の飛行時間（ｔｍ，ｔｎ）と，第１の参照用イオンが周回軌道を周回しない距離だけ飛行した際の飛行時間である周回前の飛行時間（ｔ０）と，を用いて求めることができる。第一のキャリブレーション用定数は,多重周回飛行時間型質量分析計においてイオンに与えられるエネルギーと飛行距離とに関する定数である。
【００１３】
この定数と，対象イオンの周回数Ｎと，飛行時間ｔとを用いることで，測定対象であるイオンの質量（質量電荷比）を求めることができる。このため，本発明の第１の側面においては，まず測定対象となるイオンが周回軌道をＮ周回した際における飛行時間（ｔ）を求める。そして，本発明は，求めたｔと第一のキャリブレーション用定数とを用いて，測定対象となるイオンの質量電荷比（質量）を測定する。
【００１４】
上記の方法は，優れた方法である。一方，本発明者らの研究により，測定対象となるイオンの質量電荷比が上記した第１の参照用イオンのものから大きく外れる場合，上記の方法によっては正しく質量分析を行うことができない場合があることがわかった。これは，例えばイオン源の状況により生ずるものであると考えられる。そこで，本発明の好ましい態様では，先に説明した質量分析方法を適切に行うために，正確に質量分析を行うことができる範囲に質量電荷比の範囲を限定する。
【００１５】
本発明の好ましい態様は，第一のキャリブレーション用定数を用いて，第１の参照用イオンの質量電荷比（Ｍｒｅｆ）とＮ周回後の飛行時間（ｔ）との関数であるフィッティング関数を求める。そして，第１の参照用イオンとは別の第２の参照用イオンを用いて，フィッティング関数にフィットするイオンの質量電荷比の範囲を求める。この第２の参照用イオンは，質量電荷比が既に知られたイオンである。求めた第２の参照用イオンにおける質量電荷比と飛行時間とが，フィッティング関数に対して所定の範囲にあるか否か判断する。この作業を複数の参照用イオンについて行う。そして，この方法では，所定の質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する。所定の範囲とは，たとえば，質量電荷比と飛行時間とのグラフにおいて，例えば，グラフとのずれが±５％以内，又は±１０％以内を意味する。このずれの判定は，コンピュータを用いて自動的に行うことができるようにされていてもよい。質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する方法は，既に知られた方法を用いることで達成できる。もっとも，本発明では，上記した方法に適したイオン排除方法をも提案する。
【００１６】
すなわち，本発明の好ましい多重周回型ＴＯＦＭＳは，周回軌道において所定のイオンを周回軌道から排除するための偏向電極を有する。そして，この偏向電極を用いて，先に求めた精度よく測定できる質量電荷比の範囲に含まれないイオンを測定系から排除する。偏向電極を用いて不要イオンを周回軌道から排除するための装置及び方法は，既に知られている。本発明は，既に知られている偏向電極及び偏向方法を適宜用いることができる。
【００１７】
不必要なイオンを周回軌道から排除する第一の方法は以下のとおりである。すなわち，この方法は，偏向電極を用いて，質量電荷比が小さいイオン，及び質量電荷比が大きいイオンをこの順に排除する。この方法は，まず求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが偏向電極を通過するまで，偏向電極の電場を強める（又はＯＮにする）。これにより，求めた質量電荷比の範囲より小さな質量電荷比を有するイオンを，周回軌道から排除する。次に，求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが偏向電極を通過するまで，偏向電極の電場を弱める（又はＯＦＦにする）。その後，求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが偏向電極を通過した後に，偏向電極の電場を強める。これにより，質量電荷比の範囲より質量電荷比が大きいイオンを周回軌道から排除する。
