(57)【要約】【課題】甲状腺ホルモンに関連する非ゲノム効果を理解し、そして調節すること。【解決手段】本発明は、一般に、甲状腺ホルモンのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ、該チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含有する薬学的組成物、該チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを製造する方法ならびにそれらの使用方法に関する。本発明の薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と前記化合物の有効量とを含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年４月１８日に出願された米国出願番号１０／４１８，３９９の利益を要求する。この開示は、本明細書中に参考として援用される。本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって与えられた助成金番号ＤＫ５２７９８、ＤＡ１０７０３、ＤＡ１２４０８およびＤＡ０７２６２０９による政府支援によってなされた。アメリカ政府は、本発明において確かな権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、甲状腺ホルモンの誘導体および類似体に関する。より詳細には、本発明は、甲状腺ホルモンのチロナミン（ｔｈｙｒｏｎａｍｉｎｅ）誘導体およびチロナミンアナログ、このチロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含有する薬学的組成物、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを作製する方法、ならびにこれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
甲状腺ホルモンは、脊椎動物の発生およびホメオスタシスの重要なレギュレーターである。Ｙｅｎ，Ｐ．Ｍ．，２００１，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８１，１０９７−１１４２。甲状腺ホルモンは、正常な胎児の脳発生に重要であり、脳障害（例えば、クレチン病）は、発生途中の胎児における甲状腺ホルモンの欠如に起因し得る。成人において、甲状腺ホルモンは、ほとんど全ての組織で効果を示し、重要なプロセス（例えば、代謝速度、熱調節、脂質インベントリー、心臓機能、および骨の維持）は、甲状腺ホルモンによって影響される。過剰な甲状腺ホルモンの血中レベルを有する個体（甲状腺機能亢進患者）は、一般に、正常な甲状腺ホルモンレベルを有する個体（甲状腺機能正常）と比較して、代謝速度および体温は上昇し、血清コレステロールは減少し、そして心拍数は増加する。逆に、甲状腺機能低下症は、甲状腺機能正常のコントロールと比較して、代謝速度および体温の低下、血清コレステロールの上昇、および心拍数の減少によって特徴付けられる。
【０００４】
チロキシン（Ｔ４、図１）は、甲状腺から分泌される甲状腺ホルモンの主な形態であって、Ｔ４は、末梢の標的組織における酵素的な脱ヨウ素によって、より生理学的に活性な３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３、図１）に変換される。現在までに３つの異なる脱ヨウ素酵素が同定されている（Ｄ−Ｉ、Ｄ−ＩＩ、およびＤ−ＩＩＩ）。Ｄ−ＩおよびＤ−ＩＩ酵素は、「外の環（ｏｕｔｅｒ  ｒｉｎｇ）」の脱ヨウ素（例えば、Ｔ４のＴ３への変換）を媒介するのに対して、Ｄ−ＩＩＩ酵素は、「内の環（ｉｎｎｅｒ  ｒｉｎｇ）」の脱ヨウ素を媒介する（Ｔ４の逆のＴ３（ｒＴ３、図１）への変換によって例示される）。この代謝産物の顕著な血中レベルが見出されるにもかかわらず、現在までに、顕著な生物学的活性は、ｒＴ３に対して与えられていない。さらに、種々のＴ４のさらなる脱ヨウ素化形態は、インビボで存在することが公知であり、これらの代謝産物の生物学的重要性は明らかでない。
【０００５】
甲状腺ホルモンの公知の生物学的活性の大部分は、Ｔ３の甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）への結合によって媒介される。このＴＲは、ホルモン活性化転写因子の核レセプタースーパーファミリーに属し、２つの異なるＴＲ遺伝子（ＴＲαおよびＴＲβ）が存在する。ＴＲαおよびＴＲβのｍＲＮＡは、さらにプロセシングされ、４つのＴＲアイソフォーム（ＴＲα１、ＴＲα２、ＴＲβ１、ＴＲβ２）を生じる。これらのアイソフォームは、各組織に独特な比率で同時発現される。Ｔ３は、核局在化ＴＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合し、活性化ＴＲは、ホルモン反応性遺伝子の転写を調整する。この様式の作用において、甲状腺ホルモンの効果は、もっぱらホルモン反応性遺伝子の転写の正の調節および不の調節を介して現れる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、作用の転写調節様式によって容易に説明されない甲状腺ホルモンの生理学的効果が存在する。これら、いわゆる「非ゲノム効果」は、ホルモンに対する反応における迅速な開始および／または翻訳インヒビター（例えば、シクロヘキサミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｍｉｄｅ））に対する非感受性によって特徴付けられる。このような効果の特定の例としては、培養される心筋細胞におけるＴ３に対する迅速な収縮性反応、心室の筋細胞における再分極した電流（ｒｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔ）の随伴性減衰（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ）に伴う活動電位の短縮、および動物での研究が挙げられる。Ｆａｌｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｅ．ら，２０００，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５２，５１３−５５５；Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｄ．ら，１９９４，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１０８，６７２−６７９；Ｓｕｎ，Ｚ．−Ｑ．ら，２０００，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７８，Ｅ３０２−Ｅ３０７；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ａ．ら，１９９８，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８１，４４３−４４７；Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｎ．Ｐ．ら，１９６９，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２，２８１−２８７；Ｂｏｉｓｓｉｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら，１９７３，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，１４１−１４９；Ｃｏｔｅ，Ｐ．ら，１９７４，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．８，７２１−７３０。これらの効果の迅速な速度は、これらの効果が、甲状腺ホルモンに応答して核ＴＲ以外のレセプターによって媒介されることを示唆する。これら非ゲノム効果の供給源および機構は、公知ではない。Ｄｒａｔｍａｎ，１９７４，Ｊ．ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．，４６，２５５−２７０；Ｈａｎら，１９８７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３０，６５２−６６１；ＲｏｚａｎｏｖおよびＤｒａｔｍａｎ，１９９６，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７４，８９７−９１５；ＴｏｍｉｔａおよびＬａｒｄｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２１９：５９５−６０４，１９５６。これらの甲状腺ホルモンに関連する非ゲノム効果を理解し、そして調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）／調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）する必要性が、当該分野で存在する。本発明は、これら、および他の重要な目標に向かっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状であって：
【化１】
2011026345.tif 000002
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；そして
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
ｎは、１〜６である；そして
但し、該化合物は、チロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンではない、
化合物。
（項目２）
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｉであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が、Ｈであり、Ｒ６が、ＯＨであり、Ｘが、Ｏであり、ＹおよびＺが、それぞれ、ＣＨ２である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２であり；そしてＲ５が、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、Ｒ４およびＲ７が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ５が、Ｉであり、Ｒ６が、ＯＨであり、Ｘが、Ｏであり、ＹおよびＺが、それぞれ、ＣＨ２である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、Ｉであり、Ｒ６が、ＯＨであり、Ｘが、Ｏであり、ＹおよびＺが、それぞれ、ＣＨ２である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、低級アルキルであり、Ｒ６が、ＯＨまたはＯＲであり、そしてＸが、Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、ハロゲンであり、Ｒ６が、Ｈであり、そしてＸが、Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｘが、アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ６が、ＨまたはＣＦ３であり、そしてＸが、アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、Ｈまたは低級アルキルであり、そしてＹが、Ｃ（Ｒ）２である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｏであり、そしてＺが、アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｙが、−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−であり、ここで、Ｒが、アリールであり、そしてｎが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状であって：
【化２】
2011026345.tif 000003
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲ、ＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である；そして
但し、該化合物は、チロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンではない、
化合物。
（項目１５）
Ｒ８が、ＨまたはＯＣＨ３であり、Ｙが、ＣＯＮＨであり、そしてＺが、アルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
式ＩＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状であって：
【化３】
2011026345.tif 000004
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ７は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲまたはＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
化合物。
（項目１７）
Ｘが、Ｏである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＶの化合物、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状であって：
【化４】
2011026345.tif 000005
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲまたはＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；そして
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
化合物。
（項目１９）
Ｒ１およびＲ２が、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｏであり、そしてＺが、アルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｙが、−ＣＨＲ−であり、ここで、Ｒが、アリールである、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
式Ｖの化合物、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状であって：
【化５】
2011026345.tif 000006
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
化合物。
（項目２２）
被験体に対して、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の少なくとも１種の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンとを含有する、薬学的組成物。
（項目２３）
哺乳動物被験体の心拍数に影響を及ぼすことなく心臓に対して陽性変力効果を与える方法であって、該被験体に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンの有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４）
哺乳動物被験体の心拍数に影響を及ぼすことなく心臓に対して陰性変力効果を与える方法であって、該被験体に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物のアンタゴニスト、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンの有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
哺乳動物被験体のコア体温を低くする方法であって、該被験体に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンの有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
上記項目１に記載の化合物を投与する工程が、上記被験体における鈍麻または冬眠状態を誘発する、項目９に記載の方法。
（項目２７）
手術中に哺乳動物被験体を処置する方法であって、該被験体に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２８）
上記方法が、上記コア体温を低下させ、そして上記被験体において麻酔を誘発する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記方法が、上記被験体の血液損失を少なくする、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
チロナミンアゴニストによる処置に応答性であると考えられている哺乳動物における疾患状態を緩和する方法であって、該哺乳動物に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３１）
上記組成物が、Ｇタンパク質共役レセプターのアゴニストである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
上記組成物が、トレースアミンレセプターのアゴニストである、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
上記疾患状態が、鬱血性心不全である、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
上記疾患状態が、発熱または日射病である、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
上記疾患状態が、双極性障害、鬱病、精神分裂病、摂食障害、不安、発作、癲癇、不眠および睡眠障害、胃食道逆流病、胃腸運動が関与している疾患または喘息である、項目３０に記載の方法。
（項目３６）
上記疾患状態が、糖尿病、高血糖症、低血糖症、心不整脈、脳卒中、骨粗鬆症、肥満、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症である、項目３０に記載の方法。
（項目３７）
チロナミンアンタゴニストによる処置に応答性であると考えられている哺乳動物における疾患状態を緩和する方法であって、該哺乳動物に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３８）
上記組成物が、Ｇタンパク質共役レセプターのアンタゴニストである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
上記組成物が、トレースアミンレセプターのアンタゴニストである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
上記疾患状態が、鬱血性心不全である、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
上記疾患状態が、発熱または日射病である、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
上記疾患状態が、双極性障害、鬱病、精神分裂病、摂食障害、不安、発作、癲癇、不眠および睡眠障害、胃食道逆流病、胃腸運動が関与している疾患または喘息である、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
上記疾患状態が、糖尿病、高血糖症、低血糖症、心不整脈、脳卒中、骨粗鬆症、肥満、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症である、項目３７に記載の方法。
（項目４４）
心臓切開手術中にチロナミンアンタゴニストによる処置に応答性であると考えられている哺乳動物被験体を処置する方法であって、該被験体に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目４５）
外傷または血液損失中にチロナミンアンタゴニストによる処置に応答性であると考えられている哺乳動物被験体を処置する方法であって、該被験体に、項目１、項目１４、項目１６、項目１８もしくは項目２１に記載の化合物、またはチロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目４６）
項目１、項目１４、項目１６、項目１８または項目２１に記載の同位体標識化合物。
（項目４７）
３Ｈ、２Ｈまたは１２５Ｉで同位体標識した、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
項目１、項目１４、項目１６、項目１８または項目２１に記載の化合物に特異的に結合する抗体。
（項目４９）
保護フェニルボロン酸を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
保護ｐ−ブロモフェノールを提供する工程；そして
該保護ｐ−ブロモフェノールをアルキルリチウムおよびＢ（ＯＲ）３と反応させる工程；そして
該反応工程の生成物を加水分解して、保護フェニルボロン酸を形成する工程であって、ここで、Ｒは、メチル、エチルまたはプロピルである、
方法。
（項目５０）
上記保護ｐ−ブロモフェノールが、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびメトキシメチルエーテルからなる群から選択される部分で保護されている、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
チロナミン誘導体を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【化６】
2011026345.tif 000007
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【化７】
2011026345.tif 000008
次式の構造、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を形成する工程：
【化８】
2011026345.tif 000009
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；そして
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
ｎは、１〜６である、
方法。
（項目５２）
さらに、３’位置、５’位置または３’位置と５’位置の両方で、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを別個に置換する工程を包含する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
さらに、上記化合物のヒドロキシルまたはチオール官能性をＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化する工程を包含する、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
さらに、上記化合物のアミノ官能性をＮ−アルキル化する工程を包含する、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
チロナミン誘導体を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【化９】
2011026345.tif 000010
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【化１０】
2011026345.tif 000011
次式の構造、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を形成する工程：
【化１１】
2011026345.tif 000012
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲ、ＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
方法。
（項目５６）
チロナミン誘導体を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【化１２】
2011026345.tif 000013
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【化１３】
2011026345.tif 000014
次式の構造、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を形成する工程：
【化１４】
2011026345.tif 000015
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ７は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲまたはＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
方法。
（項目５７）
チロナミン誘導体を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【化１５】
2011026345.tif 000016
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【化１６】
2011026345.tif 000017
次式の構造、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を形成する工程：
【化１７】
2011026345.tif 000018
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲ、ＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
方法。
（項目５８）
チロナミン誘導体を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【化１８】
2011026345.tif 000019
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【化１９】
2011026345.tif 000020
次式の構造、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を形成する工程：
【化２０】
2011026345.tif 000021
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である、
方法。
（発明の要旨）
本発明は、一般に、甲状腺ホルモンのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ、該チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含有する薬学的組成物、該チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを製造する方法ならびにそれらの使用方法に関する。
【０００８】
１実施形態では、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、次式、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしく同型結晶形状であって：
【０００９】
【化２１】
2011026345.tif 000022
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；そして
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
ｎは、１〜６である；そして
但し、該化合物は、チロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンではない。
【００１０】
ある実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、さらに詳細な実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｉであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈであり、Ｒ６は、ＯＨであり、Ｘは、Ｏであり、ＹおよびＺは、それぞれ、ＣＨ２である。別の詳細な実施形態では、Ｒ４は、以下である：Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２である；そしてＲ５は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、他の詳細な実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ４およびＲ７は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ５は、Ｉであり、Ｒ６は、ＯＨであり、Ｘは、Ｏであり、ＹおよびＺは、それぞれ、ＣＨ２である。別の詳細な実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、Ｉであり、Ｒ６は、ＯＨであり、Ｘは、Ｏであり、ＹおよびＺは、それぞれ、ＣＨ２である。他の詳細な実施形態では、Ｒ１は、低級アルキルであり、Ｒ６は、ＯＨまたはＯＲであり、そしてＸは、Ｏである。さらに詳細な実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンであり、Ｒ６は、Ｈであり、そしてＸは、Ｏである。さらに詳細な実施形態では、Ｘは、Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり、そしてＹは、Ｃ（Ｒ）２アルコキシである。さらに詳細な実施形態では、Ｒ６は、Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、ＨまたはＣＦ３であり、そしてＸは、アルコキシである。さらに詳細な実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｏであり、そしてＺは、アルキルである。さらに他の詳細な実施形態では、Ｙは、−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−であり、ここで、Ｒは、アリールであり、そしてｎは、１である。
【００１１】
別の実施形態では、式ＩＩのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状が提供される：
【００１２】
【化２２】
2011026345.tif 000023
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲ、ＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である；そして
但し、該化合物は、チロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミンではない。
【００１３】
ある実施形態では、Ｒ８は、ＨまたはＯＣＨ３であり、Ｙは、ＣＯＮＨであり、そしてＺは、アルキルである。
【００１４】
他の実施形態では、式ＩＩＩのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状が提供される：
【００１５】
【化２３】
2011026345.tif 000024
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ７は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲまたはＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００１６】
ある実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００１７】
別の実施形態では、式ＩＶのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状が提供される：
【００１８】
【化２４】
2011026345.tif 000025
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲまたはＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００１９】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、Ｏであり、そしてＺは、アルキルである。さらに詳細な実施形態では、Ｙは、−ＣＨＲ−であり、ここで、Ｒは、アリールである。
【００２０】
別の実施形態では、式Ｖのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状が提供される：
【００２１】
【化２５】
2011026345.tif 000026
ここで、別個に、
Ｒ１およびＲ２は、以下である：Ｈ、低級アルキル、環状アルキルまたはベンジル；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００２２】
別の実施形態では、薬学的組成物が提供されており、該薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と前記化合物の有効量とを含有する。
【００２３】
他の詳細な実施形態では、抗体が提供されており、該抗体は、前記化合物に特異的に結合する。
【００２４】
さらに他の実施形態では、薬学的組成物が提供されており、該薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と前記化合物の有効量とを含有する。
【００２５】
さらに他の実施形態では、哺乳動物被験体の心拍数に影響を及ぼすことなく心臓に対して陽性変力効果を与える方法が提供されており、該方法は、該被験体に、本明細書中で記述した化合物の有効量を投与する工程を包含する。さらに他の実施形態では、哺乳動物被験体の心拍数に影響を及ぼすことなく心臓に対して陰性変力効果を与える方法が提供されており、該方法は、該被験体に、本明細書中で記述した化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
さらに他の実施形態では、哺乳動物被験体のコア体温を低くする方法が提供され、該方法は、該被験体に、本明細書中で記述した化合物の有効量を投与する工程を包含し、さらに、ここで、該化合物を投与する工程は、該被験体における鈍麻または冬眠状態を誘発する。
【００２７】
別の実施形態では、手術中に哺乳動物被験体を処置する方法が提供され、該方法は、該被験体に、本明細書中で記述した化合物、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療有効量を投与する工程を包含する。詳細な実施形態では、前記方法は、前記コア体温を低下させ、そして前記被験体において麻酔を誘発する。さらに詳細な実施形態では、前記方法は、前記被験体の血液損失を少なくする。
【００２８】
別の実施形態では、チロナミンアゴニストに応答性であると考えられている哺乳動物における疾患状態を緩和する方法が提供され、該方法は、該哺乳動物に、本明細書中で記述した化合物の治療量を投与する工程を包含する。
【００２９】
詳細な実施形態では、前記方法は、前記組成物が、Ｇタンパク質共役レセプター（例えば、トレースアミンレセプター）のアゴニストである組成物を投与する工程を提供する。
【００３０】
他の実施形態では、チロナミンアンタゴニストに応答性であると考えられている哺乳動物における疾患状態を緩和する方法が提供され、該方法は、該哺乳動物に、本明細書中で記述した化合物の治療量を投与する工程を包含する。
【００３１】
詳細な実施形態では、前記方法は、前記組成物が、Ｇタンパク質共役レセプター（例えば、トレースアミンレセプター）のアンタゴニストである組成物を投与する工程を提供する。
【００３２】
さらに他の詳細な実施形態では、鬱血性心不全である疾患状態を治療するか、または発熱または日射病である疾患状態を処置する方法が提供される。さらに他の詳細な実施形態では、双極性障害、鬱病、精神分裂病、摂食障害、不安、発作、癲癇、不眠および睡眠障害、胃食道逆流病、胃腸運動が関与している疾患または喘息である疾患状態を処置する方法が提供される。詳細な実施形態では、糖尿病、高血糖症、低血糖症、心不整脈、脳卒中、骨粗鬆症、肥満、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症である疾患状態を処置する方法が提供される。
【００３３】
別の実施形態では、心臓切開手術中にチロナミンアンタゴニストによる治療に応答性であると考えられている哺乳動物被験体を処置する方法が提供され、該方法は、該被験体に、本明細書中で記述した化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３４】