【００１８】
このようにすることで，所望の範囲を有する質量電荷比を有するイオン群のみを効果的に周回軌道に残すことができる。イオンを周回回路に導入するための入射電圧の最適値は，イオンの質量によっても変動する。本発明によれば，イオン群ごとに分けることができるため，適切な入射電圧のもので精度よく質量分析を行うことができる。
【００１９】
不必要なイオンを周回軌道から排除する第二の方法は以下のとおりである。すなわち，この方法は，偏向電極を用いて，質量電荷比が大きいイオン，及び質量電荷比が小さいイオンをこの順に排除する。この方法は，まず，求めた質量電荷比の範囲より小さい質量電荷比を有するイオンが偏向電極を通過する。その後，求めた質量電荷比の範囲の質量電荷比を有するイオンが偏向電極を通過する。求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが偏向電極を通過し終えた際に，偏向電極の電場を強める。これにより，求めた質量電荷比の範囲より大きな質量電荷比を有するイオンが周回軌道から排除される。
【００２０】
次に，求めた質量電荷比の範囲のイオンが周回を終えて偏向電極に到達する際まで偏向電極の電場を強める。すると，周回を終えて偏向電極に戻った，質量電荷比が小さいイオンが周回軌道から排除される。このようにすることで，先に求めた精度よく測定できる質量電荷比の範囲に含まれるイオンのみを周回回路に残すことができる。なお，周回電極の電場は，強度を維持し続けてもよいし，いったん電場を弱め，例えば水素イオンなど系に存在することが考えられる質量電荷比の小さいイオンが偏向電極に到達する際に電場を再び強めてもよい。
【００２１】
不必要なイオンを周回軌道から排除する第三の方法は以下のとおりである。すなわち，この方法は，偏向電極を用いて，質量電荷比が小さいイオン，及び質量電荷比が大きいイオンをこの順に排除する。この方法は，基本的には上記した第一の方法と同様の考え方に基づく。たたし，この方法では，入射電極による電場が，周回軌道にも影響を及ぼすことができるものである必要がある。
【００２２】
すなわち，この方法に用いられる多重周回飛行時間型質量分析計は，イオンを周回軌道へ導入するための入射電極と，所定のイオンを周回軌道から排除するための偏向電極を有する。そして,求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが周回軌道を周回し，入射電極による入射位置へ到達するまで，入射電極の電場を強める。これにより，求めた質量電荷比の範囲より小さな質量電荷比を有するイオンを周回軌道から排除する。その後の動作は，第一の方法と同様である。
【００２３】
不必要なイオンを周回軌道から排除する第四の方法は以下のとおりである。すなわち，この方法は，２つの偏向電極を用いる。この方法に用いられる多重周回飛行時間型質量分析計は，求めた質量電荷比の範囲より質量電荷比が小さいイオンを周回軌道から排除するための第１の偏向電極と，求めた質量電荷比の範囲より質量電荷比が大きいイオンを周回軌道から排除するための第２の偏向電極とを有する。このような構成を有するため，このＴＯＦＭＳは，質量電荷比の範囲より質量電荷比が小さいイオンと大きいイオンを周回軌道から排除することができる。
【００２４】
本発明の好ましい態様は，セグメントごとに質量電荷比を分けて，セグメントごとに質量電荷比の測定を行うものである。ここでは，所定の質量電荷比（ＭＦ）を有する第１のイオンがＮ周回し，前記周回軌道上のある点まで飛行した際の飛行をＬＦとする。一方，第１のイオンとは異なる質量電荷比（ＭＬ）を有する第２のイオンがＮ−１周回し，前記周回軌道上のある点まで飛行した際の飛行をＬＬとする。この際，ＭＦ／ＭＬ＝（ＬＦ／ＬＬ）２となるようなＭＦからＭＬの範囲に質量電荷比を分割する。なお，ＭＦからＭＬとはＭＦ以上ＭＬ以下であっても良いし，ＭＦ以上ＭＬ以未満であっても良いし，ＭＦより大きくＭＬ以下であっても良い。また，実際の測定系においては，セグメントの前後１０％（又は５％）を含めて測定を行っても良い。すなわち，０．