別の実施形態では、外傷または血液損失中にチロナミンアンタゴニストによる治療に応答性であると考えられている哺乳動物被験体を処置する方法が提供され、該方法は、該被験体に、本明細書中で記述した化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３５】
別の実施形態では、本明細書中で記述した化合物の同位体標識化合物が提供されている。前記化合物は、３Ｈ、２Ｈまたは１２５Ｉで同位体標識できる。
【００３６】
別の実施形態では、チロナミンアゴニストによる治療により緩和される疾患状態に罹った哺乳動物被験体を処置する方法が提供され、該方法は、該被験体に、チロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンもしくは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３７】
別の実施形態では、チロナミンアンタゴニストによる治療により緩和される疾患状態に罹った哺乳動物被験体を処置する方法が提供され、該方法は、チロナミン、３，５−ジヨードチロナミン、３，５，３’−トリヨードチロナミン、チロキサミン、３，５，３’，５’−テトラヨードチロエタノールアミン、３，５，３’−トリヨードチロエタノールアミンまたは３，５−ジヨードチロエタノールアミン、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００３８】
別の実施形態では、保護フェニルボロン酸を調製する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：保護ｐ−ブロモフェノールを提供する工程；そして該保護ｐ−ブロモフェノールをアルキルリチウムおよびＢ（ＯＲ）３と反応させる工程；そして該反応工程の生成物を加水分解して、保護フェニルボロン酸を形成する工程であって、ここで、Ｒは、メチル、エチルまたはプロピルである。詳細な実施形態では、前記保護ｐ−ブロモフェノールは、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルからなる部分で保護されている。
【００３９】
別の実施形態では、チロナミン誘導体、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を調製する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【００４０】
【化２６】
2011026345.tif 000027
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【００４１】
【化２７】
2011026345.tif 000028
以下の構造を形成する工程：
【００４２】
【化２８】
2011026345.tif 000029
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００４３】
別の実施形態では、チロナミン誘導体、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を調製する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【００４４】
【化２９】
2011026345.tif 000030
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【００４５】
【化３０】
2011026345.tif 000031
次式の構造を形成する工程：
【００４６】
【化３１】
2011026345.tif 000032
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲ、ＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００４７】
別の実施形態では、チロナミン誘導体、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を調製する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【００４８】
【化３２】
2011026345.tif 000033
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【００４９】
【化３３】
2011026345.tif 000034
次式の構造を形成する工程：
【００５０】
【化３４】
2011026345.tif 000035
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ７は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲまたはＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００５１】
別の実施形態では、チロナミン誘導体、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を調製する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【００５２】
【化３５】
2011026345.tif 000036
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【００５３】
【化３６】
2011026345.tif 000037
次式の構造を形成する工程：
【００５４】
【化３７】
2011026345.tif 000038
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＨ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｒ８は、以下である：ＯＲ、Ｒ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｎ＋Ｒ３、ＳＲ、ＣＨ２ＳＲ；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００５５】
別の実施形態では、チロナミン誘導体、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を調製する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
銅の存在下にて、次式のアミノ保護チラミンを：
【００５６】
【化３８】
2011026345.tif 000039
次式のヒドロキシ保護またはチオール保護フェニルボロン酸と接触させて：
【００５７】
【化３９】
2011026345.tif 000040
次式の構造を形成する工程：
【００５８】
【化４０】
2011026345.tif 000041
該水酸基またはチオール基を脱保護する工程；および
該アミノ基を脱保護する工程；ここで、
（ＰＧ）ａは、アミノ保護基である；
（ＰＧ）ＯＨ／ＳＨは、ヒドロキシル−保護基またはチオール−保護基である；
Ｑは、以下である：ＯまたはＳ；
ＹおよびＺは、以下である：−［Ｃ（Ｒ）２］ｎ−、ＣＨＯＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ、但し、ＹおよびＺは、両方共にＯ、両方共にＳ、両方共にＮＲ、両方共にＣＯＮＨ、両方共にＮＨＣＯ、またはＣＯＮＨおよびＮＨＣＯになることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、以下である：Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＲ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２；
Ｒ６は、以下である：ＯＲ、Ｈ、ＳＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルまたはＮ（Ｒ）２；
Ｘは、以下である：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、−低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級アルキル−、ＣＯＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＯ；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリールであって、該アリールは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される、アリール；またはベンジルであって、ここで、該フェニル部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；そして
ｎは、１〜６である。
【００５９】
他の実施形態では、チロナミン誘導体、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状を調製する方法が提供され、該方法は、さらに、３’位置、５’位置または３’位置と５’位置の両方で、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを別個に置換する工程を包含する。詳細な実施形態では、前記方法は、さらに、前記化合物のヒドロキシルまたはチオール官能性をＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化する工程を包含する。詳細な実施形態では、前記方法は、さらに、前記化合物のアミノ官能性をＮ−アルキル化する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、甲状腺ホルモン代謝産物のヨウ素化状態である。
【図２】図２は、ドーパミンおよびヨードチロナミンを生成するためのアミノ酸デカルボキシラーゼの平行な経路である。
【図３】図３は、チロナミンの合成生成物である。
【図４】図４は、トレースアミンレセプター（ｒＴＡＲ−１）に対するチロナミンについての用量反応である。
【図５Ａ】図５は、ラット脳についての液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）である。
【図５Ｂ】図５は、ラット脳についての液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）である。
【図５Ｃ】図５は、ラット脳についての液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）である。
【図６Ａ】図６は、モノアミンオキシダーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの経時的作用に由来するドーパミンおよびＴ１アミンの代謝産物である。
【図６Ｂ】図６は、モノアミンオキシダーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの経時的作用に由来するドーパミンおよびＴ１アミンの代謝産物である。
【図７】図７は、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウス（ｎ＝８）への腹腔内注射を受けての時間（時間）に対するコア体温（℃）のグラフである。
【図８】図８は、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（時間）に対するコア体温（℃）のグラフである。
【図９】図９は、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの脳室内注射を受けての時間（時間）に対するコア体温（℃）のグラフである。
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフである。図１０Ｃおよび図１０Ｄは、ヨードチロナミン化合物での処置を受けていないマウスにおける時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフである。
【図１１】図１１Ａおよび図１１Ｂは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフであって、およそ４時間にわたって測定されたものである。図１１Ｃおよび図１１Ｄは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフであって、およそ１７時間にわたって測定されたものである。
【図１２】図１２Ａおよび図１２Ｂは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフであって、およそ４時間にわたって測定されたものである。図１２Ｃおよび図１２Ｄは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフであって、およそ１７時間にわたって測定されたものである。
【図１３】図１３Ａおよび図１３Ｂは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフであって、およそ４時間にわたって測定されたものである。図１３Ｃおよび図１３Ｄは、ヨードチロナミン化合物（Ｔ１アミン）のマウスへの腹腔内注射を受けての時間（分）に対する心拍数、または時間（分）に対する血圧（ｍｍＨｇ）のグラフであって、およそ１７時間にわたって測定されたものである。
【図１４】図１４は、室温（２１℃〜２２℃）での血中グルコースレベルについてのＴ０ＡＭの効果である。
【図１５】図１５は、室温（ＲＴ；周囲温度２１〜２２℃）および体温が３７℃近くで一定に維持された場合（ＢＴＣ；周囲温度約３１℃）での血中グルコースレベルについてのＴ１ＡＭの効果である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
（詳細な説明）
チロナミンに関して、「誘導体」とは、以下の一般式の化合物を意味する：
【００６２】
【化４１】
2011026345.tif 000042
ここで、変数は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６３】
チロナミンに関して、「アナログ」または「官能性アナログ」とは、各個のチロナミン誘導体の変性形状を意味し、ここで、１個またはそれ以上の化学的に誘導体化した官能鎖（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７）または連結基（Ｘ、ＹまたはＺ）は、このアナログがインビボおよび／またはインビトロで変性チロナミン誘導体と実質的に同じ生物活性または向上した生物活性を保持するように、変性されている。
【００６４】
「アゴニスト」または「チロナミンアゴニスト」は、天然に存在する物質により通常刺激される細胞アクセプタに親和性を有するか生理学的活性を刺激する内因性または外因性の化合物、物質または要素を意味し、それにより、これらのレセプターの生化学応答特性を誘発する。本明細書中で使用するこの用語は、チロナミン誘導体またはアナログ、適当なホモログ、またはそれらの一部（これらは、チロナミンに通常関連した生体応答の少なくとも１つを促進できる）を意味する。例えば、チロナミンアゴニストによる治療により、心拍出量に対する変力効果、哺乳動物被験体の体温低下、または鬱血性心不全の症状の改善を生じ得る。
【００６５】
「アンタゴニスト」または「チロナミンアンタゴニスト」とは、他の化合物の生理学的効果に対抗する内因性または外因性の化合物、物質または要素を意味し、レセプターレベルでは、それは、細胞レセプターにおいて、他の化合物、物質または要素により誘発される通常の生理学的応答の少なくとも１つに親和性を有し対抗および／または阻止する内因性または外因性の化合物、物質または要素である。本明細書中で使用するこの用語は、チロナミン誘導体またはアナログ、適当なホモログ、またはそれらの一部（これらは、チロナミンの通常の作用の少なくとも１つを阻止する）を意味する。例えば、ある種のチロナミンアンタゴニストによる治療は、低体温症に罹っている哺乳動物被験体の体温を上昇できるか、または哺乳動物被験体心拍出量を低下できる。
【００６６】
「レセプター」とは、分子メッセンジャーとして作用する化合物（例えば、神経伝達物質、ホルモン、リンホカイン、レクチンまたは薬物）を特異的に認識し結合する細胞内または細胞上の分子、高分子構造またはポリペプチドを意味する。
【００６７】
「低級アルキル」とは、１個〜約１２個の炭素原子（およびその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組合せおよびサブコンビネーション）を有する必要に応じて置換した飽和の直鎖または炭化水素を意味し、１個〜約８個の炭素原子が好ましい。アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、「低級アルキル」の定義には、必要に応じて置換した脂肪族炭化水素鎖が含まれる。
【００６８】
「アルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基を意味し、ここで、Ｒは、上で定義した低級アルキル基である。
【００６９】
「環状アルキル」は、その構造内に約３個〜約２０個の炭素原子（およびその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組合せおよびサブコンビネーション）を有する１個またはそれ以上の環を有する必要に応じて置換したアルキル基を意味し、約３個〜約１０個の炭素原子が好ましい。複数環構造は、架橋または縮合環構造であり得る。基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、「シクロアルキル」の定義には、必要に応じて置換した脂肪族炭化水素鎖が含まれる。
【００７０】
「アリール」とは、５員〜１３員の単環式または二環式の炭素環式芳香環（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。好ましくは、アリール部分を有する基は、環内に５個〜７個の炭素原子を有する単環である。非限定的な例には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。「ヘテロアリール」とは、１個〜５個のヘテロ原子（これは、別個に、窒素、酸素または硫黄であり得る）を有し単環または二環を含む５員〜１３員の芳香環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール部分を含有する基は、環内に５個〜７個のメンバーを有する単環であり、この場合、その環メンバーの１個〜２個は、窒素、酸素または硫黄から別個に選択される。ヘテロアリール基の非限定的な例には、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。アリール部分またはヘテロアリール部分を含有する基は、必要に応じて、以下で定義したように置換できるか、または非置換であり得る。アリールは、例えば、フェニルまたは置換フェニルであり得、この置換フェニルは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲまたは低級アルキルで置換されている。
【００７１】
「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、この場合、Ａｒは、上で定義したアリールであり、そしてＲは、１個〜８個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル部分である。アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルおよび４−フェニルブチル．が挙げられる。「ビアラルキル」とは、−Ｒ−（−Ａｒ）−Ａｒ基を意味し、この場合、ＡｒおよびＲは、定義したとおりであり、そしてアルキル部分は、単一炭素原子または２個の異なる炭素原子上に２個のアリール基を有する。
【００７２】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述した事象または状況が起こり得るか起こり得ないこと、および記述がそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、必要に応じて置換したフェニルとは、非置換フェニル、または一置換、二置換または三置換フェニルを意味し、この置換フェニルは、別個に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルおよび／またはシアノで置換されている。
【００７３】
「有効量」とは、特定の疾患、障害または副作用の症状を抑制、予防または治療するのに治療的に有効であり得る量の化合物を意味する。
【００７４】
「薬学的に受容可能な」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な有益性／リスク比と釣り合った他の複雑な問題なしで、ヒトおよび動物の組織と接触するのに適当な化合物、物質、組成物および／または投薬形態を意味する。
【００７５】
「組み合わせて」、「併用療法」および「配合生成物」とは、ある実施形態では、第一療法と本明細書中で使用される化合物とを患者に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与されるとき、各成分は、異なる時点において、任意の順序で、同時または順次に投与できる。それゆえ、各成分は、所望の治療効果を与えるために、別々ではあるが十分に時間的に近くで投与できる。
【００７６】
「投薬単位」とは、治療する特定の個体に対して単位投薬量として適した物理的に別個の単位を意味する。各単位は、必要な薬学的キャリアと共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有できる。単位投薬形態に対する仕様は、（ａ）その活性化合物の独特の特性および達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）このような活性化合物を配合する当該技術分野で固有の限界により、決定できる。
【００７７】
「それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドまたは同型結晶形状」とは、開示化合物の誘導体を意味し、ここで、その親化合物は、それらの酸または塩基を製造することにより、変性されている。それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドまたは同型結晶形状の例には、塩基性残部（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残部（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドまたは同型結晶形状には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導されたもの；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製された塩が挙げられる。これらの生理学的に受容可能な塩は、当該技術分野で公知の方法（例えば、その遊離アミン塩基を過剰の酸で水性アルコールに溶解するか、または遊離カルボン酸をアルカリ金属塩基（例えば、水酸化物）またはアミンで中和すること）により、調製される。
【００７８】
本明細書全体にわたって記述した化合物は、代替形状で使用または調製できる。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩の形状で使用または調製できる。しばしば、このような塩は、その化合物の単離特性及び取り扱い性を改善する。例えば、その試薬、反応条件などに依存して、本明細書中で記述された化合物は、例えば、塩酸塩またはトシル酸塩として、使用または調製できる。同型結晶形状、全てのキラル形状およびラセミ形状、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物および酸塩水和物もまた、本発明の組成物および方法の範囲内であると考慮される。
【００７９】
ある種の酸性化合物または塩基性化合物は、双性イオンとして、存在できる。これらの化合物の全ての化合物（遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含めて）は、本発明の組成物および方法の範囲内であると考慮される。アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する化合物は、しばしば、それらの双性イオンと平衡状態で存在することが当該技術分野で周知である。それゆえ、例えば、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する本明細書全体にわたって記述された化合物のいずれかはまた、それらの対応する双性イオンの参照を含む。
【００８０】
「患者」とは、動物（哺乳動物（好ましくは、ヒト）を含めて）を意味する。
【００８１】
「プロドラッグ」とは、所望の反応部位に達する活性種の量を最大にするように特に設計された化合物を意味し、これらは、所望の活性について、それ自体代表的に不活性であるか、または最小限に活性であるが、生体内変換を介して、生体活性代謝物に変換される。
【００８２】
「立体異性体」とは、同じ化学的構造を有するが原子または基の空間的配置に関して異なる化合物を意味する。
【００８３】
「Ｎ−オキシド」とは、ヘテロ原子環または四級アミンのいずれかの塩基性窒素原子が正の形式電荷を有する四級窒素および負の正式電荷を有する結合した酸素原子を与えるように酸化された化合物を意味する。
【００８４】
任意の構成または任意の式において任意の変数が１回より多く起こるとき、各出現例におけるその定義は、各他の出現例でのその定義とは無関係である。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、可能である。
【００８５】
（処置の方法）
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、内科療法に有用な生体アミンであり、続く生理学的機構および生化学的機構による生物学的活性を有することが示される。
【００８６】
（１）チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）スーパーファミリー由来の、それらの同族レセプターの活性化を介して、迅速な反応（「非ゲノム」効果）を媒介する。ＧＰＣＲの例は、トレースアミンレセプター（ＴＡＲ−１）である。
【００８７】
（２）チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、それらに対応するアミノ酸から酵素的経路によって合成される。この酵素的経路は、この群のシグナル伝達分子と共通のアリールエチルアミン下部構造を生成する重要な工程としての、アミノ酸の脱炭酸に関連する。
【００８８】
（３）非選択性酵素の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤ）は、ヒスタジン（ｈｉｓｔａｄｉｎｅ）のヒスタミンへの変換、および５−ヒドロキシトリプトファンのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）への変換をもまた触媒し、基質認識の重要な特性としてアラニンと連結する芳香族基を必要として、広範な種々の天然芳香族アミノ酸および合成芳香族アミノ酸の脱炭酸を触媒することが公知である。甲状腺ホルモン（例えば、Ｔ３およびＴ４）ならびにより低いヨウ素化状態の代謝産物は、ＡＡＤについての基質であるべきであり、アリールエチルアミン化合物（例えば、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログ）を生じる。
【００８９】
（５）チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの効力は、ラットトレースアミンレセプター（ｒＴＡＲ−１）、ヒト胎性腎（ＨＥＫ）細胞において非相同的に発現されるＧタンパク質共役型レセプターへの結合によって、測定されている。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、用量依存の方法で、ｒＴＡＲ−１発現ＨＥＫ細胞において、ｃＡＭＰ蓄積を促進することが見出された。ｒＴＡＲ−１の半最大値刺激（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）（ＥＣ５０）についての有効濃度の効力指数は、各化合物についての用量反応曲線から計算された。チロナミン系の効力のスペクトルは、ヨウ素原子の特定の数および配置が、臨界的様式で効力に影響することを実証する。３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）は、最も強力なｒＴＡＲ−１アゴニスト（１４ｎＭのＥＣ５０を有する）であり、３，３’−ジヨードチロナミン（３，３’−Ｔ２ＡＭ）、３，５−ジヨードチロナミン（Ｔ２ＡＭ）および３，５，３’−トリヨードチロナミン（Ｔ３ＡＭ）が続く。チロナミン（Ｔ０ＡＭ）は、最も弱いアゴニストであり、１３１ｎＭのＥＣ５０を有する。
【００９０】
（６）最も強力なｒＴＡＲ−１アゴニストであるＴ１ＡＭは、天然に存在する生体アミンであり、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）プロトコルを使用して、ラット、マウス、およびモルモットの脳抽出物において検出される。この方法によって、Ｔ１ＡＭ、Ｔ４ＡＭ、Ｔ３ＡＭおよびＴ０ＡＭが、天然に存在する生体アミンとして脳および他の組織において見出され得る。
【００９１】
（７）Ｔ１ＡＭのマウスへの腹腔内注射または脳内注射は、およそ６．５〜８時間の期間の、およそ３８℃からおよそ２９℃へのその動物のコア体温の低下をもたらす。この期間に続いて、その動物における安定なコア体温の３８℃へ完全に回復した。この動物の心拍数は、処置の期間を通じて一定に維持された。血圧は、体のコア体温の低下に伴って変動したが、体のコア体温の回復と同じ期間のうちに正常なレベルまで回復した。
【００９２】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、哺乳動物被験体において体のコア体温を下げるために効果的である。さらに、実験は、哺乳動物被験体における心拍出量に対するチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの陽性変力効果を実証する。これらの効果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：体温および代謝速度に対する中心効果ならびに末梢効果；種々の組織および平滑筋調製物（げっ歯動物／モルモットの回腸、精管、子宮（未妊娠および妊娠）を含む）の収縮／弛緩；心臓機能（変力効果および変時性効果）に対する薬物の直接の効果を調査する心臓をつるすアッセイ（ｈａｎｇｉｎｇ  ｈｅａｒｔ  ａｓｓａｙ）；心筋；小血管および大血管；膵臓機能（例えば、インシュリン放出および血中グルコースレベル）；肝臓機能（グリカゴン）；腎臓機能（水収支）；種々のヒトまたは他の哺乳動物の組織抽出物（例えば、脳、膵臓、肝臓、腎臓、心臓）に関するチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ含有量の決定（ＬＣ／ＭＳによる）。
【００９３】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、特定のアゴニストならびにアンタゴニスト効果を有するので、本明細書中に記載される化合物およびその化合物を含有する薬学的組成物はまた、これらの効果を有する。従って、本明細書中に記載される化合物およびその化合物を含有する薬学的組成物は、特定の方法（例えば、哺乳動物被験体の処置の方法、陽性変力効果を働かせる方法、およびコア体温を低下させる方法）に有用である。ヒト被験体における「コア体温」は、およそ３７℃である。マウスにおける「コア体温」は、およそ３８℃である。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、種々の組織で見出され得る生体アミンである。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログのアゴニストならびにアンタゴニストは、心臓、骨、脳、中枢神経系、末梢神経系、脂肪組織、肝臓、膵臓、腎臓および下垂体に対して生理学的効果を有し得る。
【００９４】
その化合物およびこれらを含有する薬学的組成物は、哺乳動物被験体の種々の組織および器官に影響する状態の処置に有用である。これらの組成物が作用し、特定の組織または器官において、ヨードチロナミンまたは甲状腺ホルモンの効果をアゴナイズまたはアンタゴナイズする。
【００９５】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログのアゴニストまたはアンタゴニストは、合成され得る。一般的なチロナミン骨格の多くの化合物（すなわち、内側のフェニル環と塩基性窒素との間（Ｙ位およびＺ位において）に２原子のリンカーを含む化合物）は、アゴニストであり得る。しかし、大きな基（例えば、どちらかのリンカー原子に結合された（Ｙ位およびＺ位において）芳香族置換基）を含むこの分類の化合物は、アンタゴニストであり得る。あるいは、内側の芳香族環を塩基性窒素に連結させる２個を超える原子のリンカーを含む化合物はまた、アンタゴニストであり得る。特に、内側の芳香族環を塩基性窒素に連結させる３原子と７原子との間から成るリンカーを含む化合物は、アンタゴニストであり得る。
【００９６】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、全身の血管抵抗を低下させ、血液量を増加させ、そして心臓機能に対する陽性変力効果を働かせる。「陽性変力効果」は、心筋の収縮の力を増加させる。血液循環および心臓の両方に対するこれら陽性変力効果の組み合わせは、心拍出量の増加をもたらす。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、陽性変力効果を有し、心拍数を増加させるための変時性効果なしに心拍出量を増加させる。本組成物および方法において記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、心臓血管適用および外科的適用を有する。心臓血管適用としては、例えば、鬱血性心不全、心筋症、不整脈の処置、および急性脳卒中の管理が挙げられる。これらの組成物および方法は、アテローム性動脈硬化症または高血圧症を処置するために有用である。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含む組成物および方法は、心拍出量を増加させるために有効である一方、処置を受ける哺乳動物被験体において心拍数を減少させるか、または維持し、そして血圧を低下させるか、または維持する。
【００９７】
２７歳と７４歳との間の年齢の１００人の中のおよそ２人は、心不全を有する。心不全は、年齢を経るにつれてより一般的になる。鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、心臓が効率的に血液を送り出す能力を失う障害である。ＣＨＦとは、心臓が、心臓に流入する血液の全てを送り出すことが出来ない状態であって、この状態は、体の組織の管および流体における血液の蓄積を引き起こす。ＣＨＦは、ほとんどの場合、慢性的な長期の状態であるにもかかわらず、突然進展し得ることもある。この状態は、心臓の右側、左側、または両側に影響し得る。心臓のポンプ輸送作用が失われるので、血液は、以下の体の他の領域に逆流し得る：肝臓、胃腸管および手足（右心不全）、肺（左心不全）。最も一般的な心不全の原因は、慢性心臓血管疾患、高血圧症、および冠状動脈疾患である。心不全の他の構造的原因または機能的原因としては、以下が挙げられる：心臓弁膜症、先天性心臓疾患、拡張型心筋症、肺疾患、または心臓腫瘍。
【００９８】
拡張型心筋症は、最も一般的な心筋症であり、心臓専門医によると全ての症例の９０％を超える症例を構成すると言われる。症状は、しばしば次第に進展し、通常は右心不全、左心不全、または両方の心不全の症状を含む。拡張型心筋症は、心筋が弱まり、血液を効率的に送り出すことが出来ない障害である。心室の壁の筋肉は、正常な厚さ、増加した厚さまたは減少した厚さであり得るが、心室の直径は常に拡張されている。これは、肺、肝臓、および他の体の機構に影響する心臓機能の低下の原因になる。拡張型心筋症は、５０を超える異なる疾患の結末を表す。拡張型心筋症の原因としては、フリートライヒ運動失調または筋緊張性ジストロフィー、心筋炎（心筋のウイルス感染）、アルコール症、冠状動脈疾患、心臓弁膜症などのような遺伝的障害が挙げられる。しかし、多くの患者において、原因は同定され得ず、これらの心筋症は、「特発性」であると考えられる。特発性心筋症は、遺伝的に決定される可能性が高い。
【００９９】
本組成物および方法において記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、手術の間に投与され得、そして麻酔を誘発する。これら組成物および方法の心臓血管適用ならびに外科的適用としては、体のコア体温の低下、心拍数の低下、血圧の低下、出血の制御または減少、および創傷治癒が挙げられるが、これらに限定されない。治療適用は、特に小児患者に関連し得る。本発明の組成物および方法は、無痛（侵害受容および／または掻痒）のために有用であるか、または哺乳動物被験体において冬眠を誘発するために有用である。