９ＭＦから１．１ＭＬの範囲か，０．９５ＭＦから１．０５ＭＬの範囲を測定しても良い。すなわち，前のセグメントと次のセグメントとで，測定範囲が重複しても良い。このように測定範囲が重複することで，整合性を検査できる。そして，分割された質量電荷比がＭＦからＭＬの範囲に含まれるセグメントごとに質量電荷比の測定を行う。なお，Ｎは，１以上の整数である。ある質量電荷比の範囲（セグメント）のみを抽出する方法は，上記したいずれの方法を採用しても良い。なお，最初のセグメントの最大質量電荷比を次のセグメントの最小質量電荷比とすることで，次のセグメントの最大質量電荷比を求めることができる。以下，同様の演算処理を行うことで，イオンを複数のセグメントに分類することができる。
【００２５】
次に，イオンを複数のセグメントに分類する具体的なモードについて説明する。以下のモードは，基本的には，ＭＦ／ＭＬ＝（ＬＦ／ＬＬ）２という関係式に基づいて，セグメントを作成するものである。
【００２６】
モード１−１は，セグメントを質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，所定の周回数とを用いて順次求めるものである。所定の周回数Ｎが定まれば，ＬＦ及びＬＬが定まる。質量先頭Ｍ１が定まれば，式１５にしたがって，順次Ｍ２以降をも求めることができる。この作業を，質量最後尾を含む質量電荷比まで求めることで，セグメント化することができる。
【００２７】
モード１−２は，セグメントの質量中心（（ＭＦ＋ＭＬ）／２）の値及び所定の周回数とを用いて求められたものである。このモードは，ある限られた範囲のイオンを分析する際に特に有効である。すなわち，所定の周回数Ｎが定まれば，ＬＦ及びＬＬが定まる。セグメントの質量中心（（ＭＦ＋ＭＬ）／２）を指定すれば，式１４に基づいて，ＭＦ及びＭＬに関する式が得られる。すると，２つの連立方程式を解くことで，このセグメントの範囲であるＭＦからＭＬを求めることができる。
【００２８】
モード１−３は，質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，質量分析の対象となる最大の質量電荷比である質量最後尾とを用いて周回数の最大値を求め，この周回数の最大値を指定した単一セグメントである。ＬＦ及びＬＬは周回数Ｎの関数である。一方，ＬＦ及びＬＬは，ＬＦ＝ＬＬ＋Ｌｔの関係がある。ここで，Ｌｔは，周回軌道の長さであり実測可能な値である。よって，ＭＦ，及びＭＬが与えられていれば，式１４の関係を満たす最大のＮを求めることができる。そして，このＮの最大値を用いて測定を行うことで，周回軌道の長さを最大限生かした質量分析を行うことができることとなる。
【００２９】
モード２は，セグメントは，質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，質量分析の対象となる最大の質量電荷比である質量最後尾と，周回数と，を指定し，ＭＦ／ＭＬ＝（ＬＦ／ＬＬ）２の関係に基づいて逐次求められたセグメントである。
【００３０】
周回数が指定されれば，ＬＦ及びＬＬはある値となる。すると，例えば，質量先頭からセグメント化を始めれば，Ｍ２／Ｍ１＝（ＬＦ／ＬＬ）２の関係に基づいて，Ｍ２が求まる。この作業をＭＦより大きな質量電荷比となるまで繰り返すことで，セグメント化を達成できる。もちろん，質量最後尾から質量電荷比が小さくなるように計算を繰り返して，セグメント化を達成しても良い。
【００３１】
モード３は，セグメントは，あるセグメントの質量中心（（ＭＦ＋ＭＬ）／２）の値及び第１の周回数とを用いて求められた第１のセグメントを含む。第１のセグメントは１つであっても２つ以上存在しても良い。また，第１のセグメントが２つ以上存在する場合，セグメントの質量中心は異なる。一方，第１のセグメントが２つ以上存在する場合，第１の周回数は同一であっても，異なっても良い。
【００３２】
モード３は，さらに，質量分析の対象となる最小の質量電荷比である質量先頭と，第２の周回数とを用いて求められた第２のセグメント，及び，質量分析の対象となる最大の質量電荷比である質量最後尾と，第３の周回数とを用いて求められた第３のセグメント，のいずれか又は両方を含む。