【０１００】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログのアンタゴニストは、心臓機能に対して陰性変力効果を有し得、心筋収縮の力の減少を引き起こす。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログのアンタゴニストは、全身性血管抵抗を生じて血液量を減少させ得、従って心拍出量を減少させる。本発明の組成物および方法は、開心術の間に使用され得る。この組成物および方法はまた、緊急の医療状況において使用され得、出血、ショック、および外傷性または緊急の医療適用の他の合併症を制御する。
【０１０１】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、哺乳動物被験体において鈍麻の状態を誘発し得る。鈍麻は、動物（例えば、哺乳動物または鳥種）によって示される代謝反応である。鈍麻は、生体の体温低下とその代謝速度が減少される一時的な生理学的状態を説明する。寒さおよび食物不足のストレスを避けるために動物が冬眠する場合、または過剰な暑さまたは乾燥を避けるために動物が夏眠する場合、動物は、鈍麻の状態であると言われ得る。日常の鈍麻は、いくらかの動物（例えば、鳥、げっ歯動物、ラットおよびマウス）で起こる。
【０１０２】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含む組成物および方法は、ミトコンドリアで起こる細胞下のカルシウムホメオスタシスの欠陥に関連する疾患を処置するために有用である。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、哺乳動物被験体の温度調節で役割を果たす。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、ＴＡＲ１レセプターを活性化し、細胞内カルシウム放出および細胞外カルシウム放出に影響する。ミトコンドリアは、カルシウムホメオスタシスの維持に関与すると思われる細胞小器官であり、ミトコンドリアは、筋肉で起こる熱発生（甲状腺ホルモン感受性反応）の中心であるので、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、細胞のカルシウムホメオスタシスおよび温度調節に影響し得る。心臓に対するチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの迅速な効果としては、Ｎａ＋チャネル活性化Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅの活性化、単離された心筋細胞の収縮機能の増加、および拡張型心筋症（ＤＣＭ）筋細胞のβ−アドレナリン作用性反応性の増加が挙げられるが、これらに限定されない。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、甲状腺ホルモンに対抗する方法で、電子伝達のミトコンドリア機能と直接的に共役し得る。
【０１０３】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含む組成物および方法は、ショック（哺乳動物被験体における出血性（循環血液量減少性）ショック、心臓性ショック、神経性ショック、および敗血症性ショックが挙げられるが、これらに限定されない）を処置するため、ならびに哺乳動物被験体における血液損失を減少させるために、有用である。ショックは、身体の器官および組織が血液の適切な流れを受け取らない医学的な緊急事態である。ショックは、器官および組織から酸素（血液中で運搬される）を奪い、老廃物の集積を放置する。ショックは、深刻な損傷または死さえも招き得る。ショック（循環血液量減少性ショック）の徴候は、不十分な末梢血流および交感神経性副腎（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｏａｄｒｅｎａｌ）活性過剰を示す。敗血症性ショックは、細菌および毒素の損傷を与える結果から生じる。この損傷を与える結果としては、心筋の不十分な機能、血管の直径の拡大、血圧の低下、血餅を引き起こす血液凝固系の活性化とその後の制御不可能な出血のリスク、急性呼吸促迫症候群、肝不全、腎不全、および昏睡を引き起こす肺への損傷が挙げられる。ショック状態にある患者は、落ち着かず、不安で心配そうであるように見える。この落ち着きのなさは、感情鈍麻に変化し得る；この状況において、患者は眠そうに見える。しばらくして、未処置の場合かまたは血液損失が過小評価された場合、その患者は、寒気（ｃｈｉｌｌｙ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ）を訴え、その時点で感情鈍麻は、急速に昏睡へと進行する。最も一般的で重要な徴候は、以下である：血圧の変化（動脈血圧および静脈血圧が、低下する）、悪心、嘔吐、頻拍、および血管収縮（この場合、心拍出量の減少を補償するための努力である）。出血性ショックにおいて、心臓は、正常の５〜８％と対比して総心拍出量の２５％を受け得る。他の徴候としては、蒼白および寒冷皮膚（ｃｏｌｄ  ｓｋｉｎ）、頻呼吸および血液希釈のような全ての血液の変化、ホルモン変化、ｐＨ変化、または腎機能障害が挙げられる。患者のショックを処置するために、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含有する薬学的組成物が投与され、全身の血管抵抗を低下させ得、血液量を増加させ得、そして患者に対して心拍出量の増加を招く心臓機能に対する変力効果を働かせ得、加えて患者の基礎状態のための処置を提供する。
【０１０４】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログを含む組成物および方法は、新形成を処置するために有用である。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、体温を低下させて代謝速度を減少させる。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、その代謝速度を制限することによって、高速で増殖する新形成の処置に有効である。この方法および組成物は、処置を必要とする被験体の新形成を処置するために使用され得る。新形成としては、癌腫（特に、膀胱、乳房、子宮頚部、結腸、頭、腎臓、肺、首、卵巣、前立腺、および胃の癌腫）；リンパ性白血病（特に、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ性白血病）；骨髄性白血病（特に、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、および慢性骨髄性白血病）；悪性リンパ腫（特に、バーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）；悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；肉腫（特に、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、末梢神経上皮腫、および滑膜肉腫）；ならびに、新形成の混合された型（特に、癌肉腫およびホジキン病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本組成物および方法に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、例えば、子宮収縮および／または産前または産後の出血を制御するため、ならびに疾患または損傷の結果としての血液損失を制御するために、有用である。
【０１０６】
本組成物および方法に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、例えば、熱を処置するための解熱剤として、または熱射病、閉経に関するのぼせ、抗駆虫薬飲用（水収支）行動に関するのぼせ、雄の繁殖能に関するのぼせ、または雌の繁殖能に関連するのぼせを処置するために有用である。熱または熱射痛は、被験体のコア体温の上昇を招く。
【０１０７】
本組成物および方法に記載のチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、例えば、膵臓機能に関連する疾患（インシュリンに関する局面および非インシュリンに関連する局面を含む）を処置するために有用である。本組成物および方法は、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症、低血糖症、腸の運動性の促進もしくは減少、または肥満症を処置するため、ならびに上昇したコレステロール／ＬＤＬレベルかまたは異常なコレステロール／ＬＤＬレベルを低下させるために有用である。
【０１０８】
本組成物および方法に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、例えば、腎不全または肝硬変に関連する疾患を処置するために有用である。
【０１０９】
本組成物および方法は、糖尿病または肥満症を処置するために有用である。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、褐色脂肪組織および白色脂肪組織の発生および機能において、一定の役割を果たす。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、褐色脂肪組織の発生の要因を調節して、順応性の熱発生を増加させ得る（例えば、基礎的な酸素消費量、脂肪貯蔵、脂質生成、および脂肪分解を調整し得る）。
【０１１０】
本組成物および方法に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、例えば、甲状腺代謝産物の調整に有用であり、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症に関連する疾患を処置するために有用である。この組成物および方法は、甲状腺機能亢進症によってリスクが増加される骨粗鬆症の処置に有用である。この組成物および方法は、クレチン病の処置および／または阻害に有用である。この組成物および方法は、ホルモン状態を調節するために、ならびにカテコールアミンレセプター（例えば、ドーパミンに対するレセプター、ノルアドレナリンに対するレセプター、アドレナリンに対するレセプター）における生理学的拮抗作用／アゴニズムに有用である。
【０１１１】
本組成物および方法に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、哺乳動物被験体の心臓循環器系に影響するので、無症状性甲状腺機能不全を処置するために有用である。無症状性甲状腺機能低下症または無症状性甲状腺機能亢進症は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの生理学的効果であり得る。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの活性は、哺乳動物被験体の心臓もしくは循環器系の中でアップレギュレートされるか、またはダウンレギュレートされる。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログのアゴニストまたはアントゴニストは、無症状性甲状腺機能低下症または無症状性甲状腺機能亢進症を処置するための治療組成物として有用である。
【０１１２】
無症状性甲状腺機能低下症は、安静時の正常に機能しない左心室の拡張機能、努力に対する収縮期機能不全、ならびにアテローム性動脈硬化症および心筋梗塞についてのリスクの増大に関連する。無症状性甲状腺機能亢進症は、心拍数の増加、心房性不整脈、辺縁の求心性リモデリング（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）での左心室の大きさの増加、正常に機能しない心室の弛緩、運動性能の低下、および心臓血管死についてのリスクの増加に関連する。例えば、Ｂｉｏｎｄｉら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．、２００２、１３７：９０４−９１４を参照のこと。このような異常は、チロナミン誘導体またはチロナミンアナログのアゴニストの治療薬学的組成物での処置によって（無症状性甲状腺機能低下症を処置するため）、またはチロナミン誘導体またはチロナミンアナログのアンタゴニストの治療薬学的組成物での処置によって（無症状性甲状腺機能亢進症を処置するため）逆転にされ得る。
【０１１３】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、正常な骨の増殖および発達に影響し得る。子供において、甲状腺機能低下症は、低い身長および骨端の遅れた閉鎖の原因になり得る。チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、血清中で種々の骨マーカーの発現に影響し得、骨の形成と吸収との両方の変化を反映する。骨芽細胞と破骨細胞との両方の活性は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログによって刺激され得る。実際、甲状腺機能亢進患者での骨吸収の増加と共役するカルシウム沈着および骨形成の増強が存在する。加えて、類骨の形成と引き続く鉱化作用との間の時間間隔は、短縮される。これら骨細胞の正味の効果は、甲状腺機能亢進症における骨吸収および海綿質の厚さの損失である。甲状腺機能亢進患者の皮質骨における著しい孔の増加および皮質の厚さの減少もまた、存在する。これらの効果は、骨粗鬆症および骨折の増加を引き起こし得る。本組成物および方法に記載のチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、骨粗鬆症を処置し、骨の損失の効果を逆転するために有用である。
【０１１４】
本組成物および方法に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、例えば、心理学的障害または精神生理学的障害（例えば、摂食行動、飢餓、摂食障害、不安、不眠症、片頭痛、および睡眠障害の調節）を処置するために有用である。本組成物および方法は、例えば、発作、癲癇、双極性障害、鬱病、注意欠陥障害／機能亢進障害、および精神分裂病を処置するために有用である。
【０１１５】
本発明の組成物および方法は、例えば、鎮静を促進するためか、または認識強化；記憶強化、抗攻撃性薬（ａｎｔｉａｇｒｅｓｓｉｏｎ）、抗精神病薬、鎮痙薬、抗振せん剤（ａｎｔｉｔｒｅｍｏｒ）、抗鬱薬、不眠症、季節性感情障害、三環式抗鬱薬作用の増強もしくは緩和（ｄａｍｐｅｎｉｎｇ）、抗痙攣薬（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）／抗発作薬、気分変更物質（ｍｏｏｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）または気分強化剤、および心理学的解離性障害を処置するために有用である。
【０１１６】
本組成物および方法は、例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、下痢止め、および他の疾患（胃腸の運動性に関与する）を処置するため、ぜん息の処置、抗ヒスタミン剤としての使用のため、そして未制御な細胞増殖および分化に関連する悪性疾患、ならびに腫瘍の血管新生の増加の処置のために有用である。
【０１１７】
（チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの検出）
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、当業者に周知の多くの手段いずれかによって、検出および定量化され得る。これらの手段としては、分析的な生化学的方法（例えば、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ハイパーディフュージョン（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィーなど）または種々の免疫学的方法（例えば、流体沈降反応またはゲル沈降反応、免疫拡散（一重または二重）、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ、ウェスタンブロッティングなど）が挙げられる。
【０１１８】
一実施形態において、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、ＥＬＩＳＡアッセイのような免疫アッセイ（例えば、Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｒ．ＥＬＩＳＡ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９５を参照のこと）を使用して検出される。「免疫アッセイ」は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログに特異的に結合する抗体を利用するアッセイである。
【０１１９】
（チロナミン誘導体に対する抗体およびアナログに対する抗体）
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログ（例えば、３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ））に特異的に反応するポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体は、例えばラジオイムノアッセイによって、および免疫細胞学によって、初代細胞および不死化細胞株中で、インビトロでならびにインビボでの組織および生物学的流体においてチロナミン誘導体ならびにチロナミンアナログの存在を決定するために、有用である。
【０１２０】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログと特異的に反応するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を生成する方法は、当業者に公知である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９１；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８；Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第２版  １９８６；ならびにＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７，１９７５を参照のこと）。このような技術としては、ファージまたは類似のベクターにおける組み換え抗体のライブラリーからの抗体の選択による抗体調製、ならびにウサギまたはマウスを免疫化することによるポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製（例えば、Ｈｕｓｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１，１９８９；Ｗａｒｄら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９を参照のこと）が挙げられる。このような抗体は、治療適用および診断適用のために（例えば、鬱血性心不全の処置および／または検出において）使用され得る。
【０１２１】
多数のチロナミン誘導体およびチロナミンアナログ（例えば、３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）、３，３’−ジヨードチロナミン（３，３’−Ｔ２ＡＭ）、３，５−ジヨードチロナミン（Ｔ２ＡＭ）、または３，５，３’−トリヨードチロナミン（Ｔ３ＡＭ））は、ヨードチロナミンに特異的に反応性な抗体を生成するために使用され得る。合成のチロナミン誘導体およびチロナミンアナログまたは天然に存在するチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、純粋形態または不純形態のどちらかで使用され得る。次いで、この生成物は、抗体を生成することが可能な動物に注射される。モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のどちらかが、タンパク質を測定するための免疫アッセイにおいて後に使用するために産生され得る。
【０１２２】
ポリクローナル抗体を生成する方法は、当業者に公知である。近交系のマウス（例えば、ＢＡＬＢ／Ｃマウス）またはウサギは、標準的なアジュバント（例えば、Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）、および標準的免疫化プロトコルを使用して、タンパク質で免疫化される。免疫原調製物に対するその動物の免疫応答は、試験血液を採取し、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログに対する反応性の力価を決定することによってモニタリングされる。免疫原に対する適切に高い力価の抗体が得られる場合、その動物から血液が収集され、抗血清が調製される。所望される場合、タンパク質に反応性の抗体を濃縮するための抗血清のさらなる分画が行われ得る（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（前出）を参照のこと）。
【０１２３】
モノクローナル抗体は、当業者によく知られている種々の技術によって得られ得る。手短には、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞が、一般に骨髄腫細胞との融合によって不死化される（ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１−５１９，１９７６を参照のこと）。不死化の代替的な方法としては、エプスタインバーウイルス、癌遺伝子、またはレトロウイルスを用いる形質転換、あるいは当該分野で周知の他の方法が挙げられる。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の生成についてスクリーニングされ、このような細胞によって生成されるモノクローナル抗体の収率は、種々の技術（脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む）によって増強され得る。あるいは、一般的プロトコル（Ｈｕｓｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）によって概説される）に従って、ヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列を単離し得る。
【０１２４】
モノクローナル抗体およびポリクローナル血清は、収集され、免疫アッセイ（例えば、固体支持体上に固定された免疫原での固相免疫アッセイ）において免疫原に対する力価を測定される。代表的には、１０４以上の力価を有するポリクローナル抗血清が選択され、競合的結合免疫アッセイを使用して、他のアミンまたは他の生物由来の他の関連アミンに対してさえ、それらの交叉反応性について試験される。特異的なポリクローナル抗血清およびモノクローナル抗体は、通常少なくとも約０．１ｍＭのＫｄで、より通常は少なくとも約１μＭで、好ましくは少なくとも約０．１μＭまたはそれ以上で、そして最も好ましくは０．０１μＭまたはそれ以上で結合する。
【０１２５】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログに対する特異的抗体が一旦利用可能になると、ヨードチロナミンは、種々の免疫アッセイの方法によって検出され得る。免疫学的手順および免疫アッセイの手順の概説については、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（ＳｔｉｔｅｓおよびＴｅｒｒ編，第７版  １９９１）を参照のこと。さらに、本明細書中に記載される免疫アッセイは、いくつかの構成のいずれかにおいて実施され得、これらの構成は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ｍａｇｇｉｏ，編，１９８０）；ならびにＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（前出）において広く概説される。
【０１２６】
（キメラ抗体およびヒト化抗体）
キメラ抗体およびヒト化抗体は、キメラ抗体もしくはヒト化抗体の構築のための開始材料を提供するマウス抗体または他の非ヒト抗体と同じかまたは類似する、結合特異性および結合親和性を有する。いくつかのキメラ抗体またはヒト化抗体は、マウスの２倍、５倍、または１０倍の範囲内の親和性を有する。キメラ抗体は、その軽鎖および重鎖が、代表的には遺伝子工学によって、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから構築される、抗体である。例えば、マウスモノクローナル抗体由来の遺伝子の可変（Ｖ）セグメントは、ヒト定常（Ｃ）セグメント（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）に接続され得る。従って、代表的なキメラ抗体は、マウス抗体由来のＶドメインまたは抗原結合ドメインと、ヒト抗体由来のＣドメインまたはエフェクタードメインとからなる、ハイブリッドタンパク質である。
【０１２７】
ヒト化抗体は、ヒト抗体（アクセプター抗体と称される）に実質的に由来する可変領域フレームワーク残基および非ヒト抗体（例えば、マウス抗体（ドナー免疫グロブリンと呼ばれる））に実質的に由来する相補性決定領域を有する。Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−３３、１９８９、ならびにＷＯ  ９０／０７８６１、米国特許第５，６９３，７６２号、同第５，６９３，７６１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，５３０，１０１号およびＷｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９を参照のこと。これらのそれぞれは、全ての目的のためにその全体において参考として本明細書中に援用される。定常領域はまた、存在する場合、実質的にヒト免疫グロブリン由来であるか、または完全にヒト免疫グロブリン由来である。ヒト可変ドメインは、通常はヒト抗体から選択される。ヒト抗体のフレームワーク配列は、ＣＤＲが由来したマウス可変領域ドメインと高い程度の配列同一性を示す。重鎖および軽鎖の可変領域フレームワーク残基は、同じヒト抗体配列または異なるヒト抗体配列に由来し得る。ヒト抗体配列は、天然に存在するヒト抗体の配列であり得るか、またはいくつかのヒト抗体のコンセンサス配列であり得る。本明細書中に参考として援用される、Ｃａｔｅｒら、ＷＯ  ９２／２２６５３を参照のこと。ヒト可変領域フレームワーク残基由来の特定のアミノ酸は、ＣＤＲ立体構造および／または抗原への結合に対して起こりうるそれらのアミノ酸の影響に基づいて、置換について選択される。このような可能な影響の調査は、モデリング、特定の位置におけるアミノ酸の特性の試験、または特定のアミノ酸の置換もしくは変異誘発の効果の経験的観察による。
【０１２８】
例えば、アミノ酸が、マウス可変領域フレームワーク残基と、選択されるヒト可変領域フレームワーク残基との間で異なる場合、ヒトフレームワークアミノ酸は、通常は、そのアミノ酸が合理的に：（１）直接的に抗体と非共有結合する、（２）ＣＤＲ領域に隣接する、（３）別な方法でＣＤＲ領域と相互作用する（例えば、アミノ酸が、ＣＤＲ領域の約６Åの範囲内である）、または（４）ＶＬ−ＶＨ界面に関連すると予想される場合、そのアミノ酸は、マウス抗体由来の等価なフレームワークアミノ酸によって置換されるべきである。
【０１２９】
置換についての他の候補は、その位置におけるヒト免疫グロブリンにとって異常なアクセプターヒトフレームワークアミノ酸である。これらのアミノ酸は、ドナー抗体の等しい位置由来のアミノ酸か、またはより代表的なヒト免疫グロブリンの等しい位置由来のアミノ酸で、置換され得る。置換についての他の候補は、その位置におけるヒト免疫グロブリンにとって異常なアクセプターヒトフレームワークアミノ酸である。ヒト化免疫グロブリンの可変領域フレームワークは、ヒト可変領域フレームワーク配列またはそのような配列のコンセンサス配列に対して、通常少なくとも８５％の配列同一性を示す。
【０１３０】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログに対するヒト抗体は、種々の技術によって産生され得る。いくつかのヒト抗体は、競合的結合実験、または別の方法によって、特定のマウス抗体と同じエピトープ特異性を有するよう選択される。ヒト抗体はまた、免疫原としてのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログのフラグメントのみを使用して、特定のエピトープ特異性についてスクリーニングされ得る。一つの技術は、例示的な細胞融合パートナー（ＳＰＡＺ−４）を利用し得るトリオーマ（ｔｒｉｏｍａ）方法論であり、このアプローチでの使用については、Ｏｅｓｔｂｅｒｇら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ２：３６１−６７、１９８３；Ｏｅｓｔｂｅｒｇ、米国特許第４，６３４，６６４号；およびＥｎｇｌｅｍａｎら、米国特許第４，６３４，６６６号によって記載されている。これらのそれぞれは、全ての目的についてその全体で参考として援用される。第二の技術において、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログに対するヒト抗体はまた、議論されるようなヒト免疫グロブリン座の少なくとも一つのセグメントをコードする導入遺伝子を有する非ヒトトランスジェニック哺乳動物から生成され得る。通常、このようなトランスジェニック哺乳動物の内因性免疫グロブリン座は、機能的に不活性化されている。好ましくは、ヒト免疫グロブリン座のセグメントは、重鎖および軽鎖の構成要素の再編成されていない配列を含む。ヒト抗チロナミン誘導体およびヒト化チロナミンアナログを得るためのさらなるアプローチは、一般的プロトコル（本明細書中に参考として援用されるＨｕｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−８１，１９８９によって概説される）に従って、ヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることである。Ｈｕｓｅによって記載されるプロトコルは、ファージディスプレー技術と組み合わせて、より効率的になる。例えば、Ｄｏｗｅｒら、ＷＯ  ９１／１７２７１およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＷＯ  ９２／０１０４７、米国特許第５，８７７，２１８号、同第５，８７１，９０７号、同第５，８５８，６５７号、同第５，８３７，２４２号、同第５，７３３，７４３号および同第５，５６５，３３２号、同第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号（これらのそれぞれは、全ての目的についてその全体で参考として援用される）を参照のこと。特定のリガンドに結合する抗体または他のタンパク質を選択および標識するための追加の方法は、米国特許第５，９９４，５１９号および同第６，１８０，３３６号によって記載され、それぞれは本明細書中に参考として援用される。キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体の重鎖ならびに軽鎖の可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部分に結合され得る。定常領域の選択は、部分的に、抗体依存性補体媒介性毒性および／または細胞媒介性毒性が所望されるかどうかに依存する。キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体は、代表的には組み換え発現によって生成される。組み換えポリヌクレオチド構築物は、代表的に、抗体鎖のコード配列（天然に関連するプロモーター領域または異種プロモーター領域を含む）に作動可能に連結している発現制御配列を含む。
【０１３１】
（免疫学的結合アッセイ）
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、任意の多くの十分に認められた免疫学的結合アッセイ（例えば、米国特許第４，３６６，２４１号；同第４，３７６，１１０号；同第４，５１７，２８８号；および同第４，８３７，１６８号を参照のこと）を使用して検出および／または定量され得る。一般的な免疫アッセイの概説については、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第３７巻（Ａｓａｉ，編  １９９３）；Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（ＳｔｉｔｅｓおよびＴｅｒｒ，編，第７版  １９９１）もまた参照のこと。
【０１３２】
免疫アッセイは、代表的に、直接的または間接的な標識剤を使用して、抗体および抗原によって形成される複合体を標識する。標識剤は、それ自身、抗体／抗原複合体を含む部分の一つ（すなわち、直接的な標識剤）であり得る。従って、標識剤は、標識されたチロナミン誘導体およびチロナミンアナログまたは標識された抗ヨードチロナミン抗体であり得る。あるいは、標識剤は、第３の部分（例えば、抗体／ヨードチロナミン複合体に特異的に結合する二次抗体（二次抗体は、代表的に、一次抗体が由来する種の抗体に特異的である））であり得る。免疫グロブリン定常領域を特異的に結合する能力を有する他のタンパク質（例えば、プロテインＡまたはプロテインＧ）もまた、標識剤として使用され得る。これらのタンパク質は、種々の種由来の免疫グロブリン定常領域との強い非免疫原性の反応性を示す（例えば、Ｋｒｏｎｖａｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１１：１４０１−１４０６，１９７３；Ａｋｅｒｓｔｒｏｍら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：２５８９−２５４２，１９８５を参照のこと）。この標識剤は、検出可能な部分（例えば、ビオチン）で改変され得、その検出可能な部分に別の分子（例えば、ストレプトアビジン）が特異的に結合し得る。種々の検出可能な部分が、当業者に周知である。
【０１３３】
アッセイの間中、試薬をそれぞれ合わせた後に、インキュベーションおよび／または洗浄工程が必要とされ得る。インキュベーション工程は、約５秒〜数時間まで異なり得、必要に応じて約５分〜約２４時間まで異なり得る。しかし、インキュベーション時間は、アッセイフォーマット、抗原、溶液の体積、濃度などに依存する。通常、これらのアッセイは、周囲温度で実施され得る一方、例えば１０℃〜４０℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１３４】
非競合性アッセイフォーマット：サンプル中のチロナミン誘導体およびチロナミンアナログを検出するための免疫アッセイは、競合的か、または非競合的のどちらかであり得る。非競合的免疫アッセイは、直接的に測定される量の抗原でのアッセイである。一つの好ましい「サンドイッチ」アッセイにおいて、例えば、抗ヨードチロナミン抗体は、固定される固体基質に直接的に結合され得る。次いでこれらの固定化抗体は、試験サンプル中に存在するチロナミン誘導体およびチロナミンアナログを捕らえる。従って、固定化されたヨードチロナミンは、標識剤（例えば、標識を有する第二のヨードチロナミン抗体）によって結合される。あるいは、第二の抗体は、標識を欠き得るが、しかし代わりに、第二の抗体が由来する種の抗体に特異的な標識された第三の抗体によって結合され得る。この第二の抗体または第三の抗体は、代表的には、別の分子（例えば、ストレプトアビジン）が特異的に結合する検出可能な部分（例えば、ビオチン）で改変され、検出可能な部分を提供する。
【０１３５】
競合的アッセイフォーマット：競合的アッセイにおいて、サンプル中に存在するチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの量は、例えば、サンプル中に存在するヨードチロナミンによって抗ヨードチロナミン抗体から置き換えられる（または競合して出される）、添加した（外因性）ヨードチロナミンの量を測定することによる。例えば、公知の量の標識されたヨードチロナミンは、サンプルに添加され、次いでサンプルは、抗ヨードチロナミン抗体と接触される。抗体に結合される標識されたヨードチロナミンの量は、サンプル中に存在するヨードチロナミンの濃度に反比例する。一実施形態において、抗体は、固体基質上に固定化される。抗体に結合されるヨードチロナミンの量は、ヨードチロナミン／抗体複合体中に存在するヨードチロナミンの量を測定することによってか、または、あるいは残っている複合体化していないヨードチロナミンの量を測定することによってのどちらかで決定され得る。ヨードチロナミンの量は、標識されたヨードチロナミン分子を提供することによって検出され得る。
【０１３６】
ハプテン阻害アッセイは、別の競合的アッセイである。ハプテンは、一般的にキャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨまたはＢＳＡ）と結合体化される。このアッセイにおいて、公知のチロナミン誘導体またはチロナミンアナログは、固体基質上に固定化される。公知の量の抗ヨードチロナミン抗体がサンプルに添加され、次いでこのサンプルは、固定化されたヨードチロナミンと接触される。公知の固定化されたヨードチロナミンに結合される、抗ヨードチロナミン抗体の量は、サンプル中に存在するヨードチロナミンの量に反比例する。同様に、固定化された抗体の量は、固定化された抗体の画分または溶液に残っている抗体の画分のどちらかを検出することによって検出され得る。検出は、抗体が標識される場合直接であり得、また上に記載のように抗体に特異的に結合する標識される部分の次の添加によって間接的であり得る。