【００３３】
飛行時間型質量分析計の検出器は高速タイプのＥＴＰ（電子増倍素子）やＭＣＰ（マイクロチャンネルプレート）が使われる事が多い。これらＥＴＰやＭＣＰは，捕捉した電子の増幅率が高いため，優れた感度を有する。しかしながら一度に多量の荷電粒子がＥＴＰやＭＣＰに入ると二次電子が多量に発生するため，飽和状態となり暫らく反応しなくなる。質量分析は例えば１個の荷電粒子が検出器に入射してもこの電子増倍素子で増幅できるため高感度とされている。しかし，測定したい物質の近くに多量の質量の粒子が存在すると，ＥＴＰやＭＣＰが飽和し，正確な測定値を得られないから，増幅率を上げられない。
【００３４】
そこで，本発明の好ましい態様は，上記の方法に従ってイオンをセグメントに分割し，セグメントごとに，検出器又はデジタイザーを調整する。この検出器の例は，ＥＴＰやＭＣＰである。信号の増幅は，検出器側で行っても良いし，デジタイザーの可変アンプの増幅率を調整することで行っても良い。すなわち，本発明の好ましい態様は，セグメントごとに検出器の増幅率及びデジタイザーの増幅率いずれか又は両方を調整する。このようにセグメントごとに検出器の増幅率又はデジタイザーの増幅率を調整しかつ測定する質量範囲以外の荷電粒子が除去されるため，測定系が飽和する事態を防止でき，これによりきわめてダイナミックレンジの広い高感度な質量分析を行うことができる事となる。
【発明の効果】
【００３５】
本発明は，ある質量電荷比が既に知られているイオンの複数の周回時における飛行時間や，周回前の飛行時間に基づくキャリブレーション用定数を用いたので，適切にキャリブレーションを行うことができ，これにより測定誤差を少なくできる質量分析方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は, 多重周回飛行時間型質量分析計の概念図を示す図である。
【図２】図２は，偏向電極に２パルス印加しパルス間で透過させる方法における電圧の例を示す。
【図３】図３は，偏向電極に１パルス又は２パルス印加して所望のイオンを透過させる方法における電圧の例を示す。
【図４】図４は，入射電極のＯＦＦタイミング以前で１周目の質量の小さい粒子を排除する際の電圧の例を示す図である。
【図５】図５は，偏向電極を２組用いて周回軌道最初の電極で質量の小さい粒子を排除し，後の電極で質量の大きい粒子を排除する際の電圧の例を示す図である。
【図６】図６は，図１の多重周回飛行時間型質量分析計上の各点を示す図である。
【図７】図７は，点Ｐ１及び点Ｐ２を説明する概念図である。
【図８】図８は検出器とＡＤコンバータ間にプログラマブル・ゲイン・アンプが挿入された系のブロック図である。
【図９】図９は図８の系に加え検出器の増幅率を設定できる系を示すブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下，実施例を用いて本発明を実施するための形態を説明する。本発明は，以下に説明する実施例に限定されるものではない。本発明は,以下に説明する実施例のみならず，以下の実施例から当業者に自明な範囲で適宜修正できるものも含まれる。また，本明細書において引用した文献は，引用することによりその全体が本明細書に取り込まれる。また，本発明には，出願時において既に知られているあらゆる関連文献の記載を取り込むことができるものである。
【実施例１】
【００３８】
多重周回飛行時間型質量分析計の説明
図１は, 多重周回飛行時間型質量分析計の概念図を示す図である。イオン源１にはイオンにエネルギーを与えるための電圧が印加される。一方，入射電極２には図１中の点線で示した周回軌道上へ向けてイオンを偏向させるための矩形電圧（入射電圧）が印加される。周回電極４，５，６，７には，イオンを周回軌道を描いて移動させるための電圧が印加される。出射電極３は周回軌道から検出器９までイオンを偏向するための矩形電圧が印加される。偏向電極８は周回軌道上のイオンを周回軌道から十分離すための矩形電圧（偏向電圧）が印加される。入射電極２および出射電極３は，イオンの周回軌道を塞がない位置に小さな穴を有する。
【００３９】
イオン源１から電圧Ｖａｃｃにて加速された質量ｍの物質は，入射電極２で偏向され，周回軌道に導かれる。周回軌道に導かれたイオンは，さらに周回電極４，５，６，７を経て入射電極２まで戻る。イオンが入射電極２へ戻る前に入射電極２の電圧を低下させ，イオンをそのまま通過させる。イオンを任意の時間周回軌道上を飛行させた後，出射電極３に電圧を加える。すると周回軌道上を飛行していたイオンは次々と偏向され検出器９へと導かれる。
【００４０】
イオン源の引き出し口付近の点aから入射電極端部付近の任意の点bまでの距離をＬ１とする。点bから出射電極端部付近の任意の点cまでの距離をＬ２とする。点cから点bまでの距離をＬ３とする。またＬ２＋Ｌ３をＬｔとする。するとＬｔが周回距離である。点cから検出器付近の点eまでの距離をＬ４とする。点cから偏向電極付近の点dまでの距離をＬ５とする。なお，それぞれの点は計算上の定点を示すものである。したがって，図中の各点の位置と実際の位置との正確性は重要ではない。
【００４１】
多重周回飛行時間型質量分析計のキャリブレーション方法
電圧Ｖでエネルギーを与えられた電荷量e，質量Ｍの粒子が時刻ｔ＝０にてイオン源から射出された場合を考える。飛行距離をＬ，粒子の速度をｖとし，この粒子が検出器で観測された時刻tを観測時刻とする。すると，一般的な運動方程式およびエネルギー保存則は，以下のように表される。
【００４２】
【数１】
2011141954.tif 000003
【数２】
2011141954.tif 000004
【００４３】
図１に示す多重周回型ＴＯＦＭＳではＮ周回の観測時刻tを式１および式２を用いて以下のように表すことができる。
【００４４】
【数３】
2011141954.tif 000005
【００４５】
イオン源にて加速電圧Ｖａｃｃにてエネルギーを与えられた電荷量e，質量Ｍｒｅｆの粒子について考える。この粒子が，周回軌道をｎ周及びｍ周周回した時の検出器での観測時刻をそれぞれｔｎ，ｔｍとする。式３からｔｎ，ｔｍは以下のように表すことができる。
【００４６】
【数４】
2011141954.tif 000006
【数５】
2011141954.tif 000007
【００４７】
式４および式５から
【数６】
2011141954.tif 000008
【００４８】
ｅは素電荷量であり，ｍ,ｎは整数であるから，測定結果よりｅ，ｍ及びｎを容易に推測できる。よって，式６は，既知の質量の粒子を測定した場合，ｔｎ，ｔｍの観測値からＬｔをパラメータとした電圧Ｖａｃｃが求まる事を示している。
【００４９】
さらに周回せず周回軌道を半周した時の飛行距離をＬｃ，観測時刻をｔ０とすると式３から以下となる。
【００５０】
【数７】
2011141954.tif 000009
【００５１】
式６で求めたＶａｃｃを式７に代入すると以下を得る。
【数８】
2011141954.tif 000010
【００５２】
つまりｔ０,ｔｎ,及びｔｍを観測することによりＬｔをパラメータとして式６を用いて加速電圧Ｖａｃｃを求めることができる。また，式８を用いることでＬｃを求めることができる。さらに，Ｌｔは装置のパラメータとして実測できる。このためＬｔを上記した式に代入することで全てのパラメータを求めることができる。
【００５３】
Ｌｔを定数として式３を変形するとＮ周回時の多重周回飛行時間型質量分析計の任意の時刻ｔと質量Ｍの変換基本式として以下を得る。
【数９】
2011141954.tif 000011
【００５４】
飛行時間型質量分析計のキャリブレーションはこの時刻と質量の変換を行うことと同義である。したがって，既知の質量Ｍｒｅｆのｔ０,ｔｍ,ｔｎを測定すれば上記の変換式を得ることができる。
【００５５】
またイオン源の種類によっては質量Ｍｒｅｆの大きさに依存して受けるエネルギーが変わる場合がある。しかし質量Ｍｒｅｆの近傍では式９が成り立つため色々な質量について式９の右項は変換係数として扱うことができる。このため質量と変換係数の線形式をＭｒｅｆの関数Ｔを用いて以下のように定義する。そして，関数Ｔと実測値とをフィッティングし，一定以上の範囲に実測値が存在する質量の範囲の変換式を得ることができる。