【０１３７】
他のアッセイフォーマット：リポソーム免疫アッセイ（ＬＩＡ）は、特異的な分子（例えば、抗体）を結合するよう設計されたリポソームを使用し、カプセル化された試薬またはマーカーを放出する。次いで、放出された化学物質は、標準的技術に従って検出される（Ｍｏｎｒｏｅら，Ａｍｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｖ．５：３４−４１，１９８６を参照のこと）。
【０１３８】
非特異的結合の減少：当業者は、免疫アッセイにおいて非特異的結合を最小化することがしばしば所望されることを理解する。特に、そのアッセイが、固体基板上に固定化される抗原または抗体を含む場合、基板に対する非特異的結合の量を最小化することが所望される。このような非特異的結合を減少させる手段は、当業者に周知である。代表的には、この技術は、基板をタンパク質性の組成物でコーティングする工程を含む。特に、タンパク質構成要素（例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、脱脂粉乳、およびゼラチン）が広く使用される。ここで、粉乳が最も好ましい。
【０１３９】
検出のための標識：アッセイにおいて使用される特定の標識または検出可能な基は、アッセイで使用される抗体の特異的結合を顕著に干渉しない限り、重要な局面ではない。この検出可能な基は、検出可能な物理的特性または化学的特性を有する任意の物質であり得る。このような検出可能な標識は、免疫アッセイの分野において十分に開発されており、一般に、このような方法で有用なほとんどの任意の標識が、適用され得る。従って、標識は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段または化学的手段によって検出可能な任意の組成物であり得る。有用な標識としては、磁性ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳＴＭ）、蛍光性色素（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄ、ローダミンなど）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）、酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼおよびＥＬＩＳＡで共通に使用される他の酵素）、およびコロイド金、有色ガラスビーズまたは有色プラスチックビーズのような比色分析の標識（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）が挙げられる。
【０１４０】
この標識は、当該分野で周知の方法に従うアッセイの所望の構成要素に直接的にか、または間接的に結合され得る。上に示されるように、広範な種々の標識が使用され得る。標識の選択は、必要とされる感受性、化合物との結合の容易さ、安定性要求、利用可能な計測器、および使い捨ての設備（ｄｉｓｐｏｓａｌ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎ）に依存する。使用され得る種々の標識またはシグナル生成系の概説については、米国特許第４，３９１，９０４号を参照のこと。
【０１４１】
標識を検出する手段は、当業者に周知である。従って、例えば、標識が放射性標識の場合、検出のための手段としては、オートラジオグラフィーの場合、シンチレーションカウンターまたは写真用フィルムが挙げられる。標識が蛍光性標識の場合、標識は、適切な波長の光で蛍光色素を励起し、その結果の蛍光を検出することによって検出され得る。蛍光は、写真用フィルムを用いて、電気的検出器（例えば、電荷結合素子（ＣＣＤ）または光電子倍増など）の使用によって視覚的に検出され得る。同様に、酵素的標識は、酵素のための適切な基質を提供し、その結果の反応生成物を検出することによって検出され得る。最後に、比色分析標識は、単に標識に関連する色を観察することによって検出され得る。従って、種々のディップスティックアッセイにおいて、結合された金はしばしばピンク色に見え、他方種々の結合体化されたビーズは、ビーズの色に見える。
【０１４２】
いくつかのアッセイフォーマットは、標識された構成要素の使用を必要としない。例えば、凝集アッセイは、標的抗体の存在を検出するために使用され得る。この場合において、抗原でコーティングされた粒子は、標的抗体を含むサンプルによって凝集される。このフォーマットにおいて、標識される必要がある構成要素はなく、標的抗体の存在は、単なる視覚的な点検によって検出される。
【０１４３】
（薬学的組成物）
本発明の組成物および方法で有用なチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、ヒトの患者にそのまま投与できるか、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、Ｎ−オキシドもしくは同型結晶形状の形状で投与できるか、または薬学的組成物の形状（この場合、その化合物は、治療有効量（例えば、心臓病または鬱血性心不全）で、適当なキャリアまたは賦形剤と混合される）で投与できる。
【０１４４】
（投与経路）
本明細書中で記述したチロナミン誘導体およびチロナミンアナログおよび薬学的組成物は、種々の経路で投与できる。適当な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与または経粘膜投与；非経口的送達（筋肉内注射、皮下注射、髄内注射だけでなく、くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、脊髄注射、硬膜外注射、鼻腔内注射または眼内注射を含めて）を挙げることができる。あるいは、しばしば、蓄積処方または徐放処方で、例えば、この化合物を被験体に直接注射することにより、全身様式よりもむしろ局所様式で、この化合物を投与できる。さらに、標的化薬物送達系（例えば、リポソーム被覆ベシクル）で、この化合物を投与できる。これらのリポソームは、特別の組織により、選択的に標的化または吸収できる。さらに他の実施形態では、本明細書中で記述したチロナミン誘導体およびチロナミンアナログおよび薬学的組成物は、経口的に投与される。
【０１４５】
（組成物／処方）
本明細書中で記述した薬学的組成物は、その自体公知の様式（例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、すり潰し、乳化、カプセル化、包括または凍結乾燥プロセス）により、製造できる。本明細書中で記述したようにして使用する薬学的組成物は、１種またはそれ以上の生理学的に受容可能なキャリア（これは、賦形剤および補助剤を含有し、それらは、これらの活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工し易くする）を使用して、通常の様式で処方できる。適当な処方は、選択する投与経路に依存している。注射には、これらの試薬は、例えば、生理学的に相溶性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水）中にて、水溶液で処方できる。経粘膜投与には、その処方では、浸透すべき障壁に適当な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で公知である。経口投与には、これらの化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと混ぜ合わせることにより、容易に処方できる。このようなキャリアは、これらの化合物を、治療する患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方できる。経口用途のための薬学的調製物は、これらの化合物を固体賦形剤と混合すること、必要に応じて、得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤（もし望ましいなら）を添加した後、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【０１４６】
適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含めて）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））がある。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加できる。糖衣錠コアは、適当な被覆を備えている。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用でき、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために、または活性化合物用量の組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加できる。
【０１４７】
経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形状で、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィン）に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤を加えることができる。経口投与用の全ての処方は、このような投与に適当な投薬形態であるべきである。舌下投与には、これらの組成物は、通常の様式で処方された錠剤、薬用ドロップなどの形状をとることができる。吸入により投与するためには、使用する化合物は、好都合には、適当な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガス）を使用して、加圧パックに由来のエアロゾルスプレーまたは噴霧器の形状で、送達される。加圧エアロゾルの場合、その投薬単位は、計量した量を送達するバルブを設けることにより、決定できる。例えば、吸入器または注入器で使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、この化合物の粉末混合物および適当な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有させて処方できる。
【０１４８】
これらの化合物は、注射（例えば、薬物適用量一回分の注射）または連続注入による非経口投与用に処方できる。注射用の処方は、防腐剤を加えて、単位投薬形態（例えば、アンプル）または複数用量容器で、提示できる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中での懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとることができ、また、処方化剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有できる。非経口投与に適当な処方には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液が挙げられる。それに加えて、これらの活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として、調製できる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはリポソーム）が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有でき、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤、またはその化合物の溶解性を高めて高濃度溶液を調製可能にする試薬を含有できる。あるいは、その活性成分は、使用前、適当な媒体（例えば、無菌の発熱物質がない水）を使って構成するために、粉末形状であり得る。
【０１４９】
これらの化合物はまた、直腸組成物（例えば、坐剤または保持浣腸剤（これは、例えば、通常の坐剤ベース（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する）））で処方できる。先に記述した処方に加えて、これらの化合物はまた、蓄積調製物として処方できる。このような長期にわたって作用する処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射により、投与できる。それゆえ、例えば、これらの化合物は、適当な高分子材料または疎水性材料（例えば、適当なオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）と共に処方できる。
【０１５０】
疎水性化合物に適当な薬学的キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機重合体および水相を含有する共溶媒系である。この共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液であり、これは、無水エタノールで、一定容量にされている。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％（ｗ／ｖ）デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自体、全身投与の際に、低い毒性しか生じない。生来、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を壊すことなく、かなり変えることができる。さらに、これらの共溶媒成分の種類は、変えることができる：例えば、ポリソルベート８０に代えて他の低毒性の非毒性界面活性剤が使用できる；ポリエチレングリコールの割合は、変えることができる；他の生体適合性重合体（例えば、ポリビニルピロリドン）は、ポリエチレングリコールと交換できる；そして他の糖類または多糖類は、デキストロースの代用にできる。あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系が使用できる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物用の送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）もまた使用できるが、通常、毒性が高くなる。
【０１５１】
さらに、これらの化合物は、徐放系（例えば、この治療薬を含有する固形疎水性重合体の半透性マトリックス）を使用して、送達できる。多様な種類の徐放物質が確立されており、当業者に周知である。徐放カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日以上にわたって、これらの化合物を放出できる。これらの薬学的組成物はまた、適当な固相またはゲル相キャリアまたは賦形剤を含有できる。このようなキャリアまたは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および重合体（例えば、ポリエチレングリコール）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１５２】
薬学的に受容可能なキャリアは、一部には、投与される特定の組成物だけでなく、この組成物を投与するのに使用される特定の方法により、決定される。従って、このヨード−チロナミンを投与するのに適当な多種多様な薬学的組成物の処方が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １８版、１９９０を参照；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）。これらの薬学的組成物は、一般に、患者に投与する野に適当な形状で、異なって発現するタンパク質、アゴニストまたはアンタゴニストを含有する。これらの薬学的組成物は、一般に、無菌で実質的に非毒性として処方され、米国食品医薬品局の全てのＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）規制に完全に従っている。
【０１５３】
（有効投薬量）
使用に適切な薬学的組成物としては、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログが治療的有効量で含有される組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。本方法で使用される任意の化合物について、治療的有効用量は、最初は細胞培養物アッセイから見積もられ得る。例えば、用量は動物モデルにおいて処方され、循環濃度範囲を達成し得る。この循環濃度範囲は、細胞培養物で決定されたＩ５０（すなわち、細胞培養物の５０％に致死的な試験化合物の濃度）または細胞培養物で決定されたＩ１００（すなわち、細胞培養物の１００％に致死的な化合物の濃度）を含む。このような情報は、ヒトにおける有用量をより正確に決定するために使用され得る。最初の投薬量はまた、細胞培養物アッセイにおいて本明細書中に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの有効性を、公知の心臓の薬剤の有効性と比較することによって処方され得る。本方法において、最初の投薬量は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログと、公知の心臓の薬物のものとについての細胞培養物アッセイで得られる有効濃度との比率に公知の心臓の薬物の有効投薬量を乗ずることによって得られ得る。例えば、チロナミン誘導体またはチロナミンアナログが、細胞培養物アッセイにおいて心臓の薬物に比べて２倍有効である場合（すなわち、同じアッセイにおいて、Ｉ５０  Ｔ１アミンは、Ｉ５０心臓の薬物の２分の１と等しい）、チロナミン誘導体またはチロナミン類似体の最初の有効投薬量は、心臓の薬物についての公知の投薬量の２分の１である。これらの指針を使用して、当業者は、ヒトにおける有効投薬量を決定し得る。最初の投薬量はまた、インビボでのデータから見積もられ得る。当業者は、このデータに基づいてヒトへの投与を迅速に最適化し得る。投薬量および間隔は、個々に調節され、治療効果を維持するために十分な活性化合物の血漿レベルを提供し得る。経口投与のための通常患者の投薬量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日まで変動し、代表的には約２５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約５００〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、または約３５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ／日である。治療的に有効な血清レベルは、毎日の複数用量の投与によって達成される。局所投与または選択的取り込みの場合において、有効な局所濃度の薬物は、血漿濃度に関連し得ない。当業者は、過度の実験を行わずに、治療的に有効な局所投薬量を最適化することが可能である。投与される組成物の量は、もちろん、処置される被験体に依存し、被験体の体重、苦痛の重症度、投与の様式、および処方する医師の判断に依存する。鬱血性心不全が検出可能である間か、または検出可能でない場合でさえ、治療は断続的に繰り返され得る。さらに、明らかに無毒性のために、治療は、単独または他の薬物（例えば、抗炎症剤、抗生物質、副腎皮質ホルモン、ビタミンなど）と組み合わせて提供され得る。本明細書中に記載されるチロナミン誘導体またはチロナミンアナログと他の薬物との間の可能な相乗作用が起こり得る。加えて、多数のチロナミン誘導体またはチロナミンアナログの間の可能な相乗作用が起こり得る。
【０１５４】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの薬学的組成物の代表的な一日用量は、個体の要求、処置される状態および投与の経路に従って異なる。適切な用量は、一日あたりレシピエントの体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇの一般的な範囲である。この一般的な投薬量範囲の範囲内において、用量は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの薬学的組成物が、心拍数を増加させる変時性効果を伴わずに心拍出量を増加させる変力効果を有するように選択され得る。一般的に、このような用量は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、この限りではない。
【０１５５】
加えて、一般的な用量範囲の範囲内において、用量は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの薬学的組成物の化合物が、心拍数を増加させる変時性効果を伴わずに心拍出量を増加させる変力効果を有するように選択され得る。一般的に、このような用量は０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、この限りではない。上に述べられる２つのサブ範囲は、相互に排他的ではなく、特定の用量において生じる特定の活性は、使用されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの薬学的組成物の性質に依存することが理解される。
【０１５６】
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの薬学的組成物は、単位投薬量形態であり得、例えば、患者が一回用量を自分で投与し得るような錠剤またはカプセルである。一般的に、単位用量は、０．０５〜１００ｍｇのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの薬学的組成物の化合物を含む。単位用量は、０．０５〜１０ｍｇの薬学的組成物を含む。活性成分は、一日に１回〜６回投与され得る。従って、一日の用量は、一般的に一日あたり０．０５〜６００ｍｇの範囲である。ある実施形態において、一日の用量は、一日あたり０．０５〜１００ｍｇ、または一日あたり０．０５〜５ｍｇである。
【０１５７】
（毒性）
本明細書中に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学的手順（例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することによる）によって決定され得る。毒性および治療的効果の間の用量比率は、治療指数であり、ＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比率として表現され得る。高い治療指数を示す化合物が選択される。これらの細胞培養物アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトでの使用に毒性でない投薬量範囲を処方する際に使用され得る。このような化合物の投薬量は、ほとんど毒性がないかまたは全く毒性がない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この投薬量は、使用される投薬量形態および利用される投与の経路に依存して変動し得る。正確な処方、投与の経路および投薬量は、患者の状態を受けて個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１：１，１９７５を参照のこと）。本明細書中に記載されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログを使用して鬱血性心不全を処置することの、数ある中の利点の一つは、毒性がないことである。例えば、７５ｍｇ／ｋｇの腹腔内用量を繰り返しても、マウスにおいて悪影響を生じなかったことが見出された（実施例５を参照のこと）。静注したＴ１アミンの血清半減期（ｔ１／２）は、約２〜２．５時間であるので、悪影響を伴わない本明細書中に記載されるヨードチロナミンの繰り返される一日の用量が、予想可能である。
【０１５８】
（調製方法）
これらのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、スキーム１〜３で示すように、ボロン酸またはアナログと適当な保護フェノールとの銅媒介カップリングから調製できる。Ｒ６は、適当に保護したボロン酸を使用することにより、変えることができる。
【０１５９】
（スキーム１：保護チロナミンの調製）
【０１６０】
【化４２】
2011026345.tif 000043
スキーム１では、適当なアミン保護ヨウ素置換チラミン３および４は、まず、チラミン１のアミノ官能基を保護して保護チラミン２を形成し、次いで、そのフェニル上の１個またはそれ以上の水素（３位置、５位置またはそれらの両方）をヨウ素で置換して化合物３および４を形成することにより、調製される。他の置換もまた、当業者に公知の類似の様式で、行うことができる。このチラミンのアミノ官能基は、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨまたはＫ２ＣＯ３）および溶媒（例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ジオキサン／Ｈ２ＯまたはＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ）の存在下にて、保護基を使用して、保護される。当該技術分野で通例使用される適当なアミン保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１で見られ、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。適当な保護基には、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および第三級ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。ｔ−Ｂｏｃは、好ましい保護基である。このフェニル基の３位置、５位置またはそれらの両方にある水素は、塩基（例えば、アミン塩基またはアルコキシド塩基）の存在下にて、求電子ヨウ素試薬（例えば、一塩化ヨウ素（ＩＣｌ）、ヨウ化カリウムおよびヨウ素の溶液（ＫＩ３）、ヨウ素（Ｉ２）、ビスピリジニウムヨウ素テトラフルオロボレート（Ｐｙ２ＩＢＦ４）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などを使用することにより、ヨウ素で置換される。これらの条件は、適当なアミン保護ヨウ素置換チラミン３および４（これは、カラムクロマトグラフィーで分離できる）の混合物を形成する。
【０１６１】
（スキーム２：ボロン酸の調製）
【０１６２】
【化４３】
2011026345.tif 000044
スキーム２では、適当なフェニルボロン酸７は、市販のｐ−ブロモフェノール５出発物質から調製される。フェノール５は、まず、ヒドロキシル保護基（例えば、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））で保護されて、化合物６を形成し、これは、引き続いて、アルキルリチウムＢ（ＯＲ）３（ここで、Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロピルである）と反応され、次いで、加水分解されて、化合物７を形成する。当該技術分野で通例使用される適当なヒドロキシル保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１で見られ、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。適当な保護基には、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＰＳＯは、好ましい保護基である。
【０１６３】
（スキーム３：チロナミンの合成）
【０１６４】
【化４４】
2011026345.tif 000045
スキーム３では、スキーム２で調製された化合物７およびスキーム１で調製されたアミン保護ヨウ素置換チラミン（化合物３または４）は、銅の存在下にてカップリングされて、チロナミンコアを得る。次の工程では、このヒドロキシル保護基およびアミン保護基は、除去される。あるいは、アミン脱保護の前に、その３’位置、５’位置または３’位置と５’位置の両方では、ヨード置換を行うことができる。３位置、３’位置、５位置および５’位置での他の置換（例えば、フルオロ、メチル、エチルおよびニトリル）は、求電子性臭化物および塩化物を使用することにより、または７型の適当に置換されたボロン酸もしくは２型の保護アミンを使用することにより、行うことができる。
【０１６５】
Ｘ位置で他の変化（例えば、ＣＨ２、ＳおよびＮＨ）がある化合物もまた、製造できる。特に、フェノール２のハロゲン化に続いたホルミル化、および引き続いた６のアルキルリチウムによる処理により、触媒水素化後、一般式ＸがＣＨ２に等しい化合物が得られる。化合物６への適当なチオフェノールの求核付加により、ＸがＳである一般式の化合物が得られる。さらに、ＸがＮＨである一般式の化合物を合成するためには、パラジウム媒介カップリングが使用できる。
【０１６６】
（スキーム４の説明）
Ｒ６がＨでありＸがＯである一般式の化合物は、スキーム４で示すように、保護チロナミン２をフェニルボロン酸と反応させて２０を得ることにより、調製できる。このカップリング反応は、銅（ＩＩ）塩および適当なアミン塩基（例えば、ピリジンおよびトリエチルアミン）を使用する。代表的には、無水極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）が使用される。温度は、０℃〜５０℃の範囲であり得る。このアミン保護基は、次いで、標準的な脱保護条件を使用して、除去される。
【０１６７】
（スキーム４：フェニル誘導体の合成）
【０１６８】
【化４５】
2011026345.tif 000046
（スキーム５の説明）
Ｒ６がＨでありＸがＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２Ｏである一般式の化合物は、スキーム５で示すように、保護チラミン２をハロゲン化ベンジルおよびハロゲン化アルキルと反応させることにより、調製できる。これらのアルキル化生成物のアミン保護基は、引き続いて、標準的な脱保護条件を使用して、脱保護できる。これらのアルキル化は、種々の極性非プロトン性溶媒（これには、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジメチルエーテルおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない）中にて、行うことができる。温度は、０℃〜還流温度の範囲であり得る。代表的には、室温でのＤＭＦが十分である。
【０１６９】
（スキーム５：Ｏ−アルキル化チラミン誘導体の合成）
【０１７０】
【化４６】
2011026345.tif 000047
（スキーム６：Ｎ−アルキル化誘導体の合成）
【０１７１】
【化４７】
2011026345.tif 000048
（スキーム６の説明）
Ｒ１が低級アルキル基またはベンジルである化合物は、スキーム６で記述したようにして、合成できる。２１型の適当に保護した誘導体は、適当な極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中にて、強酸（例えば、水素化ナトリウム）および必要なアルキルを使用して、Ｎ−アルキル化できる。温度は、０℃〜５０℃の範囲である。これらのアルキル化生成物のアミン保護基は、引き続いて、標準的な脱保護条件下にて、除去される。
【０１７２】
（スキーム７の説明）
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ６がＯＨまたはＯＲのいずれかであり、そしてＸがＯである一般式Ｉの化合物は、スキーム７で描写した手順を使用して、調製できる。先に調製した保護チロナミン中間体９は、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルの存在下にて、室温で、Ｎ−アルキル化およびＯ−アルキル化生成物（それぞれ、５７および５８）の混合物を生じる。選択的なＮ−アルキル化は、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）およびトリフリト酸メチルを使用して、達成できる。このフェノール保護基を、標準的な脱保護条件を使用して除去して、５９を得た。５９および５８のアミン保護基を、標準的な脱保護条件を使用して除去して、６０および６１を得、これらを、塩酸塩として、単離した。
【０１７３】
（スキーム７：アルキル化チロナミンの合成）
【０１７４】
【化４８】
2011026345.tif 000049
（スキーム８の説明）
Ｒ６がＨであり、Ｒ３がハロゲンであり、そしてＸがＯである一般式Ｉの化合物は、スキーム８で概説される手順によって調製され得る。適切に保護されたハロゲン化チラミン３は、銅（ＩＩ）塩および適切なアミン塩基（例えば、ピリジンおよびトリエチルアミン）の存在下にて、フェニルボロン酸と反応させた。代表的には、無水極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）が使用される。温度は、０℃〜５０℃の範囲であり得る。次いで、このアミン保護基は、標準的な脱保護条件を使用して除去される。
【０１７５】
（スキーム８：ヨウ素標識されたフェニル誘導体の合成）
【０１７６】
【化４９】
2011026345.tif 000050
（スキーム９の説明）
Ｘが伸長されたアルコキシである一般式Ｉの化合物は、スキーム９で概説される手順によって調製され得る。適切に保護されたチラミン誘導体を、必要なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと反応させ、Ｏ−アルキル化生成物６４〜６８を生じた。次いで、このアミン保護基を、標準的な脱保護条件を使用して除去させた。これらのアルキル化は、種々の極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジエチルエーテルおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない）中で行われ得る。温度は、０℃〜還流温度の範囲であり得る。代表的には、周囲温度のＤＭＦが十分である。
【０１７７】
（スキーム９：Ｏ−アルキル化チラミン誘導体の合成）
【０１７８】
【化５０】
2011026345.tif 000051
（スキーム１０の説明）
Ｒ６がＨまたはＣＦ３のどちらかであり、ＸがＯＣＨ２であり、そしてＲ１およびＲ２がＨまたは低級アルキルのどちらかである一般式Ｉの化合物は、スキーム１０に概説される手順によって調製され得る。必要な遊離アミンは、ギ酸およびホルムアルデヒドを用いた還流によってジメチル化され得る。これらは、標準的なＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ条件である。適切に保護されるアミンは、強塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）および必要なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジル）を利用するＮアルキル化であり得る。このアミン保護基は、標準的な脱保護条件を使用して除去される。
【０１７９】
（スキーム１０：Ｎアルキル化誘導体の合成）
【０１８０】
【化５１】
2011026345.tif 000052
（スキーム１１の説明）
ＹがＣ（Ｒ）２であり、そしてＲ１がＨまたは低級アルキルもしくはベンジルである一般式Ｉの化合物は、スキーム１１に概説される手順によって調製され得る。市販の７６のヒドロキシルを、適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））を使用して保護し、７７を生じた。ジアルキル化生成物は、７７を適切なアルキルリチウム塩基（例えば、リチウムジプロピルアミン（ＬＤＡ））および必要なハロゲン化アルキルで処理することによって調製される。使用される代表的な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。次いで、このニトリルは、強い還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４））を使用して、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルを還流する際にアミンに還元される。次いで、結果として生じるアミンは、適切な保護基を使用して保護され、７９型の化合物を生じる。このフェノール保護基は、標準的な脱保護条件を使用して除去される。このアルコールは、銅（ＩＩ）塩および適切なアミン塩基の存在下にて適切なボロン酸と反応され、８１型のビアリールエーテルを生じる。このアミン保護基は、標準的な脱保護条件を使用して除去される。これらのアミン生成物（例えば、８２）は、塩酸塩として単離される。シアノボロヒドリドナトリウムの存在下での適切なアルデヒドでのアミンの還元性アミノ化は、Ｎアルキル化生成物８３を生じる。
【０１８１】
（スキーム１１：β，β−ジメチル誘導体の合成）
【０１８２】
【化５２】
2011026345.tif 000053
（スキーム１２の説明）
Ｒ６がＨであり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１およびＲ２がＨもしくは低級アルキルであり、そしてＺは伸長されたアルキル鎖である一般式ＩまたはＩＶの化合物は、スキーム１２に概説される一般的手順によって調製され得る。３−ブロモプロパノールアミン臭化水素酸塩８５のアミンを、適切な保護基で保護した。適切な置換フェノールを、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理し、次いで保護されたアミン８６でアルキル化させた。８９または９０の処理は、ハロゲン化アルキルおよび適切な強塩基でのＮ−アルキル化であり得る。このアミン保護基を、標準的な脱保護条件を使用して除去した。９１のジメチル化誘導体は、Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応条件下にて水溶性のギ酸およびホルムアルデヒドの溶液中の遊離アミンを加熱することによって合成された。この生成物は、塩酸塩として単離された。
【０１８３】
（スキーム１２：アリールプロパノールアミンの合成）
【０１８４】
【化５３】
2011026345.tif 000054
（スキーム１３の説明）
ＹがＣＯＮＨであり、Ｚが伸長されたアルキルであり、そしてＲ８がＨまたはＯＣＨ３のどちらかである一般式ＩＩの化合物は、スキーム１３に概説される手順によって調製され得る。市販のアリールジオール９６を、銅（ＩＩ）塩および適切なアミン塩基の存在下にて必要なボロン酸と反応させ、９７型の化合物を生じた。残ったフェノールを、強塩基および適切なハロゲン化アルキルの存在下にてアルキル化させた。このエステルを、標準的な鹸化条件を使用して加水分解した。必要なカルボン酸を、適切なモノ保護ジアミンに結合させ、１０１〜１０８型の化合物を生じた。カルボン酸活性化のための条件としては、塩化スルホニル（ＳＯＣｌ２）ならびに触媒のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｏ−ベンザトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。このアミン保護基を、標準的な脱保護条件を使用して除去した。ギ酸およびホルムアルデヒドの存在下でのアミンの還流は、ジメチル化誘導体を生じた。
【０１８５】
（スキーム１３：アリールアミドアミンの合成）
【０１８６】
【化５４】
2011026345.tif 000055
（スキーム１４の説明）
ＹがＣＨＡｒである一般式ＩまたはＩＶを有する化合物は、スキーム１４で概説される手順によって調製される。市販のアルデヒドを、適切なアリールリチウム試薬（例えば、フェニルリチウム）で処理し、ジベンジルアルコールを生じた。このアルコールは、標準的な塩素化条件（例えば、塩化スルホニル）を使用して塩素化され得る。この塩化物を、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）およびシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）の存在下にて反応させ、ベンジルニトリル中間体を生じた。強い還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）でのニトリルの還元は、塩酸塩として単離されたアミン生成物を生じる。
【０１８７】
（スキーム１４：アリールフェネチルアミン（ａｒｌｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）の合成）
【０１８８】
【化５５】
2011026345.tif 000056
（スキーム１５の説明）
Ｘ＝Ｏである一般式ＩＩＩを有する化合物は、スキーム１５に概説される手順によって作製され得る。市販のナフトール１３３を、適切なアミン塩基を含む銅（ＩＩ）塩の存在下にてボロン酸と共に撹拌させ、ビアリールエーテル１３４を生じた。このアルデヒドを、適切な還元剤（エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３））を使用してアルコールに還元させた。
標準的な塩素化手順を使用するアルコールの塩素化は、次いで四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）の存在下にてシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）での処理により、１３６型のナフチルシアノイド（ｎａｐｔｈｙｌ  ｃｙａｎｉｄｅ）が生じる。強い還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４））の存在下でのニトリルの還元により、塩酸塩として単離されるアミンを生じる。
【０１８９】
（スキーム１５：アリールナフエチルアミン（ａｒｙｌｎａｐｔｈｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）の合成）
【０１９０】
【化５６】
2011026345.tif 000057
ＸがＯであり、ＹがＣＨＡｒである一般式Ｖの提案される化合物は、スキーム１６に概説される手順によって調製され得る。容易に利用可能なブロモナフトール１３８は、銅（ＩＩ）塩およびアミン塩基の存在下にて適切なボロン酸に結合される。次いで、この結果得られる生成物１３９は、標準的な条件下でホルミル化され、そしてそのアルデヒドは、続いて適切なアルキルリチウムまたはアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬でアルキル化される。１４１型のアルコールの塩素化、続いてシアン化物での置換は、その結果ニトリル１４２を生じる。強い還元剤でのニトリルの還元は、塩酸塩として単離される１４３を生じる。このアミンのさらなるアルキル化は、適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）でこのアミンを保護し、続いて強塩基および必要なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって達成される。次いで、このアミン保護基は、標準的な脱保護条件を使用して除去される。
【０１９１】
（スキーム１６：置換ナフエチルアミン（ｎａｐｔｈｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）誘導体の合成）
【０１９２】
【化５７】
2011026345.tif 000058
重水素で同位体標識されるチロナミンは、スキーム１７に概説される前駆物質を利用して調製され得る。市販の４−ヒドロキシベンジルニトリル１４５は、重水素化リチウムアルミニウムで還元され得、標識されたチラミン１４６を生じる。次いで、このアミンは、適切な保護（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）を使用して保護される。次いで、この前駆物質１４６は、スキーム３で概説されるようにチロナミンの合成に利用され得た。
【０１９３】
（スキーム１７：［２Ｈ，２Ｈ］−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チラミンの合成）
【０１９４】
【化５８】
2011026345.tif 000059
トリチウムで同位体標識されるチロナミンは、スキーム１８に概説される手順によって調製され得た。容易に利用可能なフェノール１４９は、銅（ＩＩ）塩および適切なアミン塩基の存在下にて必要なボロン酸１４８に結合される。このエステルは、標準的な還元条件を使用してアルデヒドに還元され、１５１を生じる。アンモニウム塩の存在下における適切なトリチウム化還元剤（例えば、シアノトリチウム化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｔｒｉｔｕｒｉｄｅ））での還元的アミノ化は、即座に適切なアミン保護基で保護される標識された生成物を生じる。標準的な脱保護条件下でのフェノールおよびアミン保護基の同時の除去は、標識されたチロナミン１５３を生じた。
【０１９５】
（スキーム１８：［３Ｈ］−３−ヨードチロナミンの合成）
【０１９６】
【化５９】
2011026345.tif 000060
１２５Ｉで同位体標識されるチロナミンは、スキーム１９に概説される手順によって、調製され得る。モノヨード化チラミン３は、銅（ＩＩ）塩および適切なアミン塩基の存在下にて必要なボロン酸１４８に結合される。このヨウ素は、パラジウム触媒および適切なスズ試薬の存在下で還流され、スタニル化生成物（ｓｔａｎｙｌａｔｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）１５５を生じる。スズ−ヨウ素は、１２５ヨウ化ナトリウムおよびクロラミンＴを利用して達成される。フェノールおよびアミン保護基の同時の除去は、塩酸塩として単離される１５６を生じる。
【０１９７】
（スキーム１９：［１２５Ｉ］−３−ヨードチロナミンの合成）
【０１９８】
【化６０】
2011026345.tif 000061
チロナミン誘導体およびチロナミンアナログの調製に関連して、この方法は、中間体および最終生成物の収率、純度、調製ならびに／または単離の容易さの改善と、先行技術の調製の方法を越える産業上より有用な反応条件および実行可能性とを提供し得る。本発明の方法は、ラージスケールでのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの調製に特に有用である（例えば、数キログラム〜トンの量以上のチロナミン誘導体またはチロナミンアナログである商業的スケールを含む）。具体的には、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログへの中間体の単離および／または精製の工程は、本方法を使用して、都合よく実質的にかまたは完全に回避され得る。本方法は、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログが、実質的に純粋な形態で得られ得るという点で、特に有利であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「実質的に純粋な形態」は、本プロセスを使用して調製されるチロナミン誘導体またはチロナミンアナログが、好ましくは実質的に有機的不純物を欠き得ることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「有機的不純物」は、代表的に合成有機的化学物質の変性に関連し得る所望の生成物以外の有機的物質、化合物などを言及し、例えば、未反応の開始試薬、未反応の中間体化合物などが挙げられる。好ましい形態において、本プロセスは、標準的な分析技術（例えば、ＨＰＬＣ）によって測定される場合、少なくとも純度約７５％であるチロナミン化合物を提供し得る。好ましくは、本方法を使用して調製されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、少なくとも純度約８０％であり得、少なくとも約８５％の純度がより好ましい。なおさらに好ましくは、本方法を使用して調製されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、少なくとも純度約９０％であり得、少なくとも約９５％の純度がより好ましい。特に好ましい実施形態において、本方法を使用して調製されるチロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、純度約９５％を超え得、約９９．８％の純度がなおさら好ましく、約１００％の純度が特に好ましい。
【０１９９】
あるいは、チロナミン誘導体またはチロナミンアナログの塩が所望される場合、適切な酸が添加され得、続いて結果の溶液の冷却およびシード添加によって結晶性塩を提供する。好ましくは、選択される酸は、標的化合物の成分に影響を与えずに塩を形成することが可能である。従って、マイルドな酸（例えば、スルホン酸）が好ましい。特に、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、カンファースルホン酸、および他のスルホン酸が適切な結晶性塩を調製し得る。特に好ましい酸は、メタンスルホン酸である。しかし、酸の無水物形態が利用可能である場合、多数の他の塩があり得ることが認識される。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または硝酸）は、適切な結晶性塩を調製し得る。他の有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸など）は、適切な結晶性塩を調製し得る。ただし、それらがそのチロナミン化合物の塩基性部分をプロトン化するために十分に酸性である場合である。
【０２００】
しかし、適切な条件下で、他の溶媒が、チロナミン化合物の結晶性塩を調製するために使用され得る。これらの溶媒は、例えば、エステル溶媒（酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない）；エーテル溶媒（ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない）；および芳香族性溶媒（トルエンおよびアニソールが挙げられるが、これらに限定されない）である。他の溶媒は、当業者に容易に理解される。好ましくは追加の結晶性溶媒を用いるこの生成物の濾過および洗浄は、チロナミン化合物を生じる。
【０２０１】
本明細書全体にわたって記載される化合物は、代替の形態で使用され得るか、または調製され得る。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸添加塩として使用され得るか、または調製され得る。このような塩は、その化合物の単離および操作特性をしばしば改善する。例えば、試薬、反応条件などに依存して、本明細書中に記載される化合物は、例えば、それらの塩酸塩もしくはトシル化塩として使用され得るか、または調製され得る。同型結晶形状、全てのキラル形態およびラセミ形態、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物はまた、本組成物および方法の範囲内であることが企図される。
【０２０２】
特定の酸性化合物または塩基性化合物は、双性イオンとして存在し得る。全ての形態の化合物（遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む）が、本組成物および方法の範囲内であることが企図される。アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む化合物は、それらの双性イオン形態を有する平衡状態においてしばしば存在することが、当該分野で周知である。従って、本明細書の全体にわたって記載される、例えば、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む任意の化合物はまた、それらの対応する双性イオンへの言及を含む。
【０２０３】
本明細書中で記載され、特許請求されるこの合成方法の反応は、有機合成の分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で実施され得る。一般的に、適切な溶媒は、その反応が実施される温度（すなわち、その溶媒の凝固点から溶媒の沸騰温度まで変動し得る温度）において、出発物質（反応物質）、その中間体、または生成物と、実質的に非反応性である溶媒である。所定の反応は、１種の溶媒か、または２種以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応に依存して、その反応に続く特定の後処理のための適切な溶媒が、選択され得る。本明細書中で使用される適切な溶媒としては、塩素化溶媒、炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒およびこれらの混合物が挙げられ得る（例の目的であり、限定されない）。
【０２０４】
適切なハロゲン化溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
適切な炭化水素溶媒としては、アルカンまたは芳香族溶媒（例えば、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ベンゼン、エチルベンゼン、およびｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
適切なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、またはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
適切なプロトン性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、およびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
適切な非プロトン性溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ），１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ），Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−酢酸ブチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、およびヘキサメチルホスホルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
この組成物および方法は、以下の実施例においてさらに記載される。全ての実施例は、実際の実施例である。これらの実施例は、説明の目的のみのためであり、添付される特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２１０】
（概要）
別に記述しない限り、全ての反応を炎光乾燥ガラス容器中のＤｒｉｅｒｉｔｅ乾燥管を通過する不活性アルゴン下で行った。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカル蒸留器中で乾燥させた。全ての他の無水溶媒および試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、またはＡｃｒｏｓから購入し、別に述べない限りいずれのさらなる精製もなしに使用した。Ｖａｒｉａｎ  ４００で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを採取した（それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚ）。報告したデータは、別に記述しない限り、全ての溶媒について内部ＴＭＳ（０．０ｐｐｍ）に対して較正されており、以下のように報告する：化学シフト、多重度（ａｐｐ＝見かけ上、ｐａｒ  ｏｂｓｃ＝特に不明瞭な、ｏｖｒｌｐ＝重複する、ｂｒｄ＝広範、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、結合定数、および積分。部門別の質量分析法設備から、高い分解能の質量スペクトルを得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、０．２５ｍｍ  Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルプレート上で行い、シリカゲルクロマトグラフィーを、Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｇｅｄｕｒａｎ（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して行った。
【０２１１】
（実施例１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チラミン（２）の調製）
【０２１２】
【化６１】
2011026345.tif 000062
水（２５０ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（１０．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に懸濁したチラミン（１）（１５．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、強く撹拌した。２４時間後、この混合物を過剰なエーテルで希釈し、この水溶液をエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮は、粗製の黄色の油を生じ、これをフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出）、白色の固体として２を生じた（２４．７ｇ、収率９１％）：
【０２１３】
【化６２】
2011026345.tif 000063
（実施例２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−ヨードチラミン（３）およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−３，５−ジヨードチラミン（４）の調製）
【０２１４】
【化６３】
2011026345.tif 000064
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チラミン２（１５．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解した。その得られた溶液を−４０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（６．８４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。一塩化ヨウ素（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をこの反応物に滴下し、この混合物を−３０℃より低い温度を維持しながら３０分間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。この水溶液をエーテルで抽出し、次いで合わせた有機層を、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×）、水、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ＤＣＭ／酢酸エチル（１００：１）〜（５０：１）〜（１０：１）で溶出）、薄い黄色の固体として生成物３および４を生じた（３：４．２９ｇ、収率１９％；４：９．２８ｇ、収率３０％）。化合物３について：
【０２１５】
【化６４】
2011026345.tif 000065
（実施例３：１−ブロモ−４−（トリイソプロピル）シリルオキシ−ベンゼン（６）の調製）
【０２１６】
【化６５】
2011026345.tif 000066
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のｐ−ブロモフェノール（５）（４．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリイソプロピルシリルクロリド（５ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、イミダゾール（３．９４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１２時間にわたって周囲温度まで暖めた。この反応混合物をエーテルで希釈し、次いで０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を、球状容器から球状容器への（ｂｕｌｂ  ｔｏ  ｂｕｌｂ）蒸留（沸点：２．０ｍｍＨｇにおいて１４９〜１５０℃によって精製し、透明な油として６を生じた（６．２３ｇ、収率８２％）：
【０２１７】
【化６６】
2011026345.tif 000067
（実施例４：４−（トリイソプロピル）シリルオキシフェニルボロン酸（７）の調製）
【０２１８】
【化６７】
2011026345.tif 000068
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（トリイソプロピル）シリルオキシ−１−ブロモベンゼン（６）（５４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（０．９ｍｌ、ヘキサン中２．１８Ｍ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロリル（０．５ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、４時間にわたって周囲温度まで暖め、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）でクエンチし、３０分間０℃で撹拌した。この水溶性層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによる精製によって（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（３：１）〜（１：１）で抽出）、白色の固体として７を生じた（３２８ｍｇ、収率６８％）：
【０２１９】
【化６８】
2011026345.tif 000069
（方法Ａ：銅媒介性結合についての一般的手順）
ボロン酸（１１．３ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．５２ｍｍｏｌ）を、乾燥空気を流したフラスコにおいて周囲温度でＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解した。大過剰の４Åの粉状モレキュラーシーブを添加し、この混合物を１０分間、乾燥管を取り付けて撹拌した。酢酸銅（ＩＩ）（５．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２７．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、そしてこの反応を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、セライトを介して濾過し、この濾液を、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１×）、水（１×）、およびブライン（１×）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を、下に記載のようにフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製した。
【０２２０】
（実施例５：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４’−トリイソプロピルシリルオキシ−チロナミン（８）の調製）
【０２２１】
【化６９】
2011026345.tif 000070
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、薄い黄色の油として８を生じた（１２２ｍｇ、収率４０％）：
【０２２２】
【化７０】
2011026345.tif 000071
（実施例６：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４’−トリイソプロピルシリルオキシ−３−ヨードチロナミン（９）の調製）
【０２２３】
【化７１】
2011026345.tif 000072
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出）、薄い黄色の油として９を生じた（９２３ｍｇ、収率３６％）：
【０２２４】
【化７２】
2011026345.tif 000073
（実施例７：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４’−トリイソプロピルシリルオキシ−３，５−ジヨードチロナミン（１０）の調製）
【０２２５】
【化７３】
2011026345.tif 000074
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（８：１）で溶出）、薄い黄色の油として１０を生じた（１．２８ｇ、収率５１％（回収した出発物質に基づく））：
【０２２６】
【化７４】
2011026345.tif 000075
（方法Ｂ：シリル脱保護についての一般的手順）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の保護されたフェノール（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を滴下した。この反応混合物を、１０〜３０分間、ＴＬＣ分析により判断して完了するまで撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機層を、水およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を、下に記載のようにフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
【０２２７】
（実施例８：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チロナミン（１１）の調製）
【０２２８】
【化７５】
2011026345.tif 000076
一般的手順についての方法Ｂを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（３：１）で溶出）、透明な油として１１を生じた（４２．４ｍｇ、収率８６％）：
【０２２９】
【化７６】
2011026345.tif 000077
（実施例９：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−ヨードチロナミン（１２）の調製）
【０２３０】
【化７７】
2011026345.tif 000078
一般的手順についての方法Ｂを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）〜（３：１）で溶出）、透明な油として１２を生じた（５４．３ｍｇ、収率８５％）：
【０２３１】
【化７８】
2011026345.tif 000079
（実施例１０：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３，５−ジヨードチロナミン（１３）の調製）
【０２３２】
【化７９】
2011026345.tif 000080
一般的手順についての方法Ｂを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、黄色の油として１３を生じた（２２１ｍｇ、収率７２％）：
【０２３３】
【化８０】
2011026345.tif 000081
（実施例１１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３’−ヨードチロナミン（１４）およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−３’，５’−ジヨードチロナミン（１５）の調製）
【０２３４】
【化８１】
2011026345.tif 000082
一塩化ヨウ素（ＤＣＭ中、０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を、−４０℃のＤＣＭ（１．０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−（４−ヒドロキシ）フェニルチラミン１１（５２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．０８ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この反応を、１時間−３５℃以下で維持し、次いで一晩周囲温度まで温めた。この粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×）、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１×）、水、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗精製物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを解して分離（ｓｅｐｒａｒａｔｅｄ）し（ＤＣＭでロード、ＤＣＭ／酢酸エチル（１００：１）〜（５０：１）で抽出）、薄い黄色の油として１４および１５を生じた（１４：１７．３ｍｇ、収率２４％；１５：３９．１ｍｇ、収率４３％）。化合物１４について：
【０２３５】
【化８２】
2011026345.tif 000083
（実施例１２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３，３’−ジヨードチロナミン（１６）の調製）
【０２３６】
【化８３】
2011026345.tif 000084
ヨウ素（４１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、飽和ヨウ化カリウム溶液（０．１ｍｌ）に添加し、その得られた溶液を、−４０℃のエチルアミン溶液（ＴＨＦ中、１ｍｌ、１Ｍ）中のフェノール１２（４１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。３０分後、この反応混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭでロード、ＤＣＭ／酢酸エチル（１００：１）で溶出）、薄い黄色の油として１６を生じた（１８．２ｍｇ、収率３４％）：
【０２３７】
【化８４】
2011026345.tif 000085
（実施例１３：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３，３’，５’−トリヨードチロナミン（１７）の調製）
【０２３８】
【化８５】
2011026345.tif 000086
一塩化ヨウ素（ＤＣＭ中、０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を、０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中の、フェノール１２（３４．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．０４ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この反応を、ＴＬＣ分析により完了するまで（２０分）０℃で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）〜（２：１）で抽出）、薄い黄色の油として１７を生じた（４１．４ｍｇ、収率７８％）：
【０２３９】
【化８６】
2011026345.tif 000087
（実施例１４：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３，３’，５−トリヨードチロナミン（１８）の調製）
【０２４０】
【化８７】
2011026345.tif 000088
ヨウ素（１７．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、飽和ヨウ化カリウム溶液（０．０７ｍｌ）に添加し、その得られた溶液を、−４０℃のＴＨＦ（１ｍｌ）およびブチルアミン（０．５ｍｌ）中のフェノール１３（３２．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。３０分後、この反応混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭでロード、ＤＣＭ／酢酸エチルで溶出（１００：１））、薄い黄色の油として１８を生じた（１０．３ｍｇ、収率２６％）：
【０２４１】
【化８８】
2011026345.tif 000089
（実施例１５：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３，３’，５，５’−テトラヨードチロナミン（１９）の調製）
【０２４２】
【化８９】
2011026345.tif 000090
一塩化ヨウ素（ＤＣＭ中、０．１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を、−４５℃のＴＨＦ（１ｍｌ）中の、フェノール１３（２７．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．５ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。３０分後、この反応物を、０．５Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分配した。その有機相を、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出）、薄い黄色の油として１９を生じた（１８．４ｍｇ、収率４６％）：
【０２４３】
【化９０】
2011026345.tif 000091
（方法Ｃ：ｔ−Ｂｏｃ脱保護についての一般的手順）
保護されたアミン（３１．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍｌ、無水）中の１Ｎ  ＨＣｌまたは３Ｎ  ＨＣｌ溶液中に溶解し、この反応混合物を周囲温度で５〜１５時間撹拌した。１．５時間後に、白色の沈殿物を確認した。追加のＨＣｌを必要なだけ添加し（２ｍｌ）、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応を、下に記載のように完了した。