【００５６】
【数１０】
2011141954.tif 000012
【００５７】
次に，所定の質量電荷比を有するイオン以外のイオンを排除する方法について説明する。
【００５８】
多重周回飛行時間型質量分析計では周回軌道を様々な質量の粒子が周回することから質量の小さい粒子が質量の大きい粒子を追い抜く可能性がある。これを防ぐため不要な質量を偏向電極に印加する電圧を任意のタイミングでＯＮ−ＯＦＦさせ排除する。
【００５９】
図２は，偏向電極に２パルス印加しパルス間で透過させる方法における電圧の例を示す。
【００６０】
この方法は，偏向電極を用いて，質量電荷比が小さいイオン，及び質量電荷比が大きいイオンをこの順に排除する。この方法は，まず求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが偏向電極を通過するまで，偏向電極の電場を強める。これにより，求めた質量電荷比の範囲より小さな質量電荷比を有するイオンを，周回軌道から排除する。次に，求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが偏向電極を通過するまで，偏向電極の電場を弱める。すると，所望の質量電荷比を有するイオンが周回軌道に残る。その後，求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが偏向電極を通過した後に，偏向電極の電場を強める。これにより，質量電荷比の範囲より質量電荷比が大きいイオンを周回軌道から排除する。ただし，所望の質量電荷比を有するイオンが次に周回してくるより前には，偏向電極の電圧を弱める。すると，所望の質量電荷比を有するイオンが周回軌道に残り，周回し続けることになる。
【００６１】
図３は，偏向電極に１パルス又は２パルス印加して所望のイオンを透過させる方法における電圧の例を示す。この方法は,偏向電極に１パルスを印加し，パルスがＯＮされるタイミングで１周目の質量の大きい粒子を排除する。そして，その後のＯＦＦタイミングまで２周目の質量の小さい粒子を排除する。
【００６２】
この方法は，偏向電極を用いて，質量電荷比が大きいイオン，及び質量電荷比が小さいイオンをこの順に排除する。この方法は，まず，求めた質量電荷比の範囲より小さい質量電荷比を有するイオンが偏向電極を通過する。その後，求めた質量電荷比の範囲の質量電荷比を有するイオンが偏向電極を通過する。求めた質量電荷比の範囲に含まれる最後のイオンが偏向電極を通過し終えた際に，偏向電極の電場を強める。これにより，求めた質量電荷比の範囲より大きな質量電荷比を有するイオンが周回軌道から排除される。
【００６３】
図４は，入射電極のＯＦＦタイミング以前で１周目の質量の小さい粒子を排除する際の電圧の例を示す図である。
【００６４】
この方法は,求めた質量電荷比の範囲に含まれる最初のイオンが周回軌道を周回し，入射電極による入射位置へ到達するまで，入射電極の電場を強める。これにより，求めた質量電荷比の範囲より小さな質量電荷比を有するイオンを周回軌道から排除する。その後の動作は，第一の方法と同様である。
【００６５】
図５は，偏向電極を２組用いて周回軌道最初の電極で質量の小さい粒子を排除し，後の電極で質量の大きい粒子を排除する際の電圧の例を示す図である。
【００６６】
なお何れの方法も偏向電極は周回軌道上に配置する。偏向電極は，図１に示すように入射電極近傍に配置した方が好ましい。また周回の最初に偏向電極を通過する際（１周目）と偏向電極を通過した粒子が次に偏向電極に来た時（２周目）に排除することが好ましい。
【００６７】
追い抜き回避のタイミング計算方法
図１の符号８の偏向電極の位置がＬ５であれば質量Ｍの粒子がここを通過する時間は，式３から以下のようになる。
【００６８】
【数１１】
2011141954.tif 000013
【００６９】