【０２４４】
（実施例１６：チロナミン塩酸塩の（２２）の調製）
【０２４５】
【化９１】
2011026345.tif 000092
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、薄い黄褐色の固体として２２を生じた（３２．９ｍｇ、収率１００％）：
【０２４６】
【化９２】
2011026345.tif 000093
（実施例１７：３−ヨードチロナミン塩酸塩（２３）の調製）
【０２４７】
【化９３】
2011026345.tif 000094
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗沈殿物を濾過し、白色の固体として２３を生じた（８１６ｍｇ、収率９３％）：
【０２４８】
【化９４】
2011026345.tif 000095
（実施例１８：３，５−ジヨードチロナミン塩酸塩（２４）の調製）
【０２４９】
【化９５】
2011026345.tif 000096
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として２４を生じた（２６．７ｍｇ、収率９６％）：
【０２５０】
【化９６】
2011026345.tif 000097
（実施例１９：３’−ヨードチロナミン塩酸塩（２５）の調製）
【０２５１】
【化９７】
2011026345.tif 000098
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として２５を生じた（１２．７ｍｇ、収率９８％）：
【０２５２】
【化９８】
2011026345.tif 000099
（実施例２０：３’，５’−ジヨードチロナミン塩酸塩（２６）の調製）
【０２５３】
【化９９】
2011026345.tif 000100
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その沈殿生成物を真空濾過を介して収集し、白色の固体として２６を生じた（３２．３ｍｇ、収率８８％）：
【０２５４】
【化１００】
2011026345.tif 000101
（実施例２１：３，３’−ジヨードチロナミン塩酸塩（２７）の調製）
【０２５５】
【化１０１】
2011026345.tif 000102
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として２７を生じた（１４．６ｍｇ、収率１００％）：
【０２５６】
【化１０２】
2011026345.tif 000103
（実施例２２：３，３’，５’−トリヨードチロナミン塩酸塩（２８）の調製）
【０２５７】
【化１０３】
2011026345.tif 000104
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色の沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として２８を生じた（２７．１ｍｇ、収率８５％）：
【０２５８】
【化１０４】
2011026345.tif 000105
（実施例２３：３，３’，５−トリヨードチロナミン塩酸塩（２９）の調製）
【０２５９】
【化１０５】
2011026345.tif 000106
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、黄褐色の固体として２９を生じた（９．６ｍｇ、収率１００％）：
【０２６０】
【化１０６】
2011026345.tif 000107
（実施例２４：３，３’，５，５’−テトラヨードチロナミン塩酸塩（３０）の調製）
【０２６１】
【化１０７】
2011026345.tif 000108
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、黄褐色の固体として３０を生じた（１３．８ｍｇ、収率１００％）：
【０２６２】
【化１０８】
2011026345.tif 000109
（実施例２５：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−フェニルチラミン（２０）の調製）
【０２６３】
【化１０９】
2011026345.tif 000110
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、白色の結晶性固体として２０を生じた（５０．５ｍｇ、収率７３％）：
【０２６４】
【化１１０】
2011026345.tif 000111
（実施例２６：Ｏ−フェニル−チラミン塩酸塩（３１）の調製）
【０２６５】
【化１１１】
2011026345.tif 000112
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、黄褐色の固体として３１を生じた（１８．３ｍｇ、収率１００％）：
【０２６６】
【化１１２】
2011026345.tif 000113
（方法Ｄ：Ｎ−ｔ−ＢｏｃチラミンのＯ−アルキル化についての一般的手順）
必要なハロゲン化アルキル（２０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃチラミン（４．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、周囲温度で４〜４８時間強く撹拌し、次いでエーテルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。この水溶液をエーテルで抽出し、合わせた有機層を水（２×）およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮は、下に記載のように精製するＯ−アルキル化粗生成物を生じた。
【０２６７】
（実施例２７：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−チラミン（２１）の調製）
【０２６８】
【化１１３】
2011026345.tif 000114
一般的な手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、鱗状の白色の固体として２１を生じた（３．２４ｇ、収率５８％）：
【０２６９】
【化１１４】
2011026345.tif 000115
（実施例２８：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−３−ヨードチラミン（３３）の調製）
【０２７０】
【化１１５】
2011026345.tif 000116
臭化ベンジル（０．０７ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のフェノール２（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を、反応がＴＬＣ分析によって完了するまで、３時間強く撹拌した。この反応混合物をエーテルと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間で分配した。この有機層を、水（２×）およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって、黄色の油を生じ、それをフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製して（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、透明な油として３３を生じた（９８．８ｇ、収率７８％）：
【０２７１】
【化１１６】
2011026345.tif 000117
（実施例２９：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−（２−フェニル）エチルチラミン（３４）の調製）
【０２７２】
【化１１７】
2011026345.tif 000118
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（乾式ロード、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出）、透明な油として３４を生じた（３８．６ｍｇ、収率４９％（回収した出発物質に基づく））：
【０２７３】
【化１１８】
2011026345.tif 000119
（実施例３０：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−（ｐ−フルオロ）ベンジルチラミン（３５）の調製）
【０２７４】
【化１１９】
2011026345.tif 000120
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、白色の固体として３５を生じた（６５３ｍｇ、収率８６％）：
【０２７５】
【化１２０】
2011026345.tif 000121
（実施例３１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−（ｍ−メトキシ）ベンジルチラミン（３６）の調製）
【０２７６】
【化１２１】
2011026345.tif 000122
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、白色の固体として３６を生じた（５７７ｍｇ、収率７４％）：
【０２７７】
【化１２２】
2011026345.tif 000123
（実施例３２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンジルチラミン（３７）の調製）
【０２７８】
【化１２３】
2011026345.tif 000124
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、白色の固体として３７を生じた（７４０ｍｇ、収率８７％）：
【０２７９】
【化１２４】
2011026345.tif 000125
（実施例３３：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−（ｍ，ｍ−ジメチル）ベンジルチラミン（３８）の調製）
【０２８０】
【化１２５】
2011026345.tif 000126
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）〜（１０：１）で溶出）、白色の固体として３８を生じた（７４．７ｍｇ、収率４０％）：
【０２８１】
【化１２６】
2011026345.tif 000127
（実施例３４：Ｏ−ベンジル−チラミン塩酸塩（３２）の調製）
【０２８２】
【化１２７】
2011026345.tif 000128
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として３２を生じた（１５６ｍｇ、収率９７％）：
【０２８３】
【化１２８】
2011026345.tif 000129
（実施例３５：Ｏ−ベンジル−３−ヨードチラミン塩酸塩（３９）の調製）
【０２８４】
【化１２９】
2011026345.tif 000130
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として３６を生じた（１８．６ｍｇ、収率８８％）：
【０２８５】
【化１３０】
2011026345.tif 000131
（実施例３６：Ｏ−（２−フェニル）エチルチラミン塩酸塩（４０）の調製）
【０２８６】
【化１３１】
2011026345.tif 000132
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として４０を生じた（２２．４ｍｇ、収率９３％）：
【０２８７】
【化１３２】
2011026345.tif 000133
（実施例３７：Ｏ−（ｐ−フルオロ）ベンジルチラミン塩酸塩（４１）の調製）
【０２８８】
【化１３３】
2011026345.tif 000134
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として４１を生じた（５０．４ｍｇ、収率９０％）：
【０２８９】
【化１３４】
2011026345.tif 000135
（実施例３８：Ｏ−（ｍ−メトキシ）ベンジルチラミン塩酸塩（４２）の調製）
【０２９０】
【化１３５】
2011026345.tif 000136
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として４２を生じた（６７．０ｍｇ、収率９７％）：
【０２９１】
【化１３６】
2011026345.tif 000137
（実施例３９：Ｏ−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンジルチラミン塩酸塩（４３）の調製）
【０２９２】
【化１３７】
2011026345.tif 000138
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として４３を生じた（３７．３ｍｇ、収率８４％）：
【０２９３】
【化１３８】
2011026345.tif 000139
（実施例４０：Ｏ−（ｍ，ｍ−ジメチル）ベンジルチラミン塩酸塩（４４）の調製）
【０２９４】
【化１３９】
2011026345.tif 000140
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として４４を生じた（２８．６ｍｇ、収率８６％）：
【０２９５】
【化１４０】
2011026345.tif 000141
（方法Ｅ：Ｎアルキル化誘導体についての一般的手順）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の必要な保護アミン（３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウムのスラリー（油中、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６０％分散液）に滴下した。この反応を水素の放出が止まるまで（１０〜６０分）撹拌した。次いで、所望されるハロゲン化アルキル（７．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間にわたって添加し、さらに４５分間撹拌を続けた。この反応混合物を２時間以上周囲温度で温め、その後過剰な水素化ナトリウムをメタノール（５ｍｌ）または０．５ｍ  ＨＣｌのどちらかでクエンチした。次いで、この混合物をエーテルで希釈し、水（３×）、ブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮によって、下に記載のように精製する粗製Ｎアルキル化生成物を生じた。
【０２９６】
（実施例４１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−チラミン（４５）の調製）
【０２９７】
【化１４１】
2011026345.tif 000142
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗製のＮメチル化生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）〜（５：１）で溶出）、透明な油として４５を生じた（０．８６ｍｇ、収率８４％）：
【０２９８】
【化１４２】
2011026345.tif 000143
（実施例４２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−３−ヨードチラミン（４６）の調製）
【０２９９】
【化１４３】
2011026345.tif 000144
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗製のＮ−メチル化生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、透明な油として４６を生じた（０．８６ｍｇ、収率８４％）：
【０３００】
【化１４４】
2011026345.tif 000145
（実施例４３：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチル−Ｏ−ベンジル−チラミン（４７）の調製）
【０３０１】
【化１４５】
2011026345.tif 000146
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗製のエチル化生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）〜（１０：１）で溶出）、薄い黄色の油として４７を生じた（１２３ｍｇ、収率８０％）：
【０３０２】
【化１４６】
2011026345.tif 000147
（実施例４４：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−プロピル−Ｏ−ベンジルチラミン（４８）の調製）
【０３０３】
【化１４７】
2011026345.tif 000148
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗製のプロピル化生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）〜（１０：１）で溶出）、薄い黄色の油として４８を生じた（１４５ｍｇ、収率８２％）：
【０３０４】
【化１４８】
2011026345.tif 000149
（実施例４５：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−ブチル−Ｏ−ベンジルチラミン（４９）の調製）
【０３０５】
【化１４９】
2011026345.tif 000150
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗製のブチル化生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）〜（１０：１）で溶出）、薄い黄色の油として４９を生じた（１２６ｍｇ、収率７５％）：
【０３０６】
【化１５０】
2011026345.tif 000151
（実施例４６：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−ベンジル−Ｏ−ベンジルチラミン（５０）の調製）
【０３０７】
【化１５１】
2011026345.tif 000152
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗製のベンジル化生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）〜（１０：１）で溶出）、薄い黄色の油として５０を生じた（１６７ｍｇ、収率８０％）：
【０３０８】
【化１５２】
2011026345.tif 000153
（実施例４７：Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジルチラミン塩酸塩（５１）の調製）
【０３０９】
【化１５３】
2011026345.tif 000154
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させる５１を生じた（１１８ｍｇ、収率８９％）：
【０３１０】
【化１５４】
2011026345.tif 000155
（実施例４８：Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−３−ヨードチラミン塩酸塩（５２）の調製）
【０３１１】
【化１５５】
2011026345.tif 000156
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として５２を生じた（３５．９ｍｇ、収率９１％）：
【０３１２】
【化１５６】
2011026345.tif 000157
（実施例４９：Ｎ−エチル−Ｏ−ベンジルチラミン塩酸塩（５３）の調製）
【０３１３】
【化１５７】
2011026345.tif 000158
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として５３を生じた（３８．９ｍｇ、収率９２％）：
【０３１４】
【化１５８】
2011026345.tif 000159
（実施例５０：Ｎ−プロピル−Ｏ−ベンジルチラミン塩酸塩（５４）の調製）
【０３１５】
【化１５９】
2011026345.tif 000160
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として５４を生じた（３５．９ｍｇ、収率８８％）：
【０３１６】
【化１６０】
2011026345.tif 000161
（実施例５１：Ｎ−ブチル−Ｏ−ベンジルチラミン塩酸塩（５５）の調製）
【０３１７】
【化１６１】
2011026345.tif 000162
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として５５を生じた（３２．１ｍｇ、収率９１％）：
【０３１８】
【化１６２】
2011026345.tif 000163
（実施例５２：Ｎ−ベンジル−Ｏ−ベンジルチラミン塩酸塩（５６）の調製）
【０３１９】
【化１６３】
2011026345.tif 000164
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物をエーテルで希釈し、その白色沈殿物を真空濾過によって収集し、白色の固体として５６を生じた（６６．２ｍｇ、収率８５％）：
【０３２０】
【化１６４】
2011026345.tif 000165
（概要）
別に記述しない限り、全ての反応を炎光乾燥ガラス容器中のＤｒｉｅｒｉｔｅ乾燥管を通過する不活性アルゴン下で行った。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカル蒸留器中で乾燥させた。全ての他の無水溶媒および試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、またはＡｃｒｏｓから購入し、別に述べない限りいずれのさらなる精製もなしに使用した。Ｖａｒｉａｎ  ４００で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを採取した（それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚ）。報告したデータは、別に記述しない限り、全ての溶媒について内部ＴＭＳ（０．０ｐｐｍ）に対して較正されており、以下のように報告する：化学シフト、多重度（ａｐｐ＝見かけ上、ｐａｒ  ｏｂｓｃ＝特に不明瞭な、ｏｖｒｌｐ＝重複する、ｂｒｄ＝広範、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）、結合定数、および積分。部門別の質量分析法設備から、高い分解能の質量スペクトルを得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、０．２５ｍｍ  Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルプレート上で行い、シリカゲルクロマトグラフィーを、Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｇｅｄｕｒａｎ（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して行った。
【０３２１】
（実施例５２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４’−トリイソプロピルシリルオキシ−３−ヨード−チロナミン（５７）およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４’−メトキシ−３−ヨード−チロナミン（５８）の調製）
【０３２２】
【化１６５】
2011026345.tif 000166
炎光乾燥したフラスコにおいて、水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に懸濁し、氷浴で０℃まで冷却した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−４’−トリイソプロピル−シリルオキシ−３−ヨードチロナミン（９）（２２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を３０分間０℃で撹拌し、次いでヨードメタン（０．０３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間にわたってＲＴまで温めた。追加の水素化ナトリウム（４．５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。この水溶液をエーテル（１×）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×）およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製油を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、透明な油として５７（２１．７ｍｇ、収率９％）および５８（１２９ｍｇ、収率７２％）を生じた。化合物５７について：
【０３２３】
【化１６６】
2011026345.tif 000167
（実施例５３：Ｎ−メチル−３−ヨードチロナミン塩酸塩（６０）の調製）
【０３２４】
【化１６７】
2011026345.tif 000168
一般的なシリル保護の手順についての方法Ｂを参照する。シリル脱保護の粗生成物をさらなる精製なしに使用した。一般的なｔ−Ｂｏｃ脱保護手順についての方法Ｃを参照する。濾過した沈殿物は、白色の固体として６０を生じた（７．７ｍｇ、収率７６％）：
【０３２５】
【化１６８】
2011026345.tif 000169
（実施例６０：Ｎ−メチル−４’−メトキシ−３−ヨードチロナミン塩酸塩（６１）の調製）
【０３２６】
【化１６９】
2011026345.tif 000170
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この濾過した沈殿物は、白色の固体として６１を生じた（３４．９ｍｇ、収率８９％）：
【０３２７】
【化１７０】
2011026345.tif 000171
（実施例５４：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−ヨード−４−フェノキシチラミン（６２）の調製）
【０３２８】
【化１７１】
2011026345.tif 000172
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗製油を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（８：１）〜（５：１）で溶出）、透明な油として座（ｓｉｔｔｉｎｇ）に凝固した６２を生じた（４８３ｍｇ、収率６６％）：
【０３２９】
【化１７２】
2011026345.tif 000173
（実施例５５：３−ヨード−４−フェノキシチラミン塩酸塩（６３）の調製）
【０３３０】
【化１７３】
2011026345.tif 000174
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として６３を生じた（２５０ｍｇ、収率８８％）：
【０３３１】
【化１７４】
2011026345.tif 000175
（実施例５６：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（３’−フェニル）プロピルオキシチラミン（６４）の調製）
【０３３２】
【化１７５】
2011026345.tif 000176
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出）、白色の固体として６４を生じた（２６０ｍｇ、収量７３％）：
【０３３３】
【化１７６】
2011026345.tif 000177
（実施例５７：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４’−フェニル）ブチルオキシチラミン（６５）の調製）
【０３３４】
【化１７７】
2011026345.tif 000178
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出）、白色の固体として６５を生じた（１７８ｍｇ、収率４８％）：
【０３３５】
【化１７８】
2011026345.tif 000179
（実施例５８：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−ベンゾイルメトキシチラミン（６６）の調製）
【０３３６】
【化１７９】
2011026345.tif 000180
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出）、白色の固体として６６を生じた（３８５ｍｇ、収率９８％）：
【０３３７】
【化１８０】
2011026345.tif 000181
（実施例５９：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（ｍ，ｍ−ジメトキシ）ベンジルオキシチラミン（６７）の調製）
【０３３８】
【化１８１】
2011026345.tif 000182
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）〜（３：１）で溶出）、白色の結晶性固体として６７を生じた（５６８ｍｇ、収率６５％）：
【０３３９】
【化１８２】
2011026345.tif 000183
（実施例６０：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−ヨード−４−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンジルオキシチラミン（６８）の調製）
【０３４０】
【化１８３】
2011026345.tif 000184
一般的手順についての方法Ｄを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ＤＣＭでロード、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〜（５：１）で溶出）、黄色の固体として６８を生じた（４６４ｍｇ、収率６４％）：
【０３４１】
【化１８４】
2011026345.tif 000185
（実施例６１：４−（３’−フェニル）プロピルオキシチラミン塩酸塩（６９）の調製）
【０３４２】
【化１８５】
2011026345.tif 000186
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として６９を生じた（８０ｍｇ、収率９８％）：
【０３４３】
【化１８６】
2011026345.tif 000187
（実施例６２：４−（３’−フェニル）ブチルオキシチラミン塩酸塩（７０）の調製）
【０３４４】
【化１８７】
2011026345.tif 000188
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として７０を生じた（９５ｍｇ、収率９９％）：
【０３４５】
【化１８８】
2011026345.tif 000189
（実施例６３：４−ベンゾイルメトキシチラミン塩酸塩（７１）の調製）
【０３４６】
【化１８９】
2011026345.tif 000190
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として７１を生じた（４５ｍｇ、収率９９％）：
【０３４７】
【化１９０】
2011026345.tif 000191
（実施例６４：４−（ｍ，ｍ−ジメトキシ）ベンジルオキシチラミン塩酸塩（７２）の調製）
【０３４８】
【化１９１】
2011026345.tif 000192
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として７２を生じた（１３６ｍｇ、収率９７％）：
【０３４９】
【化１９２】
2011026345.tif 000193
（実施例６５：４−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンジルオキシチラミン塩酸塩（７３）の調製）
【０３５０】
【化１９３】
2011026345.tif 000194
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として７３を生じた（９４．９ｍｇ、収率９３％）：
【０３５１】
【化１９４】
2011026345.tif 000195
（方法Ｆ：アミンのジメチル化についての一般的手順）
アミンの塩酸塩（０．２２ｍｍｏｌ）を水中に溶解し、炭酸カリウム（＞０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮して遊離アミンを生じた。遊離アミン（０．２２ｍｍｏｌ）、ギ酸（＞１．１０ｍｍｏｌ、水溶液中８８％）、およびホルムアルデヒド（＞１．１０ｍｍｏｌ、水溶液中３７％）の溶液を、８０℃で約２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応物を水で希釈し、炭酸カリウムを用いて約ｐＨ１０に調整してジクロメタンで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗混合物を３Ｎ無水ＨＣｌ／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルに曝し、そして濾過して塩酸塩を生じた。この塩酸塩がジエチルエーテル／酢酸エチルを沈殿しない場合、溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでリンスし、塩酸塩を生じた。
【０３５２】
（実施例６６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ベンジルオキシチラミン塩酸塩（７４）の調製）
【０３５３】
【化１９５】
2011026345.tif 000196
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として７４を生じた（８４．６ｍｇ、収率６０％）：
【０３５４】
【化１９６】
2011026345.tif 000197
（実施例６７：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンジルオキシチラミン（７５）の調製）
【０３５５】
【化１９７】
2011026345.tif 000198
一般的手順についての方法Ｅを参照する。このＮ−メチル化粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ロードし、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出）、７５を生じた（３３０ｍｇ、収率７９％）：
【０３５６】
【化１９８】
2011026345.tif 000199
（実施例６８：Ｎ−メチル−４−（ｐ−トリフルオロメチル）ベンジルオキシチラミン塩酸塩（７６）の調製）
【０３５７】
【化１９９】
2011026345.tif 000200
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として７６を生じた（９３．４ｍｇ、収率８８％）：
【０３５８】
【化２００】
2011026345.tif 000201
（実施例６９：４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルシアノイド（７８）の調製）
【０３５９】
【化２０１】
2011026345.tif 000202
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルシアノイド７７（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、イミダゾール（２．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を周囲温度まで温めた。３時間撹拌した後、この反応混合物をエーテルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出）、透明な油として７８を生じた（３．６ｇ、収率９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０３６０】
（実施例７０：２−（ｐ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル−２−シアノ−プロパン（７９）の調製）
【０３６１】
【化２０２】
2011026345.tif 000203
−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７８（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（２．７５ｍｌ、へプタン中２．０Ｍ、ＴＨＦ、およびエチルベンゼン、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨードメタン（０．３７ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を反応物に滴下し、その混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで４時間以上、周囲温度まで温めた。その得られた溶液を再び−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（２．７５ｍｌ、ヘプタン中２．０Ｍ、ＴＨＦ、およびエチルベンゼン、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨードメタン（０．３７ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を反応物に滴下し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１６時間以上、周囲温度まで温めた。この反応混合物をエーテルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。この水溶液をエーテルで抽出し、次いで合わせた有機層を水、およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出）、薄い黄色の油として７９を生じた（１．３ｇ、収率９１％）：
【０３６２】
【化２０３】
2011026345.tif 000204
（実施例７１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−β，β−ジメチルチラミン（８０）の調製）
【０３６３】
【化２０４】
2011026345.tif 000205
０℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の７９（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（２０７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで２時間還流した。その得られた溶液を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、０℃で１５分間撹拌した。この粗混合物をセライトを通じて濾過し、この濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで濃縮させた。この粗混合物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。その得られた混合物を水（５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（３３７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）に添加し、１５時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。この水層をエーテルで抽出し、次いで合わせた有機層を水、およびブラインで連続的に洗浄して、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（３０：１）で溶出）、薄い黄色の固体として８０を生じた（６２７ｍｇ、収率４６％）。
【０３６４】
【化２０５】
2011026345.tif 000206
（実施例７２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−β，β−ジメチルチラミン（８１）の調製）
【０３６５】
【化２０６】
2011026345.tif 000207
一般的手順についての方法Ｂを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出）、白色の固体として８１を生じた（１１０ｍｇ、収率９８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３６６】
（実施例７３：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−フェノキシ−β，β−ジメチルチラミン（８２）の調製）
【０３６７】
【化２０７】
2011026345.tif 000208
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出）、薄い黄色の固体として８２を生じた（６３ｍｇ、収率４６％）：
【０３６８】
【化２０８】
2011026345.tif 000209
（実施例７４：４−フェノキシ−β，β−ジメチルチラミン塩酸塩（８３）の調製）
【０３６９】
【化２０９】
2011026345.tif 000210
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として８３を生じた（４６ｍｇ、収率９２％）。
【０３７０】
【化２１０】
2011026345.tif 000211
（実施例７５：Ｎ−ベンジル−４−フェノキシ−β，β−ジメチルチラミン塩酸塩（８４）の調製）
【０３７１】
【化２１１】
2011026345.tif 000212
シアノボロ水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の８３（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１２μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間の撹拌の後、この反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。この水層をエーテルで希釈し、次いで合わせた有機層を水、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２を介して精製し（ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出）、白色の固体として保護アミンを生じた。この保護アミンを酢酸エチル（２ｍｌ）中の３Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解し、この反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この粗反応混合物を真空中で濃縮し、高真空圧下で乾燥させ、白色の固体として８４を生じた（２５ｍｇ、収率６１％）。
【０３７２】
【化２１２】
2011026345.tif 000213
（方法Ｇ：Ｂｏｃ２Ｏでのアミンの保護についての一般的手順）
テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中のアミン塩酸塩またはアミン臭化水素酸塩（４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウムの水溶液（１０ｍＬの水中、９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液（４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温での一晩の撹拌の後、この反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この生成物を、下に記載のように精製した。
【０３７３】
（実施例７６：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−ブロモ−プロピルアミン（８６）の調製）
【０３７４】
【化２１３】
2011026345.tif 000214
一般的手順についての方法Ｇを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０％／９０％）〜（１５％／８５％）で溶出）、白色の固体として８６を生じた（０．８５ｇ、収率７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．６５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３７５】
（方法Ｈ：フェノールのアルキル化についての一般的手順）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のフェノール（３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のハロゲン化アルキル（３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に、この反応物をアルゴン下で０℃で１５分間撹拌した。アルゴン下で室温で２時間撹拌した後、この反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この生成物を下に記載のとおり精製した。
【０３７６】
（実施例７７：Ｎ−ｔＢｏｃ−３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピルアミン（８９）の調製）
【０３７７】
【化２１４】
2011026345.tif 000215
一般的手順についての方法Ｈを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５％／９５％）〜（１５％／８５％）で溶出）、８９を生じた（１．０２ｇ、収率８３％）：
【０３７８】
【化２１５】
2011026345.tif 000216
（実施例７８：Ｎ−ｔＢｏｃ−３−（３−フェノキシフェノキシ）プロピルアミン（９０）の調製）
【０３７９】
【化２１６】
2011026345.tif 000217
一般的手順についての方法Ｈを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５％／９５％）〜（１５％／８５％）で溶出）、９０を生じた（２．５５ｇ、収率９１％）：
【０３８０】
【化２１７】
2011026345.tif 000218
（実施例７９：３−（４−フェノキシフェノール）−プロピルアミン塩酸塩（９１）の調製）
【０３８１】
【化２１８】
2011026345.tif 000219
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として９１を生じた（０．１２ｇ、収率５３％）：
【０３８２】
【化２１９】
2011026345.tif 000220
（実施例８０：３−（３−フェノキシフェノール）−プロピルアミン塩酸塩（９２）の調製）
【０３８３】
【化２２０】
2011026345.tif 000221
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として９２を生じた（０．７６ｇ、収率７５％）：
【０３８４】
【化２２１】
2011026345.tif 000222
（実施例８１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−（４−フェノキシフェノール）−プロピルアミン（９３）の調製）
【０３８５】
【化２２２】
2011026345.tif 000223
一般的手順についての方法Ｅを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５％／９５％）〜（１５％／８５％））、９３を生じた（０．２１ｇ、収率６２％）：
【０３８６】
【化２２３】
2011026345.tif 000224
（実施例８２：Ｎ−メチル−３−（４−フェノキシフェノール）−プロピルアミン塩酸塩（９４）の調製）
【０３８７】
【化２２４】
2011026345.tif 000225
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として９４を生じた（ｇｏｖｅ）（０．９４ｇ、収率９０％）：
【０３８８】
【化２２５】
2011026345.tif 000226
（実施例８３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−フェノキシフェノール）−プロピルアミン塩酸塩（９５）の調製）
【０３８９】
【化２２６】
2011026345.tif 000227
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として９５を生じた（０．１７ｇ、収率７６％）：
【０３９０】
【化２２７】
2011026345.tif 000228
（方法Ｉ：位置選択的なＥｖａｎ結合（Ｅｖａｎ’ｓ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）についての一般的手順）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のフェノール（１．１９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１９ｍｍｏｌ）および乾燥させた４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）の溶液に、ピリジン（０．４８ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７７ｍＬ）を添加した。この混合物を、濃い緑色の溶液が黒色に変化するまで（約２時間）、室温の無水空気気圧下で撹拌した。この反応物をセライトおよびシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルでリンスし、水で洗浄し、約ｐＨ４〜５に酸性化した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この生成物は以下のように精製された。
【０３９１】
（実施例８４：メチル−２−ヒドロキシ−４−フェノキシベンゾエート（９７）の調製）
【０３９２】
【化２２８】
2011026345.tif 000229
一般的手順についての方法Ｉを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、酢酸エチル／ヘキサン（０％／１００％）〜（２％／９８％）で溶出）、無色の油状物として９７を生じた（０．２９ｇ、収率５９％）：
【０３９３】
【化２２９】
2011026345.tif 000230
（実施例８５：メチル−２−メトキシ−４−フェノキシベンゾエート（９８）の調製）
【０３９４】
【化２３０】
2011026345.tif 000231
一般的手順についての方法Ｇを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５％／９５％）〜（１０％／９０％）で溶出）、９８を生じた（０．１９ｇ、収率９３％）：
【０３９５】
【化２３１】
2011026345.tif 000232
（実施例８６：２−メトキシ−４−フェノキシ安息香酸（１００）の調製）
【０３９６】
【化２３２】
2011026345.tif 000233
メタノール（１．３８ｍＬ）中のメチル−２−メトキシ−４−フェノキシベンゾエート９８（０．１８ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎの水溶性水酸化ナトリウム溶液（１．７２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３時間還流した。室温まで冷却した後、メタノールをエバポレートさせ、その反応物を３Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３まで酸性化した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５０％／５０％）で溶出）、１０９ｂを生じた（０．１６９ｇ、収率９３％）：
【０３９７】
【化２３３】
2011026345.tif 000234
（方法Ｊ：酸塩化物の形成についての一般的手順）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化チオニル（０．９７ｍｍｏｌ）およびカルボン酸（０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦを少量添加する。２時間還流した後、この反応物を減圧下で濃縮し粗製の酸塩化物を生じた。
【０３９８】
（方法Ｋ：酸塩化物を介するアミドの形成についての一般的手順）
ピリジン（２ｍＬ）中のアミン塩酸塩（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の酸塩化物（０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。アルゴン下で室温において２時間撹拌した後、この反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルター処理し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この生成物を下に記載のように精製した。
【０３９９】
（方法Ｌ：標準的な結合条件を介したアミドの形成についての一般的手順）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の必要なカルボン酸（１．９５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．００１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、アミン塩酸塩（２．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ）を添加する前に、アルゴン下で０℃において３０分間撹拌した。この反応物をゆっくりと室温まで温め、アルゴン下で２時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、５％の水溶性ＨＣｌ（２×３５ｍＬ）、飽和の水溶性炭酸水素ナトリウム（３５ｍＬ）、およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この生成物を、下に記載のように精製した。
【０４００】
（実施例８７：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−（４−フェノキシベンズアミド）−エチルアミン（１０１）の調製）
【０４０１】
【化２３４】
2011026345.tif 000235
一般的手順についての方法Ｊおよび方法Ｋを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０１を生じた（０．３０ｇ、収率９０％）：
【０４０２】
【化２３５】
2011026345.tif 000236
（実施例８８：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−（４−フェノキシベンズアミド）−プロピルアミン（１０２）の調製）
【０４０３】
【化２３６】
2011026345.tif 000237
一般的手順についての方法Ｌを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０２を生じた（０．６１ｇ、収率６４％）：
【０４０４】
【化２３７】
2011026345.tif 000238
（実施例８９：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４−フェノキシベンズアミド）−ブチルアミン（１０３）の調製）
【０４０５】
【化２３８】
2011026345.tif 000239
一般的手順についての方法Ｊおよび方法Ｋを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２０％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０３を生じた（０．３５ｇ、収率７１％）：
【０４０６】
【化２３９】
2011026345.tif 000240
（実施例９０：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−（４−フェノキシベンズアミド）−ペンチルアミン（１０４）の調製）
【０４０７】
【化２４０】
2011026345.tif 000241
一般的手順についての方法Ｌを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２５％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０４を生じた（０．７８ｇ、収率７７％）：
【０４０８】
【化２４１】
2011026345.tif 000242
（実施例９１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−エチルアミン（１０５）の調製）
【０４０９】
【化２４２】
2011026345.tif 000243
一般的手順についての方法Ｊおよび方法Ｋを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２５％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０５を生じた（０．２５ｇ、収率８２％）：
【０４１０】
【化２４３】
2011026345.tif 000244
（実施例９２：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−３−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−プロピルアミン（１０６）の調製）
【０４１１】
【化２４４】
2011026345.tif 000245
一般的手順についての方法Ｊおよび方法Ｋを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２５％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０６を生じた（０．３３ｇ、収率８６％）：
【０４１２】
【化２４５】
2011026345.tif 000246
（実施例９３：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−ブチルアミン（１０７）の調製）
【０４１３】
【化２４６】
2011026345.tif 000247
一般的手順についての方法Ｊおよび方法Ｋを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２５％／９０％）〜（５０％／５０％）で溶出）、１０７を生じた（０．３４ｇ、収率８３％）：
【０４１４】
【化２４７】
2011026345.tif 000248
（実施例９４：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−ペンチルアミン（１０８）の調製）
【０４１５】
【化２４８】
2011026345.tif 000249
一般的手順についての方法Ｊおよび方法Ｋを参照する。この粗生成物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２５％／９０％）〜（５０％／５０％））、１０８を生じた（０．３５ｇ、収率９３％）：
【０４１６】
【化２４９】
2011026345.tif 000250
（実施例９５：２−（４−フェノキシベンズアミド）−エチルアミン塩酸塩（１０９）の調製）
【０４１７】
【化２５０】
2011026345.tif 000251
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１０９を生じた（０．２５ｇ、収率約１００％）：
【０４１８】
【化２５１】
2011026345.tif 000252
（実施例９６：３−（４−フェノキシベンズアミド）−プロピルアミン塩酸塩（１１０）の調製）
【０４１９】
【化２５２】
2011026345.tif 000253
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１０を生じた（０．２３ｇ、収率９６％）：
【０４２０】
【化２５３】
2011026345.tif 000254
（実施例９７：４−（４−フェノキシベンズアミド）−ブチルアミン塩酸塩（１１１）の調製）
【０４２１】
【化２５４】
2011026345.tif 000255
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１１を生じた（０．２１ｇ、収率９７％）：
【０４２２】
【化２５５】
2011026345.tif 000256
（実施例９８：５−（４−フェノキシベンズアミド）−ペンチルアミン塩酸塩（１１２）の調製）
【０４２３】
【化２５６】
2011026345.tif 000257
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１２を生じた（０．１３ｇ、収率９８％）：
【０４２４】
【化２５７】
2011026345.tif 000258
（実施例９９：２−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−エチルアミン塩酸塩（１１３）の調製）
【０４２５】
【化２５８】
2011026345.tif 000259
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１３を生じた（０．０９ｇ、収率９８％）：
【０４２６】
【化２５９】
2011026345.tif 000260
（実施例１００：３−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−プロピルアミン塩酸塩（１１４）の調製）
【０４２７】
【化２６０】
2011026345.tif 000261
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１４を生じた（０．２４ｇ、収率９８％）：
【０４２８】
【化２６１】
2011026345.tif 000262
（実施例１０１：４−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−ブチルアミン塩酸塩（１１５）の調製）
【０４２９】
【化２６２】
2011026345.tif 000263
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１５を生じた（０．２４ｇ、収率９８％）：
【０４３０】
【化２６３】
2011026345.tif 000264
（実施例１０２：５−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−ペンチルアミン塩酸塩（１１６）の調製）
【０４３１】
【化２６４】
2011026345.tif 000265
一般的手順についての方法Ｃを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１６を生じた（０．２８ｇ、収率５８％）：
【０４３２】
【化２６５】
2011026345.tif 000266
（実施例１０３：Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（４−フェノキシベンズアミド）−エチルアミン塩酸塩（１１７）の調製）
【０４３３】
【化２６６】
2011026345.tif 000267
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１７を生じた（０．０９ｇ、収率９８％）：
【０４３４】
【化２６７】
2011026345.tif 000268
（実施例１０４：Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（４−フェノキシベンズアミド）−プロピルアミン塩酸塩（１１８）の調製）
【０４３５】
【化２６８】
2011026345.tif 000269
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１８を生じた（０．１２ｇ、収率７６％）：
【０４３６】
【化２６９】
2011026345.tif 000270
（実施例１０５：Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（４−フェノキシベンズアミド）−ブチルアミン塩酸塩（１１９）の調製）
【０４３７】
【化２７０】
2011026345.tif 000271
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１１９を生じた（０．１６ｇ、収率１１％）：
【０４３８】
【化２７１】
2011026345.tif 000272
（実施例１０６：Ｎ，Ｎ−ジメチル５−（４−フェノキシベンズアミド）−ペンチルアミン塩酸塩（１２０）の調製）
【０４３９】
【化２７２】
2011026345.tif 000273
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１２０を生じた（０．０９ｇ、収率３１％）：
【０４４０】
【化２７３】
2011026345.tif 000274
（実施例１０７：Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−エチルアミン塩酸塩（１２１）の調製）
【０４４１】
【化２７４】
2011026345.tif 000275
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１２１を生じた（０．０９ｇ、収率４１％）：
【０４４２】
【化２７５】
2011026345.tif 000276
（実施例１０８：Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−プロピルアミン塩酸塩（１２２）の調製）
【０４４３】
【化２７６】
2011026345.tif 000277
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１２２を生じた（０．２３ｇ、収率７５％）：
【０４４４】
【化２７７】
2011026345.tif 000278
（実施例１０９：Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−ブチルアミン塩酸塩（１２３）の調製）
【０４４５】
【化２７８】
2011026345.tif 000279
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１２３を生じた（０．２５ｇ、収率５９％）：
【０４４６】
【化２７９】
2011026345.tif 000280
（実施例１１０：Ｎ，Ｎ−ジメチル５−（２−メトキシ−４−フェノキシベンズアミド）−ペンチルアミン塩酸塩（１２４）の調製）
【０４４７】
【化２８０】
2011026345.tif 000281
一般的手順についての方法Ｆを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１２４を生じた（０．２６ｇ、収率５６％）：
【０４４８】
【化２８１】
2011026345.tif 000282
（実施例１１１：４−フェノキシフェニル−フェニルメタノール（１２７）の調製）
【０４４９】
【化２８２】
2011026345.tif 000283
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモジフェニルエーテル（２．０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．８５ｍＬ、ヘキサン中２．６Ｍ溶液）を添加した。この反応物を、−７８℃のＴＨＦ中のベンズアルデヒド（０．８５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に、アルゴン下で２時間撹拌した。−７８℃での２時間の撹拌の後、この反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗混合物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０％／９０％）〜（１５％／８５％））、１２７を生じた（２．２２ｇ、収率９７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２８−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５０】
（実施例１１２：３−フェノキシフェニル−フェニルメタノール（１２８）の調製）
【０４５１】
【化２８３】
2011026345.tif 000284
−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−フェノキシベンズアルデヒド（２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルリチウム（６．７３ｍＬ、シクロヘキサンエーテル中１．８Ｍ溶液）を滴下した。アルゴン下の−７８℃での４時間の撹拌の後、この反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗混合物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０％／９０％）〜（２０％／８０％））、１２８を生じた（２．７９ｇ、収率８６％）：
【０４５２】
【化２８４】
2011026345.tif 000285
（方法Ｍ：ジベンジルニトリル（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｎｉｔｒｉｌｅ）の調製についての一般的手順）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化チオニル（１０．８０ｍｍｏｌ）およびジベンジルアルコール（７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、塩化ジベンジル（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を生じた。ＤＣＭ（３３．１２ｍＬ）中の塩化ジベンジル（７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアノイド（７．２０ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（７．２０ｍＬ）を添加した。アルゴン下の室温での２時間の撹拌の後、この反応物をメタノール（１３．９０ｍＬ）および水（４１．６２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０４ｍＬ）で希釈した。この有機層を飽和の水溶性炭酸水素ナトリウム（６８．２５ｍＬ）および水（６８．２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この生成物を下に記載のように精製した。
【０４５３】
（実施例１１３：２−（４−フェノキシフェニル）−２−フェニルアセトニトリル（１２９）の調製）
【０４５４】
【化２８５】
2011026345.tif 000286
一般的手順についての方法Ｍを参照する。この粗混合物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５％／９５％）〜（１０％／９０％））、１２９を生じた（０．４９ｇ、収率９０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０４５５】
（実施例１１４：２−（３−フェノキシフェニル）−２−フェニルアセトニトリル（１３０）の調製）
【０４５６】
【化２８６】
2011026345.tif 000287
一般的手順についての方法Ｍを参照する。１３０の粗混合物（２．４５ｇ、収率９８％）をさらなる精製なしに使用した：
【０４５７】
【化２８７】
2011026345.tif 000288
（方法Ｎ：ニトリルのアミンへの還元についての一般的手順）
０℃のＴＨＦ（５６ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のニトリル（６．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。アルゴン下での２４時間の還流の後に、この反応物を、水（１．０１４ｍＬ）、１０％水溶性水酸化ナトリウム水溶液（２．０２８ｍＬ）および水（３．０４３ｍＬ）で順次クエンチした。この反応物を濾過し、沈殿したアルミニウム塩を除去した。この濾液を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗混合物を無水酢酸エチル（５〜１０ｍＬ）中で３Ｎ  ＨＣｌで処理し、ジエチルエーテルに曝し、濾過して塩酸塩を生じた。この塩酸塩が沈殿しない場合、ジエチルエーテル／酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでリンスして塩酸塩を生じた。
【０４５８】
（実施例１１５：２−（４−フェノキシフェニル）−２−フェニルエタンアミン塩酸塩（１３１）の調製）
【０４５９】
【化２８８】
2011026345.tif 000289
一般的手順についての方法Ｎを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１３１を生じた（０．２４ｇ、収率４７％）：
【０４６０】
【化２８９】
2011026345.tif 000290
（実施例１１６：２−（３−フェノキシフェニル）−２−フェニルエタンアミン塩酸塩（１３２）の調製）
【０４６１】
【化２９０】
2011026345.tif 000291
一般的手順についての方法Ｎを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１３２を生じた（２．７９ｇ、収率２６％）：
【０４６２】
【化２９１】
2011026345.tif 000292
（実施例１１７：４−フェノキシナフトアルデヒド（１３４）の調製）