ここで周回させる質量範囲のうち最も小さい質量ＭＦと最も大きい質量ＭＬについてそれぞれの偏向電極を通過する時刻をｔＦ，ｔＬとし，ｔＦからｔＬの時刻まで偏向電極をＯＦＦし荷電粒子を透過させれば質量ＭＦより小さい質量の粒子とＭＬより大きい質量の粒子を排除できる。
【００７０】
以下に図１の配置の場合の（１）および（２）のタイミング例を以下に示す。
【００７１】
【表１】
2011141954.tif 000014
【００７２】
図１の多重周回飛行時間型質量分析計を例に質量範囲分割測定方法の例を説明する。図６は，図１の多重周回飛行時間型質量分析計上の各点を示す図である。
【００７３】
図７は，点Ｐ１及び点Ｐ２を説明する概念図である。図７に示されるように，出射電極付近の周回軌道上の点をＰ１およびＰ２とし，質量範囲のうち最も小さい質量ＭＦがＮ周回した時のＰ１点での飛行距離をＬＦ，飛行時間をｔＦとし，最も大きい質量ＭＬがＮ−１周回した時のＰ２点での飛行距離をＬＬ，飛行時間をｔＬとすると式１および式２から以下のように表される。
【００７４】
【数１２】
2011141954.tif 000015
【数１３】
2011141954.tif 000016
【００７５】
ここである同時刻で質量ＭＦがＮ周回した時Ｐ１点にあり，質量ＭＬがＮ−１周回した時Ｐ２点にあれば追い抜きは生じていない。よって，式１２の右辺と式１３の右辺とが等しくなる条件では追い抜きは生じない。このことを用いて以下の式を得ることができる。
【００７６】
【数１４】
2011141954.tif 000017
【００７７】
なおＰ１点とＰ２点が同じ位置にある時，ＭＦがＮ周回，ＭＬがＮ−１周回で追い抜く直前となる。さらに必要とする質量範囲ＭＦ〜ＭＬが式１４を満たさない時は質量範囲を分割することができる。最初に&shy;Ｍ１＝ＭＦとし式１４から順次代入計算すると以下のようになる。
【００７８】
【数１５】
2011141954.tif 000018
【００７９】
最後にＭｘ≧ＭＬとなるまで計算を繰り返すことで所望の周回数での質量範囲分割（セグメント）をおこなうことができる。計算例を以下の表に示す。
【００８０】
【表２】
2011141954.tif 000019
【００８１】
なお各セグメントはそれぞれ独立にＬＦ，ＬＬが設定でき逐次計算できるため例えば周回数の異なるセグメントを混在させることができる。計算例を以下の表に示す。
【００８２】
【表３】
2011141954.tif 000020
【００８３】
この演算方法を行えば自在に測定範囲と周回数を設定でき，例えば以下の測定モードを提供する事ができる。
【００８４】
（１）単独測定モード
このモードは，質量先頭と周回数（質量最後尾は単一に求まる），質量中心と周回数（質量先頭と質量最後尾は単一に求まる），又は質量先頭と質量最後尾（周回数の最大値は単一に求まる）を指定し１セグメントのみで測定するモードである。
周囲数Ｎを指定すると，ＬＦ及びＬＬが定まる。そして，質量先頭Ｍ１を指定すると，Ｍ２が式１５から求めることができる。同様にして，Ｍ３以降も求めることができる。そして，Ｍ１〜Ｍ２が第一のセグメントであり，以下同様である。そして，セグメントごとに質量分析を行うことで，効果的に質量分析を行うことができる。また，質量中心が定まれば，以下の（３）で説明するとおり，ＬＦ及びＬＬに基づいてセグメントを求めることができる。
【００８５】
（２）周回数単独設定逐次分割測定モード
このモードは，質量先頭と質量最後尾と周回数を指定し質量電荷比の範囲を逐次分割するモードである。なお，上記表は質量先頭＝１０，質量最後尾＝１００，周回数＝５を指定した時のタイミング例である。周回数を指定すると，ＬＦ及びＬＬが定まる。すると，たとえば，質量先頭をＭ１として，Ｍ２以降を求めれば，セグメントに逐次分割することができる。もっとも，質量最後尾をＭＺとして，ＭＺ−１以前を順次求めても良い。ある小さな範囲の質量電荷比について最も精度よく質量分析を行うためには，Ｎを最大にすればよい。この場合は，質量先頭と質量最後尾を用いて，式１４に基づいて最大周回数Ｎを求めることができる。
【００８６】
（３）周回数個別設定逐次分割測定モード
このモードは，質量先頭と質量最後尾とベース周回数，さらに質量中心値と周回数を１組として1つないし複数指定するモードである。指定の質量中心値と周回数からタイミング計算された質量範囲（質量中心指定範囲）は指定の周回で測定する。一方，質量先頭，質量中心指定範囲両端，最後尾まではベース周回数でサンプリングし繋いでゆくモードである。上記表は質量先頭＝１０，質量最後尾＝２００，ベース周回数＝１，質量中心値＝２８（周回数＝５０），質量中心値＝３２（周回数＝３０）を指定した時のタイミング例である。この例で，例えば，質量中心値＝２８（周回数＝５０）の場合を考える。周回数Ｎ＝５０から，ＬＦ及びＬＬが定まる。質量中心値＝２８のセグメントの最小質量及び最大質量を，Ｍａ及びＭｂとする。すると，Ｍａ，Ｍｂ，ＬＦ及びＬＬには式１４で示される関係がある。また，（Ｍａ＋Ｍｂ）／２＝２８である。これら２つの連立方程式を解けば，Ｍａ及びＭｂを求めることができる。
【００８７】
上記のそれぞれのモードでは積算数をパラメータとして加えることができる。さらに上記した（２）〜（３）は次項にあるセグメント別増幅率を設定値として加えることができる。
【００８８】
セグメント別増幅率設定
検出器に入射した荷電粒子は検出器により信号増幅され高速デジタイザーによって電圧測定し入射粒子数と関連付けられた電圧によって表される。元々追い抜きが発生するため広範囲の質量を測定するためには質量範囲分割が必要である。また偏向電極等で追い抜きを発生させないようにするため分割された質量範囲にはそれ以外の質量の粒子は無い。よって従来の飛行時間型質量分析計でよくある近傍の大きい信号による飽和の影響を受けない。また通常高速デジタイザーでは質量範囲内の最大信号強度付近を増幅率最大として使用する。しかしこの時の最小信号はＡＤコンバータのビット分解能で決まるため信号強度のダイナミックレンジは高速デジタイザー次第である。本発明の好ましい態様ではセグメントごとに検出器もしくは高速デジタイザーの増幅率を設定できるようにする。これにより本発明では，信号強度のダイナミックレンジを通常よりはるかに大きくすることができる。なお増幅率は各セグメント間のインターバル中に行う。
【００８９】
図８は検出器とＡＤコンバータ間にプログラマブル・ゲイン・アンプが挿入された系のブロック図である。図８では高速デジタイザー内にプログラマブル・ゲイン・アンプが存在している。しかし実際はセグメントのタイミングごとに増幅率設定ができるようになっていれば，プログラマブル・ゲイン・アンプはデジタイザー外部に設置しても構わない。
【００９０】
図９は図８の系に加え検出器の増幅率を設定できる系を示すブロック図である。なお計測信号，検出器何れか一方にセグメント別増幅率設定ができても構わない。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明は飛行時間型質量分析計に関する。よって，本発明は理化学機器の分野で利用されうる。
【００９２】
また本発明によれば，小型かつ軽量で過般可能な高分解能質量分析計を提供することができる。このためこのＴＯＦＭＳを現場へ持ち込んで物質を特定することができる。これにより環境，農薬分析，薬物検出，爆発物検出，ベットサイド医療等これまで無かった分野へＴＯＦＭＳの利用が広まることが期待され，本発明は安全安心に貢献できる。  
【符号の説明】
【００９３】
１  イオン源  
２  入射電極
３  出射電極
４，５，６，７  周回電極
９  検出器
【図１】
2011141954.tif 000021
【図２】
2011141954.tif 000022
【図３】
2011141954.tif 000023
【図４】
2011141954.tif 000024
【図５】
2011141954.tif 000025
【図６】
2011141954.tif 000026
【図７】
2011141954.tif 000027
【図８】
2011141954.tif 000028
【図９】
2011141954.tif 000029