【０４６３】
【化２９２】
2011026345.tif 000293
一般的手順についての方法Ａを参照する。この粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、酢酸エチル／ヘキサン（０％／１００％）〜（５％／９５％）で溶出）、１３４を生じた（０．７２ｇ、収率３９％）：
【０４６４】
【化２９３】
2011026345.tif 000294
（実施例１１８：４−フェノキシナフタレニルメタノール（１３５）の調製）
【０４６５】
【化２９４】
2011026345.tif 000295
エタノール（２０ｍＬ）中の１３４（０．２８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、この反応物を水でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗混合物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（酢酸エチル／ヘキサン（２５％／７５％））、１３５を生じた（０．２８ｇ、収率９５％）：
【０４６６】
【化２９５】
2011026345.tif 000296
（実施例１１９：４−フェノキシナフタレニルアセトニトリル（１３６）の調製）
【０４６７】
【化２９６】
2011026345.tif 000297
一般的手順についての方法Ｍを参照する。この粗混合物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し（ＤＣＭでロード、酢酸エチル／ヘキサン（１０％／９０％）で溶出）、１３６を生じた（０．２１ｇ、収率５４％）：
【０４６８】
【化２９７】
2011026345.tif 000298
（実施例１２０：４−フェノキシナフタレンエチルアミン（１３７）の調製）
【０４６９】
【化２９８】
2011026345.tif 000299
一般的手順についての方法Ｎを参照する。この沈殿物を濾過し、白色の固体として１３７を生じた（０．１３ｇ、収率５４％）：
【０４７０】
【化２９９】
2011026345.tif 000300
（実施例１２１：チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、トレースアミンレセプターを介して迅速な生理学的作用を媒介する）
甲状腺ホルモンの生物学的活性は、一般的に核の甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）によって媒介される。しかし、甲状腺ホルモンの特定の生理学的作用は、迅速に（その瞬間に）起こり、従って甲状腺ホルモンの特定の生理学的作用は、ＴＲによる転写調節について説明され得ない。
【０４７１】
生体アミン（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン（ｓｅｒａｔｏｎｉｎ）は、７回膜貫通型含有Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する、それらの同族レセプターの活性化を通して、迅速な反応を媒介する。これらの生体アミンは、一連の酵素反応によってそれらに対応するアミノ酸から合成される。この酵素的な順序は、このグループのシグナル伝達分子に共通するアリールエチルアミン下部構造を作製する重要な工程としてのアミノ酸の脱炭酸に関与する。例えば、Ｌ−ＤＯＰＡからドーパミンを提供する脱炭酸反応（図２）は、非選択的な酵素の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤ）によって触媒される。このＡＡＤはまた、ヒスタジンのヒスタミンへの転換および５−ヒドロキシトリプトファンのセロトニンへの転換を触媒する。実際、ＡＡＤは、広範な種々の天然芳香族アミノ酸および合成アミノ酸の脱炭酸を触媒することが公知であり、基質認識の重要な特性としてアラニンアミノ酸に連結する芳香族基を明らかに必要とする。
【０４７２】
甲状腺ホルモン（すなわち、Ｔ３およびＴ４）ならびにより低いヨウ素化状態の代謝産物（図１）は、ＡＡＤについての基質であり得、本明細書において、以降、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログとしてかまたはヨードチロナミンと称される、アリールエチルアミン化合物を生じる（図２）。ヨードチロナミンとドーパミンとの間の構造的類似性を基礎にして、同族のヨードチロナミンＧＰＣＲを活性化する１以上のこれらのヨードチロナミンは、新規のシグナル伝達経路を構成して甲状腺ホルモンの迅速な効果を媒介し得る。ある実施形態において、チロナミンのパネルの化学合成を図３に示す。これらのメンバーはチロキサミン（Ｔ４ＡＭ）とチロナミン（Ｔ０ＡＭ）との間の全ての可能なヨウ素化状態に対応する。このパネルから、Ｔ４ＡＭ、Ｔ３ＡＭ、およびＴ０ＡＭは、以前に記載されている。例えば、Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｏ．，Ｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．ｂｉｏｌ．，７９７−８００，１９５１；Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．，Ｈｏｒｍ．ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．１５：６０２−６０６，１９８３；Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．１５：１７−２３，１９６６を参照のこと。このパネル中の他の６つのヨードチロナミンは、以前に記載されている。ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ、Ｔ２ＡＭ、３’−Ｔ１ＡＭ、３，３’−Ｔ２ＡＭ、３，５’−Ｔ２ＡＭ、およびｒＴ３ＡＭ）の合成は、以前には文献において合成されてもおらず、または記載されてもいない。
【０４７３】
ヨードチロナミンの生理学的役割は、以下のとおりに判断され得る：（１）甲状腺ホルモンは、最終的にチロシンに由来する芳香族アミノ酸である；（２）甲状腺ホルモンは、それぞれＬ−ＤＯＰＡおよび５ヒドロキシトリプトファン、神経伝達物質のドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）の生合成前駆体に化学的および生合成的に類似している；（３）Ｌ−ＤＯＰＡのＡＡＤ触媒性脱炭酸は、図２に示すような神経伝達物質のドーパミンを生じる。ＡＡＤは、広範な種々の芳香族アミノ酸の効果的な脱炭酸を促進する非選択的酵素であるので、甲状腺ホルモン（Ｔ４、Ｔ３）およびそれらのジヨード化代謝産物（図１に示される）は、ＡＡＤについての効果的な基質であり、ヨードチロナミン生成物（図２）を生じる；（４）これらのヨードチロナミンは、レセプター（例えば、Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ））に結合される膜についてのリガンドであり、これらのレセプターのヨードチロナミンに誘導される活性化は、甲状腺ホルモンの迅速なシグナル伝達効果の原因であり得る。
【０４７４】
いくつかの生合成トレースアミンによって活性化されるラットレセプター（その後、マウスおよびヒトに由来するレセプターにおいても）のクローニングおよび特徴付けが報告されている。例えば、Ｂｕｎｚｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：１１８１−１１８８，２００１；Ｂｏｒｏｗｓｋｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：８９６６−８９７１，２００１を参照のこと。このレセプターは、トレースアミンレセプター（ＴＡＲ）、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）ならびにカテコールアミンおよび５−ヒドロキシトリプトファンレセプターのホモログとして示される。複数のサブタイプ（１５種のラットＴＡＲおよび５種のヒトＴＡＲ）が存在する。ＴＡＲは、組織（脳、心臓、膵臓、腎臓（ｋｄｎｅｙ）、胃、小腸、骨格筋、前立腺、肝臓、および脾臓が挙げられるが、これらに限定されない）で発現される。
【０４７５】
ある実施形態において、甲状腺ホルモンの代謝産物（例えば、チロナミンおよびヨードチロナミン）は、ｒＴＡＲに結合する。ｃＡＭＰアッセイを使用して、甲状腺ホルモン代謝産物（例えば、３−ヨードチロナミン）は、高い親和性で（天然のリガンドと同じ範囲で）ＴＡＲレセプターに結合する。甲状腺ホルモン代謝産物（例えば、３−ヨードチロナミン）はまた、ラットおよびマウスの脳の粗抽出物中に存在する。最終的には、甲状腺ホルモン代謝産物（例えば、３−ヨードチロナミン）の迅速な作用を、生理学的な心臓モデル系（１３〜１９日齢のニワトリ胚）で実証した。例えば、３−ヨードチロナミン、またはより安定で強力な合成アナログは、心臓血管障害（例えば、鬱血性心不全）を処置するために有用であり得る。加えて、これらの化合物はまた、甲状腺ホルモン状態に関連する疾患のための治療薬として多くの他の用途を有し得る。
【０４７６】
（実施例１２２：チロナミン誘導体およびチロナミンアナログは、トレースアミンレセプターを介して迅速な生理学的作用を媒介する）
甲状腺ホルモンの生物学的活性は、一般的に核の甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）によって媒介される。しかし、甲状腺ホルモンの特定の生理学的作用は、迅速に（その瞬間に）起こり、従って甲状腺ホルモンの特定の生理学的作用は、ＴＲによる転写調節について説明され得ない。
【０４７７】
生体アミン（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン（ｓｅｒａｔｏｎｉｎ）は、７回膜貫通型含有Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する、それらの同族レセプターの活性化を通して迅速な反応を媒介する。これらの生体アミンは、一連の酵素反応によってそれらに対応するアミノ酸から合成される。酵素的な順序としては、このグループのシグナル伝達分子に共通するアリールエチルアミン下部構造を作製する重要な工程としてのアミノ酸の脱炭酸に関与する。例えば、Ｌ−ＤＯＰＡからドーパミンを提供する脱炭酸反応（図２）は、非選択的な酵素の芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤ）によって触媒される。このＡＡＤはまた、ヒスタジンのヒスタミンへの転換および５−ヒドロキシトリプトファンのセロトニンへの転換を触媒する。実際、ＡＡＤは、広範な種々の天然芳香族アミノ酸および合成アミノ酸の脱炭酸を触媒することが公知であり、基質認識の重要な特性としてアラニンアミノ酸に連結する芳香族基を明らかに必要とする。
【０４７８】
甲状腺ホルモン（すなわち、Ｔ３およびＴ４）ならびにより低いヨウ素化状態の代謝産物（図１）は、ＡＡＤについての基質であり得、本明細書において、以降、チロナミン誘導体およびチロナミンアナログとしてかまたはヨードチロナミンと称される、アリールエチルアミン化合物を生じる（図２）。ヨードチロナミンとドーパミンとの間の構造的類似性を基礎にして、同族のヨードチロナミンＧＰＣＲを活性化する１以上のこれらのヨードチロナミンは、新規のシグナル伝達経路を構成して甲状腺ホルモンの迅速な効果を媒介し得る。ある実施形態において、チロナミンのパネルの化学合成を図３に示し、これらのメンバーはチロキサミン（Ｔ４ＡＭ）とチロナミン（Ｔ０ＡＭ）との間の全ての可能なヨウ素化状態に対応する。このパネルから、Ｔ４ＡＭ、Ｔ３ＡＭ、およびＴ０ＡＭは、以前に記載されている。例えば、Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｏ．，Ｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．ｂｉｏｌ．，７９７−８００，１９５１；Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．，Ｈｏｒｍ．ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｓ．１５：６０２−６０６，１９８３；Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．１５：１７−２３，１９６６；Ｓｔｏｈｒ，Ｒ．，Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ  Ｚ．ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１：１４２，１９３１；ＰｅｔｉｔおよびＢｕｕ−Ｈｏｉ，Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６：３８３２，１９６１；Ｃｏｄｙら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０：９１−９９，１９８４を参照のこと。このパネル中の他の６つのヨードチロナミンは、以前に記載されている。ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ、Ｔ２ＡＭ、３’−Ｔ１ＡＭ、３，３’−Ｔ２ＡＭ、３，５’−Ｔ２ＡＭ、およびｒＴ３ＡＭ）の合成は、以前には文献において合成されてもおらず、または記載されてもいない。
【０４７９】
ヨードチロナミンの生理学的役割は、以下のとおりに判断され得る：（１）甲状腺ホルモンは、最終的にチロシンに由来する芳香族アミノ酸である；（２）甲状腺ホルモンは、それぞれＬ−ＤＯＰＡおよび５ヒドロキシトリプトファン、神経伝達物質のドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）の生合成前駆体に化学的および生合成的に類似している；（３）Ｌ−ＤＯＰＡのＡＡＤ触媒性脱炭酸は、図２に示されるような神経伝達物質のドーパミンを生じる。ＡＡＤは、広範な種々の芳香族アミノ酸の効果的な脱炭酸を促進する非選択性酵素であるので、甲状腺ホルモン（Ｔ４、Ｔ３）およびそれらのジヨード化代謝産物（図１に示される）は、ＡＡＤについての効果的な基質であり、ヨードチロナミン生成物（図２）を生じる；（４）これらのヨードチロナミンは、レセプター（例えば、Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ））に結合される膜についてのリガンドであり、これらのレセプターのヨードチロナミンに誘導される活性化は、甲状腺ホルモンの迅速なシグナル伝達効果の原因であり得る。
【０４８０】
いくつかの生合成トレースアミンによって活性化されるラットレセプター（その後、マウスおよびヒトに由来するレセプターにおいても）のクローニングおよび特徴付けが報告されている。例えば、Ｂｕｎｚｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：１１８１−１１８８，２００１；Ｂｏｒｏｗｓｋｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：８９６６−８９７１，２００１を参照のこと。このレセプターは、トレースアミンレセプター（ＴＡＲ）、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）ならびにカテコールアミンおよび５−ヒドロキシトリプトファンレセプターのホモログとして示される。複数のサブタイプ（１５種のラットＴＡＲおよび５種のヒトＴＡＲ）が存在する。ＴＡＲは、組織（脳、心臓、膵臓、腎臓、胃、小腸、骨格筋、前立腺、肝臓、および脾臓が挙げられるが、これらに限定されない）で発現される。
【０４８１】
ある実施形態において、甲状腺ホルモンの代謝産物（例えば、チロナミンおよびヨードチロナミン）は、ｒＴＡＲに結合する。ｃＡＭＰアッセイを使用して、甲状腺ホルモン代謝産物（例えば、３−ヨードチロナミン）は、高い親和性で（天然のリガンドと同じ範囲で）ＴＡＲレセプターに結合する。甲状腺ホルモン代謝産物（例えば、３−ヨードチロナミン）はまた、ラットおよびマウスの脳の粗抽出物中に存在する。最終的には、甲状腺ホルモン代謝産物（例えば、３−ヨードチロナミン）の迅速な作用を、生理学的な心臓モデル系（１３〜１９日齢のニワトリ胚）で実証した。例えば、３−ヨードチロナミン、またはより安定で強力な合成アナログは、心臓血管障害（例えば、鬱血性心不全）を処置するために有用であり得る。加えて、これらの化合物はまた、甲状腺ホルモン状態に関連する疾患のための治療薬として多くの他の用途を有し得る。
【０４８２】
（実施例１２３：インビトロでのラットトレースアミンレセプター（ＴＡＲ）アッセイにおけるシグナル伝達分子としてのチロナミン誘導体およびチロナミンアナログの機能的役割）
トレースアミンレセプター（ＴＡＲ−１）と呼ばれるＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）は、生体アミンについてのレセプターのサブファミリーに属する。ＴＡＲ−１は、ドーパミン、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、およびセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）についてのレセプターに相同であるが、これらの生体アミンは、ＴＡＲ−１に対する強力なアゴニストではない。その代わりに、ＴＡＲ−１は、内因性のトレースアミン（例えば、ｐ−チラミン、３−メトキシ−ｐ−チラミン、およびフェネチルアミン）および種々の合成フェネチルアミン誘導体に反応することが見出されている。これらのアゴニストに対して、ＴＡＲ−１はＧαｓに結合し、ＴＡＲ−１発現細胞においてｃＡＭＰの蓄積を生じる。例えば、Ｂｕｎｚｏｗら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：１１８１−１１８８，２００１；Ｂｏｒｏｗｓｋｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：８９６６−８９７１，２００１を参照のこと。
【０４８３】
ヨードチロナミンと生体アミンとの間の化学的類似性が与えられ、そしてＴＡＲ−１は内因性アゴニストがまだ確立されていない生体アミンＧＰＣＲサブファミリーに属するので、ＴＡＲ−１は、ヨードチロナミンについての理想的な候補レセプターである。このことを試験するために、ｒＴＡＲ−１を安定に発現するヒト胎性腎（ＨＥＫ）細胞、および空ベクターをトランスフェクションした細胞において、この合成ヨードチロナミンのｃＡＭＰ蓄積を刺激する能力についてアッセイした。空ベクターを受けた細胞において、試験した化合物にｃＡＭＰ蓄積に対する効果はなかった。しかし、いくつかのヨードチロナミンは、ｒＴＡＲ−１発現細胞において、用量依存的様式でｃＡＭＰ蓄積を刺激することが見出された（図４）。レセプター選択性の問題を解決するため、全てのヨードチロナミンの、ドーパミンレセプターおよびβ−アドレナリン作用性レセプターを活性化する能力について試験した。ｒＴＡＲ−１と同様に、Ｄ１Ｒまたはβ２ＡＲ（どちらもＧαｓに結合する）のどちらかを安定に発現するＨＥＫ細胞を、ヨードチロナミンのパネルで処理し、そしてｃＡＭＰ蓄積のリガンド刺激は見出されなかった（データは示さず）。このことは、ヨードチロナミンがカテコールアミンレセプターの無差別のアゴニストではないことを実証する。
【０４８４】
ｒＴＡＲ−１の半最大値刺激（ＥＣ５０）についての有効濃度の効力指数は、各化合物についての用量反応曲線から計算された（表１）。チロナミン系の効力のスペクトルは、ヨウ素原子の特定の数および配置が、臨界的様式で臨海方法で効力に影響することを実証する。３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）は、最も強力なｒＴＡＲ−１アゴニスト（１４ｎＭのＥＣ５０を有する）であり、チロナミン（Ｔ０ＡＭ）は、最も弱いアゴニスト（１３１ｎＭのＥＣ５０を有する）である。従って、１個のヨウ素原子をＴ０ＡＭの３位に付加すると、ｒＴＡＲ−１に対するアゴニスト効力におよそ１０倍の増加をもたらす。チロナミン骨格に対するヨウ素の全ての他の組み合わせは、効力の減少をもたらす。Ｔ４ＡＭおよびｒＴ３ＡＭは、このアッセイにおいてｃＡＭＰ蓄積を刺激する能力を示さず、ｒＴＡＲ−１の強力なヨードチロナミン活性化は、チロナミンの炭素骨格内のヨウ素の数および部位化学的位置（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）に関して特定の要求に従うことをさらに実証する。
【０４８５】
本発明者らはまた、マウスＴＡＲ−１の活性化についてのヨードチロナミンのパネルを試験し、Ｔ１ＡＭが、先と同様にこれらの収集物の中で最も強力なアゴニストであることを見出した（表１）。ｍＴＡＲ−１のＴ１ＡＭ活性化についてのＥＣ５０値は、１１２ｎＭであり、ｍＴＡＲ−１に対して１μＭに満たないＥＣ５０値を有する他のヨードチロナミンは、Ｔ２ＡＭのみである。Ｔ１ＡＭについて観察した効力は、これらの同族ＧＰＣＲを活性化する他の生体アミンの効力と比べて遜色がない。例えば、類似する細胞培養ベースのアッセイにおいて、２ｎＭ〜２７５ｎＭまでの範囲のＥＣ５０値が、ドーパミンレセプターのドーパミン活性化について報告されている。Ｔ１ＡＭの効力およびこの系の他のチロナミンの効力順序での差異は、各々の種特異的なＴＡＲ−１ポリペプチド配列の表れであり、これは将来の分子構造活性研究を活気づけるはずである。
【０４８６】
（表１：ｒＴＡＲ−１のヨードチロナミン活性化の効力順序）
【０４８７】
【化３００】
2011026345.tif 000301
チロナミンアナログのさらなるパネルを、マウスＴＡＲ−１の活性化について試験した。この収集物中で、強力なアゴニストを見出した。化合物５３、５４、５５、５６、７４、８２、８３、９４、９５、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、および１２４が、１０００以上のＥＣ５０を有した。化合物９１および９２が、５００〜１０００のＥＣ５０を有した。化合物３１、３２、３９，４０、４１、４２、４３、４４、５１、５２、６９、７０、７１、１３１、１３２、および１３７が、５００以下のＥＣ５０を有した。
【０４８８】
（ｃＡＭＰアッセイ）
ＨＥＫ２９３細胞を、Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＨ）中で収集し、２００μＭの３−イソブチル−メチルキサンチンを含むＫＲＨ中でプレインキュベートした。薬物処置のために、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチンの含むＫＲＨ中で、細胞を試験化合物（または１０μＭ  フォルスコリン）と一緒に１時間３７℃でインキュベートした。次いで、等量の０．５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液を添加した後に、細胞を２０分間ボイルし、遠心分離で細胞の破片を除き、そして得られた抽出物をｃＡＭＰ結合タンパク質（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）への［３Ｈ］ｃＡＭＰの競合的結合を使用して、ｃＡＭＰ含有量について分析した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して決定したタンパク質含有量に従って、データを正規化した。濃度反応曲線をプロットし、ＥＣ５０値をＰｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。
【０４８９】
（実施例１２４：ラット、マウスおよびモルモットの脳における３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）の同定）
３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）（ＴＡＲ−１を活性化することが見出された最も強力なヨードチロナミン）が天然に存在する代謝産物かどうかを調べるために、ラット脳について液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を行った。ラットの全脳のホモジェネートを０．１Ｍ過塩素酸（ＰＣＡ）（ドーパミンのような生体アミンの抽出についての標準的条件）中に調製した。合成Ｔ１ＡＭ標準で最適化した溶出プロトコルおよび検出プロトコルを使用して、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって、この粗抽出物を分析した。これらの研究のための質量分析計は、複雑な生物学的混合物中の一個のイオンのモニタリングに理想的な三重の四重極型ＭＳ／ＭＳ器具であった。それにもかかわらず、この方法を使用して粗製のＰＣＡ脳ホモジェネートにおいてＴ１ＡＭを検出しなかった。
【０４９０】
この系の検出限界は約５０ｆｍｏｌであり、Ｔ１ＡＭは、全脳の抽出物中にこの限界を下回って存在するという結論につながる。従って、代替的な抽出手順を開発した：（ｉ）ＰＣＡホモジェネートのｐＨをｐＨ１２に調整し、（ｉｉ）遊離の塩基性生体アミンを酢酸エチルで抽出し、（ｉｉｉ）酢酸エチル画分を乾燥するまで濃縮し、そして（ｉｖ）濃縮した残渣を最初の容量の０．１Ｍ  ＰＣＡの１／１００中に溶解する。この濃縮し部分的に精製した脳抽出物の分析は、Ｔ１ＡＭの存在をはっきりと明らかにした（図５）。アンモニアの欠失に対応するＨＰＬＣカラム保持時間、親イオンの質量（３５６）、および第一の娘イオンの質量（３３９）に関して、脳抽出物から同定した内因性Ｔ１ＡＭが合成Ｔ１ＡＭ標準と化学的に同一であることがわかった。第二の娘イオンは、合成サンプルと生物学的サンプルとの両方で共通の２１２ｍ／ｅであり、第一の娘イオン由来のヨウ素の欠失に対応し、両方のサンプル中のヨウ素の存在を確認する。さらに、合成および生物由来の両方のＴ１ＡＭに由来する両方のＱ１およびＱ３の質量スペクトルは同一であり（図５Ｂ、Ｃ）、Ｔ１ＡＭが生体アミンであることのさらなる確認を提供した。ラット脳中のＴ１ＡＭは、ラット脳あたりおよそ６００ｆｍｏｌ、すなわちラット脳１グラムあたりおよそ２００ｆｍｏｌである。Ｔ１ＡＭレベルは、ラット脳中のＴ４レベルのおよそ３〜２０％である。ラット脳に加えて、マウスおよびモルモット由来の脳抽出物におけるＴ１ＡＭは、このプロトコルを使用して検出されなかった（データは示さず）。
【０４９１】
これらのデータは、Ｔ１ＡＭが天然に存在する生体アミンであることを立証する。Ｔ１ＡＭは、チロニンの炭素骨格の元素に付着するヨウ素原子を含み、甲状腺ホルモンは、脊椎動物においてヨウ素の唯一の有機的な結合供給原であるので、Ｔ１ＡＭが甲状腺ホルモンの内因性の代謝産物であることはほとんど疑いがない。Ｔ４に対するアミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤ）および脱ヨウ素酵素の二重の作用は、甲状腺ホルモンからＴ１ＡＭを生成する代謝反応の最も単純な経路を表す。
【０４９２】
ドーパミンと同様に、Ｔ１ＡＭはフェネチルアミン下部構造を含む生体アミンであり、非選択的アミン分解酵素であるモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）についての基質であるべきである。ドーパミンの主要な代謝産物の１つは、ＤＯＰＡＣ（図６Ａ）であり、ＤＯＰＡＣは、ドーパミンに対するＭＡＯおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの連続的な作用から生じる。甲状腺ホルモンの類似のアリール酢酸代謝産物（化合物ＴＥＴＲＡＣ、ＴＲＩＡＣ、およびサイロ酢酸（図６Ｂ）を含む）は、しばらくの間公知ではなく、これらの代謝産物を生じる酵素的プロセシングの最終的な説明は報告されていないことに注目することは興味深い。Ｔ１ＡＭが天然に存在することの実証を基礎にして、異なるヨウ素含有量を有する他のチロナミン（例えば、Ｔ４ＡＭ、Ｔ３ＡＭ、およびＴ０ＡＭ）もまた、内因性に存在することを想定することは合理的である。このことは、甲状腺ホルモンのアリール酢酸代謝産物の形成のための簡単な代謝経路を提供する；対応するチロナミンは、ＭＡＯおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの非選択的な作用によって、ドーパミンと同じ方法でプロセッシングされる。
【０４９３】
（実施例１２５：腹腔内注射または脳内注射したマウスのコア体温に対する３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）の機能）
８週齢の雄性Ｃ５７  Ｂｌａｃｋ  ６Ｊ（Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ）マウスに、６０％  ＤＭＳＯおよび正常生理的食塩水（ｐＨ７．４）中に溶解した指示された用量の３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。１８．７５ｍｇ／ｋｇ体重、３７．５ｍｇ／ｋｇ体重、または７５ｍｇ／ｋｇ体重において、用量のＴ１ＡＭをマウスに腹腔内注射した。注射後最初の２時間は３０分毎、次いでさらに３、４、および２４時間後に、コア体温を直腸温度として測定した。各用量に対するコア体温反応（標準誤差を有する）は、２４℃に維持した室内における７〜８匹のマウスの反応を反映する。図７を参照のこと。
【０４９４】
１００ｍｇ／ｋｇ  Ｔ１ＡＭでのＴ１ＡＭの用量を腹腔内注射した成体雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて、コア体温反応を測定した。コア体温のより正確な測定のための遠隔放射温度センサープローブ（ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｐｒｏｂｅ）を、このマウスに移植した。図８を参照のこと。
【０４９５】
成体雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて、６０％  ＤＭＳＯ／４０％正常生理的食塩水中に溶解したＴ１ＡＭの、６．６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で片側の脳室内注射に対する熱反応を測定した。このマウスは、遠隔放射温度センサープローブを備えていた。図９を参照のこと。
【０４９６】
２つの反復実験において、６０％  ＤＭＳＯ／４０％正常生理的食塩水中のＴ１ＡＭをおよそ７５〜８０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で腹腔内注射した、成体雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける心拍数および血圧反応を測定した。図１０および図１１を参照のこと。
【０４９７】
およそ７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量でのＴ１ＡＭの腹腔内注射を受けた２匹の薬物未処置の成体雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて、心拍数および血圧反応を測定した。図１２および図１３を参照のこと。
【０４９８】
各実験において、Ｔ１ＡＭの腹腔内注射または脳内注射は、およそ６．５〜８時間の期間のおよそ３８℃からおよそ２９℃への、その動物のコア体温の低下をもたらした。この期間に続いて、およそ３８℃の安定なコア体温に完全に回復した。この動物の心拍数は、処置の期間を通じて一定に維持された。この動物の血圧は、体のコア体温の低下に伴って変動したが、体のコア体温の回復と同じ期間の間に正常なレベルまで回復した。
【０４９９】
（実施例１２６：腹腔内注射したマウスの血中グルコースレベルに対するＴ０アミンまたは３−ヨードチロナミン（Ｔ１ＡＭ）の効果）
実験は、本発明の組成物（例えば、Ｔ１ＡＭおよびＴ０ＡＭ）は、マウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した場合、用量依存の様式でコントロールを顕著に上回ってマウスの血中グルコースレベルを増加させることを実証した。
【０５００】
個々の雄性および雌性の近交系Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、Ｔ０ＡＭまたはＴ１ＡＭのどちらかをｉ．ｐ．注射した場合、糖尿病の糖計測機（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）によって測定した場合、血糖レベルの顕著な上昇を検出した。図１４は、室温（２１℃〜２２℃）で飼育されたマウスの血中グルコースレベルに対する５０ｍｇ／ｋｇ  Ｔ０ＡＭの効果を示す。血糖の上昇は、マウスのコア体温の顕著な低下と同時に起こる。図１５は、室温（ＲＴ；周囲温度２１℃〜２２℃）においてか、または体温が３７℃近く（ＢＴＣ；周囲温度約３１℃）で一定に維持される場合のマウスの血中グルコースレベルに対する５０ｍｇ／ｋｇ  Ｔ１ＡＭの効果を示す。加熱ランプおよびパッドを使用して体温を一定に維持する場合、Ｔ１ＡＭによって生成される高血糖症はさらに顕著であるが、しかしこの効果は重要度がより小さい。外部の加熱デバイスによってコア体温が３７℃に維持される動物において、用量依存性に血中グルコースレベルを上昇させるＴ０ＡＭの能力は、現在評価されている。
【０５０１】
本発明の組成物、甲状腺ホルモンの誘導体であるチロナミンおよびこれらのアナログ、代謝の主要なホメオスタシスレギュレーターは、迅速にだが一過性に血中グルコースレベルを上昇させ得る。このことは、血糖レベルが正常に調節される方法への洞察を提供する。血中グルコースに対するこれらの化合物の迅速で劇的な効果は、これらが血糖調節不全（ｂｌｏｏｄ  ｓｕｇａｒ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）（例えば、血糖病、高血糖症、または低血糖症）、および甲状腺の疾患（甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症）の状態に関連し得ることを示唆する。チロナミンアンタゴニストを含有する薬学的組成物は、処置を必要とする糖尿病被験体における血糖のレベルを制御することによって、血糖調節不全（例えば、糖尿病、高血糖症、または低血糖症）に関連する状態を調節するために有用であり得る。チロナミンアンタゴニストおよびチロナミンアゴニストを含有する薬学的組成物は、甲状腺疾患（甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症）に関連する状態を調節するために有用であり得る。
【０５０２】
インビボおよびインビトロの両方で、Ｔ０ＡＭならびにＴ１ＡＭのレベルを操作する能力は（これらの分子を動物もしくは細胞培養物に投与することによって；トレースアミンレセプターアンタゴニストを開発し、動物もしくは細胞培養物に投与することによって；ならびに／またはこれらの分子の合成、貯蔵、および分解に関連する生合成経路の操作）、糖ホメオスタシスに関連する正常状態および病理学的状態における、これらの分子ならびに関連する分子の関与を評価するために設計される研究モデルの開発を可能にする。
【０５０３】
（実施例１２７：放射性リガンド結合アッセイ）
完全な用量反応曲線およびＥＤ５０を確立するため、ならびに本発明のより多くの量の組成物（特により低い用量）を考察するために、放射性リガンド結合アッセイは、これらのパラメータを正確に測定するために有用であり得る。この型の分析はまた、いくつかの種（例えば、マウス、ラット、モルモット、ヒツジ、および霊長類）において繰り返され得る。多くの正常ヒト組織および疾患ヒト組織（血液を含む）は、Ｔ１ＡＭおよびＴ０ＡＭの存在ならびに存在量について評価され得る。ヒト血液において検出可能な場合、次いで存在量と疾患状態との間に何らかの相関があるかどうかを決定することが重要である。もちろん、Ｔ１／Ｔ０ＡＭが迅速かつ一過性に血中グルコースレベルを上昇させる、分子機構および細胞機構のよりよい理解を求めることが重要である。これらの型の研究について、放射性リガンド結合アッセイの確立は、本発明者らが現在使用する唯一の機能性アッセイへの貴重な追加である。放射性標識したチロナミンまたはこれらのアナログは、３Ｈ標識（スキーム１７）、２Ｈ標識（スキーム１８）または１２５Ｉ標識（スキーム１９）について示されるように、合成され得る。上記を参照のこと。これらの放射性標識した（３Ｈ、２Ｈ、または１２５Ｉ）チロナミンリガンドは、インビボでの結合部位を同定し、続いて一旦動物に注射されたこれらの分子が行く場所、および細胞レベルにおいてこれらが行き交う場所を同定するために、貴重な試薬であり得る。
【０５０４】
物理的特性（例えば、分子量）、または化学的特性（例えば、化学式）について、本明細書中で範囲が使用される場合、本明細書中の範囲および特定の実施形態の全ての組み合わせならびに一部の組み合わせが含まれることが意図される。
【０５０５】
この文書において引用されるか、または記載される各特許、特許出願および刊行物の開示物は、本明細書中にその全体が本明細書によって参考として援用される。
【０５０６】
当業者は、多数の変更および改変が、本発明の実施形態になされ得ることを認識し、そしてこのような変更および改変は、本発明の精神から逸脱することなしになされ得ることを理解する。従って、添付される特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲に含まれるこのような等価なバリエーションの全てを包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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